CN115023427A - 吡唑并三嗪 - Google Patents

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Abstract

本发明提供通式(I)的化合物,其中X、R1、R2和R3如本文所述和定义，还涉及制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的有用的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病如癌症疾病的药物组合物，作为单一药剂或与其他活性成分组合的用途。

Description

吡唑并三嗪
技术领域
本发明提供削弱CDK12活性的通式(I)的化合物。具体而言，本发明提供了用于治疗癌症和其他CDK12依赖性疾病的组合物和方法。更具体地，本发明提供了诱导细胞中CDK12和/或Cyclin K蛋白水解降解的化合物。因此，本发明提供了能够降解CDK12和/或Cyclin K的化合物，所述化合物用于治疗乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、尤文(Ewing)肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病。更具体地，本发明提供了能够降解CDK12和/或Cyclin K的化合物，所述化合物用于治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
背景技术
细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)12(CDK12，基因id 51755)是磷酸化RNA聚合酶II的C末端结构域(CTD)的CDK丝氨酸/苏氨酸激酶家族子集的成员。与Cyclin K(CCNK，基因id8812)复合的CDK12通过RNA聚合酶II复合物CTD的Ser2和Ser5的磷酸化来调节转录、共转录和转录后过程，这在前mRNA合成的延伸阶段很重要。据报道，CDK12/Cyclin K可调节转录延伸和mRNA加工，特别是共转录和转录后的前mRNA剪接、可变剪接、3’端加工和内含子多聚腺苷酸化的抑制。CDK13(CDK13，基因id 8621)——一种与CDK12密切相关的激酶——也与Cyclin K形成复合物并调节一组不同基因的转录(Bartkowiak等人Genes Dev.2010；24:2303-16。Dubbury等人Nature.2018；564:141-5。Greenleaf,Transcription.2018；10:91-110。Greifenberg等人Cell Rep.2016；14:320-31。Liang等人Mol.Cell.Biol.2015；35:928-38。Lui等人J.Clin.Pathol.2018；71:957-62。Tien等人Nuc.Acids Res.2017；45:6698-716)。据报道，编码DNA损伤信号通路和修复通路组分的基因(例如同源重组和复制应激反应基因BRCA1、FANCD2、FANCI和ATR)的转录以及编码其他应激反应通路(例如NF-κB和氧化应激反应)组分受CDK12/Cyclin K的特异性调节，如基因敲减法和由化学蛋白质组学研究所证明的(Blazek等人Genes Dev.2011；25:2158-72。Henry等人Sci.Signal.2018；11:eaam8216。Li等人Sci.Rep.2016；6:21455。)。此外，据报道，CDK12/Cyclin K通过直接磷酸化mRNA 5’帽-结合翻译抑制因子4E-BP1导致其从mRNA帽中释放来控制mRNA子集(包括CHK1mRNA)的翻译(Choi等人Genes Dev.2019；33:418-35)。最近在高级别浆液性卵巢癌以及原发性和去势抵抗性前列腺癌中发现了罕见的双等位基因CDK12失活突变，导致一种特殊类型的基因组不稳定性，其特征是出现大量串联重复，表明DNA修复存在严重缺陷，强调了CDK12在DNA损伤反应和基因组维护中的作用(Ekumi等人Nucl.Acids Res.2015；43:2575-89。Grasso等人Nature.2012；487:239-43。Joshi等人J.Biol.Chem.2014；289:9247-53。Menghi等人Cancer Cell.2018；34:197-210.e5。Popova等人Cancer Res.2016；76:1882-91。Quigley等人Cell.2018；174:758-69.e9。Robinson等人2015；162:454。Viswanathan等人Cell.2018；174:433-47.e19。Wu等人Cell.2018；173:1770-82.e14)。CDK12基因位于17号染色体上，距ERBB2基因约200kb，且其通常在乳腺癌中同时扩增。此外，在胃癌、食道癌、胰腺癌、子宫癌、子宫内膜癌、前列腺癌和膀胱癌等其他癌症类型中也观察到CDK12基因扩增(Lui等人J Clin Pathol.2018；71:957-62。Gupta等人Clin.CancerRes.2017；23:1346-57)。CDK12扩增和高表达水平表明CDK12的肿瘤促进作用至少部分地是基于可变剪接的mRNA、增加的DNA修复能力和增加的应激耐受性(Lui等人J ClinPathol.2018；71:957-62。Tien等人Nucl.Acids Res.2017；45:6698-716)。综合这些数据，证实CDK12是开发治疗癌症和其他疾病(如1型强直性营养不良)药物的潜在靶点。
一些CDK12激酶活性抑制剂是已知的：
夫拉平度(Flavopiridol)(一种微摩尔非选择性CDK12抑制剂)可抑制CDK9、CDK1、CDK4等其他激酶(
Figure BDA0003772123330000021
等人Nat.Comm.2014；5:3505)。地那西利(Dinaciclib)，一种泛CDK抑制剂(Johnson等人Cell Rep.2016；17:2367-81)。THZ531，一种CDK12和CDK13的双重抑制剂(Zhang等人Nat.Chem.Biol.2016；12:876-84)。SR-3029和相关的嘌呤化合物(Johannes等人Chem.Med.Chem.2018；13:231-5)。SR-4835，一种CDK12和CDK13的双重抑制剂(Quereda等人，Cancer Cell 2019；36:1-14)。化合物919278，一种微摩尔CDK12抑制剂(Henry等人Science Signal.2018；11:eaam8216)。芳基脲衍生物(Ito等人J.Med.Chem.2018；61:7710-28)。
需要开发选择性削弱CDK12/Cyclin K功能的用于治疗癌症和其他疾病的化合物，例如通过诱导细胞中CDK12和/或Cyclin K蛋白的蛋白水解降解。靶向ATP口袋的抑制剂的选择性受限是一个问题，它可能导致不希望的副作用和有限的临床效用(Sawa.Mini-Rev.Med.Chem 2008；8:1291-7)。出人意料地是，本发明中描述的化合物诱导细胞中CDK12和/或Cyclin K蛋白的蛋白水解降解。CDK12抑制剂在生理ATP浓度下具有低激酶抑制潜力，但具有强CDK12降解能力，对其他激酶具有选择性。此外，通过降解CDK12/Cyclin K蛋白复合物的CDK12和/或Cyclin K功能，这些功能独立于单独的激酶活性，例如RNA聚合酶II复合物中其他蛋白质的支架功能，或前mRNA剪接复合物也会受损。因此，需要提供削弱细胞中CDK12/Cyclin K的活性并且对靶向其他CDK和其他激酶(例如，如酪蛋白激酶)表现出良好程度的选择性的化合物。
概要
本发明提供通式(I)的化合物：
Figure BDA0003772123330000031
其中X、R1、R2和R3如本文所述和定义，还涉及制备所述化合物的方法、用于制备所述化合物的有用的中间体化合物、包含所述化合物的药物组合物和组合，以及所述化合物用于制备药物组合物用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病如癌症疾病的用途，其中所述药物组合物作为单一药剂或与其他活性成分组合。
发明内容
现已发现本发明的化合物有效地削弱CDK12/Cyclin K的活性，其数据在生物学实验部分中给出，因此可用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如癌症疾病。具体而言，本发明的化合物是CDK12抑制剂，在生理ATP浓度下具有低激酶抑制潜力，但在细胞中具有强蛋白水解CDK12和/或Cyclin K降解效力，因此对其他激酶具有选择性，同时保持对CDK12/Cyclin K的削弱作用。
根据第一方面，本发明提供通式(I)的化合物：
Figure BDA0003772123330000041
其中
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团，(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
具体实施方式
定义
术语“取代的”意指指定原子或基团上的一个或多个氢原子被所选的指定基团取代，条件是不超过指定原子在现有情况下的正常化合价。取代基和/或变量的组合是允许的。
术语“任选取代的”意指取代基的数量可以等于或不等于0。除非另有说明，否则任选取代的基团可以通过在任何可用的碳原子或氮原子上用非氢取代基取代氢原子而被尽可能多的任选的取代基取代。通常，当存在时，任选的取代基的数量可以是1、2、3、4或5，特别是1、2或3，更特别是1或2，甚至更特别是1。
如本文所使用的，术语“一个或多个”，例如在本发明通式(I)的化合物的取代基的定义中，意指“1、2、3、4或5，特别是1、2、3或4，更特别是1、2或3，甚至更特别是1或2”。
当根据本发明的化合物中的基团被取代时，除非另有说明，否则所述基团可以被取代基单取代或多取代。在本发明的范围内，所有重复出现的基团的含义是相互独立的。根据本发明化合物中的基团可以被一个、两个或三个相同或不同的取代基，特别是被一个、两个或三个取代基，更特别是被一个取代基取代。
术语“氧代”、“氧代基团”或“氧代取代基”意指双键氧原子＝O。氧代可以连接到合适化合价的原子上，例如连接到饱和碳原子或硫原子上。例如但不限于，一个氧代基团可以连接到一个碳原子上，导致形成羰基C(＝O)，或者两个氧代基团可以连接到一个硫原子上，导致形成一个磺酰基-S(＝O)2。
术语“环取代基”意指连接到芳环或非芳环的取代基，其取代环上的可用氢原子。
如果复合取代基由多于一个部分组成，例如(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-，则给定部分的位置可能在所述复合取代基的任何合适位置，即C1-C4-烷氧基部分可以连接到所述(C1-C4-烷氧基)-(C1-C4-烷基)-基团的C1-C4-烷基部分的任何碳原子上。这种复合取代基开头或结尾的连字符表示所述复合取代基与分子其余部分的连接点。如果包含碳原子和任选地一个或多个杂原子(例如氮、氧或硫原子)的环例如被取代基取代，则所述取代基可以结合在所述环的任何合适位置，无论其是与合适的碳原子结合，还是和/或与合适的杂原子结合。
术语“包含”在本说明书中使用时包括“由……组成”。
如果在本文中任何项目被称为“如本文所述”，则意指它可以在本文中的任何地方提及。
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如果在本文中任何项目在描述中被称为“下文”，则它表示在任何后续页面中或在同一页面下方的说明书中作出的任何相应公开。
如本文所述的术语具有以下含义：
术语“卤素原子”意指氟、氯、溴或碘原子，特别是氟、氯或溴原子，更特别是氟原子。
术语“C1-C6-烷基”意指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链的或支链的、饱和的单价烃基，例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、仲丁基-、异丁基-、叔丁基-、戊基-、异戊基-、2-甲基丁基-、1-甲基丁基-、1-乙基丙基-、1,2-二甲基丙基-、新戊基-、1,1-二甲基丙基-、己基-、1-甲基戊基-、2-甲基戊基-、3-甲基戊基-、4-甲基戊基-、1-乙基丁基-、2-乙基丁基-、1,1-二甲基丁基-、2,2-二甲基丁基-、3,3-二甲基丁基-、2,3-二甲基丁基-、1,2-二甲基丁基-或1,3-二甲基丁基-基团，或其异构体。特别地，所述基团具有1、2、3或4个碳原子(“C1-C4-烷基”)，例如甲基-、乙基-、丙基-、异丙基-、丁基-、仲丁基-、异丁基-或叔丁基基团，更特别地，其具有1、2或3个碳原子(“C1-C3-烷基”)，例如甲基-、乙基-、正丙基-或异丙基基团。
术语“C1-C6-羟烷基”意指直链的或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，并且其中一个或多个氢原子被羟基取代，例如羟甲基-、1-羟乙基-、2-羟乙基-、1,2-二羟乙基-、3-羟丙基-、2-羟丙基-、1-羟丙基-、1-羟丙-2-基-、2-羟丙-2-基-、2,3-二羟丙基-、1,3-二羟丙-2-基-、3-羟基-2-甲基-丙基-、2-羟基-2-甲基-丙基-或1-羟基-2-甲基-丙基-基团。
术语“C1-C6-烷基硫基”意指式(C1-C6-烷基)-S-的直链的或支链的、饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，例如甲基硫基-、乙基硫基-、丙基硫基-、异丙基硫基-、丁基硫基-、仲丁基硫基-、异丁基硫基-、叔丁基硫基-、戊基硫基-、异戊基硫基-或己基硫基-基团。
术语“C1-C6-卤代烷基”意指直链的或支链的、饱和的单价烃基，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义并且其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。优选地，所述卤素原子是氟原子。所述C1-C6-卤代烷基，特别是C1-C3-卤代烷基例如是氟甲基-、二氟甲基-、三氟甲基-、2-氟乙基-、2,2-二氟乙基-、2,2,2-三氟乙基-、五氟乙基-、3,3,3-三氟丙基-或1,3-二氟丙-2-基基团。
术语“C1-C6-烷氧基”意指式(C1-C6-烷基)-O-的直链的或支链的、饱和的单价基团，其中术语“C1-C6-烷基”如上文所定义，例如甲氧基-、乙氧基-、正丙氧基-、异丙氧基-、正丁氧基-、仲丁氧基-、异丁氧基-、叔丁氧基-、戊氧基-、异戊氧基-或正己氧基基团，或其异构体。
术语“C1-C6-卤代烷氧基”意指如上文所定义的直链的或支链的、饱和的单价C1-C6-烷氧基基团，其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子取代。优选地，“C1-C6-卤代烷氧基-”中的所述卤素原子为氟，从而产生本文称为“C1-C6-氟代烷氧基-”的基团。代表性的C1-C6-氟烷氧基-基团包括例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3和-OCH2CF3。
术语“C2-C6-烯基-”意指直链的或支链的单价烃基，其含有一个或多个双键并且具有2、3、4、5或6个碳原子，优选2、3或4个碳原子(“C2-C4-烯基-”)或2或3个碳原子(“C2-C3-烯基-”)，应理解在所述烯基-基团中含有多于一个双键的情况下，则所述双键可以彼此隔开或彼此共轭。代表性的烯基包括例如乙烯基-、丙-2-烯基-、(E)-丙-1-烯基-、(Z)-丙-1-烯基-、异丙烯基-、丁-3-烯基-、(E)-丁-2-烯基-、(Z)-丁-2-烯基-、(E)-丁-1-烯基-、(Z)-丁-1-烯基-、2-甲基丙-2-烯基-、1-甲基丙-2-烯基-、2-甲基丙-1-烯基-、(E)-1-甲基丙-1-烯基-、(Z)-1-甲基丙-1-烯基-、丁-1,3-二烯基-、戊-4-烯基-、(E)-戊-3-烯基-、(Z)-戊-3-烯基-、(E)-戊-2-烯基-、(Z)-戊-2-烯基-、(E)-戊-1-烯基-、(Z)-戊-1-烯基-、3-甲基丁-3-烯基-、2-甲基丁-3-烯基-、1-甲基丁-3-烯基-、3-甲基丁-2-烯基-、(E)-2-甲基丁-2-烯基-、(Z)-2-甲基丁-2-烯基-、(E)-1-甲基丁-2-烯基-、(Z)-1-甲基丁-2-烯基-、(E)-3-甲基丁-1-烯基-、(Z)-3-甲基丁-1-烯基-、(E)-2-甲基丁-1-烯基-、(Z)-2-甲基丁-1-烯基-、(E)-1-甲基丁-1-烯基-、(Z)-1-甲基丁-1-烯基-、1,1-二甲基丙-2-烯基-、1-乙基丙-1-烯基-、1-丙基乙烯基-、1-异丙基乙烯基-、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基-、戊-1,4-二烯基-、己-5-烯基-、(E)-己-4-烯基-、(Z)-己-4-烯基-、(E)-己-3-烯基-、(Z)-己-3-烯基-、(E)-己-2-烯基-、(Z)-己-2-烯基-、(E)-己-1-烯基-、(Z)-己-1-烯基-、4-甲基戊-4-烯基-、3-甲基戊-4-烯基-、2-甲基戊-4-烯基-、1-甲基戊-4-烯基-、4-甲基戊-3-烯基-、(E)-3-甲基戊-3-烯基-、(Z)-3-甲基戊-3-烯基-、(E)-2-甲基戊-3-烯基-、(Z)-2-甲基戊-3-烯基-、(E)-1-甲基戊-3-烯基-、(Z)-1-甲基戊-3-烯基-、(E)-4-甲基戊-2-烯基-、(Z)-4-甲基戊-2-烯基-、(E)-3-甲基戊-2-烯基-、(Z)-3-甲基戊-2-烯基-、(E)-2-甲基戊-2-烯基-、(Z)-2-甲基戊-2-烯基-、(E)-1-甲基戊-2-烯基-、(Z)-1-甲基戊-2-烯基-、(E)-4-甲基戊-1-烯基-、(Z)-4-甲基戊-1-烯基-、(E)-3-甲基戊-1-烯基-、(Z)-3-甲基戊-1-烯基-、(E)-2-甲基戊-1-烯基-、(Z)-2-甲基戊-1-烯基-、(E)-1-甲基戊-1-烯基-、(Z)-1-甲基戊-1-烯基-、3-乙基丁-3-烯基-、2-乙基丁-3-烯基-、1-乙基丁-3-烯基-、(E)-3-乙基丁-2-烯基-、(Z)-3-乙基丁-2-烯基-、(E)-2-乙基丁-2-烯基-、(Z)-2-乙基丁-2-烯基-、(E)-1-乙基丁-2-烯基-、(Z)-1-乙基丁-2-烯基-、(E)-3-乙基丁-1-烯基-、(Z)-3-乙基丁-1-烯基-、2-乙基丁-1-烯基-、(E)-1-乙基丁-1-烯基-、(Z)-1-乙基丁-1-烯基-、2-丙基丙-2-烯基-、1-丙基丙-2-烯基-、2-异丙基丙-2-烯基-、1-异丙基丙-2-烯基-、(E)-2-丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-丙基丙-1-烯基-、(E)-1-丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-丙基丙-1-烯基-、(E)-2-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-2-异丙基丙-1-烯基-、(E)-1-异丙基丙-1-烯基-、(Z)-1-异丙基丙-1-烯基-、己-1,5-二烯基-和1-(1,1-二甲基乙基-)乙烯基基团。特别地，所述基团是乙烯基-或丙-2-烯基基团。
如果将烯基作为二价“C2-C6-亚烯基”部分放置在链中，则可以应用相同的定义。然而，如上文所述所有名称都将带有一个添加到其末端的“ene(亚)”，因此，例如，“戊烯基”变成了二价“亚戊烯”基团。
术语“C2-C6-卤代烯基-”意指直链的或支链的烃基，其中如上文所定义的“C2-C6-烯基-”的一个或多个氢原子各自被相同或不同的卤素原子取代。优选地，所述卤素原子是氟，产生本文称为“C2-C6-氟代烯基-”的基团。代表性的C2-C6-氟代烯基-基团包括例如-CH＝CF2、-CF＝CH2、-CF＝CF2、-C(CH3)＝CF2、-CH＝C(F)-CH3、-CH2-CF＝CF2和-CF2-CH＝CH2。
术语“C2-C6-炔基-”意指含有一个或多个三键并且含有2、3、4、5或6个碳原子，优选2、3或4个碳原子(“C2-C4-炔基-”)或2或3个碳原子(“C2-C3-炔基-”)的直链的或支链的单价烃基。代表性的C2-C6-炔基-基团包括例如乙炔基-、丙-1-炔基-、丙-2-炔基-、丁-1-炔基-、丁-2-炔基-、丁-3-炔基-、戊-1-炔基-、戊-2-炔基、戊-3-炔基-、戊-4-炔基-、己-1-炔基-、己-2-炔基-、己-3-炔基-、己-4-炔基-、己-5-炔基-、1-甲基丙-2-炔基-、2-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-3-炔基-、1-甲基丁-2-炔基-、3-甲基丁-1-炔基-、1-乙基丙-2-炔基-、3-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-4-炔基-、1-甲基戊-4-炔基-、2-甲基戊-3-炔基-、1-甲基戊-3-炔基-、4-甲基戊-2-炔基-、1-甲基戊-2-炔基-、4-甲基戊-1-炔基-、3-甲基戊-1-炔基-、2-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-3-炔基-、1-乙基丁-2-炔基-、1-丙基丙-2-炔基-、1-异丙基丙-2-炔基-、2,2-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-3-炔基-、1,1-二甲基丁-2-炔基-和3,3-二甲基丁-1-炔基-基团。特别地，所述炔基-基团是乙炔基-、丙-1-炔基-或丙-2-炔基基团。
术语“C3-C8-环烷基”意指含有3、4、5、6、7或8个碳原子的饱和的、单价、单环或双环烃环(“C3-C8-环烷基”)。类似地，术语“C3-C6-环烷基”意指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的、单价、单环或双环烃环(“C3-C6-环烷基”)。所述C3-C8-环烷基或C3-C6-环烷基例如是单环烃环，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-、环庚基-或环辛基-基团，或双环烃环，例如双环[4.2.0]辛基-或八氢戊烯基-基团。
术语“C3-C6-卤代环烷基”意指含有3、4、5或6个碳原子的饱和的单价烃环，其中术语“C3-C6-环烷基”如上文所定义并且其中一个或多个烃环的氢原子被相同或不同的卤素原子取代。优选地，所述卤素原子是氟原子。其中一个或多个氢原子被相同或不同的卤素原子(优选氟原子)取代的如上文定义的“C3-C6-环烷基”基团是例如并且优选地为单环烃环，例如环丙基-、环丁基-、环戊基-、环己基-基团。
术语“C4-C8-环烯基”意指含有4、5、6、7或8个碳原子和一个双键的单价、单环或双环烃环。特别地，所述环含有4、5或6个碳原子(“C4-C6-环烯基”)。所述C4-C8-环烯基例如是单环烃环，例如环丁烯基-、环戊烯基-、环己烯基-、环庚烯基-或环辛烯基，或双环烃环，例如双环[2.2.1]庚-2烯基-或双环[2.2.2]辛-2-烯基基团。
术语“C3-C8-环烷氧基”意指式(C3-C8-环烷基)-O-的饱和的、单价、单环或双环基团，其含有3、4、5、6、7或8个碳原子，其中术语“C3-C8-环烷基”如上文所定义，例如环丙氧基-、环丁氧基-、环戊氧基-、环己氧基-、环庚氧基-或环辛氧基-基团。
如果使用术语“杂环烷基”而不指定原子数量，则其意指“4至10元杂环烷基-”基团，更特别是5至6元杂环烷基。术语“4至7元杂环烷基”、“4至6元杂环烷基”和“5至7元杂环烷基”意指分别具有“4、5、6或7”个环原子、“4、5或6”个环原子或“5、6或7”个环原子的单环饱和的杂环，其为饱和的或部分不饱和的单环、双环或多环，它们含有一个或两个相同或不同的选自氮、氧和硫的环杂原子或一个选自-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-的基团。所述杂环烷基可以通过任何一个碳原子或氮原子(如果存在)与分子的其余部分连接。
示例性地，所述“4至7元杂环烷基”(但不限于)可以是4元环、“4元杂环烷基-”基团，例如氮杂环丁烷基-或氧杂环丁烷基；或5元环、“5元杂环烷基-”基团，例如四氢呋喃基-、二氧戊环基-、吡咯烷基-、咪唑烷基-、吡唑烷基-或吡咯啉基；或6元环、“6元杂环烷基-”基团，例如四氢吡喃基-、哌啶基-、吗啉基-、3-氧代吗啉-4-基、二硫杂环己烷基-、硫代吗啉基-或哌嗪基；或7元环、“7元杂环烷基-”基团，例如氮杂环庚烷基-、二氮杂环庚烷基-或氧杂氮杂环庚烷基。杂环烷基可以独立地被C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、羟基、卤素或羰基取代一次或多次。
特别地，“4至6元杂环烷基”意指如上文所定义的4至6元杂环烷基，其含有一个环氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的其他环杂原子。特别地，“5至7元杂环烷基”意指如上文所定义的5至7元杂环烷基，其含有一个环氮原子和任选地一个选自氮、氧和硫的其他环杂原子。更特别地，“5或6元杂环烷基”意指总共具有5或6个环原子的单环、饱和的杂环，其含有一个环氮原子和任选地一个选自氮和氧的其他环杂原子。
术语“杂芳基-”意指具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14个环原子的单环、双环或三环芳环体系(“5至14元杂芳基-”基团)，优选5、6、9或10个环原子并且含有1、2、3或4个可以相同或不同的杂原子，所述杂原子选自氧、氮和硫。所述杂芳基-基团可以是5元杂芳基基团，例如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-或四唑基；或6元杂芳基，例如吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基；或苯并稠合的5元杂芳基-基团，例如苯并呋喃基-、苯并噻吩基-、苯并噁唑基-、苯并异噁唑基-、苯并咪唑基-、苯并噻唑基-、苯并三唑基-、吲唑基-、吲哚基-或异吲哚基；或苯并稠合的6元杂芳基，例如如喹啉基-、喹唑啉基-、异喹啉基-、噌啉基-、酞嗪基-或喹喔啉基-；或另一个双环基团，例如如吲哚嗪基-、嘌呤基-或蝶啶基。
优选地，“杂芳基-”是具有5或6个环原子并且含有至少一个杂原子的单环芳环体系，如果含有多于一个杂原子，则它们可以相同或不同，所述杂原子选自氧、氮和硫，(“5至6元单环杂芳基-”)基团例如如噻吩基-、呋喃基-、吡咯基-、噁唑基-、噻唑基-、咪唑基-、吡唑基-、异噁唑基-、异噻唑基-、噁二唑基-、三唑基-、噻二唑基-、四唑基-、吡啶基-、哒嗪基-、嘧啶基-、吡嗪基-或三嗪基。
特别地，在本发明的上下文中，当应用于通式(I)的化合物中的任何取代基时，术语“杂芳基”应理解为优选具有5或6个环原子且含有1、2或3个相同或不同的杂原子，优选1或2个相同或不同的杂原子的单环芳环体系，所述杂原子独立地选自氧、硫和氮，优选选自氧和氮，即(“5至6元单环杂芳基-”)基团。
通常，除非另有说明，否则所述杂芳基包括其所有可能的异构体形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，术语吡啶基-包括吡啶-2-基-、吡啶-3-基-和吡啶-4-基-；术语噻吩基-包括噻吩-2-基-和噻吩-3-基-，并且杂亚芳基也可以以相反的方式插入链中，例如2,3-亚吡啶基包括吡啶-2,3-基以及吡啶-3,2-基。此外，所述杂芳基-基团可通过任何一个碳原子或氮原子(如果适用)与分子的其余部分连接，例如吡咯-1-基-、吡唑-1-基-或咪唑-1-基-基团。
特别地，杂芳基是吡啶基-或嘧啶基或咪唑基，包括吡啶基的羟基取代，导致例如2-羟基-吡啶，其是2-氧代-2(1H)-吡啶的互变异构形式。在一些实施方案中，杂芳基是噁唑基。
此外，如本文所使用的，本文通篇使用的术语“C3-C8”，例如在“C3-C8-环烷基-”的定义的上下文中，应理解为意指例如具有3至8个碳原子，即3、4、5、6、7或8个碳原子的环烷基。还应理解，所述术语“C3-C8”应解释为公开其中包含的任何子范围，例如，C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；优选C3-C6。
类似地，如本文所使用的，如本文通篇使用的术语“C2-C6”，例如在“C2-C6-烯基-”和“C2-C6-炔基-”的定义的上下文中，应理解为意指具有2至6个碳原子，即2、3、4、5或6个碳原子的烯基-基团或炔基-基团。还应理解，所述术语“C2-C6”应解释为公开其中包含的任何子范围，例如，C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；优选C2-C3。
通篇使用的术语“C1-C6”，例如，在“C1-C6-烷基-”、“C1-C6-卤代烷基-”、“C1-C6-烷氧基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的定义的上下文中，应理解为意指具有1至6个碳原子，即1、2、3、4、5或6个碳原子的烷基。还应理解，所述术语“C1-C6”应解释为公开其中包含的任何子范围，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；优选C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更优选C1-C4；在“C1-C6-卤代烷基-”或“C1-C6-卤代烷氧基-”的情况下，甚至更优选C1-C2。
当给出值的范围时，所述范围包括所述范围内的每个值和子范围。
例如：
“C1-C6”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C2-C6”包括C2、C3、C4、C5、C6、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C3-C10”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C3-C8”包括C3、C4、C5、C6、C7、C8、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C3-C6”包括C3、C4、C5、C6、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C4-C8”包括C4、C5、C6、C7、C8、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C8、C6-C7和C7-C8；
“C4-C7”包括C4、C5、C6、C7、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C7、C5-C6和C6-C7；
“C4-C6”包括C4、C5、C6、C4-C6、C4-C5和C5-C6；
“C5-C10”包括C5、C6、C7、C8、C9、C10、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10；
“C6-C10”包括C6、C7、C8、C9、C10、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9和C9-C10。
在本发明的式(I)的化合物的特定实施方案中，提及以下事实：当被取代时，特定苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点邻位和/或间位上被取代。这如下所示，其中苯基优选在相对于分子其余部分的连接点的邻位和间位被取代，所述位置标记为(*)：
Figure BDA0003772123330000141
具体地，本发明的式(I)的化合物的优选实施方案可以包含苯基作为取代基R3，其在被取代时优选在相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的一个或多个邻位和/或间位(下面标记为*)被取代：
Figure BDA0003772123330000151
如本文所使用的，术语“离去基团”是指在化学反应中作为稳定物质被置换的原子或原子团，其带有键合电子，例如，通常形成阴离子。优选地，离去基团选自以下基团：卤素，特别是氯、溴或碘，(甲基磺酰基)氧基-，[(4-甲基苯基)磺酰基]氧基-，[(三氟甲基)磺酰基]氧基-，[(壬氟丁基)磺酰基]氧基-，[(4-溴苯基)磺酰基]氧基-，[(4-硝基苯基)磺酰基]氧基-，[(2-硝基苯基)磺酰基]氧基-，[(4-异丙基苯基)磺酰基]氧基-、[(2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基]氧基-、[(2,4,6-三甲基苯基)磺酰基]氧基-、[(4-叔丁基苯基)磺酰基]氧基-、(苯磺酰基)氧基-和[(4-甲氧基苯基)磺酰基]氧基基团。
如本文所使用的，术语“保护基团”是与用于制备通式(I)的化合物的中间体中的氧或氮原子相连的保护基团。这样的基团例如通过对各自的羟基或氨基进行化学修饰来引入，以便在随后的化学反应中获得化学选择性。羟基和氨基的保护基团记载于例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis,第4版,Wiley2006中；更具体地，氨基的保护基团可以选自取代的磺酰基，例如甲磺酰基-、甲苯磺酰基-或苯基磺酰基，酰基例如苯甲酰基-、乙酰基-或四氢吡喃酰基，或基于例如叔丁氧羰基(Boc)基团的氨基甲酸酯。羟基的保护基团可以选自酰基例如苯甲酰基-、乙酰基-、新戊酰基-或四氢吡喃酰基，或者可以包括硅，例如叔丁基二甲基甲硅烷基-、叔丁基二苯基甲硅烷基-、三乙基甲硅烷基-或三异丙基甲硅烷基基团。
术语“取代基”是指在例如烷基-、卤代烷基-、环烷基-、杂环基-、杂环烯基-、环烯基-、芳基-或杂芳基基团的任何原子上“取代”的基团，取代其中一个或多个氢原子。一方面，基团上的取代基独立地为针对该取代基描述的任何单个或任何两个或更多个允许的原子或原子团的任意组合。另一方面，取代基本身可以被上述取代基中的任一个取代。此外，如本文所使用的，短语“任选取代的”意指未被取代的(例如，被H取代)或被取代的。
应当理解，本文对化合物的描述受本领域技术人员已知的化学键合原则的限制。因此，当一个基团可以被一个或多个取代基取代时，选择这样的取代以符合关于化合价等的化学键合原则，并得到本质上稳定的化合物。例如，任何碳原子将与两个、三个或四个其他原子键合，这与碳的四个价电子一致。
“受试者”意指哺乳动物，包括但不限于人类或非人类哺乳动物，例如牛、马、犬科动物、绵羊、啮齿动物或猫科动物。
通式(I)的化合物可以作为同位素变体存在。因此，本发明包括通式(I)的化合物的一种或多种同位素变体，特别是通式(I)的含氘化合物。
本发明还包括本发明化合物的所有合适的同位素变体。
化合物或试剂的术语“同位素变体”被定义为表现出构成这种化合物的一种或多种同位素的非天然比例的化合物。
与同位素有关的“非天然比例”一词意指该同位素高于其天然丰度的比例。在本发明上下文中应用的同位素的天然丰度记载于“Isotopic Compositions of the Elements1997”,Pure Appl.Chem.,70(1),217-235,1998中。
本发明化合物的同位素变体被定义为其中至少一个原子被具有相同原子序数但原子质量不同于通常或主要在自然界中发现的原子质量的原子取代。可引入至本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，例如分别为2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。因此，除非另有说明，否则“氢”或“H”的叙述应理解为包括1H(氕)、2H(氘)和3H(氚)。本发明化合物的某些同位素变体，例如其中引入一种或多种放射性同位素如3H或14C的那些变体，可用于药物和/或底物组织分布研究。氚化的和碳-14，即14C同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用诸如氘的同位素取代可以提供某些治疗优势，这是由于更高的代谢稳定性，例如，增加的体内半衰期或减少的剂量需求，因此在某些情况下可能是优选的。本发明化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的常规步骤制备，例如使用合适试剂的适当同位素变体通过示例性方法或通过下文实施例中描述的方法制备。
关于本文所述的疾病的治疗和/或预防，通式(I)的化合物的同位素变体优选含有氘(“通式(I)的含氘化合物”)。其中引入了一种或多种放射性同位素(例如3H或14C)的通式(I)的化合物的同位素变体可用于例如药物和/或底物组织分布研究。这些同位素是特别优选的，因为它们易于引入且易于检测。可以将诸如18F或11C的正电子发射同位素引入至通式(I)的化合物中。通式(I)的化合物的这些同位素变体可用于体内成像应用。通式(I)的含氘和含13C的化合物可用于临床前或临床研究背景下的质谱分析。
通式(I)的化合物的同位素变体通常可以通过本领域技术人员已知的方法制备，例如本文的方案和/或实施例中描述的那些，通过将试剂替换为所述试剂的同位素变体，优选含氘试剂。根据所需的氘化位点，在某些情况下，来自D2O的氘可以直接引入至化合物或引入至可用于合成此类化合物的试剂。氘气也是用于将氘引入到分子中的有用试剂。烯键和炔键的催化氘化是引入氘的快速途径。在氘气存在下的金属催化剂(即Pd、Pt和Rh)可用于在含烃官能团中将氢直接交换为氘。多种氘代试剂和合成结构单元可从例如如C/D/NIsotopes,Quebec,Canada；Cambridge Isotope Laboratories Inc.,Andover,MA,USA；和CombiPhos Catalysts,Inc.,Princeton,NJ,USA公司商购获得。
术语“通式(I)的含氘化合物”定义为通式(I)的化合物，其中一个或多个氢原子被一个或多个氘原子取代，并且其中通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于氘的天然丰度，天然丰度约为0.015％。具体地，在通式(I)的含氘化合物中，通式(I)的化合物的每个氘化位置的氘丰度高于10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％或80％，优选高于90％、95％、96％或97％，甚至更优选在所述位置高于98％或99％。应当理解，每个氘化位置的氘丰度独立于其他氘化位置的氘丰度。
将一个或多个氘原子选择性引入到通式(I)的化合物中可能会改变物理化学性质(例如如酸度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2007,129,4490]、碱度[C.L.Perrin等人,J.Am.Chem.Soc.,2005,127,9641]、亲脂性[B.Testa等人,Int.J.Pharm.,1984,19(3),271])和/或分子的代谢特征，并可能导致母体化合物与代谢物的比例或形成的代谢物的量发生变化。这种变化可能会带来某些治疗优势，因此在某些情况下可能是优选的。已经报道了降低的代谢率和代谢转换率，其中代谢物的比例发生了变化(A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在暴露于母体药物和代谢物下的这些变化可能对通式(I)的含氘化合物的药效学、耐受性和功效具有重要影响。在某些情况下，氘取代减少或消除了不希望的或有毒代谢物的形成，并增强了所需代谢物的形成(例如，奈韦拉平(Nevirapine)：A.M.Sharma等人,Chem.Res.Toxicol.,2013,26,410；依法韦仑(Efavirenz)：A.E.Mutlib等人,Toxicol.Appl.Pharmacol.,2000,169,102)。在其他情况下，氘化的主要作用是降低全身清除率。结果，化合物的生物半衰期增加。潜在的临床益处将包括维持类似的全身暴露与降低峰值水平和增加谷值水平的能力。根据特定化合物的药代动力学/药效学关系，这可能会导致较低的副作用和增强的功效。ML-337(C.J.Wenthur等人,J.Med.Chem.,2013,56,5208)和奥达卡替(Odanacatib)(K.Kassahun等人,WO2012/112363)是这种氘效应的实例。还报道了其中代谢率降低导致药物暴露增加而不改变全身清除率的其他情况(例如，罗非昔布(Rofecoxib)：F.Schneider等人,Arzneim.Forsch./Drug.Res.,2006,56,295；替拉瑞韦(Telaprevir)：F.Maltais等人,J.Med.Chem.,2009,52,7993)。表现出这种效果的氘代药物可能具有减少的剂量要求(例如，更少的剂量或更低的剂量以达到所需的效果)和/或可能产生更低的代谢物负荷。
通式(I)的化合物可能具有多个潜在的代谢攻击位点。为了优化上述对物理化学性质和代谢特征的影响，可以选择具有特定模式的一种或多种氘-氢交换的通式(I)的含氘化合物。特别地，通式(I)的含氘化合物的氘原子连接至碳原子和/或位于通式(I)的化合物的那些位置，它们是代谢酶如细胞色素P450的攻击位点。
在本文中使用的术语化合物、盐、多晶型物、水合物、溶剂化物等的复数形式时，这也意指单一化合物、盐、多晶型物、异构体、水合物、溶剂化物等。
“稳定的化合物”或“稳定的结构”意指足够坚固的化合物，可以从反应混合物中分离到有用的纯度，并配制成有效的治疗剂。
本发明的化合物任选地包含一个或多个不对称中心，这取决于所需的各种取代基的位置和性质。(R)或(S)构型中可能存在一个或多个不对称碳原子，这可能在单个不对称中心的情况下产生外消旋混合物，在多个不对称中心的情况下产生非对映体混合物。在某些情况下，由于围绕给定键的受限旋转也可能存在不对称，例如，与指定化合物的两个取代芳环相邻的中心键。
优选的化合物是那些产生更理想的生物活性的化合物。本发明化合物的分离的、纯的或部分纯化的异构体和立体异构体或外消旋或非对映异构体混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
优选的异构体是产生更理想的生物活性的那些。本发明化合物的这些分离的、纯的或部分纯化的异构体或外消旋混合物也包括在本发明的范围内。这些材料的纯化和分离可以通过本领域已知的标准技术来完成。
光学异构体可以通过根据常规方法拆分外消旋混合物来获得，例如通过使用光学活性酸或碱形成非对映异构体盐或形成共价非对映异构体。合适的酸的实例是酒石酸、二乙酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸和樟脑磺酸。基于它们的物理和/或化学差异，非对映异构体的混合物可以通过本领域已知的方法(例如通过色谱法或分级结晶法)将它们分离成各自的非对映体。然后从分离的非对映体盐中释放出光学活性碱或酸。用于分离旋光异构体的不同方法涉及使用手性色谱法(例如，使用手性相的HPLC柱)，具有或不具有常规衍生化，最佳选择以最大化对映异构体的分离。使用手性相的合适的HPLC柱是可商购获得的，例如由Daicel制造的那些，例如Chiracel OD和Chiracel OJ，以及许多其他柱，它们都是常规可选择的。有或没有衍生化的酶促分离也是有用的。本发明的光学活性化合物同样可以通过使用光学活性起始材料的手性合成获得。
为了将不同类型的异构体彼此区分开来，请参考IUPAC Rules Section E(PureAppl Chem 45,11-30,1976)。
本发明包括本发明化合物的所有可能的立体异构体，其作为单一立体异构体，或作为所述立体异构体的任何混合物，例如以任何比例的(R)-或(S)-异构体。本发明化合物的单一立体异构体，例如单一对映异构体或单一非对映异构体的分离通过任何合适的现有技术方法例如色谱法，尤其是手性色谱法来实现。
此外，本发明的化合物可能以互变异构体的形式存在。例如，含有咪唑并吡啶部分作为杂芳基的本发明的任何化合物例如可以以1H互变异构体或3H互变异构体，或甚至以任意量的两种互变异构体的混合物的形式存在，即：
Figure BDA0003772123330000201
本发明包括本发明化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为所述互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，式(I)的化合物可能以互变异构体的形式存在。例如，如下文所述，根据本发明的式(I)的化合物可以以1H互变异构体或3H互变异构体，或甚至以任意量的两种或更多种可能的互变异构体的混合物的形式存在：
Figure BDA0003772123330000202
本发明包括本发明的式(I)的化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为任何两种或更多种任何可能的互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，其中X是氮原子的式(I)的化合物可能以互变异构体的形式存在。例如，如下文所述，其中X是氮原子的根据本发明的式(I)的化合物可以以1H互变异构体或4H互变异构体，或甚至以任意量的两种或更多种的可能的互变异构体的混合物的形式存在：
Figure BDA0003772123330000211
本发明包括其中X是氮原子的本发明的式(I)的化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为任何两种或更多种可能的互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，其中X是CR4基团的式(I)的化合物可以以互变异构体的形式存在。例如，如下文所述，其中X是CR4基团的根据本发明的式(I)的化合物可以作为两种不同的1H互变异构体，或甚至以任意量的两种或更多种可能的互变异构体的混合物的形式存在：
Figure BDA0003772123330000212
本发明包括其中X是CR4基团的本发明的式(I)的化合物的所有可能的互变异构体，其作为单一互变异构体，或作为任何两种或更多种可能的互变异构体以任何比例的任何混合物。
此外，在本发明的上下文中，式(I)的化合物的三嗪中心可能表现出互变异构现象，并且所述化合物可能以单一互变异构体或甚至以任意量的两种或更多种可能的互变异构体的混合物的形式存在：
Figure BDA0003772123330000213
此外，本发明的化合物可以以N-氧化物的形式存在，其定义为本发明的化合物的至少一个氮被氧化。本发明包括所有这些可能的N-氧化物。
本发明还提供了本发明化合物的有用形式，例如代谢物、水合物、溶剂化物、前药、盐，特别是药学上可接受的盐和/或共沉淀物。
本发明的化合物可以以水合物或溶剂合物的形式存在，其中本发明的化合物含有极性溶剂，特别是水、甲醇或乙醇，例如以化合物晶格的结构元素的形式。极性溶剂，特别是水的量可能以化学计量或非化学计量比存在。在化学计量溶剂化物的情况下，例如水合物，分别为半(hemi)-、(半(semi)-)、单-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶剂化物或水合物是可能的。本发明包括所有这些水合物或溶剂化物。
此外，本发明的化合物可能以游离形式存在，例如以游离碱，或以游离酸，或以两性离子，或以盐的形式存在。所述盐可以是任何盐，有机或无机加成盐，特别是任何药学上可接受的有机或无机加成盐，其通常用于药学，或用于例如分离或纯化本发明的化合物。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的无机或有机酸加成盐。例如，参见S.M.Berge等人“Pharmaceutical Salts,”J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
根据本发明的化合物的生理上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如下述酸的盐：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硫酸氢、磷酸、硝酸，或与有机酸的酸加成盐，所述有机酸例如甲酸、乙酸、乙酰乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一酸、月桂酸、苯甲酸、水杨酸、2-(4-羟基苯甲酰基)-苯甲酸、樟脑酸、肉桂酸、环戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羟基-2-萘酸、烟酸、双羟萘酸(pamoic)、果胶酸、过硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、新戊酸、2-羟基乙磺酸、衣康酸、氨基磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟脑磺酸、柠檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、己二酸、海藻酸、马来酸、延胡索酸、D-葡萄糖酸、扁桃酸、抗坏血酸、葡庚糖酸、甘油磷酸、天冬氨酸、磺基水杨酸、半硫酸或硫氰酸。
“药学上可接受的阴离子”是指常规酸的去质子化形式，例如氢氧根、羧酸根、硫酸根、卤素离子、磷酸根或硝酸根。
根据本发明化合物的生理上可接受的盐还包含常规碱的盐，例如并优选碱金属盐(例如锂、钠和钾盐)、碱土金属盐(例如钙、锶和镁盐)和衍生自氨或具有1至16个碳原子的有机胺的铵盐，例如并优选乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶、N-甲基葡糖胺、二甲基葡糖胺、乙基葡糖胺、1,6-己二胺、葡糖胺、肌氨酸、丝氨醇、三(羟甲基)氨基甲烷、氨基丙二醇、Sovak碱和1-氨基-2,3,4-丁三醇。
此外，根据本发明的化合物可以与季铵离子形成盐，例如可通过碱性含氮基团与下述试剂的季铵化作用而获得：例如，低级烷基卤化物，例如甲基-、乙基-、丙基-和丁基氯化物、-溴化物和-碘化物；二烷基硫酸酯，例如二甲基-、二乙基-、二丁基-和二戊基硫酸酯；长链卤化物，例如癸基-、月桂基-、肉豆蔻基-和硬脂基氯化物、-溴化物和碘化物；芳烷基卤化物，例如苄基-和苯乙基溴等。合适的季铵离子的实例是四甲基铵、四乙基铵、四(正丙基)铵、四(正丁基)铵或N-苄基-N,N,N-三甲基铵。
本发明包括本发明化合物的所有可能的盐，其作为单一盐，或作为所述盐以任何比例的任何混合物。
在本文中，特别是在实验部分，对于中间体的合成和本发明的实施例，当化合物作为与相应的碱或酸的盐形式被提及时，通过各自的制备和/或纯化过程获得的所述盐形式的准确化学计量组成在大多数情况下是未知的。
除非另有规定，否则化学名称或与盐有关的结构式的后缀——例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”，用于例如意指一种盐形式，其中盐形式的化学计量没有具体说明。
这类似地适用于合成中间体或示例性化合物或其盐已通过所描述的制备和/或纯化方法作为具有(如果定义的)未知化学计量组成的溶剂化物，例如水合物而获得的情况。
除非另有规定，否则化学名称或与盐有关的结构式的后缀——例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“钠盐”或“×HCl”、“×CF3COOH”、“×Na+”，用于例如意指一种盐形式，其中盐形式的化学计量没有具体说明。
通过本文所述的制备和/或纯化方法获得的公开的中间体或示例性化合物或其盐的溶剂化物和水合物可以任何比例形成。
此外，本发明包括本发明化合物的所有可能的结晶形式或多晶型物，或者其作为单一多晶型物，或者作为多于一种多晶型物以任何比例的混合物。
此外，本发明还包括根据本发明化合物的前药。术语“前药”指其本身可以是生物活性的或无活性的化合物，但其在体内的停留时间期间转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。例如，前药可以是特定化合物的体内可水解酯的形式。本发明涵盖在生物系统中转化为式(I)的化合物或其盐的式(I)的化合物及其盐的衍生物(生物前体或前药)。所述生物系统可以是例如哺乳动物有机体，特别是人类受试者。生物前体例如通过代谢过程转化为式(I)的化合物或其盐。
此外，在本发明的上下文中，当提及根据本发明的式(I)的化合物的抑制和/或降解活性时，以下术语定义如下：
如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“IC50 CDK12 hATP”是指根据下文实验部分的第2.2节中描述的测定法获得的IC50值，即在高ATP下用于抑制CDK12的IC50值。
如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“DC50 CDK12”是指根据下文实验部分的第7部分中描述的测定法获得的DC50值，即用于降解CDK12的DC50值。
描述
本发明第一方面的进一步实施方案
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、C1-C6-
烷基的取代基取代；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基的取代基取代；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和
C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X为氮原子；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团和(杂环烷基)-O-基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基、和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基，
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基，
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和
C3-C6-卤代环烷基，
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为氮原子；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基，
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基，
R2选自C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团，(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基，
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为氮原子；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为氮原子；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁环、4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为氮原子；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2选自C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团，(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为氮原子；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、
(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基；
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为氮原子；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、
C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、
R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、
5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
根据进一步的实施方案，本发明提供了上述通式(I)的化合物，其中：
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
本发明提供了在下文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物：
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-吗啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-[(8-环丙基-4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇，
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-[(8-环丙基-4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇，
8-环丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-{[4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙烷-2-醇，
2-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬烷-4-基)-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，和
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺。
在一些实施方案中，本发明包括选自以下的通式(I)的化合物：
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N4-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2,N2-二甲基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-[{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-({4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}氨基)-2-甲基丙烷-2-醇，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-[(2S)-2-甲基吗啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N4-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2-苯基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺，
N4-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)-N2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-氯-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-3-醇，
1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-醇，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺甲酸盐，
8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N2-乙基-N4-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺，
8-溴-N-[(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N2-乙基-N4-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺，
2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]氨基}丙烷-2-醇，
N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N2-乙基-N4-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺，
2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]氨基}丙烷-2-醇，
8-溴-N-{[5-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
3-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苄腈，
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吡咯-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
3-[5-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苄腈，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
[(2S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇，
[(2R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇，
8-溴-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯，
8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
[(3R)-4-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吗啉-3-基]甲醇，
8-溴-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
[(2S)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇，
[(2R)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇，
8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯，
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-氟-4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(3,4,5-三氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，和
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1:1)。
如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“IC50 CDK12 hATP”是指根据下文实验部分的第2.2节中描述的测定法获得的IC50值，即在高ATP下抑制CDK12的IC50值。
如本文和在本发明的上下文中所使用的，术语“DC50 CDK12”是指根据下文实验部分的第7部分中描述的测定法获得的DC50值，即用于降解CDK12的DC50值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于30的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于30的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于50的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于50的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于200nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于20nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于2nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于200nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于20nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于10的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于2nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于200nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的(IC50CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)比值和低于20nM的(DC50 CDK12)值。
在一些实施方案中，本发明包括上述通式(I)的化合物，其显示出大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和低于2nM的(DC50 CDK12)值。
本发明第一方面的进一步实施方案：
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素原子和C1-C6-烷基的取代基取代；
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C4-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基和C3-C6-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C3-C6-环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和三氟甲基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子、氰基和C3-C6-卤代环烷基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自卤素原子和氰基。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基，(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团，(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团，((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、杂环烷基和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2选自C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团和(杂环烷基)-O-基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2是-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、杂芳基和苯基，
其中所述苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-烷基、C1-羟烷基、C1-卤代烷基、C1-烷氧基、C1-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2是-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2是-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2是-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2是-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R2是-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C5-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C5-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C5-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、
C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基，
所述5至11元含氮双环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述氮杂环丁烷环、吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基，
所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述4至9元含氮单环杂环烷基任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
其中，当Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环时，所述吡咯烷环、哌啶环或哌嗪环的任何碳原子均未被取代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自卤素原子和氰基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环、未取代的吡咯烷环、未取代的哌啶环、未取代的哌嗪环、吗啉环，
所述氮杂环丁烷环、吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团，
R2为-NRaRb基团，
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
其中所述吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团，
R2为-NRaRb基团，
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X选自氮原子和CR4基团，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是氮原子，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基，
并且其中，当被取代时，所述苯基在一个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位或间位上被取代，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团，
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、甲基和三氟甲基；
或者，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基，或互变异构体、或N-氧化物、或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R4选自氢原子、甲基和三氟甲基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基或6元杂环烯基，
其中所述6元杂环烯基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述6元环烯基或6元杂环烯基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基或6元杂环烯基，
其中所述6元杂环烯基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述6元环烯基或6元杂环烯基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-羟烷基，C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和C3-C5-环烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基或6元杂环烯基，
其中所述6元杂环烯基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述6元环烯基或6元杂环烯基各自任选地被取代一次或二次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基，
其中所述6元环烯基各自任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基和C1-C6-卤代烷氧基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基或杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基和C3-C5-环烷氧基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C5-环烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基和C3-C5-环烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-羟烷基和C1-C6-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中X是CR4基团并且R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成苯基，
其中所述苯基任选地被取代一次或两次，每个取代基独立地选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-羟烷基和C1-C3-卤代烷基；
或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂芳基和苯基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、C1-C3-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-基团、杂芳基和苯基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C3-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、C1-C3-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-基团，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基、C2-C3-卤代烷基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C3-烷基)-基团、C2-C3-羟烷基、(C1-C3-烷氧基)-(C1-C3-烷基)-基团，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R5和R6各自独立地选自氢原子、杂芳基和苯基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R7选自氢原子和C1-C3-烷基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R7是氢原子，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R7是C1-C3-烷基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R8选自氢原子、C1-C3-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C3-卤代烷基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R8选自氢原子、C1-C6-烷基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R8是氢原子，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R8是C1-C6-烷基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R8是C1-C3-烷基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了上述式(I)的化合物，其中R8是甲基，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其互变异构体、N-氧化物，或其盐，或互变异构体或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物或其盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，或其互变异构体，或其盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，所述化合物是盐。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，所述化合物是互变异构体或其盐，或互变异构体的盐，或它们的混合物。
在进一步的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，所述化合物是N-氧化物，或其盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物。
在第一方面的进一步实施方案中，本发明在“本发明第一方面的进一步实施方案”的标题下提供了上述实施方案中的两个或更多个的组合。
此外，应理解，本发明包括本文所公开的单个实施方案的任何子组合，用于某些残基或式(I)残基的子组合。
本发明包括上述通式(I)的化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明包括通式(I)的化合物或中间体化合物在本发明的任何实施方案或方面内的任何子组合。
本发明包括在下文实施例部分中公开的通式(I)的化合物。
本发明通式(I)的化合物的一般合成
以下段落概述了适用于制备通式(I)的化合物以及可用于它们合成的中间体的多种合成方法。
除了下文所述的路线之外，还可以根据有机合成领域技术人员的公知常识使用其他路线来合成目标化合物。因此，以下方案中示例的转化顺序并非旨在限制，并且可以组合来自各种方案的合适合成步骤以形成其他的合成顺序。此外，任何取代基，特别是R1、R2、R3或R4的相互转化可以在示例性转化之前和/或之后实现。这些修饰可以是例如保护基团的引入、保护基团的脱去、官能团的还原或氧化、卤化、金属化、金属催化的偶联反应，例如但不限于铃木(Suzuki)、薗头(Sonogashira)和乌尔曼(Ullmann)偶联、酯皂化、酰胺偶联反应和/或取代或本领域技术人员已知的其他反应。这些转化包括那些引入允许取代基进一步相互转化的官能团。合适的保护基团及其引入和脱去是本领域技术人员熟知的(参见例如T.W.Greene和P.G.M.Wuts in Protective Groups in Organic Synthesis,第3版,Wiley1999)。
Figure BDA0003772123330001701
方案1：由式(II)的砜衍生物与式(IIIa)的胺或醇制备其中R2＝-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基的通式(Ia)的化合物。
根据方案1，通式(Ia)的化合物——其中R1、R3和X如通式(I)的化合物所定义且R2为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基——可以由式(II)的砜衍生物(其中R1、R3和X如通式(I)的化合物所定义)与式R2-H(IIIa)的胺或醇(其中R2定义为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基)通过本领域技术人员熟知的芳族亲核取代而合成。所述亲核反应可以通过式(II)和(IIIa)的化合物在合适的碱例如氢氧化钠、氢化钠、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、N,N-二异丙基乙胺、三乙胺或1,8-二氮杂双环(5.4.0)十一烷-7-烯(DBU)的存在下进行反应，并且在芳族胺的情况下，在酸如4-甲基苯磺酸、适当的溶剂的存在下进行反应。
本文优选的是在胺的情况下，使用N,N-二异丙基乙胺作为碱，乙腈作为溶剂，在20℃至80℃的温度范围内进行所述亲核反应。
本文还优选的是在芳族胺的情况下，使用N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)作为溶剂，在100℃至170℃的温度范围内使用4-甲基苯磺酸进行所述亲核反应。
其中R1为氰基、苯基或杂芳基的通式(I)的化合物可以由其中R1为氯、溴或碘的相应通式(I)的化合物合成，并且游离NH-基团可以被保护，例如可以使用钯催化反应用对甲氧基苄基对游离NH-基团进行保护。
对于氰基，例如，相应的溴化物与氰化锌在1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁和N,N-二异丙基乙胺的存在下，在合适的溶剂如N,N-二甲基乙酰胺中，在60℃至90℃的温度范围内进行反应。
对于苯基或杂芳基，相应的溴化物通过铃木反应使用相应的硼酸衍生物在Pd催化剂和碱的存在下在合适的溶剂中反应。
Figure BDA0003772123330001711
方案2：通式(II)中间体的制备。
式(II)的中间体砜衍生物例如可通过方案2中描述的顺序获得。该方法起始于市售或合成的(根据例如WO2018/195397)式(IV)的氨基-吡唑衍生物，其中R1如通式(I)的化合物所定义，式(IV)的氨基-吡唑衍生物与异硫氰酸碳酸乙酯在乙酸乙酯中反应得到中间体(V)，中间体(V)在碱性条件如氢氧化钠水溶液下形成式(VI)的吡唑并三嗪衍生物。在碱性条件如氢氧化钠下使用甲基碘，形成甲硫基衍生物(VII)。在化合物(VII)中R1＝H的情况下，可以使用相应的N-卤代-琥珀酰亚胺试剂引入卤素如溴、氯或碘。所述衍生物(VII)与氯氧化磷反应产生氯中间体(VIII)。(VIII)与市售或制备的通式(IX)的胺(其中R3和X如通式(I)的化合物所定义)在碱性条件例如N,N-二异丙基乙胺下、在合适的溶剂例如乙腈中、在20℃至80℃的温度范围内反应，然后用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化硫原子，生成砜(II)。
Figure BDA0003772123330001721
方案3：不同类型的通式(IX)的胺的制备。
不同类型的通式(IX)的胺的合成描述于方案3中。对于其中X＝N并且R3具有如通式(I)的化合物所述定义的胺，在第一步中，市售的受保护的2-氨基乙亚胺酸乙酯(XI)与通式(XII)的酰肼(其中R3如通式(I)的化合物所定义)根据US2010/22599在碱性条件如碳酸氢钠或碳酸钾下反应得到受保护的胺(XIII)，其在随后的步骤中使用本领域技术人员已知的条件被脱保护，得到X＝N的式(IX)的胺。所用的酰肼(XII)是市售或者可以通过本领域技术人员已知的步骤使用相应的酸或酯容易地制备。
对于其中X＝CR4并且R4具有如通式(I)的化合物所述定义的胺(IX)，根据Bioorganic and Medicinal Chemistry,2012,7128，市售的受保护的氨基乙醛(XIV)在甲醇/四氢呋喃中的乙酸铵存在下与1,2-二酮(XV)(制备参见Landais,Y.；Vincent,J.M.,Science of Synthesis,(2005)26,647)反应，得到受保护的胺(XVI)，其在随后的步骤中使用本领域技术人员已知的条件被脱保护，得到X＝CR4的式(IX)的胺。
根据Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2013,4374，这些胺也可以从1,2-二氨基化合物(XVII)开始制备，通过使用1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和羟基苯并三唑一水合物与市售的式(XVIII)的受保护的甘氨酸衍生物反应，接着通过与乙酸反应得到受保护的胺(XVI)，其在随后的步骤中使用本领域技术人员已知的条件被脱保护，得到X＝CR4的式(IX)的胺。
或者，1,2-二氨基化合物(XVII)可以根据EP1135374(2006)使用酸性条件例如HCl水溶液与甘氨酸(XIX)反应，得到X＝CR4的式(IX)的胺。
Figure BDA0003772123330001731
方案4：X＝CR4的通式(Ia)的化合物的替代制备。
或者，式(VIII)的化合物可以与2-氨基乙醇(XX)反应得到式(XXI)的化合物，其可以用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XXII)的砜。这些式(XXII)的砜和式R2-H(IIIa)的胺或醇(其中R2定义为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基)可以在本领域技术人员熟知且如方案1所述的芳族亲核取代反应中反应，得到式(XXIII)的化合物，其可以用本领域技术人员熟知的方法氧化成相应的式(XXIV)的醛。其中X＝CR4并且R4如通式(I)的化合物所定义的式(Ia)的化合物可以通过式(XXIV)的醛与式(XV)的1,2-二酮反应合成，如方案3所述。
Figure BDA0003772123330001741
方案5：X＝CR4的通式(Ia)的化合物的其他替代制备。
或者，式(VIII)的化合物可以与氨基乙腈(XXVI)反应得到式(XXVII)的化合物，式(XXVII)的化合物可以用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XXVIII)的砜。这些式(XXVIII)的砜和式R2-H(IIIa)的胺或醇(其中R2定义为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基)可以在本领域技术人员熟知且如方案1所述的芳族亲核取代反应中反应，得到式(XXXIX)的化合物，式(XXXIX)的化合物可以用本领域技术人员熟知的方法反应生成相应的式(XXX)的酰亚胺酰胺(imidamide)。其中X＝CR4并且R4如通式(I)的化合物所定义的式(Ia)的化合物可以通过式(XXX)的酰亚胺酰胺用本领域技术人员熟知的方法与式(XXXI)的α-卤代酮反应合成。
Figure BDA0003772123330001751
方案6：X＝N的通式(Ia)的化合物的替代制备。
或者，式(VIII)的化合物可以与式(XXXII)的甘氨酸酯反应得到式(XXXIII)的化合物，式(XXXIII)的化合物可以用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XXXIV)的砜。这些式(XXXIV)的砜和式R2-H(IIIa)的胺或醇(其中R2定义为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基)可以在本领域技术人员熟知且如方案1所述的芳族亲核取代反应中反应，得到式(XXXV)的化合物，式(XXXV)的化合物可以用本领域技术人员熟知的方法反应生成相应的式(XXXVI)的酰肼。其中X＝N并且R4如通式(I)的化合物所定义的式(Ia)的化合物可以通过式(XXXVI)的酰肼用本领域技术人员熟知的方法与式(XXXVII)的酰亚胺酰胺反应合成。
Figure BDA0003772123330001761
方案7：由式(X)的硫基衍生物制备其中R2＝C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、杂环烷基或C1-C6-卤代烷基的通式(Ib)的化合物。
在某些情况下，通过以下转化，中间体引入保护基团如对甲氧基苄基对于更好的反应和/或产率很重要。之后，这些保护基团使用本领域技术人员已知的试剂很容易脱去。
R2＝C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基或杂环烷基可以使用相应的硼酸通过Pd/Cu化学成分从式(X)的甲基硫基开始引入(为了更好的反应性，相应的乙烯基硼酸以及随后的氢化也是可能的)，例如WO 2018/195397，在四(三苯基膦)钯和铜(I)噻吩-2-羧酸盐存在下，在溶剂例如四氢呋喃中，在较高温度例如100℃下使用乙烯基类型的硼酸。
R2＝C1-C6-烷基可以根据Chemical and Pharmaceutical Bulletin 1989,1731使用相应的砜(II)和具有相应烷基取代基的格氏(Grignard)试剂引入。
R2＝C1-C6-卤代烷基可以通过多步顺序引入，其中例如对于-CHF2，通过铃木反应引入乙烯基，随后的臭氧分解产生醛，然后使用例如二乙基氨基三氟化硫(DAST)作为氟化剂(例如类似于US2014/100231)转化。-CF3的引入可以通过酸通过上述醛的氧化和随后用DAST氟化或四氟化硫反应来实现。
Figure BDA0003772123330001771
方案8：通式(Ia)的化合物的替代制备。
或者，R1定义为溴或碘的式(X)的化合物可以用本领域技术人员熟知的方法用保护基团(PG)例如对甲氧基苄基保护，然后通过使用相应的硼酸衍生物，在Pd催化剂和碱的存在下，在合适的溶剂中进行铃木反应，得到式(XXXVIII)的化合物。在用本领域技术人员熟知的方法脱保护后，式(X)的甲基硫基可以用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(II)的砜。这些式(II)的砜和式R2-H(IIIa)的胺或醇(其中R2定义为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基)可以在本领域技术人员熟知且如方案1所述的芳族亲核取代反应中反应，得到式(Ia)的化合物。
Figure BDA0003772123330001781
方案9：通式(Ia)的化合物的替代制备。
或者，R1定义为溴或碘的式(VIII)的化合物可以采用本领域技术人员熟知的方法与具有两个保护基团(PG)例如对甲氧基苄基的胺反应，然后通过使用相应的硼酸衍生物，在Pd催化剂和碱的存在下，在合适的溶剂中进行铃木反应，得到式(XXXIX)的化合物。在用本领域技术人员熟知的方法脱保护后，式(XL)的胺可以用本领域技术人员熟知的方法与式(XLI)的溴化物或氯化物反应得到式(X)的化合物，式(X)的化合物可用间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(II)的砜。这些式(II)的砜和式R2-H(IIIa)的胺或醇(其中R2定义为-NRaRb、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基)可以在本领域技术人员熟知且如方案1所述的芳族亲核取代反应中反应，得到式(Ia)的化合物。
或者，R1定义为碘的式(XXXVIII)或(XXXIX)的化合物可以与三氟甲基化试剂如二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯，在碘化铜(I)的存在下，在合适的溶剂中反应，得到R1定义为三氟甲基的式(XXXVIII)或(XXXIX)的化合物。之后，这些化合物可以如所描述的那样在几个步骤中反应成式(Ia)的化合物。
除了前面的方法之外，其他三氟甲基化试剂也是有用的，例如三甲基(三氟甲基)硅烷，在氟化钾和碘化亚铜(I)的存在下在惰性溶剂如1-甲基-吡咯烷-2-酮中(例如WO2014/99836或Journal of Fluorine Chemistry(2013),156,170-176)，或三乙基(三氟甲基)硅烷，在氟化钾和碘化亚铜(I)的存在下在惰性溶剂中(例如WO2004/022560)。其他技术使用三氟甲基锍盐(例如Angewandte Chemie,International Edition(2011),50(8),1896-1900)，或氯二氟乙酸衍生物(例如Organic Process Research&Development(2016),20(4),836-839,Organic Letters(2015),17(9),2086-2089或Nature Chemistry(2013),5(11),941-944)，或三氟甲烷、叔丁醇钾和氯化亚铜(I)(Journal of the AmericanChemical Society(2011),133(51),20901-20913)，或碘三氟甲烷、氯化亚铜(I)和1,10-菲咯啉(JP2013241345)，或使用Pd/Zn化学成分的碘三氟甲烷(Chemistry Letters.11(1):137-140)，或在光化学反应中使用三氟甲磺酰氯(Nature.480(7376):224-228)。
Pd催化羰基化为羧酸酯、皂化和使用氟化剂(例如二乙基氨基三氟化硫(DAST)或SF4)或在光化学步骤中使用Togni试剂的一系列反应(Journal of the AmericanChemical Society(2018),140,6522-6526)是本领域技术人员熟知的另一种可能的建立三氟甲基-基团的方式。
Figure BDA0003772123330001801
方案10：通式(Ia)的化合物的替代制备。
或者，R1定义为溴或碘的式(XXXIX)的化合物可以与间氯过氧苯甲酸(mCPBA)氧化成式(XLII)的砜。这些式(XLII)的砜和式R2-H(IIIa)的胺或醇可以在本领域技术人员熟知的芳族亲核取代反应中反应，生成式(XLIII)的化合物。
然后化合物(XLIII)可以通过使用相应的硼酸衍生物，在Pd-催化剂和碱的存在下，在合适的溶剂中进行铃木反应，生成化合物(XLIV)，然后用例如三氟乙酸或本领域技术人员熟知的其他方法仅将一个PG-基团脱保护，得到式(XLVIII)的胺。除了上述铃木反应之外，还可以将例如碘(XLIII)使用格氏试剂进行金属转移反应，然后与硼酸三甲酯反应并后处理成相应的硼酸(XLV)，然后在Pd催化剂和碱的存在下在合适的溶剂中通过与芳基或杂芳基溴化物或碘化物进行铃木反应，然后用本领域技术人员熟知的方法仅将一个PG-基团脱保护，得到式(XLVIII)的胺。
在R1是烷基、卤代烷基或环烷基的情况下，不同的顺序是可能的，使用诸如(XLIII)的化合物与格氏试剂进行金属转移反应，然后与酮、卤代酮或环烷酮反应，得到式(XLVII)的叔醇。然后在三氟乙酸存在下使用三乙基硅烷将这些醇还原以产生式(XLVIII)的化合物。
在类似的顺序中，对于R1例如2,2,2-三氟乙基和类似的卤代烷基，化合物(XLIII)与格氏试剂进行金属转移反应，然后与DMF反应产生式(XLVI)的醛。该醛与TMSCF3在CsF或格氏试剂的存在下反应产生醇，所述醇通过使用三乙基硅烷在三氟乙酸存在下还原得到相应的化合物(XLVIII)。
类似地，对于R1例如2,2-二氟乙基，化合物(XLIII)与格氏试剂进行金属转移反应，然后与Weinreb酰胺反应产生酮，然后酮使用三乙基硅烷在三氟乙酸存在下还原为相应的化合物(XLVIII)。
对于R1(例如2,2-二氟环丙基)，碘通过铃木反应与乙烯基(三氟基)硼酸钾反应生成乙烯基化合物，该乙烯基化合物与三甲基(三氟甲基)硅烷和碘酸钠反应得到二氟环丙基环体系，然后用例如三氟乙酸或本领域技术人员熟知的其他方法仅将一个PG-基团脱保护，得到式(XLVIII)的胺。
此外，此类与取代的乙烯基硼酸衍生物进行的铃木反应以及中间形成的乙烯基衍生物的氢化，然后用例如三氟乙酸或本领域技术人员熟知的其他方法仅将一个PG-基团脱保护可用于通式(XLVIII)化合物的烷基或卤代烷基衍生物的制备。
式(XLVIII)的胺可以用本领域技术人员熟知的方法与式(XLI)的溴化物、氯化物或磺酸酯反应得到式(XLIX)的化合物。最后，用本领域技术人员熟知的脱保护反应产生式(Ia)的化合物。
Figure BDA0003772123330001821
方案11：通式(X)的化合物的替代制备。
方案11描述了通式(X)的化合物的替代方法。从氯化物(VIII)开始，与甲硫醇钠反应得到通式(L)的化合物。溴或碘原子可以如之前在许多方案中提到的那样被取代，例如通过使用相应硼酸衍生物在Pd催化剂和碱的存在下在合适溶剂中进行铃木反应，或使用二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯在碘化亚铜(I)存在下在合适的溶剂中进行三氟甲基化反应，或使用其他三氟甲基化试剂例如三甲基(三氟甲基)硅烷在氟化钾和碘化亚铜(I)的存在下在惰性溶剂如1-甲基-吡咯烷-2-酮中进行三氟甲基化反应(例如WO2014/99836或Journal ofFluorine Chemistry(2013),156,170-176)，或使用三乙基(三氟甲基)硅烷在氟化钾和碘化亚铜(I)的存在下在惰性溶剂中(例如WO2004/022560)进行三氟甲基化反应，或使用三氟甲基锍盐(例如Angewandte Chemie,International Edition(2011),50(8),1896-1900)或之前描述的另一种方法得到通式(L)的化合物。然后这些化合物通过使用胺如(IX)的亲核取代反应生成中间体(X)，中间体(X)是化合物(I)的前体。
Figure BDA0003772123330001831
方案12：制备X＝N的通式(XLI)的化合物。
X＝N的通式(XLI)的化合物可以从市售的三唑羧酸酯(LI)开始合成。用例如四氢吡喃基、对甲氧基-苄基或本领域技术人员熟知的其他保护基团保护NH得到化合物(LII)，然后化合物(LII)可通过金属有机反应如铃木反应或其他本领域技术人员熟知的反应进行改性，得到化合物(LIII)。使用还原剂如硼氢化锂、氢化铝锂或二异丁基氢化铝将(LIII)中的酯还原得到醇(LIV)，然后醇(LIV)可使用本领域技术人员熟知的方法转化为氯化物、溴化物或磺酸酯。如有必要，最后的脱保护将得到具有游离NH基团的化合物。
本发明包括在下文实施例部分中公开的中间体化合物。
本发明的通式(I)的化合物可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为任何盐，优选药学上可接受的盐。类似地，本发明通式(I)的化合物的任何盐可以通过本领域技术人员已知的任何方法转化为游离的化合物。
本发明的通式(I)的化合物表现出无法预测的有价值的药理学作用谱。本发明的化合物有效抑制CDK12的活性，其数据在生物学实验部分中给出，因此可用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，例如人和动物的癌症疾病。
方法和给药
本发明的通式(I)的化合物显示出有价值的药理学作用谱和药代动力学特征，这两者都是无法预测的。出人意料地发现，本发明的化合物有效地削弱CDK12的活性，显示出强大的CDK12降解能力，从而诱导细胞中CDK12蛋白的蛋白水解降解，导致针对其他激酶的选择性增加。因此，所述化合物可用于治疗和/或预防疾病，优选人和动物的过度增殖性疾病。
此外，CDK12已被确定为用于解决基于RNA的1型强直性肌营养不良(DM1)的药物靶标(Ketley等人，Sci.Transl.Med.12，eaaz2415(2020))。因此，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防涉及CDK12的疾病，例如1型强直性肌营养不良(DM1)。
如本文所使用的，“预防”包括化合物的使用，在统计学上的样品中所述化合物，其相对于未处理的对照样品减少了在处理样品中的疾病或病症的发生，或当在疾病或病症发作之前给予时，相对于未处理的对照样品延迟了一种或多种疾病或病症的发作或降低其严重性。
本发明的化合物可用于抑制、阻断、降低、减少等细胞增殖和/或细胞分裂，和/或产生细胞凋亡，这是所有类型的“治疗”。该方法包含向有需要的哺乳动物(包括人)给予治疗有效量的本发明通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯。
过度增殖性疾病包括但不限于例如：牛皮癣，瘢痕疙瘩和其他影响皮肤的增生，良性前列腺增生(BPH)，实体瘤例如乳腺癌、呼吸道癌、脑癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮肤癌、头颈癌、甲状腺癌、甲状旁腺癌及其远处转移癌。这些疾病还包括淋巴瘤、肉瘤和白血病。
乳腺癌的实例包括但不限于浸润性导管癌、浸润性小叶癌、导管原位癌和小叶原位癌。
呼吸道癌的实例包括但不限于小细胞和非小细胞肺癌，以及支气管腺瘤和胸膜肺母细胞瘤。
脑癌的实例包括但不限于脑干和下丘脑神经胶质瘤、小脑和大脑星形细胞瘤、髓母细胞瘤、室管膜瘤以及神经外胚层和松果体肿瘤。
男性生殖器官肿瘤包括但不限于前列腺癌和睾丸癌。
女性生殖器官肿瘤包括但不限于子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、阴道癌和外阴癌，以及子宫肉瘤。
消化道肿瘤包括但不限于肛门癌、结肠癌、结直肠癌、食道癌、胆囊癌、胃癌、胰腺癌、直肠癌、小肠癌和唾液腺癌。
泌尿道肿瘤包括但不限于膀胱癌、阴茎癌、肾癌、肾盂癌、输尿管癌、尿道癌和人乳头状肾癌。
眼癌包括但不限于眼内黑色素瘤和视网膜母细胞瘤。
肝癌的实例包括但不限于肝细胞癌(肝细胞癌有或没有纤维板层变体)、胆管癌(肝内胆管癌)和混合肝细胞胆管癌。
皮肤癌包括但不限于基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波西(Kaposi)肉瘤、恶性黑色素瘤、默克尔(Merkel)细胞皮肤癌和非黑色素瘤皮肤癌。
头颈癌包括但不限于喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇癌和口腔癌以及鳞状细胞癌。
淋巴瘤包括但不限于AIDS相关淋巴瘤，慢性淋巴细胞性淋巴瘤(CLL)，非霍奇金(non-Hodgkin)淋巴瘤(NHL)，T-非霍奇金淋巴瘤(T-NHL)，NHL的亚型例如弥漫性大细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化的B细胞DLBCL、生发中心B细胞淋巴瘤DLBCL、双打击淋巴瘤和双表达淋巴瘤；间变性大细胞淋巴瘤、B细胞淋巴瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、伯基特(Burkitt)淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、霍奇金病、套细胞淋巴瘤(MCL)、中枢神经系统淋巴瘤、小淋巴细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞淋巴瘤和Sezary综合征。
肉瘤包括但不限于软组织肉瘤、骨肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、淋巴肉瘤和横纹肌肉瘤。
白血病包括但不限于急性淋巴性白血病、急性髓性白血病、(急性)T细胞白血病、急性淋巴性白血病、急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性单核细胞白血病(AML)、急性早幼粒细胞白血病(APL)、双表型B型粒单核细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓系白血病、慢性髓性白血病(CML)、慢性粒单核细胞白血病(CMML)、大颗粒淋巴细胞白血病、浆细胞白血病以及骨髓增生异常综合征(MDS)，其可发展为急性髓性白血病。
本发明还提供治疗血管生成障碍包括与过度和/或异常血管生成相关的疾病的方法。
血管生成的不适当和异位表达可能对生物体有害。许多病理状况与外来血管的生长有关。这些包括例如糖尿病性视网膜病变、缺血性视网膜静脉阻塞和早产儿视网膜病变[Aiello等人,New Engl.J.Med.,1994,331,1480；Peer等人,Lab.Invest.,1995,72,638]、年龄相关性黄斑变性(AMD)[Lopez等人,Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.,1996,37,855]、新生血管性青光眼、银屑病、晶状体后纤维增生、血管纤维瘤、炎症、类风湿性关节炎(RA)、再狭窄、支架内再狭窄、血管移植物再狭窄等。此外，与癌性和肿瘤组织相关的血液供应增加会促进生长，导致肿瘤快速增大并转移。此外，肿瘤中新血管和淋巴管的生长为变异细胞提供了逃生途径，从而促进了癌症的转移和扩散。因此，本发明的通式(I)的化合物可用于治疗和/或预防任何上述血管生成障碍，例如通过抑制和/或减少血管形成；通过抑制、阻断、减低、减少等内皮细胞增殖或参与血管生成的其他类型，以及导致此类细胞类型的细胞死亡或凋亡。
这些疾病已在人类中得到很好的表征，但在其他哺乳动物中也存在类似的病因，并且可以通过给予本发明的药物组合物来治疗。
本文件通篇所述的术语“处理”或“治疗”按常规使用，例如为了对抗、减轻、减少、缓解和/或改善疾病或病症(例如癌症)的状况而对受试者进行管理或护理。
本发明的化合物可以特别用于治疗和预防，即预防肿瘤生长和转移，特别是在有或没有对肿瘤生长进行预处理的所有适应症和阶段的实体瘤中。
通常，化学治疗剂和/或抗癌剂与本发明的化合物或药物组合物的组合使用将有助于：
1.与单独给予任一种药剂相比，在减少肿瘤生长甚至消除肿瘤方面产生更好的功效，
2.提供给药更少量的给药的化学治疗剂，
3.提供了一种患者耐受性良好的化疗治疗，其比使用单药化疗和某些其他联合治疗所观察到的更少的有害药理并发症，
4.提供治疗哺乳动物，尤其是人类中更广谱的不同癌症类型，
5.在接受治疗的患者中提供更高的应答率，
6.与标准化疗治疗相比，为接受治疗的患者提供更长的生存时间，7.为肿瘤进展提供更长的时间，和/或
8.与其他癌症药物组合产生拮抗作用的已知情况相比，产生的功效和耐受性结果至少与单独使用的药物一样好。
此外，本发明的通式(I)的化合物还可以与放射疗法和/或外科手术联合使用。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的通式(I)的化合物可用于使细胞对辐射敏感，即在细胞的辐射处理之前用本发明的化合物处理细胞使细胞比没有用本发明化合物进行任何处理的细胞更容易受到DNA损伤和细胞死亡的影响。一方面，用至少一种本发明通式(I)的化合物处理细胞。
因此，本发明还提供了一种杀死细胞的方法，其中将一种或多种本发明的化合物与常规放射疗法组合给予至细胞。
本发明还提供了一种使细胞对细胞死亡更敏感的方法，其中在处理细胞以引起或诱导细胞死亡之前，用一种或多种本发明通式(I)的化合物处理细胞。一方面，在用一种或多种本发明的通式(I)的化合物处理细胞后，用至少一种化合物或至少一种方法或其组合处理细胞，以引起以抑制细胞功能或杀死细胞为目的的DNA损伤。
在本发明的其他实施方案中，通过用至少一种DNA损伤剂处理细胞来杀死细胞，即在用一种或多种本发明通式(I)的化合物处理细胞以使细胞对细胞死亡敏感之后，用至少一种DNA损伤剂处理细胞以杀死细胞。可用于本发明的DNA损伤剂包括但不限于化疗剂(例如顺铂)、电离辐射(X射线、紫外线辐射)、致癌剂和诱变剂。
在其他实施方案中，通过用至少一种引起或诱导DNA损伤的方法处理细胞来杀死细胞。此类方法包括但不限于激活当该途径被激活时导致DNA损伤的细胞信号传导途径，抑制当该途径被抑制时导致DNA损伤的细胞信号传导途径，以及在细胞中诱导生化变化，其中该变化导致DNA损伤。作为非限制性实例，可以抑制细胞中的DNA修复途径，从而防止DNA损伤的修复并导致细胞中DNA损伤的异常积累。
在一些实施方案中，在使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导之前，将本发明的通式(I)的化合物给予至细胞。在本发明的一些实施方案中，将本发明的通式(I)的化合物与使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导同时给予至细胞。在本发明的又一些实施方案中，在使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导已经开始之后，将本发明的通式(I)的化合物给予至细胞。在本发明的又一些实施方案中，在使细胞中DNA损伤的辐射或其他诱导已经开始之后，立即将本发明的通式(I)的化合物给予至细胞。
在一些实施方案中，细胞是体外的。在另一个实施方案中，细胞是体内的。
因此，在一些实施方案中，本发明包括抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法，其包含使细胞与式(I)的化合物接触。
本发明的另一方面是通过给予有效量的至少一种通式(I)的化合物、或其药学上可接受的盐、多晶型物、代谢物、水合物、溶剂化物或酯来在受试者(例如人、其他哺乳动物，例如大鼠等)中治疗、防止或预防癌症的方法(即，一种治疗、防止或预防癌症的方法)。
在一些实施方案中，可以向受试者给予药物，所述药物包含至少一种通式(I)的化合物和一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂。
此外，在一些实施方案中，本发明包括使用通式(I)的化合物治疗疾病的方法。
特别是在一些实施方案中，本发明包括治疗过度增殖性疾病，更特别是癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种通式(I)的化合物。
特别是在一些实施方案中，本发明包括治疗过度增殖性疾病，更特别是癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种具有等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物。
在一些实施方案中，治疗和/或预防受试者中过度增殖性疾病的方法可以包含向受试者给予有效量的通式(I)的化合物。过度增殖性疾病可以是例如癌症(例如肺癌、乳腺癌、急性髓性白血病、淋巴瘤、胶质母细胞瘤、前列腺癌等)。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、急性白血病、急性髓性白血病型、多发性骨髓瘤、卵巢癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是多发性骨髓瘤、卵巢癌、急性单核细胞白血病、黑色素瘤和肺癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤型、包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，以及套细胞淋巴瘤；急性白血病、急性髓性白血病型、急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；卵巢癌；和胰腺癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物。GC-DLBCL意指生发B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤，**ABC-DLBCL意指活化B细胞弥漫性大B细胞淋巴瘤。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、肺癌、包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、黑色素瘤、卵巢癌和胰腺癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种根据权利要求1-9中任一项所述的式(I)的化合物。此外，在一些实施方案中，本发明提供了用于治疗疾病的式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌；淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；和卵巢癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、急性白血病、急性髓性白血病型、多发性骨髓瘤和卵巢癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、淋巴瘤(包括非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤)、白血病(包括急性单核细胞白血病)、肝癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、卵巢肿瘤、胃癌和鳞状细胞癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、套细胞淋巴瘤、急性单核细胞白血病、肝癌、多发性骨髓瘤、黑色素瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、卵巢癌、卵巢肿瘤、前列腺癌、胃癌和鳞状细胞癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是膀胱癌、骨癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌(结直肠癌)、子宫内膜(子宫)癌、胃癌、头颈癌、肾癌、白血病、肝癌、肺癌、淋巴瘤、肺癌、骨髓瘤、神经母细胞瘤、卵巢癌、胰腺癌、横纹肌瘤、肉瘤和皮肤癌的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗癌症，特别是肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种式(I)的化合物。
此外，在一些实施方案中，本发明包括治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的至少一种通式(I)的化合物。
根据一些实施方案，本发明提供如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病。
根据一些实施方案，本发明提供如上文所述的具有等于或大于20的比值(IC50CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物，或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物，用于治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病。
此外，根据另一方面，本发明提供了用于治疗疾病的式(I)的化合物。此外，根据另一方面，本发明提供了用于治疗疾病的具有等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的式(I)的化合物。
根据另一方面，本发明包括用于抑制细胞增殖和/或诱导细胞凋亡的方法中的通式(I)的化合物，所述方法包含使细胞与式(I)的化合物接触。
特别是在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)的化合物，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，并且甚至更特别地，其中所述癌症疾病选自淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性白血病和急性髓性白血病。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)的化合物，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，并且甚至更特别地，其中所述癌症疾病选自乳腺癌；淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；和卵巢癌。
特别是在一些实施方案中，本发明包括用于治疗过度增殖性疾病的方法中的通式(I)的化合物，更特别地，其中所述过度增殖性疾病是癌症，并且甚至更特别地，其中所述癌症选自乳腺癌；食道癌；肝癌；肺癌；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤型、包括GC-DLBCL*和ABC-DLBCL**亚型的弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型，以及套细胞淋巴瘤；急性白血病、急性髓性白血病型、急性单核细胞白血病；黑色素瘤；多发性骨髓瘤；黑色素瘤；卵巢癌；或胰腺癌。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗癌症的方法中的通式(I)的化合物，其中癌症疾病选自乳腺癌；淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤；和卵巢癌。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗癌症的方法中的通式(I)的化合物，其中所述癌症疾病选自乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病。
更特别地，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗癌症的方法中的通式(I)的化合物，其中所述癌症疾病选自肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
此外，在一些实施方案中，本发明包括用于治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的方法中的通式(I)的化合物。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途，其中所述过度增殖性疾病是癌症。
在一些实施方案中，本发明包括具有等于或大于20的比值(IC50CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括具有等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值的通式(I)的化合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物中的用途，其中过度增殖性疾病是癌症。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤型、弥漫性大B细胞淋巴瘤亚型、卵巢癌、多发性骨髓瘤、急性白血病和急性髓性白血病型的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌，子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的药物组合物(优选药物)中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物在制备用于预防或治疗疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的药物组合物(优选药物)的用途。
此外，在一些实施方案中，本发明包括通式(I)的化合物在制备用于治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的药物中的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了治疗和/或预防疾病，特别是过度增殖性疾病，特别是癌症，更特别是乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
此外，在一些实施方案中，本发明提供了治疗1型强直性肌营养不良(DM1)的方法，所述方法包含向有需要的受试者给予有效量的如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物和盐，特别是其药学上可接受的盐，或它们的混合物。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合物，特别是药物，其包含如上文所述的通式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物、盐，特别是药学上可接受的盐，或它们的混合物，以及一种或多种赋形剂，特别是一种或多种药学上可接受的赋形剂。可以使用用于制备适当剂型的此类药物组合物的常规步骤。
本发明还提供了药物组合物，特别是药物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起，并提供将其用于上述目的的用途。
根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部活性。为此目的，它们可以以合适的方式例如通过口服、肠胃外、肺、鼻、舌下、舌、口腔、直肠、阴道、皮肤、经皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架给予。
对于这些给药途径，根据本发明的化合物可以以合适的给药形式给予。
对于口服给药，可以将根据本发明的化合物配制成本领域已知的快速和/或以改进的方式递送本发明的化合物的剂型，例如片剂(未包衣或包衣的片剂，例如具有延迟溶解或不溶的肠溶或控释包衣)、口腔崩解片剂、薄膜/薄片、薄膜/冻干剂、胶囊(例如硬或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丸剂、粉剂、乳剂、悬浮剂、气溶胶或溶液。可以将根据本发明的化合物以结晶和/或无定形和/或溶解形式加入所述剂型中。
可以在避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、脊柱内或腰内)或包括吸收(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)的情况下进行肠胃外给药。适合肠胃外给药的给药形式尤其是以溶液、悬浮液、乳剂、冻干物或无菌粉末形式的注射和输注制剂。
适用于其他给药途径的实例是用于吸入的药物形式[尤其是粉末吸入器、喷雾器]、滴鼻剂、鼻溶液、鼻喷雾剂；用于舌、舌下或口腔给药的片剂/薄膜/薄片/胶囊；栓剂；眼药水、眼药膏、洗眼液、眼用插入物、滴耳剂、耳喷雾剂、耳粉、洗耳液、耳塞；阴道胶囊、水性混悬剂(洗剂、混合剂)、亲脂性混悬剂、乳剂、软膏剂、霜剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、奶剂、糊剂、泡沫剂、撒粉剂、植入物或支架。
根据本发明的化合物可以加入所述的给药形式中。这可以以本身已知的方式通过与药学上合适的赋形剂混合实现。药学上合适的赋形剂尤其包括，
·填充剂和载体(例如纤维素、微晶纤维素(例如
Figure BDA0003772123330001941
)、乳糖、甘露醇、淀粉、磷酸钙(例如Di-
Figure BDA0003772123330001942
))，
·软膏基质(例如凡士林、石蜡、甘油三酯、蜡、羊毛蜡、羊毛蜡醇、羊毛脂、亲水软膏、聚乙二醇)，
·栓剂基质(例如聚乙二醇、可可脂、硬脂)，
·溶剂(例如水、乙醇、异丙醇、甘油、丙二醇、中等链长甘油三酯脂肪油、液体聚乙二醇、石蜡)，
·表面活性剂、乳化剂、分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)、卵磷脂、磷脂、脂肪醇(例如
Figure BDA0003772123330001951
)、脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如
Figure BDA0003772123330001952
)、聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯(例如
Figure BDA0003772123330001953
)、聚氧乙烯脂肪酸甘油酯(例如
Figure BDA0003772123330001954
)、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、甘油脂肪酸酯、泊洛沙姆(例如
Figure BDA0003772123330001955
)，
·缓冲剂、酸和碱(例如磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸、乙酸、盐酸、氢氧化钠溶液、碳酸铵、氨丁三醇、三乙醇胺)，
·等渗剂(例如葡萄糖、氯化钠)，
·吸附剂(例如高分散二氧化硅)，
·增粘剂、凝胶形成剂、增稠剂和/或粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、淀粉、卡波姆、聚丙烯酸(例如
Figure BDA0003772123330001956
)；海藻酸盐、明胶)，
·崩解剂(例如改性淀粉、羧甲基纤维素钠、羟基乙酸淀粉钠(例如
Figure BDA0003772123330001957
)、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠(例如
Figure BDA0003772123330001958
))，
·流量调节剂、润滑剂、助流剂和脱模剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、高分散二氧化硅(例如
Figure BDA0003772123330001959
))，
·包衣材料(例如糖、虫胶)和用于薄膜或扩散膜的成膜剂，它们可以快速溶解或以改性方式溶解(例如聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA00037721233300019510
)、聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基邻苯二甲酸甲基纤维素、乙酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure BDA00037721233300019511
))，
·胶囊材料(例如明胶、羟丙基甲基纤维素)，
·合成聚合物(例如聚丙交酯、聚乙交酯、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯(例如
Figure BDA0003772123330001961
)、聚乙烯吡咯烷酮(例如
Figure BDA0003772123330001962
)、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、聚环氧乙烷、聚乙二醇及其共聚物和嵌段共聚物)，
·增塑剂(例如聚乙二醇、丙二醇、甘油、三醋精、柠檬酸三乙酰酯、邻苯二甲酸二丁酯)，
·渗透增强剂，
·稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯)，
·防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、山梨酸、硫柳汞、苯扎氯铵、乙酸氯己定、苯甲酸钠)，
·着色剂(例如无机颜料，例如氧化铁、二氧化钛)，
·调味剂、甜味剂、调味掩蔽剂和/或气味掩蔽剂。
本发明还涉及药物组合物，其包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或多种药学上合适的赋形剂一起使用，并且涉及将其用于根据本发明的用途。
在一些实施方案中，本发明提供了药物组合，特别是药物，其包含至少一种本发明的通式(I)的化合物和至少一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，尤其是癌症。
特别地，本发明提供了一种药物组合，其包含：
·一种或多种第一活性成分，特别是如上文所定义的通式(I)的化合物，和
·一种或多种其他活性成分，特别是用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，特别是癌症。
本发明中的术语“组合”如本领域技术人员已知的那样使用，所述组合可以是固定组合、非固定组合或成套试剂盒(kit-of-parts)。
本发明中的“固定组合”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为一种组合，其中例如第一活性成分如一种或多种本发明的通式(I)的化合物，并且与其他活性成分一起存在于一个单位剂量或一个单一实体中。“固定组合”的一个实例是药物组合物，其中第一活性成分和其他活性成分以混合物形式存在，用于同时给药，例如在制剂中。“固定组合”的另一个实例是药物组合，其中第一活性成分和其他活性成分存在于一个单元中，而不是以混合物形式存在。
本发明中的非固定组合或“成套试剂盒”如本领域技术人员已知的那样使用并且被定义为一种组合，其中第一活性成分和其他活性成分存在于多于一个的单元中。非固定组合或成套试剂盒的一个实例是其中第一活性成分和其他活性成分分别存在的组合。非固定组合或成套试剂盒的组分可以单独、顺序、同时、并行或按时间交错给药。
本发明的化合物可以作为单独的药剂或与一种或多种其他药物活性成分组合给药，其中该组合不会引起不可接受的副作用。本发明还提供了这样的药物组合。例如，本发明的化合物可以与已知的抗癌剂组合。
抗癌剂的实例包括：
131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿贝西利(abemaciclib)、阿比特龙(abiraterone)、阿卡替尼(acalabrutinib)、阿柔比星(aclarubicin)、阿达木单抗(adalimumab)、曲妥珠单抗-美坦新偶联物(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿来替尼(alectinib)、阿仑珠单抗(alemtuzumab)、阿仑膦酸(alendronic acid)、阿利维A酸(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、氨磷汀(amifostine)、氨鲁米特(aminoglutethimide)、氨基乙酰丙酸己酯(hexyl aminolevulinate)、氨柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安塞司亭(ancestim)、茴香脑二硫醚(anethole dithiolethione)、雷星-阿奈妥单抗(anetumab ravtansine)、血管紧张素(II)(angiotensin(II))、抗凝血酶(III)(antithrombin(III))、阿帕他胺(apalutamide)、阿瑞匹坦(aprepitant)、阿西莫单抗(arcitumomab)、阿格拉宾(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬酰胺酶(asparaginase)、阿替利珠单抗(atezolizumab)、阿维鲁单抗(avelumab)、阿基仑赛(axicabtagene ciloleucel)、阿昔替尼(axitinib)、阿扎胞苷(azacitidine)、巴利昔单抗(basiliximab)、贝洛替康(belotecan)、苯达莫司汀(bendamustine)、贝索单抗(besilesomab)、贝林司他(belinostat)、贝伐珠单抗(bevacizumab)、贝沙罗汀(bexarotene)、比卡鲁胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博来霉素(bleomycin)、贝林妥欧单抗(blinatumomab)、硼替佐米(bortezomib)、博舒替尼(bosutinib)、布舍瑞林(buserelin)、维布妥昔单抗(brentuximab vedotin)、布格替尼(brigatinib)、白消安(busulfan)、卡巴他赛(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、降钙素(calcitonine)、亚叶酸钙(calcium folinate)、左亚叶酸钙(calcium levofolinate)、卡培他滨(capecitabine)、卡罗单抗(capromab)、卡马西平卡铂(carbamazepine carboplatin)、卡波醌(carboquone)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索单抗(catumaxomab)、塞来昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、塞瑞替尼(ceritinib)、西妥昔单抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、西多福韦(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、顺铂(cisplatin)、克拉屈滨(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉滨(clofarabine)、考美替尼(cobimetinib)、考泮利司(copanlisib)、克瑞他酶(crisantaspase)、克唑替尼(crizotinib)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、环丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、达卡巴嗪(dacarbazine)、放线菌素(dactinomycin)、达雷妥尤单抗(daratumumab)、达依泊汀α(darbepoetin alfa)、达拉非尼(dabrafenib)、达沙替尼(dasatinib)、柔红霉素(daunorubicin)、地西他滨(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素2(denileukin diftitox)、地舒单抗(denosumab)、地普奥肽(depreotide)、地洛瑞林(deslorelin)、二脱水卫矛醇(dianhydrogalactitol)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、二脱水卫矛醇、双氯芬酸(diclofenac)、迪妥昔单抗(dinutuximab)、多西他赛(docetaxel)、多拉司琼(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、多柔比星(doxorubicin)、多柔比星+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、度伐鲁单抗(durvalumab)、依库珠单抗(eculizumab)、依屈洛单抗(edrecolomab)、依利醋铵(elliptinium acetate)、依洛珠单抗(elotuzumab)、艾曲泊帕(eltrombopag)、伊那尼布(enasidenib)、内皮抑制素(endostatin)、依诺他滨(enocitabine)、恩扎鲁胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、环硫雄醇(epitiostanol)、促红素α(epoetin alfa)、促红素β(epoetinbeta)、促红素ζ(epoetin zeta)、艾铂(eptaplatin)、厄利布林(eribulin)、厄洛替尼(erlotinib)、艾司奥美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌莫司汀(estramustine)、炔雌醇(ethinylestradiol)、依托泊苷(etoposide)、依维莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法罗唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟达拉滨(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亚叶酸(folinic acid)、福美坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟维司群(fulvestrant)、钆布醇(gadobutrol)、钆特醇(gadoteridol)、钆特酸葡甲胺(gadotericacid meglumine)、钆弗塞胺(gadoversetamide)、钆塞酸(gadoxetic acid)、硝酸镓(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他滨(gemcitabine)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、谷卡匹酶(Glucarpidase)、谷胱甘肽(glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司琼(granisetron)、粒细胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor)、组胺二盐酸盐、组氨瑞林(histrelin)、羟基脲(hydroxycarbamide)、碘-125粒子(I-125seeds)、兰索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、伊布替尼(ibrutinib)、伊达比星(idarubicin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、伊马替尼(imatinib)、咪喹莫德(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、吲地司琼(indisetron)、英卡膦酸(incadronic acid)、巨大戟醇美布酯(ingenol mebutate)、伊珠单抗奥加米星(inotuzumab ozogamicin)、干扰素α(interferon alfa)、干扰素β(interferon beta)、干扰素γ(interferon gamma)、碘比醇(iobitridol)、碘苄胍(123I)(iobenguane(123I))、碘美普尔(iomeprol)、伊匹木单抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊曲康唑(Itraconazole)、伊沙匹隆(ixabepilone)、伊沙佐米(ixazomib)、兰瑞肽(lanreotide)、兰索拉唑(lansoprazole)、拉帕替尼(lapatinib)、异胆碱(Iasocholine)、来那度胺(lenalidomide)、仑伐替尼(lenvatinib)、来格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、来罗唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、左炔诺孕酮(levonorgestrel)、左甲状腺素钠(levothyroxine sodium)、麦角乙脲(lisuride)、洛铂(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼达明(lonidamine)、奥索瑞肽镥[177Lu](lutetium Lu 177 dotatate)、马索罗酚(masoprocol)、甲羟孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法仑(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巯嘌呤(mercaptopurine)、美司钠(mesna)、美沙酮(methadone)、甲氨蝶呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲氨基乙酰丙酸盐(methylaminolevulinate)、甲泼尼龙(methylprednisolone)、甲睾酮(methyltestosterone)、甲酪氨酸(metirosine)、米哚妥林(midostaurin)、米法莫肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米立铂(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、米托胍腙(mitoguazone)、二溴卫矛醇(mitolactol)、丝裂霉素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠单抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌达醇(mopidamol)、盐酸吗啡(morphinehydrochloride)、硫酸吗啡(morphine sulfate)、贝伐珠单抗(mvasi)、大麻隆(nabilone)、萘哌啶醇(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、纳洛酮+喷他佐辛(naloxone+pentazocine)、纳曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈昔木单抗(necitumumab)、奈达铂(nedaplatin)、奈拉滨(nelarabine)、奈拉替尼(neratinib)、奈立膦酸(neridronic acid)、奈妥匹坦/帕洛诺司琼(netupitant/palonosetron)、尼沃鲁单抗(nivolumab)、喷曲肽(pentetreotide)、尼洛替尼(nilotinib)、尼鲁米特(nilutamide)、尼莫唑(nimorazole)、尼妥珠单抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、尼达尼布(nintedanib)、尼拉帕利(niraparib)、尼曲吖啶(nitracrine)、尼沃鲁单抗、奥比妥珠单抗(obinutuzumab)、奥曲肽(octreotide)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥拉帕利(olaparib)、奥拉单抗(olaratumab)、美培琥奥玛他星(omacetaxine mepesuccinate)、奥美拉唑(omeprazole)、昂丹司琼(ondansetron)、奥普瑞白介素(oprelvekin)、奥古蛋白(orgotein)、奥瑞莫德(orilotimod)、奥西替尼(osimertinib)、奥沙利铂(oxaliplatin)、羟考酮(oxycodone)、羟甲烯龙(oxymetholone)、奥唑米星(ozogamicine)、p53基因治疗(p53 gene therapy)、紫杉醇(paclitaxel)、哌柏西利(palbociclib)、帕利夫明(palifermin)、钯-103粒子(palladium-103 seed)、帕洛诺司琼(palonosetron)、帕米膦酸(pamidronic acid)、帕木单抗(panitumumab)、帕比司他(panobinostat)、泮托拉唑(pantoprazole)、帕唑帕尼(pazopanib)、培门冬酶(pegaspargase)、PEG-促红素β(甲氧基PEG-促红素β)、帕博利珠单抗(pembrolizumab)、培非司亭(pegfilgrastim)、培干扰素α-2b(peginterferon alfa-2b)、帕博利珠单抗、培美曲塞(pemetrexed)、喷他佐辛(pentazocine)、喷司他丁(pentostatin)、培洛霉素(peplomycin)、全氟丁烷(Perflubutane)、培磷酰胺(perfosfamide)、帕妥珠单抗(Pertuzumab)、溶链菌(picibanil)、毛果芸香碱(pilocarpine)、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉琼(pixantrone)、普乐沙福(plerixafor)、普卡霉素(plicamycin)、聚氨葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、聚乙烯吡咯烷酮+透明质酸钠(polyvinylpyrrolidone+sodium hyaluronate)、多糖-K(polysaccharide-K)、泊马度胺(pomalidomide)、泊那替尼(ponatinib)、卟吩姆钠(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、泼尼莫司汀(prednimustine)、泼尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考达唑(procodazole)、普萘洛尔(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷贝拉唑(rabeprazole)、雷妥莫单抗(racotumomab)、镭-223氯化物(radium-223 chloride)、雷度替尼(radotinib)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司琼(ramosetron)、雷莫芦单抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、瑞波西利(ribociclib)、利塞膦酸(risedronic acid)、铼-186依替膦酸盐(rhenium-186etidronate)、利妥昔单抗(rituximab)、罗拉匹坦(rolapitant)、罗米地新(romidepsin)、罗米司亭(romiplostim)、罗莫肽(romurtide)、芦卡帕利(rucaparib)、来昔屈南钐(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、萨瑞鲁单抗(sarilumab)、沙妥莫单抗(satumomab)、胰泌素(secretin)、司妥昔单抗(siltuximab)、sipuleucel-T、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘氨双唑钠(sodium glycididazole)、索立德吉(sonidegib)、索拉非尼(sorafenib)、司坦唑醇(stanozolol)、链佐星(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、拉他莫基(talimogene laherparepvec)、他米巴罗汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他喷他多(tapentadol)、他索纳明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、锝(99mTc)巯诺莫单抗(technetium(99mTc)nofetumomab merpentan)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奥曲肽(99mTc-HYNIC-[Tyr3]-octreotide)、替加氟(tegafur)、替加氟+吉美拉西+奥替拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦罗莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙利度胺(thalidomide)、塞替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲状腺素α(thyrotropinalfa)、硫鸟嘌呤(tioguanine)、司利弗明(tisagenlecleucel)、托珠单抗(tocilizumab)、托泊替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫单抗(tositumomab)、曲贝替定(trabectedin)、曲莫替尼(trametinib)、曲马多(tramadol)、曲司珠单抗(trastuzumab)、恩美曲妥珠单抗(trastuzumab emtansine)、曲奥舒凡(treosulfan)、维A酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替匹嘧啶(trifluridine+tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲莫替尼(trametinib)、曲磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色氨酸(tryptophan)、乌苯美克(ubenimex)、瓦拉替尼(valatinib)、戊柔比星(valrubicin)、凡得尼布(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、维莫非尼(vemurafenib)、长春碱(vinblastine)、长春新碱(vincristine)、长春地辛(vindesine)、长春氟宁(vinflunine)、长春瑞滨(vinorelbine)、维莫德吉(vismodegib)、伏林司他(vorinostat)、伏罗唑(vorozole)、钇-90玻璃微球(yttrium-90glass microspheres)、净司他丁(zinostatin)、净司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑来膦酸(zoledronicacid)和佐柔比星(zorubicin)。
基于已知的用于评估可用于治疗过度增殖性疾病的化合物的标准实验室技术，通过标准毒性试验和通过标准药理学测定来确定哺乳动物中上述病症的治疗，并将这些结果与已知的用于治疗这些病症的活性成分或药物的结果进行比较，可以容易地确定治疗每种所需适应症的本发明化合物的有效剂量。根据诸如所用的特定化合物和剂量单位、给药方式、治疗期、所治疗患者的年龄和性别，以及所治疗病症的性质和程度等因素，在治疗这些病症之一中所给予的活性成分的量可以有很大的变化。
待给药的活性成分的总量通常为每天约0.001mg/kg至约200mg/kg体重，优选每天约0.01mg/kg至约20mg/kg体重。临床上有用的给药方案范围为每天给药一到三次至每四个星期给药一次。此外，“药物假期”，即患者在一定的时间内不服药，可能有利于药理作用和耐受性之间的整体平衡。单位剂量可能含有约0.5mg至约1500mg的活性成分，并且可以每天给药一次或多次或少于每天一次。通过注射给药，包括静脉内、肌肉内、皮下和肠胃外注射以及使用输注技术给药的平均日剂量将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日直肠给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日阴道给药方案将优选为0.01至200mg/kg总体重。平均每日局部剂量方案将优选为给药0.1至200mg，每天1至4次。透皮浓度将优选为维持日剂量0.01至200mg/kg所需的浓度。平均每日吸入剂量方案将优选为0.01至100mg/kg总体重。
当然，每个患者的具体初始和持续给药方案将根据主治诊断医师确定的病症的性质和严重程度、所用特定化合物的活性、患者的年龄和一般状况、给药时间、给药途径、药物的排泄率、药物组合等而有所不同。本领域技术人员可以使用常规治疗试验确定本发明化合物或其药学上可接受的盐或酯或组合物的所需治疗模式和给药次数。
实验部分
实验部分-NMR光谱
在指定NMR峰形式和多重性的范围内，它们在光谱中出现时进行说明，尚未考虑可能的高阶效应。
所选择的实施例的1H-NMR数据以1H-NMR峰表的形式列出。对于每个信号峰，δ值以ppm为单位给出，然后信号强度在圆括号中报告。来自不同峰的δ值-信号强度对用逗号分隔。因此，峰列表由以下一般形式描述：δ1(强度1)、δ2(强度2)、...、δi(强度i)、...、δn(强度n)。
尖锐信号的强度与打印的NMR光谱中信号的高度(以cm为单位)相关联。当与其他信号相比时，该数据可以与信号强度的实际比值相关联。在宽信号的情况下，与光谱中显示的最强信号相比，显示了多个峰值或信号中心及其相对强度。1H-NMR峰列表类似于经典的1H-NMR输出，因此通常含有经典NMR解释中列出的所有峰。此外，与经典的1H-NMR打印输出类似，峰列表可以显示溶剂信号，来自目标化合物的立体异构体(也是本发明的主题)的信号和/或杂质峰。与目标化合物(例如，纯度>90％)的峰相比，立体异构体的峰和/或杂质的峰通常以较低的强度显示。这种立体异构体和/或杂质对于特定的制造步骤可能是典型的，因此它们的峰值可能有助于根据“副产物指纹”识别我们的制造步骤的再现。通过已知方法(MestReC、ACD模拟或通过使用经验评估的期望值)计算目标化合物峰的专家可以根据需要分离目标化合物的峰，任选地使用额外的强度滤波器。这样的操作类似于经典1H-NMR解释中的峰值拾取(peak-picking)。有关以峰列表形式报告NMR数据的详细说明，请参见出版物“Citation of NMR Peaklist Data within Patent Applications”(参见ResearchDisclosure Database Number 605005,2014,2014年8月1日或http://www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰值拾取惯例中，如在Research Disclosure数据库编号605005中所述，参数“MinimumHeight”可以在1％和4％之间调整。根据化学结构和/或测量化合物的浓度，将参数“MinimumHeight”设置为<1％可能是合理的。
实验部分-缩略语
下表列出了本段和中间体以及实施例部分中使用的未在正文中解释的缩略语。其他缩略语具有本领域技术人员本身惯用的含义。本领域普通技术的有机化学家使用的缩略语的综合列表记载于Journal of Organic Chemistry每卷的第一期中；该列表通常显示在标题为“标准缩略语列表”的表格中。如有疑问，以下表中的缩略语和/或其含义为准。
表1：缩略语
Figure BDA0003772123330002051
其他缩略语具有技术人员本身惯用的含义。
本申请中描述的本发明的各个方面通过以下实施例进行说明，这些实施例并不意味着以任何方式限制本发明。
本文所述的实施例测试实验用于说明本发明并且本发明不限于所给出的实施例。
实验部分-一般部分
所有试剂——在实验部分中未描述其合成的——可以是市售的，也可以是已知化合物，或者可以由本领域技术人员通过已知方法由已知化合物形成。在方案中规定的温度下建立并开始反应，例如通过添加试剂；如果未指定温度，则相应的工作步骤在环境温度下进行，即18至25℃。
“硅酮过滤器”或“防水过滤器”是指通过用硅酮浸渍而制成疏水(不透水)的滤纸。借助这些过滤器，可以通过过滤(即滤纸类型MN 617WA，Macherey-Nagel)将水从与水不混溶的有机溶剂中分离。
根据本发明的方法产生的化合物和中间体可能需要纯化。有机化合物的纯化为本领域技术人员所熟知，并且可以有几种纯化相同化合物的方法。在某些情况下，可能不需要纯化。在某些情况下，化合物可以通过结晶纯化。在某些情况下，可以通过使用合适的溶剂或溶剂混合物进行研磨来除去杂质。在某些情况下，可以通过色谱法，特别是快速柱色谱法纯化化合物，使用例如预装硅胶柱，例如Biotage SNAP cartridges KP-
Figure BDA0003772123330002061
或KP-
Figure BDA0003772123330002062
其与Biotage自动纯化系统(
Figure BDA0003772123330002063
或Isolera
Figure BDA0003772123330002064
)和洗脱液例如己烷/乙酸乙酯或二氯甲烷/乙醇的梯度联合使用。在快速柱色谱法中，可以使用未改性(“常规”)硅胶以及氨基相功能化硅胶。如本文所使用的，“Biotage SNAP硅胶柱”是指使用常规硅胶；“Biotage SNAPNH2硅胶柱”是指使用氨基相功能化硅胶。如果在没有指定固定相的情况下提及快速柱色谱法或实验部分中的快速色谱法，则使用常规硅胶。
在某些情况下，化合物可以通过制备型HPLC纯化，使用例如配备有二极管阵列检测器和/或在线电喷雾离子化质谱仪的Waters自动纯化器与合适的预装反相柱和洗脱液如水和乙腈的梯度联合使用，所述洗脱液可含有诸如三氟乙酸、甲酸、二乙胺或氨水等添加剂。
在某些情况下，如上文所述的纯化方法可以提供具有足够碱性或酸性官能团的那些本发明的化合物的盐形式，例如在本发明化合物具有足够碱性的情况下，例如三氟乙酸盐或甲酸盐，或者在本发明的化合物具有足够酸性的情况下，例如铵盐。这种类型的盐可以通过本领域技术人员已知的各种方法分别转化为其游离碱或游离酸形式，或者在随后的生物测定中用作盐。应当理解，本发明化合物的分离的和如本文所述的特定形式(例如盐、游离碱等)不一定是所述化合物可用于生物测定以量化特定的生物活性的唯一形式。
UPLC-MS标准程序
如下文所述进行分析型UPLC-MS。除非指明负模式(ESI-)，否则质量(m/z)由正模式电喷雾电离报告。
分析型UPLC方法：
方法1：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法2：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法3：
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
方法C：5-95AB,Shimadzu
仪器：SHIMADZU LCMS-2020 SingleQuad；柱：Chromolith@Flash RP-18E 25-2MM；洗脱液A：水+0.0375vol％三氟乙酸，洗脱液B：乙腈+0.01875vol％三氟乙酸；梯度：0-0.8min，5-95％B，0.8-1.2min 95％B；流速：1.5mL/min；温度：50℃；PDA：220nm&254nm。
方法D：5-95AB,Agilent
仪器：Agilent 1100\G 1956A SingleQuad；柱：Kinetex@5μm EVO C18 30*2.1mm；洗脱液A：水+0.0375vol％三氟乙酸，洗脱液B：乙腈+0.01875vol％三氟乙酸；梯度：0-0.8min 5-95％B，0.8-1.2min 95％B；流速：1.5mL/min；温度：50℃；PDA：220nm&254nm。
制备型HPLC方法：
方法HT酸性：
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度；DAD扫描：210-400nm。
方法HT碱性：
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度；DAD扫描：210-400nm。
比旋光度方法：
方法O1：仪器：JASCO P2000旋光仪；波长589nm；温度：20℃；积分时间10s；路径长度100mm。
中间体1
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002081
将4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(728mg，3.00mmol，CAS 1453186-96-3，参见European Journal of Medicinal Chemistry,158,1-6；2018)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺盐酸盐(826mg，4.50mmol，CAS 5805-57-2)溶解在乙腈(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。蒸发混合物，用乙酸乙酯稀释，用氢氧化钠(2M)和盐水洗涤。将有机层干燥并蒸发。将残余物与甲醇一起搅拌，然后过滤收集所得沉淀物并干燥，得到630mg(99％纯度，59％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝354[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.298(16.00),1.316(15.51),2.075(3.53),2.408(15.66),2.518(1.81),2.523(1.31),3.061(0.93),3.078(1.26),3.095(0.89),4.902(5.63),5.759(0.47),7.122(2.54),7.129(2.32),7.136(2.39),7.145(2.87),7.155(0.47),7.471(0.87),8.030(5.51)。
中间体2
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002091
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体1，3.04g,8.60mmol)溶解在二氯甲烷(57mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(6.36g，70％纯度，25.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释并分层。水层用二氯甲烷萃取，干燥合并的有机层并蒸发。将残余物通过快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度0-10％乙醇)纯化，得到1.96g(99％纯度，59％产率)和1.08g(50％纯度，16％产率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝386[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.902(0.29),0.954(0.17),0.966(0.17),1.040(0.31),1.053(0.59),1.067(0.26),1.334(15.85),1.348(16.00),1.664(0.20),2.064(0.39),2.514(0.47),2.518(0.45),2.522(0.35),3.160(0.37),3.174(0.94),3.187(1.25),3.201(0.90),3.215(0.35),3.269(0.22),3.333(3.12),5.025(2.13),5.037(2.14),5.758(11.08),7.138(1.06),7.148(1.13),7.413(0.33),7.527(0.24),7.543(0.52),7.559(0.38),7.900(0.18),8.340(5.93),9.986(0.42),9.998(0.95),10.009(0.42),12.300(0.60)。
中间体3
[(1H-吡唑-5-基)硫代氨基甲酰]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003772123330002101
在氮气下将1H-吡唑-5-胺(58.7g，706mmol；CAS 1820-80-0)溶解在乙酸乙酯(420mL)中，并在75℃下搅拌。在75℃下滴加异硫氰酰甲酸乙酯(88mL，750mmol；CAS 16182-04-0)并将混合物在75℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤，将固体在50℃下减压干燥，得到124g(77％产率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(7.32),1.250(16.00),1.267(7.44),2.518(0.40),4.184(2.18),4.201(6.76),4.219(6.67),4.237(2.07),5.889(0.89),5.893(0.82),6.998(1.81),7.003(2.83),7.008(1.72),7.697(2.70),7.867(0.72),7.872(0.75),11.317(2.61),12.036(2.75),12.709(1.55)。
中间体4
2-硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003772123330002102
在室温下，将[(1H-吡唑-5-基)硫代氨基甲酰]氨基甲酸乙酯(中间体3，124g，580mmol)在氢氧化钠(550mL，2.0M，1.1mol)中搅拌3小时。将混合物冷却至0℃并滴加硫酸(580mL，2.0M，1.2mol)。过滤悬浮液，用水洗涤并将固体在50℃下减压干燥，得到85.2g(87％产率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(0.54),3.349(0.66),5.888(14.42),5.892(16.00),7.866(14.93),7.870(13.98),12.730(0.83),13.450(0.66)。
中间体5
2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003772123330002111
将2-硫基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(中间体4，85.2g，507mmol)溶解在乙醇(2.0L)和氢氧化钠(580mL，1.7M，1.0mol)中。在室温下滴加碘甲烷(32mL，510mmol；CAS74-88-4)并将混合物在室温下搅拌2小时。将混合物冷却至0℃，滴加硫酸(510mL，1.0M，510mmol)并将混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用水洗涤，在50℃下减压干燥。固体在乙腈中搅拌2次，滤出液相，固体用己烷洗涤并干燥，得到60.5g(65％产率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.530(16.00),6.351(3.35),6.355(3.08),7.970(2.67),7.976(3.22)。
中间体6
8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003772123330002112
将2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(中间体5，59.0g，324mmol)溶解在DMF(690mL)中，冷却至0℃，滴加溶解在DMF(200mL)中的NBS(63.4g，356mmol；CAS 128-08-5)，并将混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物倒入水中，搅拌15分钟，过滤并用水、乙腈和己烷洗涤。将固体在50℃下减压干燥，得到71.7g(85％产率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:8.113(16.00)。
中间体7
8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003772123330002113
将8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(中间体6，33.3g，128mmol)溶解在磷酰氯(170mL，1.8mol；CAS 10025-87-3)中，然后加入N,N-二甲基苯胺(16mL，130mmol；CAS 121-69-7)。将混合物在105℃下搅拌3小时。将混合物小心地倒入冰水中并用碳酸氢钠中和。将悬浮液过滤并用水和己烷洗涤，得到24.0g(67％产率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(0.49),2.567(16.00),8.116(6.88)。
中间体8
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002121
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，977mg，3.49mmol)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(1.15g，5.24mmol，CAS 5993-91-9)溶解在乙腈(11mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，17mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。蒸发混合物，用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物稀释，用氢氧化钠(2M)和盐水洗涤。过滤有机层。将固体减压干燥，得到192mg(95％纯度，13％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝390[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.433(16.00),2.518(1.36),2.522(0.92),4.930(5.72),7.129(1.33),7.137(1.36),7.145(1.42),7.152(1.48),8.283(7.89)。
中间体9
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002131
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体8，650mg，1.67mmol)溶解在二氯甲烷(13mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.23g，70％纯度，5.00mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。水层用二氯甲烷和2-丙醇的混合物萃取2次，合并的有机层用水洗涤，干燥并减压浓缩，得到780mg标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos):m/z＝422[M+H]+
中间体10
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002132
将4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(480mg，2.39mmol，CAS 54346-19-9)和1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(790mg，3.59mmol，CAS 5993-91-9)溶解在乙腈(7.7mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.0mL，12mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。混合物用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物稀释并用氢氧化钠(2M)洗涤。通过过滤收集从有机层中沉淀的沉淀物并试图得到390mg(52％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝312[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.406(16.00),2.518(1.48),2.522(1.01),4.917(5.59),6.335(3.85),6.340(3.95),7.126(2.16),7.135(1.94),7.142(2.04),7.149(2.32),7.159(0.41),7.480(0.62),8.126(3.33),8.131(3.55)。
中间体11
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002141
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体10，75.0mg，241μmol)溶解在DMF(1.5mL)中，加入1-氯吡咯烷-2,5-二酮(38.6mg，289μmol，CAS 128-09-6)，然后将混合物在60℃下搅拌4小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机层干燥并减压浓缩，得到90mg的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝346[M+H]+
中间体12
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002151
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体11，90.0mg，260μmol)溶解在二氯甲烷(1.7mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(192mg，70％纯度，781μmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤。将有机层干燥并减压浓缩，得到105mg的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.65min；MS(ESIpos):m/z＝378[M+H]+
中间体13
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002152
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，280mg，1.00mmol)和1-(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(332mg，1.50mmol；CAS914087-69-7)溶解在无水正丁醇(5.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(870μL,5.0mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌30分钟。混合物用乙醇和水稀释，过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，减压干燥，得到298mg(73％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.416(16.00),2.518(2.26),2.523(1.59),4.957(4.78),7.176(1.57),7.188(1.52),7.195(1.61),7.207(1.69),8.285(6.04)。
中间体14
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002161
将8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体13，290g，741μmol)溶解在二氯甲烷(5.7mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(548mg，70％纯度，2.22mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和异丙醇的混合物稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥并减压浓缩，得到165mg(52％产率)标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.55min；MS(ESIpos):m/z＝423[M+H]+
中间体15
8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002162
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，112mg，400μmol)和1-(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(141mg，600μmol，CAS1023813-52-6)溶解在无水正丁醇(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(350μL，2.0mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌30分钟。混合物用乙醇和水稀释，过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，减压干燥，得到168mg(98％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝405[M+H]+
中间体16
8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002171
将8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体15，160mg，395μmol)溶解在二氯甲烷(3.0mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(292mg，70％纯度，1.18mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和2-丙醇的混合物稀释并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。将有机层干燥并减压浓缩，得到88mg(51％产率)标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos):m/z＝437[M+H]+
中间体17
8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002181
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，112mg，400μmol)和1-(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺—氯化氢(1/2)(134mg，600μmol)溶解在无水正丁醇(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(350μL,2.0mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌30分钟。混合物用乙醇和水稀释，过滤并用水和乙醇洗涤。将固体减压干燥，得到75.0mg(94％纯度，45％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.857(1.02),0.875(0.51),1.680(7.88),1.900(0.90),2.327(1.44),2.368(2.01),2.399(2.58),2.513(7.16),2.518(4.49),2.669(1.35),3.366(0.42),4.635(9.71),8.229(16.00),9.255(0.60),11.323(1.02)。
中间体18
8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002182
将8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体17，85.0mg，216μmol)溶解在二氯甲烷(1.7mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(159mg，70％纯度，647μmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发得到82.0mg(89％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝426[M+H]+
中间体19
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002191
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，112mg，400μmol)和1-(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲胺二盐酸盐(133mg，600μmol)溶解在无水正丁醇(2.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(350μL，2.0mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌30分钟。蒸发混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到108mg(68％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos):m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.955(0.81),0.971(0.76),1.904(0.78),2.075(7.06),2.327(1.39),2.332(1.00),2.336(0.42),2.413(16.00),2.518(4.76),2.523(3.40),2.669(1.44),2.673(1.00),2.678(0.42),3.165(1.76),4.972(6.11),7.493(0.49),8.257(3.35),8.271(3.10),8.286(1.05),8.297(8.35),8.822(1.15)。
中间体20
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002201
将8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体19，103g，263μmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(195mg，70％纯度，790μmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发得到85.0mg(76％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.52min；MS(ESIpos):m/z＝423[M+H]+
中间体21
8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002202
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，140mg，500μmol)和1-(5-苯基-1H-咪唑并-2-基)甲胺(173mg，1.00mmol；CAS 175531-38-1)溶解在无水正丁醇(3.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(440μL，2.5mmol)，然后并将混合物在微波中于90℃下搅拌30分钟。混合物用乙醇和水稀释。过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，减压干燥，得到135mg(64％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.481(16.00),2.518(2.92),2.523(2.13),4.772(5.61),7.159(0.76),7.177(0.52),7.300(0.92),7.319(1.61),7.337(0.88),7.541(1.58),7.725(1.51),7.744(1.34),8.253(8.36),11.940(0.45)。
中间体22
8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002211
将8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体21，135mg，324μmol)溶解在二氯甲烷(5.0mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(200mg，70％纯度，811μmol)，然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，将有机相干燥并蒸发，得到130mg(89％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIneg):m/z＝446[M-H]-
中间体23
8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002221
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，706mg，2.52mmol)和1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺二盐酸盐(749mg，3.03mmol；CAS1337882-06-0)溶解在正丁醇(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.2mL，13mmol)，然后将混合物在微波中于100℃下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷和水稀释，分离各层，然后将水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物洗涤3次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到1.23g标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝417[M+H]+
中间体24
Figure BDA0003772123330002222
将8-溴-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体23，1.23g，2.95mmol)溶解在乙腈(40mL)和二氯甲烷(20mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.82g，70％纯度，7.38mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发，得到1.44g的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝449[M+H]+
中间体25
8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002231
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，280mg，1.00mmol)和1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(384mg，1.50mmol，CAS1201769-17-6)溶解在正丁醇(6.0mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(870μL，5.0mmol)，然后将混合物在90℃下搅拌12小时。混合物用乙醇和水稀释。过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，减压干燥，得到363mg(85％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝426[M+H]+
中间体26
8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002232
将8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体25，258mg，605μmol)溶解在二氯甲烷(4.7mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(448mg，70％纯度，1.82mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并蒸发，得到278mg(100％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.69min；MS(ESIpos):m/z＝460[M+H]+
中间体27
8-溴-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002241
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，120mg，429μmol)和1-[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲胺(121mg，644μmol，CAS 1156713-02-8)溶解在正丁醇(2.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(300μL，1.7mmol)，然后将混合物在微波中于100℃下搅拌3小时。蒸发混合物，用二氯甲烷和水稀释。分离各相，然后将水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次。将合并的有机层干燥、蒸发，然后通过快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度0-5％乙酸乙酯)纯化，得到172mg(90％纯度，84％产率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.884(0.51),0.902(1.11),0.920(0.61),1.053(0.40),1.071(0.81),1.159(0.54),2.065(1.52),2.278(7.76),2.481(16.00),2.518(1.88),2.523(1.52),4.764(6.50),5.758(3.53),7.117(1.77),7.136(1.99),7.473(2.01),7.612(2.07),7.632(1.90),8.250(8.91),9.385(0.56),11.887(0.67)。
中间体28
8-溴-2-(甲磺酰基)-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002251
将8-溴-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体27，172mg，400μmol)溶解在乙腈(8.0mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(276mg，75％纯度，1.20mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷稀释，分离各层，然后将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到375mg的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝462[M+H]+
中间体29
2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙烷-1-醇
Figure BDA0003772123330002252
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.20g，4.29mmol)和2-氨基乙烷-1-醇(393mg，6.44mmol)溶解在正丁醇(12mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.0mL，17mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌16小时。蒸发混合物，用二氯甲烷和水稀释。分离各相，然后将水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次。将合并的有机层干燥、蒸发，得到1.69g的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝304[M+H]+
中间体30
2-{[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙烷-1-醇
Figure BDA0003772123330002261
将2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙烷-1-醇(中间体29，1.69g，5.56mmol)溶解在乙腈(100mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.92g，75％纯度，8.33mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，分离各层，然后将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到3.09g的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos):m/z＝336[M+H]+
中间体31
2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙烷-1-醇
Figure BDA0003772123330002262
将2-{[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙烷-1-醇(中间体30，3.09g，9.19mmol)和吗啉(2.4mL，28mmol)溶解在正丁醇(120mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(16mL，92mmol)，然后将混合物在微波中于100℃下搅拌16小时。蒸发混合物，用二氯甲烷和饱和碳酸氢钠溶液稀释。分离各相，然后将水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次。将合并的有机层干燥并蒸发。将残余物在MeOH中搅拌，过滤收集沉淀，用MeOH洗涤并减压干燥，得到1.14g(36％产率)的标题化合物。蒸发滤液，然后通过快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度0-5％乙酸乙酯)纯化，得到另外250mg(8％产率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝343[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.916(0.79),0.934(1.78),0.953(0.85),2.331(0.41),2.518(1.95),2.522(1.22),3.490(0.92),3.506(2.76),3.520(3.56),3.533(1.89),3.573(2.07),3.586(4.26),3.600(3.28),3.618(1.13),3.632(3.72),3.643(6.97),3.655(6.35),3.672(0.52),3.705(0.73),3.721(5.56),3.733(5.88),3.744(3.15),4.271(0.41),4.288(0.87),4.786(1.91),4.800(4.48),4.814(1.88),4.825(0.49),5.758(2.29),7.971(16.00),8.149(1.48),8.368(0.82),8.382(1.50),8.396(0.76)。
中间体32
{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙醛
Figure BDA0003772123330002271
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙烷-1-醇(中间体31，100mg，291μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯-马丁(Dess-Martin)高碘烷(163mg，350μmol，CAS 87413-09-0)，然后将混合物在室温下搅拌19小时。加入戴斯-马丁高碘烷(163mg，350μmol，CAS 87413-09-0)，然后将混合物在室温下再搅拌16小时。混合物用饱和碳酸氢钠稀释。分离各相，然后将水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到150mg标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝345[M+H]+
中间体33
N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002281
将4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(971mg，4.00mmol，参见European Journal of Medicinal Chemistry,158,1-6；2018)和1-(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲胺(973mg，6.00mmol，CAS 1023813-52-6)溶解在乙腈(13mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.3mL，19mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。混合物用乙醇稀释，过滤收集沉淀，用水洗涤并在50℃下减压干燥，得到636mg(43％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝369[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.295(16.00),1.312(15.56),2.404(15.15),2.518(4.56),2.523(2.94),2.673(0.80),3.056(0.95),3.073(1.25),3.091(0.91),4.918(4.78),6.996(1.56),6.998(1.58),7.009(1.61),7.011(1.61),8.025(4.92),8.115(1.02),8.127(1.01)。
中间体34
2-(甲磺酰基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002282
将N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体33，630mg，1.71mmol)溶解在二氯甲烷(11mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.26g，70％纯度，5.13mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，分离各相，然后将水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取。将合并的有机相干燥并蒸发，得到210mg的标题化合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
中间体35
N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯
Figure BDA0003772123330002291
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.12g，4.00mmol)和甘氨酸甲酯盐酸盐(753mg，6.00mmol)溶解在正丁醇(24mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.8mL，16mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌30分钟。混合物用乙醇和水稀释，过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，减压干燥，得到1.05g(77％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.486(16.00),2.518(1.22),2.522(0.77),3.682(13.16),4.239(5.20),8.275(5.51)。
中间体36
N-[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯
Figure BDA0003772123330002292
将N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯(中间体35，952mg，2.87mmol)溶解在二氯甲烷(24mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.48g，70％纯度，8.60mmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。混合物用二氯甲烷稀释，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取2次，合并的有机层用水洗涤、干燥并蒸发，得到1.1g的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(0.78),2.522(0.52),3.329(16.00),3.333(8.64),4.373(2.31),8.572(2.75)。
中间体37
N-[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯
Figure BDA0003772123330002301
将N-[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯(中间体36，1.10g，3.02mmol)和吗啉(790μL，9.1mmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(29mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.1mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。混合物用水稀释，然后用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取。将有机层干燥、蒸发，然后将残余物在乙醇中搅拌。过滤收集沉淀并干燥，得到895mg(78％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝371[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.075(1.30),2.518(2.83),2.523(1.80),2.673(0.42),3.614(1.79),3.624(3.76),3.636(3.50),3.659(16.00),3.677(3.37),3.689(3.50),3.699(1.74),4.170(5.02),8.028(6.17),8.977(1.16)。
中间体38
N-[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸
Figure BDA0003772123330002311
将N-[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯(中间 体37，840mg，2.26mmol)溶解在乙醇(10mL)和四氢呋喃(5.0mL)中，加入氢氧化锂水溶液(11mL，1.0M，11mmol)，然后将混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物用水和柠檬酸(2.17g，11.3mmol)稀释。将混合物在室温下搅拌15分钟。过滤收集沉淀，用乙醇和水洗涤，在50℃下减压干燥，得到634mg(78％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.58min；MS(ESIneg):m/z＝355[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(0.54),2.518(4.08),2.522(2.53),3.599(0.56),3.616(4.11),3.626(7.93),3.638(7.21),3.695(7.32),3.707(7.90),3.717(4.08),4.068(5.97),4.082(5.99),8.018(16.00),8.782(1.18),8.796(2.45),8.812(1.18),12.844(0.53)。
中间体39
2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼
Figure BDA0003772123330002312
将N-[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸(中间体38，454mg，1.27mmol)溶解在四氢呋喃(21mL)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(412mg，2.54mmol；CAS 530-62-1)，然后将混合物在回流下搅拌过夜。在室温下加入肼(6.4mL，1.0M，6.4mmol)，然后将混合物在室温下搅拌24小时。过滤收集沉淀，用乙醇和水洗涤，然后在50℃下减压干燥，得到421mg(85％纯度，76％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝371[M+H]+
中间体40
2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002321
将4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(728mg，3.00mmol，参见European Journal of Medicinal Chemistry,158,1-6；2018)和1-(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲胺(779mg，4.50mmol)溶解在乙腈(9.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中，用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次，将合并的有机层干燥并蒸发。将残余物通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度50-100％乙酸乙酯)纯化，得到930mg(80％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝380[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.58),1.172(1.28),1.190(0.66),1.229(0.63),1.246(0.64),1.288(15.82),1.306(16.00),1.987(2.10),2.454(15.71),2.518(2.31),2.522(1.44),3.048(0.95),3.065(1.24),3.083(0.89),4.017(0.49),4.035(0.48),4.739(2.65),4.754(2.64),7.160(0.51),7.303(0.63),7.320(1.06),7.338(0.65),7.519(0.53),7.720(0.81),7.736(0.72),8.002(5.92),9.120(0.44)。
中间体41
2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002331
将2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体40，740mg，1.95mmol)溶解在二氯甲烷(13mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.44g，70％纯度，5.85mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释，水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次，将合并的有机层干燥并蒸发，得到980mg的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝412[M+H]+
中间体42
2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002332
将4-氯-2-(甲基硫基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(728mg，3.00mmol，参见European Journal of Medicinal Chemistry,158,1-6；2018)和1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺二盐酸盐(890mg，3.60mmol，CAS 1337882-06-0)溶解在乙腈(9.6mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(2.5mL，14mmol)，然后将混合物在50℃下搅拌过夜。将混合物用水稀释，然后用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到782mg(68％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝381[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.56),1.288(16.00),1.305(15.28),2.074(1.51),2.433(14.20),2.518(3.17),2.523(1.99),3.048(0.93),3.065(1.24),3.082(0.89),4.806(3.46),7.419(0.89),7.436(1.11),7.449(1.84),7.468(2.14),7.485(0.77),7.489(0.52),7.950(2.23),7.954(2.82),7.958(1.32),7.966(0.79),7.971(2.64),7.974(2.00),8.016(5.45)。
中间体43
2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002341
将2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体42，645mg，1.70mmol)溶解在二氯甲烷(30mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(644mg，70％纯度，3.73mmol)，然后将混合物在室温下搅拌12小时。将混合物用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物稀释，用水洗涤，干燥并蒸发，得到880mg标题化合物与相应砜的混合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝413[M+H]+；Sulfone:Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝398[M+H]+
中间体44
{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙腈
Figure BDA0003772123330002351
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.20g，4.29mmol)和氨基乙腈盐酸盐(596mg，6.44mmol)溶解在正丁醇(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(3.0mL，17mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌19小时。蒸发混合物并通过快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度0-6％乙醇)纯化，得到722mg(56％产率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIneg):m/z＝297[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.448(0.55),2.518(5.83),2.522(3.66),2.559(16.00),3.687(0.50),3.704(0.45),4.534(6.50),8.197(0.95),8.275(5.32)。
中间体45
{[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙腈
Figure BDA0003772123330002352
将{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙腈(中间体44，722mg，2.41mmol)溶解在乙腈(50mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(1.11g，75％纯度，4.83mmol)，然后将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用二氯甲烷稀释，分离各层，然后将水相用二氯甲烷萃取3次。将合并的有机层干燥并蒸发，得到1.54g的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝331[M+H]+
中间体46
{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙腈
Figure BDA0003772123330002361
将{[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙腈(中间体45，1.54g，4.65mmol)和吗啉(1.2mL，14mmol)溶解在正丁醇(40mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(8.1mL，47mmol)，然后将混合物在100℃下搅拌16小时。蒸发混合物，用二氯甲烷和水稀释。分离各相，然后将水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次。将合并的有机层干燥、蒸发并通过快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度0-5％乙醇)纯化，得到592mg(37％产率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝338[M+H]+
中间体47
{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒
Figure BDA0003772123330002362
将氯化铵(44.3mg，828μmol)溶解在甲苯(5.0mL)中，加入三甲基铝(410μL，2.0M在甲苯中，830μmol)，然后将混合物在室温下搅拌10分钟。将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙腈(中间体46，140mg，414μmol)溶解在甲苯(5.0mL)中，然后将混合物在80℃下搅拌16小时。加入氯化铵(88.6mg，1.66mmol)和三甲基铝(820μL，2.0M在甲苯中，1.66mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌3小时。混合物用硫酸钠淬灭，然后在室温下搅拌1小时。过滤收集沉淀，用二氯甲烷洗涤，与甲醇一起搅拌，然后过滤收集，减压干燥，得到205mg的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos):m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.031(3.28),1.049(6.21),1.066(3.28),1.228(1.11),1.256(0.55),1.905(0.51),2.518(10.09),2.522(6.34),3.418(0.72),3.430(0.72),3.435(0.68),3.447(0.64),3.621(3.74),3.632(6.89),3.644(6.26),3.656(1.19),3.712(6.17),3.724(6.64),3.735(3.57),4.371(0.43),4.385(0.60),4.418(9.57),7.403(6.43),8.032(16.00),8.045(0.64)。
中间体48
{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)
Figure BDA0003772123330002371
将氯化铵(1.11g，20.8mmol)悬浮在甲苯(100mL)中，加入三甲基铝(10.4mL，2.0M在甲苯中，20.8mmol)，然后将混合物在室温下搅拌20分钟。加入{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙腈(中间体46，2.34g，6.92mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌16小时。加入另外的氯化铵(1.11g，20.8mmol)和三甲基铝(10.4mL，2.0M在甲苯中，20.8mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却后，加入10g硅胶和20mL甲醇，然后将混合物在室温下搅拌1小时。过滤除去固体并用甲醇洗涤。将滤液浓缩，得到2.80g(95％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.65min；MS(ESIneg):m/z＝355[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.109(2.94),2.331(0.80),2.518(3.71),2.522(2.59),2.669(1.15),2.673(0.82),3.153(7.04),3.166(7.08),3.622(4.14),3.631(7.31),3.644(6.43),3.660(1.28),3.673(0.86),3.695(1.05),3.711(6.57),3.723(6.77),3.734(3.62),3.785(0.43),4.111(0.52),4.125(1.28),4.138(1.22),4.151(0.43),4.413(10.30),4.476(0.76),4.490(0.74),4.509(1.21),7.210(1.13),7.216(1.26),7.228(1.42),7.238(1.42),7.303(5.54),7.313(3.27),7.316(3.46),7.354(2.62),7.955(0.66),8.033(16.00),8.041(0.45),8.045(1.71),8.049(3.25),8.059(0.41)。
中间体49
8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002381
在DMF(1mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体8，50.0mg，128μmol)，加入碳酸钾(35.4mg，256μmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(19μL，141μmol；CAS-RN:[824-94-2])，然后将反应混合物在室温下搅拌90分钟、在60℃下搅拌1小时、在室温下搅拌3天。在第二种制备方法中，在DMF(1mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体8，50.0mg，128μmol)，加入碳酸钾(70.8mg，512μmol)和1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(38μL，280μmol；CAS-RN:[824-94-2])，然后将反应混合物在室温下搅拌90分钟、在60℃下搅拌1小时、在室温下搅拌3天。将两种反应混合物合并并倒入水中。通过过滤分离沉淀物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到150mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos):m/z＝630[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.155(1.56),1.173(3.41),1.190(1.73),1.232(0.49),1.988(6.00),2.459(1.15),2.518(1.92),2.523(1.36),3.689(0.81),3.702(3.41),3.712(0.95),3.725(16.00),3.739(0.60),3.741(0.68),4.000(0.43),4.017(1.28),4.035(1.23),4.397(0.78),4.411(0.80),5.022(0.49),5.037(0.89),5.051(0.46),5.433(1.35),6.841(0.43),6.859(0.71),6.865(3.27),6.870(1.23),6.887(3.35),6.895(0.63),6.912(0.46),7.033(0.52),7.150(0.42),7.158(0.52),7.174(0.86),7.190(0.61),7.210(0.98),7.232(0.71),7.281(1.28),7.302(1.16),7.478(0.51),7.496(0.47)。
中间体50
8-(3-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002391
在四氢呋喃(6.9mL)中提供8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体49，145mg)和2-(3-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(76.6mg，345μmol；CAS-RN:[936618-92-7])，加入磷酸钾(171mg，805μmol)和水(0.4mL)，然后将混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(18.8mg，23.0μmol；CAS-RN:[95464-05-4])，然后将混合物在微波中于130℃下搅拌1小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(己烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到126mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.64min；MS(ESIpos):m/z＝646[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.156(1.62),1.232(0.57),1.297(11.00),1.988(0.55),2.518(2.81),2.523(2.51),2.530(1.54),3.684(1.04),3.702(0.94),3.721(0.91),3.726(8.21),3.729(16.00),4.397(0.88),4.411(0.92),5.023(0.45),5.038(0.83),5.052(0.42),5.463(1.47),5.759(0.60),6.863(1.38),6.868(0.88),6.871(0.82),6.879(3.50),6.884(2.27),6.895(1.26),6.901(3.26),6.908(0.55),7.014(0.41),7.034(0.78),7.050(0.69),7.056(0.81),7.155(0.56),7.173(0.93),7.191(0.66),7.210(1.16),7.231(0.78),7.306(1.68),7.328(1.59),7.355(0.47),7.440(0.82),7.456(0.83),7.477(0.65),7.488(0.77),7.503(0.62),7.897(0.73),7.916(1.11),7.940(0.53)。
中间体51
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002401
将8-(3-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体50，110mg)溶解在三氟乙酸中，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌4小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙酸乙酯-乙醇梯度)纯化，得到63.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝406[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.798(1.09),0.803(0.53),0.815(1.07),0.822(1.09),0.840(0.63),0.851(0.63),0.886(0.58),0.905(1.14),0.922(0.58),1.154(1.04),1.173(1.85),1.190(0.99),1.232(2.26),1.255(0.69),1.903(0.43),1.988(2.26),2.337(0.51),2.406(0.86),2.434(1.73),2.518(7.14),2.523(4.57),2.679(0.51),3.702(0.41),3.710(1.50),3.798(0.56),4.017(0.48),4.035(0.48),4.929(0.66),4.954(8.38),5.759(3.28),7.018(0.99),7.021(0.99),7.024(1.09),7.027(1.12),7.041(2.06),7.047(2.21),7.061(1.12),7.064(1.12),7.067(1.17),7.070(1.19),7.130(2.18),7.138(3.38),7.152(3.66),7.161(2.34),7.411(1.42),7.427(1.35),7.445(1.65),7.464(2.51),7.482(2.44),7.501(1.42),7.545(1.50),7.561(1.32),7.944(4.09),7.947(5.94),7.967(5.61),7.969(3.76),8.302(0.69),8.718(0.41),8.770(16.00),9.530(1.07),12.314(1.57)。
中间体52
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002411
在二氯甲烷(500μL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体51，60.0mg，148μmol)，然后在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(99.5mg，77％纯度，444μmol)。将混合物在室温下搅拌4小时，加入间氯过氧苯甲酸(99.5mg，77％纯度，444μmol)，然后在室温下继续搅拌2小时。混合物通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-甲醇梯度)纯化，得到40.0mg不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝438[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.834(0.47),0.851(0.94),1.026(0.55),1.042(0.55),1.232(2.98),1.352(0.47),1.907(1.10),1.986(0.47),2.005(0.39),2.331(3.29),2.336(1.49),2.518(16.00),2.522(10.67),2.673(3.29),2.678(1.41),3.252(0.63),3.265(1.33),3.370(1.25),3.396(1.18),3.402(1.96),3.461(0.86),3.711(0.47),5.078(2.04),5.759(3.14),7.121(0.94),7.125(1.02),7.141(2.27),7.148(2.75),7.162(2.27),7.169(1.65),7.413(0.86),7.515(1.18),7.518(1.41),7.538(2.75),7.551(1.96),7.559(2.27),7.571(1.41),7.686(0.94),7.707(0.94),7.877(1.10),7.880(2.04),7.883(1.57),7.888(2.20),7.892(2.59),7.897(3.37),7.933(1.18),7.939(1.10),7.960(1.25),7.966(1.18),7.981(1.65),8.000(1.33),8.939(0.71),9.025(7.37),10.238(0.63),12.322(0.94)。
中间体53
[(4-环丙基-1H-吡唑-5-基)硫代氨基甲酰]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003772123330002421
在氩气气氛下，将4-环丙基-1H-吡唑-5-胺(5.83g，47.3mmol；
CAS-RN:[673475-74-6])在乙酸乙酯(28mL)中的混合物在80℃下搅拌，滴加异硫氰酰甲酸乙酯(5.9mL，50mmol；CAS-RN:[16182-04-0])，然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将反应混合物冷却至0℃，过滤分离沉淀，用20mL冷乙酸乙酯洗涤并干燥，得到9.85g(76％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝255[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.436(1.08),0.447(3.53),0.452(3.73),0.460(3.97),0.464(3.62),0.474(1.31),0.686(1.12),0.695(2.90),0.700(2.95),0.707(1.88),0.716(3.14),0.721(2.96),0.731(1.04),1.237(7.58),1.255(16.00),1.273(7.62),1.531(0.75),1.538(0.88),1.550(1.23),1.562(0.82),1.571(0.65),2.518(1.08),2.523(0.72),4.184(2.18),4.202(6.61),4.220(6.52),4.238(2.06),7.403(2.61),11.014(2.02),11.343(1.34),12.454(1.79)。
中间体54
8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003772123330002422
将[(4-环丙基-1H-吡唑-5-基)硫代氨基甲酰]氨基甲酸乙酯(中间体53，9.85g，38.7mmol)在氢氧化钠水溶液(37mL，2.0M，74mmol)中的混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用乙醇(152mL)稀释，加入碘甲烷(2.4mL，38.7mmol)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。将反应混合物冷却至0℃，用水(100mL)稀释并搅拌15分钟。过滤除去沉淀。将滤液浓缩至原体积的一半并冷却至0℃。过滤除去形成的沉淀。向滤液中加入硫酸水溶液(39mL，1.0M，39mmol)，然后过滤分离形成的沉淀，得到1.80g(21％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.89min；MS(ESIneg):m/z＝223[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.785(0.54),0.791(0.57),0.797(1.78),0.803(2.08),0.810(2.29),0.815(2.02),0.824(1.29),0.844(0.49),0.858(1.18),0.865(1.92),0.871(1.45),0.878(1.37),0.883(1.00),0.887(2.07),0.892(1.45),0.896(0.71),0.904(0.59),1.810(0.66),1.819(0.68),1.824(0.40),1.831(1.16),1.839(0.43),1.844(0.64),1.852(0.60),2.522(0.49),2.542(16.00),7.786(5.27),12.699(0.71)。
中间体55
4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003772123330002431
在氩气气氛下，在吡啶(120μL，1.5mmol)和三氯氧化磷(2.9mL，30.6mmol)中提供8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(中间体54，1.70g，7.65mmol)，然后将混合物在105℃下搅拌23小时。将反应混合物减压浓缩，然后将剩余物质通过使用硅胶的快速色谱法(己烷-乙酸乙酯-乙醇梯度)纯化，得到266mg(14％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝241[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]:0.009(2.50),0.839(0.42),0.853(1.22),0.856(0.95),0.858(1.36),0.866(1.74),0.871(1.51),0.880(0.87),0.897(0.46),0.902(1.00),0.909(1.02),0.912(1.00),0.914(0.91),0.923(0.98),0.930(0.96),0.932(1.11),0.935(0.79),0.949(0.46),1.512(8.35),1.866(0.50),1.875(0.53),1.887(0.70),1.901(0.45),1.909(0.42),2.545(16.00),2.562(0.42),7.855(3.19)。
中间体56
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002441
在二氯甲烷(3.1mL)中提供1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(242mg，1.10mmol；CAS-RN:[5993-91-9])，加入N,N-二异丙基乙胺(380μL，2.2mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，265mg，1.10mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌15分钟。将混合物浓缩，剩余物质用水和乙醇洗涤，得到155mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝352[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.795(0.73),0.808(2.26),0.813(2.88),0.821(3.17),0.825(4.13),0.830(2.77),0.834(2.09),0.837(3.34),0.842(2.49),0.850(1.92),0.857(1.81),0.866(3.11),0.874(2.71),0.880(2.37),0.882(1.92),0.885(2.71),0.891(2.20),0.896(2.49),0.901(1.64),0.909(0.57),0.913(0.68),1.052(0.57),1.232(1.75),1.838(0.51),1.850(1.19),1.859(1.53),1.867(1.24),1.871(1.36),1.880(1.53),1.884(0.85),1.893(1.24),1.901(0.73),1.907(1.02),2.331(2.37),2.336(1.07),2.369(0.85),2.393(15.72),2.421(1.64),2.431(16.00),2.451(2.09),2.518(11.19),2.522(7.63),2.543(1.30),2.596(0.73),2.669(3.28),2.673(2.43),2.678(1.02),3.428(0.51),4.967(1.81),4.981(1.81),7.252(1.19),7.376(1.41),7.385(1.19),7.391(1.24),7.400(1.47),7.545(1.30),7.552(1.30),7.743(1.41),7.752(1.24),7.758(1.24),7.767(1.24),7.952(10.29),9.295(0.51),9.310(1.02),9.325(0.45),10.429(2.71)。
中间体57
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002451
在二氯甲烷(1.4mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体56，150mg)，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(99.5mg，77％纯度，444μmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌4小时。加入另外的间氯过氧苯甲酸(99.5mg，77％纯度，444μmol)，然后将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，通过防水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-甲醇梯度)纯化，得到189mg不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝384[M+H]+
中间体58
8-环丙基-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002452
在二氯甲烷(5.0mL)中提供1-(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲胺氯化氢(1/2)(250mg，1.01mmol；CAS-RN:[1337882-06-0])，加入N,N-二异丙基乙胺(350μL，2.0mmol)和4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，244mg，1.01mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌15分钟。浓缩混合物并用水和乙醇洗涤剩余物质，得到180mg(46％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝379[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.800(2.46),0.813(7.72),0.818(8.58),0.826(11.60),0.831(8.41),0.839(4.57),0.844(2.07),0.855(5.18),0.862(6.56),0.868(5.00),0.876(4.31),0.884(7.03),0.889(4.53),0.901(1.77),1.224(1.08),1.240(3.36),1.256(4.44),1.272(2.20),1.352(0.22),1.832(0.95),1.845(2.54),1.853(2.54),1.866(2.89),1.878(1.81),1.886(1.60),1.899(0.73),1.907(1.04),1.986(0.22),2.005(0.22),2.336(0.86),2.431(16.00),2.518(9.10),2.522(6.08),2.673(1.85),2.678(0.82),3.123(0.26),3.134(0.26),3.141(0.30),3.152(0.26),3.609(0.22),3.619(0.17),4.188(0.22),4.821(2.11),5.759(4.79),6.359(0.30),6.367(0.65),7.452(2.93),7.917(11.21),7.953(5.87),7.971(5.13),7.993(0.73),8.013(0.47),8.133(0.26),8.219(0.60),8.412(0.17),9.152(0.39),9.276(0.78),13.885(0.73),14.263(0.35)。
中间体59
8-环丙基-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002461
在二氯甲烷(1.6mL)中提供8-环丙基-2-(甲基硫基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体58，176mg，465μmol)，在0℃下加入间氯过氧苯甲酸(313mg，77％纯度，1.40mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，通过防水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到219mg不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝411[M+H]+
中间体60
8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002471
在二氯甲烷(26mL)中提供8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体49，4.91g，7.79mmol)，在0℃下分批加入间氯过氧苯甲酸(5.24g，77％纯度，23.4mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物倒入饱和硫代硫酸钠水溶液中，然后用二氯甲烷萃取。合并有机层，用碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到4.68g不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.34min；MS(ESIpos):m/z＝662[M+H]+
中间体61
8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002481
在乙腈(5.0mL)中提供8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间 体60，240mg)，加入吗啉(310μL，3.6mmol；CAS-RN:[110-91-8])，然后将反应混合物在70℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到163mg不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos):m/z＝669[M+H]+
中间体62
8-(2-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002482
在四氢呋喃(2.5mL)中提供8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体61，160mg)和(2-氟苯基)硼酸(50.2mg，358μmol；CAS-RN:[1993-03-9])，加入磷酸钾(178mg，836μmol)和水(0.5mL)，然后将混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(19.5mg，23.9μmol；CAS-RN:[95464-05-4])，然后将混合物在微波中于130℃下搅拌1小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(己烷-乙酸乙酯梯度)纯化，得到95.0mg不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.56min；MS(ESIpos):m/z＝685[M+H]+
中间体63
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)
Figure BDA0003772123330002491
在二氯甲烷(20mL)中提供1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(1.26g，5.29mmol；CAS-RN:[2089257-74-7])，加入N,N-二异丙基乙胺(1.8mL，11mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.48g，5.29mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，然后剩余物质用水洗涤并干燥，得到2.29g(84％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝408[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(0.77),1.246(2.78),1.253(1.70),1.262(2.99),1.267(2.86),1.272(1.10),1.284(2.64),2.397(0.46),2.422(16.00),2.518(3.38),2.523(2.34),2.571(2.78),2.626(0.40),3.116(0.46),3.127(0.48),3.135(0.47),3.145(0.46),3.571(1.58),3.587(1.71),3.596(1.69),3.613(1.70),3.620(1.59),3.630(1.52),4.991(2.86),5.005(2.87),7.038(0.68),7.058(0.93),7.065(0.74),7.086(0.85),7.188(0.58),7.201(0.65),7.209(1.16),7.221(1.14),7.229(0.69),7.241(0.60),7.341(1.96),7.361(1.46),8.121(1.10),8.303(7.82),9.613(0.70),9.628(1.44),9.643(0.63)。
中间体64
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002501
将8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)(中间体63，2.29g，5.15mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(3.46g，77％纯度，15.4mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的间氯过氧苯甲酸(3.46g，77％纯度，15.4mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物在室温下在pH 8下搅拌1小时。分离有机层，用硫酸亚铁(II)水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到1.75g(77％产率)不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.72min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
中间体65
8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)
Figure BDA0003772123330002511
将8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.31g，4.70mmol)和1-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(1.12g，4.70mmol；CAS-RN:[1216862-84-8])溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.6mL，9.4mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，溶液在室温下搅拌2小时。浓缩反应混合物，残余物用水和乙醇洗涤，得到1.40g不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝408[M+H]+
中间体66
8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002512
将8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)(中间体65，1.40g)溶解在二氯甲烷(30mL)中，加入间氯过氧苯甲酸(2.12g，77％纯度，9.44mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌过夜。加入另外的间氯过氧苯甲酸(2.12g，77％纯度，9.44mmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌24小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后将混合物在室温下在pH 8下搅拌1小时。分离有机层，用硫酸亚铁(II)水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到915mg不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
中间体67
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002521
类似于中间体62中描述的步骤，将8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体61，250mg)与4,4,5,5-四甲基-2-苯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(114mg，560μmol；CAS-RN:[24388-23-6])反应，得到166mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.53min；MS(ESIpos):m/z＝667[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.066(16.00),1.154(0.80),1.172(1.66),1.190(0.85),1.232(0.24),1.987(3.04),2.326(0.33),2.331(0.23),2.518(1.17),2.522(0.81),2.668(0.33),2.673(0.23),3.542(0.17),3.592(0.35),3.664(0.83),3.700(0.36),3.725(6.13),3.939(2.63),3.999(0.24),4.017(0.71),4.035(0.70),4.053(0.23),5.439(1.17),6.842(0.20),6.866(0.25),6.873(1.19),6.878(0.43),6.890(0.45),6.895(1.26),7.035(0.21),7.101(0.24),7.119(0.49),7.138(0.35),7.160(0.27),7.179(0.42),7.196(0.28),7.272(0.58),7.293(0.52),7.328(0.58),7.348(0.88),7.367(0.50),7.498(0.23),7.517(0.21),7.589(0.21),7.607(0.19),7.981(0.78),8.000(0.72)。
中间体68
8-(4-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002531
类似于中间体62中描述的步骤，将8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体61，250mg)与2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(124mg，560μmol；CAS-RN:[214360-58-4])反应，得到145mg不纯的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.54min；MS(ESIpos):m/z＝685[M+H]+
中间体69
8-(3-氯苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002541
类似于中间体62中描述的步骤，将8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体61，250mg)与(3-氯苯基)硼酸(87.6mg，560μmol；CAS-RN:[63503-60-6])反应，得到187mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.63min；MS(ESIpos):m/z＝701[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.18),-0.008(1.82),0.008(1.53),0.146(0.16),0.854(0.23),1.157(1.28),1.175(2.78),1.192(1.45),1.234(0.64),1.261(0.23),1.989(5.27),2.334(0.69),2.338(0.31),2.520(2.99),2.525(2.09),2.676(0.69),2.680(0.31),3.308(0.36),3.545(0.38),3.661(1.46),3.702(0.87),3.728(16.00),4.002(0.41),4.019(1.18),4.037(1.17),4.055(0.38),5.440(2.56),6.840(0.34),6.868(0.54),6.875(2.87),6.880(1.02),6.892(1.05),6.897(2.91),7.025(0.38),7.145(0.94),7.148(0.90),7.150(0.84),7.165(1.36),7.168(1.30),7.182(0.92),7.198(0.61),7.215(0.26),7.273(1.17),7.293(1.05),7.353(0.99),7.373(1.71),7.393(0.82),7.499(0.46),7.515(0.43),7.591(0.43),7.610(0.39),7.974(0.89),7.995(0.82),8.073(1.10),8.078(1.68),8.082(1.00),8.378(0.21)。
中间体70
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002551
类似于中间体62中描述的步骤，将8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体61，250mg)与3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(115mg，560μmol；CAS-RN:[329214-79-1])反应，得到189mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.41min；MS(ESIpos):m/z＝668[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.009(1.25),0.007(0.94),1.067(7.82),1.156(0.77),1.174(1.58),1.192(0.76),1.989(2.80),2.333(0.51),2.520(2.30),2.525(1.59),2.675(0.50),3.657(1.29),3.694(0.93),3.703(0.81),3.717(1.39),3.728(16.00),3.942(1.25),4.019(0.58),4.037(0.58),5.442(2.50),6.871(0.57),6.878(2.95),6.884(1.03),6.896(1.07),6.900(3.00),6.908(0.40),7.163(0.57),7.180(0.87),7.197(0.58),7.281(1.13),7.302(0.99),7.353(0.72),7.365(0.75),7.372(0.71),7.386(0.72),7.493(0.45),7.509(0.42),7.592(0.42),8.314(1.00),8.318(1.50),8.326(1.12),8.330(1.48),8.338(1.00),8.342(0.62),8.352(0.75),8.357(0.91),8.362(0.60),9.191(1.39),9.195(1.38)。
中间体71
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002561
类似于中间体62中描述的步骤，将8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体61，250mg)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(115mg，560μmol；CAS-RN:[181219-01-2])反应，得到216mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.39min；MS(ESIpos):m/z＝668[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.00),0.008(1.05),1.068(16.00),1.156(2.11),1.174(4.20),1.192(2.02),1.235(0.38),1.990(7.57),2.334(0.47),2.338(0.20),2.520(2.35),2.525(1.51),2.676(0.47),2.680(0.20),3.308(0.17),3.545(0.30),3.649(1.00),3.670(0.95),3.694(0.91),3.702(0.77),3.717(1.86),3.727(15.32),3.808(0.30),3.821(0.32),3.940(3.09),4.002(0.56),4.020(1.71),4.037(1.70),4.055(0.55),4.091(0.42),5.440(2.25),5.761(1.19),6.825(0.28),6.847(0.30),6.868(0.47),6.875(2.83),6.880(0.96),6.892(0.99),6.897(3.05),6.904(0.38),7.021(0.27),7.146(0.23),7.164(0.46),7.181(0.74),7.197(0.51),7.215(0.27),7.279(0.95),7.299(0.83),7.335(0.23),7.357(0.18),7.496(0.38),7.514(0.36),7.591(0.34),7.608(0.30),7.946(2.54),7.950(1.51),7.957(1.54),7.961(2.50),8.455(2.76),8.458(1.55),8.467(1.55),8.470(2.32),8.587(0.43)。
中间体72
[2-(2-氨基-3-溴苯胺基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0003772123330002571
在0℃下，向N-[(苄氧基)羰基]甘氨酸(6.15g，29.4mmol，CAS-RN:[1138-80-3])在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(12mL，67mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和丙烷膦酸酐的乙酸乙酯(22.1g，50％纯度，34.8mmol)。将反应溶液在室温下搅拌30分钟。向反应溶液中加入3-溴苯-1,2-二胺(5.00g，26.7mmol，CAS-RN:[1575-36-6])。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过MPLC(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化，得到7.00g(69％产率)红色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.778min；MS(ESIpos):m/z＝378.1[M+H]+。
中间体73
[(4-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0003772123330002572
将[2-(2-氨基-3-溴苯胺基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄基酯(中间体72，7.00g，18.5mmol)在乙酸(100mL)中的溶液在90℃下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温并减压蒸发，得到残余物。将残余物溶解在二氯甲烷中，将溶液用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，然后通过硅胶(200-300目)过滤。减压蒸发滤液，得到5.50g(83％产率)黄色油状的标题化合物。
中间体74
[(4-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基)]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002581
在0℃下，向((4-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(中间体73，5.50g，15.3mmol)在四氢呋喃(55mL)中的溶液中加入氢化钠(794mg，60％纯度，19.8mmol)。将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌0.5小时。在0℃下，向混合物中加入(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基硅烷(3.05g，18.3mmol，CAS-RN:[76513-69-4])。将混合物升温至室温，然后在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水。用乙酸乙酯萃取混合物。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至3:1)纯化，得到4.70g(97％纯度，61％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.940min；MS(ESIpos):m/z＝490.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]＝7.47(m,2H),7.35(m,5H),7.32(m,1H),6.00-5.90(m,1H),5.60(s,1H),5.15(d,2H),4.74(d,2H),3.55-3.50(m,2H),0.87(m,2H),0.03-0.05(m,9H)。
中间体75
[(4-乙烯基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-乙烯基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002591
在室温下在氮气气氛下，向[(4-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间体74，2.00g，97％纯度，3.96mmol)和乙烯基三氟硼酸钾(1.06g，7.91mmol，CAS-RN:[13682-77-4])在1,4-二噁烷(32mL)/水(8.0mL)中的溶液中加入碳酸钠(838mg，7.91mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁氯化钯(II)(145mg，0.198mmol，CAS-RN:[72287-26-4])。将反应混合物加热至90℃，然后在氮气气氛下在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并过滤。减压蒸发滤液，得到残余物。将残余物通过色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝30:1至4:1)纯化，得到1.90g(55％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.869min；MS(ESIpos):m/z＝438.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3):δ[ppm]＝7.38-7.37(m,7H),7.35-7.34(m,1H),6.36-6.31(m,1H),5.95(s,1H),5.72(d,1H),5.56-5.54(m,2H),5.16(s,2H),4.74(d,2H),3.54-3.50(m,2H),0.96-0.86(m,2H),-0.30--0.05(m,9H)。
中间体76
{[4-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[7-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002601
在室温下，向[(4-乙烯基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-乙烯基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间体75，4.40g，90％纯度，9.05mmol)在四氢呋喃(45mL，550mmol)中的溶液中加入9-硼二环(3.3.1)壬烷的四氢呋喃(45mL，0.50M，23mmol；CAS-RN:[280-64-8])。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入乙醇(45mL)，然后在室温下向混合物中加入氢氧化钠(17mL，1.0M，17mmol)和过氧化氢(17mL，30％纯度，170mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠。用乙酸乙酯萃取混合物，有机层用甘油/水(1/100)洗涤，然后减压蒸发，得到残余物。将残余物通过色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1至1:1)纯化，得到3.20g(95％纯度，74％产率)浅黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.844min；MS(ESIpos):m/z＝456.3[M+H]+。
中间体77
2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯—2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基甲烷磺酸酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002602
在0℃下，向{[4-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[7-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间体76，3.00g，95％纯度，6.26mmol)和甲烷磺酰氯(860mg，7.51mmol)在二氯甲烷(30mL，460mmol)中的溶液中加入三甲胺(2.6mL，19mmol；CAS-RN:[121-44-8])。将反应升温至室温，然后在室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，过滤溶液，减压蒸发滤液，得到4.20g(75％纯度，94％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.899min；MS(ESIpos):m/z＝534.3[M+H]+。
中间体78
{[4-(2-叠氮乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[7-(2-叠氮乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002611
在室温下，向2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基甲烷磺酸酯—2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基甲烷磺酸酯(1/1)(中间体77，4.20g，75％纯度，5.90mmol)在DMF(40mL)中的溶液中加入叠氮化钠(537mg，8.26mmol，CAS-RN:[26628-22-8])。将反应混合物加热至70℃，然后在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。蒸发有机层以除去3/4体积的乙酸乙酯并用四氢呋喃稀释，得到3.20g(85％纯度，96％产率)标题化合物的四氢呋喃溶液。
中间体79
{[4-(2-氨基乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[7-(2-氨基乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002621
在室温下，向{[4-(2-叠氮乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[7-(2-叠氮乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间体78，3.20g，85％纯度，5.66mmol)在THF(40mL)中的溶液中加入水和三苯基膦(1.78g，6.79mmol；CAS-RN:[603-35-0])。将反应混合物加热至50℃，然后在50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入水。用盐酸(1M水溶液)将该溶液调节至pH 4，然后用乙酸乙酯洗涤。用饱和碳酸氢钠将有机层调节至pH 8-9，然后用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机层，得到2.20g(71％纯度，61％产率)黄色油状的标题化合物
LC-MS(方法D)：Rt＝0.800min；MS(ESIpos):m/z＝455.4[M+H]+。
中间体80
[(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002631
在室温下，向{[4-(2-氨基乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[7-(2-氨基乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间体79，2.20g，71％纯度，3.44mmol)在THF(20mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(950μL，4.1mmol；CAS-RN:[24424-99-5])。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水，溶液用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过快速色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝1:0-1:1)纯化，得到2.30g(76％纯度，92％产率)无色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.931min；MS(ESIpos):m/z＝555.4[M+H]+。
中间体81
{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002632
在室温下，向[(4-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间 体80，2.10g，76％纯度，2.88mmol)在甲醇(30mL)中的溶液中加入碳载钯(1.00g，10％纯度)。将反应混合物在室温下在氢气气氛下搅拌。通过硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到1.50g(73％纯度，90％产率)无色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.826min；MS(ESIpos):m/z＝421.4[M+H]+。
中间体82
{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002641
在室温下，向{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体81，1.50g，73％纯度，2.60mmol)在1-丁醇中的溶液中加入8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.23g，89％纯度，3.90mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，7.8mmol)。将反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温并减压蒸发，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯中，将溶液用水洗涤。减压蒸发有机层，得到残余物。残余物经色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化，得到1.90g(90％纯度，99％产率)黄色油状物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.991min；MS(ESIpos):m/z＝663.3[M+H]+。
中间体83
{2-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002651
在室温下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体 82，1.90g，90％纯度，2.58mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(1.33g，7.73mmol，CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水。溶液用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机层，得到3.10g(49％纯度，85％产率)黄色油状物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.877min；MS(ESIpos):m/z＝695.1[M+H]+。
中间体84
{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002661
在室温下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲基亚磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基亚磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体83，270mg，48％纯度，0.191mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入吗啉(49.8mg，0.572mmol，CAS-RN:[110-91-8])和N,N-二异丙基乙胺(0.100mL，0.570mmol)。将反应混合物加热至80℃并在80℃下搅拌12小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到100mg(78％纯度，58％产率)黄色油状物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.895min；MS(ESIpos):m/z＝702.2[M+H]+。
中间体85
N-{[7-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺—N-{[7-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-氯-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330002671
将{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)(中间体84，1.90g，78％纯度，2.11mmol)在盐酸(4M的乙酸乙酯溶液，30mL)中的溶液在室温下搅拌12小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC(仪器：Shimadzu LC-20AP；柱：Phenomenex luna C18 250*50mm*10μm；洗脱液A：水(0.05％HCl)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-30min 0-30％B；流速100mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm)纯化，得到510mg(54％产率)黄色油状的标题化合物。
中间体86
[(4-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002681
向[(4-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间体74，5.00g，95％纯度，9.68mmol)和丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁基酯(4.51g，29.1mmol，CAS-RN:[262418-92-8])在乙腈(48mL)中的溶液中加入碳酸铯(9.47g，29.1mmol；CAS-RN:[534-17-8])和氯[(二(1-金刚烷基)-N-丁基膦)-2-(2-氨基联苯)]钯(II)(475mg；CAS-RN:[1375477-29-4])。将反应混合物在70℃下搅拌1小时。真空浓缩反应物，然后通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至2:1)纯化，得到6.40g(88％纯度，51％产率)红色胶状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.899min；MS(ESIpos):m/z＝565.2[M+H]+。
中间体87
{3-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯—{3-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002682
在氢气气氛下，向[(4-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(7-{3-[(叔丁氧基羰基)氨基]丙-1-炔-1-基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1:1)(中间体86，6.40g，88％纯度，9.97mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中加入钯(10％在碳上)(1.00g，10％纯度)。在室温下搅拌2小时后，过滤反应混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[Gilson-281；柱：Kromasil Eternity XT250*80mm*10μm；洗脱液A：水(0.05％氢氧化氨v/v)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-20min，50％-80％B；流速140mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到1.05g(97％纯度，23％产率)黄色胶状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.770min；MS(ESIpos):m/z＝435.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.44-7.41(m,1H),7.19-7.07(m,1H),7.00-6.96(m,1H),6.96-6.94(m,1H),5.63-5.60(m,2H),4.00-3.99(m,2H),3.55-3.50(m,2H),3.02-2.89(m,4H),2.06(s,2H),1.79-1.70(m,2H),1.37(s,9H),0.88-0.81(m,2H),-0.06--0.10(m,9H)。
中间体88
{3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯—{3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002691
向在1-丁醇(12mL)中{3-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯—{3-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)(中间体87，1.20g，97％纯度，2.68mmol)中加入8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.12g，4.02mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.0mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将反应混合物在90℃下搅拌16小时。浓缩反应物，然后通过硅胶色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，得到1.30g(93％纯度，67％产率)棕色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.927min；MS(ESIpos):m/z＝677.2[M+H]+。
中间体89
{3-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯—{3-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002701
向{3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯—{3-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并]1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体88，1.30g，93％纯度，0.892mmol)在二氯甲烷(12mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(462mg，2.68mmol，CAS-RN:[937-14-4])。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物倒入水中。溶液用乙酸乙酯萃取。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩滤液，得到1.90g(63％纯度，95％产率)黄色油状的标题化合物。
中间体90
{3-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯—{3-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002711
向{3-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯—{3-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)(中间体89，1.90g，63％纯度，843μmol)在乙腈(16mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(440μL，2.5mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和吗啉(220μL，2.5mmol；CAS-RN:[110-91-8])。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。浓缩反应物，然后通过硅胶色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至0:1)纯化，得到1.30g(94％纯度，101％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.898min；MS(ESIpos):m/z＝716.2[M+H]+。
中间体91
[2-(2-氨基-4-溴苯胺基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0003772123330002721
在0℃下，向N-[(苄氧基)羰基]甘氨酸(22.4g，107mmol，CAS-RN:[1138-80-3])在二氯甲烷(300mL)中的溶液中加入1-羟基苯并三唑(19.7g，128mmol，CAS-RN:[2592-95-2])、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺氯化氢(24.6g，128mmol，CAS-RN:[25952-53-8])和N,N-二异丙基乙胺(37mL，210mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。向上述混合物中滴加4-溴苯-1,2-二胺(20.0g，107mmol，CAS-RN:[1575-37-7])在二氯甲烷(100mL)中的溶液，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，然后用盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝20:1到1:1)纯化，得到12.0g(80％纯度，24％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.741min；MS(ESIpos):m/z＝378.0/380.0[M+H]+。
中间体92
[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯
Figure BDA0003772123330002722
将[2-(2-氨基-4-溴苯胺基)-2-氧代乙基]氨基甲酸苄基酯(中间体91，12.0g，80％纯度，25.4mmol)溶解在乙酸(120mL)中。在100℃下搅拌2小时后，减压浓缩反应混合物，用饱和碳酸氢钠溶液稀释并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物用石油醚:乙酸乙酯(1/1，50mL)研磨，得到9.50g(95％纯度，99％产率)浅黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.677min；MS(ESIpos):m/z＝360.0/362.0[M+H]+。
中间体93
[(5-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(6-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基)]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002731
在0℃下，向[(5-溴-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(中间体92，8.25g，95％纯度，21.8mmol)在四氢呋喃(160mL)中的溶液中分批加入氢化钠(1.04g，60％纯度，26.1mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌0.5小时。然后在0℃下滴加[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(3.99g，23.9mmol，CAS-RN:[76513-69-4])。在25℃下搅拌4小时后，将反应混合物倒入冰水中，用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到残余物。将残余物通过柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至10:1)纯化，得到9.50g(89％产率)黄色油状物的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.99-7.79(m,2H),7.65-7.54(m,1H),7.45-7.27(m,6H),5.64(s,2H),5.06(s,2H),4.55(t,2H),3.50(t,2H),0.82(t,2H),-0.09(s,9H)。
中间体94
[(5-乙烯基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(6-乙烯基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002741
在室温下，向[(5-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(6-溴-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1:1)(中间体93，5.80g，95％纯度，11.2mmol)在1,4-二噁烷(100mL)和水(20mL)的混合溶剂中的溶液加入三氟(乙烯基)硼酸钾(3.01g，22.5mmol，CAS-RN:[13682-77-4])、碳酸钠(2.38g，22.5mmol)和(1,1-双(二苯基膦基)二茂铁)-二氯钯(II)(411mg，0.562mmol，CAS-RN:[72287-26-4])。将反应混合物加热至90℃，然后在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后通过硅藻土垫过滤。向滤液中加入水。溶液用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，得到4.10g(91％纯度，76％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝2.115min；MS(ESIpos):m/z＝438.2[M+H]+。
中间体95
{[5-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[6-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002751
在室温下在氮气气氛下，向[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-5-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基)]甲基}-6-乙烯基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1:1)(中间体94，4.10g，91％纯度，8.53mmol)在四氢呋喃(42mL)中的溶液中加入9-硼二环(3.3.1)壬烷(51mL，0.50M，26mmol，CAS-RN:[280-64-8])。在室温下搅拌12小时后，向反应混合物中加入乙醇(42mL)。然后向反应混合物中加入氢氧化钠(10mL，1.0M，10mmol)和过氧化氢(10mL，330mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入饱和硫代硫酸钠。用乙酸乙酯萃取溶液，然后用甘油/水(v/v＝1/100)洗涤。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1然后0:1)纯化，得到3.07g(87％纯度，69％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.751min；MS(ESIpos):m/z＝456.2[M+H]+。
中间体96
2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基甲烷磺酸酯—2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基甲烷磺酸酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002761
在0℃下，向{[5-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[6-(2-羟乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1:1)(中间体95，3.07g，85％纯度，5.73mmol)和4-甲基磺酰氯(0.530mL，6.9mmol，CAS-RN:[124-63-0])在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入三乙胺(2.4mL，17mmol，CAS-RN:[121-44-8])。将反应混合物升温至室温，然后在室温下搅拌1小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯中。过滤混合物，减压蒸发滤液，得到4.35g(70％纯度)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.789min；MS(ESIpos):m/z＝534.2[M+H]+。
中间体97
{[5-(2-叠氮乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[6-(2-叠氮乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002771
在室温下，向2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基甲烷磺酸酯—2-[2-({[(苄氧基)羰基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基甲烷磺酸酯(1/1)(中间体96，4.35g，70％纯度，5.71mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中加入叠氮化钠(519mg，7.99mmol，CAS-RN:[26628-22-8])。将反应混合物加热至70℃，然后在70℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释。该溶液用乙酸乙酯萃取。蒸发有机层以除去3/4体积的乙酸乙酯，然后用四氢呋喃稀释，得到3.10g(71％纯度，80％产率)标题化合物的四氢呋喃溶液。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.831min；MS(ESIpos):m/z＝481.2[M+H]+。
中间体98
{[5-(2-氨基乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯—{[6-(2-氨基乙基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002781
在室温下，向((5-(2-叠氮乙基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯化合物与((6-(2-叠氮乙基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(1:1)(中间体97，3.10g，71％纯度，4.58mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入水(0.500mL)和三苯膦(1.44g，5.50mmol)。将反应混合物加热至50℃，然后在50℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后用水稀释。用盐酸(1M在水中)将溶液调节至约pH 4，然后用乙酸乙酯洗涤。用饱和碳酸氢钠将有机层调节至pH 8-9，然后用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机层，得到2.25g(92％纯度，99％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.725min；MS(ESIpos):m/z＝455.3[M+H]+。
中间体99
[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(6-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002791
在室温下，向((5-(2-氨基乙基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯化合物与((6-(2-氨基乙基)-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸苄基酯(1:1)(中间体98，2.25g，92％纯度，4.55mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入二叔丁基二碳酸酯(1.3mL，5.5mmol，CAS-RN:[24424-99-5])。在室温下搅拌12小时后，用水稀释反应混合物。该溶液用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过快速色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝1:0，然后1:1)纯化，得到1.40g(81％纯度，45％产率)无色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.732min；MS(ESIpos):m/z＝555.3[M+H]+。
中间体100
{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002801
在室温下，向[(5-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯—[(6-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基甲酸苄基酯(1/1)(中间 体99，4.30g，98％纯度，7.60mmol)在甲醇(50mL)中的溶液中加入碳载钯(2.00g，10％纯度，1.88mmol)。在氢气气氛下，将反应混合物在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤反应混合物，减压蒸发滤液，得到2.64g(94％纯度，78％产率)无色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.739min；MS(ESIpos):m/z＝421.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝7.58(t,1H),7.48(d,1H),7.16-7.09(m,1H),6.96-6.91(m,1H),5.70(s,2H),4.05(s,2H),3.65-3.55(m,2H),3.28-3.21(m,2H),2.90-2.84(m,2H),1.50-1.39(m,9H),0.94-0.89(m,2H),0.07--0.07(m,9H)。
中间体101
{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002811
在室温下，向{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-(氨基甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体100，790mg，89％纯度，1.67mmol)在1-丁醇(8.9mL)中的溶液中加入8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，788mg，89％纯度，2.51mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.870mL，5.0mmol)。将反应混合物加热至90℃，然后在90℃下搅拌12小时。将反应混合物冷却至室温，然后减压蒸发，得到残余物。将残余物溶解在乙酸乙酯中。该溶液用水洗涤。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝20:1，然后1:1)纯化，得到1.10g(93％纯度，92％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.939min；MS(ESIpos):m/z＝663.3[M+H]+。
中间体102
{2-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002821
在室温下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体 101，1.10g，93％纯度，1.54mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(798mg，4.62mmol，CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水。溶液用乙酸乙酯萃取。减压蒸发有机层，得到1.80g(55％纯度，92％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.860min；MS(ESIpos):m/z＝695.1[M+H]+。
中间体103
{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1/1)
Figure BDA0003772123330002831
在室温下，向{2-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯—{2-[2-({[8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体 102，1.80g，55％纯度，1.42mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入吗啉(372mg，4.27mmol，CAS-RN:[110-91-8])和N,N-二异丙基乙胺(0.740mL，4.3mmol)。将反应混合物加热至80℃，然后在80℃下搅拌12小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物通过色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后1:1)纯化，得到770mg(78％纯度，60％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.864min；MS(ESIpos):m/z＝702.2[M+H]+。
中间体104
8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)
Figure BDA0003772123330002841
将1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(1.00g，4.00mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.0mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.12g，4.00mmol)，然后将溶液在室温下搅拌1小时。浓缩反应混合物，残余物用水和乙醇洗涤，得到1.48g(66％产率)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝420[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.248(0.77),1.255(0.48),1.264(0.84),1.269(0.80),1.285(0.70),2.402(2.64),2.405(2.87),2.420(14.11),2.521(2.01),2.525(1.34),2.572(1.96),2.632(2.53),2.644(2.36),3.678(2.83),3.784(2.66),3.800(16.00),5.019(2.15),5.034(2.15),6.932(1.06),6.938(1.02),6.946(0.46),6.954(1.03),6.960(1.04),7.082(1.99),7.088(1.87),7.096(0.60),7.102(0.48),7.274(0.43),7.281(0.41),7.376(0.48),7.398(0.42),7.494(1.88),7.516(1.72),7.591(0.49),7.613(0.45),8.120(0.79),8.212(1.17),8.239(1.08),8.313(7.03),8.439(1.34),8.484(1.32),9.619(0.56),9.634(1.23),9.648(0.57)。
中间体105
8-溴-2-(甲烷亚磺酰基)-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002851
将8-溴-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)(中间体104，200mg，359μmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冷却至0℃，加入mCPBA(241mg，77％纯度，1.08mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在0℃下搅拌0.5小时。混合物用饱和碳酸氢钠水溶液处理，然后用二氯甲烷萃取。将合并的有机层干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱法纯化残余物，得到133mg(70％产率)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.817(0.41),0.824(0.43),0.886(0.83),0.904(1.86),0.907(0.62),0.923(0.96),0.994(0.42),1.037(2.26),1.055(5.54),1.073(2.55),1.234(1.11),2.068(2.37),2.325(0.67),2.329(0.93),2.334(0.65),2.422(0.52),2.441(0.53),2.521(3.47),2.525(2.23),2.648(0.50),2.654(0.51),2.667(1.31),2.671(1.19),2.676(0.72),2.728(0.42),2.738(0.43),2.755(1.76),2.759(1.91),2.769(6.11),3.273(0.79),3.424(0.81),3.437(0.87),3.442(0.87),3.455(0.88),3.579(1.02),3.672(0.56),3.742(1.47),3.749(16.00),3.766(0.47),3.778(0.60),3.835(0.60),3.842(0.58),4.345(0.52),4.358(0.99),4.370(0.47),4.942(1.37),4.953(1.37),6.762(0.60),6.782(0.63),7.529(0.45),7.550(0.94),7.570(0.57),7.888(0.54),7.890(0.42),7.895(0.56),7.899(0.70),7.904(0.91),7.907(0.52),8.501(7.21),8.505(0.73),8.512(0.56),8.579(0.56),10.045(0.47),10.059(0.91),10.073(0.47)。
中间体106
N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸
Figure BDA0003772123330002861
向N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯(中间体 35，5.49g，85％纯度，14.0mmol)中加入THF(40mL)、MeOH(10mL)和氢氧化锂溶液(28mL，1.0M，28mmol；CAS-RN:[1310-65-2])。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将该溶液用水处理，然后加入柠檬酸水溶液(10％)以调节pH至2-3。减压浓缩悬浮液，残余物用冰浴冷却。滤出沉淀，然后用少量水洗涤。滤饼在50℃下减压干燥，得到4.97(粗品)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝318[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(1.23),2.523(0.85),4.119(6.03),4.134(5.92),8.268(16.00),9.233(1.13),9.248(2.34),9.264(1.07)。
中间体107
2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼
Figure BDA0003772123330002862
将N-[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸(中间体106，4.96g，15.6mmol)溶解在THF(100mL)中，加入二(1H-咪唑-1-基)甲酮(5.06g，31.2mmol；CAS-RN:[530-62-1])。将反应混合物回流6小时。将溶液冷却至室温，然后滴加肼的THF(78mL，1.0M，78mmol)溶液，同时用冰浴冷却。将反应混合物在室温下搅拌22小时。用水和少量乙醇处理悬浮液。滤出沉淀，然后用乙醇洗涤。减压浓缩滤液，然后用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经防水过滤器过滤并减压干燥。将残余物与甲基叔丁基醚一起搅拌，滤出沉淀物并干燥，得到1.98(34％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝332[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.64),0.008(0.44),1.175(0.64),1.879(4.29),1.910(0.62),1.938(1.30),1.953(3.39),1.990(1.23),2.483(7.93),2.521(3.18),2.526(2.06),4.020(0.65),4.035(4.84),4.049(4.69),4.372(0.62),4.386(0.62),4.441(0.77),4.456(0.75),4.518(0.56),7.058(2.29),7.731(0.70),8.235(16.00),8.243(1.69),8.251(1.11),8.258(0.58),8.268(1.61),8.687(0.43),9.071(0.96),9.086(1.70),9.100(0.90),9.208(3.25),10.470(0.62)。
中间体108
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002871
将2-{[8-溴-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间 体107，1.88g，5.66mmol)和3-氟苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(1.19g，6.79mmol，CAS-RN:[75207-72-6])溶解在DMF(30mL)中。加入乙醇钠(770mg，11.3mmol；CAS-RN:[141-52-6])，然后将反应混合物在微波中于180℃下搅拌1小时。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经防水过滤器过滤，然后减压浓缩。将残余物通过两次快速色谱法(硅胶，第一次：二氯甲烷/乙醇梯度，第二次：己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到725mg(26％产率)浅棕色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝435[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.157(2.41),1.175(4.81),1.192(2.41),1.234(0.45),1.910(0.40),1.990(8.85),1.997(1.37),2.002(1.07),2.454(16.00),4.002(0.63),4.019(1.94),4.038(1.96),4.056(0.67),4.870(3.24),7.254(1.44),7.519(1.63),7.688(2.10),7.710(2.20),7.811(4.36),7.831(3.86),8.281(11.96),9.603(1.45),14.009(1.29)。
中间体109
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002881
将8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(725mg，1.50mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中。悬浮液通过冰浴冷却至2℃，然后加入间氯过氧苯甲酸(1.01g，77％纯度，4.50mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌5小时。加入间氯过氧苯甲酸(0.34g，77％纯度，1.50mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌16小时。向反应混合物中加入硫代硫酸钠水溶液，然后在室温下搅拌1小时。滤出沉淀，用水和二氯甲烷洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到1.11g(58％纯度，92％产率)白色固体状的标题化合物与相应亚砜的混合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝467[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.909(4.51),2.336(0.66),2.522(3.68),2.526(2.32),2.678(0.72),2.806(2.63),2.934(0.59),3.120(0.72),3.303(16.00),4.850(0.76),4.916(0.78),4.963(3.79),7.248(0.63),7.268(0.93),7.274(0.91),7.289(0.48),7.295(0.50),7.413(2.60),7.432(6.13),7.451(4.19),7.497(0.66),7.520(3.23),7.523(3.44),7.526(3.39),7.528(3.26),7.539(2.15),7.543(2.19),7.545(2.23),7.548(1.92),7.707(0.95),7.726(0.74),7.729(0.80),7.822(1.74),7.828(3.59),7.831(5.70),7.835(3.87),7.842(1.85),7.847(2.78),7.850(6.07),7.854(8.17),7.859(6.03),7.862(3.57),8.243(1.70),8.475(1.03),8.510(2.47)。
中间体110
8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002891
向二氯甲烷(20mL)中加入1-(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(1.00g，4.27mmol，CAS-RN:[1269087-76-4])、N,N-二异丙基乙胺(2.2mL，13mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.19g，4.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩混合物，然后用水处理。滤出沉淀，用水和乙醇洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到1.84g(96％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(1.55),1.246(4.78),1.252(3.96),1.263(6.23),1.283(4.15),2.446(16.00),2.469(1.41),2.484(8.49),2.521(1.80),2.525(1.17),3.120(0.55),3.131(0.51),3.139(0.56),3.149(0.48),3.607(0.47),3.617(0.43),4.933(2.45),4.948(2.44),6.938(1.17),6.956(1.73),7.017(1.62),7.037(2.16),7.055(1.24),8.288(7.32),9.552(0.54)。
中间体111
8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002901
将8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体110，1.73g，4.27mmol)悬浮在二氯甲烷(50mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(2.87g，77％纯度，12.8mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶；己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到680mg(38％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝420[M+H]+
中间体112
8-溴-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002902
向二氯甲烷(20mL)中加入1-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(1.00g，4.27mmol，CAS-RN:[89219-02-3])、N,N-二异丙基乙胺(2.2mL，13mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.19g，4.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过周末。减压浓缩混合物，然后用水处理。滤出沉淀，用水和乙醇洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到1.85g(92％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(1.78),1.246(5.80),1.252(4.23),1.263(7.29),1.270(2.64),1.282(5.24),2.387(10.10),2.417(0.86),2.433(16.00),2.466(0.53),2.521(2.10),2.526(1.46),2.535(2.73),3.120(0.74),3.130(0.72),3.139(0.74),3.149(0.68),3.591(0.44),3.600(0.44),3.607(0.58),3.617(0.56),3.624(0.44),3.633(0.40),4.904(2.41),4.919(2.37),6.963(1.15),6.966(1.15),6.984(1.29),6.987(1.25),7.267(1.49),7.353(1.21),7.373(1.09),8.032(0.45),8.286(8.03),9.537(0.49),9.552(1.00),9.567(0.47)。
中间体113
8-溴-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002911
将8-溴-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体112，1.85g，4.58mmol)悬浮在二氯甲烷(100mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(3.08g，77％纯度，13.7mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2.35g(85％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝419[M+H]+
中间体114
8-环丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002921
向二氯甲烷(20mL)中加入1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(947mg，3.70mmol，CAS-RN:[1201769-17-6])、N,N-二异丙基乙胺(1.9mL，11mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，890mg，3.70mmol)。将反应混合物在室温下搅拌5小时。减压浓缩混合物，然后向残余物中加入水。滤出沉淀，用水和乙醇洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到1.45g(91％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝388[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.812(0.92),0.825(2.51),0.830(2.72),0.837(3.76),0.843(2.72),0.851(1.59),0.854(1.06),0.865(2.28),0.872(2.76),0.877(2.02),0.882(1.16),0.886(1.71),0.893(3.08),0.898(1.99),0.905(0.53),0.911(0.97),1.157(1.85),1.175(3.76),1.193(1.86),1.845(0.50),1.857(0.92),1.865(0.86),1.875(0.87),1.878(1.37),1.887(0.54),1.891(0.82),1.899(0.77),1.990(6.39),2.374(1.41),2.401(16.00),2.466(0.47),2.476(0.79),2.521(3.06),2.526(1.84),2.532(0.44),2.584(1.34),3.348(1.29),4.002(0.48),4.020(1.45),4.038(1.46),4.056(0.47),4.897(3.05),4.912(3.06),7.189(0.80),7.205(1.12),7.210(2.07),7.215(1.28),7.226(2.28),7.232(0.67),7.854(0.48),7.935(0.78),7.944(4.96),8.104(0.59),9.296(0.58),9.311(1.21),9.326(0.57),12.699(1.21)。
中间体115
8-环丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002931
将8-环丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体114，1.45g，3.74mmol)悬浮在二氯甲烷(80mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(2.52g，77％纯度，11.2mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后分离有机层。用二氯甲烷萃取无机层。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.42g(81％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝420[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.84),0.008(1.69),0.853(1.11),0.864(2.64),0.870(2.86),0.877(2.79),0.883(2.86),0.892(1.41),0.958(1.50),0.967(2.73),0.973(2.21),0.979(1.72),0.984(1.35),0.988(2.86),0.994(2.09),1.005(0.95),1.175(0.64),1.966(0.49),1.979(0.92),1.987(1.01),1.990(1.41),2.000(1.72),2.009(0.55),2.013(0.83),2.021(0.80),2.339(0.46),2.521(4.98),2.525(3.29),2.676(1.07),2.681(0.46),3.233(16.00),3.249(0.74),3.271(0.58),3.319(2.03),5.025(2.49),5.038(2.49),5.761(3.93),7.200(0.86),7.218(2.24),7.226(1.29),7.231(1.47),7.236(2.03),8.214(5.19),10.012(0.80),12.726(1.04)。
中间体116
8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002941
向二氯甲烷(10mL)中加入1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(500mg，2.00mmol，CAS-RN:[1255717-63-5])、三乙胺(840μL，6.0mmol；CAS-RN:[121-44-8])和8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，559mg，2.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，然后向残余物中加入水。滤出沉淀，用水和乙醇洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到827mg(85％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝420[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.246(1.03),1.252(0.67),1.264(1.26),1.283(0.95),2.406(0.42),2.430(13.39),2.452(0.46),2.521(2.18),2.526(1.32),2.571(3.77),3.780(16.00),3.800(0.43),4.961(2.32),4.975(2.33),6.856(1.04),6.862(1.11),6.878(1.11),6.884(1.17),7.037(1.88),7.043(1.82),7.433(1.96),7.455(1.79),8.116(1.39),8.302(6.58),9.579(0.57),9.593(1.23),9.608(0.59)。
中间体117
8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺和8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002951
将8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体116，826mg，1.97mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.32g，77％纯度，5.90mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到760mg(89％产率)的标题化合物混合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos):m/z＝434/450[M+H]+
中间体118
8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002952
向二氯甲烷(20mL)中加入1-(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺—氯化氢(1/2)(500mg，1.96mmol，CAS-RN:[1185297-00-0])、N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，5.9mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，549mg，1.96mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，然后向残余物中加入水。滤出沉淀，用水和乙醇洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到730mg(58％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝424[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.68),1.245(2.27),1.249(1.48),1.262(3.57),1.279(2.01),1.990(0.65),2.334(0.68),2.392(0.85),2.421(16.00),2.450(0.79),2.521(3.35),2.525(2.19),2.545(0.45),2.573(6.92),2.640(0.72),2.672(1.04),2.676(0.71),3.124(0.47),3.134(0.49),3.142(0.51),3.152(0.51),3.610(0.41),3.620(0.40),4.948(2.94),4.963(2.90),7.202(1.41),7.207(1.42),7.224(1.62),7.229(1.64),7.510(1.91),7.532(1.66),7.584(1.93),7.587(1.86),8.123(2.65),8.299(7.45),9.588(0.76),9.603(1.53),9.618(0.69)。
中间体119
8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺和8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002961
将8-溴-N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体118，730mg，1.72mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.16g，77％纯度，5.16mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到636mg(81％产率)的标题化合物混合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76/0.79min；MS(ESIpos):m/z＝440/456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.193(0.59),1.209(0.64),1.217(0.45),1.240(1.83),1.257(1.68),2.289(0.52),2.339(0.46),2.521(5.40),2.525(3.52),2.540(0.41),2.681(0.52),2.742(5.06),2.855(0.74),3.257(4.29),3.283(1.35),3.364(0.42),4.993(1.03),5.056(0.74),5.761(16.00),7.179(0.76),7.196(0.57),7.412(0.52),7.431(0.67),7.456(0.56),7.477(0.41),7.528(1.40),7.548(3.15),7.555(0.67),7.562(0.56),7.569(2.03),7.576(0.53),7.619(0.97),7.639(0.89),7.659(0.47),7.695(1.03),7.698(1.11),7.701(1.12),7.704(1.15),7.716(0.89),7.718(0.87),7.720(1.04),7.724(0.91),7.820(0.41),7.825(0.53),7.831(0.57),7.835(0.55),7.837(0.57),7.840(0.62),7.854(0.51),7.860(0.60),7.867(0.62),7.872(0.63),7.883(0.91),7.887(1.80),7.890(1.42),7.894(1.99),7.898(2.23),7.904(3.33),7.906(1.72),8.183(0.49),8.206(1.20),8.486(0.77),8.505(0.69),8.509(5.62),8.586(2.52),10.094(0.52),12.484(0.53)。
中间体120
8-环丙基-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002971
向二氯甲烷(20mL)中加入1-(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(495mg，2.08mmol，CAS-RN:[1216862-84-8])、N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.2mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，500mg，2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，然后用水处理。滤出沉淀，用水洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到836mg(98％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝370[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.811(0.77),0.824(2.15),0.829(2.41),0.836(3.58),0.842(2.33),0.850(1.40),0.854(0.69),0.865(1.92),0.872(2.31),0.878(1.65),0.881(0.83),0.886(1.48),0.893(2.35),0.899(1.53),0.911(0.64),1.231(1.15),1.245(4.19),1.249(2.74),1.262(6.61),1.268(1.63),1.280(3.70),1.845(0.40),1.857(0.76),1.865(0.75),1.874(0.70),1.878(1.18),1.886(0.46),1.891(0.70),1.899(0.69),2.406(16.00),2.469(0.58),2.521(1.95),2.526(1.31),3.124(0.51),3.134(0.52),3.142(0.51),3.153(0.51),3.610(0.40),4.879(2.95),4.894(2.94),6.973(0.51),6.980(0.57),6.998(0.80),7.002(0.87),7.020(0.58),7.026(0.61),7.936(6.42),9.241(0.65),9.257(1.40),9.272(0.63)。
中间体121
8-环丙基-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002981
将8-环丙基-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体120，835mg，2.26mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.52g，77％纯度，6.78mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到842mg(93％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝402[M+H]+
中间体122
8-环丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330002991
向二氯甲烷(20mL)中加入1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(618mg，80％纯度，2.08mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.3mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，500mg，2.08mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，然后用水处理。滤出沉淀，用水洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到832mg(粗品)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝370[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.814(0.84),0.828(2.41),0.833(2.39),0.840(3.29),0.845(2.45),0.853(1.65),0.866(2.22),0.872(2.73),0.878(1.91),0.886(1.80),0.893(2.83),0.899(1.86),0.911(1.00),1.234(1.55),1.247(4.65),1.264(6.61),1.282(3.88),1.846(0.46),1.859(0.85),1.867(0.84),1.876(0.81),1.880(1.29),1.888(0.50),1.893(0.79),1.901(0.74),2.374(1.44),2.407(16.00),2.521(2.26),2.526(1.46),2.585(1.42),3.121(0.56),3.132(0.59),3.139(0.60),3.150(0.53),3.607(0.52),3.618(0.50),4.901(2.71),4.909(1.26),4.916(2.79),6.923(0.79),6.942(1.02),6.951(0.80),6.969(0.96),7.106(0.77),7.118(0.68),7.127(1.55),7.139(1.33),7.147(0.87),7.159(0.73),7.241(2.10),7.261(1.55),7.383(0.40),7.852(0.50),7.933(1.20),7.942(5.62),8.101(0.63),9.282(0.59),9.298(1.27),9.313(0.57),12.604(1.08)。
中间体123
8-环丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003001
将8-环丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体122，830mg、2.25mmol)悬浮在二氯甲烷(20mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.51g，77％纯度，6.74mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到880mg的标题化合物与相应亚砜的混合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝402[M+H]+
中间体124
8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003772123330003002
在0℃下，向2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(中间体5，2.00g，11.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的溶液中加入N-碘代琥珀酰亚胺(2.59g，11.5mmol；CAS-RN:[516-12-1])在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物倒入水中。滤出所得沉淀物，将固体真空干燥，得到3.00g(89％产率)黄色固体状的标题化合物。
中间体125
4-氯-8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003772123330003011
向8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(中间体124，7.00g，22.7mmol)在三氯氧化磷(70mL)中的混合物中一次性加入N,N-二甲基苯胺(8.6mL，68mmol；CAS-RN:[121-69-7])。将反应混合物在100℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝40:1)纯化，得到6.00g(81％产率)黄色固体状的标题化合物。
中间体126
8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003012
在室温下，向4-氯-8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体125，3.00g，9.19mmol)和1-(4-甲氧基苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]甲胺(2.84g，11.0mmol，CAS-RN:[17061-62-0])在四氢呋喃(20mL)中的混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(4.8mL，28mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将混合物在室温下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到2.00g(40％产率)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.075min；MS(ESIpos):m/z＝548.1[M+H]+。
中间体127
8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003021
在0℃下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体126，2.00g，3.65mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入间氯过氧苯甲酸(1.89g，11.0mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌12小时。混合物用二氯甲烷稀释，然后用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，得到3.30g(粗品)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.033min；MS(ESIpos):m/z＝580.3[M+H]+。
中间体128
8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003022
在室温下，向8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体127，3.30g，60％纯度，3.42mmol)和吗啉(893mg，10.3mmol)在乙腈(20mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.8mL，10mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将反应混合物在70℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，然后干燥滤饼，得到2.40g(粗品)灰白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.142min；MS(ESIpos):m/z＝587.3[M+H]+。
中间体129
N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003031
在室温下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，820mg，1.40mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中加入二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(1.07g，5.59mmol)和碘化亚铜(I)(1.07g，5.59mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。过滤反应混合物。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到650mg(88％产率)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.139min；MS(ESIpos):m/z＝529.4[M+H]+。
中间体130
2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003041
在室温下，向2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(500mg，3.00mmol；CAS-RN:[4857-04-9])在四氢呋喃(5.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和2-(三甲基硅基)乙氧基甲基氯(830μL，3.6mmol；CAS-RN:[76513-69-4])。将反应混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩混合物，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1至4:1)纯化，得到200mg(22％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.964min；MS(ESIpos):m/z＝297.6[M+H]+。
中间体131
2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003042
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体129，650mg，1.23mmol)在三氟甲烷磺酸(23mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，然后用碳酸钠碱化至pH＝8。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到400mg(粗品)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.856min；MS(ESIpos):m/z＝289.5[M+H]+。
中间体132
2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003051
在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体131，100mg，84％纯度，291μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液中加入氢化钠(17.5mg，60％纯度，437μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌10分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，130mg，437μmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到200mg(78％纯度，98％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.964min；MS(ESIpos):m/z＝549.3[M+H]+。
中间体133
8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003052
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体60，2.60g，3.92mmol)溶解在乙腈(56mL)中，加入1-甲基哌嗪(904mg，9.03mmol；CAS-RN:[109-01-3])，然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时并在室温下搅拌过夜。用水处理悬浮液，滤出沉淀，用水洗涤并干燥，得到2.48g(93％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝682[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.158(2.29),2.198(0.47),2.242(0.53),2.325(0.58),2.329(0.72),2.334(0.54),2.520(2.15),2.525(1.48),2.667(0.42),2.671(0.60),2.676(0.41),3.603(0.41),3.651(0.62),3.670(0.54),3.694(5.45),3.712(0.74),3.723(16.00),5.413(2.45),6.828(0.52),6.857(0.48),6.864(3.05),6.869(1.04),6.881(1.06),6.886(3.20),6.893(0.42),7.007(0.47),7.163(0.65),7.179(1.05),7.194(0.66),7.248(1.28),7.269(1.13),7.489(0.49),7.507(0.44),7.589(0.53),7.607(0.48)。
中间体134
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003061
在四氢呋喃(3.8mL)中提供8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体133，250mg，366μmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(113mg，549μmol；CAS-RN:[181219-01-2])，加入磷酸钾(272mg，1.28mmol；CAS-RN:[7778-53-2])和水(770μL)，然后将混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(19.5mg，23.9μmol；CAS-RN:[95464-05-4])，混合物在微波中于130℃下搅拌1小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到162mg(65％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝681[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.800(0.49),0.817(0.53),0.824(0.53),0.907(0.60),1.068(0.65),2.179(1.85),2.220(0.46),2.320(0.53),2.325(0.79),2.329(1.01),2.334(0.81),2.338(0.52),2.520(3.13),2.525(2.08),2.667(0.50),2.671(0.72),2.676(0.52),3.654(0.97),3.698(0.76),3.716(1.09),3.727(16.00),5.441(2.39),5.761(2.34),6.868(0.48),6.876(2.86),6.881(1.03),6.893(1.02),6.898(3.02),6.905(0.42),7.160(0.56),7.179(0.91),7.196(0.60),7.281(1.22),7.301(1.10),7.496(0.48),7.514(0.45),7.591(0.46),7.607(0.42),7.939(2.58),7.943(1.53),7.951(1.57),7.955(2.61),8.456(2.77),8.460(1.62),8.468(1.55),8.472(2.40)。
中间体135
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003071
在四氢呋喃(3.8mL)中提供8-溴-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体133，250mg，366μmol)和2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(120mg，549μmol，CAS-RN:[660867-80-1])，加入磷酸钾(272mg，1.28mmol；CAS-RN:[7778-53-2])和水(770μL)，然后将混合物用氩气吹扫5分钟。在氩气下加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)二氯甲烷络合物(19.5mg，23.9μmol；CAS-RN:[95464-05-4])，混合物在微波中于130℃下搅拌1小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到198mg(78％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝695[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.038(0.44),1.055(0.96),1.068(16.00),1.158(5.30),2.177(1.41),2.320(0.44),2.325(0.65),2.329(0.82),2.334(0.65),2.338(0.41),2.444(5.34),2.520(2.46),2.525(1.63),2.667(0.42),2.671(0.60),2.676(0.43),3.659(0.89),3.698(0.80),3.716(0.94),3.727(10.93),3.940(2.33),5.441(1.84),5.761(2.57),6.866(0.48),6.874(2.13),6.879(0.79),6.891(0.80),6.896(2.21),7.160(0.46),7.178(0.73),7.197(0.48),7.276(0.97),7.297(0.85),7.778(1.17),7.805(0.67),7.819(0.67),8.332(1.06),8.345(1.00)。
中间体136
8-(环戊-1-烯-1-基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003081
向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，1.00g，1.71mmol)和环戊-1-烯-1-基硼酸(573mg，5.12mmol，CAS-RN:[850036-28-1])在四氢呋喃(12mL)中的混合物中一次性加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(144mg，171μmol；CAS-RN:[1445085-55-1])和磷酸钾(1.36g，6.4mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌4小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到530mg(59％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.200min；MS(ESIpos):m/z＝527.5[M+H]+。
中间体137
8-环戊基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003091
向8-(环戊-1-烯-1-基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体136，430mg，816μmol)在甲醇中的溶液中加入碳载钯(20.0mg，10％纯度)。将反应混合物在氢气气氛下在40℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到420mg(97％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.125min；MS(ESIpos):m/z＝529.5[M+H]+。
中间体138
8-环戊基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003092
将8-环戊基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体137，320mg，605μmol)在三氟甲烷磺酸(6.0mL，67.8mmol)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，然后用碳酸钠碱化至pH＝8。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到200mg(粗品)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.831min；MS(ESIpos):m/z＝289.6[M+H]+。
中间体139
8-环戊基-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003101
在室温下，向8-环戊基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体 138，95.0mg，329μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(19.8mg，60％纯度，494μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，127mg，428μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到120mg(66％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.006min；MS(ESIpos):m/z＝549.4[M+H]+。
中间体140
[(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003111
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，45％纯度，213μmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])和(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(119mg，639μmol，CAS-RN:[122536-76-9])。将反应混合物在70℃下搅拌19小时。反应用水处理并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层，得到254mg(66％纯度，粗品)的标题化合物，其无需进一步纯化即可使用。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝528[M+H]+
中间体141
[(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003112
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，45％纯度，213μmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])和(3R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(119mg，639μmol，CAS-RN:[122536-77-0])。将反应混合物在70℃下搅拌18小时。将反应用水处理并用乙酸乙酯萃取三次。减压浓缩合并的有机层，得到残余物，将其通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到126mg(98％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝528[M+H]+
中间体142
[(7S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003121
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，45％纯度，213μmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])和(7S)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁基酯(136mg，639μmol，CAS-RN:[127199-45-5])。将反应混合物在70℃下搅拌18小时。反应用水处理并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层，得到残余物，将其通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到134mg(100％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝554[M+H]+
中间体143
[(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003131
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，45％纯度，213μmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])和甲基[(3S)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(128mg，639μmol，CAS-RN:[169750-01-0])。将反应混合物在70℃下搅拌23小时。反应用水处理并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层，得到残余物，将其通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到138mg标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.28min；MS(ESIneg):m/z＝540[M-H]-
中间体144
[(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003132
向N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，45％纯度，213μmol)在乙腈(3.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])和甲基[(3R)-吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(128mg，639μmol，CAS-RN:[392338-15-7])。将反应混合物在70℃下搅拌23小时。反应用水处理并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层，得到残余物，将其通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到152mg标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝542[M+H]+
中间体145
8-环丙基-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003141
向二氯甲烷(30mL)中加入1-(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(973mg，4.15mmol；CAS-RN:[89219-02-3])、N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，17mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，1.00g，4.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，然后用水处理。滤出沉淀，用水洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到1.78g(粗品)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos):m/z＝366[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.009(0.61),0.008(0.51),0.810(0.67),0.824(2.09),0.829(2.29),0.836(3.37),0.842(2.27),0.849(1.34),0.853(0.73),0.864(1.88),0.871(2.16),0.876(1.52),0.881(0.84),0.885(1.40),0.892(2.31),0.897(1.46),0.909(0.63),1.258(1.79),1.857(0.70),1.864(0.72),1.874(0.70),1.877(1.11),1.886(0.43),1.890(0.67),1.898(0.63),2.382(5.07),2.410(16.00),2.520(1.79),2.525(1.15),4.860(2.20),4.875(2.19),6.935(0.43),6.955(0.77),7.193(0.74),7.325(0.57),7.391(0.50),7.411(0.45),7.930(6.19),9.217(0.80),12.122(0.70),12.140(0.59)。
中间体146
8-环丙基-2-(甲磺酰基)-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；8-环丙基-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003151
将8-环丙基-N-[(5-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体145，1.00g，2.74mmol)悬浮在二氯甲烷(10mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.84g，77％纯度，8.21mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.2g(粗品)的标题化合物混合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95/1.00min；MS(ESIpos):m/z＝382/398[M+H]+
中间体147
8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003161
向二氯甲烷(23mL)中加入1-(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(600mg，2.40mmol；CAS-RN:[175530-52-6])、N,N-二异丙基乙胺(1.3mL，7.2mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和4-氯-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，577mg，2.40mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物，然后用水处理。滤出沉淀，用水洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到866mg(92％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝382[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.820(1.09),0.825(2.20),0.832(2.11),0.837(2.58),0.843(1.53),0.850(1.06),0.861(1.24),0.867(1.89),0.872(1.16),0.881(1.22),0.888(1.96),0.904(0.47),0.906(0.48),1.855(0.49),1.858(0.43),1.862(0.50),1.871(0.91),1.875(0.74),1.884(0.54),1.888(0.47),1.892(0.40),1.896(0.42),2.413(16.00),2.518(1.64),2.522(1.02),3.882(9.37),3.894(7.02),4.855(1.38),4.869(2.26),4.881(1.13),6.632(0.93),6.634(1.01),6.652(1.08),6.654(1.06),6.731(0.84),6.749(0.95),6.979(0.78),6.981(0.90),6.999(1.53),7.001(1.39),7.027(0.73),7.036(1.37),7.047(1.44),7.055(1.65),7.067(0.96),7.075(0.65),7.121(1.18),7.142(0.72),7.913(2.82),7.931(3.56),9.119(0.42),9.224(0.53),12.247(0.96),12.550(0.79)。
中间体148
8-环丙基-2-(甲磺酰基)-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003171
将8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8,8a-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体147，860mg，2.24mmol)悬浮在二氯甲烷(25mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.51g，77％纯度，6.73mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌4小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到987mg(98％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝414[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.849(0.80),0.861(2.11),0.866(2.16),0.874(2.31),0.878(2.06),0.888(0.85),0.953(1.23),0.961(2.32),0.967(1.84),0.973(1.40),0.979(1.20),0.982(2.34),0.988(1.73),0.999(0.68),1.973(0.69),1.981(0.75),1.994(1.21),2.007(0.63),2.015(0.59),2.518(2.14),2.522(1.36),3.247(15.47),3.264(0.68),3.847(0.48),3.885(16.00),4.979(1.08),4.995(1.56),5.013(0.98),5.759(2.83),6.642(0.68),6.661(0.74),6.735(0.61),6.754(0.68),6.978(0.57),6.997(0.92),7.037(0.47),7.044(0.78),7.056(0.94),7.064(1.00),7.076(0.57),7.084(0.42),7.134(0.80),7.155(0.51),8.180(1.57),8.199(1.81),9.863(0.42),9.956(0.44),12.263(0.77),12.556(0.71)。
中间体149
8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)
Figure BDA0003772123330003181
向二氯甲烷(20mL)中加入1-(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺—氯化氢(1/2)(1.00g，4.00mmol；CAS-RN:[175530-52-6])、N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.0mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和8-溴-4-氯-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体7，1.12g，4.00mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩混合物，然后用水处理。滤出沉淀，用水和乙醇洗涤，然后在60℃下减压干燥，得到1.48g(66％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝420[M+H]+
中间体150
8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-甲基亚磺酰基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003182
将8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)(中间体149，1.00g，82％纯度，1.80mmol)悬浮在二氯甲烷(25mL)中。向冰浴冷却的悬浮液中分批加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.21g，77％纯度，5.39mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌3小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液，然后分离有机层。水层用二氯甲烷萃取。合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到1.1g(粗品)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos):m/z＝436[M+H]+
中间体151
(1S,5R)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003191
在乙腈(3mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，45％纯度，213μmol)和(1S,5R)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁基酯(52.8mg，266μmol；CAS-RN:[370882-66-9])，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌18小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到111mg(81％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝540[M+H]+
中间体152
[1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003201
在乙腈(2mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，150mg，89％纯度，316μmol)和哌啶-4-基氨基甲酸叔丁基酯(82.3mg，411μmol；CAS-RN:[73874-95-0])，加入N,N-二异丙基乙胺(170μL，950μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到167mg(93％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos):m/z＝542[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.038(0.70),1.055(1.44),1.073(0.87),1.372(16.00),2.524(0.58),2.898(0.48),4.850(0.99),4.864(0.99),7.108(0.60),7.113(0.55),7.117(0.68),7.124(1.00),7.131(0.76),7.136(0.57),7.141(0.64),7.393(0.56),7.410(0.49),7.415(0.44),7.523(0.50),7.528(0.50),7.545(0.48),8.010(3.39),9.057(0.55),12.267(0.79)。
中间体153
2-[[2-(氯甲基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷；2-[[2-(氯甲基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷
Figure BDA0003772123330003211
将2-(氯甲基)-5-甲氧基-1H-苯并咪唑(500mg，2.54mmol；CAS-RN:[14625-40-2])溶解在四氢呋喃(9.4mL)中，加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(490μL，2.8mmol；CAS-RN:[76513-69-4])和N,N-二异丙基乙胺(810μL，4.6mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将所得残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到497mg(60％产率)的标题化合物混合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.36min；MS(ESIpos):m/z＝327[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.079(0.60),-0.071(16.00),-0.067(15.92),-0.063(0.89),-0.059(0.63),-0.046(0.40),0.000(0.90),0.839(0.52),0.851(0.56),0.859(0.61),0.870(0.65),0.879(0.57),0.890(0.54),3.520(0.55),3.539(0.47),3.541(0.59),3.548(0.60),3.561(0.57),3.569(0.64),3.589(0.55),3.806(4.25),3.831(4.57),5.038(2.24),5.049(2.06),5.678(1.79),5.691(1.84),6.883(0.40),6.890(0.45),6.905(0.45),6.912(0.47),6.964(0.42),6.987(0.45),7.187(0.58),7.192(0.55),7.233(0.56),7.239(0.54),7.539(0.69),7.562(1.21),7.584(0.53)。
中间体154
N-[[5-甲氧基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吗啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；N-[[6-甲氧基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吗啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003221
在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体131，100mg，347μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中加入氢化钠(16.7mg，60％纯度，416μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-[[2-(氯甲基)-5-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷；2-[[2-(氯甲基)-6-甲氧基-苯并咪唑-1-基]甲氧基]乙基-三甲基-硅烷(中间体153，125mg，382μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到162mg(81％产率)的标题化合物混合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.46min；MS(ESIpos):m/z＝579[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.150(0.48),-0.008(4.33),0.039(1.34),0.054(0.77),0.058(1.49),0.060(1.24),0.146(0.47),0.686(2.60),0.706(3.67),0.727(2.70),1.304(0.58),1.321(1.19),1.339(0.59),1.380(0.46),2.137(2.09),2.668(5.46),2.672(3.89),3.515(1.91),3.538(3.37),3.557(3.59),3.579(2.52),3.609(1.28),3.620(1.31),3.640(1.11),3.788(4.87),3.796(5.76),3.862(1.00),3.875(0.96),3.885(0.57),3.894(0.50),3.906(14.35),3.935(16.00),3.943(1.61),3.958(0.49),4.167(0.43),4.185(0.44),5.075(2.27),5.083(2.67),5.088(2.79),5.096(2.17),5.756(4.66),5.767(5.19),6.947(1.48),6.953(1.46),6.969(1.43),6.975(1.65),7.008(1.22),7.014(1.32),7.030(1.29),7.036(1.40),7.286(2.20),7.292(2.16),7.327(2.13),7.332(2.04),7.605(2.62),7.626(2.58),7.632(2.08),7.655(1.87),8.324(0.92),8.375(4.11),8.379(3.78),9.329(0.52),9.343(1.16),9.356(0.94),9.369(1.06),9.383(0.49)。
中间体155
[3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003231
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9；200mg，45％纯度，213μmol)和3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基氨基甲酸叔丁基酯(127mg，639μmol；CAS-RN:[204991-14-0])，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到139mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝540[M+H]+
中间体156
[(7R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003232
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9；200mg，45％纯度，213μmol)和(7R)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基氨基甲酸叔丁基酯(136mg，639μmol；CAS-RN:[127199-44-4])，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后在70℃下搅拌混合物23小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到151mg(91％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝554[M+H]+
中间体157
2-(氯甲基)-6,7-二氟-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003241
将3,4-二氟苯-1,2-二胺(2.50g，17.3mmol；CAS-RN:[153505-39-6])和氯乙酸(2.46g，26.0mmol)在盐酸(5M)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入饱和碳酸钠溶液以调节pH＝7-8。过滤混合物，滤饼用水洗涤并干燥，得到2.8g(80％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.658min；MS(ESIpos):m/z＝203.1[M+H]+
中间体158
2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003242
在室温下，向2-(氯甲基)-6,7-二氟-1H-苯并咪唑(中间体157，2.50g，12.3mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(2.47g，14.8mmol；CAS-RN:[76513-69-4])在四氢呋喃(15.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.3mL，25mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝50:1)纯化，得到3.0g(73％产率)黄色油状的标题化合物(50％不纯，含有[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-硅烷)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.996min；MS(ESIpos):m/z＝333.1[M+H]+
中间体159
8-环戊基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺—8-环戊基-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330003251
在室温下，向8-环戊基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体 138，100.0mg，347μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(16.6mg，60％纯度，416μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-硅烷)(中间体158，139mg，416μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到40.0mg(85％纯度，17％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.046min；MS(ESIpos):m/z＝585.4[M+H]+
中间体160
[(1H-吡唑-5-基)硫代氨基甲酰]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003772123330003261
在5℃下在氮气气氛下，向搅拌着的1H-吡唑-5-胺(150g，1.81mol；CAS-RN:[916420-28-5])在乙酸乙酯(600mL)和甲苯(2.5L)的混合溶剂中的悬浮液中滴加异硫氰酰甲酸乙酯(237g，1.81mol；CAS-RN:[16182-04-0])在甲苯(500mL)中的溶液。在室温下搅拌24小时后，过滤收集所得沉淀，用甲苯洗涤，得到270g(70％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.633min；MS(ESIpos):m/z＝215.2[M+H]+
中间体161
2-硫代-2,3-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(1H)-酮
Figure BDA0003772123330003262
将(1H-吡唑-5-基硫代氨基甲酰)氨基甲酸乙酯(中间体160，270g，1.26mol)在氢氧化钠水溶液(3.1l，2.0M，6.1mol；CAS-RN:[1310-73-2])中的溶液在室温下搅拌1.5小时。向搅拌的反应混合物中加入2M硫酸。过滤收集所得沉淀，用水洗涤并减压干燥，得到156g(90％纯度，66％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.181min；MS(ESIpos):m/z＝169.1[M+H]+
中间体162
2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(3H)-酮
Figure BDA0003772123330003263
在环境温度下，向搅拌着的2-硫代-2,3-二氢吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4(1H)-酮(中间体161，78.0g，90％纯度，417mmol)在乙醇(2.0L)和氢氧化钠(500mL，1.7M，870mmol)中的溶液中加入甲基碘(26mL，420mmol；CAS-RN:[74-88-4])。过滤收集所得沉淀，然后溶解在水中。向所得溶液中加入2M硫酸。过滤收集所得沉淀，用水洗涤，然后减压干燥，得到106.0g(粗品)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.623min；MS(ESIpos):m/z＝183.1[M+H]+
中间体163
1-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]环丁烷-1-醇
Figure BDA0003772123330003271
在25℃下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，2.00g，3.41mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中滴加异丙基氯化镁(3.4mL，2.0M在四氢呋喃中，6.8mmol；CAS-RN:[1068-55-9])。搅拌10分钟后，向上述混合物中加入环丁酮(478mg，6.82mmol；CAS-RN:[1191-95-3])，然后在25℃下搅拌30分钟。混合物用水淬灭，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.95g(73％纯度，79％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝531[M+H]+
中间体164
8-环丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003281
在25℃下，向1-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]环丁烷-1-醇(中间体163，190g，3.58mmol)在三氟乙酸中的溶液中加入三乙基硅烷(4.0mL)。将混合物在80℃下搅拌3小时。浓缩溶液得到粗产物。将粗品通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1-3:1)纯化，得到1.30g(98％纯度，90％产率)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝395[M+H]+
中间体165
8-环丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-吗啉基-N-[[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003282
在室温下，向8-环丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体164，200mg，507μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(30.4mg，60％纯度，760μmol)。在60℃下搅拌20分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，181mg，608μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到400mg(67％纯度，81％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝655[M+H]+
中间体166
8-环丁基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003291
在室温下，向8-环丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体164，200mg，507μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(30.4mg，60％纯度，760μmol)。在60℃下搅拌20分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-硅烷)(中间体158，253mg，760μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。减压浓缩滤液，得到410mg(84％纯度，98％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos):m/z＝692[M+H]+
中间体167
4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛
Figure BDA0003772123330003301
在0℃下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，2.00g，3.41mmol)在四氢呋喃中的溶液中加入异丙基氯化镁(3.4mL，2.0M在四氢呋喃中，6.8mmol)。在25℃下搅拌1小时后，向上述混合物中滴加N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)，然后在25℃下再搅拌1小时。用水稀释该溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗品通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后2:1)纯化，得到1.20g(89％纯度，64％产率)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝490[M+H]+
中间体168
1-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-2,2,2-三氟乙烷-1-醇
Figure BDA0003772123330003302
在0℃下，向4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲醛(中间体167，1.00g，2.05mmol)和氟化铯(622mg，4.09mmol；CAS-RN:[13400-13-0])在四氢呋喃(40mL)中的溶液中滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(582mg，4.09mmol；CAS-RN:[81290-20-2])。将混合物在25℃下搅拌3小时。用水稀释该溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到1.20g(58％纯度，61％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝559[M+H]+
中间体169
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003311
将1-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-2,2,2-三氟乙烷-1-醇(中间体168，1.20g，58％纯度，1.25mmol)在三氟乙酸(10mL)和三乙基硅烷(5.0mL)的混合溶剂中的溶液在80℃下搅拌3小时。浓缩混合物，然后通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚：乙酸乙酯＝5:1，然后3:1)纯化，得到500mg(98％纯度，93％产率)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝423[M+H]+
中间体170
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003321
在25℃下，向氢化钠(28.4mg，60％纯度，710μmol；CAS-RN:[7646-69-7])在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体169，150mg，355μmol)。在60℃下搅拌20分钟后。在25℃下，向上述混合物中加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，158mg，533μmol)，然后将混合物在25℃下搅拌16小时。用水小心地淬灭反应。用水稀释该溶液，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并减压浓缩，得到100mg(80％纯度，33％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝683[M+H]+
中间体171
N-[1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003322
在乙腈(3mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，150mg，75％纯度，266μmol)和[(3R)-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(102mg，400μmol；CAS-RN:[186203-13-4])，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，800μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌12小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到150mg(88％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.32min；MS(ESIpos):m/z＝596[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.039(0.42),1.056(0.88),1.073(0.50),1.234(0.75),1.370(16.00),1.391(3.59),1.395(2.65),2.268(0.70),2.325(0.64),2.330(0.80),2.334(0.61),2.526(2.00),2.543(1.11),2.571(0.92),2.667(0.61),2.672(0.76),2.676(0.57),3.409(0.56),3.426(0.64),3.555(0.72),3.870(0.81),3.903(0.98),4.094(0.64),4.127(0.56),4.888(1.97),4.902(2.35),5.760(2.57),7.101(0.76),7.115(2.37),7.119(2.24),7.124(2.75),7.131(3.98),7.137(2.85),7.142(2.31),7.147(2.49),7.161(0.77),7.397(2.23),7.403(1.36),7.413(1.92),7.418(1.70),7.529(1.92),7.550(1.83),7.597(0.42),7.681(0.47),8.041(11.98),9.082(0.48),9.135(0.91),12.251(1.46)。
中间体172
(1R,5S)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003331
在乙腈(3mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，45％纯度，213μmol)和(1R,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁基酯(127mg，639μmol；CAS-RN:[799279-81-5])，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌18小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到113mg(88％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝540[M+H]+
中间体173
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003341
在25℃下，向氢化钠(28.4mg，60％纯度，710μmol；CAS-RN:[7646-69-7])在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体169，150mg，355μmol)。在60℃下搅拌20分钟后，在25℃下向上述混合物中加入2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-硅烷)(中间体158，177mg，533μmol)，然后将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到250mg(87％纯度，85％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝720[M+H]+
中间体174
(1R,4R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003351
在乙腈(2mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，150mg，75％纯度，266μmol)和(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(68.7mg，346μmol；CAS-RN:[134003-84-2])，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，800μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌23小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到147mg(99％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.801(0.72),0.804(0.65),0.817(0.74),0.824(0.86),0.887(1.58),0.905(3.06),0.923(1.65),0.994(0.90),1.012(0.81),1.038(2.49),1.056(5.53),1.073(2.87),1.091(0.49),1.162(0.71),1.234(1.00),1.277(8.13),1.307(16.00),1.323(7.12),1.383(13.67),1.714(0.48),1.738(0.83),1.805(2.80),1.908(0.41),2.068(4.27),2.094(0.63),2.325(1.09),2.330(1.50),2.334(1.08),2.422(0.98),2.441(1.11),2.455(1.47),2.521(6.11),2.526(4.04),2.667(1.46),2.672(2.11),2.676(1.71),2.699(0.77),2.812(0.77),2.835(0.58),2.945(2.29),3.204(0.67),3.227(1.17),3.252(0.58),3.407(1.93),3.426(1.39),3.437(1.47),3.443(1.44),3.455(1.52),3.483(0.55),4.308(0.73),4.348(1.57),4.360(1.15),4.375(2.23),4.664(1.22),4.704(1.23),4.811(1.71),4.830(2.14),4.845(2.07),4.902(0.78),5.761(2.41),7.120(3.76),7.380(2.31),7.400(2.09),7.526(2.25),7.538(2.00),8.027(6.36),9.126(1.51),9.183(0.74),12.219(2.64)。
中间体175
(1S,4S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003361
在乙腈(2mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，150mg，75％纯度，266μmol)和(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(68.7mg，346μmol；CAS-RN:[113451-59-5])，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，800μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌23小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到148mg(99％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.800(0.49),0.804(0.41),0.817(0.51),0.823(0.56),0.904(0.76),0.907(0.58),1.037(7.98),1.055(16.00),1.072(7.81),1.162(0.42),1.232(0.60),1.276(3.98),1.306(7.78),1.323(3.38),1.382(6.63),1.804(1.35),1.906(0.55),2.068(0.87),2.324(0.75),2.329(1.03),2.334(0.74),2.454(0.65),2.520(3.68),2.525(2.41),2.667(0.89),2.671(1.31),2.676(1.01),2.944(1.09),3.226(0.54),3.407(1.28),3.419(1.17),3.425(1.81),3.437(1.93),3.442(1.87),3.454(1.86),3.472(0.62),4.346(1.28),4.359(1.53),4.372(1.49),4.664(0.58),4.702(0.59),4.811(0.79),4.829(1.02),4.844(0.99),7.120(1.80),7.380(1.09),7.399(1.04),7.526(1.08),7.539(1.00),8.027(3.16),9.125(0.71),12.219(1.27)。
中间体176
5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003371
在乙腈(2mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，150mg，75％纯度，266μmol)和rac-(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-羧酸叔丁基酯(73.5mg，346μmol；CAS-RN:[1018443-32-7])，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，800μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌20小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到160mg(97％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝554[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.801(0.67),0.804(0.59),0.817(0.65),0.824(0.76),0.887(1.40),0.904(2.77),0.907(1.00),0.923(1.53),0.994(0.82),1.012(0.81),1.038(9.09),1.055(16.00),1.073(10.07),1.091(0.90),1.122(3.41),1.162(1.03),1.234(0.62),1.335(2.49),1.396(6.66),1.401(4.84),1.408(4.46),1.757(0.45),1.890(0.78),1.921(0.89),2.068(3.84),2.094(0.57),2.422(0.96),2.441(1.08),2.459(0.96),2.521(4.82),2.525(3.23),2.676(0.97),2.872(0.40),3.182(0.55),3.366(1.00),3.427(1.53),3.436(1.57),3.444(1.50),3.453(1.40),3.470(0.55),3.555(0.79),3.570(0.77),3.588(0.94),3.602(0.82),3.657(0.75),3.688(0.63),4.157(0.65),4.360(0.91),4.873(1.63),5.761(3.10),7.122(2.30),7.392(0.88),7.526(1.09),8.010(6.57),9.072(0.80),12.227(0.92)。
中间体177
[1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003381
在乙腈(2mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，150mg，89％纯度，316μmol)和甲基(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁基酯(88.1mg，411μmol；CAS-RN:[108612-54-0])，加入N,N-二异丙基乙胺(170μL，950μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌5小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOH梯度)纯化，得到162mg(87％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝556[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.904(0.56),1.037(0.52),1.055(1.20),1.073(0.69),1.378(16.00),1.397(1.25),1.413(0.48),2.067(0.80),2.488(11.12),2.520(1.22),2.525(0.78),2.747(0.60),4.841(1.49),4.855(1.48),5.761(1.18),7.101(0.84),7.106(0.75),7.110(0.97),7.117(1.38),7.124(1.05),7.128(0.79),7.133(0.91),7.380(0.77),7.387(0.47),7.396(0.67),7.401(0.60),7.519(0.68),7.524(0.68),7.539(0.65),8.021(4.71),9.113(0.67),12.243(1.08)。
中间体178
2-(氯甲基)-5-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003391
在室温下，向2-(氯甲基)-5-氟-1H-苯并咪唑(500mg，2.71mmol；CAS-RN:[156144-42-2])在四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(520μL，3.0mmol；CAS-RN:[76513-69-4])和N,N-二异丙基乙胺(860μL，4.9mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将反应混合物在室温下搅拌1小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到623mg(73％产率)的标题化合物(50％不纯，含有2-(氯甲基)-5-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝315[M+H]+
中间体179
N-[(5-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003401
在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体131，100mg，347μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中加入氢化钠(16.7mg，60％纯度，416μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌30分钟后，加入2-(氯甲基)-5-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有2-(氯甲基)-6-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)(中间体178，131mg，416μmol)。将反应混合物在60℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到178mg(88％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝567[M+H]+
中间体180
2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003402
在室温下，向2-(氯甲基)-4-氟-1H-苯并咪唑氯化氢(1/1)(500mg，2.26mmol；CAS-RN:[1258649-53-4])在四氢呋喃(8.4mL)中的溶液中加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(440μL，2.5mmol；CAS-RN:[76513-69-4])和N,N-二异丙基乙胺(720μL，4.1mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将反应混合物在室温下搅拌18小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到689mg(90％产率)的标题化合物(50％不纯，含有2-(氯甲基)-7-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.43min；MS(ESIpos):m/z＝315[M+H]+
中间体181
N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003411
在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体131，100mg，347μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中加入氢化钠(16.7mg，60％纯度，416μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，加入2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有2-(氯甲基)-7-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)(中间体180，120mg，382μmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到177mg(90％产率)标题化合物，其为两种异构体的混合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.53/1.56min；MS(ESIpos):m/z＝567[M+H]+
中间体182
5-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003421
在室温下，向5-氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(500mg，2.49mmol；CAS-RN:[20443-38-3])在四氢呋喃(10.0mL)中的溶液中加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(480μL，2.7mmol；CAS-RN:[76513-69-4])和N,N-二异丙基乙胺(790μL，4.5mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到766mg(93％产率)的标题化合物(50％不纯，含有6-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.49min；MS(ESIpos):m/z＝331[M+H]+
中间体183
N-[(5-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003422
在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体131，100mg，347μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)中的溶液中加入氢化钠(16.7mg，60％纯度，416μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，加入5-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有6-氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)(中间体182，126mg，382μmol)。将反应混合物在室温下搅拌3天。减压浓缩反应混合物，得到残余物。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到147mg(73％产率)的标题化合物，其为两种异构体的混合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.58min；MS(ESIpos):m/z＝583[M+H]+
中间体184
8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003431
向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，1.00g，1.71mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-3,6-二氢-2H-吡喃(1.07g，5.12mmol；CAS-RN:[287944-16-5])在四氢呋喃(16mL)中的混合物中一次性加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(144mg，171μmol；CAS-RN:[1445085-55-1])和磷酸钾(2.8mL，1.5M，4.3mmol；CAS-RN:[7778-53-2])。将反应混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌4小时。用水稀释反应混合物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到1.10g(粗品)红色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.098min；MS(ESIpos):m/z＝543.4[M+H]+。
中间体185
N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003441
向8-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体184，1.10g，2.03mmol)在甲醇(200mL)中的溶液中加入碳载钯(60.0mg，10％纯度)。将反应混合物在氢气气氛下在40℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到850mg(77％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.164min；MS(ESIpos):m/z＝545.4[M+H]+。
中间体186
2-吗啉基-8-四氢吡喃-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003442
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体185，650mg，1.19mmol)在三氟甲烷磺酸(10mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入冰水中，然后用碳酸钠碱化至pH＝8。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到420mg(粗品)黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.690min；MS(ESIpos):m/z＝305.2[M+H]+。
中间体187
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003451
在室温下，向2-吗啉基-8-四氢吡喃-4-基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体186，100mg，329μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的溶液中加入氢化钠(23.7mg，60％纯度，591μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-硅烷)(中间体158，164mg，493μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到150mg(76％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.064min；MS(ESIpos):m/z＝601.3[M+H]+。
中间体188
2-(氯甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003461
将3-甲氧基苯-1,2-二胺(5.00g，36.2mmol)和氯乙酸(5.13g，54.3mmol)在盐酸(5M，70mL)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将混合物冷却至室温。加入饱和碳酸钠，然后用碳酸钠调节至pH 7-8。沉淀出黑胶，然后过滤。滤饼用水洗涤并浓缩，得到4.50g(80％纯度，51％产率)黑色胶状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.14min；MS(ESIpos):m/z＝197[M+H]+
中间体189
2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003462
在室温下，向2-(氯甲基)-4-甲氧基-1H-苯并咪唑(中间体188，4.50g，80％纯度，18.3mmol)和[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(3.66g，22.0mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.73g，36.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩混合物，得到残余物。将残余物通过硅胶色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，3:1)纯化，得到2.80g(98％纯度，46％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝327[M+H]+
中间体190
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[[4-甲氧基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吗啉基-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003471
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体169，150mg，80％纯度，284μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(22.7mg，60％纯度，568μmol)。在60℃下搅拌20分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-4-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间 体189，139mg，426μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中。用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到170mg(66％纯度，55％产率)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝714[M+H]+
中间体191
8-乙烯基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003472
向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，2.00g，3.41mmol)和三氟(乙烯基)硼酸(1-)钾(914mg，6.82mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(144mg，171μmol；CAS-RN:[1445085-55-1])和磷酸钾(6.8mL，1.5M在水中，10mmol；CAS-RN:[7778-53-2])，将混合物在80℃下搅拌16小时。用硅藻土垫过滤混合物，然后用乙酸乙酯洗涤。在真空下浓缩滤液。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化，得到720mg(43％产率)白色固体状的标题化合物。
中间体192
8-(2,2-二氟环丙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003481
向8-乙烯基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体191，450mg，925μmol)在四氢呋喃(9.0mL)中的溶液中加入碘化钠(27.7mg，185μmol；CAS-RN:[7681-82-5])，然后向混合物中加入三甲基(三氟甲基)硅烷(2.7mL，18mmol；CAS-RN:[81290-20-2])，并在氮气下在微波中于110℃下搅拌混合物2小时。将反应冷却至室温并减压蒸发，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后5:1，然后2:1)纯化，得到1.35g(86％纯度，粗品)黄色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.023min；MS(ESIpos):m/z＝537.1[M+H]+
中间体193
8-(2,2-二氟环丙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003491
将8-(2,2-二氟环丙基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体192，1.15g，86％纯度，1.84mmol)在三氟甲烷磺酸(18mL，200mmol；CAS-RN:[1493-13-6])中的溶液在70℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。将混合物缓慢倒入冰中，然后在0℃下用氢氧化钠调节至pH 8-9。用二氯甲烷萃取混合物。减压蒸发有机层，得到残余物。将残余物通过色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝9:1，然后4:1，然后2:1，然后1:1)纯化，得到550mg(粗品)棕色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.706min；MS(ESIpos):m/z＝297.0[M+H]+
中间体194
8-(2,2-二氟环丙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺—8-(2,2-二氟环丙基)-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330003492
在室温下，向8-(2,2-二氟环丙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体193，100mg，338μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(16.2mg，60％纯度，405μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(50％不纯，含有[2-(氯甲基)-4,5-二氟-苯并咪唑-1-基]甲氧基甲基-三甲基-硅烷)(中间体158，135mg，405μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到200mg(45％纯度，45％产率)棕色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.017min；MS(ESIpos):m/z＝593.2[M+H]+
中间体195
8-(2,2-二氟环丙基)-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003501
在室温下，向8-(2,2-二氟环丙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体193，100mg，338μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(16.2mg，60％纯度，405μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，120mg，405μmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物，得到残余物。用水稀释残余物，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到180mg(51％纯度，49％产率)棕色油状的标题化合物。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝557.2[M+H]+
中间体196
3-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003511
在室温下，向8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体127，8.00g，13.8mmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(4.40g，20.7mmol；CAS-RN:[149771-44-8])在乙腈(100mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.8mL，27.6mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将反应混合物在70℃下搅拌1天并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到8.26g(84％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.81min；MS(ESIpos):m/z＝712[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.76),1.172(1.55),1.190(0.74),1.414(11.40),1.988(2.44),2.518(1.03),2.523(0.67),3.286(0.50),3.722(16.00),3.736(1.02),4.017(0.57),4.035(0.58),6.875(2.64),6.879(0.91),6.891(0.98),6.896(2.97),6.904(0.41),7.226(2.65),7.248(2.32),7.950(3.64)。
中间体197
3-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003521
在室温下在氩气气氛下，向3-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(中间体196，4.00g，5.62mmol)和碘化亚铜(I)(4.28g，22.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(55mL)中的悬浮液中加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(2.9mL，22.5mmol；CAS-RN:[680-15-9])。将反应混合物在80℃下搅拌2小时，在90℃下搅拌1小时，在100℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌3天。真空浓缩反应混合物，然后将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到2.61g(71％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.79min；MS(ESIpos):m/z＝654[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.73),1.172(1.61),1.190(0.84),1.410(15.19),1.987(3.08),2.518(0.46),3.330(16.00),3.743(0.43),4.017(0.68),4.034(0.67),6.873(0.40),6.881(2.91),6.903(3.23),7.249(3.19),7.254(1.12),7.271(2.88),8.205(2.14)。
中间体198
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003522
将3-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(中间体197，200mg，306μmol)在三氟甲烷磺酸(810μL，9.14mmol；CAS-RN:[1493-13-6])中的溶液在70℃下搅拌90分钟。将该溶液加入饱和碳酸氢钠水溶液中，然后用乙酸乙酯萃取。有机相经疏水过滤器过滤并减压浓缩。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化两次，得到45.0mg(47％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝314[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.798(0.66),0.814(0.77),0.821(0.77),0.886(0.41),0.904(0.88),0.922(0.44),1.035(0.60),1.052(1.43),1.070(0.74),1.230(0.99),1.472(1.18),1.491(5.32),1.509(5.65),1.523(2.25),1.547(0.88),1.560(0.88),1.598(3.76),1.610(3.49),1.620(3.18),2.193(1.23),2.318(0.91),2.322(1.26),2.327(1.67),2.332(1.23),2.336(0.60),2.412(1.10),2.518(6.48),2.523(4.17),2.660(0.52),2.665(1.15),2.669(1.67),2.673(1.18),2.678(0.55),2.954(2.25),3.435(6.15),4.221(4.67),4.251(4.50),5.758(7.57),8.096(1.73),8.135(16.00),8.317(0.82),8.333(0.77),8.358(0.96)。
中间体199
3-[4-氨基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003531
在0℃下，向2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体198，44.0mg，140μmol)和碳酸氢钠(35.4mg，421μmol)在620μL水和620μL四氢呋喃中的混合物中加入氯羧酸苄基酯(40μL，280μmol；CAS-RN:[501-53-1])。将混合物在室温下搅拌30分钟并减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到45.0mg(72％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.37min；MS(ESIpos):m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(0.51),1.172(1.03),1.190(0.55),1.232(1.40),1.578(2.09),1.596(2.24),1.825(1.56),1.987(1.71),2.318(0.63),2.322(1.03),2.327(1.37),2.332(1.01),2.336(0.43),2.518(5.53),2.523(3.42),2.660(0.41),2.664(0.96),2.669(1.37),2.673(0.99),2.678(0.43),3.050(1.11),4.354(2.17),4.412(2.82),4.444(2.69),5.129(10.47),7.298(0.41),7.309(0.99),7.315(0.67),7.319(2.05),7.327(0.99),7.331(2.21),7.341(1.64),7.350(0.58),7.357(0.75),7.360(0.79),7.365(0.65),7.379(16.00),7.390(15.13),8.137(0.53),8.176(8.49),8.204(0.60),8.480(0.53)。
中间体200
3-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003541
在室温下，向3-[4-氨基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯(中间体199，178mg，398μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(11.0mL)中的溶液中加入氢化钠(25.5mg，60％纯度，637μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在30℃下搅拌15分钟后，加入2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体180，150mg，477μmol)，然后将反应混合物在室温下搅拌45分钟。减压浓缩反应混合物，将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc梯度)纯化，得到261mg(90％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.65min；MS(ESIpos):m/z＝726[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.205(16.00),-0.187(0.91),0.393(0.59),0.416(0.58),1.232(0.48),1.282(0.46),1.300(0.43),2.518(4.09),2.523(2.61),2.926(0.47),2.958(0.44),3.316(0.64),3.353(0.69),4.336(0.50),4.368(0.54),4.385(0.48),4.416(0.48),4.944(1.05),5.097(3.77),5.130(0.42),5.629(0.81),5.670(0.86),7.221(0.64),7.233(0.64),7.320(0.45),7.347(1.00),7.362(3.56),7.379(1.32),7.390(0.96),7.449(1.19),7.469(0.98),8.224(3.13),9.376(0.65)。
中间体201
N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003551
向处于氩气下的3-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸苄基酯(中间体200，260mg，358μmol)在9.0mL甲醇中的溶液中加入甲醛水溶液(53μL，37％纯度，720μmol)和钯(75.0mg，10％在活性炭上)。用氢气代替氩气气氛，然后将混合物在室温下搅拌4小时。用空气代替氢气气氛，然后将混合物在室温下再搅拌3天。过滤混合物，然后减压浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到189mg(87％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝606[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.189(1.01),-0.180(16.00),-0.172(0.54),-0.167(0.25),-0.138(0.27),0.445(0.24),0.466(0.24),1.233(0.19),2.099(2.61),2.518(1.03),2.523(0.71),2.824(0.16),2.853(0.28),3.366(0.19),4.135(0.18),4.165(0.18),4.915(0.18),4.930(0.18),4.946(0.19),4.957(0.18),5.640(0.32),5.677(0.31),7.003(0.19),7.022(0.24),7.031(0.21),7.050(0.23),7.225(0.28),7.237(0.29),7.245(0.16),7.456(0.47),7.475(0.39),8.188(1.02),9.260(0.26)。
中间体202
N-[2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯
Figure BDA0003772123330003561
向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体131，900mg，3.12mmol)在5mL DMF中的溶液中加入氢化钠(74.9mg，60％在矿物油中，1.87mmol；CAS-RN:[7646-69-7])，然后将混合物在60℃下搅拌20分钟。然后加入氯乙酸甲酯(300μL，3.44mmol)，然后将混合物在室温下搅拌20小时。用水淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤合并的有机层，经疏水过滤器过滤并浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，随后将粗产物与甲基叔丁基醚一起搅拌。滤出沉淀并干燥，得到383mg(34％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.618(2.08),3.628(4.14),3.639(3.58),3.664(16.00),3.695(3.32),3.706(3.73),4.184(4.60),8.252(4.23),9.131(1.34)。
中间体203
N-[2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸
Figure BDA0003772123330003571
向N-[2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸甲酯(中间体202，380mg，1.05mmol)在5.0mL四氢呋喃和2.0mL乙醇中的溶液中加入氢氧化锂的水溶液(2.6mL，1.0M，2.60mmol；CAS-RN:[1310-65-2])。混合物在室温下搅拌72小时。加入水并用柠檬酸水溶液(10％)酸化混合物直至达到pH 3-4。滤出形成的沉淀，用水洗涤并干燥，得到319mg(79％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos):m/z＝347[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.102(14.43),1.154(0.44),1.166(0.41),1.171(0.89),1.189(0.46),1.230(0.48),1.250(0.43),1.268(0.87),1.907(0.43),1.987(1.15),2.322(0.74),2.327(1.02),2.332(0.78),2.522(3.88),2.664(0.78),2.669(1.07),2.673(0.80),3.072(4.57),3.620(10.43),3.630(15.37),3.642(14.34),3.711(14.32),3.724(16.00),3.734(8.88),4.084(10.40),4.099(10.43),5.757(1.02),8.173(3.03),8.184(0.70),8.221(0.76),8.243(15.02),8.948(2.13),8.963(4.66),8.978(2.18),12.860(0.52)。
中间体204
2-{[2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼
Figure BDA0003772123330003581
将N-[2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]甘氨酸(中间体203，315mg，819μmol)溶解在8.0mL的THF中，加入二-1H-咪唑-1-基甲酮(266mg，1.64mmol；CAS-RN:[530-62-1])，然后将反应混合物在回流下搅拌6小时。将溶液冷却至室温并滴加在THF中的肼(4.1mL，1.0M，4.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。用盐水洗涤合并的有机层，过滤并浓缩。将残余物在甲基叔丁基醚中搅拌，滤出沉淀，用甲基叔丁基醚洗涤并干燥，得到244mg的标题化合物(66％产率)。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(2.21),1.172(4.53),1.189(2.21),1.266(0.40),1.757(0.65),1.987(7.98),2.322(0.88),2.326(1.20),2.331(0.88),2.518(7.94),2.522(5.37),2.664(0.95),2.668(1.26),2.673(0.91),3.599(0.99),3.620(7.83),3.629(15.47),3.642(14.97),3.707(13.09),3.719(15.12),3.730(8.97),3.986(11.87),4.016(2.00),4.034(1.77),4.052(0.55),4.240(5.03),4.357(0.67),4.499(1.24),7.633(0.42),8.141(0.46),8.174(0.88),8.194(0.51),8.209(16.00),8.217(1.94),8.669(0.63),8.811(1.71),9.204(4.74)。
中间体205
N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003591
向二氯甲烷(10mL)中加入1-(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐(500mg，1.83mmol)、N,N-二异丙基乙胺(910μL，5.24mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和4-氯-8-氯丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体55，421mg，1.75mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。减压浓缩混合物并用水处理。滤出沉淀，用水洗涤并在60℃减压干燥，得到701mg(95％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.28min；MS(ESIpos):m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.809(0.73),0.822(2.08),0.827(2.38),0.834(3.34),0.840(2.32),0.847(1.33),0.851(0.74),0.862(1.84),0.868(2.20),0.874(1.59),0.878(0.87),0.882(1.45),0.890(2.32),0.895(1.50),0.908(0.63),1.242(2.70),1.254(2.76),1.854(0.72),1.862(0.74),1.871(0.71),1.875(1.14),1.883(0.47),1.888(0.70),1.896(0.66),2.394(16.00),2.518(2.15),2.523(1.29),4.903(2.36),4.917(2.36),7.270(2.08),7.275(2.31),7.280(3.98),7.941(3.93),9.300(0.40),9.314(0.73),12.800(0.77)。
中间体206
N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003601
向0℃下在二氯甲烷(20mL)中的N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体205，700mg，1.73mmol)中加入3-氯苯碳过氧酸(1.17g，77％纯度，5.20mmol；CAS-RN:[937-14-4])。将反应混合物在室温下搅拌72小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至达到碱性pH，然后将混合物在室温下搅拌20分钟。分离有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并的有机层经疏水过滤器干燥并浓缩，得到815mg标题化合物的粗产物，其无需进一步纯化即可使用。
中间体207
(3S)-4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003602
在乙腈(2.6mL)中提供8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体127，103mg，178μmol)和(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(83.0mg，356μmol；CAS-RN:[612493-87-5])，加入N,N-二异丙基乙胺(70μL，391μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在60℃下搅拌1小时，在75℃下搅拌3天，在100℃下搅拌1天。加入(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(83.0mg，356μmol；CAS-RN:[612493-87-5])和N,N-二异丙基乙胺(70μL，391μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在100℃下搅拌1天。在第二批的乙腈(3.3mL)中提供8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体127，130mg，224μmol)和(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(105mg，449μmol；CAS-RN:[612493-87-5])，加入N,N-二异丙基乙胺(90μL，494μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌1小时。在第三批的乙腈(2.7mL)中提供8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体127，107mg，185μmol)和(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(87.0mg，369μmol；CAS-RN:[612493-87-5])，加入N,N-二异丙基乙胺(70μL，406μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在85℃下搅拌5天。加入(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(87.0mg，369μmol；CAS-RN:[612493-87-5])和N,N-二异丙基乙胺(70μL，406μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在85℃下搅拌3小时。加入(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(43.5mg，185μmol；CAS-RN:[612493-87-5])，然后将混合物在85℃下搅拌过夜。将三批合并、浓缩并通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度)纯化，得到191mg粗产物。在第四批的乙腈(15mL)中提供8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体127，1.00g，1.73mmol)和(3S)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(0.81g，3.45mmol；CAS-RN:[612493-87-5])，加入N,N-二异丙基乙胺(660μL，3.80mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在100℃下搅拌6小时，在室温下过夜，在100℃下搅拌两天，然后在80℃下搅拌三天。减压浓缩混合物，然后通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度)纯化，得到322mg粗产物。将两种粗产物合并并通过快速色谱法(1.硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯/乙醇梯度，2.硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化两次，得到231mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.72min；MS(ESIpos):m/z＝734[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.007(0.35),1.172(0.28),1.232(0.29),1.988(0.53),2.332(0.30),2.518(1.54),2.523(1.04),3.116(0.22),3.719(16.00),3.807(0.19),3.840(0.17),5.104(0.63),5.117(1.24),5.148(0.26),6.868(0.27),6.875(2.72),6.880(0.97),6.892(0.95),6.897(3.05),6.904(0.36),7.216(2.28),7.238(2.04),7.299(0.19),7.307(0.37),7.311(0.42),7.321(0.38),7.324(0.32),7.333(0.40),7.343(0.19),7.362(3.07),7.374(1.43),7.952(3.81),8.010(0.19)。
中间体208
(3S)-4-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003621
在室温下在氩气气氛下，向(3S)-4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体127，866mg，1.18mmol)和碘化亚铜(I)(899mg，4.72mmol；CAS-RN:[7681-65-4])在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的悬浮液中加入二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(600μL，4.72mmol；CAS-RN:[680-16-9])。将反应混合物在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后通过快速色谱法(硅胶，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到170mg(21％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.71min；MS(ESIpos):m/z＝676[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.852(0.58),0.870(1.14),0.888(0.52),1.232(0.50),2.012(2.56),2.518(2.47),2.523(1.77),3.372(0.68),3.724(16.00),5.102(0.85),5.115(1.43),6.882(2.95),6.904(3.15),7.223(0.45),7.240(2.84),7.261(2.35),7.310(0.49),7.320(0.44),7.331(0.50),7.360(4.02),7.372(1.90),8.010(0.53),8.210(1.84)。
中间体209
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003631
将(3S)-4-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体208，168mg，249μmol)在三氟乙酸(1.9mL，25.0mmol；CAS-RN:[76-05-1])中的混合物在室温下搅拌1小时，在60℃下搅拌30分钟，在40℃下搅拌2.5小时，在60℃下搅拌30分钟。浓缩反应混合物，然后通过快速色谱法(氨基相二氧化硅；梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到76.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝422[M+H]+
中间体210
(3S)-4-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003632
在中间体209的合成中，分离出作为副产物的标题化合物(39.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝556[M+H]+
中间体211
2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003641
该反应使用两种不同的起始材料分两批进行。在第一批中，将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间 体209，75.0mg)在三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol；CAS-RN:[76-05-1])中的混合物在室温下搅拌75分钟。在第二批中，将(3S)-4-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体210，35mg)在三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol；CAS-RN:[76-05-1])中的混合物在室温下搅拌60分钟。合并两批，用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分离有机层并浓缩。将残余物通过快速色谱法(氨基相二氧化硅；梯度二氯甲烷/乙酸乙酯)纯化，得到43.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝302[M+H]+
中间体212
(3S)-4-[4-氨基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003642
向2-[(2S)-2-甲基哌嗪-1-基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体211，42.0)和碳酸氢钠(35.1mg，418μmol)在四氢呋喃(1.0mL)和水(1.0mL)的混合物中的混合物中加入氯甲酸苄酯(40μL，280μmol；CAS-RN:[501-53-1])。将混合物在室温下搅拌2小时，减压浓缩并用快速色谱法(氨基相二氧化硅；梯度己烷/乙酸乙酯)纯化，得到31.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.852(0.32),1.102(1.91),1.118(1.91),1.155(0.37),1.173(0.74),1.190(0.43),1.233(0.90),1.988(1.38),2.005(0.16),2.327(3.24),2.332(2.29),2.336(1.01),2.518(16.00),2.523(10.84),2.669(3.30),2.673(2.29),2.678(1.01),3.871(0.37),3.903(0.32),4.017(0.43),4.036(0.37),4.427(0.16),4.874(0.21),5.088(0.21),5.121(0.90),5.135(1.44),5.166(0.27),7.318(0.43),7.331(0.43),7.340(0.48),7.372(3.46),7.384(1.97),7.956(0.21),8.175(1.81),8.551(0.37)。
中间体213
(3S)-4-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003651
在室温下，向(3S)-4-[4-氨基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体212，30.0mg)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入氢化钠(2.6mg，60％在矿物油中，66μmol；CAS-RN:[7646-69-7])。在30℃下搅拌15分钟后，加入2-(氯甲基)-4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体180，26.0mg，82.7μmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后在50℃下搅拌16小时。减压浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(硅胶氨基相，己烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到39.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.69min；MS(ESIpos):m/z＝714[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.190(16.00),-0.181(1.82),-0.169(1.85),-0.155(0.24),-0.091(0.67),0.482(0.36),0.499(0.36),0.627(0.20),0.852(0.20),1.035(0.16),1.085(0.24),1.102(0.38),1.118(0.38),1.233(0.53),1.259(0.36),2.332(0.96),2.336(0.40),2.518(5.21),2.523(3.81),2.673(0.96),2.678(0.42),2.996(0.27),3.361(0.56),3.378(0.53),3.385(0.53),3.403(0.42),3.702(0.18),4.968(0.53),5.079(0.87),5.092(0.98),5.121(0.27),5.135(0.29),5.638(0.29),5.666(1.11),5.681(0.98),5.710(0.24),7.005(0.29),7.027(0.22),7.199(0.20),7.219(0.38),7.231(0.38),7.251(0.20),7.347(1.94),7.358(1.56),7.373(1.36),7.467(1.02),7.487(0.87),8.019(0.20),8.174(0.33),8.240(2.07),9.363(0.24)。
中间体214
2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003661
向处于在氩气气氛下的(3S)-4-[4-{[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-甲基哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体213，38.0mg)在13.0mL甲醇中的溶液中加入甲醛水溶液(7.9μL，37％纯度，110μmol)和钯(146.0mg，10％在活性炭上)。用氢气代替氩气气氛，然后将混合物在室温下搅拌4小时。用空气代替氢气气氛，然后将混合物在室温下搅拌过夜。过滤混合物，然后浓缩，得到30.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.62min；MS(ESIpos):m/z＝594[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.178(16.00),-0.160(0.94),-0.147(1.31),-0.100(0.45),0.492(0.27),0.852(0.31),1.232(1.08),1.256(0.41),2.094(0.78),2.518(8.38),2.523(6.11),2.580(0.31),3.371(0.51),3.395(0.37),4.965(0.53),4.978(0.47),5.634(0.25),5.662(0.76),5.681(0.76),5.711(0.27),7.001(0.29),7.022(0.39),7.049(0.33),7.209(0.20),7.229(0.37),7.241(0.39),7.260(0.18),7.466(0.84),7.486(0.72),8.213(0.41)。
中间体215
[(4-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基硫代甲酰]氨基甲酸乙酯
Figure BDA0003772123330003671
在氩气气氛下，将异硫氰酰甲酸乙酯(2.6mL，22mmol；CAS16182-04-0)溶解在乙酸乙酯(20mL)中。在80℃下滴加4-甲基-1H-吡唑-5-胺(2.00g，20.6mmol)，然后将混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物冷却至0℃，过滤，用乙酸乙酯洗涤，减压干燥固体，得到3.77g(80％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝229[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.134(0.54),1.234(7.39),1.241(2.03),1.252(15.94),1.258(3.67),1.270(7.69),1.276(1.76),1.899(16.00),1.987(2.51),2.518(5.50),2.522(3.77),4.178(2.21),4.196(6.87),4.213(6.90),4.227(1.68),4.231(2.34),4.245(0.43),7.504(1.93),8.493(0.64),10.997(2.82),11.232(0.63),11.339(1.83),11.627(0.47),12.468(1.14)。
中间体216
8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇
Figure BDA0003772123330003672
将[(4-甲基-1H-吡唑-5-基)氨基硫代甲酰]氨基甲酸乙酯(中间体215，6.01g，26.3mmol)在氢氧化钠(25.0mL，2.0M，50.0mmol，CAS-RN:[1310-73-2])中在室温下搅拌4小时。混合物用乙醇(30mL)稀释并加入碘甲烷(1.1mL，17mmol；CAS-RN:[74-88-4])。将混合物在室温下搅拌30分钟并冷却至0℃。加入水，然后将混合物搅拌15分钟。过滤分离沉淀。将滤液浓缩至其原始体积的一半，过滤分离沉淀。将两种沉淀合并，悬浮在水中，使用硫酸水溶液(2mol/l)酸化，过滤分离并在50℃下干燥，得到2.17g(42％产率)所需的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝197[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.090(11.70),2.518(1.49),2.523(1.04),2.555(16.00),7.864(3.38),12.717(0.51)。
中间体217
4-氯-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003772123330003681
向8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-醇(中间体216，2.17g，11.1mmol)在甲苯(50mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.9mL，16.6mmol；CAS-RN:[7087-68-5])和三氯化磷(5.7mL，60.8mmol；CAS-RN:[10025-87-3])。将混合物在回流下搅拌4小时。浓缩混合物并通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化残余物，得到2.08g(87％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝215[M+H]+
1H-NMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ[ppm]:2.290(10.44),2.627(16.00),8.019(2.19)。
中间体218
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003691
向4-氯-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体217，500mg，2.33mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液加入1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(626mg，2.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.4mL，8.15mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。混合物在室温下搅拌过夜。浓缩混合物并加入水。过滤分离沉淀物并在50℃下干燥，得到805mg(89％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝362[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.035(0.57),1.052(1.12),1.070(0.62),2.114(0.82),2.149(13.36),2.223(0.48),2.332(0.57),2.376(0.61),2.406(16.00),2.518(3.37),2.523(2.28),2.595(0.62),2.673(0.60),4.908(2.81),4.923(2.79),7.188(0.82),7.204(1.02),7.212(2.14),7.226(2.48),7.234(0.61),7.992(0.82),8.002(3.80),9.300(0.55),9.316(1.19),9.331(0.53),12.713(1.02)。
中间体219
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003701
向0℃下N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体218，800mg，2.21mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.49g，77％纯度，6.64mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸钠水溶液直至达到碱性pH，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。通过疏水过滤器过滤合并的有机层并浓缩，得到850mg(96％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝394[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.180(0.44),1.234(0.46),1.351(5.56),1.739(0.72),1.747(0.69),1.757(2.17),1.765(0.74),1.773(0.82),2.180(0.75),2.263(13.89),2.287(0.43),2.518(8.46),2.522(5.95),3.230(16.00),3.251(0.53),3.303(0.61),3.316(1.50),3.582(0.81),3.592(0.74),3.598(1.91),3.604(0.67),3.608(0.52),3.615(0.81),5.033(3.12),5.048(3.13),5.758(0.84),6.867(0.42),7.198(0.82),7.214(1.14),7.219(2.14),7.225(1.28),7.235(2.26),7.526(0.92),7.546(2.08),7.566(1.38),7.693(0.71),7.697(0.75),7.699(0.98),7.702(0.83),7.714(0.55),7.716(0.57),7.719(0.76),7.722(0.60),7.881(0.53),7.885(1.16),7.887(1.00),7.891(1.40),7.896(1.56),7.901(2.16),7.904(1.22),7.908(0.54),8.285(3.79),10.005(0.53),10.020(1.10),10.034(0.56),12.742(1.15)。
中间体220
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003711
向4-氯-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体217，500mg，2.33mmol)在二氯甲烷(15mL)中的溶液中加入1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(360mg，2.45mmol)和N,N-二异丙基乙胺(810μL，4.7mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。混合物在室温下搅拌过夜。加入1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(40mg，0.27mmol)，然后将混合物在室温下搅拌4小时。加入1-(1H-苯并咪唑-2-基)甲胺(40mg，0.27mmol)，然后将混合物在室温下搅拌4小时。浓缩混合物并加入水。过滤分离沉淀物，然后在减压下在50℃下干燥，得到662mg(83％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos):m/z＝326[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.172(0.26),1.238(0.19),1.253(0.19),1.265(0.18),1.988(0.45),2.069(0.25),2.152(11.17),2.238(0.19),2.332(0.23),2.417(16.00),2.518(1.51),2.523(0.99),2.556(0.23),2.609(0.18),2.673(0.25),4.903(2.71),4.919(2.71),5.759(0.25),7.125(1.10),7.132(1.19),7.140(1.24),7.147(1.21),7.427(0.25),7.525(0.26),7.994(3.82),9.238(0.54),9.253(1.18),9.268(0.53),12.293(0.58)。
中间体221
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003721
向0℃下N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体220，660mg，2.03mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中加入3-氯苯-1-碳过氧酸(1.36g，77％纯度，6.08mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物搅拌2小时。加入饱和碳酸氢钠水溶液直至达到碱性pH，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。分离各层，水层用二氯甲烷萃取。通过疏水过滤器过滤合并的有机层并浓缩，得到760mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.67min；MS(ESIpos):m/z＝358[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.084(0.49),2.215(0.26),2.266(9.68),2.287(0.35),2.518(5.65),2.523(3.95),2.722(0.45),3.206(0.23),3.236(16.00),3.250(0.67),3.283(0.35),3.373(0.41),5.026(2.25),5.041(2.29),5.759(6.14),7.134(1.29),7.142(1.37),7.150(1.45),7.157(1.42),7.528(0.74),7.547(1.23),7.568(0.78),7.695(0.38),7.698(0.42),7.701(0.41),7.704(0.41),7.716(0.28),7.718(0.31),7.721(0.36),7.724(0.30),7.885(0.56),7.889(0.51),7.892(0.67),7.897(0.77),7.902(1.08),7.905(0.59),8.279(3.56),9.961(0.46),9.976(0.96),9.991(0.45),12.309(0.35)。
中间体222
3-(4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003731
在乙腈(3.2mL)中提供N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体219，150mg，381μmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(121mg，572μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(100μL，570μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。减压浓缩混合物。残余物通过HPLC(方法HT酸性)纯化，得到62.0mg(29％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.31min；MS(ESIpos):m/z＝526[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.385(16.00),1.416(0.88),1.437(0.37),2.012(6.05),2.539(0.29),2.834(0.24),4.091(0.17),4.799(1.01),4.812(0.94),7.167(0.33),7.183(0.48),7.193(0.72),7.206(0.77),7.770(1.99),8.966(0.42),12.676(0.39)。
中间体223
3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003741
在乙腈(3.2mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-甲基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体221，150mg，420μmol)和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-羧酸叔丁基酯(134mg，630μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，630μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。减压浓缩混合物。残余物通过HPLC(方法HT酸性)纯化，得到65.0mg(31％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.27min；MS(ESIneg):m/z＝488[M-H]–
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.387(16.00),1.410(0.43),1.414(0.63),2.017(5.59),2.074(0.20),2.518(0.99),2.523(0.68),2.539(0.39),2.839(0.23),2.872(0.30),4.806(0.94),4.820(0.91),7.109(0.66),7.116(0.69),7.124(0.72),7.131(0.72),7.521(0.67),7.533(0.19),7.542(1.42),7.548(0.17),7.556(0.16),7.562(0.86),7.687(0.46),7.690(0.53),7.693(0.53),7.695(0.50),7.707(0.39),7.710(0.38),7.712(0.40),7.715(0.38),7.764(2.26),7.879(0.36),7.883(0.77),7.886(0.69),7.890(0.91),7.894(1.18),7.900(1.57),7.902(0.88),7.906(0.22),8.139(0.70),8.874(0.27),8.889(0.56),8.903(0.26)。
中间体224
8-碘-2,4-双(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003772123330003742
向4-氯-8-碘-2-(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体125，9.98g，30.6mmol)在四氢呋喃(200mL)中的溶液中加入甲硫醇钠(2.62g，90％纯度，33.6mmol；CAS-RN:[5188-07-8])。将混合物在室温下搅拌16小时。加入甲硫醇钠(952mg，90％纯度，12.2mmol；CAS-RN:[5188-07-8])，然后将混合物在室温下搅拌3天。浓缩混合物并加入水。分离沉淀，得到7.01g(66％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.33min；MS(ESIpos):m/z＝339[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(1.43),2.523(0.97),2.603(16.00),2.668(15.72),8.307(6.49)。
中间体225
2,4-双(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪
Figure BDA0003772123330003751
在室温下在氩气气氛下，向8-碘-2,4-双(甲基硫基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体224，4.65g，13.8mmol)和碘化亚铜(I)(10.6g，55.0mmol；CAS-RN:[7681-65-4])在N,N-二甲基甲酰胺(87mL)中的悬浮液中加入二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(7.0mL，55.0mmol；CAS-RN:[680-15-9])。将反应混合物在80℃下搅拌20小时。加入二氟(氟磺酰基)乙酸甲酯(3.5mL，22.5mmol；CAS-RN:[680-15-9])，然后将混合物在80℃下搅拌24小时，然后在室温下搅拌3天。浓缩反应混合物，残余物通过柱色谱法(硅胶，己烷/二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到2.85g(72％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.35min；MS(ESIpos):m/z＝281[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(0.74),2.523(0.50),2.603(16.00),2.693(15.54),8.622(2.65)。
中间体226
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003761
向2,4-双(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体225，300mg，1.07mmol)和1-(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(384mg，1.50mmol)在二氯甲烷(9.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.1mL，6.42mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将混合物在微波中于150℃下搅拌3.5小时。浓缩反应混合物，然后通过柱色谱法(硅胶，氨基相，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到370mg(82％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝416[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.902(0.71),0.920(0.47),0.926(0.78),0.930(0.57),0.941(5.39),0.957(5.27),1.053(0.46),1.057(0.53),1.070(0.46),1.073(0.53),1.988(0.57),2.066(0.86),2.332(0.77),2.403(0.63),2.415(16.00),2.437(0.42),2.518(3.93),2.523(2.83),2.673(0.77),4.957(5.79),5.759(0.89),7.194(0.74),7.200(0.45),7.212(0.80),7.223(0.83),7.240(1.01),8.536(3.53)。
中间体227
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003771
向在0℃下N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体226，368mg，886μmol)在二氯甲烷(21mL)中的溶液中加入3-氯苯-1-碳过氧酸(612mg，3.54mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌17小时。加入3-氯苯-1-碳过氧酸(306mg，1.77mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌7小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，通过疏水过滤器过滤并浓缩，得到359mg(91％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝448[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.902(0.53),1.107(0.66),1.172(0.46),1.190(0.42),1.218(0.56),1.234(1.34),1.263(0.81),1.281(1.53),1.299(0.74),1.352(2.33),1.367(3.52),1.382(2.33),1.445(0.88),1.461(0.92),1.988(0.51),2.066(0.61),2.084(0.47),2.287(0.89),2.332(1.50),2.336(0.64),2.518(7.71),2.523(5.67),2.673(1.49),2.678(0.62),2.767(0.44),3.278(16.00),3.299(0.89),3.599(0.48),3.618(0.48),3.638(0.70),5.081(6.65),5.759(10.57),7.207(0.81),7.224(1.24),7.234(1.57),7.246(1.65),7.533(0.56),7.876(0.48),7.885(0.54),7.889(0.78),7.894(0.91),8.829(2.12),12.701(0.63)。
中间体228
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003781
向2,4-双(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪(中间体225，175mg，624μmol)和1-(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲胺氯化氢(1/2)(178mg，749μmol；CAS-RN:[2089257-74-7])在乙腈(5.0mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(650μL，3.75mmol；CAS-RN:[7087-68-5])。将混合物在回流下搅拌4小时。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。通过疏水过滤器过滤合并的有机层并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到218mg(84％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.052(0.18),2.408(0.58),2.420(16.00),2.436(0.26),2.518(1.01),2.523(0.65),4.967(5.49),5.758(3.46),6.947(0.30),6.968(0.47),6.992(0.36),7.113(0.62),7.125(0.67),7.134(1.22),7.146(1.28),7.153(0.75),7.166(0.67),7.268(0.31),8.541(3.84)。
中间体229
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003791
向N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲基硫基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体228，105mg，264μmol)在二氯甲烷(6.3mL)中的溶液中加入3-氯苯-1-碳过氧酸(182mg，1.06mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后就将混合物在室温下搅拌17小时。加入3-氯苯-1-碳过氧酸(91.0mg，0.53mmol；CAS-RN:[937-14-4])，然后将混合物在室温下搅拌7小时。混合物用乙酸乙酯稀释，用饱和硫代硫酸钠水溶液洗涤，通过疏水过滤器过滤并浓缩。残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到59mg(46％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.852(0.21),1.154(3.61),1.172(7.00),1.191(3.39),1.232(0.79),1.907(0.17),1.988(13.90),2.327(1.48),2.331(1.03),2.336(0.43),2.518(5.06),2.523(3.27),2.669(1.46),2.674(1.00),2.678(0.45),3.269(0.33),3.287(16.00),3.648(0.43),4.000(0.91),4.018(2.82),4.035(2.87),4.053(0.93),5.092(3.65),5.760(0.43),6.944(0.67),6.964(0.86),6.972(0.72),6.992(0.81),7.036(0.21),7.062(0.21),7.128(0.62),7.140(0.67),7.148(1.19),7.160(1.10),7.168(0.69),7.180(0.60),7.253(1.79),7.273(1.29),7.416(0.31),7.436(0.26),8.827(0.19),8.850(3.61),10.539(0.64),12.586(1.03),12.813(0.31)。
中间体230
4-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)氧基]哌啶-1-羧酸叔丁基酯
Figure BDA0003772123330003801
在0℃下，将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(251mg，1.25mmol)溶解在四氢呋喃(4.0mL)中。加入氢化钠(30.7mg，60％在矿物油中，0.77mmol；CAS-RN:[7646-69-7])，然后将混合物搅拌25分钟。加入N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，150mg，320μmol)，然后将混合物在室温下搅拌3天。加入水，用乙酸乙酯萃取混合物。浓缩合并的有机层，残余物通过柱色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到218mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.30min；MS(ESIpos):m/z＝543[M+H]+
中间体231
N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003802
在-65℃下在氮气气氛下，向1,3-噻唑(813mg，9.55mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中加入正丁基锂(3.8mL，9.5mmol，2.5M在己烷中)。在-65℃下在氮气气氛下搅拌10分钟后，将二氯化锌(2.79g，20.5mmol)在-65℃～-60℃下在氮气气氛下加入到反应混合物中。搅拌反应混合物直至其升温至室温。在室温下，向上述混合物中加入8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，4.00g，6.82mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(394mg，0.341mmol)。在氮气气氛下在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。残余物通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至5:1)纯化，得到黄色固体状的N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(3.30g，产率89％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.41(s,1H),7.75(d,J＝3.2Hz,1H),7.56(d,J＝3.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,4H),6.91(d,J＝8.4Hz,4H),5.12(s,4H),3.95-3.76(m,4H),3.74(s,6H),3.71-3.58(m,4H)。
中间体232
2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003811
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体231，3.30g，6.07mmol)在三氟乙酸(20mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入水中。用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7后，过滤混合物，滤饼用水洗涤，真空干燥，得到白色固体状的2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1.36g，74％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.62min；MS(ESIpos):m/z＝304.1[M+H]+。
中间体233
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003821
反应分两批进行。在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体232，100/200mg，0.33/0.659mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0/4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(41.1/42.2mg，0.502/1.05mmol，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，108/219mg，0.33/0.659mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。合并混合物，用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(750mg，71％纯度)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.889min；MS(ESIpos):m/z＝600.2[M+H]+。
中间体234
N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003831
在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体232，200mg，0.659mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(42.2mg，1.05mmol，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体189，216mg，0.659mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状的N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(400mg，67％纯度，68％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.816min；MS(ESIpos):m/z＝594.2[M+H]+。
中间体235
4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003832
在室温下，向8-碘-2-(甲磺酰基)-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体127，40.0g，74％纯度，51.1mmol)和哌嗪-1-羧酸苄基酯(22.5g，102mmol)在乙腈(500mL)中的溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(19.8g，153mmol)。在70℃下搅拌16小时后，将反应混合物浓缩至200mL。将所得悬浮液冷却并过滤。滤饼用甲基叔丁基醚(200mL)研磨，过滤。干燥滤饼，得到白色固体状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(40.0g，90％纯度，98％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝720.5[M+H]+。
中间体236
4-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003841
在-65℃下在氮气气氛下，向1,3-噻唑(946mg，11.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中加入正丁基锂(4.4mL，2.5M在己烷中，11mmol)。在氮气气氛下在-65℃下搅拌10分钟后，将二氯化锌(2.84g，20.8mmol)在-65℃～-60℃下在氮气气氛下加入到上述混合物中。将反应混合物升温至室温。在室温下，向上述混合物中加入4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体235，5.00g，6.95mmol)和四(三苯基膦)钯(0)(401mg，0.35mmol)。在氮气气氛下在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(5.00g，89％纯度，95％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝677.2[M+H]+。
中间体237
4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003851
将4-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体236，5.00g，7.39mmol)在三氟乙酸(10.0mL，13mmol)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物在0℃下缓慢加入100mL饱和碳酸氢钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。将残余物通过柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后1:1)纯化，得到粗固体。将固体在30mL乙酸乙酯中研磨，过滤得到白色固体状的4-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(级分1，620mg，95％纯度，15％产率)。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-O；柱：PhenomenexLuna C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-11min 54-84％B；流速25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的4-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(级分2，120mg，97％纯度)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝557.2[M+H]+。
中间体238
4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003861
在室温下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体237，150mg，0.269mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(74.5mg，0.54mmol)和2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，135mg，0.404mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。将残余物通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化，得到黄色油状的4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(230mg，96％纯度，96％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos):m/z＝853.2[M+H]+。
中间体239
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003871
在室温下，向4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体238，210mg，96％纯度，0.23mmol)在甲醇(4.5mL)和四氢呋喃(4.5mL)中的溶液中加入多聚甲醛(0.71mL，37％纯度，0.95mmol)和钯(210mg，10％在活性炭上)。在氢气气氛(15psi)下在室温下搅拌16小时后，过滤反应混合物。滤液通过制备型TLC(二氯甲烷:乙醇＝10:1)纯化，得到浅棕色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(50mg，60％纯度，17％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝733.4[M+H]+。
中间体240
4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003881
在室温下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体237，150mg，0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(74.5mg，0.54mmol)和2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体189，132mg，0.40mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。残余物通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:0至1:1)纯化，得到黄色油状的4-[4-{(4-甲氧基苄基)[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(240mg，75％纯度，79％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝847.3[M+H]+。
中间体241
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003891
在室温下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体240，210mg，75％纯度，0.19mmol)在四氢呋喃(5.0mL)和甲醇(5.0mL)中的溶液中加入多聚甲醛(67.0mg，0.74mmol)和钯(200mg，10％在活性炭中)。在室温下搅拌16小时后，过滤反应混合物。滤液通过制备型TLC(二氯甲烷:乙醇＝10:1)纯化，得到浅棕色油状的N-(4-甲氧基苄基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(30.0mg，83％纯度)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝727.4[M+H]+。
中间体242
[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]硼酸
Figure BDA0003772123330003892
在0℃下在氮气气氛下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，5.00g，8.53mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中滴加2-丙基氯化镁(8.5mL，17mmol，2M在四氢呋喃中)。在氮气气氛下在室温下搅拌1小时后，将硼酸三甲酯(3.8mL，34mmol)在-65℃下加入到上述混合物中。将反应混合物在氮气气氛下在室温下搅拌16小时。混合物用50mL饱和氯化铵水溶液淬灭并用水稀释，用四氢呋喃萃取。合并的有机相经无水硫酸钠干燥，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝505.0[M+H]+。
中间体243
N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003901
在室温下，向[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]硼酸(中间体242，4.30g，8.53mmol)和4-溴哒嗪(1.63g，10.2mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(361mg，0.426mmol)和磷酸钾(13mL，2.0M在水中)。在氮气气氛下在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后0:1，然后二氯甲烷:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状的N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1.37g，30％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.808min；MS(ESIpos):m/z＝539.2[M+H]+。
中间体244
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003911
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体243，1.37g，2.54mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物倒入冷却的饱和碳酸氢钠水溶液中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后0:1)纯化，得到黄色油状的N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1.00g，94％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.714min；MS(ESIpos):m/z＝419.1[M+H]+。
中间体245
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003921
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体244，200mg，0.48mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(132mg，0.96mmol)和2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，193mg，99％纯度，0.57mmol)。在50℃下搅拌16小时后，混合物用乙酸乙酯稀释，然后用水和盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过TLC(乙酸乙酯)纯化，得到黄色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(150mg，90％纯度，40％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝715.3[M+H]+。
中间体246
N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003931
在室温下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，10.0g，17.1mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(4.30g，34.1mmol)在四氢呋喃(100mL)中的溶液中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(722mg，850mmol)和磷酸钾(25.6mL，51.1mmol，2.0M在水中)。在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。残余物通过柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后1:1)纯化，得到黄色油状的N,N-双(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(5.20g，56％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝541.2[M+H]+。
中间体247
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003932
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体246，5.70g，10.5mmol)在三氟乙酸(60mL)中的溶液在40℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物得到残余物。将残余物倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7。过滤混合物。滤饼用水洗涤，然后在真空下干燥，得到棕色固体状的N-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1.30g，95％纯度，28％产率)。滤液用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，得到白色固体状的N-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(3.90g，60％纯度，53％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos):m/z＝421.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝8.97(t,J＝6.4Hz,1H),8.15(s,1H),7.97(s,1H),7.81(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.88(d,J＝8.8Hz,2H),4.56(d,J＝2.4Hz,2H),3.85(s,3H),3.78(t,J＝4.4Hz,4H),3.72(s,3H),3.66(t,J＝4.8Hz,4H)。
中间体248
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003941
反应分两批进行。在室温下，向N-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体247，100/200mg，0.238/0.476mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0/4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(14.25/28.5mg，0.357/0.713mmol，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(中间体158，97/194mg，94％纯度，0.309/0.618mmol)。在室温下搅拌16小时后，合并反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到淡黄色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(108mg，91％纯度，29％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝717.2[M+H]+。
中间体249
5,6-二氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003951
将4,5-二氯苯-1,2-二胺(10.0g，56.5mmol)和氯乙酸(5.1mL，85mmol)在盐酸(100mL，6.0M，600mmol)中的溶液在100℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温。向反应混合物中加入饱和碳酸钠溶液以调节pH＝7～8。过滤混合物。滤饼用水洗涤，干燥得到红色固体状的5,6-二氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(12.3g，92％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos):m/z＝237.0[M+H]+。
中间体250
5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑
Figure BDA0003772123330003952
在室温下，向5,6-二氯-2-(氯甲基)-1H-苯并咪唑(中间体249，17.3g，95％纯度，70.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(24mL，140mmol)在四氢呋喃(250mL)中的溶液中加入[2-(氯甲氧基)乙基](三甲基)硅烷(14.0g，84.1mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶色谱柱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝20:1，然后10:1，然后5:1)纯化，得到棕色固体状的5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(14.5g，86％纯度，48％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos):m/z＝367.0[M+H]+。
中间体251
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003961
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体247，200mg，0.476mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(28.5mg，0.713mmol，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲醇(中间体250，215mg，0.618mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到淡黄色油状的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(157mg，91％纯度，40％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝749.4[M+H]+。
中间体252
4-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003971
在室温下，向4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体235，3.00g，90％纯度，3.75mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(945mg，7.50mmol)在四氢呋喃(54mL)中的溶液中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(159mg，0.19mmol)和磷酸钾(5.6mL，11mmol，2M在水中)。在氮气气氛下在70℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后5:1，然后2:1)纯化，得到棕色固体状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.58g，88％纯度，55％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝674.5[M+H]+。
中间体253
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330003981
将4-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体252，1.58g，88％纯度，2.06mmol)在三氟乙酸(15mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。浓缩混合物，得到黄色固体状的N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(865mg，72％纯度，72％产率)，其可直接用于下一步骤。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos):m/z＝420.2[M+H]+。
中间体254
4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003982
在0℃下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体253，866mg，72％纯度，1.49mmol)和碳酸氢钠(500mg，5.94mmol)在四氢呋喃(20mL)和水(20mL)中的溶液中加入氯甲酸苄酯(355mg，2.08mmol)。将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝4:1，然后2:1，然后1:1，然后1:2)纯化，得到棕色固体状的4-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(650mg，80％纯度，63％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.02min；MS(ESIpos):m/z＝554.4[M+H]+。
中间体255
4-[4-{[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330003991
在室温下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体254，200mg，75％纯度，0.271mmol)、5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中 间体250，138mg，86％纯度，0.325mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(74.9mg，0.541mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到浅棕色油状的4-[4-{[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑)-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)氨基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(125mg，52％产率，90％纯度)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝882.5[M+H]+。
中间体256
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004001
在室温下，向4-[4-{[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体255，125mg，90％纯度，0.13mmol)在四氢呋喃(4.0mL)和甲醇(4.0mL)中的溶液中加入多聚甲醛(45.9mg，0.51mmol)和钯(120mg，10％在活性炭上)。在氢气气氛(15psi)下在室温下搅拌16小时后，将反应混合物过滤，浓缩滤液，得到黄色油状的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(97.2mg，纯度78％，产率78％)，其可直接用于下一步骤。
LC-MS(方法A)：Rt＝1.25min；MS(ESIpos):m/z＝762.4[M+H]+。
中间体257
1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑
Figure BDA0003772123330004011
将4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(5.00g，25.8mmol)、氯(二氟)乙酸钠(5.89g，38.7mmol)和碳酸钠(5.46g，51.5mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油状的1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3.00g，90％纯度，43％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝245.1[M+H]+。
中间体258
8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004012
反应分五批进行。在室温下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，0.1g/0.1g/3.00g/0.569g/3.00g，167μmol/167μmol/5.01mmol/950μmol/5.01mmol)和1-(二氟甲基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(中间体257，70.3mg/70.3mg/1.99g/400mg/1.99g，250.6μmol/250.6μmol/7.52mmol/1.43mmol/7.52mmol)在水(0.1mL/0.1mL/3.0mL/0.6mL/3.0mL)和四氢呋喃(2mL/2mL/60mL/12mL/60mL)的混合溶剂中的溶液中加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(6.1mg/6.1mg/183mg/34.8mg/183mg，8.4mmol/8.4μmol/0.025mmol/47.5mmol/0.25mmol)和碳酸钾(62.3mg/62.3mg/2.08g/394.1mg/2.08g，501.3μmol/501.3μmol/15.0mmol/2.85mmol/15.0mmol)。在氮气气氛(15psi)下在70℃下搅拌16小时后，合并反应混合物，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝1:0，然后20:1，然后10:1，然后5:1，然后3:1，然后2:1，然后1:1)纯化，得到棕色固体状的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(900mg，71％纯度，22％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝577.4[M+H]+。
中间体259
8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004021
将8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体258，900mg，1.11mmol)在三氟乙酸(6.0mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。该溶液用水稀释，用碳酸氢钠调节至pH＝7，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色固体状的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(890mg，56％纯度，98％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝457.3[M+H]+。
中间体260
8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004031
在室温下，向8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体259，245mg，0.30mmol)、2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，180mg，0.51mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(124mg，0.90mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(150mg，纯度84％，产率59％)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos):m/z＝717.5[M+H]+。
中间体261
8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004041
在室温下，向8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体259，295mg，0.36mmol)、2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，206mg，0.612mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(149mg，1.08mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状的8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(160mg，94％纯度，55％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝753.4[M+H]+。
中间体262
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004051
在室温下，向8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体259，290mg，56％纯度，0.354mmol)、5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体250，181mg，86％纯度，0.425mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(3.3mL)中的溶液中加入碳酸钾(97.8mg，0.708mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(200mg，62％纯度，45％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝785.4[M+H]+。
中间体263
N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004061
在室温下，向[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]硼酸(中间体242，4.00g，7.93mmol)和5-溴-1,3-噻唑(1.43g，8.72mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(336mg，0.40mmol)和磷酸钾(12mL，24mmoL，2.0M在水中)。在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。残余物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化，得到棕色固体状的N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(710mg，96％纯度，16％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝544.2[M+H]+。
中间体264
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004062
将N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体263，1.08g，96％纯度，1.91mmol)在三氟乙酸(15mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物用冷却的饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7，并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。残余物通过快速柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化，得到棕色固体状的N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(830mg，83％纯度，85％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.83min；MS(ESIpos):m/z＝423.3[M+H]+。
中间体265
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004071
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体264，200mg，79％纯度，0.37mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(155mg，1.12mmol)和5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体250，190mg，86％纯度，0.50mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到棕色油状的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(250mg，95％纯度，85％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝752.1[M+H]+。
中间体266
1-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-2,2-二氟乙烷-1-酮
Figure BDA0003772123330004081
在0℃下，向8-碘-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体128，500mg，98％纯度，0.84mmol)在四氢呋喃(9.8mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(0.84mL，1.7mmoL，2.0M在四氢呋喃中)。在室温下搅拌1小时后，将2,2-二氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺(291mg，2.09mmol)滴加到上述混合物中。将该溶液在室温下再搅拌16小时。反应混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(1000目，石油醚:乙酸乙酯＝20:1，然后10:1，然后5:1，然后3:1，然后2:1，然后1:1)纯化，得到棕色固体状的1-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基}-2,2-二氟乙酮(240mg，88％纯度，47％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝539.1[M+H]+。
中间体267
8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004091
将1-[4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-基]-2,2-二氟乙烷-1-酮(中间体266，2.20g，77％纯度，3.15mmol)在三氟乙酸(30mL)和三乙基硅烷(15mL)的混合溶剂中的溶液在80℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，用水稀释。用碳酸氢钠调节至pH＝7后，用乙酸乙酯萃取溶液。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。残余物通过快速柱色谱法(300-400目，石油醚:乙酸乙酯＝20:1至1:1)纯化，得到棕色固体状的8-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(580mg，83％纯度，38％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos):m/z＝405.0[M+H]+。
中间体268
8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004092
在室温下，向8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体267，160mg，83％纯度，0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(136mg，0.99mmol)和2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，157mg，84％纯度，0.39mmol)。在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色油状的8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(180mg，99％纯度，77％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝701.3[M+H]+。
中间体269
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004101
反应分两批进行。在室温下，向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体131，30/100mg，84％纯度，87.4μmol/0.29mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0/5.0mL)中的溶液中加入氢化钠(4.2/17.5mg，105μmol/0.44mmol，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，29.1/126mg，87.4μmol/0.38mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物与水合并并用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(150mg，78％纯度，69％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝585.3[M+H]+。
中间体270
3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003772123330004111
在室温下，向3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(3.34g，16.2mmol)和3,4-二氢-2H-吡喃(4.09g，48.6mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入4-甲苯磺酸(279mg，1.62mmol)。回流4小时后，浓缩反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油状的3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(4.00g，80％纯度，68％产率)。
中间体271
3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003772123330004112
在室温下，向3-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体 270，4.08g，80％纯度，11.3mmol)和苯基硼酸(2.74g，22.5mmol)在四氢呋喃(80mL)中的溶液中一次性加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(952mg，1.13mmol)和磷酸钾(15mL，1.5M，23mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16小时。浓缩溶液，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后3:1，然后1:1)纯化，得到黄色固体状的3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(3.50g，88％纯度，95％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝7.82-7.76(m,2H),7.66-7.60(m,3H),5.51(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H),4.07-4.00(m,1H),3.90(s,3H),3.72-3.63(m,1H),2.35-2.24(m,1H),2.03-1.89(m,2H),1.73-1.51(m,3H)。
中间体272
[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇
Figure BDA0003772123330004121
在0℃下，向3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(中间 体271，3.50g，88％纯度，10.7mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入氢化铝锂(529mg，13.9mmol)。在0℃下搅拌2小时后，将反应用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后3:1，然后2:1)纯化，得到白色固体状的[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇(1.45g，89％纯度，46％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ＝7.73(dd,J＝7.2,3.6Hz,2H),7.58(t,J＝4.0Hz,3H),5.34(dd,J＝9.6,2.0Hz,2H),4.48(d,J＝6.0Hz,2H),4.02(d,J＝11.6Hz,1H),3.66-3.60(m,1H),2.35-2.25(m,1H),1.99-1.91(m,1H),1.90-1.82(m,1H),1.67-1.50(m,3H)。
中间体273
[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基甲烷磺酸酯
Figure BDA0003772123330004122
在0℃下，向[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇(中间 体272，300mg，89％纯度，1.03mmol)在二氯甲烷(6.0mL)中的溶液中加入三乙胺(0.3mL，2.1mmol)和甲烷磺酸酐(269mg，1.54mmol)。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状的[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基甲烷磺酸酯(300mg，80％纯度，69％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]＝7.79-7.72(m,2H),7.59-7.50(m,3H),5.34(dd,J＝10,2.8Hz,1H),5.30(s,2H),4.18(dt,J＝11.2,2.0Hz,1H),3.69(td,J＝11.2,2.4Hz,1H),3.16(s,3H),2.55-2.41(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.83-1.75(m,1H),1.67-1.57(m,2H)。
中间体274
2-(吗啉-4-基)-N-{[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004131
反应分两批进行。在0℃下，向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体131，40/200mg，138.8μmol/0.70mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0/10mL)中的溶液中加入氢化钠(8.3/41.6mg，208.1μmol/1.04mmoL，60％纯度)。在50℃下搅拌10分钟后，在室温下，向上述混合物中加入[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基甲烷磺酸酯(中间体273，46.8/234mg，138.8μmol/0.70mmol)。将混合物在30℃下搅拌16小时。合并反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(甲醇:二氯甲烷＝1/10)纯化，得到棕色固体状的2-(吗啉-4-基)-N-{[3-苯基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(300mg，80％纯度，65％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝530.2[M+H]+。
中间体275
4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004141
在室温下，向4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体235，3.00g，4.17mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(2.23g，16.7mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(353mg，0.42mol)和磷酸钾(8.3mL，13mmol，1.5M在水中)。在80℃下搅拌16小时后，将该溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过中性氧化铝柱色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后3:1)纯化，得到黄色油状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.40g，37％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝620.3[M+H]+。
中间体276
4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(2,2-二氟环丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004151
将4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体275，1.40g，1.54mmol)、三甲基(三氟甲基)硅烷(2.18g，15.4mmol)和碘酸钠(46.1mg，0.31mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在氮气气氛下回流16小时。将该溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后2:1)纯化，得到黄色固体状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(2,2-二氟环丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.00g，87％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝670.2[M+H]+。
中间体277
8-(2,2-二氟环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004152
将4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(2,2-二氟环丙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体276，1.30g，1.36mmol)在三氟乙酸(10mL)中的溶液在60℃下搅拌3小时。浓缩溶液，得到棕色油状的8-(2,2-二氟环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(800mg，99％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝416.3[M+H]+。
中间体278
4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004161
在0℃下，向8-(2,2-二氟环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体277，800mg，1.35mmol)和碳酸氢钠(340mg，4.04mmol)在四氢呋喃(10mL)和水(8.0mL)的混合溶剂中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(0.29mL，2.0mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将该溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后3:1)纯化，得到黄色固体状的4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.00g)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝550.4[M+H]+。
中间体279
4-[8-(2,2-二氟环丙基)-4-{(4-甲氧基苄基)[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004171
在室温下，向4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体278，65.5mg，1.64mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中加入氢化钠(65.0mg，1.64mmoL，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，向上述混合物中加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，324mg，1.09mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。将该溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色油状的4-[8-(2,2-二氟环丙基)-4-{(4-甲氧基苄基)[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(200mg，36％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝810.3[M+H]+。
中间体280
8-(2,2-二氟环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004181
在25℃下，向4-[8-(2,2-二氟环丙基)-4-{(4-甲氧基苄基)[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体279，200mg，0.25mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入甲醛(0.3mL)。将钯(20.0mg，10％在活性炭上)加入到上述混合物中。将混合物在氢气气氛(15psi)下在25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，滤液用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，得到无色油状的8-(2,2-二氟环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(50.0mg，28％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝690.6[M+H]+。
中间体281
4-[8-(2,2-二氟环丙基)-4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004191
在25℃下，向4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体278，300mg，74％纯度，0.4mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)中的溶液中加入氢化钠(48.1mg，1.20mmol，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，向上述混合物中加入2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，271mg，0.8mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后5:1，然后3:1，然后2:1，然后1:1)纯化，得到黄色油状的4-[8-(2,2-二氟环丙基)-4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(240mg，53％纯度，19％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝846.5[M+H]+。
中间体282
N-((4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004201
反应分两批进行。将4-[8-(2,2-二氟环丙基)-4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体281，30/180mg，53％纯度，35.5μmol/0.110mmol)在三氟乙酸(0.5/3.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将反应物合并并浓缩，得到黑色油状的N-((4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(70.0mg，69％纯度，93％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.71min；MS(ESIpos):m/z＝462.2[M+H]+。
中间体283
3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003772123330004202
在25℃下，向3-溴-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(9.50g，46.1mmol)和N,N-二异丙基乙胺(11.9g，92.2mmol)在四氢呋喃(120mL)中的溶液中加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.67g，55.3mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝5:1，然后3:1)纯化，得到白色固体状的3-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(9.40g，92％纯度，57％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos):m/z＝326.0[M+H]+。
中间体284
1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯
Figure BDA0003772123330004211
在室温下，向3-溴-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(中间 体283，4.00g，12.3mmol)和(2-甲氧基苯基)硼酸(3.73g，24.5mmol)在四氢呋喃(80mL)中的混合物中一次性加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(1.04g，1.23mmol)和磷酸钾(16mL，1.5M，25mmol)。将反应混合物在氮气气氛下在60℃下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝20:1，然后10:1，然后5:1)纯化，得到棕色固体状的1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(2.60g，93％纯度，56％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝354.2[M+H]+。
中间体285
[1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇
Figure BDA0003772123330004212
在0℃下，向1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-羧酸甲酯(中间体284，2.60g，7.36mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液中缓慢加入氢化铝锂(558mg，14.7mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物加入饱和酒石酸钾钠水溶液(20mL)中，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色固体状的[1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲醇(2.06g，85％纯度，73％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.82min；MS(ESIpos):m/z＝326.3[M+H]+。
中间体286
5-(氯甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑
Figure BDA0003772123330004221
在室温下，向{3-(2-甲氧基苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}甲醇(中间体285，2.06g，6.33mmol)在甲苯(10mL)和二氯甲烷(5.0mL)的混合溶液中的溶液中加入亚硫酰氯(2.0mL)。在室温下搅拌16小时后，浓缩混合物，用水稀释。将饱和碳酸氢钠溶液调节至pH～7，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后5:1)纯化，得到黄色油状的5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑(1.56g，72％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝344.2[M+H]+。
中间体287
4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基){[1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004231
反应分两批进行。在室温下，向4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体278，50/150mg，0.09/0.27mmol)、5-(氯甲基)-3-(2-甲氧基苯基)-1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-1,2,4-三唑(中 间体286，47/113mg，0.14/0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0/2.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(25.1/75.3mg，0.18/0.55mmol)。在50℃下搅拌16小时后，合并反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状的4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基){[1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(150mg，83％纯度，53％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝857.5[M+H]+。
中间体288
8-(2,2-二氟环丙基)-N-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐
Figure BDA0003772123330004241
将4-{8-(2,2-二氟环丙基)-4-[(4-甲氧基苄基){[1-(4-甲氧基苄基)-3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体287，150mg，83％纯度，0.15mmol)在三氟乙酸(4.0mL)中的溶液在80℃下搅拌5小时。浓缩混合物，得到8-(2,2-二氟环丙基)-N-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐(100mg，60％纯度，69％产率)，其为棕色的三氟乙酸盐，可直接使用。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝483.4[M+H]+。
中间体289
8-乙基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004242
将8-乙烯基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体191，1.20g，2.47mmol)和钯(600mg，10％在活性炭上)在四氢呋喃(10mL)中的混合物在氢气气氛(15psi)下在50℃下搅拌6小时。过滤反应混合物，浓缩滤液，得到白色固体状的8-乙基-N,N-双(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1.20g，99％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝489.2[M+H]+。
中间体290
8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004251
将8-乙基-N,N-双[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体289，1.20g，2.46mmol)在三氟乙酸(10mL，130mmol)中的溶液在80℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物得到残余物。将残余物倒入水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH～7，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过快速色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝10:1至1:1)纯化，得到黄色固体状的8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(850mg，94％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝369.2[M+H]+。
中间体291
8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004252
反应分两批进行。在室温下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体290，100/100mg，0.27/0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0/2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(19.0/19.0mg，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，一次性加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，105/105mg，0.35/0.35mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。合并混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状的8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(500mg，70％纯度)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝629.3[M+H]+。
中间体292
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004261
在室温下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体290，200mg，0.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(38.0mg，60％在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，加入2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，235mg，0.71mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到黄色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(400mg，59％纯度，65％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝665.3[M+H]+。
中间体293
8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004271
在室温下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体290，100mg，0.27mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入氢化钠(27.1mg，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌15分钟后，加入2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体189，177mg，0.54mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状的8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基)]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(86.0mg，48％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝659.3[M+H]+。
中间体294
4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004281
在室温下，向4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-乙烯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体275，1.28g，90％纯度，1.86mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入钯(90.0mg，10％在活性炭上)。将反应混合物在氢气气氛(15psi)下在室温下搅拌16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到棕色油状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.50g，45％纯度，58％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.122min；MS(ESIpos):m/z＝622.4[M+H]+。
中间体295
8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004282
在室温下，将4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体294，1.50g，45％纯度，1.09mmol)加入至三氟乙酸(15mL)中。将溶液在80℃下搅拌3小时。浓缩溶液，得到黑色油状的8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1.20g，30％纯度，90％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.784min；MS(ESIpos):m/z＝368.2[M+H]+。
中间体296
4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004291
在0℃下，向8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体295，1.20g，30％纯度、0.980mmol)和碳酸氢钠(247mg，2.94mmol)在四氢呋喃(15mL)和水(15mL)的混合溶剂中的溶液中加入氯甲酸苄酯(251mg，1.47mmol)。在25℃下搅拌3小时后，将溶液用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后5:1，然后3:1)纯化，得到黄色油状的4-{8-乙基-4-[(4-甲氧基苄基)氨基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(450mg，78％纯度，71％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.916min；MS(ESIpos):m/z＝502.3[M+H]+。
中间体297
4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004301
反应分两批进行。在0℃下，向4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体296，300/150mg，78％纯度，0.466/0.233mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(6.0/3.0mL)中的溶液中加入氢化钠(56.0/28.0mg，60％纯度，1.40/0.700mmol)。在60℃下搅拌15分钟后，向上述混合物中加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，330/165mg，84％纯度，0.933/0.467mmol)。将混合物在25℃下搅拌16小时。合并反应混合物并倒入水中。溶液用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后3:1，然后1:1)纯化，得到黄色油状的4-(8-乙基-4-{(4-甲氧基苄基)[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(80.0mg，71％纯度，32％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.115min；MS(ESIpos):m/z＝762.5[M+H]+。
中间体298
8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004311
在25℃下，向4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体297，80.0mg，70％纯度，0.074mmol)在甲醇(2.0mL)中的溶液中加入甲醛(0.01mL，37％纯度，0.110mmol)和钯(50.0mg，10％在活性炭上)。将混合物在氢气气氛下在25℃下搅拌16小时。过滤反应混合物，减压浓缩滤液，得到黄色油状的8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(40.0mg，74％纯度，63％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.848min；MS(ESIpos):m/z＝642.4[M+H]+。
中间体299
4-(4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004312
反应分两批进行。在25℃下，向4-(8-乙基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体296，300/200mg，80％纯度，0.478/0.319mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(8.0/3.0mL)中的溶液中加入氢化钠(38.3/25.5mg，0.957/0.638mmoL，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌20分钟后，在60℃下加入2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，325/217mg，98％纯度，0.957/0.638mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液。在60℃下搅拌16小时后，合并反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色油状的4-(4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)氨基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(250mg，68％纯度，67％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.107min；MS(ESIpos):m/z＝798.5[M+H]+。
中间体300
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004321
在25℃下，向4-(4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-乙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体299，250mg，68％纯度，0.213mmol)、甲醛(24μL，37％纯度，0.320mmol)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入钯(100mg，0.094mmol，10％纯度在碳上)。在氢气气氛(15psi)下在25℃下搅拌16小时后。过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到黄色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(220mg，51％纯度，78％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.906min；MS(ESIpos):m/z＝678.5[M+H]+。
中间体301
4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004331
在0℃下，向4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-碘吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体235，3.00g，4.17mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液中加入异丙基氯化镁(4.2mL，8.3mmol，2.0M在四氢呋喃中)。在25℃下搅拌1小时后，向上述混合物中滴加N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)，在25℃下再搅拌1小时。将溶液浓缩并用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后3:1，然后1:1)纯化，得到黄色油状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.60g，纯度96％，产率59％)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.005min；MS(ESIpos):m/z＝622.3[M+H]+。
中间体302
4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004341
反应分两批进行。在0℃下，向4-(4-{双[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-甲酰基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体301，0.20/1.40g，96％纯度，0.309/2.16mmol)和氟化铯(140/985mg，0.926/6.49mmol)在四氢呋喃(8.0/50mL)中的溶液中滴加三甲基(三氟甲基)硅烷(131/922mg，0.926/6.49mmol)。在25℃下搅拌16小时后，合并反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到黄色油状的4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(1.30g，92％纯度，80％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.047min；MS(ESIpos):m/z＝692.3[M+H]+。
中间体303
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004342
在室温下，向4-{4-[双(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(2,2,2-三氟-1-羟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体302，1.30g，92％纯度，1.73mmol)在三氟乙酸(13mL，170mmol)中的溶液中加入三乙基硅烷(6.5mL)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将溶液用水稀释，用碳酸氢钠调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过硅胶柱色谱法(200-300目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后3:1，然后1:1)纯化，得到棕色油状的N-(4-甲氧基苄基)-2-(哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(850mg，98％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.823min；MS(ESIpos):m/z＝422.4[M+H]+。
中间体304
4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004351
反应分两批进行。在0℃下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体303，100/750mg，84％纯度，0.201/1.49mmol)和碳酸氢钠(50.7/377mg，0.603/4.48mmol)在四氢呋喃(1.5/10mL)和水(1.5/10mL)的混合溶剂中的溶液中滴加氯甲酸苄酯(51.4/383mg，0.301/2.24mmol)。将混合物在25℃下搅拌3小时。合并溶液，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过硅胶柱色谱法(100-200目，石油醚:乙酸乙酯＝10:1，然后5:1，然后3:1)纯化，得到黄色油状的4-{4-[(4-甲氧基苄基)氨基]-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}哌嗪-1-羧酸苄基酯(560mg，53％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.060min；MS(ESIpos):m/z＝556.5[M+H]+。
中间体305
4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004361
在室温下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体304，186mg，79％纯度，0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(21.2mg，0.53mmoL，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌20分钟后，加入2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，141mg，84％纯度，0.40mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，得到粗产物。将粗产物通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到黄色油状的4-[4-{(4-甲氧基苄基)[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(200mg，52％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.120min；MS(ESIpos):m/z＝816.7[M+H]+。
中间体306
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004371
在25℃下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基][(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体305，200mg，54％纯度，0.13mmol)和甲醛(42.9mg，0.53mmoL，37％纯度在水中)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入钯(50.0mg，10％在活性炭上)。在氢气气氛(15psi)下在25℃下搅拌16小时后。过滤反应混合物。浓缩滤液，然后通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到黄色油状的N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(60.0mg，47％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.934min；MS(ESIpos):m/z＝696.6[M+H]+。
中间体307
4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯
Figure BDA0003772123330004381
在室温下，向4-[4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体304，186mg，79％纯度，0.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入氢化钠(21.2mg，0.53mmoL，60％纯度在矿物油中)。在60℃下搅拌20分钟后，加入2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，134mg，99％纯度，0.40mmol)。在室温下搅拌16小时后，将混合物倒入水中，用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，通过TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到黄色油状的4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基](4-甲氧基苄基)氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(200mg，42％纯度，37％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.254min；MS(ESIpos):m/z＝852.6[M+H]+。
中间体308
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004391
在25℃下，向4-[4-{[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基][(4-甲氧基苯基)甲基]氨基}-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]哌嗪-1-羧酸苄基酯(中间体307，200mg，41％纯度，0.09mmol)和甲醛(31.2mg，0.39mmol，37％纯度在水中)在甲醇(5.0mL)中的溶液中加入钯(50.0mg，10％在活性炭上)。将混合物在氢气气氛(15psi)下在25℃下搅拌16小时。过滤混合物，浓缩滤液，通过制备型TLC(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化，得到黄色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(60.0mg，94％纯度，80％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.010min；MS(ESIpos):m/z＝732.6[M+H]+。
中间体309
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004401
反应分两批进行。在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体244，20/200mg，94％纯度，0.040/0.401mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5/5.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(16.6/166mg，0.12/1.20mmol)和2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，14.9/149mg，96％纯度，0.048/0.482mmol)。在60℃下搅拌16小时后，合并反应混合物，
用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到棕色固体状的N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(200mg，67％纯度，49％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝679.3[M+H]+。
中间体310
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004411
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体244，200mg，0.478mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(132mg，0.956mmol)和2-(氯甲基)-7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体189，172mg，0.526mmol)。在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色固体状的N-(4-甲氧基苄基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(310mg，91％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.861min；MS(ESIpos):m/z＝709.3[M+H]+。
中间体311
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004421
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体244，200mg，0.478mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(132mg，0.956mmol)和5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体250，210mg，0.574mmol)。在50℃下搅拌16小时后，混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到棕色油状的N-((5,6-二氯-1-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-吗啉基-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(128mg，36％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.924min；MS(ESIpos):m/z＝747.1[M+H]+。
中间体312
N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004431
反应分两批进行。在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体264，20/200mg，83％纯度，0.039/0.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5/4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(16.3/163mg，0.118/1.18mmol)和2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，14.5/145mg，96％纯度，0.047/0.47mmol)。在60℃下搅拌16小时后，将合并的反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到棕色油状的N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(230mg，91％纯度，78％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝684.3[M+H]+。
中间体313
N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004441
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体264，200mg，83％纯度，0.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(108mg，0.78mmol)和2-(氯甲基)-4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体158，159mg，99％纯度，0.47mmol)。在60℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到棕色油状的N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(300mg，85％纯度，90％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝720.2[M+H]+。
中间体314
N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004451
在室温下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体264，200mg，83％纯度，0.39mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(108mg，0.78mmol)和5,6-二氯-2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体250，200mg，86％纯度，0.47mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将反应混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水和水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到黄色油状的N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(190mg，84％纯度，54％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝752.2[M+H]+。
中间体315
8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004461
反应分两批进行。在室温下，向8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体267，20/160mg，83％纯度，41μmol/0.33mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5/4.0mL)中的溶液中加入碳酸钾(17/136mg，123μmol/0.99mmol)和2-(氯甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑(中间体130，17.5/122mg，96％纯度，49μmol/0.40mmol)。在60℃下搅拌16小时后，合并反应混合物，用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物。将残余物通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到黄色油状的8-(2,2-二氟乙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(180mg，99％纯度，82％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝665.3[M+H]+。
实施例1
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004471
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，84.8mg，220μmol)和吗啉(58μL，660μmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(2.1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，660μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，随后从甲醇中沉淀，得到19.5mg(22％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝393[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.239(15.37),1.256(16.00),2.518(2.47),2.523(1.68),2.934(0.97),2.952(1.27),2.969(0.92),3.485(2.84),3.495(2.54),3.561(3.06),3.573(3.41),3.583(1.91),4.850(4.03),7.112(2.37),7.119(2.24),7.126(2.33),7.134(2.72),7.144(0.49),7.464(0.84),7.804(6.12)。
实施例2
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004472
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，84.8mg，220μmol)和1-甲基哌嗪(73μL，660μmol；CAS 109-01-3)溶解在乙腈(2.1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，660μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到48.5mg(53％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝406[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.236(15.67),1.253(16.00),2.074(0.63),2.105(9.78),2.169(2.25),2.331(0.50),2.518(3.77),2.523(2.55),2.539(0.58),2.673(0.46),2.927(0.96),2.945(1.28),2.962(0.91),3.583(2.58),4.841(3.36),7.109(2.35),7.117(2.11),7.124(2.25),7.132(2.63),7.142(0.52),7.461(0.73),7.785(6.08)。
实施例3
N4-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2,N2-二甲基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺
Figure BDA0003772123330004481
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，95.0mg，246μmol)和N-甲基甲胺(370μL，2.0M，740μmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(130μL，740μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到3.50mg(4％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝351[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.244(15.65),1.262(16.00),2.327(1.88),2.331(1.37),2.337(0.61),2.518(11.12),2.523(7.55),2.540(1.12),2.669(1.88),2.673(1.34),2.678(0.64),2.934(0.99),2.951(1.31),2.969(1.05),2.994(14.88),3.871(1.43),4.854(3.89),7.105(2.49),7.112(2.33),7.119(2.42),7.127(2.90),7.137(0.51),7.463(0.96),7.760(5.80)。
实施例4
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004491
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，143mg，339μmol)和吗啉(89μL，1.0mmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(3.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(180μL，1.0mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到91.0mg(62％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝427[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.336(0.65),2.518(8.31),2.522(5.70),2.539(6.28),2.678(0.65),3.305(0.44),3.490(2.94),3.620(4.46),4.867(3.30),4.876(3.27),7.100(0.47),7.114(1.92),7.118(1.49),7.124(2.32),7.131(2.54),7.136(2.58),7.143(1.56),7.147(2.10),7.162(0.51),7.393(1.56),7.410(1.38),7.527(1.45),7.544(1.38),8.037(16.00),9.138(1.12),12.253(1.92)。
实施例5
1-{[4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0003772123330004501
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，120mg，311μmol)和2-甲基-1-(甲基氨基)丙烷-2-醇(96.4mg，934μmoL，CAS 67622-86-0)溶解在乙腈(2.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到27.2mg(21％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIneg):m/z＝407[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.790(5.64),1.083(2.34),1.243(15.86),1.260(15.71),1.301(0.49),2.336(0.55),2.518(8.22),2.522(5.29),2.539(4.77),2.939(0.78),3.095(4.02),3.412(1.94),3.531(0.78),4.324(0.95),4.798(1.71),4.875(0.78),7.106(3.10),7.114(3.44),7.121(3.50),7.395(1.48),7.506(1.45),7.758(16.00),8.213(0.46),8.735(0.81),12.229(1.74)。
实施例6
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004511
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，120mg，311μmol)和(3S)-3-甲基吗啉(94.5mg，934μmoL，CAS350595-57-2)溶解在乙腈(2.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在微波中于130℃下搅拌1小时，在微波中于150℃下搅拌4小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到10.1mg(8％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝405[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.919(2.43),1.241(16.00),1.258(15.85),1.299(0.93),1.316(0.89),2.327(0.81),2.408(0.78),2.669(0.82),2.911(0.47),2.928(1.17),2.945(1.88),2.962(1.28),2.979(1.36),3.012(0.68),3.020(0.58),3.244(0.61),3.269(1.04),3.304(0.68),3.411(0.90),3.417(0.90),3.440(1.35),3.546(1.71),3.575(1.17),3.770(0.99),3.797(0.92),4.099(1.21),4.132(1.17),4.452(0.86),4.824(1.96),4.834(2.61),4.847(2.00),7.105(2.32),7.113(2.49),7.120(2.61),7.127(2.53),7.473(0.61),7.797(5.78),8.850(0.88),8.864(1.70),8.878(0.88),12.250(1.32)。
实施例7
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004521
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，120mg，311μmol)和(3R)-3-甲基吗啉(94.5mg，934μmoL，CAS74572-04-6)溶解在乙腈(2.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在微波中于130℃下搅拌1小时，在微波中于150℃下搅拌4小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到11.3mg(9％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝405[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.929(2.49),1.241(15.88),1.258(16.00),1.298(0.85),1.316(0.77),2.327(1.20),2.408(0.70),2.669(1.20),2.910(0.50),2.927(1.18),2.945(1.89),2.962(1.28),2.979(1.39),3.012(0.68),3.020(0.58),3.244(0.62),3.270(1.08),3.304(0.81),3.417(0.93),3.439(1.35),3.546(1.76),3.575(1.18),3.776(1.02),3.797(0.93),4.100(1.24),4.132(1.18),4.452(0.89),4.823(2.03),4.833(2.69),4.846(2.05),7.085(0.48),7.099(1.74),7.109(2.09),7.115(2.67),7.122(2.26),7.127(1.89),7.145(0.62),7.381(1.58),7.398(1.47),7.510(1.49),7.530(1.41),7.797(5.70),8.849(0.91),8.863(1.76),8.877(0.89),12.240(2.18)。
实施例8
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004531
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，120mg，311μmol)和1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐(129mg，934μmoL，CAS 178312-62-4)溶解在乙腈(2.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到65.0mg(97％纯度，50％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.97min；MS(ESIneg):m/z＝405[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.241(16.00),1.258(15.82),1.415(0.50),1.823(0.54),2.326(0.84),2.668(0.84),2.902(0.50),2.919(1.16),2.936(1.51),2.953(1.09),2.971(0.43),3.236(0.64),3.454(0.99),3.663(2.20),4.811(2.48),7.105(2.30),7.112(2.76),7.119(2.50),7.141(0.57),7.376(1.52),7.393(1.38),7.505(1.59),7.524(1.45),7.769(6.08),8.808(1.02),8.822(1.93),8.836(0.98),12.234(2.18)。
实施例9
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004541
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，120mg，311μmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐(177mg，934μmol，CAS 1159599-99-1)溶解在乙腈(2.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在微波中于130℃下搅拌1小时。蒸发混合物并与DMSO一起搅拌。过滤收集沉淀，用水洗涤并减压干燥，得到24.7mg(19％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIneg):m/z＝403[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.229(16.00),1.246(15.81),2.074(0.44),2.322(0.73),2.326(0.92),2.668(0.92),2.918(0.46),2.935(1.11),2.952(1.44),2.969(1.05),2.987(0.44),3.159(0.84),3.171(0.84),4.080(10.83),4.634(12.75),4.843(3.35),4.859(3.29),7.101(0.46),7.116(1.51),7.127(1.90),7.132(2.30),7.138(1.94),7.146(1.44),7.150(1.49),7.163(0.46),7.408(1.43),7.424(1.25),7.528(1.30),7.547(1.21),7.806(6.02),8.825(0.86),8.840(1.71),8.854(0.81),12.203(1.87)。
实施例10
1-{[4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]氨基}-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0003772123330004551
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，120mg，311μmol)和1-氨基-2-甲基丙烷-2-醇(83.3mg，934μmoL，CAS 2854-16-2)溶解在乙腈(2.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到84.7mg(96％纯度，66％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.79min；MS(ESIneg):m/z＝393[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.866(1.42),1.088(8.28),1.136(1.73),1.232(16.00),1.249(15.05),2.322(0.73),2.327(0.81),2.539(2.85),2.669(0.87),2.892(0.76),2.908(1.81),2.926(2.32),2.943(1.69),2.960(0.66),3.235(2.47),4.842(4.48),4.856(4.27),6.745(1.10),7.132(3.51),7.413(1.23),7.526(1.25),7.750(7.47),8.157(1.64),8.705(1.00),12.236(1.07)。
实施例11
(rac)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[2-甲基吗啉-4-基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004561
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，240mg，623μmol)和2-甲基吗啉(189mg，1.87mmoL，CAS 27550-90-9)溶解在乙腈(5.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(540μL，3.1mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到123mg(99％纯度，48％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.00min；MS(ESIneg):m/z＝405[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.993(2.03),1.006(2.01),1.236(15.78),1.254(16.00),2.401(0.40),2.428(0.63),2.460(0.56),2.518(1.89),2.522(1.27),2.539(1.99),2.781(0.65),2.805(0.43),2.917(0.46),2.935(1.13),2.952(1.51),2.969(1.08),3.268(0.64),3.295(1.20),3.716(0.60),3.742(0.54),4.266(1.05),4.299(1.04),4.836(3.01),4.849(2.99),7.114(1.57),7.128(1.70),7.388(0.59),7.403(0.59),7.514(0.61),7.802(7.33),8.153(0.99),8.856(0.75),8.870(1.60),8.885(0.72),12.248(0.79)。
实施例12
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004571
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，120mg，311μmol)和2,2-二甲基吗啉(108mg，934μmol)溶解在乙腈(2.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(270μL，1.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。将混合物在二氯甲烷中搅拌，过滤，用二氯甲烷洗涤，得到29.7mg(22％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝419[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.871(1.49),1.231(15.50),1.249(16.00),1.332(0.55),1.349(0.55),2.327(0.42),2.522(1.99),2.669(0.45),2.904(0.42),2.921(1.06),2.938(1.41),2.955(1.01),3.238(0.63),3.373(1.50),3.474(1.34),3.564(1.79),4.798(2.14),4.812(2.13),5.759(0.47),7.086(0.46),7.099(1.47),7.103(1.49),7.108(1.68),7.115(2.65),7.122(1.89),7.127(1.63),7.131(1.63),7.144(0.59),7.372(1.33),7.379(0.85),7.388(1.18),7.393(1.08),7.505(1.21),7.511(1.21),7.521(0.78),7.527(1.19),7.788(5.98),8.859(0.71),8.873(1.46),8.887(0.70),12.258(1.88)。
实施例13
N4-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N2-苯基-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺
Figure BDA0003772123330004581
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，100mg，259μmol)和苯胺(36.2mg，389μmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(2.0mL)中，然后加入4-甲基苯磺酸(4.47mg，25.9μmol)。将混合物在微波中于180℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到11.2mg(10％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝399[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.968(0.50),1.108(2.72),1.145(0.45),1.209(0.53),1.231(0.55),1.313(15.54),1.331(16.00),2.518(2.74),2.523(1.94),3.029(1.02),3.046(1.37),3.063(0.97),4.926(2.36),4.941(2.35),6.852(0.62),6.870(1.35),6.888(0.78),7.118(1.53),7.124(1.95),7.133(2.47),7.141(2.46),7.148(2.51),7.166(1.75),7.185(0.87),7.405(1.15),7.413(0.70),7.421(0.96),7.427(0.94),7.546(1.06),7.551(0.99),7.559(0.62),7.568(1.00),7.720(0.93),7.738(0.89),7.889(6.51),8.957(0.52),8.972(1.05),8.987(0.50),9.308(3.03),12.295(1.64)。
实施例14
N4-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)-N2-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺
Figure BDA0003772123330004591
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体2，100mg，259μmol)和吡啶-4-胺(97.7mg，1.04mmol)溶解在N-甲基吡咯烷酮(3.0mL)中，然后加入4-甲基苯磺酸(4.47mg，25.9μmol)。将混合物在微波中于160℃下搅拌2小时。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到13.5mg(13％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIneg):m/z＝398[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.107(6.76),1.312(0.42),1.327(15.41),1.344(16.00),2.518(2.40),2.523(1.70),3.053(0.40),3.070(1.02),3.087(1.33),3.105(0.95),4.946(2.28),4.961(2.28),7.122(1.97),7.129(1.93),7.137(2.02),7.145(2.17),7.155(0.45),7.665(1.71),7.679(1.76),7.970(6.28),8.192(1.01),8.212(2.24),8.227(2.09),9.162(0.53),9.178(1.09),9.192(0.52),9.761(2.85)。
实施例15
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004601
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-氯-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体12，100mg，265μmol)和吗啉(69μL，790μmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(2.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，790μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过快速色谱法(乙酸乙酯/乙醇梯度0-25％乙醇)和制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到19.1mg(99％纯度，19％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝385[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.322(0.87),2.327(1.19),2.331(0.87),2.518(5.45),2.522(3.35),2.664(0.87),2.669(1.21),2.673(0.87),2.678(0.42),3.166(0.56),3.488(3.81),3.618(5.87),4.871(10.76),7.109(0.75),7.119(4.08),7.127(3.95),7.134(4.10),7.142(4.60),7.152(0.92),7.470(1.12),8.051(16.00)。
实施例16
(rac)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-3-醇
Figure BDA0003772123330004602
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，110mg，260μmol)和哌啶-3-醇(79.0mg，781μmol)溶解在乙腈(2.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，780μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。加入乙醇，过滤收集沉淀，用水和乙醇洗涤，得到60.5mg(52％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos):m/z＝443[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.365(0.51),1.388(0.42),1.836(0.45),2.049(1.78),2.361(0.48),2.635(0.49),2.965(0.48),3.075(16.00),3.470(0.53),4.132(0.58),4.159(0.54),4.325(0.44),4.350(0.43),4.593(0.69),4.909(2.87),7.132(1.16),7.141(1.23),7.432(0.43),7.543(0.44),7.930(3.26)。
实施例17
1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-醇
Figure BDA0003772123330004611
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，110mg，260μmol)和哌啶-4-醇(79.0mg，781μmol)溶解在乙腈(2.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，780μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物用乙醇稀释，过滤，用水和乙醇洗涤，得到42.5mg(36％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝443[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.179(0.97),1.232(1.71),1.609(0.93),2.074(3.38),2.331(1.63),2.518(10.33),2.522(6.37),2.669(2.25),2.673(1.63),3.184(1.71),3.619(1.20),3.627(1.20),4.107(1.32),4.662(2.49),4.672(2.49),4.851(8.54),7.110(2.06),7.119(3.07),7.132(3.30),7.141(2.21),7.388(1.48),7.405(1.40),7.523(1.51),7.541(1.28),8.001(16.00),12.250(1.86)。
实施例18
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004621
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，110mg，260μmol)和1-甲基哌嗪(78.3mg，781μmol)溶解在乙腈(2.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(140μL，780μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到55.0mg(45％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝442[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.843(2.06),0.861(4.98),0.879(2.69),1.262(0.58),1.279(0.97),1.300(1.05),1.317(0.82),1.353(0.55),1.370(1.25),1.387(1.05),1.404(0.70),1.907(1.05),2.163(6.19),2.241(2.26),2.322(2.30),2.326(2.92),2.331(2.30),2.382(0.43),2.522(13.08),2.539(3.62),2.664(1.71),2.668(2.34),2.673(1.79),2.686(0.74),2.692(0.82),2.729(2.18),2.888(2.61),3.371(2.14),3.384(1.79),3.399(0.90),3.643(3.35),4.321(0.74),4.859(7.47),4.874(7.55),7.123(4.05),7.136(4.44),7.394(1.67),7.409(1.71),7.525(1.75),8.025(16.00),9.091(1.44),9.104(2.80),9.119(1.56),12.254(2.57)。
实施例19
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺甲酸盐
Figure BDA0003772123330004631
将8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体14，80.0mg，189μmol)和哌嗪(48.8mg，567μmol)溶解在乙腈(1.8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(99μL，570μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC纯化两次(1.HT碱性，2.见下文)，得到16.0mg(95％纯度，17％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：甲醇；梯度：0.0-0.50min 10％B(40-70mL/min)，0.51-8.50min10-45％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：甲醇；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝427[M-H]–
1H-NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ[ppm]:0.083(1.56),0.088(5.20),0.098(10.28),0.112(1.82),0.874(1.43),0.902(2.21),0.917(1.30),1.028(1.17),1.290(6.76),1.401(8.33),3.014(4.68),3.349(2.34),3.661(7.28),3.905(7.41),4.611(2.34),5.026(15.09),7.276(2.34),7.288(2.73),7.296(2.73),7.308(2.47),7.812(1.17),7.872(16.00),7.927(1.56),7.944(1.56),8.345(2.34),8.490(1.56)。
实施例20
8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004641
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体16，88.0mg，201μmol)和吗啉(53μL，600μmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(1.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，600μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，随后从乙醇中沉淀，得到27.5mg(30％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝444[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.035(2.13),1.052(3.99),1.070(2.18),2.322(2.23),2.326(3.03),2.331(2.23),2.522(9.89),2.664(2.29),2.668(3.03),2.673(2.23),3.429(1.81),3.471(4.73),3.604(7.34),4.876(12.65),6.997(4.73),7.010(4.89),8.031(16.00),8.112(2.55),8.123(2.55)。
实施例21
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004651
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体18，80.0mg，188μmol)和吗啉(49μL，560μmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(1.8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(98μL，560μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到30.0mg(99％纯度，37％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.681(12.57),1.903(0.47),2.327(2.27),2.331(1.87),2.539(1.97),2.669(2.03),3.166(0.60),3.608(12.17),3.620(10.57),3.692(11.43),3.705(12.87),3.715(7.23),4.577(6.50),4.586(6.47),7.987(16.00),8.810(2.33),11.316(1.33)。
实施例22
8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004652
将8-溴-N-[(3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体20，80.0mg，189μmol)和吗啉(49μL，570μmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(1.8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(99μL，570μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到10.0mg(90％纯度，11％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.903(2.13),2.075(9.93),2.332(3.23),2.336(1.34),2.518(16.00),2.523(11.59),2.540(0.87),2.673(3.23),2.678(1.34),2.687(0.39),2.729(1.73),2.889(2.21),3.165(4.33),3.468(1.97),3.591(2.44),4.910(5.44),7.478(0.47),8.046(8.51),8.247(3.31),8.260(3.15),8.810(0.63)。
实施例23
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004661
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体22，130mg，290μmol)和吗啉(76μL，870μmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(2.7mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(150μL，870μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到28.0mg(99％纯度，21％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.326(3.87),2.331(2.87),2.336(1.33),2.518(15.47),2.522(9.73),2.539(0.93),2.669(3.93),2.673(2.87),3.567(5.47),3.677(7.00),3.690(7.47),3.700(4.00),4.701(4.13),4.714(3.73),7.134(1.20),7.153(2.80),7.171(1.73),7.217(0.47),7.261(0.80),7.295(3.47),7.315(5.47),7.334(2.93),7.363(0.60),7.383(0.87),7.402(0.47),7.516(4.27),7.521(4.27),7.592(0.87),7.610(0.73),7.721(5.07),7.738(4.67),7.742(3.73),8.009(16.00),8.995(1.47),11.935(1.60)。
实施例24
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004671
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，90.0mg，200μmol)和吗啉(52μL，600μmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(1.9mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(100μL，600μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到10.5mg(99％纯度，11％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(1.03),2.331(1.98),2.336(0.90),2.518(10.47),2.523(6.38),2.539(2.65),2.673(1.98),2.678(0.90),3.544(5.44),3.652(5.75),3.664(6.83),4.767(3.33),7.422(1.35),7.440(1.89),7.452(3.01),7.471(3.42),7.488(1.35),7.948(4.58),7.951(5.93),7.968(5.30),7.972(4.22),8.022(16.00),9.114(0.72)。
实施例25
8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004681
将8-溴-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体26，65.0mg，90％纯度，128μmol)和吗啉(110μL，1.3mmol；CAS110-91-8)溶解在乙腈(1.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(67μL，380μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用二氯甲烷和2-丙醇的混合物萃取3次。将有机相干燥、蒸发并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到21.0mg(95％纯度，34％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝465[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.900(1.02),2.336(0.97),2.518(10.79),2.523(7.84),2.540(0.91),2.679(0.91),3.492(2.85),3.613(3.97),4.874(7.84),7.154(0.59),7.176(1.23),7.183(0.70),7.194(1.29),7.205(1.34),7.222(1.56),7.998(0.43),8.043(16.00)。
实施例26
8-溴-N2-乙基-N4-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺
Figure BDA0003772123330004682
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-{[4-(4-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体28，95.0mg，205μmol)、乙胺(5.0mL，2.0M在THF中，620μmol)和N,N-二异丙基乙胺(530μL，3.0mmol)在微波中于120℃下搅拌2小时。蒸发混合物，用饱和碳酸氢钠溶液和二氯甲烷稀释。分离各层，水相用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次。将合并的有机层干燥并蒸发。将残余物通过制备型HPLC(HT碱性)，然后通过快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度0-6％乙醇)纯化，得到4.50mg(90％纯度，5％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝427[M+H]+
1H-NMR(400MHz,METHANOL-d4)δ[ppm]:0.100(0.43),0.900(0.45),1.178(1.16),1.287(1.93),1.306(0.84),1.339(0.52),2.329(16.00),4.815(2.73),7.160(4.02),7.180(4.46),7.262(4.19),7.537(5.06),7.557(4.52),7.746(4.45)。
实施例27
8-溴-N-[(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004691
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙醛(中间体 32，150mg，440μmol)和1-苯基丙烷-1,2-二酮(59μL，440μmol)溶解在四氢呋喃(10mL)中，加入溶解在甲醇(5.0mL)中的乙酸铵(339mg，4.40mmol)，然后将混合物在室温下搅拌4小时。蒸发混合物，然后通过快速色谱法(己烷/乙酸乙酯梯度0-100％乙酸乙酯)纯化，得到56.8mg(97％纯度，27％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.027(0.26),1.042(0.27),1.230(0.27),1.259(0.21),2.242(0.99),2.322(0.32),2.327(0.48),2.332(0.67),2.343(5.35),2.518(1.14),2.522(0.71),2.664(0.20),2.669(0.29),2.673(0.22),3.160(2.59),3.171(2.67),3.332(16.00),3.692(2.45),3.703(2.74),4.097(0.50),4.111(0.48),4.663(1.80),7.145(0.32),7.164(0.73),7.183(0.47),7.324(0.89),7.344(1.55),7.363(0.84),7.399(0.16),7.418(0.36),7.435(0.73),7.591(1.48),7.610(1.24),8.005(4.20),8.943(0.39),11.714(0.54)。
实施例28
N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004701
将2-(甲磺酰基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体34，95.0mg，237μmol)和吗啉(100μL，1.2mmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(2.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(120μL，710μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，随后从甲醇中沉淀，得到4.0mg(95％纯度，4％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝408[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(15.83),1.251(16.00),2.331(2.38),2.336(1.16),2.518(15.11),2.522(9.41),2.673(2.38),2.678(1.11),2.926(1.00),2.943(1.27),2.960(0.94),3.469(2.88),3.546(3.10),3.558(3.49),4.847(2.99),6.980(1.49),6.992(1.49),7.799(5.54),8.101(0.94),8.111(0.89)。
实施例29
8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004711
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，100mg，269μmol)和4-氟苯-1-甲脒盐酸盐(68.8mg，394μmol)溶解在DMF(2.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌45分钟。将混合物通过制备型HPLC纯化两次(1.HT碱性，2.见下文)，得到3.80mg(97％纯度，3％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Reprospher C18 10μ，125×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 20％B(35-70mL/min)，0.5-8.5min 20-90％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(0.98),2.331(1.31),2.336(0.58),2.518(7.60),2.523(4.70),2.539(0.49),2.673(1.31),2.678(0.58),3.545(5.47),3.647(5.77),3.659(6.81),4.766(3.27),7.282(1.68),7.303(3.21),7.325(1.74),7.969(0.58),7.976(4.55),7.982(1.92),7.990(5.16),7.999(5.16),8.007(1.86),8.013(4.55),8.021(16.00),9.124(0.92)。
实施例30
2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004721
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体41，95.0mg，231μmol)和吗啉(100μL，1.2mmol；CAS-RN:[110-91-8])溶解在乙腈(2.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(120μL，690μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到36.0mg(97％纯度，36％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝419[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.230(15.80),1.247(16.00),2.322(0.51),2.326(0.70),2.331(0.51),2.522(2.24),2.539(1.06),2.664(0.53),2.668(0.69),2.673(0.51),2.905(0.41),2.922(1.04),2.940(1.36),2.957(0.96),3.564(3.49),3.633(3.56),3.644(3.86),4.688(2.51),7.151(0.78),7.168(0.57),7.294(0.93),7.312(1.62),7.331(0.91),7.500(1.55),7.718(1.55),7.737(1.39),7.776(6.30),8.711(0.49),11.916(0.47)。
实施例31
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004731
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体41，95.0mg，231μmol)和1-甲基哌嗪(92.5mg，923μmol)溶解在乙腈(2.2mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(120μL，690μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到38.5mg(99％纯度，38％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝432[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.227(15.21),1.244(16.00),2.152(4.75),2.266(2.53),2.331(1.19),2.336(0.55),2.518(6.31),2.523(3.91),2.673(1.14),2.678(0.50),2.917(0.98),2.934(1.29),2.951(0.92),3.662(2.80),4.678(1.93),4.687(1.95),7.150(0.74),7.168(0.53),7.292(0.90),7.311(1.53),7.330(0.84),7.497(1.53),7.718(1.48),7.737(1.32),7.757(6.52),8.649(0.48),11.918(0.50)。
实施例32
N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004741
将2-(甲磺酰基)-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体34，120mg，300μmol)和1-甲基哌嗪(150mg，1.50mmol)溶解在乙腈(2.8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(160μL，900μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，随后从甲醇中沉淀，得到3.5mg(99％纯度，3％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝421[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.229(16.00),1.247(15.97),2.094(10.38),2.129(2.13),2.331(1.06),2.336(0.56),2.518(6.35),2.522(3.95),2.673(1.06),2.678(0.48),2.917(0.99),2.935(1.32),2.952(0.94),3.561(2.71),4.837(2.99),6.980(1.72),6.982(1.72),6.994(1.80),7.780(5.85),8.101(1.16),8.113(1.11),8.807(0.43)。
实施例33
2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004742
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体43，120mg，291μmol)和吗啉(130μL，1.5mmol；CAS 110-91-8)溶解在乙腈(2.8mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(150μL，870μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到39.5mg(99％纯度，32％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝420[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.229(15.98),1.246(16.00),2.331(0.49),2.518(2.84),2.522(1.71),2.673(0.50),2.921(0.94),2.938(1.24),2.955(0.89),3.538(3.18),3.549(2.78),3.604(2.94),3.615(3.34),3.625(1.75),4.746(1.68),7.414(0.93),7.421(0.41),7.431(1.10),7.446(1.83),7.465(2.20),7.482(0.82),7.486(0.56),7.787(5.71),7.946(2.34),7.949(2.93),7.954(1.37),7.961(0.82),7.966(2.81),7.970(2.08),8.829(0.45)。
实施例34
N2-乙基-N4-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺
Figure BDA0003772123330004751
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体41，100mg，243μmol)和乙胺盐酸盐(99.1mg，1.22mmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(210μL，1.2mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到40.5mg(98％纯度，43％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝377[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.932(0.94),0.948(0.94),1.094(1.78),1.111(2.35),1.164(0.46),1.231(16.00),1.248(15.86),2.331(1.03),2.336(0.46),2.518(6.21),2.522(3.79),2.539(1.70),2.673(1.03),2.678(0.48),2.894(0.46),2.911(1.08),2.928(1.39),2.945(1.01),2.963(0.41),3.231(0.67),3.249(1.99),3.265(2.61),3.281(1.99),3.299(0.74),4.673(2.61),6.942(1.13),6.956(1.92),6.969(0.96),7.134(0.72),7.152(1.68),7.170(1.15),7.294(2.01),7.314(3.53),7.333(1.92),7.509(3.43),7.706(11.08),7.725(3.41),7.744(3.02),8.497(0.62),11.862(0.91)。
实施例35
2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]氨基}丙烷-2-醇
Figure BDA0003772123330004761
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体41，100mg，243μmol)和2-甲基-1-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐(170mg，1.22mmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(210μL，1.2mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到31.5mg(95％纯度，28％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.20min；MS(ESIpos):m/z＝435[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.970(3.27),1.014(1.22),1.066(1.14),1.104(2.17),1.236(10.26),1.252(10.15),2.331(1.63),2.336(0.76),2.518(9.39),2.523(5.89),2.539(3.46),2.673(1.63),2.678(0.76),2.926(0.61),3.140(16.00),3.544(3.23),4.401(0.46),4.658(1.37),7.127(0.65),7.145(1.48),7.163(1.06),7.287(1.71),7.306(3.04),7.325(1.71),7.471(0.87),7.718(3.08),7.731(13.91),8.557(0.42),11.912(0.84)。
实施例36
N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004771
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-1H-咪唑-2-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体41，100mg，243μmol)和哌啶(120μL，1.2mmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(130μL，730μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到33.0mg(98％纯度，32％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.40min；MS(ESIpos):m/z＝417[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.228(15.70),1.246(16.00),1.434(1.70),1.543(0.90),1.555(0.90),2.518(3.84),2.522(2.46),2.539(0.44),2.673(0.69),2.911(0.92),2.928(1.22),2.945(0.87),3.655(2.04),3.668(2.73),3.681(2.01),4.675(1.86),7.150(0.50),7.294(0.58),7.312(1.00),7.329(0.62),7.492(0.70),7.717(0.89),7.734(6.75)。
实施例37
2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004781
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体43，100mg，242μmol)和1-甲基哌嗪(140μL，1.2mmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(130μL，730μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到34.4mg(99％纯度，32％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.226(15.46),1.243(16.00),2.125(9.65),2.223(2.82),2.331(0.97),2.336(0.45),2.518(5.13),2.522(3.19),2.539(0.67),2.673(0.95),2.678(0.43),2.914(0.97),2.931(1.27),2.948(0.90),3.627(2.69),4.735(1.66),7.412(0.95),7.429(1.12),7.444(1.90),7.462(2.24),7.479(0.84),7.768(5.92),7.945(2.37),7.949(3.01),7.953(1.42),7.961(0.82),7.966(2.82),7.970(2.11),8.772(0.45)。
实施例38
N2-乙基-N4-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2,4-二胺
Figure BDA0003772123330004791
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体43，100mg，242μmol)和乙胺盐酸盐(98.8mg，1.21mmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(130μL，730μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到21.7mg(95％纯度，23％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝378[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.918(2.15),0.932(15.59),0.935(5.50),0.949(15.75),0.953(2.98),1.093(1.94),1.234(15.96),1.251(16.00),2.331(1.78),2.336(0.83),2.388(0.45),2.406(1.28),2.424(1.28),2.442(0.50),2.518(10.05),2.522(6.28),2.539(1.78),2.673(1.78),2.678(0.79),2.913(1.12),2.931(1.49),2.943(1.53),2.959(1.41),2.975(0.87),3.239(1.90),4.740(5.09),4.753(5.13),6.896(1.28),6.910(2.36),6.923(1.28),7.396(0.66),7.414(2.23),7.431(2.81),7.445(4.75),7.464(5.58),7.481(2.11),7.720(14.59),7.954(5.99),7.957(7.69),7.973(7.03),7.978(5.46),8.562(0.41)。
实施例39
2-甲基-1-{甲基[4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]氨基}丙烷-2-醇
Figure BDA0003772123330004801
将2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(丙-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体43，100mg，242μmol)和2-甲基-1-(甲基氨基)丙烷-2-醇盐酸盐(169mg，1.21mmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(130μL，730μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到14.4mg(95％纯度，13％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝436[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.871(5.46),0.917(0.90),0.932(2.25),0.948(2.12),0.952(0.64),1.066(1.80),1.089(2.25),1.101(2.96),1.236(12.98),1.253(12.47),1.282(0.77),2.332(2.76),2.336(1.16),2.518(14.78),2.522(9.38),2.539(13.88),2.673(2.70),2.678(1.16),2.941(0.77),3.105(12.40),3.467(1.93),3.534(0.84),3.578(0.51),4.700(1.61),4.766(0.84),7.388(0.71),7.407(2.63),7.425(3.08),7.438(5.20),7.457(6.17),7.474(2.31),7.680(0.45),7.742(16.00),7.945(4.95),7.963(4.50),8.687(0.64)。
实施例40
8-溴-N-{[5-(3-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004811
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，105mg，283μmol)和3-甲基苯-1-甲脒盐酸盐(70.0mg，410μmol)溶解在DMF(2.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌45分钟。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到10.7mg(95％纯度，8％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 30％B(35-70mL/min)，0.5-8.5min 30-45％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.52min；MS(ESIpos):m/z＝470[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(1.06),2.331(1.45),2.336(0.74),2.357(16.00),2.518(7.68),2.523(4.74),2.539(0.90),2.673(1.39),2.678(0.61),3.548(4.39),3.654(4.45),3.665(5.29),4.757(2.19),7.231(0.87),7.248(1.13),7.332(0.87),7.351(1.39),7.370(0.68),7.740(1.94),7.759(1.77),7.790(3.35),8.021(13.16),9.102(0.52)。
实施例41
8-溴-N-{[5-(2,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004821
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，105mg，283μmol)和2,4-二氟苯-1-甲脒盐酸盐(79.0mg，410μmol)溶解在DMF(2.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌45分钟。将混合物通过制备型HPLC纯化，得到9.60mg(95％纯度，7％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 30％B(35-70mL/min)，0.5-8.5min 30-45％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.47min；MS(ESIpos):m/z＝479[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.231(1.22),2.074(2.27),2.331(1.77),2.336(0.80),2.518(9.98),2.522(6.32),2.669(2.44),2.673(1.77),2.678(0.80),3.550(5.22),3.645(5.60),3.656(6.53),4.781(4.55),7.184(0.76),7.190(0.80),7.210(1.52),7.226(0.80),7.232(0.84),7.381(0.63),7.405(1.18),7.428(0.63),7.957(1.26),7.974(1.47),7.980(2.40),7.996(2.44),8.001(1.39),8.021(16.00),9.133(0.72)。
实施例42
3-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1H-咪唑-4-基]苯甲腈
Figure BDA0003772123330004831
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒(中间体 47，205mg，577μmol)和3-(溴乙酰基)苯甲腈(168mg，750μmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入碳酸钾(319mg，2.3mmol)，然后将混合物在回流下搅拌16小时。蒸发混合物，用二氯甲烷和水稀释并分离各层。将水层用二氯甲烷和2-丙醇(4:1)的混合物萃取3次，将合并的有机层干燥、蒸发并通过制备型HPLC(HT碱性)，然后通过快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度0-5％乙醇)纯化，得到10.3mg(90％纯度，3％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝480[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.027(0.47),1.042(0.47),1.232(0.58),1.988(0.41),2.518(3.95),2.523(2.75),3.159(2.09),3.172(2.16),3.566(16.00),3.670(2.40),3.682(2.69),3.693(1.52),4.095(0.47),4.108(0.43),4.706(1.58),4.719(1.51),7.517(0.67),7.537(1.64),7.557(1.14),7.594(0.92),7.597(1.48),7.601(0.98),7.613(0.62),7.617(0.86),7.620(0.53),7.731(1.84),7.735(1.79),8.012(6.82),8.054(0.71),8.057(1.07),8.062(0.74),8.074(0.64),8.078(1.02),8.081(0.68),8.131(1.20),8.135(1.88),8.138(1.04),9.026(0.68),12.107(0.71)。
实施例43
4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-8-甲腈
Figure BDA0003772123330004841
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(实施例4，60.0mg，140μmol)、双[肉桂基氯化钯(II)](3.62mg，6.99μmol；CAS12131-44-1)、氰化锌(16.4mg，140μmol；CAS 557-21-1)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁(3.87mg，6.99μmol；CAS 12150-46-8)密封在容器中并用氩气吹扫。加入N,N-二甲基乙酰胺(1.0mL，用氩气预吹扫)和N,N-二异丙基乙胺(49μL，280μmol)。将混合物在80℃下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯稀释，通过2g硅胶柱过滤，用二氯甲烷/MeOH(9:1)冲洗，减压浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC纯化，得到7.90mg(98％纯度，15％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，50×50mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 5％B(50-100mL/min)，0.5-8.0min 5-35％B；流速:100mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝376[M+H]+
1H-NMR(400MHz,ACETONITRILE-d3)δ[ppm]:0.086(1.88),0.090(2.00),0.881(0.51),1.167(16.00),1.268(2.59),1.284(1.20),1.297(0.77),1.340(0.50),2.095(0.64),2.101(0.92),2.107(1.19),2.113(1.35),2.149(8.35),3.474(0.48),3.485(0.96),3.498(1.09),3.512(0.49),3.552(15.09),3.558(5.23),3.565(5.53),3.584(0.99),3.595(0.71),3.764(1.26),4.947(1.99),7.185(1.49),7.194(1.33),7.201(1.44),7.208(1.61),8.059(3.90)。
实施例44
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004851
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和3-氟苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(45.2mg，259μmol)溶解在DMF(2.4mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。将有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到26.5mg(24％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.899(0.42),2.337(0.42),2.518(5.05),2.523(3.45),3.544(4.26),3.644(4.75),3.656(5.52),3.667(3.25),4.784(4.88),7.245(0.64),7.261(1.19),7.267(1.25),7.283(0.68),7.289(0.70),7.491(0.79),7.511(1.49),7.527(1.47),7.531(0.97),7.546(0.75),7.674(1.21),7.677(1.38),7.680(1.43),7.684(1.27),7.699(1.21),7.703(1.43),7.705(1.34),7.709(1.21),7.799(1.96),7.802(2.75),7.805(1.93),7.818(1.85),7.822(2.40),7.824(1.63),8.000(0.46),8.026(16.00)。
实施例45
8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004861
在DMF(2.5mL)中提供2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体39，50.0mg，135μmol)和4-氯苯-1-甲脒碘化氢(1/1)(38.1mg，135μmol)，加入乙醇钠(18.3mg，269μmol)，然后将混合物在微波中于100℃下搅拌20分钟，在微波中于150℃下搅拌1小时，在微波中于180℃下搅拌20分钟。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。在第二种制备中，在DMSO(2.5mL)中提供2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体39，50.0mg，135μmol)和4-氯苯-1-甲脒—碘化氢(1/1)(38.1mg，135μmol)，加入乙醇钠(18.3mg，269μmol)，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌3小时。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。两种粗产物同时通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到5.7mg(8％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝490[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.352(0.18),1.903(0.51),2.337(0.66),2.518(8.62),2.523(5.91),2.540(1.91),2.679(0.66),3.542(5.58),3.642(6.06),3.655(7.08),4.777(4.33),7.521(4.04),7.543(4.37),7.951(1.43),7.958(10.57),7.963(3.12),7.974(3.08),7.979(9.28),7.986(1.10),8.000(0.37),8.023(16.00),8.038(0.62),9.136(0.70),14.046(0.22)。
实施例46
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004871
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和哌啶(63μL，640μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌3小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到34.2mg(34％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.24min；MS(ESIpos):m/z＝427[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.352(0.66),1.506(0.78),1.516(0.82),2.075(16.00),2.518(1.27),2.523(0.92),2.540(0.92),3.625(1.39),3.871(0.20),4.849(1.91),7.116(0.94),7.131(1.01),7.405(0.33),7.522(0.35),7.995(6.26),8.009(0.27),9.019(0.35),12.250(0.51)。
实施例47
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004881
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和吡咯烷(53μL，640μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌19小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到41.4mg(43％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝413[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.811(2.66),1.835(2.64),2.326(1.04),2.331(0.74),2.518(3.56),2.522(2.43),2.539(0.45),2.669(1.04),2.673(0.74),3.445(2.48),4.878(6.90),7.120(3.04),7.134(3.24),7.400(1.17),7.415(1.15),7.526(1.22),7.986(16.00),8.000(0.84),8.988(1.29),12.234(1.71)。
实施例48
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004882
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(63.4mg，639μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到22.5mg(24％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIneg):m/z＝439[M-H]–
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(2.70),2.327(0.93),2.331(0.68),2.518(3.06),2.523(2.15),2.540(0.47),2.669(0.95),2.673(0.64),4.132(4.51),4.641(16.00),4.869(5.78),7.133(2.59),7.146(2.72),7.411(1.06),7.427(1.00),7.535(1.06),8.028(14.72),9.095(0.88),12.224(1.12)。
实施例49
8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004891
在乙腈(2.0mL)中提供8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，223μmol)和哌啶(66μL，670μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(120μL，670μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到53.2mg(51％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.402(4.14),1.534(3.01),1.545(3.06),2.327(1.33),2.331(0.94),2.518(4.94),2.523(3.29),2.540(1.08),2.669(1.36),2.673(0.94),3.662(6.34),4.748(2.39),7.447(2.78),7.466(2.94),7.951(6.25),7.968(5.72),7.980(16.00),7.993(0.57),9.009(0.78)。
实施例50
8-溴-N-{[5-(3-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004901
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和3-甲氧基苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(48.3mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到42.1mg(40％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.336(0.23),2.518(3.35),2.523(2.14),3.548(2.46),3.621(0.21),3.654(2.48),3.665(2.98),3.803(16.00),3.812(1.19),4.762(1.39),6.987(0.54),7.006(0.58),7.363(0.47),7.383(0.89),7.402(0.52),7.490(1.39),7.493(1.79),7.495(1.64),7.499(1.56),7.536(1.34),7.556(1.06),8.021(6.64),9.112(0.25)。
实施例51
8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004911
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和3-氯苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(49.4mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到24.6mg(23％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝490[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.331(1.21),2.518(6.61),2.523(4.48),2.669(1.72),2.673(1.24),3.545(6.52),3.643(7.04),3.655(8.24),4.785(5.63),7.495(6.75),7.509(3.76),7.529(0.80),7.911(2.13),7.915(2.90),7.921(2.41),7.926(2.01),7.929(2.53),7.932(2.21),7.936(2.44),7.954(6.03),8.026(16.00),9.150(0.80)。
实施例52
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004912
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和3-(三氟甲基)苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(58.1mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到53.1mg(46％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝524[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.518(6.83),2.523(4.48),3.542(5.28),3.642(5.77),3.654(6.80),4.807(3.89),7.703(1.08),7.723(2.65),7.742(1.86),7.789(2.47),7.808(1.47),8.029(16.00),8.043(0.33),8.240(3.97),8.251(3.01),8.271(2.47),8.345(0.18),8.363(0.21),9.174(1.03),14.181(0.31)。
实施例53
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004921
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和吡啶-3-甲脒氯化氢(1/1)(40.8mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到17.8mg(18％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.63min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.903(0.85),2.327(2.74),2.331(1.89),2.518(8.81),2.523(6.16),2.669(2.74),2.673(1.93),3.544(6.02),3.643(6.74),3.654(7.78),4.806(8.18),7.483(2.07),7.496(2.20),7.503(2.16),7.516(2.11),8.028(16.00),8.043(0.49),8.268(2.38),8.273(3.42),8.278(2.34),8.289(2.11),8.294(3.28),8.298(2.16),8.605(3.46),8.609(3.42),8.617(3.42),8.621(3.10),9.135(5.30),9.138(5.26),9.140(5.03)。
实施例54
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004931
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和吡啶-2-甲脒氯化氢(1/1)(40.8mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到20.6mg(19％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.075(0.57),2.336(0.34),2.518(4.44),2.523(3.03),2.679(0.34),3.545(4.61),3.660(5.16),3.673(6.15),3.684(3.66),3.797(0.17),4.744(2.74),7.472(0.78),7.488(1.12),7.501(0.88),7.929(0.61),7.948(1.39),7.967(0.93),7.991(0.19),8.008(3.14),8.015(16.00),8.027(1.81),8.666(1.83),8.678(1.83),9.079(0.74),14.452(0.17)。
实施例55
3-[5-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]苯甲腈
Figure BDA0003772123330004941
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和3-氰基苯-1-甲脒(37.5mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol；CAS141-52-6)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到26.5mg(95％纯度，24％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos):m/z＝481[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.075(1.15),2.337(0.75),2.518(10.15),2.523(6.96),2.679(0.80),3.544(5.05),3.638(5.41),3.649(6.29),4.805(4.43),7.671(1.64),7.691(3.55),7.710(2.04),7.885(2.44),7.905(2.08),8.000(0.44),8.029(16.00),8.261(1.82),8.265(3.01),8.268(2.39),8.281(1.46),8.285(3.28),8.288(2.93),8.292(3.86),8.295(5.01),9.172(0.75)。
实施例56
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3R)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004951
在乙腈(1.8mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和(3R)-3-甲基吗啉(64.7mg，639μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(98μL，560μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌24小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到5.4mg(5％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝443[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.936(0.78),1.137(0.61),1.232(1.01),1.905(0.52),2.318(0.52),2.322(1.16),2.326(1.62),2.331(1.10),2.336(0.49),2.518(6.47),2.522(4.36),2.539(16.00),2.660(0.52),2.664(1.18),2.668(1.62),2.673(1.16),2.678(0.52),3.000(0.40),3.008(0.52),3.031(0.81),3.039(0.87),3.064(0.69),3.074(0.61),3.264(0.95),3.403(1.16),3.410(1.13),3.431(1.27),3.438(1.18),3.552(1.13),3.580(0.84),3.779(0.66),3.807(0.61),4.151(1.04),4.181(1.01),4.494(0.43),4.856(1.79),7.116(1.88),7.129(2.08),7.385(0.75),7.400(0.75),7.519(0.84),7.536(0.75),8.034(8.32),9.134(0.72),12.259(0.81)。
实施例57
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3S)-3-甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004961
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和(3S)-3-甲基吗啉(64.7mg，639μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(120μL，670μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到4.6mg(4％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；MS(ESIpos):m/z＝443[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.852(0.44),0.863(0.48),0.936(1.21),1.137(1.21),1.233(1.33),1.906(0.60),2.116(0.48),2.332(1.65),2.337(0.72),2.518(10.41),2.523(6.95),2.540(15.32),2.673(1.65),2.678(0.72),3.000(0.64),3.009(0.80),3.032(1.25),3.040(1.33),3.065(1.05),3.074(0.92),3.234(0.76),3.263(1.29),3.404(1.49),3.411(1.53),3.433(1.81),3.440(1.69),3.552(1.73),3.581(1.21),3.783(0.96),3.807(0.92),4.152(1.61),4.181(1.53),4.496(0.68),4.856(3.42),7.108(1.89),7.116(2.93),7.130(3.22),7.138(2.17),7.384(1.33),7.401(1.33),7.520(1.37),7.537(1.21),8.034(16.00),8.049(0.72),8.205(0.44),8.235(0.44),9.135(1.29),12.257(1.69)。
实施例58
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004971
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和2,2-二甲基吗啉(73.6mg，639μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到49.5mg(50％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.759(1.42),1.105(0.53),2.518(5.52),2.522(3.52),3.385(1.11),3.506(1.60),3.604(1.94),4.824(2.51),7.093(0.80),7.106(2.76),7.111(2.58),7.115(3.12),7.122(4.34),7.129(3.47),7.134(2.56),7.138(2.80),7.152(0.82),7.373(2.05),7.389(1.71),7.513(2.11),7.518(2.09),7.535(2.00),8.026(16.00),8.040(0.56),9.144(1.67),12.275(2.92)。
实施例59
[(2S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure BDA0003772123330004972
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(73.6mg，639μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到30.9mg(31％产率)的标题化合物。
比旋光度(方法O1)：+17.5°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(0.43),1.327(0.65),1.359(1.18),1.371(0.91),1.393(0.86),1.495(1.59),1.529(1.26),1.562(0.83),1.762(0.81),1.793(0.73),1.902(0.46),2.331(1.08),2.336(0.48),2.518(5.65),2.522(3.82),2.539(0.59),2.673(1.10),2.678(0.51),2.822(0.51),3.530(1.37),4.852(3.82),4.865(2.88),7.100(0.62),7.115(2.31),7.119(1.99),7.125(2.88),7.131(3.23),7.138(3.15),7.143(2.04),7.148(2.45),7.162(0.67),7.408(1.67),7.426(1.51),7.528(1.86),7.549(1.72),7.985(16.00),8.000(0.46),9.009(0.97),12.190(0.62)。
实施例60
[(2R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure BDA0003772123330004981
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和[(2R)-哌啶-2-基]甲醇(73.6mg，639μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到34.3mg(35％产率)的标题化合物。
比旋光度(方法O1)：–14.0°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.328(0.60),1.347(0.86),1.360(1.14),1.373(0.88),1.394(0.83),1.405(0.57),1.497(1.52),1.530(1.17),1.561(0.79),1.763(0.79),1.791(0.69),2.337(0.43),2.457(0.50),2.518(5.67),2.523(3.81),2.679(0.45),2.821(0.48),3.533(1.29),4.853(3.50),4.865(2.79),7.101(0.69),7.115(2.45),7.119(2.05),7.126(2.81),7.132(3.71),7.138(3.14),7.145(2.14),7.148(2.62),7.162(0.76),7.408(1.81),7.425(1.57),7.528(1.98),7.532(2.05),7.549(1.90),7.986(16.00),9.008(1.07),12.185(0.60)。
实施例61
8-溴-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330004991
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，80.0mg，216μmol)和2-甲氧基苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(48.3mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到27.2mg(24％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝486[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(2.44),2.337(0.43),2.518(5.15),2.523(3.47),2.679(0.38),3.300(0.60),3.550(4.99),3.669(5.53),3.682(6.56),3.693(3.91),3.933(9.55),4.710(3.31),7.047(1.30),7.065(2.66),7.083(1.46),7.173(2.28),7.194(2.66),7.432(1.25),7.437(1.30),7.454(1.84),7.471(0.98),7.476(0.92),7.996(1.03),8.007(16.00),8.020(0.98),9.017(0.87),13.527(0.87)。
实施例62
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005001
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和4-甲氧基哌啶(73.6mg，639μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到41.3mg(41％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIneg):m/z＝455[M-H]–
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.075(1.87),2.518(1.28),2.523(0.86),2.540(0.77),3.196(16.00),3.242(0.45),3.312(0.46),4.843(1.31),4.856(1.31),7.109(0.93),7.114(0.79),7.119(1.00),7.126(1.57),7.132(1.10),7.137(0.81),7.142(1.01),7.386(0.76),7.393(0.49),7.402(0.72),7.407(0.60),7.522(0.66),7.527(0.69),7.544(0.63),8.009(6.48),9.068(0.53),12.244(0.93)。
实施例63
1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003772123330005011
在乙腈(4.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，200mg，426μmol)和哌啶-4-羧酸甲酯(183mg，1.28mmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(220μL，1.3mmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到19.9mg(9％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.12min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.233(0.25),1.294(0.29),1.352(0.22),1.699(0.32),1.907(0.19),2.326(0.82),2.331(0.57),2.336(0.26),2.518(3.08),2.522(2.05),2.539(0.65),2.548(0.69),2.557(0.39),2.565(0.22),2.575(0.29),2.668(0.80),2.673(0.58),2.678(0.25),2.892(0.47),2.920(0.83),2.948(0.48),3.571(16.00),4.391(0.47),4.845(2.26),4.860(2.22),7.113(1.16),7.128(1.25),7.380(0.42),7.392(0.43),7.521(0.46),8.018(7.74),9.074(0.57),9.089(1.21),9.103(0.53),12.242(0.94)。
实施例64
8-溴-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-2-(吡咯烷-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005021
在乙腈(2.0mL)中提供8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，200μmol)和吡咯烷(50μL，600μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(100μL，600μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层干燥、浓缩并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到67.2mg(74％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIneg):m/z＝438[M-H]–
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.841(2.72),1.903(0.24),2.332(0.68),2.336(0.31),2.518(3.78),2.522(2.53),2.539(0.94),2.673(0.70),2.678(0.29),3.427(2.29),3.443(2.32),4.770(2.07),4.779(2.09),7.446(1.86),7.463(2.03),7.951(3.50),7.954(4.47),7.971(16.00),7.986(0.75),8.969(0.37)。
实施例65
8-溴-2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷-6-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005022
在乙腈(2.0mL)中提供8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，200μmol)和2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷(59.6mg，601μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(100μL，600μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌6小时。将混合物用水稀释，过滤分离沉淀，用水洗涤并干燥，得到85.6mg(85％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝468[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.336(0.22),2.518(2.83),2.523(1.94),2.679(0.24),3.281(0.37),4.155(7.07),4.525(0.25),4.659(16.00),4.769(5.49),7.405(0.44),7.423(1.55),7.430(0.66),7.441(1.89),7.455(3.12),7.473(3.72),7.490(1.36),7.495(0.91),7.953(0.51),7.959(3.67),7.962(4.99),7.966(2.24),7.974(1.27),7.979(4.40),7.983(3.46),7.994(0.24),8.002(0.17),8.013(12.67),8.027(0.65),9.049(0.22)。
实施例66
8-溴-N-{[5-(4-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005031
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，80.0mg，204μmol)和2-溴-1-(4-氟苯基)乙烷-1-酮(57.6mg，266μmol)溶解在乙腈(2.3mL)中，加入碳酸钾(113mg，817μmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。浓缩混合物，加入水和乙酸乙酯，分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到9.8mg(9％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIneg):m/z＝471[M-H]–
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.210(0.50),2.518(4.95),2.523(3.41),3.567(3.70),3.577(2.94),3.674(4.52),3.687(4.95),3.698(2.73),4.693(2.83),4.707(2.62),7.122(2.44),7.128(0.86),7.140(1.00),7.145(4.99),7.150(1.04),7.162(0.86),7.167(2.58),7.231(0.47),7.238(0.43),7.501(3.23),7.506(3.16),7.733(2.51),7.739(1.08),7.747(2.73),7.755(2.73),7.764(0.93),7.769(2.37),8.007(16.00),8.021(0.50),8.977(0.57),8.991(1.11),9.004(0.54),11.939(1.18)。
实施例67
(4-{4-[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)氨基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基}吗啉-3-基)甲醇
Figure BDA0003772123330005041
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)和吗啉-3-基甲醇(74.9mg，639μmol)溶解在乙腈(2.0mL)中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(110μL，639μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌24小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。过滤合并的有机层，干燥并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到5.90mg(5％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝459[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.233(1.30),1.906(0.55),2.336(0.65),2.518(9.15),2.523(5.93),2.540(3.49),2.673(1.44),2.678(0.65),3.073(0.51),3.351(3.19),3.373(2.36),3.380(2.16),3.486(0.62),3.655(0.96),3.918(0.93),4.268(0.58),4.484(1.03),4.499(1.78),4.515(0.93),4.880(2.36),4.892(2.64),4.962(1.10),7.105(0.93),7.119(2.84),7.124(2.54),7.131(3.15),7.137(4.56),7.142(3.53),7.150(2.57),7.154(3.05),7.168(0.99),7.411(2.19),7.427(1.92),7.530(2.36),7.533(2.47),7.551(2.33),8.026(16.00),9.101(1.16),9.115(2.19),9.129(1.10),12.195(0.69)。
实施例68
8-溴-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005051
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，200μmol)和2,2-二甲基吗啉(69.2mg，601μmol)悬浮在乙腈(2.0mL)中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(100μL，600μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到31.2mg(31％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.941(2.15),2.074(0.64),2.331(0.90),2.518(4.25),2.522(2.83),2.539(1.62),2.673(0.90),3.476(2.87),3.561(3.33),3.649(3.31),4.735(2.56),7.415(1.45),7.445(3.22),7.464(3.59),7.481(1.47),7.949(6.55),7.966(5.90),7.969(4.65),8.011(16.00),8.025(0.42),9.121(0.79)。
实施例69
8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005061
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体39，80.0mg，216μmol)和2-氯苯-1-甲脒—氯化氢(1/1)(49.4mg，259μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(29.3mg，431μmol；CAS 141-52-6)，然后将混合物在密封管中在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到5.0mg(4％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝490[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.326(1.94),2.331(1.35),2.518(7.30),2.522(4.56),2.669(1.94),2.673(1.39),3.381(0.93),3.558(6.46),3.568(5.91),3.645(6.63),3.657(7.35),3.683(1.48),3.696(1.39),4.066(0.89),4.788(6.21),7.419(0.84),7.434(2.28),7.438(2.70),7.443(1.94),7.450(3.76),7.456(2.83),7.462(2.07),7.467(1.98),7.481(0.80),7.563(2.74),7.581(1.86),7.586(1.86),7.761(2.11),7.766(1.94),7.778(1.65),7.783(1.82),7.999(2.45),8.009(0.63),8.020(16.00),9.129(0.51)。
实施例70
[(2S)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure BDA0003772123330005071
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，200μmol)和[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(69mg，0.6mmol)悬浮在乙腈(2.0mL)中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(104μL，0.6mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到5.10mg标题化合物。
在第二种制备中，将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，200mg，400μmol)和[(2S)-哌啶-2-基]甲醇(138mg，1.20mmol)悬浮于乙腈(4.0mL)中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(210μL，1.2mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到12.9mg标题化合物。
将两种产物合并并通过制备型HPLC进一步纯化，得到7.1mg(2％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.1Vol-％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 18％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min18-38％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1Vol-％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.12min。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(3.95),0.008(3.70),0.854(0.45),1.235(3.57),1.342(1.21),1.362(1.78),1.375(2.42),1.386(1.85),1.408(1.66),1.503(3.12),1.552(2.61),1.584(2.10),1.801(2.04),1.833(1.72),1.910(0.57),2.329(3.57),2.334(2.49),2.339(1.15),2.521(13.51),2.525(8.73),2.542(4.40),2.671(3.57),2.676(2.61),2.681(1.21),2.766(0.70),2.778(0.83),2.796(1.15),2.827(1.98),2.860(1.08),3.445(2.04),3.471(3.31),3.486(2.87),3.560(1.59),4.590(1.40),4.708(1.85),4.819(4.08),7.441(3.57),7.963(7.08),7.979(16.00),8.135(0.38),8.852(0.51),9.026(1.34),13.842(1.15),14.272(0.70)。
实施例71
[(2R)-1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-2-基]甲醇
Figure BDA0003772123330005081
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，200μmol)和[(2R)-哌啶-2-基]甲醇(69mg，0.6mmol)悬浮在乙腈(2.0mL)中，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(105μL，0.6mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到3.7mg的标题化合物。
在第二种制备中，将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，200mg，400μmol)和[(2R)-哌啶-2-基]甲醇(138mg，1.20mmol)悬浮于乙腈(4.0mL)中,加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(210μL，1.2mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌22小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到12.9mg标题化合物。
将两种产物合并并通过制备型HPLC进一步纯化，得到8.2mg(3％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.1Vol-％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00–0.50min 28％B(50-100mL/min)，0.51–8.50min28-48％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1Vol-％甲酸，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.11min。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.12min；MS(ESIneg):m/z＝482[M-H]–
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.09),0.008(0.86),1.234(1.35),1.342(0.49),1.363(0.71),1.375(1.00),1.387(0.76),1.408(0.68),1.506(1.25),1.553(1.20),1.585(0.92),1.801(1.00),1.833(0.82),2.088(0.41),2.329(0.93),2.334(0.67),2.521(3.94),2.525(2.61),2.542(0.55),2.671(0.93),2.676(0.68),2.796(0.49),2.825(0.82),2.858(0.46),3.445(0.74),3.471(1.31),3.488(1.12),3.559(0.67),3.991(0.59),4.576(0.60),4.776(2.14),4.827(1.14),7.422(1.28),7.451(2.79),7.470(3.09),7.487(1.27),7.960(4.99),7.978(16.00),8.965(0.65)。
实施例72
8-溴-N-{[5-(4-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005101
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，100mg，255μmol)和2-溴-1-(4-氯苯基)乙烷-1-酮(77.5mg，332μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸钾(141mg，1.02mmol)，然后将混合物在90℃下搅拌过夜。过滤混合物并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到15.5mg(11％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.21min；MS(ESIpos):m/z＝489[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.337(0.54),2.518(7.40),2.523(4.93),2.540(1.62),2.674(1.22),2.679(0.57),3.563(4.93),3.573(4.10),3.670(5.64),3.682(6.55),3.693(3.81),4.700(9.85),7.364(2.70),7.385(3.05),7.565(0.85),7.727(2.14),7.747(1.94),8.007(16.00),8.020(1.31)。
实施例73
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005111
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)悬浮在乙腈(2.0mL)中，加入(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(79μL，640μmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌21小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。过滤合并的有机层，干燥并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到54.6mg(53％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.011(1.26),2.073(1.99),2.318(0.49),2.322(0.79),2.326(1.00),2.331(0.84),2.336(0.58),2.382(0.58),2.518(2.38),2.522(1.61),2.664(0.54),2.668(0.70),2.673(0.51),4.356(0.44),4.861(3.53),7.115(2.10),7.123(2.24),7.131(2.31),7.138(2.24),7.407(0.47),7.516(0.47),8.030(16.00),8.045(0.47),9.137(0.44),12.283(0.44)。
实施例74
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-4H-1,2,4-三唑-3-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005121
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，100mg，269μmol)和2-(三氟甲氧基)苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(77.8mg，323μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(36.7mg，539μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟，在微波中于90℃下搅拌过夜，在微波中于180℃下搅拌1小时。过滤混合物，然后将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到25.1mg，将其通过制备型HPLC进一步纯化，得到6.4mg(4％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 20％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 20-40％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.17min。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIpos):m/z＝538[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.233(0.67),1.905(0.67),2.518(14.71),2.523(9.12),2.540(2.08),3.538(5.29),3.637(6.17),4.796(7.46),7.470(1.46),7.489(3.33),7.504(3.12),7.508(2.50),7.523(2.25),7.527(1.83),7.544(1.67),7.548(1.75),7.563(1.67),7.567(1.67),7.582(0.67),8.004(1.58),8.022(16.00)。
实施例75
8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005131
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，100mg，269μmol)和2-氟苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(56.4mg，323μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(36.7mg，539μmol)，然后将混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化以获得用DMSO处理的产物。通过过滤分离沉淀，得到7.8mg(6％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos):m/z＝474[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(1.13),2.336(0.47),2.518(6.08),2.523(4.15),2.540(1.41),2.679(0.50),3.549(4.89),3.649(5.31),3.662(6.25),3.672(3.65),4.781(3.95),7.294(1.08),7.312(2.38),7.322(1.02),7.331(1.63),7.343(1.22),7.371(0.94),7.469(0.58),7.484(0.99),7.501(0.91),7.926(1.41),7.931(1.38),7.945(2.68),7.950(2.60),7.965(1.38),7.969(1.24),8.021(16.00),8.034(0.47),9.126(0.64)。
实施例76
8-溴-2-(4-甲氧基哌啶-1-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005141
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，200μmol)悬浮在乙腈(2.0mL)中，加入4-甲氧基哌啶(69.2mg，601μmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(100μL，600μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到64.1mg(64％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝484[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.268(0.37),1.749(0.38),2.518(1.51),2.523(1.07),2.540(0.62),3.205(16.00),3.258(0.40),3.283(0.67),3.352(0.98),3.362(0.56),3.373(0.35),3.378(0.26),4.078(0.46),4.749(0.54),7.449(0.67),7.466(0.72),7.954(1.57),7.971(1.40),7.993(4.28),8.007(0.16),9.051(0.18)。
实施例77
1-(8-溴-4-{[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-羧酸甲酯
Figure BDA0003772123330005151
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，200mg，401μmol)悬浮在乙腈(4.0mL)中，加入哌啶-4-羧酸甲酯(172mg，1.20mmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(210μL，1.2mmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到11.0mg(5％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝512[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.353(0.52),1.372(0.49),1.766(0.57),2.336(0.24),2.518(3.56),2.523(2.55),2.539(3.56),2.556(0.47),2.567(0.35),2.575(0.47),2.584(0.72),2.594(0.44),2.602(0.27),2.612(0.35),2.678(0.24),2.933(0.66),2.960(1.16),2.989(0.65),3.381(0.17),3.567(16.00),4.441(0.72),4.473(0.70),4.752(1.15),7.446(1.25),7.464(1.32),7.944(2.32),7.961(2.11),7.965(1.73),8.002(6.08),8.016(0.20),9.074(0.30)。
实施例78
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005161
将8-溴-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体24，100mg，200μmol)悬浮在乙腈(2.0mL)中，加入(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(74μL，600μmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(100μL，600μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌5小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将剩余物质通过制备型HPLC(HT酸性)纯化，得到31.5mg(31％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIneg):m/z＝482[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.061(4.30),2.331(1.39),2.336(0.66),2.518(6.45),2.522(4.43),2.539(9.99),2.669(1.87),2.673(1.33),2.678(0.57),3.410(1.20),4.403(1.36),4.766(2.56),7.447(2.85),7.464(2.94),7.954(6.20),7.971(5.50),7.974(4.49),8.017(16.00),8.031(0.70),9.112(0.63)。
实施例79
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005171
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(3-氟苯基)乙烷-1-酮(108mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时，在60℃下搅拌4小时。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(1.HT碱性)纯化，得到4.6mg(2％产率)的标题化合物。第一次HPLC纯化的不纯级分通过制备型HPLC进一步纯化，得到2.5mg(1％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 25％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 25-45％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.20min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝473[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.233(0.79),1.907(0.79),2.323(2.41),2.327(3.42),2.332(2.47),2.336(1.12),2.518(16.00),2.523(10.22),2.540(2.75),2.665(2.47),2.669(3.42),2.673(2.47),3.563(5.89),3.670(6.74),3.683(7.92),3.693(4.60),4.700(5.45),4.714(5.45),6.974(1.18),7.350(1.18),7.369(1.18),7.490(1.74),7.517(1.80),7.561(1.40),7.579(1.18),7.623(1.46),8.010(14.88),8.993(1.12),9.006(2.19),9.021(1.07),12.031(0.73)。
实施例80
8-溴-N-{[5-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005181
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(114mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在室温下搅拌3小时，在60℃下搅拌4小时。过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化两次(1.HT碱性，2.见下文)，得到4.3mg(2％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 25％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 25-45％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.09min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.229(0.46),1.903(0.38),2.323(1.67),2.665(2.48),3.561(4.56),3.669(4.91),3.681(5.79),3.765(16.00),4.697(3.36),4.711(3.39),6.730(0.87),6.746(0.98),7.231(1.23),7.252(1.15),7.278(2.32),7.520(0.71),8.005(6.03),8.992(1.37),11.959(0.27)。
实施例81
8-溴-N-{[5-(3-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005191
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(3-氯苯基)乙烷-1-酮(116mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到3.9mg(2％产率)的标题化合物。第一次HPLC纯化的不纯级分通过制备型HPLC进一步纯化，得到3.9mg(2％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 35％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 35-55％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.20min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝489[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.326(1.64),2.331(1.17),2.336(0.52),2.518(5.67),2.522(3.93),2.668(1.69),2.673(1.17),2.678(0.55),3.566(5.15),3.672(5.89),3.684(6.51),3.695(3.65),4.702(6.87),7.189(1.39),7.191(1.36),7.208(1.74),7.212(1.80),7.325(1.88),7.345(3.24),7.365(1.66),7.652(5.91),7.685(2.15),7.704(2.02),7.768(2.48),7.772(3.38),8.009(16.00),8.995(0.46),12.048(0.49)。
实施例82
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005201
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(141mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到2.8mg(1％产率)的标题化合物。第一次通过HPLC纯化的不纯级分通过制备型HPLC进一步纯化，得到2.6mg(1％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 18％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 35-55％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2Vol-％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.25min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.29min；MS(ESIpos):m/z＝539[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.326(2.64),2.331(1.87),2.336(0.85),2.518(9.06),2.522(6.26),2.668(2.64),2.673(1.91),2.678(0.81),3.559(5.70),3.668(7.23),3.681(7.96),3.692(4.51),3.885(0.60),4.703(4.13),7.123(1.70),7.143(1.91),7.415(0.51),7.428(2.98),7.448(5.32),7.468(2.89),7.682(8.26),7.748(3.02),7.768(2.68),8.009(16.00),9.023(1.36),12.071(1.74)。
实施例83
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005211
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(133mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在微波中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到13.4mg(6％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.336(0.57),2.518(7.61),2.523(5.27),2.678(0.57),3.561(4.88),3.671(6.11),3.684(6.80),3.694(3.90),4.717(3.51),7.491(1.32),7.511(2.55),7.540(2.01),7.559(2.79),7.578(1.17),7.742(5.15),8.011(16.00),8.036(2.01),8.055(3.57),9.030(1.05),12.098(1.29)。
实施例84
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-3-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005221
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(吡啶-3-基)乙烷-1-酮溴化氢(1/1)(140mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。加入碳酸铯(130mg，400μmol)，然后将混合物在60℃下搅拌3天。过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化，得到6.3mg(3％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：甲醇；梯度：0.0-0.5min 45％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min45-60％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：甲醇；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.7mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.23min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.91min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.831(0.91),0.851(0.91),1.136(1.68),1.232(5.49),1.351(1.07),1.422(0.61),1.906(0.91),2.114(0.76),2.178(0.46),2.326(4.42),2.331(3.20),2.518(16.00),2.522(10.97),2.539(1.52),2.668(4.42),2.673(3.20),3.563(3.81),3.670(4.42),3.683(5.03),4.712(3.50),4.727(3.50),7.329(0.76),7.348(0.91),7.360(0.91),7.672(1.98),8.011(9.30),8.025(0.76),8.047(1.07),8.067(1.07),8.359(1.37),8.368(1.37),8.950(1.83),9.023(1.22),12.081(1.07)。
实施例85
8-溴-N-{[5-(2-甲基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005231
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(2-甲基苯基)乙烷-1-酮(106mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化两次(1.HT碱性，2.见下文)，得到15.6mg(9％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 27％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 27-47％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.15min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(0.52),2.331(1.06),2.336(0.61),2.350(3.88),2.413(16.00),2.449(0.70),2.518(4.94),2.522(3.34),2.539(0.74),2.673(0.97),3.574(6.51),3.585(5.23),3.681(6.60),3.693(7.28),4.725(4.08),6.969(1.06),7.078(0.70),7.082(0.74),7.096(2.03),7.115(1.71),7.119(1.62),7.157(1.44),7.177(4.46),7.195(2.84),7.210(0.61),7.226(0.50),7.243(4.24),7.262(0.86),7.349(0.65),7.367(0.45),7.767(2.28),7.787(1.87),7.999(1.98),8.008(9.83),8.979(1.06),11.972(1.37),12.082(0.52)。
实施例86
8-溴-N-{[5-(2-氟苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005241
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(2-氟苯基)乙烷-1-酮(108mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化两次(1.HT碱性，2.见下文)，得到18.7mg(10％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 27％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 27-47％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.14min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.15min；MS(ESIpos):m/z＝473[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.108(16.00),1.231(0.47),2.074(0.77),2.327(1.71),2.331(1.19),2.337(0.55),2.518(6.32),2.523(4.30),2.669(1.68),2.674(1.19),2.678(0.55),3.563(4.03),3.673(4.72),3.685(5.52),3.696(3.17),4.191(1.05),4.734(4.94),7.197(2.40),7.219(3.09),7.370(1.66),7.380(1.54),7.982(0.50),7.991(0.69),8.013(12.36),9.011(0.44),12.102(0.50)。
实施例87
8-溴-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005261
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮(114mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化两次(1.HT碱性，2.见下文)，得到6.3mg(3％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 27％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 27-47％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.13min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝485[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.233(0.72),2.327(1.66),2.331(1.19),2.518(6.42),2.523(4.35),2.540(0.72),2.669(1.69),2.673(1.19),3.567(4.01),3.680(3.96),3.692(5.01),3.877(16.00),4.720(3.21),6.927(0.83),6.929(0.89),6.947(1.74),6.964(1.05),6.966(1.11),7.008(1.69),7.027(2.02),7.134(1.08),7.139(1.11),7.157(1.25),7.173(0.69),7.177(0.66),7.275(0.58),7.436(2.74),8.011(10.21),8.016(1.97),8.030(1.66),8.035(1.55),8.981(0.64),11.861(1.00)。
实施例88
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005271
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-[2-(三氟甲基)苯基]乙烷-1-酮(133mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到3.1mg(1％产率)的标题化合物。第一次通过HPLC纯化的不纯级分通过制备型HPLC进一步纯化，得到5.2mg(3％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 34％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 34-54％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝1.25min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.26min；MS(ESIpos):m/z＝523[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.322(1.78),2.326(2.42),2.331(1.70),2.336(0.75),2.518(7.96),2.522(5.39),2.664(1.82),2.668(2.46),2.673(1.78),3.561(4.71),3.670(5.78),3.683(6.42),3.693(3.60),4.717(5.54),7.491(1.23),7.511(2.34),7.540(1.82),7.559(2.53),7.578(1.03),7.742(5.94),8.011(16.00),8.035(1.98),8.055(3.29),9.022(0.55),12.099(0.91)。
实施例89
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-({5-[2-(三氟甲氧基)苯基]-1H-咪唑-2-基}甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005281
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙烷-1-酮(141mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到50.8mg(1％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.27min；MS(ESIpos):m/z＝539[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.331(1.43),2.518(6.85),2.522(4.61),2.669(1.98),2.673(1.39),3.555(6.63),3.667(7.73),3.679(8.75),3.690(4.98),4.734(7.32),7.285(0.84),7.289(0.92),7.306(2.38),7.323(3.00),7.332(8.16),7.350(3.26),7.377(2.67),7.396(2.97),7.414(1.46),7.417(1.32),8.014(16.00),8.028(2.09),8.115(2.71),8.119(2.78),8.134(2.64),8.139(2.45),9.029(0.95),12.109(1.10)。
实施例90
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005291
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(吡啶-2-基)乙烷-1-酮溴化氢(1/1)(140mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(374mg，1.15mmol)，然后将混合物在密封管中于90℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化，得到6.2mg(3％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 12％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min24-39％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝0.94min。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.50),-0.009(4.85),0.007(3.70),0.146(0.50),1.139(1.10),1.235(1.15),1.909(0.70),2.117(0.45),2.324(2.20),2.329(2.90),2.334(2.05),2.520(10.60),2.525(6.90),2.542(4.30),2.666(2.20),2.671(2.95),2.676(2.10),3.563(6.05),3.631(0.60),3.676(7.85),3.689(8.95),3.700(5.40),4.720(5.85),4.734(5.70),6.994(0.50),7.122(0.55),7.167(1.20),7.245(0.55),7.589(1.30),7.690(0.45),7.781(1.95),7.832(0.45),7.960(0.45),8.012(16.00),8.064(0.40),8.136(0.50),8.469(1.15),8.493(0.85),9.010(0.85),12.117(0.65)。
实施例91
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005301
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氟苯基)-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体52，39.0mg)，加入吗啉(77μL，890μmol)，然后将混合物在70℃下搅拌1小时。浓缩混合物。将剩余物质通过使用硅胶的快速色谱法(氨基相，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到8.0mg标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝445[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.833(0.43),0.851(0.82),1.172(0.69),1.232(3.17),1.907(0.69),1.987(0.65),2.287(1.26),2.331(1.86),2.336(0.82),2.518(9.37),2.522(6.20),2.673(1.91),2.678(0.87),2.950(0.65),2.962(0.82),2.974(0.69),3.544(3.08),3.659(2.43),3.683(5.07),3.705(2.60),3.789(0.56),4.894(3.90),4.904(3.77),5.759(4.47),6.905(0.91),6.908(0.95),6.912(1.08),6.914(1.04),6.928(1.86),6.934(1.99),6.948(1.04),6.952(1.17),6.957(1.08),7.105(0.56),7.118(2.30),7.128(2.95),7.134(2.91),7.141(3.21),7.151(2.30),7.164(0.61),7.368(1.34),7.384(1.69),7.388(2.69),7.405(3.90),7.425(2.25),7.530(1.69),7.550(1.52),7.848(1.34),7.852(1.99),7.860(2.91),7.863(3.25),7.866(2.21),7.880(4.47),7.885(4.64),8.052(0.43),8.557(16.00),9.123(1.21),12.283(2.25)。
实施例92
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005311
在乙腈(2.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体57，90.0mg，235μmol)，加入吗啉(200μL，2.3mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌19小时。浓缩混合物。将剩余物质通过使用硅胶的快速色谱法(氨基相，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)纯化，得到22.0mg(24％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.07min；MS(ESIpos):m/z＝391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.709(1.70),0.721(5.01),0.726(6.57),0.733(7.64),0.739(6.32),0.747(3.40),0.756(1.41),0.764(1.90),0.768(3.40),0.775(5.79),0.780(4.77),0.788(3.89),0.793(2.87),0.796(6.03),0.802(3.99),0.809(1.31),0.814(1.75),0.834(0.49),0.852(0.78),1.154(1.46),1.172(2.82),1.190(1.46),1.233(2.92),1.708(0.97),1.722(1.80),1.729(1.90),1.743(2.87),1.751(1.17),1.755(1.80),1.763(1.70),1.776(0.83),1.907(0.58),1.988(4.13),2.331(2.14),2.336(0.97),2.518(16.00),2.523(10.75),2.673(2.14),2.678(0.97),2.885(0.88),3.217(0.44),3.229(0.63),3.242(0.58),3.487(7.54),3.498(6.86),3.524(1.07),3.561(8.32),3.573(9.14),3.583(5.16),3.613(1.17),3.626(1.26),3.637(1.02),4.017(0.83),4.035(0.83),4.838(5.40),4.851(5.45),5.760(13.67),7.093(0.97),7.106(3.31),7.111(2.67),7.117(3.70),7.124(5.06),7.129(4.04),7.136(2.82),7.140(3.55),7.154(1.07),7.390(2.77),7.396(1.80),7.407(2.63),7.412(2.24),7.514(2.48),7.518(2.53),7.535(2.38),7.709(15.95),8.146(0.53),8.857(2.04),12.236(3.36)。
实施例93
8-环丙基-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005321
在乙腈(2.0mL)中提供8-环丙基-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体59，108mg)，加入吗啉(230μL，2.6mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌2小时。浓缩混合物。将剩余物质通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到63.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.700(1.60),0.702(1.02),0.712(5.19),0.717(6.39),0.724(7.55),0.730(6.75),0.738(3.05),0.747(1.09),0.756(1.60),0.760(3.27),0.767(5.77),0.773(4.32),0.781(3.88),0.785(2.76),0.788(5.99),0.794(3.88),0.800(1.16),0.806(1.71),0.851(0.47),1.232(1.34),1.697(0.94),1.710(1.81),1.718(1.85),1.731(2.94),1.739(1.16),1.743(1.71),1.752(1.67),1.764(0.80),2.327(2.07),2.331(1.49),2.336(0.65),2.518(7.95),2.523(5.41),2.669(2.14),2.673(1.56),2.678(0.69),3.538(8.85),3.549(7.51),3.603(7.84),3.614(8.93),3.624(4.75),4.735(3.81),4.746(3.77),7.399(0.69),7.417(1.89),7.434(2.50),7.447(4.06),7.466(4.68),7.483(1.78),7.691(16.00),7.944(6.10),7.947(7.69),7.959(2.21),7.964(7.11),7.968(5.41),8.823(1.09)。
实施例94
8-环丙基-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005331
将8-环丙基-2-(甲磺酰基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体59，108mg)溶解在乙腈(3.0mL)中，加入2,2-二甲基吗啉氯化氢(1/1)(399mg，2.63mmol；CAS-RN:[167946-94-3])和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(460μL，2.6mmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在40℃下搅拌3天。浓缩混合物。将剩余物质通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到75.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝446[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.693(1.87),0.698(1.35),0.705(5.74),0.710(7.23),0.717(8.58),0.723(7.16),0.731(3.68),0.745(1.10),0.750(1.42),0.758(3.48),0.766(7.03),0.771(4.58),0.779(4.71),0.783(3.16),0.787(7.03),0.792(4.58),0.798(2.32),0.804(2.32),0.815(0.97),0.822(0.97),0.835(0.58),0.840(0.65),0.852(1.03),0.886(0.77),0.905(1.42),0.923(1.23),0.978(7.68),1.027(1.29),1.035(4.26),1.053(7.29),1.070(3.87),1.085(0.71),1.104(0.71),1.113(0.90),1.129(2.90),1.168(1.16),1.189(0.58),1.203(0.58),1.233(2.45),1.352(0.39),1.692(1.10),1.705(2.06),1.713(2.13),1.725(3.42),1.734(1.29),1.739(2.00),1.747(1.87),1.760(0.90),1.907(0.84),1.987(0.52),2.005(0.45),2.066(0.52),2.147(0.58),2.318(1.16),2.456(0.45),2.461(0.58),2.518(16.00),2.523(11.03),2.537(0.97),2.541(0.71),2.660(1.16),3.405(0.84),3.422(2.19),3.435(3.94),3.440(4.52),3.452(3.23),3.547(4.58),3.559(4.39),3.611(4.13),4.343(0.45),4.355(0.90),4.368(0.45),4.711(2.32),5.759(2.45),7.455(2.77),7.511(1.48),7.532(2.84),7.552(1.74),7.675(13.68),7.697(0.90),7.873(0.97),7.877(2.19),7.880(1.74),7.886(2.45),7.889(3.29),7.895(3.94),7.946(6.52),7.964(5.81),8.847(0.52)。
实施例95
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005341
将8-(2-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体62，10.0mg)溶解在三氟乙酸(1.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌4小时。浓缩混合物得到粗产物。在第二种制备中，将8-(2-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体62，85.0mg)溶解在三氟乙酸(4.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌5小时。浓缩混合物得到粗产物。将两种粗产物合并并通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到48.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos):m/z＝445[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.56),-0.008(7.08),0.008(4.98),0.146(0.56),0.854(0.64),1.038(5.63),1.055(12.70),1.073(6.27),1.233(3.06),2.329(4.66),2.334(3.38),2.338(1.53),2.520(16.00),2.525(10.93),2.671(4.74),2.676(3.38),2.680(1.45),3.425(1.13),3.436(1.29),3.443(1.21),3.453(1.29),3.472(0.88),3.533(5.63),3.677(7.72),4.359(0.72),4.909(11.74),7.125(4.74),7.132(5.07),7.141(5.23),7.147(5.07),7.168(0.96),7.172(0.88),7.185(1.45),7.189(2.01),7.193(2.25),7.199(2.25),7.205(3.94),7.210(3.06),7.218(2.97),7.224(3.94),7.229(4.82),7.233(5.07),7.237(3.70),7.246(2.57),7.251(4.82),7.255(8.12),7.269(2.73),7.273(2.89),7.279(1.69),7.431(1.13),7.527(1.13),8.301(11.26),8.311(10.69),8.409(2.09),8.413(2.41),8.428(3.54),8.433(4.02),8.447(1.85),8.452(2.25),8.556(0.56),9.169(1.13),12.298(1.29)。
实施例96
8-溴-N-{[5-(2-氯苯基)-1H-咪唑-2-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005351
将{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙脒氯化氢(1/1)(中间体48，150mg，383μmol)和2-溴-1-(2-氯苯基)乙烷-1-酮(116mg，498μmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，加入碳酸铯(499mg，1.53mmol)，然后将混合物在60℃下搅拌过夜。过滤混合物，然后通过制备型HPLC纯化两次(1.HT碱性，2.见下文)，得到3.7mg(2％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ50×50mm；洗脱液A：水+0.1Vol-％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 27％B(50-100mL/min)，0.51-8.50min 27-47％B(100mL/min)，DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC方法
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1Vol-％甲酸(99％)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm。
分析型HPLC：Rt＝0.97min。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.19min；MS(ESIpos):m/z＝489[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.54),-0.008(5.87),0.008(4.17),0.146(0.46),1.234(1.16),1.892(0.39),2.320(1.47),2.324(2.78),2.329(3.63),2.334(2.63),2.520(11.59),2.525(7.73),2.542(2.40),2.662(1.39),2.666(2.78),2.671(3.63),2.676(2.55),2.680(1.16),3.567(7.65),3.674(8.81),3.687(9.82),3.698(5.49),4.736(5.80),7.185(1.55),7.189(1.55),7.205(2.78),7.208(2.71),7.223(2.32),7.227(2.16),7.289(0.54),7.325(2.16),7.328(2.24),7.346(3.17),7.363(1.70),7.367(1.70),7.435(4.02),7.437(3.79),7.455(3.40),7.458(3.17),7.660(6.42),8.015(16.00),8.060(3.40),8.064(3.40),8.080(3.17),8.084(3.01),9.018(1.31),12.120(1.78)。
实施例97
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005361
在乙腈(2.0mL)中提供8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体64，200mg)和吗啉(83μL，950μmol)，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(170μL，950μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到35.4mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝447[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(0.43),2.331(2.17),2.336(1.03),2.518(11.12),2.522(7.59),2.539(0.49),2.673(2.22),2.678(0.98),3.487(5.59),3.616(8.35),4.875(6.62),4.887(6.45),6.917(1.41),6.936(1.95),6.943(1.74),6.964(1.79),7.099(1.30),7.111(1.68),7.119(2.66),7.131(2.77),7.139(1.63),7.151(1.46),7.236(3.69),7.256(2.66),7.400(0.38),8.041(16.00),9.185(1.74),12.576(2.06)。
实施例98
8-溴-N-{[5-(3-氟-4-甲基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005371
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中 间体39，100mg，269μmol)和3-氟-4-甲基苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(61.0mg，323μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(36.7mg，539μmol)，然后将混合物在密封管中在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到34.3mg(23％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝488[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.61),-0.008(5.74),0.008(4.95),0.146(0.55),2.267(11.18),2.270(10.81),2.314(1.47),2.338(1.10),2.464(2.87),2.469(3.54),2.520(11.30),2.525(7.51),2.680(1.16),3.547(4.76),3.650(5.31),3.662(6.17),4.766(4.52),7.363(1.04),7.383(2.14),7.403(1.16),7.606(0.43),7.617(2.08),7.620(2.20),7.647(2.14),7.688(3.18),7.692(2.75),7.708(2.56),7.712(2.38),8.024(16.00),9.121(0.55)。
实施例99
8-溴-N-{[5-(3,4-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005381
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体39，100mg，269μmol)和3,4-二氟苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(62.3mg，323μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(36.7mg，539μmol)，然后将混合物在密封管中在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到15.6mg(11％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝491[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(3.21),0.008(3.01),2.325(2.11),2.329(2.86),2.334(2.11),2.525(10.58),2.667(2.16),2.672(2.91),2.676(2.16),2.848(0.90),2.983(0.95),2.987(0.95),3.548(7.77),3.643(8.13),3.654(9.53),4.782(9.23),7.507(1.00),7.529(2.61),7.552(2.76),7.576(1.25),7.800(2.81),7.822(2.41),7.869(1.50),7.893(2.61),7.918(1.55),7.922(1.40),8.002(0.45),8.028(16.00),9.142(0.70)。
实施例100
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-{[5-(3,4,5-三氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005391
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体39，100mg，269μmol)和3,4,5-三氟苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(68.1mg，323μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(36.7mg，539μmol)，然后将混合物在密封管中在微波中于180℃下搅拌45分钟。过滤混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到9.4mg(7％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos):m/z＝510[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(4.16),0.008(3.10),0.146(0.42),1.900(0.51),2.329(2.55),2.334(1.82),2.339(0.81),2.521(8.06),2.525(5.56),2.542(0.47),2.667(1.87),2.671(2.55),2.676(1.78),2.945(0.42),3.550(5.52),3.636(5.81),3.647(6.49),4.793(8.49),7.763(3.06),7.779(3.61),7.784(3.69),7.802(3.31),7.812(0.47),8.030(16.00)。
实施例101
8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005401
在乙腈(10mL)中提供8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体66，200mg，454μmol)和吗啉(120μL，1.4mmol)，加入N-乙基-N异丙基丙烷-2-胺(240μL，1.4mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。将混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到35.5mg(17％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.04min；MS(ESIpos):m/z＝447[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.31),-0.008(3.06),0.008(2.37),0.146(0.28),1.234(0.21),1.873(0.21),2.076(0.49),2.324(1.50),2.329(2.02),2.334(1.46),2.338(0.66),2.520(6.92),2.525(4.49),2.542(1.53),2.666(1.46),2.671(1.98),2.676(1.43),2.680(0.63),3.497(3.48),3.618(5.18),4.858(8.42),6.966(0.83),6.972(0.87),6.994(1.50),7.013(0.87),7.018(0.87),7.278(0.49),7.317(0.42),7.322(0.42),7.463(0.49),7.995(0.21),8.013(0.21),8.039(16.00),8.054(0.45),9.148(0.31),12.392(0.28)。
实施例102
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005411
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)悬浮于乙腈(2.0mL)中，加入(1R,4R)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷氯化氢(1/1)(86.7mg，639μmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌18小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。过滤合并的有机层，干燥并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到50.9mg(52％产率)的标题化合物。
比旋光度(方法O1)：+48.8°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.009(1.30),0.008(0.81),1.686(0.43),1.709(0.68),1.775(0.84),1.803(0.93),2.329(0.81),2.334(0.59),2.520(2.39),2.525(1.80),2.542(5.27),2.676(0.56),3.222(0.65),3.240(0.99),3.286(1.46),3.379(1.24),3.405(0.50),4.559(2.29),4.722(1.18),4.864(2.23),7.096(0.47),7.115(1.46),7.127(2.33),7.143(1.52),7.158(0.47),7.387(0.90),7.404(1.05),7.524(1.30),7.542(1.15),8.020(16.00),9.127(0.65),12.237(1.83)。
实施例103
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005421
将N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)悬浮在乙腈(2.0mL)中，加入(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷氯化氢(1/1)(86.7mg，639μmol)和N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(110μL，640μmol)，然后将混合物在密封管中于70℃下搅拌18小时。将混合物用水稀释，然后用乙酸乙酯萃取。过滤合并的有机层，干燥并浓缩。将剩余物质通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到55.1mg(56％产率)的标题化合物。
比旋光度(方法O1)：–43.7°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.00),0.008(0.89),1.685(0.53),1.708(0.83),1.776(1.01),1.802(1.14),2.334(0.53),2.520(2.23),2.525(1.63),2.542(4.72),2.676(0.51),3.223(0.75),3.241(1.14),3.288(1.51),3.304(1.51),3.379(1.40),3.405(0.55),3.691(0.46),3.762(0.48),4.559(2.75),4.722(1.41),4.865(2.68),7.096(0.56),7.115(1.78),7.127(2.83),7.141(1.87),7.159(0.58),7.387(1.10),7.405(1.29),7.524(1.58),7.542(1.43),8.021(16.00),8.035(0.41),9.128(0.85),12.237(2.25)。
实施例104
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-苯基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005431
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-苯基吡唑[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体67，160mg，240μmol)溶解在三氟乙酸(4.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌5小时。将混合物浓缩并通过使用硅胶的快速色谱法(氨基相，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到57.0mg(53％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.99min；MS(ESIpos):m/z＝427[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.82),0.008(1.54),1.234(0.52),1.990(0.63),2.329(1.04),2.334(0.77),2.520(3.63),2.525(2.32),2.671(1.07),2.676(0.75),3.542(3.58),3.684(4.45),3.709(2.22),4.898(3.83),4.907(3.65),5.762(2.29),7.108(1.29),7.110(2.07),7.113(1.54),7.129(6.06),7.144(4.11),7.147(4.20),7.150(3.04),7.346(4.42),7.351(1.59),7.366(6.15),7.381(1.43),7.386(3.95),7.411(0.97),7.424(0.95),7.536(1.00),8.019(5.15),8.022(6.10),8.035(1.68),8.040(5.47),8.043(4.58),8.431(0.43),8.494(16.00),9.077(1.29),12.289(1.73)。
实施例105
8-溴-N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005441
将2-{[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体39，100mg，269μmol)和3,5-二氟苯-1-甲脒氯化氢(1/1)(62.3mg，323μmol)溶解在DMF(2.5mL)中，加入乙醇钠(36.7mg，539μmol)，然后将混合物在密封管中在微波中于180℃下搅拌45分钟。将混合物过滤并通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到69.4mg(47％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.85min；MS(ESIpos):m/z＝492[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.31),0.008(1.20),1.906(0.41),2.521(5.05),2.526(3.39),2.542(0.48),2.681(0.44),3.548(5.53),3.640(5.97),3.651(6.87),3.686(0.81),3.699(0.81),4.069(0.41),4.798(6.94),7.301(1.06),7.306(0.74),7.318(1.15),7.323(2.10),7.330(1.36),7.341(0.62),7.347(1.06),7.353(0.65),7.560(0.53),7.572(3.16),7.577(4.15),7.581(2.70),7.593(4.01),7.598(3.23),7.611(0.58),8.002(1.31),8.031(16.00),8.040(0.41),9.163(0.58)。
实施例106
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(4-氟苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005451
将8-(4-氟苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体68，140mg)溶解在三氟乙酸(4.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌5小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化两次，得到48.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝445[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.86),0.008(0.78),1.038(8.42),1.055(16.00),1.073(9.01),1.234(0.53),2.334(0.46),2.338(0.20),2.520(2.45),2.525(1.53),2.676(0.46),2.680(0.21),3.408(0.45),3.426(1.26),3.436(1.36),3.443(1.32),3.453(1.28),3.471(0.52),3.539(1.94),3.678(2.49),4.347(0.58),4.359(0.99),4.371(0.56),4.899(3.68),5.761(0.35),7.124(1.67),7.132(1.70),7.139(1.74),7.146(1.82),7.156(0.41),7.174(0.26),7.182(2.11),7.187(0.73),7.199(0.88),7.205(4.35),7.210(0.86),7.222(0.72),7.227(2.12),7.234(0.23),7.503(0.32),8.034(0.26),8.041(2.10),8.047(0.90),8.055(2.30),8.064(2.34),8.072(0.83),8.078(2.05),8.085(0.21),8.486(8.20),9.086(0.32),12.288(0.34)。
实施例107
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(3-氯苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005461
将8-(3-氯苯基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体69，183mg，261μmol)溶解在三氟乙酸(4.0mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌5小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化两次，得到45.0mg(34％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝461[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(2.98),0.008(2.66),0.807(0.67),0.816(2.06),0.824(0.83),0.833(4.68),0.838(2.74),0.843(1.27),0.855(3.30),0.861(2.74),0.871(1.03),0.877(0.83),0.938(1.95),0.955(1.99),1.157(2.30),1.175(4.61),1.192(2.34),1.240(1.83),1.277(0.64),1.295(0.40),1.397(2.10),1.990(8.10),2.329(2.34),2.334(1.71),2.520(10.00),2.525(6.07),2.671(2.38),2.676(1.71),3.545(4.25),3.572(2.38),3.687(6.07),3.712(3.14),3.795(0.60),3.972(0.48),4.002(0.71),4.019(1.99),4.037(1.95),4.055(0.67),4.894(6.67),4.909(6.59),6.872(0.40),7.106(1.23),7.120(3.65),7.124(3.33),7.130(4.09),7.137(6.51),7.143(4.45),7.149(6.00),7.154(5.76),7.170(3.65),7.172(3.77),7.175(3.41),7.177(2.90),7.370(3.81),7.389(6.99),7.409(4.92),7.422(3.26),7.426(2.62),7.534(2.94),7.538(3.02),7.549(1.83),7.555(2.78),8.012(3.45),8.033(3.26),8.099(4.33),8.104(6.55),8.108(4.05),8.536(0.56),8.579(16.00),9.119(1.67),9.133(3.45),9.148(1.55),12.286(4.21)。
实施例108
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005471
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体70，183mg，274μmol)溶解在三氟乙酸(4.2mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌5小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化两次，得到87.0mg(72％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.10),0.008(0.91),1.234(0.43),2.330(0.71),2.334(0.51),2.521(2.50),2.526(1.58),2.672(0.73),2.676(0.53),3.543(2.64),3.691(3.57),4.907(6.85),7.127(2.80),7.134(2.92),7.142(2.99),7.149(3.09),7.159(0.70),7.368(2.14),7.370(2.27),7.379(2.22),7.382(2.24),7.387(2.33),7.389(2.28),7.399(2.49),7.401(2.50),7.440(0.55),7.522(0.55),8.324(3.71),8.328(4.43),8.336(3.56),8.340(4.01),8.360(2.13),8.364(2.47),8.370(1.89),8.380(2.03),8.386(2.48),8.390(1.59),8.596(16.00),9.152(0.58),9.233(4.26),9.235(4.33),9.238(4.49),9.240(4.01),12.290(0.59)。
实施例109
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005481
在乙腈(10mL)中提供8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体64，200mg)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(170μL，1.4mmol)，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(240μL，1.4mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。浓缩混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到42.4mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝475[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(3.21),0.008(2.42),1.016(3.02),1.111(1.72),1.126(1.35),2.325(2.37),2.330(2.88),2.334(2.37),2.521(6.88),2.525(4.33),2.542(9.16),2.667(1.35),2.672(1.86),2.676(1.35),4.302(0.79),4.859(6.56),4.871(6.23),6.913(2.19),6.933(2.79),6.940(2.37),6.961(2.56),7.005(0.56),7.031(0.47),7.097(1.77),7.109(2.05),7.118(3.40),7.129(3.21),7.137(1.95),7.149(1.67),7.225(5.77),7.244(4.05),7.373(0.84),7.392(0.70),8.040(16.00),8.054(0.42),9.151(0.65),9.179(1.63),9.191(2.74),12.597(3.40),12.911(0.70)。
实施例110
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005491
在乙腈(13mL)中提供8-溴-N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体66，200mg，454μmol)和(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉(170μL，1.4mmol)，加入N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺(240μL，1.4mmol)，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。浓缩混合物，然后通过制备型HPLC(HT碱性)纯化，得到32.6mg(14％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.18min；MS(ESIpos):m/z＝475[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.25),-0.008(2.60),0.008(1.98),0.146(0.20),1.024(1.66),1.090(1.36),1.105(1.09),1.137(0.67),1.263(0.25),1.356(0.27),1.363(0.25),2.320(0.84),2.324(1.43),2.329(1.90),2.334(1.48),2.338(0.94),2.520(4.28),2.525(3.07),2.542(2.94),2.662(0.52),2.667(1.06),2.671(1.46),2.676(1.04),2.680(0.45),4.332(0.47),4.848(4.40),6.963(0.79),6.969(0.87),6.992(1.46),7.010(0.89),7.016(0.89),7.268(0.45),7.441(0.42),7.988(0.20),8.008(0.20),8.034(16.00),8.048(0.62),9.148(0.40),12.403(0.35)。
实施例111
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺氯化氢(1/1)
Figure BDA0003772123330005501
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体71，185mg，277μmol)溶解在三氟乙酸(4.2mL)中，然后在微波中于150℃下搅拌5小时。浓缩混合物，然后通过使用硅胶的快速色谱法(二氯甲烷/乙醇梯度)纯化。用水和二氯甲烷洗涤产物，加入氯化氢的二噁烷溶液(0.5mL，4M)，蒸发除去溶剂，得到20.0mg(15％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.59min；MS(ESIpos):m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.149(0.52),-0.008(4.64),0.008(4.71),0.146(0.52),0.854(0.60),1.234(3.59),1.909(0.82),2.324(2.99),2.329(4.11),2.334(3.07),2.338(1.35),2.520(15.55),2.525(9.64),2.662(1.42),2.666(2.99),2.671(4.19),2.676(3.07),2.680(1.35),3.483(6.58),3.491(6.65),3.502(6.88),3.567(8.00),3.679(1.64),3.702(1.27),3.716(1.05),3.845(1.50),5.138(4.49),5.151(4.49),7.450(2.77),7.456(3.07),7.463(3.21),7.471(3.14),7.710(4.19),7.719(3.89),7.726(3.66),7.734(3.51),8.480(6.50),8.497(7.40),8.665(10.39),8.683(8.45),8.942(16.00),9.563(1.50),9.577(3.14),9.590(1.50)。
实施例112
N-{[7-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005511
将N-{[7-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺—N-{[7-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-氯-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)(中间体85，400mg，863μmol)在氢溴酸(30％在乙酸中，12mL)中的溶液在室温下搅拌2小时。将反应混合物在油泵下于35℃下蒸发，得到残余物。将残余物溶解在甲醇中，用碳酸钠将溶液调节至pH 7-8，然后过滤，将滤液减压蒸发，得到残余物。将残余物通过制备型-HPLC(仪器：Gilson-281；柱：PhenomenexGemini 150*25mm*5μm；洗脱液A：水(0.225％FA)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-7.8min 10-30％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm。)纯化，得到62.8mg(95％纯度，15％产率)粉红色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.563min；MS(ESIpos):m/z＝472.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.40(s,1H),8.03(s,1H),7.34(d,2H),7.08(t,1H),6.99(d,1H),4.89(s,2H),3.50-3.49(m,8H),3.17-3.06(m,4H)。
实施例113
甲酸—N-{[5-(2-氨基乙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330005521
将{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-5-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯-{2-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-6-基]乙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体103，770mg，78％纯度，0.855mmol)在盐酸的乙酸乙酯(10mL，4.0M，40mmol)中的溶液在室温下搅拌12小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物溶解在甲醇中，用氢氧化钠将溶液调节至pH 8～9。过滤混合物，蒸发滤液，得到粗产物。100mg粗产物直接用于下一步。另一种通过制备型HPLC[仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 5-26％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到111mg(95％纯度，24％产率)浅黄色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.549min；MS(ESIpos):m/z＝472.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.32(s,3H),8.03(s,1H),7.42(d,1H),7.35(s,1H),7.02(d,1H),4.87(s,2H),3.69-3.59(m,8H),3.56-3.44(m,4H),3.05-2.85(m,4H)。
实施例114
甲酸—N-{[4-(3-氨基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330005531
将{3-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯-{3-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-基]丙基}氨基甲酸叔丁基酯(1:1)(中间体90，200mg，0.140mmol)在盐酸的乙酸乙酯(20mL，4.0M，80mmol)溶剂中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩并溶解在甲醇中。用碳酸钠将混浊液体调节至pH～7，过滤并通过制备型HPLC[Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-9min，8％-38％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到35.6mg(96％纯度，46％产率)白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.705min；MS(ESIpos):m/z＝486.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.45(s,1H),8.04(s,1H),7.30(d,1H),7.06(d,1H),6.96(d,1H),4.89(s,2H),3.63-3.62(m,4H),3.55-3.48-(m,4H),2.92(t,2H),2.77(t,2H),1.96-1.89(m,2H)。
实施例115
甲酸—N-{3-[2-({[8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}甲基)-1H-苯并咪唑-4-基]丙基}乙酰胺(1/1)
Figure BDA0003772123330005541
向甲酸—N-{[4-(3-氨基丙基)-1H-苯并咪唑-2-基]甲基}-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)(实施例114，50.0mg，98％纯度，92.0μmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)中的溶液中加入吡啶(15μL，180μmol；CAS-RN:[110-86-1])和乙酸酐(17μL，180μmol；CAS-RN:[108-24-7])。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物倒入水中。溶液用乙酸乙酯萃取，浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到37.6mg(99％纯度，70％产率)白色固体状的标题化合物。
制备型-方法：
仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-9min，20％-50％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法D)：Rt＝0.793min；MS(ESIpos):m/z＝528.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝8.16(s,1H),7.81(s,1H),7.34(d,1H),7.15(t,1H),7.06(d,1H),4.99(s,2H),3.68-3.62(m,4H),3.55-3.46(m,4H),3.20(t,2H),2.94(t,2H),1.92-1.87(m,5H)。
实施例116
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-(3-乙基吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330005551
在乙腈(2mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，90％纯度，213μmol)和3-乙基吗啉(73.6mg，639μmol，CAS-RN:[55265-24-2])，加入N,N-二异丙基乙胺(110μL，640μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌18小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层经防水过滤器过滤并减压浓缩。残余物通过制备型HPLC纯化，得到2.9mg(3％产率)的标题化合物。
制备型-方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 38％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min38-58％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
分析型-方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝1.13min
LC-MS(方法2)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝457[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.345(0.67),0.800(0.68),0.805(0.46),0.817(0.71),0.824(0.72),0.835(0.48),0.842(0.56),0.853(0.61),0.906(0.60),1.139(1.06),1.234(2.36),1.258(0.48),1.455(0.65),1.907(1.43),2.289(0.40),2.334(1.33),2.338(0.60),2.520(8.09),2.524(5.08),2.542(1.62),2.676(1.37),2.680(0.61),2.968(0.60),2.977(0.72),3.001(1.21),3.007(1.28),3.032(0.97),3.042(0.82),3.650(0.71),3.768(0.53),4.246(1.35),4.279(1.20),4.821(0.96),4.873(1.49),4.885(1.53),4.913(0.70),4.925(0.63),7.091(0.59),7.105(2.27),7.114(3.04),7.121(3.11),7.127(3.37),7.137(2.52),7.151(0.72),7.375(1.70),7.392(1.54),7.514(1.77),7.532(1.63),8.029(16.00),8.240(0.47),9.115(1.44),12.245(2.07)。
类似于实施例116所述的步骤，使用合适的中间体和胺作为起始材料制备以下实施例。
表1：实施例117-240
Figure BDA0003772123330005561
Figure BDA0003772123330005571
Figure BDA0003772123330005581
Figure BDA0003772123330005591
Figure BDA0003772123330005601
Figure BDA0003772123330005611
Figure BDA0003772123330005621
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Figure BDA0003772123330005641
Figure BDA0003772123330005651
Figure BDA0003772123330005661
Figure BDA0003772123330005671
Figure BDA0003772123330005681
Figure BDA0003772123330005691
Figure BDA0003772123330005701
Figure BDA0003772123330005711
Figure BDA0003772123330005721
Figure BDA0003772123330005731
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Figure BDA0003772123330005761
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Figure BDA0003772123330005801
Figure BDA0003772123330005811
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Figure BDA0003772123330005841
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Figure BDA0003772123330005891
Figure BDA0003772123330005901
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Figure BDA0003772123330005921
Figure BDA0003772123330005931
Figure BDA0003772123330005941
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Figure BDA0003772123330005961
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Figure BDA0003772123330005991
Figure BDA0003772123330006001
Figure BDA0003772123330006011
Figure BDA0003772123330006021
Figure BDA0003772123330006031
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Figure BDA0003772123330006051
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Figure BDA0003772123330006241
Figure BDA0003772123330006251
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Figure BDA0003772123330006301
Figure BDA0003772123330006311
Figure BDA0003772123330006321
实施例241
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006322
向2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体132，160mg，78％纯度，227μmol)在二氯甲烷(4.0mL)中的溶液中一次性加入三氟乙酸(3.1mL，40mmol，CAS-RN:[76-05-1])。将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC(仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 18-48％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm)纯化，得到58.0mg(89％纯度，54％产率)灰白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.798min；MS(ESIpos):m/z＝419.5[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.44-3.55(m,4H),3.60-3.69(m,4H),4.92(brd,2H),7.18(dd,2H),7.50(br dd,2H),8.26-8.29(m,1H),9.31(br t,1H),12.18-12.79(m,1H)。
实施例242
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006331
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体 134，160mg，235μmol)溶解在三氟乙酸(4.0mL，52mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌5小时。浓缩混合物，然后通过使用氨基相硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到62.0mg(58％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(0.40),2.140(16.00),2.225(1.01),2.320(0.63),2.325(1.04),2.329(1.31),2.334(0.97),2.339(0.54),2.521(3.74),2.525(2.53),2.667(0.77),2.671(1.08),2.676(0.75),3.716(1.38),4.894(8.20),7.113(0.70),7.123(4.24),7.131(3.88),7.138(4.06),7.146(4.58),7.156(0.81),7.475(1.32),7.966(7.25),7.971(4.05),7.978(4.02),7.982(7.42),8.470(8.10),8.474(4.23),8.482(4.01),8.486(7.12),8.629(12.00)。
实施例243
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006341
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-({1-[(4-甲氧基苯基)甲基]-1H-苯并咪唑-2-基}甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2-甲基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体135，195mg，281μmol)溶解在三氟乙酸(4.0mL，52mmol；CAS-RN:[76-05-1])中，然后将混合物在微波中于150℃下搅拌5小时。浓缩混合物，通过使用氨基相硅胶的快速色谱法(二氯甲烷-乙醇梯度)纯化，得到44.0mg(32％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.96min；MS(ESIneg):m/z＝453[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(0.48),2.138(13.47),2.223(1.14),2.299(0.51),2.320(0.60),2.325(1.00),2.329(1.30),2.334(0.96),2.339(0.52),2.458(16.00),2.521(4.43),2.525(3.00),2.667(0.82),2.671(1.12),2.676(0.81),3.567(0.67),3.710(1.31),4.892(4.22),7.124(1.78),7.131(2.00),7.139(2.07),7.146(1.99),7.422(0.48),7.533(0.49),7.812(3.58),7.831(2.00),7.835(1.55),7.845(1.94),7.848(1.68),8.345(3.15),8.358(2.87),8.603(9.97),9.125(0.55),12.292(0.60)。
实施例244
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环戊基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006351
向8-环戊基-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体139，100mg，182μmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中一次性加入三氟乙酸(1.0mL，13mmol；CAS-RN:[76-05-1])。将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，通过制备型HPLC(仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 18-48％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm)纯化，得到40.6mg(94％纯度，50％产率)灰白色固体状的标题化合物。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.831min；MS(ESIpos):m/z＝420[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm＝1.57-1.78(m,6H),1.92-2.02(m,2H),2.98-3.04(m,1H),3.45-3.48(m,4H),3.51-3.56(m,4H),4.99(d,2H),7.33(dd,2H),7.62(dd,2H),7.83(s,1H),8.98(br t,1H)。
实施例245
2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006361
将[(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体140，254mg，66％纯度，318μmol)溶解在二氯甲烷中，加入三氟乙酸(120μL，1.6mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌18小时。再加入120μL三氟乙酸，然后将混合物在室温下搅拌72小时。用碳酸氢钠水溶液处理反应混合物并形成沉淀。滤出沉淀并用乙酸乙酯洗涤。滤液用乙酸乙酯萃取，减压浓缩合并的有机层。将残余物与沉淀物合并并通过制备型HPLC纯化，得到25.3mg(17％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Kinetex C18 Evo 5μ，150×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 25％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min25-35％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.88min。
比旋光度(方法O1)：+4.3°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.009(0.31),0.007(0.30),1.895(0.16),2.334(0.24),2.520(1.38),2.524(0.92),2.542(16.00),2.676(0.24),3.163(0.17),3.191(0.18),3.422(0.33),3.436(0.29),3.484(0.47),3.498(0.38),3.538(0.24),3.550(0.22),3.566(0.28),3.579(0.21),4.886(1.76),7.126(0.70),7.135(0.73),7.417(0.21),7.532(0.21),7.986(3.19)。
实施例246
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006371
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体57，150mg，391μmol)，加入1-甲基哌嗪(220μL，2.0mmol；CAS-RN:[109-01-3])，然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时，在35℃下搅拌3天。用水处理反应混合物，滤出形成的沉淀并干燥，得到118mg(73％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.06min；MS(ESIpos):m/z＝404[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.702(0.59),0.714(1.89),0.719(2.34),0.727(2.79),0.732(2.52),0.740(1.14),0.759(0.47),0.765(1.14),0.772(2.21),0.777(1.49),0.786(1.56),0.790(0.96),0.793(2.30),0.798(1.46),0.805(0.48),0.810(0.66),1.716(0.69),1.724(0.71),1.737(1.14),1.746(0.43),1.750(0.67),1.758(0.64),2.111(9.96),2.174(2.30),2.518(1.27),2.523(0.85),3.331(16.00),4.830(2.19),4.844(2.19),7.105(1.08),7.110(0.87),7.116(1.32),7.122(1.48),7.128(1.48),7.133(0.92),7.138(1.17),7.388(0.89),7.405(0.78),7.409(0.72),7.514(0.81),7.518(0.82),7.535(0.77),7.689(6.45),8.787(0.47),8.801(0.92),8.815(0.46),12.236(1.42)。
实施例247
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006381
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体57，150mg，391μmol)，加入哌嗪(337mg，3.91mmol；CAS-RN:[110-85-0])，然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时。用水处理反应混合物，滤出形成的沉淀并干燥，得到114mg(73％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝390[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.02),0.008(0.95),0.703(1.52),0.716(4.78),0.721(6.26),0.728(6.96),0.734(6.01),0.741(2.97),0.750(1.10),0.759(1.65),0.762(2.96),0.770(5.22),0.775(4.57),0.783(3.66),0.788(2.51),0.791(5.79),0.796(3.66),0.804(1.04),0.808(1.60),1.234(0.42),1.699(0.90),1.713(1.74),1.720(1.76),1.734(2.81),1.742(1.08),1.746(1.68),1.755(1.61),1.767(0.77),2.077(4.35),2.334(0.67),2.520(3.05),2.525(2.43),2.555(6.14),2.607(5.21),2.676(0.63),3.507(5.65),3.519(7.36),3.530(5.38),4.831(12.56),7.117(3.33),7.127(3.50),7.406(0.96),7.515(0.96),7.679(16.00),12.236(0.89)。
实施例248
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006391
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体57，150mg，391μmol)，加入顺式-2,6-二甲基哌嗪(223mg，1.96mmol；CAS-RN:[108-49-6])，然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时，在35℃下搅拌3天。用水处理反应混合物，滤出形成的沉淀并干燥，得到118mg(72％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝418[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.693(1.62),0.699(1.42),0.705(4.43),0.710(5.54),0.717(6.66),0.722(5.59),0.731(3.03),0.752(1.35),0.767(3.33),0.774(5.42),0.780(3.86),0.788(3.58),0.791(2.79),0.795(6.03),0.801(4.21),0.805(2.13),0.812(2.49),0.863(4.36),1.705(0.89),1.718(1.69),1.725(1.73),1.732(0.87),1.738(2.98),1.747(1.03),1.751(1.60),1.760(1.54),1.772(0.74),2.103(1.54),2.130(2.13),2.158(1.31),2.518(2.08),2.523(1.45),4.326(1.16),4.814(6.10),7.107(3.08),7.121(3.30),7.393(1.05),7.507(1.09),7.667(16.00),8.770(0.85),12.250(2.92)。
实施例249
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006401
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体57，150mg，391μmol)，加入(4aS,7aS)-八氢-1H-吡咯并[3,4-b]吡啶(148mg，1.17mmol；CAS-RN:[151213-40-0])，然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时。用水处理反应混合物，滤出形成的沉淀物并干燥，得到128mg(73％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.05min；MS(ESIpos):m/z＝430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(3.12),0.008(2.51),0.730(11.12),0.753(5.82),0.764(7.67),0.773(7.01),0.782(8.28),0.854(0.52),1.234(1.70),1.298(2.46),1.344(2.22),1.550(2.93),1.573(3.64),1.655(1.80),1.689(1.56),1.702(2.46),1.722(3.93),1.736(3.64),1.743(2.51),1.756(1.75),1.988(0.66),2.008(0.71),2.107(2.22),2.402(2.41),2.427(4.45),2.452(2.84),2.520(8.66),2.525(5.82),2.737(4.07),2.766(3.50),3.138(2.75),3.175(3.27),3.278(1.42),3.305(3.98),3.360(3.98),3.369(4.54),3.380(6.06),3.393(5.96),3.419(3.69),3.444(2.46),3.453(2.37),3.474(2.37),3.500(0.90),4.855(10.22),7.116(8.95),7.130(9.75),7.138(6.06),7.400(3.64),7.417(3.64),7.522(3.83),7.538(3.31),7.644(16.00),8.663(3.64),12.233(3.98)。
实施例250
2-[(3R)-3-氨基吡咯烷-1-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006411
将[(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体141，126mg，88％纯度，210μmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)，加入三氟乙酸(160μL，2.1mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌25小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到58.3mg(62％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 20％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min20-35％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.87min。
比旋光度(方法O1)：-7.6°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝428[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(1.07),0.008(1.00),1.753(0.66),2.031(0.59),2.520(4.07),2.525(2.54),2.542(6.41),3.258(0.91),3.338(1.09),3.423(1.27),3.505(1.61),3.521(1.66),3.565(2.36),3.578(2.36),3.613(2.43),3.627(2.32),4.892(8.84),7.109(0.84),7.120(5.57),7.127(4.84),7.135(5.11),7.142(6.07),7.153(1.02),7.466(2.70),7.474(2.75),7.480(2.66),7.488(2.37),8.007(13.95),8.305(16.00)。
实施例251
2-[(7S)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006421
将[(7S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体142，134mg，88％纯度，213μmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(160μL，2.1mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌42小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到52.2mg(48％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 20％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min20-45％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.96min。
比旋光度(方法O1)：-16.2°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.34),0.008(0.30),0.354(0.17),0.409(0.17),0.471(0.20),0.481(0.24),0.503(0.23),0.514(0.23),0.546(0.19),0.711(0.23),0.725(0.20),0.970(0.17),1.109(16.00),1.674(0.20),1.774(0.18),1.813(0.19),2.324(0.20),2.329(0.27),2.334(0.20),2.520(1.10),2.525(0.70),2.542(0.47),2.666(0.20),2.671(0.28),2.676(0.20),3.033(0.39),3.047(0.41),3.062(0.17),3.154(0.17),3.172(0.32),3.182(0.23),3.200(0.38),3.245(0.18),3.257(0.17),3.274(0.21),3.286(0.22),3.369(0.43),3.399(0.60),3.428(0.26),3.544(0.32),3.573(0.26),3.642(0.18),3.657(0.21),3.673(0.26),3.686(0.24),3.703(0.16),4.195(0.71),4.843(0.89),4.905(0.93),7.126(0.69),7.136(0.72),7.407(0.27),7.533(0.27),7.988(3.65),7.993(0.41),12.241(0.19)。
实施例252
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3S)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006431
将[(3S)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体143，138mg，88％纯度，224μmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(170μL，2.2mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌17小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到52.2mg(50％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 20％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min20-45％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.93min。
比旋光度(方法O1)：+0.87°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝442[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.58),0.008(0.56),1.109(16.00),1.708(0.44),2.155(2.90),2.274(3.10),2.334(0.44),2.520(2.35),2.525(1.49),2.542(2.63),2.676(0.43),3.105(0.46),3.187(0.76),3.201(0.80),3.436(1.58),3.464(1.30),3.504(0.70),3.554(0.53),3.569(0.47),3.583(0.42),4.878(5.67),7.116(2.06),7.123(2.09),7.131(2.14),7.139(2.26),7.468(0.54),7.990(8.82),8.279(1.54)。
实施例253
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006451
将[(3R)-1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)吡咯烷-3-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体144，152mg，89％纯度，249μmol)溶解在二氯甲烷(2.0mL)中，加入三氟乙酸(170μL，2.2mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌17小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到52.7mg(45％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 20％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min20-45％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.93min。
比旋光度(方法O1)：+0.83°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIneg):m/z＝440[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.68),0.008(0.66),1.109(16.00),1.685(0.45),1.902(0.41),2.134(3.40),2.254(3.58),2.334(0.42),2.520(2.32),2.525(1.46),2.542(1.07),2.676(0.41),3.066(0.43),3.149(0.75),3.176(0.50),3.269(0.50),3.279(0.49),3.433(0.85),3.448(0.87),3.475(0.54),3.497(0.47),3.540(0.42),4.195(0.81),4.876(5.31),7.120(1.71),7.134(1.80),7.397(0.82),7.413(0.80),7.526(0.89),7.544(0.78),7.987(8.55),12.247(0.82)。
实施例254
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-[(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷-5-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006461
在乙腈(3.0mL)中提供N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体57，59.4mg，155μmol)，加入(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷氯化氢(1/1)(21.0mg，155μmol；CAS-RN:[31560-06-2])和N,N-二异丙基乙胺(27μL，150μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将反应混合物在50℃下搅拌2小时，在35℃下搅拌3天，在70℃下搅拌7小时。再加入7mg(1S,4S)-2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.1]庚烷氯化氢(1/1)，然后将反应混合物在50℃下搅拌过夜。用水处理反应混合物，滤出形成的沉淀物并干燥，得到40.1mg(61％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIpos):m/z＝403[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:-0.008(0.79),0.008(0.79),0.701(1.21),0.713(3.85),0.717(5.12),0.725(5.23),0.730(5.07),0.738(2.22),0.759(1.11),0.773(3.49),0.794(3.33),0.937(1.06),0.953(1.06),1.735(1.58),1.771(1.53),2.076(3.91),2.334(1.11),2.520(5.44),2.525(3.43),2.671(1.58),2.676(1.11),3.181(0.53),3.236(1.16),3.363(1.64),4.534(3.75),4.680(0.69),4.826(3.43),4.837(3.33),7.089(0.69),7.103(2.48),7.108(2.22),7.113(3.01),7.120(3.70),7.126(3.27),7.132(2.32),7.136(2.64),7.150(0.79),7.387(1.85),7.405(1.69),7.515(2.01),7.533(1.90),7.685(16.00),8.835(0.95),12.224(3.33)。
实施例255
三氟乙酸—N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,5R)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330006471
在二氯甲烷(2.0mL)中提供(1S,5R)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁基酯(中 间体151，111mg，84％纯度，173μmol)。加入三氟乙酸(130μL，1.7mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌20小时。浓缩反应混合物，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到22.4mg(21％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：AA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Chromatorex C18-DE 10μ，125×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 5％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min 5-30％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
HPLC分析方法：AA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.61min。
比旋光度(方法O1)：+22.02°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(0.82),1.258(0.49),2.086(0.96),2.333(1.48),2.525(7.00),2.542(13.29),2.676(1.49),3.894(1.09),3.915(1.66),4.008(1.94),4.037(1.90),4.256(2.20),4.290(2.04),4.708(1.55),4.722(2.40),4.736(1.48),4.883(0.69),4.935(5.01),4.976(0.76),7.122(5.54),7.130(5.48),7.137(5.71),7.145(6.02),7.154(1.36),7.476(1.89),8.041(0.44),8.088(16.00),8.102(0.60),8.185(3.53)。
实施例256
2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006481
在二氯甲烷(2.0mL)中提供[1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体152，157mg，289μmol)。加入三氟乙酸(220μL，2.9mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(200μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC(方法HT碱性)纯化，得到58.7mg(45％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝442[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.003(0.83),1.231(0.45),1.603(0.96),2.074(1.66),2.322(0.66),2.327(0.92),2.332(0.67),2.518(3.97),2.523(2.36),2.665(0.69),2.669(0.97),2.673(0.73),2.679(0.53),2.691(0.75),2.706(0.92),2.716(1.40),2.725(0.91),2.740(0.70),2.872(1.12),2.902(1.98),2.930(1.16),3.166(1.22),4.362(1.20),4.854(10.34),7.104(0.81),7.114(3.96),7.122(3.88),7.129(3.98),7.137(4.36),7.147(0.87),7.463(0.86),7.998(16.00),8.007(0.56)。
实施例257
N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006491
在二氯甲烷(3.6mL)中提供N-[[5-甲氧基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吗啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺；N-[[6-甲氧基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吗啉基-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)(中间体154，160mg，276μmol)。加入三氟乙酸(2.7mL，35mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc)纯化并在50℃下干燥，得到106mg(83％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝0.93min；MS(ESIpos):m/z＝449[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.232(0.64),2.124(0.41),2.729(2.18),2.889(2.58),3.620(1.40),3.790(0.65),3.802(16.00),4.982(2.00),4.996(2.05),6.954(0.74),6.974(0.79),7.086(1.70),7.091(1.65),7.504(1.30),7.526(1.19),8.287(4.49),9.361(0.59),9.374(1.21),9.387(0.62)。
实施例258
2-(1-氨基-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-基)-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006501
在二氯甲烷(2.0mL)中提供[3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-1-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体 155，139mg，257μmol)。加入三氟乙酸(200μL，2.6mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌67小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到33.7mg(29％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 20％B(25-70mL/min)，0.5-5.5min20-40％B；流速：70mL/min；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.90min。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.95min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.261(2.18),0.807(1.34),1.232(0.87),1.259(0.70),1.269(0.73),1.319(0.70),1.330(0.70),2.318(0.76),2.322(1.37),2.327(1.79),2.331(1.40),2.336(0.76),2.518(5.12),2.523(3.61),2.539(5.06),2.659(0.59),2.664(1.20),2.669(1.68),2.673(1.20),2.678(0.56),3.222(0.87),3.249(1.06),3.280(1.23),3.491(0.50),3.510(0.73),3.519(0.70),3.536(0.98),3.565(0.78),3.602(1.09),3.631(0.70),3.813(0.92),3.840(0.98),3.858(0.95),3.885(0.78),4.854(1.79),4.882(1.65),4.895(1.51),7.103(0.56),7.119(1.99),7.127(2.52),7.133(3.22),7.149(2.18),7.164(0.67),7.401(1.73),7.419(1.59),7.535(1.37),7.993(16.00),8.007(0.50),12.219(1.51)。
实施例259
2-[(7R)-7-氨基-5-氮杂螺[2.4]庚烷-5-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006511
在二氯甲烷(2.0mL)中提供[(7R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-5-氮杂螺[2.4]庚烷-7-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体 156，151mg，71％纯度，194μmol)。加入三氟乙酸(150μL，1.9mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌120小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到44.2mg(50％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：BA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Waters XBrigde C18 5μ100×30mm；洗脱液A：水+0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 25％B(25-70mL/min)，0.5-5.5min25-45％B；流速：70mL/min；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：BA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水0.2vol％氨水(32％)；洗脱液B：乙腈；梯度：0-2.6min 1-99％B，2.6-3.0min 99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.96min。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.98min；MS(ESIpos):m/z＝454[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.229(0.62),0.240(0.59),0.339(0.59),0.351(0.67),0.375(0.42),0.408(0.72),0.419(0.64),0.431(0.50),0.469(0.79),0.480(0.94),0.501(0.87),0.512(0.82),0.544(0.72),0.557(0.52),0.682(0.64),0.708(0.99),0.724(0.89),0.735(0.62),1.137(0.62),1.161(0.42),1.232(1.04),2.084(0.47),2.331(1.07),2.518(5.00),2.522(3.20),2.539(6.12),2.669(1.44),2.673(1.07),3.017(0.62),3.031(1.56),3.045(1.66),3.060(0.72),3.153(0.77),3.169(1.49),3.181(0.94),3.197(1.76),3.245(0.87),3.256(0.89),3.273(1.21),3.285(1.39),3.396(2.65),3.426(1.21),3.542(1.34),3.571(1.04),3.640(0.67),3.654(0.77),3.672(0.99),3.685(0.97),3.701(0.67),3.716(0.57),4.840(3.59),4.902(3.72),7.124(2.70),7.134(2.72),7.403(1.07),7.530(1.07),7.986(16.00),8.000(0.47),12.237(0.74)。
实施例260
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(对映异构体1)
Figure BDA0003772123330006531
将来自实施例156的标题化合物(52.0mg，114.0μmol)通过制备型手性HPLC分离成对映异构体，得到7.6mg(90％纯度)的标题化合物(对映异构体1，Rt＝10.4–14.3min)和对映异构体2(7.1mg，Rt＝14.8–19.5min，参见实施例261)。
制备型手性HPLC方法：NPB
仪器：PrepCon Labomatic HPLC；柱：Chiralcel OD-H 5μ，250×20；洗脱液A：己烷+0.1vol％二乙胺；洗脱液B：2-丙醇；等度：80％A+20％B；流速：15mL/min；温度：25℃；UV：280nm分析型手性HPLC方法：NPB
仪器：Waters Alliance 2695；柱：Chiralcel OD-H 5μ，100×4.6；洗脱液A：己烷+0.1vol％二乙胺；洗脱液B：2-丙醇；等度：80％A+20％B；流速：1.4mL/min；温度：25℃；UV：280nm
分析型手性HPLC：Rt＝3.99min。
比旋光度(方法O1)：+10.87°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.697(1.13),0.743(1.64),0.761(1.69),0.850(0.83),0.958(1.22),1.027(4.86),1.042(4.80),1.124(2.03),1.143(4.33),1.150(4.71),1.232(2.41),1.293(0.79),1.701(0.73),1.883(1.02),1.891(1.11),1.910(1.17),1.919(1.05),2.106(16.00),2.332(0.96),2.518(4.61),2.523(3.16),2.539(1.71),2.561(0.75),2.673(1.28),2.678(0.94),2.711(0.64),2.927(0.66),2.935(0.73),2.960(1.22),2.967(1.13),2.992(0.73),2.999(0.58),4.282(1.26),4.314(1.17),4.346(0.53),4.356(0.47),4.649(0.47),4.855(2.92),7.091(0.68),7.105(2.28),7.110(2.13),7.114(2.54),7.121(3.97),7.128(2.86),7.133(2.22),7.137(2.43),7.151(0.75),7.380(2.03),7.386(1.26),7.396(1.79),7.401(1.62),7.516(1.88),7.521(1.86),7.538(1.79),8.015(12.42),9.074(0.79),12.252(2.52)。
实施例261
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(对映异构体2)
Figure BDA0003772123330006541
外消旋标题化合物的制备参见实施例156。通过制备型手性HPLC分离对映异构体(方法参见实施例260)，得到7.1mg(90％纯度)的标题化合物(对映异构体2，Rt＝14.8–19.5min)。
分析型手性HPLC(方法参见实施例260)：Rt＝4.43min。
比旋光度(方法O1)：-7.45°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝1.10min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.698(0.97),0.758(0.70),0.851(0.87),0.948(1.01),1.027(3.37),1.042(3.37),1.073(0.90),1.092(1.46),1.110(1.11),1.137(1.77),1.147(1.84),1.232(2.71),1.294(0.73),1.700(0.70),1.881(1.01),1.891(1.08),1.904(1.08),1.909(1.15),1.918(1.04),2.106(16.00),2.327(2.09),2.332(1.57),2.518(7.83),2.523(5.18),2.563(0.77),2.669(2.30),2.673(1.84),2.927(0.63),2.935(0.73),2.959(1.22),2.967(1.11),2.991(0.70),4.281(1.22),4.314(1.18),4.648(0.45),4.803(0.45),4.844(3.03),4.855(3.97),4.896(0.56),7.091(0.52),7.105(1.98),7.114(2.54),7.121(2.85),7.128(2.82),7.137(2.23),7.150(0.59),7.380(1.67),7.397(1.43),7.521(1.57),7.537(1.53),8.015(13.11),12.255(1.70)。
实施例262
8-环戊基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006551
向8-环戊基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺—8-环戊基-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)(中间体159，40.0mg，85％纯度，58.1μmol)在二氯甲烷中的溶液中一次性加入三氟乙酸(3.4mL，44mmol；CAS-RN:[76-05-1])。将反应混合物在室温下搅拌5小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC纯化，得到17.0mg(100％纯度，64％产率)白色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：ACSWH-GX-Q；柱：Waters Xbridge C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％FA)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10分钟48-78％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法C)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos):m/z＝455[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.58-1.83(m,6H),1.92-2.07(m,2H),2.97-3.02(m,1H),3.50-3.57(m,4H),3.58-3.67(m,4H),4.90(d,2H),7.06-7.44(m,2H),7.76(s,1H),8.38-8.83(m,1H),12.30-12.59(m,1H)。
实施例263
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丁基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006561
将8-环丁基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-吗啉基-N-[[1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体165，350mg，67％纯度，360μmol)和三氟甲烷磺酸(1.2mL)在三氟乙酸(6.0mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。溶液用水稀释，用碳酸氢钠调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型TLC(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化，得到黄色油状物。将油状物浓缩并通过制备型HPLC纯化，得到26.4mg(100％纯度，18％产率)白色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：ACSWH-GX-Q；柱：3_Phenomenex Luna C18 75*30mm*3μm；洗脱液A：水(0.225％FA)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8min 19-39％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法C)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos):m/z＝405[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.81-1.98(m,2H),2.20-2.29(m,4H),3.45-3.54(m,6H),3.57-3.62(m,4H),4.86(d,2H),7.13(dd,2H),7.38-7.60(m,2H),7.91(s,1H),8.81-8.90(m,1H),12.13-12.33(m,1H)。
实施例264
8-环丁基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006571
向8-环丁基-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体166，410mg，84％纯度，498μmol)的溶液中加入三氟甲烷磺酸(1.2mL)的三氟乙酸(6.0mL)。将混合物在80℃下搅拌4小时。该溶液用水稀释，用碳酸氢钠调节至pH＝7，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC纯化，得到77.7mg(98％纯度，35％产率)白色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：ACSWH-GX-B；柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；洗脱液A：水(0.225％FA)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-9min 42-72％B；流速：50mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.89min；MS(ESIpos):m/z＝441[M+H]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.83-1.98(m,2H),2.20-2.28(m,4H),2.53-2.54(m,1H),3.46-3.52(m,5H),3.58(br d,4H),4.83-4.92(m,2H),7.14-7.28(m,2H),7.86-7.94(m,1H),8.92(br s,1H),12.62-12.72(m,1H)。
实施例265
甲酸—N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330006581
在25℃下，向N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体170，100mg，146μmol)在三氟乙酸(2.5mL，32mmol；CAS-RN:[76-05-1])中的溶液中加入三氟甲烷磺酸(500μL，5.7mmol；CAS-RN:[1493-13-6])。将混合物在80℃下搅拌3小时。浓缩混合物，残余物用乙酸乙酯稀释。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液碱化至pH＝7，用乙酸乙酯萃取溶液并用水洗涤。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤。浓缩滤液得到残余物。将残余物通过制备TLC(二氯甲烷:甲醇＝10:1)纯化，然后通过制备型HPLC纯化，得到7.20mg(98％纯度，10％产率)黄色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：ACSWH-GX-G；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％FA)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-9min 23-53％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法C)：Rt＝0.70min；MS(ESIpos):m/z＝433[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.46-3.49(m,5H),3.58-3.64(m,5H),4.82-4.92(m,2H),7.13(dd,2H),7.47(br s,2H),7.91(s,1H),9.03(s,1H),12.07-12.49(m,1H)。
实施例266
2-[3-氨基-3-(三氟甲基)吡咯烷-1-基]-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006591
在二氯甲烷(2.0mL)中提供N-[1-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-3-(三氟甲基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(中间体171，140mg，93％纯度，218μmol)。加入三氟乙酸(170μL，2.2mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌3天。再加入170μL三氟乙酸，然后将混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC(方法HT碱性)纯化，得到74.1mg(68％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.09min；MS(ESIpos):m/z＝496[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.235(1.04),1.833(0.86),1.909(0.67),2.056(0.92),2.076(16.00),2.107(0.77),2.233(1.18),2.324(2.04),2.329(2.75),2.334(2.60),2.338(2.16),2.520(6.90),2.525(4.28),2.666(1.31),2.671(1.81),2.676(1.31),3.161(1.52),3.174(1.48),3.396(0.68),3.426(1.00),3.488(1.28),3.517(1.13),3.566(3.83),3.607(0.65),3.664(0.54),3.687(0.81),3.733(0.54),3.760(0.68),4.892(3.17),4.905(2.73),7.102(0.74),7.120(2.61),7.127(3.27),7.132(4.65),7.139(3.00),7.146(3.23),7.163(1.03),7.400(1.53),7.530(1.72),7.546(1.60),8.027(14.36),9.089(1.10),12.261(2.14)。
实施例267
三氟乙酸—N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,5S)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330006601
在二氯甲烷(2.0mL)中提供(1R,5S)-3-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-3,6-二氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-羧酸叔丁基酯(中 间体172，113mg，89％纯度，187μmol)。加入三氟乙酸(140μL，1.9mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌22小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC纯化，得到46.6mg(43％产率)的标题化合物。
制备型HPLC方法：AA
仪器：Waters自动纯化系统；柱：Chromatorex C18-DE 10μ，125×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0.0-0.5min 5％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min 5-25％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC方法：AA
仪器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μ，50×2.1mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99％B，1.6-2.0min99％B；流速：0.8mL/min；温度：60℃；DAD扫描：210-400nm
分析型HPLC：Rt＝0.60min。
比旋光度(方法O1)：-21.08°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.086(1.20),2.329(1.64),2.334(1.24),2.520(7.42),2.524(4.59),2.542(5.59),2.671(1.70),2.676(1.25),4.007(1.71),4.036(1.19),4.338(1.86),4.374(1.72),4.822(1.24),4.975(2.58),4.989(1.89),7.187(2.70),7.195(2.95),7.202(3.07),7.210(3.08),7.513(2.68),7.522(2.81),8.101(0.57),8.113(16.00),8.128(0.47),8.136(1.36),8.639(0.69),8.862(0.81),9.260(1.10),9.274(2.20),9.289(1.17)。
实施例268
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006611
将N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体173，200mg，87％纯度，242μmol)在三氟乙酸(4.0mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。该溶液用水稀释，用碳酸氢钠调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC纯化，得到58.8mg(100％纯度，52％产率)白色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：ACSWH-GX-G；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％FA)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-9min 12-42％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法C)：Rt＝0.81min；MS(ESIpos):m/z＝469[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:3.43-3.55(m,6H),3.61(br s,4H),4.88(d,2H),7.16-7.28(m,2H),7.92(s,1H),9.10(br s,1H),12.62-12.74(m,1H)。
实施例269
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1R,4R)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006621
在二氯甲烷(2.0mL)中提供(1R,4R)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(中 间体174，140mg，259μmol)。加入三氟乙酸(170μL，2.2mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌71小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC(方法HT碱性)纯化，得到59.5mg(52％产率)的标题化合物。
比旋光度(方法O1)：-58.12°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.854(0.45),1.235(2.12),1.488(1.63),1.510(2.20),1.578(0.84),1.617(2.56),1.642(2.22),1.673(0.82),1.892(0.77),2.330(3.58),2.357(2.49),2.451(2.86),2.526(6.41),2.542(3.37),2.667(1.61),2.672(2.12),2.676(1.54),2.781(0.99),2.805(1.33),2.885(1.26),2.908(0.90),3.209(1.62),3.234(2.53),3.278(4.80),3.557(4.79),4.581(4.02),4.736(2.08),4.839(9.27),4.873(4.76),7.127(5.80),7.405(2.12),7.530(2.17),7.988(16.00),12.263(2.05)。
实施例270
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1S,4S)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006631
在二氯甲烷(2.4mL)中提供(1S,4S)-5-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁基酯(中 间体175，140mg，259μmol)。加入三氟乙酸(200μL，2.6mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌71小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(100μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC(方法HT碱性)纯化，得到69.7mg(60％产率)的标题化合物。
比旋光度(方法O1)：+60.18°(c＝10mg/mL，DMSO)
LC-MS(方法2)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝440[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(1.58),1.486(1.63),1.509(2.20),1.577(0.81),1.614(2.55),1.640(2.16),1.672(0.80),1.754(0.44),1.889(1.11),2.329(3.72),2.355(2.68),2.450(2.92),2.520(7.86),2.525(5.11),2.542(3.76),2.667(1.44),2.671(1.89),2.676(1.36),2.778(1.05),2.802(1.45),2.882(1.36),2.905(0.94),3.205(1.47),3.231(2.25),3.275(3.93),3.438(0.94),3.553(4.80),4.579(4.01),4.734(2.05),4.838(9.61),4.873(4.90),7.127(5.65),7.405(2.04),7.531(2.07),7.987(16.00),12.263(2.09)。
实施例271
2-(2,3,3a,4,6,6a-六氢-1H-吡咯并[2,3-c]吡咯-5-基)-N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006641
在二氯甲烷(2.0mL)中提供5-[4-(1H-苯并咪唑-2-基甲基氨基)-8-溴-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基]-2,3,3a,4,6,6a-六氢吡咯并[2,3-c]吡咯-1-羧酸叔丁基酯(中间 体176，153mg，90％纯度，248μmol)。加入三氟乙酸(190μL，2.5mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌17小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(200μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC(方法HT碱性)纯化，得到82.6mg(70％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝0.97min；MS(ESIneg):m/z＝452[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.234(0.69),1.754(0.49),1.779(0.44),1.900(0.62),2.325(0.52),2.329(0.75),2.334(0.52),2.521(2.38),2.525(1.64),2.542(2.52),2.667(0.73),2.671(0.96),2.676(0.76),2.681(0.52),2.729(0.47),2.793(1.30),3.512(1.17),3.729(1.04),4.876(5.56),7.109(0.65),7.119(3.36),7.127(3.24),7.134(3.39),7.142(3.68),7.152(0.73),7.478(0.74),7.995(16.00),8.005(0.99),8.339(1.52)。
实施例272
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006651
在二氯甲烷(2.0mL)中提供[1-(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)哌啶-4-基]甲基氨基甲酸叔丁基酯(中间体177，152mg，273μmol)。加入三氟乙酸(190μL，2.5mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌72小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物溶解在甲醇中并加入三乙胺(200μL)。减压浓缩溶液，然后通过制备型HPLC(方法HT碱性)纯化，得到75.4mg(58％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.00min；MS(ESIpos):m/z＝456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(0.99),2.212(16.00),2.427(0.58),2.518(2.54),2.523(1.61),2.539(1.53),2.921(0.45),2.949(0.77),2.978(0.46),3.160(1.51),3.170(1.56),4.323(0.48),4.850(5.03),7.117(1.31),7.131(1.41),7.403(0.45),7.521(0.48),7.999(9.60)。
实施例273
N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006661
在二氯甲烷(4.0mL)中提供N-[(5-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体179，170mg，300μmol，50％不纯，其含有N-[(6-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺)。加入三氟乙酸(3.0mL，39mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc/EtOH梯度)纯化并干燥，得到120mg(88％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.03min；MS(ESIpos):m/z＝437[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(3.59),1.172(7.29),1.190(3.52),1.232(0.82),1.987(11.12),2.127(0.46),2.318(0.71),2.337(0.55),2.518(5.84),2.523(4.24),2.729(0.47),2.888(0.60),3.496(2.57),4.000(1.05),4.017(2.82),4.035(2.83),4.053(1.05),4.942(8.28),4.956(8.20),7.096(1.60),7.102(1.81),7.121(2.73),7.124(2.97),7.143(1.78),7.149(1.90),7.383(2.89),7.390(2.99),7.407(3.04),7.412(2.97),7.547(2.89),7.559(3.07),7.569(2.88),7.581(2.71),8.275(16.00),9.339(1.99),9.354(4.26),9.368(2.03)。
实施例274
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006671
在二氯甲烷(4.0mL)中提供N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体181，175mg，310μmol，50％不纯，其含有N-[(7-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺)。加入三氟乙酸(3.0mL，39mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，在60℃下搅拌30分钟。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc)纯化并干燥，得到118mg(81％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.11min；MS(ESIpos):m/z＝437[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.154(4.93),1.172(9.33),1.190(4.49),1.232(0.84),1.988(16.00),2.336(0.44),2.518(4.87),2.523(3.30),2.678(0.45),3.494(1.60),4.000(1.44),4.017(3.89),4.035(3.89),4.053(1.41),4.909(5.63),4.924(5.60),6.972(1.49),6.993(1.99),7.000(1.60),7.020(1.87),7.133(1.28),7.146(1.34),7.154(2.59),7.166(2.58),7.174(1.47),7.186(1.39),7.293(3.55),7.312(2.67),8.267(9.30),9.324(1.26),9.338(2.67),9.352(1.22)。
实施例275
N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006681
在二氯甲烷(4.0mL)中提供N-[(5-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体183，145mg，250μmol，50％不纯，其含有N-[(6-氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺)。加入三氟乙酸(3.0mL，39mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/EtOAc)纯化并干燥，得到94.0mg(81％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.14min；MS(ESIpos):m/z＝453[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.752(0.51),0.771(0.52),0.851(0.50),1.154(3.16),1.172(4.66),1.190(2.31),1.232(1.97),1.988(6.76),2.336(0.91),2.518(10.60),2.523(6.96),2.678(0.96),2.729(0.59),2.888(0.75),3.488(3.28),4.000(0.71),4.017(1.73),4.035(1.71),4.053(0.67),4.906(9.13),4.920(9.09),7.207(4.22),7.211(4.31),7.228(4.81),7.233(5.06),7.510(6.28),7.532(5.49),7.584(6.04),7.589(6.04),8.269(16.00),9.321(2.20),9.335(4.81),9.349(2.17)。
实施例276
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006691
向N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(四氢吡喃-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体187，150mg，250μmol)在二氯甲烷(3.0mL)中的溶液中一次性加入三氟乙酸(1.5mL，19mmol；CAS-RN:[76-05-1])。将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC纯化，得到58.0mg(18.0mg(95％纯度，15％产率)灰白色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 18-48％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法D)：Rt＝0.846min；MS(ESIpos):m/z＝471.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.72-1.86(m,4H),2.80-2.91(m,1H),3.46-3.53(m,5H),3.57(br d,4H),3.87-3.95(m,2H),4.87(d,2H),7.23(br s,2H),7.85(s,1H),8.92-9.02(m,1H),12.50-12.83(m,1H)。
实施例277
N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006701
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[[4-甲氧基-1-(2-三甲基硅基乙氧基甲基)苯并咪唑-2-基]甲基]-2-吗啉基-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间 体190，120mg，66％纯度，111μmol)在三氟乙酸(2.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。该溶液用水稀释，用碳酸氢钠调节至pH＝7，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC纯化，得到19.2mg(94％纯度，35％产率)白色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：ACSWH-GX-G；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％FA)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8min 25-55％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝463[M+H]+
实施例278
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006711
将8-(2,2-二氟环丙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺—8-(2,2-二氟环丙基)-N-[(6,7-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)(中间体194，200mg，45％纯度，152μmol)在三氟乙酸(4.0mL，52mmol；CAS-RN:[76-05-1])和二氯甲烷(4.0mL)的混合溶剂中的溶液在室温下搅拌16小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到35.6mg(99％纯度，50％产率)浅绿色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*3μm；洗脱液A：0.225％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 38-68％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法C)：Rt＝0.815min；MS(ESIpos):m/z＝463.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.106(0.54),1.070(1.56),1.088(3.18),1.105(1.69),1.261(0.41),1.291(0.49),1.381(1.36),1.907(0.50),1.925(1.06),1.939(1.64),1.956(1.86),1.970(1.95),1.990(1.80),2.002(1.90),2.010(1.83),2.022(2.25),2.042(2.02),2.053(1.50),2.072(0.61),2.361(0.43),2.574(2.60),2.718(1.73),2.738(1.84),2.748(3.00),2.768(2.91),2.778(1.79),2.798(1.69),3.202(1.41),3.447(3.09),3.465(4.52),3.482(5.14),3.616(16.00),3.898(1.25),4.092(0.64),4.897(8.18),4.911(8.37),7.190(1.04),7.212(2.20),7.218(1.59),7.230(2.36),7.241(2.37),7.258(2.72),7.267(3.80),7.277(4.30),7.289(2.24),7.299(1.86),7.881(11.00),8.169(0.99),9.061(2.08),9.075(4.15),9.090(2.12)。
实施例279
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330006721
将8-(2,2-二氟环丙基)-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体195，180mg，51％纯度，165μmol)在三氟乙酸(2.0mL，26mmol；CAS-RN:[76-05-1])和二氯甲烷(2.0mL)的混合溶剂中的溶液在室温下搅拌16小时。减压蒸发反应混合物，得到残余物。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到56.7mg(99％纯度，80％产率)白色固体状的标题化合物。
HPLC-方法：仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*3μm；洗脱液A：0.225％甲酸水溶液，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 18-48％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm
LC-MS(方法C)：Rt＝0.702min；MS(ESIpos):m/z＝427.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.106(0.54),1.070(1.56),1.088(3.18),1.105(1.69),1.261(0.41),1.291(0.49),1.381(1.36),1.907(0.50),1.925(1.06),1.939(1.64),1.956(1.86),1.970(1.95),1.990(1.80),2.002(1.90),2.010(1.83),2.022(2.25),2.042(2.02),2.053(1.50),2.072(0.61),2.361(0.43),2.574(2.60),2.718(1.73),2.738(1.84),2.748(3.00),2.768(2.91),2.778(1.79),2.798(1.69),3.202(1.41),3.447(3.09),3.465(4.52),3.482(5.14),3.616(16.00),3.898(1.25),4.092(0.64),4.897(8.18),4.911(8.37),7.190(1.04),7.212(2.20),7.218(1.59),7.230(2.36),7.241(2.37),7.258(2.72),7.267(3.80),7.277(4.30),7.289(2.24),7.299(1.86),7.881(11.00),8.169(0.99),9.061(2.08),9.075(4.15),9.090(2.12)。
类似于上述步骤，使用合适的中间体作为起始材料制备以下实施例。
表2：实施例280-383
Figure BDA0003772123330006731
Figure BDA0003772123330006741
Figure BDA0003772123330006751
Figure BDA0003772123330006761
Figure BDA0003772123330006771
Figure BDA0003772123330006781
Figure BDA0003772123330006791
Figure BDA0003772123330006801
Figure BDA0003772123330006811
Figure BDA0003772123330006821
Figure BDA0003772123330006831
Figure BDA0003772123330006841
Figure BDA0003772123330006851
Figure BDA0003772123330006861
Figure BDA0003772123330006871
Figure BDA0003772123330006881
Figure BDA0003772123330006891
Figure BDA0003772123330006901
Figure BDA0003772123330006911
Figure BDA0003772123330006921
Figure BDA0003772123330006931
Figure BDA0003772123330006941
Figure BDA0003772123330006951
Figure BDA0003772123330006961
Figure BDA0003772123330006971
Figure BDA0003772123330006981
Figure BDA0003772123330006991
Figure BDA0003772123330007001
Figure BDA0003772123330007011
Figure BDA0003772123330007021
Figure BDA0003772123330007031
Figure BDA0003772123330007041
Figure BDA0003772123330007051
Figure BDA0003772123330007061
Figure BDA0003772123330007071
Figure BDA0003772123330007081
Figure BDA0003772123330007091
Figure BDA0003772123330007101
Figure BDA0003772123330007111
Figure BDA0003772123330007121
Figure BDA0003772123330007131
Figure BDA0003772123330007141
Figure BDA0003772123330007151
Figure BDA0003772123330007161
Figure BDA0003772123330007171
Figure BDA0003772123330007181
Figure BDA0003772123330007191
Figure BDA0003772123330007201
Figure BDA0003772123330007211
Figure BDA0003772123330007221
Figure BDA0003772123330007231
Figure BDA0003772123330007241
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实施例384
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330007732
在二氯甲烷(5.0mL)中提供N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体201，188mg，310μmol)。加入三氟乙酸(2.5mL，32.4mmol；CAS-RN:[76-05-1])，然后将混合物在室温下搅拌18小时。将反应混合物真空浓缩，将残余物通过快速色谱法(硅胶，二氯甲烷/乙醇梯度)纯化，得到88.0mg(54％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.16min；MS(ESIpos):m/z＝476[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.947(0.62),1.035(0.45),1.052(0.91),1.070(0.45),1.232(1.38),1.542(0.59),1.768(0.60),2.100(16.00),2.522(5.16),2.827(1.09),2.855(1.80),2.921(1.01),2.953(0.92),3.078(1.03),3.987(0.74),4.017(0.70),4.170(0.92),4.202(0.89),4.846(3.34),5.759(0.43),6.915(0.51),6.937(0.80),6.963(0.72),7.094(0.74),7.106(0.89),7.113(1.54),7.125(1.59),7.134(0.96),7.146(0.87),7.226(1.22),7.247(0.95),8.229(5.77),9.281(0.83),12.559(0.94)。
实施例385
N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330007741
将2-{[2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体204，117mg，260μmol)和3-氟苯-1-甲脒氯化氢(54.4mg，312μmol，CAS-RN:[75207-72-6])溶解在DMF(3.0mL)中。加入乙醇钠(35.4mg，520μmol；CAS-RN:[141-52-6])，然后将反应混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过HPLC(HT酸性)纯化，得到63.5mg(53％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.17min；MS(ESIpos):m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.323(1.11),2.327(1.56),2.332(1.11),2.518(5.29),2.523(3.52),2.660(0.48),2.665(1.11),2.669(1.56),2.673(1.08),3.549(6.00),3.661(8.73),3.672(10.50),4.800(7.25),7.243(1.19),7.249(1.32),7.264(2.51),7.270(2.67),7.285(1.45),7.291(1.51),7.494(1.67),7.509(2.20),7.514(3.20),7.529(3.15),7.534(2.12),7.549(1.64),7.677(2.43),7.681(2.91),7.684(2.99),7.687(2.70),7.703(2.54),7.706(2.99),7.709(2.86),7.713(2.62),7.803(3.99),7.806(5.66),7.809(3.94),7.822(3.70),7.825(4.95),7.828(3.41),8.247(16.00),9.302(1.64),14.112(0.50)。
实施例386
N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330007751
将2-{[2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-基]氨基}乙酰肼(中间体204，117mg,，260μmol)和3,5-二氟苯-1-甲脒氯化氢(60.0mg，312μmol)溶解在DMF(3.0mL)中。加入乙醇钠(35.4mg，520μmol；CAS-RN:[141-52-6])，然后将反应混合物在微波中于180℃下搅拌45分钟。将反应混合物倒入水中并用乙酸乙酯萃取。减压浓缩合并的有机层。将残余物通过HPLC(HT酸性)纯化，得到84.2mg(67％产率)标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.23min；MS(ESIpos):m/z＝482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:2.074(1.21),2.323(0.78),2.327(1.13),2.332(0.82),2.518(4.06),2.523(2.62),2.539(0.41),2.665(0.78),2.669(1.11),2.673(0.80),3.552(5.62),3.665(8.96),4.812(11.08),7.295(0.93),7.300(1.94),7.306(1.28),7.318(1.91),7.324(3.81),7.329(2.45),7.341(1.05),7.347(1.89),7.353(1.22),7.561(0.78),7.573(5.15),7.578(6.82),7.582(4.28),7.594(6.49),7.600(5.35),7.612(0.91),8.250(16.00),9.318(1.07)。
实施例387
1-[(4-{[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-环丙基吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇
Figure BDA0003772123330007761
在乙腈(3.0mL)中提供粗产物N-[(5-氯-4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体206，100mg)和2-甲基-1-(甲基氨基)丙烷-2-醇(80μL，690μmol)，加入N,N-二异丙基乙胺(120μL，μmol；CAS-RN:[7087-68-5])，然后将混合物在70℃下搅拌过夜。减压浓缩混合物。将残余物通过HPLC纯化两次(1.HT酸性；2.仪器：Waters自动纯化系统；柱：XBrigde C18 5μ，100×30mm；洗脱液A：水+0.1vol％甲酸；洗脱液B：甲醇；梯度：0.0-0.5min 27％B(35-70mL/min)，0.5-5.5min 55-80％B；流速：70mL/min；温度：25℃；DAD扫描：210-400nm)，得到4.3mg的标题化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.13min；MS(ESIpos):m/z＝459[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.703(7.07),0.725(3.03),0.739(6.19),0.745(9.30),0.750(6.31),0.752(6.54),0.758(9.03),0.764(8.16),0.787(4.71),0.851(0.51),1.076(1.77),1.137(0.85),1.169(0.88),1.232(1.72),1.737(0.99),2.332(2.80),2.336(1.24),2.518(16.00),2.523(10.93),2.539(4.41),2.673(2.85),2.678(1.22),3.009(0.96),3.083(4.55),3.358(3.14),3.506(0.58),4.272(0.71),4.791(2.12),4.872(0.60),7.245(4.00),7.682(3.40),8.796(0.84),12.740(0.50)。
实施例388
2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330007771
将2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体 214，38.0mg)在二氯甲烷(2.0mL)和三氟乙酸(1.5mL，19mmol；CAS-RN:[76-05-1])中的溶液在50℃下搅拌22小时。浓缩反应混合物。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅氨基相；梯度二氯甲烷/乙醇)纯化，得到12.0mg的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.22min；MS(ESIpos):m/z＝464[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:0.798(1.83),0.803(1.11),0.815(2.04),0.822(2.11),0.835(1.71),0.840(1.44),0.851(1.64),0.867(0.95),0.884(0.88),0.886(1.18),0.902(1.20),0.904(2.04),0.920(0.78),0.922(1.22),0.991(0.54),1.009(0.56),1.016(1.12),1.035(1.33),1.052(0.87),1.071(0.73),1.078(0.65),1.089(0.48),1.109(0.42),1.124(0.42),1.142(0.44),1.159(0.50),1.203(0.76),1.232(5.41),1.256(1.26),1.549(0.49),1.703(0.47),1.875(0.78),1.904(0.82),1.987(0.44),2.066(1.03),2.103(16.00),2.174(0.67),2.326(3.26),2.332(2.31),2.336(1.05),2.413(0.47),2.438(0.49),2.518(12.17),2.522(8.32),2.668(3.40),2.673(2.55),2.678(1.24),2.944(0.53),2.968(0.97),3.000(0.57),4.258(0.60),4.278(0.91),4.310(0.86),4.870(1.99),6.911(0.68),6.931(0.97),6.958(0.89),7.091(0.73),7.103(0.93),7.110(1.49),7.122(1.58),7.130(0.94),7.143(0.82),7.222(1.68),7.242(1.24),8.242(6.25),9.286(0.73),12.571(1.19)。
实施例389
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330007781
向处于0℃的1-甲基哌啶-4-醇(98μL，830μmol)的四氢呋喃(3.0mL)溶液中加入氢化钠(20.5mg，60％在矿物油中，512μmol；CAS-RN:[7646-69-7])，然后将混合物搅拌25分钟。加入N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(甲磺酰基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体9，100mg，213μmol)，然后将混合物在室温下搅拌20小时。加入1-甲基哌啶-4-醇(98μL，830μmol)和氢化钠(20.5mg，60％在矿物油中，512μmol；CAS-RN:[7646-69-7])，然后将混合物在室温下搅拌24小时。加入水，混合物用乙酸乙酯萃取。浓缩合并的有机层。将残余物通过HPLC(HT碱性)纯化，得到32.5mg(33％产率)的标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.01min；MS(ESIneg):m/z＝455[M-H]–
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]:1.551(0.48),1.569(1.30),1.587(1.41),1.605(0.61),1.612(0.51),1.752(0.62),1.831(1.35),1.850(1.09),1.897(0.66),2.018(0.77),2.036(1.36),2.056(0.81),2.121(16.00),2.514(2.75),2.518(2.48),2.522(2.09),4.831(0.48),4.840(0.69),4.848(0.88),4.856(0.71),4.865(0.50),4.896(5.59),7.132(1.86),7.141(1.96),7.393(0.71),7.532(0.75),8.224(9.96),9.518(0.50),12.307(0.59)。
类似于上述步骤，使用合适的中间体作为起始材料制备以下实施例。
表3：实施例390-412
Figure BDA0003772123330007791
Figure BDA0003772123330007801
Figure BDA0003772123330007811
Figure BDA0003772123330007821
Figure BDA0003772123330007831
Figure BDA0003772123330007841
Figure BDA0003772123330007851
Figure BDA0003772123330007861
Figure BDA0003772123330007871
Figure BDA0003772123330007881
Figure BDA0003772123330007891
Figure BDA0003772123330007901
Figure BDA0003772123330007911
Figure BDA0003772123330007921
Figure BDA0003772123330007931
Figure BDA0003772123330007941
Figure BDA0003772123330007951
Figure BDA0003772123330007961
Figure BDA0003772123330007971
Figure BDA0003772123330007981
Figure BDA0003772123330007991
Figure BDA0003772123330008001
Figure BDA0003772123330008011
Figure BDA0003772123330008021
实施例413
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008022
将N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体233，730mg，71纯度％，0.864mmol)在三氟乙酸(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-K；柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-7min 28-38％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(158mg，99％纯度，39％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.693min；MS(ESIpos):m/z＝470.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.34(t,J＝5.6Hz,1H),8.46(s,1H),7.79(d,J＝3.2Hz,1H),7.58(d,J＝3.2Hz,1H),7.33-7.16(m,2H),4.93(d,J＝5.6Hz,2H),3.87-3.50(m,8H)。
实施例414
N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008031
将N-[(4-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体234，400mg，67％纯度，0.451mmol)在三氟乙酸(5.0mL)和二氯甲烷(5.0mL)中的溶液在室温下搅拌16小时。将反应混合物浓缩得到残余物，然后通过制备型HPLC[仪器：CASWH-Prep-NPLC-B；柱：Welch Ultimate XB-NH2 250*50*10μm；洗脱液A：庚烷，洗脱液B：乙醇(0.1％氨水)；梯度：0-10min30-70％B；流速：100mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(88.4mg，99％纯度，42％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.656min；MS(ESIpos):m/z＝464.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝12.77-12.12(m,1H),9.20(s,1H),8.42(s,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,2H),6.70(s,1H),4.99(d,J＝8.0Hz,2H),3.90(s,3H),3.85-3.65(br.s,4H),3.64-3.38(m,4H)。
实施例415
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008041
将N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体239，50.0mg，60％纯度，0.04mmol)在三氟乙酸(5.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-C；柱：Phenomenex luna C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸水溶液)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min6-36％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(11.8mg，99％纯度，59％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.74min；MS(ESIpos):m/z＝483.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.27(s,1H),8.42(s,1H),8.28(s,1H),7.74(d,J＝3.2Hz,1H),7.55(d,J＝3.2Hz,1H),7.29-7.15(m,2H),4.91(s,2H),3.85-3.60(m,8H),2.14(s,3H)。
实施例416
N-[(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008051
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1,3-噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体241，29.0mg，83％纯度，0.03mmol)在三氟乙酸(2.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-T；柱：PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min0-30％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到黄色固体状的N-((7-甲氧基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(噻唑-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(10.8mg，97％纯度，67％产率)。
LC-MS(方法A)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝477.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ[ppm]＝10.16(s,1H),9.49(t,J＝5.6Hz,1H),8.51(s,1H),7.78(d,J＝3.2Hz,1H),7.60(d,J＝3.2Hz,1H),7.40(t,J＝8.4Hz,1H),7.29(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.65(s,4H),3.98(s,3H),3.24(s,4H),2.79(s,3H)。
实施例417
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008061
将N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体245，150mg，90％纯度，0.19mmol)在三氟乙酸(1.8mL，23mmol)中的溶液在80℃下搅拌3小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-N；柱：PhenomenexSynergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸水溶液)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-40min 13-43％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到黄色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(43.5mg，91％纯度，45％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.77min；MS(ESIpos):m/z＝464.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.93(s,1H),9.48(t,J＝5.6Hz,1H),9.24-9.19(m,1H),8.91(s,1H),8.55(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.31-7.17(m,2H),4.93(d,J＝5.6Hz,2H),3.71-3.60(m,4H),3.59-3.39(m,4H)。
实施例418
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008071
将N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体248，108mg，92％纯度，0.139mmol)在三氟乙酸(3.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-K；柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-7min28-38％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(47.5mg，99％纯度，73％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.73min；MS(ESIpos):m/z＝467.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.05(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.28-7.17(m,2H),4.90(d,J＝6.0Hz,2H),3.87(s,3H),3.66(s,4H),3.53(s,4H)。
实施例419
N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008081
将N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体251，157mg，91％纯度，0.191mmol)在三氟乙酸(4.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-K；柱：PhenomenexGemini-NX C18 75*30mm*3μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-7min32-42％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(38.1mg，纯度99％，产率40％)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.86min；MS(ESIpos):m/z＝499.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.06-9.04(t,J＝5.6Hz,1H),8.21(s,1H),8.00(s,1H),7.83(s,1H),7.78(s,2H),4.91-4.89(d,J＝2.0Hz,2H),3.86(s,3H),3.64(s,4H),3.53(s,4H)。
实施例420
N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008091
将N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体256，97.2mg，78％纯度，0.1mmol)在三氟乙酸(2.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物得到残余物。残余物用甲醇稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝7。浓缩溶液，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-D；柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；洗脱液A：10mM碳酸氢铵水溶液，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8min22-52％B；流速：30mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(12.2mg，98％纯度，23％产率)。
LC-MS(方法A)：Rt＝0.94min；MS(ESIpos):m/z＝512.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.08(s,1H),8.30(s,1H),8.09(s,1H),7.93(s,1H),7.85(s,2H),4.98(s,2H),3.98(s,3H),3.75(s,4H),2.30(s,4H),2.24(s,3H)。
实施例421
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008101
将8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体260，150mg，0.176mmol)在三氟乙酸(3.0mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-C；柱：Phenomenex Luna C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 14-44％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(59.4mg，99％纯度，72％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.79min；MS(ESIpos):m/z＝467.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.07(t,J＝6.0Hz,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.85(t,J＝59.6Hz,1H),7.61-7.34(m,2H),7.14(dd,J＝6.0,3.2Hz,2H),4.90(d,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,4H),3.54(s,4H)。
实施例422
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008111
将8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体261，160mg，0.20mmol)在三氟乙酸(3.0mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-P；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 35-65％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(43.4mg，99％纯度，43％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.87min；MS(ESIpos):m/z＝503.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.30-8.98(m,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.26(s,1H),7.85(t,J＝59.2Hz,1H),7.29-7.13(m,2H),4.89(s,2H),3.67(s,4H),3.53(s,4H)。
实施例423
N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008121
将N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-N-(4-甲氧基苯基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体262，200mg，62％纯度，0.158mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在60℃下搅拌16小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-P；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 41-71％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]，得到白色固体状的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(11.1mg，98％纯度，12.9％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.91min；MS(ESIpos):m/z＝535.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.12(br.s,1H),8.47(s,1H),8.34(s,1H),8.25(s,1H),8.02-7.65(m,3H),4.88(s,2H),3.66-3.53(m,8H)。
实施例424
N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008131
将N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体265，250mg，95％纯度，0.32mmol)在三氟乙酸(5.0mL)中的溶液在80℃下搅拌3小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-N；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-40min 40-70％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到棕色固体状的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(101.0mg，99％纯度，63％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝501.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.23-9.14(m,1H),9.12(d,J＝2.0Hz,1H),8.36(s,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,2H),4.93(br d,J＝4.8Hz,2H),3.66(s,8H)。
实施例425
三氟乙酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟乙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008141
将处于室温下的8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体268，180mg，99％纯度，0.25mmol)在三氟乙酸(4.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-N；柱：Phenomenex Synergi C18150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-40min30-60％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟乙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐(94.4mg，99％纯度，65％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos):m/z＝450.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.14-9.02(m,1H),7.87(s,1H),7.31-7.16(m,2H),6.21(tt,J＝56.8,4.0Hz,1H),4.92-4.85(m,2H),3.64-3.54(m,4H),3.53-3.40(m,4H),3.05(td,J＝18.0,4.0Hz,2H)。
实施例426
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008151
在室温下，向N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体269，150mg，78％纯度，0.2mmol)在二氯甲烷(5.0mL)中的溶液中一次性加入三氟乙酸(5.0mL)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC(仪器：Gilson-281；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min18-48％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm)纯化，得到灰白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(53.4mg，96％纯度，56％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.90min；MS(ESIpos):m/z＝455.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝12.7(s,1H),9.33(s,1H),8.26(s,1H),7.23-7.18(m,2H),4.90(s,2H),3.80-3.50(m,4H),3.50-3.23(m,4H)。
实施例427
2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008161
反应分两批进行。在室温下，向2-(吗啉-4-基)-N-({3-苯基-1-[(2RS)-四氢-2H-吡喃-2-基]-1H-1,2,4-三唑-5-基}甲基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体274，30/270mg，80％纯度，45.3μmol/0.41mmol)在甲醇(1.0/4.0mL)中的溶液加入对甲苯磺酸(15.6/140mg，90.6μmol/0.82mmol)。在室温下搅拌16小时后，将反应物合并、浓缩，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-G；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8.5min 45-75％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到灰色固体状的2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(104mg，95％纯度，54％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.92min；MS(ESIpos):m/z＝446.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝14.43-13.61(m,1H),9.45-9.04(m,1H),8.24(s,1H),8.06-7.83(m,2H),7.60-7.29(m,3H),4.92-4.59(m,2H),3.77-3.63(m,4H),3.61-3.41(m,4H)。
实施例428
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008171
将8-(2,2-二氟环丙基)-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体280，50.0mg，0.73mmol)在三氟乙酸(2.0mL，26.0mmol)中的溶液在80℃下搅拌16小时。加入饱和碳酸氢钠溶液以调节pH～7并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过制备型HPLC[仪器：GX-D；柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3μm)；洗脱液A：水(10mM碳酸氢铵)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8min 22-52％B；流速：30mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(4.50mg，14％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.57min；MS(ESIpos):m/z＝440.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝12.26(s,1H),9.02-8.89(m,1H),7.84(s,1H),7.54(d,J＝5.2Hz,1H),7.41(d,J＝6.0Hz,1H),7.02(d,J＝5.2Hz,2H),4.86(d,J＝5.2Hz,2H),3.74-3.50(m,4H),2.79–2.69(m,1H),2.32-2.09(m,7H),2.05-1.88(m,2H)。
实施例429
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008181
反应分两批进行。在25℃下，向N-((4,5-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体282，10/70.0mg，69％纯度，21.7μmol/0.11mmol)在1,2-二氯乙烷(0.71/2.0mL)中的溶液中加入甲醛(6μL/0.03mL，37％纯度，86.7μmol/0.42mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(18.4/88.7mg，86.7μmol/0.42mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将混合物合并，用水稀释，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-D；柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3μm)；洗脱液A：水(10mM碳酸氢铵)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8min 28-58％B；流速：30mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟环丙基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(4.30mg，97％纯度，8％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.66min；MS(ESIpos):m/z＝476.2[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝8.95(s,1H),7.82(s,1H),7.24-7.13(m,2H),4.84(s,2H),3.59(s,4H),2.76-2.70(m,1H),2.16(s,4H),2.11(s,3H),2.01-1.89(m,2H)。
实施例430
8-(2,2-二氟环丙基)-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008191
在室温下，向8-(2,2-二氟环丙基)-N-{[3-(2-甲氧基苯基)-1H-1,2,4-三唑-5-基]甲基}-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐(1:1)(中间体288，100mg，60％纯度，0.1mmol)、多聚甲醛(9.05mg，0.3mmol)在1,2-二氯乙烷(3.0mL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(42.6mg，0.2mmol)。在50℃下搅拌16小时后，将混合物浓缩，溶解在乙腈中，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-Q；柱：Shim-pack C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 18-38％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的8-(2,2-二氟环丙基)-N-{[5-(2-甲氧基苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(29.0mg，58％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.80min；MS(ESIpos):m/z＝497.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝13.66-13.32(m,1H),8.82(t,J＝5.2Hz,1H),8.00(d,J＝6.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.49-7.40(m,1H),7.18(d,J＝8.4Hz,1H),7.06(t,J＝7.6Hz,1H),4.71(d,J＝5.6Hz,2H),3.93(s,3H),3.75-3.65(m,4H),2.75-2.66(m,1H),2.45-2.35(m,4H),2.24(s,3H),2.04-1.83(m,2H)。
实施例431
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008201
将8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体291，450mg，70％纯度，0.5mmol)在三氟乙酸(5.0mL，65mmol)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物得到残余物。将残余物倒入水中。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-G；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8.5min 15-45％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(95.0mg，99％纯度，50％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos):m/z＝379.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝12.74-12.52(m,1H),8.87(t,J＝6.0Hz,1H),8.14(s,1H),7.82(s,1H),7.50-7.48(m,2H),7.18-7.13(m,2H),4.89-4.87(m,2H),3.59-3.57(m,4H),3.50-3.48(m,4H),2.49-2.47(m,2H),1.19(t,J＝8.0Hz,3H)。
实施例432
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008211
将N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体292，350mg，59％纯度，0.31mmol)在三氟乙酸(3.0mL，39mmol)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物得到残余物。将残余物倒入水中。用饱和碳酸氢钠水溶液将混合物调节至pH＝7，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-G；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8.5min 38-68％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(29.4mg，99％纯度，23％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.75min；MS(ESIpos):m/z＝415.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝12.69(s,1H),8.92(s,1H),8.27(s,1H),7.82(s,1H),7.22-7.18(m,2H),4.87(d,J＝5.2Hz,2H),3.59-3.56(m,4H),3.50-3.49(m,4H),2.50-2.46(m,2H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例433
8-乙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008221
将8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体 293，86.0mg，0.13mmol)在三氟乙酸(1.0mL)中的溶液在80℃下搅拌16小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-K；柱：Phenomenex Gemini-NX C18 75*30mm*3μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-7min 25-35％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的8-乙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(14.7mg，99％纯度，27％产率)。
LC-MS(方法K)：Rt＝9.04min；MS(ESIpos):m/z＝408.9[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.04(t,J＝5.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),5.04(d,J＝4.0Hz,2H),4.00(s,3H),3.62-3.51(m,8H),2.49-2.45(m,2H),1.18(t,J＝7.6Hz,3H)。
实施例434
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008231
在室温下，向三氟乙酸(2.0mL，26mmol)中加入8-乙基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体298，40.0mg，74％纯度，0.046mmol)。将反应在80℃下搅拌16小时。溶液用水稀释，用碳酸氢钠调节至pH～7，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-G；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8.5min 0-30％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(4.10mg，98％纯度，22％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.650min；MS(ESIpos):m/z＝392.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝12.38(s,1H),9.00(s,1H),7.85(s,1H),7.48(s,2H),7.20-7.10(m,2H),4.88(d,J＝3.6Hz,2H),3.35-3.21(m,4H),3.10-2.70(m,4H),2.62(s,3H),2.46(s,2H),1.19(t,J＝7.6Hz 3H)。
实施例435
甲酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008241
在室温下，向三氟乙酸(5.0mL)中加入N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-N-(4-甲氧基苄基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体300，220mg，51％纯度，0.165mmol)。在80℃下搅拌16小时后，溶液用水稀释，然后用碳酸氢钠调节至pH～7，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-P；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-11min 5-35％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到浅绿色固体状的甲酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(41.3mg，97％纯度，51.1％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.758min；MS(ESIpos):m/z＝428.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝12.67(s,1H),8.92(s,1H),7.82(s,1H),7.27-7.14(m,2H),4.86(d,J＝5.6Hz,2H),3.62(s,4H),2.49-2.45(m,2H),2.36-2.26(m,4H),2.22(s,3H),1.19(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例436
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008251
在室温下，向三氟乙酸(1.0mL，13mmol)中加入N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体306，60.0mg，72％纯度，0.06mmol)。在80℃下搅拌16小时后，将溶液浓缩，然后用水稀释。用碳酸氢钠将溶液调节至pH～7，然后用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-D；柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3μm)；洗脱液A：水(10mM碳酸氢铵)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8min24-54％B；流速：30mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(4.80mg，17％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.683min；MS(ESIpos):m/z＝446.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.39(s,1H),8.01(s,1H),7.78-7.64(m,2H),7.53-7.46(m,2H),5.22-5.11(m,2H),4.56(d,J＝14.4Hz,2H),3.51(d,J＝11.6Hz,4H),3.25-3.09(m,2H),2.93-2.78(m,2H),2.73(s,3H)。
实施例437
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008261
在室温下，向三氟乙酸(1.0mL，13mmol)中加入N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体308，60.0mg，94％纯度，0.08mmol)。在80℃下搅拌16小时后，将溶液浓缩，然后用水稀释。用碳酸氢钠将混合物调节至pH～7，然后用乙酸乙酯萃取。用水和盐水洗涤有机相，用无水硫酸钠干燥并过滤。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-D；柱：Phenomenex Gemini NX-C18(75*30mm*3μm)；洗脱液A：水(10mM碳酸氢铵)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-8min26-56％B；流速：30mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(2,2,2-三氟乙基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(3.80mg，10％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.781min；MS(ESIpos):m/z＝482.4[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.27(t,J＝5.6Hz,1H),7.98(s,1H),7.35-7.18(m,2H),4.92(s,2H),4.61(d,J＝14.8Hz,2H),3.61-3.28(m,4H),3.17(d,J＝10.8Hz,2H),2.90(d,J＝8.8Hz,2H),2.74(s,3H)。
实施例438
三氟乙酸N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008271
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间 体309，200mg，67纯度％，0.197mmol)在三氟乙酸(4.0mL)中的溶液在80℃下搅拌4小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释，然后用碳酸氢钠调节至pH＝7。过滤混合物并浓缩滤液，通过制备型HPLC[仪器：GX-U；柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-60min 3-33％B；流速：60mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到黄色固体状的N-(4-甲氧基苄基)-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(105mg，98％纯度，96％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.68min；MS(ESIpos):m/z＝428.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.87(d,J＝1.2Hz,1H),9.55(t,J＝5.2Hz,1H),9.17(d,J＝6.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.43(dd,J＝5.2,1.6Hz,1H),7.73(q,J＝3.2Hz,2H),7.47(q,J＝3.2,Hz,2H),5.15(d,J＝5.2Hz,2H),3.88-3.78(m,4H),3.65-3.55(m,4H)。
实施例439
三氟乙酸N-[(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008281
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N-[(7-甲氧基-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体310，310mg，0.437mmol)在三氟乙酸(2.0mL，26mmol)中的溶液在80℃下搅拌6小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-U；柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；洗脱液A：水(0.225％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 4-34％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到黄色固体状的N-[(7-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐(104mg，99％纯度，41％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.604min；MS(ESIpos):m/z＝459.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.88(d,J＝1.6Hz,1H),9.50(t,J＝5.6Hz,1H),9.19(dd,J＝6.0,0.8Hz,1H),8.89(s,1H),8.47(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),7.45-7.36(m,1H),7.28(d,J＝8.0Hz,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,1H),5.12(d,J＝5.6Hz,2H),3.99(s,3H),3.91-3.27(m,8H)。
实施例440
三氟乙酸N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008291
将N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体311，128mg，0.171mmol)在三氟乙酸(2.0mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-N；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*4μm；洗脱液A：水(0.225％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-40min 20-50％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到黄色固体状的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(哒嗪-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐(48.7mg，99％纯度，46％产率)。
LC-MS(方法D)：Rt＝0.695min；MS(ESIpos):m/z＝497.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ[ppm]＝9.88(d,J＝1.6Hz,1H),9.46(t,J＝5.2Hz,1H),9.20(d,J＝6.0Hz,1H),8.90(s,1H),8.50(s,1H),7.79(s,2H),4.93(d,J＝5.6Hz,2H),3.78-3.71(m,8H)。
实施例441
三氟乙酸—N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(1/1)
Figure BDA0003772123330008301
将N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体312，230mg，91％纯度，0.31mmol)在三氟乙酸(4.0mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-N；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 12-42％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到棕色固体状的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐(151mg，97％纯度，88％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝433.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.42(t,J＝5.2Hz,1H),8.91(s,1H),8.47(s,1H),8.24(s,1H),7.80-7.72(m,2H),7.56-7.48(m,2H),5.16(d,J＝3.2Hz,2H),3.75-3.55(m,4H),3.54-3.34(m,4H)。
实施例442
三氟乙酸N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008311
将N-[(4,5-二氟-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体313，300mg，85％纯度，0.35mmol)在三氟乙酸(5mL)中的溶液在80℃下搅拌2小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：GX-U；柱：Phenomenex luna C18 150*40mm*15μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 23-53％B；流速：60mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到棕色固体状的N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(92.8mg，99％纯度，44％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.84min；MS(ESIpos):m/z＝469.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.25(t,J＝6.0Hz,1H),8.92(s,1H),8.43(s,1H),8.24(s,1H),7.30-7.19(m,2H),4.92(d,J＝5.6Hz,2H),3.68(s,4H),3.54(s,4H)。
实施例443
N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008321
将N-[(5,6-二氯-1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中间体314，190mg，81％纯度，0.20mmol)在三氟乙酸(5.0mL，65mmol)中的溶液在80℃下搅拌2小时。浓缩反应混合物得到残余物。将残余物通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-N；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.225％甲酸水溶液)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min 32-62％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(1,3-噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(46.9mg，96％纯度，44％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.88min；MS(ESIpos):m/z＝501.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.24(t,J＝5.6Hz,1H),8.91(s,1H),8.43(s,1H),8.23(d,J＝0.6Hz,1H),7.80(s,2H),4.93(d,J＝5.6Hz,2H),3.56-3.46(m,8H)。
实施例444
三氟乙酸N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(2,2-二氟乙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺
Figure BDA0003772123330008331
将8-(2,2-二氟乙基)-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-N-[(1-{[2-(三甲基硅基)乙氧基]甲基}-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺(中 间体315，180mg，99％纯度，0.27mmol)在三氟乙酸(4.0mL，52mmol)中的溶液在80℃下搅拌16小时。将溶液浓缩，用甲醇稀释。用碳酸氢钠粉末调节至pH＝7后，过滤混合物。浓缩滤液，然后通过制备型HPLC[仪器：ACSWH-GX-N；柱：Phenomenex Synergi C18 150*25mm*10μm；洗脱液A：水(0.1％三氟乙酸)，洗脱液B：乙腈；梯度：0-10min20-50％B；流速：25mL/min；温度：室温；检测器：UV 220/254nm]纯化，得到白色固体状的N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-(2,2-二氟乙基)-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺三氟乙酸盐(1:1)(35.7mg，99％纯度，25％产率)。
LC-MS(方法C)：Rt＝0.76min；MS(ESIpos):m/z＝414.9[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]＝9.26(t,J＝5.2Hz,1H),7.91(s,1H),7.81-7.69(m,2H),7.59-7.47(m,2H),6.22(tt,J＝56.8,4.0Hz,1H),5.14(d,J＝5.2Hz,2H),3.51(s,4H),3.42(s,4H),3.06(td,J＝18.0,4.0Hz,2H)。
实验部分——生物测定
实施例在选定的生物测定中进行了一次或多次测试。当测试不止一次时，数据报告为平均值或中位值，其中
·平均值，也称为算术平均值，表示获得的值的总和除以测试的次数，并且
·中位值表示按升序或降序排列时该组值的中位数。如果数据集中的值的个数为奇数，则中位数为中间值。如果数据集中的值的个数为偶数，则中位数为中间两个值的算术平均值。
实施例被合成一次或多次。当合成不止一次时，来自生物测定的数据表示利用从一个或多个合成批次的测试中所获得的数据集计算的平均值或中位值。
以下任何表格中的空白字段意指相应化合物尚未在该测定中进行测试。
1.CDK12和CDK13激酶活性测定中使用的CDK12/CycK和CDK13/CycK的表达和纯化
1.1 CDK 12/13、CycK和CAK1在昆虫目标载体中的克隆
编码以下蛋白质序列的cDNA经密码子优化以在Sf9/Hi-5昆虫细胞中表达，并由Thermo Fischer Scientific的GeneArt技术合成。
将人CDK12 wt/DN(Acc.Q9NYV4)、CDK13(Q14004)、CycK(O75909)和酿酒酵母CAK1(P43568)全长序列用于克隆。这些cDNA还在5'和3'末端编码att位点序列，以便使用Gateway技术亚克隆到以下目标载体中。
通过使用具有强多角体蛋白启动子的杆状病毒载体，可将带有烟草边缘病毒切割位点的His标签的N端融合到整合的感兴趣基因上。只有酿酒酵母CAK1(P43568)全长序列被克隆到提供无标签感兴趣基因的昆虫载体中。
1.2序列
His-CDK12(aa Q696-S1082)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQP YKKRPKICCP RYGERRQTESDWGKRCVDKF DIIGIIGEGT YGQVYKAKDK DTGELVALKK VRLDNEKEGF PITAIREIKI LRQLIHRSVVNMKEIVTDKQ DALDFKKDKG AFYLVFEYMD HDLMGLLESG LVHFSEDHIK SFMKQLMEGL EYCHKKNFLHRDIKCSNILL NNSGQIKLAD FGLARLYNSE ESRPYTNKVI TLWYRPPELL LGEERYTPAI DVWSCGCILGELFTKKPIFQ ANLELAQLEL ISRLCGSPCP AVWPDVIKLP YFNTMKPKKQ YRRRLREEFS FIPSAALDLLDHMLTLDPSK RCTAEQTLQS DFLKDVELSK MAPPDLPHWQ DCHELWSKKR RRQRQSGVVV EEPPPSKTSRKETTSGTSTE PVKNS
His-CDK12-DN (aa Q696-S1082； K756A； D877N)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQP YKKRPKICCP RYGERRQTESDWGKRCVDKF DIIGIIGEGT YGQVYKAKDK DTGELVALAK VRLDNEKEGF PITAIREIKI LRQLIHRSVVNMKEIVTDKQ DALDFKKDKG AFYLVFEYMD HDLMGLLESG LVHFSEDHIK SFMKQLMEGL EYCHKKNFLHRDIKCSNILL NNSGQIKLAN FGLARLYNSE ESRPYTNKVI TLWYRPPELL LGEERYTPAI DVWSCGCILGELFTKKPIFQ ANLELAQLEL ISRLCGSPCP AVWPDVIKLP YFNTMKPKKQ YRRRLREEFS FIPSAALDLLDHMLTLDPSK RCTAEQTLQS DFLKDVELSK MAPPDLPHWQ DCHELWSKKR RRQRQSGVVV EEPPPSKTSRKETTSGTSTE PVKNS
His-CDK13 (aa Q673-P1059)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQL HSKRRPKICG PRYGETKEKDIDWGKRCVDK FDIIGIIGEG TYGQVYKARD KDTGEMVALK KVRLDNEKEG FPITAIREIK ILRQLTHQSIINMKEIVTDK EDALDFKKDK GAFYLVFEYM DHDLMGLLES GLVHFNENHI KSFMRQLMEG LDYCHKKNFLHRDIKCSNIL LNNRGQIKLA DFGLARLYSS EESRPYTNKV ITLWYRPPEL LLGEERYTPA IDVWSCGCILGELFTKKPIF QANQELAQLE LISRICGSPC PAVWPDVIKL PYFNTMKPKK QYRRKLREEF VFIPAAALDLFDYMLALDPS KRCTAEQALQ CEFLRDVEPS KMPPPDLPLW QDCHELWSKK RRRQKQMGMT DDVSTIKAPRKDLSLGLDDS RTNTP
His-CDK13-DN (aa Q673-P1059； K734A； D855N)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGQL HSKRRPKICG PRYGETKEKDIDWGKRCVDK FDIIGIIGEG TYGQVYKARD KDTGEMVALA KVRLDNEKEG FPITAIREIK ILRQLTHQSIINMKEIVTDK EDALDFKKDK GAFYLVFEYM DHDLMGLLES GLVHFNENHI KSFMRQLMEG LDYCHKKNFLHRDIKCSNIL LNNRGQIKLA NFGLARLYSS EESRPYTNKV ITLWYRPPEL LLGEERYTPA IDVWSCGCILGELFTKKPIF QANQELAQLE LISRICGSPC PAVWPDVIKL PYFNTMKPKK QYRRKLREEF VFIPAAALDLFDYMLALDPS KRCTAEQALQ CEFLRDVEPS KMPPPDLPLW QDCHELWSKK RRRQKQMGMT DDVSTIKAPRKDLSLGLDDS RTNTP
His-CycK (aa M1-S300)
MTSHHHHHHS SMGSRTSLYK KAGSDYDIPT TENLYFQGMK ENKENSSPSV TSANLDHTKPCWYWDKKDLA HTPSQLEGLD PATEARYRRE GARFIFDVGT RLGLHYDTLA TGIIYFHRFY MFHSFKQFPRYVTGACCLFL AGKVEETPKK CKDIIKTARS LLNDVQFGQF GDDPKEEVMV LERILLQTIK FDLQVEHPYQFLLKYAKQLK GDKNKIQKLVQMAWTFVNDS LCTTLSLQWE PEIIAVAVMY LAGRLCKFEI QEWTSKPMYRRWWEQFVQDV PVDVLEDICH QILDLYSQGK QQMPHHTPHQ LQQPPSLQPT PQVPQVQQSQ PSQSSEPS
CAK1 (aa M1-P368)
MKLDSIDITH CQLVKSTRTA RIYRSDTYAI KCLALDFDIP PHNAKFEVSI LNKLGNKCKHILPLLESKAT DNNDLLLLFP FEEMNLYEFM QMHYKRDRRK KNPYYDLLNP SIPIVADPPV QKYTNQLDVNRYSLSFFRQM VEGIAFLHEN KIIHRDIKPQ NIMLTNNTST VSPKLYIIDF GISYDMANNS QTSAEPMDSKVTDISTGIYK APEVLFGVKC YDGGVDVWSL LIIISQWFQR ETSRMGHVPA MIDDGSDDMN SDGSDFRLICSIFEKLGIPS IQKWEEVAQH GSVDAFVGMF GADGDGKYVL DQEKDVQISI VERNMPRLDE IADVKVKQKFINCILGMVSF SPNERWSCQR ILQELEKP
1.3 CDK12-CycK和CDK13-CycK复合物的表达
Hi-5昆虫细胞在Insect Xpress培养基(Lonza#BE12-730Q)中培养，并且对于共感染，使用以下具有多重感染(MOI)的杆状病毒来表达复合物：具有MOI 1.0的CDK12和CDK13；具有MOI0.5的CycK和CAK1。
复合物的形成是通过在8L摇床中将悬浮生长的Hi-5细胞共感染72小时以达到2×106个细胞/mL的密度来进行的。通过离心(10min，170g，4℃)收获细胞并将细胞沉淀储存在-80℃。
1.4 CDK12和CDK13复合物的纯化
His-CDK12/His-CycK/CAK1或His-CDK13/His-CycK/CAK1复合物的纯化通过使用Ni-Sepharose High Performance(GEHealthcare#17-5268-02)或HisTrapTMHP(GEHealthcare#17-5247-01/05)来实现。
细胞沉淀重悬于裂解缓冲液(50mmol/L Hepes pH 7.5、500mmol/L NaCl、40mmol/L咪唑、10％甘油；0.5％NP40、核酸酶(150U/10g细胞沉淀)、1mmol/L DTT和1×完全不含EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(Roche#1873580))中。
裂解物在冰上孵育30分钟并通过离心(1小时，4℃，27500×g)澄清。使用Ni-Sepharose或HisTrap HP材料在4℃下捕获蛋白质过夜，用CDK12/13洗涤缓冲液(50mmol/LHepes pH 7.5、500mmol/LNaCl、40mmol/L咪唑、10％甘油、1mmol/L DTT)洗涤，然后通过使用梯度咪唑(40-500mmol/L)来洗脱洗涤缓冲液。
为了除去咪唑，用ZebaTM脱盐纯化柱(Pierce#89893)针对CDK12/13 DS缓冲液(50mmol/L Hepes pH 7.5、500mmol/L NaCl、10％甘油、1mmol/L DTT)对洗脱的蛋白质复合物进行脱盐。
使用BSA作为Coomassie染色凝胶中的标准，以光密度计计算最终浓度。洗脱级分被等分并使用液氮冲击冷冻。
本发明化合物的体外活性可以在以下测定中证明：
2.生化激酶测定
2.1CDK12/CycK低ATP激酶测定
使用如以下段落所述的基于TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移(TimeResolved Fluorescence Energy Transfer))的CDK12/CycK活性抑制测定来定量本发明化合物在10μmol/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK12/CycK-抑制活性。
将人重组CDK12和人重组CycK的复合物(均为N-末端His-标记，如上文所述的表达和纯化)用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK12/CycK在水性测定缓冲液[25mmol/L HEPES pH 7.5、20mmol/LMgCl2、5mmol/Lβ-甘油磷酸盐、2mmol/L EGTA、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、0.01％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL ATP(16.7μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为10μmol/L)和底物(1.67μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为1μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。CDK12/CycK的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约2nmol/L。通过在EDTA水溶液(133mmol/L EDTA，0.27％(w/v)牛血清白蛋白，在66.7mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(125nmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.67nmol/L来自Cell Signaling[#13748]的抗-Phospho-c-Myc(Ser 62)(E1J4K)-抗体和2nmol/L LANCEEU-W1024标记的抗兔IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号0083])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar FS(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，每个浓度一式两份，IC50值使用GenedataScreenerTM软件计算。
2.2 CDK12/CycK高ATP激酶测定
在本发明的上下文中，术语“IC50 CDK12 hATP”是指根据下文本节(2.2)中描述的测定法获得的IC50值，即在高(2mM)ATP下抑制CDK12的IC50值。
使用如以下段落所述的基于TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移)的CDK12/CycK活性抑制测定来定量本发明化合物在2mmol/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK12/CycK-抑制活性。
将人重组CDK12和人重组CycK的复合物(均为N-末端His-标记，如上文所述的表达和纯化)用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽biotin-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK12/CycK在水性测定缓冲液[25mmol/L HEPES pH 7.5、20mmol/LMgCl2、5mmol/Lβ-甘油磷酸盐、2mmol/L EGTA、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、0.01％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL ATP(3.33mmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为2mmol/L)和底物(1.67μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为1μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。CDK12/CycK的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约0.75nmol/L。通过在EDTA水溶液(133mmol/LEDTA，0.27％(w/v)牛血清白蛋白，在66.7mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(125nmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.67nmol/L来自Cell Signaling[#13748]的抗-Phospho-c-Myc(Ser 62)(E1J4K)-抗体和2nmol/L LANCEEU-W1024标记的抗兔IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号0083])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar FS(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，每个浓度一式两份，IC50值使用GenedataScreenerTM软件计算。
表1.CDK12/CyclinK，2mM ATP(高ATP)，IC50-[mol/l](中位数)
Figure BDA0003772123330008411
Figure BDA0003772123330008421
Figure BDA0003772123330008431
Figure BDA0003772123330008441
Figure BDA0003772123330008451
Figure BDA0003772123330008461
2.3 CDK13/CycK低ATP激酶测定
使用如以下段落所述的基于TR-FRET(TR-FRET＝时间分辨荧光能量转移)的CDK13/CycK活性抑制测定来定量本发明化合物在10μmol/L三磷酸腺苷(ATP)下的CDK13/CycK-抑制活性。
将人重组CDK13和人重组CycK的复合物(均为N-末端His-标记，如上文所述的表达和纯化)用作酶。作为激酶反应的底物，使用生物素化的肽生物素-Ahx-KFELLPTPPLSPSRRSGL(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从Biosyntan公司(Berlin-Buch，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK13/CycK在水性测定缓冲液[25mmol/L HEPES pH 7.5、20mmol/LMgCl2、5mmol/Lβ-甘油磷酸盐、2mmol/L EGTA、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)、0.01％(w/v)牛血清白蛋白]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL ATP(16.7μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为10μmol/L)和底物(1.67μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为1μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育60分钟的反应时间。CDK13/CycK的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约5nmol/L。通过在EDTA水溶液(133mmol/L EDTA，0.27％(w/v)牛血清白蛋白，在66.7mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(125nmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和0.67nmol/L来自Cell Signaling[#13748]的抗-Phospho-c-Myc(Ser 62)(E1J4K)-抗体和2nmol/L LANCEEU-W1024标记的抗兔IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号0083])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar FS(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，每个浓度一式二份，IC50值使用GenedataScreenerTM软件计算。
2.4 CDK2/CycE激酶测定
使用如以下段落所述的CDK2/CycE TR-FRET测定来定量本发明化合物的CDK2/CycE-抑制活性。
GST和人CDK2以及GST和人CycE的重组融合蛋白在昆虫细胞(Sf9)中表达并通过Glutathion-Sepharose亲和层析纯化，其购自ProQinase GmbH(Freiburg，Germany)。作为激酶反应的底物，使用生物素化肽biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从JERINI肽技术公司(Berlin，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK2/CycE在水性测定缓冲液[50mmol/L Tris/HCl pH 8.0、10mmol/L MgCl2、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.1mmol/L原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL三磷酸腺苷(ATP，3.33mmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为2mmol/L)和底物(1.25μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为0.75μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK2/CycE的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度为约10ng/ml。通过在EDTA水溶液(167mmol/L EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在100mmol/LHEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(0.333μmol/L链霉亲和素-XL665[CisbioBioassays，Codolet，France]和1.67nmol/L来自BD Pharmingen[#558389]的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体和2nmol/L LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077，可以使用来自Cisbio Bioassays的铽穴状化合物标记的抗小鼠IgG抗体作为替代物])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，每个浓度一式二份，IC50值使用GenedataScreenerTM软件计算。
表2.CDK2/CyclinE，2mM ATP(高ATP)，IC50-[mol/l]
Figure BDA0003772123330008491
Figure BDA0003772123330008501
Figure BDA0003772123330008511
Figure BDA0003772123330008521
Figure BDA0003772123330008531
Figure BDA0003772123330008541
Figure BDA0003772123330008551
2.5 CDK9/CycT1高ATP激酶测定
使用如以下段落所述的CDK9/CycT1TR-FRET测定来定量在酶和测试化合物预孵化之后在高ATP浓度下本发明化合物的CDK9/CycT1-抑制活性。
重组全长His标签的人CDK9和CycT1在昆虫细胞中表达并通过Ni-NTA亲和层析纯化，其购自Life Technologies(货号PV4131)。作为激酶反应的底物，使用生物素化肽biotin-Ttds-YISPLKSPYKISEG(以酰胺形式的C-末端)，其可以例如从JERINI肽技术公司(Berlin，Germany)购买。
对于测定，将50nL 100倍浓缩的测试化合物在DMSO中的溶液移液到黑色低体积384孔微量滴定板或黑色1536孔微量滴定板(均为Greiner Bio-One，Frickenhausen，Germany)中，加入2μL CDK9/CycT1在水性测定缓冲液[50mmol/L Tris/HCl pH 8.0、10mmol/L MgCl2、1.0mmol/L二硫苏糖醇、0.1mmol/L原钒酸钠、0.01％(v/v)Nonidet-P40(Sigma)]中的溶液，然后将混合物在22℃下孵育15分钟以使测试化合物在激酶反应开始之前与酶预结合。然后通过加入3μL三磷酸腺苷(ATP，3.3mmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为2mmol/L)和底物(1.25μmol/L＝>在5μL测定体积中的最终浓度为0.75μmol/L)在测定缓冲液中的溶液开始激酶反应，所得混合物在22℃下孵育25分钟的反应时间。CDK9/CycT1的浓度根据酶批次的活性进行调整，并选择适当的浓度使测定处于线性范围内，典型浓度在0.5μg/ml范围内。通过在EDTA水溶液(167mmol/L EDTA，0.2％(w/v)牛血清白蛋白，在100mmol/L HEPES pH 7.5中)中加入3μL TR-FRET检测试剂(0.33μmol/L链霉亲和素-XL665[Cisbio Bioassays，Codolet，France]和1.67nmol/L来自BD Pharmingen[#558389]的抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体和2nmol/L LANCE EU-W1024标记的抗小鼠IgG抗体[Perkin-Elmer，产品编号AD0077])的溶液来结束反应。
将所得混合物在22℃下孵育1小时，以使磷酸化生物素化肽和检测试剂之间形成复合物。随后，通过测量从Eu-螯合物到链霉亲和素-XL的共振能量转移来评估磷酸化底物的量。因此，在TR-FRET读数器例如Pherastar(BMG Labtechnologies，Offenburg，Germany)或Viewlux(Perkin-Elmer)中测量在350nm激发后在620nm和665nm处的荧光发射。以665nm和622nm的发射比作为磷酸化底物量的量度。将数据归一化(没有抑制剂的酶反应＝0％抑制，没有酶的所有其他测定组分＝100％抑制)。通常测试化合物在同一微量滴定板上以20μmol/L至0.07nmol/L(20μmol/L、5.7μmol/L、1.6μmol/L、0.47μmol/L、0.13μmol/L、38nmol/L、11nmol/L、3.1nmol/L、0.9nmol/L、0.25nmol/L和0.07nmol/L，所述稀释系列是在测定前单独制备的，其在DMSO中在100倍浓缩溶液的水平上进行连续稀释，准确浓度可能因使用的移液器而异)的11种不同浓度进行测试，每个浓度一式两份，IC50-值使用GenedataScreenerTM软件计算。
表3.CDK9/CyclinT1，2mM ATP(高ATP)，IC50-[mol/l]
Figure BDA0003772123330008561
Figure BDA0003772123330008571
Figure BDA0003772123330008581
Figure BDA0003772123330008591
Figure BDA0003772123330008601
Figure BDA0003772123330008611
Figure BDA0003772123330008621
3.qRT-PCR检测：MDA-MB-231、CAL-120中的BRCA1、ATR、MCL1
将组织培养的人MDA-MB-231人乳腺癌细胞在200,000个细胞/孔的24孔微量滴定板上以每孔500μL接种。24小时之后，将细胞连续暴露24小时以测试物质(使用Tecan HPD300分配器添加物质)。使用Qiagen RNeasy MiniKit(#74106)制备RNA，使用NanoDrop设备对RNA进行定量，并使用SuperScript VILO试剂盒(Thermofisher#11755050)将600纳克RNA转换为cDNA，然后进行qPCR扩增。BRCA1和ATR基因表达通过RT-qPCR测量并标准化为GAPDH持家基因表达。qPCR引物组购自Thermo Fisher Scientific/Applied Biosystems：BRCA1，#Hs 01556193；ATR，#Hs 00992123；GAPDH，#Hs 03929097。
表4.抑制MDA-MB-231和CAL-120细胞中BRCA1mRNA的表达
Figure BDA0003772123330008622
Figure BDA0003772123330008631
Figure BDA0003772123330008641
Figure BDA0003772123330008651
Figure BDA0003772123330008661
Figure BDA0003772123330008671
Figure BDA0003772123330008681
Figure BDA0003772123330008691
Figure BDA0003772123330008701
Figure BDA0003772123330008711
Figure BDA0003772123330008721
Figure BDA0003772123330008731
4.增殖测定：MDA-MB-231、CAL-120
人类肿瘤细胞最初获自American Type Culture Collection(ATCC)，或来自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen(DSMZ，German Collectionof Microorganisms and Cell Cultures)。将培养的肿瘤细胞(CAL-120、人乳腺癌细胞、DSMZ ACC-459；MDA-MB-231、人乳腺癌细胞、ATCC HTB-26)以4,000个细胞/孔的密度铺板在96孔多滴定板中，在200μL各自的生长培养基中补充10％胎牛血清。24小时之后，一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，而另一个板的培养基中使用Tecan HP D300数字分配器补充不同浓度(0μmol/L，以及在0.01-10μmol/L的范围内；溶剂二甲亚砜的最终浓度调整为0.1％)的测试物质。在测试物质存在下将细胞孵育4天。通过用结晶紫染色细胞来确定细胞增殖：通过在室温下加入20μL/测量点的11％戊二醛溶液15分钟来固定细胞。在用水固定细胞的三个洗涤周期之后，将板在室温下干燥。通过加入100μL/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)对细胞进行染色。在用水对染色细胞进行三个洗涤循环之后，将板在室温下干燥。通过加入100μL/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。消光是通过光度法在595nm波长处测定的。通过将测量值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μM)细胞的消光值(＝100％)计算细胞数量的变化百分比。IC50值(半最大效应的抑制浓度)通过4参数拟合确定。
表5.本发明化合物的抗增殖数据
Figure BDA0003772123330008741
Figure BDA0003772123330008751
Figure BDA0003772123330008761
Figure BDA0003772123330008771
Figure BDA0003772123330008781
Figure BDA0003772123330008791
5.增殖测定：细胞系系列
人类肿瘤细胞最初获自American Type Culture Collection(ATCC)、来自CellLine Services GmbH(CLS)、来自Deutsche Sammlung von Mikroorganismen undZellkulturen(DSMZ，German Collection of Microorganisms and Cell Cultures)、来自Japanese Cancer Research Resources Bank(JCRB)、来自Public Health England、来自European Collection of Authenticated Cell Cultures(ECACC)、来自AsterandBiosciences或来自National Cancer Institute(NCI)。将培养的肿瘤细胞以表6中所示的密度铺板在96孔多滴定板中，在200μL各自的生长培养基中补充10％胎牛血清。24小时之后，一个板(零点板)的细胞用结晶紫染色(见下文)，而另一个板的培养基中使用Tecan HPD300数字分配器补充不同浓度(0μmol/L，以及在0.003-3μmol/L的范围内；溶剂二甲亚砜的最终浓度调整为0.1％)的测试物质。在测试物质存在下将细胞孵育4天。通过用结晶紫染色细胞来确定细胞增殖：通过在室温下加入20μL/测量点的11％戊二醛溶液15分钟来固定细胞。在用水固定细胞的三个洗涤周期之后，将板在室温下干燥。通过加入100μL/测量点的0.1％结晶紫溶液(pH 3.0)对细胞进行染色。在用水对染色细胞进行三个洗涤循环之后，将板在室温下干燥。通过加入100μL/测量点的10％乙酸溶液溶解染料。消光是通过光度法在595nm波长处测定的。通过将测量值归一化为零点板的消光值(＝0％)和未处理(0μM)细胞的消光值(＝100％)计算细胞数量的变化百分比。IC50值(半最大效应的抑制浓度)通过4参数拟合确定。
表6.本发明实施例编号4的抗增殖细胞系系列数据(结果类别，IC50(平均值)，A：≤3.0E-08[mol/l]，B：介于3.0E-08[mol/l]和1.0E-07[mol/l]之间，C：≥1.0E-07[mol/l])
Figure BDA0003772123330008801
Figure BDA0003772123330008811
Figure BDA0003772123330008821
6.CDK12蛋白水平：简单蛋白质(CDK12,CAL-120)，蛋白质印迹(CDK9,12,13)
将CAL-120人乳腺癌细胞(DSMZ ACC 459)以300,000个细胞/孔接种在含有2mL生长培养基(DMEM、10％FCS、谷氨酰胺)的6孔板中，并在37℃的加湿孵化器中孵育24小时。加入不同浓度的测试化合物，将溶剂(DMSO)加入对照孔中，并将板在37℃下再孵育18小时。细胞用PBS洗涤2次，并在75μL裂解缓冲液(MSD-Puffer(MSD,#R60TX-2),+1％SDS+PhosSTOP(Roche#04906837001)+complete mini(Roche#04693159001))中通过刮擦裂解。将裂解物通过Qiashedder推2次，然后以14,000rpm离心30-50秒。上清液保存在-20℃。根据供应商的手册，通过在PEGGY SUE或SALLY SUE设备上的Protein Simple 66-440kDa(ProteinSimple#SM-S002)尺寸测定柱上应用0.4μg蛋白质裂解物来分离蛋白质。使用1:25稀释的抗人CDK12抗体(Cell Signaling Technologies(CST)#11793)和1:5,000稀释的抗人HSP90抗体(CST#4877)检测CDK12和HSP90(上样对照(loading control))。CDK12和HSP90峰面积使用Protein Simple Compass软件确定。计算每个样品的CDK12/HSP90峰面积比，并通过4参数拟合确定DC50值(相对于载体处理的对照降低50％的降解浓度)。
根据标准方案进行蛋白质印迹分析。使用NuPAGE 3-8％tris醋酸凝胶(ThermoFisher)对每个泳道40μg蛋白质裂解物进行聚丙烯酰胺凝胶电泳以检测CDK12和CDK13，或使用NuPAGE4-12％bis-tris凝胶(ThermoFisher)以检测CDK9，然后通过使用BioRad Transblot Turbo设备将蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。膜使用用于上样对照的兔抗CDK12抗体(CST#11793)、兔抗CDK13抗体(Novus#NB 100-68268)、抗CDK9抗体(CST#2316)和抗HSP90(Becton Dickinson#610419)或抗GAPDH(Zytomed#RGM2-6C5)抗体探测。
表7.CAL-120乳腺癌细胞中的CDK12蛋白水平，DC50-[mol/l]
Figure BDA0003772123330008831
Figure BDA0003772123330008841
7.CDK12核蛋白水平：免疫荧光/高内容物分析
在本发明的上下文中，术语“DC50 CDK12”是指根据下文本节(7)中描述的测定法获得的DC50值，即用于降解CDK12的DC50值。
将CAL-120人乳腺癌细胞(DSMZ ACC 459)接种在1536孔微量滴定板(每孔800个细胞)中，其中含有50nL的剂量反应化合物。向对照孔中加入DMSO或实施例4。然后将板在加湿孵化器中在37℃下孵育24小时，并用4％PFA固定10分钟。然后使用标准IF方案进行针对CDK12(CellSignalling CDK12 Antibody#11973，兔，1:100稀释)的免疫荧光(IF)。然后用Hoechst 33342(Life Technologies，H-1399，0.1μg/ml)对细胞进行染色，并在自动共聚焦显微镜系统(例如Perkin Elmer Opera Phenix)上成像。核和细胞质强度以及核/细胞质强度比由使用自定义生成脚本(MetaXpress)的自动图像分析确定。然后将数据传输到Genedata Screener软件，标准化为DMSO和对照，并报告DC50值(相对于对照，降解浓度以实现核CDK12染色强度降低50％)。
表8.免疫荧光CDK12降解–DC50[mol/L]
Figure BDA0003772123330008842
Figure BDA0003772123330008851
Figure BDA0003772123330008861
Figure BDA0003772123330008871
Figure BDA0003772123330008881
Figure BDA0003772123330008891
Figure BDA0003772123330008901
表9.抑制IC50 CDK12高ATP与降解DC50 CDK12的比值
Figure BDA0003772123330008902
Figure BDA0003772123330008911
Figure BDA0003772123330008921
Figure BDA0003772123330008931
Figure BDA0003772123330008941
Figure BDA0003772123330008951
8.CYCLIN K核蛋白水平：免疫荧光/高内容物分析
将CAL-120人乳腺癌细胞(DSMZ ACC 459)接种在1536孔微量滴定板(每孔800个细胞)中，其中含有50nL的剂量反应化合物。向对照孔中加入DMSO或实施例4。然后将板在加湿孵化器中在37℃下孵育24小时，并用4％PFA固定10分钟。然后使用标准IF方案进行针对CYCLIN K(ThermoFisher Scientific CCNK Antibody#PA5-85020，兔，1:200稀释)的免疫荧光(IF)。然后用Hoechst 33342(Life Technologies，H-1399，0.1μg/ml)对细胞进行染色，并在自动共聚焦显微镜系统(例如Perkin Elmer Opera Phenix)上成像。核和细胞质强度以及核/细胞质强度比由使用自定义生成脚本(MetaXpress)的自动图像分析确定。然后将数据传输到Genedata Screener软件，标准化为DMSO和对照，并报告DC50值(相对于对照，降解浓度以实现核CCNK染色强度降低50％)。
表10.免疫荧光CYCLIN K降解–DC50[mol/L]
Figure BDA0003772123330008961
Figure BDA0003772123330008971
Figure BDA0003772123330008981
Figure BDA0003772123330008991
9.体内异种移植模型
在人类癌症的鼠异种移植模型中检查了测试化合物的抗肿瘤活性。为此目的，小鼠被皮下或原位植入特定的人类肿瘤细胞。在平均肿瘤大小为20-30mm2时，将动物随机分为治疗组和对照组(n＝10只动物/组)，治疗开始时仅使用载体或化合物(配方：80％PEG400/20％水；应用途径：p.o./per os，口服；剂量/时间表：每天5mg/kg(QD)、对于2天服用/5天不服用的则每天5mg/kg两次(2QD))。口服施用量为10ml/kg。每天两次应用之间的时间间隔为6-7小时。当未治疗的对照组肿瘤面积为≤225mm2时结束实验。每周测定3次肿瘤大小和体重。体重变化是治疗相关毒性的衡量标准(>10％＝严重体重减轻和停止治疗直至恢复，>20％＝毒性，终止)。通过电子卡尺[长度(mm)×宽度(mm)]检测肿瘤面积。体内抗肿瘤功效表示为T/C比(治疗/对照)，其用研究结束时的肿瘤面积通过以下公式来计算：[(治疗组在第x天的肿瘤面积)-(治疗组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]/[(对照组在第x天的肿瘤面积)-(对照组在第一次治疗前一天的肿瘤面积)]。T/C低于0.5的化合物被定义为有活性的(有效的)。使用SigmaStat软件评估统计分析。进行了单向方差分析，并通过成对比较程序(Dunn方法)比较了与对照的差异。
10.CYP抑制测定
使用体外测定来评估新候选药物对CYP介导的代谢的抑制潜力已被证明是有效的，其作为最大限度地减少药物与共同给药药物相互作用机会的策略的一部分。
在先导优化阶段确定了测试化合物对5种人细胞色素P450异构体(CYP1A2、2C8、2C9、2D6和3A4)的抑制效力。在CYP3A4的情况下，还通过在代谢活性孵化系统中应用测试化合物30分钟的预孵化时间来测试时间依赖性抑制潜力。在不存在和存在增加浓度的测试化合物的情况下，将人肝微粒体(合并的，>30名男性和女性供体)与单独的CYP异构体选择性标准探针(非那西丁(phenacetin)、阿莫地喹(amodiaquine)、双氯芬酸(diclofenac)、右美沙芬(dextromethorphan)和咪达唑仑(midazolam))一起孵育。此外，将标准抑制剂的抑制效力作为阳性对照(氟伏沙明(fluvoxamine)用于CYP1A2，孟鲁司特(montelukast)用于CYP2C8，磺胺苯唑(sulfaphenazole)用于CYP2C9，氟西汀(fluoxetine)用于CYP2D6，酮康唑(ketoconazole)用于CYP3A4，米贝拉地(mibefradil)用于CYP3A4预孵化)。孵化条件(蛋白质和底物浓度、孵化时间)在线性和代谢物周转方面进行了优化。孵化培养基由50mmol/L含有1mmol/L EDTA的磷酸钾缓冲液(pH 7.4)、NADPH再生系统(1mmol/L NADP、5mmol/L葡萄糖6-磷酸、葡萄糖6-磷酸脱氢酶(1.5U/mL))组成。在Freedom Evo Workstation(Tecan，Crailsheim，FRG)上在37℃下的96孔板中进行连续稀释和孵化。最终孵化体积为200μL。加入含有相应内标的100μL乙腈终止反应。离心后，通过LC-MS/MS分析上清液。用于定量扑热息痛(paracetamol)(CYP1A2)、去乙基阿莫地喹(desethylamodiaquine)(CYP2C8)、4'-羟基双氯芬酸(CYP2C9)、右啡烷(dextrorphan)(CYP2D6)和1'-羟基咪达唑仑(1’-hydroxymidazolam)(CYP3A4)的LC-MS/MS系统包含配备用于产生正[M+H]+离子的电喷雾电离(ESI)接口(
Figure BDA0003772123330009011
接口)的QTRAP
Figure BDA0003772123330009012
LC-MS/MS系统(AppliedBiosystems，MDS Sciex，Ontario，Canada)、Agilent HP 1290液相色谱仪(AgilentTechnologies，Waldbronn，Germany)和HTS PAL自动进样器(CTC Analytics，Zwingen，Switzerland)。
数据分析：在测试化合物(抑制剂)存在下，CYP介导的活性表示为相应的无抑制剂对照样品的百分比。将S形曲线拟合到数据，并使用对照活性百分比对测试抑制剂浓度的曲线的非线性最小二乘回归分析计算酶抑制参数IC50。
11.大鼠肝细胞体外代谢稳定性研究
通过2步灌注法新鲜分离来自Han Wistar大鼠的肝细胞。灌注之后，小心地从大鼠身上取出肝脏：打开肝囊，将肝细胞轻轻摇晃到装有冰冷的Williams培养基E(WME)的培养皿中。将所得细胞悬浮液通过无菌纱布在50ml falcon管中过滤，并在室温下以50×g离心3分钟。将细胞沉淀重悬于30ml WME中并通过
Figure BDA0003772123330009013
梯度以100×g离心2次。再次用WME洗涤肝细胞并重悬于含有5％FCS的培养基中。通过台盼蓝(trypan blue)排除法确定细胞活力。
对于代谢稳定性测定，肝细胞以1.0×106个活细胞/ml的密度分布在玻璃小瓶中含有5％FCS的WME中。加入试验化合物至最终浓度为1μmol/L。在孵化期间，肝细胞悬浮液以580rpm的速度连续摇动，并在2、8、16、30、45和90分钟时取出等分试样，立即加入等体积的冷甲醇。样品在-20℃下冷冻过夜，随后以3000rpm离心15分钟，并用具有LCMS/MS检测的Agilent 1200HPLC系统分析上清液。
测试化合物的半衰期由浓度-时间图确定。从半衰期计算内在清除率。连同附加参数肝血流量、体内和体外肝细胞数量。肝脏体内血液清除率(CLblood)和最大口服生物利用度(Fmax)使用以下公式计算：CL'固有的[ml/(min*kg)]＝kel[1/min]/((细胞号/孵化体积[ml])*fu,inc)*(细胞号/肝重[g])*(特定肝重[g肝/kg体重])；CLblood搅拌均匀[L/(h*kg)]＝(QH[L/(h*kg)]*fu,blood*CL'固有的[L/(h*kg)])/(QH[L/(h*kg)]+fu,blood*CL'固有的[L/(h*kg)])；Fmax＝1-CLblood/QH，并使用以下参数值：肝血流量(QH)–4.2L/h/kg大鼠；比肝重–32g/kg大鼠体重；体内肝细胞-1.1×108细胞/g肝脏，体外肝细胞-1.0×106/ml；fu,inc和fu,blood取为1。
12.PXR核受体激活
DPX2细胞(在两种人CYP3A4启动子(Puracyp，Carlsbad，CA)的控制下，肝癌细胞系稳定共转染了人PXR载体和荧光素酶报告基因)根据制造商的说明进行培养，并进行以下修饰：在384孔板中细胞接种，并在37℃/5％CO2加湿空气中培养。在读数前24小时，用化合物以约1:3的10点连续稀释液——从49.8μmol/L的最高测试浓度开始，到2nmol/L结束——处理细胞。以与阳性对照相同的方式孵育利福平(Rifampicin)。此外，为了使发光信号归一化，将细胞与浓度为16.7μmol/L的利福平一起孵育，对应于100％的激活，以及用于对应于0％激活的背景发光的DMSO(n＝32/孔)。根据制造商的说明，将细胞裂解并与荧光素酶底物ONE-GloTM试剂(Promega，Madison WI，USA)一起孵育，并在读板器中检测发光信号。荧光素酶活性的浓度依赖性增加超过利福平对照的10％被归类为PXR反式激活。
13.大鼠体内药代动力学
对于体内药代动力学实验，将测试化合物以0.3至1mg/kg的剂量静脉内给予雄性Wistar大鼠，并以0.5至10mg/kg的剂量进行胃内给药，使用增溶剂如PEG400以耐受良好的量配制成溶液。
对于静脉内给药后的药代动力学，测试化合物以静脉推注(i.v.bolus)的形式给予，并在给药后2分钟、8分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集血样。根据预期的半衰期，在稍后的时间点(例如48小时、72小时)采集额外的样品。对于胃内给药后的药代动力学，对禁食大鼠进行胃内给药测试化合物，并在给药后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、8小时和24小时采集血样。根据预期的半衰期，在稍后的时间点(例如48小时、72小时)采集额外的样品。将血液收集到锂-肝素管(
Figure BDA0003772123330009031
Sarstedt)中并以3000rpm的速度离心15分钟。从上清液(血浆)中取出100μL等分试样，加入400μL冷乙腈沉淀并在-20℃下冷冻过夜。随后将样品解冻并在3000rpm、4℃下离心20分钟。取上清液的等分试样使用带有LCMS/MS检测的Agilent1200HPLC系统用于分析测试。使用PK计算软件通过非房室分析计算PK参数。
静脉给药后源自浓度-时间曲线的PK参数：CLplasma：测试化合物的总血浆清除率(以L/kg/h为单位)；CLblood：测试化合物的总血液清除率：CLplasma*Cp/Cb(以L/kg/h为单位)，其中Cp/Cb是血浆和血液中浓度的比值。胃内给药后计算自浓度时间曲线的PK参数：Cmax：最大血浆浓度(以mg/L为单位)；Cmaxnorm：Cmax除以给药剂量(以kg/L为单位)；Tmax：观察到Cmax的时间点(以h为单位)。从静脉给药和胃内给药浓度-时间曲线计算的参数：AUCnorm：从t＝0h到无穷大(外推)的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L为单位)；AUC(0-tlast)norm：从t＝0h到可以测量血浆浓度的最后时间点的浓度-时间曲线下面积除以给药剂量(以kg*h/L为单位)；t1/2：终末半衰期(以h为单位)；F：口服生物利用度：胃内给药后的AUCnorm除以静脉内给药后的AUCnorm(以％为单位)。
序列表
<110> 拜耳公司
<120> 吡唑并三嗪
<130> BHC193022
<150> EP20161680.2
<151> 2020-03-06
<150> EP19215354.2
<151> 2019-12-11
<160> 7
<170> BiSSAP 1.3.6
<210> 1
<211> 425
<212> PRT
<213> 人CDK12
<220>
<223> His-CDK12
<400> 1
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Pro Tyr Lys Lys Arg Pro Lys Ile Cys
35 40 45
Cys Pro Arg Tyr Gly Glu Arg Arg Gln Thr Glu Ser Asp Trp Gly Lys
50 55 60
Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly Thr
65 70 75 80
Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Lys Asp Lys Asp Thr Gly Glu Leu Val
85 90 95
Ala Leu Lys Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro Ile
100 105 110
Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Ile His Arg Ser
115 120 125
Val Val Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Gln Asp Ala Leu Asp
130 135 140
Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met Asp
145 150 155 160
His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Ser Glu
165 170 175
Asp His Ile Lys Ser Phe Met Lys Gln Leu Met Glu Gly Leu Glu Tyr
180 185 190
Cys His Lys Lys Asn Phe Leu His Arg Asp Ile Lys Cys Ser Asn Ile
195 200 205
Leu Leu Asn Asn Ser Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asp Phe Gly Leu Ala
210 215 220
Arg Leu Tyr Asn Ser Glu Glu Ser Arg Pro Tyr Thr Asn Lys Val Ile
225 230 235 240
Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Glu Leu Leu Leu Gly Glu Glu Arg Tyr
245 250 255
Thr Pro Ala Ile Asp Val Trp Ser Cys Gly Cys Ile Leu Gly Glu Leu
260 265 270
Phe Thr Lys Lys Pro Ile Phe Gln Ala Asn Leu Glu Leu Ala Gln Leu
275 280 285
Glu Leu Ile Ser Arg Leu Cys Gly Ser Pro Cys Pro Ala Val Trp Pro
290 295 300
Asp Val Ile Lys Leu Pro Tyr Phe Asn Thr Met Lys Pro Lys Lys Gln
305 310 315 320
Tyr Arg Arg Arg Leu Arg Glu Glu Phe Ser Phe Ile Pro Ser Ala Ala
325 330 335
Leu Asp Leu Leu Asp His Met Leu Thr Leu Asp Pro Ser Lys Arg Cys
340 345 350
Thr Ala Glu Gln Thr Leu Gln Ser Asp Phe Leu Lys Asp Val Glu Leu
355 360 365
Ser Lys Met Ala Pro Pro Asp Leu Pro His Trp Gln Asp Cys His Glu
370 375 380
Leu Trp Ser Lys Lys Arg Arg Arg Gln Arg Gln Ser Gly Val Val Val
385 390 395 400
Glu Glu Pro Pro Pro Ser Lys Thr Ser Arg Lys Glu Thr Thr Ser Gly
405 410 415
Thr Ser Thr Glu Pro Val Lys Asn Ser
420 425
<210> 2
<211> 425
<212> PRT
<213> 人CDK12
<220>
<223> His-CDK12-DN
<400> 2
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Pro Tyr Lys Lys Arg Pro Lys Ile Cys
35 40 45
Cys Pro Arg Tyr Gly Glu Arg Arg Gln Thr Glu Ser Asp Trp Gly Lys
50 55 60
Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly Thr
65 70 75 80
Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Lys Asp Lys Asp Thr Gly Glu Leu Val
85 90 95
Ala Leu Ala Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro Ile
100 105 110
Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Ile His Arg Ser
115 120 125
Val Val Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Gln Asp Ala Leu Asp
130 135 140
Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met Asp
145 150 155 160
His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Ser Glu
165 170 175
Asp His Ile Lys Ser Phe Met Lys Gln Leu Met Glu Gly Leu Glu Tyr
180 185 190
Cys His Lys Lys Asn Phe Leu His Arg Asp Ile Lys Cys Ser Asn Ile
195 200 205
Leu Leu Asn Asn Ser Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asn Phe Gly Leu Ala
210 215 220
Arg Leu Tyr Asn Ser Glu Glu Ser Arg Pro Tyr Thr Asn Lys Val Ile
225 230 235 240
Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Glu Leu Leu Leu Gly Glu Glu Arg Tyr
245 250 255
Thr Pro Ala Ile Asp Val Trp Ser Cys Gly Cys Ile Leu Gly Glu Leu
260 265 270
Phe Thr Lys Lys Pro Ile Phe Gln Ala Asn Leu Glu Leu Ala Gln Leu
275 280 285
Glu Leu Ile Ser Arg Leu Cys Gly Ser Pro Cys Pro Ala Val Trp Pro
290 295 300
Asp Val Ile Lys Leu Pro Tyr Phe Asn Thr Met Lys Pro Lys Lys Gln
305 310 315 320
Tyr Arg Arg Arg Leu Arg Glu Glu Phe Ser Phe Ile Pro Ser Ala Ala
325 330 335
Leu Asp Leu Leu Asp His Met Leu Thr Leu Asp Pro Ser Lys Arg Cys
340 345 350
Thr Ala Glu Gln Thr Leu Gln Ser Asp Phe Leu Lys Asp Val Glu Leu
355 360 365
Ser Lys Met Ala Pro Pro Asp Leu Pro His Trp Gln Asp Cys His Glu
370 375 380
Leu Trp Ser Lys Lys Arg Arg Arg Gln Arg Gln Ser Gly Val Val Val
385 390 395 400
Glu Glu Pro Pro Pro Ser Lys Thr Ser Arg Lys Glu Thr Thr Ser Gly
405 410 415
Thr Ser Thr Glu Pro Val Lys Asn Ser
420 425
<210> 3
<211> 425
<212> PRT
<213> 人CDK12
<220>
<223> His-CDK13
<400> 3
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Leu His Ser Lys Arg Arg Pro Lys Ile
35 40 45
Cys Gly Pro Arg Tyr Gly Glu Thr Lys Glu Lys Asp Ile Asp Trp Gly
50 55 60
Lys Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Arg Asp Lys Asp Thr Gly Glu Met
85 90 95
Val Ala Leu Lys Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro
100 105 110
Ile Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Thr His Gln
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Glu Asp Ala Leu
130 135 140
Asp Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met
145 150 155 160
Asp His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Asn
165 170 175
Glu Asn His Ile Lys Ser Phe Met Arg Gln Leu Met Glu Gly Leu Asp
180 185 190
Tyr Cys His Lys Lys Asn Phe Leu His Arg Asp Ile Lys Cys Ser Asn
195 200 205
Ile Leu Leu Asn Asn Arg Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asp Phe Gly Leu
210 215 220
Ala Arg Leu Tyr Ser Ser Glu Glu Ser Arg Pro Tyr Thr Asn Lys Val
225 230 235 240
Ile Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Glu Leu Leu Leu Gly Glu Glu Arg
245 250 255
Tyr Thr Pro Ala Ile Asp Val Trp Ser Cys Gly Cys Ile Leu Gly Glu
260 265 270
Leu Phe Thr Lys Lys Pro Ile Phe Gln Ala Asn Gln Glu Leu Ala Gln
275 280 285
Leu Glu Leu Ile Ser Arg Ile Cys Gly Ser Pro Cys Pro Ala Val Trp
290 295 300
Pro Asp Val Ile Lys Leu Pro Tyr Phe Asn Thr Met Lys Pro Lys Lys
305 310 315 320
Gln Tyr Arg Arg Lys Leu Arg Glu Glu Phe Val Phe Ile Pro Ala Ala
325 330 335
Ala Leu Asp Leu Phe Asp Tyr Met Leu Ala Leu Asp Pro Ser Lys Arg
340 345 350
Cys Thr Ala Glu Gln Ala Leu Gln Cys Glu Phe Leu Arg Asp Val Glu
355 360 365
Pro Ser Lys Met Pro Pro Pro Asp Leu Pro Leu Trp Gln Asp Cys His
370 375 380
Glu Leu Trp Ser Lys Lys Arg Arg Arg Gln Lys Gln Met Gly Met Thr
385 390 395 400
Asp Asp Val Ser Thr Ile Lys Ala Pro Arg Lys Asp Leu Ser Leu Gly
405 410 415
Leu Asp Asp Ser Arg Thr Asn Thr Pro
420 425
<210> 4
<211> 425
<212> PRT
<213> 人CDK12
<220>
<223> His-CDK13-DN
<400> 4
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Gln Leu His Ser Lys Arg Arg Pro Lys Ile
35 40 45
Cys Gly Pro Arg Tyr Gly Glu Thr Lys Glu Lys Asp Ile Asp Trp Gly
50 55 60
Lys Arg Cys Val Asp Lys Phe Asp Ile Ile Gly Ile Ile Gly Glu Gly
65 70 75 80
Thr Tyr Gly Gln Val Tyr Lys Ala Arg Asp Lys Asp Thr Gly Glu Met
85 90 95
Val Ala Leu Ala Lys Val Arg Leu Asp Asn Glu Lys Glu Gly Phe Pro
100 105 110
Ile Thr Ala Ile Arg Glu Ile Lys Ile Leu Arg Gln Leu Thr His Gln
115 120 125
Ser Ile Ile Asn Met Lys Glu Ile Val Thr Asp Lys Glu Asp Ala Leu
130 135 140
Asp Phe Lys Lys Asp Lys Gly Ala Phe Tyr Leu Val Phe Glu Tyr Met
145 150 155 160
Asp His Asp Leu Met Gly Leu Leu Glu Ser Gly Leu Val His Phe Asn
165 170 175
Glu Asn His Ile Lys Ser Phe Met Arg Gln Leu Met Glu Gly Leu Asp
180 185 190
Tyr Cys His Lys Lys Asn Phe Leu His Arg Asp Ile Lys Cys Ser Asn
195 200 205
Ile Leu Leu Asn Asn Arg Gly Gln Ile Lys Leu Ala Asn Phe Gly Leu
210 215 220
Ala Arg Leu Tyr Ser Ser Glu Glu Ser Arg Pro Tyr Thr Asn Lys Val
225 230 235 240
Ile Thr Leu Trp Tyr Arg Pro Pro Glu Leu Leu Leu Gly Glu Glu Arg
245 250 255
Tyr Thr Pro Ala Ile Asp Val Trp Ser Cys Gly Cys Ile Leu Gly Glu
260 265 270
Leu Phe Thr Lys Lys Pro Ile Phe Gln Ala Asn Gln Glu Leu Ala Gln
275 280 285
Leu Glu Leu Ile Ser Arg Ile Cys Gly Ser Pro Cys Pro Ala Val Trp
290 295 300
Pro Asp Val Ile Lys Leu Pro Tyr Phe Asn Thr Met Lys Pro Lys Lys
305 310 315 320
Gln Tyr Arg Arg Lys Leu Arg Glu Glu Phe Val Phe Ile Pro Ala Ala
325 330 335
Ala Leu Asp Leu Phe Asp Tyr Met Leu Ala Leu Asp Pro Ser Lys Arg
340 345 350
Cys Thr Ala Glu Gln Ala Leu Gln Cys Glu Phe Leu Arg Asp Val Glu
355 360 365
Pro Ser Lys Met Pro Pro Pro Asp Leu Pro Leu Trp Gln Asp Cys His
370 375 380
Glu Leu Trp Ser Lys Lys Arg Arg Arg Gln Lys Gln Met Gly Met Thr
385 390 395 400
Asp Asp Val Ser Thr Ile Lys Ala Pro Arg Lys Asp Leu Ser Leu Gly
405 410 415
Leu Asp Asp Ser Arg Thr Asn Thr Pro
420 425
<210> 5
<211> 338
<212> PRT
<213> 人CDK12
<220>
<223> His-CycK
<400> 5
Met Thr Ser His His His His His His Ser Ser Met Gly Ser Arg Thr
1 5 10 15
Ser Leu Tyr Lys Lys Ala Gly Ser Asp Tyr Asp Ile Pro Thr Thr Glu
20 25 30
Asn Leu Tyr Phe Gln Gly Met Lys Glu Asn Lys Glu Asn Ser Ser Pro
35 40 45
Ser Val Thr Ser Ala Asn Leu Asp His Thr Lys Pro Cys Trp Tyr Trp
50 55 60
Asp Lys Lys Asp Leu Ala His Thr Pro Ser Gln Leu Glu Gly Leu Asp
65 70 75 80
Pro Ala Thr Glu Ala Arg Tyr Arg Arg Glu Gly Ala Arg Phe Ile Phe
85 90 95
Asp Val Gly Thr Arg Leu Gly Leu His Tyr Asp Thr Leu Ala Thr Gly
100 105 110
Ile Ile Tyr Phe His Arg Phe Tyr Met Phe His Ser Phe Lys Gln Phe
115 120 125
Pro Arg Tyr Val Thr Gly Ala Cys Cys Leu Phe Leu Ala Gly Lys Val
130 135 140
Glu Glu Thr Pro Lys Lys Cys Lys Asp Ile Ile Lys Thr Ala Arg Ser
145 150 155 160
Leu Leu Asn Asp Val Gln Phe Gly Gln Phe Gly Asp Asp Pro Lys Glu
165 170 175
Glu Val Met Val Leu Glu Arg Ile Leu Leu Gln Thr Ile Lys Phe Asp
180 185 190
Leu Gln Val Glu His Pro Tyr Gln Phe Leu Leu Lys Tyr Ala Lys Gln
195 200 205
Leu Lys Gly Asp Lys Asn Lys Ile Gln Lys Leu Val Gln Met Ala Trp
210 215 220
Thr Phe Val Asn Asp Ser Leu Cys Thr Thr Leu Ser Leu Gln Trp Glu
225 230 235 240
Pro Glu Ile Ile Ala Val Ala Val Met Tyr Leu Ala Gly Arg Leu Cys
245 250 255
Lys Phe Glu Ile Gln Glu Trp Thr Ser Lys Pro Met Tyr Arg Arg Trp
260 265 270
Trp Glu Gln Phe Val Gln Asp Val Pro Val Asp Val Leu Glu Asp Ile
275 280 285
Cys His Gln Ile Leu Asp Leu Tyr Ser Gln Gly Lys Gln Gln Met Pro
290 295 300
His His Thr Pro His Gln Leu Gln Gln Pro Pro Ser Leu Gln Pro Thr
305 310 315 320
Pro Gln Val Pro Gln Val Gln Gln Ser Gln Pro Ser Gln Ser Ser Glu
325 330 335
Pro Ser
<210> 6
<211> 368
<212> PRT
<213> 人CDK12
<220>
<223> CAK1
<400> 6
Met Lys Leu Asp Ser Ile Asp Ile Thr His Cys Gln Leu Val Lys Ser
1 5 10 15
Thr Arg Thr Ala Arg Ile Tyr Arg Ser Asp Thr Tyr Ala Ile Lys Cys
20 25 30
Leu Ala Leu Asp Phe Asp Ile Pro Pro His Asn Ala Lys Phe Glu Val
35 40 45
Ser Ile Leu Asn Lys Leu Gly Asn Lys Cys Lys His Ile Leu Pro Leu
50 55 60
Leu Glu Ser Lys Ala Thr Asp Asn Asn Asp Leu Leu Leu Leu Phe Pro
65 70 75 80
Phe Glu Glu Met Asn Leu Tyr Glu Phe Met Gln Met His Tyr Lys Arg
85 90 95
Asp Arg Arg Lys Lys Asn Pro Tyr Tyr Asp Leu Leu Asn Pro Ser Ile
100 105 110
Pro Ile Val Ala Asp Pro Pro Val Gln Lys Tyr Thr Asn Gln Leu Asp
115 120 125
Val Asn Arg Tyr Ser Leu Ser Phe Phe Arg Gln Met Val Glu Gly Ile
130 135 140
Ala Phe Leu His Glu Asn Lys Ile Ile His Arg Asp Ile Lys Pro Gln
145 150 155 160
Asn Ile Met Leu Thr Asn Asn Thr Ser Thr Val Ser Pro Lys Leu Tyr
165 170 175
Ile Ile Asp Phe Gly Ile Ser Tyr Asp Met Ala Asn Asn Ser Gln Thr
180 185 190
Ser Ala Glu Pro Met Asp Ser Lys Val Thr Asp Ile Ser Thr Gly Ile
195 200 205
Tyr Lys Ala Pro Glu Val Leu Phe Gly Val Lys Cys Tyr Asp Gly Gly
210 215 220
Val Asp Val Trp Ser Leu Leu Ile Ile Ile Ser Gln Trp Phe Gln Arg
225 230 235 240
Glu Thr Ser Arg Met Gly His Val Pro Ala Met Ile Asp Asp Gly Ser
245 250 255
Asp Asp Met Asn Ser Asp Gly Ser Asp Phe Arg Leu Ile Cys Ser Ile
260 265 270
Phe Glu Lys Leu Gly Ile Pro Ser Ile Gln Lys Trp Glu Glu Val Ala
275 280 285
Gln His Gly Ser Val Asp Ala Phe Val Gly Met Phe Gly Ala Asp Gly
290 295 300
Asp Gly Lys Tyr Val Leu Asp Gln Glu Lys Asp Val Gln Ile Ser Ile
305 310 315 320
Val Glu Arg Asn Met Pro Arg Leu Asp Glu Ile Ala Asp Val Lys Val
325 330 335
Lys Gln Lys Phe Ile Asn Cys Ile Leu Gly Met Val Ser Phe Ser Pro
340 345 350
Asn Glu Arg Trp Ser Cys Gln Arg Ile Leu Gln Glu Leu Glu Lys Pro
355 360 365
<210> 7
<211> 18
<212> PRT
<213> 人
<220>
<223> 生物素化肽片段
<400> 7
Lys Phe Glu Leu Leu Pro Thr Pro Pro Leu Ser Pro Ser Arg Arg Ser
1 5 10 15
Gly Leu

Claims (26)

1.式(I)的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，
Figure FDA0003772123320000011
其中
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C4-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C5-环烷基、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C4-烷基、C3-C5-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自卤素原子、C1-C6-烷基的取代基取代；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
3.根据权利要求1或2中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团、杂环烷基、(杂环烷基)-O-基团和-NRaRb基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分，
其中Ra和Rb各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、杂环烷基、杂芳基和苯基，
其中所述C3-C8-环烷基、苯基、杂芳基或杂环烷基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、羟基、氰基、C1-C3-烷基、C1-C3-羟烷基、C1-C3-卤代烷基、C1-C3-烷氧基、C1-C3-卤代烷氧基和R5R6N-基团，
其中Ra或Rb中的至少一个不是氢原子；
或者，Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：氰基、羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、(C1-C2-烷基)OOC-基团、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
4.根据权利要求1所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，
其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
5.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
6.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地含有一个、两个或三个独立地选自氮、氧和硫的其他杂原子或一个选自以下的基团：-NR8-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
所述吗啉环、5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成吗啉环，
所述吗啉环任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
8.根据权利要求1至5中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-卤代环烷基和(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷环或吗啉环，
所述氮杂环丁烷环或吗啉环各自任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自苯基和杂芳基，
其中所述苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基，并且其中，当被取代时，所述苯基优选在一个或多个相对于所述苯基与分子其余部分的连接点的邻位和/或间位上被取代；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
9.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C3-烷基、C1-C3-卤代烷基、C3-C6-环烷基和C3-C6-卤代环烷基；
R2选自C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷氧基、(C3-C6-环烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-羟烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、(C3-C6-烷氧基烷基)-(C1-C2-烷基)-O-基团、((CH3)2N)-(C1-C2-烷基)-O-基团和(杂环烷基)-O-基团，
其中所述杂环烷基通过所述杂环烷基的碳原子连接到分子的其余部分；
X为CR4基团；
并且，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成6元环烯基、苯基或6元杂芳基，
其中所述杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基；
R8选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C6-环烷基和C1-C6-卤代烷基。
10.根据权利要求1所述的化合物，或互变异构体，或N-氧化物，或其盐，或互变异构体的盐，或N-氧化物的盐，或它们的混合物，其中
R1选自卤素原子、C1-C6-烷基、C1-C6-卤代烷基、C3-C8-环烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、氰基、苯基、杂环烷基和杂芳基，
其中所述C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、苯基、杂环烷基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、C3-C8-环烷氧基和R5R6N-基团；
R2为-NRaRb基团，
其中Ra和Rb与它们所连接的氮原子一起形成4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物，
所述4至9元含氮单环杂环烷基或5至11元含氮双环杂环烷基、7至9元含氮桥接化合物或7至12元含氮螺环化合物含有一个、两个或三个独立地选自氧和硫的其他杂原子或选自以下的基团：-S(＝O)-、-S(＝O)2-和-S(＝O)(＝NH)-，
和/或任选地被取代一次、两次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子或选自以下的基团：羟基、C1-C2-烷基、C1-羟烷基、C1-C2-卤代烷基、C1-C2-烷氧基、C3-C4-环烷基、R5R6N-基团和氧代；
X选自氮原子和CR4基团；
R3选自C3-C8-环烷基、杂环烷基、苯基和杂芳基，
其中所述杂环烷基、苯基或杂芳基各自任选地被一个或多个独立地选自以下的取代基取代：卤素原子、氰基、羟基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、R5R6N-基团和R7OOC-基团；
R4选自氢原子、C1-C3-烷基和C1-C3-卤代烷基；
或者，其中当X是CR4基团时，R3和R4与它们所连接的碳原子一起形成5至7元环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基，其中所述杂环烷基、杂环烯基或杂芳基含有一个或两个独立地选自氮、氧和硫的杂原子，
并且其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、苯基或杂芳基各自任选地被取代一次、二次或三次，每个取代基独立地选自卤素原子、氰基、C1-C6-烷基、C1-C6-羟烷基、C1-C6-卤代烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-卤代烷氧基、C3-C5-环烷基、C3-C5-环烷氧基、R5R6N-基团、(R5R6N)-(C1-C6-烷基)-基团和R7OOC-基团；
R5和R6各自独立地选自氢原子、C1-C6-烷基、C3-C8-环烷基、C1-C6-卤代烷基、(C3-C8-环烷基)-(C1-C6-烷基)-基团、C1-C6-羟烷基、(C1-C6-烷氧基)-(C1-C6-烷基)-基团、甲酰基(HCO-)基团、乙酰基(H3CCO-)基团、杂环烷基、杂芳基和苯基；
R7选自氢原子和C1-C3-烷基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物，其选自以下：
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(7-甲基-3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-(吗啉-4-基)-N-[(5-苯基-4H-1,2,4-三唑-3-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-环丙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-2-[(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉-4-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(4-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-溴-N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-2-[(3R,5S)-3,5-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-吗啉基-吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-N-[(4-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-[(4aS,7aS)-八氢-6H-吡咯并[3,4-b]吡啶-6-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-(2,5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-[(4-{[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(4-氨基哌啶-1-基)-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-甲氧基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-8-溴-2-[(2R或S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴-2-[4-(甲基氨基)哌啶-1-基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-[(1R,5S,6s)-6-氨基-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-基]-N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-溴吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-[(8-环丙基-4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇，
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
8-环丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-[(8-环丙基-4-{[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基)(甲基)氨基]-2-甲基丙烷-2-醇，
8-环丙基-2-[(1R,5S)-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5-氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5,6-二氯-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷3-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-{[5-(3-氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-{[5-(3,5-二氟苯基)-4H-1,2,4-三唑-3-基]甲基}-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-[(2S)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-甲基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
1-{[4-{[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]氨基}-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-2-基](甲基)氨基}-2-甲基丙烷-2-醇，
2-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
2-(1,4-二氮杂双环[3.2.2]壬-4-基)-N-[(4-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-2-(吗啉-4-基)-8-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，
N-[(1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺，和
N-[(4,5-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-8-乙基-2-(吗啉-4-基)吡唑并[1,5-a][1,3,5]三嗪-4-胺。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，其具有等于或大于20的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值。
13.根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物，其具有等于或大于5的比值(IC50 CDK12 hATP)/(DC50 CDK12)和/或等于或低于200nM的(DC50 CDK12)值。
14.根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，用作药物。
15.根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，用于治疗和/或预防疾病，优选其中所述疾病是过度增殖性疾病。
16.根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，用于治疗乳腺癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌、食道癌、膀胱癌、前列腺癌、尤文肉瘤、胶质母细胞瘤和急性髓性白血病。
17.根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，用于治疗肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
18.根据权利要求1-13中任一项的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂化物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物在制备用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的药物的用途，优选其中过度增殖性疾病是癌症。
19.根据权利要求1-13中任一项的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物用于治疗和/或预防过度增殖性疾病的用途，优选其中过度增殖性疾病是癌症。
20.根据权利要求18或19中任一项所述的用途，其中所述过度增殖性疾病选自肺癌、乳腺癌、肝癌、结直肠癌、胃癌、前列腺癌和白血病。
21.药物组合物，其包含根据权利要求1-13中任一项所述的式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体、N-氧化物、水合物、溶剂合物或盐，特别是其药学上可接受的盐或它们的混合物，以及药学上可接受的载体。
22.根据权利要求21所述的药物组合物，其用于治疗和/或预防过度增殖性疾病，优选其中所述过度增殖性疾病是癌症。
23.药物组合，其包含：
-一种或多种第一活性成分，其选自根据权利要求1至13中任一项所述的通式(I)的化合物，和
-一种或多种第二活性成分，其选自化疗抗癌剂。
24.一种制备式(Ia)的化合物的方法，其中R2为-NRaRb基团、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基，并且其中R1、R3、Ra、Rb和X如根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物所定义，
Figure FDA0003772123320000201
所述方法包含使通式(II)的中间体化合物与式(IIIa)的化合物反应
从而得到式(Ia)的化合物的步骤
Figure FDA0003772123320000202
其中R1、R3和X如根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物所定义，
R2-H(IIIa)，
其中R2为-NRaRb基团、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基，并且其中Ra和Rb如根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物所定义。
25.通式(II)的化合物
Figure FDA0003772123320000211
其中R1、R3和X如根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物所定义。
26.通式(II)的化合物用于制备式(Ia)的化合物的用途，
Figure FDA0003772123320000212
其中R1、R3和X如根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物所定义，
在式(Ia)的化合物中，R2为-NRaRb基团、C1-C6-烷氧基或C3-C8-环烷氧基，并且其中R1、R3、Ra、Rb和X如根据权利要求1至11中任一项所述的式(I)的化合物所定义
Figure FDA0003772123320000221
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