JP6073868B2 - 置換アミノイミダゾピリダジン - Google Patents
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Description
―その3位に、場合により以下から選択される置換される置換基:
−その6位に、第三級窒素原子であって、該窒素原子が、
−1つ以上の−OH基で置換された、および場合により本明細書中で定義された1つ以上の置換基で置換されたC1−C6アルキル基を有する;および
−本明細書中で定義された1つ以上の置換基で場合により置換されたC1−C6アルキル基を有する;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を、本明細書中で記載され及び定義されるように、記載していない。そして、本明細書中、以降では「本発明の化合物」またはその薬理活性として言及する。
第一の態様に関して、本発明は、一般式(I)の化合物:
ここで、
Aは、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す]
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、C1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基は以下から選択される置換基で場合により1回以上置換されていてよい基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aは、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す]
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されていてよいC1−C6アルキルを表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基:
R3は以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
である化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、C1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6アルキルまたはC3−C10シクロアルキルは、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により選択された基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されたC1−C6アルキル基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、C1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6アルキルまたはC3−C10シクロアルキルは、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されている基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6−アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されているC1−C6アルキル基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
Hを表す;
R3は以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、C1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6−アルキル−またはC3−C10シクロアルキルは、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換された基を表す:
−ハロまたは−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されているC1−C6アルキル基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されているC1−C6アルキル基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、C3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1個以上の置換基Rで置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2は、C1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基を表す;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルキル−、またはアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−基;
R’およびR’’は、互いに独立して、C1−C6アルキル基を表す;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1個以上の置換基Rで置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2はC1−C6アルキルを表す;
R3は以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルキル−またはアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ基;
R’およびR’’は、互いに独立して、C1−C6アルキル基を表す;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を包含する。
Aが、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表す、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
化合物に関する。
R4が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
化合物に関する。
Rが以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
化合物に関する。
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−;
化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
R4が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
化合物に関する。
Aは以下から選択される基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
化合物に関する。
Aは以下から選択される基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
化合物に関する。
R2はC1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基を表す、
ここで、C1−C6アルキル−またはC3−C10シクロアルキル−は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ−、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
化合物に関する。
R2は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されるC1−C6アルキル基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ−、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
化合物に関する。
R2は、以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換されるC1−C6アルキル基を表す:
−ハロ;
化合物に関する。
R2は、C1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル−基を表す;
化合物に関する。
R2は、C1−C6アルキル基を表す;
化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
R4が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルキル−、アリール−基;
化合物に関する。
Rが以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
R’およびR’’は、互いに独立して、C1−C6アルキル−基を表す;
化合物に関する。
Aは以下から選択される基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは以下から選択される基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す;
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは以下から選択される基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
Aは、以下の基を表す:
および
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
R1は、C1−C6アルキル基を表す、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’,−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
R1は、C1−C6アルキル基を表す、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’;
化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物または塩、もしくはその混合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−基;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
アリール基、1以上のR置換基で置換されたアリール基;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
アリール−基;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
1以上のR置換基で置換されたアリール基;
化合物に関する。
R1がC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ヘテロアリール−基;
化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
R3は水素原子を表す、化合物に関する。
R3が以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルコキシ−基;
化合物に関する。
R4は、水素原子である置換基を表す、化合物に関する。
Rはハロゲン原子である置換基を表す、化合物に関する。
[ここで、A、R3およびR4は、上記の一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、Xは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す]。
[ここで、A、R3およびR4は、上記の一般式(I)について定義したとおりであり、Xは、脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す]。
以下の表に、この項および実施例の項で用いる略語を列記する。
スキーム1:
A1) 3−アミノ−6−ハロピラジンを、6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン IIに変換する、
A2) 工程A1の産物を、3−ハロ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン IIIに変換する、
A3) 工程A2の産物を、化合物NHR1R2と反応させて、一般式VIの化合物に変換する、
A4) 工程A3の産物を、一般式(I)の化合物に変換する、
または
B1) 3−アミノ−6−ハロピラジンを、6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン IIに変換する、
B2) 工程B1の産物を、3−ハロ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン IIIに変換する、
B3) 工程B2の産物を、一般式Vの化合物に変換する、
B4) 工程B3の産物を、一般式Iの化合物に変換する、
または
C1) 3−アミノ−6−ハロピラジンを、6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン IIに変換する、
C2) 工程C1の産物を、化合物NHR1R2と反応させて、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−アミンIVに変換する、
C3) 工程C2の産物を、一般式VIの化合物に変換する、
C4) 工程C3の産物を、一般式Iの化合物に変換する。
A1) 3−アミノ−6−ハロピラジンを、クロロアセトアルデヒドと反応させ、6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
A2) 工程A1の産物を、N−ブロモコハク酸イミドと反応させ、3−ブロモ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
A3) 工程A2の産物を、ブッフバルト・ハートウィッグ(Buchwald−Hartwig)交差カップリング反応における化合物NHR1R2との反応により、(3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−アミンに変換する、
A4) 工程A3の産物を、例えば場合によりA基およびBで置換されていてよいボロン酸またはスタンナンと反応させ、一般式Iの化合物を得る、
または
B1) 3−アミノ−6−ハロピラジンを、クロロアセトアルデヒドと反応させ、6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
B2) 工程B1の産物を、N−ブロモコハク酸イミドと反応させ、3−ブロモ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
B3) 工程B2の産物を、例えば場合によりA基およびBで置換されていてよいボロン酸と反応させ、化合物Vを得る、
B4) 工程B3の産物を、ブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応において化合物NHR1R2と反応させることにより、一般式Iの化合物に変換する、
または
C1) 3−アミノ−6−ハロピラジンを、クロロアセトアルデヒドと反応させ、6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
C2) 工程C1の産物を、ブッフバルト・ハートウィッグ交差カップリング反応において化合物NHR1R2と反応させることにより、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−アミンに変換する、
C3) 工程C2の産物を、N−ブロモコハク酸イミドと反応させ、(3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−アミンを得る、
C4) 工程C3の産物を、例えば場合によりA基およびBで置換されていてよいボロン酸と反応させ、一般式Iの化合物を得る。
一般式Iの化合物(ここで、R1、R2、R3、R4およびAは、一般式(I)で示したとおりの意味を有する)は、スキーム1で示した手順に従って合成できる。スキーム1は、該合成の種々の工程におけるR1、R2、R3、R4およびAの変化(variation)を可能にする主な経路を例示する。しかしながら、有機合成分野の当業者の一般的な知識に従い、標的化合物を合成するための他の経路も用いることができる。
[ここで、A、R3およびR4は、上記の一般式(I)の化合物について定義したとおりであり、そして、Xは脱離基、例えばハロゲン原子、例えば塩素、臭素またはヨウ素原子、またはペルフルオロアルキルスルホン酸基、例えばトリフルオロメチルスルホン酸基、ノナフルオロブチルスルホン酸基などを表す]
を、一般式(III)の化合物:
[ここで、R1およびR2は、上記の一般式(I)の化合物について定義したとおりである]
と反応させ、それによって、一般式(I)の化合物:
[ここで、A、R1、R2、R3およびR4は以上で定義したとおりである]
を得る工程を含む。
化合物名は、ACD/Name Batch Version 12.01を用いて付した。凍結乾燥は、Christ Gamma 1−20 Lyophilizerにて行った。NMPの蒸発は、Zirbus ZT−6遠心式真空乾燥機にて実施した。
方法1:
装置: Waters Acquity UPLCMS ZQ4000;カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm;溶出液A: 水 + 0.05% ギ酸, 溶出液B: アセトニトリル + 0.05% ギ酸 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流速 0.8mL/分; 温度: 60 ℃; 注入量: 2 μL; DAD スキャン: 210-400 nm; ELSD
装置: Waters Acquity UPLCMS SQD 3001; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm, 50x2.1mm; 溶出液A: 水 + 0.1% ギ酸, 溶出液B: アセトニトリル, 勾配: 0-1.6 分1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流速 0.8mL/分; 温度: 60℃; 注入量: 2 μL; DAD スキャン: 210-400 nm; ELSD
MS装置: Waters ZQ; HPLC装置: Waters UPLC Acquity; カラム: Acquity BEH C18 (Waters), 50mm x 2.1mm, 1.7μm; 溶出液A: 水 +0,1% ギ酸, 溶出液B: アセトニトリル (Lichrosolv Merck); 勾配: 0.0分 99% A-1.6分 1% A-1.8分 1%A - 1.81分 99% A - 2.0分 99 % A; 温度: 60℃; 流速: 0.8mL/分; UV-Detection PDA 210-400nm
装置: Waters Acquity UPLC-MS SQD; カラム: Acquity UPLC BEH C18 1.7 μm 50x2.1 mm; 溶出液A: 水 + 0.1vol% ギ酸(99%), 溶出液B: アセトニトリル; 勾配: 0-1.6分 1-99% B, 1.6-2.0分 99% B; 流速0.8mL/分; 温度: 60℃; 注入量: 2μL; DADスキャン: 210-400nm; ELSD
中間体1
3−ブロモ−6−クロロ−イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
3−(1−ベンゾフラ−2−イル)−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6): δ[ppm]= 7.23 - 7.40 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H).
LCMS (方法1): Rt=1.35分; MS (ESIpos) m/z=270 [M+H]+.
6−クロロ−3−(4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 3.96 (3H), 6.85-6.91 (1H), 7.25-7.38 (2H), 7.52-7.59 (2H), 8.37-8.43 (2H).
LCMS (方法1): Rt=1.31分; MS (ESIpos) m/z=300 [M+H]+.
6−クロロ−3−(5−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 3.81 (3H), 6.91-6.99 (1H), 7.33 (1H), 7.50-7.60 (3H), 8.35-8.42 (2H).
LCMS (方法1): Rt=1.29分; MS (ESIpos) m/z=300 [M+H]+.
6−クロロ−3−(6−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 3.84 (3H), 6.95 (1H), 7.29 (1H), 7.51 (1H), 7.55 (1H), 7.66 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H).
LCMS (方法1): Rt=1.30分; MS (ESIpos) m/z=300 [M+H]+.
6−クロロ−3−(3−メチル−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 3.84 (3H), 6.95 (1H), 7.29 (1H), 7.51 (1H), 7.55 (1H), 7.66 (1H), 8.31 (1H), 8.38 (1H).
LCMS (方法1): Rt=1.30分; MS (ESIpos) m/z=300 [M+H]+.
6−クロロ−3−(7−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]= 3.99 (3H), 7.02 (1H), 7.23 (1H), 7.35 (1H), 7.55 (1H), 7.62 (1H), 8.37-8.43 (6H).
LCMS (方法1): Rt=1.29分; MS (ESIpos) m/z=300 [M+H]+.
6−クロロ−3−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=0.85分; MS (ESIpos) m/z=271 [M+H]+.
6−クロロ−3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=0.60分; MS (ESIpos) m/z=271 [M+H]+.
6−クロロ−3−(5−フルオロ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=1.34分; MS (ESIpos) m/z=288 [M+H]+.
6−クロロ−3−(3−クロロ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=1.38分; MS (ESIpos) m/z=304 [M+H]+.
6−クロロ−3−(4−フルオロ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=1.37分; MS (ESIpos) m/z=288 [M+H]+.
3−ブロモ−6−クロロ−7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 2.42 (3H), 7.89 (1H), 8.21 (1H).
LCMS (方法2): Rt=1.00分; MS (ESIpos) m/z=247 [M+H]+.
3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−6−クロロ−7−メチルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=1.41分; MS (ESIpos) m/z=284 [M+H]+.
3−ブロモ−6−クロロ−7−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 7.48-7.61 (5H), 8.04 (1H), 8.30 (1H).
LCMS (方法2): Rt=1.24分; MS (ESIpos) m/z=308 [M+H]+.
3−(1−ベンゾフラン−2−イル)−6−クロロ−7−フェニルイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=1.58分; MS (ESIpos) m/z=345 [M+H]+.
6−クロロ−3−(フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d): δ[ppm]= 7.24 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.71 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.48 (d, 1H), 8.95 (s, 1H).
LCMS (方法2): Rt=0.63分; MS (ESIpos) m/z=271 [M+H]+.
4−エトキシフロ[3,2−c]ピリジン
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d), δ[ppm]= 1.46 (3H), 4.52 (2H), 6.84 (1H), 7.07 (1H), 7.55 (1H), 7.98 (1H).
LCMS (方法2): Rt=1.03分; MS (ESIpos) m/z=164 [M+H]+.
6−クロロ−3−(4−エトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS (方法2): Rt=1.36分; MS (ESIpos) m/z=315 [M+H]+.
実施例1、方法A
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]オキシ}−N−エチルエタノールアミン
LC-MS (方法3): Rt=0.98分; MS (ESIpos) m/z=323 [M+H]+.
表1
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
1H−NMR (600 MHz ,DMSO-d6), δ[ppm]= 3.22 (3H), 3.68-3.76 (1H), 3.76-3.87 (1H), 4.94-5.03 (1H), 5.51-5.63 (1H), 7.15-7.21 (1H), 7.26-7.40 (5H), 7.44-7.49 (2H), 7.56-7.60 (1H), 7.61-7.69 (2H), 7.88-7.96 (1H), 8.01 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=1.17分; MS (ESIpos) m/z=385 [M+H]+.
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−(ピリジン−3−イル)エタノール
1H−NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ[ppm]= 3.19 (3H), 3.72-3.86 (2H), 5.00-5.07 (1H), 5.69-5.74 (1H), 7.13-7.19 (1H), 7.23-7.38 (3H), 7.51-7.56 (1H), 7.58-7.63 (1H), 7.63-7.68 (1H), 7.82-7.87 (1H), 7.87-7.91 (1H), 7.98 (1H), 8.44-8.49 (1H), 8.61-8.65 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=0.81分; MS (ESIpos) m/z=386 [M+H]+.
(−)−2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
LC-MS (方法2): Rt=1.17分; MS (ESIpos) m/z=385 [M+H]+.
ピーク1: 44mg(15%), α=-72.1゜(1.00; DMSO)
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6),δ[ppm]= 3.17 (3H), 3.62-3.81 (2H), 4.91-5.00 (1H), 5.56 (1H), 7.14 (1H), 7.22-7.38 (5H), 7.40-7.47 (2H), 7.54 (1H), 7.61 (2H), 7.89 (1H), 7.97 (1H).
(+)−2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
LC-MS (方法2): Rt=1.17分; MS (ESIpos) m/z=385 [M+H]+.
ピーク2: 45mg(16%), α=+58.0゜(1.00; DMSO)
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 3.17 (3H), 3.62-3.82 (2H), 4.92-5.00 (1H), 5.54-5.58 (1H), 7.11-7.18 (1H), 7.22-7.37 (5H), 7.40-7.47 (2H), 7.52-7.56 (1H), 7.58-7.65 (2H), 7.86-7.92 (1H), 7.94-8.01 (1H).
1−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−2−オール
1H-NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]= 1.12 (3H), 3.21 (3H), 3.39-3.48 (1H), 3.49-3.58 (1H), 3.95-4.06 (1H), 4.76-4.84 (1H), 7.13-7.19 (1H), 7.21-7.33 (2H), 7.54 (1H), 7.57-7.62 (1H), 7.64-7.70 (1H), 7.85-7.92 (1H), 7.96 (1H).
LC-MS (方法4): Rt=0.96分; MS (ESIpos) m/z=323 [M+H]+.
1−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−2−オール
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 1.11-1.16 (3H), 3.20 (3H), 3.33-3.43 (1H), 3.54-3.64 (1H), 3.95-4.08 (4H), 4.75-4.80 (1H), 7.15-7.21 (1H), 7.31-7.36 (1H), 7.44-7.47 (1H), 7.88-7.93 (1H), 7.96-7.98 (1H), 7.99-8.03 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=0.86分; MS (ESIpos) m/z=354 [M+H]+.
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](シクロプロピル)アミノ}−1−フェニルエタノール
1H−NMR (600MH,DMSO−d6),δ[ppm]= 0.59-0.67 (1H), 0.81-0.88 (1H), 0.92-0.98 (2H), 2.82-2.87 (1H), 3.74-3.79 (1H), 3.90-3.96 (1H), 5.13-5.18 (1H), 5.50-5.53 (1H), 7.27-7.37 (5H), 7.42-7.46 (3H), 7.57-7.61 (1H), 7.63 (1H), 7.64-7.66 (1H), 8.03 (1H), 8.06 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=1.32分; MS (ESIpos) m/z=411 [M+H]+.
2−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−1−オール
1H−NMR (600MH,DMSO−d6),δ[ppm]= 1.19-1.23 (3H), 3.04 (3H), 3.51-3.55 (1H), 3.59-3.64 (1H), 4.06 (3H), 4.36-4.43 (1H), 4.79-4.83 (1H), 7.26-7.30 (1H), 7.37-7.41 (1H), 7.49-7.51 (1H), 7.93-7.97 (1H), 8.01-8.03 (1H), 8.05-8.07 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=0.85分; MS (ESIpos) m/z=354 [M+H]+.
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](シクロプロピル)アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)エタノール
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 0.49-0.64 (1H), 0.73-0.97 (3H), 2.72-2.81 (1H), 3.69-3.79 (1H), 3.81-3.90 (1H), 5.06-5.16 (1H), 5.53-5.59 (1H), 7.11 (2H), 7.29 (2H), 7.36-7.45 (3H), 7.53-7.64 (3H), 7.95-8.05 (2H).
LC-MS (方法2): Rt=1.30分; MS (ESIpos) m/z=429 [M+H]+.
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−1−オール
1H−NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ[ppm]= 1.20 (3H), 3.03 (3H), 3.48-3.55 (1H), 3.57-3.65 (1H), 4.37-4.46 (1H), 4.76-4.81 (1H), 7.21-7.34 (3H), 7.57 (1H), 7.60-7.64 (1H), 7.70-7.74 (1H), 7.92 (1H), 7.99 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=0.99分; MS (ESIpos) m/z=323 [M+H]+.
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](イソブチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
1H−NMR (300 MHz, クロロホルム−d), δ[ppm]= 0.99 (6H), 2.07-2.23 (1H), 3.36-3.52 (2H), 3.77-3.88 (1H), 4.02-4.11 (1H), 5.28-5.36 (1H), 6.74-6.80 (1H), 7.23-7.47 (5H, and the クロロホルム signal), 7.49-7.59 (5H), 7.68-7.74 (1H), 8.08 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=1.37分; MS (ESIpos) m/z=427 [M+H]+.
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](イソプロピル)アミノ}−1−フェニルエタノール
1H−NMR (400MHz,DMSO−d6),(400 MHz, DMSO-d6), δ[ppm]= 1.14 (3H), 1.33 (3H), 3.55-3.68 (2H), 4.45-4.57 (1H), 4.98-5.05 (1H), 5.53-5.57 (1H), 7.26-7.39 (6H), 7.45 (2H), 7.56-7.66 (3H), 7.91-7.97 (1H), 8.02 (1H).
LC-MS (方法2): Rt=1.33分; MS (ESIpos) m/z=413 [M+H]+.
2−{[3−(フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
シリカゲルクロマトグラフィーにより固形物を得て、それをジクロロメタンで粉砕し、37mgの標記化合物を得た。
1H-NMR(400MHz,DMSO−d6),δ[ppm]= 3.17 (3H), 3.64-3.80 (2H), 4.94 (1H), 5.57 (1H), 7.20 (1H), 7.23-7.28 (1H), 7.33 (2H), 7.40-7.46 (2H), 7.57 (1H), 7.64 (1H), 7.92 (1H), 8.08 (1H), 8.38 (1H), 8.92 (1H).
LCMS (方法2): Rt=0.74分; MS (ESIpos) m/z=386 [M+H]+.
2−{[3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
シリカゲルクロマトグラフィー、続いて分取逆相HPLCにより、固形物を得て、それをジクロロメタンで粉砕して、26mgの標記化合物をギ酸塩として得た。
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6, 検出したシグナル), δ[ppm]= 3.18 (3H), 3.63-3.84 (2H), 4.94 (1H), 5.55 (1H), 7.17 (1H), 7.21-7.36 (3H), 7.38-7.47 (2H), 7.59 (1H), 7.68 (1H), 7.90 (1H), 8.01 (1H), 8.11 (1H), 8.44 (1H), 8.82-9.01 (1H).
LCMS (方法2): Rt=0.71分; MS (ESIpos) m/z=386 [M+H]+.
2−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
その溶媒を真空にて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固形物が得られ、それをエタノールで粉砕し、10mgの標記化合物を得た。
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 3.18 (3H), 3.59-3.82 (2H), 4.01 (3H), 4.90-5.02 (1H), 5.51 (1H), 7.16 (1H), 7.20-7.37 (4H), 7.40-7.48 (3H), 7.89 (1H), 7.98 (1H), 8.02 (1H).
LCMS (方法2): Rt=1.09分; MS (ESIpos) m/z=416 [M+H]+.
2−{[3−(4−エトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール
溶媒を真空にて除去した。シリカゲルクロマトグラフィーにより固形物を得て、それをエーテルで粉砕して、40mgの標記化合物を得た。
1H−NMR (300MHz,DMSO−d6), δ[ppm]= 1.35 (3H), 3.17 (3H), 3.66-3.75 (2H), 4.50 (2H), 4.89-4.99 (1H), 5.51 (1H), 7.16 (1H), 7.19-7.35 (4H), 7.38-7.47 (3H), 7.89 (1H), 7.95-8.03 (2H).
LCMS (方法2): Rt=1.15分; MS (ESIpos) m/z=430 [M+H]+.
実施例R1、方法C
N−ベンジル−3−(ピリジン−4−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
(国際公開第2007/013673号の実施例102)
その溶媒を蒸発させた。その残留物を、酢酸エチルと水の混合液に取った。その水層を酢酸エチルで抽出した。合した有機層を蒸発させ、得られた粗生成物をHPLCにより生成し、31mg(39%)の標記化合物を固形物質として得た。
1H−NMR 300 MHz, クロロホルム-d, δ[ppm]=4.64 (2H), 4.85-4.95 (1H), 6.59 (1H), 7.30-7.49 (4H), 7.75 (1H), 7.90 (2H), 7.97 (1H), 8.60 (2H).
LC-MS (方法1): Rt=0.64分; MS (ESIpos) m/z=302 [M+H]+.
表2
表3
本発明は、1以上の本発明の化合物を含有する医薬組成物にも関する。これらの組成物は、その必要のある患者への投与により所望の薬理効果を達成するために利用され得る。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患の処置の必要のあるヒトを含む哺乳動物である。従って、本発明は、医薬上許容される担体および医薬上有効量の本発明の化合物またはその塩よりなる、医薬組成物を含む。医薬上許容される担体は、好ましくは、該担体に起因するいずれかの副作用が有効成分の有益な効果を損なわないように、該有効成分の有効な活性と一致する濃度で、患者に対して比較的無毒で且つ害のない担体である。化合物の医薬上有効量は、好ましくは、処置される特定の状態に対して結果を生じ又は影響を与える量である。本発明の化合物は、当該分野で周知の医薬上許容される担体と共に、いずれかの有効な通常の投薬単位形、例えば即時放出(immediate release)、持続放出および徐放製剤を用いて、経口、非経口、局所、経鼻、眼科的、経眼、舌下、直腸、経膣および他の経路にて投与され得る。
酸性化剤(例としては、限定するものではないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸を含む);
アルカリ化剤(例としては、限定するものではないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンを含む);
吸着剤(例としては、限定するものではないが、粉末セルロースおよび活性炭を含む);
エアロゾル噴射剤(例としては、限定するものではないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3を含む);
空気置換剤(air displacement agent)(例としては、限定するものではないが、窒素およびアルゴンを含む);
抗真菌性防腐剤(例としては、限定するものではないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムを含む);
抗菌性防腐剤(例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールを含む);
抗酸化剤(例としては、限定するものではないが、アスコルビン酸、アスコルビン酸パルミテート、ブチル化ヒドロキシアニソール、ブチル化ヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、重亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウムを含む);
結合剤(例としては、限定するものではないが、ブロックポリマー、天然ゴムおよび合成ゴム、ポリアクリレート類、ポリウレタン類、シリコーン類、ポリシロキサン類およびスチレン−ブタジエン共重合体類を含む);
緩衝化剤(例としては、限定するものではないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物を含む);
キレート剤(例としては、限定するものではないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸を含む);
着色剤(例としては、限定するものではないが、FD&CレッドNo.3、FD&CレッドNo.20、FD&CイエローNo.6、FD&CブルーNo.2、D&CグリーンNo.5、D&CオレンジNo.5、D&CレッドNo.8、カラメルおよび赤色酸化第二鉄を含む);
清澄剤(例としては、限定するものではないが、ベントナイトを含む);
乳化剤(例としては、限定するものではないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50を含む);
カプセル化剤(例としては、限定するものではないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースを含む);
調味料(flavourant)(例としては、限定するものではないが、アニス油、桂皮油、ココア、メントール、オレンジ油、ペパーミント油、およびバニリンを含む);
湿潤剤(例としては、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールを含む);
研和剤(例としては、限定するものではないが、鉱物油およびグリセリンを含む);
油(例としては、限定するものではないが、落花生油、鉱物油、オリーブ油、ピーナッツ油、ゴマ油および植物油を含む);
透過促進剤(経皮送達)(例としては、限定するものではないが、モノヒドロキシアルコールまたはポリヒドロキシアルコール、1価もしくは多価アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪アルコール、飽和もしくは不飽和脂肪酸エステル、飽和もしくは不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン類、アミド類、エーテル類、ケトン類および尿素類を含む);
可塑剤(例としては、限定するものではないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールを含む);
溶媒(例としては、限定するものではないが、エタノール、コーン油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ピーナッツ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水、および灌注(irrigation)用滅菌水を含む);
硬化剤(例としては、限定するものではないが、セチルアルコール、セチルエステルワックス、ミクロクリスタリンワックス、パラフィン、ステアリルアルコール、白ろうおよび黄ろうを含む);
坐剤基剤(例としては、限定するものではないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール類(混合物)を含む);
界面活性剤(例としては、限定するものではないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オキストキシノール(oxtoxynol)9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンを含む);
懸濁化剤(例としては、限定するものではないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガカントゴムおよびビーゴム(veegum)を含む);
錠剤付着防止剤(tablet anti-adherent)(例としては、限定するものではないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクを含む);
錠剤結合剤(tablet binder)(例としては、限定するものではないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮性の糖(compressible sugar)、エチルセルロース、ゼラチン、液体グルコース、メチルセルロース、無架橋ポリビニルピロリドン、およびアルファー化デンプンを含む);
錠剤およびカプセル剤の希釈剤(例としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウム、カオリン、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンを含む);
錠剤コーティング剤(例としては、限定するものではないが、液体グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロース、およびセラックを含む);
直接圧縮錠剤賦形剤(例としては、限定するものではないが、第二リン酸カルシウムを含む);
錠剤崩壊剤(例としては、限定するものではないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶性セルロース、ポラクリリン(polacrillin)カリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンを含む);
錠剤滑剤(例としては、限定するものではないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛を含む);
錠剤/カプセル剤不透明剤(opaquant)(例としては、限定するものではないが、二酸化チタンを含む);
錠剤光沢剤(polishing agent)(例としては、限定するものではないが、カルナウバワックスおよび白ロウを含む);
増稠剤(例としては、限定するものではないが、ミツロウ、セチルアルコールおよびパラフィンを含む);
等張化剤(例としては、限定するものではないが、デキストロースおよび塩化ナトリウムを含む);
増粘剤(viscosity increasing agent)(例としては、限定するものではないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー類、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガカントゴムを含む);および
湿潤剤(例としては、限定するものではないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレン酸ソルビトール、およびステアリン酸ポリオキシエチレンを含む)。
滅菌IV溶液: 本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、無菌の注射用水を用いて作製され、必要に応じてそのpHは調整されてよい。この溶液は、1〜2mg/mLへと無菌5%デキストロースを用いて投与用に希釈され、そして約60分間かけて静脈内注入(IV infusion)として投与される。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール。
本発明の化合物を、単独の医薬品として、または、組合せが許容できない副作用をもたらさない1種以上の他の医薬品と組み合わせて投与できる。本発明は、そのような組合せにも関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過剰増殖剤または他の適応症試薬など、並びにそれらの合剤および組合せ物と組合せてもよい。他の適応症試薬は、限定するものではないが、抗血管形成剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗物質、DNAインターカレーション抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生体応答調節物質、または抗ホルモンを含む。
(1)いずれかの試薬を単独で投与するのと比較して、腫瘍の成長を低減させるのにより良好な効力を奏するか、または、腫瘍を除去しさえする、
(2)より少量の投与される化学療法剤の投与を可能にする、
(3)単剤の化学療法およびある種の併用療法で観察されるよりも少ない有害な薬理的合併症で、患者に良好に耐容される化学療法剤治療を可能にする、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より幅広い範囲の様々な癌タイプの処置を可能にする、
(5)処置される患者間で、より高い応答率を可能にする、
(6)処置される患者間で、標準的な化学療法の処置と比較してより長い生存時間を可能にする、
(7)腫瘍の進行により長時間をもたらす、および/または、
(8)他の癌作用物質(cancer agent)の組合せが、拮抗作用を奏する既知の例と比較して、単独で使用される薬剤の効能および許容性と少なくとも同程度に良好な効能および許容性の結果を与える。
本発明の別の実施形態において、本発明の化合物は、細胞を放射線に増感させるために用いられ得る。すなわち、本発明の化合物で細胞を処理し、該細胞を放射線処理することで、該細胞を、本発明の化合物によるいずの処理もしていない細胞よりも、DNA損傷および細胞死に対してより影響され易くする。1つの実施形態において、細胞は、少なくとも1つの本発明の化合物により処理される。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖性障害を処置するための本発明の化合物およびその組成物の使用方法に関する。化合物は、細胞増殖および/または細胞分裂を阻害、阻止、低減、減少などのために、および/またはアポトーシスをもたらすために利用できる。この方法は、その必要のある哺乳動物、例えばヒトに、該障害を処置するのに有効な量の本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、異性体、多形体、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステルを投与することを含む。過剰増殖性障害は、限定するものではないが、乾癬、ケロイド、および皮膚に影響を及ぼす他の過形成、良性前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍、例えば乳房、呼吸器、脳、生殖器、消化器、泌尿器、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびそれらの遠隔転移を含む。これらの障害は、リンパ腫、肉腫および白血病も含む。
本発明はまた、異常な分裂促進物質細胞外キナーゼ活性と関連した障害、例えば、限定するものではないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心臓肥大、糖尿病、アルツハイマー疾患、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶反応の症状、敗血性ショックまたは喘息を処置する方法を提供する。
本発明はまた、過剰および/または異常な血管形成に関連する障害および疾患を処置する方法を提供する。
過剰増殖性障害および血管形成障害の処置に有用な化合物を評価するために既知の標準的な実験室技術に基づいて、以上で特定した哺乳動物における状態の処置の決定のための標準的な毒性試験および標準的な薬理アッセイにより、そして、これらの結果を該状態を処置するのに使用される既知の医薬による結果と比較することで、本発明の化合物の有効な投与量は、所望の適応症それぞれの処置について容易に決定できる。これらの状態のうち、1つの状態の処置について投与されるべき有効成分の量は、用いられる具体的な化合物および投薬単位、投与様式、処置期間、処置される患者の年齢および性別、並びに、処置される状態の性質および程度などの考慮すべき事項によって大きく変動し得る。
実施例は、選択した生物学的アッセイにおいて1回以上試験された。2回以上試験した場合、データは平均値か中央値のいずれかで記録され、ここで、
・平均値は、算術平均とも称され、試験回数で除算して得られた値の和を表し、および、
・中央値は、値を昇順または降順で並べた場合に数値群の中央の数値を表す。データセット中の数値の数が奇数の場合、中央値は中央の値である。データセット中の数値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術平均である。
本発明の化合物のMKNK1阻害活性は、以下の段落で記載するように、MKNK1 TR−FRETアッセイを用いて定量化した。
MKNK1と予めインキュベートした後の、本発明の化合物の高濃度ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落で記載するようにTR−FRETベースのMKNK1高濃度ATPアッセイを用いて定量化した。
本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性を、以下の段落で記載するようにCDK2/CycE TR−FRETアッセイを用いて定量化した。
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、以下の段落で記載するようにPDGFRβ HTRFアッセイを用いて定量化した。
バキュロウイルス感染昆虫細胞で発現された(Invitrogenから購入した, P3042)、ヒトT−FynのC末端His6タグ付ヒト組換えキナーゼドメインをキナーゼとして用いた。そのキナーゼ反応の基質として、例えばBiosynthan GmbH社(Berlin-Buch, Germany)から購入できるビオチン化ペプチド ビオチン−KVEKIGEGTYGVV(アミド型のC末端)を用いた。
本発明の化合物のFlt4阻害活性は、以下の段落で記載するように、Flt4 TR−FRETアッセイを用いて定量化した。
本発明の化合物のTrkA阻害活性は、以下の段落で記載するように、TrkA HTRFアッセイを用いて定量化した。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイは、細胞溶解物中の内因性のeIF4Eのリン酸化を測定するために用いられる。AlphaScreen SureFire技術は、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出を可能にする。このアッセイにおいて被検体(p−eIF4E Ser209)の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーとアクセプター・ビーズにより捕捉し、それらを近傍に位置させる。ドナー・ビーズの励起は、アクセプター・ビーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘発する一重線酸素分子の放出を引き起こし、結果的に、520〜620nmの光を放射する。
このアッセイのために、Perkin ElmerのAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10KアッセイキットおよびAlphaScreen ProteinAキット(10Kアッセイポイント用)の両方を用いた。
Claims (20)
- 一般式(I)の化合物:
Aは、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す]
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2はC1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6アルキルまたはC3−C10シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により1回以上置換された基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。 - 以下である、請求項1に記載の化合物:
Aは、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2はC1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6アルキルまたはC3−C10シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により1回以上置換された基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。 - 以下である、請求項1または2に記載の化合物:
Aは、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)H、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)H、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)NH2、−N(H)S(=O)NHR’、−N(H)S(=O)N(R’)R’’、−N(R’)S(=O)NH2、−N(R’)S(=O)NHR’、−N(R’)S(=O)N(R’)R’’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2はC1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6アルキルまたはC3−C10シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により1回以上置換された基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。 - 以下である、請求項1、2または3のいずれか一項に記載の化合物:
Aは、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上のR基で置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2はC1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基であって、C1−C6アルキルまたはC3−C10シクロアルキルは、以下から選択される置換基で場合により1回以上置換された基を表す:
−ハロ、または−OH、C1−C6アルコキシ、ハロ−C1−C6アルコキシ基;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル、C3−C10シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、−CN、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、C2−C6アルケニル−、C2−C6アルキニル−、C3−C10シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、C1−C6ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1−C6アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基;
R’およびR’’は、互いに独立して、以下から選択される置換基を表す:
C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。 - 以下である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物:
Aは、以下から選択される基を表し:
*は、該基と分子の残部との結合点を示す;
R1はC1−C6アルキル基を表し、
該基は、1以上の−OH基で置換され、そして以下から独立して選択される1以上の置換基で場合により置換される:
ハロゲン原子、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、1以上の置換基Rで置換されたアリール−、ヘテロアリール−、−N(R’)R’’、−OH、C1−C6アルコキシ−、−S(=O)(=NR’)R’’、−S(=O)R’、−S(=O)2R’基;
R2はC1−C6アルキル基またはC3−C10シクロアルキル基を表す;
R3は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6アルコキシ−基;
R4は以下から選択される置換基を表す:
水素原子、C1−C6−アルキル−またはアリール−基;
Rは以下から選択される置換基を表す:
ハロゲン原子、C1−C6アルキル−、C1−C6ハロアルキル−、−OH、C1−C6アルコキシ−基;
R’およびR’’は、互いに独立して、C1−C6アルキル−基である;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。 - 以下からなる群より選択される、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物:
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](エチル)アミノ}エタノール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](プロピル)アミノ}エタノール;
3−[(1R)−2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−ヒドロキシエチル]フェノール;
4−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](ブチル)アミノ}ブタン−1−オール;
3−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−1,2−ジオール;
3−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−1−オール;
3−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルプロパン−1−オール;
1−(2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}エチル)シクロペンタノール;
3−[(1R)−1−ヒドロキシ−2−{[3−(4−メトキシ−1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}エチル]フェノール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−(ピリジン−3−イル)エタノール;
(−)−2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
(+)−2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
1−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−2−オール;
1−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−2−オール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](シクロプロピル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
2−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−1−オール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](シクロプロピル)アミノ}−1−(4−フルオロフェニル)エタノール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}プロパン−1−オール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](イソブチル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
2−{[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](イソプロピル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
2−{[3−(フロ[2,3−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
2−{[3−(フロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
2−{[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール; および
2−{[3−(4−エトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル](メチル)アミノ}−1−フェニルエタノール;
またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を製造する方法であって、
一般式(V)の中間体化合物:
を、一般式(III)の化合物:
と反応させ、それにより、一般式(I)の化合物:
を得ることを可能にする工程を含む、方法。 - 前記脱離基が、塩素、臭素もしくはヨウ素原子である、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチルスルホン酸基もしくはノナフルオロブチルスルホン酸基である、ペルフルオロアルキルスルホン酸基である、請求項7に記載の方法。
- 疾患の処置または予防に使用するための、請求項1〜6のいずれか一項に記載のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
- 前記疾患が、抑制されていない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患であり、MKNK−1経路により媒介される、請求項9に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
- 前記疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍(gynaecological tumour)、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項10に記載の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物、および医薬上許容される希釈剤または担体を含む、医薬組成物。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物から選択される1以上の第一の有効成分、および
化学療法抗癌剤から選択される1以上の第二の有効成分、を含む医薬組合せ品。 - 抑制されていない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患であって、MKNK−1経路により媒介される疾患の予防または処置のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物を含む、医薬組成物。
- 前記疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍(gynaecological tumour)、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項14に記載の医薬組成物。
- 疾患の予防または処置用医薬の製造のための、請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはその混合物の使用。
- 前記疾患が、抑制されていない細胞成長、増殖および/もしくは生存、不適切な細胞性免疫応答、または不適切な細胞炎症反応に関する疾患であり、MKNK−1経路により媒介される、請求項16に記載の使用。
- 前記疾患が、血液腫瘍、固形腫瘍および/またはその転移、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、脳腫瘍および脳転移を含む頭頸部腫瘍、非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む胸部の腫瘍、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳腺腫瘍および他の婦人の腫瘍(gynaecological tumour)、腎腫瘍、膀胱腫瘍および前立腺腫瘍を含む泌尿器系腫瘍、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/またはその転移である、請求項17に記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の製造のための、一般式(V)の化合物:
- 前記脱離基が、塩素、臭素もしくはヨウ素原子である、ハロゲン原子、またはトリフルオロメチルスルホン酸基もしくはノナフルオロブチルスルホン酸基である、ペルフルオロアルキルスルホン酸基である、請求項19に記載の使用。
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