JP5864589B2 - 細菌トポイソメラーゼｉｉ阻害性２−エチルカルバモイルアミノ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル類 - Google Patents

細菌トポイソメラーゼｉｉ阻害性２−エチルカルバモイルアミノ−１，３−ベンゾチアゾール−５−イル類 Download PDF

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Description

本発明は、新規なクラスの化合物、抗菌剤としてのそれらの使用、それらを含む組成物およびそれらの製造方法に関する。
II型トポイソメラーゼは、一つのDNAセグメントをもう一つのものを介して輸送することによってDNAトポイソマーの相互変換を触媒する。細菌は、二つのII型トポイソメラーゼ酵素、DNAジャイレースおよびDNAトポイソメラーゼIVをコードする。ジャイレースは、DNAの超らせん化を制御し、トポロジカルストレス(topological stress)を緩和させる。トポイソメラーゼIVは、複製の後に、娘染色体をデカテネート(decatenate)し、超らせんDNAを緩めることもできる。細菌のII型トポイソメラーゼは、二つのサブユニットから構成されるヘテロ四量複合体を形成する。ジャイレースは、GyrAおよびGyrBからなるA2B2複合体を形成するのに対して、トポイソメラーゼは、ParCおよびParEからなるC2E2複合体を形成する。対照的に、真核生物のII型トポイソメラーゼは、ホモ二量体である。理想的には、細菌II型トポイソメラーゼの阻害に基づく抗生物質は、細菌酵素に対して選択的で、真核生物のII型イソメラーゼに対して比較的不活性ということになるであろう。
II型トポイソメラーゼは、広域スペクトルの阻害剤の設計を可能にする高度に保存された酵素である。さらに、GyrBおよびParEサブユニットは、機能的に類似しており、他のサブユニット(それぞれGyrAおよびParC)およびDNAと相互作用する、N-末端領域およびC-末端領域中にATPアーゼ領域を有する。ジャイレースとトポイソメラーゼIVの活性部位間の保存は、該部位の阻害剤が、両方のII型トポイソメラーゼを同時に標的にすることができることを示唆している。そのような二重標的阻害剤は、それらが標的に基づく耐性発現を減少する可能性を有するので、魅力的である。
II型トポイソメラーゼは、多くの抗菌剤の標的である。これらの剤の中で最も著名なものは、キノロン類である。初代のキノロン系抗生物質は、ナリジクス酸、シノキサシンおよびオキソリン酸を含んだ。フッ素の付加が新しいクラスの薬物、フルオロキノロン類を生み出し、それは、より幅広い抗菌スペクトルを有し、薬物動態特性を改善した。フルオロキノロン類は、ノルフロキサシン、シプロフロキサシンおよび第４世代のキノロン類、ガチフロキサシンおよびモキシフロキサシンを含む。クマリンとシクロチアリジン類は、II型トポイソメラーゼを阻害するさらなるクラスの抗生物質であるけれども、それらは、細菌への乏しい透過性、真核生物毒性および低い水溶性のために、広く用いられない。
そのような抗生物質の例は、ノボビオシンおよびクーママイシンA1、シクロチアリジン、シノジン、ならびにクレロシジンを含む。
しかしながら、抗生物質耐性の継続的出現は、新規なクラスの抗生物質が開発され続けることおよび細菌のトポイソメラーゼを阻害する代替化合物が必要とされることを要求する。
WO2007/148093およびWO2009/074812は、細菌のジャイレース活性を阻害する化合物を記載している。
本出願人は、今、α-置換カルボキシレートまたはアミドを含む炭素環または複素環を含む、一つのクラスの関連化合物を確認した。このクラスの化合物は、生理的に許容なpHでの高められた溶解性、特に、静脈内(IV)投与に対する有利な溶解性および／または有利な薬物動態特性を含む、多くの利点を有するように思われる。
要旨
第一の観点によれば、次の一般式またはその塩が提供される：
［式中、
R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、S(O)2OH、S(O)2-C1-6アルキルおよびM（ここで、Mは1価または2価のカチオンを表す）から選択され；
R2は、-C(=O)-X-R1部分と同じ環B原子に結合し、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)tC3-7シクロアルキル、(C1-6アルキル)tアリール、(C1-6アルキル)tヘテロサイクリル、(C1-6アルキル)tヘテロアリール、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、CN、OH、C1-6アルコキシ、SO2H、SO2C1-6アルキル、SH、SC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、-NH(C=O)OC1-6アルキル、-NH(C=O)OC(C1-3アルキル)3から選択されるか、ここで、それぞれの場合におけるC1-3アルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、任意に、特に、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、CN、OH、C1-6アルコキシ、SO2H、SO2C1-6アルキル、SH、SC1-6アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよく、またはR2は、隣接のB環原子と結合し、任意にさらに置換される縮合炭素環もしくは複素環を形成する3もしくは4個の炭素原子または炭素とヘテロ原子の鎖であり；
環「A」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され；
環「B」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-12員ヘテロサイクリル、C6-10アリール、5-10員ヘテロアリールおよびスピロ2環式8-12員複素環系から選択されるか；または
環「A」および環「B」は、一緒に結合し、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリルおよびスピロ2環式8-12員複素環系を形成してもよく；
Zはそれぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-OH、C-OC1-3アルキル、C-ハロ、C-ハロC1-3アルキル、C-CN、NまたはC-(X2)nR3（ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールであり、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよい）から選択される、ただし、1個のZは環「A」で置換されたCであり；
XはO、NHまたはN(C1-6アルキル)であり；
m、nおよびtはそれぞれ独立して整数0または1であり；
X1は、mが0のとき共有結合、スピロ環中心または縮合環結合であり、mが1のとき、任意に置換されたC1-3アルキレン、任意に置換されたC2-3アルケニレンおよび任意に置換されたC2-3アルキニレンであり、ここで、C1-3アルキレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子またはC(=O)で任意に置き換えられてもよく；
X2は、nが0のとき共有結合であるか、またはnが1のとき、任意に置換されたC1-4アルキレン、任意に置換されたC2-3アルケニレンおよび任意に置換されたC2-3アルキニレンから選択され、ここで、C1-3アルキレンおよびC2-3アルケニレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子（ここで、窒素原子はHまたはC1-3アルキルで置換されてもよい）またはC(=O)で任意に置き換えられてもよく；
Y1およびY2は、それぞれ独立して、C、N、OまたはSから選択され；
Y3はCまたはNから選択され；
-----は、場合によって、2重結合または単結合を示し；
Alkは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキルである］。
一つの態様において、本化合物は式Iの化合物またはその塩である：
［式中、
Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-OH、C-OC1-3アルキル、C-ハロ、C-ハロC1-3アルキル、C-CN、NまたはC-(X2)nR3（ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールであり、ここで、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよい）から選択され；
R1、R2、環「A」、環「B」、X、Y1、Y2、Y3、m、-----およびAlkは、一般式により前で定義されたとおりである］。
第二の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩の投与を、細菌感染症に罹患している対象に投与することを含む、該感染症の治療方法が提供される。好ましい態様において、投与は、静脈内投与、経口投与またはそれらの組合せである。
第三の観点によれば、菌感染症の治療に使用のための、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。
第四の観点によれば、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩を含む抗菌剤が提供される。
第五の観点によれば、式Iの化合物またはその塩を含む組成物が提供される。一つの態様において、前記組成物は医薬組成物であり、前記塩は医薬的に許容な塩である。
第六の観点によれば、ジャイレース阻害剤として使用のための、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩が提供される。
第七の観点によれば、式IIaの中間体：
とL-(X2)n-R3前駆体部分をカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含むか、
あるいは式IIbの中間体：
を一般式の前駆体部分：
とカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含む、
式Iの化合物の製造方法が提供される；ここで、R1、X、R2、(X1)m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、(X2)nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、Lは適当な反応基である。一つの態様において、本方法は、その塩を形成する工程をさらに含む。
第八の観点によれば、式IIIaの前駆体を式IVaのボロン酸中間体：
とカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含むか、
あるいは式IVbのボロン酸中間体：
をハロ-(X2)n-R3前駆体部分とカップリングして、式Iの化合物を形成する工程を含む、
式Iの化合物の製造方法が提供される；ここで、R1、X、R2、(X1)m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、(X2)nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、B(OR)2はボロン酸(B(OH)2)またはピナコールボランである。一つの態様において、本方法は、その塩を形成する工程をさらに含む。
第九の観点において、細菌の増殖を阻害するのに十分な量の式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩を、基体の細菌汚染部位に適用することを含む、基体の細菌汚染を処置する方法が提供される。
図1〜8において、X軸は時間（時間）を意味し、Y軸は血漿濃度（ng/mL）を意味する。
マウスアッセイにおける、二つのα-無置換比較化合物AおよびBの静注(IV)および経口の薬物動態プロファイルを示す。 ラットアッセイにおける、(A)化合物1および(B)化合物4の静注および経口の薬物動態プロファイルを示す。 ラットアッセイにおける、(A)化合物29および(B)化合物98の静注および経口の薬物動態プロファイルを示す。 ラットアッセイにおける、(A)化合物103および(B)化合物136の静注および経口の薬物動態プロファイルを示す。 ラットアッセイにおける、(A)化合物141および(B)化合物143の静注および経口の薬物動態プロファイルを示す。 ラットアッセイにおける、(A)化合物161の静注および経口の薬物動態プロファイルを示す。 マウスアッセイにおける、(A)化合物4および(B)化合物88の静注および経口の薬物動態プロファイルを示す。 マウスアッセイにおける、(A)化合物98および(B)化合物136の静注および経口の薬物動態プロファイルを示す。
詳細な説明
本発明は、1以上の有利な医薬的性質を示す新しいクラスの化合物の発見に基づいている。具体的には、このクラスの化合物は、標的(on-target)ジャイレース酵素活性を示した。従って、一つの態様において、式Iの化合物は、ジャイレースの活性の調節、具体的にはジャイレース阻害剤として役立つ。
このクラスの化合物は、抗菌活性、具体的には、ブドウ球菌、腸球菌、連鎖球菌およびヘモフィリ(haemophili)、例えば黄色ブドウ球菌、大便連鎖球菌、化膿連鎖球菌およびインフルエンザ菌のようなグラム陽性および／またはグラム陰性のクラスの菌株に対して抗菌活性も示す。それゆえ、本発明に関与する化合物は、細菌感染症または細菌汚染の処置、例えば、とりわけグラム陽性感染症および市中肺炎の処置に役立つ。したがって、一つの態様において、式(I)の化合物は、グラム陽性菌種によって引き起こされる細菌感染症の治療に役立つ。もう一つの態様において、式(I)の化合物は、グラム陰性菌種によって引き起こされる細菌感染症の治療に役立つ。
抗菌耐性の発現は、特に、病院環境で一般的である。それゆえ、入院患者は、特に、細菌の耐性菌による感染の危険性がある。病院環境において、抗菌剤のIV投与が、しばしば、好ましいか、または要求される投与の形態である。従って、抗菌剤において化合物の溶解度が、IV投与のための抗菌剤の開発で特に重要である。抗菌剤の立証された良好な生物学的利用能および薬物動態(PK)プロファイルは、例えばIVから経口に変更するような、投与の代替方法を容易にするために、その他のものの中で考慮すべき重要なことでもある。それゆえ、同じようなIVおよび経口のPKプロファイルを示す化合物は、活性成分の同じ用量を、両方の投与経路で投与することができるという点で有利である。このタイプのPKプロファイルは、患者が最初の1-3日間そこらで細菌感染を抑えるIV投薬、続いて治療の進行を完結するための経口投薬からの恩恵をうけることを可能にする、IV/経口変更治療に対して理想的である。
式Iの化合物が、高い〜非常に高い溶解度を示すことが見出された。このことは、α-置換カルボキシレートまたはアミド、具体的には、α-置換カルボン酸の特長を有しない化合物との比較で非常に顕著である。式(I)の化合物は、良好な生物学的利用能と有利な薬物動態プロファイルも示した。
本明細書で用いられるとき、「ハロ」または「ハロゲン」の用語は、フッ素（フルオロ）、塩素（クロロ）、臭素（ブロモ）またはヨウ素（ヨード）を意味する。
本明細書で用いられるとき、単独またはNH(アルキル)またはN(アルキル)2のように化合物の用語の中のいずれかで用いられる「アルキル」の用語は、必要に応じて、1〜3、1〜6または1〜10個の炭素原子を有する、1価の直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。例えば、好適なアルキル基は、次のものに限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、2-メチルブチル、3-メチルブチル、n-ヘキシル、2-、3-もしくは4-メチルペンチル、2-エチルブチル、n-ヘキシルまたは2-、3-、4-もしくは5-メチルペンチルを含む。
「ハロアルキル」の用語は、1以上のハロ置換基を有するアルキル基を意味する。1、2または3個のハロ置換基が特に好ましい。例えば、CF3は、CHF2と同様にハロアルキル基である。
「アルコキシ」の用語は、C1-6アルコキシを含み、化合物の残基にアルキル基を結合させるかあるいは炭化水素鎖に沿って位置する酸素原子を有するアルキル基を意味する。
「カルボキシレート」の用語は、カルボン酸およびカルボン酸エステルを含み、ここで、「エステル」の用語は、例えば、C1-6アルキル、アリールまたはアルクアリール基で水素が置き換えられたカルボン酸を意味する。
本明細書で用いられるとき、「アルケニル」の用語は、C2-6アルケニルを含み、炭素原子間に1以上の2重結合を有する、直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。好適なアルケニル基は、次のものに限定されないが、エテニル、アリル、プロペニル、イソ-プロペニル、ブテニル、ペンテニルおよびヘキセニルを含む。
本明細書で用いられるとき、「アルキニル」の用語は、C2-6アルキニルを含み、1以上の3重結合を含む直鎖または分枝の炭化水素基を意味する。好適なアルキニル基は、次のものに限定されないが、エチニル、プロピニル、ブチニル、ペンチニルおよびヘキシニルを含む。
本明細書で用いられるとき、「シクロアルキル」、「炭素環式」および「炭素環式基」は、環状炭化水素基を意味する。好適なシクロアルキル基は、次のものに限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。
本明細書で用いられるとき、「アリール」の用語は、C6-C10芳香族炭化水素基、例えばフェニルまたはナフチルを意味する。
「アルキルアリール」の用語は、例えばベンジルを含む。
単独または複合語中で用いられるとき、「複素環」、「複素環式」および「ヘテロサイクリル」の用語は、非芳香族残基を与えるように、1以上の炭素原子（および必要に応じてそれに結合した水素原子）がヘテロ原子に置き換えられる、単環、多環、縮合もしくは共役した炭化水素残基を含む。原子間の結合は飽和または不飽和であってもよい。好適なヘテロ原子はO、NおよびSを含む。2以上の炭素原子が置き換えられる場合、2以上の同じヘテロ原子または異なるヘテロ原子によってであってもよい。複素環式基の好適な例は、アゼチジン、ピロリジニル、ピペリジル、ピぺラジニル、アゼパン、モルホリノ、キノリニル、イソキノリニル、チオモルホリノ、ジオキサニル、2,2'-ジメチル-[1,3]-ジオキソラニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピロリル、スルタムのような環状スルホンアミド等を含みうる。
「ヘテロアリール」の用語は、次のものに限定されないが、O、NおよびSから選択される1以上のヘテロ原子を含む、5-または6-員のヘテロ芳香族環を含む。ヘテロアリール基の好適な例は、フラニル、チオフェニル、テトラゾリル、1,2,3-トリアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、チアゾリル、チオジアゾリル等を含む。前記ヘテロ芳香族環は、5-または6-員の芳香族またはヘテロ芳香族環と縮合し、9-または10-員の2環式芳香環系、例えば、ベンゾフラン、ピロロピリミジン、フロピリジン等を形成してもよい。
特に指定のない限り、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロサイクリルまたはヘテロアリール基のそれぞれは、C1-C3アルキル、C2-3アルケニル、C2-3アルキニル、C3-C6シクロアルキル、C6アリール、ヘテロサイクリル、ヘテロアリール、C1-C3アルキルヘテロサイクリル、C1-C3アルキルヘテロアリール、C1-C3アルキルOH、アルキルアリール、OH、OC1-C3アルキル、ハロ、CN、NO2、CO2H、CO2C1-C3アルキル、CONH2、CONH(C1-C3アルキル)、C(O)N(C1-C3アルキル)2、CF3およびCHF2のようなハロC1-3アルキル、OCHCF2およびOCF3のようなハロC1-3アルコキシ、=O、C(O)C1-3アルキル、C(O)ハロC1-3アルキル、NH2、NH(C1-C3アルキル)またはN(C1-C3アルキル)2の1以上で任意に置換されていてもよい。例えば、任意に置換されたアリール基は、4-メチルフェニルまたは4-ヒドロキシフェニル基でありえ、任意に置換されたアルキル基は、2-ヒドロキシエチル、トリフルオロメチルまたはジフルオロメチルでありうる。
任意のアルキル、シクロアルキル、アルキルアリール、アリール、ヘテロサイクリルまたはへテロアリール置換基のそれぞれは、任意に置換もされうる。例えば、窒素ヘテロ原子を含むヘテロサイクリルおよびヘテロアリール基は、C1-3アルキルのようなアルキル基で任意に置換されるとき、該アルキル基は、あらゆる利用可能な炭素原子および／または窒素環原子上に存在しうる(例えばN-メチル)。
任意の置換基の例は、適当な酸素および窒素保護基も含む（"Protective Groups in Organic Synthesis" Theodora Greene and Peter Wuts, 第3版, Wiley Interscience, 1999参照）。
態様が、今、記載される。
本化合物の一つの態様は、式(I)の化合物またはその塩：
（式中、
R1、R2、環「A」、環「B」、X、X1、X2、Y1、Y2、Y3、m、n、t、----およびAlkは、一般式により前で定義されたとおりであり；
Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-OH、C-OC1-3アルキル、C-ハロ、C-ハロC1-3アルキル、C-CN、NまたはC-(X2)nR3（ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールであり、ここで、R3はそれぞれ任意に置換されうる）から選択される）。
一つの態様において、Mは、医薬的に許容なカチオン、例えば、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウム、トリエチルアミンから形成される塩のようなアルキルアンモニウム、エタノールアミンを用いて形成されるもののようなアルコキシアンモニウムおよびエチレンジアミン、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンのようなアミノ酸から形成される塩を含む。
一つの態様において、R1は、Hまたはメチル、エチル、プロピルおよびイソ-プロピルから選択されるC1-3アルキル、好ましくはHである。
もう一つの態様において、R2は、C1-6アルキルまたはC3-7シクロアルキル、好ましくはC1-3アルキルまたはシクロプロピル、より好ましくはメチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピル、最も好ましくはメチルまたはエチルである。
一つの態様において、XはOである。もう一つの態様において、XはNHである。好ましくは、XはOである。
一つの態様において、Y1およびY2は、それぞれ独立して、NまたはSであり、好ましくは、一方がNで、他方がSであり、より好ましくは、Y1がNであり、Y2がSである。
もう一つの態様において、Y1およびY2は、それぞれ独立して、NまたはOであり、好ましくは、一方がNで、他方がOであり、より好ましくは、Y1がNであり、Y2がOである。
もう一つの態様において、Y1およびY2は、それぞれ独立してNである。
さらにもう一つの態様において、Y1はNであり、Y2はCHである。
一つの態様において、Y3はCである。代替の態様において、Y3はNである。好ましくは、Y3はCである。
さらにもう一つの態様において、Alkは、C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル、最も好ましくはエチルである。
さらにもう一つの態様において、mは0であり、X1は共有結合または縮合環結合である。好ましい態様において、mが0のとき、X1は共有結合である。
さらなる態様において、X1が共有結合であるとき、環「B」は、好ましくは窒素ヘテロ原子を含む、任意に置換された5-または6-員の複素環式基もしくはヘテロアリール基であり、5-または6-員の複素環式基の場合、好ましくは窒素ヘテロ原子が X1への結合点である。
もう一つの態様において、mは1であり、X1は、-C(O)NH-もしくは-NHC(O)-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-N(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-N(CH3)CH2-、メチレン、エチレン、プロピレンおよびC=Oからなる群から選択される。好ましくは、X1は、メチレン、NH、N(CH3)およびC(=O)から選択される。X1が、-NH-または-N(CH3)-、最も好ましくは-NH-であるとき、環「B」は、好ましくは、任意に置換されたC3-7シクロアルキルまたは任意に置換されたC6アリール、好ましくは任意に置換されたシクロヘキシルである。
一つの態様において、Z1、Z2およびZ3の一つ、好ましくはZ2および／またはZ3、最も好ましくはZ3はC-(X2)nR3である。さらなる態様において、C-(X2)nR3はC-Hでない。
一つの態様において、nは0であり、X2は共有結合である。
もう一つの態様において、nは1であり、X2は、O、C(=O)、C1-6アルキレン、好ましくはC1-3アルキレン、最も好ましくは-CH2-、C1-6アルキルO-、好ましくはC1-3アルキルO-、最も好ましくは-CH2O-、C1-6アルキルNH-、好ましくはC1-3アルキルNH-、最も好ましくは-CH2NH-、C1-6アルキルN(C1-3アルキル)-、好ましくはC1-3アルキルN(C1-3アルキル)-、最も好ましくは-CH2N(Me)-、C2-6アルケニレン、好ましくはC2-3アルケニレン、C2-6アルキニレン、好ましくはC2-3アルキニレン、-CH2N(C1-3アルキル)-、NH、N(C1-3アルキル)、好ましくはN(Me)、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-3アルキル)-、好ましくは-C(O)N(Me)-、-NHC(O)-、-C(C1-3アルキル)=N-O- (好ましくは、-C(Et)=N-O-または-C(Me)=N-O-)および-CH=N-O-から選択される。
一つの態様において、R3は、任意に置換されたC3-7シクロアルキル、好ましくはC3-6シクロアルキル、任意に置換された5-6員複素環、任意に置換された5-6員ヘテロアリールおよび任意に置換された9員複素環からなる群から選択される。
好ましい、任意に置換されたC3-6シクロアルキルは、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルを含む。好ましい、任意に置換された5-6員複素環は、テトラヒドロピラン、ピペリジニル、モルホリニルおよびジヒドロイソオキサゾリルを含む。好ましい、任意に置換された5-6員ヘテロアリールは、ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含む。好ましい、任意に置換された9員複素環はピロロピリミジンおよびフロピリジンを含む。
特に好ましい態様において、R3は任意に置換された5-6員ヘテロアリールである。なおさらに好ましい態様において、R3は、ピリジニル(好ましくは2-ピリジル)、ピリミジニル(好ましくは2-または4-ピリミジニル)およびピラジニル(好ましくは2-ピラジニル)から選択される、任意に置換された6-員ヘテロアリールである。任意に置換された2-または4-ピリミジニルが最も好ましい。
もう一つの態様において、R3は、H、ハロ、OH、CN、任意に置換されたC1-6アルコキシ(好ましくはC1-3アルコキシ、より好ましくはC1-2アルコキシ)、任意に置換されたC1-6アルキル(好ましくはC1-3アルキル、より好ましくはC1-2アルキル)およびC1-3ハロアルキル、好ましくはCF3およびCHF2を含むC1-2ハロアルキルから選択される。
一つの態様において、X2は、-C(C1-3アルキル)=N-O-(好ましくは-C(Et)=N-O-または-C(Me)=N-O-)または-CH=N-O-であり、R3は、Hまたは任意に置換されたC1-6アルキル(好ましくはC1-3アルキル、より好ましくはC1-2アルキル)である。
もう一つの態様において、nは0であり、X2が存在しない。
さらにもう一つの態様において、R3は、1以上、好ましくは1または2の独立して選択される任意の置換基で任意に置換されうる。R3上の好適な任意の置換基は、次のものに限定されないが、C1-6アルキル(好ましくは、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルから選択されるC1-3アルキル)、ハロ(特に、Br、FおよびI)、C1-6ハロアルキル(好ましくはC1-2ハロアルキル、最も好ましくはCF3およびCHF2)、CN、OH、C1-6アルコキシ(好ましくは、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシおよびイソ-プロポキシから選択されるC1-3アルコキシ、最も好ましくはメトキシ)、アミノ基(NH2、NH(C1-3アルキル)およびN(C1-3アルキル)2を含む)、フェニル、=O、CO2H、CO2C1-3アルキル、NHCOC1-3アルキル、OSO2C1-3アルキル、5-6-員ヘテロアリールおよび5-6-員ヘテロサイクリル(モルホリノおよびピペリジニルを含む)を含み、ここで、それぞれの任意の置換基は、さらに任意に置換されうる。
もう一つの態様において、R3は無置換である。
一つの態様において、環「A」は、任意に置換された6-員アリール、または任意に置換された5-もしくは6-員のヘテロアリール基である。さらなる態様において、環「A」は、好ましくは窒素を含む、任意に置換された5-または6-員ヘテロアリール基であり、さらに具体的には、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、ピラジジニル、ピリミジニルおよびピラジニルから選択される。特に好ましい態様において、環「A」は、任意に置換されたピリジル、ピリミジニルおよびピラジニル、より好ましくはピリジルおよびピリミジニル、最も好ましくはピリミジニルである。
もう一つの態様において、環「B」は、任意に置換されたC3-7シクロアルキル、または任意に置換された4-、5-、6-もしくは7-員の複素環式基、好ましくは任意に置換されたC5-6シクロアルキル、好ましくはシクロヘキシル、または任意に置換された5-もしくは6-員の複素環式基、好ましくは6-員の複素環式基である。さらなる態様において、環「B」は、窒素および／または酸素を含む複素環式基であり、ジオキサン、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパン、イソオキサゾリルおよびモルホリニルを含み、さらに具体的には、ピペリジニル、ピロリジニル、アゼパン、イソオキサゾリルおよびモルホリニルから選択される。ピペリジニルが特に好ましい。
一つの態様において、環「A」および／または環「B」は、C1-3アルキル(好ましくはメチル)、OH、=O、ハロ(好ましくはF)およびC1-3アルコキシ、好ましくはメトキシから独立して選択される、1以上、好ましくは1または2の任意の置換基で任意に置換されうる。
一つの態様において、環「B」は、パラ位においてR1XC(=O)/R2部分で置換される。
特定の態様において、基(R1XC(=O)/R2)-環B-(X1)m-環A-は、式：
の基である。
好ましい態様において、XはOであり、R1はHであり、R2はC1-6アルキル、好ましくは、メチル、エチル、n-プロピルおよびイソ-プロピルから選択されるC1-3アルキル、最も好ましくはメチルである。
一つの態様において、式Iaの化合物またはその塩が提供される：
（式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環 B、Alk、mおよびnは、式Iで定義されたとおりである）。
さらなる態様において、式Iaの化合物およびその塩が提供され、ここで、
R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニルおよびMから選択され、より好ましくは、R1は、H、C1-3アルキル、C2-3アルケニルおよびMから選択され、最も好ましくは、R1はHであり；
環「A」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、環「A」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、C6アリールおよび5-6員ヘテロアリールから選択され；
環「B」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、環「B」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、C6アリールおよび5-6員ヘテロアリールから選択されるか；または
環「A」および環「B」は一緒に結合して、飽和もしくは不飽和の縮合2環式 C8-10シクロアルキルまたは飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリルを形成しもよく;
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-OC1-3アルキル、C-ハロ、C-ハロC1-3アルキル、C-CNまたはNから選択され、より好ましくは、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、C-H、C-ハロ、C-OCH3またはNから選択され;
Y1およびY2は、それぞれ独立して、N、OまたはS、より好ましくはNまたはSから選択され、最も好ましくは、Y1はNであり、Y2はSであり；
mは0であり、X1は、共有結合もしくは縮合環結合、好ましくは共有結合であるか、またはmが1のとき、好ましくは、X1はCH2、C(=O)、NHまたはN(Me)から選択され；
Alkは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、好ましくはC1-6アルキル、より好ましくはC1-3アルキル、最も好ましくはエチルであり；-(X2)n-R3は前で定義されたとおりである。
一つの態様において、式Iaの化合物が提供され、ここで、X2は、-CH2N(C1-3)アルキル-、C2-3アルキニレン(好ましくはC2アルキニル)、NH、N(C1-3アルキル)、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(C1-3アルキル)=N-O-(好ましくは、-C(Me)=N-O-)および-CH=N-O-から選択される。
一つの態様において、式Iaの化合物が提供され、ここで、R3は、任意に置換されたC3-6シクロアルキル、任意に置換された5-6員複素環(テトラヒドロピラン、ピペリジニル、モルホリニルおよびジヒドロイソオキサゾイルを含む)、任意に置換された5-6員ヘテロアリール(ピロリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チオジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含む)および任意に置換された9員複素環(ピロロピリミジンおよびフロピリジンを含む)からなる群から選択される。
もう一つの態様において、式Iaの化合物が提供され、ここで、R3は、H、C1-2アルキルおよびC1-2ハロアルキルから選択される。
さらなる態様において、式Ia-(i)の化合物またはその塩が提供される：
（式中、
D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-C1-3アルコキシ、C-ハロおよびNから選択され；
-(CH2)-部分は、それぞれ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、ハロC1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、OHおよび=Oから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され；
qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である；
R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIaで定義されたとおりである）。
さらにもう一つの態様において、式Ia-(ii)の化合物またはその塩が提供される：
（式中、
D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C-ハロおよびNから選択され；
-(CH2)-部分は、それぞれ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、ハロC1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、OHおよび=Oから選択される1以上の置換基で任意に置換され；
qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である；
R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIaで定義されたとおりである）。
さらにもう一つの態様において、式Ia-(iii)の化合物またはその塩が提供される：
（式中、
D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C-ハロおよびNから選択され；
R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIaで定義されたとおりである）。
さらにもう一つの態様において、式Ia-(iv)の化合物またはその塩が提供される：
（式中、R2、R3、Z1、Z2、X2、n、D1およびD2は、前で定義されたとおりである）。
好ましい態様において、D1およびD2は、独立してNまたはCHであり、好ましくは、D1またはD2の少なくとも1つがNであるか、またはD1およびD2の両方がNである。
もう一つの態様において、R2はC1-3アルキル、好ましくはメチルまたはエチルである。
一つの態様において、式Ia、Ia-(i)、Ia-(ii)、Ia-(iii)、Ia-(iv)の化合物またはそれらの塩が提供され、ここで、
R1は、HまたはC1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキルであり、最も好ましくは、R1はHであり；
R2は、C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル、最も好ましくはメチル；C2-6アルケニル、好ましくはC3アルケニル；(C1-6アルキル)tC3-7シクロアルキル、好ましくは(C1-3アルキル)tC3-6シクロアルキル；(C1-6アルキル)tアリール、好ましくは(C1-3アルキル)tアリール、より好ましくは(C1-3アルキル)tフェニル；(C1-6アルキル)tヘテロサイクリル、好ましくは(C1-3アルキル)tヘテロサイクリル；NH2；NH(C1-6アルキル)、好ましくはNH(C1-3アルキル)；N(C1-6アルキル)2、好ましくはN(C1-3アルキル)2； CN；OH；C1-6アルコキシ、好ましくはC1-3アルコキシ；SO2H；SO2C1-6アルキル、好ましくはSO2C1-3アルキル；SH；SC1-6アルキル、好ましくはSC1-3アルキル；ハロ；ハロC1-6アルキル、好ましくはハロC1-3アルキル、より好ましくはハロC1-2アルキルから選択され；ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、それぞれ、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、CN、OH、C1-6アルコキシ、SO2H、SO2C1-6アルキル、SH、SC1-6アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基で、さらに任意に置換され；
R3は、任意に置換された飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、R3は、任意に置換された飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、C6アリールおよび5-6員ヘテロアリールから選択され、最も好ましくは、R3は、任意に置換された5-6員ヘテロアリールであり；
D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-HまたはNから選択され、好ましくは、D1、D2、D3およびD4のいずれかの1つまたは2つはNであり、残りはC-Hであり、より好ましくは、式Ia-(i)、Ia-(iii)およびIa-(iv)の化合物の場合、 D1および／またはD3は、好ましくはNであり、式Ia-(ii)の化合物の場合、 D1および／D4は、好ましくはNであり；
qおよびrは、それぞれ、 0、1、2、3、4または5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて、3、4または5であり、好ましくは、qおよびrは合わせて4であり；
mは0であり、X1は共有結合であるか、またはmは1であり、X1は、-C(O)NH-もしくは-NHC(O)-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-N(CH3)-、-CH2N(CH3)-、-N(CH3)CH2-、メチレン、エチレン、プロピレンおよびC=Oからなる群から選択され；好ましくは、X1はメチレン、NH、N(CH3)およびC(=O)から選択され；
nは0であり、X2は共有結合であるか、nは1であり、X2は、O、C(=O)、C1-6アルキレン、好ましくはC1-3アルキレン、最も好ましくは-CH2-、C1-6アルキルO-、好ましくはC1-3アルキルO-、最も好ましくは-CH2O-、C1-6アルキルNH-、好ましくはC1-3アルキルNH-、最も好ましくは-CH2NH-、C1-6アルキルN(C1-3アルキル)-、好ましくはC1-3アルキルN(C1-3アルキル)-、最も好ましくは-CH2N(Me)-、C2-6アルケニレン、好ましくはC2-3アルケニレン、C2-6アルキニレン、好ましくはC2-3アルキニレン、-CH2N(C1-3アルキル)-、NH、N(C1-3アルキル)、好ましくはN(Me)、-C(O)NH-、-C(O)N(C1-3アルキル)-、好ましくは-C(O)N(Me)-、-NHC(O)-、-C(C1-3アルキル)=N-O-(好ましくは、-C(Et)=N-O-または-C(Me)=N-O-)および-CH=N-O-から選択され；好ましくは、X2は、-C(C1-3アルキル)=N-O-(好ましくは、-C(Et)=N-O-または-C(Me)=N-O-)または-CH=N-O-であり、R3は、Hまたは任意に置換されたC1-6アルキル(好ましくは、C1-3アルキル、より好ましくはC1-2アルキル)である。
一つの態様において、Z1およびZ2は、C-HおよびNから独立して選択される。
もう一つの態様において、Z1およびZ2はそれぞれC-Hである。さらにもう一つの態様において、Z1またはZ2の一方はNであり、他方はC-Hである。さらにもう一つの態様において、 Z1およびZ2は、それぞれ独立して、C-H、C-ハロおよびC-C1-3アルコキシ(好ましくはメトキシ)から選択され、より好ましくは、Z1またはZ2の一方はC-Hであり、他方はC-ハロ、より好ましくはC-FまたはC-C1-3アルコキシ、好ましくはメトキシである。
もう一つの態様において、式Ibの化合物およびその塩が提供される：
（式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環B、Alk、mおよびnは、式Iで定義されたとおりである）。
さらなる態様において、式Ibおよびその塩が提供される、ここで、
R1は、H；C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル；S(O)2OHまたはS(O)2-C1-6アルキル、好ましくはS(O)2-C1-3アルキルから選択され；
環「A」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、環「A」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、C6アリールおよび5-6員ヘテロアリールから選択され；
環「B」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され、さらに好ましくは、環「B」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、C6アリールおよび5-6員ヘテロアリールから選択されるか；または
環「A」および環「B」は、一緒に結合し、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキルまたは飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリルを形成してもよく；
Z1およびZ2は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-OC1-3アルキル、C-ハロ、C-ハロC1-3アルキル、C-CNまたはNから選択され、より好ましくは、Z1およびZ2は、それぞれ独立して、C-H、C-ハロまたはNから選択され；
Y1およびY2は、それぞれ独立して、N、OまたはS、より好ましくはNまたはSから選択され；
mは0であり、X1は共有結合または縮合環結合であり；
Alkは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、好ましくはC1-6アルキル、より好ましくはC1-3アルキル、最も好ましくはエチルである。
一つの態様において、式Ibの化合物が提供される、ここで、X2は、-CH2N(C1-3)アルキル-、C2-3アルキニレン(好ましくはC2アルキニル)、NH、N(C1-3アルキル)、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-C(C1-3アルキル)=N-O-(好ましくは-C(Me)=N-O-)または-CH=N-O-である。
一つの態様において、式Ibの化合物が提供される、ここで、R3は、任意に置換されたC5-6シクロアルキル、任意に置換された5-6員複素環（テトラヒドロピラン、ピペリジニルおよびモルホリニルを含む）、任意に置換された5-6員ヘテロアリール（ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリルを含む）および任意に置換された9員複素環（ピロロピリミジンおよびフロピリジンを含む）からなる群から選択される。
もう一つの態様において、式Ibの化合物が提供される、ここで、R3は、H、C1-2アルキル、C1-2ハロアルキルから選択される。
もう一つの態様において、式Ib-(i)の化合物またはその塩が提供される：
（式中、
D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-ハロまたはNから選択され；
-(CH2)-部分は、それぞれ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、ハロC1-3アルコキシおよびハロC1-3アルキル、OHならびに=Oから選択される1以上の置換基で任意に置換され；
qおよびrは、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6であり；
R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、式IまたはIbに対して定義されたとおりである）。
もう一つの態様において、式Ib-(i)の化合物が提供される、ここで、
R1は、H；C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル；S(O)2OHまたはS(O)2-C1-6アルキル、好ましくはS(O)2-C1-3アルキルであり；
R2は、C1-6アルキル、好ましくはC1-3アルキル；C2-6アルケニル、好ましくはC3アルケニル；(C1-6アルキル)tC3-7シクロアルキル、好ましくは(C1-3アルキル)tC3-6シクロアルキル；(C1-6アルキル)tアリール、好ましくは(C1-3アルキル)tアリール、より好ましくは(C1-3アルキル)tフェニル；(C1-6アルキル)tヘテロサイクリル、好ましくは(C1-3アルキル)tヘテロサイクリル；NH2；NH(C1-6アルキル)、好ましくはNH(C1-3アルキル)；N(C1-6アルキル)2、好ましくはN(C1-3アルキル)2；CN；OH；C1-6アルコキシ、好ましくはC1-3アルコキシ；SO2H；SO2C1-6アルキル、好ましくはSO2C1-3アルキル；SH；SC1-6アルキル、好ましくはSC1-3アルキル；ハロ；ハロC1-6アルキル、好ましくはハロC1-3アルキル、より好ましくはハロC1-2アルキルから選択され、
ここで、tは整数0または1であり、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、それぞれ、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、CN、OH、C1-6アルコキシ、SO2H、SO2C1-6アルキル、SH、SC1-6アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基でさらに任意に置換され；
R3は、任意に置換された、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され、より好ましくは、R3は、任意に置換された、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、C6アリールおよび5-6員ヘテロアリールから選択され、最も好ましくは、R3は任意に置換された5-6員ヘテロアリールであり；
D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-HまたはNから選択され、好ましは、D1、D2、D3およびD4のいずれかの1つまたは2つはNであり、残りはC-Hであり；
qおよびrは、0、1、2、3、4または5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて3、4または5であり、好ましくは qおよびrは合わせて4であり；
mは0であり、X1は共有結合であり；
nは0であり、X2は共有結合である。
一つの態様において、Z1およびZ2はC-HおよびNから選択される。もう一つの態様において、Z1およびZ2はそれぞれC-Hである。さらに、もう一つの態様において、Z1またはZ2の一方はNであり、他方はC-Hである。さらに、もう一つの態様において、Z1およびZ2は、C-HおよびC-ハロから選択され、好ましくは、Z1またはZ2の一方はC-Hであり、他方はC-ハロ、好ましくはC-Fである。
式I、Ia、Ia-(i)、Ia-(ii)、Ia-(iii)、Ia-(iv)、IbおよびIb-(i)のいずれか一つの化合物のもう一つの態様において、 (X2)n-R3は、5-6員のN-含有ヘテロアリールまたはオキシム基(すなわち、X2が-C(C1-3アルキル)=N-O-および-CH=N-O-から選択され、nは1である)であり、ここで、ヘテロアリール基またはオキシム基の少なくとも1つの窒素は、6員環との連結点に隣接している。例えば、(X2)n-R3がピリジンであれば、ピリジンの窒素は、6員環への連結炭素に対してオルトにある。
もう一つの態様において、式Iの化合物は、実施例1〜234の化合物のいずれかからなる群から選択される化合物またはその塩である。
もう一つの態様において、式Iの化合物は、生理的pH 7.4で、高い(H)〜非常に高い(VH)溶解度を含む、増大された溶解度を示す。特に好ましい態様において、本化合物の溶解度は、生理的pH 7.4で非常に高い(VH)。本発明の実例化合物の溶解度を次の表に示す。
比較目的のため、本発明者らは、最も活性な化合物、すなわち、前に出願された出願人の関連出願、WO2007/148093およびWO2009/074812において、「A」の範囲の活性（E. フェカーリスに対するMIC活性＜0.25μg/mL）を示す化合物の溶解度を測定した。いずれの場合にも、これらの化合物は、次の表に示されるように、pH 7.4で低い〜中程度の溶解度を示しただけだった。
本発明の選択された化合物は、pH 4〜pH 9の生理学的に許容なpHの範囲での最大溶解度を測定するための試験もされた。それぞれの化合物の溶解度が、pH 4、7.4および9で測定され、その最大溶解度(μg/mL)を、その溶解度を示したpHと共に表に示す。
理論で拘束されることを望まず、環「B」上のα-置換カルボキシレートまたはアミド部分が、増大された溶解度および／または有利な薬物動態プロファイルを有する化合物を提供するということが考えられる。非-α置換比較化合物AおよびB（図１）を含んで、選択された実例化合物の薬物動態静注(IV)および経口プロファイルが、動物モデル（マウスおよび／またはラットアッセイ）で測定された。
図2〜8に示されるように、式(I)のα-置換化合物は、それらの増大した生物学的利用能および減少したクリアランス速度で示されるように有利な薬物動態プロファイルを示す。本化合物は、IVと経口で同じような薬物動態プロファイルも示し、そのことにより、有効なIV-経口投薬の可能性を提示する。
したがって、一つの態様において、本化合物は、静脈内もしくは経口でまたはそれらの組合せで投与される。もう一つの態様において、本化合物は、静脈内(IV)投与のために製剤化される。さらに、もう一つの態様において、本化合物は、経口投与のために製剤化される。
もう一つの態様において、式Iの化合物は、医薬的に許容な塩を含む塩の形態であってもよい。
塩の形態の実例が次の表で提供される。
好ましくは、式Iの化合物の塩は、医薬的に許容な塩であるが、非医薬的に許容な塩も、それらが医薬的に許容な塩の製造における中間体として役立つので、本発明の範囲の中にあると理解されるであろう。
好適な医薬的に許容な塩は、次のものに限定されないが、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸、ホウ酸、スルファミン酸および臭化水素酸のような医薬的に許容な無機酸の塩、または酢酸、プロピオン酸、酪酸、酒石酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、乳酸、粘液酸、グルコン酸、、安息香酸、コハク酸、シュウ酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、サリチル酸、スルファニル酸、アスパラギン酸、グルタミン酸、エデト酸、ステアリン酸、パルミチン酸、オレイン酸、ラウリン酸、パントテン酸、タンニン酸、アスコルビン酸および吉草酸のような医薬的に許容な有機酸の塩を含む。
塩基塩は、次のものに限定されないが、ナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム、亜鉛、アンモニウムのような医薬的に許容なカチオンと一緒に形成される塩、トリエチルアミンから形成される塩ようなアルキルアンモニウム、エタノールアミンと一緒に形成される塩のようなアルコキシアンモニウムおよびエチレンジアミン、コリンまたはアルギニン、リシンもしくはヒスチジンのようなアミノ酸から形成される塩を含む。医薬的に許容な塩のタイプおよびそれらの形成に関する一般的情報は、当業者に公知であり、"Handbook of Pharmaceutical salts" P. H. Stahl, C. G. Wermuth, 第1版, 2002, Wiley-VCHのような一般的教科書に記載されている。
塩基性の窒素-含有基は、メチル、エチル、プロピルおよびブチルクロライド、ブロマイドおよびアイオダイドのような低級アルキルハライド；ジメチルおよびジエチル硫酸のようなジアルキル硫酸等のような作用剤で4級化されうる。
ヒドロキシ基は、酢酸および2,2-ジメチルプロピオン酸のような低級アルキルカルボン酸を含む群と一緒にエステル化、またはメチルスルホン酸のようなアルキルスルホン酸を含む群と一緒にスルホン化されうる。
式Iの化合物は、不斉中心を有しうる、それゆえ、1以上の立体異性体の形態で存在することができることが認識されるであろう。したがって、本発明は、1以上の不斉中心での実質的に純粋な異性体の化合物、例えば、約95%または97% eeのような約90% eeより大きい、または99% eeより大きい化合物、ならびにラセミ混合物を含むそれらの混合物にも関する。そのような異性体は、例えばキラル中間体を用いる不斉合成、またはキラル分割により製造されうる。
この発明は、式Iの化合物のプロドラッグも含む。遊離のアミン、アミド、ヒドロキシまたはカルボン酸基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変換されうる。
プロドラッグは、アミノ酸残基または2以上（例えば、2、3または4）のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシおよびカルボン酸基と共有的に結合している化合物を含む。アミノ酸残基は、3文字記号により一般的に示される20の天然に存在するアミノ酸を含み、4-ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン(demosine)、イソデモシン、3-メチルヒスチジン、ノルバリン、β-アラニン、γ-アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンも含む。プロドラッグは、カルボニル炭素プロドラッグ側鎖を通じて式Iの前記の置換基に共有的に結合しているカーボネート、カーバメート、アミドおよびアルキルエステルの化合物も含む。プロドラッグは、式Iの化合物の遊離のヒドロキシにリン-酸素結合によって結合した、（酸、酸の塩またはエステルのような）式Iの化合物のホスフェート誘導体も含む。
本発明は、細菌感染症に罹患している対象への、式Iの化合物または医薬的に許容なその塩の投与を含む、細菌感染症の治療方法を提供する。
本発明の化合物は、あらゆる好適な手段、例えば経口的、皮下、静脈内、筋肉内もしくは嚢内注入によるような非経口的、または注入法（例えば、無菌注射可能な水もしくは非水溶液または懸濁液として）により投与されうる。
好ましい態様において、投与は、静脈内投与、経口投与またはそれらの組合せである。
本発明は、細菌感染症の治療における使用のための、式Iの化合物またはその医薬的に許容な塩も提供する。
式Iの化合物またはその塩を含む組成物も提供される。好ましくは、前記組成物は、医薬的に許容な担体、希釈剤または賦形剤をさらに含む。
本発明の組成物は、医薬製剤の技術分野でよく知られた技術により、例えば、慣用の固体もしくは液体のビヒクル(vehicle)または希釈剤、ならびに所望の投与様式に適したタイプの医薬的添加剤（例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、着香剤等）を用いて製剤化される。
医薬製剤は、経口、直腸、鼻、（頬側および舌下を含む）局所、膣または（筋肉内、皮下、静脈内を含む）非経口投与用または吸入もしくは吹込(insufflation)による投与に適した形態の製剤を含む。したがって、本発明の化合物は、慣用の補助剤(adjuvant)、担体または希釈剤と共に、医薬組成物およびその投薬単位の形態中に入れられ、そのような形態で、あらゆる経口使用のための、錠剤もしくは充填カプセル剤のような固体として、または溶液、懸濁液、乳液、エリキシルもしくはそれらを充填されたカプセル剤としての液体として、直腸投与用の坐剤の形態；または（皮下を含む）非経口使用のための無菌注射溶液の形態で用いられうる。
ヒトのような霊長類に加えて、その他の種々の哺乳動物が本発明の方法により治療されうる。例えば、次のものに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたはその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯動物もしくはマウス種を含む哺乳動物が、治療されうる。しかしながら、本方法は、鳥類（例えばニワトリ）のようなその他の種にも実施されうる。
前記方法で処置される対象は、次のものに限定されないが、雌ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、モルモット、ラットまたはその他のウシ、ヒツジ、ウマ、イヌ、ネコ、齧歯動物もしくはマウス種を含む哺乳動物で、好ましくはヒト、男性または女性である。
「有効量」の用語は、研究者、獣医、医師またはその他の臨床医により求められる、組織、系、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を引き起こすであろう対象組成物の量を意味する。
本明細書中で用いられる「組成物」の用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定量での特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を含むことが意図される。「医薬的に許容な」によって、担体、希釈剤または賦形剤が、製剤中の他の成分と共存できなければならないこと、およびその受容者に有害であってはならないことが意味される。
「〜の投与」およびまたは「〜を投与すること」の用語は、処置の必要な個体に本発明の化合物を与えることを意味すると理解されるべきである。
この発明の化合物の投与のための医薬組成物は、都合よく単位投与形態で提示され、薬学の技術分野でよく知られたいずれかの方法により製造されうる。全ての方法は、活性成分を1以上の付属の成分を構成する担体と会合させる工程を含む。一般的に、医薬組成物は、活性成分を液体の担体もしくは微粉化した固体の担体または両方と均一にかつ密接に会合させ、必要なら、次いで該生成物を所望の製剤に成形することによって製造される。医薬組成物において、活性な目的化合物は、疾病の過程または状態に対して所望の効果を生じるのに十分な量で含まれる。本明細書で用いられる「組成物」の用語は、特定の成分を特定の量で含む生成物、ならびに特定量での特定の成分の組合せから直接的または間接的に生じるあらゆる生成物を含むことが意図される。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってもよい。この懸濁液は、好適な分散剤または湿潤剤および懸濁化剤を用いる、前記で挙げられた公知の技術により製剤化されうる。無菌の注射可能な製剤は、例えば1,3-ブタンジオールの溶液のような、非毒性の非経口で許容な希釈剤または溶媒の無菌の注射可能な溶液または懸濁液であってもよい。用いることができる許容なビヒクルおよび溶媒の中に、水、リンガー溶液および等張食塩液がある。さらに、溶媒または懸濁化媒体として、無菌の固定油が慣用的に用いられる。この目的のために、合成モノ-またはジグリセリドを含む、あらゆる無刺激性の固定油が用いられうる。さらに、オレイン酸のような脂肪酸が、注射剤の製造において役立つことを見出す。
細菌感染症の治療または予防において、適当な投与量レベルは、一般的に、1日当たり、患者の体重1 kg当たり約0.01〜500 mgであり、それは単回または複数回の用量で投与できる。経口投与に対して、好ましくは、本組成物は、1.0〜1000 ミリグラムの活性成分を含む錠剤の形態で提供される。
しかしながら、特定の患者に対する特定の用量レベルおよび投薬の回数は、変化しうるし、用いられる特定の化合物の活性、その化合物の代謝安定性および作用の長さ、患者の年齢、体重、一般健康、性別、食事、投与の様式および時間、排泄速度、薬物の組合せ、特定の病状の重篤度、ならびに治療を受ける受容者を含む種々の因子に依存するであろうことが理解されるであろう。
本発明の化合物は、一般的に、式Iの化合物を形成するために、式IIaの中間体をL-(X2)n-R3 前駆体部分とカップリングすることにより製造されうるか：
あるいは、式Iの化合物を形成するために、式IIbの中間体：
を一般式：
の前駆体部分とカップリングすることにより製造できる；
ここで、R1、X、R2、(X1)m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、(X2)nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、Lは反応基である。
当業者は、好適なカップリング条件およびL部分の選択に精通しているだろうけれども、特に好適なカップリング条件は、スズキおよびスティルのカップリング条件を含む。X-R1がOHであるを有する式Iの化合物は、エステル保護された中間体、すなわちX-R1がO-アルキルまたはその他の好適な保護基および続く脱保護により形成されうることも理解されるであろう。
本発明の化合物は、一般的に、式Iの化合物を形成するために、好適なカップリング条件下、式IIIaの前駆体を式IVaのボロン酸中間体とカップリングすることによっても製造することができる：
あるいは、式Iの化合物を形成するために、式IVbのボロン酸中間体をハロ-(X2)n-R3前駆体部分とカップリングする工程を含むことによっても製造することができる：
ここで、R1、X、R2、(X1)m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、(X2)nおよびR3は、式Iに対して定義されたとおりであり、B(OR)2はボロン酸(B(OH)2)またはピナコールボランである。
好適なカップリング条件および反応基Lは、スズキカップリングおよびスティルカップリングの条件を含みうるが、それらは当業者によく知られている。スズキカップリング条件下で好適な反応基Lは、ボロン酸 B(OH)2およびピナコールボランのようなボロン酸部分B(OR)2を含む。スティルカップリング条件下で好適な反応基Lは、Sn(Bu)3のようなスタンニル化された(stannylated)部分を含む。
熟練した受取人(addressee)は、ハロ部分は、詳細に記載されたカップリング条件で、脱離基として働くこと、および、それゆえ、トリフレート(CF3SO3-)のような代替の好適な脱離基で置き換えることができることを理解するであろう。
熟練した受取人は、ハロのような脱離基および反応基Lは、前駆体あるいは中間体のいずれかに存在しうることも理解するであろう。すなわち、中間体がハロのような脱離基を含むとき、反応基は、中間体がカップリングされようとする前駆体部分に存在するであろうし、別の方法では、前駆体が脱離基を含むとき、前駆体と中間体が、前記のような好適な条件下でカップリングすることができるように、反応基は中間体上に存在するであろう。
一つの態様において、式IIa、IIb、IvaおよびIVbから選択される中間体が提供される。
一つの態様において、式IIIaの前駆体または一般式：
の前駆体が提供される。
もう一つの態様において、式Iの化合物は、カップリング条件下、前駆体実施例1〜32のいずれかからなる群から選択される前駆体を、中間体実施例1〜17のいずれかからなる群から選択される中間体とカップリングすることによって形成される。
さらにもう一つの態様において、中間体実施例1〜17のいずれかからなる群から選択される中間体が提供される。
さらにもう一つの態様において、前駆体実施例1〜32のいずれかからなる群から選択される前駆体が提供される。
本明細書に記載された発明は、具体的に記載されたもの以外の変化および修飾を起こしやすいことを、当業者は理解するであろう。
本発明は、限定なしに、次の実施例を参照することにより、今、記載される。
化合物合成
1H NMRスペクトルは、Bruker Avance DRX 400, AC 200またはAM 300分光計のいずれかで記録された。スペクトルは、対照として残留溶媒ピークを用いて、重水素化溶媒(CDCl3、MeOD、DMSO、CD3CNまたはアセトン)中で記録された。ケミカルシフトは、多重度を同定するための次の規約：s (シングレット)、d (ダブレット)、t (トリプレット)、q (カルテット)、p (ペンテット), m (マルチプレット)および前に付けられたbr (ブロード)を用いて、百万分の一(ppm)で、δスケールで示される。マススペクトル(ESI)は、Micromass Platform QMSまたはThermo Finnigan LCQ Advantage分光計のいずれかで記録された。
フラッシュクロマトグラフィーは、40-63μmシリカゲル 60 (Merck No. 9385)で行った。自動フラッシュクロマトグラフィーは、Combi-Flash(商標)シリカゲルカラムを用いるCombi-Flash(商標)精製システムまたはGraceResolv(商標)シリカゲルカートリッジ、Grace Reveleris(商標) C-18逆相シリカゲルカートリッジもしくはBiotage SNAP(商標)C-18逆相シリカゲルカートリッジのいずれかを用いるBiotage SP4精製システムのいずれかで行った。分取HPLCは、Gilson 215リキッドハンドラーおよびHP1100 PDA 検出器を有するGilson 322ポンプまたはVarian XRs C-18 100×21.2 mm カラムを用いるAgilent 1200 Series マス検出分取LCMSのいずれかを用いて行われた。特別の定めのない限り、HPLCシステムは、アセトニトリルもしくは水中の0.06 % TFA を含むアセトニトリルのいずれか、0.1 % TFAを含む水または0.1 % ギ酸を含む水を用いる、Phenomenex C8(2)カラムを用いた。
反応の間、多くの部分は保護される必要がありうる。好適な保護基は、産業界でよく知られており、Protecting Groups in Organic Synthesis, Greene T W, Wiley-Interscience, New York, 1981のような多くの参考書に記載されている。
別に示されていなければ、実施例で用いられる略語は次のとおりである：
Ac: アセチル
ACN: アセトニトリル
AIBN: 2-[(E)-(1-シアノ-1-メチル-エチル)アゾ]-2-メチル-プロパンニトリル)
CEM: CEM コーポレーション
conc.: 濃縮された（濃）
DCM: ジクロロメタン
DIPEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DIEA: N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP: N,N-ジメチルピリジン-4-アミン
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EtOAc: 酢酸エチル
Et2O: ジエチルエーテル
EtOH: エタノール
ESI: 電子スプレーイオン化
h: 時間
HATU: 2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HPLC: 高速液体クロマトグラフィー
IPA: プロパン-2-オール
LCMS: 液体クロマトグラフィー連結質量分析
LDA: リチウム ジイソプロピルアミド
LHMDS: リチウム ビス(トリメチルシリル)アミド
min: 分
MeCN: メチル シアニド
MeI: ヨウ化メチル
MeOH: メタノール
MS: 質量分析
NBS: N-ブロモスクシンイミド
NMR: 核磁気共鳴
NOE: 核オーバーハウザー効果
PTFE: ポリ(テトラフルオロエチレン)
s: 秒
rt: 室温
THF: テトラヒドロフラン
TLC: 薄層クロマトグラフィー
TMEDA: N,N,N',N'-テトラメチレンジアミン
中間体の製造
中間体 1
[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ボロン酸
2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロ-フェノール：
ACN (12 L)中の2-アミノ-5-ニトロ-フェノール (500 g, 3.24 mol)の溶液に、撹拌下、30分間かけて臭素 (290 mL, 5.63 mol)を滴下した。得られた混合物を 30-35℃で1時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、乾固するまで溶媒を蒸発させた。ヘキサン (2 L)を加え、痕跡溶媒を除去するために、混合物を蒸発させた。残渣にヘキサン (5 L)を再度加え、混合物を1時間撹拌し、次いで濾過した。得られる固体 (1102 g)をヘキサン (2 L)で洗浄した。氷冷した水 (2.5 L)に該残渣を加え、続いてチオ硫酸ナトリウムの飽和溶液 (2.5 L)を加え、EtOAc (2×10 L)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)し、濾過し、減圧下、40-45℃で濃縮し、所望の生成物 (643 g, 粗収率85%)を得た。
3-ブロモ-5-ニトロ-フェノール：
EtOH (13 L)中の2-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロ-フェノール (643 g, 2.76 mol)の冷却溶液(-10℃)に、-10〜-2℃で、濃H2SO4 (515 mL, 9.97 mol)を35分間かけて加えた。反応混合物を室温まで温め、次いで50-55℃に加熱し、続いて30分でNaNO2 (671 g, 9.72 mol)を少しずつ加え、次いで3時間還流で加熱した。反応の終了(TLCによる)後、混合物を3 Lまで濃縮し、0℃に冷却し、続いて冷水 (5 L)を加え、EtOAc (3×6 L)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した、半-固体の残渣を得た。該残渣を25% エーテル-ヘキサン混合物 (6 L)で処理し、1時間撹拌した。固体を濾過し、ヘキサン (3 L)で洗浄し、所望の生成物 (505 g, 84%)を得た。
1-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-ニトロ-ベンゼン：
アセトン (10 L)中の3-ブロモ-5-ニトロ-フェノール (770 g, 3.53 mol)の溶液に、室温で、粉末K2CO3 (2.45 kg, 17.75 mol)を一回で加え、続いてベンジルブロマイド (632 mL, 5.32 mol)を30分間かけて加えた。得られた反応混合物を15分間撹拌し、次いで3時間還流で加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物をセライトにより濾過し、アセトンを溜去した。そのようにして得られた粗製の残渣を、EtOAc：ヘキサン (5:95)を用いるシリカゲル (60-120 M)で精製し、所望の生成物 (551 g, 51%)を得た。
3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-アニリン：
THF (11 L)中の1-ベンジルオキシ-3-ブロモ-5-ニトロ-ベンゼン (551 g, 1.78 mol)の溶液に、室温で、SnCl2.2H2O (2.17 kg, 9.62 mol)を一回で加えた。反応混合物を3時間還流した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を0-5℃に冷却し、飽和NaHCO3溶液で塩基性にし、次いでEtOAc (4×5 L)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粗液体生成物 (480 g, 97%)を得、それをさらに精製することなく次の工程に進めた。
N-[(3-ベンジルオキシ-5-ブロモフェニル)カルバモチオイル]ベンズアミド：
アセトン (10 L)中の3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-アニリン (480 g, 1.73 mol)の溶液に、室温で、ベンゾイルイソチオシアネート (280 mL, 2.08 mol)を加えた。反応混合物を15分間撹拌後、固体が析出し、室温で30分間撹拌を続けた。反応の終了(TLCによる)後、アセトンを溜去した。ヘキサン (2 L)を加え、再度濃縮した。濃縮された固体にヘキサン (4 L)を加え、撹拌下、30分間40℃に加熱しし、固体を濾過した。固体をヘキサン (2×2 L)で洗浄し、所望の生成物 (648 g, 85%)を得た。
(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)チオウレア：
THF (12 L)中のN-[(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)カルバモチオイル]ベンズアミド (648 g, 1.47 mol )の溶液に、室温で、NaOH溶液 (300 g, 3 L H2O中に7.5 mol)を加えた。反応混合物を69〜70℃までで終夜加熱した。反応の終了(TLCによる)後、THF層をデカントし、水層をEtOAc (3×2 L)で抽出した。合わせた有機層 (THF + EtOAc)を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣をEt2Oとヘキサンの混合物 (5:95, 3.0 L)で処理し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、高真空中で乾燥し、所望の生成物 (387 g, 78%)を得た。
5-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン：
アセトニトリル (6 L)中の(3-ベンジルオキシ-5-ブロモ-フェニル)チオウレア (372 g, 1.10 mol)の氷冷懸濁液に、臭素の溶液 (65 mL, 50 mL アセトン中に1.26 mol)を30分間かけて滴下した。反応混合物を0-5℃で30分間撹拌し、次いで室温にゆっくりと達するままにし、それにより固体が析出した。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、固体を濾別し、ヘキサン (2×3 L)で広範に洗浄した。固体残渣を氷水に採取し、水性NH3で塩基性(pH 10-12)にし、 5-10℃で30分間撹拌した。生じた固体を濾別し、水で洗浄し、高真空中で乾燥し、所望の生成物 (216 g, 59%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 5.12 (s, 2H), 6.92 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.30-7.45 (m, 5H)および7.69 (br s, 2H)．
LCMS: 334.79 [M+H]+．
1-(5-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア：
1,4-ジオキサン (4 L)中の5-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン (216 g, 0.64 mol)の懸濁液に、エチルイソシアネート (380 mL, 4.81 mol)を加えた。反応混合物を終夜80-85℃に加熱した。反応の終了(TLCによる)後、1,4-ジオキサンを溜去し、残渣をヘキサンと一緒に同時蒸発した。残渣を78-80℃で3-5時間、水で処理した。生じた固体を濾別し、熱水で再度洗浄し、高真空中で乾燥し、灰白色の固体を得、それをヘキサンで洗浄し、所望の生成物 (196 g, 75%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.18 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 5.17 (s, 2H), 6.71 (br s, 1H), 7.15 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.26 (br s,1H), 7.31-7.47 (m, 5H)および10.82 (br s, 1H)．
LCMS: 405.90 [M+H]+．
1-[5-ベンジルオキシ-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレア：
DMF (1.1 L)中の撹拌した1-(5-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア (110 g, 0.27 mol)に、2-トリブチルスタンニル ピリジン (298 g, 0.81 mol)を加えた。得られた溶液をN2で15-20分間パージし(purged)、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (0) (25.41 g, 0.022 mol)を加えた。次いで、得られた混合物を、N2雰囲気下、15-16時間100℃に加熱した。反応生成物(reaction mass)を40-45℃に冷却し、セライトにより濾過した。セライトベッドをDMF (500 mL)および熱いEtOAc (1.50 L)で洗浄し、合わせた濾液を減圧下、60-70℃で濃縮した。残渣をシリカゲル (20% EtOAc-ヘキサン〜100% EtOAc)により精製し、所望の生成物 (76 g, 70%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.19 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.84 (br s, 1H), 7.32-7.43 (m, 5H), 7.51 (d, J= 7.20 Hz, 2H), 7.69 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.95 (m, 1H), 8.25 (m, 1H), 8.78 (m, 1H)および10.46 (br s, 1H)．
LCMS: 405.30 [M+H]+．
1-エチル-3-[5-ヒドロキシ-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ウレア：
DCM (1.7 L)中の1-[5-ベンジルオキシ-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレア (76 g, 0.187 mol)の撹拌溶液に、メタンスルホン酸 (270 mL, 4.17 mol)を30分かけて滴下した。次いで、反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、反応生成物を減圧下に濃縮した。残渣にEtOAc (1 L)を加え、該溶液を砕いた氷に注意深く注いだ。飽和NaHCO3溶液を加えることにより、溶液のpHを8-9に維持し、続いてEtOAc (3×5 L)で抽出した。合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、乾燥 (無水Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。そのようにして得られた残渣をEt2O (1.0 L)中、室温で1時間撹拌し、濾過して、所望の生成物 (57.0 g, 97%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.0 (s, 1H), 7.46 (s, 2H), 7.96 (m, 1H), 8.10 (m, 1H), 8.76 (m, 1H), 9.59 (br s, 1H)および10.41 (br s, 1H)．
LCMS: 315.06 [M+H]+．
[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル] トリフルオロメタンスルホネート：
DMF (1.7 L)中の1-エチル-3-[5-ヒドロキシ-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾトリアゾール-2-イル]ウレア (57 g, 0.181 mol)の撹拌溶液に、N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (80.74 g, 0.226 mol)およびDIPEA (28.04 g, 0.217 mol)を加えた。得られた反応混合物を室温で3時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を減圧下、60-70℃で濃縮した。残渣にEt2Oを加え、蒸発乾固した。そのようにして得られた残渣をEt2O (1.50 L)と一緒に1時間撹拌し、濾過して、所望の生成物 (55.0 g, 68%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.81 (br s, 1H), 7.50 (m, 1H), 7.78 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (d, J= 2.40 Hz, 1H), 8.35 (m, 1H), 8.84 (m, 1H)および10.77 (br s, 1H)．
LCMS: 446.98 [M+H]+．
[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ボロン酸 (中間体 1):
DMSO (250 mL)中の[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル] トリフルオロメタンスルホネート (25 g, 56.1 mmol)の撹拌溶液に、ビス(ネオペンチルグリコラート) ジボロン (25.20 g, 112.10 mmol)および酢酸カリウム (16.5 g, 168.2 mmol)を室温で加えた。得られた反応混合物を、15-20分間N2をパージすることにより脱気し、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) DCM付加物 (6.8 g, 8.4 mmol)を加えた。反応混合物をN2で15-20分間、再度パージし、次いで90分間、80℃に加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液 (1 L)に注いだ。生じた沈殿物を濾過し、真空中で乾燥した。固体ケーキを2N NaOH (200 mL)中に採取し、室温で45分間撹拌した。溶液を濾過し、濾液をpH 5-6まで酸性にした。このようにして得られた固体を濾過し、乾燥して、所望の生成物 (17 g, 88%)を得た。
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.84 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 8.01 (m, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.25 (m, 3H), 8.40 (s, 1H), 8.79 (d, J= 4.0 Hz, 1H)および10.57 (br s, 1H)．
MS: 343.25 [M+H]+．
中間体 2: 1-(7-ブロモ-5-ヨード-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア
2-ブロモ-4,6-ジニトロアニリン:
水 (3.75 L)および酢酸 (375 mL)の撹拌混合物に、室温で、2,4-ジニトロアニリン (500 g, 2.73 mol)を加え、続いて臭素 (210 mL, 4.09 mol)を30分かけて滴下した。反応混合物を室温で15分間撹拌し、次いで2時間、100℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷した水 (5-6 L)に注ぎ、アンモニア水で塩基性 (pH 8-10)にした。このようにして得られた固体を濾過し、冷水で洗浄し、真空中で乾燥した。得られた固体をn-ペンタンで洗浄し、所望の生成物 (600 g, 84%)を得た。
1,2-ジブロモ-3,5-ジニトロベンゼン
ACN (5 L)中の2-ブロモ-4,6-ジニトロアニリン (600 g, 2.28 mol)の撹拌溶液に、室温で、亜硝酸tert-ブチル (680 mL, 5.7 mol)および臭化第二銅 (767 g, 3.43 mol)を加えた。得られた反応混合物を、窒素雰囲気下、1時間、70℃に加熱した。反応混合物を室温に冷却し、1N HCl溶液で酸性にし、水 (4 L)を加え、EtOAc (3×4 L)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物 (723 g, 97%)を得た。
(2-ブロモ-4,6-ジニトロ-フェニル) チオシアネート：
MeOH (7.5 L)中の1,2-ジブロモ-3,5-ジニトロベンゼン (723 g, 2.22 mol)の撹拌溶液に、室温で、チオシアン酸カリウム (431 g, 4.44 mol)を加え、得られた反応混合物を窒素雰囲気下、16時間撹拌した。次いで、反応混合物を濾過し、メタノールで洗浄した。濾液を減圧下、30-33℃で濃縮した。このようにして得られた残渣をシリカゲル (2-6% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所望の生成物 (549 g, 81%)を得た。
7-ブロモベンゾチアゾール-2,5-ジアミン：
EtOH (8.37 L)および水 (8.37 L)の撹拌混合物に、室温で、(2-ブロモ-4,6-ジニトロ-フェニル) チオシアネート (549 g, 1.81 mol)を加え、続いてFe粉末 (2.02 kg, 36.11 mol)を加え、HCl (12N, 527 mL)を30分かけて滴下した。得られる反応混合物を室温で20分間撹拌し、次いで45分間、80℃に加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、アンモニア水を加え、pH 8-10に塩基性とした。得られた溶液をセライトベッドに通し、EtOAで洗浄し、合わせた濾液を減圧下に蒸発した。得られた残渣に水 (8 L)を加え、次いでEtOAc (2×4 L)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥 (無水Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮して、所望の生成物 (412 g, 93%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 5.16 (br s, 2H), 6.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J= 1.60 Hz, 1H)および7.44 (br s, 2H)．
LCMS: 243.86 [M+H]+．
7-ブロモ-5-ヨードベンゾチアゾール-2-アミン
N2雰囲気下、-78℃で、THF (6 L)に、BF3-エーテレート (50%含有(assay), 708 mL, 2.81 mol)を加え、続いてTHF (500 mL)中の7-ブロモベンゾチアゾール-2,5-ジアミン (275 g, 1.02 mol)の溶液を20分かけてゆっくりと加えた。次いで、前記溶液に、亜硝酸tert-ブチル (548 L, 4.61 mol)を-78℃で加えた。反応混合物を同温度で40分間撹拌し、次いで-5-0℃に温めた。Et2Oを(-5-0℃で)加え、同温度で20分間撹拌を続けた。析出した固体を濾過し、次いで0℃でアセトンに採取し、続いてヨウ化カリウム (510 g, 3.07 mol)およびヨウ素 (519 g, 2.04 mol)を逐次加え、0℃で30分間撹拌した。反応の終了後、混合物をメタ重亜硫酸ナトリウムの飽和溶液でクエンチし、次いでEtOAc (3×5 L)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、45℃で減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を塩基性アルミナ (30-35% EtOAc-ヘキサン)で精製し、淡褐色の固体として所望の生成物 (235 g, 65%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.50 (d, J= 1.20 Hz, 1H), 7.63 (d, J= 1.20 Hz, 1H) および 7.91 (br s, 2H)．
LCMS: 354.90 [M+H]+．
1-(7-ブロモ-5-ヨードベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチルウレア (中間体 2):
1,4-ジオキサン中の7-ブロモ-5-ヨードベンゾチアゾール-2-アミン (250 g, 0.70 mol)の撹拌溶液に、室温で、エチルイソシアネート (278 mL, 3.52 mol)を加えた。得られる反応混合物を、N2雰囲気下、10-12時間、80℃に加熱した。反応の終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発し、次いでn-ヘキサンを加え、蒸発手段を繰り返した。得られた残渣を熱水 (2 L)中、60-65℃で30-40分間撹拌し、次いで濾過した。このようにして得られた残渣をEt2Oおよびn-ペンタンの混液で処理し、濾過して、所望の生成物 (264 g, 88%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.08 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (q, J= 6.80, 2H), 6.73 (br s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.96 (s, 1H)および11.07 (br s, 1H)．
MS: 426.0 [M+H]+．
中間体 3:
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
O1-tert-ブチル-O4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
THF (25 mL)中のO1-tert-ブチル O4-エチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (1.5 g, 5.84 mmol)の溶液を、-78℃に冷却し、続いてLDA (THF中の1.80 M, 6.5 mL, 11.68 mmol)を-78℃で滴下した。得られた混合物を同温度で45分間撹拌し、続いて-78℃でMeI (1.2 mL, 17.52 mmol)を滴下した。反応混合物の温度を、室温までゆっくりと上げ、室温で6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (50 mL)の滴下でクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2% EtOAc：ヘキサンを用いる100-200 Mシリカゲルで精製し、液体として所望の生成物 (1.0 g, 65%)を得た。
エチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩：
1,4-ジオキサン (10 mL)中の O1-tert-ブチル O4-エチル 4-メチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (1 g, 3.68 mmol)の氷冷溶液に、HCl-1,4-ジオキサン (4.0 M, 15 mL)溶液を加えた。該混合物を室温で30分間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、 溶媒を蒸発させ、褐色の固体物質 (0.90 g)を得、それを精製しないで次の工程へ進めた。
MS: 172.16 [M+H]+．
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート (中間体 3)
EtOH (10 mL)中のエチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (0.9 g, 4.35 mmol)の溶液に、室温でDIPEA (2.30 mL, 13 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.7 g, 3.6 mmol)を加えた。混合物を1時間、70℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を1.5% EtOAc：ヘキサンを用いる100-200 Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体化合物として所望の生成物 (0.90 g, 75%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.17 (s, 3H), 1.21 (t, J= 7.20 Hz, 3H) 1.40 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.15 (q, J=7.20 Hz, 2H), 8.43 (s, 2H)．
MS: 328.08 [M+H]+．
中間体4:
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
エチル 4-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
1,4-ジオキサン (250 mL)中のエチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-ルボキシレート (25 g, 76.2 mmol)の溶液に、室温で、酢酸カリウム (22.4 g, 228.6 mmol)およびビス(ピナコラート)ジボロン (38.7 g, 152.4 mmol)を加えた。得られた混合物を、15-20分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (4.0 g, 3.80 mmol)およびトリシクロヘキシル ホスフィン (2.55 gm, 9.12 mmol)を加えた。反応混合物を別の15-20分間、再度脱気し、次いで3時間、80℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、500 mLのEtOAcで希釈した。混合物をセライトに通し、濾液を蒸発させ、粗物質 (20 g, 70%)を得、それを精製しないで次の工程で用いた。
MS: 376.30 [M+H]+．
エチル 1-(5-(7-ブロモ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート (中間体 4)
1,4-ジオキサン：MeOH (300:180 mL)中の1-(7-ブロモ-5-ヨードベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア (22.7 g, 53.20 mmol)およびエチル 4-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート (20 g, 53.2 mmol)の溶液に、室温でリン酸カリウム (17 g, 79 mmol)を加えた。得られた混合物を15-20分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (6.1 g, 5.32 mmol)を加えた。反応混合物を別の15-20分間、再度脱気し、次いで5時間、80℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (500 mL)で希釈し、セライトに通した。濾液を蒸発させ、粗製の残渣を、1.50% MeOH：DCMを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物 (12 g, 41%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.20 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 3.30 (q, J=7.20, 2H), 4.12 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.75 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.86 (s, 1H); 8.75 (s, 2H)および10.91 (br s, 1H)．
MS: 547.11 [M+H]+．
中間体 5:
1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
DMSO (50 mL)中のエチル 1-(5-(7-ブロモ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート (25 g, 45.7 mmol)の氷冷溶液に、カリウムtert-ブトキシド (25.5 g, 228 mmol)を加えた。得られた混合物を、室温で1時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、水 (250 mL)を加え、続いてEtOAc (2×250 mL)で抽出した。有機層を廃棄し、水層のpHを4-5までに調整し、次いで熱いEtOAc (3×250 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物 (21 g, 88%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.18 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.80 (br s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 10.95 (br s, 1H)および12.46 (br, s, 1H)．
MS: 519.19 [M+H]+．
中間体 6:
1-[5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレア
DMF (40 mL)中の5-ブロモ-2-クロロピリミジン (6.80 g, 35.1 mmol)の溶液に、[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ボロン酸 (10 g, 29.24 mmol)およびK3PO4 (9.3 g, 43.86 mmol)の水溶液を加えた。15分間、N2をパージすることにより、反応混合物を脱気し、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) クロライド (3.10 g, 4.4 mmol)を加えた。反応混合物を10-15分間再度脱気し、次いで2時間、80℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸発させ、50 mLの水を加え、続いてEtOAc (3×200 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、5% MeOH：DCMを用いる60-120 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体化合物を得、それをエーテルで摩砕した (4.80 g)。抽出を繰り返すことによってさらなる生成物 (1.20 g)を得、合わせた全生成物の収量6.0 g (50%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.12 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 3.20 (m, 2H), 6.83 (br s, 1H), 7.46 (m, 1H), 8.0 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.50 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.82 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 9.35 (s, 2H)および10.61 (br s, 1H)．
MS: 411.16 [M+H]+．
中間体 7:
1-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチルウレア
N-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル-フルオロフェニル) ピバルアミド:
DCM (400 mL)中の2-ブロモ-5-フルオロアニリン (50.0 g, 263.14 mmol) 氷冷溶液に、トリエチルアミン (48.0 mL, 342.10 mmol)を加えた。得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、続いてピバロイル クロライド (36.0 mL, 289.50 mmol)を加え、次いで、室温で3時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物をDCMで希釈し、飽和NaHCO3溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を1.0% EtOAc：ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として生成物 (66.0 g, 92% 収率)を得た。
N-(5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) フェニル)ピバルアミド:
1,4-ジオキサン (200 mL)中のN-(2-ブロモ-5-フルオロフェニル) ピバルアミド (20.0 g, 72.97 mmol)の溶液に、室温で、酢酸カリウム (35.80 g, 364.85 mmol)およびビスピナコラートジボロン (37.10 g, 145.93 mmol)を加えた。得られた混合物を、15-20分間、N2をパージすることによって脱気し、 続いて(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)ジクロロパラジウム(II) DCM付加物 (6.0 gm, 7.30 mmol)を加えた。反応混合物を15-20分間、再度脱気し、次いで2時間、100℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を室温に冷却し、500 mL EtOAcで希釈した。得られる溶液をセライトに通した。濾液を蒸発させ、粗物質 (23.40 g)を得、それをさらに精製しないで次の工程へ進めた。
MS: 322.24 [M+H]+．
N-(5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル) フェニル) ピバルアミド:
アセトニトリル (280 mL)中のN-(5-フルオロ-2-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル) フェニル)ピバルアミド (23.4 g, 72.97 mmol)溶液に、2-ブロモピリジン (16.14 g, 102.12 mmol)およびK2CO3 (50.40 g, 364.90 mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を、15分間、N2をパージすることによって脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (8.40 g, 7.30 mmol)を添加した。混合物を、10-15分間、再度脱気し、次いで8時間、80℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、混合物を100 mLの氷水に注ぎ、EtOAc (3×250 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、2.0 % EtOAc：ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、無色の液体として所望の生成物 (19.0 g, 96% 収率)を得た。
N-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル) フェニル)ピバルアミド:
酢酸 (140.0 mL)中のN-(5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル) フェニル) ピバルアミド (19.0 g, 69.83 mmol)の溶液に、0℃でNBS (24.86 g, 139.66 mmol)を加えた。得られる混合物を50℃で1時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、混合物を100 mLの粉砕した氷に注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、2% EtOAc：ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物 (17.50 g, 72%)を得た。
N-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピバルアミド:
濃H2SO4 (50.0 mL)中のN-(4-ブロモ-5-フルオロ-2-(ピリジン-2-イル) フェニル)ピバルアミド (17.5 g, 50.0 mmol)の氷冷溶液に、発煙HNO3 (10.0 mL)を滴下した。得られた混合物を0-10℃で1時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、混合物を500 mLの粉砕した氷に注ぎ、30分間撹拌し、続いてEtOAc (3×500 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗生成物をEt2Oで摩砕し、黄色の固体として所望の生成物 (15.0 g, 76%)を得た。
MS: 396.23 [M+H]+．
4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル) アニリン:
H2SO4の70% 水溶液 (31.2 mL)中のN-(4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル) フェニル)ピバルアミド (7.50 g, 18.93 mmol)の溶液を、30分間、80℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、混合物を100 mLの粉砕した氷に注ぎ、20% NaOH溶液でpH 6〜7まで塩基性にした。析出した固体を濾過し、真空中で乾燥し、黄色の固体として所望の生成物 (4.96 g, 84%)を得た。
2-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヨード-3-ニトロフェニル) ピリジン:
クロロホルム (50 mL)中の4-ブロモ-3-フルオロ-2-ニトロ-6-(ピリジン-2-イル) アニリン (4.0 g, 12.81 mmol)の氷冷溶液に、ヨウ素 (18.21 g, 71.77 mmol)を加え、得られた混合物を0℃で10分間撹拌し、続いてイソアミル ニトリル (3.44 mL, 25.63 mmol)を加えた。次いで、混合物を5時間、65℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を10% 重亜硫酸ナトリウムで希釈し、DCM (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、20% EtOAc：ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物 (2.0 g, 37%)を得た。
3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-5-(ピリジン-2-イル) アニリン:
MeOH (25 mL)中の2-(5-ブロモ-4-フルオロ-2-ヨード-3-ニトロフェニル) ピリジン (1.0 g, 2.36 mmol)溶液に、0℃でFe粉末 (0.66 mL, 11.82 mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いてNH4Cl (0.63 g, 11.82 mmol)の水溶液を加えた。次いで、混合物を2時間、80℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、混合物を100 mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、6% EtOAc：ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、白色の固体として所望の生成物 (0.90 g, 97%)を得た。
N-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-2-イル)ベンズアミド:
アセトン (30 mL)中の3-ブロモ-2-フルオロ-6-ヨード-5-(ピリジン-2-イル) アニリン (1.60 g, 4.07 mmol)の溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート (2.70 mL, 20.35 mmol) を室温で加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応の終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をヘキサンで摩砕し、黄色の固体として所望の生成物 (2.10 g)を得、それをさらに精製しないで次の工程で用いた。
MS: 428.07 [M+H]+．
5-ブロモ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル) ベンゾチアゾール-2-アミン:
MeOH (25 mL)中のN-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-2-イル)ベンズアミド (2.30 g, 5.37 mmol)の溶液に、NaOH (3.01 g, 75.41 mmol)の2N 水溶液を0℃で加えた。反応混合物を80℃までで16時間加熱した。反応の終了(TLCによる)後、反応混合物を100 mLの氷水に注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色の固体として所望の生成物 (1.20 g, 70%)を得た。
1-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチルウレア
1,4-ジオキサン (5.0 mL)中の5-ブロモ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル) ベンゾチアゾール-2-アミン (0.15 g, 0.46 mmol)の溶液に、エチルイソシアネート (0.19 mL, 2.31 mmol)を室温で加えた。反応混合物を80℃までで6時間加熱した。反応の終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸発させた。残渣に20 mLの水を加え、熱いEtOAc (3×20 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色の固体化合物を得、それをエーテルで摩砕し、所望の生成物 (0.095 g, 50%)を得た。
中間体 8:
1-(4,6-ジブロモチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア
2,6-ジブロモピリジン 1-オキシド:
トリフルオロ酢酸 (250 mL)中の2,6-ジブロモピリジン (50 g, 0.21 mol)の氷冷溶液に、30% H2O2溶液 (70 mL)を1時間かけて滴下した。反応混合物を洗浄し、16時間、100℃に加熱し、次いで室温に冷却し、1.50 Lの水に注ぎ、沈殿物を濾過した。このようにして得られた固体 (10 g)は出発物質 (2,6-ジブロモ-ピリジン)であった。濾液をジクロロメタン (3×1 L)で抽出し、合わせた有機層を0.50 M K2CO3溶液 (3×500 mL)で洗浄した。次いで、有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をヘキサンで処理し、次いで濾過し、灰白色の固体として所望の生成物 (38.50 g, 72%および出発物質の回収に基づくと90%)を得た。
2,6-ジブロモ-4-ニトロピリジン 1-オキシド:
硫酸 (120 mL)中の2,6-ジブロモピリジン 1-オキシド (34.0 g, 0.13 mol)の溶液を0-5℃に冷却し、続いて硝酸 (60 mL)を加えた。反応混合物を同温度で10-15分間撹拌し、20時間、60-65℃に加熱した。次いで、反応混合物を室温に冷却し、氷冷した水に注ぎ、アンモニア水溶液で中性にした。得られた溶液を0-5℃で10分間撹拌し、次いで濾過し、乾燥して、淡黄色の固体として所望の生成物 (32 g, 83%)を得た。
2,6-ジブロモピリジン-4-アミン:
酢酸 (100 mL)中の2,6-ジブロモ-4-ニトロピリジン 1-オキシド (6.80 g, 22.82 mmol)の溶液に、室温でFe粉末 (6.40 g, 114.13 mmol)を加えた。得られた反応混合物を1時間、100℃に加熱した。 反応の終了(TLCによる)後、減圧下に酢酸を溜去し、残渣をアンモニア水溶液で塩基性にし、EtOAc (3×250 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られる残渣をエーテルおよびヘキサンで処理し、濾過し、灰白色の固体として所望の生成物 (5.40 g, 94%)を得た。
N-(2,6-ジブロモピリジン-4-イルカルバモチオイル)ベンズアミド:
THF (250 mL)中の2,6-ジブロモピリジン-4-アミンの溶液に、ベンゾイルイソチオシアネート (3.50 mL, 26.0 mmol)を加え、得られた反応混合物を16時間、70℃に加熱した。反応を終了させるために、さらなる1.50 mL (11.20 mmol)のベンゾイルイソチオシアネートを加え、反応混合物を70℃で16時間撹拌した。終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸留し、残渣を10% MeOH-エーテル溶液で処理し、次いで濾過し、黄色の固体として所望の生成物 (7.60 g, 85%)を得た。
1-(2,6-ジブロモピリジン-4-イル)チオウレア:
THF (600 mL)およびMeOH (200 mL)の混合物中のN-(2,6-ジブロモピリジン-4-イルカルバモチオイル)ベンズアミド (14.50 g, 34.93 mmol)の溶液に、200 mLの水に溶解したNaOH (7.0 g, 174.65 mmol)の溶液を加えた。該混合物を16-22時間、70℃に加熱した。反応後、溶媒を減圧下に蒸留し、水を加え、EtOAc (3×500 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を20% EtOAc-ヘキサンで処理し、最後に濾過し、灰白色の固体として所望の生成物 (9.0 g, 83%)を得た。
4,6-ジブロモチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン:
THF (250 mL)中の1-(2,6-ジブロモピリジン-4-イル)チオウレア (1.0 g, 3.22 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いて、THF (50 mL)中の臭素 (0.40 mL, 7.73 mmol)の溶液を30分かけて滴下した。反応混合物を室温に温まるままにし、20時間撹拌を続けた。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、アンモニア水で塩基性にし、減圧下に濃縮した。残渣に水を加え、続いてEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を中性アルミナ (70% アセトン-ヘキサン〜30% EtOAc-ヘキサン)で精製し、所望の生成物を得、それを最後にヘキサンで摩砕した (0.38 g, 38%)。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.30 (s, 1H)および8.59 (br s, 2H)．
1-(4,6-ジブロモチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア:
1,4-ジオキサン (75 mL)中の4,6-ジブロモチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-アミン (1.47 g, LCMSにより56.74%, 2.70 mmol)の溶液に、エチルイソシアネート (1.30 mL, 16.25 mmol)を加え、得られた反応混合物を16時間、80℃に加熱した。減圧下に溶媒を溜去し、残渣をヘキサンと一緒に同時蒸留した(2回)。このようにして得られた固体を熱水中、80℃で30分間撹拌し、次いで濾過した。該固体物質をシリカゲル (100-200 M, 30-40% EtOAc-ヘキサン)で精製し、灰白色の固体として所望の生成物 (0.85 g, 82%)を得た。
中間体 9:
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート (3.11 g, 5.68 mmol) をEtOH (120 mL)に懸濁した。該撹拌懸濁液に、NMM (3.1 mL, 28.4 mmol)、含水ホルムアルデヒド (4.61 mL, 56.8 mmol)およびメチルアミン溶液 (14.2 mL, 28.4 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を80℃で16時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。該沈殿物をEtOH、Et2Oで洗浄し、灰白色の固体として所望の生成物 (2.58 g, 75%)を得た。
m/z = 602.09および604.02 [M+H]+.
中間体 10:
1-(5-(6-ブロモピリダジン-4-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア
3,5-ジブロモピリダジン:
POBr3 (0.883 g, 3.07 mmol)中の5-クロロピリダジン-3(2H)-オン (0.20 g, 1.53 mmol)の溶液を4時間90℃までで加熱した。反応の終了(TLCによる)後、飽和 NaHCO3 溶液をpH 9-10まで加え、次いでEtOAc (3×150 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣 をエーテルで摩砕し、固体として所望の生成物 (0.32 g, 88%)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.14 (s, 1H)および7.94 (s, 1H).
1-(5-(6-ブロモピリダジン-4-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア:
DMF (5 mL)中の3,5-ジブロモピリダジン (0.32 g, 1.34 mmol)の溶液に、2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イルボロン酸 (0.46 g, 1.34 mmol)およびK3PO4 (0.43 g, 2.01 mmol)の水溶液を加えた。反応混合物を、15分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム (II) クロライド (0.11 g, 0.13 mmol)を加えた。反応混合物を10-15分間、再度脱気し、次いで、80℃までで2-3時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、混合物を砕いた氷に注ぎ、EtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、3% MeOH-DCMを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物 (0.52 g, 85%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.71 (s, 1H), 9.94 (m, 2H), 8.82 (m, 1H), 8.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 3.22 (q, J= 7.20 Hz, 2H)および1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H).
中間体 11: 1-(5-ブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア
1-エチル-3-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ウレア:
6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン (5.00 g, 27.74 mmol)を、無水DMSO (20 mL)およびトリエチルアミン (15.50 mL, 110.97 mmol)、続いてエチルイソシアネート (4.39 mL, 55.49 mmol)に溶解した。N2下、該混合物を室温で4時間撹拌し、水 (〜200 mL)でクエンチし、1時間撹拌した。形成した白色の固体を濾過により集め、水で洗い、次いでアセトン (100 mL)で洗浄し、濾液を水性濾液とは別に集めた。固体はアセトンに一部溶けたので、濾液を減圧下に濃縮乾固し、濾過により集めた固体と合わせ、白色の固体として所望の化合物、6.27 g (90%)を得た。
m/z: 251.96 [M+H]+.
1-(5-ブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア:
1-エチル-3-(6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)ウレア (1.10 g, 4.38 mmol)をDCM (50 mL)およびMeOH (5 mL)に懸濁した。臭素 (0.34 mL, 6.60 mmol)を加え、混合物を室温で撹拌した。混合物を合計1.5時間撹拌し、次いで減圧下に濃縮乾固した。オレンジ色の固体として所望の化合物、2.17 gを得、さらに精製しないでさらなる反応に、66 重量%の純度で用いた。
m/z: 329.94/331.91 [M+H]+.
中間体 12:
[5-[2-(4-エトキシカルボニル-4-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]ボロン酸
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート:
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート (Jubilant) (3.0 g, 5.48 mmol)をEtOH (120 mL)に懸濁した。N-メチルモルホリン (3.0 mL, 27.4 mmol)、含水ホルムアルデヒド (4.45 mL, 54.8 mmol)およびメチルアミン溶液(2 M) (13.7 mL, 27.4 mmol)を加え、反応混合物を室温で16時間、続いて80℃でさらに4時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、生じた沈殿物を濾過した。沈殿物をEtOH、Et2Oで洗浄し、真空オーブンを用いて乾燥し、所望の生成物 (2.5 g, 灰白色の固体)を得た。
1H NMR (MeOD/CDCl3) δ 8.59 (s, 2H), 7.78 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.19 (s, 2H), 4.43 - 4.34 (m, 4H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.52 - 3.42 (m, 2H), 3.36 - 3.28 (m, 2H, 溶媒に重なる), 2.65 (s, 3H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.52 - 1.42 (m, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 6H).
m/z [M+H]+ 602.0/604.0.
[5-[2-(4-エトキシカルボニル-4-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]ボロン酸:
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]- 4-メチル- ピペリジン-4-カルボキシレート (100 mg, 0.166 mmol)、ビス(ネオペンチル グリコラート)ジボロン (75 mg, 0.33 mmol)、Pd(dppf)Cl2.DCM (14 mg, 0.017 mmol)、酢酸カリウム (49 mg, 0.50 mmol)およびトルエン (2 mL)を、アルゴン下、マイクロウエーブ反応バイアル中に密封し、130℃で40分間加熱した。反応混合物をn-ヘキサン (10 mL)で希釈した後、微粒子のパラジウム残渣を除いた。濾液を濃縮し、所望の生成物 (118 mg, 淡褐色の固体)を得た。
1H NMR (MeOD) δ 8.63 (s, 2H), 7.91 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.44 - 4.34 (m, 4H), 4.21 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.50 - 3.42 (m, 2H), 3.33 - 3.28 (m, 2H, 溶媒に重なる), 2.65 (s, 3H), 2.21 - 2.13 (m, 2H), 1.69 - 1.38 (m, 2H), 1.33 - 1.19 (m, 9H).
m/z [M+H]+ 568.1.
中間体 13:
2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート
1-(5-(ベンジルオキシ)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア:
エチルマグネシウムブロマイド (THF中に3M, 70 mL, 212.82 mmol)の溶液に、1-(5-(ベンジルオキシ)-7-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア (7.50 g, 21.28 mmol)を室温で加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、飽和塩化アンモニウム水溶液 (250 ml)を0℃で加え、 EtOAc (8×200 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣を、シリカゲル (100-200 M, 50% EtOAc-ヘキサン)のカラムクロマトグラフィーで精製し、所望の生成物 (7.50 gm, 91%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.62 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 3.16-3.21 (m, 4H), 1.05-1.22 (m, 6H).
LCMS: 384.29 [M+H]+.
1-エチル-3-(5-ヒドロキシ-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア:
ジクロロメタン (50 mL)中の1-(5-(ベンジルオキシ)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア (5.50 g, 14.34 mmol)の溶液に、メタンスルホン酸 (18.6 mL, 286.8 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で1時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、0℃で氷冷した水 (100 mL)を加え、続いてEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル 100-200 M, 5% MeOH-DCM)で精製し、灰白色の固体として所望の生成物 (4.30 g, 64%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (br s, 1H), 9.80 (br s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 3.15-3.20 (m, 2H), 3.08-3014 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 6H).
LCMS: 294.20 [M+H]+.
2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート:
DMF (20 mL)中の1-エチル-3-(5-ヒドロキシ-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア (3.20 g, 10.9 mmol)の溶液に、0℃でDIPEA (3.80 mL, 21.80 mmol)を加え、混合物を0℃で15分間撹拌した。N-フェニルビストリフルオロメタンスルホンイミド (5.80 g, 16.35 mmol)を0℃で加え、混合物をゆっくりと室温に温め、次いで終夜撹拌した。反応混合物を水の添加でクエンチし、水層をEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をエーテル洗浄により精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物 (4.30 g, 93%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 10.95 (br s, 1H), 8.10-8.11 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.02-8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.82 (br s, 1H), 3.17-3.32 (m, 4H), 1.13-1.16 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.08-1.12 (t, J=7.2 Hz, 3H).
LCMS: 424.27 [M-H]-.
中間体 14:
1-(5,7-ジブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア
3,5-ジブロモ-4-メトキシ-アニリン:
4-アミノ-2,6-ジブロモ-フェノール (14.13 g, 52.9 mmol)をアセトン (425 mL)に溶解し、暗褐色の溶液を得た。炭酸カリウム (21.95 g, 158.8 mmol)、続いてヨードメタン (3.46 mL, 55.6 mmol)を加えた。混合物を室温で終夜撹拌した。減圧下にアセトンを除去し、残渣をEtOAcと水の間で分配した。層の分離を助けるためにメタ重亜硫酸ナトリウムおよび塩水を加えた。混合物をEtOAc (4×150 mL)中に抽出した。合わせた有機層をメタ重亜硫酸ナトリウム溶液(飽和、水性)、次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。放置しておくと結晶化する暗褐色の油状物を得た。該混合物を、クロマトグラフィー、Biotage SP4, 330 g Siカートリッジ、シクロヘキサン中の20% EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、褐色の固体として所望の化合物、11.31 g (76%)を得た。
m/z: 280.03/282.00/284.02 [M + H]+.
2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-アニリン:
3,5-ジブロモ-4-メトキシ-アニリン (13.04 g, 46.42 mmol)をDCM (500 mL)に溶解し、DCM (80 mL)中の臭素(2.38 mL, 46.42 mmol)溶液を滴下した。たくさんのベージュ色の沈殿物が形成した。45分後、混合物をNaHCO3溶液(飽和、水性)でpH 9にクエンチし、層を分離し、水層をDCM (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固し、褐色の固体を得た。混合物をクロマトグラフィー、Biotage SP4, 2×120 g Siカートリッジ連続で、シクロヘキサン中の10-50% EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、いくらかの2,3,5,6-テトラブロモ-4-メトキシ-アニリンで汚染された2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-アニリン (12.64 g)を得た。カラムクロマトグラフィーをさらに溶出し、出発物質の3,5-ジブロモ-4-メトキシ-アニリン (2.84 g)を回収した。回収された出発物質の3,5-ジブロモ-4-メトキシ-アニリン (2.84 g, 10.1 1mmol)をDCM (100 mL)に溶解し、DCM (5 mL)中の臭素 (0.52 mL, 10.11 mmol)の溶液を滴下した。該混合物を室温で2.5時間撹拌した。該混合物をNaHCO3 溶液(飽和、水性)でpH 9にクエンチし、層を分離し、水層をDCM (3×50 mL)中に抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。この物質を不純な2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-アニリンと合わせ、クロマトグラフィー、Biotage SP4, 330 g Siカートリッジ、シクロヘキサン中の10% EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、オレンジ色の油状物として所望の化合物、9.95 g (60%)を得た。
m/z: 357.93/359.89/361.90/363.84 [M+H]+.
エチル N-[(2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-フェニル)カルバモチオイル]カーバメート:
2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-アニリン (4.72 g, 13.1 mmol)をアセトン (150 mL)に溶解し、エトキシカルボニル イソチオシアネート (1.63 mL, 14.4 mmol)を加えた。該溶液を40℃に加熱した。20分後、 淡黄色の沈殿物が形成した。粘稠な混合物を室温に冷却し、室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に除去した。残渣にシクロヘキサン (〜150 mL)を加え、懸濁液を超音波処理した。PTFEフィルターによる濾過により固体を集め、灰白色のフワフワした固体を得、それを真空オーブン (40 ℃)中で乾燥し、灰白色の固体として、所望の化合物、6.00 g (93%)を得た。
m/z: 488.78/490.80/492.75/494.80[M+H]+.
(2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-フェニル)チオウレア:
エチル N-[(2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-フェニル)カルバモチオイル]カーバメート (500 mg, 1.02 mmol)をエチルアミン溶液 (5.09 mL, 10.18 mmol, THF中の2 M)に溶解し、室温で 終夜撹拌した。混合物を減圧下に濃縮乾固し、灰白色の固体として、所望の化合物を得た。該混合物をさらに精製しないで次の工程で用いた。
m/z: 416.83/418.84/420.83/422.83 [M+H]+.
5,7-ジブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン:
無水 DMSO (2 mL)を、エチル N-[(2,3,5-トリブロモ-4-メトキシ-フェニル)カルバモチオイル]カーバメート (426 mg, 1.02 mmol)、CuO (8 mg, 0.10 mmol)および炭酸カリウム (211 mg, 1.53 mmol)の混合物に加えた。該混合物を超音波処理し、次いで、予熱加熱ブロック(pre-heated heating block )中、外気下で90℃に加熱した。55分後、混合物を室温に冷却し、水で希釈した。混合物をEtOAc (3×50 mL)中に抽出し、合わせた有機層を水、次いで塩水で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、混合物をPTFEフィルターにより濾過し、銅塩を除去し、次いで、濾液を減圧下に濃縮乾固した。灰白色の固体として、所望の化合物、208 mg (2工程で60%)を得た。
m/z: 337.01/339.01/340.97 [M + H]+.
1-(5,7-ジブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア:
5,7-ジブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-アミン (208 mg, 0.62 mmol)を無水 DMSO (1 mL)およびトリエチルアミン (0.189 mL, 1.35 mmol)、続いてエチル イソシアネート (0.058 mL, 0.74 mmol)に溶解した。混合物室温で撹拌した。3時間後に、さらなる量のエチル イソシアネート (0.058 mL, 0.74 mmol)を加えた。3.75時間後、混合物を水で希釈し、EtOAc (3×30 mL)中に抽出した。合わせた有機相を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。淡黄色の固体として、所望の化合物、234 mg (93%)を得た。該物質をさらに精製しないで次の工程で用いた。
m/z: 407.83/409.83/411.81 [M+H]+.
中間体 15:
5,7-ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン
エチル [(4,6-ジクロロピリジン-2-イル)カルバモチオイル]カーバメート:
エトキシカルボニル イソチオシアネート (2g, 16 mmol)を、1,4-ジオキサン (100mL)中の4,6-ジクロロピリジン-2-アミン (2.2g, 13 mmol)の溶液に加え、室温で18時間撹拌した。LCMSは所望の生成物を示した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をEtOAc (3×20 mL)で共沸し、クリーム色の固体を得、それをEtOAcで摩砕し、白色の固体として、所望の生成物 (2.9 g, 76%)を得た。
1H NMR (DMSO) δ 12.31 (s, 1H), 11.77 (s, 1H), 8.86 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
m/z [M+H]+ = 293.88
5,7-ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン:
MeOH/EtOH (1:1, 40 mL)中のヒドロキシルアミン塩酸 (1.1g, 16 mmol)およびDIEA (1.9g, 15 mmol)の撹拌懸濁液に、エチル [(4,6-ジクロロピリジン-2-イル)カルバモチオイル]カーバメート (2.9g, 9.9 mmol)を固体として少しずつ加えた。この混合物を室温で2時間撹拌し、次いで80℃で18時間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、得られる残渣を水で処理し、クリーム色の固体を得、それを濾過し、真空中、40℃で18時間乾燥し、所望の生成物 (1.2g, 60%)を得た。
1H NMR (DMSO) δ 7.58 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.44 (s, 2H).
m/z [M+H]+ = 203.15.
中間体 16:
エチル 7-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート
エチル 5-アミノ-7-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート:
4-ブロモピリジン-2,6-ジアミン (3 g, 15.96 mmol)をEtOH (300 mL)に溶解した。エチル ブロモピルベート (2.34 mL, 16.8 mmol, 90% テク(tech) グレード)を加えた。混合物を5時間、還流で加熱した。溶媒を減圧下に蒸発し、暗黄褐色の泡状物質を得、それを200 mLの飽和NaHCO3で終夜摩砕した。固体を濾過し、2×10 mLの飽和NaHCO3で洗浄し、次いでEtOAc (100 mL)で2回摩砕し、濾過し、空気乾燥し、重量3.15 g (70%)の黄褐色の粉末として、所望の生成物を得た。
エチル 7-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート:
5-アミノ-7-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート (3.15 g, 11.1 mmol)を4M HCl (315 mL)に懸濁し、終夜激しく撹拌し、HCl塩を形成した。次いで、この物質を氷／MeOH浴で冷却し、亜硝酸ナトリウム (1.1 g, 17 mmol)で処理した。該混合物を1時間撹拌し、次いで、〜5℃に温まるままにし、ここで、さらに30分間、撹拌を維持した。ウレア (470 mg, 7.8 mmol)を加え、室温に温めながらさらに1時間撹拌した。混合物を塩基性にするため、固体のNaHCO3 (〜90 g)をゆっくりと加え、次いで、それをEtOAc (400 mL)で抽出し、濃縮し、充填した(plugged) (0-50% EtOAc／ヘキサン)。より速く溶出する物質 (TLC, 40% EtOAc／ヘキサン, Rf 〜0.4)をゴム状物まで濃縮した (収量 0.867 g (26%))。
LCMS m/z [M+1]+ 304.9.
中間体 17:
1-(5,7-ジブロモ-1,3-ベンズオキサゾール-2-イル)-3-エチルウレア
DMSO (0.7 mL)およびジオキサン (16 mL)中の5,7-ジブロモ-1,3-ベンズオキサゾール-2-アミン 1(1050 mg; 3.60 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (980 mg, 9.7 mmol)およびエチル イソシアネート (767 mg, 10.79 mmol)で処理した。反応混合物を60℃で24時間撹拌した。その時間後、追加のバッチのエチル イソシアネート (400 mg, 6 mmol)およびトリエチルアミン (500 mg, 5 mmol)を加え、混合物を60oCでさらに24時間撹拌した。次いで、水を加え、形成した固体を濾過し、水で洗浄し、次いでEtOAcで摩砕し、灰白色の固体として、所望の生成物 (m = 950 mg; 収率 :73%)を得た。
1H NMR (DMSO) δ 11.25 (br s, 1H), 8.16 - 8.10 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 3.30 - 3.22 (m, 2H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
ESI-MI m/z [M+H]+: 293.1.
1J.Pharm.Sci (1964) Vol. 53 p 538-544に記載された方法により製造。
カップリング前駆体の製造
前駆体 1:
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-メチルピペリジン-2-カルボン酸
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキシレート:
DMF (15 mL)中のエチル ピペリジン-2-カルボキシレート塩酸塩 (0.5 g, 2.58 mmol)の溶液に、室温で炭酸カリウム (1.77 g, 12.89 mmol)を加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いて、5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.5 g, 2.58 mmol)を加えた。反応混合物を80℃までで3時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、混合物を100 mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、1.50% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として、所望の生成物 (0.37 g, 46% 収率)を得た。
MS: 314.08 [M+H] +.
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-2-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸 (前駆体 1):
THF (25 mL)中のエチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-2-カルボキシレート (0.37 g, 1.18 mmol)の氷冷溶液に、NaH (鉱油中の60% 分散体, 0.06 g, 1.41 mmol)を少しずつ加えた。混合物を同温度で45分間撹拌し、続いて0℃でMeI (0.52mL, 8.26 mmol)を加えた。反応の温度をゆっくりと室温まで上げ、16時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、氷冷した水を滴下してクエンチし、次いでEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として、所望の生成物 (0.115 g, 32% 収率)を得た。
MS: 300.09 [M+H]+.
前駆体 2:
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート
O1-tert-ブチル O3-メチル 4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート:
DCM (10 mL)中のメチル 4-オキソピペリジン-3-カルボキシレート塩酸塩 (1 g, 5.18 mmol)の氷冷溶液に、DMAP (1.2 g, 10.36 mmol)を加え、続いてBoc無水物 (1 mL, 5.18 mmol)を加えた。混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、DCM (75 mL)を加え、有機層を塩水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、10% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、粘稠な液体として生成物 (1.30 g, 76% 収率)を得た。
MS: 258.32 [M+H]+.
O1-tert-ブチル O3-メチル 3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート:
DMF (100 mL)中のO1-tert-ブチル O3-メチル 4-オキソピペリジン-1,3-ジカルボキシレート (1 g, 3.88 mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いてNaH (鉱油中の60% 分散体, 0.16 g, 3.88 mmol)を少しずつ加えた。得られる混合物を同温度で15分間撹拌し、続いてMeI (0.7 mL, 11.64 mmol)を0℃で加え、次いで室温で44時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、水 (100 mL)を加え、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮し、黄色の油状物として生成物 (0.9 g)を得た。
MS: 272.12 [M+H]+.
O1-tert-ブチル O3-メチル 4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート:
MeOH (10 mL)中のO1-tert-ブチル O3-メチル 3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート (0.5 g, 1.85 mmol)の氷冷溶液に、酢酸 (0.5 mL)を加え、続いてナトリウム シアノボロハイドライド (0.12 g, 1.85 mmol)を少しずつ加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、水 (50 mL)を加え、DCM (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、粘稠な液体として生成物 (0.5 g)を得た。
MS: 274.13 [M+H]+.
メチル 4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート塩酸塩:
1,4-ジオキサン (10 mL)中のO1-tert-ブチル O3-メチル 4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-1,3-ジカルボキシレート (0.5 g, 1.83 mmol)の氷冷溶液に、 HCl-ジオキサン (4 M, 5 mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発し、固体として所望の生成物 (0.4 g)を得た。
MS: 174.13 [M+H] +.
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート (前駆体 2):
EtOH (10 mL)中のメチル 4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート塩酸塩 (0.4 g, 1.91 mmol)の溶液に、室温でDIPEA (1.7 mL, 9.55 mmol)を加えた。得られる混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.37 g, 1.91 mmol)を加えた。反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発し、粗製の残渣を25% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として生成物 (0.345 g, 55%)を得た。
MS: 330.12 [M+H]+.
前駆体 3:
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3,4-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
工程 1:
DMF (100 mL)中の1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-オン (5 g, 24.6 mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いてカリウム tert-ブトキシド (THF中の1M 溶液) (73.8 mL, 73.82 mmol)を滴下した。得られた混合物を同温度で15分間撹拌し、続いてp-トルエン スルホニルメチル イソシアニド (7.2 g, 36.9 mmol)およびEtOH (3.8 mL, 60 mmol)を0℃で加えた。混合物を50℃で1時間撹拌し、反応終了(TLCによる)後、水 (100 mL)を加え、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、10% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、所望の生成物 (2.60 g, 50% 収率)を得た。
MS: 215.15 [M+H]+.
工程 2:
1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-カルボニトリル (2.6 g, 12.1 mmol)および濃HCl (50 mL)の溶液を110℃までで加熱し、同温度で48時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を濃縮し、10 mLの水を加え、水層のpHを5-6に調整し、次いで熱いEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発し、粘着性の固体として所望の生成物 (0.5 g, 18% 収率)を得た。
MS: 234.16 [M+H +.
工程 3:
EtOH (10 mL)中の1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (0.5 g, 2.14 mmol)の撹拌溶液に、濃H2SO4 (0.5 mL)を0℃で加えた。得られた混合物80℃までで2時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を濃縮し、反応生成物に10 mLの水を加え、水層のpHをNaHCO3を用いて中和し、続いて熱いEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、5% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の油状化合物 (0.5 g, 89% 収率)を得た。
MS: 262.25 [M+H]+.
工程 4:
THF (10 mL)中のメチル 1-ベンジル-3-メチルピペリジン-4-カルボキシレート (0.5 g, 1.91 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてLDA (THF中の1.80 M, 2.4 mL, 3.82 mmol)を滴下した。得られる混合物を同温度で45分間撹拌し、続いて MeI (0.36 mL, 5.73 mmol)を-78℃で加えた。反応の温度を室温までゆっくりと上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (25 mL)を滴下してクエンチした。次いで、反応混合物をEtOA (3×75 mL) で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、5% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体化合物 (0.33 g, 62% 収率)を得た。
MS: 276.22 [M+H]+.
工程 5:
MeOH (10 mL)中のエチル 1-ベンジル-3, 4-ジメチルピペリジン-4-カルボキシレート (0.33 g, 1.2 mmol)の撹拌溶液に、水酸化パラジウムを室温で加えた。H2雰囲気下、混合物を室温で6時間撹拌した。反応終了 (TLCによる)後、混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣 (0.20 g)を、さらに精製しないで次に進めた。
MS: 186.19 [M+H]+.
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3,4-ジメチル-ピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 3):
EtOH (7 mL)中のエチル 3, 4-ジメチルピペリジン-4-カルボキシレート (0.2 g, 1.08 mmol)の溶液に、DIPEA (0.6 mL, 3.24 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.21 g, 1.08 mmol)を加え、次いで70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発し、粗製の残渣を、10% EtOAc:ヘキサンを用いる 100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (0.33 g, 95% 収率)を得た。
MS: 341.03 [M+H]+.
前駆体 4:
エチル 1-(5-ブロモ-3-ピリジル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
DMSO (5 mL)中の4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (3.6 g, 21.10 mmol)の溶液に、Cs2CO3 (1.63 g, 5 mmol)を室温で加えた。得られる混合物を室温で10分間撹拌し、続いて3,5-ジブロモ-ピリジン (1.0 g, 4.20 mmol)を加えた。反応混合物を150℃で48時間加熱した。終了(TLCによる)後、反応混合物を100 mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、20.0% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、粘稠な液体生成物 (0.2 g, 14% 収率)を得た。
MS: 327.08 [M+H]+.
前駆体 5:
エチル 3-(5-ブロモ-2-ピリジル)-5-メチル-4H-イソオキサゾール-5-カルボキシレート
(2E)-5-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド オキシム:
MeOH (5.8 mL)中の 5-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド (0.5 g, 2.69 mmol)の溶液に0℃で水 (5.8 mL)を加えた。混合物を同温度で10分間撹拌し、続いてヒドロキシルアミン塩酸塩(0.23 g, 3.38 mmol)およびNa2CO3 (0.17 g, 1.6 mmol)の水溶液を加えた。次いで、反応混合物を60℃までで1時間加熱した。終了(TLCによる)後、混合物を25 mLの氷冷した水に注いだ。このようにして沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥し、白色の固体として生成物 (0.5 g, 93% 収率)を得た。
MS: 201.12 [M+H]+.
5-ブロモ-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシイミドイル クロライド:
DMF (1.50 mL)中の(2E)-5-ブロモピリジン-2-カルバルデヒド オキシム (0.5 g, 2.49 mmol)の溶液に、NCS (0.4 g, 2.97 mmol)を0℃で加えた。混合物を同温度で10分間撹拌し、次いで乾燥HCl (g)を0℃で20分間パージした。次いで、反応混合物を25 mLの氷冷した水に注ぎ、沈殿した固体を濾過し、真空中で乾燥し、白色の固体生成物 (0.5 g, 86% 収率)を得た。
MS: 234.93 [M+H]+.
エチル 3-(5-ブロモ-2-ピリジル)-5-メチル-4H-イソオキサゾール-5-カルボキシレート (前駆体 5):
EtOAc (15 mL)中の5-ブロモ-N-ヒドロキシ-ピリジン-2-カルボキシイミドイル クロライド (0.6 g, 2.56 mmol)の溶液に、エチル メタクリレート (1.5 mL, 13.33 mmol)を0℃で加えた。混合物を同温度で10分間撹拌し、続いてトリエチルアミン (0.35 mL, 2.82 mmol)を加え、次いで0℃で1時間撹拌した。終了(TLCによる)後、残渣を100 mLの氷冷した水に注ぎ、 続いてEtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を食塩で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、5.0% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、白色の固体生成物 (0.70 g, 88% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.19 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.60 (s, 3H), 3.41 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 4.16 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 7.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J= 2.4 Hz, 1H)および8.79 (s, 1H).
前駆体 6:
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボニトリル:
EtOH (5 mL)中の 4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル (0.35 g, 1.55 mmol)の溶液にDIPEA (0.8 mL, 4.55 mmol)を室温で加えた。混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.15 g, 1.3 mmol)を加えた。混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、10% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物 (0.31 g, 70% 収率)を得た。
MS: 343.09 [M+H]+.
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシアミド:
HBr-酢酸 (12 mL)中の1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボニトリル (0.31 g, 0.9 mmol)の溶液を16時間還流した。反応終了(TLCによる)後、混合物を100 mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAc (3×150 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、白色の固体として所望の生成物 (0.12 g)を得た。
MS: 361.15 [M+H]+.
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸 (前駆体 6):
6N HCl (2.0 mL)中の1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フェニルピペリジン-4-カルボキシアミド (0.10 g, 0.28 mmol)の溶液を、マイクロウエーブ照射下、20分間、150℃に加熱した。次いで、反応混合物を100 mLの氷冷した水に注ぎ、EtOAc (3×150 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、蒸発させて、白色の固体として所望の生成物 (0.08 g, 80% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.78 (m, 2H), 2.44 (m, 2H), 3.16 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 7.24 to 7.40 (m, 5H), 8.44 (s, 2H)および12.78 (br, s, 1H).
前駆体 7:
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-シアノ-ピペリジン-4-カルボキシレート
O1-tert-ブチル O4-エチル 4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:
THF (25.0 mL)中のtert-ブチル 4-シアノピペリジン-1-カルボキシレート (0.75 g, 3.57 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてLDA (THF中の1.8 M, 6.0 mL, 5.35 mmol)を滴下し、同温度(-78℃) で45時間撹拌し、続いてエチル クロロホルメート (0.46 g, 4.28 mmol)を加えた。反応の温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、 飽和NH4Cl 溶液 (50 mL)を滴下しクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、7% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物 (0.4 g, 48% 収率)を得た。
MS: 283.14 [M+H]+.
エチル 4-シアノピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:
1,4-ジオキサン (10 mL)中のO1-tert-ブチル O4-エチル 4-シアノピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (0.4 g, 1.41 mmol)の氷冷溶液にHCl-ジオキサン (4 M, 5 mL)溶液を加えた。得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、固体として生成物 (0.28 g)を得た。
MS: 183.27 [M+H]+.
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-シアノ-ピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 7):
EtOH (10 mL)中のエチル 4-シアノピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (0.56 g, 2.6 mmol)の溶液に、DIPEA (0.8 mL, 4.29 mmol)を室温で加え、室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.33 g, 1.73 mmol)を加えた。反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を10% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物 (0.4 g, 68% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.04 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 4.15 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H)および8.50 (s, 2H).
前駆体 8:
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボン酸
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボン酸:
6N HCl (5 mL)中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニトリル (1 g, 4.60 mmol)の溶液を、マイクロウエーブ照射下、120℃で30分間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に濃縮し、所望の生成物 (1.5 g)を得た。
MS: 236.16 [M+H]+.
メチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート:
MeOH (15 mL)中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸 (1.2 g, 5.10 mmol)の撹拌溶液に、水酸化パラジウムを加え、得られる混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、反応混合物をセライトに通し、濾液を減圧下に蒸発させ、所望の生成物 (1 g)を得た。
MS: 160.18 [M+H]+.
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 8)
EtOH (10 mL)中のメチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート (0.4 g, 2.52 mmol)の溶液に、DIPEA (2.2 mL, 12.57 mmol)を加え、得られた溶液を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.49 g, 2.52 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、10% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物 (0.35 g, 44% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.64 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.60 (s, 1H)および8.44 (s, 2H).
前駆体 9:
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メトキシ-ピペリジン-4-カルボン酸
1-ベンジル-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボン酸
6N HCl (5 mL)中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニトリル (1 g, 4.6 mmol)の溶液を、マイクロウエーブ照射下、120℃で30分間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に濃縮し、所望の生成物 (1.5 g)を得た。
MS: 236.16 [M+H]+.
メチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート
MeOH (15 mL)中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸 (1.2 g, 5.1 mmol)撹拌溶液に、水酸化パラジウムを加え、得られた混合物を、H2雰囲気下、室温で6時間撹拌した。終了(TLCによる)後、混合物をセライトに通し、濾液を減圧下に蒸発させた。粗製の残渣 (1 g)を、さらに精製しないで次の工程に進めた。
MS: 160.18 [M+H]+.
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート:
EtOH (10 mL)中のメチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート (0.4 g, 2.52 mmol)の溶液に、DIPEA (2.2 mL, 12.57 mmol)を加え、該溶液を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.49 g, 2.52 mmol)を加えた。次いで、混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、10% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (0.35 g, 44% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.64 (m, 2H), 1.82 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.64 (s, 3H), 4.27 (m, 2H), 5.60 (s, 1H)および8.44 (s, 2H).
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メトキシ-ピペリジン-4-カルボン酸 (前駆体 9)
DMF (25 mL)中のメチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート (0.2 g, 0.63 mmol)の溶液を0℃に冷却し、続いてNaH (鉱油中の60% 分散体, 0.05 g, 1.08 mmol)を少しずつ加え、該混合物を 0℃で45分間撹拌し、続いてMeI (0.20 mL, 3.16 mmol)を加えた。反応の温度をゆっくりと室温に上げ、4時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (50 mL)の滴下によりクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、3% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、灰白色の固体として生成物 (0.12 g, 57% 収率)を得た。
MS: 330.18 [M+H]+.
前駆体 10 :
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルスルホニル-ピペリジン-4-カルボキシレート
1-tert-ブチル 4-エチル 4-(メチルスルホニル) ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:
THF (25 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1, 4-ジカルボキシレート (2 g, 7.78 mmol)溶液を-78℃に冷却し、 続いてLDA (THF中の1.8 M, 8.8 mL, 15.56 mmol)を滴下し、同温度で45分間撹拌し、続いてメタンスルホニル クロライド (1.3 g, 11.67 mmol)を-78℃で加えた。反応の温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (50 mL)の滴下によりクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた 有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、30% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物 (0.20 g, 8.0% 収率)を得た。
MS: 336.18 [M+H]+.
エチル 4-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩
1,4-ジオキサン (5.0 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル 4-(メチルスルホニル) ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (0.20 g, 0.60 mmol)の氷冷溶液に、HCl-ジオキサン (4.0 M, 1.0 mL)溶液を加え、得られた混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質 (0.20 g)を得、それをさらに精製しないで次の工程に進めた。
MS: 236.11 [M+H]+.
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルスルホニル-ピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 10):
EtOH (7.0 mL)中のエチル 4-(メチルスルホニル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (0.20 g, 0.74 mmol)の溶液に、DIPEA (0.03 mL, 1.86 mmol)を 室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.12 g, 0.62 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を70℃までで1時間加熱した。終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、15% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (0.108 g, 45% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.20 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.62 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 4.62 (q, J=7.20 Hz, 2H), 4.86 (m, 2H)および8.46 (s, 2H).
前駆体 11 :
エチル 4-ベンジル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
EtOH (10.0 mL)中のエチル 4-ベンジルピペリジン-4-カルボキシレート (0.46 g, 1.86 mmol)の溶液に、DIPEA (0.80 mL, 4.65 mmol)を室温で加え、それを室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.30 g, 1.55 mmol)を加えた。反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、4% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (0.108 g, 45% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.16 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 2.80 (s, 2H), 2.97 (m, 2H), 4.08 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 4.40 (m, 2H), 7.02 to 7.27 (m, 5H)および8.43 (s, 2H).
前駆体 12:
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボキシレート
1-tert-ブチル 4-エチル 4-フルオロピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:
THF (25.0 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1, 4-ジカルボキシレート (1.50 g, 5.81 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてLDA (THF中の1.80 M, 6.50 mL, 11.62 mmol)を滴下し、該混合物を同温度で45分間撹拌し、続いてN-フルオロベンゼンスルホンイミド (3.60 g, 11.62 mmol)を-78℃で加えた。 反応温度をゆっくりと室温に上げ、5-6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (50 mL)を滴下してクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物 (1.0 g, 63% 収率)を得た。
MS: 276.27 [M+H]+.
エチル 4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:
1,4-ジオキサン (10 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル 4-フルオロピペリジン-1, 4-ジカルボキシレート (1.0 g, 3.89 mmol)の氷冷溶液に、HCl-ジオキサン (4.0 M, 15 mL)溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質 (0.78 g)を得、それを精製しないで次の工程へ進めた。
MS: 176.20 [M+H]+.
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 12)
EtOH (10.0 mL)中の4-フルオロピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (0.70 g, 4.34 mmol)の溶液に、DIPEA (1.92 mL, 10.86 mmol)を室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.70 g, 3.62 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、3.0% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (0.50 g, 42% 収率)を得た。
MS: 332.12 [M+H]+.
前駆体 13 :
エチル 4-アリル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
1-tert-ブチル 4-エチル 4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:
THF (50 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1, 4-ジカルボキシレート (5 g, 19.37 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてLDA (THF中の1.80 M, 21.67 mL, 38.74 mmol)溶液を滴下し、同温度で45分間撹拌し、続いてアリルブロマイド (5 mL, 58.14 mmol)を-78℃で加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、5-6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (50 mL)を滴下してクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、1% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物 (5 g, 87% 収率)を得た。
MS: 298.19 [M+H]+.
エチル 4-アリルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:
1,4-ジオキサン (10 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル 4-アリルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (2 g, 6.70 mmol)の氷冷溶液に、HCl-ジオキサン (4.0 M, 15 mL)溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質 (1.30 g)を得、それをさらに精製しないで次の工程へ進めた。
MS: 198.28 [M+H]+.
エチル 4-アリル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 13)
EtOH (20.0 mL)中のエチル 4-アリルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (1.30 g, 6.59 mmol)の溶液にDIPEA (3.0 mL, 16.47 mmol)を加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (1.06 g, 5.49 mmol)を加えた。次いで、反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了 (TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、2.0 % EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (1.0 g, 56% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.19 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 2.27 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 4.13 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 5.06 (m, 2H), 5.66 (m, 1H)および8.43 (s, 2H).
前駆体 14 :
メチル 2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-1,3,4,5,6,6a-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a-カルボキシレート
メチル 2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a-カルボキシレート:
DCM (15.0 mL)中のメチル シクロペンテ-1-エンカルボキシレート (2.0 g, 15.89 mmol)撹拌溶液に、(ベンジル ((トリメチルシリル) メチル) アミノ) メチル メタンスルホネート (4.0 mL, 15.88 mmol)を室温で加え、該混合物を0℃で15分間撹拌し、続いてトリフルオロ酢酸 (0.50 mL)を滴下した。次いで、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、水 (50.0 mL)を加え、続いてEtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、7% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、単黄色の液体として生成物 (1.50 g, 75% 収率)を得た。
MS: 260.16 [M+H]+.
メチル オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a-カルボキシレート:
MeOH (15.0 mL)中のメチル 2-ベンジルオクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a-カルボキシレート (2.0 g, 7.69 mmol)の撹拌溶液に水酸化パラジウム (0.20 g, 10% w/w)を加え、H2雰囲気下、該混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、反応混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣 (1.50 g)をさらに精製しないで次の工程へ進めた。
MS: 170.18 [M+H]+.
メチル 2-(5-ブロモピリミジン-2-イル)オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a-カルボキシレート (前駆体 14):
EtOH (10.0 mL)中のメチル オクタヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a-カルボキシレート (1.0 g, 5.91 mmol)の溶液に、DIPEA (2.80 mL, 16.12 mmol)を室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (1.10 g, 5.37 mmol)を加えた。反応混合物を70℃までで2時間加熱した。終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、7.0% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、白色の固体として所望の生成物 (0.80 g, 45%)を得た。
MS: 326.19 [M+H]+.
前駆体 15 :
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルスルファニル-ピペリジン-4-カルボキシレート
O1-tert-ブチル O4-エチル 4-メチルスルファニルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:
THF (100.0 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1, 4-ジカルボキシレート (2.0 g, 7.75 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてLDA (THF中の1.80 M, 8.80 mL, 15.56 mmol)を滴下し、該混合物を同温度で45分間撹拌し、続いてジメチル ジスルフィド (2.21 mL, 23.25 mmol)を-78℃で加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (50 mL)を滴下してクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、5% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、オレンジ色の粘稠な液体として生成物 (1.90 g, 83% 収率)を得た。
MS: 304.19 [M+H]+.
エチル 4-メチルスルファニルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:
1,4-ジオキサン (20 mL)中のO1-tert-ブチル O4-エチル 4-メチルスルファニルピペリジン-1, 4-ジカルボキシレート (0.23 g, 7.75 mmol)の氷冷溶液に、HCl-ジオキサン (4 M, 15 mL)溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発し、茶色がかった固体物質 (0.17 g)を得、それをさらに精製しないで次の工程へ進めた。
MS: 204.10 [M+H]+.
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルスルファニル-ピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 15):
EtOH (10.0 mL)中のエチル 4-(メチルチオ)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (0.17 g, 0.75 mmol)の溶液に、DIPEA (0.60 mL, 3.75 mmol)を室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.18 g, 0.90 mmol)を加えた。反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発し、粗製の残渣を、3.0% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、白色の固体として所望の生成物 (0.16 g, 60% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.18 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.70 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.14 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 4.20(q, J=7.20 Hz, 2H)および8.46 (s, 2H).
前駆体 16 :
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート
メチル 3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩:
MeOH (5.0 mL)中の3-(トリフルオロメチル) ピロリジン-3-カルボン酸 (0.25 g, 1.36 mmol)の氷冷溶液に、乾燥HCl (ガス)を10分間パージした。該混合物を室温で12時間撹拌した。反応終了 (TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、茶色がかった固体物質 (0.32 g)を得、それを精製しないで次の工程へ進めた。
MS: 198.15 [M+H]+.
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート (前駆体 16):
EtOH (10.0 mL)中のメチル 3-(トリフルオロメチル) ピロリジン-3-カルボキシレート塩酸塩 (0.32 g, 1.36 mmol)の溶液に、DIPEA (1.1 mL, 6.79 mmol)を室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン (0.26 g, 1.36 mmol)を加えた。反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、10.0 % EtOAc: ヘキサンを用いる 60-120 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (0.30 g, 63% 収率)を得た。
MS: 354.02 [M+H]+.
前駆体 17:
エチル 1-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
5-ブロモ-2-(ブロモメチル)ピリミジン:
CCl4 (20 mL)中の5-ブロモ-2-メチルピリミジン (3.5 g, 20.23 mmol)の氷冷溶液にAIBN (0.14 g, 2.02 mmol)を加え、続いてNBS (3.6 g, 20.23 mmol) を少しずつ加え、該混合物を70℃で30時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、DCM (150 mL)を加え、水および塩水で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、所望の生成物 (1.30 g, 25% 収率)を得た。
1H NMR (CDCl3): δ 4.68 (s, 2H)および9.03 (s, 2H).
エチル 1-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)メチル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート (前駆体 17):
EtOH (5.0 mL)中のエチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (0.08 g, 0.48 mmol)の溶液に、DIPEA (0.22 mL, 1.20 mmol)を室温で加え、該混合物を室温で10分間撹拌し、続いて5-ブロモ-2-(ブロモメチル) ピリミジン (0.10 g, 0.40 mmol)を加えた。反応混合物を70℃までで1時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を、20% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物 (0.10 g, 73% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.09 (s, 3H), 1.13 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.45 (m, 2H), 2.00 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 3.32 (m, 2H), 3.62 (q, J=7.20 Hz, 2H), 4.08 (m, 2H)および8.94 (s, 2H).
前駆体 18:
メチル 1-(5-ブロモ-3-フルオロ-2-ピリジル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
5-ブロモ-2-クロロ-3-フルオロピリジン (100 mg, 0.475 mmol)、エチル 4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (118 mg , 0.57 mmol )、エチルジイソプロピルアミン (248 μL, 1.426 mmol)および1-メチル-ピロリジン-2-オン (0.5 mL)をマイクロウエーブ反応バイアルに移入した。該バイアルを封印し、 210℃で15分間加熱した。さらなる量のエチル 4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (118 mg , 0.57 mmol )を加え、反応混合物を210℃でさらに15分間加熱した。反応混合物を水 (25 mL)で希釈し、1 M HClを用いてpHを3に調整した後、DCM (3×25 mL)で抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥(綿栓)し、真空中で濃縮し、茶色の粗油状物を得た。n-ヘキサン中のDCM (0-100% 濃度勾配)で溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより不純な混合物を得、それをn-ヘキサン中の0-4% EtOAc濃度勾配、4% 定組成、次いで4-10% EtOAcで溶出する、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーを用いてさらに精製し、 所望の生成物 (75 mg, 澄んだ油状物)を得た。
1H NMR (アセトン) δ 8.05 (dd, J = 2.0, 1.1 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 12.6, 2.0 Hz, 1H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.75 (m, 1H), 3.16 - 3.07 (m, 1H), 2.19 - 2.11 (m, 1H), 1.60 - 1.50 (m, 1H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.22 (s, 3H).
m/z 345.0, 346.9 [M+H]+.
前駆体 19:
エチル 1-(4-ブロモ-2-ピリジル)-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
無水THF (4 mL)中の4-ブロモ-2-フルオロピリジン (500 mg, 2.84 mmol)およびメチル ピペリジン エチル エステル (590 mg, 2.84 mmol)の懸濁液を、トリエチルアミン (1.46 mL, 11.4 mmol)で処理し、次いでマイクロウエーブ中、150℃で10分間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣 (00801)をDCMに懸濁し、ヘキサン中の0-20% EtOAcで溶出する、シリカゲルの順相クロマトグラフィーで精製し、淡黄色の油状物として所望の生成物 (466 mg, 50% 収率)を得た。
m/z 327/329 [M+H]+.
前駆体 20:
エチル 4-シクロプロピルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩
1-tert-ブチル 4-エチル 4-シクロプロピルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
無水THF (5 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (514 mg, 2 mmol)の-78℃の溶液に、LHMDS (1M THF溶液; 2.4 mL, 2.4 mmol)を加え、その間不活性雰囲気下で、反応混合物を30分かけて0℃に温めた。この溶液を、オーブン乾燥したフラスコ中の無水THF (2.5 mL)中のアリルパラジウム クロライド ダイマー (365 mg, 1 mmol)、TMEDA (302 uL, 2 mmol)の溶液に、不活性雰囲気下、-60℃で滴下した。一酸化炭素のバルーンを付け、反応混合物を2.5時間、0℃で撹拌した。飽和塩化アンモニウム溶液 (10 mL)を加え、反応混合物をEt2O (20 mL)で抽出し、有機相を飽和塩水 (20 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮した。順相クロマトグラフィー (Grace 12g, 25-75% ヘキサン:EtOAc, 濃度勾配溶出; 過マンガン酸塩染色で視覚化)により油状物として所望の生成物 (164 mg, 28% 収率)を単離した。
1H NMR (CDCl3) δ 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08 - 3.84 (m, 2H), 2.72 (s, 2H), 1.99 (dd, J = 13.5, 2.0 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H), 1.33 - 1.16 (m, 5H), 0.91 (tt, J = 8.1, 5.8 Hz, 1H), 0.41 - 0.26 (m, 4H).
エチル 4-シクロプロピルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (前駆体 20)
1-tert-ブチル 4-エチル 4-シクロプロピルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (164 mg, 0.55 mmol)を、ジオキサン中の4M 塩化水素 (2 mL, 8 mmol)中、室温で35分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を高真空中で乾燥し、結晶性固体として所望の生成物 (129 mg)を得た。
1H NMR (MeOD) δ 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.38 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 2H), 2.99 - 2.82 (m, 2H), 2.23 (dd, J = 14.6, 2.2 Hz, 2H), 1.74 (td, J = 14.3, 4.2 Hz, 2H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.11 - 0.96 (m, 1H), 0.50 - 0.43 (m, 2H), 0.43 - 0.36 (m, 2H).
前駆体 21:
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート (400 mg, 1.22 mmol)をジオキサン (4 ml)中で撹拌し、濃塩酸 (2.8 ml)を加えた。反応混合物を封管中、100℃で5時間撹拌した。LCMSは酸への 90% 変換を示した。反応混合物を冷却し、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液で希釈し、pHを〜5に調整し、この時点で固体が沈殿した。該固体を濾過により集め、乾燥し、黄色の固体として所望の生成物 (270 mg, 90% LCMSによる純度) (77%)を得た。
前駆体 22:
エチル 4-アリル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート
1,4-ジオキサン (20 mL)中のエチル 4-アリル-1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート (1.0 g, 2.80 mmol)の溶液に、酢酸カリウム (0.42 g, 4.20 mmol)およびビスピナコラートジボロン (0.78 g, 3.10 mmol)を室温で加え、該混合物を、15-20分間、N2をパージして脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.144 g, 0.14 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン (0.09 gm, 0.33 mmol)を加えた。反応混合物を別の15-20分間、再度脱気し、次いで3時間、80℃までで加熱した。反応終了(TLCによる)後、混合物を室温に冷却し、500 mLのEtOAcで希釈した。混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発し、粗物質 (0.80 g)を得、それをさらに精製しないで次の工程(すなわち、化合物 139の合成)へ進めた。
MS: 402.31 [M+H]+.
前駆体 23:
エチル 4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩
1-tert-ブチル 4-エチル 4-(トリフルオロメチル) ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート:
THF (20 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル ピペリジン-1, 4-ジカルボキシレート (0.5 g, 1.94 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてLDA (THF中の1.80 M, 2.15 mL, 3.88 mmol) を滴下し、該混合物を同温度で45分間撹拌し、続いてS-(トリフルオロメチル)ジベンゾチオフェニウム トリフルオロメタンスルホネート (1.56 g, 3.88 mmol)を-78℃で加えた。反応温度をゆっくりと室温に上げ、6時間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液 (50 mL)を加えてクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、2% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として生成物 (0.15 g, 23% 収率)を得た。
MS: 326.15 [M+H]+.
エチル 4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩:
1,4-ジオキサン (10 mL)中の1-tert-ブチル 4-エチル 4-(トリフルオロメチル) ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート (0.15 g, 0.19 mmol)の氷冷溶液に、 HCl-1,4-ジオキサン (4.0 M, 15 mL)溶液を加え、該混合物を室温で30分間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を蒸発し、茶色がかった固体物質 (0.12 g)を得、それを精製しないで次の工程(すなわち、化合物 142の合成)に進めた。 MS: 226.12 [M+H]+.
前駆体 24:
エチル 7-ブロモ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート
DMF (10 mL)中の2-アミノ-5-ブロモピリジン-3-オール (1 g, 5.29 mmol)の氷冷溶液にKF (0.77 g, 13.23 mmol)を加え、続いてジエチル 2-ブロモ-2-メチルマロネート (1 mL, 5.29 mmol)を加え、該混合物を60℃までで4時間加熱した。終了(TLCによる)後、反応混合物を冷却し、水でクエンチし、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、灰白色の固体として所望の生成物 (1 g, 60%)を得た。
前駆体 25:
エチル 1-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
DMF (0.3 mL)中のエチル 4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (140 mg, 0.62 mmol)および2,4-ジブロモチアゾール (100mg, 0.41 mmol)の溶液に、トリエチルアミン (0.26 mL, 1.9 mmol)を室温で加え、該混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、次いでEtOAc (2 mL)およびMeOH (2 mL)で希釈し、減圧下に蒸発乾固した。粗製の残渣を、EtOAc: シクロヘキサン (10%〜60%)を用いるシリカゲルで精製し、放置で固化する粘稠な油状物として所望の生成物 (127 mg, 89% 収率)得た。
MS: 347.03, 349.01 [M+H] +.
前駆体 26:
エチル 1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
DMF (0.3 mL)中のエチル 4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩 (140 mg, 0.62 mmol)および2,5-ジブロモチアゾール (100 mg, 0.41 mmol)の溶液にトリエチルアミン (0.26 mL, 1.9 mmol)を室温で加え、該混合物を100℃に加熱し、2時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、EtOAc (2 mL)およびMeOH (2 mL)で希釈し、次いで減圧下に蒸発乾固した。粗製の残渣を、EtOAc: シクロヘキサン (10% to 60%)を用いる12 gのシリカゲルで精製し、粘稠な油状物として所望の生成物 (110 mg, 77% 収率)を得た。
MS: 347.03, 349.01 [M+H] +.
前駆体 27:
エチル 1-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート
3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール(135 mg, 0.87 mmol)を、THF(9 mL)中のエチル 4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(190 mg, 0.87 mmol)およびトリエチルアミン(264 mg, 2.61 mmol)の溶液に加え、室温で1時間撹拌し、懸濁液を得、それを濾過し、濾液を真空中で濃縮し、黄色の油状物としてエチル 1-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート(260 mg, 98%)を得た。
ESI-MI m/z 304.2 [M+H]+.
前駆体 28:
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-カルボニル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート
DCM(10 mL)中の5-ブロモピリミジン-2-カルボン酸(0.150 g, 0.742 mmol)およびDMF(1滴, 触媒量)の溶液に、オキサリルクロライド(0.10 mL, 1.11 mmoL)を不活性雰囲気下、0℃で滴下し、該混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を、不活性雰囲気下、減圧下に蒸発させ、残渣をTHF (5 mL)に採取し、続いてDIPEA(0.70 mL, 3.71 mmol)およびエチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート塩酸塩(0.14 g, 0.89 mmoL)を0℃で加えた。得られた混合物を室温で16時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、混合物を氷冷した水(100 mL)に注ぎ、EtOAc(3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過した。溶媒を減圧下に蒸発させ、粗製の残渣を、ヘキサン中の40% EtOAcで溶出するシリカゲルで精製し、灰白色の半固体として所望の生成物(0.10 g, 37% 収率)を得た。
MS: 358.01 [M+H]+.
前駆体 29:
エチル 4-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
エチル 4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート:
エタノール(20 mL)中の4-アミノシクロヘキサンカルボン酸(5.0 g, 34.92 mmol)の氷冷溶液にチオニルクロライド(7.60 ml, 104.76 mmol)を加え、該混合物を80℃までで2-3時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸発し、定量的な収率で所望の生成物を得た。
エチル 4-(1, 3-ジオキソイソインドリン-2-イル) シクロヘキサンカルボキシレート:
トルエン(10 mL)中のエチル 4-アミノシクロヘキサンカルボキシレート(0.50 g, 2.92 mmol)の溶液に、Et3N(1.02 mL, 7.30 mmol)および無水フタル酸(0.56 g, 3.80 mmol)を加え、該混合物を、ディーン-スターク装置を用いて6-8時間還流し、水を除去する。反応終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸発し、水(50 mL)を加え、室温で30分間撹拌した。このようにして得られた固体物質を真空中の濾過により集め、乾燥し、灰白色の固体として所望の生成物(0.30 g, 34%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 7.84 (s, 4H), 4.19 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.71 (m, 1H), 2.71 (m, 1H), 2.06 (m, 2H), 1.90 (m, 2H), 1.69 (m, 2H), 1.60 (m, 2H)および1.23 (t, J= 7.20 Hz, 3H).
エチル 4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート:
THF(10 mL)中のエチル 4-(1, 3-ジオキソイソインドリン-2-イル) シクロヘキサンカルボキシレート(0.30 g, 1.00 mmol)の溶液を-78℃に冷却し、続いてLDA(THF中の1.60 M, 1.88 mL, 3.00 mmol)を-78℃で滴下した。混合物を同温度で30分間撹拌し、続いてMeI(0.311 mL, 5.00 mmol)を-78℃で加えた。反応温度ゆっくりと室温に上げ、終夜撹拌放置した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、飽和NH4Cl溶液(30 mL)を滴下してクエンチし、EtOAc(3×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮し、粘稠な液体として所望の生成物(0.30 g, 97%)を得た。
MS: 316.12 [M+H]+.
エチル 4-アミノ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート:
EtOH(20 mL)中のエチル 4-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.30 g, 0.95 mmol)の氷冷溶液に、ヒドラジン水和物(0.115 mL, 2.38 mmol)を加え、得られた混合物を80℃までで2-3時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸発させ、水(20 mL)を加え、EtOAc(3×50 mL)で抽出し、合わせた有機物塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)し、濾過し、減圧下に濃縮し、粘稠な液体として所望の生成物(0.18 g, 粗製)を得た。
MS: 186.20 [M+H]+.
エチル 4-((5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート:
EtOH(5.0 mL)中のエチル 4-アミノ-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.18 g, 0.97 mmol)の氷冷溶液にDIPEA(0.52 mL, 2.91 mmol)を加え、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.185 g, 0.97 mmol)を加えた。混合物を80℃までで6-8時間加熱後、室温に冷却し、水を加え、EtOAc(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、4% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、所望の生成物(0.064 g, 19%)を得た。
MS: 342.01 [M+H]+.
前駆体 30:
エチル 4-((5-ブロモピリミジン-2-イル)(メチル)アミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート
THF(10 mL)中のエチル 4-(5-ブロモピリミジン-2-イルアミノ)-1-メチルシクロヘキサンカルボキシレート(0.30 g, 0.88 mmol)の氷冷溶液に、NaH(0.053 g, 1.32 mmol, 鉱油中の60% 分散体)を少しずつ加え、該混合物を0℃で10分間撹拌し、続いてMeI(0.066 ml, 1.06 mmol)を滴下した。混合物を65℃までで6-8時間加熱した。終了(TLCによる)後、反応混合物を0℃までに冷却し、氷水(20 mL)でクエンチし、EtOAc(2×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を水、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗製の残渣を、2 % EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の液体として所望の生成物(0.074 g, 24% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.42 (s, 2H), 4.51 (m, 1H), 4.15 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.15 (m, 2H), 1.52 (m, 4H), 1.36 (m, 2H), 1.29 (t, J= 6.80 Hz, 3H)および1.21 (s, 3H).
前駆体 31:
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-エトキシピペリジン-4-カルボキシレート
1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸:
6N HCl(5.0 mL)中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボニトリル (2.5 g, 11.55 mmol)の溶液を、マイクロウエーブ照射下、100℃までで2時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に濃縮し、粗製の残渣(4.0 g)をさらに精製しないで次の工程に進めた。
MS: 236.16 [M+H] +.
4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸:
EtOH(15.0 mL)中の1-ベンジル-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸(1.0 g, 4.25 mmol)の溶液に、水酸化パラジウム(0.40 g, 40% w/w)を室温で加え、H2雰囲気下、混合物を室温で20時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣(0.70 g)を、さらに精製しないで次の工程に進めた。
MS: 145.99 [M+H]+.
エチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート:
EtOH(30 ml)中の4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボン酸(1.20 g, 8.26 mmol)の溶液に、濃HCl(5 ml)を室温で加え、該混合物を80℃までで2-3時間加熱した。終了(TLCによる)後、溶媒を減圧下に蒸発させ、所望の生成物(1.20 g, 粗製)を得、それをさらに精製しないで次の工程に進めた。
1H NMR (D2O): δ 4.20 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.28 (M, 4H), 2.22 (m, 2H), 1.91 (m, 2H)および1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H).
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート:
EtOH(15 mL)中のエチル 4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート(0.60 g, 3.44 mmol)の氷冷溶液にDIPEA (2.95 mL, 17.24 mmol)を加え、続いて5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.67 g, 3.44 mmol)を加えた。反応混合物を3時間80℃に加熱し、次いで室温に冷却し、水を加え、EtOAc(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、20% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物(0.57 g, 88%)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.44 (s, 2H), 5.58 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 4.10 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.28 (m, 2H), 1.81 (m, 2H), 1.66 (m, 2H)および1.18 (t, J= 7.20 Hz, 3H).
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-エトキシピペリジン-4-カルボキシレート:
DMF (5 mL)中のエチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-ヒドロキシピペリジン-4-カルボキシレート(0.50 g, 1.51 mmol)の氷冷溶液に、NaH(0.066 g, 1.67 mmol, 鉱油中の60% 分散体)を少しずつ加え、該混合物を0℃で10分間撹拌し、続いてヨウ化エチル(0.58 mL, 7.57 mmol)を滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、反応混合物を飽和NH4Cl溶液(100 mL)でクエンチし、EtOAc(3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を水および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。粗製の残渣を、10% EtOAc: ヘキサンを用いる100-200 M シリカゲルで精製し黄色の液体として所望の生成物(0.24 g, 44% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 8.27 (s, 2H), 4.31 (m, 2H), 4.22 (q, J= 6.40 Hz, 2H), 3.44 (m, 4H), 1.96 (m, 4H)および1.28 (m, 6H).
前駆体 32:
エチル 5-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート
エチル 5-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート:
5-ブロモ-2-クロロ-ピリミジン(200 mg, 1.03 mmol)、2-アミノプロパン-1,3-ジオール(188 mg, 2.07 mmol)、トリエチルアミン(0.58 mL)およびDMSO(2 mL)を混合し、100℃で3時間加熱した。反応混合物を水(25 mL)で希釈し、得られる沈殿物を濾過し(濾液は廃棄)、所望の生成物(227 mg, 白色の固体)を得た。
1H NMR (MeOD/CDCl3) δ 8.25 (s, 2H), 4.03 - 3.98 (m, 1H), 3.75 - 3.66 (m, 4H).
m/z [M+H]+ 248.0/250.0.
エチル 5-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ]-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート:
2-[(5-ブロモピリミジン-2-イル)アミノ]プロパン-1,3-ジオール(100 mg, 0.40 mmol)、エチル ピルベート (80 μL, 0.72 mmol)およびアセトニトリル(2 mL)を室温で混合した。分割量のボロントリフルオライド エーテレート(100 μL, 0.80 mmol)を反応混合物に加え、室温で24時間撹拌を続けた。別の量のボロントリフルオライド エーテレート(100 μL, 0.80 mmol)を反応混合物に加え、それを室温でさらに24時間撹拌した。反応混合物をフラッシュクロマトグラフィーのカラム(12 g シリカカラム)に直接装填し、ヘプタン中の0-100% EtOAc濃度勾配で溶出し、所望の生成物(105 mg, 淡褐色の油状物)を得た。
m/z 345.9/347.9 [M+H]+.
化合物 1:
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート:
EtOH(15 mL)中のエチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.50 g, 1.52 mmol)の溶液に、[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ボロン酸(0.52 g, 1.52 mmol)およびNa2CO3(0.24 g, 2.28 mmol)の2.0 M水溶液を加えた。反応混合物を、15分間、N2をパージすることにより脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.18 g, 0.15 mmol)を加えた。反応混合物を10-15分間、再度脱気し、次いで 80℃までで2時間加熱した。次いで、反応混合物をセライトに通し、溶媒を蒸発させた。粗製の残渣を、1.50% MeOH: DCMを用いる100-200 M シリカゲルで精製し、最後にエーテルで摩砕し、灰白色の固体として生成物(0.18 g, 22% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.15 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.20 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.21 (q, J=7.20, 2H), 4.15 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.92 (s, 2H)および10.55 (br s, 1H).
MS: 546.12 [M+H] +.
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (1):
DMSO(2 mL)中のエチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(0.18 g, 0.33 mmol)の氷冷溶液に、カリウム tert-ブトキシド(0.184 g, 1.65 mmol)を加え、該混合物を室温で2時間撹拌した。反応終了(TLCによる)後、水(10 mL)を加え、続いてEtOAc(2×50 mL)で抽出し、有機層を廃棄し、水層のpHを4-5までに調整し、次いで熱いEtOA(3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣を、エーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物(0.11 g, 65% 収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6): δ 1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.40 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.22 (q, J=7.20, 2H), 3.39 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H, D2O交換可能), 7.44 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.99 (m, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.42 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.78 (d, (J= 4.40 Hz, 1H), 8.85 (s, 2H), 10.54 ( br s, 1H, D2O交換可能)および12.45 (br s, 1H, D2O交換可能).
MS: 518.27 [M+H]+.
次の化合物は、中間体 1と適当なアリールハライドとのカップリングにより、それらのそれぞれの前駆体から同様に製造された。アリールハライドは、中間体 3の合成に対して記載された方法を用いて作ることができる。
化合物 6：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
DMSO(5 mL)中のエチル 1-(5-(7-ブロモ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(中間体4)(0.5 g、0.91 mmol)の溶液に、ビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(0.41 g、1.82 mmol)および酢酸カリウム(0.18 g、1.82 mmol)を加えた。この反応混合物を15分間N2をパージすることにより脱気し、続いてジクロロ(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン) パラジウム(II)(0.07 g、0.091 mmol)を加え、10-15分間再度 脱気し、次いで80℃までで2時間加熱した。反応終了(TLCおよびMSモニター)後、反応混合物を室温に冷却し、続いて2-クロロ-4-メチルピリジン(0.23 g、1.37 mmol)およびCs2CO3(0.45 g、1.37 mmol、最小の量の水に溶解)の水溶液を加えた。この反応混合物を、15分間N2をパージすることにより脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(0.11 g、0.091 mmol)を加え、10-15分間再度脱気し、次いで80℃までで16時間加熱した。反応終了後、100 mLの氷水を加え、次いでEtOAc(3×150 mL)で抽出し、合わせた有機層を、塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発した。粗製の残渣を、1.50％ MeOH：DCMを用いる100-200 Mシリカゲルで精製し、ベージュ色の固体を得、それを分取-HPLCによりさらに精製し、灰白色の固体として所望の生成物(0.016 g、3％)を得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (6)：
THF中のエチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(4-メチルピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.015 g、0.026 mmol)の氷冷溶液に、水性LiOH(0.006 g、0.134 mmol、最少量のH2Oに溶解)を加え、該混合物を65℃までで3時間加熱した。反応終了(TLCによる)後、溶媒を濃縮し、10 mLの水を加え、EtOAc (2×50 mL)で洗浄した。有機層を廃棄し、水層のpHを4-5までに調整し、次いで、熱いEtOAc(3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を減圧下に蒸発した。このようにして得られる残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物(0.005 g、35％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.07 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 3.17-3.24 (m, 4H), 4.32 (m, 2H), 6.93 (br s, 1H), 7.27 (d, J= 4.80, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.65 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.91 (s, 2H)および10.60 (br s, 1H).
MS：530.21 [M-H] -.
以下の化合物を同様に製造した。
化合物 23：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシチアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシチアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸：
無水DMF(3.0 mL)中のエチル 1-(5-(7-ブロモ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(150 mg、0.274 mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン) パラジウム(16mg、0.0138 mmol)および2-メトキシ-4-(トリブチルスタンニル)チアゾール(0.33 mL、0.822 mmol)の撹拌混合物を、20分間N2でパージした。反応容器を封管し、110℃で10時間加熱した。室温に冷却後、混合物を水(50 mL)で希釈し、EtOAc(3×20 mL)で抽出し、それを塩水(30 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、イソヘキサン中の0〜100％ EtOAcで溶出するフラッシュ シリカクロマトグラフィーで精製し、灰白色のゴム状物質として99 mgの所望の生成物を得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシチアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (23)：
最小のDMSO中の1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシチアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(99 mg、0.17 mmol)撹拌溶液を、氷浴中で冷却し、カリウムtert-ブトキシド(95 mg、0.85 mmol)で処理した。添加終了後、混合物を室温に達するままにし、1時間撹拌し、その時点でLCMSは反応の終了を示した。次いで、反応混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAc(20 mL)で洗浄した。水性部分を、希塩酸を加えて酸性(pH4)にし、真空中で少量まで濃縮した。残渣をDMSOに溶解し、分取-HPLCで精製した。淡黄色の固体として化合物 23(31 mg、33％収率)を得た。
1H NMR δ (ppm)(DMSO-d6)：8.88 (2 H, s), 8.02 (1 H, d, J = 1.67 Hz), 7.87 (2 H, s), 6.96 (1 H, s), 4.32 (2 H, dt, J = 13.81, 4.49 Hz), 4.25 (3 H, s), 3.38 (2 H, ddd, J = 14.70, 8.77, 3.84 Hz), 3.24 (2 H, p, J = 6.77 Hz), 2.06 (2 H, dt, J = 13.42, 3.67 Hz), 1.42 (2 H, ddd, J = 13.42, 10.03, 3.87 Hz), 1.22 (3 H, s), 1.14 (3 H, t, J = 7.18 Hz).
MS 554.0 [M+H]+
以下の化合物を同様に製造した。
化合物 26 ：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
[5-[2-(4-エトキシカルボニル-4-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]ボロン酸：
無水DMF (9.8 mL)中のエチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(513 mg、0.938 mmol)、ビス(ネオペンチル)グリコレートジボロン(634 mg、2.822 mmol)、酢酸カリウム(366 mg、3.75 mmol)および1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(II)(76 mg、0.094 mmol)の撹拌混合物を、N2で15分間パージし、封管し、80℃で16時間加熱し、その時点で、HPLCは反応の終了を示した。反応混合物を室温に冷却し、DCM(100 mL)で希釈し、水(100 mL)、続いて塩水(100 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)した。溶媒を真空中で除去し、残渣を、イソヘキサン中の0〜100％ EtOAcで溶出するフラッシュ シリカクロマトグラフィーで精製し、灰白色の固体として所望の生成物(316 mg、60％収率)を得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (26)：
NaOH水溶液(2 M、1.3 mL)中の[5-[2-(4-エトキシカルボニル-4-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]ボロン酸(166 mg、0.286 mmol)の撹拌懸濁液を、過剰の過酸化水素(27.5％水溶液、0.45 mL)で処理し、室温で3日間保ち、その時点で、LCMSは反応の終了を示した。得られた混合物を(30 mL)で希釈し、少量の濃硫酸を加えて酸性にした。沈殿した固体を濾過により集め、水(10 mL)で洗浄し、真空中で乾燥し、白色の固体として化合物 26(102 mg、78％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.37 (1 H, s), 8.67 (2 H, s), 7.37 (1 H, s), 6.85 (1 H, s), 6.77 (1 H, t, J = 5.86 Hz), 4.30 (2 H, dt, J = 13.75, 4.56 Hz), 3.36 (2 H, ddd, J = 13.34, 9.92, 3.07 Hz), 3.22 (2 H, p, J = 6.69 Hz), 2.04 (2 H, dt, J = 13.63, 3.69 Hz), 1.42 (2 H, ddd, J = 13.55, 10.29, 3.91 Hz), 1.22 (3 H, s), 1.13 (3 H, t, J = 7.19 Hz).
m/z：457 [M+H]+.
化合物 37 :
1-｛5-[7-エチル-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[7-エチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-7-ビニル-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル：
1-｛5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(50 mg)、4,4,5,5-テトラメチル-2-ビニル-1,3,2-ジオキサボロラン(28 mg)、PdCl2(dppf).DCM (4 mg)、フッ化カリウム(16 mg)、1,4-ジオキサン(1.5 mL)および水(0.5 mL)を、0.5-2 mLのマイクロウエーブバイアル中で混合し、脱気し、予熱(pre-heated)油浴中、90℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈し、EtOAc(4×10 mL)中に抽出した。有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、Biotage Siクロマトグラフィー、12 g Graceカートリッジ、DCM中の4-5％ MeOHにより精製した。該当するフラクションを合わせ固体(56 mg)を得、それを、Biotage Siクロマトグラフィー、12 g Graceカートリッジ、DCM中の2％ MeOH定組成により再度精製した。該当するフラクションを合わせ、淡オレンジ色の固体として所望の生成物(27 mg、60％)を得た。
m/z：495 [M+H]+.
1-｛5-[7-エチル-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル：
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-7-ビニル-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(27 mg)を、EtOH(5 mL)、THF (0.5 mL)および酢酸(0.5 mL)に溶解し、10％ パラジウム炭素(6 mg)およびギ酸アンモニウム(168 mg)を加えた。フラスコを真空にし、N2(×2)でパージし、60℃で4日間撹拌した。混合物を室温に冷却し、PTFEフィルターにより濾過した。フィルターをEtOH/DCMで洗浄し、濾液を減圧下に濃縮した。次いで、残渣をEtOAc中に採取し、Na2CO3(飽和、水性)で洗浄した。水層をEtOAcで洗浄した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、真空中で濃縮した。残渣を、クロマトグラフィー、Biotage、12 g Graceカートリッジ、DCM〜DCM中の4 ％ MeOHにより精製し、該当するフラクションを合わせ、減圧下で濃縮し、白色の固体として所望の生成物(19 mg、70％)を得た。
m/z：497 [M+H]+.
1-｛5-[7-エチル-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (37)：
1-[5-[7-エチル-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(19 mg)をEtOH(1 mL)に溶解し、1 M 水性NaOH(1 mL)を加えた。混合物を70℃で終夜撹拌した。混合物を室温に冷却し、1 M HCl(水性)でpH 3まで酸性にし、次いで真空中で濃縮し、残渣をDCM中の〜10％ MeOH中に懸濁(超音波処理)した。混合物をシリンジフィルター(20ミクロン)により濾過し、濾液を真空中で濃縮した。クリーム色の固体(54 mg)を得、分取HPLC(Gilson、40s-70-100％ 水/MeCN + 0.1％ ギ酸)により精製した。該当するフラクションを合わせ、わずかに真空中で濃縮し、次いで凍結乾燥し、白色の固体として化合物 37(2 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD)：δ1.21 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.25 (3 H, s), 1.35 (3 H, t, J = 7.6 Hz), 1.45 (2 H, m), 2.17 (2 H, br d, J = 13.6 Hz), 2.85 (2 H, q, J = 7.6 Hz), 3.32-3.41 (4 H, m), 4.31 (2 H, br dt, J = 13.8および4.0 Hz), 7.14 (1 H, s), 7.54 (1 H, s), 8.54 (1 H, s), 8.54 (1 H, s).
m/z：469 [M+H]+.
化合物 38
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-7-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-7-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル：
2-5 mLのマイクロウエーブバイアル中、1-｛5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(75 mg)、2,4,6-トリメチル-シクロトリボロキサン(0.19 mL)およびPdCl2(dppf).DCM (6 mg)を、1,4-ジオキサン(2 mL)に溶解し、水(0.67 mL)中のフッ化カリウム(24 mg)の溶液を加えた。混合物を脱気し、マイクロウエーブ中、130℃で20分間加熱した。LCMSは約50％の生成物への変換を示した。混合物を水で希釈し、EtOAc(4×10 mL)中に抽出し、有機相を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮した。混合物を、クロマトグラフィー Si 12 g Graceカートリッジ、DCM〜DCM中の75％ EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、クリーム色の固体(55 mg)を得、それは、CDCl3＋微量のMeOD中の1H NMRで、出発物質と生成物の約1：1の混合物であることを示した。該混合物をさらに精製しないで用いた。
m/z：483 [M+H]+.
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-7-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (38)：
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-7-メチル-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(55 mg、〜50％純度)をEtOH(1 mL)に溶解し、1 M 水性NaOH(1 mL)を加えた。混合物を70℃で終夜加熱した。混合物を室温に冷却し、1 M HCl(水性)でpH 3まで酸性にした。混合物を真空中で濃縮し、残渣をMeCNに懸濁し、再度濃縮乾固した。得られた白色の固体をDCM中の〜10％ MeOH中で超音波処理し、セライトにより濾過した。濾液を減圧下に濃縮し、クリーム色の固体(33 mg)を得た。該混合物をMeOH＋微量の水中で懸濁し、濾過し、濾液を分取HPLC(Gilson、定組成45％ 水/MeCN + 0.1％ギ酸) により精製した。該当するフラクションを合わせ、凍結乾燥し、白色の固体として化合物 38(9 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3 + CD3OD)：δ1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3 H, s), 1.46 (2 H, m), 2.14 (2 H, br d, J = 14.0 Hz), 2.49 (3 H, s), 3.33 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.45 (2 H, m), 4.23 (2 H, br dt, J = 14.0および4.5 Hz), 7.07 (1 H, s), 7.50 (1 H, s), 8.50 (2 H, s).
m/z：455 [M+H]+.
化合物 39 :
1-｛5-[7-シクロヘキシル-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[7-シクロヘキシル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
エチル 1-[5-[7-シクロヘキシル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
LiCl(53 mg、1.25 mmol)およびEt2O中の1M 塩化亜鉛(4.38 mL、4.38 mmol)のTHF(2.5 mL)に、Et2O中のシクロヘキシルマグネシウムクロライド(2.03 mL、3.65 mmol)を室温で加え、その後すぐに、灰色の沈殿物が形成した。室温で15分間撹拌後、1-｛5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(100 mg、182.66 mmol)のTHF溶液(3 mL)およびPd(dppf)Cl2.DCM(10 mol％)を加え、室温で30分間撹拌した。続いて還流で加熱し、所望の生成物の最小形成および等モル量の水素化脱臭素した(hydrodebrominated)出発物質を得た。反応混合物をマイクロウエーブ容器に移し、110℃で30分間加熱した。反応混合物1M HCl(1×5 mL)でクエンチし、EtOAc(10 mL)で抽出し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、逆相のHPLC(60-80％ 水 (0.1％ FA):MeOH)に付し、白色の固体の2.7 mg(3％ 単離収率)を得た。
1-｛5-[7-シクロヘキシル-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (39)：
続いて、前記の工程からえられる物質を、3:2 EtOH:1M NaOH (0.5 mL)に溶解し、マイクロウエーブ反応器中で120℃で30分間照射した。反応混合物を水/EtOH(1 mL)で希釈し、1M HCl(1.0 mL)で酸性にし、EtOAc(6 mL)で抽出し、有機フラクションを飽和塩水(4 mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、 2 mg(77％)の収量の化合物 39を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.57 (s, 2H), 7.53 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 7.17 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 13.5, 6.9 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 2.72 (dd, J = 13.4, 10.5 Hz, 1H), 2.30 - 0.80 (m, 21H).
MS ：566.2 [M+H]+.
化合物 41
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-フェニルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-フェニルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
ACN (2mL)中のアニリン(18.9 mg、0.203 mmol)を0℃に冷却し、亜硝酸t-ブチル(31.4 mg、0.305 mmol)を滴下し、反応混合物を5分間撹拌し、次いでトリメチルシリルアジド(50.7 mg、0.244 mmol)を一回で加え、該混合物を室温に温まるままにし、2時間撹拌した。エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-エチニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(100 mg、0.203 mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(8.1 mg、0.040 mmol)、続いて0.1 mLの水中の硫酸銅(1.6mg、0.010 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で18時間撹拌し、珪藻土のパッドにより濾過し、溶媒を真空下で除去し、褐色のゴム状物質を得た。この粗物質を分取HPLCにより精製し、灰白色の固体として生成物28mg、22.6％収率を得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-フェニルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (41)：
化合物 9に対して記載した条件と同様の条件を用いて加水分解を実施し、灰白色の固体として化合物 41、7.9mg、29％収率を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ12.50 (1 H, s), 10.82 (1 H, s), 9.68 (1 H, s), 8.92 (2 H, s), 8.12 (1 H, d, J = 1.65 Hz), 8.03 (2 H, d, J = 7.99 Hz), 7.97 (1 H, d, J = 1.63 Hz), 7.72 (2 H, t, J = 7.76 Hz), 7.60 (1 H, t, J = 7.44 Hz), 6.97 (1 H, t, J = 5.49 Hz), 4.34 (2 H, dt, J = 13.69, 4.45 Hz), 3.40 (2 H, t, J = 10.86 Hz), 3.26 (2 H, p, J = 6.70 Hz), 2.06 (2 H, dt, J = 13.58, 3.73 Hz), 1.43 (2 H, ddd, J = 13.68, 9.65, 3.95 Hz), 1.23 (3 H, s), 1.16 (3 H, t, J = 7.18 Hz).
MS：584 [M+H]+.
化合物 46 :
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
1-｛5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸：
1-｛5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(50 mg)を、THF(1 mL)に溶解し、1 M 水性NaOH(1 mL)を加えた。混合物を70℃に終夜加熱した。LCMSは約50％の生成物への変換を示した。EtOH(0.5 mL)を加え、さらに6時間加熱を続けた。混合物を1 M HCl(水性)でpH 3まで酸性にし、減圧下に濃縮した。混合物をDCM中の〜10％ MeOHに懸濁し、シリンジフィルターにより濾過した。濾液を真空中で濃縮し、灰白色の固体として所望の生成物(16 mg)を得、それをさらに精製しないで次の工程で用いた。
m/z：519/521 [M+H]+.
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (46)：
1-｛5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (16 mg)を、EtOH (5 mL)、THF (1 mL)およびAcOH (0.5 mL)に溶解し、10％ パラジウム炭素(3 mg)、続いてギ酸アンモニウム(78 mg)を加えた。混合物を脱気し、60℃で4日間加熱し、次いで室温に冷却した。混合物をシリンジフィルターにより濾過し、濾液を真空中で濃縮した。該物質を分取HPLC(Gilson、40-60％、水/MeCN + 0.1％ ギ酸)により精製した。該当するフラクションを合わせ、終夜凍結乾燥し、白色の固体として化合物 46(5.2 mg)を得た。
1H NMR ((CD3)2SO)：δ1.09 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.13 (3 H, s), 1.29 (2 H, m), 2.03 (2 H, br d, J = 13.5 Hz), 3.17 (4 H, m), 4.1 (1 H, br s), 4.23 (2 H, br dt, J = 13.5 and 4.7 Hz), 7.43 (1 H, dd, J = 8.2および1.5 Hz), 7.6 (1 H, br s), 7.83 (1 H, d, J = 1.5 Hz), 7.88 (1 H, d, J = 8.2 Hz), 8.71 (2 H, s), 11.5 (1 H, br s).
m/z：441 [M+H]+.
化合物 47
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-テトラヒドロピラン-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
ブロモ(テトラヒドロピラン-4-イル)亜鉛：
2頸の丸底フラスコ中の亜鉛末(920 mg、14 mmol)および塩化リチウム(420 mg、10 mmol)を、高真空下、ヒートガン(heat gun)を用いて15分間加熱し、周囲温度に冷めるままにした。反応容器をアルゴンで詰め戻し、真空を3回し、次いでゴム隔膜(rubber septa)によりTHF(6 mL)を導入した。LiCl/Zn懸濁物をトリメチルシリル クロライド(18μL、140 nmol)およびジブロモエタン(60μL、700 nmol)の添加により活性化した。4-ブロモ-テトラヒドロピラン(1g、6.06 mmol)を加え、反応混合物を室温で終夜撹拌した。この時間後、得られた有機亜鉛種を、文献手順(A. Krasovskiy、A. Gavryushin、P. Knochel、Synlett (2006)、792)に従いヨウ素還元滴定し、概して0.65 - 0.8Mであると決定した。
1-｛5-[2-(3-エチル-ウレイド)-7-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(47)：
THF(3 mL)中のアリールブロマイド(55 mg、.1 mmol)、CuI(15 mg、79umol)およびPd(dppf)Cl2(5 mol％)の撹拌溶液に、二級アルキル亜鉛ブロマイドのTHF溶液(0.80M; 0.32 mmol、.4 mL)を室温で加えた。この反応混合物を75℃に加熱(封管)し、この温度を終夜維持した。THF中の前記アルキル亜鉛ブロマイド溶液の追加の3.2当量(400μL、79 μmol)を加え、75℃で2時間撹拌放置した。反応混合物を冷却し、1M HCl(5 mL)でクエンチし、EtOAc(2×10 mL)、続いて飽和NaHCO3(10 mL)および飽和塩水(1×10 mL)で洗浄した。有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空中で濃縮し、黄色の蝋状物質49.7 mgを得た。これを逆相のHPLC (60-80 MeCN/水(0.1％のギ酸調整剤(modifier)を有する))により精製し、白色の固体として12.2mg (21％収率)の化合物 47を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.57 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 4.11 (d, J = 10.6 Hz, 4H), 3.78 (d, J = 20.6 Hz, 2H), 3.56 (t, J = 10.3 Hz, 2H), 3.50 - 3.36 (m, 2H), 2.98 (s, 2H), 2.23 (s, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.55 (dd, J = 19.5, 10.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 3H), 1.26 (dt, J = 14.6, 7.1 Hz, 3H).
MS：525.2 [M+H]+.
化合物 74
1-[5-[7-(1-アセチル-4-ピペリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
を同様に製造した。
(CDCl3) δ8.54 (s, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.13 (s, 1H), 4.85 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.17 (d, J = 14.5 Hz, 2H), 3.97 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.74 - 3.63 (m, 2H), 3.43 (dd, J = 13.1, 7.1 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.95 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 2.66 (t, J = 13.4 Hz, 1H), 2.28 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.02 (dd, J = 19.4, 10.4 Hz, 2H), 1.87 - 1.70 (m, 2H), 1.54 (dd, J = 15.7, 6.5 Hz, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.28 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS 566.2 [M+H]+.
化合物 50
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-メチルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[1-(トリメチルシリルメチル)トリアゾール-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
DMF 2mL中のエチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-エチニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(115 mg、0.233 mmol)、(アジドメチル)トリメチルシラン (150mg、1.169 mmol)、ヨウ化銅(I) (8.9 mg、0.0467 mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン (30.1 mg、0.233 mmol)を室温で24時間撹拌した。この反応混合物を水10 mL で希釈し、濾過し、水洗し、 次いで乾燥してベージュ色の固体として所望の化合物95mgを収率65.5％で得た。
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-メチルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
THF 1 mL中のエチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[1-(トリメチルシリルメチル)トリアゾール-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(95 mg、0.1529 mmol)を0℃に冷却した。水(5滴)を加え、続いてテトラブチルアンモニウムフルオライド(0.153 mL、THF中の1.0 M溶液)を加えた。反応混合物を室温で18時間撹拌し、新たにテトラブチルアンモニウムフルオライド 溶液0.2mLを加え、さらに24時間撹拌した。反応混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、真空下に溶媒を除去して褐色のゴム状物質を得た。この粗物質を分取HPLCにより精製し褐色のゴム状物質 63mgを収率75％で得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-メチルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(50)：
化合物 9で記載した条件と同様の条件を用いて加水分解を実施し、灰白色の固体として化合物 50 22.5mgを収率38％で得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.96 (1 H, s), 8.87-8.88 (2 H, m), 7.97 (1 H, d, J = 1.65 Hz), 7.89 (1 H, d, J = 1.63 Hz), 7.15 (1 H, t, J = 5.59 Hz), 4.33 (2 H, dt, J = 13.66, 4.46 Hz), 4.21 (3 H, s), 3.45-3.32 (2 H, m), 3.24 (2 H, p, J = 6.75 Hz), 2.06 (2 H, ddd, J = 13.11, 4.63, 2.99 Hz), 1.42 (2 H, ddd, J = 13.44, 10.10, 3.98 Hz), 1.22 (3 H, s), 1.15 (3 H, t, J = 7.18 Hz).
MS：522 [M+H]+.
化合物 72：
(E)-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-メトキシイミノメチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
1-(5-(ベンジルオキシ)-7-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア：
反応チューブ内の脱気した DMF (60 ml)および水(600μl)中の1-(5-(ベンジルオキシ)-7-ブロモベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア (5.00g、12.29 mmol)、シアン化亜鉛(1.58 g、13.49 mmol)、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン(20 mg、0.033 mmol)、酢酸亜鉛(90 mg、0.50 mmol)および亜鉛末(33.3 mg、0.50 mmol)を撹拌した。トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (113.2 mg、0.133 mmol)を加え、反応混合物をN2でパージし、封管し、撹拌しながら100 ℃に18時間加熱した。LCMSは所望物質への混じりけがない変換を示した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を水で摩砕し、固体をろ取し、真空オーブン中で乾燥、淡白色の固体として所望の物質4.4 g (100％)を得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程で直接用いた。
1-(5-(ベンジルオキシ)-7-ホルミルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア：
1-(5-(ベンジルオキシ)-7-シアノベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(1.00 g、2.84 mmol)をギ酸(75 ml)および水(20 ml)中で撹拌した。アルミニウム ニッケル合金(5.5 g、64.7 mmol)を加え、N2下に反応混合物を95℃で5時間撹拌した。LCMSは所望のアルデヒドへの60％変換を示した。反応混合物を冷却し、次いで揮発性物質を減圧下に除去した。得られた濃縮液を、2M水酸化ナトリウム水溶液を用いてpH9に中和し、次いでEtOAcで抽出し、合わせた抽出液を濃縮し、 得られた残渣を石油エーテル中のEtOAc 50〜100％で溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色の固体としてアルデヒド(200 mg、LC-MSによる純度99％) (20％)を得た。
(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア：
1-(5-(ベンジルオキシ)-7-ホルミルベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(425 mg、1.20 mmol)、メトキシアミン塩酸塩(105.2 mg、1.26 mmol)およびN,N'-ジイソプロプルエチルアミン(0.77 g、1.05 ml)をN2で脱気したDMF中で撹拌した。反応混合物をN2でパージし、封管し、105℃に18時間加熱した。LCMSが出発物質の完全な消費を示した。 溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をシリカに吸着させ、石油エーテル中 の0〜100％ EtOAcで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として生成物325 mg (70％)を得、それを次の工程で直接用いた。
(E)-1-エチル-3-(5-ヒドロキシ-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア：
(E)-1-(5-(ベンジルオキシ)-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(325 mg、0.85 mmol)をDCM (17 ml)中で撹拌し、メタンスルホン酸(2.8 ml)を加えた。乾燥管を備える丸底フラスコ中で反応混合物を室温で1時間撹拌した。LCMSが生成物と出発物質の混合物を示し、反応混合物をさらに1時間撹拌したら、LCMSはもはや反応を示さなかった。メタンスルホン酸(0.5 ml)を加え、反応混合物を18時間撹拌し、DCM (30 ml)で希釈し、水(2×25ml)で抽出した。LCMSによりDCM層は主に出発物質および不純物を含んでいた。水性部分を合わせ、固形の炭酸水素ナトリウムを用いて〜pH10に調整し、次いでDCM-Et2O 1：1混液で抽出した。合わせた有機抽出物を水洗し、乾燥(MgSO4) し、濃縮して黄色の固体(100 mg、LC-MSによる純度80％) (40％)を得、それを次の工程で直接用いた。
(E)-2-(3-エチルウレイド)-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート：
(E)-1-エチル-3-(5-ヒドロキシ-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-2-イル)ウレア(100 mg、0.34 mmol)、トリエチルアミン(41.4 mg、0.41 mmol、57μl)およびN-フェニル-ビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (133 mg、0.37 mmol)をDMF (1.5ml)中で撹拌した。反応混合物を室温で撹拌し、2.5時間後にLCMSは出発物質の完全な消費を示した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、得られた残渣をEtOAcおよび水の間で分配した。層を分離し、水性部分をDCMで抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥 (MgSO4) し、濃縮して粗製の残渣225 mg (100％)を得、それを次の工程で直接用いた。
(E)-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(72)：
無水DMF (3.5ml)中の(E)-2-(3-エチルウレイド)-7-((メトキシイミノ)メチル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート(225 mg、0.34 mmol)、ビス(ネオペンチル)グリコレートジボロン(180 mg、0.8 mmol)および酢酸カリウム(100 mg、1.02 mmol)の 撹拌溶液をN2で15分間パージした。1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(II) (30 mg、0.034 mmol)を加え、反応容器を封管し、80℃で2時間加熱した。反応混合物を周囲温度に冷却し、1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸(120 mg、0.4 mmol)続いて炭酸セシウム水溶液(3.7M 0.5 ml、0.343 mmol)で処理した。反応混合物をN2で5分間でパージし、1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウムクロリド(II) (30 mg、0.034 mmol)で処理し、封管し、80℃で2時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、分取用HPLCにより精製して褐色の固体として化合物 72 (40 mg、LC-MSは97％純度を示した) (24％)を得た。
1H NMR (CH3OH-d4)：δ8.67 (2 H, s), 8.40 (1 H, s), 7.86 (1 H, d, J = 1.66 Hz), 7.53 (1 H, d, J = 1.67 Hz), 4.42 (2 H, dt, J = 13.74, 4.26 Hz), 4.11 (3 H, s), 3.45-3.32 (2 H, m), 2.21 (2 H, dt, J = 13.45, 3.31 Hz), 1.49 (2 H, ddd, J = 13.45, 10.71, 4.04 Hz), 1.30 (3 H, s), 1.26 (3 H, t, J = 7.28 Hz). MS：498 [M+H]+
次の以下の化合物を同様に製造した。
化合物 87：
1-｛5-[7-シクロプロピル-2-(3-エチル-ウレイド)-ベンゾチアゾール-5-イル]-ピリミジン-2-イル｝-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(別名 1-[5-[7-シクロプロピル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(137 mg、0.25 mmol)、カリウム シクロプロピルトリフルオロボレート(666 mg、4.5 mmol)、K3PO4 (1.75 g、8.25 mmol)およびPd(dppf)Cl2.DCM (20 mol％)を、3：1のトルエン/水(10 mL)中の不均一混合物として懸濁した。不溶物の溶解を補助するためにこの反応混合物を一時的に超音波処理し、120℃で30分間マイクロウエーブ照射し、その後出発物質の定量的な消費がLCMS分析により見出された(m/z 509 [M+H]+。有機相を分離し、乾燥 (MgSO4) し、真空中で濃縮して橙黄色の不定形固体を得た。これをMeCNで摩砕し、真空濾過で捕集してベージュ色の固体65 mgを得た。これを超音波処理して3：1の EtOH：1M NaOHに溶かし、マイクロウエーブ反応器中100℃で30分間照射した。反応混合物を水(10 mL)で希釈し、揮発性成分を真空中で除去し、生じた水相をEtOAc (2×10 mL)で洗浄した。アルカリ性の水相を1M HClで酸性化(pH〜2)し、EtOAc (3×20 mL)で抽出し、有機フラクションを合わせて飽和塩水(60 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、逆相クロマトグラフィー(SNAP 12g、25％〜90％ H2O/MeCN)により精製して凍結乾燥後に化合物87 29 mg (HPLC純度97％、2工程を通して31％収率)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ8.55 (s, 2H), 7.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.22 - 4.08 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.48 - 3.36 (m, 2H), 2.22 (s, 2H), 2.05 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 1.60 - 1.49 (m, 2H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (dd, J = 12.4, 5.2 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 0.84 (d, J = 4.8 Hz, 2H).
MS：481.1[M+H]+.
化合物 88：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[7-(1-エトキシビニル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(1 g、1.82 mmol)およびトリブチル-(1-エトキシ-ビニル)-スタンナン(1.31 g、3.64 mmol)をDMF (20 mL)に溶かし、20 分間溶液を通してN2をバブリングすることにより混合物を脱酸素した。Pd(PPh3)4 (210 mg、0.18 mmol)を加え、反応混合物を、N2雰囲気下に100℃に4時間加熱し、終点時にLCMSはビニルエーテルの完全な形成を示した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、次いでEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。
エチル 1-[5-[7-アセチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-(1-エトキシビニル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレートをTHF (24 mL)および水(6 mL)に溶かした。スルホン酸樹脂MP (200 mg、3.2 mmol/g)を加え、反応混合物を室温で1時間撹拌し、その反応時間後LCMSがケトンへの完全な変換を示した。反応混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して固体を得、それをEt2Oで摩砕し、黄色の固体として所望の生成物(600 mg、2工程を通して収率64％)を得た。
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
O-メチル ヒドロキシルアミン 塩酸塩(64 mg、0.784 mmol)を、DMF (5 mL)中のエチル 1-[5-[7-アセチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(200 mg、0.39 mmol)に加えた。反応混合物を60℃に4時間加熱し、その反応時間後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗生成物を次の工程で用いた。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (88)：
t-BuOK (124 mg、1.11 mmol)を、エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレートのDMSO (4 mL)溶液に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その反応時間後LCMSが酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過し、固体微粒子を除去して分取HPLCにより精製し、白色の固体として化合物 88 (76 mg、2工程を通して収率40％)を得た。
1H NMR (DMSO- d6)：δ10.89 (1 H, s), 8.85 (2 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 1.62 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 1.69 Hz), 7.16 (1 H, t, J = 5.50 Hz), 4.32 (2 H, dt, J = 13.67, 4.40 Hz), 4.09 (3 H, s), 3.38 (2 H, ddd, J = 13.49, 10.48, 3.40 Hz), 3.23 (2 H, p, J = 6.71 Hz), 2.42 (3 H, s), 2.05 (2 H, dt, J = 13.34, 3.66 Hz), 1.41 (2 H, ddd, J = 13.34, 10.04, 3.92 Hz), 1.21 (3 H, s), 1.14 (3 H, t, J = 7.15 Hz).
MS：512 [M+H]+.
次の化合物を同様に製造した。
化合物 97：
1-[5-[7-(エチルカルバモイル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
3-(ベンゾイルカルバモチオイルアミノ)-5-メトキシ安息香酸：
ベンゾイルイソチオシアネート(169μl、1.25 mmol)を、3-アミノ-5-メトキシ安息香酸 (0.2 g、1.19 mmol)のアセトン(10 mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌し、10分後にたくさんの沈殿物が形成した。LCMSは出発物質の完全な変換を示した。 溶媒を真空中で除去し、粗物質をイソヘキサンで摩砕し、減圧下に乾燥し、次の工程で直接使用した。
3-(カルバモチオイルアミノ)-5-メトキシ安息香酸：
ナトリウムメトキシド(4.76 mL、2.38 mmol、0.5 Mメタノール 溶液)を、工程1からの3-(ベンゾイルカルバモチオイルアミノ)-5-メトキシ安息香酸のMeOH (4 mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSは出発物質の完全な変換を示した。溶媒を真空中で除去し、粗製物を水およびDCMの間で分配し、有機層を分離し、水層を濃HClでpH 5に酸性化し、たくさんの沈殿物を得た。沈殿物をEtOAc中に抽出し、次いで 塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空中で濃縮した。灰白色の固体として生成物248 mgを収率92％で得た。
2-アミノ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸：
臭素(56μl、1.09 mmol)を、3-(カルバモチオニルアミノ)-5-メトキシ安息香酸(248 mg、1.09 mmol)のクロロホルム(7 mL)懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で撹拌し、生じた固体物質のたくさんの細粒をスパーテルで微粉化した。クロロホルムをピペットで除き、残った固体をジクロロメタンで摩砕し、淡黄色の固体として生成物200 mgを収率81％で得た。
2-アミノ-N-エチル-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミド：
エチルアミン (2 mL、4.02 mmol、2Mメタノール溶液)を、2-アミノ-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボン酸 (300 mg、1.34 mmol)、ジイソプロピルエチルアミン (0.93 mL、5.36 mmol)およびHATU (560 mg、1.47 mmol)のDMF (6 mL)溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSは生成物への完全な変換を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空中で濃縮した。この粗物質をDCMでの摩砕により精製し、灰白色の固体として生成物178 mgを収率53％で得た。
N-エチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミド：
エチルイソシアネート(0.87 mL、10.9 mmol)を、ジオキサン (12 mL)中の2-アミノ-N-エチル-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキサミド(549 mg、2.18 mmol)および二酢酸ジブチルすず (4滴、触媒量)の懸濁液に加えた。反応混合物を60℃に 8時間加熱し、その後LCMSは所望の生成物への完全な変換を示した。反応溶媒を真空中で除去し、粗物質を次の工程で直接使用した。
N-エチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキシアミド：
三臭化ホウ素(8.72 mL、8.72 mmol、4M DCM溶液)を、ジクロロメタン(10 mL)中のN-エチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキサミド懸濁液に加えた。反応混合物を周囲温度で 終夜撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、飽和の炭酸水素ナトリウム水溶液および塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過して真空中で濃縮した。この粗物質を、DCM：MeOH 95：5を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体として、生成物212 mgを収率31％で得た。
[7-(エチルカルバモイル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル] トリフルオロメタンスルホネート：
N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド) (270 mg、0.757 mmol)を、N-エチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-7-カルボキサミド(212 mg、0.688 mmol)およびトリエチルアミン(0.115 mL、0.826 mmol)のDMF (4mL) 溶液に加えた。反応混合物を周囲温度で6時間撹拌し、その反応時間後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水および塩水で洗浄し、次いで乾燥 (MgSO4) し、濾過して真空中で濃縮した。この生成物を精製せずに次の工程で使用した。
エチル 1-[5-[7-(エチルカルバモイル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
[7-(エチルカルバモイル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル] トリフルオロメタンスルホネート (150 mg、0.344 mmol)、ビス-(ネオペンチル グリコレート)ジボロン(155 mg、0.688 mmol)および酢酸カリウム(100 mg、0.89 mmol)を、カイマックスチューブ(Kymax tube)中に秤量した。DMF (4 mL)を加え、N2を15 分間通してバブリングすることにより混合物を脱気した。Pd(dppf)Cl2 (28 mg、0.0344mmol)を加えて反応混合物を封管し、80℃で3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは完全なボロネート形成を示した。反応混合物を周囲温度に冷却させ、次いで、1-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(169 mg、0.516 mmol)、炭酸セシウム溶液(185μl、0.688 mmol、3.7M水溶液)およびPd(dppf)Cl2 (28 mg、0.0344 mmol)を加え、反応混合物を封管し、90℃に3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過して溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質を、DCM：MeOH 96：4を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。淡褐色の固体として生成物78 mgを収率42％で得た。
1-[5-[7-(エチルカルバモイル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (97)：
カリウムtert-ブトキシド(67 mg、0.59 mmol)を、エチル 1-[5-[7-(エチルカルバモイル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(78 mg、0.147mmol)のDMSO (1.5 mL)溶液に加えた。混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSは酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過して固体微粒子を除去し、分取HPLCにより精製した。白色の固体として、化合物97 44 mgを収率75％で得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.86 (1 H, s), 8.88 (2 H, s), 8.82 (1 H, t, J = 5.47 Hz), 8.12 (1 H, d, J = 1.57 Hz), 8.05 (1 H, d, J = 1.45 Hz), 7.14 (1 H, t, J = 5.61 Hz), 4.32 (2 H, dt, J = 13.66, 4.46 Hz), 3.24 (5 H, p, J = 6.88 Hz), 3.20-3.27(2H, m), 2.06 (2 H, dt, J = 13.52, 3.72 Hz), 1.41 (2 H, ddd, J = 13.42, 10.06, 3.89 Hz), 1.24 (1 H, s), 1.22 (3 H, t, J = 3.29 Hz), 1.21 (3H, s), 1.14 (3 H, t, J = 7.17 Hz).
MS：512 [M+H]+.
化合物 159：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(モルホリン-4-カルボニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸を同様に製造した。
LCMS [M+H]+ 554.
化合物 114：
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-モルホリノ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
1-[5-[7-ホウ素化(borono)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸(100 mg)をDCM 5 mlに入れ、酢酸銅47 mg、トリエチルアミン122 mg、モレキュラーシーブス4A(粉末状)およびモルホリン17 mgを加え、混合物を室温で週末にかけて撹拌した。LCMSは、かなりの所望の生成物が形成され、7-H不純物が近接して続くことを示した。混合物を濾過し、溶媒を真空中で除去して暗色のゴム状物質を得、それをフェニルヘキシルカラムを用い、65-75％ACNで溶出する分取HPLCにより精製し、灰白色の固体として、化合物114(8 mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.52 (s, 2H), 7.38 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.50-4.42 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 4H), 3.35-3.29 (m, 4H), 3.21-3.17 (m, 4H), 2.22-2.14 (m, 2H), 1.61-1.54 (m, 2H), 1.45-1.35 (m, 2H), 1.19 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：540.13 [M+H]+.
この反応において、化合物113も単離された。
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
1H NMR (CDCl3) δ8.55 (s, 2H), 7.76 (d, J = 8.3Hz, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.32 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.53-4.45 (m, 2H), 3.38-3.31 (m, 2H), 3.21 (t, J = 12Hz, 2H), 2.21 (d, J = 12 Hz, 2H), 1.65-1.56 (m, 2H), 1.48-1.38 (m, 2H), 1.24-1.18 (m, 3H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 3H).
MS：455.07 [M+H]+.
化合物 116：
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
1-[5-ベンジルオキシ-7-(1-エトキシビニル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレア：
1-(5-ベンジルオキシ-7-ブロモ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア (1 g、2.46 mmol) およびトリブチル-(1-エトキシ-ビニル)-スタンナン(1.77 g、4.92 mmol)をDMF (30 mL)に溶かし、溶液を通すN2のバブリングにより混合物を20 分間脱酸素した。Pd(PPh3)4 (284 mg、0.246 mmol)を加え、N2雰囲気下に反応混合物を100 ℃に4時間加熱し、終点時にLCMSはビニルエーテルの完全な形成を示した。この反応混合物を減圧下に濃縮し、EtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。
1-(7-アセチル-5-ベンジルオキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア：
1-[5-ベンジルオキシ-7-(1-エトキシビニル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレアをTHF (24 mL)に溶かし、2M 塩酸水溶液(2 mL)を加え、反応混合物を室温で4時間撹拌し、その反応時間後LCMSがケトンへの完全な変換を示した。反応溶媒を真空中で除去して所望の化合物 (650 mg、70％収率)を得た。
1-[5-ベンジルオキシ-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレア：
O-メチル ヒドロキシルアミン 塩酸塩(289 mg、3.46 mmol)を、DMF (7 mL)中の1-(7-アセチル-5-ベンジルオキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア (650 mg、1.73 mmol)に加えた。反応混合物を60℃に2時間加熱し、その後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、溶媒を真空中で除去して灰白色の固体の所望の化合物550 mgを78％収率で得た。
1-エチル-3-[5-ヒドロキシ-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ウレア：
メタンスルホン酸(6.5 mL)のDCM (32 mL)溶液を1-[5-ベンジルオキシ-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチル-ウレア(718 mg、1.8 mmol)に加え、反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、その後LCMSが所望の生成物への完全な変換を示した。この反応混合物をDCMで希釈し、水洗し、水層を飽和Na2CO3水溶液で中和し、EtOAcで抽出した。有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、溶媒を真空中で除去した。得られた粗物質を、MeOH：DCM 3：97を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体として所望の化合物300 mgを54％収率で得た。
[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル] トリフルオロメタンスルホネート：
N-フェニルビス(トリフルオロメタンスルホンイミド(383 mg、1.07 mmol)を、1-エチル-3-[5-ヒドロキシ-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]ウレア(300 mg、0.97 mmol)およびトリエチルアミン(162μl、1.16 mmol)のDMF (5 mL)溶液に加えた。この反応混合物を周囲温度で18時間撹拌し、次いでEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、溶媒を真空中で除去して灰白色の固体として、所望の化合物220 mgを50％収率で得た。
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル] トリフルオロメタンスルホネート(220 mg、0.5 mmol)、ビス-(ネオペンチル グリコレート)ジボロン(226 mg、1 mmol)および酢酸カリウム(147 mg、1.5 mmol)をカイマックスチューブ内に秤量した。DMF (4 mL)を加え、N2を通してバブリングすることにより混合物を15分間脱気した。Pd(dppf)Cl2 (26 mg、0.05 mmol)を加え、反応混合物を封管し、80℃に3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは完全なボロネート形成を示した。この反応混合物を周囲温度に冷却し、次いで2分割して反応チューブ内に入れた。そのチューブの1つに1-(5-ブロモ-ピリミジン-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸 エチルエステル(103 mg、0.3 mmol)、炭酸セシウム溶液(170μl、0.63 mmol、3.7M水溶液)およびPd(dppf)Cl2 (13 mg、0.025 mmol)を加え、反応混合物を封管し、90℃に3時間加熱し、その反応終了時にLCMSは所望の生成物形成を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過して溶媒を真空中で除去した。 得られた粗物質を、ガソリン-EtOAc 0〜100％の濃度勾配を溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、灰白色の固体として所望の化合物87 mgを32％収率で得た。
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 (116)：
カリウム t-ブトキシド(71 mg、0.63 mmol)を、エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(87 mg、0.16 mmol)のDMSO (1.5 mL)溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌した後、LCMSが酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過し、固体微粒子を除去し、分取HPLCにより精製して白色の固体として化合物 116の27 mgを25％収率で得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ12.49 (1 H, s), 10.66 (1 H, s), 8.85 (2 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 1.58 Hz), 7.76 (1 H, d, J = 1.64 Hz), 6.94 (1 H, t, J = 5.58 Hz), 4.49 (2 H, dt, J = 13.57, 3.98 Hz), 4.10 (3 H, s), 3.30-3.15 (4 H, m), 2.42 (3 H, s), 2.10 (2 H, dt, J = 13.97, 2.91 Hz), 1.57 (2 H, q, J = 7.49 Hz), 1.38 (2 H, ddd, J = 13.34, 11.14, 4.02 Hz), 1.14 (3 H, t, J = 7.17 Hz), 0.85 (3 H, t, J = 7.43 Hz).
MS：526 [M+H]+.
化合物 128：
4-アミノ-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
1-ベンジル 4-メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート：
1-((ベンジルオキシ)カルボニル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸 (0.50 g、1.32 mmol)の氷冷したACN (15 mL) 溶液に、Cs2CO3 (0.52 g、1.59 mmol)を加え、得られた反応混合物を同温度で10分間撹拌し、続いてMeI (0.4 mL、4.2 mmol)を加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、混合物をセライトに通し、溶媒を減圧下に蒸発させて白色の固体の化合物(0.52 g、96％収率)を得た。
MS：393.31 [M+H]+.
メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート：
1-ベンジル 4-メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(0.50 g、1.27 mmol)のMeOH (10 mL)溶液にパラジウム炭素(0.05 g、10％)を室温で加え、反応混合物を水素雰囲気下(大気圧)、室温で16時間撹拌した。(TLCによる)終了後、残渣をセライトに通し、溶媒を減圧下に蒸発させ、白色の固体の化合物(0.32 g、98％収率)を得た。
MS：259.22 [M+H]+.
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート：
メチル 4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.11 g、0.42 mmol)のEtOH (5 mL)溶液に5-ブロモ-2-クロロピリミジン(0.09 g、0.46 mmol)を室温で加え、反応混合物を70℃までで1時間加熱した。(TLCによる)終了後、溶媒を蒸発させ、粗製の残渣を20％ EtOAc：ヘキサン を用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物(0.09 g、52％収率)を得た。
MS：415.17 [M+H]+.
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸：
メチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.157 g、0.38 mmol)の氷冷したTHF溶液に水性LiOH (0.08 g、1.89 mmol (H2Oの最小限の量に溶かした))を加えた。生じた混合物を65℃までで5〜6時間加熱した。(TLCによる)終了後、溶媒を濃縮し、水10 mLを加え、水層をEtOAc (2×50 mL)で洗浄、有機層を廃棄した。水層をpH 4〜5に調整し、次いで熱いEtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物(0.15 g、99％収率)を得た。
MS：401.16 [M+H]+.
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸：
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)ピペリジン-4-カルボン酸(0.15 g、0.38 mmol)のDMF (5.0 mL)溶液に2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イルボロン酸(0.26 g、0.75 mmol)およびK3PO4 (0.12 g、0.57 mmol)の水溶液を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(II) (0.026 g、0.038 mmol)を加えた。反応混合物を再び10〜15分間脱気し、次いで80℃までで2時間加熱した。(TLCによる)反応終了後、混合物を氷冷した水100 mL中に注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣をMeOH：DCM：NH3 6：92：2の割合で用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体を得、最終的にエーテルで摩砕した(0.02 g、9％収率)。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.83 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 3.19 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.88 (br s, 1H), 7.43 (br,s, 1H), 7.96 (m, 2H), 8.01 (s, 1H), 8.19 (m, 1H), 8.49 (m, 1H), 8.81 (m, 1H), 8.92 (s, 2H)および10.54 (br s, 1H).
MS：618.99 [M+H]+.
4-アミノ-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 塩酸塩(128)：
4-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸(0.02 g、0.03 mmol)の氷冷した1,4-ジオキサン(2.0 mL)溶液にHCl-ジオキサン(4.0 M、1.0 mL)溶液を加え、反応混合物を室温で30分間撹拌放置した。(TLCによる)終了後、溶媒を蒸発させ茶色がかった固体物質を得、最終的にエーテルで摩砕し、塩酸塩として化合物 128 (0.01 g)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.87 (m, 2H), 2.11 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.40 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 6.99 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.95 (br s, 2H), 8.25 (s, 1H), 8.49 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 2H), 8.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.97 (s, 1H)および10.65 (br s, 1H).
LCMS：519.30 [M+H]+
化合物 139：
4-アリル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-アリル-1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
1-(7-ブロモ-5-ヨードベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(0.55 g、1.29 mmol)およびエチル 4-アリル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.79 g、1.97 mmol)の1,4-ジオキサン：MeOH (30：20 mL)溶液に、リン酸カリウム(0.41 g、1.97 mmol)を室温で加え、N2パージにより混合物を15〜20分間脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.15 g、0.13 mmol)を加えた。反応混合物をさらに15〜20分間再度脱気し、次いで80℃までで5時間加熱した。 (TLCによる)反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (500 mL)で希釈してセライトに通した。濾液を蒸発させ、粗製の残渣を1.50％ MeOH：DCMを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物(0.20 g、27％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.21 (q, J=7.20, 2H), 4.17 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 5.72 (m, 1H) 6.74 (br s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.87 (s, 1H); 8.77 (s, 2H)および10.90 (br s, 1H).
エチル 4-アリル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
4-アリル-1-(5-(7-ブロモ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.45 g、0.78 mmol)のDMSO (5.0 mL)溶液にビス(ネオペンチルグリコレート)ジボロン(0.35 g、1.57 mmol)および酢酸カリウム(0.11 g、1.17 mmol)を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてジクロロ(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン)パラジウム(II) (0.057 g、0.078 mmol)を加えた。反応混合物を再び10〜15分間脱気し、次いで80℃までで2時間加熱した。反応完了後、混合物を室温に冷却し、続いて2-クロロピラジン(0.20 g、1.17 mmol)およびCs2CO3 (0.38 g、1.17 mmol (最小限の水に溶かした))の水溶液を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.09 g、0.078 mmol)を加えた。反応混合物を10〜15分間脱気し、次いで80℃までで16時間加熱した。反応完了後、混合物を氷冷した水100 mL中に注ぎ、EtOAc (3×150 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過して蒸発させた。粗製の残渣を1.50％ MeOH：DCMを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物(0.26 g、58％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 1.47 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.18 (m, 2H), 3.21 (q, J=7.20, 2H), 4.17 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.46 (m, 2H), 5.05 (m, 2H), 5.72 (m, 1H) 6.80 (br s, 1H), 8.04 (s, 1H), 8.40 (s, 1H); 8.69 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.77 (s, 1H)および10.64 (br s, 1H).
4-アリル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸：
エチル 4-アリル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピラジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.26 g、0.45 mmol)の氷冷したDMSO (2.0 mL)溶液にカリウム tert-ブトキシド(0.25 g、2.25 mmol)を加えた。生じた混合物を室温で2時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水(10 mL)を加え、続いてEtOAc (2×50 mL)で抽出した。有機層を廃棄し、水層をpH 4〜5に調整し、次いで熱いEtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕してベージュ色の固体として化合物 139 (0.13 g、53％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.05 (m, 2H), 2.29 (m, 2H), 3.17-3.22 (m, 4H), 4.43 (m, 2H), 5.07 (m, 2H), 5.71 (m, 1H), 6.90 (br s, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.69 (d, J= 2.80 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 9.77 (s, 1H), 10.71 (br s, 1H)および12.69 (br s, 1H).
MS：545.26 [M+H]+.
化合物 142：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート 塩酸塩(0.1 g、0.44 mmol)のDMA (5.0 mL)溶液にDIPEA (0.25 mL、1.46 mmol)を室温で加え、混合物を室温で10分間撹拌し、続いて1-(5-(2-クロロピリミジン-5-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチルウレア (0.12 g、0.29 mmol)を加えた。反応混合物を80℃までで16時間加熱し、(TLCによる)完了後、混合物を氷冷水50 mL中に注ぎEtOAc (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥 (Na2SO4) し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を1.50％ MeOH：DCMを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製して灰白色の固体(0.09 g、51％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.15 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.20 (t, J= 6.80 Hz, 3H), 1.45 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 2.54 (m, 2H), 3.21 (q, J=7.20, 2H), 4.15 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.32 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.47 (m, 1H), 8.80 (m, 1H), 8.92 (s, 2H)および10.56 (br s, 1H).
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボン酸：
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.05 g、0.08 mmol)の氷冷したDMSO (2.0 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド (0.046 g、0.41 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水(10 mL)を加え、続いてEtOAc (2×50 mL)で抽出して有機層を廃棄した。水層をpH 4〜5に調整し、次いで熱いEtOAc (3×75 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕して灰白色の固体として化合物 142 (0.04 g、84％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.65 (m, 2H), 2.31 (m, 2H), 3.01 (m, 2H), 3.20 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 4.75 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H, D2O交換可能), 7.43 (m, 1H), 7.99 (m, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.48 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 8.80 (d, J= 3.60 Hz, 1H), 8.92 (s, 2H), 10.57 (br s, 1H, D2O交換可能)および14.06 (br s, 1H, D2O交換可能).
MS：572.10 [M+H]+.
次の化合物を、それらのそれぞれの前駆体から同様に製造した。
化合物 144：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(3-メチルイミダゾール-4-イル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(3-メチルイミダゾール-4-イル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(150 mg、0.27 mmol)、ヨウ化銅(I) (5 mg、0.027 mmol)および5-エチニル-1-メチル-1H-イミダゾール(56μl、0.54 mmol)をトリエチルアミン(2 mL)およびDMF (1 mL)に溶かし、溶液を通すN2バブリングにより混合物を20 分間脱酸素した。Pd(PPh3)2Cl2 (19 mg、0.027 mmol)を加え、反応混合物をN2雰囲気下に80℃に4時間加熱し、反応終了時にLCMSは生成物の形成を示した。反応混合物をEtOAcで希釈し、水次いで塩水で洗浄し、有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、溶媒を真空中で除去して所望の化合物を得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(3-メチルイミダゾール-4-イル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (144)：
カリウム t-ブトキシド(150 mg、1.35 mmol)を、エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(3-メチルイミダゾール-4-イル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレートのDMSO (1.5 mL)溶液に加えた。混合物を室温で2時間撹拌し、その反応後LCMSは酸への完全な変換を示した。混合物を綿栓濾過し、固体微粒子を除去し、分取HPLCにより精製し、白色の固体として化合物 144の43 mgを2工程29％収率で得た。
1H NMRδ(ppm) (DMSO-d6)：8.81 (2 H, s), 7.95 (1 H, d, J = 1.55 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.73 (1 H, d, J = 1.56 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.27 (1 H, t, J = 5.58 Hz), 4.32 (2 H, dt, J = 13.70, 4.46 Hz), 3.83 (3 H, s), 3.37 (2 H, ddd, J = 14.10, 10.43, 4.06 Hz), 3.23 (2 H, p, J = 6.90 Hz), 2.06 (2 H, dt, J = 13.39, 3.62 Hz), 1.41 (2 H, ddd, J = 13.36, 10.05, 3.86 Hz), 1.21 (3 H, s), 1.13 (3 H, t, J = 7.15 Hz).
MS：545 [M+H]+.
次の化合物を同様に製造した。
化合物 145
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(5-(7-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イルカルバモイル)-2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-(7-ブロモ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(200 mg、0.37 mmol)および2-アミノチアゾール(111 mg、1.11 mmol)をDMF (3 ml)中で撹拌しトリエチルアミン(3 ml)を加えた。一酸化炭素を混合物を通して10分間バブルした。キサントホス(86.3 mg、0.15 mmol)および酢酸パラジウム(II) (18 mg、0.08 mmol)を加え、反応混合物を一酸化炭素でパージし、封管し、次いで90℃に18時間加熱した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去した。得られた残渣を水で摩砕し、生じた固体を沈殿させ、それを濾過により単離し、真空オーブン中で乾燥後に標的物質(185 mg、LC-MSにより純度80％) (86％)を得た。この物質を、さらに精製せずに次の工程で直接用いた。
1-(5-(7-(4,5-ジヒドロチアゾール-2-イルカルバモイル)-2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (145)：
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(チアゾール-2-カルボニル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(185 mg、0.31 mmol)を、撹拌しながらDMSO (2 ml)に溶かし、カリウム t-ブトキシド(174 mg、1.56 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物 145 (7 mg、HPLCにより95％純度) (4％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ9.00-8.95 (2 H, m), 8.63 (1 H, s), 8.19 (1 H, s), 7.65 (1 H, d, J = 3.59 Hz), 7.37 (1 H, d, J = 3.57 Hz), 6.93 (1 H, t, J = 5.58 Hz), 4.34 (2 H, dt, J = 13.73, 4.50 Hz), 3.41 (2 H, dd, J = 11.79, 3.40 Hz), 3.25 (2 H, p, J = 6.76 Hz), 2.06 (2 H, dt, J = 13.53, 3.67 Hz), 1.44 (2 H, ddd, J = 13.50, 9.94, 4.01 Hz), 1.23 (3 H, s), 1.15 (3 H, t, J = 7.18 Hz).
MS：567 [ M+H]+.
化合物 91
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[エチル(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸を同様に製造した：
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.80 (2 H, s), 7.96 (1 H, d, J = 1.61 Hz), 7.51 (1 H, s), 7.17 (1 H, t, J = 5.70 Hz), 4.31 (2 H, dt, J = 13.72, 4.50 Hz), 3.37 (2 H, ddd, J = 14.36, 9.75, 4.17 Hz), 3.22 (2 H, p, J = 6.87 Hz), 3.03 (3 H, s), 2.05 (2 H, dt, J = 13.49, 3.73 Hz), 1.40 (2 H, ddd, J = 13.38, 10.04, 4.01 Hz), 1.21 (3 H, s), 1.13 (3 H, t, J = 7.17 Hz).
MS：526[M+H]+.
化合物 146：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(ピリミジン-2-カルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(ピリミジン-2-カルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-アミノ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(159 mg、0.27 mmol)、ピリミジン-2-カルボン酸(64.2 mg、0.52 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(271 mg、2.1 mmol)をDMF (5 mL)に溶かした。反応混合物をN2でパージし、次いでHATU (197 mg、0.5 2mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。DMFを減圧下に除去し、得られた残渣を水で希釈し、EtOAcで抽出した。後処理間に沈殿した固体を濾取し、真空オーブン中で乾燥し、粗生成物(100 mg、66％収率)を得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(ピリミジン-2-カルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (146)：
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(ピリミジン-2-カルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(100 mg、0.17 mmol)を、撹拌しながらDMSO (0.5 mL)に溶かし、カリウム t-ブトキシド(40 mg、0.35 mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物 146 (5 mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ11.01 (1 H, s), 9.12 (2 H, d, J = 4.86 Hz), 8.77 (2 H, s), 7.83 (1 H, d, J = 4.75 Hz), 7.82 (1 H, t, J = 1.44 Hz), 7.67 (1 H, d, J = 1.66 Hz), 7.01 (1 H, s), 4.32 (2 H, d, J = 13.32 Hz), 3.22 (2 H, p, J = 7.59 Hz), 2.05 (2 H, dd, J = 13.04, 4.48 Hz), 1.42 (2 H, t, J = 11.27 Hz), 1.22 (3 H, s), 1.13 (3 H, dd, J = 7.16, 7.16 Hz).
MS：562 [M+H]+.
化合物 147
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メチルアミノメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(140 mg、0.28 mmol)を、スターラーを備えるマイクロウエーブ管内のメチルアミンの7M THF (8 mL)溶液中で撹拌した。この反応混合物を、撹拌しながらCEMマイクロウエーブエクスプローラー(CEM explorer microwave)中、80℃で1時間照射した。冷却後、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を無水MeOH (8 mL)中に溶かし、この反応混合物を塩化カルシウム乾燥管を備える丸底フラスコに移した。水素化ホウ素ナトリウム(43 mg、1.12 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。この後LCMSは所望の物質への70％変換を示した。この反応混合物を水(20 mL)で希釈し、EtOAc (3×20 mL)で抽出し、合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、減圧下に濃縮し、ガラス質の褐色/灰色の固体として粗生成物130 mg (91％収率)を得た。
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メチルアミノメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(130 mg、0.25 mmol)、N,N'-ジイソプロプルエチルアミン(3.69 mmol、477 mg、324μl)および2-クロロピリミジン(1.75 mmol、200 mg)を、スターラーを備えるマイクロウエーブ管内のイソプロパノール(2 mL)と合わせた。その管をN2でパージし、封管し、撹拌しながらCEMマイクロウエーブエクスプローラー内で110℃に1時間照射した。しかしながら、LCMSは出発物質だけが存在することを示し、反応混合物をイソプロパノール(4 mL)およびN,N'-ジイソプロピルエチルアミン(4.19 mmol、540 mg、400μl)で希釈し、次いでN2でパージし、封管し、次いで撹拌しながらCEMエクスプローラー内で110℃に1時間照射した。LCMSは対応するイソプロピルエステルおよび出発物質とともに所望の生成物への変換を示した。この反応混合物を冷却し、溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣をEtOAcおよび水の間で分配して層を分離した。水性部分をEtOAcで抽出し、合わせた有機性部分を乾燥 (MgSO4) し、濃縮して粗生成物 (160mg)を得た。この物質を石油エーテル中の0〜50％EtOAc次いでDCM中の0〜10％MeOHで溶出するフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製し、標的物質(40 mg、27％収率)を得た。
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (147)：
撹拌したエチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(40 mg、0.068 mmol)をDMSO (1 mL)に撹拌しながら溶かし、カリウム t-ブトキシド(31 mg、0.27 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で1時間撹拌し、その後反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物 174 (8 mg、21％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.74 (2 H, s), 8.00 (1 H, dd, J = 4.99, 1.80 Hz), 7.79 (1 H, s), 7.48 (1 H, s), 7.42 (1 H, ddd, J = 8.42, 7.00, 1.94 Hz), 7.16 (2 H, t, J = 5.74 Hz), 6.59 (1 H, d, J = 8.41 Hz), 6.55 (1 H, ddd, J = 7.00, 5.02, 0.90 Hz), 4.70 (2 H, d, J = 5.58 Hz), 4.59 (2 H, dt, J = 13.29, 3.70 Hz), 3.20 (2 H, p, J = 6.82 Hz), 3.14 (2 H, t, J = 12.51 Hz), 1.92 (2 H, dd, J = 12.80, 3.92 Hz), 1.54 (2 H, q, J = 11.74 Hz), 1.12 (3 H, t, J = 7.16 Hz).
MS：562 [M+H]+.
化合物 149
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピコリンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
エチル 1-(5-(7-アミノ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-(7-ブロモ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(306 mg、0.56 mmol)、trans-(1R,2R)-N,N'-ビスメチル-1,2-シクロヘキサン(24 mg、0.17 mmol)、アジ化ナトリウム(73 mg、1.12 mmol)およびアスコルビン酸ナトリウム(6 mg、0.028 mmol)をDMSO-水1：1 (3 ml)中で撹拌し、N2で脱気した。CuI (11 mg、0.0056 mmol)を加え、管をN2でパージし、封管して110℃に2時間加熱した。混合物が黒くなりガスの発生が観察された。この後LCMSは所望のアミンへの34％変換と出発物質が残っていることを示した。さらに全試薬を等量加え、反応混合物を110℃にさらに2時間加熱した。この後LCMSは所望の物質への75％変換を示した。溶媒を減圧下に除去し、得られた残渣を水で摩砕した。生じた固体を濾過により単離し、乾燥して粗生成物(250 mg、73％純度(LCMSによる)) (92％)を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピコリンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-(7-アミノ-2-(3-エチルウレイド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(119 mg、0.25 mmol)をピリジン(2 ml)に溶かし、次いで撹拌しながらピコリノイルクロリド 塩酸塩(58 mg、0.33 mmol)を加え、反応混合物を室温で18時間撹拌した。ピリジンを減圧下に除去し、残渣を水で摩砕した。得られた固体を濾取し、乾燥し、粗生成物100 mg (68％)を得た。この物質をさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピコリンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (149)：
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピコリンアミド)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(100 mg、0.17 mmol)を撹拌しながらDMSO (2 ml)に溶かし、カリウム t-ブトキシド(76 mg、0.68 mmol)を加えた。この反応混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、分取HPLCにより精製し、固体として化合物 149 (29 mg、LC-MSによる純度98％) (30％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.87 (1 H, s), 8.84 (1 H, d, J = 4.78 Hz), 8.78 (2 H, s), 8.25 (1 H, d, J = 7.82 Hz), 8.15 (1 H, td, J = 7.67, 1.67 Hz), 7.81 (1 H, s), 7.77 (1 H, dd, J = 7.65, 4.87 Hz), 7.73 (1 H, s), 6.86 (1 H, s), 4.32 (2 H, dt, J = 13.67, 4.43 Hz), 3.22 (2 H, p, J = 6.69 Hz), 2.05 (2 H, dt, J = 13.55, 3.74 Hz), 1.43 (2 H, ddd, J = 13.38, 9.93, 3.91 Hz), 1.22 (3 H, s), 1.13 (3 H, t, J = 7.15 Hz).
MS：561 [M+H]+.
化合物 152：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(6-メトキシ-2-ピリジル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-トリメチルシリルエチニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(3 g、5.47 mmol)のDMF (25 mL)溶液に、トリメチルシリルアセチレン(0.91 g、9.3 mmol)およびトリエチルアミン(4.6 mL、32.8 mmol)を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてCuI (0.1 g、0.54 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.38 g、0.54 mmol)を加えた。反応混合物を再度10〜15分間脱気し、次いで80℃までで4時間加熱した。 (TLCによる)反応終了後、混合物を氷冷した水100 mLに注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過して減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、30％ EtOAc：ヘキサンを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体化合物として生成物(2.4 g、77％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ0.29 (s, 9H), 1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.20 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.33 (q, J=7.20, 2H), 4.13 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 6.74 (br s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.90 (s, 1H); 8.76 (s, 2H)および10.86 (br s, 1H).
MS：565.26 [M+H] +.
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-エチニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-トリメチルシリルエチニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(1.1 g、1.94 mmol)の氷冷したEtOH (40 mL)溶液に粉末のKOH (0.24 g、4.21 mmol)を加え、混合物を室温で4時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、溶媒を減圧下に蒸発させ、水を加え、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機層を塩水および水で洗浄し、次いで無水Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下に蒸発させ、淡黄色の固体として生成物(0.8 g、83％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (m, 6H), 1.42 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.33 (q, J=7.20, 2H), 4.13 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); 8.78 (s, 2H)および10.86 (br s, 1H).
MS：493.12 [M+H]+.
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-エチニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸：
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-エチニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(1.1 g、2.23 mmol)の氷冷したDMSO (10 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(1.25 g、11.1 mmol)を加え、混合物を室温で1時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水(100 mL)を加え、続いてEtOAc (2×100 mL)で抽出し、次いで有機層を廃棄した。水層をpH4〜5に調整し、熱いEtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として所望の生成物(0.9 g、87％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.14 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.21 (s, 3H), 1.42 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.20 (m, 2H), 3.33 (q, J=7.20, 2H), 4.25 (m, 2H), 4.67 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.94 (s, 1H); 8.86 (s, 2H) ,10.78 (br s, 1H)および12.46 (br, s, 1H).
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(6-メトキシ-2-ピリジル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (152)：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-エチニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸(0.18 g、0.39 mmol)のDMF (5 mL)溶液に、2-ブロモ-6-メトキシピリジン(0.15 g、0.77 mmol)およびDIPEA (0.16 mL、1.16 mmol)を加えた。反応混合物塊をN2パージにより15分間脱気し、続いてCuI (0.015 g、0.077 mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.067 g、0.058 mmol)を加えた。反応混合物を再度10〜15分間脱気し、次いでマイクロウエーブ照射下に80℃までで30分間加熱した。次いで混合物を氷冷した水100 mLに注ぎ、EtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を30％ EtOAc：ヘキサンを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として化合物 152 (0.01 g、5％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.09 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.19 (s, 3H), 1.41 (m, 2H), 2.02 (m, 2H), 3.19 (m, 2H), 3.30 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 4.30 (m, 2H), 6.77 (br s, 1H), 6.93 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 7.20 Hz, 1H), 7.66-7.82 (m, 2H), 7.97 (s, 1H), 8.81 (s, 2H), 10.91 (br s, 1H)および12.46 (br s, 1H).
MS：572.05 [M+H]+.
次の化合物を同様に製造した。
化合物 158
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(モルホリノメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (138 mg、0.27 mmol)、カリウム (モルホリン-4-イル)メチル トリフルオロボレート(54 mg、0.27 mmol)、X-phos (13 mg、0.0265 mmol)および炭酸セシウム (0.26g、0.80mmol)を、N2で脱気したTHF-水(10：1)の混液中で撹拌した。酢酸パラジウム(II) (3 mg、0.0133 mmol)を加え、混合物をN2でパージし、封管し、90℃までで18時間加熱した。LCMSは所望の物質への3％ 変換を示した。更に2等量のボレート塩、X-phos 10 mol％および酢酸パラジウム 5 mol％を加え、混合物をN2でパージし、封管し、90℃までで18時間加熱した。LCMSは所望の物質への30％変換を示した。この反応混合物を冷却し、濾過し、次いで分取HPLCで精製して固体として化合物 158 (3.5 mg)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.81 (1 H, s), 8.76 (2 H, s), 7.79 (1 H, s), 7.39 (1 H, s), 7.09 (1 H, s), 4.31 (2 H, dt, J = 13.55, 4.31 Hz), 3.74 (2 H, s), 3.66 (4 H, t, J = 4.25 Hz), 3.23 (2 H, p, J = 6.75 Hz), 2.45 (4 H, t, J = 4.16 Hz), 2.05 (2 H, dt, J = 13.32, 3.59 Hz), 1.39 (2 H, dt, J = 12.77, 5.07 Hz), 1.20 (3 H, s), 1.13 (3 H, t, J = 7.17 Hz).
MS：540 [M+H]+.
化合物 161：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-4-フルオロ-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-5-イルピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
1-(5-ブロモ-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(中間体7) (0.095 g、0.24 mmol)のDMF (4.0 mL)溶液に、ボロネート エステル(0.18 g、0.48 mmol)およびK3PO4 (0.102 g、0.48 mmol)水溶液を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(II) (0.016 g、0.024 mmol)を加えた。反応混合物を再度10分間脱気し、次いで80℃までで2時間加熱した。(TLCによる)反応終了後、混合物を氷冷した水25 mL中に注ぎ、EtOAc (3×25 mL)で抽出し、合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を1.50％MeOH：DCMを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物を得、最終的にエーテルで摩砕した(0.070 g、55％収率)。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.10 (t, J=7.20 Hz, 3H), 1.20 (m, 6H), 1.45 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 3.20 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 4.16 (q, J= 6.80 Hz, 2H), 4.29 (m, 2H), 6.74 (br, s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.12 (d, J= 8.80 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.74 (s, 2H), 8.80 (d, J= 4.40 Hz, 1H)および10.88 (br s, 1H).
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (161)：
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-4-フルオロ-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-5-イルピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.060 g、0.10 mmol)の氷冷したDMSO (3.0 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.059 g、0.532 mmol)を加え、混合物を室温で20 分間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水 (10 mL)を加え、続いてEtOAc (3×25 mL)で抽出して有機層を廃棄した。水層をpH 4〜5に調整し、次いで熱いEtOAc (3×100 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として化合物 161 (0.050 g、88％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11 (t, J=7.20 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.01 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.30 (m, 2H), 6.75 (br, s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.97 (m, 1H), 8.11 (d, J= 6.40 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.73 (s, 2H), 8.80 (d, J= 4.40 Hz, 1H), 10.86 (br s, 1H)および12.50 (br s, 1H).
MS：536.37 [M+H]+.
化合物 162：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-4-(2-ピリジル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
1-(6-ブロモ-4-(ピリジン-2-イル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア：
1-(4,6-ジブロモチアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア(中間体8) (0.25 g、0.65 mmol)および2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(0.21 mL、0.65 mmol)のDMF (10 mL)溶液をN2で15分間パージし、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.075 g、0.065 mmol)を加えた。反応混合物を再度N2パージにより15分間脱気し、次いで80℃に16時間加熱した。溶媒を減圧下に蒸留し、水(25 mL)を加え、EtOAc (3×100 mL)で抽出した。合わせた有機物を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル(100〜200M、2.50％ MeOH-DCM)で精製し、所望の生成物を得、最終的にエーテルで摩砕した(0.10 g、40％)。位置化学はNOE実験により解明された。
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-4-(ピリジン-2-イル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
1-(6-ブロモ-4-(ピリジン-2-イル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-2-イル)-3-エチルウレア(0.075 g、0.20 mmol)のDMF-H2O (6：4 mL) 溶液に、ボロネート エステル(0.075 g、0.20 mmol)およびリン酸カリウム(0.085 g、0.40 mmol)を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてビス(トリフェニルホスフィン)パラジウムクロリド(II) (0.015 g、0.02 mmol)を加えた。反応混合物を再度N2パージにより15分間脱気し、次いで80℃までで16時間加熱した。この反応混合物を次いで減圧下に蒸留し、水(50 mL)を加え、EtOAc (3×50 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下に濃縮した。残渣をシリカゲル(60〜120 M、70％EtOAc-ヘキサン)で精製し、所望の生成物を得、最終的にエーテルで摩砕した(0.06 g、55％)。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.22 (m, 6H), 1.46 (m, 2H), 2.03 (m, 2H), 3.21 (m, 2H), 3.38 (m, 2H), 4.16 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 4.34 (m, 2H), 6.85 (br s, 1H), 7.56 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.78-8.84 (m, 2H), 9.26 (s, 2H)および10.93 (br s, 1H).
LCMS：547.18 [M+H]+
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-4-(ピリジン-2-イル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (162)：
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-4-(ピリジン-2-イル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル)ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.050 g、0.091 mmol)のDMSO (2.0 mL)溶液に、室温でカリウムtert-ブトキシド (0.052 g、0.45 mmol)を加え、混合物を室温で15〜20 分間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水 (25 mL)を加え、続いてEtOAc (3×50 mL)で抽出し、有機層を廃棄した。水層をpH4〜5に調整し、熱いEtOAc (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕して化合物 162 (0.030 g、64％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.10 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.44 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.37 (m, 2H), 4.35 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.53 (m, 1H), 8.05 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.80 (d, J= 8.40 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 4.40 Hz, 1H), 9.26 (s, 2H), 10.93 (br s, 1H)および12.45 (br s, 1H).
MS：519.28 [M+H]+.
次の化合物を同様に製造した：
化合物 190
7-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-メチル-3-オキソ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸
エチル 2-メチル-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート：
エチル 7-ブロモ-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.5 g、1.59 mmol)の1,4-ジオキサン(10 mL)溶液に、酢酸カリウム(0.23 g、2.38 mmol)およびビスピナコレートジボロン(0.6 g、2.38 mmol)を室温で加え、混合物をN2パージにより15〜20分間脱気し、続いてトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (0.082 g、0.08 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.053 gm、0.19 mmol)を加えた。この反応混合物をさらに15〜20分間脱気し、次いで80℃に3時間加熱した。(TLCによる)反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc 500 mLで希釈してセライトに通し、濾液を蒸発させ粗物質(0.4 g、70％)を得、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。MS：363.25 [M+H]+.
エチル 7-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート：
2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート(0.5 g、1.12 mmol)およびエチル 2-メチル-3-オキソ-7-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.4 g、1.12 mmol)の1,4-ジオキサン：MeOH (5：3 mL)溶液に、リン酸カリウム(0.36 g、1.68 mmol)を室温で加え、混合物をN2パージにより15〜20分間脱気し、続いてジクロロ(1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ) (フェロセン)パラジウム(II) (0.091 g、0.11 mmol)を加えた。この反応混合物をさらに15〜20分間脱気し、次いで80℃に5時間加熱した。(TLCによる)反応終了後、反応混合物を室温に冷却し、EtOAc (500 mL)で希釈し、セライトを通し、濾液を減圧下に濃縮し、粗製の残渣を溶離液2.3％ MeOH：DCMを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、灰白色の固体として所望の生成物(0.25 g、42％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.06-1.13 (m, 6H), 1.77 (s, 3H), 3.21 (q, J=7.20, 2H), 4.14 (m, 2H), 6.87 (br s, 1H), 7.45 (m, 1H), 7.97-8.03 (m, 2H), 8.09 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.55 (s, 2H), 8.80 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 10.62 (br s, 1H)および11.73 (br s, 1H).
MS：533.24 [M+H]+.
7-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-メチル-3-オキソ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸 (190)：
エチル 7-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)-2-メチル-3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボキシレート(0.10 g、0.19 mmol)の氷冷したTHF溶液に、LiOH (0.023 g、0.57 mmol (H2Oの最小限の量に溶かした))を加え、混合物を室温で3時間撹拌した。 (TLCによる)反応終了後、溶媒を濃縮して水10 mLを反応混合物に加えた。水層をEtOAc (2×50 mL)で洗浄して有機層を廃棄した。水層をpH4〜5に調整し、熱いEtOAc (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として化合物 190 (0.06 g、63％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.74 (s, 3H), 3.21 (m, 2H), 6.86 (br s, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.97-8.06 (m, 3H), 8.28 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.56 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.81 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 10.63 (br s, 1H)および11.57 (br s, 1H).
MS：505.29 [M+H]+.
次の化合物を、一般的な方法を用いおよび/または明細書中に記載の実施例と同様に製造した。
化合物 193：
1-[5-[7-カルバモイル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-メトキシイミノメチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(619 mg、1.147 mmol) 100を、MeOH (9 mL)およびNaOH (水性) (1M、9 mL)中で懸濁し、マイクロウエーブ容器中で封管し、85℃で1時間照射し、続いて通常に65℃で終夜加熱した。反応混合物を水(40 mL)で希釈し、EtOAc (1×50 mL)で洗浄した。HCl(水性) (1M、pH 2)を用いる水相の酸性化およびEtOAc (3×60 mL)を用いる逆抽出は、ろう状の固体を生じ、それを逆相クロマトグラフィー(5〜100％ H2O/MeCN)に直接付し、アルドオキシムへの副生成物として化合物193の25 mg (5％収率)を得た。
1H NMR (DMSO-d6) δ8.84 (s, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.87 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.46 (dd, J = 9.9, 3.6 Hz, 2H), 3.18 (qd, J = 13.2, 4.8 Hz, 4H), 2.06 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.54 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.35 (td, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：498.2 [M+H]+.
化合物 199：
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
中圧反応容器に以下の試薬および溶媒を充填した：DMF (35 mL)中のエチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(2.54 g、4.52 mmol)、酢酸パラジウム (102 mg、0.452 mmol)、Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (200 mg、0.2 mmol)、3-ジフェニルホスファニルプロピル(ジフェニル)ホスファン(200 mg、0.5 mmol)、トリエチルシラン(2.3 mL、14 mmol)、トリエチルアミン(1.3 mL、9.05 mmol)。混合物を一酸化炭素で100 psiに加圧し、75℃で終夜加熱した。反応混合物を濾紙(0.4μｍ)を通して濾過し、DMFの大部分を真空中で除去した。粗製の混合物をDCM (100 mL)との間で分配し、水(100 mL)次いで飽和塩水(100 mL)で洗浄し、MgSO4での乾燥および揮発性物質の除去により、暗赤色のシロップを得た。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(グレース(Grace) 80g、0〜10％ DCM/MeOH)に付し、黄色の固体として生成物1.85 g (80％収率)を得た。
1HNMR (CDCl3) δ10.20 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.65 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 8.11 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 4.58 (dt, J = 13.7, 3.4 Hz, 2H), 4.23 (qd, J = 7.1, 3.4 Hz, 2H), 3.57 - 3.41 (m, 2H), 3.28 - 3.10 (m, 2H), 2.26 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.61 (dt, J = 7.5, 5.7 Hz, 4H), 1.52 - 1.39 (m, 2H), 1.31 (td, J = 7.2, 3.6 Hz, 6H), 0.91 - 0.84 (m, 3H).
MS：511.0 [M+H]+.
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸：
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(1.75 g、3.43 mmol)をTHF (60 mL)およびMeOH (125 mL)に溶かし、KOH の水溶液(125 mL; 1 mol/L)を導入し、終夜還流した。この後、混合物を水(150 mL)で希釈し、Et2O/EtOAc (1：1、100 mL)で洗浄し、水性残渣をpH 1 (3M HCl)に酸性化し、EtOAc (3×100 mL)で逆抽出した。有機フラクションを合わせ、乾燥 (MgSO4) し、真空中で濃縮し、シリカゲル(0-10％ DCM/MeOH)フラッシュクロマトグラフィー後に淡黄色の固体として生成物1.05 g (64％収率)を得た。
1HNMR (CDCl3)：δ10.16 (s, 1H), 8.56 (d, J = 20.7 Hz, 2H), 7.95 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 13.9 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.26 - 3.15 (m, 2H), 2.20 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：483.1 [M+H]+.
化合物 202
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(中間体9) (2.58 g、4.28 mmol)をDMF (50 mL)に溶かした。トリエチルアミン(1.19 mL、8.56 mmol)、1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(200 mg、0.4 mmol)、トリエチルシラン(2.05 mL、12.8 mmol)、Pd(OAc)2 (100 mg、0.4 mmol)およびPd(dppf)Cl2.DCM (200 mg、0.2 mmol)を加え、混合物を一酸化炭素(160 psi)雰囲気下、75℃で32時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮乾固して固体残渣を、0〜20％ MeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(80 g GraceResolvシリカカートリッジ-乾燥充填)により精製して褐色の固体を得た。この固体をEtOAcで洗浄し、灰白色の固体として所望の化合物(690 mg、29％)を得た。
MS：552.08 [M+H]+.
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(560 mg、1.02 mmol)を1：1 EtOH/CH2Cl2 (40 mL)に溶かし、0℃に冷却した。NaBH4 (77 mg、2.03 mmol)を加え、混合物を2時間撹拌しながら室温に戻した。混合物をEtOAc (200 mL)で希釈し、水洗し、塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥 (Na2SO4) し、減圧下に濃縮し、白色の固体として所望の化合物(484 mg、86％)を得た。
MS：554.12 [M+H]+.
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(ヨードメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
イミダゾール(75 mg、1.09 mmol)、トリフェニルホスフィン(276 mg、1.05 mmol)およびヨウ素(267 mg、1.05 mmol)をCH2Cl2 (15 mL)に溶かし、室温で5分間撹拌した。次いでエチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(ヒドロキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(485 mg、0.88 mmol)のCH2Cl2 (10 mL)溶液を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。混合物をシリカゲルに予め吸着させ、25-100％ EtOAc/ヘプタン で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー (80 g GraceResolvシリカカートリッジ-乾燥充填)により精製し、淡黄色の泡状物質として所望の化合物 (323 mg、56％)を得た。
MS：664.02 [M+H]+.
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(2-メトキシエトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(ヨードメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(160 mg、0.241 mmol)および2-メトキシエタノール(95μL、1.21 mmol)をTHF (10 mL)に溶かした。水素化ナトリウム(96 mg、2.41 mmol)を少しずつ加え、混合物をアルゴン下に室温で1時間撹拌した。混合物を次いでEtOAc (50 mL)で希釈し、飽和NH4Cl水で注意深くクエンチし、水洗し、塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥 (Na2SO4) し、減圧下に濃縮し、生じた固形残渣を、50〜100％ EtOAc/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(40 g GraceResolv、シリカカートリッジ)により精製し、無色の樹脂として所望の化合物(86 mg、58％)を得た。
MS：612.16 [M+H]+.
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (202)：
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(2-メトキシエトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(86 mg、0.141 mmol)をEtOH (15 mL)に溶かし、2M NaOH水溶液(5 mL)を加えた。次いでこの反応混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、2M HCl (10 mL)を加え、混合物を1時間撹拌した。次いで混合物をEtOAc (3×25 mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを塩水で洗浄し、分離し、乾燥 (Na2SO4) し、減圧下に濃縮し、灰白色の固体として化合物 202 (60 mg、81％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ= 12.40 (bs, 1H), 10.76 (bs, 1H), 8.75 (s, 2H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (bt, J = 5.4 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.28 (dt, J = 13.8および4.2 Hz, 2H), 3.39-3.30 (m, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.25-3.17 (m, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.39 (ddd, J = 13.8, 10.2 および 3.9 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.12 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS：529.16 [M+H]+.
次の化合物を同様にして製造した。
1H NMR (DMSO-d6)：δ= 8.78 (s, 2H), 7.85 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.30 (dt, J = 13.9および4.1 Hz, 2H), 3.61 (dd, J = 5.9および3.3 Hz, 2H), 3.54 (dd, J = 5.9 および 3.3 Hz, 2H), 3.34-3.33 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.30-3.11 (m, 2H), 2.10-2.00 (m, 2H), 1.39 (ddd, J = 13.8, 10.2および3.8 Hz, 2H), 1.20 (s, 3H), 1.11 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS：485.12 [M+H]+.
化合物 195：
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イルベンゾチアゾール-5-イル ピリダジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリダジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
1-(5-(6-ブロモピリダジン-4-イル)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチルウレア(中間体10) (0.090 g、0.19 mmol)のDMF (2 mL)溶液にEt3N (0.08 mL、0.57 mmol)を加え、続いてエチル 4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート 塩酸塩(0.06 g、0.29 mmol)を加え、混合物を90℃に20時間加熱し、次いで室温に冷却し、水を加え、EtOAc (3×75 mL)で抽出した。合わせた有機物を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を3％ MeOH：DCMを用いる100〜200 Mシリカゲルで精製し、黄色の固体として所望の生成物(0.05 g、47％)を得た。
MS：546.40 [M+H]+.
1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾチアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (195)：
エチル 1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリダジン-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.05 g、0.092 mmol)の氷冷したDMSO (2 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド (0.051 g、0.45 mmol)を加え、混合物を室温で2時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水(10 mL)を加え、続いてEtOAc (3×50 mL)で抽出して有機層を廃棄した。水層をpH4〜5に調整し、EtOAc (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をエーテルで摩砕し、灰白色の固体として化合物195 (0.025 g、53％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ9.15 (s, 1H), 8.82 (m, 1H), 8.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.02 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.90 (m, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.17 (br s, 1H), 4.20 (m, 2H), 3.19-3.24 (m, 4H), 2.10 (m, 2H), 1.43 (m, 2H), 1.22 (s, 3H)および1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS：518.29 [M+H]+.
化合物 197
1-[5-[7-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(3-ヒドロオキシプロピ-1-イニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(700 mg、1.14 mmol)、PdCl2(PPh3)2 (32 mg、0.05 mmol)およびトリフェニルホスフィン(3 mg、0.01 mmol)を10〜20 mLのマイクロウエーブバイアルに入れ、無水DMF (14 mL)を加え、直ちにトリエチルアミン(0.95 mL、6.81 mmol)およびプロパルギルアルコール(0.13 mL、2.27 mmol)を加えた。この溶液をアルゴンで〜3分間バブルし、次いでCuI (4 mg、0.02 mmol)を加えた。そのバイアルにキャップをし、混合物を脱気し、次いでマイクロウエーブ中、100℃で30分間加熱した。さらにPdCl2(PPh3)2 (11 mg)およびプロパルギルアルコール(0.05 mL)を加え、混合物にアルゴンを通してバブルし、次いでCuI (1.5 mg)を加えた。そのバイアルにキャップをし、混合物を脱気し、次いでマイクロウエーブ中、再度100℃で15分間加熱した。粗製の反応混合物をPTFEフィルターを通して濾過した。そのフィルターをEtOAc次いで水で洗浄した。濾液を水で希釈し、EtOAc (4×60 mL)中に抽出し、合わせた有機層を水(2×50 mL)および塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固して褐色の固体を得た。その混合物を、クロマトグラフィー、Biotage SP4、40 g Siカートリッジ、シクロヘキサン中の50〜80％EtOAcにより精製し、該当するフラクションを合わせ、灰白色の固体として所望の生成物247 mg (37％)を得た。
MS：592.13 [M+H]+.
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(3-メチルスルホニルオキシプロピ-1-イニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(3-ヒドロオキシプロピ-1-イニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(325 mg、0.55 mmol)を、アルゴン下に無水DCM (32 mL)に溶かし、溶液を0℃に冷却した。トリエチルアミン(0.19 mL、1.40 mmol)続けてメタンスルホニルクロライド(0.064 mL、0.82 mmol)を加え、混合物を室温に戻して45分間撹拌した。混合物を水で希釈し、DCM (3×20 mL)中に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。黄色の油状物質として所望の化合物を得、それをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。
MS：670.09 [M+H]+.
エチル 1-[5-[7-[3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)オキシプロピ-1-イニル]-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-(3-メチルスルホニルオキシプロピ-1-イニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(368 mg、0.55 mmol)、N-ヒドロキシフタルイミド(134 mg、0.82 mmol)、ヨウ化カリウム(9 mg、0.05 mmol)および炭酸カリウム(152 mg、1.10 mmol)を、アルゴン下に無水DMF (5 mL)に溶かし、60℃に3時間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、EtOAc (4×30 mL)中に抽出し、有機相を水次いで塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して減圧下に濃縮乾固した。黄色の固体を得、この混合物をクロマトグラフィー、Biotage SP4、40 g Siカートリッジ、シクロヘキサン中の50〜80％ EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、淡黄色の油状物質として所望の化合物233 mg (58％)を得た。
MS：737.13 [M+H]+.
1-[5-[7-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (197)：
エチル 1-[5-[7-[3-(1,3-ジオキソイソインドリン-2-イル)オキシプロピ-1-イニル]-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(233 mg、0.32 mmol)をEtOH (20 mL)中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液(10 mL、1 M)を加え、淡黄色の溶液を得た。この溶液を100℃で加熱し、次いで48時間後に室温に冷却した。この混合物を減圧下に濃縮乾固し、残った水をMeCNで共沸させた。生じた黄色の残渣を、超音波処理しながらMeOH中に懸濁させ、温め次いでPTFEフィルターカップを通して濾過した。(塩状の)白色固体を得(廃棄し)、黄色の濾液を得た。その黄色の濾液を減圧下に濃縮乾固して黄色の固体を得、それを水中に懸濁させ、超音波処理し、DCMを加え、その混合物をPTFEフィルターカップを通して濾過し、淡黄色の固体が残った。この固体をMeOHに溶かし、フィルターカップを通し、溶液を減圧下に濃縮乾固し、淡黄色の固体を得、それをクロマトグラフィー、Biotage SP4、40 g Siカートリッジ、DCM中の0〜5％ MeOHにより精製した。該当するフラクションを合わせ淡黄色の固体として化合物 197の9 mgを得た。
1H NMR (MeOD)：δ8.67 (2 H, s), 7.85 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 7.51 (1 H, d, J = 1.6 Hz), 4.57 (2 H, t, J = 10.2 Hz), 4.57 (2 H, m), 3.60 (2 H, t, J = 10.2 Hz), 3.36 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 3.24 (2 H, m), 2.22 (2 H, dm, J = 13.4 Hz), 1.64 (2 H, J = 7.5 Hz), 1.45 (2 H, m), 1.24 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 0.93 (3 H, t, J = 7.5 Hz).
MS：524.14 [M+H]+.
化合物 191
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート；および
化合物 198
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(191)：
1-(5-ブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア (中間体11) (200 mg、66質量％、0.40 mmol)、エチル 4-メチル-1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(粗製、638 mg、47質量％、0.80 mmol)およびPd(dppf)Cl2.DCM (16 mg、0.02 mmol)を、マイクロウエーブバイアル中のジオキサン(7.5 mL)に溶かし、炭酸セシウム(391 mg、1.20 mmol)の水(2.5 mL)溶液を加えた。そのバイアルにキャップをし、混合物を脱気し、マイクロウエーブ中110℃で30分間加熱した。その混合物を水中に注ぎ、EtOAc (4×20 mL)中に抽出し、有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空中で濃縮乾固した。黄色固体を得、この混合物をクロマトグラフィー、Biotage SP4、12 g Siカートリッジ、DCM中の0〜5％MeOHにより精製した。該当するフラクションを合わせ褐色の固体を得、それを、クロマトグラフィー、Biotage SP4、12 g Siカートリッジ、ヘキサン中の50％EtOAc (定組成)、次いでEtOAcでフラッシュしたカラムによりさらに精製した。該当するフラクションを合わせ、白色の固体として化合物 191の110 mg (55％)を得た。
1H NMR (MeCN-d3)：δ1.19 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.26 (3 H, s), 1.29 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.49 (2 H, ddd, J = 14.0, 10.5および4.1 Hz), 2.14 (2 H, m), 3.32 (4 H, m), 3.87 (3 H, s), 4.20 (2 H, q, J = 7.1 Hz), 4.37 (2 H, dt, J = 14.0および4.1 Hz), 6.16 (1 H, br s), 7.51 (1 H, s), 7.61 (1 H, s), 8.55 (2 H, s), 8.77 (1 H, br s).
MS：499.12 [M+H]+.
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (198)：
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(101 mg、0.20 mmol)をエタノール(2 mL)中に懸濁させ、水酸化ナトリウム水溶液(2 mL、1 M)を加え、淡黄色の溶液を得、この混合物を60℃に1時間40分加熱し、次いで室温に終夜冷却した。混合物をHCl水溶液(1 M)でpH 3に酸性化して水で希釈した。DCMを加えたが、物質が溶解しなかったので、混合物を減圧下に濃縮してDCMを除去し、次いでPTFEフィルター(水性懸濁液をより透過できるようにフィルターを〜2 mL DCMで処理した)を通して濾過し、水(2 mL)で洗浄した。白色の固体を得、真空オーブン中、 40℃で乾燥し、化合物 198、75 mg (79％)を得た。
1H NMR (DMSO)：δ1.11 (3 H, t, J = 7.1 Hz), 1.21 (3 H, s), 1.40 (2 H, ddd, J = 13.8, 9.9および3.8 Hz), 2.02 (2 H, dt, J = 13.8および3.8 Hz), 3.20 (2 H, dt, J = 12.8および7.1 Hz), 3.33 (2 H, m), 3.83 (3 H, s), 4.28 (2 H, dt, J = 13.8および4.5 Hz), 6.71 (1 H, br t, J = 5.7 Hz), 7.56 (1 H, s), 7.65 (1 H, s), 8.53 (2 H, s), 10.56 (1 H, br s), 12.44 (1 H, br s).
MS：471.13 [M+H]+.
化合物 200：
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
[5-[2-(4-エトキシカルボニル-4-メチル-1-ピペリジル)ピリミジン-5-イル]-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-7-イル]ボロン酸(中間体12) (1.88 g、3.32 mmol)をアセトン(60 mL)に溶かし、0℃に冷却した。オキソン(Oxone) (2.45 g、3.98 mmol)を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(40 mL)に溶かして反応混合物に滴加し、暗赤色の溶液を得た。滴加後、1M HClを加える前に、混合物を0℃で5分間撹拌し、反応混合物を〜pH 2にした。反応混合物を水(100 mL)およびEtOAc (100 mL)で希釈した。有機層を除去し、水層をEtOAc (2×100 mL)で2回以上抽出した。有機フラクションを乾燥し、真空中で濃縮して暗褐色の固体を得た。n-ヘプタン中の0〜100％EtOAcの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(40 gシリカカラム)で所望の生成物(2.1 g、暗赤色の固体)を得た。
1H NMR (MeOD) δ8.61 (s, 2H), 7.41 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.47 - 4.36 (m, 4H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.53 - 3.44 (m, 2H), 3.35 - 3.25 (m, 2H, 溶媒と重なる), 2.67 (s, 3H), 2.19 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 1.56 - 1.46 (m, 2H), 1.36 - 1.21 (m, 9H).
MS：[M-H]- 538.1.
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(533 mg、0.593 mmol)、炭酸二セシウム(390 mg、1.19 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(10 mL)の溶液に、0℃でMeI (55μL、0.89 mmol)を加え、1時間撹拌する前に、反応混合物を室温に戻した。さらなる量のMeI (110μL、1.78 mmol)を加え、混合物を室温でさらに18時間撹拌した。この反応混合物を塩化アンモニウム溶液(50 mL)およびEtOAc (50 mL)で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにEtOAc (2×50 mL)のさらなる量で洗浄した。有機層を合わせ、乾燥 (MgSO4) し、真空中で濃縮し粗生成物混合物を得、続いてn-ヘプタン中0〜100％EtOAcの濃度勾配で溶出するフラッシュクロマトグラフィー(12 gシリカカラム)で、所望の生成物(226 mg、淡褐色の固体)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.63 (s, 2H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.42 (dt, J = 13.6, 4.0 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.25 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.56-3.50 (m, 2H), 3.43-3.34 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.25 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 1.58 - 1.48 (m, 2H), 1.38 - 1.24 (m, 9H).
MS：554.1 [M+H]+.
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (200)：
エチル 1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(225 mg、0.41 mmol)を、NaOH (1M) (1 mL)およびTHF (3 mL)の混液に溶かし、混合物を室温で3時間撹拌した。さらなる量のNaOH (1M) (1 mL)を加え室温でさらに1時間撹拌を継続した。この反応混合物を60℃で16時間、次いで100℃で2時間、次いでさらなる量のNaOH (1 M、1 mL)と共に4時間加熱した。 5 M NaOH 溶液 (1 mL、5 mmol)を加え室温で終夜撹拌し、続いて60℃で2時間撹拌を継続した。反応混合物を凍結乾燥により濃縮し、次いで水(0.1％ギ酸含有)中の20〜60％ACNの濃度勾配で溶出する逆相クロマトグラフィー(C18カラム)を用いて精製し、化合物 200 (60 mg、淡黄色の固体)を得た。
1H NMR (MeOD) δ8.63 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.45 - 4.35 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.46 - 3.35 (m, 4H, 溶媒と重なる), 2.23 - 2.16 (m, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 2H), 1.28 (s, 3H), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
[M+H]+ 471.1.
化合物 203
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
1.4M BuLi (600μL、0.84 mmol)を、-90℃でTHF (10 mL)中のエチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(250 mg、0.41 mmol)に加え、DMF (300μL)を加える前に反応混合物を10分間撹拌し、この混合物をさらに20分間撹拌した。この反応混合物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いでEtOAc (3×)で抽出する前に室温に戻した。合わせたEtOAc抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物を得、それをEtOAc/シクロヘキサン0〜0％ 3CV、0〜100％ 20CV、100〜100％ 5CVの濃度勾配を用いるフラッシュクロマトグラフィー12g SiO2により精製し、所望の生成物(105 mg、46％)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ10.22 (s, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.06 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.56 (dt, J = 13.8, 3.5 Hz, 2H), 4.33 (s, 2H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.23 - 3.13 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.25 (bd, J = 13.4 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.45 (ddd, J = 13.5, 11.9, 4.2 Hz, 2H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
エチル 1-[5-[7-(ジメトキシメチル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(3-エチル-5-メチル-2-オキソ-1,3,5-トリアジナン-1-イル)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(33 mg、0.058 mmol)をMeOH (2 mL)中に懸濁させ、濃H2SO4 (〜5μL)で処理した。この反応混合物を50℃に1.5時間加熱し、次いでDCMおよび飽和NaHCO3水溶液で希釈した。有機層を分離し、水層をさらにDCM (2×)で抽出した後、合わせたDCM抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物(35mg)を得た。粗生成物をさらに精製せずに次の工程で使用した。
MS：557.16 [M+H]+.
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-(ジメトキシメチル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(35 mg、0.063 mmol)をDCM (2 mL)に溶かし、0℃に冷却し、Et3SiH (50μL、0.313 mmol)およびBF3：OEt2 (15μL、0.119 mmol)で連続して処理し、混合物を10分間撹拌し、次いで室温に戻した。40分後さらにEt3SiH (50μL、0.313 mmol)を室温で加え、続いてBF3：OEt2 (15μL、0.119 mmol)を加え、混合物を2.5時間撹拌し、その後反応混合物を飽和NaHCO3水溶液で希釈し、DCM (3×)で抽出し、乾燥し、溶媒を蒸発させて粗生成物 (31.7 mg)を得た。粗生成物をEtOAc/シクロヘキサン 0〜0％ 3CV、0〜100％ 30CV、100〜100％ 5CVの濃度勾配を用いる12g SiO2で精製して所望の化合物(22.3 mg、73％)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.59 (s, 2H), 7.79 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (dt, J = 13.7, 3.5 Hz, 2H), 4.22 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 - 3.40 (m, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.22 - 3.07 (m, 2H), 2.23 (d, J = 13.4 Hz, 2H), 1.59 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.48 - 1.43 (m, 2H), 1.29 (dd, J = 10.0, 4.1 Hz, 6H), 0.85 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：527.15 [M+H]+
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 (203)：
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(23 mg、0.042 mmol)をEtOH (1 mL)に溶かし、2M NaOH水溶液(330μL、0.66 mmol)を加えた。さらに2M NaOH (670μL、1.34 mmol)を加える前に、反応混合物を70℃で15分間撹拌し、反応を1.5時間継続させ、次いで温度を100℃に上げ、反応を4時間継続し、その後反応混合物室温に終夜冷却した。この後LCMSは出発物質の少量がまだ存在することを示し、100℃にさらに2時間加熱することにより反応を終了させ、その後反応混合物を室温に冷却し、水で希釈してDCM (3×)で抽出した。水層を10％ HCl水溶液で酸性化した後、EtOAc (3×)で抽出し、合わせたEtOAc抽出液を乾燥し、溶媒を蒸発させて化合物 203 (13.5mg、64％)を得た。
1H NMR (MeOD) δ8.54 (s, 2H), 7.66 (bd, J = 1.4 Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.48 (dt, J = 13.7, 3.6 Hz, 2H), 3.35 - 3.28 (m, 2H), 3.22 - 3.11 (m, 2H), 2.20 - 2.13 (m, 2H), 1.60 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.44 - 1.34 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.89 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：499.12 [M+H]+
化合物 207：
4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-プロパノイル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸)
エチル 4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート：
2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル トリフルオロメタンスルホネート(中間体13) (0.25 g、0.587 mmol)の1,4-ジオキサン：MeOH (21 mL：14 mL)溶液に、エチル 4-メチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.46 g、1.17 mmol)およびリン酸カリウム(0.19 g、0.88 mmol)を、N2雰囲気下に室温で加えた。反応混合物をN2で15分間脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.068 g、0.058 mmol)を加えた。反応混合物をさらにN2で15分間脱気し、次いで80℃で2時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水(50 mL)を加え、EtOAc (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層を水洗し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200 M、70％ EtOAc-ヘキサン) により精製し、灰白色の固体として所望の生成物(0.110 g、35％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6 )：δ10.70 (br s, 1H), 8.87 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.80 (br s, 1H), 4.47 (m, 2H), 4.17 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.33 (m, 2H), 3.12-3.22 (m, 4H), 2.09 (m, 2H), 1.56 (q, J= 7.60 Hz, 2H), 1.39 (m, 2H), 1.22 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)および0.75 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS：539.52 [M+H]+
4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (207)：
エチル 4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.025 g、0.046 mmol)のEtOH (5 mL)溶液に、NaOH水溶液(1 mL) (0.0092 g、0.232 mmol)を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。(TLCによる)反応完了後、EtOHを減圧下に蒸発させて水(10 mL)を加え、EtOAc (3×25 mL)で抽出して有機層を廃棄した。水層を1N HClでpH 4〜5に酸性化してEtOAc (3×25 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣を分取TLC (DCM中の5％ MeOH)により精製し、白色の固体として化合物 207 (0.007 g、30％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6 )：δ10.82 (br s, 1H), 8.86 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 6.95 (br s, 1H), 4.46 (m, 2H), 3.36 (m, 2H), 3.13-3.24 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.51-1.53 (m, 2H), 1.32 (m, 2H), 1.16 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.10 (t, J= 7.2 Hz, 3H)および0.81 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS：511.24 [M+H]+.
化合物 223：
(E/Z)-4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(C-エチル-N-メトキシ-カルボンイミドイル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸)
(E/Z)-エチル 4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-プロピオニルベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.25 g、0.464 mmol) の無水DMF溶液に、N2雰囲気下に室温で O-メトキシアミン塩酸塩(0.078 g、0.928 mmol)を加え、混合物を80℃で2時間撹拌した。 (TLCによる)反応終了後、反応混合物を氷冷した水(50 mL)の添加によりクエンチし、続いてEtOAc (3×25 mL)で抽出し、合わせた有機層を水洗し、塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥して減圧下に濃縮した。残渣をエーテル洗浄により精製し、ベージュ色の固体として所望の生成物(0.22 g, 84％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.56 ( br s, 1H), 8.81 (s, 2H), 7.92 (br s, 1H), 7.71 (br s, 1H), 6.80 (br s 1H), 4.46 (d, J= 13.6 Hz, 2H), 4.14-4.19 (m, 2H), 4.058 (s, 3H), 3.18-3.23 (m, 2H), 3.09-3.15 (m, 2H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.08 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 1.54-1.57 (m, 2H), 1.36-1.41 m, 2H), 1.22 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.09-1.14 (m, 6H)および0.75 (t, J=7.2 Hz, 3H).
MS：568.2 [M+H]+.
(E/Z)-4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (223)：
(E/Z)-エチル 4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.25 g、0.440 mmol)のEtOH (10 mL)溶液に、NaOH (0.088 g、2.20 mmol)の水溶液(2 ml)を加え、混合物を80℃で終夜撹拌した。(TLCによる)反応終了後、EtOHを減圧下に蒸発させ、水(20 mL)を加え、EtOAc (3×50mL)で抽出して合わせた有機層を廃棄した。水層を1N HCl (pH 〜4.0−5.0)で酸性化し、EtOAc (3×50 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカゲル100〜200 M、DCM中の5％MeOH)により精製し、灰白色の固体として化合物 223 (0.12 g、51％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.66 (br s, 1H), 8.82 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.88 (br s, 1H), 4.45 (d, J= 12.8 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.16-3.18 (m, 4H), 2.05 (d, J= 13.2 Hz, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 1.33-1.37 (m, 2H), 1.22-1.23 (m, 2H), 1.07-1.14 (m, 6H), 0.80 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
LCMS：540.29 [M+H]+
化合物 224：
(E)-4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-C-エチル-N-メトキシ-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸)；および
化合物 211：
(Z)-4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(Z)-C-エチル-N-メトキシ-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸)
(E/Z)-4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル) ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸を分取HPLC
方法：カラム：X-Selectfluorophneyl (19×250) mm、5μ.
移動相： A- 5 mM酢酸アンモニウム
B-メタノール
流量： 15 mL/分
モード： 濃度勾配
溶離液： ACN / MeOH混液、DMFおよび水混液：
により精製し、
(E)-4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.81 (s, 2H), 7.92 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 6.81 (br s, 1H), 4.46 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.11-3.21 (m, 4H), 2.93 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.05 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 1.52-1.54 (m, 2H), 1.34-1.36 (m, 2H), 1.04-1.14 (m, 6H), 0.81 (t, J= 7.2 Hz, 3H).
MS：540.33 [M+H]+ ；および
(Z)-4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(1-(メトキシイミノ)プロピル)ベンゾ[d]チアゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.76 (s, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.78 (br s, 1H), 4.44-4.47 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.13-3.16 (m, 4H), 2.61-2.62 (m, 2H), 2.04 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 1.53 (m, 2H), 1.27-1.32 (m, 2H), 1.09 (m, 3H), 0.98 (m, 3H), 0.81 (m, 3H).
MS：540.32 [M+H]+；
を得た。
化合物 189：
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-メトキシイミノメチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；および
化合物 225：
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(Z)-メトキシイミノメチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
O-メチルヒドロキシアミン 塩酸塩(545 mg、6.53 mmol)を、4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 (1.05 g：2.18 mmol)およびジイソプロピルエチルアミン(1.2 mL、7.0 mmol)のDMF (25 mL)溶液に加え、 70℃に3.5時間加熱し、その後LCMS分析で出発アルデヒドの定量的消費を確認した。DMFを真空中で濃縮し、粗製の残渣をDCM (100 mL)中に採取し、飽和NaHCO3水溶液(75 mL)次いで飽和塩水(75 mL)で洗浄し、乾燥 (MgSO4) し、真空中で濃縮し、次いでフラッシュカラムクロマトグラフィー(0〜10％ DCM/MeOH)により、黄色の固体860 mg (77％収率)を得た。逆相クロマトグラフィー(Revelerais C18、80g；25-75％ 0.1％FA水溶液/MeCN)による精製で白色の固体として化合物 189 (627 mg)を得た。混合フラクションの分取逆相HPLCで化合物 225 (25mg)を得た。
化合物 189：
1HNMR (DMSO) δ10.61 (d, J = 90.5 Hz, 1H), 8.76 (s, 2H), 8.50 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.73 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 4.45 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 4.00 (d, J = 13.8 Hz, 3H), 3.25 - 3.10 (m, 5H), 2.05 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.43 - 1.26 (m, 2H), 1.10 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.4 Hz, 3H).
MS：m/z 512.1 [M+H]+.
化合物 225：
1HNMR (DMSO) δ10.61 (d, J = 90.5 Hz, 1H), 8.72 (s, 2H), 7.94 (t, J = 4.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.50 - 4.39 (m, 2H), 3.97 (s, 3H), 3.24 - 3.10 (m, 5H), 2.05 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.53 (q, J = 7.4 Hz, 2H), 1.33 (td, J = 13.5, 4.0 Hz, 2H), 1.10 (td, J = 7.2, 2.5 Hz, 3H), 0.81 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：m/z 512.1 [M+H]+.
化合物 208
1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
1-(5,7-ジブロモ-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル)-3-エチル-ウレア(中間体14) (234 mg、0.57 mmol)、エチル 4-メチル-1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(716 mg、1.14 mmol、60 質量％)およびPdCl2(dppf).DCM (23 mg、0.03 mmol)を、10〜20 mLマイクロウエーブバイアル内のジオキサン(7.5 mL)に溶かし、炭酸セシウム(559 mg、1.72 mmol)の水(2.5 mL)溶液を加えた。そのバイアルにキャップをし、脱気し、マイクロウエーブ中110℃で30分間加熱した。混合物を水中に注ぎ、EtOAc (4×40 mL)中に抽出した。有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥して真空中で濃縮乾固した。混合物を、クロマトグラフィー、Biotage SP4、40 g Siカートリッジ、ヘプタン中の10〜100％EtOAcにより精製した。LCMSにより同一の質量イオン(m/z)および保持時間で２つの化合物が検出されたが、TLC (ヘプタン中の60％EtOAc)により区別されたので、２つの位置異性体と見なされた。該当するフラクションを合わせ、淡黄色の油状物質として所望の化合物47 mg (14％)を得た。
MS：577.04/579.07 [M+H]+.
1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (208)：
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(47 mg、0.081 mmol)をEtOH (3 mL)に溶かし、NaOH水溶液 (1 mL、1 M)を加え、淡黄色の溶液を得た。混合物を60℃に終夜加熱し、次いで室温に冷却し、EtOHを減圧下に除去し、残渣をHCl水溶液 (1 M)でpH 3に酸性化した。混合物をEtOAc (3×15 mL)中に抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下に濃縮乾固した。混合物を、クロマトグラフィー、Biotage SP4、4 g Siカートリッジ、ヘプタン中の50〜100％ EtOAcにより精製した。該当するフラクションを合わせ、灰白色の固体として化合物208の8 mg (18％)を得た。
1H NMR (CDCl3)：δ1.31 (3 H, t, J = 7.2 Hz), 1.42 (3 H, s), 1.61 (2 H, m), 2.27 (2 H, m), 3.47 (2 H, m), 3.64 (3 H, s), 3.84 (2 H, m), 4.15 (2 H, q, J = 7.2 Hz), 4.2-7.2 (3 H, br s), 7.48 (1 H, s), 8.62 (2 H, s).
MS：549.07/551.06 [M+H]+.
化合物 209：
4-エチル-1-[4-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-エチル-1-[4-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(4-ブロモチアゾール-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(56 mg、0.16 mmol)、2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル-ボロン酸(50 mg、0.15 mmol)および炭酸セシウム(42 mg、0.22 mmol)を、5 mLマイクロウエーブ容器内のDMF (1 mL)中に懸濁させた。生じた混合物をArで5 分間脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のジクロロメタンとの錯体(10 mg、0.01 mmol)を混合物に加え、次いで容器を封管し、マイクロウエーブ中120℃で60分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで蒸発乾固させ、粗製の残渣を精製し、MeOH：DCM (0〜5％)濃度勾配で溶出する12gシリカゲルカラムで精製し、粘稠な油状物質として生成物(30 mg、36 ％収率)を得た。
MS：565.13 [M+H]+.
4-エチル-1-[4-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 (209)：
エチル 4-エチル-1-[4-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(20 mg、0.035 mmol)のEtOH (1 mL)溶液にNaOH水溶液(0.3 mL、3.5 M)を加えた。その溶液を70℃に22時間加熱し、次いで室温に冷却し、溶液のpHを4〜5に調整した。混合物をEtOAc (3×1 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣をシリカプラグ0.5gに吸着させ、次いでシリカカラム4gおよびMeOH：DCM溶出濃度勾配を用いて精製した。灰白色の固体として化合物 209 (3.4 mg、18％収率)を単離した。
1H NMR (MeOD) δ8.75 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.97 - 7.91 (m, 1H), 7.37 (ddd, J = 7.5, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 7.16 (s, 1H), 3.95 (dt, J = 13.1, 3.7 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.25 (td, J = 13.3, 2.9 Hz, 2H), 2.24 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 4H), 1.24 (td, J = 7.2, 2.0 Hz, 3H), 0.92 (td, J = 7.5, 4.2 Hz, 3H).
MS：537.12 [M+H]+.
化合物 213
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 1-[5-[7-シアノ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(600 mg、0.658 mmol)、シアン化亜鉛(96 mg、0.822 mmol)およびPd(PPh3)4 (76 mg、0.066 mmol)をDMF (10 mL)中に懸濁させ、Arで脱気/パージした(×3)。次いで反応混合物をマイクロウエーブ照射下に100℃で40分間加熱し、室温に冷却し、EtOAc (50 mL)で希釈し、水洗し、塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥 (Na2SO4) し、減圧下に濃縮し、生じた固体を0〜10％ MeOH/CH2Cl2で溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(40 g GraceResolvシリカカートリッジ-乾燥充填)により精製した。得られた残渣をMeOHで洗浄し、灰白色の固体として所望の化合物(327 mg、〜100％)を得た。
MS：494.14 [M+H]+.
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-[5-[7-シアノ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(327 mg、0.66 mmol)およびヒドロキシルアミン 塩酸塩(230 mg、3.31 mmol)をピリジン(20 mL)中に懸濁させ、混合物を80℃で4時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、アセチルクロリド(565μL、7.95 mmol)を加え、次いで80℃で9時間撹拌した。この反応混合物をEtOAc (100 mL)で希釈し、希HCl (2×100 mL)と塩水で洗浄して分離した。有機フラクションを乾燥し(Na2SO4)、減圧下に濃縮して油状の残渣を50〜100％ EtOAc/ヘプタンで溶出するフラッシュカラムクロマトグラフィー(40 g GraceResolvシリカカートリッジ-乾燥充填)により精製し、白色の固体として所望の化合物(192 mg、53％)を得た。
MS：551.13 [M+H]+.
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (213)：
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(192 mg、0.349 mmol)をEtOH (20 mL)に溶かし、2M NaOH水溶液(10 mL)を加えた。反応混合物を70℃で2時間撹拌し、次いで室温に冷却し、2M HCl (20 mL)を加えた。混合物を熱いEtOAc (3×50 mL)で抽出し、水相をNaClで飽和にし、さらに EtOAc (50 mL)で抽出し、合わせた有機フラクションを塩水で洗浄し、分離し、乾燥(Na2SO4)して減圧下に濃縮した。固体の残渣をMeCN、次いでEt2Oで洗浄し、淡黄色の固体として化合物 213 (163 mg、89％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ10.98 (bs, 1H), 8.81 (s, 2H), 8.11 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.06 (bt, J = 5.4 Hz, 1H), 4.31 (dt, J = 13.9 and 4.4 Hz, 2H), 3.37 (ddd, J = 13.3, 10.2および2.9 Hz, 2H), 3.26-3.19 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.09-2.02 (m, 2H), 1.43 (ddd, J = 13.8, 10.2および3.9 Hz, 2H), 1.21 (s, 3H), 1.13 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
MS：523.13 [M+H]+.
化合物 221：
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-ブロモチアゾール-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(66 mg、0.19 mmol)、2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル-ボロン酸(50 mg、0.15 mmol)および炭酸セシウム (42 mg、0.22 mmol)を、5 mLマイクロウエーブ容器内のDMF (1 mL)中に懸濁させ、混合物をArで5 分間脱気した。[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)のDCMとの錯体(10 mg、0.01 mmol)を混合物に加え、次いで容器を封管し、マイクロウエーブ中120℃で60分間加熱した。混合物を室温に冷却し、次いで蒸発乾固させ粗製の残渣を、MeOH：DCM溶出濃度勾配(0〜5％)を用いる12gシリカゲル カラムで精製し、粘稠な油状物質として生成物(30 mg、36 ％収率)を得た。
MS：565.17 [M+H]+.
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 (221)：
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(30 mg、0.053 mmol)のEtOH (1 mL)溶液にNaOH水溶液(0.3 mL、3.5 M)を加えた。溶液を70℃に22時間加熱し、次いで室温に冷却し溶液のpHを4〜5に調整した。混合物をEtOAc (3×1 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、次いで減圧下に蒸発させた。残渣をシリカプラグ0.5gに吸着させ、次いでMeOH：DCM溶出濃度勾配を用いるシリカカラム4gを用いて精製した。灰白色の固体として化合物 221 (2.0 mg、11％収率)を得た。
1H NMR (MeOD) δ8.75 (ddd, J = 4.8, 1.8, 0.9 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.97 - 7.90 (m, 1H), 7.73 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.38 (ddd, J = 7.5, 4.9, 0.9 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 9.6, 3.7 Hz, 2H), 3.39 - 3.32 (m, 2H), 3.25 (td, J = 13.3, 2.9 Hz, 2H), 2.23 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.64 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.92 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：537.13 [M+H]+.
化合物 229：
4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (別名 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸)
4-ニトロベンジル カルバミミドチオエート 臭化水素酸塩：
チオウレア(3.87 g、50.92 mmol)のアセトン(15 mL)溶液に、1-(ブロモメチル)-4-ニトロベンゼン(10 g、46.29 mmol)のアセトン(15 mL)溶液を加え、混合物を白色の沈殿物が形成されるまで室温で2時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、混合物を濾過し、固体をEtOAcおよびアセトンでそれぞれ洗浄し、灰白色の固体として所望の生成物(12.0 g、89％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ9.17 (br s, 4H), 8.24 (d, J= 8.40 Hz, 2H), 7.70 (d, J= 8.40 Hz, 2H) and 4.66 (s, 2H).
MS：212.08 [M+H]+
N, N-ジエチルウレア-2-(4-ニトロベンジル)-2-チオプソイドウレア：
4-ニトロベンジル カルバミミドチオエート 臭化水素酸塩(2.5 g、8.55 mmol)のDMF (10 mL)溶液に、酢酸アンモニウム緩衝液(pH 〜 7、4.0 mL)を加え、続いてエチルイソシアネート(10 mL. 85.57 mmol)を室温で加え、混合物を室温で48時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水(10 mL)を加え白色沈殿物を形成させた。反応混合物を濾過し、固体を水洗し、白色の固体として所望の生成物(1.40 g、41％)を得た。
MS：354.18 [M+H]+
エチル 4-エチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート(10.0 g、29.22 mmol)の1,4-ジオキサン(250 mL)溶液に、ビス(ピナコレート)ジボロン(8.16 g、32.14 mmol)およびKOAc (4.30 g、43.83 mmol)を加えた。混合物をN2パージにより15分間脱気し、次いでトリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム (0) (1.51 g、1.46 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(0.98 g、3.50 mmol)を加えた。混合物を再度10分間脱気し、次いで80℃までで2時間加熱した。反応終了後、混合物を室温に冷却し、セライトろ過し、濾液を減圧下に濃縮して粗生成物(21.59 g、粗製収量)を精製せずに次の工程で使用した。
エチル 1-(5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート：
4-ブロモ-2-ニトロアニリン(10.0 g、46.07 mmol)の1,4-ジオキサン(240 mL)およびMeOH (140 mL)溶液に、エチル 4-エチル-1-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(21.59 g、55.28 mmol)およびリン酸カリウム(14.69 g、69.10 mmol)を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気した。次いで1,1-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン-パラジウムジクロリド(II) (3.75 g、6.91 mmol)を反応混合物に加え、再度10分間脱気した。この反応混合物を80℃までで16時間加熱した。終了後、溶媒を蒸発させ、水(150 mL)で希釈し、EtOAc (4×150 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗製の残渣を、20％EtOAc：ヘキサンを用いることによる100〜200 Mシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として生成物(6.0 g、51％ 2工程を通して)を得た。
1H NMR (CDCl3)：δ8.49 (s, 2H), 8.23 (s, 1H), 7.48 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.11 (br s, 2H), 4.52 (m, 2H), 4.19 (m, 2H), 3.11 (m, 2H), 2.22 (m, 2H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.40-1.42 (m, 2H), 1.29 (t, J= 7.20 Hz, 3H)および0.83 (t, J= 7.20 Hz, 3H).
MS：400.25 [M+H] +.
エチル 1-(5-(4-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-(4-アミノ-3-ニトロフェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート(6.0 g、15.02 mmol)の酢酸(60.0 mL)溶液に、臭素(0.85 mL、16.52 mmol)を室温で滴加し、次いで室温で16時間撹拌した。反応終了後、混合物を氷冷した水100 mL中に注ぎ、EtOAc (3×150 mL)で抽出し、合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、10％EtOAc：ヘキサンを用いる100〜200 Mシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、ベージュ色の固体として生成物(5.60 g、78％)を得た。
1H NMR (CDCl3)：δ8.66 (s, 2H), 8.18 (s, 2H), 7.21(br s, 2H), 4.39-4.43 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 3.06-3.11 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.50-1.52 (m, 2H), 1.38-1.39 (m, 2H), 1.21 (t, J= 7.60 Hz, 3H)および0.75 (t, J= 7.60 Hz, 3H).
MS：478.11 [M+H]+, 81％.
エチル 1-(5-(4-アミノ-3-ニトロ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-(4-アミノ-3-ブロモ-5-ニトロフェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート(1.5 g、3.14 mmol)のDMF (10.0 mL)溶液に、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(1.73 g、4.72 mmol)を加え、混合物をN2パージにより15分間脱気し、続いてテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (0.36 g、0.314 mmol)を加えた。反応混合物を再度10分間脱気し、次いで120℃までで5時間加熱した。反応終了後、氷冷した水100 mLを加え、EtOAc (4×100 mL)で抽出し、合わせた有機層を氷冷した水、塩水でそれぞれ洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。粗製の残渣を、15％EtOAc：ヘキサンを用いる中性アルミナで精製し、所望の生成物(0.712 g、47％)を得た。
1H NMR (CDCl3)：δ8.68-8.69 (m, 1H), 8.63 (s, 2H), 8.38 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34-7.36 (m, 1H), 4.65-4.67 (m, 2H), 4.20-4.22 (m, 2H), 3.21-3.25 (m, 2H), 2.30-2.34 (m, 2H), 1.58-1.60 (m, 2H), 1.44-1.46 (m, 2H), 1.30 (t, J= 7.20 Hz, 3H)および0.86 (t, J= 7.60 Hz, 3H).
MS：477.44 [M+H] +.
エチル 1-(5-(3,4-ジアミノ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(5-(4-アミノ-3-ニトロ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.70 g、1.46 mmol)のEtOAc (20.0 mmol)溶液にPd/C (0.14 g、20％w/w)を加え、混合物を水素下に室温で16時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、混合物をセライト濾過し、濾液を減圧下に濃縮し、Et2Oで摩砕して所望の生成物(0.65 g、99％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ8.61-8.62 (m, 1H), 8.58 (s, 2H), 7.86-7.88 (m, 2H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.16 (s, 2H), 4.78 (br s, 2H), 4.38-4.42 (m, 2H), 4.13-4.18 (m, 2H), 3.04-3.10 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 1.55-1.57 (m, 2H), 1.37-1.39 (m, 2H), 1.19 (t, J= 7.20 Hz, 3H)および0.83 (t, J= 7.20 Hz, 3H).
MS：447.35 [M+H]+
エチル 4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート：
酢酸ナトリウム(0.606 g、7.38 mmol)の水(8.0 mL)溶液に、pH 〜3.5まで濃硫酸を滴加し、続いてエチル 1-(5-(3,4-ジアミノ-5-(ピリジン-2-イル)フェニル)ピリミジン-2-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート(0.55 g、1.23 mmol)を加え、黄色の懸濁液を得た。N,N-ジエチルウレア-2-(4-ニトロベンジル)-2-チオプソイドウレア(0.454 g、1.23 mmol)のDME (15.0 mL)溶液を生じた混合物に加えた。その均一な混合物を撹拌し、80℃に5時間加熱した。 (TLCによる)反応終了後、その混合物を濾過し、濾液を減圧下に濃縮した。このようにして得られた残渣を水、EtOAcおよびEt2Oでそれぞれ摩砕し、生成物(0.40 g、60％)を得た。
1H NMR (TFA-d1)：( 10.03 (br s, 1H), 9.91 (s, 1H), 9.86 (m, 1H), 9.47 (m, 1H), 9.27 (m, 2H), 8.96 (s, 1H), 5.57 (m, 2H), 5.43 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 5.09 (m, 4H), 4.84 (m, 2H), 4.62 (q, J= 7.20 Hz, 2H), 3.59 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 4H), 2.44 (t, J= 7.20 Hz, 3H), 2.32 (t, J= 7.20 Hz, 3H)および1.98 (t, J= 7.60 Hz, 3H).
4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾイミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (229)：
エチル 4-エチル-1-(5-(2-(3-エチルウレイド)-7-(ピリジン-2-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-5-イル)ピリミジン-2-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(0.20 g、0.37 mmol)の氷冷したDMSO (3.0 mL)溶液にカリウムtert-ブトキシド(0.2.06 g、1.84 mmol)を加え、混合物を室温で16時間撹拌した。(TLCによる)反応終了後、水(10 mL)を加え、続いてEtOAc (3×25 mL)で抽出して有機層を廃棄した。水層をpH4〜5に調整し、EtOAc (3×25 mL)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下に蒸発させた。このようにして得られた残渣をn-ペンタンで摩砕し、黄色の固体として化合物 229 (0.10 g、53％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6 + D2O)：δ8.78 (m, 3H), 8.38 (m, 1H), 7.95-8.0 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.39 (br s, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.22 (m, 2H), 3.13 (m, 2H), 2.06 (m, 2H), 1.51 (m, 2H), 1.34 (m, 2H), 1.11 (t, J= 7.20 Hz, 3H)および0.80 (t, J= 7.20 Hz, 3H).
LCMS：515.19 [M+H]+
化合物 227
1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル｝ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (別名 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸)
7-クロロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン：
5,7-ジクロロ[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン (中間体15)(0.5g、2.46 mmol)、 炭酸セシウム(1.6g、4.93 mmol) およびピラゾール(0.5g、7.39 mmol)をDMF(10 mL)中に懸濁させ、70℃で2時間撹拌し、その時間後、LCMSは所望の生成物の形成を示した。反応混合物をセライトにより濾過し、さらなるDMFで洗浄し、得られた緑色/褐色の溶液を真空中で濃縮し、褐色の残渣を得、それを10％ IPA/DCM(20 mL)および水(10 mL)の間で分配し、有機層を分離し、水層をさらなる10％ IPA/DCM(2×10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色の固体として所望の生成物(0.4 g、69％)を得た。
1H NMR (DMSO) δ9.16 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.4, 1.9 Hz, 1H), 6.46 (s, 2H).
MS：235.12 [M+H]+.
エチル 1-｛5-[2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル｝-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 4-メチル-1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(360 mg、 0.97 mmol)、 7-クロロ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-2-アミン(190 mg、0.81 mmol)、炭酸セシウム(400 mg、1.2 mmol)およびPd(dppf)2Cl2(60 mg、0.08 mmol)の1,4-ジオキサン(4.5 mL)および水(0.5 mL)懸濁液を、マイクロウエーブバイアルに加え、N2で脱気した。次いでバイアルをマイクロウエーブ反応器中、110℃で 60分間加熱した。得られた溶液を真空中で濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、40g 0-10％ MeOH/DCM)および(Biotage SP4、12g 2％ MeOH/DCM、次いで10％ MeOH/DCMでフラッシュ)により精製し、クリーム色の固体として所望の生成物(200mg、55％)を得た。
MS：448.27 [M+H]+.
エチル 1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル｝ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
エチルイソシアネート(143 mg、2.01 mmol)を、エチル 1-｛5-[2-アミノ-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル｝-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(180 mg、0.40 mmol)の1,4-ジオキサン(15 mL)溶液に加え、80℃で22時間撹拌した。LCMSは所望の生成物の形成を示した。得られた黒色反応混合物を真空中濃縮し、褐色のタール状固体を得、それをEtOAc (10 mL)で摩砕し、灰色固体として所望の生成物(88mg、42％)を得た。
MS：519.23 [M+H]+.
1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル｝ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸 (227)：
NaOH の2N水溶液(5 mL)を、エチル 1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-5-(1H-ピラゾール-1-イル)[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル｝ピリミジン-2-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(88 mg、0.17 mmol)のEtOH(15 mL)溶液に室温で加え、70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、真空中で〜1/3 容積まで濃縮した。水(10 mL)を加え、得られた溶液をEtOAc(2×10 mL)で抽出した。次いで水層をpH 1-2に酸性化し、10％ IPA/DCM(3×10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空中で濃縮し、灰白色の固体を得、それをセミ(semi)分取HPLCにより精製し、クリーム色の固体として化合物 227(20 mg、24％)を得た。
1H NMR (DMSO) δ10.01 (s, 1H), 9.00 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.94 (s, 2H), 8.16 - 8.06 (m, 1H), 8.01 (s, 2H), 7.81 (s, 1H), 6.77 - 6.73 (m, 1H), 4.35 (d, J = 13.5 Hz, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.05 (d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.38 (s, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.19 (s, 3H), 1.14 (d, J = 7.2 Hz, 3H).
MS：491.1 [M+H]+.
化合物 230
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート：
7-ブロモ-5-クロロ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(中間体16) (0.867 g、2.86 mmol)とピラゾール(0.194 g、2.86 mmol)の混合物をDMF(15 mL)に溶かした。炭酸セシウム(1.95 g、2.1当量)を加え、混合物を室温で撹拌した。16時間後、 TLCはきれいだが不完全な反応を示したので、撹拌を週末にかけて継続した。飽和NH4Cl水溶液(50 mL)を加え、発泡およびゼラチン状の沈殿物が生じ、次いでそれを崩壊し、水(30 mL)を加え、固体を真空中で濾過した。この物質を水洗し、吸引し尽くし、黄褐色のペーストを得た。濾液をEtOAc(100 mL)で抽出し、水(30 mL)、塩水(30 mL)で洗浄し、保存した。前記黄褐色のペーストをEtOAc(200 mL)に溶かし、前記濾液と合わせ、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させ、放置により結晶化する褐色の残渣を得た。EtOAc(15 mL)およびヘプタン(50 mL)で摩砕し、黄色の粉末、0.363 g(38％)を得た。
MS：335, 337 [M+H]+.
7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボヒドラジン：
エチル 7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート(3.96 g、11.8 mmol) のEtOH(100 mL)懸濁液に、ヒドラジン水和物(5.91 mL、0.118 mmol)を加え、混合物を室温で終夜撹拌した。3日後、反応はLCMSによりほとんど終了していたので、撹拌をもう1晩維持した。混合物をEtOH(50 mL)で希釈し、濾過し、固体をEtOH(2×50 mL)、EtOAc(2×50 mL)およびヘプタン(50 mL)で洗浄し、その後空気乾燥した。収量は3.56 g(94％)であった。
LCMS MS：321.01, 322.98 [M+H]+.
tert-ブチル N-(7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カーバメート：
7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボヒドラジド(3.56g、11.1 mmol)を1M HCl(50 mL)中に懸濁させ、終夜撹拌した。この反応混合物を氷/水浴中で冷却し、水中の亜硝酸ナトリウム溶液(918 mg、10 mL中の13.3 mmol)を加えた。混合物を2.5時間撹拌した。1M NaOH(40 mL)および飽和NaHCO3(15 mL)を注意深く加え、混合物を EtOAc(3×100 mL)で抽出し、MgSO4で乾燥し、蒸発(水浴温度 <25℃)させ、灰白色の固体を得、それをDCM(10 mL)で摩砕し、濾過し、1.06 gの結晶物質を得た。TLC (Rf = 0.7、50％ EtOAc/DCM)は、出発物質の完全な消費を示した。水層と固形物が保持され、さらなる濾過で別の2.5グラムの固体を得、それを水で洗浄し、空気乾燥し、 DCMおよびへプタンで摩砕し、アジドの追加の収量 (1.5 g)を得た。1.06 gのアジドをジオキサン(20 mL)とt-ブタノール(20 mL)中に懸濁させ、80℃で3時間、次いで 90℃で5時間加熱した。LCMSは、所望の Boc-保護アミンへの変換を示した。次いで、該溶液を冷却し、真空中で濃縮し、残渣を冷たいMeOH (10 mL)中で摩砕し、次いで濾過し、重量650 mgの灰色の固体を得た。
(MS：377.8, 379.8 [M+H]+) (アジドから54％収率、ヒドラジンからアジドの収率 = 68％).
エチル 1-[5-[2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(0.882 g、2.58 mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(0.818 g、2.58 mmol)、酢酸カリウム(0.379 g、3.87 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(43 mg、0.15 mmol)のジオキサン(10 mL)溶液を、N2で10分間脱気した。Pd2(dba)3 (71 mg、0.077 mmol)を導入し、反応混合物を95℃に2時間加熱した。 TLCは出発物質の完全な消費を示した。該溶液をセライトにより濾過し、固体を10 mLのジオキサンで洗浄し、合わせた濾液を、ジオキサン(10 mL)および水(2 mL)中のN-(7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カーバメート(0.650g、1.72 mmol)およびK3PO4(0.694 g; 3.27 mmol)を含む別のフラスコに加えた。混合物をN2で10分間脱気し、次いでPdCl2(PPh3)2(92 mg、0.131 mmol) を加えた。混合物をN2下、85℃に3時間加熱し、次いで冷却し、EtOAc(50 mL)で希釈した。懸濁液を濾過し、必須の(requisite)分子イオン(MS：561.05 [M+H]+)を有する、わずかに緑色がかった白色の固体を得た。該粗製物をEtOAc(30 mL) 中に懸濁させ、それにDCM(20 mL)およびMeOH(10 mL)を加え、一部溶解するまで加熱し、 終夜冷却した。もう一度固体を濾過し、少量のEtOAc、次いでヘプタンで洗浄し、乾燥し、0.530 g(55％)の生成物を得、それをさらに精製しないで次の工程で直接使用した。
エチル 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート：
前記工程からの物質をCH2Cl2(5 mL)中に懸濁させ、室温で60分間、4M HCl/ジオキサン(4M 溶液の2.35 mL)で処理した。次いでCH2Cl2(50 mL)を加え、混合物を激しく撹拌し、次いでヘプタン(100 mL)で希釈した。該混合物を終夜撹拌し、濾過し、1：1 CH2Cl2/ヘプタン(30 mL)、次いでヘプタン(30 mL)で洗浄し、空気乾燥し、0.550 g(定量的な質量の回収)の生成物を得た。MS：461.3 [M+H]+。該アミン塩(500 mg、1.086 mmol)を、ジオキサン中、過剰のエチルイソシアネート(1.5 mL)およびトリエチルアミン(1.5 mL) で2日間処理した。該混合物を蒸発乾固し、DCM中で摩砕し、濾過し、灰白色の固体を得た。
MS：532.19 [M+H]+.
4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸 (230)：
前記工程からの物質をEtOH(5 mL)中に懸濁させ、NaOH (1 mL、1M)を加え、該混合物を70℃で3日間加熱した。反応速度を増加するためにMeOH(2 mL)を加え、加熱をさらに2日間継続した。該混合物を濃縮し、1M HClでpH 3に酸性化し、濾過し、残渣をMeOHで洗浄し、不溶性の黄色の固体を得、それを濾過した。濾液を濃縮し、分取HPLC(30-50％ ACN/0.1％ギ酸水溶液)により精製し、14.6 mgの化合物 230 (2.7％)を得た。
1H NMR (DMSO-d6)：δ9.06 (1H, s); 8.92 (2H, s); 8.50 (1H, dd, J = 2.4, 0.4 Hz); 8.04 (1H, dd, J = 1.6, 0.4 Hz); 7.87 (1H, s); 7.83 (1H, d, J = 1.2 Hz); 7.48 (1H, d, J = 1.6 Hz); 6.72 (1H, dd, J = 2.4, 2 Hz); 6.70 (1H, br s); 4.48 (2H, d, J = 13 Hz); 3.15 (4H, m); 2.07 (2H, d, J = 13 Hz);1.53 (2H, q, J = 7 Hz);1.33 (2H, m); 1.07 (3H, t, J = 7 Hz); 0.82 (3H, t, J = 7 Hz).
MS：504.14 [M+H]+.
化合物 231
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸
1-(7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-3-エチル-ウレア：
tert-ブチル N-(7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カーバメート(1.096 g、2.90 mmol)のDCM(15 mL)溶液に、4M HCl/ジオキサン(4M 溶液の2.35 mL)を加え、該混合物を室温で60分間撹拌した。追加のHCl/ジオキサン 5 mLを加え、終夜撹拌を継続した。24時間後、エーテル(200 mL)を加え、暗褐色の固体を濾過した。該固体をエーテル(50 mL)およびヘプタン(50 mL)で洗浄し、1.03 gのアミン塩を得た。この物質をジオキサン(10 mL)中に懸濁させ、エチルイソシアネート(2 ml)で処理し、混合物が均質でなかったのでトリエチルアミン(1 mL)を加えた。 撹拌を室温で36時間維持した。混合物をEtOAc (80 mL)で希釈し、濾過し、灰色がかった固体をEtOAc(30 mL)、ヘプタン(20 mL)で洗浄し、乾燥した。さらにTHF(10 mL)およびEtOAc(60 mL)で洗浄し、濾過し、ヘプタンで洗浄し、乾燥し、生成物 0.833 g(2工程に対して82％) を得た。
MS：348.9、350.9 [M+H]+ .
エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート：
1-(5-ブロモピリミジン-2-イル)-4-エチル-ピペリジン-4-カルボキシレート(0.469 g、1.25 mmol)、ビス(ピナコレート)ジボロン(0.397 g、1.56 mmol)、酢酸カリウム(0.184 g、1.87 mmol)およびトリシクロヘキシルホスフィン(21 mg、0.075 mmol)をジオキサン(10 mL)に溶かし、N2で10分間脱気した 。Pd2(dba)3 (34 mg、0.037 mmol)を加え、反応混合物を90℃に2時間加熱した。追加の 21 mgのトリシクロヘキシルホスフィンおよび34 mgのPd2(dba)3を加え、加熱をさらに4時間維持した。該溶液をセライトにより濾過し、固体を2×10 mLのジオキサンで洗浄し、次の反応のために母液を集めた。
N-(7-ブロモ-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)カーバメート(0.349 g、1.00 mmol)、K3PO4(0.694 g; 3.27 mmol)および水(3 mL)を含む別のフラスコに前記ボロネートの溶液を加えた。PdCl2(PPh3)2 (92 mg; 0.1311 mmol)を加え、混合物をN2下、85℃で3時間加熱した。追加の92 mgのPdCl2(PPh3)2を加え、混合物を80℃で終夜加熱した。該溶液を冷却し、EtOAc (50 mL)で希釈し、懸濁液を濾過し、暗褐色の固体を得、それを水洗し、DCMに溶かし、シリカに詰め込んで通した(20-50％ EtOAc/DCM次いで 5％ MeOH/DCM)。 生成物含有フラクションを濃縮し、次いで冷たいEtOAc(50 mL)中に懸濁させ、濾過し、緑色がかった粉末としてカップリングしたエステル50.1 mg (8％)を得た。
MS：518.6 [M+H]+.
1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸 (231)：
前記工程からのエステル(50 mg、0.097 mmol)をMeOH (5 mL)に溶かし、55℃で終夜、1M NaOH (2 mL)で処理した。完全な変換をもたらすのに72時間を要した。MeOH(10 mL)を加え、混合物を濾過し、次いで濃縮し、オレンジ色の固体を得、それを水(5 mL)に溶かし、1M HClでpH 3に酸性化し、濾過し、固体を短いプラグ(plug) のシリカゲル(5-15％ MeOH/CH2Cl2) で精製し、化合物 231を得た。
1H NMR (MeOD-d4)：δ8.77 (2H, s); 8.31 (1H, s); 7.99 (1H, s); 7.85 (1H, s); 7.68 (1H, s); 7.36 (1H, s); 6.70 (1H, s); 4.43 (2H, d, J = 15 Hz); 3.29 (4H, m); 2.10 (2H, d, J = 10 Hz);1.47 (2H, t, J = 10.8 Hz);1.32 (3H, s); 1.20 (3H, t, J = 7 Hz).
MS：490.15 [M+H]+.
化合物 232
4-エチル-1-(3-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸
エチル 4-エチル-1-(3-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート：
エチル 1-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート(110 mg、0.35 mmol)、炭酸セシウム(285.6 mg、0.88 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (20 mg、0.03 mmol)および｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝ボロン酸 (100mg、0.29 mmol)をTHF(9 mL)と水(1 mL)との混液中に懸濁させ、マイクロウエーブ中、110℃で50分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を10％ IPA/DCM(10 mL)および水(10 mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層をさらなる10％ IPA/DCM(3 x10 mL)で抽出し 、有機層を合わせ、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、濃縮して黒色の固体を得、それをシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (Biotage SP4 12 g、2％ MeOH/DCM〜5％ MeOH/DCM〜8％ MeOH/DCM)により精製し、褐色の固体として所望の化合物を得た。
MS：566.11 [M+H]+.
4-エチル-1-(3-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸 (232)：
エチル 4-エチル-1-(3-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボキシレート(70 mg、0.09 mmol)を、EtOH(15 mL)および 2M 水性NaOH(5 mL)に溶かし、90℃で18時間撹拌した。この反応混合物を室温に冷却し、〜1/5容積まで濃縮した。水(10 mL)およびDCM(10 mL)を加え、水層を分離し、有機層を廃棄し、水層をpH〜2に酸性化し、 DCM(3×10 mL)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色の固体を得、それを、フラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage、SP4、12g、2-8％ MeOH、DCM)により精製し、クリーム色の固体として化合物 232 (18 mg、38％)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.70 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 3.83 (brs, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 5H), 2.22 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：538.08 [M+H]+.
化合物 233
1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸
1-[5-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチルウレア：
3,5-ジクロロ-1,2,4-チアジアゾール (50 mg、0.32 mmol)、炭酸セシウム (285.6 mg、 0.88 mmol)、Pd(dppf)2Cl2 (20 mg、0.03 mmol)および｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝ボロン酸 (100mg、0.29 mmol)を、 THF (9 mL) および水(1 mL)の混液中に懸濁させ、マイクロウエーブ中、110℃で 50分間加熱した。反応混合物を真空中で濃縮し、残渣を10％ IPA/DCM (10 mL)と水(10 mL)の間で分配した。有機層を分離し、水層をさらなる10％ IPA/DCM (3×10 mL)で抽出し、有機層を合わせ、乾燥 (MgSO4) し、濾過し、濃縮し、次いでシリカゲルに予め吸着させ、フラッシュカラムクロマトグラフィー (Biotage SP4 12 g、2％ MeoH/DCM〜5％ MeoH/DCM〜8％ MeOH/DCM)により精製し、褐色の固体として1-[5-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチルウレア (100mg、81％)を得た。
MS：416.92 [M+H]+.
エチル 1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート：
1-[5-(3-クロロ-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-2-イル]-3-エチルウレア (100 mg、 0.24 mmol) およびトリエチルアミン(73 mg、0.72 mmol)のDMF (10 mL) 溶液に、エチル 4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート 塩酸塩(100 mg、0.48 mmol) を加え、該混合物を 室温で1時間撹拌し懸濁液を得た。LCMSが SMのみを示したので、反応混合物を90℃ で3日間加熱し、その時間後、LCMSは大きい生成物ピークを示した。反応混合物を真空中で濃縮し、オレンジ色のゴム状物質を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(Biotage SP4、12 g 2-10％ MeOH/DCM) ) により精製し、クリーム色の固体として所望の生成物(100mg、52％)を得た。
MS：552.11 [M+H]+.
1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸：
エチル 1-(5-[2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボキシレート(100 mg、0.13 mmol)をEtOH (10 mL)に溶かし、2M 水性NaOH (2.5 mL)を加え、混合物を90℃で18時間撹拌し、室温に冷却し、〜1/5容積まで濃縮し、水(10 mL)およびDCM(10 mL)を加えた。水層を分離し、有機層を廃棄した。得られた水層をpH〜2酸性化し、DCM (3×10 mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥 (MgSO4) し、濾過し、真空中で濃縮し、褐色の固体を得、それをフラッシュカラムクロマトグラフィー(2×Biotage、SP4、12g、2-8％ MeOH、DCM)により精製し、クリーム色の固体として化合物 233 (23mg、34％)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ8.70 (dd, J = 4.8, 0.8 Hz, 1H), 8.62 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.44 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.78 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.22 (ddd, J = 7.4, 4.9, 0.8 Hz, 1H), 3.83 (brs, 2H), 3.39 - 3.29 (m, 5H), 2.22 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 1.70 - 1.40 (m, 4H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 4H), 0.86 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
MS：524.06 [M+H]+.
化合物 234
ジエチル 1,1'-(｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1,3-ベンゾオキサゾール-5,7-ジイル｝ジピリミジン-5,2-ジイル)ビス(4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート)
反応混合物を平等に4つの マイクロウエーブ容器に分割し、後処理で再度合わせた。それぞれの容器中で、エチル 4-エチル-1-[5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート(300 mg、0.77 mmol)を、1,4-ジオキサン; 11.4 mL中の1-(5,7-ジブロモ-1,3-ベンゾオキサゾール-2-イル)-3-エチルウレア (中間体17) (200 mg、0.55 mmol) と混合した。マイクロウェーブ容器を凍結乾燥し、真空度低下しArで詰め戻した(3回)。次いで混合物を室温に戻し、触媒 [1,1'ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン] ジクロロパラジウム(II) (22 mg、0.027 mmol) を加えた。次いで混合物を凍結乾燥し、真空度低下しArで詰め戻し(3回)、次いでマイクロウェーブ中、 110℃で30分間加熱した。次いで 再度合わせた反応混合物をセライトで濾過し、セライトパッドを 1,4-ジオキサンで洗浄した。濾液を真空中で濃縮し、EtOAc (40 mL)に溶かし、混合物を水(30 mL)で洗浄した。有機物を真空中で濃縮して残渣を得、それをバイオタージ(biotage) SP4 (へプタンのEtOAc濃度勾配; 40 g カートリッジ)を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。大量の2つの出発物質を回収した。生成物を含むフラクションを集め、真空中で濃縮し、分取LCMS (0.1％ ギ酸含有水のCAN濃度勾配)を用いて精製した。化合物 234を単離した(2.3 mg、収率：1％)。
1H NMR (DMSO) δ11.11 (br s, J = 53.9 Hz, 1H), 8.34 - 8.27 (m, 1H), 8.15 (d, J = 4.1 Hz, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.41 - 4.29 (m, 4H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 4H), 3.30 - 3.24 (m, 2H), 3.10 - 2.98 (m, 4H), 2.05 (br d, J = 13.2 Hz, 4H), 1.53 (br q, J = 7.1 Hz, 4H), 1.36 (dd, J = 24.2, 11.1 Hz, 4H), 1.21 (t, J = 7.1 Hz, 6H), 1.15 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 0.77 (t, J = 7.4 Hz, 6H).
MS：728.33 [M+H]+.
溶解度データ
比濁法アッセイ：溶解度の測定
化合物の溶解度は比濁法を用いて測定された。化合物の一連の2倍希釈 が純粋なジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製された。 マイクロタイタープレート中、5μの試料を、100mM クエン酸緩衝液(pH 4)、リン酸緩衝生理食塩水(PBS、pH 7.4)または炭酸-重炭酸緩衝液(pH 9)の95 μl 容積中で 20倍に希釈し、室温で24時間平衡に達するようにした。プレートのそれぞれのウエル内の吸光度は、分光光度法で、620 nmの波長で読み取られた。最大の水溶解度レベルが達せられると沈殿が形成する。引用される値は、化合物が溶液状態にある、すなわち測定可能な沈殿が存在しない最大の濃度である。
L = 「低い」 溶解度 ＜12.5μg/mL；M = 「中程度の」 溶解度 ≧12.5μg/mL〜＜400μg/mL；H = 「高い」 溶解度 ＞400μg/mL〜＜800μg/mL；および VH = 「非常に高い」 溶解度 ≧800μg/mL。ND = 決定されない。
生物学的データ
標的酵素アッセイ：ジャイレースATPアーゼ活性の測定
ジャイレースはATPをADPと無機リン酸塩に変換する。放出されたリン酸塩は、マラカイトグリーン溶液の添加で検出することができ、600 nmでの吸光度の増加をモニターすることによって測定することができる。ATPアーゼアッセイは、2 mU/μl ジャイレース酵素(黄色ブドウ球菌からのA2B2複合体)、0.08 mg/ml 二本鎖 DNA、8 mM HEPES.KOH pH 7.6、100 mM K グルタメート、2 mM Mg アセテート、2 mM DTT、0.01 mg/ml BSAを含む緩衝液および阻害剤を含む5% DMSO溶液で行われる。あるいは、ATPアーゼアッセイは、4.8μg/mL ジャイレース酵素(大腸菌からのA2B2複合体)、0.08μg/mL ssDNA、35mM Tris pH 7.5、24 mM KCl、 2 mM MgCl2、6.5% グリセロール、2mM DTT、1.8mM スペルミジン、0.5mg/mL BSAを含む緩衝液および阻害剤を含む5% DMSO溶液中で行われる。反応は、1 mM の最終濃度にATPを加えることにより開始され、30℃で60分間インキュベートされる。 反応は、200 μlのマラカイトグリーン溶液(0.034% マラカイトグリーン、10 mM モリブデン酸アンモニウム、1 M HCl、3.4% エタノール、0.01% トウィーン20)を加えることによって停止される。色を5分間展開させ、600 nmでの吸光度を分光光度法で測定する。化合物無しおよび酵素無しのコントロールを用いた吸光度測定値からIC50値を決定する。一般的に、本発明の化合物は、0.3μg/mL以下の活性を示す化合物18、22、26、39、44、91、146、159、178、0.5μg/mLの活性を示す化合物232、0.6μg/mLの活性を示す化合物179 および＞1 μg/mLの活性を示す化合物234と共に0.1μg/mL以下のジャイレースATPアーゼ活性値を示した。
細菌アッセイ：抗菌活性の測定
本発明の化合物は、液体または固体培地での感受性試験によって抗菌活性試験が行われた。それぞれの菌株に対する化合物のMICが、臨床検査標準協議会、昔は米国臨床検査標準委員会のガイドライン(Clinical Laboラットories and Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria That Grow Aerobically; Approved Standard-Seventh Edition. Document M7A7. CLSI, Wayne, Pa, 2006; Clinical Laboラットories and Standards Institute)による微量液体希釈法または寒天希釈法によって測定された。試験されたグラム陽性細菌株は、S.aureus (黄色ブドウ球菌 (分離ID ATCC 29213))、E.faecalis (大便連鎖球菌 (分離ID ATCC 29212)) および S.pyogenes (化膿連鎖球菌 (分離ID ATCC 51339))を含む。試験されたグラム陰性細菌株は、H.influenzae (インフルエンザ菌 (分離ID ATCC 49247))を含む。
薬物動態アッセイ：PKプロファイルの測定
化合物の薬物動態プロファイルは、3 mg/kgの用量で化合物を単回静注または経口投与後のLC/MS/MSによる血漿中の化合物濃度を測定することにより決定した。記載された濃度は、各時間での3匹の動物からの平均血漿濃度である。静注投与製剤は、尾部静脈を通して単回注射として投与された。経口投与製剤は、経口強制ニードル(oral gavage needle)により動物に投与された。両方の場合、投与容積は5.0 mL/kgであった。内頸静脈カテーテルを用いてラットおよび眼窩後方の集網(plexus)に導入されたキャピラリーにより麻酔されたマウスから血液が集められた。集められた血液は、血漿を得るために遠心分離され、化合物は、LC/MS/MSにより化合物濃度を測定する前にメタノール中に抽出された。本発明の選択された化合物に対する結果が、図2〜8に示され、ここでX軸は、時間(時間)を意味し、Y軸は血漿濃度(ng/mL)を意味する。Cmax経口 (μg/mL)、AUC静注 (μg.hr/mL)、AUC経口 (μg.hr/mL) およびF(％) 値は、次の表に示され、ここで、Cmax経口は経口最大濃度であり、AUCは静注 (IV) および経口に対する曲線下面積であり、F (％)は[AUC経口/AUC静注]×100％により計算される化合物の生物学的利用能を表す。
この明細書および以下の特許請求の範囲を通して、文脈がそれ以外のことを要求していない限り、単語「〜を含む(comprise)」ならびに「〜を含む(comprises)」および「〜を含んでいる(comprising)」のような変形は、規定された整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を包含し、いかなるその他の整数もしくは工程または整数もしくは工程の群を除外するわけではないことを意味することを理解されたい。
本明細書中のあらゆる先行文献もしくはそれから誘導される情報または公知のあらゆる事項についての言及は、その先行文献もしくはそれから誘導される情報または公知の事項が、本明細書が関係する努力傾注分野における共通の一般的知識の一部を形成するという、認識または承認またはあらゆる形態の示唆と見なされないし、見なされるべきでない。

Claims (16)

  1. 次の一般式：
    ［式中、
    R1は、H、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、S(O)2OH、S(O)2-C1-6アルキルおよびM（ここで、Mは1価または2価のカチオンを表す）から選択され；
    R2は、-C(=O)-X-R1部分と同じ環B原子に結合し、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、(C1-6アルキル)tC3-7シクロアルキル、(C1-6アルキル)tアリール、(C1-6アルキル)tヘテロサイクリル、(C1-6アルキル)tヘテロアリール、NH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、CN、OH、C1-6アルコキシ、SO2H、SO2C1-6アルキル、SH、SC1-6アルキル、ハロ、ハロC1-6アルキル、-NH(C=O)OC1-6アルキル、-NH(C=O)OC(C1-3アルキル)3から選択されるか、ここで、それぞれの場合におけるC1-3アルキル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-7シクロアルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは、任意にNH2、NH(C1-6アルキル)、N(C1-6アルキル)2、CN、OH、C1-6アルコキシ、SO2H、SO2C1-6アルキル、SH、SC1-6アルキルおよびハロから選択される1以上の置換基でさらに置換されていてもよく；
    環「A」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールから選択され；
    環「B」は、任意に置換され、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-12員ヘテロサイクリルおよびスピロ2環式8-12員複素環系から選択されるか；または
    環「A」および環「B」は、一緒に結合し、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリルおよびスピロ2環式8-12員複素環系を形成してもよく；
    Zはそれぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-OH、C-OC1-3アルキル、C-ハロ、C-ハロC1-3アルキル、C-CN、NまたはC-(X2)nR3（ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールであり、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよい）から選択される、ただし、1個のZは環「A」で置換されたCであり；
    XはO、NHまたはN(C1-6アルキル)であり；
    m、nおよびtはそれぞれ独立して整数0または1であり；
    X1は、mが0のとき共有結合、スピロ環中心または縮合環結合であり、mが1のとき、任意に置換されたC1-3アルキレン、任意に置換されたC2-3アルケニレンおよび任意に置換されたC2-3アルキニレンであり、ここで、C1-3アルキレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子またはC(=O)で任意に置き換えられてもよく；
    X2は、nが0のとき共有結合であるか、またはnが1のとき、任意に置換されたC1-4アルキレン、任意に置換されたC2-3アルケニレンおよび任意に置換されたC2-3アルキニレンから選択され、ここで、C1-3アルキレンおよびC2-3アルケニレンにおけるそれぞれの炭素原子は、酸素もしくは窒素のヘテロ原子（ここで、窒素原子はHまたはC1-3アルキルで置換されてもよい）またはC(=O)で任意に置き換えられてもよく；
    Y1およびY2は、それぞれ独立して、C、N、OまたはSから選択され；
    Y3はCまたはNから選択され；
    -----は、場合によって、2重結合または単結合を示し；
    Alkは、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-6シクロアルキルである］
    の化合物またはその塩。
  2. 前記一般式の化合物が、次の式I：
    ［式中、
    Z1、Z2およびZ3は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-OH、C-OC1-3アルキル、C-ハロ、C-ハロC1-3アルキル、C-CN、NまたはC-(X2)nR3（ここで、R3は、H、ハロ、OH、CN、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、ハロC1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、飽和もしくは不飽和の単環式C3-7シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の単環式3-7員複素環、飽和もしくは不飽和の縮合2環式C8-10シクロアルキル、飽和もしくは不飽和の縮合2環式8-10員ヘテロサイクリル、C6-10アリールおよび5-10員ヘテロアリールであり、ここで、R3はそれぞれ任意に置換されていてもよい）から選択され；
    R1、R2、環「A」、環「B」、X、Y1、Y2、Y3、m、-----およびAlkは、請求項1中の前で定義されたとおりである］
    の化合物である、請求項1に記載の化合物またはその塩。
  3. 前記式Iの化合物が、次の式Ia：
    （式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環B、Alk、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項2に記載の化合物またはその塩。
  4. 前記式Iaの化合物が、次の式Ia-(i)：
    （式中、
    D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C-C1-3アルコキシ、C-ハロおよびNから選択され；
    -(CH2)-部分は、それぞれ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、ハロC1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、OHおよび=Oから独立して選択される1以上の置換基で任意に置換され；
    qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である；
    R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、請求項2または請求項3で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
  5. 前記式Ia-(i)の化合物が、次の式Ia-(iv)：
    （式中、R2、R3、Z1、Z2、X2、n、D1およびD2は、請求項4で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項4に記載の化合物またはその塩。
  6. 前記式Iaの化合物が、次の式Ia-(ii)：
    （式中、
    D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C-ハロおよびNから選択され；
    -(CH2)-部分は、それぞれ、C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、ハロ、ハロC1-3アルコキシ、ハロC1-3アルキル、OHおよび=Oから選択される1以上の置換基で任意に置換され；
    qおよびrは、それぞれ、0、1、2、3、4および5から独立して選択される整数であり、但し、qおよびrは合わせて少なくも1で多くて6である；
    R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
  7. 前記式Iaの化合物が、次の式Ia-(iii)：
    （式中、
    D1、D2、D3およびD4は、それぞれ独立して、C-H、C-C1-3アルキル、C1-3アルコキシ、C-ハロおよびNから選択され；
    R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項3に記載の化合物またはその塩。
  8. 前記式Iの化合物が、次の式Ib：
    （式中、R1、R2、R3、X1、X2、Z1、Z2、Y1、Y2、環A、環B、Alk、mおよびnは、請求項2で定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項2に記載の化合物またはその塩。
  9. 次の化合物：
    1) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    2) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-ピペリジン-2-カルボン酸；
    3) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-3-カルボン酸；
    4) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    5) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-3-メチル-2-ピリジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    6) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    7) 1-[5-[7-(5,6-ジメトキシ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    8) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    9) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-3,4-ジメチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    10) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-フルオロ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    11) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    12) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    13) 1-[5-[7-(3-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    14) 1-[5-[7-(5-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    15) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    16) 1-[5-[7-(4-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    17) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メトキシ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    18) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(3-フルオロ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    19) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-オキサゾール-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    20) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-チアゾール-5-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    21) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-チアゾール-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    22) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ヘキシ-1-イニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    23) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシチアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    24) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-メチルピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    25) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1H-ピラゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    26) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ヒドロキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    27) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[4-(ヒドロキシメチル)チアゾール-2-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    28) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-エチニル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    29) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラゾール-1-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    30) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-メチルピロール-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    31) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    32) 1-[5-[7-(6-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    33) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-イミダゾール-1-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    34) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-フルオロピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    35) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[5-(トリフルオロメチル)-2-ピリジル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    36) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-3-フルオロ-2-ピリジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    37) 1-[5-[7-エチル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    38) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-メチル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    39) 1-[5-[7-シクロヘキシル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    40) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピラジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    41) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-フェニルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    42) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    43) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メチルピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    44) 1-[5-[7-(2-シアノピリミジン-4-イル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    45) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-メチルピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    46) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    47) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-テトラヒドロピラン-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    48) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-イソプロポキシピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    49) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[6-(2-メトキシエトキシ)-2-メチル-ピリミジン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    50) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-メチルトリアゾール-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    51) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メトキシピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    52) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-メトキシ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    53) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-フルオロ-6-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    54) 1-[5-[7-(3,5-ジフルオロ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    55) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(3-フルオロ-4-メトキシ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    56) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メトキシピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    57) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-イソプロピル-6-オキソ-ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    58) 1-[5-[7-(5-シアノ-6-メチル-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    59) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    60) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-エチルピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    61) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(3-メトキシ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    62) 1-[5-[7-(3-アミノ-6-メトキシ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    63) 1-[5-[7-(5-シアノ-3-フルオロ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    64) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(3-メトキシ-6-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    65) 1-[5-[7-(3-シアノ-5-メチル-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    66) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    67) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピリミジン-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    68) 1-[5-[7-(4-エトキシ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    69) 1-[5-[7-(5-シアノ-3-メチル-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    70) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-フロ[3,2-c]ピリジン-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    71) 1-[5-[7-[3-シアノ-4-(ジメチルアミノ)-2-ピリジル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    72) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-メトキシイミノメチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    73) 1-[5-[7-(6-tert-ブトキシピラジン-2-イル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    74) 1-[5-[7-(1-アセチル-4-ピペリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    75) 1-[5-[7-[2-(ジメチルアミノ)チアゾール-5-イル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    76) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-モルホリノチアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    77) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-エチルチアゾール-5-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    78) 1-[5-[7-(2-エトキシチアゾール-5-イル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    79) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(1-メチル-2-オキソ-4-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    80) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[1-(2-メトキシエチル)-6-オキソ-ピリミジン-4-イル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    81) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-メトキシピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    82) 1-[5-[7-[5-(シアノメチル)-2-ピリジル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    83) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-エチルピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    84) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(3-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    85) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-フルオロ-4-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    86) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(3-メトキシピラジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    87) 1-[5-[7-シクロプロピル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    88) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    89) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    90) 1-[5-[7-(3-シアノ-4-メトキシ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    91) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[エチル(メチル)カルバモイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    92) 1-[5-[7-(5-シアノ-4-メチル-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    93) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(3-フルオロ-5-メチル-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    94) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-C-メチル-N-(2,2,2-トリフルオロエトキシ)カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    95) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-ヒドロキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    96) 1-[5-[7-[(E)-N-エトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    97) 1-[5-[7-(エチルカルバモイル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    98) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    99) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    100) 1-[5-[7-(4-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    101) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    102) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メトキシ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    103) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-ピリジル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    104) 1-[5-[7-(3-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    105) 1-[5-[7-(5-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    106) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    107) 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    108) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    109) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    110) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    111) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-オキソ-1H-ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    112) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピラジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    113) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    114) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-モルホリノ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    115) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-フルオロフェニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    116) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-メトキシ-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    117) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    118) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    119) 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    120) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    121) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(6-メトキシピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    122) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メトキシ-2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    123) 1-[5-[7-(4-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    124) 1-[5-[7-(5-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    125) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(7H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    126) 1-[5-[7-(3-シアノ-2-ピリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    127) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(4-メトキシピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-プロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    128) 4-アミノ-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    129) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    130) 4-シアノ-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    131) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボン酸；
    132) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メトキシ-ピペリジン-4-カルボン酸；
    133) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチルスルホニル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    134) 4-ベンジル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    135) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-フルオロ-ピペリジン-4-カルボン酸；
    136) 4-アリル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    137) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-イソプロピル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    138) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチルスルファニル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    139) 4-アリル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピラジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    140) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-(2,2,2-トリフルオロエチル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    141) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-(メトキシメチル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    142) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-(トリフルオロメチル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    143) 4-シクロプロピル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    144) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(3-メチルイミダゾール-4-イル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    145) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(チアゾール-2-イルカルバモイル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    146) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(ピリミジン-2-カルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    147) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[[メチル(ピリミジン-2-イル)アミノ]メチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    148) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(3-ピリジル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    149) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(ピリジン-2-カルボニルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    150) 1-[5-[7-(2-シクロペンチルエチニル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    151) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(4-ピリジル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    152) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(6-メトキシ-2-ピリジル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    153) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[2-(5-メチル-1,3,4-チアジアゾール-2-イル)エチニル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    154) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリミジン-2-イルエチニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    155) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリミジン-4-イルエチニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    156) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-チアゾール-2-イルエチニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    157) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピラジン-2-イルエチニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    158) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(モルホリノメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    159) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(モルホリン-4-カルボニル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    160) 1-[[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]メチル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    161) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-4-フルオロ-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    162) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-4-(2-ピリジル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    163) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-2-メチル-ピロリジン-2-カルボン酸；
    164) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボン酸；
    165) 2-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-1,3,4,5,6,6a-ヘキサヒドロシクロペンタ[c]ピロール-3a-カルボン酸；
    166) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-アゼパン-4-カルボン酸；
    167) メチル 4-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート；
    168) メチル 4-アミノ-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート；
    169) メチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    170) メチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-3-メチル-4-オキソ-ピペリジン-3-カルボキシレート；
    171) エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    172) メチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシ-3-メチル-ピペリジン-3-カルボキシレート；
    173) メチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-ヒドロキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    174) エチル 4-シアノ-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート；
    175) メチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メトキシ-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    176) エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチルスルホニル-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    177) エチル 4-ベンジル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボキシレート；
    178) エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-テトラヒドロピラン-4-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    179) エチル 1-[5-[7-(1-アセチル-4-ピペリジル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    180) メチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-3-(トリフルオロメチル)ピロリジン-3-カルボキシレート；
    181) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-3-ピリジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    182) 1-[4-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    183) 3-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-5-メチル-4H-イソオキサゾール-5-カルボン酸；
    184) エチル 3-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-ピリジル]-5-メチル-4H-イソオキサゾール-5-カルボキシレート；
    185) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-フェニル-ピペリジン-4-カルボキシアミド；
    186) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-N-メチルスルホニル-ピペリジン-4-カルボキシアミド；
    187) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-(2-ヒドロキシエトキシ)-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    188) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-N-(2-メトキシエトキシ)-C-メチル-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    189) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-メトキシイミノメチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    190) 7-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-2-メチル-3-オキソ-4H-ピリド[3,2-b][1,4]オキサジン-2-カルボン酸；
    191) エチル 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボキシレート；
    192) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-カルボニル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    193) 1-[5-[7-カルバモイル-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    194) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-メトキシエトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    195) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリダジン-3-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    196) 5-[[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボン酸；
    197) 1-[5-[7-(4,5-ジヒドロイソオキサゾール-3-イル)-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-エチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    198) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    199) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ホルミル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    200) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    201) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-3-メチル-ピロリジン-3-カルボン酸；
    202) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    203) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(メトキシメチル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    204) 1-[5-[7-[(E)-エトキシイミノメチル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    205) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[5-(モルホリノメチル)-2-ピリジル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    206) 3-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピロリジン-3-カルボン酸；
    207) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-プロパノイル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    208) 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-6-メトキシ-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    209) 4-エチル-1-[4-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    210) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-4-(2-ピリジル)チアゾロ[5,4-c]ピリジン-6-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    211) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(Z)-C-エチル-N-メトキシ-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    212) 4-エトキシ-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    213) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチル-1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    214) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-4-メチル-ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    215) 1-[5-[7-ブロモ-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    216) エチル 5-[[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]-2-メチル-1,3-ジオキサン-2-カルボキシレート；
    217) 1-[5-[7-[5-[(4,4-ジフルオロ-1-ピペリジル)メチル]-2-ピリジル]-2-(エチルカルバモイルアミノ)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    218) 4-[[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-メチル-アミノ]-1-メチル-シクロヘキサンカルボン酸
    219) 2-エチル-7-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]-7-アザスピロ[3.5]ノナン-2-カルボン酸；
    220) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]-4-メトキシ-ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    221) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]チアゾール-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    222) 4-[[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]アミノ]-1-メチル-シクロヘキサンカルボン酸；
    223) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(C-エチル-N-メトキシ-カルボンイミドイル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    224) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(E)-C-エチル-N-メトキシ-カルボンイミドイル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    225) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-[(Z)-メトキシイミノメチル]-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    226) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(5-メチルピリミジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    227) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    228) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-ピリミジン-2-イル-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    229) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-7-(2-ピリジル)-1H-ベンズイミダゾール-5-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    230) 4-エチル-1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]ピペリジン-4-カルボン酸；
    231) 1-[5-[2-(エチルカルバモイルアミノ)-5-ピラゾール-1-イル-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-7-イル]ピリミジン-2-イル]-4-メチル-ピペリジン-4-カルボン酸；
    232) 4-エチル-1-(3-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-5-イル)ピペリジン-4-カルボン酸；
    233) 1-(5-｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-7-(ピリジン-2-イル)-1,3-ベンゾチアゾール-5-イル｝-1,2,4-チアジアゾール-3-イル)-4-メチルピペリジン-4-カルボン酸；および
    234) ジエチル 1,1'-(｛2-[(エチルカルバモイル)アミノ]-1,3-ベンゾオキサゾール-5,7-ジイル｝ジピリミジン-5,2-ジイル)ビス(4-エチルピペリジン-4-カルボキシレート)
    からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその塩。
  10. 細菌感染症の治療における使用のための、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容な塩。
  11. 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容な塩を含む抗菌剤。
  12. 請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその塩を含む組成物。
  13. ジャイレース阻害剤として使用のための、請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容な塩。
  14. 式IIaの中間体：
    とL-(X2)n-R3前駆体部分をカップリングする工程を含むか、
    あるいは式IIbの中間体：
    を一般式：
    の前駆体部分とカップリングする工程を含む、
    請求項2に記載の式Iの化合物の製造方法、ここで、R1、X、R2、(X1)m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、(X2)nおよびR3は、請求項2で定義されたとおりであり、Lは適当な反応基である。
  15. 式IIIaの前駆体を式IVaのボロン酸中間体：
    とカップリングする工程を含むか、
    あるいは式IVbのボロン酸中間体：
    をハロ-(X2)n-R3とカップリングする工程を含む、
    請求項2に記載の式Iの化合物の製造方法、ここで、R1、X、R2、(X1)m、環A、環B、Z1、Z2、Y1、Y2、Alk、(X2)nおよびR3は、請求項2で定義されたとおりであり、B(OR)2はボロン酸(B(OH)2)またはピナコールボランである。
  16. 細菌の増殖を阻害するのに十分な量の請求項1〜9のいずれか1つに記載の化合物またはその医薬的に許容な塩を、細菌汚染の部位に適用することを含む、基体（ヒトを除く）の細菌汚染を処置する方法。
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