KR20150133762A - 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법 - Google Patents

항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법 Download PDF

Info

Publication number
KR20150133762A
KR20150133762A KR1020157029301A KR20157029301A KR20150133762A KR 20150133762 A KR20150133762 A KR 20150133762A KR 1020157029301 A KR1020157029301 A KR 1020157029301A KR 20157029301 A KR20157029301 A KR 20157029301A KR 20150133762 A KR20150133762 A KR 20150133762A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
therapeutically effective
effective amount
patient
overweight
day
Prior art date
Application number
KR1020157029301A
Other languages
English (en)
Other versions
KR102237887B1 (ko
Inventor
에린 엠. 더피
Original Assignee
멜린타 테라퓨틱스, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=51581190&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20150133762(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 멜린타 테라퓨틱스, 인크. filed Critical 멜린타 테라퓨틱스, 인크.
Publication of KR20150133762A publication Critical patent/KR20150133762A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR102237887B1 publication Critical patent/KR102237887B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7028—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages
    • A61K31/7034—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin
    • A61K31/7036—Compounds having saccharide radicals attached to non-saccharide compounds by glycosidic linkages attached to a carbocyclic compound, e.g. phloridzin having at least one amino group directly attached to the carbocyclic ring, e.g. streptomycin, gentamycin, amikacin, validamycin, fortimicins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/133—Amines having hydroxy groups, e.g. sphingosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/40—Cyclodextrins; Derivatives thereof

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

본 개시내용은 일반적으로 항생제를 사용하여 과체중 또는 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다. 2009-2010년에, 미국 질병 통제 예방 센터 (CDC)의 국립 보건 통계 센터 (NCHS)가 실시한 국민 건강 영양 조사에 의해 집계된 바에 따르면, 미국에서 성인의 35.7%가 비만인 것으로 밝혀졌다. [Ogden, C.L. NCHS Data Brief 2012, 82 {http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db82.pdf (2013년 3월 2일 마지막 방문)에서 입수가능함}].

Description

항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법 {METHODS OF TREATING INFECTIONS IN OVERWEIGHT AND OBESE PATIENTS USING ANTIBIOTICS}
본 개시내용은 일반적으로 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
2009-2010년에, 미국 질병 통제 예방 센터 (CDC)의 국립 보건 통계 센터 (NCHS)가 실시한 국민 건강 영양 조사(National Health and Nutrition Examination Survey)에 의해 집계된 바에 따르면, 미국에서 성인의 35.7%가 비만인 것으로 밝혀졌다. [Ogden, C.L. NCHS Data Brief 2012, 82 {http://www.cdc.gov/nchs/data/databriefs/db82.pdf (2013년 3월 2일 마지막 방문)에서 입수가능함}]. 과체중 및 비만 개인들은 또한 고혈압, 골관절염, 이상 지질 혈증, 2형 당뇨병, 심장 질환, 뇌졸중, 담낭 질환, 수면 무호흡증 및 호흡기 질환 및 특정 암을 포함한, 많은 질환 및 만성 건강 병태 (예컨대 췌장암, 신장암, 전립선암, 자궁내막암, 유방암 및 결장암)의 위험도가 높다.
게다가, 비만은 면역계에 영향을 미치는 다양한 인자를 통해 감염에 대한 증가된 감수성과 결부되어 있으며, 이로써 이들 개인들은 지역사회-획득 감염, 수술후 감염 및 다른 병원내 감염되기가 더 쉽다. 문헌 [Falagas, M.E.; Kompoti, M. Lancet Infect. Dis. 2006, 6(7), 438-446]을 참조한다. 사실은, 심각한 감염 환자의 불균형한 비율이 과체중 및 비만이다. 과체중 및 비만 환자는 일반적으로 덜 건강하고 감염을 획득할 가능성이 더 높고, 감염으로부터의 합병증을 겪을 가능성이 더 높아 입원을 필요로 할 것이고, 여기서 그 다음에 이들은 결국 다른 환자, 병원 직원, 오염된 물질 또는 용액으로부터의, 또는 그 자체로부터의 병원-획득 감염, 또는 병원내 감염되기가 더 쉽기 때문에, 이들 환자 집단에 대한 악순환이 존재한다. 최종적인 결과는 과체중 및 비만 환자는 항생제를 이용한 치료를 필요로 하는 비-과체중 및 비만 환자보다 더 가능성이 있다는 것이다.
연구는 약동학 및 약력학이 과체중 및 비만 환자에서 크게 변경될 수 있음을 밝혀냈기 때문에, 과체중 및 비만 환자에서 항생제의 투여량의 결정은 복잡할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Wurtz, R. et al. Clin. Infect. Dis. 1997, 25, 112-118]을 참조한다. 환자를 위한 투여량을 결정하는데 있어서 의사가 사용하는 몇몇 파라미터 (예컨대 분포 부피 (Vd), 약물 클리어런스 (CL), 소실 반감기 (t1/2))는 환자의 체중에 의해 영향을 받고, 과체중 및 비만 환자에서 결정하는 것이 특히 곤란할 수 있다. 문헌 [Hanley, M.J. et al. Clin. Pharmacokinetics 2010, 49(2), 71-87]을 참조한다. 예를 들어, 신장 기능 및 일부 간 기능은 과체중 및 비만 환자에서 증가되며, 이는 항생제를 위한 투여를 결정하는데 사용되는 인자의 계산을 복잡하게 할 수 있다. 예를 들어, 문헌 [Griffin, K.A. et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2008, 294(4), F685-F696]을 참조한다. 투여 요법을 결정할 목적으로 신장 기능을 계산하는 방법 (예를 들어, 사구체 여과율 (GFR) 또는 크레아티닌 청소율(creatinine clearance rate))은 자주 환자 체중에 대한 변수를 포함한다. 신장으로 배설되는 약물, 예컨대 특정 항생제의 용량을 조정하는데 사용되는 가장 흔한 방법 중 하나는 추정 크레아티닌 청소율을 계산하는 콕크로프트-골트(Cockcroft-Gault) 식이다. 그러나, 이 식은 총 체중(Total Body Weight)에 따라 달라지며, 이는 문제가 되는데, 그 이유는 GFR이 환자의 체중이 증가함에 따라 증가하므로, 콕크로프트-골트 식은 과체중 및 비만 환자에 대해 덜 신뢰할 수 있게 되는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 문헌 [Chagnac A. et al. Am. J. Physiol. Renal. Physiol. 2000, 278, F817-F822]; [Pai, M.P. et al. Antimicrobial Agents Chemother. 2007, 51(8), 2741-2747]을 참조한다. 추가의 복잡한 문제는 다양한 다른 무게 측정, 예컨대 체질량 지수 (BMI), 체표면적, 이상 체중 (IBW), 지방제외 체중(Fat-Free Weight), 제지방 체중(Lean Body Weight), 조정 체중(Adjusted Body Weight), 퍼센트 IBW 및 예측 정상 체중이 이용가능하다는 것이다. 신장 질환에서의 식이의 수정(Modification of Diet in Renal Disease) 식(formula)의 하나 이상의 버전을 사용한 추정 GFR (eGFR)의 신장 청소를 위한 계산 방법은 체질량에 대해 조정하지 않지만, 이 방법은 과체중 및 비만 환자에 대한 eGFR을 과소평가하고 체중미달 환자에 대한 eGFR을 과대평가하며, 이들 환자에 대한 유용성이 의심스럽다는 것은 주지되어 있다.
항생제 투여의 공지된 방법은, 적어도 부분적으로, 환자의 체중에 따라 달라지기 때문에, 과체중 및 비만 환자에게 제공된 투여량은 비-과체중 및 비만 환자에게 제공되는 투여량보다 더 많다. 이러한 더 많은 전체 용량 때문에, 과체중 및 비만 환자는 항생제 약물의 독성 및 부작용, 예컨대 알레르기, 발진, 두드러기, 아나필락시스, 과민증, 소양증(pruritus), 주사 부위 통증, 피로, 위장 장애, 혈소판 감소증, 광독성, 상승된 간 효소, 이상혈당증, QT 연장, 설사, 복통, 오심, 구토, 약물 발열, 혈청병, 질 칸디다증, 신장 독성, 이독성, 어지럼, 안진, 두통, 간 독성, 식욕 부진, 용혈성 빈혈, 말초 신경병증, 홍조, 저혈압, 가려움증(itching), 정맥염, 미각 변화, 감광성, 치아 변색, 기면(lethargy), 가막성 대장염(pseudomembranous colitis), 황달 및 금속 맛을 더 경험하기 쉽다. [Susan London "Telavancin Adds Option for Obese Patients with SSSIs" Internal Medicine News Oct. 18, 2011] {http://www.internalmedicinenews.com/news/more-top-news/single-view/telavancin-adds-option-for-obese-patients-with-sssis/8eedc843f6.html (2013년 3월 2일 마지막 방문)에서 입수가능함}]. 이들 유독성 및 부작용은 치료 실패를 야기할 수 있다. 항생제를 공급받은 과체중 및 비만 환자의 이러한 증가된 위험 때문에, 이들 개인은 부작용 및 독성, 예컨대 신장 및 간 독성을 자주 모니터링되어야 하며, 이는 전체 치료 비용을 더 증가시키고/거나 효능을 더 저하시킨다. 이는 의사 및 임상의에게 과세될 수 있으며, 환자를 추가적 병원내 감염에 추가로 노출시키는, 입원의 연장을 필요로 할 수 있다. 따라서, 환자의 BMI를 기준으로 한 치료 유효량의 항생제 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 과체중 및 비만 환자에서 세균 감염을 치료하기 위한 개선된 방법에 대한 필요성이 남아 있다.
도 1은 모든 환자 (즉 임의의 BMI를 갖는)에 대해 델라플록사신 또는 반코마이신 중 어느 하나로 급성 세균성 피부 및 피부 조직 감염 (ABSSSI)에 대해 치료된 환자에서 치유율 및 실패율의 비교를 나타낸다.
도 2는 40 이상의 BMI를 갖는 환자 (병적 비만 및 초 비만(super obese))에 대해 델라플록사신 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율 및 실패율의 비교를 나타낸다.
도 3은 35 이상의 BMI를 갖는 환자 (중증 비만, 병적 비만 및 초 비만)에 대해 델라플록사신 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율 및 실패율의 비교를 나타낸다.
도 4는 30 이상의 BMI를 갖는 환자 (비만, 중증 비만, 병적 비만 및 초 비만)에 대해 델라플록사신 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율 및 실패율의 비교를 나타낸다.
도 5는 30 이상의 BMI를 갖는 환자 (비만, 중증 비만, 병적 비만 및 초 비만)에 대해 델라플록사신, 리네졸리드 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율/실패율의 비교를 나타낸다.
도 6은 25 초과 30 미만의 BMI를 갖는 환자 (과체중)에 대해 델라플록사신, 리네졸리드 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율/실패율의 비교를 나타낸다.
도 7은 25 이하의 BMI를 갖는 환자 (정상)에 대해 델라플록사신, 리네졸리드 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율/실패율의 비교를 나타낸다.
<발명의 내용>
본 개시내용은 일반적으로 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수를 기준으로 하지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수와 무관한 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수에 의해 결정되지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수로부터 계산되지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체중 또는 체표면적을 기준으로 하지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 10 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 7 mg/kg인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 알레르기, 발진, 두드러기, 아나필락시스, 과민증, 소양증, 주사 부위 통증, 피로, 위장 장애, 혈소판 감소증, 광독성, 상승된 간 효소, 이상혈당증, QT 연장, 설사, 복통, 오심, 구토, 약물 발열, 혈청병, 질 칸디다증, 신장 독성, 이독성, 어지럼, 안진, 두통, 간 독성, 식욕 부진, 용혈성 빈혈, 말초 신경병증, 홍조, 저혈압, 가려움증, 정맥염, 미각 변화, 감광성, 치아 변색, 기면, 가막성 대장염, 황달 및 금속 맛으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부작용을 초래하는 항생제 화합물의 용량보다 약 1.5배 내지 약 10배 더 적은 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 과체중 또는 비만이 아닌 환자를 위한 치료 유효량을 기준으로 하는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 과학기술 용어는 본 개시내용이 속하는 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 흔히 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 상충하는 경우에는, 본 명세서가 지배할 것이다. 비록 본원에 기재된 것들과 유사하거나 동등한 방법 및 물질은 본 개시내용에 따라서 사용할 수 있지만, 적합한 방법 및 물질이 이하에 기재된다. 본원에서의 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 다른 참조문헌은 그 전문이 참조로 포함된다. 본 명세서에서, 문맥이 달리 명백히 언급하지 않는 한, 단수 형태는 또한 복수를 포함한다. 상충하는 경우에, 정의를 포함한, 본 명세서가 지배할 것이다. 게다가, 물질, 방법, 및 실시예는 단지 예시적이고 제한하고자 하는 것이 아니다. 본 개시내용의 다른 특징 및 이점은 하기 상세한 설명, 및 청구범위로부터 분명해질 것이다.
본 개시내용은, 부분적으로, 감염된 과체중 및 비만 환자는 항생제가 적절히 투여되고 있지 않았으며, 그 결과 높은 발생률의 유해 사례(adverse event) 및 감소된 효능을 초래한다는 발견으로부터 생긴 것이다. 본 발명자들은 놀랍게도 세균 감염이 환자의 체중에 대해 항생제의 투여량을 조정할 필요없이 과체중 및 비만 환자에서 치료될 수 있음을 밝혀냈다.
예를 들어, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Staphylococcus aureus) (MRaSA)를 포함한, 급성 세균성 피부 및 피부 조직 감염 (ABSSSI)의 치료를 위한 델라플록사신의 한 특정의 상(Phase) 2b 임상 시험에서, 본 발명자들은 델라플록사신을 균일(flat) 투여량의 300 mg BID로 체중에 상관없이 환자에게 투여한 경우, 어떤 유해 사례의 증가 없이, 치유율이 균일 투여량의 리네졸리드 (600 mg BID) 및 반코마이신 (1,000 - 2,000 mg BID)을 투여하여 달성되는 치유율보다 보다 우세함을 밝혀냈다. 임상 시험이 통계학적 유의성을 입증하도록 설계되지는 않았지만, 조사자의 치유의 개괄 평가(Investigators' Global Assessment of Cure)의 일차 종점에 대해, 델라플록사신은 비만 환자 (95% 신뢰 구간 -30.3%, -2.3%, p=0.031)에서를 포함한, 반코마이신과 비교하여 통계학적으로 유의한 효능 이점을 입증하였다. 게다가, 델라플록사신은 48 내지 72시간에서, 이차 종점인 병변 확산의 중단 및 열(fever)의 부재 또는 소실(resolution)에서 대략 78%, 75%, 및 73% 각각의 치유율로, 리네졸리드 및 반코마이신 둘 다에 비해 수적인 이점을 입증했다. 더욱이, 델라플록사신은 더 많은 비율의 환자가 어느 쪽 비교물(comparator)보다도 48 내지 72시간에서 병변의 크기의 30% 이상의 감소를 경험하는 것으로 나타났다. 본 발명자들은 놀랍게도 이러한 상 2b 연구에서 생성된 데이터로부터 델라플록사신의 임상 활성은 환자 체중의 증가와 함께 유지되며, 한편 리네졸리드 및 반코마이신의 임상 활성은 과체중 및 비만 집단에서 전형적으로 나타낸 바와 같이 감소함을 밝혀냈다. 효능에서의 상대적 차이는 체중이 증가함에 따라 더 확연해졌다. 또한, 델라플록사신은 전형적인 ABSSSI 세균에 대한 유기체 최소 억제제 농도당 더 큰 비의 효능 및 국소 수준을 입증한다. 추가로, 델라플록사신은 반코마이신 (신장) 및 리네졸리드 (골수)와 같이 어떤 특이적 제한 독성도 갖지 않는다.
과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하기 위한 본원에 개시된 방법은 관련 기술분야에 공지된 방법에 비해 수많은 이점을 제공한다. 예를 들어, 전통적인 방법으로는, 투여량은 과체중 및 비만 환자의 체중에 따라 증가하기 때문에, 독성 및 유해 사례에 대한 가능성이 또한 증가한다. 그에 반해서, 본 발명의 방법은 일관하여 더 저용량의 항생제를 제공하며 이 항생제는 이전 방법에서 나타난 독성 및 유해 사례 위험을 감소시킨다. 추가로, 이전 방법에 의해 야기된 독성 및 유해 사례에 대한 증가된 가능성 때문에, 환자는 빈번히 밀접 모니터링을 필요로 한다. 그에 반해서, 본 발명의 방법으로 치료된 과체중 및 비만 환자를 모니터링할 필요성이 상당히 감소된다. 이는 또한 외래 환자 투여 또는 환자의 조기 퇴원(release)의 가능성을 초래하며, 후속 추적 검사, 환자 및 의료 서비스 제공자(health care provider)에 대한 부담을 감소시킨다. 부작용의 감소 때문에 복약준수(Compliance)가 또한 개선될 것으로 예상될 수 있다. 또한 추가로, 본 발명의 방법은 의사 및 임상의에 대한 부담을 감소시켜 신장 기능, 분포 부피 및 다른 관련 인자의 복잡한 계산을 기준으로 환자를 위한 투여량을 계산한다. 대신에, 일관된 저 투여량이 환자의 체중에 관계없이 사용될 수 있다. 또한 추가로, 과체중 및 비만 환자는 일반적으로 비-과체중 및 비만 환자보다 덜 건강하기 때문에, 과체중 및 비만 환자는 고혈압, 당뇨병 등과 같은 다른 의약을 복용하고 있는 경향이 있다. 본 발명의 방법에서 사용되는 항생제의 감소된 투여량으로 인해 과체중 및 비만 환자의 다른 의약과의 약물-약물 상호작용에 대한 가능성이 감소된다.
A. 정의
본원에 인용된 임의의 간행물의 내용이 본원에 참조로 포함된다.
설명 전체에 걸쳐, 조성물이 특정 구성성분을 가지거나, 포함하거나, 함유하는 것으로 기술된 경우, 조성물이 또한 언급된 구성성분으로 본질적으로 이루어지거나, 이루어진 것으로 간주된다. 유사하게, 방법 또는 공정이 특정 공정 단계를 가지거나, 포함하거나, 함유하는 것으로 기술된 경우, 또한, 공정이 언급된 가공 단계로 실질적으로 이루어지거나, 이루어진다. 추가로, 특정 작용을 수행하는 순서 또는 단계의 순서는 본 발명이 작동가능하게 유지되는 한 중요하지 않다는 것이 이해되어야 한다. 더욱이, 2 이상의 단계 또는 작용이 동시에 수행될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "비만"은 30 이상 35 미만의 체질량 지수 (BMI)를 지칭한다. "비만"은 용어 "비만," "중증 비만," "병적 비만" 및 "초 비만"을 포함한다.
체중에 관하여 본원에 사용된 바와 같은 용어 "정상"은 25 이하의 BMI를 지칭한다
본원에 사용된 바와 같은 용어 "과체중"은 25 초과 30 미만의 BMI를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "중증 비만"은 35 이상 40 미만의 BMI를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "병적 비만"은 40 이상 45 미만의 BMI를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "초 비만"은 45 이상의 BMI를 지칭한다.
용어 "체질량 지수" (BMI)는 성인 남성 및 여성에 적용되는 신장 및 체중을 기준으로 신체 지방의 척도로서 정의된다. 이는 환자의 체중 (킬로그램 단위)을 그의 신장 (미터 단위)의 제곱으로 나누거나, 환자의 체중 (파운드 단위)을 그의 신장 (인치 단위)의 제곱으로 나누고 703을 곱함으로써 계산된다. 이들 정의는 이하에 공식에 따라 씌어 나타낸다:
Figure pct00001
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치료 유효량"은 환자에게 투여시, 환자에서 식별가능한 생리학상 효과를 초래하는 화합물의 양을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "치유" 또는 "조사자의 치유의 개괄 평가"는 추적 검사 방문에서 모든 징후 및 증상의 완전한 해결을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "실패"는 추적 검사 방문에서 모든 징후 및 증상의 완전한 해결이 아닌 임의의 것을 지칭한다.
하나 이상의 개시된 화합물을 제약 조성물 또는 의약에 혼입할 수 있다. 개시된 화합물은, 예를 들어, 경구, 직장, 또는 비경구 경로 (예를 들어, 근육내, 정맥내, 피하, 비강 또는 국소)에 의한 것을 포함한, 다양한 공지된 방법에 의해 투여할 수 있다. 화합물이 투여되는 형태는 투여의 경로에 의해 결정될 것이다. 이러한 형태는 캡슐 및 정제 제제 (경구 및 직장 투여용), 액체 제제 (경구, 정맥내, 근육내, 피하, 안구, 비강, 흡입-기본 및 경피 투여용) 및 서방출 미소담체(micro담체) (직장, 근육내 또는 정맥내 투여용)를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 제약 조성물 또는 의약은 또한 제약상 허용되는 비히클, 희석제, 부형제 또는 담체 및 임의의 아주반트, 향료, 착색제, 습윤제, 유화제, pH 완충제 및 방부제를 함유할 수 있다. 일부 적합한 제약상 허용되는 비히클은, 예를 들어, 식염수, 멸균 수, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액을 포함한다. 활성 성분의 구체적 투여량 수준은, 예를 들어, 특정 제제의 생물학적 활성, 치료되는 환자의 연령, 체중, 성별 및 전반적 건강을 포함한 다수의 인자에 따라 달라질 것이다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 타당한 수익성/위험성 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한, 화합물, 물질, 조성물, 및/또는 제제를 지칭한다.
용어 "부작용", "유해 사례" 및 "유해 효과"는 본원에서 상호교환하여 사용될 수 있으며 환자에서 바람직하지 않은 생리학상 효과의 발생을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "환자"는 본원에 개시된 방법에 의해 치료되는 인간을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 어구 "제약상 허용되는"은 건전한 의학적 판단의 범주 내에서, 타당한 수익성/위험성 비율에 상응하는, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 다른 문제나 합병증 없이 인간 및 동물의 조직과 접촉하여 사용하는데 적합한, 화합물, 물질, 조성물, 담체, 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 염"은 개시된 화합물의 유도체로서, 그 모 화합물이 그의 산 또는 염기 염을 만드는 것에 의해 변형된 것을지칭한다. 제약상 허용되는 염의 예는 염기성 잔기, 예컨대 아민의 광산 또는 유기산 염; 산성 잔기, 예컨대 카르복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하나, 그에 제한되지는 않는다. 제약상 허용되는 염은 예를 들어, 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 모 화합물의 4급 암모늄 염 또는 통상의 비독성 염을 포함한다. 예를 들어, 이러한 통상의 비독성 염은 2-아세톡시 벤조산, 2-히드록시에탄 술폰산, 아세트산, 아스코르브산, 벤젠 술폰산, 벤조산, 중탄산, 탄산, 시트르산, 에데트산, 에탄 디술폰산, 에탄 술폰산, 푸마르산, 글루코헵톤산, 글루콘산, 글루탐산, 글리콜산, 글리콜리아르사닐산, 헥실레소르신산, 히드라밤산, 브로민화수소산, 염산, 아이오딘화수소산, 히드록시말레산, 히드록시나프토산, 이세티온산, 락트산, 락토비온산, 라우릴 술폰산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄 술폰산, 나프실산, 질산, 옥살산, 팜산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 폴리갈락투론산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 수바세트산, 숙신산, 술팜산, 술파닐산, 황산, 탄닌산, 타르타르산, 톨루엔 술폰산, 및 통상 발생하는 아민 산, 예를 들어 글리신, 알라닌, 페닐알라닌, 아르기닌 등으로부터 선택된 무기 및 유기산으로부터 유래된 것들을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본원에 개시된 제약상 허용되는 염은 통상의 화학 방법에 의해 염기성 또는 산성 모이어티를 함유하는 모 화합물로부터 합성될 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 물 또는 유기 용매, 또는 그 둘의 혼합물에서 화학양론적 양의 적절한 염기 또는 산과 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 반응시키는 것에 의해 제조될 수 있다. 한 실시양태에서, 비수성 매질, 예를 들어 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올, 또는 아세토니트릴이 모 화합물의 염을 형성하는데 유용하다. 적합한 염의 목록은 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed. (Mack Publishing Company, 1990)]에서 확인할 수 있다. 예를 들어, 염은 본 개시내용의 지방족 아민-함유, 히드록실 아민-함유, 및 이민-함유 화합물의 히드로클로라이드 및 아세테이트 염을 포함할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다.
게다가, 본원에 개시된 화합물, 예를 들어, 화합물의 염은, 수화 또는 비수화 (무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매화물의 비제한적 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "제약상 허용되는 에스테르"는 개시된 화합물의 유도체로서, 그 모 화합물이 카르복실산의 에스테르 또는 알콜의 카르복실산 에스테르에 의해 변형된 것을 지칭한다. 본원에 개시된 화합물은 에스테르, 예를 들어 제약상 허용되는 에스테르로서 제조될 수 있다. 예를 들어 화합물 중의 카르복실산 관능기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어, 메틸, 에틸, 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다. 또한, 화합물 중의 알콜 기는 그의 상응하는 에스테르, 예를 들어, 아세테이트, 프로피오네이트, 또는 다른 에스테르로 전환될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "단위 투여량"은, 그 전체(entirety)가 투여되도록 의도되는 제약 조성물의 단일 용량을 의미한다. 단위 투여량은 미리측정된 양의 약물 활성물질을 투여하는데 편리한 형태이다.
일부 실시양태에서, 본 개시내용의 조성물은 퀴놀론 카르복실산 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물을, 항미생물 화합물로서 포함한다. 퀴놀론 카르복실산 화합물은 피리돈 카르복실산 또는 피리돈 카르복실산 유도체로도 공지되어 있다. 본원에 사용된 바와 같이 용어 "퀴놀론 카르복실산 화합물"은 본원에서 유용한 퀴놀론 카르복실산 화합물을 포함하며, 이는 그의 합성, 제제, 및 용도를 포함하여, Yazaki(야자키) 등에게 2000년 12월 5일에 허여된 미국 특허 번호 6,156,903 및 2001년 11월 13일 및 2001년 12월 11일자 그의 정정 증명서(certificate of correction); 야자키 등에게 2000년 10월 17일에 허여된 미국 특허 번호 6,133,284; 야자키 등에게 1999년 12월 7일에 허여된 미국 특허 번호 5,998,436 및 2001년 1월 23일, 2001년 10월 30일, 및 2002년 12월 17일자 그의 정정 증명서; 2006년 10월 19일에 공개된 애보트 래보러토리즈(Abbott Laboratories)의 PCT 출원 번호 WO 2006/110815; 2006년 4월 20일에 공개된 애보트 래보러토리즈의 PCT 출원 번호 WO 2006/042034, 2006년 2월 9일에 애보트 래보러토리즈의 공개된 PCT 출원 번호 WO 2006/015194; 2001년 5월 17일에 공개된 와쿠나가 파마슈티칼 캄파니, 리미티드(Wakunaga Pharmaceutical Co., Ltd.)의 PCT 출원 번호 WO 01/34595; 및 1997년 3월 27일에 공개된 와쿠나가 파마슈티칼 캄파니, 리미티드의 PCT 출원 번호 WO 97/11068에 기재되어 있으며; 전술한 모든 특허 및 출원 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 퀴놀론 카르복실산 화합물은 하기 구조에 상응하는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르를 포함한다:
Figure pct00002
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 카르복실 보호 기를 나타내고; R2는 히드록실 기, 저급 알콕시 기, 또는 치환 또는 비치환 아미노 기를 나타내고; R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 할로겐 원자 또는 임의로 치환된 포화 시클릭 아미노 기를 나타내고; R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 또는 임의로 보호된 아미노 기를 나타내고; X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 질소 원자, -CH= 또는 -CR7= (여기서 R7은 저급 알킬 기, 할로겐 원자, 또는 시아노 기를 나타냄)를 나타내고; W는 질소 원자 또는 -CR8= (여기서 R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬 기를 나타냄)을 나타낸다.
일부 실시양태에서, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소 원자를 나타낸다.
일부 실시양태에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, W, X, Y, 및 Z는 화학식 2에 대해 정의되어 있고, 시클로덱스트린에 대해 정의된 바와 같지 않다.
일부 실시양태에서, R1이 수소 원자를 나타내고, R2는 아미노 기를 나타내고, R3 및 R4는 플루오린 원자를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내고, X는 질소 원자를 나타내고, Y는 -CR7= (여기서 R7은 플루오린 원자를 나타냄)를 나타내고, Z는 -CH=를 나타내고, W는 -CR8= (여기서 R8은 염소 원자를 나타냄)을 나타내는 경우, R5는 3-히드록시아제티딘-1-일 기가 아니다.
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 하기 화합물 (A) 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 에스테르에 상응하는 퀴놀론 카르복실산 유도체를 포함한다.
Figure pct00003
다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 퀴놀론 카르복실산 유도체 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 결정질 형태의 퀴놀론 카르복실산 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트를 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 퀴놀론 카르복실산 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 삼수화물을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 결정질 형태의 퀴놀론 카르복실산 D-글루시톨, 1-데옥시-1-(메틸아미노)-, 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 삼수화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약 100 mg 내지 약 500 mg의 델라플록사신 메글루민을 포함한다. 다른 실시양태에서, 본원에 개시된 조성물은 약 300 mg의 델라플록사신 메글루민을 포함한다.
B. 실시양태
본 개시내용은 일반적으로 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.
한 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수를 기준으로 하지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수와 무관한 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수에 의해 결정되지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수로부터 계산되지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체중 또는 체표면적을 기준으로 하지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 10 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 9 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 8 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 7 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 6 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 5 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 4 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 3 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 2 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 1 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.75 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.5 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.25 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.05 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적다.
일부 실시양태에서, 항생제 화합물의 치료 유효량은 1일 1회 mg/kg을 기준으로 투여된다. 다른 실시양태에서, 항생제 화합물의 치료 유효량은 1일 2회 mg/kg을 기준으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 7 mg/kg인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량이 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg이다.
일부 실시양태에서, 항생제 화합물의 치료 유효량은 1일 1회 mg/kg을 기준으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 항생제 화합물의 치료 유효량은 1일 2회 mg/kg을 기준으로 투여된다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 50 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 100 mg/일 내지 약 400 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일이다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 알레르기, 발진, 두드러기, 아나필락시스, 과민증, 소양증, 주사 부위 통증, 피로, 위장 장애, 혈소판 감소증, 광독성, 상승된 간 효소, 이상혈당증, QT 연장, 설사, 복통, 오심, 구토, 약물 발열, 혈청병, 질 칸디다증, 신장 독성, 이독성, 어지럼, 안진, 두통, 간 독성, 식욕 부진, 용혈성 빈혈, 말초 신경병증, 홍조, 저혈압, 가려움증, 정맥염, 미각 변화, 감광성, 치아 변색, 기면, 가막성 대장염, 황달 및 금속 맛으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부작용을 초래하는 항생제 화합물의 용량보다 약 1.5배 내지 약 10배 더 적은 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 2배 내지 약 8배 더 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 3배 내지 약 6배 더 적다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 4배 내지 약 5배 더 적다.
또 다른 측면에서, 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 과체중 또는 비만이 아닌 환자를 위한 치료 유효량을 기준으로 하는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법이 개시된다.
일부 실시양태에서, 항생제 화합물은 아미카신, 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스펙티노마이신, 겔다나마이신, 헤르비마이신, 리팍시민, 로라카르베프, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부펜, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 클린다마이신, 리노마이신, 답토마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 푸라졸리돈, 니트로푸란토인, 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 티카르실린, 클라불라네이트, 술박탐, 타조박탐, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 델라플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페니드, 술프아세트아미드, 술파디아진, 은 술파디아진, 술파디메톡신, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파닐아미드, 술파살라진, 술프이속사졸, 트리메토프림, 술파메톡사졸, 술폰아미도크리소이딘, 데메클로시클린, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 클로파지민, 답손, 카프레오마이신, 시클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신, 아르스테나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시드산, 메트로니다졸, 뮤피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 티암페니콜, 티게시클린, 티니다졸, 트리메토프림 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 항생제 화합물은 퀴놀론 카르복실산 항생제이다. 일부 실시양태에서, 화합물은 델라플록사신이다.
일부 실시양태에서, 투여량은 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 50 mg/일 내지 약 500 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 100 mg/일 내지 약 400 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 치료 유효량은 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일이다.
일부 실시양태에서, 과체중 또는 비만 환자는 25 이상의 체질량 지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 과체중 또는 비만 환자는 30 이상의 체질량 지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 과체중 또는 비만 환자는 35 이상의 체질량 지수를 갖는다. 일부 실시양태에서, 과체중 또는 비만 환자는 40 이상의 체질량 지수를 갖는다.
상 2b 임상 시험
상 2b 임상 시험은 ABSSSI (MRSA에 의한 감염 포함)의 치료를 위한 델라플록사신의 효능을, 아즈트레오남 포함 및 불포함 지복스(Zyvox) (리네졸리드), 및 아즈트레오남 포함 및 불포함 반코마이신과 비교하도록 설계되었다.
델라플록사신은 ABSSSI에서 FDA로부터의 지침서 초안(draft guidance)을 기준으로 한 종점을 포함한, 2011년말을 통해 평가된 일차 및 이차 효능 종점을 충족하였다. 흥미로운 것은, 비록 이러한 상 2b 시험이 통계학적 유의성을 입증하기 위해 설계된 것은 아니었지만, 조사자의 치유의 개괄 평가의 일차 종점에 대해, 델라플록사신은 반코마이신과 비교하여 (95% 신뢰 구간 -30.3%, -2.3%; p=0.031) 통계학적으로 유의한 효능 이점을 입증했다. 게다가, 델라플록사신은 48 내지 72시간에서, 이차 종점인 병변 확산의 중단 및 열의 부재 또는 소실에서, 대략 78%, 75%, 및 73% 각각의 치유율로, 지복스 및 반코마이신 둘 다에 비해 수적인 이점을 입증했다.
더욱이, 델라플록사신은 더 많은 비율의 환자가 어느 쪽 비교물보다도 48 내지 72시간에서 병변의 크기의 30% 이상의 감소를 경험하는 것으로 나타났다.
상 2b ABSSSI 결과
Figure pct00004
전체 유해 사례율은 델라플록사신 (74%), 지복스 (72%) 및 반코마이신 (65%)에 대한 연구에 걸쳐 통계학적으로 동등하였다. 델라플록사신과 관련된 주된 유해 사례는 가장 흔한 구체적 사례로서 경미한 내지 보통의 설사를 수반하는 위장, 또는 GI, 장애이었다. 이 시험에서의 다른 흔한 유해 사례는 오심, 구토, 피로, 두통, 어지럼 및 주사 부위 통증이었다. 지복스의 주된 유해 사례는 또한 GI 장애이었고, 가장 흔한 구체적 사례는 오심이었다. 반코마이신의 주된 유해 사례는 피부의 장애이었고, 가장 흔한 구체적 사례는 소양증, 또는 가려움증이었다. 지복스 군(arm)에서, 두 명의 대상체가 혈소판 감소증을 경험했다. 반코마이신 군에서, 세 명의 환자가 두 명의 신부전을 포함한 신장 문제를 경험했다. 중요하게는, 초기 상 2 연구에서 관찰된 바와 같이, 델라플록사신은 플루오로퀴놀론 부류의 항생제에서 흔했던 독성, 예컨대 광독성, 상승된 간 효소, 이상혈당증, QT 연장에 대한 증거를 나타내지 않았다.
이러한 시험의 설계는 2010년 4월 상 2 말기 미팅(End-Of-Phase 2 meeting)에 이어 새로운 임상 시험 종점에 관한 FDA와의 폭넓은 논의, 및 임상 프로토콜의 FDA의 검토 동안 후속 논의에서 생겨난 것이었다. 상 2b 임상 시험전에, 상 2a 임상 시험이 수행되었고, 그 결과는 상 2b 임상 시험을 설계하고 수행하는 본 발명자들의 결정을 뒷받침하였다. 상 2b 연구는 ABSSSI를 가진 대상체에서 상대적 임상 반응을 평가하기 위한 객관적 효능 척도를 사용하는, 델라플록사신, 지복스 (아즈트레오남 포함 및 불포함), 및 반코마이신 (아즈트레오남 포함 및 불포함)의 무작위, 이중-맹검 비교이었으며; 아즈트레오남은 그램-음성 세균의 신뢰되거나 확인된 존재를 기준으로 조사자에 의해 첨가하였다. 시험은 미국의 34곳의 센터에 걸쳐 총 256 대상체를 등록하였다. 대상체는 3개의 치료 군으로 무작위화되어 델라플록사신, 12시간 마다 300 mg 정맥내, 또는 지복스 (12시간 마다 600 mg)의 권장된 투여를, (둘 다 아즈트레오남 포함 및 불포함), 또는 반코마이신 (12시간 마다 1,000 내지 2,000 mg), (둘 다 아즈트레오남 포함 및 불포함)을 공급받았다. 연구에 대한 일차 종점은 조사자의 치유의 개괄 평가이었다. 게다가, 주요 목표는 미래 임상 시험에서 사용하기 위한 임상 효능의 몇몇 객관적 척도의 유용성, 가변성 및 측정 기법을 평가하는 것이었다. 투여의 최초 5일을 중점을 두고, 효능을, 감염의 객관적 징후 및 증상, 예컨대 열, 감염의 정도/크기의 평가, 염증의 생화학적 마커의 측정 및 세균 단리물의 배양 및 감수성 검사를 통해, 연구 동안 다중 시점에서 평가하였다. 또한, 델라플록사신은 48 및 72시간에서 조사자의 치유의 개괄 평가 및 병변 확산의 중단 및 열의 부재에 관하여, 미생물학적 치료 의도 집단, 치료 의도 집단의 서브세트에서 지복스 및 반코마이신 둘 다에 비해 수적인 이점을 입증했다. 치료된 감염의 형태는 농양, 상처, 연조직염과 화상 관련 감염을 포함했다.
C. 도면의 상세한 설명
도면의 하기 상세한 설명은 본원에 논의된 상 2b 임상 시험의 결과를 기재한다.
도 1은 모든 환자 (즉 임의의 BMI를 갖는)에서 델라플록사신 및 반코마이신을 이용한 ABSSSI의 치료에 대한 치유율/실패율을 나타낸다. 이 데이터에 대한 p-값은 0.0310이고, 델라플록사신의 경우 n = 81이고 반코마이신의 경우 n = 98이다.
도 2는 40 이상의 BMI를 갖는 환자 (초 비만 및 병적 비만)에서 델라플록사신 및 반코마이신을 이용한 ABSSSI의 치료에 대한 치유율/실패율을 나타낸다. 이 데이터에 대한 p-값은 0.2424이고, 델라플록사신의 경우 n = 6이고 반코마이신의 경우 n = 6이다.
도 3은 35 이상의 BMI를 갖는 환자 (중증 비만, 병적 비만 및 초 비만)에서 델라플록사신 및 반코마이신을 이용한 ABSSSI의 치료에 대한 치유율/실패율을 나타낸다. 이 데이터에 대한 p-값 0.0202이고, 델라플록사신의 경우 n = 16이고 반코마이신의 경우 n = 22이다.
도 4는 30 이상의 BMI를 갖는 환자 (비만, 중증 비만, 병적 비만 및 초 비만)에서 델라플록사신 및 반코마이신을 이용한 ABSSSI의 치료에 대한 치유율/실패율을 나타낸다. 이 데이터에 대한 p-값 0.0093이고, 델라플록사신의 경우 n = 33이고 반코마이신의 경우 n = 41이다.
도 5는 30 이상의 BMI를 갖는 환자 (비만, 중증 비만, 병적 비만 및 초 비만)에 대해 델라플록사신, 리네졸리드 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율/실패율의 비교를 나타낸다.
도 6은 25 초과 30 미만의 BMI를 갖는 환자 (과체중)에 대해 델라플록사신, 리네졸리드 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율/실패율의 비교를 나타낸다.
도 7은 25 이하의 BMI를 갖는 환자 (정상)에 대해 델라플록사신, 리네졸리드 또는 반코마이신 중 어느 하나로 ABSSSI에 대해 치료된 환자에서 치유율/실패율의 비교를 나타낸다.
항생제
광범위한 항미생물제는 본원에 개시된 방법에서 사용될 수 있다. 이들 항미생물제는 다양한 생화학적 또는 생물리학적 메커니즘에 의해 그의 치료 효과를 제공할 수 있다. 본 개시내용에서 유용한 이러한 작용제는 리보솜 RNA, 예를 들어 세균 리보솜 RNA에 결합하거나 그를 조절하는 것들을 포함할 수 있다. 본 개시내용에서 또한 유용한 이러한 작용제는 더 큰 리보솜 서브유닛, 예를 들어 세균성 유기체의 대형 리보솜 서브유닛에 결합하거나 그를 조절하는 것들을 포함할 수 있다. 본 개시내용에서 또한 유용한 이러한 작용제는 DNA 토포이소머라제, 예를 들어 세균 DNA 토포이소머라제에 결합하거나 그를 조절하는 것들을 포함할 수 있다. 본 개시내용에서 또한 유용한 이러한 작용제는 세균 DNA 자이레이스(gyrase), 예를 들어 세균 DNA 자이레이스 (즉 자이레이스는 토포이소머라제의 예임)에 결합하거나 그를 조절하는 것들을 포함할 수 있다. 본 개시내용에서 또한 유용한 이러한 작용제는 세균 토포이소머라제 IV에 결합하거나 그를 조절하는 것들을 포함할 수 있다.
유용한 항미생물제는 항세균제, 항진균제, 항바이러스제, 및 항기생충제를 포함한다. 화합물의 유용한 화학적 부류는 옥사졸리디논 (예를 들어, 리네졸리드, 토레졸리드, 테디졸리드, 에페레졸드, N-[3-(2-플루오로-4'-{[(3H-[1,2,3]트리아졸-4-일메틸)-아미노]-메틸}-비페닐-4-일)-2-옥소-옥사졸리딘-5-(S)-일메틸]-아세트아미드, 및 다른 옥사졸리디논), 마크롤리드, 케톨리드, 스트렙토그라민 A, 스트렙토그라민 B, 클로암페니콜 및 클로암페니콜 유도체, 플루오르페니콜 및 플루오르페니콜 유도체, 글리코펩티드, 플레우로무틸린, 아미노글리코시드, 베타-락탐 및 카르바페넴 (C-2 위치의 카르바페넴 모이어티에 직접 부착된 7-아실화 이미다조[5-1,b]티아졸-2-일 기를 갖는 카르바페넴 포함), 세팔로스포린, 린코사미드, 퀴놀론 및 플루오로퀴놀론 (예를 들어, 피리돈카르복실산 유도체, 가레녹사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 레보플록사신, 목시플록사신 등), 벤조헤테로시클릭 화합물, 아미노메틸시클린 화합물, 달바반신, 답토마이신, 오리타반신, 텔레반신, 및 그의 혼합물로부터 선택된 것들을 포함한다. 본원에서 유용한 화합물은 일부 경우에 하나 초과의 방식으로 분류될 수 있다는 점을 주목하여야 한다. 화합물 또는 화합물들의 설명 또는 분류는 화합물 또는 화합물들을 제한하고자 하는 것이 아니라, 편의상 행해지는 것이다
본 개시내용에 유용한 화합물은 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 그의 전구약물을 포함할 수 있다. 추가로 본 개시내용은 본 개시내용의 화합물 중 어느 한 화합물을 합성하는 방법을 제공한다. 또한, 본 개시내용은 유효량의 본 개시내용의 화합물 중 하나 이상 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가로 본 개시내용은 이들 화합물, 담체, 및 제약 조성물을 제조하는 방법을 제공한다.
옥사졸리디논
옥사졸리디논 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 리네졸리드, 즉 (N-[[(5S)-3-[3-플루오로-4-(4-모르폴리닐) 페닐]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]메틸]아세트아미드) (이는 상표명 또는 등록명(proprietary name) 지복스 하에 판매됨)는, 시판되는 옥사졸리디논이다. 베르그렌(Bergren)에게 2003년 5월 6일에 허여된 미국 특허 번호 6,559,305 B1; 바르바친(Barbachyn) 등에게 1997년 11월 18일에 허여된 미국 특허 번호 5,688,792; 및 문헌 [M.R. Barbychan et al., "Development of Linezolid: Oxazolidinone Structure-Activity Relationships Leading to Linezolid", Angew. Chem. Int. Ed., 42, pp. 2010-2023 (2003)]을 참조한다. 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 유용한 다른 옥사졸리디논 및 다른 화합물은 루(Lou) 등에게 2005년 11월 29일에 허여된 미국 특허 번호 6,969,726 B2; 2006년 3월 2일에 공개된 립-엑스 파마슈티칼스, 인크.(Rib-X Pharmaceuticals, Inc.)의 PCT 출원 번호 WO 2006/022794; 2005년 8월 4일에 공개된 립-엑스 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2005/070904; 2005년 7월 7일에 공개된 립-엑스 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2005/061468; 2005년 3월 3일에 공개된 립-엑스 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2005/019211; 2005년 2월 10일에 공개된 립-엑스 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2005/012271; 2005년 2월 10일에 공개된 립-엑스 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2005/012270; 2005년 2월 24일에 공개된 조우(Zhou) 등의 미국 특허 출원 공개 번호 US 2005/0043317 A1; 2005년 7월 14일에 공개된 첸(Chen) 등의 미국 특허 출원 공개 번호 US 2005/0153971 A1; 바르바친 등에게 1997년 8월 5일에 허여된 미국 특허 번호 5,654,435 및, 2001년 12월 13일에 공개된 동아 팜, 캄파니, 리미티드(Dong A Pharm. Co., Ltd.)의 PCT 출원 번호 WO 2001/094342, 및 2001년 11월 1일에 공개된 아스트라제네카 아베(AstraZeneca AB) 및 아스트라제네카 유케이 리미티드(AstraZeneca UK Limited)의 PCT 출원 번호, WO 01/081350에 기재되어 있다.
옥사졸리디논의 비제한적 예는 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것들, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함한다.
Figure pct00005
Figure pct00006
염의 예는 전술한 옥사졸리디논 A, B, C, 및 D의 모노히드로클로라이드 염일 것이다.
상기 화합물 C의 경우, 하기 넘버링 규정이 사용될 수 있고 여기서 트리아졸 고리는 화합물의 나머지에 "4" 위치에 부착되며, 트리아졸 고리의 위치 "5"에서 잔존 탄소 원자가 비치환되는 경우, 즉 그것이 수소를 갖는 경우는, 다음과 같다:
Figure pct00007
트리아졸 고리는 5-원 헤테로방향족 고리이며 대부분의 표시에서 도시되는 2개의 이중 결합의 위치는 도시될 수 있는 다중 구조 중 하나의 임의적인 묘사이며, 편의상 사용되는 것이고 제한하고자 하는 것이 아님을 인식하여야 한다. 사실은, 5개의 상이한 구조 (때때로, 호변이성질체 구조라 칭해짐)가 1,2,3-트리아졸을 묘사하기 위해 도시될 수 있다. 이들 호변이성질체 구조는 각각의 구조 사이에 쌍촉 화살로 지시될 수 있고, 이는 그렇게 표시된 분자가 서로 평형 상태임을 나타내는 것이다. 예를 들어, 화합물 C의 경우, 하기 호변이성질체 구조가 도시될 수 있다:
Figure pct00008
본원에서 유용한 옥사졸리디논 및 화합물, 예컨대 옥사졸리디논 C 및 D에 대한 추가의 개시내용은 상기 인용된, 루 등에게 2005년 11월 29일에 허여된 미국 특허 번호 6,969,726 B2에서 확인된다. 화합물 C는 또한 화학명: 아세트아미드, N-[[(5S)-3-(2-플루오로-4'-[[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)-아미노]메틸] [1,1'-비페닐]-4-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]-메틸]-로 공지되어 있고, CAS 등록 번호 869884-78-6을 갖는다. 화합물 C의 모노히드로클로라이드 염은 또한 화학명: 아세트아미드, N-[[(5S)-3-(2-플루오로-4'-[[(1H-1,2,3-트리아졸-4-일메틸)-아미노]메틸] [1,1'-비페닐]-4-일]-2-옥소-5-옥사졸리디닐]-메틸]-, 모노히드로클로라이드로 공지되어 있고, CAS 등록 번호 869884-77-5를 갖는다.
테디졸리드는 미국 특허 번호 7,816,376, 미국 특허 출원 공개 번호 US 2009/0192197 및 국제 특허 출원 공개 번호 WO 2004/058886에 개시되어 있고, 이들전술한 것의 내용은 모두 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
이들 및 다른 옥사졸리디논은 하기 화학식을 갖는 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure pct00009
상기 식에서,
A는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리다지닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het-CH2-R3은
Figure pct00010
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
M은 a) 포화, 불포화 또는 방향족 C3-14 카르보사이클, 및 b) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화, 불포화 또는 방향족 3-14 원 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 a) 또는 b)는 임의로 하나 이상의 R5 기로 치환되고;
M-L은 a) M-X, b) M-L1, c) M-L1-X, d) M-X-L2, e) M-L1-X-L2, f) M-X-L1-X-L2, g)　M-L1-X-L2-X, h) M-X-X-, i) M-L1-X-X-, j) M-X-X-L2, 및 k) M-L1-X-X-L2로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서
X는 각 경우에 독립적으로 a) -O-, b) -NR4-, c) -N(O)-, d) -N(OR4)-, e) -S(O)p-, f) -SO2NR4-, g)　-NR4SO2-, h)　-NR4-N=, i)　=N-NR4-, j) -O-N=, k) =N-O-, l)　-N=, m)　=N-, n) -NR4-NR4-, o) -NR4C(O)O-, p) -OC(O)NR4-, q)　-NR4C(O)NR4- r) -NR4C(NR4)NR4-, 및 s)
Figure pct00011
로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L1은 a) C1-6 알킬, b) C2-6 알케닐, 및 c) C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 a) - c) 중 임의의 것은 임의로 하나 이상의 R5 기로 치환되고;
L2는 a) C1-6 알킬, b) C2-6 알케닐, 및 c) C2-6 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 a) - c) 중 임의의 것은 임의로 하나 이상의 R5 기로 치환되고;
R1은 각 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i)　-NR4R4, j)　-C(O)R4, k)　-C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m)　-C(O)NR4R4, n)　-NR4C(O)R4, o)　-OC(O)NR4R4, p)　-NR4C(O)OR4, q) -NR4C(O)NR4R4, r)　-C(S)R4, s)　-C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u)　-C(S)NR4R4, v)　-NR4C(S)R4, w)　-OC(S)NR4R4, x)　-NR4C(S)OR4, y)　-NR4C(S)NR4R4, z)　-NR4C(NR4)NR4R4, aa) -S(O)pR4, bb)　-SO2NR4R4, 및 cc)　R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R2는 각 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) -CF3, f) -OR4, g) -CN, h) -NO2, i)　-NR4R4, j)　-C(O)R4, k)　-C(O)OR4, l) -OC(O)R4, m)　-C(O)NR4R4, n)　-NR4C(O)R4, o)　-OC(O)NR4R4, p)　-NR4C(O)OR4, q) -NR4C(O)NR4R4, r)　-C(S)R4, s)　-C(S)OR4, t) -OC(S)R4, u)　-C(S)NR4R4, v)　-NR4C(S)R4, w)　-OC(S)NR4R4, x)　-NR4C(S)OR4, y)　-NR4C(S)NR4R4, z)　-NR4C(NR4)NR4R4, aa) -S(O)pR4, bb)　-SO2NR4R4, 및 cc)　R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 a) -OR4, b)　-NR4R4, c)　-C(O)R4, d)　-C(O)OR4, e) -OC(O)R4, f)　-C(O)NR4R4, g)　-NR4C(O)R4, h)　-OC(O)NR4R4, i)　-NR4C(O)OR4, j)　-NR4C(O)NR4R4, k)　-C(S)R4, l)　-C(S)OR4, m) -OC(S)R4, n)　-C(S)NR4R4, o)　-NR4C(S)R4, p)　-OC(S)NR4R4, q)　-NR4C(S)OR4, r) -NR4C(S)NR4R4, s)　-NR4C(NR4)NR4R4, t)　-S(O)pR4, u)　-SO2NR4R4, 및 v) R4로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R4는 각 경우에 독립적으로
a) H, b) C1-6 알킬, c) C2-6 알케닐, d) C2-6 알키닐, e) C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, g) -C(O)-C1-6 알킬, h) -C(O)-C2-6 알케닐, i) -C(O)-C2-6 알키닐, j) -C(O)-C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, k) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)-3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, l) -C(O)O-C1-6 알킬, m) -C(O)O-C2-6 알케닐, n) -C(O)O-C2-6 알키닐, o) -C(O)O-C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 p) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)O-3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 b) - p) 중 임의의 것은 임의로 하나 이상의 R5 기로 치환되고;
R5는 각 경우에 독립적으로
a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR6, h) =NOR6, i) =N-NR6R6, j)　-CF3, k)　-OR6, l) -CN, m) -NO2, n)　-NR6R6, o)　-C(O)R6, p)　-C(O)OR6, q)　-OC(O)R6, r)　-C(O)NR6R6, s)　-NR6C(O)R6, t)　-OC(O)NR6R6, u)　-NR6C(O)OR6, v)　-NR6C(O)NR6R6, w)　-C(S)R6, x)　-C(S)OR6, y)　-OC(S)R6, z)　-C(S)NR6R6, aa)　-NR6C(S)R6, bb)　-OC(S)NR6R6, cc)　-NR6C(S)OR6, dd) -NR6C(S)NR6R6, ee)　-NR6C(NR6)NR6R6, ff)　-S(O)pR6, gg)　-SO2NR6R6, 및 hh) R6로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R6은 각 경우에 독립적으로
a) H, b) C1-6 알킬, c) C2-6 알케닐, d) C2-6 알키닐, e) C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, g) -C(O)-C1-6 알킬, h) -C(O)-C2-6 알케닐, i) -C(O)-C2-6 알키닐, j) -C(O)-C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, k) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)-3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, l) -C(O)O-C1-6 알킬, m) -C(O)O-C2-6 알케닐, n) -C(O)O-C2-6 알키닐, o) -C(O)O-C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 p) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)O-3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 b) - p) 중 임의의 것은 임의로 하나 이상의 R7 기로 치환되고;
R7은 각 경우에 독립적으로 a) F, b) Cl, c) Br, d) I, e) =O, f) =S, g) =NR8, h) =NOR8, i) =N-NR8R8, j)　-CF3, k)　-OR8, l) -CN, m) -NO2, n)　-NR8R8, o)　-C(O)R8, p)　-C(O)OR8, q)　-OC(O)R8, r)　-C(O)NR8R8, s)　-NR8C(O)R8, t)　-OC(O)NR8R8, u)　-NR8C(O)OR8, v)　-NR8C(O)NR8R8, w)　-C(S)R8, x)　-C(S)OR8, y)　-OC(S)R8, z)　-C(S)NR8R8, aa)　-NR8C(S)R8, bb)　-OC(S)NR8R8, cc)　-NR8C(S)OR8, dd)　-NR8C(S)NR8R8, ee)　-NR8C(NR8)NR8R8, ff)　-S(O)pR8, gg)　-SO2NR8R8, hh)　C1-6　알킬, ii)　C2-6　알케닐, jj) C2-6 알키닐, kk)　C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 ll) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 hh) - ll) 중 어느 것이든 임의로 R8, F, Cl, Br, I, -CF3, -OR8, -SR8, -CN, -NO2, -NR8R8, -C(O)R8, -C(O)OR8, -OC(O)R8, -C(O)NR8R8, -NR8C(O)R8, -OC(O)NR8R8, -NR8C(O)OR8, -NR8C(O)NR8R8, -C(S)R8, -C(S)OR8, -OC(S)R8, -C(S)NR8R8, -NR8C(S)R8, -OC(S)NR8R8, -NR8C(S)OR8, -NR8C(S)NR8R8, -NR8C(NR8)NR8R8, -SO2NR8R8, 및 -S(O)pR8로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되고;
R8은 각 경우에 독립적으로
a) H, b) C1-6 알킬, c) C2-6 알케닐, d) C2-6 알키닐, e) C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, f) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, g) -C(O)-C1-6 알킬, h) -C(O)-C2-6 알케닐, i) -C(O)-C2-6 알키닐, j) -C(O)-C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, k) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)-3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클, l) -C(O)O-C1-6 알킬, m) -C(O)O-C2-6 알케닐, n) -C(O)O-C2-6 알키닐, o) -C(O)O-C3-14 포화, 불포화 또는 방향족 카르보사이클, 및 p) 질소, 산소, 및 황으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 포함하는 -C(O)O-3-14 원 포화, 불포화 또는 방향족 헤테로사이클로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 b) - p) 중 어느 것이든 임의로 F, Cl, Br, I, -CF3, -OH, -OCH3, -SH, -SCH3, -CN, -NO2, -NH2, -NHCH3, -N(CH3)2, -C(O)CH3, -C(O)OCH3, -C(O)NH2, -NHC(O)CH3, -SO2NH2, -SO2NHCH3, -SO2N(CH3)2, 및 -S(O)pCH3로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 모이어티로 치환되고;
m은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
n은 각 경우에 독립적으로 0, 1, 2, 3, 또는 4이고;
p는 각 경우에 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
본 개시내용의 특정의 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다.
Figure pct00012
상기 식에서, A, B, L, M, R1, R2, R3, m, 및 n은 상기 정의되어 있다.
다른 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00013
상기 식에서, A, B, L, M, R1, R2, R3, m, 및 n은 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
특정의 화합물은 A가 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; B가 페닐 및 피리딜로 이루어진 군으로부터 선택되고; m이 0, 1, 또는 2이고; n이 0, 1, 또는 2인 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, A-B는
Figure pct00014
이다.
여기서 A, R2, 및 n은 상기 기재된 바와 같이 정의된다. 특정의 실시양태에서, A-B는
Figure pct00015
이고,
여기서 A는 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
다양한 실시양태에서, A-B는
Figure pct00016
이고,
여기서 B는 상기에서 기재된 바와 같이 정의된다.
일부 실시양태에서, R3은 -NHC(O)R4이다. 이들 실시양태에 따른 특정의 화합물은 R4가 -CH3인 화합물을 포함한다. 다른 실시양태에서, R3은
Figure pct00017
이다.
본 개시내용의 특정의 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00018
상기 식에서, A, B, L, M, R1, R2, m, 및 n은 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00019
상기 식에서, A, L, M, R1, R3, 및 m은 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00020
상기 식에서, A, L, M, R1, 및 m은 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00021
상기 식에서, L, M, 및 R3은 상기 기재된 바와 같이 정의된다. 이들 실시양태에 따른 특정의 화합물은 R3이 -NHC(O)CH3인 화합물을 포함한다.
본 개시내용의 다른 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00022
상기 식에서, A, L, M, R1, R3, 및 m은 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
본 개시내용의 또 다른 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00023
상기 식에서, A, L, M, R1, 및 m은 상기 기재된 바와 같이 정의된다.
본 개시내용의 일부 실시양태는 하기 화학식을 갖는 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다:
Figure pct00024
상기 식에서, L, M, 및 R3은 상기 기재된 바와 같이 정의된다. 이들 실시양태에 따른 특정의 화합물은 R3이 -NHC(O)CH3인 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, M-L은 M-L1이고, L1은 C1-6 알킬이다. 특정의 실시양태에서, M-L1은 M-CH2-이다.
다른 실시양태에서, M-L은 M-L1-X-L2이고, X는 -NR4-이다. 이들 실시양태에 따른 특정의 화합물에서, X는 -NH-, -N(O)-, 또는 -N(OR4)-이고, 여기서 R4는 H 또는 C1-6 알킬이다. 다른 화합물은 X가
Figure pct00025
인 화합물을 포함한다.
이들 실시양태에 따른 특정 화합물에서, L1은 C1-6 알킬이고, L2는 C1-6 알킬이다. 일부 실시양태에서, L1은 -CH2-이고 L2는 -CH2-이다. 이들 실시양태에 따른 화합물의 특정의 예는 M-L이 M-CH2-NH-CH2- 또는
Figure pct00026
인 화합물을 포함한다.
또 다른 실시양태에서, M-L은 M-S-L1-NR4-L2이고, 여기서 L1은 C1-6 알킬이고, L2는 C1-6 알킬이다. 이들 실시양태에 따른 특정의 화합물에서, M-L은 M-S-CH2CH2-NH-CH2-이다.
특정의 실시양태에서, M은
a) 페닐, b) 피리딜, c) 피라지닐, d) 피리미디닐, e) 피리다지닐, f) 옥시라닐, g) 아지리디닐, h) 푸라닐, i) 티오페닐, j) 피롤릴, k) 옥사졸릴, l) 이속사졸릴, m) 이미다졸릴, n) 피라졸릴, o) 이소티아졸릴, p) 티아졸릴, q) 트리아졸릴, r) 테트라졸릴, s) 인돌릴, t) 푸리닐, u) 벤조푸라닐, v) 벤족사졸릴, w) 벤즈이속사졸릴, x) 퀴놀리닐, y) 이소퀴놀리닐, z) 퀴녹살리닐, aa) 퀴나졸리닐, bb) 시놀리닐, cc) 시클로프로필, dd) 시클로부틸, ee) 시클로펜틸, ff) 시클로헥실, gg) 시클로헵틸, hh) 옥세타닐, ii) 테트라히드로푸라닐, jj) 테트라히드로피라닐, kk) 아제티디닐, ll) 피롤리디닐, mm) 피페리디닐, nn) 티에타닐, oo) 테트라히드로티오페닐, pp) 테트라히드로티오피라닐, qq) 피페라지닐, rr) 퀴누클리디닐, ss) 1-아자시클로[2.2.1]헵타닐, tt) 모르폴리닐, uu) 티오모르폴리닐, vv) 티오옥소모르폴리닐, ww) 티오디옥소모르폴리닐, 및 xx) 벤조티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고,
여기서 a) - xx) 중 임의의 것은 임의로 하나 이상의 R5 기로 치환된다. 특정의 실시양태에서, M은 4-이속사졸릴, [1,2,3]트리아졸-1-일, 3H-[1,2,3]트리아졸-4-일, 1H-테트라졸-5-일, 피페리딘-1-일, 또는 피롤리딘-1-일이다.
일부 실시양태에서, A는 페닐, 치환 페닐, 피리딜, 또는 치환 피리딜이다. 특정 상황에서, A가 2 위치에서 M-L로 치환된 피리딘-4-일인 경우, M-L은 (이미다졸-1-일)메틸 또는 (모르폴린-4-일)메틸이 아니다.
일부 실시양태에서, B는 페닐 또는 치환 페닐이다. 더 바람직하게는, B는 치환 페닐이다. 일부 실시양태에서, 치환기는 할로겐을 포함한다. 특정 상황에서, B가 비치환 페닐인 경우, M-L은 M-X, M-L1-X, M-L1-X-L2, M-X-L1-X-L2, M-X-X-, M-L1-X-X-, M-X-X-L2, 및 M-L1-X-X-L2로 이루어진 군으로부터 선택된다. 특정 상황에서, B는 5 위치에서 A로 치환된 피리딘-2-일인 경우, M-L은 M-X, M-L1-X, M-L1-X-L2, M-L1-X-L2-X, M-X-X-, M-X-X-L2, 및 M-L1-X-X-L2로 이루어진 군으로부터 선택된다.
퀴놀론 및 플루오로퀴놀론
본원에서 유용한 퀴놀론 유도체, 예컨대 피리돈카르복실산 유도체는, 그의 합성, 제제, 및 용도를 포함하여, 야자키 등에게 2000년 12월 5일에 허여된 미국 특허 번호 6,156,903 및 2001년 12월 11일자 그의 정정 증명서; 야자키 등에게 2000년 10월 17일에 허여된 미국 특허 번호 6,133, 284; 야자키 등에게 1999년 12월 7일에 허여된 미국 특허 번호 5,998,436 및 2001년 1월 23일 및 2002년 12월 17일자 그의 정정 증명서; 2006년 4월 20일에 공개된 애보트 래보러토리즈의 PCT 출원 번호 WO 2006/042034, 2006년 2월 9일에 공개된 애보트 래보러토리즈의 PCT 출원 번호 WO 2006/015194; 2001년 5월 17일에 공개된 와쿠나가 파마슈티칼 캄파니, 리미티드의 PCT 출원 번호 WO 01/34595; 및 1997년 3월 27일에 공개된 와쿠나가 파마슈티칼 캄파니, 리미티드의 PCT 출원 번호 WO 97/11068에 기재되어 있다.
본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도의 피리돈카르복실산 유도체는 하기 구조에 상응하는 화합물 (피리돈카르복실산 유도체 1); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함한다.
피리돈카르복실산 유도체 1
Figure pct00027
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 카르복실 보호 기를 나타내고; R2는 히드록실 기, 저급 알콕시 기, 또는 치환 또는 비치환 아미노 기를 나타내고; R3은 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R4는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R5는 할로겐 원자 또는 임의로 치환된 포화 시클릭 아미노 기를 나타내고; R6은 수소 원자, 할로겐 원자, 니트로 기, 또는 임의로 보호된 아미노 기를 나타내고; X, Y 및 Z는 동일하거나 상이할 수 있고 각각 질소 원자, CH 또는 CR7 (여기서 R7은 저급 알킬 기, 할로겐 원자, 또는 시아노 기를 나타냄)을 나타내되, 단, X, Y 및 Z 중 하나 이상은 질소 원자를 나타내고, W는 질소 원자 또는 CR8 (여기서 R8은 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬 기를 나타냄)을 나타내되, 단, R1이 수소 원자를 나타내고, R2는 아미노 기를 나타내고, R3 및 R4는 플로오린 원자를 나타내고, R6은 수소 원자를 나타내고, X는 질소 원자를 나타내고, Y는 CR7 (여기서 R7은 플루오린 원자를 나타냄)를 나타내고, Z는 CH를 나타내고, W는 CR8 (여기서 R8은 염소 원자를 나타냄)인 경우, R5는 3-히드록시아제티딘-1-일 기가 아니다.
전술한 단락에 기재된 바와 같이, R1이 카르복실 보호 기인 경우, 이는 비교적 용이하게 분해하여 상응하는 유리 카르복실 기를 생성하는 임의의 카르복실레이트 에스테르 잔기일 수 있다. 예시적인 카르복실 보호 기는 가수분해, 촉매적 환원, 및 온화한 조건 하에 다른 처리에 제거될 수 있는 것들, 예컨대 저급 알킬 기, 예컨대 메틸 기, 에틸 기, n-프로필 기, i-프로필 기, n-부틸 기, i-부틸 기, t-부틸 기, 펜틸 기, 헥실 기, 및 헵틸 기; 저급 알케닐 기, 예컨대 비닐 기, 알릴 기, 1-프로페닐 기, 부테닐 기, 펜테닐 기, 헥세닐 기, 및 헵테닐 기; 아르알킬 기, 예컨대 벤질 기; 및 아릴 기, 예컨대 페닐 기 및 나프틸 기; 및 체내에서 용이하게 소실될 수 있는 것들, 예컨대 저급 알카노일옥시 저급 알킬 기, 예컨대 아세톡시메틸 기 및 피발로일옥시메틸 기; 저급 알콕시카르보닐옥시 저급 알킬 기, 예컨대 메톡시카르보닐옥시메틸 기 및 1-에톡시카르보닐옥시에틸 기; 저급 알콕시메틸 기, 예컨대 메톡시메틸 기; 락토닐 기, 예컨대 프탈리딜; 디-저급 알킬아미노 저급 알킬 기, 예컨대 1-디메틸아미노에틸 기; 및 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 기를 포함한다.
치환기 R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, A, J1, J2, J3, W, X, Y, Z, e, f, 및 g는 피리돈카르복실산 유도체, 예를 들어, 피리돈카르복실산 유도체 1에 대한 화학 구조에 관하여 편의상 본원에 정의되며, 본원에 개시된 다른 화합물에 대한 다른 치환기를 지칭하는 것은 아니라는 점을 주목한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 W가 CR8이고, 여기서 R8이 수소 원자, 할로겐 원자, 또는 저급 알킬 기인 구조 피리돈카르복실산 유도체 1의 피리돈카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R5가 하기 화학식 a 또는 b로 표시되는 기인 구조 피리돈카르복실산 유도체 1의 피리돈카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다:
<화학식 a>
Figure pct00028
<화학식 b>
Figure pct00029
상기 식에서, A는 산소 원자, 황 원자 또는 NR9 (여기서 R9는 수소 원자 또는 저급 알킬 기를 나타냄)를 나타내고, e는 3 내지 5의 수를 나타내고, f는 1 내지 3의 수를 나타내고, g는 0 내지 2의 수를 나타내고, 서로 동일하거나 상이할 수 있는, J1, J2 및 J3은 수소 원자, 히드록실 기, 저급 알킬 기, 아미노 저급 알킬 기, 아미노 기, 저급 알킬아미노 기, 저급 알콕시 기, 또는 할로겐 원자를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R5가 하기 화학식 a로 표시되는 기인 구조 피리돈카르복실산 유도체 1의 피리돈카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 a>
Figure pct00030
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 하기 화학식 a에서의 e가 3 또는 4인 구조 피리돈카르복실산 유도체 1의 피리돈카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 a>
Figure pct00031
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 수소 원자이고; R2가 아미노 기, 저급 알킬아미노 기 또는 디-저급 알킬아미노 기이고; R3이 할로겐 원자이고; R4가 할로겐 원자이고; R6이 수소 원자이고; X가 질소 원자이고; Y 및 Z가 CH 또는 CR7 (여기서 R7은 저급 알킬 기 또는 할로겐 원자임)이고; W가 CR8 (여기서 R8은 할로겐 원자 또는 저급 알킬 기임)인 구조 피리돈카르복실산 유도체 1의 피리돈카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2가 아미노 기이고; R3이 플루오린 원자이고; R4가 플루오린 원자이고; Y가 CF이고; Z가 CH이고; W가 CR8 (여기서 R8은 염소 원자, 브로민 원자 또는 메틸 기임)이며, 화학식 a에서의 e가 3인 구조 피리돈카르복실산 유도체 1의 피리돈카르복실산 유도체에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
<화학식 a>
Figure pct00032
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 상기 피리돈카르복실산이 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물에 상응하는 것인 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다:
Figure pct00033
이러한 전술한 피리돈카르복실산은 또한 공개적으로 개시된 코드명 ABT-492 및 WQ 3034로 공지되어 있으며 또한 화학명 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 또는 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시아제티딘-1-일)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산으로 공지되어 있다. 화합물의 이러한 카르복실산 형태는 CAS 등록 번호 189279-58-1에 상응한다. 더욱이, 상기 인용된 WO 2006/042034는 이 화합물의 D-글루시톨 염 [D-글루시톨 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 (염)] 및 이 화합물의 D-글루시톨 염의 삼수화물 [D-글루시톨 1-(6-아미노-3,5-디플루오로-2-피리디닐)-8-클로로-6-플루오로-1,4-디히드로-7-(3-히드록시-1-아제티디닐)-4-옥소-3-퀴놀린카르복실레이트 삼수화물 (염)]을 개시한다. D-글루시톨 염 및 D-글루시톨 염 삼수화물은 CAS 등록 번호 352458-37-8 및 883105-02-0 각각에 상응한다. D-글루시톨은 CAS 등록 번호 6284-40-8에 상응한다. WO 2006/042034는 또한 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정하는 경우에 WO 2006/042034의 도 1에 도시된 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 D-글루시톨 염의 결정 형태, 및 Cu-Kα 방사선에 의해 약 25℃에서 측정하는 경우에 WO 2006/042034의 도 2에 도시된 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 D-글루시톨 염 삼수화물의 결정 형태를 개시한다. 이들 D-글루시톨 염은 본 개시내용에서 유용하다. 또한, 문헌 [A.R. Haight et al., "Synthesis of the Quinolone ABT-492: Crystallizations for Optimal Processing", Organic Process Research & Development (2006), 10(4), 751-756]을 참조한다.
본원에서 유용한 다른 퀴놀론 화합물은 플루오로퀴놀론, 예컨대 발로플록사신, 시프로플록사신, 클리나플록사신, 에녹사신, 플레록사신, 가티플록사신, 게미플록사신, 그레파플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 나디플록사신, 노르플록사신, 오플록사신, 파주플록사신, 페플록사신, 프룰리플록사신, 루플록사신, 시타플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 토수플록사신, 및 트로바플록사신을 포함한다.
가레녹사신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 가레녹사신은 또한 1-시클로프로필-8-(디플루오로메톡시)-7-(1R)-(1-메틸-2,3-디히드로-1H-5-이소인돌릴)-4-옥소-1,4-디히드로-3-퀴놀린카르복실산 메탄술포네이트 일수화물로서, 및 공개적으로 개시된 코드명 T-3811 및 BM 284756으로 공지되어 있다. 문헌 [M. Takahata et al., "In Vitro and In Vivo Antimicrobial Activities of T-3811ME, a Novel Des-F(6)-Quinolone", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 43, no. 5, pp. 1077-1084 (1999)]; 토도(Todo) 등에게 2000년 2월 15일에 허여된 미국 특허 번호 6,025,370; 및 토도 등에게 1999년 8월 10일에 허여된 미국 특허 5,935,952 및 2000년 12월 5일자 그의 정정 증명서를 참조한다.
가티플록사신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 가티플록사신은 상표명 또는 등록명 테퀸(Tequin) 하에 판매되고 있다. 라그하반(Raghavan) 등에게 2003년 7월 8일에 허여된 미국 특허 번호 6,589,955 B2; 마쓰모토(Matsumoto) 등에게 1999년 3월 9일에 허여된 미국 특허 번호 5,880,283; 및 마즈자와(Masuzawa) 등에게 1990년 12월 25일에 허여된 미국 특허 번호 4,980,470 및 1992년 8월 11일자 일자 그의 정정 증명서를 참조한다.
게미플록사신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 게미플록사신은 상표명 또는 등록명 팩티브(Factive) 하에 판매되고 있다. 아펠바움(Appelbaum) 등에게 2004년 10월 12일에 허여된 미국 특허 번호 6,803,376 B1; 킴(Kim) 등에게 2004년 4월 20일에 허여된 미국 특허 번호 6,723,734 B2; 시트론(Citron) 등에게 2002년 9월 24일에 허여된 미국 특허 번호 6,455,540 B1; 두보이스(Dubois) 등에게 2002년 1월 22일에 허여된 미국 특허 번호 6,340,689 B1 및 2002년 6월 18일자 그의 정정 증명서; 시트론 등에게 2001년 12월 18일에 허여된 미국 특허 번호 6,331,550 B1; 크랍(Crabb) 등에게 2001년 7월 17일에 허여된 미국 특허 번호 6,262,071 B1; 홍(Hong) 등에게 1999년 10월 5일에 허여된 미국 특허 번호 5,962,468 및 2000년 5월 9일자 그의 정정 증명서; 홍 등에게 1998년 7월 7일에 허여된 미국 특허 번호 5,776,944; 및 홍 등에게 1997년 5월 27일에 허여된 미국 특허 번호 5,633,262를 참조한다.
레보플록사신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 레보플록사신은 상표명 또는 등록명 레바퀸(Levaquin) 하에 판매되고 있다. 하야가와(Hayakawa) 등에게 1991년 10월 1일에 허여된 미국 특허 번호 5,053,407 및 1994년 9월 27일자 그의 정정 증명서를 참조한다.
목시플록사신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 목시플록사신은 상표명 또는 등록명 아벨록스(Avelox) 하에 판매된다. 그뤼넨베르그(Grunenberg) 등에게 1998년 12월 15일에 허여된 미국 특허 번호 5,849,752; 피터슨(Petersen) 등에게 1997년 3월 4일에 허여된 미국 특허 번호 5,607,942; 및 피터슨 등에게 1991년 2월 5일에 허여된 미국 특허 번호 4,990,517 및 1995년 4월 25일자 그의 정정 증명서를 참조한다.
벤조헤테로시클릭 화합물
본원에서 유용한 벤조헤테로시클릭 화합물은, 그의 합성, 제제, 및 용도를 포함하여, 데 소우자(De Souza) 등에게 2004년 6월 22일에 허여된 미국 특허 번호 6,753,333 B2; 파텔(Patel) 등에게 2004년 6월 15일에 허여된 미국 특허 번호 6,750,224 B1 및 2004년 11월 2일자 그의 정정 증명서; 데 소우자 등에게 2003년 12월 16일에 허여된 미국 특허 번호 6,664,267 B1; 데 소우자 등에게 2003년 8월 19일에 허여된 미국 특허 번호 6,608,078 B2; 데 소우자 등에게 2003년 2월 4일에 허여된 미국 특허 번호 6,514,986 B2; 이시카와(Ishikawa) 등에게 1985년 11월 12일에 허여된 미국 특허 번호 4,552,879; 및 이시카와 등에게 1983년 8월 16일에 허여된 미국 특허 번호 4,399,134에 기재되어 있다.
본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도의 벤조헤테로시클릭 화합물은 하기 구조에 상응하는 화합물 (벤조헤테로시클릭 화합물 I); 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함한다.
벤조헤테로시클릭 화합물 I
Figure pct00034
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 저급 알킬 기를 나타내고; R2는 수소 원자 또는 할로겐 원자를 나타내고; R3은 1-피롤리디닐 기(히드록시메틸 기로 치환될 수 있음), 1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜 기, 또는 화학식
Figure pct00035
의 기이고,
여기서 R4는 수소 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 히드록시 기, 페닐-저급 알킬 기, 저급 알카노일옥시 기, 아미노 기 (이는 저급 알킬 기 또는 저급 알카노일 기로 치환될 수 있음), 옥소 기, 또는 카르바모일 기를 나타내고; Z는 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌 기를 나타내고; m은 1 또는 2이고; n은 1 또는 2의 정수이다.
치환기 R1, R2, R3, R4, Z, m, 및 n은 벤조헤테로시클릭 화합물, 예를 들어, 벤조헤테로시클릭 화합물 (I)에 대한 화학 구조에 관하여 편의상 본원에 정의되며 본 개시내용의 다른 화합물에 대한 다른 치환기를 지칭하는 것은 아니라는 점을 주목한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 n이 2인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 n이 1인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R3이 화학식
Figure pct00036
의 기이고, 여기서 R4가 수소 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 히드록시 기, 페닐-저급 알킬 기, 저급 알카노일옥시 기, 아미노 기 (이는 저급 알킬 기 또는 저급 알카노일 기로 치환될 수 있음), 옥소 기, 또는 카르바모일 기를 나타내고; Z는 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌 기를 나타내고; m은 1 또는 2이고; n은 1인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R3이 1-피롤리디닐 기 (히드록시메틸 기로 치환될 수 있음) 또는 1,2,5,6-테트라히드로-1-피리딜 기를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R4가 수소 원자, 히드록시 기 또는 저급 알카노일옥시 기를 나타내고 화학식
Figure pct00037
의 기가 부착되는 위치가 8-위치이며, 여기서 R4가 수소 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 히드록시 기, 페닐-저급 알킬 기, 저급 알카노일옥시 기, 아미노 기 (이는 저급 알킬 기 또는 저급 알카노일 기로 치환될 수 있음), 옥소 기, 또는 카르바모일 기를 나타내고; Z가 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌 기를 나타내고; m이 1 또는 2이고; n인 1인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R4가 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 페닐-저급 알킬 기, 아미노 기 (이는 저급 알킬 기 또는 저급 알카노일 기로 치환될 수 있음), 옥소 기, 카르바모일 기를 나타내고, 화학식
Figure pct00038
의 기가 부착되는 위치가 8-위치이며, 여기서 R4가 수소 원자, 저급 알킬 기, 저급 알콕시 기, 히드록시 기, 페닐-저급 알킬 기, 저급 알카노일옥시 기, 아미노 기 (이는 저급 알킬 기 또는 저급 알카노일 기로 치환될 수 있음), 옥소 기, 또는 카르바모일 기를 나타내고; Z가 산소 원자, 황 원자 또는 메틸렌 기를 나타내고; m이 1 또는 2이고; n이 1인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2가 할로겐 원자를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2가 수소 원자를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2가 플루오린 원자이고 플루오린 원자가 부착되는 위치는 9-위치인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2가 염소 원자이고 플루오린 원자가 부착되는 위치는 9-위치인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 저급 알킬 기를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸 기를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R2가 9-위치에 부착된 플루오린 원자를 나타내고, R1이 메틸 기를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸 기를 나타내고, R2가 9-위치에 부착된 플루오린 원자를 나타내고 R3으로 표시된 기가 부착되는 위치가 8-위치인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R3이 부착되는 위치가 9-위치인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸 기를 나타내고, R2가 8-위치에 부착되는 플루오린 원자를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸 기를 나타내고, R2가 8-위치에 부착되는 염소 원자를 나타내는 것인 구조 벤조헤테로시클릭 화합물 I의 벤조헤테로시클릭에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 벤조헤테로시클릭 화합물은 9-플루오로-8-(4-히드록시-1-피페리딜)-5-메틸-6,7-디히드로-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 벤조헤테로시클릭 화합물은 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물이다. 전술한 화합물은 또한 화학명 나디플록사신으로 공지되어 있다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 벤조헤테로시클릭 화합물은 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 아르기닌 염이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 벤조헤테로시클릭 화합물은 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 아르기닌 염의 구체적 다형체 또는 결정 형태이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 벤조헤테로시클릭 화합물은 하기 X-선 회절 데이터: (2θ): 10.16, 11.78, 12,52, 16.00, 18.94, 19.66, 20.36, 21.28, 21.92, 22.52, 24.74, 25.28, 30.74를 갖는 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 아르기닌 염이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 벤조헤테로시클릭 화합물은 하기 X-선 회절 데이터: (2θ): 18.28, 18.8, 19.8, 20.12, 20.62, 21.10, 21.44, 21.88, 22.6, 23.02를 갖는 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 아르기닌 염이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 벤조헤테로시클릭 화합물은 하기 X-선 회절 데이터: (2θ): 14.02±0.2, 14.82±0.2, 19.28±0.2, 22.12±0.2, 22.96±0.2, 23.46±0.2, 28.36±0.2를 갖는 S-(-)-9-플루오로-6,7-디히드로-8-(4-히드록시피페리딘-1-일)-5-메틸-1-옥소-1H,5H-벤조[i,j]퀴놀리진-2-카르복실산 아르기닌 염이다.
벤조헤테로시클릭 화합물의 구체적 다형체 또는 결정 형태에 관하여, 예는 아르기닌 염이고, 이러한 화합물에 대한 공개적으로 개시된 코드명은 WCK 771이다.
베타-락탐
본원에서 유용한 베타-락탐, 예를 들어 카르바페넴 (이의 예는 C-2 위치의 카르바페넴 모이어티에 직접 부착된 7-아실화 이미다조[5-1,b]티아졸-2-일 기를 갖는 카르바페넴임)은 그의 합성, 제제, 및 용도를 포함하여, 문헌 [M. Kurazano et al., "In Vitro Activities of ME1036 (CP5609), a Novel Parenteral Carbapenem, Against Methicillin-Resistant Staphylococci", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 48, no. 8, pp. 2831-2837 (August 2004)]; 2004년 2월 26일에 공개된 카노(Kano) 등의 미국 특허 출원 공개 번호 US 2004/0038967; 2004년 7월 1일에 공개된 메이지 세이카 가부시키가이샤(Meiji Seika Kaisha, Ltd.)의 PCT 출원 번호 WO 2004/055027; 및 2002년 5월 30일에 공개된 메이지 세이카 가부시키가이샤의 PCT 출원 번호 WO 02/042312에 기재되어 있다.
본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도의 베타-락탐 화합물은 하기 구조에 상응하는 화합물 (베타-락탐 I), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르 또는 전구약물을 포함한다.
베타-락탐 I
Figure pct00039
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은, 각각 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카르바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 시클로알킬; 저급 알킬카르보닐 (여기서 저급 알킬카르보닐의 알킬 부분은 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카르바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노에 의해 임의로 치환됨); 카르바모일; 1 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 아릴; 저급 알킬티오 (여기서 저급 알킬티오의 알킬 부분은 아미노, 히드록실, 아지드, 할로겐 원자, 시아노, 카르바모일, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환됨); 모르폴리닐; 저급 알킬술포닐; 또는 포르밀을 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이고, Hy는 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 나타내고, Hy로 표시된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬 (여기서 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자; 히드록실; 카르바모일; 카르복실메틸-치환 카르바모일; 아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 아미노에 의해 임의로 치환된 아릴; 아미노술포닐 또는 카르복실에 의해 임의로 치환된, 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기; 카르복실; 이미노; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 아미노술포닐아미노; 아미노 저급 알킬티오; 저급 알킬술포닐; (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노; N'-(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노; 할로겐화 저급 알킬카르보닐; N-아미노술포닐피페리디닐: 및 시아노로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬티오 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬술포닐 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 1-이미노에틸아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 히드록실; 저급 알콕시; 히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알콕시; 아미노페닐-치환 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬카르바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노술포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)술포닐아미노- ; (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노; 아릴; 또는 아미노술포닐 또는 카르복실에 의해 임의로 치환된, 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된다.
치환기 R1, R2, R3, Hy, 및 n은 베타-락탐 또는 카르바페넴, 예를 들어, 베타-락탐 I 및 베타-락탐 II에 대한 화학 구조에 관하여 편의상 본원에 정의되며, 본 개시내용의 다른 화합물에 대한 다른 치환기를 지칭하는 것은 아니라는 점을 주목한다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 구조 베타-락탐 I의 베타-락탐에 대한 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은, 각각 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알킬카르보닐 (여기서 저급 알킬카르보닐의 알킬 부분은 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환됨); 카르바모일; 아릴; 또는 저급 알킬티오 (여기서 저급 알킬티오의 알킬 부분은 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, n은 0 내지 4의 정수이고, Hy는 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 나타내고, Hy로 표시된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬 (여기서 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬티오 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬술포닐 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 히드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬카르바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노술포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)술포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노; 아릴; 또는 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 구조 베타-락탐 I의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알킬카르보닐, 카르바모일, 임의로 치환된 아릴, 임의로 치환된 저급 알킬티오, 모르폴리닐, 저급 알킬술포닐, 또는 포르밀을 나타내고, n은 0 내지 2의 정수이고, Hy는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디늄-일, 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴놀리늄-일, 임의로 치환된 이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 디히드로이소퀴놀리닐, 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 인돌릴, 임의로 치환된 티오모르폴리닐, 임의로 치환된 이미다졸릴, 및 임의로 치환된 피롤리디닐로부터 선택되는 기를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 구조 베타-락탐 I의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 임의로 치환된 저급 알킬, 임의로 치환된 저급 알킬카르보닐, 카르바모일, 아릴, 또는 임의로 치환된 저급 알킬티오를 나타내고, n은 0 내지 4의 정수이고, Hy는 임의로 치환된 피리디닐, 임의로 치환된 피리디늄-일, 임의로 치환된 테트라히드로피리디닐, 임의로 치환된 티아졸릴, 임의로 치환된 피리미디닐, 임의로 치환된 티에닐, 임의로 치환된 퀴놀리닐, 임의로 치환된 퀴놀리늄-일, 및 임의로 치환된 피롤리디닐로부터 선택되는 기를 나타낸다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도의 베타-락탐 화합물에 관한 것이며 이는 하기 구조에 상응하는 화합물 (베타-락탐 II), 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물을 포함한다.
베타-락탐 II
Figure pct00040
상기 식에서, R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은, 각각 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카르바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 시클로알킬; 저급 알킬카르보닐 (여기서 저급 알킬카르보닐의 알킬 부분은 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 저급 알킬티오, 저급 알콕시, 저급 시클로알킬, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카르바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노에 의해 임의로 치환됨); 카르바모일; 1 또는 2개의 저급 알킬 기에 의해 임의로 치환된 아미노에 의해 임의로 치환된 아릴; 저급 알킬티오 (여기서 저급 알킬티오의 알킬 부분은 아미노, 히드록실, 아지드, 할로겐 원자, 시아노, 카르바모일, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환됨); 모르폴리닐; 저급 알킬술포닐; 또는 포르밀을 나타내고; n은 0 내지 4의 정수이고, Hy는 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 갖는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 나타내고, Hy로 표시된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬 (여기서 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자; 히드록실; 카르바모일; 카르복실메틸-치환 카르바모일; 아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 아미노에 의해 임의로 치환된 아릴; 아미노술포닐 또는 카르복실에 의해 임의로 치환된, 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기; 카르복실; 이미노; 저급 알콕시카르보닐; 저급 알킬카르보닐; 아미노술포닐아미노; 아미노 저급 알킬티오; 저급 알킬술포닐; (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노; N'-(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노; 할로겐화 저급 알킬카르보닐; N-아미노술포닐피페리디닐: 및 시아노로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬티오 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬술포닐 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 1-이미노에틸아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 히드록실; 저급 알콕시; 히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알콕시; 아미노페닐-치환 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬카르바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노술포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)술포닐아미노- ; (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노; 아릴; 또는 아미노술포닐 또는 카르복실에 의해 임의로 치환된, 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 구조 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 R1은 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, 동일하거나 상이할 수 있는 R2 및 R3은, 각각 수소 원자; 할로겐 원자; 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 저급 알킬카르보닐 (여기서 저급 알킬카르보닐의 알킬 부분은 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환됨); 카르바모일; 아릴; 또는 저급 알킬티오 (여기서 저급 알킬티오의 알킬 부분은 할로겐 원자, 시아노, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 포르밀아미노, 저급 알킬카르보닐아미노, 아미노술포닐아미노, 또는 저급 알킬티오에 의해 임의로 치환됨)를 나타내고, n은 0 내지 4의 정수이고, Hy는 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는, 4- 내지 7-원 모노시클릭 또는 9- 또는 10-원 비시클릭 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기를 나타내고, Hy로 표시된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 기는 할로겐 원자; 시아노; 저급 알킬 (여기서 저급 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 아릴, 및 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬티오 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 저급 알킬술포닐 (여기서 알킬 기 상의 하나 이상의 수소 원자는, 할로겐 원자, 히드록실, 카르바모일, 아미노, 및 아릴로부터 선택된 기에 의해 임의로 치환됨); 히드록실; 저급 알콕시; 포르밀; 저급 알킬카르보닐; 아릴카르보닐; 카르복실; 저급 알콕시카르보닐; 카르바모일; N-저급 알킬카르바모일; N,N-디-저급 알킬아미노카르보닐; 아미노; N-저급 알킬아미노; N,N-디-저급 알킬아미노; 포르밀아미노; 저급 알킬카르보닐아미노; 아미노술포닐아미노; (N-저급 알킬아미노)술포닐아미노; (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노; 아릴; 또는 질소, 산소, 및 황 원자로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로시클릭 기에 의해 임의로 치환된다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 R2 및 R3으로 임의로 표시된 저급 알킬 및 저급 알킬카르보닐 기 상의 치환기는 히드록실, 저급 알콕시, N,N-디-저급 알킬아미노, 또는 N-카르바모일 저급 알킬-N,N-디-저급 알킬암모니노이고, R2 및 R3으로 임의로 표시된 아릴 기 상의 치환기는 N,N-디-저급 알킬아미노이고, R2 및 R3으로 임의로 표시된 저급 알킬티오 기 상의 치환기는 아미노, 히드록실, 또는 아지드이고, Hy로 표시된 포화 또는 불포화 헤테로시클릭 고리 상의 치환기는 카르복실메틸-치환 카르바모일, 카르바모일, 페닐, 아미노페닐, N,N-디-저급 알킬아미노, 아미노, 히드록실, 모르폴리닐, 피롤리디닐, 카르복실, 이미노, 아미노 저급 알킬티오, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알킬카르보닐, 아미노술포닐아미노, 피페리디닐, 저급 알킬술포닐, (N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐아미노, N'-(N,N-디-저급 알킬아미노)술포닐-N'-저급 알킬아미노, 할로겐화 저급 알킬카르보닐, N-아미노술포닐피페리디닐, 또는 시아노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬; 카르바모일; 피리디닐; N-아미노술포닐피롤리디닐; 2-카르복시피롤리디닐; 페닐; 히드록실; 저급 알콕시; 히드록시아미노페닐-치환 저급 알콕시; 할로겐화 저급 알콕시; 아미노페닐-치환 저급 알콕시; 아미노; 카르복실; 아미노에 의해 임의로 치환된 저급 알킬티오; 아미노 저급 알킬티오; 아미노 저급 알킬술포닐; 또는 1-이미노에틸아미노 저급 알킬술포닐이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 수소 원자 또는 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 그의 1-위치에서 카르바모일메틸을 갖는 피리디늄-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 n이 0인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 임의로 그의 1-위치에서 카르바모일 저급 알킬, 카르복실 저급 알킬, 또는 아미노술포닐아미노 저급 알킬 및 1-위치가 아닌 위치에서 아미노 저급 알킬티오를 갖는 피리디늄-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II)의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 피리딘-3-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 1-카르바모일메틸피리디늄-3-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 1-카르바모일메틸피리디늄-3-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 1-카르바모일메틸-5-페닐피리디늄-3-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 (2S)-피롤리딘-2-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 1-카르복시메틸피리디늄-3-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 R1이 메틸을 나타내고, R2 및 R3이 수소 원자를 나타내고, n이 0이고, Hy가 1-(2-아미노술포닐아미노에틸)피리디늄-3-일을 나타내는 것인 구조 베타-락탐 I 또는 베타-락탐 II의 베타-락탐의 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이다.
다른 실시양태에서, 본 개시내용은 방법, 조성물, 또는 용도에 관한 것이며, 여기서 상기 베타-락탐 또는 카르바페넴은 하기 구조 또는 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 또는 전구약물에 상응한다:
Figure pct00041
이러한 전술한 베타-락탐 또는 카르바페넴은 또한 공개적으로 개시된 코드명 ME1036 및 CP5609로 공지되어 있다.
아미노메틸시클린 화합물
아미노메틸시클린 화합물, 예컨대 7-메틸아미노-9-(2,2-디메틸-프로필)아미노메틸시클린 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 화합물, 7-메틸아미노-9-(2,2-디메틸-프로필)아미노메틸시클린은, 또한 공개적으로 개시된 코드명 PTK 0796 및 BAY 73-6944로 공지되어 있다. 넬슨(Nelson) 등에게 2005년 1월 25일에 허여된 미국 특허 번호 6,846,939 B2; 2005년 3월 31일에 공개된 드레이퍼(Draper) 등의 미국 특허 출원 번호 US 2005/0070510 A1; 2005년 2월 3일에 공개된 넬슨 등의 미국 특허 출원 번호 US 2005/0026876 A1; 2005년 2월 3일에 공개된 넬슨 등의 미국 특허 출원 번호 US 2005/0026875 A1; 2004년 12월 2일에 공개된 드레이퍼 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0242548 A1; 2004년 10월 28일에 공개된 넬슨 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0214801 A1; 2004년 10월 28일에 공개된 레비(Levy) 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0214800 A1; 2004년 5월 13일에 공개된 드레이퍼 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0092490 A1; 2004년 4월 1일에 공개된 레비 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0063674 A1; 2003년 9월 4일에 공개된 드레이퍼 등의 미국 특허 출원 번호 US 2003/0166585 A1; 2003년 7월 3일에 공개된 넬슨 등의 미국 특허 출원 번호 US 2003/0125348 A1; 2005년 2월 3일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.(Paratek Pharmaceuticals, Inc.)의 PCT 출원 번호 WO 2005/009944; 2004년 10월 28일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2004/091513; 2004년 8월 5일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2004/064728; 2004년 5월 6일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2004/038001; 2004년 5월 6일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 2004/038000; 2003년 9월 18일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 03/075857; 2003년 1월 23일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 03/005971; 2002년 9월 19일에 공개된 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 02/072031; 및 2002년 1월 17일에 공개된 트러스티즈 오브 터프츠 컬리지(Trustees of Tufts College) 및 파라테크 파마슈티칼스, 인크.의 PCT 출원 번호 WO 02/04406을 참조한다.
달바반신
달바반신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 반합성 글리코펩티드인 달바반신은 또한 공개적으로 개시된 코드명 VER-001 및 BI397로 공지되어 있다. 문헌 [G. Candiani et al., "In-Vitro and In-Vivo Antibacterial Activity of BI 397, a New Semi-Synthetic Glycopeptide Antibiotic", J. Antimicrob. Chemotherapy, 44, pp. 179-192 (1999)]; 2005년 4월 28일에 공개된 콜롬보(Colombo) 등의 미국 특허 출원 번호 US 2005/0090433 A1; 2005년 1월 6일에 공개된 스토그뉴(Stogniew)의 미국 특허 출원 번호 US 2005/0004050 A1; 2004년 11월 11일에 공개된 카발레리(Cavaleri) 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0224908 A1; 2004년 11월 4일에 공개된 카발레리 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0220122 A1; 2004년 10월 7일에 공개된 카발레리 등의 미국 특허 출원 번호 US 2004/0198715 A1을 참조한다.
답토마이신
답토마이신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 답토마이신은 상표명 또는 등록명 쿠비신(Cubicin) 하에 판매되고 있다. 올레슨 쥬니어(Oleson, Jr.) 등에게 2005년 2월 8일에 허여된 미국 특허 번호 6,852,689 B2; 올레슨 쥬니어 등에게 2002년 10월 22일에 허여된 미국 특허 번호 6,468,967 B1; 및 베이커(Baker) 등에게 1999년 6월 15일에 허여된 미국 특허 번호 5,912,226; 및 2000년 4월 6일에 공개된쿠비스트 파마슈티칼스, 인크.(Cubist Pharmaceuticals, Inc.)의 PCT 출원 번호 WO 00/18419를 참조한다.
오리타반신
오리타반신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 글리코펩티드인 오리타반신은 공개적으로 개시된 코드명 LY333328로 공지되어 있다. 문헌 [R.C. Mercier et al., "Pharmacodynamic Evaluation of a New Gycopeptide, LY333328, and In Vitro Activity against Staphylococcus aureus and Enterococcus faecium", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, vol. 41, no. 6, pp. 1307-1312 (June 1997)]; 베르글룬드(Berglund) 등에게 1999년 12월 7일에 허여된 미국 특허 번호 5,998,581 및 2000년 11월 14일자 그의 정정 증명서; 니카스(Nicas) 등에게 1999년 11월 30일에 허여된 미국 특허 번호 5,994,297; 쿠퍼(Cooper) 등에게 1999년 11월 2일에 허여된 미국 특허 번호 5,977,062; 베르글룬드 등에게 1999년 9월 14일에 허여된 미국 특허 번호 5,952,466; 베르글룬드 등에게 1999년 8월 17일에 허여된 미국 특허 번호 5,939,382; 쿠퍼 등에게 1998년 12월 1일에 허여된 미국 특허 번호 5,843,889 및 2000년 3월 28일자 그의 정정 증명서; 쿠퍼 등에게 1998년 11월 24일에 허여된 미국 특허 번호 5,840,684; 2000년 11월 9일에 공개된 일라이 릴리 앤드 캄파니(Eli Lilly and Company)의 PCT 출원 번호 WO 00/66144; 1999년 3월 4일에 공개된 일라이 릴리 앤드 캄파니의 PCT 출원 번호 WO 99/10006; 1998년 5월 28일에 공개된 일라이 릴리 앤드 캄파니의 PCT 출원 번호 WO 98/22121; 1998년 5월 28일에 공개된 일라이 릴리 앤드 캄파니의 PCT 출원 번호 WO 98/21952; 및 1996년 10월 3일에 공개된 일라이 릴리 앤드 캄파니의 PCT 출원 번호 WO 96/30401을 참조한다.
텔레반신
텔레반신 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. 펩티도글리칸인 텔레반신은 반코마이신의 순차적 환원 아미노화 및 아미노메틸포스폰산과의 반응에 의해 제조될 수 있다. 또한, 텔레반신은 소듐 시아노-보로히드라이드 및 트리플루오로아세트산을 통해 N-데실-N-플루오로에닐-메틸옥시카르보닐-2-아미노아세트알데히드를 이용한 반코마이신의 환원적 알킬화, 및 만니히(Mannich) 아미노메틸화를 통한 레조르시놀 위치의 변경에 의해 제조될 수 있다. 또한, 텔레반신은 포름알데히드의 존재 하에, 보호된 아미노-알데히드, 아민 및 이어서 아미노알킬포스폰산의 순차적 반응에 의해 반코마이신 또는 그의 유사체로부터 제조될 수 있다. 리드베터(Leadbetter) 등에게 2005년 5월 3일에 허여된 미국 특허 번호 6,887,976 B2; 마르케스(Marquess) 등에게 2005년 4월 12일에 허여된 미국 특허 번호 6,878,686 B2; 무(Mu)에게 2005년 3월 29일에 허여된 미국 특허 번호 6,872,804 B2; 리드베터 등에게 2005년 3월 29일에 허여된 미국 특허 번호 6,872,701 B2; 주디스(Judice) 등에게 2005년 2월 22일에 허여된 미국 특허 번호 6,858,584 B2; 린셀(Linsell)에게 2004년 12월 14일에 허여된 미국 특허 번호 6,831,150 B2; 양(Yang) 등에게 2004년 12월 7일에 허여된 미국 특허 번호 6,828,299 B2; 린셀 등에게 2004년 8월 3일에 허여된 미국 특허 6,770,621 B2; 리드베터 등에게 2003년 10월 21일에 허여된 미국 특허 번호 6,635,618 B2; 린셀 등에게 2003년 9월 16일에 허여된 미국 특허 번호 6,620,781 B2; 첸 등에게 2003년 2월 11일에 허여된 미국 특허 번호 6,518,242 B1; 및 쥬디스 등에게 2002년 9월 24일에 허여된 미국 특허 번호 6,455,669 B1; 및 2003년 4월 10일에 공개된 테라반스, 인크.(Theravance, Inc.)의 PCT 출원 번호 WO 03/029270을 참조한다.
DK -507k
화합물 DK-507k 및 그의 제약상 허용되는 염, 에스테르, 및 그의 전구약물은, 본 개시내용의 방법, 조성물, 및 용도에서 사용될 수 있다. DK-507k는 플루오로퀴놀론으로서 기재될 수 있다. DK-507k는 또한 화학명 (-)-7-[(7S)-7-아미노-5-아자스피로[2.4]헵탄-5-일]-6-플루오로-1-[(1R,2S)-2-플루오로-1-시클로프로필]-1,4-디히드로-8-메톡시-4-옥소-3-퀴놀린카르복실산 모노히드로클로라이드 일수화물로 공지되어 있다. 문헌 [Otani et al., In Vitro and In Vivo antibacterial Activities of DK-507k, a Novel Fluoroquinolone, Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Vol. 47, no. 12, pages 3750-3759 (2003)]; 일본 특허 번호 JP 2004244380 A2 (다이이치 세이야쿠 가부시키가이샤(Daiichi Seiyaku Co., Ltd.), 일본, 2004년 9월 2일); PCT 출원 번호 WO 2004/058261 (다이이치 파마슈티칼스 캄파니, 리미티드(Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.), 일본, 2004년 7월 15일에 공개); PCT 특허 출원 번호, WO 2003/076248 (다이이치 파마슈티칼스 캄파니, 리미티드, 일본, 2003년 9월 18일에 공개); 일본 특허 번호 JP 2003096075 A2 (다이이치 세이야쿠 가부시키가이샤, 일본, 2003년 4월 3일); 일본 특허 번호 JP 2002255962 A2 (다이이치 세이야쿠 가부시키가이샤, 일본, 2002년 9월 11일); 일본 특허 번호 JP 2002201191 A2 (다이이치 세이야쿠 가부시키가이샤, 일본, 2002년 7월 16일); PCT 출원 번호 WO 2001/072738 (다이이치 파마슈티칼스 캄파니, 리미티드, 일본, 2001년 10월 4일에 공개); 다케무라(Takemura) 등에게 2005년 5월 31일에 허여된 미국 특허 번호 6,900,225 B2; 2004년 7월 22일에 공개된 다케무라 등의 미국 특허 출원 번호 2004/142957 A1; 2003년 10월 2일에 공개된 다케무라 등의 미국 특허 출원 번호 2003/187008 A1; PCT 출원 번호 WO 2001/058876 (다이이치 파마슈티칼스 캄파니, 리미티드, 일본, 2001년 8월 16일에 공개); 및 2003년 6월 26일에 공개된 다케무라 등의 미국 특허 출원 번호 2003/119848 A1을 참조한다.
DK-507k는 하기 화학식으로 표시된다;
Figure pct00042
화합물은 또한 분말 X-선 회절분석에 적용시 6.9, 10.5, 14.4, 23.1, 26.9, 및 27.8(°)의 회절각 (2θ)의 부근에서 특징적인 피크를 나타내는 결정으로서 수득될 수 있다.
상기 화합물의 무수 유리산뿐만 아니라, 화합물의 다른 염, 에스테르, 및 전구약물, 또한 수화물은 본 개시내용에서 제조되고 사용될 수 있다. 또한, 전술한 것의 다른 결정 형태가 본 개시내용에서 제조되고 사용될 수 있다.
투여
본 개시내용의 방법은, 예를 들어, 피부 감염, 병원내 폐렴, 후-바이러스 성 폐렴, 복부 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심내막염, 방실 션트(atrio-ventricular shunt) 감염, 혈관 접근 감염, 수막염, 수술 또는 침습적 의료 절차로 인한 감염, 복막 감염, 뼈 감염, 관절 감염, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염, 반코마이신-내성 엔테로코카이(Enterococci) 감염, 리네졸리드-내성 유기체 감염, 결핵, 퀴놀론 내성 그램-양성 감염, 시프로플록사신 내성 메티실린 내성 (MRSA) 감염, 기관지염, 복잡성 피부 및 피부 구조 감염 (cSSSI), 비복잡성 피부 및 피부 구조 감염 (uSSSI), 지역사회 기도 감염, 및 다중-약물 내성 (MDR) 그램-음성 감염으로 인한 감염을 치료 또는 예방하거나, 감염의 위험을 감소시키는데 유용하다.
화합물의 용량 및 투여 방식, 예를 들어 주사, 정맥내 점적 등은 의도된 환자 또는 대상체, 표적화 미생물, 예를 들어, 표적 세균성 유기체에 따라 달라질 것이다. 투여 전략은 문헌 [L.S. Goodman, et al., The Pharmacological Basis of Therapeutics, 201-26 (5th ed.1975)]에 개시되어 있고, 이 문헌의 전체 내용이 그 전문이 본원에 포함된다.
조성물은 투여 용이성 및 투여량 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화될 수 있다. 투여 단위 형태는 치료되는 대상체를 위한 단일의(unitary) 투여량으로서 적합화된 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며; 각각의 단위는 필요한 제약 담체와 함께 원하는 치료 효과를 초래하도록 계산된 활성 화합물의 미리결정된 양을 함유한다. 본 개시내용의 투여 단위 형태에 대한 상세사항은 활성 화합물의 특유한 특징 및 달성되는 치료 효과, 및 개체의 치료를 위해 그러한 활성 화합물을 배합하는데 있어 관련 기술분야의 내재된 제한에 직접적으로 의존적이고 그에 따라 지시된다. 더욱이, 투여는 볼루스의 주기적 주사에 의할 수 있거나, 외부 저장고(예를 들어, 정맥주사용 백(bag))로부터의 정맥내, 근육내 또는 복강내 투여에 의해 보다 연속적으로 이루어 질 수 있다.
활성 화합물이 이식 절차의 일부로서 사용되는 경우, 이는 공여체로부터의 조직 또는 장기의 제거 전에 이식될 생조직 또는 장기에 제공될 수 있다. 화합물은 공여체 숙주에 제공될 수 있다. 대안적으로 또는, 추가로, 일단 공여체로부터 제거되면, 장기 또는 생조직은 활성 화합물을 함유한 보존 용액에 배치될 수 있다. 모든 경우에, 활성 화합물은 조직에 주사함으로써 목적하는 조직에 직접 투여될 수 있거나, 본원에 기재되고/되거나 관련 기술분야에 공지된 방법 및 제형 중 어느 것이든지를 사용하여, 비경구 투여에 의해 전신에 제공될 수 있다. 약물이 조직 또는 장기의 보존 용액의 일부를 포함하는 경우, 임의의 시판되는 보존 용액이 유리하게 사용될 수 있다. 예를 들어, 관련 기술분야에 공지된 유용한 용액은 콜린스(Collins) 용액, 위스콘신(Wisconsin) 용액, 벨저(Belzer) 용액, 유로콜린스(Eurocollins) 용액 및 락테이트화 링거액을 포함한다.
본 개시내용의 방법과 관련하여, 약물유전학 (즉, 개인의 유전자형과 외부 화합물 또는 약물에 대한 개인의 반응의 연관성 연구)이 고려될 수 있다. 치료제의 대사에서의 차이는 약리학적 활성 약물의 혈중 농도와 용량의 관계를 변경함으로써 심각한 독성 또는 치료 실패를 야기할 수 있다. 따라서, 의사 또는 임상의는 약물의 투여량 및/또는 약물 치료 요법을 적합화(tailoring)할 뿐만 아니라 약물의 투여 여부를 결정하는데 관련 약물유전학 연구에서 수득된 지식을 적용하는 것을 고려할 수 있다.
환자에게 투여되는 양은 환자의 전반적인 건강 상태, 전달되는 화합물의 상대적 생물학적 효능, 약물의 제제, 제제 중 부형제의 존재 및 유형, 투여 경로, 및 치료 또는 예방되거나, 위험을 감소시킬 감염과 같은 변수에 따라 달라질 수 있다. 또한, 투여되는 초기 투여량은 목적하는 혈중-수준 또는 조직 수준을 신속하게 달성하기 위해 상기 상한 수준 초과로 증가시킬 수 있거나, 초기 투여량은 최적량보다 적을 수 있다.
일부 실시양태에서, 활성 화합물의 용량은 용량당 약 0.1 내지 약 1500 mg의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 활성 화합물의 용량은 약 25 mg, 약 50 mg, 약 75 mg, 약 100 mg, 약 125 mg, 약 150 mg, 약 175 mg, 약 200 mg, 약 225 mg, 약 250 mg, 약 275 mg, 약 300 mg, 약 325, 약 350 mg, 약 375 mg, 약 400 mg, 약 425 mg, 약 450 mg, 약 475 mg, 약 500 mg, 약 525 mg, 약 550 mg, 약 575 mg, 약 600 mg, 약 625 mg, 약 650 mg, 약 675 mg 약 700 mg, 약 725 mg, 약 750 mg, 약 775 mg, 약 800 mg, 약 825 mg, 약 850 mg, 약 875 mg, 약 900 mg, 약 925 mg, 약 950 mg, 약 975 mg, 약 1000 mg, 약 1025 mg, 약 1050, mg, 약 1075 mg, 약 1100 mg, 약 1125 mg, 약 1150 mg, 약 1175 mg, 약 1200 mg, 약 1225 mg, 약 1250 mg, 약 1275 mg, 약 1300 mg, 약 1325 mg, 약 1350 mg, 약 1375 mg, 약 1400 mg, 약 1425 mg, 약 1450 mg, 약 1475 mg, 및 약 1500 mg으로부터 선택된다.
통상의 기술자에 의해 이해되는 바와 같이, 일반적으로, 투여량이 제약 활성제에 대해 기재되는 경우, 투여량은 모 또는 활성 모이어티를 기준으로 주어진다. 따라서, 모 또는 활성 모이어티의 염, 수화물, 또는 또 다른 형태를 사용하는 경우, 화합물 중량에서의 상응하는 조정이 이루어지지만, 용량은 여전히 전달되는 모 또는 활성 모이어티를 기준으로 지칭된다. 비제한적 예로서, 관심 모 또는 활성 모이어티가 250의 분자량을 갖는 모노카르복실산인 경우, 및 산의 일나트륨 염이 동일 투여량으로 전달되는 것을 목적으로 하는 경우라면, 일나트륨염은 대략 272의 분자량을 가질 것으로 인식되는 조정이 이루어진다 (즉 마이너스 1H 또는 1.008 원자 질량 단위 및 플러스 1 Na 또는 22.99 원자 질량 단위). 따라서, 250 mg 투여량의 모 또는 활성 화합물은 약 272 mg의 일나트륨 염에 상응할 것이고, 이는 또한 250 mg의 모 또는 활성 화합물을 전달할 것이다. 상기 다른 방식, 약 272 mg의 일나트륨 염은 250 mg 투여량의 모 또는 활성 화합물에 상당할 것이다.
실시예
하기 실시예는 본 개시내용의 범주 내에서 실시양태를 추가로 설명하고 입증한다. 실시예는 단지 예시를 목적으로 주어지고 본 개시내용의 제한으로서 해석되지는 않는데, 그 이유는 그의 많은 변형이 본 개시내용의 취지 및 범주를 벗어남이 없이 가능하기 때문이다.
성분은 화학적, USP, 또는 CTFA 명칭에 의해 식별된다.
하기 제제는 통상의 기술자에게 친숙한 혼합 기법 및 장비를 사용하여 제조된다.
이들 제제는 환자에게 미생물 감염, 예를 들어, 피부 감염 (비복잡성 피부 감염, 피부 및 연조직 감염 포함), 복잡성 피부 감염, 폐렴 (예를 들어, 지역사회 획득 폐렴, 병원내 (병원 획득) 폐렴, 병원 획득 지역사회 폐렴, 후-바이러스성 폐렴 포함), 복부 감염, 요로 감염, 균혈증, 패혈증, 심내막염, 방실 션트 감염, 혈관 접근 감염, 수막염, 수술 또는 침습적 의료 절차로 인한 감염, 복막 감염, 뼈 감염, 관절 감염, 메티실린-내성 스타필로코쿠스 아우레우스 감염, 반코마이신-내성 엔테로코카이 감염, 리네졸리드-내성 유기체 감염, 및 결핵을 치료 또는 예방하거나, 그 위험을 감소시키기 위한 정맥내 투여, 주입 또는 볼루스 중 하나, 예컨대 주사에 유용하다. 더 구체적으로, 이 제제는 환자에게 수행되는 수술 또는 침습적 의료 절차로 인한 감염을 예방하거나 그 위험을 감소시키는데 유용하며, 이러한 경우에, 제제는 수술 또는 침습적 의료 절차 바로 전에 또는 상기 절차 약 1시간 전까지 투여될 수 있다.
실시예 1:
정맥내 투여를 위한 델라플록사신 - 메글루민 제제의 조성
Figure pct00043
API는 델라플록사신의 메글루민 염으로서 공급됨, 28.86 mg/mL 델라플록사신 메글루민 염 = 20 mg/mL (유리 염기로서)
RX-3341 염/ 유리산 간의 전환 계수(Conversion factor) = 1.4429
150 mg 용량을 위한 부피 = 8 mL
절차:
1. 주사용수 총 배치 중량의 대략 70%를 중량을 재어 적합한 용기에 도입하였다.
2. 캅티솔 (베타-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 소듐)의 필요량을 용액에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다.
3. 메글루민의 필요량을 용액에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다.
4. 순도 및 염 함량에 대해 보정된 델라플록사신의 필요량을 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다.
5. pH에 대한 시험. 목표 pH는 9.0 ( 0.1)이었다.
염산 (1N 용액으로서) 또는 수산화나트륨 (1N 용액으로서)으로 필요에 따라 조정하였다.
6. 주사용수를 이용하여 최종 중량 또는 부피에 대한 충분량.
7. 여과 용액을 멸균하고 (2개의 필터 0.22 um) 바이알에 채웠다.
상기 전술한 제제 표를 기준으로, 명시된 구성성분의 하기 mg을 소정의 투여량으로 전달하였다.
Figure pct00044
전술한 조성물은 미생물 감염을 치료 또는 예방하거나, 그 감염의 위험을 감소시키기 위해 환자에게 정맥내 투여에 유용하다.
실시예 2:
정맥내 투여를 위한 델라플록사신 - 메글루민 제제의 조성
Figure pct00045
API는 델라플록사신의 메글루민 염으로서 공급됨, 28.86 mg/mL 델라플록사신 메글루민 염 = 20 mg/mL (유리 염기로서)
디소듐 EDTA 농도는 유리산을 기준으로 표기된다.
유리산에 대한 델라플록사신 염의 전환 계수는 1.4429임
150 mg 용량을 위한 부피 = 6 mL
절차:
1. 주사용수 총 배치 중량의 대략 70%를 중량을 재어 적합한 용기에 도입하였다.
2. 캅티솔 (베타-시클로덱스트린 술포부틸 에테르 소듐)의 필요량을 용액에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다.
3. 메글루민의 필요량을 용액에 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다.
4. EDTA 용액을 첨가하고 혼합하였다.
5. 순도 및 염 함량에 대해 보정된 델라플록사신의 필요량을 첨가하고 용해될 때까지 혼합하였다.
6. pH에 대한 시험. 목표 pH는 9.0 ( 0.1)이었다.
염산 (1N 용액으로서) 또는 수산화나트륨 (1N 용액으로서)으로 필요에 따라 조정하였다.
7. 주사용수를 이용하여 최종 중량 또는 부피에 대한 충분량.
8. 여과 용액을 멸균하고 (2개의 필터 0.22 um) 바이알에 채웠다.
*추가의 제제에서, 첨가되는 EDTA 용액의 양을 0.15 mg/mL으로 증가시켰다.
전술한 조성물은 미생물 감염을 치료 또는 예방하거나, 그 감염의 위험을 감소시키기 위해 환자에게 정맥내 투여에 유용하다.
상기 전술한 제제 표를 기준으로, 명시된 구성성분의 하기 mg을 소정의 투여량으로 전달하였다.
Figure pct00046
실시예 3: 정맥내 투여용 재구성을 위한 동결건조물
제제는 또한 동결건조물로서 제조될 수 있었다. 예를 들어, 상기의, 실시예 1 및 2의 제제를 리오필(lyophile)로서 제조될 수 있었다. 이는 용액을 리오필 바이알(lyophile vial)에 멸균 여과한 다음에, 통상적인 동결 건조 기법을 사용하여 바이알을 동결 건조시킴으로로써 완수되었다.
이러한 제제를 물 또는 또 다른 적절한 수성계 용액을 이용하여 재구성하였다. 이들 동결건조물은 제제를 보관하기에 컴팩트(compact)하고 편리한 형태이다.
실시예 4: 경구 투여용 제제
Figure pct00047
(a) 델라플록사신 메글루민 활성 제약 성분 (144.3 mg) = 100 mg 유리산
(b) 비타민 E TPGS를 용융시키고 과립화 유체(granulation fluid)로서 제제에 혼입하였다.
(c) 물은 건조 공정 동안 제거되었다.
대안적으로, 미세결정질 셀룰로스를 다른 충전제, 예컨대 만니톨, 락토스, 크실리톨, 또는 대략 동등 또는 상이한 중량으로 충전제로서 사용될 수 있는 다른 물질로 대체함으로써 다른 제제를 제조할 수 있다.
제조 공정은 바로 이하에 기재된 바를 포함하나, 이로 제한되는 것은 아니다.
비타민 E TPGS를 55℃ 오븐에서 혼합하면서 용융시켜 균일한 용융물을 형성시킨 다음에 적절한 양을 중량을 재어 과립화 비이커에 공급하고 40-55℃에서 유지하였다.
델라플록사신 및 과립내 부형제(들), 예를 들어, 아르기닌, PVP, 미세결정질 셀룰로스 등을 중량을 재어 혼합 용기에 도입하고, 기계 혼합기를 사용하여 혼합하였다.
그 다음에 이 혼합물을 용융된 비타민 E TPGS와 혼합하고 균일 과립으로 과립화하였다. 필요한 경우, 물을 첨가하여 과립화를 도울 수 있다.
그 다음에, 생성된 혼합물을 30-35℃에서 건조될 때까지 건조시켰다.
그 다음에 물질을 스크린에 통과시켜 혼합 용기에서 수집하였다.
이러한 물질을 과립외 부형제 (예컨대 마그네슘 스테아레이트)와 기계 혼합기에서 혼합하였다.
생성된 물질을 개별 정제로 압축시키거나, 대안적으로 표준 젤라틴 캡슐에 로딩하였다.
생성된 제제는 환자에서 미생물 감염을 치료 또는 예방하거나, 그 감염의 위험을 감소시키기 위한 경구 투여에 유용하다.
실시예 5: 경구 투여용 제제
Figure pct00048
(a) 델라플록사신 메글루민 활성 제약 성분 (144.3 mg) = 100 mg 유리산
(b) 비타민 E TPGS를 용융시키고 과립화 유체로서 제제에 혼입하였다.
(c) 물은 건조 공정 동안 제거되었다.
대안적으로, 미세결정질 셀룰로스를 다른 충전제, 예컨대 만니톨, 락토스, 크실리톨, 또는 대략 동등 또는 상이한 중량으로 충전제로서 사용될 수 있는 다른 물질로 대체함으로써 다른 제제를 제조할 수 있다.
생성된 제제를 실시예 4에서 상기 기재된 동일하거나 유사한 공정을 사용하여 제조할 수 있었다.
생성된 제제는 환자에서 미생물 감염을 치료 또는 예방하거나, 그 감염을 감소시키기 위한 경구 투여에 유용하다.
실시예 6: 경구 투여용 제제
Figure pct00049
(a) 델라플록사신 메글루민 활성 제약 성분 (144.3 mg) = 100 mg 유리산
(b) 비타민 E TPGS를 용융시키고 과립화 유체로서 제제에 혼입하였다.
(c) 물은 건조 공정 동안 제거되었다.
대안적으로, 미세결정질 셀룰로스를 다른 충전제, 예컨대 만니톨, 락토스, 크실리톨, 또는 대략 동등 또는 상이한 중량으로 충전제로서 사용될 수 있는 다른 물질로 대체함으로써 다른 제제를 제조할 수 있다.
생성된 제제를 실시예 1에서 상기 기재된 동일하거나 유사한 공정을 사용하여 제조할 수 있었다.
생성된 제제는 환자에서 미생물 감염을 치료 또는 예방하거나, 그 감염을 감소시키기 위한 경구 투여에 유용하다.
균등물
본 발명은 그의 상세한 설명과 함께 설명되었지만, 전술한 설명은 첨부된 청구범위의 범주에 의해 한정되는, 본 발명의 범주를 제한하는 것이 아니라 예시하고자 하는 것임이 이해되어야 한다. 다른 측면, 이점, 및 변형은 하기 청구범위의 범주 내에 있다.

Claims (48)

  1. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수를 기준으로 하지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  2. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수와 무관한 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  3. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수에 의해 결정되지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  4. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체질량 지수로부터 계산되지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  5. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 환자의 체중 또는 체표면적을 기준으로 하지 않는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  6. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 10 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  7. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 9 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  8. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 8 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  9. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 7 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  10. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 6 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  11. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 5 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  12. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 4 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  13. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 3 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  14. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 2 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  15. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 1 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  16. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.75 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  17. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.5 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  18. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.25 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  19. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.1 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  20. 제6항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.05 mg/kg을 기준으로 환자에게 투여되는 양보다 적은 것인 방법.
  21. 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제 화합물의 치료 유효량을 1일 1회 mg/kg을 기준으로 투여하는 것인 방법.
  22. 제6항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제 화합물의 치료 유효량을 1일 2회 mg/kg을 기준으로 투여하는 것인 방법.
  23. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 0.01 mg/kg 내지 약 7 mg/kg인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.1 mg/kg 내지 약 5 mg/kg인 방법.
  25. 제23항에 있어서, 치료 유효량이 약 0.5 mg/kg 내지 약 3 mg/kg인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 치료 유효량이 약 1 mg/kg 내지 약 2 mg/kg인 방법.
  27. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제 화합물의 치료 유효량을 1일 1회 mg/kg을 기준으로 투여하는 것인 방법.
  28. 제23항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제 화합물의 치료 유효량을 1일 2회 mg/kg을 기준으로 투여하는 것인 방법.
  29. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 치료 유효량이 약 50 mg/일 내지 약 500 mg/일인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 치료 유효량이 약 100 mg/일 내지 약 400 mg/일인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 치료 유효량이 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일인 방법.
  33. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 알레르기, 발진, 두드러기, 아나필락시스, 과민증, 소양증, 주사 부위 통증, 피로, 위장 장애, 혈소판 감소증, 광독성, 상승된 간 효소, 이상혈당증, QT 연장, 설사, 복통, 오심, 구토, 약물 발열, 혈청병, 질 칸디다증, 신장 독성, 이독성, 어지럼, 안진, 두통, 간 독성, 식욕 부진, 용혈성 빈혈, 말초 신경병증, 홍조, 저혈압, 가려움증, 정맥염, 미각 변화, 감광성, 치아 변색, 기면, 가막성 대장염, 황달 및 금속 맛으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 부작용을 초래하는 항생제 화합물의 용량보다 약 1.5배 내지 약 10배 더 적은 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 치료 유효량이 약 2배 내지 약 8배 더 적은 것인 방법.
  35. 제33항에 있어서, 치료 유효량이 약 3배 내지 약 6배 더 적은 것인 방법.
  36. 제33항에 있어서, 치료 유효량이 약 4배 내지 약 5배 더 적은 것인 방법.
  37. 치료 유효량의 항생제 화합물을 세균 감염의 치료를 필요로 하는 과체중 또는 비만 환자에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 치료 유효량은 과체중 또는 비만이 아닌 환자를 위한 치료 유효량을 기준으로 하는 것인, 과체중 또는 비만 환자에서 세균 감염을 치료하는 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제 화합물이 아미카신, 겐타미신, 카나마이신, 네오마이신, 네틸미신, 토브라마이신, 파로모마이신, 스펙티노마이신, 겔다나마이신, 헤르비마이신, 리팍시민, 로라카르베프, 에르타페넴, 도리페넴, 이미페넴, 실라스타틴, 메로페넴, 세파드록실, 세파졸린, 세팔로틴, 세팔렉신, 세파클로르, 세파만돌, 세폭시틴, 세프프로질, 세푸록심, 세픽심, 세프디니르, 세프디토렌, 세포페라존, 세포탁심, 세프포독심, 세프타지딤, 세프티부펜, 세프티족심, 세프트리악손, 세페핌, 세프타롤린 포사밀, 세프토비프롤, 테이코플라닌, 반코마이신, 텔라반신, 클린다마이신, 리노마이신, 답토마이신, 아지트로마이신, 클라리트로마이신, 디리트로마이신, 에리트로마이신, 록시트로마이신, 트롤레안도마이신, 텔리트로마이신, 스피라마이신, 아즈트레오남, 푸라졸리돈, 니트로푸란토인, 리네졸리드, 포시졸리드, 라데졸리드, 토레졸리드, 아목시실린, 암피실린, 아즐로실린, 카르베니실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 메즐로실린, 메티실린, 나프실린, 옥사실린, 페니실린, 페니실린 G, 페니실린 V, 피페라실린, 테모실린, 티카르실린, 클라불라네이트, 술박탐, 타조박탐, 바시트라신, 콜리스틴, 폴리믹신 B, 시프로플록사신, 델라플록사신, 에녹사신, 가티플록사신, 레보플록사신, 로메플록사신, 목시플록사신, 날리딕스산, 노르플록사신, 오플록사신, 트로바플록사신, 그레파플록사신, 스파르플록사신, 테마플록사신, 마페니드, 술프아세트아미드, 술파디아진, 은 술파디아진, 술파디메톡신, 술파메티졸, 술파메톡사졸, 술파닐아미드, 술파살라진, 술프이속사졸, 트리메토프림, 술파메톡사졸, 술폰아미도크리소이딘, 데메클로시클린, 독시시클린, 미노시클린, 옥시테트라시클린, 테트라시클린, 클로파지민, 답손, 카프레오마이신, 시클로세린, 에탐부톨, 에티온아미드, 이소니아지드, 피라진아미드, 리팜피신, 리팜핀, 리파부틴, 리파펜틴, 스트렙토마이신, 아르스테나민, 클로람페니콜, 포스포마이신, 푸시드산, 메트로니다졸, 뮤피로신, 플라텐시마이신, 퀴누프리스틴, 달포프리스틴, 티암페니콜, 티게시클린, 티니다졸, 트리메토프림 또는 그의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
  39. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 항생제 화합물이 퀴놀론 카르복실산 항생제인 방법.
  40. 제39항에 있어서, 화합물이 델라플록사신인 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 투여량이 약 10 mg/일 내지 약 600 mg/일인 방법.
  42. 제41항에 있어서, 치료 유효량이 약 50 mg/일 내지 약 500 mg/일인 방법.
  43. 제41항에 있어서, 치료 유효량이 약 100 mg/일 내지 약 400 mg/일인 방법.
  44. 제41항에 있어서, 치료 유효량이 약 200 mg/일 내지 약 300 mg/일인 방법.
  45. 제1항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 과체중 또는 비만 환자가 25 이상의 체질량 지수를 갖는 것인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 과체중 또는 비만 환자가 30 이상의 체질량 지수를 갖는 것인 방법.
  47. 제46항에 있어서, 과체중 또는 비만 환자가 35 이상의 체질량 지수를 갖는 것인 방법.
  48. 제47항에 있어서, 과체중 또는 비만 환자가 40 이상의 체질량 지수를 갖는 것인 방법.
KR1020157029301A 2013-03-15 2014-03-14 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법 KR102237887B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201361790179P 2013-03-15 2013-03-15
US61/790,179 2013-03-15
PCT/US2014/027220 WO2014152332A1 (en) 2013-03-15 2014-03-14 Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20150133762A true KR20150133762A (ko) 2015-11-30
KR102237887B1 KR102237887B1 (ko) 2021-04-07

Family

ID=51581190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020157029301A KR102237887B1 (ko) 2013-03-15 2014-03-14 항생제를 사용하여 과체중 및 비만 환자에서 감염을 치료하는 방법

Country Status (14)

Country Link
US (3) US20160058750A1 (ko)
EP (1) EP2969004A4 (ko)
JP (2) JP6617097B2 (ko)
KR (1) KR102237887B1 (ko)
AR (1) AR095594A1 (ko)
AU (2) AU2014239965A1 (ko)
BR (1) BR112015023044A8 (ko)
CA (1) CA2904387C (ko)
CL (1) CL2015002759A1 (ko)
HK (1) HK1219690A1 (ko)
IL (1) IL241113A0 (ko)
MX (1) MX2015011760A (ko)
TW (1) TWI641372B (ko)
WO (1) WO2014152332A1 (ko)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TW201605447A (zh) * 2014-06-20 2016-02-16 美林塔治療學有限公司 處理感染的方法
US20160243190A1 (en) 2015-02-23 2016-08-25 Theravance Biopharma Antibiotics Ip, Llc Doses and methods for administering telavancin
CN107216353B (zh) * 2016-03-21 2020-05-19 山东诚创医药技术开发有限公司 一种头孢洛林酯咪唑盐的精制方法
SG11201811345TA (en) 2016-07-14 2019-01-30 Achaogen Inc Combination of ceftibuten and clavulanic acid for use in the treatment of bacterial infections

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010056872A2 (en) * 2008-11-15 2010-05-20 Rib-X Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial compositions

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 55(2), 649-658, 2011.* *
International journal of obesity, 37(3), 333-340, 2013.* *
J. Antimicrb. Chemother, 66(10), 2330-2335, 2011.* *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2969004A4 (en) 2016-09-21
US20160058750A1 (en) 2016-03-03
HK1219690A1 (zh) 2017-04-13
BR112015023044A8 (pt) 2021-09-28
KR102237887B1 (ko) 2021-04-07
US20240165100A1 (en) 2024-05-23
TWI641372B (zh) 2018-11-21
CA2904387C (en) 2021-12-07
AU2019200483A1 (en) 2019-02-14
AU2014239965A1 (en) 2015-09-24
JP2019196401A (ja) 2019-11-14
JP2016513689A (ja) 2016-05-16
EP2969004A1 (en) 2016-01-20
CA2904387A1 (en) 2014-09-25
MX2015011760A (es) 2016-06-10
BR112015023044A2 (pt) 2017-07-18
TW201513862A (zh) 2015-04-16
CL2015002759A1 (es) 2016-04-22
JP6617097B2 (ja) 2019-12-04
WO2014152332A1 (en) 2014-09-25
AR095594A1 (es) 2015-10-28
US20220257584A1 (en) 2022-08-18
IL241113A0 (en) 2015-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20240165100A1 (en) Methods of treating infections in overweight and obese patients using antibiotics
US11344543B2 (en) NLRP3 modulators
US20070249577A1 (en) Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures
KR20110091504A (ko) 퀴놀론 화합물의 제조 방법
CA2886402A1 (en) Tazobactam arginine antibiotic compositions
KR20190127782A (ko) 항미생물 화합물, 조성물, 및 그의 용도
ES2824898T3 (es) Composiciones farmacéuticas
US20210094954A1 (en) Preparation methods and applications of 3,5-disubstituted methylpyrazolo[1,5-a]pyrimidine-7-hydroxylic salts
AU2021286284B2 (en) Antimicrobial compositions with effervescent agents
US20070238720A1 (en) Method for reducing the risk of or preventing infection due to surgical or invasive medical procedures
US20200147086A1 (en) Inhibitors of nucleotidyltransferase superfamily enzymes as antibiotics
BR112015014145B1 (pt) compostos antibacterianos, composição farmacêutica, seus processos de preparação e combinação
CN101925597A (zh) 1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式
CN115677679A (zh) 含联芳基腙结构的噁唑烷酮化合物及其制备方法和应用
KR20140033314A (ko) 약학 조성물

Legal Events

Date Code Title Description
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
X091 Application refused [patent]
AMND Amendment
X701 Decision to grant (after re-examination)
GRNT Written decision to grant