KR20160115986A - 폴리믹신을 포함하는 항균성 조합 - Google Patents

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이안 콜린스
데이비드 존 해이돈
헬레나 토매이즈-브리어스
제임스 티 팔머
크리스토퍼 제임스 루니스
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스페로 자이레이스, 인크
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Abstract

본 발명은 화합물의 신규한 조합, 항균물질로서의 이의 용도, 이를 포함하는 조성물, 및 세균 감염, 특히 그람-음성 병원균 및/또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.

Description

폴리믹신을 포함하는 항균성 조합{ANTIBACTERIAL COMBINATION COMPRISING POLYMYXIN}
본 발명은 화합물의 신규한 조합, 항균물질로서의 이의 용도, 이를 포함하는 조성물, 및 세균 감염, 특히 그람-음성 병원균 및/또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의한 세균 감염을 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
관련 출원서에 대한 교차 참조
본 출원은 2014년 2월 3일자로 출원된 오스트레일리아 특허 가출원 제 2014-900308 호, 및 2014년 6월 12일자로 출원된 오스트레일리아 특허 가출원 제 2014-902238 호에 대한 우선권을 주장하며, 그 내용은 본원에 참고로 인용되어 있다.
세계적인 위험 2013(Global Risks 2013)이라는 세계 경제 포럼의 전망 보고서(제 8판)에 따르면, 현재 우리가 보유하고 있는 임상적으로 검증된 항생물질들에 대한 내성의 발생이 인간의 건강에 매우 중대한 것으로 고려되고 있다. 상기 보고서에 제공된 바와 같이, "세균과 싸우기 위한 몇몇 새로운 화합물이 개발되고 있음에도 불구하고 전문가들은 우리가 새로운 항생물질을 발견하고 개발해 왔던 역사적인 속도에 비해 수십 년 뒤쳐져 있다고 경고한다. 더욱 우려스러운 것은, 현재 개발 중인 어떠한 약제도 우리의 가장 강력한 항생제(카바페넴(carbapenem))에 대한 내성을 새롭게 나타내고 치사율이 최대 50%인 특정 킬러 세균에 대하여 효과가 없다는 것이다." 게다가, 보고서에 따르면 세균 감염을 치료하는 것 이외에도, 항생제들이 달리 불가능하거나 위험한 수술을 가능하게 하는 의료 과정 도중에 발생하는 세균 감염을 방어하기 위해, 즉 이의 예방을 목표로 사용된다는 것이 강조되어 있다. 인간 및 동물 둘 모두에서 항생물질의 남용으로 인해 이에 대한 내성이 증가하고, 새로운 항생제의 개발이 지연됨에 따라 상황은 더욱 심각해지고 있다. 상기 보고서의 도 18에서 강조한 바와 같이, 1987년 리포펩타이드 발견 이래로 새로운 부류의 항생 화합물이 발견되지 않았으며, 그 결과 "발견 공백"을 초래하게 되었다.
II형 토포이소머라제는 많은 항균제의 표적이 되어왔다. 이들 항균제 중에서 가장 대표적인 것은 퀴놀론이다. 초기 퀴놀론 항생제로는 날리딕스산, 시녹사신 및 옥솔린산을 들 수 있다. 플루오르를 첨가하면 새로운 종류의 약제인 플루오로퀴놀론이 생성되며, 이는 더 광범위한 항균 스펙트럼과 개량된 약동학적 특성을 갖는다. 플루오로퀴놀론으로는 노르플록사신, 시프로플록사신, 오플록사신과 같은 제2 세대 플루오로퀴놀론, 및 가티플록사신 및 목시플록사신과 같은 제4 세대 퀴놀론을 들 수 있다. 쿠마린 및 시클로티아리딘은 II형 토포이소머라제를 억제하는 추가의 항생제 종류이나, 이들은 세균에서 불량한 투과성, 진핵 독성 및 낮은 수용성 때문에 널리 이용되지는 않는다. 이와 같은 항생제의 예로는 노보비오신, 쿠머마이신 A1, 시클로티아리딘, 시노딘 및 클레로시딘을 들 수 있다.
이상적으로, 세균성 II형 토포이소머라제의 억제를 기반으로 한 항생제는 세균성 효소에 대해 선택적이고 진핵성 II형 이소머라제에 대하여 비교적 불활성이다. II형 토포이소머라제는 보존성이 높은 효소로서 광범위한 억제제의 설계를 허용한다. 더욱이, GyrB 및 ParE 서브유닛은 기능적으로 유사하여, 다른 서브유닛(각각 GyrA 및 ParC) 및 DNA와 상호작용하는 N-말단 영역과 C-말단 영역 내에 ATPase 영역을 갖는다. 자이라제와 토포이소머라제 Ⅳ 활성 부위 사이의 보존은 상기 부위의 억제제 둘 모두가 II형 토포이소머라제를 동시에 표적할 수 있다는 것을 제시한다. 이와 같은 이중-표적용 억제제는 이들이 표적-기반 내성의 발생을 감소시키는 잠재력을 갖기 때문에 매력적이다.
상술한 II형 토포이소머라제 억제제와 관련이 없는 부류의 화합물인 폴리믹신은 1940년대 후반에 최초로 발견된 사이클릭 리포데카펩타이드이다. 폴리믹신의 2개의 주목할 만한 폴리믹신의 예로는 콜리스틴과 폴리믹신 B(PMB)가 있으며, 이는 1950년대 중반 발견되어 원래 정맥 내로 투여되는 항균제로 사용되었다. 콜리스틴은 통상적으로 프로드러그 형태, 특히 이의 메탄술폰산염, 콜리스틴 메탄술폰산염(CMS)으로 투여된다. 그러나 이러한 화합물들의 치료적 이용과 관련된 의도하지 않은 부작용으로 이들의 독성이 있다. 폴리믹신 내성 균주의 발생에 대한 우려가 또한 증가하고 있다.
새로운 항생제에 대한 필요성은 반박의 여지가 없으나, 더 적절한 것은, 새로운 부류의 항생제, 특히 항생물질 내성 세균 종 및/또는 균주를 처리할 능력을 갖는 새로운 부류의 항생제에 대한 필요성이다. 내성의 발생이 큰 관심사가 된 세균성 병원균의 임의의 한 그룹으로는 그람-양성 및 그람-음성 병원균, 엔테로코쿠스 파에슘, 스타필로코쿠스 아우레우스, 클렙시엘라 뉴모니아, 아시네토박터 바우마니, 슈도모나스 애루지노사 및 엔테로박터 종이 있으며, 이들은 때때로 두문자 ESKAPE 병원균들(Rice, L.B., J. Infect. Dis., 2008, 197:1079-81)로 지칭된다. 치료하기 어려운 이러한 그룹의 병원균들은 클로스트리듐 디피실리 및 대장균(E. coli)과 같은 추가적인 엔테로박터 과를 포함하도록 후속적으로 수정되었으며, 이들은 때때로 두문자 ESCAPE 병원균들(Peterson, L.R., Clin. Infect. Dis., 2009, 49:992-3)로 지칭된다. E. 패시움(VRE) 및 S. 아우레우스(MRSA)와 같은 그람-양성균의 반코마이신 내성 및 다중 약제 내성 종들은 일반 대중들 사이에서 높은 관심을 이끌어낼 수 있을지라도, ESKAPE 및 ESCAPE 그룹의 그람-음성균 종들에서의 내성의 발생에 대한 우려가 증가하여, 그람-양성 종들에 의해 직면한 바 없는 추가의 과제들을 제시한다. 이는 부분적으로 그람-양성 세균과 그람-음성 세균의 세포 구성에서의 고유의 차이, 및 임상적으로 유효한 치료법의 개발에서의 부가적인 복잡성에 기인할 수 있다.
본 발명자들은 그람-음성 병원균 및/또는 약제 내성 그람-음성 세균에 대하여 강력한 활성을 갖는 신규한 약제 조합을 발견하였다.
당업자라면, 본 발명의 광범위한 일반적인 범주에서 벗어나지 않는 한, 상술한 실시형태들에 대해 다양한 변화 및/또는 변경이 이루어질 수 있는 것으로 인식할 것이다. 따라서 본 발명의 실시형태들은 모든 양태에서 예시적이지만 비제한적인 것으로 고려될 수 있다.
하나의 양태에 따르면, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제 및 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체를 포함하는 조성물이 제공되되, 여기서 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성을 가지며 임의적으로 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 갖는다.
다른 양태에 따르면, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제 및 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체를 포함하는 항균 제제가 제공되되, 여기서 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성을 가지며 임의적으로 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 갖는다.
다른 양태에 따르면, 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제를 감염을 겪고 있거나 감염 위험에 처한 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 세균 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공되되, 여기서 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되고, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성을 가지며 임의적으로 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 갖는다.
하나의 실시형태에서, 상기 조합은 조성물로서 투여된다.
다른 실시형태에서, 상기 조합은 항균 제제로서 투여된다.
다른 양태에 따르면, 세균 감염의 치료 또는 예방에 있어서의 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 용도가 제공되되, 여기서 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성, 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지며, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된다.
다른 양태에 따르면, 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서의 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 조합된 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 용도가 제공되되, 여기서 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성, 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지며, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된다.
다른 양태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 항균 활성을 향상시키는 방법이 제공되되, 여기서 상기 방법은 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제를 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균 감염을 겪고 있거나 세균 감염의 위험에 처한 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성, 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지며, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된다.
다른 양태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 항균 효능을 향상시키는 방법이 제공되되, 여기서 상기 방법은 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제를 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균 감염을 겪고 있거나 세균 감염의 위험에 처한 대상에게 투여하는 단계를 포함하며, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성, 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지며, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성, 및 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가진다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 GyrB/ParE 억제제이다.
하나의 실시형태에서, 상기 조합은 감염을 겪고 있거나 감염 위험에 처한 환자에게 동시에, 순차적으로, 또는 별도로 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균은 리포다당체(LPS) 층을 포함한다.
다른 실시형태에서, 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균은 리포올리고당(LOS) 층을 포함한다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 염, 라세미화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그이다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그이다.
다른 양태에서, 본원에 정의된 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그의 제조를 위한 공정이 제공된다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염, 라세미화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그이다.
다른 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (III)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그의 제조를 위한 공정이 제공된다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염, 라세미화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그이다.
다른 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그가 제공된다.
다른 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (IV)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그의 제조를 위한 공정이 제공된다.
도 1은 대장균(E. coli) 패혈증 감염 모델에서 본 발명의 실시형태에 따른 폴리믹신 유도체와 함께 화학식 (I)의 화합물의 생체 내 효능을 나타낸다. 마우스 그룹에 치사량의 대장균을 복강 내(IP) 접종하고 그 생존 여부를 5일간 모니터링 하였다. 시험된 마우스 그룹들은 다음과 같다:
용매 대조군(vehicle control; 결과를 점선으로 나타냄);
감염 후 1시간 및 3시간 시점에 피하(SC)에 투여된 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)(50㎎/㎏; 결과를 가는 파선으로 나타냄);
감염 후 1시간 및 3시간 시점에 정맥 내(IV) 투여된 화학식 (I)의 화합물(WO 2013/138860의 실시예 152)(100㎎/㎏; 결과를 굵은 점선으로 나타냄);
감염 후 1시간 시점에 피하(SC)에 투여된 PMBN(50㎎/㎏)과 함께 정맥 내(IV)에 투여된 화학식 (I)의 화합물(WO 2013/138860의 실시예 152)(100㎎/㎏; 결과를 두꺼운 파선으로 나타냄);
감염 후 1시간 및 3 시간 시점에 피하(SC)에 투여된 PMBN(50㎎/㎏)과 함께 정맥 내(IV)에 투여된 화학식 (I)의 화합물(WO 2013/138860의 실시예 152)(100㎎/㎏; 결과를 두꺼운 실선으로 나타냄).
본 발명은 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제와 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체의 신규한 조합의 발견에 관한 것이다. 이러한 신규한 조합은, 특히 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제 또는 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체 단독의 항균 활성에 비하여 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된 세균성 감염에 대하여 강력한 활성을 나타낸다.
상기 조합의 폴리믹신 및 폴리믹신 유도체는 항균성 폴리믹신, 항균성 폴리믹신 유도체, 비-항균성 폴리믹신, 비-항균성 폴리믹신 유도체로부터 선택될 수 있으며, 상기 폴리믹신 및 폴리믹신 유도체들은 투여될 양 또는 투여량에 따라 항균 또는 비-항균 제제로서 작용할 수 있다.
다른 실시형태에서, 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 치료적 항균 유효량 또는 투여량으로 제공될 수 있다 다른 실시형태에서의 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 치료적으로 유효한 항균 총량 또는 투여량으로 제공될 수 있다.
다른 실시형태에서, 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 항균성 폴리믹신 또는 항균성 폴리믹신 유도체일 수 있다.
다른 실시형태에서, 항균성 폴리믹신 또는 항균성 폴리믹신 유도체는 억제-이하 최소 억제 농도(sub-inhibitory MIC)의 양 또는 투여량, 즉, 비-치료적 항균 유효량 또는 투여량으로 제공될 수 있다.
다른 실시형태에서, 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 비-항균성 폴리믹신 또는 비-항균성 폴리믹신 유도체일 수 있다.
신규한 조합에서 유용한 폴리믹신의 예들로는 폴리믹신 B(PMB) 및 콜리스틴(폴리믹신 E)을 들 수 있다. PMB 및 콜리스틴은 투여될 양 또는 투여량에 따라 항균 또는 비항균 제제로 작용할 수 있는 항균성 폴리믹신의 예들이다.
신규한 조합의 치료 요법에서 유용할 수 있는 폴리믹신 유도체의 예들로는 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN) 및 콜리스틴의 프로드러그 형태와 같은 노나펩타이드 유도체를 들 수 있다. 예를 들면, 콜리스틴의 프로드러그 형태는 콜리스틴 메탄술폰산염(CMS)일 수 있다. PMBN은 비-항균 제제의 하나의 실시예이다. 또한 CMS는 콜리스틴의 프로드러그일지라도 비-항균 제제의 일 예이며, 투여될 CMS의 양 또는 투여량은 생체 내에서 이의 프로드러그 형태로부터 방출될 때의 양 또는 투여량의 콜리스틴이 항균 또는 비-항균 제제로 작용할 것인지의 여부에 따라 결정될 것이다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신은 콜리스틴(폴리믹신 E)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서 콜리스틴은 항균적 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서 콜리스틴은 비-항균적 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신 유도체는 콜리스틴의 프로드러그일 수 있다. 또 다른 실시형태에서 콜리스틴의 프로드러그는 콜리스틴의 항균적 유효량 또는 투여량을 제공하기 위한 양 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서 콜리스틴의 프로드러그는 콜리스틴의 비-항균적 유효량 또는 투여량을 제공하기 위한 양 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서 콜리스틴의 프로드러그는 콜리스틴 메탄술폰산염(CMS)일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신은 폴리믹신 B(PMB)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서 PMB는 항균적 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서 PMB는 비-항균적 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신 유도체는 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)일 수 있다.
신규한 조합의 치료 요법에 이용하기 위한 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 갖는다. 신규한 조합의 치료 요법에 유용할 수 있는 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 예로는 본 출원인의 이전 출원서인 WO 2007/148093, WO 2009/074812, WO 2009/074810, WO 2012/045124 및 WO 2013/138860에 개시된 화합물들을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 본원에서 개시된 바와 같은 화학식 (I) 및/또는 화학식 (II)의 화합물들의 예들은 신규한 조합의 치료 요법에 이용하기 위한 세균성 II형 토포이소머라제 억제제로서 유용할 수 있다.
신규한 조합의 치료 요법에서 또한 유용할 수 있는 DNA 자이라제에 대해 검증된 온-타겟 효소 활성을 갖는 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 다른 예로는 WO 2001/052845(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드(Vertex Pharmaceuticals Incorporated), 채립슨(Charifson) P. 외); WO 2001/052846(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 채립슨 P. 외); WO 2002/060879(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 그릴럿(Grillot) A. 외); WO 2003/105846(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 채립슨 P. 외); WO 2005/012292(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 채립슨 P. 외); WO 2006/022773(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 채립슨 P. 외); WO 2007/056330(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 채립슨 P. 외); WO 2009/061875(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 포스런드(Forslund) R. 외); WO 2009/076200(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 알라고바(Alargova) R. 외); WO 2012/097269(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 르 티란(Le Tiran) A. 외); WO 2012/097270(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 섀넌(Shannon) D. 외); WO 2012/097273(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 섀넌 D. 외); WO 2012/097274(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 섀넌 D. 외); WO 2012/177707(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 베나니(Bennani) Y.L. 외); WO 2014/014845(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 로커(Locher) C.P, 외); WO 2014/015105(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 오도드(O'Dowd) H. 외); WO 2011/032050(트리우스 테라퓨틱스 인코포레이티드(Trius Therapeutics, Inc.), 크레이튼(Creighton) C. 외); 및 WO 2012/125746(트리우스 테라퓨틱스 인코포레이티드, 벤센(Bensen) D. 외)에 개시된 화합물들을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제는 화학식 (I)의 화합물; 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그일 수 있으며, 여기서 Alk, A, X1, X2, X3 및 Z1은 다음과 같을 수 있다.
화학식 (I)
Figure pct00001
Alk는 임의로 치환된 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일 또는 C3-6시클로알킬일 수 있다. 예를 들면, Alk는 임의로 치환된 C1-6알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, Alk는 비치환된 C1-6알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, Alk는 에틸일 수 있다. 따라서 화학식 (I)에 따른 임의의 화합물인 Alk는 에틸일 수 있다.
A는 포화 또는 불포화된 일환식 C3-7시클로알킬, 포화 또는 불포화된 일환식 3-7원 헤테로고리, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8-10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-10원 헤테로사이클일, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택될 수 있고 임의로 치환될 수 있는 "고리 A"를 나타낸다. 예를 들면, 고리 A는 임의로 치환된 5-6원 헤테로-일환식 고리 또는 8-10원 융합 헤테로-이환식 고리일 수 있다. 다른 실시예에서, 고리 A는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리일 수 있다. 다른 실시예에서, 고리 A는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다.
X1은 CH, -N= 또는 C-R1일 수 있으며, 여기서 R1은 OH, 임의로 치환된 C1-3알킬, 임의로 치환된 C2-3알켄일, 임의로 치환된 C2-3알킨일, 임의로 치환된 C1-3알콕실, 할로, 할로 C1-3알킬, NH2, 임의로 치환된 NHC1-3알킬, 임의로 치환된 N(C1-3알킬)2, 임의로 치환된 SC1-3알킬 및 CN으로부터 선택될 수 있다.
X2은 CH, -N= 또는C-R2일 수 있으며, 여기서 R2는 OH, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)mOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mS(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m-5-10원 헤테로고리, 임의로 치환된 (CH2)m-5-10원 헤테로사이클릴, 할로, 임의로 치환된 할로 C1-3알킬, CN 및 임의로 치환된 (CH2)mNRaRb로부터 선택될 수 있다.
X3은 CH, -N= 또는 C-R3일 수 있으며, 여기서 R3은 OH, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)mOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mS(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m-5-10원 헤테로고리, 임의로 치환된 (CH2)m-5-10원 헤테로사이클일, 할로, 임의로 치환된 할로 C1-3알킬, CN 및 임의로 치환된 (CH2)mNRaRb로부터 선택될 수 있다.
하나의 실시예에서, R3은 임의로 치환된 5원 또는 6원 (CH2)m헤테로환식 고리일 수 있으며, 여기서 임의의 치환기는 OH, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)mOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mS(=O)C1-6알킬, 할로, 임의로 치환된 할로 C1-3알킬, CN, 임의로 치환된 (CH2)mNRaRb, 임의로 치환된 (CH2)p-4-6원 헤테로환식 고리, 임의로 치환된 (CH2)p-스피로-이환식-7-11원 헤테로환식 고리 및 임의로 치환된
Figure pct00002
(여기서, p는 0, 1, 2 및 3으로 선택된 정수이고,
Figure pct00003
는 임의로 치환된 4-6원 헤테로환식 고리 또는 임의로 치환된 스피로 이환식 7-11원 헤테로환식 고리를 나타낼 수 있음)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기일 수 있다.
다른 실시예에서, R3은 피리딘일, 피리미디닐, 피리다지닐 및 피라지닐로부터 선택되는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다.
Ra 및 Rb 각각은 H, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 및 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일로부터 독립적으로 선택될 수 있거나, Ra 및 Rb는 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일을 형성하기 위하여 함께 결합할 수 있다.
각각의 m은 0, 1, 2 및 3으로 독립적으로 선택된 정수일 수 있다. 예를 들면, m은 0 또는 1일 수 있다. 하나의 실시예에서, m은 0일 수 있다.
Z1은 H, 할로, C1-6알킬, 5원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 5원 헤테로환식 고리, 6원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 6원 헤테로환식 고리, OH, OC1-6알킬, C1-6알콕실, 시아노(CN), 카르보닐 잔기(=O), C(=O)OC1-6알킬, NH2, NH-C1-6알킬, N(C1-6알킬)2 및 C(=O)NH-C1-6알킬로부터 선택될 수 있다.
다른 실시예에서, Z1은 일반식인 (Y)qB(R4)-C(=O)-W-R5의 기를 포함하는 카르보닐일 수 있으며, 여기서:
q 는 0 또는 1의 정수일 수 있고;
Y 는 고리 A에 부착될 수 있으며 q가 0인 경우에 Y는 공유 결합, 스피로 고리 중심 또는 융합 고리 결합일 수 있다. 예를 들면, q가 0인 경우 Y는 공유 결합일 수 있다. 하나의 실시예에서, q가 1인 경우에 Y는 임의로 치환된 C1-3알킬렌, 임의로 치환된 C2-3알켄일렌 및 임의로 치환된 C2-3알킨일렌으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 C1-3알킬렌의 각각의 탄소 원자는 산소 또는 질소 헤테로원자 또는 C(=O)로 임의로 대체될 수 있다. 다른 실시예에서, Y는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -N(CH3)-, -CH2N(CH3)-, -N(CH3)CH2-, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 C=O로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 다른 실시예에서, q가 1인 경우에 Y는 메틸렌, NH, N(CH3)및 C(=O)로부터 선택될 수 있다.
B는 "고리 B"를 나타내며, 포화 또는 불포화된 일환식 C3-7시클로알킬, 포화 또는 불포화된 일환식 3-7원 헤테로고리, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8-10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-12원 헤테로사이클일, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴, 및 스피로 이환식 8-12원 헤테로환식 고리 시스템으로부터 선택될 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 B는 임의로 치환될 수 있다. 다른 실시예에서, 고리 B는 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8-10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-10원 헤테로사이클일 및 스피로 이환식 8-12원 헤테로환식 고리 시스템을 형성하기 위하여 고리 A와 함께 결합할 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 B는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 또는 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로환식 기일 수 있다. 예를 들면, 임의로 치환된 C5-6시클로알킬일 수 있다. 예를 들면, 시클로헥실 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환식 기일 수 있다. 예를 들면, 6원일 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 B는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로환식 기일 수 있고 디옥산 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제판, 이소옥사졸일 및 모르폴리닐을 포함한다. 하나의 실시예에서, 고리 B는 피페리딘일일 수 있다.
R4는 -C(=O)-W-R5 잔기와 동일한 고리 B 원자에 결합할 수 있으며, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, (C1-6알킬)tC3-7시클로알킬, (C1-6알킬)t아릴, (C1-6알킬)t헤테로사이클일, (C1-6알킬)t헤테로아릴, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, OH, C1-6알콕시, SO2H, SO2C1-6알킬, SH, SC1-6알킬, 할로, 할로 C1-6알킬, -NH(C=O)OC1-6알킬, -NH(C=O)OC(C1-3알킬)3으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 각각의 경우에 C1-3알킬, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일은, 예를 들면 NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, OH, C1-6알콕시, SO2H, SO2C1-6알킬, SH, SC1-6알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 임의적으로는 더 치환될 수 있거나, R4는 3 또는 4개의 탄소 원자의 사슬, 또는 임의적으로는 더 치환된 융합 탄소환식 또는 헤테로환식 고리를 형성하기 위해 인접한 B 고리 원자와 결합되는 탄소 및 헤테로원자들일 수 있다. 하나의 실시예에서, R4는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬일 수 있다. 다른 실시예에서, R4는 C1- 3알킬 또는 시클로프로필일 수 있다. 다른 실시예에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필일 수 있다. 하나의 실시예에서, R4는 메틸 또는 에틸일 수 있다.
-C(=O)-W-R5 잔기는 R4와 동일한 고리 B 원자에 결합할 수 있으며; 여기서 W는 O, NH 또는 N(C1-6알킬)일 수 있다. 하나의 실시예에서, W는 O일 수 있으며; R5는 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, S(O)2OH, S(O)2-C1-6알킬 또는 M으로부터 선택될 수 있으며, 이때 M은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄과 같은 약학적으로 허용되는 양이온들, 트리에틸아민으로부터 형성되는 염과 같은 알킬암모늄, 에탄올아민으로 형성된 것들과 같은 알콕시암모늄 및 에틸렌디아민으로부터 형성된 염들을 포함하는 군으로부터 선택된 1가 또는 2가의 양이온, 콜린, 또는 아르기닌, 라이신 또는 히스티딘 같은 아미노산들을 나타낸다. 하나의 실시예에서, R5는 H 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된 C1- 3알킬일 수 있다. 다른 실시예에서, R5는 H일 수 있다.
다른 실시예에서, Z1은 일반식 (CH2)sC(OH)(R6)(R7)의 기를 포함하는 알코올 또는 이의 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트 또는 프로드러그이고; 여기서 OH, R6 및 R7 기는 각각 동일한 탄소 원자에 부착되고;
여기에서 s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수일 수 있다. 하나의 실시예에서, s는 0 또는 1일 수 있다. 하나의 실시예에서, s는 0이다.
R6은 H일 수 있거나, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)tOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tOC(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tS(=O)C1-6알킬, 할로, 임의로 치환된 할로 C1-3알킬 및 임의로 치환된 (CH2)tNRaRb로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, R6은 H 또는 임의로 치환된 C1-3알킬일 수 있다. 예를 들면, 메틸 및 에틸일 수 있다.
R7은 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로환식 고리, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리, 임의로 치환된 (CH2)tOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tOC(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tS(=O)C1-6알킬, 할로, 임의로 치환된 할로 C1-3알킬 및 임의로 치환된 (CH2)tNRaRb로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, R7은 임의로 치환된 C1- 3알킬로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 메틸 및 에틸, 임의로 치환된 할로 C1- 3알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, R7은 CHF2, CH2CHF2, CF3 및 CH2CF3으로부터 선택될 수 있다. 하나의 실시예에서, R7은 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 고리일 수 있다. 하나의 실시예에서, R7은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실로부터 선택될 수 있다. 다른 실시예에서, R7은 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일 고리(예를 들어, 모르폴리닐), 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리(예를 들어, 이미다졸일 및 피리딘일과 같이 적어도 하나의 질소 헤테로원자를 포함함)일 수 있다.
t는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있다. 예를 들면, t는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수일 수 있다.
다른 실시예에서, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 4-6원 헤테로환식 고리 또는 C3-7시클로알킬 고리를 형성한다.
하나의 실시예에서, 프로드러그는 하이드록실 잔기로부터 형성된 에스테르, 카바메이트, 포스페이트 또는 설페이트로부터 선택될 수 있다.
다른 실시예에서, Z1은 일반식 (CH2)vNRS(=O)2R8 또는 (CH2)vS(=O)2NR9R10의 기를 포함하는 술폰아미드 또는 일반식 (CH2)vNRS(=O)2NR9R10의 기를 포함하는 술파미드일 수 있으며;
여기서, v는 0, 1, 2 또는 3의 정수일 수 있다. 예를 들면, v는 0 또는 1일 수 있다.
R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬일 수 있다. 예를 들면, R은 H일 수 있고;
R8, R9 및 R10은 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며, 추가로 여기서 각각의 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리는 임의로 치환될 수 있거나;
R9 및 R10은 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3-6원 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
화학식 (I)의 하나의 실시형태에서:
Alk 는 비치환된 C1-6알킬일 수 있다. 예를 들면, Alk는 에틸일 수 있다.
고리 A는 임의로 치환된 5-6원 헤테로-일환식 고리 또는 8-10원 융합 헤테로-이환식 고리일 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 A는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리일 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 A는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다.
X1은 CH, -N= 또는 C-R1일 수 있고, 여기서 R1은 OH, 임의로 치환된 C1-3알킬, 임의로 치환된 C2-3알켄일, 임의로 치환된 C2-3알킨일, 임의로 치환된 C1-3알콕실, 할로, 할로 C1 - 3알킬, NH2, 임의로 치환된 NHC1 - 3알킬, 임의로 치환된 N(C1 - 3알킬)2, 임의로 치환된 SC1 - 3알킬 및 CN으로부터 선택될 수 있다. 하나의 실시예에서, R1은 할로 또는 C1 - 3알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, X1은 CH일 수 있다.
X2는 CH 또는 -N=일 수 있다.
X3은 CH, -N= 또는 C-R3일 수 있다. 하나의 실시예에서, X3은 C-R3일 수 있고, 여기서 R3은 할로 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다. 하나의 실시예에서, X3은 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리일 수 있고;
Z1은 H, 할로, C1-6알킬, 5원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 5원 헤테로환식 고리, 6원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 6원 헤테로환식 고리, OH, OC1-6알킬, C1-6알콕실, 시아노(CN), 카르보닐 잔기(=O), C(=O)OC1-6알킬, NH2, NH-C1-6알킬, N(C1-6알킬)2 및 C(=O)NH-C1-6알킬로부터 선택될 수 있으며; 여기서 Z1은 임의적으로는 더 치환될 수 있다.
하나의 실시예에서, 고리 A, R3 및/또는 Z1에 대한 임의의 치환기들로는 할로, C1-6알킬, 5원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 5원 헤테로환식 고리, 6원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 6원 헤테로환식 고리, OH, OC1-6알킬, C1-6알콕실, 시아노(CN), 카르보닐 잔기(=O), C(=O)OC1- 6알킬, NH2 , NH-C1 - 6알킬, N(C1 - 6알킬)2 및 C(=O)NH-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
X2가 CH일 수 있는 본 실시형태에 따른 적합한 화합물들로는 WO 2007/148093에서 이미 개시된 바와 같은 화합물 실시예 1 내지 179 중 임의의 하나, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
Figure pct00009
X2가 -N=일 수 있는 본 실시형태에 따른 적합한 화합물은 WO 2009/074810에서 이미 개시된 바와 같은 화합물 실시예 1 및 2 중 임의의 하나, 및 이의 염, 라세미화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
1) 1-(4, 6-디-피리딘-3-일-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-에틸우레아; 및
2)1-(4, 6-디(피라진-2-일)-티아졸로[5,4-c]피리딘-2-일)-3-에틸우레아.
화학식 (I)의 하나의 실시형태에서:
Alk는 비치환된 C1-6알킬일 수 있다. 예를 들면, Alk는 에틸일 수 있다.
고리 A는 임의로 치환된 5-6원 헤테로-일환식 고리 또는 8-10원 융합 헤테로-이환식 고리일 수 있다. 예를 들면, 고리 A는 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리일 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 A는 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다.
X1은 CH, -N= 또는 C-R1일 수 있고, 여기서 R1은 H, OH, 임의로 치환된 C1-3알킬, 임의로 치환된 C2-3알켄일, 임의로 치환된 C2-3알킨일, 임의로 치환된 C1-3알콕실, 할로, 할로 C1-3알킬, NH2, 임의로 치환된 NHC1-3알킬, 임의로 치환된 N(C1-3알킬)2, 임의로 치환된 SC1-3알킬 및 CN으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, R1은 할로 또는 C1-3알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, X1은 CH일 수 있다.
X2는 CH, -N= 또는 C-R2일 수 있다. 예를 들면, X2는 CH 또는 C-R2일 수 있고, 여기서 R2는 할로, OH, 임의로 치환된 C1 - 6알킬, 임의로 치환된 OC1 - 6알킬 및 임의로 치환된 C1-6알콕실로부터 선택될 수 있다.
X3은 CH, -N= 또는 C-R3일 수 있고, 여기서 R3은 할로 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다. 예를 들면, 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다. 예를 들면, X3은 CH 또는 -N=일 수 있다.
Z1은 H, 할로, C1-6알킬, 5원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 5원 헤테로환식 고리, 6원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 6원 헤테로환식 고리, OH, OC1-6알킬, C1-6알콕실, 시아노(CN), 카르보닐 잔기(=O), C(=O)OC1-6알킬, NH2, NH-C1-6알킬, N(C1-6알킬)2 및 C(=O)NH-C1-6알킬로부터 선택될 수 있고; 여기서 Z1은 임의적으로는 더 치환될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 고리 A, R2, R3및/또는 Z1에 대한 임의의 치환기들로는 할로, C1-6알킬, 5원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 5원 헤테로환식 고리, 6원 헤테로아릴 고리들을 포함하는 6원 헤테로환식 고리, OH, OC1-6알킬, C1-6알콕실, 시아노(CN), 카르보닐 잔기(=O), C(=O)OC1-6알킬, NH2, NH-C1-6알킬, N(C1-6알킬)2, 및 C(=O)NH-C1-6알킬로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, X2는 CH일 수 있고 X3은 CH일 수 있다.
하나의 실시형태에서, X2는 CH일 수 있고 X3은 N일 수 있다.
하나의 실시형태에서, X2는 N일 수 있고 X3은 CH일 수 있다.
하나의 실시형태에서, X2는 N 일 수 있고 X3은 N일 수 있다.
다른 실시형태에서, X2는 C-R2일 수 있고 X3은 CH일 수 있다.
다른 실시형태에서, X2는 C-R2일 수 있고 X3은 N일 수 있다.
또 다른 실시형태에서, X2는 C-R2일 수 있고 X3은 C-R3일 수 있다.
본 실시형태에 따른 화합물들의 적합한 예로는 WO 2009/074812에서 이미 개시된 바와 같은 화합물 실시예 1 내지 79 중 임의의 하나, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
1) 1-에틸-3-(5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아;
2) 2-{5-[2-(3-에틸-우레이도)-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드;
3) 1-에틸-3-[5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
4) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-피리딘-3-일-벤조티아졸-2-일)-우레아;
5) 1-(5-([1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘-6-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
6) 1-에틸-3-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-6-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
7) 1-에틸-3-(5-(테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
8) 1-(5-(3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
9) 1-에틸-3-(5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
10) 1-에틸-3-(5-(5-(2-옥소피리딘-1(2H)-일)피라진-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
11) 1-에틸-3-(5-(2-(하이드록시메틸)-1-메틸-1H-이미다졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
12) 에틸 2-(5-(2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)-2-옥소피리딘-1(2H)-일)아세테이트;
13) 1-(5-(1-(2-에톡시에틸)-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
14) 1-에틸-3-(5-(6-메틸-2-옥소-2H-피란-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
15) 메틸 5-(2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피콜리네이트;
16) 1-에틸-3-(5-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
17) 1-(5-(1H-피라졸-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
18) 1-에틸-3-(5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
19) 1-에틸-3-(5-(4-메틸-3,4-디하이드로-2H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-7-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
20) 1-에틸-3-(5-(이소퀴놀린-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
21) 1-(5-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
22) 1-에틸-3-(5-(2-메톡시티아졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
23) 1-에틸-3-(5-(2-하이드록시티아졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
24) 1-에틸-3-(5-(이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
25) 1-(5-([1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-6-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
26) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
27) 1-에틸-3-(5-(6-모르폴리노피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
28) 1-(5-(2-(1H-이미다조l-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
29) 1-에틸-3-(5-(2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
30) 1-에틸-3-(5-(6-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
31) 1-에틸-3-(5-(1-(2-메톡시에틸)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
32) 1-에틸-3-(5-(1-(2-하이드록시에틸)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
33) 1-에틸-3-(5-(6-메틸-1-((6-메틸피리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
34) 1-에틸-3-(5-(6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
35) 1-에틸-3-(5-(6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-2-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
36) 1-에틸-3-(5-(6-메틸-2-옥소-1-(1-(피리딘-2-일)에틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
37) 에틸 7-(2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)-1-메틸-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카르복실레이트;
38) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리딘-2-일)아세트아미드;
39) 에틸 2-(4-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일)아세테이트;
40) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-메틸-2-옥소-2H-피란-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
41) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
42) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아 하이드로클로라이드;
43) 메틸 1-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복실레이트;
44) 1-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산;
45) 메틸 1-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복실레이트;
46) 1-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피페리딘-3-카르복시산;
47) 메틸 2-(4-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)-1H-피라졸-1-일)프로파노에이트;
48) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
49) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-메틸-2-옥소-1-(피리딘-3-일메틸)-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
50) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-메틸-1-((1-메틸피롤리딘-3-일)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
51) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-메틸-1-((1-메틸피페리딘-2-일)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
52) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-메틸-1-((1-메틸-1H-이미다조l-4-일)메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
53) t-부틸 2-((4-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)-6-메틸-2-옥소피리딘-1(2H)-일)메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트;
54) 1-(5-(1-(3-(디메틸아미노)프로필)-6-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
55) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
56) 1-에틸-3-[6-플루오로-5-(4-메톡시-피리딘-2-일)-벤조티아졸-2-일]-우레아;
57) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(4-메틸피페라진-1-일)피리미딘-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
58) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
59) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(5-하이드록시피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
60) 5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)-N'-하이드록시피콜린이미드아미드;
61) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
62) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(1-(2-모르폴리노에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
63) 1-(5-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)-6-플루오로벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
64) t-부틸 3-((4-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)-2,2'-디옥소-2H-1,4'-바이피리딘-1'(2'H)-일)메틸)피페리딘-1-카르복실레이트;
65) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
66) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(6-(모르폴리노메틸)피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
67) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-옥소-1-(피롤리딘-3-일)-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
68) 2-{5-[2-(3-에틸-우레이도)-6-플루오로-벤조티아졸-5-일]-피리딘-2-일}-N-메틸-아세트아미드;
69) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(티아졸-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
70) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-(2-(메틸술포닐)피리미딘-5-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
71) 1-에틸-3-(6-메톡시-5-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
72) 1-에틸-3-(6-메톡시-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d] 티아졸-2-일)우레아;
73) 1-에틸-3-(6-메틸-5-(피리딘-3-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
74) 1-에틸-3-(6-메틸-5-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-2-일)우레아;
75) 1-에틸-3-(6-(피리딘-3-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)우레아;
76) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)티아졸로[5,4-b]피리딘-6-일)피리딘-2-일) 아세트아미드;
77) 1-에틸-3-(6-(6-메틸-2-옥소-2H-피란-4-일)티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일)우레아;
78) 1-에틸-3-(6-플루오로-5-{6-메틸-1-[1-(6-메틸-피리딘-3-일)-에틸]-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일}-벤조티아졸-2-일)-우레아; 및
79) 1-에틸-3-{6-플루오로-5-[1-(3-메톡시-피리딘-2-일메틸)-2-옥소-1,2-디하이드로-피리딘-4-일]-벤조티아졸-2-일}-우레아.
화학식 (I)의 하나의 실시형태에서:
Alk, 고리 A, X1 및 X2는 앞서 정의된 바와 같고;
X3은 CH, -N= 또는 C-(Y1)nR3일 수 있고, 여기서 R3은 앞서 정의된 바와 같을 수 있다. 하나의 실시예에서, R3은 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다. 다른 실시예에서, R3은 임의로 치환된 6원 헤테로아릴 고리일 수 있다
n은 0 또는 1의 정수일 수 있고, n이 0이면 Y1은 공유 결합일 수 있거나 결손될 수 있으며, n 이 1이면 Y1은 O, C(=O)으로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, Y1은 C1-6알킬렌일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 C1-3알킬렌일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 -CH2-, C1- 6알킬O-, 예를 들면 -CH2O-와 같은 C1- 3알킬O-일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 C1- 6알킬NH-일 수 있다. 다른 실시예에서, Y1은 -CH2NH-와 같은 C1-3알킬N(C1-3알킬)-일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 -CH2N(Me)-일 수 있다. 다른 실시예에서, Y1은 C2-6알켄일렌일 수 있다. 예를 들면, Y1은 C2-3알켄일렌일 수 있다. 다른 실시예에서, Y1은 C2-6알킨일렌일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 C2-3알킨일렌, -CH2N(C1-3알킬)-, NH, N(C1-3알킬)일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 N(Me), -C(O)NH-, -C(O)N(C1-3알킬)-일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 -C(O)N(Me)-, -NHC(O)-, -C(C1-3알킬)=N-O- 및 -CH=N-O-일 수 있다. 하나의 실시예에서, Y1은 -C(Et)=N-O- 또는 -C(Me)=N-O-일 수 있다.
Z1은 일반식 -(Y)qB(R4)-C(=O)-W-R5의 기를 포함하는 카르보닐일 수 있으며;
여기서, q는 0 또는 1의 정수일 수 있다.
Y는 고리 A에 부착되고, q가 0이면 Y는 공유 결합, 스피로 고리 중심 또는 융합 고리 결합이며; 하나의 실시예에서 Y는 q가 0인 경우에 공유 결합이거나; q가 1일 때 Y는 임의로 치환된 C1-3알킬렌, 임의로 치환된 C2-3알켄일렌 및 임의로 치환된 C2-3알킨일렌으로부터 선택되며, 여기서 C1-3알킬렌의 각각의 탄소 원자는 산소 또는 질소 헤테로원자 또는 C(=O)에 의해 임의로 대체될 수 있다. 하나의 실시예에서, Y는 -C(O)NH- 또는 -NHC(O)-, -NH-, -CH2NH-, -NHCH2-, -N(CH3)-, -CH2N(CH3)-, -N(CH3)CH2-, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌 및 C=O를 포함하는 군으로부터 선택될 수 있다. 하나의 실시예에서, Y는 q가 1일 때 메틸렌, NH, N(CH3) 및 C(=O)로부터 선택될 수 있다.
B는 "고리 B"를 나타내고, 포화 또는 불포화된 일환식 C3-7시클로알킬, 포화 또는 불포화된 일환식 3-7원 헤테로 고리, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8-10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-12원 헤테로사이클일, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 스피로 이환식 8-12원 헤테로환식 고리 시스템으로부터 선택될 수 있으며; 또한 고리 B는 임의로 치환될 수 있거나; 고리 B는 고리 A와 함께 결합하여 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8-10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-10원 헤테로사이클일 및 스피로 이환식 8-12원 헤테로환식 고리 시스템을 형성한다. 예를 들면, 고리 B는 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 또는 임의로 치환된 4원, 5원, 6원 또는 7원 헤테로환식 기일 수 있다. 예를 들면, 고리 B는 임의로 치환된 C5-6시클로알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 B는 시클로헥실 또는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로환식 기일 수 있다. 하나의 실시예에서, 고리 B는 6원 헤테로환식 기일 수 있다.
하나의 실시예에서, 고리 B는 질소 및/또는 산소를 포함하는 헤테로환식 기일 수 있으며, 디옥산, 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제판, 이소옥사졸일 및 모르폴리닐을 포함한다.
하나의 실시예에서, 고리 B는 피페리딘일, 피롤리딘일, 아제판, 이소옥사졸일 및 모르폴리닐로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, 고리 B는 피페리딘일일 수 있다.
R4는 -C(=O)-W-R5 잔기와 동일한 고리 B 원자에 결합할 수 있고, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, (C1-6알킬)tC3-7시클로알킬, (C1-6알킬)t아릴, (C1-6알킬)t헤테로사이클일, (C1-6알킬)t헤테로아릴, NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, OH, C1-6알콕시, SO2H, SO2C1 - 6알킬, SH, SC1 - 6알킬, 할로, 할로 C1 - 6알킬, -NH(C=O)OC1- 6알킬, -NH(C=O)OC(C1-3알킬)3으로부터 선택될 수 있으며, 여기서 각각의 경우의 C1 - 3알킬, C1-6알킬, C2 - 6알켄일, C2 - 6알킨일, C3 - 7시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일은, 예를 들면 NH2, NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, OH, C1-6알콕시, SO2H, SO2C1-6알킬, SH, SC1-6알킬 및 할로로부터 선택된 하나 이상의 치환기와 임의적으로는 더 치환될 수 있거나, R4는 3개 또는 4개의 탄소 원자들의 사슬, 또는 인접한 B 고리 원자와 결합하여 임의적으로 더 치환된 융합 탄소환식 또는 헤테로환식 고리를 형성하는 탄소 및 헤테로원자이다. 예를 들면, R4는 C1-6알킬 또는 C3-7시클로알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, R4는 C1-3알킬 또는 시클로프로필일 수 있다. 하나의 실시예에서, R4는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필일 수 있다. 하나의 실시예에서, R4는 메틸 또는 에틸일 수 있다
-C(=O)-W-R5 잔기는 R4와 동일한 고리 B 원자에 결합 할 수 있고; 여기서 W는 O, NH 또는 N(C1- 6알킬)일 수 있다. 예를 들면, W는 산소일 수 있고; R5는 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, S(O)2OH, S(O)2-C1-6알킬 또는 M으로부터 선택될 수 있으며, 이때 M은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄과 같은 약학적으로 허용되는 양이온들, 트리에틸아민으로부터 형성되는 염과 같은 알킬암모늄, 에탄올아민으로 형성된 것들과 같은 알콕시암모늄 및 에틸렌디아민으로부터 형성된 염들을 포함하는 군으로부터 선택된 1가 또는 2가의 양이온, 콜린 또는 아르기닌, 라이신 또는 히스티딘 같은 아미노산들을 나타낸다. 예를 들면, R5는 H 또는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필로부터 선택된 C1-3알킬일 수 있다. 하나의 실시예에서, R5는 H일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 고리 A 및/또는 고리 B는 하나 이상의 치환기로 임의적으로 치환될 수 있다. 예를 들면, 하나 또는 두개의 임의의 치환기들은 예를 들어 메틸 같은 C1-3알킬, OH, =O, 예를 들어 F와 같은 할로, 및 예를 들어 메톡시 같은 C1-3알콕시로부터 독립적으로 선택된다.
본 실시형태에 따른 적합한 화합물의 예로는 WO 2012/045124에서 이미 개시된 바와 같은 화합물 실시예 1 내지 234 중 임의의 하나, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
1) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
2) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-2-메틸-피페리딘-2-카르복시산;
3) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-3-카르복시산;
4) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
5) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-3-메틸-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
6) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
7) 1-[5-[7-(5,6-디메톡시-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
8) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
9) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3,4-디메틸-피페리딘-4-카르복시산;
10) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-플루오로-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
11) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-피라진-2-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
12) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
13) 1-[5-[7-(3-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
14) 1-[5-[7-(5-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
15) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
16) 1-[5-[7-(4-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
17) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메톡시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
18) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(3-플루오로-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
19) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-옥사졸-2-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
20) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-티아졸-5-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
21) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-티아졸-4-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
22) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-헥스-1-인일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
23) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-메톡시티아졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
24) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(1-메틸피라졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
25) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(1H-피라졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
26) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-하이드록시-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
27) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[4-(하이드록시메틸)티아졸-2-일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
28) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-에틴일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
29) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-피라졸-1-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
30) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(1-메틸피롤-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
31) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
32) 1-[5-[7-(6-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
33) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-이미다졸-1-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
34) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-플루오로피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
35) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[5-(트리플루오로메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
36) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-3-플루오로-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
37) 1-[5-[7-에틸-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
38) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-메틸-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
39) 1-[5-[7-시클로헥실-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
40) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피라진-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
41) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(1-페닐트리아졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
42) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-메톡시피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
43) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-메틸피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
44) 1-[5-[7-(2-시아노피리미딘-4-일)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
45) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
46) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
47) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-테트라하이드로피란-4-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
48) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-이소프로폭시피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
49) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[6-(2-메톡시에톡시)-2-메틸-피리미딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
50) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(1-메틸트리아졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
51) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메톡시피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
52) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-메톡시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
53) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-플루오로-6-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
54) 1-[5-[7-(3, 5-디플루오로-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
55) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(3-플루오로-4-메톡시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
56) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메톡시피라진-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
57) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(1-이소프로필-6-옥소-피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
58) 1-[5-[7-(5-시아노-6-메틸-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
59) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
60) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-에틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
61) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(3-메톡시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
62) 1-[5-[7-(3-아미노-6-메톡시-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
63) 1-[5-[7-(5-시아노-3-플루오로-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
64) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(3-메톡시-6-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
65) 1-[5-[7-(3-시아노-5-메틸-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
66) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸피라진-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
67) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-피리미딘-4-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
68) 1-[5-[7-(4-에톡시-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
69) 1-[5-[7-(5-시아노-3-메틸-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
70) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-푸로[3,2-c]피리딘-4-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
71) 1-[5-[7-[3-시아노-4-(디메틸아미노)-2-피리딜]-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
72) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-메톡시이미노메틸]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
73) 1-[5-[7-(6-t-부톡시피라진-2-일)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
74) 1-[5-[7-(1-아세틸-4-피페리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
75) 1-[5-[7-[2-(디메틸아미노)티아졸-5-일]-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
76) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-모르폴리노티아졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
77) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-에틸티아졸-5-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
78) 1-[5-[7-(2-에톡시티아졸-5-일)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
79) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(1-메틸-2-옥소-4-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
80) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[1-(2-메톡시에틸)-6-옥소-피리미딘-4-일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
81) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-메톡시피라진-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
82) 1-[5-[7-[5-(시아노메틸)-2-피리딜]-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
83) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-에틸피라진-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
84) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(3-메틸피라진-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
85) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-플루오로-4-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
86) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(3-메톡시피라진-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
87) 1-[5-[7-시클로프로필-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
88) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-N-메톡시-C-메틸-카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
89) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
90) 1-[5-[7-(3-시아노-4-메톡시-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
91) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[에틸(메틸)카르바모일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
92) 1-[5-[7-(5-시아노-4-메틸-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
93) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(3-플루오로-5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
94) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-C-메틸-N-(2,2,2-트리플루오로에톡시)카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
95) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-N-하이드록시-C-메틸-카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
96) 1-[5-[7-[(E)-N-에톡시-C-메틸-카르본이미도일]-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
97) 1-[5-[7-(에틸카르바모일)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
98) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
99) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-피라진-2-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
100) 1-[5-[7-(4-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-에틸-피페리딘-4-카르복시산;
101) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
102) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메톡시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
103) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-2-피리딜]피페리딘-4-카르복시산;
104) 1-[5-[7-(3-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-에틸-피페리딘-4-카르복시산;
105) 1-[5-[7-(5-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-에틸-피페리딘-4-카르복시산;
106) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
107) 1-[5-[7-브로모-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-에틸-피페리딘-4-카르복시산;
108) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피라진-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
109) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
110) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
111) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-옥소-1H-피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
112) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피라진-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
113) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
114) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-모르폴리노-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
115) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-플루오로페닐)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
116) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-N-메톡시-C-메틸-카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
117) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
118) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-피라진-2-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
119) 1-[5-[7-브로모-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
120) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
121) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(6-메톡시피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
122) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메톡시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
123) 1-[5-[7-(4-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
124) 1-[5-[7-(5-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
125) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
126) 1-[5-[7-(3-시아노-2-피리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
127) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(4-메톡시피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-프로필-피페리딘-4-카르복시산;
128) 4-아미노-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
129) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-페닐-피페리딘-4-카르복시산;
130) 4-시아노-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
131) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-4-카르복시산;
132) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메톡시-피페리딘-4-카르복시산;
133) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸술포닐-피페리딘-4-카르복시산;
134) 4-벤질-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
135) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-플루오로-피페리딘-4-카르복시산;
136) 4-알릴-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
137) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-이소프로필-피페리딘-4-카르복시산;
138) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸술파닐-피페리딘-4-카르복시산;
139) 4-알릴-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-피라진-2-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
140) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르복시산;
141) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-(메톡시메틸)피페리딘-4-카르복시산;
142) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-(트리플루오로메틸)피페리딘-4-카르복시산;
143) 4-시클로프로필-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
144) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[2-(3-메틸이미다졸-4-일)에틴일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
145) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(티아졸-2-일카르바모일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
146) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(피리미딘-2-카르보닐아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
147) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[[메틸(피리미딘-2-일)아미노]메틸]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
148) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[2-(3-피리딜)에틴일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
149) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(피리딘-2-카르보닐아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
150) 1-[5-[7-(2-시클로펜틸에틴일)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
151) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[2-(4-피리딜)에틴일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
152) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[2-(6-메톡시-2-피리딜)에틴일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
153) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[2-(5-메틸-1, 3,4-티아디아졸-2-일)에틴일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
154) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리미딘-2-일에틴일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
155) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리미딘-4-일에틴일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
156) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-티아졸-2-일에틴일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
157) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피라진-2-일에틴일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
158) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(모르폴리노메틸)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
159) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(모르폴린-4-카르보닐)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
160) 1-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]메틸]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
161) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-4-플루오로-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
162) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-4-(2-피리딜)티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
163) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-2-메틸-피롤리딘-2-카르복시산;
164) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복시산;
165) 2-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1,3,4,5,6,6a-헥사하이드로시클로펜타[c]피롤-3a-카르복시산;
166) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-아제판-4-카르복시산;
167) 메틸 4-(t-부톡시카르보닐아미노)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
168) 메틸 4-아미노-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
169) 메틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트;
170) 메틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3-메틸-4-옥소-피페리딘-3-카르복실레이트;
171) 에틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트;
172) 메틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-하이드록시-3-메틸-피페리딘-3-카르복실레이트;
173) 메틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-4-카르복실레이트;
174) 에틸 4-시아노-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
175) 메틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메톡시-피페리딘-4-카르복실레이트;
176) 에틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸술포닐-피페리딘-4-카르복실레이트;
177) 에틸 4-벤질-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복실레이트;
178) 에틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-테트라하이드로피란-4-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트;
179) 에틸 1-[5-[7-(1-아세틸-4-피페리딜)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트;
180) 메틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3-(트리플루오로메틸)피롤리딘-3-카르복실레이트;
181) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-3-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
182) 1-[4-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
183) 3-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-2-피리딜]-5-메틸-4H-이소옥사졸-5-카르복시산;
184) 에틸 3-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-2-피리딜]-5-메틸-4H-이속사졸-5-카르복실레이트;
185) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-페닐-피페리딘-4-카르복스아미드;
186) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-N-메틸술포닐-피페리딘-4-카르복스아미드;
187) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-N-(2-하이드록시에톡시)-C-메틸-카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
188) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-N-(2-메톡시에톡시)-C-메틸-카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
189) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-메톡시이미노메틸]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
190) 7-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-2-메틸-3-옥소-4H-피리도[3,2-b][1,4]옥사진-2-카르복시산;
191) 에틸 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복실레이트;
192) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-카르보닐]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
193) 1-[5-[7-카르바모일-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-에틸-피페리딘-4-카르복시산;
194) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-메톡시에톡시메틸)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
195) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리다진-3-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
196) 5-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-1,3-디옥산-2-카르복시산;
197) 1-[5-[7-(4,5-디하이드로이소옥사졸-3-일)-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-에틸-피페리딘-4-카르복시산;
198) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
199) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-포르밀-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
200) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-메톡시-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
201) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3-메틸-피롤리딘-3-카르복시산;
202) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(메톡시메틸)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
203) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(메톡시메틸)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
204) 1-[5-[7-[(E)-에톡시이미노메틸]-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
205) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
206) 3-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피롤리딘-3-카르복시산;
207) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-프로파노일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
208) 1-[5-[7-브로모-2-(에틸카르바모일아미노)-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
209) 4-에틸-1-[4-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
210) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-4-(2-피리딜)티아졸로[5,4-c]피리딘-6-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
211) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(Z)-C-에틸-N-메톡시-카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
212) 4-에톡시-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
213) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
214) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-4-메틸-피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
215) 1-[5-[7-브로모-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
216) 에틸 5-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]아미노]-2-메틸-1,3-디옥산-2-카르복실레이트;
217) 1-[5-[7-[5-[(4, 4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]-2-피리딜]-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
218) 4-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-메틸-아미노]-1-메틸-시클로헥산카르복시산;
219) 2-에틸-7-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-7-아자스피로[3.5]노난-2-카르복시산;
220) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]-4-메톡시-피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
221) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]티아졸-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
222) 4-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]아미노]-1-메틸-시클로헥산카르복시산;
223) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(C-에틸-N-메톡시-카르본이미도일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
224) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(E)-C-에틸-N-메톡시-카르본이미도일]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
225) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[(Z)-메톡시이미노메틸]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
226) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
227) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-피라졸-1-일-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-7-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
228) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-피리미딘-2-일-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
229) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1H-벤즈이미다졸-5-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
230) 4-에틸-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-피라졸-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피리미딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산;
231) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-피라졸-1-일-이미다조[1,2-a]피리딘-7-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
232) 4-에틸-1-(3-{2-[(에틸카르바모일)아미노]-7-(피리딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일}-1,2,4-티아디아졸-5-일)피페리딘-4-카르복시산;
233) 1-(5-{2-[(에틸카르바모일)아미노]-7-(피리딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-5-일}-1,2,4-티아디아졸-3-일)-4-메틸피페리딘-4-카르복시산; 및
234) 디에틸 1,1'-({2-[(에틸카르바모일)아미노]-1,3-벤조옥사졸-5,7-디일}디피리미딘-5,2-디일)비스(4-에틸피페리딘-4-카르복실레이트).
화학식 (I)의 하나의 실시형태에서:
Alk, 고리 A, X1, X2 및 X3은 앞서 정의된 바와 같고;
Z1은 일반식 (CH2)sC(OH)(R6)(R7)의 기를 포함하는 알코올 또는 이의 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트 또는 프로드러그이고; 여기서 OH, R6 및 R7 기는 각각 동일한 탄소 원자에 부착되고;
s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수일 수 있다. 예를 들면, s는 0 또는 1일 수 있다. 하나의 실시예에서, s는 0일 수 있다.
R6은 H일 수 있거나 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)tOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tOC(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tS(=O)C1-6알킬, 할로, 임의로 치환된할로 C1-3알킬 및 임의로 치환된 (CH2)tNRaRb로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, R6은 H 또는 메틸이나 에틸과 같은 임의로 치환된 C1-3알킬일 수 있다.
R7은 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일 고리, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리, 임의로 치환된 (CH2)tOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tOC(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tS(=O)C1-6알킬, 할로, 임의로 치환된할로 C1-3알킬 및 임의로 치환된 (CH2)tNRaRb로부터 선택될 수 있다. 예를 들면, R7은 메틸 또는 에틸과 같은 임의로 치환된 C1- 3알킬, CHF2, CH2CHF2, CF3 또는 CH2CF3과 같은 임의로 치환된 할로 C1-3알킬, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실과 같은 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 고리, 모르폴리닐과 같은 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일 고리, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리로부터 선택될 수 있다. 예를 들면 R7은 이미다졸일 또는 피리딘일일 수 있다.
t는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수일 수 있다. 예를 들면, t는 1, 2 또는 3으로부터 선택된 정수일 수 있다.
또는, R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 4-6원 헤테로환식 고리 또는 C3-7시클로알킬 고리를 형성하고;
또한 프로드러그는 하이드록실 잔기로부터 형성된 에스테르, 카바메이트, 포스페이트 또는 설페이트로부터 선택될 수 있다.
R6 및 R7의 적합한 임의의 치환기들로는 OH, 메틸과 같은 C1-3알킬, CHF2 및 CF3과 같은 할로 C1-3알킬, CO2H, CO2C1-4알킬, 메톡시와 같은 C1-3알콕실, 옥소(=O), NH2, NHC1-3알킬 및 N(C1-3알킬)2로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기, 예를 들어 1개 또는 2개 치환기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 실시형태에 따른 화합물들의 예로는 WO 2013/138860에서 이미 개시된 바와 같은 화합물 실시예 1 내지 202 중 임의의 하나, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
1) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
2) 1-에틸-3-[7-[4-[(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
3) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
4) 1-에틸-3-[6-플루오로-5-[6-[하이드록시(3-피리딜)메틸]-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
5) 1-(2-하이드록시에틸)-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
6) 1-에틸-3-[5-[5-(1-하이드록시에틸)피라진-2-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
7) 1-[5-[2-[(1S*,2R*)-1,2-디하이드록시프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(1-[5-[2-[(1S,2R)-1,2-디하이드록시프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아와 1-[5-[2-[(1R,2S)-1,2-디하이드록시프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아의 혼합물);
8) 1-[5-[2-[(3R*,4S*)-3,4-디하이드록시테트라하이드로피란-4-일]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(1-[5-[2-[(3R,4S)-3,4-디하이드록시테트라하이드로피란-4-일]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아와 1-[5-[2-[(3S,4R)-3,4-디하이드록시테트라하이드로피란-4-일]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아의 혼합물);
9) 1-에틸-3-[5-[4-(1-하이드록시에틸)트리아졸-1-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
10) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-피리미딘-2-일-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
11) 1-에틸-3-[5-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)이미다졸-1-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
12) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
13) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(메톡시메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
14) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[(6-메틸-3-피리딜)메톡시]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
15) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(메틸술파닐메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
16) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(메틸술핀일메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
17) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
18) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
19) 4-[1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에톡시]-4-옥소-부탄산;
20) O4-[1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] O1-메틸 부탄디오에이트;
21) 4-[1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에톡시]-4-옥소-부탄산;
22) 1-에틸-3-[5-[2-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
23) 1-에틸-3-[5-[2-[(1S)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
24) 1-에틸-3-[5-[6-[하이드록시-(1-메틸이미다졸-2-일)메틸]-3-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
25) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[5-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
26) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(피롤리딘-1-일메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
27) 1-에틸-3-[5-[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
28) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
29) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
30) 1-에틸-3-[7-[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
31) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
32) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-모르폴리노에톡시)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
33) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(1-모르폴리노에틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
34) 1-[7-[4-[(3, 3-디플루오로피롤리딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
35) 1-에틸-3-[7-[4-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
36) 1-에틸-3-[7-[4-[[(3R)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
37) 1-[7-[4-[(3, 3-디플루오로-1-피페리딜)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
38) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(3-모르폴리노프로폭시)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
39) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-피라진-2-일-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
40) 1-[5-[2-(1,2-디하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
41) 1-[7-(디메틸아미노메틸)-6-하이드록시-5-[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
42) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[[(3R)-3-메톡시피롤리딘-1-일]메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
43) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(6-메틸피리미딘-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
44) 1-에틸-3-[6-하이드록시-5-[6-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-3-피리딜]-7-(모르폴리노메틸)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
45) 1-[6-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]-3-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
46) 2-[6-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]-3-피리딜]아세트산;
47) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시시클로헥실)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
48) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)티아졸-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
49) 1-에틸-3-[5-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피라진-2-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
50) 1-[2-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]-4-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
51) 1-[6-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]-2-피리딜]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
52) 1-[4-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
53) 1-[7-[4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
54) 4-[[2-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]-4-피리딜]아미노]-1-메틸-시클로헥산카르복시산;
55) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
56) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[5-(2-모르폴리노에톡시)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
57) 1-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-프로필-우레아;
58) 1-[5-[2-[시클로프로필(하이드록시)메틸]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
59) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시프로필)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
60) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-2,2-디메틸-프로필)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
61) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시부틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
62) [(1R)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸](2R)-2-아미노-3-메틸-부타노에이트;
63) [(1S)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸](2R)-2-아미노-3-메틸-부타노에이트;
64) 1-에틸-3-[7-[4-[[(3S)-3-플루오로피롤리딘-1-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
65) 1-에틸-3-[7-[4-[(3-하이드록시아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
66) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
67) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
68) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
69) 1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
70) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
71) 1-[7-[4-[(2,5-디메틸모르폴린-4-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
72) (2S)-1-[[2-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]-4-피리딜]메틸]피롤리딘-2-카르복시산;
73) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(6-옥사-2-아자스피로[3.3]헵탄-2-일메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
74) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[4-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
75) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-모르폴리노에톡시)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
76) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
77) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
78) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-메톡시에틸아미노)피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
79) 1-에틸-3-[7-[4-(4-에틸피페라진-1-일)피리미딘-2-일]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
80) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-메톡시에톡시)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
81) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-2-모르폴리노-에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
82) 1-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-메틸-우레아;
83) 1-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-메틸-우레아;
84) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-하이드록시-3-메틸-피롤리딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
85) 1-에틸-3-[7-[4-(2-하이드록시에틸아미노)피리미딘-2-일]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
86) 1-에틸-3-[7-[4-(3-하이드록시-3-메틸-아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
87) 1-[6-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]피리미딘-4-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
88) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[4-(1-하이드록시에틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
89) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 4-메틸피페라진-1-카르복실레이트;
90) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-(4-하이드록시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
91) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-모르폴리노에틸아미노)피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
92) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-메톡시에톡시)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
93) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(3-메톡시아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
94) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-(4-모르폴리노피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
95) 1-에틸-3-[5-[6-(1-하이드록시에틸)-3-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
96) 1-에틸-3-[7-(2-피리딜)-5-[6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
97) 1-[2-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]피리미딘-4-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
98) 1-에틸-3-[5-[2-(1-에틸-1-하이드록시-프로필)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
99) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[5-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
100) 1-[7-[4-(디에톡시포스포릴메틸)-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
101) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸) 피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
102) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[6-(모르폴리노메틸)피라진-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
103) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(2-하이드록시-2-메틸-프로필)아미노]피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
104) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
105) 1-에틸-3-[7-[4-(3-하이드록시아제티딘-1-일)피리미딘-2-일]-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
106) 1-에틸-3-[7-(5-플루오로-4-모르폴리노-피리미딘-2-일)-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
107) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일]피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
108) 1-에틸-3-[7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-5-[6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
109) 1-[6-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]피리미딘-4-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
110) 1-[2-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]-4-피리딜]피페리딘-4-카르복시산;
111) 1-에틸-3-[5-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
112) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-옥사-7-아자스피로[3.5]노난-7-일메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
113) 1-에틸-3-[5-[2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
114) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(3-메톡시-3-메틸-아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
115) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-7-피리미딘-2-일-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
116) 1-에틸-3-[7-[4-(2-모르폴리노에톡시)-2-피리딜]-5-[6-(2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸)-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
117) 1-[2-[2-(에틸카르바모일아미노)-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-7-일]피리미딘-4-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
118) 1-[5-[2-[(1R*,2R*)-1,2-디하이드록시프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(1-[5-[2-[(1R,2R)-1,2-디하이드록시프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아와 1-[5-[2-[(1S,2S)-1,2-디하이드록시프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아의 혼합물);
119) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시시클로펜틸)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
120) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[5-(모르폴리노메틸)피리미딘-2-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
121) 1-에틸-3-[5-[2-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
122) 1-에틸-3-[5-[2-[(1S)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
123) 4-[3-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]옥세탄-3-일]옥시-4-옥소-부탄산;
124) 4-[2-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-2-하이드록시-프로폭시]-4-옥소-부탄산;
125) 1-에틸-3-[5-[2-(4-하이드록시테트라하이드로피란-4-일)피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
126) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸 2-아미노아세테이트;
127) 1-에틸-3-[5-[2-(4-하이드록시테트라하이드로티오피란-4-일)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
128) 1-에틸-3-[5-[2-(4-하이드록시-1-메틸-4-피페리딜)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
129) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-(2-아미노에틸아미노)아세테이트;
130) 1-[5-[2-[(1R*,2S*)-3,3-디플루오로-1,2-디하이드록시-프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(1-[5-[2-[(1R,2S)-3,3-디플루오로-1,2-디하이드록시-프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아와 1-[5-[2-[(1S,2R)-3,3-디플루오로-1,2-디하이드록시-프로필]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아의 혼합물);
131) 1-에틸-3-[7-(2-피리딜)-5-[2-[(1R*,2S*)-3,3,3-트리플루오로-1,2-디하이드록시-프로필]피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(1-에틸-3-[7-(2-피리딜)-5-[2-[(1R,2S)-3,3,3-트리플루오로-1,2-디하이드록시-프로필]피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아와 1-에틸-3-[7-(2-피리딜)-5-[2-[(1S,2R)-3,3,3-트리플루오로-1,2-디하이드록시-프로필]피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아의 혼합물);
132) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] (2S)-2-아미노프로파노에이트;
133) 4-[(1S)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에톡시]-4-옥소-부탄산;
134) 4-[(1R)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에톡시]-4-옥소-부탄산;
135) 1-[5-[2-(1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
136) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸 2-아미노-2-메틸-프로파노에이트;
137) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸 3-아미노프로파노에이트;
138) t-부틸 4-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-하이드록시-피페리딘-1-카르복실레이트;
139) 1-에틸-3-[5-[2-(4-하이드록시-1-옥소-티안-4-일)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
140) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-(디메틸아미노)아세테이트;
141) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-모르폴리노아세테이트;
142) 1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
143) 1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-[(1S)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
144) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 5-아미노펜타노에이트;
145) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 5-(디메틸아미노)펜타노에이트;
146) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-아미노아세테이트;
147) 1-[7-[4-[(3, 3-디플루오로아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
148) 1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
149) 1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸 디하이드로젠 포스페이트;
150) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-(2-메톡시에틸아미노)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
151) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-모르폴리노-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
152) [(1R)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸] 디하이드로젠 포스페이트;
153) [(1S)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸] 디하이드로젠 포스페이트;
154) 1-에틸-3-[5-[2-(3-하이드록시옥세탄-3-일)피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
155) 1-에틸-3-[7-[4-[(3-메톡시아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-5-[6-[2,2,2-트리플루오로-1-하이드록시-에틸]-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
156) 1-[7-[4-[(4, 4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
157) 1-[5-[2-[1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
158) 1-에틸-3-[5-[2-[1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
159) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(4-메틸피페라진-1-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
160) [(1S)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸] (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트;
161) [(1R)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸] (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트;
162) t-부틸 3-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3-하이드록시-아제티딘-1-카르복실레이트;
163) 1-에틸-3-[5-[2-(3-하이드록시아제티딘-3-일)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
164) 1-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
165) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-[[(2S)-피롤리딘-2-카르보닐]아미노]아세테이트;
166) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] (2S)-피롤리딘-2-카르복실레이트;
167) 4-[3-[5-[7-[4-[[(2R,6S)-2,6-디메틸모르폴린-4-일]메틸]-2-피리딜]-2-(에틸카르바모일아미노)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]옥세탄-3-일]옥시-4-옥소-부탄산;
168) 1-에틸-3-[7-[5-(1-하이드록시에틸)-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
169) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-(2-모르폴리노에틸아미노)아세테이트;
170) 2-[[2-[1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에톡시]-2-옥소-에틸]아미노]아세트산;
171) (2S)-2-아미노-4-[1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에톡시]-4-옥소-부탄산;
172) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 4-아미노부타노에이트;
173) 1-에틸-3-[5-[2-(4-하이드록시-1,1-디옥소-티안-4-일)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
174) 1-에틸-3-[5-[2-(4-하이드록시-4-피페리딜)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
175) 1-[7-[4-[(3-에톡시아제티딘-1-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
176) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-메톡시-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
177) 1-에틸-3-[6-플루오로-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
178) 1-에틸-3-[7-(3-플루오로-4-메톡시-2-피리딜)-5-[2-[1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
179) 3-[[2-[1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에톡시]-2-옥소-에틸]아미노]프로파노산;
180) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] (3R)-피롤리딘-3-카르복실레이트;
181) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] (3R)-모르폴린-3-카르복실레이트;
182) 1-[6-(시클로프로필메톡시)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
183) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-(2-메톡시에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
184) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 2-(2-포스포노옥시에틸아미노)아세테이트;
185) 1-에틸-3-[5-[2-[1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-[4-(티오모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
186) 1-에틸-3-[6-(2-하이드록시에톡시)-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
187) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(티오모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
188) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(1-옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
189) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-[2-메톡시에틸(메틸)아미노]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
190) [1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-1-메틸-에틸] 디하이드로젠 포스페이트;
191) 1-[7-[4-[(1,1-디옥소-1,4-티아지난-4-일)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
192) 1-[6-[(3,4-디메톡시페닐)메톡시]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
193) 1-에틸-3-[5-[2-[1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-6-(테트라하이드로푸란-2-일메톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
194) 1-에틸-3-[5-[2-[1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-6-모르폴리노-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
195) 1-[7-[(3S)-3-아미노피롤리딘-1-일]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
196) 1-에틸-3-[7-[4-[(2-하이드록시에틸아미노)메틸]-2-피리딜]-5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
197) 1-에틸-3-[5-[5-(1-하이드록시에틸)-3-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
198) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-[(2,2,3,3,5,5,6,6-옥타듀테리오모르폴린-4-일)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
199) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-(2-모르폴리노에톡시)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
200) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-(2-메톡시에틸술파닐)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
201) 1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-6-(2-메톡시에틸술핀일)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아; 및
202) 1-에틸-3-[5-[2-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-(5-메톡시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아.
Z1이 일반식 NRS(=O)2R8 또는 S(=O)2NR9R10의 기를 포함하는 술폰아미드 또는 일반식 NRS(=O)2NR9R10의 기를 포함하는 술파미드인 화학식 (I)의 화합물의 예들은 신규한 것으로 여겨진다.
따라서 하나의 실시형태에서, 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그가 제공된다:
화학식 (II)
Figure pct00010

여기서, Alk, 고리 A, X1, X2 및 X3은 화학식 (I) 및 이의 실시형태들에 따라 이미 정의된 바와 같고;
Z2는 (CH2)vNRS(=O)2R8, (CH2)vS(=O)2NR9R10 또는 (CH2)vNRS(=O)2NR9R10일 수 있고;
여기서, v는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R8, R9 및 R10은 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있으며, 또한 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리 각각은 임의로 치환될 수 있거나;
R9 및 R10은 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3-6원 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
R8, R9 및 R10에 대한 임의의 치환기들로는 할로(예를 들어, Cl, Br, F, I), C1-4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸), C2-4알켄일(예를 들어, 에텐일, 프로페닐, 부테닐), C2-4알킨일(예를 들어, 에틴일, 프로핀일, 부틴일), C1-4알킬 할로(예를 들어, CH2F, CF3), OH, OC1-4알킬(예를 들어, OCH3, OCH2CH3), C1-4알콕실(예를 들어, CH2OCH3, CH2CH2OCH3), C1-4알콕실할로(예를 들어, OCH2F, OCF3), CN, NH2, NH(C1-4알킬)(예를 들어, NHCH3, NHCH2CH3), N(C1-4알킬)2(예를 들어, N(CH3)2, N(CH3)CH2CH3, N(CH2CH3)2), C(=O)OC1-4알킬(예를 들어, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3), C3-6시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), 페닐, 벤질, N 및/또는 O 헤테로원자들을 포함하는 3-6원 헤테로환식 고리(예를 들어, 아지리딘, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페리진, 모르폴린), 또는 하나 이상의 N, O 및/또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴 고리(예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 티아디아졸, 테트라졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리, 및 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진과 같은 6원 헤테로아릴 고리)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (II)의 하나의 실시형태에서, Z2는 NRS(=O)2R8이다.
화학식 (II)의 다른 실시형태에서, Z2는 S(=O)2NR9R10이다.
화학식 (II)의 다른 실시형태에서, Z2는 NRS(=O)2NR9R10이다.
화학식 (II)의 화합물의 예로는 후술된 실시예 부분에 개시된 바와 같은 화합물 실시예 A-10 내지 A-21, A-24 내지 A-100, A-103 내지 A-107, A-110, A-111 및 A-113 내지 A-115 중 임의의 하나, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
A-10) 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]벤조산;
A-11) 1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-12) 1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(프로필술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-13) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
A-14) 1-에틸-3-[5-[2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)술포닐아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-15) 1-에틸-3-[5-[2-[[2-하이드록시에틸(메틸)술파모일]아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-16) 메틸 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]아세테이트;
A-17) 1-[5-[2-(알릴술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
A-18) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
A-19) 1-에틸-3-[5-[2-(메탄술폰아미도메틸)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-20) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
A-21) 1-[5-[2-(시클로펜틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
A-24) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)피리미딘-5-일)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
A-25) 1-[5-[6-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)-3-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
A-26) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
A-27) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
A-28) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
A-29) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
A-30) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
A-31) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
A-32) 1-[5-[2-(디메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
A-33) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1-술폰아미드;
A-34) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
A-35) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로펜탄술폰아미드;
A-36) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)에탄술폰아미드;
A-37) 1-에틸-3-[5-[2-(에틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-38) 1-[5-[2-(디메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
A-39) 1-에틸-3-[5-[2-(에틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-40) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
A-41) 1-에틸-3-[5-[2-(메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-42) 1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
A-43) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)모르폴린-4-술폰아미드;
A-44) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)모르폴린-4-술폰아미드;
A-45) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-1-술폰아미드;
A-46) (S)-2-아미노-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-페닐프로판-1-술폰아미드;
A-47) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)에탄술폰아미드;
A-48) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-술폰아미드;
A-49) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-술폰아미드;
A-50) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-술폰아미드;
A-51) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
A-52) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-모르폴리노에탄술폰아미드;
A-53) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-술폰아미드;
A-54) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드;
A-55) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-1-(하이드록시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드;
A-56) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-모르폴리노피롤리딘-1-술폰아미드;
A-57) (R)-3-(디메틸아미노)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-1-술폰아미드;
A-58) 1-아세틸-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-술폰아미드;
A-59) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드;
A-60) (S)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드;
A-61) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-62) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-술폰아미드;
A-63) (S)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)테트라하이드로푸란-3-술폰아미드;
A-64) N-(5-(7-브로모-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-65) 1-[7-브로모-5-[6-(t-부틸술포닐아미노)-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
A-66) 메틸 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]아세테이트;
A-67) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄술폰아미드;
A-68) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드;
A-69) 1-[5-[6-(t-부틸술포닐아미노)-3-피리딜]-7-(2-에틸티아졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
A-70) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-하이드록시에탄술폰아미드;
A-71) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-72) N-(5-(7-(3, 5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-73) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-74) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-75) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-메틸벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-76) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-77) N-(5-(7-시클로프로필-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-78) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-79) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피롤리딘-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-80) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-81) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-모르폴리노벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-82) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-83) N-(5-(7-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-84) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-85) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-86) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-87) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-88) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-하이드록시-4-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
A-89) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-90) 2-(4-(5-(2-(1,1-디메틸에틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드;
A-91) 에틸 2-(4-(5-(2-(1,1-디메틸에틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-7-일)피페라진-1-일)아세테이트;
A-92) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-93) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(6-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-94) N-(5-(7-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-95) N-(5-(7-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-96) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-97) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피페리딘-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-98) N-(5-(7-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-99) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-[2-디메틸아미노에틸(메틸)아미노]벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-100) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
A-103) 1-[6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-에틸우레아;
A-104) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-하이드록시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
A-105) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
A-106) 1-[7-(5-아미노-2-피리딜)-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
A-107) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(3-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
A-110) 1-[7-(4-아미노-2-피리딜)-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
A-111) 1-[5-[2-(2,3-디하이드록시프로필술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
A-113) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(4,5-디메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
A-114) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[(3S,4R,5R,6R)-3,4,5,6-테트라하이드록시시클로헥센-1-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아; 및
A-115) 1-[7-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피롤-5-일]-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아.
또 다른 실시형태에서, 화학식 (III)의 화합물, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그가 제공된다:
화학식 (III)
Figure pct00011
여기서, 고리 A, X1, X2 및 X3은 화학식 (I) 및 이의 실시형태들에 따라 앞서 정의된 바와 같고; X4는 C 또는 N이고;
Z2는 (CH2)vNRS(=O)2R8, (CH2)vS(=O)2NR9R10 또는 (CH2)vNRS(=O)2NR9R10일 수 있으며;
여기서, v는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R8, R9 및 R10은 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고, 또한 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리 각각은 임의로 치환될 수 있거나;
R9 및 R10은 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3-6원 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
R8, R9 및 R10에 대한 임의의 치환기들로는 할로(예를 들어, Cl, Br, F, I), C1-4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸), C2-4알켄일(예를 들어, 에텐일, 프로페닐, 부테닐), C2-4알킨일(예를 들어, 에틴일, 프로핀일, 부틴일), C1-4알킬 할로(예를 들어, CH2F, CF3), OH, OC1-4알킬(예를 들어, OCH3, OCH2CH3), C1-4알콕실(예를 들어, CH2OCH3, CH2CH2OCH3), C1-4알콕실할로(예를 들어, OCH2F, OCF3), CN, NH2, NH(C1-4알킬)(예를 들어, NHCH3, NHCH2CH3), N(C1-4알킬)2(예를 들어, N(CH3)2, N(CH3)CH2CH3, N(CH2CH3)2), C(=O)OC1-4알킬(예를 들어, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3), C3-6시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), 페닐, 벤질, N 및/또는 O 헤테로원자들을 포함하는 3-6원 헤테로환식 고리(예를 들어, 아지리딘, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페리진, 모르폴린), 또는 하나 이상의 N, O 및/또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴 고리(예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 티아디아졸, 테트라졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리, 및 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진과 같은 6원 헤테로아릴 고리)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (III)의 하나의 실시형태에서, Z2은 NRS(=O)2R8이다.
화학식 (III)의 다른 실시형태에서, Z2는 S(=O)2NR9R10이다.
화학식 (III)의 다른 실시형태에서, Z2는 NRS(=O)2NR9R10이다.
화학식 (III)의 화합물들의 예로는 후술된 실시예 부분에 개시된 바와 같은 화합물 실시예 A-102, A-108 및 A-112 중 임의의 하나, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
A-102) N-[5-(2-아미노-7-브로모-1,3-벤조티아졸-5-일)피리미딘-2-일]-2-메틸-프로판-2-술폰아미드;
A-108) N-[5-[2-아미노-4-(5-메틸-2-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로판-2-술폰아미드;
A-112); N-[5-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-5-일)피리미딘-2-일]-2-메틸-프로판-2-술폰아미드; 및
화학식 (IV)
Figure pct00012
여기서, Alk, 고리 A, X1, X2 및 X3은 화학식 (I) 및 이의 실시형태들에 따라 앞서 정의된 바와 같고; X4는 C 또는 N이고;
Z2는 (CH2)vNRS(=O)2R8, (CH2)vS(=O)2NR9R10 또는 (CH2)vNRS(=O)2NR9R10일 수 있고;
여기서, v는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
R8, R9 및 R10은 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택될 수 있고, 또한 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리 각각은 임의로 치환될 수 있거나;
R9 및 R10은 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3-6원 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
R8, R9 및 R10에 대한 임의의 치환기들로는 할로(예를 들어, Cl, Br, F, I), C1-4알킬(예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, t-부틸), C2-4알켄일(예를 들어, 에텐일, 프로페닐, 부테닐), C2-4알킨일(예를 들어, 에틴일, 프로핀일, 부틴일), C1-4알킬 할로(예를 들어, CH2F, CF3), OH, OC1-4알킬(예를 들어, OCH3, OCH2CH3), C1-4알콕실(예를 들어, CH2OCH3, CH2CH2OCH3), C1-4알콕실할로(예를 들어, OCH2F, OCF3), CN, NH2, NH(C1-4알킬)(예를 들어, NHCH3, NHCH2CH3), N(C1-4알킬)2(예를 들어, N(CH3)2, N(CH3)CH2CH3, N(CH2CH3)2), C(=O)OC1-4알킬(예를 들어, C(=O)OCH3, C(=O)OCH2CH3), C3-6시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실), 페닐, 벤질, N 및/또는 O 헤테로원자들을 포함하는 3-6원 헤테로환식 고리(예를 들어, 아지리딘, 옥시란, 피롤리딘, 피라졸린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 이미다졸리딘, 테트라하이드로푸란, 피페리딘, 테트라하이드로피란, 피페리진, 모르폴린), 또는 하나 이상의 N, O 및/또는 S 헤테로원자를 포함하는 5-10원 헤테로아릴 고리(예를 들어, 피롤, 푸란, 티오펜, 피라졸, 이미다졸, 옥사졸, 이소옥사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 티아디아졸, 테트라졸과 같은 5원 헤테로아릴 고리, 및 피리딘, 피리다진, 피리미딘 및 피라진과 같은 6원 헤테로아릴 고리)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
화학식 (IV)의 하나의 실시형태에서, Z2는 NRS(=O)2R8이다.
화학식 (IV)의 다른 실시형태에서, Z2는 S(=O)2NR9R10이다.
화학식 (IV)의 다른 실시형태에서, Z2는 NRS(=O)2NR9R10이다.
화학식 (IV)의 화합물의 예로는 후술된 실시예 부분에 개시된 바와 같은 화합물 실시예 A-101 및 A-109 중 임의의 하나를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다:
A-101) 1-[6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-8-(5-메틸-2-피리딜)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸-우레아; 및
A-109) 1-[4-브로모-6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸우레아.
화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물들은 본 발명의 신규한 조합에서 이용되는 경우에 유용하다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 이용하기 위한 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 하기 화합물 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 및 프로드러그로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
1-에틸-3-[5-(1-메틸-2-옥소-4-피리딜)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-[7-(3-아미노-2-피리딜)-5-(3-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
1-에틸-3-[7-(2-피리딜)-5-(3-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-에틸-3-[5-(3-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-4-메틸-피페리딘-4-카르복시산;
1-에틸-3-[5-[2-[(1R)-1-하이드록시에틸]피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-에틸-3-[5-[2-(1-하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
[(1R)-1-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]에틸] 디하이드로젠 포스페이트;
(3R)-N-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3-하이드록시-피롤리딘-1-카르복스아미드;
1-에틸-3-[5-[2-메틸-1-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-6-옥소-4-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-에틸-3-[5-(4-메틸이미다조l-1-일)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-에틸-3-[5-[2-메틸-1-[1-(6-메틸-3-피리딜)에틸]-6-옥소-4-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
메틸 N-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]카바메이트;
N-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복스아미드;
1-[5-[2-(1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
1-[5-[2-(1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
1-[5-[2-(1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]벤조산;
1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(프로필술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
1-에틸-3-[5-[2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)술포닐아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-에틸-3-[5-[2-[[2-하이드록시에틸(메틸)술파모일]아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
메틸 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]아세테이트;
1-[5-[2-(알릴술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
1-에틸-3-[5-[2-(메탄술폰아미도메틸)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
1-[5-[2-(시클로펜틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
N-[5-(2-아미노-7-브로모-1,3-벤조티아졸-5-일)피리미딘-2-일]-2-메틸-프로판-2-술폰아미드; 및
1-[6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-8-(5-메틸-2-피리딜)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸-우레아.
조성물
세균성 II 형 토포이소머라제 억제제와 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체를 포함하는 조성물이 또한 제공되되, 여기서 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성, 및 임의적으로 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 갖는다.
하나의 실시형태에서, 조성물은 담체, 희석제 또는 부형제를 임의적으로 포함한다.
다른 실시형태에서, 조성물은 약학적 조성물이고, 담체, 희석제 또는 부형제는 약학적으로 허용 가능하다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에서 앞서 정의된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 프로드러그이다.
다른 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에서 앞서 정의된 바와 같이 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 염, 이성질체, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 프로드러그이다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 치료적 항균 유효량 또는 투여량으로 제공된다.
대안적인 실시형태에서, 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 억제-이하 MIC 양 또는 투여량, 즉 비-치료적 항균 유효량 또는 투여량으로 제공된다.
하나의 실시형태에서, 조성물은 앞서 정의된 바와 같은 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제 및 폴리믹신을 포함한다.
하나의 실시형태에서 폴리믹신은 콜리스틴(폴리믹신 E) 또는 폴리믹신 B(PMB)일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신은 콜리스틴(폴리믹신 E)일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 콜리스틴은 항균 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 콜리스틴은 비-항균 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 폴리믹신은 폴리믹신 B(PMB)일 수 있다. 다른 실시형태에서 PMB는 항균 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, PMB는 비-항균 유효량 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 조성물은 앞서 정의된 바와 같은 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제 및 폴리믹신 유도체를 포함한다.
하나의 실시형태에서, 폴리믹신 유도체는 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN) 또는 콜리스틴 메탄술포네이트(CMS)일 수 있다.
특정 실시형태에서, 폴리믹신 유도체는 콜리스틴의 프로드러그일 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 콜리스틴의 프로드러그는 콜리스틴의 항균 유효량 또는 투여량을 제공하기 위한 양 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 콜리스틴의 프로드러그는 콜리스틴의 비-항균 유효량 또는 투여량을 제공하기 위한 양 또는 투여량으로 투여될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 콜리스틴의 프로드러그는 콜리스틴 메탄술포네이트(CMS)일 수 있다.
다른 특정 실시형태에서, 폴리믹신 유도체는 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)일 수 있다.
본 발명의 조성물들은, 예를 들면 종래의 고체 또는 액체 운반체 또는 희석제뿐만 아니라, 목적하는 투여 방식에 적합한 유형의 약학적인 첨가제들(예를 들어, 부형제, 결합제, 보존제, 안정제, 감미제, 등)을 이용하여 약학적 제형 분야에서 널리 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다.
약학적 조성물들로는 경구, 직장, 비강, 국소(구강 및 설하 투여를 포함함)용, 질내 또는 비경구(근육 내, 피하 및 정맥 내 투여를 포함함) 투여용 조성물, 또는 흡입 또는 취입에 의한 투여에 적합한 형태의 조성물을 들 수 있다. 따라서 종래의 보조제, 담체 또는 희석제와 함께 본 발명의 화합물들은 약학적 조성물의 형태 및 이의 단위 투여 형태 내로 배치할 수 있으며, 이러한 약학적 조성물의 형태는 정제 또는 충진된 캡슐과 같은 고체, 용액, 현탁액, 에멀젼, 엘릭서, 또는 이들로 충진된 캡슐과 같은 액체로서 모두 경구 투여용으로 이용될 수 있거나, 직장 투여용 좌약의 형태; 또는 비경구용(피하 투여를 포함함) 멸균 주사액의 형태로 이용될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 경구 투여용 및/또는 정맥 내(IV) 투여용으로 제형화된다.
다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 다른 항균 제제와 함께 투여될 수 있거나, 이를 더 포함한다. 적합한 항균 제제는 당업자에게 익숙할 것이고, 페니실린, 세팔로스포린, 카바페넴, 모노박탐, 베타-락탐, 글리코펩타이드, 아미노글리코사이드, 테트라사이클린, 매크롤라이드, 케톨라이드, 퀴놀론, 플루오로퀴놀론, 옥사졸리디논, 쿠마린, 시클로티알리딘, 반코마이신 및 이들의 유도체를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물들의 투여를 위한 약학적 조성물들은 편의에 따라 투여 단위 형태로 제공될 수 있고, 약학 분야에서 널리 공지된 임의의 방법에 의하여 제조될 수 있다. 모든 방법은 하나 이상의 보조 성분들을 이루고 있는 담체에 활성 성분을 결합시키는 단계를 포함한다. 통상, 약학적 조성물들은 액체 담체 또는 미분된 고체 담체, 또는 이들 둘 모두에 활성 성분을 균일하고 밀접하게 결합시킨 후, 필요한 경우에 목적하는 제형으로 상기 생성물을 성형함으로써 제조된다. 약학적 조성물에서 활성 목적 화합물은 질환의 과정 또는 상태에 따라 목적하는 효과를 나타내기에 충분한 양으로 포함된다. 본원에서 사용된 바와 같이, "조성물"이란 용어는 특정된 성분들을 특정된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 상기 특정된 양의 특정된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
약학적 조성물들은 멸균 주사용 수용성 또는 지용성 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 상술한 이들의 적절한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 경구적으로 허용 가능한 비-독성 희석액 또는 용매 중의 멸균 주사용 용액 또는 현탁액, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액일 수 있다. 허용 가능한 운반체 및 용매들 중에서 사용될 수 있는 것은 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액일 수 있다. 또한, 멸균된 고정유는 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로서 이용된다. 이를 위해 임의의 순 고정유는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하여 이용될 수 있다. 또한, 올레산과 같은 지방산들은 주사제들의 제조에서의 용도를 갖는다.
치료 방법
감염을 겪고 있거나 감염 위험에 처한 대상에 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제를 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 투여하는 단계를 포함하는, 세균 감염의 치료 또는 예방 방법이 제공되되, 여기서 상기 세균 감염은 하나 이상의 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 상기 방법은 세균 감염의 치료를 위한 것이며, 여기서 대상은 본원에 정의된 바와 같이 상기 감염을 겪고 있다.
다른 실시형태에서, 상기 방법은 세균 감염을 예방하기 위한 것이며, 여기서 대상은 본원에 정의된 바와 같이 상기 감염의 위험에 처해 있다. 감염의 위험에 처해 있는 대상들로는, 예를 들면 환자, 특히 곧 수술을 받아야 하는 인간 환자를 들 수 있다.
하나의 실시형태에서, 대상은 인간이다. 다른 실시형태에서, 대상은 비인간 동물이다.
하나의 실시형태에서, 상기 조합은 감염을 겪고 있거나 감염의 위험에 처한 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 본원에 정의된 바와 같은 화학식 (II)의 화합물, 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그일 수 있다.
하나의 실시형태에서, 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균은 리포다당체(LPS) 층을 포함한다. LPS층을 포함하는 그람-음성 병원균으로는 대장균, 클렙시엘라 뉴모니아, 아시네토박터 바우마니, 슈도모나스 아루기노사, 엔테로박터 종을 포함하는 군으로부터 선택될 수 있는 하나 이상의 세균 균주들을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 그람-음성 병원균은 대장균, 클렙시엘라 뉴모니아, 아시네토박터 바우마니, 슈도모나스 아루기노사, 엔테로박터 종 또는 이의 약제 내성 균주를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 세균 균주이다.
하나의 실시형태에서, 세균 감염은 대장균 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 세균 감염은 클렙시엘라 뉴모니아 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 세균 감염은 아시네토박터 바우마니 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 하나의 실시형태에서, 세균 감염은 슈도모나스 아루기노사 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 세균 감염은 엔테로박터 종 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
다른 실시형태에서, 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균은 리포올리고당(LOS) 층을 포함한다. LOS 층을 포함하는 그람-음성 병원균으로는 모락셀라 카타랄리스, 및 나이세리아 고노레아 및 헤모필루스 인플루엔자와 같은 나이세리아, 헤모필루스 및 보르테텔라 속에 해당하는 멤버를 포함하는 군으로부터 선택된 세균 균주, 및 이의 약제 내성 균주를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
하나의 실시형태에서, 세균 감염은 헤모필루스 인플루엔자 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 세균 감염은 나이세리아 고노레아 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
하나의 실시형태에서, 세균 감염은 모락셀라 카타랄리스 세균 균주 또는 이의 약제 내성 균주에 의해 야기된다.
다른 그람-음성 병원균으로는 레지오넬라 뉴모니아, 클라미디아 트라코마티스, 및 클라미도필라 뉴모니아 및 클라미도필라 뉴모니아, 및 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 종, 예를 들어 F. 튜라렌시스, 부르콜데리아 종, 예를 들어 B. 슈도말레이, 부르콜데리아 말레이, 콕시엘라 부르네티, 브루셀라종, 클라미디아 시타시 및 리케치아 프로와제키이와 같은 생체 방어 병원균들로 이루어진 군으로부터 선택된 세균 균주를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
그람-음성 세균성 병원균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의한 감염으로 인해 흔히 발생하는 임상적 징후들은 복강 내 감염(IAI), 내원 감염 폐렴(HAP), 인공호흡기 관련 폐렴(VAP), 요로감염(UTI), 균혈증, 지역사회획득성 세균성 폐렴(CABP), 임균 감염(GI), 상처 또는 수술 부위 감염, 심내막염, 중이염, 낭포성 섬유증및 뇌수막염과 같은 상태를 들 수 있다.
따라서 상기 방법에 따른 하나의 실시형태에서, 복강 내 감염(IAI), 내원 감염 폐렴(HAP), 인공호흡기 관련 폐렴(VAP), 요로감염(UTI), 균혈증, 지역사회획득성 세균성 폐렴(CABP), 임균 감염(GI), 상처 또는 수술 부위 감염, 심내막염, 중이염, 낭포성 섬유증 또는 뇌수막염을 겪고 있거나 이의 위험에 처한 대상들에게 상기 조합이 투여된다.
상기 조합 또는 조성물의 화합물은 임의의 적절한 수단으로 투여될 수 있는데, 예를 들어, 경구, 또는 피하, 정맥 내, 근육 내 또는 대조 내 주사 또는 주입 기법(예를 들어, 멸균 주사용 수용성 또는 비수용성 용액 또는 현탁액)과 같이 비경구 투여될 수 있다.
세균 감염의 치료 또는 예방에 있어서, 적합한 투여 수준은 일반적으로 하루에 환자의 체중(㎏) 당 약 0.01 내지 500㎎일 수 있고, 이는 1회 또는 다수 회로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 상기 조성물은 바람직하게는 활성 성분을 1.0 내지 1,000 밀리그램으로 포함하는 정제의 형태로 제공된다.
임의의 특정 환자를 위한 특정한 투여 수준 및 투여 빈도는 사용된 특정 화합물의 활성, 상기 화합물의 대사 안정도 및 활성 기간 , 나이, 체중, 일반적인 건강, 성별, 식이, 투여 방법 및 시간, 배설율, 약제 조합, 특정 질병의 중증도, 및 치료를 받는 숙주를 포함한 다양한 인자에 따라 달라질 수 있음이 이해될 것이다.
본 발명의 방법에 따라 인간과 같은 영장류 이외에도 기타 다양한 포유동물들이 치료될 수 있다. 예를 들어, 돼지, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니피그, 쥐 또는 다른 돼지과, 소과, 양과, 염소과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과의 종을 포함하되 이에 한하지 않는 포유동물들이 치료될 수 있다. 그러나 상기 방법은 조류 종(예를 들어, 닭)과 같은 다른 종에서도 시행될 수 있다.
상술한 방법으로 치료될 수 있는 대상들로는 돼지, 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 기니피그, 쥐, 또는 다른 돼지과, 소과, 양과, 염소과, 말과, 개과, 고양이과, 설치류 또는 쥐과의 종들, 바람직하게는 남성 또는 여성을 포함한 인간을 들 수 있지만 이에 한정되지 않는 포유동물이 있다.
정의
본원에서 달리 정의하지 않는 한, 하기 용어들은 후술한 일반적인 의미를 갖는 것으로 이해될 것이다. "유효량"이라는 용어는 연구원, 수의사, 의사 또는 기타 임상의에 의해 발견되고 있는, 조직, 계, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출하는 대상 조성물의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 "조성물"이란 용어는 특정된 양의 특정된 성분들을 포함하는 생성물뿐만 아니라 상기 특정된 양의 특정된 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 초래되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
"약학적으로 허용 가능한"은 담체, 희석제 또는 부형제가 제형의 기타 성분들과 양립 가능하여야 하고 이의 복용자에게 무해하여야 한다는 것을 의미한다.
화합물의 "투여" 및/또는 "투여하기"라는 용어는 치료가 필요한 개인에게 본 발명의 화합물을 제공한다는 것을 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
"C1-6알킬"이라는 용어는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 또는 이들 정수들 중 임의의 두 개를 포함하는 범위의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기들을 의미한다. 그 예로는 임의로 치환된 메틸(Me), 에틸(Et), 프로필(Pr), 이소프로필(i-Pr), 부틸(Bu), 이소부틸(i-Bu), sec-부틸(s-Bu), t-부틸t-Bu), 펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 들 수 있다. 문맥 상 달리 요구하지 않는 한, "C1 - 6알킬"이라는 용어는 또한 상기 기가 2개의 위치를 통해 부착되도록, 즉 2가가 되도록 하나 적은 수의 수소 원자를 함유하는 알킬기도 포함한다. 이러한 기들을 "C1-6알킬렌"기로도 지칭된다. 예를 들어, C1-3알킬 및 C1-3알킬렌기가 있다.
"C2 - 6알켄일"이란 용어는 E 또는 Z 입체화학에서 적어도 하나의 이중결합을 갖되, 적용 가능하고 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자, 또는 이들 정수 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기들을 의미한다. 이의 예로는 비닐, 1-프로페닐, 1- 및 2-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 헥센일, 부타디엔일, 헥사디엔일, 헥사트리에닐 등을 들 수 있다. 문맥 상 달리 나타내지 않는 한, "C1 - 6알켄일"이라는 용어는 또한 상기 기가 2개의 위치를 통해 부착되도록, 즉 2가가 되도록 하나 적은 수의 수소 원자를 함유하는 알켄일기를 포함한다. 이러한 기들은 "C2-6알켄일렌"기로도 지칭된다. 예를 들어, C2-3알켄일 및 C2-3알켄일렌기들이 있다.
"C2-6알킨일"이란 용어는 적어도 하나의 삼중결합을 가지며 2, 3, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자 또는 상기 정수들 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 탄소 원자를 갖는 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소기들을 의미한다. 그 예로는 에틴일, 1-프로핀일, 1- 및 2-부틴일, 2-메틸-2-프로핀일, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐 등을 들 수 있다. 문맥 상 달리 표시하지 않는 한, "C2-6알킨일"이라는 용어는 또한 상기 기가 2개의 위치를 통해 부착되도록, 즉 2가가 되도록 하나 적은 수의 수소 원자를 함유하는 알킨일기를 포함한다. 이러한 기들은 "C2-6알킨일렌"기로도 지칭된다. 예를 들어, C2-3알킨일 및 C2-3알킨일렌기들이 있다.
"C3 - 8시클로알킬"이란 용어는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개 또는 8개의 탄소 원자 또는 이들 정수 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 탄소 원자를 갖는 비-방향족 고리형 탄화수소기들을 의미하며, 이들로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥센일, 시클로헵틸 등을 들 수 있다. 시클로알킬기는 시클로헥실과 같이 포화되거나 시클로헥센일과 같이 불포화 될 수 있는 것으로 이해될 것이다. 예를 들어, C3-6시클로알킬이 있다.
"하이드록시" 및 "하이드록실"이란 용어는 -OH기를 의미한다.
"옥소"라는 용어는 =O기를 의미한다.
"C1-6알콕실"이란 용어는 OC1-6알킬기를 의미한다. 그 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프록시, 부톡시, t-부톡시, 펜톡시 등을 들 수 있다. 산소 원자가 탄화수소 사슬을 따라서 위치할 수 있으며, 화합물의 나머지 부분에 기를 연결하는 원자일 필요는 없다. 예를 들어, C1-3알콕실기가 있다.
"아릴옥시"라는 용어는 -O아릴기를 의미하고 "알콕시아릴"과 같이 이의 변형물을 포함할 수 있으며, 여기서 아릴은 본원에 정의되어 있다. 그 예로는 페녹시 및 나프톡시 및 벤질 옥시를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"할로", "할로겐", "할로겐화" 및 그와 유사한 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드(F, Cl, Br 및 I)를 의미한다.
"C1-6알킬 할로"라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알킬을 의미한다. 예를 들어, -CHF2및 -CF3과 같은 C1-3알킬 할로기들이 있다.
"C1-6알콕실할로"라는 용어는 하나 이상의 할로겐으로 치환된 C1-6알콕실을 의미한다. 예를 들어,-OCHF2및 -OCF3과 같은 C1-3알콕실할로기들이 있다.
"카르복실레이트" 또는 "카르복실"이란 용어는 -COO-또는 -COOH 기를 의미한다.
"에스테르"라는 용어는, 수소가 예를 들어 C1-6알킬기("카르복실C1-6알킬" 또는 "알킬에스테르"), 아릴 또는 아르알킬기("아릴에스테르" 또는 "아르알킬에스테르") 등으로 치환된 카르복실기를 의미한다. 그 예로는 메틸에스테르(CO2Me), 에틸에스테르(CO2Et) 및 프로필에스테르 (CO2Pr)와 같은 CO2C1-3알킬을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니고, 이의 리버스 에스테르(reverse ester: 예를 들어, -OCOMe, -OCOEt 및 -OCOPr)를 포함한다.
"시아노"라는 용어는 -CN기를 의미한다.
"니트로"라는 용어는 -NO2기를 의미한다.
"아미노"라는 용어는 -NH2기를 의미한다.
"치환된 아미노" 또는 "2차 아미노"라는 용어는 하나의 수소가, 예를 들어 C1-6알킬 기("C1-6알킬아미노"), 아릴 또는 아르알킬기("아릴아미노", "아르알킬아미노") 등으로 치환되어 있는 아미노기를 의미한다. 예를 들어, 메틸아미노(NHMe), 에틸아미노(NHEt) 및 프로필아미노(NHPr) 같은 C1-3알킬아미노기들이 있다.
"이치환 아미노" 또는 "3차 아미노"라는 용어는 2개의 수소가, 예를 들어 동일하나 다를 수 있는 C1-6알킬기("디알킬아미노"), 아릴 및 알킬기("아릴(알킬)아미노") 등으로 치환되어 있는 아미노기를 의미한다. 예를 들면, 디(C1-3알킬)아미노기는 디메틸아미노(NMe2), 디에틸아미노(NEt2), 디프로필아미노(NPr2) 및 이의 변형물들(예를 들어, N(Me)(Et) 등)이 있다.
"아실" 또는 "알데하이드"라는 용어는 -C(=O)H기를 의미한다.
"치환된 아실" 또는 "케톤"이라는 용어는 한 개의 수소가, 예를 들면 C1-6알킬기("C1-6알킬아실" 또는 "알킬케톤" 또는 "케토알킬"), 아릴기("아릴케톤"), 아르알킬기("아르알킬케톤") 등으로 치환되어 있는 아실기를 의미한다. 예를 들어, C1-3알킬아실기들이 있다.
"아미도" 또는 "아미드"라는 용어는 -C(O)NH2기를 의미한다.
"아미노아실" 라는 용어는 -NHC(O)H기를 의미한다.
"치환된 아미도" 또는 "치환된 아미드"라는 용어는 수소 하나가, 예를 들어 C1-6알킬기("C1-6알킬아미도" 또는 "C1-6알킬아미드"), 아릴("아릴아미도"), 아르알킬기("아르알킬아미도") 등으로 치환되어 있는 아미도기를 의미한다. 예를 들면, 메틸아미드(-C(O)NHMe), 에틸아미드(-C(O)NHEt) 및 프로필아미드(-C(O)NHPr)와 같은 C1-3알킬아미드기들이 있으며, 이의 리버스 아미드(예를 들어, -NHMeC(O)-, -NHEtC(O)- 및 -NHPrC(O)-)를 포함한다.
"이치환된 아미도" 또는 "이치환된 아미드"라는 용어는 두개의 수소 원자가, 예를 들면 C1-6알킬기("디(C1-6알킬)아미도") 또는 "디(C1-6알킬)아미드"), 아르알킬 및 알킬기("알킬(아르알킬)아미도") 등으로 치환되어 있는 아미도기를 의미한다. 예를 들면, 디메틸아미드(-C(O)NMe2), 디에틸아미드(-C(O)NEt2) 및 디프로필아미드(-C(O)NPr2) 및 이의 변형물(예를 들어, -C(O)N(Me)Et 등)과 같은 디(C1-3알킬)아미드기들이 있으며, 이의 리버스 아미드를 포함한다.
"카르밤산"라는 용어는 NH2CO2H기를 의미한다.
"카바메이트"라는 용어는 하나 또는 둘 모두의 아미노 수소들이, 예를 들면 C1-6알킬기("C1-6알킬 카바메이트"), 아릴("아릴카바메이트"), 아르알킬기("아르알킬카바메이트") 등으로 독립적으로 치환되어 있는 카르밤산기를 의미한다.
"티올"이라는 용어는 -SH기를 의미한다.
"C1-6알킬티오"라는 용어는 수소가 C1-6알킬기로 치환되어 있는 티올기를 의미한다. 예를 들면, 티올메틸, 티올에틸 및 티올프로필과 같은 C1-3알킬티오기들이 있다.
"티옥소"라는 용어는 =S기를 의미한다.
"술핀일"라는 용어는 -S(=O)H기를 의미한다.
"치환된 술핀일" 또는 "술폭사이드"라는 용어는 수소 원자가, 예를 들면 C1- 6알킬기("C1-6알킬술핀일" 또는 "C1- 6알킬술폭사이드"), 아릴("아릴술핀일"), 아르알킬("아르알킬 술핀일") 등으로 치환되어 있는 술핀일기를 의미한다. 예를 들면, -SO메틸, -SO에틸 및 -SO프로필과 같은 C1-3알킬술핀일기들이 있다.
"술포닐"이라는 용어는 -SO2H기를 의미한다.
"치환된 술포닐"라는 용어는 수소가, 예를 들면 C1-6알킬기("술포닐C1-6알킬"), 아릴("아릴술포닐"), 아르알킬("아르알킬술포닐") 등으로 치환되어 있는 술포닐기를 의미한다. 예를 들면, -SO2Me, -SO2Et 및 -SO2Pr과 같은 술포닐C1-3알킬기들이 있다.
"술포닐아미도" 또는 "술폰아미드"라는 용어는 -SO2NH2기를 의미한다.
"치환된 술폰아미도" 또는 "치환된 술폰아미드"라는 용어는 하나의 수소가, 예를 들면 C1-6알킬기("술포닐아미도C1-6알킬"), 아릴("아릴술폰아미드"), 아르알킬("아르알킬술폰아미드") 등으로 치환되어 있는 술포닐아미도기를 의미한다. 예를 들면, -SO2NHMe, -SO2NHEt 및 -SO2NHPr과 같은 술포닐아미도C1 - 3알킬기들이 있으며, 이의 리버스 술폰아미드들(예를 들어, -NHSO2Me, -NHSO2Et및 -NHSO2Pr)을 포함한다.
"이치환된 술폰아미도" 또는 "이치환된 술폰아미드"라는 용어는 2개의 수소가, 예를 들면 서로 동일하거나 다를 수 있는 C1-6알킬기("술포닐아미도디(C1-6알킬)"), 아르알킬 및 알킬기("술폰아미도(아르알킬)알킬") 등으로 치환되어 있는 술포닐아미도기를 의미한다. 예를 들어, -SO2NMe2, -SO2NEt2 및 -SO2NPr2, 및 이의 변형물(예를 들어, -SO2N(Me)Et 등)이 있고, 이의 리버스 술폰아미드들을 포함한다.
"설페이트"라는 용어는 OS(O)2OH기를 의미하고, 수소가, 예를 들어 C1-6알킬기("알킬설페이트"), 아릴("아릴설페이트"), 아르알킬("아르알킬설페이트") 등으로 치환된 기를 포함한다. 예를 들어, OS(O)2OMe, OS(O)2OEt 및 OS(O)2OPr과 같은 C1-3설페이트들이 있다.
"술포네이트" 라는 용어는 SO3H기를 의미하고, 수소가, 예를 들어 C1-6알킬기("알킬술포네이트"), 아릴("아릴술포네이트"), 아르알킬("아르알킬술포네이트") 등으로 치환되어 있는 기를 포함한다. 예를 들어, SO3Me, SO3Et 및 SO3Pr과 같은 C1-3술포네이트들이 있다.
"포스페이트"라는 용어는 -OP(O)(OH)2기를 의미하고, 수소 각각이, 예를 들면 C1-6알킬기("알킬포스페이트"), 아릴("아릴포스페이트"), 아르알킬("아르알킬포스페이트") 등으로 독립적으로 치환되어 있는 기를 포함한다.
"포스포네이트"라는 용어는 -P(O)(OH)2기를 의미하고, 수소 각각이, 예를 들면 C1-6알킬기("알킬포스포네이트"), 아릴("아릴포스포네이트"), 아르알킬("아르알킬포스포네이트") 등으로 독립적으로 치환되어 있는 기를 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 탄소환식(비-헤테로환식) 방향족 고리를 갖는 임의의 기를 의미하고, 일환식, 이환식 또는 삼환식 고리 시스템일 수 있다. 방향족 고리 또는 고리 시스템은 일반적으로 6 또는 10개의 탄소 원자들로 이루어져 있다. 이러한 기들은 융합 고리 시스템(나프틸, 테트라하이드로나프틸, 플루오렌일, 인덴일, 아줄렌일, 안트라센일 등), 연결 고리 시스템(바이페닐기 등)을 포함할 수 있고, 치환되거나 비치환될 수 있다. 아릴기의 예로는 페닐, 바이페닐, 나프틸 및 테트라하이드로나프틸을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 페닐이 있다.
"아르알킬"이라는 용어는 C1-6알킬기로 치환되어 있는 아릴기를 의미한다. 그 예로는 벤질 및 페네틸을 들 수 있다.
"헤테로사이클일"이라는 용어는 헤테로환식 화합물의 고리 원자로부터 수소원자를 제거하여 수득된 잔기를 의미하며, 이의 잔기는 3개 내지 10개의 고리 원자를 가지며(달리 언급하지 않는 한), 여기서 1개, 2개, 3개 또는 4개의 고리 원자는 고리 헤테로원자이며, 이들 각각은 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된다.
본원의 문맥에서, 접두어 3원, 4원, 5원, 6원, 7원, 8원, 9원 및 10원은 탄소 원자이든 아니면 헤테로원자이든 고리 원자의 개수 또는 고리 원자의 범위를 나타낸다. 예를 들어, 본원에서 사용된 바와 같이 "3-10원 헤테로사이클일"이라는 용어는 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개의 고리 원자, 또는 이들 정수 중 임의의 2개의 정수를 포함하는 범위의 고리 원자를 갖는 헤테로사이클일기를 나타낸다. 헤테로사이클일기의 예로는 5-6원 일환식 헤테로사이클일 및 9-10원 융합 이환식 헤테로사이클일을 들 수 있다.
일환식 헤테로사이클일기의 예로는 아지리딘(3원 고리), 아제티딘(4원 고리), 피롤리딘(테트라하이드로피롤), 피롤린(예를 들어, 3-피롤린, 2,5-디하이드로피롤), 2H-피롤 또는 3H-피롤(이소피롤, 이소아졸) 또는 피롤리디논(5원 고리), 피페리딘, 디하이드로피리딘, 테트라하이드로피리딘(6원 고리) 및 아제핀(7원 고리)과 같이 하나의 질소 원자를 포함하는 기; 이미다졸린, 피라졸리딘(디아졸리딘), 이미다졸린, 피라졸린(디하이드로피라졸)(5원 고리들), 피페라진(6원 고리)과 같이 두개의 질소 원자들을 포함하는 기; 옥시란(3원 고리), 옥세탄(4원 고리), 옥솔란(테트라하이드로푸란), 옥솔(디하이드로푸란)(5원 고리), 옥산(테트라하이드로피란), 디하이드로피란, 피란(6원 고리), 옥세핀(7원 고리)과 같이 하나의 산소 원자를 포함하는 기; 디옥솔란(5원 고리), 디옥산(6원 고리) 및 디옥세판(7원 고리)과 같이 두 개의 산소 원자를 포함하는 기; 트리옥산(6원 고리)과 같이 세 개의 산소 원자를 포함하는 기; 티이란(3원 고리), 티에탄(4원 고리), 티올레인(테트라하이드로티오펜)(5원 고리), 티안(테트라하이드로티오피란)(6원 고리), 티에페인(7원 고리)과 같이 하나의 황 원자를 포함하는 기; 테트라하이드로옥사졸, 디하이드로옥사졸, 테트라하이드로이소옥사졸, 디하이드로이소옥사졸(5원 고리), 모르폴린, 테트라하이드로옥사진, 디하이드로옥사진, 옥사진(6원 고리)과 같이 하나의 질소 및 하나의 산소 원자를 포함하는 기; 티아졸린, 티아졸리딘(5원 고리들), 티오모르폴린(6원 고리)과 같이 하나의 질소 및 하나의 황 원자를 포함하는 기; 옥사디아진(6원 고리)과 같이 두 개의 질소 및 하나의 산소 원자를 포함하는 기; 옥사티올(5원 고리) 및 옥사티안(티옥산)(6원 고리)과 같이 하나의 산소 및 하나의 황 원자를 포함하는 기; 및 옥사티아진(6원 고리)과 같이 하나의 질소, 하나의 산소 및 하나의 황 원자를 포함하는 기를 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
또한, 헤테로사이클일은 방향족 헤테로사이클일 및 비-방향족 헤테로사이클일을 포함한다. 이러한 기들은 치환되거나 비치환될 수 있다.
"방향족 헤테로사이클일"이라는 용어는 "헤테로방향족"이라는 용어나 "헤테로아릴" 또는 "헤트아릴"이라는 용어와 서로 교환 가능하게 사용될 수 있다. 방향족 헤테로사이클일기 중의 헤테로원자들은 N, S 및 O로부터 독립적으로 선택될 수 있다.
"헤테로아릴"은 방향족 특성을 갖는 헤테로환식기를 표시하기 위한 본원에서 사용되고, 하나 이상의 방향족 고리를 포함하는 방향족 일환식 고리 시스템 및 다환식(예를 들어, 이환식) 고리 시스템들을 포함한다. 방향족 헤테로사이클일이라는 용어는 유사방향족 헤테로사이클일을 또한 포함한다. "유사방향족"이라는 용어는 엄밀하게는 방향족이 아니지만, 전자의 비편재화를 통해서 안정화되고 방향족 고리들과 유사한 방식으로 행동하는 고리 시스템을 의미한다. 따라서 적어로 하나의 고리가 방향족이면, 방향족 헤테로사이클일이라는 용어는 하나 이상의 고리들이 비-방향족인 고리 시스템뿐만 아니라 융합 고리 모두가 방향족인 다환식 고리 시스템들을 포함한다. 함께 융합된 방향족 및 비-방향족 고리 모두를 포함하는 다환식 시스템들에서, 상기 기는 방향족 고리 또는 비-방향족 고리에 의하여 다른 잔기에 부착될 수 있다.
헤테로아릴기의 예로는 5개 내지 10개의 고리 원들을 포함하는 일환식 및 이환식기들이다. 헤테로아릴기는, 예를 들면 5원 또는 6원 일환식 고리, 또는 융합된 5원 및 6원 고리, 또는 2개의 융합된 6원 고리, 또는 2개의 융합된 5원 고리로부터 형성된 이환식 구조일 수 있다. 각각의 고리는 일반적으로 질소, 황 및 산소로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 헤테로아릴 고리는 최대 4개의 헤테로원자, 더욱 일반적으로는 최대 3개의 헤테로원자, 더욱 통상적로는 최대 2개, 예를 들어 1개의 단일 헤테로원자를 포함할 것이다. 하나의 실시형태에서, 헤테로아릴 고리는 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함한다. 헤테로아릴 고리 중 질소 원자는 이미다졸 또는 피리딘의 경우와 같이 염기성일 수 있거나, 인돌 또는 피롤 질소의 경우와 같은 본질적으로 비-염기성일 수 있다. 보통, 고리의 임의의 아미노기 치환기를 포함하는 헤테로아릴기에 존재하는 염기성 질소 원자의 개수는 5 미만일 것이다.
방향족 헤테로사이클일기들은 5원 또는 6원 일환식 방향족 고리 시스템일 수 있다.
5원 일환식 헤테로아릴기의 예로는 푸란일, 티엔일, 피롤일, 옥사졸일, 옥사디아졸일(1,2,3 및 1,2,4 옥사디아졸일 및 푸라잔일, 예를 들어 1,2,5-옥사디아졸일을 포함함), 티아졸일, 이소옥사졸일, 이소티아졸일, 피라졸일, 이미다졸일, 트리아졸일(1,2,3, 1,2,4 및 1,3,4 트리아졸일을 포함함), 옥사트리아졸일, 테트라졸일, 티아디아졸릴(1,2,3 및 1,3,4 티아디아졸릴을 포함함) 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
6원 일환식 헤테로아릴기의 예로는 피리딘일, 피리미딘일, 피리다진일, 피라진일, 트리아진일, 피란일, 옥사진일, 디옥신일, 티아진일, 티아디아진일 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 질소를 포함하는 6원 헤테로아릴기의 예로는 피리딜(1개의 질소), 피라진일, 피리미딘일 및 피리다진일(2개의 질소)을 포함한다. 옥소(=O)로 치환될 때의 피리딜의 경우에서와 같이 상기 치환된 기는 피리디논기와 상호 교환 가능하게 지칭될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
방향족 헤테로사이클일기들은 또한 융합 고리 시스템( 퓨린, 프테리딘일, 나프티리딘일, 1H 티에노[2,3-c]피라졸일, 티에노[2,3-b]푸릴 등을 포함함)과 같은 이환식 또는 다환식 헤테로방향족 고리 시스템, 또는 연결 고리 시스템(예를 들어, 올리고티오펜, 폴리피롤 등)일 수 있다. 융합 고리 시스템은 또한 페닐, 나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 플루오렌일, 안트라센일 등과 같이 탄소환식 방향족 고리에 융합된 방향족 5원 또는 6원 헤테로사이클일, 예를 들어 페닐 고리에 융합된 질소를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클일 및 페닐 고리에 융합된 1개 또는 2개의 질소를 포함하는 5원 방향족 헤테로사이클일을 포함하는, 페닐 고리에 융합된 5원 또는 6원 방향족 헤테로사이클일, 및 6원 방향족 또는 비-방향족 헤테로사이클일에 융합된 5원 또는 6원 방향족 헤테로아릴을 포함한다.
이환식 헤테로아릴기는, 예를 들면 a) 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 벤젠 고리; b) 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리딘 고리; c) 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피리미딘 고리; d) 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피롤 고리; e) 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 피라졸 고리; f) 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이미다졸 고리; g) 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 옥사졸 고리; h) 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이소옥사졸 고리; i) 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티아졸 고리; j) 1개 또는 2개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 이소티아졸 고리; k) 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 티오펜 고리; l) 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 푸란 고리; m) 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 시클로헥실 고리; 및 n) 1개, 2개 또는 3개의 고리 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 고리에 융합된 시클로펜틸 고리로부터 선택될 수 있다.
다른 5원 고리에 융합된 5원 고리, 즉 8원 융합 이환식 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예로는 이미다조티아졸(예를 들어, 이미다조[2,1-b]티아졸) 및 이미다조이미다졸(예를 들어, 이미다조[1,2-a]이미다졸)을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
5원 고리에 융합된 6원 고리, 즉 9원 융합 이환식 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예로는 벤조푸란, 벤조티오펜, 벤조이미다졸, 벤조옥사졸, 이소벤조옥사졸, 벤조이소옥사졸, 벤조티아졸, 벤조이소티아졸, 이소벤조푸란, 인돌, 이소인돌, 인돌리진, 인돌린, 이소인돌린, 퓨린(예를 들어, 아데닌, 구아닌), 인다졸, 이미다조피리딘(예를 들어, 이미다조[1,2-a]피리딘 및 이미다조[4,5-b]피리딘), 피라졸로피리미딘(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리미딘), 벤조디옥솔 및 피라졸로피리딘(예를 들어, 피라졸로[1,5-a]피리딘)기들을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 5원 고리에 융합된 6원 고리의 또 다른 예로는 피롤로[2,3-b]피리딘기와 같은 피롤로피리딘기가 있다.
2개의 융합된 6원 고리, 즉, 10원 융합 이환식 고리를 포함하는 이환식 헤테로아릴기의 특정 예로는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 크로만, 티오크로만, 크로멘(옥소(=O)로 임의로 치환된 옥소크로멘을 포함함), 이소크로멘, 이소크로만, 벤조디옥산, 퀴놀리진, 벤즈옥사진, 벤조디아진, 피리도피리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프탈라진, 나프티리딘 및 프테리딘 기들을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
방향족 고리 및 비-방향족 고리를 포함하는 헤테로아릴기의 예로는 테트라하이드로나프탈렌, 테트라하이드로이소퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로벤조티오펜, 디하이드로벤조푸란, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]다이옥신, 벤조[1,3]디옥솔, 4,5,6,7-테트라하이드로벤조푸란, 인돌린, 이소인돌린 및 인단기들을 들 수 있다.
따라서 탄소환식 방향족 고리들에 융합된 방향족 헤테로사이클일의 예로는 벤조티오페닐, 인돌일, 이소인돌일, 벤조푸란일, 이소벤조푸란일, 벤조이미다졸일, 인다졸일, 벤조옥사졸일, 벤조이소옥사졸일, 이소벤즈옥사조일, 벤조티아졸일, 벤조이소티아졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴녹살린일, 퀴나졸린일, 신놀린일, 벤조트리아진일, 프탈라진일, 카르볼린일 등을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
"비-방향족 헤테로사이클일"이라는 용어는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 임의로 치환된 포화 또는 불포화 고리를 포함한다.
비-방향족 헤테로사이클일은 3-7원 일환식 고리들일 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이 "3-7원 일환식"이라는 용어는, 3개, 4개, 5개, 6개 또는 7개의 고리 원자, 또는 이들 정수 중 임의의 2개를 포함하는 범위의 고리 원자를 갖는 일환식기를 지칭한다. 5원 비-방향족 헤테로사이클일 고리의 예로는 2H-피롤일, 1-피롤린일, 2-피롤린일, 3-피롤린일, 피롤리딘일, 1-피롤리딘일, 2-피롤리딘일, 3-피롤리딘일, 테트라하이드로푸란일, 테트라하이드로티오페닐, 피라졸린일, 2-피라졸린일, 3-피라졸린일, 피라졸리딘일, 2-피라졸리딘일, 3-피라졸리딘일, 이미다졸리딘일, 3-디옥살란일, 티아리딘일, 이소옥사졸리딘일, 2-이미다졸린일 을을 들 수 있다.
6원 비-방향족 헤테로사이클일의 예로는 피페리딘일, 피페리디논일, 피란일, 디하이드로피란일, 테트라하이드로피란일, 2H 피란일, 4H 피란일, 티아닐, 티아닐 옥사이드, 티아닐 디옥사이드, 피페라진일, 디오잔일, 1,4-디옥신일, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리오잘란일, 1,3,5-트리티아닐, 1,4-모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 1,4-옥사티아닐, 트리아진일, 1,4-티아진일 등을 들 수 있다.
7원 비-방향족 헤테로사이클일의 예로는 아제판일, 옥세판일, 티에판일 등을 들 수 있다.
비-방향족 헤테로사이클일 고리들은 또한 연결 고리 시스템들(예를 들어, 우리딘일 등) 또는 융합 고리 시스템들과 같은 이환식 헤테로사이클일 고리들일 수 있다. 융합 고리 시스템들은 페닐, 나프틸, 인덴일, 아줄렌일, 플루오렌일, 안트라센일 등과 같은 탄소환식 방향족 고리에 융합된 비-방향족 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클일을 포함한다. 탄소환식 방향족 고리에 융합된 비-방향족 5원, 6원 또는 7원 헤테로사이클일들의 예로는 인돌린일, 벤조디아제핀일, 벤즈아제핀일, 디하이드로벤조푸란일 등을 들 수 있다.
"스피로 고리 시스템"이란 용어는 고리들이 하나의 단일 공유된 원자 또는 "스피로원자"를 통해 연결되어 있는 이환식 고리 시스템을 의미한다. 예를 들면, 사차 탄소("스피로 탄소")가 있으며, 스피로 이환식 7-11원 탄소환식 고리 및 O, N 및 S로부터 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 헤테로원자들을 포함하는 스피로 이환식 7-11원 헤테로환식 고리들을 포함한다.
"아미노산 유래"이라는 용어는 천연(L-) 또는 비천연(D-) 아미노산에 존재할 수 있는 임의의 곁사슬을 의미한다. 천연 아미노산들로부터 유래하는 아미노산 곁사슬 잔기의 예(괄호 안에는 이들이 유래하는 아미노산이 나타나 있음)로는 -H(글리신), -CH3(알라닌), -CH(CH3)2(발린), -CH2CH(CH3)2(류신), -CH(CH3)CH2CH3(이소류신), -(CH2)4NH2(라이신), -(CH2)3NHC(=NH)NH2(아르기닌), -CH2-(5-1H-이미다졸일)(히스티딘), -CH2CONH2(아스파라긴), -CH2CH2CONH2(글루타민), -CH2COOH(아스파르트산), -CH2CH2COOH(글루탐산), -CH2-페닐(페닐알라닌), -CH2-(4-OH-페닐)(티로신), -CH2-(3-1H-인돌일)(트립토판), -CH2SH(시스테인), -CH2CH2SCH3(메티오닌), -CH2OH(세린), -CH(OH)CH3(트레오닌) 및 환식 곁사슬 피롤리딘일 (프롤린)이 있으며, 이로 인해 피롤리딘일 고리 중의 질소와 탄소 사이의 공유 결합이 골격을 형성한다. 아미노산으로부터 유래하는 아미노산 곁사슬 잔기의 예(괄호 안에 이들이 유래하는 아미노산이 나타나 있음)로는 -(CH2)2-C(O)-O-C(CH3)3(글루탐산 t-부틸 에스테르), -(CH2)4-NH-C(O)-O-C(CH3)3(Nε-(t-부톡시카르보닐)-라이신), -(CH2)3-NH-C(O)NH2(시트룰린), -CH2-CH2OH(호모세린) 및 -(CH2)2-CH2NH2(오르니틴)이 있다. 그 예로는 또한 알킬, 알켄일, 알킨일, 아릴, 포화 및 불포화 헤테로 고리(기능화 및 비기능화되어 있음)를 들 수 있다. "아미노산 곁사슬 잔기"이라는 용어는 또한 다수의 비천연 아미드 및 술폰아미드, 아릴 및 헤테로아릴 곁사슬을 들 수 있다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 바와 같은 "임의로 치환된" 또는 "임의의 치환기"라는 용어는 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-8시클로알킬, 하이드록실, 옥소, C1-6알콕시, 아릴옥시, C1-6알콕시아릴, 할로, C1-6알킬할로(CF3 및 CHF2 등), C1-6알콕시할로(OCF3 및 OCHF2 등), 펜타플루오로술파닐(SF5), 카르복시산, 카르복실, 에스테르, 시아노, 니트로, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 아실, 케톤, 아미드, 아미노아실, 치환된 아미드, 이치환된 아미드, 카르밤산, 카바메이트, 티올, 알킬티오, 티옥소, 설페이트, 술포네이트, 술핀일, 치환된 술핀일, 술포닐, 치환된 술포닐, 술포닐아미드, 치환된 술폰아미드, 이치환된 술폰아미드, 포스페이트, 포스포네이트, 아릴, 아르C1-6알킬, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 및 스피로 고리 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개; 1개, 2개 또는 3개; 또는 1개 또는 2개의 기로 더 치환되거나 치환되지 않을 수 있는 기를 의미하고, 여기서 알킬, 알켄일, 알킨일, 시클로알킬, 아릴, 헤테로사이클일, 헤테로아릴 및 스피로 고리 시스템 및 이들을 포함하는 기들 각각은 더 임의로 치환될 수 있다. 달리 정의하지 않는 한, 본 발명의 하나의 실시형태에서, 임의의 치환기의 예로는 C1-4알킬(예를 들어, 메틸), 할로(예를 들어, F), 할로 C1-3알킬(예를 들어, CHF2 및 CF3), OH, C1-4알콕실(예를 들어, OCH3), CO2H, CO2C1-4알킬(예를 들어, CO2CH3), NH2, NHC1-4알킬(예를 들어, NHCH3), N(C1-4알킬)2(예를 들어, N(CH3)2), NHC(=O)C1-4알킬, NHC(=O)-4-6원 헤테로사이클일, OP(=O)(OR)2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임), P(=O)(OR)2(각각의 R은 독립적으로 H 또는 C1-4알킬임), C3-6시클로알킬(예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜일 및 시클로헥실), 페닐, 4-6원 헤테로사이클일(예를 들어, 옥세탄일, 아제티딘일, 테트라하이드로푸란일, 피롤리딘일, 테트라하이드로피란일, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 옥소티아진일, 디옥소티아진일, 티아닐(테트라하이드로티오피란일로도 공지됨), 옥소티아닐, 디옥소티아닐, 피페리딘일 및 피페라진일)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개 또는 4개, 예를 들어 1개 또는 2개의 치환기를 들 수 있으며, 또한 단독 또는 치환기 일부로서의 C1-4알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 t-부틸을 포함하고, 임의로 더 치환될 수 있다.
헤테로고리, 헤테로아릴 및 스피로 이환식 헤테로환식 고리 시스템이 N을 포함하는 경우에 임의의 치환기는 알킬, 예를 들어 N-C1-3알킬을 포함할 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 예를 들면, 메틸이 있다. 하나의 실시예에서, N-메틸이 있다.
질소를 포함하는 방향족 헤테로사이클일의 적합한 유도체는 이의 N-옥사이드들을 포함하는 것으로 이해될 것이다.
제조 방법
일반적으로, 본 발명의 화합물들은 본 출원인에 의해 이전 출원된 출원서인 WO 2007/148093, WO 2009/074812, WO 2009/074810, WO 2012/045124 및 WO 2013/138860에 이미 개시된 방법에 따라 제조될 수 있다.
본 출원인에 의해 이전 출원된 출원서에서 개시된 바 없는 화학식 (II)의 화합물들은 하기와 같이 통상적으로 제조될 수 있다:
일반적인 방법 A
Figure pct00013
a) 커플링(예를 들어, Het-SnBu3, Pd(PPh3)4, DMF);b) 보호기 제거(예를 들어, MsOH, DCM); c) 트리플레이트 형성(예를 들어, (CF3SO2)2NPh, DIPEA, DMF); d)보론산 형성(예를 들어, Pd(dppf)Cl2.DCM, KOAc, DMSO); e) 커플링(예를 들어, Pd2(dba)3, 잔트포스(Xantphos), Cs2CO3, 디옥산); f) 커플링(예를 들어, DMF 또는 디옥산 중의 Pd(dppf)Cl2.DCM, 수성 Na2CO3 또는 수성 K3PO4, Pd(PPh3)2Cl2).
중간체 I을 DMF와 같은 용매 중의 팔라듐(Pd) 촉매의 존재 하에 헤테로환식 스타난(예를 들어, 2-피리딜트리부틸틴)과의 스틸레 커플링과 같은 교차 커플링 반응을 시켜, C7-치환 중간체 II를 얻었다. 보호기의 개열(예를 들어, 디클로로메탄 중의 과량의 메탄술폰산을 이용한 벤질에테르의 제거)을 통해 할로겐화물 또는 트리플레이트 IV(예를 들어, DMF 중의 후니이(Hunig)의 염기의 존재 하에 비스(트리플루오로페닐술포닐)아닐리드와의 반응에 의해 형성되는 트리플레이트)로 변환됨으로써 활성화되는 III을 얻었다. 이러한 중간체는 V를 제공하는 보론산 또는 보로산 에스테르(예를 들어, 비스-글리코라토디보론과의 Pd-매개 교차 커플링으로 얻어짐)로 변환되었다. C5 잔기의 형성은, 예를 들어 적절하게 치환된 술폰아미드 또는 설파미드와 2-요오드-5-브로모피리미딘과 같은 헤테로 고리 사이에서의 부흐발트(Buchwald)형 커플링에 의해 달성되어 중간체 VI를 생성하고, 이러한 중간체 VI는 이어 스즈키(Suzuki) 커플링 또는 유사한 방법을 통해 핵심 중간체 V 상에 장착되었다.
일반적인 방법 A에 대한 변형
경로 A1 및 A2
Figure pct00014
a) 술포닐클로라이드 형성 및 술포닐화 반응, 예를 들어 (COCl)2, DMF(cat), 디클로로메탄 후 KOtBu; b)치환 반응, 예를 들어 K2CO3, DMF.
술폰아미드/설파미드 빌딩 블록 VI의 대안적인 제조는 경로 A1을 통해 달성될 수 있었으며, 여기서 술폰산은 빌스마이어(Vilsmeier)형 조건(예를 들어, 염화옥살릴/촉매 DMF 사용)을 통해 술포닐 클로라이드로 변환된 후 5-브로모-2-아미노피리미딘과 같은 아미노 헤테로 고리에 트랩핑되었다. VI 형태의 중간체들은 또한 경로 A2를 통해 형성될 수 있으며, 여기서 술폰아미드/설파미드와 예를 들어 5-브로모-2-플루오로피리미딘과 같은 적당한 할로겐화 헤테로고리 사이에 직접적인 SNAr 반응이 일어난다. 대안으로, 경로 A3에서 피리딘 중간체들은 술폰아미드/설파미드와 2,5-디브로모피리딘과 같은 적절하게 치환된 할로겐화 피리딘 사이의 부흐발트형 커플링에 형성된다. 경로 A4에서, VI 형태의 중간체는 강염기의 존재 하에 술포닐클로라이드에 의한 5-브로모-2-아미노피리미딘의 술포닐화 반응에 의해 제조된다. 경로 A5에서, 헤테로환식 메틸피리돈은 2-아미노메틸-6-메틸피리딘과 같은 치환된 아미노메틸헤테로고리에 의한 피라논 고리의 개환에 의해 제조되었다. 트리플레이트 형성 및 스즈키 커플링에 의해 최종 화합물이 제공되었다.
경로 A3
Figure pct00015
a) 커플링 반응, 예를 들어 Pd2(dba)3, 잔트포스, Cs2CO3, 디옥산
경로 A4
Figure pct00016
a) 술포닐화 반응, 예를 들어 KOtBu, THF
일반적인 방법 B
Figure pct00017
a) 커플링 반응, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2.DCM, 수성 Cs2CO3, 디옥산; b) 커플링 반응, 예를 들어 Pd2(dba)3, 잔트포스, Cs2CO3, 디옥산, 마이크로파, 또는 치환, 예를 들어 Cs2CO3, 디메틸아세트아미드.
일반적인 방법 B에서, 적절하게 치환된 할로겐화 헤테로 고리(예를 들어, 5-브로모-2-클로로 피리미딘 또는 5-브로모-2-플루오로피리미딘)는 먼저 스즈키 커플링과 같은 커플링 반응을 통해 중간체 V에 첨가하여 VII를 형성하고, VII는 후속적으로 부흐발트형 커플링 반응 또는 할로겐의 직접적인 SNAr 치환 중 어느 하나를 통해 술폰아미드 또는 설파미드에 연결된다.
일반적인 방법 C
Figure pct00018
a) 치환, 예를 들어 NaOH, DMSO; b) 환원, 예를 들어 SnCl2.2H2O, THF; c) 고리화: i) NH4SCN, ii) Br2, AcOH; d) 우레아 형성, 예를 들어 EtNCO, 디옥산; e) 커플링, 예를 들어 B2(OR)2, PCy3, Pd2(dba)3, 디옥산; f) 커플링, 예를 들어 Pd(dppf)Cl2.DCM, K3PO4, 수성 디옥산; g) i) 커플링: B2(pin)2, Pd(dppf)Cl2.DCM, KOAc, DMSO; ii) 5-브로모-2-플루오로피리미딘, Pd(dppf)Cl2.DCM, 수성 NaHCO3, 디옥산; h) 치환, 예를 들어 Cs2CO3, 디메틸아세트아미드.
C6-치환 벤조티아졸의 제조는 일반적 방법 C에 따라 이루어졌다. 3-브로모-4-플루오로니트로벤젠을 친핵성(예를 들어, Y = 에테르기)으로 치환하여 적절하게 치환된 니트로벤젠 VIII을 얻었으며, 이를 이염화주석으로 환원시켜 아닐린 IX를 얻었다. 아미노벤조이미다졸 X에 대한 고리화는 암모늄 티오시아네이트에 의한 축합, 및 그 후에 예를 들어 아세트산 중의 브롬에 의한 산화적 고리화의 두 단계로 이루어 졌다. 에틸 이소시아네이트 존재 하에서의 우레아의 형성은 중간체 XI를 제공한다. 표준 보릴화 과정을 통해 5-브로모피리미딘 VI으로부터 유래한 보로네이트 에스테르(또는 산) VIb와의 교차 커플링이 일어난다. 대안적으로는, 6-플루오로벤조티아졸술폰아미드는, 브로모플루오로벤조티아졸 중간체 XIV가 5-브로모-2-플루오로피리딘과 같은 할로겐화 헤테로고리로부터 유래한 보로네이트 에스테르와 연결된다는 것을 제외하면 유사한 방식으로 제조된다. 술폰아미드와의 반응에 의한 불소의 직접적인 SNAr 치환으로 목표 화합물들이 제조되었다.
일반적인 방법 D
Figure pct00019
a) 보호 (CH2O)n, MeNH2/THF, MeOH, NMM; b) 커플링 Pd(dppf)Cl2.DCM, 2M 수성 Na2CO3 또는 수성 K3PO4, Pd(PPh3)2Cl2, DMF와 같은 용매, 디옥산, 5:3 디옥산/MeOH; c) 커플링 Pd(dppf)Cl2.DCM, KOAc, 톨루엔, 열 또는 마이크로파; d) 커플링 i) Ar-Br/Het-Br, Pd(dppf)Cl2.DCM, 수성 Cs2CO3, 디옥산; 탈보호 ii) 4M HCl/디옥산. e) i) 커플링 트리알킬보록신, Pd(dppf)Cl2.DCM, 수성 Cs2CO3, 디옥산; 또는 헤테로아릴스타난, Pd(PPh3)4, DMF, ii) 탈보호 4M HCl/디옥산, f) 커플링 Het-Br/Ar-Br, Pd(PPh3)4, 수성 Cs2CO3, 디옥산.
5-요오드-7-브로모벤조티아졸 XVI과 같은 적절한 벤조티아졸(WO 2012/045124 참조)은, 예를 들어 파라포름알데하이드, 메틸아민 및 N-메틸모르폴린에 의한 처리에 의해 트리아존 XVII로 보호될 수 있다. 경로 C에서 설명한 바와 같이 제조된 보로네이트 에스테르 VIb와의 커플링이, 스즈키 조건 하에 고리의 5번 위치에 있는 요오드의 치환을 선택적으로 촉진하여 XVIII-트리아존을 얻는다. 먼저, 글리코라토보론 에스테르인 XIX-트리아존에 의한 C7브로마이드의 치환에 의해 C7헤테로고리의 배치가 진행되었고, 이는 분리되는 것은 아니지만, 스즈키 조건 하에 헤테로아릴 브로마이드(Het-Br)와 직접 연결되었다가 산성 조건 하에 탈보호되어 유리 우레아를 방출한다. 트리메틸보록신과 같은 비-아릴 보로네이트의 사용은 XVIII-트리아존 이 C7-알킬-치환된 예들로 직접 변환될 수 있도록 하며, 이는 산성 탈보호 시에 목표 화합물들을 초래한다. 대안적으로, 스틸레 조건 하에 헤테로아릴스타난에 의한 XVIII-트리아존의 직접적인 커플링에 의해 목표 C7-헤테로아릴 화합물이 제공되었다.
탈보호 형태에서, XVI은 술폰아미드/설파미드 보로네이트 VIb와 직접 연결될 수 있으며, 이어 원-포트(one-pot) 보로네이트 형성으로 보로네이트 중간체인 XIX-우레아를 얻으며, 이를 스즈키 조건 하에서 교차 커플링시켜 최종 화합물들을 얻었다.
일반적인 방법 E
Figure pct00020
5-요오도-7-브로모벤조티아졸 XVI과 같은 적합한 벤조티아졸(WO 2012/045124 참조)은 트리아존 XVII으로서 보호되어 있다(경로 D 참조). 스즈키 조건 하에 술폰아미드 또는 설파미드 보로네이트 VIb와의 교차 커플링에 의해 C7-브로모벤조티아졸인 XVIII-트리아존이 제공되었고, 이로부터 팔라듐 촉매의 존재 하에 마이크로파를 방사하여 아민류인 R4R5NH와 부흐발트형 커플링 반응을 통해 C7-아미노치환된 벤조티아졸이 제조되었다. 반응 과정 도중에 트리아존기는 개열되어, 우레아-기반 생성물이 직접 분리되도록 하였다.
일반적인 방법 F
Figure pct00021
a) 산화고리화, 예를 들어 KSCN, Br2, HOAc; b)우레아 형성 EtNCO, Et3N, DME/THF; c) Pd(PPh3)4, NaHCO3.DME, H2O
치환된 피리딘(예를 들어, Y = MeO; 5-브로모-6-메톡시-피리딘-3-아민)의 산화적 고리화 및 그 이후에 우레아 형성(디메톡시에탄/THF 중의 에틸 이소시아네이트/트리에틸아민)에 의해 티아졸로피리딘 XXIII이 제공되었으며, 이들은 이어 6-치환 티아졸로피리딘 유도체를 생성하도록 술폰아미드 보로네이트 VIb와 스즈키 커플링시킨다.
일반적인 방법 G
Figure pct00022
a) K2CO3, DMF, RT; b) H2SO4, 120 내지 130℃; c) DPPA, Et3N, t-BuOH, 및 TFA/DCM; d) EtNCO, Bu2Sn(OAc)2, 톨루엔, 환류; e) Pd(dppf)Cl2.DCM, Cs2CO3, 디옥산/H2O; f) 커플링 Pd(dppf)Cl2.DCM, KOAc, 톨루엔, 열 또는 마이크로파; g) 커플링 Het-Br/Ar-Br, Pd(PPh3)4, 수성 Cs2CO3, 디옥산.
메시틸렌하이드록실아민에 의한 3,5-디브로모피리딘의 N-아미노화(멘디올라(Mendiola) J. 외, Org. Process R&D (2009) 13, 263-267), 및 그 이후의 디에틸아세틸렌 디카르복실레이트에 의한 고리화로 인해 피라졸로피리딘이 형성되었고, 이는 이어 비누화 및 열적 탈카르복실화 시켜 2-카르복실레이트 유도체를 얻었다. 쿠르티우스(Curtius) 치환 및 Boc기의 개열을 통해 2-아미노피라졸로피리딘 XXIV를 얻는다. 에틸 이소시아네이트에 의한 아실화에 의해 우레아 XXV를 얻었다. XXIV 또는 XXV 중 어느 하나는 C5 위치에서 선택적으로 보로네이트 VIb와의 스즈키형 커플링반응을 통해 각각 XXVI 또는 XXVII를 수득하였다. 최종적으로, 원-포트 스즈키형 커플링을 통해 C7 위치에 유도체를 형성하여 XXVIII(아미노피라졸로피리딘) 또는 XXIX(아미노피라졸로피리딘 우레아)를 얻었다.
일반적인 방법 H
Figure pct00023
아미노벤조티아졸 알킬 우레아의 탈아실화는 마이크로파 조건 하에서 열적 분해에 의해 달성되어 도시된 바와 같은 2-아미노벤조티아졸을 형성한다.
일반적인 방법 I
Figure pct00024
a) NIS, TFA, DMF; b) EtOOCNCS, 디옥산; c) HONH2.HCl, DIPEA, MeOH; d) Pd(PPh3)4, DMF; e)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2, Cs2CO3, 수성 디옥산; f) EtNCO, Bu2Sn(OAc)2, 톨루엔.
N-요오도숙신이미드에 의한 2-아미노-5-브로모피리딘의 위치선택적 요오드화, 및 그 이후의 에톡시카르보닐 이소티오시아네이트의 첨가에 의해 매개된 N-카르바모일티오우레아 형성에 이어 폐환이 일어나서 50℃에서 하이드록시라민의 존재 하에 2-아미노트리아졸로피리딘 XXX이 형성되었다. 요오드기에서 선택적으로 스틸레(Stille) 커플링이 진행되었고, 그 이후에 보로네이트 VIb와의 스즈키 커플링에 의해 비치환된 트리아졸로피리딘 우레아 XXXI의 합성이 완성되었다.
염 형성 방법(들)
본 발명의 화합물의 염들은 당업자에게 익숙한 조건들을 이용하여 형성될 수 있으며, 예를 들면 다음과 같다.
일반적인 염 형성 조건
유리 염기 물질은 유기 용매, 유기 용매 혼합물 또는 유기 용매/물 혼합물(예를 들어, DCM, THF, THF/MeOH, EtOH)에 용해되거나 현탁되고, 1 또는 그 이상의 몰 당량의 동일한 유기 용매 또는 유기 용매 혼합물 중의 산 용액/현탁액이 첨가된다. 상기 산은 또한 순수한 상태로 첨가될 수 있다. 염 생성물은 실온에서 침전될 수 있거나, 대안적으로 더 높은 온도에서 첨가가 이루어지고, 후속적인 냉각으로 염 생성물의 침전이 가능하도록 할 수 있다. 산의 첨가 이후에 반용매(예를 들어, 헥산, n-헵탄, 이소프로필 아세테이트)를 첨가하여 염 생성물의 침전이 가능하게 할 수 있으며, 상기 생성물은 진공 여과에 의해 수집되어 적절한 유기 용매로 세척될 수 있다.
예시적인 하이드로클로라이드 염
하이드로클로라이드 염은, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에 화합물을 현탁하고 수성 2M 염산 용액을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 물로 혼합물을 희석한 후 용매를 제거하면 화합물의 하이드로클로라이드 염이 얻어진다.
예시적인 메탄술폰산 염
메탄술폰산염은, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적절한 용매에 화합물을 현탁하고, 물에 1 당량의 메탄술폰산을 첨가함으로써 제조될 수 있다. 용매를 제거하여 화합물의 메탄술폰산염을 얻는다.
키랄 분리 방법(들) 및 합성
본 발명의 화합물들은 당업자들에게 익숙한 키랄 HPLC 조건 하에 이들의 부분입체이성질체 또는 거울상이성질체로 분리될 수 있다. 대안적으로, 키랄 전구체 잔기는 차단된 아미노산(예를 들어, Boc-발린)과 같은 키랄 보조제와의 유도체화(derivatization), 및 수지 상 또는 용액 중 염기 매개 개열과 같은 보조제의 개열을 통한 거울상이성질체 전구체들의 복원을 통해 이들의 라세미 화합물로부터 용해될 수 있으며, 여기서 상기 키랄 보조제는 헵탄과 같은 적절한 용매로부터 부분입체 이성질체의 분별 결정화에 의해 분리된다. 키랄성 알코올의 거울상 이성질체적 농후화 혼합물의 미츠노부(Mitsonobu)형 반전은 트리페닐 포스핀 및 디알킬아조디카르복실레이트와 같은 트리알킬화된 포스핀의 존재 하에 아미노산(예를 들어, Boc-발린)과 같은 키랄 보조제와 알코올을 커플링 하고, 상기와 같이 농후화된 부분입체이성질체 혼합물을 분별 결정화함으로써 달성될 수 있다.
보호기들
반응 도중에 다수의 잔기들은 보호될 필요가 있을 수 있다. 적절한 보호기들이 관련 산업계에 널리 알려져 있으며 문헌["Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981"]과 같은 많은 참고자료에 개시되어 있다. 반응 과정 동안에 하이드록실기 및 아미노기들과 같은 보호기들 이외에도, 우레아 잔기가 본원에서 설명된 임의의 반응 조건 하에, 예를 들어 5-메틸-1,3,5-트리아지난-2-온으로서 보호를 필요할 수 있다는 것이 이해될 것이다.
작용기 상호전환
게다가, 본원에서 설명된 임의의 반응 조건 하에 제조된 본 발명의 화합물들은 당해 기술분야의 당업자들에게 익숙한 적합한 조건 하에 기능화(functionalization)를 더 겪을 수 있는 것으로 이해될 수 있다. 즉, 당업자는 할로겐, 에테르, 케톤, 카르복시산, 에스테르, 카보네이트, 아민, 아미드, 우레아, 카바메이트, 설페이트, 술폰아미드, 포스페이트, 헤테로고리들, 헤테로아릴, 임의로 치환된 알킬 사슬 연장 등을 포함하지만 이에 한정하지 않는 하이드록실 및 카르복실레이트의 작용기 상호전환에 의해 매우 다양한 화합물이 제공될 수 있음을 인지할 것이다.
실시예
당해 기술분야의 당업자라면 본원에 개시된 본 발명이 특별히 설명된 것들 이외에 다양한 변형 및 변경이 가능하다는 것을 인지할 것이다. 이제 본 발명은 후술한 예시들을 참조하여 제한 없이 설명될 것이다.
실시예에서 사용된 약어들은 달리 언급하지 않는 한 하기와 같다.
약어
Ac: 아세틸
ACN: 아세토니트릴
cfu: 콜로니 형성 단위
DCM: 디클로로메탄
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMAP: N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
DMSO: 디메틸술폭시드
EtOAc: 에틸아세테이트
Et2O: 디에틸에테르
EtOH: 에탄올
g: 그램
h: 시간
H2O: 물
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피
IPA: 프로판-2-올
㎏: 킬로그램
L: 리터
LCMS: 액체 크로마토그래피 결합형 질량 분석법
LDA: 리튬 디이소프로필아미드
M: 몰농도
㎎: 밀리그램
MIC: 최소 억제 농도
min: 분
mL: 밀리리터
MeOH: 메탄올
mol: 몰
mmol: 밀리몰
MS: 질량 분석법
NBS: N-브로모숙신아미드
NMP: 1-메틸피롤리딘-2-온
NMR: 핵자기 공명
Pd(dppf)Cl2: [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), DCM 부가물
Pd2(dba)3: 트리스(디벤질이덴아세톤)디팔라듐(0)
Pd(PPh3)4: 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)
RT: 실온
THF: 테트라하이드로푸란
TLC: 박층 크로마토그래피
화합물 합성
브뤼커 아방스(Bruker Avance) DRX 400, AC 200 또는 AM 300 분광계 중 하나 상에 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 잔류 용매 피크를 참고로 하여 중수소화 용매(CDCl3, MeOD, DMSO-d6, CD3CN 또는 아세톤-d6)에서 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(chemical shift)은 다중도를 지정하기 위한 하기 규칙을 이용하여 백만분의 일(ppm) 당 δ 스케일로 보고된다: s(단일항), d(이중항), t(삼중항), q(사중항), p(오중항), m(다중항) 및 접두어 br(광역). 질량 스펙트럼(ESI)은 마이크로매스 플랫폼(Micromass Platform) QMS 또는 테르보 피니간 LCQ 어드밴티지(Thermo Finnigan LCQ Advantage) 분광계 상에 기록되었다. 플래시 크로마토그래피는 40 내지 63㎛ 실리카 겔 60(메르크(Merck) 제 9385 호) 상에서 수향되었다. 자동화된 플래시 크로마토그래피는 Combi-Flash™ 실리카 겔 컬럼을 이용하는 Combi-Flash™ 정제 시스템에서 수행되거나, GraceResolv™ 실리카 겔 카트리지, Grace Reveleris™ C-18 역상 실리카 겔 카트리지 또는 바이오타지(Biotage) SNAP™ C-18 역상 실리카 겔 카트리지 중 어느 하나를 사용하는 바이오타지 SP4 정제 시스템에서 수행되었다. 제조 HPLC는 길슨(Gilson) 215 액체 처리기 및 HP1100 PDA 검출기를 구비한 길슨 322 펌프 또는 배리언(Varian) XRs C-18 100 × 21.2㎜ 컬럼을 사용하는 애질런트(Agilent) 1200 시리즈 질량 검출 분취 LCMS를 사용하여 수행되었다. 달리 언급하지 않은 한, HPLC 시스템은 아세토니트릴 또는 물에 0.06% TFA를 포함하는 아세토니트릴 중 하나, 0.1% TFA를 포함하는 물, 또는 0.1% 포름산을 포함하는 물을 이용하는 페노메넥스(Phenomenex) C8(2) 컬럼을 사용하였다.
실시예 1
화학식 (I)의 화합물 A-1, A-2, A-3, A-4, A-5 및 A-6은 본 출원인에 의해 이전에 출원된 출원서인 WO 2007/148093에서 설명된 방법들을 참조하여 제조되었다.
(3R)-N-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]-3-하이드록시-피롤리딘-1-카르복스아미드(A-1): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 519.2 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.65 (s, 1H), 9.38 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.67 (dt, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.1, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 4.38-4.26 (m, 1H), 3.66-3.45 (m, 2H), 3.39-3.17 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 2.04-1.76 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-[2-메틸-1-[(6-메틸-2-피리딜)메틸]-6-옥소-4-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-2): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 511 [M + H]+; 및 1H NMR (400MHz, DMSO-d6)δ 10.69 (s, 1H); 8.86 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H); 8.04 (dt, J = 6, 1.2 Hz, 1H), 7.69 (t, J = 8Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6Hz, 1H), 6.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.89 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 5.37 (s, 2H), 3.25 (m, 2H), 2.49-2.55 (m*+DMSO-d6), 1.16(t, J =7.2Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-(4-메틸이미다조l-1-일)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-3): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 379.04 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, CD3OD): d9.51 (s, 1H); 8.87 (d, 1H); 8.39 (d, 1H); 8.28 (s, 1H); 8.18 (t, 1H); 8.06 (s, 1H); 7.98 (s, 1H); 7.62 (m, 1H); 3.35 (m*, 2H); 2.72 (s, 6H); 2.52 (s, 3H); 1.22 (t, J = 7.2Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-[2-메틸-1-[1-(6-메틸-3-피리딜)에틸]-6-옥소-4-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-4): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 525 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.67 (s, 1H); 8.86 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.03 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.76 (s*, 2H), 3.64 (m, 1H), 3.27 (m, 2H), 2.49-2.55 (s*+DMSO-d6, 3H), 1.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
메틸 N-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]카바메이트(A-5): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 450.27 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.59 (s, 1H), 10.57 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.82 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.22 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-[4-(모르폴리노메틸)-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]피롤리딘-1-카르복스아미드(A-6): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 588.35 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.58 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.75 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15-7.89 (m, 1H), 7.45-7.41 (m, 1H), 6.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.63-3.59 (m, 4H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.47-2.41 (m, 4H), 1.89-1.82 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 2
화학식 (I)의 화합물 A-7, A-8 및 A-9는 본 출원인에 의해 이전에 출원된 출원서인 WO 2013/138860에서 설명된 방법들을 참조하여 제조되었다.
1-[5-[2-(1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-7): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 374.1 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.77 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.04 (d, J = 9 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.01 (s, 1H), 4.64 (t, J = 6Hz, 1H), 3.69 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.20 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.47 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-[5-[2-(1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸피리미딘-2-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-8): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 466.15 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)d10.69 (brs, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.92 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.65 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.64-3.75 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.38 (s, 3H), 1.49 (s, 3H) 및 1.08 (m, 3H).
1-[5-[2-(1,2-디하이드록시-1-메틸-에틸)피리미딘-5-일]-7-메틸-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-9): 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 388.12 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)d10.41 (brs, 1H), 9.16 (s, 2H), 7.89 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.0 (s, 1H), 4.64 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.67-3.72 (m, 2H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.46 (s, 3H) 및 1.09 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
실시예 3
화학식 (II)의 화합물 A-10, A-11, A-12, A-13, A-14, A-15, A-16, A-17, A-18, A-19, A-20, A-21, A-24, A-25, A-26, A-27, A-28, A-29, A-30, A-31, A-32, A-33, A-34, A-35, A-36, A-37, A-38, A-39, A-40, A-41, A-42, A-43, A-44, A-45, A-46, A-47, A-48, A-49, A-50, A-51, A-52, A-53, A-54, A-55, A-56, A-57, A-58, A-59, A-60, A-61, A-62, A-63, A-64, A-65, A-66, A-67, A-68, A-69, A-70, A-71, A-72, A-73, A-74, A-75, A-76, A-77, A-78, A-79, A-80, A-81, A-82, A-83, A-84, A-85, A-86, A-87, A-88, A-89, A-90, A-91, A-92, A-93, A-94, A-95, A-96, A-97, A-98, A-99, A-100, A-103, A-104, A-105, A-106, A-107, A-110, A-111, A-113, A-114, A-115는 본원에서 설명된 일반적인 방법에 따라 하기와 같이 제조되었다.
2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]벤조산(A-10): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 576.01 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 9.05 (s, 2H), 8.83 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.72 (brs, 1H), 7.66-7.41 (m, 5H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-11): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 539.18 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.12 (s, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.66 (dd, J = 1.2, 0.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.42-7.32 (m, 1H), 3.46-3.34 (m, 4H), 3.30-3.23 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.78 (s, 4H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(프로필술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-12): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 512.15 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.39 (brs, 1H), 10.59 (brs, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.71-8.58 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.30 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12-8.01 (m, 1H), 7.87-7.76 (m, 1H), 6.87 (brs, 1H), 3.59 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 3.26-3.17 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.86-1.70 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-13): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 526.17 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 13.10 (s, 1H), 9.20 (s, 2H), 8.59 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.79-7.72 (m, 1H), 3.22 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-[2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)술포닐아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-14): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 542.20 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.61 (s, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H), 6.89 (brs, 1H), 3.68 (s, 2H), 3.27-3.14 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.37 (s, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-[2-[[2-하이드록시에틸(메틸)술파모일]아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-15): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 543.18 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.13 (brs, 1H), 10.59 (brs, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.67-8.63 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.85-7.80 (m, 1H), 6.87 (brs, 1H), 4.81 (brs, 1H), 3.57 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
메틸 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]아세테이트(A-16): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 542.0 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.62 (brs, 1H), 9.58 (s, 2H), 9.29 (brs, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-[5-[2-(알릴술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-17): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 510.0 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.83 (brs, 1H), 9.56 (s, 3H), 8.74-8.66 (m, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 1H), 5.91 (ddt, J = 16.4, 10.7, 7.2 Hz, 1H), 5.24-5.20 (m, 1H), 5.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.39-3.27 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-18): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 556.15 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.94 (br, 2H), 9.06 (s, 2H), 8.80 (s, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.79 (br, 1H), 3.49-3.29 (m; 물을 포함하여 다중 신호들이 모호하게 됨), 3.24 (s, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-[2-(메탄술폰아미도메틸)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-19): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 498.1 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.57 (brs, 1H), 9.24 (s, 2H), 8.55 (dt, J = 2.4, 0.9 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J = 8.3, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 6.83 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.01 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-20): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 616.3 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.96 (s, 2H), 7.64 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.23-3.16 (m, 8H), 2.75 (q, J = 6.0, 5.1 Hz, 2H), 2.69-2.61 (m, 6H), 2.57 (dd, J = 7.6, 5.5 Hz, 2H), 1.73 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-[5-[2-(시클로펜틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-21): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 538.2 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.32 (brs, 1H), 10.58 (brs, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90-7.73 (m, 1H), 6.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.40 (ddd, J = 15.5, 8.8, 6.6 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.10-1.86 (m, 4H), 1.83-1.67 (m, 2H), 1.67-1.50 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-(5-(2-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)피리미딘-5-일)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸-우레아(A-24): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 508.27 [M - H]+ ; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.62 (brs, 1H), 9.30 (s, 2H), 8.81 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.01 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 2.18 (m, 2H), 1.76 (m, 2H) 및 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[5-[6-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)-3-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-25): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 495.15 [M + H]+; 및 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 10.59 (s, 1H), 8.88 (d, J = 2.40 Hz, 1H), 8.81 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.34 (dd, J = 2.40 및 8.80 Hz 각각, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.98-8.02 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8.80 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.98 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 7.20 Hz, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.41 (m, 2H) 및 1.08 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(A-26): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 496.18 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.61 (brs, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.82 (d, J = 4.40 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.01 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 4.02 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 2.41 (m, 2H) 및 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(A-27): 일반적인 방법 C에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 519.16 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.61 (s, 1H), 8.84 (s, 2H), 7.70 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.15 (m, 1H), 3.96-4.04 (m, 4H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 2H), 3.16-3.19 (m, 2H), 2.37 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 1.93-1.79 (m, 1H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.60-1.65 (m, 1H) 및 1.09 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아(A-28): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 508.11 [M - H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6):δ 10.58 (s, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.82 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 4.01 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.59 (t, J = 6.80 Hz, 2H), 3.18-3.23 (m, 2H), 2.38-2.41 (m, 5H) 및 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드(A-29): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 498.17 [M - H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.59 (brs, 1H), 9.25 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.83 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.58 (s, 3H), 3.49 (s, 3H), 3.21-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 및 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(A-30): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 484.31 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ11.45 (brs, 1H), 10.59 (brs, 1H), 9.18 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.16-3.23 (m, 2H), 2.40 (s, 3H) 및 1.10 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드(A-31): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 470.02 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 11.53 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 9.26 (s, 2H), 8.85 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.15 (m, 1H), 8.03 (td, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.6, 4.4, 0.6 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 3.35 (s, 2H), 3.30-3.24 (m, 2H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-[5-[2-(디메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아(A-32): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 499.00 [M + H]+; 1H NMR (400MHz, DMSO)δ 10.8 (brs, 2H), 9.23 (s, 2H), 8.84 (ddd, J = 4.8, 1.7, 0.8 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.4, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.07 (s, 1H), 3.26 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 1.15 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1-술폰아미드(A-33): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 498.00 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.39 (brs, 1H), 10.64 (brs, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.07-7.95 (m, 1H), 7.53-7.38 (m, 1H), 6.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 1.86-1.67 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.01 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로프로판술폰아미드(A-34): 일반적인 방법 A 에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 495.98 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.42 (brs, 1H), 10.64 (brs, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.88-8.75 (m, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06-7.93 (m, 1H), 7.50-7.36 (m, 1H), 6.88 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.33-3.25 (m, 1H), 3.27-3.16 (m, 2H), 1.20-1.14 (m, 2H), 1.14-1.04 (m, 5H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로펜탄술폰아미드(A-35): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 524.02 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.37 (brs, 1H), 10.62 (brs, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.82 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.06-7.91 (m, 1H), 7.57-7.34 (m, 1H), 6.86 (brs, 1H), 4.40 (p, J = 8.1 Hz, 1H), 3.28-3.12 (m, 2H), 2.17-1.85 (m, 4H), 1.84-1.67 (m, 2H), 1.67-1.49 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)에탄술폰아미드(A-36): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 483.98 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 9.17 (s, 2H), 8.82 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05-7.92 (m, 1H), 7.56-7.36 (m, 1H), 6.86 (brs, 1H), 3.72-3.52 (m, 2H), 3.28-3.16 (m, 2H), 1.27 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-[2-(에틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-37): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물 : 498.99 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ13.74 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 9.41 (s, 2H), 8.78 (dq, J = 5.0, 0.7 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.95 (td, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.39 (dd, J = 7.1, 5.0 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 5.62 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.19 (m, 2H), 2.76 (p, J = 7.1 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.98 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-[5-[2-(디메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아(A-38): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: 513.01 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.66 (s, 1H), 9.43 (s, 2H), 8.69 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 3.32-3.28 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.44 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-에틸-3-[5-[2-(에틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-39): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 512.97 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.72 (s, 1H), 9.46 (s, 2H), 8.69 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 8.3, 1.9 Hz, 1H), 5.76 (s, 1H), 3.31-3.28 (m, 2H), 2.91-2.81 (qn, J = 7.0 Hz, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.06 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로프로판술폰아미드(A-40): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 510.02 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.40 (brs, 1H), 10.59 (brs, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.68-8.59 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.87-7.77 (m, 1H), 6.87 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.28-3.16 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.20-1.05 (m, 7H).
1-에틸-3-[5-[2-(메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-41): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 485.06 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.69 (s, 1H), 9.44 (s, 2H), 8.86 (ddd, J = 4.9, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.03 (dt, J = 7.6, 1.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.47 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아(A-42): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 499.06 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.64 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 8.69 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.46 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)모르폴린e-4-술폰아미드(A-43): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 499.06 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.64 (s, 1H), 9.42 (s, 2H), 8.69 (dd, J = 1.4, 0.7 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.89-7.82 (m, 1H), 5.69 (s, 1H), 3.32-3.24 (m, 2H), 2.46 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)모르폴린e-4-술폰아미드(A-44): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 555.18 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.27 (s, 1H), 9.37 (s, 2H), 8.69 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 3.64-3.61 (m, 4H), 3.28 (m, 2H), 3.23-3.19 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-1-술폰아미드(A-45): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 525.16 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.84 (s, 1H), 11.13 (s, 1H), 9.28 (s, 2H), 8.85 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.07-7.99 (m, 1H), 7.47 (ddd, J = 7.5, 4.8, 0.8 Hz, 1H), 7.15-6.68 (m, 1H), 3.47-3.39 (m, 4H), 3.30-3.25 (m, 2H), 1.84-1.78 (m, 4H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(S)-2-아미노-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-페닐프로판-1-술폰아미드(A-46): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 603.36 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.64 (brs, 1H), 10.60 (brs, 1H), 9.19 (brs, 2H), 8.66 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 8.4, 2 Hz, 1H), 6.88 (brs, 1H), 4.65 (m, 1H), 3.91-3.45 (m, 5H), 3.24 (m*, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.97, 1.94 (2xs, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)에탄술폰아미드(A-47): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 498.07 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.36 (brs, 1H), 10.60 (brs, 1H), 9.16 (s, 2H), 8.67-8.63 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.11-7.98 (m, 1H), 7.84-7.79 (m, 1H), 6.88 (brs, 1H), 3.71-3.50 (m, 2H), 3.27-3.12 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-술폰아미드(A-48): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 512.15 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.28 (brs, 1H), 10.58 (brs, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.71-8.59 (m, 1H), 8.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.08 (p, J = 6.9 Hz, 1H), 3.28-3.15 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.34 (d, J = 6.9 Hz, 6H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-술폰아미드(A-49): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 541.19 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 10.61 (s, 1H), 9.22 (s, 2H), 8.86-8.81 (m, 1H), 8.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 15.3, 7.6 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J = 7.6, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 6.87 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 3.85-3.76 (m, 1H), 3.70-3.56 (m, 2H), 3.39 (s, 3H), 3.28-3.20 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-술폰아미드(A-50): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 555.17 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 10.59 (s, 1H), 9.21 (s, 2H), 8.67 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.33 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.4, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 14.0, 4.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 14.0, 3.1 Hz, 1H), 3.84-3.75 (m, 1H), 3.64 (ddd, J = 14.7, 7.5, 5.4 Hz, 1H), 3.58-3.44 (m, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.27-3.19 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드(A-51): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 546.05 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO)δ 13.74 (s, 1H), 9.38 (s, 2H), 8.68 (dd, J = 1.5, 0.7 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.96 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 8.2, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (m, 3H), 3.45-3.36 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-모르폴리노에탄술폰아미드(A-52): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 583.17 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ11.59 (brs, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.71-8.59 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.32-4.17 (m, 2H), 3.83-3.71 (m, 물의 피크로 인해 부분적으로 흐려짐, 2H로 추정), 3.62-3.53 (m, 2H), 3.53-3.45 (m, 2H), 3.27-2.97 (m, 4H),2.41 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-술폰아미드(A-53): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 539.25 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.88-9.64 (m, 1H), 9.65-9.45 (m, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.71-8.60 (m, 1H), 8.40 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.91-7.78 (m, 1H), 7.24 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.78-4.65 (m, 1H), 3.76-3.62 (m, 1H), 3.63-3.49 (m, 1H), 3.39-3.24 (m, 2H), 3.26-3.14 (m, 2H), 2.45-2.34 (m, 5H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드(A-54): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 555.18 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (brs, 1H), 10.59 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.65 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.02-6.73 (m, 1H), 5.45-4.55 (m, 1H), 4.37-4.17 (m, 1H), 3.72-3.63 (m, 1H), 3.63-3.54 (m, 2H), 3.29-3.15 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.97-1.82 (m, 1H), 1.82-1.62 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-1-(하이드록시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드(A-55): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 540.12 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.63 (brs, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.68-8.62 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90-7.76 (m, 1H), 6.92 (brs, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.26-3.18 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.57-1.38 (m, 2H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.09 - 0.98 (m, 2H).
(R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-모르폴리노피롤리딘-1-술폰아미드(A-56): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 624.13 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.97 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.66 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.2 Hz, 1H), 7.29-7.05 (m, 1H), 4.26-4.13 (m, 1H), 3.47-3.32 (m, 3H), 3.32-3.06 (m, 4H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.27 (m, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H). 주석: 7개의 양성자는 물의 피크로 인해 흐려지고, 하나의 교환가능 양성자가 나타나지 않음.
(R)-3-(디메틸아미노)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-1-술폰아미드(A-57): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 582.10 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.32 (s, 1H), 9.19 (s, 2H), 8.66 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35-7.00 (m, 1H), 4.18-4.06 (m, 1H), 3.50-3.35 (m, 1H), 3.29-3.09 (m, 2H), 2.77 (dd, J = 12.8, 4.6 Hz, 6H), 2.41 (s, 3H), 2.38-2.28 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 1H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H). 주석: 물의 피크로 인해 3개의 양성자들이 흐려짐.
1-아세틸-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-술폰아미드(A-58): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 581.31 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 12.91 (brs, 1H); 9.24 (s, 2H), 8.69 (d, J = 2 Hz, 2H), 8.69 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1H), 7.20-7.27 (m, 4H), 7.14 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.76 (m, 1H), 3.67 (dd, J = 14, 2.8 Hz, 2H), 3.04 (dd, J = 13.6, 5.2 Hz, 2H), 2.87 (dd, J = 13.6, 8 Hz, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.16 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드(A-59): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 555.11 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.61 (s, 1H), 9.12 (s, 2H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.3 Hz, 1H), 7.00 - 6.80 (m, 1H), 4.34-4.22 (m, 1H), 3.73-3.63 (m, 1H), 3.64-3.54 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.98-1.84 (m, 1H), 1.80-1.70 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드(A-60): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 555.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.78 (brs, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.68-8.63 (m, 1H), 8.41 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86-7.80 (m, 1H), 7.08 (brs, 1H), 4.31-4.24 (m, 1H), 3.69-3.60 (m, 1H), 3.60-3.52 (m, 2H), 3.27-3.18 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.95-1.83 (m, 1H), 1.78-1.69 (m, 1H), 1.12 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-61): 일반적인 방법 C에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 453.12 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.99 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 8.87-8.74 (m, 2H), 7.96 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 6.71 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.19 (qd, J = 7.2, 5.6 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-술폰아미드(A-62): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 569.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.60 (brs, 1H), 9.13 (brs, 2H), 8.69-8.61 (m, 1H), 8.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.83 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1H), 7.60-7.43 (m, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.30 (s, 1H), 3.50 (ddd, J = 51.9, 12.3, 5.8 Hz, 4H), 3.25-3.18 (m, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.00-1.59 (m, 4H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
(S)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)테트라하이드로푸란-3-술폰아미드(A-63): 일반적인 방법 C(C5 잔기) 및 일반적인 방법 A(C7, 코어)에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 540.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.75 (brs, 1H), 9.70-9.26 (m, 3H), 8.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 4.63 (ddd, J = 14.9, 9.0, 6.2 Hz, 1H), 4.07-3.89 (m, 2H), 3.89-3.79 (m, 1H), 3.78-3.68 (m, 1H), 3.42-3.27 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.34-2.22 (m, 1H), 2.19-2.06 (m, 1H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(7-브로모-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-64): 일반적인 방법 B에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 513, 514.81 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.98 (s, 2H), 7.99 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 3.27-3.13 (m, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-[7-브로모-5-[6-(t-부틸술포닐아미노)-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아(A-65): 일반적인 방법 A에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 513.84 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.60 (s, 0H), 8.16-7.83 (m, 2H), 7.70 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
메틸 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]아세테이트(A-66): 일반적인 방법 C(C5 잔기) 및 일반적인 방법 A(C7, 코어)에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 542.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.62 (brs, 1H), 9.58 (s, 2H), 9.29 (brs, 1H), 8.70 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.41-3.25 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
(R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄술폰아미드(A-67): 일반적인 방법 C(C5 잔기) 및 일반적인 방법 A(C7, 코어)에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 568.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.82 (brs, 1H), 9.54 (brs, 3H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.91-7.80 (m, 1H), 3.89-3.80 (m, 1H), 3.80-3.71 (m, 1H), 3.59 (dd, J = 13.6, 3.9 Hz, 1H), 3.46-3.27 (m, 4H), 2.44 (s, 3H), 2.04 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.83-1.68 (m, 1H), 1.53-1.39 (m, 3H), 1.33-1.13 (m, 4H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드(A-68): 일반적인 방법 C(C5 잔기) 및 일반적인 방법 A(C7, 코어)에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 528.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.76 (brs, 1H), 9.51 (brs, 3H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.48 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.92-7.80 (m, 1H), 3.81-3.58 (m, 4H), 3.43-3.28 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.18 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-[5-[6-(t-부틸술포닐아미노)-3-피리딜]-7-(2-에틸티아졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아(A-69): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 546.00 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMF-d7)δ 9.39 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.29 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 3.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.22 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.53 (t, J = 7.5 Hz, 4H), 1.48 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 4H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-하이드록시에탄술폰아미드(A-70): 일반적인 방법 C(C5 잔기) 및 일반적인 방법 A(C7, 코어)에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 514.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 13.77 (brs, 1H), 9.55 (brs, 3H), 8.70 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.95-7.76 (m, 1H), 4.65 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 3.85-3.68 (m, 2H), 3.60-3.47 (m, 2H), 3.38-3.30 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-71): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 500.96 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.18 (s, 2H), 8.22 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 3.30-3.22 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(7-(3, 5-디메틸이속사졸-4-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-72): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 529.94 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.89 (s, 2H), 7.97 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 3.14 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.05 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-73): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 514.96 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.21 (s, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.29-3.23 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-74): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 541.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.78 (s, 1H), 8.89 (m, 3H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.24-3.12 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-메틸벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-75): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 449.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.79 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.83 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.30 (m, 1H), 6.83 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.25-3.15 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-76): 일반적인 방법 D(단계 b 이후 팔라듐 촉매 조건 하의 C7-브로마이드의 가수소 분해를 포함함)에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 435.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.88 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 8.06-7.89 (m, 2H), 7.57 (dd, J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 6.74 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.22-3.15 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(7-시클로프로필-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-77): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 475.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d4)δ 8.79 (s, 2H), 7.70 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 1.6, 0.8 Hz, 1H), 3.35 (m, 2H), 2.10 (tt, J = 8.4, 5.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.14-1.04 (m, 2H), 0.95-0.84 (m, 2H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-78): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 519.01 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.66 (s, 1H), 9.27 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.29 (s, 4H), 3.86 (s, 1H), 3.17 (s, 2H), 2.50 (s* (+DMSO), 4H), 1.29 (s, 9H), 1.08 (s, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피롤리딘-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-79): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 504.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.06 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 3.60 (t, J = 6.1 Hz, 4H), 3.28-3.22 (m, 2H), 2.03-1.97 (m, 4H), 1.31 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-80): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 519.3 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.00 (s, 2H), 8.21 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.28-3.17 (m, 7H), 3.13-3.02 (m, 4H), 1.39 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-모르폴리노벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-81): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 520.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.92 (s, 1H), 8.97 (s, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 24.9 Hz, 1H), 3.87-3.76 (m, 4H), 3.24-3.16 (m, 6H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-82): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 533.4 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.95 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.25-3.13 (m, 10H), 2.59-2.53 (m, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(7-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-83): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 561.0 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.95 (s, 3H), 7.66 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 3.65 (m, 4H), 3.17 (m, 6H), 2.07 (s, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-84): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 614.30 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.96 (brs, 1H), 10.37 (brs, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.45 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 4.74 (t, J = 6.40 Hz, 2H), 3.97 (m, 2H), 3.69-3.75 (m, 5H), 3.13-3.23 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-85): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 526.50 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): 10.93 (brs, 1H), 10.60 (brs, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.66 (d, J = 4.80Hz, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.18-3.24 (m, 2H), 2.46 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (t, J =6.80Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-86): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 611.57 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 10.96 (brs, 1H), 10.61 (brs, 1H), 9.13 (s, 2H), 8.72 (s, 1H), 8.49 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.92 (dd, J = 각각 2.0, 8.40 Hz , 1H), 6.85 (m, 1H), 3.60 (m, 6H), 3.21 (m, 2H), 2.42 (brs, 4H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-87): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 603.40 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz):δ 10.92 (brs, 1H), 10.55 (brs, 1H), 9.05 (s, 2H), 8.03 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 6.83 (m, 1H), 5.17 (d, J = 3.60 Hz, 1H), 4.48 (brs, 1H), 3.56-3.67 (m, 3H), 3.39-3.45 (m, 1H), 3.17-3.24 (m, 2H), 2.0-2.19 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.12 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-하이드록시-4-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-88): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 528.33 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.04 (s, 2H), 8.05 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.57 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.62 (m, 1H), 3.23 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-89): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 542.30 [M + H]+; 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d10.89-10.93 (m, 2H), 9.07 (s, 2H), 8.07 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.66-6.79 (m, 3H), 3.50 (s, 3H), 3.15-3.20 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
2-(4-(5-(2-(1,1-디메틸에틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드(A-90): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 590.6 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.81 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.73 (m, 1H), 7.63 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 3.25 (d, J = 9.7 Hz, 5H), 3.19 (dd, J = 7.3, 5.6 Hz, 2H), 3.02 (s, 2H), 2.65 (dd, J = 10.7, 5.0 Hz, 6H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
에틸 2-(4-(5-(2-(1,1-디메틸에틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-7-일)피페라진-1-일)아세테이트(A-91): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 605.7 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.85 (s, 1H), 8.96 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.10 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.25-3.14 (m, 7H), 2.75 (t, J = 4.6 Hz, 5H), 1.40 (s, 9H), 1.22 (t, J = 7.1 Hz, 4H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-92): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 602.09 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.93 (brs, 1H), 10.71 (brs, 1H), 9.14 (brs, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 6.93 (m, 1H), 3.80 (brs, 4H), 3.33 (brs, 4H), 3.17-3.24 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (t, J =7.20Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸 N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(6-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-93): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 526.15 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.05 (brs, 1H, D2O 교환 가능), 10.59 (brs, 1H, D2O 교환 가능), 9.12 (s, 2H), 8.32 (m, 2H), 8.06 (s, 1H), 7.86-7.90 (m, 1H), 7.31 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 6.95 (m, 1H, D2O 교환 가능), 3.20-3.26 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(7-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-94): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 527.03 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.96 (brs, 1H), 10.78 (brs, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.06 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.51-7.53 (m, 2H), 6.68-6.74 (m, 2H), 5.72 (brs, 2H), 3.12-3.19 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(7-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-95): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 527.09 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.98 (brs, 1H), 10.84 (brs, 1H), 9.04 (s, 2H), 8.10 (s, 1H), 8.01 (brs, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 6.74 (m, 1H), 5.58( brs, 2H), 3.17 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.08 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-96): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 577.6 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.83 (s, 1H), 8.95 (s, 2H), 7.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 3.49 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.23-3.16 (m, 6H), 2.65 (t, J = 4.5 Hz, 4H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피페리딘-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-97): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 518.21 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.90 (s, 2H), 8.00 (s, 1H), 6.94 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.44 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 5.3 Hz, 4H), 1.77 (q, J = 10.0, 7.9 Hz, 4H), 1.56 (s, 11H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(7-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-98): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 558.10 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+TFA-d): d9.02 (s, 2H), 8.20 (brs, 3H), 8.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48-7.52 (m, 1H), 6.81 (m, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.15 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-[2-디메틸아미노에틸(메틸)아미노]벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-99): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 535.16 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.93 (s, 2H), 7.52 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 3.45-3.39 (m, 2H), 3.23-3.17 (m, 2H), 2.99 (d, J = 4.9 Hz, 3H), 2.50 (m, 2H), 2.18 (d, J = 3.0 Hz, 6H), 1.40 (d, J = 2.1 Hz, 9H), 1.10 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드(A-100): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 512.11 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.93 (brs, 1H), 10.63 (brs, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.82 (m, 1H), 8.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.0 (t, J = 7.20 Hz, 1H), 7.45 (m, 1H), 6.86 (m, 1H), 3.16-3.22 (m, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-에틸우레아(A-103): 일반적인 방법 F에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 466.09 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.97 (s, 1H), 10.77 (s, 1H), 8.79 (s, 2H), 8.11 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.25-3.13 (m, 2H), 1.41 (s, 9H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-하이드록시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-104): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 528.11 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.92 (brs, 1H), 10.57 (brs, 1H), 10.29 (s, 1H), 9.11 (s, 2H), 8.36 (m, 2H), 8.17 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.36 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.21 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (t, J = 6.80 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-105): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 581.17 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.60 (brs, 1H), 9.14 (s, 2H), 8.73 (d, J = 5.20 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.48 (m, 1H), 6.85 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.19-3.24 (m, 2H), 2.08 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H), 0.40 (m, 2H), 0.33 (m, 2H).
1-[7-(5-아미노-2-피리딜)-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-106): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 527.12 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.91 (brs, 1H), 10.51 (brs, 1H), 9.09 (s, 2H), 8.07-8.17 (m, 3H), 7.90 (s, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.88 (m, 1H), 5.68 (brs, 2H), 3.17-3.24 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(3-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-107): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 526.11 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.92 (brs, 1H), 10.73 (brs, 1H), 9.01 (s, 2H), 8.58 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.86 (d, J = 7.60 Hz, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.13-3.19 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[7-(4-아미노-2-피리딜)-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-110): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 527.19 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ10.93 (brs, 1H), 10.54 (brs, 1H), 9.06 (s, 2H), 8.22 (d, J = 5.60 Hz, 1H), 7.99 (brs, 2H), 7.47 (s, 1H), 6.87 (m, 1H), 6.55 (s, 1H), 6.12 (brs, 2H), 3.14-3.23 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.10 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[5-[2-(2,3-디하이드록시프로필술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-111): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 544.12 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.38 (brs, 1H), 10.59 (brs, 1H), 9.15 (s, 2H), 8.65 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.85 (m, 1H), 5.01 (d, J = 4.80 Hz, 1H), 4.80 (t, J = 6.40 Hz, 1H), 3.94-4.02 (m, 1H), 3.61-3.78 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.20-3.32 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(4,5-디메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-113): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 540.14 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.93 (m, 2H), 9.02 (s, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (m, 1H), 6.82 (m, 1H), 3.15 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.06 (t, J = 7.20 Hz, 3H).
1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[(3S,4R,5R,6R)-3,4,5,6-테트라하이드록시시클로헥센-1-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아(A-114): 일반적인 방법 D에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 579.12 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ9.07 (s, 2H), 7.97 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 6.10 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.64 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 5.4, 3.7 Hz, 1H), 4.02 (ddd, J = 8.0, 5.9, 2.5 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 10.4, 7.5, 4.3 Hz, 1H), 3.46-3.41 (m, 1H), 3.27-3.23 (m, 2H), 1.33 (s, 9H), 1.12 (t, J =7.0Hz, 3H).
1-[7-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피롤-5-일]-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아(A-115): 일반적인 방법 E에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 545.50 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.89 (s, 2H), 7.50 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.28-4.18 (m, 1H), 3.55 (dt, J = 10.4, 5.0 Hz, 3H), 3.37 (dd, J = 9.7, 7.7 Hz, 1H), 3.24-3.07 (m, 5H), 2.23-2.14 (m, 1H), 1.93-1.82 (m, 1H), 1.35 (s, 9H), 1.08 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 4
화학식 (III)의 화합물 A-102, A-108 및 A-112는 본원에서 설명된 일반적인 방법들에 따라 하기와 같이 제조되었다.
N-[5-(2-아미노-7-브로모-1,3-벤조티아졸-5-일)피리미딘-2-일]-2-메틸-프로판-2-술폰아미드(A-102): 일반적인 방법 H에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 442.1, 444.1 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.68 (s, 2H), 7.77 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 1.33 (s, 9H).
N-[5-[2-아미노-4-(5-메틸-2-피리딜)피라졸로[1,5-a]피리딘-6-일]피리미딘-2-일]-2-메틸-프로판-2-술폰아미드(A-108): 일반적인 방법 G에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 438.20 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 8.98 (s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 5.82 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 2.33 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
N-[5-(2-아미노-1,3-벤조티아졸-5-일)피리미딘-2-일]-2-메틸-프로판-2-술폰아미드 (A-112): 일반적인 방법 H에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 364.07 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 10.87 (brs, 1H), 8.92 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (brs, 2H), 7.37 (d, J = 8.40 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H).
실시예 5
화학식 (IV)의 화합물 A-101 및 A-109는 본원에서 설명된 일반적인 방법들에 따라 하기와 같이 제조되었다.
1-[6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-8-(5-메틸-2-피리딜)-[1,2,4]트리아졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸-우레아(A-101): 일반적인 방법 I에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 510.2 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 11.03 (s, 1H), 10.06 (s, 1H), 9.35 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 9.02 (s, 2H), 8.74-8.59 (m, 3H), 8.10 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.2, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 3.31-3.26 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
1-[4-브로모-6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]피라졸로[1,5-a]피리딘-2-일]-3-에틸우레아(A-109): 일반적인 방법 G에 따라 합성 및 특성화된 화합물: m/z: 495.9/497.9 [M + H]+; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ 9.22 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.67 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.61 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 3.14 (dt, J = 13.6, 7.1 Hz, 2H), 1.36 (s, 9H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
실시예 6
DNA 자이라제에 대하여 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로 토포이소머라제 IV에 대하여 온-타겟 효소 활성을 가지며, 또한 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 사용하기에 적합할 수 있는 기타 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 예로서 하기의 것을 들 수 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
메틸 2-(에틸카르바모일아미노)-6-(3-피리딜)-3H-벤조이미다졸-4-카르복실레이트(A-22): WO 2003/105846에 일반적으로 개시된 화합물 부류(버텍스 파마슈티컬스 인코포레이티드, 채립슨 P. 외).
6-플루오로-N-메틸-2-[(6-메틸-3-피리딜)옥시]-4-피롤리딘-1-일-9H-피리미도[4,5-b]인돌-8-아민(A-23): WO 2012/125746에 일반적으로 개시된 화합물 부류(트리우스 테라퓨틱스 인코포레이티드, 벤센 D. 외).
ADME 분석
하기 분석(들)은 프로드러그의 특성 및 생체 내에 화합물을 전달하는 프로드러그의 잠재적인 적합성을 평가하는데 이용될 수 있다.
화학적 안정성 분석
화합물의 화학적 안정성을 확인하기 위해 화합물들은 4개의 pH 값, 즉 2.1, 4.5, 7.4 및 9.1에 대해 그리고 물에서 시험하였다. 10%의 아세토니트릴을 이용하여 스트레스 용액을 준비하고, 샘플은 DMSO 저장액(2mM)으로 최종 농도가 16μM가 되도록 도입하였다. 시험 샘플들은 5 내지 100% 아세토니트릴:물 + 0.1% 포름산의 용리 구배로, C8 역상 컬럼(페노메넥스 키네텍스(Phenomenex Kinetex™) 2.6㎛ C8 100Å LC 컬럼 50 × 3㎜ 또는 유사한 것)을 이용하는 HPLC에 의하여 분석한다. 데이터 분석은 254㎚에서의 피크 영역과 질량 측정을 위한 LCMS를 이용하여 수행된다.
대안적인 방법에서, 화합물을 DMSO에 용해하고, 5% DMSO를 포함한 HEPES(pH 7.4)에서 3개의 10μM 용액을 제조하기 위해 희석한다. 샘플들은 37℃에서 24시간 동안 배양하고, 2배 부피의 메탄올을 첨가한 후 LCMS에 의해 분석하였다. 잔류 화합물의 비율(%)은 T0 샘플에 대한 피크 영역 비교를 통하여 결정한다.
열역학적 용해도
1.5㎖ 에펜도르프 튜브에서, 약 2㎎의 화합물은 5㎎/㎖ 현탁액을 얻기 위한 HEPES 완충액(pH 7.4)의 부피로 현탁한다. 상기 튜브들은 실온에서 회전교반기 상에 놓고, 24시간 동안 교반한 후 상기 튜브들을 벤치탑(bench-top) 원심분리기에서 1400rpm으로 회전시켜 용해되지 않은 화합물을 펠릿화하였다. 150㎕의 2개의 상층액 분취액을 2개의 초원심분리기 튜브로 옮기고, 20℃에서 4시간 동안 357,440g로 회전시켰다. 각각의 튜브에서 50㎕의 상층액을 100㎕의 메탄올에 용해시키고, HPLC 또는 LCMS에 의해 분석하여 용액 내의 화합물의 농도를 표준 곡선과 비교하여 측정한다.
마이크로좀 안정도
96웰 폴리프로필렌 플레이트에서, 100mM KPO4 완충액(pH 7.4), 5mM MgCl2, 25㎍/㎖의 알라메티신, 1㎍/㎖의 (단백질) 간 마이크로솜(마우스) 및 100㎕ 중에 최종 농도가 0.1%인 DMSO에서 10μM 화합물을 2개 준비한다. 상기 플레이트를 37℃에서 10분 동안 예비 배양하고, 그 이후에 최종 농도가 각각 1mM 및 5mM인 NADPH 및 UDPGA를 첨가하여 반응을 시작하였다. 반응물을 37℃에서 배양하고, 100㎕의 DMSO를 0, 10, 30 및 60분의 시점에 첨가하여 반응을 종료시킨다. 100㎕의 샘플을 취하여 50㎕의 빙냉 메탄올에 첨가하고, 회전 교반기에서 10분 동안 교반하여 단백질을 침전시킨다. 이어 상기 샘플을 10℃에서 4,000rpm으로 30분 동안 원심분리하고, 상등액을 LCMS로 분석한다. T1/2 및 유격(clearance)은 피크 영역으로부터의 선형 회귀에 의해 측정한다.
혈장 안정도
DMSO에 용해된 화합물을 희석하여 96웰 폴리프로필렌 플레이트에 1% DMSO를 포함하는 순수한 혈장에서 10μM 용액의 2개의 50㎕의 분취액을 제조한다. 37℃에서 5시간 동안 배양한 후, 100㎕의 빙냉 아세토니트릴을 샘플들에 첨가하고, 회전 교반기로 10분 동안 교반하여 단백질을 침전시킨다. 상기 샘플을 10℃에서 4,000rpm으로 30분 동안 원심분리하고 상등액을 LCMS로 분석한다. 잔류 화합물의 회수율 및 비율(%)은 DMSO 저장액 및 T0 샘플에 대해 피크 영역을 비교함으로써 각각 측정한다.
생물학적 데이터
본 발명의 화합물의 시험관 내 및 생체 내 항균 활성은 하기 프로토콜을 이용하여 측정될 수 있다.
온-타겟 효소 분석: ATPase 활성의 측정
세균성 II 형 토포이소머라제, DNA 자이라제 및 토포이소머라제 IV는 ATP를 ADP와 무기 포스페이트로 전환시킨다. 방출된 포스페이트는 말라카이트 그린(malachite green) 용액을 첨가함으로써 검출할 수 있고, 600㎚에서의 흡광도의 증가를 모니터링하여 측정할 수 있다. DNA 자이라제 ATPase 분석은 16nM DNA 자이라제 효소(대장균으로부터의 A2B2 복합체), 10㎍/㎖ stDNA, 80mM 트리스(pH 7.5), 100mM 글루탐산칼륨, 20mM 마그네슘 아세테이트, 10mM DTT, 0.2㎎/㎖ BSA 및 억제제를 포함하는 1% DMSO 용액을 포함하는 25㎕의 완충액에서 수행한다. 토포이소머라제 IV ATPase 분석은 10nM 토포이소머라제 IV 효소(대장균으로부터의 C2E2 복합체), 100㎍/㎖ stDNA, 80mM 트리스(pH 7.5), 100mM 글루탐산칼륨, 20mM 마그네슘 아세테이트, 10mM DTT, 0.2㎎/㎖ BSA 및 억제제를 포함하는 1% DMSO 용액을 포함하는 25㎕의 완충액에서 수행한다. 반응은 1mM(DNA 자이라제) 또는 0.5mM(토포이소머라제 IV)의 최종 농도로 ATP를 첨가함으로써 시작되고, 30℃에서 60분 동안 배양한다. 반응은 200㎕의 말라카이트 그린 용액(0.034% 말라카이트 그린, 10mM 몰리브덴산 암모늄, 1M HCl, 3.4% 에탄올, 0.01% 트위 20)을 첨가하여 정지시킨다. 5분 동안 색깔이 현상되도록 하고, 600㎚에서의 흡광도는 분광 분석에 의해 측정한다. IC50 값은 화합물과 효소 억제제를 사용하지 않은 채로 흡광도 판독으로 측정한다.
본 발명의 화합물에 대해 온 타겟 효소 활성을 증명하였으며, 시험된 다수의 화합물이 자이라제 ATPase 활성 IC50 값이 1㎍/㎖ 미만으로 나타났고, 이들 중 대부분은 0.1㎍/㎖ 미만으로 나타났다.
세균 분석: 항균 활성의 측정
본 발명의 화합물에 대하여 액체 배지 중에서 또는 고체 매체 상에서 감수성 시험에 의하여 항균 활성에 대한 시험을 수행하였다. 각 균주에 대한 화합물의 MIC는 임상 실험 표준 연구소(이전에는 국립 임상실험 표준위원회(임상 실험 표준 연구소: Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Document M7-A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; Clinical Laboratories and Standards Institute)의 가이드라인에 따라 액체 배지 미량 희석법 또는 한천 희석법에 의해 측정한다. 시험된 그람-양성 세균 균주로는 E. 페칼리스(엔테로코쿠스 페칼리스(분리균주 ID ATCC 29212)) 및 S. 아우레우스(스타필로코쿠스 아우레우스(분리균주 ID ATCC 29213))를 들 수 있다. 시험된 그람-음성 세균 균주로는 A. 바우마니(아시네토박터 바우마니(분리균주 ID ATCC 19606)), 대장균 (에세리키아 콜라이(분리균주 ID ATCC 25922)), K. 뉴모니아(클렙시엘라 뉴모니아(분리균주 ID ATCC 13882)), P. 아루기노사(슈도모나스 아루기노사(분리균주 ID ATCC 27853)), E. 클로아카에(엔테로박터 클로아카에(분리균주 ID ATCC 13047)), B. 세파시아(부르콜데리아 세파시아(분리균주 ID ATCC 25416)), F. 필로미라기아(프란시셀라 필로미라기아(분리균주 ID ATCC 25015)), N. 고노레아(나이세리아 고노레아(분리균주 ID ATCC 49226)) 및 H. 인플루엔자(헤모필루스 인플루엔자(분리균주 ID ATCC 49247))를 들 수 있다.
그람-양성 항균 활성
선택된 본 발명의 화합물은 그람-양성 세균 균주인 E. 페칼리스(ATCC 29212) 및 S. 아우레우스(ATCC 29213)에 대해 항균 활성이 증명되었으며, 시험된 다수의 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물은 4㎍/㎖ 미만의 활성을 나타냈으며, 이들 대부분은 활성이 0.25㎍/㎖ 미만이었다.
그람-음성 항균 활성
선택된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물은 단독 및 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 그람-음성 세균성 병원균 및 이의 약제 내성 임상 분리균주에 대하여 활성을 시험하였다.
본 발명의 화합물들은 그람-음성 세균 균주인 N. 고노레아(ATCC 49226) 및 H. 인플루엔자(ATCC 49247)에 대해 항균 활성이 증명되었으며, 시험된 다수의 화합물이 4㎍/㎖ 미만의 활성을 나타냈으며, 이들 대부분은 활성이 0.1㎍/㎖ 미만이었다.
1회의 실험에서, 선택된 화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물 및 비교 화합물 실시예인 오플록사신의 단독 및 폴리믹신 유도체인 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)와 함께 대장균(ATCC 25922)에 대한 활성이 시험되었다.
화학식 (I), 화학식 (II), 화학식 (III) 및 화학식 (IV)의 화합물이 단독으로 사용된 경우에 비하여 활성의 향상 및 증강을 보이는 이들 화합물에 대해 PMBN의 존재 하에 얻어진 결과와는 대조적으로, 비교 화합물인 오플록사신의 경우에는 PMBN의 존재 하에도 아무런 효과가 나타나지 않는다.
그람-음성형 세균 균주인 대장균(ATCC 25922)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC (㎍/㎖) PMBN 단독 MIC (㎍/㎖) PMBN(128㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 51(WO 2007/148093) 16 >128(a) 0.06
실시예 94(WO 2007/148093) >64 >128(a) 32
실시예 163(WO 2007/148093) >64 >128(a) 0.25
실시예 1의 화합물 VI(a)(WO 2009/074812) >64 >128(a) 8
실시예 1(WO 2012/045124) >64 >128(a) 0.5
실시예 23(WO 2013/138860) 4 >128(a) 0.06
실시예 28(WO 2013/138860) >64 >128(a) 0.5
A-1 >64 >128(a) 0.12
A-2 >64 >128(a) <=.12
A-3 >64 >128(a) <=1
A-4 >64 >128(a) 0.5
A-5 >64 >128(a) 0.008
A-6 >64 >128(a) 0.25
A-7 32 >128(a) 4
A-8 4 >128(a) 0.06
A-9 32 >128(a) 2
A-10 >64 >128(a) 4
A-11 2 >128(a) 0.015
A-12 2 >128(a) 0.008
A-13 1 >128(a) 0.008
A-14 4 >128(a) 0.03
A-15 4 >128(a) 0.03
A-16 >64 >128(a) 0.25
A-17 2 >128(a) 0.03
A-18 >64 >128(a) 0.12
A-19 >64 >128(a) <=.12
A-20 >64 >128(a) 32
A-22 8 >128(a) 0.5
A-23 1 >128(a) 0.06
A-101 >64 >128(a) 2
A-102 >64 >128(a) 2
오플록사신 0.03 >128(a) 0.03(b)
(a) 항균 활성 측정 불가
(b) 효과 없음
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 대장균(ATCC 25922) 단독 그리고 검증된 의약 제품인 폴리믹신 콜리스틴과 함께 대장균(ATCC 25922)에 대한 활성을 시험하였다. 본 실험에서 사용된 콜리스틴의 양은 억제 이하, 즉 콜리스틴의 항균적 MIC 이하의 희석액인 것으로 고려되었다. 그 결과는 표 2에 나타나 있으며, 화합물 단독의 활성과 비교할 때 콜리스틴의 존재 하에 활성의 향상 및 증강을 나타냈다. 비교용 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제인 시프로플록사신에 관한 건더슨(Gunderson, B.W.) 등의 연구(Antimicrob. Agents Chemother. Mar 2003 Vol. 47. No. 3:905-909)에서 P. 아루기노사의 2개의 임상 분리균주에 대하여 시험한 경우에 콜리스틴의 활성이 증강되지 않는 것으로 밝혀졌다. 초기 연구에서 관측된 이러한 시너지 효과의 결핍은 비스와스(Biswas, S.) 등의 최근의 검토 논문(Expert Rev . Anti . Infect . Ther. 2012 Vol. 10 No. 8: 917-934)에서 나타나 있다.
그람-음성형 세균 균주인 대장균(ATCC 25922)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) 콜리스틴 단독 MIC(㎍/㎖) 콜리스틴(1㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) 4 2 1
A-3 >64 2 < 1
A-13 1 2 0.25
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 단독 및 검증된 의약 제품인 폴리믹신으로서 폴리믹신 B(PMB)와 함께 대장균(ATCC 25922)에 대한 활성을 시험하였다. 본 실험에 사용된 PMB의 양은 억제 이하, 즉 콜리스틴의 항균적 MIC 이하의 희석액인 것으로 고려되었다. 그 결과는 표 3에 나타나 있다.
그람-음성형 세균 균주인 대장균(ATCC 25922)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) PMB 단독 MIC(㎍/㎖) PMB(0.5㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) 4 1 1
A-3 >64 1 < 1
A-13 1 1 0.12
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 단독 및 폴리믹신 유도체인 PMBN와 함께 A. 바우마니(ATCC 19606)에 대해 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 4에 나타나 있다.
그람-음성형 세균 균주인 A. 바우마니(ATCC 19606)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN(128㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 51(WO 2007/148093) 4 >128(a) 0.5
실시예 23(WO 2013/138860) 4 >128(a) 0.25
A-8 2 >128(a) 0.25
A-13 1 >128(a) 0.03
A-21 1 >128(a) 0.03
(a) 항균 활성 측정 불가
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 단독 및 폴리믹신 유도체인 PMBN와 함께 P. 아루기노사(ATCC 27853)에 대해 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 5에 나타나 있다.
그람-음성형 세균 균주인 P. 아루기노사(ATCC 27853)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN(128㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) >64 >128(a) <=0.008
A-13 4 >128(a) <=0.008
(a) 항균 활성 측정 불가
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물은 단독 및 폴리믹신 유도체인 PMBN와 함께 E. 클로아케(ATCC 13047)에 대해 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 6에 나타나 있다.
그람-음성형 세균 균주인 E. 클로아케 (ATCC 13047)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN(128㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) >64 >128(a) 0.5
A-13 >64 >128(a) 0.25
(a) 항균 활성 측정 불가
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I)의 화합물은 단독 및 검증된 의약 제품인 폴리믹신 콜리스틴과 함께 E. 클로아케(ATCC 13047)에 대해 활성을 시험하였다. 본 실험에서 사용된 콜리스틴의 양은 비억제적인 것으로 고려된다. 그 결과는 표 7에 나타나 있으며, 이러한 화합물 단독의 활성과 비교할 때 콜리스틴의 존재 하에 활성의 향상 및 증강을 보였다.
그람-음성형 세균 균주인 E. 클로아케(ATCC 13047)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) 콜리스틴 단독 MIC(㎍/㎖) 콜리스틴(2㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) >64 >64(a) <=0.12
(a) 항균 활성 측정 불가
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I)의 화합물은 단독 및 검증된 의약 제품인 폴리믹신 콜리스틴과 함께 B. 세파시아(ATCC 25416)에 대해 활성을 시험하였다. 본 실험에 사용된 콜리스틴의 양은 비억제적인 것으로 고려된다. 그 결과는 표 7에 나타나 있으며, 상기 화합물 단독의 활성과 비교할 때 콜리스틴의 존재 하에 활성의 향상 및 증강을 보였다.
그람-음성형 세균 균주인 B. 세파시아(ATCC 25416)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) 콜리스틴 단독 MIC(㎍/㎖) 콜리스틴(2㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) >64 >64(a) 8
(a) 항균 활성 측정 불가
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I)의 화합물은 단독 및 폴리믹신 유도체인 PMBN와 함께 프란시셀라 종인 F. 필로미라기아(ATCC 25015)에 대해 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 9에 나타나 있다.
그람-음성형 세균 균주인 F. 필로미라기아(ATCC 25015)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN(32㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) >16 >32(a) 2
(a) 항균 활성 측정 불가
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I) 및 화학식 (II)의 화합물의 활성은 단독 및 폴리믹신 유도체인 PMBN과 함께 약제 내성 임상 분리균주들의 집단에 대해 시험을 수행하였다. 그 결과는 표 10에 나타나 있다. 본 실험에서 약제 내성 임상 분리균주들에 대한 참고 사항은 약제 내성 그람-음성 세균으로서 더욱 일반적으로 설명될 수 있는 것으로 이해될 것이다.
그람-음성 약제 내성 임상 분리균주들에 대한 항균 활성
실시예 화합물 약제 내성 임상 분리균주 ID 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN(128㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) 대장균(MMX 1312) >64 ≤0.008
실시예 23(WO 2013/138860) 대장균(MMX 2232) >64 ≤0.008
실시예 23(WO 2013/138860) P. 아루기노사(NCTC13437) >64 0.25
실시예 23(WO 2013/138860) P. 아루기노사(MMX3007) >64 0.25
실시예 23(WO 2013/138860) P. 아루기노사(MMX3022) >64 0.25
실시예 23(WO 2013/138860 P. 아루기노사(MMX3025) >64 0.12
실시예 23(WO 2013/138860) A. 바우마니(MMX 6331) >64 0.25
실시예 23(WO 2013/138860) A. 바우마니(MMX 4454) 2 0.5
실시예 23(WO 2013/138860) E. 클로아케(MMX 6087) >64 2
실시예 23(WO 2013/138860) E. 클로아케(MMX 6093) >16 0.5
실시예 23(WO 2013/138860) E. 클로아케(MMX 6095) >64 8
실시예 23(WO 2013/138860) E. 클로아케(MMX 6304) >16 1
A-13 대장균(BAA200) >4 ≤0.008
A-13 대장균(NCTC13476) 8 ≤0.12
A-13 대장균(NCTC11954) 2 ≤0.008
A-13 대장균(NCTC13352) 4 ≤0.008
A-13 대장균(NCTC13353) 1 ≤0.008
A-13 대장균(NCTC13400) >4 ≤0.008
A-13 대장균(NCTC13462) >4 ≤0.008
A-13 대장균(NCTC13463) 2 ≤0.008
A-13 대장균(MMX 5743) 4 ≤0.008
A-13 대장균(NCTC13351) >64 ≤0.12
A-13 대장균(NCTC13441) >64 ≤0.12
A-13 대장균(NCTC13450) >64 ≤0.12
A-13 대장균(NCTC13461) >64 ≤0.12
A-13 대장균(MMX 6413) >64 ≤0.12
A-13 대장균(MMX 5771) >64 ≤0.12
A-13 대장균(MMX 1312) 16 ≤0.008
A-13 대장균(MMX 2232) 16 ≤0.008
A-13 P. 아루기노사(NCTC13437) 16 0.016
A-13 P. 아루기노사(MMX3007) >16 0.03
A-13 P. 아루기노사(MMX3022) 8 0.03
A-13 P. 아루기노사(MMX3025) >16 0.03
A-13 P. 아루기노사(MMX3026) >16 ≤0.008
A-13 P. 아루기노사(MMX4700) 16 0.12
A-13 A. 바우마니(MMX 6331) 4 0.06
A-13 A. 바우마니(MMX 4454) 1 0.12
A-13 A. 바우마니(NCTC13301) 4 0.12
A-13 A. 바우마니(NCTC13302) 1 0.03
A-13 A. 바우마니(NCTC13303) 2 0.06
A-13 A. 바우마니(NCTC13304) 1 0.03
A-13 A. 바우마니(NCTC13305) 2 0.12
A-13 A. 바우마니(NCTC13421) 2 0.03
A-13 A. 바우마니(NCTC13422) 4 0.03
A-13 A. 바우마니(NCTC13424) 1 0.03
A-13 A. 바우마니(NCTC 13420) 1 0.03
A-13 A. 바우마니(MMX 2600) 2 0.06
A-13 A. 바우마니(MMX 2585) 4 0.12
A-13 A. 바우마니(MMX 4405) 4 0.12
A-13 A. 바우마니(MMX 2598) 2 0.06
A-13 E. 클로아케(MMX 6087) >64 0.25
A-13 E. 클로아케(MMX 6093) 8 0.12
A-13 E. 클로아케(MMX 6095) >64 1
A-13 E. 클로아케(MMX 6304) >16 0.25
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I)의 화합물은 콜리스틴 내성 그람-음성 균주의 집단에 대해 시험하였다. 그 결과는 표 11에 나타나 있다. 예상외로, 상기 조합은 시험된 균주들 모두에 대하여 활성을 나타내는 것으로 나타났다.
콜리스틴-내성 그람-음성 균주에 대한 항균 활성
실시예 화합물 콜리스틴 내성 균주 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) 콜리스틴(2㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO 2013/138860) P. 아루기노사(MMX 1497) >64 4
실시예 23(WO 2013/138860) K. 뉴모니아 콜리스틴 내성 균주 #1(a) 1 0.25
실시예 23(WO 2013/138860) K. 뉴모니아 콜리스틴 내성 균주 #2(a) 1 0.25
실시예 23(WO 2013/138860) K. 뉴모니아 콜리스틴 내성 균주 #3(a) 2 0.12
실시예 23(WO 2013/138860) 대장균 콜리스틴 내성 균주 #1(a) 4 2
실시예 23(WO 2013/138860) 대장균 콜리스틴 내성 균주 #2(a) 4 1
실시예 23(WO 2013/138860) 대장균 콜리스틴 내성 균주 #3(a) 8 1
실시예 23(WO 2013/138860) 대장균 콜리스틴 내성 균주 #26(a) 8 1
실시예 23(WO 2013/138860) 대장균 콜리스틴 내성 균주 #43(a) 4 1
실시예 23(WO 2013/138860) A. 바우마니 콜리스틴 내성 균주 #1(a) <=0.03 0.015
실시예 23(WO 2013/138860) A. 바우마니 콜리스틴 내성 균주 #2(a) 4 0.03
실시예 23(WO 2013/138860) A. 바우마니 콜리스틴 내성 균주 #3(a) <=0.03 <=0.008
(a) MH 한천 상에서의 2 또는 4㎍/㎖의 콜리스틴에 의한 선별에 의한 상승: MIC(콜리스틴) = 16 내지 32㎍/㎖
다른 실험에서, 선택된 화학식 (I)의 화합물 및 일군의 비교용 항생제는 단독 및 검증된 의약 제품으로서 폴리믹신 유도체인 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)와 함께 대장균(ATCC 25922)에 대해 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 12에 나타나 있다. 비교용 화합물은 PMBN의 존재 하에 활성에 대해 아무런 효과가 없거나 매우 미미하게 활성의 향상만을 나타냈다.
그람-음성형 세균 균주인 대장균(ATCC 25922)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 화합물 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN 단독 MIC(㎍/㎖) PMBN(32㎍/㎖) 존재 하의 화합물 MIC(㎍/㎖)
실시예 23(WO2013/138860) >2 >128(a) 0.12
오플록사신 0.03 >128(a) 0.03(b)
피페라실린 2 >128(a) 0.25
테트라사이클린 1 >128(a) 1(b)
트리메소프림 0.5 >128(a) 2(b)
세프트이락손 0.06 >128(a) 0.06(b)
이미페넴 0.5 >128(a) 0.5(b)
메로페넴 0.5 >128(a) 0.5(b)
카르베니실린 64 >128(a) 32(b)
세프타짐 0.6 >128(a) 0.15
겐타마이신 8 >128(a) 8(b)
클로람페니콜 4 >128(a) 1
레보플록사신 0.008 >128(a) 0.008(b)
이녹사신 0.06 >128(a) 0.03(b)
카나마이신 8 >128(a) 4(b)
바시트라신 >64 >128(a) >64(b)
뎁토마이신 >64 >128(a) >64(b)
콜리스틴 4 >128(a) 4(b)
아목시실린 32 >128(a) 8
타이제사이클린 ≤0.25 >128(a) ≤0.25(b)
(a) 항균 활성 측정 불가. (b)유의한 효과 없음.
다른 실험에서, 선택된 화합물은 그람-양성 균주인 S. 아우레우스(ATCC 29213) 및 E. 페칼리스(ATCC 29212), 및 그람-음성 균주인 H. 인플루엔자(ATCC 49247) 및 N. 고노레아(ATCC 49226)에 대해 활성을 시험하였다. 그 결과는 표 13에 나타나 있다.
그람-양성형 세균 균주인 S. 아우레우스(ATCC 29212) 및 E. 페칼리스(ATCC 29213), 및 그람-음성형 세균 균주인 H. 인플루엔자(ATCC 49247) 및 N. 고노레아(ATCC 49226)에 대한 항균 활성
실시예 화합물 S. 아우레우스(ATCC 29213) 대비 MIC(㎍/㎖) E. 페칼리스(ATCC 29212) 대비 MIC(㎍/㎖) H. 인플루엔자(ATCC 49247) 대비 MIC(㎍/㎖) N. 고노레아(ATCC 49226) 대비 MIC(㎍/㎖)
A-10 2 0.5 4 0.25
A-11 0.004 <=0.008 0.06 0.015
A-12 <=0.002 <=0.008 0.015 <=0.008
A-13 <=0.008 <=0.008 0.015 <=0.008
A-14 0.03 <=0.008 0.015 0.015
A-15 0.12 0.015 0.03 <=0.008
A-21 <=0.002 <=0.008 0.03 <=0.008
A-24 0.06 0.03 0.5 0.12
A-25 0.06 0.06 1 0.5
A-26 0.06 0.06 0.5 0.25
A-28 0.03 0.015 0.12 0.03
A-29 0.25 0.06 2 0.25
A-30 0.06 <=0.008 0.008 <=0.008
A-31 2 0.03 0.015 0.03
A-32 0.12 0.015 0.015 0.03
A-33 0.25 0.03 0.12 0.03
A-34 0.25 0.015 0.12 0.015
A-35 <=0.008 <=0.008 0.03 <=0.008
A-36 0.25 <=0.008 0.03 <=0.008
A-37 0.25 0.015 0.12 0.03
A-38 0.015 <=0.008 0.03 <=0.008
A-39 0.015 <=0.008 0.03 0.015
A-40 0.015 <=0.008 0.015 <=0.008
A-41 0.5 <=0.008 0.06 0.015
A-42 0.06 <=0.008 0.03 <=0.008
A-43 0.12 <=0.008 0.03 <=0.008
A-44 0.03 <=0.008 0.03 <=0.008
A-45 0.015 <=0.008 0.06 <=0.008
A-46 1 0.25 2 0.06
A-47 0.015 <=0.008 <=0.008 <=0.008
A-48 0.015 <=0.008 0.03 <=0.008
A-49 1 0.25 2 0.25
A-50 0.5 0.03 4 0.25
A-51 0.015 0.008 0.015 <=0.008
A-52 0.5 0.12 0.12 0.03
A-53 >64 0.5 >64 2
A-54 0.12 <=0.008 0.03 <=0.008
A-55 0.12 <=0.008 0.03 <=0.008
A-56 0.06 0.015 0.12 0.06
A-57 0.25 0.03 0.5 0.12
A-58 2 0.25 1 0.03
A-59 0.12 0.015 0.03 0.015
A-60 0.12 0.06 0.03 <=0.008
A-61 0.06 0.06 0.12 0.25
약동학 분석: PK 프로파일의 측정
화합물의 약동학 프로파일은 화합물을 개별적으로 또는 최대 5개의 화합물의 카세트에 의해 1 또는 3㎎/㎏의 투여량으로 1회 정맥 내 또는 경구 투여한 후, LC/MS/MS에 의해 혈장에서의 화합물의 농도를 측정함으로써 결정한다. 상기 농도는 3마리의 동물에서 각각 시점의 평균 혈장 농도로서 나타낸다. 정맥 내 투여용 제형은 꼬리의 정맥을 통해 단일 볼루스 투여로서 투여된다. 경구 투여 제형은 경구 삽관 바늘을 이용하여 동물에 투여한다. 두 경우 모두에서 투여 부피는 5.0㎖/㎏이다. 혈액은 경정맥 카데터를 이용하여 래트로부터 채취하거나 안와 정맥총으로 연결된 모세혈관을 통하여 마취된 마우스로부터 채취한다. 채취된 혈액은 원심분리하여 혈장을 얻고, 화합물은 LC/MS/MS에 의한 화합물의 농도 측정 이전에 메탄올로 추출한다.
동물 감염 모델
적절한 감염 모델은 당업자에게 익숙할 것이고, 정맥 내(IV) 또는 경구(PO) 투여에 적합한 하기 모델을 포함한다.
허벅지 감염 모델(들)
마우스: 시클로포스파미드(cyclophosphamide)의 복강 내 투여(4일 전에 150㎎/㎏ 및 1일 전에 100㎎/㎏)에 의해 호중구가 감소하게 된 마우스의 허벅지에 하룻밤 동안 새로 배양한 배양액으로부터 준비한 세균 현탁액을 접종한다. 화합물을 다양한 시간에 투여하고, 상기 허벅지를 채취하여, 얼음 상의 식염수에 균질화하고, 하룻밤 동안 성장 및 콜로니의 계측을 위해 차콜(charcoal) 함유 플레이트 상에 일련의 희석액을 도말함으로써 다양한 시간에서의 콜로니 형성 단위(cfu)를 계측한다.
래트: 시클로포스파미드의 복강 내 투여(4일 전 및 1일 전에 75㎎/㎏)에 의해 호중구가 감소하게 된 스프래그-다울리 래트의 허벅지에 세균 현탁액을 접종한다. 화합물을 다양한 시간에 투여하고, 상기 허벅지들을 채취하여, 얼음 상의 PBS에서 균질화하고, 37℃에서의 성장과 콜로니의 계측을 위해 CLED 한천 플레이트 상에 일련의 희석액을 도말함으로써 투여 후의 다양한 시간에서 cfu를 계측한다.
폐 감염 모델(들)
마우스: 마취된 마우스에 50㎕의 접종원을 콧구멍에 위치시킨 후 쥐가 들이마시도록 함으로써 하룻밤 동안 새로 배양한 배양액으로부터 준비한 세균 현탁액을 비강을 통해 접종한다. 화합물을 다양한 시간에 투여하고, 폐를 채취하여, 얼음 상의 PBS에서 균질화하고, 콜로니의 계측을 위해 세균 성장 배지 상에 일련의 희석액을 도말함으로써 접종 48 시간 후의 cfu를 계측한다.
래트: 시클로포스파미드의 복강 내 투여에 의해 호중구가 감소하게 된 마취된 스프래그-다울리 래트에 용융 한천 중의 0.5㎖의 접종원을 전달함으로써 하룻밤 동안 새로 배양한 배양액으로부터 준비한 세균 현탁액을 접종된다. 화합물을 다양한 시간에 투여하고, 폐를 채취하여, 얼음 상의 PBS에서 균질화하고, cfu의 계측을 위해 세균 성장 배지 상에 일련의 희석액을 도말함으로써 접종 96 시간 후의 cfu를 계측한다.
마우스 생존 모델: 마우스에 50㎖의 접종원을 콧구멍에 위치시킨 후 쥐가 들이마시도록 함으로써 하룻밤 동안 새로 배양한 배양액으로부터 준비한 세균 현탁액을 비강을 통해 접종한다. 화합물을 접종 후 다양한 시간에 투여하고, 감염 후 마우스들의 생존 여부를 모니터링하였다.
피부 감염 모델(들)
마우스: 마취된 마우스들의 털을 깎아낸 후 미세한 줄로 문질러서 마우스 등 표면으로부터 일정 영역의 피부를 벗겨낸다. 상기 손상된 피부 위에 하룻밤 동안 새로 배양한 배양액으로부터 준비한 5㎕의 세균 현탁액을 도포하여 감염을 개시한다. 화합물을 다양한 시간에 투여하고, 상처 부위를 채취하여, 얼음 상 PBS에서 균질화하고, 하룻밤 동안 성장 및 콜로니의 계측을 위해 차콜 함유 플레이트 상에 일련의 희석액을 도말함으로써 접종 5일 후에 cfu를 계측한다.
패혈증 감염 모델(들)
마우스: 암컷 CD-1 마우스(18 내지 22g)에 5% 돼지 위 뮤신에 현탁된 하룻밤 동안 새로 배양한 배양액으로부터 준비한 cfu가 1.35 × 106개인 대장균(NDM-1; CTX-M15) 세균 현탁액을 복강 내 접종하였다. 감염 후 1시간 또는 1시간 및 3시간 시점에 표시된 대로 화합물을 투여하고, 5일 동안 상기 마우스의 생존 여부를 모니터링하였다. 예를 들면, 도 1은 50㎎/㎏로 피하(SC) 투여된 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN)와 100㎎/㎏로 정맥 내(IV) 투여된 화학식 (I)의 화합물(WO 2013/138860의 실시예 152)을 함께 각각 1회 또는 2회 투여를 통한 치료 이후 5일 경과 시에 마우스의 20% 및 80%가 생존하는 것으로 나타났다. 대조군, 또는 50㎎/㎏로 피하(SC) 투여된 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN) 또는 100㎎/㎏로 정맥 내(IV) 투여된 화학식 (I)의 화합물(WO 2013/138860의 실시예 152) 중 하나의 2회 투여 이후에 어떠한 마우스도 생존하지 못하였다.
본 명세서 및 하기 특허청구범위 전체에 걸쳐서, 문맥 상 달리 요구되지 않는 한, "포함"이라는 단어와 "포함한다" 및 "포함하기"와 같은 이의 변형들은, 언급된 정수 또는 단계, 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 포함하는 것으로 이해될 것이지만, 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 그룹을 제외하는 것은 아니다.
본 명세서에서 종래의 출판 또는 그로부터 유래하는 정보에 대한 참조 또는 알려진 임의의 상황들에 대한 참조는, 상기 종래의 출판 또는 그로부터 유래하는 정보 또는 공지된 상황들이 본 명세서와 관련된 노력의 분야에서 일반적인 상식의 일부를 형성한다는 확인, 인정 또는 임의의 형태의 제안이 아니며, 이러한 방식으로 반아 들여서도 아니 된다.

Claims (26)

  1. 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법에 있어서,
    폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제를 감염을 겪고 있거나 감염의 위험에 처한 대상에 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되고, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 갖는 세균 감염의 치료 또는 예방 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 갖는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 GyrB/ParE 억제제인 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (I)
    Figure pct00025

    상기 식에서, Alk는 임의로 치환된 C1 - 6알킬, C2 - 6알켄일, C2 - 6알킨일, 또는 C3 - 6시클로알킬이고;
    A는 포화 또는 불포화된 일환식 C3-7시클로알킬, 포화 또는 불포화된 일환식 3-7원 헤테로사이클일, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8-10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-10원 헤테로사이클일, C6-10아릴 및 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고, 임의로 치환될 수 있는 "고리 A"를 나타내고;
    X1은 CH, -N= 또는 C-R1이며, 여기서 R1은 OH, 임의로 치환된 C1-3알킬, 임의로 치환된 C2-3알켄일, 임의로 치환된 C2-3알킨일, 임의로 치환된 C1-3알콕실, 할로, 할로 C1-3알킬, NH2, 임의로 치환된 NHC1-3알킬, 임의로 치환된 N(C1-3알킬)2, 임의로 치환된 SC1-3알킬 및 CN으로부터 선택되고;
    X2는 CH, -N= 또는 C-R2이고, 여기서 R2는 OH, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)mOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mS(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m-5-10원 헤테로사이클, 임의로 치환된 (CH2)m-5-10원 헤테로사이클일, 할로, 임의로 치환된할로 C1-3알킬, CN 및 임의로 치환된 (CH2)mNRaRb로부터 선택되고;
    X3은 CH, -N= 또는 C-R3이고, 여기서 R3은 OH, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)mOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mS(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mC3-7시클로알킬, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)m페닐, 임의로 치환된 (CH2)mO(CH2)m-5-10원 헤테로사이클, 임의로 치환된 (CH2)m-5-10원 헤테로사이클일, 할로, 임의로 치환된할로 C1-3알킬, CN 및 임의로 치환된 (CH2)mNRaRb으로부터 선택되고;
    Ra 및 Rb는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C3-6시클로알킬 및 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일로부터 선택되거나, Ra와 Rb는 함께 결합하여 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일을 형성하고;
    각각의 m은 0, 1, 2 및 3으로부터 독립적으로 선택된 정수이고;
    Z1은 H, 할로, C1-6알킬, 5원 헤테로환식 고리, 6원 헤테로환식 고리, OH, OC1-6알킬, C1-6알콕실, 시아노(CN), 카르보닐 잔기(=O), C(=O)OC1-6알킬, NH2,NH-C1-6알킬, N(C1-6알킬)2 및 C(=O)NH-C1-6알킬로부터 선택되거나;
    Z1은 일반식 -(Y)qB(R4)-C(=O)-W-R5의 기를 포함하는 카르보닐이고;
    여기서 q 는 0 또는 1의 정수이고;
    Y 는 고리 A에 부착되고, q가 0인 경우에 Y는 공유 결합, 스피로 고리 중심 또는 융합 고리 결합이거나; q가 1인 경우에 Y는 임의로 치환된 C1-3알킬렌, 임의로 치환된 C2-3알켄일렌 및 임의로 치환된 C2-3알킨일렌으로부터 선택되고, 여기서 C1-3알킬렌 중의 각각의 탄소 원자는 산소 또는 질소 헤테로원자 또는 C(=O)로 임의로 대체될 수 있고;
    B는 "고리 B"를 나타내고, 포화 또는 불포화된 일환식 C3-7시클로알킬, 포화 또는 불포화된 일환식 3-7원 헤테로사이클, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8-10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-12원 헤테로사이클일, C6-10아릴, 5-10원 헤테로아릴 및 스피로 이환식 8-12원 헤테로환식 고리 시스템으로부터 선택되고; 또한 고리 B는 임의로 더 치환될 수 있거나; 고리 B는 고리 A와 함께 결합하여 포화 또는 불포화된 융합 이환식 C8- 10시클로알킬, 포화 또는 불포화된 융합 이환식 8-10원 헤테로사이클일 및 스피로 이환식 8-12원 헤테로환식 고리 시스템을 형성할 수 있고;
    R4는 -C(=O)-W-R5 잔기와 동일한 고리 B 원자에 결합하고, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, (C1-6알킬)tC3-7시클로알킬, (C1-6알킬)t아릴, (C1-6알킬)t헤테로사이클일, (C1-6알킬)t헤테로아릴, NH2,NH(C1-6알킬), N(C1-6알킬)2, CN, OH, C1-6알콕시, SO2H, SO2C1-6알킬, SH, SC1-6알킬, 할로, 할로 C1-6알킬, -NH(C=O)OC1-6알킬, -NH(C=O)OC(C1-3알킬)3으로부터 선택되며, 여기서 각각의 경우에 C1-3알킬, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 아릴 및 헤테로사이클일은 임의로 더 치환될 수 있거나, R4는 3 또는 4개의 탄소 원자의 사슬, 또는 임의적으로는 더 치환된 융합 탄소환식 또는 헤테로환식 고리를 형성하기 위해 인접한 B 고리 원자와 결합되는 탄소 및 헤테로원자이고;
    -C(=O)-W-R5 잔기는 R4와 동일한 고리 B 원자에 결합되고;
    여기서, W는 O, NH 또는 N(C1-6알킬)이고;
    R5는 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, S(O)2OH,S(O)2-C1-6알킬 또는 M으로부터 선택되며, 여기서 M은 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘, 아연, 암모늄과 같은 약학적으로 허용되는 양이온들, 트리에틸아민으로부터 형성되는 염과 같은 알킬암모늄, 에탄올아민으로 형성된 것들과 같은 알콕시암모늄 및 에틸렌디아민으로부터 형성된 염들을 포함하는 군으로부터 선택된 1가 또는 2가의 양이온, 콜린 또는 아미노산들을 나타내거나;
    Z1은 일반식 (CH2)sC(OH)(R6)(R7)의 기를 포함하는 알코올 또는 이의 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트 또는 프로드러그이고, 여기서 OH, R6 및 R7기는 각각 동일한 탄소 원자에 부착되어 있고;
    여기서, s는 0, 1, 2 및 3으로부터 선택된 정수이고;
    R6은 H이거나, 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 (CH2)tOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tOC(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tS(=O)C1-6알킬, 할로, 임의로 치환된 할로 C1-3알킬 및 임의로 치환된 (CH2)tNRaRb로부터 선택되고;
    R7은 임의로 치환된 C1-6알킬, 임의로 치환된 C2-6알켄일, 임의로 치환된 C2-6알킨일, 임의로 치환된 C3-7시클로알킬 고리, 임의로 치환된 페닐, 임의로 치환된 4-6원 헤테로사이클일 고리, 임의로 치환된 5-6원 헤테로아릴 고리, 임의로 치환된 (CH2)tOC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tOC(=O)C1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tSC1-6알킬, 임의로 치환된 (CH2)tS(=O)C1-6알킬, 할로, 임의로 치환된 할로 C1-3알킬 및 임의로 치환된 (CH2)tNRaRb로부터 선택되고;
    t는 1, 2, 3, 4, 5 및 6으로부터 선택된 정수이거나;
    R6 및 R7은 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 임의로 치환된 4-6원 헤테로환식 고리 또는 C3-7시클로알킬 고리를 형성하고;
    또한 상기 프로드러그는 하이드록실 잔기로부터 형성된 에스테르, 카바메이트, 포스페이트 또는 설페이트로부터 선택되거나;
    Z1은 일반식 (CH2)vNRS(=O)2R8 또는 (CH2)vS(=O)2NR9R10의 기를 포함하는 술폰아미드 또는 일반식 (CH2)vNRS(=O)2NR9R10의 기를 포함하는 설파미드이고;
    여기서, v 는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R8, R9 및 R10은 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 또한 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리 각각은 임의로 치환될 수 있거나;
    R9 및 R10은 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3-6원 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
  5. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 화학식 (II)의 화합물, 및 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 중수소화 형태, 수화물, 용매화물 및 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 (II)
    Figure pct00026

    상기 식에서, Alk, 고리 A, X1, X2 및 X3은 제 4항을 따르고;
    Z2는 (CH2)vNRS(=O)2R8,(CH2)vS(=O)2NR9R10 또는 (CH2)vNRS(=O)2NR9R10이고;
    여기서, v는 0, 1, 2 또는 3의 정수이고;
    R은 H 또는 임의로 치환된 C1-6알킬이고;
    R8, R9 및 R10은 H, C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리 또는 5-10원 헤테로아릴 고리로부터 각각 독립적으로 선택되고, 또한 C1-6알킬, C2-6알켄일, C2-6알킨일, C3-7시클로알킬, 페닐, 벤질, 3-10원 헤테로환식 고리, 5-10원 헤테로아릴 고리 각각은 임의로 치환될 수 있거나;
    R9 및 R10은 결합하여 이들이 부착된 질소와 함께 임의로 치환된 3-6원 헤테로환식 고리를 형성할 수 있다.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리믹신 및 폴리믹신 유도체는 항균성 폴리믹신, 항균성 폴리믹신 유도체, 비-항균성 폴리믹신 및 비-항균성 폴리믹신유도체로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리믹신은 폴리믹신 B(PMB) 또는 콜리스틴(폴리믹신 E)인 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리믹신 유도체는 폴리믹신 B 노나펩타이드(PMBN) 또는 콜리스틴의 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 치료적 항균 유효량 또는 투여량으로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체는 억제-이하 항균 MIC 양 또는 투여량으로 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조합은 감염을 겪고 있거나 감염의 위험에 처한 환자에게 동시에, 순차적으로 또는 개별적으로 투여될 수 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균은 리포다당체(LPS) 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균은 리포올리고당(LOS) 층을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그람-음성 세균은 대장균, K. 뉴모니아, A. 바우마니, P. 아루기노사 및 엔테로박터 종 및 이의 약제 내성 균주를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 균주인 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그람-음성 병원균은 M. 카타랄리스, 나이세리아, 헤모필루스 및 보르데텔라 및 이의 약제 내성 균주를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 균주인 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 그람-음성 병원균은 L. 뉴모니아, C. 트라코마티스, C. 뉴모니아, Y. 페스티스, F. 튜라렌시스, B. 슈도말레이, C. 부르네티, 브루셀라 종, B. 말레이, C. 시타시 및 R. 프로와제키이를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 균주인 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상은 복강 내 감염(IAI), 내원 감염 폐렴(HAP), 인공호흡기 관련 폐렴(VAP), 요로감염(UTI), 균혈증, 지역사회획득성 세균성 폐렴(CABP), 임균 감염(GI), 상처 또는 수술 부위 감염, 심내막염, 중이염, 낭포성 섬유증 또는 뇌수막염을 겪고 있거나 이의 위험에 처해 있는 것을 특징으로 하는 방법.
  18. 세균 감염의 치료 또는 예방에서 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 용도에 있어서, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지고, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 용도.
  19. 세균 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에서 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 용도에 있어서, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지고, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 용도.
  20. 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 항균 활성을 향상시키는 방법에 있어서,
    폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제를 세균 감염을 겪고 있거나 세균 감염의 위험에 처한 대상에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지고, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 항균 활성 향상 방법.
  21. 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 항균 효능을 향상시키는 방법에 있어서,
    폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체와 함께 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제를 세균 감염을 겪고 있거나 세균 감염의 위험에 처한 대상에게 투여하는 단계를 포함하되, 상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지고, 상기 세균 감염은 그람-음성 세균 또는 약제 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제의 항균 효능 향상 방법.
  22. 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제 및 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체를 포함하는 조성물에 있어서,
    상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지는 조성물.
  23. 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제 및 폴리믹신 또는 폴리믹신 유도체를 포함하는 항균 제제에 있어서,
    상기 세균성 II 형 토포이소머라제 억제제는 DNA 자이라제에 대한 온-타겟 효소 활성 및 임의적으로는 토포이소머라제 IV에 대한 온-타겟 효소 활성을 가지는 항균 제제.
  24. 제 5항에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그.
  25. 제 24항에 따른 화학식 (II)의 화합물 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그의 제조 공정.
  26. 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 또는 이의 염, 라세미 화합물, 부분입체이성질체, 거울상이성질체, 에스테르, 카바메이트, 포스페이트, 설페이트, 중수소화 형태 또는 프로드러그:
    A-10) 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]벤조산;
    A-11) 1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(피롤리딘-1-일술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-12) 1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(프로필술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-13) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
    A-14) 1-에틸-3-[5-[2-[(2-하이드록시-1,1-디메틸-에틸)술포닐아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-15) 1-에틸-3-[5-[2-[[2-하이드록시에틸(메틸)술파모일]아미노]피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-16) 메틸 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]아세테이트;
    A-17) 1-[5-[2-(알릴술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
    A-18) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[2-(디메틸아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
    A-19) 1-에틸-3-[5-[2-(메탄술폰아미도메틸)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-20) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[4-(2-피롤리딘-1-일에틸)피페라진-1-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
    A-21) 1-[5-[2-(시클로펜틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
    A-24) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도-1,2-티아지난-2-일)피리미딘-5-일)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
    A-25) 1-[5-[6-(1,1-디옥소-1,2-티아졸리딘-2-일)-3-피리딜]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
    A-26) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
    A-27) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-6-((테트라하이드로푸란-2-일)메톡시)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
    A-28) 1-(5-(2-(1,1-디옥시도이소티아졸리딘-2-일)피리미딘-5-일)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-2-일)-3-에틸우레아;
    A-29) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-N-메틸메탄술폰아미드;
    A-30) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
    A-31) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)메탄술폰아미드;
    A-32) 1-[5-[2-(디메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
    A-33) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-1-술폰아미드;
    A-34) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
    A-35) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로펜탄술폰아미드;
    A-36) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)에탄술폰아미드;
    A-37) 1-에틸-3-[5-[2-(에틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-38) 1-[5-[2-(디메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
    A-39) 1-에틸-3-[5-[2-(에틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-40) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)시클로프로판술폰아미드;
    A-41) 1-에틸-3-[5-[2-(메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-42) 1-에틸-3-[7-(5-메틸-2-피리딜)-5-[2-(메틸술파모일아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]우레아;
    A-43) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)모르폴린-4-술폰아미드;
    A-44) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)모르폴린-4-술폰아미드;
    A-45) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-1-술폰아미드;
    A-46) (S)-2-아미노-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-페닐프로판-1-술폰아미드;
    A-47) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)에탄술폰아미드;
    A-48) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)프로판-2-술폰아미드;
    A-49) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-술폰아미드;
    A-50) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-메톡시아제티딘-1-술폰아미드;
    A-51) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)벤젠술폰아미드;
    A-52) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-모르폴리노에탄술폰아미드;
    A-53) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-술폰아미드;
    A-54) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드;
    A-55) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-1-(하이드록시메틸)시클로프로판-1-술폰아미드;
    A-56) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-모르폴리노피롤리딘-1-술폰아미드;
    A-57) (R)-3-(디메틸아미노)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-1-술폰아미드;
    A-58) 1-아세틸-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)피롤리딘-3-술폰아미드;
    A-59) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드;
    A-60) (S)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-3-하이드록시피롤리딘-1-술폰아미드;
    A-61) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-6-플루오로벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-62) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-술폰아미드;
    A-63) (S)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)테트라하이드로푸란-3-술폰아미드;
    A-64) N-(5-(7-브로모-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-65) 1-[7-브로모-5-[6-(t-부틸술포닐아미노)-3-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
    A-66) 메틸 2-[[5-[2-(에틸카르바모일아미노)-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-5-일]피리미딘-2-일]술파모일]아세테이트;
    A-67) (R)-N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-1-(테트라하이드로-2H-피란-2-일)메탄술폰아미드;
    A-68) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메톡시에탄술폰아미드;
    A-69) 1-[5-[6-(t-부틸술포닐아미노)-3-피리딜]-7-(2-에틸티아졸-4-일)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸 우레아;
    A-70) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-하이드록시에탄술폰아미드;
    A-71) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-72) N-(5-(7-(3,5-디메틸이소옥사졸-4-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-73) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-74) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-((5-메틸피리딘-2-일)아미노)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-75) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-메틸벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-76) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-77) N-(5-(7-시클로프로필-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-78) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-79) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피롤리딘-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-80) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-81) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-모르폴리노벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-82) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-메틸피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-83) N-(5-(7-(4-아세틸피페라진-1-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-84) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-(2-모르폴리노에틸)-1H-피라졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-85) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-86) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(5-(모르폴리노메틸)피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-87) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(2-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)티아졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-88) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(2-하이드록시-4-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
    A-89) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(1-메틸-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-90) 2-(4-(5-(2-(1,1-디메틸에틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-7-일)피페라진-1-일)-N-메틸아세트아미드;
    A-91) 에틸 2-(4-(5-(2-(1,1-디메틸에틸술폰아미도)피리미딘-5-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-7-일)피페라진-1-일)아세테이트;
    A-92) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(2-(피페라진-1-일)티아졸-4-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-93) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(6-메틸피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-94) N-(5-(7-(2-아미노피리딘-3-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-95) N-(5-(7-(5-아미노피리딘-3-일)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-96) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(4-(2-메톡시에틸)피페라진-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-97) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피페리딘-1-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-98) N-(5-(7-(5-(아미노메틸)-2-플루오로페닐)-2-(3-에틸우레이도)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-99) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-[2-디메틸아미노에틸(메틸)아미노]벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-100) N-(5-(2-(3-에틸우레이도)-7-(피리딘-2-일)벤조[d]티아졸-5-일)피리미딘-2-일)-2-메틸프로판-2-술폰아미드;
    A-103) 1-[6-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-5-메톡시-티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일]-3-에틸우레아;
    A-104) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-하이드록시-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
    A-105) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[4-[(시클로프로필아미노)메틸]-2-피리딜]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
    A-106) 1-[7-(5-아미노-2-피리딜)-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
    A-107) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(3-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아;
    A-110) 1-[7-(4-아미노-2-피리딜)-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
    A-111) 1-[5-[2-(2,3-디하이드록시프로필술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(5-메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
    A-113) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-(4,5-디메틸-2-피리딜)-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아;
    A-114) 1-[5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-7-[(3S,4R,5R,6R)-3,4,5,6-테트라하이드록시시클로헥센-1-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸우레아; 및
    A-115) 1-[7-[(3aR,6aR)-2,3,3a,4,6,6a-헥사하이드로-1H-피롤로[2,3-c]피롤-5-일]-5-[2-(t-부틸술포닐아미노)피리미딘-5-일]-1,3-벤조티아졸-2-일]-3-에틸-우레아.
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