TW201713619A - 醯胺基取代之環己烷衍生物 - Google Patents

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珍斯 埃克史塔夫
莎拉 華格納
菲利浦 布拉柏爾
迪利維 蘇利
賽門 荷爾頓
艾克哈德 班德
沃克哈特 明傑 李
尼蘇 劉
法蘭茲卡 席格
飛利普 立爾諾
麥可拉 貝爾林
法蘭茲 凡 努斯包默
賽門 何伯特
馬克斯 科皮茲
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Abstract

本發明係關於通式(I)之醯胺基取代之環己烷化合物： □ 其中A、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如本文所定義；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病(特定言之，贅瘤)用之醫藥組合物的用途。

Description

醯胺基取代之環己烷衍生物
本發明係關於如本文所述及所定義之通式(I)之醯胺基取代之環己烷化合物；製備該等化合物之方法；適用於製備該等化合物之中間化合物；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；及該等化合物作為單獨藥劑或與其他活性成分組合用於製造供治療或預防疾病(特定言之，贅瘤)用之醫藥組合物的用途。
癌症為發達國家中之主要死亡原因及發展中國家之第二大死亡原因。全世界因癌症所致之死亡預計正不斷地上升，估計2030年死亡一千兩百萬。雖然開發有效療法已取得實質性進展，但仍需要靶向癌症及相關疾病的其他治療方式。
具有獲得功能能力的細胞經歷選擇過程而增強針對細胞凋亡之存活及/或抗性以及無限增殖潛能之後，癌症疾病之複雜性上升。另外，癌細胞與基質細胞的雙向相互作用提供癌細胞存活及遠端轉移至次級器官及組織的進一步優勢[Liotta LA,Kohn EC.The microenvironment of the tumour-host interface.Nature 2001,411：375]。此外，癌症幹細胞(CSC)代表腫瘤發生、異質性及轉移之分層模型的頂點。CSC具有無限自更新之能力、產生後代細胞之能力以及對細胞毒性治療劑之先天抗性[Meacham CE and Morrison SJ.Tumour heterogeneity and cancer cell plasticity.Nature 2013,501：328]。因 此，需要開發瞄準所建立腫瘤之不同特徵的癌症治療藥物。
果蠅體節極性基因Wingless與鼠類致癌基因Int-1具有共同起源的發現引起對Wnt信號傳導路徑的深入研究且鑑別出19種哺乳動物Wnt及10種Wnt受體[Rijsewijk F,Schuermann M,Wagenaar E,Parren P,Weigel D,Nusse R.The Drosophila homolog of the mouse mammary oncogene int-1 is identical to the segment polarity gene wingless.Cell.1987,50：649]。Wnt為結合至細胞表面受體以起始信號傳導級聯的分泌性醣蛋白。Wnt信號傳導級聯已分成兩類：典型及非典型，根據其對β-索烴素(β-catenin)之依賴性區分。非典型Wnt路徑，諸如平面細胞極性(PCP)及Ca2+路徑，係經由β-索烴素非依賴性機制起作用。當Wnt配位體與捲曲蛋白(Frizzled；Fzd)家族及低密度脂蛋白受體相關蛋白質(LRP)家族之共受體接合時，典型的Wnt信號傳導起始，最終導致β-索烴素穩定、核易位及靶基因活化[Angers S,Moon RT.Proximal events in Wnt signal transduction.Nat Rev Mol Cell Biol.2009,10：468.Cadigan KM,Liu YI.Wnt signaling：complexity at the surface.J Cell Sci.2006,119：395.Gordon MD,Nusse R.Wnt signaling：multiple pathways,multiple receptors,and multiple transcription factors.J Biol Chem.2006,281：22429.Huang H,He X.Wnt/beta-catenin signaling：new(and old)players and new insights.Curr Opin Cell Biol.2008,20：119.Polakis P.The many ways of Wnt in cancer.Curr Opin Genet Dev.2007,17：45.Rao TP,Kuhl M.An updated overview on Wnt signaling pathways：a prelude for more.Circ Res.2010,106：1798]。
在缺乏Wnt刺激的情況下，β-索烴素藉由包含結腸腺瘤息肉病(adenomatous polyposis coli；APC)、軸蛋白(Axin)、肝糖合成酶激酶3β(glycogen synthase kinase 3β；GSK3β)及酪蛋白激酶1α(casein kinase 1α；CK1α)之多聚體「摧毀」複合物而保持非活性狀態。APC 及軸蛋白充當支架，從而允許GSK3β及CK1α介導β-索烴素內之關鍵殘基發生磷酸化。此等磷酸化事件為β-索烴素的標記以便藉由E3泛素連接酶含有β-轉導蛋白重複之蛋白質進行泛素化識別且產生隨後的蛋白酶體降解[He X,Semenov M,Tamai K,Zeng X.LDL receptor-related proteins 5 and 6 in Wnt/beta-catenin signaling：arrows point the way.Development.2004,131：1663.Kimelman D,Xu W.beta-catenin destruction complex：insights ana questions from a structural perspective.Oncogene 2006,25：7482]。
在Wnt刺激存在下，軸蛋白、GSK3β及Dvl募集至共受體複合物Fzd及LRP5/6且導致β-索烴素摧毀複合物之斷裂。因此，β-索烴素穩定化且易位至細胞核。一旦進入細胞核中，β-索烴素與T細胞因子/淋巴增強因子(TCF/LEF)轉錄因子家族成員形成複合物，募集共因子(諸如CBP、p300、TNIK、Bcl9及Pygopus)，且最後驅動靶基因(包括c-myc、Oct4、細胞週期素D、存活素)轉錄。[Curtin JC及Lorenzi MV.Drug Discovery Approaches to Target Wnt Signaling in Cancer Stem Cells.Oncotarget 2010,1：552]。
端粒酶藉由調節速率限制型軸蛋白、RNF146及端粒酶本身之穩定性而在毀壞複合物中起重要作用。E3泛素連接酶RNF146識別端粒酶介導之聚ADP-核糖基化(PARsylation)及耳標軸蛋白、端粒酶及自身用於蛋白酶體介導之降解。因此，端粒酶控制蛋白質穩定性及毀壞複合物之關鍵組分的轉化，且從而控制β-索烴素之細胞含量[Huang SMA,Mishina YM,Liu S,Cheung A,Stegmeier F等人，Tankyrase inhibition stabilizes axin and antagonizes Wnt signalling.Nature 2009,461：614,Zhang Y,Liu S,Mickanin C,Feng Y,Charlat O等人，RNF146 is a poly(ADP-ribose)-directed E3 ligase that regulates axin degradation and Wnt signalling.Nature Cell Biology 2011,13：623,2011]。
Wnt/β-索烴素信號傳導路徑之異常調節為廣泛範圍人類癌症之共同特徵且演變為癌症生物學之中心機制。首先，Wnt過度表現可導致小鼠乳腺組織之惡性轉型[Klaus A,BirchmeierW.Wnt signalling and its impact on development and cancer.Nat Rev Cancer 2008,8：387]。其次，腫瘤基因組定序發現Wnt/β-索烴素路徑組分之突變以及使與Wnt/β-索烴素路徑有關之基因的表現改變的表觀遺傳機制[YingY.等人，Epigenetic disruption of the WNT/beta-catenin signaling pathway in human cancers.Epigenetics 2009,4：307]。再次，Wnt/β-索烴素路徑亦與癌症中之其他致癌信號傳導路徑發生協同作用且調節腫瘤發生、生長及轉移[Klaus A,Birchmeier W.Wnt signalling and its impact on development and cancer.Nat Rev Cancer 8：387-398,2008]。另外，腫瘤與基質細胞之間的WNT信號傳導存在另一種作用：引起腫瘤形成及癌轉移的相互作用[Shahi P,Park D,Pond AC,Seethammagari M,Chiou S-H,Cho K等人，Activation of Wnt signaling by chemically induced dimerization of LRP5 disrupts cellular homeostasis.PLoS ONE 2012,7：e30814]。此外，愈來愈多的證據表明β-索烴素在CSC中之關鍵作用[Eaves CJ,Humphries RK.Acute myeloid leukemia and the Wnt pathway.N Engl J Med.2010,362：2326；Nusse R,Fuerer C,Ching W,Harnish K,Logan C,Zeng A,ten Berge D,Kalani Y.Wnt signaling and stem cell control.Cold Spring Harb Symp Quant Biol.2008,73：59；Reya T,Clevers H.Wnt signalling in stem cells and cancer.Nature 2005,434：843]。舉例而言，β-索烴素信號傳導程度較高之幹細胞樣結腸細胞的致瘤潛能比β-索烴素信號傳導較低的對應細胞大得多[Vermeulen L,De Sousa EMF,van der Heijden M,Cameron K,de Jong JH,Borovski T,Tuynman JB,Toaaro M,Merz C,Rodermond H,Sprick MR,Kemper K,Richel DJ,Stassi G,Medema JP.Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the microenvironment.Nat Cell Biol.2010,12：468]。最後，Wnt/β-索烴素信號傳導路徑之活化亦為導致腫瘤復發及抗藥性之主要機制之一。所有這些均為開發靶向Wnt/β-索烴素信號傳導路徑以便治療癌症之治療劑提供清晰的基本原理。
抑制Wnt/β-索烴素信號傳導路徑之方法之一為靶向可藥化的端粒酶。端粒酶1(TNKS1)及端粒酶2(TNKS2)為聚(ADP-核糖基)酶，其與酶家族之其他成員可根據催化域之結構特徵及無菌α基元多聚域及錨蛋白重複蛋白質相互作用域之存在來區分。TNKS之抑制阻斷AXIN1及AXIN2之聚ADP-核糖基化且防止其蛋白酶體降解。因此，TNKS抑制增強β-索烴素毀壞複合物之活性且抑止β-索烴素核易位及β-索烴素靶基因之表現。
端粒酶除經由β-索烴素破壞之調節而在Wnt信號傳導中起作用之外，亦牽涉其他細胞功能，包括端粒內穩定、有絲分裂紡錘體形成、與葡萄糖代謝有關之微脂粒轉運及病毒複製。在此等過程中，端粒酶與靶蛋白相互作用，催化聚ADP-核糖基化且調節蛋白質相互作用及穩定性。舉例而言，TNKS1控制端粒內穩定，其藉由使TRF1發生聚ADP-核糖基化而促進端粒延伸。接著靶向TRF1以便使E3泛素連接酶唯一F盒蛋白4及/或指環狀LIM域結合蛋白(RLIM/RNF12)發生蛋白酶體降解，從而促進端粒維持[Donigian JR及de Lange T.The role of the poly(ADP-ribose)polymerase tankyrasel in telomere length control by the TRF1 component of the shelterin complex.J Biol Chem 2007,282：22662]。另外，端粒封端亦需要典型的DNA修復蛋白質，諸如DNA依賴性蛋白激酶(DNAPK)。TNKS1藉由聚ADP-核糖基化而使DNAPK之催化次單元(DNAPKcs)穩定[Dregalla RC,Zhou J,Idate RR,Battaglia CL,Liber HL,Bailey SM.Regulatory roles of tankyrase 1 at telomeres and in DNA repair：suppression of T-SCE and stabilization of DNA-PKcs.Aging 2010,2(10)：691]。已在多種腫瘤中偵測到TNKS1及/或TNKS2之表現改變以及端粒酶基因座之基因改變，例如纖維肉瘤、卵巢癌、神經膠母細胞瘤、胰腺癌、乳癌、星形細胞瘤、肺癌、胃癌及結腸癌[Lehti L,Chi N-W及Krauss S.Tankyrases as drug targets.FEBS Journal 2013,280：3576]。另外，端粒酶似乎對病毒感染有影響。舉例而言，在HSV感染中，已顯示病毒不能在TNKS1與TNKS2均耗乏的細胞中有效複製[Li Z,Yamauchi Y,Kamakura M,Murayama T,Goshima F,Kimura H,Nishiyama Y,Herpes Simplex Virus Requires Poly(ADP-Ribose)Polymerase Activity for Efficient Replication and Induces Extracellular Signal-Related Kinase-Dependent Phosphorylation and ICP0-Dependent Nuclear Localization of Tankyrase 1.Journal of Virology 2012,86(1)：492]。
此外，已指出端粒酶與葡萄糖代謝之間的關係。因此，編碼端粒酶/甲硫胺酸亞碸還原酶A之染色體區域中的DNA多形現象與較早發作型肥胖強烈相關。TNKS1基因剔除小鼠的脂肪墊似乎減少，表明TNKS與肥胖症之潛在關係。TNKS亦可在組織纖維化中起作用。
總之，端粒酶為在調節WNT信號傳導、端粒長度(例如端粒縮短及DNA損傷誘發細胞死亡)、肺纖維生成、髓鞘形成及病毒感染方面有前景的藥物靶標。在此呈現之本發明描述一種新穎類別之端粒酶抑制劑及其用於治療各種疾病之潛在臨床效用，諸如癌症、衰老、代謝疾病(例如糖尿病及肥胖症)、纖維化(例如肺纖維生成)及病毒感染。
以下所選參考文獻清單係關於文獻或專利中所述之TNKS1及/或TNKS2抑制劑。然而，此等參考文獻中所述之抑制劑的化學結構及化合物類別完全不同於本發明之化學結構：Cancer Research 2013,73(10)：3132；J Med Chem 2013,56(16)：6495；J Med Chem 2013,56(3)：1341；J Med Chem 2013,56(17)： 7049；J Med Chem 2013,56(24)：10003；J Med Chem 2013,56(7)：3012；J Med Chem 2013,56(20)：7880；J Med Chem 2013,56(11)：4320；ChemMedChem 2013,8(12)：1978；ACS Med Chem Lett 2013,4(12)：1173；ACS Med Chem Lett 2013,4(12)：1218；Acta Crystallogr Sect F Struct Biol Cryst Commun 2012,68(Part 2)：115；J Med Chem 2012,55(3)：1360；WO 2009059994、WO2013164061、WO2014023390、WO 2012076898、WO 2013093508、WO 2013010092、WO 2013189905、WO 2013189865、WO 2013177349、WO 2013012723、WO 2013134079、WO 2013182546；ACS Med Chem Lett,2014,6(3)：254。
US2012/004227(Shionogi & Co.)揭示醯胺基取代之環己烷衍生物作為NPY Y5受體拮抗劑。
然而，上述先前技術並未描述如本文所定義之本發明通式(I)之特定經取代之環己烷化合物，其具有：- 位於其位置1之以下結構之基團： 其中：- *指示該等基團與分子其餘部分之連接點，- A為五員含氮雜芳族部分，選自 - - R4如本文所定義； 及- 位於其位置4之以下結構之基團： 其中：- *指示該等基團與分子其餘部分之連接點，- R10如本文所定義，及- R11為視情況取代之芳基或雜芳基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，其如本文中所述且所定義且下文稱為「本發明化合物」；或其藥理學活性。
現已發現本發明之該等化合物具有驚人的有利特性，且此構成本發明之基礎。
詳言之，已驚人地發現本發明之該等化合物有效抑制TNKS1及/或TNKS2且因此可用於治療或預防由TNKS1及/或TNKS2介導及/或由Wnt路徑介導之不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，或伴有由TNKS1及/或TNKS2介導及/或由Wnt路徑介導之不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，例如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。本發明化合物另外可顯示改良之針對TNKS1及/或TNKS2之選擇性(例如優於其他PARP(聚(ADP-核糖)聚合酶)酶)，以便藉由達到足夠的有 效劑量來治療TNKS1及/或TNKS2驅動型疾病，而不會誘導毒性，例如藉由其他PARP抑制驅動的毒性。
根據第一態樣，本發明涵蓋通式(I)化合物： 其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N、 NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經一或二個N原子置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；X1表示NR3或O， R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基及C3-C4環烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13及-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況經獨立地選自以下之基團取代一、二或三次：鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)及-N(C1-C3烷基)2；R6表示氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R7表示氫；或R6、R7彼此獨立地表示鹵素；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，該C1-C3烷氧基或C1-C3烷基視情況經一、二或三個獨立地選自羥基、鹵素及C3-C4環烷基之基團取代；或 R8與R9一起表示基團：， 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；及R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-(C1鹵烷氧基)-(C2-C3 烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-，或(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，及 R9與R10一起表示選自以下之基團：及 ，其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以 下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接， R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C6烷基視情況經獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及-N(R18)R19的取代基取代一、二或三次；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接；R13表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6羥基烷基及(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3 鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，R16彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，R17表示氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵 烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基及羥基，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基及雜芳基，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、鹵素、氰基，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4 環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接，該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次；R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R21表示氫、氰基、(C1-C3烷基)-C(=O)-，或(C1-C3鹵烷基)-C(=O)-，R22表示C1-C4烷基或C3-C4環烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
定義
除非另外說明，否則如本文中所述視情況經取代之成分可彼此獨立地在任何可能位置經取代一或多次。當任何變數在任何成分中存在超過一次時，各定義為獨立的。
當任何變數在如本文所述之任何通式(I)任何化合物中出現超過一次時，各定義為獨立的。舉例而言，當R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24及/或R25在式(I)之任何化合物中出現超過一次時，R13、R14、R15、R16、R17、R18、R19、R20、R21、R22、R23、R24及R25之各定義為獨立的。
位於成分之起點或末端處的連字符標示與分子其餘部分之連接 點。若環經取代，則取代基可位於環中之任何適合位置，適合時亦位於環氮原子上。
本文中提及之術語較佳具有以下含義：術語「包含(comprising)」當用於本說明書中時包括「由……組成(consisting of)」。
若說明書內提及「如上文所提及」或「上文所提及」，則其係指在本說明書內任一前頁中所作出之任何揭示內容。
若說明書內提及「如本文中所提及」、「如本文所述」、「如本文所定義」、「如本文所提供」或「如本文中所陳述」，則其係指在本說明書內任一前頁或後頁中所作出之任何揭示內容。
術語「鹵素」、「鹵素原子」、「鹵基-」或「Hal-」應理解為意謂氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
術語「C1-C6烷基」理解為意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之，1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基，更特定言之，1或2個碳原子(「C1-C2烷基」)，例如甲基、乙基，甚至更特定言之，1個碳原子(「C1烷基」)，甲基。
術語「C1-C6羥基烷基」理解為意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴 基，其中術語「C1-C6烷基」如上所定義，且其中一或多個氫原子經羥基置換，例如羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1,2-二羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基丙基、2,3-二羥基丙基、1,3-二羥基丙-2-基、3-羥基-2-甲基-丙基、2-羥基-2-甲基-丙基、1-羥基-2-甲基-丙基。
術語「C1-C6鹵烷基」應理解為較佳意謂直鏈或分支鏈的飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，且其中一或多個氫原子以相同或不同方式經鹵素原子置換，亦即一個鹵素原子獨立於另一鹵素原子。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、-CH2CH2F、-CH2CHF2、-CH2CF3或-CH2CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之式-O-烷基之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基或其異構體。
術語「C1-C6鹵烷氧基」應理解為較佳意謂如上文所定義之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基，其中一或多個氫原子經相同或不同鹵素原子置換。特定言之，該鹵素原子為F。該C1-C6鹵烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C3-C6環烷基」應理解為意謂含有3、4、5或6個碳原子之飽和單價單環烴環(「C3-C6環烷基」)。該C3-C6環烷基為例如單環烴環，例如環丙基環、環丁基環、環戊基環或環己基環。
術語「C3-C6環烷氧基」應理解為較佳意謂含有3、4、5或6個碳原子之式-O-環烷基之飽和單價烴環，其中術語「環烷基」如上文所定義，例如環丙氧基、環丁氧基、環戊氧基或環己氧基。
術語「4員至7員雜環烷基」及「4員至6員雜環烷基」應理解為意謂分別具有總共4至7個或4至6個環原子的飽和單價單環烴環，其含有選自N、NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團，其中：- 一個環碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，其中R20表示氫原子或C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基或C3-C4環烷基，及- 另一個環碳原子視情況經C(=O)置換；該雜環烷基可經由任一個碳原子或氮原子(若存在)連接至分子其餘部分。
如本文所定義的術語「含雜原子基團」應理解為意謂含有諸如NR20、S(=O)及S(=O)2之雜原子及/或諸如N、O及S之雜原子的基團，其中R20如本文所定義。
特定言之，但不受其限制，該雜環烷基可為4員環，諸如氮雜環丁基、氧雜環丁基；或5員環，諸如四氫呋喃基、二氧雜環戊烷基、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或N-甲基哌嗪基。視情況，該雜環烷基可發生苯并稠合。特定言之，但不受其限制，4員至6員雜環烷基可選自哌嗪基、四氫-2H-哌喃基、四氫呋喃基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、氮雜環丁烷基、2-側氧基咪唑啶基、2-側氧基吡咯啶基及1,1-二氧離子基硫代嗎啉基。更特定言之，但不受其限制，4員至6員雜環烷基可選自哌嗪-1-基、四氫-2H-哌喃-4-基、四氫呋喃-3-基、吡咯啶-1-基、吡咯啶-2-基、吡咯啶-3-基、哌啶-4-基、哌啶-1-基、哌啶-2-基、哌啶-3-基、嗎啉-4-基、氮雜環丁-1-基、四氫呋喃-2-基、2-側氧基咪唑啶-1-基、2-側氧基吡咯啶-1-基及1,1-二氧離子基硫代嗎啉-4-基。
在某些實施例中，R14及R15及/或R18及R19與其所連接之氮原子一 起形成4員至7員雜環烷基，其中一個環碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，且另一個環碳原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成以下的方式彼此間連接：環丁烷基、環戊基、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物；該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次。
特定言之，但不受其限制，當二個取代基連接至該4員至7員雜環烷基中的同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成本發明之基團(諸如下文所示者)的方式彼此間連接：
其中：*指示該基團與分子其餘部分之連接點，及B1表示CH2、-CH2CH2-、NH、-CH2-NH-、N(C1-C3烷基)、-CH2-N(C1-C3烷基)、N(C1-C3鹵烷基)、-CH2-N(C1-C3鹵烷基)-、O、-CH2-O-、S、-CH2-S-、S(O)、-CH2-S(O)-、S(O)2或-CH2-S(O)2-。
本發明包括上述所有R14、R15及R18、R19基團。
術語「芳基」應理解為意謂具有6、7、8、9或10個碳原子之單價芳族或部分芳族單環或雙環烴環(「C6-C10芳基」)，特定言之，具有6個碳原子之環(「C6芳基」)，例如苯基；或具有9個碳原子之環(「C9芳基」)，例如茚滿基或茚基；或具有10個碳原子之環(「C10芳基」)，例如萘滿基、二氫萘基或萘基。
術語「雜芳基」理解為意謂具有5或6個環原子的單價單環芳族環系統(「5員至6員雜芳基」)，其含有至少一個可相同或不同的雜原 子，該雜原子為諸如氧、氮、NH或硫。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基等，或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等。更特定言之，但不受其限制，雜芳基可選自吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、三唑基或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、噻吩基及呋喃基。甚至更特定言之，但不受其限制，雜芳基可選自噁唑基咪唑基、吡唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基及噻唑基。
一般而言且除非另外說明，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能的異構形式，例如其位置異構體。因此，在一些說明性非限制實例中，術語吡啶基或伸吡啶基包括吡啶-2-基、伸吡啶-2-基、吡啶-3-基、伸吡啶-3-基、吡啶-4-基及伸吡啶-4-基；或術語噻吩基或伸噻吩基包括噻吩-2-基、伸噻吩-2-基、噻吩-3-基及伸噻吩-3-基。
一般而言且除非另外提及，否則雜芳基包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，在一些說明性非限制實例中，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基。
一般而言且除非另外提及，否則芳族及非芳族(雜)環基可視情況如本文所定義經取代。舉例而言，當該等芳族及非芳族(雜)環基作為(單一)成分(諸如C3-C6環烷基、4-6員雜環烷基、芳基及雜芳基)或作為由超過一種部分組成之成分(諸如(C3-C6環烷基)-C1-C6烷基-、(4至6員雜環烷基)-(C2-C6烷基)-、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-)的一部分存在時，均可存在取代基。本發明包括呈(單一)成分形式或呈由超過一種部分組成之成分的一部分形式的所有經適當取代之芳族及非芳族(雜)環基。在本上下文中，「適當」應理解為意謂化學上可能藉由熟習此項技術者知識內之方法達成。
根據本發明之基團表示雙環芳族環系統，其中： - *指示該基團與分子其餘部分之連接點，該連接點為環C之碳原子；- 環C表示含有一個選自N、NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況經一或二個N原子進一步置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，- 環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代，- R5及R12如本文所定義。
環C中的氮原子總計數包括與環D共用的任何氮原子。
同樣，環D中的氮原子總計數包括與環C共用的任何氮原子。
特定言之，但不受其限制，本發明之該可如下文所示：
其中：- *指示該基團與分子其餘部分之連接點，該連接點為環C之碳原子；- 環C視情況經一或二個R5基團取代，- 當環C中存在NH時，氮原子視情況經C1-C3烷基取代，- 環D視情況經一、二或三個R12基團取代，及- R5及R12如本文所定義。
當該基團表示例如時， - *指示該基團與分子其餘部分之連接點，該連接點為環C之碳原子； - 環C表示含有一個選自N、NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況經一或二個氮原子進一步置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，- 環D表示在所示位置中含有一個N原子的6員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況經一或二個N原子進一步置換，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代，及- R5及R12如本文所定義。
本發明包括上述所有基團，包含(但不限於)A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15。
如本文通篇所使用之術語「C1-C6」，例如在「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6羥基烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」定義之上下文中，應理解為意謂具有1至6之有限數目個碳原子(亦即1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。應進一步理解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5；特定言之，C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之，C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下，甚至更特定言之C1-C2。
類似地，如本文通篇所使用，例如在「C2-C6烷基」及「C2-C6羥基烷基」定義之上下文中，如本文所用之術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6個有限數目個碳原子(亦即2、3、4、5或6個碳原子)之烷基或羥基烷基。應進一步理解，該術語「C2-C6」解釋為其中所含的任何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；尤其C2-C3。
此外，如本文通篇所使用，如本文所使用之術語「C3-C6」，例如在「C3-C6環烷基」定義之上下文中，應理解為意謂具有3至6個有限數目個碳原子(亦即3、4、5或6個碳原子)之環烷基。應進一步理解，該術語「C3-C6」應解釋為其中所含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C6；尤其C3-C6。
術語「取代」意謂所指示原子上的一或多個氫經選自所指示基團的選項置換，其限制條件為不超過所指示原子在現有環境下的正常原子價，且取代產生穩定化合物。取代基及/或變數之組合僅當此類組合產生穩定化合物時才為允許的。
術語「視情況經取代」意謂視情況經指定基團或部分取代。
環系統取代基意謂連接至芳族或非芳族環系統之取代基，其例如置換環系統上之可用氫。
如本文所用，術語「一或多個」(例如在本發明通式化合物之取代基之定義中)應理解為意謂「一、二、三、四或五個，特定言之，一、二、三或四個，更特定言之，一、二或三個，甚至更特定言之一個或二個」。
本發明亦包括本發明化合物的所有適合同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子數、但原子質量不同於自然界中通常或主要存在之原子質量的原子置換的化合物。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，分別諸如2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、125I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體(例如併入一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)的彼等物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。氚化及碳-14(亦即14C)同位素因其容易製備及可偵測性而尤其較佳。另外，用諸如氘之同位素取代可獲得由較大代 謝穩定性產生之某些治療優勢，例如活體內半衰期延長或劑量需求減少，且因此在某些情況下為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由為熟習此項技術者已知之習知程序(諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述之製法)使用適合試劑之適當同位素變體來製備。
在詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物在本文中使用複數形式的情況下，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
「穩定化合物」或「穩定結構」意謂化合物足夠穩固以經受住自反應混合物分離至適用純度且調配為有效治療劑。
視各種所要取代基之位置及性質而定，本發明化合物視情況含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子以(R)或(S)組態存在，在單一不對稱中心之情況下產生外消旋混合物，且在多個不對稱中心之情況下產生非對映異構體混合物。在某些情況下，不對稱性亦可由於圍繞指定鍵(例如與指定化合物之二個經取代芳族環鄰接之中心鍵)存在限制性旋轉而存在。
本發明化合物視情況含有不對稱硫原子，諸如以下結構之不對稱亞碸： ，例如， 其中*表示分子其餘部分可結合之原子。
環上之取代基亦可以順式或反式存在。希望所有此類組態(包括對映異構體及非對映異構體)均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想生物活性之化合物。本發明化合物之經分離、純或部分純化異構體及立體異構體或外消旋或非對映異構體混合物亦包括在本發明範疇內。此類物質之純化及分離可藉由此項技術中已知之標準技術實現。
光學異構體可如下獲得：根據習知方法解析外消旋混合物，例如藉由使用光活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或形成共價非對映異構體。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可藉由此項技術中已知之方法(例如層析或分步結晶)、基於其物理及/或化學差異分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。分離光學異構體之不同方法包括在進行或不進行習知衍生法(最佳選擇使對映異構體之分離最大化的習知衍生法)之情況下使用對掌性層析(例如對掌性HPLC管柱)。適合之對掌性HPLC管柱由Daicel製造，其中例如Chiracel OD及Chiracel OJ，其均可常規選用。使用或不使用衍生法的酶分離亦為適用的。本發明之光學活性化合物同樣可藉由利用光學活性起始物質的對掌性合成來獲得。
為了將不同類型之異構體彼此區分，參考IUPAC規則E章節(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明包括本發明化合物的所有可能立體異構體，其所呈形式為單一立體異構體，或該等立體異構體之任何比率的任何混合物，例如R-異構體或S-異構體、E-異構體或Z-異構體，或順式或反式。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)的分離係藉由本文所提供之方法或藉由任何適合的先前技術方法達成，諸如層析，特別言之，例如對掌性層析。
特定言之，中心環己烷環上之胺基取代基(NR4)相對於羰基的相對組態可描繪如下： 其中A、R4、R6、R7、R8、R9、R10、R11如本文中針對式(I)化合物所定義且n為1或2。
就環己烷環而言，該環己烷環上肢胺基(NR4)及羰基取代基的相對組態理解如下：
- 術語「順」理解為相對組態，其中該胺基(NR4)與羰基位於環己烷環的同一側(不論取代基R8及R9)。
- 術語「反」理解為相對組態，其中該胺基(NR4)與羰基位於環己烷環的對側(不論取代基R8及R9)。
本發明包括本發明化合物之所有順式及反式異構體，其呈單一異構體形式或該等異構體的任何比率之任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以互變異構體之形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可以例如1H互變異構體或2H互變異構體或甚至任何量之二種互變異構體的混合物形式存在，亦即：
特定言之，當X1表示NR3(其中R3表示氫原子)時，本發明可以如下互變異構體之一或甚至以任何量之二種互變異構體的混合物形式存在，亦即：
其中R1、R2、R4、R6、R7、R8、R9、R10及R11如本文所定義。
本發明包括本發明化合物之所有可能互變異構體，其呈單一互變異構體形式或該等互變異構體的任何比率之任何混合物形式。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有此類可能N-氧化物。
本發明亦關於如本文所揭示之化合物的適用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(特定言之，醫藥學上可接受之鹽)及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或溶劑合物之形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(特定言之，例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格的結構元素。極性溶劑(特定言之，水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量溶劑合物(例如水合物)之情況下，可分別存在半、單、倍半、二、三、四、五溶劑合物或水合物等。本發明包括所有此類水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式(例如游離鹼或游離酸)或兩性 離子形式存在，或可以鹽形式存在。該鹽可為藥劑學中慣用之任何鹽，有機或無機加成鹽，特定言之，醫藥學上可接受之任何有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts,」J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之醫藥學上可接受之適合鹽可為例如在例如鏈或環中具有氮原子之本發明化合物之酸加成鹽，其具有足夠鹼性，諸如與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、二硫酸、磷酸或硝酸)或與有機酸(諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠質酸、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、伊康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、草酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、己二酸、海藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸)之酸加成鹽。
此外，本發明化合物之具有足夠酸性的另一種醫藥學上可接受之適合鹽為鹼金屬鹽，例如鈉或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子的有機鹼所形成之鹽，例如與N-甲基-還原葡糖胺、二甲基-還原葡糖胺、乙基-還原葡糖胺、離胺酸、二環己胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、三羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、sovak鹼、1-胺基-2,3,4-丁三醇形成之鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下之試劑四級銨化：低碳烷 基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、二乙酯及二丁酯及二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物；及其他。
熟習此項技術者應進一步瞭解所主張化合物之酸加成鹽可藉由使化合物與適當無機酸或有機酸經由許多已知方法中之任一者反應製備。或者，本發明之酸性化合物的鹼及鹼土金屬鹽藉由使本發明化合物與適當鹼經多種已知方法反應製備。
本發明包括本發明化合物之所有可能鹽，其呈單一鹽形式或該等鹽之任何比率的任何混合物形式。
在本發明正文中，特定言之，在實驗章節中，對於本發明之中間物及實例之合成而言，當化合物以與對應鹼或酸形成之鹽形式提及時，如藉由相應製備及/或純化方法獲得之該鹽形式的精確化學計量組成在大多數情況下為未知的。
除非另外規定，否則化學名稱或結構式之後綴，諸如「鹽酸鹽」、「三氟乙酸鹽」、「鈉鹽」或「x HCl」、「x CF3COOH」、「x Na+」，不應依化學計量規範理解，而僅理解為鹽形式。
此類似地適用於已藉由所述製備及/或純化方法以(若定義)化學計量組成未知的溶劑合物(諸如水合物)形式獲得合成中間物或實例化合物或其鹽的情況。
如本文所用，術語「活體內可水解之酯」理解為意謂含有羧基或羥基之本發明化合物的活體內可水解酯，例如在人類或動物體內水解產生母酸或醇的醫藥學上可接受之酯。羧基之醫藥學上可接受之適合酯包括例如烷基、環烷基及視情況經取代苯基烷基，特定言之，苯甲基酯、C1-C6烷氧基甲基酯(例如甲氧基甲基)、C1-C6烷醯氧基甲基酯(例如特戊醯氧甲基)、酞基酯、C3-C8環烷氧基-羰氧基-C1-C6烷基酯 (例如1-環己基羰基氧基乙基)、1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基酯(例如5-甲基-1,3-二氧雜環戊烯-2-酮基甲基)；及C1-C6烷氧基羰氧基乙基酯，例如1-甲氧基羰氧基乙基，且可在本發明化合物中之任何羧基處形成。
含有羥基之本發明化合物之活體內可水解酯包括無機酯，諸如磷酸酯及[α]-醯氧基烷基醚及相關化合物，其由於酯的活體內水解而分解產生母體羥基。[α]-醯氧基烷基醚之實例包括乙醯氧基甲氧基及2,2-二甲基丙醯氧基甲氧基。針對羥基選擇的活體內可水解酯形成基團包括烷醯基、苯甲醯基、苯乙醯基及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基、烷氧羰基(得到碳酸烷基酯)、二烷基胺甲醯基及N-(二烷基胺基乙基)-N-烷基胺甲醯基(得到胺基甲酸酯)、二烷基胺基乙醯基及羧基乙醯基。本發明覆蓋所有此類酯。
此外，本發明包括本發明化合物之所有可能結晶形式或多晶型物，其為單一多晶型物或超過一種多晶型物之任何比率的混合物形式。
根據第二態樣，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N、 NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況經N原子進一步置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫及C1-C3烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，其中C1-C3烷基視情況經獨立地選自以下之基團取代一、二或三次：鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)及-N(C1-C3烷基)2；R6表示氫、鹵素、羥基、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7彼此獨立地表示鹵素；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素、C1烷氧基或C1-C3烷基，視情況經一、二或三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-，或(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基， R9與R10一起表示選自以下之基團；及 ，其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以 下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基；其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代；C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、 -C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接，R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C6烷基視情況經獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19的取代基取代一、二或三次；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接；R13表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6羥基烷基及(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及， 其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接，該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次，R16彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，R17表示氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代： C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基及羥基，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R21表示氫、氰基、(C1-C3烷基)-C(=O)-，或(C1-C3鹵烷基)-C(=O)-，R22表示C1-C4烷基或C3-C4環烷基， 或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第三態樣，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N、 NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況經N原子進一步置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及- 環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫及C1-C2烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團： 鹵素、羥基、C1烷基及-NH2，R6表示氫、氟、羥基、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素或C1-C3烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-，或(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基， R9與R10一起表示選自以下之其團：及 ，其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以 下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基，其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點； R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)、、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接，R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C6烷基視情況經獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及-N(R18)R19的取代基取代一、二或三次；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接；R13表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C2-C3羥基烷基-及(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6 烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1- 氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次，R16彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，R17表示氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基及羥基，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選 自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R21表示氫、氰基、(C1-C3烷基)-C(=O)-，或(C1-C3鹵烷基)-C(=O)-，R22表示C1-C4烷基或C3-C4環烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第四態樣，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N及 NH之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經氮原子置換，該5員環視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況 經一、二或三個R12基團取代，X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫、C1-C2烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C2烷基及-NH2，其中C1-C2烷基視情況經選自羥基及C1烷氧基的基團取代一次；R6表示氫、氟、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫、氟或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-或C1-C3鹵烷基；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：、、
其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基、-C(=O)OR13、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C3烷基)-及R14(R15)N-(C2-C3烷氧基)-，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接，R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況經鹵素取代一、二或三次且視情況經獨立地選自以下的取代基取代一次：羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接； R13表示C1-C2烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羥基及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、 HOC(=O)-(C1-C3烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基，及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O之含雜原子基團置換，該5員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羥基及鹵素原子，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基及C1-C2鹵烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第五態樣，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N及 NH之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經氮原子置換，該5員環視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代，X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫、C1-C2烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1烷基及-NH2，R6表示氫、氟、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點； R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-或C1-C3鹵烷基；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：及
其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基、R14(R15)N-(C1-C3烷基)-，及R14(R15)N-(C2-C3烷氧基)-，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接，R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況經鹵素取代一、二或三次且視情況經獨立地選自以下的取代基取代一次：羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接； R13表示C1-C2烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羥基及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、 HOC(=O)-(C1-C3烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基，及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O之含雜原子基團置換，該5員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羥基及鹵素原子，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基及C1-C2鹵烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第六態樣，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，X1表示NR3或O， R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示氫，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5'彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1烷基及-NH2，R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C2羥基烷基及(C1烷氧基)-(C2烷基)-，R6表示氫、氟、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫、氟或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-或C2-C3羥基烷基；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：、、 其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-N(R14)R15；R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接；R13表示C1-C2烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)HN(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代： C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-N(CH3)2、羥基及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，其可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次，R18及R19彼此獨立地選自：氫及C1烷基，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20及O之含雜原子基團置換，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基及C1-C2鹵烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第七態樣，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示氫，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5'彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，R6表示氫、氟、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-或C2-C3羥基烷基；或 在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：及
其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素及氰基，R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接；R13表示C1-C2烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)HN(C2-C3烷基)-，及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下 之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1烷氧基、-N(CH3)2及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，其可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次，R18及R19彼此獨立地選自：氫及C1烷基，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20及O之含雜原子基團置換，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基及C1-C2鹵烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
根據第八態樣，本發明涵蓋上述通式(I)化合物，其係選自由以下組成之群：N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑- 4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-溴-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-(2-氧雜-6-氮雜螺 [3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4,N 4-二甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
4N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-{[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
N 5-{反-4-[(6-溴-2,3,4-三氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H- 咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(6-溴-2,4-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲醯胺
4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
N 4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 4-{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 4-{(1R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 4-{(1S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 4-{(1R,2R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 4-{(1S,2S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3- 甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
6-乙醯基-N{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(甲基胺基-)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基-6-[1-(甲基胺基-)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺甲酸鹽
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基-6-[1-(甲基胺基-)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙 基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺甲酸鹽
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[(1R)-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(1-羥基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
2-胺基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
7-第三丁基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基丙 基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-環丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-異丙氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(異丙基胺基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基丙基)- 1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-4-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-環丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-羥基 -2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(嗎啉-4-基)吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[(2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N 4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N4-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5- a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-5-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠 嗪-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N 4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(四氫呋 喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-{反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺甲醯基}環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[甲基(苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羥基乙基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N 5-{反-4-[(2-氯苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]- N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺)
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(異構體1)
N-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N5-(反-4-{[2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-{反-4-[(4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑- 4,5-二甲醯胺
N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-{反-4-[(4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{順-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N4-{順-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-1,1-二氧離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺，及N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6- 甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺，N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]- N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(順)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基- 1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-乙基-N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲基胺基-)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
4-(3-{[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺 甲醯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧 啶-3-甲醯胺
5,7-二甲基-N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(4-氯吡啶-3-基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-碘-1H-吲唑-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺
N-[反-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲 唑-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-吲哚-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-吲唑-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺
2-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8- 基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2- 基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8- 基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷 -9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N4-[(3R，反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N4-[(3S，反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9- 基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
6-溴-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基] 咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-雙(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4- 乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
N-[(反)-1-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基][1,2,4]三唑并[4,3-15]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
6-氯-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
3-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-5-甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
N-[(反)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{(反)-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(C3異構體之混合物)
N-[(3S，反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(3R，反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1R)-1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1S)-1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(2-羥基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-羥基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
N-[(反)-1-側氧基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
3-氯-4-{(反)-1-側氧基-8-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基}苯甲酸甲酯
N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基-7,8-二氫 -6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-羥基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-氟環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(單一異構體)
N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-氟環己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(單一異構體)
或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一態樣中，本發明係關於上述式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子；X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示氫，R3表示氫原子，R4表示氫原子， R5'表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基、C2羥基烷基及(C1烷氧基)-(C2烷基)-，R6表示氫、氟或C1烷基；R7表示氫；或者，R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-或C2-C3羥基烷基；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：、、
其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點； R11表示選自以下之基團：苯基、吡啶基及嘧啶基，其中苯基、吡啶基及嘧啶基視情況經一、二或三個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素(較佳選自氯及氟)及氰基，R12'彼此獨立地表示氫、氯、氟、羥基、C1-C2烷基、C3-C4環烷基、C1烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C2烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接；R13表示C1烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜 原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-N(CH3)2、羥基及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，其可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C2-C3羥基烷基及C1-C3鹵烷基，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O之含雜原子基團置換，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫及C1烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子；X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示氫，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5'表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，R6表示氫、氟、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-或C2-C3羥基烷基；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：及 其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二或三個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素及氰基，R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C1烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C3烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接；R13表示C1烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子， 或者，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷氧基、-N(CH3)2及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，其可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次，R18及R19彼此獨立地選自：氫及C1烷基，或者，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O之含雜原子基團置換，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫及C1烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有順式組態： 其中n為1或2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有順式組態：
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有順式組態：
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有順式組態： 其中n為1或2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有反式組態： 其中n為1或2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有反式組態：
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有反式組態：
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中式(I)化合物具有反式組態： 其中n為1或2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N、 NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經一或二個N原子置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；其中R1、R2、X1、R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示基團A1：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，其中R1、R2及X1如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示基團A1：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，其中X1表示NH且R1及R2如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： A表示基團A2：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，其中R1及R2如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示基團A3：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N、 NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經一或二個N原子置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；其中R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其 中：A表示基團A3：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N、 NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經一或二個N原子置換，該環C視情況經一或二個R5'基團取代，及環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12'基團取代；其中R5'及R12'如本文所定義，其限制條件為R5'及R12'不為氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示基團A6：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N及 NH之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經氮原子置換，該5員環視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代，其中R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示基團A6：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N及 NH之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經氮原子置換，該5員環視情況經一或二個R5'基團取代，及環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12'基團取代，其中R5'及R12'如本文所定義，其限制條件為R5'及R12'不為氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其 中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中R5'及R5"、R12'如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中R5'及R12'如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
X1表示NH，R5'表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其 中：A表示選自以下之基團：
X1表示NH R5'表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
R5'表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C2羥基烷基及(C1烷氧基)-(C2烷基)-，R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次， 其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中R5'及R12'如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中R5'彼此獨立地表示R5或氫，且R12'彼此獨立地表示R12或氫，其中R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中：R5'彼此獨立地表示R5或氫，R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C2羥基烷基及(C1烷氧基)-(C2烷基)-，及R12'彼此獨立地表示R12或氫，其中R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： A表示基團A4：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，其中R5'及R12'如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示基團A4：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子；其中R5'彼此獨立地表示R5或氫，且R12'彼此獨立地表示R12或氫，其中R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示基團A5：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中R5'及R12'如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中R5'彼此獨立地表示R5或氫，且R12'彼此獨立地表示R12或氫，其中R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為 碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N及 NH之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經氮原子置換，該5員環視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代，其中R1、R2、X1、R5及R12如本文所定義。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團：
其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N及 NH之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經氮原子置換，該5員環視情況經一或二個R5'基團取代，及環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12'基團取代， 其中R1、R2、X1、R5'及R12'如本文所定義，其限制條件為R5'及R12'不為氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：X1表示NR3或O。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：X1表示NR3。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：X1表示O。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1表示-OR13。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R1表示-N(R14)R15。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基及C3-C4環烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其 中：R2表示選自以下之基團：氫及C1-C3烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示選自以下之基團：氫及C1-C2烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R2表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R3表示氫原子。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R4表示氫原子。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13及-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況經獨立地選自以下之基團取代一、二或三次：鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)及-N(C1-C3烷基)2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5彼此獨立地表示選自以下之基團： 鹵素、羥基、C1-C3烷基、-NH2，其中C1-C3烷基視情況經獨立地選自以下之基團取代一、二或三次：鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)及-N(C1-C3烷基)2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1烷基及-NH2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5'彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5'彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、羥基、C1烷基及-NH2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5'表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C2羥基烷基及(C1烷氧基)-(C2烷基)-。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基、C2羥基烷基及(C1烷氧基)-(C2烷基)-。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫及C1烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6表示氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R7表示氫；或R6、R7彼此獨立地表示鹵素。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6表示氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6表示氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R7表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R7表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6、R7彼此獨立地表示鹵素，較佳為氟。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6表示氫、鹵素、羥基、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R6表示氫、鹵素、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫、氟或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-或C1-C3鹵烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫、氟或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-或C2-C3羥基 烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，該C1-C3烷氧基或C1-C3烷基視情況經一、二或三個獨立地選自羥基、鹵素及C3-C4環烷基之基團取代；或 R8與R9一起表示基團：， 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-或(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基 烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-或C1-C3鹵烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8、R9表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，該C1-C3烷氧基或C1-C3烷基視情況經一、二或三個獨立地選自羥基、鹵素及C3-C4環烷基之基團取代。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8、R9表示：R8表示氫，R9表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8、R9表示： R8與R9一起表示基團：， 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R8表示：R8表示氫或C1-C3烷基，較佳表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其 中：在實施例a)中，R9表示：R9表示氫、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，該C1-C3烷氧基或C1-C3烷基視情況經一、二或三個獨立地選自羥基、鹵素及C3-C4環烷基之基團取代。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R9表示：R9表示氫、鹵素、C1烷氧基或C1-C3烷基，視情況經一、二或三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R9表示：R9表示氫、鹵素或C1-C3烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R9表示：R9表示氫或C1烷基，較佳為氫。
在本文所述之本發明所有態樣的另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R10表示：R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-，或(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-。
在本文所述之本發明所有態樣的另一個實施例中，本發明係關 於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R10表示：R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-或C1-C3鹵烷基。
在本文所述之本發明所有態樣的另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例a)中，R10表示：R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-或C2-C3羥基烷基。
在本文所述之本發明所有態樣的一個較佳實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，及 R9與R10一起表示選自以下之基團：及 ，其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以 下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基，其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例b)中，R8、R9及R10表示： R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：及
其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例b)中，R8表示：R8表示氫或C1-C3烷基，較佳表示氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例b)中，R9及R10表示： R9與R10一起表示選自以下之基團：及
其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基，其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例b)中，R9及R10表示： R9與R10一起表示選自以下之基團：及
其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取 代：C1烷基及羥基，其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例b)中，R9及R10表示：R9與R10一起表示選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在實施例b)中，R9及R10表示： R9與R10一起表示選自以下之基團：及
其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代： C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基、R14(R15)N-(C1-C3烷基)-，及R14(R15)N-(C2-C3烷氧基)-，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自 以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素及氰基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示選自以下之基團：苯基、吡啶基、嘧啶基及1,2-噻唑基，其中該等基團視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下的基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基、R14(R15)N-(C1-C3烷基)-，及R14(R15)N-(C2-C3烷氧基)-,其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示選自以下之基團：苯基、吡啶基、嘧啶基及1,2-噻唑基，其中該等基團視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下的基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、 -C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示選自以下之基團：苯基、吡啶基、嘧啶基及1,2-噻唑基，其中該等基團視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下的基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素及氰基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示芳基，較佳表示苯基，其中芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示芳基，較佳表示苯基，其中芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基、R14(R15)N-(C1-C3烷基)-，及R14(R15)N-(C2-C3烷氧基)-，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示芳基，較佳表示苯基，其中芳基視情況經一、二或三個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素及氰基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示雜芳基，較佳表示吡啶基、嘧啶基或1,2-噻唑基，其中該等基團視情況經一、二或三個彼此獨立地選自以下的基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基、R14(R15)N-(C1-C3烷基)-，及R14(R15)N-(C2-C3烷氧基)-。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示雜芳基，較佳表示吡啶基、嘧啶基或1,2-噻唑基，其中該等基團視情況經一、二或三個彼此獨立地選自以下的基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示雜芳基，較佳表示吡啶基、嘧啶基或1,2-噻唑基，其中該等基團視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下的基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素及氰基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R11表示苯基、吡啶基或嘧啶基，其中該等基團視情況經一、二或三個彼此獨立地選自以下的基團取代：C1烷基、C1烷氧基、C3羥基烷基、C1鹵烷基、氰基及獨立地選自氟、氯及溴的鹵素。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其 中：R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C6烷基視情況經獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及-N(R18)R19的取代基取代一、二或三次；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況經鹵素取代一、二或三次且視情況經獨立地選自以下的取代基取代一次：羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R13表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6羥基烷基-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R13表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C2-C3羥基烷基-及(C1-烷氧基)-(C2-C3烷基)-。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R13表示C1-C2烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、 羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，或，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次，或，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R14彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，較佳為氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選 自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15與其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團：
其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下 之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，較佳為氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羥基及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之 碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)HN(C2-C3烷基)-，及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)HN(C2-C3烷基)-，及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子。
R15彼此獨立地選自： 氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，較佳為氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1烷氧基、-N(CH3)2及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，其可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)HN(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中： R14彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)HN(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子。
R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，較佳為氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R16彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R17表示氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基及羥基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R17表示氫、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C1-C3鹵烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C3烷基)-或苯基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基及雜芳基，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、鹵素、氰基，或，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之 碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接，該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基及雜芳基，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、鹵素、氰基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2- C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基及雜芳基，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、鹵素、氰基，R19彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，較佳選自氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯 啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接，該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地 選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基。
R19彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，較佳選自氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、羥基及鹵 素原子。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18彼此獨立地選自：氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基，及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子。
R19彼此獨立地選自氫、C1-C4烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，較佳選自氫。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O之含雜原子基團置換，該5員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羥基及鹵素原子。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19彼此獨立地選自： 氫及C1烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5員至6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20及O之含雜原子基團置換。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基及C1-C2鹵烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R21表示氫、氰基、(C1-C3烷基)-C(=O)-，或(C1-C3鹵烷基)-C(=O)-。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於式(I)化合物，其中：R22表示C1-C4烷基或C3-C4環烷基。
在上述態樣之另一個實施例中，本發明係關於根據任一上述實施例的式(I)化合物，其呈立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或其鹽形式，或其混合物形式。
應理解，本發明係關於上述通式(I)化合物之本發明任何實施例 或態樣內的任何子組合。
再更特定言之，本發明涵蓋本文實例章節(見下文)中所揭示之通式(I)化合物。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該等方法包含如本文實驗章節中所述之步驟。
本發明之另一態樣為中間物(C)： 其中R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(C-b)： 其中R6、R7及R11如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義，且R8、R9及R10如實施例b)中針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(3-3)： 其中R1、R2、R6、R7、R8、R9及R13如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(3-4)： 其中R1、R2、R6、R7、R8及R9如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(3-8)： 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R13、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(3-9)： 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(3-12)：
其中R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(1-19(C))：
其中n為1或2且R6、R7、R8及R11如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(1-18)： 其中n為1或2且R6、R7、R8及R11如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(3-7)：
其中R24表示苯基且R2、R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(1-33)： 其中n為1或2且R6、R7、R8及R11如針對上述通式(I)之化合物所定義或如下文實例中所定義。
本發明之另一態樣為中間物(I-PG)： 其中A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R21及R22如針對上述式(I)化合物所定義或如下文實例中所定義，R14如針對上述式(I)化合物所定義或如下文實例中所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R15如針對上述式(I)化合物所定義或如下文實例中所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R18如針對上述式(I)化合物所定義或如下文實例中所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R19如針對上述式(I)化合物所定義或如下文實例中所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R20如針對上述式(I)化合物所定義或如下文實例中所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，其中R14、R15、R18、R19、R20中的至少一者表示胺保護基，諸如BOC基團。
本發明之另一態樣係關於本文所述之中間物及其用於製備如上述所定義之式(I)化合物或該化合物之N-氧化物、鹽、互變異構體或立體異構體或該N-氧化物、互變異構體或立體異構體之鹽的用途。
合成如下文所述之技術方案1至6之化合物所用的中間物以及其用於合成如技術方案1至6之化合物的用途為本發明之另一態樣。較佳中間物為如下文所揭示之中間物實例。
實驗章節 通用部分
化學名稱係使用ACD/Name Batch 12.02版產生。立體描述符經人工調適，如上文所定義。在化合物之化學名稱與其化學結構有抵觸的情況下，應以化學結構為準。在一些情況下，使用市售試劑之公認名稱代替ACD產生的名稱。
下表列舉此段落及中間物實例及實例章節中所用的縮寫，只要其未在本文主體中說明。一般有機化學技術人員所用的全面縮寫清單呈現於Journal of Organic Chemistry每一卷之第一期中；此清單典型地呈現於標題為標準縮寫清單之表中。其中所含的縮寫及一般有機化學技術人員使用的所有縮寫以引用的方式併入本文中。
其他縮寫具有其本身為熟習此項技術者所慣用之含義。
本申請案中所述之本發明之各種態樣藉由不以任何方式限制本發明之以下實例來說明。
1. 化合物合成(概述)：
本發明化合物可如以下章節中所述來製備。流程1至17及下述程序說明本發明之通式(I)化合物之通用合成途徑且不意欲具限制性。熟習此項技術者清楚，可以多種方式來修改如流程1至17中所例示之轉化次序。因此，如流程1至17中所例示之轉化次序不意欲具限制性。另外，可在所例示之轉化之前及/或之後達成取代基R1、R2、R6、R7、R10、R11及-N(R10)R11中之任一者之相互轉化。此等修改可為諸如保護基引入、保護基分裂、官能基交換、還原或氧化、鹵化、金屬化、取代或熟習此項技術者已知之其他反應。此等轉化包括引入官能基的轉化，從而允許取代基進一步相互轉化。適當保護基及其引入及 裂解為熟習此項技術者所熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。特定實例描述於後續段落中。另外，如熟習此項技術者所熟知，該等步驟之間可進行二個或超過二個連續步驟而無需處理，例如「一鍋式」反應。
在反應期間形成立體異構體(諸如對映異構體、非對映異構體，或順式/反式異構體)混合物的情況下，此等異構體可藉由本文所述之方法或藉由熟習此項技術者已知的方法分離，諸如(但不限於)層析、對掌性層析及結晶。
用於製備本發明化合物之全部試劑為市售的或可如所述加以製備。
1.1 胺合成
作為中間物用於合成本發明化合物的脂族胺為市售的或可如流程1至6及流程15至17中所描繪來合成。
流程1：合成4-胺基環己烷甲酸酯衍生物，其中R8、R9及R13如本文針對通式(I)之化合物所定義，且其中PG表示保護基，諸如BOC基團且烷基表示如本文所定義的C1-C3烷基。
使用氧化試劑(諸如重鉻酸吡錠(PDC))對市售或可根據文獻程序(參見例如：I.Z.Siemion等人，Tetrahedron：Asymmetry 2001 , 12,455)製備的1-1類型之4-胺基環己烷甲酸酯(其中胺基官能基具有保護基，諸如BOC基團且羧酸經保護，例如經酯基保護)進行處理，產生1-2類型的化合物。1-2類型之羰基衍生物與氟化劑(諸如三氟化(二乙基胺基)硫(DAST))反應，產生1-3類型的化合物。
1-1類型的4-胺基環己烷甲酸酯可在例如氧化銀(I)存在下用烷基化劑(諸如烷基鹵化物，較佳為烷基碘化物、溴化物及氯化物)處理，以產生1-4類型的化合物。
在適合鹼(諸如(1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯)(DBU))存在 下，用氟化劑(諸如1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟)處理1-1類型的4-胺基環己烷甲酸酯，產生1-5類型的化合物。
流程2：合成4-胺基環己烷甲酸酯衍生物，其中R13如針對上述通式(I)之化合物所定義且R6表示視情況經取代之C1-C3烷基，如針對上述通式(I)之化合物所定義。
在高壓氫氣下，在適合催化劑(諸如銠/炭)存在下，在可能含有視情況存在之酸性共溶劑(諸如乙酸)的適合溶劑中，使1-6類型的4-胺基苯甲酸衍生物發生氫化，產生1-7(B)類型的環己烷衍生物。
流程3：合成4-胺基環己烷甲酸酯衍生物，其中R6、R7及R13如本文針對通式(I)之化合物所定義且R8為氫，且其中PG表示保護基，諸如第三丁基(二甲基)矽烷基且W-R9為脂族烷基化劑，其中R9表示視情況經取代之C1-C3烷基(如本文針對通式(I)之化合物所定義)且W表示離去基，例如溴、氯、碘或O-甲苯磺醯基或O-甲磺醯基。
1-8類型的環己烷甲酸酯衍生物可如下在適當位置發生烷基化：在適當溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中，用適合鹼(諸如二異丙基胺基鋰)處理，隨後添加W-R9類型的適合親電子劑，以得到1-9類型的化合物(其中R9表示視情況經取代C1-C3烷基)。
或者，使1-8類型的環己烷甲酸酯衍生物與適合鹼(諸如二異丙基胺基鋰)在適當溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中反應，隨後添加鹵化劑，諸如N-氟苯磺醯亞胺，以得到1-9類型的化合物(其中R9表示鹵素，較佳表示氟)。
使1-9類型的保護醇脫除保護基(例如在第三丁基(二甲基)矽烷基情況下，使用氟化肆正丁基銨(TBAF))，產生1-10類型的醇衍生物。
使用例如偶氮二甲酸二異丙酯(DIAD)及三苯膦作為試劑，使1-10類型的醇衍生物與鄰苯二甲醯亞胺在光延反應(Mitsunobu reaction)條件下發生反應，產生1-11類型的化合物。
具有鄰苯二甲醯亞胺基團之1-11類型的經保護之胺可如下脫除保護基：例如在高溫下(例如在回流下)用水合肼或甲胺處理，以得到1-12(B)類型的胺衍生物。
流程4：合成4-胺基環己烷甲酸酯衍生物，其中R6、R7、R11及R13如本文針對通式(I)之化合物所定義且R8為氫，且R9與R10(未示出)一 起表示選自以下之基團：及(亦即n為1或 2)，且其中PG表示保護基，諸如第三丁基(二甲基)矽烷基，W表示離去基，諸如溴、氯、碘或O-甲苯磺醯基或O-甲磺醯基，V表示鹵素，例如溴、氯或碘，或烷基氧基，較佳為甲氧基，且n為1或2。
1-8類型的環己烷甲酸酯衍生物可如下在適當位置發生烷基化：在適當溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中，用適合鹼(諸如二異丙基胺基鋰)處理，隨後添加1-13類型的適合親電子劑，以得到1-14類型的化合物。
在鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)存在下，使1-14類型的化合物(其中V表示鹵素，諸如氯、溴或碘)與1-15類型的芳族或雜芳族一級胺發生反應，得到1-16類型的化合物。
或者，1-16類型的化合物可如下獲得：在路易斯酸(lewis acid)(諸如氯化二乙基鋁)存在下，使1-14類型的化合物(其中V表示烷氧基，諸如甲氧基，且PG較佳為氫)與1-15類型的芳族或雜芳族胺發生反應。
1-19類型的化合物可類似於流程3及流程15中所述的合成，由1-16類型的化合物經三個步驟或四個步驟獲得。
流程5：4-胺基環己烷甲酸酯衍生物的替代合成，其中R6、R7、R11及R13如針對上述通式(I)之化合物所定義，R8為氫，且R9與R10(未 圖示)一起表示選自以下之基團：及(亦即n 為1或2)，且W表示離去基，諸如溴、氯、碘或O-甲苯磺醯基或O-甲磺醯基，V表示鹵素，例如氯、溴或碘，或烷氧基，較佳為甲氧基，且n為1或2。
1-20類型的環己烷甲酸酯衍生物可如下在適當位置發生烷基化：在適當溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中，用適合鹼(諸如六甲基二矽烷胺基鋰)處理，隨後添加適合親電子劑1-13，以得到1-21類型的化合物。
在鹼(諸如雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)存在下，使1-21類型的化合物(其中V表示鹵素)與1-15類型的一級胺發生反應，得到1-22類型的化合物。
用無機酸水溶液處理1-22類型的化合物得到1-23類型的化合物。
使用例如三乙醯氧基硼氫化鈉作為還原劑，使1-23類型的酮與胺(諸如苯甲胺)在還原性胺化反應的標準反應條件下發生反應，產生1-24類型之經保護的胺衍生物。
使用鈀/炭催化劑及氫氣，使1-24類型之經保護之胺脫除保護基(例如在苯甲基保護基的情況下)，產生1-19(C)類型的胺衍生物。
流程6：合成環己基胺衍生物，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11及R13如本文中針對通式(I)之化合物所定義，且其中PG表示保護基，諸如BOC基團。
類型(A)之化合物可充當若干轉化之起始物質：使(A)類型之4-胺基環己烷甲酸酯衍生物(其中胺基官能基具有保護基，諸如BOC基團，且羧酸經保護，例如以酯基形式加以保護，較佳以甲酯或乙酯形式保護)與1-29類型的胺在例如(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二鋁(DABAL)存在下發生反應，產生1-30類型的化合物。
或者，1-30類型的化合物可以通式(A)之化合物為起始物質、以兩步程序如下獲得：首先將經保護的羧酸脫除保護基，例如在鹼性條件下使用例如氫氧化鋰，得到1-28類型的化合物，隨後在偶合劑(諸如HATU、T3P)存在下與1-29類型的胺發生標準醯胺鍵形成反應或與 1-28類型之化合物的相應酸氯化物中間物發生反應，以得到1-30類型的化合物。
將1-30類型的經保護之胺脫除保護基(例如在BOC保護基的情況下，使用三氟乙酸或鹽酸)，產生1-31(C)類型的化合物。
或者，通式1-28之化合物的經保護之胺在BOC保護基的情況下可使用例如三氟乙酸或鹽酸脫除保護基，得到通式1-27(D)之化合物。
在BOC保護基的情況下使用例如三氟乙酸或鹽酸將通式(A)之化合物中之經保護的胺脫除保護基，得到通式1-26(B)之化合物，其可轉化成1-27(D)類型之化合物，此藉由將經保護的羧酸脫除保護基(例如在鹼性條件下使用例如氫氧化鋰)以得到通式1-27(D)之化合物。
1.2 雜芳族羧酸衍生物之合成
流程7：合成3,4-二羧酸取代之咪唑，其中X1表示NR3，且R2及R3如本文針對通式(I)之化合物所定義。
可使市售苯-1,2-二胺2-1與羧酸在高溫(例如高達200℃)下反應，以得到2-2類型的化合物。
處理2-2類型之化合物，例如在酸性條件及高溫(例如在約120℃)下用過氧化氫處理，產生2-3類型的化合物。
流程8：合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯衍生物，其中R5、R12及R13如本文針對通式(I)之化合物所定義。
可使視情況經取代之2-4類型之市售5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸與2-5類型之二羰基化合物在高溫(例如約110℃)下、在適合溶劑(諸如乙酸)中縮合，以得到2-6類型的化合物。
使用標準酯水解條件(諸如水性無機鹼，諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)使2-6類型之化合物的酯官能基水解後，獲得2-7類型之羧酸。
流程9：合成吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯衍生物，其中R5、R12、R18及R19如本文針對通式(1)之化合物所定義，且R13表示氫或R13如本文針對通式(I)之化合物所定義，且R23表示C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基或N(R18)R19。
使2-8類型的化合物與親核試劑(諸如醇或一級或二級胺)在適合鹼(例如三級胺鹼，諸如在與二級胺反應的情況下為N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)存在下、於適合溶劑(諸如2-丙醇)中、在高溫下(例如在回流下)發生反應，產生2-9類型的化合物。
流程10：以二羧酸前驅體為起始物來合成咪唑衍生物，其中R1、R2、R3(描繪為H)、R4(描繪為H)、自R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14及R15如本文針對通式(I)之化合物所定義。
以2-3類型的相應1H-咪唑-4,5-二甲酸衍生物為起始物，在高溫(例如約90℃)下用亞硫醯氯處理後，獲得3-1類型的5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物。
3-1類型之化合物可與適合親核試劑(諸如通式R 1 H之胺或醇)在適合鹼(例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)存在下發生反應，得到通式3-2之化合物。
3-2類型之化合物可充當若干轉化之起始物質：通式(I)之化合物可直接藉由通式3-2之化合物與通式(C)之完全修飾胺在室溫或高溫下(例如在回流下)反應而獲得。
或者，3-4類型的中間物可如下獲得：使通式3-2之化合物與經適當取代之(D)類型之胺在高溫下(例如在回流下)發生反應，隨後進行標準醯胺鍵形成反應，例如在偶合劑(諸如T3P或HATU)存在下與1-29類型的胺發生標準醯胺鍵形成反應，或使1-29類型的胺與3-4類型之中間物的相應酸氯化物發生反應，以得到式(I)化合物。
另一替代合成路徑係在室溫或高溫下、在具有經適當保護之羧酸官能基(諸如甲基保護基)的(B)類型之胺存在下使用通式3-2之化合物，以得到3-3類型的化合物。
將經保護的羧酸脫除保護基(例如在鹼性條件下使用氫氧化鋰)，產生3-4類型的化合物，其接著可如上文所述進一步轉化。或者，3-3類型的化合物可藉由在例如DABAL存在下與1-29類型的適合胺反應而直接轉化為式(I)化合物。
式(I)之酯(亦即式(I)化合物，其中R1表示OR13)可轉化成本發明之通式(I)之醯胺(亦即式(I)化合物，其中R1表示-N(R14)R15)，例如視情況在鹼(諸如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)存在下或在諸如DABAL之試劑存在下，用式HN(R14)R15之不同胺處理；或者使用由以下組成的兩步程序：酯水解，例如使用氫氧化鈉，隨後在胺及偶合劑(諸如HATU) 存在下進行標準醯胺鍵形成；或者在酯水解、產生相應酸氯化物之後使用三步程序，例如使用亞硫醯氯及在鹼性條件下、在例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺存在下與胺反應。
本發明之衍生物之替代合成途徑描繪於流程11中。
流程11：以二羧酸前驅物為起始物來合成咪唑衍生物，其中R24 表示苯基且R2、R3(描繪為H)、R4(描繪為H)、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14及R15如本文針對通式(I)之化合物所定義。
可使3-1類型的化合物(製備參見上文)與苯酚在適合鹼(例如吡啶)存在下發生反應，得到通式3-5之化合物。
3-5類型之化合物可充當若干轉化之起始物質：通式3-7之化合物可直接藉由通式3-5之化合物與通式(C)之完全修飾胺在室溫或高溫下(例如在回流下)反應而獲得。
或者，3-6類型之中間物可如下獲得：使通式3-5之化合物與(D)類型之經適當取代之胺在高溫下(例如在回流下)發生反應，隨後在偶合劑(諸如T3P、HATU或PyBOP)存在下與1-29類型之胺發生標準醯胺鍵形成反應，或使1-29類型之胺與3-6類型之中間物的相應酸氯化物發生反應，以得到3-7類型的化合物。
3-7類型的苯基酯可轉化成本發明之通式(I)之醯胺(亦即式(I)化合物，其中R1表示-N(R14)R15)，例如視情況在鹼(諸如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)存在下或在諸如DABAL之試劑存在下用式HN(R14)R15之不同胺處理，或者使用由以下組成的兩步程序：酯水解，例如使用氫氧化鈉，隨後在胺及偶合劑(諸如HATU)存在下進行標準醯胺鍵形成，或者在酯水解、產生相應酸氯化物之後使用三步程序，例如使用亞硫醯氯及在鹼性條件下、在例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺存在下與胺反應。
本發明雜環衍生物之替代合成途徑描繪於流程12中。
流程12：以(C)類型之胺基環己烷衍生物為起始物來合成二羰基化合物，其中A表示基團A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14、A15、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R13如本文針對通式(I)之化合物所定義，且其中W表示羥基或氯。
以(C)類型之胺基環己烷衍生物(其中羧酸經保護，例如以酯基形式加以保護)為起始物，在標準醯胺鍵形成反應條件下，例如使用2-10類型的羧酸，在偶合劑(諸如PyBOP)或相應酸氯化物存在下，獲得3-8類型的化合物。使用標準酯水解條件(諸如水性無機鹼，諸如氫氧化鋰或氫氧化鈉)使3-8類型之化合物的酯官能基水解後，獲得3-9類型之羧酸。使3-9類型之羧酸與1-29類型的胺在標準醯胺鍵形成反應條件(例如使用偶合劑，諸如PyBOP)下發生反應，得到式(I)化合物。或者，可應用氯化劑(諸如亞硫醯氯或1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺)將3-9類型的羧酸轉化成相應酸氯化物，隨後與1-29類型的胺發生反應，以得到式(I)化合物。
或者，3-8類型的化合物可藉由在例如DABAL存在下與1-29類型的胺反應而直接轉化為式(I)化合物。
或者，以(B)類型的胺基環己烷衍生物為起始物，在標準醯胺鍵形成反應條件下，例如使用2-10類型的羧酸，在偶合劑(諸如PyBOP)或2-10類型之化合物的相應酸氯化物存在下，可獲得式(I)化合物。
1.3 噁唑衍生物的合成
本發明化合物之又一可能合成路徑描繪於流程13及14中。
流程13：合成本發明的噁唑衍生物，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14及R15如本文針對通式(I)之化合物所定義。
類型(B)之化合物可藉由與乙二醯氯反應而轉化成3-10類型之化合物。
使3-10類型的化合物與異氰基乙酸烷酯在例如咪唑及三乙胺存在下發生反應，產生如本發明中所主張之通式(I)之酯(亦即式(I)化合物，其中R1表示OR13)。
通式(I)之酯可轉化成本發明之通式(I)之醯胺(亦即式(I)化合物，其中R1表示-N(R14)R15)，例如視情況在鹼(諸如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)存在下用式HN(R14)R15之不同胺處理，或者使用由以下組成的兩步程序：酯水解，例如使用氫氧化鈉，隨後在胺及偶合劑(諸如HATU)存在下進行標準醯胺鍵形成；或者在酯水解、產生相應酸氯化物之後 進行三步程序，例如使用亞硫醯氯及與胺在鹼性條件下、在例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺存在下反應。
流程14：合成本發明的噁唑衍生物，其中R6、R7、R8、R9、R10、R11、R13、R14及R15如本文針對通式(I)之化合物所定義。
(B)類型之化合物可藉由與異氰基乙酸鉀在適合鹼(諸如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及HATU)存在下反應而轉化成3-12類型之化合物。
使通式3-12與氯(側氧基)乙酸甲酯在例如咪唑及三乙胺存在下發生反應，產生如本發明中所主張之通式(I)之酯(亦即式(I)化合物，其中R1表示OR13)。
通式(I)之酯可轉化成本發明之通式(I)之醯胺(亦即式(I)化合物，其中R1表示-N(R14)R15)，例如視情況在鹼(諸如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺)存在下用式HN(R14)R15之不同胺處理，或者使用由以下組成的兩步程序：酯水解，例如使用氫氧化鈉，隨後在式HN(R14)R15之胺及偶合劑(諸如HATU)存在下進行標準醯胺鍵形成，或者在酯水解、產生相應酸氯化物之後使用三步程序，例如使用亞硫醯氯及在鹼性條件下、在例如N-乙基-N-異丙基丙-2-胺存在下與式HN(R14)R15之胺反應。
1.4 胺之替代合成
本發明之衍生物之替代合成路徑描繪於流程15中。
流程15：4-胺基環己烷甲酸酯衍生物的替代合成，其中R6、R7及R11如針對通式(I)之化合物所定義且R8為氫，且R9與R10(未圖示)一起 表示選自以下之基團：及(亦即n為1或2)， 且其中W表示離去基，諸如O-甲苯磺醯基或O-甲磺醯基且n為1或2。
使1-17類型的醇衍生物與例如W-Cl在適合鹼(例如吡啶)存在下發生反應，產生1-32類型的化合物。在適合溶劑(諸如DMF)中，用疊氮化鈉處理1-32類型的化合物，產生1-33類型的化合物。用例如三苯膦還原1-33類型的疊氮衍生物，得到1-19類型的化合物。
流程16：4-胺基環己烷甲酸酯衍生物之替代合成，其中R6、R7、R11及R13如針對通式(I)之化合物所定義且R8為氫，且R9及R10(未圖示) 一起表示選自以下之基團：及(亦即n為1或 2)，且其中PG表示保護基，諸如第三丁基(二甲基)矽烷基，W表示離去基，諸如溴、氯、碘。
1-8類型的環己烷甲酸酯衍生物可如下在適當位置發生烷基化：在適當溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中，用適合鹼(諸如二異丙基胺基鋰)處理，隨後添加1-36類型的適合親電子劑，以得到1-34類型的化合物。
1-34類型之化合物可使用例如含有阮尼鎳(raney nickel)之氨及在氫氣氛圍下還原且環化成1-35類型的化合物。
1-16類型的化合物可如下獲得：使1-35類型的化合物與1-37類型的化合物在催化劑(諸如碘化銅(I))及鹼(諸如N,N'-二甲基伸乙基二胺及碳酸鉀)存在下、在適合溶劑(例如二噁烷)中發生反應。
1-19類型的化合物可類似於流程4或流程15中所述的合成，由1-16類型的化合物經三個步驟獲得。
流程17：合成經取代之4-胺基環己烷甲酸酯衍生物，其中R6、R7、R11及R13如針對通式(I)之化合物所定義且R8為氫，且R9與R10(未 圖示)一起表示選自以下之基團：及(亦即n 為1或2)，且其中PG表示保護基，諸如第三丁基(二甲基)矽烷基，W表示離去基，諸如溴、氯、碘，且R25表示氫原子或選自C1-C3烷基C1-C3鹵烷基及C1-C3羥基烷基之基團。
1-8類型的環己烷甲酸酯衍生物可如下在適當位置發生烷基化：在適當溶劑(諸如四氫呋喃或乙醚)中，用適合鹼(諸如二異丙基胺基鋰)處理，隨後添加1-38類型的適合親電子劑，以得到1-39類型的化合物。
使1-39類型的化合物發生臭氧分解，產生1-40類型的化合物。可 使1-40類型的化合物與羥基胺在適合鹼(諸如三乙胺)存在下發生反應，以得到1-41類型之化合物。
1-41類型之化合物可使用例如含有Pd/C的甲醇及在氫氣氛圍下、隨後在適合溶劑(諸如甲苯)中、在高溫下用適合鹼(諸如三乙胺)處理來還原且環化成1-42類型的化合物。
1-43類型的化合物可如下獲得：使1-42類型的化合物與1-37類型的化合物在催化劑(諸如碘化銅(I))及鹼(諸如N,N'-二甲基伸乙基二胺及碳酸鉀)存在下、在適合溶劑(例如二噁烷)中發生反應。
1-44(C)類型的化合物可類似於流程4或流程15中所述的合成，由1-43類型的化合物經三或四個步驟獲得。
NMR資料：
規定光譜中所出現的NMR峰值形式，可能尚未考慮高階效應。
所選實例之1H-NMR資料以1H-NMR峰清單形式列出。各信號峰均示出δ值(ppm)，繼之為信號強度，在圓括號中報導。不同峰之δ值-信號強度對由逗號隔開。因此，峰清單用以下通用形式描述：δ1(強度1),δ2(強度2),...,δi(強度i),...,δn(強度n)。
尖銳信號之強度與所列印之NMR譜中信號之高度(cm)相關。與其他信號相比，此資料可與信號強度之真實比率相關。在寬信號之情況下，顯示超過一個峰或信號中心以及其相比於光譜中所顯示之之最強信號之相對強度。1H-NMR峰清單類似於經典的1H-NMR讀數，且因此通常含有經典NMR解釋中所列之所有峰。另外，類似於經典的1H-NMR列印讀數，峰清單可顯示溶劑信號、來源於目標化合物(亦為本發明之標的)之立體異構體之信號及/或雜質峰。立體異構體之峰及/或雜質之峰顯示之強度典型地低於目標化合物(例如純度>90%)之峰。該等立體異構體及/或雜質可為特定製造方法所特有的，且因此其峰可有助於根據「副產物指紋」鑑別吾人製造方法之再現。藉由已知方 法(MestReC、ACD模擬或藉由使用憑經驗評估之期望值)計算目標化合物之峰值的專家可在必要時，視情況使用其他的強度過濾器分離目標化合物之峰值。此類操作類似於經典1H-NMR解釋中之峰挑選。以峰清單形式報導NMR資料的詳細描述可見於出版物「專利申請案內之NMR峰清單資料之引述」(參見研究揭示內容資料庫(Research Disclosure Database)第605005期，2014,2014年8月01日，或http：//www.researchdisclosure.com/searching-disclosures)。在峰挑選例行程序中，如研究揭示內容資料庫第605005期中所述，參數「最小高度」可在1%與4%之間調節。視化學結構而定及/或視所量測化合物之濃度而定，設定參數「最小高度」<1%可為合理的。
分析型HPLC方法：
方法1：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法2：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm,50×2.1mm；溶離劑A：水+0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法3：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法4：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99% B，1.6-2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm。
方法5：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：BEH C 18(Waters)1.7μm，50×2.1mm；溶離劑A：水+0.05 Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-0.2min 98%A，0.2-1.7min 98-10% A，1.7-1.9min 10% A，1.9-2.0min 10-98% A，2.0-2.5min 98% A；流量1.3mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm
方法6：儀器：Agilent 1290 UHPLCMS Tof；管柱：BEH C 18(Waters)1.7μm,50×2.1mm；溶離劑A：水+0.05 Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-1.7min 98-10% A，1.7-2.0min 10% A，2.0-2.5min 10-98% A，流量1.2ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm
方法7：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Kinetex C 18(Phenomenex)2.6μm，50×2.1mm；溶離劑A：水+0.05 Vol-%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈+0.05%甲酸；梯度：0-0.2min 98% A，0.2-1.7min 98-10% A，1.7-1.9min 10% A，1.9-2.0min 10-98% A，2.0-2.5min 98% A；流量1.3mL/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm
製備型HPLC方法：
方法8：儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1 vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度溶離劑A/溶離劑B，流量70mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400nm。
方法9：儀器：Waters自動純化MS SingleQuad；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100×30mm；溶離劑A：水+0.2 vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：溶離劑A/溶離劑B，流量70mL/min；溫度：25℃；DAD掃描：210-400nm。
分析型GC-MS方法：
方法10儀器：Agilent 7890A及Waters GCT Premier；管柱：29m HP-5MS，0.25mm/0.25μm；氣體：氦氣1mL/min，烘箱：開始為50℃ 1min，以10℃/min線性達到260℃。
特定光旋方法：
方法11儀器：JASCO P2000偏光計；波長589nm；溫度：20℃；積分時間10s；路徑長度100mm。
3. 中間物 中間物I1 5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物
在乾燥燒瓶中，向含25g(157mmol)1H-咪唑-4,5-二甲酸之334mL甲苯中添加12.1ml DMF及94ml(1.29mol)亞硫醯氯。混合物在80℃攪拌24小時。在減壓下濃縮混合物。添加100ml甲苯且在減壓下濃縮混合物，得到35.5g呈粗物質形式之標題化合物，其未經進一步純化即在同一天用於後續步驟。
中間物I2 5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯
將20.0g(粗產物)5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物及12.6g(0.13mol)苯酚懸浮於380ml二氯甲烷中。將所得混合物冷卻至0℃且逐滴添加10.8ml(0.13mol)吡啶。在室溫下攪拌反應物3小時。濾出沈澱物且用二氯甲烷洗滌。所得固體物質在50℃真空乾燥，得到21.6g呈粗產物形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I3 反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷-甲酸
向7.58g(97%，51.4mmol)反-4-胺基環己烷甲酸及11g(25.7mmol)5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯於800ml四氫呋喃中之懸浮液中添加7.16ml(51.4mmol)三乙胺。在90℃攪拌7小時之後，添加2.00g(97% 13.9mmol)反-4-胺基環己烷甲酸且在90℃攪拌混合物24小時。濾出沈澱物且真空濃縮濾液至200ml。將剩餘有機相傾入1 l蒸餾水中且將混合物酸化至pH 3。濾出所得沈澱物且用水洗滌直至達到中性pH。所得固體物質在60℃真空乾燥，得到14.7g呈粗產物形式之標題化合物，其未經進一步純化即用於後續步驟。
LCMS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)m/z=407.3[M+H]+。
中間物I4 5-({反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
向250mg(0.70mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷-甲酸於20ml二氯甲烷中之懸浮液中添加195μl(1.40mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物1小時。添加170μl(2.10mmol)吡啶及92.7mg(0.70mmol)3-氯吡啶-4-胺且反應物在室溫下攪拌24小時。真空濃縮混合物，得到粗產物。相應地(1.4mmol起始物質)製備另一分批且經合併之粗產物藉由急驟管柱層 析純化(二氯甲烷/甲醇-梯度)，得到390mg呈固體物質形式之標題化合物。
中間物I5 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
向3.00g(8.40mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷-甲酸於140ml二氯甲烷中之懸浮液中添加2.31ml(16.8mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物1小時。添加2.04ml(25.2mmol)吡啶及1.11ml(9.23mmol)2-氯-4-氟苯胺且在室溫下攪拌反應物3天。真空濃縮反應混合物且殘餘物與甲醇一起濕磨，獲得2.34g呈固體物質形式之標題化合物。
LCMS(方法2)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)m/z=485.0[M+H]+。
中間物I6 {反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺基甲酸第三丁酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(8.7ml，66mmol)添加至反-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]環己甲酸(10.0g，41.1mmol)於二氯甲烷(500ml)中之懸浮液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加吡啶(13ml，160mmol)及2-氯-4-氟苯胺(7.4ml，62mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷萃取，隨後用二氯甲烷 /2-丙醇之混合物萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物隨乙醚一起攪拌且藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物(11.2g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.45(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),6.76(d,1H),3.26-3.04(m,1H),2.43-2.18(m,1H),1.91-1.70(m,4H),1.52-1.29(m,11H),1.25-1.07(m,2H)
中間物I7 反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己甲醯胺鹽酸鹽
將鹽酸(113ml，4M於二噁烷中之溶液，450mmol)添加至{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺基甲酸第三丁酯(11.2g，30.2mmol)於二氯甲烷(600ml)中之懸浮液中且混合物在室溫下攪拌隔夜。藉由過濾收集沈澱物，用二氯甲烷洗滌且乾燥，得到標題化合物(9.27g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIPos)：m/z=271.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.54(s,1H),7.94(br.s.,3H),7.59(dd,1H),7.49(dd,1H),7.21(td,1H),3.06-2.91(m,1H),2.46-2.34(m,1H),2.07-1.79(m,4H),1.57-1.28(m,4H)
中間物I8 {反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}胺基甲酸第三丁酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(4.0ml，33mmol)添加至反-4- [(第三丁氧基羰基)胺基]環己甲酸(5.05g，20.7mmol)於二氯甲烷(350ml)中之懸浮液中且攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(10ml，120mmol)及4-氯吡啶-3-胺(3.7ml，31mmol)且混合物在室溫下攪拌3天。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物隨甲醇一起攪拌且藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物(6.88g，94%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=354[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.69(s,1H),8.72(s,1H),8.33(d,1H),7.60(d,1H),6.76(d,1H),3.28-3.10(m,1H),2.44-2.35(m,1H),1.93-1.71(m,4H),1.56-1.33(m,11H),1.28-1.11(m,2H)
中間物I9 反-4-胺基-N-(4-氯吡啶-3-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽
將鹽酸(73ml，4M，於二噁烷中，290mmol)添加至{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}胺基甲酸第三丁酯(6.88g，19.4mmol)於二氯甲烷(210ml)中之懸浮液中且混合物攪拌3天。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物(1.20g，21%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.65min；MS(ESIneg)：m/z=252[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.327(0.79),1.334(0.85),1.335(0.88),1.358(2.37),1.363(2.65),1.369(2.23),1.391(3.48),1.392(3.48),1.398(3.25),1.420(2.37),1.434(2.58),1.436(2.42),1.461(3.66),1.465(3.74),1.469(3.30),1.491(2.88),1.498 (3.27),1.500(3.25),1.524(1.09),1.527(1.04),1.533(0.99),1.883(0.76),1.900(3.30),1.906(3.90),1.909(3.97),1.932(2.88),1.939(3.20),1.944(3.06),1.978(3.44),1.981(3.62),1.988(3.43),2.010(3.55),2.015(3.27),2.020(2.98),2.300(0.76),2.304(1.08),2.309(0.78),2.451(1.47),2.519(1.64),2.527(0.88),2.642(0.81),2.646(1.09),2.651(0.78),2.950(0.69),2.964(1.04),2.977(1.40),2.991(1.41),3.005(1.02),3.019(0.64),3.540(0.85),7.710(9.68),7.724(10.21),7.743(0.69),8.041(5.81),8.054(5.81),8.377(12.03),8.391(11.60),8.403(0.95),8.811(16.00),8.830(1.06),9.912(8.14).
中間物I10 反-4-胺基-N-(3-氯吡啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽
類似於反-4-胺基-N-(4-氯吡啶-3-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽的合成，使用3-氯吡啶-4-胺(3.96g，30.8mmol)作為起始物質，經2個步驟製備。
LC-MS(方法2)：Rt=0.74min；MS(ESIPos)：m/z=254.1[M+H]+
中間物I11 ({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺基)(側氧基)乙醯氯
向2.05g(7.57mmol)反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺於200ml二氯甲烷中之懸浮液中添加60ml(121mmol)乙二醯基二氯化物且在室溫下攪拌混合物3小時。接著真空濃縮反應混合物，得到 2.72mg呈固體物質形式之標題化合物，其未經進一步純化即使用。
中間物I12 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯
向2.72g(7.53mmol)({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺基)(側氧基)乙醯氯於60ml二噁烷中之懸浮液中添加615mg(9.04mmol)咪唑，隨後添加3.41ml(24.5mmol)三乙胺及721μl(7.53mmol)異氰基乙酸甲酯且混合物在90℃攪拌48小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(三次)純化，得到186mg呈固體物質形式之標題化合物。
LCMS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=424.0[M+H]+。
中間物I13 反-N-(2-氯-4-氟苯基)-4-[(異氰基乙醯基)胺基]環己烷-甲醯胺
向1.50g(4.88mmol)反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺及685mg(5.56mmol)異氰基乙酸鉀於45ml無水DMF中之懸浮液中添加2.6ml(14.6mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺及2.2g(5.76mmol)HATU且在室溫下攪拌反應物5小時。將反應混合物傾入水中且混合物用二氯甲烷萃取三次。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到1.54g 粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I14 4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
向1.65g(4.89mmol)反-N-(2-氯-4-氟苯基)-4-[(異氰基乙醯基)胺基]環己烷-甲醯胺於40ml無水二噁烷中之懸浮液中添加399mg(5.86mmol)咪唑，隨後添加2.21ml(15.9mmol)三乙胺及468μl(4.89mmol)氯(側氧基)乙酸甲酯且混合物在90℃攪拌8小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到210mg呈固體物質形式之標題化合物。
LCMS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)m/z=424.0[M+H]+。
中間物I15 (1α,3β,4β)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-氟環己烷甲酸甲酯
在0℃，向400mg(1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-羥基環己烷甲酸甲酯(製備參見：I.Z.Siemion等人，Tetrahedron：Asymmetry 2001 , 12,455)於10ml無水四氫呋喃中之懸浮液中逐滴添加350μl(2.34mmol)DBU。添加410μl(2.19mmol)1,1,2,2,3,3,4,4,4-九氟丁烷-1-磺醯氟且混合物在0℃攪拌3小時。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機相用飽和碳酸 氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到450mg粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I16 (1α,3β,4β)-4-胺基-3-氟環己烷甲酸甲酯
向450mg(1.63mmol)(1α,3β,4β)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-氟環己烷甲酸甲酯於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加4.5ml(58.8mmol)三氟乙酸且在室溫下攪拌混合物24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液處理。混合物用二氯甲烷/甲醇(8：2)之混合物萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到301mg粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I17 (1α,3β,4β)-3-氟-4-({[4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯
向301mg(1.72mmol)(1α,3β,4β)-4-胺基-3-氟環己烷甲酸甲酯及479μl(3.44mmol)三乙胺於18ml二氯甲烷中之懸浮液中添加371mg(0.86mmol)N,N'-二甲基-5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲醯胺且在室溫下攪拌混合物24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到240mg呈固體物質形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟。
LCMS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)m/z=327.1[M+H]+。
中間物I18 (反)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-側氧基環己烷甲酸甲酯
向400mg(1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-羥基環己烷甲酸酯(製備參見：I.Z.Siemion等人，Tetrahedron：Asymmetry 2001 , 12,455)於20ml無水DMF中之懸浮液中，分多份添加3.30g(8.78mmol)重鉻酸吡錠且在室溫下攪拌混合物48小時。將反應混合物傾入水中且用乙醚萃取水相。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經硫酸鈉乾燥。在減壓下移除溶劑，得到450mg粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物I19 (反)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3,3-二氟環己烷甲酸甲酯
向450mg(1.66mmol)(反)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-側氧基環己烷甲酸甲酯於14ml二氯甲烷中之懸浮液中添加263μl(1.99mmol)DAST於1ml二氯甲烷中之溶液且在室溫下攪拌混合物24小時。將反應混合物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取水相。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到510mg粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I20 (反)-4-胺基-3,3-二氟環己烷甲酸甲酯
向510mg(1.74mmol)(反)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3,3-二氟環己烷甲酸甲酯於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加4.8ml(62.6mmol)三氟乙酸且在室溫下攪拌混合物24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液處理。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)之混合物萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到300mg粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I21 (反)-3,3-二氟-4-({[4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯
向300mg(1.55mmol)(反)-4-胺基-3,3-二氟環己烷甲酸甲酯及433μl(3.11mmol)三乙胺於17ml二氯甲烷中之懸浮液中添加335mg(0.78mmol)N,N'-二甲基-5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲醯胺且混合物在室溫下攪拌24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到200mg呈固體物質形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟。
LCMS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)m/z=345.1[M+H]+。
中間物I22 (1α,3α,4β)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲氧基環己烷甲酸甲酯
向400mg(1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-羥基環己烷甲酸酯(製備參見：I.Z.Siemion等人，Tetrahedron：Asymmetry 2001 , 12,455)於6ml二氯甲烷中之懸浮液中添加1.01g(4.39mmol)氧化銀(I)、273μl(4.39mmol)碘甲烷及400mg分子篩。反應混合物在室溫下攪拌3天。濾出固體且在減壓下濃縮濾液，得到420粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I23 (1α,3α,4β)-4-胺基-3-甲氧基環己烷甲酸甲酯
向420mg(1.46mmol)(1α,3α,4β)-4-[(第三丁氧基羰基)胺基]-3-甲氧基環己烷甲酸甲酯於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加4.0ml(52.6mmol)三氟乙酸且在室溫下攪拌混合物24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液處理。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)之混合物萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥，且在減壓下移除溶劑，得到264mg粗物質，其不經進一步純化即用於後續步驟。
中間物I24 (1α,3α,4β)-3-甲氧基-4-({[4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯
向264mg(1.41mmol)(1α,3α,4β)-4-胺基-3-甲氧基環己烷甲酸甲酯及393μl(2.82mmol)三乙胺於15ml二氯甲烷中之懸浮液中添加304mg(0.70mmol)N,N'-二甲基-5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲醯胺且混合物在室溫下攪拌3天。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析純化，得到210mg呈固體物質形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟。
LCMS(方法1)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)m/z=339.1[M+H]+。
中間物I25 5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(748mg，5.60mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(1.00g，2.80mmol)於二氯甲烷(63ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(0.68ml，8.4mmol)及2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(491mg，3.08mmol，CAS編號124185-35-9)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機相。藉由聚矽氧過濾器過濾來使有機相脫水且濃縮濾液。粗產物隨甲醇一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(445mg，32%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)m/z=499.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.57(br.s.,1H),9.46-9.30(m,2H),7.94(s,1H),7.54-7.43(m,3H),7.43-7.24(m,4H),3.80-3.65(m,1H),2.44-2.35(m,1H),2.20(d,3H),2.06-1.82(m,4H),1.63-1.19(m,4H)。
中間物I26 5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(782mg，5.86mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(1.29g，3.36mmol)於二氯甲烷(75ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(0.82ml，10mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(550mg，3.36mmol，CAS編號36556-56-6)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機相。藉由聚矽氧過濾器過濾來使有機相脫水且濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析(50g Snap-Catridge，己烷/乙酸乙酯梯度50%->100%乙酸乙酯)純化，產生標題化合物(1.05g，61%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)m/z=503.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.54(br.s,1H),9.53(s,1H),9.43-9.10(m,1H),7.92(s,1H),7.53-7.22(m,7H),3.80-3.65 (m,1H),2.40-2.29(m,1H),2.04-1.83(m,4H),1.59-1.44(m,2H),1.35-1.21(m,2H)。
中間物I27 5-({反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(500μl，3.8mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(672mg，1.88mmol)於二氯甲烷(45ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加吡啶(460μl，5.6mmol)及5-氯嘧啶-4-胺(244mg，1.88mmol，CAS編號101257-82-3)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機相。藉由聚矽氧過濾器過濾來使有機相脫水且濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析(25g Snap-Catridge，乙酸乙酯/乙醇梯度0%->5%乙醇)純化，產生標題化合物(140mg，16%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.68min；MS(ESIPos)：m/z=469.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.57(br.s.,1H),10.48(br.s.,1H),9.35(br.s.,1H),8.92(s,1H),8.84(s,1H),7.93(s,1H),7.52-7.43(m,2H),7.37-7.25(m,3H),3.73(d,1H),2.07-1.84(m,4H),1.59-1.44(m,2H),1.34-1.15(m,2H)。
中間物I28 5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
使用2-氯-4,5-二氟苯胺(1.00g，6.11mmol，CAS編號2613-32-3)作為起始物質，類似於5-({反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯的合成來製備。粗產物隨甲醇一起攪拌且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(1.14g，37%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.55(br.s.,1H),9.53(s,1H),9.45-9.10(m,1H),7.93(s,1H),7.82-7.72(m,2H),7.52-7.44(m,2H),7.36-7.23(m,3H),3.80-3.65(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.05-1.94(m,2H),1.93-1.84(m,2H),1.59-1.43(m,2H),1.33-1.20(m,2H)。
中間物I29 5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(748mg，5.60mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(1.00g，2.80mmol)於二氯甲烷(63ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分 鐘。添加吡啶(680μl，8.4mmol)及2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯胺(655mg，3.08mmol，CAS編號915921-20-9)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，將反應混合物濃縮，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。不溶性物質藉由過濾收集且用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(1.22g，76%產率)。乙酸乙酯相用鹽水洗滌，經由相分離器過濾且濃縮。殘餘物隨甲醇一起攪拌且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物之第二溶離份(0.35g，21%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=552.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.58(br.s,1H),9.36(d,1H),9.25(s,1H),7.94(br.s,1H),7.52-7.41(m,2H),7.36-7.05(m,5H),6.77(dd,1H),3.81-3.64(m,5H),3.10-2.98(m,4H),2.15-1.74(m,4H),1.62-1.09(m,4H)。
中間物I30 5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
使用4-氯吡啶-3-胺(396mg，3.08mmol，CAS編號20511-15-3)作為起始物質，類似於5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯的合成來製備。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且經由相分離器過濾。在減壓下濃縮後，形成沈澱物，藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(390mg，94%純度，28%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.80min；MS(ESIpos)：m/z=468.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.71(s,1H),9.37(br.s.,1H),8.70(s,1H),8.33(d,1H),7.94(s,1H),7.60(d,1H),7.52-7.44(m,2H),7.37-7.21(m,3H),3.79-3.67(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.06-1.85(m,4H),1.61-1.45(m,2H),1.33-1.20(m,2H)。
中間物I31 5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(主要異構體)及8-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(次要異構體)
將5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g，6.45mmol)與2-乙醯基環戊酮(1.63g，12.9mmol，CAS編號1670-46-8)於乙酸(5.0ml)中之混合物在微波反應器(Biotage Initator)中、在110℃加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間且有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在真空下濃縮。粗產物藉由急驟層析(50g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度12%→100%乙酸乙酯)純化，產生標題化合物5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(主要異構體)與異構體8-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(約85/15)(1.28g，兩種異構體均為81%產率)之混合物。
主要異構體：LC-MS(方法2)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)m/z=246.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.53(s,1H),4.28(q, 2H),3.08-3.00(m,2H),2.56(s,3H),2.31-2.20(m,2H),1.37-1.26(m,3H)。
次要異構體(指定特徵信號)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.50(s,1H),3.01-2.95(m,2H),2.69(s,3H),2.21-2.14(m,2H)。
中間物I32 5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(主要異構體)及8-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(次要異構體)
在室溫下，將5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(主要異構體)與8-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(次要異構體)之混合物(1.28g，5.22mmol，異構體比率為約85/15)於氫氧化鋰(26ml，26mmol，1M水溶液)、四氫呋喃(43ml)及甲醇(9.1ml)之混合物中攪拌3天。處理時，添加鹽酸水溶液(2M)且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，產生呈異構體混合物(約10：1)形式的標題化合物(770mg，68%)。
主要異構體：LC-MS(方法1)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)m/z=218.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.83-11.51(br.s,1H),8.48(s,1H),3.03(t,2H),2.55(s,3H),2.30-2.21(m,2H)。
次要異構體(指定特徵信號)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.45(s,1H),3.00-2.95(m,2H),2.68(s,3H),2.20-2.10(m,2H)。
中間物I33 5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(異構體1)及7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(異構體2)
將5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(1.00g，6.45mmol)與1-甲氧基戊烷-2,4-二酮(1.68g，12.9mmol，CAS編號6290-50-2)於乙酸(5.0ml)中之混合物在微波反應器(Biotage Initator)中、在110℃加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間且有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析(50g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯1：1)純化粗產物，產生標題化合物，其為異構體溶離份1(1.35g，5.42mmol，異構體1/異構體2之1：1混合物)與溶離份2(80mg，0.32mmol，異構體1/異構體2之85：15混合物)的混合物。
溶離份2：LC-MS(方法2)：Rt=0.89min(異構體1)；0.91min(異構體2)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6異構體1)：δ[ppm]=8.62(s,1H),7.31-7.26(m,1H),4.61(s,2H),4.33-4.25(m,2H),3.44(s,3H),2.80(d,3H),1.31(t,3H)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6異構體2，特徵信號)：δ[ppm]=8.63 (s,1H),7.61(s,1H),4.01(s,3H),2.68(s,3H)。
中間物I34 5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體1)及7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體2)
在室溫下，將5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(異構體1)與7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(異構體2)之混合物(1.35g，5.42mmol，異構體比率約1：1)於氫氧化鋰(27ml，27mmol，1M水溶液)、四氫呋喃(35ml)及甲醇(9.4ml)之混合物中攪拌3天。處理時，添加鹽酸水溶液(2M)且所形成的沈澱物藉由過濾收集。濾液用乙酸乙酯萃取(3次)，用鹽水洗滌，經由矽過濾器過濾且濃縮，得到呈異構體混合物(約1：1)形式之標題化合物(820mg，69%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I35 7-第三丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(546mg，3.52mmol)與5,5-二甲基己烷-2,4-二酮(1.03g，97%純度，7.03mmol)於乙酸(2.7ml)中之混合物在微波反應器中、在110℃加熱1小時(Biotage Initator)。冷卻至室溫 後，將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間且有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在真空下濃縮。藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗產物，產生標題化合物(850mg，93%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)m/z=262.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.281(2.05),1.299(4.51),1.316(2.11),1.375(0.78),1.558(16.00),2.619(8.39),4.252(0.66),4.270(2.08),4.288(2.05),4.305(0.61),7.072(2.38),8.569(2.97)。
中間物I36 7-第三丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
7-第三丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(320μl，1.8mmol)與氫氧化鋰(9.0ml，1M水溶液，9.0mmol)、四氫呋喃(12ml)及甲醇(3.1ml)之混合物在室溫下攪拌3天。混合物在減壓下濃縮，藉由添加鹽酸(2M)酸化且用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經由矽過濾器過濾且乾燥，得到標題化合物(308mg，72%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.56min；MS(ESIneg)：m/z=232[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.558(16.00),2.610(8.22),7.044(2.36),8.533(2.91)。
中間物I37 7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯及5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
使用1-環丙基丁烷-1,3-二酮(910μl，7.9mmol作為起始物質，類似於7-第三丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成來製備。藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度12%→50%乙酸乙酯)純化粗產物，得到7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(549mg，55%產率)及5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(295mg，30%產率)。
7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸酯：LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=246.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.135(0.40),1.147(1.51),1.153(1.52),1.159(1.44),1.166(1.47),1.176(0.64),1.285(4.25),1.293(1.60),1.300(1.78),1.303(10.10),1.314(1.75),1.321(5.49),1.332(0.52),2.523(0.66),2.539(16.00),2.778(0.47),2.786(0.51),2.799(0.94),2.812(0.48),2.820(0.45),4.245(1.14),4.263(3.75),4.280(3.72),4.298(1.13),6.845(4.22),8.554(5.58)。
5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯：LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=246.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.105(1.33),1.111(4.14),1.116(3.07),1.120(3.11),1.123(8.04),1.129(2.74),1.138(2.08),1.143(4.39),1.150(1.69),1.165(0.50),1.286(6.99),1.304 (15.77),1.322(7.28),2.192(0.44),2.205(0.83),2.211(0.85),2.217(0.67),2.224(1.81),2.232(0.68),2.237(0.85),2.243(0.78),2.256(0.41),2.523(1.66),2.536(0.87),2.701(16.00),2.703(15.53),4.219(2.19),4.236(7.14),4.254(7.06),4.272(2.16),7.134(4.38),7.136(4.35),8.500(9.32)。
中間物I38 7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使用7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(545mg，2.22mmol)作為起始物質，類似於7-第三丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸的合成來製備。粗產物隨甲醇一起攪拌，濾出沈澱物且濃縮濾液且乾燥，得到標題化合物(118mg，47%純度，根據LC-MS)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=218.0[M+H]+
中間物I39 5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
使用5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(290mg，1.18mmol)作為起始物質，類似於7-第三丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸的合成來製備，得到標題化合物(158mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)：m/z=218.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.072(0.40),1.085(1.72),1.093(3.68),1.098(3.49),1.104(3.14),1.111(2.75),1.118(3.59),1.124(1.64),1.131(1.88),1.138(3.45),1.145(1.80),1.158(0.58),1.987(0.48),2.187(0.44),2.199(0.91),2.207(0.90),2.213(0.70),2.219(1.71),2.227(0.67),2.231(0.90),2.238(0.86),2.523(1.57),2.532(0.46),2.665(0.42),2.669(0.45),2.694(14.96),2.696(16.00),7.083(4.38),7.086(4.25),8.464(10.72)。
中間物I40 6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
將5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，7.87mmol)與2-甲醯基-3-側氧基丙酸乙酯(2.0ml，16mmol)於乙酸(6.0ml)中之混合物在微波反應器(Biotage Initator)中、在110℃加熱1小時。冷卻至室溫後，藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌且在高真空下、在50℃乾燥，得到標題化合物(900mg，48%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.68min；MS(ESIpos)：m/z=236.1[M+1]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6 )：δ[ppm]=12.59(s,1H),9.72(d,1H),9.13(d,1H),8.76(s,1H),4.41(q,2H),1.38(t,3H)。
中間物I41 5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
將5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、1-甲基哌嗪(670μl，6.0mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.6ml，9.0mmol)於2-丙醇(20ml)中之混合物回流5小時。冷卻後，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(830mg)，其不經純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=290[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.71(d,1H),8.20(s,1H),6.86(d,1H),4.18(q,2H),3.81-3.70(m,4H),2.43-2.37(m,4H),2.22(s,3H),1.27(t,3H)。
中間物I42 5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鈉
5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(830mg，2.87mmol)、氫氧化鈉(3.6ml，2M水溶液，7.2mmol)、甲醇(5.8ml)與四氫呋喃(19ml)之混合物在70℃攪拌3小時。冷卻後，將反應混合物濃縮且殘餘物與甲苯共沸兩次，得到標題化合物(1.17g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I43 5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
使用5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)及嗎啉(520μl，6.0mmol)作為起始物質，類似於5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成來製備，得到標題化合物(779mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=277[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.76(d,1H),8.22(s,1H),6.86(d,1H),4.19(q,2H),3.80-3.66(m,8H),1.28(t,3H)。
中間物I44 5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰
5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(130mg，471μmol)、氫氧化鋰(1.2ml，1M水溶液，1.2mmol)、甲醇(0.82ml)及四氫呋喃(3.1ml)之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，將反應混合物濃縮，用水稀釋且用鹽酸酸化。藉由過濾收集沈澱物且在高真空下、在50℃乾燥，得到標題化合物(130mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.58min；MS(ESIneg)：m/z=247.1[M-H]-
中間物I45 5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
使用5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)及吡咯啶(500μl，6.0mmol)作為起始物質，類似於5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯的合成來製備，得到標題化合物(770mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=261.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.258(7.51),1.276(16.00),1.294(7.81),1.339(0.60),1.930(1.78),1.944(1.99),1.990(1.99),2.005(1.78),2.074(0.51),2.523(1.08),3.471(1.15),3.490(2.03),3.507(1.45),3.583(1.49),3.601(2.04),3.618(1.15),4.153(2.44),4.170(7.50),4.188(7.38),4.206(2.31),6.494(4.51),6.513(4.59),8.168(9.15),8.661(5.06),8.680(4.87)。
中間物I46 5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰
使用5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(146mg，561μmol)作為起始物質，類似於5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰的合成來製備。處理時，將反應混合物濃縮且殘餘物與甲苯共沸兩次，得到呈粗產物形式的標題化合物(175mg)，其不經進一步純化即 用於下一步驟。
中間物I47 4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯
將4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(220mg，1.20mmol，CAS編號135908-33-7)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.31ml，1.8mmol)添加至5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(188mg，0.600mmol)於四氫呋喃(8.0ml)中之懸浮液中且在室溫下攪拌混合物。6小時之後，添加甲胺(0.60ml，1.2mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.31ml，1.8mmol)於四氫呋喃(8ml)中之溶液且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濾出沈澱物且用四氫呋喃洗滌。將合併之濾液濃縮且藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度50%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(198mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)m/z=335.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.32-12.85(m,1H),11.42-10.51(m,1H),8.93-8.16(m,1H),7.74(s,1H),3.57(s,3H),2.78(d,3H),2.06-1.90(m,6H),1.89-1.70(m,6H)。
中間物I48 4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(350mg，1.05mmol)及氫氧化鋰(2.1ml，1.0M水溶液，2.1mmol)於四氫呋喃(1.6ml)及甲醇(6.4ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，將反應混合物濃縮，添加水且混合物用鹽酸水溶液酸化。藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌且在高真空下乾燥，產生標題化合物(167mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)m/z=3212[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.780(8.94),1.795(13.23),1.797(14.19),1.810(12.90),1.821(16.00),1.865(0.67),1.904(2.15),1.920(12.23),1.931(11.45),1.945(12.61),1.961(7.83),2.317(0.52),2.322(1.16),2.326(1.58),2.331(1.11),2.336(0.52),2.465(0.57),2.522(3.83),2.659(0.54),2.664(1.21),2.668(1.63),2.673(1.16),2.678(0.54),2.769(8.06),2.782(8.74),2.831(1.16),7.760(15.02),8.551(1.73),8.564(1.76),11.070(3.57),12.072(0.93),13.041(2.02)。
中間物I49 4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
步驟1：將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(687mg，1.32mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(196mg，1.20mmol，CAS編號25940-35-6)、4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(242mg，1.32 mmol，CAS編號135908-33-7)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.84ml，4.80mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(13ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度0%→100%乙酸乙酯)純化，產生4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(453mg，115%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)m/z=329.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.31(dd,1H),8.79(dd,1H),8.52(s,1H),7.69(s,1H),7.26(dd,1H),3.59(s,3H),2.08-1.94(m,6H),1.92-1.77(m,6H)。
步驟2：將4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(275mg，0.837mmol)之混合物於氫氧化鋰(2.1ml，2.1mmol，1M水溶液)、四氫呋喃(5.5ml)及甲醇(1.5ml)之混合物中在室溫下攪拌隔夜。處理時，反應混合物在減壓下濃縮，用水稀釋且在冷卻下用濃鹽酸酸化。沈澱產物藉由過濾收集，用水及乙醇洗滌且在高真空下、在50℃乾燥，產生標題化合物(171mg，65%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.10(br.s,1H),9.31(dd,1H),8.79(dd,1H),8.52(s,1H),7.68(s,1H),7.26(dd,1H),2.04-1.93(m,6H),1.87-1.75(m,6H)。
中間物I50 4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
類似於4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸的合成，由咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(196mg，1.20mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(242mg，1.32mmol，CAS編號135908-33-7)經2個步驟製備，得到標題化合物(284mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)m/z=315.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.14(br.s.,1H),8.78(dd,1H),8.37-8.33(m,2H),8.26(s,1H),7.48-7.43(m,1H),2.07-1.97(m,6H),1.89-1.79(m,6H)。
中間物I51 4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
類似於4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸的合成，由5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(268mg，1.40mmol)及4-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(282mg，1.54mmol，CAS編號135908-33-7)經2個步驟製備，得到標題化合物(300mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)m/z=343.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.14(br.s.,1H),8.43 (s,1H),7.93(s,1H),7.11(d,1H),2.73(d,3H),2.60(s,3H),2.03-1.93(m,6H),1.87-1.78(m,6H)。
中間物I52 5-({反-4-[(2-氯-5-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(748mg，5.60mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(1.00g，2.80mmol)於二氯甲烷(63ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(0.68ml，8.4mmol)及2-氯-5-氟苯胺(448mg，3.08mmol，CAS編號452-83-5)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水，用乙酸乙酯萃取混合物且用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌有機相。藉由聚矽氧過濾器過濾來使有機相脫水且濃縮濾液。殘餘物隨甲醇一起攪拌，所形成的沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(480mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)m/z=485.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.66-13.46(m,1H),9.49(s,1H),9.46-9.19(m,1H),7.95(s,1H),7.67(dd,1H),7.55-7.45(m,3H),7.37-7.25(m,3H),7.09-7.01(m,1H),3.82-3.64(m,1H),2.06-1.84(m,4H),1.60-1.45(m,2H),1.36-1.19(m,2H)。
中間物I53 反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸
步驟1：將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(1.31g，9.81mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(800mg，4.90mmol，CAS編號25940-35-6)於二氯甲烷(15ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(1.19ml，14.7mmol)及反-4-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(950mg，0.418mmol，CAS編號61367-07-5)且混合物在室溫下攪拌3天。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。粗產物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度40%→100%乙酸乙酯)純化，產生反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸甲酯(722mg，48%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),8.82(dd,1H),8.57(s,1H),7.78(d,1H),7.27(dd,1H),3.89-3.73(m,1H),3.61(s,3H),2.43-2.30(m,1H),2.07-1.89(m,4H),1.59-1.28(m,4H)。
步驟2：在室溫下，反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸甲酯(711mg，2.39mmol)之混合物於氫氧化鋰(11.9ml，11.9mmol，1M水溶液)、四氫呋喃(15.6ml)及甲醇(4.2ml)之混合物中攪拌3天。處理時，在減壓下移除有機溶劑，混合物用水稀釋且在冷卻下用濃鹽酸酸化。沈澱產物藉由過濾收集且在50℃、在高真空下乾燥，產生標題化合物(586mg，83%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)m/z=289.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.33-11.85(m,1H), 9.32(dd,1H),8.82(dd,1H),8.57(s,1H),7.78(d,1H),7.27(dd,1H),3.86-3.73(m,1H),2.24(s,1H),2.07-1.90(m,4H),1.54-1.27(m,4H)。
中間物I54 反-4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸
步驟1：將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(357mg，3.67mmol)添加至咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(218mg，1.34mmol，Cas編號1308384-58-8)於二氯甲烷(4.2ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(0.32ml，4.0mmol)及反-4-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(259mg，1.34mmol，Cas編號61367-07-5)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到反-4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸甲酯(350mg，86%產率)。粗產物不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)m/z=303.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.78(dd,1H),8.44(d,1H),8.35(dd,1H),8.30(s,1H),7.46(dd,1H),3.93-3.76(m,1H),3.62(s,3H),2.42-2.30(m,1H),2.06-1.94(m,4H),1.57-1.33(m,4H)。
步驟2：在室溫下，反-4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸甲酯(350mg，1.16mmol)之混合物於氫氧化鋰(5.8ml，5.8mmol，1 M水溶液)、四氫呋喃(7.6ml)及甲醇(2.0ml)之混合物中攪拌隔夜。處理時，在減壓下移除有機溶劑，混合物用水稀釋且在冷卻下用濃鹽酸酸化。沈澱產物藉由過濾收集且在50℃、在高真空下乾燥，產生標題化合物(57mg，17%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62min；MS(ESIpos)m/z=289.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.89-11.56(m,1H),8.81-8.76(m,1H),8.45(d,1H),8.37-8.33(m,1H),8.30(s,1H),7.50-7.45(m,1H),3.91-3.78(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.06-1.93(m,4H),1.57-1.33(m,4H)。
中間物I55 反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}環己烷甲酸
步驟1：在室溫下，將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(980mg，1.88mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(300mg，1.57mmol，CAS編號90349-23-8)、反-4-胺基環己烷甲酸酯鹽酸鹽(274mg，1.41mmol，Cas編號61367-07-5)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.1ml，6.3mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(9.8ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌3小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用二氯甲烷溶解且有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。靜置後，粗產物結晶，得到反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}環己烷甲酸甲酯(237mg，45%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIneg)m/z=329.2[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.49(s,1H),7.97(d,1H),7.12(d,1H),3.86-3.70(m,1H),3.61(s,3H),2.74(d,3H),2.62(s,3H),2.43-2.31(m,1H),2.08-1.90(m,4H),1.58-1.29(m,4H)。
步驟2：將反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}環己烷甲酸甲酯(235mg，0.711mmol)之混合物於氫氧化鋰(3.6ml，3.6mmol，1M水溶液)、四氫呋喃(4.6ml)及甲醇(1.2ml)之混合物中在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下移除有機溶劑，混合物用水稀釋且在冷卻下用濃鹽酸酸化。沈澱產物藉由過濾收集且乾燥，產生標題化合物(174mg,77%產生)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.46min；MS(ESIpos)m/z=317.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.97-10.65(m,1H),8.49(s,1H),7.98(d,1H),7.12(d,1H),3.86-3.69(m,1H),2.74(d,3H),2.62(s,3H),2.32-2.21(m,1H),2.07-1.87(m,4H),1.54-1.24(m,4H)。
中間物I56 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
將氯化第三丁基二甲基矽烷(26.3g，174mmol)添加至4-羥基環己烷甲酸乙酯(25.0g，145mmol，順式/反式異構體之混合物，CAS 編號17159-80-7)與咪唑(24.7g，363mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(36ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水且混合物用第三丁基甲基醚萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮，產生4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(43.1g，104%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，異構體混合物)：δ[ppm]=4.10-3.99(m,2H),3.93-3.86(m,0.7H),3.63-3.51(m,0.3H),2.39-2.28(m,0.8H),2.27-2.14(m,0.3H),1.91-1.21(m,8H),1.20-1.13(m,3H),0.89-0.79(m,9H),0.08-0.00(m,6H)。
中間物I57 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體混合物)
在-78℃，將二異丙基胺基鋰(20.9ml，41.9mmol，1.8M於四氫呋喃中之溶液)逐滴添加至4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(10.0g，34.9mmol)於四氫呋喃(47ml)中之溶液中且在該溫度下攪拌混合物30分鐘。添加1-溴-2-氯乙烷(4.3ml，52mmol)且在-78℃攪拌混合物1小時且接著在2小時期間溫熱至室溫。處理時，添加水且混合物用第三丁基甲基醚萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌且經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物(12g)藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到4-{[第 三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(9.1g，75%產率，異構體混合物，比率5：1，根據GC-MS)。
GC-MS(方法10)：Rt=20.27min(次要異構體)；20.50min(主要異構體)；MS(CI)m/z=366.2[M+NH4]+及349.2[M+H]+。
中間物I58 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
在-78℃，歷經5分鐘將六甲基二矽烷胺基鋰(22.9ml，22.9mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)添加至2-氯-4-氟苯胺(1.84g，12.6mmol，CAS編號2106-02-7)於四氫呋喃(60ml)中之溶液中且混合物在-78℃攪拌1小時。添加4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(4.00g，11.5mmol)於四氫呋喃(60ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌2小時且在室溫下攪拌3天。處理時，將反應混合物傾入水與飽和碳酸氫鈉溶液之混合物中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到含有8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮的2個溶離份。溶離份1(1.88g，異構體1，含有約20mol% 2-氯-4-氟苯胺)及溶離份2(485mg，異構體2)。
溶離份1(異構體1)： LC-MS(方法1)：Rt=1.68min；MS(ESIpos)m/z=412.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.58(dd,1H),7.46(dd,1H),7.30(td,1H),3.97-3.92(m,1H),3.59(t,2H),2.06(t,2H),2.01-1.92(m,2H),1.71-1.54(m,4H),1.36-1.29(m,2H),0.92-0.86(m,9H),0.08-0.03(m,6H)。
溶離份2(異構體2)：LC-MS(方法1)：Rt=1.67min；MS(ESIpos)m/z=412.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.57(dd,1H),7.45(dd,1H),7.33-7.25(m,1H),3.70-3.52(m,3H),2.07(t,2H),1.84-1.74(m,2H),1.62-1.54(m,4H),1.42-1.28(m,2H),0.89-0.83(m,9H),0.07-0.01(m,6H)
中間物I59 2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(9.1ml，9.1mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(1.88g，溶離份1)於四氫呋喃(43ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物12小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化，得到2-(2-氯-4-氟苯 基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(1.08g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)m/z=298.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.58(dd,1H),7.46(dd,1H),7.30(td,1H),4.40(d,1H),3.78-3.72(m,1H),3.59(t,2H),2.04(t,2H),2.00-1.90(m,2H),1.74-1.62(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.36-1.23(m,2H)。
中間物I60 2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)
使用氟化肆正丁基銨(2.3ml，2.3mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)，類似於2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)的合成，由8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(480mg，溶離份2)製備，得到2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(300mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)m/z=298.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.58(dd,1H),7.46(dd,1H),7.34-7.27(m,1H),4.63(d,1H),3.59(t,2H),3.47-3.35(m,1H),2.07(t,2H),1.85-1.76(m,2H),1.62-1.49(m,4H),1.35-1.18(m,2H)。
中間物I61 2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(1.1ml，5.4mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(1.08g，3.61mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(797mg，5.42mmol)及三苯膦(1.42g，5.42mmol)於四氫呋喃(30ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，產生2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(697mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)m/z=427.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.90-7.82(m,4H),7.63-7.56(m,1H),7.49(dd,1H),7.32(td,1H),4.12-3.98(m,1H),3.66(t,2H),2.35-2.17(m,4H),1.80-1.58(m,6H)。
中間物I62 2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體2)
使用2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(308mg，1.03mmol)作為起始物質，類似於2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)來製備，得到2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體2)(190mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)m/z=427.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.87-7.79(m,1H),7.61(dd,1H),7.52(dd,1H),7.33(td,1H),4.10-3.98(m,1H),3.61(t,2H),2.90-2.75(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.00(t,2H),1.62-1.49(m,4H)。
中間物I63 8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(585mg，1.37mmol)與水合肼(0.34ml)於乙醇(12ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇 洗滌且濃縮濾液，得到標題化合物(457mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)m/z=297.1[M+H]+。
中間物I64 8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體2)(188mg，0.440mmol)與水合肼(150μl)於乙醇(4.0ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。反應混合物在減壓下濃縮且粗產物與二氯甲烷共蒸餾(2次)，得到標題化合物(200mg)，其接著不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物I65 5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
向5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(1.67g，3.90mmol)於100ml四氫呋喃中之懸浮液中添加1.08 ml(7.80mmol)三甲胺且將混合物加熱至60℃。歷時45分鐘添加溶解於100ml四氫呋喃中的8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(1.93g，6.50mmol)且混合物在60℃攪拌2.5小時。反應混合物在減壓下濃縮且藉由急驟層析(二氯甲烷/四氫呋喃)純化粗產物，得到呈固體物質形式之標題化合物(3.30g，異構體1)
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)m/z=511.1[M+H]+。
中間物I66 8-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
類似於8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1，中間物I63)的合成，以4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(2.00g，5.73mmol)及2-氯-4,5-二氟苯胺(1.03g，6.30mmol，CAS編號2613-32-3)作為起始物質，經4個步驟製備，得到呈粗產物形式之標題化合物(326mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)m/z=315.1[M+H]+。
中間物I67 4-胺基-3-甲基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(異構體混合物)
將4-胺基-3-甲基苯甲酸甲酯(10.0g，60.5mmol，Cas編號18595-14-7)、5%銠/炭(3.74g，50%濕潤)、乙酸(5.2ml)及乙醇(100ml)裝入高壓釜中且用氫氣(12巴)加壓。混合物在80℃攪拌22小時。處理時，濾出催化劑，用乙醇洗滌且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於二氯甲烷(250ml)中且添加鹽酸(30ml，120mmol，4M於二噁烷中)。混合物在減壓下濃縮且殘餘物與甲苯共蒸餾(2次)，得到呈異構體混合物形式的粗產物，其不經進一步純化即使用。
中間物I68 3-甲基-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯(異構體混合物)
將4-胺基-3-甲基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(異構體混合物)(1.87g，9.00mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.9ml，23mmol)於四氫呋喃(50ml)中之溶液添加至5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(1.41g，4.5mmol)於四氫呋喃(100ml)中之懸浮液中且在室溫下攪拌混合物。6小時之後，添加甲胺(4.5ml，9.0mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.4ml，14mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到呈異構體混合物形式的標題化合物(860mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)m/z=232.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，示出所有異構體之特徵信號)：δ[ppm]=13.28-13.01(m,1H),11.32-10.73(m,1H),8.65-8.45(m,1H),7.78(s,1H),3.67-3.55(m,3H),2.86-2.73(m,3H),0.95-0.79(m,3H)。
中間物I69 4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}-3-甲基環己烷甲酸甲酯(異構體混合物)
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(3.33g，6.40mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.11g，5.82mmol)、4-胺基-3-甲基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽(異構體混合物)(1.33g，6.40mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(5.1ml，29mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(67ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物隔夜。添加六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(1.97g，3.78mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.5ml，15mmol)且混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。水相用二氯甲烷與甲醇(4：1)之混合物萃取且合併之有機相經由矽過濾器過濾且濃縮。合併之殘餘物藉由急驟層析(100g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈異構體混合物形式之標題化合物(280mg)，其不經純化即用於下一步驟中。
中間物I70 4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}-3-甲基環己烷甲酸(異構體混合物)
4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}-3-甲基環己烷甲酸甲酯(280mg，異構體混合物)與氫氧化鈉(2.0ml，2.0M水溶液，4.1mmol)於四氫呋喃(4.0ml)及甲醇(1.0ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水(3ml)且在減壓下移除有機溶劑。混合物用鹽酸(2N)酸化且接著用二氯甲烷與甲醇(4：1)之混合物萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經由相分離器過濾且濃縮，得到呈異構體混合物形式的標題化合物(0.23g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I71 5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(780mg，5.91mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(1.6g，2.96mmol)於二氯甲烷(66ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(0.72ml，8.9mmol)及2-氯-5-(三氟甲基)苯胺(636mg，3.25mmol，CAS編號121-50-6)且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添 加水，用二氯甲烷萃取混合物且有機相用鹽水洗滌，藉由聚矽氧過濾器過濾來脫水且濃縮濾液。殘餘物隨二氯甲烷與甲醇之混合物一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(550mg，33%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIneg)m/z=533.3[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.57(br.s,1H),9.68(s,1H),9.50-9.18(m,1H),8.13(d,1H),7.95(s,1H),7.77-7.72(m,1H),7.57-7.45(m,3H),7.37-7.26(m,3H),3.81-3.67(m,1H),2.06-1.83(m,4H),1.62-1.44(m,2H),1.38-1.17(m,2H)。
中間物I72 2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]乙醇
向1.47g(10.0mmol)2-氯-4-氟苯胺及1.25g(10.0mmol)2-溴乙醇於10ml甲苯中之混合物中添加1.74(10.0mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺且混合物在100℃攪拌90分鐘。混合物在微波中加熱至150℃維持2小時。過濾所得沈澱物且濾液藉由急驟管柱層析純化，得到1.05g呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)m/z=190.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=7.26(dd,1H),7.04(td,1H),6.74(dd,1H),5.04(t,1H),4.84(t,1H),3.59(q,2H),3.16(q,2H)。
中間物I73 5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羥乙基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H- 咪唑-4-甲酸苯酯
向200mg(0.56mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷-甲酸於10ml二氯甲烷中之懸浮液中添加148μl(1.12mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物1小時。添加136μl(1.68mmol)吡啶及106mg(0.56mmol)2-[(2-氯-4-氟苯基)胺基]乙醇且在室溫下攪拌反應物45分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯-梯度)純化，得到209mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min；MS(ESIneg)m/z=527.3[M+H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.57(br.s.,1H),9.36(br.s.,1H),7.93(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.37-7.30(m,1H),7.30-7.22(m,3H),7.04(td,1H),6.79(dd,1H),5.28(t,1H),4.16(t,2H),3.75-3.63(m,1H),3.42-3.36(m,2H),2.27(m,1H),1.95-1.86(m,4H),1.48-1.22(m,4H)。
中間物I74 5-({反-4-[(2-氯苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯
向1.00g(2.80mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷-甲酸於50ml二氯甲烷中之懸浮液中添加555μl(4.2 mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物1小時。添加185μl 1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且攪拌混合物30分鐘。添加679μl(8.39mmol)吡啶及435mg(2.79mmol)2-氯-N-乙基苯胺且反應物在室溫下攪拌45分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物I75 N,N'-二甲基-5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲醯胺
向含有35g(粗產物)5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物的460ml四氫呋喃中逐滴添加153ml(307mmol)含有2M甲胺之四氫呋喃溶液及68ml(391mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺。所得混合物在室溫下攪拌20小時。
濾出沈澱物且用二氯甲烷洗滌。所得固體物質在甲醇中消化且真空乾燥，得到15.2g呈粗產物形式之標題化合物，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物I76 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)環己烷甲酸乙酯(混合物之順式/反式異構體)
在-78℃，將二異丙基胺基鋰(10.5ml，21mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)逐滴添加至4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(5.00g，17.5mmol)於四氫呋喃(24ml)中之溶液中且在該溫度下攪拌混合物30分鐘。添加1-溴-2-氯丙烷(2.6ml，26.2mmol)且混合物在-78℃攪拌1小時。在2小時期間將混合物溫熱至室溫。處理時，添加水且混合物用第三丁基甲基醚萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(100g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗產物，得到4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)環己烷甲酸乙酯(4.19g，異構體混合物，比率5：1，根據GC-MS)。
GC-MS(方法10)：Rt=21.20min(次要異構體)；21.51min(主要異構體)；MS(CI)m/z=363.2[M+H]+及382.2[M+NH4]+。
中間物I77 9-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮
在-78℃，歷經5分鐘將六甲基二矽烷胺基鋰(13.7ml，13.7mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)添加至2-氯-4-氟苯胺(1.10g，7.57mmol，CAS編號2106-02-7)於四氫呋喃(45ml)中之溶液中且混合物在-78℃攪拌1小時。添加4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(2.50g，6.89mmol)於四氫呋喃(30ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌2小時且接著在室溫下攪拌4天。處理時，將反應混合物傾入水與飽和碳酸氫鈉溶液之混合物中，用乙酸乙酯萃取且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾 器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到含有9-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮的2個溶離份。溶離份1(700mg，異構體1)及溶離份2(420mg，異構體2)。
溶離份1(異構體1)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6,)：δ[ppm]=7.55(dd,1H),7.41(dd,1H),7.27(td,1H),3.87(br.s.,1H),3.56-3.46(m,1H),2.24-2.11(m,2H),1.94-1.78(m,4H),1.65-1.49(m,4H),1.41-1.22(m,2H),0.91-0.82(m,9H),0.03(s,6H)。
溶離份2(異構體2)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.54(dd,1H),7.42(dd,1H),7.27(td,1H),3.66-3.57(m,1H),3.56-3.47(m,1H),1.93-1.56(m,10H),1.43-1.30(m,2H),0.86(s,9H),0.05(s,6H)。
中間物I78 2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(3.43ml，3.43mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)添加至9-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(730mg，溶離份1)於四氫呋喃(13ml)中之溶液中在室溫下攪拌混合物18小時。接著添加氟化肆正丁基銨(3.43ml，3.43mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)且在室溫下攪拌混合物1天。在減壓下濃縮混合物。殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(485mg，1.56mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.54(dd,1H),7.42(dd,1H),7.27(td,1H),4.32(d,1H),3.70-3.63(m,1H),3.58-3.48(m,1H),3.33-3.28(m,1H),2.20-2.09(m,2H),1.96-1.75(m,4H),1.69-1.46(m,4H),1.41-1.20(m,2H)。
中間物I79 2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體2)
使用氟化肆正丁基銨，類似於2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)的合成，由9-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體2)(445mg，溶離份2)製備，得到2-(2-氯-4-氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體2)(242mg，0.78mmol)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.54(dd,1H),7.41(dd,1H),7.27(td,1H),4.57(d,1H),3.56-3.47(m,1H),3.44-3.36(m,1H),1.92-1.74(m,6H),1.74-1.64(m,3H),1.58(dd,1H),1.38-1.22(m,2H)。
中間物I80 2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(0.46ml，1.03mmol)逐滴添加至2-(2-氯- 4-氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(480mg，1.54mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(340mg，2.31mmol)及三苯膦(606mg，2.31mmol)於四氫呋喃(12ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，產生2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(270mg，0.56mmol)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.35min；MS(ESIpos)m/z=441.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]7.90-7.81(m,4H),7.56(dd,1H),7.45(dd,1H),7.29(td,1H),4.09-3.95(m,1H),3.61-3.50(m,1H),3.42-3.36(m,1H),2.31-2.20(m,2H),2.10-1.82(m,7H),1.77(d,1H),1.66-1.56(m,2H)。
中間物I81 9-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(262mg，0.59mmol)與水合肼(146μl)於乙醇(9ml)中之混合物在80℃攪拌3.5小時。在減壓下濃縮反應混合物且粗產物與二氯甲烷共蒸餾(2次)且接著不經進一步純化即用於下一步驟中。
中間物I82 5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
向9-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(0.59mmol)及5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(127mg，030mmol)於9ml四氫呋喃中之懸浮液中添加99μl(0.71mmol)三乙胺。在60℃攪拌2.5小時之後，過濾沈澱物且濾液不經進一步純化即用於後續步驟中。
中間物I83 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
將4-側氧基環己烷甲酸甲酯(5.00g，32.0mmol)、乙二醇(5.4ml，96mmol)及水合4-甲基苯磺酸(609mg，3.20mmol)溶解於78ml甲苯中且混合物利用迪恩-斯塔克裝置(Dean-Stark apparatus)在130℃攪拌4小時。將混合物冷卻至室溫且向經攪拌之混合物中逐滴添加三乙胺(450μl，3.2mmol)。用乙酸乙酯稀釋反應物且有機相用碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到標題化合物(2.6g，12.98mmol)。
中間物I84 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
在-78℃，向1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.50g，12.5mmol)於44ml無水四氫呋喃中之冷卻溶液中添加六甲基二矽烷胺基鋰(16ml，1.0M，16mmol)。混合物在-78℃攪拌30分鐘且在0℃攪拌1小時。將反應物冷卻至-78℃且逐滴添加1-溴-2-氯乙烷(1.4ml，16mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。處理時，添加飽和氯化銨溶液且將混合物傾入水中。用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。相應地製備另一分批(利用0.75mmol 1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯)。合併之粗產物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到8-(2-氯乙基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.5g)。
中間物I85 10-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮
在-78℃，將六甲基二矽烷胺基鋰(24ml，24mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)逐滴添加至2-氯-4-氟苯胺(1.3ml，10mmol，CAS編號2106-02-7)於四氫呋喃(40ml)中之溶液中且混合物在-78℃攪拌30分鐘。添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯(2.50g，9.52mmol)於四氫呋喃(6ml)中之溶液且混合物在室溫下攪拌18小時。處理時，添加20ml甲醇且在減壓下濃縮混合物。相應地製備另一分批(0.38mmol 8-(2-氯乙基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯)。合併之粗產物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到10-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二 氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(500mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)m/z=340.1[M+H]+。
中間物I86 2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮
向10-(2-氯-4-氟苯基)-1,4-二氧雜-10-氮雜二螺[4.2.4.2]十四烷-9-酮(500mg，1.47mmol)於6ml丙酮中之溶液中添加4M鹽酸水溶液(920μl，4.0M，3.7mmol)且混合物在60℃攪拌3小時。處理時，將反應物傾入飽和碳酸氫鈉溶液中且用二氯甲烷萃取混合物(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗產物，得到2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮(370mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)m/z=296.1[M+H]+。
中間物I87 8-(苯甲基胺基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
向2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸烷-1,8-二酮(370mg，1.25mmol)於13ml二氯乙烷中之懸浮液中添加苯甲胺(140μl，99%純度，1.3mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(410mg，1.88mmol)且混合物在室溫下攪拌5小時。處理時，添加飽和碳酸氫鈉溶液且混合物用氯仿/2- 丙醇(9：1)萃取，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到呈粗產物形式的8-(苯甲基胺基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(500mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)m/z=389.3[M+H]+。
中間物I88 8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
將溶解於甲醇中的8-(苯甲基胺基)-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.29mmol)添加至氫氧化鈀(II)(45mg，0.065mmol，20%/炭)於7ml甲醇中之懸浮液中。在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物4天。處理時，濾出催化劑，用甲醇洗滌且在減壓下濃縮濾液，得到8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮，其不經進一步純化即使用。
中間物I89 6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸鈉
6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(190mg，962μmol，CAS編號1208084-53-0)及甲醇鈉(660μl，25%，於甲醇中，2.9mmol)於甲醇(2.9ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到產物與起始物質之混合物。混合物再經歷類似反 應條件，得到標題化合物與起始物質之混合物(185mg，3：1，根據1H NMR)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.49min；MS(ESIpos)m/z=194.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.90(dd,1H),7.69-7.59(m,1H),6.78(dd,1H),3.93(s,3H)。
中間物I90 2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰及/或鈉鹽
2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg，485μmol，CAS編號1260169-02-5)、氫氧化鋰(0.97μl，1M水溶液，0.97mmol)、四氫呋喃(3.2ml)及甲醇(0.97ml)之混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加氫氧化鈉(0.65ml，2M水溶液，1.3mmol)且混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，將反應混合物濃縮，與甲苯共沸兩次且在高真空下乾燥，得到標題化合物(鋰及/或鈉鹽)與起始物質的混合物(105mg)，其不經純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=0.52min；MS(ESIpos)m/z=178.9[M+H]+。
中間物I91 2-氯-N-乙基-4-氟苯胺
在-50℃，將正丁基鋰(2.7ml，2.5M於己烷中，6.9mmol)添加至 2-氯-4-氟苯胺(1.00g，6.9mmol)於四氫呋喃(8.9ml)中之溶液中且混合物在該溫度下攪拌30分鐘。添加溴乙烷(510μl，6.9mmol)且混合物在-50℃攪拌0.5小時且接著升溫至室溫。處理時，添加飽和氯化銨溶液且用甲基第三丁基醚萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物(417mg，34%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=174[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.136(7.35),1.154(16.00),1.172(7.60),2.523(0.80),3.086(0.97),3.104(3.08),3.118(3.37),3.122(3.27),3.136(3.13),3.153(0.97),5.044(0.64),5.059(1.15),5.073(0.67),6.659(1.73),6.673(1.84),6.682(2.09),6.695(2.06),6.997(0.97),7.004(1.05),7.018(1.69),7.026(1.86),7.041(0.88),7.048(0.93),7.219(2.56),7.227(2.56),7.241(2.70),7.248(2.52)。
中間物I92 2-氯-4-氟-N-甲基苯胺
使用2-氯-4-氟苯胺(1.00g，6.9mmol)及碘甲烷(430μl，6.9mmol)作為起始物質，類似於2-氯-N-乙基-4-氟苯胺的合成來製備。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=160[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.23(dd,1H),7.04(td,1H),6.60(dd,1H),5.43-5.28(m,1H),2.72(d,3H)。
中間物I93 2-氯-4-氟-N,5-二甲基苯胺
使用2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(1.00g，6.3mmol)及碘甲烷(390μl，6.3mmol)作為起始物質，類似於2-氯-N-乙基-4-氟苯胺的合成來製備。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.14(d,1H),6.51(d,1H),5.32-5.21(m,1H),2.72(d,3H),2.18(d,3H)。
中間物I94 2-氯-N-(環丙基甲基)-4-氟苯胺
使用2-氯-4-氟苯胺(1.00g，6.9mmol)、(溴甲基)環丙烷(670μl，6.9mmol)及(溴甲基)環丙烷(670μl，6.9mmol)作為起始物質，類似於2-氯-N-乙基-4-氟苯胺的合成來製備。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=200[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.24(dd,1H),7.02(td,1H),6.73(dd,1H),5.12-5.03(m,1H),2.98(t,2H),1.14-0.99(m,1H),0.52-0.39(m,2H),0.29-0.13(m,2H)。
中間物I95 2-(3-胺基-4-氯苯基)丙-2-醇
在0℃，將溴化甲基鎂(22ml，1M，22mmol)逐滴添加至3-胺基-4-氯苯甲酸甲酯(1.00g，5.39mmol)於四氫呋喃(15ml)中之溶液中且使混合物升溫至室溫且攪拌24小時。添加飽和氯化銨溶液且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到55.0mg標題化合物(5%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)：m/z=186[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.07(d,1H),6.94(d,1H),6.61(dd,1H),5.21(s,2H),4.92(s,1H),1.36(s,6H)。
中間物I96 1-甲基-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸乙酯(異構體1)
將4-胺基-1-甲基環己烷甲酸乙酯(371mg，2.00mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.87ml，5.0mmol)添加至5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(313mg，1.00mmol)於四氫呋喃(16ml)中之懸浮液中且在室溫下攪拌混合物6小時。接著添加甲胺(1.0ml，2M於四氫呋喃中之溶液，2.0mmol)及含有N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.52ml，3.0mmol)之四氫呋喃(16ml)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濾出不溶性物質，濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到標題化合物(513mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=337[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.35-12.94(m,1H),11.30-10.67(m,1H),8.74-8.32(m,1H),7.80(s,1H),4.13(q,2H), 3.81-3.54(m,1H),2.80(d,3H),2.16-2.04(m,2H),1.90-1.68(m,2H),1.35-1.26(m,2H),1.21(t,3H),1.13(s,3H)。
中間物I97 1-甲基-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(異構體1)
順-1-甲基-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸乙酯(510mg，1.52mmol)、氫氧化鋰(3.8ml，1M水溶液)、四氫呋喃(9.9ml)及甲醇(2.6ml)之混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加氫氧化鈉(1.9ml，2M水溶液，3.8mmol)且混合物在60℃攪拌8小時。冷卻後，在減壓下移除溶劑，殘餘物用水稀釋且使用鹽酸酸化。
藉由過濾收集沈澱物，用水及乙醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(350mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物I98 1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸乙酯(異構體1)
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(572mg，1.10mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(163mg，1.00mmol)、4-胺基-1-甲基環己烷甲酸乙酯(204mg，1.10mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2- 胺(0.70ml，4.0mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(11ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物併殘餘物藉由急驟層析純化，得到標題化合物(348mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=331[M+H]+
中間物I99 1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(異構體1)
使用1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸乙酯(異構體1)(345mg)作為起始物質，類似於1-甲基-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(異構體1)的合成來製備，得到標題化合物(185mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.75min；MS(ESIpos)：m/z=303[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.106(16.00),1.143(0.58),1.162(0.99),1.180(1.54),1.198(0.82),1.235(0.65),1.262(3.73),1.286(4.81),1.305(2.16),1.340(0.61),1.819(1.08),1.831(2.01),1.838(2.25),1.841(2.28),1.850(1.63),1.864(1.12),1.884(0.68),2.042(1.66),2.049(1.68),2.062(2.15),2.065(2.15),2.071(1.94),2.100(0.49),2.305(0.48),2.647(0.50),3.638(1.15),3.809(0.76),4.094(0.60),4.112(0.60),7.226(2.43),7.237(2.66),7.244(2.55),7.250(0.60),7.255(2.55),7.721(1.83),7.740(1.73),8.534(9.15),8.541(0.53),8.778(0.41),8.784(0.45),8.791(2.75),8.795(3.01),8.802(2.88),8.806(2.76),9.269(3.00),9.274(2.83),9.287(3.15),9.291(2.73)。
中間物I100 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲基環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
使用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(2.50g，8.73mmol)及碘甲烷(820μl，13mmol)作為起始物質，類似於4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)的合成來製備。藉由急驟層析(100g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗產物，得到呈順式/反式異構體混合物形式之標題化合物(1.27g)。
中間物I101 4-羥基-1-甲基環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
將氟化肆正丁基銨(8.5ml，8.5mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)添加至4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲基環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(1.27g，4.23mmol)於四氫呋喃(40ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物12小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化，得到呈順式/反 式異構體混合物形式之標題化合物(518mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，兩種異構體之特徵信號)：δ[ppm]=4.48(d,0.75H),4.44(d,0.25H),4.13-4.02(m,2H),3.61-3.45(m,0.25H),1.11(s,1H),1.07(s,2H)。
中間物I102 4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
使用4-羥基-1-甲基環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(510mg，2.74mmol)作為起始物質，類似於2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)的合成來製備，得到呈順式/反式異構體之混合物形式的標題化合物(290mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=316[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，兩種異構體之特徵信號)：δ[ppm]=7.90-7.80(m,4H),4.17(q,0.5H),4.08(q,1.50H),4.03-3.92(m,1H),1.27(s,2H),1.20(t,2.2H),1.13(s,0.6H)。
中間物I103 4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基環己烷甲酸(順式/反式異構體之混合物)
4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(285mg，0.904mmol)、氫氧化鋰(2.3ml，1M水溶液，2.3mmol)、四氫呋喃(5.9ml)及甲醇(1.6ml)之混合物在室溫下攪拌隔夜，添加氫氧化鈉(1.1ml，2M水溶液，2.3mmol)且混合物在60℃攪拌8小時。處理時，濃縮反應混合物，接著用水稀釋且用鹽酸酸化。沈澱物藉由過濾收集，用水及乙醇洗滌且乾燥，得到粗產物(453mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I104 N-(2-氯-4-氟苯基)-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基環己烷甲醯胺(順式/反式異構體之混合物)
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(710μl，5.8mmol)添加至4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基環己烷甲酸(順式/反式異構體之混合物)(445mg，1.46mmol)於二氯甲烷(20ml)中之溶液中且混合物攪拌1小時。添加吡啶(710μl，8.7mmol)及2-氯-4-氟苯胺(350μl，2.9mmol)且混合物在室溫下攪拌16小時且在40℃攪拌4小時。處理時，添加碳酸氫鈉水溶液且用二氯甲烷萃取混合物。合併之 有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到呈順式/反式異構體之混合物形式的標題化合物(610mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.29min and 1.37min；MS(ESIpos)：m/z=415.3[M+H]+
中間物I105 4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基環己烷甲醯胺(順式/反式異構體之混合物)
N-(2-氯-4-氟苯基)-4-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-甲基環己烷甲醯胺(順式/反式異構體之混合物)(610mg，1.47mmol)與水合肼(360μl，7.4mmol)於乙醇(13ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液，得到呈異構體混合物形式之標題化合物(308mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I106 5-{[反2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
向反-8-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.59mmol)於二氯甲烷(9.7ml)中之混合物中添加5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(340mg，794μmol)及三乙胺(220μl)。在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，濃縮產物且藉由急驟層析純化，得到標題化合物(870mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)m/z=529.1[M+H]+。
中間物I107 {反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺基甲酸第三丁酯
反應並行進行2批次：向反-4-(第三丁氧基羰基胺基)環己烷-1-甲酸(25g，103mmol)於四氫呋喃(500mL)中之溶液中添加2-氯-4-氟-苯胺(14.96g，103mmol)及吡啶(163g，2.06mol)。接著在-20℃向混合物中添加磷醯氯(94.2g，614mmol)。在-20℃攪拌混合物1小時。接著使混合物緩慢升溫至15℃且再攪拌3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)指示反應完成。將反應混合物傾入水(2.5 l)中且混合物用乙酸乙酯萃取(2×1 l)。合併之有機相用鹽酸水溶液(1M，800mL)、水(1 l)及飽和鹽水(800ml)洗滌。將兩批有機相合併且真空濃縮至約1/5體積。 過濾所形成的固體，用乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到第一批呈白色固體狀之反-N-[4-[(2-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(30g)。真空濃縮濾液，得到黃色固體。使固體自乙酸乙酯中再結晶，得到第二批呈白色固體狀之反-N-[4-[(2-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ[ppm]=8.35-8.31(m,1H),7.55(s,1H),7.15-7.12(m,1H),7.03-7.01(m,1H),4.45(br.s,1H),3.25(br.s,1H),2.25-2.05(m,5H),1.70-1.67(m,2H),1.46(s,9H),1.21-1.18(m,2H)。
中間物I108 反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己甲醯胺鹽酸鹽
在0℃，向反-N-[4-[(2-氯-4-氟-苯基)胺甲醯基]環己基]胺基甲酸第三丁酯(40g，108mmol)於乙酸乙酯(150ml)中之溶液中添加鹽酸(4M於乙酸乙酯中之溶液，250ml)。在0℃攪拌混合物1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)指示反應完成。所形成的固體藉由過濾收集，用乙酸乙酯洗滌，得到呈白色固體狀之反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(30.7g，93%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.58(s,1H),8.16(s,3H),7.59-7.56(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.23-7.21(m,1H),2.99(br.s,1H),2.50-2.45(m,1H),2.03-1.90(m,4H),1.50-1.39(m,4H)。
中間物I109 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮
在-78℃，歷經20分鐘，將六甲基二矽烷胺基鋰(43ml，43mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)逐滴添加至4-氟苯胺(2.63g，23.6mmol，CAS編號371-40-4)於四氫呋喃(190ml)中之溶液且混合物在該溫度下攪拌1小時。在1小時期間，逐滴添加反-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(7.50g，21.5mmol)且混合物接著在-78℃攪拌2小時。添加催化量的碘化鉀且使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。處理時，添加碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→10%乙酸乙酯)純化，得到含有8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮的3個溶離份：溶離份1(4.08g，異構體1)，溶離份2(0.66g，異構體1與異構體2之混合物，6：4)，及溶離份3(0.450g，異構體2)。
溶離份1(異構體1)：LC-MS(方法2)：Rt=1.77min；MS(ESIpos)m/z=378.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.76-7.63(m,1H),7.25-7.16(m,1H),3.99-3.92(m,1H),3.75(t,2H),2.04-1.88(m,4H),1.70-1.52(m,6H),1.32-1.20(m,2H),0.89(s,9H),0.05(s,6H)
溶離份3(異構體2)：LC-MS(方法2)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)m/z=378.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.75-7.63(m,2H),7.26- 7.13(m,2H),3.76(t,2H),3.68-3.56(m,1H),2.02(t,2H),1.84-1.72(m,2H),1.65-1.47(m,4H),1.43-1.26(m,2H),0.86(s,9H),0.06(s,6H)
中間物I110 2-(4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(32ml，32mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(4.07g，10.8mmol)於四氫呋喃(93ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物隨甲苯一起攪拌，所形成的沈澱物藉由過濾收集，用己烷洗滌且乾燥，得到標題化合物(1.37g)。濃縮母液且藉由急驟層析(50g snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度0→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物之第二溶離份(1.08g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min；MS(ESIneg)：m/z=264.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.74-7.65(m,2H),7.26-7.16(m,2H),4.40(d,1H),3.80-3.71(m,3H),2.03-1.88(m,4H),1.73-1.61(m,2H),1.59-1.49(m,2H),1.30-1.20(m,2H)
中間物I111 2-[2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(1.5ml，7.8mmol)逐滴添加至2-(4-氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(1.37g，5.02mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(1.15g，7.80mmol)及三苯膦(2.05g，7.80mmol)於四氫呋喃(62ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮反應混合物且粗產物隨乙酸乙酯與甲醇之混合物一起攪拌。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物(0.68g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=393.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.90-7.80(m,4H),7.76-7.68(m,2H),7.28-7.19(m,2H),4.10-3.99(m,1H),3.83(t,2H),2.32-2.18(m,2H),2.13(t,2H),1.79-1.60(m,6H)
中間物I112 8-胺基-2-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(650mg，1.66mmol)與水合肼(410μl，8.3mmol)於乙醇(14ml)中之混合物在80℃攪拌3.5小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液，得到標題化合物(473mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z=263.2[M+H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(0.96),1.052(2.14),1.070(1.47),1.075(1.34),1.087(1.34),1.106(3.66),1.118(3.61),1.134(3.91),1.146(3.78),1.166(1.89),1.178(1.83),1.487(1.53),1.495(1.75),1.513(11.79),1.519(13.89),1.543(5.00),1.552(5.79),1.576(1.26),1.585(1.40),1.691(4.46),1.700(4.54),1.712(2.46),1.724(4.21),1.734(3.86),1.969(8.64),1.978(1.78),1.986(14.80),1.995(1.80),2.003(8.99),2.323(0.73),2.327(0.99),2.331(0.74),2.523(3.96),2.534(4.15),2.544(2.18),2.551(1.29),2.561(1.95),2.571(0.98),2.665(0.82),2.669(1.10),2.673(0.85),3.269(2.76),3.411(0.98),3.428(1.31),3.446(1.20),3.732(9.69),3.740(1.89),3.749(15.42),3.757(1.95),3.766(9.36),7.176(0.73),7.184(9.43),7.190(2.88),7.197(1.29),7.202(3.56),7.207(16.00),7.212(3.80),7.217(1.51),7.224(3.03),7.229(10.48),7.238(0.96),7.666(0.87),7.674(10.20),7.680(3.37),7.687(10.70),7.692(5.38),7.698(9.95),7.704(3.23),7.710(9.38),7.719(0.95),7.757(1.66),7.765(1.48),7.772(1.51),7.780(1.94),8.022(2.00),8.030(1.53),8.037(1.50),8.045(1.61)。
中間物I113 4-{[2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(異構體1)
8-胺基-2-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(190mg， 652μmol)、5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(140mg，326μmol)及三乙胺(110μl，789μmol)於四氫呋喃(10ml)中之混合物在60℃攪拌2.5小時。濃縮產物，得到標題化合物(0.47g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIneg)：m/z=477.2[M+H]+
中間物I114 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(順式/反式異構體之混合物)
在-78℃，在15分鐘期間，向苯胺(2.20g，23.6mmol)於四氫呋喃(200ml)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(43ml，1.0M於THF中，43mmol)且混合物在該溫度下攪拌1小時。歷經1小時逐滴添加4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(7.50g，21.5mmol)於四氫呋喃(200ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且添加催化量的碘化鉀且使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。處理時，添加碳酸氫鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→15%乙酸乙酯)純化，得到含有8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮的3個溶離份：溶離份1(4.22g，異構體1)，溶離份2(0.10g，異構體1與異構體2之混合物，約7：3)，及溶離份3(0.720g，異構體2)。
溶離份1(異構體1)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.68-7.63(m,2H),7.37-7.31(m,2H),7.13-7.06(m,1H),3.97-3.89(m,1H),3.73(t,2H),2.01-1.86(m,4H),1.68-1.48(m,4H),1.29-1.20(m,2H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)
溶離份3(異構體2)：LC-MS(方法2)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=360.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.70-7.64(m,2H),7.40-7.33(m,2H),7.16-7.09(m,1H),3.77(t,2H),3.68-3.59(m,1H),2.02(t,2H),1.84-1.74(m,2H),1.65-1.51(m,4H),1.41-1.28(m,2H),0.87(s,9H),0.07(s,6H)
中間物I115 8-羥基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(35ml，35mmol，1M於四氫呋喃中之溶液)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(4.22g，11.7mmol)於四氫呋喃(100ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物20小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析純化殘餘物，得到標題化合物(2.57g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)m/z=246.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.70-7.65(m,2H), 7.40-7.34(m,2H),7.15-7.09(m,1H),4.40(d,1H),3.80-3.72(m,3H),2.02-1.89(m,4H),1.73-1.62(m,2H),1.60-1.49(m,2H),1.30-1.21(m,2H)
中間物I116 2-[1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(3.1ml，16mmol)逐滴添加至8-羥基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(2.57g，10.5mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(2.31g，15.7mmol)及三苯膦(4.12g，15.7mmol)於四氫呋喃(120ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(1.55g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=375.2[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.643(1.29),1.650(1.67),1.665(4.54),1.672(5.19),1.687(5.97),1.694(10.51),1.715(5.81),1.720(6.64),1.737(4.60),1.743(3.98),1.759(0.83),2.124(6.62),2.136(11.32),2.147(6.91),2.223(1.34),2.230(1.72),2.245(3.87),2.252(4.25),2.265(4.01),2.273(3.87),2.287(1.43),2.294(1.29),2.381(1.05),2.384(1.43),2.387(1.08),2.482(3.87),2.486(5.43),2.515(4.28),2.518(4.57),2.521(5.00),2.526(3.04),2.609(1.05),2.612(1.37),2.615(0.99),3.292(3.58),3.330(2.93),3.332(2.02),3.821(7.07),3.827(2.21),3.832(12.83),3.838(1.94),3.844 (6.96),4.022(0.83),4.029(1.67),4.035(1.05),4.043(1.83),4.050(3.20),4.056(1.77),4.064(1.02),4.070(1.56),4.077(0.81),7.123(1.86),7.125(3.04),7.127(2.07),7.135(4.17),7.137(6.67),7.148(2.61),7.149(3.60),7.151(2.42),7.364(1.48),7.367(7.34),7.371(3.04),7.379(10.03),7.382(10.08),7.391(3.07),7.394(7.26),7.687(10.49),7.689(11.19),7.698(4.22),7.701(10.81),7.703(8.61),7.831(4.95),7.835(5.08),7.837(6.10),7.838(6.13),7.841(7.07),7.845(15.35),7.850(7.37),7.851(7.72),7.856(16.00),7.860(7.64),7.862(5.89),7.864(6.10),7.865(5.24),7.870(5.08)。
中間物I117 8-胺基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(1.52g，4.06mmol)及水合肼(1.0ml，20mmol)於乙醇(35ml)中之混合物在80℃攪拌4小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液且殘餘物與二氯甲烷一起攪拌。濾出固體且用水及鹽水洗滌濾液，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(958mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=245[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.064(1.39),1.076(1.43),1.096(3.87),1.107(3.73),1.124(4.08),1.135(4.07),1.156(2.00),1.168(2.05),1.486(3.05),1.496(3.28),1.517(15.63),1.526(12.73),1.548(6.21),1.557(6.92),1.581(1.83),1.590(1.97),1.686 (4.76),1.695(4.69),1.707(2.54),1.719(4.39),1.729(3.95),1.974(8.96),1.983(1.90),1.991(15.09),2.000(1.77),2.009(9.33),2.323(0.68),2.327(0.92),2.523(3.98),2.541(1.91),2.665(0.69),2.669(0.92),2.674(0.68),3.742(10.14),3.751(1.87),3.759(16.00),3.767(2.00),3.776(9.73),5.760(4.33),7.096(2.00),7.098(3.51),7.101(1.94),7.117(7.97),7.132(2.99),7.135(4.69),7.138(2.57),7.336(1.20),7.341(9.36),7.346(3.36),7.354(1.91),7.360(11.38),7.363(12.49),7.368(2.16),7.376(3.14),7.381(9.20),7.386(1.46),7.652(1.46),7.658(12.44),7.660(13.69),7.663(7.17),7.674(3.70),7.679(13.01),7.683(9.56),7.687(1.93)。
中間物I118 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯
在-5℃，歷經25分鐘將4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(7.50g，26.2mmol)於四氫呋喃(59ml)中之溶液添加至二異丙基胺鋰(35ml，2M於四氫呋喃中之溶液，71mmol)於四氫呋喃(39ml)中之溶液中且混合物在該溫度下攪拌2.5小時。歷經20分鐘添加2-溴乙基甲基醚(6.6ml，71mmol，CAS編號6482-24-2)且混合物在室溫下攪拌2小時。處理時，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取(2次)且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸 乙酯梯度，0%→10%乙酸乙酯)純化，得到呈異構體混合物形式的4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯：溶離份1(5.30g，順式/反式約3.3：1，基於1H NMR)；溶離份2(2.10g，順式異構體，基於1H NMR)。
溶離份1(順式/反式異構體之混合物)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，反式異構體特徵信號)：δ[ppm]=3.88-3.82(m,1H),1.52-1.41(m,4H),0.87(s,6H)
溶離份2(順式異構體)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.08(q,1H),3.64-3.53(m,1H),3.25(t,2H),3.15(s,3H),2.10-1.97(br.s.,2H),1.76-1.51(m,4H),1.28-1.12(m,7H),0.84(s,9H),0.02(s,9H)
中間物I119 順-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯
將氟化肆正丁基銨(17ml，1M於四氫呋喃中之溶液，17mmol)添加至順-4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯(溶離份2)(2.00g，5.80mmol)於四氫呋喃(50ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(50g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度40%→90%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.15g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=4.48(d,1H),4.08(q,2H),3.39-3.30(m,1H),3.25(t,2H),3.15(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.89-1.49(m,5H),1.22-1.02(m,7H)
中間物I120 4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
使用4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(4.10g，1.9mmol，順式/反式：約3.3：1，基於1H NMR)作為起始物質，類似於順-4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯的合成來製備，得到4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(2.27g，81%產率，約2.8：1順式/反式混合物，基於1H NMR)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6，僅出現反式異構體的特徵信號)：δ[ppm]=4.41(d,1H),3.65-3.56(m,1H),3.16(s,3H)
中間物I121 2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(2.50g，10.9mmol)、2-氯-4,6-二氟苯胺(1.95g，11.9mmol，CAS編號36556-56-6)及氯化二甲基鋁(22ml，1M於己烷中之溶液，22mmol)於甲苯(57ml)中之混合物在氬氣氛圍下、在室溫下攪拌4小 時，隨後在回流下攪拌6小時。處理時，將混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體(異構體1)形式之標題化合物(2.31g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=316.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.57-7.46(m,2H),4.41(d,1H),3.78-3.68(m,1H),3.64-3.55(m,1H),3.52-3.43(m,1H),2.07(t,2H),1.97-1.87(m,2H),1.74-1.61(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.34-1.22(m,2H)
中間物I122 2-[2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(2.2ml，11mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(2.31g，7.32mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(1.61g，11.0mmol，CAS編號85-41-6)及三苯膦(2.88g，11.0mmol)於四氫呋喃(87ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(100g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體(基於1H NMR)形式的標題化合物(38mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=445.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.658(1.11),1.669 (2.14),1.679(1.46),1.701(3.50),1.710(3.71),1.722(3.83),1.752(2.68),2.221(2.53),2.224(2.57),2.240(4.74),2.258(4.04),2.281(1.52),2.293(1.46),2.322(1.19),2.327(1.52),2.332(1.01),2.518(4.43),2.523(2.76),2.539(0.91),2.664(0.86),2.669(1.26),2.673(0.91),3.549(1.63),3.555(1.38),3.566(1.07),3.573(1.94),3.590(0.99),3.643(1.05),3.658(1.75),3.661(1.54),3.667(1.15),3.677(1.38),3.682(1.54),4.049(1.30),7.506(1.13),7.513(1.67),7.528(1.50),7.537(2.90),7.544(2.41),7.547(2.08),7.551(1.46),7.554(1.85),7.559(2.47),7.565(2.47),7.569(2.02),7.572(1.11),7.576(1.44),7.824(1.85),7.830(1.26),7.835(3.58),7.841(3.79),7.846(14.58),7.853(16.00),7.859(5.25),7.865(3.67),7.870(1.32),7.876(1.79)。
中間物I123 8-胺基-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(4.40g，9.89mmol)及甲胺(7.1ml，40%水溶液，99mmol，CAS編號74-89-5)於乙醇(25ml，430mmol)中之混合物在60℃攪拌3小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物與乙腈一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集，與二氯甲烷及甲醇(4：1)之混合物一起攪拌且沈澱物藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(627mg，55%純度，依據LC-MS)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=315.1[M+H]+
中間物I124 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(氰基甲基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
在-73℃將二異丙基胺基鋰(21ml，2M於四氫呋喃中之溶液，42mmol)逐滴添加至4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(13.2g，46.1mmol)於四氫呋喃(62ml)中之溶液中且在該溫度下攪拌混合物30分鐘。逐滴添加溴乙腈(4.8ml，69mmol，CAS編號590-17-0)且混合物接著在相同溫度下攪拌1小時且接著歷經2.5小時升溫至室溫。處理時，添加水且混合物用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，10%→18%乙酸乙酯)純化，得到含有標題化合物的3個溶離份：溶離份1(0.33g，2%產率，單一異構體，基於1H NMR，異構體2)，溶離份2(4.26g，28%產率，異構體1與異構體2之混合物，約9：1，基於1H NMR)，溶離份3(3.17g，21%產率，單一異構體，基於1H NMR，異構體1)。
溶離份1(異構體2)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.14(q,2H),3.87-3.80(m,1H),2.80(s,2H),1.87-1.67(m,4H),1.62-1.42(m,4H),1.20(t,3H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)
溶離份3(異構體1)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=4.15(q,2H),3.71-3.62(m,1H),2.78(s,2H),2.16-2.04(m,2H),1.76- 1.66(m,2H),1.44-1.25(m,4H),1.21(t,3H),0.85(s,9H),0.03(s,6H)
中間物I125 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(氰基甲基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(7.40g，22.7mmol)、阮尼鎳催化劑(4.67g)及氨(102ml，2M於乙醇中，204mmol)之混合物裝入高壓釜中且接著用氫氣(30巴)加壓。將混合物在40℃攪拌隔夜。冷卻後，濾出催化劑，用乙醇洗滌且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲苯(59ml)中，添加三乙胺(6ml)且使混合物回流24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(4.40g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.41(br.s.,1H),3.93-3.84(m,1H),3.09(t,2H),1.89-1.75(m,4H),1.62-1.39(m,4H),1.13-1.03(m,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)
中間物I126 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體 1)(425mg，1.50mmol)、1,3-二氟-5-碘苯(360mg，1.50mmol，CAS編號2265-91-0)、碘化銅(I)(143mg，0.750mmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(164μl，1.50mmol)及碳酸鉀(435mg，3.15mmol)於二噁烷(26ml)中之混合物在微波反應器中加熱至160℃維持2小時。冷卻後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，且濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物(575mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.79min；MS(ESIpos)：m/z=396.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.50-7.41(m,2H),6.98-6.91(m,1H),3.94-3.88(m,1H),3.72(t,2H),2.00-1.85(m,4H),1.63-1.47(m,4H),1.28-1.20(m,2H),0.85(s,9H),0.01(s,6H)
中間物I127 2-(3,5-二氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(4.4ml，1M於四氫呋喃中之溶液，4.4mmol)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(575mg，1.45mmol)於四氫呋喃(12ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物20小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物(360mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=282.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.92),1.225(2.23),1.236(4.58),1.246(2.71),1.258(2.69),1.269(4.97),1.279(2.62),1.493(1.16),1.501(1.88),1.510(1.33),1.534(4.19),1.555(2.58),1.564(3.63),1.572(2.07),1.623(1.63),1.635(4.43),1.647(4.73),1.658(2.80),1.669(2.91),1.681(2.69),1.693(1.00),1.892(3.17),1.902(3.43),1.925(4.73),1.932(4.38),1.954(3.20),1.963(8.89),1.980(12.37),1.988(3.52),1.997(7.11),2.327(0.75),2.523(1.72),2.669(0.76),3.735(9.42),3.745(4.95),3.752(16.00),3.770(7.96),4.404(8.55),4.411(8.77),6.958(1.28),6.964(2.69),6.970(1.62),6.981(2.59),6.987(5.17),6.993(3.07),7.004(1.38),7.010(2.63),7.016(1.49),7.460(1.20),7.467(1.49),7.472(6.64),7.478(7.94),7.482(3.17),7.498(7.85),7.504(6.53),7.509(1.39),7.515(1.32)。
中間物I128 2-[2-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(370μl，1.9mmol)逐滴添加至2-(3,5-二氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(355mg，1.26mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(279mg，1.89mmol，CAS編號85-41-6)及三苯膦(497mg，1.89mmol)於四氫呋喃(15ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化，隨後 自甲醇中再結晶，得到呈單一異構體形式的標題化合物(203mg)以及未知雜質。
LC-MS(方法1)：Rt=1.40min；MS(ESIpos)：m/z=411.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.71),1.645(1.93),1.655(2.38),1.677(1.77),1.699(4.64),1.705(4.64),1.730(3.01),1.738(2.67),1.988(1.06),2.116(3.10),2.134(5.42),2.151(3.27),2.219(1.57),2.230(1.87),2.251(1.70),2.262(1.65),2.327(1.01),2.518(2.97),2.523(2.08),2.665(0.71),2.669(1.02),3.821(3.42),3.839(5.73),3.856(3.34),4.034(0.94),4.045(1.42),6.994(1.39),7.000(0.91),7.012(1.42),7.017(2.81),7.023(1.73),7.041(1.34),7.046(0.83),7.499(3.35),7.505(4.00),7.509(1.54),7.525(3.96),7.530(3.34),7.815(12.58),7.823(2.53),7.830(1.68),7.834(3.76),7.841(4.21),7.846(14.71),7.854(16.00),7.860(5.45),7.866(3.96),7.870(1.65),7.877(2.20)。
中間物I129 8-胺基-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[2-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(203mg，495μmol)與水合肼(120，2.5mmol)於乙醇(4.2ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液，得到標題化合物(105mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=281.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.030(0.57),1.048(1.25),1.065(1.80),1.082(1.55),1.092(3.05),1.108(3.48),1.123(3.82),1.141(3.44),1.151(2.12),1.168(2.00),1.507(13.82),1.516(16.00),1.524(7.74),1.533(11.06),1.541(7.10),1.566(0.96),1.575(0.86),1.683(4.85),1.693(4.98),1.705(2.73),1.717(4.60),1.726(4.30),1.766(1.02),1.973(8.33),1.990(14.43),2.008(8.60),2.318(1.09),2.323(1.43),2.327(1.09),2.331(0.64),2.525(4.42),2.535(2.53),2.544(1.50),2.553(1.98),2.563(1.07),2.659(1.14),2.665(1.52),2.669(1.23),3.317(2.96),3.424(0.96),3.442(0.82),3.742(8.63),3.752(2.37),3.761(14.34),3.768(2.64),3.778(8.40),6.961(1.39),6.967(2.89),6.973(1.91),6.984(2.89),6.990(5.64),6.996(3.53),7.008(1.52),7.013(2.84),7.019(1.73),7.450(0.66),7.456(1.46),7.462(1.87),7.467(7.12),7.473(9.01),7.493(9.01),7.499(7.74),7.504(1.96),7.511(1.48),7.518(0.75),7.758(1.41),7.766(1.32),7.773(1.32),7.781(1.57),8.018(1.66),8.026(1.30),8.032(1.30),8.041(1.30)。
中間物I130 8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(順式/反式異構體之混合物)
在5分鐘內，在-78℃，將1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮-2-烷化鋰(42ml，1M於四氫呋喃中之溶液，42mmol，CAS編號4039-32-1)逐滴添 加至2-氯苯胺(2.5ml，23mmol，CAS 95-51-2)於四氫呋喃(110ml)中之溶液中且混合物在該溫度下攪拌60分鐘。添加4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(10.0g，21.1mmol)於四氫呋喃(110ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且攪拌4天。處理時，將反應物添加至水與碳酸氫鈉之溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相用飽和氯化鈉溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→25%乙酸乙酯)純化，得到含有標題化合物的2個溶離份：溶離份1(6.58g，單一異構體，基於1H NMR，異構體1)，溶離份2(1.38g，單一異構體，基於1H NMR，異構體2)。
溶離份1(異構體1)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.67-7.55(m,5H),7.52-7.30(m,9H),3.97(br s,1H),3.60(t,2H),2.15-2.07(m,2H),2.04(t,2H),1.76-1.63(m,2H),1.58-1.45(m,2H),1.39-1.27(m,2H),1.05(s,9H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=518.3[M+H]+
溶離份2(異構體2)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.68-7.60(m,4H),7.57-7.30(m,10H),3.71-3.62(m,1H),3.60(t,2H),2.09(t,2H),1.83-1.73(m,2H),1.61-1.35(m,6H),1.03(s,9H)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.82min；MS(ESIpos)：m/z=518.2[M+H]+
中間物I131 2-(2-氯苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(6.58g，12.7mmol)及氟化肆丁基銨(19ml，1.0M，19mmol，CAS編號429-41-4)於四氫呋喃(100ml)中的溶液在室溫下攪拌隔夜，接著將混合物加熱至回流且在回流下攪拌6小時。處理時，濃縮混合物，且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化，將含有產物的溶離份濃縮且濾出所得沈澱物且用乙酸乙酯洗滌，得到標題化合物(2.87g)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=280.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.266(1.31),1.277(2.48),1.288(1.54),1.299(1.50),1.310(2.68),1.321(1.50),1.517(1.13),1.544(2.15),1.552(2.32),1.560(1.32),1.570(1.50),1.579(2.09),1.587(1.23),1.667(2.31),1.679(2.44),1.691(1.47),1.701(1.59),1.714(1.43),1.924(1.88),1.934(1.98),1.952(2.17),1.957(2.50),1.962(2.31),1.967(2.07),1.985(1.68),1.988(1.48),1.995(1.43),2.023(4.60),2.040(8.41),2.057(4.78),3.584(5.50),3.601(9.02),3.618(5.21),3.736(1.68),3.743(1.66),4.387(6.30),4.395(6.08),7.346(1.34),7.354(1.75),7.360(1.85),7.364(1.31),7.369(4.25),7.376(1.80),7.379(3.50),7.386(12.67),7.390(16.00),7.394(8.00),7.398(1.43),7.402(2.42),7.405(2.71),7.409(1.23),7.538(0.76),7.542(3.23),7.546(3.78),7.549(2.58),7.560(2.60),7.563(4.00),7.567(2.82)。
中間物I132 甲烷磺酸2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)
在-20℃，將三乙胺(1.7ml)添加至2-(2-氯苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(2.86g，10.2mmol)於二氯甲烷(24ml)中之溶液中，接著逐滴添加甲磺醯氯(960μl，12mmol)且混合物在室溫下攪拌60分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋且接著用碳酸氫鈉及氯化鈉洗滌，有機相經由疏水性過濾器過濾且接著在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.68g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=358.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.074(1.35),2.091(2.54),2.109(1.41),3.195(16.00),3.331(10.85),3.350(1.28),3.613(1.63),3.631(2.80),3.648(1.56),7.369(0.85),7.381(1.17),7.400(2.48),7.405(3.41),7.408(4.42),7.415(1.22),7.418(1.60),7.553(1.01),7.557(1.49),7.559(0.85),7.571(0.82),7.575(1.27)。
中間物I133 8-疊氮基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
甲烷磺酸2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)(3.67g，10.3mmol)及疊氮化鈉(867mg，13.3mmol，CAS編號26628-22-8)於N,N-二甲基甲醯胺(32ml)中之懸浮液在80℃攪拌5.5小 時。將混合物傾入水中，攪拌15分鐘，濾出所得沈澱物，得到標題化合物(2.58g)，其不經進一步純化而立即用於下一步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=305.1[M+H]+
中間物I134 8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
向8-疊氮基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(2.58g，8.47mmol)於四氫呋喃(29ml)中之溶液中添加三苯膦(2.66g，10.2mmol)及蒸餾水(460μl)。混合物在室溫下攪拌15小時且接著在50℃攪拌2小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)純化，得到標題化合物(1.93g)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=279.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.077(0.64),1.098(1.28),1.128(2.06),1.157(1.61),1.180(0.91),1.515(2.39),1.541(5.41),1.549(6.94),1.564(6.62),1.572(7.02),1.703(2.34),1.710(2.38),1.722(1.34),1.733(2.18),1.743(2.04),2.044(5.13),2.052(0.81),2.061(8.77),2.071(0.84),2.078(5.31),2.327(0.53),2.518(3.70),2.523(1.79),2.527(1.36),2.534(0.76),2.544(1.03),2.554(0.48),2.669(0.55),3.590(5.77),3.599(0.92),3.608(8.73),3.617(0.92),3.625(5.57),7.348(1.09),7.355(1.57),7.363(2.48),7.370(5.30),7.376(3.51),7.382(6.60),7.387(16.00),7.392(7.51),7.403(3.80),7.407(0.94),7.417(0.59),7.422(0.75),7.426(0.50),7.542 (5.55),7.547(3.46),7.552(1.73),7.557(1.18),7.562(4.24),7.567(2.31),7.571(0.87)。
中間物I135 5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
向8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(1.00g，3.59mmol)於四氫呋喃(55ml)中之溶液中添加5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(922mg，2.15mmol)及三乙胺(600μl)。混合物在室溫下攪拌15小時。濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(40g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇)純化，得到標題化合物(1.10g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=493.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.333(0.61),1.349(0.70),1.361(0.81),1.378(0.73),1.619(2.61),1.627(2.93),1.644(2.04),1.908(0.89),1.935(0.83),2.045(1.43),2.062(2.70),2.080(1.48),3.574(1.66),3.591(2.92),3.608(1.60),3.730(0.40),3.739(0.47),3.750(0.43),3.758(0.48),5.760(16.00),7.285(2.51),7.305(3.01),7.333(1.70),7.352(1.20),7.362(0.88),7.370(1.46),7.378(1.47),7.386(6.03),7.400(1.63),7.473(2.25),7.493(2.86),7.513(1.37),7.541(1.06),7.546(1.37),7.557(0.82),7.561(1.43),7.950(4.39),13.597(0.58)。
中間物I136 8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(順式/反式異構體之混合物)
在-78℃，在5分鐘內，將1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮-2-烷(42ml，1M於四氫呋喃中之溶液，42mmol，CAS編號4039-32-1)逐滴添加至2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(3.79g，23.2mmol，CAS編號124185-35-9)於四氫呋喃(110ml)中之溶液中。混合物在該溫度下攪拌30分鐘。添加4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(10.0g，21.1mmol)於四氫呋喃(110ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且攪拌4天。處理時，將反應物添加至水與碳酸氫鈉之溶液中且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相用氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，殘餘物藉由急驟層析(100g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，5%→30%乙酸乙酯)純化，將含有產物的溶離份濃縮且接著再次藉由急驟層析(120g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，5%→40%乙酸乙酯)純化，得到含有標題化合物的2個溶離份：溶離份1(5.85g，單一異構體，基於1H NMR，異構體1)；溶離份2(1.21g，單一異構體，基於1H NMR，異構體2)。
溶離份1(異構體1)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.65-7.58(m,4H),7.52- 7.34(m,8H),3.96(br s,1H),3.56(t,2H),2.23(d,3H),2.09(td,2H),2.04-1.99(m,2H),1.72-1.59(m,2H),1.56-1.45(m,2H),1.31(m,2H),1.04(s,9H)。
溶離份2(異構體2)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]=7.66-7.59(m,4H),7.50-7.41(m,7H),7.33(d,1H),3.70-3.60(m,1H),3.58-3.52(m,2H),2.20(d,3H),2.07(t,2H),1.77(br dd,2H),1.58-1.33(m,6H),1.02(s,9H).
中間物I137 2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(5.85g，10.6mmol)及氟化N,N,N-三丁基丁烷-1-銨(16ml，1.0M，16mmol，CAS編號429-41-4)於四氫呋喃(86ml)中之混合物在40℃攪拌隔夜。反應物加熱至回流且在回流下攪拌6小時。處理時，在減壓下濃縮混合物，殘餘物藉由急驟層析(100g Snap濾筒，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.08g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=312.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.908(0.90),1.251(1.39),1.262(2.68),1.275(1.73),1.283(1.75),1.295(3.03),1.307(1.69),1.503(0.77),1.511(1.22),1.520(0.90),1.537(2.42),1.545(2.58),1.564(1.70),1.572(2.25),1.582(1.24),1.648(0.99),1.659 (2.42),1.672(2.60),1.683(1.59),1.693(1.71),1.705(1.54),1.911(1.90),1.921(2.07),1.944(2.71),1.953(2.22),1.972(1.73),1.982(1.46),1.988(0.84),2.007(4.49),2.024(8.49),2.041(4.70),2.215(15.90),2.220(16.00),2.518(1.55),2.523(1.10),3.545(5.40),3.553(1.05),3.563(8.86),3.571(1.08),3.579(5.13),3.731(1.81),3.738(1.81),4.385(7.03),4.392(7.00),7.345(4.32),7.347(4.05),7.364(4.02),7.367(3.93),7.471(6.69),7.495(6.65)。
中間物I138 甲烷磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)
在-20℃，將三乙胺(1.7ml)添加至2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(3.05g，9.78mmol)於二氯甲烷(23ml)中之溶液中，接著逐滴添加甲磺醯氯(920μl，12mmol)且混合物在室溫下攪拌60分鐘。反應混合物用二氯甲烷稀釋且接著用飽和碳酸氫鈉溶液及飽和氯化鈉溶液洗滌，有機相經由疏水性過濾器過濾且接著在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.89g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=390.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.896(0.42),0.914(1.00),0.932(0.49),1.158(0.67),1.175(1.45),1.194(0.73),1.451(0.89),1.461(0.53),1.484(0.82),1.494(0.52),1.784(0.82),1.811(0.58),1.817(0.98),1.840(1.02),1.845(0.99),1.870(0.97),1.907 (0.46),1.976(0.70),1.985(0.69),1.996(0.59),2.010(0.64),2.021(0.53),2.057(1.35),2.074(2.55),2.091(1.38),2.219(5.20),2.223(5.27),2.291(1.15),3.193(16.00),3.350(0.94),3.359(1.43),3.575(1.57),3.592(2.72),3.609(1.50),4.854(0.59),4.861(0.72),4.867(0.59),7.369(1.34),7.389(1.33),7.482(1.97),7.505(1.97)。
中間物I139 8-疊氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
甲烷磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)(3.88g，9.95mmol)及疊氮化鈉(841mg，12.9mmol，CAS編號26628-22-8)於N,N-二甲基甲醯胺(31ml，400mmol)中之混合物在80℃攪拌5.5小時。將混合物傾入水中，攪拌15分鐘，濾出所得沈澱物，得到標題化合物(3.23g)，其不經進一步純化而立即用於下一步驟中。
中間物I140 8-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
向8-疊氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(3.23g，9.59mmol)於四氫呋喃(33ml，400mmol)中之溶液中添 加三苯膦(3.02g，11.5mmol)及蒸餾水(520μl，29mmol)。混合物在室溫下攪拌15小時且接著在50℃攪拌2小時。濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)純化，得到標題化合物(2.47g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=311.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.420(1.60),1.434(2.04),1.450(1.93),1.463(2.30),1.585(1.11),1.610(2.98),1.619(2.98),1.648(5.92),1.891(2.48),1.914(2.24),2.043(3.71),2.060(7.26),2.078(3.98),2.216(15.15),2.220(16.00),3.156(3.78),3.580(4.20),3.597(7.23),3.614(4.07),5.754(13.93),7.346(4.03),7.348(4.01),7.365(4.04),7.367(3.87),7.480(5.98),7.504(5.98)。
中間物I141 5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(1.00g，3.22mmol)於四氫呋喃(50ml)中之溶液中添加5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(827mg，1.93mmol)及三乙胺(540μl)。混合物在室溫下攪拌15小時，接著濃縮且殘餘物藉由急驟層析(40g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→5%甲醇)純化，得到標題化合物(1.39g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=525.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.357(1.49),1.604(4.33),1.613(5.25),1.631(2.77),1.639(2.34),1.906(1.55),1.929(1.44),2.028(2.45),2.046(4.76),2.063(2.61),2.207(11.24),2.211(11.05),2.221(1.64),3.534(2.85),3.552(5.08),3.569(2.83),5.759(16.00),7.282(4.05),7.284(5.04),7.287(2.91),7.297(1.78),7.303(6.01),7.306(4.92),7.311(1.85),7.314(1.76),7.328(1.45),7.332(3.37),7.343(3.23),7.348(2.56),7.351(2.37),7.354(1.40),7.363(3.12),7.471(8.17),7.476(2.10),7.485(1.69),7.490(5.66),7.494(8.03),7.506(1.43),7.511(2.91),7.950(9.76)。
中間物I142 8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(順式/反式異構體之混合物)
在-78℃，在5分鐘內，將1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮-2-烷化鋰(42ml，1M於四氫呋喃中之溶液，42mmol，CAS編號4039-32-1)逐滴添加至2-氯-4,5-二氟苯胺(3.88g，23.2mmol)於四氫呋喃(110ml)中之溶液中且在該溫度下攪拌混合物1小時。添加4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(10.0g，21.1mmol)於四氫呋喃(110ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌2小時。使混合物升溫至室溫且攪拌4天。處理時，將反應混合物添加至水與碳酸氫鈉溶液之混 合物中且混合物用乙酸乙酯萃取(3次)。合併之有機相用氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，5%→25%乙酸乙酯)純化。將含有產物的溶離份濃縮且再次藉由急驟層析(120g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，5%→25%乙酸乙酯)純化，得到含有標題化合物的2個溶離份：溶離份1(7.53g，單一異構體，基於1H NMR，異構體1，含有來自苯胺的雜質及異構體2)，溶離份2(1.13g，異構體2)。
溶離份1(異構體1)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.67-7.55(m,5H),7.52-7.30(m,9H),3.97(br s,1H),3.60(t,2H),2.15-2.07(m,2H),2.04(t,2H),1.76-1.63(m,2H),1.58-1.45(m,2H),1.39-1.27(m,2H),1.05(s,9H).
LC-MS(方法1)：Rt=1.80min；MS(ESIpos)：m/z=518.3[M+H]+
中間物I143 2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將氟化N,N,N-三丁基丁烷-1-銨(38ml，1.0M於THF中，38mmol，CAS編號429-41-4)添加至8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(14.2g，25.1mmol)於四氫呋喃(200ml)中之溶液中且混合物在80℃攪拌6小時。處理時，反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鈉及氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(120g Snap濾筒，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→10%乙酸乙酯)純化，將含有產物的溶離 份在減壓下濃縮且殘餘物再次藉由急驟層析(120g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(5.31g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.87(dd,1H),7.70(dd,1H),4.40(d,1H),3.74(br d,1H),3.60(t,2H),2.04(t,2H),1.99-1.90(m,2H),1.69(dq,2H),1.60-1.49(m,2H),1.35-1.24(m,2H)
中間物I144 甲烷磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)
在0℃，將三乙胺(1.6ml)及甲磺醯氯(890μl，11mmol)添加至2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(3.00g，9.50mmol)於二氯甲烷(23ml)中之溶液中，混合物在0℃攪拌30分鐘。處理時，混合物用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉及氯化鈉萃取且經硫酸鈉乾燥，接著在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.37g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=394.0[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.88(dd,1H),7.73(dd,1H),4.92-4.80(m,1H),3.63(t,2H),3.20(s,3H),2.09(t,2H),2.05-1.96(m,2H),1.93-1.74(m,4H),1.55-1.43(m,2H)。
中間物I145 8-疊氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將疊氮化鈉(1.23g，18.9mmol，CAS編號26628-22-8)添加至甲烷磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)(5.74g，14.6mmol)於二甲基甲醯胺(45ml)中之溶液中，在65℃攪拌混合物12小時。處理時，將混合物傾入水中，濾出沈澱物且用水洗滌，得到標題化合物(2.96g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=341.2[M+H]+
中間物I146 8-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
向8-疊氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(2.96g，8.69mmol)及三苯膦(2.73g，10.4mmol)於四氫呋喃(30ml)中之溶液中添加蒸餾水(470μl)，在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(100g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，10%甲醇)純化，得到標題化合物(963mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.72min；MS(ESIpos)：m/z=315.2[M+H]+
中間物I147 4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯
將第三丁基(氯)二苯基矽烷(18ml，68mmol，CAS編號58479-61-1)逐滴添加至4-羥基環己烷甲酸乙酯(9.4ml，57mmol，CAS編號17159-80-7)、1H-咪唑(9.68g，142mmol，CAS編號16681-56-4)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(348mg，2.85mmol，CAS編號1122-58-3)於二甲基甲醯胺(81ml)中之混合物中，且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且洗滌經合併之有機相直至達到pH=7。有機相經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度5%→30%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(21g)。
中間物I148 4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
在<-70℃，向4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(38.9g，94.7mmol)於四氫呋喃(140ml)中之溶液中添加二(丙-2-基)胺基鋰(59ml，2.0M(THF；庚烷、乙基苯)，120mmol)，且混合物在-78℃攪拌30分鐘，接著逐滴添加1-溴 -3-氯丙烷(14ml，140mmol，CAS編號109-70-6)。溶液在2小時內升溫至室溫。處理時，將混合物傾入氯化鈉溶液中，用乙酸乙酯萃取水相，合併之有機相用飽和氯化鈉洗滌，經疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(750g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯，0%→10%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(45g)。
中間物I149 9-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
在<-70℃，在5分鐘期間，將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(46ml，1.0M於THF中，46mmol)逐滴添加至2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(4.05g，25.4mmol，CAS編號124185-35-9)於四氫呋喃(250ml)中之溶液中且在-78℃攪拌混合物1小時。添加4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(11.3g，23.1mmol)於四氫呋喃(250ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌1小時且接著在室溫下攪拌5天。處理時，添加水與碳酸氫鈉溶液之溶液且混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和氯化鈉洗滌，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(6.69g，基於1H NMR，主要為異構體1，含有雜質2-氯-4-氟-5-甲基苯胺)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(1.68),1.043(16.00),1.201(1.36),1.219(0.68),2.016(2.18),2.119(0.88),2.124(0.93),2.248(3.05),2.251(3.04),7.332(0.80),7.352(0.81),7.443(2.42),7.462(2.66),7.469(2.00),7.473(1.17),7.485(2.50),7.508(1.29),7.616(1.72),7.618(2.20),7.620(2.14),7.622(1.84),7.635(1.96),7.638(1.92),7.641(1.10)。
中間物I150 2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
9-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(6.69g，8.89mmol)與氟化N,N,N-三丁基丁烷-1-銨(13ml，1.0M於THF中，13mmol，CAS編號429-41-4)於四氫呋喃(72ml，890mmol)中之混合物在40℃攪拌16小時。混合物接著加熱至回流且在回流下攪拌6小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且藉由急驟層析(50g Snap濾筒，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.88g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=326.2[M+H]+
中間物I151 甲烷磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基酯(異構體1)
將甲磺醯氯(480μl，6.2mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(1.66g，5.09mmol)於吡啶(10ml，120mmol)中之溶液中，在室溫下攪拌混合物90分鐘。處理時，將反應混合物傾入水中，添加氯化鈉且攪拌溶液15分鐘，過濾所得沈澱物，用水洗滌且接著乾燥，得到呈粗產物形式的標題化合物(1.87g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=404.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.413(1.35),1.514(1.34),1.824(5.81),1.875(3.87),1.888(4.06),2.055(2.42),2.090(2.23),2.214(12.53),3.162(16.00),3.521(1.51),4.785(2.10),7.324(2.60),7.343(2.65),7.443(2.67),7.467(2.67)。
中間物I152 9-疊氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
將疊氮化鈉(301mg，4.63mmol)添加至甲烷磺酸2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基酯(異構體1)(1.87g， 4.63mmol)於二甲基甲醯胺(14ml)中之溶液中，混合物在70℃攪拌2.5小時，接著再添加0.15eq疊氮化鈉(45mg，0.69mmol)且溶液在70℃攪拌1小時。處理時，將混合物傾入水與磷酸鹽緩衝液pH8之溶液中，傾出水且用四氫呋喃稀釋殘餘物，得到標題化合物於THF中之溶液，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I153 9-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
將三苯膦(1.58g，6.02mmol)添加至9-疊氮基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(1.62g，4.63mmol)於四氫呋喃(17ml)中之粗溶液中，混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→100%乙醇)純化，得到標題化合物(860mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(0.85),1.052(1.72),1.070(0.87),1.250(0.82),1.277(2.12),1.311(2.22),1.338(0.99),1.580(1.24),1.613(1.61),1.658(2.70),1.698(2.96),1.729(1.46),1.740(1.32),1.764(1.74),1.774(1.50),1.798(1.99),1.808(2.19),1.833(3.31),1.841(3.63),1.854(5.19),1.864(4.53),1.876(5.47),1.888(3.23),2.205(15.98),2.209(16.00),2.669(0.92),2.678(1.03),2.696(0.99),2.706(1.67),2.735(0.81),3.312(1.58),3.325(1.81),3.339(2.17),3.428(1.04),3.445(1.03),3.472(1.24),3.485 (1.93),3.500(1.68),3.514(1.34),7.294(4.01),7.314(4.07),7.437(5.72),7.460(5.69)。
中間物I154 5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
將三乙胺(350μl)添加至9-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(680mg，2.09mmol)與5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(538mg，1.26mmol)於四氫呋喃(32ml)中之混合物中，在室溫下攪拌混合物15小時。濾出沈澱物。在減壓下濃縮母液，得到呈粗物質形式之標題化合物(1.30g)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=539.2[M+H]+
中間物I155 9-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
在<-70℃，在5分鐘期間，將雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(46ml，1.0M，46mmol)逐滴添加至2-氯-4,5-二氟苯胺(4.15g，25.4mmol，CAS編號2613-32-3)於四氫呋喃(250ml)中之溶液中且在-78℃攪拌混合物1小時。添加4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(3-氯丙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(11.3g，23.1mmol)於四氫呋喃(250ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌1小時且接著在室溫下攪拌5天。處理時，添加水與碳酸氫鈉之溶液且混合物用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用飽和氯化鈉洗滌，經由疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→20%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(7.68g，基於1H NMR，主要為異構體1，含有雜質2-氯-4,5-二氟苯胺)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.980(1.18),1.014(16.00),1.154(0.74),1.172(1.60),1.190(0.81),1.987(2.73),7.398(0.81),7.414(2.57),7.432(2.82),7.440(2.06),7.444(1.32),7.457(1.39),7.587(2.26),7.591(2.21),7.606(2.18)。
中間物I156 2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
9-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(6.69g，8.24mmol)及氟化N,N,N-三丁基丁烷-1-銨(12ml，1.0M於THF中，12mmol)於四氫呋喃(67ml)中之混合物在40℃攪拌隔夜。混合物加熱至回流且在回流下攪拌6小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析(50g Snap濾筒，二氯甲烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(1.45g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=330.1[M+H]+
中間物I157 甲烷磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基酯(異構體1)
將甲磺醯氯(410μl，5.3mmol)逐滴添加至2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-9-羥基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(1.44g，4.37mmol)於吡啶(8.6ml，110mmol)中之溶液中，接著在室溫下攪拌90分鐘。處理時，將反應混合物傾入水中，添加氯化鈉，攪拌溶液15分鐘，濾出沈澱物，用水洗滌且接著乾燥，得到標題化合物(1.87g)，其不經進一 步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=408.1[M+H]+
中間物I158 9-疊氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
將疊氮化鈉(239mg，3.68mmol)添加至甲烷磺酸2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基酯(異構體1)(1.50g，3.68mmol)於二甲基甲醯胺(11ml)中之溶液中，在70℃攪拌3小時，接著再添加0.15eq疊氮化鈉(39mg，0.55mmol)。在70℃再攪拌3小時之後，將溶液冷卻至室溫且攪拌16小時。處理時，將混合物傾入水與磷酸鹽緩衝液pH8之溶液中，傾出水且用四氫呋喃稀釋殘餘物，得到標題化合物於THF中之溶液，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=355.1[M+H]+
中間物I159 9-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)
將三苯膦(1.25g，4.78mmol)添加至9-疊氮基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(1.30g，3.68mmol)於四氫呋 喃(13ml)中之粗溶液中，混合物在室溫下攪拌16小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→100%甲醇)純化，得到標題化合物(780mg)。
中間物I160 5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
將三乙胺(280μl)添加至9-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(560mg，1.70mmol)與5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(438mg，1.02mmol)於四氫呋喃(26ml)中之混合物中，在室溫下攪拌混合物18小時。濾出沈澱物，在減壓下濃縮母液，得到標題化合物(1.08g，60%純度)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=543.2[M+H]+
中間物I161 2-(4-氯吡啶-3-基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
4-羥基-1-(2-甲氧基乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混 合物)(450mg，1.95mmol)、4-氯吡啶-3-胺(377mg，2.93mmol，CAS 20511-15-3)及氯化二甲基鋁(3.9ml，1.0M，3.9mmol)於二噁烷(8.3ml)中之混合物在氬氣氛圍下、在100℃攪拌16小時。冷卻後，將混合物傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，乙酸乙酯/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化，得到呈單一異構體(異構體1)形式之標題化合物(222mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.59(s,1H),8.50(d,1H),7.68(d,1H),4.40(d,1H),3.77-3.70(m,1H),3.67(t,2H),2.07(t,2H),2.00-1.92(m,2H),1.73-1.65(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.35-1.27(m,2H)
中間物I162 2-[2-(4-氯吡啶-3-基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(400μl，2.0mmol)逐滴添加至2-(4-氯吡啶-3-基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(380mg，1.35mmol)、鄰苯二甲醯亞胺(299mg，2.03mmol)及三苯膦(533mg，2.03mmol)於四氫呋喃(16ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→20%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物以及氧化三苯膦。粗產物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶 離劑A：水+0.2 vol-%三氟乙酸(99%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 30% B(25->70ml/min)，0.51-5.50min 30-45% B(70ml/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題化合物(249mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=410.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.635(0.48),1.636(0.60),1.648(1.13),1.672(2.22),1.682(2.42),1.705(1.37),1.713(2.68),1.733(2.12),1.758(5.28),1.768(3.65),1.793(1.69),2.216(3.45),2.234(6.88),2.251(4.71),2.264(2.15),2.285(1.88),2.296(1.57),2.318(0.96),2.323(1.09),2.327(1.33),2.331(1.16),2.337(0.50),2.523(2.12),2.540(0.77),2.665(0.73),2.669(0.99),2.674(0.70),3.726(4.06),3.744(6.93),3.761(3.94),3.986(4.12),4.015(4.87),4.024(5.02),4.034(4.46),4.045(4.37),4.054(4.63),4.065(3.55),4.076(2.80),4.085(2.77),4.095(2.15),7.702(6.06),7.716(6.34),7.826(1.81),7.832(1.28),7.837(3.47),7.843(3.82),7.849(14.72),7.856(16.00),7.861(4.88),7.867(3.55),7.872(1.33),7.878(1.76),8.517(7.45),8.530(7.15),8.616(11.27)。
中間物I163 8-胺基-2-(4-氯吡啶-3-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[2-(4-氯吡啶-3-基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)(240mg，586μmol)與水合肼(150μl，2.9mmol)於乙醇(5.0ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，沈澱物 與二氯甲烷一起攪拌，濾出固體且濾液用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(67.0mg)，其不經進一步純化即使用。
LC-MS(方法2)：Rt=0.70min；MS(ESIneg)：m/z=480[M+H]-
中間物I164 4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
在-78℃至-70℃，將二(丙-2-基)胺基鋰(98ml，2.0M，200mmol，CAS編號4111-54-0)逐滴添加至4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(64.2g，156mmol)於四氫呋喃(230ml)中之溶液中，接著在-78℃攪拌混合物30分鐘。向反應物中逐滴添加1-溴-2-氯乙烷(20ml，230mmol，CAS編號107-04-0)且使混合物在2小時內升溫至室溫，接著在室溫下攪拌1.5小時。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用半飽和氯化鈉溶液洗滌(2次)且用飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相經由疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(750g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度0%→20%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(68.51g)。
中間物I165 8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(順式/反式異構體之混合物)
在-78℃，歷時5分鐘向3-氯苯胺(2.5ml，23mmol，CAS編號108-42-9)於四氫呋喃(110ml)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰1,1,1,3,3,3-六甲基二矽氮-2-烷化鋰(42ml，1.0M於THF中，42mmol)且混合物在-78℃攪拌1小時。添加4-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-1-(2-氯乙基)環己烷甲酸乙酯(10.0g，21.1mmol)於四氫呋喃(110ml)中之溶液且混合物在-78℃攪拌2小時且接著在室溫下攪拌4天。處理時，添加水與碳酸氫鈉之溶液且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相用氯化鈉洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(100g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，7%→60%乙酸乙酯)純化，合併含有產物的溶離份且在減壓下濃縮。殘餘物再次藉由急驟層析(120g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，5%→30%乙酸乙酯)純化，得到含有標題化合物的2個溶離份：溶離份1(6.41g，單一異構體，基於1H NMR，異構體1)，溶離份2(1.58g，異構體2)。
溶離份1(異構體1)： 1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.94(t,1H),7.66-7.55(m,5H),7.52-7.37(m,7H),7.20(ddd,1H),3.97(br s,1H),3.76(t,2H),2.15-2.04(m,2H),1.97(t,2H),1.70-1.59(m,2H),1.54-1.42(m,2H),1.32-1.26(m,2H),1.06(s,9H)。
中間物I166 2-(3-氯苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
在室溫下，將氟化N,N,N-三丁基丁烷-1-銨(25ml，1.0M於THF中，25mmol)添加至8-{[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基}-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(6.41g，12.4mmol)於四氫呋喃(120ml)中之溶液中，混合物在80℃攪拌5小時。處理時，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)，合併之有機相用稀釋的碳酸氫鈉及鹽水洗滌。有機相經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(120g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(3.1g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.90(t,1H),7.58(ddd,1H),7.40(t,1H),7.19(ddd,1H),4.41(d,1H),3.81-3.69(m,3H),3.41-3.33(m,1H),3.36-3.28(m,1H),2.02-1.89(m,4H),1.72-1.62(m,2H),1.58-1.49(m,2H),1.26(dt,2H)。
中間物I167 甲烷磺酸2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)
在0℃，將三乙胺(1.9ml)及甲磺醯氯(1.0ml，13mmol)添加至2-(3-氯苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(3.10g，11.1mmol)於二氯甲烷(26ml)中之溶液中，混合物在0℃攪拌30分鐘。處理時， 混合物用二氯甲烷稀釋，且有機相用碳酸氫鈉及氯化鈉洗滌。有機相經硫酸鈉脫水且在減壓下濃縮，得到標題化合物(3.68g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=7.89(t,1H),7.62-7.52(m,1H),7.41(t,1H),7.20(ddd,1H),4.92-4.83(m,1H),3.80(t,2H),3.21(s,3H),2.07-1.94(m,4H),1.92-1.74(m,4H),1.51-1.42(m,2H)。
中間物I168 8-疊氮基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將疊氮化鈉(869mg，13.4mmol)添加至甲烷磺酸2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基酯(異構體1)(3.68g，10.3mmol)於二甲基甲醯胺(32ml)中之溶液中，反應物在65℃攪拌10小時。處理時，將混合物傾入水中，濾出沈澱物且用水洗滌，得到標題化合物(3.22g)，其不經進一步純化而立即用於下一步驟中。
中間物I169 8-胺基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
向8-疊氮基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(3.22g，10.6mmol)及三苯膦(3.33g，12.7mmol)於四氫呋喃(36ml)中之溶液中添加蒸餾水(570μl)，接著在室溫下攪拌48小時。處理時，在減 壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，10%→100%甲醇)純化，得到標題化合物(2.1g)。
中間物I170 5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)
向5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(異構體1)(922mg，2.15mmol)於THF(27.5ml)中之溶液中添加三乙胺(600μl，4.3mmol)且在室溫下攪拌混合物。添加8-胺基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(1.00g，3.59mmol)(異構體1)於THF(27.5ml)中之溶液且混合物在室溫下攪拌6小時。濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化，得到標題化合物(1.8g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(0.43),1.295(1.16),1.316(3.01),1.326(3.26),1.346(3.65),1.356(3.57),1.376(2.00),1.388(1.78),1.569(3.24),1.601(11.47),1.639(5.13),1.665(1.53),1.800(0.64),1.910(3.89),1.934(3.78),1.942(3.74),1.981(5.80),1.999(9.82),2.016(5.37),2.087(0.80),2.322(0.77),2.327(1.09),2.331(0.84),2.518(4.12),2.523(2.69),2.664(0.75),2.669(1.05),2.674(0.73),3.738(7.84),3.755(13.01),3.772(7.75),5.758(16.00),7.170(5.00),7.172(5.69),7.175(5.54),7.177(5.18),7.190(6.53),7.192(6.55),7.195(6.77),7.197(6.21),7.286(10.63),7.305 (13.08),7.317(3.42),7.336(6.34),7.354(3.76),7.371(7.19),7.391(12.80),7.411(7.26),7.429(0.67),7.474(9.04),7.493(11.34),7.513(5.28),7.550(5.50),7.553(5.45),7.571(4.38),7.574(4.92),7.596(0.64),7.826(0.54),7.884(6.92),7.889(11.00),7.893(5.78),7.913(0.58),7.922(0.56),7.942(14.35),7.986(0.82),8.146(0.75),8.346(0.41),9.322(0.47),9.399(4.62),9.417(4.47),13.591(5.91)。
中間物I171 5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
將氫氧化鈉(3.5ml，2M水溶液，7.0mmol)添加至5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(775mg，2.80mmol)於四氫呋喃(19ml)及甲醇(5.6ml)中之溶液中，接著在70℃攪拌3小時。處理時，濃縮混合物，接著傾入水中且用檸檬酸酸化。所形成的沈澱物藉由過濾收集且在50℃乾燥，得到標題化合物(635mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.57min；MS(ESIpos)：m/z=249[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：3.699(6.75),3.703(6.76),3.708(10.03),3.726(6.57),6.836(5.69),6.852(5.86),8.188(16.00),8.739(8.38),8.755(7.98)。
中間物I172 5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
將氫氧化鈉(3.7ml，2M水溶液，7.3mmol)添加至5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(765mg，2.94mmol)於四氫呋喃(20ml)及甲醇(5.9.ml)中之溶液中，接著在70℃攪拌3小時。處理時，濃縮混合物，接著傾入水中且用檸檬酸酸化。所形成的沈澱物藉由過濾收集且在50℃乾燥，得到標題化合物(630mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.907(0.99),1.938(1.66),1.992(1.63),2.518(1.58),2.522(1.20),3.498(1.69),3.589(1.70),6.496(7.19),6.512(7.00),8.151(16.00),8.669(8.45),8.685(9.19)。
中間物I173 6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
在0℃將氫化鈉(102mg，2.34mmol)添加至6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(220mg，1.06mmol，CAS編號725693-84-5)於二甲基甲醯胺(4.4ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加碘甲烷(200μl，3.2mmol)且在室溫下攪拌混合物。處理時，將混合物傾入冰水中，用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取(3次)，合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物溶於四氫呋喃(4ml)、甲醇(1ml)與氫氧化鈉(1.6ml，2.0M，3.2mmol)之混合物中且混合物在60℃攪拌3小時且接著在減壓下濃縮。將殘餘物溶於水中，用檸檬 酸酸化且混合物用二氯甲烷/異丙醇4：1萃取(3次)，合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物(130mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I174 4-[8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(異構體1)
在氬氣氛圍下，向8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(331mg，1.17mmol)(異構體1)與3-氯-4-碘苯甲酸甲酯(416mg，1.40mmol)於鄰二甲苯(25ml)中之混合物中添加碘化銅(I)(44.5mg，234μmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(51μl，470μmol)及磷酸鉀(496mg，2.34mmol)且反應物在微波反應器中加熱至140℃維持24小時。冷卻後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液。相應地製備另一分批，合併各批料且粗產物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→60%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(497mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.74min；MS(ESIpos)：m/z=452[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.831(16.00),0.838(1.17),2.027(2.38),2.034(0.97),3.623(1.02),3.828(4.81),7.519(0.89),7.540(1.02),7.894(0.60),7.899(0.63),7.919(0.60),7.978(1.09),7.983(0.95)。
中間物I175 3-氯-4-8-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基-苯甲酸甲酯(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(2.7ml，1.0M於THF中，2.7mmol)添加至4-[8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(497mg，1.10mmol)(異構體1)於THF(9.5ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。添加氟化肆丁基銨2.7ml,1.0M於THF中，2.7mmol)且在室溫下攪拌混合物。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物(178mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=338[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.291(1.26),1.324(1.35),1.555(1.26),1.583(1.08),1.667(1.20),1.677(1.28),1.700(0.84),1.925(0.86),1.935(0.97),1.958(1.37),1.987(1.28),2.043(1.86),2.060(3.63),2.077(1.95),2.322(0.95),2.326(1.28),2.331(0.93),2.522(4.03),2.664(0.95),2.668(1.31),2.673(0.93),3.653(2.12),3.670(3.85),3.687(2.04),3.736(0.91),3.877(16.00),4.398(1.88),4.406(1.90),7.570(2.94),7.590(3.30),7.943(1.88),7.948(2.10),7.964(1.66),7.968(1.90),8.026(3.47),8.031(3.12)。
中間物I176 3-氯-4-[8-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]苯甲酸甲酯(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(130μl，680μmol)逐滴添加至3-氯-4-[8-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]苯甲酸甲酯(306mg，50%純度，453μmol)(異構體1)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(100mg，679μmol)與三苯膦(178mg，679μmol)於THF(7.4ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物48小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(81mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.31min；MS(ESIpos)：m/z=467[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.667(1.00),1.677(1.13),1.708(1.04),1.756(2.15),2.207(1.53),2.224(3.21),2.242(1.74),2.323(0.88),2.327(1.25),2.332(0.81),2.518(4.07),2.523(2.87),2.665(0.76),2.669(1.06),2.674(0.72),3.728(1.71),3.746(3.00),3.762(1.64),3.883(16.00),7.594(3.03),7.615(3.22),7.825(0.97),7.837(1.80),7.842(1.89),7.848(7.21),7.855(8.07),7.861(2.59),7.867(1.83),7.872(0.67),7.878(0.92),7.961(2.01),7.965(2.24),7.981(1.73),7.986(2.03),8.043(3.65),8.048(3.30)。
中間物I177 4-[8-胺基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(異構體1)
3-氯-4-[8-(1,3-二側氧基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]苯甲酸甲酯(79.0mg，169μmol)(異構體1)與水合肼(42μl，850μmol)於乙醇(1.4ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液，得到標題化合物(69mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=337[M+H]+
中間物I178 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
在氬氣氛圍下，向8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.76mmol)(異構體1)及2-碘噻吩(230μl，2.1mmol)於甲苯(12ml)中之混合物中添加碘化銅(I)(67.2mg，353μmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(77μl，710μmol)及磷酸鉀(749mg，3.53mmol)且反應物在微波反應器中加熱至80℃維持18小時。冷卻 後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，且在減壓下濃縮濾液。粗產物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→20%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物(604mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.67min；MS(ESIneg)：m/z=366[M+H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.852(16.00),3.748(0.92),6.595(0.64),6.845(0.63),6.855(0.58),6.859(0.68),6.869(0.62),7.000(0.65),7.004(0.72),7.014(0.62)。
中間物I179 8-羥基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(4.1ml，1.0M於THF中，4.1mmol)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(602mg，1.65mmol)(異構體1)於THF(14ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物(178mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z=252[M+H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.883(0.65),1.216(0.82),1.268(2.80),1.279(5.52),1.290(3.36),1.301(3.32),1.311(5.87),1.323(3.23),1.543(1.55),1.552(2.50),1.561(1.73),1.572(2.46),1.579(4.96),1.586(5.18),1.594(2.76),1.605(3.15),1.613 (4.44),1.622(2.59),1.687(2.07),1.698(5.13),1.711(5.43),1.722(3.36),1.732(3.54),1.745(3.19),1.757(1.25),1.941(4.05),1.952(4.27),1.970(4.74),1.974(5.56),1.979(5.13),1.984(4.74),2.002(3.45),2.012(3.02),2.032(1.47),2.079(8.93),2.089(2.29),2.096(14.62),2.105(2.29),2.114(9.49),2.367(0.82),2.371(1.16),2.376(0.82),2.563(4.10),2.567(2.63),2.709(0.86),2.713(1.16),2.718(0.82),3.781(3.71),3.788(3.71),3.794(2.93),3.812(11.00),3.821(2.33),3.830(16.00),3.837(2.33),3.847(10.05),4.455(8.97),4.463(9.14),6.667(8.84),6.671(9.40),6.677(9.88),6.680(9.62),6.932(9.32),6.942(8.67),6.946(10.35),6.955(9.79),7.080(10.39),7.083(10.78),7.094(8.67),7.097(8.67)。
中間物1180 2-[1-側氧基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
在0℃，將偶氮二甲酸二異丙酯(410μl，2.1mmol)逐滴添加至8-羥基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(353mg，1.40mmol)(異構體1)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(310mg，2.11mmol)與三苯膦(553mg，2.11mmol)於THF(17ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物18小時。添加三苯膦(553mg，2.11mmol)及偶氮二甲酸二異丙酯(410μl，2.1mmol)且混合物在室溫下攪拌4小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→40%乙酸乙酯)純 化，與甲醇一起濕磨之後，得到呈單一異構體形式之標題化合物(167mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.25min；MS(ESIneg)：m/z=381[M+H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.657(2.22),1.667(3.00),1.686(4.87),1.695(7.84),1.711(2.57),1.742(2.36),1.751(2.02),1.987(0.61),2.192(4.12),2.209(6.31),2.227(5.05),2.238(2.13),2.254(1.67),2.268(1.70),2.327(0.72),2.518(2.68),2.523(1.70),2.669(0.75),3.849(3.83),3.859(1.15),3.868(5.94),3.875(1.15),3.884(3.75),4.017(0.98),4.038(0.95),4.047(1.70),4.057(0.92),4.078(0.81),6.672(3.83),6.675(3.92),6.681(4.41),6.685(3.98),6.908(4.38),6.918(3.89),6.922(4.50),6.931(4.55),7.064(4.99),7.068(4.67),7.078(4.18),7.081(4.18),7.823(2.45),7.830(1.67),7.834(3.86),7.841(4.24),7.846(15.14),7.854(16.00),7.860(5.28),7.866(4.01),7.870(1.73),7.877(2.34)。
中間物I181 8-胺基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[(1-側氧基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(158mg，415μmol)(異構體1)及水合肼(130μl，80%純度，2.1mmol)於乙醇(2.7ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液。將殘餘物懸浮於二氯甲烷中，濾出沈澱物。將水添加至濾液中且有機相經疏水性過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(68mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIneg)：m/z=251[M+H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.072(1.60),1.083(1.65),1.104(4.40),1.115(4.19),1.132(4.58),1.143(4.77),1.165(2.49),1.175(2.37),1.231(1.95),1.482(2.51),1.494(2.19),1.508(7.40),1.516(15.74),1.526(11.51),1.549(6.51),1.557(7.26),1.581(1.95),1.591(2.09),1.696(5.23),1.705(5.33),1.717(3.00),1.729(5.05),1.739(4.58),1.781(1.16),1.928(0.79),1.940(0.79),2.053(10.40),2.062(2.93),2.071(15.51),2.079(2.79),2.084(3.35),2.088(10.77),2.323(1.12),2.327(1.49),2.331(1.09),2.518(5.81),2.523(4.02),2.527(3.00),2.537(4.58),2.547(2.49),2.555(1.53),2.565(2.16),2.575(1.09),2.665(1.09),2.669(1.47),2.674(1.05),3.779(11.70),3.788(2.67),3.797(16.00),3.805(2.77),3.815(11.23),6.635(9.74),6.638(10.28),6.645(10.86),6.648(10.44),6.891(10.26),6.900(9.49),6.904(12.09),6.913(11.56),7.039(10.93),7.042(11.79),7.052(9.70),7.056(9.16),8.519(0.77)。
中間物I182 6-(2-羥基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸銨
在0℃，向6-乙醯基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(150mg，684μmol，CAS 774183-58-3)於THF(7.5ml)中之懸浮液中添加溴(甲基)鎂(2.7ml，1.0M，2.7mmol)且混合物在室溫下攪拌49小時。處理時，添加氯化銨溶液且用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。水相用鹽酸酸化且用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取。合併之有機相經疏水性過 濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(60mg)。
中間物I183 6-乙醯基-N-[(2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(異構體1)
向6-乙醯基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(336mg，1.53mmol，CAS 774183-58-3)與8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.68mmol)於DMF(6.4ml)中之混合物中添加PyBOP(877mg，1.68mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.3ml，7.7mmol)且在室溫下攪拌反應物3天。處理時，將反應物傾入水中且過濾所得沈澱物。殘餘物用異丁醇洗滌，乾燥之後，得到標題產物(633mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(方法2)：Rt=1.13min；MS(ESIneg)：m/z=497[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.682(2.11),1.691(2.33),1.707(1.53),1.713(1.28),2.150(1.29),2.167(2.42),2.184(1.35),2.730(16.00),3.061(10.67),3.616(1.39),3.634(2.39),3.650(1.30),7.290(0.60),7.297(0.62),7.312(0.93),7.319(1.03),7.332(0.70),7.340(0.73),7.467(1.28),7.482(1.35),7.490(1.07),7.504(0.99),7.580(1.31),7.587(1.30),7.601(1.29),7.608(1.29),7.893(1.13),7.913(1.07),8.734(6.89),9.244(4.69)。
中間物I184 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)環己烷甲 酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
在-78℃，將含有二異丙基胺基鋰的THF(21ml，2.0M，42mmol)逐滴添加至4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}環己烷甲酸乙酯(10.0g，34.9mmol)於THF(47ml)中之溶液中且混合物在該溫度下攪拌30分鐘。添加3-溴-2-甲基丙-1-烯(5.4ml，97%純度，52mmol)且混合物在-78℃攪拌1小時且接著在2小時期間溫熱至室溫且混合物在室溫下攪拌18小時。處理時，添加冰水且混合物用第三丁基甲基醚萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌且經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。粗產物(12g)藉由急驟層析(340g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到呈異構體混合物形式之標題產物(9.5g)。
中間物I185 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-側氧基丙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-甲基丙-2-烯-1-基)環己 烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(6.45g，18.9mmol)於二氯甲烷(270ml)中之溶液在-78℃用臭氧淨化35分鐘。在-78℃再攪拌反應物15分鐘。逐滴添加甲硫醚(14ml，190mmol)且使混合物升溫至室溫。處理時，將混合物傾入水中且用二氯甲烷萃取(3次)。合併之有機相用鹽水洗滌且經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化粗產物，得到標題產物(1.42g)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.821(1.54),0.828(16.00),0.835(1.34),1.091(1.53),1.109(3.17),1.126(1.57),2.017(5.69),2.712(2.46),3.995(1.49),4.012(1.46).
中間物I186 4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-[2-(羥亞胺基)丙基]環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)
向4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(2-側氧基丙基)環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(2.12g，6.18mmol)於甲醇(11ml)中之溶液中添加三乙胺(2.6ml，19mmol)且混合物在室溫下攪拌5分鐘。添加羥胺鹽酸鹽(859mg，12.4mmol)且在70℃攪拌反應物16小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度20%→50%乙酸乙酯)純化，得到呈異構體混合物形式之標題產物(982mg)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(13.30),0.004 (1.44),0.816(4.99),0.819(16.00),0.843(1.14),1.151(1.67),1.165(3.50),1.179(2.60),1.629(5.74),1.661(1.48),2.059(4.94),2.276(1.89),2.503(0.89),4.045(1.49),4.059(1.53)。
中間物I187 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體混合物)
將4-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-[2-(羥亞胺基)丙基]環己烷甲酸乙酯(順式/反式異構體之混合物)(980mg，2.74mmol)與Pd/C(10%)(171mg)於甲醇(20ml)中之混合物裝入高壓釜中且接著用氫氣加壓(6.2巴)。在80℃攪拌混合物45小時。冷卻後，濾出催化劑，用甲醇洗滌且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於甲苯(7.2ml)中，添加三乙胺(760μl，5.5mmol)且使混合物回流24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到呈異構體混合物形式的標題化合物(329mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.48min；MS(ESIpos)：m/z=298[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.66-7.31(m,1H),3.86(br s,1H),3.59-3.42(m,1H),2.15(dd,1H),1.95(td,1H),1.77-1.67(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.52(dt,2H),1.45-1.34(m,1H),1.27-1.19(m,1H),1.18-1.10(m,1H),1.08-0.98(m,4H),0.90-0.79(m,10H),0.04--0.08(m,6H)。
中間物I188 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體混合物)
在氬氣氛圍下，向8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體混合物)(329mg，1.11mmol)及2-氯-4-氟-1-碘苯(340mg，1.33mmol)於鄰二甲苯(20ml)中之混合物中添加碘化銅(I)(42.1mg，221μmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(48μl，440μmol)及磷酸鉀(469mg，2.21mmol)且反應物在微波反應器中加熱至140℃維持24小時。冷卻後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液。藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→10%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(280mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.75min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.55(dd,1H),7.44-7.33(m,1H),7.31-7.16(m,1H),4.06-3.97(m,1H),3.94-3.85(m,1H),2.12-1.98(m,1H),1.92-1.76(m,1H),1.71-1.36(m,6H),1.26-1.14(m,1H),0.98(d,3H),0.88-0.80(m,9H),0.01(d,6H)
中間物I189 2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體混合物)
將氟化肆正丁基銨(1.9ml，1.0M，1.9mmol)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體混合物)(275mg，645μmol)於THF(5.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(122mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=312[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.999(15.70),1.015(16.00),1.154(0.70),1.173(1.79),1.177(0.96),1.191(2.02),1.201(1.13),1.210(1.10),1.221(1.86),1.234(1.29),1.346(0.86),1.355(1.73),1.366(1.06),1.379(1.06),1.389(1.89),1.399(1.06),1.458(2.99),1.479(4.12),1.489(3.78),1.505(1.56),1.511(3.75),1.521(0.93),1.579(1.39),1.588(2.76),1.602(4.32),1.614(4.75),1.622(2.09),1.709(1.49),1.720(1.63),1.732(1.13),1.743(1.29),1.754(1.16),1.831(1.06),1.844(1.13),1.864(1.43),1.876(1.03),1.887(0.93),1.901(0.73),1.988(2.46),2.028(1.26),2.037(1.46),2.059(1.89),2.066(1.73),2.088(1.23),2.099(0.96),2.331(1.53),2.337(0.73),2.354(2.52),2.370(2.76),2.385(2.56),2.402(2.42),2.518(8.20),2.523(5.58),2.674(1.46),2.678(0.66),3.739(2.32),4.000(0.73),4.018(1.63),4.035(1.73),4.053(0.90),4.378(7.27),4.386 (7.20),7.273(1.96),7.280(2.16),7.295(3.82),7.302(4.22),7.315(2.95),7.323(3.09),7.392(1.39),7.567(3.95),7.574(3.92),7.588(3.98),7.596(3.78)。
中間物I190 2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(反式異構體，C3異構體之混合物)
將偶氮二甲酸二異丙酯(110μl，580μmol)逐滴添加至2-(2-氯-4-氟苯基)-8-羥基-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體混合物)(120mg，385μmol)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(84.9mg，577μmol)及三苯膦(100mg，384μmol)於THF(6.3ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物20小時。添加三苯膦(151mg，577μmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，0%→50%)純化，得到標題化合物(85mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.36min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
中間物I191 8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(反式異構體，C3異構體之混合物)
2-[2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(反式異構體，C3異構體之混合物)(85.0mg，193 μmol)與水合肼(48μl，98%純度，960μmol)於乙醇(1.6ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液且將殘餘物溶解於二氯甲烷中。用水洗滌混合物且有機相經疏水性過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(33mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.014(14.95),1.029(16.00),1.067(1.41),1.077(0.87),1.133(1.09),1.170(8.34),1.186(8.80),1.218(1.09),1.230(1.64),1.246(0.64),1.364(0.96),1.373(1.09),1.397(1.73),1.406(1.91),1.421(1.69),1.428(2.51),1.435(3.24),1.456(3.42),1.459(3.28),1.467(2.92),1.488(1.96),1.641(2.05),1.648(2.10),1.657(1.19),1.674(2.10),1.686(3.78),1.695(4.65),1.722(6.11),1.730(3.65),1.739(2.01),1.754(1.91),1.764(1.28),2.318(0.77),2.337(0.82),2.414(2.14),2.431(2.51),2.446(2.42),2.463(2.96),2.518(10.26),2.523(7.89),2.660(0.82),2.679(0.82),4.019(1.09),4.766(0.68),7.273(1.82),7.280(2.14),7.294(3.51),7.302(3.78),7.315(2.87),7.322(3.19),7.388(1.37),7.566(3.65),7.573(3.78),7.588(3.74),7.595(3.74)。
中間物I192 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
在氬氣氛圍下，向8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.76mmol)(異構體1)及3-氯-4-碘苯基三氟甲基醚(696mg，98%純度，2.12mmol)於鄰二甲苯(38ml)中之混合物中添加碘化銅(I)(67.2mg，353μmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(77μl，710μmol)及磷酸鉀(749mg，3.53mmol)且反應物在微波反應器中加熱至140℃維持48小時。冷卻後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液。相應地製備另一分批，合併各批料且粗產物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(1.0g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.78min；MS(ESIpos)：m/z=478[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.71(d,1H),7.62-7.36(m,2H),3.94(br s,1H),3.62(t,2H),2.07(t,2H),2.01-1.83(m,2H),1.71-1.54(m,4H),1.33(br d,2H),0.88(s,9H),0.05(s,6H)。
中間物I193 2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將氟化肆正丁基銨(5.3ml，1.0M於THF中，5.3mmol)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(1.02g,2.13mmol)(異構體1)於THF(18ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。添加氟化肆正丁基銨(2.12ml，1.0M於THF中，2.12mmol)。完全轉化後，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(593mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=364[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.95),1.172(1.90),1.190(0.95),1.271(2.99),1.282(5.53),1.295(3.76),1.303(3.67),1.316(5.85),1.327(3.35),1.517(2.86),1.526(2.04),1.545(5.30),1.551(5.48),1.570(3.49),1.578(4.76),1.587(2.86),1.650(2.27),1.662(5.26),1.673(5.62),1.684(3.63),1.695(3.67),1.708(3.17),1.719(1.36),1.919(3.81),1.929(4.17),1.952(5.94),1.980(3.54),1.988(6.16),2.031(7.89),2.048(15.32),2.065(8.25),2.074(1.45),2.322(1.90),2.327(2.63),2.331(1.95),2.523(9.34),2.665(2.04),2.669(2.67),2.673(1.95),3.603(8.88),3.611(2.76),3.620 (16.00),3.629(2.86),3.637(8.39),3.741(3.76),4.017(0.86),4.035(0.82),4.396(7.66),4.404(7.80),5.759(7.98),7.449(2.99),7.452(3.44),7.456(3.49),7.471(4.71),7.474(5.21),7.478(5.44),7.480(4.71),7.550(15.68),7.571(9.84),7.710(8.97),7.716(8.34)。
中間物I194 2-{2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(480μl，2.4mmol)逐滴添加至2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(593mg，1.63mmol)(異構體1)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(360mg，2.45mmol)與三苯膦(641mg，2.45mmol)於THF(26ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物48小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化，隨後進行HPLC純化(方法9)，得到標題化合物(142mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.43min；MS(ESIpos)：m/z=493[M+H]+
中間物I195 8-胺基-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-{2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基}-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(162mg，329μmol)(異構體1)及水合肼(82μl，1.6mmol)於乙醇(2.8ml，48mmol)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液，得到標題化合物(131mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=363[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.006(4.99),1.024(9.01),1.041(4.90),1.141(2.86),1.157(2.77),2.040(1.44),2.045(16.00),2.490(1.60),2.494(1.30),3.400(1.22),3.417(1.16),3.599(1.14),5.729(3.93),7.514(1.39),7.536(0.86)。
中間物I196 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
在氬氣氛圍下，向8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(500mg，1.76mmol)(異構體1)及1-氯-2-碘-4-甲氧基苯(568mg，2.12mmol)於甲苯(38ml)中之混合物中添加碘化銅(I)(67.2mg，353μmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(77μl，710μmol)及磷酸鉀(749mg，3.53mmol)且反應物加熱至110℃維持18小時。冷卻後，反應混合物經由矽藻土墊過濾，殘餘物用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮濾液且藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化粗產物，得到呈單一異構體形式的標題化合物(564mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=424[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.43(d,1H),7.08-6.67(m,2H),3.94(br s,1H),3.76(s,3H),3.60(t,2H),2.15-1.89(m,4H),1.73-1.54(m,4H),1.43-1.27(m,2H),0.93-0.80(m,9H),0.16--0.03(m,6H)。
中間物I197 2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將含有氟化肆正丁基銨的THF(3.3ml，1.0M，3.3mmol)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(564mg，1.33mmol)(異構體1)於THF(11ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物20小時。將含有氟化肆正丁基銨的THF(0.66ml，1.0M，0.66mmol)添加至反應物中且混合物在室溫下攪拌4小時。處理時，將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，0%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式之標題化合物(301mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=310[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.010(1.41),2.027(2.71),2.044(1.46),2.075(16.00),2.523(2.13),3.159(0.73),3.171(0.74),3.577(1.61),3.595(2.83),3.612(1.50),3.764(14.27),4.380(1.54),4.388(1.53),6.936(1.04),6.944(1.52),6.958(0.88),6.966(1.97),6.975(2.88),6.983(1.55),7.421(2.34),7.443(2.15).
中間物I198 2-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(170μl，870μmol)逐滴添加至2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-8-羥基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(180mg，581μmol)(異構體1)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(128mg，872μmol)與三苯膦(229mg，872μmol)於THF(9.4ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物48小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(73mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.30min；MS(ESIpos)：m/z=439[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.065(0.64),1.155(0.77),1.171(2.75),1.186(2.32),1.633(0.68),1.659(1.43),1.667(1.56),1.699(1.45),1.732(3.05),1.756(2.22),1.987(1.19),2.173(1.81),2.191(3.48),2.208(2.01),2.246(1.19),2.254(1.28),2.276(1.11),2.287(1.07),2.327(1.24),2.669(1.15),3.654(1.98),3.671(3.58),3.689(1.86),3.773(16.00),4.017(0.66),4.035(0.87),4.044(0.94),4.053(0.64),4.075(0.43),6.955(1.26),6.962(1.64),6.977(1.28),6.984(1.94),7.008(3.35),7.015(2.37),7.440(2.97),7.462(2.71),7.825(0.96),7.836(1.81),7.848(7.55),7.854(7.85),7.866 (1.75),7.877(0.87),8.883(0.47)。
中間物I199 8-胺基-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(70.0mg，159μmol)(異構體1)及水合肼(48μl，80%純度，800μmol)於乙醇(1.4ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物且濃縮濾液，得到標題化合物(43mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
中間物I200 7-(甲氧基羰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸(807mg，6.35mmol)及2,4-二側氧基戊酸甲酯(1.83g，12.7mmol)於乙酸(4.9ml，86mmol)中之混合物在微波反應器中、在110℃加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物傾入水中且濾出所得沈澱物。殘餘物用甲醇洗滌，得到標題化合物(615mg，85%純度)以及未知雜質。
LC-MS(方法1)：Rt=0.62min；MS(ESIpos)：m/z=236[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.906(2.11),2.666 (16.00),2.855(1.31),2.857(1.32),3.962(2.11),4.003(15.51),7.570(5.55),8.583(5.25),8.753(0.73)。
中間物I201 6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯
將6-氯-3-碘-N-(3,3,3-三氟丙基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-8-胺(3.00g，7.68mmol，WO2012032031中所述)於甲醇(50ml)及THF(5.0ml)中的溶液裝入高壓釜中。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷(1.25g，1.54mmol)及三乙胺(1.2ml，8.4mmol)之複合物且混合物用一氧化碳淨化(3次)。反應物用一氧化碳加壓(10.6巴)且在室溫下攪拌且在100℃(14.4巴)攪拌18小時。處理時，在減壓下濃縮混合物，得到標題產物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=323[M+H]+
中間物I202 6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸
向6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸甲酯 (217mg，673μmol)於甲醇(1.1ml)及THF(3.8ml)中之溶液中添加氫氧化鋰於水中之溶液(1.7ml，1.0M，1.7mmol)。反應物在室溫下攪拌3天。處理時，濃縮反應物且將殘餘物溶解於水中。添加檸檬酸直至達到弱酸性pH且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取。合併之有機相經疏水性過濾器過濾且濃縮，得到標題產物(87mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=309[M+H]+
中間物I203 5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
5-胺基-1H-吡唑-4-甲酸(1.00g，7.87mmol)及庚烷-3,5-二酮(2.02g，15.7mmol)於乙酸(7.4ml)中之混合物在微波反應器中、在110℃加熱1小時。冷卻至室溫後，將反應混合物分配於水與二氯甲烷之間且有機相用水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在真空下濃縮。粗產物與乙酸乙酯一起濕磨，得到標題產物(948mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=220[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.275(6.90),1.294(16.00),1.313(6.78),1.332(6.44),1.351(13.58),1.369(6.57),2.842(1.89),2.861(5.72),2.880(5.54),2.899(1.71),3.108(1.17),3.110(1.18),3.126(3.58),3.128(3.68),3.145(3.31),3.147(3.47),3.164(1.08),3.166(1.11),7.116(5.07),8.515(8.35)。
中間物I204 8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
在氬氣氛圍下，向8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(593mg，2.09mmol)(異構體1)及2-碘吡啶(515mg，2.51mmol)於甲苯(14ml)中之混合物中添加碘化銅(I)(79.7mg，418μmol)、N,N'-二甲基伸乙基二胺(91μl，840μmol)及磷酸鉀(888mg，4.18mmol)且反應物在微波反應器中加熱至80℃維持18小時。冷卻時，反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮濾液且粗產物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯，4：1)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(751mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.72min；MS(ESIpos)：m/z=361[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.843(1.01),0.850(16.00),1.924(0.84),1.941(1.09),3.869(0.93),8.263(0.77),8.283(0.65)。
中間物I205 8-羥基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
將含有氟化肆正丁基銨的THF(5.2ml，1.0M，5.2mmol)添加至8-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1- 酮(746mg，2.07mmol)(異構體1)於THF(18ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物20小時。將混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取(3次)且合併之有機相用碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(421mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.82min；MS(ESIpos)：m/z=247[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.38(ddd,1H),8.32(dt,1H),7.87-7.59(m,1H),7.13(ddd,1H),4.42(d,1H),3.91(t,2H),3.77(br d,1H),2.07-1.86(m,4H),1.74-1.61(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.31-1.18(m,2H)。
中間物I206 2-[1-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(異構體1)
將偶氮二甲酸二異丙酯(500μl，2.6mmol)逐滴添加至8-羥基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(419mg，1.70mmol)(異構體1)、1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(375mg，2.55mmol)與三苯膦(669mg，2.55mmol)於THF(28ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，20%→50%乙酸乙酯)純化，得到呈單一異構體形式的標題化合物(551 mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
中間物I207 8-胺基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)
2-[(1-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(548mg，1.46mmol)(異構體1)及水合肼(440μl，80%純度，7.3mmol)於乙醇(12ml)中之混合物在80℃攪拌3小時。冷卻後，濾出沈澱物，用乙醇洗滌且濃縮濾液且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇9：1)純化，得到標題化合物(151mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=246[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.065(1.30),1.079(1.35),1.094(3.29),1.108(3.59),1.125(3.90),1.141(3.59),1.154(2.10),1.170(3.76),1.186(2.43),1.486(2.25),1.515(2.34),1.524(2.74),1.534(13.35),1.543(16.00),1.555(5.88),1.564(6.00),1.572(6.19),1.597(1.16),1.605(1.28),1.688(4.42),1.697(4.44),1.709(2.46),1.721(4.16),1.731(3.76),1.962(9.12),1.974(3.29),1.979(12.74),1.984(3.31),1.997(9.45),2.323(0.99),2.327(1.37),2.331(0.97),2.518(7.78),2.523(4.06),2.529(2.32),2.537(1.28),2.547(1.77),2.557(0.85),2.665(1.02),2.669(1.39),2.674(0.97),3.160(1.06),3.170(1.11),3.900(10.54),3.912(3.31),3.918(13.14),3.923(3.64),3.936(10.02),7.115(4.25),7.117(4.37),7.127(4.61),7.129 (5.13),7.132(5.08),7.135(4.80),7.145(4.77),7.148(4.58),7.776(4.06),7.781(4.40),7.794(4.44),7.797(5.44),7.799(5.18),7.802(4.66),7.815(3.95),7.820(4.28),8.295(5.22),8.297(9.97),8.300(5.72),8.316(4.92),8.318(8.63),8.321(5.36),8.372(4.61),8.374(5.27),8.377(5.62),8.379(4.66),8.384(4.87),8.386(5.29),8.389(4.99),8.391(4.54)。
中間物I208 5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體2)
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(730mg，2.46mmol)(異構體2)及5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(632mg，1.48mmol)於THF(38ml)中之懸浮液中添加三乙胺(410μl，3.0mmol)且混合物在室溫下攪拌5小時。過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液，得到呈固體物質形式的標題化合物(1.14g，異構體2)
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
中間物I209 5-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
將5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、哌嗪-1-甲酸第三丁酯(838mg，4.50mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.6ml，9.0mmol)於2-丙醇(20ml)中之混合物回流5小時。冷卻後，添加冰水且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=376[M+H]+
中間物I210 5-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(1.28g，3.41mmol)於THF(23ml)及甲醇(6.8ml)中之混合物中添加氫氧化鈉溶液(4.3ml，2.0M，8.5mmol)，且反應物在70℃攪拌3小時。冷卻後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水中。添加檸檬酸直至達到弱酸性pH。濾出所得沈澱物且殘餘物用水洗滌，得到標題化 合物(658mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法2)：Rt=0.46min；MS(ESIneg)：m/z=346[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.396(0.70),1.428(16.00),3.449(1.26),3.462(0.98),3.758(1.07),6.829(0.91),6.849(0.92),8.186(2.54),8.741(1.21),8.761(1.18).
中間物I211 5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)及甲醇鈉(24ml，0.50M，12mmol)之混合物在回流下攪拌5小時。添加氫氧化鈉溶液(3.0ml，2.0M，6.0mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。冷卻後，過濾反應混合物且在減壓下濃縮濾液。將殘餘物溶解於水中。添加檸檬酸直至達到弱酸性pH。濾出所得沈澱物且殘餘物用水洗滌，得到標題化合物(172mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：2.518(1.24),2.522(1.06),4.00.2(16.00),4.019(3.29),6.717(2.50),6.736(2.61),6.756(0.50),6.774(0.49),8.366(4.45),8.428(0.79),8.987(3.11),9.005(3.46),9.016(0.71),9.035(0.58)。
中間物I212 5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
將5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、N-甲基甲胺鹽酸鹽(489mg，6.00mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.6ml，9.0mmol)於2-丙醇(20ml)中之混合物回流5小時。冷卻後，添加冰水且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(674mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=235[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.261(7.26),1.278(16.00),1.296(7.57),3.182(14.34),4.157(2.25),4.175(7.19),4.193(7.07),4.211(2.14),6.691(4.60),6.710(4.61),8.181(9.13),8.673(5.48),8.693(5.36)。
中間物I213 5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(674mg，2.88mmol)於THF(19ml)及甲醇(5.8ml)中之混合物中添加氫氧化鋰溶液(5.8ml，1.0M，5.8mmol)，且反應物在室溫下攪拌18小時。添加氫氧化鈉溶液(2.9ml，2.0M，5.8mmol)且混合物在室溫下攪拌24小時且在70℃攪拌3小時。冷卻後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水中。添加檸檬酸直至達到弱酸性pH。濾出所得沈澱物且殘餘物用水洗滌，得到標題化合物(520mg)，其不經進一步純化即用於下一步 驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.63min；MS(ESIpos)：m/z=207[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：3.177(16.00),6.683(3.22),6.703(3.24),8.158(6.06),8.672(3.59),8.692(3.45)。
中間物I214 5-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯
將5-二氯吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(677mg，3.00mmol)、甲胺(3.0ml，2.0M，6.0mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.6ml，9.0mmol)於2-丙醇(20ml)中之混合物回流5小時。冷卻後，添加冰水且用乙酸乙酯萃取混合物(3次)。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮，得到標題化合物(570mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.74min；MS(ESIneg)：m/z=219[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.258(7.44),1.276(16.00),1.293(7.62),1.296(2.96),1.338(1.13),2.902(6.89),2.914(6.83),4.155(3.10),4.173(9.99),4.191(9.82),4.209(2.93),6.336(1.70),6.355(1.74),7.855(1.41),7.867(1.40),8.126(5.66),8.482(1.60),8.501(1.56)。
中間物I215 5-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸
向5-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(565mg，2.57mmol)於THF(17ml)及甲醇(5.1ml)中之混合物中添加氫氧化鈉溶液(3.2ml，2.0M，6.4mmol)，且反應物在室溫下攪拌18小時。添加氫氧化鈉溶液(2.9ml，2.0M，5.8mmol)且混合物在70℃攪拌3小時。冷卻後，濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於水中。添加檸檬酸直至達到弱酸性pH。濾出所得沈澱物且殘餘物用水洗滌，得到標題化合物(483mg)，其不經進一步純化即用於下一步驟。
LC-MS(方法1)：Rt=0.50min；MS(ESIpos)：m/z=193[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.907(0.74),2.322(1.34),2.327(1.81),2.332(1.37),2.518(4.64),2.523(3.49),2.665(1.21),2.669(1.67),2.673(1.15),2.891(16.00),2.903(15.48),6.332(3.40),6.351(3.40),7.879(3.54),7.891(3.40),8.109(13.67),8.488(3.57),8.506(3.02),8.735(1.34),11.638(1.04)。
中間物I216 1-氟-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯
向5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二羰基二氯化物(313mg，1.00mmol)於THF(8ml)中之懸浮液中添加4-胺基-1-氟環己烷甲酸甲酯(350mg，2.00mmol)及N,N-二異丙基乙胺(870μl，5.0mmol)且在室溫下攪拌混合物6小時。添加甲胺(1.0ml，2.0M，2.0mmol)與N,N-二異丙基乙胺(520μl，3.0mmol)於THF(8ml)中之溶液且在室溫下攪拌混合物18小時。處理時，過濾反應物且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50→100%乙 酸乙酯)純化，得到標題化合物(298mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=327[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.829(1.12),1.857(2.09),1.891(1.08),1.987(0.79),2.523(1.93),2.800(5.67),2.813(5.68),3.622(0.80),3.739(16.00),7.810(6.68)。
中間物I217 1-氟-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸
將氫氧化鋰(2.2ml，1.0M，2.2mmol)添加至1-氟-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基環己烷甲酸甲酯(290mg，889μmol)於THF(5.8ml)及甲醇(1.5ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。處理時，濃縮混合物，接著傾入水中且用鹽酸酸化且用二氯甲烷/2-丙醇萃取混合物。合併之有機相經由疏水性過濾器過濾且濃縮，得到標題產物(217mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)：m/z=313[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.026(15.84),1.041(16.00),1.740(2.02),1.831(3.60),1.854(3.67),1.907(1.01),2.084(1.82),2.523(3.98),2.784(10.74),2.797(11.03),2.831(1.41),7.808(6.79),7.811(8.40),8.623(1.58),8.635(1.61),11.478(1.88),11.495(1.89),13.226(1.84)。
中間物I218 1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸甲酯
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(163mg，1.00mmol)及4-胺基-1-氟環己烷甲酸甲酯(193mg)於DMF(11ml)中之溶液中添加PyBOP(572mg，1.10mmol)及N,N-二異丙基乙胺(700μl，4.0mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。處理時，在減壓下濃縮反應物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度，50→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(294mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=321[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(4.34),1.172(9.22),1.190(4.65),1.747(1.39),1.907(2.49),1.914(1.70),1.988(16.00),3.631(0.68),3.759(14.93),3.999(1.23),4.017(3.72),4.035(3.69),4.053(1.19),7.263(1.55),7.273(1.52),7.280(1.55),7.291(1.56),8.586(5.15),8.815(1.76),8.819(1.92),8.826(1.83),8.829(1.61),9.319(1.83),9.323(1.73),9.337(1.76),9.340(1.71)。
中間物I219 1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸
將氫氧化鋰(2.3ml，1.0M，2.3mmol)添加至1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸甲酯(290mg，905μmol)於THF(5.9ml)及甲醇(1.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物18小時。處理時，濃縮混合物，接著傾入水中且用鹽酸酸化，濾出所得沈 澱物且用水及乙醇洗滌，得到標題產物(149mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.67min；MS(ESIpos)：m/z=307[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.754(2.41),1.874(3.99),1.898(4.38),1.907(3.41),2.043(1.24),2.077(1.55),2.116(1.43),2.145(1.66),2.523(3.32),4.145(1.52),7.257(4.28),7.268(4.50),7.275(4.45),7.286(4.42),8.097(2.57),8.116(2.58),8.582(16.00),8.793(5.11),8.797(5.11),8.804(5.03),8.808(5.11),9.314(5.03),9.318(5.50),9.331(5.51),9.336(4.82)。
4. 實例 實例1 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向500mg(1.40mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於25ml二氯甲烷中之懸浮液中添加312μl(2.24mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加339μl(4.20mmol)吡啶及167μl(1.40mmol)2-氯-4-氟苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
步驟2：向粗反應混合物中添加3.5ml(2M於四氫呋喃中，7mmol)甲胺且混合物在室溫下攪拌2天。反應混合物用20ml四氫呋喃稀釋且濾出所得沈澱物且用二氯甲烷洗滌。將固體溶解於50ml四氫呋喃及幾滴 水中。添加200ml水且攪拌混合物30分鐘。濾出沈澱物，與乙醚一起濕磨且在真空下、在50℃乾燥之後，得到166mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)m/z=422.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.17(br.s.,1H),11.31-10.88(m,1H),9.47(s,1H),8.73-8.26(m,1H),7.79(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),3.72(br.s.,1H),2.81(br.s.,3H),2.14-1.80(m,4H),1.66-1.16(m,5H)。
實例2 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向100mg(0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加62μl(0.45mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加68μl(0.84mmol)吡啶及33μl(0.28mmol)2-氯-4-氟苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加5ml四氫呋喃及200μl(1.40mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺且在室溫下攪拌混合物3小時。蒸餾出二氯甲烷且用四氫呋喃及水稀釋殘餘物。濾出所得沈澱物且用水洗滌。藉由急驟管柱層 析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化粗產物，得到45mg(含有6% DCM)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)m/z=519.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.20(br.s.,1H),11.16(br.s.,1H),9.49(br.s.,1H),8.64-8.17(m,1H),7.81(s,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),5.76(s,1H),3.73(br.s.,1H),3.40(q,2H),2.48-2.35(m,6H),2.13-1.79(m,4H),1.66-1.20(m,10H)。
實例3 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向100mg(0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加62μl(0.45mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加68μl(0.84mmol)吡啶及31μl(0.28mmol)2-氯-4,5-二氟苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加5ml四氫呋喃及700μl(2M於四氫呋喃中，1.40mmol)甲胺且混合物在50℃攪拌2.5小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於四氫呋喃中。添加水且濾出所得沈澱物且用水洗滌。藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化粗產物，得到55mg (含有3.5% DCM)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)m/z=440.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.17(br.s.,1H),11.55-10.74(m,1H),9.56(s,1H),8.82-8.26(m,1H),7.95-7.59(m,3H),5.74(s,1H),3.72(br.s.,1H),2.81(d,3H),2.15-1.82(m,4H),1.68-1.15(m,4H)。
實例4 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向100mg(0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加62μl(0.45mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加68μl(0.84mmol)吡啶及31μl(0.28mmol)2-氯-4,5-二氟苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加5ml四氫呋喃及200μl(1.40mmol)2-(哌啶-1-基)乙胺且在50℃攪拌混合物2.5小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於四氫呋喃中。添加水且濾出所得沈澱物且用水洗滌。粗產物與二異丙基醚/丙酮一起濕磨，用二異丙基醚洗滌且在真空下、 在55℃乾燥之後，得到64mg(含有7%四氫呋喃)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)m/z=537.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.18(br.s.,1H),11.13(br.s.,1H),9.56(br.s.,1H),8.41(br.s.,1H),7.93-7.60(m,3H),3.72(br.s.,1H),3.59(s,1H),3.38(q,2H),2.45-2.29(m,6H),2.12-1.85(m,4H),1.75(s,1H),1.64-1.20(m,11H)。
實例5 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向100mg(0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加62μl(0.45mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加68μl(0.84mmol)吡啶及42μl(0.28mmol)2-氯-4,5-二甲氧基苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
LC-MS(方法2)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)m/z=527.1[M+H]+。
步驟2向粗反應混合物中添加5ml四氫呋喃及700μl(2M於四氫呋喃 中，1.40mmol)甲胺且混合物在50℃攪拌2.5小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於四氫呋喃中。添加水且濾出所得沈澱物且用水洗滌。粗產物與二氯甲烷一起濕磨，在真空下、在55℃乾燥之後，得到62mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)m/z=464.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.13(br.s.,1H),11.34-10.94(m,1H),9.28(br.s.,1H),8.68-8.27(m,1H),7.79(s,1H),7.17(s,1H),7.03(s,1H),3.75(s,3H),3.72(s,3H),2.80(br.s.,3H),2.14-1.82(m,4H),1.69-1.17(m,6H)。
實例6 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向100mg(0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加62μl(0.45mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加68μl(0.84mmol)吡啶及31μl(0.28mmol)2-氯-4,6-二氟苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加5ml四氫呋喃及700μl(2M於四氫呋喃中，1.40mmol)甲胺且混合物在50℃攪拌2.5小時。真空濃縮反應混合 物且將殘餘物溶解於四氫呋喃中。添加水且濾出所得沈澱物且用水洗滌。粗產物與水及DMSO一起濕磨，在真空下、在55℃乾燥之後，得到50mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)m/z=440.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.17(br.s.,1H),11.29-10.84(m,1H),9.57(s,1H),8.86-8.16(m,1H),7.87-7.73(m,1H),7.49-7.30(m,2H),3.73(br.s.,1H),2.81(d,3H),2.42(br.s.,1H),1.94(d,4H),1.61-1.20(m,4H)。
實例7 N 5 -{反-4-[(2-溴-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向100mg(0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加62μl(0.45mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加68μl(0.84mmol)吡啶及31μl(0.28mmol)2-溴-4-氯苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加5ml四氫呋喃及700μl(2M於四氫呋喃中，1.40mmol)甲胺且混合物在50℃攪拌2.5小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於四氫呋喃中。添加水且濾出所得沈澱物且用水洗 滌。粗產物與水及DMSO一起濕磨，在真空下、在55℃乾燥之後，得到61mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)m/z=468.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.14(br.s.,1H),11.42-10.82(m,1H),9.43(br.s.,1H),8.73-8.24(m,1H),7.78(s,1H),7.69-7.57(m,1H),7.50(dd,1H),7.33-7.11(m,1H),3.71(br.s.,1H),2.81(br.s.,3H),2.13-1.82(m,4H),1.66-1.16(m,4H)。
實例8 N 5 -{反-4-[(4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向100mg(0.28mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於5ml二氯甲烷中之懸浮液中添加62μl(0.45mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加68μl(0.84mmol)吡啶及27μl(0.28mmol)4-氯苯胺且反應物在室溫下攪拌30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加5ml四氫呋喃及700μl(2M於四氫呋喃中，1.40mmol)甲胺且混合物在50℃攪拌2.5小時。真空濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於四氫呋喃中。添加水且濾出所得沈澱物且用水洗滌。粗產物與水及DMSO一起濕磨，在真空下、在55℃乾燥之後，得 到55mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)m/z=388.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.13(br.s.,1H),11.33-10.76(m,1H),9.88(br.s.,1H),8.66-8.30(m,1H),7.78(s,1H),7.61(dd,2H),7.11(t,2H),3.70(br.s.,1H),2.80(br.s.,3H),2.32(br.s.,1H),2.10-1.79(m,4H),1.65-1.18(m,4H)。
實例9 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向250mg(0.70mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷-甲酸於20ml二氯甲烷中之懸浮液中添加195μl(1.40mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物1小時。添加170μl(2.10mmol)吡啶及88mg(0.70mmol)2-氯-4-甲基苯胺且反應物在室溫下攪拌24小時。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2將粗產物懸浮於10ml四氫呋喃中且添加2.18ml(2M於四氫呋喃中，4.36mmol)甲胺。在室溫下攪拌懸浮液2.5小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到136mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)m/z=418.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.15(br.s.,1H),11.28-10.94(m,1H),9.33(br.s.,1H),8.67-8.29(m,1H),7.79(s,1H),7.47(d,1H),7.30(s,1H),7.15-7.08(m,1H),5.74(s,1H),3.71(br.s.,1H),2.81(br.s.,3H),2.44(d,1H),2.30-2.22(m,3H),2.10-1.77(m,4H),1.66-1.13(m,4H)。
實例10 N 5 -{反-4-[(2-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向250mg(0.70mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷-甲酸於20ml二氯甲烷中之懸浮液中添加195μl(1.40mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物1小時。添加170μl(2.10mmol)吡啶及91.7mg(0.70mmol)2-氯吡啶-3-胺且反應物在室溫下攪拌24小時。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，其不經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2將粗產物懸浮於10ml四氫呋喃中且添加2.12ml(2M於四氫呋喃中，4.23mmol)甲胺。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到125mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)m/z=403.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.16(br.s.,1H),11.36-10.75(m,1H),9.69-9.53(m,1H),8.72-8.31(m,1H),8.19(dd,1H),8.12(dd,1H),7.82-7.74(m,1H),7.42(dd,1H),5.74(s,1H),3.73(br.s.,1H),2.81(d,3H),2.09-1.82(m,4H),1.67-1.21(m,4H)。
實例11 N 5 -{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將390mg(0.83mmol)5-({反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯懸浮於10ml四氫呋喃中且添加2.50ml(2M於四氫呋喃中，5.00mmol)甲胺。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到41mg(95%純度)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)m/z=406[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.00-12.78(m,1H),11.21-10.90(m,1H),9.41-8.96(m,1H),8.57(s,1H),8.41(d,1H),8.04(d,1H),7.72(s,1H),3.86-3.71(m,1H),2.86(d,3H),2.71-2.64(m,1H),2.14-1.93(m,4H),1.68-1.35(m,4H)。
實例12 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[2-(4-甲基哌啶-1-基) 乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加393μl(2.47mmol)2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，與乙醚一起濕磨之後，得到133mg(96%純度)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)m/z=533[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.13(br.s.,1H),11.13(br.s.,1H),9.46(s,1H),8.39(br.s.,1H),7.86-7.71(m,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),3.72(br.s.,1H),3.38(q,2H),2.84(d,2H),2.43(t,3H),2.10-1.84(m,6H),1.55(d,5H),1.31(td,2H),1.20-1.02(m,2H),0.87(d,3H)。
實例13 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己 基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加325μl(2.47mmol)2-(嗎啉-4-基)乙胺。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，與乙醚一起濕磨之後，得到161mg(96%純度)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)m/z=521[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.11(br.s.,1H),11.13(br.s.,1H),9.48-9.37(m,2H),8.46(br.s.,1H),7.83-7.74(m,1H),7.66-7.55(m,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),3.85(s,1H),3.80-3.63(m,1H),3.62-3.52(m,4H),3.41(q,2H),2.47-2.35(m,5H),2.09-1.85(m,4H),1.81-1.70(m,1H),1.64-1.22(m,4H)。
實例14 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加468mg(2.47mmol)2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽。懸浮液在室溫下攪拌8小時且在60℃攪拌24小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到107mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)m/z=490.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.23(br.s.,1H),11.13(d,1H),9.48(s,1H),7.81(s,1H),7.68-7.44(m,2H),7.22(td,1H),4.77(s,2H),4.75-4.60(m,4H),4.25(s,2H),3.79-3.63(m,1H),2.48-2.40(m,1H),2.09-1.85(m,4H),1.73-1.52(m,2H),1.40-1.10(m,2H)。
實例15 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加1.24ml(2M於四氫呋喃中，2.47mmol)乙胺溶液。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，與乙醚一起濕磨之後，得到69mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)m/z=436[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.16(br.s.,1H),11.26-10.94(m,1H),9.46(br.s.,1H),8.71-8.17(m,1H),7.78(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),3.89-3.57(m,1H),3.39-3.30(m,2H),2.46-2.41(m,1H),2.13-1.84(m,4H),1.63-1.17(m,5H),1.17-1.04(m,3H)。
實例16 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 ,N 4 -二甲基-1H-咪唑- 4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加1.24ml(2M於四氫呋喃中，2.47mmol)N-甲基甲胺溶液。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到119mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)m/z=436.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=12.81(br.s.,1H),9.97-9.80(m,1H),9.15(s,1H),7.70(s,1H),7.66(dd,1H),7.45-7.34(m,1H),7.18(td,1H),3.72(m,1H),3.05(s,6H),2.48-2.42(m,1H),2.10-1.89(m,4H),1.67-1.50(m,2H),1.43-1.25(m,2H)。
實例17 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醚基]環己基}-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加171μl(2.47mmol)環丙胺。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反 應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到129mg(95%純度)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)m/z=448[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.18(br.s.,1H),11.37-10.83(m,1H),9.47(s,1H),8.63-8.30(m,1H),7.78(br.s.,1H),7.60(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),5.74(s,1H),3.74(br.s.,1H),2.86(br.s.,1H),2.46-2.40(m,1H),2.08-1.83(m,4H),1.62-1.30(m,4H),0.82-0.42(m,4H)。
實例18 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-羥乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加149μl(2.47mmol)2-胺基乙醇。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到137mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)m/z=452[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=12.77-12.15(m,1H),11.17(br.s.,1H),9.51(s,1H),8.55-8.32(m,1H),7.82(s,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),4.82(br.s.,1H),3.74(br.s.,1H), 3.56-3.47(m,2H),3.41-3.35(m,2H),2.49-2.40(m,1H),2.09-1.83(m,4H),1.65-1.21(m,4H)。
實例19 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加215μl(2.47mmol)2-甲氧基乙胺。在室溫下攪拌懸浮液24小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到24mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)m/z=466[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]13.20(br.s.,1H),11.25-10.99(m,1H),9.47(d,1H),8.56-8.28(m,1H),7.80(s,1H),7.59(dd,1H),7.52-7.41(m,1H),7.20(td,1H),3.86-3.66(m,1H),3.46(d,4H),3.27(s,3H),2.43(br.s.,1H),2.09-1.82(m,4H),1.67-1.44(m,3H),1.38-1.09(m,2H)。
實例20 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加215μl(2.47mmol)丙-2-胺。在室溫下攪拌懸浮液6小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，與乙醚一起濕磨之後，得到175mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)m/z=450[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.21(br.s.,1H),11.30-10.91(m,1H),9.51(d,1H),8.51-8.19(m,1H),7.81(s,1H),7.69-7.56(m,1H),7.56-7.44(m,1H),7.22(td,1H),4.25-3.94(m,1H),3.87-3.62(m,1H),2.45(br.s.,1H),2.20-1.79(m,4H),1.64-1.23(m,4H),1.20(s,3H),1.18(s,3H)。
實例21 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加194μl(2.47mmol)2,2,2-三氟乙胺。懸浮液在壓力管中、在130℃攪拌4天。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到111mg呈固體物質 形式之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)m/z=490[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.43(br.s.,1H),12.02-10.57(m,1H),9.52(br.s.,1H),9.26-8.48(m,1H),7.91(br.s.,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),4.30-4.00(m,2H),3.92-3.63(m,1H),2.47-2.41(m,1H),2.14-1.82(m,4H),1.32(br.s.,4H)。
實例22 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加454mg(2.47mmol)1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽及345μl三乙胺。在室溫下攪拌懸浮液6小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化，與二氯甲烷/二噁烷/甲醇(1：1：1)之混合物一起濕磨之後，得到145mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=528[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.26(br.s.,1H),10.92(d,1H),9.49(s,1H),7.84(s,1H),7.60(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),5.11-4.81(m,2H),4.53-4.32(m,2H),4.13(t,2H),3.71(d,1H),2.48-2.36(m,3H),2.14-1.88(m,4H),1.57(q,2H),1.42-1.17(m, 2H)。
實例23 4-(氮雜環丁-1-基羰基)-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加170μl(2.47mmol)氮雜環丁烷。在室溫下攪拌懸浮液6小時。真空濃縮反應混合物且藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/甲醇梯度)純化殘餘物，與二氯甲烷一起濕磨之後，得到64mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法5)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)m/z=448[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.16(br.s.,1H),11.23(d,1H),9.49(s,1H),7.79(s,1H),7.60(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),4.62(t,2H),4.08(t,2H),3.77-3.60(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.36-2.19(m,2H),2.09-1.86(m,4H),1.64-1.46(m,2H),1.38-1.19(m,2H)。
實例24 4 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向150mg(0.31mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於5ml四氫呋喃中之懸浮液中添加115mg(0.93mmol)3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽及129μl(0.93mmol)三乙胺。在60℃攪拌懸浮液5小時。濾出沈澱物且與二氯甲烷一起濕磨。殘餘物與乙醚一起濕磨，得到80mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)m/z=478.0[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.15(br.s.,1H),11.12(d,1H),9.49(s,1H),7.81(s,1H),7.60(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),4.79(dd,1H),4.49-4.35(m,1H),4.32-4.22(m,2H),3.96-3.80(m,1H),3.78-3.58(m,1H),3.25(s,3H),2.50-2.44(m,1H),2.11-1.84(m,4H),1.65-1.45(m,2H),1.40-1.11(m,3H)。
實例25 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[2-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加634mg(2.48mmol)2-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙胺三氟乙酸鹽及517μl(3.71mmol)三乙胺。在55℃攪拌懸浮液3小時。濾出沈澱物。殘餘物與二氯甲烷一起濕磨，在真空下乾燥之後，得到101mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)m/z=533.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=11.19-11.00(m,1H),9.46(br.s.,1H),8.39(br.s.,1H),7.79(s,1H),7.60(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),4.35(t,2H),3.71(br.s.,1H),3.63-3.48(m,2H),3.23(br.s.,2H),3.04(d,2H),2.72(t,2H),2.09-1.83(m,4H),1.79-1.70(m,1H),1.64-1.17(m,5H)。
實例26 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-{[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
向200mg(0.41mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於6ml四氫呋喃中之懸浮液中添加428mg(2.48mmol)N,N-二甲基氮雜環丁烷-3-胺二鹽酸鹽及690μl(4.95mmol)三乙胺。在55℃攪拌懸浮液2小時。濾出沈澱物且用二氯甲烷洗滌。殘餘物與水一起濕磨，得到124mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)m/z=491.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.19(br.s.,1H),11.14(d,1H),9.45(s,1H),7.78(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),4.62(dd,1H),4.34(dd,1H),4.08(dd,1H),3.83(dd,1H),3.75-3.50(m,1H),3.12-2.97(m,1H),2.47-2.40(m,1H),2.10(s,6H), 2.06-1.86(m,4H),1.65-1.45(m,2H),1.37-1.17(m,2H)。
實例27 N 5 -{反-4-[(6-溴-2,3,4-三氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向200mg(0.56mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於10ml二氯甲烷中之懸浮液中添加156μl(1.12mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物75分鐘。添加136μl(1.68mmol)吡啶及126mg(0.56mmol)6-溴-2,3,4-三氟苯胺且在室溫下攪拌反應物30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加1.4ml(2M於四氫呋喃中，2.80mmol)甲胺於四氫呋喃中之溶液且混合物在室溫下攪拌3天。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析純化，用甲醇洗滌之後，得到23mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)m/z=504.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.21(br.s.,1H),11.38-10.95(m,1H),9.82(s,1H),8.74-8.32(m,1H),7.90(ddd,1H),7.84-7.78(m,1H),5.77(s,0.1H),3.74(br.s.,1H),2.82(d,3H),2.46(br.s.,1H),1.98(d,4H),1.64-1.15(m,5H)。
實例28 N 5 -{反-4-[(6-溴-2,4-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：向200mg(0.56mmol)反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸於10ml二氯甲烷中之懸浮液中添加156μl(1.12mmol)1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺且在室溫下攪拌混合物75分鐘。添加136μl(1.68mmol)吡啶及116mg(0.56mmol)6-溴-2,4-二氟苯胺且在室溫下攪拌反應物30分鐘。
步驟2向粗反應混合物中添加1.4ml(2M於四氫呋喃中，2.80mmol)甲胺於四氫呋喃中之溶液且混合物在室溫下攪拌3天。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析純化，用甲醇洗滌之後，得到85mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)m/z=484.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.22(br.s.,1H),11.36-10.83(m,1H),9.60(s,1H),8.91-8.08(m,1H),7.81(s,1H),7.63-7.54(m,1H),7.45(td,1H),3.74(br.s.,1H),2.82(d,3H),2.43(br.s.,1H),2.12-1.80(m,4H),1.69-1.23(m,4H)。
實例29 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1,3-噁唑-4,5-二甲醯胺
向186mg(0.44mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1,3-噁唑-4-甲酸甲酯於2.5ml二噁烷中之懸浮液中添加1.3ml(2M於四氫呋喃中，2.63mmol)甲胺於四氫呋喃中之溶液且混合物在80℃攪拌24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析(三次)純化，得到10mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=443.8[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=10.93(d,1H),9.51(s,1H),9.03(d,1H),8.74-8.64(m,1H),7.60(dd,1H),7.51(dd,1H),7.22(td,1H),3.80-3.57(m,1H),2.86-2.80(m,3H),2.49-2.43(m,1H),2.10-1.89(m,4H),1.64-1.19(m,5H)。
實例30 4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯
向210mg(0.50mmol)4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯於3ml二噁烷中之懸浮液中添加1.5ml(2M於四氫呋喃中，3.00mmol)甲胺於四氫呋喃中之溶液且混合物在80℃攪拌24小時。真空濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱 層析(兩次)純化，再結晶(二氯甲烷)之後，得到16mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=423.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=10.61(d,1H),9.51(s,1H),9.00(d,1H),8.71(s,1H),7.62(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),5.76(s,0.4H),3.90-3.72(m,1H),2.86(d,3H),2.44(d,1H),2.00-1.83(m,4H),1.63-1.40(m,4H)。
實例31 N 4 -{(1α,2α,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-氟環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
903mg(3.52mmol)(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二鋁及518mg(3.52mmol)2-氯-4-氟苯胺於12ml無水四氫呋喃中、在微波瓶中、在40℃攪拌1小時。230mg(0.71mmol)(1α,3β,4β)-3-氟-4-({[4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯於2ml無水四氫呋喃中的溶液經由注射器添加且混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物傾入冰水與氯化銨溶液之混合物中。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)之混合物萃取三次。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析(兩次)純化粗產物，再結晶(甲醇)之後，得到15mg呈固體物質形式的標題化合物(外消旋混合物)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)m/z=440.0 [M+H]+。
1H-NMR(00MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.23(br.s.,1H),11.46(d,1H),9.67(s,1H),8.61(br.s.,1H),7.88-7.77(m,1H),7.65-7.56(m,1H),7.54-7.44(m,1H),7.23(td,1H),4.97(d,1H),4.15-3.83(m,1H),2.81(d,4H),2.20(br.s.,1H),2.05-1.54(m,5H)。
實例32 N 4 -{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
744mg(2.90mmol)(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二鋁及427mg(2.90mmol)2-氯-4-氟苯胺於10ml無水四氫呋喃中、在微波瓶中、在40℃攪拌1小時。200mg(0.58mmol)(反)-3,3-二氟-4-({[4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯於2ml無水四氫呋喃中的溶液經由注射器添加且混合物在室溫下攪拌3天。將反應混合物傾入冰水與氯化銨溶液之混合物中。水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)之混合物萃取三次。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析(兩次)純化粗產物，再結晶(甲醇)之後，得到116mg呈外消旋混合物形式的標題化合物。
兩種對映異構體藉由對掌性HPLC分離，得到呈固體物質形式之30mg對映異構體1(實例33)及17mg對映異構體2(實例34)的標題化合物。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Sepiatec：Prep SFC100；管 柱：Chiralpak IC 5μm 250x20mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：甲醇；等度：15% B；流量80.0mL/min；溫度：40℃；BPR：150巴；MWD：254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260 AS,MWD,Aurora SFC-Modul；管柱：Chiralpak IC 5μm 100x4.6mm；溶離劑A：CO2，溶離劑B：甲醇；等度：15% B；流量4.0mL/min；溫度：37.5℃；注射：5μl；BPR：100巴；MWD：254nm
實例33 N 4 -{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(對映異構體1)
對掌性HPLC(方法參見實例32)：Rt=2.45min，純度：99.7%，依據UV。
LC-MS(方法6)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)m/z=458.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.30(br.s.,1H),11.63(d,1H),9.74(s,1H),8.67(d,1H),7.86(s,1H),7.61(dd,1H),7.53(dd,1H),7.24(td,1H),4.40(d,1H),2.86-2.76(m,4H),2.40-2.30(m,1H),2.26-1.95(m,3H),1.80-1.48(m,2H)。
實例34 N 4 -{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(對映異構體2)
對掌性HPLC(方法參見實例32)：Rt=3.96min，純度：97.7，依據UV。
LC-MS(方法6)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)m/z=458.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.30(br.s.,1H),11.63 (d,1H),9.74(s,1H),8.67(br.s.,1H),7.86(s,1H),7.61(dd,1H),7.53(dd,1H),7.24(td,1H),4.51-4.24(m,1H),2.86-2.81(m,4H),2.40-2.29(m,1H),2.26-1.95(m,3H),1.81-1.49(m,2H)。
實例35 N 4 -{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
795mg(3.10mmol)(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二鋁及456mg(3.10mmol)2-氯-4-氟苯胺於10ml無水四氫呋喃中、在微波瓶中、在40℃攪拌1小時。經由注射器添加210mg(0.62mmol)(1α,3α,4β)-3-甲氧基-4-({[4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯於2ml無水四氫呋喃中之溶液且混合物在室溫下攪拌24小時。將反應混合物傾入冰水中且水相用二氯甲烷/甲醇(8：2)之混合物萃取三次。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌直至達到中性pH。有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由急驟管柱層析(兩次)純化粗產物，與乙醚一起濕磨之後，得到54mg呈外消旋物形式的標題化合物。藉由製備型對掌性HPLC分離外消旋物，得到14mg對映異構體1(實例36)及16mg對映異構體2(實例37)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic Pumpe HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario 4000，Gilson GX-241；管柱：Chiralpak IC 5μm 250x30mm；溶離劑A：乙醇，溶離劑B：甲醇；溶離劑：二乙胺，等度：50：50：0.1(v/v/v)；流量35.0mL/min；溫度：室溫；MWD：254nm
分析型對掌性HPLC方法：Agilent 1260，管柱：Chiralpak IC 3μm 100x4.6mm，溶劑：甲醇+0.1%二乙胺/乙醇50：50(v/v)，流量：1.0mL/min，溫度：25℃，注射：5.0μl，偵測：DAD 254nm。
實例36 N 4 -{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(對映異構體1)
對掌性HPLC(方法參見實例35)：Rt=1.68min，純度：99.9%，依據UV。
LC-MS(方法6)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)m/z=452.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.15(br.s.,1H),11.28(d,1H),9.51(d,1H),8.66-8.40(m,1H),7.79(d,1H),7.61(ddd,1H),7.48(dt,1H),7.27-7.09(m,1H),3.84-3.64(m,1H),3.54-3.45(m,0.5H),3.35-3.27(m,4H),3.24-3.13(m,0.5H),2.82(dd,3H),2.62-2.52(m,1H),2.40-2.19(m,1H),2.13-1.81(m,2H),1.65-1.19(m,3H)。
實例37 N 4 -{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(對映異構體2)：
對掌性HPLC(方法參見實例35)：Rt=2.90min，純度：99.6，依據UV。
LC-MS(方法6)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)m/z=452.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.20(br.s.,1H),11.57-10.89(m,1H),9.56(d,1H),8.92-8.37(m,1H),7.82(s,1H),7.62(dd,1H),7.51(dd,1H),7.23(td,1H),3.72(br.s.,1H),3.51-3.14(m,4H),2.83(br.s.,3H),2.37-2.28(m,1H),2.18-1.76(m,2H),1.66-1.23 (m,4H)。
實例38 N 4 -{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(異構體混合物)
(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二鋁(3.30g，12.9mmol)及2-氯-4-氟苯胺(1.5ml，13mmol)於四氫呋喃(34ml)中的混合物在40℃攪拌1小時。添加3-甲基-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸甲酯(830mg，2.57mmol)於四氫呋喃(6ml)中的溶液且反應混合物在室溫下攪拌2天且接著在40℃攪拌1天。處理時，將混合物傾入冰水與飽和氯化銨水溶液之混合物中。用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取水相(3次)後，合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟層析(乙酸乙酯/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化，得到呈異構體混合物形式的標題化合物(664mg)。
異構體混合物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統SQD；管柱：YMC Triart C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol.%三氟乙酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 35% B(25->70ml/min)，0.51-5.50min 35-40% B(70ml/min)，溫度：室溫；DAD掃描：210-400nm；MS ESI-Pos.，掃描範圍160-1000m/2]，得到3個溶離份：溶離份1(142mg，參見實例39)，溶離份2(170mg，參見實例40)及溶離份3(93mg，參見實例41)。
分析型LC-MS方法：儀器：Agilent UHPLC 1290 MS；管柱： YMC Triart C18 1.8μ 50x2.1mm；溶離劑A：水+0.1Vol.%三氟乙酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-4.5min 25-35% B；流量0.8mL/min；溫度：50℃；注射：1μl；DAD @ 220，254；MS ESI-Pos.，掃描範圍160-1000m/z
實例39 N 4 -{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(非對映異構體1與非對映異構體2之混合物)
得自實例38之溶離份1：非對映異構體1與非對映異構體2之混合物(51：49，基於UV 220nM)，142mg
分析型LC-MS(方法參見實例38，220nm)：Rt=2.87min(非對映異構體1)；Rt=2.91min(非對映異構體2)，比率：51：49
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，兩種異構體之指定特徵信號)：δ[ppm]=13.19(br.s.,1H),11.43-10.87(m,1H),9.51(s,1H),8.85-8.43(m,1H),7.82-7.80(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.50(dd,1H),7.21(td,1H),4.03-3.93(m,0.5H),2.84-2.78(m,3H),2.27-2.12(m,0.5H),0.99(d,1.5H),0.95-0.82(m,1.5H)。
實例40 N 4 -{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(非對映異構體1，非對映異構體2及非對映異構體3之混合物)
得自實例38之溶離份2：非對映異構體1、非對映異構體2及非對映異構體3之混合物(22：56：21，基於UV 220nM)，170mg
分析型LC-MS(方法參見實例38，220nm)：Rt=2.87min(非對映異構體1)；Rt=2.91min(非對映異構體2)；Rt=3.10min(非對映異構體3)，比率：22：56：21
實例41 N 4 -{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(非對映異構體2與非對映異構體1之混合物)
得自實例38之溶離份3：非對映異構體2與非對映異構體3之混合物(7：93，基於UV 220nm)：93mg
分析型LC-MS(方法參見實例38，220nm)：Rt=2.91min(非對映異構體2)；Rt=3.10min(非對映異構體3)，比率：7：93
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，非對映異構體3)：δ[ppm]=13.19(br.s.,1H),11.45-11.00(m,1H),9.42(br.s.,1H),8.74-8.29(m,1H),7.80(s,1H),7.62(dd,1H),7.50(dd,1H),7.21(td,1H),4.17-4.07(m,1H),2.78(d,3H),1.97-1.45(m,8H),0.91(d,3H)。
實例42 N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(立體異構體之混合物)
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(140mg，1.04mmol)添加至4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}-3-甲基環己烷甲酸(異構體混合物，230mg，696μmol)於二氯甲烷(30ml)中之懸浮液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加2-氯-4-氟苯胺(142mg，975μmol)及吡啶(170μl，2.1mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經由相分離器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，20%→100%乙酸乙酯)純化，得到220mg呈異構體混合物形式的標題化合物(95%純度，66%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.19min；MS(ESINeg)：m/z=456.2[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.814(0.40),0.858(3.57),0.875(3.56),0.960(1.18),0.965(2.47),0.981(2.58),1.019(0.89),1.037(0.99),1.054(3.46),1.072(3.56),1.154(0.62),1.172(1.24),1.189(0.64),1.339(0.45),1.341(0.51),1.373(0.56),1.515(0.82),1.548(1.18),1.579(1.03),1.593(0.90),1.616(1.10),1.642(0.82),1.656(0.81),1.682(1.29),1.713(0.87),1.746(0.79),1.773(1.38),1.780(1.38),1.803(1.04),1.806(1.15),1.814(1.21),1.830(1.51),1.840(1.38),1.848(1.34),1.867(2.13),1.930(0.57),1.987(2.22),2.220(0.45),2.238(0.50),2.249(0.42),2.323(0.65),2.327(0.92),2.331(0.67),2.523(2.22),2.574(0.47),2.613(4.32),2.622(12.29),2.624(16.00),2.646(10.41),2.659(0.67),2.665(0.92),2.669(1.09),2.674(0.75),2.678(0.40),2.730(3.56),2.737(13.55),2.743(11.34),2.745(10.70),2.795(0.62),3.310(0.53),3.318(0.75),4.016(0.75),4.034(0.84),4.052(0.53),4.230(0.45),4.258(0.47),7.113(3.28),7.115(3.01),7.121(1.77),7.124(1.66),7.138(2.87),7.141(2.92),7.192(1.03),7.199(1.52),7.206(0.84),7.214(1.60),7.221(2.61),7.228(1.32),7.235(1.15),7.242(1.69),7.248(0.84),7.486(2.41),7.494(2.55),7.501(0.71),7.508(2.45),7.516(2.52),7.523(0.48),7.556(0.40),7.573(1.35),7.583(1.24),7.588(1.96),7.596(1.68),7.605(1.38),7.610(1.71),7.621(0.99),7.626(0.67),7.932(0.65),7.953(0.62),8.236(1.04),8.257(1.04),8.477(5.39),8.482(1.71),8.494(7.60),8.558(0.92),8.582(0.92),9.486(1.20),9.506(2.08),9.523(0.61),9.539(1.66)。
實例43 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯 胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(1.05g，2.02mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(299mg，1.84mmol，CAS編號25940-35-6)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(620mg，2.02mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.6ml，9.2mmol)於20ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物與水及甲醇之混合物一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(525mg，68%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)m/z=416.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.51(s,1H),9.38-9.28(m,1H),8.88-8.76(m,1H),8.58(s,1H),7.85-7.75(m,1H),7.66-7.57(m,1H),7.54-7.43(m,1H),7.32-7.18(m,2H),3.91-3.67(m,1H),2.12-2.01(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.67-1.49(m,2H),1.47-1.27(m,2H)。
實例44 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(678mg，1.30mmol)添加至5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(226mg，1.18mmol，CAS編號90349-23-8)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(400mg，1.32mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.83ml，4.7mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(13ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物與水及甲醇之混合物一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(290mg，54%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)m/z=444.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.45(br.s,1H),8.48(s,1H),7.97(br.d,1H),7.60(dd,1H),7.48(dd,1H),7.20(td,1H),7.12-7.09(m,1H),3.84-3.73(m,1H),2.74-2.72(m,3H),2.61(s,3H),2.12-2.02(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.64-1.51(m,2H),1.43-1.28(m,2H)。
實例45 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(83.0mg，0.160mmol)添加至咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(23.7mg，0.145mmol，CAS編號1308384-58-8)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(49.0mg，0.160mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(101μl，0.58 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.6ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物與水及甲醇之混合物一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(47.0mg，76%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)m/z=416.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.51(s,1H),8.84-8.74(m,1H),8.50-8.43(m,1H),8.39-8.32(m,1H),8.30(s,1H),7.65-7.56(m,1H),7.55-7.42(m,2H),7.29-7.14(m,1H),3.96-3.71(m,1H),2.17-2.02(m,2H),2.02-1.84(m,2H),1.69-1.52(m,2H),1.52-1.35(m,2H)。
實例46 6-乙醯基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(716mg，1.38mmol)添加至6-乙醯基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(274mg，1.25mmol，CAS編號774183-58-3)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(422mg，1.38mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.1ml，6.3mmol)於14ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物與水及甲醇之混合物一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(440mg，69%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)m/z=472.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.51(br.s,1H),9.25(s,1H),8.74(s,1H),7.87(br.d,1H),7.60(dd,1H),7.51(dd,1H),7.22(td,1H),3.91-3.76(m,1H),3.07(s,3H),2.74(s,3H),2.15-1.92(m,4H),1.69-1.53(m,2H),1.47-1.31(m,2H)。
實例47 6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(1.17g，3.30mmol)添加至6-氯咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(593mg，3.00mmol，CAS編號1208084-53-0)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(307mg，3.30mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.6ml，15mmol)於33ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物與水及甲醇之混合物一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(815mg，60%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)m/z=550.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.50(br.s,1H),8.40(d,1H),8.30(s,1H),8.27-8.21(m,1H),7.65-7.57(m,2H),7.51(dd,1H),7.23(td,1H),3.90-3.76(m,1H),2.14-2.02(m,2H),2.02-1.92(m,2H), 1.67-1.51(m,2H),1.49-1.35(m,2H)。
實例48 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺(100mg，0.222mmol)、嗎啉(29μl，0.33mmol)及碳酸鉀(46.0mg，0.333mmol)於2.5ml二甲亞碸中之混合物在120℃攪拌12小時。處理時，過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(39.0mg，35%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)m/z=501.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.50(br.s,1H),8.57(br.d,1H),8.08(d,1H),8.02(s,1H),7.64-7.58(m,1H),7.53-7.48(m,1H),7.42(d,1H),7.26-7.19(m,1H),3.88-3.71(m,5H),3.54(d,4H),2.19-2.07(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.67-1.52(m,2H),1.43-1.27(m,2H)。
實例49 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺(62.0mg，0.138mmol)、1-甲基哌嗪(29μl，0.21mmol)及碳酸鉀(28.5mg，0.207mmol)於1.6ml二甲亞碸中之混合物在120℃攪拌12小時。處理時，過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(25.0mg，35%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)m/z=514.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(br.s,1H),8.63(br.d,1H),8.05(d,1H),8.01(s,1H),7.65-7.59(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.43(d,1H),7.26-7.19(m,1H),3.87-3.73(m,1H),3.61-3.49(m,4H),2.26(s,3H),2.20-2.07(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.68-1.51(m,2H),1.41-1.25(m,2H)。
實例50 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(226mg，0.435mmol)添加至6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸酯(85.0mg，0.395 mmol)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(133mg，0.435mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.34ml，2.0mmol)於4.4ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC[管柱：Acquity Xbrigde C18 5μm 150x50mm；溶離劑A：水+0.1vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-12min 25-55% B，流量150ml/min；溫度：室溫；注射：5×1ml DMSO溶液]純化，產生標題化合物(55.5mg，31%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)m/z=446.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(s,1H),8.38(d,1H),8.22(d,1H),8.12(s,1H),7.62(dd,1H),7.51(dd,1H),7.22(td,1H),7.14(d,1H),4.07(s,3H),3.89-3.76(m,1H),2.20-2.08(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.68-1.53(m,2H),1.48-1.32(m,2H)。
實例51 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺(100mg，0.222mmol)、吡咯啶(28μl，0.33mmol)及碳酸鉀(46.0mg，0.333mmol)於2.5ml二甲亞碸中之混合物在120℃攪拌12小時。處理時，過濾反應混合物且濾液直接藉由製備型HPLC(方法9)純化。分離的產物自乙醇中再結晶，產生標題化合物(36.0mg，32% 產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)m/z=485.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.50(br.s,1H),8.92(br.d,1H),8.00(d,1H),7.95(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.27-7.18(m,1H),7.05(d,1H),3.88-3.71(m,1H),3.56-3.46(m,4H),2.20-2.09(m,2H),2.04(s,6H),1.67-1.53(m,2H),1.41-1.26(m,2H)。
實例52 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺(120mg，0.266mmol)、二甲胺鹽酸鹽(65.2mg，0.799mmol)及碳酸鉀(184mg，1.33mmol)於3.0ml二甲亞碸中之混合物在120℃攪拌12小時。處理時，過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC(方法9)純化。所得產物自乙醇中再結晶，產生標題化合物(16.5mg，13%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)m/z=459.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(br.s,1H),8.83(br.d,1H),8.01(d,1H),7.97(s,1H),7.66-7.59(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.29-7.17(m,2H),3.88-3.73(m,1H),3.16(s,6H),2.21-2.09(m, 2H),2.02-1.90(m,2H),1.67-1.53(m,2H),1.40-1.25(m,2H)。
實例53 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(甲基胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺(120mg，0.266mmol)、甲胺(0.40ml，0.80mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)及碳酸鉀(55.2mg，0.400mmol)於3.0ml二甲亞碸中之混合物在120℃攪拌12小時。處理時，過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(10.8mg，90%純度，8%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)m/z=445.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(br.s,1H),8.96(br.d,1H),7.92-7.84(m,2H),7.70-7.46(m,3H),7.27-7.18(m,1H),6.83(d,1H),3.86-3.74(m,1H),2.87(d,3H),2.24-2.09(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.68-1.52(m,2H),1.42-1.24(m,2H)。
實例54 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基-6-[1-(甲基胺基)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺甲酸鹽
將異丙醇鈦(IV)(146μl，0.487mmol)添加至6-乙醯基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(115mg，0.244mmol)及甲胺(244μl，0.49mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)於1.2ml四氫呋喃中之混合物中且混合物在室溫下攪拌24小時。添加氰基硼氫化鈉(38.0mg，0.604mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，產生標題化合物(20.0mg，15%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)m/z=487.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.52(br.s,1H),8.85(s,1H),8.55(s,1H),8.21(br.s,1H),7.88(br.d,1H),7.64-7.57(m,1H),7.54-7.47(m,1H),7.27-7.18(m,1H),4.05-3.96(m,1H),3.89-3.75(m,1H),2.84(s,3H),2.18(s,3H),2.12-2.03(m,2H),2.01-1.93(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.44-1.30(m,5H)。
實例55 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺甲酸鹽
將異丙醇鈦(IV)(146μl，0.487mmol)添加至6-乙醯基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(115mg，0.244mmol)及二甲胺(244μl，0.49mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)於1.2ml四氫呋喃中之混合物中且混合物在室溫下攪拌24小時。添加氰基硼氫化鈉(38.0mg，0.604mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，產生標題化合物(39mg，29%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)m/z=501.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.51(br.s,1H),8.79(s,1H),8.56(s,1H),8.15(s,1H),7.87(br.d,1H),7.63-7.58(m,1H),7.54-7.48(m,1H),7.27-7.18(m,1H),3.90-3.75(m,1H),3.70-3.61(m,1H),2.86(s,3H),2.19(s,6H),2.11-2.02(m,2H),2.01-1.92(m,2H),1.67-1.51(m,2H),1.44-1.29(m,5H)。
N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺甲酸鹽(60.0mg)藉由製備型對掌性HPLC[儀器：Labomatic泵HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario 4000，Gilson GX-241；管柱：Chiralpak IA 5μm 250x30mm Nr.029；溶劑：甲基第三丁基醚/乙醇/二乙胺90：10：0.1(v/v/v/v)；流量：40ml/min；溫度：室溫；MWD 254nm]分離成兩種對映異構體，產生N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(對映異構體1)(13.5mg，實例56)及對映異構體2(15.7mg，實例57)。
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent：1260，MWD，管柱：Chiralpak IA 5μm 100x4.6mm；溶劑：甲基第三丁基醚/乙醇/二乙胺90：10：0.1；流量1.0ml/min；溫度：室溫；注射：5μl；DAD：254nm；溶液：1.0mg/ml甲醇
實例56 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺對映異構體1
分析型對掌性HPLC(方法參見實例55)：Rt=5.25min，純度99.9%，依據UV
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.52(s,1H),8.78(s,1H),8.55(s,1H),7.87(d,1H),7.59(dd,1H),7.50(dd,1H),7.27-7.18(m,1H),3.89-3.74(m,1H),3.64(q,1H),2.85(s,3H),2.18(s,6H),2.11-2.02(m,2H),2.00-1.90(m,2H),1.65-1.51(m,2H),1.44-1.30(m,5H)。
實例57 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]- 7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺對映異構體2
分析型對掌性HPLC(方法參見實例55)：Rt=6.58min，純度99.9%，依據UV
實例58 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(1-羥乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將異丙醇鈦(IV)(127μl，0.424mmol)添加至6-乙醯基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(100mg，0.212mmol)及嗎啉(22μl，0.25mmol)於1.0ml四氫呋喃中之混合物中且混合物在室溫下攪拌24小時。添加氰基硼氫化鈉(33.0mg，0.525mmol)且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。所得產物自乙醇中再結晶，產生標題化合物(34.5mg，34%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)m/z=474.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.92-9.74(m,1H),9.51(br.s,1H),8.04-7.79(m,2H),7.60(dd,1H),7.53-7.46(m,2H),7.22(td,1H),5.27-5.20(m,1H),3.80-3.65(m,1H),2.46-2.38(m,1H),2.22(s,3H),2.00-1.86(m,4H),1.63-1.42(m,2H),1.42-1.27(m,5H)。
實例59 2-胺基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(220mg，422μmol)添加至2-胺基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰及/或鈉鹽(86.2mg，82%純度，384μmol)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(130mg，422μmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(330μl，1.9mmol)於DMF(4.3ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(18.0mg，11%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=431.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.51(s,1H),8.91(dd,1H),8.50(dd,1H),7.62-7.44(m,3H),7.21(td,1H),6.98(dd,1H),6.52(s,2H),3.86-3.68(m,1H),2.13-1.86(m,4H),1.66-1.48(m,2H),1.42-1.27(m,2H)。
實例60 7-第三丁基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用7-第三丁基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(55.2mg，237 μmol)作為起始物質，類似於2-胺基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集且用甲醇洗滌且乾燥。粗產物自甲醇中再結晶，得到標題化合物(73.0mg，63%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.38min；MS(ESIpos)：m/z=486.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.47(s,1H),8.52(s,1H),8.08(d,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.26-7.18(m,1H),7.05(s,1H),3.87-3.71(m,1H),2.66(s,3H),2.13-2.03(m,2H),2.01-1.88(m,2H),1.66-1.47(m,11H),1.45-1.27(m,2H)。
實例61 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(42.0mg，237μmol，CAS編號869941-96-8)作為起始物質，類似於2-胺基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集且用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(77.6mg，73%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=430[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.329(0.60),1.353(1.53),1.357(1.64),1.363(1.58),1.383(1.75),1.388(1.91),1.392(1.86),1.414(0.87),1.417(0.87),1.423(0.76),1.528(0.66),1.585 (0.82),1.560(1.86),1.565(1.91),1.569(1.75),1.591(1.75),1.597(1.86),1.599(1.86),1.625(0.71),1.632(0.66),1.936(2.18),1.940(2.18),1.970(1.80),1.975(1.58),2.033(1.86),2.037(1.97),2.043(2.08),2.065(1.97),2.069(1.86),2.075(1.75),2.322(0.49),2.327(0.66),2.332(0.55),2.377(15.78),2.379(16.00),2.439(0.87),2.460(1.20),2.468(1.86),2.523(4.10),2.665(0.49),2.669(0.60),2.674(0.44),3.158(1.09),3.171(1.09),3.299(0.60),3.411(0.60),3.779(0.44),3.789(0.76),3.798(0.93),3.808(0.82),3.818(0.93),3.828(0.76),7.190(1.04),7.197(1.15),7.211(1.86),7.219(1.97),7.233(1.20),7.240(1.20),7.484(2.08),7.491(2.18),7.506(2.18),7.513(2.08),7.572(2.02),7.587(2.18),7.594(2.02),7.609(1.80),7.738(2.35),7.757(2.35),8.487(9.17),8.727(4.31),8.732(4.31),9.169(2.84),9.172(4.04),9.178(2.84),9.513(4.15)。
實例62 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(42.0mg，194μmol)作為起始物質，類似於2-胺基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(48.0mg，51%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=470.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(s,1H),8.45(s,1H),7.96(d,1H),7.63(dd,1H),7.50(dd,1H),7.26-7.16(m,2H),3.81-3.69(m,1H),2.73(s,3H),2.31-2.23(m,1H),2.16-2.06(m,2H),1.99-1.90(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.37-1.18(m,4H),1.15-1.08(m,2H)。
實例63 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.200mmol)及甲胺(0.50ml，1.0mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且粗產物與甲醇一起攪拌。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(52.0mg，60%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)m/z=436.2[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.61-12.72(m,1H),11.53-10.66(m,1H),9.45(s,1H),8.32(s,1H),7.80(s,1H),7.49(d,1H),7.40(d,1H),3.83-3.62(m,1H),2.82(d,3H),2.48-2.39(m,1H),2.21(d,3H),2.12-1.87(m,4H),1.65-1.17(m,4H)。
實例64 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(四氫呋喃-2- 基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(113mg，0.226mmol)及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(115mg，1.13mmol)於四氫呋喃(5.7ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(47.0mg，41%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.1.11min；MS(ESIpos)m/z=506.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.22(br.s.,1H),11.41-10.93(m,1H),9.46(s,1H),8.66-8.15(m,1H),7.82(s,1H),7.50(d,1H),7.41(d,1H),4.03-3.90(m,1H),3.84-3.68(m,2H),3.68-3.59(m,1H),3.44-3.35(m,2H),2.50-2.38(m,1H),2.21(d,3H),2.13-1.68(m,8H),1.68-1.19(m,4H)。
實例65 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(200mg，93%純度，0.370mmol)與1-甲氧基丙-2-胺 (1.65mg，1.85mmol，CAS編號37143-54-7)於四氫呋喃(5.7ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，50%→100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(79.0mg，42%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)m/z=498.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.20-13.02(m,1H),11.24-10.89(m,1H),9.57(s,1H),8.46-8.12(m,1H),7.79(s,1H),7.47-7.34(m,2H),4.26-4.01(m,1H),3.88-3.61(m,1H),3.45-3.36(m,1H),3.36-3.31(m,1H),3.27(s,3H),2.46-2.34(m,1H),2.14-1.80(m,4H),1.60-1.25(m,4H),1.15(d,3H)。
實例66 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(2S)-(+)-1-甲氧基丙-2-胺[CAS編號：99636-32-5]作為起始物質，類似於N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備且藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物。
比旋光度(方法11)：+1.9(c=1.0g/100ml DMSO)
實例67 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(2R)-(-)1-甲氧基丙-2-胺鹽酸鹽(93mg，0.74mmol)作為起始物質且使用三乙胺(103μl)作為外部鹼，類似於N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備。
比旋光度(方法11)：-3.1(c=1.0g/100ml DMSO)
實例68 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(125mg，0.249mmol)、2-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽(156mg，1.24mmol，CAS編號70807-90-8)及三乙胺(173μl，1.24mmol)於四氫呋喃(3.8ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(54.0mg，43%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)m/z=498[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.21(br.s.,1H),11.33-10.88(m,1H),9.60(s,1H),8.38(br.s,1H),7.82(s,1H),7.50-7.36(m,2H),3.93-3.64(m,1H),3.63-3.36(m,2H),3.28(s,3H),2.16-1.72(m,4H),1.67-1.18(m,4H),1.11(d,3H)。
實例69 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(125mg，93%純度，0.231mmol)與1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(117mg，1.16mmol，CAS編號4795-29-3)於四氫呋喃(3.6ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(53.0mg，45%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)m/z=510.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.13(br.s,1H),11.41-10.78(m,1H),9.57(s,1H),8.60-8.06(m,1H),7.80(s,1H),7.50-7.31(m,2H),4.01-3.89(m,1H),3.84-3.55(m,3H),3.42-3.32(m,2H),2.45-2.33(m,1H),2.16-1.16(m 12H)。
實例70 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(R)-(-)-1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(117mg，1.26mmol，CAS編 號：7202-43-9)作為起始物質，類似於N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備。
比旋光度(方法11)：-9.6(c=1.0g/100ml DMSO)
實例71 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(S)-(+)-1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(117mg，1.16mmol，CAS編號：7175-81-7)作為起始物質，類似於N5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備。
比旋光度(方法11)：+9.3(c=1.0g/100ml DMSO)
實例72 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(134mg，1.03mmol，CAS編號288315-03-7)及三乙胺(144μl，1.03mmol)於四氫呋喃(3.2ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應 混合物且殘餘物藉由自甲醇中再結晶來純化，產生標題化合物(73.0mg，73%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=484.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.41(br.s,1H),10.86(d,1H),9.50(s,1H),7.86(s,1H),7.65-7.44(m,2H),7.26-7.15(m,1H),5.01(t,2H),4.53(t,2H),3.81-3.65(m,1H),2.17-1.81(m,4H),1.67-1.44(m,2H),1.42-1.20(m,2H)。
實例73 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(150mg，0.309mmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(160mg，1.55mmol，CAS編號89282-70-2)於四氫呋喃(4.8ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，乙酸乙酯/乙醇梯度，0%→5%乙醇)純化，產生標題化合物(18.0mg，12%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=494.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.20-12.45(m,1H),11.43-10.70(m,1H),9.52(s,1H),8.69-7.89(m,1H),7.82(s,1H),7.65-7.57(m,1H),7.53-7.47(m,1H),7.27-7.18(m,1H),3.89-3.66(m,1H), 3.37(d,2H),3.15(s,3H),2.48-2.38(m,1H),2.10-1.75(m,4H),1.71-1.32(m,4H),1.14(s,6H)。
實例74 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-環丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)及2-環丙基乙胺(88mg，1.03mmol，CAS編號62893-54-3)於四氫呋喃(3.2ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且使殘餘物再結晶，產生標題化合物(57.0mg，58%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)m/z=476.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.23-12.80(m,1H),11.55-10.78(m,1H),9.51(s,1H),8.92-8.12(m,1H),7.81(s,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),3.86-3.62(m,1H),3.42-3.35(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.01-1.84(m,4H),1.65-1.19(m,6H),0.79-0.60(m,1H),0.47-0.37(m,2H),0.12-0.03(m,2H)。
實例75 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(150mg，0.309mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(138mg，1.55mmol，CAS編號2854-16-2)於四氫呋喃(4.8ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(42.0mg，28%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)m/z=480.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.35-13.12(m,1H),11.19-11.04(m,1H),9.56-9.45(m,1H),8.42-8.32(m,0.5H),8.24-8.17(m,0.5H),7.82(d,1H),7.66-7.56(m,1H),7.55-7.45(m,1H),7.26-7.16(m,1H),4.76(s,0.5),4.54(s,0,5H),3.89-3.65(m,1H),3.27(d,2H),2.11-1.78(m,4H),1.64-1.44(m,3H),1.38-1.20(m,1H),1.13(s,6H)。
實例76 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-異丙氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)及2-(丙-2-基氧基)乙胺(106mg，1.03mmol，CAS編號81731-43-3)於四氫呋喃(3.2ml)中之混合物在60℃ 攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且使殘餘物自甲醇中再結晶，產生標題化合物(70.0mg，69%產率)。
LC-MS(方法7)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=494.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.51-13.00(m,1H),11.42-10.85(m,1H),9.51(s,1H),8.68-8.14(m,1H),7.82(s,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),3.82-3.66(m,1H),3.59(spt,1H),3.52-3.46(m,2H),3.46-3.39(m,2H),2.48-2.39(m,1H),2.15-1.80(m,4H),1.66-1.21(m,4H),1.10(d,6H)。
實例77 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[2-(異丙基胺基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)及N-(丙-2-基)乙烷-1,2-二胺(105mg，1.03mmol，CAS編號19522-67-9)於四氫呋喃(3.2ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且使殘餘物自甲醇中再結晶，產生標題化合物(70.0mg，69%產率)。
LC-MS(方法7)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)m/z=493.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=11.39-11.22(m,0.4H),11.15-10.99(m,0.6H),9.59-9.45(m,1H),8.84-8.66(m,0.6H),8.58-8.38(m,0.4H),7.85(s,1H),7.60(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H), 3.87-3.63(m,1H),3.57-3.43(m,2H),3.18-2.99(m,1H),2.99-2.83(m,2H),2.48-2.38(m,1H),2.16-1.78(m,4H),1.66-1.20(m,4H),1.12(d,6H)。
實例78 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，93%純度，0.192mmol)與1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(97mg，0.96mmol，CAS編號4795-29-3)於四氫呋喃(3.0ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且使殘餘物自甲醇中再結晶，產生標題化合物(53.0mg，55%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=492.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.84-11.95(m,1H),11.56-10.67(m,1H),9.50(s,1H),8.80-8.17(m,1H),7.82(s,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),4.04-3.91(m,1H),3.85-3.68(m,2H),3.68-3.58(m,1H),3.44-3.34(m,2H),2.17-1.69(m,7H),1.68-1.20(m,5H)。
實例79 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(S)-(+)-1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(104mg，1.03mmol，CAS編號：7175-81-7)作為起始物質，類似於N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備。
比旋光度(方法11)：+7.7(c=1.0g/100ml DMSO)
實例80 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(R)-(-)-1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(104mg，1.03mmol，CAS編號：7202-43-9)作為起始物質，類似於N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備。
比旋光度(方法11)：-9.6(c=1.0g/100ml DMSO)
實例81 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)、2-甲氧基丙-1-胺鹽酸鹽(126mg，1.03mmol，CAS編號70807-90-8)及三乙胺(144μl，1.03mmol)於四氫呋喃(3.2ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，乙酸乙酯/乙醇梯度，0%→5%乙醇)純化，產生標題化合物(70.0g，67%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=480.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.32-13.13(m,1H),11.27-11.02(m,1H),9.60-9.42(m,1H),8.47-8.28(m,1H),7.82(s,1H),7.66-7.55(m,1H),7.54-7.42(m,1H),7.27-7.14(m,1H),3.99-3.64(m,1H),3.58-3.35(m,2H),3.28(s,3H),2.10-1.1.18(m,8H),1.17-1.00(m,3H)。
實例82 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，93%純度，0.192mmol)與1-甲氧基丙-2-胺(85mg，0.96mmol，CAS編號37143-54-7)於四氫呋喃(3.0ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，過濾反應混合物且濾液藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(15.0mg，16%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)m/z=480.2 [M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.31-13.13(m,1H),11.29-11.00(m,1H),9.51(s,1H),8.56-8.14(m,1H),7.82(s,1H),7.65-7.55(m,1H),7.53-7.46(m,1H),7.28-7.16(m,1H),4.33-4.05(m,1H),3.93-3.60(m,1H),3.49-3.38(m,1H),3.28(s,3H),2.47-2.39(m,1H),2.16-1.78(m,4H),1.70-1.22(m,4H),1.16(d,3H)。
實例83 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(2S)-(+)-1-甲氧基丙-2-胺(92mg，1.03mmol，CAS編號：99636-32-5)作為起始物質，類似於N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備。
比旋光度(方法11)：+1.8(c=1.0g/100ml DMSO)
實例84 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用(2R)-(-)1-甲氧基丙-2-胺鹽酸鹽(130mg，1.03mmol)作為起始物質且使用三乙胺(144μl，1.03mmol)作為其他鹼，類似於N5-{反- 4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備。
比旋光度(方法11)：-3.4(c=1.0g/100ml DMSO)
實例85 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環已基}-N 4 -(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.199mmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(103mg，0.994mmol，CAS編號89282-70-2)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物首先藉由急驟層析(10g Snap濾筒，乙酸乙酯/乙醇梯度，0%→5%乙醇)純化，隨後用製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(46.0mg，45%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)m/z=512.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.38-13.09(m,1H),11.25-10.90(m,1H),9.67-9.53(m,1H),8.52-8.25(m,0.5H),8.21-7.95(m,0.5H),7.87-7.75(m,3H),3.92-3.59(m,1H),3.37(d,2H),3.15(s,3H),2.15-1.77(m,4H),1.65-1.20(m,4H),1.14(s,6H)。
實例86 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.199mmol)及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(101mg，0.994mmol，CAS編號4795-29-3)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由自甲醇中再結晶來純化，產生標題化合物(35.0mg，35%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)m/z=510.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.04-12.49(m,1H),11.47-10.77(m,1H),9.56(s,1H),8.71-8.09(m,1H),7.90-7.67(m,3H),4.03-3.87(m,1H),3.82-3.67(m,2H),3.65-3.53(m,1H),3.42-3.32(m,2H),2.13-1.70(m,7H),1.64-1.16(m,6H)。
實例87 N 5 -{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.199mmol)及1-甲氧基丙-2-胺(89mg，0.994mmol，CAS編號37143-54-7)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9) 純化，產生標題化合物(49.5mg，50%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)m/z=498.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.19(br.s.,1H),9.61(s,1H),7.87-7.74(m,3H),4.23-4.11(m,1H),3.84-3.65(m,1H),3.47-3.39(m,1H),3.28(s,3H),2.14-1.81(m,4H),1.65-1.28(m,4H),1.16(d,3H)。
實例88 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(120mg，0.217mmol)及甲胺(0.54ml，1.1mmol，2M於四氫呋喃中之溶液)於四氫呋喃(5.5ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(63.0mg，59%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)m/z=489.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.12-9.34(m,2H),9.31(s,1H),7.34-7.24(m,2H),7.23-7.12(m,1H),6.82-6.75(m,1H),3.84-3.57(m,5H),3.13-3.02(m,4H),2.77(d,3H),2.05-1.83(m,4H), 1.59-1.43(m,2H),1.42-1.28(m,2H)。
實例89 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(92mg，0.906mmol)於四氫呋喃(4.6ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(10.0mg，10%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)m/z=559.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.39-13.09(m,1H),11.52-10.71(m,1H),9.36-9.28(m,1H),8.66-8.15(m,1H),7.82(s,1H),7.32-7.26(m,2H),6.81-6.76(m,1H),4.04-3.91(m,1H),3.85-3.60(m,7H),3.14-2.99(m,4H),2.10-1.72(m,7H),1.65-1.22(m,5H)。
實例90 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.18lmmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(93mg，0.906mmol，CAS編號89282-70-2)於四氫呋喃(4.6ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(5.2mg，5%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=561.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.07-9.57(m,1H),9.51-9.04(m,2H),7.35-7.11(m,3H),6.81-6.76(m,1H),3.82-3.61(m,5H),3.15(s,3H),3.13-3.03(m,4H),2.02-1.86(m,4H),1.62-1.43(m,2H),1.42-1.27(m,2H),1.13(s,6H)。
實例91 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]- 1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)、1-甲氧基丙-2-胺(81mg，0.906mmol，CAS編號37143-54-7)於四氫呋喃(4.6ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濾出沈澱物，用甲醇洗滌且濃縮溶離劑且藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(11.0mg，11%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=547.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.34-12.96(m,1H),9.31(s,1H),7.74(s,1H),7.35-7.21(m,2H),6.82-6.72(m,1H),4.26-4.09(m,1H),3.81-3.67(m,5H),3.46-3.39(m,1H),3.28(s,3H),3.11-3.00(m,4H),2.06-1.84(m,4H),1.65-1.31(m,4H),1.16(d,3H)。
實例92 N-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-4-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(117mg，0.906mmol，CAS編號288315-03-7)及三乙胺(126μl，0.906mmol)於四氫呋喃(4.5ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由自甲醇中再結晶來純化，產生標題化合物(50.0mg，50%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)m/z=551.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=11.27-11.00(m,1H),9.35(s,1H),7.32-7.20(m,3H),6.83-6.73(m,1H),4.98-4.84(m,2H),4.51-4.34(m,2H),3.78-3.66(m,5H),3.12-3.00(m,4H),2.11-1.87(m,4H),1.65-1.40(m,2H),1.40-1.21(m,2H)。
實例93 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(2-環丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)及2-環丙基乙胺(77mg，0.906mmol，CAS編號62893-54-3)於四氫呋喃(4.6ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(14.0mg，14%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)m/z=543.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.27-13.14(m,1H),11.26-11.12(m,1H),9.36-9.25(m,1H),8.64-8.34(m,1H),7.81(s,1H),7.34-7.25(m,2H),6.83-6.74(m,1H),3.86-3.62(m,5H),3.12-3.03(m,4H),2.10-1.79(m,5H),1.63-1.19(m,7H),0.91-0.61(m,1H),0.46-0.37 (m,2H),0.13-0.02(m,2H)。
實例94 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(81mg，0.906mmol，CAS編號2854-16-2)於四氫呋喃(4.6ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(12.0mg，12%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)m/z=547.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.35-12.98(m,1H),11.45-10.73(m,1H),9.31(s,1H),8.75-7.88(m,1H),7.81(s,1H),7.34-7.20(m,2H),6.85-6.73(m,1H),4.86-4.41(m,1H),3.83-3.66(m,5H),3.27(d,2H),3.14-2.99(m,4H),2.15-1.65(m,4H),1.65-1.19(m,4H),1.13(s,6H)。
實例95 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.181mmol)、2,2,2-三氟乙胺(90mg，0.906mmol，CAS編號753-90-2)及三乙胺(126μl，0.906mmol)於四氫呋喃(4.6ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(2.9mg，3%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=557.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.59-13.25(m,1H),11.93-11.75(m,0.5H),10.83-10.65(m,0.5H),9.39-9.06(m,1.5H),8.67-8.44(m,0.5H),7.97-7.81(m,1H),7.35-7.17(m,2H),6.84-6.74(m,1H),4.31-3.98(m,2H),3.91-3.62(m,5H),3.13-2.99(m,4H),2.14-1.78(m,4H),1.66-1.18(m,4H)。
實例96 N 5 -{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑- 4-甲酸苯酯(105mg，0.224mmol)與甲胺(0.56ml，1.1mmol，2M於THF中之溶液)於四氫呋喃(5.6ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(32.0mg，35%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.66min；MS(ESIpos)m/z=405.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.19(br.s.,1H),11.38-10.84(m,1H),9.75(s,1H),8.79-8.28(m,3H),7.81(s,1H),7.62(d,1H),3.92-3.65(m,1H),2.82(d,3H),2.21-1.80(m,4H),1.69-1.14(m,4H)。
實例97 N 5 -{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(95.0mg，0.203mmol)及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(103mg，1.02mmol)於四氫呋喃(5.1ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(35.0mg，36%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)m/z=475.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.31-12.89(m,1H),11.45-10.69(m,1H),9.76(s,1H),8.74(s,1H),8.60-8.29(m,2H),7.82 (s,1H),7.62(d,1H),4.04-3.91(m,1H),3.86-3.69(m,2H),3.69-3.59(m,1H),3.43-3.35(m,2H),2.14-1.70(m,7H),1.68-1.13(m,5H)。
實例98 N 5 -{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(95.0mg，0.203mmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(105mg，1.02mmol，CAS編號89282-70-2)於四氫呋喃(5.2ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(32.0mg，33%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)m/z=477.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.24(br.s,1H),11.24-10.95(m,1H),9.76(s,1H),8.74(s,1H),8.47-8.29(m,1.5H),8.15-7.90(m,0.5H),7.83(s,1H),7.62(d,1H),3.90-3.62(m,1H),3.37(d,2H),3.15(s,3H),2.19-1.78(m,4H),1.75-1.20(m,4H),1.14(s,6H)。
實例99 N 5 -{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(90.0mg，0.192mmol)及1-甲氧基丙-2-胺(86mg，0.862mmol，CAS編號37143-54-7)於四氫呋喃(4.8ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，產生標題化合物(25.0mg，27%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)m/z=463.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.63-11.56(m,1H),11.43-10.68(m,1H),9.71(s,1H),8.73(s,1H),8.52-8.12(m,2H),7.79(s,1H),7.59(d,1H),4.25-4.05(m,1H),3.87-3.64(m,1H),3.48-3.37(m,1H),3.36-3.31(m,1H),3.27(s,3H),2.15-1.75(m,4H),1.67-1.24(m,4H),1.15(d,3H)。
實例100 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.200mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(89mg，1.02mmol，CAS編號2854-16-2)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(48.0mg，48%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)m/z=494.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.22(br.s.,1H),11.76-9.72(m,0.3H),9.46(s,1H),9.08-7.91(m,0.4H),7.81(s,1H),7.57-7.31(m,2H),4.77-4.55(m,1H),3.82-3.66(m,1H),3.27(d,2H),2.46-2.39(m,1H),2.21(d,3H),2.07-1.86(m,4H),1.65-1.27(m,4H),1.13(s,6H)。
實例101 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.200mmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(103mg，1.00mmol，CAS編號89282-70-2)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(48.0mg，48%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)m/z=508.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.37-13.15(m,1H),11.22-10.96(m,1H),9.46(br.s.,1H),8.47-7.96(m,1H),7.83(s,1H),7.50(d,1H),7.41(d,1H),3.90-3.56(m,1H),3.37(d,2H),3.15(br.s.,3H),2.21(d,3H),2.14-1.79(m,4H),1.64-1.47(m,3H),1.40-1.21(m,1H),1.14(s,6H)。
實例102 N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a] 嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(261mg，0.502mmol)添加至5,7-二甲基-吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，0.418mmol，CAS編號90349-23-8)、反-4-胺基-N-(3-氯吡啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(109mg，0.377mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(292μl，1.67mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.60ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌3小時。處理時，添加水，且藉由過濾來收集沈澱物。粗產物自甲醇/水中再結晶，產生標題化合物(103mg，58%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)m/z=427.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.64(br.s,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),8.42(d,1H),8.06(d,1H),8.01(d,1H),7.13(d,1H),3.88-3.72(m,1H),2.78-2.69(m,4H),2.63(s,3H),2.14-2.06(m,2H),2.02-1.90(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.45-1.29(m,2H)。
實例103 N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
使用咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(68.2mg，0.418mmol，CAS編號1308384-58-8)作為起始物質，類似於N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯 基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺來製備。處理時，向反應混合物中添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，產生標題化合物(151mg，90%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)m/z=399.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.68(br.s,1H),8.82-8.77(m,1H),8.60(s,1H),8.47(d,1H),8.42(d,1H),8.35(dd,1H),8.31(s,1H),8.05(d,1H),7.50-7.44(m,1H),3.94-3.79(m,1H),2.76-2.63(m,1H),2.15-1.94(m,4H),1.67-1.52(m,2H),1.51-1.36(m,2H)。
實例104 N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(179mg，0.345mmol)添加至6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(55.5mg，0.313mmol，CAS編號869941-96-8)、反-4-胺基-N-(3-氯吡啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(100mg，0.345mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(218μl，1.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.5ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物用水及甲醇洗滌。藉由製備型HPLC(方法9)純化粗產物，隨後自甲醇中再結晶，產生標題化合物(9.8mg，8%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.87min；MS(ESIpos)m/z=413.2 [M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.67(br.s,1H),9.21-9.16(m,1H),8.74(d,1H),8.60(s,1H),8.50(s,1H),8.42(d,1H),8.05(d,1H),7.76(d,1H),3.90-3.76(m,1H),2.78-2.63(m,1H),2.39(d,3H),2.12-2.02(m,2H),2.01-1.89(m,2H),1.66-1.50(m,2H),1.46-1.29(m,2H)。
實例105 N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(112mg，0.836mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(68.2mg，0.418mmol，CAS編號25940-35-6)於二氯甲烷(5.3ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(101μl，1.25mmol)及反-4-胺基-N-(3-氯吡啶-4-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(121mg，0.418mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。用水洗滌有機相，乾燥且濃縮。粗產物自甲醇中再結晶，產生標題化合物(30mg，18%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)m/z=399.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.67(br.s,1H),9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.60(s,1H),8.59(s,1H),8.42(d,1H),8.05(d,1H),7.81(d,1H),7.28(dd,1H),3.90-3.76(m,1H),2.71-2.64(m,1H),2.12-1.90(m,4H),1.65-1.49(m,2H),1.46-1.31(m,2H)。
實例106 3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(261mg，0.502mmol)添加至6-(乙氧基羰基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(1.00g，4.25mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.0ml，17mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(7.0ml)中之混合物中，隨後添加反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(1.18g，3.83mol)及N,N-二甲基甲醯胺(1.0ml)且混合物在室溫下攪拌2小時。添加N,N-二甲基甲醯胺(2.0ml)且攪拌混合物隔夜。添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在真空下、在50℃乾燥，產生標題化合物(1.32g，62%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)m/z=488.32[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.78(d,1H),9.53(br.s,1H),9.15(d,1H),8.76(s,1H),7.80(d,1H),7.60(dd,1H),7.51(dd,1H),7.26-7.18(m,1H),4.41(q,2H),3.92-3.76(m,1H),2.12-1.92(m,4H),1.67-1.51(m,2H),1.48-1.32(m,5H)。
實例107 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(129mg，0.247mmol)添加至5-(嗎啉-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰(68mg，84%純度，0.225mmol)與反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(75.9mg，0.247mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(196μl，1.12mmol)於2.5ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，隨後自甲醇中再結晶，產生標題化合物(32.5mg，29%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)m/z=501.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.49(br.s,1H),8.81(d,1H),8.18(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.64-7.56(m,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),6.89(d,1H),3.87-3.59(m,9H),2.14-2.01(m,2H),2.00-1.86(m,2H),1.66-1.47(m,2H),1.38-1.20(m,2H)。
實例108 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(160mg，0.308mmol)添加至5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰(92.6mg，72%純度，0.280mmol)與反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(94.6mg，0.308mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(244μl，1.40mmol)於3.1ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(17.5mg，13%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)m/z=485.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.48(s,1H),8.73(d,1H),8.12(s,1H),7.97(d,1H),7.63(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),6.54(d,1H),3.79-3.67(m,1H),3.65-3.51(m,4H),2.16-1.88(m,8H),1.66-1.50(m,2H),1.36-1.20(m,2H)。
實例109 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(160mg，0.308mmol)添加至5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鋰(99.0mg，75%純度，0.278mmol)與反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(93.9mg，0.306mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(242 μl，1.39mmol)於3.1ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，產生標題化合物(20.0mg，14%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)m/z=514.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.46(s,1H),9.01-8.80(m,1H),8.22(s,1H),7.75-7.56(m,2H),7.54-7.44(m,1H),7.30-7.15(m,1H),7.04-6.81(m,1H),4.84-4.05(m,1H),3.82-3.68(m,1H),2.19-1.87(m,4H),1.70-1.51(m,2H),1.42-1.15(m,2H)。
實例110 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(226mg，0.434mmol)添加至5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體1)與7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體2)與反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(100mg，0.325mmol)與N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(252μl，1.45mmol)於5.0ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物(80mg，0.362mmol)中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。有機相經由聚矽氧過濾器過濾，濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(50.0mg)以及N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(30.0mg)(參見實例111)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)m/z=474.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(s,1H),8.56(s,1H),7.94(d,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.29-7.16(m,2H),4.66(s,2H),3.86-3.67(m,1H),3.46(s,3H),2.80(s,3H),2.16-2.02(m,2H),2.01-1.91(m,2H),1.68-1.49(m,2H),1.43-1.28(m,2H)。
實例111 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在合成N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(實例110)時作為產物加以分離。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)m/z=474.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(s,1H),8.50(s,1H),7.96(d,1H),7.61(dd,1H),7.50(dd,1H),7.22(td,1H),7.16(br.s,1H),4.96(d,2H),3.88-3.69(m,1H),3.52(s,3H),2.68(s,3H),2.13-1.86(m,4H),1.68-1.48(m,2H),1.45-1.27(m,2H)。
實例112 N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用反-4-胺基-N-(2-氯-4,6-二氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(37.0mg，114μmol)作為起始物質，類似於N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(41.0mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)m/z=492.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.61(s,1H),8.55(s,1H),7.95(d,1H),7.50-7.37(m,2H),7.23(br.s,1H),4.66(s,2H),3.87-3.70(m,1H),3.46(s,3H),2.80(s,3H),2.47-2.40(m,1H),2.13-1.88(m,4H),1.67-1.51(m,2H),1.43-1.30(m,2H)。
實例113 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(172mg，0.331mmol)添加至5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(主要異構體)與8-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(次要異構體)(60.0mg，0.276mmol，異構體比率：10/1)、反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(76.4mg，0.249mmol)及 192μl(1.11mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺於2.0ml N,N-二甲基甲醯胺中之混合物中且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且藉由過濾收集沈澱物，用水洗滌，且在真空下、在50℃乾燥，得到標題化合物(103mg)以及其異構體N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-8-甲基-6,7-二氫-5H-環戊并[d]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(異構體比率約10/1，依據1H NMR)。兩種異構體藉由製備型HPLC分離[儀器：Labomatic Pumpe HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario 4000，Gilson GX-241；管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm Nr.027；溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v)，流量：30ml/min；溫度：室溫；MWD 254nm]，得到N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(76.0mg，57%產率)。未分離出純形式的次要異構體。
LC-MS(方法2)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)m/z=470.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.51(br.s,1H),8.47(s,1H),8.05(d,1H),7.62(dd,1H),7.51(dd,1H),7.23(td,1H),3.87-3.72(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.07-3.01(m,2H),2.60(s,3H),2.32-2.22(m,2H),2.15-2.06(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.68-1.50(m,2H),1.47-1.32(m,2H)。
實例114 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[(2-羥丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
使用(外消旋)-1-胺基丙-2-醇(25.0mg，0.333mmol)作為起始物質，類似於N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺來製備。粗混合物藉由製備型HPLC純化兩次，得到標題化合物(15.0mg，14%產率)。
LC-MS(方法1)：t=0.92min；MS(ESIpos)m/z=489.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，旋轉異構體)：δ[ppm]=9.58-9.46(m,1H),8.83(d,0.7H),8.79(d,0.2H),7.90-7.82(m,2H),7.63-7.54(m,1.7H),7.53-7.47(m,1H),7.44-7.39(m,0.3H),7.27-7.18(m,1H),6.99(d,0.3H),6.92(d,0.7H),4.91(d,0.7H),4.80(d,0.3H),4.17-3.72(m,2H),3.29-3.04(m,2H),2.18-2.07(m,1.5H),2.01-1.50(m,5H),1.45-1.14(m,4.5H),1.07(d,0.6H)。
實例115 N 4 -{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
在0℃，將三甲基鋁(0.60ml，1.2mmol，2M於甲苯中的溶液)添加至2-氯-4-氟苯胺(174mg，1.20mmol，CAS編號2106-02-7)於甲苯(2.5ml)中之懸浮液中且在室溫下攪拌混合物直至偵測不到進一步的 氣體逸出。添加4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸甲酯(100mg，0.239mmol)溶液且混合物在80℃攪拌4小時。冷卻至0℃後，逐滴添加甲醇(1.4ml)且混合物在室溫下攪拌1小時且接著在真空下濃縮。粗產物藉由急驟層析(Snap濾筒，己烷/乙酸乙酯梯度，隨後為乙酸乙酯/甲醇9：1)純化，隨後藉由製備型HPLC[Waters自動純化系統：泵254，樣品管理器2767，CFO；DAD 2996，SQD 3100；XBrigde C18 5μm 100x30mm；溶離劑A=水+0.1%甲酸(99%)；B=乙腈；0-0.5min 25ml/min至70ml/min 33% B；0.5-5.5min 33-53% B；70ml/min；室溫；注射：25mg/2ml；2×1ml；DAD掃描範圍210-400nm；MS ESI+，ESI-，掃描範圍160-1000m/z]純化，產生標題化合物(7.7mg，7%產率)
LC-MS(方法4)：Rt=1.08min；MS(ESIneg)m/z=446.2[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.42-12.31(m,1H),11.19-11.00(m,1H),9.02(s,1H),8.74-8.45(m,1H),7.92-7.72(m,1H),7.51(dd,1H),7.47-7.42(m,1H),7.22(td,1H),2.87-2.73(m,3H),2.06-1.89(m,12H)。
實例116 N 4 -{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(97μl，800μmol)添加至4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(85.0mg，265μmol)於二氯甲烷(5.0ml)中之溶液中且在室溫下攪拌 混合物30分鐘。添加吡啶(110μl，1.3mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(86.8mg，531μmol，CAS編號36556-56-6)且混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在40℃攪拌4小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到15.0mg標題化合物(97%純度，12%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=466.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.08(br.s.,1H),11.33-10.77(m,1H),9.14(s,1H),8.82-8.11(m,1H),7.75(s,1H),7.51-7.35(m,2H),2.79(d,3H),2.07-1.85(m,12H)。
實例117 N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(35.7mg，0.267mmol)添加至含有4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(28.0mg，0.089mmol)之二氯甲烷(1.7ml)中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(36μl，0.45mmol)及2-氯-4-氟苯胺(25.9mg，0.178mmol，CAS編號2106-02-7)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷與2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(27.5mg，95%純度，66%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)m/z=442.1[M+H]+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),9.05(s,1H),8.82-8.80(m,1H),8.53(s,1H),7.71(s,1H),7.51(dd,1H),7.44(dd,1H),7.29-7.25(m,1H),7.22(td,1H),2.08-1.91(m,12H)。
實例118 N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(70.1mg，0.525mmol)添加至含有4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55.0mg，0.175mmol)之二氯甲烷(3.3ml)中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(71μl，0.875mmol)及2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(55.8mg，0.350mmol，CAS編號124185-35-9)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，產生標題化合物(55.5mg，69%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)m/z=456.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),9.01(s,1H),8.81(dd,1H),8.53(s,1H),7.71(s,1H),7.42(d,1H),7.34(d,1H),7.27(dd,1H),2.21(d,3H),2.09-1.90(m,12H)。
實例119 N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55.0mg，0.175mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(57.2mg，0.350mmol，CAS編號36556-56-6)製備，得到標題化合物(37.5mg，46%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=460.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),9.16(br.s,1H),8.81(dd,1H),8.53(s,1H),7.71(s,1H),7.49-7.38(m,2H),7.30-7.24(m,1H),2.09-1.90(m,12H)
實例120 N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(55.0mg，0.175mmol)及4-氯吡啶-3-胺(45.0mg，0.350mmol，CAS編號20511-15-3)製備，得到標題化合物(38.5mg，51%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)m/z=425.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.34-9.28(m,2H),8.83-8.79(m,1H),8.54(s,2H),8.39(d,1H),7.72(s,1H),7.63(d,1H),7.27(dd,1H),2.13-1.91(m,12H)。
實例121 N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)及2-氯-4-氟苯胺(64.8mg，0.445mmol，CAS編號2106-02-7)製備，得到標題化合物(60.0mg，60%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=442.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.07(br.s,1H),8.79(dd,1H),8.39-8.33(m,2H),8.27(s,1H),7.54-7.41(m,3H),7.22(td,1H),2.14-1.93(m,12H)。
實例122 N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)及2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(71.1mg，0.445mmol，CAS編號124185-35-9)製備，得到標題化合物(27.5mg，27%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESneg)m/z=454.2[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.02(s,1H),8.81-8.77(m,1H),8.40-8.33(m,2H),8.27(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.34(d,1H),2.22(d,3H),2.12-1.91(m,12H)。
實例123 N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(72.8mg，0.445mmol，CAS編號 36556-56-6)製備，得到標題化合物(55.5mg，54%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.00min；MS(ESIneg)m/z=458.2[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.18(s,1H),8.79(dd,1H),8.41-8.32(m,2H),8.27(s,1H),7.52-7.37(m,3H),2.14-1.89(m,12H)。
實例124 N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，0.223mmol)及4-氯吡啶-3-胺(57.3mg，0.445mmol，CAS編號20511-15-3)製備，得到標題化合物(19.5mg，20%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=0.82min；MS(ESIneg)m/z=423.1[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.32(s,1H),8.79(dd,1H),8.54(s,1H),8.42-8.33(m,3H),8.28(s,1H),7.63(d,1H),7.51-7.43(m,1H),2.14-1.93(m,12H)。
實例125 N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(70.0mg，2.04mmol)及2-氯-4-氟苯胺(59.5mg，0.409mmol，CAS編號2106-02-7)製備，得到標題化合物(58.0mg，60%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.25min；MS(ESIneg)m/z=468.3[M-H]-。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.05(s,1H),8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.51(dd,1H),7.45(dd,1H),7.27-7.18(m,1H),7.12(d,1H),2.74(d,3H),2.61(s,3H),2.12-1.92(m,12H)。
實例126 N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(61.0mg，0.178mmol)及2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(56.9mg，0.356mmol，CAS編號124185-35-9)製備，得到標題化合物(29.5mg，34% 產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.33min；MS(ESIpos)m/z=484.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.00(s,1H),8.45(s,1H),7.96(s,1H),7.42(d,1H),7.34(d,1H),7.12(d,1H),2.74(d,3H),2.61(s,3H),2.22(d,3H),2.09-1.91(m,12H)。
實例127 N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(61.0mg，0.178mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(58.3mg，0.356mmol，CAS編號36556-56-6)製備，得到標題化合物(64.5mg，73%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)m/z=488.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.16(s,1H),8.45(s,1H),7.95(s,1H),7.51-7.37(m,2H),7.12(d,1H),2.74(d,3H),2.61(s,3H),2.08-1.91(m,12H)。
實例128 N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用製備型HPLC(方法8)，類似於N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(86.0mg，0.251mmol)及4-氯吡啶-3-胺(64.6mg，0.502mmol，CAS編號20511-15-3)製備，得到標題化合物(20.5mg，18%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)m/z=453.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.29(br.s,1H),8.54(s,1H),8.45(s,1H),8.39(d,1H),7.96(s,1H),7.63(d,1H),7.13(d,1H),2.74(s,3H),2.62(s,3H),2.11-1.94(m,12H)。
實例129 N 5 -{反-4-[(2-氯-5-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-({反-4-[(2-氯-5-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.206mmol)及1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(104mg，1.03mmol，CAS編號4795-29-3)於四氫呋喃(5.2ml)中、在60℃攪拌 隔夜。處理時，濃縮反應混合物且將粗產物自甲醇中再結晶，產生標題化合物(39.0mg，38%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)m/z=492.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.22(br.s.,1H),11.41-10.91(m,1H),9.54(br.s.,1H),8.58-8.26(m,1H),7.82(s,1H),7.73-7.66(m,1H),7.58-7.50(m,1H),7.11-7.02(m,1H),4.08-3.87(m,1H),3.85-3.57(m,3H),3.42-3.35(m,2H),2.62-2.54(m,1H),2.16-1.72(m,7H),1.64-1.14(m,5H)。
實例130 N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(64.9mg，0.486mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)於二氯甲烷(3.1ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(59μl，0.0.73mmol)及2-氯-4,5-二氟苯胺(39.7mg，0.243mmol，CAS編號2613-32-3)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且反應混合物用二氯甲烷萃取。經脫水的有機相經由聚矽氧過濾器過濾，濃縮且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(3.8mg，4%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)m/z=434.1 [M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.62(s,1H),9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.58(s,1H),7.86-7.76(m,3H),7.28(dd,1H),3.90-3.76(m,1H),2.12-1.91(m,4H),1.66-1.50(m,2H),1.45-1.31(m,2H)。
實例131 N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
類似於N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(39.7mg，0.243mmol，CAS編號36556-56-6)製備，得到標題化合物(1.2mg，1%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)m/z=434.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.62(s,1H),9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.58(s,1H),7.80(d,1H),7.50-7.38(m,2H),7.30-7.25(m,1H),3.89-3.76(m,1H),2.46-2.39(m,1H),2.10-1.92(m,4H),1.67-1.52(m,2H),1.47-1.33(m,2H)。
實例132 N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
類似於N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由反-4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(34.0mg，0.118mmol)及2-氯-4,5-二氟苯胺(19.3mg，0.118mmol，CAS編號2613-32-3)製備。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用二氯甲烷洗滌且乾燥。藉由製備型HPLC(方法8)純化粗產物，得到標題化合物(12.0mg，23%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)m/z=434.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.63(s,1H),8.80(dd,1H),8.49-8.43(m,1H),8.35(dd,1H),8.30(s,1H),7.87-7.75(m,2H),7.52-7.43(m,1H),3.95-3.79(m,1H),2.16-1.89(m,4H),1.67-1.36(m,4H)。
實例133 N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
類似於N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由反-4-[(咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-基羰基)胺基]環 己烷甲酸(57.0mg，0.198mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(32.3mg，0.198mmol，CAS編號36556-56-6)製備。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用乙酸乙酯洗滌且乾燥，得到標題化合物(61.0mg，70%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)m/z=434.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.63(s,1H),8.80(dd,1H),8.47(d,1H),8.35(dd,1H),8.31(s,1H),7.51-7.38(m,3H),3.94-3.81(m,1H),2.47-2.39(m,1H),2.13-1.93(m,4H),1.68-1.38(m,4H)。
實例134 N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
類似於N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}環己烷甲酸(70.0mg，0.221mmol)及2-氯-4,5-二氟苯胺(36.2mg，221mmol，CAS編號2613-32-3)製備，得到標題化合物(4.1mg，4%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)m/z=462.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.60(s,1H),8.50(s, 1H),8.00(d,1H),7.88-7.75(m,2H),7.13(d,1H),3.87-3.72(m,1H),2.76-2.72(m,3H),2.63(s,3H),2.15-1.89(m,4H),1.68-1.50(m,2H),1.45-1.30(m,2H)。
實例135 N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
類似於N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，由反-4-{[(5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基)羰基]胺基}環己烷甲酸(70.0mg，0.221mmol)及2-氯-4,6-二氟苯胺(36.2mg，0.221mmol，CAS編號36556-56-6)製備，得到標題化合物(11.2mg，11%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)m/z=462.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.61(s,1H),8.50(s,1H),8.00(d,1H),7.51-7.37(m,2H),7.14-7.11(m,1H),3.85-3.71(m,1H),2.76-2.72(m,3H),2.63(s,3H),2.48-2.40(m,1H),2.14-2.03(m,2H),2.03-1.92(m,2H),1.67-1.53(m,2H),1.48-1.30(m,2H)。
實例136 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(134mg，0.257mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1，中間物I63)(69.4mg，粗產物)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(47.7mg，0.293mmol，CAS編號25940-35-6)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.20ml，1.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.6ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物與甲醇一起攪拌，沈澱物藉由過濾收集，用水及乙醇洗滌且乾燥。粗產物藉由急驟層析(Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度)純化，隨後藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統SQD；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 5% B(25-70ml/min)，0.51-5.50min 60% B(70ml/min)；溫度：室溫；DAD掃描：210-400nm；MS ESI Pos.，掃描範圍160-1000m/z]純化，產生標題化合物(12.5mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)m/z=442.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.33(dd,1H),8.84(dd,1H),8.59(s,1H),7.83(d,1H),7.62-7.57(m,1H),7.49(dd,1H),7.37-7.24(m,2H),3.92-3.79(m,1H),3.63(t,2H),2.17(t,2H),2.04-1.91(m,2H),1.76-1.63(m,4H),1.58-1.41(m,2H)。
實例137 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(141mg，271μmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1，中間物I63)(73.0mg，246μmol)、6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(54.5mg，307μmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(210μl，1.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.7ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(78.0mg，98%純度，68%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=456.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.21(br.s.,1H),8.96-8.40(m,2H),8.01-7.65(m,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),3.91-3.73(m,1H),3.62(t,2H),2.46-2.35(m,3H),2.16(t,2H),2.04-1.87(m,2H),1.74-1.61(m,4H),1.57-1.37(m,2H)。
實例138 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(216mg，415μmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1，中間物I63)(160mg，70%純度，377μmol)、咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(77.0mg，472μmol，CAS編號1308384-58-8)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(330μl，1.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.6ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(92.6mg，98%純度，54%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=442.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.79(dd,1H),8.48(d,1H),8.34(dd,1H),8.30(s,1H),7.58(dd,1H),7.52-7.42(m,2H),7.31(td,1H),3.95-3.83(m,1H),3.63(t,2H),2.16(t,2H),2.04-1.93(m,2H),1.76-1.63(m,4H),1.62-1.45(m,2H)。
實例139 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(216mg，415μmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1，中間物I63)(160mg，70%純度，377μmol)、5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(90.2mg，472μmol，CAS編號90349-23-8)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(330μl，1.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.6ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥。添加二甲亞碸；所形成的沈澱物藉由過濾收集且接著藉由急驟層析(10g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇95：5)純化，得到標題化合物(18.0mg，98%純度，10%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=470.30[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.50(s,1H),8.02(d,1H),7.59(dd,1H),7.49(dd,1H),7.31(td,1H),7.13(d,1H),3.86-3.76(m,1H),3.63(t,2H),2.74(s,3H),2.63(s,3H),2.17(t,2H),2.07-1.95(m,2H),1.77-1.62(m,4H),1.58-1.39(m,2H)。
實例140 N 4 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1，中間物I63)(73.0mg，粗產物)添加至N,N'-二甲基-5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲醯胺(37.2mg，1.23mmol)及三乙胺(69μl，0.49mmol)於二氯甲烷(3.1ml)中之懸浮液中且混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，濾出固體，在減壓下濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(15.0mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)m/z=448.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.71-12.45(m,0.6H),11.92-10.24(m,0.3H),9.23-8.15(m,0.5H),7.79(s,1H),7.60(dd,1H),7.49(dd,1H),7.32(td,1H),3.82-3.69(m,1H),3.63(t,2H),2.82(d,3H),2.15(t,2H),2.00-1.81(m,2H),1.79-1.60(m,4H),1.59-1.34(m,2H)。
實例141 N 4 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 5 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1： 8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1，中間物I63)(415mg，粗產物)、5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲酸二苯酯(290mg，678μmol)及三乙胺(0.23ml)於四氫呋喃(21ml)中的混合物在60℃攪拌2.5小時。冷卻後，濾出不溶性物質且濃縮濾液，得到4-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(異構體1)(749mg)，其不經進一步純化即用於後續步驟中。
步驟2： 將乙胺(1.8ml，2.0M於四氫呋喃中的溶液，3.7mmol)添加至4-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(異構體1)(375mg，734μmol)於四氫呋喃(5.0ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，濾出不溶性物質，濃縮濾液且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(66.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=462.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.19(br.s.,1H),11.71-10.49(m,1H),9.63-8.50(m,1H),7.80(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),3.85-3.68(m,1H),3.62(t,2H),3.31-3.25(m,2H),2.14(t,2H),2.01-1.77(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.57-1.38 (m,2H),1.13(t,3H)
實例142 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.187mmol)及甲胺(0.47ml，0.94mmol，2M於四氫呋喃中的溶液)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且粗產物與甲醇一起攪拌。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，產生標題化合物(49.0mg，55%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)m/z=472.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.21(br.s.,1H),11.65-10.89(m,1H),9.72(s,1H),8.73-8.30(m,1H),8.15(d,1H),7.85-7.78(m,1H),7.75(d,1H),7.54(dd,1H),3.74(br.s.,1H),2.81(d,3H),2.62-2.53(m,1H),2.14-1.88(m,4H),1.64-1.25(m,4H)。
實例143 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.187mmol)及1-甲氧基丙-2-胺(83mg，0.935mmol，CAS編號37143-54-7)於四氫呋喃(0.42ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且粗產物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(54.8mg，55%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)m/z=530.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.23(br.s.,1H),11.89-10.33(m,0.5H),9.73(s,1H),9.11-8.19(m,0.5H),8.18-8.09(m,1H),7.80(s,1H),7.76(d,1H),7.58-7.52(m,1H),4.26-4.11(m,1H),3.84-3.66(m,1H),3.48-3.38(m,1H),3.28(s,3H),2.61-2.52(m,1H),2.11-1.82(m,4H),1.69-1.28(m,4H),1.16(d,3H)。
實例144 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]- 1H-咪唑-4-甲酸苯酯(123mg，0.230mmol)及2-甲氧基-2-甲基丙-1-胺(119mg，1.15mmol，CAS編號89282-70-2)於四氫呋喃(0.51ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且粗產物與甲醇一起攪拌。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，產生標題化合物(41.0mg，32%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)m/z=544.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.01-11.91(m,1H),11.23-10.98(m,1H),9.79-9.67(m,1H),8.48-8.35(m,0.5H),8.19-8.12(m,1H),8.11-8.00(m,0.5H),7.83(s,1H),7.79-7.72(m,1H),7.60-7.50(m,1H),3.88-3.55(m,1H),3.37(d,2H),3.19-3.12(m,3H),2.63-2.54(m,1H),2.14-1.79(m,4H),1.66-1.45(m,3H),1.43-1.21(m,1H),1.14(s,6H)。
實例145 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(123mg，0.230mmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(102mg，1.15mmol，CAS編號2854-16-2)於四氫呋喃(0.51ml)中之混合物在60℃攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且粗產物藉由製備型HPLC(方法9)純化，產生標題化合物(47.0mg，39%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)m/z=530.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.39-13.12(m,1H),11.27-10.95(m,1H),9.82-9.58(m,1H),8.49-8.09(m,2H),7.83(s,1H),7.78-7.72(m,1H),7.60-7.50(m,1H),4.84-4.46(m,1H),3.91-3.63(m,1H),3.27(d,2H),2.14-1.80(m,4H),1.69-1.44(m,3H),1.41-1.20(m,1H),1.13(s,6H)。
實例146 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-[(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基胺甲醯基]胺甲醯基]-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(100mg，0.187mmol)與1-(四氫呋喃-2-基)甲胺(88mg，0.87mmol，CAS編號4795-29-3)於四氫呋喃(5.0ml)中之混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，濃縮反應混合物且粗產物與甲醇一起攪拌。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，產生標題化合物(74.0mg，78%產率)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)m/z=542.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.34-13.01(m,1H),11.55-10.77(m,1H),9.73(s,1H),8.75-8.23(m,1H),8.16(d,1H),7.83(s,1H),7.76(d,1H),7.60-7.50(m,1H),4.07-3.91(m,1H),3.87-3.69 (m,2H),3.64(d,1H),3.37(d,2H),2.66-2.55(m,1H),2.14-1.70(m,7H),1.69-1.17(m,5H)。
實例147 N 5 -{反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將甲胺(320μl，2.0M於四氫呋喃中的溶液，640μmol)添加至5-({反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(60.0mg，128μmol)於二氯甲烷(3.0ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，隨後自甲醇中再結晶，得到標題化合物(9.50mg，91%純度，17%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.73min；MS(ESIpos)：m/z=406.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.48-12.63(m,1H),11.56-10.25(m,1H),8.92(s,1H),8.85(s,1H),8.78-8.25(m,1H),7.82-7.77(m,1H),3.83-3.58(m,1H),2.85-2.77(m,3H),2.60-2.54(m,1H),2.19-1.82(m,4H),1.64-1.19(m,4H)。
實例148 N-[(順式)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成，由8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2，中間物I63)(131mg，粗產物)製備。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由急驟層析(Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度)純化，隨後藉由製備型HPLC(方法8)純化，產生標題化合物(38.0mg，99%純度)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)m/z=442.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),8.81(dd,1H),8.58(s,1H),8.06(br.d,1H),7.60(dd,1H),7.53-7.46(m,1H),7.37-7.23(m,2H),4.15-4.00(m,1H),3.63(t,2H),2.09(t,2H),2.03-1.86(m,4H),1.85-1.74(m,2H),1.61-1.51(m,2H)。
實例149 N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺甲醯基}環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(139mg，1.04mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(100mg，0.347mmol)於二氯甲烷(6.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(140μl，1.7mmol)及4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-胺(136mg，0.694mmol，CAS編號1196153-86-2)且混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在40℃攪拌4小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(65.6mg，40%產率)。
LC-MS(方法4)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)m/z=467.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.04(br.s.,1H),9.32(dd,1H),9.05(s,1H),8.83(dd,1H),8.58(s,1H),8.20(s,1H),7.80(d,1H),7.30-7.24(m,1H),3.91-3.77(m,1H),2.65-2.56(m,1H),2.14-1.93(m,4H),1.68-1.53(m,2H),1.47-1.33(m,2H)。
實例150 N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(139mg，1.04mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(100mg，0.347mmol)於二氯甲烷(6.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(140μl，1.7mmol)及2-氯-4-氟-5-甲基苯胺(111mg，0.694mmol，CAS編號124185-35-9)且混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在40℃ 攪拌3小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物與二甲亞碸一起攪拌，藉由過濾收集沈澱物，洗滌且乾燥，產生標題化合物(119mg，78%產率)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)m/z=430.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.46(br.s,1H),9.32(dd,1H),8.82(dd,1H),8.58(s,1H),7.79(d,1H),7.48(d,1H),7.41(d,1H),7.31-7.24(m,1H),3.92-3.74(m,1H),2.48-2.39(m,1H),2.21(d,3H),2.10-2.00(m,2H),1.99-1.89(m,2H),1.67-1.50(m,2H),1.45-1.30(m,2H)。
實例151 N-{反-4-[(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(139mg，1.04mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(100mg，0.347mmol)於二氯甲烷(6.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(140μl，1.7mmol)及2-氯-4-氟-6-甲基苯胺(111mg，0.694mmol，CAS編號332903-47-6)且混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在40℃攪拌4小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，產生標題化合物(65.6mg，40%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)m/z=430.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.44(s,1H),9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.58(s,1H),7.79(d,1H),7.34(dd,1H),7.30-7.25(m,1H),7.17(dd,1H),3.91-3.74(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.17(s,3H),2.13-1.92(m,4H),1.69-1.54(m,2H),1.46-1.33(m,2H)。
實例152 N-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-胺基-3-氯-5-氟苯甲腈(82.8mg，486μmol，CAS編號：1263277-06-0)作為起始物質，類似於N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺甲醯基}環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(2.8mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=441.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=10.15(s,1H),9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.60-8.55(m,1H),8.06-7.95(m,2H),7.80(d,1H),7.27(dd,1H),3.90-3.75(m,1H),2.12-1.94(m,4H),1.69-1.54(m,2H),1.51-1.32(m,2H)。
實例153 N-{反-4-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-氯-2-甲基吡啶-4-胺二鹽酸鹽(67.3mg，312μmol)作為起始物質及3天反應時間，類似於N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺甲醯基}環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物且用飽和羰酸氫鈉溶液及鹽水洗滌有機相。有機相藉由聚矽氧過濾器過濾而脫水且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(2.3mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=413.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.209(0.95),1.333(0.95),1.339(0.95),1.342(0.95),1.363(1.06),1.367(1.11),1.372(1.11),1.395(0.53),1.401(0.48),1.405(0.48),1.494(0.42),1.502(0.48),1.527(1.11),1.529(1.11),1.536(1.01),1.557(1.01),1.564(1.01),1.566(1.06),1.590(0.42),1.880(0.95),1.905(1.11),1.912(1.27),1.943(1.06),1.949(0.95),2.016(1.01),2.020(1.11),2.026(1.17),2.049(1.11),2.052(1.06),2.059(0.95),2.295(0.64),2.299(1.38),2.304(1.96),2.309(1.43),2.314(0.64),2.403(16.00),2.612(0.48),2.637(1.06),2.642(2.28),2.646(2.44),2.651(1.96),2.656(0.85),2.671(0.42),3.346(0.64),3.777(0.48),3.787(0.58),3.797(0.48),3.806(0.58),3.816(0.42),7.236(1.91),7.247(1.80),7.254(1.85),7.264(1.85),7.766(1.54),7.786(1.54),7.886(4.98),8.415(5.83),8.555(6.94),8.795(2.07),8.800(2.38),8.806(2.23),8.810(1.96),9.284(2.23),9.288(2.17),9.302(2.23),9.306(1.85),9.553(2.17)。
實例154 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-氯-N-乙基-4-氟苯胺(96.4mg，555μmol)作為起始物質，類似於N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺甲醯基}環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(62.9mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=444.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.35-9.25(m,1H),8.84-9.68(m,1H),8.60-8.50(m,1H),7.84-7.50(m,3H),7.37(td,1H),7.30-7.17(m,1H),3.88-3.65(m,2H),2.11-1.78(m,3H),1.75-1.35(m,4H),1.17-0.92(m,5H)。
實例155 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(96μl，730μmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(70.0mg，243μmol)於二氯甲烷(4.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(98μl，1.2mmol)及2-氯-4-氟-N-甲基苯胺(77.5mg，486 μmol)且混合物在室溫下攪拌3天。添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌且將有機相乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，產生標題化合物(68.0mg，92%純度，60%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=430.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.35-9.23(m,1H),8.83-8.69(m,1H),8.62-8.48(m,1H),7.84-7.52(m,3H),7.37(td,1H),7.30-7.19(m,1H),3.80-3.67(m,1H),3.06(s,3H),2.11-1.81(m,3H),1.77-1.35(m,4H),1.18-0.94(m,2H)。
實例156 N-{反-4-[甲基(苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用N-甲基苯胺(66.9mg，624μmol)作為起始物質，類似於N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺甲醯基}環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(99.0mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.97min；MS(ESIpos)：m/z=378.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.28(dd,1H),8.73(dd,1H),8.52(s,1H),7.67(d,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.31(m,3H),7.23(dd,1H),3.86-3.63(m,1H),3.14(br.s.,3H),2.22-2.04(m,1H),1.98-1.81(m,2H),1.77-1.62(m,2H),1.60-1.43(m,2H),1.12-0.87(m,2H)。
實例157 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羥乙基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向207mg(0.39mmol)5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羥乙基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於5ml四氫呋喃中的懸浮液中添加319μl(2M於四氫呋喃中，0.78mmol)甲胺。在室溫下攪拌懸浮液3小時。用水稀釋混合物且用乙酸乙酯萃取水相。有機相經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。藉由HPLC純化粗產物，得到58mg呈固體物質形式之標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)m/z=466.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.20(br.s.,1H),11.24(br.s.,1H),8.61(br.s.,1H),7.80(s,1H),7.26(dd,1H),7.05(td,1H),6.81(dd,1H),5.31(t,1H),4.18(t,2H),3.70(br.s.,1H),3.40(q,2H),2.81(d,3H),1.94(d,4H),1.58-1.14(m,4H)。
實例158 N 5 -{反-4-[(2-氯苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向1.38g(2.79mmol)5-({反-4-[(2-氯苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯於四氫呋喃中之懸浮液中添加7ml (2M於四氫呋喃中，13.9mmol)甲胺。在室溫下攪拌懸浮液3天。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度)純化，得到40mg(90%純度)呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)m/z=432.5[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.26-12.99(m,1H),11.17-10.87(m,1H),8.60-8.50(m,0.7H),8.26-8.14(m,0.3H),7.76(d,0.6),7.75-7.73(m,0.4H),7.70-7.66(m,1H),7.55-7.27(m,3H),3.89-3.79(m,1H),3.73-3.53(m,1H),3.36-3.28(m,1H),2.81(d,1.2H),2.72(d,1.8H),1.94-1.33(m,7H),1.25-1.05(m,1H),1.02-0.96(m,3H),0.96-0.76(m,1H)。
實例159 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺)
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(0.59mmol)之粗反應混合物中添加1.5ml(2M於四氫呋喃中，3.00mmol)甲胺。在室溫下攪拌懸浮液1小時。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由急驟管柱層析(二氯甲烷/乙醇梯度)及HPLC層析純化，得到15mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法2)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=462.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=12.89(br.s.,1H),11.21-10.70(m,1H),8.40-8.08(m,1H),7.76-7.63(m,1H),7.46(dd,1H),7.42-7.33(m,1H),7.23(td,1H),3.87-3.70(m,1H),3.49(d,2H),2.86(d,3H),2.07-1.85(m,7H),1.84-1.37(m,5H)。
實例160 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(55.7mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。在減壓下移除乙腈且將乙醚添加至水溶液中。濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到8mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=0.79min；MS(ESIpos)m/z=559.3[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.19(br.s.,1H), 11.32-10.89(m,1H),8.49-8.20(m,1H),7.81(s,1H),7.60-7.57(m,1H),7.53-7.38(m,1H),7.38-7.23(m,1H),3.76(br.s.,1H),3.63(t,2H),3.40(d,2H),2.86(d,2H),2.15(br.s.,2H),2.01-1.91(m,3H),1.82(br.s.,1H),1.76-1.51(m,7H),1.48-1.03(m,5H),0.89(d,3H)。
實例161 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加2-(哌啶-1-基)乙胺(50mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。在減壓下移除乙腈且將乙醚添加至水溶液中。濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到18mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.85min；MS(ESIpos)m/z=545.4[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.23(br.s.,1H),11.30-10.96(m,1H),8.60-8.31(m,1H),7.82(s,1H),7.60(dd,1H),7.49(dd,1H),7.32(td,1H),3.75(br.s.,1H),3.63(t,2H),3.47-3.36(m,2H),2.47-2.35(m,5H),2.14(t,2H),2.07-1.59(m,7H),1.55-1.29(m, 7H)。
實例162 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加丙-2-胺(23.1mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。產物溶離份在減壓下濃縮且濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到30mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)m/z=476.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.22(br.s.,1H),11.45-10.63(m,1H),8.51-8.14(m,1H),7.82(s,1H),7.60(dd,1H),7.48(dd,1H),7.32(td,1H),4.22-3.97(m,1H),3.90-3.69(m,1H),3.63(t,2H),2.14(br.s.,2H),1.98(br.s.,1H),1.84-1.58(m,6H),1.51-1.34(m,1H),1.19(d,6H)。
實例163 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加2-甲氧基乙胺(29.4mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。在減壓下濃縮產物溶離份且將乙醚添加至水溶液中。濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到45mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)m/z=492.1[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.25(br.s.,1H),11.31-10.94(m,1H),8.61-8.33(m,1H),7.83(s,1H),7.60(dd,1H),7.48(dd,1H),7.32(td,1H),3.90-3.69(m,1H),3.63(t,2H),3.52-3.42(m,4H),3.29(s,3H),2.20-2.07(m,2H),2.04-1.92(m,1H),1.87-1.57(m,6H),1.42(d,1H)。
實例164 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加(外消旋)-1-甲氧基丙-2-胺(34.9mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。產物溶離份在減壓下濃縮且濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到30mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)m/z=506.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.21(br.s.,1H),11.12(br.s.,1H),8.49-8.10(m,1H),7.81(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),4.28-4.06(m,1H),3.94-3.71(m,1H),3.63(t,2H),3.49-3.33(m,2H),3.29(s,3H),2.15(t,2H),2.00(br.s.,1H),1.80(br.s.,6H),1.43(br.s.,1H),1.17(d,3H)。
實例165 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加環丙胺(22.3mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。產物溶離份在減壓下濃縮且濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到40mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)m/z=474.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.22(br.s.,1H),11.51-11.04(m,1H),8.78-8.28(m,1H),7.81(br.s.,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),3.78(br.s.,1H),3.63(t,2H),2.87(br.s.,1H),2.15(br.s.,2H),2.00(br.s.,1H),1.89-1.57(m,6H),1.43(br.s.,1H),0.91-0.30(m,4H)。
實例166 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(43.7mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。產物溶離份在減壓下濃縮且濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到36mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法6)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)m/z=492.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.28(br.s.,1H),11.07(d,1H),7.83(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),5.67-5.22(m,1H),5.06-4.84(m,1H),4.74-4.54(m,1H),4.51-4.28(m,1H),4.21-4.01(m,1H),3.80-3.68(m,1H),3.63(t,2H),2.14(t,2H),2.05-1.92(m,2H),1.77-1.59(m,4H),1.48-1.32(m,2H)。
實例167 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加1-(三氟甲基)哌嗪(65.8mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。產物溶離份在減壓下濃縮且濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到25mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)m/z=585.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.26-12.92(m,1H),9.94(d,1H),7.81(s,1H),7.60(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),4.00(br.s.,1H),3.77-3.66(m,2H),3.62(t,3H),3.25(q,2H),2.78-2.59(m,4H),2.13(t,2H),1.98(d,1H),1.89-1.20(m,7H)。
實例168 N-[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(異構體1)
將六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(296mg，570μmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(326mg)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(106mg，647μmol，CAS編號25940-35-6)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(450μl，2.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.8ml)中的混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由急驟層析(乙酸乙酯/乙醇梯度0%→10%乙醇)純化。向所得產物中添加DMSO且由此形成的沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(38.5mg)。
LC-MS(方法1)Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=460.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.58(s,1H),7.93-7.78(m,2H),7.72(dd,1H),7.28(dd,1H),3.92-3.77(m,1H),3.64(t,2H),2.16(t,2H),2.05-1.91(m,2H),1.73-1.63(m,4H),1.58-1.39(m,2H)。
實例169 N-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(58.6mg，306μmol)及 反-4-胺基-N-(4-氯吡啶-3-基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(80.0mg，276μmol)作為起始物質，類似於N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(95.0mg，71%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=427.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.358(0.81),1.364(0.81),1.368(0.81),1.388(0.81),1.394(0.92),1.397(0.92),1.420(0.46),1.580(0.92),1.586(0.92),1.589(0.92),1.610(0.81),1.617(0.92),1.619(0.92),1.957(0.92),1.964(1.04),1.966(1.04),1.993(0.92),1.997(0.92),2.002(0.81),2.069(0.92),2.078(1.04),2.101(1.04),2.104(0.92),2.111(0.92),2.327(0.46),2.523(3.11),2.533(1.61),2.543(0.92),2.562(0.46),2.623(16.00),2.635(0.46),2.669(0.58),2.726(1.38),2.733(9.21),2.735(9.78),2.886(0.92),3.332(0.46),3.340(0.69),3.346(0.81),3.351(0.69),3.356(1.38),3.443(1.27),3.449(1.04),3.454(0.69),3.461(0.58),3.466(0.58),3.789(0.46),3.798(0.46),3.808(0.46),7.119(3.11),7.121(3.22),7.606(2.99),7.620(3.22),7.991(1.38),8.011(1.38),8.338(3.57),8.351(3.57),8.494(7.37),8.731(5.64),9.752(1.96)。
實例170 N 5 -(反-4-{[2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(782mg，5.86mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(70.6mg，197μmol)於二氯甲烷(3.7ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(80μl，990μmol)及2-(3-胺基-4-氯苯基)丙-2-醇(55.0mg，296μmol)於DMF(0.5ml)中的溶液且混合物在室溫下攪拌隔夜。向反應物中添加甲胺(0.49ml，0.99mmol，2M於四氫呋喃中的溶液)且混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(45.0mg，47%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.92min；MS(ESIpos)：m/z=462.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.50-12.63(m,1H),11.81-10.16(m,1H),9.41(s,1H),9.13-8.01(m,1H),7.80(s,1H),7.71(d,1H),7.38(d,1H),7.26(dd,1H),5.13(s,1H),3.86-3.60(m,1H),2.81(d,3H),2.12-1.82(m,4H),1.67-1.22(m,10H)。
實例171 N 4 -甲基-N 5 -{反-4-[甲基(苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(112mg，0.839mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(100mg，280μmol)於二氯甲烷(5.3ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(110μl，1.4mmol)及N-甲基苯胺(60.0mg，560μmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在40℃攪拌4小時。接著添加甲胺(700μl，1.4mmol，2M於四氫呋喃中的溶液)且混合物在室溫下攪拌 24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(49.1mg，99%純度，45%產率)
LC-MS(方法1)：Rt=0.94min；MS(ESIpos)：m/z=384.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.15(br.s.,1H),11.71-10.24(m,1H),9.19-8.02(m,1H),7.76(s,1H),7.56-7.24(m,5H),3.73-3.54(m,1H),3.14(br.s.,3H),2.77(d,3H),2.20-2.00(m,1H),1.93-1.58(m,4H),1.56-1.37(m,2H),0.97(d,2H)。
實例172 N 5 -{反-4-[(4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(112mg，0.839mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(100mg，280μmol)於二氯甲烷(5.3ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(110μl，1.4mmol)及4-氟-N-甲基苯胺(70.0mg，560μmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜，隨後在40℃攪拌4小時。接著添加甲胺(700μl，1.4mmol，2M於四氫呋喃中的溶液)且混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(23.0mg，20%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIneg)：m/z=400.3[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.15(br.s.,1H),11.48-10.27(m,1H),9.11-8.17(m,1H),7.75(s,1H),7.46-7.25(m,4H),3.76-3.55(m,1H),3.11(br.s,3H),2.77(d,3H),2.16-2.03(m,1H), 1.93-1.60(m,4H),1.58-1.36(m,2H),1.09-0.89(m,2H)。
實例173 N 5 -{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
步驟1：將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(134mg，1.25mmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(224mg，627μmol)於二氯甲烷(15ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物1.5小時。添加吡啶(150μl，1.9mmol)及2-氯-4-氟-N-甲基苯胺(100mg，627μmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(Biotage，25g Snap濾筒，乙酸乙酯/甲醇梯度，0%→10%乙酸乙酯)純化，得到5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(135mg，43%產率)，其用於下一步驟中。
步驟2：將甲胺(810μl，2M於四氫呋喃中的溶液，1.6mmol)添加至5-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(135mg，271μmol)於四氫呋喃(4.0ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水且用二氯甲烷萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(37.5mg，90%純度，29%產率)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=436.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.40-12.71(m,1H),11.57-10.33(m,1H),8.77-8.05(m,1H),7.76(s,1H),7.73-7.62(m,2H),7.37(td,1H),3.71-3.55(m,1H),3.05(s,3H),2.76(d,3H),1.95-1.32(m,7H),1.21-0.85(m,2H)。
實例174 N 5 -{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(101mg，760μmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(90.0mg，252μmol)於二氯甲烷(4.8ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(100μl，1.3mmol)及2-胺基-3-氯-5-氟苯甲腈(85.9mg，504μmol，CAS編號1263277-06-0)且混合物在室溫下攪拌隔夜。接著添加甲胺(630μl，2M於四氫呋喃中的溶液，1.26mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(3.30mg，97%純度，3%產率)
LC-MS(方法1)：Rt=0.89min；MS(ESIpos)：m/z=447.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.17(br.s.,1H),11.41-10.84(m,1H),10.16(br.s.,1H),8.86-8.16(m,1H),8.01(dd,1H),7.97(dd,1H),7.80(s,1H),3.87-3.58(m,1H),2.88-2.71(m,3H),2.47-2.39(m,1H),2.14-1.74(m,4H),1.68-1.25(m,4H)。
實例175 N 5 -{反-4-[(4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)胺甲醯基]環己基}-N 4 -甲基-1H- 咪唑-4,5-二甲醯胺
將1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(135mg，1.01mmol)添加至反-4-({[4-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(213mg，93%純度，673μmol)於二氯甲烷(15ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(0.160μl，2.0mmol)及4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-胺(100mg，673μmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水，用二氯甲烷萃取混合物且用鹽水洗滌有機相。藉由聚矽氧過濾器過濾來使有機相脫水且濃縮濾液。粗產物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(4.00mg，99%純度，1%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIPos)：m/z=425.2[M+H]
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.33-13.03(m,1H),11.65-10.94(m,2H),8.68-8.37(m,1H),7.81(s,1H),3.89-3.60(m,1H),2.94-2.71(m,4H),2.31(s,3H),2.13-1.80(m,4H),1.66-1.14(m,4H)。
實例176 N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(97.3mg，0.728mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(70.0mg， 0.243mmol)於二氯甲烷(4.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(98μl，1.2mmol)及2-氯-4-氟-N,5-二甲基苯胺(84.3mg，486μmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在40℃攪拌3小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(67.4mg，95%純度，59%產率)
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=444.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，存在旋轉異構體)：δ[ppm]=9.32(dd,0.1H),9.28(dd,0.9H),8.82(dd,0.1H)8.73(dd,0.9H),8.58(s,0.1H),8.52(m,0.9H),7.81(d,0.1H),7.68(d,0.9H),7.62(d,0.9H),7.56(d,0.9H),7.45(d,0.1H),7.30-7.26(m,0.2H),7.23(dd,0.9H),3.90-3.65(m,1H),3.28(s,0.3H),3.04(s,2.7H),2.25(d,2.7H),2.22(d,0.3H),2.11-1.83(m,3H),1.79-0.76(m,6H)。
實例177 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(97.3mg，0.728mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)於二氯甲烷(4.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(98μl，1.2mmol)及2-氯-N-(環丙基甲基)-4-氟苯胺(97.0mg，486μmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在40℃攪拌3小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(51.8mg，96%純度，44%產率)
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=470.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，存在旋轉異構體)：δ[ppm]=9.35(dd,0.06H),9.29(dd,0.95H),8.85-8.81(m,0.06H),8.74(dd,0.95H),8.60-8.58(m,0.06H),8.55(s,0.95H),7.83(d,0.06H),7.75-7.67(m,1.88H),7.63(dd,1H),7.58-7.52(m,0.08H),7.44-7.33(m,1H),7.32-7.21(m,1.1H),3.84-3.65(m,2H),3.18(dd,1H),2.00-1.80(m,3H),1.79-1.34(m,4H),1.21-0.76(m,3H),0.48-0.23(m,2H),0.08-0.11(m,2H)。
實例178 N-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(97.3mg，0.728mmol)添加至反-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(70.0mg，0.243mmol)於二氯甲烷(4.6ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(98μl，1.2mmol)及N,2-二甲基苯胺(58.8mg，486μmol，CAS編號611-21-2)且混合物在室溫下攪拌隔夜且接著在40℃攪拌3小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(37.6mg，97%純度，38%產率)
LC-MS(方法2)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=392.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6，存在旋轉異構體)：δ[ppm]=9.32(dd,0.07H),9.27(dd,0.93H),8.84-8.81(m,0.05H),8.72(dd,0.95H),8.58(s,0.05H),8.52(s,0.95H),7.81(d,0.05H),7.66(d,0.95H),7.42- 7.36(m,1H),7.36-7.07(m,4H),3.88-3.65(m,1H),3.05(s,3H),2.19(s,3H),1.97-1.82(m,3H),1.76-1.36(m,4H),1.11-0.82(m,2H)。
實例179 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(181mg，348μmol)添加至4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)-1-甲基環己烷甲醯胺(順式/反式異構體之混合物，中間物I105)(100mg，90%純度，316μmol)、吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(64.4mg，395μmol，CAS編號25940-35-6)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(280μl，1.6mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.5ml)中之混合物中且混合物在室溫下攪拌12小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(30.0mg，99%純度，17%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=403.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.33(dd,1H),9.20(s,1H),8.85(dd,1H),8.57(s,1H),8.02(d,1H),7.52(dd,1H),7.43(dd,1H),7.31-7.18(m,2H),4.02-3.92(m,1H),2.04-1.90(m,2H),1.91-1.79(m,2H),1.72-1.58(m,4H),1.30(s,3H)。
實例180 N-{順-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶- 3-甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(241mg，0.1.81mmol)添加至1-甲基-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(異構體1，中間物I99)(182mg，602μmol)於二氯甲烷(11ml)中之溶液中且在室溫下攪拌混合物30分鐘。添加吡啶(240μl，3.0mmol)及2-氯-4-氟苯胺(140μl，1.2mmol)且混合物在室溫下攪拌隔夜。處理時，添加水且混合物用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)之混合物萃取。合併之有機相用飽和碳酸氫鈉溶液及水洗滌，經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(80.0mg，90%純度，28%產率)
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=430.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.33-9.25(m,2H),8.80-8.74(m,1H),8.56(s,1H),7.75(br.d,1H),7.53(dd,1H),7.43(dd,1H),7.27-7.21(m,2H),3.93-3.77(m,1H),2.35-2.20(m,2H),1.93-1.79(m,2H),1.56-1.27(m,4H),1.24(s,3H)。
實例181 N 4 -{順-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用1-甲基-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環 己烷甲酸(異構體1，中間物I97)(350mg，1.14mmol)作為起始物質，類似於N-{順-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(實例180)的合成來製備，得到標題化合物(129mg，26%產率)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=436.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.17(br.s.,1H),11.36-10.86(m,1H),9.27(br.s.,1H),8.76-8.09(m,1H),7.78(s,1H),7.52(dd,1H),7.49-7.33(m,1H),7.24(td,1H),3.85-3.65(m,1H),2.89-2.71(m,3H),2.36-2.19(m,2H),1.90-1.25(m,6H),1.21(s,3H)。
實例182 N 5 -[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(中間物I88)(350mg，1.18mmol)及三乙胺(490μl，3.5mmol)於二氯甲烷(13ml)中的溶液中添加N,N'-二甲基-5,10-二側氧基-5H,10H-二咪唑并[1,5-a：1',5'-d]吡嗪-1,6-二甲醯胺(182mg，590μmol)且混合物在室溫下攪拌24小時。濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟管柱層析純化，隨後藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(35mg，93%純度)。LC-MS(方法6)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=448.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.18(br.s.,1H),11.35(br.s.,1H),8.59(br.s.,1H),7.80(s,1H),7.59(dd,1H),7.49(dd,1H),7.31(td,1H),3.93(br.s.,1H),3.62(t,2H),2.84-2.75(m,3H),2.14- 2.04(m,2H),2.03-1.86(m,4H),1.75(td,2H),1.51(dt,2H)。
實例183 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-1,1-二氧離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加6-甲基-1,4-硫氮雜環庚烷1,1-二氧化物鹽酸鹽(78.2mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。在減壓下濃縮產物溶離份且將乙醚添加至水溶液中。濾出所得沈澱物且藉由急驟管柱層析純化，在真空下乾燥之後，得到23mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)m/z=580.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.24(br.s.,1H),9.77(br.s.,1H),7.82(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),4.54-4.10(m,1H),3.72(br.s.,2H),3.62(t,2H),3.57-3.43(m,2H),3.32-3.04(m,2H),3.11(d,1H),2.13(t,2H),2.03-1.84(m,2H),1.67(br.s.,4H),1.52-1.21(m,3H),1.08(d,2H),0.99-0.75(m,2H)。
實例184 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛烷乙二酸鹽(84.6mg，391μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。產物溶離份在減壓下濃縮且所得固體藉由急驟管柱層析純化。在減壓下濃縮產物溶離份且將乙醚添加至水溶液中。濾出所得沈澱物，在真空下乾燥之後，得到12mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)m/z=543.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.20(br.s.,1H),10.92(d,0.5H),10.85(d,0.5H),7.82(s,0.6H),7.79(s,0.4)7.59(dd,1H),7.52-7.43(m,1H),7.37-7.20(m,1H),4.07(s,1H),3.95(t,1H),3.77-3.66(m,1H),3.66-3.58(m,3H),3.54(t,1H),3.17-3.00(m,4H),2.23(s,1.3H),2.20(s,1.7H)2.14(t,2H),2.08-1.93(m,4H),1.67(d,4H),1.46-1.29(m,2H)。
實例185 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基 -2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向含有5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)的2ml四氫呋喃中添加2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(61.5mg，196μmol)及三乙胺(82μl，590μmol)且混合物在室溫下攪拌90分鐘。真空濃縮反應混合物，獲得粗產物，藉由HPLC層析純化。在減壓下濃縮產物溶離份且將乙醚添加至水溶液中。濾出所得沈澱物且固體藉由急驟管柱層析純化，在真空下乾燥之後，得到13mg呈固體物質形式的標題化合物。
LC-MS(方法1)：Rt=0.77min；MS(ESIpos)m/z=529.2[M+H]+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6),δ[ppm]=13.23(br.s.,1H),11.19(d,1H),7.81(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.32(td,1H),4.65(s,2H),4.13(s,2H),3.77-3.67(m,1H),3.62(t,2H),3.28-3.21(m,4H),2.17(s,3H),2.14(t,2H),2.02-1.89(m,2H),1.72-1.63(m,4H),1.44-1.29(m,2H)。
實例186 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(195mg，382μmol)溶解於氨(19ml，0.40M於THF中，7.6mmol，CAS編號7664-41-7)中且混合物在室溫下攪拌1小時，隨後在40℃攪拌4小時。將混合物在微波反應器中加熱至80℃維持2小時且加熱至120℃維持1小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(79mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=434.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.88),1.382(1.48),1.657(11.87),1.783(1.48),1.986(1.83),2.074(1.92),2.107(8.38),2.124(16.00),2.142(8.66),2.322(1.39),2.326(1.89),2.331(1.32),2.336(0.63),2.518(5.51),2.522(3.50),2.659(0.66),2.664(1.42),2.668(1.92),2.673(1.39),3.600(8.76),3.617(15.59),3.627(2.52),3.634(8.31),3.752(1.26),7.282(3.56),7.289(3.78),7.303(5.98),7.312(6.33),7.325(4.28),7.332(4.57),7.457(5.98),7.471(6.39),7.479(5.17),7.493(4.69),7.573(7.87),7.580(8.00),7.594(8.00),7.601(7.72),7.768(1.95),7.800(7.18),7.971(1.26),8.360(0.72),10.435(0.82),11.291(1.10),13.200(5.01)。
實例187 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，196μmol)、1-甲基氮雜環丁-3-胺二鹽酸鹽(62.3mg，391μmol，CAS編號959918-41-3)及三乙胺(82μl)於四氫呋喃(1.9ml)中之混合物在室溫下攪拌90分鐘。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC純化，隨後藉由急驟層析(11g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化，得到標題化合物(25mg，含有6%乙醚)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.81min；MS(ESIpos)：m/z=503.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.25(br s,1H),11.68-10.86(m,1H),8.98-8.38(m,1H),7.84(s,1H),7.59(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),4.58-4.29(m,1H),4.03-3.67(m,1H),3.67-3.45(m,4H),3.16-2.99(m,1H),2.88(br s,1H),2.25(s,3H),2.14(br t,2H),1.97(br d,1H),1.88-1.60(m,6H),1.37(br d,1H),1.23(s,1H)。
實例188 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-甲氧基氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，166μmol)於四氫呋喃(1.6ml)中的混合物中添加3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽(41.1mg，333μmol，CAS編號148644-09-1)及三乙胺(70μl)且反應物在室溫下攪拌90分鐘。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(48mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=504.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.651(1.33),1.661(1.68),1.675(1.64),1.683(1.59),2.116(1.12),2.133(2.07),2.150(1.18),3.240(16.00),3.599(1.20),3.617(2.17),3.634(1.18),4.245(1.17),4.248(1.53),7.291(0.60),7.306(0.84),7.313(0.95),7.326(0.66),7.333(0.72),7.460(1.14),7.475(1.22),7.482(1.00),7.497(0.93),7.575(1.20),7.582(1.22),7.597(1.19),7.604(1.21),7.809(5.17),11.154(0.90)。
實例189 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3,3-二氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，166μmol)、3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(43.1mg，333μmol，CAS編號288315-03-7)及三乙胺(70μl)於四氫呋喃(1.6ml)中之混合物在室溫下攪拌5天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(42mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=510.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.349(1.09),1.380(1.84),1.400(1.28),1.410(1.31),1.658(4.48),1.667(5.47),1.680(4.80),1.689(4.68),1.957(1.93),1.966(2.05),1.978(1.35),1.989(1.91),1.998(1.70),2.075(2.77),2.116(3.37),2.133(6.35),2.151(3.56),2.327(0.91),2.518(2.69),2.523(1.94),2.669(0.91),3.600(3.68),3.618(6.31),3.634(3.49),3.731(0.99),3.749(0.99),4.496(2.01),4.527(3.95),4.558(1.87),4.974(1.90),5.006(3.77),5.037(1.78),7.285(1.66),7.292(1.73),7.307(2.43),7.314(2.87),7.327(1.94),7.335(2.04),7.460(3.46),7.475(3.69),7.482(3.02),7.497(2.80),7.575(3.56),7.582(3.48),7.597(3.56),7.604(3.51),7.861(16.00),10.887(2.64),10.905(2.54),13.391(2.66)。
實例190 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，166μmol)、3-(二氟甲基)氮雜環丁烷鹽酸鹽(47.8mg，333μmol，CAS編號1354792-76-9)及三乙胺(70μl)於四氫呋喃(1.6ml)中之混合物在室溫下攪拌2天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(45mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=524.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.343(1.17),1.354(1.24),1.374(2.00),1.404(1.46),1.653(4.43),1.663(5.74),1.676(5.67),1.685(5.40),1.955(2.24),1.979(2.12),2.118(3.74),2.135(7.17),2.152(4.03),2.327(0.85),2.518(2.63),2.523(1.78),2.669(0.86),3.600(4.11),3.618(7.24),3.635(3.99),3.715(1.12),3.732(1.12),3.978(1.43),3.992(1.47),4.004(1.92),4.019(1.75),4.161(1.68),4.185(2.47),4.210(1.26),4.534(1.38),4.548(1.42),4.562(1.89),4.576(1.78),4.693(1.69),4.715(2.01),4.742(1.24),6.242(0.97),6.253(0.93),6.383(1.78),6.394(1.86),6.535(0.85),7.284(1.92),7.291(1.92),7.306(2.78),7.313(3.25),7.326(2.17),7.334 (2.43),7.461(3.92),7.475(4.13),7.482(3.33),7.497(3.08),7.575(4.15),7.582(4.11),7.596(4.11),7.604(4.11),7.826(16.00),11.105(3.31),11.123(3.17),13.290(3.29)。
實例192 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-羥基氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，166μmol)及三乙胺(70μl)於四氫呋喃(1.6ml)中的混合物中添加氮雜環丁烷-3-醇鹽酸鹽(36.5mg，333μmol，CAS編號18621-18-6)且混合物在室溫下攪拌17小時。處理時，濃縮混合物且將殘餘物溶解於甲醇(5ml)中，添加水(50ml)且攪拌混合物1小時，濃縮水相且所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(28mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=490.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.233(1.50),1.370(5.34),1.395(4.44),1.662(16.00),1.674(15.94),1.948(6.42),1.979(6.03),2.117(6.87),2.135(13.15),2.151(7.83),2.327(2.04),2.668(1.89),3.601(7.29),3.617(13.15),3.634(7.62),3.725(3.06),3.770(3.84),3.780(3.96),3.797(4.17),3.807(4.08),4.257(3.27),4.275(4.65),4.289(5.58),4.301(7.74),4.329(4.32),4.478(3.99),4.492 (4.11),4.777(3.48),4.793(3.69),4.803(3.90),4.820(3.03),5.727(8.35),5.744(8.59),7.283(2.28),7.290(2.85),7.305(4.83),7.312(5.67),7.326(3.18),7.333(3.48),7.460(4.77),7.475(5.61),7.482(5.37),7.497(4.05),7.575(4.95),7.581(5.70),7.596(5.28),7.603(5.61),7.804(14.98),11.201(6.27),11.218(6.21),13.231(7.80)。
實例193 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，166μmol)、3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷(41.0mg，333μmol)及三乙胺(70μl)於四氫呋喃(1.6ml)中的混合物在室溫下攪拌17小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(52mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=540.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.373(1.55),1.401(1.27),1.653(3.95),1.663(5.00),1.676(4.78),1.685(4.65),1.953(1.81),1.961(1.65),1.973(1.58),1.984(1.69),2.116(3.24),2.133(6.03),2.151(3.52),2.327(0.73),2.518(2.30),2.523(1.57),2.669(0.73),3.600(3.59),3.617(6.38),3.634(3.43),4.005(1.12),4.014 (1.26),4.037(1.43),4.046(1.32),4.406(1.14),4.410(1.15),4.423(1.40),4.426(1.43),4.434(1.18),4.438(1.17),4.455(1.14),4.523(1.07),4.532(1.20),4.556(1.30),4.561(1.36),4.911(1.00),4.927(1.38),4.931(1.43),4.960(1.28),5.002(1.26),5.010(1.33),5.019(1.80),5.028(1.14),6.614(2.63),6.801(5.50),6.988(2.32),7.284(1.69),7.291(1.74),7.306(2.36),7.313(2.83),7.326(1.95),7.333(2.06),7.460(3.37),7.475(3.63),7.482(2.96),7.497(2.75),7.575(3.59),7.582(3.62),7.596(3.60),7.604(3.47),7.826(16.00),11.067(2.59),11.085(2.49),13.297(2.61)。
實例194 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，166μmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(48mg，166μmol，CAS編號1045709-32-7)及三乙胺(70μl)於四氫呋喃(1.6ml)中的混合物在室溫下攪拌2天，隨後在50℃攪拌4小時且在40℃攪拌16小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(44mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=516.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.364(1.74),1.393(1.24),1.648(3.78),1.658(4.93),1.672(4.98),1.680(4.81),1.936(1.94),1.944(2.02),1.967(1.93),1.976(1.73),2.115(3.35),2.133(6.33),2.150(3.55),2.327(0.81),2.523(1.50),2.669(0.84),3.600(3.65),3.618(6.26),3.634(3.47),3.704(1.00),4.249(9.17),4.674(2.75),4.691(11.49),4.699(11.42),4.717(2.68),4.768(8.67),7.284(1.64),7.292(1.77),7.306(2.51),7.313(2.81),7.326(1.83),7.334(2.18),7.460(3.54),7.475(3.75),7.482(3.04),7.497(2.80),7.575(3.61),7.582(3.65),7.596(3.54),7.604(3.64),7.811(16.00),11.165(2.72),11.183(2.58),13.242(2.78)。
實例195 N 4 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 5 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二鋁(282mg，1.10mmol，CAS編號137203-34-0)及2,2,2-三氟乙胺(86μl，1.1mmol，CAS編號753-90-2)於四氫呋喃(13ml)中的混合物在密封管中、在40℃攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌1小時。添加5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(375mg，734μmol)且混合物在室溫下攪拌1天。處理 時，將混合物傾入冰水中，用二氯甲烷萃取(3次)且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化兩次，得到標題化合物(20.5mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=516[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.39(br s,1H),7.88(s,1H),7.61-7.57(m,1H),7.48(dd,1H),7.34-7.28(m,1H),4.23-4.09(m,2H),3.80(br s,1H),3.62(t,2H),2.13(t,2H),1.95-1.82(m,2H),1.72-1.45(m,6H)。
實例196 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，284μmol)及甲胺(710μl，2.0M於THF中，1.4mmol)於四氫呋喃(3.8ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(28g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(94mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=466.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.94(br s,1H),11.40-10.89(m,1H),8.76-8.18(m,1H),7.88(dd,1H),7.82(s,1H),7.72(dd,1H),3.77(br s,1H),3.65(t,2H),2.83(br d,3H),2.15(t,2H),1.96(br s,2H),1.69(br s,5H),1.46(br s,1H)。
實例197 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，1.9mmol)及乙胺(470μl，2.0M於THF中，950μmol)於四氫呋喃(3.1ml)中的混合物在室溫下攪拌8小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(28g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(48mg，含有苯酚作為副產物)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=480.1[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.073(0.41),1.103(0.50),1.114(0.89),1.126(0.50),1.650(0.81),2.119(0.69),2.479(13.27),2.482(16.00),2.485(12.20),3.295(0.75),3.307(0.50),3.608(0.53),3.619(0.95),3.630(0.52),7.783(1.11)。
實例198 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，189μmol)及丙-2-胺(81μl，950μmol，CAS編號75-31-0)於四氫呋喃(3.1ml)中之混合物在室溫下攪拌5小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(28g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自己烷/乙醚中再結晶，得到標題化合物(59mg，含有苯酚作為副產物)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=494.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=12.91(br s,1H),11.38-10.91(m,1H),8.56-8.23(m,1H),7.91-7.84(m,1H),7.82-7.78(m,1H),7.81-7.77(m,1H),7.70(dd,1H),4.14-3.99(m,1H),3.77(br s,1H),3.62(t,2H),2.12(t,2H),2.02-1.72(m,2H),1.65(br s,5H),1.17(d,6H)
實例199 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，189μmol)及環丙胺(65μl，950μmol，CAS編號765-30-0)於四氫呋喃(3.1ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(28g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(66mg，含有苯酚作為副產物)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=492.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.521(1.87),0.721(5.55),1.087(1.41),1.429(1.69),1.658(16.00),1.776(2.05),1.982(1.89),2.134(8.96),2.361(1.47),2.634(1.54),2.864(3.21),3.385(0.88),3.620(8.23),3.634(14.28),3.648(8.21),3.766(2.09),6.734(7.24),6.752(9.66),6.769(2.42),7.137(4.12),7.151(6.98),7.167(3.72),7.694(3.48),7.713(5.22),7.732(3.57),7.806(8.96),7.860(4.14),7.881(5.90),7.897(4.25),8.401(0.88),8.569(0.95),9.324(5.00),11.200(1.21),13.169(1.72)。
實例200 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(220mg，416μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(92.8mg，832μmol，CAS編號617718-46-4)及三乙胺 (170μl)於四氫呋喃(6.7ml)中之混合物在室溫下攪拌6小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(28g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(139mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=510.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(6.55),1.357(1.42),1.379(2.20),1.407(1.74),1.658(5.91),1.667(7.13),1.681(6.50),1.689(6.02),1.961(2.53),1.969(2.34),1.983(2.20),1.992(2.27),2.118(4.03),2.136(7.52),2.153(4.14),3.620(4.37),3.627(1.62),3.637(7.80),3.654(4.04),3.716(1.07),3.726(1.31),3.735(1.11),3.743(1.27),3.754(0.98),4.069(0.71),4.076(1.00),4.081(0.73),4.099(0.89),4.104(1.20),4.111(0.92),4.132(0.80),4.138(1.06),4.144(0.73),4.163(0.88),4.168(1.16),4.175(0.78),4.375(0.77),4.379(0.78),4.390(0.92),4.394(0.89),4.405(0.71),4.410(0.75),4.420(0.79),4.425(0.95),4.429(0.96),4.434(0.86),4.444(0.90),4.449(0.85),4.459(0.71),4.464(0.75),4.475(0.64),4.479(0.63),4.590(0.88),4.620(1.08),4.651(0.91),4.681(1.03),4.891(0.68),4.902(0.79),4.943(0.80),4.958(0.77),5.353(0.84),5.360(1.12),5.368(1.29),5.375(1.02),5.382(0.66),5.497(0.75),5.505(1.09),5.512(1.27),5.519(1.05),5.527(0.72),7.685(2.73),7.705(3.10),7.713(2.90),7.733(2.73),7.824(16.00),7.843(2.83),7.863(3.15),7.869(3.14),7.890(2.90),8.314(0.73),11.072(2.33),11.090(2.21),13.295(2.53)。
實例201 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，284μmol)及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(192mg，1.42mmol，CAS編號373-88-6)於吡啶(5.0ml)中之混合物在微波中加熱至170℃維持90分鐘。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(28g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(76mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=534.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(16.00),1.124(2.22),1.141(4.59),1.159(2.39),1.344(0.98),1.367(2.51),1.405(3.31),1.438(2.92),1.473(2.15),1.498(0.97),1.550(8.19),1.663(3.62),1.697(4.88),1.871(3.56),1.880(4.16),1.905(5.92),1.914(6.37),1.939(2.57),1.948(2.57),2.077(3.33),2.096(8.41),2.113(10.88),2.131(7.78),2.151(6.29),2.168(3.36),3.386(0.80),3.403(2.23),3.421(2.21),3.438(0.77),3.598(8.05),3.616(14.04),3.633(7.70),3.905(0.80),3.935(2.16),3.945(2.22),3.954(2.21),3.963(2.13),3.973(1.55),3.985(1.74),4.007(3.00),4.025(5.72),4.040(4.17),4.047(5.53),4.063(3.24),4.084(0.96),7.061(3.06),7.064(2.78),7.080(3.50),7.085(4.76),7.106(3.10),7.109(2.56),7.223(3.29),7.243(3.94),7.246(4.97),7.267(3.25),7.474(2.80),7.494(2.75),7.560(9.35),7.566(11.52),7.890(1.10),7.907(2.16),7.924(1.04), 10.716(2.00),10.733(1.97),11.597(1.05),11.791(0.92),11.833(1.48),11.849(2.52),11.864(1.37)。
實例202 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(100mg，189μmol)及2-甲氧基乙胺(82μl，950μmol，CAS編號109-85-3)於四氫呋喃(3.4ml)中的混合物在室溫下攪拌6小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(28g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(68mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=510.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.67),1.124(1.65),1.141(3.58),1.159(1.79),1.438(0.76),1.448(0.72),1.476(0.86),1.572(1.26),1.657(1.18),1.691(1.56),1.863(0.96),1.871(1.13),1.897(1.60),1.905(1.74),1.930(0.70),1.940(0.69),2.092(2.06),2.109(2.12),2.119(2.48),2.127(1.91),2.136(3.04),2.154(1.54),3.341(16.00),3.358(9.08),3.386(0.58),3.403(1.74),3.421(1.71),3.438(0.54),3.495(0.85),3.498(0.94),3.509(2.43),3.521(2.16),3.551(1.65),3.558(1.36),3.562(1.62),3.564(1.67),3.572(1.90), 3.587(3.21),3.595(1.89),3.604(3.74),3.612(2.38),3.621(2.05),3.629(1.24),7.060(1.45),7.079(1.58),7.085(1.58),7.104(1.44),7.223(1.51),7.242(1.63),7.247(1.66),7.267(1.46),7.527(2.59),7.539(4.81),7.874(0.85),11.080(0.91),11.098(0.88)。
實例203 N 4 -甲基-N 5 -{反-4-[甲基(2-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(161μl，1.32μmol)添加至反-4-({[4-(苯氧基羰基)-1H-咪唑-5-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(158mg，441μmol)於二氯甲烷(8.3ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加N,2-二甲基苯胺(107mg，881μmol，CAS 611-21-2)及吡啶(178μl，2.2mmol)且混合物在室溫下攪拌16小時，隨後在40℃攪拌4小時。添加甲胺(1.1ml，2.0M於四氫呋喃中，2.2mmol)且混合物在室溫下攪拌24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，10%→20%甲醇)純化，隨後藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2Vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 11% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 22-38% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題化合物(52mg)
LC-MS(方法2)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=398[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(11.36),1.305 (0.86),1.579(1.64),2.062(0.96),2.185(14.01),2.327(0.74),2.523(1.64),2.669(0.79),2.752(2.66),2.762(2.64),3.049(16.00),3.285(1.36),4.196(0.96),7.254(0.89),7.261(1.09),7.273(1.31),7.277(2.25),7.304(1.85),7.310(2.89),7.319(2.13),7.328(2.82),7.333(1.77),7.383(1.71),7.399(1.08),7.405(0.85),7.754(6.36)。
實例204 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(129mg，248μmol)及N,N-二異丙基乙胺(200μl，1.1mmol)添加至反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺(61.1mg，226μmol)與7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(123mg，282μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.4ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌。殘餘物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 40% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 40-60% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題化合物(3.85mg)。
LC-MS(方法：儀器：Waters Acquity UPLCMS SingleQuad；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50x2.1mm；溶離劑A：水+0.2Vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6min 1-99%B，1.6- 2.0min 99% B；流量0.8ml/min；溫度：60℃；DAD掃描：210-400nm)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=470
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.178(2.03),1.185(2.03),1.191(1.96),1.197(1.99),1.207(0.81),1.307(1.02),1.316(2.17),1.323(1.80),1.328(1.39),1.337(2.80),1.344(2.45),1.369(1.07),1.567(1.07),1.941(1.13),2.327(0.76),2.523(1.67),2.579(16.00),2.669(0.76),2.807(1.18),6.833(5.44),7.192(0.74),7.199(0.81),7.212(1.15),7.221(1.18),7.235(0.83),7.242(0.85),7.487(1.39),7.494(1.43),7.509(1.44),7.516(1.39),7.588(1.43),7.603(1.52),7.610(1.37),7.625(1.25),8.002(1.37),8.021(1.34),8.500(7.42)。
實例205 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(161mg，310μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺(70mg，259μmol)與吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(52.4mg，323μmol，CAS編號16205-46-2)於N,N-二甲基甲醯胺(2.9ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且在50℃乾燥，得到標題化合物(83.5mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.49(s,1H),8.76(d,1H),8.61-8.57(m,1H),8.22(d,1H),7.98(br d,1H),7.63(dd,1H),7.51(dd,1H),7.49-7.44(m,1H),7.23(td,1H),7.06(td,1H),3.87-3.78(m,1H),2.50-2.44(m,1H),2.03-1.93(m,4H),1.61-1.52(m,2H),1.46-1.36(m,2H)
實例206 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
使用咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(52.4mg，323μmol，CAS編號6200-60-8)作為起始物質，類似於N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并1,5-a]吡啶-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(59mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.00min；MS(ESIpos)：m/z=415[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.58(d,1H),9.50(s,1H),8.53(s,1H),8.45(br d,1H),7.85(d,1H),7.69(br t,1H),7.64(dd,1H),7.52(dd,1H),7.32(br t,1H),7.24(td,1H),3.90-3.82(m,1H),2.00(br t,4H),1.63-1.54(m,2H),1.50-1.39(m,2H)
實例207 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(637mg，1.22mmol)及N,N-二異丙基乙胺(970μl，5.6mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(298mg，1.11mmol)與5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(266mg，1.39mmol，CAS編號90349-23-8)於N,N-二甲基甲醯胺(12ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物藉由急驟層析(乙酸乙酯/甲醇梯度，0%→20%甲醇)純化，隨後藉由製備型HPLC[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IA 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷+0.1vol%二乙胺；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量：40.0ml/min；偵測：UV 254nm]純化，得到N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(83mg)及N-[(順)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(141mg)。
N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺：
HPLC：[儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol%二乙胺；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：DAD@254nm]：3.75min
LC-MS(方法6)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=470.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.62(br d,1H),8.49(s,1H),7.60(dd,1H),7.50(dd,1H),7.32(td,1H),7.13-7.11(m,1H),4.24-4.18(m,1H),3.64(t,2H),2.74(s,3H),2.65(s,3H),2.15(t,2H),2.02-1.86(m,2H),1.85-1.75(m,4H),1.62-1.50(m,2H)
實例208 N-[(順)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
在合成N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(141mg)時作為副產物加以分離。
HP-LC：[儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IA 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1vol%二乙胺；溶離劑B：2-丙醇；等度：50% A+50% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；偵測：DAD@254nm]：6.12min
LC-MS(方法6)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=436.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.65(br d,1H),8.49(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.26-7.19(m,2H),7.14(s,1H),4.24-4.18(m,1H),3.83-3.75(m,2H),2.75(s,3H),2.70(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.99-1.88(m,2H),1.85-1.72(m,4H),1.55-1.47(m,2H)
實例209 N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(193mg，371μmol)及N,N-二異丙基乙胺(270μl，1.5mmol)添加至8-胺基-2-(4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(90.0mg，309μmol)與吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(63.0mg，386μmol，CAS編號25940-35-6)於N,N-二甲基甲醯胺(3.4ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且在50℃乾燥，得到標題化合物(74mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=408.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.458(2.05),1.468(2.12),1.487(2.31),1.497(2.45),1.518(1.12),1.615(1.32),1.650(7.07),1.659(5.36),1.683(2.58),1.691(2.98),1.940(2.51),1.949(2.64),1.972(2.45),1.981(2.18),2.080(4.10),2.098(7.40),2.115(4.30),2.322(0.93),2.326(1.19),2.332(0.86),2.523(2.78),2.664(0.86),2.669(1.26),2.673(0.93),2.888(0.73),3.772(4.43),3.789(7.74),3.807(4.56),3.832(1.32),3.851(1.26),5.758(1.12),7.200(5.16),7.206(1.65),7.218(2.25),7.223(8.73),7.227(2.38),7.239(1.79),7.245(5.62),7.259(4.10),7.270(3.97),7.277(4.03),7.288 (4.17),7.700(5.42),7.706(2.12),7.713(5.75),7.718(3.17),7.724(5.29),7.730(1.92),7.736(4.89),7.813(3.44),7.832(3.37),8.579(16.00),8.818(4.69),8.822(5.02),8.828(4.69),8.832(4.56),9.308(4.76),9.312(5.02),9.326(4.96),9.330(4.56)。
實例210 N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(68.4mg，386μmol，CAS編號869941-96-8)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(115mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=422.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.450(1.54),1.461(1.49),1.480(1.64),1.490(1.64),1.648(4.87),1.657(3.47),1.681(1.83),1.689(1.98),1.936(1.78),1.945(1.83),1.968(1.69),1.978(1.49),2.080(2.94),2.097(5.16),2.114(2.94),2.323(1.06),2.327(1.35),2.332(1.11),2.381(16.00),2.383(15.42),2.518(2.75),2.523(1.93),2.669(0.96),2.727(1.98),2.888(2.36),3.269(1.98),3.770(3.28),3.788(5.54),3.805(3.33),7.200(3.76),7.206(1.30),7.218(1.64),7.223(6.17),7.228(1.45),7.239(1.30),7.245(4.14),7.700 (4.10),7.706(1.54),7.713(4.29),7.718(2.27),7.724(3.95),7.730(1.45),7.736(3.61),7.759(2.51),7.778(2.41),8.491(13.98),8.727(4.92),8.732(4.87),9.174(3.28),9.177(3.90),9.179(4.00),9.182(3.04)。
實例211 N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.8mg，386μmol，CAS編號90349-23-8)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(99mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.16min；MS(ESIneg)：m/z=434.5[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.657(2.51),1.667(1.93),1.691(1.11),1.699(1.21),2.086(1.63),2.103(3.00),2.121(1.74),2.518(3.20),2.522(2.72),2.631(16.00),2.735(9.29),2.737(9.66),3.372(2.39),3.774(1.93),3.792(3.39),3.809(2.04),7.123(3.02),7.126(3.16),7.200(2.09),7.223(3.55),7.245(2.32),7.702(2.16),7.714(2.37),7.720(1.25),7.725(2.18),7.738(2.02),8.008(1.37),8.027(1.35),8.496(6.83)。
實例212 N 4 -[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
4-{[2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-5-甲酸苯酯(異構體1)(121mg，80%純度，203μmol)與甲胺(0.51ml，2.0M於四氫呋喃中，1.0mmol)於四氫呋喃(1.4ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(43mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=414.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.11(br s,1H),11.83-10.54(m,1H),9.14-8.10(m,1H),7.80(s,1H),7.73-7.69(m,2H),7.25-7.19(m,2H),3.82-3.72(m,3H),2.81(d,3H),2.07(t,2H),1.97-1.80(m,2H),1.71-1.60(m,4H),1.47(br s,2H)
實例213 N5-乙基-N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
使用乙胺(510μl，2.0M於四氫呋喃中，1.0mmol)作為偶合搭配物，類似於N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(56mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=428.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.115(7.47),1.129(15.52),1.143(7.68),1.631(8.78),1.657(2.87),2.057(4.31),2.071(7.84),2.085(4.49),2.357(0.77),2.361(1.07),2.365(0.82),2.518(3.19),2.522(2.35),2.539(1.32),2.634(1.05),2.638(0.80),3.282(1.51),3.296(4.92),3.308(5.95),3.311(6.08),3.323(7.86),3.768(6.08),3.783(9.85),3.796(5.42),7.201(6.16),7.206(2.08),7.215(2.64),7.219(10.32),7.223(2.82),7.232(2.07),7.236(6.31),7.697(6.22),7.702(2.42),7.707(6.82),7.712(3.76),7.716(6.22),7.721(2.30),7.726(5.63),7.805(16.00)。
實例214 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(206mg，396μmol)及N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100mg，330μmol)及6-(2- 羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(85.5mg，413μmol，CAS編號725693-84-5)於N,N-二甲基甲醯胺(3.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化，得到標題化合物(7.5mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=486.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.460(1.28),1.483(2.05),1.503(1.71),1.670(6.35),1.679(7.10),1.695(4.79),1.965(2.43),1.988(2.24),2.074(1.15),2.148(3.70),2.166(7.19),2.183(3.95),2.298(1.34),2.323(1.40),2.327(1.90),2.331(1.40),2.523(4.26),2.665(1.40),2.669(1.90),2.674(1.34),2.831(3.08),2.846(6.63),2.862(3.30),3.609(3.95),3.627(7.00),3.643(3.77),3.669(1.99),3.685(4.98),3.698(4.86),3.714(1.84),3.828(1.12),3.847(1.12),4.782(2.15),4.795(5.01),4.809(2.18),7.288(1.53),7.295(1.68),7.309(2.65),7.317(2.89),7.331(1.87),7.338(2.05),7.466(3.46),7.481(3.70),7.488(2.99),7.503(2.77),7.579(3.46),7.586(3.58),7.600(3.55),7.607(3.49),7.794(3.33),7.814(3.24),8.512(16.00),8.762(6.91),8.767(6.88),9.157(5.85),9.162(5.70)。
實例215 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-(甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.9mg，421μmol)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物，殘餘物與甲醇一起攪拌且藉由過濾收集沈澱物。由此獲得之固體藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(15mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=471[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.358(0.93),1.369(2.19),1.377(2.29),1.389(2.50),1.397(2.27),1.409(1.13),1.417(0.95),1.660(1.13),1.675(7.34),1.681(10.28),1.695(3.66),1.700(3.84),1.717(0.88),2.042(2.81),2.057(2.71),2.063(2.50),2.072(5.59),2.123(4.56),2.134(8.43),2.146(4.77),2.381(1.29),2.384(1.78),2.387(1.29),2.474(1.93),2.477(2.94),2.480(3.71),2.482(3.92),2.485(4.46),2.515(7.63),2.518(6.70),2.521(5.23),2.526(2.01),2.609(1.47),2.612(1.91),2.615(1.37),2.923(15.51),2.931(16.00),3.164(7.09),3.173(7.11),3.287(0.82),3.327(0.88),3.609(4.95),3.614(1.60),3.620(8.86),3.631(4.87),3.727(1.24),3.734(1.52),3.739(1.29),3.746(1.52),3.753(1.19),4.074(1.78),4.082(1.75),6.355(3.45),6.368(3.53),7.289(1.65),7.294(1.91),7.303(3.12),7.308(3.30),7.318(2.01),7.322(2.19),7.463(3.53),7.472(3.89),7.477(3.40),7.487(3.07),7.571(3.56),7.575(3.53),7.585(3.61),7.590(3.50),7.990(2.65),8.002(2.58),8.076(11.98),8.533(3.22),8.545(3.27)。
實例216 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.1mg，413μmol，CAS編號96319-38-9)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物，殘餘物與甲醇一起攪拌且藉由過濾收集沈澱物。由此獲得之固體藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(39mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.440(0.45),1.447(0.44),1.464(0.78),1.481(0.55),1.488(0.53),1.672(2.07),1.680(2.41),1.691(1.78),1.697(1.77),1.966(0.77),1.972(0.81),1.982(0.51),1.991(0.76),1.998(0.70),2.150(1.47),2.165(2.70),2.178(1.56),2.361(0.42),2.515(1.17),2.518(1.14),2.522(0.82),2.635(0.47),2.639(0.41),2.649(16.00),3.160(0.63),3.171(0.61),3.611(1.60),3.626(2.73),3.639(1.59),3.830(0.41),3.845(0.41),7.196(1.94),7.205(1.56),7.210(1.78),7.219(1.63),7.293(0.68),7.299(0.76),7.310(0.98),7.317(1.10),7.327(0.79),7.333(0.88),7.471(1.41),7.482(1.48),7.489(1.26),7.500(1.18),7.581(1.42),7.587(1.48),7.598(1.40),7.604(1.35),8.004(1.20),8.019(1.17),8.754(1.88),8.758(1.84),8.763(1.88),8.766(1.80),9.196(2.07),9.200(1.69),9.210(2.03),9.213(1.69)。
實例217 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(85.1mg，413μmol)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物，殘餘物與甲醇一起攪拌且藉由過濾收集沈澱物。由此獲得之固體藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(39mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.362(0.41),1.375(0.45),1.666(1.41),1.674(1.71),1.688(0.89),1.695(0.68),2.021(0.51),2.028(0.54),2.047(0.51),2.054(0.48),2.118(0.97),2.132(1.78),2.146(0.99),2.515(0.76),2.518(0.66),2.522(0.50),3.160(0.86),3.171(0.91),3.208(16.00),3.604(1.03),3.618(1.80),3.631(1.02),6.717(1.80),6.733(1.83),7.290(0.42),7.296(0.43),7.308(0.64),7.313(0.72),7.324(0.50),7.330(0.53),7.463(0.90),7.475(0.91),7.480(0.81),7.492(0.74),7.578(0.86),7.584(0.89),7.595(0.92),7.601(0.93),7.884(0.81),7.898(0.79),8.133(4.04),8.729(2.34),8.744(2.32)。
實例218 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(79.7mg，413μmol)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物，殘餘物與甲醇一起攪拌且沈澱物藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(91mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.06(d,1H),8.36(s,1H),7.66-7.57(m,2H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),6.76(d,1H),4.07(s,3H),3.82-3.72(m,1H),3.62(t,2H),2.15(t,2H),2.08-1.99(m,2H),1.74-1.64(m,4H),1.53-1.38(m,2H)
實例219 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(206mg，396μmol)及N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100mg，330μmol)及5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體1)與7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體2)之區位異構體混合物(91.3mg，413μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.7ml)中的混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統SQD；管柱：Waters XBrigde C18 5μm 100x30mm；溶離劑A：水+0.2Vol%氨(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 10% B(25→70ml/min)，0.51-5.50min 10-20% B(70ml/min)，溫度：室溫；DAD掃描：210-400nm；MS ESI-Pos.，掃描範圍160-1000m/z]純化，得到N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(12.1mg Rt=3.9-4.3min)及N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(51.0mg Rt=3.2-3.5min)。
N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺：LC-MS(方法2)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.681(2.15),1.689(2.43),1.706(1.56),2.155(1.32),2.172(2.51),2.189(1.38),2.323(0.87),2.327(1.22),2.331(0.87),2.523(2.41),2.665(0.93),2.669(1.26),2.674(0.93),2.695(11.88),3.521(16.00),3.614(1.40),3.632(2.47),3.648(1.32),4.962(4.36),4.965(4.20),7.165(2.70),7.310(0.95),7.317(1.03),7.339(0.69),7.470(1.24),7.485(1.30),7.492(1.03),7.507(0.97),7.579(1.22),7.587(1.24),7.601(1.24),7.608(1.22),7.981(1.07),8.000(1.03),8.504(4.93)。
實例220 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
合成N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺時作為副產物加以分離：(51.0mg，Rt=3.2-3.5min)
LC-MS(方法2)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=500.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(1.29),1.473(0.49),1.489(0.44),1.684(1.69),1.693(1.93),1.710(1.27),2.000(0.60),2.008(0.64),2.020(0.44),2.031(0.60),2.041(0.56),2.151(1.06),2.168(1.98),2.185(1.13),2.543(0.76),2.806(6.01),2.808(6.16),3.311(0.85),3.468(16.00),3.620(1.13),3.637(1.97),3.654 (1.09),4.669(6.75),7.243(2.01),7.245(1.99),7.289(0.50),7.297(0.52),7.311(0.76),7.318(0.84),7.332(0.58),7.339(0.67),7.470(1.07),7.485(1.15),7.492(0.94),7.507(0.87),7.576(1.10),7.584(1.10),7.598(1.08),7.605(1.11),7.960(0.85),7.979(0.83),8.561(4.95)。
實例221 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(74.6mg，421μmol，CAS編號62908-85-4)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物，殘餘物與甲醇一起攪拌且藉由過濾收集沈澱物。由此獲得之固體藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(29mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=456.1[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.14(d,1H),8.49-8.45(m,1H),7.92(d,1H),7.58(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),7.15(d,1H),3.82(tdt,1H),3.66-3.61(m,2H),2.67(s,3H),2.17(t,2H),2.05-1.99(m,2H),1.74-1.65(m,4H),1.53-1.43(m,2H)
實例222 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(74.6mg，421μmol，CAS編號1016505-59-1，WO2012007375中所述)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物，殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(17mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.474(1.13),1.483(1.27),1.492(1.44),1.502(1.37),1.512(0.83),1.680(5.01),1.686(5.51),1.692(3.10),1.697(3.69),1.703(2.50),1.975(1.72),1.981(1.79),1.989(1.17),1.996(1.72),2.003(1.55),2.157(2.90),2.169(5.34),2.181(3.06),2.381(0.83),2.384(1.15),2.387(0.83),2.480(2.31),2.484(3.50),2.515(4.70),2.518(4.57),2.521(4.05),2.526(1.84),2.609(0.97),2.612(1.25),2.615(0.92),2.807(16.00),3.616(3.15),3.628(5.36),3.639(3.01),3.833(0.71),3.840(0.89),3.846(0.75),3.852(0.89),7.232(2.49),7.234(2.45),7.240(2.57),7.241(2.57),7.292-(1.01),7.297(1.04),7.306(1.76),7.311(1.84),7.320(1.18),7.325(1.15),7.468(2.10),7.478(2.26),7.483(1.97),7.493 (1.72),7.574(2.02),7.578(2.07),7.588(2.03),7.593(2.02),7.897(2.24),7.909(2.16),8.592(7.41),8.715(4.43),8.722(4.16)。
實例223 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺
使用吡唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(38.4mg，237μmol，CAS編號6200-60-8)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(方法9)純化，隨後自2-丙醇中再結晶，得到標題化合物(41mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIneg)：m/z=439[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.485(1.61),1.498(2.09),1.515(2.01),1.529(2.29),1.558(1.05),1.631(1.07),l：656(3.36),1.665(3.45),1.685(6.39),1.695(5.71),1.876(2.46),1.884(2.60),1.907(2.37),1.917(2.09),2.126(4.04),2.144(7.55),2.161(4.18),2.323(0.73),2.327(1.02),2.332(0.71),2.518(3.28),2.523(2.26),2.665(0.73),2.669(1.02),3.159(1.41),3.171(1.55),3.622(4.52),3.630(1.30),3.640(7.75),3.649(1.27),3.657(4.27),3.828(0.96),3.838(1.22),3.847(0.99),3.857(1.16),3.867(0.90),5.760(1.33),7.093(2.15),7.097(2.12),7.110(4.38),7.114(4.24),7.128 (2.35),7.131(2.32),7.291(1.87),7.299(2.01),7.313(2.97),7.320(3.31),7.333(2.20),7.341(2.46),7.425(2.60),7.428(2.60),7.442(2.32),7.445(2.63),7.447(2.97),7.450(2.97),7.464(6.53),7.468(3.17),7.479(4.47),7.487(3.56),7.501(3.28),7.582(4.21),7.589(4.16),7.603(4.18),7.611(4.01),7.686(3.22),7.689(5.43),7.692(3.14),7.708(2.57),7.712(4.69),7.714(2.57),8.292(3.42),8.312(3.34),8.359(16.00),9.471(2.91),9.474(4.81),9.477(2.94),9.488(2.66),9.492(4.49),9.495(2.54)。
實例224 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(95.7mg，421μmol，CAS編號438218-14-5)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(91mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.60(s,1H),7.90(d,1H),7.76-7.45(m,4H),7.31(td,1H),3.88-3.78(m,1H),3.63(t,2H),2.75(s,3H),2.17(t,2H),2.06-1.95(m,2H),1.76-1.63(m,4H),1.58- 1.43(m,2H)
實例225 4-(3-{[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(168mg，323μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(80.0mg，270μmol)與5-[4-(第三丁氧基羰基)哌嗪-1-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(117mg，337μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且在50℃乾燥，得到標題化合物(112mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=626.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.432(16.00),1.669(1.03),1.678(1.18),2.159(1.25),2.518(1.42),2.523(1.10),3.502(1.18),3.518(1.03),3.633(1.21),3.762(1.19),6.860(0.90),6.880(0.93),7.468(0.69),7.483(0.72),7.579(0.70),7.587(0.69),7.601(0.70),7.608(0.69),8.172(3.23),8.801(1.42),8.821(1.36)。
實例226 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽
將鹽酸(330μl，4.0M於二噁烷中，1.3mmol)添加至4-(3-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(異構體1)(82.0mg，131μmol)於二氯甲烷(1.4ml)中之懸浮液中且在室溫下攪拌混合物隔夜。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物(73mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=526.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.390(1.11),1.404(1.26),1.420(1.45),1.433(1.30),1.447(0.76),1.463(0.57),1.664(4.66),1.673(5.38),1.690(3.13),1.698(2.33),1.907(0.80),1.995(1.72),2.003(1.79),2.026(1.72),2.034(1.53),2.133(2.90),2.151(5.54),2.168(3.05),2.323(0.76),2.327(1.07),2.332(0.76),2.518(2.98),2.523(2.02),2.665(0.76),2.669(1.07),2.673(0.73),3.254(4.01),3.266(5.58),3.278(4.32),3.385(0.42),3.565(0.42),3.608(3.13),3.626(5.42),3.642(2.98),3.710(0.69),3.720(0.84),3.729(0.73),3.738(0.88),3.748(0.65),3.956(4.20),3.969(5.58),3.981(3.93),6.929(4.12),6.948(4.20),7.294(1.45),7.301(1.53),7.315(2.14),7.322(2.41),7.336(1.72),7.343(1.79),7.464(2.98),7.478(3.25),7.486(2.60),7.501(2.41),7.583(3.09),7.591(3.28),7.605 (3.25),7.612(3.28),7.626(2.60),7.644(2.41),8.218(16.00),8.231(0.42),8.881(6.45),8.900(6.00),9.190(0.61)。
實例227 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(168mg，323μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(80.0mg，270μmol)與2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(69.1mg，337μmol，CAS編號1158269-53-4)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集且藉由急驟層析(乙酸乙酯/甲醇梯度，0%→30%甲醇)純化，得到標題化合物(65mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.24min；MS(ESIneg)：m/z=482[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.434(0.50),1.456(0.71),1.477(0.61),1.678(2.39),1.687(2.74),1.703(1.78),1.999(0.88),2.008(0.92),2.019(0.61),2.031(0.86),2.040(0.79),2.149(1.51),2.166(2.85),2.183(1.57),2.327(0.42),2.518(1.45),2.523(0.92),2.605(14.41),2.632(16.00),2.645(0.53),2.658(0.46),2.669(0.47),2.698(8.44),2.700(8.86),3.611(1.60),3.629(2.82),3.646 (1.53),3.800(0.43),3.818(0.42),7.053(3.02),7.055(3.05),7.288(0.66),7.295(0.76),7.310(1.08),7.317(1.18),7.331(0.80),7.338(0.91),7.470(1.48),7.485(1.58),7.492(1.29),7.507(1.21),7.578(1.53),7.585(1.58),7.600(1.57),7.607(1.53),8.252(1.24),8.271(1.20)。
實例228 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
使用1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(55.0mg，337μmol，CAS編號1260648-73-4)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(9.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIneg)：m/z=440[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.82),1.489(1.15),1.520(2.67),1.543(4.35),1.561(3.77),1.592(1.97),1.691(14.24),1.700(16.00),1.717(10.13),1.897(0.57),1.995(5.13),2.004(5.37),2.027(4.92),2.036(4.43),2.074(4.35),2.160(8.04),2.177(15.34),2.194(8.41),2.318(0.90),2.323(1.81),2.327(2.42),2.331(1.72),2.337(0.86),2.523(5.46),2.660(0.82),2.665(1.68),2.669 (2.38),2.674(1.64),2.678(0.74),3.616(8.62),3.633(15.14),3.650(8.25),3.868(1.03),3.887(1.93),3.898(2.42),3.906(2.05),3.916(2.38),3.926(1.85),3.945(0.90),5.759(0.70),7.290(3.12),7.298(3.57),7.312(5.70),7.319(6.15),7.333(3.90),7.340(4.23),7.472(7.51),7.481(7.79),7.486(8.78),7.493(10.99),7.503(7.71),7.509(6.85),7.514(7.55),7.581(7.38),7.588(7.30),7.602(7.38),7.610(7.18),8.163(5.91),8.166(5.91),8.185(5.70),8.629(4.06),8.648(3.98),8.682(8.53),8.685(8.70),8.693(8.33),8.696(7.71)。
實例229 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸鈉(127mg，337μmol)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(24.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=540[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.347(1.13),1.363(1.27),1.379(1.44),1.391(1.25),1.406(0.72),1.662(4.48),1.671(5.39),1.688(2.93),1.697(2.19),1.825(0.76),2.003(1.68),2.012 (1.77),2.036(1.68),2.043(1.54),2.120(2.58),2.137(4.95),2.154(2.72),2.241(16.00),2.304(0.60),2.323(0.70),2.327(0.93),2.331(0.67),2.442(4.17),2.454(6.05),2.467(4.60),2.523(2.28),2.665(0.66),2.669(0.89),2.673(0.64),3.609(2.83),3.626(4.94),3.643(2.66),3.725(4.66),3.738(5.93),3.750(4.28),6.882(3.39),6.901(3.45),7.287(1.02),7.294(1.12),7.308(1.83),7.316(1.97),7.330(1.25),7.337(1.30),7.462(2.28),7.477(2.45),7.485(1.97),7.499(1.80),7.578(2.29),7.585(2.34),7.599(2.34),7.606(2.25),7.770(2.29),7.788(2.22),8.156(9.57),8.758(4.37),8.779(4.26)。
實例230 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺
使用吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸(36.5mg，225μmol，CAS編號16205-46-2)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(方法9)純化，隨後自乙腈中再結晶，得到標題化合物(32.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min；MS(ESIneg)：m/z=439[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.459(1.77),1.471(2.26),1.489(2.15),1.502(2.46),1.532(1.11),1.620(1.15),1.644 (3.54),1.654(3.47),1.674(6.80),1.684(5.97),1.864(2.60),1.873(2.74),1.896(2.50),1.905(2.22),2.075(1.39),2.123(4.37),2.140(8.12),2.158(4.55),2.322(0.80),2.327(1.11),2.332(0.80),2.518(3.23),2.523(2.39),2.665(0.80),2.669(1.11),2.673(0.76),3.620(4.86),3.628(1.35),3.637(8.36),3.655(4.72),3.795(1.01),3.805(1.28),3.814(1.08),3.824(1.25),7.026(2.43),7.030(2.33),7.043(4.65),7.047(4.55),7.060(2.64),7.064(2.60),7.290(2.12),7.297(2.33),7.311(3.19),7.319(3.64),7.333(2.46),7.340(2.88),7.426(2.78),7.429(2.98),7.443(2.92),7.446(3.02),7.449(3.26),7.451(3.33),7.463(5.24),7.468(3.12),7.478(5.00),7.485(3.99),7.500(3.71),7.581(4.72),7.588(4.86),7.603(4.82),7.610(4.65),8.008(3.68),8.028(3.57),8.197(3.05),8.200(4.93),8.203(3.19),8.219(2.78),8.222(4.41),8.226(2.74),8.574(16.0)),8.744(3.37),8.747(6.39),8.749(3.44),8.761(3.47),8.764(6.11),8.766(3.19)。
實例231 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(83.6mg，337μmol)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製 備。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC(方法9)純化，隨後自乙腈中再結晶，得到標題化合物(58.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=527[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.358(1.37),1.372(1.54),1.388(1.74),1.401(1.54),1.657(5.47),1.666(6.53),1.683(3.73),1.692(2.70),1.993(2.02),2.003(2.12),2.014(1.40),2.026(2.02),2.035(1.81),2.119(3.38),2.137(6.46),2.154(3.56),2.518(3.25),2.523(2.05),2.669(0.89),3.604(3.69),3.622(6.39),3.639(3.49),3.722(7.21),3.730(10.32),3.748(10.36),3.755(7.01),3.759(6.53),6.875(5.06),6.894(4.99),7.286(1.57),7.294(1.61),7.308(2.46),7.315(2.70),7.328(1.81),7.336(1.95),7.461(3.42),7.476(3.62),7.483(2.91),7.498(2.70),7.577(3.35),7.584(3.52),7.598(3.49),7.605(3.42),7.721(3.01),7.739(2.87),8.175(16.00),8.798(7.18),8.817(6.91)。
實例232 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(78.3mg，337μmol)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成 來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(78.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=511[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.340(1.17),1.349(1.39),1.360(3.35),1.369(3.61),1.380(3.95),1.388(3.69),1.399(1.96),1.408(1.69),1.683(14.38),1.697(6.02),1.702(5.87),1.719(1.66),2.024(10.84),2.030(11.07),2.052(6.10),2.057(5.35),2.128(6.02),2.139(11.29),2.151(6.48),2.384(1.28),2.460(1.02),2.514(16.00),2.517(14.68),2.612(1.54),3.279(1.05),3.292(2.90),3.330(11.71),3.352(2.48),3.542(5.95),3.599(6.06),3.614(8.73),3.625(12.24),3.637(6.81),3.727(1.77),3.733(2.15),3.739(1.92),3.745(2.18),3.751(1.81),6.518(7.12),6.531(7.15),7.291(1.77),7.295(1.96),7.305(3.73),7.309(3.92),7.319(2.33),7.324(2.33),7.463(3.76),7.473(4.18),7.478(3.69),7.488(3.31),7.571(3.73),7.576(3.80),7.586(3.92),7.590(3.76),7.945(5.08),7.957(5.08),8.117(12.27),8.704(6.89),8.717(7.12)。
實例233 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(77.9mg，337 μmol，CAS編號869947-41-1)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(31.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min；MS(ESIneg)：m/z=508[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.484(1.28),1.514(2.25),1.534(1.78),1.675(6.51),1.684(7.52),1.706(4.92),1.951(2.40),1.960(2.48),1.983(2.32),1.991(2.09),2.149(3.99),2.166(7.63),2.183(4.26),2.323(0.93),2.327(1.32),2.331(0.97),2.518(4.69),2.523(2.94),2.665(0.93),2.669(1.28),2.673(0.93),3.612(4.22),3.630(7.52),3.647(4.11),3.856(1.20),3.876(1.16),7.289(1.70),7.296(1.78),7.310(2.79),7.318(3.14),7.331(2.05),7.339(2.21),7.466(3.80),7.480(4.03),7.488(3.33),7.502(3.06),7.579(3.84),7.586(3.87),7.600(3.87),7.608(3.72),7.829(3.84),7.835(6.35),7.847(7.86),8.753(16.00),9.017(5.66),9.028(5.31)。
實例234 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
(μ-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷-κN1：κN4)(六甲基)二鋁(124mg， 483μmol，CAS編號137203-34-0)與8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(143mg，483μmol)於四氫呋喃(8.2ml)中的混合物在密封管中、在40℃攪拌1小時，隨後在室溫下攪拌1小時。添加5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg，483μmol，CAS編號926663-00-5)且混合物在室溫下攪拌1天。處理時，將混合物傾入冰水中，用二氯甲烷萃取(3次)且合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾且濃縮。藉由製備型HPLC(方法9)純化殘餘物，得到標題化合物(7.8mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.61min；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.70),1.417(1.25),1.429(1.48),1.448(1.40),1.460(1.64),1.610(0.86),1.634(2.26),1.644(2.19),1.665(4.53),1.862(1.80),1.886(1.64),1.907(2.03),2.115(2.89),2.133(5.39),2.150(2.97),2.318(1.40),2.322(3.20),2.327(4.53),2.332(3.28),2.336(1.48),2.518(16.00),2.523(10.07),2.539(5.46),2.660(1.48),2.664(3.20),2.669(4.60),2.673(3.36),2.678(1.48),3.613(3.28),3.631(5.54),3.648(3.04),3.753(0.86),3.772(0.86),6.094(0.78),7.288(1.48),7.295(1.56),7.309(2.26),7.317(2.50),7.330(1.72),7.337(1.87),7.460(3.12),7.475(3.28),7.482(2.65),7.497(2.34),7.578(3.12),7.586(3.12),7.601(3.12),7.608(3.12),8.090(0.86),8.233(1.48),8.516(0.70)。
實例235 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用7-側氧基-4,7-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(100mg，483μmol，CAS編號104556-86-7)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-側氧基-4,5-二氫吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(6.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.71min；MS(ESIpos)：m/z=458[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=12.11(br d,1H),8.41(s,1H),8.22(br d,1H),7.79-7.74(m,1H),7.61-7.57(m,1H),7.48(dd,1H),7.34-7.29(m,1H),5.85(br d,1H),3.86-3.73(m,1H),3.64(t,2H),2.14(t,2H),1.96-1.82(m,2H),1.75-1.60(m,4H),1.54-1.40(m,2H)
實例236 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
使用1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(301mg，1.85mmol，CAS編號860496-20-4)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯 胺的合成來製備。處理時，反應混合物與水一起攪拌且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌，得到標題化合物(324mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.14min；MS(ESIneg)：m/z=439[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.447(1.09),1.455(1.19),1.467(1.34),1.477(1.90),1.496(1.54),1.682(6.04),1.691(6.89),1.707(4.55),1.713(4.09),1.997(2.19),2.005(2.28),2.016(1.47),2.028(2.12),2.036(1.96),2.164(3.79),2.181(7.10),2.198(4.00),2.327(0.86),2.518(2.95),2.523(1.87),2.669(0.88),3.612(4.09),3.630(7.10),3.647(3.93),3.841(1.07),3.860(1.07),7.236(3.90),7.248(3.82),7.257(3.99),7.268(4.02),7.288(1.78),7.295(1.81),7.310(2.66),7.317(3.08),7.330(2.07),7.338(2.22),7.470(3.73),7.485(3.88),7.492(3.16),7.506(2.93),7.578(3.87),7.585(3.91),7.600(3.90),7.607(3.70),7.906(4.93),7.909(4.96),7.926(4.52),7.930(4.52),8.166(16.00),8.474(4.55),8.478(4.61),8.486(4.52),8.489(4.15),8.715(3.23),8.734(3.11)。
實例237 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(91.3mg，413μmol)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2- 氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 24% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 24-55% B(70ml/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題化合物(10.5mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(2.06),1.459(0.41),1.484(0.68),1.503(0.54),1.669(1.96),1.677(2.20),1.693(1.52),1.962(0.74),1.986(0.71),2.147(1.15),2.165(2.16),2.182(1.22),2.323(1.42),2.327(2.00),2.332(1.42),2.518(7.48),2.523(4.67),2.665(1.45),2.669(2.00),2.673(1.42),2.935(0.95),2.950(2.06),2.966(1.05),3.263(16.00),3.607(2.20),3.622(3.79),3.638(1.69),3.643(1.39),7.289(0.47),7.296(0.58),7.311(0.85),7.317(0.91),7.331(0.61),7.338(0.61),7.466(1.12),7.481(1.18),7.489(0.98),7.503(0.85),7.580(1.12),7.587(1.12),7.601(1.12),7.609(1.08),7.780(1.01),7.800(0.98),8.518(4.74),8.773(2.16),8.779(2.20),9.196(1.79),9.201(1.73)。
實例238 N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(179mg，344μmol)及N,N-二異丙基乙胺(250μl，1.4mmol)添加至8-胺基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(70.0mg，286μmol)與吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(58.4mg，358μmol，CAS編號25940-35-6)於N,N-二甲基甲醯胺(3.2ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(69mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min；MS(ESIneg)：m/z=388[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.430(0.53),1.440(0.71),1.461(1.86),1.471(1.94),1.492(2.03),1.501(2.12),1.522(1.06),1.532(0.88),1.620(1.24),1.655(5.39),1.665(4.15),1.690(2.39),1.698(2.65),1.723(0.71),1.731(0.71),1.943(2.21),1.952(2.30),1.963(1.41),1.976(2.12),1.984(1.94),2.085(3.80),2.102(6.81),2.119(3.98),2.322(0.62),2.327(0.88),2.332(0.62),2.518(2.83),2.523(1.94),2.665(0.62),2.669(0.88),2.673(0.62),2.727(1.86),2.888(2.21),3.299(0.44),3.306(0.71),3.309(0.71),3.376(0.88),3.385(0.62),3.783(4.24),3.800(7.25),3.817(4.51),3.834(1.15),3.844(0.88),3.854(1.15),3.864(0.88),3.873(0.44),3.882(0.44),7.111(1.06),7.114(1.94),7.117(1.15),7.133(4.24),7.148(1.50),7.151(2.56),7.154(1.50),7.260(4.07),7.271(3.80),7.278(3.80),7.288(4.07),7.351(0.71),7.357(5.04),7.361(1.86),7.375(5.66),7.378(6.45),7.392(1.59),7.397(4.86),7.682(6.28),7.685(7.34),7.704(6.36),7.707(5.04),7.817(3.09),7.836(3.01),8.580(16.00),8.820(4.69),8.824(4.95),8.830(4.51),8.834(4.51),9.307(4.77),9.312(5.04),9.325(5.04),9.330(4.51)。
實例239 5,7-二甲基-N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(68.5mg，358μmol，CAS編號90349-23-8)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(106mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIneg)：m/z=416[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.443(0.74),1.453(0.74),1.473(0.80),1.482(0.85),1.504(0.43),1.625(0.53),1.659(1.86),1.664(1.81),1.672(1.44),1.698(0.96),1.705(1.06),1.985(0.85),1.993(0.90),2.005(0.58),2.017(0.85),2.026(0.74),2.090(1.54),2.107(2.76),2.125(1.65),2.518(1.12),2.523(0.80),2.632(16.00),2.669(0.43),2.728(1.44),2.734(8.61),2.737(9.14),2.887(1.01),3.316(0.43),3.321(0.43),3.325(0.48),3.375(1.12),3.384(0.64),3.386(0.69),3.390(0.58),3.394(0.80),3.785(1.91),3.803(3.14),3.820(1.91),7.111(0.48),7.114(0.96),7.117(0.69),7.122(3.03),7.124(3.08),7.133(1.97),7.148(0.64),7.151(1.17),7.154(0.64),7.357(2.23),7.361(0.74),7.375(2.34),7.378(2.76),7.392(0.64),7.397(2.13),7.683(2.60),7.686(3.08),7.700(0.74),7.705(2.76),7.708(2.07),8.013(1.28),8.031(1.22),8.497(7.65)。
實例240 N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
使用咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(58.4mg，358μmol，CAS編號1308384-58-8)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺的合成來製備。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(29.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIneg)：m/z=388[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.484(0.84),1.495(1.02),1.515(2.91),1.526(2.95),1.546(3.24),1.556(3.36),1.577(1.60),1.586(1.56),1.633(1.76),1.667(10.70),1.700(3.60),1.707(3.94),1.733(0.95),1.740(0.93),1.964(3.56),1.971(3.74),1.995(3.42),2.002(3.11),2.088(5.21),2.105(9.65),2.123(5.47),2.327(1.08),2.669(1.08),3.791(5.56),3.808(9.91),3.825(5.38),3.854(0.74),3.873(1.38),3.884(1.73),3.892(1.44),3.902(1.69),3.912(1.33),3.930(0.63),7.116(2.41),7.134(5.47),7.153(3.25),7.358(5.99),7.380(9.19),7.398(5.70),7.451(4.55),7.462(4.44),7.474(4.67),7.485(4.87),7.687(9.85),7.707(8.68),8.306(16.00),8.338(5.30),8.342(5.52),8.361(4.98),8.365(5.03),8.479(4.21),8.498(4.12),8.786(4.85),8.789(5.07),8.797(4.98),8.800(4.69)。
實例241 N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(218mg，419μmol)及N,N-二異丙基乙胺(300μl，1.7mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(200mg，55%純度，349μmol)及5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體1)與7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(異構體2)之區位異構體混合物(92.8mg，419μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.9ml)中的混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2Vol%氨水(32%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 38% B(25→70ml/min)，0.51-5.50min 38-60% B(70ml/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(19.9mg，11%產率，Rt=4.54-4.79min)及N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(61.7mg，34%產率，Rt=3.78-4.03min)
N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺： LC-MS(方法2)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.469(0.51),1.481(0.55),1.499(0.61),1.510(0.58),1.671(1.16),1.681(1.29),1.694(1.25),1.710(0.75),1.722(0.45),1.994(0.66),2.003(0.68),2.013(0.46),2.025(0.65),2.035(0.59),2.059(0.55),2.197(0.88),2.214(1.81),2.232(1.04),2.327(0.43),2.518(1.24),2.523(0.88),2.669(0.47),2.693(11.36),3.521(16.00),3.540(0.41),3.547(0.75),3.633(0.68),3.640(0.43),3.651(0.50),3.657(0.56),4.961(3.83),4.964(3.79),7.165(2.56),7.504(0.44),7.511(0.63),7.527(0.60),7.535(1.09),7.542(0.87),7.546(0.77),7.549(0.58),7.554(0.66),7.558(0.88),7.564(0.87),7.568(0.73),7.571(0.43),7.575(0.49),7.983(0.96),8.002(0.92),8.504(4.99),8.514(0.41)。
實例242 N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
合成N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺時作為副產物加以分離：(61.7mg，34%產率，Rt=3.78-4.03min)
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=518[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.453(0.47),1.464 (0.51),1.483(0.56),1.493(0.53),1.672(1.08),1.682(1.21),1.694(1.17),1.710(0.74),1.722(0.44),1.994(0.61),2.003(0.64),2.026(0.60),2.035(0.55),2.190(0.84),2.207(1.74),2.224(0.99),2.518(1.05),2.523(0.69),2.802(5.97),2.804(6.34),3.463(16.00),3.527(0.58),3.532(0.47),3.551(0.69),3.636(0.64),3.654(0.45),3.660(0.54),4.665(6.91),7.242(2.03),7.244(2.05),7.512(0.57),7.528(0.53),7.536(0.99),7.543(0.80),7.547(0.71),7.550(0.54),7.554(0.63),7.558(0.80),7.565(0.81),7.568(0.68),7.575(0.48),7.960(0.89),7.979(0.85),8.560(4.95)。
實例243 N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(164mg，315μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(150mg，55%純度，262μmol)及咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(53.4mg，328μmol，CAS編號1308384-58-8)於N,N-二甲基甲醯胺(2.9ml)中的混合物中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，濃縮混合物且殘餘物與甲醇一起攪拌。所形成的沈澱物藉由過濾收集且藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(22.5mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.502(0.46),1.515(0.48),1.531(1.52),1.544(1.59),1.561(1.93),1.573(1.84),1.591(1.08),1.603(0.95),1.677(3.95),1.686(4.32),1.694(4.10),1.710(2.69),1.721(1.59),1.734(0.56),1.744(0.48),1.976(2.04),1.984(2.17),2.007(2.04),2.014(1.87),2.193(2.60),2.211(5.51),2.230(3.28),2.322(0.76),2.326(1.06),2.332(0.78),2.518(8.68),2.522(6.51),2.539(1.74),2.664(0.76),2.669(1.09),2.673(0.80),3.509(0.80),3.527(1.93),3.532(1.67),3.544(1.26),3.551(2.35),3.567(1.17),3.618(1.19),3.634(2.11),3.637(1.78),3.642(1.39),3.653(1.61),3.658(1.87),3.677(0.85),3.861(0.43),3.871(0.48),3.879(0.85),3.889(1.06),3.898(0.87),3.908(1.04),3.917(0.82),3.937(0.41),7.450(5.01),7.461(4.56),7.473(4.78),7.485(5.14),7.504(1.41),7.511(2.00),7.527(1.84),7.535(3.45),7.542(2.69),7.546(2.41),7.549(1.89),7.553(2.21),7.558(2.87),7.564(2.80),7.568(2.34),7.570(1.39),7.575(1.80),8.303(16.00),8.338(4.97),8.342(5.49),8.361(5.01),8.364(4.62),8.480(2.93),8.499(2.89),8.787(3.80),8.791(3.95),8.798(3.93),8.802(3.65)。
實例244 N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
使用吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(71.3mg，437μmol，CAS編號25940-35-6)作為偶合搭配物，類似於N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺的合成來製備，得到標題化合物(47.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=460[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.33(dd,1H),8.84(dd,1H),8.59(s,1H),7.84(d,1H),7.58-7.51(m,2H),7.28(dd,1H),3.91-3.81(m,1H),3.69-3.61(m,1H),3.58-3.50(m,1H),2.22(t,2H),2.03-1.95(m,2H),1.75-1.63(m,4H),1.57-1.44(m,2H)
實例245 N-[(反)-2-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(100mg，193μmol)及N,N-二異丙基乙胺(140μl，800μmol)添加至8-胺基-2-(3,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(50.0mg，161μmol)及吡唑并 [1,5-a]嘧啶-3-甲酸(28.8mg，177μmol，CAS編號25940-35-6)於N,N-二甲基甲醯胺(1.8ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化，得到標題化合物(44.7mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=426[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.443(0.92),1.460(2.48),1.472(2.67),1.490(3.02),1.502(2.97),1.520(1.46),1.532(1.31),1.650(8.75),1.658(11.43),1.680(3.50),1.688(3.70),1.713(0.83),1.947(3.50),1.969(3.21),2.092(4.81),2.109(8.85),2.127(5.06),2.323(2.19),2.327(2.82),2.331(2.09),2.523(8.56),2.665(2.24),2.669(2.92),2.673(2.19),3.159(4.23),3.172(4.33),3.788(5.11),3.806(9.48),3.823(5.84),3.835(1.85),3.845(1.41),3.854(1.60),3.865(1.26),4.098(0.97),4.110(1.02),6.982(0.97),6.989(1.85),6.994(1.22),7.006(2.04),7.011(3.70),7.017(2.24),7.034(1.80),7.041(1.07),7.260(4.18),7.271(4.33),7.277(4.33),7.288(4.33),7.500(4.91),7.506(5.98),7.526(5.79),7.531(5.06),7.543(1.02),7.810(4.18),7.830(4.09),8.580(16.00),8.816(4.91),8.821(5.25),8.827(5.06),8.831(4.77),9.309(5.01),9.314(4.72),9.327(4.91),9.331(4.81)。
實例246 N-[(反)-2-(4-氯吡啶-3-基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(105mg，201μmol)及N,N-二異丙基乙胺(150μl，840μmol)添加至8-胺基-2-(4-氯吡啶-3-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(67.0mg，168μmol)與吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(30.1mg，184μmol，CAS編號25940-35-6)於N,N-二甲基甲醯胺(710μl)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物隔夜。處理時，添加水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用甲醇洗滌且乾燥，得到標題化合物(24.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.84min；MS(ESIpos)：m/z=425[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=9.33(dd,1H),8.84(dd,1H),8.62(s,1H),8.59(s,1H),8.52(d,1H),7.84(d,1H),7.71(d,1H),7.28(dd,1H),3.92-3.80(m,1H),3.72(t,2H),2.21(t,2H),2.04-1.95(m,2H),1.78-1.65(m,4H),1.59-1.44(m,2H)
實例247 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(44.5mg，150μmol)於N-甲基吡咯啶酮(1.0ml)中的溶液中添加含有1-甲基- 1H-吲唑-3-甲酸(34.4mg，195μmol)的N-甲基吡咯啶酮(1.0ml)。添加含有HATU(74.1mg，195μmol)的N-甲基吡咯啶酮(0.5ml)及含有N,N-二異丙基乙胺(50.4mg，390μmol)的N-甲基吡咯啶酮(0.5ml)。在室溫下振盪反應物16小時。對反應混合物進行製備型HPLC純化而不進行進一步處理，得到14.7mg(22%)標題化合物。
MS儀器：Waters ZQ；HPLC儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity BEH C18(Waters),50mm×2.1mm,1.7μm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸，溶離劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0min 99% A-1.6min 1% A-1.8min 1% A-1.81min 99% A-2.0min 99% A；溫度：60℃；流量：0.8mL/min；UV偵測PDA 210-400nm。
LC-MS：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=455[M+H]+.
類似於實例247來製備以下實例：
實例256 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(187mg，359μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(54.8mg，326μmol，CAS編號25940-35-6)及8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100mg，359μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.3ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，添加水(50ml)及氯化鈉且所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(123mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=424.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.471(1.43),1.496(2.10),1.514(1.91),1.678(7.16),1.686(8.14),1.703(5.20),1.963(2.53),1.971(2.64),1.994(2.46),2.003(2.30),2.156(4.42),2.173(8.35),2.190(4.72),2.523(1.96),3.630(4.70),3.648(8.33),3.665(4.63),3.837(1.25),3.856(1.20),7.262(4.32),7.272(4.20),7.279(4.28),7.290(4.37),7.362(1.10),7.373(2.04),7.375(1.87),7.380 (1.03),7.386(3.44),7.390(1.65),7.394(1.97),7.400(1.75),7.404(7.11),7.408(10.86),7.412(12.76),7.419(3.82),7.422(4.75),7.426(1.75),7.559(3.02),7.562(4.95),7.566(2.85),7.577(2.43),7.581(3.87),7.584(2.37),7.818(3.48),7.838(3.41),8.581(16.00),8.823(4.75),8.827(5.36),8.833(4.95),8.838(4.83),9.311(4.94),9.315(5.14),9.328(4.98),9.333(5.03)。
實例257 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(187mg，359μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(65.6mg，326μmol，CAS編號90349-23-8)及8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100mg，359μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.3ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，添加水(35ml)且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(125mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=452.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.765(2.78),1.774(2.11),1.805(1.20),2.215(1.71),2.232(3.19),2.249(1.84),2.572(1.37),2.679(16.00),2.786(9.37),2.788(9.83),3.688(1.89),3.705(3.26),3.723(1.86),7.093(3.17),7.095(3.17),7.381(0.65),7.388 (0.78),7.396(1.46),7.401(0.91),7.405(1.50),7.413(5.09),7.415(5.99),7.420(3.48),7.429(1.24),7.430(1.22),7.552(1.26),7.555(1.57),7.559(0.88),7.569(0.86),7.572(1.60),7.576(0.90),8.046(1.28),8.065(1.25),8.265(6.38),8.496(7.10)。
實例258 N 5 -[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，259μmol)及乙胺(650μl，2.0M，1.3mmol，CAS編號75-04-7)於四氫呋喃(4.2ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾，濃縮且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→18%乙醇)純化，得到標題化合物(43.0mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=444.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.115(5.09),1.129(9.50),1.143(5.04),1.669(8.55),1.987(1.27),2.131(4.09),2.145(7.70),2.159(4.24),2.361(1.53),2.518(3.63),2.522(2.61),2.634(1.46),3.284(1.44),3.298(4.72),3.310(6.55),3.628(6.09),3.641(10.96),3.655(5.87),7.364(1.46),7.371(1.97),7.376(2.17),7.383(3.95),7.387(1.90),7.391(2.63),7.398(7.38),7.405(16.00),7.411 (4.77),7.416(3.73),7.419(2.19),7.557(4.72),7.560(6.33),7.573(4.12),7.574(4.97),7.810(14.59),13.206(2.46)。
實例259 N 5 -[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，259μmol)及2-甲氧基乙胺(97.1mg，1.29mmol，CAS編號109-85-3)於四氫呋喃(4.2ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加鹽水且所得沈澱物藉由過濾來收集且用水洗滌。產物藉由急驟層析純化(2次)(11g NH2濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→14%乙醇，隨後為12g Snap濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→25%乙醇)，得到標題化合物(69mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.98min；MS(ESIpos)：m/z=474.2[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(0.47),1.171(0.91),1.186(0.50),1.669(1.30),1.987(1.96),2.130(0.57),2.143(1.03),2.157(0.57),3.274(16.00),3.332(9.69),3.626(1.13),3.640(1.98),3.654(1.12),7.375(0.46),7.382(0.91),7.386(0.40),7.390(0.50),7.397(1.73),7.404(2.65),7.407(2.10),7.410(0.80),7.416(0.81),7.419(0.50),7.557(0.80),7.559(1.32),7.561(0.72),7.572(0.75),7.574(0.91),7.576(0.66),7.823(2.53),13.241(0.65)。
實例260 N 5 -[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，259μmol)及2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(184mg，1.29mmol，CAS編號14156-95-7)於四氫呋喃(4.2ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾，濃縮且殘餘物藉由急驟層析純化(2次)(11g NH2濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→18%乙醇，隨後為25g Snap濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→30%乙醇)，得到標題化合物(56mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=541.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.874(14.56),0.888(15.19),1.133(1.58),1.309(1.15),1.553(2.88),1.577(2.63),1.669(5.85),1.897(2.00),1.920(3.56),1.941(2.12),2.129(3.20),2.142(6.07),2.156(3.37),2.357(0.79),2.361(1.15),2.365(0.83),2.441(4.93),2.455(2.79),2.514(3.28),2.518(2.92),2.522(2.29),2.630(0.76),2.634(1.08),2.638(0.79),2.841(3.65),2.864(3.53),3.375(1.96),3.387(4.95),3.399(4.88),3.412(1.87),3.626(5.13),3.641(9.05),3.654(5.11),7.364(1.78),7.371(1.94),7.375(2.11),7.379(1.69),7.382(4.07),7.386(1.91),7.390(2.45),7.397(8.13),7.404 (12.11),7.407(10.28),7.411(3.91),7.416(3.98),7.419(2.48),7.557(4.00),7.559(6.26),7.561(3.64),7.572(3.28),7.574(4.39),7.576(3.35),7.815(16.00),13.219(2.47)。
實例261 N 5 -[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，193μmol)於氨之THF溶液(4.8ml，0.40M，1.9mmol)及四氫呋喃(5.0ml)中、在微波中、在50℃攪拌20小時。添加氨之THF溶液(4.8ml，0.40M，19mmol)且混合物在微波反應器中加熱至100℃維持90分鐘。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除合併之含產物溶離份中的有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(41mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=416.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.391(0.93),1.663(8.60),1.787(0.91),1.986(1.23),2.115(6.11),2.123(1.65),2.132(11.61),2.149(6.45),2.322(0.81),2.327(1.17),2.332(0.85),2.518(3.59),2.523(2.56),2.665(0.87),2.669(1.23),2.673(0.85),3.622(6.49),3.630(1.79),3.639(11.41),3.649(1.71),3.656(6.27),3.760(0.91),7.359(1.69),7.368(2.52),7.372(2.58),7.376(1.69),7.381 (5.42),7.385(2.10),7.390(2.72),7.392(3.53),7.396(4.47),7.400(12.01),7.402(16.00),7.405(15.60),7.411(5.98),7.416(4.82),7.421(1.95),7.547(0.73),7.554(4.72),7.558(8.00),7.561(3.77),7.572(3.77),7.576(5.78),7.579(3.75),7.771(1.31),7.803(5.74),7.976(0.73),13.194(2.44)。
實例262 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，193μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(43.0mg，385μmol，CAS編號617718-46-4)及三乙胺(81μl)於四氫呋喃(5ml)中之混合物在50℃攪拌20小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除合併之含產物溶離份中的有機溶劑且所得沈澱物藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(56mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=474.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.353(1.51),1.381(2.22),1.406(1.77),1.662(6.55),1.671(7.81),1.684(6.56),1.693(6.35),1.959(2.61),1.968(2.40),1.981(2.26),1.991(2.40),2.124(4.58),2.141(8.59),2.158(4.83),2.327(0.78),2.669(0.82),3.623(5.00),3.640(9.05),3.657(4.75),3.711(1.12),3.721(1.39),3.730 (1.12),3.739(1.36),3.749(1.05),4.076(1.03),4.105(1.28),4.112(0.93),4.138(1.11),4.168(1.24),4.379(0.83),4.389(0.94),4.394(0.91),4.410(0.79),4.429(1.01),4.444(0.93),4.448(0.89),4.464(0.78),4.588(0.94),4.619(1.19),4.641(0.78),4.648(1.01),4.680(1.12),4.899(0.94),4.903(0.90),4.940(0.89),4.954(0.87),5.351(0.86),5.358(1.16),5.365(1.36),5.373(1.10),5.503(1.16),5.510(1.36),5.517(1.12),5.525(0.79),7.360(1.06),7.369(1.69),7.373(1.69),7.377(1.07),7.382(3.41),7.387(1.44),7.393(2.42),7.397(3.31),7.401(8.19),7.404(12.89),7.407(12.68),7.413(4.25),7.417(3.57),7.422(1.39),7.555(3.04),7.559(5.04),7.562(2.94),7.573(2.26),7.577(4.01),7.580(2.37),7.832(16.00),11.072(3.63),11.091(3.47),13.301(3.64)。
實例263 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，193μmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(55.6mg，193μmol，CAS編號1045709-32-7)及三乙胺(81μl)於四氫呋喃(1.9ml)中之混合物在50℃攪拌20小時。添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(27.8mg，96.5μmol，CAS編號1045709-32-7)且混合物在50℃攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物 且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(40mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.95min；MS(ESIpos)：m/z=498.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.369(1.75),1.388(1.21),1.398(1.25),1.656(4.17),1.666(5.16),1.679(4.75),1.687(4.65),1.939(1.87),1.948(1.95),1.959(1.34),1.971(1.89),1.981(1.69),2.123(3.41),2.140(6.31),2.157(3.52),2.322(0.84),2.327(1.21),2.332(0.88),2.518(3.35),2.523(2.45),2.665(0.84),2.669(1.25),2.673(0.86),3.622(3.70),3.640(6.33),3.657(3.52),4.251(8.97),4.674(2.57),4.692(11.37),4.700(11.25),4.717(2.53),4.768(8.10),7.359(0.99),7.369(1.58),7.373(1.44),7.377(0.90),7.383(3.06),7.386(1.21),7.391(1.32),7.393(1.93),7.397(2.80),7.401(6.50),7.404(9.54),7.407(9.03),7.413(3.17),7.418(2.86),7.422(1.13),7.556(2.74),7.559(4.32),7.562(2.41),7.573(2.12),7.577(3.31),7.580(2.04),7.811(16.00),11.167(2.43),11.185(2.28),13.242(2.37)。
實例264 N 5 -[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)及含甲胺之四氫呋喃 (760μl，2.0M，1.5mmol，CAS編號74-89-5)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加鹽水且所得沈澱物藉由過濾來收集且用水洗滌。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度0%→100%乙酸乙酯)純化粗產物，得到標題化合物(16mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=430.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.154(0.87),1.171(1.76),1.189(0.87),1.669(7.71),1.987(4.24),2.129(3.68),2.146(6.95),2.163(3.89),2.322(1.16),2.326(1.61),2.332(1.13),2.518(10.03),2.522(8.03),2.664(1.18),2.669(1.58),2.673(1.13),2.810(7.08),2.820(7.18),3.625(5.29),3.642(9.50),3.660(5.24),4.017(0.71),4.034(0.71),7.359(1.45),7.369(2.16),7.373(2.08),7.377(1.53),7.383(4.42),7.386(1.97),7.393(3.05),7.397(4.24),7.401(9.76),7.404(14.26),7.407(13.71),7.413(4.79),7.418(4.32),7.422(1.92),7.556(3.82),7.559(6.42),7.563(3.34),7.573(3.13),7.577(4.82),7.580(3.03),7.811(16.00),13.213(1.66)。
實例265 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(251mg，483μmol)及N,N-二異丙基乙胺(310μl，1.8mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯- 4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(150mg，483μmol)及咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(73.8mg，439μmol，CAS編號1308384-58-8)於N,N-二甲基甲醯胺(4.5ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，添加水(50ml)且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(188mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=456.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.517(1.42),1.546(2.07),1.562(2.08),1.591(1.07),1.674(7.31),1.682(8.14),1.699(4.65),1.982(2.69),2.005(2.53),2.140(3.93),2.157(7.57),2.174(4.17),2.224(15.84),2.229(16.00),3.597(4.25),3.615(7.46),3.632(3.98),3.880(1.20),3.899(1.17),7.373(4.11),7.393(4.03),7.450(4.25),7.462(4.02),7.473(4.09),7.485(4.61),7.492(6.04),7.515(5.84),8.304(14.79),8.339(4.51),8.343(4.73),8.362(4.32),8.366(4.26),8.478(3.30),8.497(3.23),8.786(3.90),8.790(4.12),8.798(3.98),8.801(3.72)。
實例266 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(251mg，483μmol)及N,N-二異丙基乙胺(310μl，1.8mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(150mg，483μmol) 及5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(88.3mg，439μmol，CAS編號90349-23-8)於N,N-二甲基甲醯胺(4.5ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，添加水(35ml)且所形成的沈澱物藉由過濾收集。粗產物自乙腈中再結晶，得到標題化合物(114mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.27min；MS(ESIpos)：m/z=484.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.672(2.68),1.681(3.36),2.004(1.11),2.075(0.70),2.143(1.61),2.160(3.12),2.177(1.70),2.224(6.52),2.229(6.51),2.632(16.00),2.737(9.38),2.739(9.61),3.595(1.72),3.613(3.04),3.629(1.63),7.126(3.10),7.129(3.23),7.375(1.70),7.396(1.65),7.491(2.44),7.514(2.42),8.012(1.35),8.031(1.34),8.496(6.82)。
實例267 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(251mg，483μmol)及N,N-二異丙基乙胺(310μl，1.8mmol)添加至8-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(150mg，483μmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.8mg，439μmol，CAS編號25940-35-6)於N,N-二甲基甲醯胺(4.5ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，添加水(50ml)且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(127mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=456.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.463(1.65),1.478(1.91),1.492(2.20),1.507(2.12),1.663(7.21),1.672(8.23),1.689(4.77),1.965(2.71),1.988(2.65),2.138(4.04),2.155(7.72),2.172(4.38),2.223(16.00),2.228(15.99),2.522(4.73),2.729(1.31),2.888(1.69),3.591(4.30),3.608(7.64),3.625(4.21),3.831(1.24),3.851(1.23),7.261(4.13),7.272(3.90),7.279(3.98),7.289(4.19),7.371(4.06),7.390(4.14),7.490(5.98),7.514(5.94),7.815(3.50),7.834(3.43),8.579(15.54),8.820(4.40),8.824(5.14),8.830(4.81),8.835(4.51),9.311(4.76),9.315(4.84),9.328(4.77),9.333(4.77)。
實例268 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(272mg，523μmol)及N,N-二異丙基乙胺(330μl，1.9mmol)添加至8-胺基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(146mg，523μmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，476μmol，CAS編號25940-35-6)於N,N-二甲基甲醯胺(4.8ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，在減壓下濃縮反應混合物。粗產物藉由急驟層析純化(2次)(25g Isolera濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)，自甲醇中再結晶之後，得到標題化合物(129.2mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=424.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.458(1.90),1.470(2.00),1.489(2.25),1.500(2.26),1.519(1.07),1.531(0.99),1.626(0.91),1.635(1.02),1.658(7.63),1.684(2.40),1.691(2.75),1.942(2.38),1.950(2.52),1.962(1.53),1.974(2.34),1.983(2.12),2.086(3.88),2.104(7.16),2.121(4.11),2.523(1.15),2.727(0.97),2.888(1.24),3.794(4.28),3.802(1.45),3.811(7.57),3.828(4.77),3.835(1.66),3.846(1.07),3.855(1.22),3.865(0.94),5.759(9.05),7.184(2.27),7.186(2.54),7.189(2.56),7.191(2.41),7.204(2.86),7.206(3.13),7.209(3.18),7.211(2.98),7.259(4.03),7.270(3.99),7.277(4.03),7.287(4.17),7.389(3.73),7.410(6.78),7.430(3.76),7.580(2.57),7.582(3.01),7.585(2.86),7.588(2.80),7.601(2.16),7.603(2.29),7.606(2.45),7.608(2.13),7.811(3.43),7.831(3.34),7.909(4.02),7.914(7.48),7.919(3.93),8.580(16.00),8.817(4.68),8.821(4.88),8.828(4.64),8.831(4.41),9.309(4.72),9.312(4.80),9.326(4.69),9.330(4.66)。
實例269 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(267mg，512μmol)及N,N-二異丙基乙胺(320μl，1.9mmol)添加至咪唑并[1,2-b]噠 嗪-3-甲酸(80.0mg，466μmol，CAS編號1308384-58-8)及8-胺基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(143mg，512μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物12小時。處理時，濃縮混合物且用水、二氯甲烷及甲醇洗滌。殘餘物藉由製備型HPLC純化，隨後自乙腈中再結晶，得到標題化合物(156.6mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=424.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=8.76(d,1H),8.40(br d,1H),8.34-8.22(m,2H),7.89(s,1H),7.59(br d,1H),7.50-7.32(m,2H),7.19(br d,1H),3.93(br s,1H),3.83(t,2H),2.14(br t,2H),2.05(br d,2H),1.82-1.49(m,7H)。
實例270 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(228mg，437μmol)及N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)添加至8-胺基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(122mg，437μmol)及5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，398μmol，CAS編號90349-23-8)於N,N-二甲基甲醯胺(4ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮混合物且用水、二氯甲烷及甲醇洗滌。殘餘物自乙腈中再結晶，得到標題化合物(125.7mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=452.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.470(1.28),1.478(1.22),1.508(1.41),1.530(0.65),1.539(0.58),1.651(1.07),1.685(2.50),1.713(1.60),1.721(1.52),1.745(1.73),1.753(1.64),1.777(0.55),2.037(1.53),2.047(1.49),2.069(1.41),2.107(2.15),2.125(3.88),2.143(2.17),2.635(16.00),2.753(12.55),3.046(9.59),3.800(2.48),3.818(4.43),3.835(2.73),3.848(0.75),3.858(0.63),3.867(0.69),3.877(0.53),7.059(4.35),7.162(1.41),7.167(1.34),7.181(1.66),7.187(1.63),7.373(1.48),7.393(2.92),7.414(1.51),7.567(1.69),7.572(1.63),7.588(1.35),7.593(1.32),7.875(2.26),7.880(3.56),7.885(1.84),7.945(1.30),7.962(1.30),8.459(5.71)。
實例271 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(187mg，359μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)添加至吡唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(54.8mg，326μmol，CAS編號1308384-58-8)及8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100mg，359μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.3ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物20小時。處理時，添加水(50ml)且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在50℃乾燥，得到標題化合物(128mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIpos)：m/z=424.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.526(1.57),1.548(2.75),1.567(2.35),1.598(1.25),1.688(8.62),1.696(9.83),1.712(6.17),1.987(3.25),2.009(2.94),2.157(4.94),2.174(9.25),2.191(5.10),3.637(5.25),3.655(9.19),3.672(4.95),3.886(1.50),3.905(1.45),7.364(1.14),7.374(2.32),7.381(1.23),7.386(3.38),7.392(2.06),7.395(2.41),7.405(7.64),7.411(12.62),7.414(13.88),7.423(5.32),7.428(2.06),7.451(4.63),7.463(4.46),7.475(4.52),7.486(4.68),7.561(3.28),7.564(5.32),7.578(2.58),7.582(4.14),7.585(2.74),8.305(16.00),8.339(4.76),8.343(5.14),8.362(4.84),8.366(4.81),8.482(3.79),8.501(3.72),8.789(4.41),8.793(4.57),8.800(4.61),8.804(4.32)。
實例272 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(153mg，294μmol)及N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)添加至1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲酸(45.0mg，268μmol，CAS編號1260648-73-4)與8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(82.1mg，294μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Isolera濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化。粗產物自二氯甲烷中再結晶， 得到標題化合物(59.4mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=424.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.488(0.72),1.519(1.89),1.532(2.34),1.545(2.87),1.561(2.69),1.575(1.62),1.592(1.27),1.693(9.80),1.702(11.00),1.719(6.74),1.994(3.44),2.003(3.58),2.026(3.33),2.035(3.03),2.162(5.39),2.179(10.36),2.196(5.72),2.318(0.64),2.323(0.90),2.327(0.64),2.660(0.66),2.665(0.89),2.670(0.63),3.156(1.36),3.166(1.38),3.632(5.78),3.650(10.33),3.667(5.59),3.867(0.67),3.886(1.33),3.896(1.64),3.905(1.41),3.915(1.64),3.924(1.25),5.756(3.59),7.361(1.30),7.372(3.42),7.378(1.38),7.384(3.82),7.390(2.84),7.392(2.90),7.402(7.78),7.409(14.36),7.412(16.00),7.421(6.62),7.425(2.86),7.482(4.25),7.492(4.17),7.503(4.31),7.514(4.43),7.558(3.90),7.561(5.68),7.576(3.04),7.580(5.00),7.583(2.92),8.162(3.42),8.183(3.24),8.634(1.96),8.652(1.94),8.682(5.21),8.685(5.43),8.694(5.30),8.697(4.74),13.897(0.55)。
實例273 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(138mg，265 μmol)及N,N-二異丙基乙胺(170μl，970μmol)添加至7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(45.0mg，241μmol)及8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(74.0mg，265μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Isolera濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化。粗產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(68.3mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=438.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.463(0.98),1.487(1.42),1.504(1.31),1.535(0.64),1.674(4.95),1.682(5.53),1.691(3.18),1.699(3.61),1.707(3.12),1.723(1.65),1.732(0.83),1.740(0.77),1.962(1.75),1.971(1.82),1.993(1.70),2.003(1.54),2.152(2.81),2.169(5.27),2.186(2.87),2.323(0.50),2.665(0.57),2.801(16.00),2.993(0.58),3.000(1.02),3.009(1.00),3.016(0.57),3.625(3.00),3.642(5.24),3.660(2.83),3.821(0.69),3.831(0.85),3.841(0.72),3.850(0.82),3.860(0.65),5.755(0.85),7.231(2.70),7.233(2.75),7.242(2.63),7.244(2.74),7.358(0.66),7.369(1.32),7.376(0.73),7.381(2.02),7.386(1.18),7.389(1.35),7.395(1.49),7.399(4.73),7.404(7.35),7.407(8.06),7.414(2.56),7.417(3.00),7.421(1.17),7.554(1.91),7.558(3.11),7.561(1.89),7.572(1.57),7.576(2.46),7.579(1.54),7.897(2.29),7.917(2.24),8.593(9.94),8.713(4.88),8.724(4.47)。
實例274 N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(154mg，296μmol)及N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)添加至1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(45.0mg，269μmol，CAS編號860496-20-4)及反-8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮、8-胺基-2-(2-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(75.0mg，269μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物7小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Isolera濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化。粗產物自甲醇中再結晶，得到標題化合物(44.4mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=423.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.427(0.69),1.458(1.74),1.470(2.01),1.484(2.44),1.500(2.25),1.513(1.42),1.530(1.13),1.688(8.53),1.697(9.56),1.705(5.36),1.714(6.23),1.720(4.69),2.000(3.07),2.008(3.17),2.019(2.04),2.031(2.94),2.041(2.67),2.169(5.22),2.186(9.74),2.197(1.43),2.204(5.47),2.323(0.52),2.327(0.73),2.332(0.53),2.523(1.51),2.665(0.52),2.669(0.72),2.673(0.54),3.159(0.47),3.172(0.55),3.634(5.66),3.641(1.55),3.651(9.70),3.660(1.47),3.668(5.36),3.815(0.62),3.825(0.70),3.834(1.21),3.844(1.50),3.853(1.26),3.863(1.45),3.872(1.14),3.891(0.55),7.238(5.12),7.250(4.91),7.259(5.03),7.270 (5.25),7.363(1.31),7.375(3.81),7.381(1.28),7.386(4.13),7.392(2.75),7.394(2.64),7.405(7.62),7.412(13.02),7.414(16.00),7.424(6.15),7.428(2.72),7.561(3.71),7.565(5.57),7.567(3.79),7.578(2.92),7.582(5.12),7.585(3.08),7.906(6.18),7.910(6.16),7.927(5.77),7.931(5.81),8.166(9.57),8.174(9.28),8.478(5.84),8.482(6.16),8.490(5.97),8.493(5.37),8.718(4.30),8.737(4.14),11.949(2.78)。
實例275 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(154mg，296μmol)及N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)添加至1H-吡唑并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(45.0mg，269μmol，CAS編號860496-20-4)與8-胺基-2-(3-氯苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(75.0mg，269μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物7小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Isolera濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化。粗產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(79.1mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.01min；MS(ESIpos)：m/z=423.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.088(0.47),1.220(2.56),1.238(13.85),1.253(16.00),1.268(9.32),1.446(0.57),1.458 (0.60),1.476(0.66),1.487(0.66),1.668(2.28),1.695(0.85),1.703(0.92),1.711(0.99),1.720(1.02),1.728(2.21),1.735(1.13),1.744(0.87),1.990(0.79),2.013(0.73),2.104(1.00),2.121(1.86),2.139(1.05),2.522(1.21),2.988(0.52),2.998(0.88),3.005(1.42),3.014(1.45),3.021(0.83),3.031(0.49),3.117(0.50),3.125(1.23),3.136(1.29),3.143(1.28),3.154(1.22),3.162(0.51),3.594(0.77),3.604(0.85),3.611(1.07),3.620(1.06),3.627(0.85),3.637(0.75),3.799(1.10),3.816(1.99),3.833(1.27),7.188(0.71),7.192(0.73),7.209(0.86),7.212(0.87),7.238(0.71),7.249(0.72),7.258(0.77),7.270(0.74),7.392(0.79),7.412(1.46),7.432(0.78),7.585(0.83),7.589(0.83),7.606(0.65),7.610(0.69),7.906(0.96),7.909(1.01),7.919(1.20),7.924(2.13),7.929(1.87),8.166(1.56),8.174(1.61),8.473(1.04),8.476(1.10),8.484(1.03),8.488(0.98),8.711(0.88),8.731(0.86),11.951(0.64)。
實例276 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)、含甲胺之THF(760μl，2.0M，1.5mmol，CAS編號74-89-5)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層 析(24g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(91.3mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=430.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(2.91),1.088(5.69),1.105(2.96),1.229(0.52),1.334(0.83),1.364(2.29),1.376(2.57),1.392(2.88),1.407(2.60),1.422(1.48),1.437(1.17),1.620(12.68),1.641(11.06),1.651(12.26),1.667(6.47),1.677(4.73),1.763(3.04),1.960(3.58),1.983(3.32),2.045(2.52),2.068(6.57),2.085(9.01),2.103(4.55),2.323(1.14),2.327(1.53),2.332(1.17),2.523(6.16),2.665(1.22),2.669(1.58),2.673(1.25),2.794(15.90),2.807(16.00),2.836(9.19),2.848(8.86),3.353(1.51),3.371(2.94),3.388(2.78),3.406(0.94),3.706(1.27),3.717(1.61),3.734(1.61),3.746(1.35),3.791(6.94),3.808(11.43),3.826(6.39),7.185(5.09),7.189(5.32),7.205(6.23),7.209(6.39),7.388(5.97),7.409(10.94),7.429(5.90),7.579(5.95),7.598(4.94),7.808(11.35),7.819(6.42),7.901(4.18),7.906(3.48),7.912(5.14),7.918(7.53),7.923(4.36),8.401(2.10),8.423(2.03),8.622(2.88),8.635(2.86),11.050(1.51),11.061(1.45),11.262(3.87),11.281(3.79),13.206(4.26),13.253(1.22)。
實例277 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)、含乙胺之THF(760μl，2.0M，1.5mmol，CAS編號75-04-7)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(24g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(40mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=444.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.099(7.47),1.116(16.00),1.129(8.09),1.135(9.04),1.147(12.95),1.165(6.44),1.363(1.79),1.376(2.04),1.392(2.31),1.406(2.11),1.421(1.25),1.436(1.01),1.624(13.57),1.639(10.18),1.650(10.42),1.666(5.75),1.676(4.50),1.765(2.73),1.952(2.68),1.960(2.85),1.985(2.73),1.992(2.53),2.046(2.70),2.064(6.88),2.085(8.21),2.102(4.10),2.322(1.08),2.326(1.43),2.331(1.11),2.522(11.06),2.664(1.11),2.668(1.47),2.673(1.13),3.270(1.18),3.288(4.15),3.302(7.03),3.315(5.43),3.320(7.62),3.351(2.19),3.705(1.08),3.715(1.30),3.733(1.33),3.742(1.11),3.789(5.78),3.807(10.18),3.824(5.97),7.183(4.42),7.188(4.69),7.204(5.53),7.208(5.65),7.387(5.68),7.407(10.40),7.428(5.68),7.574(5.09),7.579(5.21),7.595(4.18),7.600(4.28),7.806(8.90),7.816(6.81),7.898(2.88),7.903(4.99),7.911(5.04),7.917(6.71),7.922(3.81),8.391(2.41),8.413(2.41),8.637(1.52),8.652(2.95),8.668(1.57),11.123(1.13),11.136(2.04),11.150(1.13),11.245(3.32),11.262(3.24),13.205(3.96),13.229(1.70)。
實例278 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)、丙-2-胺(130μl，1.5mmol，CAS編號75-31-0)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(24g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(48.3mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.24min；MS(ESIpos)：m/z=458.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(0.56),1.088(1.20),1.105(0.65),1.176(15.63),1.192(16.00),1.378(0.56),1.392(0.63),1.407(0.58),1.625(5.57),1.650(3.20),1.763(1.33),1.962(0.76),1.985(0.75),2.048(1.16),2.066(2.83),2.084(2.68),2.103(1.08),3.370(0.75),3.388(0.59),3.789(1.75),3.803(3.15),3.820(2.06),3.985(0.45),4.003(0.73),4.019(0.71),4.036(0.45),7.188(1.50),7.209(1.76),7.387(1.64),7.407(3.01),7.428(1.68),7.579(1.78),7.599(1.50),7.806(2.76),7.811(3.24),7.901(1.20),7.907(2.17),7.912(2.19),7.917(1.90),7.922(1.10),8.285(0.76),8.306(0.73),8.376(1.03),8.399(1.04),11.087(0.88),11.104(0.88),11.208(0.83),11.227(0.84),13.219(1.41)。
實例279 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)、環丙胺(110μl，1.5mmol，CAS編號765-30-0)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(78.1mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIPOS)：m/z=456.2
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.505(5.06),0.682(11.40),0.755(4.60),0.770(4.41),1.410(2.17),1.620(16.00),1.647(10.12),1.744(3.73),1.966(2.80),2.042(3.06),2.059(5.56),2.077(5.45),2.096(5.21),2.113(2.89),2.326(1.30),2.670(1.32),2.834(2.02),3.800(8.90),3.810(8.81),7.188(4.84),7.207(5.71),7.388(4.15),7.408(7.53),7.428(4.02),7.578(5.71),7.599(4.58),7.794(5.58),7.823(5.84),7.905(5.21),8.404(2.37),8.425(2.32),8.575(2.50),11.183(2.37),11.200(2.37),11.248(2.61),13.233(3.23)。
實例280 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(67.9mg，609μmol，CAS編號617718-46-4)及三乙胺(130μl)於四氫呋喃(4.9ml)中之混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(103.7mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=474.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ[ppm]=13.54-12.78(m,1H),11.09(d,1H),7.92(t,1H),7.84(s,1H),7.66-7.54(m,1H),7.41(t,1H),7.28-7.05(m,1H),5.55-5.29(m,1H),5.08-4.83(m,1H),4.70-4.56(m,1H),4.52-4.34(m,1H),4.22-3.99(m,1H),3.87-3.64(m,3H),2.08(t,2H),1.96(br dd,2H),1.73-1.51(m,4H),1.38(dt,2H)
實例281 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)、2,2,2-三氟乙胺鹽酸 鹽(247mg，1.83mmol，CAS編號373-88-6)及三乙胺(260μl)於四氫呋喃(4.1ml)中的混合物在密封管中、在室溫下攪拌1天，隨後在80℃攪拌1天且在130℃攪拌2天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(37.9mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=498.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.071(1.11),1.088(2.19),1.105(1.16),1.391(1.43),1.636(16.00),1.763(3.54),1.965(1.80),2.068(7.34),2.327(1.58),2.669(1.61),3.371(1.72),3.389(1.35),3.406(0.45),3.788(7.45),3.805(12.91),3.822(7.84),4.079(1.69),4.216(2.59),7.185(4.88),7.188(4.96),7.204(5.91),7.208(5.89),7.388(4.94),7.408(9.27),7.428(5.12),7.576(5.49),7.600(4.62),7.907(8.92),8.545(1.95),8.567(1.95),9.157(1.21),10.777(1.16),11.832(2.06),13.396(1.69),13.454(1.98)。
實例282 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)及2-甲氧基乙胺(130μl，1.5mmol，CAS編號109-85-3)於四氫呋喃(4.1ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(2次) 純化(二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇，隨後為二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(50.8mg)。
LC-MS(方法6)Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=474.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.070(0.92),1.088(1.87),1.105(0.94),1.392(0.59),1.631(3.71),1.763(0.74),1.963(0.75),1.986(0.70),2.066(1.80),2.082(2.06),2.099(0.94),3.274(16.00),3.333(11.88),3.352(0.61),3.370(0.98),3.388(0.94),3.788(1.90),3.805(3.45),3.822(2.06),7.184(1.27),7.188(1.36),7.204(1.58),7.208(1.65),7.387(1.41),7.407(2.65),7.428(1.44),7.579(1.50),7.599(1.25),7.821(2.42),7.915(1.63),8.503(0.62),11.136(0.64),11.153(0.66),13.249(1.48)。
實例283 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)及1-甲基哌嗪(170μl，1.5mmol，CAS編號109-01-3)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(98.1mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.76min；MS(ESIpos)：m/z=499.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.155(0.79),1.173(0.40),1.696(0.74),1.705(0.88),2.130(0.73),2.262(2.15),2.412(0.64),2.425(0.69),2.558(5.59),2.563(11.84),2.567(16.00),2.572(11.89),2.576(5.84),3.401(6.10),3.437(0.43),3.849(0.50),3.867(0.88),3.884(0.49),7.452(0.47),7.473(0.87),7.493(0.48),7.868(0.86),7.971(0.51),7.976(0.65)。
實例284 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)及1-胺基-2-甲基丙-2-醇(71μl，1.5mmol，CAS編號2854-16-2)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(24g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(109.9mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=488.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.119(14.69),1.125(16.00),1.382(0.54),1.624(4.40),1.638(2.67),1.649(2.50),1.771(0.91),1.962(0.66),1.986(0.63),2.047(0.98),2.057(1.29),2.065(2.05),2.075(2.03),2.082(1.35),2.092(1.04),2.522(1.00),3.258 (2.88),3.272(2.77),3.788(1.67),3.805(2.95),3.820(1.63),4.535(3.36),4.752(3.10),5.760(1.11),7.183(1.24),7.185(1.30),7.188(1.27),7.203(1.50),7.206(1.57),7.208(1.48),7.386(1.77),7.407(3.17),7.427(1.72),7.577(1.52),7.597(1.21),7.818(2.49),7.828(2.41),7.898(0.97),7.903(1.78),7.908(1.63),7.915(1.70),7.920(0.89),8.202(0.76),8.355(0.85),8.376(0.82),11.118(1.14),11.135(1.49),13.209(0.62),13.280(0.87)。
實例285 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)及1-甲氧基丙-2-胺(160μl，1.5mmol，CAS編號37143-54-7)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(88.4mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=488.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.070(0.99),1.088(2.00),1.105(1.15),1.149(6.29),1.165(6.33),1.394(0.70),1.636(6.72),1.765(1.04),1.966(0.89),2.076(3.08),2.670(0.50),3.333(16.00),3.370(1.54),3.388(1.66),3.405(1.27),3.788(2.92),3.805 (4.99),3.822(2.98),4.126(0.49),7.188(2.03),7.207(2.39),7.387(1.75),7.407(3.30),7.428(1.78),7.578(2.34),7.599(1.90),7.819(5.10),7.911(3.44),8.287(0.53),8.400(0.55),11.141(1.08),13.240(1.48)。
實例286 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，304μmol)及嗎啉(130μl，1.5mmol，CAS編號110-91-8)於四氫呋喃(4.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(24g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自二氯甲烷中再結晶，得到標題化合物(48.1mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.04min；MS(ESIpos)：m/z=486.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.382(0.96),1.630(6.48),1.929(1.08),2.045(3.03),2.062(5.55),2.080(3.23),2.327(0.54),2.523(5.22),2.669(0.57),3.333(16.00),3.615(2.89),3.700(1.48),3.782(3.39),3.800(5.93),3.817(3.36),4.025(0.75),5.760(2.99),7.184(2.26),7.187(2.28),7.204(2.75),7.207(2.72),7.386(2.46),7.406(4.58),7.426(2.49),7.572(2.61),7.576(2.60),7.596(2.19),7.803(5.49),7.903(3.24),7.908(5.21),7.913(3.09)。
實例287 N 5 -[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(120mg，243μmol)及2-(嗎啉-4-基)乙胺(160μl，1.2mmol，CAS編號2038-03-1)於四氫呋喃(3.9ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(85.9mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.90min；MS(ESIpos)：m/z=529.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(7.52),1.124(7.71),1.141(16.00),1.159(7.13),1.425(0.93),1.463(0.88),1.601(1.35),1.636(1.68),1.852(1.00),1.877(1.23),1.885(1.65),2.032(0.76),2.049(1.63),2.059(2.14),2.067(1.80),2.076(3.85),2.086(1.53),2.094(2.42),2.108(0.95),2.448(1.90),2.460(2.81),2.469(2.91),2.491(1.17),2.541(1.58),2.556(3.65),2.572(2.37),2.591(0.87),3.385(2.49),3.403(7.04),3.420(7.23),3.438(2.39),3.465(0.80),3.479(1.89),3.494(1.88),3.509(0.92),3.529(0.82),3.543(0.81),3.659(1.87),3.674(4.07),3.682(4.17),3.687(5.71),3.697(3.77),3.705(3.50),3.713(1.88),3.723(1.94),3.730(0.94),7.035(0.89), 7.038(1.01),7.040(1.36),7.043(1.27),7.056(1.13),7.058(1.23),7.061(1.67),7.063(1.63),7.201(1.75),7.205(0.95),7.222(2.75),7.225(1.60),7.242(1.42),7.245(0.81),7.498(1.35),7.501(1.56),7.504(1.46),7.507(1.11),7.519(1.23),7.522(1.42),7.525(1.50),7.529(3.41),7.538(6.34),7.666(1.94),7.672(3.45),7.677(1.77),7.961(0.94),11.075(0.97),11.094(0.95)。
實例288 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，263μmol)及甲胺(660μl，2M於四氫呋喃中，1.3mmol)於四氫呋喃(4.3ml)中之混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾，濃縮且殘餘物藉由急驟層析(25g NH2濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→21%乙醇)純化，得到標題化合物(78mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=462.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.157(2.62),1.172(5.57),1.186(2.37),1.656(5.44),1.987(9.50),2.116(2.27),2.130(4.13),2.143(2.30),2.221(15.68),2.225(16.00),2.357(0.76),2.361 (1.07),2.365(0.77),2.514(2.57),2.518(2.43),2.522(1.85),2.631(0.72),2.634(0.99),2.638(0.74),2.813(4.11),3.589(4.11),3.603(7.29),3.617(3.95),4.004(0.64),4.019(2.12),4.033(1.88),4.047(0.67),7.367(3.32),7.383(3.36),7.488(6.20),7.507(6.20),7.810(11.84),13.206(0.91)。
實例289 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，263μmol)及含乙胺之四氫呋喃(660μl，2.0M，1.3mmol)於四氫呋喃(4.3ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾，濃縮且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→18%乙醇)純化，得到標題化合物(23mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=476.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.103(5.09),1.117(10.67),1.131(8.43),1.146(7.77),1.160(3.73),1.172(0.70),1.396(1.31),1.421(0.94),1.637(5.93),1.657(4.17),1.665(4.53),1.674(3.58),1.682(3.37),1.773(1.55),1.972(1.48),1.987(2.16),2.104 (1.45),2.118(3.08),2.124(2.79),2.131(2.25),2.138(4.40),2.151(2.28),2.222(15.39),2.226(16.00),2.358(0.77),2.361(1.07),2.365(0.78),2.518(3.46),2.522(2.56),2.631(0.73),2.635(1.06),2.639(0.78),3.277(0.66),3.291(2.71),3.306(4.45),3.320(3.66),3.591(2.93),3.601(3.87),3.605(4.94),3.614(2.23),3.618(2.69),3.731(0.68),7.361(1.55),7.373(2.66),7.387(2.25),7.489(5.06),7.507(4.99),7.805(4.89),7.807(4.98),7.815(3.39),7.817(3.31),8.389(1.31),8.406(1.24),8.637(0.85),8.650(1.69),8.661(0.83),11.130(1.04),11.243(1.94),11.257(1.84),13.193(2.08)。
實例290 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，263μmol)及2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(187mg，1.31mmol，CAS編號14156-95-7)於四氫呋喃(4.3ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加鹽水且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由聚矽氧過濾器過濾，濃縮且殘餘物藉由急驟層析(NH2濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→14%乙醇)純化，得到標題化合物(122mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.34min；MS(ESIpos)：m/z=573.4[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.874(11.38),0.888(11.91),1.135(1.31),1.553(2.32),1.654(5.21),1.919(2.83),2.113(2.45),2.126(4.57),2.140(2.49),2.222(15.89),2.225(16.00),2.358(0.86),2.361(1.26),2.365(0.86),2.441(3.88),2.515(3.80),2.518(3.23),2.522(2.38),2.631(0.80),2.635(1.14),2.639(0.82),2.841(2.99),2.864(2.85),3.373(1.54),3.386(3.86),3.398(3.82),3.589(3.92),3.602(7.04),3.616(3.84),7.368(3.16),7.383(3.14),7.488(6.11),7.507(5.86),7.815(13.11),13.218(2.23)。
實例291 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，181μmol)於氨之THF溶液(4.5ml，0.40M，1.8mmol)及四氫呋喃(4.7ml)中、在50℃攪拌20小時。添加氨之THF溶液(4.5ml，0.40M，1.8mmol)且混合物加熱至80℃維持3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。在減壓下移除乙腈且產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(52mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=448.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.380(0.74),1.652(5.40),1.779(0.86),1.974(0.96),2.098(3.88),2.115(7.41),2.132(4.03),2.221(15.86),2.224(16.00),2.322(0.71),2.327(1.00),2.332(0.73),2.518(3.07),2.523(1.99),2.664(0.69),2.669(1.01),2.673(0.73),3.583(4.03),3.591(1.25),3.601(7.11),3.610(1.22),3.617(3.85),7.364(3.17),7.383(3.16),7.486(6.36),7.509(6.28),7.727(0.68),7.799(2.36),7.973(0.83),11.286(0.66),13.203(2.51)。
實例292 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，181μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(40.4mg，362μmol，CAS編號617718-46-4)及三乙胺(76μl)於四氫呋喃(4.7ml)中的混合物在50℃攪拌20小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(62mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=606.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.348(1.37),1.376(1.97),1.648(6.16),1.657(7.01),1.672(5.18),1.954(2.26),1.975 (2.04),1.984(2.17),2.074(0.61),2.107(3.70),2.124(6.97),2.142(3.92),2.221(16.00),2.226(15.33),2.323(0.94),2.327(1.30),2.331(0.94),2.523(2.69),2.665(0.99),2.669(1.30),2.674(0.92),3.583(3.94),3.601(7.33),3.618(3.83),3.705(0.96),3.716(1.17),3.733(1.21),4.073(0.94),4.103(1.12),4.136(1.01),4.165(1.12),4.376(0.72),4.387(0.87),4.422(0.85),4.441(0.81),4.461(0.69),4.585(0.81),4.616(0.96),4.645(0.83),4.676(0.94),5.351(0.72),5.358(0.99),5.365(1.19),5.373(0.94),5.502(1.03),5.509(1.17),5.517(0.96),7.367(4.21),7.386(4.17),7.486(5.78),7.509(5.74),7.829(14.41),11.069(2.53),11.087(2.42),13.295(2.24)。
實例293 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，181μmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(52.2mg，181μmol，CAS編號1045709-32-7)及三乙胺(76μl)於四氫呋喃(1.8ml)中之混合物在50℃攪拌20小時。添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(26.1mg，90.5μmol)且混合物在50℃攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾 收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(52mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=530.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.333(1.17),1.343(1.15),1.363(1.94),1.383(1.37),1.393(1.33),1.643(5.30),1.652(6.14),1.665(4.66),1.673(4.57),1.934(2.05),1.943(2.17),1.954(1.50),1.966(2.05),1.976(1.83),2.075(0.89),2.106(3.38),2.123(6.56),2.140(3.63),2.221(14.30),2.225(14.34),2.327(1.00),2.332(0.73),2.518(3.65),2.523(2.39),2.669(1.04),3.583(3.67),3.601(6.50),3.618(3.54),3.701(1.04),3.720(1.02),4.248(9.88),4.674(2.90),4.691(12.15),4.699(12.05),4.717(2.85),4.768(9.50),7.366(3.82),7.385(3.65),7.386(3.73),7.487(5.81),7.510(5.75),7.811(16.00),11.165(2.96),11.183(2.78),13.240(3.12)。
實例294 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，181μmol)、1-甲基哌嗪(100μl，900μmol)於四氫呋喃(2.9ml)中的混合物在50℃攪拌21小時。處理時，濃縮反應混合物及殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(59mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.83min；MS(ESIpos)：m/z=532.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.352(1.55),1.650(5.56),1.955(1.88),2.097(3.04),2.114(5.23),2.130(3.28),2.197(13.63),2.224(16.00),2.361(5.75),2.668(1.01),3.580(3.71),3.597(6.59),3.614(4.23),3.661(3.12),3.965(2.44),7.363(3.01),7.383(3.04),7.485(3.96),7.509(3.97),7.802(3.43),8.146(2.27),9.913(1.44),9.930(1.39),13.212(1.14)。
實例295 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[(2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(95.0mg，181μmol)、環丙胺(63μl，900μmol，CAS編號765-30-0)於四氫呋喃(2.9ml)中的混合物在50℃攪拌21小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(67mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=488.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.504(1.56),0.683(3.41),0.752(1.48),1.414(0.86),1.636(5.41),1.757(1.28),1.975(1.08),2.074(1.20),2.131(2.35),2.222(16.00),2.227(15.55),2.327(0.79),2.523(2.17),2.669(0.74),2.881(0.76),3.586(2.70),3.603 (4.83),3.620(2.67),7.365(2.10),7.384(2.07),7.486(4.97),7.509(4.86),7.797(1.80),7.817(1.70),8.418(0.63),8.574(0.80),11.183(0.74),11.247(0.86),13.224(1.16)。
實例296 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，162μmol)、3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷(39.9mg，324μmol)及三乙胺(68μl)於四氫呋喃(1.6ml)中的混合物在50℃攪拌20小時。添加3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷(19.95mg，162μmol)且混合物在50℃攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(44mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=554.4[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.347(1.19),1.375(1.72),1.397(1.29),1.647(5.36),1.657(6.12),1.670(4.49),1.679(4.22),1.951(1.95),1.960(1.81),1.973(1.76),1.983(1.83),2.107(3.44),2.124(6.33),2.142(3.62),2.221(14.39),2.225(14.19),2.327(1.03),2.518(2.90),2.523(2.10),2.669(1.03),2.673(0.72),3.583(3.71),3.601(6.68),3.618(3.55),3.713(1.03),4.008(1.30),4.014 (1.38),4.036(1.56),4.045(1.41),4.405(1.25),4.409(1.30),4.421(1.48),4.426(1.52),4.433(1.25),4.437(1.30),4.454(1.18),4.522(1.14),4.532(1.29),4.554(1.41),4.561(1.43),4.914(1.09),4.927(1.52),4.931(1.54),4.956(1.36),5.002(1.36),5.010(1.45),5.019(1.94),5.028(1.19),5.035(0.92),6.614(2.82),6.801(5.90),6.987(2.52),7.366(3.67),7.367(3.76),7.385(3.76),7.387(3.69),7.487(5.88),7.510(5.85),7.825(16.00),11.067(2.84),11.085(2.66),13.297(2.95)。
實例297 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，263μmol)及2,2,2-三氟乙胺鹽酸鹽(178mg，1.31mmol，CAS編號373-88-6)於吡啶(10ml，120mmol)中之混合物在微波反應器中、在130℃加熱15分鐘，隨後在170℃加熱75分鐘。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0%→13%乙醇)純化，隨後藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度0%→20%乙醇)純化，得到標題化合物(33mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=530.1[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(1.37),1.650 (6.39),2.123(4.41),2.221(15.93),2.225(16.00),2.361(1.51),2.518(4.41),2.522(3.27),2.634(1.35),3.587(4.09),3.601(7.41),3.615(4.02),7.364(2.81),7.380(2.86),7.487(5.60),7.506(5.57),7.911(1.72)。
實例298 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(267mg，512μmol)及N,N-二異丙基乙胺(325μl，1.9mmol)添加至咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(80.0mg，466μmol，CAS編號1308384-58-8)及8-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(161mg，512μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化。粗產物自甲醇中再結晶，得到標題化合物(138.6mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=460.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(2.80),1.422(0.81),1.431(0.79),1.451(0.79),1.460(0.93),1.566(16.00),1.668(0.91),1.703(1.20),1.900(0.69),1.909(0.80),1.934(1.16),1.944(1.28),2.140(2.01),2.148(1.20),2.157(3.97),2.175(2.27),2.181(1.10),2.191(0.89),3.605(1.99),3.622(3.27),3.640(1.90),5.233(0.72), 7.064(1.06),7.084(1.17),7.090(1.14),7.109(1.10),7.160(1.42),7.171(1.46),7.183(1.52),7.226(1.15),7.245(1.18),7.250(1.20),7.270(1.07),8.061(1.53),8.065(1.55),8.084(1.44),8.088(1.49),8.342(0.71),8.361(0.70),8.438(1.30),8.443(1.37),8.450(1.37),8.454(1.33),8.463(5.15)。
實例299 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(228mg，437μmol)及N,N-二異丙基乙胺(280μl，1.6mmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(80.0mg，398μmol，CAS編號90349-23-8)、8-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(138mg，437μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4.0ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物24小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化。粗產物自甲醇中再結晶，得到標題化合物(119.2mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=488.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.11),1.552(16.00),1.691(0.90),1.926(0.89),1.935(0.94),2.139(1.43),2.156(2.85),2.173(1.73),2.588(11.50),2.724(6.82),2.726(6.76),3.599(1.48),3.617(2.44),3.634(1.42),6.641(1.97),6.644(1.97),7.066(0.78), 7.085(0.87),7.091(0.85),7.110(0.81),7.221(0.85),7.240(0.89),7.245(0.89),7.265(0.80),8.554(3.62)。
實例300 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(96mg，185μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(28mg，168μmol，CAS編號25940-35-6)及9-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(60.0mg，185μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，添加水(50ml)及鹽水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(72mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=470.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.517(2.15),1.661(1.56),1.695(1.85),1.755(1.34),1.788(1.95),1.858(4.79),1.887(4.47),1.912(6.75),1.943(6.66),1.978(2.36),2.221(16.00),2.326(0.96),2.668(0.99),3.507(1.88),3.520(1.62),3.808(1.28),7.257(2.67),7.268(2.91),7.275(2.99),7.285(2.82),7.320(3.86),7.339(3.81),7.450(4.41),7.474(4.40),7.833(3.15),7.852(3.11),8.567(9.22),8.812(3.21),8.816(3.71),8.823(3.68),8.827(3.51),9.305 (3.24),9.309(3.39),9.323(3.36),9.326(3.41)。
實例301 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(96mg，185μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl)添加至咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(28mg，168μmol，CAS編號1308384-58-8)、9-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(60mg，185μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，添加水(50ml)且攪拌混合物隔夜。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌且在50℃乾燥，得到標題化合物(72mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=470.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.575(1.94),1.673(1.35),1.700(1.60),1.764(1.14),1.797(1.68),1.867(4.26),1.892(4.06),1.919(5.95),1.935(4.04),1.949(6.21),1.986(2.00),2.218(15.88),2.222(16.00),3.355(1.48),3.371(1.68),3.513(1.74),3.525(1.43),3.859(1.17),7.321(4.12),7.341(4.11),7.449(5.67),7.452(6.48),7.460(4.38),7.472(5.65),7.476(6.42),7.484(4.46),8.293(14.74),8.335(4.27),8.339(4.57),8.358(4.37),8.362(4.30),8.497(3.36),8.517(3.27),8.778(3.94),8.782(4.08),8.790(4.02),8.793 (3.69)。
實例302 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(96.1mg，185μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(33.1mg，168μmol，CAS編號90349-23-8)及9-胺基-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(60.0mg，185μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，添加水(50ml)且攪拌混合物隔夜。所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且在50℃乾燥，得到標題化合物(86mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.29min；MS(ESIpos)：m/z=498.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.883(1.78),1.909(3.02),1.933(3.21),1.945(3.58),1.961(2.00),2.218(7.61),2.222(7.37),2.634(16.00),2.736(11.09),7.110(3.65),7.307(1.96),7.327(1.96),7.422(2.62),7.446(2.58),8.011(1.58),8.031(1.52),8.301(1.90),8.474(6.34)。
實例303 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9- 基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，278μmol)、3-氟氮雜環丁烷鹽酸鹽(62.1mg，557μmol，CAS編號617718-46-4)及三乙胺(120μl)於四氫呋喃(4.5ml)中之混合物在室溫下攪拌2。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→7%甲醇)純化。將所得產物溶解於DMSO中且添加水以使產物沈澱。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物(65mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1,17min；MS(ESIpos)：m/z=518.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(1.45),1.395(1.88),1.419(1.55),1.643(1.23),1.678(1.35),1.735(1.02),1.769(1.59),1.838(3.04),1.864(4.58),1.904(10.16),1.951(1.33),2.075(1.00),2.213(15.98),2.217(16.00),2.322(0.80),2.326(1.08),2.332(0.82),2.522(3.27),2.664(0.80),2.668(1.08),2.673(0.82),3.358(2.10),3.502(1.53),3.531(1.19),3.702(1.12),4.071(0.86),4.102(1.08),4.135(0.90),4.165(1.04),4.373(0.72),4.387(0.82),4.423(0.90),4.443(0.80),4.458(0.67),4.582(0.92),4.614(1.12),4.619(0.94),4.644(0.94),4.675(1.06),4.884(0.72),4.894(0.88),4.915(0.67),4.930(0.80),4.941(0.78),4.950(0.84),4.972(0.69),5.350 (0.78),5.357(1.06),5.364(1.27),5.372(1.00),5.501(1.02),5.509(1.23),5.516(1.02),5.523(0.74),7.317(3.88),7.336(3.84),7.448(5.84),7.471(5.74),7.823(9.24),7.826(9.17),11.069(3.45),11.088(3.29),13.297(3.70)。
實例304 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，278μmol)及甲胺於四氫呋喃(2.0ml，2.0M，4.0mmol)中的混合物在室溫下攪拌2天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→7%甲醇)純化。將殘餘物溶解於DMSO中且添加水以使產物沈澱。藉由過濾收集沈澱物且乾燥，得到標題化合物(40mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=476.1[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.415(1.08),1.653(2.37),1.769(1.52),1.914(7.31),2.214(16.00),2.218(15.81),2.322(0.83),2.327(1.16),2.332(0.85),2.523(2.99),2.539(0.89),2.664(0.89),2.669(1.21),2.673(0.89),2.796(4.16),2.807(4.95),3.359(1.72),3.504(1.37),7.317(2.53),7.336(2.47),7.449(5.78),7.472 (5.74),7.804(4.47),8.616(0.93),11.262(1.04),13.196(1.37)。
實例305 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，278μmol)及乙胺於四氫呋喃(2.0ml，2.0M，4.0mmol)中的混合物在室溫下攪拌2天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→9%甲醇)純化，得到標題化合物(67mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.23min；MS(ESIpos)：m/z=490.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.108(3.27),1.126(6.16),1.143(3.32),1.651(2.24),1.677(2.07),1.737(1.09),1.769(1.60),1.914(6.59),2.214(16.00),2.218(15.73),2.322(0.71),2.327(0.98),2.332(0.71),2.518(3.23),2.523(1.99),2.664(0.71),2.669(1.01),2.673(0.72),3.272(1.16),3.290(3.76),3.304(4.61),3.308(4.40),3.323(5.14),3.359(1.55),3.371(1.06),3.501(1.36),7.316(3.17),7.335(3.17),7.449(6.42),7.472(6.30),7.806(7.11),13.200(1.73)。
實例306 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9- 基]-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，278μmol)、2-甲氧基乙胺(41.8mg，557μmol，CAS編號109-85-3)及三乙胺(120μl)於四氫呋喃(4.5ml)中之混合物在室溫下攪拌2天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%乙醇)純化，產生標題化合物(62mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=520.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.651(1.32),1.846(0.97),1.912(3.57),2.214(8.45),2.218(8.25),2.523(1.14),3.271(16.00),3.455(4.84),3.465(5.70),7.319(1.13),7.338(1.10),7.449(3.30),7.472(3.26),7.815(2.17),13.236(1.41)。
實例307 N 4 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(C3異構體之混合物)
向N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(實例140)(300mg，670μmol)於第三丁醇(6.0ml)及1M硫酸水溶液(6.0ml)中的混合物中添加硫酸鈰(IV)(667mg，2.0mmol)且混合物在40℃攪拌隔夜。添加額外的水(20ml)，且用二氯甲烷(3×40ml)萃取混合物。合併有機相，藉由通過拒水型過濾器來脫水且在減壓下移除溶劑，藉由製備型HPLC純化之後，得到標題化合物(8mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.86min；MS(ESIpos)：m/z=464.4[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(6.90),1.116(0.41),1.234(0.66),1.362(0.74),1.368(0.81),1.387(1.15),1.408(0.86),1.497(0.75),1.517(0.90),1.534(0.56),1.569(1.22),1.586(2.10),1.622(2.56),1.642(1.94),1.672(1.00),1.694(1.26),1.715(1.75),1.735(1.30),1.768(1.23),1.783(1.92),1.797(2.06),1.909(1.62),1.913(1.76),1.931(1.79),1.936(1.80),1.984(1.22),1.990(1.17),2.075(1.76),2.087(3.33),2.098(1.87),2.384(0.50),2.387(0.71),2.390(0.56),2.415(0.43),2.426(0.46),2.437(0.47),2.449(0.85),2.460(0.97),2.471(1.03),2.482(1.30),2.518(3.13),2.521(2.68),2.524(2.06),2.543(4.48),2.612(0.51),2.615(0.70),2.619(0.53),2.805(4.87),2.813(5.15),2.842(2.41),2.849(2.23),3.569(0.44),3.595(2.21),3.606(3.69),3.618(2.05),3.716(0.59),3.728(0.60),5.353(1.53),5.758(16.00),6.328(0.89),7.285(0.77),7.291(1.61),7.296(1.37),7.300(1.64),7.305(3.34),7.310(2.57),7.314(1.46),7.319(2.14),7.324(1.60),7.376(1.29),7.386(1.61),7.400(0.86),7.449(1.47),7.460(1.56),7.464(1.35),7.474(1.26),7.569(1.62),7.573(1.84),7.578(2.33),7.583(3.69),7.588(2.22),7.593(2.27),7.598(2.19),7.807(3.72),7.817(1.65),8.389(0.55),8.403 (0.55),8.621(1.01),8.629(1.03),11.047(0.48),11.053(0.48),11.255(1.27),11.267(1.22),13.198(0.63)。
實例308 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(125mg，139μmol)、環丙胺(15.9mg，278μmol，CAS編號765-30-0)於四氫呋喃(2.3ml)中的混合物在室溫下攪拌17小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→22%甲醇)純化。將殘餘物溶解於DMSO中且添加水，藉由製備型HPLC純化產物，得到標題化合物(27mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.18min；MS(ESIpos)：m/z=502.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.499(1.57),0.684(3.14),0.744(1.55),0.759(1.36),1.433(0.74),1.641(2.21),1.758(1.17),1.897(4.62),1.908(4.74),1.921(6.14),1.961(1.24),2.214(16.00),2.218(16.00),2.323(1.00),2.327(1.43),2.332(1.00),2.518(4.00),2.523(2.81),2.665(1.02),2.669(1.45),2.673(1.02),2.837(0.67),3.359(1.48),3.509(1.19),7.316(2.00),7.335(1.98),7.449(6.19),7.473(6.05),7.791(1.60),7.818(1.64),8.439(0.67),8.459 (0.67),8.571(0.76),11.181(0.69),11.201(0.67),11.260(0.86),13.221(1.14)。
實例309 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，158μmol)於氨之THF溶液(3.9ml，0.40M，1.6mmol)及四氫呋喃(5.0ml)中、在50℃攪拌20小時。添加氨之THF溶液(3.9ml，0.40M，1.6mmol)且混合物在微波反應器中加熱至100℃維持90分鐘，隨後加熱至80℃維持3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(27mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=462.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.378(0.75),1.387(0.72),1.397(0.86),1.405(1.07),1.424(0.86),1.432(0.79),1.640(3.14),1.660(3.72),1.725(1.22),1.760(1.73),1.793(0.72),1.807(0.67),1.826(0.79),1.849(1.84),1.855(1.81),1.896(8.65),1.902(7.82),1.919(5.13),1.952(1.51),1.972(0.79),2.213(16.00),2.218(15.65),2.323(0.75),2.327(1.02),2.331(0.74),2.518(3.39),2.523 (2.20),2.665(0.75),2.669(1.01),2.674(0.72),3.357(1.86),3.504(1.39),3.532(0.92),3.722(0.69),3.741(0.86),7.310(2.06),7.318(2.45),7.328(2.16),7.338(2.33),7.446(5.42),7.469(5.35),7.700(1.31),7.709(1.29),7.774(1.86),7.784(6.17),7.813(4.28),7.815(4.19),7.962(1.71),8.388(1.61),8.410(1.56),10.442(1.29),10.450(1.17),11.280(1.91),11.298(1.81),13.196(2.58)。
實例310 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，158μmol)、丙-2-胺(68μl，790μmol，CAS編號75-31-0)及三乙胺(66μl)於四氫呋喃(1.5ml)中之混合物在50℃攪拌22小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(32mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.28min；MS(ESIpos)：m/z=504.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.171(15.96),1.187(16.00),1.233(0.74),1.417(0.74),1.651(3.02),1.764(1.35),1.843(1.61),1.912(5.78),2.074(1.72),2.214(15.04),2.219(14.67),2.323(0.98),2.327(1.33),2.331(0.93),2.518(4.24),2.523(2.76),2.665 (0.98),2.669(1.33),2.674(0.93),3.347(1.37),3.360(1.54),3.510(1.22),3.994(0.74),4.010(0.74),7.312(1.89),7.331(1.89),7.448(5.43),7.471(5.35),7.804(5.13),8.274(0.76),8.297(0.76),8.408(1.04),8.430(1.02),11.097(0.98),11.115(0.96),11.206(0.85),11.225(0.78),13.199(2.02)。
實例311 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，158μmol)、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(90.95mg，315μmol，CAS編號1045709-32-7)及三乙胺(66μl)於四氫呋喃(1.5ml)中之混合物在50℃攪拌20小時。添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷乙二酸鹽(2：1)(45.5mg，157.5μmol)且混合物在50℃攪拌5小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(40mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=544.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.352(1.36),1.362(1.23),1.381(1.92),1.411(1.54),1.643(1.27),1.675(1.40),1.735(1.05),1.769(1.54),1.833(3.05),1.840(2.83),1.859(3.84),1.869 (3.03),1.886(4.73),1.904(9.32),1.912(6.49),1.925(4.01),1.947(1.36),2.213(15.68),2.218(16.00),2.323(0.85),2.327(1.17),2.331(0.85),2.518(4.39),2.523(2.89),2.665(0.87),2.669(1.21),2.673(0.87),3.344(1.33),3.359(1.70),3.490(0.83),3.503(1.56),3.513(1.19),3.532(1.13),3.681(0.91),3.690(1.09),3.708(1.11),3.719(0.87),4.248(11.21),4.676(2.99),4.693(14.12),4.700(13.94),4.717(2.99),4.766(11.25),7.316(4.17),7.336(4.17),7.447(5.97),7.471(5.85),7.804(9.22),7.806(8.92),11.161(3.50),11.179(3.30),13.234(3.70)。
實例312 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，278μmol)、2-(4-甲基哌啶-1-基)乙胺(79.2mg，557μmol，CAS編號14156-95-7)及三乙胺(120μl)於四氫呋喃(4.5ml)中之混合物在室溫下攪拌2天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化，得到標題化合物(57mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=590.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.860(3.31),0.875(9.04),0.892(6.35),1.103(1.36),1.134(1.99),1.164(1.40),1.410(1.17),1.556(2.60),1.587(1.62),1.663(3.10),1.767(1.59),1.912(9.37),2.213(16.00),2.217(15.99),2.327(0.85),2.449(3.16),2.518(2.94),2.523(1.93),2.669(0.88),2.846(2.37),3.367(2.69),3.383(4.45),3.398(4.29),3.415(1.59),3.509(1.30),7.319(2.41),7.339(2.31),7.447(6.00),7.471(5.91),7.811(11.01),8.374(0.82),8.395(0.83),8.437(1.39),11.147(0.79),11.190(1.54),11.208(1.45),13.221(1.81)。
實例313 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(95.0mg，182μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl，660μmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(27.9mg，166μmol，CAS編號25940-35-6)及9-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(60.0mg，182μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物23小時。處理時，添加水(50ml)及鹽水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。粗產物自甲醇/水中再結晶，得到標題化合物(23mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=474.5[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.487(1.40),1.520(1.98),1.549(1.62),1.660(1.33),1.695(1.57),1.772(1.06),1.811(2.15),1.844(3.72),1.857(3.12),1.869(3.70),1.878(3.46),1.916(5.78),1.928(4.93),1.952(3.24),1.960(2.73),1.969(2.18),1.993(1.93),2.323(1.06),2.327(1.47),2.332(1.06),2.518(5.73),2.523(3.72),2.665(1.04),2.669(1.47),2.673(1.06),3.354(1.62),3.368(1.64),3.551(1.52),3.562(1.31),3.579(1.18),3.800(0.97),3.810(1.18),3.820(1.04),3.829(1.16),7.259(4.23),7.269(3.96),7.276(3.99),7.287(4.33),7.663(2.78),7.684(3.12),7.691(2.97),7.711(2.80),7.830(3.77),7.836(4.01),7.850(4.13),7.856(6.36),7.877(3.05),8.568(16.00),8.812(4.64),8.817(5.32),8.823(4.95),8.827(4.57),9.307(5.05),9.311(4.98),9.325(4.76),9.329(4.93)。
實例314 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(95.0mg，182μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl，660μmol)添加至吡唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(27.9mg，166μmol，CAS編號1308384-58-8)及9-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(60.0mg，182 μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，添加水(50ml)及鹽水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。粗產物自甲醇/水中再結晶，得到標題化合物(32mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=474.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.546(1.38),1.579(2.07),1.608(1.66),1.671(1.29),1.705(1.54),1.818(1.91),1.850(3.51),1.858(2.81),1.877(4.24),1.912(4.78),1.923(5.99),1.934(4.79),1.957(2.97),1.967(2.69),1.979(1.87),1.991(1.44),2.002(1.88),2.327(0.90),2.523(2.37),2.669(0.90),3.358(1.51),3.372(1.60),3.556(1.51),3.566(1.31),3.584(1.22),3.851(0.97),3.861(1.19),3.871(1.04),3.880(1.19),7.450(4.62),7.461(4.31),7.473(4.29),7.484(4.63),7.664(2.74),7.684(3.06),7.692(2.93),7.712(2.79),7.831(2.78),7.851(3.07),7.858(3.19),7.878(2.90),8.293(16.00),8.336(4.97),8.340(5.10),8.359(4.59),8.364(4.53),8.500(3.46),8.520(3.37),8.777(4.12),8.782(4.28),8.789(4.22),8.793(3.84)。
實例315 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(95.0mg，182μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl，660μmol)添加至5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(32.7mg，166μmol，CAS編號90349-23-8)及9-胺基-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(60.0mg，182μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.7ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5小時。處理時，添加水(50ml)及鹽水且所形成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥。粗產物自甲醇/水中再結晶，得到標題化合物(28mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.26min；MS(ESIpos)：m/z=502.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.500(0.92),1.854(1.22),1.882(2.26),1.913(2.79),1.927(3.33),1.957(1.76),1.988(0.91),2.630(16.00),2.730(10.43),2.732(10.40),7.118(3.46),7.121(3.51),7.661(1.13),7.682(1.32),7.689(1.25),7.709(1.17),7.826(1.17),7.846(1.32),7.853(1.33),7.872(1.22),8.016(1.56),8.036(1.51),8.482(6.67)。
實例316 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(125mg，138μmol)、3-氟 氮雜環丁烷鹽酸鹽(30.8mg，276μmol，CAS編號617718-46-4)及三乙胺(58μl)於四氫呋喃(2.2ml)中的混合物在室溫下攪拌2天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%乙醇)純化，產生標題化合物(39mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=524.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.367(1.22),1.394(1.86),1.420(1.29),1.643(1.11),1.677(1.18),1.787(1.58),1.824(2.42),1.851(3.81),1.898(6.00),1.915(5.13),1.925(4.99),1.958(1.34),2.323(0.99),2.327(1.39),2.332(0.99),2.518(4.12),2.523(2.94),2.665(0.99),2.669(1.41),2.673(0.99),3.358(1.58),3.548(1.27),3.559(1.20),3.576(0.96),3.706(1.04),3.724(1.04),4.071(0.87),4.102(1.06),4.135(0.89),4.164(0.99),4.583(0.85),4.615(1.01),4.619(0.85),4.644(0.87),4.674(0.96),4.894(0.80),4.899(0.78),5.350(0.78),5.357(1.04),5.365(1.20),5.372(0.94),5.502(0.96),5.509(1.15),5.517(0.96),7.660(2.07),7.681(2.35),7.688(2.26),7.708(2.07),7.825(16.00),7.846(2.89),7.852(3.04),7.872(2.85),11.072(3.22),11.090(3.04),13.299(3.22)。
實例317 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(125mg，138μmol)及甲胺於THF(990μl，2.0M，2.0mmol)中之混合物在室溫下攪拌18小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→20%乙醇)純化，產生標題化合物(55mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=480.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.052(0.74),1.232(1.59),1.416(2.72),1.653(6.30),1.678(5.73),1.791(5.73),1.904(16.00),2.318(1.13),2.322(2.38),2.327(3.35),2.332(2.44),2.337(1.02),2.518(12.88),2.523(8.62),2.660(1.19),2.665(2.55),2.669(3.46),2.673(2.50),2.679(1.08),2.808(13.16),3.361(4.31),3.546(3.63),3.575(2.78),3.729(1.93),5.760(4.48),7.660(4.03),7.681(5.11),7.687(4.88),7.708(3.97),7.806(14.35),7.820(2.44),7.827(7.94),7.847(8.17),7.853(8.51),7.873(7.94),8.454(1.02),8.628(2.21),11.055(1.08),11.265(2.44),11.281(2.33),13.197(3.63)。
實例318 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(125mg，138μmol)及乙胺 於THF(990μl，2.0M，2.0mmol)中的混合物在室溫下攪拌19小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→20%乙醇)純化，自甲醇中再結晶之後，得到標題化合物(8mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.16min；MS(ESIpos)：m/z=494.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.109(7.81),1.126(14.63),1.144(8.00),1.232(1.23),1.417(1.85),1.651(5.59),1.677(5.21),1.794(5.07),1.906(13.40),2.323(2.22),2.327(3.03),2.331(2.22),2.523(7.01),2.665(2.27),2.669(3.08),2.673(2.27),3.272(2.65),3.290(8.38),3.305(10.89),3.360(3.64),3.546(3.17),3.574(2.41),3.739(1.37),5.759(0.62),7.657(3.98),7.678(4.83),7.685(4.59),7.705(3.98),7.805(16.00),7.825(6.20),7.845(6.63),7.852(6.72),7.871(6.20),8.432(0.85),8.643(1.47),11.141(1.04),11.251(1.51),13.198(4.21)。
實例319 6-溴-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺
使用(反)-8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮及6-溴-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲酸作為起始物質，類似於實例247來製備。
LC-MS(方法參見實例247)：Rt=1.41min；MS(ESIpos)：m/z=561[M+H]+
實例320 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，157μmol)於氨之THF溶液(3.9ml，0.40M，1.6mmol)及四氫呋喃(5.0ml)中、在80℃攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(37mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1,02min；MS(ESIpos)：m/z=466.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.232(0.87),1.379(1.75),1.411(2.55),1.436(1.90),1.462(0.80),1.640(6.45),1.660(8.09),1.753(1.90),1.779(5.47),1.838(2.95),1.862(6.16),1.899(16.00),1.925(9.51),1.957(2.66),1.966(2.70),1.986(1.64),2.074(5.61),2.318(0.69),2.323(1.57),2.327(2.19),2.331(1.60),2.337(0.69),2.518(8.09),2.523(5.25),2.660(0.80),2.665(1.64),2.669(2.22),2.674(1.57),2.678(0.73),3.344(3.97),3.359(3.61),3.547(2.99),3.567(2.30),3.747(2.04),3.759(1.97),7.650(2.81),7.660 (3.57),7.671(3.50),7.681(5.03),7.688(4.12),7.699(5.47),7.709(6.23),7.774(4.23),7.783(13.89),7.787(11.92),7.813(9.55),7.816(9.51),7.823(5.76),7.844(6.09),7.850(6.05),7.870(5.61),7.963(3.90),8.389(3.57),8.411(3.46),10.440(2.88),10.448(2.62),11.284(4.23),11.302(4.08),13.197(5.83)。
實例321 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，157μmol)、丙-2-胺(67μl，780μmol，CAS編號75-31-0)及三乙胺(65μl)於四氫呋喃(1.5ml)中的混合物在50℃攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(32mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=508.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.172(16.00),1.188(15.87),1.650(2.31),1.791(1.43),1.911(4.02),2.074(1.32),2.323(0.69),2.327(0.96),2.332(0.66),2.518(3.00),2.523(1.98),2.665(0.69),2.669(0.96),2.674(0.66),3.348(1.04),3.360(1.09),3.543(0.90),7.656(0.93),7.681(1.27),7.704(0.95),7.804(5.72),7.825 (2.10),7.845(2.25),7.851(2.28),7.871(2.17),13.199(1.62)。
實例322 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(85.0mg，157μmol)、3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷(38.5μl，313μmol)及三乙胺(65μl)於四氫呋喃(1.5ml)中的混合物在50℃攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法8)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(35mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=572.6[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.366(1.17),1.394(1.79),1.419(1.29),1.642(1.06),1.677(1.17),1.789(1.56),1.824(2.35),1.851(3.79),1.897(5.83),1.914(5.08),1.924(4.96),1.957(1.33),2.323(0.88),2.327(1.25),2.332(0.88),2.518(3.58),2.523(2.50),2.665(0.90),2.669(1.27),2.673(0.88),3.358(1.54),3.548(1.23),3.558(1.17),3.705(1.02),3.724(1.02),4.004(1.33),4.013(1.42),4.034(1.60),4.043(1.52),4.406(1.33),4.423(1.54),4.435(1.25),4.451(1.25),4.519(1.27),4.528(1.44),4.552(1.56),4.558(1.60),4.908(1.21),4.912(1.21),4.924(1.73),4.928(1.71),4.937 (1.08),4.941(1.02),4.957(1.50),5.002(1.46),5.010(1.54),5.019(2.02),5.028(1.29),5.035(0.98),6.615(2.98),6.801(6.10),6.988(2.63),7.660(2.02),7.681(2.29),7.688(2.15),7.708(2.04),7.820(16.00),7.825(3.40),7.846(3.04),7.852(3.06),7.872(2.90),11.067(3.23),11.086(3.02),13.294(3.31)。
實例323 N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(88.0mg，162μmol)、嗎啉(70.6mg，810μmol)及三乙胺(68μl)於四氫呋喃(1.6ml)中的混合物在50℃攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由製備型HPLC(方法9)純化。產物自水/乙腈中結晶且藉由過濾收集且在高真空下乾燥，得到標題化合物(25mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=536.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.233(1.40),1.384(2.09),1.630(2.99),1.660(2.84),1.772(3.39),1.858(5.13),1.892(10.42),1.905(10.07),2.318(0.95),2.322(2.09),2.327(2.99),2.332(2.19),2.337(0.95),2.518(10.52),2.523(6.98),2.660(0.95),2.665(2.14),2.669(2.94),2.673(2.09),2.679(0.90),3.207(0.60),3.356 (3.24),3.542(3.14),3.554(2.99),3.571(2.69),3.666(16.00),4.034(3.74),7.657(3.74),7.677(4.34),7.684(4.09),7.705(3.69),7.803(5.83),7.825(5.43),7.845(5.73),7.851(5.88),7.871(5.38),9.975(1.84),13.235(2.29)。
實例324 N 5 -](反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(125mg，138μmol)及環丙胺(15.8mg，276μmol，CAS編號765-30-0)及四氫呋喃(2.2ml)之混合物在室溫下攪拌17小時。添加環丙胺(15.8mg，276μmol)且混合物在室溫下攪拌3天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Snap濾筒，二氯甲烷/乙醇梯度，0%→19%乙醇)純化，產生標題化合物(32mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.20min；MS(ESIpos)：m/z=506.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.497(3.63),0.687(7.03),0.742(4.22),1.232(2.08),1.437(2.04),1.643(6.75),1.790(5.48),1.910(16.00),2.323(2.04),2.327(2.81),2.331(2.04),2.523(6.93),2.540(1.41),2.665(2.08),2.669(2.81),2.674(2.04),2.852(2.18),3.347(4.17),3.360(4.03),3.547(3.76),3.749(1.86),5.759 (0.73),7.657(3.76),7.678(5.08),7.684(4.90),7.704(3.81),7.805(4.99),7.825(8.25),7.845(7.75),7.852(7.75),7.871(7.07),8.453(1.50),8.569(1.77),11.185(1.59),11.261(1.95),13.229(3.72)。
實例325 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(170mg，327μmol)及N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)添加至吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(50.0mg，297μmol，CAS編號25940-35-6)及9-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(127mg，327μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0ml)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Isolera濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。粗產物自甲醇中再結晶，得到標題化合物(86.2mg)及少量雜質。
LC-MS(方法2)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=456.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(11.20),1.124(0.51),1.141(1.16),1.158(0.60),1.349(5.16),1.366(5.19),1.386(5.19),1.389(2.11),1.402(5.17),1.408(3.28),1.426(1.66),1.455(1.34),1.464(1.66),1.471(1.51),1.480(1.65),1.493(1.66),1.498(1.82),1.508(1.52),1.526(0.86),1.532(0.93),1.549(3.15),1.663(1.30), 1.670(1.35),1.698(1.48),1.705(1.59),1.734(2.70),1.741(2.68),1.750(7.18),1.758(2.72),1.767(2.87),1.786(1.39),1.793(1.30),1.821(1.59),1.828(1.53),1.883(0.87),1.899(1.60),1.907(1.50),1.914(1.72),1.922(2.37),1.928(2.35),1.949(3.92),1.959(1.90),1.963(1.65),1.976(1.84),1.988(2.98),1.997(4.08),2.011(2.52),2.021(4.08),2.032(2.51),2.048(1.67),2.084(1.24),2.094(1.16),2.118(2.17),2.128(1.86),2.140(1.32),2.151(1.98),2.161(0.93),2.174(2.19),2.184(1.89),2.208(1.02),2.218(0.79),3.070(2.08),3.073(1.12),3.079(3.04),3.081(2.79),3.087(5.75),3.090(2.65),3.092(2.93),3.096(5.93),3.100(2.30),3.104(2.89),3.112(2.35),3.402(1.03),3.407(0.85),3.419(2.25),3.436(2.62),3.449(2.78),3.462(2.60),3.478(1.74),3.491(0.75),3.621(0.55),3.631(0.55),4.006(1.05),4.016(1.34),4.026(1.07),4.036(1.34),4.046(1.00),6.910(4.42),6.921(4.70),6.928(5.28),6.933(2.71),6.938(4.84),6.945(2.58),6.948(3.04),6.952(2.69),6.955(3.43),6.968(2.67),6.974(2.97),7.122(5.12),7.127(4.86),7.134(5.56),7.136(5.95),7.144(4.29),7.147(5.14),7.154(4.82),7.158(4.22),7.705(2.15),7.724(2.11),8.556(5.07),8.560(5.81),8.567(5.50),8.571(5.39),8.618(16.00),8.699(5.93),8.703(5.82),8.717(5.77),8.721(5.05)。
實例326 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
將六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻(167mg，320μmol)及N,N-二異丙基乙胺(200μl，1.2mmol)添加至咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(50.0mg，291μmol，CAS編號1308384-58-8)與9-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[5.5]十一烷-1-酮(異構體1)(124mg，320μmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0)中之混合物中且在室溫下攪拌混合物5天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(25g Isolera濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度0%→10%甲醇)純化。粗產物自甲醇中再結晶，得到含有雜質的標題化合物(99.8mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=456.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(9.65),1.123(0.73),1.141(1.57),1.158(0.76),1.343(11.70),1.359(11.85),1.375(12.66),1.391(12.20),1.396(8.33),1.414(3.41),1.481(1.00),1.491(1.30),1.496(1.18),1.509(1.25),1.519(1.33),1.524(1.42),1.535(1.18),1.552(0.64),1.558(0.63),1.567(0.58),1.585(4.96),1.674(0.98),1.680(1.00),1.708(1.27),1.715(1.28),1.734(6.05),1.743(6.33),1.751(16.00),1.760(6.32),1.768(6.35),1.784(0.85),1.795(1.18),1.802(0.99),1.830(1.22),1.837(1.17),1.880(0.50),1.892(0.76),1.907(1.18),1.918(1.37),1.931(1.95),1.954(3.26),1.966(1.40),1.989(1.90),2.001(2.46),2.022(2.26),2.035(2.31),2.041(1.95),2.046(2.02),2.064(0.99),2.074(0.91),2.090(1.11),2.100(0.86), 2.124(1.59),2.134(1.39),2.146(1.02),2.156(1.34),2.168(0.73),2.179(1.64),2.189(1.39),2.213(0.76),2.223(0.59),3.061(4.95),3.064(2.25),3.070(6.78),3.078(13.59),3.081(6.77),3.084(6.23),3.087(12.94),3.090(6.13),3.095(6.67),3.097(4.50),3.104(4.57),3.109(2.14),3.116(0.82),3.127(0.57),3.402(0.93),3.415(0.64),3.419(1.06),3.427(1.45),3.444(2.13),3.453(1.82),3.466(2.06),3.482(1.31),3.495(0.55),3.588(0.42),3.594(0.93),3.605(0.98),3.611(1.24),3.621(1.25),3.628(0.96),3.638(0.89),4.046(0.79),4.056(1.01),4.066(0.80),4.075(1.02),4.085(0.77),6.931(1.72),6.938(1.61),6.950(1.88),6.953(2.05),6.957(2.03),6.960(2.29),6.972(1.70),6.980(1.88),7.127(3.86),7.130(3.92),7.137(3.46),7.141(3.78),7.150(4.68),7.156(4.74),7.158(4.09),7.163(3.16),7.167(3.71),7.179(3.56),8.052(3.58),8.056(3.62),8.075(3.28),8.080(3.28),8.348(1.57),8.367(1.56),8.436(3.20),8.441(3.23),8.448(3.78),8.453(12.91)。
實例327 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(65.0mg，124μrmol)、3-氟氮雜 環丁烷鹽酸鹽(1：1)(27.6mg，248μmol，CAS編號617718-46-4)及三乙胺(52μ1)於四氫呋喃(2.0ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(10g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(47.4mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=506.2[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(4.30),1.141(0.89),1.159(0.46),1.427(0.80),1.450(1.43),1.460(2.16),1.471(1.49),1.490(2.34),1.499(1.64),1.523(1.08),1.541(16.00),1.651(1.38),1.685(1.55),1.778(1.32),1.813(1.65),1.858(1.46),1.873(1.81),1.880(2.31),1.886(2.39),1.893(2.37),1.914(2.86),1.936(2.76),1.952(3.33),1.961(3.92),1.971(4.42),1.995(2.89),2.044(1.19),2.053(1.14),2.077(2.04),2.087(1.79),2.111(1.70),2.141(1.91),2.151(1.73),2.174(0.86),2.184(0.71),3.399(0.78),3.403(0.87),3,410(1.86),3.428(3.14),3.435(2.25),3.441(2.49),3.447(3.19),3.462(2.01),3.477(0.76),3.908(1.12),3.919(1.41),3.929(1.08),3.937(1.39),3.947(1.08),4.198(0.66),4.206(0.89),4.211(0.73),4.229(0.97),4.236(1.23),4.242(1.03),4.260(0.74),4.267(0.89),4.272(0.72),4.290(0.99),4.295(1.22),4.303(0.94),4.369(0.88),4,374(0.86),4.384(0.97),4.389(0.97),4.399(0.66),4.405(0.69),4.420(1.55),4.425(1.01),4.435(0.98),4.439(0.97),4.450(0.66),4.455(0.69),4.466(0.66),4.470(0.66),4.702(0.73),4.707(0.85),4.710(0.91),4.715(0.78),4.733(0.99),4.738(1.15),4.741(1.21),4.746(1.06),4.762(0.81),4.767(0.88),4.770(0.91),4.775(0.76),4.793(0.98),4.798(1.14),4.802(1.14),4.807(0.96),4.923(0.88),4.927(0.88),4.937(1.10),4.942(1.03),4.954(0.69),4.959(0.73), 4.969(0.88),4.975(1.43),4.980(1.00),4.990(1.04),4.996(0.98),5.008(0.73),5.012(0.76),5.022(0.75),5.027(0.74),5.225(0.95),5.232(1.17),5.240(1.59),5.249(1.04),5.255(0.79),5.368(0.87),5.374(1.12),5.383(1.56),5.391(1.08),5.398(0.88),6.923(1.69),6.930(2.14),6.943(2.44),6.945(2.69),6.952(2.92),6.964(2.16),6.971(2.33),7.114(3.76),7.125(5.60),7.132(4.91),7.135(3.86),7.146(4.53),7.149(4.01),7.153(4.48),7.516(12.61),10.968(2.95),10.987(2.89),11.478(1.91)。
實例328 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(65.0mg，124μmol)、環丙胺(43μl，620mmol，CAS編號765-30-0)於四氫呋喃(2ml)中的混合物在室溫下攪拌1天。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(24g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(28.7mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.14min；MS(ESIpos)：m/z=488.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(1.80),0.602(0.62),0.612(0.92),0.616(1.82),0.620(2.24),0.624(2.02),0.629(2.71), 0.632(2.98),0.637(1.68),0.642(2.26),0.647(1.64),0.650(1.46),0.659(0.71),0.759(0.67),0.769(0.89),0.772(1.40),0.775(1.21),0.777(1.91),0.787(0.95),0.790(1.88),0.793(1.21),0.796(1.28),0.809(1.16),0.820(1.05),0.822(1.85),0.827(2.31),0.837(1.17),0.841(2.43),0.845(1.61),0.858(0.61),1.124(0.74),1.141(1.59),1.159(0.75),1.509(0.78),1.529(16.00),1.541(0.87),1.697(0.78),1.819(0.78),1.828(0.85),1.866(1.14),1.878(0.92),1.892(1.80),1.904(2.12),1.928(2.35),1.937(2.34),1.942(2.27),1.954(2.12),1.961(2.24),1.971(2.03),1.982(1.79),1.994(1.63),2.016(0.80),2.047(0.74),2.081(0.85),2.091(1.07),2.114(0.88),2.124(1.03),2.148(0.93),2.156(1.14),2.820(0.52),2.830(0.73),2.838(1.15),2.848(1.18),2.856(0.96),2.866(0.94),2.873(0.96),2.883(0.92),3.403(1.09),3.415(1.07),3.420(1.30),3.428(1.38),3.433(1.31),3.441(1.64),3.453(1.98),3.468(1.22),3.925(0.73),6.924(1.35),6.931(1.52),6.944(1.67),6.947(1.79),6.951(1.84),6.954(2.02),6.966(1.62),6.973(1.73),7.117(3.12),7.126(3.22),7.131(3.91),7.133(3.68),7.139(2.94),7.147(3.19),7.153(5.01),7.415(0.85),7.436(0.83),7.491(4.91),7.513(4.12),7.599(1.08),7.609(1.06),10.936(1.00),10.955(0.99)。
實例329 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N 4 -(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(65.0mg，124μmol)、丙-2-胺(53μl，620mmol，CAS編號75-31-0)於四氫呋喃(2.0ml)中的混合物在室溫下攪拌5小時。處理時，濃縮反應混合物且殘餘物藉由急驟層析(24g NH2濾筒，二氯甲烷/甲醇梯度，0%→10%甲醇)純化。所得產物自乙醚中再結晶，得到標題化合物(36.6mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.21min；MS(ESIpos)：m/z=490.3[M+H]+
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：0.000(0.68),1.124(7.60),1.141(16.00),1.159(7.38),1.212(9.32),1.229(9.67),1.237(7.44),1.253(7.27),1.551(4.91),1.897(0.92),1.904(0.94),1.928(1.22),1.942(1.29),1.961(1.24),1.975(1.17),1.984(1.24),1.994(1.11),3.385(2.61),3.403(7.48),3.420(7.35),3.438(3.12),3.453(1.03),6.924(0.83),6.931(0.94),6.944(1.00),6.946(1.11),6.951(1.09),6.954(1.19),6.966(0.98),6.973(1.07),7.118(1.50),7.127(1.57),7.133(2.57),7.140(1.34),7.147(1.56),7.154(2.76),7.434(1.02),7.498(4.49),7.501(3.42)。
實例330 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(異構體1)(200mg，453μmol)及雙(二氟甲烷亞磺酸鋅)(268mg，905)於DMSO(2.6ml)中的混合物中添加三氟乙酸(37μl，480μmol)。將混合物冷卻至0℃且添加第三丁基氫過氧化物(190μl，70%純度，0.0μmol)。反應物在封閉的微波瓶中、在50℃攪拌16小時。處理時，用乙酸乙酯稀釋混合物且將混合物傾入EDTA溶液/飽和碳酸氫鈉溶液(40mL，18g EDTA於150mL飽和碳酸氫鈉溶液中)中。水相用乙酸乙酯萃取且合併之有機相用鹽水洗滌。有機相經由疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：Waters XBrigde C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.2vol%氨水(32%)；溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 19% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 39-65% B(70mLmin)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題化合物(19mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.967(1.62),1.107(16.00),1.144(0.97),1.176(0.48),1.209(0.65),1.232(0.48),1.457(0.40),1.480(0.81),1.489(0.81),1.510(1.37),1.531(1.05),1.560(0.57),1.613(0.48),1.675(3.88),1.683(4.53),1.698(2.91),1.705(2.91),1.957(1.37),1.965(1.45),1.988(1.37),1.997(1.29),2.150(2.51),2.167(4.53),2.185(2.59),2.337(0.73),2.518(9.21),2.523 (6.55),2.633(0.57),2.674(1.78),2.679(0.81),3.298(0.81),3.351(1.45),3.611(2.75),3.629(4.77),3.646(2.59),3.838(0.57),3.848(0.73),3.857(0.57),3.867(0.73),3.877(0.57),4.192(0.97),7.289(1.29),7.296(1.45),7.311(1.94),7.318(2.10),7.331(1.54),7.338(1.70),7.466(2.59),7.480(2.67),7.488(2.26),7.502(2.02),7.544(1.37),7.579(4.69),7.586(3.47),7.592(2.83),7.601(2.91),7.608(2.75),7.675(3.15),7.805(1.29),7.820(2.10),7.840(2.02),8.704(10.26),8.711(0.57),8.971(4.36),8.982(3.88)。
實例331 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-雙(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
標題產物(10mg)係在合成N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺時作為副產物加以分離。
LC-MS(方法2)：Rt=1.25min；MS(ESIpos)：m/z=542[M+H]+
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.000(2.08),1.167(1.13),1.179(2.26),1.191(1.02),1.471(0.98),1.490(1.79),1.499(2.08),1.508(2.30),1.518(2.08),1.527(1.31),1.539(1.02),1.626(0.47),1.669(0.62),1.700(8.31),1.706(9.08),1.717(6.05),1.721(4.56),1.739(0.44),1.867(0.44),1.990(4.41),2.000(2.92),2.006 (3.03),2.013(2.04),2.021(2.88),2.027(2.62),2.117(0.47),2.129(0.84),2.140(0.55),2.154(5.03),2.166(9.11),2.177(5.14),2.387(0.55),2.390(0.73),2.393(0.51),2.521(1.79),2.524(1.68),2.527(1.31),2.615(0.51),2.618(0.69),2.621(0.51),3.316(0.44),3.323(1.79),3.374(0.44),3.621(0.77),3.632(5.98),3.643(9.55),3.654(5.07),3.840(0.62),3.846(0.69),3.852(1.17),3.859(1.42),3.865(1.20),3.871(1.42),3.877(1.09),3.884(0.62),3.890(0.55),4.024(0.98),4.036(0.87),5.746(1.57),7.140(3.10),7.229(6.78),7.290(1.97),7.295(2.04),7.304(3.57),7.309(3.43),7.319(4.30),7.323(2.44),7.470(4.19),7.480(4.26),7.485(3.54),7.495(3.17),7.560(0.66),7.565(4.30),7.571(3.97),7.574(0.91),7.580(4.12),7.585(3.94),7.617(2.19),7.703(4.85),7.764(10.46),7.790(1.90),7.826(3.94),7.839(3.79),7.954(1.02),8.309(2.59),8.832(16.00)。
實例332 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(80.0mg，270μmol)於DMF(2.7ml)中的溶液中添加PYBOP(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(吡咯啶-1-基)]鏻六氟磷酸鹽(154mg，297μmol)、N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)及1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲酸(43.7 mg，270μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，添加鹽水(45ml)且過濾所得沈澱物。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由HPLC(方法8)純化粗產物，與水一起濕磨之後，得到標題產物(19mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=0.88min；MS(ESIpos)：m/z=441[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.233(1.03),1.525(3.09),1.534(3.20),1.546(4.23),1.559(3.36),1.568(3.63),1.578(2.98),1.765(2.12),1.777(2.33),1.787(4.34),1.797(4.50),1.810(3.63),1.820(4.01),1.889(2.66),1.899(3.36),1.907(4.61),1.926(3.42),1.940(2.71),1.960(5.37),1.970(3.25),1.983(3.58),1.993(5.26),2.003(3.31),2.016(2.93),2.025(2.22),2.078(6.40),2.095(12.58),2.112(6.62),2.318(1.03),2.323(2.33),2.327(3.25),2.332(2.28),2.337(0.98),2.518(13.02),2.523(9.27),2.540(0.49),2.660(1.03),2.665(2.39),2.669(3.31),2.674(2.28),2.679(0.98),3.611(8.19),3.628(15.02),3.644(7.70),4.076(2.28),4.085(2.33),4.093(2.22),7.221(9.22),7.233(8.57),7.242(8.89),7.254(9.49),7.287(4.07),7.294(4.61),7.308(5.75),7.316(6.94),7.329(4.94),7.336(5.10),7.478(8.46),7.492(8.89),7.500(7.43),7.514(7.00),7.575(8.41),7.582(8.57),7.596(8.46),7.603(8.03),7.898(10.68),7.902(11.01),7.919(10.14),7.922(9.93),8.148(16.00),8.156(15.84),8.445(10.25),8.448(11.12),8.456(10.47),8.460(9.27),9.034(3.42),9.053(3.36),11.927(4.01)。
實例333 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(70.0mg，236μmol)於DMF(2.4ml)中的溶液中添加PYBOP(1H-苯并三唑-1-基氧基)[三(吡咯啶-1-基)]鏻六氟磷酸鹽(135mg，259μmol)、N,N-二異丙基乙胺(160μl，940μmol)、7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(53.6mg，236μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，添加氯化鈉溶液(45ml)且過濾所得沈澱物。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由HPLC(方法8)純化粗產物，與水一起濕磨之後，得到標題產物(27mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.22min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.548(1.22),1.559(0.79),1.571(0.78),1.582(1.36),1.803(2.56),1.814(2.87),1.924(0.81),1.942(1.16),1.959(1.09),1.976(1.13),1.995(0.48),2.074(0.51),2.124(1.50),2.141(2.91),2.158(1.56),2.323(0.40),2.327(0.56),2.331(0.40),2.518(1.80),2.523(1.17),2.540(4.17),2.665(0.40),2.669(0.56),2.755(16.00),3.616(1.87),3.633(3.43),3.650(1.79),4.200(0.62),4.210(0.68),4.220(0.60),7.290(0.83),7.298(0.93),7.312(1.37),7.319(1.56),7.332(1.00),7.340(1.10),7.479(1.87),7.493(2.12),7.500(2.11),7.515(5.03),7.579(1.83),7.586(1.91),7.600(1.89),7.607(1.85),7.628(2.38),7.759(0.93),8.198(0.54),8.444(0.80),8.465(0.78),8.596(7.47)。
實例334 N 5 -[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
5-{[2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體1)(150mg，92%純度，263μmol)及2-甲氧基乙胺(98.7mg，1.31mmol)於THF(4.3ml)中的混合物在室溫下攪拌20小時。處理時，添加氯化鈉溶液且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由疏水性過濾器過濾且濃縮。殘餘物藉由急驟層析(二氯甲烷/乙醇梯度，0%→17%乙醇)純化，得到標題化合物(23mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.656(0.89),1.987(0.95),2.129(0.54),2.222(2.91),2.225(2.83),3.273(13.59),3.331(16.00),3.588(0.75),3.602(1.32),3.616(0.72),7.367(0.43),7.382(0.43),7.487(1.14),7.506(1.11),7.822(1.38),13.238(0.51)。
實例335 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(75.0mg，253μmol)於DMF(2.6ml)中的溶液中添加PYBOP(145mg，278μmol)、N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)及5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(44.8mg，253μmol，CAS 62908-85-4)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，添加氯化鈉溶液(45ml)且過濾所得沈澱物。殘餘物自DMSO中再結晶，得到標題產物(47mg)
LC-MS(方法1)：Rt=1.10min；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.540(1.03),1.574(1.18),1.771(1.15),1.782(2.12),1.794(2.16),1.802(2.13),1.812(1.22),1.943(1.11),2.124(1.35),2.141(2.64),2.158(1.41),2.539(1.85),2.679(16.00),3.613(1.68),3.630(3.07),3.648(1.60),7.138(3.31),7.157(3.33),7.289(0.72),7.295(0.90),7.310(1.21),7.317(1.29),7.331(0.94),7.338(1.08),7.476(1.72),7.491(1.79),7.499(1.50),7.513(1.40),7.577(1.66),7.584(1.66),7.598(1.65),7.606(1.61),8.470(7.39),9.144(3.65),9.162(3.51)。
實例336 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(75.0mg，253μmol)於DMF(2.6ml)中的溶液中添加PYBOP(145mg，278μmol)、N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)、7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(44.8mg，253μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，添加氯化鈉溶液(45ml)且過濾所得沈澱物。將殘餘物溶解於DMSO中且藉由HPLC(方法8)純化粗產物，得到標題產物(62mg)
LC-MS(方法4)：Rt=1.09min；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.527(1.10),1.537(1.18),1.548(1.67),1.560(1.22),1.573(1.26),1.580(1.05),1.788(1.53),1.798(1.62),1.809(1.45),1.821(1.22),1.885(0.98),1.895(1.20),1.903(1.74),1.921(2.07),1.929(2.86),1.944(1.76),1.954(1.98),1.964(1.16),1.976(1.05),2.066(2.21),2.074(1.09),2.083(4.36),2.100(2.27),2.540(1.21),2.795(15.89),2.797(16.00),3.607(2.79),3.624(5.14),3.641(2.64),4.054(0.80),4.063(0.84),4.071(0.80),7.222(2.73),7.224(2.60),7.233(2.63),7.235(2.80),7.285(1.22),7.292(1.40),7.306(1.98),7.314(2.16),7.327(1.50),7.334(1.62),7.474(2.73),7.488(2.87),7.496(2.40),7.511(2.22),7.572(2.58),7.580(2.73),7.594(2.65),7.601(2.65),8.144(1.38),8.164(1.34),8.196(0.67),8.589(11.71),8.690(5.58),8.701(5.32)。
實例337 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基 甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體2)(70.0mg，236μmol)於DMF(2.4ml)中的溶液中添加PYBOP(135mg，259μmol)、N,N-二異丙基乙胺(160μl，940μmol)、5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(52.2mg，236μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，添加氯化鈉溶液(45ml)且用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機相經由疏水性過濾器過濾且濃縮。藉由急驟層析(二氯甲烷/乙酸乙酯梯度0%→100%乙酸乙酯)純化殘餘物，得到標題化合物(21mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.17min；MS(ESIpos)：m/z=500[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.788(1.31),1.799(2.14),1.811(2.43),1.822(1.19),1.987(1.16),2.116(1.15),2.133(2.28),2.151(1.22),2.801(8.45),2.803(8.83),3.330(16.00),3.615(1.44),3.632(2.67),3.649(1.38),4.674(9.07),7.245(2.64),7.247(2.76),7.290(0.66),7.297(0.74),7.312(1.07),7.319(1.18),7.333(0.82),7.340(0.87),7.483(1.41),7.498(1.52),7.506(1.26),7.520(1.17),7.579(1.42),7.586(1.46),7.601(1.51),7.608(1.41),8.554(6.18)。
實例338 N 5 -[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體2)(100mg，196μmol)及環丙胺(22.3mg，391μmol)於THF(1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，濃縮反應物且殘餘物藉由HPLC(方法9)純化，得到標題產物(50mg)。
LC-MS(方法3)：Rt=1.15min；MS(ESIpos)：m/z=474[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：0.678(4.71),1.232(0.86),1.488(2.78),1.499(3.37),1.509(4.89),1.522(3.40),1.534(3.58),1.742(4.19),1.751(4.25),1.764(3.55),1.904(3.82),1.922(6.88),1.936(6.33),1.948(6.30),1.967(3.98),2.049(6.82),2.065(13.67),2.082(7.19),2.337(0.58),2.518(5.32),2.523(3.73),2.873(2.23),3.596(8.50),3.613(16.00),3.630(8.29),3.925(2.05),7.282(4.44),7.289(4.93),7.302(5.72),7.304(6.24),7.311(7.59),7.324(5.29),7.331(5.57),7.471(9.27),7.485(9.61),7.493(8.05),7.508(7.46),7.570(8.84),7.578(9.42),7.592(9.15),7.599(9.24),7.789(10.40),8.532(0.98),11.255(0.95),13.205(1.47)。
實例339 N 5 -[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體2)(100mg，196μmol)及乙胺(17.6mg，391μmol)於THF(1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，濃縮反應物且殘餘物藉由HPLC(方法9)純化，得到標題產物(47mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.08min；MS(ESIpos)：m/z=462[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.086(3.58),1.103(6.62),1.120(4.31),1.232(1.00),1.499(2.96),1.523(2.33),1.718(1.63),1.730(1.90),1.739(3.58),1.749(3.61),1.762(2.85),1.772(2.66),1.933(4.37),2.049(5.13),2.066(10.33),2.083(5.42),2.518(5.26),2.523(3.53),3.275(3.06),3.291(4.42),3.308(3.58),3.594(6.24),3.611(11.69),3.628(5.94),3.924(1.38),7.282(3.17),7.289(3.53),7.302(4.37),7.309(4.72),7.324(3.66),7.331(4.34),7.469(6.56),7.483(6.81),7.491(5.64),7.506(5.23),7.570(6.62),7.578(7.11),7.592(6.86),7.599(6.92),7.796(16.00),8.599(1.11),11.326(1.14),13.170(1.27)。
實例340 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體2)(100mg，196μmol)及3-氟氮雜環丁烷(980μl，390μmol)於THF(1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，濃縮反應物且殘餘物藉由HPLC(方法9)純化，得到標題產物(49mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.03min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=13.26(br s,1H),11.15(d,1H),7.82(s,1H),7.58(dd,1H),7.48(dd,1H),7.31(td,1H),5.61-5.24(m,1H),5.03-4.82(m,1H),4.70-4.51(m,1H),4.48-4.27(m,1H),4.19-3.99(m,1H),3.98-3.84(m,1H),3.61(t,2H),2.11-2.02(m,2H),1.99-1.85(m,4H),1.74(br s,2H),1.55-1.40(m,2H)。
實例341 N 5 -](順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 4 -(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯 基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體2)(100mg，196μmol)及2-甲氧基乙胺(29.4mg，391μmol)於THF(1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，濃縮反應物且殘餘物藉由HPLC(方法9)純化，得到標題產物(49mg)。
LC-MS(方法6)：Rt=1.07min；MS(ESIpos)：m/z=492[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.501(1.31),1.525(1.04),1.742(1.58),1.753(1.55),1.765(1.24),1.775(1.15),1.931(1.88),2.051(2.22),2.068(4.39),2.085(2.31),2.518(1.89),2.523(1.26),3.254(16.00),3.456(11.66),3.593(2.66),3.610(5.00),3.627(2.59),7.281(1.41),7.289(1.45),7.303(2.07),7.309(2.06),7.323(1.64),7.331(1.80),7.468(2.71),7.482(2.87),7.490(2.40),7.504(2.24),7.570(3.00),7.577(3.13),7.591(3.05),7.598(2.98),7.808(9.38)。
實例342 N 5 -[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺
向5-{[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}-1H-咪唑-4-甲酸苯酯(異構體2)(100mg，196μmol)及氨之二噁烷溶液(780μl，0.50M，390μmol)於THF(1.9ml)中的混合物中添加三乙胺(82μl，590μmol)且反應物在室溫下攪拌18小時。添加氨之二噁 烷溶液(3ml，0.50M，1.5mmol)且混合物在室溫下攪拌3小時。處理時，濃縮反應物且殘餘物藉由HPLC(方法8)純化，得到標題產物(42mg)
LC-MS(方法4)：Rt=0.96min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.233(0.70),1.458(2.69),1.477(2.49),1.492(3.42),1.543(0.84),1.718(1.74),1.742(3.73),1.751(3.94),1.775(3.28),1.857(3.94),1.880(2.94),1.891(2.60),1.909(4.41),1.943(4.48),1.969(2.29),2.052(1.38),2.071(5.70),2.074(5.18),2.088(8.64),2.106(4.19),2.327(1.38),2.332(1.11),2.522(4.37),2.539(1.43),2.669(1.40),2.673(1.13),3.587(4.73),3.604(9.57),3.613(4.39),3.620(5.34),3.973(2.31),7.277(1.88),7.284(2.51),7.299(3.58),7.306(4.55),7.319(2.51),7.326(3.10),7.456(4.21),7.470(5.O0),7.478(4.01),7.487(1.70),7.492(4.03),7.508(1.04),7.566(4.28),7.573(4.89),7.587(4.41),7.594(4.73),7.754(0.97),7.782(16.00),7.811(7.81),7.939(3.80),8.047(1.09),8.067(1.04),10.314(0.91),11.448(3.15),11.465(3.10),13.174(2.53)。
實例343 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(異構體1)(50.0mg，113μmol)及碳酸鉀(78.4mg，567μmol)於DMF(1.0ml)中的混合物中添加碘甲烷(14μl，230μmol)且混合物在65℃攪拌4小時且在室溫下攪拌3天。處理時，將混合物傾入氯化銨溶液中且用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經疏水性過濾器過濾且濃縮，得到標題產物(47mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.20min；MS(ESIneg)：m/z=455[M+H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.450(0.59),1.472(0.93),1.491(0.77),1.522(0.44),1.677(3.04),1.686(3.45),1.702(2.24),1.990(1.08),1.998(1.13),2.010(0.72),2.022(1.05),2.030(0.98),2.161(1.90),2.178(3.60),2.195(2.01),2.326(0.41),2.518(1.13),2.522(0.77),2.668(0.41),2.727(0.51),2.888(0.62),3.610(2.06),3.617(0.54),3.627(3.55),3.644(1.98),3.822(0.46),3.832(0.57),3.841(0.46),3.851(0.57),3.860(0.49),3.885(16.00),7.286(0.95),7.291(2.14),7.294(1.18),7.303(2.06),7.308(1.62),7.312(2.37),7.315(1.67),7.324(2.14),7.329(1.05),7.336(1.16),7.468(1.90),7.483(2.03),7.490(1.65),7.505(1.52),7.577(1.93),7.584(1.98),7.599(1.98),7.605(1.88),8.034(2.34),8.037(2.32),8.055(2.24),8.058(2.16),8.210(6.77),8.500(2.16),8.503(2.32),8.512(2.29),8.515(2.01),8.633(1.59),8.653(1.54)。
實例344 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-羥乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(異構體1)(70.0mg，159μmol)及碳酸鉀(110mg，794μmol)於DMF(860μl)中之混合物中添加2-溴乙醇(23μl，320μmol)且混合物在65℃攪拌4小時且在室溫下攪拌18小時。處理時，將混合物傾入氯化銨溶液中且用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經疏水性過濾器過濾且濃縮。粗產物藉由製備型HPLC純化，得到標題化合物(6.5mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=485[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(2.98),1.230(1.19),1.348(0.72),1.452(1.33),1.475(2.01),1.494(1.73),1.525(0.93),1.681(6.54),1.691(7.37),1.706(4.85),1.713(4.31),1.990(2.37),2.000(2.44),2.023(2.30),2.031(2.12),2.164(4.10),2.181(7.80),2.198(4.35),2.332(1.51),2.518(6.65),2.522(4.31),2.673(1.51),3.504(1.01),3.510(0.86),3.612(4.42),3.620(1.22),3.630(7.69),3.646(4.24),3.703(1.80),3.716(4.71),3.729(4.82),3.742(1.91),3.829(0.97),3.838(1.19),3.848(0.97),3.858(1.19),3.868(0.90),4.303(3.74),4.317(6.36),4.330(3.49),4.919(2.09),4.932(4.57),4.945(1.98),7.265(4.28),7.277(3.96),7.286(4.60),7.288(3.13),7.295(3.13),7.297(4.67),7.310(3.06),7.317(3.34),7.331 (2.27),7.338(2.66),7.470(4.21),7.485(4.42),7.492(3.60),7.507(3.31),7.579(4.31),7.586(4.39),7.601(4.39),7.608(4.17),8.069(4.85),8.072(5.00),8.090(4.64),8.093(4.64),8.197(16.00),8.482(4.93),8.485(5.07),8.494(4.93),8.497(4.46),8.666(3.60),8.686(3.49)。
實例345 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺
向N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺(異構體1)(90.0mg，204μmol)及碳酸鉀(141mg，1.02mmol)於DMF(1.1ml)中的混合物中添加2-溴乙基甲基醚(52μl，410μmol)且混合物在65℃攪拌4小時且在室溫下攪拌16小時。處理時，將混合物傾入氯化銨溶液中且用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合併之有機相用鹽水洗滌且有機相經疏水性過濾器過濾且濃縮。藉由HPLC(方法9)純化粗產物，得到標題化合物(45mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.23min；MS(ESIneg)：m/z=497[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.681(1.90),1.690(2.10),1.705(1.40),1.712(1.26),2.163(1.18),2.181(2.20),2.198 (1.21),3.205(16.00),3.612(1.27),3.630(2.21),3.647(1.32),3.654(1.32),3.667(2.07),3.680(1.28),4.436(1.18),4.449(1.91),4.461(1.09),7.275(1.15),7.287(1.39),7.296(1.61),7.308(1.70),7.317(0.94),7.338(0.68),7.470(1.14),7.485(1.21),7.492(0.98),7.507(0.92),7.580(1.17),7.587(1.21),7.601(1.21),7.608(1.15),8.089(1.31),8.092(1.32),8.110(1.24),8.113(1.21),8.201(4.45),8.491(1.33),8.494(1.37),8.502(1.30),8.505(1.15),8.663(1.00),8.682(0.97)。
實例346 N-[(反)-1-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(62.3mg，382μmol)及8-胺基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(75.0mg，306μmol)於DMF(3.4ml)中的溶液中添加PyBOP(175mg，336μmol)及N,N-二異丙基乙胺(270μl，1.5mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。處理時，濃縮混合物且藉由HPLC(方法9)純化粗產物，得到標題產物(26mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.93min；MS(ESIpos)：m/z=391[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.463(2.10),1.474(2.18),1.493(2.61),1.505(2.39),1.524(1.17),1.536(1.02),1.658(1.17),1.681(7.75),1.709(2.61),1.717(2.97),1.947(2.57),1.956(2.70),1.968(1.64),1.980(2.50),1.988(2.27),2.073(4.48),2.090 (6.96),2.108(4.66),2.323(0.77),2.327(1.06),2.331(0.76),2.518(3.58),2.523(2.30),2.665(0.76),2.669(1.06),3.835(1.04),3.845(1.29),3.854(1.06),3.864(1.28),3.874(1.01),3.941(4.84),3.953(2.03),3.959(7.28),3.964(2.27),3.976(4.71),7.131(2.53),7.133(2.62),7.143(2.48),7.145(2.86),7.149(2.89),7.151(2.66),7.161(2.68),7.163(2.80),7.260(4.22),7.271(4.03),7.277(4.04),7.288(4.30),7.795(2.30),7.800(2.41),7.814(2.93),7.819(5.07),7.821(6.20),7.835(3.18),7.840(5.34),8.323(2.80),8.325(5.54),8.328(3.43),8.344(2.84),8.347(4.89),8.349(3.18),8.386(2.73),8.389(3.07),8.391(3.34),8.394(2.77),8.399(2.89),8.401(3.15),8.403(3.04),8.406(2.64),8.581(16.00),8.821(4.67),8.824(5.07),8.831(4.73),8.835(4.58),9.308(4.69),9.312(4.87),9.326(4.84),9.330(4.55)。
實例347 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100rmg，337μmol)及[1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲酸鉀(81.8mg，404μmol)於DMF(3.5ml)中的溶液中添加PyBOP(193mg，371μmol)及N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)且反應物在室溫下攪拌12小 時。處理時，濃縮混合物且將乙醇添加至殘餘物中。過濾所得沈澱物且沈澱物用水及乙醇洗滌，得到標題產物(99mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.92min；MS(ESIneg)：m/z=441[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.035(0.68),1.052(1.48),1.070(0.80),1.542(0.97),1.558(1.54),1.572(2.33),1.585(3.30),1.614(4.67),1.639(5.98),1.665(9.22),1.674(10.48),1.682(10.02),1.699(10.70),1.890(4.61),1.904(4.33),1.921(4.73),1.930(4.44),2.114(8.65),2.121(2.16),2.131(16.00),2.149(8.88),2.318(1.08),2.323(2.51),2.327(3.47),2.331(2.45),2.337(1.08),2.518(10.59),2.523(7.12),2.660(1.14),2.665(2.56),2.669(3.47),2.674(2.45),2.678(1.08),3.613(9.34),3.620(2.39),3.630(15.89),3.639(2.28),3.647(8.77),3.848(0.91),3.876(2.11),3.886(1.88),3.896(1.94),3.907(1.65),3.924(0.85),3.998(0.57),5.759(3.42),7.289(3.70),7.296(4.33),7.311(6.04),7.318(6.55),7.332(4.61),7.339(5.24),7.463(8.60),7.470(12.36),7.478(9.62),7.481(11.84),7.485(7.69),7.493(10.99),7.499(7.12),7.504(12.58),7.580(8.37),7.587(8.65),7.601(8.65),7.608(8.37),8.483(11.56),8.487(12.24),8.507(10.76),8.510(10.82),8.779(9.96),8.783(10.19),8.790(9.62),8.793(9.17),8.914(6.78),8.934(6.72)。
實例348 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100mg，337μmol)及5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(94.2mg，98%純度，421μmol)於DMF(1.0ml)中的溶液中添加PyBOP(210mg，404μmol)及N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。處理時，將反應物傾入水中且過濾所得沈澱物，與2-丙醇一起濕磨之後，得到標題化合物(18mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.33min；MS(ESIneg)：m/z=496[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.331(6.72),1.341(7.02),1.349(16.00),1.360(15.25),1.368(7.14),1.379(6.72),1.443(1.14),1.686(3.84),1.694(4.44),1.712(2.70),1.720(1.92),2.030(1.38),2.039(1.44),2.062(1.35),2.072(1.23),2.137(2.43),2.154(4.65),2.171(2.61),2.327(0.84),2.518(2.55),2.523(1.77),2.669(0.84),2.943(1.89),2.962(5.91),2.980(5.85),2.998(1.71),3.128(1.23),3.145(3.63),3.147(3.63),3.164(3.63),3.184(1.14),3.613(2.61),3.630(4.59),3.647(2.52),7.122(5.58),7.287(1.11),7.295(1.20),7.310(1.74),7.317(1.92),7.330(1.29),7.338(1.47),7.466(2.37),7.480(2.52),7.488(2.07),7.502(1.92),7.577(2.46),7.585(2.55),7.599(2.49),7.606(2.49),8.143(2.07),8.161(1.98),8.501(11.38)。
實例349 6-氯-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(63.8mg，215μmol)及6-氯-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲酸(83.0mg，269μmol)於DMF(2.4ml，31mmol)中的溶液中添加PyBOP(134mg，0.258mmol)及N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。處理時，反應混合物在減壓下濃縮且殘餘物藉由HPLC[儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：XBrigde C18 5μ 150x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol%甲酸(99%)；溶離劑C：乙腈；梯度：0-7min 25-95% C；流量50.0ml/min；UV@254nm]純化，與甲醇一起濕磨之後，得到標題產物(7.8mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.37min；MS(ESIneg)：m/z=585[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(0.62),1.456(1.32),1.481(1.86),1.496(1.63),1.526(0.93),1.683(6.21),1.693(7.15),1.707(4.50),2.011(2.25),2.020(2.41),2.042(2.25),2.052(2.02),2.084(9.71),2.139(4.04),2.155(7.69),2.172(4.27),2.318(1.48),2.322(3.26),2.327(4.66),2.332(3.34),2.336(1.55),2.518(15.22),2.523(9.63),2.660(2.41),2.664(3.65),2.669(6.37),2.673(4.27),2.678(2.17),2.687(3.50),2.698(1.86),2.704(2.02),2.715 (3.26),2.732(1.79),2.744(1.09),3.159(6.76),3.171(7.69),3.611(5.59),3.629(9.09),3.646(5.20),3.824(1.01),3.833(1.17),3.852(1.17),4.083(0.54),4.096(1.79),4.109(1.63),6.570(5.05),7.288(1.86),7.295(2.17),7.309(2.95),7.317(3.11),7.330(2.17),7.337(2.49),7.466(3.96),7.481(4.19),7.489(3.50),7.503(3.18),7.578(4.19),7.585(4.35),7.599(4.19),7.606(4.12),8.045(16.00),8.312(2.56),8.385(2.25),8.404(2.10)。
實例350 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(100mg，337μmol)及5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲酸(68.7mg，421μmol)於DMF(3.5ml)中的溶液中添加PyBOP(210mg，404μmol)及N,N-二異丙基乙胺(290μl，1.7mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。處理時，在減壓下濃縮反應物且藉由HPLC純化粗產物，得到標題產物(6.8mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.02min；MS(ESIpos)：m/z=442[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.470(1.33),1.493(2.08),1.512(1.79),1.543(0.87),1.678(6.82),1.687(7.51),1.703(4.91),1.880(1.04),1.983(2.43),1.991(2.54),2.015(2.37),2.022 (2.14),2.161(4.10),2.178(7.74),2.195(4.27),2.318(1.21),2.323(2.48),2.327(3.47),2.331(2.43),2.337(1.10),2.518(12.71),2.523(8.14),2.660(1.16),2.665(2.54),2.669(3.47),2.674(2.43),2.678(1.16),3.611(4.45),3.628(7.68),3.638(1.21),3.645(4.22),3.839(0.98),3.849(1.21),3.859(0.98),3.868(1.21),3.878(0.87),7.288(1.73),7.296(2.02),7.310(2.89),7.317(3.12),7.331(2.19),7.338(2.37),7.469(3.87),7.483(4.16),7.491(3.41),7.505(3.18),7.580(4.04),7.587(4.10),7.601(4.10),7.608(3.93),8.098(3.52),8.118(3.41),8.384(6.12),8.391(6.47),8.410(16.00),8.539(6.41),8.545(5.60)。
實例351 3-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
向反-4-胺基-N-(2-氯-4,6-二氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(74.7mg，230μmol)於DMF(1.9ml)中的溶液中添加PYBOP(159mg，306μmol)及N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)。添加7-(甲氧基羰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0mg，255μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，將混合物傾入水中且過濾所得沈澱物。殘餘物用水洗滌且藉由HPLC純化粗產物，得到標題產物(18mg)
LC-MS(方法1)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=506[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[pbm]：1.106(0.85),1.381 (1.44),1.396(1.02),1.420(1.10),1.954(1.19),2.518(4.89),2.523(3.70),2.716(15.46),4.013(16.00),7.400(0.73),7.416(0.93),7.424(1.30),7.447(1.70),7.451(1.10),7.469(0.96),7.472(1.02),7.600(6.19),7.898(1.47),7.918(1.41),8.574(6.25),9.600(2.60)。
實例352 3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯
向反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(70.5mg，230μmol)於DMF(1.9ml)中的溶液中添加PyBOP(159mg，306μmol)及N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)。添加7-(甲氧基羰基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0mg，255μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，將混合物傾入水中且所得沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(71mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.404(1.13),1.565(1.13),1.603(1.13),1.938(1.35),1.968(1.13),2.060(1.13),2.083(1.13),2.523(3.15),2.710(16.00),3.508(2.70),3.987(0.90),4.008(15.32),7.188(0.68),7.195(0.68),7.210(1.13),7.217(1.35),7.231(0.90),7.238(0.90),7.478(1.35),7.486(1.35),7.500(1.35),7.507(1.35),7.578(1.35),7.591(7.44),7.600(1.58),7.614(1.35),7.909(1.35),7.929(1.35),8.569(6.54),9.510(2.70)。
實例353 N-[(反)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(42.0mg，136μmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(27.7mg，170μmol)於DMF(1.5ml)中的溶液中添加PyBOP(77.9mg，150μmol)及N,N-二異丙基乙胺(120μl，680μmol)。在室溫下攪拌反應物12小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且殘餘物藉由HPLC[儀器：Waters自動純化系統；管柱：YMC Triart C18 5μ 100x30mm；溶離劑A：水+0.1Vol%甲酸(99%)，溶離劑B：乙腈；梯度：0.00-0.50min 20% B(25→70mL/min)，0.51-5.50min 36-56% B(70mL/min)，DAD掃描：210-400nm]純化，得到標題產物(42mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=454[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.68-6.77(m,6H),3.91-3.80(m,1H),3.77(s,3H),3.64(t,2H),2.16(t,2H),2.01-1.87(m,2H),1.79-1.62(m,4H),1.49(br s,2H)。
實例354 N-{(反)-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(131mg，361μmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(73.6mg，451μmol)於DMF(4.3ml)中的溶液中添加PyBOP(225mg，433μmol)及N,N-二異丙基乙胺(310μl，1.8mmol)。反應物在室溫下攪拌3天。處理時，將反應物傾入冰水中且所得沈澱物藉由過濾收集，用水及甲醇洗滌，乾燥之後，得到標題產物(43mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.19min；MS(ESIpos)：m/z=508[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=9.32(dd,1H),8.83(dd,1H),8.58(s,1H),7.83(d,1H),7.73(d,1H),7.59(d,1H),7.51-7.43(m,1H),7.35-7.18(m,1H),3.95-3.79(m,1H),3.67(t,2H),2.18(t,2H),2.05-1.90(m,2H),1.69(dd,4H),1.59-1.42(m,2H)。
實例355 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(C3異構體之混合物)
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(反式異構體，C3異構體混合物)(31.0mg，99.7μmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(20.3mg，125μmol)於DMF(1.2ml)中的溶液中添加PyBOP(62.3mg，120μmol)及N,N-二異丙基乙胺(87μl，500μmol)。反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，在減壓下濃縮反應物且殘餘物藉由急驟層析(己烷/乙酸乙酯梯度50%→100%乙酸乙酯，乙酸乙酯/甲醇梯度0→100%乙醇)純化，隨後進行HPLC純化，得到標題化合物(12mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.11min；MS(ESIpos)：m/z=456[M+H]+
藉由對掌性HPLC將標題化合物(12mg)分離成對映異構體，得到對映異構體1(Rt 10.9-11.9min)及對映異構體2(Rt 11.9-14.1min)。
製備型對掌性HPLC方法：儀器：Labomatic HD5000，Labocord-5000；Gilson GX-241，Labcol Vario 4000，管柱：Chiralpak IB 5μ 250x30mm；溶離劑A：己烷；溶離劑B：乙醇；等度：70% A+30% B+0.1Vol%二乙胺(99%)；流量50.0ml/min；UV 254nm
分析型對掌性HPLC方法：儀器：Agilent HPLC 1260；管柱：Chiralpak IB 3μ 100x4.6mm；溶離劑A：己烷+0.1Vol%二乙胺(99%)；溶離劑B：乙醇；等度：70% A+30% B；流量1.4ml/min；溫度：25℃；DAD 254nm
實例356 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(對映異構體1)
對掌性分離(方法參見實例355，Rt 10.9-11.9min)，得到標題產物(5mg)，純度86%。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例355)：Rt=4.18min，ee=>99.9%
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.041(3.93),1.057 (3.97),1.070(0.50),1.084(0.62),1.124(7.33),1.142(16.00),1.160(7.83),1.232(1.43),1.259(1.08),1.403(0.46),1.434(0.46),1.535(1.23),1.556(1.77),1.566(1.73),1.589(1.20),1.775(0.58),1.799(0.46),1.831(0.50),1.856(0.62),1.865(0.69),1.906(1.04),1.959(0.73),1.981(1.04),2.337(0.69),2.518(8.37),2.523(6.05),2.537(0.66),2.546(0.89),2.564(0.73),2.579(0.62),2.596(0.54),2.679(0.69),2.868(1.62),2.886(4.86),2.904(4.74),2.922(1.50),7.263(1.70),7.274(1.58),7.281(1.58),7.291(2.31),7.298(0.69),7.312(1.04),7.319(1.16),7.333(0.81),7.340(0.89),7.585(1.16),7.592(1.16),7.607(1.16),7.615(1.08),7.818(1.31),7.838(1.27),8.577(7.06),8.819(1.93),8.823(2.20),8.829(2.00),8.834(1.89),9.311(2.08),9.315(2.20),9.328(2.20),9.333(1.93)。
實例357 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(對映異構體2)
對掌性分離(方法參見實例355，Rt 11.9-14.1min)，得到標題產物(6mg)，純度60%。
分析型對掌性HPLC(方法參見實例355)：Rt=5.46min，ee=>99.9%
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)δ[ppm]：1.133(3.89),1.149(3.81),1.260(1.19),1.317(7.51),1.335(16.00),1.353(7.81),1.475(0.41),1.660(0.56),1.851(1.14),1.860(1.25),1.884(2.17),2.170(0.42),2.179(0.99),2.206(0.82),2.215(0.57),2.555(0.56),2.572(0.62),2.587(0.56),2.604(0.53),2.993(1.42),3.011(2.17),3.024(2.14),3.041(1.34),4.109(0.47),4.126(0.40),6.993(1.01),7.003(1.01),7.006(0.41),7.010(0.99),7.017(0.63),7.020(1.10),7.024(0.62), 7.037(0.58),7.039(0.71),7.044(0.66),7.046(0.82),7.058(0.65),7.065(0.69),7.166(0.74),7.179(0.78),7.187(0.59),7.202(0.55),7.219(0.96),7.226(0.93),7.239(0.92),7.246(0.87),7.785(0.47),7.804(0.46),8.637(1.23),8.641(1.40),8.647(1.14),8.651(1.16),8.702(3.65),8.785(1.26),8.790(1.28),8.803(1.32),8.808(1.17)。
實例358 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(外消旋物)
向6-乙醯基-N-[2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(異構體1)(633mg，1.27mmol)及N-甲基甲胺(1.3ml，2.0M，2.5mmol)於THF(6.0ml)中的混合物中添加肆丙醇-2-酸鈦(4+)(760μl，2.5mmol)且在室溫下攪拌混合物24小時。添加(200mg，3.18mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。將反應物傾入氯化銨溶液中且用二氯甲烷/2-丙醇(4：1)萃取混合物。合併之有機相用水洗滌且經由疏水性過濾器過濾且在減壓下濃縮。藉由HPLC(方法9)純化粗產物，得到標題化合物(70g)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.25min；MS(ESIneg)：m/z=525[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.373(3.51),1.390(3.54),1.671(1.83),1.680(2.07),1.695(1.38),1.702(1.29),2.143(1.20),2.160(2.31),2.178(3.21),2.183(16.00),2.854(9.38),3.610(1.23),3.628(2.25),3.637(1.32),3.645(1.32),3.654(1.05),7.287 (0.57),7.294(0.60),7.309(0.81),7.316(0.96),7.329(0.66),7.336(0.69),7.464(1.17),7.478(1.23),7.486(0.99),7.501(0.90),7.576(1.20),7.583(1.26),7.597(1.26),7.604(1.23),7.887(1.02),7.906(0.99),8.553(6.74),8.781(3.99)。
實例359 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(2-羥基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向6-(2-羥基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸銨(60.0mg，238μmol)及反-4-胺基-N-(2-氯-4-氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(80.4mg，262μmol)於DMF(2.6ml)中的溶液中添加PyBOP(136mg，262μmol)及N,N-二異丙基乙胺(210μl，1.2mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。處理時，在減壓下濃縮反應物。將殘餘物與相應合成的另一分批合併。合併之粗產物藉由HPLC純化，得到標題產物(14mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.06min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.755(16.00),1.905(1.56),1.933(1.15),2.193(6.60),2.327(0.72),2.518(6.51),2.523(5.26),2.669(0.74),3.159(0.94),3.172(0.89),5.760(1.25),7.482(0.84),7.489(0.86),7.504(0.88),7.511(0.86),7.575(0.84),7.590(0.91),7.597(0.82),7.612(0.75),7.907(1.17),9.500(1.56)。
實例360 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-羥基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺
6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺(100mg，222μmol)、丙-2-胺(28μl，330μmol)及碳酸鉀(46.0mg，333μmol)於DMSO(2.5ml)中的混合物在120℃攪拌12小時且在室溫下攪拌3天。處理時，過濾混合物。且藉由HPLC純化殘餘物，與甲醇一起濕磨之後，得到標題產物(9mg)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.107(0.55),1.357(1.16),1.386(3.28),1.415(3.76),1.443(1.78),1.536(1.78),1.564(4.10),1.599(3.90),1.626(1.44),1.907(3.01),1.947(4.58),1.975(3.76),2.038(4.24),2.063(4.03),2.323(3.15),2.327(4.24),2.331(3.21),2.405(1.64),2.433(3.21),2.523(14.15),2.540(3.90),2.665(3.21),2.669(4.31),2.673(3.21),3.811(1.71),3.821(2.05),3.831(1.78),3.840(1.98),3.851(1.57),6.932(7.11),6.956(7.32),7.197(2.26),7.205(2.46),7.219(3.97),7.226(4.17),7.240(2.53),7.247(2.53),7.494(4.38),7.502(4.44),7.516(4.44),7.523(4.24),7.577(4.65),7.592(4.99),7.600(4.51),7.614(4.10),8.030(16.00),8.102(6.29),8.126(6.09),8.610(2.60),8.629(2.53),9.514(8.68)。
實例361 N-[(反)-1-側氧基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(66.0mg，264μmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(53.8mg，330μmol)於DMF(780μl)中的溶液中添加PyBOP(165mg，316μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，將反應物傾入水中且過濾所得沈澱物。殘餘物用水及甲醇洗滌且粗產物與DMSO一起濕磨，在真空下乾燥之後，得到標題產物(62mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.99min；MS(ESIneg)：m/z=394[M-H]-
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.461(1.69),1.471(1.69),1.491(1.81),1.500(1.98),1.614(1.35),1.646(3.69),1.659(2.97),1.669(2.64),1.693(2.21),1.701(2.44),1.943(1.95),1.952(2.08),1.963(1.29),1.976(1.95),1.985(1.73),2.164(3.30),2.182(5.38),2.200(3.46),2.327(0.89),2.518(3.02),2.523(1.98),2.540(16.00),2.669(0.89),3.820(3.95),3.828(1.49),3.838(6.28),3.846(1.96),3.855(4.29),3.863(1.24),6.665(3.48),6.669(3.79),6.675(3.95),6.678(3.88),6.906(3.88),6.915(3.36),6.919(4.52),6.929(4.43),7.061(4.48),7.065(4.81),7.075(4.05),7.079(3.68),7.260(3.49),7.271(3.46),7.277(3.51),7.288(3.66),7.817(2.79),7.837(2.71),8.582(13.87),8.819(4.28),8.823(4.40),8.829(4.18),8.833(3.97),9.309(4.35),9.313(4.51),9.326(4.52),9.331(3.94)。
實例362 3-氯-4-{(反)-1-側氧基-8-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基}苯甲酸甲酯
向4-[8-胺基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基]-3-氯苯甲酸甲酯(異構體1)(69.0mg，205μmol)及吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(41.8mg，256μmol)於DMF(2.5ml)中的溶液中添加PyBOP(128mg，246μmol)及N,N-二異丙基乙胺(180μl，1.0mmol)且反應物在室溫下攪拌3天。處理時，將反應物傾入冰水中且過濾所得沈澱物。用水及甲醇洗滌殘餘物，在真空下乾燥之後，得到標題產物(16mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=1.05min；MS(ESIpos)：m/z=482[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.476(0.62),1.497(1.06),1.527(1.12),1.549(0.45),1.695(3.02),1.709(2.63),1.717(2.57),1.974(1.17),1.997(1.06),2.075(16.00),2.085(0.67),2.177(1.73),2.195(3.36),2.212(1.85),2.323(2.35),2.327(3.24),2.332(2.29),2.456(1.51),2.518(15.50),2.523(10.85),2.665(2.46),2.669(3.36),2.673(2.41),2.728(1.12),2.889(1.34),3.287(0.62),3.368(0.73),3.698(1.85),3.716(3.19),3.733(1.68),3.842(0.56),3.852(0.50),3.861(0.62),3.883(14.15),7.263(1.73),7.273(1.62),7.280(1.62),7.290(1.73),7.595(2.74),7.615(3.02),7.822(1.57),7.841(1.51),7.958(1.96),7.964(2.01),7.979(1.62),7.984(1.79),8.042(3.52),8.047(2.97),8.581(6.60),8.822(1.96),8.826(2.07),8.832 (1.90),8.837(1.85),9.311(2.13),9.316(2.01),9.329(2.07),9.333(1.90)。
實例363 N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向反-4-胺基-N-(2-氯-4,6-二氟苯基)環己烷甲醯胺鹽酸鹽(80.8mg，249μmol)於DMF(2.0ml)中的溶液中添加PyBOP(172mg，331μmol)、N,N-二異丙基乙胺(190μl，1.1mmol)，隨後添加5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(60.0mg，276μmol)且反應物在室溫下攪拌16小時。處理時，將混合物傾入水中且過濾所得沈澱物。殘餘物用水洗滌且粗產物藉由HPLC[儀器：Labomatic泵HD-5000，Labomatic SP-3000，Labocord 5000，Labomatic Labcol Vario 4000，Gilson GX-241，管柱：Chiralpak IE 5μm 250x30mm Nr.027；溶劑：乙醇/甲醇/二乙胺50：50：0.1(v/v/v)；流量：30mL/min；溫度：室溫；MWD 254nm]純化，得到標題產物(78mg)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=488[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.380(1.03),1.410(1.20),1.578(1.20),1.616(1.14),1.955(1.37),1.983(1.09),2.077(1.26),2.083(1.83),2.101(1.20),2.250(1.37),2.268(1.94),2.287(1.49),2.327(0.80),2.518(3.71),2.523(2.40),2.596(16.00),2.669(0.80),3.015(1.43),3.034(2.29),3.051(1.31),3.377(2.06),7.400(0.80),7.416(1.03),7.424(1.43),7.447(1.83),7.451(1.26),7.459 (0.86),7.468(1.03),7.472(1.09),7.479(0.80),8.037(1.66),8.057(1.60),8.458(7.49),9.604(1.83)。
實例364 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-羥基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺
向8-胺基-2-(2-氯-4-氟苯基)-2-氮雜螺[4.5]癸-1-酮(異構體1)(80.0mg，270μmol)及7-羥基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲酸(65.1mg，337μmol)於DMF(3.0ml)中的溶液中添加PyBOP(168mg，323μmol)及N,N-二異丙基乙胺(230μl，1.3mmol)且反應物在室溫下攪拌12小時。處理時，在減壓下濃縮混合物且用甲醇處理殘餘物。過濾所得沈澱物且殘餘物用水及甲醇洗滌。在減壓下濃縮濾液且藉由HPLC純化，得到標題產物(3.5mg)。
LC-MS(方法2)：Rt=0.78min；MS(ESIpos)：m/z=472[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.456(1.43),1.466(1.64),1.487(1.71),1.496(1.86),1.515(0.86),1.527(0.82),1.615(1.07),1.639(2.64),1.648(2.57),1.681(5.50),1.713(1.18),1.880(2.21),1.907(2.71),2.120(3.11),2.138(5.96),2.155(3.29),2.322(1.18),2.326(1.54),2.332(1.18),2.380(16.00),2.522(6.11),2.664(1.14),2.668(1.54),2.673(1.18),3.158(0.61),3.171(0.64),3.619(3.21),3.636(5.68),3.653(3.07),3.783(0.96),3.803(0.96),5.742 (4.18),7.289(1.18),7.296(1.29),7.311(2.32),7.317(2.46),7.331(1.50),7.339(1.54),7.459(2.79),7.473(2.96),7.480(2.43),7.495(2.18),7.578(2.82),7.585(2.89),7.600(2.89),7.607(2.79),8.184(2.18),8.203(2.14),8.361(6.75),11.703(3.39)。
實例365 N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-氟環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(單一異構體)
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(180μl，1.5mmol)添加至1-氟-4-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]環己烷甲酸(149mg，486μmol)於二氯甲烷(9.2ml)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加2-氯-4-氟苯胺(120μl，970μmol)及吡啶(200μl，2.4mmol)且混合物在微波反應器中、在室溫下攪拌16小時。處理時，將反應混合物傾入水中且用二氯甲烷/異丁醇(4：1)萃取混合物。合併之有機相用碳酸氫鈉溶液及水洗滌，有機相經由疏水性過濾器過濾且接著在減壓下濃縮。藉由HPLC(方法8)純化粗產物，得到呈單一異構體形式之標題化合物(142g)。
LC-MS方法1)：Rt=1.13min；MS(ESIpos)：m/z=434[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.880(3.51),1.912(4.61),1.923(3.90),1.946(6.30),1.966(3.20),1.976(3.03),2.140(1.30),2.169(1.69),2.211(1.50),2.249(1.66),2.523(6.00),4.219(1.89),7.231(2.05),7.239(2.36),7.250(5.60),7.253(4.13),7.260(8.28),7.267(5.06),7.274(3.33),7.277(5.60),7.281(3.21),7.516 (4.00),7.531(4.49),7.538(7.92),7.546(4.70),7.553(4.00),7.560(4.69),7.568(4.41),8.175(3.32),8.193(3.30),8.588(16.00),8.787(5.28),8.791(5.69),8.798(5.53),8.802(5.06),9.312(5.15),9.316(5.54),9.330(5.55),9.334(5.09),9.799(3.74),9.808(3.69)。
實例366 N 4 -{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-氟環己基}-N 5 -甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(單一異構體)
將1-氯-1-二甲基胺基-2-甲基-1-丙烯(330μl，2.7mmol)添加至1-氟-4-({[5-(甲基胺甲醯基)-1H-咪唑-4-基]羰基}胺基)環己烷甲酸(214mg，685μmol)於二氯甲烷(13ml，200mmol)中之溶液中且混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加2-氯-4-氟苯胺(250μl 2.1mmol)及吡啶(330μl，4.1mmol)且混合物在微波反應器中、在室溫下攪拌16小時。處理時，將反應混合物傾入水中且用二氯甲烷/異丁醇(4：1)萃取混合物。合併之有機相用碳酸氫鈉溶液及水洗滌，有機相經由疏水性過濾器過濾且接著在減壓下濃縮。藉由HPLC(方法8)純化粗產物，得到呈單一異構體形式之標題化合物(96g)。
LC-MS(方法1)：Rt=1.12min；MS(ESIpos)：m/z=440[M+H]+
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ[ppm]：1.890(9.46),2.074(2.41),2.180(1.42),2.202(1.15),2.263(1.39),2.323(1.60),2.327(2.08),2.331(1.51),2.518(15.88),2.523(13.08),2.665(1.48),2.669(1.99),2.674(1.39),2.779(12.87),2.791(12.96),4.098(1.90),7.231(2.14),7.238(2.41),7.251(3.13),7.260(3.59),7.273(2.56),7.280 (2.71),7.521(4.10),7.536(5.24),7.538(5.91),7.545(6.51),7.560(6.30),7.567(4.73),7.803(16.00),9.741(2.74)。
另外，本發明的式(I)化合物可藉由熟習此項技術者已知的任何方法轉化成如本文所述的任何鹽。類似地，本發明之式(I)化合物的任何鹽可藉由熟習此項技術者已知的任何方法轉化成游離化合物。
本發明化合物之醫藥組合物
本發明亦關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。可利用此等組合物藉由向有需要之患者投藥來達成所需藥理學效應。出於本發明之目的，患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量之本發明化合物或其鹽的醫藥組合物。醫藥學上可接受之載劑較佳為在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒性且無害的載劑，以使得可歸因於載劑之任何副作用不會使活性成分之有益效應失效。化合物之醫藥學上有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之量。本發明化合物可與此項技術中所熟知之醫藥學上可接受之載劑一起，使用包括即刻、緩慢及定時釋放型製劑之任何有效習知單位劑型，經口、非經腸、局部、鼻、眼科、眼、舌下、直腸、陰道及其類似途徑投與。
經口投藥時，可將化合物調配成固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、糖衣錠、口含錠、熔物、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，該膠囊可為普通硬殼或軟殼明膠型膠囊，其含有例如界面活性劑、潤滑劑及惰性填充劑，諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉。
在另一個實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)及以下各物之組合一起製成錠劑：黏合劑，諸 如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在投藥後有助於錠劑分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、海藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑顆粒之流動且防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面的潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更為患者可接受之染料、著色劑及調味劑(諸如胡椒薄荷、冬青油或櫻桃調味劑)。適用於口服液體劑型中之賦形劑包括磷酸二鈣；及稀釋劑，諸如水及醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其添加或未添加有醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單位之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可用蟲膠、糖或二者包覆包衣。
分散性散劑及顆粒適用於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混合物。適合的分散劑或濕潤劑及懸浮劑由上文已提及之彼等物例示。亦可存在其他賦形劑，例如上述彼等甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。適合乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己糖醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於植物油(諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油)中或礦物油(諸如液體石蠟)中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖 精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可非經腸(亦即皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與，較佳以化合物於生理學上可接受之稀釋劑與醫藥載劑中的可注射劑型投與，該醫藥載劑可為添加或未添加醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑的無菌液體或液體混合物，諸如水、生理鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧雜環戊烷-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟脂及礦物油。適當脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。適合脂肪酸酯為例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。適合皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽且適當清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸鹽、烷基、烯烴、醚及單甘油脂硫酸鹽，及磺基丁二酸鹽；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧化乙烯-氧化丙烯)，或環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物典型地在溶液中含有約0.5重量%至約25 重量%之活性成分。亦宜使用防腐劑及緩衝劑。為了最小化或消除注射部位處之刺激，此類組合物可含有親水親油平衡值(hydrophile-lipophile balance；HLB)較佳約12至約17的非離子界面活性劑。此類調配物中之界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%之範圍內。界面活性劑可為具有上述HLB之單一組分或可為兩種或超過兩種具有所要HLB之組分的混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)及環氧乙烷與藉由環氧丙烷與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加成物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。此類懸浮液可根據已知方法使用以下來調配：適合分散劑或濕潤劑及懸浮劑，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑，其可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂；環氧烷與脂肪酸之縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯；環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物，例如十七伸乙氧基十六醇；環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己醣醇之偏酯的縮合產物，諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯；或環氧乙烷與衍生自脂肪酸與己糖醇酸酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為存於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液。可使用的稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌不揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。為此目的，可使用包括合成單甘油酯或二甘油酯的任何溫和、不揮發性油。此外，諸如油酸之脂肪酸亦可用於製備可注射劑。
本發明之組合物亦可以經直腸投與藥物之栓劑形式投與。可藉由將藥物與適合無刺激賦形劑混合來製備此等組合物，該賦形劑在常 溫下為固體，但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中融化而釋放藥物。此類物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所用的另一種調配物係使用經皮遞送裝置(「貼片」)。此類經皮貼片可用於提供本發明化合物在可控量下的連續或非連續輸注。用於遞送醫藥劑之經皮貼片的建構及使用在此項技術中已熟知(參見例如1991年6月11日頒予之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。此類貼片可經建構以連續、脈衝式或按需遞送醫藥劑。
用於非經腸投藥之控制釋放型調配物包括此項技術中已知之脂質體、聚合物微球體及聚合物凝膠調配物。
可能需要或必需經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入患者中。用於遞送醫藥劑之機械遞送裝置的建構及使用在此項技術中已熟知。直接技術(例如將藥物直接投與腦之直接技術)通常包括將藥物遞送導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦障壁。一種用於將藥劑輸送至身體之特定解剖學區域的此類可植入式遞送系統描述於1991年4月30日頒予之美國專利第5,011,472號中。
本發明組合物在需要或必需時亦可含有醫藥學上可接受之其他習知混配成分(一般稱為載劑或稀釋劑)。可使用用於製備此類組合物之適當劑型的習知程序。
此類成分及程序包括以下文獻中所述之成分及程序，該等文獻各自以引用之方式併入本文中：Powell,M.F.等人，"Compendium of Excipients for Parenteral Formulations" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G"Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，"Excipients and Their Use in Injectable Products" PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
適當時可用於調配適於其預定投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括： 酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺(triethanolamine)、三乙醇胺(trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；空氣置換劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗微生物防腐劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷在基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、抗壞血酸棕櫚酸酯、丁基化羥基大茴香醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合材料(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)； 緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌氯化鈉注射劑及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及依地酸(edetic acid))；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅3號、FD&C紅20號、FD&C黃6號、FD&C藍2號、D&C綠5號、D&C橙5號、D&C紅8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六烷醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；囊封劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香草精(vanillin))；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油類(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟脂、親水性石蠟脂、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或 不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜類、醯胺、醚、酮及尿素)；增塑劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六烷醇、十六烷酯蠟、微晶蠟、石蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)苯紮氯銨、壬苯醇醚10(nonoxynol 10)、辛苯聚醇9(oxtoxynol 9)、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑抗黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、海藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫二鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包衣劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯 二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫二鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)海藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠態二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六烷醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)海藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、海藻酸鈉及黃蓍)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六烷醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
根據本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌IV溶液：本發明之所要化合物之5mg/ml溶液可使用無菌可注射水製得且必要時調節pH。溶液用5%無菌右旋糖稀釋至1-2mg/ml以供投與且以靜脈內輸注形式經約60分鐘投與。
靜脈內投與之凍乾粉末：無菌製劑可用以下製備：(i)100-1000mg呈凍乾粉末形式之本發明所要化合物，(ii)32-327mg/ml檸檬酸鈉，及(iii)300-3000mg聚葡萄糖40。調配物經可注射無菌生理鹽水 或5%右旋糖復原至10至20mg/ml之濃度，經生理鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2-0.4mg/ml且藉由靜脈內快速注射或靜脈內輸注15-60分鐘來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液用於肌肉內注射：50mg/ml本發明所要水不溶性化合物
5mg/ml羧甲基纖維素鈉
4mg/ml TWEEN 80
9mg/ml氯化鈉
9mg/ml苯甲醇
硬殼膠囊：藉由將標準兩件式硬明膠膠囊各用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：可製備活性成分於可消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物且藉助於正排量泵注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。將膠囊洗滌且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之醫藥混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，以使得劑量單位為100mg活性成分、0.2mg膠態二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加適口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
速釋型錠劑/膠囊：此等為藉由習知方法及新穎方法製得的口服固體劑型。此等單位劑型無水口服，以便藥物即刻溶解及遞送。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。此等液體藉由冷凍乾燥及固態萃取技術固化成固體錠劑或囊片。藥物化合物可與黏彈性及熱彈性糖及聚合物或泡騰組分一起壓縮，以產生無需 水即可速釋的多孔基質。
組合療法
本發明中之術語「組合」如熟習此項技術者所知般使用，且可以固定組合、非固定組合或分裝部分之套組形式存在。
本發明中之「固定組合」如熟習此項技術者所知般使用，且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於一個單位劑型或單一實體中的組合。「固定組合」之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於同時投與之混合物(諸如調配物)中的醫藥組合物。「固定組合」之另一實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分存在於一個單元中而未混合的醫藥組合。
本發明中之「非固定組合」或「分裝部分之套組」如熟習此項技術者所知般使用，且定義為其中該第一活性成分與該第二活性成分一起存在於超過一個單位劑型的組合。非固定組合或分裝部分之套組之一個實例為其中該第一活性成分與該第二活性成分單獨存在之組合。非固定組合或分裝部分之套組中的組分可分開、依序、同時、並行或在時間上錯開投與。
本發明化合物可以單一醫藥劑形式或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不會引起不可接受之副作用。本發明亦關於此類組合。舉例而言，本發明化合物可與以下組合：已知化學治療劑或抗癌劑，例如抗增生劑或其他適應症藥劑)及其類似物，以及其混合物及其組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷基化劑、抗代謝物、DNA嵌入抗生素(DNA-intercalating antibiotics)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素。
術語「化學治療抗癌劑」包括(但不限於)：131I-chTNT、阿巴瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿克 拉黴素(aclarubicin)、阿多-曲妥珠單抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、阿法替尼(afatinib)、阿柏西普(aflibercept)、阿地白介素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、阿侖膦酸(Alendronic acid)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、己基胺基乙醯丙酸酯(Hexyl aminolevulinate)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、安西司亭(ancestim)、大茴香腦二硫雜環戊二烯硫酮(anethole dithiolethione)、血管緊張素II、抗凝血酶III、阿匹坦(aprepitant)、阿西莫單抗(arcitumomab)、阿格拉賓(arglabin)、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼(axitinib)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝林諾他(belinostat)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、伯舒替尼(bosutinib)、貝倫妥單抗維多汀(brentuximab vedotin)、白消安(busulfan)、卡巴利他索(cabazitaxel)、卡博替尼(cabozantinib)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左醛葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡培他濱(capecitabine)、卡羅單抗(capromab)、卡鉑(carboplatin)、卡非佐米(carfilzomib)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡托莫西單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫白介素(celmoleukin)、色瑞替尼(ceritinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、雙氯乙基甲胺(chlormethine)、西多福韋(cidofovir)、西那卡塞(cinacalcet)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、考盤利西(copanlisib)、克立他酶(crisantaspase)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷 (cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、放線菌素d(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達拉菲尼(dabrafenib)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、德諾單抗(denosumab)、地普奧肽(depreotide)、德舍瑞林(deslorelin)、右雷佐生(dexrazoxane)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、衛康醇(dianhydrogalactitol)、雙氯芬酸(diclofenac)、多西他賽(docetaxel)、多拉司瓊(dolasetron)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(doxorubicin+estrone)、屈大麻酚(dronabinol)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、艾曲波帕(eltrombopag)、內皮生長抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、恩雜魯胺(enzalutamide)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依伯汀ξ(epoetin zeta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、埃索美拉唑(esomeprazole)、雌二醇(estradiol)、雌氮芥(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、芬太尼(fentanyl)、非格司亭(filgrastim)、氟甲睪酮(fluoxymesterone)、氟尿苷(floxuridine)、氟達拉賓(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、亞葉酸(folinic acid)、福美司坦(formestane)、福沙匹坦(fosaprepitant)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、釓布醇(gadobutrol)、釓特醇(gadoteridol)、釓特酸葡甲胺(gadoteric acid meglumine)、釓弗塞胺(gadoversetamide)、釓塞酸(gadoxetic acid)、鎵硝酸鹽(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥單抗(gemtuzumab)、穀卡匹酶(Glucarpidase)、氧化型谷胱甘肽 (glutoxim)、GM-CSF、戈舍瑞林(goserelin)、格拉司瓊(granisetron)、粒細胞群落刺激因子、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基脲(hydroxycarbamide)、I-125種、蘭索拉唑(lansoprazole)、伊班膦酸(ibandronic acid)、異貝莫單抗泰澤坦(ibritumomab 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sodium)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮(megestrol)、美拉胂醇(melarsoprol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、美司鈉(mesna)、美沙酮(methadone)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、甲基胺基戊酮酸鹽(methylaminolevulinate)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、甲睪酮(methyltestosterone)、甲酪胺酸(metirosine)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫格利珠單抗(mogamulizumab)、莫拉司亭(molgramostim)、莫哌達醇 (mopidamol)、嗎啡鹼鹽酸鹽(morphine hydrochloride)、嗎啡鹼硫酸鹽(morphine sulfate)、大麻隆(nabilone)、納比昔莫(nabiximols)、那法瑞林(nafarelin)、納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、納曲酮(naltrexone)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、奈立膦酸酸(neridronic 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(ponatinib)、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼氮芥(prednimustine)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼(procarbazine)、丙考達唑(procodazole)、普萘洛爾(propranolol)、喹高利特(quinagolide)、雷貝拉唑(rabeprazole)、拉克莫單抗(racotumomab)、氯化鐳-223、拉多替尼(radotinib)、雷諾昔酚(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、拉莫司瓊(ramosetron)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)、雷莫司汀(ranimustine)、拉布立酶(rasburicase)、雷佐生(razoxane)、瑞法美替尼(refametinib)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、依替膦酸錸-186(rhenium-186 etidronate)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、羅莫肽(romurtide)、羅尼西克(roniciclib)、來昔決南釤(153Sm)(samarium(153Sm)lexidronam)、沙格司亭(sargramostim)、沙妥莫單抗(satumomab)、腸泌素(secretin)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、鈉甘胺雙唑(sodium glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、康力龍(stanozolol)、鏈脲菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他噴他多(tapentadol)、他索那明(tasonermin)、替西白介素(teceleukin)、諾非單抗莫噴坦(nofetumomab merpentan)鎝(technetium)(99mTc)、99mTc-HYNIC-[Tyr3]-奧曲肽(octreotide)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉美拉西+奧特拉西(tegafur+gimeracil+oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、坦羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睪固酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、促甲狀腺激素α(thyrotropin alfa)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托西利單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫 單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲馬多(tramadol)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲妥珠單抗恩他新(trastuzumab emtansine)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲氟尿苷+替皮拉(trifluridine +tipiracil)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲美替尼(trametinib)、曲洛磷胺(trofosfamide)、血小板生成素(thrombopoietin)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐拉替尼(valatinib)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞賓(vinorelbine)、維莫德吉(vismodegib)、伏立諾他(vorinostat)、伏羅唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、佐柔比星(zorubicin)。
本發明化合物亦可與蛋白質治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症及聯合本發明之組合物使用的此類蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如干擾素α、β或γ)超促效單株抗體、杜賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白質疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、英利昔單抗(infliximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、地尼白介素迪夫托斯(denileukin diftitox)、利妥昔單抗(rituximab)、胸腺素α1(thymosin alpha 1)、貝伐單抗(bevacizumab)、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞白介素(oprelvekin)、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(genistein)、基於L-19之放射性免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb- 009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮生長抑素(Endostatin)、沃洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、與發射α粒子之放射性同位素連接的林妥珠單抗(lintuzumab)、EM-1421、超急性疫苗、土庫珠單抗西莫白介素(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、加福林(Javelin)-前列腺癌、加福林-黑色素瘤、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、辛曲德金貝舒托(cintredekin besudotox)、WX-G250、白蛋白干擾素(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、德諾單抗(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。適用作蛋白質治療劑的單株抗體包括(但不限於)莫羅莫那-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗(edrecolomab)、達利珠單抗(daclizumab)、真吐珠單抗(gentuzumab)、阿侖單抗(alemtuzumab)、異貝莫單抗(ibritumomab)、西妥昔單抗、白唯珠單抗(bevicizumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、木羅默單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗、達利珠單抗(daclizumab)、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗(basiliximab)及英利昔單抗。
如本文所定義之通式(I)化合物視情況可與以下中之一或多者組合投與：ARRY-162、ARRY-300、ARRY-704、AS-703026、AZD-5363、AZD-8055、BEZ-235、BGT-226、BKM-120、BYL-719、CAL-101、CC-223、CH-5132799、德佛利姆(deforolimus)、E-6201、恩紮 妥林(enzastaurin)、GDC-0032、GDC-0068、GDC-0623、GDC-0941、GDC-0973、GDC-0980、GSK-2110183、GSK-2126458、GSK-2141795、MK-2206、諾沃莫斯(novolimus)、OSI-027、哌立福新(perifosine)、PF-04691502、PF-05212384、PX-866、雷帕黴素(rapamycin)、RG-7167、RO-4987655、RO-5126766、司美替尼(selumetinib)、TAK-733、曲美替尼(trametinib)、曲西立濱(triciribine)、UCN-01、WX-554、XL-147、XL-765、佐他莫司(zotarolimus)、ZSTK-474。
一般而言，與本發明之化合物或組合物組合使用細胞毒性及/或細胞生長抑制劑將用以：(1)相較於單獨投與任一種藥劑，產生減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤之較佳功效，(2)使得所投與之化學治療劑的投與量減低，(3)相較於在單一藥劑化學療法及某些其他組合療法情況下所觀測，提供在患者中具有良好耐受性且有害藥理學併發症較少的化學治療劑療法，(4)對哺乳動物(尤其人類)之廣泛範圍的不同癌症類型提供治療，(5)在所治療患者中提供較高反應率，(6)相較於標準化學療法，使得所治療患者中的存活時間較長，(7)使得腫瘤進展時間較長，及/或(8)相較於其他癌症藥劑組合產生拮抗作用之已知情形，產生至少與單獨使用之藥劑一樣好的功效及耐受性結果。
使細胞對輻射敏感之方法
在本發明之一個獨特實施例中，本發明之化合物可用於使細胞 對輻射敏感。亦即，相較於未使用本發明化合物進行任何處理的細胞，在輻射處理細胞之前使用本發明化合物處理細胞使得細胞更容易發生DNA損傷及細胞死亡。在一個態樣中，用至少一種本發明化合物處理細胞。
因此，本發明亦提供一種殺死細胞之方法，其中將一或多種本發明化合物與習知輻射療法組合投與細胞。
本發明亦提供一種使得細胞更容易發生細胞死亡的方法，其中在處理細胞之前，用一或多種本發明化合物處理細胞，以引起或誘導細胞死亡。在一個態樣中，在用一或多種本發明化合物處理細胞之後，用至少一種化合物或至少一種方法或其組合處理細胞以便引起DNA損傷，用於抑制正常細胞之功能或殺死細胞之目的。
在一個實施例中，藉由用至少一種DNA損傷劑處理細胞來殺死細胞。亦即，在用一或多種本發明化合物處理細胞以使細胞對細胞死亡敏感之後，用至少一種DNA損傷劑處理細胞以殺死細胞。適用於本發明之DNA損傷劑包括(但不限於)化學治療劑(例如順鉑)、電離輻射(X射線、紫外輻射)、致癌劑及突變誘發劑。
在另一個實施例中，藉由用至少一種方法處理細胞以引起或誘導DNA損傷來殺死細胞。此類方法包括(但不限於)活化細胞信號傳導路徑，當該路徑活化時導致DNA損傷；抑制細胞信號傳導路徑，當路徑抑制時導致DNA損傷；及誘導細胞發生生物化學變化，其中該變化導致DNA損傷。舉非限制性實例而言，可抑制細胞中之DNA修復路徑，藉此防止DNA損傷之修復且使得DNA損傷在細胞中異常積累。
在本發明之一個態樣中，在輻射或以其他方式誘導細胞出現DNA損傷之前，向細胞投與本發明化合物。在本發明之另一態樣中，本發明化合物投與細胞的同時，輻射或以其他方式誘導細胞出現DNA損傷。在本發明之另一態樣中，在輻射或以其他方式誘導細胞DNA損 傷已開始之後，立即向細胞投與本發明化合物。
在另一態樣中，細胞為活體外細胞。在另一個實施例中，細胞為活體內細胞。
如上文所述，已驚人地發現本發明化合物有效抑制端粒酶，且因此可用於治療或預防不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎性反應之疾病；或伴有不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其其中不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應受端粒酶抑制影響之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移(例如白血病及骨髓發育不良症候群)、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎、膀胱及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。
因此，根據另一態樣，本發明涵蓋通式(I)之化合物或或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特定言之，其醫藥學上可接受之鹽；或其混合物，如本文所述及所定義，其用於治療或預防如上文所提及的疾病。
本發明的另一個特定態樣因此為上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物用於預防或治療疾病的用途。
本發明之另一特定態樣因此為上述通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特定言之，其醫藥學上可接受之鹽)或其混合物用於製造供治療或預防疾病用之醫藥組合物的用途。
本發明之另一態樣為如本文所述之式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽(特定言之，其 醫藥學上可接受之鹽)或其混合物用於製造供治療或預防疾病用之藥劑的用途。
前三段中所提及之疾病為不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，或伴有不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤(包括腦腫瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤、泌尿腫瘤(包括腎腫瘤、膀胱腫瘤及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。
如本文中所用，術語「不當」在本發明之上下文中，尤其在「不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應」之上下文中，應理解為意謂低於或高於正常反應的反應，及與該等疾病之病理學相關、導致或產生該等疾病之病理學的反應。
較佳用於治療或預防疾病，其中該等疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明之上下文中進一步包括的疾病為代謝疾病(例如糖尿病及肥胖)、纖維化(例如肺纖維發生)及病毒感染。
治療增生病症之方法
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之增生病症之方法。化合物可用於抑制、阻斷、降低、減少細胞增殖及/或細胞分裂等及/或產生細胞凋亡。此方法包含向有需要之哺乳動物(包括人類)投與有效治療病症之量的本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等。增生疾病包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤及影響皮膚之其他增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦 癌、生殖器官癌症、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。彼等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睪九癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑色素瘤及視網膜母細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑色素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑色素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
此等病症在人類中已得到充分表徵，且在其他哺乳動物中亦以類似病源學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所述之術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係以習知方式使用，例如管理或照護個體以便對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等。
治療血管生成病症之方法
本發明亦提供治療與過度及/或異常血管生成相關之病症及疾病的方法。
血管生成之不當及異位表現可對生物體有害。多種病理學病狀與外來血管生長相關。此等病狀包括例如糖尿病性視網膜病變、缺血性視網膜靜脈閉塞及早產兒視網膜病變[Aiello等人，New Engl.J.Med.1994,331,1480；Peer等人，Lab.Invest.1995,72,638]、年齡相關性黃斑變性[AMD；參見Lopez等人，Invest.Opththalmol.Vis.Sci.1996,37,855]、新生血管性青光眼、牛皮癬、晶狀體後纖維組織增生、血管纖維瘤、炎症、類風濕性關節炎(RA)、再狹窄、血管支架內再狹窄、血管接枝再狹窄等。另外，與癌性及贅生性組織相關之血液供應增加促進生長，導致快速腫瘤擴大及轉移。此外，腫瘤中新血管及淋巴管之生長向叛逆細胞提供逃避途徑，從而促進癌轉移及隨後之癌擴散。因此，本發明化合物可用於治療及/或預防任何前述血管生成病症，例如藉由抑制及/或減少血管形成；藉由抑制、阻斷、減少、降低內皮細胞增殖或涉及血管生成之其他類型等，以及促使此類細胞類 型發生細胞死亡或細胞凋亡。
劑量及投藥
基於已知可評估適用於治療增生病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及藉由標準藥理學分析確定哺乳動物之如上所鑑別之病狀之治療，且藉由比較此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果，可容易確定本發明化合物用於治療各種所要適應症的有效劑量。治療此等病狀之一所投與之活性成分的量可根據諸如以下考慮因素而廣為變化：所用特定化合物及劑量單位、投藥方式、治療期、所治療患者之年齡及性別，及所治療病狀之性質及程度。
活性成分之投與總量的範圍一般為每日每公斤體重約0.001mg至約200mg且較佳為每日每公斤體重約0.01mg至約20mg。臨床上適用之給藥時程之範圍為一日給藥一至三次至每四週給藥一次。此外，「藥物假期」(不給與患者藥物的特定時間段)可有益於藥理學效應與耐受性之間的總體平衡。單位劑量可含有約0.5mg至約1500mg活性成分且可每日投與一或多次或一日小於一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均日劑量較佳為每公斤總體重0.01至200mg。直腸平均日劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。陰道平均日劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至200mg。局部平均日劑量方案較佳為0.1至200mg，每日投與一次至四次。經皮濃度較佳為維持0.01至200mg/kg日劑量所需之濃度。吸入平均日劑量方案較佳為每公斤總體重0.01至100mg。
當然，各患者之特定初始及連續給藥方案將根據以下因素而變：如主治診斷醫師所確定之病狀性質及嚴重程度、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素。所要治療方式及本發明化合物或其醫 藥學上可接受之鹽或酯或組合物之劑量次數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
該方法之疾病較佳為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移。
本發明之化合物尤其可用於治療及防止(亦即預防)腫瘤生長及癌轉移，尤其所有適應症及階段之實體腫瘤(腫瘤生長得到或未得到預治療)。
針對特定藥理學或醫藥特性之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本文所述之實例測試實驗用以說明本發明且本發明不限於所示出之實例。
生物學分析：
實例在所選生物學分析中測試一或多次。當測試超過一次時，資料係以平均值或以中值報導，其中
˙平均值(亦稱為算術平均值)代表所得值之總和除以所測試次數，且
˙中值代表當以升序或降序排列時，該組值的中間數。若資料集中之值個數為奇數，則中值為中間值。若資料集中之值個數為偶數，則中值為二個中間值之算術平均值。
合成實例一或多次。當合成超過一次時，得自生物學分析的資料代表利用獲自一或多個合成批次之測試的資料集所計算的平均值或中值。
6 生物化學分析 6.1 TNKS1分析 TNKS1分析A
本發明化合物之效力藉由應用活體外抑制分析加以評估。使用市售基於生物素/抗生蛋白鏈菌素結合之分析形式[TNKS1組蛋白核糖 基化分析套組(生物素標記之NAD+)，目錄#80579；BPS Bioscience,San Diego,USA]偵測適合之蛋白質受質經TNKS1催化的NAD+依賴性核糖基化。此處，使用抗生蛋白鏈菌素-HRP偶合之化學發光讀數偵測在TNKS1催化之核糖基化反應期間生物素標記之NAD+的併入。讀出信號的強度與併入之NAD+成比例。TNKS1之抑制導致NAD+之併入降低且因此導致讀出信號強度較低。將酶活性抑制50%(對應於歸一化讀出信號強度的一半)之測試化合物的濃度報導為IC50。
方案
根據製造商的方案[http：//www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks1-histone-ribosylation-assay-kit-biotin-labeled-nad-80579，參見：Brown,J.A.,Marala,R.B.J.Pharmacol.Toxicol.Methods 2002 47：137]且使用BMG Pherastar MTP讀取器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]在384孔MTP形式中進行分析。
TNKS1分析B
本發明之所選化合物的效力藉由應用經修改之活體外抑制分析加以評估。此處，使用[3H]-NAD+作為受質且應用閃爍近接分析(scintillation proximity assay；SPA)方法偵測氚標記之聚ADP-核糖基化TNKS1來偵測TNKS1催化之酶自身之NAD+依賴性核糖基化(自體聚ADP-核糖基化)。讀出信號的強度與併入之[3H]-NAD+成比例。TNKS1之抑制導致[3H]-NAD+之併入降低且因此導致讀出信號強度較低。將酶活性抑制50%(對應於歸一化讀出信號強度的一半)之測試化合物的濃度報導為IC50。
自體聚ADP-核糖基化分析方案
分析係使用與組蛋白核糖基化分析相同的TNKS1酶樣品及NAD+樣品、以96孔MTP形式進行，但有以下修改：TNKS1酶樣品用經調節之分析緩衝液(50mM MES pH 7.0、1mM DTT、0.01% Triton X-100) 稀釋至6nM TNKS1之最終濃度且10x NAD+溶液用經調節之分析緩衝液稀釋(如上)至最終0.445xNAD+溶液，該溶液摻雜有100Bq/μl[3H]-NAD+[目錄#NET443H050UC,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA]。受質溶液(10μl)與不同濃度的測試化合物(2.5μl，於含10% DMSO之經調節之分析緩衝液中)或對照物(2.5μl，僅為含10% DMSO之經調節之分析緩衝液)及酶(10μl)一起在室溫下培育隔夜。在添加50μl SPA珠粒(1mg/ml)[目錄#RPNQ0095,20mg/ml,PerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA；用杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline)1：10稀釋，PBS目錄#D8537,Sigma-Aldrich,Steinheim,Germany]及使用β計數盤讀取器[Wallac MicroBeta®,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA]偵測光子發射之後，量測所併入之氚。
6.2 TNKS2分析 TNKS2分析A
本發明化合物之效力藉由應用活體外抑制分析加以評估。使用市售基於生物素/抗生蛋白鏈菌素結合之分析形式[TNKS2組蛋白核糖基化分析套組(生物素標記之NAD+)，目錄#80572；BPS Bioscience,San Diego,USA]偵測適合之蛋白質受質經TNKS2催化之NAD+依賴性核糖基化。此處，使用抗生蛋白鏈菌素-HRP偶合之化學發光讀出偵測在TNKS2催化之核糖基化反應期間生物素標記之NAD+的併入。讀出信號的強度與併入之NAD+成比例。TNKS2之抑制導致NAD+之併入降低且因此導致讀出信號強度較低。將酶活性抑制50%(對應於歸一化讀出信號強度的一半)之測試化合物的濃度報導為IC50。
方案
根據製造商的方案[http：//www.bpsbioscience.com/poly-adp-ribose-polymerase/assay-kit/tnks2-histone-ribosylation-assay-kit-biotin- labeled-nad-80572，參見：Brown,J.A.,Marala,R.B.J.Pharmacol.Toxicol.Methods 2002 47：137]且使用BMG Pherastar MTP讀取器[BMG-Labtech,Offenburg，Germany]在384孔MTP形式中進行分析。
TNKS2分析B
本發明之所選化合物的效力藉由應用經修改之活體外抑制分析加以評估。此處，使用[3H]-NAD+作為受質且應用閃爍近接分析(SPA)方法偵測氚標記之聚ADP-核糖基化TNKS2來偵測TNKS2催化之酶自身之NAD+依賴性核糖基化(自體聚ADP-核糖基化)。讀出信號的強度與併入之[3H]-NAD+成比例。TNKS2之抑制導致[3H]-NAD+之併入降低且因此導致讀出信號強度較低。將酶活性抑制50%(對應於歸一化讀出信號強度的一半)之測試化合物的濃度報導為IC50。
自體聚ADP-核糖基化分析方案
分析係使用與組蛋白核糖基化分析相同的TNKS2酶樣品及NAD+樣品、以96孔MTP形式進行，但有以下修改：TNKS2酶樣品用經調節之分析緩衝液(50mM MES pH 7.0、1mM DTT、0.01% Triton X-100)稀釋至6nM TNKS2之最終濃度且10x NAD+溶液用經調節之分析緩衝液稀釋(如上)至最終0.445x NAD+溶液，該溶液摻雜有100Bq/μl[3H]-NAD+[目錄#NET443H050UC,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA]。受質溶液(10μl)與不同濃度的測試化合物(2.5μl，於含10% DMSO之經調節之分析緩衝液中)或對照物(2.5μl，僅為含10% DMSO之經調節之分析緩衝液)及酶(10μl)一起在室溫下培育隔夜。在添加50μl SPA珠粒(1mg/ml)[目錄#RPNQ0095,20mg/ml,PerkinElmer,Waltham,Massachusetts,USA；用杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水1：10稀釋，PBS目錄#D8537,Sigma-Aldrich,Steinheim,Germany]及使用β計數盤讀取器[Wallac MicroBeta®,Perkin Elmer,Waltham,Massachusetts,USA]偵測光子發射之後，量測所併入之氚。
6.3 PARP1分析
使用BPS Bioscience,San Diego,USA之市售生物素/抗生蛋白鏈菌素結合分析套組(目錄#80551)評估本發明化合物之效力。使用抗生蛋白鏈菌素-HRP偶合之化學發光讀出偵測在適合之蛋白質受質之PARP1催化之核糖基化期間生物素標記之NAD+的併入。讀出信號的強度與併入之NAD+成比例。PARP1之抑制導致NAD+之併入降低且因此導致讀出信號強度較低。將酶活性抑制50%(對應於歸一化讀出信號強度的一半)之測試化合物的濃度報導為IC50。
方案
根據製造商的方案(目錄號80551)且使用BMG Pherastar MTP讀取器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]在96孔MTP形式中進行分析。
6.4 PARP2分析
使用BPS Bioscience,San Diego,USA之市售生物素/抗生蛋白鏈菌素結合分析套組(目錄#80551)評估本發明化合物之效力。使用抗生蛋白鏈菌素-HRP偶合之化學發光讀出偵測在適合之蛋白質受質之PARP2催化之核糖基化期間生物素標記之NAD+的併入。讀出信號的強度與併入之NAD+成比例。PARP2之抑制導致NAD+之併入降低且因此導致讀出信號強度較低。將酶活性抑制50%(對應於歸一化讀出信號強度的一半)之測試化合物的濃度報導為IC50。
方案
根據製造商的方案(目錄號80552)且使用BMG Pherastar MTP讀取器[BMG-Labtech,Offenburg,Germany]在96孔MTP形式中進行分析。
7 細胞分析 7.1 所選化合物對野生型Wnt信號級聯之抑制活性的量測：HEK293 TOP/FOP分析 為了發現及表徵抑制野生型Wnt路徑之小分子，採用細胞報導子 分析。藉由用Super TopFlash載體(Morin,Science 275,1997,1787-1790；Molenaar等人，Cell 86(3),1996,391-399)轉染哺乳動物細胞株HEK293(ATCC,#CRL-1573)來產生相應的分析細胞。HEK293細胞株在補充有2mM麩醯胺酸、20mM HEPES、1.4mM丙酮酸鹽、0.15%碳酸氫鈉及10%胎牛血清(GIBCO,#10270)之DMEM(Life Technologies,#41965-039)中、在37℃及5% CO2下培養。藉由300μg/ml潮黴素(Hygromycin)選擇來產生穩定轉染物。
在平行方法中，HEK293細胞用FOP對照載體及pcDNA3共轉染。FOP載體與TOP構築體相同，但其含有隨機化非功能序列而非功能TCF元件。關於此轉染，亦基於遺傳黴素(Geneticin)(1mg/ml)選擇來產生經穩定轉染之細胞株。
在分析準備中，在開始測試之前24小時，將兩種細胞株於30μl生長培養基中以10000個細胞/孔塗鋪於384微滴定盤(micro titre plate；MTP)。在化合物測試前，如下記錄Wnt依賴性螢光素酶表現的劑量反應曲線：在37℃及5% CO2下用不同濃度的人類重組Wnt-3a(R&D,#5036-WN-010)刺激分析細胞株16小時，隨後進行後續螢光素酶量測，以測定HEK293 TOP細胞株在測試當天的Wnt-3a EC50。藉此以兩倍稀釋步驟應用2500ng/ml與5ng/ml之間的重組人類Wnt-3a。
在兩種(TOP及FOP)HEK293報導子細胞株用50μM至15nM之連續化合物稀釋液(在含有2mM Ca2+及0.01% BSA之CAFTY緩衝液(130mM氯化鈉、5mM氯化鉀、20mM HEPES、1mM氯化鎂、5mM碳酸氫鈉，pH 7.4)中3.16倍稀釋之步驟)並行培育之後，測定小分子對野生型Wnt路徑之選擇性抑制活性。
化合物藉此在100% DMSO中連續預稀釋且隨後在CAFTY化合物稀釋緩衝液(上文所述)中50倍稀釋。此稀釋液10μl與EC50濃度之重組Wnt3a組合添加至含有細胞的30μl生長培養基中且在37℃及5% CO2下 培育16小時。隨後，等體積添加螢光素酶分析緩衝液(螢光素酶受質緩衝液(20mM麥黃酮(Tricine)、2.67mM硫酸鎂、0.1mM EDTA、4mM DTT、270μM輔酶A、470μM螢光素、530μM ATP，pH用足夠體積之5M氫氧化鈉調節至pH 7.8)與Triton緩衝液(30ml Triton X-100、115ml甘油、308mg二硫蘇糖醇、4.45g二水合磷酸氫二鈉、3.03g Tris.HCl，補足至1l H2O，pH 7.8)之1：1混合物)，以便用光度計測定螢光素酶表現作為Wnt信號傳導活性之量度。以所得劑量反應曲線之IC50形式測定Wnt抑制活性。
7.2 軸蛋白穩定化分析
使用佩吉簡單西方分析(Peggy Simple Western assay)、經由軸蛋白2之基於尺寸之分離及免疫偵測來評估端粒酶抑制對細胞軸蛋白穩定化的活體外及活體內影響。將SW403細胞(但不限於)以50000個細胞/孔接種於96孔盤中。培育隔夜之後，細胞在37℃下用測試化合物及媒劑處理24小時。隨後，細胞用PBS洗滌且接著溶解於具有完全蛋白酶及磷酸酶抑制劑(Roche,#11836153001及# 04906837001)之15μL溶胞緩衝液(M-PER緩衝液，Thermo Scientific # 78505)中。將溶解物離心且收集上清液用於分析。得自活體內研究之腫瘤異種移植物在2mL Precellys®24管(Bertin Technologies,Villeurbanne,France)中均質化，隨後離心以獲得腫瘤溶解物。使用Peggy SueTM NanoPro 1000(ProteinSimple,California,USA)進行基於毛細管電泳之簡單西方分析。使用抗軸蛋白2抗體(Cell Signaling，目錄#2151)偵測軸蛋白2(但不限於)之蛋白質量，使用曲線下面積定量且相對於GAPDH(抗GAPDH，Zytomed Systems GmbH，目錄#RGM2-6C5,Berlin,Germany)歸一化。
7.3 用於基因轉錄定量分析之即時RT-PCR
使用TaqMan螢光偵測系統之即時RT-PCR為用於基因轉錄定量分 析之簡單且靈敏的分析。TaqMan螢光偵測系統可使用雙重標記之螢光雜交探針(TaqMan探針)及具有5'-3'外切核酸酶活性之聚合酶即時監測PCR。
不同癌細胞株之細胞(如(但不限於)HCT116)以500-1000個細胞/孔在384孔細胞培養盤中生長。細胞溶解時，小心地移除細胞培養基。細胞用每孔50μl PBS小心地洗滌一次。接著每孔添加9.75μl/孔的細胞溶解緩衝液(50mM Tris HCl pH 8.0、40mM氯化鈉、1.5mM氯化鎂、0.5% IGEPAL CA 630、50mM硫氰酸胍鹽)及0.25μl RNASeOUT(40U/μl,Invitrogen,10777-019))。培養盤在室溫下培育5分鐘。接著，每孔添加30μl不含脫氧核糖核酸酶/核糖核酸酶的水且混合溶解物。使用InviTrap®離心組織RNA小型套組(#1062100300,STRATEC MOLECULAR)自腫瘤組織中分離出總RNA。
在一步式RT-PCR中，將2μl溶解物(各自)轉移至384孔PCR盤中。PCR反應物係由以下組成：5μl 2x一步式RT qPCR MasterMix Plus、0.05μl Euroscript RT/核糖核酸酶抑制劑(50U/μl，20U/μl)及200nM適當引子/水解探針混合物(各種所關注之分析基因或管家基因之正向、反向引子序列及探針在下文中示出)。每孔添加10μl水。培養盤用黏著性光學膜密封。RT-PCR方案配置為30min 48℃，接著10min 95℃，隨後為50個循環的15sec 95℃/1min 60℃及30sec 40℃冷卻步驟，使用得自Roche之Lightcycler LS440。使用所關注之基因(例如(但不限於)軸蛋白2)及管家基因(L32)之CP值計算相對表現。
所用引子
L32(正向引子：AAGTTCATCCGGCACCAGTC(SEQ ID NO.1)；反向引子：TGGCCCTTGAATCTTCTACGA(SEQ ID NO.2)；探針：CCCAGAGGCATTGACAACAGGG(SEQ ID NO.3))
AXIN2(正向引子：AGGCCAGTGAGTTGGTTGTC(SEQ ID NO. 4)；反向引子：AGCTCTGAGCCTTCAGCATC(SEQ ID NO.5)；探針：TCTGTGGGGAAGAAATTCCATACCG(SEQ ID NO.6))
8 異種移植模型之活體內功效
免疫功能不全小鼠中之皮下異種移植模型用於評估化合物之活體內抗腫瘤功效。
8.1 最大可耐受劑量(MTD)研究
功效研究之前，根據以下方案確定最大可耐受劑量(MTD)：雌性裸小鼠(NMRI(nu/nu)，Taconic M&B A/S)接受限定經口劑量的測試化合物，每日一次或每日兩次，連續7日，隨後為不給藥的7天觀察期。每日監測個體體重及死忘率。
MTD定義為a)動物體重相較於初始體重失去不超過10%及b)在治療期期間無死亡的最大適用劑量。
8.2 活體內功效研究
為量測抗腫瘤功效，利用小鼠異種移植模型分析測試化合物。測試化合物以其相應MTD以及次MTD劑量經口給與。在先前MTD研究未能測定MTD的情況下，以200mg/kg之最大日劑量給與(以一個單次劑量或分成100mg/kg之2個劑量施用)化合物。
主要利用雌性免疫功能不全小鼠之卵巢畸胎癌模型(PA-1)及多種結腸直腸癌模型分析化合物。
為此目的，將1-5×106個腫瘤細胞(懸浮於0.1ml 50%細胞培養基/50%基質膠)皮下注射至各動物之側腹中。當腫瘤已達到20-30mm2之平均面積時，將動物隨機分成處理組且開始處理。視腫瘤生長而定，各動物之體重及腫瘤面積每週量測2-3次。當對照組(僅接受化合物媒劑溶液)或處理組中之動物達到約150mm2腫瘤面積時，終止研究。在該時間點，終止所有研究組，分離出腫瘤且稱重。
計算處理組/對照組(T/C)之最終腫瘤重量比率(治療組之平均腫瘤 重量除以媒劑組之平均腫瘤重量)作為抗腫瘤功效之主要參數。
8.3 活體內作用方式研究
為測定測試化合物之活體內作用方式(MoA)，使用與8.2下所述相同的活體內模型。具有腫瘤之動物以MTD以及次MTD劑量處理至少3天。研究結束時，分離出腫瘤且在液氮中快速冷凍。依循標準方案，自腫瘤樣品中分離出總RNA及蛋白質。
藉由標準qRT-PCR及西方墨點法(參見7.2及7.3)量測Wnt/β-索烴素靶基因表現及軸蛋白2蛋白質豐度。
<110> 德商拜耳製藥公司
<120> 醯胺基取代之環己烷衍生物
<130> BHC153017FC
<150> EP15166484.4
<151> 2015-05-05
<160> 6
<170> BiSSAP 1.3
<210> 1
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<400> 1
<210> 2
<211> 21
<212> DNA
<213> 智人
<400> 2
<210> 3
<211> 22
<212> DNA
<213> 智人
<400> 3
<210> 4
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<400> 4
<210> 5
<211> 20
<212> DNA
<213> 智人
<400> 5
<210> 6
<211> 25
<212> DNA
<213> 智人
<400> 6

Claims (21)

  1. 一種式(I)化合物， 其中，A表示選自以下之基團： 其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自 N、NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經一或二個N原子置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團： -OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基及C3-C4環烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13及-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況經獨立地選自以下之基團取代一、二或三次：鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)及-N(C1-C3烷基)2；R6表示氫、鹵素、羥基、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基；R7表示氫；或R6、R7彼此獨立地表示鹵素；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素、C1-C3烷氧基或C1-C3烷基，該C1-C3烷氧基或C1-C3烷基視情況經一、二或三個獨立地選自羥基、鹵素及C3-C4環烷基之基團取代；或 R8與R9一起表示基團：， 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；及R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4-環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷 基)N(H)(C2-C3烷基)-，或(C1-烷基)2N(C2-C3烷基)-；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，及 R9與R10一起表示選自以下之基團：及 其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基，其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接， R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C6烷基視情況經獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及-N(R18)R19的取代基取代一、二或三次；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接；R13表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6羥基烷基-及(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代： C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，或，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、NH2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次，或，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成選自以下之基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分之連接點， R16彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，R17表示氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基及羥基，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基及雜芳基，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、鹵素、氰基，或，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2 之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接，該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次；R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R21表示氫、氰基、(C1-C3烷基)-C(=O)-，或(C1-C3鹵烷基)-C(=O)-，R22表示C1-C4烷基或C3-C4環烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  2. 如請求項1之式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團： 其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自 N、NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況經N原子進一步置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示苯基或含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫及C1-C3烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C3烷基及-NH2，其中C1-C3烷基視情況經獨立地選自以下之基團取代一、二或三次：鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(C1-C3烷基)及-N(C1-C3烷基)2； R6表示氫、鹵素、羥基、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7彼此獨立地表示鹵素；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素、視情況經一、二或三個獨立地選自羥基及鹵素之基團取代的C1烷氧基或C1-C3烷基；或 R8與R9一起表示基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-，或(C1-烷基)2N(C2-C3烷基)-；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基， R9與R10一起表示選自以下之基團：及 其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基；其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點； R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、(C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接，R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C6烷基視情況經獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19的取代基取代一、二或三次；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接；R13表示選自以下之基團：C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C2-C6羥基烷基及(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、 H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，或，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基， 其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接，該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代一次，R16彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，R17表示氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基及羥基，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基， 或，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、NH2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R21表示氫、氰基、(C1-C3烷基)-C(=O)-，或(C1-C3鹵烷基)-C(=O)-，R22表示C1-C4烷基或C3-C4環烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  3. 如請求項1或2之式(I)化合物，其中：A表示選自以下之基團： 其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自 N、NH及N(C1-C3烷基)之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況經N原子進一步置換，該環C視情況經一或二個R5基團取代，及環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環D視情況經一、二或三個R12基團取代；X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫及C1-C2烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C2烷基及-NH2，其中C1-C2烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一次、二次或三次，或視情況經選自羥基及C1烷氧基的基團取代一次；R6表示氫、氟、羥基、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基，R9表示氫、鹵素或C1-C3烷基；或 R8與R9一起表示基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-，或(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫或C1-C3烷基， R9與R10一起表示選自以下之基團：及 其中該等基團視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：鹵素、C1-C3烷基及C1-C3烷氧基、羥基、C1-C3鹵烷基、C1-C3羥基烷基，其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C6烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C6環烷基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、硝基、羥基、(C1-C6烷基)-S-、(C1-C6烷基)-S(=O)-、 (C1-C6烷基)-S(=O)2-、-S(=O)(=NR21)R22、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C6烷基)-、R14(R15)N-(C2-C6烷氧基)-、苯基、苯氧基、-N(R16)C(=O)R17、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接，R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C6烷基視情況經獨立地選自鹵素、羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基及-N(R18)R19的取代基取代一、二或三次；其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接；R13表示選自以下之基團：C1-C3烷基、C3-C4環烷基、C2-C3羥基烷基-及(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基、雜芳基、芳基-(C1-C6烷基)-及雜芳基-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選 自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，及，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OH、-C(=O)OR13及-C(=O)N(R16)2，或，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，且其中另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、-NH2、-N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成環丁烷、環戊烷、氮雜環丁烷、吡咯啶、氧雜環丁烷、四氫呋喃、硫雜環丁烷、四氫噻吩、硫雜環丁烷1-氧化物、四氫噻吩1-氧化物、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或四氫噻吩1,1-二氧化物基團的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷及吡咯啶視情況經C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基取代 一次，R16彼此獨立地表示氫或C1-C3烷基，R17表示氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基烷基、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基、(C1-C3烷氧基)-(C1-C6烷基)-、芳基或雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基、C3-C6環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基及羥基，R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C6烷基、C3-C6環烷基、(C3-C6環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6羥基烷基、(C1-C3烷氧基)-(C2-C6烷基)-、C1-C6鹵烷基、H2N-(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C6烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C6烷基)-、HOC(=O)-(C1-C6烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C6烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基、鹵素原子及氰基，或，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2之含雜原子基團置換，該雜環烷基中的另一個環原子視情況經C(=O)置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一、二、三或四個彼此獨立 地選自以下之基團取代：C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、N(H)2、N(CH3)H、羥基、鹵素原子及氰基，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基及C3-C4環烷基，R21表示氫、氰基、(C1-C3烷基)-C(=O)-，或(C1-C3鹵烷基)-C(=O)-，R22表示C1-C4烷基或C3-C4環烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中：A表示選自以下之基團： 其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，其中該連接點為碳原子； 表示雙環芳族環系統，其中環C表示含有一個選自N 及NH之含雜原子基團的5員雜芳基，其中一或二個碳原子視情況進一步經氮原子置換，該5員環視情況經一或二個R5基團取代，及 環D表示含有一、二或三個氮雜原子的6員雜芳基，該環視情況經一、二或三個R12基團取代，X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15，R2表示選自以下之基團：氫、C1-C2烷基，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5彼此獨立地表示選自以下之基團：鹵素、羥基、C1-C2烷基及-NH2，其中C1-C2烷基視情況經選自羥基及C1烷氧基的基團取代一次；R6表示氫、氟、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫、氟或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C3羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、(C1鹵烷氧基)-(C2-C3烷基)-或C1-C3鹵烷基；或 在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：、、 其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，而#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、羥基、-C(=O)OR13、-N(R14)R15、R14(R15)N-(C1-C3烷基)-及R14(R15)N-(C2-C3烷氧基)-，其中當該芳基之二個取代基彼此處於鄰位時，其可以使得共同形成甲烷二基雙氧基、乙烷-1,2-二基雙氧基、丙烷-1,3-二基或丁烷-1,4-二基的方式彼此間連接，R12彼此獨立地表示鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況經鹵素取代一、二或三次且視情況經獨立地選自以下的取代基取代一次：羥基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵烷氧基、-N(R18)R19； 其中當二個取代基R12在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接；R13表示C1-C2烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)2N(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基、(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或，R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-N(CH3)2、-N(H)2、-N(CH3)H、羥基及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次， R18及R19彼此獨立地選自：氫、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C3烷基)-、C1-C3鹵烷基、H2N-(C2-C3烷基)-、(C1烷基)N(H)(C2-C3烷基)-、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、HOC(=O)-(C1-C3烷基)-、R13OC(=O)-(C1-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基，及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O之含雜原子基團置換，該5員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-NH2、-N(CH3)2、N(CH3)H、羥基及鹵素原子，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基及C1-C2鹵烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  5. 如請求項1或2之化合物，其中：A表示選自以下之基團： 其中*指示該等基團與分子其餘部分之連接點，X1表示NR3或O，R1表示選自以下之基團：-OR13及-N(R14)R15， R2表示氫，R3表示氫原子，R4表示氫原子，R5'彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、鹵素、羥基、C1烷基及-NH2，R5"彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1-C3烷基、C2羥基烷基及(C1烷氧基)-(C2烷基)-，R6表示氫、氟、C1烷基或C1烷氧基；R7表示氫；或R6、R7表示氟；在實施例a)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫，R9表示氫或C1烷基；或 R8與R9一起表示基團： 其中*指示該基團與分子其餘部分在R8處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點；R10表示氫、C1-C3烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-或C2-C3羥基烷基；或在實施例b)中，R8、R9及R10表示：R8表示氫， R9與R10一起表示選自以下之基團：、、 其中*指示該基團與分子其餘部分在R9處之連接點，且#指示該基團與分子其餘部分在R10處之連接點；R11表示選自以下之基團：芳基及雜芳基，其中芳基及雜芳基視情況經一、二、三或四個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1-C4烷基、C1-C3烷氧基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵烷基、C1-C3鹵烷氧基、鹵素、氰基、-C(=O)OR13及-N(R14)R15；R12'彼此獨立地表示氫、鹵素、羥基、C1-C4烷基、C3-C4環烷基、C1烷氧基、-N(R18)R19、-C(O)R13或-C(O)OR13，其中C1-C4烷基視情況彼此獨立地經鹵素取代一、二或三次且視情況經選自羥基、C1-C3烷氧基、-NH2、-NH(CH3)、-N(CH3)2的取代基取代一次，其中當二個取代基R12'在與其所連接之環中處於相鄰位置時，其可以使得共同形成丙烷-1,3-二基的方式彼此間連接；R13表示C1-C2烷基，R14及R15彼此獨立地選自：氫、C1-C3烷基、C3-C4環烷基、(C3-C4環烷基)-(C1-C3烷基)-、C2-C4羥基烷基、(C1烷氧基)-(C2-C4烷基)-、C1-C3鹵烷基、(C1烷基)2N(C2-C3烷基)-、(C1-C3烷基)HN(C2-C3烷基)-、4員至6員雜環烷基及(4員至6員雜環烷基)-(C1-C3烷基)-，其中4員至6員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之取代基取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、C3-C4環烷基、C3-C4環烷氧基、-NH2、羥基及鹵素原子，或， R14及R15與其所連接之氮原子一起形成4員至7員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20、O、S、S(=O)及S(=O)2的含雜原子基團置換，該4員至7員雜環烷基視情況經一或二個彼此獨立地選自以下之基團取代：C1烷基、C1鹵烷基、C1烷氧基、C1鹵烷氧基、-N(CH3)2、羥基及鹵素原子，其中當二個取代基連接至同一個環碳原子時，其可與其所連接之碳原子一起，以使得其共同形成氮雜環丁烷、硫雜環丁烷1,1-二氧化物或氧雜環丁烷的方式彼此間連接；該氮雜環丁烷視情況經C1烷基或C1鹵烷基取代一次，R18及R19彼此獨立地選自：氫及C1烷基，或，R18及R19與其所連接之氮原子一起形成5-6員雜環烷基，其中一個碳原子視情況經另一個選自NR20及O之含雜原子基團置換，R20彼此獨立地表示選自以下之基團：氫、C1烷基及C1-C2鹵烷基，或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其係選自由以下組成之群：N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H- 咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二甲氧基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-溴-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4,N 4-二甲基-1H- 咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-羥基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(1,1-二氧離子基-1-硫雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺4-(氮雜環丁烷-1-基羰基)-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-5-甲醯胺4 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(1-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-{[3-(二甲基胺基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺N 5-{反-4-[(6-溴-2,3,4-三氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(6-溴-2,4-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1,3-噁唑 -4,5-二甲醯胺4-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-1,3-噁唑-5-甲酸甲酯N 4-{(1α,2α,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 4-{(反)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 4-{(1R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 4-{(1S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2,2-二氟環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 4-{(1α,2β,4β)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 4-{(1R,2R,4R)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 4-{(1S,2S,4S)-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲氧基環己基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-2-甲基環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪- 3-甲醯胺6-乙醯基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺6-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(4-甲基哌嗪-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-甲氧基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(吡咯啶-1-基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(二甲基胺基)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(甲基胺基-)咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基-6-[1-(甲基胺基-)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺甲酸鹽N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-甲基-6-[1-(甲基胺基-)乙基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺甲酸鹽N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[(1R)-(二甲基胺 基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(1-羥基乙基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺2-胺基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺7-第三丁基-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-環丙基-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-四 氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-4-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-環丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-異丙氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[2-(異丙基胺基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2S)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-四氫呋喃-2-基甲基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2S)-1-甲氧 基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-4-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-環丙基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(嗎啉-4-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑 -4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(3-氯吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-6-甲酸乙酯N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(4-甲基哌嗪-1- 基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-[(2-羥基丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N 4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪 唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-5-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4,5-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N 4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N 5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-甲氧基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-(反-4-{[2-氯-5-(三氟甲基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N 4-(四氫呋喃-2-基甲基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-{反-4-[(5-氯嘧啶-4-基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡 唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-(反-4-{[4-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]胺甲醯基}環己基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟-6-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(5-氯-2-甲基吡啶-4-基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[甲基(苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(2-羥基乙基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N 5-{反-4-[(2-氯苯基)(乙基)胺甲醯基]環己基}-N 4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺)N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]- N4-[2-(哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-異丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[4-(2,2,2-三氟乙基)哌嗪-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(異構體1)N-{反-4-[(4-氯吡啶-3-基)胺甲醯基]環己基}-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N5-(反-4-{[2-氯-5-(2-羥基丙-2-基)苯基]胺甲醯基}環己基)-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-{反-4-[(4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-{反-4-[(2-氯-6-氰基-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基- 1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-{反-4-[(4-氯-3-甲基-1,2-噻唑-5-基)胺甲醯基]環己基}-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)(甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)(環丙基甲基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{順-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N4-{順-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-甲基環己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-1,1-二氧離子基-1,4-硫氮雜環庚烷-4-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.4]辛-6-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺，及N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(6-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚-2-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺，N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺 N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲基氮雜環丁烷-3-基)-11-1-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-甲氧基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺 N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-甲基-N5-{反-4-[甲基(2-甲基苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-7-環丙基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(順)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-乙基-N4-[(反)-2-(4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-羥基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲基胺基-)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(二甲基胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲氧基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺4-(3-{[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]胺甲醯基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺鹽酸鹽 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2,5,7-三甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(嗎啉-4-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(吡咯啶-1-基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-羥基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-(2-甲氧基乙基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺5,7-二甲基-N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 N-[(反)-1-側氧基-2-苯基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(甲氧基甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,6-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(3,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(4-氯吡啶-3-基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-碘-1H-吲唑-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1-甲基-1H-吲唑-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-2-甲基-2H-吲唑-3-甲醯胺N-[反-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吲唑-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-吲哚-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-1H-吲唑-3-甲醯胺 N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-氟-1H-吲唑-3-甲醯胺2-氯-N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺 N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-羥基-2-甲基丙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(1-甲氧基丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2S)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[(2R)-1-甲氧基丙-2-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(3-氯苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺 N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2,2,2-三氟乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一 烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-[(3R,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N4-[(3S,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-羥基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5十一烷-9-基]-4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-[2-(4-甲基哌啶-1-基)乙基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷- 9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-5,7-二甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺6-溴-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-異丙基-1H-吲唑-3-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-{[3-(二氟甲氧基)氮雜環丁烷-1-基]羰基}-1H-咪唑-5-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-(嗎啉-4-基羰基)-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4,5-二氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[5.5]十一烷-9-基]-N4-(丙-2-基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-雙(二氟甲基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-(二氟甲基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N5-[(反)-2-(2-氯-4-氟-5-甲基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5-(甲氧基甲基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-環丙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-乙基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺 N-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-4-[(3-氟氮雜環丁烷-1-基)羰基]-1H-咪唑-5-甲醯胺N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-N4-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N5-[(順)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-甲基-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-羥基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-3-甲醯胺N-[(反)-1-側氧基-2-(吡啶-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基][1,2,4]三唑并[4,3-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5,7-二乙基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺6-氯-N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-8-[(3,3,3-三氟丙基)胺基]咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-5H-吡咯并[2,3-b]吡嗪-7-甲醯胺3-({反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯3-({反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}胺甲醯基)-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-7-甲酸甲酯 N-[(反)-2-(2-氯-5-甲氧基苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{(反)-2-[2-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(C3之異構體之混合物)N-[(3S,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(3R,反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-3-甲基-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1R)-1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-6-[(1S)-1-(二甲基胺基)乙基]-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-(2-羥基丙-2-基)-7-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{反-4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]環己基}-6-羥基咪唑并[1,2-b]噠嗪-3-甲醯胺N-[(反)-1-側氧基-2-(噻吩-2-基)-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺3-氯-4-{(反)-1-側氧基-8-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-基羰基)胺基]-2-氮雜螺[4.5]癸-2-基}苯甲酸甲酯N-{反-4-[(2-氯-4,6-二氟苯基)胺甲醯基]環己基}-5-甲基-7,8-二氫-6H-環戊并[e]吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺 N-[(反)-2-(2-氯-4-氟苯基)-1-側氧基-2-氮雜螺[4.5]癸-8-基]-7-羥基-5-甲基吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺N-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-氟環己基}吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(單一異構體)N4-{4-[(2-氯-4-氟苯基)胺甲醯基]-4-氟環己基}-N5-甲基-1H-咪唑-4,5-二甲醯胺(單一異構體)或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
  7. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含使通式(3-2)之中間化合物： 其中R1及R2如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，與通式(C)之化合物發生反應： 其中R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，從而得到通式(I)之化合物的步驟： 其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  8. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含使通式(I)之化合物、式(3-7)化合物： 其中R1表示OR13，R24表示苯基，且R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11及R13如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，與式HN(R14)R15之胺發生反應，其中R14及R15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，從而得到通式(I)之化合物的步驟： 其中R1表示-N(R14)R15，且R2、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14及R15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  9. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含使通式(3-3)之中間化合物或通式(3-4)之中間物： 其中R1、R2、R6、R7、R8、R9及R13如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，與通式(1-29)之化合物發生反應： 其中R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，從而得到通式(I)之化合物的步驟： 其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  10. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物的方法，該 方法包含使通式(3-8)之中間化合物或通式(3-9)之中間物： 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R13、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，與通式(1-29)之化合物發生反應： 其中R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，從而得到通式(I)之化合物的步驟： 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，及R6、R7、R8、R9、R10、R11、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  11. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含使通式(B)之中間化合物： 其中R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，與通式(2-10)之化合物發生反應： 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，且W表示羥基或氯，從而得到通式(I)之化合物的步驟： 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R10、R11、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  12. 一種製備如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物的方法，該方法包含使通式(I)之化合物或式(3-11)化合物： 其中R1表示OR13，且R6、R7、R8、R9、R10、R11及R13如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，與式HN(R14)R15之胺發生反應，其中R14及R15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，從而得到通式(I)之化合物的步驟： 分別為或 其中R1表示-N(R14)R15，且R6、R7、R8、R9、R10、R11、R14及R15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  13. 如請求項1至6中任一項之通式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特定言之，其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，其用於治療或預防疾病。
  14. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特定言之，其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物，及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
  15. 一種醫藥組合，其包含： 一或多種選自如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物的第一活性成分，及一或多種選自化學治療抗癌劑之第二活性成分。
  16. 一種如請求項1至6中任一項之通式I之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特定言之，其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物的用途，其用於預防或治療疾病。
  17. 一種如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，特定言之，其醫藥學上可接受之鹽，或其混合物的用途，其用於製備供預防或治療疾病用的藥劑。
  18. 如請求項13、16或17之用途，其中該疾病為不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，特定言之，其中該不可控細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及骨髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤；頭頸部腫瘤，包括腦腫瘤及腦轉移；胸部腫瘤，包括非小細胞及小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳腺及其他婦科腫瘤；泌尿腫瘤，包括腎、膀胱及前列腺腫瘤；皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。
  19. 一種中間化合物或其鹽，其選自： 其中R6、R7及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義，且R8、R9及R10如在實施例b)中針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義； 其中R1、R2、R6、R7、R8、R9、R13、R14及R15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義； 其中R1、R2、R6、R7、R8及R9如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義； 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、R13、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義， 其中A表示A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14或A15，且R6、R7、R8、R9、A3、A4、A5、A6、A7、A8、A9、A10、A11、A12、A13、A14及A15如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義； 其中R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義； 其中n為1或2且R6、R7、R8及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義； 其中n為1或2且R6、R7、R8及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義； 其中R24表示苯基且R2、R6、R7、R8、R9、R10及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義；及 其中n為1或2且R6、R7、R8及R11如針對如請求項1至6中任一項之通式(I)之化合物所定義。
  20. 一種式(I-PG)之中間化合物或其鹽， 其中A、X1、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R16、R17、R21及R22如針對如請求項1至6之式(I)化合物所定義，R14如針對如請求項1至6之式(I)化合物所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R15如針對如請求項1至6之式(I)化合物所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R18如針對如請求項1至6之式(I)化合物所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R19如針對如請求項1至6之式(I)化合物所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，R20如針對如請求項1至6之式(I)化合物所定義，或為胺保護基，諸如BOC基團，其中R14、R15、R18、R19、R20中的至少一者表示胺保護基，諸如BOC基團。
  21. 一種如請求項19或20之化合物的用途，其用於製備如請求項1至6中任一項之式(I)化合物。
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