CN101925597A - 1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式 - Google Patents

1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式 Download PDF

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Abstract

本发明描述了结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式、包含结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式的组合物及它们的使用方法。

Description

1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式
相关申请
本申请要求2007年12月7日提交的美国临时专利申请系列号61/012,355的优先权。
技术领域
本申请涉及1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式及其使用方法。
背景技术
长期以来人们已经认识到了抗生素的细菌耐药性，现在认为这是世界范围内严重的健康问题。由于耐药性，一些细菌感染难以用抗生素治疗或者甚至无法治疗。这一问题随着近年来在某些细菌株例如肺炎链球菌(SP)、金黄色葡萄球菌、结核分枝杆菌和肠球菌中多重耐药性的发展而变得特别严重。随着抗生素的细菌耐药性已经变成了重要的公共健康问题，人们持续需要开发出更新和更有效的抗生素。更具体地，所需要的抗生素代表了以前没有用于治疗细菌感染的新一类的化合物。
1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(化合物1)具有如下结构：
Figure BPA00001185297300011
已经证明，其具有治疗细菌感染的效力，包括对一种或多种现有抗生素耐受的那些细菌。在2005年2月15日公开的US2005/0038247，2006年6月8日公开的US2006/0122196和2006年3月2日公开的WO2006/022773中描述了化合物1，将它们以整体通过参考引入本文。
发明内容
本发明描述了化合物1的固体形式。与其作为药物的效力有关的固体性质取决于该固体的形式。例如，在药物中，固体形式的变化会导致例如溶解速率、口服吸收、生物利用度、毒理学结果甚至临床试验结果等性质的不同。在一些实施方案中，化合物1的固体形式是共存在-形式(co-forms)的，例如是化合物1的盐、溶剂化物、共结晶和水合物。
本文也包括化合物1的同位素标记形式，其中一个或多个原子被具有与天然发现的通常的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代。可以并入到本发明化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O和17O。这些放射性标记和稳定同位素标记的化合物是有用的，例如用作研究或诊断工具，或者作为治疗性质改善的回旋酶抑制剂。
在一个方面，本发明的特征是结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲。
在一个实施方案中，本发明的特征是结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在2θ度具有一个或多个下列峰：约6.2-约6.6(例如，约6.4)，约9.1-约9.5(例如，约9.3)，约12.6-约13.0(例如，约12.8)，约13.9-约14.3(例如，约14.1)，约15.2-约15.6(例如，约15.4)，约19.6-约20.0(例如，约19.8)，约20.2-约20.6(例如，约20.4)，约20.5-约20.9(例如，约20.7)，约21.9-约22.3(例如，约22.1)，约24.0-约24.4(例如，约24.2)，约26.7-约27.1(例如，约26.9)或约27.5-约27.9(例如，约27.7)。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图2。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，如在DSC中所测定，Tm为约270℃。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，如用DVS所测定，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为8％。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲在pH 1下溶解度为至少2mg/ml。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少约0.5，2，4，6个月。在另一个实施方案中，期望该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲在室温下保持基本上相同的物理形式至少约0.5，2，4，6，12，18，24个月。
本文使用的术语“室温”是指保持为恒温的一个温度，包括19℃～25℃的通常性和习惯性的操作环境，使得平均动力学温度计算为不超过25℃，并允许约15℃～约30℃的偏差。室温的例子包括22℃+/-3℃，允许约15℃～约30℃的偏差。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40℃/75％相对湿度下保持化学稳定形式至少约0.5，2，4或6个月。在另一个实施方案中，期望该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲在室温下保持化学稳定形式至少约0.5，2，4，6，12，18，24个月。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，在ss13C-NMR图中具有一个或多个下列峰：约162.3，约158.8，约157.0，约149.5，约142.0，约137.5，约136.0，约131.8，约125.9，约119.3，约114.7，约35.9或约16.3。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的特征在于，其ss13C-NMR图基本上类似于图6。
在一个方面，本发明的特征是一种制备结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的方法，该方法包括从水溶液中沉淀1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲。
在一个方面，本发明的特征是1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐。
在一个实施方案中，本发明的特征是结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐在pH 1.6下水溶性大于150mg/ml。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，X-射线粉末衍射图中在2θ度具有一个或多个下列峰：约6.3-约6.7(例如，约6.5)，约7.0-约7.4(例如，约7.2)，约12.4-约12.8(例如，约12.6)，约14.2-约14.6(例如，约14.4)，约15.4-约15.8(例如，约15.6)，约18.4-约18.8(例如，约18.6)，约19.4-约19.8(例如，约19.6)，约21.5-约21.9(例如，约21.7)，约22.4-约22.8(例如，约22.6，约25.2-约25.6(例如，约25.4)或约26.9-约27.3(例如，约27.1)。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图7。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，如通过DSC所测定，Tm为约216℃。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为11％。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，X-射线粉末衍射图中在2θ度具有一个或多个下列峰：约6.0-约6.4(例如，约6.2)，约7.2-约7.6(例如，约7.4)，约7.9-约8.3(例如，约8.1)，约12.2-约12.6(例如，约12.4)，约13.0-约13.4(例如，约13.2)，约14.3-约14.7(例如，约14.5)，约16.1-约16.5(例如，约16.3)，约16.9-约17.3(例如，约17.1)，约17.6-约18.0(例如，约17.8)，约18.4-约18.8(例如，约18.6)，约19.6-约20.0(例如，约19.8)，约20.8-约21.2(例如，约21.0)，约21.3-约21.7(例如，约21.5)，约22.7-约23.1(例如，约22.9)，约24.8-约25.2(例如，约25.0)，约25.8-约26.2(例如，约26.0)，约27.0-约27.4(例如，约27.2)或约27.7-约28.1(例如，约27.9)。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图11。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，当通过DSC测定时，Tm为214℃～216℃。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少约2周。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持化学稳定至少约2周。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，X-射线粉末衍射图中在2θ度具有一个或多个下列峰：约8.0-约8.4(例如，约8.2)，约9.4-约9.8(例如，约9.6)，约10.1-约10.5(例如，约10.3)，约12.2-约12.6(例如，约12.4)，约16.3-约16.7(例如，约16.5)，约18.2-约18.6(例如，约18.4)，约20.2-约20.6(例如，约20.4)，约22.0-约22.4(例如，约22.2)，约24.6-约25.0(例如，约24.8)或约25.8-约26.2(例如，约26.0)。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图13。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，如用DSC所测定，Tm为216℃～220℃。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为约4％。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少约6个月。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，在ss13C-NMR图中具有一个或多个下列峰：约161.7，约159.9，约157.9，约153.6，约146.5，约140.6，约133.8，约132.6，约130.0，约127.9，约125.8，约125.0，约122.8，约119.4，约117.8，约107.4，约39.5，约38.0或约15.8。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，其ss13C-NMR图基本上类似于图17。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，X-射线粉末衍射图中在2θ度具有一个或多个下列峰：约7.8-约8.2(例如，约8.0)，约9.1-约9.5(例如，约9.3)，约11.1-约11.5(例如，约11.3)，约13.0-约13.4(例如，约13.2)，约15.9-约16.3(例如，约16.1)，约16.4-约16.8(例如，约16.6)，约17.1-约17.5(例如，约17.3)，约18.8-约19.2(例如，约19.0)，约19.2-约19.6(例如，约19.4)，约19.6-约20.0(例如，约19.8)，约21.0-约21.4(例如，约21.2)，约21.3-约21.7(例如，约21.5)，约21.9-约22.3(例如，约22.1)，约23.8-约24.2(例如，约24.0)或约26.7-约27.1(例如，约26.9)。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图18。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐的特征在于，如用DSC所测定，Tm为205℃。
在一个方面，本发明的特征是1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐。
在一个方面，本发明的特征是结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，X-射线粉末衍射图中在2θ度具有一个或多个下列峰：约8.5-约8.9(例如，约8.7)，约10.4-约10.8(例如，约10.6)，约11.4-约11.8(例如，约11.6)，约11.8-约12.2(例如，约12.0)，约13.2-约13.6(例如，约13.4)，约15.4-约15.8(例如，约15.6)，约16.2-约16.6(例如，约16.4)，约17.5-约17.9(例如，约17.7)，约19.9-约20.3(例如，约20.1)，约21.0-约21.4(例如，约21.2)，约21.7-约22.1(例如，约21.9)，约24.5-约24.9(例如，约24.7)，约26.8-约27.2(例如，约27.0)，约30.3-约30.7(例如，约30.5)，或约32.8-约33.2(例如，约33.0)。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图21。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，如用DSC所测定，Tm为215℃。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为4.6％。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，在pH 4.4下水中溶解度大于12mg/ml。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少1个月。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持化学稳定至少1个月。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，ss13C-NMR图中在下列ppm处具有一个或多个下列峰：约161.7，约159.9，约157.9，约153.6，约146.5，约140.6，约133.8，约132.6，约130.0，约127.9，约125.8，约125.0，约122.8，约119.4，约117.8，约107.4，约39.5，约38.0或约15.8。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，其ss13C-NMR图基本上类似于图27。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐具有P21/n空间群。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐具有下列晶胞大小：
Figure BPA00001185297300091
Figure BPA00001185297300092
Figure BPA00001185297300093
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，X-射线粉末衍射图中在2θ度具有一个或多个下列峰：约6.8-约7.2(例如，约7.0)；约13.1-约13.5(例如，约13.3)，约13.9-约14.3(例如，约14.1)，约14.5-约14.9(例如，约14.7)，约16.3-约16.7(例如，约16.5)，约18.3-约18.7(例如，约18.5)，约19.3-约19.7(例如，约19.5)，约20.6-约21.0(例如，约20.8)，约21.0-约21.4(例如，约21.2)，约22.9-约23.3(例如，约23.1)或约23.4-约23.8(例如，约23.6)。在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图28。
在一个实施方案中，该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐的特征在于，当用DSC测定时，Tm为235℃。
在一个方面，本发明的特征是一种组合物(或药物组合物)，其中基本上所有的化合物1都是本文所述的第一种形式，例如，通过评价本文所述的物理、化学或生物学参数而确定的例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型。
在一个方面，本发明的特征是一种组合物(或药物组合物)，包含化合物1的第一种固体形式(例如，通过评价本文所述的物理、化学或生物学参数而确定的例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)和化合物1的第二种形式(例如，通过评价本文所述的物理、化学或生物学参数而确定的例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)。在一些实施方案中，第一和第二种形式包含至少一个同质部分，即富含这些型中的一种例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的区域。在一些实施方案中，第一和第二种形式在该组合物内是不同质的。
在一个方面，本发明的特征是一种药物组合物，包含本文所述的1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的固体形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)和药学可接受的赋形剂。在一些实施方案中，该组合物是水溶液。在一些实施方案中，该组合物包含固体。在一些实施方案中，该组合物是口服混悬液。在一些实施方案中，该组合物是固体口服剂型(例如，片剂或胶囊)。
在一些实施方案中，该组合物包含一种或多种其他治疗剂。在一些实施方案中，其他治疗剂是抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
在一些实施方案中，一种或几种其他治疗剂是抗生素，选自天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素、磺胺甲噁唑或其他抗生素。
在一些实施方案中，一种或几种其他治疗剂是抗生素，选自青霉素、头孢菌素、喹诺酮、氨基糖苷或噁唑烷二酮。
在其他实施方案中，其他治疗剂选自天然青霉素，包括苄星青霉素G、青霉素G和青霉素V；耐青霉素酶青霉素，包括氯唑西林、双氯西林、萘夫西林和苯唑西林；抗假单胞菌青霉素，包括羧苄西林、美洛西林、哌拉西林、哌拉西林/他唑巴坦、替卡西林和替卡西林/克拉维酸盐；氨基青霉素，包括阿莫西林、氨苄西林和氨苄西林/舒巴坦；第一代头孢菌素，包括头孢唑啉、头孢羟氨苄、头孢氨苄和头孢噻啶；第二代头孢菌素，包括头孢克洛、头孢克洛-CD、头孢孟多、头孢尼西、头孢丙烯、氯碳头孢和头孢呋辛；第三代头孢菌素，包括头孢地尼、头孢克肟、头孢哌酮、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢他啶、头孢布烯、头孢唑肟和头孢曲松；第四代头孢菌素，包括头孢吡肟、Ceftaroline和Ceftobiprole；头霉素，包括头孢替坦和头孢西丁；碳青霉烯，包括亚胺培南和美罗培南；单酰胺菌素，包括氨曲南；喹诺酮，包括西诺沙星、萘啶酸、奥索利酸和吡哌酸；氟喹诺酮，包括环丙沙星、依诺沙星、加替沙星、格帕沙星、左氧氟沙星、洛美沙星、莫西沙星、诺氟沙星、氧氟沙星和司帕沙星；氨基糖苷，包括阿米卡星、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、奈替米星、大观霉素、链霉素和妥布霉素；大环内酯，包括阿奇霉素、克拉霉素和红霉素；酮内酯，包括泰利霉素；四环素，包括金霉素、地美环素、多西环素、米诺环素和四环素；糖肽，包括奥利万星、达巴万星、替拉万星，替考拉宁和万古霉素；链阳性菌素，包括达福普汀/奎奴普丁；噁唑烷二酮，包括利奈唑胺；利福霉素，包括利福布汀和利福平；及其他抗生素，包括杆菌肽、替加环素、达托霉素、氯霉素、克林霉素、异烟肼、甲硝唑、多粘菌素B、吡嗪酰胺和甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
在其他实施方案中，其他治疗剂选自天然青霉素，包括青霉素G；耐青霉素酶青霉素，包括萘夫西林和苯唑西林；抗假单胞菌青霉素，包括哌拉西林/他唑巴坦；氨基青霉素，包括阿莫西林；第一代头孢菌素，包括头孢氨苄；第二代头孢菌素，包括头孢克洛、头孢克洛-CD和头孢呋辛；第三代头孢菌素，包括头孢他啶和头孢曲松；第四代头孢菌素，包括头孢吡肟；氟喹诺酮，包括环丙沙星、加替沙星、左氧氟沙星和莫西沙星；氨基糖苷，包括妥布霉素；大环内酯，包括阿奇霉素和克拉霉素；四环素，包括多西环素；糖肽，包括万古霉素；利福霉素，包括利福平；及其他抗生素，包括异烟肼、吡嗪酰胺、替加环素、达托霉素或甲氧苄啶/磺胺甲噁唑。
在一些实施方案中，化合物1的一种形式，例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC的固体形式是作为组合物施用的，例如，作为固体、液体(例如，混悬液)或注射液(例如，化合物1的一种形式溶于液体，而以静脉注射形式施用)。在一些实施方案中，该组合物是与其他治疗剂例如抗生素(如上文所述的抗生素)一起施用的。其他治疗剂例如抗生素(如上文所述的抗生素)可以作为组合物施用，例如，作为固体、液体(例如，混悬液)或注射液(例如，化合物1的一种形式溶于液体，而以静脉注射形式施用)。其他治疗剂可以在施用包含化合物1的组合物之前(例如，约1天，约12小时，约8小时，约6小时，约4小时，约2小时，约1小时，约30或约15分钟或更短)，施用期间或施用之后(例如，约15分钟，约30分钟，约1小时，约2小时，约4小时，约6小时，约8小时，约12小时或约1天或更长)施用。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物也包含其他治疗剂，例如固体、液体(例如，混悬液)或注射液(例如，化合物1的一种形式溶于液体，而以静脉注射形式施用)组合物包含化合物1的一种形式，例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，和至少一种其他治疗剂，例如抗生素(如上文所述的抗生素)。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，例如包含化合物1的固体形式的组合物，可以施用以治疗革兰氏阳性感染。在一些实施方案中，该组合物是固体、液体(例如，混悬液)或注射液(例如，化合物1的一种形式溶于液体，而以静脉注射形式施用)组合物。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物与其他抗生素联合施用，所述抗生素例如是天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素或磺胺甲噁唑。在一些实施方案中，包含化合物1的固体形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的组合物是口服的，其他抗生素，例如天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素或磺胺甲噁唑是静脉注射施用的。
在一些实施方案中，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，例如包含化合物1的固体形式的组合物，可以施用以治疗革兰氏阴性感染。在一些实施方案中，该组合物是固体、液体(例如，混悬液)或注射液(例如，化合物1的一种形式溶于液体，而以静脉注射形式施用)组合物。在一些实施方案中，包含化合物1的组合物与其他抗生素联合施用，所述抗生素选自：天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯或四环素。在一些实施方案中，包含化合物1的固体形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的组合物是口服的，其他抗生素，例如天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯或四环素是口服的。在一些实施方案中，其他治疗剂是静脉注射施用的。
在一个方面，本发明的特征是一种治疗细菌感染的方法，该方法包括给患者施用本文所述的化合物1的固体形式(例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)。
在一个方面，本发明的特征是一种治疗细菌感染的方法，该方法包括给患者施用本文所述的药物组合物(例如，包含化合物1的固体形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的药物组合物)。在一些实施方案中，细菌感染的特征在于，存在下列细菌中的一种或多种：肺炎链球菌、化脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、流感嗜血杆菌、炭疽杆菌、肺炎支原体、粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原体、嗜肺军团病杆菌、结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌、腐生性葡萄球菌或表皮葡萄球菌。
在另一个实施方案中，细菌感染的特征在于，存在下列细菌中的一种或多种：肺炎链球菌、化脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、炭疽杆菌、表皮葡萄球菌、腐生性葡萄球菌或结核分枝杆菌。
在另一个实施方案中，细菌感染的特征在于，存在下列细菌中的一种或多种：肺炎链球菌、粪肠球菌或金黄色葡萄球菌。
在另一个实施方案中，细菌感染的特征在于，存在下列细菌中的一种或多种：大肠杆菌、粘膜炎莫拉菌或流感嗜血杆菌。
在一些实施方案中，细菌感染的特征在于，存在下列细菌中的一种或多种：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌、耐万古霉素中间体金黄色葡萄球菌、耐利奈唑胺金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐大环内酯肺炎链球菌、耐氟喹诺酮肺炎链球菌、耐万古霉素粪肠球菌、耐利奈唑胺粪肠球菌、耐氟喹诺酮粪肠球菌、耐万古霉素屎肠球菌、耐利奈唑胺屎肠球菌、耐氟喹诺酮屎肠球菌、耐氨苄西林屎肠球菌、耐大环内酯流感嗜血杆菌、耐β-内酰胺流感嗜血杆菌、耐氟喹诺酮流感嗜血杆菌、耐β-内酰胺粘膜炎莫拉菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐万古霉素表皮葡萄球菌、耐氟喹诺酮表皮葡萄球菌、耐大环内酯肺炎支原体、耐异烟肼结核分枝杆菌、耐利福平结核分枝杆菌、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、耐氟喹诺酮凝固酶阴性葡萄球菌、耐糖肽中间体金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、异质性-耐万古霉素中间体金黄色葡萄球菌、异质性耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐大环内酯-林肯酰胺-链阳性菌素葡萄球菌、耐β-内酰胺粪肠球菌、耐β-内酰胺屎肠球菌、耐酮内酯肺炎链球菌、耐酮内酯化脓链球菌、耐大环内酯化脓链球菌或耐万古霉素表皮葡萄球菌。
根据另一个实施方案，耐甲氧西林葡萄球菌选自耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌或耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌。
在一些实施方案中，化合物1的形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型用于治疗社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(即，cMRSA)。
根据另一个实施方案，耐氟喹诺酮葡萄球菌选自耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌、耐氟喹诺酮表皮葡萄球菌或耐氟喹诺酮凝固酶阴性葡萄球菌。
根据另一个实施方案，耐糖肽葡萄球菌选自耐糖肽中间体金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素中间体金黄色葡萄球菌，异质性耐万古霉素中间体金黄色葡萄球菌或异质性耐万古霉素金黄色葡萄球菌。
根据另一个实施方案，耐大环内酯-林肯酰胺-链阳性菌素葡萄球菌是耐大环内酯-林肯酰胺-链阳性菌素金黄色葡萄球菌。
根据另一个实施方案，耐利奈唑胺肠球菌选自耐利奈唑胺粪肠球菌或耐利奈唑胺屎肠球菌。
根据另一个实施方案，耐糖肽肠球菌选自耐万古霉素屎肠球菌或耐万古霉素粪肠球菌
根据另一个实施方案，耐β-内酰胺粪肠球菌是耐β-内酰胺屎肠球菌。
根据另一个实施方案，耐青霉素链球菌是耐青霉素肺炎链球菌。
根据另一个实施方案，耐大环内酯链球菌是耐大环内酯肺炎链球菌。
根据另一个实施方案，耐酮内酯链球菌选自耐大环内酯肺炎链球菌和耐酮内酯化脓链球菌。
根据另一个实施方案，耐氟喹诺酮链球菌是耐氟喹诺酮肺炎链球菌。
根据另一个实施方案，耐β-内酰胺嗜血杆菌是耐β-内酰胺流感嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，耐氟喹诺酮嗜血杆菌是耐氟喹诺酮流感嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，耐大环内酯嗜血杆菌是耐大环内酯流感嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，耐大环内酯支原体是耐大环内酯肺炎支原体。
根据另一个实施方案，耐异烟肼分枝杆菌是耐异烟肼结核分枝杆菌。
根据另一个实施方案，耐利福平分枝杆菌是耐利福平结核分枝杆菌。
根据另一个实施方案，耐β-内酰胺莫拉菌是耐β-内酰胺粘膜炎莫拉菌。
根据另一个实施方案，细菌感染的特征在于，存在下列细菌中的一种或多种：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌、耐万古霉素中间体金黄色葡萄球菌、耐利奈唑胺金黄色葡萄球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐大环内酯肺炎链球菌、耐氟喹诺酮肺炎链球菌、耐万古霉素粪肠球菌、耐利奈唑胺粪肠球菌、耐氟喹诺酮粪肠球菌、耐万古霉素屎肠球菌、耐利奈唑胺屎肠球菌、耐氟喹诺酮屎肠球菌、耐氨苄西林屎肠球菌、耐大环内酯流感嗜血杆菌、耐β-内酰胺流感嗜血杆菌、耐氟喹诺酮流感嗜血杆菌、耐β-内酰胺粘膜炎莫拉菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐万古霉素表皮葡萄球菌、耐氟喹诺酮表皮葡萄球菌、耐大环内酯肺炎支原体、耐异烟肼结核分枝杆菌或耐利福平结核分枝杆菌。
根据另一个实施方案，细菌感染的特征在于，存在下列细菌中的一种或多种：耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林表皮葡萄球菌、耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌、耐氟喹诺酮金黄色葡萄球菌、耐氟喹诺酮表皮葡萄球菌、耐氟喹诺酮凝固酶阴性葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐糖肽中间体金黄色葡萄球菌、耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素中间体金黄色葡萄球菌、异质性耐万古霉素中间体金黄色葡萄球菌、异质性耐万古霉素金黄色葡萄球菌、耐万古霉素屎肠球菌、耐万古霉素粪肠球菌、耐青霉素肺炎链球菌、耐大环内酯肺炎链球菌、耐氟喹诺酮肺炎链球菌、耐大环内酯化脓链球菌或耐β-内酰胺流感嗜血杆菌。
根据另一个实施方案，我们认为，化合物1(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)也可以通过植入(例如，通过手术)来递送，例如用可植入或内置装置。可植入或内置装置可以设计成长期或暂时放置于患者体内。可植入或内置装置的例子包括但不限于，隐形眼镜、中心静脉导管和无针接头、气管内插管、宫内避孕器、人工心脏瓣膜、起搏器、腹膜透析导管、假关节，例如髋关节和膝关节置换物、通气管、导尿管、人造发声装置、支架、输送泵、血管滤器和可植入控释组合物。生物膜对于置入可植入或内置医疗装置的患者的健康是有害的，因为它们将人造基质引入体内，会导致持续感染。因此，在可植入或内置装置之中或之上提供化合物1可以防止或减少生物膜的产生。此外，可植入或内置装置可以用作化合物1的贮存或贮存器。任何可植入或内置装置都可以用于递送化合物1，条件是a)该装置、化合物1和任何包含化合物1的药物组合物是生物相容的，及b)该装置可以递送或释放有效量的化合物1，以对所治疗患者赋予治疗效果。
通过可植入或内置装置递送治疗剂是本领域已知的。参见例如，Hofma等人的“Recent Developments in Coated Stents”，公开于Current Interventional Cardiology Reports 2001，3：28-36，将其全部内容，包括其引用的参考文献，都通过参考引入本文。对可植入装置的其他描述可参见U.S.6,569,195和6,322,847；以及U.S.专利申请号2004/0044405，2004/0018228，2003/0229390，2003/0225450，2003/0216699和2003/0204168，将每一篇都以整体通过参考引入本文。
在一些实施方案中，可植入装置是支架。在一个具体的实施方案中，支架可以包括连锁网状的线缆。各线缆可以包括用于结构支持的金属线和用于递送治疗剂的聚合线。聚合线可以通过将聚合物浸入到治疗剂的溶液中来给药。可替代地，治疗剂可以在由聚合前体溶液形成线时包埋到聚合线中。
在其他实施方案中，可以用包含治疗剂的聚合物包衣包覆可植入或内置装置。该聚合物包衣可以设计成控制治疗剂的释放速率。治疗剂的控释可以利用各种技术。已知装置具有一个统一的层或包衣，在聚合物中掺入了活性剂的异质溶液和/或分散液，当活性剂通过该聚合物扩散到聚合物—体液界面并释放到周围液中时，活性剂在其中的扩散速率受到了限制。在一些装置中，也可以将可溶物溶解或分散于聚合物中，这样在该物质溶解后就会留下附加的孔或通道。基质装置一般扩散受到限制，但是该装置的通道或其他内部几何形状也会在药剂向体液的释放中发挥作用。通道可以是预先存在的通道，或者是释放药剂或其他可溶物后留下的通道。
可侵蚀或可降解装置典型地含有物理固定于聚合物中的活性剂。活性剂可以溶解和/或分散到整个聚合物中。聚合物通常会随着时间通过不稳定键的水解而水解分解，使得聚合物侵蚀到体液中，向体液中释放出活性剂。亲水性聚合物一般具有比疏水性聚合物更快的侵蚀速率。人们认为，活性剂几乎完全在疏水性聚合物的表面扩散，从表面向内侵蚀。而认为亲水性聚合物允许水渗透聚合物的表面，使得表面之下的不稳定键水解，产生对聚合物的均匀或大量的溶蚀。
可植入或内置装置的包衣可以包含聚合物的混合物，各聚合物具有不同释放速率的治疗剂。例如，包衣可以包含聚乳酸/聚氧乙烯(PLA-PEO)共聚物和聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物。聚乳酸/聚氧乙烯(PLA-PEO)共聚物可以显示比聚乳酸/聚己酸内酯(PLA-PCL)共聚物更高的治疗剂释放速率。可以通过控制较快释放型聚合物与较慢释放型聚合物的相对量来控制所递送治疗剂的相对量和经时给药速率。为在开始时释放速率较高，可以增加较快释放型聚合物相对于较慢释放型聚合物的比例。如果大多数给药需要较长时间释放，则大多数聚合物可以是较慢释放型聚合物。可以通过用聚合物、活性剂和溶剂的溶液或分散液对该装置喷雾来给该装置包衣。可以蒸发掉溶剂，留下聚合物和活性剂的包衣。活性剂可以溶解和/或分散在聚合物中。在一些实施方案中，可以从装置中挤出共聚物。
因此，本文所述的化合物、组合物和方法可以用于控制、治疗或减轻医源性或非医源性感染的发展、严重度或作用。医源性或非医源性感染的例子包括但不限于上呼吸道感染、下呼吸道感染、耳部感染、胸膜肺和支气管感染、泌尿道感染、腹腔内感染、心血管感染、血流感染、败血症、CNS感染、皮肤和软组织感染、GI感染、骨和关节感染、生殖器感染、眼部感染或肉芽肿感染。具体的细菌感染的例子包括但不限于非复杂性皮肤和皮肤结构感染、复杂性皮肤和皮肤结构感染、咽炎、鼻窦炎、外耳炎、中耳炎、支气管炎、脓胸、肺炎、社区获得性肺炎(CAP)、膀胱炎和肾盂肾炎、肾结石、前列腺炎、腹膜炎、透析相关性腹膜炎、内脏脓肿、心内膜炎、心肌炎、心包炎、输血伴发性败血症、脑膜炎、脑炎、脑脓肿、骨髓炎、关节炎、生殖器溃疡、尿道炎、阴道炎、宫颈炎、牙龈炎、结膜炎、角膜炎、眼内炎、囊性纤维变性患者中的感染或发热性中性白细胞减少症患者的感染。
在一些实施方案中，化合物1可以预防性地用于防止细菌感染(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)。在一些实施方案中，化合物1可以在牙科或手术操作之前、期间或之后使用，以防止机会致病菌感染，例如在细菌性心内膜炎中所遇到的那些(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)。在其他实施方案中，化合物1(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)可以在牙科操作中预防性地使用，包括但不限于，拔牙、牙周病处理、牙植入物放置和牙髓手术。在其他实施方案中，化合物1可以在手术操作中预防性地使用，包括但不限于，普通外科手术、呼吸器官手术(扁桃体切除术/腺样体切除体)、胃肠手术(上GI及选择性小肠手术、食道硬化疗法和扩张术、大肠切除、急性阑尾切除术)、创伤性手术(穿透性腹部手术)、泌尿生殖道手术(前列腺切除术，尿道扩张、膀胱镜检查、阴道或腹部子宫切除术、剖腹产)、移植手术(肾、肝、胰脏或肾脏移植)、头颈部手术(皮肤切除、颈淋巴清扫术、喉切除术、头颈癌手术、下颌骨骨折)、矫形外科(全关节置换、创伤性开放性骨折)、血管外科手术(外周血管处理)、胸心外科手术、冠状动脉旁路手术、肺切除术和神经外科。
在一些实施方案中，细菌感染是医源性感染(例如，泌尿道感染、肺炎、外科伤口感染、骨和关节感染以及血流感染)。在一些实施方案中，细菌感染是医源性感染(例如，泌尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、腹腔内感染、脑膜炎、脑脓肿、感染性腹泻和胃肠道感染、手术预防、及对发热性中性白细胞减少症患者的治疗)。
在一些实施方案中，该方法还包括施用其他治疗剂。在一些实施方案中，其他治疗剂与1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲联合施用。在一些实施方案中，其他治疗剂是抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
在一个方面，本发明提供一种评价化合物1的固体形式(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的方法。该方法包括：
提供对本文所述的物理、化学或生物学参数的评价，例如通过粉末X-射线衍射评价是否存在一个或多个峰(在该评价中，所鉴定的特征或值在本文中有时称作“标志”)，
任选地，确定参数的值或标志(例如，对应于不存在或存在的值或标志)是否满足预选的标准，例如，存在或存在于预选范围内，
由此评价或处理该混合物。
在一个优选的实施方案中，该方法包括提供该值或标志与参照值的比较，由此评价样品。在优选的实施方案中，该比较包括确定所测定的值或标志与参照值是否具有预选的相关性，例如确定它是否满足参照值。该值或标志不需要是数字，但是要能显示出该形式是否存在。
在一个优选的实施方案中，该方法包括确定该测定的值或标志是否等于或大于参照值、是否小于或等于参照值、或者是否落在一定范围内(包括或排除该范围的端点)。
在优选的实施方案中，该测定的值或标志或是否满足预选的相关性的指示可以记录于，例如计算机可读记录中。
在优选的实施方案中，采取决定或步骤，例如，将样品分类、选择、接受或排除、释放或抑制、加工到药品中、运输、运到新地方、配制、贴标签、包装、进入商业、销售或许诺销售。这可以是基于是否满足预选标准，例如，基于确定是否存在标志的结果，可以加工批次，从该批次中可取出样品。
在优选的实施方案中，本文所述的方法和组合物从方法的观点来看是有用的，例如，用于检测或确认批次间的一致性或质量，或者用于相对于参照值，例如预选值来评价样品。
在优选的实施方案中，本文所述的方法和组合物可以用于确定化合物1的固体形式(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的试验批次是否有望具有化合物1(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的参照物或标准品的一种或多种性质。这些性质可以包括如药物批准形式的产品插入说明所列的性质，即在概览表例如美国药典中显示的性质，或者管理机构例如美国食品和药品管理局(FDA)对商用所要求的性质。通过本文所述的方法进行的确定可以是直接或间接来测定上述性质，例如当所要求的性质为所测定个体的预选水平时可以是直接测定。在间接测定中，所测定个体与所要求的性质例如本文所述的性质相关。
在一个优选的实施方案中，进行评价的团队不需要实施本文所述的方法或分析，而是只依赖于本文所述的方法或分析得到的结果即可。
本文所述的一些方法包括评价化合物1的固体形式，例如化合物1的IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的物理、化学或生物学参数。因此，在一个优选的实施方案中，本文所述的化学、物理或生物学参数是用于评价或确定化合物1的固体形式，例如，评价本文所述的药物的一种形式为下列中的一种或多种。这些参数中的一种或多种的值或评价有时也在本文中称作“标志”。
这些参数包括本文所公开的下列预选中的一个或多个：
粉末X-射线衍射图的一个或多个峰；
吸热量或Tm，例如，在DSC中测定的；
增重的值，例如用DVS所测定的，在25℃下相对湿度从5％变为95％时；
溶解度；
在预选条件下基本上保持相同物理形式的能力的测定；
ss13C-NMR图的一个或多个峰；
P21/n空间群；及
晶胞大小。
在一个优选的实施方案中，药物形式为化合物1的IA型，标志为本文所公开的下列中的一个或多个：
粉末X-射线衍射图的一个或多个峰；
吸热量或Tm，例如，在DSC中测定的；
增重的值，例如用DVS所测定的，在25℃下相对湿度从5％变为95％时；
溶解度；
在预选条件下基本上保持相同物理形式的能力的测定；及
ss13C-NMR图的一个或多个峰。
在一个优选的实施方案中，药物形式为化合物1·单乙磺酸盐，标志是溶解度。
在一个优选的实施方案中，药物为化合物1的IIA型，标志为本文所公开的下列中的一个或多个：
粉末X-射线衍射图的一个或多个峰；
吸热量或Tm，例如，在DSC中测定的；
增重的值，例如用DVS所测定的，在25℃下相对湿度从5％变为95％时；及
溶解度；
在一个优选的实施方案中，药物为化合物1的IIB型，标志为本文所公开的下列中的一个或多个：
粉末X-射线衍射图的一个或多个峰；
吸热量或Tm，例如，在DSC中测定的；及
在预选条件下基本上保持相同物理形式的能力的测定。
在一个优选的实施方案中，药物为化合物1的IIC型，标志为本文所公开的下列中的一个或多个：
粉末X-射线衍射图的一个或多个峰；
吸热量或Tm，例如，在DSC中测定的；
增重的值，例如用DVS所测定的，在25℃下相对湿度从5％变为95％时；
溶解度；
在预选条件下基本上保持相同物理形式的能力的测定；及
ss13C-NMR图的一个或多个峰。
在一个优选的实施方案中，药物为化合物1的IID型，标志为本文所公开的：粉末X-射线衍射图的一个或多个峰。
在一个优选的实施方案中，药物为化合物1的IIIB型，标志为本文所公开的下列中的一个或多个：
粉末X-射线衍射图的一个或多个峰；
吸热量或Tm，例如，在DSC中测定的；
增重的值，例如用DVS所测定的，在25℃下相对湿度从5％变为95％时；
溶解度；
在预选条件下基本上保持相同物理形式的能力的测定；
ss13C-NMR图的一个或多个峰；
P21/n空间群；及
晶胞大小。
在一个优选的实施方案中，药物为化合物1的IIIC型，标志为本文所公开的下列中的一个或多个：
粉末X-射线衍射图的一个或多个峰；及
吸热量或Tm，例如，在DSC中测定的。
在另一个方面，本发明的特征是一种对方法例如制备方法进行分析的方法。该方法包括：
提供化合物1的固体形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的制备；
提供对本文所述的物理、化学或生物学参数的评价，例如当通过粉末X-射线衍射测定时是否存在一个或多个峰，和
任选地，提供对参数的值或标志是否满足预选标准(例如存在或存在于预选范围内)的确定，由此分析该方法。
在一个实施方案中，该方法还包括比较所确定的值和参照值，由此分析该制备方法。
在一个实施方案中，该方法还包括至少部分基于该分析来维持该制备方法。在一个实施方案中，该方法还包括至少部分基于该分析来调整该制备方法。
在一个优选的实施方案中，该方法包括：评价一种方法，例如制备方法，化合物1的固体形式的制备可以通过一种选择的方法来进行，所述方法包括基于本文所述的方法或分析(例如，化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)来作出对方法的确定。在一个实施方案中，该方法还包括至少部分基于方法或分析来维持或调整制备方法。因此，在一个优选的实施方案中，进行评价的团队不需要实施本文所述的方法或分析，而是只依赖于本文所述的方法或分析得到的结果即可。
在一个优选的实施方案中，该方法包括在监测或控制批次间差异的方法中比较两种或多种制备，或者比较制备物和标准参照物。
在一个实施方案中，该方法还包括至少部分基于该确定作出决定，例如，将制品分类、选择、接受或排除、释放或抑制、加工到药品中、运输、运到不同地方、配制、标记、包装、进入商业、销售或许诺销售。
在另一个方面，本发明的特征是，一种评价方法，例如评价如本文所述化合物1的固体形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的制品的质量的方法，例如，在质量控制或释放规范分析中。该方法包括：
提供对本文所述的物理、化学或生物学参数的评价，例如通过粉末X-射线衍射测定是否存在一个或多个峰，及
任选地，确定参数的值或标志是否满足预选的标准，例如，存在或存在于预选范围内，
如果所述确定的值与所述标准品具有预定的相关性，例如在值的预选范围内，然后选择该制品(其中选择可以是选择用于包装、使用、销售、进入商业、排除等等)。
在另一个方面，本发明的特征是一种评价本文所述的化合物1的固体形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的制品的方法。该方法包括：
接收本文所述的化合物1的固体形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)中某一形式存在或存在水平的数据，例如，其中该数据是由本文所述的一种或多种方法得到的；
提供记录，其包括所述数据并任选包括对本文所述的化合物1的固体形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)的某一批次的鉴定；
将所述记录提交给决策者，例如政府机构，例如，FDA；
任选地，接收所述决策者的通信；
任选地，根据决策者的通信，决定是否将该批次的本文所述的化合物1的固体形式(例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)投放到市场中。在一个实施方案中，该方法还包括投放样品。
本文使用的术语“化学稳定的”是指当在特定条件例如，40℃/75％相对湿度或室温下，该形式的化合物1(例如，本文所述的化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)在一段具体时间，例如1天，2天，3天，1周，2周，1个月，2个月，3个月，6个月，12个月，18个月，24个月或更长时间不会分解成一种或多种不同的化合物。在一些实施方案中，小于25％该形式的化合物1分解，在一些实施方案中，在特定条件下，小于约20％，小于约15％，小于约10％，小于约5％，小于约3％，小于约1％，小于约0.5％的该形式的化合物1分解。在一些实施方案中，没有可检测量的该形式的化合物1分解。
本文使用的术语“物理稳定的”是指当在特定条件例如，40℃/75％相对湿度或室温下，该形式的化合物1(例如，本文所述的化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型)在一段具体时间，例如1天，2天，3天，1周，2周，1个月，2个月，3个月，6个月，12个月，18个月，24个月或更长时间不会变成化合物1的一种或多种不同的物理形式(例如，通过XRPD、DSC等所测定的不同的固体形式)。在一些实施方案中，在特定条件下小于25％的该形式的化合物1变成一种或多种不同的物理形式。在一些实施方案中，当在特定条件下时，小于约20％，小于约15％，小于约10％，小于约5％，小于约3％，小于约1％，小于约0.5％的该形式的化合物1变成化合物1的一种或多种不同物理形式。在一些实施方案中，没有可检测量的该形式的化合物1变成化合物1的一种或多种不同物理形式。
除非另有说明，本文使用的术语“治疗(treaTment)”是指如本文所述的方法所提供的、治疗或预防细菌感染，包括治愈、减轻所述疾病的症状或延缓所述疾病的发展。术语“治疗(treat)”和“治疗(treating)”的定义与前述术语“治疗(treaTment)”的定义相同。
除非另有说明，本文使用的术语“在患者中预防细菌感染”是指预防性地使用抗生素例如本发明的回旋酶抑制剂，来预防细菌感染。用回旋酶抑制剂治疗的确可以预防性地防止对回旋酶抑制剂敏感的生物体导致的感染。其中可以认为是预防性治疗的一组常见情况是，当个体由于例如免疫减弱、手术、创伤、体内存在人造装置(暂时或长期)、解剖学缺陷、暴露于高水平的细菌或可能暴露于致病病菌而更易受到感染伤害时的情况。可以导致免疫减弱的因素的例子包括化疗、放射治疗、糖尿病、逐渐年老、HIV感染和移植。解剖学缺陷的例子是心脏瓣膜的缺陷，它会增加细菌性心内膜炎的风险。人造装置的例子包括人工关节、手术针、导管等。适合预防性使用回旋酶抑制剂的另一组情况是，防止个体间病原体的扩散(直接或间接)。预防性用于防止病原体扩散的具体例子是在医疗保健机构(例如医院或疗养院)中个体使用回旋酶抑制剂。
当表示指定形式的化合物1(例如，本文所述的固体或结晶形式)时，术语“基本上不含”是指存在小于20％(重量)的该指定形式或共存形式(例如，化合物1的结晶或无定形)，更优选存在小于10％(重量)的该指定形式，进一步优选存在小于5％(重量)的该指定形式，最优选存在小于1％(重量)的该指定结晶形式。
当表示指定形式的化合物1(例如，本文所述的固体或结晶形式)时，术语“基本上纯”是指该指定结晶形式包含小于20％(重量)的残留组分，例如化合物1的可替代的多晶型或同型结晶形式或共存形式。优选化合物1的基本上纯的形式包含小于10％(重量)的化合物1的可替代的多晶型或同型结晶形式，更优选小于5％(重量)的化合物1的可替代的多晶型或同型结晶形式，最优选小于1％(重量)的化合物1的可替代的多晶型或同型结晶形式。
本专利常常涉及评价本文所述的化学、物理或生物学参数。这些参数可以用其他化学、物理或生物学参数来替代，这些其他参数尽管本文没有公开，但在鉴定形式方面与本文所述的参数是基本上类似的。
本文所述的方法和组合物可以在混合物中存在、分布或有一定量的一种或多种结构具有或影响生物学活性时使用。该方法也可以用于结构-活性预测，以评价或确认生物学等价性。
在所附的附图和下面的说明中举出了本文的一个或多个实施方案的详述。由这些说明、附图和权利要求，本发明的其他特征、目的和优点将变得显而易见。
附图说明
图1a和1b描述的是所观察到的IA型的结晶结构。
图2描述的是IA型的示例性的XRPD。
图3描述的是IA型的示例性的DSC描迹线。
图4描述的是IA型的示例性的TGA描迹线。
图5描述的是IA型的示例性的DVS描迹线。
图6描述的是IA型的示例性的ss13C-NMR描迹线。
图7描述的是IIA型的示例性的XRPD。
图8描述的是IIA型的示例性的DSC描迹线。
图9描述的是IIA型的示例性的TGA描迹线。
图10描述的是IIA型的示例性的DVS描迹线。
图11描述的是IIB型的示例性的XRPD。
图12描述的是IIB型的示例性的DSC描迹线。
图13描述的是IIC型的示例性的XRPD。
图14描述的是IIC型的示例性的DSC描迹线。
图15描述的是IIC型的示例性的TGA描迹线。
图16描述的是IIC型的示例性的DVS描迹线。
图17描述的是IIC型的示例性的ss13C-NMR描迹线。
图18描述的是IID型的示例性的XRPD。
图19描述的是IID型的示例性的DSC描迹线。
图20描述的是IID型的示例性的TGA描迹线。
图21描述的是IIIB型的示例性的XRPD。
图22描述的是IIIB型的示例性的DSC描迹线。
图23描述的是IIIB型的示例性的TGA描迹线。
图24描述的是IIIB型的示例性的DVS描迹线。
图25描述的是IIIB型的示例性的结晶结构图。
图26描述的是IIIB型的示例性的1H NMR描迹线。
图27描述的是IIIB型的示例性的ss13C-NMR描迹线。
图28描述的是IIIC型的示例性的XRPD。
图29描述的是IIIC型的示例性的DSC描迹线。
图30描述的是IIIC型的示例性的TGA描迹线。
各图中相同的参照符号表示相同的要素。
具体实施方式
化合物1的固体形式及其制备方法
化合物1已经制成了各种固体形式，包括盐和共溶剂化物。在下表1中提供了这些固体形式各自的参照形式和名称：
表1：化合物1的固体形式
  参照形式   名称
IA型   结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲
IIA型   1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐
IIB型   1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐
IIC型   1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐
IID型   1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐
IIIB型   1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐
IIIC型   1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐
使用下述一种或多种分析技术分析上述所列的各固体形式：单晶分析、X-射线粉末衍射(XRPD)、差示扫描量热法(DSC)、热重量分析(TGA)、动态蒸汽吸收(DVS)、ss13C-NMR、1H NMR、稳定性分析(例如，化学和/或物理稳定性)及溶解度分析。
IA型
IA型的制备，包括从水溶液中沉淀化合物1，例如通过调节酸性溶液至pH 7。在一些实施方案中，可以用质子溶剂例如甲醇(例如，热甲醇)研磨所得固体。在一些实施方案中，化合物1的水溶液是化学合成化合物1的产物，例如在实施例1中所提供的。
如在室温下通过单晶结构数据所观察到的，IA型是三斜晶P-I系统，具有如下的晶胞大小：
Figure BPA00001185297300301
Figure BPA00001185297300302
α＝82.700(14)°，β＝83.793(14)°，γ＝72.628(13)°
Figure BPA00001185297300304
IA型的单晶结构如图1a和1b所示。
IA型的代表性的XRPD在图2中提供。XRPD中观察到的代表性的峰在下表1中提供：
表1：IA型的代表性的XRPD峰
  角2-θ°   d值埃   强度％   Pick
  6.4   13.75   100   *
  9.3   9.53   9.8
  12.8   6.93   4.1
  14.1   6.29   16.2   *
  15.4   5.76   5.7   *
  19.8   4.48   2.8
  20.4   4.35   7.7
  20.7   4.28   7.3
  22.1   4.02   3.2
  24.2   3.67   4.1
  26.9   3.32   13.8
  27.7   3.22   4.8
如通过DSC所观察，IA型的特征在于Tm为约270℃。当进行分级等温研究(例如，DVS)时，如相对湿度从5％至95％时所观察到的，IA型一般增重约8％。IA型在pH约1时溶解度为约2mg/mL。
IA型的特征在于如图6所示的ss13C-NMR图。如以ppm测定，示例性的峰包括下列中的一个或多个：162.3，158.8，157.0，149.5，142.0，137.5，136.0，131.8，125.9，119.3，114.7，35.9和16.3。
在各种条件，包括在40℃/75％RH下(例如，在开放容器中)，IA型一般在至少约2周(例如，至少约4周，2个月，3个月或6个月)是化学和物理稳定的。如本文所述，例如用HPLC观察时，化学稳定的化合物在特定条件下几乎不乃至完全不分解。例如用XRPD观察时，物理稳定的化合物一般不会在特定条件下转化为不同的固体形式。当进行轻度机械应激例如碾磨时，IA型一般也是化学和物理稳定的。
IIA型
制备IIA型，包括在加热和搅拌下将化合物1溶于EtOH/CH2Cl2的混合物中，并向该混合物中加入1当量的乙磺酸。开放溶剂进行蒸发，直至开始形成结晶。然后可以加入更多的溶剂，以溶解所形成的结晶。然后用具有三个小孔的铝箔封闭该瓶，搅拌下(例如，温和搅拌，例如小于100rpm)保持在室温。继续搅拌该混合物，直至溶剂蒸发并形成固体物质。然后过滤所得物质并干燥。也可以采用上述一般性操作方法，用下列任意的溶剂系统制备IIA型：乙腈/水；乙腈/甲醇；MIK/甲醇，氯仿；甲苯/甲醇，己烷/甲醇，以及，丙酮/水。在一些情况中，当必要时，加入其它溶剂，同时加热以溶解初始化合物。在一些情况中，可以将EtOH/CH2Cl2的溶液加入到乙醚的搅拌溶液中，以制备IIA型。
IIA型的代表性的XRPD在图7中提供。图7的XRPD中代表性的峰在下表2中提供：
表2：IIA型的代表性的XRPD峰
  角2-θ°   d值埃   强度％   Pick
  6.5   13.57   16.3
  7.2   12.35   100   *
  12.6   7.01   22.9
  14.4   6.14   11
  15.6   5.66   23.2   *
  18.6   4.78   28.1
  19.6   4.53   15.4
  21.7   4.10   13.4
  22.6   3.93   11.9
  25.4   3.50   14.2   *
  27.1   3.28   40.5
如通过DSC所观察，IIA型的特征在于Tm为约215℃。当进行分级等温研究(例如，DVS)时，例如相对温度从5％至95％时所观察到的，IIA型一般增重约10％。IIA型在pH约/大约1.2-1.6时溶解度为约150mg/ml-250mg/ml，例如，在pH约1.6下溶解度为＞150mg/ml。
IIB型
IIB型可以通过将IIA型转化为IIB型来制备。例如，可以通过将IIA型置于40℃/75％的条件下约24小时或约2周，以将其转化为IIB型。
IIB型的代表性的XRPD在图11中提供。XRPD中观察到的代表性的峰在下表3中提供：
表3：IIB型的代表性的XRPD峰
  角2-θ°   d值埃   强度％   Pick
  6.2   14.28   21.1   *
  7.4   11.93   100   *
  8.1   10.91   20.1
  12.4   7.14   16
  13.2   6.71   15.2
  14.5   6.11   26.2
  16.3   5.43   67.2
  17.1   5.17   33
  17.8   4.98   22
  18.6   4.76   24.9
  19.8   4.48   18.8
  21.0   4.24   18
  21.5   4.13   25.2
  22.9   3.88   20.3
  25.0   3.56   22.3
  26.0   3.43   30.8
  27.2   3.28   51.8
  27.9   3.20   38.3   *
IIB型的特征在于Tm为约214-216℃。IIB型在pH约/大约1.2-1.6时，溶解度为约150mg/ml-250mg/ml，例如，在pH约1.6下，溶解度为＞150mg/ml。
IIC型
制备IIC型，包括在加热和搅拌下将化合物1溶于EtOH/CH2Cl2的混合物中，向该混合物中加入1当量的乙磺酸，并在较高温度(例如，40℃)下加热直至溶解。过滤该溶液，真空浓缩，用CH2Cl2稀释，并滴加乙醚的搅拌溶液。过滤所得固体并干燥，产生固体I。然后溶解固体I并在乙腈、甲醇或乙醇之一中重结晶，产生IIC型的固体。
IIC型的代表性的XRPD在图13中提供。XRPD中观察到的代表性的峰在下表4中提供：
表4：IIC型的代表性的XRPD峰
  角2-θ°   d值埃   强度％   Pick
  8.2   10.78   100
  9.6   9.24   81.7   *
  10.3   8.54   28.6   *
  12.4   7.14   8.7
  16.5   5.37   7.3
  18.4   4.81   46.9
  20.4   4.34   7.5
  22.2   4.01   13
  24.8   3.58   35.8   *
  26.0   3.43   16.3
如通过DSC所观察，IIC型的特征在于Tm为约216°-220℃。当进行分级等温研究(例如，DVS)时，例如相对温度从5％至95％时所观察到的，IIC型一般增重约4％。IIC型在pH约1.6时在水溶液中的溶解度为＞150mg/ml。
IIC型的特征在于如图17所示的ss13C-NMR图。如以ppm测定，示例性的峰包括下列中的一个或多个：160.9，159.2，157.1，151.7，146.3，142.0，139.0，135.4，131.0，129.7，127.5，124.1，119.8，113.7，106.4，14.1和9.1。
在各种标准贮存条件下，包括在40℃/75％RH(例如，在开放容器中)下，IIC型一般在至少约2周(例如，至少约4周，至少约2个月，至少约3个月，至少约4个月或至少约6个月)是化学和物理稳定的，由此可以预计，在室温下，IIC型在至少约上述时间内是稳定的。
IID型
可以用与制备IIA型类似的方法来制备IID型，其中溶剂系统是乙醇/甲醇溶剂系统。
IID型的代表性的XRPD在图18中提供。XRPD中观察到的代表性的峰在下表5中提供：
表5：IID型的代表性的XRPD峰
  角2-θ°   d值埃   强度％   Pick
  8.0   11.00   95.1   *
  9.3   9.55   100
  11.3   7.85   21   *
  13.2   6.69   12.1
  16.1   5.49   14.9
  16.6   5.34   20.9
  17.3   5.13   24.9
  19.0   4.66   37.4
  19.4   4.58   33.2
  19.8   4.47   39.1
  21.2   4.20   24.1
  21.5   4.13   42.8
  22.1   4.03   65.4
  24.0   3.71   94.3   *
  26.9   3.31   41.1
如通过DSC所观察，IID型的特征在于Tm为约205℃。IID型在pH约1.6时，在水溶液中的溶解度为＞150mg/ml。
IIIB型
制备IIIB型，包括将化合物1混悬于EtOH/CH2Cl2中，向该混悬液中加入甲磺酸，并搅拌所得混合物直至溶解。然后过滤该溶液，真空浓缩，将所得油性残渣再溶解于CH2Cl2中。将所得溶液滴加到乙醚的搅拌溶液中，得到灰白色沉淀。
如在单晶结构数据中所观察到的那样，IIIB型具有P21/n空间群和下列晶胞大小：
Figure BPA00001185297300351
Figure BPA00001185297300361
Figure BPA00001185297300362
α＝90°。
β＝95.340(3)°。
γ＝90°。
体积
Figure BPA00001185297300363
R1＝0.0304，wR2＝0.0832。
IIIB型的单晶结构如图25所示。
IIIB型的代表性的XRPD在图21中提供。XRPD中观察到的代表性的峰在下表7中提供：
表7：所收集的IIIB型的XRPD数据的峰列表
  角2-θ °   d值埃   强度％   Pick
  8.7   10.20   27.9
  10.6   8.31   21.5
  11.6   7.65   23.2
  12.0   7.34   54.8   *
  13.4   6.61   64.2
  15.6   5.66   50.2   *
  16.4   5.40   48.9
  17.7   5.02   38.1
  20.1   4.42   100
  21.2   4.19   49.9
  21.9   4.05   69.6
  24.7   3.60   70.2   *
  27.0   3.30   71.2
  30.5   2.93   40.1
  33.0   2.71   31.6
如通过DSC所观察，IIIB型的特征在于Tm为约215℃。当进行分级等温研究(例如，DVS)时，例如在25℃下相对湿度从5％至95％时所观察到的，IIIB型一般增重约4.6％。IIIB型在pH约4.4时溶解度为约＞12mg/ml，在模拟胃液(SGF)中为＞12mg/ml。
IIIB型的特征在于如图27所示的ss13C-NMR图。如以ppm测定，示例性的峰包括下列中的一个或多个：161.7，159.9，157.9，153.6，146.5，140.6，133.8，132.6，130.0，127.9，125.8，122.8，119.3，117.8，107.4，39.5，38.0和15.8。
在一般贮存条件(例如，环境)或在加速条件下，例如包括在40℃/75％相对湿度下，IIIB型一般在至少约2周(例如，至少约1个月)是稳定的(例如，化学稳定和物理稳定的)。
IIIC型
IIIC型的制备，包括将化合物1悬浮在氯仿中，并加入甲磺酸的水溶液。研磨所得浆体，过滤并干燥(例如，风干)，得到IIIC型。
IIIC型的代表性的XRPD在图28中提供。XRPD中观察到的代表性的峰在下表8中提供：
    表8：所收集的IIIC型的XRPD数据的峰列表
  角2-θ°   d值埃   强度％   Pick
  7.0   12.53374   100   *
  13.3   6.6372   4.6
  14.1   6.28705   6.7
  14.7   6.00595   4.5
  16.5   5.37128   15.3
  18.5   4.78225   5.8
  19.5   4.53932   5.2   *
  20.8   4.2649   12
  21.2   4.19497   11.8   *
  23.1   3.8404   5.8
  23.6   3.77215   4.2
如用DSC所观察，IIIC型的特征在于Tm为约235℃。
化合物1及其固体形式的使用方法
本文所述的化合物1的固体形式一般用于体内控制细菌感染。可以通过本发明的组合物和方法控制的细菌有机体的例子包括但不限于下列有机体：肺炎链球菌、化脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、流感嗜血杆菌、炭疽杆菌、肺炎支原体、粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原体、嗜肺军团病杆菌、结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌、腐生性葡萄球菌或表皮葡萄球菌。
化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，例如包含化合物1的固体形式的组合物，可以用于治疗革兰氏阳性感染。例如，该组合物可以是固体、液体(例如，混悬液)或注射液(例如，化合物1的一种形式溶于液体，而以静脉注射形式施用)组合物。包含化合物1的组合物可以与其他抗生素联合施用，所述抗生素例如是天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素或磺胺甲噁唑。包含化合物1的固体形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的组合物可以口服，其他抗生素，例如天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯、四环素、糖肽、链阳性菌素、噁唑烷二酮、利福霉素或磺胺甲噁唑可以静脉注射施用。
化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型，例如包含化合物1的固体形式的组合物，可以用于治疗革兰氏阴性感染。例如，该组合物可以是固体、液体(例如，混悬液)或注射液(例如，化合物1的一种形式溶于液体，而以静脉注射形式施用)组合物。包含化合物1的组合物可以与其他抗生素联合施用，所述抗生素选自：天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯或四环素。包含化合物1的固体形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型的组合物可以口服，其他抗生素，例如天然青霉素、耐青霉素酶青霉素、抗假单胞菌青霉素、氨基青霉素、第一代头孢菌素、第二代头孢菌素、第三代头孢菌素、第四代头孢菌素、碳青霉烯、头霉素、单酰胺菌素、喹诺酮、氟喹诺酮、氨基糖苷、大环内酯、酮内酯或四环素也可以是口服的。或者，其他治疗剂可以静脉注射施用。
本文所述的化合物1的固体形式用于，例如控制、治疗或减轻医源性或非医源性感染的发展、严重度或作用。医源性感染应用的例子包括但不限于泌尿道感染、肺炎、手术伤口感染、骨和关节感染、及血流感染。非医源性应用的例子包括但不限于泌尿道感染、肺炎、前列腺炎、皮肤和软组织感染、骨和关节感染、腹腔内感染、脑膜炎、脑脓肿、感染性腹泻和胃肠道感染、外科手术预防以及发热性中性白细胞减少症患者的治疗。术语“非医源性感染”也称作社区获得性感染。
根据另一个实施方案，本发明的方法用于治疗兽医学领域的患者，包括但不限于，动物园动物、实验室动物、人类陪伴动物，以及农场动物，包括灵长类、啮齿类、爬行类和鸟类。所述动物的例子包括但不限于，豚鼠、仓鼠、沙鼠、大鼠、小鼠、兔、狗、猫、马、猪、绵羊、牛、山羊、鹿、猕猴、猴、罗望子(tamarinds)、猿、狒狒、大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿、鸵鸟、小鸡、火鸡、鸭和鹅。
本发明的药物组合物包含本文所述的化合物1的固体形式例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型和药学可接受的载体。这些组合物任选可以包含其他治疗剂。所述治疗剂包括但不限于，抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
术语“药学可接受的载体”是指非毒性载体，可以与本发明的化合物一起施用于患者，而不会破坏后者的药理学活性。
在本发明的药物组合物中可以使用的药学可接受的载体包括但不限于，离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白质类例如人血清白蛋白、缓冲物质例如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐、或电解质类例如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素类物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯类、蜡类、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、羊毛脂和自乳化药物递送系统(SEDDS)例如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯或其他类似的聚合物递送基质。
在仅包含本文所述的化合物1的固体形式例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型作为活性成分的药物组合物中，施用这些组合物的方法还包括给患者施用其他药物的步骤。这些药物包括但不限于，抗生素、抗炎剂、基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧合酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、抗癌剂、抗病毒剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增殖化合物。
术语“药学有效量”是指有效治疗或改善患者细菌感染的量。术语“预防有效量”是指有效预防或基本上减轻患者细菌感染的量。
本发明的化合物可以以常规方式用于控制体内细菌感染水平，并治疗疾病或减轻细菌介导的作用的发展或严重度。本领域普通技术人员可以由可用的方法和技术选择这些治疗方法、它们的给药水平和需要。
例如，可以以药学可接受的方式并以有效减轻感染或疾病严重度的量，将本文所述的化合物1的固体形式例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型与药学可接受的佐剂联合施用于患有细菌感染或疾病的患者。
可替代地，本文所述的化合物1的固体形式，例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型可以在用于在较长时间治疗或保护个体免受细菌感染或疾病危害的组合物和方法中使用。这些化合物可以单独或与本发明的其他化合物一起，以与药物组合物中酶抑制剂的常规用法相符的方式使用在组合物中。例如，本发明的化合物可以与常规用于疫苗的药学可接受的佐剂组合，以预防有效量施用，从而保护患者在较长时间免受细菌感染或疾病的危害。
化合物1的固体形式，例如，IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型也可以与其他抗生素联合施用，以增强治疗或预防各种细菌感染的效果。当本发明的化合物与其他药物在联合治疗中施用时，它们可以相继或同时施用于患者。可替代地，本发明的药物组合物或预防性组合物包含本文所述的化合物1的固体形式和另一种治疗性或预防性药物的组合。
本发明的药物组合物可以口服、胃肠外、通过吸入喷雾、局部、通过眼用溶液或软膏、经直肠、鼻、舌下、阴道或通过植入型药盒施用。本发明的药物组合物可以包含任何常规的无毒性药学可接受的载体、佐剂或赋形剂。在一些情况下，可以用药学可接受的酸、碱或缓冲液调节制剂的pH，以增强所配制化合物或其递送形式的稳定性。本文使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉内、肌内、关节内、滑膜内、胸骨内、鞘内、创口内和颅内注射或输注技术。
药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如作为无菌可注射水或油性混悬液。该混悬液可以根据本领域已知的技术，使用适当的分散剂或湿润剂(例如，吐温80)和助悬剂来配制。无菌可注射制剂也可以是在非毒性胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或混悬液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以使用的可接受的载体和溶剂是甘露醇、水、林格溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌不挥发性油一般用作溶剂或助悬介质。为此，可以使用任何刺激性小的不挥发性油，包括合成型甘油一或二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物可以用于注射剂的制备，例如天然型药学可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，特别是它们的聚氧乙基化形式。这些油性溶液或混悬液也可以包含长链醇稀释剂或分散剂，例如在Pharmacopeia Helvetica中描述的那些或类似的醇。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服，这些剂型包括但不限于，胶囊、片剂及水性混悬液和溶液。在口服使用片剂的情况中，一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。典型地也加入润滑剂例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服，有用的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。当口服水性混悬液、溶液和丙二醇时，将活性成分与乳化剂和助悬剂组合。如果需要，可以加入某些甜味和/或调味和/或着色剂。
本发明的药物组合物也可以以栓剂的形式直肠给药。制备这些组合物，包括将本发明的化合物与适当的在室温下是固体但在直肠温度下是液体的无刺激性赋形剂混合，因此在直肠中熔化，释放出活性组分。这些物质包括但不限于，可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需的治疗涉及局部应用于易接近的区域或器官时，局部施用本发明的药物组合物是特别有用的。对于皮肤的局部应用，应当用包含悬浮或溶解于载体中的活性组分的适当软膏配制该药物组合物。用于局部施用本发明化合物的载体包括但不限于，矿物油、液体石蜡、白矿物油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。可替代地，可以用适当的包含悬浮或溶解于载体中的活性化合物的洗剂或乳膏来配制该药物组合物。适当的载体包括但不限于，矿物油、脱水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨酯60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇和水。本发明的药物组合物也可以通过直肠栓剂或适当的灌肠剂局部应用于下肠道。局部施用的透皮贴剂也包括在本发明内。
本发明的药物组合物可以通过鼻腔喷雾或吸入剂施用。这些组合物是根据药物制剂领域公知的技术制备的，可以使用苯甲醇或其他适当的防腐剂、用以提高生物利用度的吸收促进剂、氟碳化合物和/或本领域已知的其他增溶剂或分散剂，制备成盐水中的溶液。
对于预防和治疗由细菌例如肺炎链球菌、化脓链球菌、粪肠球菌、屎肠球菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、变形杆菌属、绿脓杆菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、流感嗜血杆菌、炭疽杆菌、肺炎支原体、粘膜炎莫拉菌、肺炎衣原体、嗜肺军团病杆菌、结核分枝杆菌、幽门螺旋杆菌、腐生性葡萄球菌或表皮葡萄球菌导致的细菌感染的单一治疗，活性成分化合物的剂量水平约0.01-约100mg/kg体重/日，优选0.5-约75mg/kg体重/日，最优选约1-50mg/kg体重/日是特别有用的。
典型地，本发明的药物组合物是每天1-5次施用的，或者可替代地，连续输注。这种施用可以用于慢性或急性治疗。可以与载体物质组合产生单独剂型的活性成分的量可以各不相同，这取决于所要治疗的宿主和具体的施用方式。典型的制剂包含约5％-约95％的活性化合物(w/w)。优选地，该制剂包含约20％-约80％的活性化合物。
当本发明的组合物包含化合物1的固体形式，例如IA、IIA、IIB、IIC、IID、IIIB或IIIC型与一种或多种其他治疗或预防剂的组合时，该化合物和其他药物应当以在单一治疗方案常用剂量的约10％-80％的剂量水平存在。
随着患者情况的改善，如果必要，可以施用本发明的化合物、组合物或组合的维持剂量。然后，可以调节剂量、剂型或施用频率，或者都进行调节。但是在一些情况中，由于任意的复发或疾病症状，患者需要长期的间歇治疗。
也可以要求比上述更低或更高的剂量。任意特定患者的具体剂量和治疗方案将取决于各种因素，包括所使用具体化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、施用时间、清除速率、药物组合、疾病的严重度和阶段、以及患者对疾病的看法、主治医师的判断。
本发明的一个实施方案提供了一种在患者中治疗或预防细菌感染或疾病的方法，包括给该患者施用本文所述的任意化合物、药物组合物或组合和药学可接受的载体的步骤。
实施例
实施例1：化合物6，IA型的合成
用下面提供的合成路线和实验制备化合物6，IA型。如在合成路线后提供的实验，通过从水溶液中沉淀合成的产物(即，中和水溶液)来提供IA型。
在下面整个实验过程中使用的分析方法包括：
(A)HPLC，在Waters XBridge Phenyl柱上，4.6x75mm，3.5微米。流动相A是水/1M甲酸铵，pH 7.0(99∶1)。流动相B是ACN/水/1M甲酸铵，pH 7.0(90∶9∶1)。在10-12分钟为10-100％B的梯度。流速1.2mL/分钟。在UV 245nm检测。T＝30℃。
(B)LC，在Agilent RP18上，4.6x250mm柱。流动相ACN/H2O/TFA(60∶40∶0.1)。在265nm检测。流速1.0mL/分钟。运行时间22分钟。
(C)GC，在HP-5柱上。使用H2作为载气，温度梯度为8-2-10-240。流速1.4mL/分钟。运行时间24分钟。
(D)HPLC，在Altima C18 4.6x250mm柱上。流动相ACN/H2O(7∶3)。在220nm检测。流速1.0mL/分钟。环境温度。运行时间21分钟。
(E)同(D)，流动相ACN/H2O/TFA(70∶30∶0.1)，在250nm检测。
(F)LC，在Agilent HC-C18 4.6x250mm柱上。流动相ACN/H2O/TFA(50∶50∶0.1)。在250nm检测。流速1.0mL/分钟。环境温度。运行时间25分钟。
(G)同(E)，但流速较低，为0.8ml/分钟，流动相70∶30∶0.1％。
(H)GC，在J&W DB-1柱上，60mx0.32mm i.d.，膜厚度3.0mm。载气为He。运行时间17.0分钟。初始温度为40℃，保持在40℃共5分钟。加热至100℃(10℃/分钟)，然后加热至240℃(35℃/分钟)，保持在240℃共2分钟。柱流速2.5mL/分钟氦气(恒定)。FID检测器。分流比30∶1。
下列定义描述了本文使用的术语和缩写：
Ac                乙酰基
Bu                丁基
Et                乙基
Ph                苯基
Me                甲基
THF               四氢呋喃
DCM               二氯甲烷
CH2Cl2            二氯甲烷
EtOAc             乙酸乙酯
CH3CN             乙腈
EtOH              乙醇
MeOH              甲醇
MTBE              甲基叔丁基醚
DMF               N，N-二甲基甲酰胺
DMA               N，N-二甲基乙酰胺
DMSO              二甲亚砜
HOAc              乙酸
TFA               三氟乙酸
Et3N              三乙胺
DIPEA             二异丙基乙胺
DIEA              二异丙基乙胺
K2CO3             碳酸钾
Na2CO3            碳酸钠
Cs2CO3            碳酸铯
NaHCO3            碳酸氢钠
NaOH              氢氧化钠
Na2SO4            硫酸钠
K3PO4             磷酸钾
NH4Cl             氯化铵
LC/MS             液相色谱/质谱
HPLC              高效液相色谱
GC                气相色谱
LC                液相色谱
Hr或h             小时
aTm               大气压
rt或RT            室温
TLC               薄层色谱
HCl               盐酸
H2O               水
EtNCO             异氰酸乙酯
Pd/C              钯碳
NaOAc             乙酸钠
H2SO4             硫酸
N2                氮气
H2                氢气
n-BuLi            正丁基锂
Piv               新戊酰基
DI                去离子
Pd(OAc)2          乙酸钯(II)
PPh3              三苯膦
i-PrOH            异丙醇
NBS               N-溴琥珀酰亚胺
Pd[(Ph3)P]4       四(三苯膦)钯(II)
PTFE              聚四氟乙烯
NLT               不小于
NMT               不超过
rpm               每分钟转数
SM                原料
Equiv.            当量
1H-NMR            质子核磁共振
ss13C-NMR         固体碳核磁共振
TGA               热重分析法
DSC               差示扫描量热法
MIK               甲基异丙基酮
本文使用的其他缩写、符号和约定与当代科学文献中所使用的那些是一致的。参见，例如，Janet S.Dodd，ed.，The ACS Style Guide：A Manual for Authors and Editors，第2版，Washington，D.C.：American Chemical Society，1997，将它们以整体通过参考引入本文。
合成路线1：
Figure BPA00001185297300471
在合成路线1中，化合物2是由3-溴-5-氟吡啶(下面的合成路线3)制备的，或者可替代地，是市购的(例如，HonestJoy(CAS#719268-92-5))。化合物3可以根据下面的合成路线4和下面描述的实验方法制备。可替代地，化合物3可以根据WO 05/012292所述的方法制备，将其通过参考引入本文。在适当的温度(例如，40℃～120℃)下，使用适当的过渡金属催化剂(例如，乙酸钯(II))、适当的膦催化剂(例如，三苯膦)和适当的相转移催化剂(例如，溴化十六烷基三甲基铵)，将式2的硼酸酯与式3的芳基溴在无机碱(例如碱金属的碱例如碳酸钾或磷酸钾)的水溶液和适当的有机溶剂(例如，1，2-二甲氧基乙烷或乙醇)的双相混合物中交叉偶联，得到式4的化合物。在还原条件(例如，在钯催化剂存在下、在适当的氢气气氛)下，在适当的溶剂(例如，N，N-二甲基乙酰胺)中将式4化合物的硝基转化为苯胺，得到所需的式5的二胺。在适当的温度(例如，40℃～120℃)下，式5的二胺的酸性水溶液(例如，乙酸钠溶于水，用适当的酸例如浓硫酸将pH调节至3-4)与在有机溶剂(例如，1，2-二甲氧基乙烷)中的式8化合物的溶液反应，得到化合物1。化合物8可以根据下面的合成路线2和下面所述的实验方法制备。
合成路线2：
Figure BPA00001185297300481
在合成路线2中，制备式8a的异硫脲，包括将在适当溶剂(例如，丙酮)中的式8c的硫脲加入到在适当溶剂(例如，丙酮)中的式8d的溴化物的混合物中。在水和有机溶剂(例如，1，2-二甲氧基乙烷)的适当混合物中，用过量的异氰酸乙酯处理式8a的异硫脲，得到式8的假硫脲。
合成路线3：
Figure BPA00001185297300491
在合成路线3中，制备式2b的硼酸，包括在硼酸酯(例如，硼酸异丙酯)的存在下，在适当的疏质子溶剂(例如，四氢呋喃)中将市购的式2a的3-溴-5-氟吡啶与强锂碱(例如，正丁基锂)反应。然后用无机酸水溶液(例如，9％HCl水溶液)使中间体硼酸酯混合物停止反应并水解，得到硼酸2b。随后，在80℃～150℃的较高温度下，在适当的溶剂(例如，甲苯)中，用频哪醇酯化式2b的硼酸，得到式2的化合物。
合成路线4：
Figure BPA00001185297300492
至于合成路线4，制备式3b的新戊酰胺，包括在-20℃～25℃的温度下，在适当的碱(例如，有机叔胺碱例如三乙胺)存在下，在适当的疏质子溶剂(例如，二氯甲烷)中用新戊酰氯处理式3a的溴苯胺。实现式3c的相应的硼酸的制备，包括在适当的疏质子溶剂(例如，四氢呋喃)中将式3b的溴化物与强锂碱(例如，正丁基锂)反应，然后在适当的温度(例如，-45℃～-100℃)下加入适当的硼酸酯(例如硼酸异丙酯)。制备二芳基中间体3d，包括在适当的温度(例如，25℃～120℃)下，使用适当的过渡金属催化剂(例如，四(三苯膦)钯(0))，将硼酸3c与2-氯嘧啶在无机碱(例如碱金属的碱例如碳酸钠)的水溶液和适当的有机溶剂(例如，乙二醇二甲醚)的二相混合物中发生交叉偶联反应。然后在适当的温度(例如，25℃～80℃)下，在冰乙酸中用适当的溴化剂(例如，NBS或N-溴琥珀酰亚胺)溴化式3d的化合物，得到式3e的芳基溴。完成3e的硝化，包括在适当的酸(例如，硫酸)中将3e的冷水溶液(例如，-20℃～10℃)与硝酸反应，得到式3f的化合物。在适当的温度(例如，30℃～120℃)下，在有机溶剂(例如，无水乙醇)中用适当的酸(例如，盐酸)实现对新戊酰保护基的去除，得到式3的化合物。
实验方法：
5-氟吡啶-3-硼酸(2b)的制备：
将3-溴-5-氟吡啶(2a)(25kg，142摩尔，1.0当量)，THF(222.5kg)和硼酸异丙酯(28kg，149.3摩尔，1.05当量)加入到700L低温反应器中。在搅拌的同时将所得混合物冷却至-90℃～-80℃。然后在将温度保持在-87℃以下的同时滴加(2kg/h)n-BuLi(40.2kg，2.5M，142摩尔，1.0当量)。在加入完成后，将该混合物保持在-88～-83℃下2.5小时。当通过HPLC分析确认反应完成后，加入9％HCl水溶液(7.7kg)使反应停止。将该混合物转移到1000L玻璃衬里的反应器中，将温度恢复至-20～-10℃。然后再加入HCl溶液(122.3kg)，直至pH调节至1-2，同时保持温度为0～10℃。然后将该混合物静置0.5小时以使其分层。分离有机层，用饱和盐水(38kg)洗涤。搅拌0.5小时，然后再静置0.5小时以分层。分离水层，用EtOAc将合并的水层萃取两次(51+25kg)。分离有机相，用30％NaOH水溶液(27.4kg)调节pH值为6。在该pH下沉淀出了固体。离心过滤该浆体，并在40～45℃下在盘式干燥器中干燥。得到呈白色固体的标题化合物(2b)(17.5kg，87.4％，纯度：98.6％AUC，使用方法B)。
5-氟吡啶-3-硼酸频哪醇酯(2)的制备：
向1000L玻璃衬里的反应器中加入甲苯(20L/kg)，然后加入5-氟吡啶-3-硼酸(2a)(19.45kg，138摩尔，1.0当量)和频哪醇(16.3kg，138摩尔，1.0当量)。将所得混合物加热至114-118℃，并在相同温度下保持21小时。通过TLC监测反应，直至检测不到SM。然后将该混合物冷却至80℃，并继续冷却至20-25℃。在该点用真空过滤器过滤。在T≤80℃且P＜-0.08MPa下真空浓缩滤液，直至蒸馏不出馏分。然后在将该混合物冷却至60℃，加入环己烷(27.4kg)，并在相同条件下再次蒸发该混合物，直至观察不到蒸馏。保持温度为55-65℃，加入异丙醇(20.8kg)，将所得混合物加热至70-80℃，使产物在5-15℃下结晶12小时。过滤所得浆体，将滤饼在37-43℃下在盘式干燥器上干燥，得到呈白色固体的产物(25kg，81.2％，纯度：98％AUC，通过方法C确定)。产物(2)的典型保留时间是9.6分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ8.75(1H，s)，8.53(1H，d)，7.75(1H，m)，1.96(12H，s)ppm。
2-(4-硝基苄基)异硫脲氢溴化物(8a)的制备：
在氮气氛下，将硫脲(8c)(1.55kg)和丙酮(30L)加入到72-L反应器中。搅动该混合物。向另一个烧瓶中加入4-硝基苯基甲基溴(8d)(4.00kg)和丙酮(15L)。搅拌该混合物，直至该溴化物溶解(可能需要加热)。将该溴化物溶液加入到硫脲的混合物中，保持温度在40℃以下。在30分钟内形成了稠密溶液。在搅拌2小时后，该混合物的HPLC分析表明＞99％已经转化。过滤该混合物，用1∶1的MTBE∶丙酮溶液(8L)冲洗滤饼。干燥该固体，得到呈白色固体的5.09kg(93％收率)的所需产物(8a)。
N，N-二乙基脲氨-2-(4-硝基苄基)-2-硫代假脲(8)的制备：
将2-(4-硝基苄基)异硫脲氢溴化物(8a)(748g，2.56摩尔，1.0当量)、水(1.0L，1.4vol)和DME(2L，2.8L)装入到10L morton烧瓶中，该烧瓶配有顶置式搅拌器和热电偶。向该澄清的黄色溶液中加入异氰酸乙酯(800mL，10.2摩尔，4.0当量)，在15-25℃下将所得二相混合物(EtNCO层和水/DME层)剧烈搅拌21-24小时。在反应结束时，该混合物包括澄清且无色的水上层和澄清且黄色的有机下层。除去水层，并向该Morton烧瓶中加入DME(2L，2.8vol)，然后在35-40℃下减压浓缩至2.8vol。再重复该蒸馏1次，然后将包含式(8)化合物的剩余混合物直接用于下一步骤。在进行下一步骤前，分析该混合物(方法H)以确保所有异氰酸酯已被除去(如果不是这样，需要再进行蒸馏)。
N，N-二乙基脲氨-2-(4-硝基苄基)-2-硫代假脲(8)的可替代分离法：
向2-(4-硝基苄基)异硫脲氢溴化物(8a)(2.15g，7.33mmol)的pH 7.0缓冲溶液(3.0mL)的混悬液和1，2-二甲氧基乙烷(4.0mL)中加入异氰酸乙酯(2.40mL，30.6mmol)。将该二相溶液搅拌18小时，在该点观察到了白色混悬液。过滤该固体。用水洗涤该滤饼，然后用乙醚洗涤，在风干后得到呈白色固体的标题化合物(8)(1.76g，68％)。标题化合物存在旋转异构体的混合物。
1H NMR：δ12.00(bs，1NH)，8.15(d，2H，J＝8.1Hz)，7.95(bs，1NH)，7.69(d，2H，J＝8.3Hz)，7.64(app t，1NH)，4.29(s，2H)，3.10(5重峰，2H，J＝6.6Hz)，3.01(5重峰，2H，J＝7.0Hz)，1.07(t，3H，J ＝7.1Hz)，1.00(t，3H，J＝7.2Hz)ppm。
N-(2-溴苯基)新戊酰胺(3b)的制备：
在0℃下，将DCM(670Kg)和Et3N(76.4Kg)加入到1000L玻璃衬里的反应器中。然后在搅拌下加入2-溴苯胺(3a)(100Kg，581摩尔，1.0当量)。将所得混合物冷却至0-10℃，并在保持相同温度的同时滴加(5kg/h)新戊酰氯(77.1kg，640摩尔，1.1当量)。将该混合物在该温度下搅拌1小时25分钟。通过HPLC监测反应进程。当确认反应完成时，以2kg/分钟的速度加入5％Na2CO3的水溶液(120kg)使反应停止。加入后，将该混合物搅拌1.5小时，测定pH值为7-8。将反应放置20-30分钟，分离出有机相。水层用DCM萃取2次(60x2kg)。在每次萃取期间，将该二相混合物搅拌15-20分钟，然后静置在15～20℃以使其分层。合并所有的有机层，加入3％HCl水溶液(251.8kg)，调节pH值为5-6。然后分离水层，用饱和NaHCO3(150L)洗涤有机层。在洗涤期间，将该二相混合物搅拌30分钟，静置30分钟。分离有机相，搅拌下用Na2SO4(50kg)干燥13小时。用50L真空过滤器真空过滤所得浆体。滤饼用DCM洗涤2次(25kgx2)。在大气压和T≤50℃下，蒸发浓缩滤液，直至不再蒸馏出溶剂。然后在65-70℃下再一次真空(P≤MPa)蒸发浓缩。在浓缩后，将该混合物冷却至55-60℃，加入THF(993kg)。然后在上述相同条件下再蒸发浓缩该混合物。使用方法F，通过GC监测DCM的含量，直至＜0.1％。在N2下将该混合物冷却至20-30℃，然后通过硅胶(8kg)真空过滤以进行干燥。硅塞用THF洗涤2次(20kgx2)，得到粗(3b)的溶液，将其转移到200L圆筒中，用于下一步骤。原料(3a)的典型保留时间是8.0分钟，产物(3b)是8.9分钟。
N-(2，2-二甲基-丙酰胺)-1-苯基-硼酸(3c)的制备：
在N2下，在1500L钛反应器中，将上述N-(2-溴苯基)新戊酰胺(3b)的THF(278kg)溶液与THF(102.7kg)混合。在搅拌下，将所得溶液冷却至-65～-70℃。然后在保持相同的温度范围下，滴加n-BuLi(2.5M，73.4kg，2.4当量)(2.5/3.0kg/h)。在加入后，将反应在该温度下搅拌45分钟。然后加入剩余的n-BuLi(73.4kg)，在第二次加入后，将该混合物在-60～-70℃下搅拌1小时。通过HPLC监测反应，直至检测到锂化比率＞96％。然后在-60～-70℃下以10-15kg/h的速率加入硼酸异丙酯(105.9kg，563摩尔，2.6当量)。将所得混合物在相同温度下搅拌4小时20分钟。通过HPLC监测反应，直至完成。加入石油醚(241.2kg)使反应混合物停止反应，并将其加热至0-5℃，并在该温度下保持2小时。通过洗涤、离心过滤所得混合物，搅拌下用饱和NH4Cl水溶液(159kg)洗涤该滤饼1小时。然后再离心过滤该洗涤混合物，在T≤35℃和P≤-0.09MPa下真空浓缩合并的滤液，直至不再蒸馏出馏分。将该混合物冷却至27℃，并再次离心。用水(150kg)洗涤该滤饼0.5-1小时，并再次离心。用MTBE(114kg)洗涤该滤饼0.5-1小时，并离心过滤。在干燥后，得到呈灰白色固体的硼酸(3c)(51kg，98.6％)。SM(3b)的典型保留时间是2.3分钟。
N-(2-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3d)的制备：
在N2下，向500L玻璃衬里的反应器中加入乙二醇二甲醚(152.3kg，5L/kg)。然后在搅拌下加入2-氯嘧啶(18.4kg，160摩尔，1.01当量)，然后加入Pd[(Ph3)P]4(3.65kg，3.2摩尔，0.02当量)。将所得混合物在15-25℃下搅拌20-30分钟，然后整份加入N-(2，2-二甲基-1-丙酰胺)-苯基-硼酸(3c)(35Kg的产物，包含11kg另外的盐，158摩尔，1.0当量)。在加入后，迅速加入Na2CO3水溶液(132.8kg，2M)，将该混合物加热至78-83℃，并回流3h。使用方法H通过HPLC监测反应，直至SM(3c)＜3％。然后将该混合物轻微冷却至70-75℃，加入冷的纯净水(5-10℃，525kg)使反应停止，在0-10℃下继续搅拌1-2小时。然后离心过滤该混合物，用纯净水洗涤滤饼。合并4批次(规模为7，35和35kg)的湿润产物，在盘式干燥器上干燥1周，然后在旋转式圆锥形干燥器上干燥，但是仍有一些水(至少3％重量)无法除去。得到呈黄色湿润固体的标题化合物(3d)(157kg，＞100％，纯度＞98％，通过方法F确定)。该产物的典型保留时间是15.9分钟。
N-(4-溴-2-(嘧啶-2-基)新戊酰胺(3e)的制备：
将乙酸(367.5kg)装入到500L反应器中。然后加入N-(2-(嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3d)(35kg的产物，包含水，137.3摩尔，1.0当量)，然后加入NBS(26.9kg，151.1摩尔，1.1当量)。将所得混合物加热至50-55℃并搅拌5小时。通过HPLC(方法I)监测反应进程，直至(3d)＜2％。将反应液倒入预先冷却至0-5℃的纯净水(350kg)中使反应停止。搅拌下，将该混合物保持在0-10℃下1-2小时。然后离心过滤该混合物。将3批次(分别为35kg的3d)的合并滤饼在搅拌下用纯净水洗涤2次(550+500kg)，共0.5-1小时。在第二次离心过滤并干燥后，得到呈淡黄色固体的标题产物(3e)(105.6kg，80％，80％，纯度：99.3％，通过分析方法G确定)。SM(3d)的典型保留时间是7.5分钟，产物(3e)是15.1分钟。
N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3f)的制备：
将水(7.4Kg)装入200L反应器中。在冷却至0-5℃后，在T≤30℃下加入浓H2SO4(138kg，98％，3.77L/kg)。将所得混合物再冷却至0-5℃，分4份加入N-(4-溴-2-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3e)(20kg，59.8摩尔，1.0当量)，同时保持温度恒定。在加入后，将该混合物在5-10℃下搅拌0.5-1小时，直至固体完全溶解。在冷却至-10～-5℃后，保持该温度并滴加(2kg/h)HNO3(12kg，98％，0.4L/kg)。在加入后，将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。通过TLC监测反应进程，直至检测不到SM(3e)。在保持温度为-10～-0℃的同时，通过将其倒入在1000L玻璃衬里的反应器中的碎冰(280kg)和自来水(420kg)的混合物中来停止反应。然后将该混合物保持在0-10℃下0.5-1小时。离心过滤该混合物，洗涤滤饼，直至其pH为6-7。将所得产物在50-60℃下干燥。合并若干批次(规模为3x20kg)的粗产物，溶解于DCM(469kg)，搅拌下用Na2SO4(25kg)干燥4小时，通过硅胶(40kg)加压过滤。硅塞用DCM洗涤2次(90kgx2)。在T＜50℃下真空浓缩合并的滤液，以除去溶剂。然后加入石油醚(141.7kg)，在40-50℃下再次浓缩该溶液，直至蒸馏不出馏分。离心过滤所得粗产物。合并滤饼，得到呈浅灰棕色固体的标题化合物(3f)(62kg，91％，纯度：＞92.7％，通过方法G确定)。产物(3f)的典型保留时间是11.3分钟。
4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基-苯胺(3)的制备：
将EtOH(87.4kg，3.12kg/kg)装入到500L容器中。然后在搅拌下，加入HCl的EtOH溶液(168kg，35％，6kg/kg)。最后，整份加入N-(4-溴-2-硝基-6-嘧啶-2-基)苯基)新戊酰胺(3f)(28kg，73.8摩尔，1.0当量)。在加入后，将该混合物加热至80-88℃，并回流49小时。通过HPLC(方法I)监测反应进程，直至(3f)≤3％。再加入HCl/EtOH溶液(50.5kg)，将该混合物再继续回流9.5小时。将该混合物冷却至30～40℃，并倒入冷的纯净水(280kg)中使反应停止。离心过滤该混合物，搅拌下，用水洗涤滤饼2次(450kgx2)，共1小时。在N2和40-50℃下，干燥所得固体，得到呈褐黄色固体的标题化合物(3)(20.9kg，96％，纯度：99.0％，通过方法G确定)。(3)的典型保留时间是10.1分钟。
1H NMR(CDCl3，300MHz)：δ9.00(1H，d)，8.85(1H，d)，8.46(1H，d)，7.29(2H，m)ppm。
4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(4)的制备：
3L圆底烧瓶配有机械顶置式搅拌器、回流冷凝器和温度计，并用N2吹扫。加入3-氟-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶(2)(95.0g，421mmol，1.2当量)，4-溴-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(3)(104.55g，354mmol，1.0当量)，K3PO4(93.1g，438mmol，1.25当量，Riede1-deHaen#S29375-366)，Pd(OAc)2(0.80g，3.5mmol，1mol％，Aldrich#06410JE)，十六烷基三甲基溴化铵(1.28g，3.5mmol，1mol％，Aldrich#0823CE)和PPh3(3.74g，14mmol，4mol％，Fluka#1093859)，然后加入EtOH(10vol)和水(1.1vol)。剧烈搅拌(＞300rpm)该异质反应混合物，并加热回流(80℃)。6小时后，取出样品，用于分析反应是否完成(方法C)。在判断反应完成后，将该混合物冷却至30℃，然后加入水(10vol)，将该反应搅拌2小时。过滤所得浆体，用水(2x5vol)和乙腈(2x5vol)洗涤滤饼。然后将滤饼再装回烧瓶中，加入水(10vol)。将该浆体在30℃下搅拌3小时，并再次过滤。然后将滤饼转移到盘中，在60-80℃下真空干燥12小时，得到呈桔色粉末的化合物(4)(104.87g，88％，纯度：96.14％AUC，使用方法A确定)。SM(2)典型的保留时间是7.9分钟，产物(4)是6.9分钟。
5-(5-氟吡啶3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(5)的制备：
向配有Büchi气体控制器和Huber温度控制器的20L Büchi氢化器中加入4-(5-氟吡啶-3-基)-2-硝基-6-(嘧啶-2-基)苯胺(4)(1095g，3.581mol，1.00当量)，5％Pd/C(438g，50％湿度)和DMAc(N，N-二甲基乙酰胺，11.0L，10vol)。用氮气吹扫该反应器(3次)，然后用氢气吹扫(3次)。将反应温度设置为23℃，使用氢气将反应器的压力设置为50psi。以1350rpm搅动该该混合物。通过氢吸收曲线监测反应进程，所述曲线在1.7小时后开始变平坦。再继续氢化2小时。用氮气吹扫该反应器(3次)。取出等分部分，通过HPLC(方法A)分析，得到(4)的NMT 1％AUC。再继续氢化0.5小时，然后释放压力，并用N2吹扫(3次)。通过硅藻土垫(400g，用1.50L的DMAc湿润)和#3 WhaTman滤纸过滤反应混合物。用DMAc(1.10L)洗涤该氢化器，并通过硅藻土垫过滤。用0.300L的DMAc洗涤滤饼。合并所得滤液，并用活性炭处理2次(每次493g)。在第二次洗涤后，过滤除去活性炭，通过#3滤纸过滤滤液。缓慢加入水(20.0L)，以保持温度为NMT 40℃，沉淀出黄色固体。在室温下通过#3WhaTman滤纸过滤该浆体，并用6.0L的水洗涤该黄色固体。在60℃下在真空干燥箱中干燥该黄色固体，得到呈白色粉末的标题化合物(5)(671g，68％，99.2％AUC，使用方法A)。SM(4)的典型保留时间是7.08分钟，产物(5)是5.03分钟。
1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲(6)，IA型的制备：
将NaOAc(1040g，12.7摩尔，6.0当量)和水(16L，10.5vol)装入到22L Morton烧瓶中，该烧瓶配有顶置式搅拌器、pH探针、热电偶和两个回流冷凝器。该溶液的pH读数是8.3。加入H2SO4的浓溶液(328mL，3.94摩尔，0.547vol)，直至该溶液的pH读数是3.5。然后加入5-(5-氟吡啶-3-基)-3-(嘧啶-2-基)苯-1，2-二胺(5)(600g，2.13摩尔，1.0当量)。然后向该黄色混悬液中直接加入上述实施例3得到的(8)(1.2当量)的DME溶液。剧烈搅拌(200-250rpm)该异质混合物，并加热回流(80℃)。在反应过程中，该黄色混悬液首先转变成黑黄色混悬液，然后变成了黄褐色混悬液。4小时后，将该反应混合物冷却至22-35℃。过滤该黄褐色混悬液，用水(8x2L)、EtOAc(5x4L)洗涤滤饼，在40-50℃下真空干燥，得到呈浅褐色粉末的化合物(6)(747g，93％，纯度：99.32％AUC，通过方法A)。典型保留时间：假异硫脲中间体(8)7.3分钟，产物(6)6.3分钟，SM(5)5.4分钟。
用下列分析方法评价IA型的各种物理特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)：IA型的XRPD图是在室温下使用配有密封管放射源和Hi-Star区域检测器(Bruker AXS，Madison，WI)的Bruker D8 Discover系统，以反射模式记录的。X-射线发生器是在40kV的电压和35mA的电流下操作的。将粉末样品置于零-背景的硅片上。分别用120秒的暴露时间记录两个帧。然后在3°-41°2θ的范围，以步长0.02°整合数据，并合并到一个连续图中。IA型的示例性的XRPD在图2中提供。
差示扫描量热法(DSC)：DSC是在IA型的样品上，使用DSC 2920差示扫描量热计(TA Instruments，New Castle，DE)进行的。该仪器是用铟校准的。将约1-2mg的样品在铝盘中称重，该铝盘用没有小孔或有4个小孔的盖封闭。以10℃/分钟的加热速率从25℃-275℃扫描DSC样品。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。IA型的代表性的DSC描迹线在图3中提供。在DSC数据中，对应于IA型的熔化仅看到一个尖锐的吸热事件。熔点较高，为～270℃。如TGA所观察，熔化时化合物分解。
热重量分析(TGA)：使用Model Q500热重量分析仪(TAInstruments，New Castle，DE)进行TGA测定。以10℃/分钟的加热速率从25℃-300℃扫描重量约3-5mg的IA型样品。通过ThermalAdvantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。IA型的示例性的TGA描迹线在图4中提供。当以10℃/分钟的加热速率从室温至最高～175℃加热IA型粉末时，TGA数据显示重量损失为～0.8％。从～200℃开始，样品重量的显著降低与样品的分解相关。与上述DSC数据的比较表明，当熔化时化合物分解。
动态蒸汽吸收(DVS)：分级等温研究(25℃)是在IA型的代表性的样品中，使用VTI SGA 100均衡性蒸汽吸收分析仪进行的。在开放的铂皿上称取约10mg的一份，并在25℃下暴露于不同的湿度水平。相对湿度(RH)的级别是从5％-95％(吸收)和以5％RH为增量的从95％-5％(解吸)。平衡标准是5分钟内变化为0.0100wt％，最大平衡时间为180分钟。IA型的示例性的DVS描迹线在图5中提供。在95％相对湿度(RH)下，样品吸收了～8wt％水分。吸收的所有水都在解吸阶段被释放。该化合物没有形成水合物。这些数据表明，该化合物只有轻度的吸湿性。
ss13C-NMR：IA型的ss13C-NMR谱是用4500Hz MAS装置获得的，在临放入样品前通过使用六甲基苯收集光谱来归零。在运行样品前，六甲基苯的甲基峰校准为17.35ppm。IA型的示例性的ss13C-NMR谱在图6中提供。
溶解度：在环境条件下确定IA型在各种介质中的溶解度，通过在振荡床上使药物粉末部分和溶剂保持平衡24小时来进行。离心样品，然后分离药物的饱和溶液，并通过HPLC分析。样品体积是100μL，靶浓度是10mg/mL。适当稀释该饱和溶液，并通过HPLC分析。溶解度数据是用HPLC法获得的(HPLC柱：Waters C18，3.5μm，75mm；流速1.7mL/分钟，流动相：A(85％水，包含0.1％H3PO4)和B(15％乙腈，包含0.1％H3PO4)的混合物，使用梯度法：B的15-35％梯度，共6分钟；然后是B的35-15％梯度，共30秒；然后保持15％B 1.5分钟；保留时间：4.0分钟，波长：284nm。下表9和10提供了IA型在各种示例性溶剂系统中的代表性溶解度。表9和10提供的数据是代表性的。具体样品的不同批次之间可能会有一定程度的差异，例如，约10％。
表9：IA型在各种水性和有机介质中的溶解度
Figure BPA00001185297300601
*NA是指由于技术问题，用小pH探针没有检测出来。
表10 IA型在不同pH的0.05M缓冲液中的溶解度
 介质   pH   VX-883 FB Lot 3(mg/mL)
 氯化钾 盐酸   1   2.24
 邻苯二甲酸氢钾 氢氧化钠   3   0.07
 邻苯二甲酸氢钾 氢氧化钠   5   ＜0.001
 磷酸二氢钾-氢氧化钠   7   ＜0.001
 磷酸二氢钾-氢氧化钠   9   ＜0.001
实施例3：IIA型的物理特征
IIA型是用下面两种结晶方法制备的。
方法I：向化合物1游离碱(173.5mg)的EtOH/CH2Cl2(1∶1，20mL)混悬液中加入乙磺酸(95％，得自Aldrich，1.0当量，38μL)。在～45℃下搅拌该混合物，直至溶解。然后过滤该溶液，真空浓缩，将所得油状残渣再溶解于CH2Cl2(10mL)，将该溶液滴加到乙醚的搅拌溶液(～100mL)中。过滤所得灰白色沉淀，在氮气下用乙醚洗涤，然后在～40-45℃和高真空下干燥该固体过夜，得到呈棕色粉末的IIA型(174.6mg)：HPLC：Rt＝4.92分钟。(方法：溶剂B：0.1％TFA/1％MeCN/水，溶剂D：0.1％TFA/MeCN。梯度为10％D至90％D，共8分钟。流速为1mL/分钟。方法时长12分钟。柱1(YMC 3x150)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)9.04(d，J＝4.9Hz，2H)，8.83(q，J＝1.6Hz，2H)，8.56(d，J＝2.6Hz，2H)，8.09-8.07(m，2H)，8.04(d，J＝1.6Hz，2H)，7.52(t，J＝4.9Hz，2H)，3.39(q，J＝7.3Hz，2H)，2.82(q，J＝7.4Hz，2H)，1.31(t，3H)，1.25(t，3H)，0.00(TmS)ppm。
MS(ES+)m/z(M++1)378.3。
方法II：向化合物1游离碱(3.12g)的EtOH/CH2Cl2(1∶1，80mL)混悬液中加入乙磺酸(95％，得自Aldrich，1.0当量，677μL)。在～40℃下搅拌该混合物，直至溶解。然后过滤所得黑色溶液，真空浓缩至～10mL，用CH2Cl2(30mL)稀释，将该溶液滴加到乙醚的搅拌溶液(～450mL)中。过滤所得灰白色沉淀，在氮气下用乙醚洗涤，然后在45℃和高真空下干燥该固体过夜，得到呈浅褐色粉末的IIA型(3.64g)：HPLC：Rt＝4.80分钟。(方法：溶剂B：0.1％TFA/1％MeCN/水，溶剂D：0.1％TFA/MeCN。梯度为10％D至90％D，共8分钟。流速1mL/分钟。方法时长12分钟。柱1(YMC 3x150)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)8.99(d，J＝4.9Hz，H)，8.78(t，J＝1.5Hz，H)，8.71(d，J＝1.6Hz，H)，8.54(d，J＝2.6Hz，H)，8.04(dt，J＝9.7，2.2Hz，H)，7.95(d，J＝1.6Hz，H)，7.48(t，J＝4.9Hz，H)，3.37(q，J＝7.3Hz，H)，3.31(qn，J＝1.6Hz，甲醇-d4)，2.87(q，J＝7.4Hz，H)，1.34(t，J＝7.4Hz，H)，1.25(t，J＝7.3Hz，H)ppm。
MS(ES+)m/z(M++1)378.14。
用下列分析方法评价IIA型的各种物理特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)：IIA型的XRPD图是在室温下用X-射线发生器(Rigaku/MSC RUH3R)和X-射线检测器(Rigaku/MSC Raxis IIC)，以传输方式记录的。在50KVx100mA下使用Cu Kα辐射，2θ增大速率为1°/s。在0-40°2θ的范围运行扫描，步长1°，每步时间1秒。将粉末样品放置于直径2mm的毛细管试样架上(Hampton Research，Laguna Niguel，CA)。IIA型的示例性的XRPD在图7中提供。
差示扫描量热法(DSC)：DSC是在IIA型的样品上，使用DSC Q100差示扫描热量计(TA Instruments，New Castle，DL)进行的。该装置是用铟校准的。将约2mg的样品在铝盘中称重，该铝盘用有1个小孔的盖封闭。所使用的DSC方法的加热速率是10℃/分钟，有至300℃。使用Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过UniversalAnalysis软件分析。IIA型的代表性的DSC描迹线在图8中提供。对应于化合物的熔化仅观察到一个尖锐的吸热事件。熔点是～216℃。如下述采用TGA也观察到的那样，确定化合物熔化时分解。
热重量分析(TGA)：使用Model Q500热重量分析仪(TAInstruments，New Castle，DL)进行IIA型样品的TGA测定。将重约3-8mg的样品放置于铂盘中。所使用的TGA方法的加热速率是10℃/分钟，至300℃。通过Thermal Advantage Q Series软件收集数据，并通过Universal Analysis软件分析。当以10℃/分钟的加热速率从室温至最高～180℃加热该药物粉末时，TGA数据显示重量损失为～0.5％。IIA型的示例性的TGA描迹线在图9中提供。从～200℃开始，样品重量的显著降低与样品的分解相关。与DSC数据的比较表明，当熔化时化合物分解。
动态蒸汽吸收(DVS)：分级等温研究(25℃)是在IIA型的样品中，使用VTI SGA 100均衡性蒸汽吸收分析仪进行的。在开放的铂皿上称取约10mg的部分，并在25℃下暴露于不同的湿度水平。相对湿度(RH)的级别是5％-95％(吸收)和以5％RH为增量的95％-5％(解吸)。IIA型的示例性的DVS描迹线在图10中提供。平衡标准是5分钟内变化为0.0100wt％，最大平衡时间180分钟。在95％相对湿度(RH)下，样品吸收了～11wt％水分。吸收的所有水不都在解吸阶段释放出来。
实施例4：IIB型的物理特征
获得IIB型，包括在较高温度和湿度(40℃/75％RH)下将IA型在开放容器中静置1周。用下列分析方法评价IIB型的各种物理特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)：XRPD图是在室温下用X-射线发生器(Rigaku/MSC RUH3R)和X-射线检测器(Rigaku/MSC Raxis IIC)，以传输模式记录的。在50KVx100mA下使用Cu Kα辐射，2θ增大速率为1°/s。在0-40°2θ的范围运行扫描，步长1°，每步时间1秒。将粉末样品放置于直径2mm的毛细管试样架上(Hampton Research，Laguna Niguel，CA)。IIB型的示例性的XRPD在图11中提供。
差示扫描量热法(DSC)：DSC是使用DSC Q100差示扫描热量计(TAInstruments，New Castle，DL)进行的。该装置是用铟校准的。将约2mg的样品在铝盘中称重，该铝盘用有1个小孔的盖封闭。所使用的DSC方法的加热速率是10℃/分钟，至300℃。使用Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件分析。IIB型的示例性DSC描迹线在图12中提供。尽管由于残留的有机溶剂附着在原物质上而没有显著的重量损失，但是在～70℃下观察到的吸热事件主要与水丧失有关。在～216℃下观察到的第二个尖锐的吸热事件与熔化转化有关。
实施例5：IIC型的物理特征
IIC型是通过下列结晶方法之一制备的。
向化合物1游离碱(2.16g)的EtOH/CH2Cl2(1∶1，60mL)混悬液中加入乙磺酸(95％，得自Aldrich，1.0当量，491μL)。在～40℃下搅拌该混合物，直至溶解。然后过滤所得黑色溶液，真空浓缩至～10mL，用CH2Cl2(30mL)稀释，将该溶液滴加到乙醚的搅拌溶液(～450mL)中。过滤所得灰白色沉淀，在氮气下干燥(30分钟)，得到VX-883-单乙磺酸的灰白色固体I(2.545g)。
固体I用作下列4种方法的原料。
方法1：IIC型的制备：
向圆底烧瓶中装入固体I(835mg)和乙腈(106mL)。将该混悬液在～40℃下搅拌10分钟。加入去离子水(5mL)溶解该混悬液。将所得溶液在室温下缓慢搅拌，并在缓慢的氮气流下缓慢蒸发至干(6天)。在高真空下再干燥(5天)残留固体，得到呈灰白色固体的IIC型(842mg)：HPLC：Rt＝2.87分钟。(方法：溶剂B：0.1％TFA/1％MeCN/水，溶剂D：0.1％TFA/MeCN。梯度为10％D-90％D，共4分钟。流速1mL/分钟。方法时长7分钟。柱2(Lighting，3μm，2.1mmx50mm)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)9.05-9.04(m，2H)，8.84(dd，J＝1.4，4.2Hz，2H)，8.56(d，J＝2.5Hz，1H)，8.09(d，J＝9.5Hz，1H)，8.04(d，J＝1.4Hz，1H)，7.53(m，1H)，3.39(q，J＝7.3Hz，2H)，2.81(q，J＝7.4Hz，2H)，1.33-1.24(m，6H)，ppm。
MS(ES+)m/z(M++1)378.14。
方法2：IIC型的制备：
向圆底烧瓶中装入固体I(830mg)和甲醇(46mL)。将该混悬液在～30℃下搅拌5分钟。然后在室温下缓慢搅拌该澄清溶液，并在缓慢的氮气流下缓慢蒸发至干(7天)。在高真空下再干燥(5天)残留固体，得到呈灰白色固体的IIC型(840mg)：HPLC：Rt＝2.86分钟。(方法：溶剂B：0.1％TFA/1％MeCN/水，溶剂D：0.1％TFA/MeCN。梯度为10％D-90％D，共4分钟。流速1mL/分钟.方法时长7分钟。柱2(Lighting，3μm，2.1mmx50mm)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)9.02(d，J＝3.3Hz，2H)，8.80(d，J＝13.0Hz，2H)，8.55(s，1H)，8.07(d，J＝9.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.50(m，1H)，3.38(q，J＝7.2Hz，2H)，2.85(q，J＝6.8Hz，2H)，1.32(t，J＝7.4Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
MS(ES+)m/z(M++1)378.14。
方法3：IIC型的制备：
向圆底烧瓶中装入固体I(880mg)，乙醇(41mL)和甲醇(27mL)。将该混悬液在～40-45℃下搅拌10分钟。然后在室温下缓慢搅拌该澄清溶液，在缓慢的氮气流下缓慢蒸发至干(7天)。在高真空下再干燥(5天)残留固体，得到呈灰白色固体的IIC型(898mg)：HPLC：Rt＝2.87分钟。(方法：溶剂B：0.1％TFA/1％MeCN/水，溶剂D：0.1％TFA/MeCN。梯度为10％D-90％D，共4分钟。流速1mL/分钟。方法时长7分钟。柱2(Lighting，3μm，2.1mmx50mm)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)9.02(d，J＝4.4Hz，2H)，8.81(s，1H)，8.78(s，1H)，8.55(s，1H)，8.06(d，J＝9.5Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.50(m，1H)，3.38(q，J＝7.2Hz，2H)，2.85(q，J＝7.3Hz，2H)，1.32(t，J＝7.4Hz，3H)，1.25(t，J＝7.2Hz，3H)ppm。
MS(ES+)m/z(M++1)378.14。
方法4：根据上述方法2，由7.06g的化合物1游离碱开始，使用乙磺酸(1.6mL)和甲醇(480mL)制备IIC型，得到呈浅褐色固体的8.58g的IIC型：HPLC：Rt＝2.86分钟。(方法：溶剂B：0.1％TFA/1％MeCN/水，溶剂D：0.1％TFA/MeCN。梯度为10％D-90％D，共4分钟。流速1mL/分钟。方法时长7分钟。柱2(Lighting，3μm，2.1mmx50mm)。
1H NMR(CD3OD和DMSO-d6，500MHz)9.02(d，J＝4.8Hz，H)，8.84(s，H)，8.76(d，J＝1.5Hz，H)，8.59(d，J＝2.5Hz，H)，8.10(dd，J＝2.0，9.7Hz，H)，8.02(d，J＝1.4Hz，H)，7.51(t，J＝4.9Hz，H)，3.37(q，J＝7.2Hz，H)，2.81(q，J＝7.4Hz，H)，1.31-1.23(m，H)ppm。
MS(ES+)m/z(M++1)378.14。
用下列分析方法评价IIC型的各种物理特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)：IIC型的XRPD图是在室温下用配有密封管放射源和Hi-Star区域检测器(Bruker AXS，Madison，WI)的BrukerD8 Discover系统，以反射模式记录的。X-射线发生器是在40kV的电压和35mA的电流下操作的。将粉末样品置于零-背景的硅片上。分别用120秒的暴露时间记录两个帧。然后在3°-41°2θ的范围，以步长0.02°记录数据，并合并到一个连续图中。示例性的XRPD在图13中提供。
差示扫描量热法(DSC)：DSC是在IIC型的样品上，使用DSC 2920差示扫描热量计(TA Instruments，New Castle，DE)进行的。该装置是用铟校准的。将约1-2mg的样品在铝盘中称重，该铝盘用没有小孔或有4个小孔的盖封闭。以10℃/分钟的加热速率从25℃-275℃扫描DSC样品。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。示例性的DSC描迹线在图14中提供。在DSC数据中，对应于该化合物的熔化仅看到一个尖锐的吸热事件。熔点为～220℃，伴随着分解。熔化时化合物分解(用TGA确认)。
热重量分析(TGA)：使用Model Q500热重量分析仪(TAInstruments，New Castle，DE)进行TGA测定。以10℃/分钟的加热速率从25℃-300℃扫描重量约3-5mg的IIC型样品。通过ThermalAdvantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。示例性的TGA描迹线在图15中提供。当以10℃/分钟的加热速率从室温至最高～175℃加热该药物粉末时，TGA数据显示重量损失为～0.26％。从～190-200℃开始，样品重量的显著降低与样品的分解相关。与DSC数据的比较表明，当熔化时化合物分解。
动态蒸汽吸收(DVS)：在分级等温研究(25℃)是在IIC型的样品中，使用VTI SGA 100均衡性蒸汽吸收分析仪进行的。在开放的铂皿上称取约10mg的部分，并在25℃下暴露于不同的湿度水平。相对湿度(RH)的级别是从5％-95％(吸收)和以5％RH为增量的95％-5％(解吸)。平衡标准是5分钟内变化为0.0100wt％，最大平衡时间为180分钟。IIC型的示例性的DVS扫描在图16中提供。在95％相对湿度(RH)下，样品吸收了～4wt％水分。吸收的所有水都在解吸阶段释放出来。所观察到的滞后类型启示，水的吸附仅是在该物质的表面。该化合物没有形成水合物。
ss13C-NMR：ss13C-NMR谱是在IIC型的样品上，使用5500Hz MAS装置收集的，在临放入样品前通过使用六甲基苯收集光谱来使峰归零。在运行样品前，六甲基苯的甲基峰校准为17.35ppm。IIC型的示例性的ss13C-NMR谱在图17中提供。
溶解度：在环境条件下确定IIC型在各种介质中的溶解度，通过在振荡床上使药物粉末部分和溶剂保持平衡24小时来进行。旋转样品，并小心地分离上清液，用稳定性指示法在24小时的时间点通过HPLC分析。表11和12提供IIC型在各种溶剂和缓冲系统中的示例性溶解度。表11提供的数据是代表性的。具体样品的不同批次之间可能会有某种程度的差异。
表11：IIC型在各种水性和有机介质中的溶解度(24h平衡)
  靶浓度  实际浓度   pH
  水性介质   (mg/mL)  (mg/mL)
  水   150  152   1.60
  四甘醇∶水(1∶1)   50  29.6   2.08
  0.1N HCl   100  105   1.10
  pH7的Tris缓冲液   100  30.0   无足够样品
  0.9％氯化钠   100  33.6   无足够样品
  1.2％氯化钠   100  太粘稠，以致无法分析*   NA
  0.5％甲基纤维素(MC)/0.5％十二烷基硫酸钠(SLS)   100  94.8   1.58
  10％维生素E TPGS   150  138   1.58
  10％Cremophor   150  137   1.64
  1％SLS   150  126   1.56
  10％吐温80   150  144   1.64
  1％吐温80   150  130   1.60
  1％Pluronic F108   150  159   1.58
  1％Pluronic F68   150  155   1.57
  20％Captisol   150  太粘稠，以致无法分析*   NA
  20％Captisol，在pH 3的缓冲液中   150  太粘稠，以致无法分析*   NA
  20％Captisol，在pH 7的缓冲液中   100  太粘稠，以致无法分析*   NA
  30％Captisol   150  太粘稠，以致无法分析*   NA
  40％Captisol   150  太粘稠，以致无法分析*   NA
  10％Solutol   150  170   1.61
  30％Solutol   150  太粘稠，以致无法分析*   NA
  10％聚乙烯吡咯烷酮(PVP)K30   150  152   1.70
  1％去氧胆酸钠盐(DOSS)   150  125   1.71
  1％多库酯钠   150  159   1.58
  4％甘油   150  162   1.59
*由于形成了凝胶，样品太过粘稠而无法对其进行适当分析。
表12：IIC型在不同pH的0.05M缓冲液中的溶解度(24小时平衡)
  介质(0.05M缓冲液)   实际浓度(mg/mL)   实验pH
  氯化钾 盐酸，pH 1   113   1.01
  邻苯二甲酸氢钾 氢氧化钠，pH 3   NA   NA
  邻苯二甲酸氢钾 氢氧化钠，pH 5   NA   NA
  磷酸二氢钾-氢氧化钠，pH 7   48.2   无足够样品
  磷酸二氢钾-氢氧化钠，pH 9   67.0   1.75
NA-未检测出，由于形成了凝胶，样品太过粘稠而无法对其进行适当分析
实施例6：IID型的物理特征
用下列分析方法评价IID型的各种物理特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)：IID型的XRPD图是在室温下用X-射线发生器(Rigaku/MSC RUH3R)和X-射线检测器(Rigaku/MSC Raxis IIC)，以传输模式记录的。在50KVx100mA下使用Cu Kα辐射，2θ增大速率为1°/s。在0-40°2θ的范围运行扫描，步长1°，每步时间1秒。将粉末样品放置于直径2mm的毛细管试样架上(HamptonResearch，Laguna Niguel，CA)。示例性的XRPD在图18中提供。
差示扫描量热法(DSC)：DSC是在IID型的样品上，使用DSC Q100差示扫描热量计(TA Instruments，New Castle，DL)进行的。该装置是用铟校准的。将约2mg的样品在铝盘中称重，该铝盘用有1个小孔的盖封闭。所使用的DSC方法的加热速率是10℃/分钟，至300℃。使用Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过UniversalAnalysis软件分析。IID型的示例性的DSC图在图19中提供。在DSC数据中，仅观察到一个尖锐的吸热事件对应于化合物的熔化。熔点是～205℃。通过TGA确认了熔化时化合物分解。
热重量分析(TGA)：使用Model Q500热重量分析仪(TAInstruments，New Castle，DL)进行IID型样品的TGA测定。将重约3-8mg的样品放置于铂盘中。所使用的TGA方法的加热速率是10℃/分钟，至300℃。通过Thermal Advantage Q Series软件收集数据，并通过Universal Analysis软件分析。示例性的TGA描迹线在图20中提供。当以10℃/分钟的加热速率从室温至最高～175℃加热该药物粉末时，TGA数据显示重量损失为～0.6％。从～180-190℃开始，样品重量的显著降低与样品的分解相关。
实施例8：IIIB型的物理特征
向化合物1游离碱(162.9mg)的EtOH/CH2Cl2(1∶1，20mL)混悬液中加入甲磺酸(28μL)。在～45℃下搅拌该混合物，直至溶解。然后过滤该溶液，真空浓缩，将所得油状残渣再溶解于CH2Cl2(10mL)中，将该溶液滴加到乙醚的搅拌溶液(～100mL)中。过滤所得灰白色沉淀，在氮气下用乙醚洗涤，然后将固体在高真空和～40-45℃下干燥过夜，得到呈浅褐色粉末的IIIB型(164.2mg)：HPLC：Rt＝4.91分钟。(方法：溶剂B：0.1％TFA/1％MeCN/水，溶剂D：0.1％TFA/MeCN。梯度为10％D-90％D，共8分钟。流速1mL/分钟。方法时长12分钟。柱1(YMC3x150)。
1H NMR(CD3OD，500MHz)9.02(d，J＝4.9Hz，2H)，8.83-8.80(m，2H)，8.57(d，J＝2.6Hz，1H)，8.11-8.08(m，1H)，8.01(d，J＝1.6Hz，1H)，7.51(t，J＝4.9Hz，1H)，3.38(q，J＝7.3Hz，2H)，2.74(s，3H，MsOH)，1.25(t，J ＝7.3Hz，3H)，0.00(TmS)ppm。
MS(ES+)m/z(M++1)378.3。
用下列分析方法评价IIIB型的各种物理特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)：IIIB型的XRPD图是在室温下用配有密封管放射源和Hi-Star区域检测器(Bruker AXS，Madison，WI)的Bruker D8 Discover系统(Asset Tag V012842)，以反射模式记录的。X-射线发生器是在40kV的电压和35mA的电流下操作的。将粉末样品置于零-背景硅片上。分别用120秒的暴露时间记录两个帧。然后在3°-41°2θ的范围，以步长0.02°整合记录数据，并合并到一个连续图中。IIIB型的示例性的XRPD在图21中提供。
差示扫描量热法(DSC)：DSC是在IIIB型的样品上，使用Q200 DSC差示扫描热量计(TA Instruments，New Castle，DE)进行的。该装置是用铟校准的。将约3-7mg的样品在铝盘中称重，该铝盘用有4个小孔的盖封闭。使用改进的方法，以2℃/分钟的加热速率从35℃-350℃扫描DSC样品。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。IIIB型样品示例性的DSC描迹线在图22中提供。在约215℃观察到吸热，熔化时样品分解。
热重量分析(TGA)：使用Model Q5000热重量分析仪(TAInstruments，New Castle，DE)进行TGA测定。以10℃/分钟的加热速率从35℃-400℃扫描重量约5-9mg的IIIB型样品。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。IIIB型样品的示例性的TGA在图23中提供。
水蒸汽吸收分析：IIIB型样品的蒸汽吸收分析是用SGA-100蒸汽吸收分析仪(VTI，Hialeah，FL)进行的。在25℃下等温测定重约7-12mg的样品。通过Isotherm软件收集数据，并用VTI macro(VTI，Hialeah，FL)通过Microsoft Excel分析。IIIB型样品示例性的DVS描迹线提供在图24中。从5-95％RH(25℃)，样品增重约4.6％。
单晶衍生是在室温下，在Bruker APEX II CCD衍射仪上，使用Cu Kα辐射进行的，包括使用从母液中取出的单晶并将其放置在玻璃纤维上。在ω轴周围以4φ角摄取震荡图像。用APEX软件将数据指数化，积分并标示刻度。结构分解并用SHELX-TL程序包精制。晶体显示了具有P21/n空间群的单晶胞。晶胞参数为
Figure BPA00001185297300712
Figure BPA00001185297300713
α＝90°，β＝95.340(3)°，γ＝90°。
Figure BPA00001185297300715
精制得到的最后结果：R1＝3.04％，wR2＝8.32％。
1H NMR：1H NMR谱是在DMSO中的IIIB型样品上，用500MHzBruker装置收集的。IIIB型的示例性的1H NMR在图26中提供。
ss13C-NMR：ss13C-NMR谱是使用5500Hz MAS装置，在IIIB型的样品上收集的。在临放入样品前通过使用六甲基苯收集光谱来使峰归零。在运行样品前，六甲基苯的甲基峰校准为17.35ppm。IIIB型的示例性的ss13C-NMR在图27中提供。
溶解度：在环境条件下确定IIIB型在各种介质中的溶解度，通过在振荡床上使药物粉末部分和介质保持平衡24小时。离心样品，然后分离药物的饱和溶液，并通过HPLC分析。样品体积是100μL，靶浓度是10mg/mL。适当稀释该饱和溶液，并通过HPLC分析。Lot 3的溶解度数据是用一般性HPLC法获得的：(HPLC柱：Waters C18，3.5m，75mm；流量：1.7ml/分钟，流动相：A(85％水，包含0.1％H3PO4)和B(15％乙腈，包含0.1％H3PO4)的混合物，使用梯度法：B的15-35％梯度，共6分钟；然后是B的35-15％梯度，共30秒；然后保持15％B1.5分钟；保留时间：4.0分钟，波长：284nm。该报告中所包括的其余溶解度数据是用IIIB型的稳定性指示法得到的。表13提供了IIIB型在各种介质中的示例性的溶解度。
表13：IIIB型在各种水性和有机介质中的溶解度
  介质   总浓度(mg/mL)
  溶解度SV，Captisol 20％   3.81
  溶解度SV，乙醇   0.439
  溶解度SV，HCl，0.1N   12.2
  溶解度SV，Miglyol 810   0.0219
  溶解度SV，辛醇   0.0584
  溶解度SV，PEG 400   0.729
  溶解度SV，Pluronic F108，1％   ＞12.0
  溶解度SV，丙二醇   5.74
  溶解度SV，十二烷基硫酸钠，1％   0.623
  溶解度SV，Tris缓冲液，pH 7   0.0276
  溶解度SV，维生素E TPGS，10％   11.5
  溶解度SV，水   ＞12.0
  溶解度SV，Captisol，30％，pH 7   0.634
  溶解度SV，SGF   ＞12.0
  溶解度SV，SIF   0.0284
  溶解度SV，维生素E TPGS，10％；1％HPMC   ＞12.0
实施例9：IIIC型的物理特征
IIIC型是通过将37.3mg的游离碱悬浮于6ml的氯仿中制备的。向所得混悬液中加入1.98ml的0.05M甲磺酸水溶液。将所得浆体研磨10分钟。结果得到了IIIC型，将其过滤分离并风干。
用下列分析方法评价示例性的IIIC型的各种物理特征：
X-射线粉末衍射(XRPD)：IIIC型样品的XRPD图是在室温下用配有密封管放射源和Hi-Star区域检测器(Bruker AXS，Madison，WI)的Bruker D8 Discover系统，以反射模式记录的。X-射线发生器是在40kV的电压和35mA的电流下操作的。将粉末样品置于Si零-背景圆片上。分别用120秒的暴露时间记录两个帧。然后在3°-41°2θ的范围，以步长0.02°记录整合数据，并合并到一个连续图中。IIIC型的示例性的XRPD在图28中提供。
差示扫描量热法(DSC)：DSC是在IIIC型样品上，使用DSC Q1000差示扫描热量计(TA Instruments，New Castle，DE)进行的。该装置是用铟校准的。将约3-7mg的样品在铝盘中称重，该铝盘用有1个小孔的盖封闭。使用加热速率为2℃/分钟，30℃～300℃的加热速率方式来扫描DSC样品。通过Thermal Advantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。IIIC型的示例性的DSC扫描图在图29中提供。
热重量分析(TGA)：使用Model Q500热重量分析仪(TAInstruments，New Castle，DE)进行TGA测定。以10℃/分钟的加热速率从20℃～400℃扫描重量约5-9mg的IIIC型样品。通过ThermalAdvantage Q SeriesTM软件收集数据，并通过Universal Analysis软件(TA Instruments，New Castle，DE)分析。IIIC型的示例性的TGA扫描图提供在图30中。
已经描述了本发明很多的实施方案。但是，应当理解，可以做出各种改变而不脱离本发明的精神和范围。因此，其他实施范围也在下列权利要求的范围之内。

Claims (182)

1.结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲。
2.权利要求1的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在6.4度的峰。
3.权利要求1或2的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在9.3度的峰。
4.权利要求1-3任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在12.8度的峰。
5.权利要求1-4任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在14.1度的峰。
6.权利要求1-5任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在15.4度的峰。
7.权利要求1-6任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在19.8度的峰。
8.权利要求1-7任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在20.4度的峰。
9.权利要求1-8任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在20.7度的峰。
10.权利要求1-9任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在22.1度的峰。
11.权利要求1-10任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在24.2度的峰。
12.权利要求1-11任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在26.9度的峰。
13.权利要求1-12任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在27.7度的峰。
14.权利要求1-13任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，X-射线粉末衍射图基本上类似于图1。
15.权利要求1-14任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，如通过DSC所测定，Tm为约270℃。
16.权利要求1-15任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，用DVS测定时，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为8％。
17.权利要求1-16任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，在pH 1下溶解度为至少2mg/ml。
18.权利要求1-17任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其中结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少约0.5，2，4或6个月。
19.权利要求1-18任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其中该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲在40℃/75％相对湿度下保持化学稳定形式至少约0.5，2，4或6个月。
20.权利要求1-19任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在162.3ppm的峰。
21.权利要求1-20任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在158.8ppm的峰。
22.权利要求1-21任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在157.0ppm的峰。
23.权利要求1-22任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在149.5ppm的峰。
24.权利要求1-23任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在142.0ppm的峰。
25.权利要求1-24任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在137.5ppm的峰。
26.权利要求1-25任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在136.0ppm的峰。
27.权利要求1-26任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在131.8ppm的峰。
28.权利要求1-27任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在125.9ppm的峰。
29.权利要求1-28任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在119.3ppm的峰。
30.权利要求1-29任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图在114.7ppm的峰。
31.权利要求1-30任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在35.9ppm的峰。
32.权利要求1-31任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，ss13C-NMR图中在16.3ppm的峰。
33.权利要求1-32任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲，其特征在于，其ss13C-NMR图基本上类似于图6。
34.结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲的制备方法，该方法包括从水溶液中沉淀出1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲。
35.1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐。
36.结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐。
37.权利要求36的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，在pH 1.6下水中溶解度大于150mg/ml。
38.权利要求36或37的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在6.5度的峰。
39.权利要求36-38任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在7.2度的峰。
40.权利要求36-39任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在12.6度的峰。
41.权利要求36-40任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在14.4度的峰。
42.权利要求36-41任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在15.6度的峰。
43.权利要求36-42任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在18.6度的。
44.权利要求36-43任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在19.6度的峰。
45.权利要求36-44任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.7度的峰。
46.权利要求36-45任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在22.6度的峰。
47.权利要求36-46任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在25.4度的峰。
48.权利要求36-47任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在27.1度的峰。
49.权利要求36-48任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图7。
50.权利要求36-49任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，如通过DSC所测定，Tm为约216℃。
51.权利要求36-50任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为11％。
52.权利要求36或37的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在6.2度的峰。
53.权利要求36，37或52任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在7.4度的峰。
54.权利要求36，37或52-53任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在8.1度的峰。
55.权利要求36，37或52-54任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在12.4度的峰。
56.权利要求36，37或52-55任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在13.2度的峰。
57.权利要求36，37或52-56任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在14.5度的峰。
58.权利要求36，37或52-57任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在16.3度的峰。
59.权利要求36，37或52-58任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在17.1度的峰。
60.权利要求36，37或52-59任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在17.8度的峰。
61.权利要求36，37或52-60任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在18.6度的峰。
62.权利要求36，37或52-61任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在19.8度的峰。
63.权利要求36，37或52-62任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.0度的峰。
64.权利要求36，37或52-63任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.5度的峰。
65.权利要求36，37或52-64任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在22.9度的峰。
66.权利要求36，37或52-65任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在25.0度的峰。
67.权利要求36，37或52-66任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在26.0度的峰。
68.权利要求36，37或52-67任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图在27.2度的峰。
69.权利要求36，37或52-68任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在27.9度的峰。
70.权利要求36，37或52-69任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图11。
71.权利要求36，37或52-70任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，当通过DSC测定时，Tm为214℃～216℃。
72.权利要求36，37或52-71任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其中该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少约2周。
73.权利要求36，37或52-72任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其中该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持化学稳定至少约2周。
74.权利要求36或37的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在8.2度的峰。
75.权利要求36，37或74任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在9.6度的峰。
76.权利要求36，37或74-75任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在10.3度的峰。
77.权利要求36，37或74-76任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在12.4度的峰。
78.权利要求36，37或74-77任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在16.5度的峰。
79.权利要求36，37或74-78任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在18.4度的峰。
80.权利要求36，37或74-79任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在20.4度的峰。
81.权利要求36，37或74-80任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在22.2度的峰。
82.权利要求36，37或74-81任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在24.8度的峰。
83.权利要求36，37或74-82任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在26.0度的峰。
84.权利要求36，37或74-83任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图13。
85.权利要求36，37或74-84任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，如用DSC所测定，Tm为216℃～220℃。
86.权利要求36，37或74-85任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为约4％。
87.权利要求36，37或74-86任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其中该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少约6个月。
88.权利要求36，37或74-87任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在161.7ppm的峰。
89.权利要求36，37或74-88任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在159.9ppm的峰。
90.权利要求36，37或74-89任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在157.9ppm的峰。
91.权利要求36，37或74-90任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在153.6ppm的峰。
92.权利要求36，37或74-91任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在146.5ppm的峰。
93.权利要求36，37或74-92任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在140.6ppm的峰。
94.权利要求36，37或74-93任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在133.8ppm的峰。
95.权利要求36，37或74-94任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在132.6ppm的峰。
96.权利要求36，37或74-95任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在130.0ppm的峰。
97.权利要求36，37或74-96任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C NMR图中在127.9ppm的峰。
98.权利要求36，37或74-97任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在125.8ppm的峰。
99.权利要求36，37或74-98任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在125.0ppm的峰。
100.权利要求36，37或74-99任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在122.8ppm的峰。
101.权利要求36，37或74-100任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在119.4ppm的峰。
102.权利要求36，37或74-101任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在117.8ppm的峰。
103.权利要求36，37或74-102任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在107.4ppm的峰。
104.权利要求36，37或74-103任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在39.5ppm的峰。
105.权利要求36，37或74-104任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在38.0ppm的峰。
106.权利要求36，37或74-105任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在15.8ppm的峰。
107.权利要求36，37或74-106任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，其ss13C-NMR图基本上类似于图17。
108.权利要求36或37的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在8.0度的峰。
109.权利要求36，37或108任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在9.3度的峰。
110.权利要求36，37或108-109任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在11.3度的峰。
111.权利要求36，37或108-110任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在13.2度的峰。
112.权利要求36，37或108-111任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在16.1度的峰。
113.权利要求36，37或108-112任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在16.6度的峰。
114.权利要求36，37或108-113任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在17.3度的峰。
115.权利要求36，37或108-114任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在19.0度的峰。
116.权利要求36，37或108-115任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在19.4度的峰。
117.权利要求36，37或108-116任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在19.8度的峰。
118.权利要求36，37或108-117任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.2度的峰。
119.权利要求36，37或108-118任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.5度的峰。
120.权利要求36，37或108-119任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在22.1度的峰。
121.权利要求36，37或108-120任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在24.0度的峰。
122.权利要求36，37或108-121任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在26.9度的峰。
123.权利要求36，37或108-122任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图18。
124.权利要求36，37或108-123任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单乙磺酸盐，其特征在于，如用DSC所测定，Tm为205℃。
125.1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐。
126.结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐。
127.权利要求126的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在8.7度的峰。
128.权利要求126或127的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在10.6度的峰。
129.权利要求126-128任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在11.6度的峰。
130.权利要求126-129任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在12.0度的峰。
131.权利要求126-130任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在13.4度的峰。
132.权利要求126-131任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在15.6度的峰。
133.权利要求126-132任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在16.4度的峰。
134.权利要求126-133任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在17.7度的峰。
135.权利要求126-134任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在20.1度的峰。
136.权利要求126-135任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.2度的峰。
137.权利要求126-136任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.9度的峰。
138.权利要求126-137任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在24.7度的峰。
139.权利要求126-138任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在27.0度的峰。
140.权利要求126-139任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在30.5度的峰。
141.权利要求126-140任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在33.0度的峰。
142.权利要求126-141任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图21。
143.权利要求126-142任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，如用DSC所测定，Tm为215℃。
144.权利要求126-143任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，在25℃下相对湿度从5％变为95％时，增重为4.6％。
145.权利要求126-144任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，在pH4.4下水中溶解度大于12mg/ml。
146.权利要求126-145任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其中该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持基本上相同的物理形式至少1个月。
147.权利要求126-146任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其中该结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐在40℃/75％相对湿度下保持化学稳定至少1个月。
148.权利要求126-147任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在161.7ppm的峰。
149.权利要求126-148任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在159.9ppm的峰。
150.权利要求126-149任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在157.9ppm的峰。
151.权利要求126-150任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在153.6ppm的峰。
152.权利要求126-151任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在146.5ppm的峰。
153.权利要求126-152任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在140.6ppm的峰。
154.权利要求126-153任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在133.8ppm的峰。
155.权利要求126-154任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在132.6ppm的峰。
156.权利要求126-155任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在130.0ppm的峰。
157.权利要求126-156任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在127.9ppm的峰。
158.权利要求126-157任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在125.8ppm的峰。
159.权利要求126-158任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在125.0ppm的峰。
160.权利要求126-159任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在122.8ppm的峰。
161.权利要求126-160任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在119.4的峰。
162.权利要求126-161任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在117.8ppm的峰。
163.权利要求126-162任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在107.4ppm的峰。
164.权利要求126-163任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在39.5ppm的峰。
165.权利要求126-164任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在38.0ppm的峰。
166.权利要求126-165任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，ss13C-NMR图中在15.8ppm的峰。
167.权利要求126-166任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，其ss13C-NMR图基本上类似于图27。
168.权利要求126-167任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，具有P21/n空间群。
169.权利要求126-168任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，具有下列晶胞大小：
Figure FPA00001185297200243
170.权利要求126的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在7.0度的峰。
171.权利要求126或170的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在13.3度的峰。
172.权利要求126或170-171任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在14.1度的峰。
173.权利要求126或170-172任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在14.7度的峰。
174.权利要求126或170-173任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在16.5度的峰。
175.权利要求126或170-174任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在18.5度的峰。
176.权利要求126或170-175任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在19.5度的峰。
177.权利要求126或170-176任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在20.8度的峰。
178.权利要求126或170-177任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在21.2度的峰。
179.权利要求126或170-178任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在23.1度的峰。
180.权利要求126或170-179任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，X-射线粉末衍射图中在23.6度的峰。
181.权利要求126或170-180任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，其X-射线粉末衍射图基本上类似于图28。
182.权利要求126或170-181任一项的结晶1-乙基-3-(5-(5-氟吡啶-3-基)-7-(嘧啶-2-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)脲·单甲磺酸盐，其特征在于，当用DSC测定时，Tm为235℃。
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