CZ2003243A3 - Aminopiperidinové chinoliny a jejich azaisosterické analogy s antibakteriální aktivitou - Google Patents

Description

AMINOPIPERIDINOVÉ CHINOLINY A JEJICH AZAISOSTERICKÉ ANALOGY S ANTIBAKTERIÁLNÍ AKTIVITOU

Oblast techniky:

Tento vynález se vztahuje na nové sloučeniny, přípravky, které je obsahují a jejich použití jako antibakteriální činidla.

Dosavadní stav techniky:

Dokumenty WO99/37635, WOOO/21948, WOOO/21952, WOOO/25227,

WOOO/43383, WOOO/78748, W001/07432 a W001/07433 popisují piperidihové a piperazinové deriváty mající antibakteriální aktivitu.

WO97/17957 popisuje piperidylové sloučeniny, které jsou hemoregulační a stimulují hematopoezi. JP07179407 popisuje piperidylové sloučeniny, které jsou vhodné pro prevenci trombotických nemocí, inhibici nádorových metastáz a urychlení hojení ran.

My jsme našli novou skupinu aminopiperidinů, které mají antibakteriální aktivitu.

Podstata vynálezu:

Tento vynález poskytuje sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát,

(NR²)R⁴

0) kde jedno z Z¹, Z², Z², Z⁴ a Z³ je N jedno je CR^la a zbytek jsou CH, nebo jedno nebo dvě z Z¹,

Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ jsou nezávisle CR^la a zbytek jsou CH, • · • · ··· · ·· ·· ·· ·

R¹ a R^la jsou nezávisle vodík; hydroxy; (Ci^)alkoxy volitelně substituován (Ci^)alkoxy, amino, piperidylem, guanidino nebo amidino, libovolné z nich je volitelně Nsubstituované jedním nebo dvěma (Ci^)alkyly, acyly nebo (Ci^)alkylsulfonyl skupinami, C0NH2, hydroxy, (Ci-6 )alkylthio, heterocyklylthio, heterocyklyloxy, arylthio, aryloxy, acylthio, acyloxy nebo (Ci_₆)alkylsulfonyloxy; (Ci-₆)alkoxy-substituovaný(Ci_₆)alkyl; halogen; (Ci_6 )alkyl; (Ci_6)alkylthio; trifluorometyl; trifluorometoxy; nitro; azido; acyl; acyloxy; acylthio; (Ci^)alkylsulfonyl; (Ci^)alkylsufoxid; arylsulfonyl; arylsulfoxid nebo amino, piperidyl, guanidino nebo amidino-skupina, volitelně N-substituována jednou nebo dvěma (Ci_6 )alkyly, acyly nebo (Ci_6 )-alkylsulfonylskupinami;

s tím, že když Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ jsou CR^lanebo CH, R¹ pak není vodík;

R² je vodík nebo (CM)alkyl nebo (C₂^)alkenyl volitelně substituovaný 1 až třemi skupinami zvolenými z:

amino volitelně substituovaná jednou nebo dvěma (Ci^)alkyl skupinami; karboxy; (Ci_4)alkoxykarbonyl; (Cw)alkylkarbonyl; (C₂-4)alkenyloxykarbonyl; (C2-4) alkenylkarbonyl; aminokarbonyl, kde amino skupina je volitelně substituována hydroxy, (Cm)alkyl, hydroxy/Ci^jalkyl, aminokarbonyl(Ci.₄)alkyl, (C2-4) alkenyl, (Ci_4)alkylsulfonyl, trifluorometylsulfonyl, (C₂^)alkenylsulfonyl, (CiAalkoxykarbonyl, (Ci^jalkylkarbonyl, (C₂-4)alkenyloxykarbonyl nebo (C₂_4)alkenylkarbonyl; kyano; tetrazolyl; 2-oxooxazolidinyl volitelně substituovaný R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion-4-yl; 2,4thiazolidindion-5-yl; tetrazol-5-ylaminokarbonyl; l,2,4-triazol-5-yl volitelně substituovaný Rⁱ⁰; 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; halogen; (CiAalkylthio; trifl.uormetyl;

hydroxy volitelně substituováno (Ci^jalkylem, (C₂^)alkenylem, (CjAalkoxykarbonylem, (Ci-4)alkylkarbonylem, (C₂^)alkenyloxykarbonylem, (C₂^)alkenylkarbonylem; oxo; (Ci_

4)alkylsulfonyl; (C₂^)alkenylsulfonyl; nebo (Cj^jaminosulfonyl kde amino skupina je volitelně substituována (Ci_₄)alkylem nebo (C₂_₄)alkenylem;

R³ je vodík; nebo

R³ je na 2-, 3- nebo 4- pozici a je :

Karboxy; (Ci_6) alkoxykarbonyl, aminokarbonyl kde amino skupina je volitelně nahrazena hydroxy, (Cj^) alkylem, hydroxy(C« )alkylem, aminokarbonyl(Ci^) alkylem, (C₂_ó )alkenylem, (Ci_6 ) alkylsulfonylem, trifluorometylsulfonylem, (C₂-6 ) alkenylsulfonylem, (C1-6 ) alkoxykarbonylem, (Ci_s ) alkylkarbonylem, (C₂-6 ) alkenyloxykarbonylem nebo (C₂-6 )alkenylkarbonylem a volitelně dále substituováno (Ci^)alkylem, • ·· · • · · · hydroxyl(Ci_6 jalkylem, aminokarbonyl(Ci_6 ) alkylem nebo (C₂_é) alkenylem; kyano; tetrazolyl; 2-oxo-oxazolidinyl volitelně substituovaný R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2dion-4-yl; 2,4-thiazolidindion-5-yl; teťrazol-5-ylaminokarbonyl; l,2,4-triazol-5-yl volitelně nahrazen R¹⁰ ; nebo5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; nebo (Cm) alkyl nebo ethenyl volitelně substituován libovolným ze substituentů výše uvedených pro R^J a/nebo 0 až dvě skupiny R¹² nezávisle zvolenými z;

Halogen; (Ci^)alkylthio; trifluoromethyl; (Ci^)alkylalkoxykarbonyl; (Ci_g) alkylkarbónyl; (C2^)alkeňýlOxykarbonyl; (C2^)alkenylkarb0riýl; hydroxy volitelně substituováno (Ci^)alkylem, (C₂^)alkenylem, (Ci^) alkoxykarbonylem, (Ci-g)alkylkarbonylem, (C₂.6)álkenyloxykarbonylem, (C₂-₆)alkenylkarbonylem nebo atninokarbonýlěm, kde amino skupina je volitelně substituována (Ci^)alkýlem, (Ci^)alkěnylem, (Ci^)alkylkarbonylem nebo (C₂^)alkenylkarbonylem; amino volitelně mono nebo di-substituované (Ci-6)alkoxykarbonylem, (Ci^)alkylkarbonylem, (C₂^)alkenyíoxykarbonylem, (C₂^)alkenylkarbonylem, (Ci^)alkylem, (C₂^)alkenylem, (Ci^)alkylsulfonylem, (C₂^)alkenylsulfonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je volitelně substituována (Ci^)alkylem nebo (C₂-6 )alkenylem; aminokarbonyl kde amino skupina je volitelně substituována (Ci^)alkylem, hydroxy(Ci.₆)alkylem, aminokarbonyl(Ci_6)alkylem, (C₂-ó)alkenylem, (Ci^)alkoxykarbonylem, (Ci^)alkylkarbonylem, (C₂<,)alkenyloxykarbonylem nebo (C₂^ )alkenylkarbonylem, a dále volitelně substituován (Cj_6) alkylem, hydroxy(Ci_6 )alkylem, aminokarbonyl(Ci. ₆)alkylem nebo (C₂-g )alkenylem, oxo, (C1-6) alkylsulfonylem, (C₂^) alkenylsulfonylem, nebo (Ci-gjaminosulfonylem, kde amino-skupinaje^volitelněsubstituovánaýCi^)-2 alkylem nebo (C₂^)alkenylem; nebo kde R je na 3-pozici, hydroxy volitelně nahrazeno, jako uvedeno výše;

navíc, je-li R³ disubstituované hydroxy nebo amino obsahující substituent a kárboxy obsahující substituent, tyto mohou spolu tvořil cyklický ester nebo amidovou vazbu;

R⁴ je skupina-U-R⁵, kde U je zvoleno z CÓ, SO₂ a CH₂ a

R⁵ je volitelně substituováno bicyklickým karbocyklickým nebo heterocykíickým kruhovým systémem (A)

·· ··· · obsahujícím až do 4 heteroatomů v každém kruhu, v němž kruh (a) je aromatický nebo nearomatický;

X¹ je C jako součást aromatického kruhu nebo CR¹⁴ když je součástí nearomatického kruhu;

X² je N, NR¹³, O, S(O)_X, CO nebo CR¹⁴ když je součástí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo může být navíc CR¹⁴CR¹⁵ když je součást nearomatického kruhu;

X⁴ je N, NR¹³,O, S(O)_X, CO nebo CR¹⁴;

X a X jsou nezávisle N nebo C;

Y¹ je spojující skupina s 1 až 3 atomy, které jsou nezávisle zvoleny zN, NR¹³, O, S(O)_X, CO nebo CR¹⁴, kde je částí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo navíc může být CR¹⁴CR¹⁵ když je součástí ne aromatického kruhu,

Y² je spojující skupina 2 nebo 3 atomy uzavírající aromatický kruh, každý atom z Y² může být nezávisle zvolen z N, NR¹³,0, S(O)x, CO nebo CR^l4;

Každé z R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle zvoleno z H; (C_M)alkylthio; halo; karboxy(Ci.₄) alkylu; halo(Ci_4)alkoxy, halo(Ci-4)alkyl; (C^jalkyl; (C2^)alkenyl; (Ci_4)alkoxykarbonyl; formyl; (Ci^jalkylkarbonyl; (C2^t)alkenyloxykarbonyl; (C2^)alkenkarbonyl; (C^jalkylkarbonyloxy; (Ci-4)alkoxykarbonyl(Ci-4)alkyl; hydroxy; hydroxy(Ci^)alkyl; merkapto(Ci_4)alkyl; (Ci_4)alkoxy; nitro; kyano; karboxy; amino nebo aminokarbonyl volitelně substituován jako odpovídající substituenty v R ;

(Cw)alkylsulfonyl; (C2^t)alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde aminoskupina je Ařotitelně4nono-nebo-di-substituována-(Ci4)alkylemnebo(C24)alkenylemyaryl_jaryl(CY4) alkyl; aryl(Cw) alkoxy nebo

R¹⁴ a R¹⁵ mohou spolu znamenat oxo;

Každé R¹³ je nezávisle H; trifluorometyl; (CM)alkyl volitelně substituován hydroxy; (Ci.6)alkoxy, (Ci-gjalkylthio, karboxy, halo nebo trifluormetyl; (Ci^jalkenyl; aryl; aryl(Ci4)alkyl; arylkarbonyl; heteroarylkarbonyl; (Ci4)alkoxykarbonyl; (Cm) alkylkarbonyl; formyl; (Ci_6)alkylsulfonyl; nebo aminokarbonyl kde amino skupina je popřípadě substituována (Ci_4)alkoxykarbonylem, (Ci_4)alkylkarbonylem, (C2-4) alkenyloxykarbonylem, (C2-4) alkenylkarbonylem, (Ci-₄)alkylem nebo (C₂-4)alkenylem a volitelně dále substituována (Ci-4)alkylem nebo (C2-4)alkenylem;

nje 0 nebo 1;

• · · · · · • · · každé x je nezávisle 0,1 nebo 2

A je NR¹¹, O nebo CR⁶R⁷ a B je NR¹¹, O, SO2, nebo CR⁸R⁹ a kde:

Každé zR⁶, R⁷ , R⁸, R⁹ je nezávislé zvoleno z: vodíku; (Ci^)alkoxy; (C«) alkylthio; halo; trifluorometyl; azido; (Ci.₆)alkyl; (C₂^)alkenyl; (Ci_₆)alkoxykarbonyl; (Ci-₆)alkylkarbonyl; (C₂.₆)alkenyloxykarbonyl, (C₂_₆)alkenylkarbonyl; hydroxy, amino nebo aminokarbonylu volitelně substituovaných jako odpovídající substituenty v R ; (C1-6 ) alkylsulfonyl; (C₂^)alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde amino skupina je volitelně substituována (C1 )alkylem nebo (C₂.₆ )alkenylem;

nebo, když n=l R⁶ a R⁸ spolu představují vazbu a R⁷ a R⁹ jsou jako definovány výše; nebo R⁶ a R⁷ nebo R⁸ a R⁹ spolu představují oxo;

s tím, že:

když A je NRⁿ, B není NR¹¹ nebo O;

když A je CO, B není CO, O nebo SO₂;

když n je 0 a A je NR¹¹, CR⁸R⁹ může být jedině CO;

když A je CR*R⁷ a B je SO₂, n je 0;

když n je 0, B není NR¹¹ nebo O nebo R⁸ a R⁹ nejsou volitelně substituovány hydroxy nebo amino;

když A je O, B není NR¹¹, O, SO₂ nebo CO a n=l; a když A-B je CR^-CR?_y aje4R¹⁰ je zvoleno z (Cm )alkylu; (C2.4 )alkenylu a arylu, libovolný z nich může být volitelně substituován skupinou R¹², jako je uvedena výše; karboxy, aminokarbonylu, kde amino skupina je volitelně substituována hydroxy, (C^jalkyl, (C2^)alkenyl, (Ci_₆)alkylsulfonyl, trifluorometylsulfonyl, (C₂^)alkenylsulfonyl, (Ci_6)alkoxykarbonyl, (Cw)alkylkarbonyl, (C₂^)alkenyloxykarbonyl nebo (C₂_6)alkenylkarbonyl a volitelně dále substituována Cj^jalkylem nebo (C₂^)alkenylem; (CM)alkylsulfonylem; trifluorometylsulfonylem; (C₂^)alkenylsulfonylem; (CM)alkoxykarbonylem; (Cm)alkylkarbonylem; (C₂^)alkenyloxykarbonylem; a (C₂^)alkenylkarbonylem; a

R¹¹ je vodík; trifluorometyl, (Ci-6)alkyl; (C₂_6)alkenyl; (Ci_6)alkoxykarbonyl; (Cm) alkylkarbonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminoskupina je volitelně substituovanána (Cm )alkoxykarbonylem, (Cm) alkylkarbonylem, (Cm )alkenyloxykarbonylem, (C₂.₆)alkenylkarbonylem, (CM)alkylem nebo (C₂^)alkenylem, a popřípadě dále substituována (CM)alkylem nebo (Cm ) alkenylem;

nebo když jedno z R³ a R⁶, R⁷, R⁸ nebo R⁹ obsahuje karboxy skupinu a ostatní obsahují hydroxy nebo amino skupinu, mohou spolu tvořit cyklický ester nebo amidový můstek.

Tento vynález poskytuje i způsob léčby bakteriálních infekcí u savců, konkrétně lidí, který způsob zahrnuje podávám savci v případě potřeby takové léčby účinného množství sloučeniny vzorce (I), nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Vynález rovněž poskytuje způsob použití sloučeniny vzorce (I), nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu, pro výrobu léčiva na léčbu bakteriálních infekcí u savců.

Vynález také poskytuje farmaceutický prostředek zahrnující sloučeninu vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát, a farmaceuticky přijatelný nosič.

Z jednoho hlediska, když U je CH², R⁵ není heteroarylová skupina. Z jiného hlediska, když Uje CH2, R5 není indolyl, chinolmyl nebo benzothienyl.

-Nejlép&jedno-ř^y^-ZÁ^-Hebo^-jeďí-ygednojeGR-Tuzbytek-jsomQCmebo jedno z Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ je CR^la a zbytek jsou CH.

Nejlépe Z⁵ je CH nebo N, Z³ je CH nebo CF a Z¹, Z² a Z⁴ jsou každé CH, nebo Z¹ je N, Z³ je CH nebo CF a Z², Z⁴ a Z⁵ jsou každé CH.

Když R¹ nebo R^la jsou substituovaný alkoxy, je to přednostně (Cm )alkoxy substituovaný volitelně N-substituovaným amino, guanidino nebo amidino, nebo (Ci__c)alkoxy substituovaný piperidylem. Vhodné příklady R¹ a R^la alkoxy zahrnují metoxy, trifluorometoxy, n-propyloxy, iso-butyloxy, aminoetyloxy, aminopropyloxy, aminobutyloxy, aminopentyloxy, guanidinonopropyloxy, piperidin-4-ylmetyloxy, ftalmido-pentyloxy nebo 2-aminokarbonylpro-2-oxy.

• · · · • · » · · · · ·

Přednostně R¹ a R^la jsou nezávisle metoxy, amino(C3-5)alkoxy, guanidino(C3_5)alkyloxy, piperidyl(C3.5 )alkyloxy, nitro nebo fluoro; R¹ je výhodněji metoxy, amino(C35)alkyloxy nebo guanidino(C₃-5)alkyloxy. R^la je nejlépe H nebo F. Výhodněji R¹ je metoxy a R^la je H nebo když Z³ je CR^la, může být C-F.

Když Z⁵ je CR^la, R^3a je nejlépe H, kyano, hydroxymetyl nebo karboxy, nej výhodněj i vodík.

Přednostně n je 0.

R² je přednostně vodík; (Cm )alkyl substituovaný karboxy, volitelně substituovaný hydroxy, volitelně substituovaný aminokarbonylem, volitelně substituovaný amino nebo (CM)alkoxykarbonylem; nebo (C₂-4)alkenyl substituovaný (Cj.

4)alkoxykarbonylem nebo karboxy. Nejvýhodnější skupiny pro R² jsou vodík, karboxymetyl, hydroxyetyl, aminokarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, etoxykarbonyalyl a karboxyalyl, nejlépe vodík.

Výhodné příklady R³ zahrnují vodík; volitelně substituovaný hydroxy; (Cm)alkyl; etenyl; volitelně substituovaný l-hydroxy-(Ci-4)alkyl; volitelně substituovaný aminokarbonylem; karboxy(Ci_4)alkyl; volitelně substituovaný aminokarbonyl(Ci_4)alkyl; kyano(Ci_4)alkyl; volitelně substituovaný 2-oxo-oxazolidinyl a volitelně substituovaný 2-oxo-oxazolidinyl(Ci_4)alkyl. Nej lepší R³ skupiny jsou vodík; CONH2,

1- hydroxyalkyl jako CH₂OH, CH(OH)CH₂CN; CH₂CO₂H; CH₂CONH₂;

-GONHGř^eONH^^-dihydroxyalkyljOko-CHýOFIjCHžOILC^CN^_

2- oxo-oxazolidin-5-yl a 2-oxo-oxazolidin-5-yl(CM )alkyl. Nejvýhodnější R³ je vodík.

R³ je nejlépe na pozici 3- nebo 4-,

Když R³ a R⁶, R⁷, R⁸ nebo R⁹ spolu tvoří cyklický ester nebo amidovou vazbu, je nejlepší, když výsledný kruh je 5-7 členný. Dále je výhodné, když skupina A nebo B, která netvoří esterovou nebo amidovou vazbu, je CH₂.

Když A je CH(OH), je preferována R- stereochemie.

Přednostně A je NH, NCH₃, CH₂, CHOH, CH(NH₂), C(Me)(OH) nebo CH(Me).

Přednostně B je CH₂ nebo CO.

• 9 ·· • 9 ► 9 9 9 9

Přednostně A-B je CHOH-CH₂, NRⁿ-CH₂ nebo NR^1!-CO.

Konkrétně nejvýhodnější jsou ty sloučeniny, kde n=0, A je NH a B je CO, nebo A je CHOH a B je CH₂, přičemž nejvýhodnější A je R-izomer CHOH.

Rⁿje přednostně H nebo (Cm ) alkyl např. metyl, nejlépe H.

U je přednostně CH₂.

R⁵ je přednostně aromatický heterocyklický kruh (A) mající 1-4 heteroatomy, z nichž jeden je N nebo NR¹³.

Příklady kruhů (A) zahrnují volitelně substituované:

(a) a (b) aromatické

H-pyrolo[2,3-b] pyridin-2-yl, lH-pyrolo[3,2-b]-pyridin-2-yl, 3H-imidazol[4,5-b]-pyrid-2-yl, 3H-chinazolin-4-on-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzo[l,2,3]-thiadiazol-5-yl, benzo[l,2,5]-oxadiazol-5~yl, benzofur-2-yl, benzothiazol-2-yl, benzo[b]thiofen-2-yl, benzoxazol-2-yl, chromen-4-on-3-yl, imidazo[l,2-a]-pyridin-2-yl, imidazo-[l,2-a]pyrimidin-2-yl, indol-2-yl, indol-6-yl, isochinolin-3-yl, [l,8]-naftyriden-3-yl, oxazolo[4,5-b]-pyridin-2-yl, chinolin-2-yl, chinolin-3-yl, chinoxalin-2-yl, indan-2-yl, naftalen-2-yl, 1,3 dioxo-isoindol-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzothiofen-2-yl, lH-benzotriazol-5-yl,—lH-indol-5-yl,—3H-benzooxazol-2-ea-6-yl, 3H-benzooxazol-2-thion-6-yl, 3H-benzothiazol-2-on-5-yl, 3H-chinazolin-4-on-2-yl, 3H-chinazolin-4-on-6-yl, 4-oxo4H-pyrido[l,2-a]pyrimidin-3-yl, benzo[l,2,3]-thiadiazol-6-yl, benzo[l,2,5]thiadiazol-5~ yl, benzo[l,4]oxazin-2-on-3-yl, benzothiazol-5-yl, benzothiazol-6-yl, cinnolin-3-yl, imidazo[l,2-a]pyridazin-2-yl, imidazo[l,2-b]-pyridazin-2-yl, pyrazolo[l,5-a]pyrazin-2-yl, pyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl, pyrazolo[l,5-a]pyrimidin-6-yl, pyrazolo[5,l-c] [1,2,4]triazin-3-yl, pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-2-yl, pyrido[l,2-a]pyrimidin-4-on-3-yl, chinazolin-2-yl, chinoxalin-6-yI, thiazolo[3,2-a]pyrimidin~5-on-7-yI, thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl, thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl, thieno[3,2-b]pyridin-6-yl, 2H-isochinolin-l-on-3-yl.

(a) není aromatické (2S)-2,3-dihydro-lH-indol-2-yl, (2S)-2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxine-2-yl, 3-(R,S)-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]thiazin-3-yl, 3-(R)-2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl,

2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl, a 3- substituovaný 3H- chinozolin-4-on-2yi.

99 9

Z jednoho hlediska, jestliže R¹³ je volitelně substituovaný (Ci-4)alkyl, volitelný substituent je jiný než karboxy.

R¹³ je nejlépe Η , jestliže je v kruhu (a), nebo (Ci^jalkyl jako metyl nebo 13 13 isopropyl, když je v kruhu (b). Výhodněji v kruhu (b) R je vodík, když NR je vázáno k X³, a (CM)alkyl, když NR¹³ je vázáno k X⁵.

R¹⁴ a R¹⁵ jsou přednostně nezávisle zvoleny z vodíku, halo, hydroxy, (Cj^jalkylu, (Ci-4)alkoxyskupiny, trifluorometoxy, nitro, kyano, aryl(Ci.₄)alkoxy a (Ci.₄)alkylsulfonylu. Nejlépe R^í5 je vodík.

Ještě výhodněji R¹⁴ je zvoleno z vodíku, chlor, fluor, hydroxy, metyl, metoxy, henzyloxy, nitro, kyano a metylsulfonyl. Nej výhodněj i R¹⁴ je zvoleno z vodíku, hydroxy, fluoro nebo nitro. Přednostně 0-3 skupiny R¹⁴ jsou jiné substituenty než vodík. Nejlépe, když R³⁴ není vodík, X⁴ je CR¹⁴ a/nebo CR¹⁴ je složka Y².

-Nejvýhodnější skupiny R⁵ zahrnují^,é-difluoro-indol-2-yl, lH-pyrol»-[2,3-bT

-pyridin-2-yl, lH-pyrolo[2,3-b]-pyridin-2-yI, 8-hydroxy-chinolin-2-yl, chinoxalin-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzo[l,2,3]-thiadiazol-5-yl, benzothiofen-2-yl, 4,6-difluoro-lH-benzimidazol-2-yl, benzothiazol-5-yl a 3-(R )-2,3-dihydro-[l,4]dioxin[2,3-b]-pyridin3V tomto textu teimín“alkyl“ zahrnuje skupiny, které mají jednoduché nebo větvené řetězce, např. metyl, etyl, n-propyl, n- butyl, iso-butyl, sec-butyl, t-butyl, pentyl a hexyl. Termín „alkenyl“ je nutno interpretovat obdobně.

Halo nebo halogen zahrnuje fluor, chlor, brom a jod.

Haloalkylové složky zahrnují 1-3 halogenové atomy.

9999 »999

99»

Jestliže není určeno jinak, pojem heterocyklický“ označuje volitelně substituované kruhy, aromatické nebo nearomatické, jednoduché nebo kondenzované, kruhy výhodně obsahující do 4 heteroatomů v každém kruhu, zvolených z kyslíku, dusíku a síry, přičemž kruhy mohou být nesubstituované nebo C-substituované, např. do 3 skupin zvolených z (Ci^jalkylthio; halo, karboxy(Ci_₄)alkyl; halo(Ci-₄)alkoxy; haló(Ci_ ₄)alkyl; (Ci_₄)alkyl; (C2-₄)alkenyl; (Ci_₄)alkoxykarbonyl; formyl; (Ci.₄)alkylkarbonyl; (C₂. ₄)alkenyloxykarbonyl; (C₂.₄)alkenylkarbonyl; (C].₄)alkylkarbonyloxy; (Ci_₄)alkoxykarbonyl(Ci.₄ )alkyl; hydroxy, hydroxy(Ci.₄ alkyl; merkapto(Ci.₄)alkyl; (Cujalkoxy, nitro, kyano, karboxy, amino, nebo aminokarbonylu, volitelně substituovanými jako v odpovídajících substituentech vR3; (Ci_₄ )alkylsulfonyl; (C₂.₄ )alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde aminoskupina je volitelně substituována (Cj^)alkylem nebo (C₂^) alkenylem; volitelně substituovány arylem, aryl(Ci^)alkylem nebo aryl(Ci .^alkoxy a oxo skupinami.

Každý heterocyklický kruh se výhodně skládá ze 4 až 7, nejlépe 5 nebo 6 atomů v kruhu. Kondenzovaný heterocyklický kruhový systém může obsahovat karbocyklické kruhy a mají zahrnovat jenom jeden heterocyklický kruh. Sloučeniny v rámci vynálezu, které obsahují heterocyklickou skupinu, se mohou vyskytovat ve dvou nebo více tautomemích formách, v závislosti na povaze heterocyklické skupiny; všechny takové tautomemí fonny jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu.

heterocyklického kruhu, jak je uvedeno výše, vhodné volitelné substituenty pro tak substituované amino skupiny zahrnují vodík, trifluorometyl, (C_M)alkyl volitelně substituovaný hydroxy, (Cj^)alkoxy, (Ci^)alkylthio, halo nebo trifluorometyl; (C₂. ₄)alkenyl; aryl; aryl/Ci^jalkyl; (Ci.₄)alkoxykarbonyl; (Ci_₄)alkylkarbortyl; formyl; (Ci^)alkylsulfonyl; nebo aminokarbonyl, kde amino skupina je volitelně substituována (C_M)alkoxykarbonylem, (Ci^jalkylkarbonylem, (C₂-₄)alkenyloxykarbonylem, (C₂-4)alkenylkarbonylem, (Ci^)alkylem nebo (C₂^ )alkenylem a volitelně dále substituován (C₄^)alkylem nebo (C₂.₄ )alkenylem.

Tam, kde je použito termínu “aryl“, zahrnuje volitelně substituovaný fenyl a nafíyl.

«4

4444

Φ 4 · · · · « φ φ 4 4 4 4 4 4 4

Aiylové skupiny mohou být volitelně substituovány do pěti, přednostně do tří, skupinami zvolenými z (Cm )alkylthio; halo, karboxy(Ci₄)alkylu; halo(Ci₄)alkoxy; halo(Ci₄)alkylu; (C]₄)alkylu; (C₂_₄)alkenylu; (Ci-₄)alkoxykarbonylu; fonnylu, (C_w> alkylkarbonylu, (C2-4)alkenyloxykarbonylu, (C₂-4)alkenylkarbonylu, (Ci₄)alkylkarbonyloxy, (Ci-₄)alkoxykarbonyl(Ci-₄)alkylu; hydroxy; hydroxy(Ci_₄)alkylu; merkapto(Ci_₄ )alkylu; (Ci_4)alkoxy; nitro; kyano; karboxy; amino nebo aminokarbonylu, o

volitelně substituovaných jako odpovídající substituenty v R ; (Cm )alkylsulfonyl; (C₂₄)alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde amino skupina je volitelně substituována (Cm)alkylem nebo (C₂₄)alkenylem; fenylem, fenyl(Ci_₄)alkylem nebo fenyl(Ci-₄ )alkoxy.

Termín „acyl“ zahrnuje formyl a (Cm )alkylkarbonylovou skupinu.

Výhodné sloučeniny vzorce (I) zahrnují:

(R )-2- {4-[(4-fluoro- lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-1 -yl} -1 -(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol;

(R )-1 -(6-metoxy-chinolin-4-yl)-2- (4-[( 1 H-pyrolo[2,3 -b]pyridin-2-ylmetyl)-amino]- piperidin-1 -yl} -etanol;

2-({l-[(R)-2-hydroxy-2-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-etyl]-piperidin-4-ylamino}-metyl)— chinolin-8-ol;

(R )-2- {4-[(benzo[ 1,2,3]thiadiazol-5-ylmetyl)-amino]-piperidin- 1-yl} -1 -(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol;

etanol;

2-({1 -[(R)-2-hydroxy-2-(6-metoxy-[ 1,5]nafiyridin-4-yl)-etyl]-piperidin-4-ylamíno}- metyl)-chinolin-8-ol;

4-[(4,7-difluoro-1 H-indol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-1 -karboxylová kyselina (6-metoxy-[l,5]naftyridin-4-yl)-amid;

(R )-2-(4-{[(R)-l-(2,3-dihydro-[l,4]dioxino[2,3~]pyridin-3-yl)metyl]-amino}-piperidin-l-yl)-1 -(8-fluoro-6-metoxy-chinolin-4-yl)-etanol;

(R )-2-{4-[(benzothiazol-5-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxy-chinolin-4-yl)etanol; a (R )-2-{4-[(4,6-difluoro-lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxy-[ 1,5]naftyridin-4-y l)-etanol; a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

··· • * »··· ·· · * · » » ··» » · · • · »«♦·»··· » ,Λ · · ·.»»···· ··« · ·· ·· «♦ ··

Některé ze sloučenin tohoto vynálezu mohou krystalizovat nebo rekrystalizovat z rozpouštědel, jako jsou vodná nebo organická rozpouštědla. V takových případech se tvoří solváty. Tento vynález ve svém rozsahu zahrnuje stechíometrické solváty včetně hydrátů, stejně jako sloučeniny obsahující různá množství vody, které mohou být produkovány postupy jako je lyofilizace.

Protože sloučeniny vzorce (I) jsou uvažovány pro použití ve farmaceutických prostředcích, rozumí se, že nejlepší je poskytovat je v podstatě čisté formě, například alespoň 60% čistotě, lépe 75% čistotě, výhodněji 85% čistotě, nejlépe alespoň 98% čistotě (% jsou na hmotnost pro hmotnostní základ). Nečisté přípravky sloučenin mohou být použity pro přípravu více čistých forem použitých ve farmaceutických prostředcích; tato méně čisté přípravky sloučenin musí obsahovat alespoň 1 %, lépe alespoň 5 % a nejlépe 10 až 59 % sloučeniny vzorce (I) nebo jejího farmaceuticky přijatelného derivátu.

Konkrétní sloučeniny podle vynálezu zahrnují ty, které byly zmíněny v příkladech a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Farmaceuticky přijatelné deriváty výše zmíněných sloučenin vzorce (I) zahrnují volné bazické formy nebo jejich kyselé adice nebo kvartemí amoniové soli, např. jejich soli s minerálními kyselinami např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, dusičnou nebo fosforečnoukyselinou, nebo organickými kyselinami, např.octovou, fumarová, jantarovou, maleinovou, citrónovou, benzoovou, p-tolůénšůlfónovou, metansulfonovou, naftalensulfonovou nebo vinnou. Sloučeniny vzofce (Ϊ) mohou být taktéž připraveny jako N-oxid. Sloučeniny vzorce (I), které mají volnou karboxy skupinu mohou být připraveny jako in vivo hydrolyzovatelný ester. Vynález se vztahuje na všechny takové deriváty.

Příklady vhodných farmaceuticky přijatelných, in vivo hydrolyzovatelných estertvořících skupin zahrnují ty, které tvoří estery, které se lehce štěpí v lidském těle za vzniku mateřské kyseliny nebo její soli. Vhodné skupiny tohoto typu části vzorců(i), (ii), (iii), (iv) a (v):

• · •CH-O.CO.R.

R°—N<

•CH₂— OR^f

R

CHOCO'

·«·· ·♦ ·· • · · » • · · ···

Q—CO—CH — R⁹ ·· ·· (0 («) (iii) (ív) kde

R^a je vodík, (Ci-6 )alkyl, (C3-7 )cykloalkyl, metyl, nebo fenyl,

R^bje (C^jalkyl, (Cm )alkoxy, fenyl, benzyl, (C₃-7)cykloalkyl, (C3-7 )cykíoalkyloxy, (Ci₆)alkyl(C₃-7)cykloalkyl, l-amino(Ci_6)alkyl nebo l-(Ci-6)alkylamino(Ci-6)alkyl; nebo R^a a R^b spolu tvoří 1,2-fenylenovou skupinu volitelně substituovanou jednou nebo dvěmametoxy-skupinamú-R^c reprezentuje (Cm )alkylen volitelně substituovaný metylovou nebo etylovou skupinou a R^d a R^e nezávislé reprezentují (CM)alkyl;

R^f reprezentuje (CM)alkyl, R^g representuje vodík nebo fenyl, volitelně substituovaný až třemi skupinami zvolenými z halogenu, (CM)alkylu nebo (Ci_₆)alkoxy;

Q je kyslík, nebo NH;

R^h je vodík nebo (Ci_6)alkyl; R¹ je vodík, (CM)alkyl volitelně substituovaný halogenem, (Cz-éjalkenyl, (Ci-ejalkoxykarbonyl, aryl nebo heteroaryl, nebo R^h a R¹ spolu tvoří (CM)alkylen, R^j reprezentuje vodík, (CM)alkyl nebo (Cm )alkoxykarbonyl; a

R^k reprezentuje (Ci.₈)alkyl, (Ci_₈)alkoxy, (CM)alkoxy(Ci_₆)alkoxy nebo aryl.

*··· to · · · toto to toto · to · · to toto 9 • ttotototo ·· · • «······· * • ···· · · · · • ·· toto ·· ··

Příklady vhodných in vivo hydrolyzovatelných esterových skupin zahrnují, např. acyloxy(Ci-6) alkylově skupiny jako acetoxymetyl, pivaloyloxymetyl, a- acetoxyetyl, apivaloyloxyetyl, l-(cyklohexylkarbonyloxy)prop-l-yl, a (l-aminoetyl)karbonyloxymetyl; (Ci_6)alkoxykarbonyloxy(Ci-6)alkylové skupiny jako etoxykarbonyloxymetyl, a-etoxykarbonyloxyetyl a propoxykarbonyloxyetyl; di(Ci^)alkylamino(Ci_₆)alkyl, zejména di(Ci.4)alkylamino(Ci-4)alkylové skupiny, jako dimetylaminometyl, dimetylaminoetyl, dietylaminometyl nebo dietylaminoetyl; 2-((Ci-₆)alkoxykarbonyl)-2-(C2^)alkenylové skupiny jako 2-(isobutyloxykarbonyl)pent-2-enyl a 2- (etoxykarbonyl)but-2-enyl; laktonové skupiny jako fialidyl a dimetoxyftalidyl.

Další vhodná farmaceuticky akceptovatelná in vivo hydrolyzovatelná, ester tvořící skupina má vzorec:

O

Kde R^k je vodík, (Ci-6 )alkyl nebo fenyl.

R je nejlépe vodík.

-Sloučeninyvzorce (1) mohou být také připraveny jako odpoví dají cíN-oxidy._

Některé ze sloučenin vzorce (I) mohou existovat ve formě optických isomerů, jako jsou diastereoisomery a směsi isomerů ve všech poměrech, např. racemické směsi. Vynález zahrnuje všechny takové formy, zvláště čisté isomerní formy. Například vynález obsahuje sloučeninu, ve které A-B skupina CH(0H)-CH2 je v isomerní konfiguraci, preferovaně R- isomer. Rozličné isomerní formy mohou být odděleny nebo odštěpeny od jiných pomocí tradičních postupů, nebo libovolný isomer může být připraven běžnými syntetickými metodami nebo stereospecifickými nebo asymetrickými syntézami.

Z dalšího aspektu vynálezu je poskytnut způsob přípravy sloučenin vzorce (I) a jejich farmaceuticky přijatelných derivátů, přičemž postup zahrnuje:

• «4« ·« 4 44 4

reakci sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou se vzorcem (V):

kde n je definováno ve vzorci (I); Z¹ Z² ,Z³ ,Z ⁴ ,Z⁵ , R ¹ a R³ jsou Z¹ ,Z² ,Z ³,Z ⁴,a Z⁵, R¹ a R³ jsou definovány ve vzorci (I) nebo ve skupinách schopných se na tento vzorec proměnit;

Q¹ je NR²'R⁴' nebo skupina na toto přeměnitelná, kde R²'a R⁴'jsou R² a R⁴ jako definováno ve vzorci (I) nebo skupiny na něj proměnitelné a Q² je H nebo R³' nebo Q¹ a Q² spolu tvoří volitelně chráněnou oxo skupinu;

a X a Y mohou spolu tvořit tyto kombinace:

(i) Xje A'-COW, Z je H a n je 0;

(ii) X je CR⁶=CR⁸ R⁹, Y je H a n je 0;

(iii) X je oxiran, Y je H a n je 0;

(iv) Xje N=C=O a Z je H a n je 0;

(v) jedno z X a Y je CO₂R^y a druhé je CH₂CO₂R^X; (vijXjejcJ^jRlR^YgaC^OjR⁹;

(vii) Xje je CR⁷=PR^Z3 a Y je C(=O)R⁹ a n =1;

(viii) Xje Yje C(=O)⁷ a Yje CR⁹=PR^Z3 a n= 1;

(ix) Y je COW a Xje NHR¹¹NCO nebo NRⁿ'COW a n=0 nebo 1, nebo kde n=l, Xje COW a Y je NHR¹¹', NCO nebo NR^U'COW;

(x) Xje C(=O)⁶, Y je NHR¹¹' nebo Xje NHR¹¹' a Y je C(=O)⁸ a n=l;

(xi) X je NHR¹¹ a Y je CR⁸R⁹W a n=l;

(xii) Xje CR*R⁷W a Y je NHR¹¹' nebo OH a n= 0;

(xiii) X je CR6R7 SO₂W a Y je H a n=0;

(xiv) Xje W nebo OH a Y je CH₂ OH a n=l;

(xv) Xje NHR¹¹' a Y je SO2W nebo Xje NRⁿ'SO2W a Y je H a n=0;

(xvi) Xje NR¹¹ COCH2W nebo NR^lrSO2W a Y je H a n=0;

(xvii) X je W a Y je CONHR¹¹;

4 44*4 • 4	4	4	4 4 4	44 4	4	4444 4
• 4	4	4	4 44	4	4	4
• 4	•	4	4 ·	4	4	• 4
4 4 4		44	4 4	44		44

ve kterých W je odstupující skupina, např. halo nebo imidazolyl; R^x, a R^y jsou (Ci^)alkyl; R^z je aryl nebo (Ci^)alkyl; A'a NR¹¹ jsou A a NR¹¹ jak jsou definovány ve vzorci (I), nebo skupiny na ně konvertovatelné; a oxiran jě:

^RV\X kde R⁶, R⁸, R⁹ jsou jak definováno ve vzorci (I), a následovně volitelně, nebo jak je zapotřebí konvertující Q¹ a Q² na NR² R⁴; konvertující A', Z¹ Z²' ,Z³',Z ⁴',Z⁵', R ^r R², R³, R⁴, a NR¹¹' na A, Z¹ ,Z² ,Z ³,Z⁴, Z⁵, R¹ ,R² ,R³ ,R⁴aNR^ir;

konvertující A-B na jinou A-B, vnitrně konvertující R¹, R², R³ a/ nebo Ř⁴ a/nebo tvořící jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Postup varianty (i) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I), kde A-B je A'-CO.

Postup varianty (ii) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CHR⁶-CR⁸R⁹.

Postup varianty (iii) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CR⁶(OH)-CR⁸R⁹.

Postup varianty (iv) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je NH-CO.

-Postup varianty (v) tvOři ncí prve.slóuče.njny vzofce íl) kde A-B je CO-CH? nebo

CH₂-CO.

Postup varianty (vi) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CR^-CROh.

Postup variant (vii) a (viii) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CR⁷=CR⁹.

Postup varianty (ix) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CO-NR¹¹ nebo NR^!1-CO.

Postup varianty (x) tvoři nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CHR⁶-NRⁿ nebo NR¹¹-CHR⁸.

Postup varianty (xi) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (!) kde A-B je NR^{! 1} -CR⁸R⁹.

Postup varianty (xii) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CR⁶R⁷-NRⁿ nebo CR⁶R⁷-O.

·· ···· ·* ··«» * · · • · r · ··♦ · · « • » *······« · • · · · ♦ · · * · · ··· 9 ·· ·· ·· ··

Postup varianty (xiii) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je CR⁶R -SO2. Postup varianty (xiv) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je O-CH2. Postup varianty (xv) tvoří nejprve sloučeniny kde A-B je NRⁿSO2.

Postup varianty (xvi) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je

NR^ri-CO nebo NR^!i-SO₂.

Postup varianty (xvii) tvoří nejprve sloučeniny vzorce (I) kde A-B je NRⁿ'-CO.

V postupech variant (i) a (ix) je reakce standardní amid nebo močovinu tvořící reakce, zahrnující např.

1. Aktivaci karboxylové kyseliny (např. na chlorid kyseliny, směsný anhydrid, aktivní ester, O-acyl- isourea nebo jiné druhy) a zpracování s aminem (Ogliaruso, M.A., Wolfe, J.F. , The Chemistry of functional groups (Ed. Patai, S.) Suppl. B: the Chemistry of Acid derivates, Pt.l (John Wiley and Sons, 1979), str. 442-8; Beckwith, A.L.J. , The Chemistry of Amides (Ed. Zabricky , J. ) (John Wiley and Sons, 1970), str. 73 ff. Kyselina a amid přednostně reagují v přítomnosti aktivačního činidla jako např. l-(dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu hydrochloridu (EDC) nebo 1-hydroxybenzotriazolu (HOBT) nebo O-(7-azobenzotriazol-l-yl)-A,A(W',W- tetrametyluroniumhexafluorofosfátu (HATU); nebo

2. Specifické metody:

a) in šitu konverze kyseliny na aminovou složku modifikovaným Curtiusovým reakčním postupem (Shiori, T., Murata, M., Hamada, Y., Chem Pharm. Bull. 1987,35,2698)

b) in šitu konverze kyselinové složky na chlorid kyseliny za neutrálních podmínek (Villeneuve, G.B.; Chán, T.H., Tetrahedron. Lett. 1997,38,6489).

A' může být např. chráněný hydroxymetylen.

Postup varianty (ii) je standardní adiční reakce, použitím metod dobře známých odborníkům vdané oblasti. Postup se přednostně provádí v polárním organickém rozpouštědle např. acetonitrilu za přítomnosti organické zásady např. trietylaminu.

V postupu varianty (iii) slučování může být ovlivněno acetonitrilem při teplotě místnosti za přítomnosti jednoho ekvivalentu perchlorátu lithného jako katalyzátoru (becná metoda J.E. Chateauneuf et al, Org Chem.,_:56,5939-5942,1991) nebo ještě lépe • · · · • · ytterbium-triflátu v dichlormetanu. V některých případech může byt ke prospěchu zvýšená teplota na 40-70°C. Další možností je zpracování piperidinu se zásadou např. jedním ekvivalentem butyl-lithia, a výslednou sůl nechat reagovat s oxiranem v inertním rozpouštědle např. tetrahydrofuranu, nejlépe při zvýšené teplotě, např. 80 °C. Použití chirálního epoxidu dá vzniku samotným diastereomerům. Alternativně mohou být směsi diastereomerů separovány preparativní HPCL nebo běžnou resolucí prostřednictvím krystalizace solí vytvořených z chirálních kyselin.

Postup varianty (iv) je klasická močovinu tvořící reakce z reakce isokyanátu s aminem a je vedena metodami, které jsou dobře známé odborníkům v oblast techniky, (např. March, J.; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Willey and Sons, 1985, str. 802-3). Postup se výhodně provádí v polárním rozpouštědle, jako je N, N-dimetylformamid.

Postup varianty (v) je dvoukrokový postup. Prvním je kondenzace použitím zásady, nejlépe hydridu sodného nebo alkoxidu sodného, sodamidu, alkyl-lithia nebo dialkylamid-lithia, nejlépe vaprotickém rozpouštědle, např. eteru, THF nebo benzenu; druhým krokem je hydrolýza použitím anorganické kyseliny, nejlépe HCl ve vodném organickém rozpouštědle při 0-100 °C. Analogické cesty jsou popsané vDE330945, EP31753, EP53964 a HSargent, J. Am. Chem. Soc. 68, 2688-2692 (1946). Podobně Claisenův postup je popsán vSoszko et. Al., Pr. Kom. Mat Przyr.Poznan. Tow.Pzryj. Nauk,,(1962),10,15,

V postupu varianty (vi) se reakce provádí za přítomnosti zásady, přednostně organokovového nebo kovového hydrid, např. NaH, lithium-diisopropylamidu nebo NaOEt, nejlépe v aprotickém rozpouštědle, přednostně THF, eteru nebo benzenu při -78 až 25°C (analogický postup je popsán vGutswiller et aí.(1978) J. Am.Chem.Soc.100, 576).

Jestliže je v postupech variant (vii) a (viii) použita zásada, je nejlepší použít NaH, KH, alkyl-lithium jako BuLi, kovový alkoxid jako NaOEt, sodamid nebo lithiumdialkylamid jako di-isopropylamid. Analogický postup je popsánavUS 3989691 a M. Gates et al.(1970) J. Amer.Chem.Soc.,92,205, taktéž v Taylor et al. (1972) JACS94,6218.

• · · · • · : ·

Postup varianty (x), kde X nebo Y je CHO je standardní redukční alkylace používající, např. tetrahydroboritan sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný (Gribble , G. W. , Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis (Ed Paquette, L.A.) ( John Wiley and Sons, 1995), str. 4649).

Postupy variant (xi) a (xii) jsou standardní alkylační reakce dobře známé odborníkům v oblasti techniky, např. tam, kde alkohol nebo amin reaguje s alkylhalogenidem v přítomnosti zásady (např. viz March J. ; Advanced Organic Chemistry, Edition 3 (John Wiley and Sons , 1985), str. 364-366 a str. 342-343). Postup se přednostně provádí v polárním rozpouštědle jako je N, N-dimetylformamid.

V postupu varianty (xiii) je reakce standardní reakce produkující sulfonamíd, dobře známa odborníkům v oblasti techniky. Může to být např. reakce sulfonylhalogenidu s aminem.

V postupu varianty (xiv) kde X je W jako např. halogen, metansulfonyloxy nebo trifluorometansulfonyloxy, hydroxyskupina v Y, je přednostně konvertována na OM skupinu zpracováním alkoholu se zásadou, kde M je alkalický kov. Zásada je přednostně anorganická jako např. NaH, lithium-diisopropylamid nebo sodík. Kde X je OH, hydroxy skupina v Y je aktivovaná za Mítsunobových podmínek.( Flecher et al. J. Chem Soc. (1995), str. 623). Alternativně, X=O a Y=CH2OH skupiny mohou reagovat přímo aktivací s dichlorkarbodiimidem (DCC) (Chem Beríchte 1962, 95,2997 nebo Angewante

Chemie 1963,75, str. 377).

V postupu varianty (xv) se reakce provádí za přítomnosti organické báze, jako je trietylamin nebo pyridin, jak je popsáno ve Fuhrman et al.. J. Amer. Chem.Soc., 67, 1245, 1945. Meziprodukty X = NRⁿ'S02W nebo Y= SO2W mohou být tvořeny z potřebného aminu, např. reakcí s SO2CI2 analogicky postupu popsanému stejnými autory Fuhrman et al.. J. Amer. Chem.Soc. 6f 1245, 1945.

V postupu varianty (xvi) reakce je alkylace, příklady které jsou popsány v J. Med. Chem. (1979) 22(10) 1171-6. Sloučenina vzorce (IV) může být připravena z odpovídající sloučeniny kde X je NHR¹¹ acylací s příslušným derivátem kyseliny WCH₂COOH, jako • ·

chlorid kyseliny nebo sulfonylací s vhodným derivátem sulfonové kyseliny WCH₂SO3H, j ako j e sulfonylchlorid.

V postupu varianty (xvii) je odstupující skupina W přednostně chlor nebo trifluormetylsulfonyl a reakce je katalyzována paládiem postupem známým jako „Buchwaldova“ reakce (J. Yin a S.L. Buchwald, Org. Lett, 2000,2,1101).

Redukce karbonylové skupiny A nebo B na CHOH může být dosažena použitím redukčních činidel dobře známých odborníkům v oblasti techniky, např. tetrahydroboritanu sodného ve vodném etanolu nebo hydridu hlinitolithného v éterovém roztoku. Toto je analogické s postupem popsaným vEP53964, US3874556 a J.Gutzwiller et al.; J. Amer. Chem. Soc., 1978,100,576.

Karbonylová skupina A nebo B může být redukována na CH₂ zpracováním s redukčním činidlem jako je hydrazin v etylenglykolu, při např. 130-160 °C, za přítomnosti hydroxidu draselného.

Reakce karbonylové skupiny A nebo B s organokovovými reaktanty dává skupinu, kde R⁸ je OH a R⁹ je alkyl.

Hydroxy skupina na A nebo B může být oxidovaná na karbonylovou skupinu oxidanty, které jsou dobře známy odborníkům v oblasti techniky, např. dioxidem manganatým, pyridinium-chlorochromátem nebo pyridinium-dichromátem.

Hydroxyalkylová A-B skupina CHR⁷CR⁹OH nebo CR⁷(OH)CHR⁹ může být dehydratována za vzniku skupiny CR⁷=CR⁹ zpracováním s anhydridem kyseliny, jako acetanhydridem.

Metody konverze CR⁷⁼CR⁹ redukcí na CHR⁷CHR⁹ jsou dobře známy odborníkům v oblasti techniky, např. použitím hydrogenace nad palladiem na uhlíku jako katalyzátorem. Metody konverze CR⁷=CR⁹ za vzniku A-B skupiny CR⁷(OH)CHR⁹ nebo CHR⁷CR⁹OH jsou dobře známy odborníkům v oblasti techniky, např. epoxidací a následnou redukcí hydridy kovů, hydratací, hydroborací nebo oxymerkurizací.

ni .♦!

4L1 · · · ·

Amid-karbonylová skupina může být redukována na odpovídající amin použitím redukčního činidla, např. hydridu hlinitolithného.

Hydroxyskupina v A nebo B muže být konvertovaná na azido aktivací a vytěsněním např. za Mitsunobových podmínek použitím kyseliny hydrozoové nebo zpracováním s difenylfosforylazidem a zásadou, a azidoskupina naopak může být redukovaná na amino hydrogenací.

Příklad skupiny Q¹ konvertibilní na NR²R⁴ je NR²'R⁴ nebo halogen. Halogen může být vytěsněn aminem HNR² R⁴ běžnou alkylaci.

Když Q^² spolu tvoří chráněnou oxo skupinu, touto může být acetal jako etylendidxy, který může být následně odstraněn zpracováním s kyselinou za vzniku sloučeniny vzorce (VI):

kde proměnné jsou jako bylo popsané pro vzorec (I).

Meziprodukty vzorce (VI) jsou nové a jako takové tvoří součást vynálezu.

Keton vzorce (VI) reaguje s aminem HNR² R⁴ klasickou redukční alkylaci Jak je popsáno výše pro postup varianty (x).

Příklady skupin Z¹ ,Z², Z³, Z⁴, Z⁵ konvertibilních na Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ zahrnují CR^la , kde R^la je skupina konvertibilní na R^la. Z¹ ,Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ jsou nejlépe Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵.

.:. :

R^la, R¹ a R² jsou nejlépe R^la, R¹ a R². R¹ je nejlépe metoxy. R² je nejlépe H. R³ je R³ nebo nejlépe H, vinyl, alkoxykarbonyl nebo karboxy. R⁴ jeR⁴ nebo nejlépe H nebo

N-chránící skupina jako t-butoxykarbonyl, benzyloxykarbonyl nebo 9-fluorenylmetyloxykarbonyl.

Konverze R¹, R², R³ a R⁴ a interkonverze R¹, R², R³ a R⁴ jsou běžné. Ve sloučeninách, které obsahují volitelně chráněné hydroxy skupiny, vhodné běžné chránící skupiny pro hydroxy, které mohou být odstraněny bez narušení zbytku molekuly, zahrnují acylové a alkylsilylové skupiny. N-chránící skupiny mohou být odstraněny běžnými postupy.

Například R¹ metoxy je konvertibilní na R¹ hydroxy skupinu zpracováním s lithiem a difenylfosfínem (obecná metoda popsaná vlreland et al., J. Amer. Chem. Soc., 1973,7829) nebo HBr. Alkylace hydroxyskupiny s vhodným alkylovým derivátem nesoucím odstupující skupinu jako halogenid a chráněnou amino-, piperidyl-, amidinonebo guanidino-skupinu nebo skupinu na ní konvertibilní, dává, po konverzi/ deprotekci, R¹ alkoxy substituovaný volitelně N- substituovaným amino, piperidyl, guanidino nebo amidino.

R³ alkenyl je konvertibilní na hydroxyalkyl hydroborací použitím vhodného reaktantu jako 9-borabicyklo[3.3.1]nonanu, epoxidací a redukcí nebo oxymerkurizací.

R³ 1,2-dihydroxyalkyl může být připraven zR³alkenylu použitím oxidu osmičelého nebo jiných reaktantu, které jsou dobře známy odborníkům v oblasti techniky, (viz Advanced Organic Chemistry , Ed March, J., John Wiley and Sons, 1985, str. 732737 a ref. zde citované ) nebo epoxidací následovanou hydrolýzou ( viz Advanced Organic Chemistry , Ed March, J., John Wiley and Sons, 1985, str. 332-333 a ref. zde citované).

R³ vinyl může být řetězec prodloužený standardní homologací, např. konverzí na hydroxyetyl následovánou oxidací na aldehyd, který je následně podroben Wittigově reakci.

• · · · • · • · • · ·

Otevření epoxidu obsahujícího R³ skupinu kyanidovým anionem dává CH(OH)-CH2CN skupinu.

Otevření epoxidu obsahujícího R skupinu azidovým anionem dává a-hydroxyazidový derivát, který může být redukován na α-hydroxy-amin. Konverze a-hydroxyaminu na karbamát je následována uzavřením cyklu zásadou za vzniku 2-oxo-oxazolidinylu obsahující R skupinu.

Substituovaný 2-oxo-oxazolidinyl obsahující R³ skupiny může být připraven z odpovídajícího aldehydu klasickými reakcemi s glycinovým aniontovým ekvivalentem, následovanými cyklizací výsledného aminoalkoholu (M. Grauert et al., Ann. Chem., 1985,1817; Rozenberg et al, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1994,33(1), 91). Výsledná 2oxo-oxazolidinylová skupina obsahuje karboxy skupinu, které může být konvertovaná na jiné R¹⁰ skupiny standardními postupy.

Karboxy skupiny s R³ mohou být připraveny Jonesovou oxidací odpovídajících alkoholů CH2OH použitím kyseliny chromové a sírové ve vodě /metanolu (E.R.H. Jones et al., J. Chem. Soc., 1946, 39). Jiná oxidační činidla mohou být použita pro tuto transformaci jako je perjodát sodný katalyzovaný chloridem ruthenia(IH) (G.F. Tutwiler et al., J. Med. Chem., 1987,30(6), 1094), oxidem chromitým-pyridinem (G. Just et al., Synth. Commun., 1979, 9(7), 613), manganistanem draselným (D.E. Reedich et al., J. Org.Chem., 19985, 50(19), 3535) a pyridinium-chlorochromátem (D. Askin et al.,

Tetrahedron Lett., 1988,29(3), 277).

Karboxy skupina může byt taktéž vytvořena dvoukrokovým postupem s úvodní oxidací alkoholu na odpovídající aldehyd použitím např. dimetyí-sulfoxidu aktivovaného oxalylchloridem (N. Cohen et al., J, Am, Chem. Soc., 1983, 105,3661) nebo dicyklohexylkarbodiimidem (R.M. Wengler, Angew. Chim Int. Ed.Eng., 1985,24(2), 77) nebo oxidací s tetrapropylamonium- perruthenátem (Leyet al., J. Amer. Chem. Soc., Chem Commun., 1987, 1625). Aldehyd pak může být samostatně oxidován na odpovídající kyselinu použitím oxidačních činidel jako je oxid stříbrný (R. Grígg., J. Chem. Soc. Perkinl, 1983, 1929), peijodát sodný katalyzovaný chloridem ruthenia (ΙΠ) (T.Sakata et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1988, 31(6), 2025), pyridinium-chlorochromátem (R.S. Reddy et al, Synth.

• flfl · • ··

Commun., 1988, 18(51), 545) nebo oxidem chromitým (R.M. Coates et al., J. Amer. Chem. Soc., 1982,104,2198).

R³ CO2H skupina může být rovněž připravena oxidativním štěpením odpovídajícího diolu, CH(OH)CH₂OH, použitím perjodátu sodného katalyzovaného chloridem ruthenia (HI) s rozpouštědlovým systémem acetotril-tetrahydrochlormethanvoda (V.S. Martin et al., Tetrahedron Letters, 1988,29(22), 2701).

Jiné způsoby syntézy karboxyskupiny v R³ jsou dobře známy odborníkům v oblasti techniky.

R³ skupiny, které obsahují kyano nebo karboxy skupinu mohou být připraveny konverzí alkoholu na vhodnou odstupující skupinu jako je odpovídající tosylát reakcí s para-toluensulfonylchloridem (M.R. Bell, J. Med. Chem. Soc., 1970, 13, 389) nebo jodid použitím trifenylfosfmu, jodu a imidazolu (G. Lange, Synth. Commun., 1990, 20, 1473). Dalším krokem je odstranění odstupující skupiny kyanidovým anionem (L.A. Paquette et al., J. Chem. Soc., 1979,44(25), 4603; P.A. Grieco et al., J. Org. Chem., 1988, 53(16),3658). Nakonec kyselá hydrolýza nitrilové skupiny poskytne žádané kyseliny. (H. Rosemeyer et al., Heterocycles 1985, 1985, 23(10), 2669). Hydrolýza může být taktéž provedena se zásadou, např. hydroxidem draselným.(H. Rapport, J. Chem. Soc., 1958, 23, 248) nebo enzymaticky (T.Beard et al, Tetrahedron Asymmetry, 1993,4(6), 1085).

Jiné funkční skupiny v R³ nohou být získány pomocí běžných konverzí karboxynebo kyanoskupin.

Tetrazoly jsou tradičně připravovány reakcí kyanoskupin s azidem sodným .(např. F. Thomas et al, Bioorg. Med. Chem. Letí., 1996,6(6), 631; K. Kubo et al, J. Med. Chem., 1993, 36, 2128) nebo reakcí azido-n-butyl-stannanu s kyanoskupinou, následovanou kyselou hydrolýzou (P.L. Omstein, J. Org. Chem., 1994, 59, 7682 a J. Med. Chem., 1996, 39(11), 2219).

3-Hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion-4-yl skupina (např. R.M. Soli, Bioorg. Med.

Chem. Letí, 1993, 3(4), 757 a W.A. Kinney, J. Med. Chem., 1992, 35(25), 4720) může být připravena následujícím postupem: 1) sloučenina, kde R³ je (CH₂)_nCHO(n=0,l,2) je • ··*· ·* • ·« zpracována s trietylaminem, tetrabrommethanem-trifenylfosfinem za vzniku nejdříve (CHž)_nCH=CHBr; (2) dehydrobromace tohoto meziproduktu za získání odpovídajícího brometynového derivátu (CH₂ )_n=CBr (pro tento 2. krok viz D. Grandjean et al., Tetrahedron Lett., 1994, 35 (21), 3529); (3) paladiem katalyzovaná slučovací reakce brometynu s 4-( 1 -meíyletoxy)-3-(trí-n-butylstannyl)cyklobut-3-en-1,2-dionem (Liebedkind kol., J. Org. Chem., 1990, 55,5359); (4) redukce etynové části na -CH₂CH₂- za standardních podmínek katalýzy vodíkem a paladiem na aktivním uhlí (viz Howard et al, Tetrahedron, 80, 36,171); a nakonec (5) kyselá hydrolýza metyl· etoxyesteru za vzniku odpovídajícího 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dionové skupiny (R.M. Soli, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1993, 3(4), 757).

Tetrazol-5-ylaminokarbonylová skupina může být připravena zodpovídající karboxylové kyseliny a 2-aminotetrazolu dehydmíaví Sv sUddaidmmí peptidovými kuplovacími činidly, jako Ι,Γ-karbonyldiimidazolem (P.L. Omstein et al., J. MedChem, 1996,39(11), 2232).

Alkyl a alkenyl- sulfonylkarboxamidy jsou obdobně připraveny z odpovídající kyseliny karboxylové a alkyl- nebo alkenyl-sulfonamidu dehydratací se standardními peptidovými kuplovacími činidly jako 1,1'- karbonylimídazolem (P.L. Omstein et al., J. MedChem, 1996,39 (11), 2232).

standardními amidovými slučovacími reakcemi, např. N.R. Patel et al., Tetrahedron Lett., 1987,43(22), 5375.

2,4-Thiázolidindibnové skupiny mohou být připraveny z aldehydů kondenzací s 2,4- thiazolidindionem a následným odstraněním olefínické dvojné vazby hydrogenací.

Příprava 5-oxo-l,2,4-oxadiazolů z nitrilů je popsána Y. Kohara et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1995,5(17), 1903.

l,2,4-Triazol-5-ylové skupiny mohou být připraveny z odpovídajícího nitrilu reakcí s alkoholem za kyselých podmínek, následovanou reakcí s hydrazinem a pak R¹⁰·« ·· ► · · l · · · · » · · · · » · · · ·· ·* ··**

-substituovanou aktivovanou karboxylovou kyselinou (viz J.B. Polya v „Comprehensive Heterocyclic Chemistiy“ Edition 1, str 762, Ed A.R. Katritzky a C.W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 19847 a J.J.Ares et al, J. Heterocyclic Chem., 1991, 28(5), 1197).

Jiné substituenty na R³ alkylu nebo alkenylu mohou být interkonvertovány klasickými metodami, např. hydroxy může být derivatizován esterifíkací, acylací nebo eteriťíkací. Hydroxy skupiny mohou být konvertovány na halogen, thiol, alkylthio, azido, alkylkarbonyl, amino, aminokarbonyl, oxo, alkylsulfonyl, alkenylsulfonyl nebo aminosulfonyl konverzí na odstupující skupinu a substitucí potřebnou skupinou nebo vhodnou oxidací nebo reakcí s aktivovanou kyselinou, isokyanátem nebo alkoxyisokyanátem. Primární a sekundární hydroxy skupiny mohou být oxidovány na aldehyd nebo keton a alkylovány s vhodným činidlem, jako organokovovým činidlem za vzniku sekundárního nebo terciálního alkoholu. Karboxylátová skupina může být konvertována na hydroxymetylovou skupinu redukcí esteru této kyseliny s vhodným redukčním činidlem jako L1AIH4.

NH₂ substituent na pipéridinu je konvertován na NR²R⁴ běžnými postupy, jako je vznik amidu nebo sulfonamidu sacylovým derivátem R⁵COW nebo R⁵SO2W, pro sloučeniny, kde U je CO nebo SO2 , nebo kde U je CH2, alkylací s alkylhalogenidem R⁵CH2-halogenidu v přítomnosti zásady, acylací/ redukcí s acylovým derivátem R⁵COW nebo reduktivní alkylací s aldehydem R⁵CHO.

Tam, kde jedno z R³ a R⁶, R⁷ , R⁸ a R⁹ obsahuje karboxyskupinu a jiné obsahuje hydroxy nebo aminoskupinu, mohou spolu tvořit cyklický ester nebo amidovou vazbu. Tato vazba se může přirozeně vytvořit při slučování sloučeniny vzorce (IV) a piperidinovým zbytkem nebo za přítomnosti standardních peptidových kuplovacích činidel.

Dá se očekávat, že za určitých podmínek mohou vznikat interkonverze, např. A nebo B hydroxyskupiny v A nebo B a piperidinový substituent NH₂ budou potřebovat chránění, např. jako karboxy- nebo silyl-esterovou skupinu pro hydroxy, a jako acylový derivát pro piperidinovou NH₂, při konverzích R¹, R² , R³ nebo R⁴ , nebo při slučování sloučenin vzorce (IV) a (V).

• ··*

9« ·* • 9 · • · 9 9«

A · 9 · • · 9 ·· 99

Sloučeniny vzorce (IV) a (V) jsou dobře známé sloučeniny (viz např. Smith et al., J. Amer. Chem. Soc., 1946,68,1301 ) nebo jsou připraveny analogicky.

Sloučeniny vzorce (TV), kde X je CR^{4 * 6}R⁷SO2W mohou být připraveny podobně, analogicky kAhmed El Hadri et al, J. Heterocyclic Chem., 1993, 30(3), 631. Proto sloučeniny vzorce (IV), kde Xje CH2SO2OH, mohou být připraveny reakcí odpovídající

4-metylové sloučeniny s N-bromsukcinimidem , následovanou zpracováním se siřičitanem sodným. Odstupující skupina W může být konvertována na jinou odstupující skupinu W, např., halogenovou skupinu, běžnými postupy.

Isokyanát vzorce (IV) může být připraven klasicky z 4-aminoderivátu jako je 4amino-chinolin, a fosgenu nebo fosgenového ekvivalentu (např. trifosgenu) nebo může být připraven běžněji z 4-karboxylové kyseliny „one-pot“ Curtiusovou reakcí s difenylfosforylazidem (DPPA) (viz T. Shiori et al. Chem. Pharm. Bull. 35,2698-2704 (1987)).

4-Amino-deriváty jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny konvenčními metodami zodpovídajícího 4-chlor nebo 4-trifluorometansulfonátového derivátu zpracováním s amoniakem (O.G. Backeberg et al., J. Chem. Soc., 381, 1942) nebo propylamin-hydrochloridem (R. Radinov et al., Synthesis, 886, 1986).

4- Alkenyl-sloučeniny vzorce (IV) mohou být připraveny klasickými metodami zodpovídajícího4-halogen-derivátu,-např.Heckovousyntézou,jakjepopsánovOrg««zc Reactions, 1982,27,345.

4- Halogen-deriváty sloučenin vzorce (IV) jsou komerčně dostupné, nebo mohou být připraveny klasickými metodami známými odborníkům v oblasti techniky. 4-Chlorchinolin je připraven z odpovídajícího chinolin-4-onu reakcí s oxychloridem fosforečným (POCI3) nebo chloridem fosforečným PCI5. 4- Chlorchinazolin je připravován z odpovídajícího chinazolin-4-onu reakcí s oxychloridem fosforečným POCI3 nebo chloridem fosforečným PC1₅. Chinazolinon a chinazoliny mohou být připraveny standardními způsoby, jak popsal T.A. Williamson v Heterocyclic Compounds, 6, 342 (1957)Ed. R.C. Elderfíeld.

φ • * φ ΦΦ·· ·· · • · • · · φ · • •Φ · «· ·· • · · φ φφφφ • · · · φ · · · ·« ·· φ* ···

Aktivované karboxy-deriváty X=A'COW vzorce (IV) mohou být připraveny zX=A'CO2 H derivátů připravených z CO 2H derivátů klasickými způsoby, např. homologací.

4-Karboxy-deriváty sloučenin vzorce (IV) jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny klasickými způsoby pro přípravu karboxy-heteroaromatických látek, dobře známých odborníkům v oblasti techniky. Např. chinazoliny mohou být připraveny standardními postupy popsanými v T.A. Williams, Heterocyclic Compounds, 6,324 (1957) ed. R.C. Elderfield. Tyto 4-karboxy-deriváty mohou být aktivovány klasickými způsoby, jako konverzí na acylhalid nebo anhydrid.

Pyridaziny mohou být připraveny způsoby podobnými popsaným v Comprehensive Heterocyclic Chemistiy, Volume 3, Ed A.J. Boulton a McKillop a naftyridiny mohou být připraveny způsoby podobnými popsaným v Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Volume 2, Ed A. J. Boulton and McKillop.

4-Oxiranové deriváty sloučenin vzorce (IV) jsou běžně připravovány z 4karboxylové kyseliny nejprve konverzí na chlorid kyseliny s oxalylchloridem a pak reakcí s trimetylsilyldiazometanem za vzniku diazoketonových derivátů. Následující reakce s 5M chlorovodíkovou kyselinou dává chlormetylketon. Redukce s tetrahydroboritanem sodným ve vodném metanolu dává chlorhydrin, který podstupuje uzavírání kruhu za vzniku—epoxidu—zpracováním—sbází,—jako—hydroxidem—draselným—v—etanolutetrahydrofuranu.

Alternativně a výhodně mohou být 4-oxiranové deriváty připraveny z brommetylových ketonů, které mohou být získány z 4-hydroxy-sloučenin jinými způsoby, dobře známými odborníkům v oblasti techniky. Např. hydroxy-sloučeniny mohou být konvertovány na odpovídající 4-trifluorometansulfonáty reakcí strifluormetansulfon-anhydridem za standardních podmínek (viz K. Ritter, Synthesis, 1993,735). Konverze na odpovídající butyloxyvinylové étery může být dosažena pomocí Heckovy reakce s butylvinyléterem za paladiové katalýzy, podle postupu W. Cabri et al., J. Org. Chem, 1992, 57(5), 1481.(Podobně mohou být získány stejné meziprodukty pomocí Střílový slučovací reakce triflorometansulfonátů nebo analogických chlorderivátů s (1etoxyvinyl)tributyl-cmem, T.R.Kelly, l.Org. Chem., 1996, 61, 4623.) Alkoxyvinylové • ·· · étery jsou pak konvertovány na odpovídající bromometylketony zpracováním s Nbromsukcinimidem ve vodném tetrahydrofuranu podobným způsobem k postupům J.F.Keana, J. Org, Chem., 1983,48,3621 a T.R.Kelly, J. Org. Chem., 1996,61,4623.

4-Hydroxy-deriváty mohou být připraveny z aminoaromatických reakcí s metylpropiolátem a následnou cyklizaci, analogicky metodě popsané v N.E. Heidel et al., J. Het. Chem, 1969, 6,77. Např. 5-amino-2-metoxy-pyridin může být konvertován na 4-hydroxy-6-metoxy-[l,5]naftyridin použitím této metody.

Když je chirální redukční činidlo např. (+) nebo (-)- B-chlordiisopinokamfenylboran (,J)IP-cjhlorid“) je substituováno pro tetrahydroboritan sodný, je prochirální chlorometylketon konvertován na chirální chlorhydrin s ee hodnotami 85-95 % (viz C. Bolm et al. Chem. Ber. 125, 1169-1190, (1992)). Rekrystalizace chirálního epoxidu dává materiál v mateřské kapalině s vylepšenou optickou čistotou, (typické ee 95%).

(R )-Epoxid, když reaguje s piperidinovým derivátem, poskytne etanolaminové sloučeniny jako jediné diastereoisomery s (R)-stereochemií na benzylické pozici.

Podobně může být epoxid připraven z 4-karboxaldehydu Wittigovým přístupem použitím trimetylsulfonium-jodidu. (viz G.A. Epling a K-Y Lín, J. Het. Chem., 1987, 24,853-857), nebo epoxidací 4-vinyl-derivátu.

4-Hydroxy-l,5-naftyridiny mohou být připraveny z 3-aminopyridmových derivátů reakcí s dietyletoxymetylen-malonátem za vzniku derivátu esteru 4-hydroxy-3karboxylové kyseliny s následnou hydrolýzou na kyselinu, následovanou termickou dekarboxylací vchinolonu (jak např. popsáno pro 4-hydroxy-[l,5]nafiyridm-3karboxylovou kyselinu, J.T.Adams et al.,7. Amer. Chem. Soc., 1946, 68, 1317). 4-Hydroxy-[l,5]naftyridin může být konvertován na 4-chloro-deriváty zahříváním v fosforoxychloridu, nebo na 4-metansulfonyloxy- nebo 4-trifluorometansulfonyloxyderivát reakcí s metansulfonylchloridem nebo trifluorometansulfonyl-anhydridem, za přítomnosti organické zásady. 4-Amino-l,5-naftyridm může být získán z 4-chlor-derivátu reakcí s n-propylaminem v pyridinu.

• · · ·

ΠΛ · · · · · ·

Jfj ··· · *· ··

Podobně, 6-metoxy-l,5-naftyridinové deriváty mohou být připraveny z 3-amino- -6-metoxypyridinu.

1,5-Naftyridiny mohou být připraveny jinými metodami, dobře známými odborníkům v oblasti techniky (např. viz P.A. Lowe v „Comprehensive Heterocyclic Chemistry“ Volume 2, str. 581-627, Ed A. R. Katritzky a C. W. Rees, Pergamon Press, Oxford, 1984).

4-Hydroxy- a 4-aminocinnoliny mohou být připraveny následnými metodami dobře známými odborníkům v oblasti techniky (viz A.R. Osbom, K. Schonfield, J. Chem. Soc, 2100(1955)). Např. 2-aminoacetofenon je diazotován s dusitanem sodným a kyselinou za vzniku 4-hydroxycinnolinu s konverzí na chlor- a amino-deriváty, jak je popsáno pro 1,5-naftyridiny.

Pro sloučeniny vzorce (V) mohou být vhodné aminy připraveny z odpovídající 4substituované piperidinové kyseliny nebo alkoholu. V prvním případě, N-chráněný piperidin obsahující kyselinu nesoucí substituent může podstoupit Curtiusovo přeskupení a isokyanátový meziprodukt může být konvertován na karbamát reakcí s alkoholem. Konverze na amin může být dosažena za pomoci standardních metod dobře známých odborníkům v oblasti techniky pro odstraňování amin chránící skupiny. Např. kyselinou substituovaný N-chráněný piperidin může podstoupit Curtiusovo přeskupení, např. zpracováním s difenylfosforyl-azidem a zahřátím, a isokyanátový meziprodukt reaguje v přítomnosti 2-trimetylsilyletanolu za vzniku trimetylsilyletylkarbamátu (T. J. Capson a

C.D. Poulter, Tetrahedron Lett., 1984, 25, 3515). Ten podstupuje štěpení zpracováním s tetrabutylamonium-fluoridem za vzniku 4-aminem substituovaného N-chráněného piperidinu.

V druhém případě, N-chráněný piperidin obsahující alkohol nesoucí substituent podstupuje Mitsunobovou reakcí (např. jak je shrnuto v Mitsunobu, Synthesis, (1981), 1), např. se sukcinimidem v přítomnosti dietylazodikarboxylátu a trifenylfosfínu za získání ftalimidoetylpiperidinu. Odstranění ftaloylové skupiny, např. zpracováním smetylhydrazinem, poskytne amin vzorce (V).

• · · · ► · ·

R⁵CH2-halidy, acyl deriváty R⁵COW a R⁵SO2W nebo aldehydy R⁵CHO jsou komerčně dostupné nebo jsou připraveny klasicky. Aldehydy mohou být připraveny částečnou redukcí R⁵esteru s lithium-aluminium hydridem nebo diisobutylaluminium hydridem nebo výhodněji redukcí na alkohol s lithium-aluminium hydridem nebo tetrahydroboritanem sodným, pak oxidací na aldehyd s oxidem manganatým. Aldehydy mohou být také připraveny z karboxylových kyselin ve dvou krocích, konverzí na směsný anhydrid, např. reakcí s ísobutylchlorformiátem následovanou redukcí s tetrahydroboritanem sodným (R.J. Alabaster et al., Synthesis, 598, 1989) za vzniku hydroxymetylem substituovaného heteroaromatiekého nebo aromatického, a potom oxidací standardním oxidačním činidlem jako je pyridinium-dichromát nebo oxidem manganatý. Acyl derivát R COW může být připraven aktivací R -kyseliny. R CH2halogenidy jako bromidy mohou být připraveny z alkoholu R⁵CH2OH reakcí s bromidem fosforitým v DCM/ trietylaminu. Podobně aldehyd R⁵CHO a derivát kyseliny sulfonové R⁵SO₂ W mohou být získány zpracováním R⁵H heterocyklu s vhodným činidlem. Např. formylací shexaminem v trifluoroacetové kyselině nebo meíansulfonové kyselině, upraveným Duffovým postupem (O.I. Petrov et al. Collect. Czech. Chem. Commurt. 62, 494-497 (1997)). Reakce R⁵H heterocyklu s chlorosulfonovou kyselinou dává vznik derivátu chlorosulfonové kyseliny (metoda podobná Techer et. al., C.R.Hebd. Seances Acad. Sci. Ser. Ser. C; 270,1601,1970).

R⁵ Heterocykly jsou komerčně dostupné nebo mohou být připraveny klasickými metodami.Aminy R² R⁴ NH jsou komerčně dostupné nebo připravené klasicky. Např. aminy R² CH₂NH₂ mohou být připraveny z brommetylového derivátu reakcí s azídem sodným ve dimetylformamidu (DMF), následovanou hydrogenací azidometylderivátu na palladiuuhlíku. Další možností je použití fíalimidu draselného /DMF za vzniku fíalimidometylového derivátu, následovaného reakcí s hydrazinem v DCM za uvolnění primárního aminu.

Konverze R^la, R¹R²', R³ 'a R⁴' mohou být prováděny na meziproduktech vzorce (TV) a (V) před jejich reakcí pro přípravu sloučenin vzorce (I) stejným způsobem, jak je popsáno výše pro konverze po jejich reakci.

• · • ·· ·

Další detaily přípravy sloučenin vzorce (I) se nacházejí v příkladech.

Sloučeniny vzorce (I) mohou být připraveny jednotlivě nebo jako sloučeninové série zahrnující alespoň 2, např. 5 až 1000 sloučenin, a lépe 10 až 100 sloučenin vzorce (I). Série (knihovny) sloučenin vzorce (I) mohou být připraveny kombinatorickým „rozděl a míchej“ přístupem nebo vícenásobnými paralelními syntézami použitím buď chemie roztokové fáze nebo pevné fáze, postupy známými odborníkům v oblasti techniky.

Proto, podle dalšího aspektu vynálezu, je zde poskytnuta sloučeninová série (knihovna) zahrnující alespoň dvě sloučeniny vzorce (I) nebo jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.

Nové meziprodukty vzorce (IV) a (V) jsou též součástí tohoto vynálezu.

Antibakteriální sloučeniny podle vynálezu mohou být formulovány pro podávání libovolnou cestou pro použití v lidské nebo veterinární medicíně, podobně jako ostatní antibakteriální látky.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu zahrnují ty, které jsou upravené pro orální, topické nebo parenterální použití a mohou být použity pro léčbu bakteriálních i nfekcí u savců, včetně člověka._

Prostředek může být formulován pro podávání rozličným způsobem. Prostředky mohou být ve formě tablet, kapslí, prášků, granulí, pastilek, mastí nebo tekutých přípravků, jako jsou orální nebo sterilní parenterální roztoky nebo suspenze.

Topické formy vynálezu mohou být ve formě např. mastí, krémů nebo lotionů, očních mastí, očních nebo ušních kapek, impregnovaných nátěrů a aerosolů, a mohou obsahovat vhodná běžná aditiva, jako konzervační látky, rozpouštědla pro lepší penetraci léku a změkčovadla v mastech nebo krémech.

· · 4 β · 4 4 4 444

44 44 44 44

Formy mohou taktéž obsahovat vhodné běžné nosiče, jako krémové nebo masťové základy a etanol nebo oleyl-alkohol pro lotiony. Takové nosiče mohou být přítomny od 1 % do asi 98 % formulace. Obvykle tvoří do asi 80 % z formulace.

Tablety a kapsle pro orální podání mohou být ve formě jednotkových dávek a mohou obsahovat běžné pomocné látky jako pojivá, např. sirup, klovatinu, želatinu, sorbitol, tragakant nebo polyvinylpyrolidon; plniva, např. laktózu, cukr, kukuřičný škrob, forforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin; tabletovací mazadla, např. stearát hořečnatý talek, polyetylenglykol nebo siliku; dezintegrační látky, např., bramborový škrob; nebo přijatelné zvlhčující látky jako laurylsulfát sodný. Tablety mobou být potahované v závislosti na metodách známých v běžné farmakologické praxi. Orální tekuté přípravky mohou být ve formě např. vodných nebo olejových suspenzí, roztoků, emulzí, sirupů nebo elixírů, nebo mohou být přítomny jakožto suchý produkt pro rozpuštění před použitím ve vodě nebo jiném vhodném nosiči. Takové tekuté přípravky mohou obsahovat běžné přísady, jako suspenzační činidla, např. sorbitol, metylcelulózu, glukózový sirup, želatinu, hydroxyetylcelulózu, karboxymetylcelulózu, gel stearátu hlinitého nebo hydrogenované jedlé tuky, emulsifikační činidla, např. lecitin, sorbitan monooleát nebo klovatinu; nevodné nosiče (které mohou zahrnovat jedlé oleje) např. mandlový olej, olejové estery jako glycerin, propylenglykol nebo etylalkohol; konzervační látky, např. metyl- nebo propyl- p-hydroxybenzoát nebo sorbovou kyselinu, a, jestli je to žádoucí, běžné barvící nebo dochucovací látky.

Čípky budou obsahovat běžné čípkové základy, např. kakaové máslo nebo jiný glycerid.

Pro parenterální podání jsou tekuté jednotkové dávkové formy připraveny použitím sloučeniny a sterilního nosiče, nejlépe vody. Sloučenina, v závislosti na použitém nosiči a koncentraci, může být suspendována nebo rozpuštěna v nosiči. Při přípravě roztoků může být sloučenina rozpuštěna ve vodě pro injekce a sterilizována před plněním do vhodné lahvičky nebo ampulky a uzavřením.

S výhodou, činidla jako lokální anestetika, konzervační nebo pufrující činidla mohou být rozpuštěna v nosiči. Pro zvýšení stability může být kompozice zmrazená po naplnění do ampulky a voda odstraněna ve vakuu. Suchý lyofílizovaný prášek je pak • · A A •A AA AA uzavřen v ampulce a může být přidána ampulka s vodou pro injekce pro znovuobnovení tekutého stavu před použitím. Parenterální suspenze jsou připraveny v podstatě podobným způsobem, kromě toho, že sloučenina je suspendována v nosiči namísto toho, aby byla rozpuštěná, a sterilizace nemůže být doplněna filtrací. Sloučenina může být sterilizovaná vystavením působení etylenoxidu před suspendováním ve sterilním nosiči. S výhodou je do kompozice zahrnuto povrchově aktivní nebo zvlhčovači činidlo, aby se usnadnilo jednotné rozdělení sloučeniny.

Přípravky mohou obsahovat od 0,1 % hmotnosti, nejlépe od 10 do 60 % hmotnosti aktivního materiálu, v závislosti na způsobu podávání. Tam, kde prostředky zahrnují dávkové jednotky, každá jednotka výhodně obsahuje od 50-500 mg aktivní složky. Dávkování pro léčbu dospělého člověka bude výhodně v rozmezí od 100 do 3000 mg na den, např. 1500 mg na den, v závislosti na způsobu a frekvenci užívání. Tyto dávky odpovídají od 1,5 do 50 mg/kg na den. Výhodně je dávka od 5 do 20 mg/kg/den.

Žádné toxické účinky nebyly pozorovány, jestliže sloučenina se vzorcem (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát byly podány ve zmíněném dávkovaeím rozmezí.

Sloučenina vzorce (I) může být samostatnou terapeutickou látkou v prostředcích podle vynálezu nebo jako kombinace s jinými antibakteriálními látkami. Jestliže druhou antibakteriální látkou je β-laktam, pak může být rovněž použit β-laktamázový inhibitor.

Sloučeniny vzorce (I) jsou účinné proti široké škále organismů, včetně Grampositívnich i Gram-negativních organismů.

Všechny publikace, zahrnující ale neomezovány na patenty a patentové přihlášky, citované v tomto popisu, jsou zde uvedeny jako odkazy, jako by každá samostatná publikace byla specificky a jednotlivě uvedena jako zdroj, jsou zde plně začleněny.

Následující příklady dokládají přípravu některých sloučenin vzorce (I) a účinnost: některých sloučenin vzorce (I) proti rozličným bakteriálním organismům.

• ···· ·· ·· ·· ···· • · ···· · · · • · · · · · · 44 4

4 4444 44·· ···· · · · * · · · ·

Příklady provedení vynálezu

Přikladl:

(R)-2-{4-[lH-indol-2-ylmetyl)amino3-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yl)etanol, dioxalát

(a) 6-Metoxychinolin-4-karboxylová kyselina

Sloučenina uvedená v názvu byla připravena upravením postupu popsaného W.E. Doeringem a J.D. Chanleyem, J. Amer.Chem. Soc, 1946, 68, 586. Směs chinonu (odvozeného od chininu reakcí s tert-butoxidem draselným a benzofenonem v toluenu) (225g, 0,70 mol), fórí-butanolu (llitr) a vody (10 ml) byla zpracována s ter/.butoxidem draselným (170g, 1,5 mol). Směs byla míchaná při 30°C, probublávaná vzduchem po tři dny. Pak byla zředěna dietyleterem a vodou a vrstvy byly odděleny. Vodná fáze byla extrahována etylacetátem. Kombinované dietyleterové a etylacetátové extrakty byly sušeny nad síranem horečnatým a odpařeny za vzniku obnoveného výchozího materiálu ýccaJOQL g)„Vod.ná.Jnze.byla okysel ena .na pH 5 pomocí 5M kyseliny chlorovodíkové.

Sraženina byla shromážděna filtrací, promyta vodou a metanolem, potom sušena za vzniku 6- metoxychinolin-4-karboxylové kyseliny ve formě žluté pevné látky (64,6g, 46%).

δΗ (d-6 DMSO) 6,23- 5,95 (1H, m), 5,34-5,06(2H, m), 3,37-2,92 (5H, m), 2,70 (ÍH,m), 2,38-2,15 (3H, m), 1,94-1,52 (2H, m) (b) [R]- 2- (6-metoxychinolin-4-yl)oxiran

Roztok 6-metoxychinolin-4-karboxylové kyseliny (10 g) v dichlorometanu byl ohříván pod refluxem s oxalylchloridem (5 ml) a dimetylformamidem (2 kapky) po lh. a pak odpařen dosucha. Zůstatek, v diehlonnetanu (lOOml), byl zpracován s2M roztokem trimetylsilyldiazometanu v hexanu (50 ml) a míchán při teplotě místnosti po 18 hodin. Byla přidána 5M kyselina chlorovodíková (150 ml) a roztok byl míchán při teplotě • · • · · · • · · · · · ♦ · · • · <►··#· ·· · místnosti po 3 hodiny. Dále byla zásaditě upravena roztokem uhličitanu sodného, extrahována etylacetátem a podrobena chromatografií na silikagelu promýváním s etylacetátem-hexanem za vzniku chlorometyl-ketonu (4,2g). Dávka chlormetyl-ketonu (20g) byla redukována (+)-B-chlorodiisopino-kamfenylboranem (40g) v dichlorometanu (400ml) při teplotě místnosti po 18 hodin, následně zpracována s dietanolaminem (30g) po 3 hodiny. Produkt reakce byl podroben chromatografií na silikagelu promýváním s etylacetátem-hexanem za vzniku chloralkoholu (16,8g), který byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (lOOml) a reagoval s hydroxidem sodným(2,6g) ve vodě (13 ml) po

1,5 hodiny. Reakční směs byla odpařena do sucha a podrobena chromatografií na silikagelu promýváním s etylacetátem-hexanem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako pevné látky (10.4 g) (84% ee chirální HPLC). Rekrystalizace z éteru-pentanu poskytla matečnou tekutinu (7,0 g) (90% ee).

MS (+ vní ion elektrosprej.) m/z 202 (MH+)

Absolutní stereochemie byla definována, jako (R) prostřednictvím NMR studie o Mosherových esterech odvozených od produktu získaného reakcí s 1-t-butylpiperazinem.

(c) 4-terř-Butoxykarbonylamino-1 -[2-(R)-hydroxy-2-(6-metoxychinolin-4-yl)]etylpiperidin

Do míchaného roztoku -[R]-2-(6-metoxychinolin-4-yl)oxiranu (příklad lb) (8,07g, 40,3 mmol) a chloristanu lithného (4,44g, 40,3 mmol) v bezvodém N,N- dimetylformamidu (lOOml) byl přidán 4-tórt-butoxykarbonylaminopiperidin-hydrochlorid (11,0 -g, 45,7 mmol) a uhličitan draselný (6,72g, 48,4 mmol). Směs byla ohřívána na 90 °C po 26 h, pak ochlazena, filtrována a odpařena. Zůstatek byl rozpuštěn v etylacetátu, promyt vodou, vysušen a odpařen. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu promýváním s 2-5% metanolem/dichlormetanem za vzniku gumy (11,1 lg).

MS (+vní ion elektrosprej.) m/z 402 (MH+).

(d) 4-Amino-l-[ 2-(R)-hydroxy-2-(6-metoxychinolin-4-yl)]etylpiperidin terř-Butoxykarbonylaminová sloučenina (lc) (ll,llg, 27,7mmol) byla rozpuštěna v dichlorometanu (30ml), ochlazena v ledu a zpracována s trifluorooctovou kyselinou (30 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po 1,5 h, pak odpařen ve vakuu. Po přidání toluenu (50ml) a opětovném odpaření byl zbytek zpracován se 4M roztokem chlorovodíku v 1,4-dioxanu (30 ml). Výsledná pevná látka byla rozetřena, odfiltrována a promyta éterem. Následně byla podrobena rekrystalizací rozpuštěním v horkém • · · · • · φ · metanolu, zahuštěna a rozpuštěna v dichlorometanu, za vzniku trihydrochloridové soli (9,4g). Tato byla rozpuštěno ve vodě, zásaditě upravena na pH 9 a odpařována do sucha. Zbytek byl extrahován několikrát 10%metanolem/dichlorometanem (celkově 600ml). Extrakty byly filtrovány a odpařeny za vzniku volné báze jakožto polotuhé pěny (6,45g). MS (+vní ion. Elektrosprej.) m/z 302 (MH+).

(e) sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (1 d) (50mg, 0,17 mmol) v dichlorometanu (1 ml) byl zpracován s IH indol-2-karboxaldehydem (0,17 mmol) a triacetoxyborohydridem sodným (37 mg, 0,18 mmol). Po 16 h byla reakční směs zředěna metanolem (1 ml) a byl přidán tetrahydroboritan sodný (70 mg). Po 0,5 h byla reěkění směs rozdělena mezi dichlorometan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Dichlorometanový extrakt byl vysušen a odpařen. Zůstatek byl podroben chromatografií na silikagelu promýváním s metanolem/dichlorometanovým gradientem za vzniku sloučeniny uvedené v názvu jako oleje (24 mg, 33 %). Roztok tohoto materiálu v deuterochloroformu (2 ml) byl zpracován s roztokem kyseliny oxalové (15 mg) v éteru (lOml). Výsledná sraženina byla podrobena centrifugaci, pak promyta resuspendováním v éteru a opět odstředěna. Sušením ve vakuu byla získána sloučenina uvedená v názvu jako dioxalátová sůl (30 mg).

δ H (d6-DMSO-oxalátová sůl): 1,95 (2H,m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3H,m), 3,65 (2H,m), 3,95 (3H,s), 4,40 (2H,s), 5,80 (IH, dd), 7,45 (2H,m), 7,56 (2H,m), 7,80 (IH, t) 7,95-8,10 (lH,t),-8_ž50 (IH, s), 8,80 (1^^9,05-(4¾ s)MS (+vní ion. Elektrosprej.) m/z 431 (MH+).

Příklad 2: (R)-2-{4-{chinoIin-2-ylmetyl)amino] - piperidin-l-yl} -l-(6-metoxychinolin-4-yl)- etanol, dioxalát

N.

»···

Sloučenina byla připravena z aminu (1 d) a chinolin-2-karboxaldehydu stejným postupem jako v př. (1 e), za vzniku jmenované sloučeniny ve formě oleje (26 mg, 35%). Toto bylo konvertováno na dioxalát (25 mg) stejným způsobem jako v příkladu 1.

ÓH (CDCL₃-volná zásada): 8,78 (1H, d), 8,10 (3H, m), 7,80(1¾ d), 7,60(lH,t), 7,55(lH,d(, 7,50(1¾ d), 7,45(1¾ d), 7,35 (1¾ dd), 7,15 (1H, d), 5,45 (1H, dd), 4,15 (2H, s), 3,90 (3H,s), 3,30 (lH,m), 2,85 (2H,m), 2,70 (1H, m), 2,45 (1H, m), 2,45 (2H,m), 2,25 (1H, m), 2,05 (2H, m), 1,60 (2^).

MS (+ vní ion..elektrosprej) m/z 443 (MH+).

Příklad 3 (R)-2-{4-[benzofuran-2-yImetyI)aminoj - piperidin-l-yl} -l-(6-metoxyehinolin-4-yl)- etanol, dioxalát.

Tato sloučenina byla připravena z aminu (1 d) a benzofiiran-2-karboxaldebydu stejným postupem jako v příkladu (le), za vzniku jmenované sloučeniny ve formě oleje (25 mg, 34%). Ta byla konvertována na dioxalát (32 mg) stejným způsobem jako v příkladu 1. δ H (d6-DMSO-oxalátová sůl): 1,95 (2H,m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3^), 3,65 (2H,m), 3,95 (3H,s), 4,35 ^s), 5,80 (1H, dd), 7,05 (lH,s), 7,25-7,40 (2H,m), 7,45-7,50(2H,m), 7,55-7,70 (3H,m), 7,95(lH,d), 8,75 (lH,d)

MS (+ve ion elektrosprej) m/z 432 (MH+).

Příklad 4 (R)-2-{4-[Chinolin-3-ylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxychinolin4-yl)- etanol, dioxalát.

···· «« ·· flfl ···· • flflfl flfl fl • fl···· ·· ·

Sloučenina byla připravena z aminu (ld) a chinolin-3-karboxaldehydu stejným postupem jako v příkladu (le) za vzniku jmenované sloučeniny ve formě oleje (26 mg, 35%). Ta byla konvertována na dioxalát (30 mg) stejným způsobem jako v příkladu 1. δ H (d6-DMSO-oxalátová sůl): 1,95 (2H,m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3H,m), 3,65 (2H,m), 3,95 (3H,s), 4,40 (2H,s), 5,80 (1H, dd), 7,45 (lH,s), 7,65 (2H,m), 7,80 (1H, t) 7,95-8,10 (3H,m), 8,50 (1H, s), 8,80 (lH,d), 9,05 (1H, s)

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 443 (MH+).

Příklad 5 (R)-2-{4-[3-chIor-benzothiofen-2-ylmetyl)aminoJ-piperidin-l-yl}-l-(6metoxychinolm-4-yl)-etanol, dioxalát

Sloučenina byla připravena z aminu (1 d) a 3-chlórobenžotiofen-2-karboxaldehydu stejným postupem jako v příkladu (le) za vzniku jmenované sloučeniny ve formě oleje (28 mg, 34%). Ta byla konvertována na dioxalát (36 mg) stejným způsobem jako v příkladu 1.

δ H (d6-DMSO-oxalátová sůl): 1,95 (2H,m), 2,25 (2H, m), 2,95 (2H, m), 3,10-3,30 (3H,m), 3,65 (2H,m), 3,95 (3H,s), 4,35 (2H,s), 5,85 (1H, dd), 7,65 (lH,d), 7,80(lH,d), 8,OO(1H, d), 8,05 (1H, dd), 8,78 (lH,d).

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 482,484 (MH+).

4 444 44 44 «4 4444

4 444 44 4

4 44444 44 4

4 4444 4444

4444 44 44 44 44

Příklad 6 (R)-2-{4-{benzofuran-2-yhnetyl)amino]-4-hydroxymetyl-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yl)- etanol, dioxalát

(a) Allyl- 4-benzyloxykarbonylaminopiperidin-4-karboxylát

4-amino-l-fórt-butyloxykarbonyIpiperidin-4-karboxylová kyselina (18,0 g) byla rozpuštěna ve 0,03M vodném roztoku hydroxidu sodného (750 ml) a 1,2-dimetoxyetanu (lOOml). pH bylo upraveno na 9,5 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a suspenze byla přidána do ledově chladného roztoku N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimidu (28,8g) v 1,2 dimetoxyetanu (lOOml). pH bylo udržováno na 9,5 přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a směs byla míchána za teploty místnosti .Další N-(benzyloxykarbonyloxy)sukcinimid (3g) byl přidán za 7 h, pak míchání pokračovalo přes noc. Po odpaření k odstranění 1,2-dimetoxyetanu byl vodný zbytek extrahován éterem, poté okyselen na pH 4 a extrahován etylacetátem. Tento extrakt byl promyt zředěnou kyselinou chlorovodíkovou , vodou a solankou, sušen a odpařen. Rozetření olejového zbytku poskytlo 4-benzyloxykarbonylamino-l -rerí-butoxykarbonylpiperidin-4karboxylovou kyselinu (23g).Tato kyselina (9.62g) byla esterifíkována zpracováníms allylbromidem (2.2 ml), uhličitanem draselným (7.04 g) a jodidem draselným (katalytickým) v acetonu (lOOml) pod refluxem po dobu 20 hodin. Odpaření, rozdělení zbytku mezi dichlormetan a vodu a odpaření organické fáze poskytlo allylester (10.2 g). Ten byl zpracován s trifluoroctovou kyselinou v dichlormetanu (1.5 h, teplota místnosti) za získání, po bazifíkaci triflátové soli a extrakci s dichlormetanem/ metanolem, volné piperidinové báze (6.58 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 319 (MH+) (b) 4-Benzyloxykarbonylamino-l-[(R)-2-hydroxy-2-(6-metoxychinolín-4-yl)-etyl]-piperidine-4-karboxylová kyselina, allylester

Roztok piperidinu (6a) (1.85 g, 5.8 mmol) a epoxidu (lb) (1.2 g, 5.8 mol) ·» • · · ·

AAA A A ·

AAAAA A A ·

AA AAAA v acetonitrilu (10 ml) byl zpracován s chloristanem lithným (0.62 g, 5.8 mmol) a míchán při teplotě místnosti po 20h. Směs byla odpařena a zbytek rozdělen mezi dichlormetan a nasyeený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormetanový extrakt byl sušen a odpařen za poskytnutí oleje. Chromatografíe na silice promýváním metanol/ dichlormetanovým gradientem poskytla jmenovanou sloučeninu ve formě oleje (1.6 g).

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 520 (MH+).

(c) 4-Ammo-l-[(R)-2-hydroxy-2-(6-metoxychinolin-4-yl)-etyl3-piperidin-4-karboxylová kyselina, propylester

Roztok (6b) (1.58g) v etanolu (100 ml) byl hydrogenován nad 10% palladiu na aktivním uhlí (0.1 g) po dobu 16h. Filtrace, odpaření a chromatografíe na silice promýváním s metanol/dichlormetanovým gradientem poskytla jmenovanou sloučeninu ve formě oleje (0.53 g).

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 388 (MH+).

(d) (R)-2- (4-Amino-4-hydroxymetylpiperidin-l-yl)-l- (6-metoxychinolin-4-yl)-etanol

Roztok esteru (6c) (0.52 g, 1.3 mmol) v tetrahydrofuranu (8 ml) byl zpracován při teplotě 0 °C s roztokem hydridu hlinito-lithného v tetrahydrofuranu (1 M; 1.4 ml, 1.4 mmol). Po jedné hodině byl přidán vodný hydroxid sodný (2M, 20 ml) a směs byla extrahována—dichlormetanem (3Q ml). Sušení, odpařeni a chromatografíe na silice promýváním metanol/dichlormetanovým gradientem poskytly produkt ve formě oleje (0.24 g).

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 332 (MH+).

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (6d) (50 mg) a benzofuran-2-karboxaldehydu (22 mg) v dichlormetanu (2 ml) byl zpracován s triacetoxyborhydridem sodným (42 mg). Po půlhodině byl přidán metanol (1 ml), následován borhydridem sodným (20 mg). Směs byla rozdělena mezi dichlormetan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormetanový extrakt byl sušen a odpařen za poskytnutí oleje. Chromatografíe na silice promýváním s metanol/dichlormetanovým gradientem poskytla nárokovanou

444 ·

4 4 4 4 ·* 4 4

4444 4 4

4 44 444 4 4

4 4444 4444

4444 44 44 44 44 sloučeninu ve formě oleje (55 mg). Tato byla konvertována na dioxalátovou sůl (65 mg) stejnou procedurou jako v příkladu 1.

δΗ (CDC1₃ -volná báze): 2.05 (2H, m), 2.60-2.80 (4H, m), 2.85-3.10 (2H, m), 3.50 (2H, s), 3.85 (2H, 2), 3.95 (3H, s), 5.55 (1H, dd), 6.55 (1H, s), 7.15-7.30 (4H, m), 7.35-7.45 (2H, m), 7.52 (1H, m), 7.65 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.80 (1H, d)

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 462 (MH+).

Příklad 7 (R)-2-{4-[(lH-Benzimidazol-2-yImetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

(a) (R)-2-(l ,4-Dioxa-8-aza-spiro [4.53dec-8-yl)-1 -(6-metoxyehinolin-4-yl)-etanol [R]-2-(6-Metoxychinolin-4-yl)oxiran (lb) (470 mg) a l,4-dioxa-8-azaspiro-[4,5]dekan (0.33 ml) byly rozpuštěny v suchém dichlonnetanu (5 ml) a byl přidán ytterbiumtriflát (30 mol %) . Směs byla míchána po dobu 6 h, filtrována přes celit, odpařena a podrobena cbromatografii na silikagelu (dichlormetan, potom metanoldichlormetan) za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (690 mg).

MES-fH-ion7-ElektrOsprej;jm/zB45(MH+):-(b) l-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-etyl]-piperidin-4-on

Acetal (7a) byl štěpen zpracováním s 5M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml) v acetonu (20ml) při 60 °C přes noc. Směs byla alkalizována roztokem hydrogenuhličitanu sodného a koncentrována. Extrakce do dichlonnetanu, odpaření a chromatografie na silikagelu (dichlormetan, potom metanol-dichlormetan) poskytly žlutou klovatinu (482 mg), která ztvrdla během stání. Rekrystalizace z vroucího etylacetátu/hexanu poskytla produkt jako bledě žlutou pevnou látku (220 mg), která, podle chirální HPLC, má enantiomemí rozdíl > 98%.

c) Sloučenina uvedená v názvu ♦ ···· *♦ ·· ·· ···· ·· « · » · · · ·

9 99999 99 ·

9 9 9 9 9 9 9 9 »

999 · 99 99 99 99

Směs ketonu (7b) (0.1 g), 2-aminometylbenzimidazolu, dihydrochloridové soli (73 mg), diisopropyletylaminu (45 mg) a 3 A molekulárních sít (0.1 g) v metanolu (3 ml) byla zpracována s triacetoxyborhydridem sodným (0.18 g) a míchána po dobu 16 h. Směs byla filtrována a odpařena. Zůstatek byl rozdělen mezi dichlormetan a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Dichlormetanový extrakt byl sušen a odpařen za poskytnutí oleje. Chromatografie na silice s promýváním metanol/dichlormetanovým gradientem poskytla jmenovanou sloučeninu ve formě oleje (55 mg). Ten byl konvertován na dioxalátovou sůl (70 mg) stejným postupem jako v Příkladu 1. δΗ (CDCf -volná báze): 1.50 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.1-2.6 (4H, m), 2.80 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.40 (1H, dd), 7.15 (1H, d), 7.25 (2H, m), 7.35 (1H, dd), 7.60 (3H, m), 8.05 (1H, d), 8.80 (1H, d)

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 432 (MH+).

Příklad 8: 3-(l-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-metoxychinolm-4-yl)-etyl]-piperidin-4- ylamino}-metyl)-chromen-4-on, dioxalát

Tato sloučenina (43 mg) byla připravena z aminu (Id) a 4-oxo-4H-chromen-3karboxaldehydu stejným postupem jako v Příkladu (le).

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 460 (MH+).

Příklad 9: (R)-2-{4-[(5-Bromo-l-H-indol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6metoxy-chinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

• · · • » ··« ·· ··· · ♦ t · • · · • · · · 99 9·

Tato sloučenina (14 mg) byla připravena z aminu (Id) a 5-brom-lH-indol-2karboxaldehydu stejným postupem jako v Příkladu (le).

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 509 (MH+).

Příklad 10: (R)-l-(6-Metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[(l-metyl-l H-benzimidazol-2-yImetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanol, dioxalát

Tato sloučenina (43 mg) byla připravena z aminu (ld) a 1-metyl-lHbenzimidazol-2-karboxaldehydu stejným postupem jako v Příkladu (le)

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 446 (MH+).

Příklad 11: (R)-2-{4-[(6-Metoxy-beiizothiazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

Tato sloučenina (43 mg) byla připravena z aminu (ld) a 6-metoxybenzothiazol-2-karboxaldehydu stejným postupem jako v Příkladu (le).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 479 (MH+).

Příklad 12: (R)-2-{4-[(4, 6-Difluor-lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol, dioxalát »··· ·« ·* • 9 9 9 · 9

9 9 9999

9 9 9 9

9999 9· 99

9999

9 9

9 9

9 9 9

99

(a) (4,6-Difluor-lH-benzímidazol-2-yl)-metylamin

Směs glycinu (2.0 g) a 3,5-difluoro-benzen-l,2-diaminu v 5M kyselině chlorovodíkové (5 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 hod a odpařena. Byl přidán roztok uhličitanu sodného až na pH 10 a roztok byl extrahován dichlormetanem. Vodná frakce byla odpařena dosucha a zůstatek byl extrahován 5% metanolem v chloroformu, sušen a odpařen za poskytnutí pěny (0.6 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 184 (MH+).

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z aminu (12a) (52 mg) a ketonu (7b) (0.0085 g), metodou podle Příkladu (7c) za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu jako oleje (63 mg).

MS (+ ion elektrosprej) m/z 468 (MH+).

^JH NMR (CDCb) 5 : 1.50 (2H, m), 2.00 (2H, m), 2.1-2.6 (4H, m), 2.80 (2H, m), 3.25 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.20 (2H, s), 5.40 (1H, dd), 6.75 (1H, brt), 7.05 (1H, br d), 7.15 (1H, d), 7.25,7.35-(lH, dd), 7.60 (1H, ^,-W-(ÍS^d)_rO0 (1H, d)Ta byla konvertována na dioxalátovou sůl (78 mg) stejným postupem jako v Příkladu 1

Následující sloučeniny (13-15) byly připraveny metodou Příkladu 12

Příklad 13: (R)-2-{4-[(4,5-Difluoro-lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidinl-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 468 (MH+).

Příklad 14: (R)-2-{4-[(5,6-Difluoro-lH-benzimídazol-2-yImetyl)-amino]-piperidinl-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 468 (MH+).

• 4*44 ·* 44 44 4444 «· 4 *44 4 4 4

4 44444 44 4

4 « 444 4444

4444 44 44 44 44

Příklad 15: (R)-2-{4-[(5-Fluoro-lH-benzimidazol-2-ylmetyI)-amino]-piperidin-lyl}-l- (6-metoxychinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

MS (+ ion elektrosprej) m/z 450 (MH+).

Příklad 16: (R)-2-{4-[(4,6-Difluoro-lH-indol-2-ylnietyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxyehinoIin-4-yl)-etanol, dioxalát

(a) Metyl 2,4-difluor-a-azidocinamát

K roztoku 2,4 -difluorbenzaldehydu (1.0 g) a etylazidoacetátu (3.6 g) v metanolu (25 ml) při teplotě -5 až -10 °C byl přidán 25% roztok metoxidu sodného v metanolu (6.0 ml) na dobu 10 minut Směs byla míchána 2 h při této teplotě, potom přes noc při teplotě místnosti. Byl přidán éter a chlorid amonný (nasyc., vodný) a fáze byly odděleny.

Organická fáze byla promyta chloridem amonným, sušena a odpařena za poskytnutí azidoesteru (143 g).

(b) Metyl 4,6-difluoroindol-2-karboxylót--— Azidocinamát (16a) (1.43 g) byl zahříván v toluenu pod refluxem po 3 h. Toluen byl odpařen a zůstatek byl podroben chromatografíi na silice (1:1 petrol/dichlormetan) za poskytnutí indolesteru (0.16 g).

MS (+ ion. Elektrosprej.) m/z 212 (MH+).

(c) 4,6-Difluoroindol-2-karboxaldehyd

Ester (16b) (0.15 g) v THF (2 ml) byl zpracován po kapkách s hydridem hlinitolithným (1M v THF, 0.71 ml) při teplotě 0 °C. Po 1,5 h byl přidán další hydrid hlinitolithný (0.1 ml). Po 0,5 h byla směs zpracována s 8% hydroxidem sodným, etylacetátem a síranem sodným, filtrována a odpařena. Výsledný surový alkohol byl rozpuštěn v dichlormetanu (3 ml) a míchán s oxidem manganatým po 6 h. Filtrace a odpaření rozpouštědla poskytly aldehyd (90 mg).

·· φφ φ φ φ φ φ · φ • «φφφφ φφ φ • φφ φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φφφφ φ φ φφ φφ φφ φφ • φφ φ

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 182 (ΜΗ+).

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Aldehyd (16c) (30 mg) a amin (ld) (50 mg) byl míchán v 1:1 dichlormetanu / metanolu (4 ml) přes 3A molekulární síta při teplotě místnosti přes noc. Byl přidán tetrahydroboritan sodný (10 mg) a směs byla míchána po 8 h. Směs byla zředěna dichlormetanem, byla přidána voda a fáze byly odděleny. Organická fáze byla propláchnuta vodou, sušena a odpařena. Chromatografie na silice (5-10% metanol/ dichlormetan) poskytla jmenovanou sloučeninu jako volnou bázi (50 mg).

^NMR (CDC1₃) δ: 1.52 (m), 1. 99 (široké t), 2.20 (t), 2.38 (t), 2.45-2.65 (m), 2.83 (dd), 3.28 (široké d), 3.92 (s), 4.00 (s), 5.43 (dd), 6.38 (s), 6.49 (td), 6.87 (d), 7.18 (d), 7.38 (dd), 7.65 (d), 8.04 (d), 8.77 (d), 8. 98 (široké).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 467 (MH+).

Roztok volné báze v chloroformu byl zpracován s 2 molámími ekvivalenty oxalové kyseliny (0.1 M roztok v éteru). Výsledná sraženina byla promyta éterem a sušena za poskytnutí dioxalátové soli.

Příklad 17: (R)-l-(6-Metoxy-chinolon-4-yl)-2-{4-[(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanol, dioxalát

(a) 7-Azaindol-2-karboxylová kyselina

Roztok 7-azaindolu (2,0 g) v THF (30 ml) byl ochlazen na -70 °C a po kapkách bylo přidáno n-butyllithium (1,6 M v hexanu, 11,1 ml). Po 0,5 h při -70 °C byl oxid uhličitý probubláván po dobu 10 minut, následně 10 min míchán. Směs byla ponechána ohřát na 0 °C a směs byla odpařena pod vakuem na přibližně poloviční objem. Byl přidán čerstvý THF (15 ml), směs byla ochlazena na -70 °C a po kapkách bylo přidáno t-butyl48

• 9···	9·	9«	• 9	9 99 9
«9 9	9	•	«	9		9	9
9 *	•	*	9 9 9	9		9	•
							9
9 9	•	9	• 9	9		9	9 9
999 9		• 9	99		• 9		9 9

lithium (1,7 M v pentanu, 10,5 ml). Po promíchám po 1 h při -70°C byl oxid uhličitý probubláván 10 minut a následně míchán 30 minut. Byla přidána voda (1,2 ml) a směs byla ponechána k zahřátí na teplotu místnosti před nalitím do nasyceného chloridu amonného. Vodný roztok byl promyt éterem, filtrován a okyselen na pH 3,5. Bílá sraženina byla spojena a sušena za získání kyseliny (2,38 g).

MS (+ ion.elekrosprej.) m/z 163 (MH+).

(b) Metyl 7-azaindol-2-karboxylát

Kyselina (17a) (0,1 g) byla částečně rozpuštěna v DMF (20 ml) a metanolu (2 ml) a zpracována po kapkách s trimetylsilyldiazometanem (2M v hexanu, 3,1 ml). Směs byla míchána přes noc a odpařena. Chromatografie na silice (0-20-50-100% etylacetát/hexan) poskytla ester (0.35 g)

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 177 (MH+).

(c) 7-Azaindol-2-karboxaldehyd

Tento byl připraven (74%) z esteru (17b) metodou Příkladu 16c.

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 147 (MH+).

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z aldehydu (17c) a aminu (ld) metodou Příkladu 16d.

Chromatografie na silice (5% metanol/dichlormetan) poskytla volnou bázi (35%).

Ji NMR (CDC1₃) δ: 1.51 (m), 1. 99-ffireké t), 2.18 (t), 2.38 (t), 2.50 (m), 2.61 (m), 2.80(dd), 3.25 (široké d), 3.91 (s), 4.07 (s), 5.42 (dd), 6.30 (s), 7.05 (dd), 7.16 (d), 7.35 (dd),

7.63 (d), 7.84 (d), 8.03 (d), 8.28 (d), 8. 78 (d), 10.03 (široké).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 432 (MH+).

Volná báze byla konvertována na dioxalátovou sůl metodou z Příkladu 16.

Příklad 18: (R)-l-(6-Metoxy-[l,5]naftyridin-4-yl)-2-{4-[(chinoxalin-2-ylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-etanol, dimetansulfonát

0 0 00 0 0 ·	♦	00 0	• 0 •	0	00	0	000« 0
« 0	0	0	• 0«	•		0	0
0 ·	0	0	0 0	0		0	0 0
0« ·		00	00		00		00

(a) Chinoxalin-2-karboxaldehyd

Tento byl připraven z metylchinoxalin-2-karboxalátu metodou Příkladu 16c a použitý bez čistem.

Tato sloučenina může být rovněž připravena oxidací z 2-metylchinoxalinu s oxidem seleničitým, jak je popsáno Landquistem a kol., J. Chem. Soc. 2052 (1956).

(b) 4-Hydroxy-6-metoxy-[ 1,5]-naftyridin

5-Amino-2-metoxypyridin (55 g, 0.44 mmol) v metanolu (lOOOml) smetylpropiolátem (40ml, 0.44mol) byl míchán po dobu 48 h, poté odpařen a produkt čištěn pomocí chromatografie na silikagelu (dichlorometan), následováno rekrystalizací z dichlormetanu - hexanu (44.6 g, 48%).

Nenasycený ester (10.5 g, 0.05 mol) v teplém Dowthermu A (50ml) byl přidáván po 3 min. refluxujícímu Dowtherm A, a po dalších 20 min při refluxu byla směs ochlazena a nalita do éteru. Sraženina byla filtrována za získání jmenované sloučeniny (6,26 g, 70%) (c) Bromometyl-(6-mehoxy-[ 1,5]-naftyridin-4-yl)-keton

Naftyridin (18b) (10 g, 0.0057 mol) v dichlormetanu (200 ml) obsahující 2,6lutidin (9.94 ml, 0.086 mol) a 4-dimetylaminopyridin (0.07 g, 0.0057 mol) byl ochlazen v ledu a zpracován s trifluorometansulfon-anhydridem (10.5 ml, 0.063 mol). Po míchání po dobu 2,5 h byla směs promyta nasyceným roztokem chloridu amonného, sušena, odpařena a čištěna na silikagelu (dichlorometan). Triflát (13,2 g, 0,044 mol) v DMF (200 palladnatým (0,97 g, 0.0044 mol) a l,3-bis(difenylfosfin)propanem (1,77 g, 0,0044 mol) byl zahříván na 60 °C po 3 h, potom odpařen a podroben chromatografií na silikagelu (dichlormetan) za získání žluté pevné látky (10,7 g, 95%). Ta byla rozpuštěna v THF (250 ml), vodě (40 ml) a zpracována s N-bromsukcinimidem (7,4 g, 0,042 mol) po 1 h, potom odpařena a podrobena chromatografií na silikagelu (dichlormetan) za získání ketonu (10,42 g, 98%).

(d) (R)-2-Brom-l-(6-metoxy-[l,5]-naftyridin-4-yl)etanol

Keton (18c) (6,6 g, 0,023 mol) v toluenu byl zpracován s (+)-B-chlordiisopinokamfenylboranem ((+)-DIP-chlorid) (12 g, 0.037 mol) a míchán přes noc, poté byl přidán dietanolamin (15g, 0,14 mol) a směs byla míchána 3 h, filtrována a odpařena.

···· ···· • · · · • · · · • · ·«· · ·· ·· • · · · • · · ··· • · * · • · · ·· ·· ·· ··

Chromatografie na silikagelu (etylacetát-hexan) poskytla bílou pevnou látku (4.73 g, 73%).

(e) (R)-2-(6-Metoxy-[l,5]-nafyridin-4-yl)oxiran

Alkohol (18 d) (4,8 g, 0,017 mol) v metanolu (20 ml) byl míchán s uhličitanem draselným (2.6 g, 0,019 mol) 1 h, poté odpařen a podroben chromatografií na silikagelu (etylacetát-hexan-dichlormetan) za poskytnutí pevné látky (31,4 g, 92%), (91% ee chirální HPLC).

MS (+ion.elektrosprej.) m/z 203 (MH+).

(f) (R)-l-[2-Hydroxy-2-(6-metoxy-[ 1,5]naftyridin-4-yl)]etyl-4-aminopiperidin

Tento byl připraven z oxiranu (18e) metodou Příkladu (1 c,d) (g) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z aldehydu (18a) a aminu (18f) metodou Příkladu 16 d. Chromatografie na silice (10% metanol/dichlormetan) poskytla volnou bázi (54%).

^TH NMR (CDC1₃) δ: 1.61 (m), 2.03 (široké t), 2.22 (t), 2.42 (dd), 2.68 (m), 2.86 (široké

d), 3.09 (dd), 3.30 (široké d), 4.03 (s), 4.23 (s), 5.73 (dd), 7.11 (d), 7.78 (m), 8. 09 (m), 8.20 (d), 8.78 (d), 8.91 (s).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 445 (MH+).

Volná báze byla rozpuštěna v chloroformu a zpracována s 2 molárními ekvivalenty metansulfonové kyseliny (0,1 M v éteru) za získám dimetansulfonátovc sohL·Příklad 19: 2-({l-I(R)-2-Hydroxy-2-(6-metoxy-ehino!in-4-yl)-etyI]-piperidin-4- ylamino}-metyl)-chinoIin-8-oI, dioxalát

HO,

Tento byl připraven z 8-hydroxychinolin-2-karboxaldehydu a aminu (ld) metodou

Příkladu 16d. Chromatografie na silikagelu (10-20% metanol/dichlormetan) poskytla volnou bázi (53%).

......

’HNMR (CDC1₃) δ: 1.62 (m), 2.02 (široké t), 2.22 (t), 2.41 (t), 2.52 (dd), 2.69 (m), 2.83 (dd), 3.28 (široké d), 3.92 (s), 4.16 (s), 5.41 (dd), 7.18 (m), 7.31 (m) 7.39 (m), 7.48 (d),

7.63 (d), 8. 03 (d), 8.11 (d), 8.77 (d)

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 459 (MH+).

Volná báze byla konvertována na dioxalátovou sůl metodou Příkladu 20

Příklad 20: (R)-2-{4-[(Benzo[l,2,3]thiadiazol-5-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-etanoI, dioxalát • ·· ·

(a) Benzo[l,2,3] thiadiazol-5-karboxaldehyd

Tento byl připraven z metylbenzo[l,2,3] thiadiazol-5-karboxylátu (0.291g) metodou Příkladu 16c, (kromě toho, že alkohol byl míchán s oxidem manganatým přes noc) a byl použit bez čištění.

(b) Sloučenina uvedená v názvu

-Tato byla připravena zaldehydu(20a) a ami nu (ld)metodouPříkladul6d.Chromatografie na silice (10% metanol/dichlormetan) poskytla volnou bázi ve formě pěny.

’H NMR (CDCb) δ: 1.60-1.90 (m), 2.03 (široké t), 2.25 (t), 2.38-2.70 (m), 2.86 (široké), 3.09 (dd), 3.30 (široké d), 3.95 (s), 4.11 (s), 5.47 (dd), 7.18 (d), 7.38 (dd), 7.65 (d), 7.75 (d), 8. 09 (m), 8. 05 (m), 8.60 (s), 8.78 (d).

MS (+ion.elektrosprej.) m/z 450 (MH+)

Volná báze byla konvertována na dioxalátovou sůl (45 mg) metodou Příkladu 16.

• · · ·

Příklad 21: (R)-l -(6-Metoxy-chinol in-4-y 1)-2-{4- ((chinoxalin-2-y lmcty l)-aminojpiperidin-l-y}-etanol, dioxalát

Tento byl připraven z aldehydu (18a) metodou Příkladu 16d.

Chromatografíe na silice (10% metanol/dichlormetan) poskytla volnou bázi (38%).

^!HNMR (CDCls) 5: 1.62 (m), 2.05 (široké t), 2.24 (t), 2.43 (t), 2.52 (dd), 2.69 (m), 2.85 (dd), 3.30 (široké d), 3.92 (s), 4.22 (s), 5.43 (dd), 7.18 (d), 7.37 (dd), 7.65 (d), 7.78 (m), 8.03 (d), 8. 10 (na), 8. 78 (d), 8.92 (s).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 444 (MH+).

Volná báze byla konvertována na dioxalátovou sůl metodou Příkladu 16.

Příklad 22: (R)-l-(6-Metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[(l-H-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-yInietyl)-aminoj-piperidin-í-yl}-etanol, dioxalát

(a) lH-Pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-karboxaldehyd

Tento byl připraven z metyl-lH-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-karboxylátu (0,1 g) a aminu (ld) metodou Příkladu 16c (kromě toho, že alkohol byl míchán s oxidem manganatým přes noc) a byl použit bez čištění.

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z aldehydu (22a) a aminu (ld) metodou Příkladu 16d. Chromatografie na silikagelu (10% metanol/dichlormetan) poskytla volnou bázi ve formě pěny.

^]H NMR (CDCI3) δ: 1.50 (m), 2.00 (široké t), 2.19 (t), 2.38 (t), 2.42- 2. 68 (m), 2.81 (široké d), 3.36 (široké d), 3.90 (s), 4.09 (s), 5.41 (dd), 6.04 (s), 7.06 (m), 7.18 (d), 7.38 (dd), 7.60 (m), 7.60 (m), 8.09 (m), 8. 05 (d), 8.41 (m), 8.78 (d), 9.15 (s).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 432 (MH+)

Volná báze byla konvertována na dioxalátovou sůl (69mg) metodou Příkladu 16.

Příklad 23: 2-({l-[(R)-2-Hydroxy-2-(6-metoxy-(l,5]naftyridin-4-yl)-etyl]-piperidin4-ylamino}-metyl)-chinolin-8-ol, dimetansulfonát

Tento byl připraven z 8-hydroxychinolin-2-karboxaldehydu a aminu(18f) metodou Příkladu 16d. Chromatografie na silikagelu poskytla volnou bázi.

^NMRÍCDCb) δ; 1.49-1. 73 (m), 1.92-2.10 (m), 2.1-2.25 (m), 2.31-2.48 (m), 2.602.74 ým), 2.69 (m), 2.78-2^U(aa), 3.09-(44^ 3.25-3.38 (m), 4.02 (s),-4.16 (s), 5TZ3-(dd),_

7.057.22 (m), 7.26-7.34 (m) 7.36-7.48 (m), 7.79 (d), 8.09 (d), 8.20 (d), 8.77 (d)

MS (+ ion.eletrosprej.) m/z 460 (MH+).

Volná báze byla konvertována na dimetansulfonátovou sůl jako v Příkladu 18.

Příklad 24: (R)-2-{4-[(4-Fluoro-IH-benzimidazoI-2-yImetyI)-amino]-piperidin-l-yl}l-(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

• to • · · · · • · ·· · ♦ • ·· · ·· ·· • to to to • to ·· (a) 3-Fluoro-benzen-l,2-diamin

Roztok 2-fluoro-6-nitro-fenylaminu [K. L. Kirk a L. A. Cohen, J. Org. Chem. 34, 384-389 (1969)] (1,05 g) v etanolu (50ml) byl hydrogenován nad 10% palladiem na uhlíku (0,5 g), filtrován a odpařen za získání hnědé pevné látky, použité bez čištění.

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 127 (MH+).

(b) (4-Fluoro-lH-benzimidazol-2-yl)-metylamin

Směs glycinu (7.0 g) a 3-fluoro-benzen-l,2-diaminu (28a) v 5M kyselině chlorovodíkové (5 ml) byla zahřívána pod refluxem po 20 h a odpařena. Byl přidán roztok uhličitanu sodného až k pH 10 a roztok byl extrahován dichlormetanem. Vodná frakce byla odpařena dosucha a zůstatek byl extrahován 10% metanolem v chloroformu, sušen a odpařen za poskytnutí pěny (0,53 g).

MS (+ iomelektrosprej.) m/z 166 (MH+).

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z aminu (24b) (93,5 mg) a rekrystalizovaného ketonu (7b) (0,17g) metodou Příkladu (7c). Čištění na silikagelu (2-15% metanol-dichlormetan) poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu ve formě oleje (0.102 g)

MS (+ iomelektrosprej.) m/z 450 (MH+).

NMR (CDC1₃) δ: 1,50 (2H, m), 2,00 (2H, široké t), 2,10-2.60 (4H, m), 2,80 (2H, široké dd), 3,25 (ÍH, široké d), 3,90 (3H, s), 4,20 (2H, s), 5,41 (1H, dd), 6,95 (ÍH, m), -7,15 (2H, m), 7,35-(2Hy-m), 7,62 (ÍH, d), 8,05 (ÍH, d), 8,80-(UM)__

Ta byla konvertována na dioxalátovou sůl jako v Příkladu 16.

Příklad 25: (R)-2-{4-[(BenzothiazoI-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

(a) 2-Chlorometyl-benzothiazol • ·· ·

......

Tento byl připraven z 2-amino-benzenthiolu metodou z B. C. Mylari a kol., [Syn. Commun. 19,2921-4 (1989)].

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (ld) (0,2 g) a 2-chlorometylbenzothiazolu (25a) (0,122 g) v suchém DMF (3 ml) obsahujícím diisopropylethylamin (0,2 ml) a jodid draselný (4 krystaly) byl míchán při teplotě místnosti po 18 h a odpařen dosucha. Roztok hydrogenuhličitanu sodného byl přidán a směs byla extrahována dichlormetanem, promyta vodou a sušena nad síranem sodným. Produkt byl podroben chromatografii na silikagelu (2-5% metanol-dichlormetan) za poskytnutí pěny (0.066 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 449 (MH+).

’H NMR (CDC1₃) δ: 1,55 (2H, m), 2,05 (2H, široké t), 2.15-2.75 (4H, m), 2.85 (2H, široké dd), 3.30 (IH, široké d), 3.91 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.48 (IH, dd), 7.19 (IH, d),

7.40 (3H, m), 7. 65 (IH, d), 7.90 (IH, d), 8,00 (IH, d), 8.04 (IH, d), 8.78 (IH, d)

Ta byla konvertována na dioxalátovou sůl (0,09 g) metodou Příkladu 16

Příklad 26: (R)-2-(4-{[(R)-l-(2,3-Dihydro-[l ,4]dioxino[2,3-j pyridin-3-yl)metyl]amino}-piperidin-l-yl)-l-(8-fluoro-6-metoxy-chinolin-4-yl)-etanol, dioxalát

(a) 8-Fluoro-6-metoxy-chinolin-4-ol

2-Fluoro-4-metoxy-fenylanin (3,80g, 26,7mmol) a metylpropiolát (2.37ml, 0.267mol) v metanolu (lOOml) byly míchány 72 h při teplotě místnosti, potom zahřívány při 50 °C na 24 h. Pak byl odpařen a produkt vyčištěn chromatografií na silikagelu (dichlormetan) za poskytnutí pevné látky (1.66 g), z níž část rekrystalizovala z dichlormetanu-hexanu.

Po 3 min. byl přidán nenasycený ester (0.96 g) v teplém Dowthermu A (5 ml), a po dalších 20 min při refluxu byla směs ochlazena a nalita do éteru. Sraženina byla odfiltrována za získání sloučeniny uvedené v názvu (0.50 g, 61%).

(b) 8-fluoro-6-metoxy-chinolin-4-yl ester kyseliny 1,1,1-trifluoro-metanesulfonové • ·

Chinolinol (26a) (0,48 g) a dimetylaminopyridin (0.03 g) v dichlormetanu (20 ml) a 2,6-lutidin (0.48 ml) byly zpracovány po kapkách s triflikanhydridem (0.48 ml) a směs byla míchána ph teplotě místnosti 4 L Dále byla promyta nasyceným chloridem amonným, sušena, odpařena a podrobena chromatografií na silikagelu (dichlorometan) za získání žluté pevné látky (0.69 g).

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 326 (MH+).

(c) 2-Brom- l-(8-fluoro-6-metoxy-chinolin-4-yl)-etanon

Triflát (26b) (19.1 g) byl konvertován na brommetylketon (8.6 g) metodou Příkladu (18c).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 298/300 (MH+).

(d) 8-Fluoro-6-metoxy-4- (R)-oxiranyl-chinolin

Brommetylketon (26c) (8.6 g) byl konvertován na oxiran (1.04 g) metodou Příkladů (18 d,e).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 220 (MH+).

(e) 1 - [(R)-2-(8-Fluoro-6-metoxy-chmolin-4-yl)-2-hydroxy-etyl]-piperidin-4-on

Tento byl připraven z oxiranu (26d) (1.04 g) metodou Příkladu (7a,b) za poskytnutí ketonu (1.1 g) ve formě pěny.

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 319 (MH+).

(f) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z ketonu (26e) (0.10 g) a C-[(R)-l-(2,3-dihydro[l, 4]dioxin[2,3-b] pyridin-3-yl)j-metylaminu [C.Comoy a kol. Med. Chem. Res. 6,392-399 (1996)]) (0,055g) metodou Příkladu (7c). Čištění na silikagelu (2-10% metanoldichlorometan) poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu ve formě pěny (0.093 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 469 (MH+).

³H NMR (CDC1₃) 5:1.50 (2H, m), 1.95 (2H, široké t), 2.20-2.60 (4H, m), 2.80 (2H, široké dd), 2.95 (2H, m), 3.25 (1H, široké d), 3.90 (3H, s), 4.10 (1H, m), 4.28 (1H, dd),

4.45 (1H, m), 5.40 (1H, dd), 6.88 (1H, m), 7.00 (1H, s), 7.12 (1H, dd), 7.25 (1H, dd), 7.70 (1H, d), 7.82 (1H, m), 8.80 (1H, d)

Ta byla konvertována na dioxalátovou sůl (0.13 lg) metodou Příkladu 16.

····

Příklad 27: l-{4-[(8-Hydroxy-chinolin-2-ylmetyl)-amino]-piperidiii-l-yl}~2- (6metoxy-chinoIin-4-yl)-etanon, oxalát

(a) Ethylester kyseliny (6-metoxy-chinolin-4-yl)octové

6-Metoxy-4-metyl-chinolin (0.79 lg, 4.572 mmol) byl rozpuštěn vbezodém dietyléteru a ochlazen na 0 °C pod argonovou atmosférou. Do míchané směsi byl přidán sodamid jako 50% hmot./hmotn. kaše v toluenu (0.36 g, 4.57 mmol). Výsledná kaše byla ponechána k ohřátí na teplotu místnosti a míchána po 1 h. Byl přidán díetylkarbonát (0.28 ml, 2.29 mmol). Reakční směs byla poté míchána při reflufu 10 h, po jejichž uplynutí byla zchlazena vodou (2 ml). Směs byla rozdělena mezi etylacetát (2 x 100 ml) a vodu (20 ml). Organické fáze byly spojeny a sušeny nad síranem hořečnatým. Těkavé látky byly odstraněny pod sníženým tlakem a zbytek byl podroben čištění na silikagelu při použití etylacetát-hexanového gradientu. Tím se získal požadovaný produkt ve formě hnědého oleje (90 mg, 7%).

MS (APCI+) m/z 246 (MH+).

(b) tert-Butylester kyseliny {l-[2-(6-methoxy-cholin-4-yl)-etanoyl]-piperidin-4-yl}karbamové

Ester (27a) (90 mg, 0.367 mmol) byl rozpuštěn ve směsi tetrahydrofuranu a vody (3: 1, 3 ml) a byl přidán hydroxid sodný (44 mg, 1.10 mmol). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po 10 h a poté bylo pod sníženým tlakem odstraněno rozpouštědlo. Zbytek byl znovu rozpuštěn ve vodné kyselině chlorovodíkové (IN, 5 ml) a potom bylo rozpouštědlo odstraněno pod vakuem. Obdržený zůstatek byl rozpuštěn v N,Ndimetylformamidu (3ml) a k němu byly přidány O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-A//\/7V'',ŤV'tetrametyluronium hexafluorofosfát (139 mg, 0.367mmol), tert-butylester piperidin-4-ylkarbamové kyseliny (80 mg, 0.404 mmol) a diisopropyletylamin (0.19ml, 1.10 mmol). Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po 10 h. Rozpouštědlo bylo poté odstraněno pod vakuem a zbytek rozdělen mezi etylacetát (2 x 100 ml) a vodu (20 ml).

9

999

9

9 <

• · »· • 9

Organické fáze byly sloučeny a sušeny nad síranem hořečnatým, potom koncentrovány pod sníženým tlakem. Získaný olej byl purifikován na silikagelu použitím etylacetáthexanového gradientu. Toto poskytlo požadovanou sloučeninu jako bílou pevnou látku (139 mg, 95%).

MS (APCI+) m/z 400 (MH+).

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Amid (27b) (177 mg, 0.444 mmol) byl rozpuštěn v dichlormetanu (2 ml) a byla přidána trifluoroctová kyselina (1 ml). Výsledný roztok byl míchán při teplotě místnosti po 2 h, po jejichž uplynutí byly odstraněny těkavé látky pod sníženým tlakem. Zůstatek byl rozpuštěn v dichlormetanu a metanolu (3:1,3 ml) a byla přidána 4A molekulární síta (1 g). K roztoku byl přidán 8-hydroxy-chinolin-2-karboxaldehyd (77 mg, 0.444 mmol) a míchán při teplotě místnosti pod argonem po 10 h. K reakční směsi byl přidán tetrahydroboritan sodný (34 mg, 0.888 mmol) a směs byla míchána po dobu další 3 h při teplotě místnosti. Poté byla směs zchlazena přidáním vody (2 ml). Těkavé látky byly odstraněny pod vakuem a zbytek rozdělen mezi etylacetát (2 x 100 ml) a vodu (20 ml).

Organické fáze byly sloučeny a sušeny nad síranem sodným. Rozpouštědlo bylo odstraněno pod sníženým tlakem a zůstatek byl čištěn na silikagelu při použití dichlormetan-metanolového gradientu.

To poskytlo požadovanou sloučeninu ve formě bezbarvého oleje (17 mg, 8%).

’HNMR (CDCls) δ: 1.40-1.60 (4H, m), 1.85-2.00 (2H, m), 2.75-3.00 (2H, m), 3.16 (1H, τη),--3τ81-(1Η, m),-^V7-<3H, s), 4.13 (2H, s), 4.17 (2H, 7.19 (1H, dd),_

7.30 (2H, m), 7.34 (1H, d), 7.52 (2H, m), 7.56 (1H, dd), 8.13 (1H, d), 8.91-8.95 (2H, m).

MS (APCI+) m/z 457 (MH+).

Oxalátová sůl byla vytvořena postupem podobným Příkladu 1

Příklad 100: (R)-2-{4-[(Benzothiazol-5-yImetyl)-amúioJ-piperi<iin-l-yI}-l-(6metoxy-chinolin-4-yl)-etanoI, dioxalát

HO.

·· ···· • · • a a

aaa a a aaa a a aa (a) Benzothiazol-5-karboxylová kyselina

4-Chlor-3-nitro-benzoová kyselina (22 g) byla suspendována ve vodě (750 ml), obsahující hydroxid sodný (4.33 g), byl přidán hydrát sulfidu sodného (32 g) a směs byla zahřívána pod refluxem 24 hodin. Poté byla neutralizována s 5M kyselinou chlorovodíkovou a extrahována etylacetátem za získání pěny (13.5 g), která byla zahřívána pod refluxem v kyselině mravenčí (300 ml), obsahující zinkový prášek (1,5 g) po dobu 6 h. Reakční směs byla ochlazena, filtrována a odpařena a zbytek byl zředěn vodou, upravenou na při 6.5 a odpařen dosucha. Toto bylo dále podrobeno chromatografii na silikagelu (metanol-dichlormetan, potom metanol-etylacetát) za poskytnutí produktu (10.4 g).

MS (- ion. elektrosprej.) m/z 178 (M-H)-.

(b) Benzothiazol-5 -yl-metanol

Kyselina (100a) (0.53 g) v tetrahydrofuranu (20 ml) a trietylaminu (0.49 ml) byla ochlazena na 0 °C, byl přidán po kapkách isobutylchlorformiát (0,42 ml) a roztok byl míchán při 0 °C po 1 h, kdy byl zfiltrován do míchaného roztoku tetrahydroboritanu sodného (0,24 g) v ledu/vodě (50 ml). Směs byla míchána při 0 °C půl hodiny, neutralizována s 2M kyselinou chlorovodíkovou, odpařena na poloviční objem a extrahována dichlormetanem. Organická frakce byla sušena, odpařena dosucha a podrobena chromatografii na silikagelu (etylacetát) za získání alkoholu (0,345 g).

MS (+ ion.elektrosprej. m/z 166 (MH) + (c) Benzothiazol-5-karboxaldehyd

Míchaný roztok alkoholu (100b) (0,61 g) v dichlormetanu (25 ml) byl zpracován s oxidem manganičitým (3,6 g) po dobu 18 h, filtrován a odpařen za poskytnutí pevné látky (0,505 g).

MS (+ion.elektrosprej.) m/z 164 (MH)+ (d) Sloučenina uvedená v názvu

Roztok aminu (ld; 94% ee) (0,70 g) a karboxaldehydu (100c) (0,505 g) v dichlormetanu (15 ml) a metanolu (15 ml) byl zpracován s 3A molekulárními síty a směs byla míchána při 25 °C po dobu 18 h. Směs byla zpracována s tetrahydridoboritanem sodným (140 mg) po částech a po 18 h byl roztok zředěn vodou, extrahován ···· dichlormetanem a podroben chromatografií na silikagelu (metanol-dichlonnetan) za poskytnutí volné báze nárokované sloučeniny ve formě oleje (0.559 g).

6H(CDC1₃): 1.50-2.10 (6H, m), 2,20-2.70 (2H, m), 2.85 (2H, m), 3.30 (1H, m), 3.90 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.45 (1H, dd), 7.20 (1H, d) 7.35 (1H, dd), 7.48 (1H, d), 7.62 (1H, d), 7.90 (1H, d), 8.05 (1H, d), 8.10 (1H, s), 8.75 (1H, d), 9.0 (1H, s).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 449 (MH⁺).

Dioxalátová sůl byla připravena stejným způsobem jako v Příkladní.

φ φφφφ φ· ·· • · φ • · φφφ φ · ·

Následující příklady byly připraveny analogickými metodami. A: metodou z Příkladu 16 B: metodou z Příkladu 7 C: metodou z Příkladu 25 příklad metoda syntézy sůl

AY dioxalát DZ dimesylát R trihydrochlorid

zx

61 62

A

A

A

A

A

A

A

A

A

B

A

A

A

C

A

C

A

C

A

C

A

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

AY

DZ

AY

ÁY

ÁY

DZ

AY

4.7- difluoro-lH-indol-2-yl

7-mtro-lH-mdol-2-yl

4-fluoro-lH-indol-2-yl lH-pyirolo[2,3-b]pyridin-2-yl

4- chloro-lH-indol-2-yl

2- chloro-quinolm-3-yl

3- methyl-benzofůran-2-yl

5- fluoro-lH-indol-2-yl isoquinolm-3-yl

2,3-dihydrobenzo[l,4]dioxin-2-yl benzo[b]thiopben-2-yl

5- methylbenzothiophen-2-yl

5.7- difluoro-lH-indol-2-yl benzoxazol-2-yl

6- chloro-lH-indol-2-yl

7- fluoro-3-methyl-3H-qumazoIin-4-one-2-yl 6-cyano-lH-indol-2-yl

4.5- difluorobenzoxazol-2-yl

5-nitro-lH-mdol-2-yl imidazo[l ,2-a]pyridin-2-yl

3.6- dichloro-lH-mdol-2-yl

4

444

4 <

4 *<*

	71	A	AY	lH-indol-6-yl
	72	A	AY	5-chloro-lH-indol-2-yl
	73	C	AY	3H-qumazolin-4-one-2-yl
	74	C	DZ	6,7-difluoro-3H-quinazolin-4-one-2-yl
	75	A	AY	7-methoxybenzofuran-2-yl
	76	C	AY	5-fluoro-benzoxazol-2-yl
	77- '	A · ·	AY“'	5-methoxy-benzoftran-2-yl	-
.	78	C	DZ	5-fluoro-3H-qumazolm-4-one-2-yl
	79	A	DZ	benzo[l,2,5]-oxadiazol-5-yl
.	80	A	AY	5-trifluoromethoxy-lH-indol-2-yl
	81	C	AY	6-fluoro-benzoxazol-2-yl
	82	C	AY	oxazolo[4,5-b]-pyridin-2-yl
	83	B	DZ	3H«imidazo[4,5-b]-pyridin-2-yl
	84	C	AY	6-fluoro-imidazo[l,2-a]pyridin-2-yl
	85	a	R	2-hydroxyquinolin-3-yl
	86	A	AY	4-benzyloxy-lH-indol-2-yl
	87	b	DZ	4-hydroxy-lH-indol-2-yl
	88	A	AY	7-methanesulpbonyl-lH-mdol-2-yl
	89	C	AY	ňmdazo-[l ,2-a]-pyrimidin-2-yl
	90	A	AY	2-methyl[l,8]-naphthyridine-3-yl
	91	A	AY	5-bénzyloxy-lH-indol-2-yl
	92	A	AY	3-fluoro-7/7-indol-2-yI
	93	A	AY	benzo[l,2,5jflriadíazol-5-yl
	94	B A	DZ AV	3-(R)-(2,3-Dihydro-[l>4]dioxnio[2,3-b]pyridinr3-yl
	J J — --—— -—			8-bydfoxyquiuoxalin-2-yl
	96	A	AY	cwnolin-3-yl
	97	A	AY	6-chloro-777-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl
-	98	A	AY	5-hydroxyquinoxalin-2-yl
1	99	A	AY	pyrazolo[l,5-a]pyridm-2-yl
*	101	A	AY	3-fluoropyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl
	102	A	R	8-hydroxy-2H-isoquinolin-l-one-3-yl
	103	C	DZ	pyrido[l,2-a]pyrímidin-4-one-2-yl
	104	A	AY	6-fíuoropyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl
	105	B	AY	4-nitro-7í7-benzimidazol-2-yl
	106	B	AY	4-fluoro-777-beoziinidazol-2-yl
	107	A	AY	5-trifluorometíiyl-ťbieno[3,2-b]pyridin-6-yl
	108	C	DZ	7-fluoro-3-methyl-377-quinazolin-4-one-2-yl
	109	A	AY	imidazo[l ,2-b]pyridazm-2-yl
	110	C	AY	quinazolin-2-yl
	111	A	AY	quinoxalin-6-yl

• 9 9 9 9

9 »«*· ₉« ·,ί·

112	C	AY	7-fluoro-qumazolin-2-yl
113	B	AY	3-(R,S)-3,4-dihydro-2H-benzo[l,4]ti]iazm-3-yI
114	A	AY	7-benzyloxy-77/-indol-2-yI
115	A	AY	benzo[ 1,2,3]thiadiazol-6-yl
116	C	DZ	tinazolo[3,2-a]pyriimdin-5-one-7-yl
117	B '	AY	thiazolo[5,4-b]pyridin-2-yl
118	A	AY	pyrido[l,2-a]pymmdin-4-one-3-yl
119“'	A '	ÁY	l-isopropyl-77ř-beňžotnážol-5-yl ’
120	B	AY	4-cyano-77/-benzimidazol-2-yl
121	C	AY	6-chloro-imidazo[l,2-b]pyridazme-2-yl
122	A	AY	377-benzothiazol-2-one-5-yl
123	B	DZ	3-(S)-(2,3-dihydro-[l,4]dioxmo[2,3-b]pyridin-3-yl
124	A	AY	5-chloro-377-benzooxazol-2-one-6-yl

^a připraven z příkladu 55 zahříváním 5M HCl/dioxan (1:1) pod refluxem po 18 h ^b připraven z příkladu 86 hydrogenací nad paladiem/uhlíkem

Příklad 150. 4-[(4,7-Difluor-l-H-indol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-karboxylová kyselina (8-fluor-6-methoxy-chmolin-4-yl)-amid, oxalát

(a) 8-Fluoro-6-metoxy-chinolin-4-ylamin

Roztok triflátu (26b) (0,69 g) v pyridinu (10 ml) byl zpracován s n-propylaminem hydrochloridem (1.2 g) a směs byla zahřívána při refluxu po 16h. Reakční směs byla odpařena, rozpuštěna v 0.05 M HCI, promyta dichlormetanem, alkalizována roztokem hydroxidu sodného a znovu extrahována dichlormetanem. Sloučené organické látky byly sušeny (NazSOJ, odpařeny a podrobeny chromatografií na silikagelu (2-5% metanol v dichlormetanu) za poskytnutí oranžové pevné látky (1.0 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z : 193 (MH+).

(b) 4-(l-Imidazolylkarbonyl)amino-8-fluor-6-metoxychinolin

4· , · • ··· • · ♦ • · · «··· «

·· ··· • 9 • · · • · • · ·

Suspenze aminu (150a) (0,213 g) v chloroformu prostém etanolu (5 ml) byla zpracována s 4-N, N-dimetylaminopyridinem (0.153g) a Ι,Γ-karbonyldiimidazolem (0.246g) po dobu 5,5 h a reakční směs byla filtrována, odpařena dosucha a použita bez čištění.

(c) Tert-butyl ester kyseliny [l-(8-Fluor-6-metoxy-chinolin-4-ylkarbamoyl)-piperidin-4yl]-karbamové.

K míchanému roztoku imidazolylkarbonylové sloučeniny (150b) v bezvodém DMF (3 ml) byl přidán 4-tert-butoxykarbonylaminopiperidin-hydrochlorid (0,26g) a uhličitan draselný (0,15 g). Směs byla zahřívána na 70 °C po dobu 12 h, poté ochlazena, filtrována a odpařena. Zůstatek byl rozpuštěn v etylacetátu, promyt vodou, sušen a odpařen. Surový produkt byl podroben chromatografii na silkagelu promýváním 2-4% metanolem/ dichlormetanem za poskytnutí klovatiny (0,465 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 419 (MH+) (d) (8-fluor-6-methoxy-chinolin-4-yl)-amid kyseliny 4-ammo-piperidin-l-karboxylové

Tert-butoxykarbonylamino-sloučenina (150c) (0,465 g) byla rozpuštěna v dichlormetanu (4 ml), ochlazena v ledu a zpracována s kyselinou trifluoroctovou (3 ml). Roztok byl míchán při teplotě místnosti po 2 h, potom byl odpařen ve vakuu. Zbytek byl zásaditě upraven roztokem hydrogenuhliěitanu sodného a odpařen. Byl extrahován 10% metanolem/dichlormetanem, sušen a odpařen za poskytnutí pěny.

-MS-(i· ion.clcktrosprej.) m/z 317 (MH+)(e) Etyl -4,7-difluorindol-2-karboxylát

Směs 2,5-difluorfenylhydrazinu (4,0 g), etylpyruvátu (3,1 ml) a ledové kyseliny octové (40 ml) byla zahřívána pod refluxem po dobu 1,5 h. Směs byla odpařena, poté byl přidán toluen a znovu odpařena. Surový produkt (6,7 g) byl zahříván pod refluxem s bezvodou kyselinou p-toluensulfonovou (19,1 g) po dobu 5,5 h.

Ochlazená směs byla rozpuštěna v etylacetátu, promyta hydrogenuhličitanem sodným a solankou, sušena a odpařena. Chromatografie na silikagelu (1:1 dichlormetan/ benzín), následována rekiystalizací (dichlonnetan/hexan) poskytla indol-ester (0,75 g).

(f) 4,7-Difluorindol-2-karboxaldehyd

Tento byl připraven (55%) z esteru (150e) metodou Příkladu (16c).

• · · • · · · · • · · · · • ·

MS (+ ion.elektiosprej.) m/z 182 (MH+).

(g) Sloučenina uvedená v názvu

Směs aminu (150d) (0,10 g), 4,7-difluor-lH-indol-2-karboxaldehydu (150f) (0,06g) a 3 A molekulární síta v dichlormetanu (4 ml) a metanolu (4 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 6 h, byl přidán tetrahydridoboritan sodný a směs byla míchána další 24 h. Byla zchlazena vodou a organické vrstvy byly odděleny, sušeny, odpařeny a podrobeny chromatografíi na silikagelu (2% metanol/dichlormetan) za poskytnutí pevné látky (0,042 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 484 (MH+)

Tato byla konvertována na oxalátovou sůl metodou Příkladu 16.

Příklady 151 a 152 byly připraveny metodami analogickými k Příkladu 150

Příklad	sůl G oxalát	EU H F R
151 1	G i	8-hydroxychinoxalin-2-yl
íjZ	U	-8-hydroxychinohn-2-yl-
Příklady 170 a 171 byly připraveny metodami podobnými jako v Příkladu 26
Příklad	sůl AY di-oxalát	F R
170 171	AY AY	4-fluor-1 H-benzimidazol-2-y 1 3H-imidazo[4,5-b]pyridin-2-yl

• · • ·· ·

Příklady 180 a 181 byly připraveny z 6-trifluormetoxy-chinolin-4-ylaminu metodou z Příkladu 150

Příklad	sůl G oxalát	R
180	G	8-hydroxychinoxalin-2-yl
181	G	5-hydroxychinoxalin-2-yl

Příklad 300: (R)-2-{4-[(4,6-Difluoro-lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxy[l,5] naftyridin-4-yl)-etanol, dioxalát

(a) 1 -[(R)-2-Hydroxy-2-(6-metoxy-[l ,5]naftyridin-4-yI)-etyl]-piperidin-4-on

Tato sloučenina byl připravena z oxiranu (18e) metodou Příkladu (7a a b) a vykazovala enantiomemí přebytek 90%.

^_MSfHon;dektoospi^ýrn/2r302(MH+)(b) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z ketonu (300a) a aminu (12a) metodou z Příkladu (7c). MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 469 (MH+).

Tato sloučenina byla konvertována na oxalátovou sůl metodou z Příkladu 16.

Následující příklady byly připraveny analogickými postupy.

D: metodou z Příkladu 18

E: metodou z Příkladu 300 • · · ·

příklad	metoda syntézy	sůl AY dioxalát DZ dimesylát	HCL /s. - °Y VS W H R
301	D	DZ	4,7-difluoro-lH-indol-2-yl
302	D	AY	lH-indol-2-yl
303	D	DZ	4,6-difluoro-lH-indol-2-yl
304	D	AY	isoquinolm-3-yl
305	E	AY	benzoxazol-2-yl
'306	D	AY	lH-pynolo[2,3-b]pyridin-2-yl
307	E	AY	imidazo[l,2-a]pyridm-2-yl
308	E	AY	4-fhioro- lH-benzimídazol-2-yl
309	E	DZ	3-(R)-(2,3-Dihydro-[l,4]dioxmo[2,3-b]pyridin.-3-yl
310	E	DZ	3-(S)-(2,3-Dihydro-[l,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl
311	D	AY ‘	benzo[l,2,3]thiadiazol-5-yl
312	D	AY	inridazo[l,2-a]pyridazin-2-yl
313	D	AY	3-fluoropyrazolo[l,5-a]pyridin-2-yl

Příklad 400: 4-|(4,7-DifIuor-lH-indol-2-yImetyl)-amino]-piperidin-l-karboxylová kyselina,(6-methoxy-J1,5naftyridin-4-yl)-amid,oxalát-

(a) 4-Amino-6-metoxy- [ 1,5 ]naftyridin

Roztok 1,1,1-trifluor-metansulfonové kyseliny 6-metoxy-[l,5]naftyridm-4-ylkarboxylové kyseliny, esteru (8,0 g) [připravený jak bylo popsáno v Příkladu (18c)] a propylamin-hydrochloridu (15,8 g) v pyridinu (120 ml) byl zahříván při refluxu 4 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a směs rozpuštěna v 0,05 M kyselině chlorovodíkové (600 ml) a promyta dichlormetanem. Směs byla alkalizována 40% hydroxidem sodným a • 9 9 9» • ·

extrahována dichlormetanem. Extrakty byly sušeny, odpařeny a podrobeny chromatografií na silikagelu (2-5% metanol v dichlormetanu) za poskytnutí oranžové pevné látky (3,6 g, 63%).

NMR (CDC1₃) δ: 4.05 (3H, s), 5.25 (2H, brs), 6.71 (1H, d, J=5Hz), 7.08 (1H, d, J = 9Hz), 8. 09 (1H, d, J=9Hz), 8.39 (1H, d, >5Hz).

MS (+ion.elektrosprej.) m/z: 176 (MH+).

(b)4-tert-Butoxykarbonylamino-l-(6-metoxy-[l,5]naftyridin-4-yl)-aminokarbonylpiperidin

K roztoku 4-amino-6-metoxy-[l,5]naftyridinu (Příklad 400a) (2.1 g, 13.5 mmol) a 4-(dimetylamin)pyridinu (l,62g) vbezvodém chloroformu (45 ml) byl přidán N,N'karbonyl-diimidazol (3.28 g, 20.1 mmol). Směs byla míchána 4 h při teplotě místnosti, potom byla odpařena a zůstatek byl rozpuštěn v bezvodém DMF (45 ml). 4-tert-Butoxykarbonyl-aminopiperidin- hydrochlorid (3,34 g, 13,5 mmol) a uhličitan draselný (1,89 g) byly přidány a směs byla zahřívána při 70 °C přes noc. Směs byla odpařena a zbytek byl míchán s vodou (120 ml). Pevná látka byla odfiltrována a sušena (3,89 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 402 (MH+).

(c) 4-Amino-l-(6-metoxy-[l,5]naftyridin-4-yl) aminokarbonylpiperidin

Tert-butoxykarbonylamino-sloučenina (400b) (3,88 g, 9,7 mmol) byla zpracována s trifluoroctovou kyselinou a chlorovodíkem (4M v dioxanu), jak je popsáno v Příkladu ýld). Surový hydrochlorid byl rozpuštěn ve vodě a promyt dvakrát dichlormetanem, zásaditě upraven na pH 9 a odpařen dosucha. Extrakce 10% metanolem/dichlormetanem poskytla volnou bázi (3.45 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 302 (MH+).

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Směs aminu (400c) (0,10 g), 4,7-difluor-lH-indol-2-karboxaldehydu (150f) (0,06g) a 3 A molekulární síta v dichlormetanu (4 ml) a metanolu (4 ml) byla míchána při teplotě místnosti po 6 h, byl přidán tetrahydridoboritan sodný (0,02 g) a směs byla míchána další 24 h. Potom byla zchlazena vodou a organické vrstvy byly odděleny, sušeny, odpařeny a podrobeny chromatografií na silikagelu (2% metanol/dichlormetan) za poskytnutí pevné látky (0.062 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 467 (MH+) • · • ·· · '1HNMR (CDC1₃) δ: 1.45 (2H, m), 1.75 (2H široké s), 2.05 (2H, širokéd), 2.82 (1H, m), 3.12 (2H, t), 4.02 (3H, s), 4.05 (2H, s), 4.18 (2H, široké d), 6.45 (1H, široké s), 6.70 (2H, m), 7.12 (1H, d), 8. 24 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.68 (1H, d), 9.08 (2H, široké s).

Tato sloučenina byla konvertována na oxalátovou sůl metodou Příkladu 16.

Následující příklady byly připraveny podobnými metodami:

A: metodou Příkladu 400

B: metodou Příkladu (406a) a dále Příkladu 400

C: metodou Příkladu 403

D: metodou Příkladu (400a-c) a dále Příkladu 25

	příklad	metoda syntézy	sůl G oxalát S mesylát	X	0 Η
R	Anr H
	401	A	G	N	lH-indol-2-yl
	402	A	S	N.	quinoxalin-2-yl
	404	A	G	N	lH-pynolo[2,3-b]pyridin-2-yl
	405	A	G	N	isoquinolin-3-yl
	407	B	G	CH	3-(R)-2,3-dihydro-[l,4]dioxmo[2)3-b]pyridin-3-yl
i	408	C	G	N	4-fluoro-lH-benzimidazol-2-yl
	h4D9		G	N	8-hydroxyquinolin-2-yl
	410	D	G	N	benzothiazol-2-yI
- i	411	A	G	N	8-hydroxyquinoxalin-2-yl
	412	A	G	N	chmolm-3-yl
-	413	A	O	N	benzo[l,2,5]ťhiadiazol-5-yl
	414	A	G	N	5-hydroxyquinoxalia-2-yl

• ♦ · ·

Příklad 403: 4-((4,6-Difluor-lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-I- karboxylová kyselina, (6-methoxy-[l,5]naftyridin-4-yl)-amid, oxalát

(a) 4-Oxo-l-(6-metoxy-[l,5]naftyridin-4-yl)aminokarbonylpiperidin,etylenketal

Roztok 4-amino-6-metoxy-[l,5]naftyridinu (400a) (0,32g, 2 mmol) v chloroformu (6 ml) byl zpracován s Ν,Ν-dimetylaminopyridinem (0,24g, 2 mmol), potom Ι,Γ-karbonyl-diimidazolem (0,42g, 2,6 mmol). Po 2 h byl chloroform odstraněn odpařením a zůstatek byl zpracován roztokem 4-oxopiperidinu, etylenketalu (0,31 g, 0,22 mmol) v N,N-dimetyl-formamidu (5 ml). Směs byla zahřívána při 100 °C po 1 hodinu, potom rozdělena mezi eíylacetát a zředěna solankou. Organický extrakt byl promyt vodou (3 x), solankou, sušen a odpařován za poskytnutí žluté pevné látky (0,8 g).

Chromatografie na silikagelu poskytla produkt ve formě bílé pevné látky (0,47 g, 71%). MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 345 (MH+).

(b) 4-Oxo- l-(6-metoxy-[ 1,5]naftyridin-4-yl)aminokarbonylpiperidin

Roztok z Příkladu (403a) (0,46 g, 1,4 mmol) v acetonu (25 ml) a vodě (5 ml) byl zpracován s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (0,2 ml) a směs byla zahřívána k refluxu po 4 h; Qehlazená směs byla rozdělena mezi ctylaeetát a nasyeenývodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organické extrakty byly sušeny a odpařeny za poskytnutí bílé pevné látky (0.4 g). Chromatografie poskytla sloučeninu uvedenou v názvu (0.2 g, 46%).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 301 (MH+).

(c) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z ketonu (403b) (0,08 g) a (4,6-difluor-lH-benzimidazol-2yl)-metylaminu (12a) (0,049 g) metodou z Příkladu (7c) za poskytnutí pevné látky (0.046 g)·

MS (+ion.elektrosprej.) m/z 468 (MH+).

Tato sloučenina byla konvertována na oxalátovou sůl metodou Příkladu 16.

• · • · • ·

Příklad 406: 4-[(lH-Indol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-karboxylová kyselina, (6-metoxy-chinolin-4-yl)-amid, oxalát .N.

(a) 4-Amino-6-metoxychinolin

Curtius-přeskupení 6-metoxychinolin-4-karboxylové kyseliny (la) (4 g, 20 mmol) s difenylfbsforylazidem (4,3 ml, 20 mmol) a trietylaminem (3,5 ml) v tertbutanolu (25 ml) při 85 °C poskytlo, po chromatografii (silikagel, etylacetátdichlormetan), N-tert-butoxykarbamát (2,47 g). Zpracování s vodnou kyselinou chlorovodíkovou při refluxu, následováno zásaditým upravením a extrakcí etylacetátem, poskytlo 4-amino-6 metoxychinolin (0.74g).

Tato sloučenina může být také připravena z 4-hydroxy-6-metoxychinolinu chlorací s oxychloridem fosforečným, za poskytnutí 4-chlorchinolmu, následováno zpracováním s n-propylaminem- hydrochloridem metodou Příkladu (400a).

(b) 4- (l-Imidazolylkarbonyl)amino-6-metoxychmolin

Suspenze 4-amino-6-metoxychmolinu (406a) (2,0 g, 11 mmol) v chloroformu prostém etanolu (60 ml) byla zpracována s 4-N,N-dimetylaminopyridinem (1,4 g, 11,4 mmol) a Ι,Γ-karbonyl-di-imidazolem (2,6g, 15,9 mmol). Suspenze se stala čirou po 1 hodině, potom se objevila sraženina. Po dalších 2 hodinách poskytla filtrace produktve formě bílé látky pevného skupenství, která byla sušena ve vakuu (1,8 g, 59%).

(c) 4-tert-Butoxykarbonylamino-1 -(6-metoxychinolin-4-yl)aminokarbonylpiperidin

Imidazolylkarbonylová sloučenina (406b) (0.268 g, 1 mmol), 4-tert-butoxykarbonyl-aminopiperidin-hydrochlorid (0,24 g, 1 mmol) a uhličitan draselný (0.14 g) byly zahřívány v DMF (2 ml) při 70 °C po 12 h. Směs byla odpařena a zbytek rozpuštěn v etylacetátu, promyt vodou a solankou, sušen a odpařen. Surový produkt byl podroben chromatografii na silikagelu s promýváním 0-4% metanolem/dichlormetanem za poskytnutí čistého produktu (0.28 g).

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 401 (MH+).

(d) 4-Amino-l- (6-metoxychinolin-4-yl) aminokarbonylpiperidin • 4 44 • 4 4

4 4 4 4

4 4 4 *

4 4 4

44 ·««·

Tert-butoxykarbonylaminová sloučenina (406 c) (0.275 g, 0-67 mmol) byla zpracována s trifluoroctovou kyselinou a chlorovodíkem jako v Příkladu (ld). Surový hydrochlorid byl rozpuštěn ve vodě, zásaditě upraven (pH 8-9) a odpařen, zbytek byl extrahován 10% metanolem/dichlormetanem za poskytnutí volné báze (0.23 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 301 (MH+).

(e) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z aminu (406d) (0,065 g) a lH-indol-2-karboxaldehydu (0.032g) metodou Příkladu (400d) za poskytnutí volné báze (0.028 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 430 (MH+).

Tato byla konvertována na oxalátovou sůl metodou Příkladu 16.

Příklad 600:7-Nitro-lH-indol-2-karboxylová kyselina, {l-[(R)-2-hydroxy-2-(6- metoxy-chinolin-4-yl)-etyl]-piperidin-4-yl}-amid mesylát

7-Nitro-lH-indol-2-karboxylová kyselina (34 mg) v dimetylformamidu (0.4 ml) byla zpracována s O-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N, Ν',Ν'-tetrametyluronium hexafluorfosfátem (63mg)_í-dHSOpřopyletylamÍ»em-4®^T--ml)_r-aminem (ld) a směs byla třepána při teplotě místnosti po 4 h. Byla rozdělena mezi dichlormetan a roztok hydrogenuhliěitanu sodného a organické vrstvy byly odpařeny a čištěny na silikagelu použitím metanol-etylacetátového gradientu za poskytnutí volné báze nárokované sloučeniny (29 mg) ve formě pěny.

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 490 (MH+)

Ti NMR (CDC1₃): δ: 1.70 (6H, m), 2.10-2.65 (4H, m), 2.90 (2H, m), 3.35 (1H, br. d),

3.95 (3H, s), 5.50 (1H, m), 6.20 (1H, br. d), 7.00 (1H, s), 7.20 (1H, s), 7.25 (1H, m), 7.38 (1H, dd), 7.65 (1H, d), 7.95 (1H, d), 8.10 (1H, d), 8.30 (1H, d), 8.80 (1H, d).

Tato byla konvertována na mesylátovou sůl zpracováním s metansulfonovou kyselinou v éteru.

» ··· · » • » »♦* ·

Následující sloučeniny byly připraveny podobnými metodami jako v Příkladu 600

	příklad	sůl G oxalát S mesylát B dihydrochlorid	X	o <anxr R
601 602 603 604 605 606 607 608 609 610 611 612 613 614	S S G s S B S S s s	CH CH Na CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH CH	benzo{l,2,5]tliiadiazol-5-yl 4,6-difluoro-lH-mdol-2-yl benzofuran-2-yl benzofiiran-2-yl benzo[l,2,3]ťhiadiazol-5-yl lH-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-yl lH-indol-2-yl quiaolin-3-yl benzoťhiazol-6-yl lH-indol-6-yl S-trifluorpxnetítyl-ťhienop^-blpyiidin-e-yl . benzoťhiophen-2-yl 8-hydroxyquinoIin-2-yl thieno[3,2-b]thiophen-2-yl
	615 616	-	CH CH	2-(l-phettyl-metbánoyl)-l,2>3,4-tetrhydro- isoquinolm-3-yl | 4-dimethylsulfamoyl-l-meťboxy-naphtbalen-2-yl

amin (18f) použit namísto aminu (ld)

Příklad 620: (4-[(5-Hydroxy-chinoxalin-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-karboxylová kyselina, (5,8-difluor-6-metoxy-chinolin-4-yl)-amid, oxalát

toto*· to · • * * • » to • · · · • · · • to » · · < <«· ·« (a) l,5-Difluor-4-metoxy-fenylamin l,2,4-Trifluor-5-nitrobenzen (10 g, 56.5 mmol) byl rozpuštěn v metanolu, ochlazen v ledu a zpracován 25% metoxidem sodným v metanolu. Po míchání 6 h při teplotě místnosti byla směs zředěna vodou a extrahována etylacetátem za poskytnutí 1,4difluoro-2-metoxy-5-nitrobenzenu (10 g). Ten byl rozpuštěn v etanolu (400 ml) a hydrogenován přes 10% palladium na aktivním uhlí za poskytnutí nárokované sloučeniny (7.8 g).

(b) 5,8-difluoro-6-metoxy-chinolin-4-yl ester kyseliny 1,1,1-trifluor-metansulfonové

5,8-Difluor-6-metoxychinolin-4-ol byl připraven z aminu (620 a) (7,8 g) metodou z Příkladu (26a) (1,41 g) a byl konvertován na sloučeninu uvedenou v názvu metodou z Příkladu (26 b). Čištění na silikagelu (dichlormetan) poskytlo žlutou pevnou látku (0.76 g).

(c) (5,8-difluor-6-metoxy-cholin-4-yl)-amid kyseliny 4-amino-piperidin-l-karboxylové

Tento byl připraven (43%) jako žlutá pevná látka z triflátu (620b) metodou z Příkladu (150 a-d).

(d) Sloučenina uvedená v názvu

Tato byla připravena z aminu (620c) (0,1 g) a 5-hydroxy-chinoxalin-2karboxaldehydu [připraveného z 5-hydroxy-2-metylchinoxalinu (Y. Abe a kol., J. Med. Chem. 41, 4062 (1998)) oxidací s oxidem seleničitým v etylacetátu (viz Příklad 18a.)] (0,057 g) metodou z Příkladu (150 g). Čištění na silikagelu (5-10% etanol/dichlormetan) poskytlo volnou bázi sloučeniny uvedené v názvu (0.059 g).

NMR (CDC1₃) δ: 1.54 (m), 1.76 (široké s), 2.08 (m), 2.90 (m), 3.12 (m), 4.02 (s), 4.10 (m), 4.24 (s), 7.25 (m), 7.63 (m), 8.45 (d), 8. 57 (široké d), 8.67 (d), 8.77 (s).

MS (+ iomelektrosprej.) m/z 495 (MH+).

Tato byla konvertována na oxalátovou sůl metodou Příkladu 16.

Příklad 621: Kyselina 4-[(8-hydroxy-chinoxalin-2-ylmetyI)-amino]-piperidin-l· karboxylová, (5,8-difluor-6-metoxy-chinolin-4-yl)-amid oxalát

HO

·< ··

Tento byl připraven z aminu (620d) (0,05 g) a 8-hydroxy-chinoxalin-2-karboxaldehydu [připraveného z 8-hydroxy-2-metylchinoxalinu (Y. Abe a kol., J. MeáChem. 41,4062 (1998)) oxidací oxidem seleničitým v etylacetátu (viz Příklad 18a)] (0,025g) metodou Příkladu (150 g). Čištění na silikagelu (5-10% metanol/dichlormetan) poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu (0,027 g).

³HNMR (CDCls) δ: 1.51 (m), 2.08 (m), 2.89 (m), 3.11 (m), 4.01 (s), 4.11 (m), 4.25 (s), 7.26 (m), 7.66 (m), 8.44 (d), 8.56 (široké d), 8.67 (d), 8.96 (s).

MS (+ion.elektrosprej.) m/z 495 (MH+).

Příklad 622: (R)-2-{4-[(8-Hydroxy-l-oxo-i,2-dihydro-isochinolin-3-ylmetyl)amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yI)-etanol trihydrochlorid

HO.

O OH (a) Ethyl 2-metoxymetoxy-6-metylbenzoová kyselina

Roztok etyl 2-hydroxy-6-metylbenzoové kyseliny (4,56 g, 25,3 mmol) a diisopropyl-etylaminu (13,2 ml, 76 mmol) v suchém dichlormetanu (30 ml) byl ochlazen v ledové lázni. Pomalu byl přidán chlormetyl-metyléter (3,83 ml, 50,6 mmol) a směs byla ponechána stát při 0 °C, potom byla pomalu ohřívána na teplotu místnosti. Po 36 h byla přidána další dávka chlormetyl-metyléteru (l,9 ml) a směs byla ponechána při teplotě místnosti přes noc. Potom byla směs promyta 10% kyselinou citrónovou, vodou a solankou, sušena a odpařena za poskytnutí nárokované sloučeniny (6,34 g, 100%).

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 225 (MH+).

(b) Etylester kyseliny 8-metoxymetoxy-l-oxo-lH-isochromen-3-karboxylové n-Butyllithium (1,6M v hexanu, 16,0 ml, 25,5 mmol) bylo přidáno k roztoku diisopropylaminu (3,64 ml, 5,5 mmol) a Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletylendiaminu (4,01 ml,

25,5 mmol) v suchém THF (36 ml) při -78 °C. Po 10 min byl po kapkách přidán roztok esteru (622 a) (5,10 g, 22.8 mmol) v suchém THF (18 ml), při udržování vnitřní pod -60 °C. Silně červeně zbarvený roztok byl míchán při -78 °C po 40 minut, potom byl přidán dietyloxalát (3,10 ml, 22,8 mmol) v THF (18 ml) po 5 minut. Směs byla míchána při -78 °C po dobu 6,5 h, potom byla zpracována 10% kyselinou citrónovou. Po ohřátí na teplotu • · · · · · · · /o ··· · ·· ·· místnosti byly fáze odděleny a vodná fáze byla extrahována etylacetátem. Sloučené organické látky byly promyty solankou, sušeny a odpařeny. Chromatografie na silikagelu (20-40% etylacetát/hexan) poskytla nárokovanou sloučeninu (2.05 g, 32%).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 235 (úbytek metoxymetyluzMH+).

(c) Etylester kyseliny 8-metoxymetoxy-l,2-dihydro-l-oxo-isochinolin-3-karboxylové

Isochromen (622b) (2,04 g, 7,34 mmol) byl zahříván pod refluxem s octanem amonným (4,99 g) v etanolu (200 ml) po dobu 24 h. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zbytek rozpuštěn v etylacetátu a vodě. Vodná fáze byla extrahována etylacetátem a sloučené organické látky byly promyty vodou, sušeny a odpařovány. Chromatografie na silikagelu (50-100% etylacetát/hexan) poskytla znečištěný produkt a obnovený isochromen. Posledně zmíněný byl znovu zpracován s octanem amonným (1,3 g) v refluxu etanolu (50 ml) po dobu 48 h, potom zpracován jako předtím. Surový materiál byl sloučen s původním znečištěným produktem pro chromatografii na silikagelu (0-2% methanol/dichlormetan). Promytý materiál byl opětovně podroben chromatografii (50100% etylacetát/hexan) za získání sloučeniny uvedené v názvu (0.87 g, 42%).

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 278 (MH+).

(d) 8-Hydroxy-3-hydroxymetyl-2H-isochinolin-l-on

Ester (622c) (0,66 g, 2,38 mmol) a tetrahydridoboritan sodný (0,14 g, 3,6 mmol) byly zahřívány v refluxu t-butanolu (3 ml), zatímco metanol (0.6 ml) byl přidán po 1 h. Ohřev pokračoval 2 h, potom byla ochlazená směs rozdělena mezi etylacetát a vodu.

Vodná fáze byla znovu extrahována etylacetátem a sloučené organické látky byly promyty solankou, sušeny a odpařeny za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (0,51 g, 91%).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 236 (MH+).

(e) 8-Metoxymetoxy-1,2-dihydro-1 -oxo-isochinolin-3-karboxaldehyd

Alkohol (622d, 0,51 g, 2.17 mol) byl míchán s oxidem manganičitým (3,12 g) v 1:1 dichlormetanu / THF (40 ml) při teplotě místnosti po 5 h. Směs byla filtrována a odpařena za poskytnutí aldehydu (0.32 g, 63%).

MS (- ion. elektrosprej.) m/z 232 (M-H-).

(f) (R)-2- {4-[(8-Metoxymetoxy-l-oxo-1,2-dihydro-isochinolin-3-ylmetyl)-aminoJpiperidin-1 -yl} -1 -(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol

Aldehyd (622e) (0,080 g, 0,34 mol) a 4-amino-l[2-(R)-hydroxy-2-(6-metoxychinolin-4-yl)]etylpiperidin (ld) (0,105 g, 0,35 mmol) byly míchány s 3 A molekulárními síty v suchém dichlormetanu (2 ml) a metanolu (2 ml) přes noc. Byl přidán tetrahydridoboritan sodný (0,02 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti přes noc. Po dvou dalších přidáních tetrahydridoboritanu sodného (0,02 g každá) byla směs znovu míchána přes noc. Byla přidána voda a dichlormetan, fáze byly odděleny a vodná fáze byla extrahována dichlormetanem.

Sloučené organické látky byly promyty vodou, sušeny a odpařeny. Chromatografie na silikagelu (2-10% metanol/dichlormetan) poskytla sloučeninu uvedenou v názvu (0,064 g, 35%).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 519 (MH+).

(g) Sloučenina uvedená v názvu

Metoxymetylová sloučenina (622f) (0,097 g, 0.19 mmol) byla částečně rozpuštěna v 5M kyselině chlorovodíkové (5 ml) a 1,4-dioxanu (5 ml) a míchána při teplotě místnosti 4 h. Odpaření dosucha poskytlo sloučeninu uvedenou v názvu (0,105 g, 95%). δΗ (d6-DMSO, 250MHz), 2. 24 (2H, m), 2.39 (2H, m), 3.1-3.5 (5H, m), 3.83 (1H, m),

4.11 (4H, s), 4.20 (2H, s), 6.38 (1H, d), 6.86 (1H, d), 6.94 (1H, s), 7.09 (1H, d), 7.62 (1H, t), 7.76 (1H, dd), 7.83 (1H, s), 8.05 (1H, d), 8.32 (1H, d), 9.08 (1H, d)

MS (+ion.clcktrosprcj.) m/z: 475 (MH).Příklad 623: (R)-l-(6-Metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[(thiazolol[5,4-b]pyridin-6ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanol dioxalát

(a) Metylester kyseliny 5-amino-6-thioxo-l,6-dihydro-pyridin-3-karboxylové.

Směs nonahydrátu sulfidu sodného (2,17 g) a síry (0,29 g) byla zahřívána ve vroucí vodě (20 ml) dokud se roztok nezhomogenizoval a byl přidán do roztoku metylester kyseliny 6-chlor-5-nitro-nikotinové [připravené, jak je popsáno v A. H Berne • ·

a koL, J. Chem. Soc. 2590-2594 (1951)] (3,10 g) v metanolu (50 ml). Směs se vařila 15 min a byla ochlazena. Získaný disulfid byl spojen a promyt vodou za poskytnutí žluté pevné látky (2,46 g). Pevná látka (5 g) v kyselině octové (100 ml) a 4M HCI v dioxanu (50 ml) byla zpracována se zinkovým práškem (12 g) a směs byla míchána při teplotě místnosti po dobu 30 min, filtrována a odpařena dosucha. Byl přidán octan sodný a síran sodný a směs byla extrahována teplým chloroformem a podrobena chromatografii na silikagelu, s promýváním chloroformem a potom metanol-chloroformem za poskytnutí žluté pevné látky (2,3 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 185 (MH+) (b) Metylester kyseliny thiazolo[5,4-b]pyridin-6-karboxylové

Amin (623a) (0,7 g) byl zahříván v kyselině mravenčí (30 m) pod refluxem po dobu 30 min a byl odpařen a podroben chromatografii na silikagelu (chloroform) za poskytnutí pevné látky (0,65 g).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 195 (MH+) (c) Thiazolo[5,4-b]pyridin-6-yl-metanol

Roztok esteru (623b) (200 mg) v suchém tetrahydrofuranu (15 ml) a suchém éteru (15 ml), ochlazený na -45 °C, byl zpracován s IM roztokem hydridu hlinito-lithného v éteru (1,55 ml) a směs byla zahřívána pod refluxem po dobu 18 h. Potom byla zchlazena a opatrně byl přidán roztok nasyceného uhličitanu sodného. Dichlormetan a bezvodý síran sodný byly přidaný a směs byla michána po 15 min a4iteovanav-Rltrát-byl odparenza poskytnutí bílé pevné látky (95 mg).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 167 (MH+) (d) Thiazolo [5,4-b]pyridin-6-karboxaldehyd

Alkohol (623c) (65 mg) v chloroformu (10 ml) byl míchán s oxidem manganičitým (200 mg) po dobu 5 h, filtrován, odpařen a podroben chromatografii na silikagelu s promýváním dichlormetanem, potom chloroformem, za poskytnutí pevné látky (65 mg).

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 165 (MH+) (e) Sloučenina uvedená v názvu • · • · ······ /27 ···· ····

Roztok aminu (ld; 94% ee) (81 mg) a karboxaldehydu (623d) (40 mg) v dichlormetanu (3 ml) a metanolu (3 ml) byl zpracován s 3A molekulárními síty a směs byla zahřívána při 50 °C po 4 h. Směs byla zchlazena, zpracována s tetrahydridoboritanem sodným (27 mg) a míchána při teplotě místnosti po 18 h. Byla filtrována, odpařena dosucha, zředěna vodou, extrahována chloroformem a podrobena chromatografíi na silikagelu (metanol-dichlormetan) za poskytnutí volné báze nárokované sloučeniny ve formě oleje (40 mg).

6H (CDCls): 1.60 (2H, m), 2.10 (2H, br. t), 2.15-2.70 (4H, m), 2.80 (2H, dd), 3.30 (IH, br. d), 3.90 (3H, s), 4.05 (2H, s), 5.45 (IH, dd), 7.17 (IH, d) 7.35 (IH, dd), 7.66 (IH, d), 8.04 (IH, d), 8. 38 (IH, s), 8.65 (IH, s), 8.75 (IH, d), 9.12 (IH, s).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 450 (MH+).

Dioxalátová sůl byla připravena stejnou metodou jako v Příkladu 1.

Příklad 624: (R)-l-(6-Metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[(l-karboxymetyl-lH- pyrrolo[2,3b]- pyridin-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-etanol trihydrochlorid

o (a) (R)-l-(6-Metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[(l-tert-butoxykarbonylmetyl-lH-pyrrolo-[2,3b]- pyridm-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-1 -yl} -etanol

K suspenzi hydridu sodného (60% v minerálním oleji, 0,02 g, 0,5 mmol) v suchém

THF při 0 °C byl přidán (R)-l-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[(lH-pyrrolo[2,3-]pyridin2-ylmetyl)-amino]-piperidin-1-yl}-etanol (Příklad 17 volná báze) (0,20 g, 0,46 mmol). Po míchání 0,5 h při 0 °C byl přidán tert-butylbromacetát (0,081 ml, 0,5 mmol). Směs byla míchána přes noc při teplotě místnosti, potom ponechána stát dalších 48 hodin. Rozpouštědlo bylo odpařeno a zůstatek byl rozdělen mezi dichlormetan/metanol a vodu. Organické fáze byly promyty vodou, sušeny a odpařeny. Chromatografie na silikagelu (210% etanol/ dichlormetan) poskytla tert-butylester (0,053 g, 21%) jako první promytý produkt.

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z : 546 (MH).

< ··· • · · · ·· · · (b) Sloučenina uvedená v názvu

Tert-butylester (624a, 0,053 g) byl rozpuštěn ve vodné kyselině chlorovodíkové (2,5M) a roztok byl ponechán stát při teplotě místnosti po dobu 11 h. Byl odpařen dosucha za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (0,058 g).

’HNMR (CD₃OD) δ: 2.41 (2H, m), 2.60 (2H, m), 3.4-3.65 (4H, m), 3.85 (1H, m), 4.04 (1H, m), 4.19 (4H, s), 4.73 (2H, s), 5.44 (2H, s), 6.45 (1H, d), 7.27 (1H, s), 7.61 (1H, dd),

7.86 (2H, m), 8.23 (1H, d), 8.35 (1H, d), 8.52 (1H, d), 8.66 (1H, d), 9.07 (1H, d).

MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 490 (MH+).

Příklad 625: (R)-l-(6-Metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[karboxymetyl-(í-karboxymetyl-ΙΗ-pyrrolo [2,3-b]pyridin-2-ylmetyl)-amino)-piperidin-l-yl}etanol dihydrochlorid

(a) (R)-l-(6-Metoxy-chinolm-4-yl)-2-{4-[tert-butoxykarbonylmetyl-(l-tert-butoxykarbonylmetyl-lH-pyrrolo[2,3-b] pyridin-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl)-etanol

Tato sloučenina byla připravena jako v Příkladu 624 a, diester byl druhým eluovanýmproduktem chromatografíe (0,063 g, 21%).MS (+ ion.elektrosprej.) m/z 660 (MH+).

(b) Sloučenina uvedená v názvu

Di-tert-butylester (624a, 0,063 g) byl rozpuštěn ve vodné kyselině chlorovodíkové (2,5M) a roztok byl ponechán stát přes noc při teplotě místnosti. Byl odpařen dosucha za poskytnutí sloučeniny uvedené v názvu (0,058 g).

Ή NMR (CD₃OD) δ: 2.3-2.55 (4H, m), 3.35-3.65 (4H, m), 3.81 (1H, m), 4.00 (1H, m), 4.12 (2H, s), 4.18 (4H, s), 4.71 (2H, s), 5.75 (2H, s), 6.45 (1H, d), 7.23 (1H, s), 7.69 (1H, t), 7.84 (1H, s), 7.86 (1H,), 8.22 (1H, d), 8.33 (1H, d), 8.59 (1H, d), 8. 78 (1H, d), 9.06 (lH,d).

MS (+ ion. elektrosprej.) m/z 548 (MH+).

• ···· ·· ·· φφ ···· φ · φφφφ · φ φ • · φ φ φ φ φ φ φ · • φ φφφφ ΦΦΦ·

ΦΦ·Φ ·· φφ φφ φ ·

Biologická aktivita

Byla stanovena hodnota MIC (pg/ml) testovaných sloučenin proti různým organismům:

S. aureus Oxford, S. aureus WCUH29, S. pneumoniae 1629, S. pneumoniae N1387,

S. pneumoniae ERY 2, E. faecalis 1, H. influenzae Ql, M. catarrhalis 1502.

Příklady 1-8,11-13,16-25,50-63,67,71, 73,74,91-107,150,300-306,308,309,400402,405,407-411, 601,602,604,611-614,622 mají MIC menší nebo rovnou 0,125 pg/ml;

10,14,15,64-66,68-70,72,75-85, 87,108-113,115-123,150,151,170,171,307, 310, 312,403,404,406,412-414,603,605,606-610,623 mají MIC menší nebo rovnou 2 pg/ml;

9,11, 86,88-90,114,620,624,625 mají MIC menší nebo rovnou 32 pg/ml proti jedné nebo více výše uvedených gram pozitivních a gram negativních bakterií.

Claims (13)

1. PATENTOVÉ NÁROKY

   1. Sloučenina vzorce (I) nebo její farmaceuticky přijatelný derivát kde:

   jeden z Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ je N, jeden z CR^la a zbytek jsou OH, nebo jeden či dva ze Z¹, Z², Z³, Z⁴ a Z⁵ jsou nezávisle CR^la a zbylá část jsou CH;

   R¹ a R^la jsou nezávisle vodík; hydroxy; (Ci_6)-alkoxy volitelně substituovaný (Cm)alkoxy, amino, piperidyl, guanidino nebo amidino, z nichž kterýkoliv je volitelně Nsubstituován jedním nebo dvěma (Cm) alkyl-, acyl- nebo (Ci^jalkylsulfonylovými skupinami, CONH₂, hydroxy, (C^jalkylthio, heterocyklylthio, heterocyklyloxy, arylthio, aryloxy, acylthio, acyloxy nebo (C^jalkyleulfonyloxy; (CM)alkoxy-substituovaný(CM)alkyl; halogen; (Cm) alkyl; (Cm) alkylthio; trifluormetyl; trifluormetoxy; nitro; azido;

   acyl; acyloxy; acylthio; (CM)alkylsulfonyl; (Ci_6)akylsulfoxid; arylsulfonyl; arylsulfoxid nebo amino, piperidyl, guanidino- či amidino-skupina volitelně N-substituována jednou či dvěma (CM)alkyl, acyl nebo (CM)alkylsulfonylovými skupinami;

   s tou podmínkou, že pokud Z¹, Z², Z³, Z⁴a Z⁵ jsou CR^la nebo CH, pak R³ není vodík;

   R² je vodík nebo (Ci^jalkyl nebo (C₂^)alkenyl volitelně substituovaný 1 až třemi skupinami zvolenými z:

   amino volitelně substituovaná jednou nebo dvěma (CM)alkyl-skupinami; karboxy; (CM)alkoxykarbonyl; (C^jalkylkarbonyl; (C₂.₄)alkenyloxykarbonyl; (C₂^)alkenylkarbonyl; aminokarbonyl, kde amino skupina je volitelně substituována hydroxy, (Cm)• · · · · · · φ · • φ φ · φ φ · · φ φ φφφφφ φφ φ φφ φ φφ φ alkyl, hydroxy(CM)alkyl, aminokarbonyl(Ci_4)alkyl, (C₂_4)alkenyl, (CM)alkylsulfonyl, trifluorometylsulfonyl, (C₂.4)alkenylsulfonyl, (CM)alkoxykarbonyl, (Ci^jalkylkarbonyl, (C₂_4)alkenyloxykarbonyl nebo (C₂_zi)alkenylkarbonyl; kyano; tetrazolyl; 2-oxooxazolidinyl volitelně substituovaný R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion-4-yl; 2,4thiazolidindion-5-yl; tetrazol-5-ylaminokarbonyl; l,2,4-triazol-5-yl volitelně substituovaný R¹⁰; 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; halogen; (C^jalkylthio; trifluormetyl; hydroxy volitelně substituováno (Ci^jalkylem, (C₂_4)alkenylem, (CM)alkoxykarbonylem, (Cujalkylkarbonylem, (C₂_4)alkenyloxykarbonylem, (C₂4)alkenylkarbonylem; oxo; (Cj. 4)alkylsulfonyl; (C₂_4)alkenylsulfonyl; nebo (Cm) aminosulfonyl kde amino skupina je volitelně substituována (Ci^jalkylem nebo (C₂-4)alkenylem;

   R³ je vodík; nebo

   R³ j e na 2-, 3- nebo 4- pozici a je :

   Karboxy; (Cm )alkoxykarbonyl, aminokarbonyl kde amino skupina je volitelně substituována hydroxy, (Ci^jalkylem, hydroxy(Ci_6)alkylem, aminokarbonyl(CM)alkylem, (C₂^)alkenylem, (CM)alkylsulfonylem, trifluorometylsulfonylem, (C?₂,)alkenyl-sulfonylem, (Cm )alkoxykarbonylem, (Ci^jalkylkarbonylem, (C₂.6)alkenyloxykarbonylem nebo (C^jalkenylkarbonylem a volitelně dále substituováno (C^jalkylem, hydroxyl(Ci_6)alkylem, aminokarbonyl(Ci^jalkýlem nebo (C₂^)alkenylem; kyano; tetrazolyl; 2-oxo-oxazolidinyl volitelně substituovaný R¹⁰; 3-hydroxy-3-cyklobuten-l,2-dion-4-yl; 2,4-thiazolidindion-5-yl; tetrazol-5-ylaminokarbonyl; l,2,4-triazol-5-yl volitelně substituovaný R¹⁰; nebo 5-oxo-l,2,4-oxadiazol-3-yl; nebo(Cm)alkyl nebo ethenyl volitelně substituován některým ze substituentů výše uvedených pro R³ a/nebo 0 až dvě skupiny R¹² nezávisle zvolené z:

   Halogenu; (C^jalkylthio; trifluoromethylu; (CM)alkylalkoxykarbonylu; (C_w)alkylkarbonylu; (C₂-6)aikenyIoxykarbonyiu; (C₂_₆)alkenylkarbonylu; hydroxy volitelně substituováno (Cm)alkylem, (C₂^)alkenylem, (CM)alkoxykarbonylem, (CM)alkylkarbonylem, (C₂^)alkenyloxykarbonylem, (C^jalkenylkarbonylem nebo aminokarbonylem, kde amino skupina je volitelně substituována (CM)alkylem, (C₂_6)alkenylem, (CM)alkylkarbonylem nebo (C₂.₆)alkenylkarbonylem; amino volitelně mono nebo di-substituované (CM)alkoxykarbonylem, (CM)alkylkarbonylem, (C₂^)alkenyloxykarbonylem, (C₂^)alkenylkarbonylem, (CM)alkylem, (C₂.₆)alkenylem, (CM)alkylsulfonylem, (C₂^)alkenylsulfonylem nebo aminokarbonylem, kde aminoskupina je volitelně substituována (CM)alkylem nebo (Cm )alkenylem; aminokarbonyl kde amino *9 9999 skupina je volitelně substituována (Ci-6)alkylem, hydroxyfCi-gjalkylem, aminokarbonyl(Ci.₆)alkylem, (CM)alkenylem, (Ci-₆)alkoxykarbonylem, (Ci_6)alkylkarbonylem, (C₂-6)alkenyloxykarbonylem nebo (Cm )alkenylkarbonylem, a dále volitelně substituován (Cm ) alkylem, hydroxy(Ci-6 )alkylem, aminokarbonyl(CiJalkylem nebo (Cm )alkenylem; oxo; (Cm) alkylsulfonyl, (Cm )alkenylsulfonyl nebo (C].6)aminosulfonyl, kde amino skupina je volitelně substituována (Ci-6 )alkylem nebo (C₂-6)alkenylem; nebo kde R je na 3-pozici, hydroxy volitelně substituována, jako uvedeno výše;

   navíc, je-li R³ dísubstituované hydroxy nebo amino obsahujícím substituentem a karboxy obsahujícím substituentem, tyto mohou spolu tvořit cyklický ester nebo amidovou vazbu;

   R⁴ je skupina-U-R⁵, kde U je zvoleno z CO, SO₂ a CH₂ a

   R⁵ je volitelně substituovaný bicyklický karbocyklický nebo heterocyklický kruhový systém (A):

   (A) obsahující až do 4 heteroatomů v každém kruhu, v němž kruh (a) j e aromatický nebo nearomatický;

   -X’jeC jako soucást aromatického kruhu nebo CR¹⁴ když je částí nearomatického kruhu;

   X² je N, NR¹³, O, S(O)_X, CO nebo CR¹⁴ když je součástí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo může dále být CR¹⁴CR¹⁵ když je součást nearomatického kruhu;

   X⁴ je N, NR¹³,0, S(O)_X, CO nebo CR¹⁴;

   X³ a X⁵ jsou nezávisle N nebo C;

   Y¹ je spojující skupina 1 až 3 atomy, každý atom je nezávisle zvolen z N, NR¹³, O, S(O)_X, CO a CR¹⁴, když je částí aromatického nebo nearomatického kruhu nebo navíc může být CR¹⁴CR¹⁵, když je učástí nearomatického kruhu,

   Y² je spojující skupina 2 nebo 3 atomy uzavírající aromatický kruh, každý atom z Y² může být nezávisle zvolen z N, NR¹³,0, S(O)x, CO a CR¹⁴;

   ·· 0000

   0 «000 00 00 00 0000 00 0 0 0 0 0 000 0 0 0 0 0 00000000 0 or 00 >0000000

   OJ 000 ♦ 0· ·· ·· ·· každé z R¹⁴ a R¹⁵ je nezávisle zvoleno z: H; (CM)alkylthio; halo; karboxy(C].₄)alkylu; halo(Ci_₄)alkoxy, halo(Ci.₄)alkylu; (C_M)alkylu; (C₂^)alkenylu; (Ci_4)alkoxykarbonylu; fonnylu; (Ci^jalkylkarbonylu; (C₂^)alkenyloxykarbonylu; (C₂^)alkenkarbonylu; (Cj. ₄)alkyl-karbonyloxy; (Ci_₄)alkoxykarbonyl(C kýlu; hydroxy; hydroxy(C]_₄)alkylu; merkapto(Ci.₄)alkylu; (Ci-₄)alkoxy; nitro; kyano; karboxy; amino nebo aminokarbonylu volitelně substituovaných jako u odpovídajících substituentů v R³;

   (CiAalkylsulfonylu; (C₂.₄)alkenylsulfonylu; nebo aminosulfonylu, kde aminoskupina je volitelně mono nebo di-substituována (C^jalkylem nebo (C₂-₄)alkenylem; arylu, aryl(Ci_ ₄)alkylu; aryl(CiM) alkoxy nebo

   R¹⁴ a R¹⁵ mohou spolu znamenat oxo;

   každé R¹³ je nezávisle H; trifluorometyl; (Cj^jalkyl volitelně substituován hydroxy; (Ci-6)alkoxy, (Ci^jalkylthio, karboxy, halo nebo trifluormetylem; (C₂.₄)alkenyl; aryl; aryl(Ci_₄)alkyl; arylkarbonyl; heteroarylkarbonyl; (C].₄)alkoxykarbonyl; (Cm) alkylkarbonyl; formyl; (Ci4,)alkylsulfonyl; nebo aminokarbonyl kde amino skupina je popřípadě substituována (C_M)alkoxykarbonylem, (C^jalkylkarbonylem, (C₂-₄) alkenyloxykarbonylem, (C^jalkenylkarbonylem, (CiM)alkylem nebo (C^jalkenylem a volitelně dále substituována (Cj_₄)alkylem nebo (C₂-₄)alkenylem;

   n je 0 nebo 1;

   každé x je nezávisle 0,1 nebo 2

   AjeNR¹¹,0 nebo CR^⁷ aB jeNR¹¹, O, SO₂, nebo CR⁸R⁹ akde:

   každé z R⁶, R⁷, R⁸, R⁹ je nezávislé zvoleno z: vodíku; (Ci-é)alkoxy; (Ci^jalkylthio; halo; trifluorometylu; azido; (Ci.6)alkylu; (C2^)alkenylu; (CM)alkoxykarbonylu; (Cm)alkylkarbonylu; (C2^)alkenyloxykarbonylu, (C^jalkenylkarbonylu; hydroxy, amino nebo aminokarbonylu volitelně substituovaných jako u odpovídajících substituentů R³; (Cm )alkylsulfonyl; (C2^)alkenylsulfonyl; nebo aminosulfonyl, kde amino skupina je volitelně substituována (Cm )alkylem nebo (C₂.6)alkenylem;

   nebo, když n=l R⁶ a R⁸ spolu představují vazbu a R⁷ a R⁹ jsou jako definovány výše;

   nebo R⁶ a R⁷ nebo R⁸ a R⁹ spolu představují oxo;

   ·· *· • · · · · · · • · ··· 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9

   99 99 99 99 ·*·· • Φ ··· · s tím, že:

   když A je NR¹¹, B není NR¹¹ nebo O;

   když A j e CO, B není CO, O nebo SO2;

   když nje 0 a A je NR¹¹, CR⁸R⁹ může být jedině CO;

   když A je CR⁶R⁷ a B je SO2, n je 0;

   když n je 0, B není NR¹¹ nebo O nebo R⁸ a R⁹ nejsou volitelně substituovány hydroxy nebo amino;

   když A je O, B není NR¹¹, O, SO2 nebo CO a n=l; a když A-B je CR⁷=CR⁹, nje 1

   R¹⁰ je zvoleno z (Cm jalkylu; (C2-4 )alkenylu a arylu, libovolný z nich může být volitelně substituován skupinou R¹², jako je uvedena výše; karboxy, aminokarbonylu, kde amino skupina je volitelně substituována hydroxy, (C^jalkyl, (C₂.₆)alkenyl, (Ci^alkylsulfonyl, trifluorometylsulfonyl, (C₂^)alkenylsulfonyl, (Ci^jalkoxykarbonyl, ÍC_W,)alkylkarbonyl, (C₂-6)alkenyloxykarbonyl nebo (C₂^)alkenylkarbonyl a volitelně dále substituována (C^jalkylem nebo (C₂^)alkenylem; (C^jalkykulfonyl; trifluorometylsulfonyl; (C₂^)alkenylsulfonyl; (Ci_6)alkoxykarbonyl; (C^jalkyl-karbonyl; (C₂^)alkenyloxykarbonyl; a (C₂^)alkenylkarbonyl; a

   R¹¹ je vodík; trifluorometyl, (Ci^jalkyl; (C₂^)alkenyl; (Ci-gjalkoxykarbonyl; (C_w)alkylkarbonyl; nebo aminokarbonyl, kde aminoskupina je volitelně substituovanána (CM)alkoxykarbonylem, (Gi^jalkylkarbonylem,-(G^alkenyloxykafbonylem^-ýGa^)“ alkenylkarbonylem, (Ci^jalkylem nebo (Cz-ejalkenylem, a popřípadě dále substituována (C1 -ejalkylem nebo (C2-6 ) alkenylem;

   nebo když jedno z R^{* 2 3} a R⁶, R⁷, R⁸ nebo R⁹ obsahuje karboxy skupinu a ostatní obsahují hydroxy nebo amino skupinu, mohou spolu tvořit cyklický ester nebo amidový můstek.
2. 2. Sloučenina podle nároku 1 kde Z⁵ je CH nebo N, Z³ je CH nebo CF a Z¹, Z² a Z⁴ jsou každý CH, nebo Z¹ je N, Z³ je CH nebo CF a Z², Z⁴a Z⁵ jsou každý CH.
3. 3. Sloučenina podle některého předchozího nároku, kde R¹ je metoxy, amino(C₃.5)alkyloxy nebo guanidino(C3-5)alkoxy.

   ··«« 99 9· 99 9 99 9

   9 9 9 9 9 9 9

   9 9 9 999 9 9 9

   9 9 9 9 9 9 9 9 9

   9 99 99 99 99
4. 4. Sloučenina podle některého předchozího nároku, kde R^{* 2} je vodík, karboxymetyl, hydroxyetyl, aminokarbonylmetyl, etoxykarbonylmetyl, etoxykarbonylallyl nebo karboxyallyl.
5. 5. Sloučenina podle některého předchozího nároku, kde R^{3 *} je vodík; volitelně substituovaný hydroxy; (Ci^jalkyl; etenyl; volitelně substituovaný l-hydroxy-(Ci_4)alkyl; volitelně substituovaný aminokarbonyl; karboxy(Ci_4)alkyl; volitelně substituovaný aminokarbonyl(Ci-4)alkyl; kyano(Ci-4)alkyl; volitelně substituovaný 2-oxo-oxazolidinyl nebo volitelně substituovaný 2-oxo-oxazolidinyl(Ci_4alkyl) v 3- nebo 4-pozici.
6. 6. Sloučenina podle některého předchozího nároku, kde n je 0, A-B je CHOH-CH₂, NR^h-CH2 nebo NRⁿ-CO a R¹¹ je vodík nebo (CM)alkyl.
7. 7. Sloučenina podle některého předchozího nároku, kde U je CH₂ a R⁵je aromatický heterocyklický kruh (A) mající 1-4 heteroatomy, z nichž jeden je N nebo NR¹³, R¹³ je H pokud je v kruhu (a) nebo dále (Cj^jalkyl, R¹⁴ a R¹⁵ jsou nezávisle vybrány z: vodíku, halo, hydroxy, (Ci-4)alkylu, (Cm) alkoxy, trifluormetoxy, nitro, kyano, aryl(Ci_4)alkoxy a (C i-4)alkylsulfonylu.
8. 8. Sloučenina podle některého z nároků 1 až 6, kde R⁵ je 4,6-difluor-indol-2yl, lH-pyrrolo[2,3-b]-pyridin-2-yl, lH-pyrrolo[3,2-bj-pyridin-2-yl, 8-hydroxy-chinolin-2-yl, chinoxalin-2-yl, benzimidazol-2-yl, benzo[l,2,3]-thiadíazol-5-yl, benzothioíěn-2-yl,—

   4,6-difluor-lH-benzimidazol-2-yl, benzothiazol-5-yl nebo 3-(R)-2,3-dihydro[l,4]dioxino[2,3-b]pyridin-3-yl.
9. 9. Sloučenina podle nároku 1 vybraná z:

   (R)-2-{4-[(4-fluor-lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-1 -y 1} -1 -(6- metoxychinolin-4-yl)-etanol;

   (R)-l-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-2-{4-[(lH-pyrrolo[2,3-b]pyridine-2-ylmetyl)-amino]piperidin-l-yl}-etanol;

   2- {1 -[(R)-2-hydroxy-2-(6-metoxy-chinolin-4-yl)-etyl]-piperidin-4-ylamino} -metyl)- chinolin-8-ol;

   (R)-2-{4-[(benzo [1,2,3] thiadiazol-5-ylmetyl)-amino]-piperidin-l-yl}-l-(6-metoxychinolin-4-yl)-etanol;

   999 9

   9 9 9 9

   9 9 9

   9 9 999

   9 9 9 9

   99 99

   99 9999

   9 9 9

   9 9 9

   9 9 · • 9 9 9

   99 99 (R)-1 -(6-metoxy-chinolin-4-yl)-2- {4-[(chinoxalm-2-ylmetyl)-amíno]-piperidin-1 -y 1} -etanol;

   2-( {1 -[(R)-2-hydroxy-2-(6-metoxy-[l ,5]naftyridin-4-yl)-etyl]-piperidin-4-ylamino} metyl)-chinolin-8-ol;

   (6-metoxy-[ 1 _?5]nafiyridin-4-yl)-amid [ (4,7-difluor-lH-mdol-2-yhnetyl)-amino jpiperidin-1-karboxylové kyseliny;

   (R)-2-(4- {[(R)-1 -(2,3-Dihydro-[l, 4]dioxino[2,3-] pyridin-3-yl)metyl]-amino} -piperidin-1 -yl)-1 -(8-fluoro-6-metoxy-chinolin-4-yl)-etanol;

   (R)-2- {4-[(Benzothiazol-5-ylmetyl)-amino]-piperidin-1 -yl) -1 -(ó-metoxy-chinolin-4-yl)etanol;

   (R)-2- {4-[(4,6-Difluoro-lH-benzimidazol-2-ylmetyl)-amino]-piperidin-1 -yl) -1 -(6-metoxy-[ 1,5]naftyridin-4-yl)-etanol;

   a jejich farmaceuticky přijatelné deriváty.
10. 10. Způsob léčení bakteriálních infekcí u savců, zejména lidí, která zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle nároku 1 savcům v případě potřeby takové léčby.
11. 11. Použití sloučeniny podle nároku 1 pro výrobu léčiva pro použití při léčení bakteriálních infekcí savců.

    -
12. 12. Farmaceutický prostředek-vyznačující sc tím, a farmaceuticky přijatelný nosič.

    nároku!
13. 13. Způsob přípravy sloučenin podle nároku 1, vyznačující se tím, že tento postup zahrnuje:

    reakci sloučeniny vzorce (IV) se sloučeninou vzorce (V):

    (IV) (V) • ·«··> ·· »· 9· ···· • · · · · · ·· · • · · · ··· · · · • · ········ · _or. · · * · · · ····

    89 ... . ·· .· ». ·· kde n je jak bylo definováno ve vzorci (I); Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵', R¹ a R³ jsou Z¹, Z², Z³,

    Z⁴, Z⁵, R¹ a R³, jak byly definovány ve vzorci (I) nebo skupiny na tyto konvertovatelné;

    Q¹ je NR² R⁴ nebo skupina na tuto konvertovatelná, kde R² a R⁴ jsou R² a R⁴, jak byly definovány ve vzorci (I) nebo skupiny na tyto konvertovatelné, a Q² je H nebo R³ nebo Q aQ dohromady tvoří případně chráněnou oxo skupinu;

    a X a Y mohou být následující kombinace:

    (i) Xje A'-C0W, YjeHanjeO;

    (ii) Xje CR⁶=CR⁸R⁹, YjeHanjeO;

    (iii) Xje oxiran, Yje Hané 0;

    (iv) Xje N=C=0 a YjeHanjeO;

    (v) jeden z X a Y je CO2R^y a druhý je CTLCChR*;

    (vi) Xje CHR⁶R⁷ a Yje C (=0) R⁹;

    (vii) Xje CR⁷=PR^z3 a Yje C(=O)R⁹ a n=l;

    (viii) XjeC(=O)R⁷aYjeCR⁹=PR^z3 a n=l;

    (ix) Yje COW a X je NHR¹¹, NCO nebo NR¹¹COW a n=0 nebo 1 nebo když n=l,

    Xje COW a Yje NHR¹¹', NCO nebo NR¹¹ COW;

    (x) XjeC(O=)R⁶a Yje NHR¹¹ nebo Xje NHR¹¹ a YjeC(=O)R⁸an=l;

    (xi) Xje NHR¹¹ a Yje CR⁸R⁹Wan=l;

    (xii) Xje CR⁶R⁷W a Yje NHR¹¹' nebo OH a n=l;

    -(xiii) XjeCR^ŘR⁷SO₂Wa YjeHan=O;(xiv) Xje W nebo OH a Y je CH2OH a n=l;

    (xv) Xje NHR¹¹ a Yje S02W nebo Xje NR¹¹ SO2Wa YjeHan=O;

    (xvi) Xje NR^u'COCH2W nebo NRⁿ SO2CH2W a Yje H a n=0;

    (xvii) Xje Wa Yje CONHR¹¹';

    v nichž W je odstupující skupina, jako halo nebo imidazoiyl; R^x a R^Y jsou (Ci^)alkyl; R^z je aryl nebo (Ci^)alkyl; A a NR¹¹ jsou A a NR¹¹, jak je definováno ve vzorci (I), nebo skupiny na tyto konvertovatelné; a oxiran je:

    kde R⁶, R⁸ a R⁹ jsou jak je definováno ve vzorci (I);

    a dále volitelnou nebo nezbytnou konverzi Q¹ a Q² na NR² R⁴';

    konverzi A', Z¹', Z²’, Z³', Z⁴', Z⁵', R¹, R²”, R³, R⁴ a NR¹¹ na A, Z¹, Z², Z³, Z⁴, Z⁵, R¹,

    ΦΦΦΦ φ» φφ φφ φφφφ «φφφ φ φ φ • φ · φφφ « φ φ φ φ φφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφ φφ

    R²,R³,R⁴aNR^ir;

    konverzi A-B na jiné A-B, inter-konverzi R¹, R², R³ a/nebo R⁴, a/nebo vytvoření jejich farmaceuticky přijatelného derivátu.