TWI641372B - 使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法 - Google Patents

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Abstract

本發明一般是有關於使用抗生素治療超重或肥胖患者感染的方法。

Description

使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法
本發明一般是有關於使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法。
根據由美國疾病控制與預防中心(the U.S.Centers for Disease Control and Prevention，CDC)之國家衛生統計中心(the National Center for Health Statistics，NCHS)進行之國家健康與營養檢查調查(National Health and Nutrition Examination Survey)所編寫的2009年至2010年的統計資料，，發現美國35.7%的成年人肥胖。奧格登，NCHS數據簡報 2012,82(Ogden,C.L.NCHS Data Brief 2012,82)，可獲自http：//www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db82.pdf(最後訪問於2013年3月2日)。超重和肥胖個體患上許多疾病及慢性健康病狀，包含高血壓、骨關節炎、血脂異常、2型糖尿病、心臟病、中風、膽囊疾病、睡眠呼吸暫停以及呼吸問題和某些癌症(諸如胰臟、腎、 前列腺、子宮內膜、乳房以及結腸之癌症)之風險亦增加。
另外，經由影響免疫系統之多種因子，肥胖症已與對感染之敏感性增加相關聯，致使這些個體更傾向於遭到社區獲得性(community-acquired)感染、手術後感染以及其他院內感染。參見法拉格斯；康珀提，柳葉刀-傳染病 2006,6(7),438-446(Falagas,M.E.；Kompoti,M.Lancet Infect.Dis. 2006, 6(7),438-446)。實際上，不成比例之百分比的嚴重感染患者為超重及肥胖。惡性循環存在於此類患者群體中，因為超重和肥胖患者一般不太健康，且更可能獲得感染，更可能罹患感染併發症，此將需要住院治療，在住院治療中其接著又對院內感染或來自其他患者、醫院工作人員、受污染物體或溶液或患者本身之院內獲得性感染更敏感。最後結果為超重和肥胖患者比不超重和不肥胖患者更可能需要用抗生素治療。
超重和肥胖患者中抗生素劑量之確定可能複雜化，因為研究已發現在超重和肥胖患者中藥物動力學(pharmacokinetics)及藥效動力學(pharmacodynamics)可能顯著改變。參見例如武爾茨等人，臨床傳染病 1997,25,112-118(Wurtz,R.et al.Clin.Infect.Dis. 1997, 25,112-118)。醫師用於確定患者劑量之若干參數(諸如分佈體積(Vd)、藥物清除率(CL)、排除半衰期(t½))受患者重量影響，且在超重和肥胖患者中可能尤其難以確定。參見漢利等人，臨床藥物動力學 2010,49(2),71-87(Hanley,M.J.et al.Clin.Pharmacokinetics 2010, 49(2),71-87)。舉例而言，在超重和肥胖患者中，腎功能及一些肝臟功能增加，此可能使得用以確定抗生素給藥之因素的計算複雜化。參見例如格里芬等人，美國生理學-腎 臟生理學雜誌 2008, 294(4),F685-F696(Griffin,K.A.et al.Am.J.Physiol.Renal.Physiol. 2008, 294(4),F685-F696)。計算腎功能以確定給藥方案之方法(例如腎小球濾過率(GFR)或肌酐(creatinine)清除率)通常包含患者重量之變數。最常用以調整經腎排泄之藥物(諸如某些抗生素)劑量的方法之一為科克羅夫特-高爾特式(Cockcroft-Gault formula)，其計算經估計的肌酐清除率。然而，此式視總體重而定，而這是有問題的，因為已發現GFR隨患者重量增加而增加，使得科克羅夫特-高爾特式對於超重和肥胖患者而言不太可靠。參見科涅克等人，美國生理學-腎臟生理學雜誌 2000,278,F817-F822；派等人，抗微生物製劑與化療 2007,51(8),2741-2747(Chagnac A.et al.Am.J.Physiol.Renal.Physiol. 2000, 278,F817-F822；Pai,M.P.et al.Antimicrobial Agents Chemother. 2007, 51(8),2741-2747)。其他複雜的問題為可用各種其他重量量測，諸如身體質量指數(BMI)、體表面積、理想體重(IBW)、無脂肪重量、瘦體重、經調整的體重、IBW百分比以及經預測的正常重量。雖然使用腎病飲食改變式(Modification of Diet in Renal Disease formula)之一種或超過一種型式計算經估計之腎清除率GFR(eGFR)的方法不針對體重調整，但眾所周知此方法低估超重和肥胖患者之eGFR且高估重量不足患者之eGFR，且此方法用於這些患者不可靠。
因為習知之抗生素給藥方法至少在某種程度上取決於患者體重，所以提供給超重和肥胖患者之劑量超過提供給不超重和肥胖患者之劑量。因為此較大的總劑量，超重和肥胖患者更可能遭受抗生素藥物之毒性及副作用，諸如過敏症、皮疹、蕁麻疹、 過敏性反應、超敏反應、瘙癢、輸注部位疼痛、疲勞、腸胃病症、血小板減少、光毒性、肝酶升高、血糖代謝障礙、QT延長、腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、藥物熱、血清病、陰道念珠菌病、腎毒性、耳毒性、頭暈、眼球震顫(nystagmus)、頭痛、肝臟毒性、厭食症、溶血性貧血、周圍神經病變、潮紅(flushing)、血壓過低、發癢、靜脈炎、味覺變化、光敏感性、牙齒變色、嗜睡症、假膜性結腸炎、黃疸以及有金屬味(metallic taste)。參見蘇珊倫敦「泰拉萬星增加SSSI肥胖患者之選擇」內科醫學新聞2011年10月18日(Susan London「Telavancin Adds Option for Obese Patients with SSSIs」Internal Medicine News Oct.18,2011)，可獲自http：//www.internalmedicinenews.com/news/more-top-news/single-view/telavancin-adds-option-for-obese-patients-with-sssis/8eedc843f6.html(最後訪問在2013年3月2日)。這些毒性及副作用可引起治療失敗。因為接收抗生素之超重和肥胖患者的此風險增加，所以必須常監測這些個體之副作用及毒性，諸如腎及肝毒性，此導致總治療成本較高及/或功效較低。這可能加重醫師及臨床醫師負擔，且可能需要延長住院，進一步使患者暴露於額外的院內感染。因此，仍然需要用於治療超重和肥胖患者之細菌性感染的改良方法，其包括投與基於患者BMI之治療有效量之抗生素化合物。
本發明一般是有關於使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法。
在一個態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性 感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不基於(not based on)患者之身體質量指數(body mass index)。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量與患者之身體質量指數無關(independent)。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不由患者之身體質量指數決定。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不由患者之身體質量指數計算。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不基於患者之重量或體表面積。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量小於基於約10毫克/公斤來投與患者的量。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性 感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量為約0.01毫克/公斤至約7毫克/公斤。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量為約10毫克/天至約600毫克/天。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量為產生至少一種由以下所組成的族群中選出之副作用的所述抗生素化合物劑量之約1/1.5至約1/10：過敏症、皮疹、蕁麻疹、過敏性反應、超敏反應、瘙癢、輸注部位疼痛、疲勞、腸胃病症、血小板減少、光毒性、肝酶升高、血糖代謝障礙、QT延長、腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、藥物熱、血清病、陰道念珠菌病、腎毒性、耳毒性、頭暈、眼球震顫、頭痛、肝臟毒性、厭食症、溶血性貧血、周圍神經病變、潮紅、血壓過低、發癢、靜脈炎、味覺變化、光敏感性、牙齒變色、嗜睡症、假膜性結腸炎、黃疸以及有金屬味。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量是基於不超重或不肥胖之患者的治療有效量。
圖1展示針對所有患者(亦即具有任何BMI)，在用德拉沙星(delafloxacin)或萬古黴素(vancomycin)治療急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(Acute Bacterial Skin and Skin Structure Infections,ABSSSI)之患者中的治癒率及失敗率之比較。
圖2展示針對BMI大於或等於40之患者(病態肥胖和超級肥胖)，在用德拉沙星或萬古黴素治療ABSSSI之患者中的治癒率及失敗率之比較。
圖3展示針對BMI大於或等於35之患者(嚴重肥胖、病態肥胖以及超級肥胖)，在用德拉沙星或萬古黴素治療ABSSSI之患者中的治癒率及失敗率之比較。
圖4展示針對BMI大於或等於30之患者(肥胖、嚴重肥胖、病態肥胖以及超級肥胖)，在用德拉沙星或萬古黴素治療ABSSSI之患者中的治癒率及失敗率之比較。
圖5展示針對BMI大於或等於30之患者(肥胖、嚴重肥胖、病態肥胖以及超級肥胖)，在用德拉沙星、利奈唑德(linezolid)或萬古黴素治療ABSSSI之患者中的治癒率及失敗率之比較。
圖6展示針對BMI大於25且小於30之患者(超重)，在用德拉沙星、利奈唑德或萬古黴素治療ABSSSI之患者中的治癒率及失敗率之比較。
圖7展示針對BMI小於或等於25之患者(正常)，在用德拉沙星、利奈唑德或萬古黴素治療ABSSSI之患者中的治癒率及失敗率之比較。
除非另外定義，否則本文所用之所有技術及科學術語的含義與本發明之所屬技術領域具有通常知識者通常瞭解之含義相同。在矛盾的情況下，以本說明書為主。雖然根據本發明可使用與本文所述之方法及材料類似或同等的方法及材料，但下文中描述適合的方法及材料。所有本文中提及的公開案、專利申請案、專利以及其他參考文獻均以全文引用的方式併入。在本說明書中，除非上下文另外清楚規定，否則單數形式亦包含複數形式。若矛盾，則以包含定義之本說明書為主。另外，所述材料、方法以及實例僅為例示性且不欲為限制性的。本發明之其他特徵及優點自以下之詳細說明及申請專利範圍而顯而易見。
本發明部分是由以下發現引起：超重和肥胖感染患者未恰當地服用抗生素，從而導致有害事件之發生率高且功效降低。本發明者已意外地發現，在超重和肥胖患者中，可在無需針對患者重量調整抗生素劑量下來治療細菌性感染。
舉例而言，在德拉沙星用於治療急性細菌性皮膚及皮膚結構感染(ABSSSI)(包含抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRaSA))的一個特定2b期臨床試驗中，本發明者已發現當不管重量如何，德拉沙星均以300mg BID之淺劑量投與患者時，治癒率優於在投與利奈唑德(600mg BID)和萬古黴素(1,000-2,000mg BID)淺劑量(flat dosage)下所實現之治癒率，有害事件未有增加。雖然試驗未設計成證明統計顯著性，但對於調查者治癒全局評估(Investigators' Global Assessment of Cure)之主要終點而言，與萬古黴素相比， 德拉沙星證明在統計上顯著的功效優點，其包含在肥胖患者內(95%信賴區間-30.3%、-2.3%，p=0.031)。另外，德拉沙星證明在第二終點超過利奈唑德與萬古黴素之數值益處、病變停止傳播且在48小時至72小時發熱缺乏或消除，其中治癒率分別接近78%、75%以及73%。此外，德拉沙星展示與每一比較對象相比，更大百分比之患者在48小時至72小時遭受30%或超過30%的病變尺寸減小。本發明者已意外地自此2b期研究中產生之資料發現，德拉沙星之臨床活性隨著患者重量增加而保持，不過利奈唑德及萬古黴素之臨床活性如通常在超重和肥胖群體中所見下降。當重量增加時，功效相對差異變得更顯著。德拉沙星亦證明針對典型ABSSSI細菌，每一生物體最小抑制劑濃度的效能及局部含量之比率更大。此外，德拉沙星不具有特定限制性毒性，如萬古黴素(腎)及利奈唑德(骨髓)一般。
本文揭露之用於治療超重和肥胖患者感染的方法提供許多優於此項技術中已知之方法的優點。舉例而言，在傳統方法下，因為劑量隨超重和肥胖患者之重量而增加，所以毒性及有害事件之可能性亦增加。相比之下，本發明之方法提供一致較低之抗生素劑量，此降低在先前方法中見到之毒性及有害事件風險。此外，由於先前方法帶來之毒性及有害事件的可能性增加，所以患者常常需要緊密監測。相比之下，監測用本發明方法治療之超重和肥胖患者的需要顯著降低。此亦引起可能投與門診患者或較早釋放患者並隨後追蹤，減輕了患者及護理提供者之負擔。順應性亦可預計因副作用減少而提高。更進一步，本發明之方法減輕醫師及臨床醫師基於腎功能、分佈體積以及其他相關因素之複雜計算來 計算患者劑量之負擔。取而代之，不論患者重量如何，均可使用一致低之劑量。更進一步，因為超重和肥胖患者一般不如不超重和不肥胖患者健康，所以超重和肥胖患者傾向於進行針對諸如高血壓、糖尿病等之其他藥物治療。在本發明之方法中使用之抗生素之劑量降低下，與超重和肥胖患者之其他藥物治療的藥物-藥物相互作用之可能性降低。
A.定義
本文中引用之任何公開案的內容以引用的方式併入。
在本發明中，在組合物描述為具有、包含或包括特定組份的情況下，預期組合物亦主要由所敍述組份組成或由其組成。類似地，在方法或製程描述為具有、包含或包括特定製程步驟的情況下，製程亦主要由所敍述處理步驟組成或由其組成。此外，應瞭解步驟次序或用於進行某些動作之次序不重要，只要所述方法保持可操作即可。此外，兩個或超過兩個步驟或動作可同時進行。
如本文中所使用之術語「肥胖」是指身體質量指數(BMI)大於或等於30且小於35。「肥胖」包含術語「肥胖」、「嚴重肥胖」、「病態(morbidly)肥胖」以及「超級肥胖」。
如本文中關於體重所使用之術語「正常」是指BMI小於或等於25。
如本文中所使用之術語「超重」是指BMI超過25且小於30。
如本文中所使用之術語「嚴重肥胖」是指BMI大於或等於35且小於40。
如本文中所使用之術語「病態肥胖」是指BMI大於或等於40且小於45。
如本文中所使用之術語「超級肥胖」是指BMI大於或等於45。
術語「身體質量指數」(BMI)定義為基於高度及重量之體脂量度，其適用於成年男子及女子。其計算為患者之質量(以公斤為單位)除以其高度(以公尺為單位)之平方，或703乘以患者之質量(以磅為單位)除以其高度(以吋為單位)之平方。這些定義以式呈現於下文：BMI=質量(公斤)/(高度(公尺))2
BMI=(質量(磅)/(高度(吋))2)×703
如本文中所使用之術語「治療有效量」是指化合物在投與患者時引起患者可辨別之生理作用的量。
如本文中所使用之術語「治癒」或「調查者治癒全局評估(Global Assessment of Cure)」是指在追蹤訪問時所有徵象及症狀完全消除。
如本文中所使用之術語「失敗」是指除在追蹤訪問時所有徵象及症狀完全消除以外的任何事情。
一種或超過一種揭露之化合物可併入醫藥組合物或藥劑中。所揭露之化合物可藉由多種已知之方法，包含例如經口、直腸或藉由非經腸途徑(例如肌肉內、靜脈內、皮下、鼻或局部)投與。化合物投與之形式將由投藥途徑決定。所述形式包含(但不限於)膠囊及錠劑調配物(用於經口及直腸投與)、液體調配物(用於經口、靜脈內、肌肉內、皮下、眼部、鼻內、基於吸入以及 經皮投與)以及緩慢釋放微載體(用於直腸、肌肉內或靜脈內投與)。醫藥組合物或藥劑亦可含有醫藥學上可接受之媒劑、稀釋劑、賦形劑或載劑以及視情況選用之佐劑、調味劑、著色劑、濕潤劑、乳化劑、pH緩衝劑以及防腐劑。一些適合的醫藥學上可接受之媒劑包含例如生理食鹽水、無菌水、林格氏溶液(Ringer's solution)以及等張氯化鈉溶液。活性成份之特定劑量將視許多因素而定，包含例如特定製劑之生物活性、所治療患者之年齡、體重、性別以及一般健康。
如本文中所使用之術語「醫藥學上可接受」是指在可靠醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/危險比率相稱之那些化合物、材料、組合物及/或劑型。
術語「副作用」、「有害事件」以及「不良影響」在本文中可互換使用且是指患者中出現不希望的生理作用。
如本文中所使用之術語「患者」是指待由本發明之方法治療之人類。
如本文中所使用，短語「醫藥學上可接受」是指在可靠醫學判斷範疇內，適用於與人類及動物之組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題或併發症，與合理益處/風險比率相稱之那些化合物、材料、組合物、載劑及/或劑型。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之鹽」是指母體化合物藉由製備其酸性鹽或鹼性鹽而改質的所揭露化合物之衍生物。醫藥學上可接受之鹽之實例包含(但不限於)鹼性殘基(諸如胺)之無機酸鹽或有機酸鹽、酸性殘基(諸如羧酸)之鹼金屬鹽或有 機鹽以及其類似物。醫藥學上可接受之鹽包含例如自無毒無機酸或有機酸形成之母體化合物之習知無毒鹽或四級銨鹽。舉例而言，這些習知無毒鹽包含(但不限於)衍生自選自以下之無機酸及有機酸之鹽：2-乙醯氧基苯甲酸(2-acetoxybenzoic)、2-羥基乙烷磺酸、乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、重碳酸(bicarbonic)、碳酸、檸檬酸、依地酸(edetic)、乙烷二磺酸、乙烷磺酸、反丁烯二酸(fumaric)、葡庚糖酸(glucoheptonic)、葡萄糖酸、麩胺酸、乙醇酸、乙內醯胺苯胂酸(glycollyarsanilic)、己基二羥基苯甲酸(hexylresorcinic)、異羥肟酸(hydrabamic)、氫溴酸、鹽酸、氫碘酸、羥基順丁烯二酸、羥基萘甲酸、羥乙基磺酸、乳酸、乳糖酸、月桂基磺酸、順丁烯二酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘磺酸、硝酸、草酸、雙羥萘酸、泛酸、苯基乙酸、磷酸、聚半乳糖醛酸、丙酸、水楊酸、硬脂酸、鹼式乙酸、丁二酸、胺磺酸、對胺基苯磺酸、硫酸、丹寧酸、酒石酸、甲苯磺酸以及通常出現之胺基酸，例如甘胺酸、丙胺酸、苯丙胺酸、精胺酸等。
本文揭露之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法自含有鹼性或酸性部分之母體化合物合成。一般而言，可藉由使這些化合物之游離酸或游離鹼形式與化學計量之量之適合鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備所述鹽。在一個實施例中，非水介質，例如乙醚、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇或乙腈適用於形成本發明化合物之鹽。適合鹽之清單見於雷明登氏藥學，第18版(馬克出版社，1990)(Remington's Pharmaceutical Sciences,18th ed.(Mack Publishing Company,1990))中。舉例而言，鹽可包含(但不限於)本發明之含脂族胺化合物、含羥基胺 化合物以及含亞胺化合物的鹽酸鹽及乙酸鹽。
另外，本文揭露之化合物，例如化合物之鹽，可呈水合或未水合(無水)形式或呈與其他溶劑分子之溶劑合物(solvates)形式存在。水合物之非限制性實例包含單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包含乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之酯」是指母體化合物藉由羧酸之醇酯或醇之羧酸酯而改質的所揭露化合物之衍生物。本文揭露之化合物亦可製備為酯，例如醫藥學上可接受之酯。舉例而言，化合物中羧酸官能基可轉變為其相應酯，例如甲基、乙基或其他酯。並且，化合物中之醇基可轉變為其相應酯，例如乙酸酯、丙酸酯或其他酯。
如本文中所使用之術語「單位劑量」意指打算全部投與之醫藥組合物的單一劑量。單位劑量為用於投與活性藥物之預量測量的適宜形式。
在一些實施例中，本發明之組合物包括喹諾酮羧酸化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥作為抗微生物化合物。喹諾酮羧酸化合物或者稱為吡啶酮羧酸(pyridone carboxylic acid)或吡啶酮羧酸衍生物。如本文中所使用之術語「喹諾酮羧酸化合物」包含本文中適用之喹諾酮羧酸化合物，包含其合成、調配物以及用途，描述於2000年12月5日頒予矢崎(Yazaki)等人之美國專利第6,156,903號及其2001年11月13日及2001年12月11日的更正證明書；2000年10月17日頒予矢崎等人之美國專利第6,133,284號；1999年12月7日頒予矢崎等人之美國專利第5,998,436號及其2001年1月23日、2001年10月30日以及2002 年12月17日的更正證明書；2006年10月19日公開之頒予阿博特實驗室(Abbott Laboratories)之PCT申請案第WO 2006/110815號；2006年4月20日公開之頒予阿博特實驗室之PCT申請案第WO 2006/042034號、2006年2月9日公開之頒予阿博特實驗室之PCT申請案第WO 2006/015194號；2001年5月17日公開之頒予湧永製薬有限公司(Wakunaga Pharmaceutical Co.,Ltd.)之PCT申請案第WO 01/34595號；以及1997年3月27日公開之頒予湧永製薬有限公司之PCT申請案第WO 97/11068號；上述所有全文均以引用的方式併入本文中。
在一些實施例中，本文揭露之喹諾酮羧酸化合物包含對應於以下結構之化合物：
其中R1表示氫原子或羧基保護基；R2表示羥基、低碳烷氧基或經取代或未經取代之胺基；R3表示氫原子或鹵素原子；R4表示氫原子或鹵素原子；R5表示鹵素原子或視情況經取代之飽和環狀胺基；R6表示氫原子、鹵素原子、硝基或視情況經保護之胺基；X、Y以及Z可相同或不同且分別表示氮原子、-CH=或-CR7=(其中R7表示低碳烷基、鹵素原子或氰基)；且W表示氮原子或-CR8=(其中R8表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基)或其醫藥學上可接 受之鹽或酯。
在一些實施例中，X、Y以及Z中至少一者表示氮原子。
在一些實施例中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、W、X、Y以及Z為針對式2所定義且並非針對環糊精所定義。
在一些實施例中，當R1表示氫原子，R2表示胺基，R3及R4表示氟原子，R6表示氫原子，X表示氮原子，Y表示-CR7=(其中R7表示氟原子)，Z表示-CH=且W為-CR8=(其中R8表示氯原子)時，R5不為3-羥基氮雜環丁烷-1-基(3-hydroxyazetidine-1-yl group)。
在其他實施例中，本文揭露之組合物包括對應於以下化合物(A)之喹諾酮羧酸衍生物或其醫藥學上可接受之鹽或酯。
在其他實施例中，本文揭露之組合物包括喹諾酮羧酸衍生物D-山梨糖醇1-去氧基-1-(甲基胺基)-1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽(D-glucitol,1-deoxy-1-(methylamino)-,1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-4-oxo-3-quin olinecarboxylate)。在其他實施例中，本文揭露之組合物包括喹諾酮羧酸D-山梨糖醇1-去氧基-1-(甲基胺基)-1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽之結晶形式。在其他實施例中，本文揭露之組合物包括喹諾酮羧酸D-山梨糖醇1-去氧基-1-(甲基胺基)-1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水合物。在其他實施例中，本文揭露之組合物包括喹諾酮羧酸D-山梨糖醇1-去氧基-1-(甲基胺基)-1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水合物之結晶形式。
在一些實施例中，本文揭露之組合物包括約100毫克至約500毫克德拉沙星葡甲胺(delafloxacin meglumine)。在其他實施例中，本文揭露之組合物包括約300毫克德拉沙星葡甲胺。
B.實施例
本發明一般是有關於使用抗生素治療超重和肥胖患者感染的方法。
在一個態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不基於患者之身體質量指數。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量與患者之身體質量指數無關。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不由患者之身體質量指數決定。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不由患者之身體質量指數計算。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量不基於患者之重量或體表面積。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量小於將投與患者之基於約10毫克/公斤的量。
在一些實施例中，治療有效量小於基於約9毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約8毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約7毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約6毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約5毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約4毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約3毫克/公斤來投與患者之量。在一些 實施例中，治療有效量小於基於約2毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約1毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約0.75毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約0.5毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約0.25毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約0.1毫克/公斤來投與患者之量。在一些實施例中，治療有效量小於基於約0.05毫克/公斤來投與患者之量。
在一些實施例中，治療有效量之抗生素化合物每日一次按毫克/公斤投與。在其他實施例中，治療有效量之抗生素化合物每日兩次按毫克/公斤投與。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量為約0.01毫克/公斤至約7毫克/公斤。
在一些實施例中，治療有效量為約0.1毫克/公斤至約5毫克/公斤。在一些實施例中，治療有效量為約0.5毫克/公斤至約3毫克/公斤。在一些實施例中，治療有效量為約1毫克/公斤至約2毫克/公斤。
在一些實施例中，治療有效量之抗生素化合物每日一次按毫克/公斤投與。在一些實施例中，治療有效量之抗生素化合物每日兩次按毫克/公斤投與。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需 要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量為約10毫克/日至約600毫克/日。
在一些實施例中，治療有效量為約50毫克/日至約500毫克/日。在一些實施例中，治療有效量為約100毫克/日至約400毫克/日。在一些實施例中，治療有效量為約200毫克/日至約300毫克/日。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量為產生至少一種由以下所組成的族群中選出之副作用的所述抗生素化合物劑量之約l/1.5至約1/10：過敏症、皮疹、蕁麻疹、過敏性反應、超敏反應、瘙癢、輸注部位疼痛、疲勞、腸胃病症、血小板減少、光毒性、肝酶升高、血糖代謝障礙、QT延長、腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、藥物熱、血清病、陰道念珠菌病、腎毒性、耳毒性、頭暈、眼球震顫、頭痛、肝臟毒性、厭食症、溶血性貧血、周圍神經病變、潮紅、血壓過低、發癢、靜脈炎、味覺變化、光敏感性、牙齒變色、嗜睡症、假膜性結腸炎、黃疸以及有金屬味。
在一些實施例中，治療有效量為約1/2至約1/8。在一些實施例中，治療有效量為約1/3至約1/6。在一些實施例中，治療有效量為約1/4至約1/5。
在另一態樣中，揭露一種治療超重或肥胖患者之細菌性感染的方法，此方法包括將治療有效量之抗生素化合物投與有需要之超重或肥胖患者，其中此治療有效量是基於不超重或不肥胖之患者的治療有效量。
在一些實施例中，抗生素化合物是由以下所組成的族群中選出：阿米卡星(amikacin)、慶大黴素(gentamicin)、卡那黴素(kanamycin)、新黴素(neomycin)、奈替米星(netilmicin)、托普黴素(tobramycin)、巴龍黴素(paromomycin)、大觀黴素(spectinomycin)、格爾德黴素(geldanamycin)、除莠黴素(herbimycin)、利福昔明(rifaximin)、氯碳頭孢(loracarbef)、厄他培南(ertapenem)、多尼培南(doripenem)、亞胺培南(imipenem)、西司他丁(cilastatin)、美羅培南(meropenem)、頭孢羥胺苄(cefadroxil)、頭孢唑啉(cefazolin)、頭孢噻吩(cefalotin)、頭孢力新(cephalexin)、頭孢克洛(cefaclor)、頭孢羥唑(cefamandole)、頭孢西丁(cefoxitin)、頭孢丙烯(cefprozil)、頭孢呋肟(cefuroxime)、頭孢克肟(cefixime)、頭孢地尼(cefdinir)、頭孢托侖(cefditoren)、頭孢哌酮(cefoperazone)、頭孢噻肟(cefotaxime)、頭孢泊肟(cefpodoxime)、頭孢他啶(ceftazidime)、頭孢布烯(ceftibuten)、頭孢唑肟(ceftizoxime)、頭孢曲松(ceftriaxone)、頭孢吡肟(cefepime)、頭孢洛林酯(ceftaroline fosamil)、頭孢吡普(ceftobiprole)、替考拉寧(teicoplanin)、萬古黴素、泰拉萬星(telavancin)、克林達黴素(clindamycin)、林諾黴素(linomycin)、達托黴素(daptomycin)、阿奇黴素(azithromycin)、克拉黴素(clarithromycin)、地紅黴素(dirithromycin)、紅黴素(erythromycin)、羅紅黴素(roxithromycin)、醋竹桃黴素(troleandomycin)、泰利黴素(telithromycin)、螺旋黴素(spiramycin)、胺曲南(aztreonam)、呋喃唑酮(furazolidone)、硝化呋喃妥因(nitrofurantoin)、利奈 唑德(linezolid)、珀茲唑德(posizolid)、拉得唑德(radezolid)、托瑞唑德(torezolid)、阿莫西林(amoxicillin)、胺苄西林(ampicillin)、阿洛西林(azlocillin)、羧苄青黴素(carbenicillin)、氯唑西林(cloxacillin)、雙氯西林(dicloxacillin)、氟氯西林(flucloxacillin)、美洛西林(mezlocillin)、二甲氧苯青黴素(methicillin)、萘夫西林(nafcillin)、苯唑西林(oxacillin)、青黴素(penicillin)、青黴素G、青黴素V、哌拉西林(piperacillin)、替莫西林(temocillin)、替卡西林(ticarcillin)、棒酸鹽(clavulanate)、舒巴坦(sulbactam)、他唑巴坦(tazobactam)、桿菌肽(bacitracin)、黏菌素(colistin)、多黏菌素B(polymyxin B)、環丙沙星(ciprofloxacin)、德拉沙星(delafloxacin)、依諾沙星(enoxacin)、加替沙星(gatifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、洛美沙星(lomefloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)、萘啶酸(nalidixic acid)、諾氟沙星(norfloxacin)、氧氟沙星(ofloxacin)、曲伐沙星(trovafloxacin)、格帕沙星(grepafloxacin)、司帕沙星(sparfloxacin)、替馬沙星(temafloxacin)、磺胺米隆(mafenide)、乙醯磺胺(sulfacetamide)、磺胺嘧啶(sulfadiazine)、磺胺嘧啶銀(silver sulfadiazine)、磺胺地索辛(sulfadimethoxine)、磺胺甲二唑(sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、胺苯磺醯胺(sulfanilamide)、柳氮磺吡啶(sulfasalazine)、磺胺異噁唑(sulfisoxazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)、磺胺甲噁唑(sulfamethoxazole)、磺醯胺柯衣汀(sulfonamidochrysoidine)、地美環素(demeclocycline)、多西環素(doxycycline)、米諾環素(minocycline)、土黴素(oxytetracycline)、四環素(tetracycline)、 氯苯吩嗪(clofazimine)、達普松(dapsone)、卷麯黴素(capreomycin)、環絲胺酸(cycloserine)、乙胺丁醇(ethambutol)、乙硫異菸胺(ethionamide)、異菸肼(isoniazid)、吡嗪醯胺(pyrazinamide)、利福比星(rifampicin)、利福平(rifampin)、利福布汀(rifabutin)、利福噴丁(rifapentine)、鏈黴素(streptomycin)、胂凡納明(arsphenamine)、氯黴素(chloramphenicol)、磷黴素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝噠唑(metronidazole)、莫匹羅星(mupirocin)、平板黴素(platensimvcin)、奎努普丁(quinupristin)、達福普丁(dalfopristin)、甲碸黴素(thiamphenicol)、泰格環黴素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶(trimethoprim)或其組合。
在一些實施例中，抗生素化合物為喹諾酮羧酸抗生素。在一些實施例中，化合物為德拉沙星。
在一些實施例中，劑量在約10毫克/日與約600毫克/日之間。在一些實施例中，治療有效量在約50毫克/日至約500毫克/日之間。在一些實施例中，治療有效量在約100毫克/日至約400毫克/日之間。在一些實施例中，治療有效量在約200毫克/日至約300毫克/日之間。
在一些實施例中，超重或肥胖患者具有大於或等於25之身體質量指數。在一些實施例中，超重或肥胖患者具有大於或等於30之身體質量指數。在一些實施例中，超重或肥胖患者具有大於或等於35之身體質量指數。在一些實施例中，超重或肥胖患者具有大於或等於40之身體質量指數。
2b期臨床試驗
2b期臨床試驗設計成比較德拉沙星與有及沒有胺曲南(aztreonam)之斯沃(Zyvox)(利奈唑德)以及有及沒有胺曲南之萬古黴素用於治療ABSSSI(包含由MRSA所引起之感染)的功效。
德拉沙星遇見經由2011末端評估之主要及第二功效終點(secondary efficacy endpoints)，包含ABSSSI中基於FDA之指南草案的終點。值得注意地，雖然此2b期試驗未設計成證明統計顯著性，但對於調查者治癒全局評估的主要終點而言，與萬古黴素相比，德拉沙星證明統計上顯著的功效優點(95%置信區間-30.3%、-2.3%；p=0.031)。另外，德拉沙星證明在第二終點超過斯沃與萬古黴素之數值益處、病變停止傳播且在48小時至72小時發熱缺乏或消除，其中治癒率分別為約78%、75%以及73%。
此外，與每一比較對象相比，德拉沙星展示更大百分比之患者在48小時至72小時遭受30%或超過30%的病變尺寸減小。
2b期ABSSSI結果 德拉沙星(300mg BID)對比斯沃(600mg BID)及萬古黴素(1,000至2,000mg BID)
整個不利事件率在德拉沙星(74%)、斯沃(72%)以及萬古黴素(65%)之研究中在統計學上同等。與德拉沙星有關之主要不利事件為腸胃或GI病症，伴有輕度至中度腹瀉，為最常見之特定事件。此試驗中其他常見不利事件為噁心、嘔吐、疲勞、頭痛、頭暈以及輸注部位疼痛。斯沃之主要不利事件亦為GI障礙，且最常見特定事件為噁心。萬古黴素之主要不利事件為皮膚病症且最常見特定事件為瘙癢或發癢。在斯沃臂中，兩個個體經受血小板減少。在萬古黴素臂中，三個患者經受腎問題，包含兩個腎衰竭。重要地，如早期2期研究中觀測到，德拉沙星未證明在氟喹諾酮類別抗生素中常見的毒性證據，諸如光毒性、肝酶升高、血糖代謝障礙以及QT延長。
此試驗之設計由FDA在2010年4月之2期末端會議後關於新臨床試驗終點的廣泛討論以及在FDA對試驗方案的綜述期間的隨後討論而來。在2b期臨床試驗之前，已進行2a期臨床試驗，結果支持設計及進行2b期臨床試驗之決定。2b期研究為德拉沙星、有及沒有胺曲南之斯沃以及有及沒有胺曲南之萬古黴素的隨機化雙盲比較，其使用客觀功效量度來評估患有ABSSSI之個體中的相對臨床反應；胺曲南藉由調查者基於相信或證實存在革蘭 氏陰性細菌(Gram-negative bacteria)而添加。試驗在美國34個中心共招收256個個體。個體隨機化至三個治療臂中以接受德拉沙星，靜脈內每12小時300mg；或斯沃之推薦給藥(每12小時600mg)，均有及沒有胺曲南；或者萬古黴素(每12小時1,000至2,000mg)，均有及沒有胺曲南。研究的主要終點為調查者治癒全局評估。另外，關鍵目標是評估用於將來臨床試驗中之臨床功效的若干客觀量度之效用、變化性以及量測技術。在研究期間多個時間點，經由評估感染之客觀徵象及症狀，諸如感染程度/尺寸、發熱、發炎生物化學標記物之量測以及細菌分離物之培養及敏感性測試，評估功效，其中集中在投藥之開始五天。德拉沙星亦在微生物意向治療群體中證明在調查者治癒全局評估方面，超過斯沃與萬古黴素之數值益處，以及病變傳播停止以及在48小時及72小時發熱缺乏，所述群體是意向治療群體的子集。所治療之感染類型包含膿腫、傷口、蜂窩組織炎以及燒傷相關感染。
C.圖式詳細說明
以下圖式詳細說明描述本文中討論之2b期臨床試驗的結果。
圖1展示在所有患者(亦即具有任何BMI)中用德拉沙星及萬古黴素治療ABSSSI之治癒/失敗率。此資料之p值為0.0310，對於德拉沙星n=81，且對於萬古黴素n=98。
圖2展示在BMI大於或等於40之患者(超級肥胖及病態肥胖)中用德拉沙星及萬古黴素治療ABSSSI之治癒/失敗率。此資料之p值為0.2424，對於德拉沙星n=6，且對於萬古黴素n=6。
圖3展示在BMI大於或等於35之患者(嚴重肥胖、病態肥胖以及超級肥胖)中用德拉沙星及萬古黴素治療ABSSSI之治癒/失敗率。此資料之p值為0.0202，對於德拉沙星n=16，且對於萬古黴素n=22。
圖4展示在BMI大於或等於30之患者(肥胖、嚴重肥胖、病態肥胖以及超級肥胖)中用德拉沙星及萬古黴素治療ABSSSI之治癒/失敗率。此資料之p值為0.0093，對於德拉沙星n=33，且對於萬古黴素n=41。
圖5展示對於BMI大於或等於30之患者(肥胖、嚴重肥胖、病態肥胖以及超級肥胖)，在用德拉沙星、利奈唑德或萬古黴素治療ABSSSI之患者中治癒/失敗率的比較。
圖6展示對於BMI大於25且小於30之患者(超重)，在用德拉沙星、利奈唑德或萬古黴素治療ABSSSI之患者中治癒/失敗率的比較。
圖7展示對於BMI小於或等於25之患者(正常)，在用德拉沙星、利奈唑德或萬古黴素治療ABSSSI之患者中治癒/失敗率的比較。
抗生素
廣泛抗微生物劑可用於本文揭露之方法。這些抗微生物劑可藉由多種生物化學或生物物理機制提供其治療作用。所述適用於本發明之藥劑可包含結合於或調節核糖體RNA、例如細菌核糖體RNA之藥劑。所述適用於本發明之藥劑亦可包含結合於或調節大核糖體亞單位、例如細菌生物體之大核糖體亞單位之藥劑。 所述適用於本發明之藥劑亦可包含結合於或調節DNA拓撲異構酶(topoisomerases)、例如細菌DNA拓撲異構酶之藥劑。所述適用於本發明之藥劑亦可包含結合於或調節細菌DNA迴旋酶、例如細菌DNA迴旋酶(亦即迴旋酶為拓撲異構酶之一實例)之藥劑。所述適用於本發明之藥劑亦可包含結合於或調節拓撲異構酶IV之藥劑。
適用抗微生物劑包含抗菌劑、抗真菌劑、抗病毒劑以及抗寄生蟲劑。適用化學類別之化合物包含由以下選出之化合物：噁唑啶酮類(oxazolidinones)(例如利奈唑德、托瑞唑德、特迪唑德(tedizolid)、依皮唑德(eperezolid)、N-[3-(2-氟-4'-{[(3H-[1,2,3]三唑-4-基甲基)-胺基]-甲基}-聯苯-4-基)-2-側氧基-噁唑啶-5-(S)-基甲基]-乙醯胺(N-[3-(2-fluoro-4'-{[(3H-[1,2,3]triazol-4-ylmethyl)-amino]-methyl}-biphenyl-4-yl)-2-oxo-oxazolidin-5-(S)-ylmethyl]-acetamide)以及其他噁唑啶酮)、大環內酯類(macrolides)、酮立德類(ketolides)、鏈陽性菌素A類(streptogramin As)、鏈陽性菌素B類、氯黴素(chloramphenicol)及氯黴素衍生物、氟芬尼可(fluorfenicol)及氟芬尼可衍生物、糖肽類、截短側耳素類(pleuromutilins)、胺基醣苷類(aminoglycosides)、β-內醯胺類以及碳青黴烯類(包括具有直接附接至C-2位之碳青黴烯類(carbapenems)部分之7-醯化咪唑并[5-1,b]噻唑-2-基的碳青黴烯類)、頭孢菌素類(cephalosporins)、林可醯胺類(lincosamides)、喹諾酮類及氟喹諾酮類(fluoroquinolones(例如吡啶酮羧酸衍生物(pyridonecarboxylic acid derivative)、加雷沙星(garenoxacin)、加 替沙星(gatifloxacin)、吉米沙星(gemifloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)、莫西沙星(moxifloxacin)等)、苯并雜環化合物、胺甲環素化合物(aminomethylcycline compound)、達巴萬星(dalbavancin)、達托黴素(daptomycin)、奧利萬星(oritavancin)、特利萬星(televancin)以及其混合物。應注意，本文中適用之化合物可在一些情況下以超過一種方式分類。化合物之描述或分類不欲限制所述化合物，而是為了便利起見。
本發明中適用之化合物可包含其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。本發明進一步提供用於合成任一本發明化合物之方法。本發明亦提供包括有效量之一種或超過一種本發明化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥組合物。本發明進一步提供用於製備這些化合物、載劑以及醫藥組合物之方法。
噁唑啶酮
噁唑啶酮及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。利奈唑德(亦即N-[[(5S)-3-[3-氟-4-(4-嗎啉基)苯基]-2-側氧基-5-噁唑啶基]甲基]乙醯胺)以商標名或專利商標名斯沃出售，為一種商業上出售之噁唑啶酮。參見2003年5月6日頒予伯格倫(Bergren)之美國專利第6,559,305 B1號；1997年11月18日頒予巴巴池恩(Barbachyn)之美國專利第5,688,792號；以及巴巴池恩等人，「利奈唑德之發展：產生利奈唑德之噁唑啶酮結構-活性關係」，應用化學國際版，42，第2010-2023頁(2003)(M.R.Barbychan et al.,「Development of Linezolid：Oxazolidinone Structure-Activity Relationships Leading to Linezolid」,Angew.Chem.Int.Ed.,42,pp.2010-2023(2003))。適用於本發明之方法、組合物以及用途之其他噁唑啶酮及其他化合物描述於2005年11月29日頒予樓(Lou)等人之美國專利第6,969,726 B2號；2006年3月2日公開之頒予瑞比X製藥股份有限公司(Rib-X Pharmaceuticals,Inc.)之PCT申請案第WO 2006/022794號；2005年8月4日公開之頒予瑞比X製藥股份有限公司之PCT申請案第WO 2005/070904號；2005年7月7日公開之頒予瑞比X製藥股份有限公司之PCT申請案第WO 2005/061468號；2005年3月3日公開之頒予瑞比X製藥股份有限公司之PCT申請案第WO 2005/019211號；2005年2月10日公開之頒予瑞比X製藥股份有限公司之PCT申請案第WO 2005/012271號；2005年2月10日公開之頒予瑞比X製藥股份有限公司之PCT申請案第WO 2005/012270號；2005年2月24日公開之頒予周(Zhou)等人之美國專利申請公開案第US 2005/0043317 A1號；2005年7月14日公開之頒予陳(Chen)等人之美國專利申請公開案第US 2005/0153971 A1號；1997年8月5日頒予巴巴池恩等人之美國專利第5,654,435號；以及2001年12月13日公開之頒予東亞製藥有限公司(Dong A Pharm.Co.,Ltd.)之PCT申請案第2001/094342號；以及2001 11月1日公開之頒予阿斯利康AB以及英國阿斯利康有限公司(AstraZeneca AB and AstraZeneca UK Limited)之PCT申請案第WO 01/081350號。
噁唑啶酮類之非限制性實例包含由以下化合物所組成的族群中選出的噁唑啶酮類或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥：
鹽之一實例將為上述噁唑啶酮A、B、C以及D之單鹽酸鹽。
對於上述化合物C，可使用以下編號規定，其中三唑環在「4」位附接至化合物之其餘部分，且在三唑環之「5」位的剩餘碳原子未經取代，亦即其具有氫之情況如下： 化合物C。
應認識到三唑環為5員雜芳環且在大部分圖示中描繪之兩個雙鍵之位置為可描繪之多種結構之一的隨意描述，且出於便利而使用且不欲限制。實際上，可描繪有時稱為互變異構結構之五個不同結構以描述1,2,3-三唑。這些互變異構結構可用各結構之間的雙頭箭頭表示，指示所表示之分子彼此處於平衡中。舉例而言，對於化合物C，可描繪以下互變異構結構： 化合物C之互變異構結構。
本文中適用之噁唑啶酮及諸如噁唑啶酮C及D之化合物的進一步揭露見於以上引用的2005年11月29日頒予樓等人之美國專利第6,969,726 B2號中。化合物C也被稱為如下之化學名稱：N-[[(5S)-3-(2-氟-4'-[[(1H-1,2,3-三唑-4-基甲基)-胺基]甲基][1,1'-聯苯]-4-基]-2-側氧基-5-噁唑啶基]-甲基]-乙醯胺(Acetamide,N-[[(5S)-3-(2-Fluoro-4’-[[(1H-1,2,3-triazole-4-ylmethyl)-amino]methyl][1,1’-biphenyl]-4-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]-)，且具有 CAS註冊號869884-78-6。化合物C之單鹽酸鹽也被稱為如下之化學名稱：N-[[(5S)-3-(2-氟-4'-[[(1H-1,2,3-三唑-4-基甲基)-胺基]甲基][1,1'-聯苯]-4-基]-2-側氧基-5-噁唑啶基]-甲基]-乙醯胺單鹽酸鹽(Acetamide,N-[[(5S)-3-(2-Fluoro-4’-[[(1H-1,2,3-triazole-4-ylmethyl)-amino]methyl][1,1’-biphenyl]-4-yl]-2-oxo-5-oxazolidinyl]-methyl]-,monohydrochloride)，且具有CAS註冊號869884-77-5。
特迪唑德揭露於美國專利第7,816,376號、美國專利申請公開案第US 2009/0192197號以及國際專利申請公開案第WO 2004/058886號中，上述內容均以全文引用的方式併入本文中。
這些及其他噁唑啶酮是有關於具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中：A是由以下所組成的族群中選出：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基以及噠嗪基(pyridazinyl)；B是由以下所組成的族群中選出：苯基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基以及噠嗪基；Het-CH2-R3是由以下所組成的族群中選出：以及M是由以下所組成的族群中選出：a)飽和、不飽和或芳族C3-14碳環，及b)含有一個或超過一 個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的飽和、不飽和或芳族3-14員雜環，其中a)或b)視情況經一個或超過一個R5基團取代；M-L是由以下所組成的族群中選出：a)M-X，b)M-L1，c)M-L1-X，d)M-X-L2，e)M-L1-X-L2，f)M-X-L1-X-L2，g)M-L1-X-L2-X，h)M-X-X-，i)M-L1-X-X-，j)M-X-X-L2以及k)M-L1-X-X-L2，其中X在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)-O-，b)-NR4-，c)-N(O)-，d)-N(OR4)-，e)-S(O)p-，f)-SO2NR4-，g)-NR4SO2-，h)-NR4-N=，i)=N-NR4-，j)-O-N=，k)=N-O-，l)-N=，m)=N-，n)-NR4-NR4-，o)-NR4C(O)O-，p)-OC(O)NR4-，q)-NR4C(O)NR4-，r)-NR4C(NR4)NR4-以及s) L1是由以下所組成的族群中選出：a)C1-6烷基，b)C2-6烯基以及c)C2-6炔基，其中a)-c)中任一者視情況經一個或超過一個R5基團取代；以及L2是由以下所組成的族群中選出：a)C1-6烷基，b)C2-6烯基以及c)C2-6炔基，其中a)-c)中任一者視情況經一個或超過一個R5基團取代；R1在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h) -NO2，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，l)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4以及cc)R4；R2在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)-CF3，f)-OR4，g)-CN，h)-NO2，i)-NR4R4，j)-C(O)R4，k)-C(O)OR4，l)-OC(O)R4，m)-C(O)NR4R4，n)-NR4C(O)R4，o)-OC(O)NR4R4，p)-NR4C(O)OR4，q)-NR4C(O)NR4R4，r)-C(S)R4，s)-C(S)OR4，t)-OC(S)R4，u)-C(S)NR4R4，v)-NR4C(S)R4，w)-OC(S)NR4R4，x)-NR4C(S)OR4，y)-NR4C(S)NR4R4，z)-NR4C(NR4)NR4R4，aa)-S(O)pR4，bb)-SO2NR4R4以及cc)R4；R3是由以下所組成的族群中選出：a)-OR4，b)-NR4R4，c)-C(O)R4，d)-C(O)OR4，e)-OC(O)R4，f)-C(O)NR4R4，g)-NR4C(O)R4，h)-OC(O)NR4R4，i)-NR4C(O)OR4，j)-NR4C(O)NR4R4，k)-C(S)R4，l)-C(S)OR4，m)-OC(S)R4，n)-C(S)NR4R4，o)-NR4C(S)R4，p)-OC(S)NR4R4，q)-NR4C(S)OR4，r)-NR4C(S)NR4R4，s)-NR4C(NR4)NR4R4，t)-S(O)pR4，u)-SO2NR4R4以及v)R4；R4在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)H，b)C1-6烷基，c)C2-6烯基，d)C2-6炔基，e)C3-14飽和、不飽和或芳族碳環，f)包括一個或超過一個由氮、氧以及 硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，g)-C(O)-C1-6烷基，h)-C(O)-C2-6烯基，i)-C(O)-C2-6炔基，j)-C(O)-C3-14飽和、不飽和或芳族碳環，k)-C(O)-包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，l)-C(O)O-C1-6烷基，m)-C(O)O-C2-6烯基，n)-C(O)O-C2-6炔基，o)-C(O)O-C3-14飽和、不飽和或芳族碳環以及p)-C(O)O-包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，其中b)-p)中任一者視情況經一個或超過一個R5基團取代；R5在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)=O，f)=S，g)=NR6，h)=NOR6，i)=N-NR6R6，j)-CF3，k)-OR6，l)-CN，m)-NO2，n)-NR6R6，o)-C(O)R6，p)-C(O)OR6，q)-OC(O)R6，r)-C(O)NR6R6，s)-NR6C(O)R6，t)-OC(O)NR6R6，u)-NR6C(O)OR6，v)-NR6C(O)NR6R6，w)-C(S)R6，x)-C(S)OR6，y)-OC(S)R6，z)-C(S)NR6R6，aa)-NR6C(S)R6，bb)-OC(S)NR6R6，cc)-NR6C(S)OR6，dd)-NR6C(A)NR6R6，ee)-NR6C(NR6)NR6R6，ff)-S(O)pR6，gg)-SO2NR6R6以及hh)R6；R6在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)H，b)C1-6烷基，c)C2-6烯基，d)C2-6炔基，e)C3-14飽和、不飽和或芳族碳環，f)包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，g)-C(O)-C1-6烷基，h)-C(O)-C2-6烯基，i)-C(O)-C2-6炔基，j)-C(O)-C3-14飽和、不飽和或芳族碳環，k)-C(O)-包括一個或超 過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，l)-C(O)O-C1-6烷基，m)-C(O)O-C2-6烯基，n)-C(O)O-C2-6炔基，o)-C(O)O-C3-14飽和、不飽和或芳族碳環以及p)-C(O)O-包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，其中b)-p)中任一者視情況經一個或超過一個R7基團取代；R7在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)F，b)Cl，c)Br，d)I，e)=O，f)=S，g)=NR8，h)=NOR8，i)=N-NR8R8，j)-CF3，k)-OR8，l)-CN，m)-NO2，n)-NR8R8，o)-C(O)R8，p)-C(O)OR8，q)-OC(O)R8，r)-C(O)NR8R8，s)-NR8C(O)R8，t)-OC(O)NR8R8，u)-NR8C(O)OR8，v)-NR8C(O)NR8R8，w)-C(S)R8，x)-C(S)OR8，y)-OC(S)R8，z)-C(S)NR8R8，aa)-NR8C(S)R8，bb)-OC(S)NR8R8，cc)-NR8C(S)OR8，dd)-NR8C(S)NR8R8，ee)-NR8C(NR8)NR8R8，ff)-S(O)pR8，gg)-SO2NR8R8，hh)C1-6烷基，ii)C2-6烯基，jj)C2-6炔基，kk)C3-14飽和、不飽和或芳族碳環以及ll)包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，其中hh)-ll)中任一者視情況經一個或超過一個由以下所組成的族群中選出的部分取代：R8、F、Cl、Br、I、-CF3、-OR8、-SR8、-CN、-NO2、-NR8R8、-C(O)R8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-C(O)NR8R8、-NR8C(O)R8、-OC(O)NR8R8、-NR8C(O)OR8、-NR8C(O)NR8R8、-C(S)R8、-C(S)OR8、-OC(S)R8、-C(S)NR8R8、-NR8C(S)R8、-OC(S)NR8R8、-NR8C(S)OR8、-NR8C(S)NR8R8、-NR8C(NR8)NR8R8、 -SO2NR8R8以及-S(O)pR8；R8在每次出現時獨立地由以下所組成的族群中選出：a)H，b)C1-6烷基，c)C2-6烯基，d)C2-6炔基，e)C3-14飽和、不飽和或芳族碳環，f)包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，g)-C(O)-C1-6烷基，h)-C(O)-C2-6烯基，i)-C(O)-C2-6炔基，j)-C(O)-C3-14飽和、不飽和或芳族碳環，k)-C(O)-包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，l)-C(O)O-C1-6烷基，m)-C(O)O-C2-6烯基，n)-C(O)O-C2-6炔基，o)-C(O)O-C3-14飽和、不飽和或芳族碳環以及p)-C(O)O-包括一個或超過一個由氮、氧以及硫所組成的族群中選出之雜原子的3-14員飽和、不飽和或芳族雜環，其中b)-p)中任一者視情況經一個或超過一個由以下所組成的族群中選出的部分取代：F、Cl、Br、I、-CF3、-OH、-OCH3、-SH、-SCH3、-CN、-NO2、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-C(O)CH3、-C(O)OCH3、-C(O)NH2、-NHC(O)CH3、-SO2NH2、-SO2NHCH3、-SO2N(CH3)2以及-S(O)pCH3；m在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；n在每次出現時獨立地為0、1、2、3或4；以及p在每次出現時獨立地為0、1或2。
本發明之特定實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中A、B、L、M、R1、R2、R3、m以及n在上文定義。
其他實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中A、B、L、M、R1、R2、R3、m以及n如上文所述定義。
特定化合物包含如下化合物，其中A是由苯基及吡啶基所組成的族群中選出；B是由苯基及吡啶基所組成的族群中選出：m為0、1或2；且n為0、1或2。
在一些實施例中，A-B為： 其中A、R2以及n如上所述定義。在特定實施例中，A-B為： 其中A如上所述定義。
在各實施例中，A-B為： 其中B如上所述定義。
在一些實施例中，R3為-NHC(O)R4。根據這些實施例之特定化合物包含其中R4為-CH3之化合物。在其他實施例中，R3為：
本發明之特定實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中A、B、L、M、R1、R2、m以及n如上文所述定義。
本發明之其他實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中A、L、M、R1、R3以及m如上文所述定義。
本發明之其他實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中A、L、M、R1以及m如上文所述定義。
本發明之一些實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中L、M以及R3如上文所述定義。根據這些實施例之特定化合物包含其中R3為-NHC(O)CH3之化合物。
本發明之其他實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中A、L、M、R1、R3以及m如上文所述定義。
本發明之其他實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中A、L、M、R1以及m如上文所述定義。
本發明之一些實施例包含具有下式之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥： 其中L、M以及R3如上文所述定義。根據這些實施例之特定化合物包含其中R3為-NHC(O)CH3之化合物。
在一些實施例中，M-L為M-L1且L1為C1-6烷基。在特定實施例中，M-L1為M-CH2-。
在其他實施例中，M-L為M-L1-X-L2且X為-NR4-。在根據這些實施例的特定化合物中，X為-NH-、-N(O)-或-N(OR4)-，其中R4為H或C1-6烷基。其他化合物包含如下化合物，其中X為
在根據這些實施例之某些化合物中，L1為C1-6烷基且L2為C1-6烷基。在一些實施例中，L1為-CH2-且L2為-CH2-。根據這些實施例之化合物的特定實例包含如下化合物，其中M-L為 M-CH2-NH-CH2-或
在其他實施例中，M-L為M-S-L1-NR4-L2，其中L1為C1-6烷基且L2為C1-6烷基。在根據這些實施例的特定化合物中，M-L為M-S-CH2CH2-NH-CH2-。
在特定實施例中，M是由以下所組成的族群中選出：a)苯基，b)吡啶基，c)吡嗪基，d)嘧啶基，e)噠嗪基，f)環氧乙烷基(oxiranyl)，g)氮雜環丙烷基，h)呋喃基，i)噻吩基，j)吡咯基，k)噁唑基，l)異噁唑基，m)咪唑基，n)吡唑基，o)異噻唑基，p)噻唑基，q)三唑基，r)四唑基，s)吲哚基，t)嘌呤基，u)苯并呋喃基(benzofuranyl)，v)苯并噁唑基，w)苯并異噁唑基，x)喹啉基，y)異喹啉基，z)喹喏啉基，aa)喹唑啉基，bb)噌啉基(cinnolinyl)，cc)環丙基，dd)環丁基，ee)環戊基，ff)環己基，gg)環庚基，hh)氧雜環丁烷基，ii)四氫呋喃基，jj)四氫哌喃基，kk)氮雜環丁烷基，ll)吡咯啶基，mm)哌啶基，nn)硫雜環丁烷基，oo)四氫噻吩基，pp)四氫硫哌喃基，qq)哌嗪基，rr)奎寧環基，ss)1-氮雜雙環[2.2.1]庚烷基(1 azabicyclo[2.2.1]hyeptanyl)，tt)嗎啉基，uu)硫嗎啉基，vv)硫側氧基嗎啉基，ww)硫二側氧基嗎啉基(thiodioxomorpholinyl)以及xx)苯并噻吩基，其中a)至xx)中任一者視情況經一個或超過一個R5基團取代。在特定實施例中，M為4-異噁唑基、[1,2,3]三唑-1-基、3H-[1,2,3]三唑-4-基、1H-四唑-5-基、哌啶-1-基或吡咯啶-1-基。
在一些實施例中，A為苯基、經取代之苯基、吡啶基或 經取代之吡啶基。在某些情況下，當A為在2位經M-L取代之吡啶-4-基時，M-L不為(咪唑-1-基)甲基或(嗎啉-4-基)甲基。
在一些實施例中，B為苯基或經取代之苯基。更佳地，B為經取代之苯基。在一些實施例中，取代基包含鹵素。在某些情況下，當B為未經取代之苯基時，M-L是由以下所組成的族群中選出：M-X、M-L1-X、M-L1-X-L2、M-X-L1-X-L2、M-X-X-、M-L1-X-X-、M-X-X-L2以及M-L1-X-X-L2。在某些情況下，當B為在5位經A取代之吡啶-2-基時，M-L是由以下所組成的族群中選出：M-X、M-L1-X、M-L1-X-L2、M-L1-X-L2-X、M-X-X-、M-X-X-L2以及M-L1-X-X-L2。
喹諾酮類及氟喹諾酮類
適用本文中之喹諾酮衍生物(諸如吡啶酮羧酸衍生物)，包含其合成、調配物以及用途描述於以下中：2000年12月5日頒予矢崎等人之美國專利第6,156,903號及其2001年12月11日的更正證明書；2000年10月17日頒予矢崎等人之美國專利第6,133,284號；1999年12月7日頒予矢崎等人之美國專利第5,998,436號及其2001年1月23日及2002年12月17日的更正證明書；2006年4月20日公開之頒予阿博特實驗室之PCT申請案第WO 2006/042034號、2006年2月9日公開之頒予阿博特實驗室之PCT申請案第WO 2006/015194號；2001年5月17日公開之頒予湧永製薬有限公司之PCT申請案第WO 01/34595號；以及1997年3月27日公開之頒予湧永製薬有限公司之PCT申請案第WO 97/11068號。
本發明之方法、組合物以及用途之吡啶酮羧酸衍生物包含對應於以下結構之化合物(吡啶酮羧酸衍生物1)。
吡啶酮羧酸衍生物1
其中R1表示氫原子或羧基保護基；R2表示羥基、低碳烷氧基或經取代或未經取代之胺基；R3表示氫原子或鹵素原子；R4表示氫原子或鹵素原子；R5表示鹵素原子或視情況經取代之飽和環狀胺基；R6表示氫原子、鹵素原子、硝基或視情況經保護之胺基；X、Y以及Z可相同或不同且分別表示氮原子、CH或CR7(其中R7表示低碳烷基、鹵素原子或氰基)，其限制條件為X、Y以及Z中至少一者表示氮原子且W表示氮原子或CR8(其中R8表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基)且其限制條件為當R1表示氫原子，R2表示胺基，R3及R4表示氟原子，R6表示氫原子，X表示氮原子，Y表示CR7(其中R7表示氟原子)，Z表示CH且W為CR8(其中R8表示氯原子)時，R5不為3-羥基氮雜環丁烷-1-基；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
如以上段落中所述，當R1為羧基保護基時，其可為相對 容易裂解以產生相應游離羧基之任何羧酸酯殘基。示例性羧基保護基包含可在溫和條件下藉由水解、催化還原以及其他處理消除的基團，諸如低碳烷基，諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第三丁基、戊基、己基以及庚基；低碳烯基，諸如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基以及庚烯基；芳烷基，諸如苯甲基；以及芳基，諸如苯基及萘基；以及可在體內容易消除之基團，諸如低碳烷醯氧基低碳烷基，諸如乙醯氧基甲基及特戊醯氧基甲基；低碳烷氧羰基氧基低碳烷基，諸如甲氧羰基氧基甲基及1-乙氧羰基氧基乙基；低碳烷氧基甲基，諸如甲氧基甲基；內酯基，諸如酞基；二低碳烷基胺基低碳烷基，諸如1-二甲基胺基乙基；以及(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧雜環戊烯-4-基)甲基。
應注意，為方便起見，取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、A、J1、J2、J3、W、X、Y、Z、e、f以及g在本文中是關於吡啶酮羧酸衍生物(例如吡啶酮羧酸衍生物1)之化學結構來定義，且不是指本文揭露之其他化合物的其他取代基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含吡啶酮羧酸衍生物1結構，其中W為CR8，其中R8表示氫原子、鹵素原子或低碳烷基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含吡啶酮羧酸衍生物1結構，其中R5為由下式(a)或(b)表示之基團：(a)
其中A表示氧原子、硫原子或NR9(其中R9表示氫原子或低碳烷基)，e表示3至5之數目，f表示1至3之數目，g表示0至2之數目，J1、J2以及J3可彼此相同或不同，表示氫原子、羥基、低碳烷基、胺基低碳烷基、胺基、低碳烷基胺基、低碳烷氧基或鹵素原子。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含吡啶酮羧酸衍生物1結構，其中R5為由式(a)表示之基團。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含吡啶酮羧酸衍生物1結構，其中式(a)中之e為3或4。
(a)
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含吡啶酮羧酸衍生物1結構，其中R1為氫原子；R2為胺基、低碳烷基胺基或二低碳烷基胺基；R3為鹵素原子；R4為鹵素原子；R6為氫原子；X為氮原子；Y及Z為CH或CR7(其中R7為低碳烷基或鹵素原子)；且W為CR8(其中R8為鹵素原子或低碳烷基)。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含吡啶酮羧酸衍生物1結構，其中R2為胺基；R3為氟原子；R4為氟原子；Y為CF；Z為CH；W為CR8(其中R8為氯原子、溴原子或甲基)且式(a)中之e為3。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述吡啶酮羧酸對應於以下結構或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥：
此先前吡啶酮羧酸亦被稱為公開揭露之編號ABT-492及WQ 3034以及化學名稱1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸(1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy-1-azetidinyl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid)或1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸(1-(6-amino-3,5-difluoro-2-pyridinyl)-8-chloro-6-fluoro-1,4-dihydro-7-(3-hydroxyazetidin-1-yl)-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acid)。所述化合物之此羧酸形式對應於CAS註冊號189279-58-1。此外，以上引用之WO 2006/042034揭露此化合物之D-山梨糖醇鹽[D-山梨糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽(鹽)]及此化合物之D-山梨糖醇鹽之三水合物[D-山梨糖醇1-(6-胺基-3,5-二氟-2-吡啶基)-8-氯-6-氟-1,4-二氫-7-(3-羥基-1-氮雜環丁烷基)-4-側氧基-3-喹啉甲酸鹽三水合物(鹽)]。D-山梨糖醇鹽及D-山梨糖醇鹽三水合 物分別對應於CAS註冊號352458-37-8及883105-02-0。D-山梨糖醇對應於CAS註冊號6284-40-8。WO 2006/042034亦揭露D-山梨糖醇鹽之一種結晶形式，當在約25℃下用Cu-Kα輻射量測時特徵為WO 2006/042034之圖1中所示的粉末繞射圖案；及D-山梨糖醇鹽三水合物之一種結晶形式，當在約25℃下用Cu-Kα輻射量測時特徵為WO2006/042034之圖2中所示的粉末繞射圖案。這些D-山梨糖醇鹽適用於本發明中。參見海特等人，「合成喹諾酮ABT-492：結晶用於最佳加工」，有機加工研究與開發(2006),10(4),751-756(A.R.Haight et al.,「Synthesis of the Quinolone ABT-492：Crystallizations for Optimal Processing」,Organic Process Research & Development(2006),10(4),751-756)。
本文中適用之其他喹諾酮化合物包含氟喹諾酮，諸如巴洛沙星(balofloxacin)、環丙沙星、克林沙星、依諾沙星、氟羅沙星、加替沙星、吉米沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、那氟沙星、諾氟沙星、氧氟沙星、帕珠沙星、培氟沙星、普盧利沙星、蘆氟沙星、西他沙星、司帕沙星、替馬沙星、托氟沙星以及曲伐沙星。
加雷沙星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。加雷沙星亦稱為1-環丙基-8-(二氟甲氧基)-7-(1R)-(1-甲基-2,3-二氫-1H-5-異吲哚基)-4-側氧基-1,4-二氫-3-喹啉甲酸甲烷磺酸鹽單水合物以及公開揭露之編號T-3811及BM 284756。參見高畑等人，「T-3811ME(一種新穎的消-F(6)-喹諾酮)之活體外及活體內抗微生物活性」，抗微生物劑與化學療法，第43卷，第5期，第1077-1084頁(1999)；2000年2月15日 頒予藤堂(Todo)等人之美國專利第6,025,370號；以及1999年8月10日頒予藤堂等人之美國專利5,935,952及其2000年12月5日之更正證明書。
加替沙星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。加替沙星以商標名或專利名特昆(Tequin)出售。參見2003年7月8日頒予拉加萬(Raghavan)等人之美國專利第6,589,955 B2號；1999年3月9日頒予松本(Matsumoto)等人之美國專利第5,880,283號；以及1990年12月25日頒予增沢(Masuzawa)等人之美國專利第4,980,470號及其1992年8月11日之更正證明書。
吉米沙星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。吉米沙星以商標名或專利名法克緹(Factive)出售。參見2004年10月12日頒予阿佩鮑姆(Appelbaum)等人之美國專利第6,803,376 B1號；2004年4月20日頒予金(King)等人之美國專利第6,723,734 B2號；2002年9月24日頒予西淳(Citron)等人之美國專利第6,455,540 B1號；2002年1月22日頒予迪布瓦(Dubois)等人之美國專利第6,340,689B1號及其2002年6月18日之更正證明書；2001年12月18日頒予西淳等人之美國專利第6,331,550 B1號；2001年7月17日頒予柯拉伯(Crabb)等人之美國專利第6,262,071 B1號；1999年10月5日頒予洪(Hong)等人之美國專利第5,962,468號及其2000年5月9日之更正證明書；1998年7月7日頒予洪等人之美國專利第5,776,944號；以及1997年5月27日頒予洪等人之美國專利第5,633,262號。
左氧氟沙星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。左氧氟沙星以商標名或專利名來瓦昆(Levaquin)出售。參見1991年10月1日頒予早川(Hayakawa)等人之美國專利第5,053,407號及其1994年9月27日之更正證明書。
莫西沙星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。莫西沙星以商標名或專利名阿維洛斯(Avelox)出售。參見1998年12月15日頒予格魯嫩貝格(Grunenberg)等人之美國專利第5,849,752號；1997年3月4日頒予彼得松(Petersen)等人之美國專利第5,607,942號；以及1991年2月5日頒予彼得松等人之美國專利第4,990,517號及其1995年4月25日之更正證明書。
苯并雜環化合物
本文中適用之苯并雜環化合物，包含其合成、調配物以及用途，描述於以下中：2004年6月22日頒予德．索薩(De Souza)等人之美國專利第6,753,333 B2號；2004年6月15日頒予帕特爾(Patel)等人之美國專利第6,750,224 B1號以及其2004年11月2日之更正證明書；2003年12月16日頒予德．索薩等人之美國專利第6,664,267 B1號；2003年8月19日頒予德．索薩等人之美國專利第6,608,078 B2號；2003年2月4日頒予德．索薩等人之美國專利第6,514,986 B2號；1985年11月12日頒予石川(Ishikawa)等人之美國專利第4,552,879號；以及1983年8月16日頒予石川等人之美國專利第4,399,134號。
本發明之方法、組合物以及用途之苯并雜環化合物包含對應於以下結構之化合物(苯并雜環化合物I)
苯并雜環化合物I
其中R1表示氫原子或低碳烷基；R2表示氫原子或鹵素原子；R3表示可經羥基甲基取代之1-吡咯啶基、1,2,5,6-四氫-1-吡啶基或下式基團
其中R4表示氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、苯基-低碳烷基、低碳烷醯氧基、可經低碳烷基或低碳烷醯基取代之胺基、側氧基或胺甲醯基；Z表示氧原子、硫原子或亞甲基；且m為1或2；且n為1或2之整數；或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
應注意，為方便起見，取代基R1、R2、R3、R4、Z、m以及及n在本文中是關於苯并雜環化合物(苯并雜環化合物(I))之化學結構來定義，且不是指其他本發明化合物之其他取代基。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中n為2。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中n為1。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R3表示下式基團，
其中R4表示氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、苯基-低碳烷基、低碳烷醯氧基、可經低碳烷基或低碳烷醯基取代之胺基、側氧基或胺甲醯基；Z表示氧原子、硫原子或亞甲基；且m為1或2；且n為1。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R3表示可經羥基甲基取代之1-吡咯啶基或1,2,5,6-四氫-1-吡啶基。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R4表示氫原子、羥基或低碳烷醯氧基且附接下式基團之位置為8位，
其中R4表示氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、苯基-低碳烷基、低碳烷醯氧基、可經低碳烷基或低碳烷醯基取代之胺基、側氧基或胺甲醯基；Z表示氧原子、硫原子或亞甲基；且m為1或2；且n為1。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R4表示低碳烷基、低碳烷氧基、苯基-低碳烷基、可經低碳烷基或低碳烷醯基取代之胺基、側氧基、胺甲醯基且附接下式基團之位置為8位，
其中R4表示氫原子、低碳烷基、低碳烷氧基、羥基、苯基-低碳烷基、低碳烷醯氧基、可經低碳烷基或低碳烷醯基取代之胺基、側氧基或胺甲醯基；Z表示氧原子、硫原子或亞甲基；且m為1或2；且n為1。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R2表示鹵素原子。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R2表示氫原子。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R2表示氟原子且附接氟原子之位置為9位。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R2表示氯原子且附接氟原子之位置為9位。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R1表示低碳烷基。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I 結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R1表示甲基。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R2表示附接至9位之氟原子且R1表示甲基。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R1表示甲基，R2表示附接至9位之氟原子且附接由R3表示之基團的位置為8位。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中附接R3之位置為9位。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R1表示甲基，R2表示附接至8位之氟原子。
在其他實施例中，本發明是有關於一種苯并雜環化合物I結構之苯并雜環之方法、組合物或用途，其中R1表示甲基，R2表示附接至8位之氯原子。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述苯并雜環化合物為9-氟-8-(4-羥基-1-哌啶基)-5-甲基-6,7-二氫-1-側氧基-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-甲酸(9-fluoro-8-(4-hydroxy-1-piperidyl)-5-methyl-6,7-dihydro-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid)或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述苯并雜環化合物為S-(-)-9-氟-6,7-二氫-8-(4-羥基哌 啶-1-基)-5-甲基-1-側氧基-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-甲酸或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。上述化合物亦以化學名稱那氟沙星已知。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述苯并雜環化合物為S-(-)-9-氟-6,7-二氫-8-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-1-側氧基-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-甲酸精胺酸鹽(S-(-)-9-fluoro-6,7-dihydro-8-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-5-methyl-1-oxo-1H,5H-benzo[i,j]quinolizine-2-carboxylic acid arginine salt)。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述苯并雜環化合物為S-(-)-9-氟-6,7-二氫-8-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-1-側氧基-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-甲酸精胺酸鹽之特定多晶或結晶形式。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述苯并雜環化合物為具有以下X射線繞射資料之S-(-)-9-氟-6,7-二氫-8-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-1-側氧基-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-甲酸精胺酸鹽：(2θ)：10.16、11.78、12,52、16.00、18.94、19.66、20.36、21.28、21.92、22.52、24.74、25.28、30.74。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述苯并雜環化合物為具有以下X射線繞射資料之S-(-)-9-氟-6,7-二氫-8-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-1-側氧基-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-甲酸精胺酸鹽：(2θ)：18.28、18.8、19.8、20.12、20.62、21.10、21.44、21.88、22.6、23.02。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述苯并雜環化合物為具有以下X射線繞射資料之 S-(-)-9-氟-6,7-二氫-8-(4-羥基哌啶-1-基)-5-甲基-1-側氧基-1H,5H-苯并[i,j]喹嗪-2-甲酸精胺酸鹽：(2θ)：14.02±0.2、14.82±0.2、19.28±0.2、22.12±0.2、22.96±0.2、23.46±0.2、28.36±0.2。
關於苯并雜環化合物之特定多晶或結晶形式，實例為精胺酸鹽，此類化合物之公開揭露編號為WCK 771。
β-內醯胺類
本文中適用之β-內醯胺(例如碳青黴烯類，其實例為具有直接附接至C-2位之碳青黴烯部分之7-醯化咪唑并[5-1,b]噻唑-2-基的碳青黴烯類)，包含其合成、調配物以及用途描述於以下中：庫諾等人，「ME1036(CP5609)(一種新穎的非經腸碳青黴烯)針對抗二甲氧基苯青黴素葡萄球菌之活體外活性」，抗微生物劑與化學療法，第48卷，第8期，第2831-2837頁(2004年8月)(M.Kurazano et al.,“In Vitro Activities of ME1036(CP5609),a Novel Parenteral Carbapenem, Against Methicillin-Resistant Staphylococci”,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,vol.48,no.8,pp.2831-2837(August 2004))；2004年2月26公開之頒予卡諾(Kano)等人之美國專利申請公開案第US 2004/0038967 A1號；2004年7月1日公開之頒予明治製果株式會社(Meiji Seika Kaisha)之PCT申請案第WO 2004/055027號；以及2002年5月30日公開之頒予明治製果株式會社之PCT申請案第WO 02/042312號。
本發明之方法、組合物以及用途之β-內醯胺化合物包含對應於以下結構之化合物(β-內醯胺I)
β-內醯胺I
其中R1表示氫原子或甲基，R2及R3可相同或不同且各表示以下：氫原子；鹵素原子；視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基、低碳烷基硫基、低碳烷氧基、低碳環烷基、N,N-二低碳烷基胺基或N-胺甲醯基低碳烷基-N,N-二低碳烷基銨基取代之低碳烷基；低碳環烷基；低碳烷基羰基，其中低碳烷基羰基之烷基部分視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基、低碳烷基硫基、低碳烷氧基、低碳環烷基、N,N-二低碳烷基胺基或N-胺甲醯基低碳烷基-N,N-二低碳烷基銨基取代；胺甲醯基；視情況經視情況經一個或超過一個低碳烷基取代之胺基取代的芳基；低碳烷基硫基，其中低碳烷基硫基之烷基部分視情況經胺基、羥基、疊氮化物、鹵素原子、氰基、胺甲醯基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代；嗎啉基；低碳烷基磺醯基；或甲醯基；n為0至4之整數，且Hy表示具有一個至四個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的四員至七員單環或九員或十員雙環飽和或不飽和雜環基團，所述由Hy表示之飽和或不飽和雜環基團視情況經以下取代：鹵素原子；氰基；低碳烷基，其中低碳 烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、經羧基甲基取代之胺甲醯基、胺基、N,N-二低碳烷基胺基、視情況經胺基取代之芳基、含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的視情況經胺基磺醯基或羧基取代之單環或雙環雜環基團、羧基、亞胺基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰基、胺基磺醯基胺基、胺基低碳烷基硫基、低碳烷基磺醯基、(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基胺基、N'-(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基-N'-低碳烷基胺基、鹵化低碳烷基羰基、N-胺基磺醯基哌啶基以及氰基之基團取代；低碳烷基硫基，其中烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基以及芳基之基團取代；低碳烷基磺醯基，其中烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、1-亞胺基乙基胺基以及芳基之基團取代；羥基；低碳烷氧基；經羥基胺基苯基取代之低碳烷氧基；鹵化低碳烷氧基；經胺基苯基取代之低碳烷氧基；甲醯基；低碳烷基羰基；芳基羰基；羧基；低碳烷氧基羰基；胺甲醯基；N-低碳烷基胺甲醯基；N,N-二低碳烷基胺基羰基；胺基；N-低碳烷基胺基；N,N-二低碳烷基胺基；甲醯基胺基；低碳烷基羰基胺基；胺基磺醯基胺基；(N-低碳烷基胺基)磺醯基胺基-；(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基胺基；芳基；或含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的視情況經胺基磺醯基或羧基取代之單環或雙環雜環基團，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
應注意，為方便起見，取代基R1、R2、R3、Hy以及n在本文中是關於β-內醯胺或碳青黴烯類(例如β-內醯胺I及碳青黴 烯(II))之化學結構來定義，且不是指其他本發明化合物之其他取代基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I結構，其中R1表示氫原子或甲基，R2及R3可相同或不同且各表示以下：氫原子；鹵素原子；視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代之低碳烷基；低碳烷基羰基，其中低碳烷基羰基之烷基部分視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代；胺甲醯基；芳基；或低碳烷基硫基，其中低碳烷基硫基之烷基部分視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代，n為0至4之整數，且Hy表示含有一個至四個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的四員至七員單環或九員或十員雙環飽和或不飽和雜環基團，所述由Hy表示之飽和或不飽和雜環基團視情況經以下取代：鹵素原子；氰基；低碳烷基，其中低碳烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、芳基以及含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的單環或雙環雜環基團之基團取代；低碳烷基硫基，其中烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基以及芳基之基團取代；低碳烷基磺醯基，其中烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基以及芳基之基團取代；羥基；低碳烷氧基；甲醯基；低碳烷基羰 基；芳基羰基；羧基；低碳烷氧基羰基；胺甲醯基；N-低碳烷基胺甲醯基；N,N-二低碳烷基胺基羰基；胺基；N-低碳烷基胺基；N,N-二低碳烷基胺基；甲醯基胺基；低碳烷基羰基胺基；胺基磺醯基胺基；(N-低碳烷基胺基)磺醯基胺基；(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基胺基；芳基；或含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的單環或雙環雜環基團。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I結構，其中R1表示氫原子或甲基，R2及R3可相同或不同且各表示以下：氫原子、鹵素原子、視情況經取代之低碳烷基、低碳環烷基、低碳烷基羰基、胺甲醯基、視情況經取代之芳基、視情況經取代之低碳烷基硫基、嗎啉基、低碳烷基磺醯基或甲醯基，n為0至2之整數，且Hy表示選自以下之基團：視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶鎓-基、視情況經取代之四氫吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之喹啉鎓-基、視情況經取代之異喹啉基、視情況經取代之二氫異喹啉基、視情況經取代之哌嗪基、視情況經取代之哌啶基、視情況經取代之吲哚基、視情況經取代之硫嗎啉基、視情況經取代之咪唑基以及視情況經取代之吡咯啶基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I結構，其中R1表示氫原子或甲基，R2及R3可相同或不同且各表示氫原子、鹵素原子、視情況經取代之低碳烷基、視情況經取代之低碳烷基羰基、胺甲醯基、芳基或視情況經取代之低碳烷基硫基，n為0至4之整數，且Hy表示選自以下 之基團：視情況經取代之吡啶基、視情況經取代之吡啶鎓-基、視情況經取代之四氫吡啶基、視情況經取代之噻唑基、視情況經取代之嘧啶基、視情況經取代之噻吩基、視情況經取代之喹啉基、視情況經取代之喹啉鎓-基以及視情況經取代之吡咯啶基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含對應於以下結構(β-內醯胺II)之化合物。
β-內醯胺II
其中R1表示氫原子或甲基，R2及R3可相同或不同且各表示以下：氫原子；鹵素原子；視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基、低碳烷基硫基、低碳烷氧基、低碳環烷基、N,N-二低碳烷基胺基或N-胺甲醯基低碳烷基-N,N-二低碳烷基銨基取代之低碳烷基；低碳環烷基；低碳烷基羰基，其中低碳烷基羰基之烷基部分視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基、低碳烷基硫基、低碳烷氧基、低碳環烷基、N,N-二低碳烷基胺基或N-胺甲醯基低碳烷基-N,N-二低碳烷基銨基取代；胺甲醯基；視情況經視情況經一個或超過一個低碳烷基取代之胺基取代之芳基；低碳烷基硫基，其中低碳烷基硫基之烷基部分視情況經胺基、羥基、疊氮化物、鹵素 原子、氰基、胺甲醯基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代；嗎啉基；低碳烷基磺醯基；或甲醯基；n為0至4之整數，且Hy表示具有一個至四個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的四員至七員單環或九員或十員雙環飽和或不飽和雜環基團，所述由Hy表示之飽和或不飽和雜環基團視情況經以下取代：鹵素原子；氰基；低碳烷基，其中低碳烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、經羧基甲基取代之胺甲醯基、胺基、N,N-二低碳烷基胺基、視情況經胺基取代之芳基、含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的視情況經胺基磺醯基或羧基取代之單環或雙環雜環基團、羧基、亞胺基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰基、胺基磺醯基胺基、胺基低碳烷基硫基、低碳烷基磺醯基、(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基胺基、N'-(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基-N'-低碳烷基胺基、鹵化低碳烷基羰基、N-胺基磺醯基哌啶基以及氰基之基團取代；低碳烷基硫基，其中烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基以及芳基之基團取代；低碳烷基磺醯基，其中烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、1-亞胺基乙基胺基以及芳基之基團取代；羥基；低碳烷氧基；經羥基胺基苯基取代之低碳烷氧基；鹵化低碳烷氧基；經胺基苯基取代之低碳烷氧基；甲醯基；低碳烷基羰基；芳基羰基；羧基；低碳烷氧基羰基；胺甲醯基；N-低碳烷基胺甲醯基；N,N-二低碳烷基胺基羰基；胺基；N-低碳烷基胺基；N,N-二低碳烷基胺基；甲醯基胺基；低碳烷基羰基胺基；胺基磺醯基胺基；(N-低碳烷基 胺基)磺醯基胺基-；(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基胺基；芳基；或含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的視情況經胺基磺醯基或羧基取代之單環或雙環雜環基團，或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺II結構，其中R1表示氫原子或甲基，R2及R3可相同或不同且各表示以下：氫原子；鹵素原子；視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代之低碳烷基；低碳烷基羰基，其中低碳烷基羰基之烷基部分視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代；胺甲醯基；芳基；或低碳烷基硫基，其中低碳烷基硫基之烷基部分視情況經鹵素原子、氰基、羥基、胺甲醯基、胺基、甲醯基胺基、低碳烷基羰基胺基、胺基磺醯基胺基或低碳烷基硫基取代，n為0至4之整數，且Hy表示含有一個至四個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的四員至七員單環或九員或十員雙環飽和或不飽和雜環基團，所述由Hy表示之飽和或不飽和雜環基團視情況經以下取代：鹵素原子；氰基；低碳烷基，其中低碳烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基、芳基以及含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的單環或雙環雜環基團之基團取代；低碳烷基硫基，其中烷基上之一個或超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基以及芳基之基團取代；低碳烷基磺醯基，其中烷基上之一個或 超過一個氫原子視情況經選自鹵素原子、羥基、胺甲醯基、胺基以及芳基之基團取代；羥基；低碳烷氧基；甲醯基；低碳烷基羰基；芳基羰基；羧基；低碳烷氧基羰基；胺甲醯基；N-低碳烷基胺甲醯基；N,N-二低碳烷基胺基羰基；胺基；N-低碳烷基胺基；N,N-二低碳烷基胺基；甲醯基胺基；低碳烷基羰基胺基；胺基磺醯基胺基；(N-低碳烷基胺基)磺醯基胺基；(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基胺基；芳基；或含有一個或超過一個選自氮原子、氧原子以及硫原子之雜原子的單環或雙環雜環基團。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中視情況由R2及R3表示之低碳烷基及低碳烷基羰基上之取代基為羥基、低碳烷氧基、N,N-二低碳烷基胺基或N-胺甲醯基低碳烷基-N,N-二低碳烷基銨基，視情況由R2及R3表示之芳基上之取代基為N,N-二低碳烷基胺基，視情況由R2及R3表示之低碳烷基硫基上之取代基為胺基、羥基或疊氮化物，且由Hy表示之飽和或不飽和雜環上之取代基為視情況經經羧基甲基取代之胺甲醯基、胺甲醯基、苯基、胺基苯基、N,N-二低碳烷基胺基、胺基、羥基、嗎啉基、吡咯啶基、羧基、亞胺基、胺基低碳烷基硫基、低碳烷氧基羰基、低碳烷基羰基、胺基磺醯基胺基、哌啶基、低碳烷基磺醯基、(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基胺基、N'-(N,N-二低碳烷基胺基)磺醯基-N'-低碳烷基胺基、鹵化低碳烷基羰基、N-胺基磺醯基哌啶基或氰基取代之低碳烷基；胺甲醯基；吡啶基；N-胺基磺醯基吡咯啶基；2-羧基吡咯啶基；苯基；羥基；低碳烷氧基；經羥基胺基苯基取代之低碳烷氧基；鹵化低碳烷氧基；經胺基苯基取代之低碳烷氧基； 胺基；羧基；視情況經胺基取代之低碳烷基硫基；胺基低碳烷基硫基；胺基低碳烷基磺醯基；或1-亞胺基乙基胺基低碳烷基磺醯基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示氫原子或甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示在1位具有胺甲醯基甲基之吡啶鎓-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中n為0(零)。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基且R2及R3表示氫原子。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示在1位視情況具有胺甲醯基低碳烷基、羧基低碳烷基或胺基磺醯基胺基低碳烷基且在除l位以外之其他位置具有胺基低碳烷基硫基之吡啶鎓-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示吡啶-3-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示1-胺甲醯基甲基吡啶鎓-3-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1、R2以及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示1-胺甲醯基甲基吡啶鎓-3-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示1-胺甲醯基甲基-5-苯基吡啶鎓-3-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示(2S)-吡咯啶-2-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示1-羧基甲基吡啶鎓-3-基。
在其他實施例中，本發明之化合物、方法、組合物以及用途包含β-內醯胺I或β-內醯胺II結構，其中R1表示甲基，R2及R3表示氫原子，n為0(零)，且Hy表示1-(2-胺基磺醯基胺基乙基)吡啶鎓-3-基。
在其他實施例中，本發明是有關於一種方法、組合物或用途，其中所述β-內醯胺或碳青黴烯對應於以下結構或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥：
此上述β-內醯胺或碳青黴烯亦可稱為公開揭露之編號ME1036及CP5609。
胺甲環素化合物
諸如7-甲基胺基-9-(2,2-二甲基-丙基)胺甲環素及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及其前藥的胺甲環素化合物可用於本發明之方法、組合物及用途。化合物7-甲基胺基-9-(2,2-二甲基-丙基)胺甲環素亦以公開揭露之編號PTK 0796及BAY 73-6944已知。參見2005年1月25日頒予納爾遜(Nelson)等人之美國專利第6,846,939 B2號；2005年3月31日公開之頒予德雷珀(Draper)等人之美國專利申請案第US 2005/0070510 A1號；2005年2月3日公開之頒予納爾遜等人之美國專利申請案第US 2005/0026876 A1號；2005年2月3日公開之頒予納爾遜等人之美國專利申請案第US 2005/0026875 A1號；2004年12月2日公開之頒予德雷珀等人之美國專利申請案第US 2004/0242548 A1號；2004年10月28日公開之頒予納爾遜等人之美國專利申請案第US 2004/0214801 A1號；2004年10月28日公開之頒予利維(Levy)等人之美國專利申請案第US 2004/0214800 A1號；2004年5月13日公開之頒予德雷珀等人之美國專利申請案第US 2004/0092490 A1號；2004年4月1日公開之頒予利維等人之美國專利申請案第US 2004/0063674 A1號；2003年9月4日公開之頒予德雷珀等人之美國專利申請案第US 2003/0166585 A1號；2003年7月3日公開之頒予納爾遜等人之美國專利申請案第US 2003/0125348 A1號；2005年2月3日公開之頒予帕拉特克製藥公司(Paratek Pharmaceuticals,Inc.)之PCT申請案第WO 2005/009944號；2004年10月28日公開之頒予帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 2004/091513號；2004年8月5日公開之頒予帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 2004/064728號；2004年5月6日公開之頒予帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 2004/038001號；2004年5月6日公開之頒予帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 2004/038000號；2003年9月18日公開之頒予帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 03/075857號；2003年1月23日公開之頒予帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 03/005971號；2002年9月19日公開之頒予帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 02/072031號；以及2002年1月17日公開之頒予塔夫茨大學理事(Trustees of Tufts College)及帕拉特克製藥公司之PCT申請案第WO 02/04406號。
達巴萬星(Dalbavancin)
達巴萬星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。作為一種半合成糖肽之達巴萬星亦以公開揭露之編號VER-001及BI397已知。參見坎迪亞尼等人，「BI 397(一種新的半合成糖肽抗生素)之活體外及活體內抗 細菌活性」，抗菌化學療法雜誌，44，第179-192頁(1999)；2005年4月28日公開之頒予科倫坡(Colombo)等人之美國專利申請案第US 2005/0090433 A1號；2005年1月6日公開之頒予斯托哥尼(Stogniew)之美國專利申請案第US 2005/0004050 A1號；2004年11月11日公開之頒予卡瓦萊里(Cavaleri)等人之美國專利申請案第US 2004/0224908 A1號；2004年11月4日公開之頒予卡瓦萊里等人之美國專利申請案第US 2004/0220122 A1號；2004年10月7日公開之頒予卡瓦萊里等人之美國專利申請案第US 2004/0198715 A1號。
達托黴素
達托黴素及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。達托黴素以商標名或專利名庫比星(Cubicin)出售。參見2005年2月8日頒予奧爾森(Oleson,Jr.)等人之美國專利第6,852,689 B2號；2002年10月22日頒予奧爾森等人之美國專利第6,468,967 B1號；以及1999年6月15日頒予貝克(Baker)等人之美國專利第5,912,226號；以及2000年4月6日公開之頒予卡比斯特製藥公司(Cubist Pharmaceuticals,Inc.)之PCT申請案第WO 00/18419號。
奧利萬星(Oritavancin)
奧利萬星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。作為一種糖肽之奧利萬星亦以公開揭露之編號LY333328已知。參見梅西埃等人，「一種新的糖 肽LY333328之藥效學評估及針對金黃色葡萄球菌及屎腸球菌之活體外活性」，抗微生物劑與化學療法，第41卷，第6期，第1307-1312頁(1997年6月)(R.C.Mercier et al.,「Pharmacodynamic Evaluation of a New Glycopeptide,LY333328,and In Vitro Activity against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecium」,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,vol.41,no.6,pp.1307-1312(June 1997))；1999年12月7日頒予貝爾格倫德(Berglund)等人之美國專利第5,998,581號及其2000年11月14日之更正證明書；1999年11月30日頒予尼卡(Nicas)等人之美國專利第5,994,297號；1999年11月2日頒予庫柏(Cooper)等人之美國專利第5,977,062號；1999年9月14日頒予貝爾格倫德等人之美國專利第5,952,466號；1999年8月17日頒予貝爾格倫德等人之美國專利第5,939,382號；1998年12月1日頒予庫柏等人之美國專利第5,843,889號及其2000年3月28日之更正證明書；1998年11月24日頒予庫柏等人之美國專利第5,840,684號；2000年11月9日公開之頒予禮來公司(Eli Lilly and Company)之PCT申請案第WO 00/66144號；1999年3月4日公開之頒予禮來公司之PCT申請案第WO 99/10006號；1998年5月28日公開之頒予禮來公司之PCT申請案第WO 98/22121號；1998年5月28日公開之頒予禮來公司之PCT申請案第WO 98/21952號；以及1996年10月3日公開之頒予禮來公司之PCT申請案第WO 96/30401號。
特利萬星
特利萬星及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。作為一種肽聚糖之特利萬星可藉由萬古黴素之連續還原胺化且與胺基甲基膦酸反應來製備。特利萬星亦可藉由經由氰基硼氫化鈉及三氟乙酸使萬古黴素與N-癸基-N-茀基-甲氧基羰基-2-胺基乙醛進行還原烷基化反應且經由曼尼希(Mannich)胺基甲基化對間苯二酚位置進行改質來製備。特利萬星亦可自萬古黴素或其類似物藉由依序與經保護之胺基醛、胺、接著胺基烷基膦酸在甲醛存在下反應來製備。參見2005年5月3日頒予李德貝特(Leadbetter)等人之美國專利第6,887,976 B2號；2005年4月12日頒予馬奎斯(Marquess)等人之美國專利第6,878,686 B2號；2005年3月29日頒予穆(Mu)之美國專利第6,872,804 B2號；2005年3月29日頒予李德貝特等人之美國專利第6,872,701 B2號；2005年2月22日頒予朱迪斯(Judice)等人之美國專利第6,858,584 B2號；2004年12月14日頒予林塞爾(Linsell)之美國專利第6,831,150 B2號；2004年12月7日頒予楊(Yang)等人之美國專利第6,828,299 B2號；2004年8月3日頒予林塞爾等人之美國專利6,770,621 B2；2003年10月21日頒予李德貝特等人之美國專利第6,635,618 B2號；2003年9月16日頒予林塞爾等人之美國專利第6,620,781 B2號；2003年2月11日頒予陳(Chen)等人之美國專利第6,518,242 B1號；以及2002年9月24日頒予朱迪斯等人之美國專利第6,455,669 B1號；以及2003年4月10日公開之頒予治療先鋒公司(Theravance,Inc.)之PCT申請案第WO 03/029270號。
DK-507k
化合物DK-507k及其醫藥學上可接受之鹽、酯以及其前藥可用於本發明之方法、組合物以及用途。DK-507k可描述成氟喹諾酮。DK-507k亦被稱為化學名稱(-)-7-[(7S)-7-胺基-5-氮雜螺[2.4]庚烷-5-基]-6-氟-1-[(1R,2S)-2-氟-1-環丙基]-1,4-二氫-8-甲氧基-4-側氧基-3-喹啉甲酸單鹽酸鹽單水合物。參見大谷等人，DK-507k(一種新穎的氟喹諾酮)之活體外及活體內抗細菌活性，抗微生物劑與化學療法，第47卷，第12期，第3750-3759頁(2003)(Otani et al.,In Vitro and In Vivo antibacterial Activities of DK-507k,a Novel Fluoroquinolone,Antimicrobial Agents and Chemotherapy,Vol.47,no.12,pages 3750-3759(2003))；2004年9月2日頒予日本第一製藥公司(Daiichi Seiyaku Co.,Ltd.,Japan)之日本專利第JP 2004244380 A2號；2004年7月15日公開之頒予日本第一製藥公司(Daiichi Pharmaceutical Co.,Ltd.,Japan)之PCT申請案第WO 2004/058261號；2003年9月18日公開之頒予日本第一製藥公司之PCT專利申請案第WO 2003/076248號；2003年4月3日頒予日本第一製藥公司之日本專利第JP 2003096075 A2號；2002年9月11日頒予日本第一製藥公司之日本專利第JP 2002255962 A2號；2002年7月16日頒予日本第一製藥公司之日本專利第JP 2002201191 A2號；2001年10月4日公開之頒予日本第一製藥公司之PCT申請案第WO 2001/072738號；2005年5月31日頒予武村(Takemura)等人之美國專利第6,900,225 B2號；2004年7月22日公開之頒予武村等人之美國專利申請案第2004/142957 A1號；2003年10月2日公開之頒予武村等人之美國專利申請案第 2003/187008 A1號；2001年8月16日公開之頒予日本第一製藥公司之PCT申請案第WO 2001/058876號；以及2003年6月26日公開之頒予武村等人之美國專利申請案第2003/119848 A1號。
DK-507k可由下式表示：
所述化合物亦可以晶體獲得，當進行X射線粉末繞射測定時，所述晶體顯示在6.9、10.5、14.4、23.1、26.9以及27.8(°)之繞射角(2θ)附近的特徵峰。
以上化合物之無水游離酸以及其他鹽、酯以及前藥以及化合物之水合物可製備且用於本發明。上述其他晶體形式亦可製備且用於本發明。
給藥
本發明之方法適用於治療由例如以下所引起之感染、預防由例如以下所引起之感染或降低由例如以下所引起之感染的風險：皮膚感染、院內肺炎(nosocomial pneumonia)、病毒感染後肺炎、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、敗血病、心內膜炎、房肌-室肌旁路感染(atrio-ventricular shunt infection)、血管通路感染、腦膜炎、由手術或侵入性醫學程序引起之感染、腹膜感染、 骨頭感染、關節感染、抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球菌感染、抗萬古黴素之腸道球菌感染、抗利奈唑德之生物體感染、結核病、抗喹諾酮之革蘭氏陽性感染、抗環丙沙星之抗二甲氧基苯青黴素(ciprofloxacin resistant methicillin resistant,MRSA)感染、支氣管炎、複雜皮膚及皮膚結構感染(complicated skin and skin structure infection,cSSSI)、不複雜皮膚及皮膚結構感染(uncomplicated skin and skin structure infection,uSSSI)、社區型呼吸道感染以及抗多藥(multi-drug resistant,MDR)革蘭氏陰性感染。
活性化合物之劑量及例如注射、靜脈內滴注等投藥模式將視所欲患者或個體及靶向微生物(例如靶向細菌生物體)而定。給藥策略揭露於古德曼等人，治療劑之藥理學基礎，201-26(第五版1975)(L.S.Goodman,et al.,The Pharmacological Basis of Therapeutics,201-26(5th ed.1975))中，其整個內容全部併入本文中。
組合物可調配為單位劑型以便於投藥及劑量均一。單位劑型是指適合作為用於待治療個體之單一劑量的物理離散單元；各單元含有經計算以產生所需治療作用之預定量的活性化合物與所需醫藥載劑結合。本發明之單位劑型之規格由以下規定且直接視其而定：活性化合物之獨特特徵及待實現之治療作用；及混合此類治療個體之活性化合物之技術中固有的限制。此外，投藥可藉由週期性推注進行，或可藉由自外部儲集器(例如靜脈內袋)靜脈內、肌肉內或腹膜內投與而更連續。
在活性化合物用作移植程序之一部分的情況下，其可在 自供體移除組織或器官之前提供至待移植之活組織或器官。化合物可提供至供體主體。或者或另外，一旦自供體移除，則器官或活組織可置放於含有活性化合物之防腐溶液中。在所有情況下，活性化合物均可直接投與所需組織，如藉由注射至組織，或其可使用本文所述及/或此項技術中已知之任何方法及調配物藉由非經腸投與全身提供。在藥物構成組織或器官防腐溶液之一部分的情況下，任何市售防腐溶液可便利使用。舉例而言，此項技術中已知之適用溶液包含柯林斯溶液(Collins solution)、威斯康星溶液(Wisconsin solution)、貝爾澤溶液(Belzer solution)、歐-科溶液(Eurocollins solution)以及乳酸化林格氏溶液。
連同本發明之方法，可考慮藥物基因組學(亦即對個體基因型與個體對外來化合物或藥物之反應之間的關係之研究)。治療劑代謝之差異可藉由改變藥理學活性藥物之劑量與血液濃度之間的關係而引起嚴重毒性或治療失敗。因此，醫師或臨床醫師可考慮應用在相關藥物基因組學研究中獲得之知識來確定是否投與藥物以及調整用所述藥物治療之劑量及/或治療方案。
投與患者之量將可能視諸如以下之變數而定：患者之整個健康狀態、所遞送化合物之相對生物功效、藥物之調配物、調配物中賦形劑之存在及類型、投藥途徑以及待治療、預防或降低風險之感染。並且，應瞭解初始投與劑量可增加至超出上述上部含量，以迅速實現所需血液含量或組織含量，或初始劑量可小於最佳劑量。
在一些實施例中，活性化合物之劑量包括每劑約0.1毫克至約1500毫克化合物。在一些實施例中，活性化合物之劑量是選 自約25毫克、約50毫克、約75毫克、約100毫克、約125毫克、約150毫克、約175毫克、約200毫克、約225毫克、約250毫克、約275毫克、約300毫克、約325、約350毫克、約375毫克、約400毫克、約425毫克、約450毫克、約475毫克、約500毫克、約525毫克、約550毫克、約575毫克、約600毫克、約625毫克、約650毫克、約675毫克、約700毫克、約725毫克、約750毫克、約775毫克、約800毫克、約825毫克、約850毫克、約875毫克、約900毫克、約925毫克、約950毫克、約975毫克、約1000毫克、約1025毫克、約1050毫克、約1075毫克、約1100毫克、約1125毫克、約1150毫克、約1175毫克、約1200毫克、約1225毫克、約1250毫克、約1275毫克、約1300毫克、約1325毫克、約1350毫克、約1375毫克、約1400毫克、約1425毫克、約1450毫克、約1475毫克以及約1500毫克。
如所屬技術領域具有通常知識者所瞭解，一般而言，當針對醫藥活性劑描述劑量時，基於母體(parent)或活性部分(active moiety)給出劑量。因此，若使用母體或活性部分之鹽、水合物或另一形式，則對化合物之重量作相應調整，不過劑量仍基於所遞送母體或活性部分來提及。作為一非限制性實例，若所關注之母體或活性部分為分子量為250之單羧酸，且若希望待遞送之酸之一鈉鹽以相同劑量遞送，則認識到一鈉鹽將具有約272之分子量(亦即減去1H或1.008原子質量單位且加上1個Na或22.99原子質量單位)而進行調整。因此，250毫克劑量之母體或活性化合物將對應於約272毫克一鈉鹽，其亦將遞送250毫克母體或活性化合物。以另一方法說，約272毫克一鈉鹽將相當於250毫克劑量 之母體或活性化合物。
實例
以下實例進一步描述且證明在本發明範疇內之實施例。實例僅僅為了說明而給出且不應理解為限制本發明，因為在不偏離本發明之精神及範疇下其許多變化為可能的。
成份藉由化學、USP或CTFA名稱鑑別。
以下調配物使用所屬領域具有通常知識者熟知之混合技術及設備製備。
這些調配物適用於靜脈內投與患者，輸注或推注，諸如注射，以治療以下感染、預防以下感染或降低以下感染之風險：微生物感染，例如皮膚感染，包含不複雜皮膚感染、皮膚及軟組織感染、複雜皮膚感染；肺炎，包含例如社區獲得性肺炎、醫院(醫院獲得性)肺炎、醫院獲得性社區型肺炎、病毒感染後肺炎、腹部感染、泌尿道感染、菌血症、敗血病、心內膜炎、房肌-室肌旁路感染、血管通路感染、腦膜炎、由手術或侵入性醫學程序引起之感染、腹膜感染、骨頭感染、關節感染、抗二甲氧基苯青黴素之金黃色葡萄球菌感染、抗萬古黴素之腸道球菌感染、抗利奈唑德之生物體感染以及結核病。更特定言之，此調配物適用於降低由待對患者進行之手術或侵入性醫學程序引起之感染的風險或預防所述感染，且在此情況下，調配物可在即將進行手術或侵入性醫學程序時或在進行手術或侵入性醫學程序之前至多約1小時投與。
實例1：
程序：
1.稱重佔總批重約70%之注射用水至適合容器中。
2.向溶液中添加所需量之卡皮索(β-環糊精磺基丁基醚鈉)且混合直至溶解。
3.向溶液中添加需要量之葡甲胺，且混合直至溶解。
4.添加針對純度及含鹽量校正之需要量之德拉沙星，且混合直至溶解。
5.測試pH值。目標pH值為9.0(±0.1)。
如需要用鹽酸(呈1N溶液)或氫氧化鈉(呈1N溶液)調整。
6.用注射用水補足至最終重量或體積。
7.無菌過濾溶液(兩個過濾器0.22微米)且填充至小瓶中。
基於上述調配物表，遞送以下毫克數之指示組份以給出劑量。
上述組合物適用於靜脈內投與患者以治療微生物感染、預防微生物感染或降低微生物感染風險。
實例2：
程序：
1.稱重佔總批重約70%之注射用水至適合容器中。
2.向溶液中添加所需量之卡皮索(β-環糊精磺基丁基醚鈉)且混合直至溶解。
3.向溶液中添加需要量之葡甲胺，且混合直至溶解。
4添加EDTA溶液且混合。
5.添加針對純度及含鹽量校正之需要量之德拉沙星，且混合直至溶解。
6.測試pH值。目標pH值為9.0(±0.1)。
如需要用鹽酸(呈1N溶液)或氫氧化鈉(呈1N溶液)調整。
7.用注射用水補足至最終重量或體積。
8.無菌過濾溶液(兩個過濾器0.22微米)且填充至小瓶中。
*在其他調配物中，EDTA溶液添加之量增加至0.15毫克/毫升。
上述組合物適用於靜脈內投與患者以治療微生物感染、預防微生物感染或降低微生物感染風險。
基於上述調配物表，遞送以下毫克數之指示組份以給出劑量。
實例3：用於復原以靜脈內投與之凍乾物(Lyophilisates)
調配物亦可製備為凍乾物。舉例而言，以上實例1及實例2之調配物亦可製備為凍乾物。此藉由將溶液無菌過濾至凍乾小瓶中，接著使用習知冷凍乾燥技術冷凍乾燥小瓶來實現。
所述調配物用水或另一適當含水溶液復原。這些凍乾物為儲存調配物之緻密且便利形式。
實例4：用於經口投與之調配物
或者，其他調配物可藉由用其他填充劑(諸如甘露糖醇、乳糖、木糖醇或可用作填充劑之其他材料)以約同等或不同重量置換微晶纖維素來製成。
製造過程包括(但不限於)如下即刻所述。
維生素E TPGS在55℃烘箱中混合熔融，形成均一熔體，且接著稱重適當量至粒化燒杯中且保持在40℃至55℃下。
稱重德拉沙星及粒內賦形劑(諸如精胺酸、PVP、微晶纖維素)至混合容器中且使用機械混合器混合。
接著此混合物與熔融之維生素E TPGS混合且粒化形成均一粒化。必要時，可添加水以幫助粒化。
接著所得混合物在30℃-35℃下乾燥直至乾燥。
接著物質通過篩子且收集於混合容器中。
此物質與粒外賦形劑(諸如硬脂酸鎂)在機械混合器中混合。
所得物質壓縮成個別錠劑，或者裝載至標準明膠膠囊中。
所得調配物適用於經口投與以治療患者之微生物感染、預防微生物感染或降低微生物感染風險。
實例5：用於經口投與之調配物
或者，其他調配物可藉由用其他填充劑(諸如甘露糖醇、乳糖、木糖醇或可用作填充劑之其他材料)以約同等或不同重量置換微晶纖維素來製成。
所得調配物可使用上文在實例4中描述之相同或類似製程製造。
所得調配物適用於經口投與以治療患者之微生物感染、預防微生物感染或降低微生物感染風險。
實例6：用於經口投與之調配物
(b)維生素E TPGS熔融且呈粒化流體形式併入調配物中。
(c)在乾燥過程期間移除水。
或者，其他調配物可藉由用其他填充劑(諸如甘露糖醇、乳糖、木糖醇或可用作填充劑之其他材料)以約同等或不同重量置換微晶纖維素來製成。
所得調配物可使用上文在實例1中描述之相同或類似製程製造。
所得調配物適用於經口投與以治療患者之微生物感染、預防微生物感染或降低微生物感染風險。
同等物
應瞭解，雖然本發明已連同其詳細說明一起描述，但以上描述意欲說明且不限制本發明之範疇，本發明之範疇是由隨附申請專利範圍之範疇界定。其他態樣、優點以及修改在以下申請專利範圍之範疇內。

Claims (11)

  1. 一種治療有效量之化合物在製備治療超重或肥胖患者之細菌性感染的藥物的用途，其中所述治療有效量不基於所述患者之重量或體表面積，且所述化合物是德拉沙星(delafloxacin)或其醫藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中所述治療有效量小於基於約10毫克/公斤來投與所述患者的量。
  3. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中所述治療有效量小於基於約8毫克/公斤來投與所述患者的量。
  4. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中所述治療有效量小於基於約6毫克/公斤來投與所述患者的量。
  5. 如申請專利範圍第2項所述之用途，其中所述治療有效量小於基於約4毫克/公斤來投與所述患者的量。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之用途，其中所述治療有效量每日一次投與。
  7. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項所述之用途，其中所述治療有效量每日兩次投與。
  8. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中所述治療有效量為約10毫克/日至約600毫克/日。
  9. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中所述治療有效量為約50毫克/日至約500毫克/日。
  10. 如申請專利範圍第8項所述之用途，其中所述治療有效量為約100毫克/日至約400毫克/日。
  11. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中所述治療有效量為產生至少一種由以下所組成的族群中選出之副作用的所述化合物劑量之約1/1.5至約1/10：過敏症、皮疹、蕁麻疹、過敏性反應、超敏反應、瘙癢、輸注部位疼痛、疲勞、腸胃病症、血小板減少、光毒性、肝酶升高、血糖代謝障礙、QT延長、腹瀉、腹痛、噁心、嘔吐、藥物熱、血清病、陰道念珠菌病、腎毒性、耳毒性、頭暈、眼球震顫、頭痛、肝臟毒性、厭食症、溶血性貧血、周圍神經病變、潮紅、血壓過低、發癢、靜脈炎、味覺變化光敏感性、牙齒變色、嗜睡症、假膜性結腸炎、黃疸以及有金屬味。
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