CN115485030A - 咪唑并三嗪通过抑制cdk12作用于癌症 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了通式(I)的化合物,其中X、R1、R2和R3如本文所述和定义，还提供了制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的有用的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病如癌症疾病的药物组合物，作为单一药剂或与其他活性成分组合的用途。
Description
技术领域
本发明提供了削弱CDK12活性的通式(I)的化合物。具体而言，本发明提供了用于治疗癌症和其他CDK12依赖性疾病的组合物和方法。更具体地，本发明提供了诱导细胞中和/或Cyclin K蛋白水解降解的化合物。因此，本发明提供了能够降解CDK12和/或Cyclin K的化合物，所述化合物用于治疗乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、尤文(Ewing)肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病。更具体地，本发明提供了能够降解CDK12和/或Cyclin K的化合物，所述化合物用于治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)12(CDK12，基因id 51755)是磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域(CTD)的CDK丝氨酸/苏氨酸激酶家族子集的成员。与Cyclin K(CCNK，基因id8812)复合的CDK12通过RNA聚合酶II复合物CTD的Ser2和Ser5的磷酸化来调节转录、共转录和转录后过程，这在前mRNA合成的延伸阶段很重要。据报道，CDK12/Cyclin K可调节转录延伸和mRNA加工，特别是共转录和转录后的前mRNA剪接、可变剪接、3’端加工和内含子多聚腺苷酸化的抑制。CDK13(CDK13，基因id 8621)——一种与CDK12密切相关的激酶——也与Cyclin K形成复合物并调节一组不同基因的转录(Bartkowiak等人Genes Dev.2010；24:2303-16。Dubbury等人Nature.2018；564:141-5。Greenleaf,Transcription.2018；10:91-110。Greifenberg等人Cell Rep.2016；14:320-31。Liang等人Mol.Cell.Biol.2015；35:928-38。Lui等人J.Clin.Pathol.2018；71:957-62。Tien等人Nuc.Acids Res.2017；45:6698-716)。据报道，编码DNA损伤信号通路和修复通路组分的基因(例如同源重组和复制应激反应基因BRCA1、FANCD2、FANCI和ATR)的转录以及编码其他应激反应通路(例如NF-κB和氧化应激反应)组分受CDK12/Cyclin K的特异性调节，如基因敲除法和由化学蛋白质组学研究所证明的(Blazek等人Genes Dev.2011；25:2158-72。Henry等人Sci.Signal.2018；11:eaam8216。Li等人Sci.Rep.2016；6:21455。)。此外，据报道，CDK12/Cyclin K通过直接磷酸化mRNA5’帽-结合翻译抑制因子4E-BP1导致其从mRNA帽中释放来控制mRNA子集(包括CHK1mRNA)的翻译(Choi等人Genes Dev.2019；33:418-35)。最近在高级别浆液性卵巢癌以及原发性和去势抵抗性前列腺癌中发现了罕见的双等位基因CDK12失活突变，导致一种特殊类型的基因组不稳定性，其特征是出现大量串联重复，表明DNA修复存在严重缺陷，强调了CDK12在DNA损伤反应和基因组维护中的作用(Ekumi等人Nucl.Acids Res.2015；43:2575-89。Grasso等人Nature.2012；487:239-43。Joshi等人J.Biol.Chem.2014；289:9247-53。Menghi等人Cancer Cell.2018；34:197-210.e5。Popova等人Cancer Res.2016；76:1882-91。Quigley等人Cell.2018；174:758-69.e9。Robinson等人2015；162:454。Viswanathan等人Cell.2018；174:433-47.e19。Wu等人Cell.2018；173:1770-82.e14)。CDK12基因位于17号染色体上，距ERBB2基因约200kb，且其通常在乳腺癌中同时扩增。此外，在胃癌、食道癌、胰腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌和膀胱癌等其他癌症类型中也观察到CDK12基因扩增(Lui等人J Clin Pathol.2018；71:957-62。Gupta等人Clin.Cancer Res.2017；23:1346-57)。CDK12扩增和高表达水平表明CDK12的肿瘤促进作用至少部分地是基于可变剪接的mRNA、增加的DNA修复能力和增加的应激耐受性(Lui等人J Clin Pathol.2018；71:957-62。Tien等人Nucl.Acids Res.2017；45:6698-716)。综合这些数据，证实CDK12是开发治疗癌症和其他疾病(如1型强直性营养不良)药物的潜在靶点。
一些CDK12激酶活性抑制剂是已知的：
夫拉平度(Flavopiridol)(一种微摩尔非选择性CDK12抑制剂)可抑制CDK9、CDK1、CDK4等其他激酶(
等人Nat.Comm.2014；5:3505)。地那西利(Dinaciclib)，一种泛CDK抑制剂(Johnson等人Cell Rep.2016；17:2367-81)。THZ531，一种CDK12和CDK13的双重抑制剂(Zhang等人Nat.Chem.Biol.2016；12:876-84)。SR-3029和相关的嘌呤化合物(Johannes等人Chem.Med.Chem.2018；13:231-5)。SR-4835，一种CDK12和CDK13的双重抑制剂(Quereda等人，Cancer Cell 2019；36:1-14)。化合物919278，一种微摩尔CDK12抑制剂(Henry等人Science Signal.2018；11:eaam8216)。芳基脲衍生物(Ito等人J.Med.Chem.2018；61:7710-28)。
需要开发选择性削弱CDK12/Cyclin K功能的用于治疗癌症和其他疾病的化合物，例如通过诱导细胞中CDK12和/或Cyclin K蛋白的蛋白水解降解。靶向ATP口袋的抑制剂的选择性受限是一个问题，它可能导致不希望的副作用和有限的临床效用(Sawa.Mini-Rev.Med.Chem 2008；8:1291-7)。出人意料地是，本发明中描述的化合物诱导细胞中CDK12和/或Cyclin K蛋白的蛋白水解降解。CDK12抑制剂在生理ATP浓度下具有低激酶抑制潜力，但具有强CDK12降解能力，对其他激酶具有选择性。此外，通过降解CDK12/Cyclin K蛋白复合物的CDK12和/或Cyclin K功能，这些功能独立于单独的激酶活性，例如RNA聚合酶II复合物中其他蛋白质的支架功能，或前mRNA剪接复合物也会受损。因此，需要提供削弱细胞中CDK12和/或Cyclin K的活性并且对靶向其他CDK和其他激酶(例如，如酪蛋白激酶)表现出良好程度的选择性的化合物。
概要
本发明提供通式(I)的化合物：
其中X、R1、R2和R3如本文所述和定义，还涉及制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的有用的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病如癌症疾病的药物组合物，作为单一药剂或与其他活性成分组合的用途。
发明内容
现已发现本发明的化合物有效地削弱CDK12/Cyclin K的活性，其数据在生物学实验部分中给出，因此可用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如癌症疾病。具体而言，本发明的化合物是CDK12抑制剂，在生理ATP浓度下具有低激酶抑制潜力，但在细胞中具有强蛋白水解CDK12和/或Cyclin K降解效力，因此对其他激酶具有选择性，同时保持对CDK12/Cyclin K的削弱作用。
根据第一方面，本发明提供通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物：
其中
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团，(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
具体实施方式
定义
术语“取代的”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被所选的指定基团取代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代的”意指取代基的数量可以等于或不等于0。除非另有说明，否则任选取代的基团可以通过在任何可用的碳原子或氮原子上用非氢取代基取代氢原子而被尽可能多的任选的取代基取代。通常，当存在时，任选的取代基的数量可以是1、2、3、4或5，特别是1、2或3，更特别是1或2，甚至更特别是1。
如本文所使用的，术语“一个或多个”，例如在本发明通式(I)的化合物的取代基的定义中，意指“1、2、3、4或5，特别是1、2、3或4，更特别是1、2或3，甚至更特别是1或2”。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，所有重复出现的基团的含义是相互独立的。根据本发明化合物中的基团可以被一个、两个或三个相同或不同的取代基，特别是被一个、两个或三个取代基，更特别是被一个取代基取代。
术语“氧代”、“氧代基团”或“氧代取代基”意指双键氧原子＝O。氧代可以连接到合适化合价的原子上，例如连接到饱和碳原子或硫原子上。例如但不限于，一个氧代基团可以连接到一个碳原子上，导致形成羰基C(＝O)，或者两个氧代基团可以连接到一个硫原子上，导致形成一个磺酰基-S(＝O)2。
术语“环取代基”意指连接到芳环或非芳环的取代基，其取代环上的可用氢原子。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，则给定部分的位置可能在所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子上。这种复合取代基开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环例如被取代基取代，则所述取代基可以结合在所述环的任何合适位置，无论其是与合适的碳原子结合，还是和/或与合适的杂原子结合。
术语“包含”在本说明书中使用时包括“由……组成”。
如果在本文中任何项目被称为“如本文所述”，则意指它可以在本文中的任何地方提及。
如果在本文中任何项目在描述中被称为“上文”，则它表示在任何前面页面中或在同一页面上方的说明书中作出的任何相应公开。
如果在本文中任何项目在描述中被称为“下文”，则它表示在任何后续页面中或在同一页面下方的说明书中作出的任何相应公开。
如本文所述的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子，更特别是氟原子。
术语“C1-C6-烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链的或支链的、饱和的单价烃基，例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、仲丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、己基-、1-甲基戊基-、2-甲基戊基-、3-甲基戊基-、4-甲基戊基-、1-乙基丁基-、2-乙基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-或1,3-二甲基丁基-基团，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、仲丁基-、异丁基-或叔丁基基团，更特别地，其具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基-、乙基-、正丙基-或异丙基基团。
术语“C1-C6-羟烷基”意指直链的或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基取代，例如羟甲基-、1-羟乙基-、2-羟乙基-、1,2-二羟乙基-、3-羟丙基-、2-羟丙基-、1-羟丙基-、1-羟丙-2-基-、2-羟丙-2-基-、2,3-二羟丙基-、1,3-二羟丙-2-基-、3-羟基-2-甲基-丙基-、2-羟基-2-甲基-丙基-或1-羟基-2-甲基-丙基-基团。
术语“C1-C6-烷基硫基”意指式(C1-C6-烷基)-S-的直链的或支链的、饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，例如甲基硫基-、乙基硫基-、丙基硫基-、异丙基硫基-、丁基硫基-、仲丁基硫基-、异丁基硫基-、叔丁基硫基-、戊基硫基-、异戊基硫基-或己基硫基-基团。
术语“C1-C6-卤代烷基”意指直链的或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。优选地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷基，特别是C1-C3-卤代烷基例如是氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙-2-基基团。
术语“C1-C6-烷氧基”意指式(C1-C6-烷基)-O-的直链的或支链的、饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧基-、戊氧基-、异戊氧基-或正己氧基基团，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”意指如上文所定义的直链的或支链的、饱和的单价C1-C6-烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。优选地，“C1-C6-卤代烷氧基-”中的所述卤素原子为氟，从而产生本文称为“C1-C6-氟代烷氧基-”的基团。代表性的C1-C6-氟烷氧基-基团包括例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3和-OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基-”意指直链的或支链的单价烃基，其含有一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，优选2、3或4个碳原子(“C2-C4-烯基-”)或2或3个碳原子(“C2-C3-烯基-”)，应理解在所述烯基-基团中含有多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此隔开或彼此共轭。代表性的烯基包括例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E)-丙-1-烯基-、(Z)-丙-1-烯基-、异丙烯基-、丁-3-烯基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-异丙基乙烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-异丙基丙-2-烯基-、1-异丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基-、(E)-1-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-和1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基基团。特别地，所述基团是乙烯基-或丙-2-烯基基团。
如果将烯基作为二价“C2-C6-亚烯基”部分放置在链中，则可以应用相同的定义。然而，如上文所述所有名称都将带有一个添加到其末端的“ene(亚)”，因此，例如，“戊烯基”变成了二价“亚戊烯”基团。
术语“C2-C6-卤代烯基-”意指直链的或支链的烃基，其中如上文所定义的“C2-C6-烯基-”的一个或多个氢原子各自被相同或不同的卤素原子取代。优选地，所述卤素原子是氟，产生本文称为“C2-C6-氟代烯基-”的基团。代表性的C2-C6-氟代烯基-基团包括例如-CH＝CF2、-CF＝CH2、-CF＝CF2、-C(CH3)＝CF2、-CH＝C(F)-CH3、-CH2-CF＝CF2和-CF2-CH＝CH2。
术语“C2-C6-炔基-”意指含有一个或多个三键并且含有2、3、4、5或6个碳原子，优选2、3或4个碳原子(“C2-C4-炔基-”)或2或3个碳原子(“C2-C3-炔基-”)的直链的或支链的单价烃基。代表性的C2-C6-炔基-基团包括例如乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-异丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-和3,3-二甲基丁-1-炔基-基团。特别地，所述炔基-基团是乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基基团。
术语“C3-C8-环烷基”意指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和的、单价、单环或双环烃环(“C3-C8-环烷基”)。所述C3-C8-环烷基例如是单环烃环，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、环庚基-或环辛基-基团，或双环烃环，例如双环[4.2.0]辛基-或八氢戊烯基-基团。
术语“C3-C6-卤代环烷基”意指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、单价、单环或双环烃环，其中术语“C3-C6-环烷基”如上文所定义并且其中一个或多个烃环的氢原子被相同或不同的卤素原子取代。优选地，所述卤素原子是氟原子。其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子(优选氟原子)取代的如上文定义的“C3-C6-环烷基”基团例如为单环烃环，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-基团，或双环烃环。
术语“C4-C8-环烯基”意指含有4、5、6、7或8个碳原子和一个双键的单价、单环或双环烃环。特别地，所述环含有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基例如是单环烃环，例如环丁烯基-、环戊烯基-、环己烯基-、环庚烯基-或环辛烯基，或双环烃环，例如双环[2.2.1]庚-2烯基-或双环[2.2.2]辛-2-烯基基团。
术语“C3-C8-环烷氧基”意指式(C3-C8-环烷基)-O-的饱和的、单价、单环或双环基团，其含有3、4、5、6、7或8个碳原子，其中术语“C3-C8-环烷基”如上文所定义，例如环丙氧基-、环丁氧基-、环戊氧基-、环己氧基-、环庚氧基-或环辛氧基-基团。
如果使用术语“杂环烷基”而不指定原子数量，则其意指“4至10元杂环烷基-”基团，更特别是5至6元杂环烷基。术语“4至7元杂环烷基”、“4至6元杂环烷基”和“5至7元杂环烷基”意指分别总共具有“4、5、6或7”个环原子、“4、5或6”个环原子或“5、6或7”个环原子的单环饱和的杂环，其为饱和的或部分不饱和的单环、双环或多环，它们含有一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子或一个选自-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-的基团。所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
示例性地，所述“4至7元杂环烷基”(但不限于)可以是4元环、“4元杂环烷基-”基团，例如氮杂环丁烷基-或氧杂环丁烷基；或5元环、“5元杂环烷基-”基团，例如四氢呋喃基-、二氧戊环基-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-或吡咯啉基；或6元环、“6元杂环烷基-”基团，例如四氢吡喃基-、哌啶基-、吗啉基-、3-氧代吗啉-4-基、二硫杂环己烷基-、硫代吗啉基-或哌嗪基；或7元环、“7元杂环烷基-”基团，例如氮杂环庚烷基-、二氮杂环庚烷基-或氧杂氮杂环庚烷基。杂环烷基可以独立地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素或羰基取代一次或多次。
特别地，“4至6元杂环烷基”意指如上文所定义的4至6元杂环烷基，其含有一个环氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的其他环杂原子。特别地，“5至7元杂环烷基”意指如上文所定义的5至7元杂环烷基，其含有一个环氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的其他环杂原子。更特别地，“5或6元杂环烷基”意指总共具有5或6个环原子的单环、饱和的杂环，其含有一个环氮原子和任选地一个选自氮和氧的其他环杂原子。
术语“杂芳基-”意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单环、双环或三环芳环体系(“5至14元杂芳基-”基团)，优选5、6、9或10个环原子并且含有1、2、3或4个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子选自氧、氮和硫。所述杂芳基-基团可以是5元杂芳基基团，例如如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或四唑基；或6元杂芳基，例如如吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基；或苯并稠合的5元杂芳基-基团，例如如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并异噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或异吲哚基；或苯并稠合的6元杂芳基，例如如喹啉基-、喹唑啉基-、异喹啉基-、噌啉基-、酞嗪基-或喹喔啉基-；或另一个双环基团，例如如吲哚嗪基-、嘌呤基-或蝶啶基。
优选地，“杂芳基-”是具有5或6个环原子并且含有至少一个杂原子的单环芳环体系，如果含有多于一个杂原子，则它们可以相同或不同，所述杂原子选自氧、氮和硫，(“5至6元单环杂芳基-”)基团例如如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基。
通常，除非另有说明，否则所述杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-；术语噻吩基-包括噻吩-2-基-和噻吩-3-基-，并且杂亚芳基也可以以相反的方式插入链中，例如2,3-亚吡啶基包括吡啶-2,3-基以及吡啶-3,2-基。此外，所述杂芳基-基团可通过任何一个碳原子或氮原子(如果适用)与分子的其余部分连接，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基-基团。
特别地，杂芳基是吡啶基-或嘧啶基或咪唑基，包括吡啶基的羟基取代，导致例如2-羟基-吡啶，其是2-氧代-2(1H)-吡啶的互变异构形式。在一些实施方案中，杂芳基是噁唑基。
此外，如本文所使用的，本文通篇使用的术语“C3-C8”，例如在“C3-C8-环烷基-”的定义的上下文中，应理解为意指例如具有碳原子总数为3至8个(即3、4、5、6、7或8个碳原子)的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C8”应解释为公开其中包含的任何子范围，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；优选C3-C6。
类似地，如本文所使用的，如本文通篇使用的术语“C2-C6”，例如在“C2-C6-烯基-”和“C2-C6-炔基-”的定义的上下文中，应理解为意指具有碳原子总数为2至6个(即2、3、4、5或6个碳原子)的烯基-基团或炔基-基团。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为公开其中包含的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选C2-C3。
通篇使用的术语“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基-”、“C1-C6-卤代烷基-”、“C1-C6-烷氧基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的定义的上下文中，应理解为意指具有碳原子总数为1至6个(即1、2、3、4、5或6个碳原子)的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应解释为公开其中包含的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的情况下，甚至更优选C1-C2。
当给出值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C10”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C3-C8”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C4-C8”包括C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C4-C7”包括C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
“C4-C6”包括C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C5-C10”包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C6-C10”包括C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
如本文所使用的，术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质被置换的原子或原子团，其带有键合电子，例如，通常形成阴离子。优选地，离去基团选自以下基团：卤素，特别是氯、溴或碘，(甲基磺酰基)氧基-，[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-，[(三氟甲基)磺酰基]氧基-，[(壬氟丁基)磺酰基]氧基-，[(4-溴苯基)磺酰基]氧基-，[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基-，[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基-，[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基-、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基-、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基-、(苯磺酰基)氧基-和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基基团。
如本文所使用的，术语“保护基团”是与用于制备通式(I)的化合物的中间体中的氧或氮原子相连的保护基团。这样的基团例如通过对各自的羟基或氨基进行化学修饰来引入，以便在随后的化学反应中获得化学选择性。羟基和氨基的保护基团记载于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley2006中；更具体地，氨基的保护基团可以选自取代的磺酰基，例如甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯基磺酰基，酰基例如苯甲酰基-、乙酰基-或四氢吡喃酰基，或基于例如叔丁氧羰基(Boc)基团的氨基甲酸酯。羟基的保护基团可以选自酰基，例如苯甲酰基-、乙酰基-、新戊酰基-或四氢吡喃酰基，或者可以包括硅，例如叔丁基二甲基甲硅烷基-、叔丁基二苯基甲硅烷基-、三乙基甲硅烷基-或三异丙基甲硅烷基基团。
术语“取代基”是指在例如烷基-、卤代烷基-、环烷基-、杂环基-、杂环烯基-、环烯基-、芳基-或杂芳基基团的任何原子上“取代”的基团，取代其中一个或多个氢原子。一方面，基团上的取代基独立地为针对该取代基描述的任何单个或任何两个或更多个允许的原子或原子团的任意组合。另一方面，取代基本身可以被上述取代基中的任一个取代。此外，如本文所使用的，短语“任选取代的”意指未被取代的(例如，被H取代)或被取代的。
应当理解，本文对化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原则的限制。因此，当一个基团可以被一个或多个取代基取代时，选择这样的取代以符合关于化合价等的化学键合原则，并得到本质上稳定的化合物。例如，任何碳原子将与两个、三个或四个其他原子键合，这与碳的四个价电子一致。
“受试者”意指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬科动物、绵羊、啮齿动物或猫科动物。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)的化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。
化合物或试剂的术语“同位素变体”被定义为表现出构成这种化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
与同位素有关的“非天然比例”一词意指该同位素高于其天然丰度的比例。在本发明上下文中应用的同位素的天然丰度记载于―Isotopic Compositions of the Elements1997”,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常或主要在自然界中发现的原子质量的原子取代。可引入至本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。因此，除非另有说明，否则“氢”或“H”的叙述应理解为包括1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中引入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些变体，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化的和碳-14，即14C同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘的同位素取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规步骤制备，例如使用合适试剂的适当同位素变体通过示例性方法或通过下文实施例中描述的方法制备。
关于本文所述的疾病的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体优选含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。其中引入了一种或多种放射性同位素(例如3H或14C)的通式(I)的化合物的同位素变体可用于例如药物和/或底物组织分布研究。这些同位素是特别优选的，因为它们易于引入且易于检测。可以将诸如18F或11C的正电子发射同位素引入至通式(I)的化合物中。通式(I)的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C的化合物可用于临床前或临床研究背景下的质谱分析。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实施例中描述的那些，通过将试剂替换为所述试剂的同位素变体，优选含氘试剂。根据所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接引入至化合物或引入至可用于合成此类化合物的试剂。氘气也是用于将氘引入到分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是引入氘的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于在含烃官能团中将氢直接交换为氘。多种氘代试剂和合成结构单元可从例如如C/D/NIsotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA公司商购获得。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于氘的天然丰度，天然丰度约为0.015％。具体地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选在所述位置高于98％或99％。应当理解，每个氘化位置的氘丰度独立于其他氘化位置的氘丰度。
将一个或多个氘原子选择性引入到通式(I)的化合物中可能会改变物理化学性质(例如如酸度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或形成的代谢物的量发生变化。这种变化可能会带来某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已经报道了降低的代谢率和代谢转换率，其中代谢物的比例发生了变化(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在暴露于母体药物和代谢物下的这些变化可能对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒代谢物的形成，并增强了所需代谢物的形成(例如，奈韦拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韦仑(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括维持类似的全身暴露与降低峰值水平和增加谷值水平的能力。根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，这可能会导致较低的副作用和增强的功效。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥达卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘效应的实例。还报道了其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率的其他情况(例如，罗非昔布(Rofecoxib)：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；替拉瑞韦(Telaprevir)：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。表现出这种效果的氘代药物可能具有减少的剂量要求(例如，更少的剂量或更低的剂量以达到所需的效果)和/或可能产生更低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可能具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有特定模式的一种或多种氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接至碳原子和/或位于通式(I)的化合物的那些位置，它们是代谢酶如细胞色素P450的攻击位点。
在本文中使用的术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够坚固的化合物，可以从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。(R)或(S)构型中可能存在一个或多个不对称碳原子，这可能在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的受限旋转也可能存在不对称，例如，与指定化合物的两个取代芳环相邻的中心键。
优选的化合物是那些产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
优选的异构体是产生更理想的生物活性的那些。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差异，非对映异构体的混合物可以通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶法)将它们分离成各自的非对映体。然后从分离的非对映体盐中释放出光学活性碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，具有或不具有常规衍生化，最佳选择以最大化对映异构体的分离。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购获得的，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，以及许多其他柱，它们都是常规可选择的。有或没有衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性起始材料的手性合成获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，请参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体的任何混合物，例如以任何比例的(R)-或(S)-异构体。本发明化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离通过任何合适的现有技术方法例如色谱法，尤其是手性色谱法来实现。
此外，本发明的化合物可能以互变异构体的形式存在。例如，含有咪唑并吡啶部分作为杂芳基的本发明的任何化合物例如可以以1H互变异构体或3H互变异构体，或甚至以任意量的两种互变异构体的混合物的形式存在，即：
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为所述互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，式(I)的化合物可能以互变异构体的形式存在。例如，如下文所述，根据本发明的式(I)的化合物可以以1H互变异构体或3H互变异构体，或甚至以任意量的两种或更多种可能的互变异构体的混合物的形式存在：
本发明包括本发明的式(I)的化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为任何两种或更多种任何可能的互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，其中X是氮原子的式(I)的化合物可能以互变异构体的形式存在。例如，如下文所述，其中X是氮原子的根据本发明的式(I)的化合物可以以1H互变异构体或4H互变异构体，或甚至以任意量的两种或更多种的可能的互变异构体的混合物的形式存在：
本发明包括其中X是氮原子的本发明的式(I)的化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为任何两种或更多种可能的互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，其中X是CR4基团的式(I)的化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，如下文所述，其中X是CR4基团的根据本发明的式(I)的化合物可以作为两种不同的1H互变异构体，或甚至以任意量的两种或更多种可能的互变异构体的混合物的形式存在：
本发明包括其中X是CR4基团的本发明的式(I)的化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为任何两种或更多种可能的互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，式(I)的化合物的三嗪中心可能表现出互变异构现象，并且所述化合物可能以单一互变异构体或甚至以任意量的两种或更多种可能的互变异构体的混合物的形式存在：
此外，本发明的化合物可以以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还提供了本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂化物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇，例如以化合物晶格的结构元素的形式。极性溶剂，特别是水的量可能以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物的情况下，例如水合物，分别为半(hemi)-、(半(semi)-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物可能以游离形式存在，例如以游离碱，或以游离酸，或以两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人―Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硫酸氢、磷酸、硝酸，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸(pamoic)、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、延胡索酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
“药学上可接受的阴离子”是指常规酸的去质子化形式，例如氢氧根、羧酸根、硫酸根、卤素离子、磷酸根或硝酸根。
根据本发明化合物的生理上可接受的盐还包含常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如锂、钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙、锶和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇。
此外，根据本发明的化合物可以与季铵离子形成盐，例如可通过碱性含氮基团与下述试剂的季铵化作用而获得：例如，低级烷基卤化物，例如甲基-、乙基-、丙基-和丁基氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基-、二乙基-、二丁基-和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂基氯化物、-溴化物和-碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基-和苯乙基溴等。合适的季铵离子的实例是四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其作为单一盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物。
在本文中，特别是在实验部分，对于中间体的合成和本发明的实施例，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式被提及时，通过各自的制备和/或纯化过程获得的所述盐形式的准确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有规定，否则化学名称或与盐有关的结构式的后缀——例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”，用于例如意指一种盐形式，其中盐形式的化学计量没有具体说明。
这类似地适用于合成中间体或示例性化合物或其盐已通过所描述的制备和/或纯化方法作为具有(如果定义的)未知化学计量组成的溶剂化物，例如水合物而获得的情况。
除非另有规定，否则化学名称或与盐有关的结构式的后缀——例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”，用于例如意指一种盐形式，其中盐形式的化学计量没有具体说明。
通过本文所述的制备和/或纯化方法获得的公开的中间体或示例性化合物或其盐的溶剂化物和水合物可以任何比例形成。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，或者其作为单一多晶型物，或者作为多于一种多晶型物以任何比例的混合物。
此外，本发明还包括根据本发明化合物的前药。术语“前药”指其本身可以是生物活性的或无活性的化合物，但其在体内的停留时间期间转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。例如，前药可以是特定化合物的体内可水解酯的形式。本发明涵盖在生物系统中转化为式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物及其盐的衍生物(生物前体或前药)。所述生物系统可以是例如哺乳动物有机体，特别是人类受试者。生物前体例如通过代谢过程转化为式(I)的化合物或其盐。
此外，在本发明的上下文中，当提及根据本发明的式(I)的化合物的抑制和/或降解活性时，以下术语定义如下：
如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“IC50 CDK12 hATP”是指根据下文实验部分的第2.2节中描述的测定法获得的IC50值，即在高ATP下用于抑制CDK12的IC50值。
如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“DC50 CDK12”是指根据下文实验部分的第6部分中描述的测定法获得的DC50值，即用于降解CDK12的DC50值。
如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“DC50 Cyclin K”是指根据下文实验部分的第7部分中描述的测定法获得的DC50值，即用于降解Cyclin K的DC50值。
描述
本发明第一方面的进一步实施方案
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基的取代基取代；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代
烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-
卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、
(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基，
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、
(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基；
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基；
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基。
本发明提供了在下文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物：
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-(3-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
甲酸-7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1:1)，
[(2S)-1-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}哌啶-2-基]甲醇，
7-溴-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
甲酸-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[外消旋-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1:1)，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-7-(三氟甲基)咪唑并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-
基]-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，和
1-[{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)咪唑并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}(甲基)氨基]-2-甲基异丙-2-醇。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于30的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于30的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于50的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于50的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于200nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于20nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于2nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于200nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于20nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于2nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于200nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于20nM的(DC50CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于2nM的(DC50CDK12)值。
本发明第一方面的进一步实施方案：
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素原子和C1-C6-烷基的取代基取代；
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C4-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C3-C6-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子和氰基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基，(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、4至7元杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述4至7元杂环烷基通过所述4至7元杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、4至7元杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或4至7元杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、
C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、
4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、
C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、
4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：
羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团，
R2为-NRaRb基团，
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，
其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，
其中R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X选自氮原子和CR4基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是氮原子。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、甲基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、
(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基或6元杂环烯基，
其中所述6元杂环烯基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述6元环烯基或6元杂环烯基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基或6元杂环烯基，
其中所述6元杂环烯基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述6元环烯基或6元杂环烯基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和C3-C5-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基或6元杂环烯基，
其中所述6元杂环烯基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述6元环烯基或6元杂环烯基各自任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基，
其中所述6元环烯基各自任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基或杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基和C3-C5-环烷氧基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C5-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C5-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟烷基和C1-C6-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟烷基和C1-C3-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C3-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子和C1-C3-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、C1-C3-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂芳基和苯基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、C1-C3-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C3-卤代烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、C2-C3-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、杂芳基和苯基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子和C1-C3-烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6均为C1-C3-烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R5和R6均为氢原子。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R7是氢原子。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R7是C1-C3-烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R8选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C3-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R8选自氢原子、C1-C6-烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R8是氢原子。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R8是C1-C6-烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R8是C1-C3-烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中R8是甲基。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其互变异构体，N-氧化物，或其盐，或互变异构体或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其互变异构体，或其盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，所述化合物是盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，所述化合物是其互变异构体或盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，所述化合物是N-氧化物，或其盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在第一方面的进一步实施方案中，本发明在“本发明第一方面的进一步实施方案”的标题下提供了上述实施方案中的两个或更多个的组合。
此外，应理解，本发明包括本文所公开的单个实施方案的任何子组合，用于某些残基或式(I)残基的子组合。
本发明包括上述通式(I)的化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明包括通式(I)的化合物或中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。本发明包括在下文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
本发明通式(I)的化合物的一般合成
以下段落概述了适用于制备通式(I)的化合物以及可用于它们合成的中间体的多种合成方法。
除了下文所述的路线之外，还可以根据有机合成领域技术人员的公知常识使用其他路线来合成目标化合物。因此，以下方案中示例的转化顺序并非旨在限制，并且可以组合来自各种方案的合适合成步骤以形成其他的合成顺序。此外，任何取代基，特别是R1、R2、R3或R4的相互转化可以在示例性转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的脱去、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应，例如但不限于铃木(Suzuki)、薗头(Sonogashira)和乌尔曼(Ullmann)偶联、酯皂化、酰胺偶联反应和/或取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括那些引入允许取代基进一步相互转化的官能团。合适的保护基团及其引入和脱去是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley1999)。
方案1：由式(II)的砜衍生物与式(IIIa)的胺或醇制备其中R2＝-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基的通式(Ia)的化合物。
根据方案1，通式(Ia)的化合物——其中R1、R3和X如通式(I)的化合物所定义且R2为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基——可以由式(II)的砜衍生物(其中R1、R3和X如通式(I)的化合物所定义)与式R2-H(IIIa)的胺或醇(其中R2定义为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基)通过本领域技术人员熟知的芳族亲核取代而合成。所述亲核反应可以通过式(II)和(IIIa)的化合物在合适的碱例如氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(DBU)的存在下进行反应，并且在芳族胺的情况下，在酸如4-甲基苯磺酸、适当的溶剂的存在下进行反应。
本文优选的是在胺的情况下，使用N,N-二异丙基乙胺作为碱，乙腈作为溶剂，在20℃至80℃的温度范围内进行所述亲核反应。
本文还优选的是在芳族胺的情况下，使用4-甲基苯磺酸在N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)中的溶液作为溶剂，在100℃至170℃的温度范围内进行所述亲核反应。
其中R1为氰基、苯基或杂芳基的通式(I)的化合物可以由其中R1为氯、溴或碘的相应通式(I)的化合物合成，并且游离NH-基团可以被保护，例如可以使用钯催化反应用对甲氧基苄基对游离NH-基团进行保护。
对于氰基，例如，相应的溴化物与氰化锌在1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和N,N-二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中，在60℃至90℃的温度范围内进行反应。
对于苯基或杂芳基，相应的溴化物通过铃木反应使用相应的硼酸衍生物在Pd催化剂和碱的存在下在合适的溶剂中进行反应。
方案2：通式(II)中间体的制备。
式(II)的中间体砜衍生物例如可通过方案2中描述的顺序获得。该方法起始于式(III)的2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(参见Dudfield,PhilipJ.；Le,Van-Due；Lindell,Stephen D.；Rees,Charles W.Journal of the ChemicalSociety.Perkin transactions I,1999,#20,第2929–2936页)。可以使用相应的N-卤代-琥珀酰亚胺试剂引入如溴、氯或碘的卤素，以获得其中R1为溴、氯或碘的式(IV)的化合物。所述衍生物(IV)与式(V)的化合物的反应产生式(II)的砜。
方案3：不同类型的通式(IX)的胺的制备。
不同类型的通式(V)的胺的合成描述于方案3中。对于其中X＝N并且R3具有如通式(I)的化合物所述定义的胺，在第一步中，市售的受保护的2-氨基乙亚胺酸乙酯(VI)与通式(VII)的酰肼(其中R3如通式(I)的化合物所定义)根据US2010/22599在碱性条件如碳酸氢钠或碳酸钾下反应得到受保护的胺(VIII)，其在随后的步骤中使用本领域技术人员已知的条件被脱保护，得到X＝N的式(IX)的胺。所用的酰肼(VII)是市售或者可以通过本领域技术人员已知的步骤使用相应的酸或酯容易地制备。
对于其中X＝CR4并且R4具有如通式(I)的化合物所述定义的胺(V)，根据Bioorganic and Medicinal Chemistry,2012,7128，市售的受保护的氨基乙醛(IX)在甲醇/四氢呋喃中的乙酸铵存在下与1,2-二酮(X)(制备参见Landais,Y.；Vincent,J.M.,Science of Synthesis,(2005)26,647)反应，得到受保护的胺(XI)，其在随后的步骤中使用本领域技术人员已知的条件被脱保护，得到X＝CR4的式(V)的胺。
根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2013,4374，这些胺也可以从1,2-二氨基化合物(XII)开始制备，通过使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑一水合物与市售的式(XIII)的受保护的甘氨酸衍生物反应，接着通过与乙酸反应得到受保护的胺(XI)，其在随后的步骤中使用本领域技术人员已知的条件被脱保护，得到X＝CR4的式(V)的胺。
或者，1,2-二氨基化合物(XII)可以根据EP1135374(2006)使用酸性条件例如HCl水溶液与甘氨酸(XIV)反应，得到X＝CR4的式(IX)的胺。
或者，R1定义为碘的式(IV)的化合物可以在碘化铜(I)的存在下在合适的溶剂中与三氟甲基化试剂如二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯反应，得到R1定义为三氟甲基的式(IV)的化合物。之后，这些化合物可以如所描述的经几个步骤后反应成式(I)的化合物。
本发明包括在下文实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，本发明通式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离的化合物。
本发明的通式(I)的化合物表现出无法预测的有价值的药理学作用谱。本发明的化合物有效抑制CDK12的活性，其数据在生物学实验部分中给出，因此可用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如人和动物的癌症疾病。
方法和给药
本发明的通式(I)的化合物显示出有价值的药理学作用谱和药代动力学特征，这两者都是无法预测的。出人意料地发现，本发明的化合物有效地削弱CDK12的活性，显示出强大的CDK12降解能力，从而诱导细胞中CDK12蛋白的蛋白水解降解，导致针对其他激酶的选择性增加。因此，所述化合物可用于治疗和/或预防疾病，优选人和动物的过度增殖性疾病。
此外，CDK12已被确定为用于解决基于RNA的1型强直性肌营养不良(DM1)疾病的药物靶标(Ketley等人，Sci.Transl.Med.12，eaaz2415(2020))。因此，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防涉及CDK12的疾病，例如1型强直性肌营养不良(DM1)。
如本文所使用的，“预防”包括化合物的使用，在统计学上的样品中所述化合物，其相对于未处理的对照样品减少了在处理样品中的疾病或病症的发生，或当在疾病或病症发作之前给予时，相对于未处理的对照样品延迟了一种或多种疾病或病症症状的发作或降低其严重性。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡，这是所有类型的“治疗”。该方法包含向有需要的哺乳动物(包括人)给予治疗所述疾病有效量的本发明通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。
过度增殖性疾病包括但不限于例如：牛皮癣，瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生，良性前列腺增生(BPH)，实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远处转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(肝细胞癌有或没有纤维板层变体)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西(Kaposi)肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔(Merkel)细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤，慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)，非霍奇金(non-Hodgkin)淋巴瘤(NHL)，T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)，NHL的亚型例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞DLBCL、生发中心B细胞淋巴瘤DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和Sezary综合征。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性淋巴性白血病、急性髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性单核细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B型粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓系白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及骨髓增生异常综合征(MDS)，其可发展为急性髓性白血病。
本发明还提供治疗血管生成障碍包括与过度和/或异常血管生成相关的疾病的方法。
血管生成的不适当和异位表达可能对生物体有害。许多病理状况与外来血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变[Aiello等人,New Engl.J.Med.,1994,331,1480；Peer等人,Lab.Invest.,1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性(AMD)[Lopez等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外，与癌性和肿瘤组织相关的血液供应增加会促进生长，导致肿瘤快速增大并转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为变异细胞提供了逃生途径，从而促进了癌症的转移和扩散。因此，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、减低、减少等内皮细胞增殖或参与血管生成的其他类型，以及导致此类细胞类型的细胞死亡或凋亡。
这些疾病已在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗。
本文件通篇所述的术语“处理”或“治疗”按常规使用，例如为了对抗、减轻、减少、缓解和/或改善疾病或病症(例如癌症)的状况而对受试者进行管理或护理。
本发明的化合物可以特别用于治疗和预防，即预防肿瘤生长和转移，特别是在有或没有对肿瘤生长进行预处理的所有适应症和阶段的实体瘤中。
通常，化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物的组合使用将有助于：
1.与单独给予任一种药剂相比，在减少肿瘤生长甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
2.提供给药更少量的给药的化学治疗剂，
3.提供了一种患者耐受性良好的化疗治疗，其比使用单药化疗和某些其他联合治疗所观察到的更少的有害药理并发症，
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类中更广谱的不同癌症类型，
5.在接受治疗的患者中提供更高的应答率，
6.与标准化疗治疗相比，为接受治疗的患者提供更长的生存时间，
7.为肿瘤进展提供更长的时间，和/或
8.与其他癌症药物组合产生拮抗作用的已知情况相比，产生的功效和耐受性结果至少与单独使用的药物一样好。
此外，本发明的通式(I)的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对辐射敏感，即在细胞的辐射处理之前用本发明的化合物处理细胞使得细胞比没有用本发明化合物进行任何处理的细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。一方面，用至少一种本发明通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了一种杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合给予至细胞。
本发明还提供了一种使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡之前，用一种或多种本发明通式(I)的化合物处理细胞。一方面，在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理细胞，以引起以抑制细胞功能或杀死细胞为目的的DNA损伤。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明通式(I)的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感之后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其他实施方案中，通过用至少一种引起或诱导DNA损伤的方法处理细胞来杀死细胞。此类方法包括但不限于激活当该途径被激活时导致DNA损伤的细胞信号传导途径，抑制当该途径被抑制时导致DNA损伤的细胞信号传导途径，以及在细胞中诱导生化变化，其中该变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在一些实施方案中，在使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导之前，将本发明的通式(I)的化合物给予至细胞。在本发明的一些实施方案中，将本发明的通式(I)的化合物与使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导同时给予至细胞。在本发明的又一些实施方案中，在使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导已经开始之后，将本发明的通式(I)的化合物给予至细胞。在本发明的又一些实施方案中，在使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导已经开始之后，立即将本发明的通式(I)的化合物给予至细胞。
在一些实施方案中，细胞是体外的。在另一个实施方案中，细胞是体内的。
因此，在一些实施方案中，本发明包括抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法，其包含使细胞与式(I)的化合物接触。
本发明的另一方面是通过给予有效量的至少一种通式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯来至受试者，在受试者(例如人、其他哺乳动物，例如大鼠等)中治疗、防止或预防癌症的方法(即，一种治疗、防止或预防癌症的方法)。
在一些实施方案中，可以向受试者给予药物，所述药物包含至少一种通式(I)的化合物以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
此外，在一些实施方案中，本发明包括使用通式(I)的化合物治疗疾病的方法。
特别是在一些实施方案中，本发明包括治疗过度增殖性疾病，更特别是癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种通式(I)的化合物。
特别是在一些实施方案中，本发明包括治疗过度增殖性疾病，更特别是癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种具有等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物。
在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者中过度增殖性疾病的方法可以包含向受试者给予有效量的通式(I)的化合物。过度增殖性疾病可以是例如癌症(例如肺癌、乳腺癌、急性髓性白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌等)。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、急性白血病、急性髓性白血病型、多发性骨髓瘤、卵巢癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是多发性骨髓瘤、卵巢癌、急性单核细胞白血病、黑色素瘤和肺癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤型、包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，以及套细胞淋巴瘤；急性白血病、急性髓性白血病型、急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；卵巢癌；和胰腺癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。GC-DLBCL意指生发B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤，**ABC-DLBCL意指活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、肺癌、包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、黑色素瘤、卵巢癌和胰腺癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。此外，在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗疾病的式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌；淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；和卵巢癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、急性白血病、急性髓性白血病型、多发性骨髓瘤和卵巢癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤)、白血病(包括急性单核细胞白血病)、肝癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、卵巢肿瘤、胃癌和鳞状细胞癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、肝癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、卵巢肿瘤、前列腺癌、胃癌和鳞状细胞癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、横纹肌瘤、肉瘤和皮肤癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种通式(I)的化合物。
根据一些实施方案，本发明提供了如上文所述的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病。
根据一些实施方案，本发明提供了如上文所述的具有等于或大于20的比值(IC50CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，其用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病。
此外，根据另一方面，本发明提供了用于治疗疾病的式(I)的化合物。此外，根据另一方面，本发明提供了用于治疗疾病的具有等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明包括用于抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法中的通式(I)的化合物，所述方法包含使细胞与式(I)的化合物接触。
特别是在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)的化合物，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，并且甚至更特别地，其中所述癌症疾病选自淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性白血病和急性髓性白血病。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)的化合物，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，并且甚至更特别地，其中所述癌症疾病选自乳腺癌；淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；和卵巢癌。
特别是在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)的化合物，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，并且甚至更特别地，其中所述癌症选自乳腺癌；食道癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤型、包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，以及套细胞淋巴瘤；急性白血病、急性髓性白血病型、急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；黑色素瘤；卵巢癌；或胰腺癌。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗癌症的方法中的通式(I)的化合物，其中癌症疾病选自乳腺癌；淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；和卵巢癌。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗癌症的方法中的通式(I)的化合物，其中所述癌症疾病选自乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗癌症的方法中的通式(I)的化合物，其中所述癌症疾病选自肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
此外，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的方法中的通式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
在一些实施方案中，本发明包括具有等于或大于20的比值(IC50CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括具有等于或大于20的比值(IC50CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途，其中过度增殖性疾病是癌症。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性白血病和急性髓性白血病型的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌，子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的药物组合物(优选药物)中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的药物组合物(优选药物)的用途。
此外，在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
此外，在一些实施方案中，本发明提供了治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，特别是药物，其包含如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以使用用于制备适当剂型的此类药物组合物的常规步骤。
本发明还提供了药物组合物，特别是药物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起使用，并提供将其用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架给予。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的给药形式给予。
对于口服给药，可以将根据本发明的化合物配制成本领域已知的快速和/或以改进的方式递送本发明的化合物的剂型，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干剂、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式加入所述剂型中。
可以在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；眼药水、眼药膏、洗眼液、眼用插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、混合剂)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如，如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以加入所述的给药形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合实现。药学上合适的赋形剂尤其包括，
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如，如
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如，如
))，
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如，如
)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，如
)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如，如
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如，如
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如，如
)，
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如高分散二氧化硅)，
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如，如
)；海藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如，如
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如，如
))，
·流量调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高分散二氧化硅(例如，如
))，
·包衣材料(例如糖、虫胶)和用于薄膜或扩散膜的成膜剂，它们可以快速溶解或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如，如
)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，如
))，
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如，如
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如，如
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酰酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透增强剂，
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如无机颜料，例如如氧化铁、二氧化钛)，
·调味剂、甜味剂、调味掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起使用，并且涉及将其用于根据本发明的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合，特别是药物，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，尤其是癌症。
特别地，本发明提供了一种药物组合，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上文所定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的那样使用，所述组合可以是固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为一种组合，其中例如第一活性成分如一种或多种本发明的通式(I)的化合物，并且与其他活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分以混合物形式存在，用于同时给药，例如在制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单元中，而不是以混合物形式存在。
本发明中的非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为一种组合，其中第一活性成分和其他活性成分存在于多于一个的单元中。非固定组合或成套试剂盒的一个实例是其中第一活性成分和其他活性成分分别存在的组合。非固定组合或成套试剂盒的组分可以单独、顺序、同时、并行或按时间交错给药。
本发明的化合物可以作为单独的药剂或与一种或多种其他药物活性成分组合给药，其中该组合不会引起不可接受的副作用。本发明还提供了这样的药物组合。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌剂组合。
抗癌剂的实例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿贝西利(abemaciclib)、阿比特龙(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、茴香脑二硫醚(anethole dithiolethione)、雷星-阿奈妥单抗(anetumab ravtansine)、血管紧张素II(angiotensin II)、抗凝血酶III(antithrombin III)、阿帕他胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝林司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、贝林妥欧单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、布格替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平卡铂(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、塞瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考美替尼(cobimetinib)、考泮利司(copanlisib)、克瑞他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达雷妥尤单抗(daratumumab)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、二脱水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、二脱水卫矛醇、双氯芬酸(diclofenac)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、度伐鲁单抗(durvalumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依屈洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、依洛珠单抗(elotuzumab)、艾曲泊帕(eltrombopag)、伊那尼布(enasidenib)、内皮抑制素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩扎鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、促红素α(epoetin alfa)、促红素β(epoetinbeta)、促红素δ(epoetin zeta)、艾铂(eptaplatin)、厄利布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、艾司奥美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法罗唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadotericacid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、组胺二盐酸盐、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、碘-125粒子(I-125seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊布替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫德(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇美布酯(ingenol mebutate)、伊珠单抗奥加米星(inotuzumab ozogamicin)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane(123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、异胆碱(Iasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、仑伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来罗唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、奥索瑞肽镥[177Lu](lutetium Lu 177dotatate)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨基乙酰丙酸盐(methylaminolevulinate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米立铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphinehydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、贝伐珠单抗(mvasi)、大麻隆(nabilone)、萘哌啶醇(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈昔木单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥匹坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、尼沃鲁单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、尼拉帕利(niraparib)、尼曲吖啶(nitracrine)、尼沃鲁单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕利(olaparib)、奥拉单抗(olaratumab)、美培琥奥玛他星(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、奥瑞莫德(orilotimod)、奥西替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥唑米星(ozogamicine)、p53基因治疗(p53 gene therapy)、紫杉醇(paclitaxel)、哌柏西利(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子(palladium-103seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕木单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-促红素β(甲氧基PEG-促红素β)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、培干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、帕博利珠单抗、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、多糖-K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、泊那替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223chloride)、雷度替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞波西利(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸盐(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、芦卡帕利(rucaparib)、来昔屈南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、萨瑞鲁单抗(sarilumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodiumglycididazole)、索立德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、拉他莫基(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropin alfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、司利弗明(tisagenlecleucel)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲莫替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲司珠单抗(trastuzumab)、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替匹嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲莫替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美克(ubenimex)、瓦拉替尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡得尼布(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维莫非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏林司他(vorinostat)、伏罗唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatinstimalamer)、唑来膦酸(zoledronic acid)和佐柔比星(zorubicin)。
基于已知的用于评估可用于治疗过度增殖性疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学测定来确定哺乳动物中上述经鉴定病症的治疗，并将这些结果与已知的用于治疗这些病症的活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定治疗每种所需适应症的本发明化合物的有效剂量。根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别，以及所治疗病症的性质和程度等因素，在治疗这些病症之一中所给予的活性成分的量可以有很大的变化。
待给药的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案范围为每天给药一到三次至每四个星期给药一次。此外，“药物假期”，即患者在一定的时间内不服药，可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次或少于每天一次。通过注射给药，包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术给药的平均日剂量将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为给药0.1至200mg，每天1至4次。透皮浓度将优选为维持日剂量0.01至200mg/kg所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和持续给药方案将根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等而有所不同。本领域技术人员可以使用常规治疗试验确定本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和给药次数。
实验部分
实验部分-NMR光谱
在指定NMR峰形式和多重性的范围内，它们在光谱中出现时进行说明，尚未考虑可能的高阶效应。
所选择的实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰列表的形式列出。对于每个信号峰，δ值以ppm为单位给出，然后信号强度在圆括号中报告。来自不同峰的δ值-信号强度对用逗号分隔。因此，峰列表由以下一般形式描述：δ1(强度1)、δ2(强度2)、...、δi(强度i)、...、δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR光谱中信号的高度(以cm为单位)相关联。当与其他信号相比时，该数据可以与信号强度的实际比值相关联。在宽信号的情况下，与光谱中显示的最强信号相比，显示了多于一个个峰值或信号中心及其相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR输出，因此通常含有经典NMR解释中列出的所有峰。此外，与经典的1H-NMR打印输出类似，峰列表可以显示溶剂信号，来自目标化合物的立体异构体(也是本发明的主题)的信号和/或杂质峰。与目标化合物(例如，纯度>90％)的峰相比，立体异构体的峰和/或杂质的峰通常以较低的强度显示。这种立体异构体和/或杂质对于特定的制造步骤可能是典型的，因此它们的峰值可能有助于根据“副产物指纹”识别我们的制造步骤的再现。通过已知方法(MestReC、ACD模拟或通过使用经验评估的期望值)计算目标化合物峰的专家可以根据需要分离目标化合物的峰，任选地使用额外的强度滤波器。这样的操作类似于经典1H-NMR解释中的峰值拾取(peak-picking)。有关以峰列表形式报告NMR数据的详细说明，请参见出版物“Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications”(参见Research Disclosure Database Number605005,2014,2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰值拾取惯例中，如在Research Disclosure数据库编号605005中所述，参数“MinimumHeight”可以在1％和4％之间调整。根据化学结构和/或根据测量化合物的浓度，将参数“MinimumHeight”设置为<1％可能是合理的。
实验部分-缩略语
下表列出了本段和中间体以及实施例部分中使用的未在正文中解释的缩略语。其他缩略语具有本领域技术人员本身惯用的含义。本领域普通技术的有机化学家使用的缩略语的综合列表记载于Journal of Organic Chemistry每卷的第一期中；该列表通常显示在标题为“标准缩略语列表”的表格中。如有疑问，以下表中的缩略语和/或其含义为准。
表1：缩略语
其他缩略语具有技术人员本身惯用的含义。
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例进行说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文所述的实施例测试实验用于说明本发明并且本发明不限于所给出的实施例。
实验部分-一般部分
所有试剂——在实验部分中未描述其合成的——可以是市售的，也可以是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。在方案中规定的温度下建立并开始反应，例如通过添加试剂；如果未指定温度，则相应的工作步骤在环境温度下进行，即18至25℃。
“硅酮过滤器”或“防水过滤器”是指通过用硅酮浸渍而制成疏水(不透水)的滤纸。借助这些过滤器，可以通过过滤(即滤纸类型MN 617WA，Macherey-Nagel)将水从与水不混溶的有机溶剂中分离。
根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且可以有几种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在某些情况下，可以通过使用合适的溶剂或溶剂混合物进行研磨来除去杂质。在某些情况下，可以通过色谱法，特别是快速柱色谱法纯化化合物，使用例如预装硅胶柱，例如Biotage SNAP cartridges
或
其与Biotage自动纯化系统(
或
)和洗脱剂例如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙醇的梯度联合使用。在快速柱色谱法中，可以使用未改性(“常规”)硅胶以及氨基相功能化硅胶。如本文所使用的，“Biotage SNAP硅胶柱”是指使用常规硅胶；“Biotage SNAPNH2硅胶柱”是指使用氨基相功能化硅胶。如果在没有指定固定相的情况下，提及快速柱色谱法或实验部分中的快速色谱法，则使用常规硅胶。
在某些情况下，化合物可以通过制备型HPLC纯化，使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化器与合适的预装反相柱和洗脱剂如水和乙腈的梯度联合使用，所述洗脱剂可含有诸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水等添加剂。
在某些情况下，如上文所述的纯化方法可以提供具有足够碱性或酸性官能团的那些本发明的化合物的盐形式，例如在本发明化合物具有足够碱性的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明的化合物具有足够酸性的情况下，例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，本发明化合物的分离的和如本文所述的特定形式(例如盐、游离碱等)不一定是其中所述化合物可用于生物测定以定量特定的生物活性的唯一形式。
UPLC-MS标准程序
如下文所述进行分析型UPLC-MS。除非指明负模式(ESI-)，否则质量(m/z)由正模式电喷雾电离报告。
分析型UPLC方法：
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％ B，1.6-2.0min 99％ B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％ B，1.6-2.0min 99％ B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％ B，1.6-2.0min 99％ B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
制备型HPLC方法：
方法HT酸性：
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度；DAD扫描：210-400nm。
方法HT碱性：
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱剂A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度；DAD扫描：210-400nm。
比旋光度方法：
方法O1：仪器：JASCO P2000旋光仪；波长589nm；温度：20℃；积分时间10s；路径长度100mm。
UPLC-MS标准程序
如下文所述进行分析型UPLC-MS。除非指明负模式(ESI-)，否则质量(m/z)由正模式电喷雾电离报告。
分析型UPLC方法：
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％ B，1.6-2.0min 99％ B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％ B，1.6-2.0min 99％ B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％ B，1.6-2.0min 99％ B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
制备型HPLC方法：
方法HT酸性：
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸(99％)，洗脱剂B：乙腈；梯度；DAD扫描：210-400nm。
方法HT碱性：
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱剂A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱剂B：乙腈；梯度；DAD扫描：210-400nm。
比旋光度方法：
方法O1：仪器：JASCO P2000旋光仪；波长589nm；温度：20℃；积分时间10s；路径长度100mm。
中间体1
7-溴-2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在二甲基甲酰胺(20mL)中提供2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1.00g，4.09mmol，参见Dudfield,Philip J.；Le,Van-Due；Lindell,Stephen D.；Rees,Charles W.Journal of the Chemical Society.Perkin transactions I,1999,#20,第2929–2936页)，加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(729mg，4.09mmol，CAS 128-08-5)，然后将混合物在60℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，加入二氯甲烷和水。分离各相，用二氯甲烷/异丙醇(8/2)的混合物萃取水相。将合并的有机层通过防水过滤器过滤干燥并减压浓缩，得到1.52g(粗品)标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝323[M+H]+
中间体2
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将7-溴-2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体1，120mg，371μmol)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(123mg，557μmol，CAS 5993-91-9)溶解在乙腈(5.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(320μL，1.9mmol)，然后将混合物在密封管中在70℃下搅拌过夜。减压浓缩混合物，得到300mg(粗品)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝422[M+H]+
中间体3
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将7-溴-2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体1，200mg，691μmol)和1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(158mg，619μmol，CAS1201769-17-6)溶解在乙腈(1.7mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(220μL，1.2mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌3.5小时并在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到143mg(50％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.038(1.52),1.055(3.28),1.073(1.37),2.326(0.52),2.330(0.74),2.334(0.52),2.521(2.24),2.526(1.65),2.542(0.50),2.668(0.54),2.672(0.76),2.676(0.52),3.246(16.00),3.405(1.24),5.035(2.45),5.762(3.82),7.198(0.72),7.218(1.61),7.224(1.22),7.234(1.76),7.969(6.14),10.225(0.54),12.674(0.68)。
中间体4
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(50mL)中提供7-溴-2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体1，500mg，1.55mmol)和1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(506mg，80％纯度，1.70mmol，CAS 2089257-74-7；同样参见Davies,David Thomas；Jones,GrahamElgin；Peightfoot,Andrew；Markwell,Roger Edward；Pearson,Neil David US2004/38998,2004,A1)，加入N,N-二异丙基乙胺(670μL，3.9mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌1天。减压浓缩混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到553mg(45％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
中间体5
7-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在二甲基甲酰胺(58mL)中提供2-(甲烷亚磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(2.40g，10.5mmol，其可在合成2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪时作为副产物分离出来，参见Dudfield,Philip J.；Le,Van-Due；Lindell,Stephen D.；Rees,Charles W.Journal of the Chemical Society.Perkin transactionsI,1999,#20,第2929–2936页)，加入1-溴吡咯烷-2,5-二酮(3.74g,21.0mmol；CAS 128-08-5)，然后将混合物在60℃下搅拌75分钟。将反应混合物倒入水中，然后在室温下搅拌2小时。过滤所得沉淀，用水洗涤，干燥，得到2.74g(84％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝307[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.49),0.008(0.46),2.521(0.91),2.525(0.62),2.722(15.57),2.764(0.46),3.023(16.00),3.483(0.51),8.061(5.71)。
中间体6
7-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(21mL)中提供7-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体5，200mg，651μmol)和1-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺盐酸盐(153mg，716μmol，CAS 93227-24-8)，加入N,N-二异丙基乙胺(340μl，2.0mmol)，然后将混合物在微波中于130℃下搅拌2小时。减压浓缩混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到310mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.904(0.42),1.154(1.35),1.172(2.92),1.190(1.50),1.232(0.60),1.987(5.13),2.331(0.55),2.518(2.52),2.522(1.61),2.673(0.56),2.770(7.09),2.884(0.95),2.935(0.42),3.887(16.00),3.999(0.45),4.017(1.24),4.035(1.27),4.053(0.42),4.942(1.59),4.962(1.06),5.759(7.04),6.633(0.70),6.653(0.78),6.730(0.50),6.749(0.56),6.965(0.58),6.984(0.92),7.034(0.86),7.054(1.31),7.073(0.61),7.124(0.65),7.144(0.43),7.814(0.41),7.867(1.19),7.882(1.76),12.193(0.49)。
中间体7
7-碘-2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在二甲基甲酰胺(10mL)中提供2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(1.00g，4.09mmol，参见Dudfield,Philip J.；Le,Van-Due；Lindell,Stephen D.；Rees,Charles W.Journal of the Chemical Society.Perkin transactions I,1999,#20,第2929–2936页)，加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(1.84g，8.19mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌过夜。加入1-碘吡咯烷-2,5-二酮(0.92g，4.10mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌72小时。减压浓缩反应混合物，加入二氯甲烷和水。分离各相，有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到470mg(31％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.523(4.01),2.750(12.74),3.485(16.00),6.892(4.50),8.117(6.23)。
中间体8
2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪
在二甲基甲酰胺(15mL)中提供7-碘-2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体7，1.00g，2.70mmol)和碘化铜(I)(2.06g，10.8mmol；CAS-RN:[7681-65-4])，加入二氟(氟磺酰基)乙酸酯(1.4ml，11mmol；CAS-RN:[680-15-9])，然后在氩气下将混合物在80℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，然后通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到575mg(68％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝313[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.786(16.00),3.329(15.56),8.533(2.89)。
中间体9
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(20mL)中提供2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体8，600mg，1.92mmol)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(311mg，2.11mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(840μl，4.8mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌18小时。减压浓缩混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到280mg(33％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝412[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(3.11),1.172(6.78),1.190(3.47),1.987(10.93),2.395(0.89),2.518(3.81),2.522(2.73),3.261(16.00),3.401(0.73),3.999(0.87),4.017(2.65),4.035(2.62),4.053(0.87),5.057(4.90),7.133(0.76),7.143(1.15),7.155(1.30),7.165(0.91),7.404(0.58),7.422(0.58),7.549(0.59),7.566(0.53),8.379(2.16),8.381(2.31),12.226(0.73)。
中间体10
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(5mL)中提供2-(甲磺酰基)-4-(甲基硫基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪(中间体8，103mg，330μmol)和1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(84.5mg，330μmol；CAS-RN:[1201597-24-1])，在0℃下加入N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol)，然后将混合物升温至室温并搅拌4天。减压浓缩混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度；二氧化硅氨基相，二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度)纯化，得到80mg(54％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(2.08),1.172(4.33),1.190(2.12),1.988(7.33),2.385(0.87),2.518(4.39),2.523(3.11),3.255(16.00),3.402(0.70),3.999(0.56),4.017(1.68),4.035(1.64),4.053(0.54),5.061(5.01),7.200(0.63),7.218(0.73),7.228(0.88),7.243(0.74),8.389(2.41)。
实施例1
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体2，640mg，1.52mmol)悬浮在吗啉(2.6ml，30mmol；CAS 110-91-8)中，然后将其在微波中于165℃下搅拌2.5小时。减压浓缩混合物，加入二氯甲烷和水。分离各相，用二氯甲烷/异丙醇(8/2)的混合物萃取水相。合并的有机相经防水过滤器干燥并减压浓缩。将残余物悬浮在二氯甲烷中，滤出沉淀，用二氯甲烷洗涤并减压干燥，得到440mg(61％产率)的标题化合物。滤液通过使用硅胶的快速色谱法(氨基相，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到160mg(25％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos):m/z＝429[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.027(0.83),1.042(0.83),1.232(0.75),1.352(0.38),2.336(1.43),2.423(3.85),2.518(16.00),2.523(10.42),2.660(1.43),3.449(4.98),3.461(4.68),3.503(4.75),3.516(5.06),4.872(2.87),4.922(0.83),7.127(2.34),7.400(0.68),7.552(13.51),7.709(2.11),8.551(0.45),9.169(0.83),12.193(0.98)。
实施例2
4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(实施例1，100mg，233μmol)、锌(15.2mg，233μmol；CAS 7440-66-6)、氰化锌(16.4mg，140μmol；CAS 557-21-1)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(5.17mg，9.32μmol；CAS12150-46-8)和三(二苄基丙酮)二钯(4.27mg，4.66μmol；CAS-RN 52409-22-0)悬浮在N,N-二甲基乙酰胺(2.5mL)中，密封在容器中并用氩气冲洗。将混合物在微波中于150℃下搅拌15分钟。用二氯甲烷和水处理混合物并分离各相。用二氯甲烷/异丙醇(8/2)的混合物萃取水相。合并的有机相经防水过滤器干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到24.5mg(27％产率)的标题化合物。
分析型HPLC：Rt＝0.68min
LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝376[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.852(0.47),1.232(1.23),2.327(2.09),2.331(1.55),2.336(0.69),2.518(8.88),2.523(5.60),2.669(2.17),2.673(1.55),2.678(0.69),3.461(6.32),3.473(8.05),3.500(7.95),3.507(5.71),3.512(6.36),4.885(5.31),4.899(5.24),7.113(1.81),7.123(2.67),7.136(2.85),7.145(1.99),7.391(1.37),7.408(1.26),7.521(1.37),7.540(1.23),8.206(16.00),9.517(1.08),9.532(2.28),9.546(1.08),12.223(1.70)。
实施例3
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-(3-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在二甲基甲酰胺(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(实施例1，100mg，233μmol)、(3-氟苯基)硼酸(65.2mg，466μmol，CAS 768-35-4)和四(三苯基膦)钯(0)(13.5mg，11.6μmol；CAS 14221-01-3)，密封在容器中并用氩气冲洗。向混合物中加入碳酸钠水溶液(350μl，2.0M，700μmol)。将反应混合物在微波中于150℃下搅拌3小时。用二氯甲烷和水处理混合物并分离各相。用二氯甲烷/异丙醇(8/2)的混合物萃取水相。合并的有机相经防水过滤器干燥并减压浓缩。将残余物通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到16.1mg(15％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝445[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.57),2.331(0.74),2.518(4.00),2.522(2.46),2.539(2.65),2.673(0.76),3.455(3.62),3.466(6.60),3.478(6.32),3.495(0.53),3.545(6.20),3.557(6.72),3.568(3.72),4.896(4.99),4.911(5.03),7.096(0.59),7.110(2.29),7.114(1.91),7.119(2.76),7.125(3.60),7.132(3.03),7.137(2.10),7.141(2.72),7.145(1.22),7.154(1.50),7.169(1.72),7.174(1.83),7.190(1.00),7.195(1.03),7.393(1.93),7.400(1.19),7.409(1.72),7.414(1.58),7.497(1.17),7.512(1.72),7.517(2.76),7.526(1.91),7.532(2.91),7.536(2.43),7.542(1.83),7.552(1.41),8.011(2.64),8.013(2.33),8.032(16.00),8.039(2.22),8.043(1.45),8.061(1.48),8.067(1.71),8.071(1.34),9.133(1.17),9.147(2.58),9.161(1.17),12.225(2.50)。
实施例4
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-[相对构型(rel)-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体2，100mg，237μmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(44μl，360μmol，CAS 6485-55-8)。加入N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌1小时，于200℃下搅拌1小时，于180℃下再搅拌6小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到44.0mg(37％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.800(0.92),0.817(0.91),0.824(0.88),0.842(0.52),0.854(0.55),0.888(0.49),0.906(0.96),0.925(0.54),0.937(2.02),0.954(2.13),0.998(15.97),1.013(16.00),1.025(2.78),1.037(1.07),1.040(2.16),1.054(1.16),1.072(0.68),1.234(2.20),1.908(1.01),2.254(1.94),2.280(2.51),2.286(2.43),2.324(1.67),2.329(2.20),2.333(1.51),2.338(0.69),2.520(7.96),2.524(5.17),2.542(1.64),2.676(1.49),3.232(2.11),3.373(1.33),3.378(1.52),3.388(1.52),3.394(1.71),3.398(1.65),3.405(1.51),3.414(1.28),3.420(1.18),3.436(0.48),4.080(2.84),4.108(2.76),4.850(4.57),4.864(4.54),7.089(0.77),7.102(2.44),7.106(2.28),7.111(2.70),7.118(4.71),7.125(3.09),7.130(2.52),7.134(2.76),7.142(0.53),7.148(1.08),7.370(2.08),7.378(1.31),7.387(1.97),7.392(1.68),7.506(1.94),7.512(1.90),7.521(1.14),7.527(1.90),7.546(13.02),7.817(0.46),7.819(0.42),8.359(0.44),8.362(0.47),9.161(1.06),9.175(2.24),9.189(1.00),12.213(2.62)。
实施例5
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[rel-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(1.7mL)中提供7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体3，72.0mg，157μmol)和顺式-2,6-二甲基吗啉(29μl，240μmol，CAS 6485-55-8)。加入N,N-二异丙基乙胺(68μl，390μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到31.0mg(36％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝493[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.800(0.66),0.817(0.74),0.824(0.75),0.842(0.44),0.854(0.40),0.888(0.40),0.906(0.76),0.925(0.44),0.993(15.75),1.008(16.00),1.037(4.15),1.055(7.57),1.072(4.04),1.234(1.44),1.895(0.64),2.213(1.97),2.241(2.55),2.245(2.53),2.273(2.00),2.338(0.78),2.520(13.99),2.525(9.05),3.366(2.56),3.372(2.50),3.392(1.66),3.413(0.93),3.430(1.12),3.448(1.08),3.465(0.44),4.028(2.95),4.056(2.84),4.838(3.65),4.850(3.69),5.761(0.54),7.139(0.52),7.160(1.32),7.178(1.47),7.188(1.91),7.203(1.80),7.554(11.35),9.238(1.26)。
实施例6
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.3mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体2，93.0mg，220μmol)和1-甲基哌嗪(33.1mg，330μmol；CAS 109-01-3)。加入N,N-二异丙基乙胺(96μl，550μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅、二氯甲烷/乙醇梯度；氨基相二氧化硅乙酸乙酯/乙醇梯度)纯化。将产物与二氯甲烷一起搅拌。滤出所得固体并用二氯甲烷洗涤，得到30.0mg(28％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝442[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.215(1.80),2.669(2.81),2.729(8.94),2.888(3.50),3.034(3.25),4.291(2.99),4.320(3.05),5.193(5.23),7.551(4.78),7.649(2.96),7.773(4.63),15.623(16.00)。
实施例7
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(1.7mL)中提供7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体3，70mg，153μmol)和吗啉(14μl，230μmol；CAS110-91-8)。加入N,N-二异丙基乙胺(67μl，380μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌11小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度；氨基相二氧化硅乙酸乙酯/乙醇梯度)纯化，得到12.0mg(17％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝465[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.248(0.47),1.971(0.68),2.499(1.42),2.502(1.16),2.506(0.94),3.057(16.00),3.473(0.50),3.491(0.79),3.532(0.74),3.540(0.92),3.549(0.50),7.492(1.99)。
实施例8
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体2，100.0mg，237μmol)和哌嗪(30.6mg，355μmol；CAS110-85-0)。加入N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，将产物与己烷和乙酸乙酯的混合物一起搅拌。滤出所得固体并干燥，得到26.0mg(25％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(2.10),0.008(2.07),0.816(0.67),0.834(1.53),0.839(0.96),0.853(1.53),0.861(1.15),0.938(0.54),0.955(0.54),1.087(0.41),1.175(0.57),1.193(0.41),1.232(4.27),1.262(1.08),1.398(0.70),1.711(0.89),1.750(0.41),1.990(1.24),2.290(0.89),2.325(1.43),2.329(1.94),2.334(1.43),2.525(5.51),2.564(6.25),2.577(8.19),2.589(6.37),2.667(1.50),2.671(2.01),2.676(1.50),3.389(7.04),3.402(8.64),3.413(6.53),4.862(8.16),7.107(5.13),7.115(5.10),7.122(5.20),7.130(5.58),7.139(1.21),7.453(1.34),7.525(16.00),9.097(0.86),12.246(0.76)。
实施例9
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体2，100.0mg，237μmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(40.6mg，355μmol；CAS 21655-48-1)。加入N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化。将产物与乙腈一起搅拌。滤出所得固体并干燥，得到34.0mg(31％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(2.49),0.008(2.33),0.854(1.00),0.880(10.96),0.895(11.02),1.037(0.40),1.169(0.59),1.235(1.28),1.909(0.44),2.077(1.43),2.155(1.56),2.180(1.06),2.320(0.68),2.324(1.40),2.329(1.84),2.334(1.37),2.338(0.68),2.520(6.07),2.525(4.14),2.578(1.28),2.662(0.72),2.666(1.37),2.671(1.90),2.676(1.37),2.680(0.65),4.130(2.65),4.158(2.55),4.839(5.07),4.852(5.01),7.085(0.90),7.099(3.39),7.103(2.99),7.106(3.67),7.114(5.60),7.122(4.33),7.125(3.08),7.130(3.64),7.143(1.09),7.366(2.68),7.373(1.71),7.382(2.33),7.387(2.15),7.504(2.46),7.509(2.43),7.518(1.59),7.527(2.80),7.532(16.00),9.125(1.43),12.207(3.64)。
实施例10
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.3mL)中提供7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体3，100mg，218μmol)和哌嗪(28.2mg，327μmol；CAS 110-85-0)。加入N,N-二异丙基乙胺(95μl，550μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化。将产物与己烷和乙酸乙酯的混合物一起搅拌。滤出所得固体并干燥，得到27.6mg(25％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(4.21),0.816(0.92),0.833(1.90),0.854(1.59),0.938(0.51),0.955(0.51),1.157(0.62),1.175(1.23),1.193(0.72),1.232(2.67),1.397(0.56),1.825(1.18),1.990(2.56),2.289(0.67),2.325(2.46),2.329(3.18),2.334(2.46),2.545(9.54),2.557(12.05),2.569(9.23),2.667(2.51),2.671(3.33),2.676(2.62),2.753(0.46),3.371(11.74),3.383(13.13),3.395(9.74),3.508(0.82),4.020(0.56),4.037(0.56),4.843(11.28),7.113(1.33),7.135(2.46),7.141(1.85),7.153(2.51),7.163(2.56),7.180(2.56),7.197(3.38),7.206(3.79),7.218(2.15),7.229(1.74),7.529(16.00),7.546(0.77),9.097(1.23)。
实施例11
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.3mL)中提供7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体3，100mg，218μmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(37.4mg，327μmol；CAS 21655-48-1)。加入N,N-二异丙基乙胺(95μl，550μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化。将产物与乙酸乙酯一起搅拌。滤出所得固体并通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/丙酮梯度)纯化，得到22.0mg(19％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝492[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(3.34),0.008(2.62),0.832(15.37),0.847(15.45),1.140(12.33),1.233(0.89),2.020(1.90),2.048(3.25),2.079(2.36),2.087(13.13),2.099(0.76),2.118(5.74),2.339(0.80),2.481(6.84),2.521(8.44),2.525(5.53),2.681(0.76),4.032(2.70),4.037(2.87),4.062(2.83),4.068(2.62),4.561(1.94),4.817(4.14),4.828(4.09),7.127(0.51),7.149(1.44),7.166(1.56),7.177(2.03),7.191(1.86),7.529(16.00),9.153(1.39)。
实施例12
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(1.7mL)中提供7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体4，132mg，165μmol)和吗啉(21.6mg，247μmol；CAS110-91-8)。加入N,N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度；氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)和制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到5.2mg(7％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝447[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.743(0.43),0.832(0.44),0.850(0.65),1.151(1.16),1.230(3.59),2.332(0.74),2.522(3.04),2.669(0.99),2.673(0.73),3.392(0.49),3.434(7.61),3.443(11.98),3.455(9.62),3.500(11.02),3.512(11.44),4.874(9.14),4.888(9.14),6.907(2.19),6.925(2.84),6.934(2.36),6.953(2.68),6.977(0.49),6.997(0.71),7.003(0.52),7.023(0.65),7.079(0.46),7.090(1.83),7.101(2.06),7.109(3.73),7.121(3.57),7.129(2.16),7.142(1.88),7.224(6.03),7.244(4.33),7.365(1.08),7.385(0.93),7.548(3.51),7.556(16.00),9.152(0.76),9.203(1.71),9.218(3.52),9.232(1.66),12.514(3.32),12.864(0.94)。
实施例13
7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(1.5mL)中提供7-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体6，60.0mg，138μmol)和吗啉(18μl，210μmol；CAS 110-91-8)。加入N,N-二异丙基乙胺(60μl，340μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。加入另外的吗啉(100μl)，然后将混合物在微波中于190℃下再搅拌5小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化。将产物与乙酸乙酯和己烷的混合物一起搅拌。滤出所得固体，用己烷洗涤并减压干燥，得到37.0mg(57％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝459[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.831(0.89),0.836(0.51),0.853(0.62),1.154(0.44),1.172(0.84),1.190(0.41),1.988(1.52),2.327(1.02),2.332(0.75),2.518(3.76),2.523(2.39),2.669(1.06),2.673(0.76),3.460(7.32),3.472(6.51),3.515(6.45),3.527(7.05),3.887(16.00),3.898(10.44),4.035(0.43),4.838(4.05),4.850(4.02),6.624(1.83),6.642(1.94),6.722(1.36),6.741(1.51),6.970(1.47),6.988(2.63),7.018(1.19),7.022(2.37),7.038(2.42),7.041(3.20),7.057(1.41),7.061(1.33),7.109(1.82),7.128(1.13),7.534(4.12),7.547(6.29),9.041(0.63),9.149(0.87),12.171(1.62),12.527(0.95)。
实施例14
7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(1.5mL)中提供7-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体6，60.0mg，138μmol)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(47.1mg，413μmol；CAS-RN108-49-6)。加入N,N-二异丙基乙胺(190μl，1.1mmol；CAS7087-68-5)，然后将混合物在微波中于200℃下搅拌8小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化。将产物与乙酸乙酯和己烷的混合物一起搅拌。滤出所得固体，用己烷洗涤并减压干燥，得到46.0mg(62％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.814(0.45),0.831(1.09),0.836(0.87),0.841(0.70),0.853(1.51),0.858(2.08),0.868(8.80),0.883(13.32),0.898(6.36),0.930(0.49),0.936(0.63),0.947(1.41),0.952(0.89),0.963(1.30),0.998(0.49),1.013(0.45),1.154(1.25),1.172(2.32),1.190(1.10),1.237(0.71),1.751(3.83),1.967(0.58),1.988(4.57),2.076(1.89),2.104(3.12),2.133(2.11),2.336(0.46),2.432(1.22),2.518(5.50),2.523(4.69),3.876(16.00),3.882(10.60),4.000(0.44),4.017(1.08),4.035(1.22),4.053(0.50),4.109(2.20),4.140(2.05),4.805(4.35),6.611(1.72),6.630(1.91),6.707(1.26),6.726(1.41),6.950(1.39),6.968(2.36),7.009(2.24),7.028(3.42),7.046(1.66),7.092(1.75),7.112(1.07),7.504(3.42),7.518(5.18),8.981(0.47),9.072(0.63),12.180(1.58),12.509(0.84)。
实施例15
7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(1.5mL)中提供7-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体6，60.0mg，138μmol)和哌嗪(35.5mg，413μmol；CAS 110-85-0)。加入N,N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于200℃下搅拌8小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化。将产物与乙酸乙酯和己烷的混合物一起搅拌。滤出所得固体，用己烷洗涤并减压干燥，得到30.0mg(43％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝458[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.851(0.46),1.154(1.34),1.172(2.61),1.190(1.32),1.232(1.01),1.972(0.86),1.987(5.25),2.318(0.66),2.322(1.34),2.326(1.84),2.331(1.33),2.336(0.66),2.518(6.66),2.522(4.45),2.577(6.12),2.589(8.36),2.600(6.26),2.649(3.00),2.659(0.83),2.664(1.48),2.668(1.93),2.673(1.42),2.678(0.71),3.397(6.92),3.409(8.56),3.421(6.53),3.889(16.00),3.999(0.42),4.017(1.17),4.035(1.23),4.828(7.91),6.619(1.74),6.638(1.92),6.718(1.16),6.737(1.27),6.965(1.31),6.985(2.49),7.015(3.29),7.035(5.21),7.055(2.57),7.105(1.55),7.125(0.96),7.508(2.78),7.520(4.54),9.060(0.46),12.168(1.25),12.517(0.44)。
实施例16
7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐(1/1)
在乙腈(1.5mL)中提供7-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体6，60.0mg，138μmol)和1-甲基哌嗪(46μl，410μmol；CAS 109-01-3)。加入N,N-二异丙基乙胺(72μl，410μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于200℃下搅拌8小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)和制备型色谱法纯化，得到15.0mg(21％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Chromatorex C18-DE 7μ，100×30mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：0.0-0.5min5％B(35-70ml/min)，0.5-5.5min 5-35％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱剂A：水+0.1vol％甲酸；洗脱剂B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％ B，1.6-2.0min 99％ B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝0.62min
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝472[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.126(13.11),2.218(4.28),2.331(0.91),2.336(0.41),2.518(4.09),2.523(2.68),2.539(9.28),2.673(0.92),2.678(0.41),3.332(1.44),3.470(3.57),3.483(4.60),3.493(3.39),4.828(4.29),4.843(4.24),5.759(7.65),7.018(1.89),7.037(3.01),7.057(1.51),7.526(4.92),8.149(16.00)。
实施例17
[(2S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇
在乙腈(2.3mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-7-溴-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(中间体2，93.0mg，220μmol)和(2S)-哌啶-2-基甲醇(38.0mg，330μmol；CAS-RN:[41373-39-1])。加入N,N-二异丙基乙胺(96μl，550μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度；氨基相二氧化硅乙酸乙酯/乙醇梯度)纯化，得到16.0mg(14％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.854(0.48),1.156(4.44),1.174(8.55),1.193(4.19),1.235(1.85),1.379(0.47),1.393(0.66),1.405(0.51),1.412(0.49),1.426(0.56),1.438(0.45),1.493(1.08),1.533(0.94),1.565(0.77),1.750(0.69),1.776(1.07),1.990(16.00),2.003(0.46),2.320(0.44),2.520(5.64),2.525(3.54),2.542(0.48),2.662(0.50),2.819(0.70),3.232(0.63),3.517(1.20),3.534(1.62),3.548(1.26),4.002(1.19),4.020(3.55),4.037(3.49),4.055(1.11),4.289(0.55),4.321(0.53),4.683(0.67),4.700(0.67),4.794(1.19),4.809(1.68),4.821(0.60),4.833(1.31),4.849(1.14),4.900(1.15),4.914(1.19),4.940(0.65),4.954(0.59),7.111(1.39),7.120(1.77),7.127(2.18),7.134(2.00),7.138(1.31),7.142(1.67),7.156(0.42),7.401(1.22),7.418(1.00),7.423(0.90),7.481(0.43),7.500(9.69),7.520(1.08),7.524(1.08),7.541(1.03),9.009(0.67),9.024(1.39),9.038(0.62),12.133(1.33)。
实施例18
7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(3.5mL)中提供7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷亚磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，335μmol，与中间体9的制备类似)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(57.3mg，502μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(150μl，840μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于200℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)以及通过制备型HPLC纯化，得到55.5mg(33％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.858(15.84),0.874(16.00),1.230(0.54),2.078(1.50),2.084(3.10),2.107(2.67),2.136(1.67),2.336(0.52),2.518(6.66),2.522(5.09),2.539(3.54),2.678(0.49),4.082(3.35),4.109(3.26),4.830(5.58),4.843(5.58),6.892(1.17),6.912(1.60),6.920(1.41),6.940(1.48),7.072(1.24),7.084(1.48),7.093(2.53),7.105(2.77),7.112(1.52),7.125(1.50),7.197(3.03),7.217(2.13),7.532(11.31),9.171(1.36),12.517(1.74)。
实施例19
7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(103mg，235μmol，与中间体7的制备类似)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(40.2mg，352μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度；二氧化硅二氯甲烷/乙醇梯度)以及通过制备型HPLC纯化，得到14.5mg(12％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.797(2.98),0.802(1.46),0.814(3.14),0.821(3.18),0.840(1.81),0.851(0.98),0.885(1.87),0.904(3.83),0.922(2.99),0.958(7.75),1.035(7.85),1.052(16.00),1.070(8.42),1.108(0.61),1.141(0.79),1.160(0.90),1.232(3.74),1.549(0.55),2.170(0.45),2.190(0.47),2.210(0.66),2.230(0.71),2.322(1.99),2.327(2.45),2.331(1.89),2.359(0.87),2.373(0.85),2.388(0.84),2.394(0.93),2.407(0.77),2.413(1.04),2.518(10.86),2.522(7.91),2.665(1.61),2.669(2.09),2.673(1.68),2.729(0.83),3.404(1.09),3.422(2.36),3.434(2.52),3.439(2.41),3.452(2.36),3.469(0.81),4.170(1.96),4.197(1.90),4.348(1.24),4.360(2.36),4.373(1.19),4.832(4.64),5.759(0.68),6.935(0.63),6.942(0.70),6.963(1.72),6.989(1.96),7.009(0.90),7.015(0.84),7.155(1.15),7.162(1.23),7.178(1.28),7.184(1.21),7.293(1.31),7.299(1.41),7.319(1.37),7.324(1.39),7.348(1.31),7.360(1.43),7.369(1.32),7.382(1.26),7.493(1.14),7.505(1.24),7.515(1.16),7.527(1.14),7.551(10.88),9.210(1.19),12.334(2.01),12.352(2.28)。
实施例20
7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(103mg，235μmol，与中间体7的制备类似)和吗啉(31μl，350μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)以及通过HPLC(HT碱性)纯化，得到18.5mg(17％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝447[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(5.67),2.084(3.53),2.518(3.76),2.522(2.40),3.444(6.43),3.507(5.62),3.517(6.60),4.857(3.57),6.969(0.97),6.992(1.06),7.014(0.43),7.180(0.58),7.199(0.60),7.312(0.68),7.333(0.67),7.363(0.58),7.375(0.65),7.384(0.61),7.397(0.55),7.502(0.50),7.514(0.59),7.523(0.53),7.536(0.56),7.551(16.00),9.185(1.02),12.316(0.48)。
实施例21
7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(103mg，235μmol，与中间体7的制备类似)和1-甲基哌嗪(39μl，350μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(100μl，590μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度；二氧化硅二氯甲烷/乙醇梯度)以及通过HPLC(HT碱性)纯化，得到14.1mg(12％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝460[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.797(1.76),0.802(0.90),0.814(1.93),0.821(2.02),0.839(1.14),0.850(0.62),0.885(0.94),0.904(1.99),0.922(0.98),1.035(3.15),1.052(6.46),1.070(3.21),1.141(0.57),1.160(0.53),1.231(2.99),2.214(4.64),2.327(3.79),2.331(3.52),2.406(0.95),2.412(1.02),2.523(6.35),2.665(1.03),2.669(1.46),2.673(1.06),3.450(2.01),3.499(3.54),4.363(0.47),4.847(5.10),4.860(5.11),6.968(1.52),6.993(1.64),7.013(0.66),7.179(0.89),7.197(0.91),7.310(1.08),7.334(1.06),7.360(0.87),7.372(0.97),7.515(0.89),7.547(16.00),9.169(1.90),12.311(1.70),12.326(1.92)。
实施例22
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(3.0mL)中提供7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷亚磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(200mg，471μmol，与中间体9的制备类似)和哌嗪(60.9mg，707μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(210μl，1.2mmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于200℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度)以及通过HPLC(HT碱性)纯化，得到29.3mg(13％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.84),2.539(5.29),2.607(7.74),4.864(6.77),6.933(1.39),6.957(1.11),7.081(1.48),7.094(1.68),7.101(3.12),7.113(3.15),7.121(2.00),7.134(1.74),7.233(1.16),7.535(16.00),8.262(1.74),9.164(1.05)。
实施例23
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(3.0mL)中提供7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲烷亚磺酰基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(179mg，422μmol，与中间体9的制备类似)和1-甲基哌嗪(70μl，630μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(210μl，1.2mmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于200℃下搅拌10小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度；二氧化硅二氯甲烷/乙醇梯度)以及通过制备型HPLC纯化，得到51.9mg(27％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos):m/z＝460[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.851(0.44),1.232(2.39),1.752(4.22),2.111(16.00),2.190(7.21),2.518(8.68),2.523(6.32),3.457(7.52),4.861(7.76),4.876(7.87),5.759(4.01),6.905(1.88),6.925(2.36),6.932(2.00),6.952(2.29),6.973(0.44),6.994(0.56),7.020(0.52),7.086(1.52),7.098(1.90),7.106(3.17),7.118(3.21),7.125(1.86),7.138(1.76),7.219(5.20),7.238(3.76),7.363(0.87),7.383(0.82),7.534(2.59),7.542(14.44),9.114(0.57),9.161(1.36),9.175(2.88),9.188(1.41),12.513(2.80),12.860(0.80)。
实施例24
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺甲酸盐(1/1)
在乙腈(2.5mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80.0mg，194μmol，中间体9)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(33.3mg，292μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(85μl，490μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌6小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法纯化，得到39.3mg(41％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.872(15.70),0.888(16.00),2.074(4.72),2.172(2.06),2.200(3.21),2.231(2.39),2.518(3.94),2.522(2.52),2.539(2.38),2.573(1.61),2.589(2.05),4.078(3.33),4.083(3.54),4.109(3.44),4.115(3.21),4.867(4.74),7.096(1.01),7.106(6.30),7.114(5.84),7.121(6.08),7.129(7.15),7.139(1.21),7.447(2.20),7.931(6.73),7.933(6.98),8.210(13.65),9.410(1.15)。
实施例25
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(90.0mg，219μmol，中间体9)和1-甲基哌嗪(36μl，330μmol；CAS-RN:[109-01-3])。加入N,N-二异丙基乙胺(95μl，550μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在100℃下搅拌过夜。加入1-甲基哌嗪(120μl，1.10mmol；CAS-RN:[109-01-3])，然后将混合物在100℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅，二氯甲烷/乙醇梯度；二氧化硅二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到52.0mg(52％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.64min；MS(ESIneg):m/z＝430[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.902(0.51),1.035(1.74),1.053(2.95),1.070(1.81),1.231(0.41),2.066(0.69),2.102(16.00),2.169(3.42),2.181(5.12),2.193(3.58),2.518(4.25),2.523(2.82),3.417(0.57),3.422(1.39),3.431(3.44),3.435(3.73),3.440(4.70),3.443(4.52),3.452(3.60),3.455(3.38),3.469(0.55),4.343(0.45),4.355(0.88),4.368(0.42),4.880(3.96),4.894(3.91),5.759(1.32),7.095(0.54),7.109(2.11),7.114(1.70),7.118(2.41),7.125(3.37),7.132(2.58),7.136(1.81),7.141(2.37),7.155(0.64),7.380(1.68),7.386(1.02),7.396(1.51),7.401(1.33),7.518(1.46),7.523(1.47),7.532(0.88),7.539(1.40),7.933(4.49),7.935(4.67),9.373(0.82),9.387(1.71),9.402(0.80),12.193(2.15)。
实施例26
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(2.5mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(90.0mg，219μmol，中间体9)和吗啉(29μl，330μmol；CAS-RN:[110-91-8])。加入N,N-二异丙基乙胺(95μl，550μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在100℃下搅拌过夜。加入吗啉(97μl，1.10mmol；CAS-RN:[110-91-8])，然后将混合物在100℃下搅拌3小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到30.0mg(29％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝419[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.851(0.72),1.144(0.43),1.172(0.53),1.232(3.03),1.352(0.41),1.988(0.92),2.332(3.51),2.336(1.53),2.518(16.00),2.522(10.56),2.673(3.54),2.678(1.49),2.729(0.75),2.888(0.95),3.255(2.00),3.357(0.96),3.368(1.54),3.381(1.55),3.392(0.93),3.418(4.63),3.429(9.06),3.440(8.46),3.496(8.25),3.508(9.35),3.518(5.62),3.530(0.97),3.559(1.14),3.572(1.11),3.584(0.94),4.890(6.43),4.905(6.38),7.098(0.98),7.112(3.43),7.116(2.79),7.121(3.76),7.128(5.73),7.135(4.23),7.140(3.07),7.144(3.95),7.158(1.19),7.384(2.83),7.391(1.80),7.401(2.76),7.406(2.25),7.519(2.47),7.524(2.52),7.534(1.52),7.540(2.45),7.951(7.29),7.953(7.59),8.022(0.83),9.426(1.28),9.440(2.62),9.454(1.25),12.194(3.31)。
实施例27
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(4.0mL)中提供N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(90.0mg，201μmol，中间体10)和吗啉(88μl，1.0mmol；CAS-RN:[110-91-8])。加入N,N-二异丙基乙胺(210μl，1.2mmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到27.0mg(27％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(1.01),1.172(2.06),1.190(1.04),1.231(1.53),1.987(3.34),2.318(1.10),2.322(2.53),2.327(3.47),2.332(2.59),2.336(1.13),2.518(14.20),2.522(8.77),2.649(1.04),2.660(1.99),2.664(3.13),2.669(3.86),2.673(3.47),2.678(1.20),3.185(0.95),3.253(0.69),3.408(8.47),3.418(15.80),3.431(15.28),3.447(1.34),3.481(2.51),3.497(15.39),3.509(16.00),3.520(8.68),4.017(0.68),4.035(0.70),4.893(8.13),4.901(8.11),5.759(2.64),7.154(1.26),7.176(3.10),7.193(3.26),7.204(4.08),7.219(3.20),7.955(12.20),7.957(12.53),9.486(1.91),12.640(0.65)。
实施例28
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(4.4mL)中提供N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(90.0mg，201μmol，中间体9)和1-甲基哌嗪(50μl，450μmol；CAS-RN:[109-01-3])。加入N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度；二氧化硅氨基相二氯甲烷/乙醇/己烷梯度)纯化，得到19.0mg(17％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝468[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.814(0.56),0.831(1.30),0.836(0.49),0.852(0.66),0.858(0.78),0.936(1.44),0.953(1.50),1.237(0.94),1.259(0.62),1.395(1.79),2.099(16.00),2.150(3.43),2.162(5.10),2.174(3.57),2.332(1.28),2.336(0.58),2.518(6.58),2.522(4.13),2.673(1.24),2.678(0.55),3.413(3.49),3.426(4.63),3.437(3.42),4.875(3.23),4.888(3.24),7.149(0.43),7.171(1.12),7.188(1.18),7.199(1.49),7.214(1.17),7.940(4.75),9.440(0.96)。
实施例29
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺
在乙腈(4.4mL)中提供N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(90.0mg，201μmol，中间体9)和顺式-2,6-二甲基哌嗪(51.1mg，447μmol；CAS-RN:[21655-48-1])。加入N,N-二异丙基乙胺(230μl，1.3mmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度；二氧化硅氨基相二氯甲烷/乙醇/己烷梯度)纯化，得到36.0mg(32％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.812(15.90),0.827(16.00),0.840(2.48),0.852(1.74),0.857(3.93),0.868(0.91),0.874(1.18),0.936(0.65),0.952(0.71),1.237(2.18),1.274(0.55),2.031(1.94),2.059(3.25),2.088(2.36),2.336(0.55),2.435(1.92),2.518(6.59),2.522(4.18),2.660(0.57),3.974(3.17),3.979(3.41),4.005(3.32),4.010(3.10),4.846(4.79),7.135(0.55),7.157(1.69),7.174(1.84),7.185(2.23),7.926(7.11),9.421(1.24)。
实施例30
1-[{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(80.0mg，194μmol，中间体9)和1-氨基-2-甲基-丙-2-醇(68μl，580μmol)。加入N,N-二异丙基乙胺(100μl，580μmol；CAS 7087-68-5)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜，然后在微波中于150℃下搅拌11小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到16.3mg(18％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝435[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.844(3.38),1.146(0.98),2.331(0.48),2.518(2.75),2.523(1.75),2.673(0.50),2.982(0.64),3.013(16.00),3.369(5.96),3.433(0.42),4.368(1.82),4.854(2.52),4.869(2.50),7.101(1.32),7.107(1.86),7.124(2.05),7.129(1.44),7.370(0.79),7.502(0.83),7.903(3.78),8.142(1.32),9.266(0.77),9.281(1.61),9.295(0.74),12.197(1.07)。
参考实施例1
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
步骤1：
在氮气下，将1H-吡唑-5-胺(58.7g，706mmol；CAS 1820-80-0)溶解在乙酸乙酯(420mL)中，并在75℃下搅拌。在75℃下逐滴加入碳异硫氰酸乙酯(88mL，750mmol；CAS16182-04-0)，然后将混合物在75℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤，然后将固体在50℃下减压干燥，得到124g(77％产率)的[(1H-吡唑-5-基)氨基甲硫基]氨基甲酸乙酯。
步骤2：
在室温下，将[(1H-吡唑-5-基)氨基甲硫基]氨基甲酸乙酯(124g，580mmol)在氢氧化钠(550mL，2.0M，1.1mol)中搅拌3小时。将混合物冷却至0℃，然后逐滴加入硫酸(580mL，2.0M，1.2mol)。过滤悬浮液，用水洗涤，然后将固体在50℃下减压干燥，得到85.2g(87％产率)的2-硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇。
步骤3：
将2-硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(85.2g，507mmol)溶解在乙醇(2.0l)和氢氧化钠(580mL，1.7M，1.0mol)中。在室温下，逐滴加入碘甲烷(32mL，510mmol；CAS 74-88-4)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，逐滴加入硫酸(510mL，1.0M，510mmol)，然后将混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，在50℃下减压干燥。将固体在乙腈中搅拌2次，滤出液相，用己烷洗涤固体并干燥，得到60.5g(65％产率)的2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇。
步骤4：
将2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(59.0g，324mmol)溶解在DMF(690mL)中，冷却至0℃，逐滴加入溶解在DMF(200mL)中的NBS(63.4g，356mmol；CAS 128-08-5)，然后将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物倒入水中，搅拌15分钟，过滤，然后用水、乙腈和己烷洗涤。将固体在50℃下减压干燥，得到71.7g(85％产率)的8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇。
步骤5：
将8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(33.3g，128mmol)溶解在磷酰氯(170mL，1.8mol；CAS 10025-87-3)中，然后加入N,N-二甲基苯胺(16mL，130mmol；CAS121-69-7)。将混合物在105℃下搅拌3小时。将混合物小心倒入冰水中并用碳酸氢钠中和。过滤悬浮液，然后用水和己烷洗涤，得到24.0g(67％产率)的8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪。
步骤6：
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(977mg，3.49mmol)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(1.15g，5.24mmol，CAS5993-91-9)溶解在乙腈(11mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，17mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。蒸发混合物，用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物稀释，用氢氧化钠(2M)和盐水洗涤。过滤有机层。将固体减压干燥，得到192mg(95％纯度，13％产率)的N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺。
步骤7：
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(650mg，1.67mmol)溶解在二氯甲烷(13mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.23g，70％纯度，5.00mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。用二氯甲烷稀释混合物，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将水层用二氯甲烷和2-丙醇的混合物萃取2次，合并的有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩，得到780mg N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺。
步骤8：
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(143mg，339μmol)和吗啉(89μL，1.0mmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(3.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(180μL，1.0mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到91.0mg(62％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝427[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.336(0.65),2.518(8.31),2.522(5.70),2.539(6.28),2.678(0.65),3.305(0.44),3.490(2.94),3.620(4.46),4.867(3.30),4.876(3.27),7.100(0.47),7.114(1.92),7.118(1.49),7.124(2.32),7.131(2.54),7.136(2.58),7.143(1.56),7.147(2.10),7.162(0.51),7.393(1.56),7.410(1.38),7.527(1.45),7.544(1.38),8.037(16.00),9.138(1.12),12.253(1.92)。
实验部分——生物测定
实施例在选定的生物测定中进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中位值，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值的总和除以测试的次数，并且
·中位值表示按升序或降序排列时该组值的中位数。如果数据集中的值的个数为奇数，则中位数为中间值。如果数据集中的值的个数为偶数，则中位数为中间两个值的算术平均值。
实施例被合成一次或多次。当合成不止一次时，来自生物测定的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试中所获得的数据集计算的平均值或中位值。
以下任何表格中的空白字段意指相应化合物尚未在该测定中进行测试。
1.CDK12和CDK13激酶活性测定中使用的CDK12/CycK和CDK13/CycK的表达和纯化
1.1 CDK 12/13、CycK和CAK1在昆虫目标载体中的克隆
编码以下蛋白质序列的cDNA经密码子优化以在Sf9/Hi-5昆虫细胞中表达，并由Thermo Fischer Scientific的GeneArt技术合成。
将人CDK12 wt/DN(Acc.Q9NYV4)、CDK13(Q14004)、CycK(O75909)和酿酒酵母CAK1(P43568)全长序列用于克隆。这些cDNA还在5'和3'末端编码att位点序列，以便使用Gateway技术亚克隆到以下目标载体中。
通过使用具有强多角体蛋白启动子的杆状病毒载体，可将带有烟草边缘病毒切割位点的His标签的N端融合到整合的目的基因上。只有酿酒酵母CAK1(P43568)全长序列被克隆到提供无标签目的基因的昆虫载体中。
1.2序列
His-CDK12(aa Q696-S1082)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQP YKKRPKICCP RYGERRQTESDWGKRCVDKF DIIGIIGEGT YGQVYKAKDK DTGELVALKK VRLDNEKEGF PITAIREIKI LRQLIHRSVVNMKEIVTDKQ DALDFKKDKG AFYLVFEYMD HDLMGLLESG LVHFSEDHIK SFMKQLMEGL EYCHKKNFLHRDIKCSNILL NNSGQIKLAD FGLARLYNSE ESRPYTNKVI TLWYRPPELL LGEERYTPAI DVWSCGCILGELFTKKPIFQ ANLELAQLEL ISRLCGSPCP AVWPDVIKLP YFNTMKPKKQ YRRRLREEFS FIPSAALDLLDHMLTLDPSK RCTAEQTLQS DFLKDVELSK MAPPDLPHWQ DCHELWSKKR RRQRQSGVVV EEPPPSKTSRKETTSGTSTE PVKNS
His-CDK12-DN(aa Q696-S1082；K756A；D877N)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQP YKKRPKICCP RYGERRQTESDWGKRCVDKF DIIGIIGEGT YGQVYKAKDK DTGELVALAK VRLDNEKEGF PITAIREIKI LRQLIHRSVVNMKEIVTDKQ DALDFKKDKG AFYLVFEYMD HDLMGLLESG LVHFSEDHIK SFMKQLMEGL EYCHKKNFLHRDIKCSNILL NNSGQIKLAN FGLARLYNSE ESRPYTNKVI TLWYRPPELL LGEERYTPAI DVWSCGCILGELFTKKPIFQ ANLELAQLEL ISRLCGSPCP AVWPDVIKLP YFNTMKPKKQ YRRRLREEFS FIPSAALDLLDHMLTLDPSK RCTAEQTLQS DFLKDVELSK MAPPDLPHWQ DCHELWSKKR RRQRQSGVVV EEPPPSKTSRKETTSGTSTE PVKNS
His-CDK13(aa Q673-P1059)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQL HSKRRPKICG PRYGETKEKDIDWGKRCVDK FDIIGIIGEG TYGQVYKARD KDTGEMVALK KVRLDNEKEG FPITAIREIK ILRQLTHQSIINMKEIVTDK EDALDFKKDK GAFYLVFEYM DHDLMGLLES GLVHFNENHI KSFMRQLMEG LDYCHKKNFLHRDIKCSNIL LNNRGQIKLA DFGLARLYSS EESRPYTNKV ITLWYRPPEL LLGEERYTPA IDVWSCGCILGELFTKKPIF QANQELAQLE LISRICGSPC PAVWPDVIKL PYFNTMKPKK QYRRKLREEF VFIPAAALDLFDYMLALDPS KRCTAEQALQ CEFLRDVEPS KMPPPDLPLW QDCHELWSKK RRRQKQMGMT DDVSTIKAPRKDLSLGLDDS RTNTP
His-CDK13-DN(aa Q673-P1059；K734A；D855N)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQL HSKRRPKICG PRYGETKEKDIDWGKRCVDK FDIIGIIGEG TYGQVYKARD KDTGEMVALA KVRLDNEKEG FPITAIREIK ILRQLTHQSIINMKEIVTDK EDALDFKKDK GAFYLVFEYM DHDLMGLLES GLVHFNENHI KSFMRQLMEG LDYCHKKNFLHRDIKCSNIL LNNRGQIKLA NFGLARLYSS EESRPYTNKV ITLWYRPPEL LLGEERYTPA IDVWSCGCILGELFTKKPIF QANQELAQLE LISRICGSPC PAVWPDVIKL PYFNTMKPKK QYRRKLREEF VFIPAAALDLFDYMLALDPS KRCTAEQALQ CEFLRDVEPS KMPPPDLPLW QDCHELWSKK RRRQKQMGMT DDVSTIKAPRKDLSLGLDDS RTNTP
His-CycK(aa M1-S300)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGMK ENKENSSPSV TSANLDHTKPCWYWDKKDLA HTPSQLEGLD PATEARYRRE GARFIFDVGT RLGLHYDTLA TGIIYFHRFY MFHSFKQFPRYVTGACCLFL AGKVEETPKK CKDIIKTARS LLNDVQFGQF GDDPKEEVMV LERILLQTIK FDLQVEHPYQFLLKYAKQLK GDKNKIQKLV QMAWTFVNDS LCTTLSLQWE PEIIAVAVMY LAGRLCKFEI QEWTSKPMYRRWWEQFVQDV PVDVLEDICH QILDLYSQGK QQMPHHTPHQ LQQPPSLQPT PQVPQVQQSQ PSQSSEPS
CAK1(aa M1-P368)
MKLDSIDITH CQLVKSTRTA RIYRSDTYAI KCLALDFDIP PHNAKFEVSI LNKLGNKCKHILPLLESKAT DNNDLLLLFP FEEMNLYEFM QMHYKRDRRK KNPYYDLLNP SIPIVADPPV QKYTNQLDVNRYSLSFFRQM VEGIAFLHEN KIIHRDIKPQ NIMLTNNTST VSPKLYIIDF GISYDMANNS QTSAEPMDSKVTDISTGIYK APEVLFGVKC YDGGVDVWSL LIIISQWFQR ETSRMGHVPA MIDDGSDDMN SDGSDFRLICSIFEKLGIPS IQKWEEVAQH GSVDAFVGMF GADGDGKYVL DQEKDVQISI VERNMPRLDE IADVKVKQKFINCILGMVSF SPNERWSCQR ILQELEKP
1.3 CDK12-CycK和CDK13-CycK复合物的表达
Hi-5昆虫细胞在Insect Xpress培养基(Lonza#BE12-730Q)中培养，并且对于共感染，使用以下具有多重感染(MOI)的杆状病毒来表达复合物：具有MOI 1.0的CDK12和CDK13；具有MOI 0.5的CycK和CAK1。
复合物的形成是通过在8 L摇床中将悬浮生长的Hi-5细胞共感染72小时以达到2×106个细胞/mL的密度来进行的。通过离心(10 min，170g，4℃)收获细胞并将细胞沉淀储存在-80℃。
1.4 CDK12和CDK13复合物的纯化
His-CDK12/His-CycK/CAK1或His-CDK13/His-CycK/CAK1复合物的纯化通过使用Ni-Sepharose High Performance(GE Healthcare#17-5268-02)或HisTrapTMHP(GEHealthcare#17-5247-01/05)的亲和色谱法来实现。
细胞沉淀重悬于裂解缓冲液(50mmol/L Hepes pH 7.5、500mmol/LNaCl、40mmol/L咪唑、10％甘油；0.5％ NP40、核酸酶(150U/10g细胞沉淀)、1mmol/L DTT和1×完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche#1873580))中。
裂解物在冰上孵育30分钟并通过离心(1小时，4℃，27500×g)澄清。使用Ni-Sepharose或HisTrap HP材料在4℃下捕获蛋白质过夜，用CDK12/13洗涤缓冲液(50mmol/LHepes pH 7.5、500mmol/L NaCl、40mmol/L咪唑、10％甘油、1mmol/L DTT)洗涤，然后通过使用梯度咪唑(40-500mmol/L)并用洗涤缓冲液来洗脱。
为了除去咪唑，用ZebaTM脱盐离心柱(Pierce#89893)针对CDK12/13DS缓冲液(50mmol/L Hepes pH 7.5、500mmol/L NaCl、10％甘油、1mmol/L DTT)对洗脱的蛋白质复合物进行脱盐。
使用BSA作为Coomassie染色凝胶中的标准物，以光密度计计算最终浓度。洗脱级分被等分并使用液氮冲击冷冻。
本发明化合物的体外活性可以在以下测定中证明：
2.生化激酶测定
2.1CDK12/CycK低ATP激酶测定
使用如以下段落所述的基于TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移(TimeResolved Fluorescence Energy Transfer))的CDK12/CycK活性抑制测定来定量本发明化合物在10μmol/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK12/CycK-抑制活性。
将人重组CDK12和人重组CycK的复合物(均为N-末端His-标记，如上文所述的表达和纯化)用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK12/CycK在水性测定缓冲液[25mmol/L HEPES pH 7.5、20mmol/LMgCl2、5mmol/Lβ-甘油磷酸盐、2mmol/L EGTA、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、0.01％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL ATP(16.7μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为10μmol/L)和底物(1.67μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为1μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。CDK12/CycK的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约2nmol/L。通过在EDTA水溶液(133mmol/L EDTA，0.27％(w/v)牛血清白蛋白，在66.7mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(125nmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.67nmol/L来自Cell Signaling[#13748]的抗-Phospho-c-Myc(Ser 62)(E1J4K)-抗体和2nmol/L LANCEEU-W1024标记的抗兔IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号0083])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar FS(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，对于每个浓度一式两份值，IC50值使用Genedata ScreenerTM软件计算。
2.2CDK12/CycK高ATP激酶测定
在本发明的上下文中，术语“IC50 CDK12 hATP”是指根据下文本节(2.2)中描述的测定法获得的IC50值，即在高ATP下抑制CDK12的IC50值。
使用如以下段落所述的基于TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移)的CDK12/CycK活性抑制测定来定量本发明化合物在2mmol/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK12/CycK-抑制活性。
将人重组CDK12和人重组CycK的复合物(均为N-末端His-标记，如上文所述的表达和纯化)用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK12/CycK在水性测定缓冲液[25mmol/L HEPES pH 7.5、20mmol/LMgCl2、5mmol/Lβ-甘油磷酸盐、2mmol/L EGTA、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、0.01％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL ATP(3.33mmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为2mmol/L)和底物(1.67μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为1μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。CDK12/CycK的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约0.75nmol/L。通过在EDTA水溶液(133mmol/LEDTA，0.27％(w/v)牛血清白蛋白，在66.7mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(125nmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.67nmol/L来自Cell Signaling[#13748]的抗-Phospho-c-Myc(Ser 62)(E1J4K)-抗体和2nmol/L LANCEEU-W1024标记的抗兔IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号0083])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar FS(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，对于每个浓度一式两份值，IC50值使用Genedata ScreenerTM软件计算。
表2.CDK12/CyclinK，2mM ATP(高ATP)，IC50-[mol/l](中位数)
2.3 CDK13/CycK低ATP激酶测定
使用如以下段落所述的基于TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移)的CDK13/CycK活性抑制测定来定量本发明化合物在10μmol/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK13/CycK-抑制活性。
将人重组CDK13和人重组CycK的复合物(均为N-末端His-标记，如上文所述的表达和纯化)用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK13/CycK在水性测定缓冲液[25mmol/L HEPES pH 7.5、20mmol/LMgCl2、5mmol/Lβ-甘油磷酸盐、2mmol/L EGTA、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、0.01％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL ATP(16.7μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为10μmol/L)和底物(1.67μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为1μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。CDK13/CycK的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约5nmol/L。通过在EDTA水溶液(133mmol/L EDTA，0.27％(w/v)牛血清白蛋白，在66.7mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(125nmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.67nmol/L来自Cell Signaling[#13748]的抗-Phospho-c-Myc(Ser 62)(E1J4K)-抗体和2nmol/L LANCEEU-W1024标记的抗兔IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号0083])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar FS(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，对于每个浓度一式二份值，IC50值使用Genedata ScreenerTM软件计算。
2.4CDK2/CycE激酶测定
使用如以下段落所述的CDK2/CycE TR-FRET测定来定量本发明化合物的CDK2/CycE-抑制活性。
GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过Glutathion-Sepharose亲和层析纯化，其购自ProQinase GmbH(Freiburg，Germany)。作为激酶反应的底物，使用生物素化肽biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从JERINI肽技术公司(Berlin，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK2/CycE在水性测定缓冲液[50mmol/L Tris/HCl pH 8.0、10mmol/L MgCl2、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.1mmol/L原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL三磷酸腺苷(ATP，3.33mmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为2mmol/L)和底物(1.25μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为0.75μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度在10ng/ml范围内。通过在EDTA水溶液(167mmol/L EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在100mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(0.333μmol/L链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，France]和1.67nmol/L来自BD Pharmingen[#558389]的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体和2nmol/L LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体作为替代物])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，对于每个浓度一式二份值，IC50值使用GenedataScreenerTM软件计算。
表3.CDK2/CyclinE，2mM ATP(高ATP)，IC50-[mol/l]
2.5CDK9/CycT1高ATP激酶测定
使用如以下段落所述的CDK9/CycT1 TR-FRET测定来定量在酶和测试化合物预孵育之后在高ATP浓度下本发明化合物的CDK9/CycT1-抑制活性。
重组全长His标签的人CDK9和CycT1在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲和层析纯化，其购自Life Technologies(货号PV4131)。作为激酶反应的底物，使用生物素化肽biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从JERINI肽技术公司(Berlin，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK9/CycT1在水性测定缓冲液[50mmol/L Tris/HCl pH 8.0、10mmol/L MgCl2、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.1mmol/L原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL三磷酸腺苷(ATP，3.3mmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为2mmol/L)和底物(1.25μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为0.75μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK9/CycT1的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度在0.5μg/ml范围内。通过在EDTA水溶液(167mmol/L EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在100mmol/L HEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(0.33μmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1.67nmol/L来自BD Pharmingen[#558389]的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体和2nmol/L LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，对于每个浓度一式两份值，IC50-值使用GenedataScreenerTM软件计算。
表4.CDK9/CyclinT1，2mM ATP(高ATP)，IC50-[mol/l]
3.qRT-PCR测定：MDA-MB-231、CAL-120中的BRCA1、ATR、MCL1
将组织培养的人MDA-MB-231人乳腺癌细胞在200,000个细胞/孔的24孔微量滴定板上以每孔500μL接种。24小时之后，将细胞连续暴露24小时以测试物质(使用Tecan HPD300分配器添加物质)。使用Qiagen RNeasy MiniKit(#74106)制备RNA，使用NanoDrop设备对RNA进行定量，并使用SuperScript VILO试剂盒(Thermofisher#11755050)将600纳克RNA转换为cDNA，然后进行qPCR扩增。BRCA1和ATR基因表达通过RT-qPCR测量并标准化为GAPDH管家基因表达。qPCR引物组购自Thermo Fisher Scientific/Applied Biosystems：BRCA1，#Hs01556193；ATR，#Hs 00992123；GAPDH，#Hs 03929097。
表5.抑制MDA-MB-231细胞中BRCA1 mRNA的表达
4.增殖测定：MDA-MB-231、CAL-120
人类肿瘤细胞最初获自American Type Culture Collection(ATCC)，或来自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ，German Collectionof Microorganisms and Cell Cultures)。将培养的肿瘤细胞(CAL-120、人乳腺癌细胞、DSMZ ACC-459；MDA-MB-231、人乳腺癌细胞、ATCC HTB-26)以4,000个细胞/孔的密度铺板在96孔多滴定板中，在200μL各自的生长培养基中补充10％胎牛血清。24小时之后，一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，而另一个板的培养基中使用Tecan HP D300数字分配器补充不同浓度(0μmol/L，以及在0.01-10μmol/L的范围内；溶剂二甲亚砜的最终浓度调整为0.1％)的测试物质。在测试物质存在下将细胞孵育4天。通过用结晶紫染色细胞来确定细胞增殖：通过在室温下加入20μL/测量点的11％戊二醛溶液15分钟来固定细胞。在用水固定细胞的三个洗涤周期之后，将板在室温下干燥。通过加入100μL/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)对细胞进行染色。在用水对染色细胞进行三个洗涤循环之后，将板在室温下干燥。通过加入100μL/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。消光是通过光度法在595nm波长处测定的。通过将测量值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μM)细胞的消光值(＝100％)计算细胞数量的变化百分比。IC50值(在50％最大效应处的抑制浓度)通过4参数拟合确定。
表6.本发明化合物的抗增殖数据
5.CDK12蛋白水平：简单蛋白质(CDK12,CAL-120)，蛋白质印迹(CDK9,12,13)
将CAL-120人乳腺癌细胞(DSMZ ACC 459)以300,000个细胞/孔接种在含有2mL生长培养基(DMEM、10％ FCS、谷氨酰胺)的6孔板中，并在37℃的加湿孵育器中孵育24小时。加入不同浓度的测试化合物，将溶剂(DMSO)加入对照孔中，并将板在37℃下再孵育18小时。细胞用PBS洗涤2次，并在75μL裂解缓冲液(MSD-Puffer(MSD,#R60TX-2),+1％ SDS+PhosSTOP(Roche#04906837001)+完全的mini(Roche#04693159001))中通过刮擦裂解。将裂解物通过Qiashedder推2次，然后以14,000rpm离心30-50秒。上清液保存在-20℃。根据供应商的手册，通过在PEGGY SUE或SALLY SUE设备上的Protein Simple 66-440kDa(Protein Simple#SM-S002)尺寸测定柱上应用0.4μg蛋白质裂解物来分离蛋白质。使用1:25稀释的抗人CDK12抗体(Cell Signaling Technologies(CST)#11793)和1:5,000稀释的抗人HSP90抗体(CST#4877)检测CDK12和HSP90(上样对照(loading control))。CDK12和HSP90峰面积使用Protein Simple Compass软件确定。计算每个样品的CDK12/HSP90峰面积比，并通过4参数拟合确定DC50值(相对于载体处理的对照，降解浓度实现50％降低)。
根据标准方案进行蛋白质印迹分析。使用NuPAGE 3-8％三醋酸凝胶(ThermoFisher)对每个泳道40μg蛋白质裂解物进行聚丙烯酰胺凝胶电泳以检测CDK12和CDK13，或使用NuPAGE 4-12％bis-tris凝胶(ThermoFisher)以检测CDK9，然后通过使用BioRad Transblot Turbo设备将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。膜使用用于上样对照的兔抗CDK12抗体(CST#11793)、兔抗CDK13抗体(Novus#NB 100-68268)、抗CDK9抗体(CST#2316)和抗HSP90(Becton Dickinson#610419)或抗GAPDH(Zytomed#RGM2-6C5)抗体探测。
表7.CAL-120乳腺癌细胞中的CDK12蛋白水平，DC50-[mol/l]
6.CDK12核蛋白水平：免疫荧光/高内容物分析
在本发明的上下文中，术语“DC50 CDK12”是指根据下文本节(6)中描述的测定法获得的DC50值，即用于降解CDK12的DC50值。
将CAL-120人乳腺癌细胞(DSMZ ACC 459)接种在含有50nL的剂量反应化合物的1536孔微量滴定板(每孔800个细胞)中。对照孔接受DMSO或参考实施例1。然后将板在加湿孵育器中于37℃下孵育24小时，并用4％ PFA固定10分钟。然后使用标准IF方案进行针对CDK12(CellSignalling CDK12 Antibody#11973，兔，1:100稀释)的免疫荧光(IF)。然后用Hoechst 33342(Life Technologies，H-1399，0.1μg/ml)对细胞进行染色，并在自动共聚焦显微镜系统(例如Perkin Elmer Opera Phenix)上成像。核和细胞质强度以及核/细胞质强度比由使用自定义生成脚本(MetaXpress)的自动图像分析确定。然后将数据传输到Genedata Screener软件，标准化为DMSO和对照，并报告DC50值(相对于对照，降解浓度实现核CDK12染色强度降低50％)。
表8.免疫荧光CDK12降解–DC50[mol/L]
表9.IC50 CDK12高ATP与降解DC50 CDK12的比值
7.CYCLIN K核蛋白水平：免疫荧光/高内容物分析
在本发明的上下文中，术语“DC50 Cyclin K”是指根据下文本节(7)中描述的测定法获得的DC50值，即用于降解Cyclin K的DC50值。
将CAL-120人乳腺癌细胞(DSMZ ACC 459)接种在含有50nL的剂量反应化合物的1536孔微量滴定板(每孔800个细胞)中。对照孔接受DMSO或参考实施例1。然后将板在加湿孵育器中于37℃下孵育24小时，并用4％ PFA固定10分钟。然后使用标准IF方案进行针对CYCLIN K(ThermoFisher Scientific CCNK Antibody#PA5-85020，兔，1:200稀释)的免疫荧光(IF)。然后用Hoechst 33342(Life Technologies，H-1399，0.1μg/ml)对细胞进行染色，并在自动共聚焦显微镜系统(例如Perkin Elmer Opera Phenix)上成像。核和细胞质强度以及核/细胞质强度比由使用自定义生成脚本(MetaXpress)的自动图像分析确定。然后将数据传输到Genedata Screener软件，标准化为DMSO和对照，并报告DC50值(相对于对照，降解浓度实现核CCNK染色强度降低50％)。
表10.免疫荧光CYCLIN K降解–DC50[mol/L]
8.体内异种移植模型
在人类癌症的鼠异种移植模型中检查了测试化合物的抗肿瘤活性。为此目的，小鼠被皮下或原位植入特定的人类肿瘤细胞。在平均肿瘤大小为20-30mm2时，将动物随机分为治疗组和对照组(n＝10只动物/组)，治疗开始时仅使用载体或化合物(配方：80％PEG400/20％水；施用途径：p.o./per os，口服；剂量/时间表：每天5mg/kg(QD)、对于2天服用/5天不服用的则每天5mg/kg两次(2QD))。口服施用量为10ml/kg。每天两次施用之间的时间间隔为6-7小时。当未治疗的对照组肿瘤面积为≤225mm2时结束实验。每周测定3次肿瘤大小和体重。体重变化是治疗相关毒性的量度(>10％＝严重体重减轻和停止治疗直至恢复，>20％＝毒性，终止)。通过电子卡尺[长度(mm)×宽度(mm)]检测肿瘤面积。体内抗肿瘤功效表示为T/C比(治疗/对照)，其用研究结束时的肿瘤面积通过以下公式来计算：[(治疗组在第x天的肿瘤面积)-(治疗组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]/[(对照组在第x天的肿瘤面积)-(对照组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]。T/C低于0.5的化合物被定义为有活性的(有效的)。使用SigmaStat软件评估统计分析。进行了单向方差分析，并通过成对比较程序(Dunn方法)比较了与对照的差异。
9.CYP抑制测定
使用体外测定来评估新候选药物对CYP介导的代谢的抑制潜力已被证明是有效的，其作为最大限度地减少药物与共同给药药物相互作用机会的策略的一部分。
在先导优化阶段确定了测试化合物对5种人细胞色素P450异构体(CYP1A2、2C8、2C9、2D6和3A4)的抑制效力。在CYP3A4的情况下，还通过在代谢活性孵育系统中应用测试化合物30分钟的预孵育时间来测试时间依赖性抑制潜力。在不存在和存在增加浓度的测试化合物的情况下，将人肝微粒体(合并的，>30名男性和女性供体)与单独的CYP异构体选择性标准探针(非那西丁(phenacetin)、阿莫地喹(amodiaquine)、双氯芬酸(diclofenac)、右美沙芬(dextromethorphan)和咪达唑仑(midazolam))一起孵育。此外，将标准抑制剂的抑制效力作为阳性对照(氟伏沙明(fluvoxamine)用于CYP1A2，孟鲁司特(montelukast)用于CYP2C8，磺胺苯唑(sulfaphenazole)用于CYP2C9，氟西汀(fluoxetine)用于CYP2D6，酮康唑(ketoconazole)用于CYP3A4，和米贝拉地(mibefradil)用于CYP3A4预孵育)。孵育条件(蛋白质和底物浓度、孵育时间)在线性和代谢物周转方面进行了优化。孵育培养基由50mmol/L含有1mmol/L EDTA的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、NADPH再生系统(1mmol/L NADP、5mmol/L葡萄糖6-磷酸、葡萄糖6-磷酸脱氢酶(1.5U/mL))组成。在Freedom Evo Workstation(Tecan，Crailsheim，FRG)上于37℃下在96孔板中进行连续稀释和孵育。使用最终孵育体积200μL。通过加入含有相应内标的100μL乙腈终止反应。离心之后，通过LC-MS/MS分析上清液。用于定量扑热息痛(paracetamol)(CYP1A2)、去乙基阿莫地喹(desethylamodiaquine)(CYP2C8)、4'-羟基双氯芬酸(CYP2C9)、右啡烷(dextrorphan)(CYP2D6)和1'-羟基咪达唑仑(1’-hydroxymidazolam)(CYP3A4)的LC-MS/MS系统包含配备用于产生正[M+H]+离子的电喷雾电离(ESI)接口(
接口)的QTRAP 
LC-MS/MS系统(由Biosystems，MDS Sciex，Ontario，Canada提供)、Agilent HP 1290液相色谱仪(AgilentTechnologies，Waldbronn，Germany)和HTS PAL自动进样器(CTC Analytics，Zwingen，Switzerland)。
数据分析：在测试化合物(抑制剂)存在下，CYP介导的活性表示为相应的无抑制剂对照样品的百分比。将S形曲线拟合到数据，并使用对照活性百分比对测试抑制剂浓度的曲线的非线性最小二乘回归分析计算酶抑制参数IC50。
10.大鼠肝细胞体外代谢稳定性研究
通过2步灌注法新鲜分离来自Han Wistar大鼠的肝细胞。灌注之后，小心地从大鼠身上取出肝脏：打开肝囊，将肝细胞轻轻摇晃到装有冰冷的Williams培养基E(WME)的培养皿中。将所得细胞悬浮液通过无菌纱布在50ml falcon管中过滤，并在室温下以50×g离心3分钟。将细胞沉淀重悬于30ml WME中并通过
梯度以100×g离心2次。再次用WME洗涤肝细胞并重悬于含有5％ FCS的培养基中。通过台盼蓝(trypan blue)排除法确定细胞活力。
对于代谢稳定性测定，肝细胞以1.0×106个活细胞/ml的密度分布在玻璃小瓶中含有5％ FCS的WME中。加入试验化合物至最终浓度为1μmol/L。在孵育期间，肝细胞悬浮液以580rpm的速度连续摇动，并在2、8、16、30、45和90分钟时取出等分试样，立即加入等体积的冷甲醇。样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟后，并用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200HPLC系统分析上清液。
测试化合物的半衰期由浓度-时间图确定。从半衰期计算内在清除率。连同附加参数肝血流量、体内和体外肝细胞数量。肝脏体内血液清除率(CLblood)和最大口服生物利用度(Fmax)使用以下公式计算：CL'固有的[ml/(min*kg)]＝kel[1/min]/((细胞号/孵育体积[ml])*fu,inc)*(细胞号/肝重[g])*(特定肝重[g肝/kg体重])；CLblood搅拌均匀[L/(h*kg)]＝(QH[L/(h*kg)]*fu,血液*CL'固有的[L/(h*kg)])/(QH[L/(h*kg)]+fu,血液*CL'固有的[L/(h*kg)])；Fmax＝1-CL血液/QH，并使用以下参数值：肝血流量(QH)–4.2L/h/kg大鼠；比肝重–32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1×108细胞/g肝脏，体外肝细胞-1.0×106/ml；fu,inc和fu,血液取为1。
11.PXR核受体激活
DPX2细胞(在两种人CYP3A4启动子(Puracyp，Carlsbad，CA)的控制下，肝癌细胞系稳定共转染了人PXR载体和荧光素酶报告基因)根据制造商的说明进行培养，并进行以下修饰：在384孔板中细胞接种，并在37℃/5％ CO2加湿空气中培养。在读数前24小时，用化合物以约1:3的10点连续稀释液——从49.8μmol/L的最高测试浓度开始，到2nmol/L结束——处理细胞。以与阳性对照相同的方式孵育利福平(Rifampicin)。此外，为了使发光信号归一化，将细胞与浓度为16.7μmol/L的利福平一起孵育，对应于100％的激活，以及用于对应于0％激活的背景发光的DMSO(n＝32/孔)。根据制造商的说明，将细胞裂解并与荧光素酶底物ONE-GloTM试剂(Promega，Madison WI，USA)一起孵育，并在读板器中检测发光信号。荧光素酶活性的浓度依赖性增加超过利福平对照的10％被归类为PXR反式激活。
12.大鼠体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，将测试化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉内给予雄性Wistar大鼠，并以0.5至10mg/kg的剂量进行胃内给药，其使用增溶剂如PEG400以耐受良好的量配制成溶液。
对于静脉内给药后的药代动力学，测试化合物以静脉推注(i.v.bolus)的形式给予，并在给药后2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集血样。根据预期的半衰期，在稍后的时间点(例如48小时、72小时)采集额外的样品。对于胃内给药后的药代动力学，对禁食大鼠进行胃内给药测试化合物，并在给药后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集血样。根据预期的半衰期，在稍后的时间点(例如48小时、72小时)采集额外的样品。将血液收集到锂-肝素管(
Sarstedt)中并以3000rpm的速度离心15分钟。从上清液(血浆)中取出100μL等分试样，加入400μL冷乙腈沉淀并在-20℃下冷冻过夜。随后将样品解冻并在3000rpm、4℃下离心20分钟。取上清液的等分试样使用带有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC系统用于分析测试。使用PK计算软件通过非房室分析计算PK参数。
静脉给药后源自浓度-时间曲线的PK参数：CLplasma：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h为单位)；CLblood：测试化合物的总血液清除率：CLplasma*Cp/Cb(以L/kg/h为单位)，其中Cp/Cb是血浆和血液中浓度的比值。胃内给药后计算自浓度时间曲线的PK参数：Cmax：最大血浆浓度(以mg/L为单位)；Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(以kg/L为单位)；Tmax：观察到Cmax的时间点(以h为单位)。从静脉给药和胃内给药浓度-时间曲线计算的参数：AUCnorm：从t＝0h到无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L为单位)；AUC(0-tlast)norm：从t＝0h到可以测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L为单位)；t1/2：终末半衰期(以h为单位)；F：口服生物利用度：胃内给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(以％为单位)。
序列表
<110> BAYER AG
<120> 咪唑并三嗪
<130> BHC 20 3 001 WO-PCT
<150> EP 20161681.0
<151> 2020-03-06
<160> 8
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 425
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His-CDK12
<400> 1
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Pro Tyr Lys Lys Arg Pro Lys Ile Cys
35 40 45
Cys Pro Arg Tyr Gly Glu Arg Arg Gln Thr Glu Ser Asp Trp Gly Lys
50 55 60
Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly Thr
65 70 75 80
Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Lys Asp Lys Asp Thr Gly Glu Leu Val
85 90 95
Ala Leu Lys Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro Ile
100 105 110
Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Ile His Arg Ser
115 120 125
Val Val Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Gln Asp Ala Leu Asp
130 135 140
Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met Asp
145 150 155 160
His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Ser Glu
165 170 175
Asp His Ile Lys Ser Phe Met Lys Gln Leu Met Glu Gly Leu Glu Tyr
180 185 190
Cys His Lys Lys Asn Phe Leu His Arg Asp Ile Lys Cys Ser Asn Ile
195 200 205
Leu Leu Asn Asn Ser Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asp Phe Gly Leu Ala
210 215 220
Arg Leu Tyr Asn Ser Glu Glu Ser Arg Pro Tyr Thr Asn Lys Val Ile
225 230 235 240
Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Glu Leu Leu Leu Gly Glu Glu Arg Tyr
245 250 255
Thr Pro Ala Ile Asp Val Trp Ser Cys Gly Cys Ile Leu Gly Glu Leu
260 265 270
Phe Thr Lys Lys Pro Ile Phe Gln Ala Asn Leu Glu Leu Ala Gln Leu
275 280 285
Glu Leu Ile Ser Arg Leu Cys Gly Ser Pro Cys Pro Ala Val Trp Pro
290 295 300
Asp Val Ile Lys Leu Pro Tyr Phe Asn Thr Met Lys Pro Lys Lys Gln
305 310 315 320
Tyr Arg Arg Arg Leu Arg Glu Glu Phe Ser Phe Ile Pro Ser Ala Ala
325 330 335
Leu Asp Leu Leu Asp His Met Leu Thr Leu Asp Pro Ser Lys Arg Cys
340 345 350
Thr Ala Glu Gln Thr Leu Gln Ser Asp Phe Leu Lys Asp Val Glu Leu
355 360 365
Ser Lys Met Ala Pro Pro Asp Leu Pro His Trp Gln Asp Cys His Glu
370 375 380
Leu Trp Ser Lys Lys Arg Arg Arg Gln Arg Gln Ser Gly Val Val Val
385 390 395 400
Glu Glu Pro Pro Pro Ser Lys Thr Ser Arg Lys Glu Thr Thr Ser Gly
405 410 415
Thr Ser Thr Glu Pro Val Lys Asn Ser
420 425
<210> 2
<211> 425
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His-CDK12-DN
<400> 2
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Pro Tyr Lys Lys Arg Pro Lys Ile Cys
35 40 45
Cys Pro Arg Tyr Gly Glu Arg Arg Gln Thr Glu Ser Asp Trp Gly Lys
50 55 60
Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly Thr
65 70 75 80
Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Lys Asp Lys Asp Thr Gly Glu Leu Val
85 90 95
Ala Leu Ala Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro Ile
100 105 110
Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Ile His Arg Ser
115 120 125
Val Val Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Gln Asp Ala Leu Asp
130 135 140
Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met Asp
145 150 155 160
His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Ser Glu
165 170 175
Asp His Ile Lys Ser Phe Met Lys Gln Leu Met Glu Gly Leu Glu Tyr
180 185 190
Cys His Lys Lys Asn Phe Leu His Arg Asp Ile Lys Cys Ser Asn Ile
195 200 205
Leu Leu Asn Asn Ser Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asn Phe Gly Leu Ala
210 215 220
Arg Leu Tyr Asn Ser Glu Glu Ser Arg Pro Tyr Thr Asn Lys Val Ile
225 230 235 240
Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Glu Leu Leu Leu Gly Glu Glu Arg Tyr
245 250 255
Thr Pro Ala Ile Asp Val Trp Ser Cys Gly Cys Ile Leu Gly Glu Leu
260 265 270
Phe Thr Lys Lys Pro Ile Phe Gln Ala Asn Leu Glu Leu Ala Gln Leu
275 280 285
Glu Leu Ile Ser Arg Leu Cys Gly Ser Pro Cys Pro Ala Val Trp Pro
290 295 300
Asp Val Ile Lys Leu Pro Tyr Phe Asn Thr Met Lys Pro Lys Lys Gln
305 310 315 320
Tyr Arg Arg Arg Leu Arg Glu Glu Phe Ser Phe Ile Pro Ser Ala Ala
325 330 335
Leu Asp Leu Leu Asp His Met Leu Thr Leu Asp Pro Ser Lys Arg Cys
340 345 350
Thr Ala Glu Gln Thr Leu Gln Ser Asp Phe Leu Lys Asp Val Glu Leu
355 360 365
Ser Lys Met Ala Pro Pro Asp Leu Pro His Trp Gln Asp Cys His Glu
370 375 380
Leu Trp Ser Lys Lys Arg Arg Arg Gln Arg Gln Ser Gly Val Val Val
385 390 395 400
Glu Glu Pro Pro Pro Ser Lys Thr Ser Arg Lys Glu Thr Thr Ser Gly
405 410 415
Thr Ser Thr Glu Pro Val Lys Asn Ser
420 425
<210> 3
<211> 425
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His-CDK13
<400> 3
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
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Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Leu His Ser Lys Arg Arg Pro Lys Ile
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Cys Gly Pro Arg Tyr Gly Glu Thr Lys Glu Lys Asp Ile Asp Trp Gly
50 55 60
Lys Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Arg Asp Lys Asp Thr Gly Glu Met
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Val Ala Leu Lys Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro
100 105 110
Ile Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Thr His Gln
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Glu Asp Ala Leu
130 135 140
Asp Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met
145 150 155 160
Asp His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Asn
165 170 175
Glu Asn His Ile Lys Ser Phe Met Arg Gln Leu Met Glu Gly Leu Asp
180 185 190
Tyr Cys His Lys Lys Asn Phe Leu His Arg Asp Ile Lys Cys Ser Asn
195 200 205
Ile Leu Leu Asn Asn Arg Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asp Phe Gly Leu
210 215 220
Ala Arg Leu Tyr Ser Ser Glu Glu Ser Arg Pro Tyr Thr Asn Lys Val
225 230 235 240
Ile Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Glu Leu Leu Leu Gly Glu Glu Arg
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Tyr Thr Pro Ala Ile Asp Val Trp Ser Cys Gly Cys Ile Leu Gly Glu
260 265 270
Leu Phe Thr Lys Lys Pro Ile Phe Gln Ala Asn Gln Glu Leu Ala Gln
275 280 285
Leu Glu Leu Ile Ser Arg Ile Cys Gly Ser Pro Cys Pro Ala Val Trp
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Pro Asp Val Ile Lys Leu Pro Tyr Phe Asn Thr Met Lys Pro Lys Lys
305 310 315 320
Gln Tyr Arg Arg Lys Leu Arg Glu Glu Phe Val Phe Ile Pro Ala Ala
325 330 335
Ala Leu Asp Leu Phe Asp Tyr Met Leu Ala Leu Asp Pro Ser Lys Arg
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Cys Thr Ala Glu Gln Ala Leu Gln Cys Glu Phe Leu Arg Asp Val Glu
355 360 365
Pro Ser Lys Met Pro Pro Pro Asp Leu Pro Leu Trp Gln Asp Cys His
370 375 380
Glu Leu Trp Ser Lys Lys Arg Arg Arg Gln Lys Gln Met Gly Met Thr
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Asp Asp Val Ser Thr Ile Lys Ala Pro Arg Lys Asp Leu Ser Leu Gly
405 410 415
Leu Asp Asp Ser Arg Thr Asn Thr Pro
420 425
<210> 4
<211> 425
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His-CDK13-DN
<400> 4
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Leu His Ser Lys Arg Arg Pro Lys Ile
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Cys Gly Pro Arg Tyr Gly Glu Thr Lys Glu Lys Asp Ile Asp Trp Gly
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Lys Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Arg Asp Lys Asp Thr Gly Glu Met
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Val Ala Leu Ala Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro
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Ile Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Thr His Gln
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Ser Ile Ile Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Glu Asp Ala Leu
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Asp Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met
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Asp His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Asn
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Ile Leu Leu Asn Asn Arg Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asn Phe Gly Leu
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Asp Asp Val Ser Thr Ile Lys Ala Pro Arg Lys Asp Leu Ser Leu Gly
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420 425
<210> 5
<211> 338
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> His-CycK
<400> 5
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Met Lys Glu Asn Lys Glu Asn Ser Ser Pro
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Ser Val Thr Ser Ala Asn Leu Asp His Thr Lys Pro Cys Trp Tyr Trp
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Asp Lys Lys Asp Leu Ala His Thr Pro Ser Gln Leu Glu Gly Leu Asp
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Pro Ala Thr Glu Ala Arg Tyr Arg Arg Glu Gly Ala Arg Phe Ile Phe
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Asp Val Gly Thr Arg Leu Gly Leu His Tyr Asp Thr Leu Ala Thr Gly
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Pro Arg Tyr Val Thr Gly Ala Cys Cys Leu Phe Leu Ala Gly Lys Val
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Leu Leu Asn Asp Val Gln Phe Gly Gln Phe Gly Asp Asp Pro Lys Glu
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Glu Val Met Val Leu Glu Arg Ile Leu Leu Gln Thr Ile Lys Phe Asp
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Leu Gln Val Glu His Pro Tyr Gln Phe Leu Leu Lys Tyr Ala Lys Gln
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Leu Lys Gly Asp Lys Asn Lys Ile Gln Lys Leu Val Gln Met Ala Trp
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Thr Phe Val Asn Asp Ser Leu Cys Thr Thr Leu Ser Leu Gln Trp Glu
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Pro Glu Ile Ile Ala Val Ala Val Met Tyr Leu Ala Gly Arg Leu Cys
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Trp Glu Gln Phe Val Gln Asp Val Pro Val Asp Val Leu Glu Asp Ile
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Cys His Gln Ile Leu Asp Leu Tyr Ser Gln Gly Lys Gln Gln Met Pro
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His His Thr Pro His Gln Leu Gln Gln Pro Pro Ser Leu Gln Pro Thr
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Pro Gln Val Pro Gln Val Gln Gln Ser Gln Pro Ser Gln Ser Ser Glu
325 330 335
Pro Ser
<210> 6
<211> 368
<212> PRT
<213> 酿酒酵母（saccharomyces cerevisiae）
<220>
<223> CAK1
<400> 6
Met Lys Leu Asp Ser Ile Asp Ile Thr His Cys Gln Leu Val Lys Ser
1 5 10 15
Thr Arg Thr Ala Arg Ile Tyr Arg Ser Asp Thr Tyr Ala Ile Lys Cys
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Ser Ile Leu Asn Lys Leu Gly Asn Lys Cys Lys His Ile Leu Pro Leu
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Phe Glu Glu Met Asn Leu Tyr Glu Phe Met Gln Met His Tyr Lys Arg
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Ile Ile Asp Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Met Ala Asn Asn Ser Gln Thr
180 185 190
Ser Ala Glu Pro Met Asp Ser Lys Val Thr Asp Ile Ser Thr Gly Ile
195 200 205
Tyr Lys Ala Pro Glu Val Leu Phe Gly Val Lys Cys Tyr Asp Gly Gly
210 215 220
Val Asp Val Trp Ser Leu Leu Ile Ile Ile Ser Gln Trp Phe Gln Arg
225 230 235 240
Glu Thr Ser Arg Met Gly His Val Pro Ala Met Ile Asp Asp Gly Ser
245 250 255
Asp Asp Met Asn Ser Asp Gly Ser Asp Phe Arg Leu Ile Cys Ser Ile
260 265 270
Phe Glu Lys Leu Gly Ile Pro Ser Ile Gln Lys Trp Glu Glu Val Ala
275 280 285
Gln His Gly Ser Val Asp Ala Phe Val Gly Met Phe Gly Ala Asp Gly
290 295 300
Asp Gly Lys Tyr Val Leu Asp Gln Glu Lys Asp Val Gln Ile Ser Ile
305 310 315 320
Val Glu Arg Asn Met Pro Arg Leu Asp Glu Ile Ala Asp Val Lys Val
325 330 335
Lys Gln Lys Phe Ile Asn Cys Ile Leu Gly Met Val Ser Phe Ser Pro
340 345 350
Asn Glu Arg Trp Ser Cys Gln Arg Ile Leu Gln Glu Leu Glu Lys Pro
355 360 365
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> 生物素化的肽biotin-Ahx, 以酰胺形式的C-末端
<400> 7
Lys Phe Glu Leu Leu Pro Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser Arg Arg Ser
1 5 10 15
Gly Leu
<210> 8
<211> 14
<212> PRT
<213> 人类
<220>
<223> 生物素化的肽biotin-Ttds, 以酰胺形式的C-末端
<400> 8
Tyr Ile Ser Pro Leu Lys Ser Pro Tyr Lys Ile Ser Glu Gly
1 5 10
Claims (20)
1.式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物
其中
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C6-卤代烷基、氰基和苯基，
其中所述苯基任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环，
所述吡咯烷环、吗啉环、哌啶环或哌嗪环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的式(I)的化合物，其选自以下：
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-7-甲腈，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-(3-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-[rel-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[rel-(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
甲酸-7-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1:1)，
[(2S)-1-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-7-溴咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}哌啶-2-基]甲醇，
7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
7-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
甲酸-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺(1:1)，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[rel-(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-7-(三氟甲基)咪唑并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-胺，和
1-[{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-7-(三氟甲基)咪唑并
[2,1-f][1,2,4]三嗪-2-基}(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的式(I)的化合物，其具有等于或大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，其用作药物。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，其用于治疗和/或预防疾病，优选其中所述疾病是过度增殖性疾病。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，其用于治疗乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、尤文肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，其用于治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
12.根据权利要求1至7中任一项的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物的用途，优选其中所述过度增殖性疾病是癌症。
13.根据权利要求1至7中任一项的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的用途，优选其中所述过度增殖性疾病是癌症。
14.根据权利要求12或13中任一项所述的用途，其中所述过度增殖性疾病选自肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-7中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，以及药学上可接受的载体。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，优选其中所述过度增殖性疾病是癌症。
17.一种药物组合，其包含：
-一种或多种第一活性成分，其选自根据权利要求1至7中任一项所述的通式(I)的化合物，和
-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。
18.一种制备式(Ia)的化合物的方法，其中R2为-NRaRb基团、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基，并且其中R1、R3、Ra、Rb和X如根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物所定义，
所述方法包含使通式(II)的中间体化合物与式(IIIa)的化合物反应
从而得到式(Ia)的化合物的步骤
其中R1、R3和X如根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物所定义，
R2-H(IIIa)，
其中R2为-NRaRb基团、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基，并且其中Ra和Rb如根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物所定义。
19.一种通式(II)的化合物
其中R1、R3和X如根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物所定义。
20.通式(II)的化合物用于制备式(Ia)的化合物的用途，
其中R1、R3和X如根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物所定义，
在式(Ia)的化合物中，R2为-NRaRb基团、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基，并且其中R1、R3、Ra、Rb和X如根据权利要求1至7中任一项所述的式(I)的化合物所定义
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