TW201350482A - 葡萄糖轉運抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於通式(I)之化合物，□其中RA、RB、RC、RD、m及n係如說明書及申請專利範圍中所提供，其有效地且選擇性抑制葡萄糖轉運體1(GLUT1)；製備該等化合物之方法；包含該等化合物之醫藥組合物及組合；該等化合物用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物的用途；以及可用於製備該等化合物之中間化合物。
Description
本發明係關於選擇性抑制葡萄糖轉運體1(GLUT1)之化合物、製備該等化合物之方法、包含該等化合物之醫藥組合物及組合、該等化合物用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物的用途，以及可用於製備該等化合物之中間化合物。
葡萄糖為大部分細胞中代謝之必需受質。因為葡萄糖為極性分子，所以轉運穿過生物膜需要特定的轉運蛋白。葡萄糖轉運穿過腸及腎上皮細胞之頂膜取決於次級主動Na+/葡萄糖協同轉運體SGLT-1及SGLT-2，其使用由Na+離子沿著其電化學梯度向下共轉運所提供之能量將葡萄糖集中於細胞內。促進葡萄糖擴散穿過細胞膜係由葡萄糖載體(對於溶質載體家族2，蛋白質符號為GLUT，基因符號為SLC2)以其他方式催化，該等葡萄糖載體屬於轉運易化因子超家族(主要易化因子超家族)，該超家族包括有機陰離子及陽離子轉運體、酵母己糖轉運體、植物己糖/質子協同轉運體及細菌性糖/質子協同轉運體。
基礎葡萄糖轉運體(GLUT)充當葡萄糖通道且為維持細胞之基本葡萄糖需求必需的。該等GLUT在細胞中組成性表現且具有功能，且不受胰島素調節(或對胰島素不敏感)。所有細胞均利用線粒體中之糖酵解及氧化磷酸化作用，但在氧充足時完全依賴於氧化磷酸化作用，在氧匱乏(缺氧)時，如其在癌症中發生時轉換為糖酵解。在糖酵解中，葡萄糖轉化為丙酮酸且在該過程中產生兩個ATP分子。癌細胞由
於其增殖速率較快而在缺氧(低氧)狀態下占主要地位。因此，癌細胞使用糖酵解(乳酸形成)作為其主要的葡萄糖代謝途徑。該糖酵解轉換不僅使癌症具有較高的轉移及侵襲潛力，而且亦增加癌症對糖酵解中外部干擾之脆弱性。基礎葡萄糖轉運降低可能限制對癌細胞之葡萄糖供應，引起葡萄糖匱乏，從而迫使癌細胞生長減緩或饑餓。
所有已知的GLUT蛋白質均含有12個跨膜結構域且藉由促進擴散(一個與能量無關的過程)來轉運葡萄糖。GLUT1可能藉由改變葡萄糖的構形來將葡萄糖轉運至細胞中。根據此模型，GLUT1使單一受質結合位點暴露於細胞外部或內部。葡萄糖與一個位點之結合引發構形變化，從而向細胞膜另一側釋放葡萄糖。轉殖基因及基因剔除動物研究之結果證實了該等轉運體在控制葡萄糖利用、葡萄糖儲存及葡萄糖感測中之重要作用。GLUT蛋白質之動力學不同且針對其適用之細胞類型之需要來定製。儘管一種以上GLUT蛋白質可由一個特定細胞類型表現，但癌症常常過表現GLUT1，其為一種高親和力葡萄糖轉運體且其表現量與癌症之侵襲及轉移潛力有關，表明葡萄糖轉運上調在癌細胞生長及癌症惡性嚴重程度中之重要性。亦發現GLUT1之表現顯著高於任何其他葡萄糖轉運體之表現。
有證據表明，癌細胞對葡萄糖匱乏比正常細胞更敏感。大量研究有力地提出，基礎葡萄糖轉運抑制可誘導細胞凋亡且阻斷癌細胞生長。經顯示，抗血管生成為限制癌症生長且引起癌消除的極有效方法。
經顯示，在將GLUT1反義cDNA轉染至癌細胞株中後發生的GLUT1表現降低可抑制活體外細胞生長及活體內腫瘤生長，且降低活體外細胞侵襲(Noguchi Y.等人，Cancer Lett 154(2),2000,175-182；Ito S.等人，J Natl Cancer Inst 94(14),2002,1080-1091)。
已證實，GLUT1為ErbB2及PyVMT誘發之小鼠乳癌模型中表現量
最高的己糖轉運體，且使用shRNA或Cre/lox降低GLUT1含量引起葡萄糖用量減少、在塑膠上及在軟瓊脂中之生長降低及裸小鼠中之腫瘤生長減弱(Christian D.Young等人，PLoS ONE,2011年8月，第6卷，第8期，e23205,1-12)。
因此，GLUT1抑制代表著治療增生性病症(包括實體腫瘤，諸如癌瘤及肉瘤；以及白血病及淋巴惡性腫瘤，或與不受控之細胞增殖有關之其他病症)的頗具前景之方法。
先前技術中已揭示對GLUT1展示抑制作用的不同化合物。舉例而言，WO2011/119866(A1)揭示了用於葡萄糖轉運抑制之組合物及方法；WO2012/051117(A2)揭示以經取代之苯甲醯胺作為GLUT1抑制劑。然而，在GLUT1抑制情形中並未報導吡唑并嘧啶化合物。
WO2005/117909(A2)尤其揭示經取代之吡唑并嘧啶化合物，其抑制p70S6及/或Akt激酶。
US2004/0204400A1揭示經取代之吡唑并嘧啶化合物，其係用於治療腸道病毒感染。
然而，上述的現有技術未具體地揭示如本文中描述及定義且在下文中稱為「本發明化合物」之本發明之通式(I)化合物，或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物，或其藥理學活性。
本發明涵蓋通式(I)之化合物：
其中：RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示氫原子或-OH、-SH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C2-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、-S-(C1-C3烷基)、-S-(鹵基-C1-C3烷基)、-N(H)(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)或H2N-C1-C3烷基-；各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、芳基-、雜芳基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、C3-C7環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-
N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O(CF2)O*、*CH2C(R8a)(R8b)O*、*C(=O)N(R8a)CH2*、*N(R8a)C(=O)CH2O*、*NHC(=O)NH*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；RD表示氫原子或甲基-；R1表示氫原子或C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、C4-C8環烯基-、-(CH2)p-C4-C8環烯基、3至10員雜環烷基-、-(CH2)p-(3至10員雜環烷基)、4至10員雜環烯基-、-(CH2)p-(4至10員雜環烯基)、芳基-、-(CH2)p-芳基、雜芳基-或-(CH2)p-雜芳基，其中該基團視情況相同或不同地經1、2、3、4或5個R9基團取代；R2表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-；R3表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8或-O(C=O)N(R8a)R8b基團；
其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b及-S(=O)(=NR8c)R8；R5表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-；R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8或-O(C=O)R8基團；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b及-S(=O)(=NR8c)R8；R7表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-；R8、R8a、R8b、R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至10員雜環烷基-、(3至10員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-、雜芳基-C1-C6烷基-或(芳基)-(3至10員雜環烷基)-；該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、3至10員雜環烷基-、(3至10員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、芳基-C1-
C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-、雜芳基-、雜芳基-C1-C6烷基-或(芳基)-(3至10員雜環烷基)-視情況相同或不同地經R10取代一或多次；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基，其視情況經C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況相同或不同地經鹵素、C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基取代1、2或3次；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C6烷基)-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；其中該芳基-、雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)N(R11a)R11b、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-NO2、-N(H)C(=O)R11、-N(R11a)C(=O)R11b、-N(H)C(=O)N(R11a)R11b、-N(R11a)C(=O)N(R11b)R11c、-N(H)C(=O)OR11、-N(R11a)C(=O)OR11b、-N(H)S(=O)2R11、-N(R11a)S(=O)2R11b、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)N(R11a)R11b、-O(C=O)OR11、-SR11、-S(=O)R11、-S(=O)2R11、-S(=O)2N(H)R11、-S(=O)2N(R11a)R11b或-S(=O)(=NR11a)R11b基團；
R11、R11a、R11b、R11c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-；m為整數0、1、2或3；n為整數2或3；p為整數1或2；t為整數3、4或5；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；其係用於治療或預防疾病。
本發明進一步係關於一種包含上述式(I)化合物之醫藥組合物。
本發明進一步係關於上述式(I)化合物之用途，其係用於預防或治療疾病。
本發明進一步係關於上述式(I)化合物之用途，其係用於製備用以預防或治療疾病之藥劑。
本發明進一步係關於上述式(I)化合物本身，其中排除以下化合物：4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
本發明進一步係關於製備上述通式(I)化合物之方法。
本文中所提及之術語較佳具有以下含義：術語「鹵素原子」或「鹵基-」應理解為意謂氟、氯、溴或碘原
子。
術語「C1-C6烷基」應理解為較佳意謂具有1、2、3、4、5或6個碳原子之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、異戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基，或其異構體。特定言之，該基團具有1、2、3或4個碳原子(「C1-C4烷基」)，例如甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基，更特定言之，具有1、2或3個碳原子(「C1-C3烷基」)，例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。
術語「鹵基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子置換之直鏈或分支鏈飽和單價烴基，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷基為例如-CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3或-CH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂式-O-(C1-C6烷基)之直鏈或分支鏈飽和單價基團，其中術語「C1-C6烷基」如上文所定義，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、第二丁氧基、戊氧基、異戊氧基或正己氧基，或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子置換之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基(如上文所定義)。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基為例如-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-OCF2CF3或-OCH2CF3。
術語「C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂一或多個氫
原子相同或不同地經如上文所定義之C1-C6烷氧基置換之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷基(如上文所定義)，例如甲氧基烷基、乙氧基烷基、丙氧基烷基、異丙氧基烷基、丁氧基烷基、異丁氧基烷基、第三丁氧基烷基、第二丁氧基烷基、戊氧基烷基、異戊氧基烷基、己氧基烷基，或其異構體。
術語「鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基」應理解為較佳意謂一或多個氫原子相同或不同地經鹵素原子置換之直鏈或分支鏈飽和單價C1-C6烷氧基-C1-C6烷基(如上文所定義)。特定言之，該鹵素原子為F。該鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基為例如-CH2CH2OCF3、-CH2CH2OCHF2、-CH2CH2OCH2F、-CH2CH2OCF2CF3或-CH2CH2OCH2CF3。
術語「C2-C6烯基」應理解為較佳意謂含有一或多個雙鍵且具有2、3、4、5或6個碳原子，尤其具有2或3個碳原子(「C2-C3烯基」)之直鏈或分支鏈單價烴基，應理解在該烯基含有一個以上雙鍵之情況下，則該等雙鍵可彼此分離或共軛。該烯基為例如乙烯基、烯丙基、(E)-2-甲基乙烯基、(Z)-2-甲基乙烯基、高烯丙基、(E)-丁-2-烯基、(Z)-丁-2-烯基、(E)-丁-1-烯基、(Z)-丁-1-烯基、戊-4-烯基、(E)-戊-3-烯基、(Z)-戊-3-烯基、(E)-戊-2-烯基、(Z)-戊-2-烯基、(E)-戊-1-烯基、(Z)-戊-1-烯基、己-5-烯基、(E)-己-4-烯基、(Z)-己-4-烯基、(E)-己-3-烯基、(Z)-己-3-烯基、(E)-己-2-烯基、(Z)-己-2-烯基、(E)-己-1-烯基、(Z)-己-1-烯基、異丙烯基、2-甲基丙-2-烯基、1-甲基丙-2-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-1-甲基丙-1-烯基、(Z)-1-甲基丙-1-烯基、3-甲基丁-3-烯基、2-甲基丁-3-烯基、1-甲基丁-3-烯基、3-甲基丁-2-烯基、(E)-2-甲基丁-2-烯基、(Z)-2-甲基丁-2-烯基、(E)-1-甲基丁-2-烯基、(Z)-1-甲基丁-2-烯基、(E)-3-甲基丁-1-烯基、(Z)-3-甲基丁-1-烯基、(E)-2-甲基丁-1-烯基、(Z)-2-甲基丁-1-烯基、(E)-1-甲基丁-1-烯
基、(Z)-1-甲基丁-1-烯基、1,1-二甲基丙-2-烯基、1-乙基丙-1-烯基、1-丙基乙烯基、1-異丙基乙烯基、4-甲基戊-4-烯基、3-甲基戊-4-烯基、2-甲基戊-4-烯基、1-甲基戊-4-烯基、4-甲基戊-3-烯基、(E)-3-甲基戊-3-烯基、(Z)-3-甲基戊-3-烯基、(E)-2-甲基戊-3-烯基、(Z)-2-甲基戊-3-烯基、(E)-1-甲基戊-3-烯基、(Z)-1-甲基戊-3-烯基、(E)-4-甲基戊-2-烯基、(Z)-4-甲基戊-2-烯基、(E)-3-甲基戊-2-烯基、(Z)-3-甲基戊-2-烯基、(E)-2-甲基戊-2-烯基、(Z)-2-甲基戊-2-烯基、(E)-1-甲基戊-2-烯基、(Z)-1-甲基戊-2-烯基、(E)-4-甲基戊-1-烯基、(Z)-4-甲基戊-1-烯基、(E)-3-甲基戊-1-烯基、(Z)-3-甲基戊-1-烯基、(E)-2-甲基戊-1-烯基、(Z)-2-甲基戊-1-烯基、(E)-1-甲基戊-1-烯基、(Z)-1-甲基戊-1-烯基、3-乙基丁-3-烯基、2-乙基丁-3-烯基、1-乙基丁-3-烯基、(E)-3-乙基丁-2-烯基、(Z)-3-乙基丁-2-烯基、(E)-2-乙基丁-2-烯基、(Z)-2-乙基丁-2-烯基、(E)-1-乙基丁-2-烯基、(Z)-1-乙基丁-2-烯基、(E)-3-乙基丁-1-烯基、(Z)-3-乙基丁-1-烯基、2-乙基丁-1-烯基、(E)-1-乙基丁-1-烯基、(Z)-1-乙基丁-1-烯基、2-丙基丙-2-烯基、1-丙基丙-2-烯基、2-異丙基丙-2-烯基、1-異丙基丙-2-烯基、(E)-2-丙基丙-1-烯基、(Z)-2-丙基丙-1-烯基、(E)-1-丙基丙-1-烯基、(Z)-1-丙基丙-1-烯基、(E)-2-異丙基丙-1-烯基、(Z)-2-異丙基丙-1-烯基、(E)-1-異丙基丙-1-烯基、(Z)-1-異丙基丙-1-烯基、(E)-3,3-二甲基丙-1-烯基、(Z)-3,3-二甲基丙-1-烯基、1-(1,1-二甲基乙基)乙烯基、丁-1,3-二烯基、戊-1,4-二烯基、己-1,5-二烯基或甲基己二烯基。特定言之，該基團為乙烯基或烯丙基。
術語「C2-C6炔基」應理解為較佳意謂含有一或多個參鍵且含有2、3、4、5或6個碳原子，尤其含有2或3個碳原子(「C2-C3炔基」)之直鏈或分支鏈單價烴基。該C2-C6炔基為例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、
戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基-戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基-戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基-丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-異丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基-丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基-丁-1-炔基。特定言之，該炔基為乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。
術語「C3-C7環烷基」應理解為意謂含有3、4、5、6或7個碳原子之飽和單價單環烴環。該C3-C7環烷基為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基或環庚基環。特定言之，該環含有3、4、5或6個碳原子(「C3-C6環烷基」)。
術語「C4-C8環烯基」應理解為較佳意謂含有4、5、6、7或8個碳原子及一個或兩個雙鍵之單價單環烴環，該一個或兩個雙鍵根據該環烯基環之尺寸允許而呈共軛或非共軛形式。特定言之，該環含有4、5或6個碳原子(「C4-C6環烯基」)。該C4-C8環烯基為例如環丁烯基、環戊烯基或環己烯基。
術語「3至10員雜環烷基」應理解為意謂含有2、3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個含有雜原子之基團的飽和單價單環或雙環烴環，該一或多個含有雜原子之基團係選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基；該雜環烷基可經任一個碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。
特定言之，該3至10員雜環烷基可含有2、3、4、5或6個碳原子及一或多個以上提及之含有雜原子之基團(「3至7員雜環烷基」)，更特定言之，該雜環烷基可含有4、5或6個碳原子及一或多個以上提及
之含有雜原子之基團(「4至6員雜環烷基」)。
特定言之(但不限於此)，該雜環烷基可為例如4員環，諸如氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基；或5員環，諸如四氫呋喃基、間二氧雜環戊烯基(dioxolinyl)、吡咯啶基、咪唑啶基、吡唑啶基；或6員環，諸如四氫哌喃基、哌啶基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7員環，諸如二氮雜環庚烷基環。
術語「4至10員雜環烯基」應理解為意謂含有3、4、5、6、7、8或9個碳原子及一或多個含有雜原子之基團的不飽和單價單環或雙環烴環，該一或多個含有雜原子之基團係選自C(=O)、O、S、S(=O)、S(=O)2、NRa，其中Ra表示氫原子或C1-C6烷基；該雜環烯基可經任一個碳原子或(若存在)氮原子連接至分子之其餘部分。該雜環烯基之實例可含有一或多個雙鍵，例如4H-哌喃基、2H-哌喃基、3H-二氮雜環丙烯基、2,5-二氫-1H-吡咯基、[1,3]二氧雜環戊烯基、4H-[1,3,4]硫二氮雜環己烷基、2,5-二氫呋喃基、2,3-二氫呋喃基、2,5-二氫噻吩基、2,3-二氫噻吩基、4,5-二氫噁唑基或4H-[1,4]噻嗪基。
術語「芳基」應理解為較佳意謂具有6、7、8、9、10、11、12、13或14個碳原子之單價芳族單環或者雙環或三環烴環(「C6-C14芳基」)，尤其具有6個碳原子之環(「C6芳基」)，例如苯基；或具有9個碳原子之環(「C9芳基」)，例如二氫茚基或茚基；或具有10個碳原子之環(「C10芳基」)，例如萘滿基、二氫萘基或萘基；或聯苯基(「C12芳基」)；或具有13個碳原子之環(「C13芳基」)，例如茀基；或具有14個碳原子之環(「C14芳基」)，例如蒽基。芳基較佳為苯基。
術語「雜芳基」應理解為較佳意謂具有5、6、7、8、9、10、11、12、13或14個環原子(「5至14員雜芳基」)、尤其5或6或9或10個原子且含有至少一個可相同或不同之雜原子的單價單環、雙環或三環芳環系統，該雜原子為諸如氧、氮或硫，且另外在每一情況下可為苯
稠合的。特定言之，雜芳基係選自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等，及其苯并衍生物，諸如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基等；或吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，及其苯并衍生物，諸如喹啉基、喹唑啉基、異喹啉基等；或吖辛因基、吲哚嗪基、嘌呤基等，及其苯并衍生物；或啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、萘啶基(naphthpyridinyl)、喋啶基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、基或氧呯基等。
一般而言，且除非另外提及，否則雜芳基或伸雜芳基包括其所有可能之異構形式，例如其位置異構體。因此，對於一些說明性非限制性實例，術語吡啶基包括吡啶-2-基、吡啶-3-基及吡啶-4-基；或術語噻吩基包括噻吩-2-基及噻吩-3-基。雜芳基較佳為吡啶基。
如本文通篇(例如在定義「C1-C6烷基」、「C1-C6鹵烷基」、「C1-C6烷氧基」或「C1-C6鹵烷氧基」之上下文中)所用之術語「C1-C6」應理解為意謂具有1至6個之有限數目之碳原子(亦即，1、2、3、4、5或6個碳原子)的烷基。亦應理解，該術語「C1-C6」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C1-C6、C2-C5、C3-C4、C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；特定言之C1-C2、C1-C3、C1-C4、C1-C5、C1-C6；更特定言之C1-C4；在「C1-C6鹵烷基」或「C1-C6鹵烷氧基」之情況下甚至更特定言之為C1-C2。
同樣地，如本文中所使用，如本文通篇(例如在定義「C2-C6烯基」及「C2-C6炔基」之上下文中)所用之術語「C2-C6」應理解為意謂具有2至6個之有限數目之碳原子(亦即，2、3、4、5或6個碳原子)的烯基或炔基。亦應理解，該術語「C2-C6」應解釋為其中所包含之任
何子範圍，例如C2-C6、C3-C5、C3-C4、C2-C3、C2-C4、C2-C5；特定言之C2-C3。
此外，如本文中所用，如本文通篇(例如在定義「C3-C7環烷基」之上下文中)所用之術語「C3-C7」應理解為意謂具有3至7個之有限數目之碳原子(亦即，3、4、5、6或7個碳原子)的環烷基。亦應理解，該術語「C3-C7」應解釋為其中所包含之任何子範圍，例如C3-C6、C4-C5、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C5-C7；特定言之C3-C6。
如本文所用，術語「脫離基」係指在化學反應中與鍵結電子一起置換為穩定物質之原子或原子團。如本文中所用之脫離基適用於親核性脂族及/或芳族取代，例如鹵素原子，詳言之氯、溴或碘；或選自以下之基團：甲烷磺醯基氧基、對甲苯磺醯基氧基、三氟甲烷磺醯基氧基、九氟丁烷磺醯基氧基、(4-溴-苯)磺醯基氧基、(4-硝基-苯)磺醯基氧基、(2-硝基-苯)-磺醯基氧基、(4-異丙基-苯)磺醯基氧基、(2,4,6-三異丙基-苯)-磺醯基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺醯基氧基、(4-第三丁基-苯)磺醯基氧基、苯磺醯基氧基及(4-甲氧基-苯)磺醯基氧基。
如本文中所用，術語「保護基」為連接至用於製備通式(I)化合物之中間物中之氮的保護基。該等基團係例如藉由各別胺基之化學改質而引入以便在後續化學反應中獲得化學選擇性。胺基之保護基描述於例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999中；更特定言之，該等基團可選自經取代之磺醯基，諸如甲磺醯基-、甲苯磺醯基-或苯基磺醯基-；醯基，諸如苯甲醯基、乙醯基或四氫哌喃醯基-(tetrahydropyranoyl)；或基於胺基甲酸酯之基團，諸如第三丁氧基羰基(Boc)；或可包括矽，如例如2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基(SEM)中。
如本文中所使用，術語「一或多次」例如在本發明之通式之化
合物的取代基之定義中應理解為意謂「1、2、3、4或5次；特定言之1、2、3或4次；更特定言之1、2或3次；甚至更特定言之1或2次」。
當本文中使用詞語化合物、鹽、多晶型物、水合物、溶劑合物及其類似物之複數形式時，其亦意謂單一化合物、鹽、多晶型物、異構體、水合物、溶劑合物或其類似物。
取決於各種所需取代基之位置及性質，本發明化合物含有一或多個不對稱中心。不對稱碳原子可以(R)或(S)組態存在。在某些情況下，不對稱性亦可因繞指定鍵(例如鄰接特定化合物之兩個經取代芳環之中心鍵)之旋轉受限而存在。
環上之取代基亦可以順式或反式形式存在。預期所有該等組態均包括在本發明之範疇內。
較佳化合物為產生較理想之生物活性的化合物。本發明化合物之經分離、純的或經部分純化之異構體及立體異構體或者外消旋混合物或非對映異構體混合物亦包括在本發明之範疇內。該等物質之純化及分離可由此項技術中已知的標準技術來實現。
光學異構體可根據習知方法，藉由解析外消旋混合物，例如藉由使用光學活性酸或鹼形成非對映異構鹽，或者形成共價非對映異構體來獲得。適當酸之實例為酒石酸、二乙醯基酒石酸、二甲苯甲醯基酒石酸及樟腦磺酸。非對映異構體之混合物可基於其物理及/或化學差異而藉由此項技術中已知之方法(例如藉由層析法或分步結晶法)分離成其個別非對映異構體。接著自經分離之非對映異構鹽釋放光學活性鹼或酸。用於分離光學異構體之不同方法涉及結合或不結合習知衍生法使用經最佳選擇以使對映異構體之分離最大化的對掌性層析法(例如對掌性HPLC管柱)。合適的對掌性HPLC管柱係由Diacel製造，例如Chiracel OD及Chiracel OJ等，其皆可依常規選擇。結合或不結合衍生法之酶促分離法亦有用。本發明之光學活性化合物亦可藉由對掌
性合成法，利用光學活性起始物質來獲得。
為了對不同類型之異構體彼此進行限定，參考IUPAC準則第E部分(Pure Appl Chem 45,11-30,1976)。
本發明亦包括本發明化合物之所有合適的同位素變體。本發明化合物之同位素變體定義為至少一個原子經具有相同原子序數但原子質量不同於自然界中通常或主要發現之原子質量之原子置換的變體。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴及碘之同位素，諸如分別為2H(氘)、3H(氚)、11C、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I及131I。本發明化合物之某些同位素變體，例如併有一或多種放射性同位素(諸如3H或14C)之同位素變體可用於藥物及/或受質組織分佈研究中。氚化同位素及碳-14(亦即14C)同位素由於其易於製備及可偵測性而尤佳。此外，經諸如氘之同位素取代可由於較高代謝穩定性(例如活體內半衰期增加或劑量要求降低)而提供某些治療優勢且因此在一些情況下可為較佳的。本發明化合物之同位素變體通常可藉由熟習此項技術者已知之習知程序，諸如藉由說明性方法或藉由下文實例中所述的使用合適試劑之適當同位素變體進行之製備方法來製備。
本發明包括呈單一立體異構體形式或呈任何比率之該等立體異構體之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能的立體異構體。本發明化合物之單一立體異構體(例如單一對映異構體或單一非對映異構體)之分離可藉由任何合適的現有技術方法，諸如層析法、尤其例如對掌性層析法來實現。
此外，本發明化合物可以互變異構體形式存在。舉例而言，含有吡唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體，或2H互變異構體，或甚至任何量之兩種互變異構體之混合物的
形式存在，或者含有三唑部分作為雜芳基之任何本發明化合物可例如以1H互變異構體、2H互變異構體或4H互變異構體，或甚至任何量之該等1H、2H及4H互變異構體之混合物的形式存在，即：
本發明包括呈單一互變異構體形式或呈任何比率之該等互變異構體之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能的互變異構體。
此外，本發明化合物可以N-氧化物形式存在，其定義為本發明化合物之至少一個氮經氧化。本發明包括所有該等可能的N-氧化物。
本發明亦係關於如本文所揭示之化合物之有用形式，諸如代謝物、水合物、溶劑合物、前藥、鹽(特別是醫藥學上可接受之鹽)及共沈澱物。
本發明化合物可以水合物或以溶劑合物形式存在，其中本發明化合物含有極性溶劑(特別是例如水、甲醇或乙醇)作為化合物晶格之結構元件。極性溶劑(特別是水)之量可以化學計量或非化學計量比率存在。在化學計量之溶劑合物(例如水合物)之情況下，可能分別為半(hemi-/semi-)、單-、倍半-、二-、三-、四-、五-等溶劑合物或水合物。本發明包括所有該等水合物或溶劑合物。
此外，本發明化合物可以游離形式(例如呈游離鹼或游離酸或兩性離子形式)存在或可以鹽形式存在。該鹽可為任何鹽，如有機或無機加成鹽，尤其藥學中慣用之任何醫藥學上可接受之有機或無機加成鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明化合物之相對無毒的無機或有機酸加成鹽。舉例而言，參見S.M.Berge等人，「Pharmaceutical Salts」,J.Pharm.Sci.1977,66,1-19。
本發明化合物之合適的醫藥學上可接受之鹽可為例如在鏈中或在環中帶有氮原子之具有足夠鹼性的本發明化合物之酸加成鹽，諸如與無機酸形成之酸加成鹽，該等無機酸為諸如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸、酸式硫酸(bisulfuric acid)、磷酸或硝酸；或與有機酸形成之酸加成鹽，該等有機酸為諸如甲酸、乙酸、乙醯乙酸、丙酮酸、三氟乙酸、丙酸、丁酸、己酸、庚酸、十一烷酸、月桂酸、苯甲酸、水楊酸、2-(4-羥基苯甲醯基)-苯甲酸、樟腦酸、肉桂酸、環戊烷丙酸、二葡萄糖酸、3-羥基-2-萘甲酸、菸鹼酸、雙羥萘酸、果膠酯酸(pectinic acid)、過硫酸、3-苯基丙酸、苦味酸、特戊酸、2-羥基乙烷磺酸、衣康酸、胺磺酸、三氟甲烷磺酸、十二烷基硫酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸、2-萘磺酸、萘二磺酸、樟腦磺酸、檸檬酸、酒石酸、硬脂酸、乳酸、乙二酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、己二酸、褐藻酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、D-葡萄糖酸、杏仁酸、抗壞血酸、葡糖庚酸、甘油磷酸、天冬胺酸、磺基水楊酸、半硫酸或硫氰酸。
此外，具有足夠酸性之本發明化合物之另一種合適的醫藥學上可接受之鹽為鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽或與提供生理學上可接受之陽離子之有機鹼形成的鹽，例如與以下形成之鹽：N-甲基-葡糖胺、二甲基-葡糖胺、乙基-葡糖胺、離胺酸、二環己基胺、1,6-己二胺、乙醇胺、葡糖胺、肌胺酸、絲胺醇、參-羥基-甲基-胺基甲烷、胺基丙二醇、蘇沃克鹼(sovak-base)、1-胺基-2,3,4-丁三醇。此外，鹼性含氮基團可經諸如以下試劑四級銨化：低碳數烷基鹵化物，諸如甲基、乙基、丙基及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯及硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如癸基、月桂基、肉豆蔻基及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基及苯乙基溴化物
等。
熟習此項技術者應進一步認識到，所主張化合物之酸加成鹽可經由多種已知方法中之任一種，藉由使該等化合物與適當無機或有機酸反應來製備。另外，本發明之酸性化合物之鹼金屬及鹼土金屬鹽係經由多種已知方法，藉由使本發明化合物與適當鹼反應來製備。
本發明包括呈單一鹽形式或呈任何比率之該等鹽之任何混合物形式的本發明化合物之所有可能的鹽。
此外，本發明包括呈單一多晶型物形式或呈任何比率之一種以上多晶型物之混合物形式的本發明化合物之所有可能的結晶形式或多晶型物。
根據第一態樣，本發明係關於通式(I)之化合物：
其中：RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示氫原子或-OH、-SH、-NH2,C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C2-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、-S-(C1-C3烷基)、-S-(鹵基-C1-C3烷基)、-N(H)(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)或H2N-C1-C3烷基-；各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、芳基-、雜芳基-、3至10員雜環烷基-、4至10員雜環烯基-、C3-C7環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O(CF2)O*、*CH2C(R8a)(R8b)O*、
*C(=O)N(R8a)CH2*、*N(R8a)C(=O)CH2O*、*NHC(=O)NH*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；RD表示氫原子或甲基-；R1表示氫原子或C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、C4-C8環烯基-、-(CH2)p-C4-C8環烯基、3至10員雜環烷基-、-(CH2)p-(3至10員雜環烷基)、4至10員雜環烯基-、-(CH2)p-(4至10員雜環烯基)、芳基-、-(CH2)p-芳基、雜芳基-或-(CH2)p-雜芳基，其中該基團視情況相同或不同地經1、2、3、4或5個R9基團取代；R2表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-；R3表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8或-O(C=O)N(R8a)R8b基團；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b及-S(=O)(=NR8c)R8；R5表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-；R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-
N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8或-O(C=O)R8；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b及-S(=O)(=NR8c)R8；R7表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-；R8、R8a、R8b、R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至10員雜環烷基-、(3至10員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-、雜芳基-C1-C6烷基-或(芳基)-(3至10員雜環烷基)-；該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、3至10員雜環烷基-、(3至10員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-、雜芳基-、雜芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-(3至10員雜環烷基)-視情況相同或不同地經R10取代一或多次；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基，其視情況經C1-C3烷基、C3-C7環烷基或苯基-取代1次，該苯基-視情況相同或不同地經鹵素、C1-C3烷基或C1-C3烷氧基取代1、2或3次；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C6烷基)-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-
C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；其中該芳基-、雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)N(R11a)R11b、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-NO2、-N(H)C(=O)R11、-N(R11a)C(=O)R11b、-N(H)C(=O)N(R11a)R11b、-N(R11a)C(=O)N(R11b)R11c、-N(H)C(=O)OR11、-N(R11a)C(=O)OR11b、-N(H)S(=O)2R11、-N(R11a)S(=O)2R11b、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)N(R11a)R11b、-O(C=O)OR11、-SR11、-S(=O)R11、-S(=O)2R11、-S(=O)2N(H)R11、-S(=O)2N(R11a)R11b或-S(=O)(=NR11a)R11b基團；R11、R11a、R11b、R11c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-；m為整數0、1、2或3；n為整數2或3；p為整數1或2；t為整數3、4或5；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物；其中排除以下化合物：4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，
1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
在另一較佳實施例中，本發明係關於上述通式(I)化合物，其中排除以下化合物：4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-氟苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-氟-4-{7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}苯甲酸甲酯，3-氟-4-{7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}苯甲酸，反-4-{7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}環己烷甲酸甲酯，反-4-{7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}環己烷甲酸，3-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲酸，4-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲酸甲酯，及4-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲酸。
在另一較佳實施例中，RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點。
在一尤佳實施例中，RA表示：
其中*表示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一尤佳實施例中，RA表示：
其中*表示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一尤佳實施例中，RA表示：
其中*表示該基團與分子其餘部分之連接點。
在另一尤佳實施例中，RA表示：
其中*表示該基團與分子其餘部分之連接點。
在一較佳實施例中，RB表示氫原子或-OH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C2-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、-S-(C1-C3烷基)、-S-(氟-C1-C3烷基)、-N(H)(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)。
在一更佳實施例中，RB表示氫原子或-OH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C2-C3烷氧基-或-S-(C1-C3烷基)-。
在另一更佳實施例中，RB表示羥甲基-。
在一尤佳實施例中，RB表示-OH、-NH2、C1-C2烷氧基-或-S-(C1-C2烷基)-。
在另一尤佳實施例中，RB表示-OH基團。
在另一尤佳實施例中，RB表示-NH2基團。
在另一尤佳實施例中，RB表示甲氧基-。
在另一尤佳實施例中，RB表示乙氧基-。
在另一尤佳實施例中，RB表示-SCH3基團。
在另一較佳實施例中，各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、R8a(R8b)N-C1-C3烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、芳基-、雜芳基-、4至7員雜環烷基-、C3-C7環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-
N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)O*、*O(CF2)O*、*NHC(=O)NH*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點。
在一尤佳實施例中，各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、HO-C1-C6烷基-、苯基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)O*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、HO-C1-C6烷基-、苯基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團。
在另一尤佳實施例中，苯基-上彼此相鄰的兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)O*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、
吡啶基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8或-S(=O)2N(H)R8基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示氟、氯、溴原子，或-CN、-OH、吡啶-3-基-、甲氧基-、乙氧基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-NH2、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8或-S(=O)2N(H)R8基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示-C(=O)N(H)R8a基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示氟原子、氯原子，或-CN、-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2或-C(=O)N(H)-CH2-CH2-OH基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示氯原子，或-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2或-C(=O)N(H)-CH2-CH2-OH基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示氯原子或-CN基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示氯原子。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示氟原子。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示-CN基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示-C(=O)OCH3基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示-C(=O)NH2基團。
在另一尤佳實施例中，各RC獨立地表示-C(=O)N(H)-CH2-CH2-OH基團。
在另一較佳實施例中，RD表示氫原子或甲基-。
在另一較佳實施例中，RD表示甲基-。
在一更佳實施例中，RD表示氫。
在另一較佳實施例中，R1表示氫原子或C1-C6烷基-、C1-C6烷氧
基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、4至7員雜環烷基-、-(CH2)p-(4至7員雜環烷基)、苯基-、萘基-、-(CH2)p-苯基、5或6員雜芳基-或-(CH2)p-(5或6員雜芳基)，其中該基團視情況相同或不同地經1、2或3個R9基團取代。
在一尤佳實施例中，R1表示C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、4至7員雜環烷基-、-(CH2)p-(4至7員雜環烷基)、苯基-、-(CH2)p-苯基或者5或6員雜芳基-，其中該基團視情況相同或不同地經1個或2個R9基團取代。
在另一尤佳實施例中，R1表示C5-C6環烷基-、-(CH2)p-C5-C6環烷基、5或6員雜環烷基-、-(CH2)p-(5或6員雜環烷基)、苯基-、噻吩-2-基-或-(CH2)p-苯基，其中該基團視情況相同或不同地經1個或2個R9基團取代。
在另一尤佳實施例中，R1表示環戊基-、環己基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基甲基-、苯基-、噻吩-2-基-或苯甲基-，其中該苯基-或苯甲基-視情況相同或不同地經1個或2個R9基團取代。
在另一尤佳實施例中，R1表示苯基-，其中該基團視情況相同或不同地經1個或2個R9基團取代。
在另一尤佳實施例中，R1表示苯基-，其中該基團視情況經氟、氯、溴、甲氧基-或甲基-取代1次。
在另一尤佳實施例中，R1表示苯基-，其中該基團視情況經氟或甲基-取代1次。
在另一尤佳實施例中，R1表示苯基-。
在另一尤佳實施例中，R1表示環戊基-、環己基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、四氫哌喃-4-基或四氫哌喃-4-基甲基-。
在另一尤佳實施例中，R1表示環戊基-。
在另一尤佳實施例中，R1表示環戊基甲基-。
在另一尤佳實施例中，R1表示環己基-。
在另一尤佳實施例中，R1表示環己基甲基-。
在另一尤佳實施例中，R1表示四氫哌喃-4-基-。
在另一尤佳實施例中，R1表示四氫哌喃-4-基甲基-。
在另一較佳實施例中，R2表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-。
在一更佳實施例中，R2表示氫原子或C1-C3烷基-。
在一尤佳實施例中，R2表示氫原子或甲基-。
在另一尤佳實施例中，R2表示氫原子。
在另一尤佳實施例中，R2表示甲基-。
在另一較佳實施例中，R3表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-或HO-C1-C3烷基-。
在一尤佳實施例中，R3表示氫原子或C1-C3烷基-、三氟甲基-或HO-C1-C2烷基-。
在另一尤佳實施例中，R3表示氫原子或甲基-。
在另一尤佳實施例中，R3表示氫原子。
在另一較佳實施例中，R5表示氫原子或C1-C6烷基-、三氟甲基-或C3-C7環烷基-。
在另一較佳實施例中，R5表示氫原子或甲基-。
在一尤佳實施例中，R5表示氫原子。
在另一較佳實施例中，R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-或HO-C1-C3烷基-。
在一尤佳實施例中，R6表示氫原子或C1-C3烷基-、三氟甲基-或HO-C1-C2烷基-。
在另一尤佳實施例中，R6表示氫原子或甲基-。
在另一尤佳實施例中，R6表示氫原子。
在一較佳實施例中，R8及R8a彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-、雜芳基-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-、雜芳基-或雜芳基-C1-C6烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次。
在另一較佳實施例中，R8b及R8c彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或芳基-C1-C6烷基-。
在另一較佳實施例中，R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況相同或不同地經鹵素、C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基-取代1、2或3次。
在一更佳實施例中，R8及R8a彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-、5或6員雜芳基-、(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次。
在另一更佳實施例中，R8b及R8c彼此獨立地表示氫原子或C1-C4烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C6-環烷基-或苯甲基-。
在另一更佳實施例中，R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4
至7員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況相同或不同地經氟、氯、甲基-或甲氧基-取代1次或2次。
在一尤佳實施例中，R8及R8a彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-、5或6員雜芳基-、(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次。
在另一尤佳實施例中，R8b及R8c彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-或甲氧基-C1-C3烷基-。
在另一尤佳實施例中，R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況經氟、氯、甲基或甲氧基-取代1次。
在另一尤佳實施例中，R8及R8a彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、5或6員雜環烷基-、(5或6員雜環烷基)-(C1-C4烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C4烷基-、(苯基)-O-(C1-C4烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C4烷基-；該C1-C6烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C4烷基-、(苯基)-O-(C1-C4烷基)-、雜芳基-、雜芳基-C1-C4烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次。
在另一尤佳實施例中，R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至6員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況經甲氧基-取代1次。
在另一尤佳實施例中，R8表示
氫原子，或C1-C6烷基-，其視情況經至多3個氟原子取代，或C1-C4烷基-，其經-OH、-OCH3、苯氧基-、-NH2、-N(H)-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(C=O)CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3或-C(=O)NH2基團取代，或C1-C4烷基-，其經苯基-取代，其中該苯基-視情況經氟、三氟甲基-或甲氧基-取代，或C1-C4烷基-，其經5或6員雜環烷基-取代，該5或6員雜環烷基-係選自嗎啉基-、吡咯啶基-、哌啶基-、N-甲基-哌嗪基-或2-側氧基咪唑啶-1-基-，或C1-C4烷基-，其經5或6員雜芳基-取代，該5或6員雜芳基-係選自吡啶-吡唑基-噻吩基-吡嗪基-咪唑基-，其中該5或6員雜芳基-視情況經甲基-取代1次，或C3-C5環烷基-或環丙基甲基-，或四氫呋喃-2-基，或苯基-或萘基-，其中該苯基視情況經氟、甲氧基-、-C(=O)NH2或-S(=O)2NH2取代1次。
在另一尤佳實施例中，R8a表示氫原子，或C1-C6烷基-，其視情況經至多3個氟原子取代，或C1-C4烷基-，其經-OH、-OCH3、苯氧基-、-NH2、-N(H)-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(C=O)CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3或-C(=O)NH2取代，或C1-C4烷基-，其經苯基-取代，其中該苯基-視情況經氟、三氟甲基-、-S(=O)2NH2或甲氧基-取代1次，或C1-C4烷基-，其經5或6員雜環烷基-取代，其係選自嗎啉基-、
吡咯啶基-、哌啶基-、N-甲基-哌嗪基-或2-側氧基咪唑啶-1-基-，或C1-C4烷基-，其經5或6員雜芳基-取代，該5或6員雜芳基-係選自吡啶基-、吡唑基-、噻吩基-、吡嗪基-、咪唑基-，其中該5或6員雜芳基-視情況經甲基取代1次，或C3-C5環烷基-或環丙基甲基-，或四氫呋喃-2-基-，或苯基-或萘基-，其中該苯基-視情況經氟、甲氧基-、-C(=O)NH2或-S(=O)2NH2取代1次。
在另一尤佳實施例中，R8a表示氫原子。
在另一尤佳實施例中，R8a表示2-羥乙基-。
在另一尤佳實施例中，R8a表示(4-胺基磺醯基)-苯基甲基-。
在另一尤佳實施例中，R8a表示2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基-。
在另一尤佳實施例中，R8b表示氫原子或C1-C3烷基-或2-甲氧基乙基-。
在另一尤佳實施例中，R8b表示氫原子。
在另一尤佳實施例中，R8b表示甲基-。
在另一尤佳實施例中，R8c表示氫原子或C1-C3烷基-或2-甲氧基乙基-。
在另一尤佳實施例中，R8c表示氫原子。
在另一尤佳實施例中，R8c表示甲基-。
在另一尤佳實施例中，R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成N-氮雜環丁烷基、N-嗎啉基或N-苯基哌嗪環，其中該連接至哌嗪環之苯基-視情況經甲氧基-取代1次。
在另一較佳實施例中，R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C6烷基)-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、氟-
C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、4至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；其中該芳基-及雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次。
在另一較佳實施例中，R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C6烷基)-、HQ-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、4至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；其中該芳基-及雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次。
在一更佳實施例中，R9表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C3烷基)-、HO-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、4至7員雜環烷基-、芳基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8
或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；其中該芳基-及5或6員雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次。
在一尤佳實施例中，R9表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、三氟甲基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C3烷基)-、芳基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-OR8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；其中該芳基-及5或6員雜芳基-相同或不同地經RC取代一或多次。
在另一尤佳實施例中，R9表示氟、氯或溴原子，或-CN、C1-C3烷氧基-、甲基-、乙基-、苯基-、吡唑-5-基-、噻吩-3-基-、H2N-C(=O)-乙基-、-C(=O)NH2、-C(=O)N(R8a)R8b、-NH2、-N(CH3)2、-NO2、-S(=O)2CH3、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團，其中該苯基-視情況經-C(=O)NH2基團取代1次。
在另一尤佳實施例中，R9表示氟原子。
在另一尤佳實施例中，R9表示氯原子。
在另一尤佳實施例中，R9表示溴原子。
在另一尤佳實施例中，R9表示-CN基團。
在另一尤佳實施例中，R9表示甲基-。
在另一尤佳實施例中，R9表示甲氧基-。
在另一較佳實施例中，R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)N(R11a)R11b、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-NO2、-N(H)C(=O)R11、-N(R11a)C(=O)R11b、-N(H)C(=O)N(R11a)R11b、-N(R11a)C(=O)N(R11b)R11c、-N(H)C(=O)OR11、-N(R11a)C(=O)OR11b、-N(H)S(=O)2R11、-N(R11a)S(=O)2R11b、-OR11、-O(C=O)R11、-
O(C=O)N(R11a)R11b、-SR11、-S(=O)R11、-S(=O)2R11、-S(=O)2N(H)R11、-S(=O)2N(R11a)R11b或-S(=O)(=NR11a)R11b基團。
在一更佳實施例中，R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)N(R11a)R11b、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-NO2、-N(H)C(=O)R11、-N(R11a)C(=O)R11b、-N(H)C(=O)N(R11a)R11b、-N(R11a)C(=O)N(R11b)R11c、-N(H)S(=O)2R11、-N(R11a)S(=O)2R11b、-OR11、-S(=O)2R11、-S(=O)2N(H)R11或-S(=O)2N(R11a)R11b基團。
在一尤佳實施例中，R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、三氟甲基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-N(H)C(=O)R11、-N(H)S(=O)2R11、-OR11、-S(=O)2R11或-S(=O)2N(H)R11基團。
在另一尤佳實施例中，R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、三氟甲基-、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-N(H)C(=O)R11、-N(H)S(=O)2R11、-OR11、-S(=O)2R11或-S(=O)2N(H)R11基團。
在另一較佳實施例中，R11、R11a、R11b、R11c彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-。
在一更佳實施例中，R11、R11a、R11b、R11c彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-。
在一尤佳實施例中，R11、R11a、R11b、R11c彼此獨立地表示氫原子或C1-C2烷基-。
在另一尤佳實施例中，R11、R11a、R11b、R11c彼此獨立地表示氫原子或甲基-。
在另一較佳實施例中，m為整數0、1、2或3。
在一尤佳實施例中，m為整數0、1或2。
在另一尤佳實施例中，m為整數0或1。
在另一尤佳實施例中，m為整數0。
在另一尤佳實施例中，m為整數1。
在另一較佳實施例中，n為整數2或3。
在另一較佳實施例中，n為整數2。
在另一較佳實施例中，n為整數3。
在一尤佳實施例中，p為整數1或2。
在另一尤佳實施例中，p為整數1。
在另一尤佳實施例中，p為整數2。
在另一較佳實施例中，t為整數3、4或5。
在一更佳實施例中，t為整數3或4。
應理解，本發明係關於在上述通式(I)化合物之任何實施例內的任何子組合。
一些組合實例提供於下文中。然而，本發明不限於該等組合。
在一較佳實施例中，RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示氫原子或-OH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C2-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、-S-(C1-C3烷基)、-S-(氟-C1-C3烷基)、-N(H)(C1-C3烷基)或-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)；各
RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、芳基-、雜芳基-、4至7員雜環烷基-、C3-C7環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O(CF2)O*、*CH2C(R8a)(R8b)O*、*C(=O)N(R8a)CH2*、*N(R8a)C(=O)CH2O*、*NHC(=O)NH*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；RD表示氫原子或甲基-；R1表示氫原子或C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、4至7員雜環烷基-、-(CH2)p-(4至7員雜環烷基)、芳基-、-(CH2)p-芳基、雜芳基-或-(CH2)p-雜芳基，其中該基團視情況相同或不同地經1、2、3或4個R9基團取代；R2表示氫原子或C1-C3烷基-；R3表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-
N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8或-O(C=O)N(R8a)R8b基團；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b及-S(=O)(=NR8c)R8基團；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8或-O(C=O)R8基團；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b及-S(=O)(=NR8c)R8；R8及R8a
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-或雜芳基-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至
7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、芳基-、芳基-C1-C6烷基-、(芳基)-O-(C1-C6烷基)-、雜芳基-、雜芳基-C1-C6烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次；R8b及R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或芳基-C1-C6烷基-；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況相同或不同地經鹵素、C1-C3烷基-或C1-C3烷氧基-取代1、2或3次；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C6烷基)-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、氟-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、4至7員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；其中該芳基-、雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)N(R11a)R11b、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-NO2、-N(H)C(=O)R11、-N(R11a)C(=O)R11b、-N(H)C(=O)N(R11a)R11b、-N(R11a)C(=O)N(R11b)R11c、-N(H)C(=O)OR11、-N(R11a)C(=O)OR11b、-N(H)S(=O)2R11、-
N(R11a)S(=O)2R11b、-OR11、-O(C=O)R11、-O(C=O)N(R11a)R11b、-SR11、-S(=O)R11、-S(=O)2R11、-S(=O)2N(H)R11、-S(=O)2N(R11a)R11b或-S(=O)(=NR11a)R11b基團；R11、R11a、R11b、R11c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-；m為整數0、1、2或3；n為整數2或3；p為整數1或2；t為整數3、4或5；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在一更佳實施例中，RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示氫原子或-OH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C2-C3烷氧基-或-S-(C1-C3烷基)-；各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、R8a(R8b)N-C1-C3烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、芳基-、雜芳基-、4至7員雜環烷基-、C3-C7環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-
C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)O*、*O(CF2)O*、*NHC(=O)NH*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；RD表示氫原子或甲基-；R1表示氫原子或C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、4至7員雜環烷基-、-(CH2)p-(4至7員雜環烷基)、苯基-、萘基-、-(CH2)p-苯基、5或6員雜芳基-或-(CH2)p-(5或6員雜芳基)，其中該基團視情況相同或不同地經1、2或3個R9基團取代；R2表示氫原子或C1-C3烷基-；R3表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-或HO-C1-C3烷基-；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-或HO-C1-C3烷基-；R8及R8a
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、C3-C7環
烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-、5或6員雜芳基-、(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次，R8b及R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C4烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C6-環烷基-或苯甲基-；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況相同或不同地經氟、氯、甲基-或甲氧基-取代1次或2次；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C3烷基)-、HO-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、4至7員雜環烷基-、芳基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；其中該芳基-及5或6員雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)N(R11a)R11b、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-NO2、-N(H)C(=O)R11、-N(R11a)C(=O)R11b、-N(H)C(=O)N(R11a)R11b、-N(R11a)C(=O)N(R11b)R11c、-N(H)S(=O)2R11、-N(R11a)S(=O)2R11b、-OR11、-S(=O)2R11、-S(=O)2N(H)R11或-S(=O)2N(R11a)R11b基團；
R11、R11a、R11b、R11c彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-；m為整數0、1或2；n為整數2或3；p為整數1或2；t為整數3或4；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示氫原子或-OH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C2-C3烷氧基-或-S-(C1-C3烷基)-；各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、R8a(R8b)N-C1-C3烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、芳基-、雜芳基-、4至7員雜環烷基-、C3-C7環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8、-
S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)O*、*O(CF2)O*、*NHC(=O)NH*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；RD表示氫原子或甲基-；R1表示氫原子或C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、4至7員雜環烷基-、-(CH2)p-(4至7員雜環烷基)、苯基-、萘基-、-(CH2)p-苯基、5或6員雜芳基-或-(CH2)p-(5或6員雜芳基)，其中該基團視情況相同或不同地經1、2或3個R9基團取代；R2表示氫原子或C1-C3烷基-；R3表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-或HO-C1-C3烷基-；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、氟-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-或HO-C1-C3烷基-；R8及R8a
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-、5或6員雜芳基-、(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-視情況相同或
不同地經R10取代一或多次，R8b及R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C4烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、C3-C6環烷基-或苯甲基-；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基-；其視情況經C1-C3烷基-、C3-C7環烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況相同或不同地經氟、氯、甲基-或甲氧基取代1次或2次；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C3烷基)-、HO-C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷氧基-C1-C3烷基-、4至7員雜環烷基-、芳基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；其中該芳基-及5或6員雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、氟-C1-C3烷基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)N(R11a)R11b、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-NO2、-N(H)C(=O)R11、-N(R11a)C(=O)R11b、-N(H)C(=O)N(R11a)R11b、-N(R11a)C(=O)N(R11b)R11c、-N(H)S(=O)2R11、-N(R11a)S(=O)2R11b、-OR11、-S(=O)2R11、-S(=O)2N(H)R11或-S(=O)2N(R11a)R11b基團；R11、R11a、R11b、R11c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-；m為整數0、1或2；
n為整數2或3；p為整數1或2；t為整數3或4；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在一尤佳實施例中，RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示-OH、-NH2、C1-C2烷氧基-或-S-(C1-C2烷基)-；各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1-C3烷基-、HO-C1-C6烷基-、苯基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)O*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；RD表示氫原子或甲基-；
R1表示C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、4至7員雜環烷基-、-(CH2)p-(4至7員雜環烷基)、苯基、-(CH2)p-苯基或者5或6員雜芳基-，其中該基團視情況相同或不同地經1或2個R9基團取代；R2氫原子或甲基-；R3表示氫原子或C1-C3烷基-、三氟甲基-或HO-C1-C2烷基-；R5表示氫原子；R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、三氟甲基-、三氟甲氧基-或HO-C1-C2烷基-；R8及R8a
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-、5或6員雜芳基-、(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次，R8b及R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-或甲氧基-C1-C3烷基-；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況經氟、氯、甲基-或甲氧基-取代1次；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、三氟甲基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C3烷基)-、芳基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-OR8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-
S(=O)2N(R8a)R8b基團；其中該芳基-及5或6員雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、三氟甲基-、-CN、-C(=O)R11、-C(=O)N(H)R11、-C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-N(H)C(=O)R11、-N(H)S(=O)2R11、-OR11、-S(=O)2R11或-S(=O)2N(H)R11基團；R11、R11a、R11b、R11c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C2烷基-；m為整數0、1或2；n為整數2或3；p為整數1或2；t為整數3或4；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示-OH、甲氧基-或-SCH3基團；RC表示鹵素原子或-CN、-OH、吡啶基-、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8或-
S(=O)2N(H)R8基團；RD表示氫原子或甲基-；R1表示C5-C6環烷基-、-(CH2)p-C5-C6環烷基、5或6員雜環烷基-、-(CH2)p-(5或6員雜環烷基)、苯基-、噻吩-2-基或-(CH2)p-苯基，其中該基團視情況相同或不同地經1或2個R9基團取代；R3表示氫原子；R6表示氫原子；R8及R8a
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、5或6員雜環烷基-、(5或6員雜環烷基)-(C1-C4烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C4烷基-、(苯基)-O-(C1-C4烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C4烷基-；該C1-C6烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C4烷基-、(苯基)-O-(C1-C4烷基)-、5或6員雜芳基-、(5或6員雜芳基)-C1-C4烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次；R8b及R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-或甲氧基-C1-C3烷基-；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至6員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況經甲氧基-取代1次；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、三氟甲基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C3烷基)-、芳基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-OR8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；其中該芳基-及5或6員雜芳基-相同或不同地經RC取代一或多次；R10表示鹵素原子或C1-C3烷基-、三氟甲基-、-C(=O)N(H)R11、-
C(=O)O-R11、-N(R11a)R11b、-N(H)C(=O)R11、-N(H)S(=O)2R11、-OR11、-S(=O)2R11或-S(=O)2N(H)R11基團；R11、R11a、R11b、R11c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C2烷基-；m為整數0或1；n為整數2或3；p為整數1；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示-OH、甲氧基-或-SCH3基團；RC表示氟、氯、溴原子，或-CN、-OH、吡啶-3-基-、甲氧基-、乙氧基-、C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8,-NH2、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8或-S(=O)2N(H)R8基團；RD表示氫原子或甲基-；R1表示環戊基-、環己基-、環戊基甲基-、環己基甲基-、四氫哌喃-4-基、四氫哌喃-4-基甲基-、苯基-、噻吩-2-基-或苯甲基-，其中該苯基-及苯甲基-視情況相同或不同地經1或2個R9基團取
代；R3表示氫原子；R6表示氫原子；R8及R8a彼此獨立地表示氫原子，或C1-C6烷基-，其視情況經至多3個氟原子取代，或C1-C4烷基-，其經-OH、-OCH3、苯氧基-、-NH2、-N(H)-CH3、-N(CH3)2、-N(C2H5)2、-N(H)(C=O)CH3、-C(=O)OH、-C(=O)OCH3或-C(=O)NH2基團取代，或C1-C4烷基-，其經苯基-取代，其中該苯基-視情況經氟、三氟甲基-、-S(=O)2NH2或甲氧基-取代1次，或C1-C4烷基-，其經5或6員雜環烷基-取代，該5或6員雜環烷基-係選自嗎啉基-、吡咯啶基-、哌啶基-、N-甲基-哌嗪基-或2-側氧基咪唑啶-1-基-，或C1-C4烷基-，其經5或6員雜芳基-取代，該5或6員雜環烷基-係選自吡啶基-、吡唑基-、噻吩基-、吡嗪基-、咪唑基-，其中該5或6員雜芳基-視情況經甲基-取代1次，或C3-C5環烷基-或環丙基甲基-，或四氫呋喃-2-基-，或苯基-或萘基-，其中該苯基-視情況經氟、甲氧基-、-C(=O)NH2或-S(=O)2NH2取代1次；R8b及R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-或2-甲氧基乙基-；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成N-氮雜環丁烷基、N-嗎啉基或N-苯基哌嗪環，其中該連接至哌嗪環之苯基-視情況經甲氧基-取
代1次；R9表示氟、氯或溴原子，或-CN、C1-C3烷氧基-、甲基-、乙基-、苯基-、吡唑-5-基-、噻吩-3-基-、H2N-C(=O)-乙基-、-C(=O)NH2、-C(=O)N(R8a)R8b、-NH2、-N(CH3)2、-NO2、-S(=O)2CH3、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團，其中該苯基-視情況經-C(=O)NH2基團取代1次；m為整數0或1；n為整數2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示-OH或甲氧基-；RC表示氟原子、氯原子或-CN、-C(=O)NH2或-C(=O)N(H)-CH2-CH2-OH基團；RD表示氫原子；R1表示環己基-或苯基-，其中該基團視情況相同或不同地經1或2個R9基團取代；R6表示氫原子；R9表示氟原子或甲基-或-C(=O)NH2基團；m為整數0或1；
n為整數2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示-OH或甲氧基-；RC表示-CN基團；RD表示氫原子；R1表示環己基-或苯基-，其中該基團視情況相同或不同地經1或2個R9基團取代；R6表示氫原子；R9表示氟原子或甲基-或-C(=O)NH2基團；m為整數0或1；n為整數2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示甲氧基-；RC表示氟原子、氯原子或-CN、-C(=O)NH2或-C(=O)N(H)-CH2-CH2-OH基團；RD表示氫原子；R1表示苯基-，其視情況氟經取代1次；R3表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示氫原子；m為整數0或1；n為整數2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示甲氧基-；RC表示氯原子或-C(=O)OCH3、-C(=O)NH2或-C(=O)N(H)-CH2-
CH2-OH基團；RD表示氫原子；R1表示苯基-，其視情況氟經取代1次；R3表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示氫原子；m為整數0或1；n為整數2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示甲氧基-；RC表示氟原子、氯原子或-CN、-C(=O)NH2或-C(=O)N(H)-CH2-CH2-OH基團；RD表示氫原子；R1表示苯基-；R2表示氫原子或甲基-；R6表示氫原子；m為整數0或1；
n為整數2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一尤佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點；RB表示甲氧基-；RD表示氫原子；R1表示苯基-；R2表示氫原子或甲基-；R6表示氫原子；m為整數0；n為整數2或3；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
在另一較佳實施例中，RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點，RB表示氫原子或-OH、-SH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、HO-C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、-S-(C1-C3烷基)、-S-(鹵基-C1-C3烷基)、-N(H)(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)(C1-C3烷基)或H2N-C1-C3烷基-；各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)R8、-N(R8c)S(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；或當苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)2O*、*O(CH2)O*、*O(CF2)O*、*CH2C(R8a)(R8b)O*、*C(=O)N(R8a)CH2*、*N(R8a)C(=O)CH2O*、*NHC(=O)NH*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；RD表示氫原子；R1表示C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、C4-C8環
烯基-、-(CH2)p-C4-C8環烯基、3至10員雜環烷基-、-(CH2)p-(3至10員雜環烷基)、4至10員雜環烯基-、-(CH2)p-(4至10員雜環烯基)、芳基-、-(CH2)p-芳基、雜芳基-或-(CH2)p-雜芳基，其中該基團視情況相同或不同地經1、2或3個R9基團取代；R2表示氫原子；R3表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示氫原子；R7表示氫原子；R8、R8a、R8b、R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、C2-C6烯基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、雜芳基-、芳基-C1-C6烷基-或雜芳基-C1-C6烷基-；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、3至10員雜環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)R8、-N(R8c)S(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；m為整數0、1、2或3；n為整數2或3；
p為整數1或2；q為整數0或1；t為整數3、4或5；且x為整數0、1或2。
在另一較佳實施例中，RA係選自由以下組成之群：
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點，RB表示氫原子或-OH、-SH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、(C1-C3烷基)-S-或(鹵基-C1-C3烷基)-S-基團；各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-或鹵基-C1-C6烷基-；RD表示氫原子；R1表示C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、3至10員雜環烷基-、-(CH2)p-(3至10員雜環烷基)、芳基-、-(CH2)p-芳基、雜芳基-或-(CH2)p-雜芳基，其中該基團視情況相同或不同地經1、2或3個R9基團取代；R2表示氫原子或C1-C6烷基-或C3-C7環烷基-；R3表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、
鹵基-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)R8、-N(R8c)S(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)R8、-N(R8c)S(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b、-S(=O)(=NR8c)R8；R6表示氫原子或C1-C3烷基-、C1-C3烷氧基-、鹵基-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-OR8或-O(C=O)R8基團；其中該C1-C3烷基-視情況經選自以下之基團取代：-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-
OR8、-O(C=O)R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b及-S(=O)(=NR8c)R8；R8、R8a、R8b、R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷基-、R8a(R8b)N-C1-C6烷基-、HO-C1-C6烷基-、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、鹵基-C1-C6烷氧基-C1-C6烷基-、C2-C6烯基-、3至10員雜環烷基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(H)C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8c)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)OR8、-N(R8c)C(=O)OR8、-N(H)S(=O)R8、-N(R8c)S(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-N(R8c)S(=O)2R8、-N=S(=O)(R8a)R8b、-OR8、-O(C=O)R8、-O(C=O)N(R8a)R8b、-O(C=O)OR8、-SR8、-S(=O)R8、-S(=O)N(H)R8、-S(=O)N(R8a)R8b、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8、-S(=O)2N(R8a)R8b或-S(=O)(=NR8c)R8基團；m為整數0、1、2或3；n為整數2或3；p為整數1或2；且q為整數0或1。
在另一較佳實施例中，RA表示
其中*表示該等基團與分子其餘部分之連接點，RB表示氫原子或-OH、-NH2、C1-C3烷氧基-、HO-C1-C3烷基-、鹵基-C1-C3烷氧基-、(C1-C3烷基)-S-或(鹵基-C1-C3烷基)-S-基團；各RC獨立地表示鹵素原子或-OH或C1-C6烷基-；RD表示氫原子；R1表示C3-C7環烷基-、3至10員雜環烷基-、芳基-、-(CH2)p-芳基或雜芳基-，其中該基團視情況相同或不同地經1、2或3個R9基團取代；R2表示氫原子；R3表示氫原子；R5表示氫原子；R6表示氫原子；R8、R8a、R8b、R8c
彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-；R9表示鹵素原子或-CN、C1-C6烷基-、芳基-、雜芳基-、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8或-S(=O)2R8基團；其中該芳基-或雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；m為整數0或1；n為整數2或3；p為整數1或2；且q為整數0或1。
根據另一態樣，本發明涵蓋製備本發明化合物之方法，該方法包含如本文中之實驗部分中所描述之步驟。
在一較佳實施例中，本發明係關於一種製備上述通式(I)化合物之方法，在該方法中使通式(III)之中間物：
其中RB、RC、RD、m及n係如上文關於通式(I)化合物所定義；與通式(II)化合物反應：LG-RA(II)
其中RA係如上文關於通式(I)化合物所定義且LG為脫離基；由此提供通式(I)化合物：
其中RA、RB、RC、RD、m及n係如上文所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於一種製備上述通式(I)化合物之方法，在該方法中使通式(VI)之中間物：
其中RB、RC及m係如上文關於通式(I)化合物所定義且LG為脫離基；與通式(V)化合物反應：
其中RA、RD及n係如上文關於通式(I)化合物所定義；由此提供通式(I)化合物：
其中RA、RB、RC、RD、m及n係如上文所定義。
根據另一態樣，本發明涵蓋中間化合物，其可用於製備本發明之通式(I)化合物，尤其可用於本文中所描述之方法中。詳言之，本發明涵蓋通式(III)化合物：
其中RB、RC、RD、m及n係如上文關於通式(I)化合物所定義；及通式(V)化合物：
其中RA、RD及n係如上文關於通式(I)化合物所定義。
根據又一態樣，本發明涵蓋具有以下通式之中間化合物之用途：(i)通式(II)：LG-RA(II)
其中RA係如上文關於通式(I)化合物所定義且LG為脫離基；(ii)通式(III)：
其中RB、RC、RD、m及n係如上文關於通式(I)化合物所定義；及/或(iii)通式(VI)
其中RB、RC及m係如上文關於通式(I)化合物所定義且LG為脫離基；及/或(iv)通式(V)
其中RA、RD及n係如上文關於通式(I)化合物所定義；其係用於製備通式(I)化合物：
其中RA、RB、RC、RD、m及n係如上文所定義。
如一般熟習此項技術者所知，上述方法可包含其他步驟，如例如保護基之引入及保護基之裂解。
本發明亦係關於含有一或多種本發明化合物之醫藥組合物。可利用該等組合物，藉由投與有需要之患者來達成所需之藥理學作用。
適於本發明之目的之患者為需要治療特定病狀或疾病之哺乳動物，包括人類。因此，本發明包括醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學有效量之本發明化合物或其鹽。醫藥學上可接受之載劑較佳為在與活性成分之有效活性一致之濃度下對患者相對無毒及無害，使得可歸因於載劑之任何副作用均不損害活性成分之有益作用的載劑。化合物之醫藥學有效量較佳為對所治療之特定病狀產生效果或發揮影響之量。本發明化合物可與此項技術中熟知的醫藥學上可接受之載劑一起，使用包括立即釋放、緩慢釋放及定時釋放製劑在內之任何有效的習知單位劑型經口、非經腸、經局部、經鼻、經眼部(ophthalmically)、經眼(optically)、舌下、經直腸、經陰道及其類似途徑投與。
對於經口投藥，可將化合物調配為固體或液體製劑，諸如膠囊、丸劑、錠劑、片劑、口含劑、熔融劑、散劑、溶液、懸浮液或乳液，且可根據此項技術中已知用於製造醫藥組合物之方法來製備。固體單位劑型可為膠囊，其可為含有例如界面活性劑、潤滑劑以及諸如乳糖、蔗糖、磷酸鈣及玉米澱粉之惰性填充劑的普通硬殼或軟殼明膠型膠囊。
在另一實施例中，可將本發明化合物與習知錠劑基質(諸如乳糖、蔗糖及玉米澱粉)結合以下各物一起製成錠劑：黏合劑，諸如阿拉伯膠(acacia)、玉米澱粉或明膠；旨在輔助錠劑在投與後分解及溶解之崩解劑，諸如馬鈴薯澱粉、褐藻酸、玉米澱粉及瓜爾膠(guar gum)、黃蓍膠、阿拉伯膠；旨在改良錠劑製粒之流動性及防止錠劑材料黏附於錠劑壓模及衝頭表面之潤滑劑，例如滑石、硬脂酸或硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或硬脂酸鋅；旨在增強錠劑之美觀品質且使其更能為患者接受之染料、著色劑及諸如薄荷、冬青油或櫻桃調味劑之調味劑。用於口服液體劑型之合適賦形劑包括磷酸二鈣，及稀釋劑，諸如水及
醇，例如乙醇、苯甲醇及聚乙烯醇，其中添加或不添加醫藥學上可接受之界面活性劑、懸浮劑或乳化劑。各種其他物質可以包衣形式存在或以其他方式改變劑量單元之物理形式。舉例而言，錠劑、丸劑或膠囊可包覆有蟲膠、糖或二者。
分散性散劑及顆粒劑適於製備水性懸浮液。其提供活性成分與分散劑或濕潤劑、懸浮劑及一或多種防腐劑之混雜物。合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑由以上提及之試劑例示。亦可存在其他賦形劑，例如上述甜味劑、調味劑及著色劑。
本發明之醫藥組合物亦可呈水包油乳液形式。油相可為植物油(諸如液體石蠟)或植物油之混合物。合適乳化劑可為(1)天然存在之樹膠，諸如阿拉伯膠及黃蓍膠；(2)天然存生之磷脂，諸如大豆及卵磷脂；(3)衍生自脂肪酸及己醣醇酐之酯或偏酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯；(4)該等偏酯與環氧乙烷之縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。乳液亦可含有甜味劑及調味劑。
油性懸浮液可藉由使活性成分懸浮於諸如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油之植物油中或者諸如液體石蠟之礦物油中來調配。油性懸浮液可含有增稠劑，諸如蜂蠟、硬石蠟或十六烷醇。懸浮液亦可含有一或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或對羥基苯甲酸正丙酯；一或多種著色劑；一或多種調味劑；及一或多種甜味劑，諸如蔗糖或糖精。
糖漿及酏劑可用諸如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖之甜味劑來調配。該等調配物亦可含有緩和劑及防腐劑(諸如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)以及調味劑及著色劑。
本發明化合物亦可以較佳於生理學上可接受之稀釋劑以及醫藥載劑中之化合物的可注射劑型非經腸(亦即，經皮下、靜脈內、眼內、滑膜內、肌肉內或腹膜內)投與，該醫藥載劑可為添加或不添加
醫藥學上可接受之界面活性劑(諸如皂或清潔劑)、懸浮劑(諸如果膠、卡波姆(carbomer)、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素)或乳化劑及其他醫藥佐劑之無菌液體或液體混合物，諸如水、生理食鹽水、右旋糖水溶液及相關糖溶液；醇，諸如乙醇、異丙醇或十六烷醇；二醇，諸如丙二醇或聚乙二醇；甘油縮酮，諸如2,2-二甲基-1,1-二氧戊環-4-甲醇；醚，諸如聚(乙二醇)400；油、脂肪酸、脂肪酸酯或脂肪酸甘油酯或乙醯化脂肪酸甘油酯。
可用於本發明之非經腸調配物中之說明性油為石油、動物油、植物油或合成來源之油，例如花生油、大豆油、芝麻油、棉籽油、玉米油、橄欖油、石蠟油及礦物油。合適脂肪酸包括油酸、硬脂酸、異硬脂酸及肉豆蔻酸。合適脂肪酸酯為例如油酸乙酯及肉豆蔻酸異丙酯。合適皂類包括脂肪酸鹼金屬鹽、銨鹽及三乙醇胺鹽，且合適清潔劑包括陽離子型清潔劑，例如鹵化二甲基二烷基銨、鹵化烷基吡錠及烷基胺乙酸鹽；陰離子型清潔劑，例如烷基、芳基及烯烴磺酸酯，烷基、烯烴、醚及單酸甘油酯硫酸酯，以及磺基琥珀酸酯；非離子型清潔劑，例如脂肪胺氧化物、脂肪酸烷醇醯胺及聚(氧乙烯-氧丙烯)，或者環氧乙烷或環氧丙烷共聚物；及兩性清潔劑，例如烷基-β-胺基丙酸酯及2-烷基咪唑啉四級銨鹽；以及混合物。
本發明之非經腸組合物通常將在溶液中含有約0.5重量%至約25重量%之活性成分。亦可有利地使用防腐劑及緩衝劑。為使注射部位之刺激最小化或消除，該等組合物可含有非離子型界面活性劑，其親水親油平衡值(HLB)較佳為約12至約17。該調配物中界面活性劑之量較佳在約5重量%至約15重量%範圍內。界面活性劑可為具有較高HLB的單一組分或可為兩種或兩種以上具有所需HLB之組分之混合物。
用於非經腸調配物中之說明性界面活性劑為聚乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯類(例如脫水山梨糖醇單油酸酯)，及環氧乙烷與藉由環氧
丙烷與丙二醇縮合所形成之疏水性基質的高分子量加合物。
醫藥組合物可呈無菌可注射水性懸浮液形式。該等懸浮液可根據已知方法，使用合適分散劑或濕潤劑及懸浮劑來調配，該等懸浮劑為諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯啶酮、黃蓍膠及阿拉伯膠；分散劑或濕潤劑可為天然存在之磷脂，諸如卵磷脂、環氧烷與脂肪酸之縮合產物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、環氧乙烷與長鏈脂族醇之縮合產物(例如十七伸乙基氧基十六醇)、環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇之偏酯的縮合產物(諸如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸及己醣醇酐之偏酯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。
無菌可注射製劑亦可為於無毒非經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌可注射溶液或懸浮液。可使用之稀釋劑及溶劑為例如水、林格氏溶液(Ringer's solution)、等張氯化鈉溶液及等張葡萄糖溶液。此外，無菌非揮發性油習知用作溶劑或懸浮介質。出於此目的，可使用包括合成單酸甘油酯或二酸甘油酯在內之任何溫和的非揮發性油。此外，脂肪酸(諸如油酸)亦可用於製備可注射劑。
本發明組合物亦可以用於直腸投與藥物之栓劑形式投與。該等組合物可藉由將藥物與合適無刺激性賦形劑混合來製備，該賦形劑在常溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。該等物質為例如可可脂及聚乙二醇。
本發明方法中所使用之另一種調配物將使用經皮遞送裝置(「貼片」)。可使用該等經皮貼片來連續或不連續地輸注受控量之本發明化合物。用於遞送醫藥劑之經皮貼片的構造及使用為此項技術中所熟知(參見例如，1991年6月11日頒佈之美國專利第5,023,252號，其以引用的方式併入本文中)。該等貼片可構造用於連續、脈衝式或按需遞送醫藥劑。
用於非經腸投藥之控制釋放型調配物包括此項技術中已知的脂質體型、聚合物微球型及聚合物凝膠型調配物。
可能需要或有必要經由機械遞送裝置將醫藥組合物引入患者體內。用於遞送醫藥劑之機械遞送裝置之構造及使用為此項技術中所熟知。用於例如將藥物直接投與腦中的直接技術通常涉及將藥物遞送導管置入患者之腦室系統中以繞過血腦屏障。用於將藥劑運送至身體之特定解剖學區域的一種此類可植入式遞送系統描述於1991年4月30日頒佈之美國專利第5,011,472號中。
必要時或需要時，本發明之組合物亦可含有其他習知的醫藥學上可接受之混配成分，通常稱為載劑或稀釋劑。可利用將該等組合物製備為適當劑型的習知程序。該等成分及程序包括以下參考文獻中所述之成分及程序，該等文獻各自以引用的方式併入本文中：Powell,M.F.等人，「Compendium of Excipients for Parenteral Formulations」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1998,52(5),238-311；Strickley,R.G「Parenteral Formulations of Small Molecule Therapeutics Marketed in the United States(1999)-Part-1」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1999,53(6),324-349；及Nema,S.等人，「Excipients and Their Use in Injectable Products」PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology 1997,51(4),166-171。
可在適當時用於調配適於其預期投藥途徑之組合物的常用醫藥成分包括：酸化劑(實例包括(但不限於)乙酸、檸檬酸、反丁烯二酸、鹽酸、硝酸)；鹼化劑(實例包括(但不限於)氨溶液、碳酸銨、二乙醇胺、單乙醇胺、氫氧化鉀、硼酸鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、三乙醇胺
(triethanolamine/trolamine))；吸附劑(實例包括(但不限於)粉末狀纖維素及活性炭)；氣溶膠推進劑(實例包括(但不限於)二氧化碳、CCl2F2、F2ClC-CClF2及CClF3)；排氣劑(實例包括(但不限於)氮氣及氬氣)；抗真菌防腐劑(實例包括(但不限於)苯甲酸、對羥基苯甲酸丁酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉)；抗菌防腐劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、苯甲索氯銨(benzethonium chloride)、苯甲醇、氯化十六烷基吡錠、氯丁醇、苯酚、苯乙醇、硝酸苯汞及硫柳汞(thimerosal))；抗氧化劑(實例包括(但不限於)抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血基酯、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、次磷酸、單硫代甘油、沒食子酸丙酯、抗壞血酸鈉、亞硫酸氫鈉、甲醛合次硫酸氫鈉、偏亞硫酸氫鈉)；黏合物質(實例包括(但不限於)嵌段聚合物、天然及合成橡膠、聚丙烯酸酯、聚胺基甲酸酯、聚矽氧、聚矽氧烷及苯乙烯-丁二烯共聚物)；緩衝劑(實例包括(但不限於)偏磷酸鉀、磷酸氫二鉀、乙酸鈉、無水檸檬酸鈉及二水合檸檬酸鈉)；載劑(carrying agent)(實例包括(但不限於)阿拉伯膠糖漿、芳香糖漿、芳香酏劑、櫻桃糖漿、可可糖漿、橙糖漿、糖漿、玉米油、礦物油、花生油、芝麻油、抑菌性氯化鈉注射液及抑菌注射用水)；螯合劑(實例包括(但不限於)乙二胺四乙酸二鈉及乙二胺四乙酸)；著色劑(實例包括(但不限於)FD&C紅色3號、FD&C紅色20號、
FD&C黃色6號、FD&C藍色2號、D&C綠色5號、D&C橙色5號、D&C紅色8號、焦糖及氧化鐵紅)；澄清劑(實例包括(但不限於)膨潤土)；乳化劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、聚西托醇(cetomacrogol)、十六醇、單硬脂酸甘油酯、卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯50單硬脂酸酯)；膠囊封裝劑(實例包括(但不限於)明膠及鄰苯二甲酸乙酸纖維素)；調味劑(實例包括(但不限於)大茴香油、肉桂油、可可豆、薄荷醇、橙油、薄荷油及香蘭素)；保濕劑(實例包括(但不限於)甘油、丙二醇及山梨糖醇)；研和劑(實例包括(但不限於)礦物油及甘油)；油(實例包括(但不限於)花生油、礦物油、橄欖油、花生油、芝麻油及植物油)；軟膏基質(實例包括(但不限於)羊毛脂、親水性軟膏、聚乙二醇軟膏、石蠟油、親水性石蠟油、白色軟膏、黃色軟膏及玫瑰水軟膏)；滲透增強劑(經皮遞送)(實例包括(但不限於)一元醇或多元醇、一價醇或多價醇、飽和或不飽和脂肪醇、飽和或不飽和脂肪酯、飽和或不飽和二羧酸、精油、磷脂醯基衍生物、腦磷脂、萜、醯胺、醚、酮及脲)；塑化劑(實例包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯及甘油)；溶劑(實例包括(但不限於)乙醇、玉米油、棉籽油、甘油、異丙醇、礦物油、油酸、花生油、純化水、注射用水、無菌注射用水及無菌灌注用水)；硬化劑(實例包括(但不限於)十六醇、十六醇酯蠟、微晶蠟、石
蠟、硬脂醇、白蠟及黃蠟)；栓劑基質(實例包括(但不限於)可可脂及聚乙二醇(混合物))；界面活性劑(實例包括(但不限於)氯化苯甲烴銨、壬苯醇醚10、辛苯聚醇9、聚山梨醇酯80、月桂基硫酸鈉及脫水山梨糖醇單棕櫚酸酯)；懸浮劑(實例包括(但不限於)瓊脂、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、高嶺土、甲基纖維素、黃蓍膠及維格姆(veegum))；甜味劑(實例包括(但不限於)阿斯巴甜糖(aspartame)、右旋糖、甘油、甘露糖醇、丙二醇、糖精鈉、山梨糖醇及蔗糖)；錠劑防黏劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鎂及滑石)；錠劑黏合劑(實例包括(但不限於)阿拉伯膠、褐藻酸、羧甲基纖維素鈉、可壓縮糖、乙基纖維素、明膠、液體葡萄糖、甲基纖維素、非交聯聚乙烯吡咯啶酮及預膠凝化澱粉)；錠劑及膠囊稀釋劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣、高嶺土、乳糖、甘露糖醇、微晶纖維素、粉末狀纖維素、沈澱碳酸鈣、碳酸鈉、磷酸鈉、山梨糖醇及澱粉)；錠劑包覆劑(實例包括(但不限於)液體葡萄糖、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素及蟲膠)；錠劑直接壓縮賦形劑(實例包括(但不限於)磷酸氫鈣)；錠劑崩解劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、羧甲基纖維素鈣、微晶纖維素、泊拉可林鉀(polacrillin potassium)、交聯聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉、乙醇酸澱粉鈉及澱粉)；錠劑滑動劑(實例包括(但不限於)膠狀二氧化矽、玉米澱粉及滑石)；
錠劑潤滑劑(實例包括(但不限於)硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、硬脂酸及硬脂酸鋅)；錠劑/膠囊遮光劑(實例包括(但不限於)二氧化鈦)；錠劑拋光劑(實例包括(但不限於)巴西棕櫚蠟(carnuba wax)及白蠟)；增稠劑(實例包括(但不限於)蜂蠟、十六醇及石蠟)；張力劑(實例包括(但不限於)右旋糖及氯化鈉)；增黏劑(實例包括(但不限於)褐藻酸、膨潤土、卡波姆、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、褐藻酸鈉及黃蓍膠)；及濕潤劑(實例包括(但不限於)十七伸乙基氧基十六醇、卵磷脂、山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯及聚氧乙烯硬脂酸酯)。
本發明之醫藥組合物可說明如下：無菌靜脈內(IV)溶液：所需本發明化合物之5mg/mL溶液可使用無菌可注射水製得，且必要時調整pH值。將該溶液用無菌5%右旋糖稀釋至1mg/mL至2mg/mL以供投藥且以靜脈內輸注方式經約60分鐘投與。
供靜脈內投藥之凍乾粉末：無菌製劑可用以下各物製備：(i)100mg至1000mg呈凍乾粉末形式之所需本發明化合物，(ii)32mg/mL至327mg/mL檸檬酸鈉，及(iii)300mg至3000mg葡聚糖40。調配物經無菌可注射生理食鹽水或5%右旋糖復原至10mg/mL至20mg/mL之濃度，經生理食鹽水或5%右旋糖進一步稀釋至0.2mg/mL至0.4mg/mL且經15分鐘至60分鐘藉由靜脈內推注或靜脈內輸注來投與。
肌肉內懸浮液：可製備以下溶液或懸浮液以供肌肉內注射：
50mg/mL所需本發明之水不溶性化合物
5mg/mL羧甲基纖維素鈉
4mg/mL TWEEN 80
9mg/mL氯化鈉
9mg/mL苯甲醇
硬殼膠囊：藉由標準兩件式硬明膠膠囊各用100mg粉末狀活性成分、150mg乳糖、50mg纖維素及6mg硬脂酸鎂填充來製備大量單位膠囊。
軟明膠膠囊：製備活性成分於可消化油(諸如大豆油、棉籽油或橄欖油)中之混合物，且藉正排量泵將其注入熔融明膠中以形成含有100mg活性成分之軟明膠膠囊。洗滌膠囊且乾燥。可將活性成分溶解於聚乙二醇、甘油及山梨糖醇之混合物中以製備水可混溶之藥物混合物。
錠劑：藉由習知程序製備大量錠劑，使得劑量單元為100mg活性成分、0.2mg膠狀二氧化矽、5mg硬脂酸鎂、275mg微晶纖維素、11mg澱粉及98.8mg乳糖。可應用適當水性及非水性包衣來增加可口性，改良美觀性及穩定性或延遲吸收。
立即釋放型錠劑/膠囊：此等劑型為藉由習知及新穎方法製備的固體口服劑型。此等單元可在無水的情況下口服以便藥物之立即溶解及遞送。將活性成分混入含有諸如糖、明膠、果膠及甜味劑之成分的液體中。藉由冷凍乾燥及固態萃取技術使此等液體固化成固體錠劑或囊片(caplets)。可將藥物化合物與具黏彈性及熱彈性之糖及聚合物或發泡組分一起壓縮以產生預定在無需水之情況下立即釋放的多孔基質。
本發明化合物可以單一醫藥劑形式投與或與一或多種其他醫藥劑組合投與，其中該組合不引起不可接受之不良作用。本發明亦關於該等組合。舉例而言，本發明化合物可組合已知之抗過度增生劑或其
他適應症藥劑及其類似物，以及其混合物及組合。其他適應症藥劑包括(但不限於)抗血管生成劑、有絲分裂抑制劑、烷化劑、抗代謝物、DNA嵌入型抗生素(DNA-intercalating antibiotics)、生長因子抑制劑、細胞週期抑制劑、酶抑制劑、拓撲異構酶抑制劑、生物反應調節劑或抗激素劑。
較佳其他醫藥劑為：131I-chTNT、阿倍瑞克(abarelix)、阿比特龍(abiraterone)、阿柔比星(aclarubicin)、阿地介白素(aldesleukin)、阿侖單抗(alemtuzumab)、亞利崔托寧(alitretinoin)、六甲蜜胺(altretamine)、胺魯米特(aminoglutethimide)、胺柔比星(amrubicin)、安吖啶(amsacrine)、阿那曲唑(anastrozole)、阿哥拉賓(arglabin)、三氧化二砷(arsenic trioxide)、天冬醯胺酶(asparaginase)、阿紮胞苷(azacitidine)、巴利昔單抗(basiliximab)、BAY 80-6946、BAY 1000394、BAY 86-9766(RDEA 119)、貝洛替康(belotecan)、苯達莫司汀(bendamustine)、貝伐單抗(bevacizumab)、貝瑟羅汀(bexarotene)、比卡魯胺(bicalutamide)、比生群(bisantrene)、博萊黴素(bleomycin)、硼替佐米(bortezomib)、布舍瑞林(buserelin)、白消安(busulfan)、卡巴他賽(cabazitaxel)、亞葉酸鈣(calcium folinate)、左亞葉酸鈣(calcium levofolinate)、卡西他濱(capecitabine)、卡鉑(carboplatin)、卡莫氟(carmofur)、卡莫司汀(carmustine)、卡妥索單抗(catumaxomab)、塞內昔布(celecoxib)、西莫介白素(celmoleukin)、西妥昔單抗(cetuximab)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氯地孕酮(chlormadinone)、氮芥(chlormethine)、順鉑(cisplatin)、克拉屈濱(cladribine)、氯膦酸(clodronic acid)、氯法拉濱(clofarabine)、克瑞特培(crisantaspase)、環磷醯胺、環丙孕酮(cyproterone)、阿糖胞苷(cytarabine)、達卡巴嗪(dacarbazine)、更生黴素(dactinomycin)、阿法達貝泊汀(darbepoetin alfa)、達沙替尼(dasatinib)、道諾黴素(daunorubicin)、地西他濱
(decitabine)、地加瑞克(degarelix)、地尼介白素(denileukin diftitox)、地諾單抗(denosumab)、地洛瑞林(deslorelin)、二溴螺氯銨(dibrospidium chloride)、多西他賽(docetaxel)、脫氧氟尿苷(doxifluridine)、小紅莓(doxorubicin)、小紅莓+雌酮(estrone)、艾庫組單抗(eculizumab)、依決洛單抗(edrecolomab)、依利醋銨(elliptinium acetate)、伊屈潑帕(eltrombopag)、內皮抑素(endostatin)、依諾他濱(enocitabine)、表柔比星(epirubicin)、環硫雄醇(epitiostanol)、阿法依泊汀(epoetin alfa)、倍他依泊汀(epoetin beta)、依鉑(eptaplatin)、艾日布林(eribulin)、埃羅替尼(erlotinib)、雌二醇、雌莫司汀(estramustine)、依託泊苷(etoposide)、依維莫司(everolimus)、依西美坦(exemestane)、法屈唑(fadrozole)、非格司亭(filgrastim)、氟達拉濱(fludarabine)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟他胺(flutamide)、福美司坦(formestane)、福莫司汀(fotemustine)、氟維司群(fulvestrant)、硝酸鎵(gallium nitrate)、加尼瑞克(ganirelix)、吉非替尼(gefitinib)、吉西他濱(gemcitabine)、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、氧化型谷胱甘肽(glutoxim)、戈舍瑞林(goserelin)、組織胺二鹽酸鹽、組胺瑞林(histrelin)、羥基碳醯胺、I-125晶種、伊班膦酸(ibandronic acid)、替伊莫單抗(ibritumomab tiuxetan)、伊達比星(idarubicin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、伊馬替尼(imatinib)、咪喹莫特(imiquimod)、英丙舒凡(improsulfan)、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、伊匹單抗(ipilimumab)、伊立替康(irinotecan)、伊沙匹隆(ixabepilone)、蘭瑞肽(lanreotide)、拉帕替尼(lapatinib)、來那度胺(lenalidomide)、來格司亭(lenograstim)、香菇多糖(lentinan)、來曲唑(letrozole)、亮丙瑞林(leuprorelin)、左旋咪唑(levamisole)、麥角乙脲(lisuride)、洛鉑(lobaplatin)、洛莫司汀(lomustine)、氯尼達明(lonidamine)、馬索羅酚(masoprocol)、甲羥孕酮(medroxyprogesterone)、甲地孕酮
(megestrol)、美法侖(melphalan)、美雄烷(mepitiostane)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、甲胺喋呤(methotrexate)、甲氧沙林(methoxsalen)、胺基乙醯丙酸甲酯、甲睾酮(methyltestosterone)、米伐木肽(mifamurtide)、米替福新(miltefosine)、米鉑(miriplatin)、二溴甘露醇(mitobronitol)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素(mitomycin)、米托坦(mitotane)、米托蒽醌(mitoxantrone)、奈達鉑(nedaplatin)、奈拉濱(nelarabine)、尼羅替尼(nilotinib)、尼魯米特(nilutamide)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、尼莫司汀(nimustine)、二胺硝吖啶(nitracrine)、奧伐組單抗(ofatumumab)、奧美拉唑(omeprazole)、奧普瑞介白素(oprelvekin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、p53基因療法、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、帕利夫明(palifermin)、鈀-103晶種、帕米膦酸(pamidronic acid)、盤尼圖單抗(panitumumab)、帕佐泮尼(pazopanib)、培門冬酶(pegaspargase)、PEG-依泊汀β(PEG-epoetin beta)(甲氧基PEG-依泊汀β)、聚乙二醇化非格司亭(pegfilgrastim)、聚乙二醇化干擾素α-2b、培美曲塞(pemetrexed)、噴他佐辛(pentazocine)、噴司他汀(pentostatin)、培洛黴素(peplomycin)、培磷醯胺(perfosfamide)、畢西巴尼(picibanil)、吡柔比星(pirarubicin)、普樂沙福(plerixafor)、普卡黴素(plicamycin)、聚胺葡糖(poliglusam)、聚磷酸雌二醇(polyestradiol phosphate)、多醣-K、卟吩姆鈉(porfimer sodium)、普拉曲沙(pralatrexate)、潑尼莫司汀(prednimustine)、丙卡巴肼(procarbazine)、喹高利特(quinagolide)、雷洛昔芬(raloxifene)、雷替曲塞(raltitrexed)、雷莫司汀(ranimustine)、雷佐生(razoxane)、瑞戈非尼(regorafenib)、利塞膦酸(risedronic acid)、利妥昔單抗(rituximab)、羅米地辛(romidepsin)、羅米司亭(romiplostim)、沙格司亭(sargramostim)、西普亮塞-T(sipuleucel-T)、西佐喃(sizofiran)、索布佐生(sobuzoxane)、甘胺雙唑鈉(sodium
glycididazole)、索拉非尼(sorafenib)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、舒尼替尼(sunitinib)、他拉泊芬(talaporfin)、他米巴羅汀(tamibarotene)、他莫昔芬(tamoxifen)、他索納明(tasonermin)、替西介白素(teceleukin)、喃氟啶(tegafur)、喃氟啶+吉莫斯特(gimeracil)+奧替拉西(oteracil)、替莫泊芬(temoporfin)、替莫唑胺(temozolomide)、西羅莫司(temsirolimus)、替尼泊苷(teniposide)、睾酮(testosterone)、替曲膦(tetrofosmin)、沙立度胺(thalidomide)、噻替派(thiotepa)、胸腺法新(thymalfasin)、硫鳥嘌呤(tioguanine)、托珠單抗(tocilizumab)、拓朴替康(topotecan)、托瑞米芬(toremifene)、托西莫單抗(tositumomab)、曲貝替定(trabectedin)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、曲奧舒凡(treosulfan)、維甲酸(tretinoin)、曲洛司坦(trilostane)、曲普瑞林(triptorelin)、曲磷胺(trofosfamide)、色胺酸(tryptophan)、烏苯美司(ubenimex)、伐柔比星(valrubicin)、凡德他尼(vandetanib)、伐普肽(vapreotide)、維羅非尼(vemurafenib)、長春鹼(vinblastine)、長春新鹼(vincristine)、長春地辛(vindesine)、長春氟寧(vinflunine)、長春瑞濱(vinorelbine)、伏立諾他(vorinostat)、伏氯唑(vorozole)、釔-90玻璃微球體、淨司他丁(zinostatin)、淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、唑來膦酸(zoledronic acid)、左柔比星(zorubicin)。
可添加至組合物中之視情況選用的抗過度增生劑包括(但不限於)Merck Index,(1996)第11版(以引用的方式併入本文中)中之癌症化學治療藥物方案所列之化合物，諸如天冬醯胺酶、博萊黴素、卡鉑、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉帕酶(colaspase)、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D(dactinomycin)、道諾黴素、小紅莓(阿黴素(adriamycin))、表柔比星、依託泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、羥基脲、異環磷醯胺、伊立替康、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、洛莫司汀、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、6-
巰基嘌呤、美司鈉(mesna)、甲胺喋呤、絲裂黴素C(mitomycin C)、米托蒽醌、潑尼松龍(prednisolone)、潑尼松(prednisone)、丙卡巴肼、雷洛昔芬、鏈脲佐菌素、他莫昔芬、硫鳥嘌呤、拓朴替康、長春鹼、長春新鹼及長春地辛。
適用於本發明之組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版)，Molinoff等人編，McGraw-Hill發行，第1225-1287頁，(1996)(以引用的方式併入本文中)中之公認用於治療贅生性疾病之化合物，諸如胺魯米特、L-天冬醯胺酶、硫唑嘌呤(azathioprine)、5-氮雜胞苷、克拉屈濱、白消安、己烯雌酚(diethylstilbestrol)、2',2'-二氟脫氧胞苷、多西他賽、赤羥壬基腺嘌呤(erythrohydroxynonyl adenine)、炔雌醇(ethinyl estradiol)、5-氟脫氧尿苷、5-氟脫氧尿苷單磷酸鹽、磷酸氟達拉賓(fludarabine phosphate)、氟甲睾酮(fluoxymesterone)、氟他胺、己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、伊達比星、干擾素、乙酸甲羥孕酮、乙酸甲地孕酮、美法侖、米托坦、太平洋紫杉醇、噴司他丁、N-膦醯乙醯基-L-天冬胺酸酯(PALA)、普卡黴素、司莫司汀(semustine)、替尼泊苷、丙酸睾酮、噻替派、三甲基三聚氰胺、尿苷及長春瑞濱。
適用於本發明之組合物之其他抗過度增生劑包括(但不限於)其他抗癌劑，諸如埃波黴素(epothilone)及其衍生物、伊立替康、雷洛昔芬及拓朴替康。
本發明化合物亦可與蛋白質治療劑組合投與。適於治療癌症或其他血管生成病症且適用於本發明組合物之該等蛋白質治療劑包括(但不限於)干擾素(例如干擾素α、干擾素β或干擾素γ)超促效單株抗體、杜賓根(Tuebingen)、TRP-1蛋白疫苗、初乳素(Colostrinin)、抗FAP抗體、YH-16、吉妥珠單抗、英利昔單抗(infliximab)、西妥昔單
抗、曲妥珠單抗、地尼介白素、利妥昔單抗、胸腺素α1、貝伐單抗、美卡舍明(mecasermin)、美卡舍明林菲培(mecasermin rinfabate)、奧普瑞介白素、那他珠單抗(natalizumab)、rhMBL、MFE-CP1+ZD-2767-P、ABT-828、ErbB2特異性免疫毒素、SGN-35、MT-103、林菲培(rinfabate)、AS-1402、B43-染料木素(B43-genistein)、基於L-19之放射性免疫治療劑、AC-9301、NY-ESO-1疫苗、IMC-1C11、CT-322、rhCC10、r(m)CRP、MORAb-009、阿維庫明(aviscumine)、MDX-1307、Her-2疫苗、APC-8024、NGR-hTNF、rhH1.3、IGN-311、內皮抑素、沃洛昔單抗(volociximab)、PRO-1762、來沙木單抗(lexatumumab)、SGN-40、帕妥珠單抗(pertuzumab)、EMD-273063、L19-IL-2融合蛋白、PRX-321、CNTO-328、MDX-214、替加泊肽(tigapotide)、CAT-3888、拉貝珠單抗(labetuzumab)、發射α粒子之放射性同位素連接的林妥珠單抗(alpha-particle-emitting radioisotope-linked lintuzumab)、EM-1421、HyperAcute疫苗、土庫珠單抗西莫介白素(tucotuzumab celmoleukin)、加利昔單抗(galiximab)、HPV-16-E7、加福林-前列腺癌(Javelin-prostate cancer)、加福林-黑色素瘤(Javelin-melanoma)、NY-ESO-1疫苗、EGF疫苗、CYT-004-MelQbG10、WT1肽、奧戈伏單抗(oregovomab)、奧法姆單抗(ofatumumab)、紮魯姆單抗(zalutumumab)、辛曲德克貝蘇多托(cintredekin besudotox)、WX-G250、白蛋白干擾素(Albuferon)、阿柏西普(aflibercept)、狄諾塞麥(denosumab)、疫苗、CTP-37、依芬古單抗(efungumab)或131I-chTNT-1/B。適用作蛋白質治療劑之單株抗體包括(但不限於)莫羅單抗-CD3(muromonab-CD3)、阿昔單抗(abciximab)、依決洛單抗、達利珠單抗(daclizumab)、真吐珠單抗(gentuzumab)、棱突珠單抗(alemtuzumab)、替伊莫單抗、西妥昔單抗、白唯珠單抗(bevicizumab)、艾法珠單抗(efalizumab)、阿達木單抗
(adalimumab)、奧馬珠單抗(omalizumab)、木羅默單抗-CD3(muromomab-CD3)、利妥昔單抗、達利珠單抗、曲妥珠單抗、帕利珠單抗(palivizumab)、巴利昔單抗及英利昔單抗。
通常，細胞毒性劑及/或細胞生長抑制劑與本發明之化合物或組合物組合使用將用於：(1)如與僅投與任一種藥劑相比，在減少腫瘤生長或甚至消除腫瘤方面產生較佳功效，(2)投與較少量的所投與之化學治療劑，(3)提供化學治療性治療，該治療以比用單一藥劑化學療法及某些其他組合療法所觀測之併發症少的有害藥理學併發症而為患者良好耐受，(4)治療哺乳動物、尤其人類之更多種不同癌症類型，(5)在所治療之患者中提供較高反應率，(6)在所治療之患者中提供比標準化學療法治療長的存活時間，(7)提供較長的腫瘤進展時間，及/或(8)與其他癌症藥劑組合產生拮抗效應的已知情況相比，產生至少與單獨使用該藥劑同樣良好的功效及耐受性結果。
已意外地發現本文中描述及定義之上述式(I)化合物有效地選擇性抑制GLUT1且因此可用於治療及/或預防不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，或伴有不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，諸如血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群、惡性淋巴瘤、頭頸腫瘤(包括腦瘤及腦轉移)、胸部腫瘤(包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤)、胃腸腫瘤、內分泌腫瘤、乳房及其他婦科腫瘤、泌尿科腫瘤(包括腎、膀胱
及前列腺腫瘤)、皮膚腫瘤及肉瘤，及/或其轉移。
因此，根據另一個態樣，本發明涵蓋一種如本文所描述且定義之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其是其醫藥學上可接受之鹽，或該等物質之混合物，其係用於治療或預防如上文所提及之疾病。
本發明之另一特定態樣為上文所述之通式(I)化合物或其立體異構體、互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽、尤其是其醫藥學上可接受之鹽或該等物質之混合物之用途，其係用於預防或治療疾病。
本發明之另一特定態樣為上述通式(I)化合物之用途，其係用於製造用以治療或預防疾病之醫藥組合物。
特定言之，本發明化合物可用於治療及預防(prevention/prophylaxis)腫瘤生長及轉移，尤其用於預先治療或未預先治療腫瘤生長之所有適應症及階段之實體腫瘤。
特定藥理學或醫藥性質之測試方法為熟習此項技術者所熟知。
本發明係關於一種使用本發明化合物及其組合物治療哺乳動物之過度增生性病症之方法。化合物可用於使細胞增殖及/或細胞分裂受到抑制、阻斷、減少、降低等，及/或產生細胞凋亡。該方法包含將有效治療該病症之量之本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽、異構體、多晶型物、代謝物、水合物、溶劑合物或酯等投與有需要之哺乳動物，包括人類。過度增生性病症包括(但不限於)例如牛皮癬、瘢痕瘤，及其他影響皮膚之過度增生；良性前列腺增生(BPH)；實體腫瘤，諸如乳癌、呼吸道癌、腦癌、生殖器官癌、消化道癌、泌尿道癌、眼癌、肝癌、皮膚癌、頭頸癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌及其遠端轉移。該等病症亦包括淋巴瘤、肉瘤及白血病。
乳癌之實例包括(但不限於)侵襲性乳腺管癌、侵襲性小葉癌、乳腺管原位癌及小葉原位癌。
呼吸道癌之實例包括(但不限於)小細胞肺癌及非小細胞肺癌，以及支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
腦癌之實例包括(但不限於)腦幹及下丘腦神經膠質瘤、小腦及大腦星形細胞瘤、神經管胚細胞瘤、室管膜瘤以及神經外胚層及松果體腫瘤。
男性生殖器官腫瘤包括(但不限於)前列腺癌及睾丸癌。女性生殖器官腫瘤包括(但不限於)子宮內膜癌、子宮頸癌、卵巢癌、陰道癌及外陰癌，以及子宮肉瘤。
消化道腫瘤包括(但不限於)肛門癌、結腸癌、結腸直腸癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、胰臟癌、直腸癌、小腸癌及唾液腺癌。
泌尿道腫瘤包括(但不限於)膀胱癌、陰莖癌、腎癌、腎盂癌、輸尿管癌、尿道癌及人類乳頭狀腎癌。
眼癌包括(但不限於)眼內黑素瘤及視網膜胚細胞瘤。
肝癌之實例包括(但不限於)肝細胞癌(有或無纖維板層變異之肝細胞癌)、膽管癌(肝內膽管癌)及混合型肝細胞膽管癌。
皮膚癌包括(但不限於)鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、惡性黑素瘤、默克細胞皮膚癌(Merkel cell skin cancer)及非黑素瘤皮膚癌。
頭頸癌包括(但不限於)喉癌、下咽癌、鼻咽癌、口咽癌、唇及口腔癌以及鱗狀細胞癌。淋巴瘤包括(但不限於)AIDS相關性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin's lymphoma)、皮膚T細胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)、霍奇金氏病(Hodgkin's disease)及中樞神經系統之淋巴瘤。
肉瘤包括(但不限於)軟組織肉瘤、骨肉瘤、惡性纖維組織細胞
瘤、淋巴肉瘤及橫紋肌肉瘤。
白血病包括(但不限於)急性骨髓白血病、急性淋巴母細胞白血病、慢性淋巴球性白血病、慢性骨髓性白血病及毛細胞白血病。
該等病症在人類中已得到良好表徵，而且在其他哺乳動物中亦以類似病原學存在，且可藉由投與本發明之醫藥組合物來治療。
如本文通篇所陳述之術語「治療(treating/treatment)」係以習知含義使用，例如管理或護理個體以達到對抗、減輕、減少、緩解、改善疾病或病症(諸如癌瘤)之病狀等之目的。
基於已知用於評估可用於治療過度增生性病症及血管生成病症之化合物的標準實驗室技術，藉由標準毒性測試及用於測定對以上所標識之哺乳動物病狀之治療的標準藥理學分析法，以及此等結果與用於治療此等病狀之已知藥劑之結果的比較，可容易地測定用於治療各種所需適應症的本發明化合物之有效劑量。治療此等病狀中之任一種所投與之活性成分之量可依據諸如以下考慮因素而變化極大：所用特定化合物及劑量單元、投藥模式、療程、所治療之患者之年齡及性別，及所治療之病狀之性質及程度。
欲投與之活性成分之總量的範圍通常將為每天每公斤體重約0.001毫克至約200毫克且較佳為每天每公斤體重約0.01毫克至約20毫克。臨床上有用的給藥時程之範圍將為一天給藥一至三次到每四週給藥一次。此外，「藥物假期(drug holidays)」(其中在一定時期內不投與患者藥物)可有益於藥理學作用與耐受性之間的整體平衡。單位劑量可含有約0.5毫克至約1500毫克活性成分且可每天投與一或多次或一天投與不到一次。藉由注射(包括靜脈內、肌肉內、皮下及非經腸注射)及使用輸注技術投與之平均每日劑量將較佳為每公斤總體重0.01至200毫克。平均每日經直腸給藥方案將較佳為每公斤總體重0.01
至200毫克。平均每日經陰道給藥方案將較佳為每公斤總體重0.01至200毫克。平均每日經局部給藥方案將較佳為0.1至200毫克，每天投與次數介於一次至四次之間。經皮濃度將較佳為維持0.01至200毫克/公斤之日劑量所需之濃度。平均每日經吸入給藥方案將較佳為每公斤總體重0.01至100毫克。
當然，每個患者之特定初始及持續給藥方案將根據主治診斷醫師所確定之病狀的性質及嚴重性、所用特定化合物之活性、患者之年齡及一般狀況、投藥時間、投藥途徑、藥物之排泄速率、藥物組合及其類似因素而變化。本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽或酯或組合物之所需治療模式及劑量數可由熟習此項技術者使用習知治療測試來確定。
以下章節概述適於製備式(I)化合物之多種合成方法，及可用於其合成之中間物。除下文描述之途徑外，亦可根據熟習有機合成技術者之常用一般知識，使用其他途徑合成目標化合物。因此，以下流程中例示之轉化次序不意欲具有限制性，且各種流程中之合適合成步驟可組合形成其他合成序列。此外，任一種取代基(詳言之RB、RC、R1、R2、R3、R5或R6)之相互轉化可在所例示之轉化之前及/或之後實現。該等修飾可為諸如保護基引入、保護基裂解、官能基還原或氧化、鹵化、金屬化、金屬催化之偶合反應(例如(但不限於)鈴木偶合(Suzuki coupling)、薗頭偶合(Sonogashira coupling)及烏爾曼偶合(Ullmann coupling))、酯皂化、醯胺偶合反應，及/或取代或熟習此項技術者已知的其他反應。該等轉化包括引入官能性以允許取代基之進一步相互轉化的轉化作用。適當保護基以及其引入及裂解為熟習此項技術者熟知(參見例如T.W.Greene及P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley 1999)。具體實例描述於隨後的章節
中。此外，如熟習此項技術者所熟知，兩個或兩個以上連續步驟可能在該等步驟之間不進行處理的情況下進行，例如「一鍋式(one-pot)」反應。
形成本發明分子之一般策略在於形成連接雜芳族部分RA與通式(III)中間物之雜脂環頭基(head group)的碳-氮鍵之偶合反應，如流程1中概述：
流程1：自中間物(II)及中間物(III)製備式(I)化合物。
此步驟使用雜環前驅體(II)，其中RA係如上文關於通式(I)化合物所定義，且其中LG為適用於親核芳族取代之脫離基，諸如氟、氯、溴或三氟甲磺酸脂基，或適用於金屬催化之胺化反應之部分，例如溴或碘，其與中間物(III)偶合，其中RB、RC、RD、m及n係如關於通式(I)化合物所定義。化合物(II)之各種化學型之合成方法概述於下；中間物(III)若不可商購，則可例如藉由環狀二胺(IV)與芳烴(VI)之胺化反應且接著進行脫保護來製備，從而獲得式(IV)及式(VI)之結構，參見流程2。
偶合反應可在高溫下，在施用或不施用微波照射之情況下，使用偶極溶劑(例如DMF、DMSO、HMPA或乙腈)作為芳族親核取代反應來進行。宜添加鹼，例如三乙胺、DIPEA、DBU、碳酸鈉、碳酸
鉀、碳酸銫或其類似物。或者，可使用熟習此項技術者已知的金屬催化之偶合反應來進行該偶合(關於一般綜述，參見：D.S.Surry,S.L.Buchwald,Chem.Sci. 2011,2,27-50.)。
或者，且如流程2中概述，式(II)化合物(其中RA係如上文關於通式(I)化合物所定義，且其中LG為適用於親核芳族取代之脫離基，諸如氟、氯、溴或三氟甲磺酸酯基，或適用於金屬催化之胺化反應之部分，例如溴或碘)可藉由與式(IV)之單保護之環狀二胺(其中RD係如關於通式(I)化合物所定義且其中PG表示保護基)反應來製成通式(I)化合物。該反應可尤其藉由熟習此項技術者熟知的布克沃德胺化反應(Buchwald amination reaction)實現。接著移除保護基得到式(V)中間物，其接著與式(VI)中間物(其中RB、RC及m係如關於通式(I)化合物所定義且其中LG代表脫離基)進行另一偶合或取代反應，產生通式(I)化合物。式(VI)之中間物芳烴及式(IV)之單保護之環狀二胺均為熟習此項技術者所熟知且在許多情況下係可商購的。
流程2：自式(II)及式(IV)之中間物製備式(I)化合物。
可藉由自文獻中已知的方法製備各種通式(II)之雜環前驅體，包
括下文中論述之基於吡唑并嘧啶核心(IIa)、三唑并嘧啶核心(IIb)、嘌呤核心(IIc)、三唑并吡啶核心(IId)或吡唑并吡啶核心(IIe)、(IIf)、(IIg)及(IIh)之雜環前驅體。出於說明目的，在此詳細展示本發明中若干較佳雜環系統之合成方法。關於稠合雙環雜芳烴之更一般概述可見於化學文獻中，例如「Y.Yamamoto(編)，Science of Synthesis-Hetarenes and related Ring Systems，第16卷，Thieme,Stuttgart,New York 2004」；「D.StC.Black(編)Science of Synthesis-Hetarenes and related Ring Systems，第15卷，Thieme,Stuttgart,New York 2005」。
流程3：經由式(IIa)之前驅體合成吡唑并嘧啶衍生物(Ia)
可根據文獻(C.C.Cheng,R.K.Robins,J.Org.Chem. 1956,21,1240-1256)中公開之方法，如流程3中所示來製備式(IIa)之吡唑并嘧啶前驅體，其中R1、R3及R6係如上文關於通式(I)化合物所定義。其藉由與中間物(III)(其中RB、RC、RD、m及n係如關於通式(I)化合物所定義)之胺化反應而容易地轉化為式(Ia)化合物，該等化合物構成通式(I)
化合物之化合物子群，其中RA表示吡唑并嘧啶核心。以2-胺基吡咯-3-甲醯胺衍生物為起始物質獲得類似的吡咯并嘧啶系列之類似程序已由Hiyashita等人，Heterocycles 1994,39,345-356描述。
流程4：製備式(Ib)之三唑并嘧啶衍生物
式(Ib)之三唑并嘧啶衍生物(其中RB、RC、RD、R1、n及m係如上文關於通式(I)化合物所定義)構成通式(I)化合物之不同子群，其中RA表示三唑并嘧啶核心。該等式(Ib)之三唑并嘧啶衍生物可經由式(VII)之二胺基嘧啶中間物獲得，其中R1係如關於通式(I)化合物所定義。如流程4中概述，可以市售2,4-二氯-5-硝基嘧啶作為起始物質，最初藉由芳族親核取代引入含有R1之部分，接著還原硝基來獲得式(VII)之二胺基嘧啶。或者，可使用2,4-二氯-5-胺基嘧啶。接著使式(VII)之二胺基嘧啶與亞硝酸鈉在合適酸(諸如冰乙酸或鹽酸)存在下反應(WO 2008/137436及Semple等人，Bioorganic Med.Chem.Lett. 2011,21,3134-3141中描述之方法)，產生式(IIb)之三唑并嘧啶，其可例如藉由流程1及流程2中描述之方法製成式(Ib)化合物。
流程5：合成式(Ic)之嘌呤衍生物
藉由使用原酸酯R2-C-(O-C1-C4烷基)3(其中R2係如關於通式(I)化合物所定義)替代亞硝酸鈉來轉化式(VII)之二胺基嘧啶，流程4中描述之方法可適合於合成式(Ic)之嘌呤衍生物，其中RB、RC、RD、R1、R2、m及n係如關於通式(I)化合物所定義，且該等嘌呤衍生物構成通式(I)化合物之另一不同子群。該反應產生式(IIc)之氯嘌呤中間物，其可如上文所描述轉化為式(Ic)化合物。
以與流程4中所展示之程序類似的方式，以式(VIII)之二胺基吡啶衍生物為起始物質可獲得式(Id)之三唑并吡啶衍生物，其構成通式(I)化合物之另一不同子群，如流程6中概述。
流程6：製備式(Id)之三唑并吡啶衍生物
可根據流程7合成式(Ie)之吡唑并-5-吡啶及式(If)之區位異構性吡唑并-7-吡啶，兩者亦形成通式(I)化合物之子群，且其中RB、RC、RD、R1、m及n係如上文關於通式(I)化合物所定義。在一個步驟中使用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)作為鹼，自2,4-二氯菸鹼醛
(WO 2010/106333中描述之方法)及肼R1-NH-NH2(其中R1係如關於通式(I)化合物所定義)經由中間物腙形成以及隨後之環化反應及式(III)之N-親核試劑之加成反應(其中RB、RC、RD、m及n係如關於通式(I)化合物所定義)來構造雙環雜環，從而分別得到式(Ie)及式(If)之化合物。
流程7：製備式(Ie)及式(If)之吡唑并吡啶
為了在不伴隨形成區位異構體情況下選擇性製備式(If)之吡唑并-7-吡啶，可如流程8中所示，使用4-溴-2-氟菸鹼醛替代2,4-二氯菸鹼醛。此替代性方法允許分離出中間物式(IIe)之溴吡唑并吡啶，其中R1係如關於通式(I)化合物所定義。接著如流程6中概述，使中間物(IIe)與式(III)之中間物(其中RB、RC、RD、m及n係如關於通式(I)化合物所定義)在DBU存在下反應，產生式(If)之化合物。
流程8：獲得式(If)之吡唑并吡啶之替代性方法
用於引入各種R3取代基之方法例示性展示於用於獲得式(IIh)之吡唑并吡啶衍生物之流程9中(其中R1及R3係如關於通式(I)化合物所定義，但R3不為氫)，且可例如經由如WO 2012/38743中所描述之碘化反應，使用易於獲得之中間物(IIf)實現且產生式(IIg)之碘化合物。接著碘可用於金屬催化之碳-碳鍵形成反應，諸如鈴木偶合或薗頭偶合，視情況隨後進行進一步修飾，以引入各種R3基團。
流程9：製備式(IIh)之吡唑并吡啶中間物
作為替代性合成策略，實現R1之後期多樣化，使含有雜脂環部分及雜環部分之易於形成之前驅體與經適當取代之R1偶合。此策略簡要概述於流程10中。
流程10：獲得適用於後期R1多樣化之式(Ih)之吡唑并吡啶衍生物的途徑
使用上述策略，可以2-胺基吡唑-甲醯胺衍生物為起始物質來合成式(Ih)之吡唑并嘧啶，其中RB、RC、RD、R1、R3、R6、m及n係如關於通式(I)化合物所定義，但R1不為氫，2-胺基吡唑-甲醯胺衍生物被製成吡唑并嘧啶核心且接著如流程3中所描述與通式(III)之中間物偶合，產生式(Ig)之吡唑并嘧啶衍生物，其特徵為氫連接至N-1。接著藉由與式R1-LG之化合物(其中R1係如關於通式(I)化合物所定義但不為氫，且其中LG代表適用於親核取代之脫離基，諸如氟、氯、溴或三氟甲磺酸酯基，或適用於金屬催化之胺化反應之部分，例如溴或碘)進行金屬催化之偶合反應來引入不為氫之R1。偶合試劑可涉及鈀(關於一般概述，參見：D.S.Surry,S.L.Buchwald,Chem.Sci. 2011,2,27-50)或銅(關於一般概述，參見：J.X.Qiao,P.Y.S.Lam,Synthesis 2011,829-856)。
化合物名稱係使用軟體ACD名稱批量生成器(ACD Name batch)(12.01版，Advanced Chemical Development,Inc.)生成；若不確定，則中間物及實例化合物之化學身分主要由實驗部分中所示之其化學結構定義。
實例係藉由以下分析方法分析及表徵以測定特徵滯留時間及質譜：
儀器：Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7 50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1%-99% B，1.6-2.0分鐘99% B；流速：0.8mL/min；溫度：60℃；注射體積：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD
儀器：Waters ACQUITY SQD UPLC系統；管柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ 50×1mm；溶離劑A：1L水+0.25mL 99%甲酸，溶離劑B：1L乙腈+0.25mL 99%甲酸；梯度：0.0分鐘90% A→1.2分鐘5% A→2.0分鐘5% A；溫度：50℃；流速：0.40mL/min；UV偵測：208-400nm。
儀器：Waters Acquity UPLCMS SQD 3001；管柱：Acquity UPLC BEH C18 1.7μm，50×2.1mm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸，溶離劑B：乙腈；梯度：0-1.6分鐘1-99% B，1.6-2.0分鐘99% B；流速：0.8mL/min；溫度：60℃；注射體積：2μL；DAD掃描：210-400nm；ELSD
NMR峰形係根據其在譜圖中之外觀說明，未考慮可能存在的高階效應。
將6.0g(28.3mmol)1-苯基-1,5-二氫-4H-吡唑并(3,4-d)嘧啶-4-酮(可商購)懸浮於13.0mL(141mmol)三氯化磷中且混合物加熱至回流，保持48小時。在減壓下移除溶劑，在用二氯甲烷濕磨後殘餘物固化，得到3.65g(15.82mmol，54%(理論值)，96%純度)4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。該物質未經進一步純化即用於後續步驟中。
LC-MS(分析方法2)：Rt=1.08min,MS(ESIpos)：m/z=231(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=7.46(t,1H),7.64(t,2H),8.17(d,2H),8.78(s,1H),9.00(s,1H)。
以與中間物1A類似的方式製備以下中間物：
UPLC-MS：Rt=1.27min,MS(ESIpos)：m/z=249(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=7.40-7.51(m,2H),8.09-8.19(m,2H),8.74(s,1H),8.98(s,1H)。
UPLC-MS：Rt=1.29min,MS(ESIpos)：m/z=249(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=7.20-7.32(m,1H),7.59-7.72(m,1H),7.99-8.12(m,2H),8.80(s,1H),9.01(s,1H)。
UPLC-MS：Rt=1.11min,MS(ESIpos)：m/z=249(M+H)+。
LC-MS(分析方法1)：Rt=1.01min,MS(ESIpos)：m/z=310(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO d6)δ(ppm)=3.29(s,3 H)8.16-8.21(m,2 H)8.50-8.56(m,2 H)8.89(s,1 H)9.08(s,1 H)。
LC-MS(分析方法1)：Rt=0.68min,MS(ESIpos)：m/z=232(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO d6)δ(ppm)=8.77-8.82(m,2 H)8.98-9.04(m,2 H)9.06(s,1 H)9.20(s,1 H)。
以與實例2及實例3類似的方式，藉由使中間物1A與經適當取代之哌嗪衍生物反應來製備2-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醛。修改反應時間。
向4.0g(17.3mmol)中間物1A)於73mL DMF中之溶液中添加3.23
g(17.3mmol)單-Boc-哌嗪及7.77mL(52.0mmol)DBU且反應混合物在125℃下加熱3小時。在室溫下冷卻後，所得混合物在真空中濃縮且殘餘物經Biotage層析(100g卡扣式管柱(snap column)：己烷/10%-70%乙酸乙酯)純化。使用此程序，獲得4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：5.53g(84%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.41(s,9H),3.48-3.56(m,4H),3.93-4.00(m,4H),7.29-7.36(m,1H),7.49-7.56(m,2H),8.13(s,1H),8.14-8.17(m,1H),8.37(s,1H),8.56(s,1H)。
將5.53g(14.5mmol)步驟1)中製備之4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯於52.4mL 4M HCl之二噁烷溶液中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮，得到4.6g(99%產率)粗1-苯基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽，其未經任何進一步純化即使用。
向4.6g(14.5mmol)步驟2)中製備之粗1-苯基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽於95mL二噁烷及10mL水中之溶液中添加46.0g(333mmol)碳酸鉀。混合物在室溫下攪拌2小時。在過濾且用乙酸乙酯洗滌後，濾液在真空中濃縮。粗物質再次混合於二噁烷/水加碳酸鉀(如上文所述)中。使用相同程序，獲得呈固體狀之所需物質：4.1g(100%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.76-2.85(m,4H),3.82-3.89(m,4H),7.30-7.35(m,1H),7.49-7.55(m,2H),8.11-8.16(m,2H),8.33(s,1H),8.53(s,1H)。
與中間物8A)之合成中之步驟1)類似，使用350mg(1.43mmol)4-氯-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004，第14卷，第2121-2126頁或WO2005/47288)及266mg(1.43mmol)單-Boc-哌嗪得到4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯：531mg(91%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.44(s,9H),2.04(s,3H),3.50-3.58(m,4H),3.96-4.02(m,4H),7.30-7.40(m,2H),7.41-7.46(m,2H),8.25(s,1H),8.55(s,1H)。
與中間物8A)之合成中之步驟2)類似，使用531mg(1.35mmol)4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯得到1-(2-甲基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽，其未經任何進一步純化即使用。
與中間物8A)之合成中之步驟3)類似，使用445mg(1.35mmol)1-(2-甲基苯基)-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽得到所需物質：312mg(75%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.04(s,3H),2.80-2.87(m,4H),3.85-3.92(m,4H),7.30-7.39(m,2H),7.40-7.46(m,2H),8.21(s,1H),8.52(s,1H)。
與中間物8A)之合成中之步驟1)類似，使用288mg(1.25mmol)中間物1A及300mg(1.50mmol)(+/-)-1-Boc-2-甲基-哌嗪得到(+/-)-2-甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：338mg(65%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.08(d,3H),1.40(s,9H),3.31-3.54(m,2H),3.67(dd,1H),3.77-3.90(m,1H),4.21(寬單峰，1H),4.39(d,2H),7.28-7.36(m,1H),7.48-7.56(m,2H),8.12(s,1H),8.15(d,1H),8.35(s,1H),8.57(s,1H)。
與中間物8A)之合成中之步驟2)類似，使用338mg(0.86mmol)(+/-)-2-甲基-4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯得到(+/-)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽，其未經任何進一步純化即使用。
與中間物8A)之合成中之步驟3)類似，使用283mg(0.86mmol)(+/-)-4-(3-甲基哌嗪-1-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶鹽酸鹽得到所需物質：224mg(84%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.04(d,3H),2.61-2.76(m,3H),2.98(d,1H),3.11(寬單峰，1H),3.30(寬單峰，2H),7.28-7.36
(m,1H),7.47-7.55(m,2H),8.08-8.13(m,1H),8.14(d,1H),8.32(s,1H),8.55(s,1H)。
向10.0g(61.0mmol)4,6-二氯嘧啶-5-胺及5.68g(61.0mmol)苯胺於20mL乙醇及130mL水中之懸浮液中添加2.0mL37%鹽酸水溶液。此混合物在85℃下加熱16小時。混合物在冰袋中冷卻且濾出所形成之固體。固體用50mL水、50mL己烷洗滌且在真空中乾燥。使用此程序，在無任何進一步純化情況下獲得6-氯-N4-苯基嘧啶-4,5-二胺：11.8g(85%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=6.16(寬單峰，2H),6.96-7.04(m,1H),7.25-7.33(m,2H),7.65-7.71(m,2H),7.83(s,1H),8.73(s,1H)。
在0℃下向420mg(1.9mmol)中間物11A(步驟1)於12.2mL水及3.4mL乙酸中之溶液中添加158mg(2.28mmol)亞硝酸鈉於4.2mL水中之溶液。混合物在室溫下攪拌2小時且接著用200mL乙酸乙酯稀釋。有機層用30mL飽和碳酸氫鈉及鹽水洗滌3次。有機相經硫酸鈉乾燥且在過濾後在減壓下濃縮至乾。粗物質用Biotage層析系統(25g卡扣式管柱，己烷/10%-60%乙酸乙酯)純化。使用此程序獲得所需物質：440mg(99%產率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=7.62-7.67(m,1H),7.71-7.78(m,2H),8.11-8.17(m,2H),9.20(s,1H)。
在0℃下向4.5g(23.2mmol)4,6-二氯-5-硝基嘧啶於74.7mL THF及6.5mL三乙胺中之溶液中緩慢添加2.11g(19.7mmol)鄰甲苯胺於10mL THF中之溶液。混合物在室溫下攪拌1小時且接著用250mL乙酸乙酯稀釋。有機層用50mL水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在過濾後於真空中濃縮。粗物質經Biotage層析系統(100g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化。使用此程序獲得6-氯-N-(2-甲基苯基)-5-硝基嘧啶-4-胺與N,N'-雙(2-甲基苯基)-5-硝基嘧啶-4,6-二胺之7：3混合物(4.35g)。
向此混合物於350mL乙酸中之溶液中添加9.18g(164mmol)Fe且在室溫下攪拌1小時。在過濾後，混合物在真空中濃縮且於250mL乙酸乙酯中溶解。此有機相用50mL飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水洗滌兩次且經硫酸鈉乾燥。過濾且在真空中濃縮得到粗物質，其經由使用矽膠之層析(己烷/0-50%乙醚)純化兩次。使用此程序獲得所需6-氯-N4-(2-甲基苯基)嘧啶-4,5-二胺：1.69g(42%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.12(s,3H),5.26(s,2H),7.05-7.30(m,4H),7.65(s,1H),8.16(s,1H)。
與中間物11A)步驟2)類似，使用1.69g(7.20mmol)6-氯-N4-(2-甲基苯基)嘧啶-4,5-二胺(步驟1)得到所需物質：1.54g(84%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.09(s,3H),7.43-7.62(m,4H),9.07(s,1H)。
與中間物12A)步驟1)類似，使用4.5g(23.2mmol)4,6-二氯-5-硝基嘧啶及2.07g(18.6mmol)2-氟苯胺得到所需6-氯-N4-(2-氟苯基)嘧啶-4,5-二胺：587mg(24%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=4.58(s,2H),6.97-7.23(m,3H),7.71-7.80(m,2H),7.85(s,1H)。
與中間物11A)步驟2)類似，使用步驟1)之1.65g(6.91mmol)6-氯-N4-(2-氟苯基)嘧啶-4,5-二胺得到所需物質：1.50g(78%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=7.53(dt,1H),7.65(ddd,1H),7.71-7.80(m,1H),7.84(td,1H),9.12(s,1H)。
與中間物11A)步驟1)類似，使用2.91g(17.7mmol)4,6-二氯嘧啶-5-胺及3.00g(17.7mmol)4-胺基-3-氟苯甲酸甲酯得到所需4-[(5-胺基-6-氯嘧啶-4-基)胺基]-3-氟苯甲酸甲酯：1.46g(28%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：位移[ppm]=3.81(s,3H),5.40(s,1H),5.61(s,2H),7.43-7.54(m,1H),7.55-7.63(m,1H),7.67-7.77(m,3H),7.82(s,1H),7.86-7.94(m,1H),8.49(寬單峰，1H),8.94(寬單峰，1H)。
與中間物11A)步驟2)類似，使用1.78g(6.0mmol)4-[(5-胺基-6-氯嘧啶-4-基)胺基]-3-氟苯甲酸甲酯且變化為再添加6.05mL 37%鹽酸水溶液，得到所需物質：1.67g(86%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.89-3.94(m,3H),7.99-8.07(m,1H),8.07-8.15(m,2H),9.15(s,1H)。
與中間物12A)步驟1)類似，使用5.56g(28.6mmol)4,6-二氯嘧啶-5-胺及4.50g(23.2mmol)反-4-胺基環己烷甲酸甲酯鹽酸鹽得到所需反-4-[(5-胺基-6-氯嘧啶-4-基)胺基]環己烷甲酸甲酯：3.35g(39%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.16-1.31(m,2H),1.31-1.50(m,2H),1.88-2.03(m,4H),2.22-2.36(m,1H),3.56(s,3H),3.73-3.89(m,1H),5.02(s,2H),6.53(d,1H),7.68(s,1H)。
與中間物11A)步驟2)類似，使用3.35g(11.8mmol)反-4-[(5-胺基-6-氯嘧啶-4-基)胺基]環己烷甲酸甲酯且改變為再添加5.0mL 37%鹽酸水溶液，得到所需物質：2.92g(81%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.55-1.73(m,2H),2.03-2.25(m,6H),2.49-2.58(m,1H),3.60(s,3H),4.94(tt,1H),9.04(s,1H)。
將300mg來自實例11a)步驟1)程序之6-氯-N4-苯基嘧啶-4,5-二胺於4.0mL原甲酸乙酯及4mL乙酸酐中之懸浮液在微波反應器中於120℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，混合物在真空中濃縮且在乙酸乙酯中溶解。此有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在過濾後於真空中濃縮。粗物質經Biotage層析系統(25g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化兩次。此程序得到所需物質：
139mg(40%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=7.51(d,1H),7.56-7.66(m,2H),7.83-7.92(m,2H),8.82(s,1H),9.08(s,1H)。
將300mg來自實例11a)步驟1)程序之6-氯-N4-苯基嘧啶-4,5-二胺於4.0mL 1,1,1-三乙氧基乙烷及4mL乙酸酐中之懸浮液在微波反應器中於120℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，混合物在真空中濃縮且在乙酸乙酯中溶解。此有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在過濾後於真空中濃縮。粗物質經Biotage層析系統(25g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化。此程序得到所需物質：218mg(64%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.49(s,3H),7.54-7.66(m,5H),8.62(s,1H)。
將含3.9g(19.8mmol)(3-氯-2-氟苯基)肼鹽酸鹽、2.42g(19.8mmol)(乙氧基亞甲基)丙二腈及8.28mL(29.4mmol)N,N-二乙基乙胺之48mL乙醇在回流下攪拌3小時。使反應混合物達到室溫且傾入冰水中。添加100mg反應物(以相同方式反應)。濾出固體且在真空下於45℃下乾燥，得到3.3g(69%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=0.93min,MS(ESIpos)：m/z=237(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.85(s,2H),7.30-7.38(m,1H),7.42-7.51(m,1H),7.67-7.76(m,1H),7.78(s,1H)。
將含3.2g(13.5mmol)5-胺基-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈之25mL甲酸在110℃浴溫下攪拌8小時。使反應混合物達到室溫。120mL乙醇添加至反應混合物(包括100mg以相同方式製備之反應物)中。在抽吸下濾出固體，用乙醇洗滌兩次且在真空下於45℃下乾燥，得到
1.6g(43%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=0.87min,MS(ESIpos)：m/z=265(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.42(td,1H),7.64(td,1H),7.78(td,1H),8.12(s,1H),8.37(s,1H),12.33-12.58(m,1H)。
將含200mg(0.76mmol)1-(3-氯-2-氟苯基)-1,3a,5,7a-四氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之2mL三氯化磷在130℃浴溫下攪拌4小時。使反應混合物達到室溫。用旋轉蒸發器移除揮發性化合物。添加甲苯且用旋轉蒸發器移除。在真空下乾燥殘餘物得到210mg(74%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.20min,MS(ESIpos)：m/z=283(M+H)+。
將含6.0g(38.8mmol)4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7.464g(38.8mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及17.38mL(116.5mmol)DBU之54mL無
水DMF在120℃下攪拌3小時。使反應物達到室溫且用旋轉蒸發器濃縮。向殘餘物中添加水且將反應混合物傾入稀碳酸氫鈉水溶液中。攪拌30分鐘且在抽吸下濾出固體。固體用水洗滌5次且在真空下於45℃下乾燥48小時，得到11g(91%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=0.82min,MS(ESIpos)：m/z=311(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.02-3.11(m,4H),3.79(s,3H),3.98-4.09(m,4H),6.81-7.01(m,5H),8.22(s,1H),8.30(s,1H)。
將含1g(5.54mmol)(2,6-二氟苯基)肼鹽酸鹽、0.676g(5.54mmol)(乙氧基亞甲基)丙二腈及2.3mL(16.6mmol)N,N-二乙基乙胺之9mL乙醇在80℃浴溫下攪拌3小時。使反應物達到室溫且與170mg
批量之反應混合物一起傾入冰水中。濾出固體，用水洗滌且在真空下於45℃下乾燥，得到673mg(47%)產物。
LC-MS(分析方法5)：Rt=0.75min,MS(ESIpos)：m/z=221(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.90(寬單峰，2H),7.31(t,2H),7.56-7.69(m,1H),7.79(s,1H)。
將含670mg(3.04mmol)5-胺基-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑-4-甲腈之2.07mL甲酸在110℃浴溫下攪拌4小時。使反應混合物達到室溫。反應混合物用乙醇稀釋且攪拌5分鐘。在抽吸下濾出固體，用乙醇洗滌且在真空下於45℃下乾燥，得到448mg(59%)產物。
LC-MS(分析方法5)：Rt=0.46min,MS(ESIpos)：m/z=249(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.40(t,2H),7.64-7.75(m,1H),8.09(s,1H),8.39(s,1H),11.72-13.28(m,1H)。
將含350mg(1.41mmol)1-(2,6-二氟苯基)-1,3a,5,7a-四氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之1.78mL三氯化磷在100℃浴溫下攪拌4小時。使反應混合物達到室溫。反應混合物傾入冰水中且用二氯甲烷萃取三次。合併之有機層用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。分離出77mg(20%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.12min,MS(ESIpos)：m/z=267(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.44-7.51(m,2H),7.72-7.82(m,1H),8.87(s,1H),8.90-8.94(m,1H)。
使1.0g(7.99mmol)2-氟-4-甲基苯胺懸浮於7mL 37%鹽酸水溶液中。在0℃至-4℃下，添加含717mg(10.39mmol)亞硝酸鈉之2.5mL水。在此溫度下將其攪拌0.5小時。在0℃下，添加含3.03g(15.98mmol)氯化錫(II)之2.5mL 37%鹽酸水溶液。在0℃下將其攪拌2小時。反應混合物傾入冰水中且用二氯甲烷萃取。水層用32%氫氧化鈉水溶液鹼化且用二氯甲烷萃取三次。該等合併之有機相用水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。得到700mg(59%)產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.14(s,3H),3.90(s,2H),6.29(s,1H),6.73-6.81(m,2H),6.96-7.03(m,1H)。
將19.4g(102.3mmol)(3-硝基苯基)肼鹽酸鹽、12.496g(102.3mmol)(乙氧基亞甲基)丙二腈及42.78mL(307.0mmol)N,N-二乙基乙胺在250mL乙醇中於回流下加熱3小時。使反應物達到室溫且傾入1.5L冰水中。在抽吸下濾出沈澱且在真空下於45℃下乾燥，得到22.7g(92%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=0.85min,MS(ESIpos)：m/z=230
(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=6.95(s,2H),7.74-7.87(m,2H),7.92-8.00(m,1H),8.19-8.29(m,2H)。
將含11.0g(47.99mmol)5-胺基-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈之90mL甲酸在110℃浴溫下攪拌8小時。使反應混合物達到室溫。反應混合物用250mL乙醇稀釋。在抽吸下濾出固體，用乙醇洗滌兩次且在真空下於45℃下乾燥，得到11.18g(91%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=0.83min,MS(ESIpos)：m/z=258(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：d[ppm]=7.84(t,1H),8.21(ddd,1H),8.29(s,1H),8.40(s,1H),8.54(ddd,1H),9.00(t,1H),12.45-12.75(m,1H)。
將含6.0g(23.33mmol)1-(3-硝基苯基)-1,3a,5,7a-四氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之20.0mL三氯化磷在130℃浴溫下攪拌15小時。使反應混合物達到室溫。殘餘物用甲苯處理，再次濃縮且添加第三丁基甲醚。在抽吸下濾出固體且在室溫下乾燥，得到6.2g(95%)產物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=7.89(t,1H),8.24(ddd,1H),8.63(ddd,1H),8.83(s,1H),9.04-9.09(m,2H)。
向含5.0g(32.65mmol)(4-硝基苯基)肼及9.10mL(65.3mmol)N,N-二乙基乙胺之90mL乙醇中添加3.987g(32.65mmol)(乙氧基亞甲基)丙二腈。反應物在回流下攪拌隔夜且冷卻至室溫。將其濃縮。殘餘物溶解於二氯甲烷中，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。固體用己烷處理，濾出且在真空下乾燥，得到7.024g(91%)產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
將含7.024g(30.65mmol)5-胺基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈
之5.78mL(153.2mmol)甲酸在回流下攪拌0.5小時。使反應混合物達到室溫且濃縮，得到7.882g(71%)產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(分析方法6)：Rt=0.83min,MS(ESIpos)：m/z=258(M+H)+。
將含6.6g(25.66mmol)1-(4-硝基苯基)-1,3a,5,7a-四氫-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮之11.96mL三氯化磷在微波管中於130℃下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷處理若干次且用旋轉蒸發器濃縮，得到9.879g(>100%)粗產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(分析方法6)：Rt=1.26min,MS(ESIpos)：m/z=276(M+H)+。
使3.17g(25.96mmol)(乙氧基亞甲基)丙二腈及5.26g(25.96mmol)3-肼基苯甲酸甲酯鹽酸鹽懸浮於42mL乙醇中。在添加10.85mL(77.87mmol)三乙胺(澄清溶液)後，反應混合物在80℃下加熱5小時。在冷卻後，將反應混合物傾至冰水(100mL)上且攪拌45分鐘。濾出沈澱且在真空中乾燥，得到6.84g(>100%)3-(5-胺基-4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
UPLC-MS：RT=0.86min；m/z=243(ES+,M+1)
將6.84g(28.3mmol)3-(5-胺基-4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯及19.2mL甲酸在110℃下加熱隔夜。在冷卻後，反應混合物用乙醇稀釋且在室溫下攪拌5分鐘。濾出沈澱，得到3.39g 3-(4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯。粗物質(其純度僅為50%)未經進一步純化即用於步驟3中。
UPLC-MS：RT=0.98min；m/z=271(ES+,M+1)
將1.60g(50%純度)3-(4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯及4.14mL(44.40mmol)三氯化磷在100℃下加熱2小時。在蒸發三氯化磷後，黑色油狀殘餘物用甲基第三丁醚處理。未形成沈澱。蒸發甲基第三丁醚且殘餘物(2.7g；產率遠大於100%)未經進一步純化即使用。
UPLC-MS：RT=1.23min；m/z=289/91(ES+,M+1)
使3.69g(30.2mmol)(乙氧基亞甲基)丙二腈及6.12g(30.2mmol)4-肼基苯甲酸甲酯鹽酸鹽懸浮於49mL乙醇中。在添加12.63mL(90.6mmol)三乙胺後，反應混合物在80℃下加熱2小時。在冷卻後，將反應混合物傾至冰水上且攪拌30分鐘。濾出沈澱且在真空中乾燥，得到6.61g(85.8%)4-(5-胺基-4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯。
UPLC-MS：RT=0.90min；m/z=243(ES+,M+1)
將6.61g(27.3mmol)4-(5-胺基-4-氰基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸甲酯及18.5mL甲酸在110℃下加熱4小時。在冷卻後，反應混合物用乙醇稀釋且在室溫下攪拌5分鐘。濾出沈澱，用乙醇洗滌，得到3.26g(42%)純4-(4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯。
UPLC-MS：RT=0.85min；m/z=271(ES+,M+1)
將2.20g(8.14mmol)4-(4-側氧基-4,5-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯及10.3mL(110.5mmol)三氯化磷在100℃下加熱24小時。在蒸發三氯化磷後，殘餘物懸浮於甲基第三丁醚中。濾出沈澱，得到2.19g(93.2%)標題化合物。
UPLC-MS：RT=1.27min；m/z=289/91(ES+,M+1)
將3.70g(18.14mmol)4-溴-2-氟菸鹼醛及2.29g(18.14mmol)(2-氟苯基)肼溶解於82.6mL 2-甲基丙腈中。在添加17.74g(54.44mmol)碳酸銫後，反應混合物在室溫下攪拌4小時以完成反應，從而產生中間物腙(安全原因)。現在120℃下繼續攪拌隔夜。由於不完全反應，在120℃下繼續攪拌65小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且乾燥(碳酸鈉)。在蒸發溶劑後，殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到1.80
g(33.3%)標題化合物。
UPLC-MS：RT=1.23min；m/z=292/4(ES+,M+1)
將3.70g(18.14mmol)4-溴-2-氟菸鹼醛及1.96g(18.14mmol)苯肼溶解於82.6mL 2-甲基丙腈中。在添加17.74g(54.44mmol)碳酸銫後，反應混合物在室溫下攪拌4小時以完成反應，從而產生中間物腙(安全原因)。現在120℃下繼續攪拌隔夜。由於不完全反應，在120℃下繼續攪拌65小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取兩次。合併之有機萃取物用鹽水洗滌且乾燥(碳酸鈉)。在蒸發溶劑後，殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.55g(8.9%)標題化合物。
UPLC-MS：RT=1.39min；m/z=274/6(ES+,M+1)
向17.2g(90.0mmol)單-Boc-哌嗪及20.0g(81.6mmol)3-溴-4-甲氧基苯甲酸甲酯於225mL甲苯及225mL第三丁醇之混合物中之溶液
中添加1.83g(8.16mmol)乙酸鈀(II)及3.89g(8.16mmol)Xphos且反應混合物在N2氛圍下於90℃下加熱至回流保持4天。在冷卻至室溫後，混合物用100mL水及250mL乙酸乙酯稀釋。分離各層且水相用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage層析系統(340g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化，且得到4-[2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯：18.0g(60%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.38(s,9H),2.83-2.92(m,4H),3.37-3.47(m,4H),3.76(s,3H),3.83(s,3H),7.03(d,1H),7.39(d,1H),7.61(dd,1H)。
將10.0g(28.5mmol)步驟1)中製備之4-[2-甲氧基-5-(甲氧基羰基)苯基]哌嗪-1-甲酸第三丁酯於91mL 4M HCl之二噁烷溶液中之溶液在室溫下攪拌1小時。在真空中濃縮，得到9.3g呈粗產物之所需化合物，其未經任何進一步純化即使用。
與中間物1B)步驟1)類似，使用996mg(5.19mmol)單-Boc-哌嗪及1.0g(4.72mmol)3-溴-4-甲氧基苯甲腈得到4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯：1.0g(55%產率)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.38(s,9H),2.86-2.93(m,4H),3.37-3.43(m,4H),3.83(s,3H),7.07(d,1H),7.21(d,1H),7.44(dd,1H)。
與中間物1B)步驟2)類似，使用200mg(0.63mmol)步驟1)之4-(5-氰基-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯得到161mg呈粗產物之所需化合物，其未經任何進一步純化即使用。
向3.32g(30.7mmol)苯肼於25mL二甲氧基乙烷中之溶液中添加2.7g 2,4-二氯菸鹼醛於15mL二甲氧基乙烷中之懸浮液且使所得混合物回流2小時。冷卻至室溫後，此混合物在真空中濃縮且經Biotage層析系統(50g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯接著乙酸乙酯/0-50%甲醇)純化。此程序得到所需物質：4.7g(90%產率)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=6.78-6.85(m,1H),7.07(dd,2H),7.24(dd,2H),7.64(d,1H),8.07(s,1H),8.24(d,1H),10.92(s,1H)。
將中間物1A(100mg，0.43mmol)在室溫下於氬氣氛圍下溶解於2.5mL DMF中。添加194μL(1.30mmol)DBU及119mg(0.52mmol)1-(2-甲氧基苯基)-哌嗪鹽酸鹽且混合物在120℃下攪拌7小時。藉由在真空中蒸餾來移除三分之二的溶劑，將殘餘物裝載於製備型HPLC裝置上且藉由層析(管柱：Kromasil C18 5μ 100Å 20×250mm，溶劑A：含0.05% TFA之水，溶劑B：含0.05% TFA之乙腈；梯度：0-8分鐘30% B；8-18分鐘，勻變至60% B；18-28分鐘，勻變至80% B；28-40分鐘80% B；流速：12mL/min)純化標題化合物。獲得呈無色固體狀之產物(62mg，0.16mmol，37%(理論值))。
LC-MS(分析方法2)：Rt=1.24min,MS(ESIpos)：m/z=387(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.11-3.18(m,4H),3.84(s,3H),4.10-4.16(m,4H),6.89-7.03(m,4H),7.37(t,1H),7.56(t,2H),8.17(d,2H),8.42(s,1H),8.65(s,1H)。
將4.70g(20.37mmol)4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中間物1A)於22mL DMF中之溶液放入可密封玻璃管中。添加4.36g(24.45
mmol)之2-(哌嗪-1-基)苯酚及9.12mL(61.12mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯且用鐵氟龍(teflon)螺旋蓋密封玻璃管。反應混合物在120℃加熱24小時且在減壓下濃縮。經340g矽膠層析(己烷/乙酸乙酯7/3)，得到2.09g(5.61mmol，28%)2-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯酚。
LC-MS(分析方法1)：Rt=1.31min,MS(ESIpos)：m/z=373(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.98-3.20(m,4 H)4.03-4.27(m,4 H)6.69-6.98(m,4 H)7.31-7.41(m,1 H)7.56(t,2 H)8.13-8.23(m,2 H)8.41(s,1 H)8.66(s,1 H)9.14(s,1 H)。
將100mg(0.43mmol)4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶解於2mL DMF中且裝入可密封玻璃管中。添加107mg(0.52mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及194μL(1.30mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯且用鐵氟龍螺旋蓋密封玻璃管。反應混合物在120℃加熱3小時且在減壓下濃縮。經25g矽膠層析(己烷/乙酸乙酯8/2)，得到102mg(0.25mmol，59%)4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶。
LC-MS(分析方法1)：Rt=1.35min,MS(ESIpos)：m/z=401(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.99(s,1 H)2.15(寬單峰，1 H)3.20(寬單峰，2 H)3.31(s,3 H)3.39(寬單峰，1 H)3.50(寬單峰，1 H)4.07(寬單峰，1 H)4.13(寬單峰，2 H)4.18(寬單峰，1 H)6.74-6.95(m,4 H)7.30-7.40(m,1 H)7.52-7.60(m,2 H)8.18(d,2 H)8.37(寬單峰，1 H)8.50(s,1 H)。
以下實例係以與實例2及實例3類似之方式，藉由使中間物1A、2A、3A、4A、5A及6A分別與經適當取代之哌嗪或二氮雜環庚烷衍生物反應來製備。修改反應時間。
將100mg(0.26mmol)2-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醛(中間物7A)溶解於2mL甲醇中且冷卻至0℃。添加49mg(1.30mmol)硼氫化鈉且在25℃下持續攪拌2小時。濾出沈澱之固體，用冷甲醇洗滌且在真空中乾燥，得到30mg(0.08mmol，30%)目標化合物。
LC-MS(分析方法1)：Rt=1.24min,MS(ESIpos)：m/z=387(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.99-3.08(m,4 H)4.06-4.18(m,4 H)4.65(d,2 H)5.15(t,1 H)7.05-7.15(m,2 H)7.23(d,1 H)7.38(d,1 H)7.49(d,1 H)7.57(t,2 H)8.15-8.23(m,2 H)8.42(s,1 H)8.64(s,1 H)。
向125mg(0.54mmol)中間物1A)於3mL DMF中之溶液中添加137mg(0.65mmol)1-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪及0.24mL(1.63mmol)DBU且反應混合物在125℃下加熱2小時。在室溫下冷卻後，濾出所得固體。濾液在真空中濃縮且與甲基第三丁醚一起攪拌。此程序之剩餘固體與第一部分一起於乙酸乙酯中攪拌且在真空中乾燥所得固體且得到所需物質：54mg(24%產率，98%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.01-3.08(m,4H),3.81(s,3H),4.04-4.12(m,4H),6.67(td,1H),6.84-6.94(m,2H),7.29-7.36(m,1H),7.48-7.56(m,2H),8.11-8.17(m,2H),8.38(s,1H),8.61(s,1H)。
向300mg(1.07mmol)中間物8A)及250mg(1.18mmol)3-溴-4-甲氧基苯甲腈於6mL甲苯及6mL第三丁醇之混合物中之溶液中添加24.0mg(0.11mmol)乙酸鈀(II)及51.0mg(0.11mmol)Xphos且反應混合物在N2氛圍下加熱至回流，保持7小時，且在90℃下加熱16小時。在冷卻至室溫後，過濾混合物且向濾液中添加水及乙酸乙酯。在分離各相
後，水相再用乙酸乙酯萃取。合併之有機相用鹽水洗滌且用硫酸鈉乾燥。過濾且在真空中蒸發後，所得粗物質用Biotage層析系統(10g卡扣式管柱，己烷加0至100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯加0至100%甲醇)純化兩次。在乙醚中攪拌所得物質(94mg)，接著乾燥且得到所需物質：50mg(11%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.16(d,4H),3.89(s,3H),4.06-4.13(m,4H),7.13(d,1H),7.28(d,1H),7.30-7.36(m,1H),7.45-7.57(m,3H),8.11-8.17(m,2H),8.39(s,1H),8.62(s,1H)。
與實例19)類似，使用150mg(0.54mmol)中間物8A)及130mg(0.59mmol)1-溴-4-氯-2-甲氧基苯，在經HPLC純化後得到所需物質：36mg(14%產率，92%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.06-3.12(m,4H),3.82(s,3H),4.05-4.12(m,4H),6.86-6.94(m,2H),7.00-7.02(m,1H),7.29-7.36(m,1H),7.52(t,2H),8.14(d,2H),8.38(s,1H),8.61(s,1H)。
與實例19)類似，使用150mg(0.54mmol)中間物8A)及128mg(0.59mmol)1-溴-2,4-二甲氧基苯，在經HPLC純化後得到所需物質：68mg(30%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.96-3.06(m,4H),3.68(s,3H),3.78(s,3H),4.03-4.11(m,4H),6.42(dd,1H),6.54(d,1H),6.83(d,1H),7.29-7.36(m,1H),7.52(t,2H),8.11-8.17(m,2H),8.37(s,1H),8.61(s,1H)。
與實例19)類似，使用150mg(0.54mmol)中間物8A)及128mg(0.59mmol)4-溴-3-甲氧基苯甲腈，在經Biotage層析(25g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化兩次後得到所需物質：33mg(7.5%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.23-3.29(m,4H),3.86(s,3H),4.07-4.13(m,4H),7.00(d,1H),7.29-7.39(m,4H),7.52(t,3H),8.11-8.17(m,2H),8.38(s,1H),8.61(s,1H)。
與實例19)類似，使用150mg(0.54mmol)中間物8A)及130mg(0.59mmol)2-溴-4-氟-1-甲氧基苯，在純化後得到所需物質：40mg(18%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.10-3.16(m,4H),3.79(s,3H),4.06-4.13(m,4H),6.71-6.79(m,2H),6.94(dd,1H),7.29-7.37(m,1H),7.53(t,2H),8.14(d,2H),8.38(s,1H),8.62(s,1H)。
向100mg(0.43mmol)中間物1A)於2.6mL THF中之溶液中添加126mg(0.52mmol)1-(2-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪鹽酸鹽及0.18mL(1.3mmol)三乙胺且反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物在真空中濃縮，殘餘物經HPLC純化且得到所需物質：27mg(16%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.19(s,3H),3.09(寬單峰，4H),3.76(s,3H),4.08(寬單峰，4H),6.69-6.78(m,2H),6.80-6.85(m,1H),7.34(d,1H),7.53(t,2H),8.14(d,2H),8.38(s,1H),8.62(s,1H)。
向6.23g(27.0mmol)中間物1A)於300mL THF中之溶液中添加9.30g(32.4mmol)中間物1B)及11.3mL(81.1mmol)三乙胺且反應混合物在60℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，反應混合物用500mL乙酸乙酯稀釋且經過濾而獲得形成之固體。此固體為所需物質且未經任何進一步純化即使用：9.0g(67%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.11-3.18(m,4H),3.77(s,3H),3.89(s,3H),4.07-4.14(m,4H),7.09(d,1H),7.29-7.37(m,1H),7.45(d,1H),7.53(t,2H),7.64(dd,1H),8.15(d,2H),8.39(s,1H),8.62(s,1H)。
在0℃下向15.4mg(0.41mmol)氫化鋰鋁於5mL THF中之懸浮液中小心添加150mg(0.34mmol)實例25)中製備之酯於5mL THF中之懸浮液。反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且接著在45℃下攪拌。在冷卻至室溫後，向反應混合物中小心添加30mL水。在添加50mL乙酸乙酯後，分離各層且有機相用水萃取兩次。接著有機相經硫酸鈉乾燥且
在真空中濃縮。殘餘物首先經Biotage層析系統(25g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化且最終經HPLC純化。使用此方法獲得所需物質：22mg(15%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.09-3.14(m,4H),3.79(s,3H),4.07-4.13(m,4H),4.37(d,2H),4.98(t,1H),6.86-6.92(m,3H),7.30-7.36(m,1H),7.53(t,2H),8.15(d,2H),8.38(s,1H),8.62(s,1H)。
向250mg(1.06mmol)4-氯-1-環己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Tetrahedron Letters,2007，第48卷，第3057-3059頁或US3682918)於3.13mL THF中之溶液中添加203mg(1.06mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.29mL(2.12mmol)三乙胺且反應混合物在室溫下攪拌20小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物經Biotage層析系統(10g卡扣式管柱，己烷/20%-70%乙酸乙酯)純化且得到所需物質：320mg(75%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.22(d,1H),1.35-1.49(m,2H),1.67(d,1H),1.77-1.93(m,6H),3.03-3.10(m,4H),3.79(s,3H),4.00-4.07(m,4H),4.57-4.68(m,1H),6.81-6.92(m,2H),6.93-6.99(m,2H),8.24(s,1H),8.29(s,1H)。
與實例27)類似，使用120mg(0.51mmol)4-氯-1-環己基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Tetrahedron Letters,2007，第48卷，第3057-3059頁或US3682918)及105mg(0.51mmol)1-(2-甲氧基苯基)-[1,4]二氮雜環庚烷得到所需物質：64mg(30%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.35-1.47(m,2H),1.66(d,1H),1.70-1.75(m,1H),1.77-1.94(m,7H),2.05(寬單峰，1H),3.14(寬單峰，2H),3.41(寬單峰，2H),3.70(s,3H),3.93-4.14(m,4H),4.55-4.65(m,1H),6.72-6.89(m,4H),8.14(s,1H),8.19(s,1H)。
與實例27)類似，使用260mg(1.04mmol)4-氯-1-(環己基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Tetrahedron Letters,2007，第48卷，第3057-3059頁)及199mg(1.04mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：267mg(61%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=0.87-1.01(m,2H),1.04-1.17(m,3H),1.44(d,2H),1.50-1.65(m,3H),1.81-1.94(m,1H),3.04-3.11(m,4H),3.79(s,3H),4.01-4.07(m,4H),4.13(d,2H),6.83-6.92(m,2H),6.93-7.00(m,2H),8.24(s,1H),8.30(s,1H)。
向213mg(0.92mmol)中間物1A)於5.5mL THF中之溶液中添加300mg(1.11mmol)市售1-(4-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪及0.26mL(1.84mmol)三乙胺且反應混合物在60℃下攪拌20小時。在真空中濃縮反應混合物。此殘餘物與使用3.18g(13.8mmol)中間物1A)及5.60g(20.7mmol)1-(4-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪之第二實驗之殘餘物組合且經Biotage層析系統(100g卡扣式管柱，己烷/20%-100%乙酸乙酯)純化且得到粗產物，將其再結晶兩次(己烷/乙酸乙酯)得到所需物質：1.55g(22%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.05-3.12(m,4H),3.82(s,3H),4.05-4.12(m,4H),6.84(d,1H),7.04(dd,1H),7.11(d,1H),7.30-7.37(m,1H),7.52(t,2H),8.13(s,1H),8.15(s,1H),8.38(s,1H),8.61(s,1H)。
向1.56g(6.76mmol)中間物1A)於35mL THF中之溶液中添加2.20g(8.11mmol)市售1-(5-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪及1.89mL(13.5mmol)
三乙胺且反應混合物在60℃下攪拌4小時。反應混合物用50mL乙酸乙酯及50mL水稀釋。經由過濾獲得形成之固體，未經任何進一步純化即得到所需物質：2.1g(63%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.12-3.19(m,4H),3.83(s,3H),4.08-4.15(m,4H),6.95(d,1H),7.01(d,1H),7.15(dd,1H),7.32-7.39(m,1H),7.55(t,2H),8.16(s,1H),8.19(d,1H),8.41(s,1H),8.64(s,1H)。
將80mg(0.17mmol)實例31)中製備之化合物、42mg(0.34mmol)3-吡啶基酸、126mg(0.17mmol)[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)、54.7mg(0.52mmol)碳酸鈉於0.23mL水及1.75mL二噁烷中之混合物在微波反應器中於105℃下加熱90分鐘。在冷卻後，混合物經Biotage層析系統及HPLC純化，得到所需物質：31mg(37%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.23-3.27(m,4H),3.89(s,3H),4.13-4.19(m,4H),7.11(d,1H),7.24(d,1H),7.36(td,2H),7.43(dd,1H),7.52-7.58(m,2H),8.02(dt,1H),8.15-8.18(m,1H),8.18-8.20(m,1H),8.42(s,1H),8.50(dd,1H),8.65(s,1H),8.86(d,
1H)。
向80mg(0.33mmol)4-氯-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters,2004，第14卷，第2121-2126頁或WO2005/47288)於1.9mL THF中之溶液中添加66.7mg(0.33mmol)1-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪(市售)及0.14mL(0.98mmol)三乙胺且反應混合物在60℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，反應混合物用25mL乙酸乙酯及25mL水稀釋。分離各層且有機相用水及鹽水萃取。接著有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物經Biotage層析系統(10g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯)純化。使用此方法獲得所需物質：109mg(75%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(s,3H),3.13-3.20(m,4H),3.82(s,3H),4.09-4.16(m,4H),6.73-6.81(m,2H),6.96(dd,1H),7.31-7.40(m,2H),7.42-7.45(m,2H),8.26(s,1H),8.59(s,1H)。
與實例19)類似，使用104mg(0.35mmol)中間物9A)及79mg(0.39mmol)1-溴-4-氟-2-甲氧基苯，在經HPLC純化後得到所需物質：12mg(7%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=2.18(s,3H),3.19-3.27(m,4H),3.94(s,3H),4.22-4.29(m,4H),6.63-6.74(m,2H),6.92(dd,1H),7.41(寬單峰，4H),8.22(s,1H),8.44(s,1H)。
與實例19)類似，使用104mg(0.35mmol)中間物9A)及82mg(0.39mmol)3-溴-4-甲氧基苯甲腈，在經Biotage層析系統(10g卡扣式管柱，己烷/50%-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/0-100%甲醇)純化後得到所需物質：23mg(14%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.04(s,3H),3.14-3.23(m,4H),3.92(s,3H),4.08-4.16(m,4H),7.16(d,1H),7.29-7.41(m,3H),7.41-7.46(m,2H),7.51(dd,1H),8.27(s,1H),8.60(s,1H)。
與實例19)類似，使用224mg(0.76mmol)中間物10A)及156mg(0.84mmol)2-溴-苯甲醚，在經Biotage層析系統(25g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/0-100%甲醇)及隨後之HPLC進行兩次純化後得到所需物質：2.7mg(0.8%產率，95%純度)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)=1.01(d,3H),3.03-3.11(m,1H),3.39-3.46(m,1H),3.77-3.86(m,2H),3.89(s,3H),4.15-4.24(m,2H),4.31-4.40(m,1H),6.89-6.96(m,2H),7.02(dd,1H),7.10(ddd,1H),7.31-7.37(m,1H),7.50-7.56(m,2H),8.13(s,1H),8.15(d,1H),8.16(s,1H),8.47(s,1H)。
與實例33)類似，使用150mg(0.61mmol)4-氯-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Chemical & Pharmaceutical
Bulletin,1998，第46卷，第390-399頁或Monatshefte fuer Chemie,2008，第139卷，第1405-1407頁)及152mg(0.74mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷得到所需物質：125mg(48%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.99-2.09(m,2H),2.65(s,3H),3.16(t,2H),3.37-3.44(m,2H),3.69(s,3H),3.95-4.05(m,4H),6.70-6.89(m,5H),7.24-7.33(m,1H),7.44-7.53(m,2H),8.09(s,1H),8.12(d,1H),8.28(s,1H)。
將含9.0g(20mmol)實例25)之150mL THF、45mL甲醇及15g氫氧化鈉於300mL水中之溶液的混合物在45℃下加熱20小時。接著蒸餾出甲醇且殘餘物用水稀釋且用10%硫酸酸化至pH=2。濾出形成之固體且在真空中乾燥。此程序得到所需物質：7.93g(82%產率，90%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d6)δ(ppm)=3.10-3.18(m,4H),3.86(s,3H),4.05-4.15(m,4H),7.00(d,1H),7.29-7.36(m,1H),7.45-7.48(m,1H),7.49-7.56(m,2H),7.59(dd,1H),8.13-8.15(m,1H),8.16(d,1H),8.37-8.40(m,1H),8.61(s,1H)。
向150mg(0.35mmol)實例38)、146mg(0.38mmol)HATU(六氟磷酸O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲)、121μl(0.70mmol)二異丙基乙胺於2.25mL DMSO中之溶液中添加0.70mL 0.5M氨之二氧雜環己烯溶液。混合物在室溫下攪拌2小時且接著用乙酸乙酯稀釋。有機相用碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。過濾(防潮紙)且濃縮，得到粗物質，其經Biotage層析系統(10g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/0-100%甲醇)及HPLC純化。此程序得到所需物質：60mg(39%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.10-3.18(m,4H),3.85(s,3H),4.07-4.14(m,4H),7.00(d,1H),7.13(寬單峰，1H),7.29-7.36(m,1H),7.44(d,1H),7.49-7.58(m,3H),7.81(寬單峰，1H),8.13(s,1H),8.16(d,1H),8.39(s,1H),8.63(s,1H)。
與實例39)類似，使用70mg(0.16mmol)實例38)及0.9μl(0.16mmol)乙二胺，在HPLC純化後得到所需物質：9.4mg(11%產率，
90%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.62-2.67(m,2H),3.12-3.17(m,4H),3.18-3.26(m,4H),3.86(s,3H),4.08-4.14(m,4H),7.01(d,1H),7.31-7.37(m,1H),7.41(d,1H),7.50-7.56(m,3H),8.14(d,1H),8.15-8.17(m,1H),8.24(s,1H),8.39(s,1H),8.63(s,1H)。
與實例39)類似，使用70mg(0.16mmol)實例38)及14.3mg(0.16mmol)N,N-二甲基乙二胺，在HPLC純化後得到所需物質：14mg(17%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.13(s,6H),2.34(t,2H),3.11-3.17(m,4H),3.30(t,2H),3.86(s,3H),4.08-4.15(m,4H),7.02(d,1H),7.31-7.36(m,1H),7.40(d,1H),7.49-7.56(m,3H),8.14(d,1H),8.16(d,1H),8.19(t,1H),8.39(s,1H),8.63(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.23mmol)實例38)及17.2mg(0.23mmol)N,N-甲基乙二胺，在HPLC純化後得到所需物質：2.4mg(1.9%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=2.50(s,3H),2.92(t,2H),3.25-3.32(m,4H),3.59(q,2H),3.97(s,3H),4.18-4.26(m,4H),6.88-6.94(m,1H),7.12(寬單峰，1H),7.31-7.38(m,1H),7.46-7.57(m,4H),8.12(s,1H),8.14(s,1H),8.18(s,1H),8.48(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.23mmol)實例38)及23.7mg(0.23mmol)N-乙醯基乙二胺，在HPLC純化後得到所需物質：8.1mg(6.4%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=2.00(s,3H),3.26-3.34(m,4H),3.46-3.63(m,4H),3.97(s,3H),4.17-4.26(m,4H),6.17(寬單峰，1H),6.93(d,1H),7.16(寬單峰，1H),7.30-7.38(m,1H),7.45-7.57(m,4H),8.12(s,1H),8.15(d,1H),8.18(s,1H),8.49(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.23mmol)實例38)及17.2mg(0.23mmol)丙烷-1,3-二胺，在HPLC純化後得到所需物質：1.0mg(0.8%產率，85%純度)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)=2.95(t,2H),3.26-3.32(m,4H),3.59(q,2H),3.97(s,3H),4.18-4.26(m,4H),6.91(d,1H),7.31-7.38(m,1H),7.43-7.56(m,5H),8.13(s,1H),8.15(s,1H),8.18(s,1H),8.49(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.23mmol)實例38)及14.1mg(0.23mmol)2-胺基乙醇，在HPLC純化後得到所需物質：7.5mg(6.5%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.13-3.20(m,4H),3.29
(q,2H),3.48(q,2H),3.88(s,3H),4.11-4.17(m,4H),4.70(t,1H),7.04(d,1H),7.33-7.40(m,1H),7.45(d,1H),7.52-7.59(m,4H),8.16(s,1H),8.19(d,1H),8.30(t,1H),8.42(s,1H),8.66(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.23mmol)實例38)及17.5mg(0.23mmol)3-胺基丙-1-醇，在HPLC純化後得到所需物質：9.0mg(7.6%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=1.80(tt,2H),3.08(寬單峰，1H),3.25-3.33(m,4H),3.63(q,2H),3.72(q,2H),3.97(s,3H),4.16-4.27(m,4H),6.51(寬單峰，1H),6.92(d,1H),7.31-7.38(m,1H),7.39-7.58(m,4H),8.13(s,1H),8.15(d,1H),8.17(s,1H),8.49(s,1H)。
與實例39)類似，使用150mg(0.35mmol)實例38)及19.9mg(0.35mmol)氮雜環丁烷，在HPLC純化後得到所需物質：57mg(31%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.20(quin,2H),3.08-3.17(m,4H),3.85(s,3H),3.98(寬單峰，2H),4.05-4.16(m,5H),4.28(寬單峰，2H),7.00(d,1H),7.08-7.24(m,2H),7.26(dd,1H),7.29-7.37(m,1H),7.53(t,2H),8.13(s,1H),8.16(d,1H),8.38(s,1H),8.62(s,1H)。
與實例39)類似，使用200mg(0.47mmol)實例38)及60.1mg(0.47mmol)1-(2-胺基乙基)咪唑啶-2-酮得到所需物質：162mg(62%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.14-3.23(m,8H),3.30-3.42(m,4H),3.88(s,3H),4.10-4.17(m,4H),6.26(s,1H),7.04(d,1H),7.33-7.39(m,1H),7.42(d,1H),7.49-7.59(m,3H),8.16(d,1H),8.19(d,1H),8.35(t,1H),8.42(s,1H),8.65(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.23mmol)實例38)及17.5mg(0.23mmol)2-甲氧基乙基胺，在HPLC純化後得到所需物質：16mg(13%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.26-3.33(m,4H),3.39(s,3H),3.56(t,2H),3.65(q,2H),3.97(s,3H),4.18-4.26(m,4H),6.41(寬單峰，1H),6.91(d,1H),7.30-7.38(m,1H),7.43(dd,1H),7.47-7.57(m,3H),8.13(s,1H),8.15(d,1H),8.18(s,1H),8.49(s,1H)。
與實例31)類似，使用11.4g(49.6mmol)中間物1A)及16.3g(59.5mmol)1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪鹽酸鹽(市售)得到所需物質：11.8g(52%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.19-3.25(m,4H),3.96(s,3H),4.09-4.15(m,4H),7.19(d,1H),7.30-7.37(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.69(d,1H),7.94(dd,1H),8.14(d,1H),8.15-8.18(m,1H),8.40(s,1H),8.62(s,1H)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.04-3.13(m,4H),3.70(s,3H),4.07-4.14(m,4H),4.58(寬單峰，2H),6.18(dd,1H),6.24(d,1H),6.67(d,1H),7.36(t,1H),7.55(t,2H),8.16(s,1H),8.18(s,1H),8.40(s,1H),8.64(s,1H)。
向40mg(0.1mmol)實例51)於1.0mL吡啶中之溶液中添加11.3μl
乙酸酐且混合物在室溫下攪拌2小時。接著混合物用50mL水稀釋且用50mL乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水萃取且經硫酸鈉乾燥。在過濾後，濾液在真空中濃縮且殘餘物經Biotage層析系統(10g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/0-50%甲醇)純化。此程序得到所需物質：30mg(66%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.96(s,3H),3.05-3.12(m,4H),3.77(s,3H),4.06-4.14(m,4H),6.87(d,1H),7.15-7.21(m,2H),7.30-7.36(m,1H),7.49-7.56(m,2H),8.14(d,1H),8.15-8.18(m,1H),8.38(s,1H),8.63(s,1H),9.70(s,1H)。
與實例37)類似，使用125mg(0.31mmol)實例51)及42.4mg(0.31mmol)苯乙酸，在HPLC純化後得到所需物質：67mg(40%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.02-3.14(m,4H),3.76(s,3H),4.04-4.14(m,4H),6.88(d,1H),7.14-7.38(m,8H),7.47-7.57(m,2H),8.11-8.14(m,1H),8.16(d,1H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),9.97(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及21.4mg(0.25mmol)環丙基甲酸，在HPLC純化後得到所需物質：62mg(50%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=0.66-0.77(m,4H),1.64-1.73(m,1H),3.06-3.13(m,4H),3.77(s,3H),4.06-4.13(m,4H),6.87(d,1H),7.16(dd,1H),7.25(d,1H),7.30-7.36(m,1H),7.49-7.56(m,2H),8.11-8.15(m,1H),8.15-8.18(m,1H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),9.96(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及22.2mg(0.25mmol)草醯胺酸，在HPLC純化後得到所需物質：20mg(16%產率，90%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.07-3.17(m,4H),3.79(s,3H),4.06-4.15(m,4H),6.93(d,1H),7.30-7.36(m,1H),7.45-7.50(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.89(s,1H),8.10-8.15(m,1H),8.15-8.17(m,1H),8.19(s,1H),8.39(s,1H),8.63(s,1H),10.36(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及22.4mg(0.25mmol)甲氧基乙酸，在HPLC純化後得到所需物質：64mg(52%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.06-3.14(m,4H),3.33(s,3H),3.78(s,3H),3.92(s,2H),4.06-4.14(m,4H),6.89(d,1H),7.25-7.37(m,3H),7.48-7.56(m,2H),8.11-8.15(m,1H),8.15-8.18(m,1H),8.39(s,1H),8.63(s,1H),9.49(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及28.4mg(0.25mmol)環戊烷甲酸，在HPLC純化後得到所需物質：56mg(41%產率，90%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.44-1.56(m,2H),1.56-1.72(m,4H),1.72-1.84(m,2H),2.68(tt,1H),3.06-3.13(m,4H),3.77(s,3H),4.06-4.13(m,4H),6.87(d,1H),7.19(dd,1H),7.27(d,1H),7.30-7.36(m,1H),7.49-7.57(m,2H),8.14(d,1H),8.15-8.18(m,1H),8.39(s,1H),8.63(s,1H),9.63(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及28.9mg(0.25mmol)四氫呋喃-2-甲酸，在HPLC純化後得到所需物質：68mg(53%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.81(tt,2H),1.88-1.97(m,1H),2.08-2.18(m,1H),3.07-3.14(m,4H),3.73-3.82(m,4H),
3.94(dt,1H),4.07-4.13(m,4H),4.31(dd,1H),6.88(d,1H),7.29-7.36(m,3H),7.50-7.57(m,2H),8.12-8.15(m,1H),8.15-8.18(m,1H),8.39(s,1H),8.62(s,1H),9.42(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及28.2mg(0.25mmol)琥珀醯胺酸，在HPLC純化後得到所需物質：13mg(9.7%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.32(t,2H),2.44(t,2H),3.04-3.13(m,4H),3.76(s,3H),4.06-4.14(m,4H),6.72(寬單峰，1H),6.87(d,1H),7.16(dd,1H),7.24(d,1H),7.28(寬單峰，1H),7.30-7.37(m,1H),7.49-7.56(m,2H),8.11-8.15(m,1H),8.16(d,1H),8.38(s,1H),8.63(s,1H),9.72(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及30.7mg(0.25mmol)吡啶甲酸，在HPLC純化後得到所需物質：28mg(20%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.11-3.19(m,4H),3.80(s,3H),4.06-4.17(m,4H),6.95(d,1H),7.30-7.37(m,1H),7.48-7.65(m,5H),7.98-8.06(m,1H),8.10(d,1H),8.12-8.15(m,1H),8.16(d,1H),8.39(s,1H),8.64(s,1H),8.68(d,1H),10.45(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及30.7mg(0.25mmol)菸鹼酸，在HPLC純化後得到所需物質：9.0mg(6.1%產率，85%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.23-3.33(m,4H),3.94(s,3H),4.16-4.28(m,4H),6.90(d,1H),7.23(d,1H),7.29-7.47(m,3H),7.52(t,2H),7.91(s,1H),8.08-8.15(m,2H),8.15-8.24(m,2H),8.48
(s,1H),8.76(d,1H),9.08(s,1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.25mmol)實例51)及30.7mg(0.25mmol)異菸酸，在HPLC純化後得到所需物質：60mg(40%產率，85%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.08-3.19(m,4H),3.81(s,3H),4.06-4.17(m,4H),6.96(d,1H),7.33(t,1H),7.37-7.46(m,2H),7.53(t,2H),7.77-7.86(m,2H),8.13(d,1H),8.16(d,1H),8.39(s,1H),8.64(s,1H),8.71-8.77(m,2H),10.31(s,1H)。
與實例52)類似，使用50mg(0.13mmol)實例51)及11.3μl(0.15mmol)三氟乙酸酐，得到所需物質：60mg(94%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.08-3.16(m,4H),3.81(s,3H),4.06-4.14(m,4H),6.98(d,1H),7.23(d,1H),7.28-7.37(m,2H),7.49-7.56(m,2H),8.12-8.19(m,2H),8.39(s,1H),8.63(s,1H),11.02(s,1H)。
與實例52)類似，使用50mg(0.13mmol)實例51)及11.3μl(0.15mmol)甲烷磺醯氯得到所需物質：40mg(64%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.86(s,3H),3.05-3.16(m,4H),3.78(s,3H),4.03-4.16(m,4H),6.74-6.85(m,2H),6.89-6.96(m,1H),7.28-7.37(m,1H),7.52(t,2H),8.14(d,2H),8.38(s,1H),8.63(s,1H),9.29(s,1H)。
與實例52)類似，使用50mg(0.13mmol)實例51)及11.3μl(0.15mmol)苯磺醯氯得到所需物質：43mg(57%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.94-3.05(m,4H),3.71(s,3H),4.02-4.10(m,4H),6.58-6.67(m,2H),6.80(d,1H),7.24-7.30(m,1H),7.30-7.39(m,1H),7.44-7.59(m,4H),7.62-7.70(m,2H),8.09-8.19(m,2H),8.39(s,1H),8.63(s,1H),9.86(s,1H)。
與實例52)類似，使用50mg(0.13mmol)實例51)及30.6mg(0.15mmol)2-苯基乙烷磺醯氯得到所需物質：85mg(96%產率，80%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.65(ddd,3H),2.84(dd,3H),2.90-2.98(m,2H),3.11-3.18(m,4H),3.18-3.26(m,2H),3.79(s,3H),4.07-4.18(m,4H),5.72(s,1H),6.85-6.99(m,3H),7.09-7.27(m,4H),7.35(t,1H),7.54(t,2H),8.09-8.15(m,2H),8.41(s,1H),8.67(s,1H),9.55(s,1H)。
與實例52)類似，使用50mg(0.13mmol)實例51)及32.0mg(0.15mmol)吡啶-3-磺醯氯鹽酸鹽得到所需物質：41mg(59%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.94-3.03(m,4H),3.73(s,3H),4.01-4.10(m,4H),6.58-6.67(m,2H),6.83(d,1H),7.29-7.38(m,1H),7.48-7.59(m,3H),8.01(ddd,1H),8.11-8.19(m,2H),8.38(s,1H),8.62(s,1H),8.73(dd,1H),8.75(d,1H),10.05(s,1H)。
與實例31)類似，使用14.7g(63.5mmol)中間物1A)及20.9g(76.2mmol)1-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪鹽酸鹽(市售)得到所需物質：24.2g(80%產率，90%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.38-3.44(m,4H),3.93(s,3H),4.08-4.17(m,4H),7.04(d,1H),7.30-7.36(m,1H),7.50-7.56(m,2H),7.71(d,1H),7.84(dd,1H),8.12-8.17(m,2H),8.39(s,1H),8.60(s,1H)。
與實例51)類似，使用150mg(0.35mmol)實例68)得到所需物質：106mg(74%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.88-2.98(m,4H),3.29(寬單峰，2H),3.70(s,3H),4.00-4.09(m,4H),6.05(dd,1H),6.24(d,1H),6.62(d,1H),7.29-7.36(m,1H),7.48-7.57(m,2H),8.10-8.19(m,2H),8.36(s,1H),8.59(s,1H)。
與實例51)類似，使用40mg(0.10mmol)實例69)及11.3μl(0.12mmol)乙酸酐得到所需物質：25mg(55%產率，97%純度)。
與實例27)類似，使用86mg(0.37mmol)中間物11A)及71.2mg
(0.37mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：114mg(75%產率，95%純度)。
1H-NMR(500MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.16(寬單峰，2H),3.24(寬單峰，2H),3.85(s,3H),4.22(寬單峰，2H),4.79(寬單峰，2H),6.88-6.94(m,1H),6.95-6.99(m,1H),6.99-7.04(m,2H),7.56(t,1H),7.69(t,2H),8.12-8.17(m,2H),8.52(s,1H)。
與實例27)類似，使用88mg(0.38mmol)中間物11A)及67.7mg(0.38mmol)1-(2-羥苯基)哌嗪得到所需物質：142mg(97%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.08(寬單峰，2H),3.15(寬單峰，2H),3.27(s,3H),4.20(寬單峰，2H),4.76(寬單峰，2H),6.72(td,1H),6.78-6.88(m,2H),6.91(dd,1H),7.49-7.54(m,1H),7.61-7.67(m,2H),8.07-8.13(m,2H),8.46(s,1H),9.05(s,1H)。
與實例27)類似，使用88mg(0.38mmol)中間物11A)及78.4mg
(0.38mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷得到所需物質：127mg(81%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.01(t,1H),2.11(t,1H),3.18-3.25(m,2H),3.42(t,1H),3.52(t,1H),3.70(d,3H),4.10(t,1H),4.17(t,1H),4.55(t,1H),4.64(t,1H),6.69-6.90(m,4H),7.47-7.53(m,1H),7.58-7.66(m,2H),8.05-8.13(m,2H),8.43(d,1H)。
與實例27)類似，使用125mg(0.51mmol)中間物12A)及126mg(0.61mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷得到所需物質：110mg(50%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.96-2.07(m,4H),2.07-2.18(m,1H),3.24(寬單峰，2H),3.42(t,1H),3.54(t,1H),3.71(s,3H),4.09(t,1H),4.17(t,1H),4.57(t,1H),4.66(t,1H),6.68-6.91(m,4H),7.37-7.56(m,4H),8.33(d,1H)。
與實例27)類似，使用125mg(0.51mmol)中間物12A)及117mg(0.61mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：131mg(62%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(s,3H),3.07-3.24(m,4H),3.81(s,3H),4.18(寬單峰，2H),4.76(寬單峰，2H),6.82-7.01(m,4H),7.38-7.57(m,4H),8.37(s,1H)。
與實例27)類似，使用129mg(0.53mmol)中間物12A)及159mg(0.63mmol)中間物2B)得到所需物質：31mg(13%產率，92%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.05(s,3H),3.09-3.27(m,4H),3.90(s,3H),4.17(寬單峰，2H),4.75(寬單峰，2H),7.13(d,1H),7.30(d,1H),7.40-7.56(m,5H),8.38(s,1H)。
與實例27)類似，使用100mg(0.40mmol)中間物13A)及77mg(0.40mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：13mg(8.2%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.11(寬單峰，2H),3.19(寬單峰，2H),3.81(s,3H),4.18(寬單峰，2H),4.73(寬單峰，2H),6.82-7.02(m,4H),7.44-7.51(m,1H),7.54-7.63(m,1H),7.65-7.80(m,2H),8.40(s,1H)。
與實例27)類似，使用100mg(0.40mmol)中間物13A)及83mg(0.40mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷得到所需物質：88mg(53%產率，97%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.01(寬單峰，1H),2.12(br.s,1H),3.22(寬單峰，2H),3.41(t,1H),3.52(t,1H),3.70(d,3H),4.10(t,1H),4.17(t,1H),4.55(t,1H),4.64(t,1H),6.69-6.91(m,4H),7.42-7.50(m,1H),7.52-7.61(m,1H),7.63-7.81(m,2H),8.36(d,1H)。
與實例27)類似，使用286mg(0.93mmol)中間物14A)及179mg(0.93mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：404mg(89%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.12(寬單峰，2H),3.21(寬單峰，2H),3.81(s,3H),3.91(s,3H),4.18(寬單峰，2H),4.73(寬單峰，1H),6.83-7.01(m,4H),7.95-8.01(m,1H),8.02-8.09(m,2H),8.43(s,1H)。
與實例38)類似，使用300mg(0.84mmol)實例79)得到所需物質：338mg(89%產率，約100%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.11(寬單峰，2H),3.20(寬單峰，2H),3.80(s,3H),4.18(寬單峰，2H),4.73(寬單峰，2H),6.82-7.01(m,4H),7.90-7.97(m,1H),7.98-8.04(m,2H),8.43(s,1H),
13.66(寬單峰，1H)。
與實例39)類似，使用100mg(0.22mmol)實例80)，僅經HPLC純化即得到所需物質：56mg(54%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.12(寬單峰，2H),3.20(寬單峰，2H),3.81(s,3H),4.18(寬單峰，2H),4.73(寬單峰，2H),6.83-7.01(m,4H),7.70(寬單峰，1H),7.85-7.92(m,1H),7.92-7.97(m,1H),8.00(dd,1H),8.21(寬單峰，1H),8.42(s,1H)。
與實例27)類似，使用2.92g(9.87mmol)中間物15A)及2.28g(11.8mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：1.74g(38%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.52-1.70(m,2H),2.02-2.16(m,5H),3.02-3.20(m,4H),3.60(s,3H),3.80(s,3H),4.12(寬
單峰，1H),4.61-4.80(m,3H),6.81-6.99(m,4H),8.36(s,1H)。
與實例38)類似，使用1.74g(3.85mmol)實例82)得到所需物質：1.5g(85%產率，95%純度)。
1H-NMR(300MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.47-1.67(m,2H),1.99-2.15(m,6H),2.35(t,1H),3.01-3.19(m,4H),3.79(s,3H),4.11(寬單峰，2H),4.62-4.79(m,3H),6.80-7.01(m,4H),8.36(s,1H),12.12(寬單峰，1H)。
與實例39)類似，使用150mg(0.34mmol)實例83)得到所需物質：27mg(18%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=1.54-1.68(m,2H),1.95(d,2H),2.05-2.16(m,4H),2.20-2.30(m,1H),3.04-3.22(m,4H),3.82(s,3H),4.15(寬單峰，2H),4.65-4.80(m,3H),6.76(寬單峰，1H),
6.84-7.02(m,4H),7.26(寬單峰，1H),8.38(s,1H)。
向100mg(0.38mmol)中間物1C)於1.6mL DMF中之溶液中添加129mg(0.45mmol)中間物1B)及0.17mL(1.13mmol)DBU且反應混合物在125℃下加熱3小時。用500mg(1.88mmol)中間物1C)進行第二項實驗。兩種混合物一起在真空中濃縮且經Biotage層析系統(25g卡扣式管柱，己烷/0-100%乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/0-15%甲醇)純化兩次。此程序得到520mg的所需物質與區位異構體4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[4,3-c]吡啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯之混合物。將70mg此混合物之樣品進一步經HPLC純化且得到所需物質：15mg(1.5%產率，85%純度)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.33-3.39(m,4H),3.85-3.90(m,4H),3.93(s,3H),4.01(s,3H),6.50(d,1H),6.96(d,1H),7.30-7.36(m,1H),7.55(t,2H),7.70(d,1H),7.82(dd,1H),8.18-8.26(m,3H),8.34(d,1H)。
與實例38)類似，使用450mg(1.02mmol)的實例85)與其區位異構體之混合物得到所需物質及其區位異構體之酸，且其未經任何進一步純化即使用：354mg(81%產率)。
與實例39)類似，使用177mg(0.41mmol)步驟1)之酸混合物及25.2mg(0.41mmol)2-胺基乙醇得到所需物質：17mg(7.9%產率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.25-3.34(m,4H),3.63(q,2H),3.79-3.88(m,6H),3.96(s,3H),5.32(s,1H),6.47(d,1H),6.83-6.94(m,2H),7.33(t,1H),7.45-7.59(m,4H),8.16(d,2H),8.22(s,1H),8.31(d,1H)。
與實例39)類似，使用177mg(0.41mmol)實例86)中步驟1)之酸混合物及0.82mL 0.5M氨之二噁烷溶液得到所需物質：18mg(9.1%產
率，90%純度)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ(ppm)=3.34-3.42(m,4H),3.84-3.95(m,4H),4.00(s,3H),5.48-6.18(m,2H),6.52(d,1H),6.96(d,1H),7.36(t,1H),7.46-7.64(m,4H),8.15(d,2H),8.26(s,1H),8.34(d,1H)。
將200mg(0.76mmol)4-氯-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中間物2A)溶解於0.59mL DMF中且裝入可密封玻璃管中。添加201mg(0.76mmol)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽、0.34mL(2.29mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及0.11mL(0.76mmol)三乙胺，且用鐵氟龍螺旋蓋密封玻璃管。反應混合物在120℃下加熱2.5小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物用3mL甲基第三丁醚及0.5mL甲醇稀釋。抽吸出沈澱，用甲基第三丁醚及極少量甲醇洗滌，得到270mg(78.9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.10-3.17(m,4H),3.80(s,3H),4.05-4.12(m,4H),6.88(d,1H),6.94-7.02(m,2H),7.33-7.41(m,2H),8.13-8.20(m,2H),8.38(s,1H),8.60(s,1H)。
將2.7g 3-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯(強污染的，含量為約30%)溶解於1.59mL DMF中。在添加0.38g(1.97mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽及0.884mL(5.9mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯後，反應混合物在60℃下加熱10小時。由於不完全反應，在80℃下繼續加熱15小時。在冷卻後，反應混合物用3mL甲基第三丁醚/乙醇(10%)稀釋。抽吸出沈澱且用甲基第三丁醚/乙醇洗滌。在經HPLC進一步純化後，獲得398.4mg(40.9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.09-3.17(m,4H),3.81(s,3H),3.88(s,3H),4.08-4.14(m,4H),6.84-6.99(m,4H),7.69(t,1H),7.90(dt,1H),8.43(s,1H),8.48-8.53(m,1H),8.67(s,1H),8.81(t,1H)。
將0.77g(2.68mmol)4-(4-氯-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基)苯甲酸甲酯溶解於2.06mL DMF中。在添加0.77g(2.68mmol)1-(2-甲氧基苯
基)哌嗪及1.20mL(8.03mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯後，反應混合物在120℃下加熱3小時。反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到0.570g(45.6%)4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酸甲酯。
UPLC-MS：RT=1.42min；m/z=445(ES+,M+1)
將50mg(0.11mmol)4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酸甲酯添加至0.8mL 7M NH3之MeOH溶液中且在110℃下加熱1週(密封管，加熱塊；注意：壓力增大)。反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由層析純化，得到7.3mg(14.4%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.07-3.15(m,4H),3.80(s,3H),4.06-4.15(m,4H),6.83-7.00(m,4H),7.37(寬單峰，1H),7.96-8.06(m,3H),8.26-8.34(m,2H),8.42(s,1H),8.66(s,1H)。
將246mg(70%純度)4-氯-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.54mL DMF中且裝入可密封玻璃管中。添加145.2mg(0.70mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜
環庚烷及0.32mL(2.11mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯且用鐵氟龍螺旋蓋密封玻璃管。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。殘餘物藉由HPLC層析純化，得到6.6mg(2.2%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.95(寬單峰，1H),2.10(寬單峰，1H),2.38(s,3H),3.17(寬單峰，2H),3.35(寬單峰，1H),3.47(寬單峰，1H),3.71(s,3H),3.99-4.19(m,4H),6.72-6.92(m,4H),7.14(d,1H),7.39(t,1H),7.91-7.99(m,2H),8.34(寬單峰，1H),8.45(s,1H)。
將246mg(70%純度)4-氯-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.54mL DMF中且裝入可密封玻璃管中。添加125.4mg(0.70mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.32mL(2.11mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯且密封玻璃管。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。殘餘物藉由HPLC層析純化，得到6.7mg(2.3%)所需化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.38(s,3H),3.01-3.13(m,4H),4.04-4.18(m,4H),6.67-6.93(m,4H),7.15(d,1H),7.40(t,
1H),7.90-8.00(m,2H),8.39(s,1H),8.60(s,1H),9.06(s,1H)。
將246mg(70%純度)4-氯-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.54mL DMF中且裝入可密封玻璃管中。添加135.3mg(0.71mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.32mL(2.11mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯且密封玻璃管。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發至乾。殘餘物藉由HPLC層析純化，得到7mg(2.4%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.38(s,3H),3.03-3.16(m,4H),3.80(s,3H),4.02-4.14(m,4H),6.82-7.00(m,4H),7.15(d,1H),7.40(t,1H),7.88-8.02(m,2H),8.38(s,1H),8.60(s,1H)。
將150mg(0.58mmol，95%純度)4-氯-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.45mL DMF
(可密封玻璃管)中。添加120mg(0.58mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.26mL(1.75mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱2.5小時(加熱塊)。在冷卻後，藉由蒸發來移除DMF且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到135.5mg(56.1%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.95(寬單峰，1H),2.10(寬單峰，1H),2.33(s,3H),3.04-3.21(m,2H),3.35(寬單峰，1H),3.46(寬單峰，1H),3.71(s,3H),3.95-4.29(m,4H),6.70-6.90(m,4H),7.27-7.37(m,2H),7.94-8.05(m,2H),8.32(寬單峰，1H),8.43(s,1H)。
將150mg(0.58mmol，95%純度)4-氯-1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.45mL DMF(可密封玻璃管)中。添加103.8mg(0.58mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.26mL(1.75mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯且密封玻璃管。反應混合物在120℃下加熱2小時(加熱塊)。在冷卻後，藉由蒸發來移除DMF且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到98.4mg(43.7%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.34(s,3H),3.01-3.11(m,4H),4.00-4.17(m,4H),6.69-6.94(m,4H),7.32(d,2H),8.01(d,2H),8.36(s,1H),8.58(s,1H),9.06(s,1H)。
將150mg(0.49mmol)4-氯-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.30mL DMF(可密封玻璃管)中。添加99.96mg(0.49mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.22mL(1.45mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，藉由蒸發來移除DMF且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到140mg(57.3%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.98(寬單峰，1H),2.12(寬單峰，1H),3.19(寬單峰，2H),3.49(寬單峰，2H),3.73(s,3H),3.96-4.27(m,4H),6.72-6.96(m,4H),7.44-7.59(m,2H),8.17-8.29(m,1H),8.40(寬單峰，1H),8.47-8.59(m,2H)。
將150mg(0.49mmol)4-氯-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.37mL DMF(可密封玻璃
管)中。添加83.37mg(0.49mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.22mL(1.45mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，藉由蒸發來移除DMF且殘餘物藉由HPLC層析純化，得到37.1mg(16.1%)所需標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.02-3.13(m,4H),4.05-4.17(m,4H),6.67-6.93(m,4H),7.43-7.60(m,2H),8.22(dt,1H),8.48(s,1H),8.52(s,1H),8.65(s,1H),9.12(br.s,1H)。
將0.69g(2.23mmol)4-氯-1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於1.7mL DMF(可密封玻璃管)中。添加0.43g(2.23mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及1mL(6.69mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物用二氯甲烷稀釋。抽吸出沈澱，洗滌且乾燥，得到0.74g(71.8%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.03-3.15(m,4H),3.80(s,3H),4.01-4.16(m,4H),6.80-7.04(m,4H),7.43-7.59(m,2H),8.15-8.27(m,1H),8.38-8.44(m,1H),8.46-8.53(m,1H),8.65(s,1H)。
將150mg(0.32mmol)1-(3-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、136.7mg(0.65mmol)[1-(第三丁氧基羰基)-1H-吡唑-5-基]酸、26.3mg(0.03mmol)1,1'-雙-(二苯基-膦基)二茂鐵二氯鈀(II)及102.5mg(0.97mmol)碳酸鈉添加至經脫氣之0.5mL水與3.5mL二噁烷之混合物中。在用氮氣吹掃小瓶後，反應混合物在微波中於105℃下加熱90分鐘。反應混合物傾至飽和氯化銨溶液(50mL)及二氯甲烷(150mL)上。在劇烈攪拌30分鐘後，分離有機相且水相再次用50mL二氯甲烷再萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。殘餘物經HPLC層析純化，得到76.1mg(49.6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.05-3.16(m,4H),3.80(s,3H),4.01-4.19(m,4H),6.74(s,1H),6.79-7.03(m,4H),7.47-7.60(m,1H),7.69-7.89(m,2H),8.09(d,1H),8.41(s,1H),8.63(s,2H),12.93(寬單峰，1H)。
將150mg(0.32mmol)1-(3-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、106.3mg(0.65mmol)(3-胺甲醯基苯基)
酸、26.3mg(0.03mmol)1,1'-雙-(二苯基-膦基)二茂鐵-二氯鈀(II)及102.5mg(0.97mmol)碳酸鈉添加至經脫氣之0.5mL水與3.5mL二噁烷之混合物中。在用氮氣吹掃小瓶後，反應混合物在微波中於105℃下加熱90分鐘。反應混合物傾至飽和氯化銨溶液(50mL)及二氯甲烷(150mL)上。在劇烈攪拌30分鐘後，分離有機相且水相再次用50mL二氯甲烷再萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。殘餘物經HPLC層析純化得到31.9mg(18.6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.04-3.17(m,4H),3.80(s,3H),4.06-4.15(m,4H),6.80-7.01(m,4H),7.40(寬單峰，1H),7.50-7.72(m,3H),7.87(t,2H),8.10(寬單峰，1H),8.15-8.24(m,2H),8.41(s,1H),8.46(s,1H),8.65(s,1H)。
將150mg(0.32mmol)1-(3-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、82.5mg(0.65mmol)3-噻吩基酸、26.3mg(0.03mmol)1,1'-雙-(二苯基-膦基)二茂鐵二氯鈀(II)及102.5mg(0.97mmol)碳酸鈉添加至經脫氣之0.5mL水與3.5mL二噁烷之混合物中。在用氮氣吹掃小瓶後，反應混合物在微波中於105℃下加熱90分鐘。反應混合物傾至飽和氯化銨溶液(50mL)及二氯甲烷(150mL)上。在劇烈攪拌30分鐘後，分離有機相且水相再次用50mL二氯甲烷再萃取。合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。
殘餘物經HPLC層析純化，得到74.6mg(46.9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.07-3.17(m,4H),3.80(s,3H),4.05-4.16(m,4H),6.80-7.01(m,4H),7.51-7.60(m,2H),7.62-7.71(m,2H),7.92(dd,1H),8.04-8.12(m,1H),8.36-8.47(m,2H),8.64(s,1H)。
將130mg(70%純度)4-氯-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.29mL DMF(可密封玻璃管)中。添加71.5mg(0.37mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.17L(1.12mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱2小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到75.5mg(50.7%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.02(s,3H),3.04-3.16(m,4H),3.80(s,3H),4.03-4.16(m,4H),6.77-7.01(m,4H),7.26-7.47(m,4H),8.19-8.28(m,1H),8.58(s,1H)。
將130mg(70%純度)4-氯-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.29mL DMF(可密封玻璃管)中。添加77.5mg(0.37mmol)1-(2-甲基巰基苯基)哌嗪及0.17mL(1.12mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱2.5小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到75.9mg(49%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.02(s,3H),2.39(s,3H),3.04(t,4H),4.10(br.,4H),7.06-7.20(m,4H),7.26-7.46(m,4H),8.19-8.26(m,1H),8.58(s,1H)。
將130mg(0.51mmol，95%純度)4-氯-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.39mL DMF(可密封玻璃管)中。添加104.1mg(0.51mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.23mL(1.51mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱2.5小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混
合物蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到104.4mg(49.9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.95(寬單峰，1H),2.01(s,3H),2.11(寬單峰，1H),3.18(寬單峰，2H),3.34(寬單峰，1H),3.47(寬單峰，1H),3.72(s,3H),4.04-4.22(m,4H),6.70-6.92(m,4H),7.27-7.47(m,4H),8.19(s,1H),8.37-8.49(m,1H)。
將140mg(0.54mmol，95%純度)4-氯-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.39mL DMF(可密封玻璃管)中。添加96.88mg(0.54mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.24mL(1.63mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱1小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾。殘餘物依序藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)及另一HPLC層析純化，得到4.6mg(2.1%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.02(s,3H),3.02-3.15(m,4H),4.02-4.19(m,4H),6.66-7.03(m,4H),7.24-7.54(m,4H),8.25(s,1H),8.59(s,1H),9.08(s,1H)。
將130mg(0.51mmol，95%純度)4-氯-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於0.39mL DMF(可密封玻璃管)中。添加132.83mg(0.51mmol)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽、0.23mL(1.54mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及0.07mL(0.51mmol)三乙胺。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到54.9mg(25%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.02(s,3H),3.04-3.22(m,4H),3.80(s,3H),4.02-4.14(m,4H),6.89(d,1H),6.92-7.06(m,2H),7.23-7.46(m,4H),8.23(s,1H),8.57(s,1H)。
將200mg(50%純度)4-氯-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中間物4A)溶解於0.31mL DMF(可密封玻璃管)中。添加105.84mg(0.40mmol)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪鹽酸鹽、0.18mL(1.21mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯及0.06mL(0.40mmol)三乙胺。反應混合
物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾。殘餘物藉由HPLC層析純化，得到42mg(22.6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.06-3.18(m,4H),3.80(s,3H),4.02-4.13(m,4H),6.88(d,1H),6.92-7.03(m,2H),7.32-7.69(m,4H),8.28(s,1H),8.62(s,1H)。
將200mg(50%純度)4-氯-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(中間物4A)溶解於0.62mL DMF(可密封玻璃管)中。添加165.93mg(0.80mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.36mL(2.41mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在120℃下加熱3小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾。殘餘物藉由HPLC層析純化，得到35mg(9.9%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.96(寬單峰，1H),2.11(寬單峰，1H),3.18(寬單峰，2H),3.35(寬單峰，1H),3.47(寬單峰，1H),3.72(s,3H),3.99-4.22(m,4H),6.72-6.93(m,4H),7.31-7.39(m,1H),7.41-7.49(m,1H),7.50-7.66(m,2H),8.23(寬單峰，1H),8.48(s,1H)。
將163.5mg(0.35mmol)1-(3-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、42.9mg(0.70mmol)丙烯醯胺、18.2mg(0.06mmol)三-2-甲苯基膦及7.9mg(0.04mmol)乙酸鈀(II)溶解於2.5mL乙腈中。在添加0.06mL(0.40mmol)三乙胺後，反應混合物在微波中於110℃下加熱60分鐘。由於不完全反應，繼續加熱48小時(加熱塊)。反應混合物傾至飽和氯化銨溶液(50mL)及二氯甲烷(150mL)上。在劇烈攪拌30分鐘後，分離有機相。有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。粗殘餘物(90mg，52%純度)未經進一步純化即用於下一步驟中。
將粗殘餘物(90mg)溶解於乙醇(10mL)中。添加10mg Pd/C且反應物在H2氛圍下攪拌隔夜。經玻璃纖維過濾器抽吸出催化劑，且濾液蒸發至乾，得到4.5mg(4.7%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.32-2.43(m,2H),2.89(t,2H),3.02-3.21(m,4H),3.80(s,3H),4.03-4.14(m,4H),6.73(寬單峰，1H),6.81-7.01(m,4H),7.18(d,1H),7.28(寬單峰，1H),7.42(t,1H),7.91-8.04(m,2H),8.38(s,1H),8.60(s,1H)。
將160mg(0.34mmol)1-(3-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶溶解於1.42mL二甲基甲醯胺中。在添加40.4mg(0.34mmol)氰化鋅及19.9mg(0.02mmol)肆-三苯基膦-鈀(0)後，反應混合物在100℃下攪拌3小時且在冷卻後用乙酸乙酯稀釋。有機萃取物用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。殘餘物經HPLC純化，得到22mg(15.6%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.04-3.16(m,4H),3.80(s,3H),4.03-4.14(m,4H),6.91-7.01(m,3H),7.27-7.38(m,1H),7.45-7.58(m,2H),8.15(dd,2H),8.38(s,1H),8.61(s,1H)。
將含23.51mg(0.03mmol)參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀(0)、234.23mg(0.72mmol)碳酸銫、12.24mg(0.03mmol)2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、150mg(0.51mmol)4-溴-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及118.47mg(0.62mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪之0.7mL二噁烷(微波小瓶)在80℃下加熱16小時(加熱塊)。反應混合物經玻璃纖維過濾器過濾。過濾器用乙酸乙酯洗滌且濾液蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到122.3mg(56.1%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.06-3.18(m,4H),3.69-3.85(m,7H),6.58(d,1H),6.80-7.02(m,4H),7.30-7.66(m,
4H),8.08(d,1H),8.57(s,1H)。
將含23.51mg(0.03mmol)參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀(0)、234.23mg(0.72mmol)碳酸銫、12.24mg(0.03mmol)2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、150mg(0.51mmol)4-溴-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及162.16mg(0.62mmol)1-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪之0.7mL二噁烷(微波小瓶)在80℃下加熱16小時(加熱塊)。反應混合物經玻璃纖維過濾器過濾。過濾器用乙酸乙酯洗滌且濾液蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到46mg(19.4%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.09-3.22(m,4H),3.67-3.85(m,7H),6.58(d,1H),6.89(d,1H),6.91-7.04(m,2H),7.29-7.67(m,4H),8.08(d,1H),8.56(s,1H)。
將含23.51mg(0.03mmol)參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀(0)、234.23mg(0.72mmol)碳酸銫、12.24mg(0.03mmol)2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、150mg(0.51mmol)4-溴-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及127.1mg(0.62mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷之0.7mL二噁烷(微波小瓶)在80℃下加熱16小時(加熱塊)。反應混合物經玻璃纖維過濾器過濾。過濾器用乙酸乙酯洗滌且濾液蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到92.2mg(40.9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.05(寬單峰，2H),3.03-3.21(m,2H),3.41(t,2H),3.71(s,3H),3.81-3.99(m,4H),6.37(d,1H),6.71-6.95(m,4H),7.28-7.67(m,4H),7.95(d,1H),8.42(s,1H)。
將含25.05mg(0.03mmol)參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀(0)、249.61
mg(0.77mmol)碳酸銫、13.04mg(0.03mmol)2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、150mg(0.55mmol)4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及135.46mg(0.66mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷之0.7mL二噁烷(微波小瓶)在80℃下加熱16小時(加熱塊)。反應混合物經玻璃纖維過濾器過濾。過濾器用乙酸乙酯洗滌且濾液蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到71mg(30.9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.05(寬單峰，2H),3.08-3.18(m,2H),3.41(t,2H),3.71(s,3H),3.83-4.00(m,4H),6.42(d,1H),6.71-6.92(m,4H),7.20-7.30(m,1H),7.42-7.54(m,2H),8.07(d,1H),8.24(dd,2H),8.41(s,1H)。
將含23.55mg(0.03mmol)參(二苯亞甲基-丙酮)二鈀(0)、224.65mg(0.69mmol)碳酸銫、11.74mg(0.03mmol)2-二環己基膦基-2,4,6-三異丙基聯苯、135mg(0.51mmol)4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶及113.67mg(0.59mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪之0.7mL二噁烷(微波小瓶)在80℃下加熱16小時(加熱塊)。反應混合物經玻璃纖維過濾器過濾。過濾器用乙酸乙酯洗滌且濾液蒸發至乾。殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到94.6mg(47.3%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.09-3.21(m,4H),3.70-3.89(m,7H),6.63(d,1H),6.80-7.02(m,4H),7.22-7.32(m,1H),7.45-7.58(m,2H),8.15-8.30(m,3H),8.58(s,1H)。
將2.85g(9.09mmol)4-氯-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Journal of Heterocyclic Chemistry,1989，第26卷，第613-618頁)溶解於10mL DMF中。添加2.10g(10.91mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及4.07mL(27.27mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱4小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾。殘餘物用二氯甲烷稀釋且用鹽水萃取兩次。在蒸發溶劑後，殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到341mg(7.7%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=3.12-3.39(m,4 H),3.94(s,3 H),4.21(寬單峰，4 H),5.69(s,2 H),6.81(d,1 H),6.89-7.01(m,3 H),7.03-7.21(m,2 H),7.43(s,1 H),8.07(s,1 H),8.42(s,1 H)。
將185mg(59%純度)4-氯-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Journal of Heterocyclic Chemistry,1989，第26卷，第613-618頁)溶解於0.69mL DMF中。添加90mg(0.42mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.16mL(1.04mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在110℃下加熱18小時(加熱塊)。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到59mg(32.3%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.08(s,2 H),3.18(寬單峰，2 H),3.47(寬單峰，2 H),3.73(s,3 H),4.02(寬單峰，1 H),4.08(寬單峰，2 H),4.15(寬單峰，1 H),5.59(s,2 H),6.79-6.97(m,5 H),7.36(dd,1 H),7.67(d,1 H),8.24-8.32(m,2 H)。
將260mg(59%純度)4-氯-1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(製備方法已知：Journal of Heterocyclic Chemistry,1989，第26卷，第613-618頁)溶解於1mL DMF中。添加100mg(0.56mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.21mL(1.39mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱隔夜。在冷卻後，反應混合物蒸發至
乾且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到37mg(17.2%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.02-3.15(m,4 H),4.05-4.18(m,4 H),5.61(s,2 H),6.74-6.99(m,5 H),7.36(d,1 H),7.67(d,1 H),8.32(s,1 H),8.43(s,1 H),9.09(s,1 H)。
將30mg(0.13mmol)4-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如UkrOrgSynthesis Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加23mg(0.12mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.06mL(0.40mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在90℃下加熱4小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由HPLC純化，得到6.7mg(13.1%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.63-1.74(m,2 H),1.84-2.01(m,4 H),2.02-2.13(m,2 H),3.04-3.15(m,4 H),3.83(s,3 H),4.02-4.10(m,4 H),5.18-5.28(m,1 H),6.85-7.03(m,4 H),8.28(s,1 H),8.33(s,1 H)ppm。
將100mg(0.45mmol)4-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如UkrOrgSynthesis Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加72mg(0.40mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.20mL(1.34mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在95℃下加熱4小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由HPLC純化，得到26mg(14.5%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.63-1.73(m,2 H),1.84-2.09(m,6 H),3.01-3.12(m,4 H),4.03-4.13(m,4 H),5.23(q,1 H),6.71-6.78(m,1 H),6.80-6.95(m,3 H),8.28(s,1 H),8.34(s,1 H),9.08(寬單峰，1 H)ppm。
將100mg(0.45mmol)4-氯-1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(市售，例如UkrOrgSynthesis Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加90mg(0.45mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.20mL(1.34mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在95℃下加熱4小時。由於不完全反應，再繼續加熱2小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且
殘餘物藉由HPLC純化，得到29.6mg(16.6%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=1.63-1.74(m,2 H),1.83-2.12(m,8 H),3.17(寬單峰，2 H),3.35(寬單峰，1 H),3.45(寬單峰，1 H),3.74(s,3 H),4.01(寬單峰，1 H),4.08(寬單峰，2 H),4.13(寬單峰，1 H),5.20(t,1 H),6.74-6.93(m,4 H),8.19(s,1 H),8.23(s,1 H)ppm。
將181mg(0.60mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加138mg(0.72mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.27mL(1.80mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到73mg(28.9%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.07-3.19(m,4 H),3.83(s,3 H),4.06-4.19(m,4 H),6.86-7.03(m,4 H),7.26-7.38(m,1 H),7.55-7.65(m,1 H),7.67-7.78(m,1 H),8.31(s,1 H),8.67(s,1 H)。
將407mg(1.34mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於2mL DMF中。添加287mg(1.61mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.60mL(4.03mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到72mg(12%)所需化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.07-3.14(m,4 H),4.10-4.20(m,4 H),6.73-6.80(m,1 H),6.81-6.90(m,2 H),6.93(dd,1 H)7.28-7.36(m,1 H),7.59(ddd,1 H),7.72(td,1 H),8.31(s,1 H),8.67(s,1 H),9.10(s,1 H)。
將163mg(0.54mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加133.1mg(0.65mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.24mL
(1.60mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化，得到47mg(20%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=2.15(寬單峰，2 H),3.21(寬單峰，2 H),3.38(寬單峰，1 H),3.51(寬單峰，1 H),3.75(s,3 H),4.13(寬單峰，4 H),6.76-6.91(m,4 H),7.26-7.35(m,1 H),7.58(ddd,,1 H),7.72(td,1 H),8.27(s,1 H),8.52(s,1 H)。
將1.67g(4.82mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2-溴苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於10mL DMF中。添加1.11g(5.78mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及2.16mL(14.45mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾，且殘餘物依序藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)及另一HPLC純化，得到0.40g(17%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.10-3.18(m,4 H),3.84(s,3 H),4.10-4.17(m,4 H),6.86-7.05(m,4 H),7.49-7.64(m,3 H),7.88(dd,1 H),8.27(s,1 H),8.64(s,1 H)。
將500mg(1.45mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2-溴苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於3mL DMF中。添加310mg(1.73mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.65mL(4.34mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物藉由HPLC純化，得到42mg(6.2%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.05-3.17(m,4 H),4.10-4.18(m,4 H),6.77(dd,1 H),6.80-6.89(m,2 H),6.93(d,1 H),7.49-7.63(m,3 H),7.88(dd,1 H),8.27(s,1 H),8.64(s,1 H),9.15(s,1 H)。
將160mg(0.46mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2-溴苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加110mg(0.55mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.21mL(1.39mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾，且殘餘物依序藉由層析(矽
膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)及另一HPLC純化，得到9.4mg(4.2%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=2.10-2.37(m,2 H),3.32(t,2 H),3.48(寬單峰，1 H),3.58(寬單峰，1 H),3.88(s,3 H),4.10-4.36(m,4 H),6.86-6.93(m,2 H),6.94-7.02(m,2 H),7.34-7.43(m,1 H),7.48-7.54(m,2 H),7.78(d,1 H),8.18(s,1 H),8.42(s,1 H)。
將100mg(0.21mmol)1-(2-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、70.9mg(0.43mmol)(3-胺甲醯基苯基)酸、17.6mg(0.02mmol)1,1'-雙-(二苯基-膦基)二茂鐵二氯鈀(II)及68.3mg(0.64mmol)碳酸鈉添加至經脫氣之0.3mL水與2.3mL二噁烷之混合物中。在用氮氣吹掃小瓶後，反應混合物在微波中於105℃下加熱90分鐘。將反應混合物傾至飽和氯化銨溶液及二氯甲烷上。在劇烈攪拌30分鐘後，分離有機相且用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥且蒸發溶劑。殘餘物經HPLC層析純化，得到6.5mg(6%)標題化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.06-3.14(m,4 H),
3.82(s,3 H),4.01-4.09(m,4 H),6.86-6.95(m,2 H),6.95-7.01(m,3 H),7.19(t,1 H),7.28(寬單峰，1 H),7.51-7.55(m,1 H),7.58-7.70(m,4 H),7.71(t,1 H),7.90(寬單峰，1 H),8.13(s,1 H),8.44(s,1 H)。
將175mg(0.58mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2-氯苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加180mg(0.58mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.26mL(1.74mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾，且殘餘物依序藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)及另一HPLC純化，得到37mg(14.9%)所需化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=3.23-3.33(m,4 H),3.95(s,3 H),4.20-4.31(m,4 H),6.91-7.02(m,4 H),7.42-7.50(m,2 H),7.53(d,1 H),7.60(d,1 H),8.25(s,1 H),8.44(s,1 H)。
將500mg(1.66mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2-氯苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於5mL DMF中。添加360mg(1.99mmol)2-(哌嗪-1-基)苯酚及0.74mL(4.97mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱6小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾且殘餘物用二氯甲烷稀釋。有機相用水及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)且移除溶劑。殘餘物藉由HPLC純化，得到65mg(7.6%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ(ppm)=3.07-3.16(m,4 H),4.09-4.20(m,4 H),6.77(dd,1 H),6.80-6.89(m,2 H)6.93(d,1 H),7.54-7.65(m,3 H),7.70-7.76(m,1 H),8.27(s,1 H),8.65(s,1 H),9.14(s,1 H)。
將150mg(0.50mmol)4,6-二氯-5-{(E)-[(2-氯苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(市售，例如Kingsh Chemicals Ltd.)溶解於1mL DMF中。添加126mg(0.60mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷及0.22mL(1.49mmol)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯。反應混合物在130℃下加熱3小時。在冷卻後，反應混合物蒸發至乾，且殘餘物依序藉由層析(矽膠，溶離劑：乙酸乙酯/己烷)及另一HPLC純化，得到19.5mg(9%)標題化合物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ(ppm)=2.09-2.40(m,3 H),3.32(t,2 H),3.49(寬單峰，1 H),3.57(寬單峰，1 H),3.88(s,3 H),4.22(寬單峰，4 H),6.85-6.93(m,2 H),6.94-7.03(m,2 H),7.43-7.50(m,2 H),7.51-7.57(m,1 H),7.58-7.64(m,1 H),8.18(s,1 H),8.42(s,1 H)。
向含210mg(0.74mmol)4-氯-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之3mL無水DMF中添加143mg(0.74mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.332mL(2.23mmol)DBU。混合物在120℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫且用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到159mg(49%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.35min,MS(ESIpos)：m/z=439(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.14(寬單峰，4H),3.83(s,3H),4.08-4.17(m,4H),6.86-7.04(m,4H),7.44(s,1H),7.66(s,1H),7.78(s,1H),8.33(s,1H),8.70(s,1H)。
向含106mg(0.37mmol)4-氯-1-(3-氯-2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之1.5mL無水DMF中添加78.7mg(0.37mmol)1-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪及0.168mL(1.12mmol)DBU。混合物在120℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫且用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到14mg(8%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.42min,MS(ESIpos)：m/z=457(M+H)+。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.12-3.21(m,4H),3.82(s,3H),4.09-4.15(m,4H),6.74-6.80(m,2H),6.94-6.99(m,1H),7.41-7.47(m,1H),7.63-7.68(m,1H),7.76-7.81(m,1H),8.33(s,1H),8.70(s,1H)。
將含100mg(0.57mmol)4,6-二氯嘧啶-5-甲醛、79.2mg(0.57mmol)(2-氟苯甲基)肼及0.079mL(0.57mmol)N,N-二乙基乙胺之5mL無水1,2-二甲氧基乙烷在回流下攪拌1.5小時。使反應混合物達到室溫
且用旋轉蒸發器濃縮。此物質未經進一步純化即用於下一步驟中。
向含148.8mg(0.57mmol)4-氯-1-(2-氟苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(來自步驟1)之2mL無水DMF中添加108.6mg(0.57mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及0.253mL(1.70mmol)DBU。混合物在120℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫且用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到98.4mg(40%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.32min,MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.02-3.12(m,4H),3.78(s,3H),4.00-4.10(m,4H),5.55(s,2H),6.81-7.00(m,4H),7.03-7.22(m,3H),7.26-7.36(m,1H),8.29(s,1H),8.36(s,1H)。
在0℃-5℃下，向含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、74.9mg(0.64mmol)四氫-2H-哌喃-4-基甲醇及169mg(0.64mmol)三苯基膦之5mL無水THF中添加0.133mL(0.68mmol)二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯。在室溫下將其攪拌27小時。用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物在矽膠(二氯甲烷/甲醇95：5梯度)上且
藉由HPLC純化，得到13mg(5%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.13min,MS(ESIpos)：m/z=409(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.31(寬單峰，4H),2.02-2.20(m,1H),3.02-3.12(m,4H),3.18(d,2H),3.71-3.84(m,5H),3.98-4.10(m,4H),4.18(d,2H),6.82-7.01(m,4H),8.25(s,1H),8.33(s,1H)。
在0℃-5℃下，向含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、64.5mg(0.64mmol)環戊基甲醇及169mg(0.64mmol)三苯基膦之5mL無水THF中添加0.133mL(0.68mmol)二氮烯-1,2-二甲酸二異丙基酯。在室溫下將其攪拌20小時。用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物在矽膠(二氯甲烷/甲醇95：5梯度)上且藉由HPLC純化，得到37mg(31%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.39min,MS(ESIpos)：m/z=393(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.25(寬單峰，2H),1.37-1.61(m,6H),2.36-2.44(m,1H),3.02-3.11(m,4H),3.79(s,3H),3.99-4.09(m,4H),4.19(d,2H),6.82-7.00(m,4H),8.25(s,1H),8.31(s,1H)。
將含18.3mg(0.42mmol)氫化鈉(55%於油中)及100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之3mL無水DMF攪拌30分鐘。接著添加90.5mg(0.42mmol)1-(溴甲基)-2-硝基苯。在室溫下將其攪拌隔夜。添加一小勺尖氫化鈉且在室溫下再攪拌2小時。用旋轉蒸發器濃縮混合物。殘餘物藉由HPLC純化，得到10mg(7%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.31min,MS(ESIpos)：m/z=446(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.12(寬單峰，4H),3.82(s,3H),4.09(寬單峰，4H),5.90(s,2H),6.80-6.85(m,1H),6.98(s,4H),7.54-7.60(m,1H),7.60-7.67(m,1H),8.09-8.13(m,1H),8.29(s,1H),8.45(s,1H)。
向含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、525mg(1.61mmol)碳酸銫及12.3mg(0.08mmol)碘化鈉之4mL無水DMF中添加160mg(0.97mmol)4-溴四氫-2H-哌喃。在室溫下將其攪拌隔夜且接著在50℃下攪拌4小時。用旋轉蒸發器濃縮混合物。添加20mL水及15mL二氯甲烷。分離各層且水相用二氯甲烷萃取三次。合併之有機相用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到44mg(34%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.14min,MS(ESIpos)：m/z=395(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=1.76-1.87(m,2H),2.05-2.22(m,2H),3.05-3.14(m,4H),3.47-3.60(m,2H),3.82(s,3H),3.94-4.03(m,2H),4.03-4.11(m,4H),4.85-4.99(m,1H),6.84-7.03(m,4H),8.28(s,1H),8.33-8.38(m,1H)。
向含1.5g(4.83mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、7.87g(24.17mmol)碳酸銫及185mg(1.23mmol)碘化鈉
之60mL無水DMF中添加1.33g(5.80mmol)3-(溴甲基)苯甲酸甲酯。在室溫下將其攪拌隔夜。用旋轉蒸發器濃縮反應混合物且添加水及二氯甲烷。分離各層且水相用二氯甲烷萃取三次。合併之有機相用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物在矽膠(己烷及乙酸乙酯之梯度)上純化，得到1.3g(59%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.29min,MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.04-3.11(m,4H),3.79(d,6H),4.01-4.09(m,4H),5.59(s,2H),6.88(s,2H),6.92-6.99(m,2H),7.42-7.50(m,2H),7.82(d,2H),8.30(s,1H),8.38(s,1H)。
向含1.3g(2.84mmol)3-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲酸甲酯之5.7mL甲醇及23mL THF中添加203.7mg(8.51mmol)氫氧化鋰。在40℃下將其攪拌30小時。用旋轉蒸發器濃縮反應混合物。添加水且用1M鹽酸將pH值調節至5。攪拌2小時。在抽吸下濾出沈澱且在真空下於45℃下乾燥48小時，得到1.04g(83%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.13min,MS(ESIpos)：m/z=445(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.07(寬單峰，4H),3.79
(s,3H),4.05(寬單峰，4H),5.58(s,2H),6.80-7.01(m,4H),7.36-7.50(m,2H),7.73-7.85(m,2H),8.30(s,1H),8.37(s,1H),12.80-13.10(m,1H)。
向含75mg(0.17mmol)3-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲酸、19.1mg(0.22mmol)嗎啉及0.176mL(1.01mmol)N-乙基-N-異丙基丙-2-胺之4mL乙酸乙酯中添加0.151mL(0.25mmol)2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(50%於乙酸乙酯中)。在室溫下將其攪拌隔夜。殘餘物藉由HPLC純化，得到54mg(62%)產物。
LC-MS(分析方法5)：Rt=1.11min,MS(ESIpos)：m/z=514(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.11(d,4H),3.40-3.70(m,6H),3.81(s,3H),4.07(d,4H),5.58(s,2H),6.91(s,2H),6.95-7.02(m,2H),7.22(s,1H),7.27-7.32(m,2H),7.35-7.41(m,1H),8.32(s,1H),8.40(s,1H)。
向含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、525mg(1.61mmol)碳酸銫及12.3mg(0.08mmol)碘化鈉之4mL無水DMF中添加134.1mg(0.42mmol)4-{[2-(溴甲基)苯基]磺醯基}嗎啉。在室溫下將其攪拌隔夜。用旋轉蒸發器濃縮混合物。殘餘物藉由HPLC純化，得到69mg(35%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.25min,MS(ESIpos)：m/z=550(M+H)+。
1H-NMR(600MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.13-3.18(m,8H),3.68-3.72(m,4H),3.85(s,3H),4.13(寬單峰，4H),5.96(s,2H),6.54-6.57(m,1H),6.90-6.94(m,1H),6.95-6.98(m,1H),7.01(d,2H),7.53-7.59(m,2H),7.91-7.94(m,1H),8.32(s,1H),8.53(s,1H)。
向含77mg(0.29mmol)4-氯-1-(2,6-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶及56mg(0.29mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪之0.22mL無水DMF中添加0.130mL(0.86mmol)DBU。混合物在120℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫且添加水。在抽吸下濾出固體物質且用水洗滌三次。在真空下乾燥固體物質，得到66mg(56%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.25min,MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.11(寬單峰，4H),3.80(s,3H),4.09(d,4H),6.81-7.02(m,4H),7.35-7.44(m,2H),7.62-7.74(m,1H),8.27(s,1H),8.69(s,1H)。
將100mg(0.57mmol)4,6-二氯嘧啶-5-甲醛及101.2mg(0.57mmol)(3-氯苯基)肼鹽酸鹽溶解於2.5mL 1,2-二甲氧基乙烷中。添加0.158mL(1.13mmol)N,N-二乙基乙胺且在75℃下攪拌3小時且在120℃下2小時。用旋轉蒸發器濃縮反應混合物，得到149mg粗物質，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
向含149mg來自步驟1之物質及108mg(0.56mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪之1mL無水DMF中添加0.252mL(1.69mmol)DBU。混合物
在120℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫且接著用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到5mg(2%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.54min,MS(ESIpos)：m/z=421(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=3.22-3.30(m,4H),3.93(s,3H),4.17-4.26(m,4H),6.90-6.99(m,3H),7.05(d,1H),7.27-7.33(m,1H),7.44(t,1H),8.15-8.22(m,2H),8.29(t,1H),8.49(s,1H)。
將100mg(0.71mmol)(2-氟-4-甲基苯基)肼、126.3mg(0.71mmol)4,6-二氯嘧啶-5-甲醛及0.099mL(0.71mmol)N,N-二乙基乙胺於3.2mL 1,2-二甲氧基乙烷中加熱3小時。使反應物達到室溫且用旋轉蒸發器濃縮，得到213mg(99.8%)產物，其未經進一步純化即用於下一步驟中。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.36min,MS(ESIpos)：m/z=263(M+H)+。
向含187mg(0.63mmol)4,6-二氯-5-{[(2-氟-4-甲基苯基)亞肼基]甲基}嘧啶(步驟1)及120.2mg(0.63mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪之2.2
mL無水DMF中添加0.280mL(1.88mmol)DBU。混合物在120℃下攪拌4小時。使混合物達到室溫且接著用旋轉蒸發器濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到112mg(42%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.36min,MS(ESIpos)：m/z=419(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.39(s,3H),3.11(d,4H),3.80(s,3H),4.04-4.14(m,4H),6.81-7.01(m,4H),7.19(s,1H),7.24-7.32(m,1H),7.46(s,1H),8.26(s,1H),8.59(s,1H)。
將含80mg(0.26mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、63mg(0.39mmol)2-溴噻吩、14.7mg(0.08mmol)碘化銅(I)、115mg(0.54mmol)磷酸三鉀及22mg(0.16mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到16mg(16%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.39min,MS(ESIpos)：m/z=393(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.13(寬單峰，4H),3.82(s,3H),4.11(寬單峰，4H),6.85-7.04(m,4H),7.09(s,1H),7.35(s,
1H),7.67-7.71(m,1H),8.44(s,1H),8.62(s,1H)。
將含80mg(0.26mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、77.4mg(0.39mmol)3-溴-N,N-二甲基苯胺、14.7mg(0.08mmol)碘化銅(I)、115mg(0.54mmol)磷酸三鉀及22mg(0.16mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到32mg(29%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.42min,MS(ESIpos)：m/z=430(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=2.96(s,6H),3.13(寬單峰，4H),3.83(s,3H),4.12(寬單峰，4H),6.68-6.74(m,1H),6.98(s,4H),7.28-7.35(m,1H),7.44-7.48(m,1H),7.48-7.52(m,1H),8.39(s,1H),8.59(s,1H)。
將含80mg(0.26mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶(關於製備方法，參見中間物19A)、90.5mg(0.39mmol)1-碘基-2-甲氧基苯、14.7mg(0.08mmol)碘化銅(I)、115mg(0.54mmol)磷酸三鉀及22mg(0.16mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到4mg(4%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.02min,MS(ESIpos)：m/z=417(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.08-3.18(m,4H),3.70(s,3H),3.83(s,3H),4.08-4.15(m,4H),6.87-7.03(m,4H),7.07-7.13(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.48-7.56(m,1H),8.22(s,1H),8.53(s,1H)。
將含80mg(0.26mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、70.4mg(0.39mmol)2-溴苯甲腈、49.1mg(0.26mmol)碘化銅(I)、3.9mg(0.03mmol)碘化鈉、115mg(0.54mmol)磷酸三鉀及22mg(0.16mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱2小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到3mg(3%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.23min,MS(ESIpos)：m/z=412(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.08-3.18(m,4H),3.70(s,3H),3.83(s,3H),4.08-4.15(m,4H),6.87-7.03(m,4H),7.07-7.13(m,1H),7.22-7.27(m,1H),7.33-7.38(m,1H),7.48-7.56(m,1H),8.22(s,1H),8.53(s,1H)。
將含80mg(0.26mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、77.4mg(0.39mmol)2-溴-N,N-二甲基苯胺、14.7mg(0.08mmol)碘化銅(I)、115mg(0.54mmol)磷酸三鉀及22mg(0.16
mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱8小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到3mg(3%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.09min,MS(ESIpos)：m/z=430(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=2.52(s,6H),3.25-3.33(m,4H),3.96(s,3H),4.22-4.30(m,4H),6.92-7.16(m,6H),7.31(d,1H),7.36-7.45(m,1H),8.25(s,1H),8.45(s,1H)。
向含6.2g(22.49mmol)4-氯-1-(3-硝基苯基)-3a,7a-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之88mL無水DMF中添加4.324g(22.49mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪及10.07mL(67.48mmol)DBU。混合物在120℃下攪拌3小時。使混合物達到室溫且用旋轉蒸發器濃縮。添加水且攪拌混合物0.5小時。在抽吸下濾出固體且用水洗滌五次。固體在真空下於45℃下乾燥48小時。將該物質溶解於二氯甲烷及水中。分離各層且有機相用水萃取三次。二氯甲烷相經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到9.6g(94%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.48min,MS(ESIpos)：m/z=432(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.09-3.15(m,4H),3.81(s,3H),4.08-4.14(m,4H),6.84-7.00(m,4H),7.83(t,1H),8.16(s,1H),8.47(s,1H),8.69(d,1H),8.72(s,1H),9.18(t,1H)。
向8g(18.54mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶於THF及甲醇(1：1，500mL)中之懸浮液中添加1.2g 10% Pd/C(50%水)。在氫氣氛圍下將其氫化2.5小時。濾出催化劑。催化劑用100mL THF及100mL甲醇洗滌。濾液用旋轉蒸發器濃縮且固體在真空下於45℃下乾燥，得到7g(94%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.13min,MS(ESIpos)：m/z=402(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.07-3.17(m,4H),3.82(s,3H),4.04-4.18(m,4H),5.37(s,2H),6.48-6.56(m,1H),6.83-7.04(m,4H),7.13(s,1H),7.27-7.32(m,1H),7.37(s,1H),8.37(s,1H),8.57(s,1H)。
向含9.879g(25.09mmol)4-氯-1-(4-硝基苯基)-3a,7a-二氫-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶之60mL無水DMF中添加11.233mL(75.26mmol)DBU及5.788g(30.10mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪。在130℃下將其攪拌隔夜。使混合物達到室溫。濾出固體且用乙醚及乙腈洗滌。粗物質在矽膠(含2體積%異丙醇之二氯甲烷)上純化，得到6.815g(63%)產物。
LC-MS(分析方法6)：Rt=1.48min,MS(ESIpos)：m/z=432(M+H)+。
1H-NMR(300MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=3.22-3.32(m,4H),3.93(s,3H),4.18-4.28(m,4H),6.89-7.01(m,3H),7.03-7.12(m,1H),8.24(s,1H),8.35-8.43(m,2H),8.51(s,1H),8.62(d,2H)。
向5.3g(12.28mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶於THF及甲醇(1：1，400mL)中之懸浮液中添加0.8g 10% Pd/C(50%水)。在氫氣氛圍下將其氫化2.5小時。濾出催化劑且用150mL THF及150mL甲醇洗滌。濾液用旋轉蒸發器濃縮且固體在真空下於45℃下乾燥，得到3.8g(73%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.02min,MS(ESIpos)：m/z=402(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.06-3.17(m,4H),3.82(s,3H),4.04-4.17(m,4H),5.39(寬單峰，2H),6.65-6.72(m,2H),6.85-7.03(m,4H),7.58-7.66(m,2H),8.32(s,1H),8.50(s,1H)。
將含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、93.3mg(0.48mmol)2-溴-1,4-二氟苯、18.4mg(0.10mmol)碘化銅(I)、144mg(0.68mmol)磷酸三鉀及27.5mg(0.19mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到12mg(9%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.31min,MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.08-3.18(m,4H),3.83(s,3H),4.08-4.17(m,4H),6.86-7.03(m,4H),7.42-7.50(m,1H),7.53-7.65(m,2H),8.32(s,1H),8.68(s,1H)。
將含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、112.2mg(0.48mmol)1-乙基-2-碘苯、18.4mg(0.10mmol)碘化銅(I)、144mg(0.68mmol)磷酸三鉀及27.5mg(0.19mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到11mg(8%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.45min,MS(ESIpos)：m/z=415(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=0.93(t,3H),2.38(d,2H),3.10-3.18(m,4H),3.83(s,3H),4.08-4.17(m,4H),6.85-7.04(m,4H),7.32(s,1H),7.35-7.40(m,1H),7.43-7.51(m,2H),8.25(s,1H),8.59(s,1H)。
將含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、93.3mg(0.48mmol)1-溴-3,5-二氟苯、18.4mg(0.10mmol)碘化銅(I)、144mg(0.68mmol)磷酸三鉀及27.5mg(0.19mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到20.3mg(14%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.58min,MS(ESIpos)：m/z=423(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.14(寬單峰，4H),3.83(s,3H),4.12(寬單峰，4H),6.98(d,4H),7.20-7.28(m,1H),8.03-8.12(m,2H),8.47(s,1H),8.71(s,1H)。
將含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、104mg(0.48mmol)1-溴-2-異丙氧基苯、18.4mg(0.10mmol)碘化銅(I)、144mg(0.68mmol)磷酸三鉀及27.5mg(0.19mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,1-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到2.1mg(1.5%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.37min,MS(ESIpos)：m/z=445(M+H)+。
1H-NMR(400MHz，氯仿-d)：δ[ppm]=1.18(d,6H),3.24-3.33(m,4H),3.96(s,3H),4.22-4.30(m,4H),4.44-4.55(m,1H),6.93-7.03(m,3H),7.06-7.15(m,3H),7.41-7.48(m,2H),8.21(s,1H),8.43(s,1H)。
將含100mg(0.32mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、99.1mg(0.48mmol)2-溴-4-氟-1-甲氧基苯、18.4mg(0.10mmol)碘化銅(I)、144mg(0.68mmol)磷酸三鉀及27.5mg(0.19mmol)反-N,N'-二甲基環己-1,2-二胺之3mL無水NMP在微波照射下於
180℃下加熱4小時。將反應混合物傾入水中且用乙酸乙酯萃取三次。合併之有機相用0.5M EDTA水溶液洗滌且用水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物藉由HPLC純化，得到8mg(6%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.24min,MS(ESIpos)：m/z=435(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.12(寬單峰，4H),3.69(s,3H),3.83(s,3H),4.05-4.16(m,4H),6.84-7.05(m,4H),7.28(s,1H),7.35(d,2H),8.25(s,1H),8.57(s,1H)。
向含10g(32.2mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶、52.49g(161.1mmol)碳酸銫及1.232g(8.22mmol)碘化鈉之400mL無水DMF中添加9.964g(43.5mmol)4-(溴甲基)苯甲酸甲酯。在室溫下將其攪拌隔夜。用旋轉蒸發器濃縮反應混合物且添加200mL水及150mL二氯甲烷。分離各層且水相用150mL二氯甲烷萃取三次。合併之有機相用100mL水洗滌三次，經硫酸鎂乾燥且濃縮。殘餘物在矽膠(己烷及乙酸乙酯之梯度)上純化，得到9.5g(64%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.29min,MS(ESIpos)：m/z=459(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.07-3.13(m,4H),3.82
(d,6H),4.04-4.11(m,4H),5.62(s,2H),6.91(s,2H),6.95-7.02(m,2H),7.31(d,2H),7.90(d,2H),8.31(s,1H),8.41(s,1H)。
向含11.64g(25.4mmol)4-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲酸甲酯之51.4mL甲醇及206mL THF中添加1.824g(76.2mmol)氫氧化鋰。在40℃下將其攪拌度過週末。用旋轉蒸發器濃縮反應混合物。添加1L水且用2M鹽酸將pH值調節至5。攪拌3小時。在抽吸下濾出沈澱且在真空下於45℃下乾燥，得到7.4g(66%)產物。
LC-MS(分析方法3)：Rt=1.11min,MS(ESIpos)：m/z=445(M+H)+。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]=3.07(寬單峰，4H),3.78(s,3H),4.05(寬單峰，4H),5.58(s,2H),6.81-7.01(m,4H),7.25(d,2H),7.84(d,2H),8.29(s,1H),8.39(s,1H),12.83-13.01(m,1H)。
向42mg(0.15mmol)1-苯基-4-(哌嗪-1-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶於0.5mL甲苯及0.5mL第三丁醇之混合物中之懸浮液中添加含39mg(0.18mmol)2-溴-1,4-二甲氧基苯之0.31mL N,N-二甲基甲醯胺。添加14.3mg(0.03mmol)2-(二環己基膦基)-2',4',6'-三異丙基聯苯及6.7mg(0.03mmol)乙酸鈀(II)於0.3mL N,N-二甲基甲醯胺中之混合物。添加49mg(0.15mmol)碳酸銫。反應混合物加熱至110℃，保持12小時。
濃縮反應混合物且懸浮於二甲基亞碸與甲醇之1：1混合物中。濾出不可溶物質且粗產物藉由HPLC純化，得到12mg呈固體物質之標題化合物。
LCMS：Rt=1.41min；MS實驗值(ESIpos)m/z=417[M+H]+。
(MS儀器：Waters ZQ；HPLC儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity BEH C18(Waters)，50mm×2.1mm，1.7μm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸，溶離劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0分鐘99% A-1.6分鐘1% A-1.8分鐘1% A-1.81分鐘99% A-2.0分鐘99% A；溫度：60℃；流速：0.8mL/min；UV偵測PDA 210-400nm)。
以與實例164類似的方式製備表1中之實例：
向含65mg(0.15mmol)4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲酸及50mg(0.39mmol)N,N-二乙基丙-2-胺之1mL N,N-二甲基甲醯胺中添加含24mg(0.195mmol)1-(3-氟苯基)甲胺之0.35mL N,N-二甲基甲醯胺。添加含83mg(0.195mmol)六氟磷酸N-[({[(1Z)-1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基]胺基}氧基)(嗎啉-4-基)亞甲基]-N-甲基甲銨(COMU)之0.4mL N,N-二甲基甲醯胺。反應混合物在室溫下振盪12小時。
添加0.25mL甲醇。濾出不可溶物質且粗產物溶液藉由HPLC純化，得到8mg呈固體物質之標題化合物。
LCMS：Rt=1.39min；MS實驗值(ESIpos)m/z=539[M+H]+。
(MS儀器：Waters ZQ；HPLC儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity BEH C18(Waters)，50mm×2.1mm，1.7μm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸，溶離劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0分鐘99% A-1.6分鐘1% A-1.8分鐘1% A-1.81分鐘99% A-2.0分鐘99% A；溫度：60℃；流速：0.8mL/min；UV偵測PDA 210-400nm)。
以與實例149類似的方式製備表2中之實例：
向47mg(0.15mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶於0.75mL N,N-二甲基甲醯胺中之溶液中添加含84mg(0.3mmol)1-溴-2-(溴甲基)-4-甲氧基苯之0.6mL N,N-二甲基甲醯胺、244mg碳酸銫於1.5mL N,N-二甲基甲醯胺中之懸浮液以及5mg固體碘化鈉且反應混合物在50℃下加熱12小時。
過濾反應混合物且粗產物藉由製備型HPLC純化，得到11mg呈固體物質之標題化合物。
(MS儀器：Waters ZQ；HPLC儀器：Waters UPLC Acquity；管柱：Acquity BEH C18(Waters)，50mm×2.1mm，1.7μm；溶離劑A：水+0.1體積%甲酸，溶離劑B：乙腈(Lichrosolv Merck)；梯度：0.0分鐘99% A-1.6分鐘1% A-1.8分鐘1% A-1.81分鐘99% A-2.0分鐘99% A；溫度：60℃；流速：0.8mL/min；UV偵測PDA 210-400nm)。
向0.1mmol(23mg)4-氯-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶於N-甲基-2-吡咯啶酮中之溶液中依序添加0.3mmol(53mg)3-(哌嗪-1-基)苯酚及0.5mol(69mg)碳酸鉀。所得混合物在微波照射下於150℃下振盪1小時。在冷卻至室溫後，濾出反應混合物且濾液藉由LC-MS，使用以下方法純化：MS儀器：Waters，HPLC儀器：Waters(管柱：Phenomenex Luna 5μ C18(2)100A,AXIA Tech.50×21.2mm，溶離劑A：水+0.05%甲酸，溶離劑B：甲醇(ULC)+0.05%甲酸，梯度溶離；流速：40ml/min；UV偵測：DAD；210-400nm)。
MS儀器：Waters SQD；HPLC儀器：Waters UPLC；管柱：Zorbax SB-Aq(Agilent)，50mm×2.1mm，1.8μm；溶離劑A：水+
0.025%甲酸，溶離劑B：乙腈(ULC)+0.025%甲酸；梯度：0.0分鐘98% A-0.9分鐘25% A-1.0分鐘5% A-1.4分鐘5% A-1.41分鐘98% A-1.5分鐘98% A；烘箱：40℃；流速：0.600ml/min；UV偵測：DAD；210nm
與實例27)類似，使用139mg(0.60mmol)中間物16A)及139mg(0.72mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：81mg(33%產率，95%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=3.04-3.10(m,4H),3.80(s,3H),4.29-4.50(m,4H),6.82-6.98(m,4H),7.41-7.48(m,1H),7.53-7.60(m,2H),7.81-7.84(m,1H),7.84-7.86(m,1H),8.29(s,1H),8.58(s,1H)。
與實例27)類似，使用100mg(0.41mmol)中間物17A)及94.3mg(0.49mmol)1-(2-甲氧基苯基)哌嗪得到所需物質：16mg(9.4%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.38(s,3H),3.04-3.10(m,4H),3.79(s,3H),4.27-4.43(m,4H),6.83-6.99(m,4H),7.45-7.61(m,5H),8.13(s,1H)。
與實例27)類似，使用100mg(0.41mmol)中間物17A)及101mg(0.49mmol)1-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷得到所需物質：11mg(6.3%產率，97%純度)。
1H-NMR(400MHz,DMSO d 6 )δ(ppm)=2.01(寬單峰，2H),2.36(s,3H),3.17(t,2H),3.39(寬單峰，2H),3.72(s,3H),3.89-4.13(m,2H),4.36-4.67(m,2H),6.72-6.82(m,2H),6.83-6.89(m,2H),7.44-7.60(m,5H),8.08(s,1H)。
此外，可藉由熟習此項技術者已知的任何方法將本發明之式(I)
化合物轉化為本文中所描述之任何鹽。類似地，可藉由熟習此項技術者已知的任何方法將本發明之式(I)化合物之任何鹽轉化為游離化合物。
本文所述之示例性測試實驗用於說明本發明且本發明不限於所提供之實例。
為了能更好地理解本發明，將陳述以下實例。該等實例僅為達成說明之目的，且不應解釋為以任何方式限制本發明之範疇。本文中所提及之所有出版物均以全文引用的方式併入本文中。可經由此項技術中熟知的活體外及活體內分析法驗證本發明化合物之活性。舉例而言，為驗證醫藥劑抑制葡萄糖轉運體GLUT1及/或GLUT2之功效，可使用以下分析法。
已熟知線粒體電子轉運鏈之小分子抑制劑與葡萄糖分解代謝之組合協同地抑制ATP產生且削弱細胞活力(Ulanovskaya等人，2008,2011；Liu等人，2001)。因此，使用DLD1或CHO-K1細胞與氧化磷酸化抑制劑之組合來鑑別GLUT抑制劑。將細胞株維持於補充有10% FCS及1%青黴素-鏈黴素溶液及2%戈魯他斯(Glutamax)之DMEM培養基中。細胞用胰蛋白酶處理且以4000個細胞/孔之密度接種於384孔板中。接著細胞在含有1% FCS之無葡萄糖培養基中培養隔夜以降低細胞內ATP含量。在24小時後，細胞於37℃下在含有適當葡萄糖情況下或在GLUT2果糖濃度(分別為1mM及30mM)情況下在具有或不具有化合物及1μM魚藤酮(Rotenone)下培育15分鐘。接著使用來自Promega之CellTiter-Glo®發光法細胞活力分析套組(CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay)量測ATP含量。能夠在施加葡萄糖之
15分鐘內降低ATP含量的化合物視為葡萄糖吸收抑制劑。在此分析法中測試實例3至實例14及實例16至實例18之化合物且展示在4nM至667nM範圍內之結果，如下表中詳細描述。
Liu H,Hu YP,Savarai N,Priebe W,Lampadis T.Hypersensitization of tumor cells to glycolytic inhibitors.Biochemistry.2001；40：5542-5547。
Ulanovskaya O,Janjic J,Matsumoto K,Schumacker PT,Kron SJ,Kozmin SA.Synthesis enables identification of the cellular target of leucascandrolide A and neopeltolide.Nat Chem Biol.2008；4：418-424。
Ulanovskaya O,Jiayue Cui,Stephen J.Kron,and Sergey A.Kozmin.A pairwise chemical genetic screen identifies new inhibitors of glucose transport.Chem Biol.2011年2月25日；18(2)：222-230。
在標準條件下培養細胞(例如H460或CHO-K1)。將細胞以10000個細胞/孔接種於透明96孔組織培養isoplate板中且在標準條件下培養隔夜(PerkinElmer，1450-516)。移除培養基且細胞用100μl KRP緩衝液洗滌兩次，且接著各自在37℃下培育45分鐘(KRP緩衝液：10mM磷酸氫二鈉、130mM氯化鈉、5mM氯化鉀、1.3mM硫酸鎂、1.3mM氯化鈣(pH 7.5)、50mM HEPES(pH 7.5)、4.7mM氯化鉀、1.25mM硫酸鎂、1.25mM氯化鈣)。移除KRP洗滌緩衝液且添加化合物1(於KRP緩衝液中稀釋)且在37℃下培育30分鐘。添加200nM放射性配位體(存於KRP緩衝液中之放射性配位體2[1,2]3H-脫氧D-葡萄糖)且在室溫下培
育5分鐘。移除上清液且細胞各用100μl冰冷的KRP洗滌兩次。添加25μl溶解緩衝液(1% Triton-X、0.5N氫氧化鈉)且在室溫下培育5分鐘。添加75μl閃爍液(Microscint-20，PerkinElmer)且振盪板1分鐘。該等板在室溫下培育3小時且藉由使用Wallace MicroBeta計數器(Wallace MicroBeta counter)測定計數(每孔60秒)。
將培養之腫瘤細胞(MCF7，激素依賴性人類乳癌細胞，ATCC HTB22；NCI-H460，人類非小細胞肺癌細胞，ATCC HTB-177；DU 145，非激素依賴性人類前列腺癌細胞，ATCC HTB-81；HeLa-MaTu，人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa-MaTu-ADR，多藥耐藥性人類子宮頸癌細胞，EPO-GmbH，Berlin；HeLa人類子宮頸腫瘤細胞，ATCC CCL-2；B16F10小鼠黑素瘤細胞，ATCC CRL-6475)以5000個細胞/孔(MCF7、DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3000個細胞/孔(NCI-H460、HeLa-MaTu、HeLa)或1000個細胞/孔(B16F10)之密度塗於96孔微量滴定板中的200μL補充有10%胎牛血清的其各別生長培養基中。24小時後，用結晶紫對一個板(零點板)之細胞染色(參見下文)，同時將其他板之培養基替換為添加有不同濃度(0μM，以及在0.01μM至30μM範圍內；溶劑二甲亞碸之最終濃度為0.5%)之測試物質的新鮮培養基(200μL)。在測試物質存在下，將細胞培育4天。藉由用結晶紫對細胞染色來測定細胞增殖：藉由在室溫下每個量測點添加20μL之11%戊二酸醛溶液，保持15分鐘，來固定細胞。將固定細胞
用水洗滌三個循環之後，在室溫下乾燥培養板。藉由每個量測點添加100微升之0.1%結晶紫溶液(pH 3.0)來染色細胞。將染色之細胞用水洗滌三個循環之後，在室溫下乾燥培養板。藉由每個量測點添加100微升之10%乙酸溶液來溶解染料。藉由在595nm波長下以測光術來測定消光度。藉由將量測值針對零點板之消光度值(=0%)及未處理(0μm)細胞之消光度(=100%)校正來計算細胞數目之變化(%)。藉助於4參數擬合(4 parameter fit)確定IC50值。
藉由將1μM測試化合物與蛋白質濃度為0.5mg/mL之肝微粒體於100mM磷酸鹽緩衝液(pH 7.4，NaH2PO4×H2O+Na2HPO4×2H2O)中之懸浮液一起在37℃下培育來測定測試化合物之活體外代謝穩定性。藉由添加在磷酸鹽緩衝液(pH 7.4)中含有1.2mg NADP、3 IU葡萄糖-6-磷酸脫氫酶、14.6mg葡萄糖-6-磷酸及4.9mg MgCl2之輔因子混合物來活化反應。培育中所用有機溶劑限於<0.2%二甲基亞碸(DMSO)及<1%甲醇。在培育期間，連續振盪微粒體懸浮液且在2、8、16、30、45及60分鐘時取得等分試樣，且立即向其中添加等體積冷甲醇。樣品在-20℃下冷凍隔夜，接著在3000rpm下離心15分鐘且用帶有LCMS/MS偵測之Agilent 1200 HPLC系統分析上清液。
由濃度-時間曲線測定測試化合物之半衰期。由半衰期計算固有清除率。結合其他參數肝臟血流量、肝臟比重及微粒體蛋白質含量，計算不同物種之活體內肝血液清除率(CL)及最大口服生物可用性(Fmax)。使用以下參數值：肝臟血流量-1.3L/h/kg(人類)、2.1L/h/kg(犬)、4.2L/h/kg(大鼠)；肝臟比重-21g/kg(人類)、39g/kg(犬)、32g/kg(大鼠)；微粒體蛋白質含量-40mg/g。
所描述之分析法僅反映I期微粒體代謝，例如通常為由細胞色素
P450酶及黃素單加氧酶(FMO)進行之氧化還原反應以及由酯酶(酯及醯胺)進行之水解反應。
Claims (23)
- 一種通式(I)之化合物，
- 如請求項1之化合物，其中：RA係選自由以下組成之群：
- 如請求項1之化合物，其中：RA表示
- 如請求項1、2或3之化合物，其中：RB表示-OH、-NH2、C1-C2烷氧基-或-S-(C1-C2烷基)-；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：各RC獨立地表示鹵素原子或-CN、-OH、C1-C6烷氧基-、C1-C6烷基-、氟-C1- C3烷基-、HO-C1-C6烷基-、苯基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)R8、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-C(=O)O-R8、-N(R8a)R8b、-N(H)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)R8、-N(R8c)C(=O)C(=O)N(R8a)R8b、-N(H)S(=O)2R8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團；或當該苯基-上的兩個RC基團彼此相鄰時，該兩個RC基團共同形成一個橋：*O(CH2)O*或*(CH2)t*；其中各*表示與該苯基-之連接點；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：RD表示氫原子；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：R1表示C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、-(CH2)p-C3-C7環烷基、4至7員雜環烷基-、-(CH2)p-(4至7員雜環烷基)、苯基-、-(CH2)p-苯基或者5或6員雜芳基-，其中該基團視情況相同或不同地經1個或2個R9基團取代；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：R2表示氫原子或甲基-；R3表示氫原子；R5表示氫原子；及 R6表示氫原子；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：R8及R8a彼此獨立地表示氫原子或C1-C6烷基-、C3-C7環烷基-、(C3-C7環烷基)-(C1-C6烷基)-、4至7員雜環烷基-、(4至7員雜環烷基)-(C1-C6烷基)-、苯基-、萘基-、5或6員雜芳基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-或(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-；該C1-C6烷基-、苯基-、萘基-、苯基-C1-C6烷基-、(苯基)-O-(C1-C6烷基)-、5或6員雜芳基-、(5或6員雜芳基)-C1-C6烷基-視情況相同或不同地經R10取代一或多次；R8b及R8c彼此獨立地表示氫原子或C1-C3烷基-或甲氧基-C1-C3烷基-；或R8a及R8b與其所連接之氮原子共同形成4至7員雜環烷基-，其視情況經C1-C3烷基-或苯基-取代1次，該苯基-視情況經氟、氯、甲基-或甲氧基-取代1次；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：R9表示鹵素原子或-CN、C1-C3烷氧基-、C1-C3烷基-、三氟甲基-、R8a(R8b)N-C(=O)(C1-C3烷基)-、芳基-、5或6員雜芳基-、-C(=O)N(H)R8a、-C(=O)N(R8a)R8b、-N(R8a)R8b、-NO2、-N(H)C(=O)R8、-N(H)S(=O)2R8、-OR8、-S(=O)2R8、-S(=O)2N(H)R8或-S(=O)2N(R8a)R8b基團； 其中該芳基-及該雜芳基-視情況相同或不同地經RC取代一或多次；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1、2或3中任一項之化合物，其中：m為整數0或1；或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：2-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯酚，4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷(diazepan)-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(3-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-[4-(1-(3-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯酚，1-(3-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-[4-(1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯酚，1-(4-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[4-(甲基磺醯基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶， 4-[4-(2-乙氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯胺，1-(2-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2-氟苯基)-4-{4-[2-(甲基硫基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，{2-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}甲醇，4-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(4-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2,4-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-甲氧基-4-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲腈，4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基-5-甲基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基] 苯甲酸甲酯，{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}甲醇，1-環己基-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-環己基-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(環己基甲基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(4-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(5-溴-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-{4-[2-甲氧基-5-(吡啶-3-基)苯基]哌嗪-1-基}-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(4-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-甲氧基-3-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯甲腈，(+/-)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-3-甲基哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-甲基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基] 苯甲酸，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(2-胺基乙基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-[2-(二甲基胺基)乙基]-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[2-(甲基胺基)乙基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-[2-(乙醯基胺基)乙基]-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(3-胺基丙基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(2-羥丙基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，氮雜環丁烷-1-基{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮，4-甲氧基-N-[2-(2-側氧基(oxo)咪唑啶-1-基)乙基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-[4-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基] 苯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}乙醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-2-苯基乙醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}環丙烷甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}乙二醯胺，2-甲氧基-N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}乙醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}環戊烷甲醯胺，(+/-)-N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}四氫呋喃-2-甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}丁二醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}吡啶-2-甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}吡啶-3-甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}吡啶-4-甲醯胺，2,2,2-三氟-N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}乙醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1- 基]苯基}甲烷磺醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}苯磺醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}-2-苯基乙烷磺醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}吡啶-3-磺醯胺，4-[4-(2-甲氧基-4-硝基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-甲氧基-4-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯胺，N-{3-甲氧基-4-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}乙醯胺，7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-苯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，2-[4-(3-苯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基)哌嗪-1-基]苯酚，7-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-苯基-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，7-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3-(2-甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-(2-甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，4-甲氧基-3-{4-[3-(2-甲基苯基)-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-7-基]哌嗪-1-基}苯甲腈，3-(2-氟苯基)-7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并 [4,5-d]嘧啶，3-(2-氟苯基)-7-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶，3-氟-4-{7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}苯甲醯胺，反-4-{7-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3H-[1,2,3]三唑并[4,5-d]嘧啶-3-基}環己烷甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲酸甲酯，N-(2-羥乙基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲酸甲酯，4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲醯胺，4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(3-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1-(4-甲基苯基)- 1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(4-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，1-(3-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(3-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，1-(3-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3'-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}聯苯-3-甲醯胺，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[3-(噻吩-3-基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2-甲基苯基)-4-{4-[2-(甲基硫基)苯基]哌嗪-1-基}-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(2-甲基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并 [3,4-d]嘧啶，1-(2-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-(3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯基)丙醯胺，3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲腈，1-(2-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，4-[4-(5-氯-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(2-氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，1-(2-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶，1-(2,4-二氯苯甲基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2,4-二氯苯甲基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(2,4-二氯苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，1-環戊基-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-[4-(1-環戊基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯酚， 1-環戊基-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2,4-二氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(2,4-二氟苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，1-(2,4-二氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(2-溴苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，1-(2-溴苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2'-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}聯苯-3-甲醯胺，1-(2-氯苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[1-(2-氯苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基]哌嗪-1-基}苯酚，1-(2-氯苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(3-氯-2-氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(3-氯-2-氟苯基)-4-[4-(5-氟-2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶， 1-(2-氟苯甲基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(環戊基甲基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(2-硝基苯甲基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲酸甲酯，[3-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯基](嗎啉-4-基)甲酮，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(嗎啉-4-基磺醯基)苯甲基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2,6-二氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(3-氯苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2-氟-4-甲基苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(噻吩-2-基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N,N-二甲基苯胺， 1-(2-甲氧基苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，2-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯甲腈，2-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}-N,N-二甲基苯胺，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(3-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯胺，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-{4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}苯胺，1-(2,5-二氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(2-乙基苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(3,5-二氟苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-[2-(丙-2-基氧基)苯基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，1-(5-氟-2-甲氧基苯基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，4-[4-(2,5-二甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶， 3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲腈，N-{3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}乙醯胺，N-(3-氟苯甲基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[3-(嗎啉-4-基)丙基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(2-苯基乙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-苯基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-[2-(哌啶-1-基)乙基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(4-苯基丁基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基苯甲基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯甲基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(2-氟苯甲基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(4-氟苯甲基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(2,2,2-三氟乙基)苯甲醯胺，N-苯甲基-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基) 哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(噻吩-2-基甲基)苯甲醯胺，N-乙基-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-甲基-N-苯基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-[3-(二甲基胺基)丙基]-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-[3-(三氟甲基)苯甲基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[2-(3-甲氧基苯基)乙基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(吡啶-4-基)苯甲醯胺，N-(4-胺甲醯基苯基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(環丙基甲基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[2-(嗎啉-4-基)乙基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]- N-[2-(吡咯啶-1-基)乙基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(4-胺磺醯基苯甲基)苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(吡啶-3-基甲基)苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(吡啶-4-基甲基)苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(萘-1-基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(萘-2-基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(3-甲氧基苯基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-苯甲基-4-甲氧基-N-甲基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(4-氟苯基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(2-甲基丙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(4-甲氧基苯甲基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-甲基-N-(2-苯基乙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4- d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}(4-苯基哌嗪-1-基)甲酮，4-甲氧基-N-(3-苯基丙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯基}-β-丙胺酸甲酯，4-({4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯基}胺基)丁酸甲酯，4-甲氧基-N,N-雙(2-甲氧基乙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮，[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]{4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯基}甲酮，N-(2,2-二甲基丙基)-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-[4-(二乙基胺基)丁基]-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-[4-(二甲基胺基)丁基]-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-[2-(噻吩-2-基)乙基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-[2-(吡啶-4-基)乙基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-[2-(4-氟苯基)乙基]-4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-[2-(吡啶-3-基)乙基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]-N-(噻吩-3-基甲基)苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，4-甲氧基-N-(2-苯氧基乙基)-3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧 啶-4-基)哌嗪-1-基]苯甲醯胺，N-(4-甲氧基苯基)-4-({4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-1-基}甲基)苯甲醯胺，1-(2-溴-5-甲氧基苯甲基)-4-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶，3-[4-(1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-基)哌嗪-1-基]苯酚，6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-9-苯基-9H-嘌呤，6-[4-(2-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-8-甲基-9-苯基-9H-嘌呤，6-[4-(2-甲氧基苯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]-8-甲基-9-苯基-9H-嘌呤，或其互變異構體、N-氧化物、水合物、溶劑合物或鹽，或其混合物。
- 一種製備如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物之方法，在該方法中，使通式(III)之中間物：
- 一種製備如請求項1至12中任一項之通式(I)化合物之方法，在該方法中，使通式(VI)之中間物
- 一種式(I)化合物：
- 如請求項15之化合物，其中該疾病為不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其是其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係由GLUT1介導，更尤其是其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群；惡性淋巴瘤；頭頸腫瘤，包括腦瘤及腦轉移；胸部腫瘤，包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤；內分泌腫瘤；乳房及其他婦科腫瘤；泌尿系統腫瘤，包括腎、膀胱及前列腺腫瘤；皮膚腫瘤；及肉瘤；及/或其轉移。
- 一種醫藥組合物，其包含如請求項15之式(I)化合物及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
- 一種醫藥組合，其包含：一或多種如請求項15之式(I)化合物，及一或多種選自以下之藥劑：紫杉烷(taxane)，諸如多西他賽(Docetaxel)、太平洋紫杉醇(Paclitaxel)或紫杉醇(Taxol)；埃波黴素(epothilone)，諸如伊沙匹隆(Ixabepilone)、帕土匹隆(Patupilone)或沙戈匹隆(Sagopilone)；米托蒽醌(Mitoxantrone)；潑尼松龍(Predinisolone)；地塞米松(Dexamethasone)；雌莫司汀(Estramustin)；長春鹼(Vinblastin)；長春新鹼(Vincristin)；小紅莓(Doxorubicin)；阿黴素(Adriamycin)；伊達比星(Idarubicin)；道諾黴素(Daunorubicin)；博萊黴素(Bleomycin)；依託泊苷(Etoposide)；環磷醯胺(Cyclophosphamide)；異環磷醯胺(Ifosfamide)；丙卡巴肼(Procarbazine)；美法侖(Melphalan)；5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil)；卡西他濱(Capecitabine)；氟達拉濱(Fludarabine)；阿糖胞苷(Cytarabine)；Ara-C；2-氯-2'-脫氧腺苷；硫鳥嘌呤(Thioguanine)；抗雄激素，諸如氟他胺(Flutamide)、乙酸環丙孕酮(Cyproterone acetate)或比卡魯胺(Bicalutamide)；硼替佐米(Bortezomib)；鉑衍生物，諸如順鉑(Cisplatin)或卡鉑(Carboplatin)；苯丁酸氮芥(Chlorambucil)；甲胺喋呤(Methotrexate)；及利妥昔單抗(Rituximab)。
- 一種如請求項15之化合物之用途，其係用於製備用以預防或治療疾病之藥劑。
- 如請求項19之用途，其中該疾病為不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病，尤其是其中該不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應係由GLUT1介導，更尤其是其中該 不受控制之細胞生長、增殖及/或存活、不當細胞免疫反應或不當細胞發炎反應之疾病為血液腫瘤、實體腫瘤及/或其轉移，例如白血病及脊髓發育不良症候群；惡性淋巴瘤；頭頸腫瘤，包括腦瘤及腦轉移；胸部腫瘤，包括非小細胞肺腫瘤及小細胞肺腫瘤；胃腸腫瘤；內分泌腫瘤；乳房及其他婦科腫瘤；泌尿系統腫瘤，包括腎、膀胱及前列腺腫瘤；皮膚腫瘤；及肉瘤；及/或其轉移。
- 一種通式(III)之化合物，
- 一種通式(V)之化合物，
- 一種以下化合物之用途，(i)通式(II)化合物：LG-RA(II)其中RA係如請求項1至12中任一項所定義且LG為脫離基；(ii)通式(III)化合物：
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|---|---|---|---|
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-
2013
- 2013-06-06 TW TW102120198A patent/TW201350482A/zh unknown
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