DE602004009089T2 - Pyrrolderivate mit antibakterieller wirkung - Google Patents

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen mit antibakterieller Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese Verbindungen als Wirkstoff enthalten, ihre Verwendung als Arzneimittel und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern wie Menschen. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung Verbindungen, die zur Behandlung von bakteriellen Infektionen in Warmblütern wie Menschen geeignet sind, speziell die Verwendung dieser Verbindungen bei der Herstellung von Arzneimitteln zur Verwendung bei der Behandlung von bakteriellen Infektionen bei Warmblütern wie Menschen.
  • In der Fachwelt der Mikrobiologie wird nach wie vor ernsthafte Besorgnis darüber geäußert, daß die Entwicklung von Antibiotika-Resistenz zu Stämmen führen könnte, gegen die gegenwärtig verfügbare antibakterielle Mittel unwirksam sind. Ganz allgemein können bakterielle Pathogene als Gram-positiv oder Gram-negativ eingestuft werden. Antibiotisch wirksame Verbindungen mit effektiver Wirkung sowohl gegen Grampositive als auch gegen Gram-negative Pathogene werden im allgemeinen als Antibiotika mit breitem Wirkungsspektrum erachtet. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden als wirksam gegen sowohl Grampositive als auch bestimmte Gram-negative Pathogene erachtet.
  • Gram-positive Pathogene, beispielsweise Staphylokokken, Enterokokken, Streptokokken und Mykobakterien, sind wegen der Entwicklung von resistenten Stämmen, die sowohl schwierig zu behandeln als auch nach Etablierung schwierig aus der Krankenhausumgebung auszumerzen sind, von besonderer Bedeutung. Beispiele für derartige Stämme sind Methicillin-resistenter Staphylokokkus aureus (MRSA), Methicillin-resistente Coagulase-negative Staphylokokken (MRCNS), Penicillin-resistenter Streptokokkus pneumoniae und mehrfach resistenter Enterokokkus faecium.
  • Das bevorzugte klinisch wirksame Antibiotikum zur Behandlung derartiger resistenter Gram-positiver Pathogene im schlimmsten Fall ist Vancomycin. Bei Vancomycin handelt es sich um ein Glycopeptid, das mit verschiedenen Toxizitäten einschließlich Nephrotoxizität in Zusammenhang steht. Von ganz besonderer Bedeutung ist ferner, daß auch antibakterielle Resistenz gegen Vancomycin und andere Glycopeptide auftritt. Diese Resistenz nimmt ständig zu und verringert mehr und mehr die Wirksamkeit dieser Mittel bei der Behandlung von Gram-positiven Pathogenen. Außerdem tritt nun auch zunehmende Resistenz gegenüber Mitteln wie β-Lactamen, Chinolonen und Macroliden auf, die zur Behandlung von Infektionen der oberen Atemwege, die auch durch bestimmte Gramnegative Stämme einschließlich H. influenzae und M. catarrhalis verursacht werden, verwendet werden.
  • Daher besteht zur Überwindung der Bedrohung durch weitverbreitete Organismen, die gegen mehrere Arzneistoffe resistent sind, nach wie vor Bedarf an der Auffindung neuer Antibiotika, insbesondere solcher mit neuem Wirkmechanismus und/oder neuen pharmakophoren Gruppen.
  • Desoxyribonukleinsäure-Gyrase (DNA-Gyrase) gehört zur Typ-II-Familie von Topoisomerasen, die den topologischen Zustand von DNA in Zellen steuern (Champoux, J. J.; 2001, Ann. Rev. Biochem. 70: 369–413). Typ-II-Topoisomerasen verwenden die freie Energie aus der Hydrolyse von Adenosintriphosphat (ATP) zur Veränderung der Topologie von DNA durch Einführung vorrübergehender Doppelstrangbrüche in der DNA, Katalyse des Durchgangs eines Strangs durch den Bruch und Wiedervereinigung der DNA. DNA-Gyrase ist ein essentielles und konserviertes Enzym in Bakterien und besitzt die unter Topoisomerasen einzigartige Fähigkeit zur Einführung negativer Supercoils in DNA. Das Enzym besteht aus zwei Untereinheiten, kodiert durch gyrA und gyrB, die einen tetrameren A2B2-Komplex bilden. Die A-Untereinheit von Gyrase (GyrA) ist am Bruch und am Wiederverschluß von DNA beteiligt und enthält einen konservierten Tyrosinrest, der die vorrübergehende kovalente Bindung zur DNA während des Durchgangs des Strangs bildet. Die B-Untereinheit (GyrB) katalysiert die Hydrolyse von ATP und überträgt durch Wechselwirkung mit der A-Untereinheit die freie Energie aus der Hydrolyse auf die Konformationsänderung des Enzyms, die den Durchgang des Strangs und den Wiederverschluß der DNA ermöglicht.
  • Eine andere konservierte und essentielle Typ-II-Topoisomerase in Bakterien, die als Topoisomerase IV bezeichnet wird, ist in erster Linie für die Trennung der bei der Replikation erzeugten verbundenen geschlossenen zirkulären bakteriellen Chromosomen verantwortlich. Dieses Enzym ist eng mit DNA-Gyrase verwandt und besitzt eine ähnliche tetramere Struktur aus Untereinheiten, die zu GyrA und GyrB homolog sind. Die Gesamtsequenzidentität zwischen Gyrase und Topoisomerase IV in verschiedenen Bakterienarten ist hoch. Daher besitzen Verbindungen, die auf bakterielle Typ-II-Topoisomerasen abzielen, das Potential zur Inhibierung von zwei Zielen in Zellen, nämlich DNA-Gyrase und Topoisomerase IV, wie es für existierende antibakterielle Chinolone der Fall ist (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102–109).
  • DNA-Gyrase ist ein gut validiertes Ziel für antibakterielle Substanzen einschließlich Chinolonen und Coumarinen. Die Chinolone (z.B. Ciprofloxacin) sind antibakterielle Substanzen mit breitem Wirkungsspektrum, die die DNA-Bruchaktivität und DNA-Wiedervereinigungsaktivität des Enzyms inhibieren und die kovalent mit DNA komplexierte GyrA-Untereinheit abfangen (Drlica, K. und X. Zhao, 1997, Microbiol. Molec. Biol. Rev. 61: 377–392). Da Mitglieder dieser Klasse antibakterieller Substanzen auch Topoisomerase IV inhibieren können, ist das Primärziel dieser Verbindungen von Art zu Art unterschiedlich. Die Chinolone sind zwar erfolgreiche antibakterielle Substanzen, jedoch wird in erster Linie durch Mutationen im Ziel (DNA-Gyrase und Topoisomerase IV) erzeugte Resistenz bei einigen Organismen, u.a. S. aureus und Streptococcus pneumoniae immer problematischer (Hooper, D.C., 2002, The Lancet Infectious Deseases 2: 530–538). Außerdem haben Chinolone als Chemikalienklasse toxische Nebenwirkungen einschließlich Arthropathie, die ihre Verwendung bei Kindern verhindert (Lipsky, B.Y. und Baker, C.A., 1999, Clin. Infect. Dis. 28: 352–364). Als weiteres Toxizitätsproblem bei Chinolonen ist das Potential für Kardiotoxizität, die infolge der Verlängerung des QTc-Intervalls zu erwarten ist, angeführt worden.
  • Es gibt einige bekannte Naturprodukt-Inhibitoren von DNA-Gyrase, die mit ATP um die Bindung der GyrB-Untereinheit konkurrieren (Maxwell, A. und Lawson, D.M., 2003, Curr. Topics in Med. Chem. 3: 283–303). Beispiele für die Coumarine, aus Streptomyces spp. isolierte Naturprodukte, sind Novobiocin, Clorobiocin und Coumermycin A1. Diese Verbindungen sind zwar hochwirksame Inhibitoren von DNA-Gyrase, haben jedoch aufgrund von Toxizität in Eukaryonten und schlechter Penetration in Gram-negativen Bakterien nur begrenzten therapeutischen Nutzen (Maxwell, A. 1997, Trends Microbiol. 5: 102–109). Eine andere Naturproduktklasse von Verbindungen, die auf die GyrB-Untereinheit abzielen, bilden die Cyclothialidine, die aus Streptomyces filipensis isoliert werden (Watanabe, J. et al. 1994, J. Antibiot. 47: 32–36). Trotz seiner hohen Wirkung gegenüber DNA-Gyrase ist Cyclothialidin eine schlechte antibakterielle Substanz, die nur gegen einige eubakterielle Arten Wirkung zeigt (Nakada, N., 1993, Antimicrob. Agents Chemother. 37: 2656–2661).
  • Synthetische Inhibitoren, die auf die B-Untereinheit von DNA-Gyrase abzielen, sind in der Technik bekannt. So werden beispielsweise in der Patentanmeldung WO 99/35155 coumarinhaltige Verbindungen, in der Patentanmeldung WO 02/060879 5,6-bicyclische heteroaromatische Verbindungen und in der Patentanmeldung WO 01/52845 ( US-PS US6,608,087 ) Pyrazolverbindungen beschrieben.
  • Im Zuge eigener Untersuchungen wurde nun eine neue Klasse von Verbindungen gefunden, die zur Verwendung zur Inhibierung von DNA-Gyrase geeignet sind.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
    Figure 00050001
    worin:
    W für O oder NR5 steht;
    Y für Wasserstoff steht;
    R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1f ausgewählt ist;
    R1a für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht,
    wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-6-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy-, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, Aryl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)pNR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-Aryl, -NR6R7, -CH2CH(CO2R6)OH, -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO2R6 und -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO(NR6R7) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-4alkyl-, Halogen-C1-4-alkyl-, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl und -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1b für einen 8-10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)-ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht;
    R1d unter -CH2R1a, -C(O)R1a, -OR1a und S(O)qR1a (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R1e unter -CH2R1b, -C(O)R1b, -OR1b und S(O)qR1b (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R1f unter -CH2R1c, -C(O)R1c, -OR1c und S(O)qR1c (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Nitro, Hydroxy, Halogen, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, Halogen-C1-4-Alkyl-, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl-, -C1-4-Alkyl-NH2, -C1-4-Alkyl-NH-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-N(di-C1-4-alkyl) und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist;
    oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycylring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl-, Halogen-C1-4-alkyl-, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R5 unter Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt ist und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Gegenstand der Erfindung ist in einem weiteren Aspekt eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:
    W für O oder NR5 steht;
    Y für Wasserstoff steht;
    R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1f ausgewählt ist;
    R1a für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NR6R7 und Heterocyclyl {gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten} ausgewählte Substituenten],
    Heterocyclyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten],
    Aryl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten],
    -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-Aryl, -NR6R7, -CH2CH(CO2R6)OH, -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO2R6 und -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO(NR6R7) ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R1b für einen 8-10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei der Ring durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht;
    R1d unter -CH2R1a, -C(O)R1a, -OR1a und S(O)qR1a (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R1e unter -CH2R1b, -C(O)R1b, -OR1b und S(O)qR1b (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R1f unter -CH2R1c, -C(O)R1c, -OR1c und S(O)qR1c (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Nitro, Hydroxy, Halogen, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, Halogen-C1-4-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-NH2, -C1-4-Alkyl-NH-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-N(di-C1-4-alkyl) und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist;
    oder R6 und R7 gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycylring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R5 unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin:
    W für O oder NR5 steht;
    Y für Wasserstoff steht;
    R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1f ausgewählt ist;
    R1a für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei der Ring durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-6-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl aufgeführten fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, Aryl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)pNR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-Aryl, -NR6R7, -CH2CH(CO2R6)OH, -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO2R6 und -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO(NR6R7) ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl und -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1b für einen 8-10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei der Ring durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht;
    R1d unter -CH2R1a, -C(O)R1a, -OR1a und S(O)qR1a (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R1e unter -CH2R1b, -C(O)R1b, -OR1b und S(O)qR1b (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R1f unter -CH2R1c, -C(O)R1c, -OR1c und S(O)qR1c (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Nitro, Hydroxy, Halogen, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, Halogen-C1-4-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-NH2, -C1-4-Alkyl-NH-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-N(di-C1-4-alkyl) und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist;
    oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    R5 unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • In der vorliegenden Beschreibung schließt der Begriff Alkyl geradkettige und verzweigtkettige Alkylgruppen ein, aber bei Bezugnahme auf einzelne Alkylgruppen wie Propyl ist ausschließlich die geradkettige Version gemeint. Eine analoge Konvention gilt für andere generische Begriffe. Sofern nicht anders vermerkt, bezieht sich der Begriff Alkyl vorteilhafterweise auf Ketten mit 1-6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatomen. In der vorliegenden Beschreibung schließen die Begriffe Alkenyl, Alkinyl und Cycloalkenyl alle Stellungsisomere und geometrischen Isomere ein.
  • In der vorliegenden Beschreibung bedeutet der Begriff Alkoxy eine an ein Sauerstoffatom gebundene Alkylgruppe gemäß obiger Definition.
  • Wo fakultative Substituenten unter 0, 1, 2, oder 3 Gruppen ausgewählt sind, versteht es sich, daß diese Definition die Wahl aller Substituenten aus einer der angegebenen Gruppen und die Wahl der Substituenten aus zwei oder mehr der angegebenen Gruppen einschließt. Eine analoge Konvention gilt für unter 0, 1 oder 2 Gruppen, 1, 2 oder 3 Substituenten und 1 oder 2 Gruppen ausgewählte Substituenten.
  • Es versteht sich, daß in dem Fall, daß Substituenten zwei Substituenten an einer Alkylkette enthalten, in der beide über ein Heteroatom gebunden sind (beispielsweise zwei Alkoxysubstituenten), diese beiden Substituenten nicht am gleichen Kohlenstoffatom der Alkylkette stehen können. Es versteht sich, daß instabile Verbindungen nicht als Teil der vorliegenden Erfindung vorgesehen sind.
  • Es folgen besondere und geeignete Werte für bestimmte Substituenten und Gruppen, auf die in der vorliegenden Beschreibung Bezug genommen wird. Diese Werte können gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungen verwendet werden. Zur Ausräumung jeglicher Zweifel stellt jede angegebenen Spezies einen besonderen und unabhängigen Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.
  • Wo „R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden können", ist der „5- oder 6-gliedrige Heterocyclylring" ein gesättigter, teilweise gesättigter oder vollständig ungesättigter monocyclischer Ring, in dem ein Atom das Stickstoffatom ist, an das R6 und R7 gebunden sind, und die anderen Atome entweder alle Kohlenstoffatome oder Kohlenstoffatome und 1, 2 oder 3 unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählte Heteroatome sind, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und ein Ringstickstoffatom oder ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum N-Oxid und/oder zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte dafür, daß „R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden können", sind Piperazinyl und Morpholino.
  • Spezielle Beispiele für einen „4- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält), wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann" sind Pyridinyl, N-Oxopyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Furanyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl und Pyrrolyl.
  • Spezielle Beispiele für einen „8-10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält), wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann" sind Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl, Indolyl, 4-Oxochinolinyl, 2,7-Naphthyridinyl und Chinazolinyl.
  • Heterocyclyl ist ein gesättigter, teilweise gesättigter oder ungesättigter, gegebenenfalls substituierter monocyclischer Ring mit 5 bis 7 Atomen, von denen 1, 2, 3 oder 4 Ringatome unter Stickstoff, Schwefel oder Sauerstoff ausgewählt sind, der, sofern nicht anders vermerkt, über Kohlenstoff oder Stickstoff gebunden sein kann, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann. Beispiele und geeignete Werte für den Begriff Heterocyclyl sind Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyridyl-N-oxid, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Dioxolanyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, 2-Oxazolidinonyl, 5-Isoxazolonyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, 3-Oxopyrazolin-5-yl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrothiopyranyl, 1-Oxotetrahydrothiopyranyl, 1,1-Dioxotetrahydrothiopyranyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopyridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, 2-[(5-Oxo)-1-oxa-3,4-diazolyl] und 3-[Oxa-2,4-diazolyl].
  • Geeigneterweise steht ein Heterocyclyl für Morpholino, Morpholinyl, Piperidino, Piperidyl, Pyridyl, Pyranyl, Pyrrolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Thienyl, Thiadiazolyl, Piperazinyl, Isothiazolidinyl, 1,3,4-Triazolyl, Tetrazolyl, Pyrrolidinyl, Thiomorpholino, Pyrrolinyl, Homopiperazinyl, 3,5-Dioxapiperidinyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl, Isoxazolyl, 4-Oxopyridyl, 2-Oxopyrrolidyl, 4-Oxothiazolidyl, Furyl, Thienyl, Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-[(5-Oxo)-1-oxa-3,4-diazolyl] und 3-[Oxa-2,4-diazolyl].
  • Zweckmäßigerweise steht Heterocyclyl für Oxazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 2-[(5-Oxo)-1-oxa-3,4-diazolyl], 3-[Oxa-2,4-diazolyl], Tetrazolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Pyridyl, Imidazolyl, Furyl, Thienyl, Morpholin, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Pyrazolyl, Pyrazolinyl und Piperazinyl.
  • Geeignete fakultative Substituenten für Heterocyclyl als gesättigter oder teilweise gesättigter Ring sind, sofern nicht anders definiert, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy und C1-4-Alkyl-S(O)b (worin b für 0, 1 oder 2 steht) ausgewählte Substituent. Geeignete Substituenten für „Heterocyclyl" als gesättigter oder teilweise gesättigter Ring sind ferner 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Cyano, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ausgewählte Substituenten.
  • Geeignete fakultative Substituenten für Heterocyclyl als ungesättigter Ring sind, sofern nicht anders definiert, 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Halogen, Cyano, Nitro, Amino, Hydroxy, C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkyl-S(O)b (worin b für 0, 1 oder 2 steht), N-(C1-4-Alkyl)amino und N,N-(C1-4-Alkyl)2amino ausgewählte Substituenten. Geeignete fakultative Substituenten für „Heterocyclyl" als ungesättigter Ring sind ferner 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Amino, Methylamino, Dimethylamino, Hydroxy, Methyl, Ethyl, Methoxy, Methylthio, Methylsulfinyl und Methylsulfonyl ausgewählte Substituenten.
  • Zur Ausräumung jeglicher Zweifel sind fakultative Substituenten an Heterocyclylgruppen im allgemeinen Substituenten an Kohlenstoffatomen des Rings, können aber gegebenenfalls auch an einem N-Atom stehen, beispielsweise N-Alkylpyridin.
  • Beispiele für (Heterocyclyl)-C1-4-Alkyl sind Morpholinomethyl, Morpholinoethyl, Morpholinylmethyl, Morpholinylethyl, Piperidinomethyl, Piperidinoethyl, Piperidylmethyl, Piperidylethyl, Imidazolylmethyl, Imidazolylethyl, Tetrazolylmethyl, Tetrazolylethyl, Oxazolylmethyl, Oxazolylethyl, 1,3,4-Oxadiazolylmethyl, 1,2,4-Oxadiazolylmethyl, 1,2,4-Oxadiazolylethyl, Pyridylmethyl, Pyridylethyl, Furylmethyl, Furylethyl, (Thienyl)methyl, (Thienyl)ethyl, Pyrazinylmethyl, Pyrazinylethyl, Piperazinylmethyl und Piperazinylethyl.
  • Aryl ist ein teilweise gesättigter oder ungesättigter mono- oder bicyclischer Kohlenstoffring mit 3-12 Atomen, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann. Insbesondere steht Aryl für einen monocyclischen Ring mit 5 oder 6 Atomen oder einen bicyclischen Ring mit 9 oder 10 Atomen. In einem anderen Aspekt ist Aryl ein vollständig ungesättigter Ring. Geeignete Werte für Aryl sind u.a. Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Phenyl, Naphthyl, Indanyl oder 1-Oxoindanyl. Beispiele für Aryl sind gegebenenfalls substituiertes Phenyl und Naphthyl.
  • Beispiele für Aryl-C1-4-Alkyl sind Benzyl, Phenethyl, Naphthylmethyl und Naphthylethyl.
  • Beispiele für C1-4-Alkyl sind Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, tert.-Butyl und Isopropyl; Beispiele für C1-6-Alkyl sind C1-4-Alkyl, Pentyl und Hexyl; Beispiele für C2-4-Alkenyl sind Vinyl, Propenyl, Allyl, But-2-enyl und But-3-enyl; Beispiele für C3-4-Alkenyl sind Propenyl, Allyl, But-2-enyl und But-3-enyl; Beispiele für C2-6-Alkenyl sind C2-4-Alkenyl, Pent-2-enyl, Pent-3-enyl und Hex-5-enyl; Beispiele für C2-4-Alkinyl sind Ethinyl, Prop-2-inyl, But-2-inyl und But-3-inyl; Beispiele für C2-6-Alkinyl sind C2-4-Alkinyl, Pent-3-inyl und Hex-4-inyl; Beispiele für C1-6-Alkoxy und -O-C1-6-Alkyl sind Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy, tert.-Butoxy und Pentoxy; Beispiele für C1-4-Alkoxy sind Methoxy, Ethoxy und Propoxy; Beispiele für C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl sind Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Methoxyethyl und Propoxymethyl; Beispiele für C3-6-Cycloalkyl sind Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl; Beispiele für -C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl sind Cyclopropylmethyl, Cyclopropylethyl, Cyclobutylmethyl, Cyclopentylmethyl und Cyclohexylmethyl; Beispiele für Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom; Beispiele für Halogen-C1-4-alkylgruppen sind Fluormethyl, Fluorethyl, Chlormethyl, Chlorethyl und Brommethyl; Beispiele für Hydroxy-C1-4-alkyl und Hydroxy-C1-6-alkyl sind Hydroxymethyl, 1-Hydroxyethyl, 2-Hydroxyethyl und 3-Hydroxypropyl; Beispiele für C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy und C1-6-Alkoxy-C1-6-Alkoxy sind Methoxymethoxy, 2-Methoxyethoxy, 2-Ethoxyethoxy und 3-Methoxypropoxy; Beispiele für C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxy sind 2-(Methoxymethoxy)ethoxy, 2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy; 3-(2-Methoxyethoxy)propoxy und 2-(2-Ethoxyethoxy)ethoxy; Beispiele für C1-4-Alkyl-S(O)-, worin p für 0, 1 oder 2 steht, sind Methylthio, Ethylthio, Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl sind Methylthioethyl, Methylthiomethyl, Ethylthiomethyl, Propylthiomethyl und Propylthioethyl; Beispiele für Cyano-C1-4-alkyl sind Cyanomethyl, 1-Cyanoethyl, 2-Cyanoethyl und 3-Cyanopropyl; Beispiele für -CO-C1-4-Alkyl sind Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Propylcarbonyl, Isopropylcarbonyl und tert.-Butylcarbonyl; Beispiele für -CO-C1-6-Alkyl sind -CO-C1-4-Alkyl und Pentylcarbonyl; Beispiele für -COO-C1-4-Alkyl sind Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl; Beispiele für -COO-C1-6-Alkyl sind -COO-C1-4-Alkyl und Pentoxycarbonyl; Beispiele für -OCO-C1-4-Alkyl sind Methylcarbonyloxy, Ethylcarbonyloxy, Propylcarbonyloxy, Isopropylcarbonyloxy und tert.-Butylcarbonyloxy; Beispiele für -OCO-C1-6-Alkyl sind -OCO-C1-4-Alkyl und Pentylcarbonyloxy; Beispiele für -C1-4-Alkyl-COO-C1-4-alkyl sind Methoxycarbonylmethyl, Ethoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonylethyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylmethyl und tert.-Butoxycarbonylmethyl; Beispiele für -NH-C1-4-Alkyl sind Methylamino, Ethylamino, Propylamino und Butylamino; Beispiele für -N(Di-C1-4-alkyl) sind N,N-Dimethylamino, N-Methyl-N-ethylamino, N,N-Diethylamino und N,N-Dipropylamino; Beispiele für -C1-4-Alkyl-NH-C1-4-alkyl sind Methylaminomethyl, Ethylaminomethyl, Methylaminoethyl, Propylaminomethyl und Isopropylaminomethyl; Beispiele für -C1-4-Alkyl-N(di-C1-4-alkyl) sind N,N-Dimethylaminomethyl, N,N-Dimethylaminoethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl und Dimethylaminopropyl; Beispiele für -CONH-C1-4-Alkyl sind Methylaminocarbonyl, Ethylaminocarbonyl, Propylaminocarbonyl, Isopropylaminocarbonyl und tert.-Butylaminocarbonyl; Beispiele für -CON(Di-C1-4-alkyl) sind N-Dimethylaminocarbonyl und N-Methyl-N-ethylaminocarbonyl; Beispiele für -S(O)2NH-C1-4-Alkyl sind N-Methylaminosulfonyl und N-Ethylaminosulfonyl; Beispiele für -S(O)2N(Di-C1-4-Alkyl) sind N,N-Dimethylaminosulfonyl, N,N-Diethylaminosulfonyl und N-Methyl-N-ethylaminosulfonyl; Beispiele für -S(O)p-C1-4-Alkyl sind Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Ethylthio, Propylthio, Isopropylthio, Ethylsulfinyl und Ethylsulfonyl; Beispiele für -NHC(O)-C1-4-Alkyl sind Acetylamino und Propionylamino; Beispiele für -NHC(O)-Heterocyclyl sind Pyrimidin-2-ylcarbonylamino und Piperazin-1-ylcarbonylamino; Beispiele für -NHC(O)-Aryl sind Benzoylamino und Naphth-3-ylcarbonylamino; Beispiele für -NHS(O)p-C1-4-Alkyl sind Mesylamino und Isopropylsulfonylamino.
  • In der vorliegenden Beschreibung werden zur Beschreibung von Gruppen mit mehr als einer Funktionalität zusammengesetzte Begriffe verwendet, wie -C1-4-Alkyl-SO2-C1-4-alkyl. Derartige Begriffe sind so zu interpretieren, wie sie der Fachmann für jeden Teil versteht. Beispielsweise gehören zu -C1-4-Alkyl-SO2-C1-4-alkyl-Methylsulfonylmethyl, -Methylsulfonylethyl, -Ethylsulfonylmethyl und -Propylsulfonylbutyl.
  • Eine Verbindung der Formel (1) kann stabile Säure- oder Basensalze bilden, und in derartigen Fällen kann die Verabreichung einer Verbindung in Form eines Salzes angebracht sein, und pharmazeutisch annehmbare Salze können nach herkömmlichen Methoden wie den nachfolgend beschriebenen hergestellt werden.
  • Geeignete pharmazeutisch annehmbare Salze sind u.a. Säureadditionssalze, wie Methansulfonat, Tosylat, α-Glycerophosphat, Fumarat, Hydrochlorid, Zitrat, Maleat, Tartrat und (weniger bevorzugt) Hydrobromid. Geeignet sind auch mit Phosphorsäure und Schwefelsäure gebildete Salze. In einem anderen Aspekt eignen sich als Salze Basensalze, wie ein Alkalimetallsalz, beispielsweise Natrium, ein Erdalkalimetallsalz, beispielsweise Calcium oder Magnesium, ein Salz eines organischen Amins, beispielsweise Triethylamin, Morpholin, N-Methylpiperidin, N-Ethylpiperidin, Procain, Dibenzylamin, N,N-Dibenzylethylamin, Tris-(2-hydroxyethyl)amin, N-Methyl-d-glucamin und Aminosäuren, wie Lysin. Je nach der Zahl geladener Funktionen und der Wertigkeit der Kationen oder Anionen kann mehr als ein Kation oder Anion vorliegen. Ein bevorzugtes pharmazeutisch annehmbares Salz ist das Natriumsalz.
  • Zur Erleichterung der Isolierung des Salzes bei der Herstellung können jedoch Salze, die in dem gewählten Lösungsmittel weniger gut löslich sind, bevorzugt sein, ob sie nun pharmazeutisch annehmbar sind oder nicht.
  • Im Rahmen der vorliegenden Erfindung versteht es sich, daß eine Verbindung der Formel (1) oder ein Salz davon das Phänomen der Tautomerie zeigen kann und daß die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können. Es versteht sich, daß die Erfindung jegliche tautomere Form umfaßt, die DNA-Gyrase inhibiert, und nicht nur auf irgendeine in den Formelzeichnungen verwendete tautomere Form beschränkt ist. Da die Formelzeichnungen in der vorliegenden Beschreibung lediglich eine der möglichen tautomeren Formen wiedergeben können, versteht es sich, daß die Beschreibung alle möglichen tautomeren Formen der gezeichneten Verbindungen umfaßt und nicht etwa nur diejenigen Formen, die hier graphisch dargestellt werden konnten.
  • Wie für den Fachmann ersichtlich ist, können bestimmte Verbindungen der Formel (1) ein asymmetrisch substituiertes Kohlenstoff- und/oder Schwefelatom enthalten und demgemäß in optisch aktiven und racemischen Formen existieren und isoliert werden. Einige Verbindungen können Polymorphismus aufweisen. Es versteht sich, daß die vorliegende Erfindung alle racemischen, optisch aktiven, polymorphen oder stereoisomeren Formen oder Gemische davon, die zur Verwendung bei der Inhibierung von DNA-Gyrase geeignete Eigenschaften besitzen, umfaßt, wobei in der Technik gut bekannt ist, wie optisch aktive Formen herzustellen sind (beispielsweise durch Trennung der racemischen Form durch Umkristallisationstechniken, durch Synthese aus optisch aktiven Ausgangsstoffen, durch chirale Synthese, durch enzymatische Racemattrennung, durch Biotransformation oder durch chromatographische Trennung an einer chiralen stationären Phase) und wie die Wirksamkeit bezüglich der Inhibierung von DNA-Gyrase nach den im folgenden beschriebenen Standardtests zu bestimmen sind.
  • Es versteht sich auch, daß bestimmte Verbindungen der Formel (1) und Salze davon in solvatisierten sowie unsolvatisierten Formen, wie beispielsweise hydratisierten Formen, existieren können. Es versteht sich, daß die Erfindung alle derartigen solvatisierten Formen, die DNA-Gyrase inhibieren, umfaßt.
  • Wie oben angegeben, wurde im Zuge eigener Untersuchungen eine Reihe von Verbindungen entdeckt, bei denen es sich um gute Inhibitoren von DNA-Gyrase handelt. Sie haben im allgemeinen gute physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften. Die folgenden Verbindungen besitzen bevorzugte pharmazeutische und/oder physikalische und/oder pharmakokinetische Eigenschaften.
  • Zu den besonders bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen gehört eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, worin die Substituenten W und R1 bis R7 und andere oben aufgeführte Substituenten oben aufgeführt Werte oder einen der folgenden Werte (die gegebenenfalls mit einer der vor- oder nachstehend angegebenen Definitionen und Ausführungsformen verwendet werden können) haben:
    Gegenstand der Erfindung sind nach einer Ausführungsform Verbindungen der Formel (1) und nach einer alternativen Ausführungsform pharmazeutisch annehmbare Salze der Verbindungen der Formel (1).
  • In einem Aspekt der Erfindung steht W für O. In einem anderen Aspekt steht W für NR5.
  • Nach einer Ausführungsform ist R1 unter R1a ausgewählt.
  • Nach einer anderen Ausführungsform ist R1 unter R1b ausgewählt.
  • Nach einer anderen Ausführungsform ist R1 unter R1c ausgewählt.
  • Nach einer anderen Ausführungsform ist R1 unter R1d ausgewählt.
  • Nach einer anderen Ausführungsform ist R1 unter R1e ausgewählt.
  • Nach einer anderen Ausführungsform ist R1 unter R1f ausgewählt.
  • In einem Aspekt steht R1a für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1a für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1a für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1a für einen 5-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatom.
  • In einem Aspekt steht R1a für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1a für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1a für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1a für einen 6-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatom.
  • Geeignete Werte für R1a als 5-gliedriger heterocyclischer Ring sind u.a. Furyl, Thienyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl, Thiazolyl, Triazonyl, Tetrazolyl, 1-Oxa-3,4-diazolyl, 2-Oxo-[1-oxa-3,4-diazolyl], Oxa-2,4-diazolyl, Thia-2,4-diazolyl und Pyrrolyl.
  • Geeignete Werte für R1a als 6-gliedriger Heterocyclylring sind u.a. Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridyl, Pyrimidinyl, Triazinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.
  • Geeignete Werte für R1a als 6-gliedriger Heterocyclylring sind u.a. Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Pyridyl, Pyridinonyl (beispielsweise Pyridin-2-(1H-on), Pyrimidinyl, Pyrimidinonyl (beispielsweise Pyrimidin-2-(1H)-on), Triazinyl, Piperidinyl und Piperazinyl.
  • Weitere geeignete Werte für R1a sind Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl.
  • R1a steht für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält), wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann.
  • R1a steht für Pyridinyl, N-Oxopyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Furanyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Pyrrolyl.
  • R1a steht für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält), wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy- C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1_4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • R1a steht für Pyridinyl, N-Oxopyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Furanyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Pyrrolyl, wobei R1a gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter
    Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Tetrahydrofuranyl, -NHC(O)-Phenyl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)-C1_4-Alkyl, -S(O)NR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl und 1,3-Dioxolanyl ausgewählte Substituenten], Cyclopropyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)-C1-4- Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1_4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; worin jedes Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • In einem Aspekt steht R1b für einen 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 8-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatom.
  • In einem Aspekt steht R1b für einen 9-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 9-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 9-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 9-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatom.
  • In einem Aspekt steht R1b für einen 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 oder 2 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält). In einem anderen Aspekt steht R1b für einen 10-gliedrigen heterocyclischen Ring mit 1 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatom.
  • Beispiele für R1b als 8-10-gliedriger bicyclischer heterocyclischer Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) sind beispielsweise bicyclische benzoanellierte Systeme mit einem 5- oder 6-gliedrigen Heteroarylring mit einem Stickstoffatom und gegebenenfalls 1-3 weiteren unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen. Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Indol, Benzofuran, Benzothiophen, Benzimidazol, Benzothiazol, Benzisothiazol, Benzoxazol, Benzisoxazol, Chinolin, Chinoxalin, Chinazolin, Phthalazin, 1,4-Benzoxazin und Zinnolin. Weitere Beispiele für derartige Ringsysteme sind Isomere der oben aufgeführten Beispiele, wie Isochinolin und Isoindol; es versteht sich, daß Bezugnahmen auf derartige Ringsysteme derartige Isomere einschließen sollen.
  • R1b steht für einen 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 4 unabhängig voneinander unter S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine S-S-Bindungen enthält), wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann.
  • R1b steht für Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl, Indolyl, 4-Oxochinolinyl, 2,7-Naphthyridinyl oder Chinazolinyl.
  • R1b steht für einen 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 4 unabhängig voneinander unter S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine S-S-Bindungen enthält), wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- substituiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, -C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)p- C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1_4-Alkyl, -S(O)NR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    worin jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • R1b steht für Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl, Indolyl, 4-Oxochinolinyl, 2,7-Naphthyridinyl oder Chinzolinyl, wobei R1b gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinnder unter
    Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Tetrahydrofuranyl, -NHC(O)-Phenyl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl und 1,3-Dioxolanyl ausgewählte Substituenten], Cyclopropyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    wobei jedes Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • Weitere Beispiele für R1b als 8-10-gliedriger heterocyclischer Ring sind 5/5-, 5/6- und 6/6-bicyclische Ringsysteme mit Heteroatomen in beiden Ringen. Weitere Beispiele für R1b als 8-10-gliedriger heterocyclischer Ring sind bicyclische Heteroarylringsysteme mit mindestens einem Brückenkopfstickstoff und gegebenenfalls weiteren 1-3 unter Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff ausgewählten Heteroatomen.
  • Beispiele für derartige Ringsysteme sind im einzelnen beispielsweise Purin, Naphthyridin, Pyrido[2,3-d]pyrimidinyl, Pyrimido[4,5-d]pyrimidinyl, Indolizin, Chinolizin, Indazol, Indan-2-yl, Carbazol, Pyrrolo[1,2-c]pyrimidin, Pyrazolo[3,4-b]pyridin, 1H-Pyrazolo[3,4-d]pyrimidin, Thiadiazolo[3,4-b]pyridin, 1H-Imidazo[4,5-b]pyridin, Azapurin, Furazanopyrimidine, Cumarin, Benzopyran, Thiazolo[4,5-d]pyrimidin, Pyrido[2,3-b]pyrazin-3(2H)-on, H-Pyrimido[5,4-b][1,4]oxazin-7(6H)-on, 3H-Pyrrolo[1,2-a]pyrrol, Pyrrolo[2,1-b]thiazol, 1H-Imidazo[1,2-a]pyrrol, 1H-Imidazo[1,2-a]imidazol, 1H,3H-Pyrrolo[1,2-c]oxazol, 1H-Imidazo[1,5-a]pyrrol, Pyrrolo[1,2-b]isoxazol, Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Indolizin, Imidazo[1,2-a]pyridin, Imidazo[1,5-a]pyridin, Pyrazolo[1,5-a]pyridin, Pyrrolo[1,2-b]pyridazin, Pyrrolo[1,2-c]pyrimidin, Pyrrolo[1,2-a]pyrazin, Pyrrolo[1,2- a]pyrimidin, Pyrido[2,1-c]-s-triazol, s-Triazol[1,5-a]-pyridin, Imidazo[1,2-c]pyrimidin, Imidazo[1,2-a]pyrazin, Imidazo[1,2-a]pyrimidin, Imidazo[1,5-a]pyrazin, Imidazo[1,5-a]pyrimidin, Imidazo[1,2-b]-pyridazin, s-Triazolo[4,3-a]pyrimidin, Imidazo[5,1-b]oxazol und Imidazo[2,1-b]oxazol. Weitere einzelne Beispiele für derartige Ringsysteme sind beispielsweise [1H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin, [3H]-Oxazolo[3,4-a]pyridin, [6H]-Pyrrolo[2,1-c]oxazin und Pyrido[2,1-c][1,4]oxazin. Andere einzelne Beispiele für 5/5-bicyclische Ringsysteme sind Imidazooxazol oder Imidazothiazol, wie Imidazo[5,1-b]thiazol, Imidazo[2,1-b]thiazol, Imidazo[5,1-b]oxazol oder Imidazo[2,1-b]oxazol.
  • Weitere Beispiele für R1b als 8-10-gliedriger heterocyclischer Ring sind Ringsysteme, in denen ein Ring oder beide Ringe teilweise oder vollständig gesättigt sind, beispielsweise Indolin, 1,3,4,6,9,9a-Hexahydropyrido[2,1c][1,4]oxazin-8-yl, 1,2,3,5,8,8a-Hexahydroimidazo[1,5a]pyridin-7-yl, 1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4a]pyridin-7-yl, 1,5,6,7,8,8a-Hexahydrooxazolo[3,4a]pyridin-7-yl, (7aS)[3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]oxazol-6-yl, (7aS)[5H]-1,2,3,7a-Tetrahydropyrrolo[1,2c]imidazol-6-yl, (7aR)[3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2c]oxazol-6-yl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]oxazol-6-yl, [5H]-2,3-Dihydropyrrolo[1,2-c]imidazol-6-yl, [3H,5H]-Pyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl, [3H,5H]-1,7a-Dihydropyrrolo[1,2-c]thiazol-6-yl, [5H]-Pyrrolo[1,2-c]imidazol-6-yl, [1H]-3,4,8,8a-Tetrahydropyrrolo[2,1-c]oxazin-7-yl, [3H]-1,5,8,8a-Tetrahydrooxazolo[3,4-a]pyrid-7-yl, [3H]-5,8-Dihydroxazolo[3,4-a]pyrid-7-yl und 5,8-Dihydroimidazo[1,5-a]pyrid-7-yl.
  • Die verwendete Nomenklatur findet sich beispielsweise in „Heterocyclic Compounds (Systems with bridgehead nitrogen)", W.L. Mosby (Interscience Publishers Inc., New York), 1961, Teile 1 und 2.
  • Weitere Beispiele für geeignete Werte für R1b sind dem Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2. Auflage, Herausgeber A.R. Katritzky und A.F. Pozharskii, zu entnehmen.
  • Geeignete Werte für R1b sind Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl.
  • In einem Aspekt ist R1d unter -CH2R1a ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R1d unter -C(O)R1a ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R1d unter -OR1a ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt ist R1d unter S(O)qR1a (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt.
  • R1d ist unter -CH2R1a oder -C(O)R1a ausgewählt.
  • In einem Aspekt ist R1e unter -CH2R1b ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R1e unter -C(O)R1b ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R1e unter -OR1b ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt ist R1e unter S(O)qR1b (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt.
  • In einem Aspekt ist R1f unter -CH2R1c ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R1f unter -C(O)R1c ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R1f unter -OR1c ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt ist R1f unter S(O)qR1c (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt.
  • In einem Aspekt enthält R1 einen unter den in einem beliebigen Aspekt oder einer beliebigen Ausführungsform vor- oder nachstehend aufgeführten fakultativen Substituenten ausgewählten Substituenten. In einem anderen Aspekt enthält R1 zwei unabhängig voneinander unter den in einem beliebigen Aspekt oder einer beliebigen Ausführungsform vor- oder nachstehend aufgeführten fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten. In einem weiteren Aspekt ist R1 unsubstituiert.
  • In einem Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten],
    Heterocyclyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl), -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten],
    Aryl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4- alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten],
    -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl; -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-Aryl, -NR6R7, -CH2CH(CO2R6)OH, -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO2R6 und -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO(NR6R7) ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten],
    Heterocyclyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten],
    Aryl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten], -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)pNR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)2NR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)-Aryl und -NR6R7 ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy,
    C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten],
    Heterocyclyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Halogen-C1-4-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten],
    Aryl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten],
    -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy),
    -S(O)pNR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)-Aryl und -NR6R7 ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6- Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl, Aryl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)pNR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)NR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)-Aryl und -NR6R7 ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl, Aryl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4--Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)NR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, und -NR6R7 ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, und -NR6R7 ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-5-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-4-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, C(=NOR7)NR6R7, -S(O)NR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)-Aryl, und -NR6R7 ausgewählt; wobei jede Heterocyclyl- oder Arylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1 gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl und -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-4-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4- Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten],
    C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unter C1-6-Alkyl, und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)pNR6R7, -NRS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählt;
    wobei jede Heterocyclyl- oder Arylgruppe in jedem der obigen Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-4-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)NR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, und -NR6R7 ausgewählt;
    wobei jede Heterocyclyl- oder Arylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten für R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählt;
    wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • In einem anderen Aspekt sind die fakultativen Substituenten an R1 (wobei R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1d ausgewählt ist) unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-alkyl, -COO-C1-6-alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Tetrahydrofuranyl, -NHC(O)-Phenyl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl und 1,3-Dioxolanyl ausgewählte Substituenten], Cyclopropyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-5-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-5-Alkyl beschriebene Substituenten), Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4--Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählt;
    wobei jedes Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann.
  • In einem anderen Aspekt ist R1 durch 2 Substituenten substituiert, wobei ein Substituent unter Carboxy, -CONHSO2Me und -CONHR6 (worin R6 unter einem der in jedem Aspekt oder jeder Ausführungsform vor- und nachstehend aufgeführten Werte ausgewählt ist) ausgewählt ist und der andere Substituent unter C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) und -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), wobei R6 und R7 unter einem der in jedem Aspekt oder jeder Ausführungsform vor- oder nachstehend aufgeführten Werte ausgewählt sind, ausgewählt ist.
  • In einem anderen Aspekt ist R1 durch 2 Substituenten substituiert, wobei ein Substituent unter Carboxy, -CONHSO2Me und -CONHR6 (worin R6 unter -OMe, Wasserstoff, Amino und C3-4-Alkenyl ausgewählt ist) ausgewählt ist und der andere Substituent unter C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) und -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), wobei R6 und R7 unter den in jedem Aspekt oder jeder Ausführungsform vor- und nachstehend aufgeführten Werte ausgewählt sind, ausgewählt ist.
  • In einem anderen Aspekt ist R1 durch 2 Substituenten substituiert, wobei ein Substituent unter Carboxy, -CONHSO2Me und -CONHR6 (wobei R6 unter -OMe, Wasserstoff, Amino, C3-4-Alkenyl und -SO2Me ausgewählt ist) ausgewählt ist und der andere Substituent unter C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) und -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), wobei R6 unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist und R7 für Wasserstoff oder Methyl steht oder R6 und R7 gemeinsam einen Piperidin-, Morpholin- oder Piperazinring bilden, der gegebenenfalls an einem verfügbaren Kohlenstoff- oder Stickstoffatom durch Methyl substituiert sein kann (mit der Maßgabe, daß ein Stickstoffatom dadurch nicht quaternisiert wird) und ein Kohlenstoffatom gegebenenfalls zu einer Carbonylgruppe oxidiert sein kann, ausgewählt ist.
  • R1 ist unter R1a, R1b, R1c und R1d ausgewählt, worin
    R1a für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1b für einen 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 4 unabhängig voneinander unter S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppen gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht;
    R1d unter -CH2R1a, und -C(O)R1a ausgewählt ist.
  • R1 ist unter R1a, R1b, R1c und R1d ausgewählt; worin
    R1a für Pyridinyl, N-Oxopyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Furanyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Pyrrolyl steht, wobei R1a gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Tetrahydrofuranyl, -NHC(O)-Phenyl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl und 1,3-Dioxolanyl ausgewählte Substituenten], Cyclopropyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    wobei jedes Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl oder Pyrrolidinyl in jedem der obigen Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1b für Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl, Indolyl, 4-Oxochinolinyl, 2,7-Naphthyridinyl oder Chinzolinyl steht und gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten substituiert sein kann;
    R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht;
    R1d unter -CH2R1a und -C(O)R1a ausgewählt ist.
  • In einem Aspekt ist R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R2 unter C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, und Trifluormethyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R2 unter C1-4-Alkyl, Halogen, und Trifluormethyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R2 unter C1-4-Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R2 unter C1-4-Alkyl, Halogen und Cyano ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt ist R2 unter Methyl, Ethyl, Isopropyl und Chlor ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R2 unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Chlor und Cyano ausgewählt.
  • In einem Aspekt ist R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano und -CO-C1-6-Alkyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt ist R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt.
  • In einem Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Nitro, Hydroxy, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-4-Alkyl und C1-4-Alkoxy ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-Alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen und Cyano ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom und Cyano ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R4 unter Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl und Cyano ausgewählt.
  • Ein bevorzugter Wert für R4 als Halogen-C1-4-alkyl ist Fluormethyl.
  • In einem Aspekt steht R5 für Wasserstoff oder Methyl.
  • In einem Aspekt steht R5 für Wasserstoff. In einem anderen Aspekt steht R5 für Methyl.
  • In einem Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-NH2, -C1-4-Alkyl-NH-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-N(di-C1-4-alkyl) und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-NH2, -C1-4-Alkyl-NH-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl-N(di-C1-4-alkyl) und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)OMe, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Allyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)OMe, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • Wenn R6 für -C1-4-Alkylheterocyclyl steht, ist die Heterocyclylgruppe vorzugsweise unter Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyranyl ausgewählt. Eine derartige Heterocyclylgruppe kann gegebenenfalls durch eine Methylgruppe substituiert sein.
  • R6 ist jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt.
  • R6 ist jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylmorpholino ausgewählt.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkenyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclyiring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Formyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Halogen ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • In einem anderen Aspekt bilden R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Formyl, C1-4-Alkylcarbonyl, C1-4-Alkoxycarbonyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • Wenn R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5-gliedrigen Heterocyclylring bilden, sind geeignete Werte für einen derartigen Ring Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrrol, Tetrazol, Imidazol, Imidazolin und Triazol. Weitere geeignete Werte sind die oben aufgeführten Ringe, wobei ein Ringkohlenstoffatom zu einer Carbonylgruppe oxidiert ist, wie 2-Pyrrolidon.
  • Wenn R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden, sind geeignete Werte für einen derartigen Ring Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Thiomorpholinyl und Tetrahydropyridinyl. Weitere geeignete Werte sind die oben aufgeführten Ringe, worin ein Ringkohlenstoffatom zu einer Carbonylgruppe oxidiert ist, wie 2-Piperidinon, 2-Piperazinon und 2-Tetrahydropyridon.
  • R6 und R7 können gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, bilden.
  • R6 und R7 können gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperazinyl oder Morpholino, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist, bilden.
  • In einem Aspekt ist R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt.
  • In einem weiteren Aspekt der Erfindung ist R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt;
    R7 ist jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt;
    oder R6 und R7 können gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  • Nach einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter R1a und R1b ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-4-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unter C1-6-Alkyl und den für C1-6-Alkyl oben beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-Aryl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist; wobei jede Heterocyclyl- oder Arylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl und -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist; R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl, Aryl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)pNR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)-Aryl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-Alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-4-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C (=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    wobei jede Heterocyclyl- oder Arylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch 2 Substituenten, wobei ein Substituent unter Carboxy, -CONHSO2Me und -CONHR6 ausgewählt ist und der andere Substituent unter C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) und -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) ausgewählt ist, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7 und -NR6R ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter C1-4-Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)OMe, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch 2 Substituenten, wobei ein Substituent unter Carboxy, -CONHSO2Me und -CONHR6 (worin R6 unter -OMe, Wasserstoff, Amino und C3-4-Alkenyl ausgewählt ist) ausgewählt ist und der andere Substituent unter C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) und -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) ausgewählt ist, ausgewählt ist;
    R2 unter C1-4-Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Allyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)OMe, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für O steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p- C1-4-Alkyl-CONHMe und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter C1-4-Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist;
    R6 und R7 gemeinsam einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Akyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-Alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter R1a und R1b ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy- C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-4-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), S(O)-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)NR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)-Aryl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    wobei jede Heterocyclyl- oder Arylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl und -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, -O-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl, Heterocyclyl, Aryl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)pNR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)-Aryl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-4-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)NR6R7, -NR7S(O)-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    wobei jede Heterocyclyl- oder Arylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter R1a und R1b, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7) NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl; gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist; R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl; gegebenenfalls substituiert durch 2 Substituenten, wobei ein Substituent unter Carboxy, -CONHSO2Me und -CONHR6 ausgewählt ist und der andere Substituent unter C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], -O-C1-6Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) und -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) ausgewählt ist, ausgewählt ist;
    R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und -CO-C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Hydroxy-C1-4-alkyl und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl; gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter C1-4-Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)OMe, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy, und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch 2 Substituenten, wobei ein Substituent unter Carboxy, -CONHSO2Me und -CONHR6 (worin R6 unter -OMe, Wasserstoff, Amino und C3-4-Alkenyl ausgewählt ist) ausgewählt ist und der andere Substituent unter C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C16-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, Trifluormethyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) und -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten) ausgewählt ist, ausgewählt ist;
    R2 unter C1-4-Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Allyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)OMe, Amino, -NHMe, -NMe2, C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer anderen Ausführungsform wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    Y für H steht;
    W für NR5 steht;
    R1 unter Imidazolyl, Pyrimidinyl, Pyridinyl, Thiazolyl, Triazinyl, Pyrrolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl und Indolyl, gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -O-C1-4-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Fluor, Chlor, Brom, Hydroxy, Carboxy, C1-4-Alkyl, Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch Hydroxy), -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7 und -NR6R7 ausgewählte Substituenten, ausgewählt ist;
    R2 unter C1-4-Alkyl, Chlor und Brom ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano, Trifluormethyl und -COMe ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, Halogen-C1-4-alkyl, Difluormethyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy ausgewählte Substituenten substituiert ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    R1 unter R1a, R1b, R1c und R1d ausgewählt ist; wobei R1a für einen 5- oder 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann, wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1b für einen 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 4 unabhängig voneinander unter S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht;
    R1d unter -CH2R1a, und -C(O)R1a ausgewählt ist;
    R2 unter C1-4-Alkyl, Halogen und Cyano ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano und -CO-C1-6-Alkyl ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen und Cyano ausgewählt ist;
    R5 unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocyclylring bilden können der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; und
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Nach einer Ausführungsform der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bereitgestellt, worin:
    R1 unter R1a, R1b, R1c und R1d ausgewählt ist; wobei R1a für Pyridinyl, N-Oxopyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Furanyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Pyrrolyl steht, wobei R1a gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Tetrahydrofuranyl, -NHC(O)-Phenyl, -NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl und 1,3-Dioxolanyl ausgewählte Substituenten], Cyclopropyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    wobei jedes Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl oder Pyrrolidinyl in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1b für Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl, Indolyl, 4-Oxochinolinyl, 2,7-Naphthyridinyl oder Chinazolinyl steht und gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein kann;
    R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht;
    R1d unter -CH2R1a, und -C(O)R1a ausgewählt ist;
    R2 unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Chlor und Cyano ausgewählt ist;
    R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist;
    R4 unter Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl und Cyano ausgewählt ist;
    R5 für Wasserstoff oder Methyl steht;
    R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy und -C1-4-Alkylmorpholino ausgewählt ist;
    R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist;
    oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperazinyl oder Morpholino bilden können, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist;
    p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  • Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen gemäß den Beispielen, die jeweils einen weiteren unabhängigen Aspekt der Erfindung bereitstellen. In weiteren Aspekten umfaßt die vorliegende Erfindung auch zwei oder mehr Verbindungen gemäß den Beispielen.
  • Spezielle Beispiele sind die Beispiele 11, 20, 109, 114, 140, 141, 151, 176, 181, 208, 225, 227, 228, 278, 285, 292, 342, 343 und 344 oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
  • Verfahren
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
  • Wenn sie nicht im Handel erhältlich sind, können die benötigten Ausgangsstoffe für die Verfahrensweisen, wie die oben beschriebenen, nach Verfahrensweisen hergestellt werden, die unter Standardmethoden der organischen Chemie, an die Synthese bekannter, strukturell ähnlicher Verbindungen angelehnten Techniken oder an die oben beschriebene Verfahrensweise oder an die in den Beispielen beschriebenen Verfahrensweisen angelehnten Techniken ausgewählt werden.
  • Es sei darauf hingewiesen, daß viele der Ausgangsstoffe für Synthesemethoden gemäß obiger Beschreibung im Handel erhältlich und/oder in der wissenschaftlichen Literatur vielfach beschrieben sind oder durch Abwandlung von in der wissenschaftlichen Literatur angegebenen Verfahren aus im Handel erhältlichen Verbindungen hergestellt werden könnten. Bezüglich allgemeiner Ratschläge zu Reaktionsbedingungen und Reagentien wird der Leser ferner auf Advanced Organic Chemistry, 4. Auflage, Jerry March, Verlag John Wiley & Sons 1992, verwiesen.
  • Es wird weiterhin einleuchten, daß es bei einigen der hier erwähnten Reaktionen notwendig/wünschenswert sein kann, empfindliche Gruppen in Verbindungen zu schützen. Die Fälle, in denen ein Schutz notwendig bzw. wünschenswert ist, und geeignete Schätzungsmethoden sind dem Fachmann bekannt. Herkömmliche Schutzgruppen können üblicherweise zur Anwendung gelangen (zur Erläuterung siehe T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, 1991).
  • Beispiele für geeignete Schutzgruppen für eine Hydroxygruppe ist beispielsweise eine Acylgruppe, beispielsweise eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl, eine Silylgruppe wie Trimethylsilyl oder eine Arylmethylgruppe, beispielsweise Benzyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Silylgruppe wie Trimethylsilyl zum Beispiel mit Fluorid oder wäßriger Säure abspalten oder eine Arylmethylgruppe wie eine Benzylgruppe zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle abspalten.
  • Eine geeignete Schutzgruppe für eine Aminogruppe, zum Beispiel Rx in nachstehender Formel (2a), ist beispielsweise eine Acylgruppe, zum Beispiel eine Alkanoylgruppe wie Acetyl, eine Alkoxycarbonylgruppe, beispielsweise eine Methoxycarbonyl-, Ethoxycarbonyl- oder t-Butoxycarbonylgruppe, eine Arylmethoxycarbonylgruppe, beispielsweise Benzyloxycarbonyl, oder eine Aroylgruppe, beispielsweise Benzoyl. Die Entschützungsbedingungen für die oben aufgeführten Schutzgruppen hängen natürlich von der gewählten Schutzgruppe ab. So kann man beispielsweise eine Acylgruppe wie eine Alkanoyl- oder Alkoxycarbonylgruppe oder eine Aroylgruppe zum Beispiel durch Hydrolyse mit einer geeigneten Base wie einem Alkalimetallhydroxid, beispielsweise Lithium- oder Natriumhydroxid, abspalten. Alternativ dazu kann man eine Acylgruppe wie eine t-Butoxycarbonylgruppe beispielsweise durch Behandlung mit einer geeigneten Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure oder Trifluoressigsäure abspalten, und eine Arylmethoxycarbonylgruppe wie eine Benzyloxycarbonylgruppe kann zum Beispiel durch Hydrierung an einem Katalysator wie Palladium auf Kohle oder durch Behandlung mit einer Lewis-Säure, beispielsweise Bortris(trifluoracetat), abgespalten werden. Eine geeignete alternative Schutzgruppe für eine primäre Aminogruppe ist beispielsweise eine Phthaloylgruppe, die durch Behandlung mit einem Alkylamin, beispielsweise Dimethylaminopropylamin oder 2-Hydroxyethylamin, oder mit Hydrazin abgespalten werden kann.
  • Die Schutzgruppen können in einer zweckmäßigen Stufe bei der Synthese nach herkömmlichen, im Stand der chemischen Technik gut bekannten Techniken oder in einem späteren Reaktionsschritt oder bei der Aufarbeitung abgespalten werden.
  • Der organische Chemiker wird in der Lage sein, die in den obigen Druckschriften enthaltenen und zitierten Informationen sowie dort beigefügte Beispiele und auch die hier angeführten Beispiele zur Herstellung benötigter Ausgangsstoffe und Produkte zu verwenden und abzuwandeln.
  • Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit auch, daß die Verbindungen der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon nach einem Verfahren wie folgt hergestellt werden können (wobei variable Gruppen, sofern nicht anders vermerkt, wie oben definiert sind):
    Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist gemäß einem anderen Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei dem man (wobei R2, R3 und R4, sofern nicht anders vermerkt, wie in Formel (1) definiert sind):
    • a) eine Säure der Formel (2):
      Figure 00840001
      (worin Y für H oder eine geeignete Schutzgruppe steht) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (3)
      Figure 00850001
      umsetzt; oder
    • b) eine Säure der Formel (2) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (4) (das am Piperidinstickstoff geeignet geschützt ist) umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und danach mit einer Verbindung der Formel (5):
      Figure 00850002
      X-R1 (5)worin X für eine austauschbare Gruppe steht, umsetzt; oder
    • c) eine Säure der Formel (2) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Alkohol der Formel (6)
      Figure 00850003
      umsetzt; oder
    • d) eine Säure der Formel (2) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Alkohol der Formel (7) (der am Piperidinstickstoff geeignet geschützt ist) umsetzt, die Schutzgruppe abspaltet und dann mit einer Verbindung der Formel (8)
      Figure 00860001
      X-R1 (8)worin X für eine austauschbare Gruppe steht, umsetzt; und danach gegebenenfalls:
    • i) eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umwandelt;
    • ii) Schutzgruppen abspaltet;
    • iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  • X steht für eine austauschbare Gruppe; geeignete Werte für X sind beispielsweise eine Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
  • Spezifische Reaktionsbedingungen für die obige Umsetzung sind wie folgt.
  • Die Kupplung von Säuren der Formel (2) und Aminen der Formel (3) oder Formel (4) kann in Gegenwart eines geeigneten Kupplungsreagens erfolgen. Als geeignete Kupplungsreagentien können in der Technik bekannte standardmäßige Peptidkupplungsreagentien eingesetzt werden, oder beispielsweise HATU, Carbonyldiimidazol, 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimidhydrochlorid (EDCI) und Dicyclohexylcarbodiimid (DCCI), gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators wie 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol, HOAT, Dimethylaminopyridin oder 4-Pyrrolidinopyridin, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, beispielsweise Triethylamin, Diisopropylethylamin, Pyridin oder 2,6-Dialkylpyridinen wie 2,6-Lutidin oder 2,6-Di-tertbutylpyridin. Geeignete Lösungsmittel sind u.a. Dimethylacetamid, Dichlormethan, N-Methylpyrrolidon, Tetrahydrofuran und Dimethylformamid. Die Kupplungsreaktion kann zweckmäßigweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 40°C durchgeführt werden.
  • Geeignete aktivierte Derivate von Säuren der Formel (2) sind u.a. aktivierte Ester, beispielsweise Pentafluorphenylester, Säurehalogenide, beispielsweise Säurechloride und Säurefluoride. Die Umsetzung dieser Arten von Verbindungen mit Aminen ist an sich gut bekannt; sie können beispielsweise in Gegenwart einer Base wie den oben beschriebenen und in einem geeigneten Lösungsmittel wie den oben beschriebenen umgesetzt werden. Die Umsetzung kann zweckmäßigerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0°C bis 40°C durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (2) kann durch Funktionalisierung einer substituierten Pyrrolverbindung, die im Handel erhältlich sind, bekannt sind oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich sind, beispielsweise nach Verfahren wie den in Schema 1 für Y = H gezeigten, hergestellt werden.
  • Figure 00880001
    Schema 1
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (10) (R3 steht für Br und R4 für H) durch Bromierung einer Verbindung der Formel (9) mit einem Bromierungsmittel wie N-Bromsuccinimid und anderen an sich bekannten Bromierungsmitteln in einem inerten organischen chlorierten Lösungsmittel wie Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan und nachfolgende Behandlung mit wäßriger Base, wie wäßrigem Natriumhydroxid, hergestellt werden.
  • Beispielsweise können Verbindungen der Formel (11) (R3 und R4 stehen beide für Chlor) durch Chlorierung einer Verbindung der Formel (9) mit einem Chlorierungsmittel wie Sulfurylchlorid und anderen an sich bekannten Chlorierungsmitteln in einem inerten organischen chlorierten Lösungsmittel wie Tetrachlorkohlenstoff, Dichlormethan oder 1,2-Dichlorethan und nachfolgende Behandlung mit wäßriger Base, wie wäßrigem Lithiumhydroxid in Methanol, hergestellt werden. Alternativ dazu kann man anstelle des chlorierten Lösungsmittels Diethylether verwenden. Die monochlorierte Verbindung kann auf ähnliche Art und Weise gebildet werden.
  • Zweckmäßigerweise wird Tetrachlorkohlenstoff (CCl4) als Lösungsmittel verwendet, da die Verbindung (11) dann aus der Reaktionsmischung ausfällt. Das Verfahren der Umwandlung der Verbindung (9) in Verbindung (11) mit Sulfurylchlorid in Tetrachlorkohlenstoff ist neu und bildet einen weiteren unabhängigen Aspekt der Erfindung.
  • Die Verbindung (9) kann auch in einem Eintopfverfahren nach der Methode gemäß Curran, T.P.; Keaney, M.T., J. Org. Chem. 1996, 61 (25), 9068, hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (2), die andere funktionelle Gruppen enthalten, können in Anlehnung an die in obigem Schema 1 erläuterten Verfahren oder nach an sich bekannten Verfahren (siehe beispielsweise Heterocyclic Chemistry, 4. Auflage, J.A. Joule und K. Mills, Blackwell Science; Heterocyclic Chemistry, T.L. Gilchrist, Adison Wesley Longman, 1997) oder nach in den nachstehenden Beispielen erläuterten Verfahren hergestellt werden.
  • Verbindungen der Formel (3) werden nach an sich bekannten Verfahren hergestellt und können durch Kupplung einer Verbindung der Formel (4) (die am Aminstickstoff wie nachstehend gezeigt geeignet geschützt ist, Formel (4-P)) mit einer Verbindung der Formel (5) hergestellt werden.
  • Figure 00890001
  • Der Fachmann wird daher erkennen, daß man zur Bildung der Verbindung der Formel (1):
    entweder geeignet geschützte Versionen der Verbindungen der Formeln (4) und (5) miteinander zu einer Verbindung der Formel (3) umsetzt, die dann (gegebenenfalls nach Entschützung) an eine Verbindung der Formel (2) gekuppelt wird;
    oder eine geeignet geschützte Version der Verbindung der Formel (4) an die Verbindung der Formel (2) kuppelt und dann (gegebenenfalls nach Entschützung) mit der Verbindung der Formel (5) umsetzt.
  • Verbindungen der Formel (4) sind im Handel erhältlich, an sich bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • Verbindungen der Formel (5) sind im Handel erhältlich, an sich bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich.
  • So kann man beispielsweise dann, wenn es sich bei der Verbindung der Formel (5) (X = Cl) um eine Verbindung der Formel (5a) handelt, die Kupplung an (4) wie in Schema 2 gezeigt durchführen (wobei die Schutzgruppe P für die Amingruppe eine Boc-Gruppe ist).
  • Figure 00900001
    Schema 2
  • Da A und B unter Kohlenstoff und Stickstoff ausgewählt werden, kann eine Verbindung der Formel (5a) ein Phenyl-, Pyridin- oder Pyrimidinderivat sein.
  • Ra ist ein Ringsubstituent, der unter die Definition von Formel (1) fällt.
  • Verbindungen der Formel (3), worin R1 für einen anderen Heterocyclus, beispielsweise Triazin, Thiazol und Thiadiazol, steht, sind nach analogen Verfahren zugänglich.
  • Geeignete Schutzgruppen für die oben gezeigte Kupplungsreaktion sind beispielsweise Carbamatschutzgruppen wie Boc (tert.-butoxycarbonyl) oder andere an sich bekannte oder oben aufgeführte geeignete Schutzgruppen.
  • Verbindungen der Formel (3), worin R1 für Phenyl oder einen Heterocyclus, wie beispielsweise Furan, Thiophen oder Pyridin, steht, können durch Kupplung einer geschützten Version einer Verbindung der Formel (4) (d.h. eine Verbindung der Formel (4-P)) mit einer geeigneten Verbindung der Formel (5), beispielsweise wo X für Halogen wie Br steht, über eine an sich bekannte Palladium katalysierte Aminierungsreaktion hergestellt werden (siehe beispielsweise Hartwig, J.F.; Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 2046–2067, Topics in Chemistry, 219, 2002, Alex R. Muci; Stephen L. Buchwald; Artis Klapars et al., J. Am. Chem. Soc., 2001, 123, 7727–7729). Dieses Verfahren ist im nachstehenden Schema illustriert.
  • Figure 00910001
  • Alternativ dazu könnte man einen Vorläufer einer Verbindung der Formel (4) verwenden, beispielsweise Azid- oder Acetalderivate wie die nachstehend gezeigten.
  • Figure 00920001
  • Verbindungen der Formel (3), worin R1 für einen anderen Heterocyclus, beispielsweise Thiazol, steht, können ebenfalls durch eine Cyclisierungsreaktion eines geeigneten (N-geschützten) Derivats einer Verbindung der Formel (4) hergestellt werden. Dieses Verfahren ist im nachstehenden Schema für R1 gleich Thiazol gezeigt, wobei ein Thioharnstoffderivat einer Verbindung der Formel (12) mit einem Halogendicarbonylderivat (13) (worin R für einen fakultativen Substituenten an R1 gemäß obiger Definition steht) zu der N-geschützten Verbindung der Formel (14) umgesetzt wird. Geeigneterweise kann eine derartige Umsetzung in einem Alkohollösungsmittel wie Methanol oder Ethanol durchgeführt werden, geeigneterweise bei erhöhter Temperatur. Die N-Schutzgruppe (im nachstehenden illustrativen Schema eine Boc-Gruppe) kann dann unter entsprechenden an sich bekannten Bedingungen abgespalten werden.
  • Figure 00920002
  • Die Umsetzung einer Verbindung der Formel (2) mit einer Verbindung der Formel (6) (Verfahren c) oder einer Verbindung der Formel (7) (Verfahren d) oben kann beispielsweise unter Verwendung von Kupplungsmitteln wie Triphenylphosphin und Diethylazodicarboxylat (DEAD) oder anderen an sich gut bekannten Reagentien zur Förderung der Bildung einer Esterbindung durchgeführt werden.
  • Eine Verbindung der Formel (6) kann durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (7) mit einer Verbindung der Formel (8) gemäß obiger Beschreibung gebildet werden.
  • Wenn es sich bei einer Verbindung der Formel (8) um X-R1d, X-R1e oder X-R1f (worin R1d bis R1f die oben angegebene Bedeutung besitzen und eine CH2-Gruppe enthalten) handelt, kann die Kupplung an eine Verbindung der Formel (4) oder (7) (gegebenenfalls geschützt) geeigneterweise über eine reduktive Aminierungsreaktion unter Verwendung eines Reagens wie Natriumtriacetoxyborhydrid durchgeführt werden beispielsweise wie in Schema 3 für R1d gezeigt:
    Figure 00930001
    Schema 3
  • Zur Bildung anderer Verbindungen der Formel (1) können Verbindungen der Formel (1) gemäß Schema 4 mit Nukleophilen (beispielsweise R-SH und R-OH und R-NH2) kombiniert werden:
    Figure 00930002
    Schema 4
  • Ra steht für einen Ringsubstituenten, der unter die Definition von Formel (1) fällt.
  • Alternativ dazu kann man dann, wenn B in obigem Schema 4 für Kohlenstoff steht, die äquivalente Umsetzung, bei der das Nukleophil ROH ist, in Gegenwart von Alkalimetallen wie Natrium oder Kalium unter Rückflußbedingungen durchführen.
  • Gegenstand der Erfindung ist in einem weiteren Aspekt ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei dem man (wobei variable Gruppen, sofern nicht anders vermerkt, wie in Formel (1) definiert sind):
    • a) für Verbindungen der Formel (1), worin W für NR5 steht, eine Säure der Formel (2a):
      Figure 00940001
      (worin Rx für Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe steht) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (3a)
      Figure 00940002
      umsetzt oder
    • b) eine Verbindung der Formel (4a):
      Figure 00950001
      mit einer Verbindung der Formel (5a): X-R1 (5a)worin X für eine austauschbare Gruppe steht, umsetzt;
    • c) für Verbindungen der Formel (1) worin W für O steht, eine Säure der Formel (2a) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Alkohol der Formel (6a)
      Figure 00950002
      umsetzt und danach gegebenenfalls:
    • i) eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umwandelt;
    • ii) Schutzgruppen abspaltet;
    • iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  • X steht für eine austauschbare Gruppe; geeignete Werte für X sind beispielsweise eine Chlor-, Brom- oder Iodgruppe.
  • Verfahrensbedingungen und allgemeine Schemata für die Synthese von Zwischenprodukten sind oben angegeben.
  • Es versteht sich, daß bestimmte der verschiedenen Ringsubstituenten in den erfindungsgemäßen Verbindungen, beispielsweise Substituenten am Ring R1, wie in den obigen Schemata als Ra illustriert, entweder vor oder unmittelbar nach den oben erwähnten Verfahren durch standardmäßige aromatische Substitutionsreaktionen eingeführt oder durch herkömmliche Modifikationen funktioneller Gruppen erzeugt werden können und als solche zum Verfahrensaspekt der Erfindung gehören. Die zur Einführung derartiger Ringsubstituenten verwendeten Reagentien sind entweder im Handel erhältlich oder nach an sich bekannten Verfahren zugänglich. Alternativ dazu können Ausgangsstoffe, in denen R1 bereits substituiert ist, im Handel erhältlich sein.
  • Durch die Einführung von Substituenten in den Ring von R1 kann eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umgewandelt werden. Beispiele für derartige Umsetzungen und Modifizierungen sind die Einführung eines Substituenten über eine aromatische Substitutionsreaktion, Reduktion von Substituenten, Alkylierung von Substituenten, Oxidation von Substituenten, Veresterung von Substituenten, Amidierung von Substituenten, Bildung von Heteroarylringen. Die Reagentien und Reaktionsbedingungen für derartige Verfahrensweisen sind in der chemischen Technik gut bekannt. Spezielle Beispiele für aromatische Substitutionsreaktionen sind die Einführung von Alkoxiden, Diazotierungsreaktionen mit nachfolgender Einführung einer Thiolgruppe, Alkoholgruppe oder Halogengruppe. Beispiele für Modifizierungen sind die Oxidation von Alkylthio zu Alkylsulfinyl oder Alkylsulfonyl.
  • Die Abspaltung von Schutzgruppen und die Bildung eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes nach Standardtechniken gehören zum Fachwissen des durchschnittlichen organischen Chemikers. Weitere Informationen zu diesen Schritten sind oben beigefügt worden.
  • Eine gegebenenfalls gewünschte optisch aktive Form einer erfindungsgemäßen Verbindung ist dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines (beispielsweise durch asymmetrische Induktion eines geeigneten Reaktionsschritts gebildeten) optisch aktiven Ausgangsstoffs durchführt oder eine racemische Form der Verbindung oder des Zwischenprodukts nach einem Standardverfahren einer Racemattrennung unterwirft oder Diastereoisomere (sofern sie anfallen) einer chromatographischen Trennung unterwirft. Zur Herstellung von optisch aktiven Verbindungen und/oder Zwischenprodukten kommen möglicherweise auch enzymatische Techniken in Betracht.
  • Ganz analog ist ein gegebenenfalls gewünschtes reines Regioisomer einer erfindungsgemäßen Verbindung dadurch erhältlich, daß man eine der obigen Verfahrensweisen unter Verwendung eines reinen Regioisomers als Ausgangsstoff durchführt oder ein Gemisch der Regioisomere oder Zwischenprodukte nach einem Standardverfahren trennt.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei einem Verfahren zur Behandlung des menschlichen oder tierischen Körpers durch Therapie bereitgestellt.
  • Im Zuge eigener Untersuchungen wurde gefunden, daß erfindungsgemäße Verbindungen bakterielle DNA-Gyrase inhibieren und daher wegen ihrer antibakteriellen Wirkungen von Interesse sind.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Inhibierung von bakterieller DNA-Gyrase bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Gemäß einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, der einer derartigen Behandlung bedarf, bereitgestellt, bei dem man dem Warmblüter eine wirksame Menge einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon gemäß obiger Definition verabreicht.
  • Ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung ist eine Verbindung der Formel (1) und pharmazeutisch annehmbare Salze davon zur Verwendung als Arzneimittel. Zweckmäßigerweise handelt es sich bei dem Arzneimittel um ein antibakterielles Mittel.
  • Zweckmäßigerweise ist dies eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Zweckmäßigerweise ist dies eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Inhibierung von bakterieller DNA-Gyrase, bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Insbesondere ist dies eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung als Arzneimittel zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Warmblüter, wie dem Menschen.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Inhibierung von bakterieller DNA-Gyrase bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit die Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Inhibierung von bakterieller DNA-Gyrase bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird somit eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Verwendung bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Warmblüter, wie dem Menschen, bereitgestellt.
  • Zur Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon (im Folgenden in diesem die pharmazeutische Zusammensetzung betreffenden Abschnitt „eine erfindungsgemäße Verbindung") für die therapeutische Behandlung (einschließlich prophylaktischer Behandlung) von Säugetieren einschließlich Menschen, insbesondere bei der Behandlung einer Infektion, wird sie normalerweise in Übereinstimmung mit pharmazeutischer Standardpraxis als pharmazeutische Zusammensetzung formuliert.
  • In einem weiteren Aspekt stellt die vorliegende Erfindung daher eine pharmazeutische Zusammensetzung bereit, die eine Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon und ein pharmazeutisch annehmbares Verdünnungsmittel oder einen pharmazeutisch annehmbaren Träger enthält.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält, zur Verwendung bei der Inhibierung von bakterieller DNA-Gyrase bei einem Warmblüter, wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel (1) gemäß obiger Definition oder ein pharmazeutisch annehmbaren Salz davon zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Hilfsstoff oder Träger enthält, zur Verwendung bei der Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Warmblüter, wie dem Menschen bereitgestellt.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in geeigneter Form für die orale Verabreichung (beispielsweise als Tabletten, Pastillen, Hart- oder Weichkapseln, wäßrige oder ölige Suspensionen, Emulsionen, dispergierbare Pulver oder Granulate, Sirupe oder Elixiere), für die topische Verwendung (beispielsweise als Cremes, Salben, Gele oder wäßrige oder ölige Lösungen oder Suspensionen), für die Verabreichung durch Inhalation (beispielsweise als feinteiliges Pulver oder flüssiges Aerosol), für die Verabreichung durch Insufflation (beispielsweise als feinteiliges Pulver) oder für die parenterale Verabreichung (beispielsweise als sterile wäßrige oder ölige Lösung zur intravenösen, subkutanen, intramuskulären oder intramuskulären Verabreichung oder als Suppositorium zur rektalen Verabreichung) vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind nach herkömmlichen Verfahrensweisen unter Verwendung von an sich gut bekannten und üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen erhältlich. So können Zusammensetzungen für die orale Verwendung beispielsweise ein oder mehrere Farbmittel und/oder einen oder mehrere Süß-, Geschmacks- und/oder Konservierungsstoffe enthalten.
  • Beispiele für geeignete pharmazeutisch annehmbare Hilfsstoffe für eine Tablettenformulierung sind inerte Verdünnungsmittel wie Lactose, Natriumcarbonat, Calciumphosphat oder Calciumcarbonat, Granulier- und Sprengmittel wie Maisstärke oder Algensäure; Bindemittel wie Stärke; Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk; Konservierungsmittel wie 2-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester und Antioxidantien wie Ascorbinsäure.
  • Tablettenformulierungen können gegebenenfalls zur Modifizierung ihres Zerfalls und der anschließenden Resorption des Wirkstoffs im Magen-Darm-Trakt oder zur Verbesserung ihrer Stabilität und/oder ihres Aussehens beschichtet sein, wobei jeweils an sich gut bekannte und übliche Beschichtungsmittel und Verfahrensweisen angewandt werden.
  • Zusammensetzungen zur oralen Verwendung können in Form von Hartgelatinekapseln vorliegen, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit einem inerten festen Verdünnungsmittel, beispielsweise Calciumcarbonat, Calciumphosphat oder Kaolin, vorliegt, oder als Weichgelatinekapseln, in denen der Wirkstoff im Gemisch mit Wasser oder einem Öl wie Erdnußöl, Flüssigparaffin oder Olivenöl vorliegt.
  • Wäßrige Suspensionen enthalten den Wirkstoff im allgemeinen in feingepulverter Form zusammen mit einem oder mehreren Suspendiermitteln wie Natriumcarboxymethylcellulose, Methylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon, Traganth und Gummi arabicum; Dispergier- oder Netzmitteln wie Lecithin oder Produkten der Kondensation eines Alkylenoxids mit Fettsäuren (beispielsweise Polyoxyethylenstearat) oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadekaethylenoxycetanol, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit langkettigen aliphatischen Alkoholen, beispielsweise Heptadekaethylenoxycetanol, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und einem Hexit abgeleiteten Partialestern, wie Polyoxyethylensorbitmonooleat, oder Produkten der Kondensation von Ethylenoxid mit von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleiteten Partialestern, beispielsweise Polyethylensorbitanmonooleat. Die wäßrigen Suspensionen können außerdem einen oder mehrere Konservierungsstoffe (wie 2-Hydroxybenzoesäureethylester oder -propylester, Antioxidantien (wie Ascorbinsäure), Farbmittel, Geschmacksstoffe und/oder Süßstoffe (wie Saccharose, Saccharin oder Aspartam) enthalten.
  • Zur Formulierung von öligen Suspensionen kann man den Wirkstoff in einem Pflanzenöl (wie Erdnußöl, Olivenöl, Sesamöl oder Kokosnußöl) oder in einem Mineralöl (wie Flüssigparaffin) suspendieren. Die öligen Suspensionen können außerdem ein Verdickungsmittel wie Bienenwachs, Hartparaffin oder Cetylalkohol enthalten. Zur Bereitstellung einer schmackhaften oralen Zubereitung kann man Süßstoffe, wie die oben aufgeführten, und Geschmacksstoffe zusetzen. Diese Zusammensetzungen können durch Zugabe eines Antioxidans wie Ascorbinsäure konserviert werden.
  • Dispergierbare Pulver und Granulate, die zur Herstellung einer wäßrigen Suspension durch Zugabe von Wasser geeignet sind, enthalten den Wirkstoff im allgemeinen zusammen mit einem Dispergier- oder Netzmittel, Suspendiermittel und einem oder mehreren Konservierungsmitteln. Als Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel eignen sich beispielsweise die oben bereits aufgeführten. Es können auch noch zusätzliche Hilfsstoffe zugegen sein, wie Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Farbmittel.
  • Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form von Öl-in-Wasser-Emulsionen vorliegen. Bei der Ölphase kann es sich um ein Pflanzenöl, wie Olivenöl oder Erdnußöl, oder ein Mineralöl, wie beispielsweise Flüssigparaffin, oder ein Gemisch von beliebigen dieser Substanzen handeln. Als Emulgatoren eignen sich beispielsweise natürlich vorkommende Gummen, wie Gummi arabicum oder Traganth, natürlich vorkommende Phosphatide, wie Sojabohnenlecithin, von Fettsäuren und Hexitanhydriden abgeleitete Ester oder Partialester (beispielsweise Sorbitanmonooleat) und Produkte der Kondensation dieser Partialester mit Ethylenoxid, wie Polyoxyethylensorbitanmonooleat. Die Emulsionen können außerdem Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Konservierungsstoffe enthalten.
  • Sirupe und Elixiere können mit Süßstoffen wie Glycerin, Propylenglykol, Sorbit, Aspartam oder Saccharose formuliert werden und außerdem ein Demulcens, einen Konservierungsstoff, einen Geschmacksstoff und/oder ein Farbmittel enthalten.
  • Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können auch in Form einer sterilen injizierbaren wäßrigen oder öligen Suspension vorliegen, die nach bekannten Verfahrensweisen unter Verwendung eines oder mehrerer der oben aufgeführten geeigneten Dispergier- oder Netzmittel und Suspendiermittel formuliert werden können. Bei einer sterilen injizierbaren Zubereitung kann es sich auch um eine sterile injizierbare Lösung oder Suspension in einem nichttoxischen parenteral annehmbaren Verdünnungs- oder Lösungsmittel handeln, beispielsweise eine Lösung in 1,3-Butandiol.
  • Zusammensetzungen zur Verabreichung durch Inhalation können in Form eines herkömmlichen Druckaerosols zur Abgabe des Wirkstoffs entweder als Aerosol mit feinteiligem Feststoff oder flüssige Tröpfchen vorliegen. Dabei kann man herkömmliche Aerosoltreibmittel verwenden, wie leichtflüchtige fluorierte Kohlenwasserstoffe oder Kohlenwasserstoffe, und die Aerosolvorrichtung ist zweckmäßigerweise so ausgelegt, daß sie eine dosierte Wirkstoffmenge abgibt.
  • Für weitere Informationen zur Formulierung wird der Leser auf Kapitel 25.2 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Die mit einem oder mehreren Hilfsstoffen zu einer Einzeldosisform vereinigte Wirkstoffmenge variiert notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt und dem jeweiligen Verabreichungsweg. So wird eine für die orale Verabreichung an Menschen vorgesehene Formulierung im allgemeinen beispielsweise 0,5 mg bis 2 g Wirkstoff in Abmischung mit einer geeigneten und zweckmäßigen Menge von Hilfsstoffen, die von etwa 5 bis etwa 98 Gew.-% bezogen auf die gesamte Zusammensetzung, variieren kann, enthalten. Dosiseinheitsformen enthalten im allgemeinen etwa 1 mg bis etwa 500 mg eines Wirkstoffs. Für weitere Informationen über Verabreichungswege und Dosierungsschemas wird der Leser auf Kapitel 25.3 in Band 5 von Comprehensive Medicinal Chemistry (Corwin Hansch; Chairman of Editorial Board), Pergamon Press 1990, verwiesen.
  • Neben den erfindungsgemäßen Verbindungen kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung außerdem noch einen oder mehrere bekannte, unter klinisch wertvollen antibakteriellen Mitteln (beispielsweise Makrolide, Chinolone, β-Lactame oder Aminoglycoside) und/oder anderen infektionsverhindernden Mitteln (beispielsweise ein antimykotisches Triazol oder Amphotericin) ausgewählte Arzneistoffe enthalten oder damit zusammen (gleichzeitig, nacheinander oder separat) verabreicht werden. Hierzu gehören Carbapeneme, beispielsweise Meropenem oder Imipenem, zur Erweiterung der therapeutischen Wirksamkeit. Erfindungsgemäße Verbindungen können zur Verbesserung der Wirkung gegen Gram-negative Bakterien und gegen antimikrobielle Mittel resistente Bakterien auch bakterizide/permeabilitätserhöhende Proteinprodukte (BPI) oder Effluxpumpeninhibitoren enthalten oder damit zusammen verabreicht werden.
  • Wie oben angegeben, variiert die Größe der für die therapeutische oder prophylaktische Behandlung einer speziellen Krankheit erforderlichen Dosis notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt, dem Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit. Vorzugsweise wird eine Tagesdosis im Bereich von 1–50 mg/kg eingesetzt. Die Tagesdosis variiert jedoch notwendigerweise in Abhängigkeit von dem behandelten Wirt, dem speziellen Verabreichungsweg und der Schwere der behandelten Krankheit. Demgemäß kann die optimale Dosierung durch den einen speziellen Patienten behandelnden Arzt bestimmt werden.
  • Neben ihrer Verwendung in der therapeutischen Medizin eignen sich die Verbindungen der Formel (1) und ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze auch zur Verwendung als pharmakologische Werkzeuge bei der Entwicklung und Standardisierung von in-vitro- und in-vivo-Testsystemen zur Beurteilung der Wirkungen von Inhibitoren von DNA-Gyrase in Labortieren wie Katzen, Hunden, Kaninchen, Affen, Ratten und Mäusen als Teil der Suche nach neuen Therapeutika.
  • Bei den obigen anderen, pharmazeutische Zusammensetzungen, Verfahren, Methoden, Verwendung und die Arzneimittelherstellung betreffenden Merkmalen können auch die hier beschriebenen alternativen und bevorzugten Ausführungsformen der erfindungsgemäßen Verbindungen zutreffen.
  • Methoden zur Prüfung der Enzymwirksamkeit
  • Die Prüfung von Verbindungen auf Inhibierung von GyrB-ATPase-Aktivität erfolgte mit Hilfe eines Phosphatdetektionsassays auf Basis von Ammoniummolybdat/Malachit grün (Lanzetta, P.A., L.J. Alvarez, P.S. Reinach, und O.A. Candia, 1979, 100:95–97). Die Assays wurden in Multiwellplatten in 100-μl-Reaktionen, enthaltend 50 mM TRIS-Puffer pH 7,5, 75 mM Ammoniumacetat, 5,5 mM Magnesiumchlorid, 0,5 mM Ethylendiamintetraessigsäure, 5% Glycerin, 1 mM 1,4-Dithio-DL-threit, 200 nM Rinderserumalbumin, 16 μg/ml gescherte DNA aus Lachssperma, 4 nM E. coli GyrA, 4 nM E. coli GyrB, 250 μM ATP und Verbindung in Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Reaktionen wurden mit 150 μL Ammoniummolybdat/Malachit grün-Detektionsreagens, enthaltend 1,2 mM Malachit grün-Hydrochlorid, 8,5 mM Ammoniummolybdat-tetrahydrat und 1 M Salzsäure, gequencht. Die Platten wurden in einem Extinktionsplattenlesegerät bei 625 nm ausgelesen, und die Inhibierungswerte in Prozent wurden unter Verwendung von Dimethylsulfoxid (2%) enthaltenden Reaktionen als 0% Inhibierung und Novobiocin enthaltenden (2 μM) Reaktionen als Kontrollen mit 100% Inhibierung berechnet. Die Wirksamkeit der Verbindung basierte auf IC50-Messungen, die aus in Gegenwart von 10 verschiedenen Verbindungskonzentrationen durchgeführten Reaktionen bestimmt wurden.
  • Die Verbindungen der Beispiele haben im allgemeinen einen IC50-Wert < 20 μg/ml.
  • Methoden zur Prüfung der Bakteriensuszeptibilität
  • Die Prüfung von Verbindungen auf antimikrobielle Wirkung erfolgte durch Suszeptibilitätsprüfung in flüssigen Medien. Die Verbindungen wurden in Dimethylsulfoxid gelöst und in den Suszeptibilitätsassays in 10 Doppelverdünnungen geprüft. Die bei dem Assay verwendeten Organismen wurden über Nacht auf geeigneten Agarmedien herangezogen und dann in einem für das Wachstums des Organismuses geeigneten flüssigen Medium suspendiert. Die Suspension hatte einen McFarland-Wert von 0,5, und zur Herstellung der fertigen Organismussuspension in 100 μl wurde eine weitere 1:10-Verdünnung im gleichen flüssigen Medium vorgenommen. Die Platten wurden unter geeigneten Bedingungen 24 h bei 37°C inkubiert und dann ausgelesen. Die minimale Hemmkonzentration wurde als die niedrigste Arzneistoffkonzentration bestimmt, die zur Verringerung des Wachstums um 80% oder mehr in der Lage war.
  • Beispiel 130 besaß einen Wert für die minimale Hemmkonzentration von 2 μg/ml gegenüber Streptococcus pneumoniae.
  • Die Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele erläutert, aber nicht eingeschränkt, wobei, sofern nicht anders vermerkt:
    • (i) Eindampfungen am Rotationsverdampfer im Vakuum durchgeführt wurden und Aufarbeitungsvorschriften nach Abfiltrieren von restlichen Feststoffen durchgeführt wurden;
    • (ii) bei Umgebungstemperatur, d.h. in der Regel im Bereich von 18–26°C und ohne Luftausschluß gearbeitet wurde, sofern nicht anders vermerkt oder sofern der Fachmann nicht ansonsten unter Inertatmosphäre arbeiten würde;
    • (iii) Säulenchromatographie (nach der Flash-Methode) zur Reinigung von Verbindungen verwendet und an Merck-Kieselgel (Art. 9385) vorgenommen wurde, sofern nicht anders vermerkt;
    • (iv) Ausbeuten lediglich zur Erläuterung angegeben sind und nicht unbedingt das erzielbare Maximum darstellen;
    • (v) die Struktur der erfindungsgemäßen Endprodukte im allgemeinen durch NMR und Massenspektrometrie bestätigt wurde [kernmagnetische Resonanzspektren wurden, sofern nicht anders vermerkt, im allgemeinen in DMSO-d6 auf einem Spektrometer der Bauart Bruker DRX-300 bei einer Feldstärke von 300 MHz aufgenommen. Chemische Verschiebungen sind als Tieffeldverschiebungen gegenüber Tetramethylsilan als internem Standard (δ-Skala) in Teilen pro Million angegeben, und die Signalmultiplizitäten sind folgendermaßen angegeben: s: Singulett; d: Doublett; AB oder dd: Doublett von Doubletts; dt: Doublet von Tripletts; dm: Doublett von Multipletts; t: Triplett; m: Multiplett; br: Breit; FAB-Massenspektrometriedaten (FAB = Fast Atom Bormbardment) wurden im allgemeinen unter Verwendung eines Plattform-Spektrometers (von Micromass) in Elektronenspray gefahren, und je nachdem wurden entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt] oder unter Verwendung eines LC-MSD-Instruments der Bauart Agilent 1100 series mit Sedex 75ELSD in APCI-Modus, wobei je nachdem entweder Daten positiver Ionen oder Daten negativer Ionen gesammelt wurden; optische Drehungen bei 589 nm bei 20°C für 7,6 mM Lösungen in Methanol auf einem Perkin Elmer Polarimeter 341 bestimmt wurden; UMKEHRPHASEN-HPLC unter Verwendung von YMC Pack ODS-AQ (100 × 20 mmID, Teilchengröße S-5 μ, Porengröße 12 nm) durchgeführt wurde;
    • (vi) jedes Zwischenprodukt auf den für die nächste Stufe benötigten Standard gereinigt wurde und genau genug charakterisiert wurde, um die Korrektheit der zugeordneten Struktur zu bestätigen; die Reinheit mittels HPLC, DC oder NMR abgeschätzt wurde und die Identität je nachdem durch Infrarotspektroskopie (IR), Massenspektrometrie oder NMR-Spektroskopie bestimmt wurde;
    • (vii) die folgenden Abkürzungen verwendet werden können: DMF steht für N,N-Dimethylformamid; DMA steht für N,N-Dimethylacetamid; DC steht für Dünnschichtchromatographie; HPLC steht für Hochdruck-Flüssigkeitschromatographie; MPLC steht für Mitteldruck-Flüssigkeitschromatographie; DMSO steht für Dimethylsulfoxid; CDCl3 steht für deuteriertes Chloroform; MS steht für Massenspektroskopie; ESP (oder ES) steht für Elektrospray; EI steht für Elektronenstoß; CI steht für chemische Ionisation; APCI steht für chemische Ionisation unter Atmosphärendruck; EtOAc steht für Essigsäureethylester; MeOH steht für Methanol; DEAL steht für Diethylazodicarboxylat; DIEA steht für Diisopropylethylamin; mCPBA steht für meta-Chlorperoxybenzoesäure; TFA steht für Trifluoressigsäure; HATU steht für N-[(Dimethylamino)-1H,2,3-triazolo[4,5-b]-pyridin-1-ylmethylen]-N-methylmethanaminiumhexafluorophosphat-N-oxid; HOAT steht für 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol; EDC steht für 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid; TEA steht für Triethylamin; NMP steht für N-Methylpyrrolidinon; Pd(dba) steht für Bis(dibenzylidinaceton)palladium; Dppf steht für 1,1'-Bis(diphenylphosphin)ferrocen; THF steht für Tetrahydrofuran; EtOH steht für Ethanol; LCMS steht für Flüssigkeitschromatographie/Massenspektrometrie; DBU steht für 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en; DCM steht für Dichlormethan;
    • (viii) Temperaturen in °C angegeben sind;
    • (ix) Smith Microwave Synthesizer sich auf ein Gerät bezieht, das zum Erhitzen von organischen Reaktionen in kurzer Zeit Mikrowellenenergie verwendet; es wurde gemäß der Anleitung des Herstellers verwendet und von Personal Chemistry Uppsala AB bezogen; und
    • (x) Kugelrohr-Destillation sich auf ein Gerät bezieht, das Flüssigkeiten destilliert und empfindliche Verbindungen unter Verwendung einer Luftbadofentemperatur erhitzt; es wurde gemäß der Anleitung des Herstellers verwendet und von Buchi, Schweiz, bzw. Aldrich, Milwaukee, USA, bezogen.
  • Zwischenprodukt 1: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid
  • 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 2, 1,978 g, 5,257 mol) wurde mit 4 M HCl in Dioxan (20 ml) behandelt, wonach der Ansatz 1,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was die gewünschte Substanz in Form eines rosafarbenen Feststoffs (1,61 g, 98% Ausbeute) ergab.
    MS (ES–): 274,08, 276,08 für C11H15Cl2N3O
    1H-NMR δ: 1,71 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 7,64 (d, 1H); 8,67 (brs, 1H); 12,16 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 2: 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3, 3,0 g, 0,016 mol), 4-Aminopiperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (3,1 g, 0,016 mol), und Et3N (2,2 ml, 0,032 mol) wurde in DMF (20 ml) zusammengegeben und 5 Minuten unter N2 gerührt. Nach Zugabe von HATU (6,47 g, 0,017 mol) in einer Portion wurde der Ansatz 5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc und H2O verdünnt. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl gewaschen, wonach die vereinigten wäßrigen Portionen einmal mit EtOAc extrahiert wurden. Die vereinigten organischen Portionen wurden nacheinander mit gesättigtem NaHCO3 und gesättigtem NaCl gewaschen, über MgSO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck zu einem braunen Feststoff eingeengt. Der größte Teil der Rohsubstanz wurde durch Triturieren mit EtOAc/Hexangemisch isoliert, was einen gebrochen weißen Feststoff ergab. Die restliche Substanz wurde unter Verwendung von EtOAc/Hexangemisch im Verhältnis 3:1, 2:1 und 1:1 als Elutionsmittel an Siliziumdioxid chromatographiert, was einen hellbraunen Feststoff ergab, der mit EtOAc trituriert, gesammelt und mit der anderen triturierten Substanz vereinigt wurde, was insgesamt 1,978 g des gewünschten Produkts ergab.
    MS (ES–): 374,33, 376,34 für C16H23C12N3O3
    1H-NMR δ: 1,16 (s, 9H); 1,20 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,65 (m, 2H); 3,65 (m, 3H); 6,97 (d, 1H); 11,72 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 3: 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 4, 7,765 g, 0,03496 mol) wurde in MeOH (80 ml) und DCM (10 ml) gelöst und langsam zu einer 70°C heißen Lösung von 2 N LiOH (105 ml, 0,21 mol) gegeben. Nach 2 h wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur und dann in einem Eisbad abgekühlt und danach mit 2 N HCl angesäuert. Nach 1 h Rühren bei 0°C wurde ein violetter Feststoff abfiltriert, mit Wasser gewaschen und über Nacht lyophilisiert, was 4,314 g (0,0222 mol, 64% Ausbeute) des gewünschten Produkts ergab.
    MS (ES–): 192,13, 194,13 für C6H5CL2NO2
    1H-NMR δ: 2,17 (s, 3H).
  • Zwischenprodukt 4: 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure ethylester (Zwischenprodukt 20) (7,00 g, 0,0457 mol) in Tetrachlormethan (30 ml) wurde unter Stickstoff auf 0°C abgekühlt. Das in der Apparatur verwendete Gummiseptum wurde mit einer Nadel durchstochen, wonach über einen Zeitraum von 25 Minuten SO2Cl2 (7,8 ml, 0,096 mol) zugetropft wurde. Innerhalb von 1 h hatte die Reaktionsmischung eine Aufschlämmung gebildet. Der Feststoff wurde abgesaugt, mit kaltem Tetrachlormethan gewaschen und über Nacht unter Vakuum getrocknet, was das Titelprodukt in Form eine pfirsichfarbenen Feststoffs (7,84 g, 0,0353 mol, 77% Ausbeute) ergab.
    MS (ES–): 222,00, 224,00 für C8H9Cl2NO2
    1H-NMR δ: 1,34-1,40 (t, 3H); 2,28 (s, 3H); 4,32-4,38 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 5: 4-Methoxy-3-oxobutansäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 123 aus 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und Methoxyacetylchlorid hergestellt.
    MS (APCI) MH+: 161,162 für C7H12O4
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,12-1,26 (t, 3H); 3,26 (s, 3H); 3,51 (s, 2H); 4,03-4,16 (brs, 4H).
  • Zwischenprodukt 6: 2-Chlor-4-methoxy-3-oxobutansäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 124 aus 4-Methoxy-3-oxobutansäureethylester (Zwischenprodukt 5) und Sulfurylchlorid hergestellt.
    MS (APCI) MH+: 193,195 für C7H11ClO4
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,10-1,12 (t, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 4,22-4,25 (s, 2H); 4,08-4,19 (q, 2H); 4,48 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 7: N-(2,6-Dichlorpyrimidin-4-yl)acetamid
  • 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin (500 mg, 3,05 mmol) wurde in Essigsäureanhydrid (10 ml) 3 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung im Eisbad abgekühlt und mit 10%igem wäßrigem NaHCo3 bis pH 8 basisch gestellt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Portion zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen gebrochen weißen Feststoff (503,7 mg, 2,44 mmol, 80% Ausbeute) ergab.
    MS (ES–): 204,08, 206,08 für C6H5Cl2N3O
    1H-NMR δ: 2,15 (s, 3H); 8,07 (s, 1H); 11,56 (brs, 1H).
  • Zwischenprodukt 8: 4-Chlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Lithiumhydroxid (2 M, 4 ml) wurde auf 50°C erwärmt und mit einer Lösung von 4-Chlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 9, 0,30 g, 1,60 mmol) in MeOH versetzt. Der Ansatz wurde auf 80°C erhitzt und 2 Stunden gerührt. Nach Abziehen des MeOH wurde die wäßrige Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 30%igem HCl angesäuert. Das ausgefallene Produkt (0,23 g, 92%) wurde abfiltriert und getrocknet.
    MS (ES): 160 (M + 1) für C6H6ClNO2
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,25 (s, 3H); 6,85 (s, 1H); 8,98 (brs, 1H).
  • Zwischenprodukt 9: 4-Chlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 20) (0,65 g, 4,23 mmol) in Chloroform (20 ml) wurde mit N-Chlorsuccinimid (0,67 g, 5,08 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde auf 40°C erwärmt und 4 Stunden gerührt und dann in ein Becherglas mit 2 N NaOH (20 ml) bei 0°C gegossen. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit Chloroform extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der erhaltene gebrochen weiße Feststoff wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Hexangemisch/EtOAc, 16:1), was das Titelprodukt in Form eine weißen Feststoffs (0,3 g, 38%) ergab.
    MS (ESI): 188 (M + 1) für C8H10ClNO2
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34 (t, 3H); 2,27 (s, 3H); 4,30 (q, 2H); 6,76 (s, 1H); 9,07 (brs, 1H).
  • Zwischenprodukt 10: 4-Brom-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Dieses Zwischenprodukt wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 8 aus 4-Brom-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 11) synthetisiert.
    MS (ES): 218 (M + 1) für C7H8BrN2
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,11 (t, 3H); 2,54 (q, 2H); 6,67 (s, 1H); 11,94 (brs, 1H); 12,38 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 11: 4-Brom-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 5-Ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 12, 5,0 g, 0,03 mol) in DCM (85 ml) wurde bei 0°C mit N-Bromsuccinimid (5,86 g, 0,033 mol) versetzt, wonach der Ansatz 30 Minuten gerührt und dann in ein gekühltes Becherglas mit 2 N NaOH (50 ml) gegossen wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit DCM extrahiert (3×). Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert. Der erhaltene dunkelbraune Feststoff wurde mittels Flashchromatographie gereinigt (Hexangemisch/EtOAc, 10:1), was das Titelprodukt in Form eines weißen Feststoffs (5,0 g, 68%) ergab.
    MS (ES): 247 (M + 1) für C9H12BrNO2
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,04 (t, 3H); 1,14 (t, 3H); 2,46 (q, 2H); 4,10 (q, 2H); 6,64 (s, 1H); 8,68 (brs, 1H).
  • Zwischenprodukt 12: 5-Ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Eine 21 Gew.-%ige Lösung von Natriumethoxid in EtOH (0,33 ml, 1,05 mmol) wurde mit absolutem EtOH (6 ml) versetzt, wonach unter Stickstoff portionsweise 2,2,2-Trichlor-1-(5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)ethanon (J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1996, 03) (2,1 g, 8,75 mmol) zugegeben wurde. Die erhaltene gelbe Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz zu einem hellorangefarbenen Öl aufkonzentriert. Nach Zugabe von Salzsäure (3 M, 2,5 ml) und Diethylether (8 ml) zu dem Öl wurden die Schichten getrennt. Die wäßrige Schicht wurde mit Diethylether extrahiert (2×), wonach die vereinigten organischen Extrakte mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert wurden, was das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (1,27 g, 86%) ergab.
    MS (ES): 168 (M + 1) für C9H13NO2
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18 (t, 3H); 1,27 (t, 3H); 2,59 (q, 2H); 4,23 (q, 2H); 5,89 (s, 1H); 6,64 (s, 1H); 8,68 (brs, 1H).
  • Zwischenprodukt 13: 4-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Lithiumhydroxid (2 N, 2 ml) wurde auf 40°C erwärmt und mit einer Lösung von 4-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 14, 0,16 g) in 2 ml von MeOH versetzt. Die Reaktionstemperatur wurde allmählich auf 90°C erhöht, wonach der Ansatz 2 Stunden bei dieser Temperatur gerührt wurde. Nach Abziehen des MeOH wurde die verbleibende wäßrige Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 3 M HCl angesäuert (pH~2). Die saure Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte über Magnesiumsulfat gewaschen und aufkonzentriert wurden, was einen braunen Feststoff (0,07 g, roh) ergab.
    MS (ES): 151 (M + 1) für C7H6N2O2
    1H-NMR δ: 2,33 (s, 3H); 7,01 (s, 1H); 12,47 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 14: 4-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • 4-Formyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 15, 0,2 g, 1,1 mmol) und Hydroxylaminhydrochlorid (0,08 g, 1,1 mmol) wurden in EtOH (10 ml) gelöst und 1,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Durch Aufkonzentrieren der Mischung unter Vakuum wurde ein gelber Feststoff erhalten, der in DMF (5 ml) gelöst und dann bei 0°C mit SOCl2 (0,35 ml) versetzt wurde. Nach Beendigung der Reaktion wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen und der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein braunes Öl (0,16 g, roh) ergab.
    M – S (ES): 179 (M + 1) für C9H10N2O2
  • Zwischenprodukt 15: 4-Formyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 20) (0,5 g, 3,26 mmol) in TFA (2,5 ml) wurde bei 0°C mit Trimethoxymethan (1,18 ml, 10,78 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt und dann mit kaltem Wasser (20 ml) gequencht. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Schicht mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und zu einem gelben Feststoff aufkonzentriert, der mittels Flashchromatographie gereinigt wurde (10% bis 20% EtOAc in Hexangemisch, 0,25 g).
    MS (ES): 182 (M + 1) für C9H11NO3
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,37 (t, 3H); 2,61 (s, 3H); 4,34 (q, 2H); 7,24 (s, 1H); 9,51 (brs, 1H); 9,88 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 16: 1-[4-(Aminocarbonyl)-6-chlorpyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.- butylester
  • Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (500 mg, 2,62 mmol) wurde in wasserfreiem N,N'-Dimethylacetamid (4 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2,6-Dichlorisonicotinmid (522 mg, 2,62 mmol) wurde N,N-Dimethylisopropylethylamin (465 μl, 2,62 mmol) zugesetzt. Mit einem Smith Microwace Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 20 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle ausgesetzt. Nach Zugabe von H2O (50 ml) und EtOAc (100 ml) wurde die EtOAc-Schicht gewaschen (4 × 50 ml), über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was das Titelprodukt in Form eines braunen Feststoffs (760 mg) ergab.
    MS (ES, M + H): 355 für C16H23ClN4O3
    1H-NMR δ: 1,42 (m, 2H); 1,53 (s, 9H); 1,94 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,45 (s, 1H); 3,70 (m, 1H); 4,34 (m, 2H); 7,07 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 17: 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester
  • 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 18, 2,16 g, 10,59 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Pentafluorphenol und EDC (2,03 g, 10,59 mmol) wurde die Mischung 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde EtOAc (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde mit Wasser, 10%igem Na2CO3 (2 × 25 ml), Wasser (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (2,23 g) ergab.
    MS (ESI, M + H): 368,371 für C12H5BrF5NO2
    1H-NMR δ: 2,39 (s, 3H); 7,46 (d, 1H); 12,06 (s, 1H).
    19F-NMR δ: –151,5 bis –192,7 ppm.
  • Zwischenprodukt 18: 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 19, 16,5 g, 71,09 mmol) wurde in wasserfreiem THF (100 ml) gelöst und zu einer auf 70°C vorerhitzten Lösung von 2 N Lithiumhydroxid (500 ml) gegeben. Die Mischung wurde 4 h auf 70°C erhitzt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und die rohe wäßrige Lösung im Eisbad abgekühlt und langsam mit 3 N HCl angesäuert wurde. Der Niederschlag wurde mit EtOAc (3 × 100 ml) extrahiert, wonach die organischen Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet, 1 h mit Entfärbungskohle behandelt, über Celite filtriert und im Vakuum aufkonzentriert wurden. Der braune Feststoff wurde abfiltriert und gut mit n-Hexangemisch gewaschen und im Vakuum getrocknet (13 g).
    MS (APCI, M + H): 205 für C6H6BrNO2
    1H-NMR δ: 2,27 (s, 3H); 6,74 (d, 1H); 12,06 (s, 1H); 12,57 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 19: 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 20, 12,3 g, 0,803 mmol) wurde in wasserfreiem DCM gelöst und auf –5°C abgekühlt. Nach Zugabe von N-Bromsuccinimid (14,23 g; 0,0803 mmol) wurde der Ansatz 10 Minuten gerührt und dann in eiskaltes 2 N Natriumhydroxid (500 ml) gegossen. Die braune Lösung wurde mit EtOAc (2 × 150 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und dann im Vakuum aufkonzentriert wurden, was einen braunen Feststoff ergab, der unter Vakuum getrocknet wurde (16,5 g).
    MS (ES. M + H): 233 für C8H10BrNO2
    1H-NMR δ: 1,32 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,371 (q, 2H); 6,23 (d, 1H); 11,54 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 20: 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Natrium (2,79 g, 0,121 mmol) wurde in wasserfreiem EtOH (100 ml) gelöst und dann in kleinen Portionen mit 2,2,2-Trichlor-1-(5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)ethanon (Zwischenprodukt 21, 22,5 g, 0,099 mmol) versetzt. Die dunkelbraune Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Vakuum auf ein kleines Volumen aufkonzentriert. Die Mischung wurde im Eisbad abgekühlt, langsam mit 3 N HCl versetzt und dann mit Diethylether (3 × 100 ml) extrahiert. Die Etherextrakte wurden mit 10%igem NaHCO3, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (15,04 g) ergab.
    1H-NMR δ: 1,32 (t, 3H); 2,1 (s, 3H); 4,371 (q, 2H); 5,96 (dd, 1H); 6,78 (dd, 1H); 11,67 (s, 1H).
  • Bei einer alternativen Verfahrensweise wurde 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 20) in einer Eintopfsynthese gemäß Curran, T.P.; Keaney, M.T., J Org Chem 1996, 61 (25), 9068, hergestellt.
  • Zwischenprodukt 21: 2,2,2-Trichlor-1-(5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)ethanon
  • 2-Methyl-1H-pyrrol (Zwischenprodukt 22, 10 g, 0,123 mmol) in wasserfreiem Diethylether (30 ml) wurde über einen Zeitraum von 1 h zu einer gerührten Lösung von Triacetylchlorid (29 g, 0,16 mmol) in wasserfreiem Et2O (100 ml) getropft. Die Mischung wurde noch 1 h gerührt und dann über einen Tropftrichter langsam mit K2CO3 (10 g/30 ml) versetzt. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und 30 Minuten bei Raumtemperatur mit Entfärbungskohle (3 g) behandelt. Die erhaltene violette Lösung wurde aufkonzentriert und mit n-Hexangemisch trituriert, was die Titelverbindung in Form eines violetten Feststoffs (16,72 g) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 2,36 (s, 3H); 6,04 (dd, 1H); 7,45 (dd, 1H); 10,344 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 22: 2-Methyl-1H-pyrrol
  • Eine Lösung von Ethylenglykol (750 ml) und 1H-Pyrrol-2-carbaldehyd (50 g, 0,53 mmol) wurde mit Kaliumhydroxid (50 g, 0,89 mmol) versetzt. Dann wurde über einen Zeitraum von 15 Minuten langsam Hydrazinhydrat (37 ml, 0,745 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 90 Minuten bei 90°C refluxiert. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit kaltem Wasser (250 ml) versetzt. Die wäßrige Mischung wurde mit DCM (250 ml) extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser (250 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Durch Kugelrohr-Destillation wurde die Titelverbindung in Form einer klaren farblosen Flüssigkeit (29,75 g) erhalten.
    1H-NMR δ: 2,1 (s, 3H); 5,77 (s, 1H); 5,9 (dd, 1H); 6,25 (dd, 1H); 10,54 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 23: 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-piperidin-1-yl}-6-chlorisonicotinsäuremethylester
  • Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (972 mg, 4,85 mmol) wurde in wasserfreiem NMP (5 ml) gelöst. Dann wurde 2,6-Dichlorisonicotinsäuremethylester (Zwischenprodukt 24, 1 g, 4,85 mmol) gefolgt von TEA (675 11, 4,85 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde unter Mikrowellenbedingungen 10 Minuten auf 150°C erhitzt. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) und EtOAc (100 ml) wurde die wäßrige Phase mit festem NaCl behandelt und mit EtOAc (4 × 100 ml) extrahiert. Die EtOAc-Schicht wurde getrocknet, im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Hexan:EtOAc (4:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (1,4 g) ergab.
    MS (ES, M + H): 370 für C17H24ClN3O4
    1H-NMR δ: 1,38 (m, 2H); 1,49 (s, 9H); 1,93 (m, 2H); 2,29 (m, 1H); 3,17 (m, 2H); 3,48 (s, 1H); 3,94 (s, 3H); 4,38 (m, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 7,81 (s, 1H); 8,49 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 24: 2,6-Dichlorisonicotinsäuremethylester
  • 2,6-Dichlorisonikotinsäure (5 g, 26,04 mmol) wurde in wasserfreiem Toluol (75 ml) suspendiert. Nach Zugabe von Thionylchlorid (19 ml, 260,4 mmol) wurde die Mischung 4 h am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des überschüssigen Thionylchlorids wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Nach Zugabe von wasserfreiem MeOH (25 ml) wurde der Ansatz noch 4 h gerührt. Durch Abziehen der Lösungsmittel im Vakuum wurde ein weißer Feststoff erhalten, der unter Vakuum getrocknet wurde (4,8 g).
    MS (APCI, M + H): 206 für C7H5Cl2NO2
    1H-NMR δ: 4,10 (s, 3H); 8,15 (s, 2H).
  • Zwischenprodukt 25: 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-oxobutansäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 123 aus 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion und (1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)acetylchlorid hergestellt.
    MS (APCI) MH+: 276, 277 für C14H13NO5
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,18-1,22 (t, 3H); 3,85 (s, 2H); 4,10-4,13 (q, 2H); 4,71 (s, 2H); 7,89-7,93 (brs, 4H).
  • Zwischenprodukt 26: 2-Chlor-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)isonicotinonitril
  • 2,6-Dichlorisonikonitril (200 mg, 1,15 mmol) und 4-Hydroxypiperidin (117 mg, 1,15 mmol) wurden in NMP (3 ml) gelöst. Dann wurde TEA (160 μl, 1,15 mmol) zugegeben. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 20 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Die braune Mischung wurde mit EtOAc extrahiert und mit Wasser (3 × 15 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert (250 mg).
    MS (ES. M + H): 238 für C11H12ClN3O
  • Zwischenprodukt 27: 3-Cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • 3-Cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 31) (500 mg) wurde in wasserfreiem THF (5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von (Trimethylsilyl)diazomethan/Ether (2 ml) wurde die Mischung unter Stickstoffgas 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde MeOH zugegeben. Die Mischung wurde noch 15 Minuten gerührt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Feststoff unter Vakuum getrocknet wurde, was die Titelverbindung (580 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 177 für C9H10N2O2
  • Zwischenprodukt 28: 3-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 27 aus 3-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 32) hergestellt.
    MS (ES) MH+: 164 für C8H8N2O2
  • Zwischenprodukt 29: 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 18 aus 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 20) hergestellt.
    MS (ES): 250 (MH) Dimer für C6H7NO2
    1H-NMR δ: 2,24 (s, 3H); 5,92 (s, 1H); 6,68 (s, 1H); 11,55 (s, 1H); 12,05 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 30: 5-Ethyl-1H-pyrrol-3-carbonitril
  • Eine Lösung von 1-Isocyanomethansulfonyl-4-methylbenzol (5 g, 25,61 mmol) in wasserfreiem THF (20 ml) wurde mit Iodethan (3,99 g, 25,61 mmol) versetzt. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt und dann über einen Zeitraum von 15 Minuten tropfenweise mit Kalium-tert.-butoxid (31 ml einer 1 M Lösung in THF, 31 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung über einen Zeitraum von 1 h auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) wurde die Lösung mit Diethylether extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und bis zur Trockne eingedampft. Die erhaltene braune ölige Substanz wurde ohne Reinigung verwendet.
  • Das erhaltene 1-(1-Isocyanopropan-1-sulfonyl)-4-methylbenzol (4,29 g, 19,05 mmol) und Acrylnitril (1,26 ml, 19,05 mmol) wurden in wasserfreiem THF (20 ml) gerührt. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und tropfenweise mit Kalium-tert.-butoxid in THF (38,1 ml, 38,1 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h zum Rückfluß erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen und im Vakuum aufkonzentriert. Nach Zugabe von EtOAc (30 ml) zu dem braunen Feststoff wurde die Mischung einige Stunden bei Raumtemperatur gerührt und filtriert, wonach der Feststoff gut mit EtOAc gewaschen wurde.
  • Die EtOAc-Lösung wurde im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flashchromatographie unter Verwendung einer EtOAc/n-Hexangemisch-Mischung im Verhältnis 3:2 als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (0,856 g) ergab.
    MS (APCI, M+): 119,121 für C7H8N2
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,43 (m, 3H); 2,79 (m, 2H); 6,24 (s, 1H); 7,35 (s, 1H); 8,91 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 31: 3-Cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Eine Lösung von 5-Ethyl-2-formyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (Zwischenprodukt 58) (819 mg, 5,53 mmol) in 1 N Natriumhydroxid (100 ml) wurde im Dunkeln mit Silbernitrat (1,41 g, 8,3 mmol) in Wasser (100 ml) versetzt. Die Mischung wurde im Dunkeln 1 h auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 65%iger wäßriger Salpetersäure angesäuert. Die gelbbraune Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (600 mg) ergab.
    1H-NMR δ: 1,03 (m, 3H); 2,37 (m, 2H); 6,39 (d, 1H); 8,03 (brs, 1H); 12,45 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 32: 3-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 31 aus 5-Methyl-2-formyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (Herstellung: J. Med. Chem. 1998, 41(6) 808–820) hergestellt.
    1H-NMR δ: 2,26 (s, 3H); 6,46 (d, 1H); 12,58 (s, 1H); 13,47 (brs, 1H).
  • Zwischenprodukt 33: 4-Brom-3-cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Eine gekühlte Lösung von 3-Cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 27; 290 mg, 1,63 mmol) in wasserfreiem DCM wurde bei 0°C mit N-Bromsuccinimid (289 mg, 1,63 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt. Dann wurde die Mischung in eine kalte Lösung von 2 N Natriumhydroxid (15 ml) gegossen und mit DCM extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Wasser (2 × 15 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was kleine Mengen der Titelverbindung ergab. Die wäßrige Phase wurde angesäuert, mit EtOAc extrahiert und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines cremigen braunen Feststoffs (240 mg) ergab.
    1H-NMR δ: 1,03 (m, 3H); 3,46 (m, 2H); 13,16 (s, 1H); 13,82 (brs, 1H).
  • Zwischenprodukt 34: 4-Brom-3-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 33 aus 3-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 28) hergestellt
    1H-NMR δ: 2,03 (m, 3H); 13,05 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 35: 2-Chlor-4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-oxobutansäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 124 aus 4-(1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-oxobutansäureethylester (Zwischenprodukt 25) und Sulfurylchlorid hergestellt
    MS (APCI) MH+: 313 für C14H12ClNO5
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,24-1,33 (t, 3H); 4,20-4,28 (q, 2H); 4,43 (q, 2H); 4,88 (s, 2H); 5,07 (s, 1H); 5,76 (s, 1H); 6,0 (s, 1H); 7,88-7,96 (brs, 6H).
  • Zwischenprodukt 36: 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 126 aus [1-(Aminocarbonothioyl) piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 125) und 2-Chlor-4-methoxy-3-oxobutansäureethylester (Zwischenprodukt 6) hergestellt.
    MS (ES) (M + H): 300,301 für C13H22ClN3O3S
  • Zwischenprodukt 37: 4-Brom-5-isopropyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Zwischenprodukt 37 wurde gemäß Elder, T et al., Synth. Commun. 1989,19 (5&6) 763–767 und dort zitierten Literaturstellen; Kelly, TR et al., Tetrahedron, 1984, 40 (22) 4569, synthetisiert.
  • Zwischenprodukt 38: [1-(3-Nitropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester
  • Piperidin-4-yl-carbamidsäure-tert.-butylester (1 g, 5 mmol) und 2-Chlor-3-nitropyridin (0,791 g, 5 mmol) in wasserfreiem NMP (3 ml) wurden mit wasserfreiem TEA (0,76 ml, 5,49 mmol) versetzt. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 10 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Die braune Lösung wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt, wonach die organische Phase mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (1,35 g) ergab.
    MS (ES): 323 (MH+) für C15H22N4O4
    1H-NMR δ: 1,37 (s, 9H); 1,48 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,7 (m, 1H); 3,86 (m, 2H); 7,05 (m, 2H); 8,33 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 39: 1-(3-Nitropyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz
  • [1-(3-Nitropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt 38; 1,3 g, 4,2 mmol) wurde mit einer Lösung von 4 N Salzsäure in Dioxan (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoffgas 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Titelverbindung in Form eines gelben Pulvers (500 mg) erhalten.
    MS (APCI): MH+ 222 für C11H15N3O2
    1H-NMR δ: 1,76 (m, 2H); 2,10 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 3,82 (m, 12H); 3,83 (m, 2H); 7,02 (m, 1H); 8,39 (m, 1H); 8,48 (m, 1H); 9,32 (b, 2H).
  • Zwischenprodukt 40: 2,6-Dichlor-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)isonicotinamid
  • Eine gerührte Lösung von 2,6-Dichlorisonikotinsäure (500 mg, 2,60 mmol) in wasserfreiem DMA (4 ml) wurde mit HATU (989 mg, 2,6 mmol), HOAT (354 mg, 2,6 mmol) und DIEA (907 μl, 5,21 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann mit 2-Morpholin-4-yl-ethylamin (420 μl, 2,86 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 12 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die EtOAc-Schicht wurde gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines Öls (830 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 304
  • Zwischenprodukt 41: 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl-sulfanyl)-N-methylacetamid
  • 2,6-Dichlorpyridin-4-ylamin (1 g, 6,13 mmol) in konzentrierter Salzsäure (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt. Dann wurde langsam Natriumnitrit (465 mg, 6,75 mmol) in Wasser (10 ml) zugegeben, wobei die Temperatur bei weniger als 5°C gehalten wurde. Die Mischung wurde 20 Minuten bei niedriger Temperatur gerührt. Nach langsamer Zugabe von N-Methylmercaptoacetamid (645 mg, 6,13 mmol) wurde die Mischung 10 Minuten bei niedriger Temperatur gerührt und 1 h auf 90°C erhitzt. Die gelbe Lösung wurde abgekühlt und mit EtOAc extrahiert, mit Wasser gewaschen, im Vakuum getrocknet und mittels Siliziumdioxidchromatographie unter Verwendung einer EtOAc/Hexan-Mischung als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (855 mg) ergab.
    1H-NMR δ: 2,55 (s, 3H); 3,94 (s, 2H); 7,55 (s, 2H).
  • Zwischenprodukt 42: {1-[4-(Aminocarbonyl)-6-cyanopyridin-2-yl}piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester
  • {1-[4-(Aminocarbonyl)-6-chlorpyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 16) (100 mg, 0,282 mmol), Kupfercyanid (101 mg, 1,13 mmol), Pd(dba) (103 mg, 0,11 mmol) und Dppf (250 mg, 0,45 mmol) wurden unter Argon in wasserfreies Dioxan (5 ml) gegeben. Die Mischung wurde 5 h auf 100°C erhitzt, dann mit EtOAc (20 ml) verdünnt und über Celite filtriert. Die Mischung wurde mit Natriumhydrogencarbonat (2 × 20 ml) und Kochsalzlösung (20 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der braune Rückstand wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Mischungen aus DCM und MeOH als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (61 mg) ergab.
    MS (ES): 346 (MH+) für C17H23N5O3
    1H-NMR δ: 1,27 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,78 (m, 2H); 3,03 (m, 2H); 3,52 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 7,79 (s, 1H); 8,22 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 43: Thiophen-2-carbonsäure-2-chlor-pyridinyl-3-ylester.
  • 2-Chlor-3-pyridinol (1 g, 7,72 mmol) und 2-Thiophencarbonylchlorid (1,13 g, 7,72 mmol) in wasserfreiem Toluol (10 ml) wurde mit TEA (1,2 ml, 8,49 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 25 Minuten auf 100°C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser verteilt, mit Wasser gewaschen (1×), über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem Öl getrocknet, das mit n-Hexangemisch trituriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (1,85 g) ergab.
    1H-NMR δ: 7,42 (m, 1H); 7,70 (m, 1H); 8,09 (m, 1H); 8,14 (m, 1H); 8,26 (m, 1H); 8,52 (m, 1H).
  • Zwischenprodukt 44: N-(6-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]acetamid
  • 6-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-4-amin (2,5 g, 0,01 mol) wurde mit Essigsäureanhydrid (10,4 ml, 0,11 mol) versetzt, wonach die Reaktionsmischung 5 h bei 135°C refluxiert wurde. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (20 ml) bis pH 7 basisch gestellt. Die Mischung wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt, wonach die organische Schicht mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert wurde, was die Titelverbindung (2,62 g) ergab.
    MS (ES): 218 (MH+) für C4H8ClNO3S
  • Zwischenprodukt 45: 1-[6-Amino-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (0,35 g, 1,74 mmol) in NMP (4 ml) wurde mit TEA (0,243 ml, 1,74 mmol) und 6-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-4-amin (0,309 g, 1,74 mmol) versetzt. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 90 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und EtOAc verteilt und mit Wasser gewaschen (2×). Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (0,294 g) ergab.
    MS (ES) (MH+): 340 für C16H26N4O2S
  • Zwischenprodukt 46: 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-amin-hydrochlorid
  • 1-[6-Amino-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 45, 0,29 mg, 0,86 mmol) wurde mit 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (3 ml) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Titelverbindung (238 mg) erhalten.
    MS (ES) (MH+): 240 für C10H17N5S
  • Zwischenprodukt 47: 2,6-Dichlor-N-methoxy-N-methylisonicotinamid
  • 2,6-Dichlorisonikotinsäure (1 g, 5,20 mmol) in wasserfreiem DMF (5 ml) wurde mit HATU (1,97 g, 5,20 mmol), HOAT (707 mg, 5,20 mmol) und DIEA (1,77 ml, 10,5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 5 Minuten gerührt und dann in einer Portion mit N-Methylmethoxylamin-hydrochlorid (507 mg, 5,20 mmol) gefolgt von DIEA (800 μl, 5,2 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 30 Minuten gerührt, wonach das Rohprodukt zwischen EtOAc (50 ml) und Wasser (50 ml) verteilt und das organische Niveau mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen wurde. Die organische Phase wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von EtOAc:n-Hexangemisch (2:3) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (1,12 g) ergab.
    MS (APCI, M + H): 235 für C8H8Cl2N2O2
    1H-NMR δ: 3,29 (s, 3H); 3,61 (s, 3H); 7,77 (s, 2H).
  • Zwischenprodukt 48: 1-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)ethanon
  • 2,6-Dichlor-N-methoxy-N-methylisonicotinamid (Zwischenprodukt 47, 780 mg, 3,3 mmol) in wasserfreiem Diethylether (13 ml) wurde auf –78°C abgekühlt. Nach Zutropfen von Methyllithium (1,6 M Lösung in Diethylether; 5,2 ml, 8,3 mmol) wurde die Mischung 1 h bei –78°C gerührt und dann mit Ammoniumchloridlösung gequencht und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser (20 ml) verdünnt und mit Diethylether (2 × 30 ml) extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (575 mg) ergab.
    MS (APCI, M + H): 191 für C7H5Cl2O
    1H-NMR δ: 2,66 (s, 3H); 7,96 (s, 2H).
  • Zwischenprodukt 49: 1-[6-Chlor-4-(hydrazinocarbonyl)pyridin-2-yl)piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-6-chlorisonicotinsäuremethylester in Isopropanol (3 ml) (Zwischenprodukt 23, 0,15 g, 0,40 mmol) wurde mit Hydrazin (0,55 ml, 17,0 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum von dem Isopropanol befreit, was das Titelprodukt (130 mg) ergab.
    MS (ES, MH): 370,368 für C17H25ClN4O3
  • Zwischenprodukt 50: 1-[6-Chlor-4-(5-oxo-2,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 1-[6-Chlor-4-(hydrazinocarbonyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 49, 0,15 g, 0,41 mmol) in DMF (3 ml) wurde mit N,N'-Carbonyldiimidazol (0,12 g, 0,82 mmol) versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von Mischungen aus CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt, was die Titelverbindung (0,125 g) ergab.
    MS (ES, MH): 396,394 für C18H23ClN4O4
  • Zwischenprodukt 51: 5-[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(5H)-on-hydrochlorid
  • 1-[6-Chlor-4-(5-oxo-2,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 50, 0,12 mg, 0,32 mmol) wurde mit 4 N Salzsäure in Dioxan (3 ml) versetzt. Die Mischungen wurde 45 min bei Raumtemperatur gerührt und dann im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (100 mg) ergab.
    MS (ES, MH): 296,294 für C13H15ClN4O2
  • Zwischenprodukt 52: 4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 2 aus 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 18) synthetisiert.
    MS (ESP): 386,1 (M + H) für C16H24BrN3O3
    1H-NMR δ: 1,34 (m, 2H); 1,41 (s, 9H); 1,74 (d, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,92 (m, 3H); 6,81 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 11,67 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 53: 1-(6-Chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (0,28 g, 1,44 mmol) in NMP (2 ml) wurde mit TEA (0,20 ml, 1,44 mmol) und 2,6-Dichlorisonicotinonitril (0,25 g, 1,44 mmol) versetzt. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 10 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Die Rohmischung wurde zwischen Wasser und EtOAc verteilt und mit Wasser gewaschen (×2). Die Extrakte wurden vereinigt, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (400 mg) ergab.
    MS (ES): 337 (MH+) für C17H22ClN3O2
  • Zwischenprodukt 54: 1-{4-(Amino(hydroxyimino)methyl]-6-chlorpyridin-2-yl}piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von 1-(6-Chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 53, 0,4 g, 1,19 mmol) in MeOH (2 ml) wurde mit TEA (0,24 ml, 1,78 mmol) und dann mit Hydroxylamin-hydrochlorid (0,82 g, 1,19 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 h am Rückfluß erhitzt und dann im Vakuum vom Lösungsmittel befreit, was das gewünschte Produkt (410 mg) ergab.
    MS (ES): 370 (MH+) für C17H25ClN4O3
  • Zwischenprodukt 55: 1-[6-Chlor-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Ein Lösung von 1-{4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-6-chlorpyridin-2-yl}piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 54) (0,254 g, 0,69 mmol) in 1,1,1-Triethoxyethan (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Bortrifluoridetherat (0,1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 10 Minuten am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung mittels Flashchromatographie an Kieselgel unter Verwendung von (n-Hexangemisch:EtOAc; 70:30) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (50 mg) ergab.
    MS (ES): 380 (MH+) für C18H23ClN4O3
  • Zwischenprodukt 56: 1-[6-Chlor-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-amin-hydrochlorid
  • 1-[6-Chlor-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2- yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 55) (50 mg, 0,13 mmol) wurde in 4 N HCl in Dioxan (2 ml) gelöst. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Aufkonzentrieren des Lösungsmittels im Vakuum wurde die rohe Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde (74 mg).
    MS (ES): 280 (MH+) für C13H15ClN4O
  • Zwischenprodukt 57: 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 1 aus 4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 52) synthetisiert.
    MS (ESP): 286,1 (M + H) für C11H16BrN3O
    1H-NMR δ: 1,36 (m, 2H); 1,74 (d, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,85-4,05 (m, 3H); 6,81 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 11,66 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 58: 5-Ethyl-2-formyl-1H-pyrrol-3-carbonitril
  • POCl3 (3,3 ml, 35,67 mmol) wurde zu 1,2-Dichlorethan (4 ml) gegeben, wonach sehr langsam wasserfreies DMF (2,75 ml, 35,67 mmol) zugegeben wurde. Die Mischung wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zutropfen von 5-Ethyl-1H-pyrrol-3-carbonitril (Zwischenprodukt 30, 856 mg, 7,13 mmol) in 1,2-Dichlorethan (2 ml) wurde die Mischung –30 Minuten auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit Natriumacetat (2,5 g/5 ml) versetzt und 1 h gerührt. Die schwarzbraune Emulsion wurde mit DCM (4 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser (2 × 50 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (819 mg) ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,52 (m, 3H); 2,81 (m, 2H); 6,46 (s, 1H); 9,65 (s, 1H); 9,96 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 59: 4,5-Dichlor-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 20 aus 2,2,2-Trichlor-1-(4,5-dichlor-1H-pyrrol-2-yl)ethanon (Zwischenprodukt 60) hergestellt.
    MS (ES): MH– 207, 209 für C7H7Cl2NO2
  • Zwischenprodukt 60: 2,2,2-Trichlor-1-(4,5-dichlor-1H-pyrrol-2-yl)ethanon
  • Eine Lösung von Sulfurylchlorid (11,3 ml, 0,14 mol) in Ether (5 ml) bei 0°C wurde zu einer Lösung von 2,2,2-Trichlor-1-(1H-pyrrol-2-yl)ethanon (15,0 g, 0,07 mol) in Diethylether (10 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur rühren gelassen. Dann wurde das Lösungsmittel unter Vakuum abgezogen. Die Rohmischung wurde zwischen Ether und 10%igem wäßrigen K2CO3 verteilt. Die organische Schicht wurde im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flashchromatographie an Siliziumdioxid unter Verwendung eines Gradienten (2–5% EtOAc in Hexan) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (17,0 g) ergab.
    1H-NMR (500 MHz, CDCl13) δ: 7,42 (d, 1H); 13,85 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 61: 4,5-Dichlor-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung einer Mischung von 4,5-Dichlor-1H-pyrrol-2-carbonsäurethylester (Zwischenprodukt 59; 7,0 g, 0,033 mol) in THF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur mit einer Lösung von Lithiumhydroxid in Wasser (2 N, 0,80 ml, 0,16 mol) versetzt. Die Mischung wurde 8 h über 2 Tage bei 50°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung mit 10%iger HCl-Lösung auf pH ~ 2 angesäuert und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (4,0 g) ergab.
    MS (ES): MH– 178 für C5H3Cl2NO2
    1H-NMR (500 MHz) δ: 7,06 (s, 1H); 12,43 (s, 1H); 13,43 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 62: 2-Chlor-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 26 aus 2,6-Dichlorisonicotinamid und 4-Hydroxypiperidin (beide im Handel erhältlich) hergestellt.
    MS (LCMS): 255
  • Zwischenprodukt 63: 2-Chlor-6-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]isonicotinonitril
  • 2,6-Dichlorisonikonitril (1,28 g, 7,38 mmol) und DIEA (3,85 ml) wurden zu Piperidin-4-on (1 g, 7,38 mmol) in wasserfreiem DMA (8 ml) gegeben. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung in zwei Chargen bei 150°C 20 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Die Chargen wurden vereinigt, mit EtOAc (100 ml) verdünnt und mit Wasser (3 × 50 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff ergab, der 2-Chlor-6-(4-oxopiperidin-1-yl)isonicotinonitril (1,58 g) entsprach [LCMS zeigte die erwartete Mase (236)].
  • Eine Lösung von 2-Chlor-6-(4-oxopiperidin-1-yl)isonicotinonitril (Zwischenprodukt 26; 500 mg, 2,12 mmol) in wasserfreiem THF (4 ml) wurde mit Methylamin (2,65 ml, 5,3 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten gerührt und mit Natriumtriacetoxyborhydrid (674 mg, 3,18 mmol) versetzt. Dann wurde die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt, im Vakuum aufkonzentriert, mit EtOAc verdünnt und mit 1 N NaOH, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und dann im Vakuum aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab, das unter Vakuum getrocknet wurde, was die Titelverbindung (507 mg) ergab.
    MS (ES): 251 für C12H15ClN4
    1H-NMR δ: 1,21 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,61 (m, 1H); 3,12 (m, 2H); 4,14 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,39 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 64: 1-[6-Chlor-4-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]-N-methylpiperidin-4-amin
  • Eine Lösung von 2-Chlor-6-[4-(methylamino)piperidin-1-yl]isonicotinonitril (Zwischenprodukt 63, 507 mg, 2,02 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde mit Natriumazid (131 mg, 2,02 mmol) und NH4Cl (108 mg, 2,02 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoffgas 1 h auf 120°C erhitzt, wo LCMS die erwartete Masse zeigte. Die Mischung wurde filtriert und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, wonach die Titelverbindung im Vakuum zu einem mikroskopischen braunen Feststoff (220 mg) aufkonzentriert wurde.
    MS (ES): (MH+) 294 für C12H16ClN7
  • Zwischenprodukt 65: 1-[6-Chlor-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)-pyridin-2-yl]-N-methylpiperidin-4-amin
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlorisonikonitril (500 mg, 2,89 mmol) in wasserfreiem DMF (3 ml) wurde mit Natriumazid (225 mg, 3,47 mmol) und Ammoniumchlorid (186 mg, 3,47 mmol) versetzt. Die Mischung wurde unter Stickstoffgas 1 h auf 120°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit K2CO3 (798 mg, 5,78 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 30 Minuten gerührt und dann mit Iodmethan (270 μl, 4,33 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff 2,6-Dichlor-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-pyridin (486 mg) ergab. Eine Lösung von 2,6-Dichlor-4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)pyridin (100 mg, 0,44 mmol) in wasserfreiem NMP (2 ml) wurde mit Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (87 mg, 0,44 mmol) und DIEA (76 μl, 0,44 mmol) versetzt. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 15 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen, mit EtOAc (25 ml) verdünnt und mit Wasser (4 × 25 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was einen braunen Feststoff ergab. Diese Probe wurde 45 Minuten mit 4 N HCl/Dioxan (8 ml) behandelt. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgezogen und die Substanz im Vakuum getrocknet.
    MS (ES): MH+ 294, für C12H16ClN7O
  • Zwischenprodukt 66: [1-(6-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (0,20 g, 0,99 mmol) in NMP (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit TEA (0,13 ml, 0,99 mmol) und 2,6-Dichlorpyridin (0,14 g, 0,99 mmol) versetzt. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 30 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Die Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und dreimal mit Wasser gewaschen. Dann wurde die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (300 mg) ergab.
    MS (ES): 337 (MH+) für C17H22ClN3O2
  • Zwischenprodukt 67: 2-Brom-5-(ethylthio)-1,3,4-thiadiazol
  • Eine Mischung von Kupfer(II)-bromid (3,32 g, 14,86 mmol) in Acetonitril (30 ml) wurde tropfenweise mit tert.-Butylnitrit (2,20 ml, 1,91 g, 18,50 mmol) versetzt. Nach Zugabe einer Lösung von 5-(Ethylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-amin (2,00 g, 12,40 mmol) in Acetonitril (66 ml) wurde die Mischung auf 65°C erhitzt. Nach ungefähr 3 Stunden wurde die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und unter Vakuum aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von 10% EtOAc/Hexangemisch gereinigt, was 2,15 g des Titelprodukts ergab.
    MS (ESP): 226 (MH+) für C4H5BrN2S2
  • Zwischenprodukt 68: {1-[6-(Acetylamino)-2-(methylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Lösung von Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (0,46 g, 2,28 mmol) in NMP (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit TEA (0,32 ml, 2,28 mmol) und N-[6-Chlor-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]acetamid (Zwischenprodukt 44, 0,50 g, 2,28 mmol) versetzt. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 10 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Dann wurde die Mischung zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht noch zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (816 mg) ergab.
    MS (ES): 381 (MH+) für C18H28N4O3S
  • Zwischenprodukt 69: N-[6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]acetamid-hydrochiorid
  • {1-[6-(Acetylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]Piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 68) (816 mg, 2,15 mmol) wurde in 4 N HCl/Dioxan (10 ml) gelöst. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung von überschüssigem 4 N HCl/Dioxan durch Aufkonzentrieren unter Vakuum wurde die Titelverbindung in Form eines leuchtend gelb gefärbten Feststoffs (790 mg) erhalten.
    MS (ES): 281 (MH+) für C13H20N4OS
  • Zwischenprodukt 70: 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-Hydrochloridsalz
  • 1-[4-(Aminocarbonyl)-6-chlorpyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 16, 100 mg, 0,282 mmol) wurde mit 4 N HCl/Dioxan-Lösung (6 ml) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde wasserfreier Diethylether (25 ml) zugegeben. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene hellgelbe Feststoff einige Stunden unter Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (87 mg) ergab.
    MS (ES): 255 für C11H15ClN4O
    1H-NMR δ: 1,56 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 2,35 (m, 2H); 3,27 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,90 (s, 1H); 8,20 (b, 3H).
  • Zwischenprodukt 71: 4-Chlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 8 aus 4-Chlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 72) synthetisiert.
    MS (ESP): 172,1 (M – H) für C7H8ClNO2
  • Zwischenprodukt 72: 4-Chlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 9 aus 5-Ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 12) hergestellt.
    MS (ESP): 200,1 (M – H) für C9H12ClNO2
  • Zwischenprodukt 73: 3,4-Dichlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 8 aus 3,4-Dichlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 74) synthetisiert.
    MS (ESP): 208,1 (M + H) für C7H7Cl2NO2
  • Zwischenprodukt 74: 3,4-Dichlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 4 aus 5-Ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 12) synthetisiert.
    MS (ESP): 234,1 (M – H) für C9H11Cl2NO2
  • Zwischenprodukt 75: 4-Chlor-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 8 aus 4-Chlor-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 76) synthetisiert.
    MS (ESP): 172 (M – H) für C7H8ClNO2
  • Zwischenprodukt 76: 4-Chlor-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 9 aus 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureethylester (im Handel erhältlich) hergestellt.
    MS (ESP): 200 (M – H) für C9H12ClNO2
  • Zwischenprodukt 77: 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 126 aus [1-(Aminocarbonothioyl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 125) und 2-Chlor-4-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)-3-oxobutansäureethylester (Zwischenprodukt 35) hergestellt.
    MS (ES) (M + H)+: 416 für C20H23ClN4O4S
  • Zwischenprodukte 78–80
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 126 aus [1-(Aminocarbonothioyl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 125) und den aufgeführten Ausgangsstoffen hergestellt.
    Zwischenprodukt Verbindung M/Z AS
    Zwischenprodukt 78 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-Hydrochloridsalz 323 2-Chlor-4,4,4-trifluor-3-oxobutansäureethylester (im Handel erhältlich)
    Zwischenprodukt 79 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-hydrochlorid 300, 301 2-Chlor-4-methoxy-3-oxobutansäureethylester (Zwischenprodukt 6)
    Zwischenprodukt 80 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-butyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-Hydrochloridsalz 311 2-Brom-3-oxoheptansäureethylester (Zwischenprodukt 85)
  • Zwischenprodukt 81: 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carboxamid-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 1 aus 1-[5-(Aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 82) hergestellt.
    MS (ESP): 227 (M + H) für C9H14N4OS
  • Zwischenprodukt 82: 1-[5-(Aminocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 38 durch Kupplung von Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (im Handel erhältlich) mit 2-Brom-1,3-thiazol-5-carboxamid (J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799) hergestellt.
    MS (ESP): 327 (M + H) für C14H22N4O3S
  • Zwischenprodukt 83: 2-Chlor-6-(methylthio)isonicotinsäuremethylester
  • 2,6-Dichlorisonicotinsäuremethylester (300 mg, 1,45 mmol) wurde in wasserfreiem DMF gelöst. Nach Zugabe von Natriumthiomethoxid (102 mg, 1,45 mmol) wurde die Mischung 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser (×3) und Kochsalzlösung (×1) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (294 mg) ergab.
    MS (ES) (M + H): 218 für C8H8ClNO2S
    1H-NMR δ: 2,73 (s, 3H); 4,04 (t, 3H); 7,64 (s, 1H); 7,79 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 84: 2-Chlor-6-(methylsulfinyl)isonicotinsäuremethylester
  • 2-Chlor-6-(methylthio)isonicotinsäuremethylester (Zwischenprodukt 83; 290 mg) wurde in wasserfreiem DCM (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von mCPBA (345 mg) wurde die Mischung 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser, 10%igem Natriumthiosulfat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert und mittels Flashchromatographie unter Verwendung von EtOAc:Hexan (7:3) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (129 mg) ergab.
    MS (ES) (M + H): 224 für C8H8ClNO3S
    1H-NMR δ: 2,97 (s, 3H); 4,04 (s, 3H); 8,06 (s, 1H); 8,29 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 85: 2-Brom-3-oxoheptansäureethylester
  • 3-Oxoheptansäureethylester (Zwischenprodukt 94; 5 g, 29,03 mmol) wurde in wasserfreiem CH3CN (75ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von CuBr2 wurde (Hydroxy(tosyloxy)iod)benzol (Koser-Reagens) zugegeben. Die Mischung wurde über einen Zeitraum von 1 h auf Raumtemperatur erwärmt, wonach der Ansatz mit Wasser (100 ml) gequencht wurde. Die blaue Lösung wurde mit DCM extrahiert, wonach die vereinigte organische Phase gut mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde. Die Rohsubstanz wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung eines Gradienten von 10%–50% Hexan/EtOAc als Elutionsmittel und nachfolgende Kugelrohr-Destillation gereinigt, was die Titelverbindung (3,5 g) ergab.
    1H-NMR δ: 0,75-0,93 (m, 3H); 1,13-1,25 (m, 5H); 1,38-1,64 (m, 2H); 2,43-2,50 (m, 2H); 3,5-3,69 (s, 2H); 5,54 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 86: 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidinium-trifluoracetat
  • Eine Lösung von 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbonsäure-tert.- butylester (Zwischenprodukt 2, 2,9 g, 7,7 mmol) in 15 ml DCM wurde mit 15 ml TFA versetzt. Die Lösung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck durch Abdampfen vom Lösungsmittel befreit. Es wurde festes dunkles Produkt in quantitativer Ausbeute erhalten.
    1H-NMR δ: 1,61-1,76 (m, 2H); 1,91-2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,96-3,10 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 11,98 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 87: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidinium-trifluoracetat (Zwischenprodukt 86; 4 g, 10,3 mmol) und 400 μl Essigsäure in 60 ml EtOH-H2O im Verhältnis 1:1 wurde mit einer Lösung von NaNO2 (1,7 g, 24,6 mmol) in 20 ml Wasser versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurden 200 ml Wasser zugegeben. Weiße Feststoffe wurden abfiltriert und im Vakuum getrocknet (2,8 g).
    MS (APCI): 305 (M + H)+ für C11H14Cl2N4O2
    1H-NMR δ: 1,31-1,54 (m, 1H); 1,63-1,80 (m, 1H); 1,80-1,98 (m, 1H); 1,96-2,16 (m, 1H); 2,18 (s, 3H); 2,85-3,16 (m, 1H); 3,76-4,05 (m, 1H); 4,07-4,33 (m, 1H); 4,49-4,81 (m, 2H); 7,33 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,00 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 88: 2-Chlor-6-methoxypyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlorpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (0,30 g, 1,45 mmol) in MeOH (2 ml) wurde langsam mit einer 0,5 M Lösung von Natriummethoxid in MeOH versetzt. Es bildete sich ein weißer Niederschlag, der nach 15 Minuten gerührt wurde. Das Produkt wurde abfiltriert (0,20 g).
    MS (ES) MH+: 203 für C7H7ClN2O3
    1H-NMR δ: 3,90 (s, 3H); 4,01 (s, 3H); 7,44 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 89: N-(1-Aminopiperidin-4-yl)-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-(1-nitrosopiperidin-4-yl)-1H-pyrrol-2-carboxamid (Zwischenprodukt 87, 2,8 g, 9,2 mmol) in 60 ml MeOH wurde mit einer 20%igen Lösung von TiCl3 (36 ml, 27 mmol) in Wasser versetzt. Die Mischung wurde 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Dann wurde die Mischung durch Zugabe von wäßrigem Na2CO3 basisch gestellt und über Celite filtriert, wobei mit MeOH durchgespült wurde, bis keine weitere Substanz mehr eluierte. Das Filtrat wurde aufkonzentriert, wonach die verbleibende wäßrige Lösung mit NaCl gesättigt und dann sechsmal mit DCM extrahiert wurde. Die vereinigten organischen Schichten wurden getrocknet (MgSO4) und vom Lösungsmittel befreit, was das Produkt in Form eines beigefarbenen Feststoffs ergab.
    MS (ES): 291 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,43-1,70 (m, 2H); 1,76 (s, 2H); 2,03-2,36 (m, 5H); 2,83 (s, 2H); 3,18-3,54 (m, 2H); 3,68 (s, 1H); 7,11 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 11,95 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 90: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidinium-trifluoracetat (Zwischenprodukt 86, 6,07 g) wurde in Wasser (100 ml) suspendiert. Dazu wurden 100 ml CHCl3:Isopropanol (3:1) und ges. Na2CO3 (50 ml) gegeben. Die organische Portion wurde abgetrennt, wonach die wäßrige Portion fünfmal mit 100-ml-Portionen CHCl3:Isopropanol (3:1) gewaschen wurde. Die organischen Portionen wurden vereinigt, mit MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was einen gelben Feststoff (2,73 g, 64%) ergab.
    1H-NMR δ: 1,22-1,53 (m, 2H); 1,76 (dd, J = 12,34, 3,11 Hz, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,50-2,62 (m, 2H); 2,81-3,02 (m, 2H); 3,62-3,97 (m, 1H); 7,11 (d, J = 7,72 Hz, 1H).
  • Zwischenprodukt 91: Methyl-N-cyano-4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbimidothioat
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Zwischenprodukt 90, 2,73 g, 10 mmol) und Dimethylcyanodithioimidocarbonat (1,61 g, 10 mmol) in Dichlorethan wurde 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde zu einem orangefarbenen Öl aufkonzentriert, das mittels Flashchromatographie an Kieselgel (Gradientenelution von 100% DCM bis 5% MeOH in DCM) gereinigt wurde. Die reinen Fraktionen wurden vereinigt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 2,25 g (61%) ergab.
    MS (ES): 374 (M + H)+
    1H-NMR δ: 1,53-1,67 (m, 2H); 1,93 (dd, J = 13,56, 3,01 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,67-2,75 (m, 3H); 3,31-3,44 (m, 2H); 4,03-4,16 (m, 1H); 4,33 (d, J = 13,75 Hz, 2H); 7,32 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,06 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 92: 2,6-Dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-carbaldehyd-monohydrat
  • Die Titelverbindung (9,53 g) wurde gemäß der Verfahrensweise von Johnson et al. (Johnson, Treat B.; Schroeder, Elmer F. J. Am. Chem. Soc. 1931, 53, 1989-1994) hergestellt.
    1H-NMR δ: 6,75 (br s, 2H); 9,60 (s, 1H); 10,61 (s, 1H); 10,99 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 93: 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäuremethylester-Hydrochloridsalz
  • 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-6-chlorisonicotinsäuremethylester (Zwischenprodukt 23, 1,81 g, 4,9 mmol) wurde in 4 N HCl/Dioxan (200 ml) gelöst. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Durch Abziehen des Lösungsmittels unter Vakuum wurde die Titelverbindung (1,5 g) erhalten.
    MS (LCMS): 269
  • Zwischenprodukt 94: 3-Oxoheptansäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 123 aus Valerylchlorid und 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (beide im Handel erhältlich) hergestellt.
    1H-NMR δ: 0,7-0,96 (m, 3H); 1,06-1,31 (m, 5H); 1,36-1,58 (m, 2H); 2,43-2,50 (m, 2H); 3,5-3,69 (s, 2H); 3,99-4,22 (m, 2H).
  • Zwischenprodukt 95: N-[1-(Aminocarbonothioyl)piperidin-4-yl]-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 125 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Zwischenprodukt 90, 0,5 g, 2 mmol) hergestellt. Das Produkt wurde zu einem Feststoff aufkonzentriert, der an einer Siliziumdioxid-Flash-Säule (Gradientenelution von 0-5% MeOH in DCM über einen Zeitraum von 30 min) gereinigt wurde. Die Reinigung ergab einen weißen Feststoff (0,22 g).
    1H-NMR δ: 1,41-1,56 (m, 2H); 1,80 (dd, J = 12,81, 3,20 Hz, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,08-3,22 (m, 2H); 3,96-4,11 (m, 1H); 4,43 (d, J = 15,07 Hz, 2H); 7,27 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,32-7,47 (m, 2H); 11,96 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 96: 2-Chlor-6-(ethylthio)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2,6-Dichlorpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (1 g, 4,8 mmol), THF (8 ml) und TEA (0,49 g, 4,8 mmol) wurde unter Stickstoff bei 0°C tropfenweise mit einer Lösung von Ethanthiol (0,30 g, 4,8 mmol) in THF (1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 2 h gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc (50 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (1,1 g) ergab.
    MS (ESP): 431 (M + H) für C8H9ClN2O2S
    1H-NMR δ: 1,38 (t, 3H); 3,29 (q, 2H); 3,96 (s, 3H); 7,97 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 97: 4-Chlor-2-butyl-6-methylpyrimidin
  • Nach der Verfahrensweise von Papet, Anne-Lure et. al., (Synthesis 1993 (5), 478–481) wurde die Titelverbindung (1,28 g) aus 2-Butyl-6-methylpyrimidin-4-ol (Zwischenprodukt 98, 4 g, 32,85 mmol) hergestellt.
    MS (ES) (M + H): 184 für C9H13ClN2
    1H-NMR δ: 1,10 (m, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 6,67 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 98: 2-Butyl-6-methylpyrimidin-4-ol
  • Pentanimidamid-hydrochlorid (3,2 g) (hergestellt gemäß Garigipati, R. S.; Tetrahedron Lett 1990, 31 (14), 1969) wurde in einer abgewandelten Verfahrensweise unter Verwendung von Natrium (1,62 g) in wasserfreiem EtOH (50 ml) als Base mit Acetessigsäureethylester (3,05 g) behandelt (wie in Salimbeni, Aide; et al. J. Med. Chem. (1995), 38(24), 4806-20, beschrieben) behandelt, was die Titelverbindung (4,04 g) ergab.
    MS (ES) (M + H): 166 für C9H14N2O
    1H-NMR δ: 0,80 (m, 3H); 1,31 (m, 2H); 1,63 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,41 (m, 2H); 6,29 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 99: [1-(2-Butyl-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester
  • Hergestellt in Analogie zu Zwischenprodukt 38 aus 4- Chlor-2-butyl-6-methylpyrimidin (Zwischenprodukt 97) und Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester.
    MS (ES) (M + H): 349 für C19H32N4O2
    1H-NMR δ: 0,93 (m, 3H); 1,33 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 1,70 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,02 (m, 1H); 2,25 (s, 3H); 2,61 (m, 4H); 3,03 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,66 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 6,58 (s, 1H); 6,93 (d, 1H); 6,29.
  • Zwischenprodukt 100: 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-2-butylpyrimidin-4-carbonsäure
  • [1-(2-Butyl-6-methylpyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (1,08 g) (Zwischenprodukt 99) wurde in wasserfreiem Pyridin (25 ml) gelöst. Nach Zugabe von Selendioxid (1,72 g) wurde die Mischung 4 h auf 120°C erhitzt. Die schwarze Lösung wurde mit Wasser (40 ml) verdünnt und über eine Schüttung Celite filtriert. Das Filtrat wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert, gut mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Trichlormethan/MeOH/Ammoniumhydroxid (9:1:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (241 mg) ergab.
    MS (ES) (M + H): 378 für C19H30N4O4
    1H-NMR δ: 0,74 (t, 3H); 1,12 (m, 4H); 1,20 (s, 9H); 1,49 (m, 2H); 1,65 (m, 2H); 2,54 (m, 1H); 2,9 (m, 2H); 3,45 (m, 2H); 4,18 (m, 2H); 6,69 (d, 1H); 6,82 (s, 1H).
  • Zwischenprodukte 101 bis 109 wurden nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt:
  • Das 4-(N-BOC-Amino)piperidin (1,00 Äquivalent, 5,00 mmol), Palladium(II)-acetat (0,10 Äquiv.), BINAP (rac-2,2'-Bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl, 0,10 Äquiv.), Cäsiumcarbonat (1,40 Äquiv.) und Arylhalogenid-Ausgangsstoff gemäß der folgenden Tabelle (1,00 Äquiv.) wurden zusammengegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter Argon gesetzt. Nach Zugabe von Toluol (10 ml) wurde die Mischung ungefähr 16 h bei 100°C gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, wonach das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert wurde. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Flashsäulenchromatographie gereinigt.
  • Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Arylhalogenid-Ausgangsstoffe für die Zwischenprodukte 101 bis 109 sind im Handel erhältlich, abgesehen von 6-Brompyridin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 158) und 5-Bromthiophen-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 159), die durch Veresterung der im Handel erhältlichen Säuren gebildet wurden. Zwischenprodukt 101: 5-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}thiophen-2-carbonsäuremethylester Zwischenprodukt 102: 5-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-2-furansäuremethylester Zwischenprodukt 103: 3-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}benzoesäuremethylester Zwischenprodukt 104: 3-Brom-5-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}benzoesäuremethylester Zwischenprodukt 105: 5-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}nicotinsäureethylester Zwischenprodukt 106: 5-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}nicotinsäuremethylester Zwischenprodukt 107: 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}pyridin-2-carbonsäuremethylester Zwischenprodukt 108: 3-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-5-morpholin-4-ylbenzoesäuremethylester Zwischenprodukt 109: 3-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoesäuremethylester
    Zwischen-Produkt Arylhalogenid-Ausgangsstoff 1H-NMR δ m/z
    101 5-Bromthiophen-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 159) 1,38 (s, 9H); 1,43-1,53 (m, 2H); 1,78-1,81 (m, 2H); 3,00 (t, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,55-3,60 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 6,17 (d, 1H); 6,90 (d, 1H); 7,49 (d, 1H). 341
    102 5-Brom-2-furansäuremethylester 1,32-1,43 (m, 11H); 1,75-1,77 (m, 2H); 2,91 (t, 2H); 3,42 (m, 1H); 3,61-3,65 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 5,43 (d, 1H); 6,89 (d, 1H); 7,21 (d, 1H). 325
    103 3-Brombenzoesäuremethylester 1,38 (s, 9H); 1,42-1,51 (m, 2H); 1,78-1,82 (m, 2H); 2,77 (t, 2H); 3,40 (m, mit Wasser überlappend, 1H); 3,65-3,70 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 6,86 (d, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,33 (d, 2H); 7,43 (br s, 1H). 335
    104 3,5-Dibrom-benzoesäuremethylester 1,38 (s, 9H); 1,43-1,48 (m, 2H); 1,76-1,79 (m, 2H); 2,84 (t, 2H); 3,43 (m, 1H); 3,70-3,74 (m, 2H); 3,83 (s, 3H); 6,85 (d, 1H); 7,35 (br s, 2H); 7,39 (s, 1H). 413, 415
    105 5-Bromnicotinsäureethylester 1,33 (t, 3H); 1,39 (s, 9H); 1,43-1,52 (m, 2H); 1,79-1,83 (m, 2H); 2,86 (t, 2H); 3,39 (m, 1H); 3,75-3,79 (m, 2H); 4,33 (q, 2H); 6,88 (d, 1H); 7,65 (m, 1H); 8,45 (m, 1H); 8,53 (m, 1H). 350
    106 5-Bromnicotinsäuremethylester 1,26-1,34 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,76-1,80 (m, 2H); 2,91 (t, 2H); 3,49 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,25-4,30 (m, 2H); 6,84 (d, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,65 (t, 1H). 336
    107 6-Brompyridin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 158) 1,26-1,34 (m, 2H); 1,39 (s, 9H); 1,76-1,80 (m, 2H); 2,91 (t, 2H); 3,50 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 4,26-4,30 (m, 2H); 6,85 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,65 (t, 1H). 336
    108 3-Brom-5-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}benzoesäuremethylester (Zwischenprodukt 104) 1,32-1,52 (m, 1H); 1,77 (d, 2H); 2,72 (t, 2H); 3,02-3,15 (m, 4H); 3,31 (s, 3H); 3,34-3,47 (m, 1H); 3,64 (d, 2H); 3,58-3,74 (m, 4H); 3,79 (s, 3H); 6,70 (s, 1H); 6,84 (d, 1H); 6,89 (s, 1H); 6,93 (s, 1H). 420
    109 3-Brom-5-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}benzoesäuremethylester (Zwischenprodukt 104) 1,32-1,53 (m, 11H); 1,77 (d, 2H); 2,21 (s, 3H); 2,37-2,47 (m, 4H); 2,72 (t, 2H); 3,07-3,20 (m, 4H); 3,35-3,41 (m, 1H); 3,64 (d, 2H); 3,79 (s, 3H); 6,69 (s, 1H); 6,85 (d, 1H); 6,91 (d, 2H). 433
  • Zwischenprodukte 110 bis 118 wurden durch Entschützung der Zwischenprodukte 101 bis 109 durch Behandlung mit einem Überschuß von 4 N HCl in THF in Analogie zu Zwischenprodukt 46 hergestellt. Die erhaltene Rohsubstanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
  • Zwischenprodukt 110: 5-(4-Aminopiperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
    • MS (APCI) (MH+): 241 für C11H16N2O2S; AS: Zwischenprodukt 101
  • Zwischenprodukt 111: 5-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-furansäuremethylester-hydrochlorid
    • MS (ES) (MH+): 225 für C11H16N2O3; AS: Zwischenprodukt 102
  • Zwischenprodukt 112: 3-(4-Aminopiperidin-1-yl)benzoesäuremethylester-hydrochlorid
    • MS (ES) (MH+): 235 für C13H18N2O2; AS: Zwischenprodukt 103
  • Zwischenprodukt 113: 3-(4-Aminopiperidin-1-yl)-5-brombenzoesäuremethylester-hydrochlorid
    • MS (ESP) (M, MH+2): 313, 315 für C13H17BrN2O2; AS: Zwischenprodukt 104
  • Zwischenprodukt 114: 5-(4-Aminopiperidin-1-yl)nicotinsäureethylester-hydrochlorid
    • MS (ESP) (MH+): 250 für C13H19N3O2; AS: Zwischenprodukt 105
  • Zwischenprodukt 115: 5-(4-Aminopiperidin-1-yl)nicotinsäuremethylester-hydrochlorid
    • MS (ESP) (MH+): 236 für C12H17N3O2; AS: Zwischenprodukt 106
  • Zwischenprodukt 116: 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
    • MS (ESP) (MH+): 236 für C12H17N3O2; AS: Zwischenprodukt 107
  • Zwischenprodukt 117: 3-(4-Aminopiperidin-1-yl)-5-morpholin-4-ylbenzoesäuremethylester-hydrochlorid
    • MS (ESP): 320 (MH+) für C17H25N3O3; AS: Zwischenprodukt 108
  • Zwischenprodukt 118: 3-(4-Aminopiperidin-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoesäuremethylesterhydrochlorid
    • MS (ESP): 333 (MH+) für C18H28N4O2; AS: Zwischenprodukt 109
  • Zwischenprodukt 119: 3-Bromisoxazol-5-carbonsäureethylester
  • Dibromformaldoxim (407 mg, 2,07 mmol) (hergestellt gemäß JC Rohloff, et. al., Tetrahedron Lett. 1992, 33:3113-6) und Ethylpropiolat (311 mg, 3,17 mmol) wurden in 10 ml 50%igem wäßrigem EtOH gelöst. Unter Rühren wurde über einen Zeitraum von 1 h eine Lösung von 243 mg (2,43 mmol) Kaliumhydrogencarbonat und 5 ml Wasser zugetropft. Die erhaltene Lösung wurde noch 4 h gerührt, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit Chloroform (3 × 25 ml) extrahiert. Das vereinigte organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was ein farbloses Öl 345 mg, 78% Ausbeute) in Form eines Gemischs des 5- und 4-Carbonsäureesters im Verhältnis 7:1 ergab.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,34 (t, 3H, J = 7,16 Hz), 4,30 und 4,37 (2q, 2H, J = 7,16 Hz), 6,92 und 8,81 (2s, 1H, Verhältnis 7:1).
  • Zwischenprodukt 120: 3-Bromisoxazol-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 442 mg (2,0 mmol) 3-Bromisoxazol-5-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 119) und 5,0 ml 1 N Natriumhydroxid in 10 ml MeOH wurde 5 h bei Umgebungstemperatur gerührt, dann mit 6,0 ml 1 N Salzsäure angesäuert, mit 25 ml Wasser verdünnt und mit EtOAc (3 × 25 ml) extrahiert. Das vereinigte organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (310 mg) ergab.
    MS. 0,30 (ES–) 189,99/191,99/193,17; C4H2BrNO3 191,97
    1H-NMR δ: 7,46 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 121: 6-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester
  • 6-Aminopyridin-2-carbonsäure (5,0 g, 36 mmol) wurde in 50 ml MeOH gelöst. Dazu wurde Acetylchlorid (9,0 ml, 126 mmol) in 50 ml MeOH gegeben. Der Ansatz wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt. Dann wurde zu einem orangefarbenen Öl aufkonzentriert und mit EtOAc und Wasser verteilt. Die organischen Portionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (MgSO4) und aufkonzentriert, was einen gelben Feststoff ergab.
    1H-NMR δ: 3,79 (s, 3H); 6,32 (s, 2H); 6,64 (d, J = 8,29 Hz, 1H); 7,18 (d, J = 7,35 Hz, 1H); 7,51 (dd, J = 8,29, 7,35 Hz, 1H).
  • Zwischenprodukt 122: 6-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester-1-Oxid-hydrochlorid
  • 6-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 121, 3,3 g, 22 mmol) wurde in Aceton gelöst und mit einer Lösung von mCPBA (5,9 g, 23,5 mmol) in Aceton versetzt. Nach Rühren über Nacht wurde das Aceton entfernt und der Rückstand in 3 N HCl suspendiert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, was das HCl-Salz (3,57 g, 87%) ergab.
    MS (ES): 169 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 3,91 (s, 3H); 7,20 (dd, J = 7,25, 1,60 Hz, 1H); 7,39 (dd, J = 8,85, 1,70 Hz, 1H); 7,82 (dd, J = 8,95, 7,25 Hz, 1H).
  • Zwischenprodukt 123: 4-(2-Methoxyethoxy)-3-oxobutansäureethylester
  • 2,2-Dimethyl-1,3-dioxan-4,6-dion (1,72 g) wurde in wasserfreiem Pyridin (20 ml) suspendiert und auf 0°C abgekühlt. Dann wurde langsam (2-Methoxyethoxy)acetylchlorid (2 g) zugegeben. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung in 2 N HCl (30 ml) gegossen und mit DCM extrahiert (×3). Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das orangefarbene Öl wurde in EtOH (20 ml) gelöst und 7 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde das braune Öl einer Kugelrohr-Destillation unterworfen, was die Titelverbindung in Form eines farblosen Öls (1,55 g) ergab.
    MS (ES) (M + H): 204 für C9H16O5
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,58 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,12 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 11,96 (s, 1H); 12,17 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 124: 2-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)-3- oxobutansäureethylester
  • 4-(2-Methoxyethoxy)-3-oxobutansäureethylester (Zwischenprodukt 123) (0,5 g) wurde in wasserfreiem DCM (5 ml) gelöst. Dann wurde bei Raumtemperatur Sulfurylchlorid (430 mg) zugetropft. Die Mischung wurde 6 h gerührt, wonach die Rohmischung mit EtOAc (50 ml) verdünnt und gut mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines hell orangefarbenen Öls (414 mg) ergab.
    MS (ES) (M + H): 238 für C9H15ClO5
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,70 (m, 3H); 3,70 (s, 3H); 4,18 (m, 4H); 4,62 (m, 2H); 4,71 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 125: [1-(Aminocarbonothioyl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester
  • Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (5,5 g) wurde in wasserfreiem DCM (75 ml) gelöst. Nach Zugabe von H-Fluoren-9-ylmethylisothiocyanatidocarbonat (Fmoc-Isothiocyanat; 7,75 g) in kleinen Portionen bei Raumtemperatur bildete sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wurde 90 min bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die Rohmischung 12 h mit 10% Piperidin in MeOH (100 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung im Vakuum aufkonzentriert und mit n-Hexangemisch trituriert. Das weiße kristalline Material wurde abfiltriert und gut mit n-Hexangemisch gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (6,55 g) ergab.
    MS (ES) (M + H): 260 für C12H21N3O2S
    1H-NMR δ: 1,24 (m, 2H); 1,38 (s, 9H); 1,67 (m, 2H); 2,99 (m, 2H); 3,33 (m, 1H); 4,15 (m, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,72 (s, 2H).
  • Zwischenprodukt 126: 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-hydrochlorid
  • [1-(Aminocarbonothioyl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 125, 400 mg) wurde in wasserfreiem EtOH (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2-Chlor-4-(2-methoxyethoxy)-3-oxobutansäureethylester (Zwischenprodukt 124, 368 mg) wurde die Mischung 18 h auf 90°C erhitzt. Es wurde eine teilweise Abspaltung der Boc-Gruppe festgestellt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die getrocknete Substanz 2 h mit 4 N HCl/Dioxan behandelt. Durch Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde ein gelbbrauner Feststoff erhalten, der getrocknet wurde, was die Titelverbindung ergab, die ohne weitere Reinigung verwendet wurde (508 mg).
    MS (ES) (M + H): 343 für C15H24ClN3O4S
  • Zwischenprodukt 127: 6-Azidopyridin-2-carbonsäuremethylester-1-oxid
  • 6-Aminopyridin-2-carbonsäuremethylester-1-oxidhydrochlorid (Zwischenprodukt 122, 3,34 g, 16 mmol) wurde in 10%igem HCl (wäßrig) gelöst und auf 5°C abgekühlt. Dann wurde eine wäßrige Lösung von NaNO2 (1,5 g, 21 mmol) zugetropft, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Nach 15 Minuten Rühren wurde eine wäßrige Lösung von NaN3 (1,4 g, 21 mmol) zugetropft, wobei die Temperatur unter 5°C gehalten wurde. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei 5°C gerührt und langsam auf Raumtemperatur erwärmt. Das Produkt wurde mit DCM extrahiert, wonach die wäßrige Schicht basisch gestellt wurde (mit 50%igem NaOH bis pH 13) und dann erneut mit DCM extrahiert wurde. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein gelbes Öl (2,6 g, 82%) erhalten.
    1H-NMR δ: 3,89 (s, 3H); 7,61 (dd, 1H); 7,78 (dd, J = 8,85, 1,70 Hz, 1H); 8,02 (dd, J = 8,95, 7,25 Hz, 1H).
  • Zwischenprodukt 128: 5-Cyano-1-hydroxy-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • Durch eine Lösung von 6-Azidopyridin-2-carbonsäuremethylester-1-oxid (Zwischenprodukt 127, 2,6 g, 13 mmol) in Isopropanol wurde 20 Minuten lang Stickstoff geleitet, wonach 16 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde. Die Lösung wurde zu einem roten Öl (2,55 g, 99%) aufkonzentriert.
    1H-NMR δ: 3,81 (s, 3H); 6,75 (d, J = 4,90 Hz, 1H); 6,87 (d, J = 4,90 Hz, 1H).
  • Zwischenprodukt 129: 5-Cyano-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 5-Cyano-1-hydroxy-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 128, 2,55 g, 15 mmol) in MeOH wurde mit einer 20%igen Lösung von TiCl3 (25 ml, 32 mmol) in Wasser versetzt. Der Ansatz wurde 3 Stunden auf eine Außentemperatur von 70°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung zur Entfernung von MeOH aufkonzentriert, wonach der Rückstand mit EtOAc und Wasser verteilt wurde. Die organische Portion wurde mit MgSO4 getrocknet und zu einem orangefarbenen Öl aufkonzentriert.
    1H-NMR δ: 3,79-3,87 (m, 3H); 6,88 (dd, J = 3,86, 2,35 Hz, 1H); 7,02 (dd, J = 3,77, 2,07 Hz, 1H); 13,42 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 130: 3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester
  • 5-Cyano-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 129, 0,95 g, 6,3 mmol) wurde in wasserfreiem DCM gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach Zutropfen von TEA und einigen Minuten Rühren wurde SO2Cl2 zugetropft. Der Ansatz wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktionsmischung wurde mit Wasser verdünnt und extrahiert. Die organische Portion wurde mit MgSO4 getrocknet und zu einem gelben Feststoff (1,32 g, 96%) aufkonzentriert.
    1H-NMR δ: 3,80-3,91 (m, 3H); 14,25 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 131: 3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 3 aus 3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 130) hergestellt.
    1H-NMR δ: 14,02 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 132: 3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-carbonylchlorid
  • 3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 131, 0,9 g, 0,2 mmol) wurde in einem Überschuß von Thionylchlorid (5 ml) gelöst und 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung aufkonzentriert und der Rückstand in THF gelöst und aufkonzentriert (×2). Der Feststoff (0,82 g, 89%) wurde trocken gepumpt und unter Argon aufbewahrt.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 12,39 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 133: 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester
  • Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (4,5 g, 22 mmol), 2-Brom-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester (5,0 g, 22 mmol) und Diisopropylethylamin (3,8 ml, 22 mmol) wurden in wasserfreiem DMF suspendiert und 1,5 Stunden auf eine Außentemperatur von 130°C erhitzt. Nach Entfernung des DMF wurde der Feststoff mit EtOAc und Wasser verteilt. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, mit MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was einen gelben Feststoff (7,05 g, 94%) ergab.
    1H-NMR δ: 1,34-1,41 (m, 9H); 1,41-1,47 (m, 2H); 1,82 (dd, J = 12,81, 2,83 Hz, 2H); 3,15-3,28 (m, 2H); 3,54 (s, 1H); 3,74 (s, 3H); 3,83-3,95 (m, 2H); 6,93 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,85 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 134: 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester
  • 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 133, 6,92 g, 20 mmol) wurde in einem Überschuß von 4 M HCl in Dioxan gelöst. Nach einigen Minuten bildete sich ein weißer Niederschlag, und nach 1 Stunde war die Reaktion abgeschlossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Ether gewaschen und getrocknet, was das Di-HCl-Salz-Monohydrat (6,03 g, 96%) ergab. Der Feststoff wurde dann in ges. NaHCO3 gelöst und mit DCM über Nacht in den kontinuierlichen Extraktor gestellt. Die organische Portion wurde mit MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was einen weißen Feststoff (3,84 g, 83%) ergab.
    1H-NMR δ: 1,19-1,33 (m, 2H); 1,57 (s, 2H); 1,70-1,83 (m, 2H); 2,76-2,89 (m, 1H); 3,12-3,25 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 3,87 (dt, J = 13,09, 3,72 Hz, 2H); 7,84 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 135: 4-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}chinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 133 aus 4-Chlorchinolin-2-carbonsäuremethylester ( WO 9505378 ) hergestellt. Das Produkt wurde an einer Kieselgel-Flashsäule (0 → 5% MeOH in DCM) und nachfolgende Umkristallisation aus EtOAc gereinigt.
    1H-NMR δ: 1,37-1,44 (m, 9H); 1,63-1,78 (m, 2H); 1,93 (s, 1H); 1,98 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 2,96 (t, J = 11,11 Hz, 2H); 3,56 (d, J = 12,25 Hz, 3H); 3,93 (s, 3H); 7,03 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,52 (s, 1H); 7,64-7,74 (m, 1H); 7,80 (td, J = 7,63, 1,32 Hz, 1H); 7,99 (d, J = 7,91 Hz, 1H); 8,07 (d, J = 7,54 Hz, 1H).
  • Zwischenprodukt 136: 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 134 aus 4-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}chinolin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 135) hergestellt. Das Produkt wurde in Form des Monohydrochloridsalzes erhalten.
    1H-NMR δ: 1,89 (d, J = 10,17 Hz, 2H); 2,19 (s, 2H); 3,45-3,60 (m, 3H); 4,05 (s, 3H); 4,24 (d, J = 13,00 Hz, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,75 (t, J = 7,63 Hz, 1H); 7,97-8,05 (m, 1H); 8,12 (d, J = 8,48 Hz, 1H); 8,34 (d, J = 8,48 Hz, 1H); 8,60 (s, 2H).
  • Zwischenprodukte 137–142
  • Die folgenden Chinoline wurden nach der Methode von FR Alexandre, et. al., Tetrahedron 2003, 59: 1413, hergestellt.
  • Zwischenprodukt 137: 4-Chlor-8-methoxychinolin-2-carbonsäureethylester
  • Zwischenprodukt 138: 4-Chlor-8-fluorchinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Zwischenprodukt 139: 4-Chlor-8-methylchinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Zwischenprodukt 140: 4-Chlor-6-fluorchinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Zwischenprodukt 141: 4,8-Dichlorchinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Zwischenprodukt 142: 2-Chloroxazol-4-carbonsäureethylester
  • Unter Stickstoffatmosphäre wurde eine Suspension von 1,65 g (12,3 mmol) Kupfer(II)-chlorid in 50 ml Acetonitril mit 1,70 ml (14,3 mmol) tert.-Butylnitrit versetzt. Die erhaltene Suspension wurde auf 75°C erhitzt und dann über einen Zeitraum von 20 min portionsweise mit 1,60 g (10,2 mmol) 2-Aminooxazol-4-carbonsäureethylester (G. Crank und MJ Foulis, J. Med. Chem. 1971, 14:1075–1077) versetzt (Gasentwicklung).
  • Nach weiteren 30 min Rühren wurde der Ansatz auf Umgebungstemperatur abkühlen gelassen, mit 50 ml EtOAc verdünnt und mit Wasser (2 × 25 ml) extrahiert. Die organische Schicht würde über MgSO4 getrocknet und im Vakuum zu einem dunklen öligen Feststoff aufkonzentriert. Durch Flashchromatographie über neutrales Kieselgel unter Verwendung einer Mischung aus Hexan und EtOAc im Verhältnis 3:1 wurden 1,27 g (71%) der Titelverbindung erhalten, die aus Hexan in Form von weißen Nadeln kristallisierte.
    m/z (ES+): 176/177.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (t, 3H, J = 7,16); 4,48 (q, 2H, J = 7,16); 6,92 und 8,28 (s, 1H).
  • Zwischenprodukte 143 bis 148
  • Die folgenden Verbindungen in der nachstehenden Tabelle wurden durch Entschützung der Zwischenprodukte 149 bis 154 durch Behandlung mit einem Überschuß an 4 N HCl in THF in Analogie zu Zwischenprodukt 46 hergestellt. Die erhaltene Rohsubstanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    Zwischenprodukt Verbindung MS (ESP)(MH+) AS
    Zwischenprodukt 143 3-Allyl-5-(4-aminopiperidin-1-yl)benzoesäuremethylesterhydrochlorid 275 für C16H22N2O2 Zwischenprodukt 149
    Zwischenprodukt 144 3-(4-Aminopiperidin-1-yl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)benzoesäuremethylesterhydrochlorid 309 für C16H24N2O4 Zwischenprodukt 150
    Zwischenprodukt 145 5-(4-Aminopipe-ridin-1-yl)isophthalsäuredimethylesterhydrochlorid 293 für C15H20N2O4 Zwischenprodukt 151
    Zwischenprodukt 146 2-(4-Aminopipe-ridin-1-yl)terephthalsäuredimethylesterhydrochlorid 293 für C15H20N2O4 Zwischenprodukt 152
    Zwischenprodukt 147 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäuremethylester -hydrochlorid 236 für C12H17N3O2 Zwischenprodukt 153
    Zwischenprodukt 148 5-(4-Aminopiperidin-1-yl)nicotinsäurem ethylester-1-oxidhydrochlorid 252 für C12H17N3O3 Zwischenprodukt 154
  • Zwischenprodukt 149: 3-Allyl-5-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}benzoesäuremethylester
  • 3-Brom-5-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}benzoesäuremethylester (Zwischenprodukt 104, 300 mg, 0,73 mmol), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (26 mg, 0,03 mmol), Trifurylphosphin (14 mg, 0,06 mmol) wurden in einen Kolben eingewogen und unter Argon gesetzt. Nach Zugabe von NMP (3 ml) wurde Allyltributylzinn (0,25 ml, 0,80 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde bei 100°C gerührt. Nach 64 h wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und nacheinander mit Wasser gefolgt von Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 25% EtOAc/Hexangemisch gereinigt, was 174 mg des Titelprodukts ergab.
    MS (ESP) (MH+): 375 für C21H30N2O4
    1H-NMR δ: 1,38 (s, 9H); 1,42-1,51 (m, 2H); 1,78-1,81 (m, 2H); 2,76 (t, 2H); 3,34-3,40 (mit Wasser überlappendes m, 3H); 3,64-3,68 (m, 2H); 3,81 (S, 3H); 5,04-5,13 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,28 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 150: 3-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-5-(2,3-dihydroxypropyl)benzoesäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde nach der Methode gemäß J. Org. Chem. 1992, 57, 2768, aus 3-Allyl-5-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}benzoesäuremethylester (Zwischenprodukt 149) und AD-Mix β hergestellt.
    MS (ESP) (MH+): 409 für C21H32N2O6
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,47 (s, 9H); 1,51-1,55 (mit Wasser überlappendes m, 2H); 1,89 (t, 1H); 2,05-2,09 (m, 3H); 2,71-2,80 (m, 2H); 2,82-2,92 (m, 2H); 3,53 (m, 1H); 3,65-3,75 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 4,48 (m, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,38 (s, 1H); 7,48 (s, 1H).
  • Zwischenprodukte 151 bis 154
  • Die folgenden Verbindungen wurden nach der folgenden allgemeinen Methode hergestellt: das 4-(N-BOC-Amino)piperidin (1,00 Äquivalent, 5,00 mmol), Palladium(II)-acetat (0,10 Äquiv.), BINAP (rac-2,2'-Bis(diphenylphosphinio)-1,1'-binaphthyl, 0,10 Äquiv.), Cäsiumcarbonat (1,40 Äquiv.) und Arylhalogenid (1,00 Äquiv.) wurden zusammengegeben. Die Feststoffe wurden entgast und unter Argon gesetzt. Nach Zugabe von Toluol (10 ml) wurde die Mischung ungefähr 16 h bei 100°C gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und das Filtrat unter Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Kieselgel-Flashsäulenchromatographie gereinigt.
    Zwischenprodukt Verbindung 1H-NMR δ M + 1 AS
    Zwischenprodukt 151 5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-aminopiperidin-1-yl)isophthalsäuredimethylester 1,37 (s, 9H); 1,42-1,50 (m, 2H); 1,76-1,87 (m, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,45 (br s, 1H, mit Wassersignal überlappend); 3,66-3,79 (m, 2H); 3,85 (s, 6H); 6,84 (m, 1H); 7,66 (s, 2H); 7,85 (s, 1H). 393 5-Bromisophthalsäuredi-methylester
    Zwischenprodukt 152 2-(4-tert.-Butoxycarbonyl-aminopiperidin-1-yl)terephthalsäuredimethylester 1,46 (s, 9H); 1,54-1,67 (m, 2H); 2,03-2,07 (m, 2H); 2,88 (t, 2H); 3,28-3,33 (m, 2H); 3,61 (m, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,93 (s, 3H); 4,50 (m, 1H); 7,60-7,74 (m, 3H). 393 2-Bromtereph-thalsäure-dimethylester
    Zwischenprodukt 153 4-(4-tert.-Butoxycarbonyl-aminopiperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäuremethylester 1,45 (s, 9H); 1,89 (br s, 1H); 2,00-2,04 (m, 3H); 3,07 (t, 2H); 3,72 (m, 1H); 3,76-3,92 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,51 (br s, 1H); 6,76 (m, 1H); 7,55 (d, 1H); 8,34 (d, 1H). 336 Zwischenprodukt 155
    Zwischenprodukt 154 5-(4-tert.-Butoxycarbonyl-aminopiperidin-1-yl)nicotinsäuremethylester-1-oxid 1,46 (s, 9H); 1,51-1,56 (m, 2H); 2,05-2,10 (m, 2H); 2,99 (t, 2H); 3,65-3,69 (m, 2H); 3,95 (s, 3H); 4,48 (m, 1H); 7,42 (s, 1H); 8,00 (s, 1H); 8,35 (s, 1H). 352 ZwischenProdukt 156
  • Zwischenprodukt 155: 4-Iodpyridin-2-carbonsäuremethylester
  • Diese Verbindung wurde wie unter Zwischenprodukte 101–109 beschrieben aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt.
    MS (ESP) (MH+): 264 für C7H6INO2
  • Zwischenprodukt 156: 5-Bromnicotinsäuremethylester-1-oxid
  • Eine Lösung von 5-Bromnicotinsäuremethylester (3,11 g, 15,09 mmol) in DCM (100 ml) wurde mit einer Lösung von mCPBA (70%ig, 4,46 g, 18,11 mmol) in DCM (100 ml) versetzt. Nach einigen Stunden Rühren bei Raumtemperatur wurde zusätzliches mCPBA (6,6 g, 26,77 mmol) zugegeben (portionsweise), um die Reaktion zur Vollständigkeit zu treiben. Nach 4 Tagen wurde die Reaktionsmischung nacheinander mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Die Rohsubstanz wurde durch Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 50% EtOAc/Hexangemisch bis 100% EtOAc gereinigt, was 1,16 g des Titelprodukts ergab.
    MS (ESP) (M+, MH2 +): 232, 234 für C7H6BrNO3
    1H-NMR δ: 3,89 (s, 3H); 7,95 (s, 1H); 8,52 (s, 1H); 8,85 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 157: [2-({4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]-piperidin-1-yl}carbonyl)hydrazino](oxo)essigsäuremethylester
  • Eine Lösung von Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (im Handel erhältlich) (1,0 g, 5,0 mmol), TEA (2,0 g, 20 mmol) und DCM (30 ml) wurde bei 0°C zu Phosgen (20%ig) in Toluol (im Handel erhältlich) (10 ml, ~ 20 mmol) getropft. Die erhaltene Lösung wurde unter Rühren über Nacht langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Nach Abfiltrieren von festem Material wurde das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was das Carbamoylchlorid (1,2 g) ergab. Das rohe Carbamoylchlorid (1,2 g, 5,0 mmol), TEA (0,70 ml, 5,0 mmol), Hydrazino(oxo)essigsäuremethylester (0,59 g, 5 mmol, Literaturstelle: J. Med. Pharm. Chem. 1961, Band 4,(2), S. 259) und THF (20 ml) wurden zusammengegeben und 24 h auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flashsäulenchromatographie (DCM/Aceton, Verhältnis 5:1 mit 1% MeOH) gereinigt, was 462 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ESP): 345,1 (M + H) für C14H24N4O6
    1H-NMR δ: 1,03 (m, 2H); 1,44 (s, 9H); 1,73 (d, 2H); 2,85 (t, 2H); 3,45 (m, 1H); 3,85 (s, 3H); 3,92 (d, 2H); 6,94 (d, 1H); 8,72 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 158: 6-Brompyridin-2-carbonsäuremethylester
  • 6-Brompicolinsäure (411 mg, 2,03 mmol) wurde in wasserfreiem MeOH (6 ml) aufgeschlämmt. Nach Zugabe von konzentrierter Schwefelsäure (0,3 ml) wurde die erhaltene Lösung ungefähr 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde EtOAc gefolgt von gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung zugegeben. Nach Phasentrennung wurde die organische Phase mit Wasser gewaschen, über MgSO4 getrocknet und bis zur Trockne eingeengt. Der rohe Ester (313 mg) wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    MS (ESP) (M, MH+2) 216, 218 für C7H6NO2
  • Zwischenprodukt 159: 5-Bromthiophen-2-carbonsäuremethylester
  • Diese Verbindung wurde wie in Zwischenprodukt 158 beschrieben aus der entsprechenden Carbonsäure hergestellt.
    MS (APCI) (M, MH+2) 221, 223 für C6H5BrO2S
  • Zwischenprodukt 160: 5-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäuremethylester
  • TEA (0,20 ml, 1,34 mmol), para-Toluolsulfonylchlorid (255 mg, 1,34 mmol), [2-({4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}carbonyl)hydrazino](oxo)essigsäuremethylester (Zwischenprodukt 157) (460 mg, 1,34 mmol) und DCM (8 ml) wurden zusammengegeben und über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung mit DCM (150 ml) verdünnt und mit Wasser (10 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels Flashsäulenchromatographie (DCM/Aceton, Verhältnis 8:1 mit 1% MeOH) gereinigt, was 342 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ESP): 326,9 (M + H) für C14H22N4O5
    1H-NMR δ: 1,46 (s, 9H); 1,50 (m, 2H); 1,89 (d, 2H); 3,29 (t, 2H); 3,57 (m, 1H); 3,92 (d, 2H); 3,95 (s, 3H); 7,02 (d, 1H).
  • Zwischenprodukte 161 und 162
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 98 aus Acetessigsäureethylester und den angegebenen AS hergestellt. Die erhaltene Rohsubstanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    Zwischenprodukt Verbindung M/Z AS
    Zwischenprodukt 161 2-Cyclopropyl-6-methylpyrimidin-4-ol 151 Cyclopropancarboximid-amid-hydrochlorid
    Zwischenprodukt 162 2-tert.-Butyl-6-methylpyrimidin-4-ol 167 2,2-Dimethylpropanimid-amid-hydrochlorid
  • Zwischenprodukte 163–165
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 97 aus den aufgeführten Pyrimidinolen hergestellt. Die erhaltene Rohsubstanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    Zwischenprodukt Verbindung M/Z 1H-NMR AS
    Zwischenprodukt 163 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-methylpyrimidin 168 0,83 (m, 2H); 0,93 (m, 2H); 2,03 (m, 1H); 2,29 (s, 3H); 7,21 (s, 1H) 2-Cyclopropyl-6-methylpyrimidin-4-ol (Zwischenprodukt 161)
    Zwischenprodukt 164 4-Chlor-2-isopropyl-6-methylpyrimidin 170 1,27 (d, 6H); 2,49 (s, 3H); 3,17 (q, 1H); 7,50 (s, 1H) 2-Isopropyl-6-methylpyrimidin-4-ol (im Handel erhältlich)
    Zwischenprodukt 165 2-tert.-Butyl-4-chlor-6-methylpyrimidin 184 1,48 (s, 9H); 2,49 (s, 3H); 6,98 (s, 1H) 2-tert.-Butyl-6-methylpyrimidin-4-ol (Zwischenprodukt 162)
  • Zwischenprodukte 166–168
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 99 aus Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester und den angegebenen AS hergestellt.
    Zwischenprodukt Verbindung M/Z 1H-NMR AS
    Zwischenprodukt 166 [1-(2-Cyclopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 332 4-Chlor-2-cyclopropyl-6-methylpyrimidin (Zwischenprodukt 163)
    Zwischenprodukt 167 [1-(2-Isopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-carbamidsäure-tert.-butylester 334 1,23 (d, 6H); 1,4 (s, 9H); 2,26 (s, 3H); 3,20 (q, 1H); 3,09 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,67 (m, 3H); 4,46 (m, 2H); 6,56 (s, 1H); 7,1 (d, 1H) 4-Chlor-2-isopropyl-6-methylpyrimidin (Zwischenprodukt 164)
    Zwischenprodukt 168 [1-(2-tert.-Butyl-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin -4-yl]-carbamid-säure-tert.-butylester 349 1,33 (s, 9H); 1,44-1,51 (s, 9H); 1,89 (m, 2H); 2,35 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 3,43 (s, 2H); 3,67 (m, 1H); 4,46 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 6,9 (d, 1H) 2-tert.-Butyl-4-chlor-6-methylpyrimidin (Zwischenprodukt 165)
  • Zwischenprodukte 169–171
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 100 aus den angegebenen AS hergestellt.
    Zwischenprodukt Verbindung M/Z AS
    Zwischenprodukt 169 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-2-cyclopropylpyrimidin-4-carbonsäure 363 [1-(2-Cyclopropyl6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 166)
    Zwischenprodukt 170 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-2-isopropylpyrimidin-4-carbonsäure 364 [1-(2-Isopropyl-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 167)
    Zwischenprodukt 171 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-2-tert.-butylpyrimidin-4-carbonsäure 378 [1-(2-tert.-Butyl-6-methylpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 168)
  • Zwischenprodukte 172–174
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 70 aus den angegebenen AS hergestellt.
    Zwischen- produkt Verbindung M/Z AS
    Zwischenprodukt 172 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-cyclopropylpyrimidin-4-carbonsäure-Hydrochloridsalz 263 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]piperidin-1-yl}-2-cyclopropylpyrimidin-4-carbonsäure (Zwischenprodukt 169)
    Zwischenprodukt 173 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-isopropylpyrimidin-4-carbonsäure-Hydrochloridsalz 264 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]piperidin-1-yl}-2-isopropyl-pyrimidin-4-carbonsäure (Zwischenprodukt 170)
    Zwischenprodukt 174 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-tert.-butylpyrimidin-4-carbonsäure-Hydrochloridsalz 278 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]piperidin-1-yl}-2-tert.-butyl-pyrimidin-4-carbonsäure (Zwischenprodukt 171)
  • Zwischenprodukte 175–195
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 16 aus Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester und den nachstehend aufgeführten Halogenheteroarylausgangsstoffen (im Handel erhältlich, sofern nicht anders vermerkt) hergestellt.
    Zwischen-Produkt Verbindung M/Z AS
    Zwischenprodukt 175 2-{4-[(tert.-Butoxy-carbonyl)amino]piperidin-1-yl}-3-cyano-6-methylisonicotinsäureethylester 409 2-Chlor-3-cyano-6-methylisonicotinsäureethylester
    Zwischenprodukt 176 [1-(3-Cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 303 2-Chlornicotinonitril
    Zwischenprodukt 177 (1-Chinolin-2-ylpiperidin-4-yl)carbamidsäure-tert.-butylester 328 2-Chlorchinolin
    Zwischenprodukt 178 [1-(6-Methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 353 2-Chlor-6-methoxy-3-nitropyridin
    Zwischenprodukt 179 [1-(4-Acetyl-6-chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 353 1-(2,6-Dichlorpyridin-4-yl)ethanon (Zwischenprodukt 48)
    Zwischenprodukt 180 {1-[6-(Trifluor-methyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester 346 2-Chlor-6-(trifluormethyl)pyridin
    Zwischenprodukt 181 {1-[3-(Aminocarbonyl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester 391 2-Chlor-6-(trifluormethyl)nicotinamid
    Zwischenprodukt 182 {1-[3-Cyano-6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester 371 2-Chlor-6-(trifluormethyl)nicotinonitril
    Zwischen-Produkt 183 [1-(3-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 313 2,3-Dichlorpyridin
    Zwischenprodukt 184 [1-(4-Cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 303 2-Chlorisonikotinonitril
    Zwischenprodukt 185 {1-[5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester 347 2-Chlor-5-(trifluormethyl) pyridin
    Zwischenprodukt 186 {1-[5-(Aminocarbonyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester 321 6-Chlornicotinamid
    ZwischenProdukt 187 [1-(6-Brompyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 357 2,6-Dibrompyridin
    Zwischenprodukt 188 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]piperidin-1-yl}2-chlornicotinsäure 357 2,6-Dichlornicotinsäure
    ZwischenProdukt 189 (1-Pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl)carbamidsäure-tert.-butylester 278 2-Chlorpyrimidin
    Zwischenprodukt 190 2-{4-[(tert.-Butoxy-carbonyl)amino]piperidin-1-yl}-6-methylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester 349 2-Chlor-6-methylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester
    ZwischenProdukt 191 [1-(7H-Purin-6-yl)-piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 318 6-Chlor-7H-purin
    Zwischenprodukt 192 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}2-chlorpyrimidin-4-carbonsäuremethylester 270 2,6-Dichlorpyrimidin-4-carbonsäuremethyl-ester
    Zwischenprodukt 193 [1-(6-Chlor-4-{[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]carbonyl}pyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 468 2,6-Dichlor-N-(2-morpholin-4-yl-ethyl)isonicotinamid (Zwischenprodukt 40)
    Zwischenprodukt 194 [1-(6-Chlor-4-{[(3-morpholin-4-yl-propyl)amino]carbonyl}pyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 481 2,6-Dichlor-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)isonicotinamid (Zwischenprodukt 196)
    Zwischenprodukt 195 [1-(6-Chlor-4-{[2-(methylamino)-2-oxoethyl]thio}pyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester 415 2-(2,6-Dichlorpyridin-4-ylsulfanyl)-N-methylacetamid (Zwischenprodukt 41)
  • Zwischenprodukt 196: 2,6-Dichlor-N-(3-morpholin-4-yl-propyl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 40 aus 3-Morpholin-4-ylpropan-1-amin und 2,6-Dichlorisonicotinsäure (beide im Handel erhältlich) hergestellt.
    MS (ES) (M + H): 318 für C13H17Cl2N3O2
  • Zwischenprodukte 197–220
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Zwischenprodukt 70 aus den angegebenen AS hergestellt. Die erhaltene Rohsubstanz wurde ohne weitere Reinigung verwendet.
    Zwischenprodukt Verbindung M/Z AS
    Zwischenprodukt 197 1-[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]ethanon-Hydrochloridsalz 253 [1-(4-Acetyl-6-chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 179)
    Zwischenprodukt 198 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-cyanoisonicotinamid-Hydrochloridsalz 246 {1-[4-(Aminocarbonyl)-6-cyanopyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt 42)
    Zwischenprodukt 199 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-3-cyano-6-methyl-isonicotinsäureethylester-Hydrochloridsalz 308 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-3-cyano-6-methylisonicotinsäureethylester (Zwischenprodukt 175)
    Zwischenprodukt 200 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)nicotinonitril-Hydrochloridsalz 202 [1-(3-Cyanopyridin-2-yl)-piperidin-4-yl]carbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt 176)
    Zwischenprodukt 201 1-Chinolin-2-yl-piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 228 (1-Chinolin-2-ylpiperidin-4-yl)-carbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt 177)
    Zwischenprodukt 202 1-(6-Methoxy-3-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 253 [1-(6-Methoxy-3-nitropyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt 178)
    Zwischenprodukt 203 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinonitrilHydrochloridsalz 237 1-(6-Chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 53)
    Zwischenprodukt 204 1-[6-(Trifluor-methyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 246 {1-[6-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 180)
    Zwischenprodukt 205 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)nicotinamid-Hydrochloridsalz 291 {1-[3-(Aminocarbonyl)-6-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 181)
    Zwischenprodukt 206 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)nicotinonitril-Hydrochloridsalz 271 {1-[3-Cyano-6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]-piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 182)
    Zwischenprodukt 207 1-(3-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 213 [1-(3-Chlorpyridin-2-yl)-piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 183)
    Zwischenprodukt 208 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)isonicotinnitril-Hydrochloridsalz 202 [1-(4-Cyanopyridin-2-yl)-piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 184)
    Zwischenprodukt 209 1-[5-(Trifluor-methyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 247 {1-[5-(Trifluormethyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 185)
    Zwischenprodukt 210 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)nicotinamid-Hydrochloridsalz 221 {1-[5-(Aminocarbonyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 186)
    Zwischenprodukt 211 1-(6-Brompyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 257 [1-(6-Brompyridin-2-yl)-piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 187)
    Zwischenprodukt 212 [1-(6-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]amin-Hydrochloridsalz 213 [1-(6-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 66)
    Zwischenprodukt 213 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-chlornicotinsäure-Hydrochloridsalz 257 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-2-chlornicotinsäure (Zwischenprodukt 188)
    Zwischenprodukt 214 1-Pyrimidin-2-ylpiperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 278 (1-Pyrimidin-2-ylpiperidin-4-yl) carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 189)
    Zwischenprodukt 215 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester-Hydrochloridsalz 249 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]piperidin-1-yl}-6-methyl-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 190)
    Zwischenprodukt 216 1-(7H-Purin-6-yl)-piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz 218 [1-(7H-Purin-6-yl)piperidin-4-yl]-carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 191)
    Zwischenprodukt 217 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäure-methylester-Hydrochloridsalz 270 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)-amino]piperidin-1-yl}-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 192)
    Zwischenprodukt 218 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlor-N-(2-morpholin-4-ylethyl)isonicotinamid-Hydrochloridsalz 368 [1-(6-Chlor-4-{1-[(2-morpholin-4-ylethyl)amino]carbonyl}pyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 193)
    Zwischenprodukt 219 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlor-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)isonicotinamid-Hydrochloridsalz 381 [1-(6-Chlor-4-{[(3-morpholin-4-ylpropyl)amino]carbonyl}pyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 194)
    Zwischenprodukt 220 2-{[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]thio}-N-methylacetamid-Hydrochloridsalz 315 [1-(6-Chlor-4-{[2-(methylamino)-2-oxoethyl]thio}pyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-carbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 195)
  • Zwischenprodukt 221: 2,4-Dibrom-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • Eine in einem Trockeneis/Aceton-Bad gekühlte Lösung von Diisopropylamin (3,1 ml, 22 mmol) in 80 ml THF wurde unter Inertatmosphäre langsam mit einer Lösung von 14 ml 1,6 N n-Butylithium in Hexan versetzt. Die Lösung wurde auf 0°C erwärmt und wieder auf –70°C abgekühlt.
  • Nach Zugabe einer Lösung von 2,5-Dibromthiazol in 20 ml THF wurde die Mischung 30 min gerührt und dann mit Chlorameisensäureethylester (2,1 ml, 22 mmol) versetzt. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit wäßrigem NaHCO3 gequencht und mit EtOAc verdünnt. Das EtOAc wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung von Lösungsmittel wurde ein Öl erhalten, das mittels Chromatographie (Hexangemisch/DCM 1:1 gefolgt von Gradientenelution bis 100% DCM) gereinigt wurde, was 4,5 g Produkt in Form eines langsam festwerdenden Öls ergab.
    MS (ES): 316 (M + H)
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,4 (t, 3H); 4,4 (q, 2H).
  • Zwischenprodukt 222: 4-Brom-2-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 2,4-Dibrom-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 221) (4,5 g, 14,3 mmol), 4-Piperidinylcarbamidsäure-1,1-dimethylethylester (2,86 g, 14,3 mmol) und Diisopropylethylamin (2,6 ml, 14,5 mmol) in 45 ml Dioxan wurde 4 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde die Mischung zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Das EtOAc wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung von Lösungsmittel wurde ein Öl erhalten, das an Kieselgel (Hexangemisch/DCM 1:1 gefolgt von Gradientenelution bis 100% DCM und dann bis 8% MeOH in DCM) chromatographiert wurde, was 2,1 g Produkt ergab.
    MS (ES): 378, 380 (M + H)
    1H-NMR δ: 1,24 (t, J = 7,06Hz, 3H); 1,33-1,47 (m, 11H); 1,80 (s, 2H); 3,13-3,31 (m, 2H); 3,54 (s, 1H); 3,83 (s, 2H); 4,19 (q, J = 7,10Hz, 2H); 6,95 (d, J = 7,91Hz, 1H).
  • Zwischenprodukt 223: 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-4-cyano-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 4-Brom-2-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 222) (1,3 g, 2,9 mmol), Zn(CN)2 (250 mg, 2,2 mmol), Tris(dibenzylidinaceton)dipalladium(0) (125 mg, 0,13 mmol) und 1,1'-Bis(diphenylphosphino)ferrocen (151 mg, 13 mmol) in 20 ml DMF wurde unter Argon in einem Mikrowellenreaktor 1 Stunde auf 130°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in EtOAc aufgenommen und in Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung von Lösungsmittel wurde ein Öl erhalten, das an Kieselgel (DCM, gefolgt von Gradientenelution bis 5% MeOH in DCM) chromatographiert wurde, was 1,9 g Produkt in Form eines gelben Feststoffs ergab.
    1H-NMR δ: 1,28 (t, J = 7,06Hz, 3H); 1,31-1,52 (m, 11H); 1,72-1,95 (m, 2H); 3,19-3,33 (m, 2H); 3,54 (s, 1H); 3,89 (d, J = 13,19Hz, 2H); 4,29 (q, J = 7,16Hz, 2H); 6,95 (s, 1H).
  • Zwischenprodukt 224: 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonylchlorid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) in 50 ml SOCl2 wurde 30 min am Rückfluß erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand im Vakuum getrocknet.
    1H-NMR (CDCl3) δ: 9,0 (s, 1H); 2,4 (s, 3H).
  • Beispiele
  • Beispiel 1: 2-[(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)methyl]-1-methyl-1H-imidazol-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Eine Mischung aus 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 243 mg, 0,777 mmol) und 2-Formyl-1-methyl-1H-imidazol-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester ( WO03/002567 ) (175 mg, 0,777 mmol) in THF (15 ml) wurde 10 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde in zwei Portionen Natriumtriacetoxyborhydrid (494 mg, 2,33 mmol) zugesetzt, wonach die Reaktionsmischung 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit EtOAc und 10%igem wäßrigem Na2CO3 verdünnt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Portionen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden, was 398 mg eines blaßgelben Feststoffs ergab, von dem 100 mg in DMSO gelöst und durch präparative HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20–95% CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt wurden, was das TFA-Salz der Titelverbindung ergab.
    MS (ES–): 483,30, 485,37 für C21H30Cl2N6O3
    1H-NMR δ: 1,55 (s, 9H); 1,95 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,93 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 7,36 (d, 1H); 7,99 (s, 1H); 11,89 (br s, 1H).
  • Beispiel 2: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-{1-[2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Suspension von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-{1-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 306, 200 mg, 0,5 mmol) in wasserfreiem DCM (8 ml) wurde mit 70%igem mCPBA (250 mg, 1 mmol) behandelt. Die erhaltene Lösung wurde 1 h unter Stickstoff gerührt und dann mit DCM verdünnt und mit 10%iger wäßriger NaHCO3-Lösung gewaschen. Die wäßrige Portion wurde einmal mit DCM extrahiert, wonach die vereinigten organischen Portionen in Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden, was 215 mg eines gebrochen weißen Feststoffs ergab. Die Rohsubstanz wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20–60% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) gereinigt, was das TFA-Salz der Titelverbindung (103,1 mg) ergab.
    MS (ES–): 430,11, 432,11 für C16H19Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,29 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,04 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 6,87 (d, 1H); 7,02 (d, 1H); 8,07 (d, 1H); 11,73 (s, 1H).
  • Beispiel 3: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-{1-[2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Suspension von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-{1-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 306, 114,6 mg, 0,2863 mmol) in wasserfreiem DCM (5 ml) wurde bei 0°C mit 70%igem mCPBA (77,6 mg, 0,314 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 30 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit 10%iger wäßriger Na2SO3-Lösung gequencht. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Portion mit DCM extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden mit verdünnter wäßriger Na2CO3-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was ein blaßgelbes Öl ergab, das mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20–60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt wurde, was das TFA-Salz der Titelverbindung (67,0 mg) ergab.
    MS (ES): 414,15, 416,15 für C16H19Cl2N5O2S
    1H-NMR δ: 1,43 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,69 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 6,85 (d, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,87 (s, 1H).
  • Beispiel 4: N-(1-(6-Amino-2-chlorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxid
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2 carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 500 mg, 1,6 mmol), 4-Amino-2,6-dichlorpyrimidin (262 mg, 1,6 mmol) und Et3N (0,45 ml, 3,2 mmol) wurden in DMF (15 ml) zusammengegeben und unter Stickstoff 1 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit EtOAc und Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wurde zweimal mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Portionen mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden, was ein braunes Öl ergab. Das Öl wurde mit ungefähr 1 ml DMF und dann langsam mit Wasser versetzt. Durch Triturieren wurde ein hellbrauner Feststoff (212 mg) erhalten, der abfiltriert wurde. 66 mg dieser Rohsubstanz wurden mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20–60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt, was das TFA-Salz der Titelverbindung (21 mg) ergab.
    MS (ES–): 401,12, 403,13, 405,13 für C15H17Cl3N6O
    1H-NMR δ: 1,38 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,35 (m, 2H); 5,66 (s, 2H); 6,68 (m, 1H); 7,12 (d, 1H); 11,89 (s, 1H).
  • Beispiel 5: N-{(1-[6-(Acetylamino)-2-chlorpyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 280 mg, 0,896 mmol), N-(2,6-Dichlorpyrimidin-4-yl)acetamid (Zwischenprodukt 7, 184,5 mg, 0,896 mmol) und TEA (0,25 ml, 1,79 mmol) wurden in DMF (6 ml) zusammengegeben und unter Stickstoff 1 h auf 100°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit EtOAc und Wasser verdünnt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Portion zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was eine braune Flüssigkeit ergab (es war noch etwas DMF vorhanden), die mit Wasser trituriert wurde. Der erhaltene hellbraune Feststoff (76 mg) wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20–60% CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt, was das TFA-Salz der Titelverbindung (20 mg) ergab.
    MS (ES–): 445,14, 447,14, 448,14 für C17H19Cl3N6O2
    1H-NMR δ: 1,45 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,11 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,22 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 10,67 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 6: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-yrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2,4-Dichlorpyrimidin-6-carbonsäuremethylester (im Handel erhältlich) (0,95 g, 4,6 mmol) in DMF (5 ml) wurde unter Stickstoff zu einer Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 0,43 g, 4,6 mmol) und TEA (0,92 g, 9,2 mmol) in DMF (10 ml) getropft. Die erhaltene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Zugabe von Wasser (50 ml) zu der gerührten Reaktionsmischung wurde die ausgefallene Substanz gesammelt und mit Wasser/Acetonitril (1:1, 15 ml) gewaschen, was 1,9 g der Titelverbindung ergab. Eine analytische Probe wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 20–95%) gereinigt.
    MS (ESP): 446,3 (M + H) für C17H18Cl3N5O3
    1H-NMR δ: 1,73-1,83 (m, 2H); 2,14 (d, 2H); 2,39 (s, 3H); 3,40-3,52 (m, 2H); 4,09 (s, 3H); 4,30-4,45 (m, 2H); 4,60-4,80 (m, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,60 (s, 1H); 12,2 (s, 1H).
  • Beispiel 7: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Eine Lösung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin- 4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6, 0,44 g, 0,99 mmol) in DMF (3 ml) wurde unter Stickstoff mit Natriumthiomethoxid (0,275 g, 3,94 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz durch Zugabe von Wasser (5 ml) und 1 N HCl (5 ml) gequencht und mit EtOAc (100 ml) verdünnt, wonach die organische Phase abgetrennt wurde. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc (30 ml) extrahiert, wonach die vereinigten organischen Schichten mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert wurden. Der rohe Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 10–95%) gereinigt, was 275 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ESP): 444,3 (M + H) für C17H19Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,40-1,60 (m, 2H); 1,80 (d, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,39 (s, 3H); 3,09 (t, 2H); 4,0-4,15 (m, 1H); 4,10-4,50 (m, 2H); 5,50-6,50 (br s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,11 (d, 1H); 11,85 (s, 1H).
  • Beispiel 8: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(methylthio)pyrimidin-4-carboxamid
  • Eine Lösung von TEA (0,14 ml, 1,0 mmol), 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 7, 230 mg, 0,52 mmol) und Methoxylaminhydrochlorid (43 mg, 0,52 mmol) in DMF (3 ml) wurde unter Stickstoff mit HATU (197 mg, 0,52 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit EtOAc (50 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt, wonach die organische Phase abgetrennt wurde. Die organische Phase wurde mit 1 N HCl (5 ml), gesättigter NaHCO3-Lösung (5 ml) und Kochsalzlösung (5 ml) gewaschen. Die wäßrigen Schichten wurden mit EtOAc (25 ml) rückextrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert, was 400 mg Rohprodukt ergab, das mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 20–95%) gereinigt wurde, was 200 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ESP): 473,3 (M + H) für C18H22Cl2N6O3S
    1H-NMR δ: 1,42-1,52 (m, 2H); 1,80-1,88 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,44 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,00-4,14 (m, 1H); 4,20-4,50 (m, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,70 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 9: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6, 300 mg, 0,67 mmol), Morpholin (58 mg, 0,67 mmol) und TEA (0,09 ml, 0,67 mmol) in DMF (3 ml) wurde unter Stickstoff 4 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc (75 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, was 320 mg der Titelverbindung ergab. Eine analytische Probe wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 20–95%) gereinigt.
    MS (ESP): 497,4 (M + H) für C21H26Cl2N6O4
    1H-NMR δ: 1,40-1,58 (m, 2H); 1,81 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 3,58 (br s, 8H); 3,75 (s, 3H); 3,95-4,10 (m, 1H); 4,15-4,40 (m, 2H); 6,65 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 10: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-carboxamid
  • Eine Suspension von 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(methylthio)pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 8, 100 mg, 0,21 mmol) in DCM (15 ml) wurde mit mCPBA (70%ig, 104 mg, 0,42 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 h gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit DCM (50 ml) verdünnt, mit gesättigter Na2CO3-Lösung (10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 15–95%) gereinigt.
    MS (ESP): 505,3 (M + H) für C18H22Cl2N6O5S
    1H-NMR δ: 1,45-1,62 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,15-3,35 (m, 2H); 3,33 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 4,02-4,18 (m, 2H); 4,45-4,70 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,40 (s, 1H); 11,91 (s, 1H); 11,98 (s, 1H).
  • Beispiel 11: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 32) und Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert.
    MS (ESP): 461,2 (M + H) für C17H19Cl3N6O3
    1H-NMR δ: 1,45-1,59 (m, 2H); 1,89 (d, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,12-3,30 (m, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,04-4,17 (m, 2H); 4,35-4,62 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 11,95 (s, 2H).
  • Beispiel 12: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 310) und Methoxylaminhydrochlorid synthetisiert.
    MS (ESP): 512,4 (M + H) für C21H27Cl2N7O4
    1H-NMR δ: 1,40-1,65 (m, 2H); 1,81 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,50-3,70 (m, 8H); 3,62 (s, 3H); 3,90-4,10 (m, 1H); 4,15-4,32 (m, 2H); 6,57 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 11,61 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 13: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-(2-morpholin-4-ylethyl)pyrimidin-4-carboxamid
  • Eine Lösung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6, 380 mg, 0,85 mmol), 2-Morpholin-4-ylethanamin (222 mg, 1,70 mmol) und TEA (0,12 ml, 0,85 mmol) in DMF (3 ml) wurde unter Stickstoff 18 Stunden bei 60°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc (75 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 5–95%) wurden 110 mg der Titelverbindung erhalten.
    M-S (ESP): 544,5 (M + H) für C22H28Cl3N7O3
    1H-NMR δ: 1,40-1,55 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,95-3,30 (m, 6H); 3,40-3,65 (m, 6H); 3,70-4,50 (m, 5H); 7,18 (d, 1H); 7,26 (s, 1H); 8,86 (t, 1H); 11,94 (s, 1H).
  • Beispiel 14: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 7, 151 mg, 0,34 mmol) in DCM (15 ml) wurde bei 0°C mit mCPBA (70%ig, 164 mg, 0,67 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 3 h gerührt wurde. Über diesen Zeitraum von 3 h wurde die Mischung langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Dann wurde die Reaktionsmischung mit DCM (50 ml) verdünnt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 5–95%) gereinigt, was 32 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ESP): 476,1 (M + H) für C17H19Cl2N5O5S
    1H-NMR δ: 1,45-1,59 (m, 2H); 1,89 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,10-3,30 (m, 2H); 3,27 (s, 3H); 4,00-4,15 (m, 2H); 4,48-4,70 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,46 (s, 1H); 11,92 (s, 1H); 13,80 (s, 1H).
  • Beispiel 15: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(methylsulfinyl)pyrimidin-4-carboxamid
  • Eine Suspension von 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(methylthio)pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 8, 166 mg, 0,35 mmol) in DCM (12 ml) wurde bei 0°C mit mCPBA (70%ig, 86 mg, 0,35 mmol) versetzt, wonach die erhaltene Mischung 2 h gerührt wurde. Dann wurde die Reaktionsmischung mit DCM (50 ml) verdünnt, mit Na2SO3-Lösung (5%ig, 10 ml) gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Umkehrphasen-HPLC (Was ser/Acetonitril-Gradient, 10–95%) wurden 45 mg des Titelprodukts erhalten.
    MS (ESP): 489,1 (M + H) für C18H22Cl2N6O4S
    1H-NMR δ: 1,40-1,60 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,84 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,64 (s, 3H); 4,00-4,15 (m, 2H); 4,40-4,80 (m, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,25 (s, 1H); 11,91 (s, 2H).
  • Beispiel 16: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2-hydroxyethyl)thio]pyrimidin-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6, 150 mg, 0,34 mmol), 2-Mercaptoethanol (31 mg, 0,40 mmol) und Kaliumcarbonat (139 mg, 1,01 mmol) in DMF (3 ml) wurde unter Stickstoff 3 Stunden bei 65°C gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Mischung mit EtOAc (75 ml) und 1 N HCl (3 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Durch Reinigung des Rückstands mittels Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 10–95%) wurden 39 mg der Titelverbindung erhalten.
    MS (ESP): 474,2 (M + H) für C18H21Cl2N5O4S
    1H-NMR δ: 1,40-1,55 (m, 2H); 1,83 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,07-3,20 (m, 4H); 3,52-3,62 (m, 2H); 4,00-4,40 (m, 5H); 7,00 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 17: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2-hydroxyethyl)thio]pyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde ebenfalls aus Beispiel 16 isoliert.
    MS (ESP): 488,2 (M + H) für C19H23Cl2N5O4S
    1H-NMR δ: 1,40-1,55 (m, 2H); 1,84 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,05-3,22 (m, 4H); 3,56 (t, 2H); 4,00-4,40 (m, 4H); 7,00 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 18: 2-Chlor-6-(4-{[(4-chlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Chlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 8, 0,1 g, 0,63 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diisopropylethylamin (0,34 ml, 2,0 mmol), EDC (0,121 g, 0,63 mmol) und HOAT (0,086 g, 0,63 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 15 min gerührt und dann mit einer Lösung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamidhydrochlorid (Zwischenprodukt 70, 0,19 g, 0,75 mmol) in 3 ml DMF versetzt. Nach 2 Stunden wurde der Ansatz aufkonzentriert und der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert (×2), wonach die vereinigten organischen Schichten mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und dann über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril-Gradient, 20–95%) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    MS (ES): 396 (M + 1) für C17H19Cl2N5O2
    1H-NMR δ: 1,46 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 6,74 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (m, 2H); 8,15 (s, 1H); 11,59 (br s, 1H).
  • Beispiel 19: 2-(4-{[(4-Brom-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Brom-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 10, 0,1 g, 0,46 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diisopropylethylamin (0,28 ml, 1,64 mmol), EDC (0,088 g, 0,46 mmol) und HOAT (0,063 g, 0,46 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt und mit einer Lösung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70, 0,14 g, 0,55 mmol) in 3 ml DMF versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und dann unter Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert (×2), wonach die vereinigten organischen Extrakte mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasenchromatographie gereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    MS (ES): 456 (M + 1) für C18H21BrClN5O2
    1H-NMR δ: 1,09 (t, 3H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 3,04 (t, 2H); 3,30 (q, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 11,64 (br s, 1H).
  • Beispiel 20: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Eine gerührte Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3, 0,060 g, 0,31 mmol) in DMF (1,0 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diisopropylethylamin (0,063 ml, 0,37 mmol), EDC (0,095 g, 0,31 mmol) und HOAT (0,042 g, 0,31 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt und mit einer Lösung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70, 0,096 g, 0,37 mmol) in 1 ml DMF versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und dann unter Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert (×2), wonach die vereinigten organischen Extrakte mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasenchromatographie gereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (40 mg) ergab.
    MS (ES): 431 (M + 1) für C17H18Cl3N5O2
    1H-NMR δ: 1,56 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 11,95 (s, 1H).
  • Beispiel 21: 2-Chlor-6-(4-{[(4-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Eine gerührte Lösung von 4-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 13, 0,07 g, 0,47 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diisopropylethylamin (0,1 ml, 0,56 mmol), EDC (0,09 g, 0,46 mmol) und HOAT (0,064 g, 0,46 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt und in einer Lösung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70, 0,16 g, 0,56 mmol) in 1 ml DMF versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und unter Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert (×2), wonach die vereinigten organischen Extrakte mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasenchromatographie gereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (13 mg) ergab.
    MS (ES): 387 (M + 1) für C18H19ClN6O2
    1H-NMR δ: 1,48 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,31 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,26 (m, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,98 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 12,23 (s, 1H).
  • Beispiel 22: 2-Chlor-6-(4-{[(4-chlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 durch Kupplung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70) mit 4-Chlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 71) synthetisiert.
    MS (ES): 410 (M + 1) für C18H21Cl2N5O2
    1H-NMR δ: 1,10 (t, 3H); 1,45 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,54 (q, 2H); 3,04 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,27 (m, 2H); 6,73 (d, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 8,15 (s, 1H); 11,57 (s, 1H).
  • Beispiel 23: 2-Chlor-6-(4-{[(3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 unter Verwendung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70) und 3,5-Dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (um Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ES): 476 (M + 1) für C18H22ClN5O2
    1H-NMR δ: 1,46 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,19 (s, 3H); 3,09 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 5,63 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,15 (s, 1H); 10,69 (s, 1H).
  • Beispiel 24: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 durch Kupplung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70) mit 3,4-Dichlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 73) synthetisiert.
    MS (ES): 446 (M + 1) für C18H20Cl2N5O2
    1H-NMR δ: 1,12 (t, 3H); 1,56 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,56 (q, 2H); 3,11 (t, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
  • Beispiel 25: 2-Chlor-6-(4-{[(3-ethyl-4,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 durch Kupplung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70) mit 3-Ethyl-4,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (im Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ES): 404 (M + 1) für C20H26Cl3N5O2
    1H-NMR δ: 0,97 (t, 3H); 1,43 (m, 2H); 1,82 (s, 3H); 1,90 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,65 (q, 2H); 3,07 (t, 2H); 3,99 (m, 1H); 4,22 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,06 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 10,48 (s, 1H).
  • Beispiel 26: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-diethyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 durch Kupplung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70) mit 3,4-Diethyl-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (im Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ES): 418 (M + 1) für C21H28ClN5O2
    1H-NMR δ: 0,94-1,04 (m, 6H); 1,43 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,28 (q, 2H); 2,63 (q, 2H); 3,07 (t, 2H); 4,08 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,07 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,66 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 10,51 (s, 1H).
  • Beispiel 27: 2-Chlor-6-(4-{[(4-chlor-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 durch Kupplung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70) mit 4-Chlor-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 75) hergestellt.
    MS (ES): 408 (M – 1) für C18H21Cl2N5O2
    1H-NMR δ: 1,47 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 11,17 (s, 1H).
  • Beispiel 28: 2-Chlor-6-(4-{[(4-cyano-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 durch Kupplung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 70) mit 4-Cyano-3,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (im Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ES): 399 (M – 1) für C19H21ClN6O2
    1H-NMR δ: 1,48 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 3,08 (t, 2H); 4,01 (m, 1H); 4,21 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 8,13 (s, 1H); 11,77 (s, 1H).
  • Beispiel 29: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino)piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carboxamid
  • Eine gerührte Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3, 0,1 g, 0,51 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diisopropylethylamin (0,19 ml, 1,12 mmol), EDC (0,098 g, 0,51 mmol) und HOAT (0,070 g, 0,51 mmol) versetzt.
  • Die erhaltene Lösung wurde 30 min gerührt und mit 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure-hydrochlorid (Zwischenprodukt 81; 0,163 g, 0,62 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und dann unter Vakuum aufkonzentriert, wonach der Rückstand zwischen Wasser und EtOAc verteilt wurde. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Extrakte mit 1 N HCl, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert wurden. Der Rückstand wurde mittels Umkehrphasenchromatographie (Wasser/Acetonitril-Gradient, 20–95%) gereinigt, was das gewünschte Produkt in Form eines weißen Feststoffs (50 mg) ergab.
    MS (ES): 402 (M + 1) für C15H17Cl2N5O2S
    1H-NMR δ: 1,58 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,81 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 7,07 (br s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,61 (br s, 1H); 7,71 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 30: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 29 durch Kupplung von 3,4-Dichlor-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 73) mit 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carboxamidhydrochlorid (Zwischenprodukt 81) synthetisiert.
    MS (ES): 416 (M + 1) für C16H19Cl2N5O2S
    1H-NMR δ: 1,11 (t, 3H); 1,66 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,56 (q, 2H); 3,24 (t, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 7,14 (br s, 1H); 7,31 (d, 1H); 7,71 (br s, 1H); 7,78 (s, 1H); 11,94 (s, 1H).
  • Beispiel 31: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäure
  • Lithiumhydroxid (2 M, 4 ml) wurde auf 40°C erwärmt und mit einer Lösung von 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 73, 0,180 g, 0,394 mmol) in MeOH versetzt. Der Ansatz wurde 30 min bei 40°C gerührt. Nach Entfernung des MeOH wurde die wäßrige Lösung auf 0°C abgekühlt und mit 6 M HCl angesäuert. Die saure Lösung wurde mit EtOAc extrahiert, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was einen rosafarbenen Feststoff (0,15 g, 86%) ergab. Eine analytische Probe wurde mittels Umkehrphasen-HPLC (Acetonitril/Wasser (0,1% TFA), 20–95%) gereinigt.
    MS (ES): 443 (M + 1) für C16H17BrClN5O3
    1H-NMR δ: 1,45 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 3,81 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,37 (s, 1H); 7,76 (d, 1H); 11,67 (s, 1H).
  • Beispiel 32: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31 aus 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) synthetisiert.
    MS (ES): 432 (M + 1) für C16H16Cl3N5O3
    1H-NMR δ: 1,57 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,21 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 7,22 (d, 1H); 7,33 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiel 33: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-chlor-N-methoxy-pyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 durch Kupplung von 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 31) mit Methoxylamin-hydrochlorid (im Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ES): 473 (M + 1) für C17H20BrClN6O3
    1H-NMR δ: 1,43 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,16 (t, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,71 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,26 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 11,65 (s, 1H); 11,94 (s, 1H).
  • Beispiel 34: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(methylthio)pyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 durch Kupplung von 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 35) mit Methoxylamin-hydrochlorid (im Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ES): 484 (M + 1) für C18H23BrN6O3S
    1H-NMR δ: 1,38 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,50 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 4,37 (m, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,74 (d, 1H); 11,66 (s, 1H); 11,75 (s, 1H).
  • Beispiel 35: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2- (methylthio)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 7 aus 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 73) hergestellt.
    MS (ES): 455 (M + 1) für C17H20BrN5O3S
    1H-NMR δ: 1,44 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,12 (t, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,75 (d, 1H); 11,67 (s, 1H); 11,66 (s, 1H).
  • Beispiel 36: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 durch Kupplung von 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 31) mit 2M Ammoniak in MeOH synthetisiert.
    MS (ES): 443 (M + 1) für C16H18BrClN6O2
    1H-NMR δ: 1,45 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,39 (m, 2H); 6,79 (s, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 7,83 (s, 1H); 7,95 (s, 1H); 11,68 (s, 1H).
  • Beispiel 37: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 durch Kupplung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 32) mit 2M Ammoniak in MeOH hergestellt.
    MS (ES): 431 (M + 1) für C16H17Cl3N6O2
    1H-NMR δ: 1,56 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,30 (t, 2H); 4,12 (m, 1H); 4,36 (m, 2H); 7,23 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,94 (s, 1H); 11,97 (s, 1H).
  • Beispiel 38: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 durch Kupplung von 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 35) mit 2M Ammoniak in MeOH (im Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ES): 454 (M + 1) für C17H21BrN6O2S
    1H-NMR δ: 1,43 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,46 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,45 (br s, 2H); 6,78 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,74 (s, 2H); 7,93 (s, 1H); 11,67 (s, 1H).
  • Beispiel 39: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N,2-dimethoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-methoxypyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 311) in Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert.
    MS (ES): 457 (M + 1) für C18H22Cl2N6O4
    1H-NMR δ: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,81 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiel 40: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-ethoxy-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-ethoxypyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 312) in Methoxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ES): 471 (M + 1) für C19H24Cl2N6O4
    1H-NMR δ: 1,28 (t, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,09 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,32 (q, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,80 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiel 41: 3,4-Dichlor-N-[1-(4-chlor-6-methoxy-1,3,5-triazin-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 0,1 g, 0,32 mmol) und TEA (0,06 g, 0,64 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde mit einer Lösung von 2,4-Dichlor-6-methoxy-1,3,5-triazin (im Handel erhältlich) (0,05 g, 0,32 mmol) in DMF (0,5 ml) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert. Bei der wäßrigen Aufarbeitung fiel ein Teil des Produkts aus und wurde abgesaugt. Das organische Extrakt wurde über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt mit einer geringen Menge an Verunreinigungen ergab.
    MS (ESP): 419 (M + 1) für C15H17Cl3N6O2
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,88 (t, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,45 (t, 2H); 7,25 (d, 1H); 12,01 (s, 1H).
  • Beispiel 42: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid
  • 1-[4-(Aminocarbonyl)-6-chlorpyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 16, 100 mg, 0,282 mmol) wurde mit 4 N HCl/Dioxan-Lösung (10 ml) versetzt. Die Mischung wurde 90 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde wasserfreier Diethylether (25 ml) zugegeben. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene hellbraune Feststoff einige Stunden unter Vakuum getrocknet. LCMS zeigte ein reines Produkt 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-Hydrochloridsalz (MS M + H:255) an. 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinamid-Hydrochloridsalz (82 mg, 0,282 mmol) wurde in wasserfreiem DMA (4 ml) mit 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) (104 mg, 0,282 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (98 μl, 0,564 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, filtriert und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt, was die Titelverbindung (28 mg) ergab.
    MS (ES, M + H): 442 für C17H19ClN5O2
    1H-NMR δ: 1,25 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 6,64 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,96 (s, 1H); 11,54 (s, 1H).
  • Beispiel 43: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäuremethylester
  • 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäuremethylester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 93; 1,5 g, 4,90 mmol) in wasserfreiem DMA (10 ml) wurde mit 4-Bromo-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17, 1,81 g, 4,90 mmol) und TEA (682 μl, 4,9 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt und dann zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Die feste Substanz wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von EtOAc/n-Hexangemisch-Mischung (7:3) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (1,7 g) ergab.
    MS (ES, M + H): 456 für C18H2BrClN4O3
    1H-NMR δ: 1,39 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,00 (m, 2H); 3,86 (s, 3H); 3,99 (m, 1H); 4,23 (d, 2H); 6,80 (d, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 11,26 (s, 1H).
  • Beispiel 44: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäure
  • 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäuremetylester (Beispiel 43, 1,7 g, 3,72 mmol) wurde in THF (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2 N Lithiumhydroxid (10 ml) wurde der Ansatz 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert.
    MS (ES, M + H): 442 für C17H18BrN4O3
    1H-NMR δ: 1,29 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,91 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 4,13 (d, 2H); 6,70 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,10 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 11,26 (s, 1H).
  • Beispiel 45: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlor-N-methoxyisonicotinamid
  • 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäure (Beispiel 44, 150 mg, 0,34 mmol); HATU (129 mg, 0,34 mmol); HOAT (46,25 mg, 0,34 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (116 μl, 0,68 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (3 ml) 30 Minuten gerührt. Dann wurden Methoxylamin-hydrochlorid (28,4 mg, 0,340 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (58 μl, 0,340 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die rohe Mischung filtriert und dann mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt wurde (23 mg).
    MS (ES, M + H): 472 für C18H21BrClN5O3
    1H-NMR δ: 1,36 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,17 (d, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 11,63 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
  • Beispiel 46: 3,4-Dichlor-N-(1-{6-chlor-4-[(1E)-N-hydroxyethanimidoyl]pyridin-2-yl}piperidin-4-yl)-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • N-[1-(4-Acetyl-6-chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 115) (49 mg, 0,114 mmol) wurde in EtOH (2 ml) gelöst. Dann wurde Pyridin (74 μl, 0,913 mmol) gefolgt von Hydroxylamin-hydrochlorid (63,4 mg, 0,913 mmol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Das Produkt wurde mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt (28 mg).
    MS (ES, M + H): 446 für C18H20Cl3N5O2
    1H-NMR δ: 146 (m, 2H); 1,83 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,15 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,99 (m, 1H); 4,17 (d, 2H); 6,83 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,20 (s, 1H); 11,65 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
  • Beispiel 47: N-(1-{4-[Amino(hydroxyimino)methyl]-6-chlor-2-pyridinyl}-4-piperidinyl)-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 3,4-Dichlor-N-[1-(6-chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 95; 150 mg, 0,362 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst und mit TEA (100 μl, 0,724 mmol) versetzt. Nach Zugabe von Hydroxylamin-hydrochlorid (25,2 mg, 0,362 mmol) wurde die Mischung 1 h am Rückfluß erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der erhaltene Niederschlag in DMSO gelöst und mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt (80 mg).
    MS (ES, M + H): 447 für C17H19Cl3N6O2
    1H-NMR δ: 1,35 (m, 2H); 1,73 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 4,07 (d, 2H); 6,04 (br m, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,95 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 9,98 (s, 1H); 11,85 (s, 1H).
  • Beispiel 48: 1-[6-Chlor-4-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxylat
  • 1-(6-Chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxylat (Beispiel 308, 64 mg, 0,154 mmol), Natriumazid (12 mg, 0,185 mmol) und Ammoniumchlorid (8,3 mg, 0,154 mmol) wurden in wasserfreiem DMF (2 ml) gelöst, wonach die Mischung 8 h auf 120°C erhitzt wurde. Dann wurde die Mischung filtriert und mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt (48 mg).
    MS (ES, M + H): 456 für C17H16Cl3N7O2
    1H-NMR δ: 1,67 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,66 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 5,19 (m, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 12,24 (s, 1H).
  • Beispiel 49: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-[1-(1-methyl-5-nitro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Mischung aus 2-Brom-1-methyl-5-nitro-1H-imidazol (G.B. Barlin, J. Chem. Soc. B, 1967, 641; 126 mg, 0,61 mmol) und 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 191 mg, 0,61 mmol) in 1-Methyl-2-pyrrolidinon (1,5 ml) wurde mit TEA (0,26 ml, 1,86 mmol) versetzt. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 30 min einer Single-Mode-Mikrowelle ausgesetzt. Nach Zugabe von EtOAc wurde die Lösung mit Wasser gewaschen (2×). Die organische Phase wurde abgetrennt, über MgSO4 getrocknet und unter Vakuum aufkonzentriert. Die Rohsubstanz wurde mittels Chromatographie an Kieselgel unter Verwendung von 50% EtOAc/Hexangemisch gereinigt, was 158 mg des Titelprodukts ergab.
    MS (ESP): 401 (MH+) für C15H18Cl2N6O3
    1H-NMR δ: 1,73-1,86 (m, 2H); 1,97-2,01 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,56-3,64 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 12,19 (s, 1H).
  • Beispiel 50: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-(1-(1-methyl-4-nitro-1H-imidazol-2-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • In Analogie zu Beispiel 52 wurden aus 2-Brom-1-methyl-4-nitro-1H-imidazol (G.B. Barlin, J. Chem. Soc. B, 1967, 641) 30 mg des Titelprodukts erhalten.
    MS (ESP): 401 (MH+) für C15H18Cl2N6O3
    1H-NMR δ: 1,76-1,86 (m, 2H); 1,98-2,01 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,02 (t, 2H); 3,42-3,52 (mit Wasser überlappendes m, 2H); 3,65 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 7,35 (d, 1H); 8,28 (s, 1H); 12,06 (s, 1H).
  • Beispiel 51: (2S)-4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butyl-2-methylester
  • N-BOC-trans-4-Hydroxy-L-prolinmethylester (0,20 g, 0,81 mM) und 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid (freie Base von Zwischenprodukt 1, 0,16 g, 0,81 mM) wurden in 1,2-Dichlorethan (3,5 ml) gerührt. Dann wurde Natriumtriacetoxyborhydrid (0,24 g, 1,1 mM) gefolgt von Essigsäure (0,05 ml) zugegeben. Der Ansatz wurde unter Stickstoff über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und dann mit Ether verdünnt und mit 1 N Natriumhydroxid gewaschen. Die organische Phase wurde mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein orangefarbenes Öl ergab. Das Öl wurde unter Verwendung von EtOAc chromatographiert, was das gewünschte Produkt in Form eines hellgelben Feststoffs ergab.
    MS (ESP): 503 (MH+) für C22H32Cl2N4O5
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,39 und 1,45 (2s, 9H, Rotamere); 1,71-1,92 (m, 1H); 1,92-2,10 (m, 2H); 2,10-2,34 (m, 5H); 2,41-2,61 (m, 1H); 2,67-2,94 (m, 3H); 3,21 (t, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,81-4,01 (m, 2H); 4,19-4,31 (m, 1H); 6,58 (d, 1H); 9,59 (br s, 1H).
  • Beispiel 52: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-L-prolinmethylester
  • (2S)-4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrrolidin-1,2-dicarbonsäure-1-tert.-butyl-2-methylester (Beispiel 51, 0,16 g, 0,32 mM) wurde in 4 N Chlorwasserstoff in Dioxan (4,0 ml) 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Die orangefarbene Mischung wurde aufkonzentriert und dann in etwas MeOH/DCM gelöst, mit DCM verdünnt und mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgSO4 getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen orangefarbenen Feststoff (0,130 g) ergab.
    MS (ESP): 403 (MH+) für C17H24Cl2N4O3
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,51-1,70 (m, 2H); 1,70-1,82 (m, 1H); 1,89-2,04 (m, 2H); 2,18-2,34 (m, 5H); 2,36-2,48 (m, 1H); 2,77-3,01 (m, 4H); 3,07-3,20 (m, 1H); 3,72 (s, 3H); 3,77-3,95 (m, 2H).
  • Beispiel 53: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-L-prolin
  • Eine 2 N Lösung von Lithiumhydroxid wurde auf 70°C erhitzt. Die Lösung wurde mit 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-L-prolinmethylester (Beispiel 52, 0,081 g, 0,20 mM) in Acetonitril (1,1 ml) und Wasser (0,4 ml) versetzt und 10 Minuten bei 70°C und dann 20 Minuten bei Umgebungstemperatur gerührt. Nach Zugabe von 1 N Chlorwasserstoff wurde eine geringfügige Verunreinigung mit EtOAc extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde lyophilisiert, was einen orangefarbenen Feststoff ergab, der mittels HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt wurde. Die betreffenden Fraktionen wurden gesammelt, aufkonzentriert und lyophilisiert, was das gewünschte Produkt in Form eines hellorangefarbenen Feststoffs (0,039 g) ergab.
    MS (ESP): 389 (MH+) für C16H22Cl2N4O3
    1H-NMR (D2O) δ: 1,80-2,02 (m, 2H); 2,11-2,33 (m, 6H); 2,85-3,04 (m, 1H); 3,15-3,41 (m, 2H); 3,48-3,73 (m, 3H); 3,92 (t, 1H); 4,04-4,20 (m, 2H); 4,27 (t, 1H).
  • Beispiel 54: 4-Brom-5-methyl-N-[1-(3-nitro-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 1-(3-Nitropyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 39) (41 mg, 1,35 mmol) und TEA (37 μl, 1,35 mmol) wurden zu 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) (50 mg, 1,35 mmol) in wasserfreiem DMA (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die rohe Mischung filtriert und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (26 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 410 für C16H18BrN5O3
    1H-NMR δ: 1,25 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,79 (s, 3H); 2,82 (m, 2H); 3,43 (m, 2H); 3,74 (m, 1H); 6,4 (d, 1H); 6,83 (m, 1H); 7,58 (d, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,16 (d, 1H); 11,39 (s, 1H).
  • Beispiele 55–69
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 54 aus 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) und den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Ausgangsstoffen synthetisiert. Beispiele 55–69: Beispiel 55: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-3-cyano-6-methylisonicotinsäureethylester Beispiel 56: 4-Brom-N-[1-(3-cyano-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 57: 4-Brom-5-methyl-N-[1-(2-chinolinyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 58: 4-Brom-N-[1-(6-methoxy-3-nitro-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 59: 4-Brom-N-[1-(6-chlor-4-cyano-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 60: 4-Brom-5-methyl-N-{1-[6-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 61: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-(trifluoritiethyl)- nicotinamid Beispiel 62: 4-Brom-N-{1-[3-cyano-6-(trifluormethyl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 63: 4-Brom-N-[1-(3-chlor-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 64: 4-Brom-N-[1-(4-cyano-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 65: 4-Brom-5-methyl-N-{1-[5-(trifluormethyl)-pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 66: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)nicotinamid Beispiel 67: 4-Brom-N-[1-(6-brompyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 68: 4-Brom-N-[1-(6-chlor-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 69: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-2-chlornicotinsäure
    Beispiel 1H-NMR δ m/z AS
    55 1,5 (t, 3H); 1,8(m, 2H); 2,1 (m, 2H); 2,3 (s, 3H); 2,6 (s, 3H); 3,3 (m, 2H); 4,2 (m, 1H); 4,4 (m, 2H); 4,6 (m, 2H); 7,0 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 11,6 (s, 1H). 474 2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-3-cyano-6-methyl-isonicotinsäure-ethylester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 199)
    56 1,5 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,9 (m, 1H); 4,41 (m, 2H); 6,8 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,0 (d, 1H); 8,4 (d, 1H); 11,6 (s, 1H). 388 2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-nicotinnitril-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 200)
    57 1,4 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 4,0 (m, 1H); 4,4 (m, 2H); 6,6 (d, 1H); 7,3 (m, 1H); 7,8 (br m, 4H); 8,2 (m, 1H); 8,4 (d, 1H); 11,6 (s, 1H). 415 1-Chinolin-2-yl-piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 201)
    58 1,5 (m, 2H); 1,8 (m, 2H); 2,0 (s, 3H); 3,0 (m, 2H); 3,7 (m,2H); 3,8 (s, 3H); 3,9 (m, 1H); 6,2 (d, 1H); 6,7 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 8,2 (d, 1H); 11,6 (s, 1H). 440 1-(6-Methoxy-3-nitropyridin-2-yl)-piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 202)
    59 1,30 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 6,64 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 11,54 (s, 1H). 420 2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinnitril-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 203)
    60 1,29 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2H); 1,97 (s, 3H); 2,86 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 4,13 (m, 2H); 6,92 (s, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,61 (m, 2H); 11,58 (s, 1H). 433 1-[6-(Trifluor-methyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 204)
    61 1,43 (m, 2H); 1,72 (m, 476 2H); 2,03 (s, 3H); 2,91 (m, 2H); 3,75 (m, 3H); 6,70 (s, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,61 (d, 1H); 7,75 (d, 2H); 7,91 (m, 1H); 11,54 (s, 1H). 476 2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)-nicotinamid-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 205)
    62 1,43 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 3,91 (m, 1H); 4,22 (m, 1H); 6,63 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,66 (d, 1H); 8,24 (d, 1H); 11,50 (s, 1H). 458 2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-6-(trifluormethyl)-nicotinnitril-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 206)
    63 1,58 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,00 (s, 3H); 2,2,71 (m, 2H); 3,61 (d, 2H); 3,84 (m, 1H); 6,75 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,66 (m, 1H); 8,03 (m, 1H); 11,55 (s, 1H) 399 1-(3-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 207)
    64 1,17, (m, 2H); 1,62 (m 2H); 1,97 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,19 (d, 2H); 6,64 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 11,68 (s, 1H). 389 2-(4-Amino-piperidin-1-yl)isonicotinnitril-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 208)
    65 1,45 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,7 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,68 (s, 1H). 1-[5-(Trifluor-methyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 209)
    66 1,35 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,10 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 4,45 (d, 2H); 6,82 (br s, 1H); 7,18 (d, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,92 (s, 1H); 7,99 (dd 1H); 8,58 (d, 1H); 11,69 (s, 1H). 406 6-(4-Amino-piperidin-1-yl)nicotinamid-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 210)
    67 1,13 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,87 (s, 3H); 2,67 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,92 (d, 2H); 6,50 (d, 1H); 6,60 (d 1H); 6,67 (d, 1H); 7,17 (dd, 1H); 7,49 (d 1H); 11,40 (s, 1H). 443 1-(6-Brompyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 211)
    68 1,28 (m, 2H); 1,68(m, 2H); 2,02 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,87 (m, 1H); 4,09 (d, 2H); 6,52 (d, 1H); 6,70 (m, 2H); 7,41 (m, 1H); 7,63 (d, 1H); 11,52 (s, 1H) 399 [1-(6-Chlor-pyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 212)
    69 1,27 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,90 (m, 1H); 4,18 (d, 2H); 6,69 (s, 1H); 6,76 (d, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,88 (d, 1H); 11,55 (s, 1H); 12,53 (s, 1H). 443 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-chlornicotinsäure (Zwischenprodukt 213)
  • Beispiele 70–73
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 54 unter Verwendung von 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) und den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Ausgangsstoffen synthetisiert. Beispiel 70: 4-Brom-5-methyl-N-[1-(2-pyrimidinyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 71: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-methyl-4-pyrimidincarbonsäuremethylester Beispiel 72: 4-Brom-5-methyl-N-[1-(7H-purin-6-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 73: 6-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-2-chlor-4-pyrimidincarbonsäuremethylester
    Beispiel 1H-NMR δ m/z AS
    70 1,17 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,97 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,19 (d, 2H); 6,64 (d, 1H); 7,09 (d, 1H); 7,4 (s, 1H); 7,8 (d, 1H); 8,34 (d, 1H); 11,68 (s, 1H). 365 1-Pyrimidin-2-ylpiperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 214)
    71 1,45 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,35 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,7 (d, 2H); 6,85 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 11,68 (s, 1H). 438 2-(4-Amino-piperidin-1-yl)-6-methylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 215)
    72 1,29 (m, 2H); 1,77 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 3,99 (m, 1H); 4,96 (m, 2H); 6,60 (d, 1H); 7,55 (s, 1H); 7,96 (d, 1H); 8,13 (d, 1H); 8,86 (brs, 2H); 11,46 (s, 1H); 12,76 (br s, 1H) 406 1-(7H-Purin-6-yl)piperidin-4-arm-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 216)
    73 1,21 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,91 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,92 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 11,46 (s, 1H) 458 6-(4-Amino-piperidin-1-yl)-2-chlorpyrimidin-4-carbonsäuremethyl-ester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 217)
  • Beispiele 74–85
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 45 aus 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäure (Beispiel 44) und den in der nachstehenden Tabelle angegebenen im Handel erhältlichen Aminen synthetisiert. Beispiel 74: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino)-1-piperidinyl)-6-chlor-N-cyclopropylisonicotinamid Beispiel 75: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlor-N-methylisonicotinamid Beispiel 76: 2-{[2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlorisonicotinoyl]amino}essigsäuremethylester Beispiel 77: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlor-N-hydroxyisonicotinamid Beispiel 78: 4-Brom-N-{1-[6-chlor-4-(hydrazinocarbonyl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 79: 4-Brom-N-(1-{6-chlor-4-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyl]-2-pyridinyl}-4-piperidinyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 80: 4-Brom-N-(1-{6-chlor-4-[(2,2-dimethylhydrazino)carbonyl]-2-pyridinyl}-4-piperidinyl)-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 81: 4-Brom-N-{1-[6-chlor-4-(4-morpholinylcarbonyl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 82: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlor-N,N-dimethylisonicotinamid Beispiel 83: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlor-N-methoxy-N-methylisonicotinamid Beispiel 84: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlor-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]isonicotinamid Beispiel 85: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlor-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]isonicotinamid
    Beispiel Amin 1H-NMR δ m/z
    74 Cyclopropylamin 0,28 (m, 2H); 0,40 (m, 2H); 0,97 (m, 2H); 1,6 (m, 2H); 1,87 (s, 3H); 2,51 (m, 1H); 2,69 (m, 2H); 3,60 (m, 1H); 4,18 (d, 2H); 3,69 (s, 1H); 3,91 (d, 2H); 6,43 (s, 1H); 6,58 (s, 1H); 6,78 (s, 1H); 7,36 (d, 1H); 8,21 (d, 1H); 11,26 (s, 1H) 482
    75 Methylamin 1,59 (m, 2H); 2,01 (m, 2H); 2,32 (s, 3H); 2,96 (m, 1H); 3,27 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,41 (d, 2H); 6,99 (d, 1H); 7,12 (s, 2H); 7,33 (s, 1H); 7,92 (d, 1H); 8,79 (d, 1H); 11,81 (s, 1H) 456
    76 Aminoessigsäuremethylester. HCl 1,56 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,41 (s, 3H); 3,69 (m, 1H); 4,08 (m, 2H); 4,4 (m, 2H); 6,85 (m, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,94 (d, 1H); 11,81 (s, 1H 512
    77 Hydroxylamin. HCl 1,27 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,07 (d, 2H); 6,68 (d, 1H); 6,76 (s, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,60 (d, 1H); 9,12 (d, 1H); 11,27 (s, 1H); 11,47 (s; 1H). 457
    78 Hydrazin 1,29 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,89 (m, 2H); 2,69 (m, 2H); 3,87 (m, 1H); 4,13 (d, 2H); 5,48 (br m, 2H); 6,69 (d, 1H); 6,84 (s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,64 (d, 1H); 9,95 (d, 1H); 11,55 (s, 1H) 456
    79 1-Methylpiperazin 1,35 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,75 (s, 3H); 2,96 (m, 4H); 3,95 (m, 1H); 4,17 (d, 2H); 4,41 (m, 1H); 6,61 (d, 1H); 6,76 (m, 2H); 7,72 (d, 1H); 11,60 (s, 1H) 525
    80 N,N-Dimethylhydrazin 1,36 (m, 2H); 1,78(m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,54 (s, 6H); 2,94 (m, 2H); 3,31 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (d, 2H); 6,76 (d, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 9,55, (s, 1H); 11,62 (s, 1H) 485
    81 Morpholin 1,32 (m, 2H); 1,75 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,92 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 3,22 (m, 2H); 3,30 (m, 2H); 3,47 (m, 4H); 3,94 (m, 1H); 4,05 (m, 1H); 4,16 (m, 2H); 6,57 (s, 1H); 6,74 (m, 2H); 7,67 (d, 1H); 11,60 (s, 1H) 512
    82 Dimethylamin 1,51 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,01 (s, 3H); 3,09 (s, 3H); (m, 2H); 3,15 (m, 21H); 3,44 (d, 4H); 4,10 (m, 1H); 4,36 (d, 2H); 6,73 (s, 1H); 6,93 (d, 2H); 7,87 (d, 1H); 11,78 (s, 1H) 468
    83 O,N-Dimethylhydroxylamin 1,35 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,95 (m, 2H); 3,20 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 3,95 (m, 1H); 4,19 (d, 2H); 6,67 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,71 (d, 1H); 11,64 (s, 1H) 486
    84 3-Morpholin-4-yl-propylamin 1,33 (m, 2H); 1,70 (m, 4H); 2,08 (s, 3H); 2,94 (m, 4H); 3,24 (m, 2H); 3,38 (m, 2H); 3,51 (m, 6H); 3,87 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,91 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,61 (s, 1H); 8,66 (d, 1H); 11,51 (s, 1H). 569
    85 2-Morpholin-4-yl-ethylamin 1,24 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,93 (m, 4H); 3,24 (m, 2H); 3,4 (m, 8H); 3,79 (m, 2H); 4,13 (m, 1H); 6,71 (s,1H); 6,88 (s, 1H); 7,04 (s 1H); 7,66 (d, 1H); 8,78 (m, 1H); 11,58 (s, 1H). 555
  • Beispiele 86–88
  • Die folgenden Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 48 aus den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Ausgangsstoffen synthetisiert. Beispiel 86: 4-Brom-5-methyl-N-{1-[4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 87: 4-Brom-N-{1-[6-chlor-4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 88: 3,4-Dichlor-N-{1-[6-chlor-4-(1H-1,2,3,4-tetrazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Beispiel 1H-NMR δ m/z AS
    86 1,30 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,83 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 6,64 (d, 1H); 6,8 (s, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,7 (d, 1H); 11,54 (s, 1H). 433 4-Brom-N-[1-(4-cyano-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 64)
    87 1,24 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 2,88 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 4,08 (d, 1H); 6,55 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,53 (d, 1H); 11,28 (s, 1H). 467 4-Brom-N-[1-(6-chlor-4-cyano-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 59)
    88 1,32 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,13 (d, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,29 (s, 1H); 11,58 (s, 1H). 457 3,4-Dichlor-N-[1-(6-chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 95)
  • Beispiele 89–95
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 18 durch Kupplung des Aminderivats von 1-[4-(Aminocarbonyl)-6-chlorpyridin-2-yl]piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 16) mit der jeweiligen in der nachstehenden Tabelle angegebenen Carbonsäure hergestellt. Beispiel 89: 2-(4-{[(4-Acetyl-3-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlorisonicotinamid Beispiel 90: 2-Chlor-6-(4-{[(3-cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)isonicotinamid Beispiel 91: 2-(4-{[(4-Brom-3-cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlorisonicotinamid Beispiel 92: 2-(4-{[(4-Brom-3-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-6-chlorisonicotinamid Beispiel 93: 2-Chlor-6-(4-{[(3-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)isonicotinamid Beispiel 94: 2-Chlor-6-(4-{[(5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl}isonicotinamid
    Beispiel Säure 1H-NMR δ m/z
    89 4-Acetyl-3-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (im Handel erhältlich) 1,36 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,32 (s, 6H); 2,89 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,12 (m, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,47 (s, 1H); 7,92 (m, 2H); 12,36 (s, 1H) 429
    90 3-Cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 31) 0,96 (t, 3H); 1,29 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,81 (m, 1H); 4,02 (d, 2H); 6,14 (s, 1H); 6,77 (s, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,50 (s, 1H); 7,65 (m, 1H); 11,70 (s, 1H) 401
    91 4-Brom-3-cyano-5-ethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 33) 1,14 (t, 3H); 1,51 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,61 (m, 2H); 3,12 (m, 2H); 4,22 (m, 3H); 6,93 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,17 (m, 1H); 12,39 (s, 1H). 481
    92 4-Brom-3-cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 34) 1,15 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,88 (m, 3H); 2,72 (m, 2H); 3,70 (m, 1H); 3,91 (m, 2H); 6,59 (s, 1H); 6,89 (s, 1H); 7,33 (s, 1H); 7,65 (d, 1H); 7,85 (m, 1H); 12,06 (s, 1H). 467
    93 3-Cyano-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 32) 1,31 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 3,89 (m, 1H); 4,07 (d, 2H); 6,09 (s, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,58 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,99 (s, 1H); 11,88 (s, 1H). 389
    94 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 29) 1,33 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 2,88 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 5,70 (s, 1H); 6,49 (d, 1H); 6,88 (s, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,49 (m, 2H); 8,05 (s, 1H); 11,03 (s, 1H). 362
  • Beispiel 95: 3,4-Dichlor-N-[1-(6-chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinonitril-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 203) hergestellt.
    MS (ES, M + H): 411,413 für C17H16Cl3N5O
  • Beispiele 96 und 97
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 18 unter Verwendung von 1-(3-Nitropyridin-2-yl)piperidin-4-amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 39) als Ausgangsstoff hergestellt. Beispiel 96: 4,5-Dichlor-N-[1-(3-nitro-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrrol-2-carboxamid Beispiel 97: 4-Brom-5-isopropyl-N-[1-(3-nitro-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Beispiel Säure 1H-NMR δ m/z
    96 4,5-Dichlor-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 61) 1,55 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 4,1 (m, 1H); 6,8 (d, 1H); 6,95 (m, 1H); 8,1 (d, 1H); 8,3 (d, 1H); 8,5 (d, 1H); 11,39 (s, 1H) 386
    97 4-Brom-5-isopropyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 37) 1,33 (m, 6H); 1,71 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 3,26 (m, 3H); 3,89 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,01 (q, 1H); 8,09 (d, 1H); 8,40 (dd, 1H); 8,63 (dd, 1H); 11,77 (s, 1H) 435
  • Beispiel 98: 3,4-Dichlor-N-[1-(6-chlor-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 42 aus [1-(6-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]amin-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 212; 1 mmol) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3, 1 mmol) synthetisiert.
    MS (ES): 410 (MH+) für C16H17Cl3N4O
    1H-NMR δ: 1,38 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,92 (m, 1H); 4,10 (m, 2H); 6,57 (d, 1H); 6,71 (d, 1H); 7,08 (d, 1H); 7,42 (m, 1H); 11,71 (s, 1H).
  • Beispiel 99: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-N-[2-(4-morpholinyl)ethyl]isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlor-N-(2-morpholin-4-ylethyl)isonicotinamid-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 218) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) hergestellt.
    MS (ES): 543 (MH+) für C23H29Cl3N6O3
    1H-NMR δ: 1,42 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 3,04 (m, 4H); 3,22 (m, 2H); 3,40 (m, 8H); 3,93 (m, 3H); 4,13 (m, 2H); 3,96 (m, 2H); 6,89 (s, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 8,76 (d, 1H); 11,84 (s, 1H).
  • Beispiel 100: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-N-[3-(4-morpholinyl)propyl]isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 99 aus 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlor-N-(3-morpholin-4-ylpropyl)isonicotinamid-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 219) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) synthetisiert.
    MS (ES): 559 (MH+) für C24H31Cl3N6O3
    1H-NMR δ: 1,28 (m, 2H); 1,69 (m, 4H); 1,92 (s, 3H); 2,76 (m, 6H); 3,05 (m, 2H); 3,21 (m, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,72 (m, 3H); 3,96 (m, 2H); 6,61 (s, 1H); 6,87 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 8,49 (d, 1H); 11,63 (s, 1H).
  • Beispiel 101: 3,4-Dichlor-N-[1-(6-chlor-4-{[2-(methylamino)-2-oxoethyl]sulfanyl}-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 2-{[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]thio}-N-methylacetamid-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 220) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) hergestellt.
    MS (ES): 492 (MH+) für C19H22Cl3N5O2S
    1H-NMR δ: 1,41 (m, 2H); 1,79 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,54 (s, 3H); 2,92 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 6,51 (s, 1H); 6,59 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 8,08 (m, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 102: 4-Brom-N-[1-(6-chlor-4-{[2-(methylamino)-2-oxoethyl]sulfanyl}-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 2-{[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]thio}-N-methylacetamid-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 220) und 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 18) hergestellt.
    MS (ES): 502 (MH+) für C19H23BrClN5O2S
    1H-NMR δ: 1,33 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 2,41 (s, 3H); 2,58 (m, 2H); 3,64 (s, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,17 (m, 1H); 6,42 (s, 1H); 6,62 (s, 1H); 6,71 (s, 1H); 7,67 (s, 1H); 7,97 (m, 1H); 11,51 (s, 1H).
  • Beispiel 103: 2-Cyano-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-cyanoisonicotinamid-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 198) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) hergestellt.
    MS (ES): 423 (MH+) für C18H18Cl2N5O2
    1H-NMR δ: 1,36 (m, 2H); 1,64 (m, 2H); 2,01 (s, 3H); 2,17 (m, 2H); 2,90 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,32 (m, 3H); 7,05 (d, 1H); 7,67 (s, 1H); 8,06 (s, 1H); 11,73 (s, 1H).
  • Beispiel 104: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-3-hydroxy-1-pyridiniumolat
  • Piperidin-4-ylcarbamidsäure-tert.-butylester (300 mg, 1,65 mmol) und Thiophen-2-carbonsäure-2-chlorpyridinyl-3-ylester (Zwischenprodukt 43, 119 mg, 0,5 mmol) wurden in wasserfreiem NMP (2 ml) mit wasserfreiem TEA (0,23 ml, 1,65 mmol) versetzt. Die Mischung wurde in einer Druckflasche 18 h auf 165°C erhitzt. Die braune Lösung wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt, wonach die organische Phase einige Male mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde, was Thiophen-2-carbonsäure-2-{4-[(tert.-butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}pyridin-3-ylester (170 mg, LCMS: 420) ergab. Diese Verbindung wurde 45 Minuten mit 4 N Salzsäure in Dioxan behandelt, wonach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und getrocknet wurde, was Thiophen-2-carbonsäure-2-(4-aminopiperidin-1-yl)pyridin-3-ylester in Form eines weißen Feststoffs ergab. Der weiße Feststoff (0,421 mmol) wurde in wasserfreiem NMP (3 ml) gelöst und mit 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) (75 mg, 0,21 mmol) gefolgt von TEA (64 μl, 0,46 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt, wonach die rohe Mischung filtriert und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung (30 mg) ergab (es trat spontane Oxidation und Hydrolyse zur Titelverbindung auf).
    MS (ES): 398 (MH+) für C16H19BrN4O3
    1H-NMR δ: 1,29 (m, 2H); 1,47 (m, 2H); 1,82 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 3,90 (m, 2H); 6,47 (d, 1H); 6,78 (m, 1H); 7,07 (m, 1H); 7,42 (d, 1H); 7,57 (d, 1H); 9,16 (m, 3H); 11,32 (s, 1H).
  • Beispiel 105: 4-Brom-N-[1-(6-methoxy-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • [1-(6-Chlorpyridin-2-yl)piperidin-4-yl]carbamidsäuretert.-butylester (Zwischenprodukt 66) (300 mg, 0,99 mmol) wurde bei Raumtemperatur in 0,5 M Lösung von Natriummethoxid in MeOH (9 ml, 4,45 mmol) gelöst, wonach die Mischung 72 h am Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde mit EtOAc extrahiert und dann mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert und 2 h mit 4 N Salzsäure in Dioxan (10 ml) behandelt. Zur Entfernung von überschüssiger Salzsäure wurde das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und getrocknet. Der Feststoff wurde in NMP (3 ml) gelöst und mit 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) (80 mg, 0,216 mmol) und TEA (137 μl, 0,9 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 15–95% CH3CN/H2O (0,1% TFA) gereinigt, was die Titelverbindung (23 mg) ergab.
    MS (ES): 395 (MH+) für C17H21BrN4O2
    1H-NMR δ: 1,31 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,78 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,87 (m, 1H); 4,10 (d, 2H); 5,97 (d, 1H); 6,24 (d, 1H); 6,77 (d, 1H); 7,32 (t, 1H); 7,63 (d, 1H); 11,54 (s, 1H).
  • Beispiel 106: 4-Brom-N-{1-[6-chlor-4-(5-oxo-2,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) (0,12 g, 0,33 mmol) in DMA (2 ml) wurde mit TEA (0,10 ml, 0,70 mmol) und 5-[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]-1,3,4-oxadiazol-2(5H)-on-hydrochlorid (Zwischenprodukt 51, 0,10 g, 0,33 mmol versetzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von Mischungen aus Wasser/Acetonitril und TFA als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (18 mg) ergab.
    MS (ES): 480 (MH+) für C18H18ClBrN6O3
    1H-NMR δ: 1,42 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 4,29 (d, 2H); 6,84 (d, 1H); 6,93 (s, 1H); 7,11 (s, 1H); 7,79 (d, 1H); 11,70 (s, 1H); 12,96 (s, 1H).
  • Beispiel 107: 4-Brom-N-{1-[(4-brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde als Nebenprodukt bei der Synthese von Beispiel 44 erhalten (69 mg).
    MS (ES):471 (MH+) für C17H20Br2N4O2
    1H-NMR δ: 1,34 (m, 2H); 1,74 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 4,26 (d, 2H); 6,40 (d, 1H); 6,78 (d, 1H); 7,73 (d, 1H); 11,48 (s, 1H).
  • Beispiel 108: 3,4-Dichlor-N-{1-[6-chlor-4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,3,4-oxadiazol-2-yl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine gerührte Lösung von 3,4-Dichlor-N-{1-[6-chlor-4-(hydrazinocarbonyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 309) (30 mg, 0,06 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit N,N'-Carbonyldiimidazol (0,021 g, 0,13 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von Mischungen aus CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (15 mg) ergab.
    MS (ES): 471 (MH+) für C18H17Cl3N6O3
    1H-NMR δ: 1,47 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,15 (m, 3H); 3,06 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 4,18 (d, 2H); 6,87 (s, 1H); 7,02 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,91 (s, 1H); 12,87 (s, 1H).
  • Beispiel 109: 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-[4-(aminocarbonyl)-6-chlor-2-pyridinyl]-4-piperidinylester
  • 2-Chlor-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)isonicotinamid (Zwischenprodukt 62; 123 mg, 0,48 mmol), 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 18) (98 mg, 0,48 mmol) und Triphenylphosphin (138 mg, 0,53 mmol) wurden in wasserfreiem THF gerührt und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von DEAD (83 μl, 0,53 mmol) wurde die Mischung 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert, mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das Rohprodukt wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von EtOAc/Hexan (4:1) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (11 mg) ergab.
    MS LES: 441 (MH+) für C17H18BrClN4O3
    1H-NMR δ: 1,69 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,58 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 12,08 (s, 1H).
  • Beispiel 110: 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure 1-[6-chlor-4-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-ylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 48 aus 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-(6-chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-ylester (Beispiel 330) hergestellt.
    MS (ES): 468 (MH+) für C17H17BrClN7O2
    1H-NMR δ: 1,69 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,58 (m, 2H); 3,91 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 6,86 (d, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 8,17 (s, 1H); 12,08 (s, 1H).
  • Beispiel 111: 3,4-Dichlor-N-(1-[6-chlor-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine gerührte Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3, 0,04 g, 0,23 mmol) in DMF (2 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Diisopropylethylamin (0,04 ml, 0,46 mmol), HORT (0,03 g, 0,23 mmol) und HATU (0,08 g, 0,23 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten gerührt und mit 1-[6-Chlor-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)pyridin-2-yl]piperidin-4-amin-hydrochlorid (Zwischenprodukt 56) (0,074 g, 0,23 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann filtriert und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von Mischungen aus CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (100 mg) ergab.
    MS (ES): 457 (MH+) für C18H17Cl3N6O2
    1H-NMR δ: 1,50 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 3,09 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,20 (d, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,28 (s, 1H); 9,80 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 112: 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-[6-chlor-4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)-2-pyridinyl]-4-piperidinylester
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-{4-[amino(hydroxyimino)methyl]-6-chlorpyridin-2-yl}piperidin-4-ylester (Beispiel 114) (0,07 g, 0,15 mmol) in 1,1,1-Triethoxyethan (1,0 ml) wurde bei Raumtemperatur mit BF3·Et2O (0,1 ml) versetzt. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von Mischungen aus CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (21 mg) ergab.
    MS (ES): 458 (MH+) für C18H16Cl3N5O3
    1H-NMR δ: 1,66 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,67 (m, 2H); 3,79 (m, 2H); 5,18 (m, 1H); 7,09 (s, 1H); 7,31 (s, 1H); 9,80 (s, 1H); 12,23 (s, 1H).
  • Beispiel 113: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)-N-methoxyisonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 45 aus 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäure (Beispiel 153) und Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert.
    M-S (ES): 462 (MH+) für C18H20Cl3N5O3
    1H-NMR δ: 1,46 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,68 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 4,16 (d, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,04 (s, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 114: 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-{4-[amino(hydroxyimino)methyl]-6-chlor-2-pyridinyl}-4-piperidinylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 47 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-(6-chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-ylester (Beispiel 308) hergestellt.
    MS (ES): 446 (MH+) für C17H18Cl3N5O3
    1H-NMR δ: 1,48 (m, 2H); 1,72 (m, 2H); 2,04 (s, 3H); 3,43 (m, 2H); 3,60 (d, 2H); 5,01 (m, 1H); 6,72 (s, 1H); 6,90 (s, 1H); 7,35 (s, 2H); 9,91 (s, 1H); 12,09 (s, 1H).
  • Beispiel 115: N-[1-(4-Acetyl-6-chlor-2-pyridinyl)-4-piperidinyl]-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 1-[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]ethanon-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 197) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) synthetisiert.
    MS (ES): 431 (MH+) für C18H19Cl3N4O2
    1H-NMR δ: 1,46 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 4,21 (d, 2H); 6,94 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,21 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 116: N-[1-(4-Acetyl-6-chlor-2-pyridinyl-4-piperidinyl]-4-brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 42 aus 1-1-[2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorpyridin-4-yl]ethanon-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 197) und 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 18) hergestellt.
    MS (ES): 441 (MH+) für C18H20BrClN5O2
    1H-NMR δ: 1,38 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,57 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 4,26 (d, 2H); 6,78 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,73 (d, 1H); 11,64 (s, 1H).
  • Beispiel 117: 2-Chlor-N-methoxy-6-(4-{[(5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-1-piperidinyl)isonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 45 aus 2-Chlor-6-(4-{[(5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäure (Beispiel 332) und Methoxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ES): 392 (MH+) für C18H22BrClN5O3
    1H-NMR δ: 1,36 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,96 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 4,20 (m, 2H); 5,72 (s, 3H); 6,59 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,03 (s, 1H); 7,56 (d 1H); 11,11 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
  • Beispiel 118: N-{1-[6-Amino-2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine gerührte Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) (0,122 g, 0,63 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,21 ml, 1,25 mmol) und HATU (0,239 g, 0,63 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 5 Minuten gerührt, mit 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-amin-hydrochlorid (Zwischenprodukt 46) (0,2 g, 0,63 mmol) versetzt und 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Die rohe Mischung wurde filtriert und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, was das Titelprodukt (42 mg) ergab.
    MS (ES): 417 (MH+) für C16H20Cl2N6OS
    1H-NMR δ: 1,22 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,92 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,78 (m 4H); 5,25 (s, 1H); 5,52 (s, 1H); 6,50 (m, 2H); 11,72 (s, 1H).
  • Beispiel 119: N-{1-[6-(Acetylamino)-2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 118 aus N-[6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]acetamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 69) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) synthetisiert.
    MS (ES): 456 (MH+) für C16H20Cl2N6OS
    1H-NMR δ: 1,39 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 1,99 (s, 3H); 2,10 (s, 3H); 2,36 (s, 3H); 2,99 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 7,09 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,50 (q, 1H); 8,46 (dd, 1H); 10,31 (s, 1H); 11,88 (s, 1H).
  • Beispiel 120: N-{1-[6-(Acetylamino)-2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine gerührte Lösung von N-{1-[6-(Acetylamino)-2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 119), 0,15 g, 0,33 mmol) in DCM (2 ml) wurde mit mCPBA (0,11 g, 0,133 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt und mittels halbpräparativer HPLC unter Verwendung von CH3CN/H2O (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (5 mg) ergab.
    MS (ES): 473 (MH+) für C18H22Cl2N6O3S
    1H-NMR δ: 1,42 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,06 (s, 3H); 2,13 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 4,02 (m, 4H); 7,21 (d, 1H); 7,42 (s, 1H); 10,81 (s, 1H); 11,94 (s, 1H).
  • Beispiel 121: N-{1-[6-(Acetylamino)-2-(methylsulfonyl)- pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 120 aus N-{1-[6-(Acetylamino)-2-(methylsulfinyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 120) hergestellt.
    MS (ES): 489 (MH+) für C18H22Cl2N6O4S
    1H-NMR δ: 1,48 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 3,13-3,26 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,18 (m, 1H); 7,20 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 10,89 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
  • Beispiel 122: 4-Brom-5-methyl-N-{1-[(1-methyl-1H-imidazol-2-yl)methyl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 1-Methyl-1H-imidazol-2-carbaldehyd (im Handel erhältlich) synthetisiert.
    MS (ESP): 380,1 (M + H) für C16H22BrN5O
    1H-NMR δ: 1,45 (m, 2H); 1,72 (d, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 2,75 (d, 2H); 3,50 (s, 2H); 3,65 (s, 3H); 3,72 (m, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,81 (s, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,69 (d, 1H); 11,62 (s, 1H).
  • Beispiel 123: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57, 0,41 g, 1,27 mmol), Natriumhydrogencarbonat (0,42 g, 1,78 mmol) und 2-Brom-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester (0,30 g, 1,27 mmol) wurden unter Stickstoff in DMF (5 ml) zusammengegeben und 18 h auf 50°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc (75 ml) und Wasser (10 ml) verdünnt. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum aufkonzentriert. Durch Reinigung mittels Flashchromatographie (MeOH/DCM, 10%) wurden 275 mg der Titelverbindung erhalten.
    MS (ESP): 439,2 (M – H) für C17H21BrN4O3S
    1H-NMR δ: 1,28 (t, 3H); 1,56 (m, 2H); 1,87 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,81-4,10 (m, 3H); 4,24 (q, 2H); 6,83 (s, 1H); 7,71 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,54 (s, 1H).
  • Beispiel 124: 4-Brom-5-methyl-N-[1-(1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 2-Brom-1,3-thiazol (im Handel erhältlich) hergestellt.
    MS (ESP): 369,1 (M + H) für C14H17BrN4OS
    1H-NMR δ: 1,57 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 3,87-4,10 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
  • Beispiel 125: N-[1-(1,3-Benzothiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-4-brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 2-Brom-1,3-benzothiazol (im Handel erhältlich) hergestellt.
    MS (ESP): 419,1 (M + H) für C18H19BrN4OS
    1H-NMR δ: 1,58 (q, 2H); 1,91 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,31 (t, 2H); 3,95-4,15 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,07 (t, 1H); 7,28 (t, 1H); 7,47 (d, 1H); 7,76-7,82 (m, 2H); 11,70 (s, 1H).
  • Beispiel 126: 5-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 5-Chlor-[1,3,4]thiadiazol-2-carbonsäureester (Demaree, P et. al. Can. J. Chem 1977, 55(2) 243–50) synthetisiert.
    MS (ESP): 442,0 (M + H) für C16H20BrN5O3S
    1H-NMR δ: 1,32 (t, 3H); 1,58 (m, 2H); 1,92 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,41 (t, 2H); 3,85-4,10 (m, 3H); 4,36 (q, 2H); 6,82 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 11,70 (s, 1H).
  • Beispiel 127: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 2-Brom-1,3-thiazol-5-carboxamid (J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799) synthetisiert.
    MS (ESP): 412,0 (M + H) für C15H18BrN5O2S
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,87-4,10 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,79 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,69 (s, 1H).
  • Beispiel 128: 5-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31 aus 5-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 126) synthetisiert.
    MS (ESP): 414,0 (M + H) für C14H16BrN5O3S
    1H-NMR δ: 1,58 (m, 2H); 1,87 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,28 (t, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,01 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 8,82 (s, 1H); 11,71 (s, 1H).
  • Beispiel 129: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31 aus 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 123) hergestellt.
    MS (ESP): 413,0 (M + H) für C15H17BrN4O3S
    1H-NMR δ: 1,56 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,90 (d, 2H); 4,00 (m, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,64 (s, 1H); 7,85 (d, 1H); 8,20 (s, 1H); 11,72 (s, 1H).
  • Beispiel 130: 4-Brom-N-[1-(4-cyano-13-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 2-Brom-1,3-thiazol-4-carbonitril (Tetrahedron Lett. 1977, 18 (21), 1813) synthetisiert.
    MS (ESP): 394,0 (M + H) für C15H16BrN5OS
    1H-NMR δ: 1,56 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,89 (d, 2H); 4,02 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 7,98 (s, 1H); 11,69 (s, 1H).
  • Beispiel 131: 4-Brom-5-methyl-N-[1-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 5-Brom-1-methyl-1H-tetrazol (Can. J. Chem. 1971, 49, 2139) synthetisiert.
    MS (ESP): 368,0 (M + H) für C13H18BrN7O
    1H-NMR δ: 1,66 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,64 (d, 2H); 3,89 (s, 3H); 3,99 (m, 1H); 6,85 (s, 1H); 7,84 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
  • Beispiel 132: 4-Brom-N-[1-(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-S-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 2-Brom-1,3-thiazol-5-carbonitril (Tetrahedron Lett. 1977, 21, 1813) synthetisiert.
    MS (ESP): 394,0 (M + H) für C15H16BrN5OS
    1H-NMR δ: 1,56 (m, 2H); 1,90 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,35 (t, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,05 (m, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,82 (d, 1H); 8,04 (s, 1H); 11,70 (s, 1H).
  • Beispiel 133: 2-(4-{[(4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 123 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 2-Brom-1,3-thiazol-4-carboxamid (J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799) synthetisiert.
    MS (ESP): 412,0 (M + H) für C15H18BrN5O2S
    1H-NMR δ: 1,57 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,90-4,10 (m, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,39 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 7,46 (s, 1H); 7,81 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
  • Beispiel 134: 6-Chlor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1; 59 mg, 0,21 mmol), 4,6-Dichlorchinolin-2-carbonsäuremethylester (FR Alexandra, et. al., Tetrahedron 2003, 59:1413; 57 mg 0,22 mmol) und Diisopropylethylamin (0,10 ml) in DMF (2,0 ml) wurde in einem Mikrowellenreaktor 30 Minuten auf 180°C erhitzt. Der Ansatz wurde mit 50 ml EtOAc verdünnt und dann mit 25 ml 1 N NaOH und 2 × 25 ml Wasser extrahiert, über wasserfreiem MgSO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Der rohe Feststoff wurde einer Flashchromatographie über neutrales Kieselgel unter Verwendung von EtOAc als Elutionsmittel unterworfen, was 37 mg der Titelverbindung ergab; durch Kristallisation aus MeOH wurde ein weißer Feststoff erhalten.
    MS (ES+): 494,95/496,95/498,90 für C22H21Cl3N4O3
    1H-NMR δ: 1,85 (m, 2H); 1,954 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,98 (m, 2H); 3,49 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,97 (m, 1H); 7,24 (d, 1H, J = 7,91); 7,50 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,87 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J = 9,04); 11,93 (s, 1H).
  • Beispiel 135: 4-Brom-5-methyl-N-(1-{[4-(trifluormethyl)-1H-indol-2-yl]carbonyl}piperidin-4-yl)-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 2 durch Kupplung von 4-Brom-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 57) mit 4-(Trifluormethyl)-1H-indol-2-carbonsäure (J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 1745) synthetisiert.
    MS (ESP): 497,0 (M + H) für C21H20BrF3N4O2
    1H-NMR δ: 1,50 (q, 2H); 1,93 (d, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 6,77 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,37 (t, 1H); 7,46 (d, 1H); 7,74 (d, 1H); 7,83 (d, 1H); 11,70 (s, 1H); 12,23 (s, 1H).
  • Beispiel 136: 4-Brom-N-{1-[6-chlor-4-(1H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-2-pyridinyl]-4-piperidinyl}-N,5-dimethyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 1-[6-Chlor-4-(1H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]-N-methylpiperidin-4-amin (Zwischenprodukt 64) und 4-Bromo-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenyl ester (Zwischenprodukt 17) hergestellt.
    MS (ES): 481 (M + H) für C18H20lN8O
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 4H); 2,04 (s, 3H); 2,72 (s, 3H); 2,95 (t, 2H); 4,21 (d, 2H); 4,46 (t, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,17 (s, 1H); 11,29 (s, 1H).
  • Beispiel 137: 4-Brom-N-{1-[6-chlor-4-(2-methyl-2H-1,2,3,4-tetraazol-5-yl)-2-pyridinyl]4-piperidinyl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 42 aus 1-[6-Chlor-4-(1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)pyridin-2-yl]-N-methylpiperidin-4-amin (Zwischenprodukt 65) und 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäurepentafluorphenylester (Zwischenprodukt 17) synthetisiert.
    MS (ES): 481 (M + H) für C18H20BrClN8O
    1H-NMR δ: 1,49 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 4,06 (m, 1H); 4,31 (m, 2H); 4,34 (s, 3H); 6,82 (s, 1H); 7,07 (s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,78 (d, 1H); 11,68 (s, 1H).
  • Beispiel 138: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 276; 50 mg; 0,105 mmol) wurde in wasserfreiem DCM gelöst und auf –78°C abgekühlt. Dann wurde 1 M Bortribromid/DCM (105 μl; 0,105 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde 15 min bei –78°C und dann 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit DCM verdünnt, mit Wasser gewaschen und über Na2SO4 getrocknet. Die organische Phase wurde im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (20 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 461 für C18H22Cl2N4O4S
    1H-NMR δ: 1,16-1,19 (t, 3H); 1,56-1,61 (br s, 2H); 1,84- 1,87 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,88 (d, 2H); 4,00 (br s, 1H); 4,11-4,13 (q, 2H); 4,55 (s, 1H); 7,21-7,23 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 139: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[2-(dimethylamino)-ethoxy]isonicotinsäure
  • Natrium (155 mg, 6,74 mmol) und 2-(Dimethylamino)ethanol (0,677 ml, 6,74 mmol) wurden in DMF (1,5 ml) zusammen gerührt. Dann wurde 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäuremethylester (Beispiel 333; 200 mg, 0,449 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde über Nacht am Rückfluß erhitzt, dann auf Raumtemperatur gebracht und mit 10%igem HCl angesäuert. Die Reaktionsmischung wurde zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser und dann mit Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt ergab. Das Rohprodukt wurde mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Wasser/Acetonitril/TFA-Mischung als Elutionsmittel gereinigt, was das gewünschte Produkt (60 mg) ergab.
    MS (ES): 484 (MH+) für C21H27Cl2N5O4
    1H-NMR δ: 1,57 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,09 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 4,55 (m, 2H); 6,46 (s, 1H); 6,83 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 9,52 (br s, 1H); 11,98 (s, 1H); 13,41 (br s, 1H).
  • Beispiele 140–147
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 139 aus 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäuremethylester (Beispiel 333) und den in der nachstehenden Tabelle angegebenen und im Handel erhältlichen Alkoholen synthetisiert. Beispiel 140: 2-Butoxy-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H- pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1- yl)isonicotinsäure Beispiel 141: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2- methoxyethoxy)isonicotinsäure Beispiel 142: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2- hydroxyethoxy)isonicotinsäure Beispiel 143: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[2-(2- hydroxyethoxy)ethoxy]isonicotinsäure Beispiel 144: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[2-(2- methoxyethoxy)ethoxy]isonicotinsäure Beispiel 145: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2- isopropoxyethoxy)isonicotinsäure Beispiel 146: 2-[2-(Allyloxy)ethoxy]-6-(4-{[(3,4- dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäure Beispiel 147: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2-morpholin-4- ylethoxy)isonicotinsäure
    Beispiel Alkohol 1H-NMR δ m/z
    140 Butan-1-ol 0,94 (t, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,61 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,15 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,24 (m, 2H); 6,38 (s, 1H); 6,76 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 11,98 (s, 1H); 13,31 (br s, 1H) 469
    141 2-Methoxyethanol 1,38 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,98 (s, 3H); 2,84 (m, 2H); 3,10 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,85 (m, 2H); 3,99 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 6,19 (s, 1H); 6,57 (s, 1H); 7,02 (d, 1H); 11,76 (s, 1H); 13,12 (s, 1H). 471
    142 Ethylenglykol 1,56 (m, 2H); 1,60 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,57 (m, 2H); 3,69 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 4,24 (m, 4H); 6,38 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 11,96 (s, 1H); 13,31 (br s, 1H) 457
    143 2,2'-Oxydiethanol 1,63 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,13 (m, 2H); 3,53 (m, 4H); 3,79 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,25 (m, 2H); 4,39 (m, 2H); 6,45 (s, 1H); 6,82 (s, 1H); 7,27 (d, 1H); 12,02 (s, 1H); 13,38 (br s, 1H). 501
    144 2-(2-Methoxy-ethoxy)ethanol 1,56 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 3,23 (s, 3H); 3,45 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 6,37 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,95 (s, 1H); 13,31 (br s, 1H). 499
    145 2-Isopropoxy-ethanol 1,31 (m, 6H); 1,79 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 2,40 (s, 3H); 3,29 (m, 2H); 3,79 (q, 1H); 3,90 (m, 2H); 4,26 (m, 1H); 4,45 (m, 2H); 4,53 (m, 2H); 6,60 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 12,18 (s, 1H); 13,54 (br s, 1H). 515
    146 2-(Allyloxy)ethanol 1,67 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 3,81 (t, 2H); 4,09 (m, 2H); 4,11 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 4,46 (m, 2H); 5,26 (dd, 1H); 5,34 (dd, 1H); 5,98 (m, 1H); 6,49 (s, 1H); 6,86 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 12,06 (s, 1H); 13,41 (br s, 1H). 497
    147 2-Morpholin-4-ylethanol 1,54 (m, 2H); 1,65 (m, 1H); 1,87 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 2,46 (m, 4H); 2,67 (m, 2H); 2,99 (m, 1H); 3,05 (m, 2H); 3,57 (m, 4H); 4,04 (m, 1H); 4,18 (m, 2H); 4,33 (m, 2H); 6,36 (s, 1H); 6,75 (s, 1H); 7,37 (d, 1H). 526
  • Beispiel 148: 2-(4-1-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2-methoxyethoxy)isonicotinsäure-2-tert.-butoxy-2-oxoethylester
  • Eine Lösung von 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2-methoxyethoxy)isonicotinsäure (60 mg, 0,127 mmol) (Beispiel 141) in DMF (2 ml) wurde mit Chloressigsäure-tert.-butylester (28 mg, 0,190 mmol) und dann mit Cäsiumfluorid (47 mg, 0,313 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und mittels HPLC unter Verwendung von Wasser/Acetonitril/TFA als Elutionsmittel gereinigt, was das gewünschte Produkt (20 mg) ergab.
    MS (ES): 585 (MH+) für C26H34Cl2N4O7
    1H-NMR δ: 0,96 (s, 9H); 1,37 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,97 (s, 3H); 2,85 (m, 2H); 3,09 (s, 3H); 3,44 (m, 2H); 3,84 (m, 1H); 3,99 (m, 2H); 4,14 (m, 3H); 5,73 (s, 1H); 6,16 (s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,00 (d, 1H); 11,75 (s, 1H).
  • Beispiel 149: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-N-methoxyisonicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[2-(dimethylamino)ethoxy]isonicotinsäure (Beispiel 139) und O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ES): 513 (MH+) für C22H30Cl2N6O4
    1H-NMR δ: 1,56 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,08 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 4,19 (m, 1H); 4,52 (d, 2H); 4,54 (m, 2H); 6,34 (s, 1H); 6,69 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,85 (s, 1H); 11,98 (s, 1H).
  • Beispiel 150: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[2-(propionyloxy)-ethoxy]isonicotinsäure
  • 2-(4-1-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2-hydroxyethoxy)isonikontinsäure (Beispiel 142) (199 mg, 0,435 mmol) wurde in DCM (3 ml) gelöst. Nach Zutropfen von Propanoylchlorid (37,83 μl, 0,435 mmol) wurde die erhaltene Mischung 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigte organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert wurde, was das gewünschte Produkt ergab. Das Rohprodukt wurde in DMSO gelöst und mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Was ser/Acetonitril/TFA-Mischung als Elutionsmittel gereinigt, was das gewünschte Produkt (35 mg) ergab.
    MS (ES): 513 (MH+) für C22H26Cl2N4O6
    1H-NMR δ: 1,01 (t, 3H); 1,57 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,31 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 4,33 (m, 2H); 4,44 (m, 2H); 6,40 (s, 1H); 6,79 (s, 1H); 7,43 (d, 1H); 12,17 (s, 1H); 13,62 (m, 1H).
  • Beispiel 151: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-6-(methylsulfonyl)isonicotinamid
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-6-(methylsulfinyl)isonicotinamid (Beispiel 152) (90 mg, 0,185 mmol) wurde in wasserfreiem DCM (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von mCPBA (32 mg, 0185 mmol) wurde die Mischung 12 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die rohe Mischung verdünnt und mit 10%igem Natriumthiosulfat, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Das braune Öl wurde mittels Flashchromatographie unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, was die Titelverbindung (11 mg) ergab.
    MS (ES) (M + H): 504 für C19H23Cl2N5O5S
    1H-NMR δ: 1,53 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,03 (s, 3H); 2,97 (m, 2H); 3,12 (s, 3H); 3,62 (s, 3H); 4,07 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 7,16 (d, 1H); 7,30 (s, 2H); 11,87 (s, 1H); 12,05 (s, 1H).
  • Beispiel 152: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-6-(methylsulfinyl)isonicotinamid
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(methylsulfinyl)isonicotinsäuremethylester (Beispiel 334; 200 mg, 0,422 mmol) wurde in wasserfreiem THF (5 ml) gelöst und unter Rühren 45 Minuten mit 2 N Lithiumhydroxid (10 ml) behandelt. Dann wurde die Mischung in einem Eisbad abgekühlt und mit 1 N HCl angesäuert. Die wäßrige Lösung wurde mit EtOAc extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was das Säurederivat in Form eines braunen Feststoffs ergab (LCMS zeigte einen Peak von 459). Diese Säure (95 mg, 0,207 mmol) wurde in Analogie zu Beispiel 8 mit Methoxyamin-hydrochlorid (17,3 mg, 0,207 mmol) behandelt, was die Titelverbindung (30 mg) ergab.
    MS (ES) (M + H): 488 für C19H23Cl2N5O4S
    1H-NMR δ: 1,58 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,76 (s, 3H); 4,12 (m, 1H); 4,29 (m, 2H); 7,08 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 11,96 (s, 1H); 12,17 (s, 1H).
  • Beispiel 153: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 44 aus 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäuremethylester (Beispiel 333) hergestellt.
    MS (ES) (M + H): 431 für C17H17Cl3N4O3
    1H-NMR δ: 1,64 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,46 (s, 3H); 3,46 (m, 2H); 4,40 (m, 1H); 4,55 (m, 2H); 7,21 (s, 1H); 7,27 (s, 1H); 7,59 (d, 1H); 12,13 (s, 1H); 14,06 (br s, 1H).
  • Beispiel 154: 2-{2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 2-Hxdroxyethylcarbamidsäure-tert.-butylester (0,62 ml, 4,02 mmol) in THF wurde unter Stickstoffatmosphäre bei 0°C mit Natriumhydrid (0,097 g, 4,02 mmol) versetzt. Diese Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Zugabe von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6, 0,30 g, 0,67 mmol) wurde die erhaltene Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde der Ansatz mit Wasser (10 ml) gequencht und das THF unter vermindertem Druck abgezogen. Die wäßrige Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc extrahiert. Das vereinigte Extrakt wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was ein braunes Öl ergab, das mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt wurde.
    MS (ES) MH+: 557 für C23H30Cl2N6O6
    1H-NMR δ: 1,36 (s, 9H); 1,53 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,27 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 4,24 (t, 2H); 4,53 (br s, 2H); 7,00 (t, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiele 155–162
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 154 aus im Handel erhältlichen Alkoholen und Natriumhydrid durch Umsetzung des in situ erzeugten Alkoxids mit 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) synthetisiert. Die im Handel erhältlichen Alkohole sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Beispiel 155: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 156: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[2-(methylthio)ethoxy]pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 157: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(2-morpholin-4-ylethoxy)pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 158: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(2-hydroxyethoxy)- pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 159: 2-Butoxy-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 160: 2-(2-Aminoethoxy)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 161: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[2-(dimethylamino)-ethoxy]pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 162: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[3-(dimethylamino)- propoxy]pyrimidin-4-carbonsäure
    Beispiel Alkohol 1H-NMR δ m/z
    155 2-Methoxyethanol 1,54 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,62 (t, 2H); 4,08 (br s, 1H); 4,33 (m, 2H); 4,37 (t, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,96 (s, 1H). 472
    156 2-(Methylthio)ethanol 1,53 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,82 (t, 2H); 3,19 (t, 2H); 4,09 (br s, 1H); 4,35 (m, 2H); 4,42 (t, 2H); 7,04 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 11,96 (s, 1H). 488
    157 2-Morpholin-4-ylethanol 1,52 (m, 2H); 1,95 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,56 (br s, 2H); 3,73 (br s, 2H); 3,94 (br s, 2H); 4,09 (br s, 2H); 4,35 (br s, 3H); 4,61 (br s, 4H); 7,10 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 12,01 (s, 1H). 527
    158 Ethylenglykol 1,52 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,66 (t, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,26 (t, 2H); 4,35 (br s, 2H); 7,02 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 11,95 (s, 1H). 458
    159 Butan-1-ol 0,92 (t, 3H); 1,39 (m, 2H); 1,53 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 4,10 (m, 2H); 4,28 (t, 2H); 4,45 (br s, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 11,97 (s, 1H) 470
    160 3-(Dimethylamino)-propan-1-ol 1,52 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,80 (s, 3H); 2,81 (s, 3H); 3,18 (m, 4H); 4,09 (m, 1H); 4,31 (t, 2H); 4,58 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 9,36 (br s, 1H); 11,98 (s, 1H). 499
    161 2-Aminoethanol 1,53 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,21 (m, 4H); 4,13 (m, 1H); 4,35 (br s, 2H); 4,43 (t, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,96 (br s, 2H); 11,98 (s, 1H). 457
    162 2-(Dimethylamino)-ethanol 1,52 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,85 (s, 6H); 3,21 (t, 2H); 3,49 (br s, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,33 (br s, 2H); 4,58 (m, 2H); 7,11 (s, 1H); 7,23 (d, 1H); 9,88 (br s, 1H); 11,99 (s, 1H). 485
  • Beispiel 163: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[2- (methylsulfonyl)ethoxy]pyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 14 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[2-(methylthio)ethoxy]pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 156) synthetisiert.
    MS (ES) MH+: 520 für C19H23Cl2N5O6S
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 3,14 (t, 2H); 3,55 (m, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,28 (m, 2H); 4,55 (t, 2H); 7,01 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiele 164–168
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 8 aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten und Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert. Die als Ausgangsstoffe verwendeten Carbonsäurederivate sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Beispiel 164: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(2-methoxyethoxy)pyrimidin-4-carboxamid Beispiel 165: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-[2-(methylthio)ethoxy]pyrimidin-4-carboxamid Beispiel 166: 2-Butoxy-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid Beispiel 167: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[2-(dimethylamino)-ethoxy]-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid Beispiel 168: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(2-hydroxyethoxy)- N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
    Beispiel AS 1H-NMR δ m/z
    164 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(2-methoxyethoxy)-pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 155) 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16(s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,28 (s, 3H); 3,61 (t, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,33 (m, 2H); 4,41 (t, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,84 (brs, 1H); 11,96 (s, 1H) 501
    165 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[2-(methylthio)ethoxy]-pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 156) 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,81 (t, 2H); 3,17 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,31 (m, 2H); 4,44 (t, 2H); 6,97 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,84 (brs, 1H); 11,96 (s, 1H). 517
    166 2-Butoxy-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}-piperidin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 159) 0,92 (t, 3H); 1,40 (m, 2H); 1,51 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,66 (t, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,27 (t, 2H) 4,38 (br s, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,81 (br s, 1H); 11,9 (s, 1H); 499
    167 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[2-(dimethylamino)ethoxy]pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 161) 1,50 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,83 (s, 3H); 2,85 (s, 3H); 3,19 (t, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,31 (m, 2H); 4,65 (t, 2H); 7,03 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,85 (s, 1H); 11,97 (s, 1H); 2H unter Wassersignal verborgen 514
    168 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(2-hydroxyethoxy)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 158) 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,17 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,68 (t, 2H); 4,10 (m, 1H); 4,30 (t, 2H); 4,35 (m, 2H); 6,96 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 11,81 (s, 1H); 11,95 (s, 1H) 487
  • Beispiel 169: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonylamino}piperidin-1-yl)-2-(2,3-dihydroxypropoxy)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
  • 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 313; 0,60 g, 1,08 mmol) wurde in THF/Wasser (4:1; 2,5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Die Lösung wurde mit TFA (0,1 ml) versetzt und dann langsam auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Dann wurde die Mischung mit konzentriertem Ammoniumhydroxid neutralisiert, wonach das THF im Vakuum abgezogen wurde. Die Mischung wurde mit Wasser (4 ml) verdünnt und mit DCM extrahiert, wonach die organischen Schichten über Magnesiumsulfat getrocknet wurden. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach das Rohprodukt mittels Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt wurde (33 mg).
    MS (ES) MH+: 517 für C20H26Cl2N6O6
    1H-NMR δ: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,43 (d, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,17 (m, 2H); 4,30 (m, 2H); 4,35 (m, 1H); 6,96 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,81 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiel 170: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(2- (methylsulfonyl)ethoxy]pyrimidin-4-carboxamid
  • 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-[2-(methylthio)ethoxy]pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 165, 0,10 g, 0,19 mmol) wurde in DCM (5 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von mCPBA (0,067 g, 0,387 mmol, 70%ig) wurde der Ansatz auf Raumtemperatur erwärmt und 4 h gerührt. Nach Zugabe eines weiteren Äquivalents mCPBA wurde die Mischung über Nacht gerührt. Dann wurde eine Lösung von Natriumsulfit (5%ig, 3 ml) zugegeben, wonach die Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert, wonach das vereinigte organische Extrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert wurde, was einen weißen Feststoff ergab, der mittels Umkehrphasenchromatographie unter Verwendung von (20% bis 75% Acetonitril in Wasser, 0,1% TFA), als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung (44 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 549 für C20H26Cl2N6O6S
    1H-NMR δ: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,05 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,60 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,64 (t, 2H); 7,00 (s, 1H); 7,21 (d, 1H); 11,86 (s, 1H); 11,95 (s, 1H).
  • Beispiel 171: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-{2- [(methylsulfonyl)amino]ethoxy}pyrimidin-4-carboxamid
  • Eine Lösung von 2-(2-Aminoethoxy)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 319, 0,20 g, 0,412 mmol), TEA (0,11 ml, 0,824 mmol) und DMF (3 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Methansulfonylchlorid (0,032 ml, 0,412 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und dann mit Wasser gequencht. Die wäßrige Phase wurde mit EtOAc extrahiert und mit gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung, Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen über Magnesiumsulfat und Aufkonzentrieren wurde ein brauner Feststoff erhalten, der mittels Umkehrphasen- HPLC (30% bis 35% Acetonitril in Wasser, 0,1% TFA) gereinigt wurde, was die Titelverbindung (70 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 564 für C20H27Cl2N7O6S
    1H-NMR δ: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,93 (s, 3H); 3,18 (t, 2H); 3,29 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,20 (m, 1H); 4,32 (m, 2H); 4,34 (t, 2H); 6,98 (s, 1H); 7,23 (m, 2H); 11,82 (s, 1H); 11,97 (s, 1H).
  • Beispiel 172: 6-(4-{((3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-oxo-2,3-dihydropyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxo-2,3-dihydropyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 173) und Methoxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ES) MH+: 443 für C17H20Cl2N6O4
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,25 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,10 (m, 2H); 4,39 (br s, 1H); 6,55 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 11,97 (s, 1H); 12,11 (s, 1H); 1H unter Wassersignal.
  • Beispiel 173: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-oxo-2,3-dihydropyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 154 aus 2-Furylmethanol (im Handel erhältlich) und Natriumhydrid durch Umsetzung des in situ gebildeten Alkoxids mit 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) hergestellt. Die Reinigung der Rohsubstanz mittels Umkehrphasen-HPLC führte zur Hydrolyse des gewünschten Produkts unter Bildung der Titelverbindung.
    MS (ES) MH+: 414 für C16H17Cl2N5O4
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,26 (m, 2H); 3,71 (s, 3H); 4,09 (m, 2H); 4,49 (br s, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 11,97 (s, 1H); 1H unter Wassersignal verborgen.
  • Beispiel 174: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-methoxypyrimidin-4-carbonsäure
  • Lithiumhydroxid (2 M, 4 ml) wurde auf 40°C erwärmt und mit einer Lösung von 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-methoxypyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 315, 0,30 g, 0,68 mmol) in MeOH versetzt. Nach Erhöhung der Reaktionstemperatur auf 60°C wurde 3 h bei dieser Temperatur gerührt. Dann wurde das MeOH entfernt und die wäßrige Lösung auf 0°C abgekühlt und dann mit 1 N HCl angesäuert. Der Niederschlag wurde abgesaugt und mit EtOAc gewaschen, was die Titelverbindung (0,13 g) ergab.
    MS (ES) MH+: 428 für C17H19Cl2N5O4
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,24 (t, 2H); 3,89 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 4,49 (d, 2H); 6,50 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,97 (s, 1H); 13,23 (s, 1H).
  • Beispiel 175: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N,6-dimethoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-methoxypyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 174) und Methoxylaminhydrochlorid hergestellt.
    MS (ES) MH+: 457 für C18H22Cl2N6O4
    1H-NMR δ: 1,51 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 3,69 (s, 3H); 3,86 (s, 3H); 4,06 (m, 1H); 4,67 (br s, 2H); 6,45 (s, 1H); 7,20 (d, 1H); 11,83 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiel 176: 2-(Butylthio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (239,5 mg, 9,98 mmol) in THF (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und mit einer Lösung von 1-Butanthiol (1,0 g, 0,011 mol) in THF (5 ml) behandelt. Die Reaktionsmischung wurde langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Durch Aufkonzentrieren unter vermindertem Druck wurde ein weißer Feststoff (1,02 g) erhalten, bei dem es sich vermutlich um das Natriumsalz des Thiols handelte. 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) (500 mg, 1,12 mmol) und das Natriumsalz des Thiols (627 mg, 5,6 mmol) wurden in DMF (12 ml) vereinigt und unter Stickstoff 1 h auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde die Reaktionslösung mit EtOAc und Wasser verdünnt und dann mit 1 N HCl angesäuert. Die wäßrige Portion wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Portionen über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurden, was ein braunes Öl ergab. Ein Teil der Rohsubstanz wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 20–60% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) gereinigt, was das TFA-Salz der Titelverbindung (50 mg) ergab.
    MS (ES+): 486,22, 488,22
    1H-NMR δ: 0,83 (t, 3H); 1,32 (m, 2H); 1,4 (m, 2H); 1,58 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,0 (t, 2H); 3,14 (m, 2H); 4,04 (m, 2H); 4,27 (m, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H); Carbonsäureproton nicht sichtbar.
  • Beispiele 177–181
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 176 aus im Handel erhältlichen Thiolen und Natriumhydrid durch Umsetzung des in situ erzeugten Natriumsalzes mit 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) synthetisiert. Die jeweiligen Thiole sind in der nachstehenden Tabelle angegeben. Beispiel 177: 2-({2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]ethyl}thio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 178: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2,3-dihydroxypropyl)thio]pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 179: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(isobutylthio)pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 180: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino)piperidin-1-yl)-2-(isopropylthio)- pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 181: 2-(tert.-Butylthio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure
    Beispiel Ausgangsstoff 1H-NMR δ m/z
    177 N-(2-Mercaptoethyl)-carbamidsäure-tert.-butylester 1,25 (m, 2H); 1,30 (s, 9H); 1,49 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,03 (m, 2H); 3,18 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,27 (m, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,0 (t, 1H); 7,15 (d, 1H); 11,91 (s, 1H); Carbonsäureproton nicht sichtbar 571
    178 3-Mercapto-1,2-propandiol 1,48 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 2,91 (d, 2H); 2,96 (d, 2H); 3,14 (m, 2H); 3,6 (m, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,29 (m, 1H); 7,00 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 11,90 (s, 1H); Carbonsäureproton nicht sichtbar 504
    179 2-Methyl-1-propanthiol 0,90 (d, 6H); 1,46 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,91 (d, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,7-4,3 (überlappende Multipletts, 4H); 7,00 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 11,90 (s, 1H); Carbonsäureproton nicht sichtbar 484
    180 2-Propanthiol 1,28 (d, 6H); 1,49 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,77 (m, 1H); 4,04 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 6,99 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 11,93 (s, 1H); Carbonsäureproton nicht sichtbar 472
    181 tert.-Butylmercaptan 1,43 (m, 4H); 1,50 (s, 9H); 1,82 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 4,05 (m, 2H); 4,24 (m, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,90 (s, 1H); Carbonsäureproton nicht sichtbar 484
  • Beispiele 182–185
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 8 durch Kupplung der Säuren in der nachstehenden Tabelle mit Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert. Beispiel 182: 2-({4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[(methoxyamino)carbonyl]pyrimidin-2-yl}thio)ethylcarbamidsäure-tert.-butylester Beispiel 183: 2-(Butylthio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid Beispiel 184: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(isopropylthio)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid Beispiel 185: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2-hydroxyethyl)thio]-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
    Beispiel Säure 1H-NMR δ m/z
    182 2-({2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino] -ethyl}thio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 177) 1,38 (m, 2H); 1,46 (s, 9H); 1,60 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 3,24 (m, 2H); 4,15 (m, 2H); 4,39 (m,1H); 7,11 (s, 1H); 7,3 (überlappendes Triplett und Dublett, 2H); 11,85 (s, 1H); 12,03 (s, 1H) 600
    183 2-(Butylthio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl)amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 176) 0,81 (t, 3H); 1,33 (m, 2H); 1,5 (m, 2H); 1,57 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,01 (t, 2H); 3,15 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 11,68 (s, 1H); 11,90 (s, 1H) 513
    184 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-amino}piperidin-1-yl)-2-(isopropylthio)-pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 180) 1,27 (d, 6H); 1,48 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 3,88 (m, 1H); 4,03 (m, 2H); 4,27 (m, 1H); 6,92 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 11,68 (brs, 1H); 11,90 (s, 1H) 501
    185 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-amino}piperidin-1-yl)-2-[(2-hydroxyethyl)thio]-pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 16) 1,44 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,1–3,16 (überlappendes Triplett und Multiplett, 4H); 3,55 (t, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,26 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 11,67 (s, 1H); 11,90 (s, 1H) 501
  • Beispiele 186–189
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 10 durch Oxidation der Thioether in der obigen Tabelle mit mCPBA synthetisiert. Beispiel 186: 2-({4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[(methoxyamino)carbonyl]pyrimidin-2-yl}sulfonyl)ethylcarbamidsäure-tert.-butylester Beispiel 187: 2-(Butylsulfonyl)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid Beispiel 188: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(isopropylsulfonyl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid Beispiel 189: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2-hydroxyethyl)- sulfonyl]-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
    Beispiel Ausgangsstoff 1H-NMR m/z
    186 Beispiel 182 1,11 1 (t, 2H); 1,30 (s, 9H); 1,53 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 3,71 (m, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,58 (m, 1H); 6,97 (t, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,41 (s, 1H); 11,89 (s, 1H); 11,92 (s, 1H 634
    187 Beispiel 183 0,81 (t, 3H); 1,37 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,86 (m, 2 H); 2,11 (s, 3H); 3,2(m, 2H); 3,6 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 11,91 (s, 1H); 11,97 (s,1H) 545
    188 Beispiel 184 1,16 (d, 6H); 1,53 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 4,08 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 4,55 (m, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,39 (s, 1H); 11,91 (s, 1H); 11,95 (s, 1H) 531
    189 Beispiel 185 1,49 (m, 2H); 1,87 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 3,66 (s, 3H); 3,76 (t, 2H); 4,08 (m, 2H); 4,60 (m, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,38 (s, 1H); 11,67 (s, 1H); 11,91 (s, 1H); 11,96 (s, 1H) 535
  • Beispiel 190: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(isopropylthio)- yrimidin-4-carboxamid
  • 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(isopropylthio)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 180; 200 mg, 0,423 mmol), Ammoniaklösung (2 M in MeOH, 0,43 ml, 0,846 mmol), TEA (0,06 ml, 0,423 mmol) und HATU (161 mg, 0,42 mmol) wurden in DMF (3 ml) zusammengegeben und 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde der Ansatz mit EtOAc und Wasser verdünnt und die organische Portion nacheinander mit 1 N HCl, gesättigtem Natriumhydrogencarbonat und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Portion wurde über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was einen gebrochen weißen Feststoff (312 mg) ergab. Die Rohsubstanz wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 40–70% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) über 14 Minuten gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoff ergab.
    MS (ES): 469,06, 471,18
    1H-NMR δ: 1,27 (d, 6H); 1,49 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,12 (m, 2H); 3,86 (m, 3H); 4,04 (m, 2H); 4,25 (m, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,68 (s, 1H); 7,78 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 191: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 335) und Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert.
    MS (ES): 494,67, 496,66
    1H-NMR δ: 1,49 (m, 2H); 1,85 (m, 6H); 2,11 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,7 (m, 4H); 4,04 (m, 2H); 4,28 (m, 1H); 6,67 (s, 1H); 7,17 (d, 1H); 11,86 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 192: 3,4-Dichlor-N-{1-[2-chlor-6-(hydrazincarbonyl)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) (500 mg, 1,12 mmol), Hydrazin (0,035 ml, 1,12 mmol) und TEA (0,16 ml, 1,12 mmol) wurden in DMF (3 ml) zusammengegeben und bei Raumtemperatur gerührt. Innerhalb von 1,5 h hatte sich ein weißer Niederschlag gebildet. Der Ansatz wurde noch 30 Minuten gerührt, wonach der Niederschlag abgesaugt wurde, was 377 mg der Titelverbindung ergab. 100 mg der Rohsubstanz wurden mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 40–70% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) über 14 Minuten gereinigt, was 23 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ES–): 446,21, 448,20
    1H-NMR δ: 1,47 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,1 (s, 3H); 3,1 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,35 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,18 (s, 1H); 9,85 (m, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 193: N-Allyl-2-chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carboxamid
  • 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) (100 mg, 0,224 mmol) wurde in wasserfreiem THF (3 ml) mit Allylamin (0,025 ml, 0,336 mmol), Natrium-tert.-butoxid (32,29 mg, 0,336 mmol), Pd(Dppf)2Cl2-DCM-Komplex (9,14 mg, 0,0112 mmol) und Dppf (18,61 mg, 0,0336 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde 2 h auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung über Celite filtriert und das Filtrat aufkonzentriert, was einen rostfarbenen Feststoff ergab. Die Rohsubstanz wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 35–75% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) gereinigt, was 12 mg blaßbraunen Feststoff ergab.
    MS (ES–): 471,47
    1H-NMR δ: 1,47 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,18 (m, 2H); 3,79 (t, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,3 (m, 1H); 5,02 (t, 2H); 5,8 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,24 (s, 1H); 8,7 (t, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 194: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 310 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 317) und 2 N Lithiumhydroxid hergestellt.
    MS (ES–): 480,29, 482,28
    1H-NMR δ: 1,41 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,08 (m, 4H); 3,75 (m, 4H); 4,01 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,48 (m, 1H); 6,68 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 8,71 (m, 1H); 11,92 (s, 1H); Carbonsäureproton nicht sichtbar.
  • Beispiel 195: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-piperadin-1-ylpyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 194) und Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert.
    MS (ES–): 509,70, 511,67
    1H-NMR δ: 1,41 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,06 (m, 4H); 3,63 (s, 3H); 3,75-4,0 (überlappende Multipletts, 6H); 4,23 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 6,62 (s, 1H); 7,15 (d, 1H); 8,75 (m, 1H); 11,69 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
  • Beispiel 196: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 310 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 318) und 2 N Lithiumhydroxid synthetisiert.
    MS (ES): 494,31, 496,3
    1H-NMR δ: 1,44 (m, 2H); 1,83 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); ~2,4 (s, 3H); 3,17 (m, 4H); 3,6-4,1 (überlappende Multipletts, 8H); 4,38 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 197: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 196) und Methoxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ES–): 523,72, 525,65
    1H-NMR δ: 1,44 (m, 2H); 1,81 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,76 (s, 3H); 2,94 (m, 2H); 3,06 (m, 2H); 3,39 (m, 2H); 3,63 (s, 3H); 3,9 (m, 2H); 4,23 (m, 2H); 4,55 (m, 1H); 4,77 (m, 2H); 6,64 (s, 1H); 7,13 (d, 1H); 7,27 (s, 1H); 11,71 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
  • Beispiel 198: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(ethylsulfonyl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 10 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(ethylthio)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 203) und mCPBA hergestellt.
    MS (ES–): 517,62, 519,61
    1H-NMR δ: 1,13 (t, 3H); 1,44 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,41 (q, 2H); 3,67 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,77 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,34 (s, 1H); 11,92 (s, 1H); 12,16 (s, 1H).
  • Beispiel 199: 3,4-Dichlor-N-[1-(2-chlor-6-cyanopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Durch Vereinigen von P2O5 (10 g) und Hexamethyldisiloxan (25 ml) in wasserfreiem Toluol (50 ml) und Erhitzen der Mischung auf 80°C, bis sich eine klare Lösung ergab (etwa 45 Minuten), wurde eine Stammlösung von Trimethylsilylpolyphosphat (hergestellt gemäß Yokoyama, Masataka; Yoshida, Sayaka; Imamoto, Tsuneo. Synthesis, 1982, 7, 591–592) hergestellt. 2-Chlor-6-(4-{[(3,4- dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carboxamid (Beispiel 37, 2,1 g, 4,8 mmol) wurde mit Trimethylsilylpolyphosphat (80 ml) behandelt, wonach der Ansatz 5 h auf 80°C erhitzt wurde, wonach die Reaktion zu etwa 50% vollständig war. Nach Zugabe von weiterem Trimethylsilylpolyphosphat und Röhrenlassen des Ansatzes über einen Zeitraum von weiteren 2,5 Tagen war keine weitere Reaktion zu erkennen. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz unter vermindertem Druck aufkonzentriert, bis der größte Teil des Lösungsmittels entfernt war. Die verbliebene Flüssigkeit wurde mit EtOAc und Wasser trituriert, was einen braunen Niederschlag ergab, bei dem es sich größtenteils um die Amid-Vorstufe handelte. Die Mischung wurde filtriert, wonach das Filtrat unter vermindertem Druck aufkonzentriert wurde, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs ergab. Etwa 20 mg wurden mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 35–75% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) gereinigt, während der Rest ohne weitere Reinigung weitergeführt wurde.
    MS (ES–): 436,17, 438,16
    1H-NMR δ: 1,51 (m, 2H); 1,9 (m, 2H); 2,12 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,43 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,64 (s, 1H); 11,93 (s, 1H).
  • Beispiel 200: N-(1-{6-[(Z)-Amino(hidroxyimino)methyl]-2-chlorpyrimidin-4-yl}piperidin-4-yl)-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 3,4-Dichlor-N-[1-(2-chlor-6-cyanopyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 199, 150 mg, 0,36 mmol), Hydroxylaminhydrochlorid (25 mg, 0,36 mmol) und TEA (0,05 ml, 0,36 mmol) wurden in MeOH (5 ml) zusammengegeben, wonach der Ansatz 2 h auf 80°C erhitzt wurde. Dann wurde der Ansatz mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wäßrige Portion wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die vereinigten organischen Portionen getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und aufkonzentriert wurden, was einen blaßgelben Feststoff ergab. Die rohe Substanz wurde mittels präparativer HPLC unter Verwendung eines Gradienten von 35–75% Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) gereinigt, was 53 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ES+): 446,06, 448,05
    1H-NMR δ: 1,50 (m, 2H); 1,84 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,16 (m, 2H); 4,06 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 7,08 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 10,36 (br s, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 201: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(ethylthio)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 9 durch Kupplung von 2-Chlor-6-(ethylthio)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 96) mit 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) synthetisiert.
    MS (ESP): 472,56 (M + H) für C19H23Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,31 (t, 3H); 1,52 (m, 2H); 1,90 (d, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,05-3,25 (m, 4H); 3,83 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,57 (d, 2H); 6,95 (s, 1H); 7,25 (d, 1H); 12,0 (s, 1H).
  • Beispiel 202: 2-(4-[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(ethylthio)pyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(ethylthio)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 201) hergestellt.
    MS (ESP): 458,2 (M + H) für C18H21Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,25 (t, 3H); 1,50 (m, 2H); 1,85 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,03-3,20 (m, 4H); 4,05 (m, 1H); 4,20 (br s, 1H); 4,54 (d, 2H); 6,86 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 203: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(ethylthio)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(ethylthio)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 202) und Methoxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ESP): 487,5 (M + H) für C19H24Cl2N6O3S
    1H-NMR δ: 1,24 (t, 3H); 1,46 (m, 2H); 1,82 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,02-3,11 (m, 4H); 3,62 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,60 (d, 2H); 6,83 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 11,83 (s, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 204: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-(methylsulfonyl)pyrimidin-4-carboxamid
  • Eine Suspension von Natriumhydrid (95%ig) (11 mg, 0,44 mmol) und DMF (0,5 ml) wurde unter Stickstoff mit einer Lösung von Methansulfonamid (40 mg, 0,44 mmol) und DMF (0,5 ml) versetzt. Die Mischung wurde 20 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde über einen Zeitraum von 5 Minuten eine Lösung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6, 47 mg, 0,11 mmol) in DMF (1 ml) zugetropft. Die Mischung wurde 1 h bei Raumtemperatur und 3 h bei 60°C gerührt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und unter vermindertem Druck aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC (Wasser/Acetonitril-Gradient, 10–90%) gereinigt, was die Titelverbindung (14 mg) ergab.
    MS (ESP): 507,3 (M – H) für C17H19Cl3N6O4S
    1H-NMR δ: 1,49 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,29 (s, 3H); 4,05 (m, 2H); 4,45 (m, 1H); 4,60-4,80 (br s, 1H); 7,17 (d, 1H); 7,30 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 205: 2-Butyl-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl)amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure
  • 6-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-2-butylpyrimidin-4-carbonsäure (Zwischenprodukt 100) wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 70 mit 4 N HCl/Dioxan behandelt. Das erhaltene Hydrochloridsalz, 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-butylpyrimidin-4-carbonsäure-Hydrochloridsalz, wurde in Analogie zu Beispiel 29 mit 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) gekuppelt, was die Titelverbindung ergab
    MS (ES) (M + H): 454 für C20H25Cl2N5O3
    1H-NMR δ: 0,95 (t, 3H); 1,36 (m, 2H); 1,56 (m, 2H); 1,71 (m, 2H); 1,96 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 2,80 (m, 2H); 3,36 (b, 2H); 4,18 (m, 1H); 4,52 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,29 (d, 1H); 12,01 (s, 1H).
  • Beispiele 206–208
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 29 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und den angegebenen Ausgangsstoffen synthetisiert. Beispiel 206: 2-Cyclopropyl-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-pyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 207: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-isopropylpyrimidin-4-carbonsäure Beispiel 208: 2-tert.-Butyl-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure
    Beispiel Ausgangsstoff 1H-NMR δ m/z
    206 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-cyclopropylpyrimidin -4-carbonsäurehydrochlorid (Zwischenprodukt 172) 1,22 (m, 4H); 1,65 (m, 2H); 2,00 (m, 2H); 2,71 (s, 3H); 3,36 (m, 4H); 3,93 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 11,97 (s, 1H) 438
    207 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-isopropylpyrimidin-4-carbonsäurehydrochlorid (Zwischenprodukt 173) 1,29 (d, 6H); 1,68 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,31 (m, 1H); 3,54 (m, 2H); 4,26 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,43 (s, 1H); 12,12 (s, 1H) 440
    208 6-(4-Aminopiperidin-1-yl)-2-tert.-butylpirimidin-4-carbonsäurehydrochlorid (Zwischenprodukt 174) 1,29 (s, 9H); 1,58 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 12,02 (s, 1H) 454
  • Beispiele 209–217
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu N-{1-[6-Amino-2-(methylsulfanyl)-4-pyrimidinyl]-4-piperidinyl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 118) aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Zwischenprodukten hergestellt. Beispiel 209: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)thiophen-2-carbonsäuremethylester Beispiel 210: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-furansäuremethylester Beispiel 211: 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)benzoesäuremethylester Beispiel 212: 3-Brom-5-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H- pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)benzoesäure methylester Beispiel 213: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotinsäureethylester Beispiel 214: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotinsäuremethyl ester Beispiel 215: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäure methylester Beispiel 216: 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-5-morpholin-4- ylbenzoesäuremethylester Beispiel 217: 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-5-(4-methylpiperazin- 1-yl)benzoesäuremethylester
    Beispiel Ausgangsstoff 1H-NMR δ m/z
    209 Zwischen-Produkt 110 1,65-1,78 (m, 2H); 1,91-1,95 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 3,11-3,19 (m, 2H); 3,62-3,67 (m, 2H); 3,74 (s, 3H); 4,01 (m, 1H); 6,24 (d, 1H); 7,30 (d, 1H); 7,54 (d, 1H); 11,98 (s, 1H). 416
    210 Zwischen-Produkt 111 1,56-1,67 (m, 2H); 1,87-1,96 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,67-3,71 (m, 5H); 3,98 (m, 1H); 5,5 (d, 1H); 7,25-7,29 (m, 2H); 11,96 s, 1H). 400
    211 Zwischen-Produkt 112 1,61-1,71 (m, 2H); 1,90-1,94 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,94 (t, 2H9; 3,70-3,75 (m, 2H); 3,84 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 7,23-7,70 (m, 5H); 11,96 (s, 1H). 410
    212 Zwischen-Produkt 113 1,57-1,68 (m, 2h); 1,87-1,91 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,99 (t, 2H); 3,76-3,80 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,98 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,38-7,43 (m, 3H); 11,9 (s, 1H). 489
    213 Zwischen-Produkt 114 1,33 (t, 3H); 1,57-1,73 (m, 2H); 2,08-2,12 (m, 2H); 2,20 (s, 3H); 2,94-3,03 (m, 2H); 3,62-3,66 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 4,32 (q, 2H); 6,52 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,39 (s, 1H); 8,60 (s, 1H); 9,26 (s, 1H). 425
    214 Zwischen-Produkt 115 1,59-1,72 (m, 2H); 1,90-1,93 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,80-3,85 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,99 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,70 (s, 1H); 8,46 (S, 1H); 8,57 (s, 1H); 11,96 (s, 1H). 411
    215 Zwischen-Produkt 116 1,48-1,59 (m, 2H); 1,87-1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 3,83 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,27-4,32 (m, 2H); 7,12 (d, 1H); 7,22 (d, 1H); 7,28 (d, 1H); 7,68 (t, 1H); 12,09 (s, 1H). 411
    216 Zwischen-Produkt 117 1,63 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,88 (t, 2H); 3,04-3,19 (m, 4h); 3,62-3,76 (m, 6H); 3,80 (s, 3H); 3,86-3,99 (m, 1H); 6,74 (s, 1h); 6,91 (s, 1H); 6,98 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,94 (s, 1H). 495
    217 Zwischen-Produkt 118 1,53-1,73 (q, 2H); 1,89 (d, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,30-2,47 (m, 2H); 2,57-2,80 (m, 4H); 2,88 (t, 3H); 3,04-3,25 (m, 4H); 3,69 (d, 2H); 3,80 (s, 3H); 3,85-4,03 (m, 1H); 6,74 (s, 1H); 6,92 (s, 1H); 6,97 (s, 1H); 7,22 (d, 1H); 11,94 (s, 1H). 508
  • Beispiel 218: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1; 0,500 g, 2,00 mmol), 2-Brom-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (0,625 g, 2,00 mmol) und Natriumhydrogencarbonat (0,336 g, 2,00 mmol) wurden in DMF (5 ml) gerührt. Der Ansatz wurde über Nacht auf 50°C erhitzt. Die Lösung wurde durch Zugabe von Wasser verdünnt, wonach die erhaltenen Schichten getrennt wurden. Die wäßrige Schicht wurde mit EtOAc extrahiert (3×), wonach die organischen Schichten vereinigt, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert wurden. Die Rohsubstanz wurde mit Hexangemisch versetzt, wonach der Niederschlag abfiltriert und mit EtOAc gewaschen wurde, was die Titelverbindung in Form eines beigefarbenen Feststoffs (0,273 g) ergab.
    MS (ESP): 445 (MH+) für C18H22Cl2N4O3S
    1H-NMR (CDCl3) δ: 1,32 (t, 3H); 1,62-1,72 (m, 2H); 2,12 (dd, 2H); 2,27 (s, 3H); 2,55 (s, 3H); 3,27 (dt, 2H); 4,11 (d, 2H); 4,13-4,33 (m, 3H); 6,57 (d, 1H); 9,41 (br s, 1H).
  • Beispiele 219 und 220
  • Das folgende Beispiel wurde nach der allgemeinen Verfahrensweise von Beispiel 218 unter Verwendung von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) und des entsprechenden Halogenids hergestellt. Beispiel 219: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäureethylester Beispiel 220: 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(ethylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
    Beispiel Halogenid 1H-NMR δ m/z
    219 5-Chlor-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäureethylester 1,29 (t, 3H); 1,73 (m, 2H); 1,93 (d, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,31-3,45 (durch H2O-Signal verdeckt, 2H); 3,99 (d, 2H); 4,00-4,16 (m, 1H); 4,34 (q, 2H); 7,28 (d, 1H); 11,95 (br s, 1H). 418
    220 2-Brom-5-(ethylthio)-1,3,4-thiadiazol (Zwischen-Produkt 67) 1,29 (t, 3H); 1,66 (m, 2H); 1,88 (d, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,09-3,28 (mit H2O-Signal überlappend, 2H); 3,77 (d, 2H); 3,91-4,14 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 11,93 (br s, 1H). 420
  • Beispiele 221 und 222:
  • Sulfoxid- und Sulfonderivat von 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(ethylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(ethylthio)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 220; 2,873 g, 6,80 mmol) wurde in DCM (42 ml) gerührt und auf –15°C abgekühlt. Nach Zugabe von mCPBA (2,51 g, 10,2 mmol) wurde die Reaktionsmischung 1 Stunde bei –15°C gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Die gelbe Mischung wurde mit 5%igem Natriumthiosulfat (3×), 50%igem Natriumhydrogencarbonat (1 ×) und Kochsalzlösung (1 ×) gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert, was ein Produktgemisch ergab. Der gelbe Feststoff wurde mittels halbpräparativer HPLC (Acetonitril/Wasserpuffer (20:80 95:5)) weiter gereinigt, was Peak 1 als das Sulfoxid (0,040 g) und Peak 2 als das Sulfon (0,025 g) ergab.
  • Beispiel 221: 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(ethylsulfinyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
    • MS (ESP): 436 (MH+) für C15H19Cl2N5O2S2
    • 1H-NMR δ: 1,17 (t, 3H); 1,69 (m, 2H); 1,92 (dd, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,07-3,25 (m, 2H); 3,36-3,54 (m, 2H); 3,82-3,98 (m, 2H); 3,98-4,14 (m, 1H); 7,28 (d, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiel 222: 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(ethylsulfonyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
    • MS (ESP): 452 (MH+) für C15H19Cl2N5O3S2
    • 1H-NMR δ: 1,23 (t, 3H); 1,70 (m, 2H); 1,93 (dd, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,44 (t, 2H); 3,55 (q, 2H); 3,93 (d, 2H); 4,01-4,19 (br s, 1H); 7,28 (d, 1H); 11,97 (s, 1H).
  • Beispiel 223: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)1,3,4-thiadiazol-2 carbonsäure
  • 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 219; 0,530 g, 1,2 mmol) und Lithiumhydroxid (0,117 g, 4,9 mmol) wurden in Dioxan (5 ml) und Wasser (0,5 ml) gerührt und 30 Minuten auf 50°C erhitzt. Die Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert (pH 4), was einen Niederschlag ergab. Die Feststoffe wurden gesammelt und mittels halbpräparativer HPLC gereinigt, was die Titelverbindung (0,025 g) ergab.
    MS (ESP): 404 (MH+) für C14H15Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,62 (d, 2H); 1,86 (d, 2H): 2,16 (s, 3H); 3,11-3,27 (m, 2H); 3,78 (d, 2H); 3,93-4,08 (m, 1H); 7,55 (d, 1H).
  • Beispiel 224: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-[1-(1,3,4 thiadiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäure (Beispiel 223; 0,250 g, 0,60 mmol) wurde über Nacht in 10 mM Ammoniumacetat (pH 8) (15 ml) und Acetonitril (15 ml) gerührt. Nach Aufkonzentrieren der Mischung wurde der Rückstand in Acetonitril gerührt und filtriert. Der Feststoff wurde in DMSO gelöst und mittels halbpräparativer HPLC (10% Ammoniumacetat:Wasser/Acetonitril (20:80-95:5)) gereinigt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (0,092 g) ergab.
    MS (ESP): 360 (MH+) für C13H15Cl2N5OS
    1H-NMR δ: 1,56-1,71 (m, 2H); 1,87 (d, 1H); 2,14 (s, 3H); 3,11-3,51 (mit H2O-Signal überlappend, 2H); 3,84 (d, 2H); 3,89-4,09 (m, 1H); 7,97 (br s, 1H); 8,79 (s, 1H).
  • Beispiel 225: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure
  • 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbonsäure-tert.-butylester (Zwischenprodukt 2) (280 mg, 0,74 mmol) wurde in 5 ml 4,0 M HCl in Dioxan suspendiert und 2 h gerührt und dann im Vakuum eingedampft, was einen braunen Feststoff ergab, der in 20 ml DMF gelöst wurde. Nach Zugabe von 4-Bromchinolin-2-carbonsäure (188 mg, 0,74 mmol) (hergestellt gemäß Y Kato, et. al., Tetrahedron Lett 2001, 42:4849–51) und Natriumhydrogencarbonat (554 mg, 6,6 mmol) wurde die erhaltene Lösung unter Stickstoffatmosphäre unter Rühren 20 h erhitzt. Nach Abkühlen auf Umgebungstemperatur wurde der Ansatz mit 25 ml Wasser verdünnt, mit konzentriertem HCl auf pH 4 eingestellt und filtriert, wonach das Filtrat mit Chloroform (2 × 25 ml) extrahiert wurde. Das vereinigte organische Extrakt wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zu einem gelben Feststoff aufkonzentriert, der in 10 ml MeOH suspendiert und abgesaugt wurde, was die Titelverbindung in Form eines gelben Feststoffs (64 mg) ergab.
    Fp. 254–256°C.
    MS (ES): 448,10/450,10 (MH+) für C21H20Cl2N4O3
    1H-NMR δ: 1,73 (m, 2H); 1,85 (m, 2H); 2,30 (s, 3H); 3,03 (m, 2H); 3,0-3,5 (br m, 1H); 3,55 (m, 2H); 3,94 (m, 1H); 7,13 (m, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,47 (m, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,97 (m, 1H); 11,82 (s, 1H).
  • Beispiel 226: 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isoxazol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 1 aus 182 mg (0,5 mmol) 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) und 103 mg (0,54 mmol) 3-Bromisoxazol-5-carbonsäure (Zwischenprodukt 120) hergestellt, was die Titelverbindung in Form eines weißen Feststoffs (65 mg) ergab.
    Fp. 232–234°C (EtOAc).
    MS (ES) 343,19/345,24 (M-CO2) MG 387,23 für C15H16Cl2N4O4
    1H-NMR δ: 1,52 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 2,91 (m, 1H); 3,20 (m, 2H); 3,68 (m, 1H); 4,06 (m, 1H); 4,11 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 4,26 (m, 1H); 7,29 (d, 1H, J = 6,0 Hz); 12,03 (s, 1H).
  • Beispiel 227: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 2-(4-[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester (Beispiel 320, 250 mg, 0,60 mmol) wurde in THF (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2 N Lithiumhydroxidlösung in Wasser (3 ml, 6,00 mmol) wurde die Mischung 1 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Mischung auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 10%iger HCl-Lösung angesäuert. Die Mischung wurde mit EtOAc extrahiert, wonach die organische Schicht zweimal mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und aufkonzentriert wurde, was das gewünschte Produkt ergab. Die Rohsubstanz wurde in DMF gelöst und mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt. Die gewünschte Fraktion wurde gesammelt und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (28 mg) ergab.
    MS (ES): 403 (MH+) für C15H16Cl2N4O3S
    1H-NMR δ: 1,73 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,22 (s, 3H); 3,36 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 4,14 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,77 (s, 1H); 11,97 (s, 1H); 12,64 (s, 1H).
  • Beispiel 228: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 227 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester (Beispiel 336) hergestellt.
    MS (ES): 403 (MH+) für C15H16Cl2N4O3S
    1H-NMR δ: 1,44 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 1,95 (s, 3H); 2,93 (m, 2H); 3,62 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 7,04 (d, 1H); 7,40 (s; 1H); 11,74 (s, 1H).
  • Beispiel 229: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-1,3-thiazol-5-carboxamid
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure (Beispiel 227, 100 mg, 0,25 mmol) wurde in Analogie zu Beispiel 8 mit Methoxylamin-hydrochlorid umgesetzt, was die Titelverbindung (30 mg) ergab.
    MS (ES): 432 (MH+) für C16H19Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,78 (m, 2H); 2,07 (s, 3H); 3,24 (m, 2H); 3,57 (br s, 4H); 3,86 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 7,16 (d, 1H); 7,62 (s, 1H); 11,47 (s, 1H); 11,86 (s, 1H).
  • Beispiel 230: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-1,3-thiazol-4-carboxamid
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 229 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure (Beispiel 228).
    MS (ES): 432 (MH+) für C16H19Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,76 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 3,04 (m, 2H); 3,54 (s, 3H); 3,79 (m, 2H); 3,93 (m, 1H); 7,15 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 11,24 (s, 1H); 11,84 (s, 1H).
  • Beispiel 231: 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(hydrazinocarbonyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure (Beispiel 227, 100 mg, 0,240 mmol) wurde in DMF (1 ml) und Hydrazin (500 μl, 16,0 mmol) gelöst. Die Mischung wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung filtriert und mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt (36 mg).
    MS (ES): 417 (MH+) für C15H18Cl2N6O2S
    1H-NMR δ: 1,62 (m, 2H); 1,89 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,29 (m, 2H); 3,47 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,80 (s, 1H); 9,92 (br s, 1H); 11,97 (s, 1H).
  • Beispiel 232: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-(methylsulfonyl)-1,3-thiazol-5-carboxamid
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure (Beispiel 227; 0,160 g, 0,397 mmol) wurde in Toluol (3 ml) suspendiert und bei Raumtemperatur tropfenweise mit Thionylchlorid (0,288 ml, 3,97 mmol) versetzt. Die Lösung wurde 1 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurden überschüssiges Thionylchlorid und Toluol im Vakuum entfernt. Der gebildete Niederschlag wurde in Dioxan gelöst und mit Methansulfonamid (0,075 g, 0,794 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 0,5 h bei 100°C gerührt und dann mit DBU (0,119 ml, 0,794 mmol) versetzt. Die Mischung wurde noch 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mit 10%iger HCl-Lösung angesäuert. Dann wurde die Mischung mit EtOAc extrahiert und mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert. Die rohe Mischung wurde in DMSO gelöst und mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt, was das gewünschte Produkt (15 mg) ergab.
    MS (ES): 480 (MH+) für C16H19Cl2N5O4S2
    1H-NMR δ: 1,58 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,32 (m, 511); 3,94 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 7,30 (d, 1H); 8,13 (s, 1H); 11,92 (br s, 1H); 11,98 (s, 1H).
  • Beispiel 233: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-{1-[5-(1H-tetrazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-N-[1-(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 321, 0,100 g, 0,26 mmol) in DMF (3 ml) wurde bei Raumtemperatur mit Natriumazid (0,169 g, 2,60 mmol) gefolgt von Ammoniumchlorid (0,139 g, 2,60 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 3 h bei 120°C gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, filtriert und mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Acetonitril/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt (0,025 g).
    MS (ES): 427 (MH+) für C15H16Cl2N8OS
    1H-NMR δ: 1,60 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,88 (m, 2H); 4,01 (m, 1H); 7,36 (d, 1H); 7,79 (s, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 234: 3,4-Dichlor-5-metyl-N-{1-[5-(1H-tetrazol-5-yl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 233 aus 3,4-Dichlor-N-[1-(4-cyano-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 337) hergestellt.
    MS (ES): 427 (MH+) für C15H16Cl2N8OS
    1H-NMR δ: 1,61 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,20 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,59 (s, 1H); 11,92 (s, 1H).
  • Beispiel 235: N-(1-{4-[(Z)-Amino(hydroxyimino)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}piperidin-4-yl)-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-N-[1-(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 321, 0,100 g, 0,26 mmol) in MeOH (2 ml) wurde mit TEA (50 μl, 0,26 mmol) behandelt, wonach Hydroxylamin-hydrochlorid zugegeben (0,0182 g, 0,26 mmol) und wie in Beispiel 47 behandelt wurde, was die Titelverbindung (0,049 g) ergab.
    MS (ES): 417 (MH+) für C15H18Cl2N6O2S
    1H-NMR δ: 1,63 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 7,27 (d, 1H); 7,88 (s, 1H); 10,46 (s, 1H); 11,98 (s, 1H).
  • Beispiel 236: N-(1-{4-[(E)-Amino(hydroxyimino)methyl]-1,3-thiazol-2-yl}piperidin-4-yl)-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 235 aus 3,4-Dichlor-N-[1-(4-cyano-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 337).
    MS (ES): 417 (MH+) für C15H18Cl2N6O2S
    1H-NMR δ: 1,62 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,23 (m, 2H); 3,94 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 7,29 (d, 1H); 7,82 (s, 1H); 8,84 (br s, 2H); 11,11 (s, 1H); 12,00 (s, 1H).
  • Beispiel 237: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(hydroxymethyl)- 1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 138) hergestellt.
    MS (ES) MH+: 433 für C16H18Cl2N4O4S
    1H-NMR δ: 1,59-1,67 (m, 1H); 1,89-1,93 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,23-3,29 (t, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,23-3,29 (t, 2H); 3,91 (d, 2H); 4,07 (br s, 1H); 4,58 (s, 2H); 7,28-7,30 (d, 1H); 11,98 (s, 1H).
  • Beispiel 238: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Hergestellt in Analogie zu Beispiel 129 aus 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-[(2-methoxyethoxy)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-hydrochlorid (Zwischenprodukt 126) und 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3). Das Esterprodukt wurde mit LiOH/THF bei 65°C hydrolysiert.
    MS (ES) (M + H): 493 für C19H24Cl2N4O5S
    1H-NMR δ: 1,71 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,22 (s, 3H); 3,44 (b, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,80 (m, 1H); 3,94 (m, 2H); 4,07-4,29 (m, 2H); 4,52 (m, 2H); 7,15 (s, 1H); 7,30 (d, 1H); 12,03 (s, 1H).
  • Beispiele 239–241
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 238 unter Verwendung von 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Ausgangsstoffen hergestellt. Beispiel 239: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrolyl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure Beispiel 240: 4-Butyl-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure Beispiel 241: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
    Beispiel AS 1H-NMR δ m/z
    239 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-(trifluormethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 78) 1,71 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,06 (b, 2H); 3,93 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 7,40 (d, 1H); 11,33 (s, 1H); 13,43 (b, 1H). 471
    240 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-hydrochlorid (Zwischenprodukt 79) 1,42 (m, 2H); 1,67 (m, 2H); 1,95 (s, 3H); 3,09 (m, 5H); 3,67 (m, 2H); 3,82 (m, 1H); 4,34 (s, 2H); 7,08 (d, 1H); 11,74 (s, 1H); 12,54 (s, 1H) 447,451
    241 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)4-butyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 80) 1,29 (s, 9H); 1,58 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,32 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,21 (m, 1H); 7,06 (s, 1H); 7,18 (d, 1H); 12,02 (s, 1H) 459
  • Beispiel 242: 4-[(Acetyloxy)methyl]-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure (Beispiel 237; 100 mg, 0,23 mmol) wurde in Pyridin (2 ml) gelöst und auf 0°C abgekühlt. Nach Zugabe von Essigsäureanhydrid (21,8 μl, 0,230 mmol) wurde die Mischung bei Raumtemperatur 1 h gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (40 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 477 für C18H20Cl2N4O5S
    1H-NMR δ: 1,60-1,63 (m, 2H); 1,86-1,91 (m, 4H); 2,03 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,16-3,24 (t, 2H); 3,83-3,87 (d, 2H); 4,02-4,03 (s, 1H); 5,25 (d, 1H).
  • Beispiel 243: 4-(Butyryloxy)methyl]-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 242 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(hydroxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure (Beispiel 237) und Butansäureanhydrid hergestellt.
    MS (ES) MH+: 503 für C20H24Cl2N4O5S
    1H-NMR δ: 0,88-0,92 (t, 3H); 1,54-1,59 (m, 2H); 1,61-1,67 (m, 2H); 1,89-1,92 (d, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,30-2,33 (t, 2H); 3,25-3,31 (t, 2H); 3,89-3,92 (d, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,58 (s, 2H); 5,3 (s, 2H); 7,27-7,29 (d, 1H); 11,98 (s, 1H); 12,84 (s, 1H).
  • Beispiel 244: 4-{[(2-Carboxybenzoyl)amino]methyl}-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 277; 194 mg, 0,32 mmol) wurde in wasserfreiem THF (2 ml) mit 2 N LiOH (0,82 ml) versetzt. Die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung bis pH 3 angesäuert und der gebildete Niederschlag mit Wasser verdünnt und mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (160 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 580 für C24H23Cl2N5O6S
    1H-NMR δ: 1,71-1,73 (d, 2H); 1,96-1,99 (d, 2H); 2,23 (s, 3H); 3,23 (s, 1H); 3,31-3,37 (br s, 3H); 4,01-4,03 (d, 2H); 4,13 (m, 1H); 4,67 (s, 2H); 7,37-7,39 (d, 1H); 7,54-7,69 (m, 3H); 7,76-7,78 (d, 1H); 12,06 (s, 1H); 12,88 (s, 1H).
  • Beispiel 245: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 4-{[(2-Carboxybenzoyl)amino]methyl}-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure (Beispiel 244; 100 mg; 0,17 mmol) wurde bei Raumtemperatur 8 h mit 4 N HCl/Dioxan (3 ml) gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum aufkonzentriert, wonach der erhaltene Feststoff mittels Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von Wasser/Acetonitril/Ammoniumacetatpuffer-Mischungen als Elutionsmittel gereinigt wurde, was die Titelverbindung (31 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 564 für C24H21Cl2N5O5S
    1H-NMR δ: 1,55-1,60 (m, 2H); 1,79-1,81 (d, 2H); 2,29 (s, 3H); 3,03-3,08 (t, 2H); 3,61-3,64 (d, 2H); 3,98-3,99 (m, 1H); 5,13 (s, 2H); 7,88-7,89 (d, 1H); 7,94-8,01 (m, 4H).
  • Beispiel 246: 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 277; 1,43 g, 2,42 mmol) wurde in EtOH (10 ml) mit Hydrazinhydrat (0,174 ml; 3,63 mmol) versetzt und 14 h am Rückfluß erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum aufkonzentriert, mit DCM verdünnt, mit 10%igem HCl angesäuert und mit H2O gewaschen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (600 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 461 für C18H23Cl2N5O3S
  • Beispiel 247: 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino)piperidin-1-yl) 1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 31 aus 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 246) und LiOH/THF hergestellt.
    MS (ES) MH+: 434 für C16H19Cl2N5O3S
    1H-NMR δ: 1,42-1,57 (d, 2H); 1,63 (s, 6H); 1,75-1,83 (d, 2H); 2,10 (s, 3H); 3,03-3,10 (t, 2H); 3,74-3,79 (m, 4H); 3,93 (m, 1H); 8,22 (d, 1H); 9,32 (br s, 1H).
  • Beispiel 248: 4-({[Amino(imino)methyl]amino}methyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 246) (300 mg, 0,652 mmol) wurde in NMP (2 ml) gelöst und mit [(Z)-1H-Pyrazol-1-ylmethylyliden]biscarbamidsäure-di-tert.-butylester (1,01 g, 3,26 mmol) versetzt, wonach die Mischung 18 h bei 50°C gerührt wurde (LCMS:702, 705). Nach Zugabe von 4 N HCl/Dioxan (10 ml) wurde die Mischung 5 h auf 50°C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die verbliebene Substanz mit EtOAc verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonat gewaschen. Die organische Schicht wurde filtriert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was den Ethylester (320 mg) ergab: (LCMS:502,505). Der Ethylester (185 mg, 0,3 mmol) wurde in THF (3 ml) und 2 N LiOH (1,84 ml, 3,6 mmol) gelöst und 4 h auf 50°C erhitzt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde die verbliebene Substanz auf pH 3 angesäuert. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, mit EtOAc extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung (47 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 434 für C17H21Cl2N7O3S
    1H-NMR δ: 1,61 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,14 (t, 2H); 3,82-3,84 (d, 2H); 4,00 (br s, 1H); 4,40 (s, 2H); 6,60 (s, 2H); 7,33 (d, 1H); 8,12 (s, 1H); 12,09 (s, 1H).
  • Beispiel 249: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-{[(methylsulfonyl)-amino]methyl}-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 246; 312 mg, 0,677 mmol) wurde in DCM gelöst und langsam mit Methansulfonylchlorid (65 μl, 0,844 mmol) versetzt. Der Ansatz wurde 16 h bei Raumtemperatur gerührt, mit DCM verdünnt, gut mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines hellbraunen dicken Öls (350 mg) ergab – (LCMS (ES) MH+: 538). Das Ethylesterprodukt wurde in Analogie zu Beispiel 31 mit Lithiumhydroxid/THF hydrolysiert, was die Titelverbindung (30 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 512 für C17H21Cl2N5O5S2
    1H-NMR δ: 1,51-1,60 (q, 2H); 1,82-1,85 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 2,79 (s, 3H); 3,14-3,21 (t, 2H); 3,83-3,86 (d, 2H); 4,00 (s, 1H); 4,40 (s, 2H); 7,29 (d, 1H); 12,00 (s, 1H).
  • Beispiel 250: 4-({[(tert.-Butylamino)carbonyl]- amino}methyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 246; 200 mg; 0,424 mmol) wurde in DCM (4 ml) gelöst. Nach Zugabe von tert.-Butylisocyanat (130 mg; 1,28 mmol) wurde die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen des Lösungsmittels im Vakuum wurde der Ester (215 mg), LCMS:561, in Analogie zu Beispiel 31 mit LiOH/THF behandelt, was die Titelverbindung (290 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 533 für C21H28Cl2N6O4S
    1H-NMR δ: 1,21 (s, 9H); 1,60-1,68 (m, 2H); 1,90-1,93 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,25-3,28 (m, 2H); 3,95-3,98 (d, 2H); 4,05-4,10 (m, 1H); 4,34 (s, 2H); 5,92 (s, 1H); 6,06 (s, 1H); 7,49-7,51 (d, 1H).
  • Beispiel 251: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-({[(ethylamino)-carbonyl]amino}methyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 250 aus 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 246) und Ethylisocyanat hergestellt.
    MS (ES) MH+: 506 für C19H24Cl2N6O4S
    1H-NMR δ: 0,95-1,00 (t, 3H); 1,60-1,69 (m, 2H); 1,91 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,97-3,04 (q, 2H); 3,20-3,24 (t, 2H); 3,90-3,94 (d, 2H); 4,05-4,06 (m, 1H); 4,34 (s, 2H); 6,13 (br s, 1H); 6,42 (br s, 1H); 7,41-7,44 (d, 1H).
  • Beispiel 252: 4-[(Butyrylamino)methyl]-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 242 aus 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure (Beispiel 247) und Butansäureanhydrid hergestellt.
    MS (ES) MH+: 504 für C20H25Cl2N5O4S
    1H-NMR δ: 0,77-0,81 (t, 3H); 1,40-1,48 (m, 2H); 1,53-1,59 (m, 2H); 1,82-1,85 (d, 2H); 2,00-2,04 (t, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,16-3,20 (t, 2H); 3,84-3,87 (d, 2H); 3,97-4,02 (m, 1H); 4,37-4,38 (d, 2H); 7,26-7,28 (d, 1H); 8,02 (s, 1H); 11,98 (br s, 1H); 12,64 (br s, 1H).
  • Beispiel 253: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-{[(tetrahydrofuran-3-ylcarbonyl)amino)methyl}-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • 4-(Aminomethyl)-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 246; 200 mg; 0,434 mmol) wurde in wasserfreiem DMF (2 ml) gelöst. Dann wurde HATU (165 mg; 0,434 mmol) gefolgt von Diisopropylethylamin (149 μl, 0,868 mmol) zugegeben. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten gerührt und Tetrahydrofuran-3-carbonsäure (50 mg; 0,434 mmol), wonach der Ansatz 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt wurde. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt, gut mit Wasser gewaschen, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines gebrochen weißen Feststoffs (220 mg) ergab – (LCMS (ES) MH+: 558, 561). Das Ethylesterprodukt wurde in Analogie zu Beispiel 31 mit Lithiumhydroxid/THF hydrolysiert, was die Titelverbindung (25 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 533 für C21H25Cl2N5O5S
    1H-NMR δ: 1,68 (m, 2H); 1,92-1,97 (m, 3H); 2,00-2,07 (m, 2H); 2,25 (s, 3H); 2,97-3,07 (m, 1H); 3,22-3,30 (m, 2H); 3,66-3,72 (m, 2H); 3,74-3,79 (m, 1H); 3,86-3,94 (m, 2H); 4,08 (m, 1H); 4,47-4,49 (d, 1H); 7,59-7,62 (d, 1H); 9,05 (s, 1H).
  • Beispiel 254: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-sulfonsäure
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-N-[1-(1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 329; 692 mg, 1,93 mmol) wurde in wasserfreiem DCM gelöst. Nach langsamer Zugabe von Chlorsulfonsäure (513 μl, 7,7 mmol) wurde die Mischung 2 h auf 60°C erhitzt. Dann wurde die Mischung auf 0°C abgekühlt und mit Wasser versetzt, wonach sich ein brauner Feststoff abschied. Dieser wurde filtriert und gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (393 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 441 für C14H16Cl2N4O4S2
    1H-NMR δ: 1,83 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,28 (s, 3H); 3,46 (m, 2H); 3,94 (m, 3H); 7,10 (s, 1H); 7,41 (d, 1H); 12,19 (s, 1H).
  • Beispiel 255: N-{1-[5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-sulfonsäure (Beispiel 254; 100 mg, 0,226 mmol) wurde in einer Druckflasche mit 0,5 M Ammoniak/Dioxan (10 ml, 5 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Nach Abziehen von überschüssigem Lösungsmittel im Vakuum wurde der braune Feststoff im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung (56 mg) ergab.
    MS (ES) MH+: 438 für C14H16Cl2N4O4S2
    1H-NMR δ: 1,75 (m, 2H); 1,92 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,27 (m, 2H); 3,86 (m, 2H); 4,10 (m, 1H); 7,01 (s, 1H); 7,14 (d, 1H); 7,34 (s, 2H); 12,07 (s, 1H).
  • Beispiel 256: 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(hydroxymethyl)-1,3,4-thiadiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-thiadiazol-2-carbonsäureethylester (Beispiel 219, 280 mg, 0,65 mmol) in THF (5 ml) wurde auf 0°C abgekühlt und über einen Zeitraum von 5 min tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (1,3 ml, 1,95 mmol) behandelt. Der Ansatz wurde im Eisbad gehalten und unter Rühren über Nacht langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen. Gemäß LC-MS war die Reaktion vollständig. Der Ansatz wurde mit wäßrigem Rochelle-Salz gequencht, wonach die erhaltene Mischung mit EtOAc (10 ml) verdünnt und 2 h kräftig gerührt wurde. Nach Trennung der Schichten wurde die wäßrige Portion mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden getrocknet (Na2SO4), filtriert und aufkonzentriert, was ein blaß orangefarbenes Öl ergab. Die Rohsubstanz wurde mittels präparativer HPLC (35–75% CH3CN/H2O, 0,1% TFA, 14 min) gereinigt, was 17 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ES+): 390,07 für C14H17Cl2N5O2S
    1H-NMR δ: 1,6 (m, 2H); 1,82 (m, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,96 (m, 3H); 7,2 (d, 1H); 11,9 (s, 1H).
  • Beispiel 257: 1-[4-[[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester
  • Eine Lösung von N-(1-Aminopiperidin-4-yl)-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Zwischenprodukt 89, 400 mg, 1,4 mmol) und (2Z)-3-Ethoxy-2-(2-fluorbenzoyl)acrylsäureethylester ( WO 2000040561 A1 , 370 mg, 1,4 mmol) in 20 ml EtOH wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Verdünnen mit 100 ml Wasser wurden die Feststoffe abfiltriert und im Vakuum getrocknet. Dann wurden die Feststoffe in 20 ml Dioxan mit DBU (300 μl) suspendiert, wonach die Mischung in einem Mikrowellenreaktor 3 Stunden auf 120°C erhitzt wurde. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in EtOAc gelöst und dann mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels gefolgt von Triturieren mit heißem EtOAc wurden 160 mg Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS (ES): 491,0 (M + H)+, MS (ES): 489,2 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,31 (t, J = 7,16 Hz, 3H); 1,78-2,12 (m, 4H); 2,14-2,30 (m, 3H); 3,12 (s, 2H); 3,34-3,50 (m, 2H); 4,05 (s, 1H); 4,14-4,37 (m, 2H); 7,26 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,49 (t, J = 7,54 Hz, 1H); 7,71-7,95 (m, 1H); 8,07-8,31 (m, 2H); 8,97 (s, 1H); 12,04 (s, 1H).
  • Beispiel 258: 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-carbonsäure
  • Eine Suspension von 1-[4-[[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolincarbonsäureethylester (Beispiel 257, 67 mg, 0,14 mmol) in 5 ml MeOH und 150 μl (0,15 mmol) wäßriges 1 N NaOH wurde in einem Mikrowellenreaktor 40 min auf 80°C erhitzt. Durch Zugabe einer wäßrigen 1 N Lösung von HCl (150 μl) wurde eine Masse festen Niederschlags erhalten. Die Mischung wurde in heißem Wasser aufgenommen, wonach unlösliche Substanz abfiltriert wurde, was 19 mg Produkt in Form eines weißen Feststoffs ergab.
    MS (ES): 463 (M + H)+, MS (ES): 461 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 2,03 (s, 4H); 2,19 (s, 3H); 3,18 (s, 2H); 3,53 (s, 2H); 4,09 (s, 1H); 7,25 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,01 (s, 1H); 8,39 (s, 2H); 9,37 (s, 1H); 11,82-12,44 (m, 1H); 15,25 (s, 1H).
  • Beispiel 259: 3,4-Dichlor-N-[1-(3-formyl-1H-pyrrol-1-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Mischung aus N-(1-Aminopiperidin-4-yl)-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Zwischenprodukt 89; 67 mg, 0,14 mmol), 2,5-Dimethoxytetrahydrofuran-3-carbaldehyd (100 μl, 4,2 mg) und Natriumacetat (0,35 g, 4,1 mmol) in 30 ml Essigsäure wurde 2 Stunden auf 70°C erhitzt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand zwischen EtOAc und wäßrigem Na2CO3 portioniert. Dann wurde unlösliche Substanz über Diatomeenerde abfiltriert, wobei mit EtOAc durchgespült wurde. Das EtOAc aus dem Filtrat wurde abgetrennt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein brauner Feststoff erhalten, der mittels Normalphasen chromatographie (100% DCM mit Gradientenelution bis 2% MeOH in DCM) gereinigt wurde, was eine Substanz ergab, die mit Ether trituriert wurde, was 110 mg eines weißen Feststoffs ergab.
    MS (ES): 369 (M + H)+, MS (ES): 367,2 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,65-1,89 (m, 2H); 1,90-2,11 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,15 (dd, J = 7,06, 3,30 Hz, 4H); 3,92 (s, 1H); 6,44 (dd, J = 3,01, 1,88 Hz, 1H); 7,15-7,27 (m, 1H); 7,31 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,89 (t, J = 1,88 Hz, 1H); 9,62 (s, 1H); 12,00 (s, 1H).
  • Beispiel 260: 3,4-Dichlor-N-(1-{3-[(E)-(hydroxyimino)methyl]-1H-pyrrol-1-yl}piperidin-4-yl)-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-N-[1-(3-formyl-1H-pyrrol-1-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 259, 151 mg, 0,41 mmol) und 50%igem wäßrigem Hydroxylamin (55 μl, 0,83 mmol) in 5 ml EtOH wurde 30 min auf 80°C erhitzt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein Feststoff erhalten, der mittels Umkehrphasen-HPLC (30–55% Gradient CH3CN in Wasser mit 0,1% TFA) gereinigt wurde, was Produkt in Form eines Gemischs geometrischer Isomere ergab.
    MS (ES): 384 (M + H)+, MS (ES): 282 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,78 (m, 1H); 1,94 (m, 2H); 2,2 (s, 3H); 2,95-3,24 (m, 4H); 3,91 (m, 1H); 6,1-6,3 (2d, 1H); 6,9 und 7,1 (2s, 1H); 7,16 (s, 1H); 7,22-7,41 (m, 1H); 7,6 und 7,9 (2s, 1H); 10,9 und 10,4 (2s, 1H); 12,00 (s, 1H).
  • Beispiel 261: 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1H-pyrrol-3-carbonsäure
  • Lösungen von 3,4-Dichlor-N-[1-(3-formyl-1H-pyrrol-1-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 259, 90 mg, 0,24 mmol) in 10 ml Aceton und KMNO4 (39 mg, 0,24 mmol) in 3 ml Wasser wurden zusammengegeben und über Nacht bei Umgebungstemperatur gerührt. Wegen unvollständiger Umsetzung wurden Lösungen von KMnO4 (15 und 20 mg) in 3 ml Wasser in Intervallen von 5 Stunden zugegeben. Die Mischung wurde mit wäßrigem NaHSO3 gequencht und zwischen EtOAc und Wasser verteilt. Das EtOAc wurde abgetrennt und mit Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde Produkt in Form eines weißen Feststoffs erhalten.
    MS (ES): 384 (M + H)+, MS (ES): 282 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,79 (d, J = 3,58 Hz, 2H); 1,86-2,04 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,11 (d, J = 3,39 Hz, 4H); 3,77-4,05 (m, 1H); 6,22-6,42 (m, 1H); 7,05 (t, J = 2,45 Hz, 1H); 7,31 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 7,58 (s, 1H); 11,96 (d, J 31,65 Hz, 2H).
  • Beispiel 262: 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isochinolin-3-carbonsäure
  • 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)cabonyl]amino}piperidin-1-yl)isochinolin-3-carbonsäuremethylester (Beispiel 301; 70 mg) wurde in einer Mischung aus 20 ml THF, 5 ml H2O und 1 ml 50 Gew.-%igem NaOH (aq.) gelöst. Die Lösung wurde 1 h bei 80°C gerührt. Dann wurde die Lösung auf Raumtemperatur abgekühlt, mit EtOAc verdünnt und mit verdünntem HCl (aq.) angesäuert. Die EtOAc-Fraktion wurde isoliert, wobei ein weißer Feststoff aus der Lösung ausfiel. Der Feststoff wurde abfiltriert und mit Acetonitril gewaschen, was 50 mg weißes festes Produkt ergab.
    MS (ES): 447 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,90 (s, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,82 (m, 2H); 4,04 (s, 1H); 7,31 (m, 1H); 7,77 (m, 2H); 8,06-8,21 (m, 2H); 12,02 (s, 1H); 12,79 (s, 1H).
  • Beispiel 263: 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-methoxyisochinolin-3-carbonsäure
  • In einem verschlossenen Hochdruckbehälter mit Teflonauskleidung wurden 1-Chlor-4-methoxyisochinolin-3-carbonsäureethylester ( EP 650961 A1 ; 390 mg, 1,55 mmol), 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidinium-trifluoracetat (Zwischenprodukt 86; 1,7 g, 4,4 mmol) und K2CO3 (2,2 g) in 20 ml tert.-Butanol zusammengegeben. Der Behälter wurde unter Rühren 8 Stunden auf 170°C erhitzt. Die Lösung wurde am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und mit EtOAc rekonstituiert. Die organische Schicht wurde 4× mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Roher 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-methoxyisochinolin-3-carbonsäureethylester wurde mittels Umkehrphasen-Si gereinigt, was 20 mg des Esterzwischenprodukts ergab. Der Ethylester wurde dann wie in Beispiel 262 hydrolysiert, was 13,5 mg weißes festes Endprodukt ergab.
    MS (ES): 477 (M + H)+, MS (ES): 475 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,81-1,97 (m, 2H); 2,01 (s, 2H); 2,14-2,26 (m, 3H); 3,06 (t, J = 11,30 Hz, 2H); 3,71 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (s, 1H); 7,40 (m, 1H); 7,73-7,89 (m, 2H); 8,10-8,22 (m, 2H); 12,12 (s, 1H).
  • Beispiel 264: 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2,7-naphthyridin-3-carbonsäureethylester
  • In einem geschlossenen Hochdruckbehälter mit Teflonauskleidung wurden 1-Chlor-2,7-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (280 mg, 1,18 mmol), 4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidinium-trifluoracetat (Zwischenprodukt 86; 957 mg) und K2CO3 (1,25 g) in 15 ml tert.-Butanol zusammengegeben. Der Behälter wurde unter Rühren 8 Stunden auf 170°C erhitzt. Dann wurde die Lösung am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und mit EtOAc rekonstituiert. Die organische Schicht wurde 4× mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Produkt wurde an Umkehrphasen-Si gereinigt, was 36 mg weißen Feststoff ergab.
    MS (ES): 476 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,82-1,95 (m, 2H); 1,99-2,11 (m, 2H); 2,14-2,22 (m, 3H); 3,23-3,33 (m, 2H); 3,98-4,14 (m, 2H); 4,37 (m, 1H); 7,33 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,97 (d, J = 5,28 Hz, 1H), 8,05 (s, 1H), 8,75 (d, J = 5,28 Hz, 1H); 9,41 (s, 1H); 12,01 (s, 1H).
  • Beispiel 265: 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2,7-naphthyridin-3-carbonsäure
  • In Analogie zu Beispiel 262 wurde 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2,7-naphthyridin-3-carbonsäureethylester (Beispiel 264; 30 mg) hydrolysiert, was 9,1 mg gelben Feststoff ergab.
    MS (ES): 448 (M + H)+, MS (ES): 446 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,80-1,94 (m, 2H); 1,98-2,12 (m, 2H); 2,19 (s, 3H); 3,24-3,36 (m, 2H); 4,07 (d, J = 13,57 Hz, 3H); 7,31 (d, J = 8,29 Hz, 1H); 7,95-8,09 (m, 2H); 8,73 (d, J = 5,28 Hz, 1H); 9,43 (s, 1H); 12,02 (s, 1H).
  • Beispiel 266: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinazolin-2-carbonsäureethylester
  • In Analogie zu Beispiel 264 wurden 4-Chlorchinazolin-2-carbonsäureethylester (690 mg), 4-([(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidiniumtrifluoracetat (Zwischenprodukt 86; 1,7 g) und K2CO3 (1,7 g) in 20 ml tert.-Butanol zusammengegeben, was 662 mg grauen Feststoff ergab.
    MS (ES): 476 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,34 (t, J = 7,16 Hz, 3H); 1,79 (m, 2H); 2,01 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 4,17 (s, 1H); 4,33-4,46 (m, 4H); 7,33 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,68 (d, J = 6,03 Hz, 1H); 7,88-7,98 (m, 1H); 8,06 (d, J = 9,04 Hz, 1H); 12,03 (s, 1H).
  • Beispiel 267: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinazolin-2-carbonsäure
  • In Analogie zu Beispiel 262 wurde 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinazolin-2-carbonsäureethylester (Beispiel 266; 100 mg) hydrolysiert, was 32 mg weißen Feststoff ergab.
    MS (ES): 448 (M + H)+, MS (ES): 446 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,60-1,75 (m, 2H); 1,75-1,90 (m, 2H); 2,15-2,24 (s, 3H); 3,70-3,86 (m, 2H); 4,23 (m, 1H); 4,53 (m,); 7,41 (d, J = 7,54 Hz, 1H); 7,69 (t, J = 7,16 Hz, 1H); 7,92-8,04 (m, 2H); 8,10 (d, J = 8,29 Hz, 1H); 12,11 (s, 1H).
  • Beispiel 268: 4-Amino-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester
  • Eine Suspension von Methyl-N-cyano-4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-carbimidothioat (Zwischenprodukt 91, 1,78 g, 4,8 mmol) und Mercaptoessigsäuremethylester (0,43 ml, 4,8 mmol) mit TEA (1,2 ml, 8,6 mmol) in MeOH wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Reaktionsmischung auf 50% Volumen aufkonzentriert, der Niederschlag abfiltriert und der Feststoff mit MeOH gewaschen und getrocknet.
    MS (ES): 432 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,54-1,69 (m, 2H); 1,90 (dd, J = 12,62, 2,83 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,16-3,31 (m, 2H); 3,61 (s, 3H); 3,87 (d, J = 14,69 Hz, 2H); 3,99-4,14 (m, 1H); 6,84 (s, 2H); 7,29 (d, J = 7,91 Hz, 1H); 11,98 (s, 1H).
  • Beispiel 269: 3,4-Dichlor-N-[1-(5-cyano-4-methoxy-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Suspension von N-[1-(Aminocarbonothioyl)piperidin-4-yl]-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Zwischenprodukt 95, 0,22 g, 0,7 mmol) und Chlor(cyano)essigsäure-tert.-butylester (0,12 g, 0,7 mmol) in MeOH wurde im Mikrowellenreaktor 40 Minuten auf 80°C erhitzt. Das Produkt fiel aus und wurde abfiltriert.
    MS (ES): 414 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,57-1,72 (m, 2H); 1,93 (dd, J = 12,81, 3,01 Hz, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,28-3,43 (m, 2H); 3,80-3,94 (m, 2H); 3,97 (s, 3H); 4,01-4,15 (m, 1H); 7,31 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,00 (s, 1H).
  • Beispiel 270: 3,4-Dichlor-N-[1-(5-cyano-4-hydroxy-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Suspension von 3,4-Dichlor-N-[1-(5-cyano-4-methoxy-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 269, 0,04 g, 0,1 mmol) in DCM:CHCl3 (1: 1) wurde mit Iodtrimethylsilan (0,02 ml, 0,13 mmol) versetzt. Nach einer Stunde Rühren war die Reaktion vollständig. Durch Verteilen mit EtOAc und Wasser, Trocknen der organischen Portion mit MgSO4 und Aufkonzentrieren wurde ein gelbes Öl erhalten, das nach Triturieren mit Ether einen gelben Feststoff ergab.
    MS (ES): 400 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,65 (s, 2H); 1,84-1,95 (m, 2H); 2,08-2,20 (m, 3H); 3,77-3,90 (m, 2H); 4,09 (s, 2H); 4,41 (s, 1H); 7,25-7,39 (m, 1H); 12,00 (d, J = 5,84 Hz, 1H); 12,48 (s, 1H).
  • Beispiel 271: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester
  • Eine Lösung von 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 134, 0,1 g, 0,5 mmol) in wasserfreiem THF wurde mit TEA (0,06 ml, 0,5 mmol) versetzt. Dazu wurde eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-carbonylchlorid (Zwischenprodukt 132, 0,1 g, 0,5 mmol) in wasserfreiem THF gegeben. Nach 15 Minuten Rühren wurde das THF entfernt. Das Produkt wurde mit EtOAc und Wasser verteilt. Die organische Portion wurde mit MgSO4 getrocknet und aufkonzentriert, was ein gelbes Öl ergab. Durch Triturieren mit Ether und nachfolgende Filtration wurde ein hellbrauner Feststoff erhalten.
    MS (ES): 428 (M + H)+
    1H-NMR δ: 1,65 (s, 2H); 1,87 (s, 2H); 3,09 (s, 1H); 3,25-3,40 (m, 2H); 3,75 (s, 3H); 3,95 (d, J = 13,75 Hz, 2H); 7,87 (s, 2H)
  • Beispiel 272: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino)piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 3 aus 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester (Beispiel 271) hergestellt. Die Reaktionsmischung wurde zur Entfernung von MeOH aufkonzentriert. Nach Zugabe von Wasser wurde der pH-Wert mit NaHCO3 auf pH 4 eingestellt. Das Produkt wurde mit CHCl3:Isopropanol (3:1) extrahiert. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein weißer Feststoff erhalten. Dieser wurde in einer Trockenpistole unter Vakuum bei 75°C getrocknet.
    MS (ES): 414 (M + H)+.
    1H-NMR δ: 1,66 (s, 2H); 1,91 (s, 2H); 3,36 (s, 2H); 3,94 (d, J = 13,38 Hz, 2H); 4,09 (s, 1H); 7,76-7,91 (m, 1H); 8,04 (d, J = 7,72 Hz, 1H); 12,64 (s, 1H); 13,86 (s, 1H).
  • Beispiel 273: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 271 aus 3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-carbonylchlorid (Zwischenprodukt 132) und 4-(4-Aminopiperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester-hydrochlorid (Zwischenprodukt 136) hergestellt.
    1H-NMR δ: 1,95 (d, J = 15,82 Hz, 2H); 2,99-3,14 (m, 2H); 3,38 (q, J = 6,97 Hz, 2H); 3,54-3,69 (m, 2H); 3,94 (s, 4H); 7,55 (s, 1H); 7,69 (t, J = 7,63 Hz, 1H); 7,76-7,86 (m, 1H); 7,96-8,11 (m, 2H).
  • Beispiel 274: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 3 aus 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-cyano-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 273) hergestellt und in Analogie zu Beispiel 272 aufgearbeitet.
    MS (ES) (M + H)+: 458
    1H-NMR δ: 1,93 (s, 2H); 2,05 (s, 2H); 3,27 (s, 2H); 3,77 (s, 2H); 4,12 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 7,85 (s, 1H); 8,05 (s, 1H); 8,18 (d, J = 8,67 Hz, 2H).
  • Beispiel 275: N-Methoxy-8-fluor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 8-Fluor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure (Beispiel 280) und O-Methylhydroxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ES+): 494/496 für C22H22Cl2FN5O3
    1H-NMR δ: 1,88 (m, 2H); 2,06 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,98 (m, 2H); 3,50 (m, 2H); 3,69 (s, 3H); 4,04 (m, 1H); 7,42 (m, 2H); 7,59 (s, 1H); 7,72 (m, 1H); 8,13 (s, 2H).
  • Beispiel 276: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 29 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-(methoxymethyl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylesterhydrochlorid (Zwischenprodukt 36) hergestellt.
    MS (ES) (M + H): 474 für C19H24Cl2N4O4S
  • Beispiel 277: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 29 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-4-[(1,3-dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindol-2-yl)methyl]-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester-hydrochlorid (Zwischenprodukt 77) hergestellt.
    MS (ES) (M + H): 593 für C26H25Cl2N5O5S
  • Beispiel 278: 6-Chlor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure
  • 6-Chlor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 134; 20 mg) wurde in 6 ml 2:1 THF/MeOH gelöst und mit 0,20 ml 1 N NaOH versetzt, wonach die erhaltene Lösung 20 h bei Umgebungstemperatur gerührt wurde. Nach Neutralisation mit 0,25 ml 1 N HCl wurde der Ansatz mit 5 ml Wasser verdünnt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet, was 18,4 mg hellgelben körnigen Feststoff ergab.
    MS (ES+): 480,94/482,94/484,94 für C21H19Cl3N4O3
    1H-NMR δ: 1,81 (m, 2H); 1,94 (m, 2H); 2,09 (s, 3H); 3,07 (m, 2H); 3, 25 (s, 1H); 3,50 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 7,23 (d, 1H, J = 7,54); 7,48 (s, 1H); 7,74 (d, 1H, J = 9,04); 7,88 (s, 1H); 8,02 (d, 1H, J = 9,04); 11,93 (s, 1H).
  • Beispiele 279–283
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu Beispiel 278 hergestellt.
    Beispiel Verbindung 1H-NMR δ m/z (ES+) AS
    279 8-Methoxy-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure 1,86 (m, 2H); 1,99 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,56 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 3,9-4,5 (v br s, 1H); 7,21 (m, 1H); 7,29 (m, 1H); 7,52 (m, 3H); 11,97 (s, 1H) 477/ 479 Beispiel 323
    280 8-Fluor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure 1,86 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 3,59 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (m, 1H); 7,56 (m, 3H); 7,80 (m, 1H) 465/ 467 Beispiel 324
    281 6-Fluor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure 1,91 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,14 (m, 2H); 3,61 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 7,31 (d, 1H, J = 7,5); 7,58 (s, 1H); 7,68 (m, 1H); 7,80 (m, 1H); 8,20 (m, 1H); 12,03 (s, 1H) 465/ 467 Beispiel 325
    282 8-Chlor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure 1,85 (m, 2H); 2,02 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 3,06 (m, 2H); 3,57 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 3,99 (m, 1H); 7,36 (d, 1H, J = 7,5); 7,55 (s, 1H); 7,58 (m, 1H); 7,93 (m, 2H) 481/ 483 Beispiel 326
    283 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)oxazol-4-carbonsäure 1,60 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,16 (m, 2H); 3,89 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 7,27 (d, 1H, J = 7,7); 8,22 (s, 1H); 11,99 (s, 1H); 12,72 (br s, 1H) 387/ 389 Beispiel 328
  • Beispiel 284: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotinsäure (Beispiel 291) und einer Lösung von Ammoniak in MeOH synthetisiert.
    MS (ESP) (MH+): 396 für C17H19Cl2N5O2
    1H-NMR δ: 1,60-1,73 (m, 2H); 1,89-1,92 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,98 (t, 2H); 3,79-3,84 (m, 2H); 3,97 (m, 1H); 7,33 (d, 1H); 7,51 (s, 1H); 7,69 (s, 1H); 8,09 (s, 1H); 8,41-8,44 (m, 2H); 12,04 (s, 1H).
  • Beispiel 285: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxynicotinamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotinsäure (Beispiel 291) und Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert.
    MS (ESP) (MH+): 426 für C18H21Cl2N5O3
    1H-NMR δ: 1,59-1,70 (m, 2H); 1,89-1,92 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,99 (t, 2H); 3,72 (s, 3H); 3,79-3,84 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,56 (s, 1H); 8,27 (s, 1H); 8,47 (d, 1H); 11,85 (s, 1H); 11,96 (s, 1H).
  • Beispiel 286: 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyridin-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäure (Beispiel 293) und Methoxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ESP) (MH+): 426 für C18H21Cl2N5O3
    1H-NMR δ: 1,52-1,62 (m, 2H); 1,87-1,95 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,11 (t, 2H); 3,67 (s, 3H); 3,93-3,98 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 7,01 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,39 (d, 1H); 8,15 (d, 1H); 11,82 (s, 1H); 11,97 (s, 1H).
  • Beispiele 287–294
  • Die folgenden Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 310 aus dem Ester und 2 N Lithiumhydroxid hergestellt.
    Beispiel Verbindung 1H-NMR δ m/z (M + 1) AS
    287 3-Brom-5-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)benzoesäure 1,53-1,72 (m, 2H); 1,82-1,95 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,97 (t, 2H); 3,71-3,84 (m, 2H); 3,98 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,36 (s, 2H); 7,43 (s, 1H); 12,02 (s, 1H); 13,19 (br s, 1H). 474, 476 (M, M + 2) Beispiel 212
    288 3-Allyl-5-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)benzoesäure 1,53-1,75 (m, 2H); 1,83-1,98 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,90 (t, 2H); 3,27-3,44 (mit Wasser überlappendes m, 2H); 3,61-3,78 (m, 2H); 3,95 (m, 1H); 5,00-5,20 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 7,05 (s, 1H); 7,18 (s, 1H); 7,26 (d, 1H); 7,32 (s, 1H); 11,97 (s, 1H); 12,78 (br s, 1H). 436 Beispiel 295
    289 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-5-(2,3-dihydroxy-propyl)benzoesäure 1,60-1,79 (m, 2H); 1,87-2,00 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,69-2,84 (m, 1H); 2,99 (t, 2H); 3,21-3,38 (m, 4H); 3,89-4,04 (m, 2H); 7,06-7,46 (m, 4H); 11,57 (s, 1H). 470 Beispiel 296
    290 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isophthal-säure 1,72-1,89 (m, 2H); 2,06-2,13 (m, 2H); 2,21 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,62-3,71 (m, 2H); 4,07 (m, 1H); 7,70 (s, 2H); 7,88 (s, 1H). 440 Beispiel 297
    291 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotinsäure 1,60-1,71 (m, 2H); 1,89-1,98 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,06 (t, 2H); 3,85-3,90 (m, 2H); 4,04 (m, 1H); 7,38 (d, 2H); 7,88 (s, 1H); 8,46 (s, 1H); 8,57 (s, 1H); 12,10 (s, 1H). 397 Beispiel 214
    292 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäure 1,48-1,63 (m, 2H); 1,86-1,90 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,05 (t, 2H); 4,03 (m, 1H); 4,13-4,36 (m, 2H); 7,10 (d, 1H); 7,21-7,29 (m, 2H); 7,67 (m, 1H); 11,96 (s, 1H); 12,65 (br s, 1H). 397 Beispiel 215
    293 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäure 1,55-1,67 (m, 2H); 1,93-1,99 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,31-3,39 (mit Wasser überlappendes m, 2H); 4,13-4,18 (m, 3H); 7,15 (d, 1H); 7,41-7,56 (m, 2H); 7,99 (d, 1H); 12,14 (s, 1H). 397 Beispiel 299
    294 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotin-säure-1-oxid 1,55-1,70 (m, 2H); 1,80-1,93 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,03 (t, 2H); 3,75-3,85 (m, 2H); 4,00 (m, 1H); 7,20-7,33 (m, 2H); 7,90 (s, 1H); 8,17 (s, 1H); 12,01, s, 1H); 13,73 (br s, 1H). 413 Beispiel 300
  • Beispiele 295–300
  • Die folgenden Verbindungen wurden in Analogie zu 5 Beispiel 118 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und den in der nachstehenden Tabelle angegebenen Zwischenprodukten hergestellt.
    Beispiel Verbindung 1H-NMR δ M + 1 AS
    295 3-Allyl-5-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)benzoesäuremethylester 1,60-1,70 (m, 2H); 1,86-1,93 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,93 (t, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,68-3,73 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,96 (m, 1H); 5,05-5,14 (m, 2H); 5,94 (m, 1H); 7,20-7,33 (m, 4H); 11,95 (s, 1H). 450 Zwischen-Produkt 143
    296 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-amino}piperidin-1-yl)-5-(2,3-dihydroxypropyl)benzoesäuremethylester 1,55-1,71 (m, 2H); 1,88-1,94 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,76 (m, 1H); 2,90 (t, 2H); 3,22-3,33 (m, 3H); 3,57-3,70 (m, 4H); 3,81 (s, 3H); 3,92-3,96 (m, 2H); 7,10 (s, 1H); 7,25-7,35 (m, 3H); 11,97 (s, 1H). 484 Zwischen-produkt 144
    297 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isophthalsäuredimethylester 1,60-1,70 (m, 2H); 1,91-1,98 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,00 (t, 2H); 3,76-3,81 (m, 2H); 3,87 (s, 6H); 4,00 (m, 1H); 7,25 (d, 1H); 7,71 (s, 2H); 7,87 (s, 1H); 11,95 (s, 1H) 468 Zwischen-produkt 145
    298 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)terephthalsäuredimethylester 1,65-1,76 (m, 2H); 1,90-1,98 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 2,87 (t, 2H); 3,24-3,28 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,87 (s, 3H); 3,91 (m, 1H); 7,29 (d, 1H): 7,53-7,69 (m, 3H); 11,97 (s, 1H). 468 Zwischen-produkt 146
    299 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäuremethylester 1,47-1,63 (m, 2H); 1,87-1,92 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,13 (t, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,95-4,06 (m, 2H); 4,09 (m, 1H); 7,08 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,47 (s, 1H); 8,24 (d, 1H); 11,96 (s, 1H) 411 Zwischen-produkt 147
    300 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)nicotinsäuremethylester-1-oxid 1,50-1,66 (m, 2H); 1,85-1,88 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 3,04 (t, 2H); 3,78-3,83 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,00 (m, 1H); 7,23 (d, 1H); 7,35 (s, 1H); 7,93 (s, 1H); 8,18 (s, 1H); 11,96 (s, 1H). 427 Zwischen-produkt 148
  • Beispiel 301: 1-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isochinolin-3-carbonsäuremethylester
  • In einem Hochdruckbehälter mit Teflonauskleidung wurden 1-Chlorisochinolin-3-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 86; 450 mg, 2 mmol), (1,7 g, 4,4 mmol) und K2CO3 (1,7 g) in 20 ml tert.-Butanol zusammengegeben. Der Behälter wurde unter Rühren 3 Stunden auf 155°C erhitzt. Dann wurde die Lösung am Rotationsverdampfer aufkonzentriert und mit EtOAc rekonstituiert. Die organische Schicht wurde 4× mit H2O gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Das Rohprodukt wurde mittels Flash-Si gereinigt, und es wurden 100 mg gelber Feststoff gesammelt.
    MS (ES): 461 (M + H)+, MS (ES): 459 (M – H)–.
    1H-NMR δ: 1,89 (m, 2H) 2,03 (s, 2H) 2,19 (s, 3H) 3,06-3,21 (m, 2H) 3,89 (s, 2H) 4,05 (s, 1H) 7,33 (s, 1H) 7,79 (s, 2H) 8,11 (m, 2H) 8,19 (s, 1H) 12,02 (s, 1H).
  • Beispiel 302: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 42 durch Kupplung von 5-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 160) mit 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) synthetisiert. De-BOC und Kupplung sollten separate Schritte sein.
    MS (ESP): 402,0 (M + H) für C15H17Cl2N5O4
    1H-NMR δ: 1,57 (m, 2H); 1,86 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,02 (m, 2H); 3,82 (s, 3H); 3,84 (d, 2H); 3,96 (m, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,91 (s, 1H).
  • Beispiel 303: 3,4-Dichlor-N-{1-[5-(hydroxymethyl)-1,3,4-oxadiazol-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 302) (95 mg, 0,24 mmol) in THF (8 ml) wurde bei 0°C tropfenweise mit Diisobutylaluminiumhydrid (0,94 ml, 1 M Lösung in Toluol, 0,94 mmol) versetzt. Die erhaltene Mischung wurde langsam auf Raumtemperatur kommen gelassen und über Nacht gerührt. Nach Zugabe von Natriumkaliumtartrat (15 ml, 10%ige wäßrige Lösung) und EtOAc (100 ml) wurde die erhaltene Mischung 1 h kräftig gerührt. Dann wurde die organische Phase abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und aufkonzentriert. Der rohe Rückstand wurde mittels präparativer Umkehrphasen-HPLC (Was ser/Acetonitril-Gradient, 10–95%) gereinigt, was 45 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ESP): 374,0 (M + H) für C14H17Cl2N5O3
    1H-NMR δ: 1,55 (m, 2H); 1,83 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,13 (t, 2H); 3,74 (d, 2H); 3,94 (m, 1H); 4,38 (s, 2H); 5,80 (br s, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,90 (s, 1H).
  • Beispiel 304: 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 310 aus 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 302) synthetisiert.
    MS (ESP): 388,0 (M + H) für C14H15Cl2N5O4
    1H-NMR δ: 1,55 (m, 2H); 1,81 (d, 2H); 2,11 (s, 3H); 3,10 (t, 2H); 3,72 (d, 2H); 3,94 (m, 1H); 7,31 (d, 1H); 6,80-7,40 (br, s, 2H).
  • Beispiel 305: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-[1-(1,3,4-oxadiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 310 unter Verwendung von 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H- pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3,4-oxadiazol-2-carbonsäuremethylester (Beispiel 302) synthetisiert (bei der Hydrolyse trat spontane Decarboxylierung auf).
    MS (ESP): 344,2 (M + H) für C13H15C12N5O2
  • Beispiel 306: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-{(1-[2-(methylthio)pyrimidin-4-yl]piperidin-4-yl}-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 3,4-Dichlor-N-[1-(2-chlorpyrimidin-4-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid (Beispiel 307, 200 mg, 0,515 mmol) und Natriumthiomethoxid (108,2 mg, 1,545 mmol) wurden in DMF (12 ml) zusammengegeben und 1 h auf 90°C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit EtOAc und Wasser verdünnt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Phase dreimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen pfirsichfarbenen Feststoff (200 mg, 0,499 mmol, 97% Ausbeute) ergab, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
    MS (ES–): 398,12, 400,05 für C16H19Cl2N5OS
    1H-NMR δ: 1,25 (m, 2H); 1,62 (m, 2H); 1,93 (s, 3H); 2,17 (s, 3H); 2,86 (m, 2H); 3,83 (m, 1H); 4,07 (m, 2H); 6,35 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 7,76 (d, 1H); 11,72 (s, 1H).
  • Beispiel 307: 3,4-Dichlor-N-[1-(2-chlorpyrimidin-4-yl)-piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 650 mg, 2,08 mmol), 2,4-Dichlorpyrimidin (309,7 mg, 2,08 mmol) und Et3N (0,6 ml, 4,16 mmol) wurden in DMF (12 ml) zusammengegeben und unter Stickstoff 1,5 h auf 90°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde der Ansatz mit EtOAc und Wasser verdünnt. Nach Phasentrennung wurde die wäßrige Portion zweimal mit EtOAc extrahiert. Die vereinigten organischen Portionen wurden mit Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck aufkonzentriert, was einen hellbraunen Feststoff ergab. Die Rohsubstanz wurde mit kaltem MeOH trituriert und filtriert, was 458 mg (1,18 mmol, 57%) des Titelprodukts ergab.
    MS (ES–): 386,09, 388,03, 389,83 für C15H16Cl3N5O
    1H-NMR δ: 1,60 (m, 2H); 1,93 (m, 2H); 2,23 (s, 3H); 3,22 (m, 2H); 4,17 (m, 2H); 4,34 (m, 1H); 6,94 (d, 1H); 7,27 (d, 1H); 8,12 (d, 1H); 12,02 (s, 1H).
  • Beispiel 308: 1-(6-Chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl-3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxylat
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3, 164 mg, 0,84 mmol) wurde in wasserfreiem THF (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2-Chlor-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)isonicotinonitril (Zwischenprodukt 26), 200 mg, 0,84 mmol) wurde DEAD (133 μl, 0,84 mmol) gefolgt von Triphenylphosphin (221 mg, 0,84 mmol) zugetropft. Die Mischung wurde 18 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung aufkonzentriert, filtriert und mittels halbpräparativer Umkehrphasen-HPLC unter Verwendung von CH3CN/Wasser (0,1% TFA) als Elutionsmittel gereinigt (135 mg).
    MS (ES, M + H): 413 für C17H15Cl3N4O2
    1H-NMR δ: 1,63 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,08 (s, 3H); 3,70 (m, 4H); 5,21 (m, 1H); 7,14 (s, 1H); 7,32 (s, 1H); 12,12 (s, 1H).
  • Beispiel 309: 3,4-Dichlor-N-{1-[6-chlor-4-(hydrazinocarbonyl)pyridin-2-yl]piperidin-4-yl}-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine gerührte Lösung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäure (Beispiel 153; 0,055 g, 0,12 mmol) in DMF (2 ml) wurde mit Diisopropylethylamin (0,043 ml, 0,25 mmol), HATU (0,048 g, 0,12 mmol) und HOAT (0,017 g 0,12 mmol) versetzt. Die erhaltene Lösung wurde 5 min gerührt und dann mit Hydrazin (0,04 ml, 0,12 mmol) versetzt. Die Mischung wurde 14 h bei Raumtemperatur gerührt und zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Nach Trennung der Schichten wurde die organische Schicht noch zweimal mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was die Titelverbindung (30 mg) ergab.
    MS (ES): 445 (MH+) für C17H19Cl3N6O2
  • Beispiel 310: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-morpholin-4-ylpurimidin-4-carbonsäure
  • 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 9, 224 mg, 0,45 mmol) wurde in MeOH (5 ml) gelöst. Nach Zugabe von 2 N Lithiumhydroxid (2 ml) wurde der Ansatz 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wurde die Mischung mit 1 N HCl angesäuert und mit EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert, über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was 200 mg der Titelverbindung ergab.
    MS (ESP): 483,4 (M + H) für C20H24Cl2N6O4
  • Beispiel 311: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-methoxypyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 312 unter Verwendung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) und Natriummethoxid synthetisiert.
    MS (ES): 428 (M + 1) für C17H19Cl2N5O4
    1H-NMR δ: 1,54 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,16 (s, 3H); 3,20 (t, 2H); 3,86 (s, 3H); 4,10 (m, 1H); 4,40 (m, 2H); 7,05 (s, 1H); 7,24 (d, 1H); 11,97 (s, 1H).
  • Beispiel 312: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-ethoxypyrimidin-4-carbonsäure
  • Eine gerührte Lösung von 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6, 0,40 g, 0,89 mmol) in DMF (1,5 ml) wurde mit Natriumethoxidlösung (1 ml, 3,0 mmol, 21 Gew.-%ig in EtOH) versetzt. Der Ansatz wurde über Nacht gerührt und dann mit Wasser (2 ml) gequencht, wonach das EtOH unter vermindertem Druck abgezogen wurde. Die erhaltene wößrige Lösung wurde mit 1 N HCl angesäuert (pH ~ 2), wonach das ausgefallene Produkt abgesaugt wurde (0,07 g).
    MS (ES): 442 (M + 1) für C18H21Cl2N5O4
    1H-NMR δ: 1,28 (t, 3H); 1,49 (m, 2H); 1,86 (m, 2H); 2,15 (s, 3H); 3,16 (t, 2H); 4,07 (m, 1H); 4,27 (q, 2H); 4,29 (m, 2H); 6,99 (s, 1H); 7,19 (d, 1H); 11,95 (s, 1H).
  • Beispiel 313: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-amino}piperidin-1-yl)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 314) und Methoxylamin-hydrochlorid hergestellt.
    MS (ES) MH+: 557 für C23H30Cl2N6O6
  • Beispiel 314: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-[(2,2-dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl)methoxy]pyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 154 aus (2,2-Dimethyl-1,3-dioxolan-4-yl) MeOH (im Handel erhältlich) und Natriumhydrid durch Umsetzung des in situ erzeugten Alkoxids mit 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6) synthetisiert.
    MS (ES) MH+: 528 für C22H27Cl2N5O6
  • Beispiel 315: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-methoxypyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 6 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) und 2-Chlor-6-methoxypyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 88) hergestellt.
    MS (ES) MH+: 442 für C18H21Cl2N5O4
  • Beispiel 316: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-pyrrolidin-1-yl-pyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 9 aus 2-Chlor-6-(4-{([(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6), Pyrrolidin und TEA hergestellt.
    MS (ES–): 479,34, 481,34
  • Beispiel 317: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-piperazin-1-ylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 9 aus 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6), Piperazin und TEA hergestellt.
    MS (ES–): 494,60, 496,59
  • Beispiel 318: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 9 aus 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 6), 1-Methylpiperazin und TEA synthetisiert.
    MS (ES–): 508,61, 510,60
  • Beispiel 319: 2-(2-Aminoethoxy)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 70 aus 2-({4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[(methoxyamino)carbonylpyrimidin-2-yl}oxy)ethylcarbamidsäure-tert.-butylester (Beispiel 322) synthetisiert.
    MS (ES) MH+: 486 für C19H25Cl2N7O4
  • Beispiel 320: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1, 0,300 g, 0,961 mmol) wurde in NMP (3 ml) gelöst. Nach Zugabe von TEA (267 μl, 1,922 mmol) wurde bei Raumtemperatur 2-Brom-1,3-thiazol-5-carbonsäuremethylester (0,213 g, 0,961 mmol) zugegeben. Mit einem Smith Microwave Sythesizer wurde die Mischung bei 150°C 20 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen und zwischen Wasser und EtOAc verteilt. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, wonach die vereinigte organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert wurde, was das gewünschte Produkt (432 mg) ergab.
    MS (ES): 417 (MH+) für C16H18Cl2N4O3S
    1H-NMR δ: 1,70 (m, 2H); 1,97 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,39 (m, 2H); 3,81 (s, 3H); 4,03 (m, 2H); 4,13 (m, 1H); 7,34 (d, 1H); 7,93 (s, 1H); 12,03 (s, 1H).
  • Beispiel 321: 3,4-Dichlor-N-[1-(5-cyano-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Eine Lösung von 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1; 0,330 g, 1,058 mmol) in NMP (2 ml) wurde mit TEA (0,150 ml, 1,058 mmol) versetzt, wonach bei Raumtemperatur 2-Brom-1,3-thiazol-5-carbonitril (hergestellt gemäß F. Campagna et al., Tet. Lett., 1977, 21, 1815–1816) (0,200 g, 1,058 mmol) zugegeben wurde. Mit einem Smith Microwave Synthesizer wurde die Mischung bei 150°C 20 Minuten einer Single-Mode-Mikrowelle ausgesetzt. Die rohe Mischung wurde mit EtOAc verdünnt und einige Male mit Wasser gewaschen. Die Extrakte wurden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet und aufkonzentriert, was das gewünschte Produkt (0,450 g) ergab.
    MS (ES): 384 (MH+) für C15H15Cl2N5OS
    1H-NMR δ: 1,77 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,47 (m, 2H); 4,02 (m, 2H); 4,16 (m, 1H); 7,36 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 12,03 (s, 1H).
  • Beispiel 322: 2-({4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-[(methoxyamino)carbonyl]pyrimidin-2-yl}oxy)ethylcarbamidsäure-tert.-butylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 8 aus 2-{2-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]ethoxy}-6-(4-{([(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure (Beispiel 154) und Methoxylamin-hydrochlorid synthetisiert.
    MS (ES) MH+: 586 für C24H33Cl2N7O6
  • Beispiele 323–328
  • Die folgenden Ester wurden in Analogie zu Beispiel 134 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1). und den angegebenen Ausgangsstoffen hergestellt.
    Beispiel Verbindung 1H-NMR δ m/z (ES+) AS
    323 8-Methoxy-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäureethylester 505/ 507 4-Chlor-8-methoxychinolin-2-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 137)
    324 8-Fluor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester 1,98 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 3,33 (s, 1H); 3,60 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 7,34 (m, 1H); 7,62 (m, 2H); 7,83 (m, 1H); 12,02 (s, 1H) 479/ 481 4-Chlor-8-fluorchinolin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 138)
    325 6-Fluor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin2-carbonsäuremethylester 1,92 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 7,32 (d, 1H, J = 7,5); 7,60 (s, 1H); 7,63 (m, 1H); 7,99 (m, 2H); 12,01 (s, 1H) 495/ 497 4-Chlor-6-fluorchinolin-2-carbonsäuremethyl-ester (Zwischenprodukt 140)
    326 8-Chlor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin2-carbonsäuremethylester 1,92 (m, 2H); 2,03 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,11 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,94 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 7,32 (d, 1H, J = 7,5); 7,53 (m, 1H); 7,60 (m, 2H); 7,99 (m, 2H); 12,01 (s, 1H) ES+ 495/ 497 4,8-Dichlorchinolin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 141)
    327 8-Methyl-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäuremethylester 1,91 (m, 2H); 2,04 (m, 2H); 2,17 (s, 3H); 2,72 (s, 3H); 3,05 (m, 2H); 3,55 (m, 2H); 3,93 (s, 3H); 4,03 (m, 1H); 7,32 (m, 1H); 7,59 (m, 3H); 7,86 (m, 1H); 12,01 (s, 1H) ES+ 475/ 477 4-Chlor-8-methylchinolin-2-carbonsäuremethylester (Zwischenprodukt 139)
    328 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)oxazol-4-carbonsäureethylester 1,26 (t, 3H, J = 7,1); 1,60 (m, 2H); 1,88 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,17 (m, 2H); 3,90 (m, 2H); 4,02 (m, 1H); 4,24 (q, 2H, J = 7,2); 7,27 (d, 1H, J = 7,9); 8,31 (s, 1H); 11,99 (s, 1H) 415/4 17 2-Chlor-oxazol-4-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 142)
  • Beispiel 329: 3,4-Dichlor-5-methyl-N-[1-(1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1; 1 g, 3,2 mmol) wurde in NMP (10 ml) gelöst. Nach Zugabe von Bromthiazol (2,65 g; 16 mmol) wurde N,N-Diisopropylethylamin (2,75 ml, 16 mmol) zugegeben. Mit einem Smith Microwave Sythesizer wurde die Mischung bei 150°C insgesamt 3 h einer Single-Mode-Mikrowelle unterworfen. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und gut mit Wasser, NaHCO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Die organische Phase wurde über Na2SO4 getrocknet und im Vakuum aufkonzentriert, was die Titelverbindung in Form eines braunen Feststoffs (692 mg) ergab.
    MS (ES)MH+: 361 für C14H16C12N4OS
    1H-NMR δ: 1,78 (m, 2H); 1,98 (m, 2H); 2,26 (s, 3H); 3,28 (m, 2H); 3,95 (m, 2H); 4,12 (m, 1H); 6,93 (d, 1H); 7,22 (s, 1H); 7,31 (d, 1H); 12,10 (s, 1H).
  • Beispiel 330: 1-(6-Chlor-4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl-4-brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxylat
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 308 aus 2-Chlor-6-(4-hydroxypiperidin-1-yl)isonicotinonitril (Zwischenprodukt 26) und 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 18) hergestellt.
    MS (ES) M+H: 425 für C17H16BrClN4O
  • Beispiel 331: 2-(4-{[5-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotin säuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 5-Methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 29) und 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäuremethylester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 93) hergestellt.
    MS (ES, M + H): 376 für C18H21ClN4O3
  • Beispiel 332: 2-Chlor-6-(4-{[(5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 44 aus 2-(4-{[5-Methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäuremethylester (Beispiel 331) hergestellt.
    MS (ES, M + H): 362 für C17H19ClN4O3
  • Beispiel 333: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)-6-chlorisonicotinsäuremethylester-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 93) hergestellt.
    MS (ES, M + H): 445,447 für C18H19Cl3N4O3
  • Beispiel 334: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(methylsulfinyl)-isonicotinsäuremethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 6 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) und 2-Chlor-6-(methylsulfinyl)isonicotinsäuremethylester (Zwischenprodukt 84) hergestellt.
    MS (ES, M + H): 473,471 für C19H22Cl2N4O4S
  • Beispiel 335: 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-carbonsäure
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Zwischenprodukt 3 aus 6-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-2-pyrrolidin-1-ylpyrimidin-4-carbonsäuremethylester (Beispiel 316) synthetisiert.
    MS (ES): 465,3 (M – H) für C20H24Cl2N6O3
    1H-NMR δ: 1,5 (q, 2H); 1,86 (br s, 4H); 2,11 (s, 3H); 3,21 (t, 2H); 3,49 (br s, 4H); 3,6-4,5 (m, 6H); 6,84 (s, 1H); 7,16 (d, 1H); 11,93 (s, 1H).
  • Beispiel 336: 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 320 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) und 2-Brom-1,3-thiazol-4-carbonsäureethylester (im Handel erhältlich) hergestellt.
    MS (ES) M + H: 431,433 für C17H2OCl2N4O3S
  • Beispiel 337: 3,4-Dichlor-N-[1-(4-cyano-1,3-thiazol-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 321 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-N-piperidin-4-yl-1H-pyrrol-2-carboxamid-hydrochlorid (Zwischenprodukt 1) und 2-Brom-1,3-thiazol-4-carbonitril (hergestellt gemäß J. Am. Chem. Soc. 1952, 74, 5799) hergestellt.
    MS (ES) (M + H): 384 für C15H15Cl2N5OS
    1H-NMR δ: 1,69-1,77 (m, 2H); 1,98 (dd, 2H); 2,24 (s, 3H); 3,42 (m, 2H); 3,97 (d, 2H); 4,10-4,16 (m, 1H); 7,34-7,36 (d, 1H); 8,09 (s, 1H); 12,03 (s, 1H).
  • Beispiel 338: 4-Brom-N-[1-(4-cyanopyridin-2-yl)piperidin-4-yl]-5-methyl-1H-pyrrol-2-carboxamid
  • Die Titelverbindung wurde in Analogie zu Beispiel 18 aus 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure (Zwischenprodukt 3) und 2-(4-Aminopiperidin-1-yl)isonicotinonitril-Hydrochloridsalz (Zwischenprodukt 208) hergestellt.
    MS (ES): 412 (M + H) für C17H16Cl3N5O
  • Beispiel 339: 4-[(tert.-Butylamino)carbonyl]-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester
  • Beispiel 340: 4-Cyano-2-(4-[[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]-5-thiazolcarbonsäureethylester
  • Eine Lösung von 2-{4-[(tert.-Butoxycarbonyl)amino]piperidin-1-yl}-4-cyano-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Zwischenprodukt 223) (1,9 g) und 15 ml TFA in 20 ml DCM wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Entfernung des Lösungsmittels wurde der Rückstand in DCM aufgenommen und mit wäßrigem Na2CO3 und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurden 920 mg dunkelbraunes Öl erhalten. Eine Lösung von 880 mg (3,1 mmol) des Öls und Diisopropylethylamin (0,7 ml, 3,8 mmol) wurde mit 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonylchlorid (Zwischenprodukt 224) (800 mg, 3,8 mmol) versetzt, wonach die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt wurde. Nach Zugabe von zusätzlichem 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonylchlorid (100 mg) wurde noch 2 Stunden gerührt. Dann wurde die Mischung mit EtOAc verdünnt und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen. Durch Trocknen (MgSO4) und Entfernung des Lösungsmittels wurde ein Öl erhalten, das an Kieselgel chromatographiert wurde (DCM, gefolgt von Gradientenelution bis 5% MeOH in DCM). Bei der TFA-Entschützung wurde festgestellt, daß das Isobutylen mit der Nitrilgruppe reagierte – das Gemisch wurde durchgetragen. Die Hauptsubstanz wurde isoliert und mittels Umkehrphasen-HPLC (45–65% Gradient von CH3CN in Wasser mit 0,1% TFA) chromatographiert. Es wurden zwei Substanzen isoliert. Die als erstes eluierende Verbindung war Beispiel 339:
    MS (ES): 530,1 (M + H)+1, 528,2 (M – H)–1
    1H-NMR δ: 1,22 (t, J = 7,06Hz, 2H); 1,32 (s, 9H); 1,63 (s, 2H); 1,91 (s, 3H); 2,18 (s, 3H); 3,34 (s, 2H); 4,1 (m, 1H); 3,90 (s, 2H); 4,18 (q, J = 7,16Hz, 2H); 7,30 (d, J = 7,54Hz, 1H); 8,01 (s, 1H); 11,99 (s, 1H).
  • Die als zweites eluierende Verbindung war Beispiel 340:
    MS (ES): 456,0 (M + H)+1, 454,1 (M – H)–1
    1H-NMR δ: 1,28 (t, J = 7,06Hz, 3H); 1,55–1,75 (m, 2H); 1,82-2,02 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,33-3,52 (m, 2H); 3,85-4,02 (m, 2H); 4,04 (s, 1H); 4,30 (q, J = 7,10 Hz, 2H); 7,29 (d, J = 7,72Hz, 1H); 11,80-12,17 (m, 1H).
  • Beispiel 341: 4-Cyano-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 4-[(tert.-Butylamino)carbonyl]-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 340; 140 mg, 0,31 mmol) und 2 N LiOH in Wasser (0,93 ml, 1,86 mmol) in 6 ml THF:MeOH 1:1 wurde im Mikrowellenreaktor 30 min auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 1 N HCl (1,86 ml) wurde die Mischung mit Wasser verdünnt. Ausgefallene Substanz wurde abfiltriert und gut mit Wasser gewaschen. Durch Trocknen des Niederschlags im Vakuum wurden 105 mg Produkt erhalten.
    MS (ES): 428,0 (M + H)
    1H-NMR δ: 1,67 (s, 1H); 1,80-2,04 (m, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,33 (s, 2H); 3,89 (s, 2H); 4,06 (d, J = 5,09Hz, 1H); 7,30 (s, 1H); 12,03 (s, 1H); 13,92 (s, 1H).
  • Beispiel 342: 4-[(tert.-Butylamino)carbonyl]-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino)-piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure
  • Eine Lösung von 4-Cyano-2-[4-[[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino]-1-piperidinyl]-5-thiazolcarbonsäureethylester (Beispiel 339; 186 mg, 0,35 mmol) und 2 N LiOH in Wasser (0,35 ml, 0,7 mmol) in 6 ml MeOH wurde im Mikrowellenreaktor 30 min auf 80°C erhitzt. Nach Zugabe von 1 N HCl (0,7 ml) wurde die Mischung mit Wasser verdünnt. Ausgefallene Substanz wurde abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 164 mg Produkt ergab.
    MS (ES): 502,1 (M + H)
    1H-NMR δ: 1,20-1,57 (m, 9H); 1,66 (s, 2H); 1,90 (s, 2H); 2,18 (s, 3H); 3,34 (s, 2H); 4,00 (s, 3H); 7,31 (d, J = 7,72Hz, 1H); 12,01 (s, 1H); 16,06 (s, 1H).
  • Beispiele 343–346
  • Die folgenden Beispiele wurden in Analogie zu Beispiel 223 aus den angegebenen Ausgangsstoffen hergestellt.
    Bsp. R 1H-NMR δ M + 1 AS
    343 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]-amino}-piperidin-1-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure 1,62 (q, 2H); 1,89 (d, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,91 (t, 2H); 3,55 (s, 3H); 3,69 (d, 2H); 3,87-4,04 (m, 1H); 7,26 (d, 1H); 11,95 (s, 1H). 417 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-piperidin-1-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäureethylester (Beispiel 218)
    344 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]-amino}piperidin-1-yl)benzoesäure 1,65 (q, 2H); 1,89 (d, 2H); 2,16 (s, 3H); 2,91 (t, 2H); 3,70 (d, 2H); 3,83-4,04 (m, 1H); 7,17-7,27 (m, 2H); 7,27-7,40 (m, 2H); 7,45 (s, 1H); 11,94 (s, 1H). 396 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-piperidin-1-yl)-benzoesäuremethylester (Beispiel 211)
    345 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]-amino}-piperidin-1-morpholin-4-ylbenzoe-säure 1,63-1,85 (q, 2H); 1,90-2,06 (m, 2H); 2,13 (s, 3H); 3,05-3,23 (m, 6H); 3,59 (d, 2H); 3,71 (bs, 4H); 3,89-4,02 (m, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,13 (s, 1H); 7,19 (s, 1H). 481 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}-piperidin-1-morpholin-4-ylbenzoesäuremethylester (Beispiel 216)
    346 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}-piperidin-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-benzoesäure 1,51-1,73 (m, 2H); 1,80-1,97 (m, 2H); 2,14 (s, 3H); 2,53 (s, 4H); 2,81 (s, 3H); 2,87-3,01 (m, 3H); 3,04-3,24 (m, 2H); 3,39-3,56 (m, 2H); 3,65 (d, 2H); 6,76 (s, 1H); 6,94 (s, 1H); 7,04 (s, 1H). 495 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)-carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-5-(4-methylpiperazin-1-yl)benzoesäuremethylester (Beispiel 217)

Claims (15)

  1. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon:
    Figure 03370001
    worin: W für O oder NR5 steht; Y für Wasserstoff steht; R1 unter R1a, R1b, R1c, R1d, R1e und R1f ausgewählt ist; R1a für einen 4- bis 7-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den 5-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, C2-6-Alkinyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch -COO-C1-6-Alkyl), Trifluormethyl, -CONR6R7, -OCONR6R7, -N(R7)COR6, -CONHCH(CO2R7)R6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, Halogen, Cyano, Nitro, -COO-C1-6-Alkyl, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy-, C2-4-Alkenyloxy, Trifluor methyl, -CONR6R7, Carboxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -OCONR6R7, -C(=NOH)-C1-4-Alkyl, -C(=NOH)NR6R7, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unter C1-6-Alkyl und den oben für C1-6-Alkyl beschriebenen fakultativen Substituenten ausgewählte Substituenten), -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, Aryl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)pNR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -NR7S(O)pNR6R7, -NR7S(O)p-C1-4-Alkyl, -NR7S(O)p-Aryl, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl, -C(O)NHS(O)p-Aryl, -NR6R7, -CH2CH(CO2R6)OH, -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO2R6 und -C1-4-Alkyl-CH(NR6R7)CO(NR6R7) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl-, Halogen-C1-4-alkyl-, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COOC1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), -S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl und -S(O)2N(Di-C1-4-alkyl) ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R1b für einen 8-10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht; R1d unter -CH2R1a, -C(O)R1a, -OR1a und S(O)qR1a (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist; R1e unter -CH2R1b, -C(O)R1b, -OR1b und S(O)qR1b (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist; R1f unter -CH2R1c, -C(O)R1c, -OR1c und S(O)qR1c (worin q für 1 oder 2 steht) ausgewählt ist; R2 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl und Trifluormethyl ausgewählt ist; R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Cyclopropyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Halogen, Hydroxy, Cyano, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist; R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Nitro, Hydroxy, Halogen, Cyano, C3-6-Cycloalkyl, -C1-6-Alkyl-C3-6-cycloalkyl, Halogen-C1-4-Alkyl-, Difluormethyl, Trifluormethyl, -CO-C1-6-Alkyl und C1-6-Alkoxy ausgewählt ist; R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -NH-C1-4-Alkyl, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy-C1-4-alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl, C1-4-Alkylthio-C1-4-alkyl-, Hydroxy-C1-4-alkyl-, -C1-4-Alkyl-NH2, -C1-4-Alkyl-NH-C1-4-alkyl, -C1-4-Alkyl- N(di-C1-4-alkyl) und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist; R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist; oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heterocycylring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl, C2-4-Alkenyl, C2-4-Alkinyl, Hydroxy, C1-4-Alkoxy, Halogen, Cyano, Nitro, Carboxy, Hydroxy-C1-4-alkyl-, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkyl-, Halogen-C1-4-alkyl-, Difluormethyl, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Formyl, -CO-C1-4-Alkyl, -COO-C1-4-Alkyl, -C(O)NH2, -C(O)NH-C1-4-Alkyl, -C(O)N(Di-C1-4-alkyl), S(O)2NH2, -S(O)2NH-C1-4-Alkyl, -S(O)2(Di-C1-4-alkyl) und -S(O)p-C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; R5 unter Wasserstoff oder C1-4-Alkyl ausgewählt ist und p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  2. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, worin W für O steht.
  3. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1, worin W für NR5 steht.
  4. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Ansprüche 1–3, worin R1 unter R1a, R1b, R1c und R1d ausgewählt ist; worin R1a für einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten, teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit 1, 2, 3 oder 4 unabhängig voneinander unter O, S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine O-O- oder S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann, ein Ringschwefelatom gegebenenfalls zum S-Oxid (bzw. zu den S-Oxiden) oxidiert sein kann und ein Ringstickstoffatom gegebenenfalls zum N-Oxid oxidiert sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy-, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Heterocyclyl, -NHC(O)-Aryl, -NHS(O)-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7 und Heterocyclyl ausgewählte Substituenten], C3-6-Cycloalkyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Heterocyclyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; wobei jede Aryl- oder Heterocyclylgruppe in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R1b für einen 10-gliedrigen bicyclischen heterocyclischen Ring mit 1, 2 oder 4 unabhängig voneinander unter S und N ausgewählten Heteroatomen (mit der Maßgabe, daß ein derartiger Ring keine S-S-Bindungen enthält) steht, wobei eine -CH2-Gruppe gegebenenfalls durch -C(O)- ersetzt sein kann und der Ring gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht; R1d unter -CH2R1a und -C(O)R1a ausgewählt ist.
  5. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Ansprüche 1–4, worin R2 unter C1-4-Alkyl, Halogen und Cyano ausgewählt ist.
  6. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Ansprüche 1–5, worin R3 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen, Cyano und -CO-C1-6-Alkyl ausgewählt ist.
  7. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Ansprüche 1–6, worin R4 unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, Halogen und Cyano ausgewählt ist.
  8. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz nach einem der Ansprüche 1–7, worin: R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, C3-6-Cycloalkyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, und -C1-4-Alkylheterocyclyl ausgewählt ist; R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-6-Alkyl ausgewählt ist; oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, einen 5- oder 6-gliedrigen Heteroycycylring bilden können, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4- Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist.
  9. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach Anspruch 1:
    Figure 03430001
    worin: R1 unter R1a, R1b, R1c und R1d ausgewählt ist; R1a für Pyridinyl, N-Oxopyridinyl, Pyrimidinyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl, Imidazolyl, Triazinyl, Pyrrolidinyl, Thienyl, Furanyl, Oxadiazolyl, Isoxazolyl, Oxazolyl oder Pyrrolyl steht und gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter: Nitro, Cyano, Sulfo, Formyl, Hydroxyiminomethyl, C2-6-Alkenyl, -CO-C1-6-Alkyl, -COO-C1-6-Alkyl, Trifluormethyl, -CONR6R7, -N(R7)COR6, Halogen, Hydroxy, Carboxy, C1-6-Alkyl [gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter Hydroxy, -OCO-C1-4-Alkyl, C1-6-Alkoxy, C1-4-Alkoxy-C1-4-alkoxy, Hydroxy-C1-4-alkoxy-, C2-4-Alkenyloxy, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -NHC(=NH)NR6R7, -NHC(O)NR6R7, -NHC(O)-C1-4-Alkyl, -NHC(O)-Tetrahydrofuranyl, -NHC(O)-Phenyl, -NHS(O)-C1-4-Alkyl, -S(O)p-C1-4-Alkyl, -S(O)pNR6R7, -NHSO2R6, -NR6R7, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl und 1,3-Dioxolanyl ausgewählte Substituenten], Cyclopropyl, -O-C1-6-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), -S(O)p-C1-4-Alkyl (gegebenenfalls substituiert durch 1 oder 2 wie oben für C1-6-Alkyl beschriebene Substituenten), Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl, Pyrrolidinyl, -NHC(O)O-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)-C1-4-Alkyl, -C(=NOR7)NR6R7, -S(O)p-C1-4-Alkyl-CONHR7, -C(O)NHS(O)p-C1-4-Alkyl und -NR6R7 ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; wobei jedes Phenyl, Tetrahydrofuranyl, Morpholino, 1,3-Dioxo-1,3-dihydro-2H-isoindolyl, 1,3-Dioxolanyl, Tetrazolyl, 2-Oxo-1,3,4-oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, Morpholino, Piperazinyl und Pyrrolidinyl in jedem der vorhergehenden Werte für Substituenten an R1a gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl und Carboxy ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R1b für Chinolinyl, Purinyl, Benzothiazolyl, Indolyl, 4-Oxochinolinyl, 2,7-Naphthyridinyl oder Chinazolinyl steht und gegebenenfalls durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituiert sein kann; R1c für einen durch 1, 2 oder 3 unabhängig voneinander unter den oben für R1a aufgeführten Substituenten ausgewählte Substituenten substituierten Phenylring steht; R1d unter -CH2R1a und -C(O)R1a ausgewählt ist; R2 unter Methyl, Ethyl, Isopropyl, Chlor und Cyano ausgewählt ist; R3 unter Wasserstoff, Methyl, Ethyl, Chlor, Brom, Cyano und -COMe ausgewählt ist; R4 unter Wasserstoff, Chlor, Methyl, Ethyl und Cyano ausgewählt ist; R5 für Wasserstoff oder Methyl steht; R6 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff, C1-4-Alkyl, C3-4-Alkenyl, Cyclopropyl, -C1-4-Alkyl-C(O)O-C1-4-alkyl, Hydroxy, Amino, -N(Di-C1-4-alkyl), C1-4-Alkoxy, und -C1-4-Alkylmorpholino ausgewählt ist; R7 jeweils unabhängig voneinander unter Wasserstoff und C1-4-Alkyl ausgewählt ist; oder R6 und R7 gemeinsam mit dem Stickstoff, an den sie gebunden sind, Piperazinyl oder Morpholino bilden können, das gegebenenfalls durch 1 oder 2 unabhängig voneinander unter C1-4-Alkyl ausgewählte Substituenten substituiert ist; und p (jeweils unabhängig voneinander) für 0, 1 oder 2 steht.
  10. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon, ausgewählt unter: 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxypyrimidin-4-carboxamid; 2-Chlor-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinamid; 4-Brom-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-[4-(aminocarbonyl)-6-chlor-2-pyridinyl]-4-piperidinylester; 3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-carbonsäure-1-{4-[amino(hydroxyimino)methyl]-6-chlor-2-pyridinyl}-4-piperidinylester; 2-Butoxy-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)isonicotinsäure; 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-6-(2-methoxyethoxy)isonicotinsäure; 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxy-6-(methylsulfonyl)isonicotinamid; 2-(Butylthio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure; 2-(tert.-Butylthio)-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure; 2-tert.-Butyl-6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyrimidin-4-carbonsäure; 4-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure; 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure; 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-4-carbonsäure; 6-Chlor-4-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)chinolin-2-carbonsäure; 5-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-N-methoxynicotinamid; 6-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)pyridin-2-carbonsäure; 4-[(tert.-Butylamino]carbonyl]-2-(4-{[(3,4-dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-1-yl)-1,3-thiazol-5-carbonsäure; 2-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-i-yl)-4-methyl-1,3-thiazol-5-carbonsäure und 3-(4-{[(3,4-Dichlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl)carbonyl]amino}piperidin-i-yl)benzoesäure.
  11. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon, bei dem man (wobei variable Gruppen, sofern nicht anders vermerkt, wie in Anspruch 1 definiert sind): a) für Verbindungen der Formel (1), worin W für NR5 steht, eine Säure der Formel (2a):
    Figure 03460001
    (worin Rx für Wasserstoff oder eine geeignete Schutzgruppe steht) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Amin der Formel (3a)
    Figure 03470001
    umsetzt oder b) eine Verbindung der Formel (4a):
    Figure 03470002
    mit einer Verbindung der Formel (5a): X-R1 (5a)worin X für eine austauschbare Gruppe steht, umsetzt; c) für Verbindungen der Formel (1), worin W für O steht, eine Säure der Formel (2a) oder ein aktiviertes Derivat davon mit einem Alkohol der Formel (6a)
    Figure 03470003
    umsetzt; und danach gegebenenfalls: i) eine Verbindung der Formel (1) in eine andere Verbindung der Formel (1) umwandelt; ii) Schutzgruppen abspaltet; iii) ein pharmazeutisch annehmbares Salz bildet.
  12. Verbindung der Formel (1) oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon nach einem der Ansprüche 1–10 zur Verwendung als Arzneimittel.
  13. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1–10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung bei der Hervorrufung einer antibakteriellen Wirkung bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  14. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1–10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Inhibierung von bakterieller DNA-Gyrase bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
  15. Verwendung einer Verbindung der Formel (1) oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon nach einem der Ansprüche 1–10 bei der Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung einer bakteriellen Infektion bei einem Warmblüter wie dem Menschen.
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