MX2010006237A - Formas solidas de 1-etil-3-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-7-(pirimidin- 2-il)-1h-benzo[d]imidazol-2-il)urea. - Google Patents

Formas solidas de 1-etil-3-(5-(5-fluoropiridin-3-il)-7-(pirimidin- 2-il)-1h-benzo[d]imidazol-2-il)urea.

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MX2010006237A
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fluoropyridin
benzo
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urea
pyrimidin
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Dainius Macikenas
Arnaud Le Tiran
Irina Kadiyala
Yuegang Zhang
Rossitza Alargova
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Vertex Pharma
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Abstract

Se describen formas sólidas de l-etil-3 -(5-(5- Fluoropiridin-3-il)-7-(pirimidin-2-il)-1H-benzo[d]imidazol-2il) urea cristalina, composiciones que contiene formas sólidas de 1-etil-3--(5-(5- Fluoropiridin-3-il)-7-(pirimidin-2-il)-1H-benzo[d ]imidazol-2il) urea cristalina y método de uso delas mismas.

Description

FORMAS SOLIDAS DE 1-ETIL- 3 - ( 5 - ( 5 -FLUOROPIRIDIN- 3 -IL) -7 - (PIRIMIDIN-2-IL) -lH-BENZO[d] IMIDAZOL-2 -IL) UREA CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a formas sólidas de la 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea y métodos de uso de la misma.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La resistencia bacteriana a los antibióticos ha sido reconocida por mucho tiempo, y hoy en día se considera que es un problema de salud serio mundial. Como un resultado de la resistencia, algunas infecciones bacterianas ya sea son difíciles de tratar con antibióticos o aún no tratables. Este problema ha llegado a ser especialmente serio con el reciente desarrollo de múltiple resistencia a fármacos en ciertas cepas de bacterias, tal como Streptococcus pneumoniae (SP) ,. staphylococcus aureus , Mycobacterium tuberculosis, y Enterococcus . Como la resistencia bacteriana a los antibióticos ha llegado a ser un problema de salud pública importante, hay una necesidad continua de desarrollar antibióticos más nuevos y más potentes. Más particularmente, hay una necesidad de antibióticos que representen una nueva clase de compuestos no usados previamente para tratar la infección bacteriana.
La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2- REF.211821 il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea (Compuesto 1) que tiene la estructura posterior: ha demostrado eficacia en el tratamiento de infecciones bacterianas, incluyendo aquellas resistentes a uno o más antibióticos existentes. El compuesto 1 se describe en US2005/0038247, publicada el 15 de Febrero de 2005, US2006/0122196 publicada el 8 de Junio de 2006, y WO2006/022773 publicada el 2 de Marzo de 2006, cada una de las cuales se incorpora para referencia en la presente en su totalidad .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Las formas sólidas del Compuesto 1 se describen en la presente. Las propiedades de un sólido relevante a su eficacia como un fármaco pueden ser dependientes de la forma del sólido. Por ejemplo, en una sustancia farmacológica, la variación en la forma sólida puede conducir a diferencias de las propiedades tal como la velocidad de disolución, absorción oral, biodisponibilidad, resultados de toxicología y aún resultados de ensayos clínicos. En algunas modalidades las formas sólidas del Compuesto 1 son co- formas, por ejemplo, sales, solvatos, co-cristales e hidratos del Compuesto 1.
Las formas isotópicamente etiquetadas del Compuesto 1 en donde uno o más átomos son reemplazados por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa usualmente encontrados en la naturaleza también se incluyen en la presente. Los ejemplos de isótopos que se pueden incorporar en los compuestos de la invención incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, azufre, fluoro y cloro, tales como 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 180, y 170. Tales compuestos isotópicamente estables estables y radioetiquetados son útiles, por ejemplo, como herramientas de investigación o diganóstico o inhibidores de girasa con perfil terapéutico mejorado.
En un aspecto, la invención caracteriza la l-etil-3-(5-(5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2 - il) urea .
En una modalidad, la invención caracteriza la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina, caracterizada por uno o más de los siguientes picos a 2T grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X: desde aproximadamente 6.2 a aproximadamente 6.6 (por ejemplo, aproximadamente 6.4), desde aproximadamente 9.1 a aproximadamente 9.5 (por ejemplo, aproximadamente 9.3), desde aproximadamente 12.6 a aproximadamente 13.0 (por ejemplo, aproximadamente 12.8), desde aproximadamente 13.9 a aproximadamente 14.3 (por ejemplo, aproximadamente 14.1), desde aproximadamente 15.2 a aproximadamente 15.6 (por ejemplo, aproximadamente 15.4), desde aproximadamente 19.6 a aproximadamente 20.0 (por ejemplo, aproximadamente 19.8), desde aproximadamente 20.2 a aproximadamente 20.6 (por ejemplo, aproximadamente 20.4), desde aproximadamente 20.5 a aproximadamente 20.9 (por ejemplo, aproximadamente 20.7), desde aproximadamente 21.9 a aproximadamente 22.3 (por ejemplo, aproximadamente 22.1), desde aproximadamente 24.0 a aproximadamente 24.4 (por ejemplo, aproximadamente 24.2), desde aproximadamente 26.7 a aproximadamente 27.1 (por ejemplo, aproximadamente 26.9) o desde aproximadamente 27.5 a aproximadamente 27.9 (por ejemplo, aproximadamente 27.7) . En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina se caracteriza por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 2.
En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2 -il) urea ' cristalina se caracteriza por una Tm de aproximadamente 270°C como se mide en DSC.
En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo[d] imidazol-2-il) urea cristalina se caracteriza por una ganancia de peso de 8% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25 °C como se mide usando DVS .
En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3r il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina tiene una solubilidad de al menos 2 mg/ml a H 1.
En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos aproximadamente, 0.5, 2, 4, 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa. En otra modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il)urea cristalina se espera que permanezca sustancialmente en la misma forma física por al menos aproximadamente 0.5, 2, 4, 6, 12, 18, 24 meses a temperatura ambiente.
El término "temperatura ambiente" , cuando se usa en la presente, significa una temperatura mantenida termostáticamente que abarca el ambiente de trabajo usual y habitual de 19°C a 25°C, lo cual resulta en una temperatura cinéticá media calculada para ser no más de 25 °C, y que permite las excursiones desde aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C. Un ejemplo de temperatura ambiente incluye 22°C +/-3°C, permitiendo las excursiones desde. aproximadamente 15°C a aproximadamente 30°C. ; En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina permanece en una forma químicamente estable por al menos aproximadamente 0.5, 2, 4 ó 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa. En otra modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il)urea cristalina se espera que permanezca en forma químicamente estable por al menos aproximadamente 0.5, 2, 4, 6, 12, 18, 24 meses a temperatura ambiente.
En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina se caracteriza por uno o más de los siguientes picos en una configuración ss13C-NMR: aproximadamente 162.3, aproximadamente 158.8, aproximadamente 157.0, aproximadamente 149.5, aproximadamente 142.0, aproximadamente 137.5, aproximadamente 136.0, aproximadamente 131.8, aproximadamente 125.9, aproximadamente 119.3, aproximadamente 114.7, aproximadamente 35.9, o aproximadamente 16.3. En una modalidad, la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina se caracteriza por una configuración 13C-NMR sustancialmente similar a la Fig. 6.
En un aspecto, la invención caracteriza un método para producir la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il)urea cristalina, el método que comprende precipitar la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea a partir de una solución acuosa.
En un aspecto, la invención caracteriza el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato .
En una modalidad, la invención caracteriza el l-etil-3-(5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino tiene una solubilidad acuosa mayor de 150 mg/ml a pH 1.6.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo[d] imidazol-2-il ) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos a 20 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X: desde aproximadamente 6.3 a aproximadamente 6.7 (por ejemplo, aproximadamente 6.5), desde aproximadamente 7.0 a aproximadamente 7.4 (por ejemplo, aproximadamente 7.2), desde aproximadamente 12.4 a aproximadamente 12.8 (por ejemplo, aproximadamente 12.6),. desde aproximadamente 14.2 a aproximadamente 14.6 (por. ejemplo, aproximadamente 14.4), desde aproximadamente 15.4 a aproximadamente 15.8 (por ejemplo, aproximadamente 15.6), desde aproximadamente 18.4 a aproximadamente 18.8 (por ejemplo, aproximadamente 18.6), desde aproximadamente 19.4 a aproximadamente 19.8 (por ejemplo, aproximadamente 19.6), desde aproximadamente 21.5 a aproximadamente 21.9 (por ejemplo, aproximadamente 21.7), desde aproximadamente 22.4 á aproximadamente 22.8 (por ejemplo, aproximadamente 22.6, desde aproximadamente 25.2 a aproximadamente 25.6 (por ejemplo, aproximadamente 25.4), o desde aproximadamente 26.9 a aproximadamente 27.3 (por ejemplo, aproximadamente 27.1). En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino se caracteriza por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 7.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por una Tm de aproximadamente 216 °C como se mide por DSC.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino se caracteriza por una ganancia de peso de 11% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2- il) urea«monoesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos a 2T grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X: desde aproximadamente 6.0 a aproximadamente 6.4 (por ejemplo, aproximadamente 6.2), desde aproximadamente 7.2 a aproximadamente 7.6 (por ejemplo, aproximadamente 7.4), desde aproximadamente 7.9 ...a aproximadamente 8.3 (por ejemplo, aproximadamente 8.1), desde aproximadamente 12.2 a aproximadamente 12.6 (por ejemplo, aproximadamente 12.4), desde aproximadamente 13.0 a aproximadamente 13.4 (por ejemplo, aproximadamente 13.2), desde aproximadamente 14.3 a aproximadamente 14.7 (por ejemplo, aproximadamente 14.5), desde aproximadamente 16.1 a aproximadamente 16.5 (por ejemplo, aproximadamente 16.3), desde aproximadamente 16.9 a aproximadamente 17.3 (por ejemplo, aproximadamente 17.1), desde aproximadamente 17.6 a aproximadamente 18.0 (por ejemplo, aproximadamente 17.8), desde aproximadamente 18.4 a aproximadamente 18.8 (por ejemplo, aproximadamente 18.6), desde aproximadamente 19.6 a aproximadamente 20.0 (por ejemplo, aproximadamente 19.8), desde aproximadamente 20.8 a aproximadamente 21.2 (por ejemplo, aproximadamente 21.0), desde aproximadamente 21.3 a aproximadamente 21.7 (por ejemplo, aproximadamente 21.5, desde aproximadamente 22.7 a aproximadamente 23.1 (por ejemplo, aproximadamente 22.9), desde aproximadamente 24.8 a aproximadamente 25.2 (por ejemplo, aproximadamente 25.0), desde aproximadamente 25.8 a aproximadamente 26.2 (por ejemplo, aproximadamente 26.0), desde aproximadamente 27.0 a aproximadamente 27.4 (por ejemplo, aproximadamente 27.2), o desde aproximadamente 27.7 a aproximadamente 28.1 (por ejemplo, 27.9). En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il)urea»raonoesilato cristalino se caracteriza por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 11.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo[d] imidazol-2-il ) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por una Tm desde 214°C a 216°C cuando se mide por DSC.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 - il) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) urea«monoesilato cristalino permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos aproximadamente 2 semanas a 40°C/75% de humedad relativa.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino permanece químicamente estable por al menos aproximadamente 2 semanas a 40°C/75% de humedad relativa.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 -il) -lH-benzo[d] imidazol-2- il) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos a 2T grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X: desde aproximadamente 8.0 a aproximadamente 8.4 (por ejemplo, aproximadamente 8.2), desde aproximadamente 9.4 a aproximadamente 9.8 (por ejemplo, aproximadamente 9.6), desde aproximadamente 10.1 a aproximadamente 10.5 (por ejemplo, aproximadamente 10.3), desde aproximadamente 12.2 a aproximadamente 12.6 (por ejemplo, aproximadamente 12.4), desde aproximadamente 16.3 a aproximadamente 16.7 (por ejemplo, aproximadamente 16.5), desde aproximadamente 18.2 a aproximadamente 18.6 (por ejemplo, aproximadamente 18.4), desde aproximadamente 20.2 a aproximadamente 20.6 (por ejemplo, aproximadamente 20.4), desde aproximadamente 22.0 a aproximadamente 22.4 (por ejemplo, aproximadamente 22.2), desde aproximadamente 24.6 a aproximadamente 25.0 (por ejemplo, aproximadamente 24.8), o desde aproximadamente 25.8 a aproximadamente 26.2 (por ejemplo, aproximadamente 26.0). En una modalidad, el 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino se caracteriza por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 13.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por una Tm desde 216 °C a 220°C como se mide usando DSC.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino se caracteriza por una ganancia de peso de aproximadamente 4% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25 °C.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos aproximadamente 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos en una configuración de ss13C-NMR: aproximadamente 161.7, aproximadamente 159.9, aproximadamente 157.9, aproximadamente 153.6, aproximadamente 146.5, aproximadamente 140.6, aproximadamente 133.8, aproximadamente 132.6, aproximadamente 130.0, aproximadamente 127.9, aproximadamente 125.8, aproximadamente 125.0, aproximadamente 122.8, aproximadamente 119.4, aproximadamente 117.8, aproximadamente 107.4, aproximadamente 39.5, aproximadamente 38.0, o aproximadamente 15.8. En una modalidad, el l-etil-3-(5- (5-fluoropiridin-3'-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por una configuración de ss C-N R sustancialmente similar a la Fig. 17.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos a 2T grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X: desde aproximadamente 7.8 a aproximadamente 8.2 (por ejemplo, aproximadamente 8.0), desde aproximadamente 9.1 a aproximadamente 9.5 (por ejemplo, aproximadamente 9.3), desde aproximadamente 11.1 a aproximadamente 11.5 (por ejemplo, aproximadamente 11.3), desde aproximadamente 13.0 a aproximadamente 13.4 (por ejemplo, aproximadamente 13.2), desde aproximadamente 15.9 a aproximadamente 16.3 (por ejemplo, aproximadamente 16.1), desde aproximadamente 16.4 a aproximadamente 16.8 (por ejemplo, aproximadamente 16.6), desde aproximadamente 17.1 a aproximadamente 17.5 (por ejemplo, aproximadamente 17.3), desde aproximadamente 18.8 a aproximadamente 19.2 (por ejemplo, aproximadamente 19.0), desde aproximadamente 19.2 a aproximadamente 19.6 (por ejemplo, aproximadamente 19.4), desde aproximadamente 19.6 a aproximadamente 20.0 (por ejemplo, aproximadamente 19.8), desde aproximadamente 21.0 a aproximadamente 21.4 (por ejemplo, aproximadamente 21.2), desde aproximadamente 21.3 a aproximadamente 21.7 (por ejemplo, aproximadamente 21.5), desde aproximadamente 21.9 a aproximadamente 22.3 (por ejemplo, aproximadamente 22.1),-desde aproximadamente 23.8 a aproximadamente 24.2 (por ejemplo, aproximadamente 24.0), o desde aproximadamente 26.7 a aproximadamente 27.1 (por ejemplo, aproximadamente 26.9).
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il ) urea«monoesilato cristalino se caracteriza por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 18.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino se caracteriza por una Tm de 205 °C como se mide usando DSC.
En un aspecto, la invención caracteriza el l-etil-3-(5-(5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato .
En un aspecto, la invención caracteriza el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 -il) -7- (pirimidin-2- il) -lH-benzo[d] imidazol-2-il ) urea»monomesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos a 2T grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X: desde aproximadamente 8.5 a aproximadamente 8.9 (por ejemplo, aproximadamente 8.7), desde aproximadamente 10.4 a aproximadamente 10.8 (por ejemplo, aproximadamente 10.6), desde aproximadamente 11.4 a aproximadamente 11.8 (por ejemplo, aproximadamente 11.6), desde aproximadamente 11.8 a aproximadamente 12.2 (por ejemplo, aproximadamente 12.0), desde aproximadamente 13.2 a aproximadamente 13.6 (por ejemplo, aproximadamente 13.4), desde aproximadamente 15.4 a aproximadamente 15.8 (por ejemplo, aproximadamente 15.6), desde aproximadamente 16.2 a aproximadamente 16.6 (por ejemplo, aproximadamente 16.4), desde aproximadamente 17.5 a aproximadamente 17.9 (por ejemplo, aproximadamente 17.7), desde aproximadamente 19.9 a aproximadamente 20.3 (por ejemplo, aproximadamente 20.1), desde aproximadamente 21.0 a aproximadamente 21.4 (por ejemplo, aproximadamente 21.2), desde aproximadamente 21.7 a aproximadamente 22.1 (por ejemplo, aproximadamente 21.9),. desde aproximadamente 24.5 a aproximadamente 2 .9 (por ejemplo, aproximadamente 24.7), desde aproximadamente 26.8 a aproximadamente 27.2 (por ejemplo, aproximadamente 27.0), desde aproximadamente 30.3 a aproximadamente 30.7 (por ejemplo, aproximadamente 30.5), o desde aproximadamente 32.8 a aproximadamente 33.2 (por ejemplo, aproximadamente 33.0). En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino se caracteriza por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 21.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino se caracteriza por una Tm de 215°C como se mide usando DSC.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino se caracteriza por una ganancia de peso de 4.6% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino se caracteriza por una solubilidad acuosa mayor de 12 mg/ml a pH 4.4.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos 1 mes a 40°C/75% de humedad relativa.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino permanece químicamente estable por al menos 1 mes a 40°C/75% de humedad relativa.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos en ppm en una configuración ss C-NMR: aproximadamente 161.7, aproximadamente 159.9, aproximadamente 157.9, aproximadamente 153.6, aproximadamente 146.5, aproximadamente 140.6, aproximadamente 133.8, aproximadamente 132.6, aproximadamente 130.0, aproximadamente 127.9, aproximadamente 125.8, aproximadamente 125.0, aproximadamente 122.8, aproximadamente 119.4, aproximadamente 117.8, aproximadamente 107.4, aproximadamente 39.5, aproximadamente 38.0, o aproximadamente 15.8. En una modalidad, el l-etil-3-(5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino se caracteriza por una configuración ss13C-NMR sustancialmente similar a la Fig. 27.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin.÷3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino tiene un agrupamiento espacial P2!/n.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino tiene las siguientes dimensiones de celda unitarias: a = 14.3 Á b = 8.8 Á c = 17.0 Á En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3- il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino se caracteriza por uno o más de los siguientes picos a 2T grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X: desde aproximadamente 6.8 a aproximadamente 7.2 (por ejemplo, aproximadamente 7.0); desde aproximadamente 13.1 a aproximadamente 13.5 (por ejemplo, aproximadamente 13.3), desde aproximadamente 13.9 a aproximadamente 14.3 (por ejemplo, aproximadamente 14.1), desde aproximadamente 14.5 a aproximadamente 14.9 (por ejemplo, aproximadamente 14.7), desde aproximadamente 16.3 a aproximadamente 16.7 (por ejemplo, aproximadamente 16.5), desde aproximadamente 18.3 a aproximadamente 18.7 (por ejemplo, aproximadamente 18.5), desde aproximadamente 19.3 a aproximadamente 19.7 (por ejemplo, aproximadamente 19.5), desde aproximadamente 20.6 a aproximadamente 21.0 (por ejemplo, aproximadamente 20.8), desde aproximadamente 21.0 a aproximadamente 21.4 (por ejemplo, aproximadamente 21.2), desde aproximadamente 22.9 a aproximadamente 23.3 (por ejemplo, aproximadamente 23.1), o desde aproximadamente 23.4 a aproximadamente 23.8 (por ejemplo, aproximadamente 23.6). En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino se caracteriza por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 28.
En una modalidad, el l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino se caracteriza por una Tra de 235 °C cuando se mide usando DSC.
En un aspecto, la invención caracteriza una composición (o composición farmacéutica) en donde esencialmente todo el Compuesto 1 está en una primera forma descrita en la presente, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, determinada, por ejemplo, evaluando los parámetros físicos, químicos o biológicos descritos en la presente.
En un aspecto, la invención caracteriza una composición (o composición farmacéutica) que comprende una primera forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, determinada, por ejemplo, evaluando los parámetros físicos, químicos o biológicos descritos en la presente y una segunda forma del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, determinada, por ejemplo, evaluando los parámetros físicos, químicos o biológicos descritos en la presente. En algunas modalidades, las primera y segunda formas comprenden al menos una porción homogénea, es decir, regiones enriquecidas para una de las formas por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC. En algunas modalidades, las primera y segunda formas son heterogéneas dentro de la composición.
En un aspecto, la invención caracteriza una composición farmacéutica que comprende una forma sólida de l-etil-3-(5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea descrita en la presente (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas modalidades, la composición es una solución acuosa. En algunas modalidades, la composición comprende un sólido. En algunas modalidades, la composición es una suspensión oral. En algunas modalidades, la composición es una forma de dosificación oral sólida (por ejemplo, una tableta o cápsula) .
En algunas modalidades, la composición comprende uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa de matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citocina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti^viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación antivascular .
En algunas modalidades, el agente o agentes terapéuticos adicionales es un antibiótico seleccionado de una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal , una aminopenicilina, una cef losporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetolido, una tetraciclina, un glicopéptido, una estreptogramina, una oxazolidinona, una rifamicina, un sulfametoxazol u otros antibióticos.
En algunas modalidades, el agente o agentes terapéuticos adicionales es un antibiótico seleccionado a partir de una penicilina, una cefalosporina, una quinolona, un aminoglicósido o una oxazolidinona.
En otras modalidades, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan a partir de una penicilina natural incluyendo Benzatin penicilina G, Penicilina G y Penicilina V, a partir de una penicilina resistente a penicilinasa incluyendo Cloxacilina, Dicloxacilina, Nafcilina y Oxacilina, a partir de una penicilina antipseudomonal incluyendo Carbenicilina, Mezlocilina, Pipercilina, Pipercilina/tazobactama, Ticaricilina y Ticaricilina/Clavulanato, a partir de una aminopenicilina incluyendo Amoxicilina. Ampicilina y Ampicilina/Sulbactama, a partir de una cefalosporina de primera generación incluyendo Cefazolin, Cefadroxil, Cefalexin y Cef drina, a partir de una cefalosporina de segunda generación incluyendo Cefaclor, Cefaclor-CD, Cefamandol, Cefonacid, Cefprozil, Loracarbef y Cefuroxima, a partir de una cefalosporina de tercera generación incluyendo Cefdinir, Cefixima, Cefoperazonay Cefotaxima, Cefpodoxima, Ceftazidima, Ceftibuten,' Ceftizoxima, y Ceftriáxona, a partir de una cefalosporina de cuarta generación incluyendo Cefepima, Ceftarolina y Ceftobiprol, a partir de una Cefamicina incluyendo Cefotetan y Cefoxitin, a partir de un carbapenem incluyendo Imipenem y Meropenem, a partir de una monobactama incluyendo Aztreonam, a partir de una quinolona incluyendo Cinoxacin, ácido Nalidíxico, ácido Oxolíninco y ácido Pipemídico, a partir de una fluoroquinolona incluyendo Ciprofloxacin, Enoxacin, Gatifloxacin, Grepafloxacin, Levofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin y Sparfloxacin, a partir de un aminoglicósido incluyendo Amicacina, Gentamicina, Canamicina, Neomicina, Netilmicina, Espectinomicina, Estreptomicina, y Trobamicina, a partir de un macrólido incluyendo Azitromicina, Claritromicina y Eritromicina, a partir de un cetólido incluyendo Telitromicina, a partir de una Tetraciclina incluyendo Clortetraciclina, Desmecociclina, Doxiciclina, Minociclina y Tetraciclina, a partir de un glicopéptido incluyendo Oritavancina, Dalbaváncina, Telavancina, Teicoplanina y Vancomicina, a partir de una estreptogramina incluyendo Dalfopristina/quinupristina, a partir de una oxazolidona incluyendo Linezolid, a partir dé una Rifamicina incluyendo Rifabutina y Rifampin y a partir de otros antibióticos incluyendo bactitracina, Tigacil, Daptomicina, cloranfenicol , clindamicina, isoniazid, metronidazol , polimixina B, pirazinamida, y trimetoprim/sulfametoxazol .
En otras modalidades, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan de una penicilina natural incluyendo Penicilina G, a partir de una penicilina resistente a penicilinasa incluyendo Nafcilina y Oxacilina, a partir de una penicilina antipseudomonal incluyendo Pipercilina/tazobactama, a partir de una aminopenicilina incluyendo Amoxicilina, a partir de una cefalosporina de primera generación incluyendo Cefalexin, a partir de una cefalosporina de segunda generación incluyendo Cefaclor,. Cefaclor-CD y Cefuroxima, a partir de una cefalosporina de tercera generación incluyendo Ceftazidima y Ceftriazona, a partir de una cefalosporina de cuarta generación incluyendo Cefepima, a partir de una fluoroquinolona incluyendo Ciprofloxacina, Gatifloxacina, Levofloxacina y Moxifloxacina, a partir de un aminoglicósido incluyendo Tobramicina, a partir de un macrólido incluyendo Azitromicina y Claritromicina, a partir de una Tetraciclina incluyendo Doxiciclina, a partir de un glicopéptido incluyendo Vancomicina, a partir de una Rifamicina incluyendo Rifampin y a partir de otros antibióticos incluyendo isoniazid, pirazinamida, Tigacil, Daptomicina o trimetoprim/sulfametoxazol .
En algunas modalidades, una forma del Compuesto 1, por ejemplo, una forma sólida de IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, se administra como una composición, por ejemplo uri sólido, líquido (por ejemplo, una suspensión) , o una IV (por ejemplo, una forma del Compuesto 1 se disuelve en un líquido y se administra iv) . En algunas modalidades, la composición se administra con un agente terapéutico adicional tal como un antibiótico, por ejemplo un antibiótico descrito anteriormente. El agente terapéutico adicional tal como un antibiótico, por ejemplo, un antibiótico descrito anteriormente, se puede administrar como una composición, por ejemplo una sólida, líquida (por ejemplo, una suspensión) , o una iv (por ejemplo, una forma del Compuesto 1 se disuelve en un líquido y se administra iv) . El agente adicional se puede administrar antes (por ejemplo, aproximadamente 1 día¿ aproximadamente 12 horas, aproximadamente 8 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 30, o aproximadamente 15 minutos o menos), durante, o después (por ejemplo, aproximadamente 15 minutos, aproximadamente 30 minutos, aproximadamente 1 hora, aproximadamente 2 horas, aproximadamente 4 horas, aproximadamente 6 horas, aproximadamente 8 horas,, aproximadamente 12 horas, o aproximadamente 1 día, o más) de la administración de la composición incluyendo el Compuesto 1. En algunas modalidades, la composición que incluye el Compuesto 1 incluye el agente terapéutico adicional, por ejemplo, una composición sólida, líquida (por ejemplo, una suspensión) , o una iv (por ejemplo, una forma del Compuesto 1 se disuelve en un líquido y se administra iv) incluye una forma del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC,' IID, IIIB, o IIIC, y al menos un agente terapéutico adicional tal como un antibiótico, por ejemplo un antibiótico descrito anteriormente .
En algunas modalidades, una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, por ejemplo una composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1 se puede administrar para el tratamiento de una infección por gram positivo. En algunas modalidades, la composición es una composición sólida, líquida (por ejemplo, una suspensión) , o una iv (por ejemplo, una forma del Compuesto 1 se disuelve en un líquido y se administra iv) . En algunas modalidades, la composición que incluye el Compuesto 1 se administra en combinación con un agente antibiótico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un raacrólido, un cetólido, una tetraciclina, un glicopéptido, una estreptogramina, una oxazolidinona, una rifamicina, o un sulfametoxazol . En algunas modalidades, la composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, se administra oralmente, y el agente antibiótico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal , una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación,, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetólido, una tetraciclina, un glicopéptido,. una estreptogramina, una oxazolidonona, una rifamicina, o un sulfametoxazol se administra iv.
En algunas modalidades, una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, por ejemplo una composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1, se puede administra para el tratamiento de una infección gram negativo. En algunas modalidades, la composición es una composición sólida, líquida (por ejemplo, una suspensión) , o una iv (por ejemplo, una forma del Compuesto 1 se disuelve en un líquido y se administra iv) . En algunas modalidades, la composición que incluye el Compuesto 1, se administra en combinación con un agente antibiótico adicional, seleccionado a partir de una: penicilina natural/ una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal , una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina dé cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetólido o una tetraciclina. En algunas modalidades, la composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, se administra oralmente, y el agente antibiótico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cef losporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, .una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetólido o una tetraciclina se administra oralmente. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional se administra iv.
En un aspecto, la invención caracteriza un método para tratar una infección bacteriana, el método comprende administrar una forma sólida del Compuesto 1 descrita en la presente (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) a un sujeto.
En un aspecto, la invención caracteriza un método para tratar una infección bacteriana, el método comprende administrar una composición farmacéutica descrita en la presente (por ejemplo, una composición farmacéutica que comprende una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) a un sujeto. En algunas modalidades, la infección bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o más de Streptococcus pneu oniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps . Pseudomonas aeruginosa, E. coli , Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Hae ophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneu ophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus saprophyticus, o Staphylococcus epider idis .
En otra modalidad, la infección bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o más de Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis,, Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Bacillus anthracis, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, o Mycojbac erium tuberculosis.
En otra modalidad, la infección bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o más de Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, o Staphylococcus aureus.
En otra modalidad, la infección bacteriana sé caracteriza por la presencia de uno o más de E. coli, Moraxella catarralis, o Haemophilus influenzae .
En algunas modalidades, la infección bacteriana sé caracteriza por la presencia de uno o más de Staphylococcus aureus resistente a Meticilina, Staphylococcus aureus resistente a Fluoroquinolona, Staphylococcus aureus resistente a Vanco icina intermediaria, Staphylococcus aureus resistente a Linezolid, Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina, Streptococcus pneumoniae resistente a Macrólido, Streptococcus pneumoniae resistente a Fluoroquinolona,, Enterococcus faecalis resistente a Vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a Linezolid, Enterococcus faecalis resistente a Fluoroquinolona, Enterococcus faecium resistente a Vancomicina, Enterococcus faecium resistente a Linezolid, Enterococcus faecium resistente a Fluoroquinolona, Enterococcus faecium resistente a Ampicilina, Haemophilus influenzae resistente a Macrólido, Haemophilus influenzae resistente a ß-lactama, Haemophilus influenzaé resistente a Fluoroquinolona , Moraxella catarrhalis resistente a ß-lactama, Staphylococcus epidermidis resistente a Meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a Meticilina, Staphylococcus epideirmidis resistente a Vancomicina, Staphylococcus epidermidis resistente a Fluoroquinolona, Mycopla a pneumoniae resistente a Macrólido, Mycobacterium tuberculosis resistente a Isoniazid, Mycobacterium tuberculosis resistente a Rifampin, Coagulasa negativa estafilocócica resistente a Meticilina, Coagulasa negativa estafilocócica resistente a Fluoroquinolona, Staphylococcus aureus resistente a Glicopéptido intermediario, Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a Hetero vancomicina intermediaria, Staphylococcus aureus resistente a Hetero vancomicina, Staphylococcus resistente a Macrólido-Lincosamida-Estreptogramina, Enterococcus faecalis resistente a ß-lactama , Enterococcus faecium resistente a ß-lactama, Streptococcus pneumoniae resistente a Cetólido, Streptococcus pyogenes resistente a Cetólido, Streptococcus pyogenes resistente a Macrólido, o staphylococcus epidermidis resistente a Vancomicina .
De acuerdo con otra modalidad, los Estafilococos resistentes a Meticilina se seleccionan a partir de Staphylococcus aureus resistente a Meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a Meticilina, o Coagulasa negativa estafilocócica resistente a Meticilina .
En algunas modalidades, una forma del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, HA, IIB, lie, IID, IIIB, o IIIC se usa para tratar la MRSA adquirida por la comunidad (es decir, cMRSA) .
De acuerdo con otra modalidad, los Estafilococos resistentes a Fluoroquinolona se seleccionan a partir de Staphylococcus aureus resistente a Fluoroquinolona, Staphylococcus epidermidis resistente a Fluoroquinolona, o Coa.gula.sa negativa estafilocócica resistente a Fluoroquinolona .
De acuerdo con otra modalidad, los Estafilococos resistentes a Glicopéptido se seleccionan a partir de Staphylococcus aureus resistente a Glicopéptido intermediario, Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina intermediaria, Staphylococcus aureus resistente a Hetero vancomicina intermediaria, o Staphylococcus aureus resistente a Hetero vancomicina.
De acuerdo con otra modalidad, el Estafilococo resistente a Macrólido-Lincosamida-Estreptogramina es Staphylococcus aureus resistente a Macrólido-Lincosamida-Estreptogra ina.
De acuerdo con otra modalidad, los Enterococos resistentes a Linezolid se seleccionan a partir de Enterococcus faecalis resistente a Linezolid, o Enterococcus faecium resistente a Linezolid.
De acuerdo con otra modalidad, los Enterococos resistentes a Glicopéptido se seleccionan a partir de Enterococcus faecium resistente a Vancomicina o Enterococcus faecalis resistente a Vancomicina .
De acuerdo con otra modalidad, el Enterococcus faecalis resistente a ß-lactama es Enterococcus faecium resistente a ß-lactama .
De acuerdo con otra modalidad, el Estreptococo resistente a Penicilina es Streptococcus pneu oniae resistente a Penicilina .
De acuerdo con otra modalidad, el Estreptococo resistente a Macrólido es Streptococcus pneumoniae resistente a Macrólido.
De acuerdo con otra modalidad, los Estreptococos resistentes a Cetólido se seleccionan a partir de Streptococcus pneumoniae resistente a Macrólido y Streptococcus pyogenes resistente a Cetólido.
De acuerdo con otra modalidad, el .Estreptococo resistente a Fluoroquinolona es Streptococcus pneumoniae resistente a Fluoroquinolona.
De acuerdo con otra modalidad, el Haemophilus resistente a ß-lactama es Haemophilus influenzae resistente a ß-lactam .
De acuerdo con otra modalidad, el Haemophilus resistente a Fluoroquinolona es Haemophilus influenzae resistente a Fluoroquinolona.
De acuerdo con otra modalidad, el Haemophilus resistente a Macrólido es Haemophilus influenzae resistente a Macrólido.
De acuerdo con otra modalidad, el Micoplasma resistente a Macrólido es Mycoplama pneumoniae resistente a Macrólido .
De acuerdo con otra modalidad, la Micobacteria resistente a Isoniazid es Mycobacterium tuberculosis resistente a Isoniazid.
De acuerdo con otra modalidad, la Micobacteria resistente a Rifampin es Mycobacterium tuberculosis resistente a Rifampin.
De acuerdo con otra modalidad, la Moraxella resistente a ß-lactama es Moraxella catarrhalis resistente a ß-lactama.
De acuerdo con otra modalidad, la infección bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes: Staphylococcus aureus resistente a Meticilina, Staphylococcus aureus resistente a Fluoroquinolona, Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina intermediaria, Staphylococcus aureus resistente a Linezolid, Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina, Streptococcus pneumoniae resistente a Macrólido, Streptococcus pneumoniae resistente a Fluoroquinolona, Enterococcus faecalis resistente a Vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a Linezolid, Enterococcus faecalis resistente a Fluoroquinolona, Enterococcus faecium resistente a Vancomicina, Enterococcus faecium resistente a Linezolid, Enterococcus faecivm resistente a Fluoroquinolona, Enterococcus faecium resistente a Ampicilina, Haemophilus influenzae resistente a Macrólido, Haemophilus influenzae resistente a ß-lactama, Haemophilus influenzae resistente a Fluoroquinolona, Moraxella ca tarrhalis resistente a ß-lactama, Staphylococcus epidermidis resistente a Meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a Meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a Vancomicina, Staphylococcus epidermidis resistente a Fluoroquinolona, Mycoplama pneumoniae resistente a Macrólido, Mycobacterium tuberculosis resistente a Isoniazid, o Mycobacterium tuberculosis resistente a Rifampin . acuerdo con otra modalidad, la infección bacteriana se caracteriza por la presencia de uno o más de los siguientes: Staphylococcus aureus resistente a Meticilina, Staphylococcus epidermidis resistente a Meticilina, Coagulasa negativa estafilocócica resistente a Meticilina, Staphylococcus aureus resistente a Fluoroquinolona, Staphylococcus epidermidis resistente a Fluoroquinolona, Coagulasa negativa estafilocócica resistente a Fluoroquinolona, Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a Glicopéptidq intermediario, Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina, Staphylococcus aureus resistente a Vancomicina intermediaria, Staphylococcus aureus resistente a Hetero vancomicina intermediaria, Staphylococcus aureus resistente a Hetero vancomicina, Enterococcus faecium resistente a Vancomicina, Enterococcus faecalis resistente a Vancomicina, Streptococcus pneumoniae resistente a Penicilina, Streptococcus pneumoniae resistente a Macrólido, Streptococcus pneumoniae resistente a Fluoroquinolona, Streptococcus pyogenes resistente a Macrólido, o Haemophilus influenzae resistente a ß-lactama .
De acuerdo con otra modalidad, el Compuesto 1 (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) también se puede administrar por implante (por ejemplo, quirúrgicamente) , tal como con un dispositivo implantable o interno. Un dispositivo implantable o interno se puede diseñar para residir ya sea permanentemente o temporalmente en un sujeto. Los ejemplos de dispositivos implantables e internos incluyen, pero no se limitan a, lentes de contacto, catéteres venosos centrales y conectores sin aguja, tubos endotraqueales , dispositivos intrauterinos, válvulas mecánicas para corazón, marcapasos, catéteres de diálisis peritoneal, articulaciones prostéticas, tales como reemplazos de cadera y rodillas, tubos de timpanoestomía, catéteres urinarios, prótesis de voz, endoprótesis vascular, bombas de suministro, filtros vasculares y composiciones de liberación de control implantable . Las biopelículas pueden ser nocivas para la salud de los pacientes con un dispositivo médico implantable o interno debido a que introduce un subestrato artificial en el cuerpo y pueden causar infecciones persistentes. Por consiguiente, la proporción del Compuesto 1 dentro o sobre el dispositivo implantable o interno puede prevenir o reducir la producción de una biopelícula. Además, los dispositivos implantables o internos se pueden usar como un depósito o reservorio del Compuesto 1. Cualquier dispositivo implantable o interno se puede usar para suministrar el Compuesto 1 siempre que a) el dispositivo, Compuesto 1 y cualquier composición farmacéutica que incluye el Compuesto 1 sean biocompatibles , y b) que el dispositivo pueda suministrar o liberar una cantidad efectiva del Compuesto 1 para conferir un efecto terapéutico en el paciente tratado.
El suministro de los agentes terapéuticos vía dispositivos implantables o internos es conocido en el arte. Véase, por ejemplo, "Recent Developments in Coated Stents" de Hofma et al. publicada en Current Jnterventional Cardiology Reports 2001, 3:28-36, los contenidos completos de la cual, incluyendo referencias citadas en la presente, se incorporan en la presente para referencia. Otras descripciones de dispositivos implantables se pueden encontrar en las Patentes de Estados Unidos Nos. 6,569,195 y 6,322,847; y Solicitudes de Patente de Estados Unidos Números 2004/0044405, 2004/0018228, 2003/0229390, 2003/0225450, 2003/0216699 y 2003/0204168, cada una de las cuales se incorpora en la presente para referencia en su totalidad.
En algunas modalidades, el dispositivo implantable es una endoprótesis vascular. En una modalidad específica, una endoprótesis vascular puede incluir cables de malla entrelazada. Cada cable puede incluir alambres metálicos para soporte estructural y alambres poliméricos para suministrar el agente terapéutico. El alambre polimérico se puede dosificar sumergiendo el polímero en una solución del agente terapéutico. Alternativamente, el agente terapéutico se puede incrustar en el alambre polimérico durante la formación del alambre a partir de las soluciones precursoras poliméricas.
En otras modalidades, los dispositivos implantables o internos se pueden revestir con revestimientos poliméricos que incluyen el agente terapéutico. El revestimiento polimérico se puede diseñar para controlar la velocidad de liberación del agente terapéutico. La liberación controlada de los agentes terapéuticos puede utilizar varias tecnologías. Se conocen dispositivos que tienen una capa o revestimiento monolítico que incorpora una solución y/o dispersión heterogénea del agente activo en una sustancia polimérica, donde la difusión del agente es limitante de la velocidad, ya que el agente se difunde a través del polímero a la interfaz de polímero-fluido y se libera en el fluido circundante. En algunos dispositivos, una sustancia soluble también se disuelve o dispersa en el material polimérico, de modo que los poros o canales adicionales son dejados después que el material se disuelve. Un dispositivo matriz generalmente es limitado en difusión también, pero con los canales u otra geometría interna del dispositivo que también juega un papel en la liberación del agente al fluido. Los canales pueden ser canales preexistentes o canales dejados detrás por el agente liberado u otras sustancias solubles.
Los dispositivos erosionables o degradables típicamente tienen el agente activo físicamente inmovilizado en el polímero. El agente activo se puede disolver y/o dispersar en todo el material polimérico. El material polimérico frecuentemente es hidrolíticamente degradado con el tiempo a través de la hidrólisis de enlaces lábiles, permitiendo que el polímero se erosione en el fluido, liberando el agente activo en el fluido. Los polímeros hidrofílicos tienen una velocidad de erosión generalmente más rápida con relación a los polímeros hidrofóbicos . Se cree que los polímeros hidrofóbicos tienen difusión de superficie casi pura del agente activo, teniendo erosión desde la superficie hacia dentro. Se cree que los polímeros hidrofílicos permiten que el agua penetre la superficie del polímero, permitiendo la hidrólisis de enlaces lábiles debajo de la superficie, lo cual puede conducir a erosión homogénea o voluminosa del polímero.
El revestimiento del dispositivo implantable o interno puede incluir una mezcla de polímeros cada uno teniendo una diferente velocidad de liberación del agente terapéutico. Por ejemplo, el revestimiento puede incluir un copolímero de ácido poliláctico/óxido de polietileno (PLA-PEO) y un copolímero de ácido poliláctico/policaprolactona (PLA-PCL) . El copolímero de ácido poliláctico/óxido de polietileno (PLA-PEO) puede exhibir una mayor velocidad de liberación del agente terapéutico con relación al copolímero de ácido poliláctico/policaprolactona (PLA-PCL) . Las cantidades relativas y velocidades de dosificación del agente terapéutico suministrado con el tiempo se pueden controlar controlando las cantidades relativas de los polímeros de liberación más rápida con relación a los polímeros de liberación más lenta. Para velocidades de liberación iniciales mayores la proporción del polímero de liberación más rápida se pueden incrementar con relación al polímero de liberación más lenta. Si se desea que la mayoría de la dosificación sea liberada durante un período de tiempo largo, la mayoría del polímero puede ser el polímero de liberación más lenta. El dispositivo se puede revestir pulverizando el dispositivo con una solución o dispersión del polímero, agente activo, y solvente. El solvente se puede evaporar, dejando un revestimiento de polímero y agente activo. El agente activo se puede disolver y/o dispersar en el polímero.
En algunas modalidades, los co-polímeros se pueden extruir sobre el dispositivo.
Los compuestos, composiciones y métodos descritos en lá presente, por lo tanto, serán útiles para controlar, tratar o reducir el avance, severidad o efectos de infecciones nosocomiales o no nosocomiales. Los ejemplos de infecciones nosocomiales o no nosocomiales incluyen, pero no se limitan a, infecciones respiratorias superiores, infecciones respiratorias inferiores, infecciones del oído, infecciones pleuropulmonares y bronquiales, infecciones del tracto urinario, infecciones intra-abdominales, infecciones cardiovasculares, una infección de la corriente sanguínea, sepsis, infecciones del SNC, infécciones de la piel y tejido blando, infecciones GI, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones genitales, infecciones del ojo, o infecciones granulomatosas . Los ejemplos de infecciones bacterianas específicas incluyen, pero no se limitan a infecciones de la piel y estructura de la piel no complicadas, infecciones de la piel y estructura de la piel complicadas, faringitis, sinusitis, otitis externa, otitis media, bronquitis, enfisema, neumonía, neumonía adquirida en la comunidad (CAP), cistitis y pielonefritis , cálculo renal, prostatitis, peritonitis, peritonitis asociada con diálisis, abscesos viscerales, endocarditis, miocarditis, pericarditis, sepsis asociada con transfusión, meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales, osteomielitis, artritis, úlceras genitales, uretritis, vaginitis, cervicitis, gingivitis, conjuntivitis, queratitis, endoftalmitisa, una infección en pacientes con fibrosis quística o una infección de pacientes neutropénicos febriles.
En algunas modalidades, el Compuesto 1 se puede usar profilácticamente para prevenir una infección bacteriana (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) . En algunas modalidades, el Compuesto 1 se puede usar antes, durante o después de un procedimiento dental o quirúrgico para prevenir las infecciones oportunistas tales como aquellas encontradas en endocarditis bacteriana (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) . En otras modalidades, el Compuesto 1 (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB o IIIC) se puede usar profilácticamente en procedimientos dentales, incluyendo pero no limitado a extracciones, procedimientos periodontales , colocaciones de implante dental y cirugía endodóntica. En otras modalidades, el Compuesto 1 se puede usar profilácticamente en procedimientos quirúrgicos incluyendo pero no limitado a cirugía general, cirugía respiratoria (tonsilectomía/adenoidectomía) , cirugía gastrointestinal (cirugía de intestino delgado electiva y GI superior, dilatación y escleroterapia esofágica, resecciones de intestino grueso, apendectomía aguda) , cirugía con trauma (cirugía abdominal penetrante) , cirugía de tracto genitourinario (prostatectomía, dilatación uretral, cistoscopia,' histerectomía vaginal o abdominal, sección de cesárea) , cirugía de transplante (transplante de riñon, hígado, páncreas o riñon) , cirugía de cabeza y cuello (extirpación de piel, disecciones de cuello, laringectomía, cirugías de cáncer de cabeza y cuello, fracturas mandibular) , cirugía ortopédica (reemplazo total de articulación, fracturas abiertas traumáticas) , cirugía vascular (procedimientos vasculares periféricos) , cirugía cardiotorácica, cirugía de desvío coronario, resección pulmonar y neurocirugía .
En algunas modalidades, la infección bacteriana es una infección nosocomial (por ejemplo, infecciones del tracto urinario, neumonía, infecciones de heridas quirúrgicas, infecciones de huesos y articulaciones, e infecciones de la corriente sanguínea) . En algunas modalidades, la infección bacteriana es una infección nosocomial (por ejemplo, infecciones del tracto urinario, neumonía, prostatitis, infecciones de tejido blando y piel, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones intra-abdominales , meningitis, abscesos de cerebro, infecciones gastrointestinales y diarrea infecciosa, profilaxis quirúrgica, y terapia para pacientes neutropénicos febriles) .
En algunas modalidades, el método adicionalmente comprende administrar un agente terapéutico adicional. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es coadministrado con l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea. En algunas modalidades, el agente terapéutico adicional es un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa de matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citocina, un inmunosupresor , un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación anti-vascular .
En un aspecto, la invención proporciona un método para evaluar una forma sólida del Compuesto 1 (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) . El método incluye: proporcionar una evaluación de un parámetro físico, químico o biológico descrito en la presente, por ejemplo, la presencia o ausencia de uno o más picos como se mide por difracción en polvo de rayos X (la característica o valor identificado en esta evaluación es algunas veces referido en la presente como "firma"), opcionalmente , proporcionar una determinación de si el valor o firma (por ejemplo, un valor o firma correlacionada con la ausencia o presencia) para el parámetro cumple unos criterios pre-seleccionados , por ejemplo, está presente, o está presente en un intervalo pre-seleccionado, y evaluar o procesar la mezcla.
En una modalidad preferida, el método incluye proporcionar una comparación del valor o firma con una referencia, para evaluar la muestra. En modalidades preferidas, la comparación incluye determinar si el valor o firma de prueba tiene una relación pre-seleccionada con la referencia, por ejemplo, determinando si cumple la referencia. El valor o firma no necesita ser numérica sino puede ser solamente una indicación de si una forma está presente o ausente .
En una modalidad preferida, el método incluye determinar si un valor o firma de prueba es igual a o mayor que una referencia, si es menor que o igual a una referencia, o si cae dentro de un intervalo (ya sea inclusive o exclusivo de los criterios de valoración del intervalo) .
En modalidades preferidas, el valor o firma de prueba, o una indicación de si la relación pre- seleccionada se cumple, se puede memorizar, por ejemplo, en un registro leíble por computadora.
En modalidades preferidas, se toma una decisión o etapa, por ejemplo, la muestra se clasifica, selecciona, acepta o descarta, libera o retiene, se procesa en un producto farmacéutico, se envía, se mueve a una nueva ubicación, se formula, etiqueta, envasa, se libera en el comercio, se vende, u oferta para la venta. Esto se puede basar en si el criterio preseleccionado se cumple, por ejemplo, con base en el resultado de la determinación de si una firma está presente, el lote del cual la muestra se toma, se puede procesar.
En modalidades preferidas, los métodos y composiciones descritas en la presente son útiles a partir de un punto de vista del proceso, por ejemplo, para monitorear o asegurar la consistencia o calidad lote a lote, o para evaluar una muestra con respecto a una referencia, por ejemplo, un valor pre-seleccionado .
En modalidades preferidas, los métodos y composiciones descritas en la presente se pueden usar para determinar si un lote de prueba de una forma sólida del Compuesto 1 (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) , se puede esperar que tenga una o más propiedades de una referencia o estándar para el Compuesto 1 (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) . Tales propiedades pueden incluir una propiedad listada en el inserto del producto de una forma aprobada del fármaco, una propiedad que aparece en un compendio, por ejemplo, la Farmacopea de Estados Unidos , o una propiedad requerida por una agencia regulatoria, por ejemplo, la Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos (la FDA) , para uso comercial. Una determinación hecha por un método descrito en la presente puede ser una medida directa o indirecta de tal propiedad, por ejemplo, una medición directa puede ser donde la propiedad deseada es un nivel preseleccionado de la entidad objeto que se mide. En una medición indirecta, la entidad objeto medida está correlacionada con una característica deseada, por ejemplo, una característica descrita en la presente.
En una modalidad preferida, la parte que hace la evaluación no práctica el método o análisis descrito en la presente sino solamente se basa en los resultados los cuales se obtienen por un método o análisis descrito en la presente.
Algunos de los métodos descritos en la presente incluyen evaluar un parámetro físico, químico o biológico de una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, del Compuesto 1. Por consiguiente, en una modalidad preferida un parámetro químico, físico o biológico descrito en la presente se evalúa o determina para una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, una forma de un fármaco descrito en la presente se evalúa para uno o más de los siguientes. Un valor o evaluación de uno o más de estos parámetros es algunas veces referido en la presente como una firma.
Los parámetros incluyen tener uno o más de uno preseleccionado: pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X; una endoterma o Tm, por ejemplo, como se mide en DSC; un valor para ganancia de peso, por ejemplo, desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C como se mide usando DVS; solubilidad; una medida de la capacidad para permanecer sustancialmente en la misma forma física bajo condiciones preseleccionadas; un pico o picos de configuración ss13C-NMR; un agrupamiento espacial P2x/n; y dimensiones de celda unitarias descritas en la presente.
En una modalidad preferida la forma de fármaco es la forma IA de Compuesto 1 y la firma es uno o más de : pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X; una endoterma o Tm, por ejemplo, como se mide en DSC; un valor para ganancia de peso, por ejemplo, desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C como se mide usando DVS; solubilidad; una medida de la capacidad para permanecer sustancialmente en la misma forma física bajo condiciones preseleccionadas; y un pico o picos de configuración ss13C-NMR descritos en la presente.
En una modalidad preferida, la forma de fármaco es Compuesto l»monoesilato y la firma es solubilidad.
En una modalidad preferida el fármaco es la forma IIA de Compuesto 1 y la firma es uno o más de: un pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X; una endoterma o Tm, por ejemplo, como se mide en DSC; un valor para ganancia de peso, por ejemplo, desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C como se mide usando DVS; y solubilidad descrita en la presente.
En una modalidad preferida, el fármaco es la forma IIB de Compuesto 1 y la firma es uno o más de: un pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X; una endoterma o Tm, por ejemplo, como se mide en DSC; y una medida de la capacidad para permanecer sustancialmente en la misma forma física bajo condiciones preseleccionadas descritas en la presente.
En una modalidad preferida, el fármaco es la forma IIC de Compuesto 1 y la firma es uno o más de: un pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X; una endoterma o Tm, por ejemplo, como se mide en DSC; un valor para ganancia de peso, por ejemplo, desde 5% a 95% de humedad relativa a 25 °C como se mide usando DVS; solubilidad; una medida de la capacidad para permanecer sustancialmente en la misma forma física bajo condiciones preseleccionadas ; y un pico o picos de configuración ss13C-NMR descritos en la presente .
En una modalidad preferida el fármaco es la forma IID de Compuesto 1 y la firma es: un pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X descritos en la presente.
En una modalidad preferida, el fármaco es la forma IIIB de Compuesto 1 y la firma es uno o más de: un pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X; una endoterma o Tm, por ejemplo, como se mide en DSC; un valor para ganancia de peso, por ejemplo, desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C como se mide usando DVS ; solubilidad; una medida de la capacidad para permanecer sustancialmente en la misma forma física bajo condiciones preseleccionadas ; un pico o picos de configuración ss13C-NMR; un agrupamiento espacial P2i/n; y tener dimensiones de celda unitarias descritas en la presente .
En una modalidad preferida, el fármaco es la forma IIIC de Compuesto 1 y la firma es uno o más de: un pico o picos de configuración de difracción en polvo de rayos X; y una endoterma o Tm, por ejemplo, como se mide en DSC, como se describe en la presente.
En otro aspecto, la invención caracteriza un método para analizar un proceso, por ejemplo, un proceso de manufactura. El método incluye: proporcionar una preparación de una forma sólida de Compuesto 1 (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) ; proporcionar una evaluación de un parámetro físico, químico o biológico descrito en la presente, por ejemplo, la presencia o ausencia de uno o más picos como se mide por difracción en polvo de rayos X; y opcionalmente , proporcionar una determinación de si el valor o firma del parámetro cumple unos criterios preseleccionados , por ejemplo, está presente, o está presente en un intervalo preseleccionado, analizando el proceso.
En una modalidad, el método adicionalmente incluye comparar el valor determinado con un valor de referencia, para analizar el proceso de manufactura.
En una modalidad, el método adicionalmente incluye mantener el proceso de manufactura con base en, al menos en parte, el análisis. En una modalidad, el método adicionalmente incluye alterar el proceso de manufactura con base en, al menos en parte, el análisis.
En una modalidad preferida, el método incluye: evaluar un proceso, por ejemplo, proceso de manufactura, de una preparación de una forma sólida del Compuesto 1 hecha por un proceso seleccionado que incluye hacer una determinación acerca del proceso con base en un método o análisis descrito en la presente (por ejemplo, una forma sólida del Compuesto 1, tal como forma IA, HA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) . En una modalidad, el método adicionalmente incluye mantener o alterar el proceso de manufactura con base, al menos en parte, del método o análisis. Por consiguiente, en una modalidad preferida la parte que hace la evaluación no práctica el método o análisis descrito en la presente, sino solamente se basa en los resultados los cuales se obtienen por un método o análisis descrito en la presente.
En una modalidad preferida, el método incluye comparar dos o más preparaciones, en un método para monitorear o controlar la variación lote a lote o para comparar una preparación con un estándar de referencia.
En una modalidad, el método adicionalmente puede hacer una decisión, por ejemplo, para clasificar, seleccionar, aceptar o descartar, liberar o retener, procesar en un producto farmacéutico, enviar, mover a una ubicación diferente, formular, etiquetar, envasar, liberar en el comercio, vender y ofrecer a la venta la preparación, con base, al menos en parte, de la determinación.
En otro aspecto, la invención caracteriza, un método para evaluar, por ejemplo, evaluar la calidad de, una preparación de una forma sólida de Compuesto 1 descrita en la presente (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB o IIIC) , por ejemplo, en un análisis de especificación de liberación o control de calidad. El método incluye: proporcionar una evaluación de un parámetro físico, químico o biológico descrito en la presente, por ejemplo, la presencia o ausencia de uno o más picos como se mide por difracción en polvo de rayos X, y opcionalmente, proporcionar una determinación de si el valor o firma para del parámetro cumple unos criterios preseleccionados , por ejemplo, está presente, o está presente en un intervalo preseleccionado , si el valor determinado tiene una relación predeterminada con el estándar, por ejemplo, está dentro de un intervalo preseleccionado de valores, entonces seleccionar la preparación (en donde la selección puede ser seleccionar para envasado, uso, venta, liberación en el comercio, descarte, etc . ) .
En otro aspecto, la invención caracteriza un método para evaluar una preparación de una forma sólida del Compuesto 1 descrita en la presente (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) . El método incluye: recibir datos con respecto a la presencia o nivel de una forma de una forma sólida de Compuesto 1 descrita en la presente (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB o IIIC) , por ejemplo, en donde los datos se preparan por uno o más métodos descritos en la presente; proporcionar un registro el cual incluye los datos y opcionalmente incluye un identificador para un lote de una forma sólida de Compuesto 1 descrita en la presente (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) ; presentar el registro a un creador de decisión, por ejemplo, una agencia del gobierno, por ejemplo, la FDA; opcionalmente, recibir un comunicado del creador de decisión; opcionalmente, decidir si se libera al mercado el lote de una forma sólida de Compuesto 1 descrita en la presente (por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) con base en el comunicado del creador de decisión. En una modalidad, el método adicionalmente incluye liberar la muestra .
El término "químicamente estable" , como se usa en la presente, significa que la forma de Compuesto 1 (por ejemplo, una forma sólida de Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) , no se descompone en uno o más diferentes compuestos químicos cuando se somete a condiciones específicas, por ejemplo, 40°C/75% de humedad relativa o temperatura ambiente, por un período de tiempo específico, por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, o más tiempo. En algunas modalidades, menos de 25% de la forma de Compuesto 1 se descompone, en algunas modalidades, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0.5% de la forma de Compuesto 1 se descompone bajo las condiciones específicas. En algunas modalidades, no se descompone cantidad detectable de la forma de Compuesto 1.
El término "físicamente estable", como se usa en la presente, significa que la forma del Compuesto 1 (por e emplo, una forma sólida de Compuesto 1, tal como forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC) , no cambia en una o más formas físicas diferentes del Compuesto 1 (por ejemplo, diferentes formas sólidas como se mide por XRPD, DSC, etc.) cuando se somete a condiciones específicas, por ejemplo, 40°C/75% de humedad relativa o temperatura ambiente, por un período de tiempo específico, por ejemplo, 1 día, 2 días, 3 días, 1 semana, 2 semanas, 1 mes, 2 meses, 3 meses, 6 meses, 12 meses, 18 meses, 24 meses, o más tiempo. En algunas modalidades, menos de 25% de la forma de Compuesto 1 cambia en una o más formas físicas diferentes cuando se somete a condiciones específicas. En algunas modalidades, menos de aproximadamente 20%, menos de aproximadamente 15%, menos de aproximadamente 10%, menos de aproximadamente 5%, menos de aproximadamente 3%, menos de aproximadamente 1%, menos de aproximadamente 0.5% de la forma de Compuesto 1 cambia en una o más formas físicas de Compuesto 1 cuando se somete a condiciones específicas. En algunas modalidades, ninguna cantidad detectable de la forma de Compuesto 1 cambia en una o más diferentes formas físicas de Compuesto 1.
El término "tratamiento", como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, significa el tratamiento o prevención de una infección bacteriana como se proporciona en los métodos descritos en la presente, incluyendo curación, reducción de los síntomas o retardo del progreso del trastorno. Los términos "tratar" y "tratamiento" se definen de acuerdo con el término anterior "tratamiento" .
El término "prevenir una infección bacteriana en un paciente", como se usa en la presente, a menos que se indique de otra forma, significa el uso profiláctico de un antibiótico, tal como un inhibidor de girasa de la presente invención, para prevenir una infección bacteriana. El tratamiento con un inhibidor de girasa se podrá hacer profilácticamente para prevenir una infección causada por un organismo que es susceptible al inhibidor de girasá. Un conjunto de condiciones general donde el tratamiento profiláctico se podrá considerar es cuando un individuo es más vulnerable a la infección debido a, por ejemplo, la inmunidad debilitada, cirugía, trauma, presencia de un dispositivo artificial en el cuerpo (temporal o permanente) , un defecto anatómico, exposición a altos niveles de bacterias o posible exposición a un patógeno que causa la enfermedad. Los ejemplos de factores que podrán conducir a la inmunidad debilitada incluyen quimioterapia, terapia de radiación, diabetes, edad avanzada, infección de VIH, y transplante. Un ejemplo de un defecto anatómico podría ser un defecto en la válvula del corazón que incrementa el riesgo de endocarditis bacteriana. Los ejemplos de dispositivos artificiales incluyen articulaciones artificiales, pernos quirúrgicos, catéteres, etc. Otro conjunto de situaciones donde el uso profiláctico de un inhibidor de girasa puede ser apropiado podría ser prevenir la propagación de un patógeno entre lós individuos (directa o indirecta) . Un ejemplo específico de uso profiláctico para prevenir la propagación de un patógeno es el uso de un inhibidor de girasa por individuos en una institución del cuidado de la salud (por ejemplo, un hospital o enfermería) .
El término "sustancialmente libre" cuando se refiere a una forma designada de Compuesto 1 (por ejemplo, una forma cristalina o sólida descrita en la presente) significa que hay menos de 20% (en peso) de las formas o co- formas designadas (por ejemplo, una forma cristalina o amorfa del Compuesto 1) presentes, más preferiblemente, hay menos de 10% (en peso) de las formas designadas presentes, más preferiblemente, hay menos de 5% (en peso) de las formas designadas presentes, y muy preferiblemente, hay menos de 1% (en peso) de las formas cristalinas designadas presentes.
El término "sustancialmente puro" cuando se refiere a una forma designada de Compuesto 1 (por ejemplo, forma cristalina o sólida descrita en la presente) significa que la forma cristalina designada contiene menos de 20% (en peso) de los componentes residuales tales como las formas o co- formas cristalinas isomórficas o polimórficas alternas de Compuesto 1. Es preferido que una forma sustancialmente pura de Compuesto 1 contenga menos de 10% (en peso) de formas cristalinas isomórficas o polimórficas alternas de Compuesto 1, es más preferido menos de 5% (en peso) de formas cristalinas isomórficas o polimórficas alternas de Compuesto 1, y muy preferiblemente menos . de 1% (en peso) de formas cristalinas isomórficas o polimórficas alternas de Compuesto 1.
Esta patente frecuentemente se refiere a la evaluación de un parámetro químico, físico o biológico descrito en la presente. Tales parámetros se pueden sustituir con otros parámetros químicos, físicos o biológicos los cuales aunque no se describen en la presente son esencialmente similares en términos de identificación de la forma.
Los métodos y composiciones descritas en la presente se pueden usar donde la presencia, distribución, o cantidad, de una o más estructuras en la mezcla pueden poseer o interferir con la actividad biológica. Los métodos también son útiles a partir de una prospectiva de estructura-actividad, para evaluar o asegurar la equivalencia biológica.
Los detalles de una o más modalidades de la invención se describen en las figuras acompañantes y la descripción posterior. Otras características, objetos, y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la descripción y figuras, y de las reivindicaciones.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Las Figuras 1A y IB representan la estructura de cristal observada de la forma IA.
La Figura 2 representa una XRPD ejemplar de la forma IA.
La Figura 3 representa una traza de DSC ejemplar de la forma IA.
La Figura 4 representa una traza de TGA ejemplar de la forma IA.
La Figura 5 representa una traza de DVS ejemplar de la forma IA.
La Figura 6 representa una traza de ss13C- R de lá forma IA.
La Figura 7 representa una XRPD ejemplar de la forma HA.
La Figura 8 representa una traza de DSC ejemplar de la forma IIA.
La Figura 9 representa una traza de TGA ejempla de la forma IIA.
La Figura 10 representa una traza de DVS ejemplar de la forma IIA.
La Figura 11 representa una XRPD ejemplar de la forma IIB .
La Figura 12 representa una traza de DSC ejemplar de la forma IIB.
La Figura 13 representa una XRPD ejemplar de la forma IIC.
La Figura 14 representa una traza de DSC ejemplar de la forma IIC.
La Figura 15 representa una traza de TGA ejemplar de la forma IIC.
La Figura 16 representa una traza de DVS ejemplar de la forma IIC.
La Figura 17 representa una traza de ss13C-NMR de la forma IIC.
La Figura 18 representa una XRPD ejemplar de la forma IID.
La Figura 19 representa una traza de DSC ejemplar de la forma IID.
La Figura 20 representa una traza de TGA ejemplar de la forma IID.
La Figura 21 representa una XRPD ejemplar de la forma IIIB .
La Figura 22 representa una traza de DSC ejemplar de la forma IIIB.
La Figura 23 representa una traza de TGA ejemplar de la forma IIIB.
La Figura 24 representa una traza de DVS ejemplar de la forma IIIB.
La Figura 25 representa un gráfico de la estructura de cristal ejemplar de la forma IIIB.
La Figura 26 representa una traza de XH NMR ejemplar de la forma IIIB.
La Figura 27 representa una traza de ss13C-NMR ejemplar de la forma IIIB.
La Figura 28 representa una XRPD ejemplar de la forma IIIC.
La Figura 29 representa una traza de DSC ejemplar de la forma IIIC.
La Figura 30 representa una traza de TGA ejemplar de la forma IIIC.
Los símbolos de referencia similares en las diversas figuras indican elementos similares.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Formas sólidas del Compuesto 1 y métodos para hacer las mismas El Compuesto 1 se ha preparado en varias formas sólidas, incluyendo sales y co-solvatos. La forma de referencia y nombre para cada una de estas formas sólidas se proporcionan en la Tabla 1 posterior: Tabla 1: Formas sólidas del Compuesto 1 Forma de Nombre referencia IA 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina IIA 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato IIB 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato IIC 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato ' IID 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato IIIB 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato IIIC 1-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato Cada una de las formas sólidas resumidas anteriormente fueron analizadas usando una o más técnicas analíticas descritas posteriormente: análisis de cristal único, difracción en polvo de rayos X (XRPD) , calorimetría de barrido diferencial (DSC) , análisis termogravimétrico (TGA) , sorción de vapor dinámico (DVS) , ss13C-NMR, 2H NMR, análisis de estabilidad (por ejemplo, estabilidad química y/o física) , y análisis de solubilidad.
Forma IA La Forma IA se puede preparar precipitando el Compuesto 1 a partir de una solución acuosa, por ejemplo, ajustando una solución ácida a pH 7. En algunas modalidades, el sólido resultante se puede triturar con un solvente prótico tal como metanol (por ejemplo, metanol caliente) . En algunas modalidades, la solución acuosa del Compuesto 1 es un producto de una síntesis química del Compuesto 1, por ejemplo como se proporciona en el Ejemplo 1.
La Forma IA, como se observa por los datos de estructura de cristal única a temperatura ambiente, es un sistema Triclínico P-l, y tiene las siguientes dimensiones de celda unitaria: a = 10.088(2)Á, b = 12.866(3)Á, c = 14.242(3)Á OÍ = 82.700(14) °, ß = 83.793 (14) °, ? = 72.628(13)° volumen de celda = 1745.1 (7) Á3.
La estructura de cristal única de la forma IA se representa en las Figuras la y Ib.
Una XRPD representativa de la forma IA se proporciona en la Figura 2. Los picos representativos como se observan en la XRPD se proporcionan en la Tabla 1 posterior: Tabla 1: Picos de XRPD representativos para la forma IA La forma IA se puede caracterizar por una Tm* de aproximadamente 270 °C como se observa por DSC. La forma IA generalmente gana aproximadamente 8% en peso cuando se somete a un estudio isotérmico en etapas (por ejemplo, DVS) como se observa desde 5% a 95% de humedad relativa. La forma IA tiene una solubilidad de aproximadamente 2 mg/ml a un pH de aproximadamente 1.
La forma IA se puede caracterizar por la configuración ss13C-NMR representada en la Figura 6. Los picos ejemplares incluyen uno o más de los siguientes como se mide en ppm: 162.3, 158.8, 157.0, 149.5, 142.0, 137.5, 136.0, 131.8, 125.9, 119.3, 114.7, 35.9, y 16.3.
La forma IA generalmente es químicamente y físicamente estable por al menos aproximadamente 2 semanas (por ejemplo, al menos aproximadamente 4 semanas, 2 meses, 3 meses, o 6 meses) bajo varias condiciones, incluyendo a 40°C/75% de HR (por ejemplo, en un contenedor abierto) . Como se describe en la presente, un compuesto que es químicamente estable muestra pocos a ningunos productos de degradación bajo las condiciones específicas, por ejemplo, como se observa con HPLC . Un compuesto que es físicamente estable generalmente no se convierte a una forma sólida diferente bajó las condiciones específicas, por ejemplo, como se observa con XRPD . La forma IA también es generalmente químicamente y físicamente estable cuando se somete a tensión mecánica leve tal como fresado.
Fórmula IIA La forma IIA se puede preparar disolviendo el Compuesto 1 en una mezcla de EtOH/CH2Cl2 bajo calor con agitación y agregando un equivalente de ácido etansulfónico a la mezcla. El solvente se deja abierto para evaporarse hasta que inicia la formación de cristales. Luego se puede agregar más solvente para disolver los cristales formados. El vial luego se cierra con chapa de aluminio que tiene tres orificios y se mantiene a temperatura ambiente con agitación (por ejemplo, agitación suave tal como menos de 100 rpm) . La formación en pasta aguada de la mezcla se continúa hasta la evaporación del solvente y formación del material sólido. El material resultante luego se filtra y se seca. La forma IIA también se puede preparar usando cualquiera de los siguientes sistemas de solvente: acetonitrilo/agua; acetonitrilo/metanol; MIK/metanol, cloroformo; tolueno/metanol , hexano/metanol , y acetona/agua con el procedimiento general descrito anteriormente. En algunos casos, donde sea necesario, el solvente adicional se agrega mientras se calienta para disolver el compuesto de partida. En algunos casos, la solución de EtOH/CH2Cl2 se puede agregar a una solución agitada de éter dietílico para producir la forma IIA.
La forma IIA, tiene una XRPD representativa como se proporciona en la Figura 7. Los picos representativos proporcionados en la XRPD de la Figura 7 se proporcionan en la Tabla 2 posterior: Tabla 2 : Picos de XRPD representativos para la forma HA La forma IIA se puede caracterizar por una Tm de aproximadamente 215 °C como se observa por DSC. La forma IIA generalmente gana aproximadamente 10% en peso cuando se somete a un estudio isotérmico en etapas (por ejemplo, DVS) como se observa desde 5% a 95% de humedad relativa. La forma IIA tiene una solubilidad de aproximadamente 150 mg/ml a 250 mg/ml a un pH de entre alrededor de/aproximadamente 1.2 a 1.6, por ejemplo, > 150 mg/ml a un pH de aproximadamente 1.6.
Forma IIB La forma IIB se puede preparar convirtiendo la forma IIA a la forma IIB. Por ejemplo, la forma IIA se puede convertir a la forma IIB sometiendo la forma IIA a condiciones de 40°C/75% de HR por aproximadamente 24 horas o por aproximadamente 2 semanas .
Una XRPD representativa de la forma IIB se proporciona en la Figura 11. Los picos representativos como se observan en la XRPD se proporcionan en la Tabla 3 posterior: Tabla 3 : Picos de XRPD representativos para la forma IIB Ángulo valor d Intensidad Pico 2-Teta 0 Angstrom % 6.2 14.28 21.1 * 7.4 11.93 100 * 8.1 10.91 20.1 12.4 7.14 16 13.2 6.71 15.2 14.5 6.11 26.2 16.3 5.43 67.2 17.1 5.17 33 17.8 4.98 22 18.6 4.76 24.9 19.8 4.48 18.8 21.0 4.24 18 21.5 4.13 25.2 22.9 3.88 20.3 25.0 3.56 22.3 26.0 3.43 30.8 27.2 3.28 51.8 27.9 3.20 38.3 * La forma IIB se puede caracterizar por una Tm desde aproximadamente 214 a 216 °C. La forma IIB tiene una solubilidad de aproximadamente 150 mg/ml a 250 mg/ml a un pH de entre alrededor de/aproximadamente 1.2 a 1.6, por ejemplo, >150 mg/ml en una solución que tiene un pH de aproximadamente 1.6.
Forma IIC La forma IIC se puede preparar disolviendo el Compuesto 1 en una mezcla de EtOH/CH2Cl2 bajo calor con agitación y agregando un equivalente de ácido etansulfónico a la mezcla y calentando a temperatura elevada (por ejemplo, 40°C) hasta que se disuelve. La solución se filtra, concentra in vacuo, se diluye con CH2C12, y se agrega por goteo a una solución agitada de éter dietílico. El sólido resultante se filtra y se seca para producir el sólido I El sólido I luego se disuelve y recristaliza en uno de acetonitrilo , metanol, o etanol para producir un sólido de forma IIC.
Una XRPD representativa de la forma IIC se proporciona en la Figura 13. Los picos representativos como se observa en la XRPD se proporcionan en la Tabla 4 posterior : Tabla 4: Picos de XRPD representativos para la forma IIC La forma IIC se puede caracterizar por una Tm desde aproximadamente 216° a 220°C, como se observa por DSC. La forma IA generalmente gana aproximadamente 4% en peso cuando se somete a un estudio isotérmico de etapas (por ejemplo, DVS) como se observa desde 5% a 95% de humedad relativa. La forma IIC tiene una solubilidad de >150 mg/ml en una solución acuosa de pH aproximadamente 1.6.
La forma IIC se puede caracterizar por la configuración ss13C-NMR como se representa en la Figura 17. Los picos ejemplares incluyen uno o más de los siguientes como se miden en ppm: 160.9, 159.2, 157.1, 151.7, 146.3, 142.0, 139.0, 135.4, 131.0, 129.7, 127.5, 124.1, 119^8, 113.7 , 106.4, 14.1, y 9.1.
La forma IIC generalmente es químicamente y físicamente estable por al menos aproximadamente 2 semanas (por ejemplo, al menos aproximadamente 4 semanas, al menos aproximadamente 2 meses, al menos aproximadamente 3 meses, al menos aproximadamente 4 meses, o al menos aproximadamente 6 meses) bajo una variedad de condiciones de almacenamiento estándares, incluyendo a 40°C/75% de HR (por ejemplo, en un contenedor abierto) , se espera que la forma IIC pueda ser estable a temperatura ambiente por al menos aproximadamente.
Forma IID La forma IID se puede preparar usando un procedimiento similar a aquel descrito para hacer la forma IIA, donde el sistema de solventes es un sistema de solventes de etanol/metanol .
Una XRPD representativa de la forma IID se proporciona en la Figura 18. Los picos representativos como se observan en la XRPD se proporcionan en la Tabla 5 posterior: Tabla 5: Picos de XRPD representativos de la forma IIP La forma IID se puede caracterizar por una Tm de 205°C, como se observa por DSC. La forma IID tiene una solubilidad de >150 mg/ml en una solución acuosa de pH aproximadamente 1.6.
Forma IIIB La forma IIIB se puede preparar suspendiendo el Compuesto 1 en EtOH/CH2Cl2, agregando a la suspensión ácido metansulfónico, y agitando la mezcla resultante hasta la disolución. La solución luego se filtra, se concentra in vacuo y el residuo aceitoso resultante se vuelve a disolver en CH2C12. La solución resultante se agrega por goteo a una solución agitada de éter dietílico para proporcionar un precipitado blancuzco.
Para la IIIB, como se observa en los datos de estructura de cristal única, tiene un grupo espacial P2in y las siguientes dimensiones de celda unitaria: a = 14.3252 (8) Á b = 8.7553 (5) Á c = 17.0047(10) Á = 90° ß = 95.340 (3) 0 ? = 90° Volumen 2123.5 (2)Á3 Rl = 0.0304, wR2 = 0.0832. La estructura de cristal única de la forma IIIB se representa en la Figura 25.
Una XRPD representativa de la forma IIIB se proporciona en la Figura 21. Los picos representativos como se observan en la XRPD se proporcionan en la Tabla 7 posterior : Tabla 7 : Lista de picos de datos de XRPD colectados para la forma IIIB La forma IIIB se puede caracterizar por una Tm de aproximadamente 215°C,' como se observa por DSC. La forma IIIB generalmente gana aproximadamente 4.6% en peso cuando se somete a un estudio isotérmico de etapas (por ejemplo, DVS) como se observa desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C. La forma IIIB tiene una solubilidad de aproximadamente >12 mg/ml a pH de aproximadamente 4.4, y >12 mg/ml en fluido gástrico simulado (SGF) .
La forma IIIB se puede caracterizar por la configuración de ss13C-NMR representada en la Figura 27. Los picos ejemplares incluyen uno o más de los siguientes como se mide en ppm: 161.7, 159.9, 157.9, 153.6, 146.5, 140.6, 133.8, 132.6, 130.0, 127.9, 125.8, 122.8, 119.3, 117.8, 107.4, 39.5, 38.0, y 15.8.
La forma IIIB generalmente es estable (por ejemplo, químicamente estable y físicamente estable) por al menos aproximadamente 2 ' semanas (por ejemplo, al menos aproximadamente 1 mes) ya sea bajo condiciones de almacenamiento generales (por ejemplo, ambientales) o a condiciones aceleradas, por ejemplo, incluyendo 40°C/75% de humedad relativa.
Forma IIIC La forma IIIC se puede preparar suspendiendo el Compuesto 1 en cloroformo y agregando una solución acuosa de ácido metansulfónico . La pasta aguada resultante se tritura, se filtra y se seca (por ejemplo, secado con aire) para proporcionar la forma IIIC.
Una XRPD representativa de la forma IIIC se proporciona en la Figura 28. Los picos representativos como se observan en la XRPD se proporcionan en la Tabla 8 posterior : Tabla 8 : Lista de picos de datos de XRPD colectados para la forma IIIC La forma IIIC se puede caracterizar por una Tm de aproximadamente 235 °C, como se observa con DSC.
Métodos para usar el Compuesto 1 y formas sólidas del mismo Las formas sólidas del Compuesto 1 descritas en la presente son útiles generalmente para controlar infecciones bacterianas in vivo. Los ejemplos de organismos bacterianos que se pueden controlar por las composiciones y métodos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, los siguientes organismos: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneu oniae, Enterobacter sps . Proteus sps . Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Hae ophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacteriu tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus saprophyticus, y Staphylococcus epidermidis .
Una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, por ejemplo una composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1, puede ser útil para el tratamiento de una infección gram negativo. Por ejemplo, la composición puede ser una composición sólida, líquida (por ejemplo, una suspensión) , o una IV (por ejemplo, una forma del Compuesto 1 se disuelve en un líquido y se administra iv) . La composición que incluye el Compuesto 1, se puede administrar en combinación con un agente antibiótico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal , una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetólido, una tetraciclina, un glicopéptido, una estreptogramina, una oxazolidinona, una rifamicina, o un sulfametoxazol . La composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, se puede administrar oralmente, y el agente antibiótico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal , una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetólido, una tetraciclina, un glicopéptido, una estreptogramina, una oxazolidonona, una rifamicina, o un sulfametoxazol se puede administrar iv.
Una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, por ejemplo una composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1, se puede administra para el tratamiento de una infección gram negativo. La composición puede ser una composición sólida, liquida (por ejemplo, una suspensión) , o una iv (por ejemplo, una forma del Compuesto 1 se disuelve en un líquido y se administra iv) . La composición que incluye el Compuesto 1, se puede administrar en combinación con un agente antibiótico adicional, seleccionado a partir de una: penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal , una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetólido o una tetraciclina . La composición que incluye una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, se puede administrar oralmente, y el agente antibiótico adicional, por ejemplo, una penicilina natural, una penicilina resistente a penicilinasa, una penicilina antipseudomonal, una aminopenicilina, una cefalosporina de primera generación, una cefalosporina de segunda generación, una cefalosporina de tercera generación, una cefalosporina de cuarta generación, un carbapenem, una cefamicina, una monobactama, una quinolona, una fluoroquinolona, un aminoglicósido, un macrólido, un cetólido o una tetraciclina también se pueden administrar oralmente. Alternativamente, el agente terapéutico adicional se puede administrar iv.
Las formas sólidas del Compuesto 1 descritas en la presente son útiles, por ejemplo, para controlar, tratar o reducir el avance, severidad o efectos de las infecciones nosocomiales o no nosocomiales. Los ejemplos de usos para infección nosocomial incluyen, pero no se limitan a, infecciones del tracto urinario, neumonía, infecciones de herida quirúrgica, infecciones de huesos y articulaciones, e infecciones de la corriente sanguínea. Los ejemplos dé usos no nosocomiales incluyen pero no se limitan a infecciones del tracto urinario, neumonía, prostatitis, infecciones de tejido blando y piel, infecciones de huesos y articulaciones, infecciones intra-abdominales , meningitis, absceso de cerebro, diarrea infecciosa e infecciones gastrointestinales, profilaxis quirúrgica, y terapia para pacientes neutropénicos febriles. El término "infecciones no nosocomiales" también es referido como infecciones adquiridas en la comunidad.
De acuerdo con otra modalidad, los métodos de la presente invención son útiles para tratar pacientes en el campo veterinario incluyendo, pero no limitado a, animales de zoológicos, laboratorio, acompañantes de humanos, y granja incluyendo primates, roedores, reptiles y aves. Los ejemplos de los animales incluyen, pero no se limitan a, cobayos, hámsters, jerbos, ratas, ratones, conejos, perros, gatos, caballos, cerdos, ovejas, vacas, cabras, ciervos, monos rhesus, monos, mono tití, simio, babuinos, gorilas, chimpancés, orangutanes, gibones, avestruces, pollos, pavos, patos, y gansos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden formas sólidas del Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, HA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, descritas en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable. Tales composiciones opcionalmente pueden comprender un agente terapéutico adicional. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteinasa de matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citocina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación anti-vascular .
El término "portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un portador no tóxico que se puede administrar a un paciente, conjuntamente con un compuesto de esta invención, y el cual no destruye la actividad farmacológica del mismo.
Los portadores farmacéuticamente aceptables que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención incluyen, pero no se limitan a, intercambiadores iónicos, alúmina, estearato de alúmina, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero, sustancias farmacológicas tales como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas de glicéridos parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, fosfato ácido de disodio, fosfato ácido de potasio, cloruro de sodio, sales de zinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, polivinil pirrolidona, sustancias a base de celulosa, polietilenglicol , carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros de bloque de polietileno-polioxipropileno, grasa de lana y sistemas de suministro de fármaco auto-emulsionantes (SEDDS) tales como a-tocoferol, succinato de polietilenglicol 1000, u otras matrices de suministro polimérico similares.
En composiciones farmacéuticas que comprenden solamente una forma sólida del Compuesto 1 descrita en la presente, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, como el componente activo, los métodos para administrar estas composiciones adicionalmente pueden comprender la etapa de administrar al sujeto un agente adicional. Tales agentes incluyen, pero no se limitan a, un antibiótico, un agente anti-inflamatorio, un inhibidor de metaloproteasa de matriz, un inhibidor de lipoxigenasa, un antagonista de citocina, un inmunosupresor, un agente anti-cáncer, un agente anti-viral, una citocina, un factor de crecimiento, un inmunomodulador, una prostaglandina o un compuesto de hiperproliferación antivascular.
El término "cantidad farmacéuticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en el tratamiento o alivio de una infección bacteriana en un paciente. El término "cantidad profilácticamente efectiva" se refiere a una cantidad efectiva en la prevención o sustancialmente disminución de una infección bacteriana en un paciente.
Los compuestos de esta invención se pueden emplear en una manera convencional para controlar niveles de infecciones bacterianas in vivo y para tratar enfermedades o reducir el avance o severidad de los efectos los cuales son mediados por bacterias. Tales métodos de tratamiento, sus niveles de dosificación y requerimientos se pueden seleccionar por aquellos de experiencia ordinaria en el arte a partir de métodos y técnicas disponibles .
Por ejemplo, una forma sólida de Compuesto 1 descrita en la presente, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, se puede combinar con un adyuvante farmacéuticamente aceptable para administración a un paciente que sufre de una infección o enfermedad bacteriana en una manera farmacéuticamente aceptable y en una cantidad efectiva para disminuir la severidad de la enfermedad o infección.
Alternativamente, una forma sólida de Compuesto 1 descrita en la presente, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, se puede usar en composiciones y métodos para tratar o proteger a los individuos contra infecciones bacterianas o enfermedades durante períodos de tiempo prolongados. Los compuestos se pueden emplear eri tales composiciones ya sea solos o conjuntamente con otros compuestos de esta invención en una manera consistente con el uso convencional de inhibidores de enzima en composiciones farmacéuticas. Por ejemplo, un compuesto de esta invención se puede combinar con adyuvantes farmacéuticamente aceptables convencionalmente empleados en vacunas y se administra en cantidades profilácticamente efectivas para proteger a los individuos durante un período de tiempo prolongado contra infecciones o enfermedades bacterianas.
Una forma sólida de Compuesto 1, por ejemplo, forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, también se puede coadministrar con otros antibióticos para incrementar el efecto de la terapia o profilaxis contra varias infecciones bacterianas . Cuando los compuestos de esta invención se administran en terapias de combinación con otros agentes, se pueden administrar consecutivamente o concurrentemente al paciente. Alternativamente, las composiciones farmacéuticas o profilácticas de acuerdo con esta invención comprenden una combinación de una forma sólida de Compuesto 1 y otro agente terapéutico o profiláctico.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente, parenteralmente , por pulverización para inhalación, vía solución oftálmica o ungüento, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente o vía un depósito implantado. Las composiciones farmacéuticas de esta invención pueden contener cualquiera de los portadores, adyuvantes o vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales. En algunos casos, el pH de la formulación se puede ajustar con ácidos, bases o amortiguadores farmacéuticamente aceptables para mejorar la estabilidad del compuesto formulado o su forma de suministro. El término parenteral como se usa en la presente incluye técnicas de infusión o inyección subcutánea, intracutánea, intravenosa, intramuscular, intra-articular, intrasinovial , intraesternal , intratecal, intralesional e intracraneal.
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, como una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión se puede formular de acuerdo con técnicas conocidas en el arte usando agentes de humectación o dispersión adecuados (tales como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril también puede ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente parenteralmente aceptable no tóxico, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanodiol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear son manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónica. Además, los aceites fijos, estériles se emplean convencionalmente como un solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite fijo blando se puede emplear, incluyendo mono- o di-glicéridos sintéticos. Ácidos grasos, tal como ácido oleico y sus derivados de glicérido son útiles en la preparación de inyectables, ya que son aceites naturales farmacéuticamente aceptables, tales como aceite de oliva o aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones aceitosas también pueden contener un diluyente o dispersante de alcohol de cadena larga, tales como aquellos descritos en Pharmacopeia Helvética, o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación oralmente aceptable incluyendo, pero no limitado a, cápsulas, tabletas, y suspensiones y soluciones acuosas. En el caso de tabletas para uso oral, los portadores los cuales son comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Los agentes lubricantes, tal como estearato de magnesio, también se agregan típicamente. Para administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones y soluciones acuosas y propilenglicol se administran oralmente, el ingrediente activo se combina con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden agregar ciertos agentes edulcorantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención también se pueden administrar en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante adecuado el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a la temperatura rectal y por lo tanto se fundirá en el recto para liberar los componentes activos. Tales materiales incluyen, pero no se limitan a, manteca de cacao, cera de abeja y polietilenglicoles .
La administración tópica de las composiciones farmacéuticas de esta invención es especialmente útil cuando el tratamiento deseado involucra áreas u órganos fácilmente accesibles por aplicación tópica. Para aplicación tópica a la piel, la composición farmacéutica se deberá formular con un ungüento adecuado que contiene los componentes activos suspendidos o disueltos en un portador. Los portadores para administración tópica de los compuestos de esta invención incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, petróleo líquido, petróleo blanco, propilenglicol , compuesto polioxietilen polioxipropileno , cera emulsionante y agua. Alternativamente, la composición farmacéutica se puede formular con una locación o crema adecuada que contiene el compuesto activo suspendido o disuelto en un portador. Los portadores adecuados incluyen, pero no se limitan a, aceite mineral, monoestearato de sorbitan, polisorbato 60, cera de ésteres de cetilo, alcohol cetearílico, 2-octildodecanol, alcohol bencílico y agua. Las composiciones farmacéuticas de esta invención también pueden ser aplicadas tópicamente al tracto intestinal inferior por formulación de supositorio rectal o en una formulación de enema adecuada. Los parches transdérmicos tópicamente administrados también se incluyen en esta invención.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por inhalación o aerosol nasal. Tales composiciones se preparan de acuerdo con técnicas bien conocidas en el arte de formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros conservadores adecuados, promotores de absorción para mejorar la biodisponibilidad, fluorocarburos , y/u otros agentes de solubilización o dispersión conocidos en el arte.
Los niveles de dosificación entre aproximadamente 0.01 y aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por día, preferiblemente entre 0.5 y aproximadamente 75 mg/kg de peso corporal por día y muy preferiblemente entre aproximadamente 1 y 50 mg/kg de peso corporal por día del compuesto de ingrediente activo son útiles en una monoterapia para la prevención y tratamiento de infecciones bacterianas causadas por bacterias tales como Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter sps. Proteus sps . Pseudomonas aeruginosa, E. coli, Serratia marcesens, Staphylococcus aureus, Coag. Neg. Staph, Hae ophilus infuenzae, Bacillus anthracis, Mycoplasma pneumoniae, Moraxella catarralis, Chla ydia pneumoniae, Legionella pneumophila, Mycobacterium tuberculosis, Helicobacter pylori, Staphylococcus saprophyticus, o Staphylococcus epidermidis .
Típicamente, las composiciones farmacéuticas de esta invención se administrarán desde aproximadamente 1 a 5 veces por día o alternativamente, como una infusión continúa. Tal administración se puede usar como una terapia aguda o crónica. La cantidad de ingrediente activo que se puede combinar con los materiales portadores para producir una forma de dosificación única variará dependiendo del huésped tratado y el modo de administración particular. Una preparación típica contendrá desde aproximadamente 5% a aproximadamente 95% del compuesto activo (p/p) . Preferiblemente, tales preparaciones contienen desde aproximadamente 20% a aproximadamente 80% del compuesto activo.
Cuando las composiciones de esta invención comprenden una combinación de una forma sólida del Compuesto 1, por ejemplo forma IA, IIA, IIB, IIC, IID, IIIB, o IIIC, y uno o más agentes terapéuticos o profilácticos adicionales, tanto el compuesto como el agente adicional deberán estar presentes a niveles de dosificación entre aproximadamente 10% a 80% de la dosificación normalmente administrada en un régimen de monoterapia.
En el mejoramiento de una condición del paciente, se puede administrar una dosis de mantenimiento de un compuesto, composición o combinación de esta invención, si es necesario.
Posteriormente, la dosificación, forma de dosificación, o frecuencia de administración, o ambas, pueden necesitar ser modificadas. En algunos casos, los pacientes, sin embargo, pueden requerir tratamiento intermitente en una base a largo plazo en cualquier recurrencia o síntomas de enfermedad.
Se pueden requerir dosis menores o mayores que aquellas citadas anteriormente. Los regímenes de tratamiento, y dosificación específicos para cualquier paciente particular dependerán de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto específico empleado, la edad, peso corporal, estado de salud general, sexo, dieta, tiempo de administración, velocidad de excreción, combinación de fármacos, la severidad y curso de la enfermedad, y la disposición del paciente a la enfermedad y el juicio del médico tratante.
Una modalidad de esta invención proporciona un método para tratar o prevenir una infección bacteriana o enfermedad en un sujeto, que comprende la etapa de administrar al sujeto cualquiera del compuesto, composición farmacéutica, o combinación descrita en la presente y un portador farmacéuticamente aceptable.
EJEMPLOS Ejemplo 1: Síntesis del Compuesto 6, forma IA El compuesto 6, forma IA, se prepara usando los esquemas y experimentales provistos posteriormente. Según lo provisto en los experimentales después del esquema, la forma IA se proporciona precipitando el producto sintético de una solución acuosa (es decir, neutralizando una solución acuosa) .
Los métodos analíticos usados en todos los procedimientos experimentales que siguen son: (A) HPLC en una columna Waters XBridge Phenyl, 4.6 x 75 mm, 3.5 mieras. La fase móvil A es agua/formiato de amonio 1M, pH 7.0 (99:1) . La fase móvil B es ACN/Agua/formiato de amonio 1 M, pH 7.0 (90:9:1). Gradiente 10 a 100% B en 10 a 12 min. Velocidad de flujo 1.2 ml/min. Detección a UV 245 nm. T = 30°C.
(B) LC en una columna Agilent RP18, de 4.6 x 250 mm. La fase móvil ACN/H20/TFA (60:40:0.1). Detección a 265 nm. Velocidad de Flujo 1.0 ml/min. Tiempo de corrida 22 min. (C) GC en una columna HP-5. Usando H2 como el gas portador y un gradiente de temperatura de 8-2-10-240. Velocidad de flujo 1.4 ml/min. Tiempo de corrida 24 min.
(D) HPLC en una columna Altima C18 de 4.6 x 250 mm. Fase móvil ACN/H20 (7:3). Detección a 220 nm. Velocidad de flujo 1.0 ml/min. Temperatura ambiente. Tiempo de corrida 21 min.
(E) igual que (D) con fase móvil ACN/H20/TFA (70:30:0.1) y detección a 250 nm.
(F) LC en una columna Agilent HC-C18 4.6 x 250 nm. Fase móvil ACN/H20/TFA (50:50:0.1) Detección 250 nm. Velocidad de flujo 1.0 ml/min. Temperatura ambiente. Tiempo de corrida 25 min .
(G) igual que (E) pero con una velocidad de flujo inferior de 0.8 ml/min y fase móvil 70:30:0.1%. 0 (H) GC en una columna J&W DN-1, d.i. 60 m x 0.32 mm, espesor de película de 3.0 mm. Gas portador He. Tiempo de corrida 17.0 min. Temperatura inicial 40°C, se mantiene a 40°C por 5 min. Incremento a 100°C (10°C/min) , luego asciende a 240°C (35°C/min) y se mantiene a 240°C por 2 min. Flujo de columna 2.5 ml/min de Helio (constante). Detector FID. Relación de división 30:1.
Las siguientes definiciones describen términos y abreviaturas usadas en la presente : Ac acetilo Bu butilo Et etilo Ph fenilo Me metilo THF tetrahidrofurano DCM diclorometano CH2C12 diclorometano EtOAc acetato de etilo CH3CN acetonitrilo EtOH etanol MeOH metaño1 MTBE éter metil terc-butílico DMF N, -dimetilformamida DMA N, N-dimetilacetaraida DMSO dimetil sulfóxido HOAc ácido acético TFA ácido trifluoroacético Et3N trietilamina DIPEA diisopropiletilamina DIEA diisopropiletilamina K2C03 carbonato de potasio Na2C03 carbonato de sodio Cs2C03 carbonato de cesio NaHC03 bicarbonato de sodio NaOH hidróxido de sodio Na2S04 sulfato de sodio K3P04 fosfato de potasio NH4C1 cloruro de amonio LC/MS cromatografía líquida/espectro de masa HPLC cromatografía líquida de alta resolución GC cromatografía de gas LC cromatografía líquida Hr 0 h horas atm atmósferas rt 0 RT temperatura ambiente TLC cromatografía de capa delgada HC1 ácido clorhídrico H20 agua EtNCO isocianato de etilo Pd/C paladio sobre carbón NaOAc acetato de sodio H2S04 ácido sulfúrico N2 gas nitrógeno H2 gas hidrógeno n-BuLi n-butil litio Piv pivaloilo DI desionizado Pd(OAc)2 acetato de paladio (II) PPh3 trifenilfosfina i-PrOH alcohol isopropílico NBS N-bromosuccinimida Pd[ (Ph3)P]4 tetraquis (trifenilfosfina) paladio (0) PTFE politetrafluoroetileno NLT no menos de T no más de rpm revoluciones por minuto SM material de partida Equiv . equivalentes -NMR resonancia magnética nuclear de protone Ss13C-NMR resonancia magnética nuclear carbono en estado sólido TGA análisis gravimétrico térmico DSC calorimetría de exploración diferencial MIK metil isopropil cetona Como se usa en la presente, otras abreviaturas, símbolos y convenciones son consistentes con aquéllas usadas en la literatura científica contemporánea. Véase, por ejemplo, Ja.net S. Dodd, ed. , The ACS Style Guid : A Manual for Authors and Editors, 2a Ed. , Washington, D.C.: American Chemical Society, 1997, incorporado en la presente en su totalidad como referencia.
Esquema de Reacción 1: En el esquema de reacción 1, el compuesto 2 es preparado a partir de 3-bromo-5-fluoropiridina (Esquema 3 posterior) o alternativamente comprado de manera comercial (por ejemplo, HonestJoy (CASO # 719268-92-5) ) . El compuesto 3 se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción 4 posterior y los procedimientos experimentales descritos posteriormente. De manera alternativa, el compuesto 3 se puede preparar de acuerdo con los procedimientos descritos en O 05/012292 el cual se incorpora por esto como referencia. El boronato de la fórmula 2 es acoplado cruzado con bromuro de arilo de la fórmula 3 en una mezcla bifásica de base inorgánica acuosa (por ejemplo, una base de metal alcalino tal como carbonato de potasio o fosfato de potasio) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, una base de metal alcalino tal como carbonato de potasio o fosfato de potasio) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, 1,2-dimetoxietano o etanol) con un catalizador de metal de transición adecuado (por ejemplo, acetato de paladio(II), un catalizador de fosfina adecuado (por ejemplo, trifenilfosfina) y un catalizador de transferencia de fase adecuado (por ejemplo, bromuro de cetiltrimetilamonio) a una temperatura adecuada (por ejemplo, entre 40°C a 120°C) para producir un compuesto de la fórmula 4. La conversión del grupo nitro en el compuesto de la fórmula 4 a la anilina se puede lograr bajo condiciones de reducción (por ejemplo, una atmósfera de hidrógeno adecuada en la presencia de un catalizador de paladio) en un solvente adecuado (por ejemplo, N, -dimetilacetamida) para proporcionar la diamina deseada de la fórmula 5. La diamina de la fórmula 5 en una solución acuosa ácida (por ejemplo, acetato de sodio en agua con el pH ajustado a entre 3 a 4 con un ácido adecuado tal como, por ejemplo, ácido sulfúrico concentrado) se hace reaccionar con una solución del compuesto de la fórmula 8 en un solvente orgánico (por ejemplo, 1, 2-dimetoxietano) a una temperatura adecuada (por ejemplo, entre 40°C-120°C) para proporcionar el compuesto 1. El compuesto 8 se puede preparar de acuerdo con el esquema de reacción 2 posterior y los procedimientos experimentales descritos posteriormente.
Esquema de Reacción 2 : 8d 8c 8a 8 En el esquema de reacción 2, la isotiourea de la fórmula 8a se prepara por la adición de tiourea de la fórmula 8c en un solvente adecuado (por ejemplo, acetona) a una mezcla del bromuro de la fórmula 8d en un solvente adecuado (por ejemplo, acetona). El tratamiento de isotiourea de la fórmula 8a con etilisocianato en exceso en una mezcla adecuada de agua y un solvente orgánico (por ejemplo 1,2-dimetoxietano) produce la pseudotiourea de la fórmula 8. 2a 2b En el esquema de reacción 3, el ácido borónico de la fórmula 2b se prepara por la reacción de 3 -bromo- 5- fluoropiridina comercialmente disponible de la fórmula 2a con una base de litio fuerte (por ejemplo, n-butil litio) en la presencia de un éster de borato (por ejemplo, borato de isopropilo) en un solvente aprótico adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) . Posteriormente, la mezcla de éster de borato intermediario se apaga e hidroliza con un ácido mineral acuoso (por ejemplo, HC1 acuoso al 9%) para proporcionar ácido borónico 2b. Posteriormente, el ácido borónico de la fórmula 2b se esterifica con alcohol de pinacolato en un solvente adecuado (por ejemplo, tolueno) a una temperatura elevada de entre 80°C a 150°C para proporcionar el compuesto de la fórmula 2.
Esquema de Reacción 4 : Refiriéndose al esquema de reacción 4, la pivalamida de fórmula 3b se prepara tratando una bromoanilina de la fórmula 3a con cloruro de pivaloilo en un solvente aprótico adecuado (por ejemplo, diclorometano) en la presencia de una base adecuada (por ejemplo, una base de amina terciaria orgánica tal como una trietilamina) a temperaturas entre -20 °C y 25 °C. La preparación del ácido borónico correspondiente de la fórmula 3c se logra haciendo reaccionar un bromuro de la fórmula 3b con una base de litio fuerte (por ejemplo, n-butil litio) en un solvente aprótico adecuado (por ejemplo, tetrahidrofurano) seguido por la adición de un éster de borato adecuado (por ejemplo, isopropilborato) a una temperatura adecuada (por ejemplo, -45°C a -100°C) . El intermediario de biarilo 3d se prepara por reacción de acoplamiento cruzado de ácido borónico 3c con 2-cloropirimidina en una mezcla bifásica de base inorgánica acuosa (por ejemplo, una base de metal alcalino tal como un carbonato de sodio) y un solvente orgánico adecuado (por ejemplo, éter glicol dimetílico) con un catalizador de metal de transición adecuado (por ejemplo, tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) ) a una temperatura adecuada (por ejemplo, entre 25°C a 120°C) . El compuesto de la fórmula 3d después se somete a bromación con un reactivo de bromación adecuado (por ejemplo, NBS o N-bromosuccinimida) en ácido acético glacial a una temperatura adecuada (por ejemplo, 25°C a 80°C) para proporcionar bromuro de arilo de la fórmula 3e. La nitración de 3e se realiza haciendo reaccionar una solución acuosa enfriada (por ejemplo, entre -20°C a 10°C) de 3e en un ácido adecuado (por ejemplo, ácido sulfúrico) con ácido nítrico para proporcionar un compuesto de la fórmula 3f. La remoción del grupo de protección pivaloilo se logra con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico) en un solvente orgánico (por ejemplo, etanol absoluto) a una temperatura adecuada (por ejemplo, entre 30°C a 120°C) para producir un compuesto de la fórmula 3.
Procedimientos Experimentales : Preparación del ácido 5-fluoropiridin-3-borónico (2b) t Se adicionan 3-bromo-5-fluoropiridina (2a) (25 kg, 142 moles, 1.0 equiv.), THF (222.5 kg) y borato de isopropilo (28 kg, 149.3 moles, 1.05 equiv.) a un reactor de 700 L a baja temperatura. La mezcla resultante se enfría a -90°C ~ -80°C mientras se agita. Después n-BuLi (40.2 kg, 2.5 M, 142 moles, 1.0 equiv.) se adiciona por goteo (2 kg/h) manteniendo la temperatura por debajo de -87°C. Después de que se completa la adición, la mezcla se mantiene a -88 - -83°C por 2.5 h. Cuando la reacción se considera completa por análisis de HPLC, se apaga por la adición de HC1 acuoso al 9% (7.7 kg) . La mezcla se transfiere a un reactor revestido de vidrio de 1000 L y la temperatura regresa a -20 ~ -10°C. La solución de HC1 adicional (122.3 kg) se adiciona después hasta que el pH se ajusta a 1~2 manteniendo la temperatura a 0~10°C. La mezcla después se mantiene por 0.5 h para permitir que las capas sean separadas . La capa orgánica se separa y lava con salmuera saturada (38 kg) . Se agita por 0.5 h y después se mantiene de nuevo por 0.5 h para permitir la separación de capas . La capa acuosa se separa y las capas acuosas combinadas se extraen con EtOAC dos veces (51+25 kg) . La fase orgánica se separa y el pH se ajusta a un valor de 6 usando solución de NaOH acuosa al 30% (27.4 kg) . A este pH un sólido es precipitado. La pasta aguada se filtra por centrífuga y se deja secar en un secador de bandeja a 40~45°C. El compuesto del título (2b) se obtiene como un sólido blanco (17.5 kg, 87.4%, pureza: 98.6% AUC usando el método B) .
Preparación de pinacolato del ácido 5-fluoropiridin- 3-borónico (2) : Se adiciona tolueno (20L/kg) seguido por ácido 5-fluoropiridin- 3 -borónico (2a) (19.45 kg, 138 moles, 1.0 equiv.) y alcohol de pinacolato (16.3 kg, 138 moles, 1.0 equiv) a un reactor revestido con vidrio de 1000 L. La mezcla resultante se calienta a 114~118°C y se mantiene a la misma temperatura por 21 h. La reacción se monitorea por TLC hasta que no se detecta SM. Después la mezcla se enfría a 80°C y continua hasta ser enfriada a 20~25°C. En este punto se filtra usando un filtro a vacío. El filtrado se concentra bajo vacío a T < 80°C y P<-0.08 MPa hasta que no se destila la fracción. A continuación, después del enfriamiento de la mezcla a 60°C, se adiciona ciclohexano (27.4 kg) y la mezcla se evapora de nuevo bajo las mismas condiciones hasta que no se observa destilación. El mantenimiento de la temperatura a 55~65°C, se adiciona alcohol isopropílico (20.8 kg) y la mezcla resultante se calienta a 70~80°C y el producto se deja cristalizar a 5~15°C por 1 h. La pasta aguada resultante se filtra y la torta de filtración se deja secar en un secador de bandeja a 37~43°C, que provee el producto como un sólido blanco (25 kg, 81.2%, pureza: 98% AUC determinado por el método C) . El tiempo de retención típico para el producto (2) es de 9.6 min. 1H NMR (CDC13, 300 Hz) : d 8.75 (1H, s), 8.53 (1H, d) , 7.75 (1H, m) , 1.96 (12H, s) ppm.
Preparación de bromhidrato de 2- (4-nitrobencil) isotiourea (8a); Se adiciona tiourea (8c) (1.55 kg) y acetona (30 L) a un reactor de 72-L bajo una atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agita. Se adicionan bromuro de 4-nitrofenilmetilo (8d) (4.00 kg) y acetona (15 L) a un matraz separado. La mezcla se agita hasta que se disuelve bromuro (se puede requerir calentamiento) . La solución del bromuro se adiciona a la mezcla de tiourea, manteniendo la temperatura por debajo de 40°C. Una solución espesa formada dentro de 30 minutos. Después de la agitación por 2 h, el análisis por HPLC de la mezcla muestra >99% de conversión. La mezcla se filtra, y la torta de filtro se enjuaga con una solución de MTBE: acetona 1:1 (8 L) . Los sólidos se secan para producir 5.09 kg (93% de rendimiento) del producto deseado (8a) como un sólido blanco.
Preparación de N,N-dietilureamido-2 - (4-nitrobencil) -2-tiopseudourea (8) : Se cargan bromhidrato de 2- (4-nitrobencil) isotiourea (8a) (748 g, 2.56 moles, 1.0 equiv.), agua (1.0 L, 1.4 vol) y DME (2L, 2.8 L) en un matraz de 10 L Morton que está equipado con un agitador de cabeza y un termopar. Se adiciona isocianato de etilo (800 mi, 10.2 moles, 4.0 equiv.) a la solución amarilla clara y la mezcla bifásica resultante (capa de EtNCO y una capa de agua/DME) se agita vigorosamente a 15~25°C por 21-24 horas. Al final de la reacción la mezcla está comprendida de una capa acuosa superior clara e incolora y una capa orgánica inferior amarilla y clara. La capa acuosa se remueve y DME (2L, 2.8 vol) se adiciona en el matraz Morton, después se concentra a 2.8 vol a 35~40°C bajo presión a vacío. Esta destilación se repite una vez más luego la mezcla remanente que contiene el compuesto de la fórmula (8) es utilizada directamente en la siguiente. Antes de la corrida de la siguiente etapa, la mezcla se analiza (método H) para asegurar que todo el isocianato sea removido (si este no es el caso, podrían ser necesarias destilaciones adicionales) .
Aislamiento alternativo de N N-dietilureamido-2- (4-nitrobencil) -2-tiopseudourea (8) : A una suspensión de bromhidrato de 2- (4-nitrobencil) isotiourea (8a) (2.15 g, 7.33 mmol) en solución amortiguadora a pH 7.0 (3.0 mi) y 1,2-dimetoxietano (4.0 mi) se adiciona isocianato de etilo (2.40 mi, 30.6 mmol) . La solución bifásica se deja agitar por 18 horas, en este momento se observa una suspensión. Los sólidos se filtran. La torta de filtro se lava con agua luego éter dietílico para producir el compuesto del título (8) después del secado con aire como un sólido blanco (1.76 g, 68%) . El compuesto del título existe como una mezcla de rotámeros . 1H NMR: d 12.00 (bs, 1NH) , 8.15 (d, 2H, J = 8.1 Hz) , 7.95 bs, 1 H) , 7.69 (d, 2H, J = 8.3 Hz) , 7.64 (app t, 1NH) , 4.29 (s, 2H) , 3.10 (quinteto, 2H, J= 6.6 Hz), 3.01 (quinteto, 2H, J = 7.0 Hz) , 1.07 (t, 3H, J = 7.1 Hz) , 1.00 (t, 3H, J = 7.2 Hz) ppm.
Preparación de N- (2 -bromofenil) ivalamida (3b): DCM (670 Kg) y Et3N (76.4 Kg) se adiciona a un reactor revestido con vidrio de 1000 L a 0°C. Después, se adiciona con agitación 2-bromoanilina (3a) (100 Kg, 581 moles, 1.0. equiv.) . La mezcla resultante se enfría a 0~10°C y cloruro de pivaloilo (77.1 kg, 640 moles, 1.1 equiv.) se adiciona por goteo (5 kg/h) mientras se mantiene la misma temperatura. La mezcla se agita a esta temperatura por 1 h 25 min y el progreso de la reacción se monitorea por HPLC. Cuando se considera completa, la reacción se apaga por adición de una solución acuosa al 5% de Na2C03 (120 kg) a una velocidad de 2 kg/min. Después de la adición, la mezcla se agita por 1.5 h y el valor del pH probado estará entre 7 y 8. La reacción se deja mantener por 20-30 min y la fase orgánica se separa. La capa acuosa se extrae con DCM dos veces (60 x 2 kg) . Durante cada extracción, la mezcla bifásica se agita por 15-20 min y luego se mantiene por 15-20°C para permitir la separación de capas. Todas las capas orgánicas se combinan y una solución acuosa al 3% de HC1 (251.8 kg) se adiciona para ajustar el valor de pH entre 5 y 6. Después la capa acuosa se separa y la capa orgánica se lava con NaHC03 saturado (150 L) . Durante el lavado, la mezcla bifásica se agita por 30 min y se mantiene por 30 min. La fase orgánica se separa y se seca sobre NaS04 (50 kg) con agitación por 13 h. La pasta aguada resultante se filtra bajo vacío usando un filtro de vacío de 50 L. La torta de filtración se lava con DCM dos veces (25 kg x 2) . El filtrado se concentra por evaporación a T<50°C bajo presión atmosférica hasta que no se destila solvente. Después se concentra adicionalmente por evaporación bajo vacío (P<MPa) a 65~70°C. Después de la concentración, la mezcla se enfría a 55~60°C y se adiciona THF (993 kg) . Después la mezcla se concentra por evaporación de nuevo bajo las mismas condiciones que anteriormente. El contenido de DCM se monitorea por GC usando el método F hasta <0.1%. La mezcla se enfría a 20~30°C bajo N2 y luego se filtra a través de gel de sílice (8 kg) bajo vacío para secarla. El tapón de sílice se lava dos veces con THF (20 kg x 2) para proporcionar una solución de (3b) cruda que se transfiere en tambores de 200 L para la etapa siguiente. El tiempo de retención típico para el material de partida (3a) es de 8.0 min y para el producto (3b) es de 8.9 min.
Preparación del ácido N- (2, 2 -dimetil-pro ionamida) -1-fenil-borónico (3c) ; En un reactor de titanio de 1500 L, bajo N2, la solución anterior de N- (2-bromofenil) pivalamida (3b) en THF (278 kg) se mezcla con THF (102.7 kg) . Con agitación, la solución resultante se enfría a -65 ~ -70°C. Luego n-BuLi (2.5 M, 73.4 kg, 2.4 equiv.) se adiciona por goteo (2.5/3.0 kg/h) mientras se mantiene el mismo intervalo de temperatura. Después de la adición, la reacción se agita a esta temperatura por 45 min. El n-BuLi remanente (73.4 kg) se adiciona a continuación y después de la segunda adición, la mezcla se agita a -60 ~ -70°C por lh. La reacción se monitorea por HPLC hasta que se detecta una relación de litiación de >96%. Después se adiciona borato de isopropilo (105.9 kg, 563 moles, 2.6 equiv.) a la proporción de 10-15 kg/h a -60 ~ -70°C. La mezcla resultante se agita a la misma temperatura por 4h 20 min. La reacción se monitorea por HPLC hasta la terminación. La mezcla de reacción se apaga por adición de éter de petróleo (241.2 kg) y se deja calentar a 0~5°C y se mantiene a esta temperatura por 2 h. La mezcla resultante se filtra por lavado por centrífuga y la torta lavada con NH4C1 acuoso saturado (159 kg) bajo agitación por lh. Luego la mezcla de lavado se filtra también con centrífuga y los filtrados combinados se concentran bajo vacío a T<35°C y P < -0.09 MPa hasta que no se destila la fracción. Después la mezcla se enfría a 27 °C y se centrifuga de nuevo. La torta se lava con agua (150 kg) por 0.5-lh y se centrifuga una vez más .. La torta se lava con MTBE (114 kg) por 0.5-lh y se filtra con centrifugación. Después del secado se obtiene el ácido borónico (3c) como un sólido blancuzco (51 kg, 98.6%) . El tiempo de retención típico para SM (3b) es de 2.3 min.
Preparación de N- (2 -pirimidin-2 -il) fenil) pivalamida (3d) : A un reactor revestido con vidrio de 500 L, bajo N2, se adiciona éter glicol dimetílico (152.3 kg, 5L/kg) . Después se adiciona 2-cloropirimidina (18.4 kg, 160 moles, 1.01 equiv.) con agitación, seguido por Pd[(Ph3)P] (3.65 kg, 3.2 moles, 0.02 equiv.) . La mezcla resultante se agita a 15~25°C por 20-30 min y luego el ácido N- (2 , 2-dimetil-l-propinamida) 1-fenil borónico (3c) (35 kg del producto, que contiene 11 kg adicionales de sales, 158 moles, 1.0 equiv.) se adiciona en una porción. Después de la adición, la solución de Na2C03 acuoso (132.8 kg, 2M) se adiciona rápidamente y la mezcla se calienta a 78~83°C y se somete a reflujo por 3h. La reacción se monitorea por HPLC usando el método H hasta que SM (3c) es < 3%. La mezcla después se enfría un poco a 70~75°C, se apaga por adición de agua purificada fría (5~10°C, 525 kg) y la agitación continua a 0~10°C por 1-2 h. La mezcla se filtra después por centrífuga y la torta se lava con agua purificada. El producto húmedo de 4 lotes (escala de 7, 35, y. 35 kg) se combina y seca en un secador de bandeja por una semana y luego en un secador cónico giratorio pero no se podrá remover algo de agua (al menos 3% en peso) . El compuesto del título (3d) se obtiene como un sólido húmedo amarillo (157 kg, >100%, pureza >98% determinado por el método F) . El tiempo de retención típico para el producto es de 15.9 min.
Preparación de N- (4 -Bromo-2 - (pirimidin-2-il)pivalamida (3e) : Se carga el ácido acético (367.5 kg) a un reactor de 500 L. A continuación, se adicionan N- (2- (pirimidin-2-il) fenil) pivalamida (3d) (35 kg del producto, agua contenida, 137.3 moles, 1.0 equiv.) seguido por NBS (26.9 kg, 151.1 moles, 1.1 equiv.) . La mezcla resultante se calienta a 50~55°C y se agita por 5 h. El progreso de la reacción se monitorea por HPLC (método I) hasta que (3d) es <2%. La reacción se apaga vertiendo en agua purificada (350 kg) la cual se ha enfriado previamente a 0-5 °C. La mezcla se mantiene a 0~10°C bajo agitación por 1-2 h. Después la mezcla se filtra vía una centrífuga. La torta combinada de 3 lotes (desde 35 kg de 3d cada uno) se lava con agua purificada dos veces (550 + 500 kg) bajo agitación por 0.5-lh. Después de una segunda filtración con centrífuga y secado, el producto del título (3e) se obtiene como un sólido amarillo claro (105.6 kg, 80%, 80%, pureza: 99.3% determinado por el método analítico (G) . El tiempo de retención típico para SM (3d) es de 7.5 min, para el producto (3e) es de 15.1 min.
Preparación de N- (4-bromo-2-nitro-6-piridmidin-2-il) fenil) pivalamida (3f) : Se carga agua (7.4 kg) a un reactor de 200 L. En el enfriamiento a 0~5°C, se adiciona H2S04 concen. (138 kg, 98%, 3.77 L/kg) a una temperatura T<30°C. La mezcla resultante se enfría a 0~5°C de nuevo y N- (4-bromo-2-pirimidin-2-il) fenil) pivalamida (3e) (20 kg, 59.8 moles, 1.0 equiv. ) se adiciona en 4 porciones manteniendo la temperatura constante. Después de la adición, la mezcla se agita a 5~10°C por 0.5-lh hasta que el sólido se disuelve completamente. Después del enfriamiento a -10 ~ -5°C, HN03 (12 kg, 98%, 0.4 L/kg) se adiciona por goteo (2 kg/h) manteniendo esta temperatura. Después de la adición la mezcla se agita a la misma temperatura por 30 min. El progreso de la reacción se monitorea por TLC hasta que no se puede detectar SM (3e) . Mientras se mantiene la temperatura a -10 - -0°C la reacción se apaga vertiéndola en una mezcla de hielo picado (280 kg) y agua de la llave (420 kg) en un reactor revestido con vidrio de 1000 L. La mezcla se mantiene después a 0~10°C por 0.5-lh. La mezcla se filtra con centrífuga y la torta se lava hasta que su pH está entre 6 y 7. El producto resultante se seca a 50~60°C. Los productos crudos de varios lotes (escala 3 x 20 kg) se combinan y disuelven en DCM (469 kg) , se secan sobre Na2S0 (25 kg) bajo agitación por 4h y se filtra por presión a través de gel de sílice (40 kg) . El tapón de sílice se lava con DCM dos veces (90 kg x 2) y los filtrados combinados se concentran bajo vacío a T < 50 °C para remover el solvente. Después se adiciona éter de petróleo (141.7 kg) y la solución se concentra de nuevo a 40~50°C hasta que no se destila la fracción. El producto crudo se filtra vía una centrífuga. Las tortas se combinan produciendo el compuesto del título (3f) como un sólido café grisáceo (62 kg, 91%, pureza: >92.7% como se determina por el método (G) . El tiempo de retención típico para el producto (3f) es de 11.3 min.
Preparación de 4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il-fenilamina (3) ; Se carga EtOH (87.4 kg, 3.12 kg/kg) a un recipiente de 500L. Con agitación, se adiciona después una solución de HCl en EtOH (168 kg, 35%, 6 kg/kg) . Finalmente, se adiciona en una porción N- (4-bromo-2-nitro-6-pirimidin-2-il) feniUpivalamida (3f) (28 kg, 73.8 moles, 1.0 equiv.). Después de la adición, la mezcla se calienta a 80-88 °C y se somete a reflujo por 49 h. El progreso de la reacción se monitorea por HPLC (método I) hasta que (3f) es < 3%. La solución de HCl/EtOH adicional (50.5 kg) se adiciona y la mezcla continua hasta ser sometida a reflujo por unas 9.5 h adicionales. La mezcla se enfría a 30~40°C y se apaga vertiéndola en agua purificada fría (280 kg) . La mezcla se filtra con centrífuga y la torta se lava con agua dos veces bajo agitación por lh (450 kg x 2) . El sólido resultante se seca a 40~50°C bajo N2, para proporcionar el compuesto del título (3) como un sólido amarillo pardusco (20.9 kg, 96%, pureza: 99.0% determinado por el método (G) . El tiempo de retención típico para (3) es de 10.1 min. ¾ NMR (CDC13, 300 MHz) : d 9.00 (1H, d) , 8.85 (1H, d) , 8.46 (1H, d) , 7.29 (2H, m) ppm.
Preparación de 4- (5-fluoropiridin-3-il) -2 -nitro- 6 -(pirimidin-2 -il) bencenamina (4); Un matraz de fondo redondo de 3 L se filtra con un agitador de cabeza mecánico, un condensador de reflujo, y un termómetro y se purga con N2. 3-fluoro-5- (4,4,5, 5-tetrametil-l , 3 , 2 -dioxaborolan-2 -il) piridina (2) (95.0 g, 421 mmol, 1.2 equiv) , 4 -bromo-2-nitro-6-(pirimidin-2-il) bencenamina (3) (104.55 g, 354 mmol, 1.0 equiv.), K3PO4 (93.1 g, 438 mmol, 1.25 equiv., Riedel-deHaen #S29375-366) , Pd(OAc)2 (0.80 g, 3.5 mmol, 1% mol, Aldrich #06410JE) bromuro de cetiltrimetilamonio (1.28 g, 3.5 mmol, 1% mol, Aldrich #0823CE) y PPh3 (3.74 g, 14 mmol, 4% en mol, Fluka #1093859) se adicionan seguido por EtOH (10 vols) y agua (1.1 vols). La mezcla de reacción heterogénea se agita vigorosamente (>300 rpm) y se calienta a reflujo (80°C) . Después de 6 horas se remueve una muestra por análisis de terminación de la reacción (método C) . Después de que la reacción se juzga completa, la mezcla se enfría a 30°C, después se adiciona agua (10 vol) y la reacción se agita por 2 h. La pasta aguada resultante se filtra y la torta de filtro se lava con agua (2 5 vol) y acetonitrilo (2 x 5 vol) . Después la torta de filtro se carga de nuevo al matraz y se adiciona agua (10 vol) . La pasta aguada se agita por 3 h a 30°C y se filtra de nuevo. La torta de filtro después se transfiere a un disco y se deja secar bajo vacío a 60-80°C por 12 h proporcionando el compuesto (4) como un polvo anaranjado (104.87 g, 88%, pureza: 96.14% AUC determinada usando el método A) . Los tiempos de reacción típicos son de 7.9 min para SM (2) y 6.9 min para el producto (4) .
Preparación de 5- (5-fluoropiridin-3-il) -3- (pirimidin-2-il) vencen-1, 2-diamina (5): A un hidrogenador Büchi de 20 L equipado con un controlador de gas Büchi y un controlador de temperatura Huber se adiciona 4- (5-fluoropiridin-3 -il) -2-nitro-6- (pirimidin-2-il) bencenamina (4) (1095 g, 3.581 mol, 1.00 equiv.), 5% Pd/C (438 g, 50% humedad) y DMAc (N,N-dimetilacetamida, 11.0 L, 10 vol.). El reactor se purga con gas nitrógeno (3 veces) , luego gas hidrógeno (3 veces) . La temperatura de reacción se ajusta a 23°C y la presión del reactor se ajusta a 50 psi con gas hidrógeno. La mezcla se agita a 1350 rpm. El progreso de la reacción se monitorea por la curva de captación de hidrógeno que inicia aplanado después de 1.7 horas. La hidrogenación se continúa por 2 horas adicionales. El reactor se purga con gas nitrógeno (3 veces) . Se remueve una alícuota y se analiza por HPLC (método A) para obtener NMT 1% AUC de (4) . La hidrogenación se continúa por otras 0.5 h, seguido por liberación de presión y purga con N2 (3 veces). La mezcla de reacción se filtra a través de una almohadilla de celita (400 g, humectada con 1.50 L de DMAc) y un papel filtro #3 hatman. El hidrogenador se lava con DMAc (1.10 L) y se filtra a través de una almohadilla de celita. La torta de filtro se lava con 0.300 L de DMAc. Los filtrados resultantes se combinan y tratan con carbón activado dos veces (493 g cada uno) . Después del segundo lavado, el carbón mineral se remueve por filtración, y el filtrado se filtra a través de papeles filtro #3. El agua (20.0 L) se adiciona lentamente para mantener una temperatura de 40°C de NMT y un sólido amarillo se precipita. Se filtra la pasta aguada a través de un papel filtro #3 Whatman a temperatura ambiente y se lava el sólido amarillo con 6.0 L de agua. El sólido amarillo se seca en un horno a vacío a 60 °C bajo vacío para producir el compuesto del título (5) como un polvo blanco (671 g, 68%, 99.2% AUC usando el método A) . Los tiempos de retención típicos son 7.08 min para SM (4) y 5.03 min para el producto (5) .
Preparación de l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7-(pirimidin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) urea (6), forma IA: NaOAc (1040 g, 12.7 moles, 6.0 equiv.) y agua (16 L, 10.5 vol) se cargan a un matraz Morton 22 L equipado con un agitador de cabeza, una sonda de pH, un termopar y dos condensadores de reflujo. La lectura de pH de esta solución es 8.3. Una solución concentrada de H2S04 (328 mi, 3.94 moles, 0.547 vol) se adiciona hasta que la lectura de pH de la solución es 3.5. Después se adiciona 5- (5-f luoropiridin-3-il) -3- (piriraidin-2-il)bencen-l, 2-diamina (5) (600 g, 2.13 moles, 1.0 equiv.) . Después, la solución de DME de (8) (1.2 equiv.) obtenida como anteriormente en el Ejemplo 3 se adiciona directamente a la suspensión amarilla. Esta mezcla heterogénea se agita vigorosamente (200-250 rpm) y se calienta a reflujo (80°C) . Durante el curso de la reacción, la suspensión amarilla primera se transforma en una suspensión amarilla oscura, luego en una suspensión color canela. Después de 4 h, la mezcla de reacción se enfría a 22~35°C. La suspensión color canela se filtra y la torta de filtro se lava con agua (8 x 2L) , EtOAc (5 x 4L) , y se seca a 40-50°C bajo vacío para proporcionar el compuesto (6) como un polvo beige (747 g, 93%, pureza: 99.32% AUC por el método A) . Los tiempos de retención: intermediario de pseudoisotiourea (8) 7.3 min., producto (6) 6.3 min. , SM (5) 5.4 min.
Varias características físicas de la forma IA se evalúan usando los siguientes métodos analíticos: Difracción en Polvo de Rayos X (XRPD) : La configuración de XRPD de forma IA se registra a temperatura ambiente en el modo de reflexión usando el sistema de Descubrimientó Bruker D8 equipado con una fuente de tubo sellado y un detector de área Hi-Star (Bruker AXS, Madison, I) . El generador de rayos X se opera a una tensión de 40 kv y una corriente de 35 mA.
La muestra de polvo se coloca en una oblea de fondo cero de Si. Dos tramas se registran con un tiempo de exposición de 120 s cada una. Los datos se integran posteriormente sobre el intervalo de 3°-41° 2 con un tamaño de etapa de 0.02° y fusionado en una configuración continua. Un XRPD ejemplar de forma IA se proporciona en la Figura 2.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) : DSC se realiza en una muestra de la forma IA usando un calorímetro de barrido diferencial DSC 2920 (TA Instruments, New Castle, DE) . El instrumento se calibra con indio. Una muestra de aproximadamente 1-2 mg se pesa en un recipiente de aluminio que es enganchado usando tapas sin orificio o con cuatro orificios. Las muestras de DSC se escanean a partir de 25°C a 275°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series TM y se analizan por el software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE) . Una traza de DSC representativa de la forma IA es provista en la Figura 3. Solamente un evento endotérmico agudo que corresponde a la fusión de la forma IA se observa en los datos de DSC. El punto de fusión es alto, ~270°C. El compuesto se degrada en la fusión como se observa en TGA.
El análisis termogravimétrico (TGA) : Un Analizador Termogravimétrico Modelo Q500 (TA Instruments, New Castle, DE) se utiliza para la medición de TGA) . Una muestra de la forma IA con peso de aproximadamente 3-5 mg se escanea de 25°C a 300°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series TM y se analizan por el software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE). Una traza de TGA ejemplar de la forma IA se proporciona en la Figura 4. Los datos de TGA muestran una pérdida de peso de -0.8% cuando el polvo de la forma IA se calienta desde la temperatura ambiente hasta ~175°C a una velocidad de 10°C/min. La disminución dramática en el peso de la muestra que comienza a ~200°C se asocia con la degradación de la muestra. La comparación con los datos de DSC descritos anteriormente muestra que el compuesto se degrada en la fusión.
Sorción Dinámica de Vapor (DVS) : Un estudio isotérmico de etapas (25°C) se conduce en una muestra representativa de la forma IA usando un Analizador de Sorción de Vapor Simétrico VTI SGA 100. Una alícuota de aproximadamente 10 mg se pesa en un disco de platino abierto y se expone a diferentes niveles de humedad a 25°C. Las etapas de humedad relativa (RH) son de 5% a 95% (adsorción) y de 95% a 5% en incrementos de 5% RH (desorción) . El criterio de equilibrio es un cambio de 0.0100% en peso en 5 min, con un tiempo de equilibrio máx de 180 min. Una traza de DVS ejemplar de la forma IA se proporciona en la Figura 5. La muestra recoge ~8% en peso de humedad a 95% de humedad relativa (RH) . Toda el agua adsorbida se libera en la etapa de desorción. El compuesto no forma un hidrato. Estos datos indican que este compuesto tiene moderada higroscopicidad . ss13C-NMR: Un espectro de ss13C- MR de forma IA se obtiene usando un instrumento MAS de 4500Hz, el cual se pone a cero colectando un espectro justo previo a la muestra usando hexametilbenceno. El pico de metilo de hexametilbenceno se calibra a 17.35 ppm antes de que la muestra sea corrida. Un ejemplo del espectro de ss13C-NMR de la forma IA se proporciona en la Figura 6.
Solubilidad: La solubilidad de la forma IA en varios medios se determina a condiciones ambientales equilibrando alícuotas del polvo de fármaco con los solventes en un lecho de sacudimiento por 24 horas. Las muestras se centrifugan, las soluciones saturadas del fármaco se separan entonces y analizan por HPLC. El volumen de muestra es 100 pL y la concentración de blanco es 10 mg/ml. Las soluciones saturadas se diluyen apropiadamente y se analizan por HPLC. Los datos de solubilidad se obtienen usando un método de HPLC (columna de HPLC: Waters C18, 3.5 µt?, 75 mm; flujo 1.7 ml/min, fase móvil: mezcla de A (85% de agua que contiene 0.1% de H3P04) y B (15% de acetonitrilo que contiene 0.1% H3P04) , se utiliza el método de gradiente: gradiente de 15 a 35% de B por 6 min. , después gradiente de 35-15% de B por 30 s y luego se mantiene a 15% B por 1.5 min; tiempo de retención: 4.0 min., longitud de onda: 284 nm. Las tablas 9 y 10 posteriores proporcionan solubilidad representativa de la forma IA en varios sistemas de solvente ejemplar. Los datos provistos en las Tablas 9 y 10 son representativos. Alguna variabilidad puede ocurrir entre lotes de una muestra particular, por ejemplo, aproximadamente 10%) .
Tabla 9: Solubilidad de la forma IA en varios medios acuosos y orgánicos *NA significa no disponible debido a problemas técnicos con la sonda de pH pequeña Tabla 10: Solubilidad de la forma IA en Amortiguadores 0.05M a pH Diferente Ejemplo 3: Caracterización física de la forma IIA La forma IIA se prepara usando los dos siguientes procedimientos de cristalización.
Procedimiento I : A una suspensión de la base libre del Compuesto 1 (173.5 mg) en EtOH/CH2Cl2 (1:1, 20 mi) se adiciona ácido etansulfónico (95% de Aldrich, 1.0 equiv. , 38 µL) . La mezcla se agita a ~45°C hasta la disolución. La solución después se filtra, se concentra in vacuo y el residuo aceitoso resultante se vuelve a disolver en CH2C12 (10 mi) y la solución se adiciona por goteo a una solución agitada de éter dietílico (-100 mi) . El precipitado blanquecino resultante se filtra, se lava con éter dietílico bajo nitrógeno y después el sólido se seca durante la noche bajo alto vacío a ~40-45°C para producir la forma IIA como un polvo café (174.6 mg) : HPLC: Rt = 4.92 min. (método: solvente B: 0.1% TFA/l%MeCN/Agua, solvente D: 0. l%TFA/MeCN. Gradiente 10%D a 90%D por 8 min. , a una velocidad de flujo de 1 ml/min. Duración del método 12 min. Columna 1 (YMC 3x150) . 1H R (CD3OD, 500 MHz) 9.04 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 8.83 (q, J = 1.6 Hz, 2H) , 8.56 (d, J = 2.6 Hz, 2H) , 8.09 - 8.07 (m, 2H) , 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 2H) , 7.52 (t, J = 4.9 Hz , 2H) , 3.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.82 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.31 (t, 3H) , 1.25 (t, 3H) , 0.00 (TMS) ppm. MS (ES+) m/z (M+ + 1) 378.3.
Procedimiento II: A una suspensión de la base libre del Compuesto 1 (3.12 g) en EtOH/CH2Cl2 (1:1, 80 mi) se adiciona ácido etansulfónico (95% de Aldrich, 1.0 equiv., 677 pL) . La mezcla se agita a ~40°C hasta la disolución. La solución oscura resultante se filtra, se concentra in vacuo a ~10 mL, se diluye con CH2C12 (30 mi) y la solución se adiciona por goteo a una solución agitada de éter dietílico (-450 mi) . El precipitado blanquecino resultante se filtra, se lava con éter dietílico bajo nitrógeno y después el sólido se seca durante la noche bajo alto vacío a 45 °C para producir la forma IIA como un polvo beige (3.64 g) : HPLC: Rt = 4.80 min. (método: solvente B: 0.1% TFA/1%MeCN/Agua , solvente D: 0. l%TFA/MeCN. Gradiente 10%D a 90%D por 8 min., a una velocidad de flujo de 1 ml/min. Duración del método 12 min. Columna 1 (YMC 3x150). U NMR (CD3OD, 500 MHz) 8.99 (d, J = 4.9 Hz, H) , 8.78 (t, J = 1.5 Hz , H) , 8.71 (d, J = 1.6 Hz , H) , 8.54 (d, J = 2.6 Hz, H) , 8.04 (dt, J = 9.7, 2.2 Hz , H) , 7.95 (d, J = 1.6 Hz, H) , 7.48 (t, J = 4.9 Hz , H) , 3.37 (q, J = 7.3 Hz, H) , 3.31 (qn, J = 1.6 Hz , Metanol-d4), 2.87 (q, J = 7.4 Hz, H) , 1.34 (t, J = 7.4 Hz, H) , 1.25 (t, J = 7.3 Hz , H) ppm. MS (ES+) m/z (M+ + 1) 378.14.
Varias características físicas de la forma IIA se evaluaron usando los siguientes métodos analíticos: Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) : La configuración de XRPD de la forma IIA se registra a temperatura ambiente con un generador de rayos X (Rigaku/MSC RUH3R) y un detector de rayos X (Rigaku/MSC Raxis IIC) en el modo de transmisión. Radiación de Cu Ka a 50 KVxlOO mA se utiliza con velocidad de incremento 2T de l°/s. Los escaneos corren sobre un intervalo de 0-40° 2T con un tamaño de etapa de Io y un tiempo de etapa de ls . Las muestras de polvo se mantienen en un soporte de muestra capilar de 2 mm de diámetro (Hampton Research, Laguna Niguel, CA) . Una XRPDXRPD ejemplar de la forma IIA se provee en la Figura 7.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) : DSC se realiza en una muestra de la forma IIA usando un Calorímetro de Barrido Diferencial DSC Q100 (TA Instruments, New Castle, DL) . El instrumento se calibra con indio. Aproximadamente 2 mg de la muestra se pesan en un recipiente de aluminio. El recipiente se engancha con una tapa que tiene un solo orificio. El método de DSC usado es una pendiente de 10°C/min a 300°C. Los datos se colectan usando software Thermal Advantage Q Serie TM y se analizan por software Universal Analysis. Una traza de DSC ejemplar de forma IIA se proporciona en la Figura 8. Solamente se observa un evento endotérmico agudo, que corresponde a la fusión del compuesto. El punto de fusión es -216 °C. Se determina que el compuesto se degrada en la fusión como también se observa con TGA descrito posteriormente.
Análisis termogravimétrico (TGA) : las mediciones de TGA se realizaron en una muestra de la forma IIA usando un analizador Termogravimétrico Modelo Q500 (TA Instruments, New Castle, DL) . Un peso de muestra de aproximadamente 3-8 mg se coloca en recipientes de platino. El método TGA usado es una pendiente de 10°C/min a 300°C. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series y se analizan por Software Universal Analysis. Los datos de TGA muestran una pérdida de peso de -0.5% cuando el polvo del fármaco se calienta de la temperatura ambiente hasta -180 °C a una velocidad de 10°C/min. Una traza de TGA ejemplar de la forma IIA está provista en la Figura 9. La disminución dramática en el peso de la muestra que llegan a ~200°C se asocian con la degradación de la muestra. La comparación con los datos de DSC muestra que el compuesto se degrada en la fusión.
Sorción Dinámica de Vapor (DVS) : Un estudio isotérmico de etapas (25°C) se conduce en una muestra de la forma IIA usando un Analizador de Sorción de Vapor Simétrico VTI SGA 100. Una alícuota de aproximadamente 10 mg se pesa en un disco de platino abierto y se expone a diferentes niveles de humedad a 25°C. Las etapas de humedad relativa (RH) son de 5% a 95% (adsorción) y de 95% a 5% en incrementos de 5% de RH (desorción) . Una traza de DVS ejemplar de forma IIA se proporciona en la Figura 10. El criterio de equilibrio es un cambio de 0.0100% en peso en 5 min., con un tiempo de equilibrio máx de 180 min. El material recoge -11% en peso de humedad a 95% de humedad relativa (RH) . No toda el agua adsorbida es liberada durante la fase de desorción.
Ejemplo 4: Caracterización física de la forma IIB Se obtiene la forma IIB manteniendo la forma IA por 1 semana a temperatura elevada y humedad (40°C/75%RH) en un contenedor abierto. Varias características físicas de la forma IIB se evalúan usando los siguientes métodos analíticos: Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) : La configuración de XRPD se registra a temperatura ambiente con un generado de rayos X (Rigaku/MSC RUH3R) y un detector de rayos X (Rigaku/MSC Raxis IIC) en el modo de transmisión. La radiación de Cu Ka a 50 KVxlOO. mA se utiliza con velocidad de incremento de incremento 2T de l°/s. Los escaneos corren sobre un intervalo de 0-40° 2 T con un tamaño de etapa de Io y un tiempo de etapa de ls . Las muestras de polvo se mantienen en un soporte de muestra capilar de 2 mm de diámetro (Hampton Research, Laguna Niguel, CA) . Una XRPD ejemplar de la forma IIB se provee en la Figura 11.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) : DSC se realiza usando un Calorímetro de Barrido Diferencial DSC Q100 (TA Instruments, New Castle, DL) . El instrumento se calibra con indio. Aproximadamente 2 mg de la muestra se pesan en un recipiente de aluminio. El recipiente se engancha con una tapa que tiene un solo orificio. El método de DSC usado es una pendiente de 10°C/min a 300°C. Los datos se colectan usando software Thermal Advantage Q Serie TM y se analizan por software Universal Analysis. Una traza de DSC ejemplar de forma IIA se proporciona en la Figura 12. Puesto que no se pierde peso significante debido al solvente orgánico residual registrado para el material original, el evento endotérmico observado a ~70°C se asocia principalmente con la pérdida de agua. El segundo evento endotérmico agudo observado a ~216°C se asocia con la transición de fusión.
Ejemplo 5: Caracterización física de la forma IIC La forma IIC se prepara por uno de los siguientes procedimientos de cristalización.
A una suspensión de base libre del Compuesto 1 (2.16 g) en EtOH/CH2Cl2 (1:1, 60 mi) se adiciona ácido etansulfónico (95% de Aldrich, 1.0 equiv. , 491 L) . La mezcla se agita a ~40°C hasta la disolución. Después la solución oscura resultante se filtra, se concentra in vacuo a -10 mL, se diluye con CH2C12 (30 mi) y la solución se adiciona por goteo a una solución agitada de éter dietílico (-450 mi) . El precipitado blanquecino resultante se filtra, se seca bajo nitrógeno (30 min.) para proporcionar el ácido VX-883-monoetansulfónico como un sólido I blanquecino (2.545 g) . El sólido I se utiliza como el material de partida en los siguientes cuatro procedimientos.
Procedimiento I : Preparación de la forma IIC: Un matraz o de fondo redondo se carga con el sólido I (835 mg) y acetonitrilo (106 mi) . La suspensión se agita a ~40°C por 10 min. La adición de agua desionizada (5 mi) solubiliza la suspensión. Después la solución resultante se agita lentamente a temperatura ambiente y se deja evaporar lentamente a sequedad (por 6 días) bajo un flujo lento de nitrógeno. El sólido residual se seca además bajo alto vacío (5 días) para producir la forma IIC como un sólido blanquecino (842 mg) : HPLC: Rt = 2.87 min. (método: solvente B: 0.1% TFA/1% MeCN/Agua, solvente D: 0.1% TFA/MeCN. Gradiente 10%D a 90%D por 4 min. , a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Duración del método 7 min. Columna 2 (Iluminación, 3um, 2.1mmx50mm) . ? NMR (CD30D, 500 MHz) 9.05 - 9.04 (m, 2H) , 8.84 (dd, J = 1.4, 4.2 Hz, 2H) , 8.55 (d, J = 2.5 Hz, 1H) , 8.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 8.04 (d, J = 1.4 Hz , 1H) , 7.53 (m, 1H) , 3.39 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.81 (q, J = 7.4 Hz, 2H) , 1.33 - 1.24 (m, 6H) , ppm. MS (ES+) m/z ( + + 1) 378.14.
Procedimiento 2 : Preparación de la forma IIC: Un matraz de fondo redondo se carga con el sólido I (830 mg) y metanol (46 mi) . La solución se agita a ~30°C por 5 min. La solución clarificada después se agita lentamente a temperatura ambiente y se deja evaporar lentamente a sequedad (por 7 días) bajo un flujo lento de nitrógeno. El sólido residual se seca además bajo alto vacío (5 días) para producir la forma IIC como un sólido blanquecino (840 mg) : HPLC: Rt = 2.86 min. (método: solvente B: 0.1% TFA/1%MeCN/agua , solvente D: 0.1% TFA/MeCN. Gradiente 10%D a 90%D por 4 min. , a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Duración del método 7 min. Columna 2 (Iluminación, 3 um, 2. Immx50mm) . NMR (CD3OD, 500 MHz) 9.02 (d, J = 3.3 Hz, 2H) , 8.80 (d, J = 13.0 Hz, 2H) , 8.55 (s, 1H) , 8.07 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.85 (q, J = 6.8 Hz , 2H) , 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS (ES+) m/z (M+ + 1) 378.14.
Procedimiento 3 : Preparación de la forma IIC: Un matraz de fondo redondo se carga con el sólido I (880 mg) , etanol (41 mi) , y metanol (27 mi) . La suspensión se agita a -~40-45°C por 10 min. La solución clarificada se agita después lentamente a temperatura ambiente y se deja evaporar lentamente a sequedad (por 7 días) bajo un flujo lento de nitrógeno. El sólido residual se seca además bajo alto vacío (5 días) para producir la forma IIC como un sólido blanquecino (898 mg) : HPLC: Rt = 2.87 min. (método: solvente B: 0.1% TFA/l%MeCN/agua, solvente D: 0.1% TFA/MeCN. Gradiente 10%D a 90%D por 4 min. , a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Duración del método 7 min. Columna 2 (Iluminación, 3 um, 2.1mmx50mm) . JH NMR (CD30D, 500 MHz) 9.02 (d, J = 4.4 Hz, 2H) , 8.81 (s, 1H) , 8.78 (s, 1H) , 8.55 (s, 1H) , 8.06 (d, J = 9.5 Hz, 1H) , 8.00 (s, 1H) , 7.50 (m, 1H) , 3.38 (q, J = 7.2 Hz, 2H) , 2.85 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 1.32 (t, J = 7.4 Hz, 3H) , 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ppm. MS (ES+) m/z (M+ + 1) 378.14.
Procedimiento 4 : la Forma IIC se prepara de acuerdo con el procedimiento 2 descrito anteriormente partiendo de 7.06 g de la base libre del compuesto 1 y se usa ácido etansulfónico (1.6 mi) y metanol (480 mi) para producir 8.58 g de la forma IIC como un sólido beige: HPLC: Rt = 2.86 min. (método: solvente B: 0.1% TFA/l%MeCN/agua, solvente D: 0.1% TFA/MeCN. Gradiente 10%D a 90%D por 4 min., a una velocidad de flujo de 1 mL/min. Duración del método 7 min. Columna 2 (Iluminación, 3 um, 2.1mmx50mm) . 1H NMR (CD3OD con DMSO-d6, 500 MHz) 9.02 (d, J = 4.8 Hz, H) , 8.84 (s, H) , 8.76 (d, J = 1.5 Hz, H) , 8.59 (d, J = 2.5 Hz, H) , 8.10 (dd, J = 2.0, 9.7 Hz , H) , 8.02 (d, J = 1.4 Hz, H) , 7.51 (t, J = 4.9 Hz , H) , 3.37 (q, J = 7.2 Hz, H) , 2.81 (q, J = 7.4 Hz, H) , 1.31 - 1.23 (m, H) ppm. MS (ES+) m/z (M+ + 1) 378.14.
Varias características físicas de la forma IIC se evaluaron usando los siguientes métodos analíticos: Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) : La configuración de XRPD de la forma IIC se registra a temperatura ambiente en modo de reflexión usando el sistema de Descubrimiento Bruker D8 equipado con una fuente de tubo sellado y un detector de área Hi-Star (Bruker AXS, Madison, WI) . El generador de rayos X se opera a una tensión de 40 kV y una corriente de 35 mA. La muestra de polvo se coloca en una oblea de fondo cero de Si. Dos tramas se registran con un tiempo de exposición de 120 s cada una. Los datos se integran posteriormente sobre el intervalo de 3°-41° 2T con un tamaño de etapa de 0.02° y se fusionan en una configuración continua. Un XRPD ejemplar se proporciona en la Figura 13.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) : DSC se realiza en una muestra de la forma IIC usando un Calorímetro de Barrido Diferencial DSC 2920 (TA Instruments, New Castle, DE) . El instrumento se calibra con indio. Una muestra de aproximadamente 1-2 mg se pesan en un recipiente de aluminio que se engancha usando tapas sin orificio o con cuatro orificios. Las muestras de DSC se escanean a partir de 25°C a 275°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series TM y se analizan por el software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE) . Una traza de DSC ejemplar es provista en la Figura 14. Solamente . un evento endotérmico agudo que corresponde a la fusión del compuesto se observa en los datos de DSC. El punto de fusión es ~220°C, con descomposición. El compuesto se degrada en la fusión (confirmado con TGA) .
Análisis termogravimétrico (TGA) : Un Analizador Termogravimétrico Modelo Q500 (TA Instruments, New Castle, DE) se utiliza para la medición de TGA) . Una muestra de la forma IIC con peso de aproximadamente 3-5 mg se escanea de 25°C a 300°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series™ y se analizan por el software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE) . Una traza de TGA ejemplar se proporciona en la Figura 15. Los datos de TGA muestran una pérdida de peso de -0.26% cuando el polvo del fármaco se calienta desde la temperatura ambiente hasta ~175°C a una velocidad de 10°C/min. La disminución dramática en el peso de la muestra que comienza a ~190-200°C se asocia con la degradación de la muestra. La comparación con los datos de DSC muestra que el compuesto se degrada en la fusión.
Sorción Dinámica de Vapor (DVS) : Un estudio isotérmico de etapas (25°C) se conduce en una muestra de la forma IIC usando un Analizador de Sorción de Vapor Simétrico VTI SGA 100. Una alícuota de aproximadamente 10 mg se pesa en un disco de platino abierto y se expone a diferentes niveles de humedad a 25 °C. Las etapas de humedad relativa (RH) son de 5% a 95% (adsorción) y de 95% a 5% en incrementos de 5% RH (desorción) . El criterio de equilibrio es un cambio de 0.0100% en peso en 5 min, con un tiempo de equilibrio máximo 180 min. Una escaneo de DVS ejemplar de la forma IIC se proporciona en la Figura 16. El material recoge ~4¾ en peso de humedad a 95% de humedad relativa (RH) . Toda el agua adsorbida se libera en la etapa de desorción. El tipo de histéresis observada sugiere adsorción del agua solamente en la superficie del material. El compuesto no forma un hidrato. ss13C-NMR: Un espectro de ss13C-NMR se colecta en una muestra de la forma IIC usando un instrumento MAS de 5500 Hz . Los picos se ponen a cero colectando un espectro justo previo a la muestra usando hexametilbenceno. El pico de metilo de hexametilbenceno se calibra a 17.35 ppm antes de que la muestra sea corrida. Un ss13C-NMR ejemplar de la forma IIC se proporciona en la Figura 17.
Solubilidad: La solubilidad de la forma IIC en varios medios se determina en condiciones ambientales equilibrando alícuotas del polvo de fármaco con los solventes en un lecho de sacudimiento por 24 horas . Las muestras se giran y el sobrenadante se separa cuidadosamente y se analiza por HPLC en el punto de tiempo de 24 horas usando un método indicador de estabilidad. Las tablas 11 y 12 proporcionan solubilidad ejemplar de la forma IIC en varios sistemas de amortiguador y solventes . Los datos provistos en la Tabla 11 son representativos. Alguna variabilidad puede ocurrir entre lotes de una muestra particular.
Tabla 11: Solubilidad de la forma IIC en varios medios acuosos y orgánicos (equilibrio 24h) *La muestra es demasiado espesa para analizarla apropiadamente debido a la formación de gel Tabla 12: Solubilidad de la forma IIC en Amortiguadore M a pH Diferentes (equilibrio 24h) NA - no disponible, la muestra es demasiado espesa para ser analizada apropiadamente debido a la formación de gel Ejemplo 6: Caracterización física de la forma IIP Varias características físicas de la forma IID se evalúan usando los siguientes métodos analíticos: Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) : La configuración de XRPD de una muestra de la forma IID se registra a temperatura ambiente con un generador de rayos X (Rigaku/MSC RUH3R) y un detector de rayos X (Rigaku/MSC Raxis IIC) en el modo de transmisión. La radiación de Cu Ka a 50 KVxlOO mA se utiliza con velocidad de incremento 2 T de l°/s. Los escaríeos corren sobre un intervalo de 0-40° 2T con un tamaño de etapa de Io y un tiempo de etapa de ls . Las muestras de polvo se mantienen en un soporte de muestra capilar de 2 mm de diámetro (Hampton Research, Laguna Niguel, CA) . Una XRPD ejemplar se provee en la Figura 18.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) : DSC se realiza en una muestra de la forma IID usando un calorímetro de Barrido Diferencial DSC Q100 (TA Instruments, New Castle, DL) . El instrumento se calibra con indio. Aproximadamente 2 mg de la muestra se pesan en un recipiente de aluminio. El recipiente se engancha con una tapa que tiene un solo orificio. El método de DSC usado es una pendiente de 10°C/min a 300°C. Los datos se colectan usando software Thermal Advantage Q Series TM y se analizan por software Universal Analysis. Una configuración de DSC ejemplar de forma IID se proporciona en la Figura 19. Solamente se observa un evento endotérmico agudo, que corresponde a la fusión del compuesto en los datos de DSC. El punto de fusión es ~205°C. Se confirma la degradación del compuesto en la fusión por TGA.
Análisis termogravimétrico (TGA) : las mediciones de TGA de una muestra de la forma IID se realizan usando un analizador Termogravimétrico Modelo Q500 (TA Instruments, New Castle, DL) . Un peso de muestra de aproximadamente 3-8 mg se coloca en recipientes de platino. El método de TGA usado es una pendiente de 10°C/min a 300°C. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series y se analizan por Software Universal Analysis. Una traza de TGA ejemplar se provee en la Figura 20. Los datos de TGA muestran una pérdida de peso de ~0.6% cuando el polvo de fármaco se calienta desde la temperatura ambiente hasta ~175°C a una velocidad de 10°C/min. La disminución dramática en el peso de la muestra que comienza a ~180-190°C se asocia con la degradación de la muestra.
Ejemplo 8: Caracterización física de la forma IIIB A una suspensión de base libre del Compuesto 1 (162.9 mg) en EtOH/CH2Cl2 (1:1, 20 mi) se adiciona ácido metansulfónico (28 pL) . La mezcla se agita a ~45°C hasta la disolución. Después la solución se filtra, se concentra in vacuo y el residuo aceitoso resultante se vuelve a disolver en CH2C12 (10 mi) y la solución se adiciona por goteo a una solución agitada de éter dietílico (-100 mi) . El precipitado blanquecino resultante se filtra, se lava con éter dietílico bajo nitrógeno y el sólido se seca después durante la noche bajo alto vacío a ~40-45°C para producir la forma IIIB como un polvo café pálido (164.2 mg) . HPLC: Rt = 4.91 min. (método: solvente B: 0.1% TFA/l%MeC /Agua, solvente D: 0. l%TFA/MeC . Gradiente 10%D a 90%D por 8 min., a una velocidad de flujo de 1 ml/min. Duración del método 12 min. Columna 1 (YMC 3x150). XH MR (CD30D, 500 MHz) 9.02 (d, J = 4.9 Hz, 2H) , 8.83 - 8.80 (m, 2H) , 8.57 (d, J = 2.6 Hz, 1H) , 8.11 -8.08 (m, 1H) , 8.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H) , 7.51 (t, J = 4.9 Hz, 1H) , 3.38 (q, J = 7.3 Hz, 2H) , 2.74 (s, 3H, MsOH) , 1.25 (t, J = 7.3 Hz, 3H) , 0.00 (TMS) ppm. MS (ES+) m/z (M+ + 1) 378.3.
Varias características físicas de la forma IIIB se evalúan usando los siguientes métodos analíticos: Difracción de Polvo de Rayos X (XRPD) : La configuración de XRPD de una muestra de la forma IIIB se registra a temperatura ambiente en un modo de reflexión usando el sistema de Descubrimiento Bruker D8 (Asset Tag V012842) equipado con una fuente de tubo sellado y un detector de área Hi-Star (Bruker AXS, Madison, I) . El generador de rayos X se opera a una tensión de 40 kV y una corriente de 35 mA. La muestra de polvo se coloca en una oblea de fondo cero de Si . Dos tramas se registran con un tiempo de exposición de 120 s cada una. Los datos se integran posteriormente sobre el intervalo de 3o-41° 2 T con un tamaño de etapa de 0.02° y se fusionan en una configuración continua. Un XRPD ejemplar de forma IIIB se proporciona en la Figura 21.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) : DSC se realiza en una muestra de la forma IIIB usando un calorímetro de barrido diferencial Q200 DSC (TA Instruments, New Castle, DE) . El instrumento se calibra con indio. Una muestra de aproximadamente 3-7 mg se pesa en un recipiente de aluminio que es enganchado usando tapas con cuatro orificios. La muestra de DSC se escanea usando un método modulado a partir de 35°C a 350°C a una velocidad de calentamiento de 2°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series TM y se analizan por el software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE) . Una traza de DSC representativa de una muestra de la forma IIIB es provista en la Figura 22. Una endoterma se observa a aproximadamente 215°C, y la muestra se degrada en la fusión.
El análisis termogravimétrico (TGA) : Un Analizador Termogravimétrico Modelo Q5000 (TA Instruments, New Castle, DE) se utiliza para la medición de TGA. Una muestra de la forma IIIB con peso de aproximadamente 5-9 mg se escanea de 35°C a 400°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Series TM y se analizan por el software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE) . Una TGA ejemplar de una muestra de la forma IIIB se proporciona en la Figura 23.
Análisis de Sorción de Vapor de Agua: El análisis de Sorción de Vapor de una muestra de la forma IIIB sé hace usando un Analizador de Sorción de Vapor SGA-100 (VTI, Hialeah, FL) . Los datos se colectan por software Isotherm y se analizan por Microsoft Excel con una macro VTI (VTI, Hialeah, FL) . Una traza de DVS ejemplar de una muestra de la forma IIIB se proporciona en la Figura 24. La muestra gana aproximadamente 4.6% en peso desde 5% a 95% de HR (25°C) .
La difracción de cristal único se realiza en un difractómetro Bruker APEX II CCD a temperatura ambiente usando radiación Cu Ka usando unos cristales únicos picados de licores madre y montados en unas fibras de vidrio. Las fotografías de oscilación se toman alrededor del eje ? a 4cp ángulos . Los datos son indexados , integrados , y graduados con el software APEX. La estructura se resuelve y refina con el paquete SHELX-TL. El cristal muestra celda monoclínica con grupo espacial P2i/n. Los parámetros de rejilla son a = 14.3252(8) Á, b = 8.7553(5) Á, c = 17.005(1) Á, a = 90°, ß = 95.340(3)°, ? = 90°. Volumen = 2123.5(2) Á3. El refinamiento da resultados finales: Rl = 3.04%, wR2 = 8.32%.
¾ NMR: Un espectro de XH NMR se colecta en una muestra de la forma IIIB en DMSO usando un instrumento Bruker de 500 MHz . Una 1H NMR ejemplar de la forma IIIB se proporciona en la Figura 26. ss13C-NMR: Un espectro de ss13C-NMR se colecta en una muestra de la forma IIIB usando un instrumento MAS de 5500 Hz . Los picos se pusieron a cero colectando un espectro casi antes de las muestras usando hexametilbenceno . El pico de hexametilbencen metilo se calibra a 17.35 ppm antes que la muestra sea corrida. Una ss13C-NMR ejemplar de la forma IIIB se proporciona en la Figura 27.
Solubilidad: La solubilidad de la forma IIIB en varios medios se determina a condiciones ambientales equilibrando las alícuotas del polvo de fármaco con el medio en un lecho sacudido por 24 horas. Las muestras se centrifugan, las soluciones saturadas del fármaco luego se separan y analizan por HPLC. El volumen de la muestra es 100 µ? y la concentración objetivo es 10 mg/ml. Las soluciones saturadas se diluyen apropiadamente y se analizan por HPLC. Los datos de solubilidad para el Lote 3 se obtienen usando un método de HPLC genérico (columna HPLC: Waters C18 , 3.5 pm, 75 mm; flujo 1.7 ml/min, fase móvil: mezcla de A (85% agua que contiene 0.1% H3PO4) y B (15% acetonitrilo que contiene 0.1% H3P04) , se utiliza método de gradiente: gradiente de 15 a 35% de B durante 6 minutos, luego gradiente 35-15% de B durante 30 segundos y luego se retiene a 15% B por 1.5 minutos; tiempo de retención: 4.0 min, longitud de onda: 284 nm. El resto de los datos de solubilidad incluidos en este reporte se han generado usando un método de indicación de estabilidad para la forma IIIB. La Tabla 13 posterior representa la solubilidad de la forma IIIB ejemplar en varios medios.
Tabla 13: Solubilidad de la forma IIIB en varios medios acuosos y orgánicos Ejemplo 9: Caracterización física de la forma IIIC La forma IIIC se hace suspendiendo 37.3 mg de base libre en 6 mi de cloroformo. A la suspensión resultante se agrega 1.98 mi de solución acuosa de ácido metansulfónico 0.05 . La pasta aguada resultante se tritura por 10 min. La forma IIIC resulta y se aisla por filtración y se seca con aire.
Varias características físicas de una forma IIIC ejemplar se evalúan usando los siguientes métodos analíticos: Difracción en Polvo de Rayos X (XRPD) : La configuración de XRPD de una muestra de la forma IIIC se registra a temperatura ambiente en modo de reflexión usando el sistema Bruker D8 Discover equipado con una fuente de tubo sellado y un detector de área Hi-Star (Bruker AXS, Madison, I) . El generador de Rayos X es operado a una tensión de 40 kV y una corriente de 35 mA. La muestra de polvo se coloca en una oblea de fondo cero de Si. Dos tramas se registran con un tiempo de exposición de 120 segundos cada una. Los datos posteriormente se integran durante el intervalo de 3°-41° 2T con un tamaño de paso de 0.02° y se fusiona en una configuración continua. Una XRPD ejemplar de la forma IIIC se proporciona en la Figura 28.
Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC) : La DSC se realiza en una muestra de la forma IIIC usando un calorímetro de barrido diferencial Q1000 DSC (TA Instruments, New Castle, DE) . El instrumento se calibra con indio. Una muestra de aproximadamente 3-7 mg se pesa en recipientes de aluminio que se enganchan usando tapas con orificios únicos. La muestra de DSC se escanea usando un método de pendiente de 30°C a 300°C a una velocidad de calentamiento de 2°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Serie TM y se analizan por software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE) . Un escaneo de DSC ejemplar de la forma IIIC se proporciona en la Figura 29.
Análisis Termogravimétrico (TGA) : Un Analizador Termogravimétrico Modelo Q500 (TA Instruments, New Castle, DE) se utiliza para la medición de TGA. Una muestra de la forma IIIC con peso de aproximadamente 5-9 mg se escanea desde 20°C a 400°C a una velocidad de calentamiento de 10°C/min. Los datos se colectan por software Thermal Advantage Q Serie TM y se analizan por software Universal Analysis (TA Instruments, New Castle, DE) . Un escáneo de TGA ejemplar de la forma IIIC se proporciona en la Figura 30.
Se ha descrito un número de modalidades de la invención. No obstante, se entenderá que varias modificaciones se pueden hacer sin apartarse del espíritu y alcance de la invención. Por consiguiente, otras modalidades están dentro del alcance de las siguientes reivindicaciones.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (182)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. l-etil-3-(5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina.
2. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada por un pico a 6.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
3. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con la reivindicación 1 ó 2, caracterizada por un pico a 9.3 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
4. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-3, caracterizada por un pico a 12.8 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
5. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizada por un pico a 14.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
6. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-5, caracterizada por un pico a 15.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
7. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il)urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizada por un pico a 19.8 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
8. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, caracterizada por un pico a 20.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
9. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, caracterizada por un pico a 20.7 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos .
10. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizada por un pico a 22.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos .
11. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, caracterizada por un pico a 24.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
12. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, caracterizada por un pico a 26.9 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
13. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, caracterizada por un pico a 27.7 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
14. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las- reivindicaciones 1-13, caracterizada por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 1.
15. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, caracterizada por una Tm de aproximadamente 270°C como se mide en DSC.
16. La l-etil-3- (5- ( 5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, caracterizada porque tiene una ganancia de peso de 8% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C como se mide usando DVS .
17. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque tiene una solubilidad de al menos 2 mg/ml a pH 1.
18. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos aproximadamente 0.5, 2, 4, o 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa.
19. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-18, caracterizada porque permanece en forma químicamente estable por al menos aproximadamente 0.5, 2, 4, o 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa.
20. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-19, caracterizada por un pico a 162.3 ppm en una configuración de ss C-NMR.
21. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-20, caracterizada por un pico a 158.8 ppm en una conf? µ^^?? de ss13C-NMR.
22. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 - il) - IH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, caracterizada por un pico a 157.0 ppm en una configuración de ss13C-NMR.
23. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizada por un pico a 149.5 ppm en una configuración de ss13C-NMR.
24. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las. reivindicaciones 1-23, caracterizada por un pico a 142.0 ppm en una configuración de ss13C- R.
25. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, caracterizada por un pico a 137.5 ppm en una configuración de ss13C-NMR.
26. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il ) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, caracterizada por un pico a 136.0 ppm en una configuración de ss13C- R.
27. La l-etil-3- (5- (.5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, caracterizada por un pico a 131.8 ppm en una configuración de ss13C- MR.
28. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, caracterizada por un pico a 125.9 ppm en una configuración de ssI3C- MR.
29. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, caracterizada por un pico a 119.3 ppm en una configuración de ss13C-NMR.
30. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, caracterizada por un pico a 114.7 ppm en una configuración de ss13C-NMR.
31. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-30, caracterizada por un pico a 35.9 ppm en una configuración de ss13C- R.
32. La l-etil-3 - (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-31, caracterizada por un pico a 16.3 ppm en una configuración de ss13C- MR.
33. La l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 - il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il)urea cristalina de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-32, caracterizada porque tiene una configuración de ss13C- MR sustancialmente similar a la Fig. 6.
34. Un método para producir la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il)urea cristalina, caracterizado porque comprende precipitar la l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) urea de una solución acuosa.
35. l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea»monoesilato .
36. l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2 - il) urea»monoesilato cristalino .
37. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado por una solubilidad acuosa mayor de 150 mg/ml a pH 1.6.
38. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado por un pico a 6.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
39. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-38, caracterizado por un pico a 7.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
40. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3- il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-39, caracterizado por un pico a 12.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
41. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il ) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea^monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-40, caracterizado por un pico a 14.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
42. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-41, caracterizado por un pico a 15.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
43. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- - il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-42, caracterizado por un pico a 18.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
44. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 - il ) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-43, caracterizado por un pico a 19.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
45. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea'monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-44, caracterizado por un pico a 21.7 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
46. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-45, caracterizado por un pico a 22.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
47. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-46, caracterizado por un pico a 25.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
48. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-47, caracterizado por un pico a 27.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
49. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-48, caracterizado por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 7.
50. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2 - il ) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-49, caracterizado por una Tm de aproximadamente 216 °C como se mide por DSC.
51. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il ) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2 - il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36-50, caracterizado por una ganancia de peso de 11% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C.
52. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado por un pico a 6.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
53. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il ) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52, caracterizado por un pico a 7.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
54. El l-etil-3- (.5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-53, caracterizado por un pico a 8.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
55. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-54, caracterizado por un pico a 12.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
56. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-55, caracterizado por un pico a 13.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
57. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-56, caracterizado por un pico a 14.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
58. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-57, caracterizado por un pico a 16.3 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
59. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol -2 -il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-58, caracterizado por un pico a 17.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
60. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-59, caracterizado por un pico a 17.8 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
61. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-60, caracterizado por un pico a 18.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
62. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-61, caracterizado por un pico a 19.8 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
63. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-62, caracterizado por un pico a 21.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
64. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-63, caracterizado por un pico a 21.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
65. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il)urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-64, caracterizado por un pico a 22.9 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
66. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-65, caracterizado por un pico a 25.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
67. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-66, caracterizado por un pico a 26.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
68. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-67, caracterizado por un pico a 27.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
69. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-68, caracterizado por un pico a 27.9 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
70. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2 - il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-69, caracterizado por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 11.
71. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-70, caracterizado por una Tm desde 21 °C a 216 °C cuando se mide por DSC.
72. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-71, caracterizado porque permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos aproximadamente 2 semanas a 40°C/75% de humedad relativa.
73. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 52-72, caracterizado porque permanece químicamente estable por al menos aproximadamente 2 semanas a 40°C/75% de humedad relativa .
74. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 36 ó 37, caracterizado por un pico a 8.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos .
75. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 - il ) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74, caracterizado por un pico a 9.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
76. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3- il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-75, caracterizado por un pico a 10.3 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
77. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3- il ) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-76, caracterizado por un pico a 12.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
78. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 - il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-77, caracterizado por un pico a 16.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
79. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il ) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-78, caracterizado por un pico a 18.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
80. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (piriraidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-79, caracterizado por un pico a 20.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
81. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-80, caracterizado por un pico a 22.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
82. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-81, caracterizado por un pico a 24.8 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
83. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-82, caracterizado por un pico a 26.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
84. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-83, caracterizado por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 13.
85. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-84, caracterizado por una Tm desde 216°C a 220°C como se mide usando DSC.
86. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-85, caracterizado por una ganancia de peso de aproximadamente 4% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C.
87. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-86, caracterizado porque permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos aproximadamente 6 meses a 40°C/75% de humedad relativa.
88. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-87, caracterizado por un pico a 161.7 ppm en una configuración ss13C- MR.
89. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-88, caracterizado por un pico a 159.9 ppm en una configuración ss13C-NMR.
90. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-89, caracterizado por un pico a 157.9 ppm en una configuración ss13C- MR.
91. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-90, caracterizado por un pico a 153.6 ppm en una configuración ss13C- MR.
92. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-91, caracterizado por un pico a 146.5 ppm en una configuración ss13C- MR.
93. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-92, caracterizado por un pico a 140.6 ppm en una configuración ss13C- MR.
94. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-93, caracterizado por un pico a 133.8 ppm en una configuración ss13C- MR.
95. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-94, caracterizado por un pico a 132.6 ppm en una configuración ss13C-NMR.
96. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-95, caracterizado por un pico a 130.0 ppm en una configuración ss13C-NMR.
97. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-96, caracterizado por un pico a 127.9 ppm en una configuración ss13C-NMR.
98. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-97, caracterizado por un pico a 125.8 ppm en una configuración ss13C- MR.
99. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-98, caracterizado por un pico a 125.0 ppm en una configuración ss13C- MR.
100. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2 -il) -lH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-99, caracterizado por un pico a 122.8 ppm en una configuración ss13C-NMR.
101. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il ) -7-(pirimidin-2 -il) -lH-benzo[d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-100, caracterizado por un pico a 119.4 ppm en una configuración ss13C-NMR.
102. El · l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-101, caracterizado por un pico a 117.8 ppm en una configuración ss13C-NMR.
103. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-102, caracterizado por un pico a 107.4 ppm en una configuración ss13C- R.
104. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con > cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-103, caracterizado por un pico a 39.5 ppm en una configuración ss13C-NMR.
105. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-104, caracterizado por un pico a 38.0 ppm en una configuración ss13C-NMR.
106. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37, ó 74-105, caracterizado por un pico a 15.8 ppm en una configuración ss13C-NMR.
107. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2 -il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37-, ó 74-106, caracterizado porque tiene una configuración ss13C- MR sustancialmente similar a la Fig. 17.
108. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36 ó 37, caracterizado por un pico a 8.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
109. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108, caracterizado por un pico a 9.3 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
110. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] iraidazol-2-il) urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-109, caracterizado por un pico a 11.3 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
111. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2 -il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-110, caracterizado por un pico a 13.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
112. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 -il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-111, caracterizado por un pico a 16.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
113. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] iraidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-112, caracterizado por un pico a 16.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
114. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-113, caracterizado por un pico a 17.3 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
115. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-114, caracterizado por un pico a 19.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
116. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-115, caracterizado por un pico a 19.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
117. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il)urea«monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-116, caracterizado por un pico a 19.8 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
118. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo[d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-117, caracterizado por un pico a 21.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
119. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monoesiláto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-118, caracterizado por un pico a 21.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
120. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monoesiláto cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-119, caracterizado por un pico a 22.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
121. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2 -il) -??-benzo [d] imidazol-2 -il) urea»monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-120, caracterizado por un pico a 24.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
122. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-121, caracterizado por un pico a 26.9 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
123. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] iraidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-122, caracterizado porque tiene una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 18.
124. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monoesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 36, 37 ó 108-123, caracterizado por una Tm de 205°C como se mide usando DSC.
125. l-etil-3- (5- ( 5 - fluoropiridin-3 - il ) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato .
126. l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino.
127. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»raonomesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado por un pico a 8.7 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
128. El ! l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 126 ó 127, caracterizado por un pico a 10.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
129. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-128, caracterizado por un pico a 11.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
130. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea'monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-129, caracterizado por un pico a 12.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
131. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-130, caracterizado por un pico a 13.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
132. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(piriraidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-131, caracterizado por un pico a 15.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
133. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-132, caracterizado por un pico a 16.4 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
134. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-133, caracterizado por un pico a 17.7 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
135. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il)urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-134, caracterizado por un pico a 20.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
136. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-135, caracterizado por un pico a 21.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
137. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-136, caracterizado por un pico a 21.9 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
138. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-137, caracterizado por un pico a 24.7 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
139. El l-etil-3- (5- ( 5- fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-138, caracterizado por un pico a 27.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
140. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-139, caracterizado por un pico a 30.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
141. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2 -il) -IH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-140, caracterizado por un pico a 33.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
142. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-141, caracterizado por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 21.
143. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] midazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-142, caracterizado por una Tra a 215°C como se mide usando DSC.
144. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2 -il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-143, caracterizado por una ganancia de peso de 4.6% desde 5% a 95% de humedad relativa a 25°C.
145. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-144, caracterizado por una solubilidad acuosa mayor de 12 mg/ml a pH 4.4.
146. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-145, caracterizado porque permanece sustancialmente en la misma forma física por al menos 1 mes a 40°C/75% de humedad relativa.
147. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-146, caracterizado porque permanece químicamente estable por al menos 1 mes a 40°C/75% de humedad relativa .
148. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-147, caracterizado por un pico a 161.7 ppm en una configuración ss13C- MR.
149 El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin- 2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-148, caracterizado por un pico a 159.9 ppm en una configuración ss13C-NMR.
150. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-149, caracterizado por un pico a 157.9 ppm en una configuración ss13C- R.
151. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-150, caracterizado por un pico a 153.6 ppm en una configuración ss13C- MR.
152. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-151, caracterizado por un pico a 146.5 ppm en una configuración ss13C-NMR.
153. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-152, caracterizado por un pico a 140.6 ppm en una configuración ss13C- MR.
154. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-153, caracterizado por un pico a 133.8 ppm en una configuración ss13C-NMR.
155. El . l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2- il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-154, caracterizado por un pico a 132.6 ppm en una configuración ss13C-NMR.
156. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-155, caracterizado por un pico a 130.0 ppm en una configuración ss13C-NMR.
157. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -lH-benzo [d] imidazol-2- il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-156, caracterizado por un pico a 127.9 ppm en una configuración ss13C- MR.
158. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 -il) -??-benzo [d] imidazol-2 - il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-157, caracterizado por un pico a 125.8 ppm en una configuración ss13C- MR.
159. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] iraidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-158, caracterizado por un pico a 125.0 ppm en una configuración ss13C-NMR.
160. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-159, caracterizado por un pico a 122.8 ppm en una configuración ss13C- MR.
161. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 -il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-160, caracterizado por un pico a 119.4 ppm en una configuración ss13C- R.
162. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-161, caracterizado por un pico a 117.8 ppm en una configuración ss13C-NMR.
163. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-162, caracterizado por un pico a 107.4 ppm en una configuración ss13C-NMR.
164. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-163, caracterizado por un pico a 39.5 ppm en una configuración ss13C-NMR.
165. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-164, caracterizado por un pico a 38.0 ppm en una configuración ss13C-NMR.
166. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-165, caracterizado por un pico a 15.8 ppm en una configuración ss13C-NMR.
167. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-166, caracterizado porque tiene una configuración ss13C- MR sustancialmente similar a la Fig. 27.
168. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-167, caracterizado por un agrupamiento espacial ?2?/?.
169. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 -il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126-168, caracterizado por las siguientes dimensiones de celda unitaria: a = 14.3 Á b = 8.8 Á C = 17.0 Á .
170. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2 -il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 126, caracterizado por un pico a 7.0 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
171. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 126 ó 170, caracterizado por un pico a 13.3 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
172. El l-etil-3- (5- ( 5- fluoropiridin-3 -il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea*monomesilato cristalino de conformidad con la reivindicación 126 ó 170-171, caracterizado por un pico a 14.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
173. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -IH-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-172, caracterizado por un pico a 14.7 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos .
174. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin- 3 - il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-173, caracterizado por un pico a 16.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
175. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-174, caracterizado por un pico a 18.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
176. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol- 2- il ) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-175 caracterizado por un pico a 19.5 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
177. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 - il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato' cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-176, caracterizado por un pico a 20.8 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
178. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-177, caracterizado por un pico a 21.2 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
179. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3 -il) -7-(pirimidin-2 -il ) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-178, caracterizado por un pico a 23.1 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X.
180. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7-(pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-179, caracterizado por un pico a 23.6 grados en una configuración de difracción en polvo de rayos X .
181. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea»monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-180, caracterizado por una configuración de difracción en polvo de rayos X sustancialmente similar a la Fig. 28.
182. El l-etil-3- (5- (5-fluoropiridin-3-il) -7- (pirimidin-2 -il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) urea«monomesilato cristalino de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 126 ó 170-181, caracterizado por una Tm de 235°C cuando se mide usando DSC.
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