UA117092C2 - Амінозаміщені імідазопіридазини - Google Patents
Амінозаміщені імідазопіридазини Download PDFInfo
- Publication number
- UA117092C2 UA117092C2 UAA201403426A UAA201403426A UA117092C2 UA 117092 C2 UA117092 C2 UA 117092C2 UA A201403426 A UAA201403426 A UA A201403426A UA A201403426 A UAA201403426 A UA A201403426A UA 117092 C2 UA117092 C2 UA 117092C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- imidazo
- benzofuran
- alkyl
- oxy
- ipyridazin
- Prior art date
Links
- -1 Amino-substituted imidazopyridazines Chemical class 0.000 title claims abstract description 218
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 334
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 131
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 35
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 178
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 119
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 92
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 89
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 52
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 50
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 37
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000006584 (C3-C10) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 26
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 claims description 26
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 claims description 21
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 claims description 20
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 claims description 19
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 18
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 claims description 18
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 17
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 16
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 13
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical group OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004222 uncontrolled growth Effects 0.000 claims description 11
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 10
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 10
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 9
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 8
- 208000002699 Digestive System Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001976 Endocrine Gland Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000009849 Female Genital Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 claims description 6
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 6
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 claims description 6
- 201000011523 endocrine gland cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023958 prostate neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000004942 pyridazin-6-yl group Chemical group N1=NC=CC=C1* 0.000 claims description 6
- 201000004477 skin sarcoma Diseases 0.000 claims description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N Cyclopropylamine Chemical compound NC1CC1 HTJDQJBWANPRPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims description 2
- 125000006299 oxetan-3-yl group Chemical group [H]C1([H])OC([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- YECAJNWCKIRMJU-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1C[CH]C1 YECAJNWCKIRMJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 5
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 claims 3
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 2
- HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound CCCCN HQABUPZFAYXKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N trimethylenediamine Chemical compound NCCCN XFNJVJPLKCPIBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 108091022884 dihydropyrimidinase Proteins 0.000 claims 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract description 12
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 abstract description 6
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 192
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 166
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 112
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 100
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 76
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 68
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 68
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 67
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 66
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 63
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 63
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 61
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 56
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 56
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 56
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 54
- 102100026933 Myelin-associated neurite-outgrowth inhibitor Human genes 0.000 description 53
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 50
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 50
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 50
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 46
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 45
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 41
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 38
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 35
- JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound N1=C=C=C=C=N1 JVANLUCASVHWEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 33
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 28
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 27
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 25
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 25
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 25
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 23
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 23
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 21
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 20
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 20
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 19
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 18
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 18
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 15
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 14
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 14
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 14
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 13
- 239000013522 chelant Substances 0.000 description 13
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 12
- 239000000306 component Substances 0.000 description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 11
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 11
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 11
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 10
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000005778 DNA damage Effects 0.000 description 9
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 9
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 9
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 9
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 9
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 8
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 7
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 7
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 7
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 7
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 7
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 7
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 7
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 7
- 239000002585 base Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 7
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 7
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 7
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 7
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 7
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 6
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 6
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 6
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 6
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 6
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 6
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 6
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 6
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 6
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 6
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000004892 pyridazines Chemical class 0.000 description 6
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 6
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 6
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 6
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 6
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 6
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 5
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 5
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 5
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 5
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 5
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 5
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 5
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 5
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 5
- 230000001603 reducing effect Effects 0.000 description 5
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 5
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 5
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 5
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 5
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 4
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 4
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 4
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 4
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000703761 Homo sapiens Leucine-rich repeat protein SHOC-2 Proteins 0.000 description 4
- 101000617823 Homo sapiens Solute carrier organic anion transporter family member 6A1 Proteins 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 4
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 4
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 4
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 4
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N Uridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-XVFCMESISA-N 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 4
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 4
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 4
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 4
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 4
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 4
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 4
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 4
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 4
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 4
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 4
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 4
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 4
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 4
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 4
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 4
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 4
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 4
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 4
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 4
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 4
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 4
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 4
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 4
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 4
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 4
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 4
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 4
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 4
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 3
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 3
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 3
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XUMSHCRPQCZRGX-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclobutan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC(O)C1 XUMSHCRPQCZRGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003542 3-methylbutan-2-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 3
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 3
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 3
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 3
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 3
- XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N Lapatinib ditosylate monohydrate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1.O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 XNRVGTHNYCNCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 3
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- PNRAZZZISDRWMV-UHFFFAOYSA-N Terbucarb Chemical compound CNC(=O)OC1=C(C(C)(C)C)C=C(C)C=C1C(C)(C)C PNRAZZZISDRWMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N [(2s,3r,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO WERKSKAQRVDLDW-ANOHMWSOSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 3
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 3
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 3
- 230000002491 angiogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 3
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 3
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 3
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 3
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 3
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 3
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 3
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 3
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- 210000004900 c-terminal fragment Anatomy 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L calcium folinate Chemical compound [Ca+2].C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 KVUAALJSMIVURS-ZEDZUCNESA-L 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 3
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N cyproterone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)[C@@H]3C[C@@H]3[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 UWFYSQMTEOIJJG-FDTZYFLXSA-N 0.000 description 3
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 3
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 3
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 3
- 229960004579 epoetin beta Drugs 0.000 description 3
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 229960000578 gemtuzumab Drugs 0.000 description 3
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 3
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 3
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108700020746 histrelin Proteins 0.000 description 3
- 229960002193 histrelin Drugs 0.000 description 3
- HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N histrelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 HHXHVIJIIXKSOE-QILQGKCVSA-N 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 3
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 3
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 3
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 3
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 3
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 3
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 3
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 3
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 3
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 3
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 3
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 3
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 3
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M sodium;(2s)-2-amino-3-[4-(4-hydroxy-3,5-diiodophenoxy)-3,5-diiodophenyl]propanoate;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[Na+].IC1=CC(C[C@H](N)C([O-])=O)=CC(I)=C1OC1=CC(I)=C(O)C(I)=C1 JMHCCAYJTTWMCX-QWPJCUCISA-M 0.000 description 3
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 3
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 3
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 3
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 3
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 3
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 3
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 3
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 3
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 3
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 2
- PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s,3r)-1-amino-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-naphthalen-2-ylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-p Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 PUDHBTGHUJUUFI-SCTWWAJVSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N (6S)-5-formyltetrahydrofolic acid Chemical compound C([C@H]1CNC=2N=C(NC(=O)C=2N1C=O)N)NC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 2
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 2
- 125000005918 1,2-dimethylbutyl group Chemical group 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100025573 1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase Human genes 0.000 description 2
- IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran Chemical compound C1=CC=C2OC=CC2=C1 IANQTJSKSUMEQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006218 1-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecanoic acid Chemical compound CC(C)CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O XDOFQFKRPWOURC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 2-Bromoacetaldehyde Chemical compound BrCC=O NMPVEAUIHMEAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006176 2-ethylbutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(C([H])([H])*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005916 2-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 2-n,4-n,6-n-trimethyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(NC)=NC(NC)=N1 LGEXGKUJMFHVSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 2
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutan-1-ol Chemical compound NCCCCO BLFRQYKZFKYQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 5-Azacytidine Natural products O=C1N=C(N)N=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 5-fluorodeoxyuridine monophosphate Chemical compound O1[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)C[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 HFEKDTCAMMOLQP-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N Butylparaben Chemical compound CCCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QFOHBWFCKVYLES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O Chemical compound C[C@H]1CCC(CC1)NC(=O)N(CCCl)N=O FVLVBPDQNARYJU-XAHDHGMMSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 2
- GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N Deslorelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 GJKXGJCSJWBJEZ-XRSSZCMZSA-N 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 2
- 208000006402 Ductal Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052693 Europium Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 2
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M Mesna Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)CCS XOGTZOOQQBDUSI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L Oxalate Chemical compound [O-]C(=O)C([O-])=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010038933 Retinopathy of prematurity Diseases 0.000 description 2
- 235000011449 Rosa Nutrition 0.000 description 2
- 241001481790 Rupicapra rupicapra Species 0.000 description 2
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 2
- 229920000519 Sizofiran Polymers 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N Testosterone propionate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]1(C)CC2 PDMMFKSKQVNJMI-BLQWBTBKSA-N 0.000 description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 2
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010078233 Thymalfasin Proteins 0.000 description 2
- 102400000800 Thymosin alpha-1 Human genes 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N Tomudex Chemical compound C=1C=C2NC(C)=NC(=O)C2=CC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)S1 IVTVGDXNLFLDRM-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 2
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 2
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 2
- 229960002550 amrubicin Drugs 0.000 description 2
- VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N amrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(N)C(=O)C)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](O)CO1 VJZITPJGSQKZMX-XDPRQOKASA-N 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 2
- 230000003388 anti-hormonal effect Effects 0.000 description 2
- 230000001978 anti-ribosomal effect Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 2
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N beta-L-uridine Natural products O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-PSQAKQOGSA-N 0.000 description 2
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 2
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 2
- AIJLYMPEZZXGHL-UHFFFAOYSA-N butan-1-amine Chemical compound [CH2]CCCN AIJLYMPEZZXGHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 229950001357 celmoleukin Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 229960000978 cyproterone acetate Drugs 0.000 description 2
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 2
- CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N delta1-THC Chemical compound C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@@H]21 CYQFCXCEBYINGO-IAGOWNOFSA-N 0.000 description 2
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 2
- 229960005408 deslorelin Drugs 0.000 description 2
- 108700025485 deslorelin Proteins 0.000 description 2
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 2
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940095079 dicalcium phosphate anhydrous Drugs 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 2
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 229960001776 edrecolomab Drugs 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 229960003388 epoetin alfa Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960005309 estradiol Drugs 0.000 description 2
- 229930182833 estradiol Natural products 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 2
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 2
- OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N europium atom Chemical compound [Eu] OGPBJKLSAFTDLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 2
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 2
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 2
- FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N formylmethyl Chemical group [CH2]C=O FATAVLOOLIRUNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 2
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001718 human gonad-specific transporter Human genes 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 150000005233 imidazopyridazines Chemical class 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 2
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 206010073096 invasive lobular breast carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 2
- 125000004491 isohexyl group Chemical group C(CCC(C)C)* 0.000 description 2
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 2
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960002437 lanreotide Drugs 0.000 description 2
- 108010021336 lanreotide Proteins 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 2
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229960004635 mesna Drugs 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 2
- PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N methylprednisolone acetate Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(C)=O)CC[C@H]21 PLBHSZGDDKCEHR-LFYFAGGJSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000002297 mitogenic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003739 neck Anatomy 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 2
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 2
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 2
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 2
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 102000015585 poly-pyrimidine tract binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010063723 poly-pyrimidine tract binding protein Proteins 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 229960004432 raltitrexed Drugs 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N sarcosine Chemical compound C[NH2+]CC([O-])=O FSYKKLYZXJSNPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002530 sargramostim Drugs 0.000 description 2
- 108010038379 sargramostim Proteins 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 2
- 229960003440 semustine Drugs 0.000 description 2
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 2
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 2
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 2
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229950001403 sizofiran Drugs 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000000344 soap Substances 0.000 description 2
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 2
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 2
- SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N spizofurone Chemical compound O=C1C2=CC(C(=O)C)=CC=C2OC21CC2 SETMGIIITGNLAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950001870 spizofurone Drugs 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001674 tegafur Drugs 0.000 description 2
- WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N tegafur Chemical compound O=C1NC(=O)C(F)=CN1[C@@H]1OCCC1 WFWLQNSHRPWKFK-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960001712 testosterone propionate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 125000004305 thiazinyl group Chemical group S1NC(=CC=C1)* 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N thymalfasin Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NZVYCXVTEHPMHE-ZSUJOUNUSA-N 0.000 description 2
- 229960004231 thymalfasin Drugs 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004418 trolamine Drugs 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N uracil arabinoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C=C1 DRTQHJPVMGBUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940045145 uridine Drugs 0.000 description 2
- NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N vinflunine Chemical compound C([C@@](C1=C(C2=CC=CC=C2N1)C1)(C2=C(OC)C=C3N(C)[C@@H]4[C@@]5(C3=C2)CCN2CC=C[C@]([C@@H]52)([C@H]([C@]4(O)C(=O)OC)OC(C)=O)CC)C(=O)OC)[C@H]2C[C@@H](C(C)(F)F)CN1C2 NMDYYWFGPIMTKO-HBVLKOHWSA-N 0.000 description 2
- 229960000922 vinflunine Drugs 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 2
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 2
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 description 1
- QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N (+)-Pilocarpine Chemical compound C1OC(=O)[C@@H](CC)[C@H]1CC1=CN=CN1C QCHFTSOMWOSFHM-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 1
- DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N (+)-estrone Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)=O)C4C3CCC2=C1 DNXHEGUUPJUMQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMKZINZPBARIK-UHFFFAOYSA-N (1-aminocyclopropyl)methanol Chemical compound OCC1(N)CC1 OBMKZINZPBARIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N (2r)-2-[[(4r)-4-[[(2s)-2-[[(2r)-2-[(3r,4r,5s,6r)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxypropanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-amino-5-oxopentanoyl]amino]-6-(octadecanoylamino)hexanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)NCCCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)OC(O)[C@@H]1NC(C)=O FKHUGQZRBPETJR-RXSRXONKSA-N 0.000 description 1
- CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(dimethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CN(C)C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO CUGDYSSBTWBKII-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N (2r,3r,4r,5s)-6-(ethylamino)hexane-1,2,3,4,5-pentol Chemical compound CCNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO IKXCHOUDIPZROZ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N (2s)-2-[(2-phosphonoacetyl)amino]butanedioic acid Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CP(O)(O)=O ZZKNRXZVGOYGJT-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N (2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-( Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 ZBVJFYPGLGEMIN-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- LGVJIYCMHMKTPB-DMTCNVIQSA-N (2s,3r)-2-azaniumyl-3-hydroxypentanoate Chemical compound CC[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O LGVJIYCMHMKTPB-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 1
- NGVZDZFNCCGDGQ-UHFFFAOYSA-N (3-aminocyclobutyl)methanol;hydrochloride Chemical compound Cl.NC1CC(CO)C1 NGVZDZFNCCGDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N (3r,4ar,10as)-3-(diethylsulfamoylamino)-6-hydroxy-1-propyl-3,4,4a,5,10,10a-hexahydro-2h-benzo[g]quinoline Chemical compound C1=CC=C2C[C@@H]3N(CCC)C[C@H](NS(=O)(=O)N(CC)CC)C[C@H]3CC2=C1O GDFGTRDCCWFXTG-SCTDSRPQSA-N 0.000 description 1
- DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-benzyl-n-[(2r,3r)-1,3-dihydroxybutan-2-yl]-7-[(1r)-1-hydroxyethyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pentazacycloicosane-4-carboxa Chemical compound C([C@@H](N)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)NC(=O)[C@H](CC=2C=CC=CC=2)NC1=O)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 DEQANNDTNATYII-OULOTJBUSA-N 0.000 description 1
- SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N (4r,7s,10s,13r,16s,19r)-10-(4-aminobutyl)-n-[(2s)-1-amino-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]-19-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-16-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-13-(1h-indol-3-ylmethyl)-6,9,12,15,18-pentaoxo-7-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17-pent Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(N)=O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 SWXOGPJRIDTIRL-DOUNNPEJSA-N 0.000 description 1
- CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N (5,5-dimethyloxolan-3-yl)methanol Chemical compound CC1(C)CC(CO)CO1 CNVRALIOWLIHEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N (7r,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.O([C@@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MWWSFMDVAYGXBV-MYPASOLCSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- JRMGHBVACUJCRP-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;4-[(4-fluoro-2-methyl-1h-indol-5-yl)oxy]-6-methoxy-7-(3-pyrrolidin-1-ylpropoxy)quinazoline Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.COC1=CC2=C(OC=3C(=C4C=C(C)NC4=CC=3)F)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCC1 JRMGHBVACUJCRP-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 1,3-diaminopropan-2-ol Chemical compound NCC(O)CN UYBWIEGTWASWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHHIJGHJYYFDQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-aminopyridin-3-yl)ethanol Chemical compound CC(O)C1=CC=CN=C1N SHHIJGHJYYFDQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 1-(3,4-dimethylphenyl)ethanone Chemical compound CC(=O)C1=CC=C(C)C(C)=C1 WPRAXAOJIODQJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(CBr)C=C1 NVNPLEPBDPJYRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SOYWOANKDIIKML-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(4-fluorophenyl)propan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CC1=CC=C(F)C=C1 SOYWOANKDIIKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-phenylpropan-2-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)CC1=CC=CC=C1 GKSPVIFXXCRJKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOZUWBDNSBSOBS-UHFFFAOYSA-N 1-amino-4-methylpentan-2-ol Chemical compound CC(C)CC(O)CN IOZUWBDNSBSOBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1,1-diol Chemical compound CCC(N)(O)O ZGCHLAJIRWDGFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2OC(B(O)O)=CC2=C1 PKRRNTJIHGOMRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMOBIWCCVCONX-UHFFFAOYSA-N 1-benzofuran-2-ylstannane Chemical compound C1=CC=C2OC([SnH3])=CC2=C1 PWMOBIWCCVCONX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 1-chlorobutane Chemical class CCCCCl VFWCMGCRMGJXDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 1-chlorooctadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCCl VUQPJRPDRDVQMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 1-methyl-N-[(1S,5R)-9-methyl-9-azabicyclo[3.3.1]nonan-3-yl]-3-indazolecarboxamide Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)NC3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-AGUYFDCRSA-N 0.000 description 1
- NMEPLWZDUIIAAC-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazolo[4,3-c]pyridazine Chemical class C1=NN=C2C=NNC2=C1 NMEPLWZDUIIAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 1v8x590xdp Chemical compound O=C1N(NC(CO)CO)C(=O)C(C2=C3[CH]C=C(O)C=C3NC2=C23)=C1C2=C1C=CC(O)=C[C]1N3[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O QMVPQBFHUJZJCS-NTKFZFFISA-N 0.000 description 1
- ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentafluoro-n-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)benzenesulfonamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1NS(=O)(=O)C1=C(F)C(F)=C(F)C(F)=C1F ROZCIVXTLACYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanol Chemical compound NCCOCCO GIAFURWZWWWBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 2-(3-aminopropylamino)ethylsulfanylphosphonic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.NCCCNCCSP(O)(O)=O TXQPXJKRNHJWAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nonylphenoxy)ethanol Chemical compound CCCCCCCCCC1=CC=C(OCCO)C=C1 KUXGUCNZFCVULO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(2,4-dimethylphenyl)prop-2-en-1-one Chemical compound CN(C)CC(=C)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1C QXLQZLBNPTZMRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[4-(2,4,4-trimethylpentan-2-yl)phenoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(OCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO)C=C1 HNLXNOZHXNSSPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DOSMHBDKKKMIEF-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(diethylamino)-6-diethylazaniumylidenexanthen-9-yl]-5-[3-[3-[4-(1-methylindol-3-yl)-2,5-dioxopyrrol-3-yl]indol-1-yl]propylsulfamoyl]benzenesulfonate Chemical compound C1=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC3=CC(N(CC)CC)=CC=C3C(C=3C(=CC(=CC=3)S(=O)(=O)NCCCN3C4=CC=CC=C4C(C=4C(NC(=O)C=4C=4C5=CC=CC=C5N(C)C=4)=O)=C3)S([O-])(=O)=O)=C21 DOSMHBDKKKMIEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- IDUNIQMWTPCNRD-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-(oxolan-3-yl)ethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(O)C1CCOC1 IDUNIQMWTPCNRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCAJMHONCHYTCA-UHFFFAOYSA-N 2-amino-1-cyclopropylethanol Chemical compound NCC(O)C1CC1 JCAJMHONCHYTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOJUNYXOESDYTH-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(oxan-4-yl)ethanol Chemical compound OCC(N)C1CCOCC1 XOJUNYXOESDYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPMKFTYTWTWHKM-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-cyclopropylethanol;hydrochloride Chemical compound Cl.OCC(N)C1CC1 YPMKFTYTWTWHKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)CO KJJPLEZQSCZCKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 2-azaniumylethyl [(2r)-2,3-diacetyloxypropyl] phosphate Chemical compound CC(=O)OC[C@@H](OC(C)=O)COP(O)(=O)OCCN CFWRDBDJAOHXSH-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethylbromide Chemical class BrCCC1=CC=CC=C1 WMPPDTMATNBGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 3,4-dichloropyridazine Chemical compound ClC1=CC=NN=C1Cl JADVVTZXHQUFLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZNRVZGKQUALNR-UHFFFAOYSA-N 3-(aminomethyl)cyclobutan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC1CC(O)C1 NZNRVZGKQUALNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 3-[13-[1-[1-[8,12-bis(2-carboxyethyl)-17-(1-hydroxyethyl)-3,7,13,18-tetramethyl-21,24-dihydroporphyrin-2-yl]ethoxy]ethyl]-18-(2-carboxyethyl)-8-(1-hydroxyethyl)-3,7,12,17-tetramethyl-22,23-dihydroporphyrin-2-yl]propanoic acid Chemical compound N1C(C=C2C(=C(CCC(O)=O)C(C=C3C(=C(C)C(C=C4N5)=N3)CCC(O)=O)=N2)C)=C(C)C(C(C)O)=C1C=C5C(C)=C4C(C)OC(C)C1=C(N2)C=C(N3)C(C)=C(C(O)C)C3=CC(C(C)=C3CCC(O)=O)=NC3=CC(C(CCC(O)=O)=C3C)=NC3=CC2=C1C UZFPOOOQHWICKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 3-[[2-[2-[2-[[(2s,3r)-2-[[(2s,3s,4r)-4-[[(2s,3r)-2-[[6-amino-2-[(1s)-3-amino-1-[[(2s)-2,3-diamino-3-oxopropyl]amino]-3-oxopropyl]-5-methylpyrimidine-4-carbonyl]amino]-3-[(2r,3s,4s,5s,6s)-3-[(2r,3s,4s,5r,6r)-4-carbamoyloxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)ox Chemical compound OS([O-])(=O)=O.N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C WUIABRMSWOKTOF-OYALTWQYSA-N 0.000 description 1
- FVXBTPGZQMNAEZ-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-methylpropan-1-ol Chemical compound NCC(C)CO FVXBTPGZQMNAEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDVXPWXBBDMHNE-UHFFFAOYSA-N 3-amino-2-phenylpropan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(CO)C1=CC=CC=C1 JDVXPWXBBDMHNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)(N)CCO PHRHXTTZZWUGNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N 3-aminocyclobutan-1-ol Chemical compound NC1CC(O)C1 JLUZCHOYSPEHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000474 3-butynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 4-HPR Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1NC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C AKJHMTWEGVYYSE-AIRMAKDCSA-N 0.000 description 1
- FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-2-(4-propan-2-ylphenyl)but-1-enyl]phenol Chemical compound C=1C=C(C(C)C)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=C(O)C=C1 FVVPWVFWOOMXEZ-ZIADKAODSA-N 0.000 description 1
- PUSZHIWAFZLOMD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-2-methylbutan-2-ol Chemical compound CC(C)(O)CCN PUSZHIWAFZLOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 4-aminobutane-1,2,3-triol Chemical compound NCC(O)C(O)CO WIFPJDJJFUSIFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 5-azaorotic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC(=O)NC(=O)N1 RYYCJUAHISIHTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 5-sulfosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(S(O)(=O)=O)=CC=C1O YCPXWRQRBFJBPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPLLPLLBBSWRTM-UHFFFAOYSA-N 7-methoxy-1-benzofuran Chemical compound COC1=CC=CC2=C1OC=C2 QPLLPLLBBSWRTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 7-methylguanosine Chemical compound C1=2N=C(N)NC(=O)C=2[N+](C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OGHAROSJZRTIOK-KQYNXXCUSA-O 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 description 1
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003120 Angiofibroma Diseases 0.000 description 1
- 101100460150 Arabidopsis thaliana NEN2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100234039 Arabidopsis thaliana UMK1 gene Proteins 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 206010060971 Astrocytoma malignant Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N Bestatin Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N Betulafolienepentol Natural products C1C=C(C)CCC(C(C)CCC=C(C)C)C2C(OC)OC(OC)C2=C1 ZETHHMPKDUSZQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000167854 Bourreria succulenta Species 0.000 description 1
- 206010006143 Brain stem glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000011691 Burkitt lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108010037003 Buserelin Proteins 0.000 description 1
- 239000004255 Butylated hydroxyanisole Substances 0.000 description 1
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBLPMFHOCWUUJC-JPYJGEKTSA-N C(N)(O[C@@H]1C[C@H](C1)O)=O Chemical compound C(N)(O[C@@H]1C[C@H](C1)O)=O ZBLPMFHOCWUUJC-JPYJGEKTSA-N 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005509 CAT-3888 Drugs 0.000 description 1
- WSUMHFNEPOYLJM-LJGSYFOKSA-N CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1C[C@H](O)C1 Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H]1C[C@H](O)C1 WSUMHFNEPOYLJM-LJGSYFOKSA-N 0.000 description 1
- VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O Chemical compound CCC1=C(C)C2=N\C\1=C/C1=C(C)C(C(O)=O)=C(N1)\C(CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)=C1/N=C(/C=C3\N/C(=C\2)C(C=C)=C3C)[C@@H](C)[C@@H]1CCC(O)=O VSEIDZLLWQQJGK-CHOZPQDDSA-N 0.000 description 1
- 101100402341 Caenorhabditis elegans mpk-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001164374 Calyx Species 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N Carbon-14 Chemical compound [14C] OKTJSMMVPCPJKN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 229940123587 Cell cycle inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEWLYFZWVLXQME-UHFFFAOYSA-N Cercosporamide Natural products CC12C(=O)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=CC(O)=C1C(N)=O GEWLYFZWVLXQME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000016736 Cyclin Human genes 0.000 description 1
- 108050006400 Cyclin Proteins 0.000 description 1
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005500 DHA-paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004544 DNA amplification Effects 0.000 description 1
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 1
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N Dronabinol Natural products C1=C(C)CC[C@H]2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3[C@H]21 CYQFCXCEBYINGO-DLBZAZTESA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 102400001047 Endostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010079505 Endostatins Proteins 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 206010014967 Ependymoma Diseases 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005233 Eukaryotic Initiation Factor-4E Human genes 0.000 description 1
- 108060002636 Eukaryotic Initiation Factor-4E Proteins 0.000 description 1
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 201000003741 Gastrointestinal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102100024025 Heparanase Human genes 0.000 description 1
- 206010019842 Hepatomegaly Diseases 0.000 description 1
- 108020004996 Heterogeneous Nuclear RNA Proteins 0.000 description 1
- 101001047681 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase Lck Proteins 0.000 description 1
- DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N Hydroxyprogesterone caproate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)CCCCC)[C@@]1(C)CC2 DOMWKUIIPQCAJU-LJHIYBGHSA-N 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108010005716 Interferon beta-1a Proteins 0.000 description 1
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 1
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100020873 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000002260 Keloid Diseases 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- 241000408529 Libra Species 0.000 description 1
- 208000000265 Lobular Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 102100037611 Lysophospholipase Human genes 0.000 description 1
- 208000006644 Malignant Fibrous Histiocytoma Diseases 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 1
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 206010027761 Mixed hepatocellular cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 Chemical compound N1C2=CC=C1\C(=C1\C=CC(=N1)\C(=C1\C=C/C(/N1)=C(/C1=N/C(/CC1)=C2/C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1)\C1=CC(O)=CC=C1)C1=CC(O)=CC=C1 LYPFDBRUNKHDGX-SOGSVHMOSA-N 0.000 description 1
- JLUZCHOYSPEHES-JPYJGEKTSA-N N[C@H]1C[C@H](O)C1 Chemical compound N[C@H]1C[C@H](O)C1 JLUZCHOYSPEHES-JPYJGEKTSA-N 0.000 description 1
- 108010021717 Nafarelin Proteins 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 208000009277 Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 108010016076 Octreotide Proteins 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N Ondansetron hydrochloride Chemical compound O.O.Cl.CC1=NC=CN1CC1C(=O)C(C=2C(=CC=CC=2)N2C)=C2CC1 VRSLTNZJOUZKLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010057150 Peplomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010058864 Phospholipases A2 Proteins 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007641 Pinealoma Diseases 0.000 description 1
- 201000008199 Pleuropulmonary blastoma Diseases 0.000 description 1
- 229920000081 Polyestradiol phosphate Polymers 0.000 description 1
- 108010020346 Polyglutamic Acid Proteins 0.000 description 1
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 1
- WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N Propanolamine Chemical compound NCCCO WUGQZFFCHPXWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101800004937 Protein C Proteins 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N Quazepam Chemical compound FC1=CC=CC=C1C1=NCC(=S)N(CC(F)(F)F)C2=CC=C(Cl)C=C12 IKMPWMZBZSAONZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015097 RNA Splicing Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039259 RNA Splicing Factors Proteins 0.000 description 1
- 230000004570 RNA-binding Effects 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102100036240 Regulating synaptic membrane exocytosis protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710108510 Regulating synaptic membrane exocytosis protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 102400000827 Saposin-D Human genes 0.000 description 1
- 101800001700 Saposin-D Proteins 0.000 description 1
- 108010077895 Sarcosine Proteins 0.000 description 1
- 206010040070 Septic Shock Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000021712 Soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- 108091081024 Start codon Proteins 0.000 description 1
- 101150015964 Strn gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N Succinic aldehyde Chemical compound O=CCCC=O PCSMJKASWLYICJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N Sulfobutanedioic acid Chemical class OC(=O)CC(C(O)=O)S(O)(=O)=O ULUAUXLGCMPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 description 1
- 102000000763 Survivin Human genes 0.000 description 1
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 1
- 208000031673 T-Cell Cutaneous Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N THC Natural products C1=C(C)CCC2C(C)(C)OC3=CC(CCCCC)=CC(O)=C3C21 CYQFCXCEBYINGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N Tamsulosine Chemical compound CCOC1=CC=CC=C1OCCN[C@H](C)CC1=CC=C(OC)C(S(N)(=O)=O)=C1 DRHKJLXJIQTDTD-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 1
- YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N Treosulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OC[C@H](O)[C@@H](O)COS(C)(=O)=O YCPOZVAOBBQLRI-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M Tributyltin chloride Chemical compound CCCC[Sn](Cl)(CCCC)CCCC GCTFWCDSFPMHHS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010050144 Triptorelin Pamoate Proteins 0.000 description 1
- 102100024036 Tyrosine-protein kinase Lck Human genes 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000023915 Ureteral Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010046392 Ureteric cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046431 Urethral cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010046458 Urethral neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010049060 Vascular Graft Occlusion Diseases 0.000 description 1
- ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N Vesnarinone Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C(=O)N1CCN(C=2C=C3CCC(=O)NC3=CC=2)CC1 ZVNYJIZDIRKMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N Yttrium-90 Chemical compound [90Y] VWQVUPCCIRVNHF-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- PWKWDCOTNGQLID-UHFFFAOYSA-N [N].[Ar] Chemical compound [N].[Ar] PWKWDCOTNGQLID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-3,4-dihydroxy-5-[2-oxo-4-(2-phenylethoxyamino)pyrimidin-1-yl]oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] phosphono hydrogen phosphate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)O[C@H]1N(C=C\1)C(=O)NC/1=N\OCCC1=CC=CC=C1 WREOTYWODABZMH-DTZQCDIJSA-N 0.000 description 1
- ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N [methyl(oxido){1-[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]ethyl}-lambda(6)-sulfanylidene]cyanamide Chemical compound N#CN=S(C)(=O)C(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZVQOOHYFBIDMTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000446 abciximab Drugs 0.000 description 1
- 229960000853 abiraterone Drugs 0.000 description 1
- GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N abiraterone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CC[C@H](O)CC3=CC2)C)CC[C@@]11C)C=C1C1=CC=CN=C1 GZOSMCIZMLWJML-VJLLXTKPSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N acetic acid;(2s)-n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2r)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[(2-amino-2-oxoethyl)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-y Chemical compound CC(O)=O.C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 HPPONSCISKROOD-OYLNGHKZSA-N 0.000 description 1
- 108010052004 acetyl-2-naphthylalanyl-3-chlorophenylalanyl-1-oxohexadecyl-seryl-4-aminophenylalanyl(hydroorotyl)-4-aminophenylalanyl(carbamoyl)-leucyl-ILys-prolyl-alaninamide Proteins 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 1
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000003113 alkalizing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- 229940062334 aloprim Drugs 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001097 amifostine Drugs 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N aminomethyl propanol Chemical compound CC(C)(N)CO CBTVGIZVANVGBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000012501 ammonium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000010775 animal oil Substances 0.000 description 1
- 239000010617 anise oil Substances 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N arglabin Chemical compound C1C[C@H]2C(=C)C(=O)O[C@@H]2[C@@H]2C(C)=CC[C@]32O[C@]31C UVJYAKBJSGRTHA-ZCRGAIPPSA-N 0.000 description 1
- UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N arglabin Natural products C1CC2C(=C)C(=O)OC2C2C(C)=CCC32OC31C UVJYAKBJSGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 239000000305 astragalus gummifer gum Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229950010993 atrasentan Drugs 0.000 description 1
- MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N atrasentan Chemical compound C1([C@H]2[C@@H]([C@H](CN2CC(=O)N(CCCC)CCCC)C=2C=C3OCOC3=CC=2)C(O)=O)=CC=C(OC)C=C1 MOTJMGVDPWRKOC-QPVYNBJUSA-N 0.000 description 1
- 229960003005 axitinib Drugs 0.000 description 1
- RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N axitinib Chemical compound CNC(=O)C1=CC=CC=C1SC1=CC=C(C(\C=C\C=2N=CC=CC=2)=NN2)C2=C1 RITAVMQDGBJQJZ-FMIVXFBMSA-N 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N belotecan Chemical compound C1=CC=C2C(CCNC(C)C)=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 LNHWXBUNXOXMRL-VWLOTQADSA-N 0.000 description 1
- 229950011276 belotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003354 benzotriazolyl group Chemical group N1N=NC2=C1C=CC=C2* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N betamethasone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COC(C)=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O AKUJBENLRBOFTD-QZIXMDIESA-N 0.000 description 1
- 229960004648 betamethasone acetate Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L betamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-LWCNAHDDSA-L 0.000 description 1
- 229960005354 betamethasone sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004395 bleomycin sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229960003008 blinatumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005619 boric acid group Chemical class 0.000 description 1
- 208000030224 brain astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003714 breast lobular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 1
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005997 bromomethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002143 bronchus adenoma Diseases 0.000 description 1
- 229950004398 broxuridine Drugs 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N buserelin Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 CUWODFFVMXJOKD-UVLQAERKSA-N 0.000 description 1
- 229960002719 buserelin Drugs 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 229940043253 butylated hydroxyanisole Drugs 0.000 description 1
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 1
- 229940067596 butylparaben Drugs 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N cabazitaxel Chemical compound O([C@H]1[C@@H]2[C@]3(OC(C)=O)CO[C@@H]3C[C@@H]([C@]2(C(=O)[C@H](OC)C2=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=3C=CC=CC=3)C[C@]1(O)C2(C)C)C)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMQGVNUXMIRLCK-OAGWZNDDSA-N 0.000 description 1
- 229960001573 cabazitaxel Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J calcium diphosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O JUNWLZAGQLJVLR-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000008207 calcium folinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011687 calcium folinate Substances 0.000 description 1
- 229960001921 calcium levofolinate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001721 carboxyacetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000357 carcinogen Toxicity 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003183 carcinogenic agent Substances 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 229960000419 catumaxomab Drugs 0.000 description 1
- 229960002412 cediranib Drugs 0.000 description 1
- 229940047495 celebrex Drugs 0.000 description 1
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- GEWLYFZWVLXQME-MRXNPFEDSA-N cercosporamide Chemical compound O=C([C@]12C)C(C(=O)C)=C(O)C=C1OC1=C2C(O)=CC(O)=C1C(N)=O GEWLYFZWVLXQME-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- 201000007335 cerebellar astrocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 210000004289 cerebral ventricle Anatomy 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960001927 cetylpyridinium chloride Drugs 0.000 description 1
- NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M cetylpyridinium chloride monohydrate Chemical compound O.[Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+]1=CC=CC=C1 NFCRBQADEGXVDL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 235000019693 cherries Nutrition 0.000 description 1
- 235000020426 cherry syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960003996 chlormadinone Drugs 0.000 description 1
- VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N chlormadinone Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 VUHJZBBCZGVNDZ-TTYLFXKOSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000010630 cinnamon oil Substances 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 1
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010002212 colostrinine Proteins 0.000 description 1
- 208000011588 combined hepatocellular carcinoma and cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 201000007241 cutaneous T cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000035250 cutaneous malignant susceptibility to 1 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001047 cyclobutenyl group Chemical group C1(=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 229960003843 cyproterone Drugs 0.000 description 1
- YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N cytarabine ocfosfate Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O[C@H]1N1C(=O)N=C(N)C=C1 YJTVZHOYBAOUTO-URBBEOKESA-N 0.000 description 1
- 229950006614 cytarabine ocfosfate Drugs 0.000 description 1
- 230000001086 cytosolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960005029 darbepoetin alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 1
- 229940026692 decadron Drugs 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960002272 degarelix Drugs 0.000 description 1
- MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N degarelix Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(NC(=O)[C@H]2NC(=O)NC(=O)C2)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(NC(N)=O)C=C1 MEUCPCLKGZSHTA-XYAYPHGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229940005558 delestrogen Drugs 0.000 description 1
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 1
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 1
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229940003382 depo-medrol Drugs 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L dexamethasone sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)COP([O-])([O-])=O)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O PLCQGRYPOISRTQ-FCJDYXGNSA-L 0.000 description 1
- 229940119744 dextran 40 Drugs 0.000 description 1
- LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N dha-paclitaxel Chemical compound N([C@H]([C@@H](OC(=O)CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CC)C(=O)O[C@@H]1C(=C2[C@@H](OC(C)=O)C(=O)[C@]3(C)[C@@H](O)C[C@H]4OC[C@]4([C@H]3[C@H](OC(=O)C=3C=CC=CC=3)[C@](C2(C)C)(O)C1)OC(C)=O)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 LRCZQSDQZJBHAF-PUBGEWHCSA-N 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N diacetal Natural products COc1ccc(C=C/c2cc(O)cc(OC3OC(COC(=O)c4cc(O)c(O)c(O)c4)C(O)C(O)C3O)c2)cc1O HEOKFDGOFROELJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008050 dialkyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 125000005117 dialkylcarbamoyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N dibutyl sulfate Chemical compound CCCCOS(=O)(=O)OCCCC LMEDOLJKVASKTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019821 dicalcium diphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000393 dicalcium diphosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001991 dicarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N dichloropalladium;triphenylphosphanium Chemical compound Cl[Pd]Cl.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1[PH+](C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N diethyl 2-[(dimethoxyphosphorothioyl)thio]succinate Chemical compound CCOC(=O)CC(SP(=S)(OC)OC)C(=O)OCC JXSJBGJIGXNWCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940063123 diflucan Drugs 0.000 description 1
- 125000005045 dihydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005046 dihydronaphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N dipentyl sulfate Chemical class CCCCCOS(=O)(=O)OCCCCC GAFRWLVTHPVQGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004242 dronabinol Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 1
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 1
- 230000005014 ectopic expression Effects 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001484 edetic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950001287 edotecarin Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940053603 elitek Drugs 0.000 description 1
- XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N eltrombopag Chemical compound CC1=NN(C=2C=C(C)C(C)=CC=2)C(=O)\C1=N/NC(C=1O)=CC=CC=1C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 XDXWLKQMMKQXPV-QYQHSDTDSA-N 0.000 description 1
- 229960001069 eltrombopag Drugs 0.000 description 1
- 229940108890 emend Drugs 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008393 encapsulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 108010002601 epoetin beta Proteins 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960003649 eribulin Drugs 0.000 description 1
- UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N eribulin Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H]2O[C@@H]3[C@H]4O[C@H]5C[C@](O[C@H]4[C@H]2O1)(O[C@@H]53)CC[C@@H]1O[C@H](C(C1)=C)CC1)C(=O)C[C@@H]2[C@@H](OC)[C@@H](C[C@H](O)CN)O[C@H]2C[C@@H]2C(=C)[C@H](C)C[C@H]1O2 UFNVPOGXISZXJD-XJPMSQCNSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L estramustine sodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)OP([O-])([O-])=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 IIUMCNJTGSMNRO-VVSKJQCTSA-L 0.000 description 1
- JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N estrone 3-sulfate Chemical compound OS(=O)(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JKKFKPJIXZFSSB-CBZIJGRNSA-N 0.000 description 1
- 229940031098 ethanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960001617 ethyl hydroxybenzoate Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000010228 ethyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004403 ethyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N ethylparaben Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 NUVBSKCKDOMJSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 1
- ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N exatecan Chemical compound C1C[C@H](N)C2=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC3=CC(F)=C(C)C1=C32 ZVYVPGLRVWUPMP-FYSMJZIKSA-N 0.000 description 1
- 229950009429 exatecan Drugs 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000002194 fatty esters Chemical class 0.000 description 1
- 229950003662 fenretinide Drugs 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 1
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229950001109 galiximab Drugs 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- 229920000370 gamma-poly(glutamate) polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940009600 gammagard Drugs 0.000 description 1
- 108700032141 ganirelix Proteins 0.000 description 1
- GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N ganirelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN=C(NCC)NCC)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 GJNXBNATEDXMAK-PFLSVRRQSA-N 0.000 description 1
- 229960003794 ganirelix Drugs 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 238000012246 gene addition Methods 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045109 genistein Drugs 0.000 description 1
- TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N genistein Natural products C1=CC(O)=CC=C1C1=COC2=CC(O)=CC(O)=C2C1=O TZBJGXHYKVUXJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006539 genistein Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229940084910 gliadel Drugs 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N granisetron Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)N[C@H]3C[C@H]4CCC[C@@H](C3)N4C)=NN(C)C2=C1 MFWNKCLOYSRHCJ-BTTYYORXSA-N 0.000 description 1
- 229960003727 granisetron Drugs 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 201000009277 hairy cell leukemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007887 hard shell capsule Substances 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 108060003552 hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010037536 heparanase Proteins 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid group Chemical group C(CCCCCC)(=O)O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,3,4,5,6-hexol Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)CO FBPFZTCFMRRESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N holmium-166 Chemical compound [166Ho] KJZYNXUDTRRSPN-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 229940088013 hycamtin Drugs 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- 229950000801 hydroxyprogesterone caproate Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N hypodiphosphoric acid Chemical compound OP(O)(=O)P(O)(O)=O TVZISJTYELEYPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002267 hypothalamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002631 hypothermal effect Effects 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002751 imiquimod Drugs 0.000 description 1
- DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N imiquimod Chemical compound C1=CC=CC2=C3N(CC(C)C)C=NC3=C(N)N=C21 DOUYETYNHWVLEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000367 immunologic factor Substances 0.000 description 1
- 229940051026 immunotoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000002637 immunotoxin Effects 0.000 description 1
- 239000002596 immunotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000608 immunotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002485 inorganic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 239000012444 intercalating antibiotic Substances 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 1
- 229940095009 interferon gamma-1a Drugs 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000007450 intrahepatic cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 229940065638 intron a Drugs 0.000 description 1
- 230000026045 iodination Effects 0.000 description 1
- 238000006192 iodination reaction Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005865 ionizing radiation Effects 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 125000000904 isoindolyl group Chemical group C=1(NC=C2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005280 isotretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N ixabepilone Chemical compound C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@]2(C)CCC[C@@H]([C@@H]([C@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@H](O)CC(=O)N1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 FABUFPQFXZVHFB-CFWQTKTJSA-N 0.000 description 1
- 229960002014 ixabepilone Drugs 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000829 kaolin Drugs 0.000 description 1
- 210000001117 keloid Anatomy 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N l-ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(O)=C(O)C1=O TYQCGQRIZGCHNB-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- 229950000518 labetuzumab Drugs 0.000 description 1
- 238000011005 laboratory method Methods 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N lasofoxifene Chemical compound C1([C@@H]2[C@@H](C3=CC=C(C=C3CC2)O)C=2C=CC(OCCN3CCCC3)=CC=2)=CC=CC=C1 GXESHMAMLJKROZ-IAPPQJPRSA-N 0.000 description 1
- 229960002367 lasofoxifene Drugs 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 1
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 1
- 229940075961 levoleucovorin calcium pentahydrate Drugs 0.000 description 1
- 229940080161 levothroid Drugs 0.000 description 1
- 229940080162 levoxyl Drugs 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010078259 luprolide acetate gel depot Proteins 0.000 description 1
- 210000001365 lymphatic vessel Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 229940099262 marinol Drugs 0.000 description 1
- 229960001311 mecasermin Drugs 0.000 description 1
- 108010000594 mecasermin Proteins 0.000 description 1
- 229960003613 mecasermin rinfabate Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960005321 mecobalamin Drugs 0.000 description 1
- 229940064748 medrol Drugs 0.000 description 1
- 229940101513 menest Drugs 0.000 description 1
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 1
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 description 1
- 238000006263 metalation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N methyl 5-aminolevulinate Chemical compound COC(=O)CCC(=O)CN YUUAYBAIHCDHHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 1
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 1
- 235000019808 microcrystalline wax Nutrition 0.000 description 1
- PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N miltefosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C PQLXHQMOHUQAKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003775 miltefosine Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N minocycline Chemical compound C([C@H]1C2)C3=C(N(C)C)C=CC(O)=C3C(=O)C1=C(O)[C@@]1(O)[C@@H]2[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C1=O DYKFCLLONBREIL-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 1
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 1
- VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N minodronic acid Chemical compound C1=CC=CN2C(CC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O)=CN=C21 VMMKGHQPQIEGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011129 minodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229950008642 miproxifene Drugs 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 1
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 1
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 1
- PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N monothioglycerol Chemical compound OCC(O)CS PJUIMOJAAPLTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 201000005962 mycosis fungoides Diseases 0.000 description 1
- 125000001421 myristyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N nafarelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 RWHUEXWOYVBUCI-ITQXDASVSA-N 0.000 description 1
- 229960002333 nafarelin Drugs 0.000 description 1
- 125000004524 naphthpyridyl group Chemical group C1(=CC=NC2=C1C1=CC=CC=C1C=C2)* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000025 natural resin Substances 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 201000003142 neovascular glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008607 nitracrine Drugs 0.000 description 1
- YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N nitracrine Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C(NCCCN(C)C)=C(C=CC=C3)C3=NC2=C1 YMVWGSQGCWCDGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N nolatrexed Chemical compound CC1=CC=C2NC(N)=NC(=O)C2=C1SC1=CC=NC=C1 XHWRWCSCBDLOLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950000891 nolatrexed Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 125000005246 nonafluorobutyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 229940073555 nonoxynol-10 Drugs 0.000 description 1
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000435 oblimersen Drugs 0.000 description 1
- MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N oblimersen Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=C(C(NC(N)=N3)=O)N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(N=C(N)C=C2)=O)COP(O)(=S)O[C@@H]2[C@H](O[C@H](C2)N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)CO)[C@@H](O)C1 MIMNFCVQODTQDP-NDLVEFNKSA-N 0.000 description 1
- 229940098514 octoxynol-9 Drugs 0.000 description 1
- 229920002114 octoxynol-9 Polymers 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 description 1
- 201000005443 oral cavity cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940037201 oris Drugs 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229950000193 oteracil Drugs 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 description 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003585 oxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 229960002404 palifermin Drugs 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N palladium-103 Chemical compound [103Pd] KDLHZDBZIXYQEI-OIOBTWANSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 1
- 210000002990 parathyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001744 pegaspargase Drugs 0.000 description 1
- 108010001564 pegaspargase Proteins 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 1
- VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N pentazocine Chemical compound C1C2=CC=C(O)C=C2[C@@]2(C)[C@@H](C)[C@@H]1N(CC=C(C)C)CC2 VOKSWYLNZZRQPF-GDIGMMSISA-N 0.000 description 1
- 229960005301 pentazocine Drugs 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N peplomycin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCCN[C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1NC=NC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C QIMGFXOHTOXMQP-GFAGFCTOSA-N 0.000 description 1
- 229950003180 peplomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 1
- VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N perfosfamide Chemical compound OO[C@@H]1CCO[P@@](=O)(N(CCCl)CCCl)N1 VPAWVRUHMJVRHU-VGDKGRGNSA-N 0.000 description 1
- 229950009351 perfosfamide Drugs 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000005426 pharmaceutical component Substances 0.000 description 1
- 125000001791 phenazinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C12)* 0.000 description 1
- 125000001484 phenothiazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2SC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 125000001644 phenoxazinyl group Chemical group C1(=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 125000003884 phenylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940067107 phenylethyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003014 phosphoric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005633 phthalidyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N plerixafor Chemical compound C=1C=C(CN2CCNCCCNCCNCCC2)C=CC=1CN1CCCNCCNCCCNCC1 YIQPUIGJQJDJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002169 plerixafor Drugs 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000540 polacrilin potassium Drugs 0.000 description 1
- 238000005498 polishing Methods 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229960001298 polyestradiol phosphate Drugs 0.000 description 1
- 210000002729 polyribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108010001062 polysaccharide-K Proteins 0.000 description 1
- 229940034049 polysaccharide-k Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 229960004293 porfimer sodium Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M potassium;1,2-bis(ethenyl)benzene;2-methylprop-2-enoate Chemical compound [K+].CC(=C)C([O-])=O.C=CC1=CC=CC=C1C=C WVWZXTJUCNEUAE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 229960000214 pralatrexate Drugs 0.000 description 1
- OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N pralatrexate Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CC(CC#C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OGSBUKJUDHAQEA-WMCAAGNKSA-N 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 229940088417 precipitated calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229940063238 premarin Drugs 0.000 description 1
- 208000025638 primary cutaneous T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 229940029359 procrit Drugs 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960000856 protein c Drugs 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000001042 pteridinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=NC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005551 pyridylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960001964 quazepam Drugs 0.000 description 1
- 229960000924 quinagolide Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 229940038850 rebif Drugs 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 229960004836 regorafenib Drugs 0.000 description 1
- FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N regorafenib Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=C(F)C(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 FNHKPVJBJVTLMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009877 rendering Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000004644 retinal vein occlusion Diseases 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N rhenium-186 Chemical compound [186Re] WUAPFZMCVAUBPE-IGMARMGPSA-N 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003452 romidepsin Drugs 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N romidepsin Chemical compound O1C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H]2CSSCC\C=C\[C@@H]1CC(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-GCCNXGTGSA-N 0.000 description 1
- 108010091666 romidepsin Proteins 0.000 description 1
- OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N romidepsin Natural products O1C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(=CC)NC(=O)C2CSSCCC=CC1CC(=O)NC(C(C)C)C(=O)N2 OHRURASPPZQGQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004262 romiplostim Drugs 0.000 description 1
- 108010017584 romiplostim Proteins 0.000 description 1
- 229950003733 romurtide Drugs 0.000 description 1
- 108700033545 romurtide Proteins 0.000 description 1
- XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M rongalite Chemical compound [Na+].OCS([O-])=O XWGJFPHUCFXLBL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008132 rose water Substances 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229940063635 salagen Drugs 0.000 description 1
- 229940072272 sandostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940043230 sarcosine Drugs 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N semaxanib Chemical compound N1C(C)=CC(C)=C1\C=C/1C2=CC=CC=C2NC\1=O WUWDLXZGHZSWQZ-WQLSENKSSA-N 0.000 description 1
- 230000001235 sensitizing effect Effects 0.000 description 1
- 229950009921 seocalcitol Drugs 0.000 description 1
- LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N seocalcitol Chemical compound C1(/[C@H]2CC[C@@H]([C@@]2(CCC1)C)[C@H](C)/C=C/C=C/C(O)(CC)CC)=C/C=C1/C[C@H](O)C[C@@H](O)C1=C LVLLALCJVJNGQQ-ZCPUWASBSA-N 0.000 description 1
- 230000036303 septic shock Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000008261 skin carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010378 sodium ascorbate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M sodium ascorbate Substances [Na+].OC[C@@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RKJRWTFHSA-M 0.000 description 1
- 229960005055 sodium ascorbate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940001607 sodium bisulfite Drugs 0.000 description 1
- 229940001593 sodium carbonate Drugs 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960000999 sodium citrate dihydrate Drugs 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M sodium-L-ascorbate Chemical compound [Na+].OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1[O-] PPASLZSBLFJQEF-RXSVEWSESA-M 0.000 description 1
- FWYUJENICVGSJH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis[2-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethoxy]-2-oxoethyl]amino]acetate Chemical compound [Na+].CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCOC(=O)CN(CC([O-])=O)CC(=O)OCCN1C([N+]([O-])=O)=CN=C1C FWYUJENICVGSJH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940100515 sorbitan Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 229950004796 sparfosic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011255 standard chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009168 stem cell therapy Methods 0.000 description 1
- 238000009580 stem-cell therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N strontium atom Chemical compound [Sr] CIOAGBVUUVVLOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003048 styrene butadiene rubber Polymers 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N sulfanilamide Chemical compound NC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 FDDDEECHVMSUSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 1
- 125000001273 sulfonato group Chemical group [O-]S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005555 sulfoximide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 229940099268 synthroid Drugs 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 229950010924 talaporfin Drugs 0.000 description 1
- MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N tamibarotene Chemical compound C=1C=C2C(C)(C)CCC(C)(C)C2=CC=1NC(=O)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 MUTNCGKQJGXKEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010130 tamibarotene Drugs 0.000 description 1
- 229960002613 tamsulosin Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229960002197 temoporfin Drugs 0.000 description 1
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003505 terpenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000007586 terpenes Nutrition 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940085503 testred Drugs 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005329 tetralinyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004525 thiadiazinyl group Chemical group S1NN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005556 thienylene group Chemical group 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 229960000874 thyrotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001748 thyrotropin Effects 0.000 description 1
- 229960003723 tiazofurine Drugs 0.000 description 1
- FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N tiazofurine Chemical compound NC(=O)C1=CSC([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=N1 FVRDYQYEVDDKCR-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- 229950002376 tirapazamine Drugs 0.000 description 1
- QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N tirapazamine Chemical compound C1=CC=C2[N+]([O-])=NC(=N)N(O)C2=C1 QVMPZNRFXAKISM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000820 toxicity test Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003181 treosulfan Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 229940111528 trexall Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical group 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000434 triptorelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000294 triptorelin pamoate Drugs 0.000 description 1
- BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N trisodium borate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]B([O-])[O-] BSVBQGMMJUBVOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N trisodium vanadate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-][V]([O-])([O-])=O IHIXIJGXTJIKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950003364 tucotuzumab celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700008509 tucotuzumab celmoleukin Proteins 0.000 description 1
- 230000005740 tumor formation Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 150000003672 ureas Chemical class 0.000 description 1
- 208000029584 urinary system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000001635 urinary tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000037965 uterine sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 description 1
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 1
- 235000012141 vanillin Nutrition 0.000 description 1
- MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N vanillin Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC=C1O MWOOGOJBHIARFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N vanillin Natural products COC1=CC(O)=CC(C=O)=C1 FGQOOHJZONJGDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002730 vapreotide Drugs 0.000 description 1
- 108700029852 vapreotide Proteins 0.000 description 1
- 229950000578 vatalanib Drugs 0.000 description 1
- YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N vatalanib Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 YCOYDOIWSSHVCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003895 verteporfin Drugs 0.000 description 1
- ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N verteporfin Chemical compound C=1C([C@@]2([C@H](C(=O)OC)C(=CC=C22)C(=O)OC)C)=NC2=CC(C(=C2C=C)C)=NC2=CC(C(=C2CCC(O)=O)C)=NC2=CC2=NC=1C(C)=C2CCC(=O)OC ZQFGRJWRSLZCSQ-ZSFNYQMMSA-N 0.000 description 1
- 229950005577 vesnarinone Drugs 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N vorozole Chemical compound C1([C@@H](C2=CC=C3N=NN(C3=C2)C)N2N=CN=C2)=CC=C(Cl)C=C1 XLMPPFTZALNBFS-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000009637 wintergreen oil Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 125000001834 xanthenyl group Chemical group C1=CC=CC=2OC3=CC=CC=C3C(C12)* 0.000 description 1
- 229950009233 zinostatin stimalamer Drugs 0.000 description 1
- FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N zinostatin stimalamer Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1OC1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(C)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 FYQZGCBXYVWXSP-STTFAQHVSA-N 0.000 description 1
- 229940072018 zofran Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
- A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cosmetics (AREA)
- Fats And Perfumes (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується амінозаміщених імідазопіридазинових сполук загальної формули (І): EMBED MDLDrawOLE.MDLDrawObject.1 , (І) в якій A, R1, R3 і n є такими, як визначено в формулі винаходу, способів одержання зазначених сполук, фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, і застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного порушення і/або порушення ангіогенезу, як єдиного засобу або в комбінації з іншими діючими речовинами.
Description
Даний винахід відноситься до амінозаміщених імідазопіридазинових сполук загальної формули (І), як описано і визначено в даній заявці, до способів одержання зазначених сполук, до фармацевтичних композицій і комбінацій, що містять зазначені сполуки, до застосування зазначених сполук для виготовлення фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання, зокрема гіперпроліферативного порушення і/або порушення ангіогенезу, а також до проміжних сполук, придатних для одержання зазначених сполук.
Передумови створення винаходу
Даний винахід відноситься до хімічних сполук, які інгібують МКМК'І1 кіназу (також відома як кіназа, що взаємодіє з МАП кіназою, МпК1) і МКМКаО2 кіназу (також відома як кіназа, що взаємодіє з МАП кіназою, МпипК2). Кінази МКМК людини містять групу з чотирьох білків, які кодуються двома генами (Генні символи: МКМКІ1 і МКМК2) шляхом альтернативного сплайсингу. У БрБ-форм відсутній МАП кіназу-зв'язувальний домен, розташований на С-конці. Каталітичні домени МКМКІ і МКМК2 є дуже схожими і містять єдиний ДФД (Азр-РПНе-Азвр) мотив в субдомені МІІ, який звичайно представляє собою ДФГ (Азр-Ріе-СІу) в інших протеїнкіназах і передбачається, що вони змінюють зв'язування
АТФ |аисп еї аї., Зігисіиге 13, 1559-1568, 2005 апа даси єї аі., ЕМВО 25, 4020-4032, 2006). МКМКТа зв'язується з і активується за допомогою ЕКК і р38 МАП кіназ, а не тільки за допомогою УМК1. МКМК2а зв'язується з і активується тільки за допомогою ЕКК.
МКМКІТЬ має низьку активність при всіх умовах і МКМК2Ь має базальну активність незалежно від ЕКЕК або р38 МАП кінази. |Вихаде М еї аї., Егопіїег5 іп Віобзсіепсе 5359- 5374, Мау 1, 20081.
МКМК» були показані, щоб фосфорилювати еукаріотичний фактор ініціації 4Е (еІг4Е), гетерогенний ядерний РНК-зв'язувальний білок Аї (ппЕМР Ат), фактор сплайсинга, асоційований з білком, що зв'язує поліпіримідиновий тракт (РБО5Е), цитоплазматична фосфоліпаза А2 (сРІА2) і Зргошу 2 (п5РКУ2) |Вихаде М еї аї., Егопііїєг5 іп Віозсіепсе 5359-5374, Мау 1, 20081. еІіб4Е представляє собою онкоген, який посилюється у багатьох ракових захворюваннях і фосфорилюється виключно за допомогою білків МКМК»5, як показано за допомогою досліджень на нокаутних мишах ІКопісек еї а!., Се Сусіе 7:16, 2466-2471, 2008; Оєда єї аї., Мої Сеї! Віої 24, 6539-6549, 2004. еІг4Е відіграє ключову роль у забезпеченні трансляції клітинних мРНК. еІБ4Е зв'язує 7-метилгуанозин кеп на 5 кінці клітинних мРНК і доставляє їх до рибосоми, як частини еІБ4Е комплексу, що також містить еІг40 і еІР4А. Хоча всі кепування мРНК потребують еїІР4Е для трансляції, пул
МРНК є виключно залежним від підвищеної еІЕ4Е активності для трансляції. Ці так звані "слабкі мРНК", як правило, транслюються менш ефективно внаслідок їх довгої і складної
Б'ТК області, і вони кодують білки, що мають важливе значення у всіх аспектах злоякісності, включаючи МЕСЕ, ЕОБ-2, с-Мус, циклін О1, сурвівін, ВСІ -2, МСІ-1, ММР-9, гепараназу тощо. Експресія і функція е!г4Е підвищується у множинних ракових пухлинах людини і безпосередньо пов'язана з прогресуванням захворювання І(Копісек еї аї., Сеї!
Сусіе 7:16, 2466-2471, 20081.
МКМКІ ії МКМК2 представляють собою кінази, відомі для фосфорилювання еїЇЕ4Е в зег209. Загальні швидкості трансляції не піддаються впливу еїб4Е фосфорилювання, але було припущення, що еІг4Е фосфорилювання сприяє утворенню полісоми (тобто декілька рибосом на одній мРНК), що, наприкінці забезпечує більш ефективну трансляцію "слабких мРНК" Вихаде М еї аї., Егопііег5 іп Віовсіепсе 5359-5374, Мау 1, 2008). Альтернативно, фосфорилювання еІб4Е білками МКМК може полегшити еїЇБ4Е вивільнення з 5' кепу так що 485 комплекс у змозі рухатися по "слабкій мРНК", щоб локалізувати ініціювальний кодон ІВіадаеєп 5Р і УМІї5 АЕ, Маї Кем Сіїп Опсої. 8(5):280-91, 20111). Відповідно, підвищене еіб4Е фосфорилювання дає поганий прогноз у хворих з недрібноклітинним раком легенів (Мо5пілама еї аїЇ., Сіпт Сапсег Рез. 16(1):240-8, 20101.
Більш того, данні вказують на функціональну роль МКМКІ! в канцерогенезі, як надекспресію конститутивно активної МКМКІ, але не кіназа-мертвої МКМК'І1, у фібробластах ембріону миші прискорює утворення пухлини |Спгевіепбзеп С. А. еї аї.,
Сепевз СеїІ5 12, 1133-1140, 20071. Крім того, підвищене фосфорилювання і активність
МКМК білків співвідноситься з надекспресією НЕН2 при раку молочної залози
ІСпгезіепзеп, б. А. єї аї., У. Віої. Снет. 282, 4243-4252, 2007). Конститутивно активна, але не кіназа-мертва МКМК! також оприскорювали ріст пухлини в моделі, використовуючи Ер-Мус трансгенні гематопоетичні стовбурові клітини, щоб продукувати бо пухлини у мишей. Були досягнуті порівняні результати, коли аналізували еІР4Е, що несе
З2090О0 мутацію. 52090 мутація імітує фосфорилювання в МКМК1 сайті фосфорилювання. У той же час форма еІБ4Е, що не піддається фосфорилюванню знижувала ріст пухлини (Уепаеї! НО, єї аІ., сепев Оеєм. 21(24):3232-7, 2007). Селективний
МКМК інгібітор, який блокує еІБб4Е фосфорилювання, викликає апоптоз і пригнічує проліферацію і ріст ракових клітин на м'якому агарі іп міїго. Цей інгібітор також пригнічує розростання метастазів в легені експериментальної меланоми В16 їі ріст підшкірних ксенотрансплантатних пухлин НСТ116 карциноми товстої кишки без впливу на масу тіла
ІКопісек еї аІ., Сапсег ВКев. 71(5):1849-57, 2011). У кінцевому підсумку викладеного вище еІг4Е фосфорилювання внаслідок МКМК активності білка може стимулювати проліферацію клітин і виживання, і є критичним для злоякісного перетворення.
Інгібування МКМК активності може забезпечити більш піддатливий терапевтичний підхід у лікуванні раку. мо 2007/025540 А2 (Вауег Зспегіпд РПпагта Ас) відноситься до заміщених імідазо|1,2-б|Іпіридазинів як інгібіторів кінази, зокрема РКС (протеїнкінази С) інгібіторів, зокрема РКС тета-інгібіторів.
УО 2007/025090 А2 (Каїурзів, Іпс.) відноситься до гетероциклічних сполук, придатних як інгібіторів протеїнкінази, що активується Мітогенами (МАРК)/протеїнкінази, що регулюється Позаклітинними сигналами (ЕгК) Кінази (скорочено "МПК (англ. МЕК")).
Зокрема, УУО 2007/025090 А2 серед іншого відноситься до імідазо|1,2-б|піридазинів.
УМО 2007/013673 А1 (АвіеПавз Рпагта Іпс.) відноситься до конденсованих гетероциклів як інгібіторів тирозинкінази лімфоцит специфічного білка (скорочено "/ СК"). Зокрема,
УМО 2007/013673 А1 серед іншого відноситься до імідазо|1,2-б|піридазинів.
УО 2007/147646 А1 (Вауег 5спегіпд Рпагта Ас) відноситься до оксо-заміщених імідазо|1,2-б|піридазинів, як інгібіторів кінази, зокрема РКС (протеїнкіназа С) інгібіторів, зокрема РКС тета-інгібіторів.
УО 2008/025822 А1 (СеПлоте (ОК) 4.) відноситься до похідних діазолодіазину як інгібіторів кінази. Зокрема, М/О 2008/025822 А1 серед іншого відноситься до імідазо(|1,2-
Б|Іпіридазинів як інгібіторів кінази, зокрема інгібіторів кінази, що індукує Т-клітини (скорочено "НК").
Зо УМО 2008/030579 А2 (Віодеп Ідес МА Іпс.) відноситься до модуляторів кінази, яка асоціюється з рецептором інтерлейкін-17 (1/-1) (скорочено "ІКАК"). Зокрема, УМО 2008/030579 А2 відноситься серед іншого до імідазо|1,2-б|піридазинів.
УМО 2008/058126 А2 (Бирегдеп, Іпс.) серед іншого відноситься до похідних імідазо|1,2-б|піридазину як інгібіторів протеїнкінази, зокрема інгібіторів РІМ кінази.
МО 2009/060197 Аї (Сепіго Масіопа! де Іпмевіідасіопе5 Опсоіодіса5 (СМІО)) відноситься до імідазопіридазинів як інгібіторів протеїнкінази, такої як родина РІМ кіназ. 5 4,408,047 (МегскК 5 Со., Іпс.,) серед іншого відноситься до імідазопіридазинів, що мають 3З-аміно-2-ОВ-пропокси замісник, який має бета-адренергічну блокувальну активність.
УМО 03/018020 А1 (Такеда Спетіса! Іпдивігіеєх, 4.) відноситься до інгібіторів відносно с-Чип М-кінцевої кінази, що містять сполуки які, серед іншого, представляють собою імідазо|1,2-б|-піридазини.
УМО 2008/052734 А (Момапіх Ас) відноситься до гетероциклічних сполук як протизапальних засобів. Зокрема зазначені сполуки представляють собою, серед іншого, імідазо(1,2-бБ|Іпіридазини. Сполуки є придатними для лікування захворювань, опосередкованих АЇК-5 і/або АЇК-4 рецептором, і також є придатними для лікування захворювань, опосередкованих РІЗК рецептором, ЧАК-2 рецептором і ТЕКК рецептором.
УО 2008/072682 АТ (Оаїїспі ЗапКуо Сотрапу, Гітйе(дй) відноситься до похідного імідазо(1,2-б|Іпіридазину, який має інгібувальну дію на продукування ТМЕ-альфа, має вплив в патологічній моделі запалювального захворювання і/або аутоімунного захворювання.
УО 2008/079880 А1 (АЇсоп Кезеагсп, Га.) відноситься до аналогів 6 -аміноїмідазо(|1,2-
БІ|Іпіридазину як інгібіторів КПпо-кіназа для лікування глаукоми і внутрішньоочної гіпертензії.
УМО 2009/091374 А? (Атдеп Іпс.) відноситься до конденсованих гетероциклічних похідних. Вибрані сполуки є ефективними для профілактики і лікування захворювань, таких як захворювання фактору росту гепатоцитів (НО).
У У. Мед. Спет., 2005, 48, 7604-7614, представлена стаття з назвою "Бігисіига! Вавів ої Іппірйог Зресіїсйу ої Ше Ргоїоопсодепе РгомігаІ Іпвепіоп 5йе іп МоІопеу Мигіпе 60 ІГешКетіа Мігив5 (РІМ-1) Кіпазе", і розкриває, серед іншого, імідазо(1,2-Б|Іпіридазини як інгібіторні структури, що застосовують в описаному там дослідженні.
В У. Мед. Спет., 2010, 53, 6618-6628, представлена стаття з назвою "Оізсомегу ої
Мітюодеп-Асіїмаївй Ргоївіп Кіпазе-Іпіегасіпд Кіпазе 1 Іпнібйог5 Бу СотргеНепвзіме
Егадтепі-Огіепівй Мігіша! Зсгеепіпд Арргоасі", і розкриває, серед іншого, в таблиці 1, деякі специфічні імідазо(1,2-Б|Іпіридазини як сполуки, ідентифіковані як МКМК-1 інгібітори.
В Сапсег Не5з Магсп 1, 2011, 71, 1849-1857 представлена стаття з назвою "Тнегарешіїс іппірійоп ої МАР Кіпазе іпіегасіїпа Кіпазе ріоскК5 ецКагуоїйс іпінайоп Тасіог 4Е рпозрпогуїайоп апа зирргеззе5 ошідгоуЛйп ої ехрегітепіаї! Ішпуд тевіавзіазев", і розкриває, серед іншого, що відомий протигрибковий засіб Церкоспорамід є інгібітором МКМКІ1.
Тим не менш, існуючий рівень техніки, описаний вище, не описує специфічні амінозаміщені імідазопіридазинові сполуки загальної формули (І) відповідно до даного винаходу, як визначено в даній заявці, тобто імідазо|(1,2-б|Іпіридазинільну частину, що несе: - в її З- положенні, бензо(бБ|Іфурильну групу структури:
Ж
І в якій " показує місце приєднання зазначеної бензо|р|Іфурильної групи із залишком молекули, тобто показано 2-положення бензо|р|фурильної групи; - в її б6-положенні, групу структури: р ча. ном і, в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули, з в якій К1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св-алкіл-, або Сз-Св-циклоалкіл- групу, яка за вибором заміщена, як визначено в даній заявці; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш, як описано і визначено в даному описі, і як надалі відноситься до "сполук згідно з даним винаходом", або їх фармакологічної активності.
Було винайдено, і це складає основу відповідно до даного винаходу, що зазначені сполуки згідно з даним винаходом мають дивовижні й вигідні властивості.
Зокрема, несподівано було встановлено, що зазначені сполуки згідно з даним винаходом ефективно інгібують МКМК-1 кіназу і внаслідок цього можуть бути застосовані для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферацією і/або виживанням, неадекватними клітинними імунними реакціями, або неадекватними клітинними запальними реакціями, зокрема в яких неконтрольований ріст, проліферація і/або виживання клітин, неадекватні клітинні імунні реакції, або неадекватні клітинні запальні реакції опосередковані МКМК-1 кіназою, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази в головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні й дрібноклітинні пухлини легені, шлунково -кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози й інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Опис винаходу
Відповідно до першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І):
й ем хм / т М
В З |,
Нм (о в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- , розгалужену Сз-Св-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-Сз-Св-циклоалкіл- або
Сз-Св-циклоалкіл-лінійну Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, Сго-Св-алкініл-, Сз-
Сіо-цдциклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як оспіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, гетероарил-, гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К замісника, групи -С(-О)МН», -С(-0О)М(Н)В- с(-ОМм(А)В", -С(-О)ОН, -С(-0)О8", -МН», -«МНА", -М(А ЗА", -М(Н)ІС(-О)В -М(А)С(-О)В, -
М(Н)Б(-О)ВА -М(А)Б(-О)В -М(Н)Б(-О)28 -М(А)5(-О)28, -М-5(-0А)А", -ОН, С1-Св- алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -0ОС(-0)В', -0ОС(-0)МН», -0ОС(-О)МНА -ОС(-О)М(А В", -
ЗН, С1і-Св-алкіл-5-, -5(-0)8, -5(-0)28", -55-0)2МН», -53-0)2МНА", -553-0)2М(А В"; о представляє собою: о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св-алкініл-, групи -С(-0)8", -С(-О3МН», -Ф(-О)М(Н)ІВ-С(-О)М(А В", -МН»е, -«МНЕА", -М(/А ЗВ", -Щ(Н)С(-О)8 -Щ(АЗС(-О)В -М(НІС(-О)МН»г, -Щ(НІС(-О)МНА -М(Н)ІС(-ОМ(АЗВ, -
М(АЗС(-О)МН»г, -Щ(АЗС(-ОМНА -М(АЗС(-О)М(АЗА", -МЩ(НІС(-ООВ, -М(А)ЗС(-О)ОВ, -
МО», -М(Н)Б(-О)8", -М(А)З5(-0)8", -М(Н)З(-О)28", -М(А)ЗБ(-0)28", -М-5(-0)(АУВ", -ОН, С1-
Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -0ОС(-0)В', -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8, -5(-0)28", -
Зо З(-0)2МН», -553-0)2МНА, -553-0)24(А УА", -53-0)(-МА В";
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членной гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -Сб(-0)В8", -С(-0О)МН», -С(-О)М(Н)ІВ -С(-О)М(А)А" -С(-0)О8 -МН», -МНА", -М(АЗВ", -
М(Н)С(-О)В -МЩ(А)ЗС(-О)В8 -М(НІС(-О)МН», -М(Н)С(-О)МНА -М(Н)С(-О)М(АЗА", С-
М(АЗС(-О)МН»г, -Щ(АЗС(-ОМНА -М(АЗС(-О)М(АЗА", -МЩ(НІС(-ООВ, -М(А)ЗС(-О)ОВ, -
МО», -М(Н)Б(-О)8", -М(А)З5(-0)8", -М(Н)З(-О)28", -М(А)ЗБ(-0)28", -М-5(-0)(АУВ", -ОН, С1-
Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -0ОС(-0)В", -0С(-О)МН», -0С(-О)МНА", -ОС(-О)М(А В", -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(-0)8 -5(-0)28", -55-0)2МН», -5(-0)2МНА, -53-0)2М(А)В", -
З(-03-МА)В";
КЕ ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; п представляє собою ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5;
або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом здійсненням першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): рф ві хх й - "-
Тит 6); М ваг (Іа) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св-алкіл-, або Сз-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, арил-, -С(-О)МН», -С(-О)3М(Н)ІА -С(-О)М(А)В", -С(-О)ОН, -
С(-О)ОВУ -МНг, -МНАУ -М(АЗА" -М(Н)С(-0)8 -М(АЗС(-0О)8" -М(Н)Б(-О)В, О-
М(А)5(-0)8", -М(Н)Б(-О)28, -М(АЗ5(-0)28 -М-5(-0)(А)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-, -0ОС(-О0)В8", -0С(-О0)МН», -ОС(-О)МНА", -0С(-О)М(АУВА", -5Н, С1-Св-алкіл-5- «-5(-0)Н8',-54(-0)28", -5(-0)2МН»е, -553-0)2МНА", -55-0)2МЩ(А)В";
В2 представляє собою: і групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, -0(-0)8", -С(-О3МН», -Ф(-О)М(Н)ІВ-С(-О)М(А ЗВ", -МН», -«МНА", -«М(А ОВ", -Щ(Н)С(-О)8 -Щ(АЗС(-О)В -М(НІС(-О)МН»г, -Щ(НІС(-О)МНА -М(Н)ІС(-ОМ(АЗВ, -
М(АЗС(-О)МН»г, -Щ(АЗС(-ОМНА -М(АЗС(-О)М(АЗА", -МЩ(НІС(-ООВ, -М(А)ЗС(-О)ОВ, -
МО», -М(Н)Б(-О)8", -М(А)З5(-0)8", -М(Н)З(-О)28", -М(А)ЗБ(-0)28", -М-5(-0)(АУВ", -ОН, С1-
Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -0ОС(-0)В', -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8, -5(-0)28", -
Зо З(-0)2МН», -553-0)2МНА, -553-0)24(А УА", -53-0)(-МА В";
КЕ ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом здійсненням першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ): фе
ВІ х й - -
Тит 6); М ваг (ІБ) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св-алкіл-, або Сз-Св- циклоалкільну групу, яка представляє собою: - заміщену, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з:
- арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою К замісника; і який представляє собою: - за вибором заміщений, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, С2-Св- алкеніл-, С2-Св-алкініл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, арил-, -С(-О0)МН:, -С(хО)М(НЕ,-
СОМ", -С(-0О)ОН, -С(-О3О, -МН», -«МНЕ", «МК ЗА", -М(НІС(СО, -ЩК СОУ, -
Мм(НнБ(О, -МЩ(К БО, -М(Н)Б(-О)А, -М(К)5(-О)2, -МА (ОА), -ОН, С1-Св- алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -0ОС(-0)МН»:, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМАКЗА, -
ЗН, С1і-Св-алкіл-5-, -5(О), -5(-0)2Е, -55-0)2МН», -53-09)2МНЕ, -55-0)24Щ(АКЗА;
В2 представляє собою: і групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, -С(5О), -С(-О)МН», -СС(СО)М(НА-С(5ОМ(КЗА, -МН»г, -«МНЕ, -ЩАЗАК, -Щнс(с-о, -Щ(КЗС(ОУ -М(Н)С(-О)МН»:, -Щ(Н)УС(-ОМНЕ, -ЩНІС(ОМЩАЗК, -
М(КЗС(ОМН», -ЩА)С(ОМНА, -Щ(А СОМ", -М(Н)С(ООв, -ЩА СО, -
МО», -Щ(Н)Б(-О, -Щ(КБ(О, -М(Н)Б(-О)2, -МЩ(А (Оз, -М- (ОЗ, -ОН, С-
Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(5О)А, -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(5О), -5(-0)28, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -53-0)2Щ(АЗК", -5(0-МАЗК;
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, від 3- до 10-ч-ленного гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче,
Зо -С(-0О)МНег, -СС5ОМ(НА, СОМ", -С(-ОО, -МН»г, -«МНЕ, -М(КЗК", -М(Н)ІС(СО, -ЩеЗС(оО, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНА, -ЖЩ(НІС(ОМАЗА", -М(К)УС(-ОМН», -
М(К)С(ОМНА, 0 -М(К)С(-ОМ()К, -МН)С(ООК, -МЩК)С(-ООВ, 0 -МО», (-
Мм(НБ(О, -М(К)Б(О, -М(Н)ІЗ(-О), -М(К (02, -М-5(-ОХК)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О), -ОС(-О)МН», -
ОосС(ОМНе, -ОС(/-0)М(АЗК", -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(5О)А, -5(-0)2А, -53-0)2МН», -
З(-0)2МНЕ, -53-0)2Ж(КЗАК", - Б(-ОХ-МАЗК;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з: С1-
Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Поняття, зазначені в даному описі переважно мають наступні значення:
Поняття "атом галогену", "гало-" або "Гал-" слід розуміти як таке, що означає атом фтору, хлору, брому або йоду, переважно фтору, хлору, брому або йоду. Згідно з варіантом здійсненням, поняття "атом галогену", "гало-" або "Гал-" слід розуміти як таке, що означає атом фтору. Згідно з варіантом здійсненням, поняття "атом галогену", "гало-" або "Гал-" слід розуміти як таке, що означає атом хлору.
Поняття "Сі-Св-алкіл" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, що містить 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, пентил, гексил, ізо-пропіл, ізо- бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1-диметилпропіл, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2- метилпентил, 1-метилпентил, 2-етилбутил, 1-етилбутил, 3,3З-диметилбутил, 2,2- диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3-диметилбутил, 1,3-диметилбутил, або 1,2- диметилбутил групу або їх ізомер. Зокрема, зазначена група має 1, 2, З або 4 атоми б вуглецю ("Сі-С«-алкіл"), наприклад, метил, етил, пропіл, бутил, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил групу, більш конкретно 1, 2 або З атоми вуглецю ("С1-Сз-алкіл"), наприклад, метил, етил, п-пропіл- або ізо-пропіл групу.
Поняття "лінійний С2-Св-алкіл-" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, що містить 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, наприклад, етил, п-пропіл, п-бутил, п-пентил, або п-гексил. Зокрема, зазначена група має 2, 3, 4 або 5 атомів вуглецю ("лінійний С2-Св5-алкіл"), наприклад, етил, п-пропіл, п- бутил або п-пентил група. Альтернативно, зазначена група має 2, З або 4 атоми вуглецю ("лінійний С2-С4-алкіл"), наприклад, етил, п-пропіл або п-бутил група. Альтернативно, зазначена група має 2 або З атоми вуглецю ("лінійний С2-Сз-алкіл"), наприклад, етил або п-пропіл група.
Поняття "розгалужений Сз-Св-алкіл-" слід розуміти як переважно таке, що означає розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, що містить 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю, наприклад, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізо-пентил, 2- метилбутил, 1-метилбутил, 1-етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1- диметилпропіл, 4-метилпентил, З-метилпентил, 2-метилпентил, 1-метилпентил, 2- етилбутил, 1-етилбутил, 3,3-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 1,1-диметилбутил, 2,3- диметилбутил, 1,3-диметилбутил, або 1,2-диметилбутил групу або їх ізомер. Зокрема, зазначена група має 3, 4 або 5 атомів вуглецю ("розгалужений Сз-Св5-алкіл"), наприклад, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил, ізо-пентил, 2-метилбутил, 1-метилбутил, 1- етилпропіл, 1,2-диметилпропіл, нео-пентил, 1,1-диметилпропіл. Зокрема, зазначена група має З або 4 атоми вуглецю ("розгалужений Сз-С4-алкіл"), наприклад, ізо-пропіл, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил група, більш конкретно З атоми вуглецю (розгалужений "Сз-алкіл"), наприклад, ізо-пропіл група.
Поняття "гало-С1-Св-алкіл" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну вуглеводневу групу, в якій поняття "С.і-Св-алкіл" визначено вище, і в якій один або декілька атомів водню є заміщеними атомом галогену, однаково або по-різному, тобто один атом галогену є незалежним від іншого. Згідно з варіантом здійсненням, зазначень атом галогену представляє собою РЕ. Зазначена гало-
Ко) Сі-Св-алкіл група представляє собою, наприклад, -СЕз, -СНЕ», -СНоЕ, -СЕ2СЕз, або -
СНосЕ з. Згідно з варіантом здійсненням, зазначень атом галогену представляє собою СІ.
Зазначена гало-С1-Св-алкіл група представляє собою, наприклад, -ССіз, -СС12С із, або -
СНосСсЇ».
Поняття "Сі-Св-алкокси" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну, розгалужену або циклічну, насичену, одновалентну, вуглеводневу групу формули -0- алкіл, в якій поняття "алкіл" визначено вище, наприклад, метокси, етокси, п-пропокси, ізо-пропокси, цикло-пропокси, п-бутокси, ізо-бутокси, трет-бутокси, втор-бутокси, цикло- бутокси пентокси, ізо-пентокси, або п-гексокси групу або їх ізомер.
Поняття "гало-Сі-Св-алкокси" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну С1-Св-алкокси групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню є заміщеними, однаково або по-різному, атомом галогену. Зокрема, зазначень атом галогену представляє собою ЕЕ. Зазначена гало-С1-
Св-алкокси група представляє собою, наприклад, -ОСЕз, -ОСНЕ»:, -ОСНоЕ, -ОСРЕ2СЕ:, або -ОСНоСЕ.
Поняття "Сі-Св-алкокси-С1-Св-алкіл" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну алкільну групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню є заміщеними, однаково або по-різному, С1-Св- алкоксигрупою, як визначено вище, наприклад, метоксиалкіл, етоксиалкіл, пропілоксиалкіл, ізо-пропоксиалкіл, бутоксиалкіл, ізо-бутоксиалкіл, трет-бутоксиалкіл, втор-бутоксиалкіл, пентилоксиалкіл, ізо-пентилоксиалкіл, гексилоксиалкіл групу, в якій поняття "Сі-Св-алкіл" визначено вище, або їх ізомер.
Поняття "гало-Сі1-Св-алкокси-Сі-Св-алкіл" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну або розгалужену, насичену, одновалентну С1-Св-алкокси-С1-Св-алкільну групу, як визначено вище, в якій один або декілька атомів водню є заміщеними, однаково або по-різному, атомом галогену. Зокрема, зазначень атом галогену представляє собою РЕ. Зазначена гало-С1-Св-алкокси-Сі-Св-алкілбная група представляє собою, наприклад, -СНа.СНгОсСЕ:»з, -«СНг2СНгОСНЕ», -СНаСНгОСсСН»оЕ, -«СНаСНгОСсСг»сСЕ», або -СНаСнНгОсСНесЕ з.
Поняття "С2-Св-алкеніл" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну або бо розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить один або декілька подвійних зв'язків, і яка має 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або З атоми вуглецю ("С2-Сз3- алкеніл"), слід розуміти, що у випадку, у якому зазначена алкенільна група містить більш ніж один подвійний зв'язок, то зазначені подвійні зв'язки можуть бути виділені з, або спряжені один з іншим. Зазначена алкенільна група представляє собою, наприклад, вініл, аліл, (Е)-2-метилвініл, (2)-2-метилвініл, гомоаліл, (Е)-бут-2-еніл, (7)-бут-2-еніл, (Е)- бут-1-еніл, (7)-бут-1-еніл, пент-4-еніл, (Е)-пент-3-еніл, (7)-пент-3-еніл, (Е)-пент-2-еніл, (24)-пент-2-еніл, (Е)-пент-1-еніл, (2)-пент-1-еніл, геко-5-еніл, (Е)-геко-4-еніл, (2)-гекс-4- еніл, (Е)-геко-3-еніл, (27)-геко-З-еніл, (Е)-геко-2-еніл, (2)-геко-2-еніл, (Е)-геко-1-еніл, (2)- геко-1-еніл, ізопропеніл, 2-метилпроп-2-еніл, 1-метилпроп-2-еніл, 2-метилпроп-1-еніл, (Е)-1-метилпроп-1-еніл, (2)-1-метилпроп-1-еніл, З-метилбут-3-еніл, 2-метилбут-3-еніл, 1- метилбут-3-еніл, З-метилбут-2-еніл, (Е)-2-метилбут-2-еніл, (7)-2-метилбут-2-еніл, (Е)-1- метилбут-2-еніл, (2)-1-метилбут-2-еніл, (Е)-3-метилбут-1-еніл, (7)-3-метилбут-1-еніл, (Е)- 2-метилбут-1-еніл, (27)-2-метилбут-1-еніл, (Е)-1-метилбут-1-еніл, (2)-1-метилбут-1-еніл, 1,1-диметилпроп-2-еніл, 1-етилпроп-1-еніл, 1-пропілвініл, 1-ізопропілвініл, 4-метилпент- 4-еніл, З-метилпент-4-еніл, 2-метилпент-4-еніл, 1-метилпент-4-еніл, 4-метилпент-3-еніл, (Е)-3-метилпент-3-еніл, (27)-3-метилпент-3-еніл, (Е)-2-метилпент-3-еніл, (7)-2-метилпент-
З-еніл, (Е)-1-метилпент-3-еніл, (2)-1-метилпент-3З-еніл, (Е)-4-метилпент-2-еніл, (2)-4- метилпент-2-еніл, (Е)-3-метилпент-2-еніл, (2)-3З-метилпент-2-еніл, (Е)-2-метилпент-2- еніл, (27)-2-метилпент-2-еніл, (Е)-1-метилпент-2-еніл, (27)-1-метилпент-2-еніл, (Е)-4- метилпент-1-еніл, (27)-4-метилпент-1-еніл, (Е)-З-метилпент-1-еніл, (7)-З-метилпент-1- еніл, (Е)-2-метилпент-1-еніл, (2)-2-метилпент-1-еніл, (Е)-1-метилпент-1-еніл, (2)-1- метилпент-1-еніл, З-етилбут-3-еніл, 2-етилбут-3-еніл, 1-етилбут-3-еніл, (Е)-3-етилбут-2- еніл, (7)-З-етилбут-2-еніл, (Е)-2-етилбут-2-еніл, (7)-2-етилбут-2-еніл, (Е)-1-етилбут-2- еніл, (27)-1-етилбут-2-еніл, (Е)-3-етилбут-1-еніл, (27)-3-етилбут-1-еніл, 2-етилбут-1-еніл, (Е)-1-етилбут-1-еніл, (7)-1-етилбут-1-еніл, 2-пропілпроп-2-еніл, 1-пропілпроп-2-еніл, 2- ізопропілпроп-2-еніл, 1-ізопропілпроп-2-еніл, (Е)-2-пропілпроп-1-еніл, (27)-2-пропілпроп-1- еніл, (Е)-1-пропілпроп-1-еніл, (2)-1-пропілпроп-1-еніл, (Е)-2-ізопропілпроп-1-еніл, (2)-2- ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-1-ізопропілпроп-1-еніл, (2)-1-ізопропілпроп-1-еніл, (Е)-3,3- диметилпроп-1-еніл, (7)-3,3-диметилпроп-1-еніл, 1-(1,1-диметилетил)етеніл, бута-1,3- дієніл, пента-1,4-дієніл, гекса-1,5-дієніл, або групу метилгексадієніл. Зокрема, зазначена група представляє собою вініл або аліл.
Поняття "Со-Св-алкініл" слід розуміти як переважно таке, що означає лінійну або розгалужену, одновалентну вуглеводневу групу, яка містить одну або декілька потрійних зв'язків, і яка містить 2, 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю, зокрема 2 або 3 атоми вуглецю (С2-Сз-алкініл")у. Зазначена С2-Св-алкінільна група представляє собою, наприклад, етиніл, проп-1-ініл, проп-2-ініл, бут-1-иніл, бут-2-иніл, бут-З-иніл, пент-1-иніл, пент-2- иніл, пент-З-иніл, пент-4-иніл, геко-1-иніл, геко-2-иніл, гекс-З-иніл, геко-4-иніл, гексо-5- иніл, 1-метилпроп-2-иніл, 2-метилбут-3-иніл, 1-метилбут-З-иніл, 1-метилбут-2-иніл, 3- метилбут-1-иніл, 1-етилпроп-2-иніл, З-метилпент-4-иніл, 2-метилпент-4-иніл, 1- метилпент-4-иніл, 2-метилпент-З-иніл, 1-метилпент-З-иніл, 4-метилпент-2-иніл, 1- метилпент-2-иніл, 4-метилпент-1-иніл, З-метилпент-1-иніл, 2-етилбут-З3-иніл, 1-етилбут-
З-иніл, 1-етилбут-2-иніл, 1-пропілпроп-2-иніл, 1-ізопропілпроп-2-иніл, 2,2-диметилбут-3- иніл, 1,1-диметилбут-3-иніл, 1,1-диметилбут-2-иніл, або 3,3-диметилбут-1-иніл група.
Зокрема, зазначена алкінільна група представляє собою етиніл, проп-1-иніл, або проп-2- иніл.
Поняття "Сз-Сіо-циклоалкіл" слід розуміти як таке, що означає насичене, одновалентне, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3,4, 5,6, 7,8, 9 або 10 атомів вуглецю ("Сз-Сіо-циклоалкіл"). Зазначена Сз-Сіо-циклоалкільна група представляє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононіл або циклодецил, або біциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, пергідропенталеніленове або декалинове кільце. Зокрема, зазначена група має 3, 4, 5, або б атомів вуглецю ("Сз-Свє-циклоалкіл"), наприклад, циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил. Зокрема, зазначена група має 4, 5, або 6 атомів вуглецю ("Са4-
Св-циклоалкіл"), наприклад, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Поняття "С4-Сіо-циклоалкеніл" слід розуміти як переважно таке, що означає одновалентну, моно-, або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 4, 5,6, 7, 8, 9 або 10 атоми вуглецю і один, два, три або чотири подвійних зв'язки, у сполученні або ні, як дозволяє розмір зазначеного циклоалкенільного кільця. Зазначена /Са4-Сч0- 60 циклоалкенільна група представляє собою, наприклад, моноциклічне вуглеводневе кільце, наприклад, циклобутеніл, циклопентеніл, або циклогексеніл або біциклічний вуглеводень, наприклад:
Поняття "від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл", слід розуміти як таке, що означає насичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 2, 3, 4, 5,6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька що містять гетероатом груп, вибраних з С(50), 0, 5, 5(-50), 5(50)2, МКа, в якій Ка представляє собою атом водню, або С1-Св- алкіл- або гало-Сі-Св-алкіл- групу; може бути можливим для зазначеної гетероциклоалкільної групи, що вона пов'язана із залишком молекули через будь-який один з атомів вуглецю або, якщо є в наявності, атом азоту.
Зокрема, зазначень від 3- до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл може містити 2, 3, 4, або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька із зазначених вище груп, що містять гетероатом ("від 3- до б-ч-ленний гетероциклоалкіл"), більш конкретно зазначень гетероциклоалкіл може містити 4 або 5 атомів вуглецю, і одну або декілька з зазначених вище груп, що містять гетероатом ( "від 5- до б6--ленний гетероциклоалкіл").
Зокрема, не обмежуючись ними, зазначень гетероциклоалкіл може представляти собою 4-членне кільце, таке як азетидиніл, оксетаніл, або 5-членне кільце, таке як тетрагідрофураніл, діоксолініл, піролідиніл, піролідиноніл, імідазолідиніл, піразолідиніл, піролініл, або б-членне кільце, таке як тетрагідропіраніл, піперидиніл, морфолініл, дитіаніл, тіоморфолініл, піперазиніл, або тритіаніл, або 7-членне кільце, таке як, наприклад діазепінільне кільце. За вибором, зазначень гетероциклоалкіл може бути бензоконденсованим.
Зазначень гетероцикліл може бути біциклічним, таким як, не обмежуючись ними, 5,5- членне кільце, наприклад, гексагідроциклопента|с|Іпірол-2(1Н)-ільне кільце, або 5,6- членне біциклічне кільце, наприклад, гексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-ільне кільце.
Як зазначено вище, зазначене кільце, що містить атом азоту може бути частково ненасиченим, тобто воно може містити один або декілька подвійних зв'язків, такі як, не обмежуючись ними, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, 4Н-(/(1,3,4)тіадіазиніл, 4,5-дигідрооксазоліл, або 4Н-І(1,4)тіазинільне кільце, наприклад, або, воно може бути бензоконденсованим, таким як, наприклад, не обмежуючись ними, дигідроізохінолінільне кільце.
Поняття "від 4- до 10--ленний гетероциклоалкеніл", слід розуміти як таке, що означає ненасичене, одновалентне, моно- або біциклічне вуглеводневе кільце, яке містить 3, 4, 5,6, 7, 8 або 9 атомів вуглецю, і одну або декілька груп, що містять гетероатом, вибраних з С(-0), 0, 5, 5(-0), 5(-0)2, МКа, в якій Ка представляє собою атом водню, або Сі-Св-алкіл- або гало-Сі-Св-алкіл- група; для зазначеної гетероциклоалкенільної групи може бути можливим бути зв'язаною із залишком молекули через будь-який один з атомів вуглецю або, якщо є в наявності, атом азоту. Приклади зазначеного гетероциклоалкенілу можуть містити один або декілька подвійних зв'язків, наприклад, 4Н-піраніл, 2Н-піраніл, ЗН-диазиринил, 2,5-дигідро-1Н-піроліл, (1,3|диоксолил, 4Н-
І1,3,4тіадіазиніл, 2,5-дигідрофураніл, 2,3-дигідрофураніл, 2,5-дигідротіофеніл, 2,3- дигідротіофеніл, 4,5-дигідрооксазоліл, або 4Н-(1,4|тіазиніл групу, або, він може бути бензоконденсованим.
Поняття "арил'" слід розуміти як переважно таке, що означає одновалентне, ароматичне або частково ароматичне, моно-, або би- або трициклічне вуглеводневе кільце, що має 6, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 атомів вуглецю ( "Св-С:і4-арил" група), зокрема кільце, що має б атомів вуглецю ("Св-арил" група), наприклад, фенільна група; або біфенільна група, або кільце, що має 9 атомів вуглецю ("Сео-арил" група), наприклад, інданільна або інденільна група, або кільце, що має 10 атомів вуглецю ("С:о-арил" група), наприклад, тетралиніл, дигідронафтильна, або нафтильна група, або кільце, що має 13 атомів вуглецю, ("С:із-арил" група), наприклад, флуоренільна група, або кільце, що має 14 атомів вуглецю, ("Сі4-арил" група), наприклад, антранільна група.
Поняття "гетероарил" розуміють як переважно таке, що означає одновалентну, моноциклічну, біциклічну або трициклічну ароматичну кільцеву систему, яка має 5, 6, 8, 9, 10, 11, 12, 13 або 14 кільцевих атомів (від 5- до 14-членна гетероарильна" група), зокрема 5 або 6 або 9 або 10 атомів, і яка містить щонайменше один гетероатом, який може бути однаковим або різним, зазначень гетероатом є таким як кисень, азот або сірка, і крім того, у кожному випадку може бути бензоконденсованим. Зокрема, гетероарил вибраний з тієнілу, фуранілу, піролілу, оксазолілу, тіазолілу, імідазолілу, піразолілу, ізоксазоліл, ізотиазоліл, оксадиазоліл, триазоліл, тіадіазоліл, тіа-4н- піразоліл тощо, і їх бензопохідні, такі як, наприклад, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензизоксазоліл, бензімідазоліл, бензотриазоліл, індазоліл, індоліл, ізоїндоліл, тощо; або піридил, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, триазиніл, тощо, і їх бензопохідні, такі як, наприклад, хінолініл, хіназолініл, ізохінолініл, тощо; або азоциніл, індолізиніл, пуриніл, тощо, і їх бензопохідні; або циннолініл, фталазиніл, хіназолініл, хіноксалинил, нафтпіридил, птеридиніл, карбазоліл, акридиніл, феназиніл, фенотіазиніл, феноксазиніл, ксантеніл, або оксепініл, тощо.
Загалом, і якщо не зазначене інше, гетероарильні або гетероариленові радикали включають всі можливі їх ізомерні форми, наприклад, їх позиційні ізомери. Таким чином, для деякого ілюстративного необмежувального прикладу, поняття піридиніл або піридинілен включає піридин-2-іл, піридин-2-ілен, піридин-3-іл, піридин-3-ілен, піридин-4- іл і піридин-4-ілен; або поняття тієніл або тієнілен включає тієн-2-іл, тієн-2-ілен, тієн-3-іл і тієн-З-ілен.
Поняття "Сі-Сбє7, що застосовують по всьому тексту, наприклад, в контексті визначення "С1-Св-алкіл", "Сі1-Св-галоалкіл", "С1-Св-алкокси", або "Сі-Св-галоалкокси" слід розуміти як таке, що означає вуглеводневу групу, що містить обмежену кількість атомів вуглецю від 1 до 6, тобто 1, 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначене поняття "С1-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, С1і-Св, С2-Св, Сбз-С4, Сб1-С2, Сб1-Сз, Сб1-С4, Сб1-Св; зокрема С1-С2, С1-Сз,
Сі-С5, бі-С5, Сі-Св; більш конкретно Сі-С4; у випадку "Сі-Свє-галоалкіл" або "С:-Св- галоалкокси" ще більш конкретно С1-С».
Подібним чином, застосовне в даному описі, поняття "С2-Св", що застосовують по всьому тексту, наприклад, в контексті визначень "С2-Св-алкіл-", "лінійний С2-Св-алкіл-", "Со-Св-алкеніл" і "С»-Св-алкініл", слід розуміти як таке, що означає вуглеводневу групу, що містить обмежену кількість атомів вуглецю від 2 до 6, тобто 2, 3, 4, 5, або 6 атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначене поняття "С2-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, С2-Св, Сз-С5, Сз-Са4, С2о-Сз, Со-
Са, С2-Св; зокрема С2-Сз.
Крім того, застосовне в даному описі, поняття "Сз-Свє", що застосовують по всьому тексту, наприклад, у контексті визначення "розгалужений Сз-Св-алкіл-", "Сз-Св- циклоалкіл", слід розуміти як таке, що означає вуглеводневу групу, що містить обмежену кількість атомів вуглецю від З до 6, тобто 3, 4, 5 або 6 атомів вуглецю. Крім того, слід розуміти, що зазначене поняття "Сз-Св" слід інтерпретувати як будь-який піддіапазон, що міститься в ньому, наприклад, Сз-Св, Са-Св, Сз-Св, Сз-С4, Сб4-Св, Св-Св; зокрема Сз-Св.
Поняття "заміщений" означає, що один або декілька атомів водню на позначеному атомі є заміщеними вибором із зазначеної групи, за умови, що не перевищується нормальна валентність зазначеного атому при наявних обставинах і що заміщення приводить до стабільної сполуки. Комбінації замісників і/або змінних є припустимими тільки якщо такі комбінації приводять до одержання стабільних сполук.
Поняття "за вибором заміщений" означає необов'язкове заміщення за допомогою певних груп, радикалів або частин.
Застосовне в даному документі, поняття «один або декілька разів», наприклад, при визначенні замісників сполук загальних формул відповідно до даного винаходу, розуміють як таке, що означає «один, два, три, чотири або п'ять разів, зокрема один, два, три або чотири рази, більш конкретно один, два або три рази, ще більш конкретно
БО один або два рази».
Замісник кільцевої системи означає замісник, приєднаний до ароматичної або неароматичної кільцевої системи, який, наприклад, заміщує доступний водень на кільцевій системі.
Винахід також включає всі придатні ізотопні варіації сполуки відповідно до винаходу.
Ізотопна варіація сполуки відповідно до винаходу визначається як така, в якій щонайменше один атом заміщений атомом, що мають той же самий атомний номер, але атомна маса відрізняється від атомної маси, яка як правило або переважно зустрічається у природі. Приклади ізотопів, які можуть бути включені у сполуку відповідно до винаходу, включають ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, 60 сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як Н (дейтерій), ЗН (тритій), 190, 120, 15М, 170, 180,
згр, з3р, 335, 545, 555, 365, 8, 360, 82Вг, 123|, 124), 129) ї 191), відповідно. Деякі ізотопні варіації сполуки, що пропонується у винаході, наприклад, є ті, в яких включені один або декілька радіоактивних ізотопів, таких як ЗН або "С, є придатними для дослідження розподілу в тканинах лікарського засобу і/або субстрату. Мічені тритієм і вуглецем-14, тобто, 1"С, ізотопи зокрема є переважними з причини їх зручності одержання і здатності до виявлення. Крім того, заміщені ізотопами, такими як дейтерій може давати деякі певні переваги в результаті більш високої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений іп мімо період напіврозпаду або знижені потреби в дозуванні і тому може бути переважним при деяких обставинах. Ізотопні варіації сполуки, що пропонується у винаході, як правило, можуть бути одержані за допомогою звичайних методик, відомих спеціалісту в даній галузі техніки, таких як ілюстративних методів або препаратами, описаними в прикладах нижче, використовуючи відповідні ізотопні варіації придатних реагентів.
Якщо в даному описі використовують форму множини для слова сполуки, солі, поліморфи, гідрати, сольвати тощо, то це також слід розуміти як одну сполуку, сіль, поліморф, ізомер, гідрат, сольват або тощо.
Під "стабільною сполукою" або "стабільною структурою" мають на увазі сполуку, яка є достатньо стійкою, щоб витримати виділення до придатного ступеню чистоти з реакційної суміші, і одержання з неї ефективного терапевтичного засобу.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити один або декілька асиметричних центрів, залежно від місця знаходження і природи різних потрібних замісників.
Асиметричні атоми вуглецю можуть знаходитися в (К) або (5) конфігурації, що приводить до рацемічних сумішей у випадку єдиного асиметричного центру, і діастереомерних сумішей у випадку множини асиметричних центрів. В деяких випадках, асиметрія може також бути наявною з причини обмеженого обертання навколо зазначеного зв'язку, наприклад, центрального зв'язку, поєднаного з двома заміщеними ароматичними кільцями визначених сполук.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть містити атоми сірки, які є асиметричними, такі як асиметрична група сульфоксиду або сульфоксиміни, структури: ж ж
Зв сви
ЇЇ Їх (6, о М / ; наприклад,
Зо в якій " показує атоми, з якими може бути зв'язаний залишок молекули.
Замісники на кільці також можуть знаходитися або в цис або транс формі.
Припускають, що всі такі конфігурації (включаючи енантіомери і діастереомери), включені в обсяг правової охорони відповідно до даного винаходу.
Переважними сполуками є сполуки, які виробляють більш бажану біологічну активність. Окремі, чисті або частково очищені ізомери і стереоізомери або рацемічні або діастереоіїзомерні суміші сполук відповідно до даного винаходу також включені в обсяг даного винаходу. Очищення і розділення таких речовин можна виконати за допомогою стандартних методик, відомих з рівня техніки.
Оптичні ізомери можуть бути одержані шляхом розділення рацемічних сумішей відповідно до звичайних способів, наприклад, шляхом утворення діастереоїзомерних солей з використанням оптично активної кислоти або основи, або утворення ковалентних діастереомерів. Прикладами придатних кислот є винна, діацетилвинна, дитолуоїлвинна і камфорсульфонова кислота. Суміші діастереоїзомерів можуть бути розділені на їх окремі діастереомери на основі їх фізичних і/або хімічних розходжень за допомогою методів, відомих в даній галузі, наприклад, за допомогою хроматографії або фракційної кристалізації. Оптично активні основи або кислоти потім вивільняють із відділених діастереоізомерних солей. Інший спосіб розділення оптичних ізомерів включає використання хіральної хроматографії (наприклад, хіральних ВЕРХ колонок), зі звичайною дериватизацією або без неї, оптимально вибраної для максимального розділення енантіомерів. Придатні хіральні ВЕРХ колонки виробляють у
ОраїсеІ, наприклад, Спігасе! ОО і СпігасеІ 0) серед багатьох інших, всі вибирають за стандартною методикою. Також придатними є методи ферментативного розділення, з дериватизацією або без неї. Оптично активні сполуки даного винаходу також можна одержати за допомогою хірального синтезу, що використовує оптично активні вихідні речовини.
З метою розмежування один від одного різні типи ізомерів, дається посилання на правила
ІЮПАК, розділ Е (Риге Аррі Спет 45, 11-30, 1976).
Даний винахід включає всі можливі стереоізомери сполук згідно з даним винаходом у вигляді окремих стереоізомерів, або у вигляді будь-якої суміші зазначених стереоізомерів, наприклад, К- або 5- ізомерів, або Е- або 2-ізомерів, у будь-якому співвідношенні. Виділення окремого стереоізомера, наприклад, окремого енантіомера або окремого діастереомера, сполуки згідно з даним винаходом може бути досягнуто будь-яким придатним способом з рівня техніки, таким як хроматографія, особливо, наприклад, хіральна хроматографія.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді таутомерів.
Наприклад, будь-яка сполука відповідно до даного винаходу, яка містить піразольну частину як гетероарильну групу, наприклад, може існувати як 1Н таутомер, або 2Н таутомер, або ще суміш у будь-якій кількості двох таутомерів, або триазольну частину, наприклад, може існувати як 1Н таутомер, 2Н таутомер, або 4Н таутомер, або ще суміш у будь-якій кількості зазначених 1Н, 2Н і 4Н таутомерів, а саме:
М М М
Не тм и "МН и тм
Н
1Н-таутомер 2Н-таутомер 4Н-таутомер даний винахід включає всі можливі таутомери сполук згідно з даним винаходом, такі як окремі таутомери, або будь-які суміші зазначених таутомерів, у будь-кому співвідношенні.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді М-оксидів, які визначені в тому відношенні, що щонайменше один азот сполук згідно з даним винаходом є окисленим. Даний винахід включає всі такі можливі М-оксиди.
Даний винахід також відноситься до придатних форм сполук як розкрито в даному описі, таким як метаболіти, гідрати, сольвати, проліки, солі, зокрема фармацевтично прийнятні солі і спів-осади.
Сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати у вигляді гідрату, або у вигляді сольвату, причому сполуки згідно з даним винаходом містять полярні розчинники, зокрема воду, метанол або етанол, наприклад, як структурний елемент кристалічних граток сполук.
Кількість полярних розчинників, зокрема води, може бути включена в стехіометричному або нестехіометричному співвідношенні. У випадку стехіометричних сольватів, наприклад, гідрату, можливі гемі-, (напів-), моно-, півтора-, ди-, три-, тетра-, пента- тощо сольвати або гідрати, відповідно. Даний винахід включає всі такі гідрати або сольвати.
Крім того, сполуки згідно з даним винаходом можуть існувати можуть існувати в вільному вигляді, наприклад, у вигляді вільної основи, або у вигляді вільної кислоти, або у вигляді цвіттеріону, або можуть існувати у вигляді солі. Зазначена сіль може бути будь-якою сіллю, або органічною або неорганічною сіллю приєднання, зокрема будь-якою фармацевтично прийнятною органічною або неорганічною сіллю приєднання, звичайно використовуваною в фармацевтичній справі.
Поняття "фармацевтично прийнятна сіль" відноситься до відносно нетоксичної солі приєднання неорганічної або органічної кислоти до сполуки відповідно до даного винаходу.
Наприклад, див. 5. М. Вегде, еї а/. "Рпагтасешісаї! Зайв," у. Рпагт. зсі. 1977, 66, 1-19.
Придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу може являти собою, наприклад, сіль приєднання кислоти до сполуки згідно з даним винаходом, що несе атом азоту, наприклад, в ланцюгу або в кільці, який є досить основним, таку як сіль приєднання з неорганічною кислотою, такою як, наприклад, соляна, бромисто-воднева, йодистоводнева, сірчана, бісірчана, фосфорна, або азотна кислота, або з органічною кислотою, такою як, наприклад, мурашина, оцтова, ацетооцтова, піровиноградна, трифтороцтова, пропіонова, масляна, гексанова, гептанова, ундеканова, лауринова, бензойна, саліцилова, 2-(4-гідроксибензоїл)-бензойна, камфорна, корична, циклопентанпропіонова, диглюконова, З-гідрокси-2-нафтойна, нікотинова, памоєва, пектинова, надсірчана, З-фенілпропіонова, пікринова, півалева, 2- гідроксіетансульфонова, ітаконова, сульфамінова, трифторметансульфонова, додецилсірчана, етансульфонова, бензолсульфонова, пара-толуолсульфонова, метансульфонова, 2-нафталінсульфонова, нафталіндисульфонова, камфорсульфонова кислота, лимонна, винна, стеаринова, молочна, щавлева, малонова, янтарна, яблучна,
адипінова, альгінова, малеїнова, фумарова, ЮО-глюконова, мигдальна, аскорбінова, глюкогептанова, гліцерофосфорна, аспарагінова, сульфосаліцилова, гемісірчана, або тіоціанова кислота.
Крім того, інша придатна фармацевтично прийнятна сіль сполук даного винаходу, які є в достатній мірі кислими, являє собою сіль лужного металу, наприклад, сіль натрію або калію, сіль лужноземельного металу, наприклад, сіль кальцію або магнію, сіль амонію або сіль з органічною основою, яку дає фізіологічно прийнятний катіон, наприклад, сіль з М-метил- глюкаміном, диметил-глюкаміном, етил-глюкаміном, лізином, дициклогексиламіном, 1,6- гексадіаміном, етаноламіном, глюкозаміном, саркозином, серинолом, трис-гідрокси-метил- амінометаном, амінопропандіолом, Зомак-основою, 1-аміно-2,3,4-бутантріолом. Крім того, групи, які містять основний азот, можуть бути кватернізовані такими реагентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як метил, етил, пропіл, і бутилхлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, подібні диметил, дієетил, і дибутилсульфату; і діамілсульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як децил, лаурил, міристил і стеарилхлориди, броміди і йодиди, аралкілгалогеніди, подібні бензил і фенетилбромідам та інші.
Для спеціалістів у даній галузі техніки також буде зрозумілим, що солі приєднання кислот до заявлених сполук можуть бути одержані за реакцією сполук з придатною неорганічною або органічною кислотою за допомогою будь-якого із ряду відомих способів.
Альтернативно, солі лужних і лужноземельних металів з кислими сполуками винаходу одержують за реакцією сполук винаходу з придатною основою за допомогою множини відомих методів.
Даний винахід включає всі можливі солі сполук згідно з даним винаходом у вигляді окремих солей, або у вигляді будь-якої суміші зазначених солей, в будь-якому співвідношенні.
Застосовне в даному документі, поняття «здатний гідролізуватися іп мімо складний ефір» слід розуміти як такий, що означає здатний гідролізуватися іп мімо складний ефір сполуки даного винаходу, що містить карбоксильну або гідроксильну групу, наприклад, фармацевтично прийнятний складний ефір, який гідролізується в організмі людини або тварини з одержанням вихідної кислоти або спирту. Придатні фармацевтично прийнятні складні ефіри у випадку карбоксильної групи включають, наприклад, алкілові, циклоалкілові й необов'язково заміщені фенілалкілові, зокрема, бензилові складні ефіри, Сі-Сбє алкоксиметилові складні ефіри, наприклад, метоксиметилові, Сі-Сє алканоїлоксиметилові складні ефіри, наприклад, півалоїлоксиметилові, фталідилові складні ефіри, Сз-Св циклоалкокси-карбонілоксі-С1-С6 алкілові складні ефіри, наприклад, 1-циклогексилкарбонілоксіетилові; 1,3-діоксолен-2- онілметилові складні ефіри, наприклад, 5-метил-1,З-діоксолен-2-онілметилові; і С1-Св- алкоксикарбонілоксіетилові складні ефіри, наприклад, 1-метоксикарбонілоксіетилові, і можуть бути утворені з залученням будь-якої карбоксильної групи у сполуках відповідно до даного винаходу.
Здатні гідролізуватися іп мімо складні ефіри сполуки даного винаходу, що містить гідроксильну групу, включають неорганічні складні ефіри, такі як складні ефіри фосфорної кислоти, і (альфа|-ацилоксіалкілові ефіри і споріднені сполуки, які в результаті іп мімо гідролізу складноефірної групи розщеплюються з одержанням вихідної гідроксильної групи. Приклади
І(альфа|-ацилоксіалкілових ефірів включають ацетоксиметокси і 2,2- диметилпропіонілоксиметокси. Вибір груп, що утворюють здатний гідролізуватися іп мімо складний ефір у випадку гідрокси, включає алканоїл, бензоїл, фенілацетил і заміщений бензоїл і фенілацетил, алкоксикарбоніл (з одержанням алкілкарбонатних складних ефірів), діалкілкарбамоїл і М-(діалкіламіноетил)-М-алкілкарбамоїл (з одержанням карбаматів), діалкіламіноацетил і карбоксіацетил. Даний винахід охоплює всі такі складні ефіри.
Крім того, даний винахід включає всі можливі кристалічні форми, або поліморфи, сполук даного винаходу, або у вигляді окремих поліморфів, або у вигляді суміші більш ніж одного поліморфа, в будь-якому співвідношенні.
Згідно з другою формою здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І), зазначеної вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- ; розгалужену Сз-Св-алкіл-, Сз-Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-Сз-Св-циклоалкіл- або Сз-Св6-циклоалкіл-лінійну Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, Сго-Св-алкініл-, Сз-
Сіо-цдциклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як оспіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором 60 заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К,
гетероарил-, -С(-О)МН», -С(СО)М(НА-С(5ОМ(КЗК"И, -С(-0О)ОН, -С(- ОО, -МН», -МНЕ, -щЩ(ЗАЗ, -Щ(Н)С(О, -М(К)С(оО, -М(Н)Б(-ОУ -М(К35Б(ОВ, -М(Н)В(-Ор, -
М(К)Б(-О)», -М-5(ОХК)К", -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О)К, -
ОоФ(-0)МН:, -ОС(-О)МНЕ, -ОС(-О)М(АЗК", -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)К, -5(-0)К, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -553-0)2МЩ(АКЗК" група; о представляє собою:
І групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-;
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -С(5О)К -С(-0)МНг, -СС2ОМ(НОА -С(О)МЩ(АЗК, -С(-ОО, -МН», -МНА, -ЩКЗА, -
М(Н)С(-ОА, -МЩ(К)С(О, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНАЕ, -Щ(НС(-ОМ(КЗ,ОС-
М(КЗС(ОМН», -ЩАЗС(ОМНА, -ЩК СОМ, -М(НОІС(ООК, -ЩА С ОО, -
МО», -МЩ(Н)Б(-О, -М(К (ОР, -М(Н)Б(-О2А, -М(К35(-О)2К, -М-А (ОХ, -ОН,
Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -0О00(-0)МН», -ОС(-О)МНЕК, -
ОоС(-ОМ(КЗК", -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(-О)АК -5(-0)2А, -5-0)2МНг, -55-0)2МНЕ, -
З(-0)2М(КЗАК", - Б(-ОХ-МАЗА";
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; п представляє собою ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом другої форми здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): фе
ВІ хх й - -
Тит 6); М ваг (Іа)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св-алкіл-, або Сз-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-Сіо-циклоалкіл-, арил-, -С(-О)МН», -С(СО)М(НА-С(ОМ(КЗК", -С(/-О)ОН, - сС(-ФООВ, -МНа, -МНЕ, -М(КЗ3КО, -М(ОС(ОК, -М(К)С(О, -М(Н)5(-О,О-
Мм(К)Б(-О, -М(Н)(-О)2А, -М(К)5(-О)2, -М-5(ОЦАЗК", -ОН, С1і-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МН»г, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМ(АКЗА", -ЗН, С1-Св-алкіл-5- «З(О, -541-0)2Е, -53-0)2МН», -55-03)2МНЕ, -55-0)2Щ(АЗК;
В2 представляє собою:
о група; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою замісника КЗ;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом другої форми здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ): рф
ВІ х й - -
Тит (в; М нг (ІБ)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св-алкіл-, або Сз-Св- циклоалкіл групу яка є: - заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: - арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою К замісника; і який представляє собою: - за вибором заміщений, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, С2-Св- алкеніл-, С2-Св-алкініл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, арил-, -С(-О0)МН:, -С(хО)М(НЕ,-
Зо СОМ", -С(-0О)ОН, -С(-О3О, -МН», -«МНЕ", «МК ЗА", -М(НІС(СО, -Щ(К СОУ, -
Мм(НнБ(О, -МЩ(К БО, -М(Н)Б(-О)А, -М(К)5(-О2, -М-5(ОАЗКИ, -ОН, С1-Св- алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -0ОС(-0)МН»:, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМАКЗА, -
ЗН, С1і-Св-алкіл-5-, -5(О), -5(-0)2Е, -55-0)2МН», -53-09)2МНЕ, -55-0)24Щ(АКЗА;
В2 представляє собою: о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св-
галоалкокси-;
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -С(-О)МН», -СС:О)МН СОМИ, -С(-О3О, -МН», -МНЕ", -МЩ(АЗКО, -Щ(Н)С(С-ОК, -ЩеЗС(оО, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНА, -ЖЩ(НІС(ОМАЗА", -М(К)УС(-ОМН», -
М(К)С(-ОМНАЕ, 0 -Щ(К3ЗС(- ОМА, -ЩНОС(-ООК, -МЩАС(-ООК, 0О-МО», /-
Мм(НБ(О, -М(К)Б(О, -М(Н)ІЗ(-О), -М(К (02, -М-5(-ОХК)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О), -ОС(-О)МН», -
ОоС(ОМНе, -ОС(О)М(КЗА"З, -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(5О)А, -5(-0)2А, -53-0)2МН», -
З(-0)2МНЕ, -53-0)2Ж(КЗАК", - Б(-ОХ-МАЗК;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з третьою формою здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І), вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- ; розгалужену Сз-Св5-алкіл-, С4--Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-С4-Св-циклоалкіл- або бС4-Св-циклоалкіл-лінійну Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10--ленний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, гетероарил-, -С(-О)МН», -С(С-ОМ(НА-С(5ОМ(КЗК"И, -С(-0О)ОН, -С(- ОО, -МН», -МНЕ, -щЩ(ЗАЗ, -Щ(Н)С(О, -М(К)С(оО, -М(Н)Б(-ОУ -М(К35Б(ОВ, -М(Н)В(-Ор, -
М(К)Б(-О)», -М-5(ОХК)К", -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О)К, -
ОоФ(-0)МН:, -ОС(-О)МНЕ, -ОС(-О)М(АЗК", -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)К, -5(-0)К, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -553-0)2МЩ(АЗАК; о представляє собою:
І групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-;
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -в(25ОКУ -С(-О)МН», -С(СО)М(НА-С(5ОМ(КЗА, -С(-ОО, -МНг, -МНЕ, -М(КЗАГ, -
М(НС(-ОА, -МЩ(К)С(О, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНА, -Щ(НС(-ОМ(КЗ,ОС-
М(КЗС(ОМН», -ЩА)С(ОМНА, -Щ(А СОМ", -М(Н)С(ООв, -ЩА СО, -
МО», -Щ(Н)Б(-О, -Щ(КБ(О, -М(Н)БЗ(-О)2, -МЩ( (Оз, -МА (ОЗ, -ОН, С-
Св-алкокси-, С1-Св-галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МНг, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(-ОМЩАЗК", -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(5О)АК -5(-0)2Е, -53-0)2МН:, -553-0)2МНЕ, -553-0)2М(КЗК", -
З(хОХ-МАА;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-;
БО п представляє собою ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом третьої форми здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): рф
ВІ хх М Й а 7 -
НМ о М на2г (Іа)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-Сіо-циклоалкіл-, арил-, -С(-О)МН», -С(СО)М(НА-С(ОМ(КЗК", -С(/-О)ОН, -
С(5ФОВ, -МНе, -МНЕУ -МЩ(КЗ3КО, -МЖЩН)С(С-ОКУ -ЩС(СО, -МН)З(-ОК,-
Мм(К)Б(-О, -М(Н)(-О)2А, -М(К)5(-О2, -М-5(ОЦАЗК", -ОН, С1і-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МН»г, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМ(АКЗА", -ЗН, С1-Св-алкіл-5-
М 5(О), -54(-0)2А, -53-0)2МН»е, -53-0)2МНЕ, -55-0)2Щ(К)К";
В2 представляє собою: о, групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом третьої форми здійснення першого аспекту даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ):
Зо рф
ВІ хх М / а 7 -
НМ о) М на2г (ІБ)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкіл групу, яка є: - заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: - арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; і - за вибором заміщений, один або декілька разів, незалежно один від іншого,
замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, С2-Св- алкеніл-, С2-Св-алкініл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, арил-, -С(-О0)МН:, -С(хО)М(НЕ,-
СОМ", -С(-0О)ОН, -С(-О3О, -МН», -«МНЕ", «МК ЗА", -М(НІС(СО, -Щ(К СОУ, -
Мм(НнБ(О, -МЩ(К БО, -М(Н)Б(-О)А, -М(К)5(-О)2, -МА (ОА), -ОН, С1-Св- алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О)К, -0ОС(-0)МН», -ОС(-О)МНЕ, -ОС(ОМАКЗА, -
ЗН, С1і-Св-алкіл-5-, -5(О), -5(-0)2Е, -55-0)2МН», -53-09)2МНЕ, -55-0)24Щ(АКЗА;
В2 представляє собою: о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-;
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -С(-О)МН», -СС:О)МН СОМИ, -С(-О3О, -МН», -МНЕ", -МЩ(АЗКО, -Щ(Н)С(С-ОК, -ЩеЗС(оО, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНА, -ЖЩ(НІС(ОМАЗА", -М(К)УС(-ОМН», -
М(К)С(ОМНА, 0 -М(К)С(-ОМ()К, -МН)С(ООК, -МЩК)С(-ООВ, 0 -МО», (-
Мм(НБ(О, -М(К)Б(О, -М(Н)ІЗ(-О), -М(К (02, -М-5(-0ХК3А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О), -ОС(-О)МН», -
ОоС(ОМНе, -ОС(О)М(КЗА"З, -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(5О)А, -5(-0)2А, -53-0)2МН», -
З(-0)2МНЕ, -53-0)2Ж(КЗАК", - Б(-ОХ-МАЗК;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з четвертою формою здійснення першого аспекту даний винахід відноситься
Зо до сполук загальної формули (І), вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- ; розгалужену Сз-Св5-алкіл-, С4--Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-С4-Св-циклоалкіл- або бС4-Св-циклоалкіл-Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: -МН»е, С1-Св-алкіл-, С2-Св-алкеніл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил- група, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, або гетероариле-; о представляє собою: о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з:
атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-;
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -в(25ОКУ -С(-О)МН», -С(СО)М(НА-С(5ОМ(КЗА, -С(-ОО, -МНг, -МНЕ, -М(КЗАГ, -
М(НС(-ОА, -МЩ(К)С(О, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНАе, -Щ(НС(-ОМ(КЗ,ОС-
М(КЗС(ОМН», -ЩА)С(ОМНА, -Щ(А СОМ", -М(Н)С(ООв, -ЩА СО, -
МО», -Щ(Н)Б(-О, -Щ(КБ(О, -М(Н)БЗ(-О)2, -МЩ( (Оз, -МА (ОЗ, -ОН, С-
Св-алкокси-, С1-Св-галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МНег, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(СОМЩАЗК, -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(5О)АК -5(-0)2Е, -53-0)2МН:, -553-0)2МНЕ, -553-0)2М(КЗК", -
З(хОХ-МАА;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; п представляє собою ціле число 0, 1,2, 3,4 або 5; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом четвертої форми здійснення першого аспекту даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа):
ВІ х й - -
Тит (в; М ваг (Іа)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з:
Сі-Св-алкіл- або арил- групи;
В2 представляє собою: і групу;
Зо в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, -СМ, С:і-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, С.і-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси- група;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом четвертої форми здійснення першого аспекту даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): рф ві хх й - "-
Тит 6); М ваг (Іа)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкіл групу, яка є: - заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: - арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою К замісника;
В2 представляє собою: о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-;
Е представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -С(-О)МНег, -СС:О)М(НА, -С(С5О)МЩАЗК", -С(-ОО, -МН», -МНЕ", -ЩАЗК", -Щ(Н)С(С-ОК, -ЩеЗС(оО, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНА, -ЖЩ(НІС(ОМАЗА", -М(К)УС(-ОМН», -
М(К)С(ОМНА, 0 -М(К)С(-ОМ()К, -МН)С(ООК, -МЩК)С(-ООВ, 0 -МО», (-
Мм(НБ(О, -М(К)Б(О, -М(Н)ІЗ(-О), -М(К (02, -М-5(-ОХК)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О), -ОС(-О)МН», -
ОоС(ОМНе, -ОС(О)М(КЗА"З, -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(5О)А, -5(-0)2А, -53-0)2МН», -
З(-0)2МНЕ, -53-0)2Ж(КЗАК", - Б(-ОХ-МАЗК;
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Зо Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з п'ятої формою здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І), вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- 0, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, С4--Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-С4-Св-циклоалкіл- або бС4-Св-циклоалкіл-Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: групи -МН», С2-Св-алкеніл-, Сз-Стіо-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою ЕК, або гетероариле-; о представляє собою: о групу;
в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкокси-, групи Сі-Св-алкіл-;
Е представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену; п представляє собою ціле число 0 або 1; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом п'ятої форми здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): й -М
ВІ хх М Й ех М" ном ваг (Іа)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: групи арил-;
В2 представляє собою:
Ж о, групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений, один раз за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкокси-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
Згідно з варіантом п'ятої форми здійснення першого аспекту, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): ду - М
ВІ хх М Й ех М пом 2 (Іа)
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкіл групу, яка є: - заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: - арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою К замісника;
В2 представляє собою:
о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один раз за допомогою КЗ замісника;
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкокси-;
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, Сі-Св-галоалкіл-, Сі-Св-алкокси-; або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
В додатковій формі здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- ; розгалужену Сз-Св-алкіл-, Сз-Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-Сз-Св-циклоалкіл- або
Сз-Св-циклоалкіл-лінійну Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10--ленний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, гетероарил-, -С(-О)МН», -С(СО)М(НА-С(5ОМ(КЗК"И, -С(-0О)ОН, -С(- ОО, -МН», -МНЕ, -щЩ(ЗАЗ, -Щ(Н)С(О, -М(К)С(оО, -М(Н)Б(-ОУ -М(К35Б(ОВ, -М(Н)В(-Ор, -
М(К)Б(-О)», -М-5(ОХК)К", -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О)К, -
ОоФ(-0)МН:, -ОС(-О)МНЕ, -ОС(-О)М(АЗК", -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)К, -5(-0)К, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -553-0)2МЩ(АЗАК"У.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій: о представляє собою: о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, -б(5О, -Б(-О)МН», -Б(-ОУЩ(НАК-С( ОМА, -МН», -МНА", -ЩАЗАК", -Щнс(с-о, -Щ(КЗС(ОУ -М(Н)С(-О)МН»:, -Щ(Н)УС(-ОМНЕ, -ЩНІС(ОМЩАЗК, -
М(КЗС(ОМН», -ЩА)С(ОМНА, -Щ(А СОМ", -М(Н)С(ООв, -ЩА СО, -
МО», -Щ(Н)Б(-О, -Щ(КБ(О, -М(Н)БЗ(-О)2, -МЩ( (Оз, -МА (ОЗ, -ОН, С-
Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -5Н, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)К, -5(-0)Е, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -53-0)2МЩ(АЗК", -5(0-МАЗК"УО
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-.
В додатковій формі здійснення даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій: п представляє собою ціле число 0, 1,2, 3,4 або 5.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -в(25О -С(-О)МН», -С(С2ОМ(НА, -С(СОМЩАЗК", -С(-О)О, -МН», -МНЕ, -М(КЗАГ, -
М(НС(-ОА, -МЩ(К)С(О, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНАе, -Щ(НС(-ОМ(КЗ,ОС-
М(КЗС(ОМН», -ЩА)С(ОМНА, -Щ(А СОМ", -М(Н)С(ООв, -ЩА СО, -
МО», -Щ(Н)Б(-О, -Щ(КБ(О, -М(Н)БЗ(-О)2, -МЩ( (Оз, -МА (ОЗ, -ОН, С-
Св-алкокси-, С1-Св-галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МНег, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(СОМЩАЗК, -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)А, -5(-0)2Е, -55-0)2МНг, -55-0)2МНА, -5(-0)2М(К)АК", - 5щ(«О(-МАЗК"У.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- 0, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, С4--Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-С4-Св-циклоалкіл- або бС4-Св-циклоалкіл-лінійну Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10--ленний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, гетероарил-, -С(-О)МН», -С(СОМ(НА-С(-ОМ(АЗА", -С(-0О)ОН, -С(- ОО, -МН», -МНЕ, -щЩ(ЗАЗ, -Щ(Н)С(О, -М(К)С(оО, -М(Н)Б(-ОУ -М(К35Б(ОВ, -М(Н)В(-Ор, -
М(К)Б(-О)», -М-5(ОХК)К", -ОН, Сі-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О)К, -
ОоФ(-0)МН:, -ОС(-О)МНЕ, -ОС(-О)М(АЗК", -ЗН, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)К, -5(-0)К, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -553-0)2МЩ(АЗАК"У.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну С1-Св-алкіл- 45, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, С4--Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-С4-Св-циклоалкіл- або бС4-Св-циклоалкіл-Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: -МН», С1-Св-алкіл-, Сг-Св-алкеніл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, групи арил-, арилу, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, або гетероарилч-.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл- , розгалужену Сз-Св5-алкіл-, С4«-Свє-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-С4-Св-циклоалкіл- або бС4-Св-циклоалкіл-Сі-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: групи -МН», С2-Св-алкеніл-, Сз-Стіо-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арилу, 60 арилу, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою ЕК, або гетероарилч-.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкокси- група, Сі-Св-алкіл-.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, в якій: п представляє собою ціле число 0 або 1.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище або загальної формули (Іа): фе
ВІ хх ОМ Й а 7 -і
Н.М (в; М ваг (Іа) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св-алкіл-, або Сз-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-Сіо-циклоалкіл-, арил-, -С(-О)МН», -С(СО)М(НА-С(ОМ(КЗК", -С(/-О)ОН, - сС(-ФООВ, -МНа, -МНЕ, -М(КЗ3КО, -М(ОС(ОК, -М(К)С(О, -М(Н)5(-О,О-
Мм(К)Б(-О, -М(Н)(-О)2А, -М(К)5(-О2, -М-5(ОЦАЗК", -ОН, С1і-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МН»г, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМ(АКЗА", -ЗН, С1-Св-алкіл-5- «З(О, -541-0)2Е, -53-0)2МН», -55-03)2МНЕ, -55-0)2Щ(АЗК;
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, або загальної формули (Іа): фе
ВІ хх М Й ах 7 -і
Н.М (в; М ваг (Іа) в якій:
В1 представляє собою лінійну С2-Св-алкіл- групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-Сіо-циклоалкіл-, арил-, -С(-О)МН», -С(С-О)М(НА, -С(5ОМ(КЗА", -С(-0)ОН, - сС(-ФООВ, -МНа, -МНЕ, -М(КЗ3КО, -М(ОС(ОК, -М(К)С(О, -М(Н)5(-О,О-
Мм(К)Б(-О, -М(Н)(-О)2А, -М(К)5(-О2, -М-5(ОЦАЗК", -ОН, С1і-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МН»г, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМ(АКЗА", -ЗН, С1-Св-алкіл-5- «З(О, -541-0)2Е, -53-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -55-0)2ЩАЗК.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, або загальної формули (Іа): фе
ВІ хх М / а 7 -і
Н.М (в; М ваг (Іа)
в якій:
ВІ представляє собою Сз-Свє-циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, бз-С1о-циклоалкіл-, арил-, -С(-О)МН», -С(С-ОМ(Н, -С(-О)М(КЗАЗ, -С(-0)ОН, -Ф(-0ООКУ -МН, -МНЕУ -М(К3ЗАЗ, -ЖЩНОССОВ, -
М(КЗС(О, -МН)Б(чОК, -М(К)5Б(-О, -М(Н)Б(-О2, -М(К)5(-Ор», -
М-5(-О(АЗК", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -ОС(-О)МН», -
ОоС(ОМНе, -ОС(О)М(КЗА"З, -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(5О)А, -5(-0)2А, -53-0)2МН», -
З(-0)2МНЕ, -553-0)2М(КЗАК".
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): рф ві х й - -
Тит 6); М ваг (Іа) в якій:
В2 представляє собою: о групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, КЗ замісником.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): рф ві хх Я, - -
Тит 6); М ваг (Іа) в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, -С(5О), -С(-О)МН», -СС(СО)М(НА-С(5ОМ(КЗА, -МН»г, -«МНЕ, -ЩАЗАК, -Щнс(с-о, -Щ(КЗС(ОУ -М(Н)С(-О)МН»:, -Щ(Н)УС(-ОМНЕ, -ЩНІС(ОМЩАЗК, -
М(К)С(-ОМН», -ЩАЗС(-ОМНЕ, -Ж(К СОМ, -М(Н)С(-ООК, -ЩКС(-ООК, -
МО», -Щ(Н)Б(-О, -Щ(КБ(О, -М(Н)БЗ(-О)2, -МЩ( (Оз, -МА (ОЗ, -ОН, С-
Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -5Н, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)К, -5(-0)Е, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -53-0)2Щ(АЗК", -55-0-МАЗК";
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа):
рф
ВІ х й - -
Тит і; М на2г (Іа) в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, -СМ, С:і-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, С.і-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси- групу.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, або загальної формули (Іа): ві хх й - - и о) М нг (Іа) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-Сіо-циклоалкіл-, арил-, -С(-О)МН», -С(С-О)М(НА, -С(5ОМ(КЗА", -С(-0)ОН, -
С(5ФОВ, -МНе, -МНЕУ -МЩ(КЗ3КО, -МЖЩН)С(С-ОКУ -ЩС(СО, -МН)З(-ОК,-
Мм(К)Б(-О, -М(Н)(-О)2А, -М(К)5(-О2, -М-5(ОЦАЗК", -ОН, С1і-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-, -ОС(О, -0ОС(-0)МН»г, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМ(АКЗА", -ЗН, С1-Св-алкіл-5-
М 5(О), -54(-0)2А, -53-0)2МН»е, -53-0)2МНЕ, -55-0)2Щ(АК УК".
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, або загальної формули (Іа): рф ві хх й - "-
Тит о) М на2г (Іа) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з:
Сі-Св-алкіл- або арил- групу.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, або загальної формули (Іа): рф ві хх й - "-
Тит о) М на2г (Іа) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкільну групу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: арил- групи.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): рф
ВІ «Я / а 7 -
НМ 6); М ваг (Іа) в якій:
В2 представляє собою:
Ж й, групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один раз КЗ замісником.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (Іа): рф
ВІ «Я Й а 7 -
НМ о М ваг (Іа) в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, Сі-Св-алкокси- групи.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І) вище, або загальної формули (Іа): фе
ВІ хх М / рань - -і
Н.М (в; М ваг (Іа) відповідно до будь-якої з зазначених вище форм здійснення, у вигляді або
Зо стереоізомера, таутомера, М-оксиду, гідрату, сольвату, або його солі, або їх суміші.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ):
рф
ВІ хх М /
Ах 7 -
Н.М (в; М ваг (ІБ) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св-алкіл-, або Сз-Св- циклоалкіл групу, яка є: - заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: - арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою К замісника; і який є: - за вибором заміщеним, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, -СМ, С:-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, С2-Св- алкеніл-, С2-Св-алкініл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, арил-, -С(-О0)МН:, -С(хО)М(НЕ,-
СОМ", -С(-0О)ОН, -С(-О3О, -МН», -«МНЕ", «МК ЗА", -М(НІС(СО, -Щ(К СОУ, -
Мм(НнБ(О, -МЩ(К БО, -М(Н)Б(-О)А, -М(К)5(-О)2, -МА (ОА), -ОН, С1-Св- алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -0ОС(-0)МН:, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМАКЗА, -
ЗН, С1і-Св-алкіл-5-, -5(О), -5(-0)2Е, -55-0)2МН», -53-0)2МНЕ, -55-0)2МЩ(КЗЕ" група.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ): рф
ВІ хх М Й рах 7 -
НМ 6); М ваг (ІБ) в якій:
В2 представляє собою: о, групу; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і який за вибором заміщений один, два, три, чотири або п'ять разів, незалежно один від іншого, КЗ замісником.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ): рф
ВІ хх М Й рах 7 -і
НМ 6); М ваг (ІБ) в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з:
атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, -С(5О), -С(-0)МН», -С(С-О)М(НА-С(5ОМ(КЗА, -МН»г, -«МНЕ, -ЩАЗАК, -Щнс(с-о, -Щ(КЗС(ОУ -М(Н)С(-О)МН»:, -Щ(Н)УС(-ОМНЕ, -ЩНІС(ОМЩАЗК, -
М(КЗС(ОМН», -ЩА)С(ОМНА, -Щ(А СОМ", -М(Н)С(ООв, -ЩА СО, -
МО», -Щ(Н)Б(-О, -Щ(КБ(О, -М(Н)БЗ(-О)2, -МЩ( (Оз, -МА (ОЗ, -ОН, С-
Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -5Н, Сі-Св-алкіл-5-, -5(О)К, -5(-0)Е, -
З(-0)2МН», -55-0)2МНЕ, -53-0)2МЩ(АЗК", -5(0-МАЗК"УО
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ):
ВІ хх й - -
Тит 6); М ваг (ІБ) в якій:
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, С2-Св-алкеніл-, С2-Св- алкініл-, Сз-С1о-циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарилче, -С(-О)МНег, -СС:О)МЩ(НА, -С(С5О)МЩАЗК", -С(-ОО, -МН», -МНЕ", -ЩАЗК", -Щ(Н)С(С-ОК, -ЩеЗС(оО, -М(Н)С(-О)МН:, -М(Н)С(-ОМНА, -ЖЩ(НІС(ОМАЗА", -М(К)УС(-ОМН», -
М(К)С(ОМНА, 0 -М(К)С(-ОМ()К, -МН)С(ООК, -МЩК)С(-ООВ, 0 -МО», (-
Мм(НБ(О, -М(К)Б(О, -М(Н)ІЗ(-О)2, -М(К (02, -М-5(-ОХК)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(О), -ОС(-О)МН», -
ОоС(ОМНе, -ОС(О)М(КЗА"З, -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(5О)А, -5(-0)2А, -53-0)2МН», -
З(-0)2МНЕ, -53-0)2Ж(КЗАК", - Б(-ОХ-МАЗК".
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ): рф
ВІ х й - -
Тит (в; М ваг (ІБ) в якій:
К ї К" представляють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з:
Сі-Св-алкіл-, Сі--Св-галоалкіл-.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ):
ВІ х й - - и (в; М
ЗБ ваг (ІБ) в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, С1-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св- галоалкокси-.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ):
г,
ВІ хх ОМ Й
Ах 7 -
Н.М (в; М ваг (ІБ) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкіл групу, яка є: - заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: - арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою К замісника; і - за вибором заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-, С2-Св- алкеніл-, С2-Св-алкініл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, арил-, -С(-О0)МН:, -С(хО)М(НЕ,-
СОМ", -С(-0О)ОН, -С(-О3О, -МН», -«МНЕ", «МК ЗА", -М(НІС(СО, -Щ(К СОУ, -
Мм(НнБ(О, -МЩ(К БО, -М(Н)Б(-О)А, -М(К)5(-О)2, -МА (ОА), -ОН, С1-Св- алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)К, -0ОС(-0)МН»:, -ОС(-ОМНЕ, -ОС(ОМАКЗА, -
ЗН, С1і-Св-алкіл-5-, -5(О), -5(-0)2Е, -55-0)2МН», -53-09)2МНЕ, -55-0)2МЩ(К ЗА".
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ): рф
ВІ «Я Й рах 7 -
НМ о М ваг (ІБ) в якій:
ВІ представляє собою лінійну С2-Св-алкіл-, розгалужену Сз-Св5-алкіл-, або С4-Св- циклоалкіл групу, яка є: - заміщеною, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісником, вибраним з: - арил-, який заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою ЕК замісника; - гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів, незалежно один від іншого, за допомогою К замісника.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ): фе
ВІ хх М Й
Ах 7 -і
Н.М о М ваг (ІБ) в якій:
ВЗ представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, Сі-Св-алкокси- групи.
В додатковій формі здійснення, даний винахід відноситься до сполук загальної формули (ІБ):
рф
ВІ «Я Й
Аа 7 -і
НМ о М на2г (ІБ) в якій:
В представляє собою замісник, вибраний з: атома галогену, Сі-Св-галоалкіл-, Сі-Св-алкоксич-.
Слід розуміти, що даний винахід відноситься до будь-якої підкомбінації в рамках будь-якої форми здійснення або аспекту відповідно до даного винаходу сполук загальної формули (І), вище.
Слід також розуміти, що даний винахід відноситься до будь-якої підкомбінації в рамках будь-який форми здійснення або аспекту відповідно до даного винаходу сполук загальної формули (І) або загальної формули (Іа), вище.
Ще більш переважно даний винахід відноситься до сполук загальної формули (І), які розкриті в Розділі прикладів даного тексту нижче.
Згідно з іншим аспектом даний винахід охоплює способи одержання сполук загальної формули (І) відповідно до даного винаходу, зазначені способи включають стадії, як описано в Експериментальній частині даної заявки.
Згідно з варіантом здійсненням даний винахід відноситься до способу одержання сполук загальної формули (І) відповідно до даного винаходу, зазначень спосіб містить стадію, що забезпечує проміжну сполуку загальної формули (М): 7 -- М хх М /
Хх М з п (М) в якій А, КЗ їі п є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду, або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу трифторметилсульфонату або групу нонафторбутилсульфонату, наприклад,
Зо щоб вступити в реакцію зі сполукою загальної формули (І) :
НОМ о (11), в якій К1 визначень для сполуки загальної формули (І), вище, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1): й М хх М / т М
В З
НМ
(у . . в якій А, ВТ, ВЗ їі п визначені для сполуки загальної формули (І) вище.
Згідно з варіантом здійсненням, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук загальної формули (Іа) відповідно до даного винаходу, зазначень спосіб містить стадію, що надає проміжну сполуку загальної формули (Ма):
Дт М
ОМ Й
Х М аг (Ма) в якій К2 є таким як визначено для сполуки загальної формули (Іа;,) вище, їі Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу трифторметилсульфонату або групу нонафторбутилсульфонату, наприклад, щоб вступити в реакцію зі сполукою загальної формули (І) : "7 ВІ - /;Н
НОМ о (ПІ), в якій К1 визначень для сполуки загальної формули (Іа), вище, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (Іа): фе
ВІ О.М Й аль 7 -і
Н.М і; М на2г (Іа) в якій К1 і К2 визначені для сполуки загальної формули (Іа) вище.
Згідно з варіантом здійсненням, даний винахід охоплює спосіб одержання сполук загальної формули (ІБ) відповідно до даного винаходу, зазначень спосіб містить стадію, що надає проміжну сполуку загальної формули (МБ): й -М
ОМ Й
Х М аг (МБ) в якій К2 є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і Х
Зо представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу трифторметилсульфонату або групу нонафторбутилсульфонату, наприклад, щоб вступити в реакцію зі сполукою загальної формули (ПІБ) : '" ВІ - /;Н
Н.М о (ПІБ), в якій К1 визначень для сполуки загальної формули (І), вище, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (ІБ):
рф
ВІ ОМ Й а 7 -
Н.М і; М на2г (ІБ) в якій К1 і К2 визначені для сполуки загальної формули (ІБ) вище.
Згідно з додатковим аспектом даний винахід відноситься до проміжних сполук, придатних при одержанні сполук згідно з даним винаходом загальної формули (І) або загальної формули (Іа), зокрема в способі, описаному в даній заявці. Зокрема, даний винахід охоплює - сполуки загальної формули (М): ду д- М хх М /
Хх М з п (У) в якій А, КЗ їі п є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу трифторметилсульфонату або групу нонафторбутилсульфонату, наприклад, і - сполуки загальної формули (Ма):
Дт М
ОМ Й
Х М аг (Ма) в якій К2 є таким, як визначено для сполуки загальної формули (Іа) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу трифторметилсульфонату, і - сполуки загальної формули (МБ):
Коо) й -М
ОМ /Й
Х М аг (МБ) в якій К2 є таким, як визначено для сполуки загальної формули (ІБ) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як група трифторметилсульфонату.
Згідно з ще одним аспектом даний винахід відноситься до застосування проміжних сполук загальної формули (М): й М
ИМ /
Хх М з п (У) 5 в якій А, КЗ ії п є такими як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу трифторметилсульфонату або групу нонафторбутилсульфонату, наприклад, для одержання сполуки загальної формули (І) як визначено вище.
Згідно з ще одним аспектом, даний винахід відноситься до застосування проміжних сполук загальної формули (Ма):
Дн М
ОМ Й
Х М аг (Ма) в якій К2 є таким, як визначено для сполуки загальної формули (Іа) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу трифторметилсульфонату, наприклад, для одержання сполуки загальної формули (Іа) як визначено вище.
Згідно з ще одним аспектом, даний винахід відноситься до застосування проміжних сполук загальної формули (МБ): й -М
ОМ Й
Х М аг (МБ) в якій К2 є таким, як визначено для сполуки загальної формули (ІБ) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу
Зо трифторметилсульфонату наприклад, для одержання сполуки загальної формули (І) як визначено вище.
Експериментальна частина
В наведеній нижче таблиці перераховані скорочення, що використовують в цьому абзаці й в розділі прикладів.
-/-)-2,2'-біс(ідифенілфосфіно)-1,1'-бінафталін
ДМФ о 00000 МуМ-диметилформамід./7/:///:/3/СС:(К4ОН)//С:(К/.///СССС://КбНС(еС
ЯМР ядерний магнітнийрезонанс.о//://СС/:(К«!ССС77777СССсС
Синтез сполук (огляд):
Сполуки згідно з даним винаходом можуть бути одержані, як описано в наведеному нижче розділі. Схема 1 і описані нижче процедури ілюструють загальні шляхи синтезу для одержання сполук загальної формули (І) відповідно до винаходу і не призначені для його обмеження. Для спеціаліста в даній галузі техніки є очевидним, що порядок перетворень, як пояснюється на схемі 1, можна модифікувати різними шляхами.
Внаслідок цього порядок перетворень, показаний на схемі 1, не призначень для обмеження. Крім того, можна здійснювати обопільне перетворення будь-яких замісників,
К1 ї К2, перед і/або після показаних перетворень. Ці модифікації можуть представляти собою введення захисних груп, відщеплення захисних груп, обмін, відновлення або окиснення функціональних груп, галогенування, металування, заміщення або інші реакції, відомі спеціалісту в даній галузі техніки. Ці перетворення включають перетворення, які вводять функціональну групу, що надає можливість подальшого обопільного перетворення замісників. Відповідні захисні групи і їх введення і відщеплення є добре відомі спеціалісту в даній галузі техніки (см, наприклад, Т.МУ.
Стгеепе і Р.с.М. УМУші5 в Ргоїесіїме Сгоцпр5 іп Огдапіс Зупіпезі5, З-е вид., ММІеу 1999).
Специфічні приклади описані в наступних абзацах. Крім того, можливо, що дві або декілька послідовних стадій можна здійснювати без обробки, що виконують між зазначеними стадіями, наприклад, реакцією «в одній посудині», яка добре відома спеціалісту в даній галузі техніки.
Схема 1: -----а-о хом хом Х хи Фе;
А в с Я хх
Фо ДМ з. 2-Й ві. /Ффо
ХОМ нт ОМ
Е яз | Е ва п в якій К1, КЗ, А їі п є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і
Х і М представляють собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як, наприклад, група трифторметилсульфонату, група нонафторбутилсульфонату.
В першій стадії, сполука формули А, тобто дихлорпіридазин, що несе придатні Х
Зо замісники, може вступати в реакцію з аміаком при підвищеній температурі і тиску, щоб одержати сполуку загальної формули В |за аналогією з М/О200733080, яка цим самим включена в даний опис у своєму повному обсязі як посилання).
У другій стадії, сполука загальної формули В вступає в реакцію, наприклад, з хлороцтовим альдегідом або діацеталем бромоцтового альдегіду, щоб одержати біциклічну кільцеву систему С |за аналогією з ОЕ102006029447, який цим самим включений в даний опис у своєму повному обсязі як посилання).
Активація положення 3 біциклічної системи, щоб одержати сполуки загальної формули О може бути здійснена, наприклад, шляхом бромування або йодування сполук загальної формули С із застосуванням М-бром-сукциніміду або М-йод-сукциніміду, відповідно.
В четвертій стадії введення залишку А-ІВЗ|я може бути здійснено із застосуванням придатних каталізованих реакцій перехресного сполучення, що використовують, наприклад, борні кислоти або станани, що приводить до сполук загальної формули Е.
Сполуки загальної формули Е служать як центральні проміжні сполуки для введення різних бічних ланцюгів, що містять спиртову функцію, що в результаті забезпечує прості імідазопіридазиніл-ефіри загальної формули БЕ. Введення бічних ланцюгів можна здійснити, наприклад, шляхом застосування основ, таких як гідрид натрію. Залежно від природи бічного ланцюга може бути необхідним проводити данні реакції при підвищених температурах. Також може бути необхідним вводити бічні ланцюги, оформлені придатними захисними групами на функціональних групах, які можуть порушити цільову реакцію.
Четверта і п'ята стадія описано послідовності також можуть бути взаємоперетворенні.
Згідно з варіантом здійсненням даний винахід також відноситься до способу одержання сполуки загальної формули (І), як визначено вище, зазначень спосіб включає стадію, що надає проміжну сполуку загальної формули (М): й М «Я Й
Хх М вв п (У) в якій А і КЗ є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) вище, і Х представляє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад, атом хлору, брому або йоду або групу перфторалкілсульфонату, наприклад, таку як групу
Зо трифторметилсульфонат, групу нонафторбутилсульфонату, наприклад, щоб вступити в реакцію зі сполукою загальної формули (І) : «"7- ВІ - ;Н
Н.М о (11), в якій К1 є таким, як визначено для сполуки загальної формули (І), вище, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (І): /Ф
Вії Ав, .М-Й ти ем; яз п (І) в якій К1, КЗ, А і п є такими як визначено вище.
Загальна частина
Хімічні назви були утворені з використанням АСО/Мате Ваїсії Мегвіоп 12.01.
Способи ВЕРХ:
Спосіб 1:
Пристрій: Умаїег5 Асдийу СЕХЖМС 204000; Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 мкм,
50 х 2.1 мм; елюент А: вода ж 0.05 об. 95 мурашина кислота, елюент В: ацетонітрил їх 0.05 об. 95 мурашина кислота градієнт: 0-1.6 хв. 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв. 99 95 В; потік 0.8 мл/хв; температура: 60 "С; впорскування: 2 мкл; ВАО 5сап: 210-400 нм; ЕІ! 50
Спосіб 2:
Пристрій: Умаїеге Асдийу СЕХЖМО 500 3001; Колонка: Асдийу ОРІС ВЕН С18 1.7 мкм, 50 х 2.1 мм; елюент А: вода ж 0.1 об. 95 мурашина кислота (95 95), елюент В: ацетонітрил, градієнт: 0-1.6 хв. 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв. 99 95 В; потік 0.8 мл/хв; температура: 60 "С; впорскування: 2 мкл; САО 5сап: 210-400 нм; ЕІ! 50
Спосіб 3:
Пристрій: Уумаїег5 Асдийу СЕХЖМСО 500; Колонка: Асдийу ОРІ С ВЕН С18 1.7 мкм, 50 х 2.1 мм; елюент А: вода я 0.05 об. 95 мурашина кислота (95 95), елюент В: ацетонітрил ж 0.05 об. 95 мурашина кислота (95 95), градієнт: 0-1.6 хв. 1-99 95 В, 1.6-2.0 хв. 99 95 В; потік 0.8 мл/хв; температура: 60 "С; впорскування: 2 мкл; БАО 5сап: 210-400 нм; ЕІ! 50
Проміжні сполуки
Проміжна сполука 1
З3-Бром-6-хлор-імідазо|1,2-б|Іпіридазин /Фо
Й і
СІ й
Ве
З-Бром-б-хлор-імідазо|1,2-б|Іпіридазин синтезували як описано, наприклад, у УМО 2007/147646 або РЕ 10 2006 029447, наприклад, як зазначено нижче:
Стадія 1: Одержання б-хлороімідазо|1,2-б|піридазину: й МН, днем
ДЕ - ОД си сим 5.0 г (38.б ммоль) З3-аміно-б-хлорпіридазину нагрівали разом з 4.7 мл (40 ммоль) хлороцтового альдегіду (55 95 концентрація у воді) в 15 мл н-бутанолу при 120"7С протягом 5 днів. Після завершення реакції, реакційну суміш додавали до насиченого розчину бікарбонату натрію і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази після цього промивали насиченим розчином хлориду натрію і висушували над
Зо сульфатом натрію, і розчинник видаляли в вакуумі. В кінцевому очищені за допомогою хроматографії на силікагелі, виділяли 4.17 г (70 905) цільового продукту у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору. "Н-ЯМР (СОСіІз, акумульований над молекулярними ситами): 6 |част. на млн.|- 7.06 (1Н); 7.79 (1Н); 7.92, (1Н); 7.96 (1Н) част. на млн.
Стадія 2 : Одержання 3-Бром-6б-хлорімідазо|1,2-5|Іпіридазину
ДИ 00- ДО
Фо; рф сим с зи
Ве 478 мг (3.11 ммоль) 6б-хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазину вводили в 10 мл хлороформу над аргоном і, при охолодженні льодом, додавали 664 мг (3.73 ммоль) М-бромсукциніміду.
Після завершення додавання, реакційну суміш збовтували при КТ протягом ночі. Потім реакційну суміш змішували з водою і етилацетатом і, після додавання насиченого розчину бікарбонату натрію, фази розділяли. Водну фазу екстрагували ще три рази етилацетатом. Потім об'єднані органічні фази промивали насиченим розчином хлориду натрію і висушували над сульфатом натрію. При кінцевому видаленні розчинника в вакуумі, виділяли цільовий продукт з кількісним виходом у вигляді аморфної твердої речовини білого кольору, яке без додаткової хроматографічної очистки застосовували в наступних реакціях. "Н-ЯМР (СОсСІз, акумульований над молекулярними ситами): 5 |част. на млн.) - 7.12 (1Н); 7.79 (1Н); 7.90, (1Н) част. на млн.
Проміжна сполука 2 3-(1-Бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-б|піридазин
Фо 5 .М ї
СІ М уто 13.9 г (59.8 ммоль) 3-бром-б-хлор-імідазо|1,2-б|піридазин суспендували в 508 мл 1,4- діоксану. Додавали 10.1 г (62.8 ммоль) 2-бензофуранілборонової кислоти, 2.76 г (2.29 ммоль) тетракіс(трифенілфосфіно)паладій-(0) і 19.0 г (179 ммоль) карбонату натрію.
Одержану суміш нагрівали до 1007С протягом 24 год.
Додавали 400 мл насиченого водного розчину хлориду амонію. Одержану суміш екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом і висушували над сульфатом магнію. Після випарювання розчинника, одержану тверду речовину дигерували в 40 мл суміші дихлорметану і метанолу (8:2), відфільтровували і висушували в вакуумі з одержанням 5.42 г (44 90) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав): 6 |част. на млн.|- 7.23 - 7.40 (2Н), 7.51 (1Н), 7.59 - 7.67 (2Н), 7.77 (1Н), 8.33 - 8.40 (2Н).
ХЖМС (Спосіб 1): Ех - 1.35 хв; МС (ЕБІро5) т/: - 270 (М. НІ-.
Проміжна сполука З 6б-Хлор-3-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин
Фо
ОМ Й
СІ М што
Нео. у 6б-Хлор-3-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 2 виходячи з 1.68 г (7.22 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 43 95 твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-аб), 5 |част. на млн.|- 3.96 (ЗН), 6.85-6.91 (1Н), 7.25-7.38 (2Н), 7.52-7.59 (2Н), 8.37-8.43 (2Н).
ХЖМС (Спосіб 1): Ех - 1.31 хв; МС (ЕБІро5) т/7 - 300 (М'-НІ».
Проміжна сполука 4 6б-Хлор-3-(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин уФо «ЯКІ Й
СІ М то нестО 6б-Хлор-3-(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 2 виходячи з 1.74 г (7.5 ммоль) проміжної сполуки 1 з
Зо одержанням 45 95 твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 3.81 (ЗН), 6.91-6.99 (1Н), 7.33 (1Н), 7.50-7.60 (ЗН), 8.35-8.42 (2Н).
ХЖМС (Спосіб 1): Ех - 1.29 хв; МС (ЕБІро5) т/7 - 300 (М'-НІ».
Проміжна сполука 5 6б-Хлор-3-(6-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5Б|Іпіридазин удо
О.М /
СІ М уто 9 не 6б-Хлор-3-(6-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 2 виходячи з 1.68 г (7.2 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 53 95 твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.|- 3.84 (ЗН), 6.95 (1Н), 7.29 (1Н), 7.51 (1Н), 7.55 (1Н), 7.66 (1Н), 8.31 (1Н), 8.38 (1Н).
ХЖМС (Спосіб 1): Ех - 1.30 хв; МС (ЕБІров5) т/7 - 300 (М'-НІ».
Проміжна сполука 6 6б-Хлор-3-(3-метил-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин дос з ОМ Й
СІ М
(6) но-ї 6б-Хлор-3-(3-метил-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 2 виходячи з 174 мг (0.75 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 24 95 твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.|- 3.84 (ЗН), 6.95 (1Н), 7.29 (1Н), 7.51 (1Н), 7.55 (1Н), 7.66 (1Н), 8.31 (1Н), 8.38 (1Н).
ХЖМС (Спосіб 1): Ех - 1.30 хв; МС (ЕБІров5) т/7 - 300 (М'-НІ».
Проміжна сполука 7 6б-Хлор-3-(7-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин до
Й сим што о. сн,
Суміш 500 мг (3.38 ммоль) 7-метокси-1-бензофурану в безводному ТГФ (30 мл) охолоджували до -78"С. Додавали 3.2 мл (5 ммоль) 1.6 М розчину н-бутилітію в гексані, і одержану суміш перемішували протягом 1 год. При -78"С. Додавали 1.37 мл (5 ммоль) хлориду трибутилолова. Реакційну суміш збовтували при КТ протягом ночі.
Метанол додавали обережно і розчинник випарювали. Одержаний залишок очищували за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 1.3 г сирого продукту відповідного 2-станілбензофурану, який застосовували без додаткової очистки.
В інертній атмосфері, 506 мг (2.2 ммоль) проміжної сполуки 1, 1 г (2.3 ммоль) сирого 2-станілбензофурану, 41 мг (0.22 ммоль) йодиду міді (І) і 76 мг (0.11 ммоль) біс(трифенілфосфін) хлориду паладію(Ії) в 18 мл ТГФ перемішували протягом ночі при
Зо 85"С в закритій колбі під тиском. Розчинник випарювали, одержану тверду речовину дигерували в метанолі і відфільтровували. Твердий залишок піддавали флеш- хроматографії з одержанням 282 мг (39 95) зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-4в), ), 5 |част. на млн.|- 3.99 (ЗН), 7.02 (1Н), 7.23 (1Н), 7.35 (1Н), 7.55 (1Н), 7.62 (1Н), 8.37-8.43 (6Н).
ХЖМС (Спосіб 1): Ех - 1.29 хв; МС (ЕБІро5) т/7 - 300 (М'-НІ».
Проміжна сполука 10 6б-Хлор-3-(5-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин до
Й сим што
Е
6б-Хлор-3-(5-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 7 виходячи з 513 мг (2.21 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням твердої речовини.
ХЖМС (Спосіб 2): Ех - 1.34 хв; МС (ЕЗІров5) т/: - 288 МАНІ».
Проміжна сполука 11 6б-Хлор-3-(3-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5В|Іпіридазин уд» 5 М Й
СІ М
(6) с-5й 6б-Хлор-3-(3-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 7 виходячи з 219 мг (0.94 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 62 95 твердої речовини.
ХЖМС (Спосіб 2): Ех - 1.38 хв; МС (ЕБІро5) т/7 - 304 ІМ.НІ».
Проміжна сполука 12 6б-Хлор-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин дос 5 ОМ Й
СІ М што
Е
6б-Хлор-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5Б|піридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 7 виходячи з 921 мг (3.96 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 929 мг твердої речовини, яку застосовували у вигляді сирого продукту. 1Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 5 (част. на млн.|- 7.09-7.23 (1Н), 7.32-7.45 (1Н), 7.55 (ЗН), 8.41 (2Н).
ХЖМС (Спосіб 3): КІ - 1.42 хв; МС (ЕЗІров5) т/: - 288 МАНІ к.
Проміжна сполука 13 6б-Хлор-3-(5-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5В|Іпіридазин дос
ОМ Й
СІ М уго
СІ
6б-Хлор-3-(5-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 7 виходячи з 2.34 г (10.1 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 2.73 г твердої речовини, яку застосовували у вигляді сирого продукту.
ХЖМС (Спосіб 3): Ех - 1.00 хв; МС (ЕБІров5) т/2 - 304 ІМ.АНІ".
Проміжна сполука 14 6б-Хлор-3-(7-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин ре
ОМ /
СІ М уто
Е
6б-Хлор-3-(7-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 7 виходячи з 1.0 г (4.31 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 918 мг твердої речовини, яку застосовували у вигляді сирого продукту.
ХЖМС (Спосіб 3): Ех - 1.39 хв; МС (ЕБІро5) т/: - 288 (М'НІ".
Проміжна сполука 15 6б-Хлор-3-(5-метил-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин ех
З О.М Й
СІ М у7о не 6-Хлор-3-(5-метил-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин одержували за аналогією з проміжною сполукою 7 виходячи з 2.7 г (11.6 ммоль) проміжної сполуки 1 з одержанням 2.61 г твердої речовини, яку застосовували у вигляді сирого продукту.
ХЖМС (Спосіб 2): Ех - 1.45 хв; МС (ЕБІро5) т/: - 284 ІМ.НІ".
ПРИКЛАДИ
Приклад 1 4-13-(4-Метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-6б-іл|окси)бутан-1-амін фо нм хо ММ ел аемх шо о не
В льодяній бані 14.1 мг (0.352 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 2.7 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 36.4 мг (0.40 ммоль) 4- аміно-бутан-1-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 60.0 мг (0.20 ммоль) проміжної сполуки 3, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 72 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над
Зо сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 50 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв), 5 Ічаст. на млн.|- 1.61-1.76 (2Н), 1.81-1.97 (2Н), 2.78 (2Н), 3.92 (ЗН), 4.48 (2Н), 6.83 (1Н), 6.99 (1Н), 7.19-7.33 (2Н), 7.51 (1Н), 8.08-8.19 (2Н), 8.41 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.80 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 353 МАНІ».
Приклад 2 транс-3-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|окси)уциклобутанамін .,, «ЯКІ Й
ОМ о
В льодяній бані 44.5 мг (1.12 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 91.6 мг (0.742 ммоль) транс-3-аміноциклобутан-і-ол (хлористоводнева сіль). Збовтування при 0"с продовжували протягом 15 хв. Додавали 100 мг (0.371 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 5 днів при 40"С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 32 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 |(част. на млн.|- 2.49-2.57 (2Н), 3.72 (2Н), 5.53 (1Н), 7.01 (1), 7.31 (2Н), 7.58-7.67 (2Н), 7.71-7.77 (1Н), 8.11-8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.73 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 321 МАНІ".
Приклад З цис-3-1І3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-бВ|Іпіридазин-6б-іл|окси)уциклобутан-амін «Я Й
ОМ ле)
В льодяній бані 18.2 мг (0.457 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4.3 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 64.2 мг (0.519 ммоль) цис-3-аміноциклобутан-1-олу (хлористоводнева сіль). Збовтування при ос продовжували протягом 15 хв. Додавали 70 мг (0.260 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при 407с.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 36 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМС О-ав6), 6 |част. на млн.|- 1.85 (ЗН), 1.96 (2Н), 2.90 (2Н), 3.19-
Зо 3.32 (1Н), 4.99 (1Н), 6.99 (1Н), 7.30 (2Н), 7.56-7.67 (2Н), 7.71-7.80 (1Н), 8.09-8.21 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.72 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 321 МАНІ».
Приклад 4 3-413-(4-Метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5Б|Іпіридазин-6б-іл|оксиупропан-1-амін
Дам лу 2-Й
Н.М ОМ шо о не
В льодяній бані 16.4 мг (0.41 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 1.6 мл безводного ТГФ. Додавали повільно 35.8 мг (0.467 ммоль) 3-
аміно-пропан-і-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 70.0 мг (0.234 ммоль) проміжної сполуки 3, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 96 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 54 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 |част. на млн.) 2.00-2.14 (2Н), 2.92 (2Н), 3.92 (ЗН), 4.55 (2Н), 6.83 (1Н), 7.02 (1Н), 7.19-7.33 (2Н), 7.52 (1Н), 8.09-8.20 (2Н), 8.37 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.74 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 339 МАНІ».
Приклад 5 2-413-(4-Метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5Б|Іпіридазин-6б-іл|оксихетан-амін
Фо нам з. 2 ---та М шо о но
В льодяній бані 16.4 мг (0.41 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 3.1 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 29.1 мг (0.467 ммоль) 2- аміно-етан-1-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 70.0 мг (0.234 ммоль) проміжної сполуки 3, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 96 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 49 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 3.15 (2Н), 3.91 (ЗН), 4.50 (2Н), 6.83 (1Н), 7.00 (1), 7.20-7.31 (2Н), 7.49 (1Н), 8.09-8.20 (2Н), 8.29 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.73 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 325 МАНІ".
Приклад 6 2-43-(5-Метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5Б|Іпіридазин-6б-іл|оксихетан-амін фо нм 2-Й 2 --о М шо зо но
В льодяній бані 16.4 мг (0.41 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 3.1 мл безводного ТГФ. 29.1 мг (0.467 ммоль) 2-аміно-етан-1-ол повільно додавали. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 70.0 мг (0.234 ммоль) проміжної сполуки 4, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 17 год. при 35760.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 14 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.|- 3.05 (2Н), 3.78 (ЗН), 4.46 (2Н), 6.89 (1Н), 7.01 (1), 7.23 (1Н), 7.46-7.59 (2Н), 8.08-8.18 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Кі - 1.02 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 325 МАНІ».
Приклад 7 (25)-1-43-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|Іоксиупропан-2-амін /Фо ном з. 2-Й льна м; сн, о
В льодяній бані 48.2 мг (1.21 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 97.4 мг (1.3 ммоль) (5)-2- аміно-пропан-1-олу. Збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 250 мг (0.0.927 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при 4076.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 77 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.21 (ЗН), 3.38-3.53 (1Н), 4.34-4.41 (2Н), 7.01 (1), 7.22-7.37 (2Н), 7.56-7.65 (2Н), 7.68-7.75 (1Н), 8.11-8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): КК - 0.75 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 309 МАНІ".
Приклад 8 4-1Ї3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)бутан-1-амін с
Нм 5-Й 2 мае М ще)
В льодяній бані 18.3 мг (0.457 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 3.5 мл ТГФ. Повільно додавали 47.2 мг (0.519 ммоль) 4-аміно-бутан- 1-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв.
Додавали 70.0 мг (0.26 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Зо Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 73 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв), 5 Ічаст. на млн.|- 1.66-1.81 (2Н), 1.81-1.97 (2Н), 2.83 (2Н), 4.50 (2Н), 6.98 (1Н), 7.22-7.38 (2Н), 7.57-7.64 (2Н), 7.71 (1Н), 8.07-8.16 (2Н), 8.38 (БН).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.79 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 323 МАНІ».
Приклад 9 3-413-(5-Метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5Б|Іпіридазин-6б-іл|оксиупропан-1-амін с а им Й
Н.М ОМ ло) но
В льодяній бані 16.4 мг (0.41 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 3.1 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 35.8 мг (0.467 ммоль) 3- аміно-пропан-і-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 70.0 мг (0.234 ммоль) проміжної сполуки 4 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 17 год. при 357С.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 47 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.99-2.13 (2Н), 2.92 (2Н), 3.78 (ЗН), 4.56 (2Н), 6.89 (1Н), 7.01 (1Н), 7.23 (1Н), 7.47-7.63 (2Н), 8.07-8.19 (2Н), 8.39 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 1.08 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 339 МАНІ".
Приклад 10 3-413-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)-3-метилбутан-1-амін 5 О.М Й
Н.М о М ла)
В льодяній бані 26.1 мг (0.653 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 78.1 мг (0.742 ммоль) 4- аміно-2-метилбутан-2-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 100.0 мг (0.371 ммоль) проміжної сполуки 2 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 96 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 2 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-сдв), 5 Ічаст. на млн.|- 1.20 (6Н), 1.72-1.83 (2Н), 3.39-3.53 (2Н), 6.73 (1Н), 7.17-7.34 (ЗН), 7.54-7.64 (2Н), 7.68 (1Н), 7.78 (1Н), 7.89 (1Н).
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.98 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 337 МАНІ».
Приклад 11 3-(3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|іоксиупропан-1-амін
Де а з, иМ Й
Н.М о М шо
В льодяній бані 18.3 мг (0.457 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 3.5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 39.8 мг (0.519 ммоль) 3-
аміно-пропан-і-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 70.0 мг (0.26 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 18 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 54 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.|- 2.12 (2Н), 2.99 (2Н), 4.56 (2Н), 7.01 (1Н), 7.22-7.38 (2Н), 7.56-7.66 (2Н), 7.67-7.75(1Н), 8.07-8.18 (2Н), 8.36 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 1): КК - 0.75 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 309 МАНІ».
Приклад 12 2-((3-«"1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|оксизетанамін уФфе
На зни што
В льодяній бані 10.4 мг (0.261 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 2 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 18.5 мг (0.297 ммоль) 2- аміноетан-1-ол. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 40.0 мг (0.148 ммоль) проміжної сполуки 2 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 17 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом/метанол (9:1). Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт (90 мг) розчиняли в дихлорметані, додавали остатки метанолу. Суміш екстрагували водою, висушували над сульфатом магнію і концентрували з одержанням 45 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМС О-4в), 6 |част. на млн.|- 2.98 (2Н), 4.43 (2Н), 7.00 (1Н), 7.21- 7.36 (2Н), 7.56-7.64 (2Н), 7.71 (1Н), 8.06-8.16 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 1): Вк - 0.72 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 295 МАНІ".
Приклад 13
Зо (28)-2-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-Б|піридазин-б-іл|Іоксиупропан-1-амін сн. / Фо
Й
НМ. диким ла о)
В льодяній бані 479 мг (12 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 75 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 600 мг (8 ммоль) (2К)-1- амінопропан-2-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 1.08 г (4 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при 407С.
Реакційну суміш обережно виливали в розчин напівнасиченого розсолу. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 387 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 |част. на млн.|- 1.48 (ЗН), 3.06-3.23 (2Н), 5.44 (1Н), 6.95 (1Н), 7.22-7.35 (2Н), 7.55 (1Н), 7.61 (1Н), 7.70 (1Н), 8.12-8.19 (2Н), 8.34 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.76 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 309 МАНІ».
Приклад 14
4-1Ї3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)-2-метилбутан-2-амін
М
ФО, з иМ
Н.М о М шо
В льодяній бані 26.1 мг (0.653 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 78.1 мг (0.742 ммоль) 3- аміно-3-метилбутан-1-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 100.0 мг (0.371 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 17 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою флеш-хроматографії з одержанням 81 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.12 (6Н), 1.87 (2Н), 4.62 (2Н), 6.98 (1), 7.22-7.37 (2Н), 7.59-7.70 (ЗН), 8.10-8.16 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.81 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 337 МАНІ".
Приклад 15 (28)-2-113-(5-Хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл|Іокси)-пропан-1-амін
СН, С, нм з, 2-Й 2 ах М ле,
СІ
В льодяній бані 12.4 мг (0.518 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 29.2 мг (0.388 ммоль) (2К)- 1-амінопропан-2-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 105.0 мг (0.259 ммоль) проміжної сполуки 13 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при 407С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 43 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.42 (ЗН), 2.78-2.97 (2Н), 5.08-5.24
Зо (1Н), 6.99 (1Н), 7.33 (1Н), 7.55 (1Н), 7.65 (1Н), 7.82 (1Н), 8.09-8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.86 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 343 МАНІ".
Приклад 16 (28)-2-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|окси)-2-фенілетанамін
МН
/Фо щу ОМ Й
ОМ уто
При 0-5 7С 102 мг (0.74 ммоль) (1К)-2-аміно-1-фенілетанол додавали до 30 мг (0.75 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 5 мл безводного ДМФ. Після 15 хв.
збовтування на льодяній бані, додавали 100 мг (0.37 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазину. Льодяну баню видаляли і її збовтували 2 години при КТ.
Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розсолом. Фазу розсолу підлуговували і екстрагували два рази хлороформом. Органічні фази об'єднували, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою
ВЕРХ, щоб одержати 39.8 мг (30 95) продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а), 6 |част. на млн.|- 3.19-3.36 (2Н), 5.96 (1Н), 6.91 (1Н), 7.13 (1Н), 7.23-7.35 (ЗН), 7.41 (2Н), 7.51 (ЗН), 7.63 (1Н), 7.90 (1Н), 8.10 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.90 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 371 МАНІ".
Приклад 17 (15)-2-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-в|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-фенілетанамін / Фо
НМ итчо зм Й ши
В льодяній бані 48.2 мг (1.21 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 178 мг (1.3 ммоль) (5)-2- фенілгліцинол. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 250 мг (0.927 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 200 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 4.35-4.44 (1Н), 4.45-4.53 (1Н), 4.56- 4.64 (1Н), 6.96 (1Н), 7.21-7.38 (5Н), 7.47-7.57 (ЗН), 7.59-7.67 (2Н), 8.08-8.15 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.88 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 371 МАНІ".
Приклад 18 (18)-2-13-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-1-феніл-етанамін / Фо ч Й
Н.М о м" ще)
Зо В льодяній бані 48.2 мг (1.21 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл безводного ТГФ. 178 мг (1.3 ммоль) (К)-2-фенілгліцинол повільно додавали. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 250 мг (0.927 ммоль) проміжної сполуки 2 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 192 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 4.37-4.44 (1Н), 4.45-4.54 (1Н), 4.56- 4.65 (1Н), 6.97 (1Н), 7.21-7.39 (5Н), 7.47-7.57 (ЗН), 7.59-7.68 (2Н), 8.09-8.15 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.89 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 371 МАНІ».
Приклад 19 (15)-2-113-(5-Хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)-1- фенілетанамін
Нм МИ бром он
СІ
В льодяній бані 20.7 мг (0.52 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФ. 71 мг (0.52 ммоль) (5)-2-фенілгліцинол повільно додавали. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 105 мг (0.259 ммоль) проміжної сполуки 13 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при 407С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 41 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 4.38-4.44 (1Н), 4.51-4.63 (2Н), 7.01 (1Н), 7.24-7.31 (1Н), 7.36 (ЗН), 7.49-7.57 (ЗН), 7.65-7.70 (1Н), 7.73 (1Н), 8.13-8.18 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.96 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 405 МАНІ".
Приклад 20 1-«трансо-3-1І3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- іл|иЯкси)уциклобутил)метанамін
МН, ва Ффо ,, «КІ Й (в) М уто
При 0-5 "С 153 мг (1.11 ммоль) транс-3-(амінометил)циклобутанолу гідрохлориду додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-б|піридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію. Ії екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали два рази розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 114 мг (61 95) продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 |част. на млн.| - 2.21-2.44 (5Н), 2.77 (2Н), 5.36-5.44 (1Н), 7.01 (1Н), 7.25-7.36 (2Н), 7.59 (1Н), 7.62 (1Н), 7.70-7.75 (1Н), 7.71-7.75 (1Н), 8.11- 8.17 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.75 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 335 МАНІ".
Приклад 21 2-(2-Ц3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл|оксизетокси)етанамін
Фо хх ОМ Й
Н.М ОМ уго
При 0-5 70 117 мг (1.11 ммоль) 2-(2-аміноетокси)етанол додавали до 44.5 мг (1.11 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-
хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазин. Льодяну баню видаляли, і збовтували протягом ночі при КТ.
Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали два рази розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 138 мг (73 95) продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, МЕТНАМОЇ -а4), 5 |част. на млн.| - 2.84 (2Н), 3.63 (2Н), 3.95-4.01 (2Н), 4.67-4.73 (2Н), 7.00 (1Н), 7.22-7.36 (2Н), 7.51-7.56 (1Н), 7.60 (1Н), 7.63-7.69 (1Н), 7.98 (1Н), 8.09 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): КК - 0.75 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 339 МАНІ".
Приклад 22 трансо-3-(113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- іл|окси)метил)циклобутанамін фо
Й гу зм нм" што
При 0-5 "С 153 мг (1.11 ммоль) (транс-3-аміноциклобутил)метанолу гідрохлориду додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 9о в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-б6-хлорімідазо|1,2-Б|піридазин. Льодяну баню видаляли, і збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали два рази розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 77 мг (41 95) продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.) - 1.79-1.92 (2Н), 2.11-2.22 (2Н), 2.58- 2.69 (1Н), 3.46-3.59 (1Н), 4.49 (2Н), 7.02 (1Н), 7.23-7.36 (2Н), 7.57-7.66 (2Н), 7.71-7.77 (1Н), 8.14 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.78 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 335 МАНІ".
Приклад 23 (18,28)-2-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-бБ|Іпіридазин-6-іл|окси)циклогексанамін 05
Й
: зм
МН, што
При 0-5 70 168.7 мг (1.11 ммоль) (1К,2К)-2-аміноциклогексанолу гідрохлориду
Зо додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 9о в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-б6-хлорімідазо(1,2-Б|піридазин. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш концентрували і очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 113 мг (58 95) продукт. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.) - 1.26-1.59 (4Н), 1.63-1.94 (ЗН), 2.81- 2.91 (1Н), 4.66-4.77 (1Н), 7.01 (1Н), 7.23-7.37 (2Н), 7.52 (1Н), 7.61 (1Н), 7.68-7.73 (1Н), 8.11-8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.96 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 349 МАНІ».
Приклад 24 (15525)-2-Ц13-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6-іл|окси)уциклопентанамін 5О0 се 4 у ОМ Й
М ле;
При 0-5 70 204 мг (1.48 ммоль) (15,25)-2-аміноциклопентанолу гідрохлориду додавали до 118.6 мг (2.97 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 10 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-б6-хлорімідазо(1,2-Б|піридазин. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок розчиняли в ДМФ. Нерозчинну речовину відфільтровували і промивали метанолом.
Фільтрат очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 66.7 мг (27 95) продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.) - 1.45 (1Н), 1.63-1.87 (ЗН), 1.90-2.01 (1Н), 2.30-2.41 (1Н), 3.41-3.47 (1Н), 5.07-5.14 (1Н), 6.97 (1Н), 7.23-7.36 (2Н), 7.59-7.66 (2Н), 7.72 (1Н), 8.09-8.16 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.82 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 335 МАНІ».
Приклад 25 (15528)-2-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-6-іл|окси)уциклопентанамінна сіль з мурашиною кислотою
Фо
ОМ Й
М
Н.М / Го) х НСООН
При 0-5 70 153 мг (1.11 ммоль) (15,2К)-2-аміноциклопентанолу гідрохлориду додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 9о в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-б|піридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 78 мг (37 95) продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМС О-ав), 6 Ічаст. на млн.| - 1.54-1.87 (ЗН), 1.92-2.05 (2Н), 2.18- 2.32 (1Н), 3.49-3.58 (1Н), 5.28-5.35 (1Н), 7.03 (1Н), 7.23-7.37 (2Н), 7.57 (1Н), 7.59-7.65 (1Н), 7.70-7.76 (1Н), 8.12-8.19 (2Н), 8.24 (ІН).
Коо) РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.84 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 335 ІМ.-НІ"-.
Приклад 26 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-ілІіокси)-3-фенілпропан-1-амінна сіль з мурашиною кислотою рого
О.М Й о М што х НСООН
При 0-5 70 209 мг (1.11 ммоль) 1-аміно-3-фенілпропан-2-ол гідрохлориду додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ.
Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-
2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-б|піридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 105 мг (44 95) продукту. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМС О-4в), 6 (част. на млн.| - 2.96-3.05 (2Н), 3.12-3.17 (1Н), 3.18- 3.23 (1Н), 5.45-5.51 (1Н), 7.01 (1Н), 7.18-7.22 (1Н), 7.26 (2Н), 7.32-7.40 (4Н), 7.60 (1Н), 7.66-7.69 (1Н), 7.70-7.73 (1Н), 8.16-8.19 (2Н), 8.25 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.96 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 385 МАНІ".
Приклад 27 1-4713-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|Іокси)уметил)циклобутанамін
Фе
Н.М /Й бохо што
При 0-5 "С 112.5 мг (1.11 ммоль) (1-аміноциклобутил)уметанол додавали до 44.5 мг (1.11 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували 2 год. при КТ.
Її збовтували протягом ночі при 50 "С. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 53 мг (28 95) продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.) - 1.74-1.85 (2Н), 1.99 (2Н), 2.16-2.24 (2Н), 4.45 (2Н), 7.04 (1Н), 7.25-7.35 (2Н), 7.61-7.66 (2Н), 7.74 (1Н), 8.13-8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Вк - 0.83 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 335 МАНІ».
Приклад 28 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)гексо-5-ен-1-амін ном / Фе нохолчао мий што
Стадія 1: Деяку кількість малих кристалів йоду додавали до 458 мг (18.85 ммоль) стружки магнію в 5 мл безводного ТГФ. Розчин 2.544 г (18.85 ммоль) (бромметил)уциклопропану додавали в 5 мл безводного ТГФ. Її збовтували 10 хв. і
Зо реакційну суміш охолоджували до КТ. Цей розчин додавали повільно при охолодженні до 1 г (6.28 ммоль) трет-бутил (2-оксоетил)укарбамату в 10 мл безводного ТГФ. Її збовтували 2 год. при КТ. додавали насичений розчин хлориду амонію, шари розділяли і водну фазу екстрагували два рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували на силікагелі (гексан/етилацетат градієнт 1:1) з одержанням 363 мг (27 Фо) продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а), 5 |част. на млн.) - 1.44 (9Н), 1.49-1.58 (2Н), 2.05- 2.30 (2Н), 2.37 (1Н), 2.97-3.03 (1Н), 3.23-3.37 (1Н), 3.66-3.79 (1Н), 4.90 (1Н), 4.98 (1Н), 5.05 (1Н), 5.83 (1Н).
Стадія 2: 2.09 мл (8.36 ммоль) розчину хлористого водню (4М в 1,4-діоксані) повільно додавали до 0.36 г (1.67 ммоль) трет-бутил (2-гідроксигекс-5-ен-1-іл)укарбамату в 3.6 мл 1,4-діоксану. Її збовтували протягом ночі при КТ. Концентрували на роторному випарному апараті. Твердий залишок розтирали в порошок два рази з простим діетиловим ефіром з одержанням 190 мг (67 95) продукту у вигляді хлористого водню. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.) - 1.32-1.52 (2Н), 1.93-2.18 (2Н), 2.51-
2.65 (1Н), 2.74-2.88 (1Н), 3.57-3.68 (1Н), 4.93 (1Н), 5.00 (1Н), 5.21 (1Н), 5.78 (1Н), 7.90 (ЗН).
Стадія 3: При 0-5 70 168.7 мг (1.11 ммоль) 1-аміногеко-5-ен-2-олу гідрохлориду додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-б|піридазину. Льодяну баню видаляли і збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали два рази розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 92 мг (47 95) продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.| - 1.86-1.94 (2Н), 2.11-2.27 (2Н), 2.87- 2.98 (2Н), 4.90-4.95 (1Н), 4.97-5.05 (1Н), 5.11-5.18 (1Н), 5.79-5.91 (1Н), 6.99 (1Н), 7.25- 7.36 (2Н), 7.57 (1Н), 7.63 (1Н), 7.68-7.73 (1Н), 8.13 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.88 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 349 М.АНІ".
Приклад 29 1-73-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-2-метилпропан-2-амін фо нс з 2-Й нео М сн, што
При 0-5 70 132.2 мг (1.48 ммоль) 2-аміно-2-метилпропан-1-олу додавали до 59 мг (1.48 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|(1,2-б|Іпіридазину. Льодяну баню видаляли і збовтували 1.5 год. при КТ.
Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію. Додавали 20 мл етилацетат і шари розділяли. Тверду речовину у водній фазі відфільтровували, промивали два рази водою і два рази гексаном. Тверду речовину висушували в вакуумі при 40 "С з одержанням 133 мг (56 95) продукту. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.| - 0.50-0.55 (1Н), 0.56-0.67 (ЗН), 1.23- 1.30 (1Н), 3.08-3.13 (1Н), 3.14-3.18 (1Н), 4.82-4.87 (1Н), 7.04 (1Н), 7.31 (1Н), 7.34-7.39 (1Н), 7.54 (1Н), 7.64-7.67 (1Н), 7.74-7.77 (1Н), 8.16-8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.83 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 335 ІМ.-НІ"-.
Приклад 30 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-2-циклопропілетанамін ном / Фе / се зом уто
При 0-5 "С 150 мг (1.48 ммоль) 2-аміно-1-циклопропілетанола додавали до 59.3 мг (1.48 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 10 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|(1,2-б|Іпіридазину. Льодяну баню видаляли і збовтували 2 год. при КТ.
Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію. Екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням 89 мг (36 95) продукту. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.) - 0.50-0.55 (1Н), 0.56-0.67 (ЗН), 1.23- 1.30 (1Н), 3.08-3.13 (1Н), 3.14-3.18 (1Н), 4.82-4.87 (1Н), 7.04 (1Н), 7.31 (1Н), 7.34-7.39 (1Н), 7.54 (1Н), 7.64-7.67 (1Н), 7.74-7.77 (1Н), 8.16-8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.87 хв; МС (ЕбіІров) т/7 - 335 ІМ.-НІ".
Приклад 31
2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-3-(морфолин-4-іл)пропан- 1-амін
НОМ М
0773 2 т т ще Фо о М што
При 0-5. 70 278.4 мг (1.11 ммоль) 1-аміно-3-(морфолин-4-іл)/пропан-2-ол етандіоат (1:1) додавали до 144.6 мг (3.62 ммоль) гідриду натрію (60 905 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1- бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо(1,2-Б|піридазин додавали. Льодяну баню видаляли і збовтували 2 год. при КТ. 26.7 мг (1.11 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) додавали. Збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію. Екстрагували чотири рази етилацетатом.
Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням 145 мг (66 95) продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 |(част. на млн.| - 2.70 (2Н), 2.96-3.05 (1Н), 3.08-3.17 (ІН), 3.38-3.53 (4Н), 5.38-5.48 (1Н), 6.98 (1Н), 7.24-7-37 (2Н), 7.60-7.70 (ЗН), 8.11-8.18 (2Нн).
РХ-МС (Спосіб 2): КК - 0.71 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 394 МАНІ".
Приклад 32 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-1-(тетрагідро-2Н-пиран-4- іл)етанамін хм Й
ОМ
МН, то
При 0-5 70 107 мг (0.74 ммоль) 2-аміно-2-(тетрагідро-2Н-пиран-4-іл)уетанолу додавали до 29.7 мг (0.74 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії, промивали гексаном) в 5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 100 мг (0.37 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазин. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували 2 год. при КТ. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію. Додавали етилацетат, шари розділяли. Водну фазу екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою
Зо ВЕРХ, щоб одержати 85 мг (61 95) продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.30-1.52 (2Н), 1.55-1.62 (1Н), 1.68- 1.82 (2Н), 3.04 (1Н), 3.28 (2Н), 3.84-3.92 (2Н), 4.37 (1Н), 4.56 (1Н), 7.02 (1Н), 7.25-7.36 (2Н), 7.60 (1Н), 7.61-7.64 (1Н), 7.67-7.71 (1Н), 8.13-8.18 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.82 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 379 МАНІ».
Приклад 33 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-4-метилпентан-1-амін 5 ОМ Й наст сн, 770
При 0-5 70 173.68 мг (1.48 ммоль) 1-аміно-4-метилпентан-2-олу додавали до 59.3 мг (1.48 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 10 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 200 мг (0.74 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|(1,2-б|Іпіридазину. Льодяну баню видаляли і збовтували 1.5 год. при КТ.
Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію. Екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 135 мг (52 95) продукту. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.| - 0.89 (ЗН), 0.98 (ЗН), 1.55-1.65 (1Н), 1.68-1.80 (2Н), 2.97 (1Н), 3.03 (1Н), 5.36 (1Н), 6.97 (1Н), 7.25-7.36 (2Н), 7.60-7.69 (ЗН), 8.11-8.16 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Кі - 1.01 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 351 МАНІ».
Приклад 34 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|Іоксиупропан-1,3-діамін
ЛУ
Й
Н.М о зм уто
При 0-5 "С 100 мг (1.11 ммоль) 1,3-діамінопропан-2-олу додавали до 44.5 мг (1.11 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію.
Екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок обробляли за допомогою
ДМФ, і нерозчинний продукт відфільтровували з одержанням 18.5 мг (10 95) продукту після висушування в вакуумі. Фільтрат очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати додаткові 35 мг (17 95) продукту у вигляді солі з мурашиною кислотою. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-4в), 6 (част. на млн.| - 2.90-3.02 (4Н), 5.02 (1Н), 6.99 (1Н), 7.24-7.35 (2Н), 7.58-7.64 (2Н), 7.72 (1Н), 8.10-8.15 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.53 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 324 МАНІ».
Приклад 35
Зо 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-2-(тетрагідрофуран-3- іл)етанамін нем / Фо / є) /7О
При 0-5 0 .7С0б 186.5 мг (1.11 ммоль) 2-аміно-1-(тетрагідрофуран-З-іл)етанол гідрохлориду додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-б|піридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію. Екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали два рази розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 60 мг (30 95) продукту у вигляді суміші діастереомерів. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.) - 1.51-1.92 (ЗН), 1.93-2.09 (1Н), 2.7 3- 3.11 (ЗН), 3.53-3.69 (2Н), 3.69-3.85 (2Н), 5.14-5.22 (1Н), 6.97-7.04 (1Н), 7.24-7.36 (2Н), 7.55-7.66 (2Н), 7.70-7.75 (1Н), 8.13 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.76 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 365 МАНІ".
Приклад 36 транс-3-1І3-(4-Фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)- циклобутанамін
Ше / Фо ., Й темі ий шо
Е
Стадія 1: В льодяній бані 17.4 мг (0.434 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 81.3 мг (0.434 ммоль) трет-бутил (транс-3-гідроксициклобутилукарбамату. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 73.5 мг (0.217 ммоль) 6б-хлор-3-(4- фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-Б|піридазину додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 18 год. при 407С
Реакційну суміш обережно ввиливали в напівнасичений розсіл. Водний шар екстрагували дихлометаном. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, і концентрували з одержанням сирого продукту, який застосовували без додаткової очистки в стадії 2.
Стадія 2: До 95 мг сирого продукту з стадії 1 в 4 мл дихлометану додавали 2 мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 30 хв. при КТ. Додавали 2 мл водного аміаку (30 об. 95 аміак у воді). Додавали воду і суміш екстрагували сумішшю з дихлорметану і метанолу (95:5 об. 95). Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 28 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 |част. на млн.| - 2.40-2.48 (2Н), 2.54 (ЗН), 3.71-3.82 (1Н), 5.43-5.53 (1Н), 7.07 (1Н), 7.16 (1Н), 7.38 (1Н), 7.52-7.61 (2Н), 8.19-8.33 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.74 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 339 МАНІ".
Приклад 37 транс-3-1І3-(5-Хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)- циклобутанамін
Ше Ффе ., Й
Фоми о
СІ
В льодяній бані 33.5 мг (0.838 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 2 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 69.1 мг (0.559 ммоль) транс-3-аміноциклобутанол гідрохлориду в 2 мл 1:1 суміші безводного ДМФ і безводного
ТГФ. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв.
Додавали 100 мг (0.279 ммоль) б-хлор-3-(5-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2- бІпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 72 год. при 4076.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 44 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.) - 3.65-3.80 (1Н), 5.46-5.58 (1Н), 7.03 (1Н), 7.30-7.38 (1Н), 7.60 (1Н), 7.63-7.70 (1Н), 7.81 (1Н), 8.12-8.20 (1Н) (метиленові групи на частині циклобутилу є невидимими, ймовірно є скритими під ДМСО -піком).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.83 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 355 МАНІ».
Приклад 38 транс-3-1І3-(5-Метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)- циклобутанамін а, с ., Й томі ТИЙ шо о, сн,
В льодяній бані 25.4 мг (0.635 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 2 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 52.9 мг (0.43 ммоль) транс-
З-аміноциклобутанол гідрохлориду в 2 мл 1:1 суміші безводного ДМФ і безводного ТГФ.
Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 100 мг (0.287 ммоль) б-хлор-3-(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-бБ|піридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 72 год. при 407с.
Реакційну суміш оохолоджували до КТ і до реакційної суміші додавали свіжоприготовлену суміш 9 мг (0.225 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) і 18 мг (0.146 ммоль) транс-3-аміноциклобутаноли гідрохлориду в 1 мл 1:1 суміші з безводного ДМФ і безводного ТГФ. Перемішування при 40"С продовжували протягом 18 год.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 54 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМС О-4в), 6 Ічаст. на млн.| - 2.53 (4Н), 3.68-3.77 (1Н), 3.79 (ЗН), 5.47-5.58 (1Н), 6.90 (1Н), 7.00 (1Н), 7.26 (1Н), 7.48-7.57 (2Н), 8.09-8.17 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): КІ - 0.76 хв; МС (ЕбІро5) т/72 - 351 |М'НІ к.
Приклад 39 транс-3-1І3-(5-Фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)- циклобутанамін
Ше Ффе ., Й тоні ий шо
Р
Стадія 1: В льодяній бані 11.5 мг (0.288 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФф. 53.9 мг (0.288 ммоль) трет-бутил (транс-3-гідроксициклобутилукарбамат повільно додавали. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 69 мг (0.144 ммоль) 6-
Зо хлор-3-(5-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-Б|піридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 18 год. при 40"7С
Реакційну суміш обережно ввиливали в напівнасичений розсіл. Водний шар екстрагували дихлометаном. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, і концентрували з одержанням сирого продукту, який застосовували без додаткової очистки в стадії 2.
Стадія 2: До 63 мг сирого продукту з стадії 1 в 4 мл дихлометану додавали 2 мл трифтороцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 30 хв. при КТ додавали 2 мл водного аміаку (30 об. 95 аміак у воді). Додавали воду і суміш екстрагували сумішшю з дихлометану і метанолу (95:5 об. 95). Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 18 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.) - 2.56-2.63 (4Н), 3.78-3.87 (1Н), 5.53- 5.62 (1Н), 7.07 (1Н), 7.16-7.24 (1Н), 7.48-7.53 (1Н), 7.62 (1Н), 7.67-7.72 (1Н), 8.17-8.25 (2Нн).
РХ-МС (Спосіб 3): КІ - 0.74 хв; МС (ЕбІро5) т/72 - 339 |М'-НІ
Приклад 40 3-(3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-2-метилпропан-1-амін
ДМ
ОМ Й нау Том
СН, што
В льодяній бані 44.5 мг (1.11 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 8 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 99.2 мг (1.11 ммоль) 3- аміно-2-метил-пропан-і-ол. Після повного додавання збовтування при 0 продовжували протягом 15 хв. Додавали 150 мг (0.556 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 72 год. при 40"7С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 147 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 |част. на млн.| - 1.12 (ЗН), 2.22-2.32 (1Н), 2.74-2.82 (1Н), 2.87-2.96 (1Н), 4.40-4.54 (2Н), 7.03-7.11 (1Н), 7.26-7.42 (2Н), 7.68 (2Н), 7.73-7.80 (ІН), 8.16-8.23 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): КІ - 0.76 хв; МС (ЕбІро5) т/72 - 323 |М'яНІ к.
Приклад 41 1-Циклопропіл-2-((3-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-6- іл|окси)етанамін фо
ОМ Й
А учол
МН, што 9); не
В льодяній бані 32 мг (0.8 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в З мл безводного ТГФ. Повільно додавали 73.5 мг (0.534 ммоль) 2-аміно-2- циклопропілетанола гідрохлориду і 17 мл безводного ДМФ. Після повного додавання
Зо збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 80 мг (0.267 ммоль) 6- хлор-3-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 20 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 52 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 0.44 (4Н), 0.80-0.97 (1Н), 2.63-2.71 (1Н), 3.91 (ЗН), 4.25-4.33 (1Н), 4.53-4.62 (1Н), 6.83 (1Н), 7.01 (1Н), 7.19-7.32 (2Н), 7.53 (ІН), 8.09-8.18 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.82 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 365 МАНІ".
Приклад 42 (28)-1-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-Б|піридазин-б-іл|Іоксиупропан-2-амін
/Фо ном з, Й 2 что М сн, Йо
В льодяній бані 57.8 мг (1.44 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 6 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 117 мг (1.56 ммоль) (К)-2- аміно-пропан-і-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 300 мг (1.11 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазої|1,2- бІпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 18 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в насичений водний розчин хлориду амонію.
Осад відфільтровували і піддавали флеш-хроматографії з одержанням 23 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМС О-4в), 6 (част. на млн.| - 1.16 (ЗН), 1.70-1.75 (1Н), 4.28 (2Н), 7.06 (1Н), 7.30 (2Н), 7.62 (1Н), 7.64 (1Н), 7.73-7.77 (1Н), 8.15-8.20 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.78 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 309 МАНІ".
Приклад 43 (28)-1-113-(5-Хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл|Іокси)-пропан-2-амін /Фо нм з М- Й тром сн, што
СІ
В льодяній бані 21 мг (0.526 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 3.5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 39.5 мг (0.526 ммоль) (К) - 2-аміно-пропан-1-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 94.1 мг (0.263 ммоль) б-хлор-3-(5-хлор-1-бензофуран-2- іл)імідазо|1,2-Б|піридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 16 год. при 40"7С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 72 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.20 (ЗН), 3.43 (1Н), 4.29-4.41 (2Н), 7.03 (1Н), 7.33 (1Н), 7.56 (1Н), 7.65 (1Н), 7.79 (1Н), 8.13-8.20 (2Н).
Коо) РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.91 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 343 МАНІ".
Приклад 44 1-І3-413-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|Іоксиуметил)оксетан-3- іл|Іметанамін /Фе (в)
О.М Й
Н.М ле)
В льодяній бані 23.7 мг (0.593 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4.8 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 69.5 мг (0.593 ммоль) (І3-
(амінометил)оксетан-З-іл|метанолу. Після повного додавання збовтування при 0" продовжували протягом 15 хв. Додавали 80 мг (0.297 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазину, льодяну баню видаляли, і одержану суміш перемішували протягом 72 год. при 40"7С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом, і об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 64 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.| - 3.12 (2Н), 3.82-3.91 (2Н), 4.49 (2Н), 4.58 (2Н), 4.76 (2Н), 7.07 (1Н), 7.27-7.40 (2Н), 7.66 (1Н), 7.73-7.80 (2Н), 8.19 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): КІ - 0.76 хв; МС (ЕбІро5) т/72 - 351 |М'НІ к.
Приклад 45 (25)-1-113-(4-Фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|Іоксиу-пропан-2-амін
НМ з. 2-Й нь ем"
СН, што
Е
В льодяній бані 21.2 мг (0.532 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 39.9 мг (0.532 ммоль) (5) -2- амінопропан-1-олу. Після повного додавання продовжували збовтування при 0"сС протягом 15 хв. Додавали 90 мг (0.266 ммоль) б-хлор-3-(4-фтор-1-бензофуран-2- іл)імідазо(1,2-5Б|Іпіридазину, льодяну баню видаляли, і одержану суміш перемішували протягом 23 год. при 40"7С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 41 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв), 6 |част. на млн.| - 1.12 (ЗН), 1.63-1.98 (1Н), 4.23 (2Н), 7.04 (1Н), 7.12 (1Н), 7.34 (1Н), 7.49-7.55 (2Н), 8.12-8.17 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.85 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 327 МАНІ".
Приклад 46
Зо (15)-2-113-(4-Фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-1- фенілетанамін
ОМ Й
(6) М
МН, што
Е
В льодяній бані 21.2 мг (0.532 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 73 мг (0.532 ммоль) (5)-2- фенілгліцинолу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 90 мг (0.266 ммоль) б-хлор-3-(4-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2- бІпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 23 год. при 407С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 41 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-сбв), 5 |част. на млн.) - 4.42 (2Н), 4.59 (1Н), 7.00 (1Н), 7.07- 7.15 (1Н), 7.22-7.29 (1Н), 7.30-7.38 (ЗН), 7.48-7.56 (4Н), 8.11-8.18 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.95 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 389 МАНІ». бо
Приклад 47 (25)-2-113-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|Іоксизупропан-1-амін
Фо ., Й нм. З зм то
В льодяній бані 3.91 г (97.9 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 616 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 5 г (65.2 ммоль) (5)-1-аміно- пропан-2-ол. Після повного додавання, збовтування при 07"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 8.78 г (32.6 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-б-хлорімідазо|1,2-5|Іпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 12 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали в 500 мл напівнасиченого розсолу. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію і концентрували.
Сирий продукт дигерували з метил-трет-бутиловим ефіром з одержанням 5.5 г зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.18 (ЗН), 3.28-3.43 (2Н), 3.94-4.08 (1Н), 4.81 (1Н), 6.85 (1Н), 7.19-7.33 (ЗН), 7.54 (1Н), 7.59 (1Н), 7.64-7.70 (1Н), 7.79 (1Н), 7.90 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.76 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 309 МАНІ».
Приклад 48 (28)-2-113-(7-Фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|оксиу-пропан-1-амін
Й /
НМ. о зм ле)
Е
В льодяній бані 21.3 мг (0.532 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФф. Повільно додавали 39.9 мг (0.532 ммоль) (К)-1- аміно-пропан-2-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 90 мг (0.266 ммоль) б-хлор-3-(7-фтор-1-бензофуран-2- іл)лімідазо(1,2-Б|Іпіридазину, льодяну баню видаляли, і одержану суміш перемішували протягом 18 год. при КТ.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 58 мг зазначеної в
Зо заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 1.46 (ЗН), 2.96 (2Н), 5.18-5.31 (1Н), 7.02 (1Н), 7.21-7.37 (2Н), 7.55-7.73 (2Н), 8.12-8.27 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.83 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 327 МАНІ".
Приклад 49 (28)-2-113-(5-Метил-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл|окси)-пропан- 1- амін
Й /
Н М. о им 2 М шо но
В льодяній бані 20.6 мг (0.515 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФ. 38.7 мг (0.515 ммоль) (К)-1-аміно-пропан-2-ол повільно додавали. Після повного додавання збовтування продовжували при 0"сС протягом 15 хв. Додавали 100.0 мг (0.257 ммоль) 6б-Хлор-3-(5-метил-1-бензофуран-2- іл)імідазо|1,2-Б|піридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 48 год. при 40"7С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і конце нтрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 46 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО- ав), 6 (част. на млн.| - 1.42 (ЗН), 2.38 (ЗН), 2.87 (2Н), 5.15 (1Н), 6.96 (1Н), 7.08-7.15(1Н), 7.46-7.53 (ЗН), 8.07-8.16 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.84 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 323 МАНІ".
Приклад 50 (25)-1-43-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл|Іокси)-3-фенілпропан-2-амін х І-Й сут
МН, што
В льодяній бані 29.7 мг (0.742 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 112 мг (0.742 ммоль) (25)- 2-аміно-3-фенілпропан-і-олу. Після повного додавання збовтування при 0 продовжували протягом 15 хв. Додавали 60.0 мг (0.20 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6- хлорімідазо|1,2-б|Іпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 17 год. при 40"7С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 117 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 5 |част. на млн.) - 2.74-2.82 (1Н), 2.92 (1Н), 3.45-3.52 (1Н), 4.27 (1Н), 4.40 (1Н), 7.03 (1Н), 7.18 (1Н), 7.23-7.37 (6Н), 7.50 (1Н), 7.62 (1Н), 7.71
Коо) (1Н), 8.11-8.18 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.92 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 385 МАНІ».
Приклад 51 1-(93-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|Іоксиуметил)циклопропанамін
МН, М т уфя
Й ом ле;
В льодяній бані 20.4 мг (0.512 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 4 мл безводного ТГФ. Повільно додавали 44.6 мг (0.512 ммоль) (1-
аміноциклопропіл)уметанолу, розчиненого в суміші з 2 мл безводного ТГФ і 2 мл безводного ДМФ. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 100 мг (0.371 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-б-хлорімідазо|1,2- бІпіридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 72 год. при 4076. 20 мг (0.23 ммоль) (1-аміноциклопропіл)-метанолу, розчиненого в 1 мл безводного
ТГФ обробляли за допомогою 9.2 мг (0.23 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) при 0"С протягом 15 хв. Одержану суміш після цього додавали в реакційну колбу і реакційну суміш перемішували протягом 48 год. при 407с.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом натрію, і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 14 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (500МН2, ДМСО- ав): 5 (част. на млн.|- 0.60 - 0.67 (т, 2Н), 0.72 - 0.79 (т, 2Н), 4.43 (в, 2Н), 7.10 (а, 1Н), 7.29 -7.32 (т, 1Н), 7.34 - 7.38 (т, 1Н), 7.62 (5, 1Н), 7.64 - 7.6в8(т, 1Н), 7.75 - 7.78 (т, 1Н), 8.16 (5, 1Н), 8.19(а, 1).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.79 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 321 МАНІ".
Приклад 52 3-Ц3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-2-фенілпропан-1-амін /Фе
О.М Й (6) М
Мн, 7/0
В льодяній бані 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в суміші з 4 мл безводного ТГФ і 4 мл безводного ДМФ. Повільно додавали 209 мг (1.11 ммоль) З-аміно-2-фенілпропан-1-олу гідрохлориду. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 150 мг (0.556 ммоль) 3-(1- бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-5|піридазину, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 72 год. при 4076.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Водний шар екстрагували етилацетатом.
Об'єднані органічні шари висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 149 мг зазначеної в
Зо заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 2.99-3.07 (1Н), 3.13-3.21 (1Н), 3.34- 3.43 (1Н), 4.70-4.85 (2Н), 6.97 (1Н), 7.23-7.42 (7Н), 7.60-7.68 (ЗН), 8.09-8.16 (2Н), 8.27 (Нн).
РХ-МС (Спосіб 3): Ех - 0.86 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 385 МАНІ».
Приклад 53 2-((3-(1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-3-(4-фторфеніл)пропан-1- амін
ОМ Й
(в) М уто
Е
Стадія 1: Деяку кількість малих кристалів йоду додавали до 1.145 г (47.1 ммоль) стружки магнію в 25 мл безводного діетилового ефіру. Розчин 8.906 г (47.1 ммоль) 1- (бромметил)-4-фторбензола додавали в 20 мл безводного діетилового ефіру. Суміш збовтували 1 год. в колбі зі зворотним холодильником і реакційну суміш охолоджували до КТ. Цей розчин повільно додавали при охолодженні льодяною банею до 2.5 г (15.7 ммоль) трет-бутил (2-оксоетил)укарбамату в 25 мл безводного ТГФ. Суміш збовтували протягом ночі при КТ. Додавали насичений розчин хлориду амонію, шари розділяли і водну фазу і екстрагували три рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали два рази водою, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Залишок очищували на силікагелі (гексан/етилацетат градієнт 1:1) з одержанням 1.72 г (41 9б) продукт. "Н-ЯМР (300 МГц, ХЛОРОФОРМ-а), 5 |част. на млн.|- 1.45 (9Н), 2.64-2.82 (2Н), 3.00- 3.13 (1Н), 3.28-3.41 (1Н), 3.85-3.95 (1Н), 4.81-4.99 (1Н), 6.95-7.04 (2Н), 7.18 (2Н).
Стадія 2: 1.62 мл (6.50 ммоль) розчину хлористого водню (4М в 1,4-диоксан) повільно додавали до 0.35 г (1.30 ммоль) трет-бутил ІЗ-(4-фторфеніл)-2-гідроксипропілІікарбамату в 2.8 мл 1,4-діоксану. Суміш збовтували протягом ночі при КТ. Концентрували на роторному випарному апараті. Твердий залишок розтирали в порошок два рази з діетиловим ефіром і три рази з толуолом. Тверду речовину висушували при 45 "С під вакуумом з одержанням 240 мг (90 95) продукту у вигляді хлористого водню. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 2.51-2.84 (АН), 3.78-3.90 (1Н), 7.03- 7.13 (2Н), 7.19-7.28 (2Н), 7.95 (ЗН).
Стадія 3: При 0-5 70 240 мг (1.17 ммоль) 1-аміно-3-(4-фторфеніл)пропан-2-олу гідрохлориду додавали до 93.3 мг (2.33 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 7.5 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 157.4 мг (0.58 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо|1,2-Б|піридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію. Екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали два рази розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ з одержанням 18 мг (8 9б) продукту. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-сдв), 5 Ічаст. на млн.|- 2.93 (2Н), 3.11-3.20 (2Н), 5.33-5.39 (1Н), 7.01 (1Н), 7.07 (2Н), 7.32-7.40 (4Н), 7.57 (1Н), 7.66-7.69 (1Н), 7.75(1Н), 8.16 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Кі - 1.27 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 403 МАНІ».
Приклад 54 2-((3-«1-Бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6-іл|окси)-3-(піридин-4-іл)упропан-1- амін
НМ С,
Й ом - /7о щу
М
Коо)
При 0-5 70 269.5 мг (1.11 ммоль) 1-аміно-3-(піридин-4-іл)упропан-2-олу етандіоату (1:1) (розчиняли в 4 мл безводного ДМФ і висушували 96 год. над 0.3 нм молекулярним ситом) додавали до 133.5 мг (3.34 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 4 мл безводного ДМФ. Через 5 хв. збовтування на льодяній бані, додавали 150 мг (0.56 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-б6-хлорімідазо(1,2-Б|піридазин. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували протягом ночі при КТ. Реакційну суміш виливали в насичений розчин хлориду амонію. Екстрагували чотири рази етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали два рази розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Осад очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 26 мг (12 95) продукту. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 2.93-3.10 (2Н), 3.11-3.26 (2Н), 5.47- 5.59 (1Н), 6.96 (1Н), 7.26-7.39 (4Н), 7.52 (1Н), 7.60-7.72 (2Н), 8.10-8.18 (2Н), 8.38 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.63 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 386 МАНІ".
Приклад 55, Спосіб А (28)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл|окси)-2-(піридин-3- іл)етанамін
.,, се М Й
Ми 7/7
При 0-5 70 157 мг (0.74 ммоль) (1К)-2-аміно-1-(піридин-3-іл)уетанол дигідрохлорид додавали до 89 мг (2.23 ммоль) гідриду натрію (60 95 в мінеральній олії) в 5 мл безводного ДМФ. Після 15 хв. збовтування на льодяній бані додавали 100 мг (0.37 ммоль) 3-(1-бензофур-2-іл)-6-хлорімідазо-(1,2-Б|Іпіридазину. Льодяну баню видаляли і суміш збовтували 2 год. при кімнатній температурі. Реакційну суміш виливали в напівнасичений розчин хлориду амонію, і екстрагували чотири рази етилацетатом.
Об'єднані органічні фази промивали розсолом, висушували над сульфатом магнію і концентрували. Осад очищували за допомогою ВЕРХ. Розчин після ВЕРХ доводили до лужного значення рн їі концентрували. Залишок розчиняли в хлороформі, промивали два рази водою, висушували над сульфатом магнію і концентрували з одержанням 95 мг (68 до) продукту. "Н-ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав), 6 |част. на млн.|- 3.04-3.08 (1Н), 3.12-3.17 (1Н), 6.01- 6.05 (1Н), 7.18 (1Н), 7.25 (1Н), 7.34 (2Н), 7.40-7.43 (1Н), 7.62-7.65 (1Н), 7.76-7.79 (1Н), 7.95-7.98 (1Н), 8.12 (1Н), 8.21 (1Н), 8.47-8.50 (1Н), 8.83 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.74 хв; МС (ЕбБІров5) т/7 - 372 МАНІ".
Приклади в таблиці 2 одержували за аналогією зі способом А.
Таблиця 2 хХЖМмс КІ
Іхві; (ЕБІро5) т/2
МАНІ; і
Приклад Структура Назва "Н-ЯМР ІМЕНІ; Вихід хХжЖМс
Спосіб 2-(3-(1- "Н-ЯМР (400 бензофуран- | МГц, ДМСО-айв), 2-іл)-імідазо- 5 |част. на
І1,2-01- млн.|- 2.97-3.05 1.04 хв; нм /Фе піридазин-6- | (1Н), 3.07-3.15 р іл|окси)-2-(4- (ІН), 5.96-6.03 й 56 су» зми" фтор-феніл)-| (1Н), 7.13 (1Н), 389; 39 є фо етанамін 7.17-7.26 (ЗН), , 7.31 (2н), 7.56- | Спосіб2 7.63 (ЗН), 7.72- 7.18 (1Н), 8.08 1н), 8.17 (ІН 2-(3-(1- "Н-ЯМР (400 бензофуран- | МГц, ДМСО-ав), 2-іл)-імідазо- 6 част. на 0.80 хв;
І1,2-01- млн. 3.11-3.21 піридазин-6- ) (2Н), 5.93 (1Н), ! 41 57 іл|окси)-2- | 7.19-7.25 (2Н), 37; (піридин-2- 7.28-7.38 (ЗН), . ілу-етанамін | 7.51 (1Н), 7.59- | Спосіб 2 7.64 (1Н), 7.71- 7.81 (2Н), 8.10
Таблиця 2 хХЖМмс КІ
Іхві; (ЕБІро5) т/2
Приклад Структура Назва ІН-ЯМР ІМУНг; Те хХжЖМС
Спосіб тя дек (1Н), 8.22 (1Н), /Ффе 8.69-8.74 (1Н) о7 ТМ
РА што 2-3-(1- "Н-ЯМР (400 бензофуран- МГц, 2-іл)-імідазо- |І ХКЛОРОФОРМ-О),
І1,2-01- 5 |(част. на
Нм ра піридазин-6- | млн.|- 1.14 (6Н), у/Фе іл|окси)-2-(3-| 3.04-3.11 (1Н), о7 ми ізо- 3.12-3.21 (1Н), 1.01 хв:
Йо пропокси- 4.49-4.61 (1Н), | ! феніл)- 5.98-6.06 (1Н), . 58 Як етанамін | 6.76-6.85 (1Н), 429; 43 сн, 7.08 (1Н), 7.11- 7.19 (2Н), 7.24- Спосіб 2 7.38 (4Н), 7.59- 7.66 (1Н), 7.71- 7.18 (ІН), 8.10 (1Н), 8.19 (ІН) 2-3-(1- "Н-ЯМР (300 бензофуран- МГц, 2-іл)-імідазо- |І ХКЛОРОФОРМ-О),
ГП 2-Б1- б Ічаст. на 1.0 хв; нм /Фе піридазин-6б- | млн.|: 3.21-3.40 т іл|окси)-2-ІЗ-| (2Н), 6.08 (1Н), . 59 они (три-фтор- / 8.94 (1Н), 7.12 739; В фо метил)- (ІН), 7.30 (2Н), й фенілі- 7.А8-7.66(4Н), | Спосіб2
Те етанамін 7.70 (1Н), 7.81 (1Н), 7.96 (1Н), вн 2-3-(1- "Н-ЯМР (600 бензофуран- МГц, 2-іл)-імідазо- |І ХКЛОРОФОРМ-О), й
П1,2-51- 5 част. на 0.95 хв; нд дек піридазин-6- | млн.|- 3.25-3.33 62
Фе, іл|окси)-2- | (2Н), 6.34-6.38 407; о7 ми (2,4-ди- (1н), 6.92 (ЗН),
Е Е фле |фтор-феніл)-| 7.27-7.34 (ЗН), Спосіб 2 етанамін 7.36-7.43 (1Н), 7.51 (1Н), 7.63-
Таблиця 2 хХЖМмс КІ
Іхві; (ЕБІро5) т/2
МАНІ; і
Приклад Структура Назва ІН-ЯМР іму Нг; Те хХжЖМс
Спосіб 7.67 (1Н), 7.97 1н), вл (ІН
Приклад 61 (15)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-(4- фторфеніл)етанамін побшФя
ЯКІ Й
ОМ
МН, што
В льодяній бані 45 мг (1.11 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл тетрагідрофурану. Повільно додавали 142 мг (0.742 ммоль) (25)-2-
Амино-2-(4-фторфеніл)етанолу гідрохлориду. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 100 мг (0.371 ммоль) проміжної сполуки 2 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 120 год. при 40"С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували.
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 96 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 2.51-2.55 (2Н), 4.48 (1Н), 4.58 (2Н), 7.00 (1), 7.20 (2Н), 7.31 (2Н), 7.53-7.62 (ЗН), 7.63-7.73 (2Н), 8.11-8.23 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): ЕК - 0.92 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 389 МАНІ".
Приклад 62 (15)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-(4- хлорфеніл)етанамін
ОМ Й о М
МН, што
В льодяній бані 45 мг (1.11 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 5 мл тетрагідрофурану. Повільно додавали 154 мг (0.742 ммоль) (25)-2- аміно-2-(4-хлорфеніл)етанолу гідрохлориду. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 100 мг (0.371 ммоль) проміжної сполуки 2 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 120 год. при 407с.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 65 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини.
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав), 6 |част. на млн.) 2.51-2.55 (2Н), 4.46 (1Н), 4.58 (2Н), 6.99 (1Н), 7.31 (2Н), 7.42 (2Н), 7.53-7.60 (ЗН), 7.67 (2Н), 8.12-8.22 (2Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Ех - 0.96 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 405 МАНІ».
Приклад 63 2-43-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5Б|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-(піридин-3-іл)етанамін
АЖ
Й ве зм
МН, со
В льодяній бані 119 мг (2.97 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 20 мл тетрагідрофурану. Повільно додавали 410 мг (2.97 ммоль) 2- аміно-З-піридинілетанолу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. 400 мг (1.48 ммоль) проміжної сполуки 2 додавали, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 18 год. при 407С.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували
Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 356 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 4.44-4.51 (1Н), 4.58-4.69 (2Н), 7.01 (1Н), 7.36 (ЗН), 7.62 (ЗН), 7.93-8.00 (1Н), 8.12-8.23 (2Н), 8.46-8.53 (1Н), 8.73 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 3): ЕК - 0.74 хв; МС (ЕБІров) т/7 - 372 МАНІ".
Приклад 64 3-413-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)-3-(4- фторфеніл)пропан-1-амін
МН,
Й ом"
Е 7 о
В льодяній бані 18 мг (0.741 ммоль) гідриду натрію (60 95 дисперсія в мінеральній олії) розподіляли в 11 мл тетрагідрофурану. Повільно додавали 94 мг (0.556 ммоль) 3- аміно-1-(4-фторфеніл)іпропан-1-олу. Після повного додавання збовтування при 0"С продовжували протягом 15 хв. Додавали 100 мг (0.371 ммоль) проміжної сполуки 2, льодяну баню видаляли і одержану суміш перемішували протягом 17 год. при 407с.
Реакційну суміш обережно виливали у воду. Суміш екстрагували етилацетатом.
Органічний шар висушували над сульфатом магнію і концентрували
Зо Сирий продукт очищували за допомогою ВЕРХ, щоб одержати 27 мг зазначеної в заголовку сполуки у вигляді твердої речовини. "Н-ЯМР (300 МГц, ДМСО-ав), 6 (част. на млн.|- 2.05-2.19 (1Н), 2.20-2.34 (1Н), 2.85- 2.94 (2Н), 6.16-6.23 (1Н), 7.15 (1Н), 7.21-7.39 (5Н), 7.63 (ЗН), 7.75-7.81 (1Н), 8.11 (1Н), 8.19 (1Н), 8.38 (1Н).
РХ-МС (Спосіб 2): Кі - 1.0 хв; МС (ЕзІров5) т/: - 403 |МАНІ".
Крім того, сполуки формули (І) відповідно до даного винаходу можуть бути перетворені у будь-яку сіль, як описано в даній заявці, будь-яким способом, відомим спеціалісту в даній галузі техніки. Подібним чином, будь-яка сіль сполуки формули (1) відповідно до даного винаходу може бути перетворена у вільну сполуку будь-яким способом, відомим спеціалісту в даній галузі техніки.
Фармацевтичні композиції сполук відповідно до винаходу
Винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять одну або декілька сполук згідно з даним винаходом. Ці композиції можуть бути застосовані досягнення бажаного фармакологічного ефекту шляхом введення пацієнту, що має в цьому потребу. Пацієнт для цілей даного винаходу є ссавцем, включаючи людину, що має потребу в лікуванні конкретного стану або хвороби. Тому, даний винахід включає фармацевтичні композиції, які відповідно до даного винаходу містять фармацевтично прийнятний носій та фармацевтично ефективну кількість сполуки або її солі згідно з даним винаходом.
Фармацевтично прийнятний носій переважно представляє собою носій, який є відносно нетоксичним та нешкідливим для пацієнта при концентраціях, сумісних з ефективною активністю діючої речовини таким чином, щоб будь-які побічні ефекти, приписувані носію, не приводять до послаблення сприятливих ефектів діючої речовини. Фармацевтично ефективна кількість сполуки переважно являє собою таку кількість, що приведе до результату або робить вплив на конкретний стан, що піддають лікуванню. Сполуки відповідно до даного винаходу можна вводити з фармацевтично прийнятними носіями, добре відомими з рівня техніки, використовуючи будь-які ефективні звичайні форми дозовані лікарські форми, включаючи препарати з негайним, уповільненим та відстроченим вивільненням, перорально, парентерально, місцево, назально, офтальмічно, оптично, сублінгвально, ректально, вагінально тощо.
Для перорального введення сполуки можуть бути приготовлені у вигляді твердих або рідких препаратів, таких як капсули, пігулки, таблетки, льодяники, пастилки, порошки, розчини, суспензії або емульсії, і можуть бути приготовлені відповідно до методів, добре відомих з рівня техніки для одержання фармацевтичних композицій. Тверді дозовані лікарські форми можуть представляти собою капсулу, яка може бути звичайного типу, яка має оболонку з твердого або м'якого желатину, що містить, наприклад, поверхнево-активні речовини, змащувальні речовини та інертні наповнювачі, такі як лактоза, сахароза, фосфат кальцію та кукурудзяний крохмаль.
В іншому варіанті здійснення сполуки відповідно до даного винаходу можуть бути таблетовані зі стандартними основами для таблеток, такими як лактоза, сахароза і кукурудзяний крохмаль у комбінації зі зв'язувальними речовинами, такими як аравійська камедь, кукурудзяний крохмаль або желатин, дезінтегрувальними засобами, призначеними для того, щоб сприяти розпаду та розчиненню таблетки після введення, такими як картопляний крохмаль, альгінова кислота, кукурудзяний крохмаль і гуарова смола, трагакантова камедь,
Зо аравійська камедь, змащувальними речовинами, призначеними для поліпшення текучості при гранулюванні таблеток і для запобігання прилипанню матеріалу таблеток до поверхні таблеткових голівок та пуансонів, наприклад, тальк, стеаринова кислота або стеарат магнію, кальцію або цинку, барвниками, забарвлюючими засобами та ароматизаторами, такими як м'ята перцева, вінтергренева олія або вишневий ароматизатор, призначеними для посилення естетичних якостей таблеток та, щоб зробити їх більш прийнятними для пацієнта. Придатні допоміжні речовини для використання в пероральних рідких дозованих формах включають дифосфат кальцію і розріджувачі, такі як вода і спирти, наприклад, етанол, бензиловий спирт та поліетиленові спирти, або з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, суспендувального засобу або емульгувального засобу або без них. Різні інші речовини можуть бути присутніми у вигляді покриття або для модифікації іншим способом фізичної форми одиниці дозування. Наприклад, таблетки, пігулки або капсули можуть бути покриті шелаком, цукром або за допомогою обох речовин.
Здатні до диспергування порошки та гранули є придатними для приготування водної суспензії. Вони забезпечують діючу речовину в суміші з диспергувальним або змочувальним засобом, суспендувальним засобом та одним або декількома консервантами. Придатні диспергувальні або змочувальні засоби та суспендувальні засоби представляють собою вже зазначені вище засоби. Також можуть бути присутніми додаткові наповнювачі, наприклад, підсолоджуючи засоби, ароматизатори та забарвлювальні засоби, описані вище.
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу також можуть бути представлені у вигляді емульсій олія-у-воді. Олійна фаза може представляти собою рослинну олію, таку як рідкий парафін або суміш рослинних олій. Придатні емульгувальні засоби можуть являти собою (1) природні смоли, такі як смола акації та трагакантова камедь, (2) природні фосфатиди, такі як соєві боби та лецитин, (3) складні ефіри або неповні складні ефіри, одержані з жирних кислот і ангідридів гекситу, наприклад, сорбітанмоноолеат, (4) продукти конденсації зазначених неповних складних ефірів з етиленоксидом, наприклад, сорбітанмоноолеат поліоксиетилу. Емульсії можуть також містити підсолоджувальні засоби та ароматизатори.
Олійні суспензії можуть бути приготовлені шляхом суспендування діючої речовини в рослинній олії, такій як, наприклад, арахісова олія, оливкова олія, кунжутна олія або кокосова олія, або в мінеральній олії, такій як рідкий парафін. Олійні суспензії можуть містити загусник, бо такий як, наприклад, бджолиний віск, твердий парафін або цетиловий спирт. Суспензії можуть також містити один або декілька консервантів, наприклад, етил або н-пропіл п-гідроксибензоат; один або декілька забарвлюючих засобів; один або декілька ароматизувальних засобів; та один або декілька підсолоджуючих засобів, таких як сахароза або сахарин.
Сиропи та еліксири можуть бути приготовлені за допомогою підсолоджуючих засобів, таких як, наприклад, гліцерин, пропіленгліколь, сорбіт або сахароза. Такі склади можуть також містити пом'якшувальний засіб і консервант, такий як метилпарабен і пропілпарабен та ароматизатори і забарвлювальні засоби.
Сполуки відповідно до даного винаходу також можна вводити парентерально, тобто, підшкірно, внутрішньовенно, інтраокулярно, інтрасиновіально, внутрішньом'язово або інтраперітонеально, у вигляді ін'єкційних дозувань сполуки в переважно фізіологічно прийнятному розріджувачі з фармацевтичним носієм, що може являти собою стерильну рідину або суміш рідин, таких як вода, фізіологічний розчин, водні розчини декстрози та родинних цукрів, спирт, такий як етанол, ізопропіловий спирт або гексадециловий спирт, гліколі, такі як пропіленгліколь або полієтиленгліколь, гліцеринкеталі, такі як 2,2-диметил-1,1-діоксолан-4- метанол, прості ефіри, такі як полі(етиленгліколь) 400, олія, кислота жирного ряду, складний ефір жирної кислоти або гліцерид кислоти жирного ряду, або ацетильований гліцерид кислоти жирного ряду з додаванням фармацевтично прийнятної поверхнево-активної речовини, такої як мило або детергент, суспендувального засобу, такого як пектин, карбомери, метилцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, або карбоксиметилцелюлоза, або емульгувальний та інші фармацевтичні ад'юванти.
Приклади олій, які можуть використовуватися в парентеральних препаратах даного винаходу, включають оливи з нафти, масла тваринного, олії рослинного або синтетичного походження, наприклад, арахісова олія, соєва олія, кунжутна олія, бавовникова олія, кукурудзяна олія, оливкова олія, вазелін і мінеральна олія. Придатні кислоти жирного ряду включають олеїнову кислоту, стеаринову кислоту, ізостеаринову кислоту та міристинову кислоту. Придатні складні ефіри кислоти жирного ряду включають, наприклад, етилолеат й ізопропілміристат. Придатні мила включають солі кислоти жирного ряду та лужного металу, амонію та триетаноламіну та придатні детергенти включають катіоноактивні детергенти, наприклад, галогеніди диметилдіалкіламонію, галогеніди алкілпіридинію, і алкіламінацетати;
Зо аніонні детергенти, наприклад, алкіл-, арил- і олефінсульфонати, алкіл-, олефін-, простий ефір та сульфати моногліцериду та сульфосукцинати; неіонні детергенти, наприклад, оксиди жирних амінів, алканоламіди жирних кислот, та полі(оксіетилен-оксипропілен)и або співполімери етиленоксиду або пропіленоксиду; та амфотерні детергенти, наприклад, алкіл-бета- амінопропіонати та четвертинні амонієві солі 2-алкілімідазоліну, а також суміші.
Парентеральні композиції відповідно до даного винаходу типово будуть містити приблизно від 0,5 95 приблизно до 25 95 за вагою діючої речовини в розчині. Також переважно можуть застосовуватися консерванти та буфери. Для того, щоб мінімізувати або усунути подразнення в місці ін'єкції, такі композиції можуть містити неіоногенну поверхнево-активну речовину, що має гідрофільно-ліпофильний баланс (ГЛБ) переважно від приблизно 12 до приблизно 17. Кількість поверхнево-активної речовини в такому препараті переважно знаходиться в межах приблизно від 5 96 приблизно до 15 95 за вагою. Поверхнево-активна речовина може представляти собою один компонент, що має вищезгаданий ГЛБ, або може представляти собою суміш двох або більше компонентів, що мають бажаний ГЛБ.
Прикладами поверхнево-активних речовин, використовуваних у парентеральних препаратах, є клас складних ефірів поліетиленсорбітану та кислоти жирного ряду, наприклад, сорбітанмоноолеат та високомолекулярні продукти приєднання етиленооксиду з гідрофобною основою, сформовані конденсацією пропіленоксиду із пропіленгліколем.
Фармацевтичні композиції можуть бути представлені у вигляді стерильних водних суспензій для ін'єкцій. Такі суспензії можуть бути приготовлені відповідно до відомих способів з використанням придатних диспергувальних або змочувальних засобів та суспендувальних засобів, таких як, наприклад, натрій карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, гідроксипропілметил-целюлоза, натрію альгінат, полівінілпіролідон, трагакантова камедь та аравійськая камедь; диспергувальних або змочувальних засобів, які можуть являти собою природний фосфатид, такий як лецитин, продукт конденсації алкіленоксиду з кислотою жирного ряду, наприклад, стеарат поліоксіеєтилену, продукт конденсації етиленоксиду (із довголанцюговим аліфатичним спиртом, наприклад, гептадека-етиленоксицетанол, продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з кислоти жирного ряду та гекситолу, такий як сорбітолмоноолеат поліоксіетилену, або продукт конденсації етиленоксиду із частковим складним ефіром, одержаним з кислоти жирного ряду та гекситолангідриду, бо наприклад, сорбітанмоноолеат поліоксіетилену.
Стерильний препарат для ін'єкцій може також являти собою стерильний ін'єкційний розчин або суспензію в нетоксичному парентерально прийнятному розріджувачі або розчиннику.
Розріджувачі та розчинники, які можуть використовуватися, включають, наприклад, воду, розчин
Рінгера, ізотонічні розчини натрію хлориду та ізотонічні розчини глюкози. Додатково як розчинники або як суспендувальне середовище звичайно застосовують стерильні нелеткі олії.
Для цієї мети може використовуватися будь-яке м'яка нелетка олія, включаючи синтетичні моно- або дигліцериди. Крім того, у одержанні ін'єкцій можуть використовуватися кислоти жирного ряду, такі як олеїнова кислота.
Композицію відповідно до винаходу також можна вводити у вигляді супозиторіїв для ректального введення лікарського засобу. Ці композиції можуть бути приготовлені шляхом змішування діючої речовини з придатним не подразнювальним наповнювачем, що є твердим при звичайних температурах, але стає рідким при ректальній температурі й таким чином буде танути в прямій кишці для вивільнення діючої речовини. Такі матеріали включають, наприклад, масло какао та поліетиленгліколь.
Іншим препаратом, що використовують в способах відповідно до даного винаходу, використовує трансдермальні системи доставки ("пластири"). Такі трансдермальні пластири можуть використовуватися для забезпечення безперервного або переривчастого введення сполук згідно з даним винаходом в контрольованих кількостях. Конструкція та використання трансдермальних пластирів для доставки фармацевтичних засобів добре відомі з рівня техніки (див., наприклад, патент США Мо 5 023 252, виданий 11 червня 1991 р., включений в дану заявку шляхом посилання). Такі пластири можуть бути сконструйовані для безперервної, пульсувальної доставки або доставки «на вимогу» фармацевтичних засобів.
Препарати з контрольованим вивільненням для парентерального введення включають ліпосомальні, полімерні мікросферні та полімерні гелеві препарати, які відомі в даній галузі.
Може бути бажаним або необхідним вводити фармацевтичну композицію пацієнту через механічний пристрій доставки. Конструкція та використання механічних пристроїв доставки для введення фармацевтичних засобів добре відомі в даній галузі. Прямі методи, наприклад, для введення лікарського засобу безпосередньо в головний мозок звичайно залучають розміщення катетера для доставки препарату в систему шлуночків пацієнта, щоб обійти гемоенцефалічний
Зо бар'єр. Одна з таких систем доставки, яка імплантується і яку використовують для транспорту засобів у певні анатомічні ділянки організму, описана в патенті США Мо 5 011 472, опублікованому 30 квітня 1991 р.
Композиції згідно з даним винаходом також можуть містити інші звичайні фармацевтично прийнятні компоненти, звичайно позначувані як носії або розріджувачі, якщо це необхідно або за бажанням. Можуть використовуватися звичайні процедури для підготовки таких композицій у відповідних дозованих формах. Такі компоненти та процедури включають описані в наведених нижче посиланнях, кожне з яких включене в дану заявку як посилання: Ромеї!, М.Р. еї аї., "бСотрепаійнт ої Ехсірієпіз їТог Рагепієга! Роптиіайопе" РОСА Уоштпа! ої РНаптасеціісаї
Зсієпсе 5 Тесппоіоду 1998, 52(5), 238-311; 5ігісКІеу, В.С "Рагепівега! Еоптиайопв ої З5таї!
Моїесше ТНпегареціїсв МагКеїед іп їйе Опіїєд 5іаїез (1999)-Ран-1" РОА ДШоийтпаї!Ї ої
Рнаптасешіса! Зсіепсе 5 ТесппоЇоду 1999, 53(6), 324-349; і Мета, 5. еї аї., "Ехсіріепіб апа ТНеїк Ове іп Іпіесіабіе Ргодисів" РОСА доштпаї! ої Рнаптасешіса! бсіеєпсе в ТесппоЇоду 1997, 51(4), 166-171.
Звичайно використовувані фармацевтичні компоненти, які можуть використовуватися як відповідні для приготування композиції для призначеног для них шляхів введення, включають: підкислювальні засоби (приклади включають, але не обмежуються ними, оцтову кислоту, лимонну кислоту, фумарову кислоту, соляну кислоту, азотну кислоту); засоби для підлуговування (приклади включають, крім інших, розчин аміаку, карбонат амонію, дієтаноламін, моноетаноламін, гідрооксид калію, борат натрію, карбонат натрію, гідроксид натрію, триетаноламін, троламін); адсорбенти (приклади включають, але не обмежуються ними, порошкоподібну целюлозу та активоване деревне вугілля); гази, що застосовують для розпилення аерозолів (приклади включають, але не обмежуються ними, вуглекислий газ, ССІ2ЕРг2, Г2СІС-ССІЕ» і ССІЕз) засоби для витиснення повітря (приклади включають, але не обмежуються ними, азоті аргон); протигрибкові консерванти (приклади включають, але не обмежуються ними, бензойну кислоту, бутилпарабен, етилпарабен, метилпарабен, пропілпарабен, бензоат натрію); 60 протимикробниє консерванти (приклади включають, але не обмежуються ними,
хлорид бензалконію, хлорид бензетонію, бензиловий спирт, хлорид цетилпіридинію, хлоробутанол, фенол, фенілетиловий спирт, фенілмеркурію нітрат та тимерозал); антиоксиданти (приклади включають, але не обмежуються ними, аскорбінову кислоту, аскорбілпальмітат, бутильований гідроксианізол, бутильований гідрокситолуол, гіпофосфорну кислоту, монотіогліцерин, пропілгалат, аскорбат натрію, бісульфіт натрію, сульфоксилат формальдегід натрію, метабісульфіт натрію); зв'язувальні речовини (приклади включають, але не обмежуються ними, блок- полімери, природний та синтетичний каучук, поліакрилати, поліуретани, силікони, полісилоксани та співполімери стиролу і бутадієну; буферні речовини (приклади включають, але не обмежуються ними, метафосфат калію, фосфат дикалію, ацетат натрію, безводний цитрат натрію і дигідрат цитрату натрію); засоби-носії (приклади включають, але не обмежуються ними, сироп гуміарабіку, ароматичний сироп, ароматичний еліксир, вишневий сироп, сироп какао, апельсиновий сироп, сироп, кукурудзяне масло, мінеральне масло, арахісове масло, сезамове масло, бактеріостатичний натрію хлорид для ін'єкцій та бактеріостатичну воду для ін'єкції); хелатоутворювальні засоби (приклади включають, але не обмежуються ними, едетат динатрію та етилендіамінтетраоцтовую кислоту), барвники (приклади включають, але не обмежуються ними, ЕО2С Червоний Мо 3, РОС
Червоний Мо 20, ЕОЯС Жовтий Мо 6, РОС Синій Мо 2, 05С Зелений Мо 5, 05 Помаранчевий
Мо 5, 08С Червоний Мо 8, палений цукор та оксид заліза червоний); засоби, що освітлюють (приклади включають, але не обмежуються ними, бентоніт); емульгувальні засоби (приклади включають, але не обмежуються ними, аравійську камедь, цетомакроголь, цетиловий спирт, гліцерилмоностеарат, лецитин, сорбітанмоноолеат, поліоксіетилен 50 моностеарат); агенти для інкапсулювання (приклади включають, але не обмежуються ними, желатин і ацетатфталат целюлози); ароматизатори (приклади включають, але не обмежуються ними, анісову олію, коричну олію, какао, ментол, апельсинову олію, олію м'яти перцевої і ванілін); гігроскопічні речовини (приклади включають, але не обмежуються ними, гліцерин,
Зо пропіленгліколь і сорбіт); відмучувальні засоби (приклади включають, але не обмежуються ними, мінеральну олію і гліцерин); олії (приклади включають, але не обмежуються ними, арахисову олію, мінеральну олію, оливкову олію, арахісову олію, кунжутну олію і рослинну олію); основи мазей (приклади включають, але не обмежуються ними, ланолін, гідрофільну мазь, поліетиленгліколеву мазь, вазелинову олію, гідрофільну вазелинову олію, білую мазь, жовту мазь і мазь на основі розової води); засоби, що посилюють проникність (трансдермальна доставка) (приклади включають, але не обмежуються ними, моногідрокси- або полігідроксиспирти, одноатомні або многоатомні спирти, насичені або ненасичені спирти жирного ряду, насичені або ненасичені жирні складні ефіри, насичені або ненасичені дикарбонові кислоти, ефірні олії, похідні фосфатидилу, цефалін, терпени, аміди, прості ефіри, кетони й сечовини); пластифікатори (приклади включають, але не обмежуються ними, діетилфталат і гліцерин); розчинники (приклади включають, але не обмежуються ними, етанол, кукурудзяну олію, бавовникову олію, гліцерин, ізопропанол, мінеральну олію, олеїнову кислоту, арахісову олію, очищену воду, воду для ін'єкцій, стерильну воду для ін'єкцій і стерильну воду для промивання); агенти, що посилюють твердість (приклади включають, але не обмежуються ними, цетиловий спирт, цетилові складні ефіри, віск, мікрокристалічний віск, парафін, стеариловий спирт, білий віск та жовтий віск); основи для супозиторіїв (приклади включають, але не обмежуються ними, олію какао і поліетиленгліколі (суміші); поверхнево-активні речовини (приклади включають, але не обмежуються ними, хлорид бензалконію, ноноксинол 10, октоксинол 9, полісорбат 80, лаурилсульфат натрію і сорбітанмонопальмітат); суспендувальні агенти (приклади включають, але не обмежуються ними, агар, бентоніт, карбомери, натрій-карбоксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілметилцелюлоза, каолін, метилцелюлоза, бо трагакант і вігум);
підсолоджу вальні засоби (приклади включають, але не обмежуються ними, аспартам, декстрозу, гліцерин, маніт, пропіленгліколь, сахарин натрію, сорбіт і сахарозу); антиадгезиви для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, стеарат магнію і тальк); зв'язувальні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, аравійську камедь, альгінову кислоту, натрій-карбоксиметилцелюлозу, пресований цукор, етилцелюлозу, желатин, рідку глюкозу, метилцелюлозу, незшитий полівінілпіролідон та переджелатинізований крохмаль); розріджувачі для таблеток і капсул (приклади включають, але не обмежуються ними, двохосновний фосфат кальцію, каолін, лактозу, маніт, мікрокристалічну целюлозу, порошкоподібну целюлозу, осаджений карбонат кальцію, карбонат натрію, фосфат натрію, сорбіт і крохмаль); агенти для покриття таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, рідку глюкозу, гідроксіетилцелюлозу, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу, метилцелюлозу, етилцелюлозу, ацетат фталат целюлози й шелак); наповнювачі для прямого пресування таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, двохосновний фосфат кальцію); розпушувачі для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, альгінову кислоту, кальцій-карбоксиметилцелюлозу, мікрокристалічну целюлозу, полакрилін калію, перехресно зшитий полівінілпіролідон, натрію альгінат, натрію крохмальгліколят і крохмаль); ковзні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, колоїдний діоксид кремнію, кукурудзяний крохмаль і тальк); змащувальні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, стеарат кальцію, стеарат магнію, мінеральне масло, стеаринову кислоту і стеарат цинку); світлонепроникні речовини для таблеток/капсул (приклади включають, але не обмежуються ними, діоксид титану); полірувальні речовини для таблеток (приклади включають, але не обмежуються ними, карнаубський віск і білий віск); загусники (приклади включають, але не обмежуються ними, бджолиний віск, цетиловий спирт та парафін); речовини, що регулюють тонічність (приклади включають, але не обмежуються ними, декстрозу і хлорид натрію); речовини, що підвищують в'язкість (приклади включають, але не обмежуються ними, альгінову кислоту, бентоніт, карбомери, натрій карбоксиметилцелюлозу, метилцелюлозу, полівінілпіролідон, альгінат натрію й трагакант); змочувальні агенти (приклади включають, але не обмежуються ними, гептадекаеєтиленоксицетанол, лецитин, сорбітмоноолеат, сорбітмоноолеат поліоксіетилену та стеарат поліоксіетилену).
Фармацевтичні композиції відповідно до даного винаходу можуть бути проілюстровані наступним чином:
Стерильний внутрішньовенний розчин: Розчин 5 мг/мл цільової сполуки відповідно до даного винаходу може бути приготовлений із застосуванням стерильної води для ін'єкцій, і при необхідності регулювали значення рН. Розчин розводять для введення до 1-2 мг/мл зі стерильною 5 9о декстрозою і вводять як внутрішньовенну інфузію протягом приблизно 60 хвилин.
Ліофілізований порошок для внутрішньовенного введення: Стерильний препарат може бути приготовлений з використанням (І) 100 - 1000 мг цільової сполуки відповідно до даного винаходу у вигляді ліофілізованого порошку, (ІІ) 32- 327 мг/мл цитрату натрію, і (ПП) З00 - 3000 мг Декстрану 40. Склад відновлювали за допомогою стерильного сольового розчину для ін'єкцій або 5 95 декстрози до концентрації 10 - 20 мг/мл, який надалі розводили за допомогою розчину або 5 95 декстрози до 0,2 - 0,4 мг/мл, і вводили або у вигляді внутрішньовенного болюса або у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 15 - 60 хвилин.
Внутрішньом'язова суспензія: Може бути приготовлений наступний розчин або суспензія для внутрішньом'язової ін'єкції: 50 мг/мл цільової, нерозчинної у воді сполуки згідно з даним винаходом 5 мг/мл натрій-карбоксиметилцелюлози 4 мг/мл ТМ/ЕЕМ 80 бо 9 мг/мл хлориду натрію
9 мг/мл бензилового спирту
Капсули з твердою оболонкою: Більшу кількість капсул готують шляхом заповнення стандартних твердих галантинових капсул, що складаються з двох частин, кожної за допомогою 100 мг порошкоподібної діючої речовини, 150 мг лактози, 50 мг целюлози і 6 мг стеарату магнію.
М'які желатинові капсули: Готують суміш діючої речовини в олії, що легко засвоюється, такій як соєва олія, бавовникова олія або оливкова олія та вводять за допомогою поршневої помпи прямого витиснення в розплавлений желатин для утворення м'яких желатинових капсул, що містять 100 мг діючої речовини. Капсули промивають і висушують. Діюча речовина може бути розчиненою у суміші з поліетиленгліколю, гліцерину та сорбіту для приготовлення змішуваної з водою лікарської суміші.
Таблетки: Більшу кількість таблеток готують за допомогою стандартних процедур таким чином, що дозована одиниця представляє собою 100 мг діючої речовини, 0,2 мг колоїдного діоксиду кремнію, 5 мг стеарату магнію, 275 мг мікрокристалічної целюлози, 11 мг крохмалю, і 98,8 мг лактози. Можна застосовувати відповідні водні і неводні покриття для збільшення смакової привабливості, поліпшення чіткості й стабільності або уповільненої абсорбції.
Таблетки/!капсули з негайним вивільненням: Вони представляють собою тверді пероральні дозовані форми, приготовлені за допомогою стандартних і нових способів. Ці одиниці приймають перорально без води для негайного вивільнення та доставки лікарського засобу. Діючу речовину змішують у рідини, що містить компонент, такий як цукор, желатин, пектин та підсолоджувачі. Ці рідини стужавіють у тверді таблетки або каплети шляхом висушування виморожуванням і технологіями твердофазної екстракції. Лікарські сполуки можуть бути спресовані з в'язкоєластичним і термоеластичним цукром та полімерами або шипучими компонентами для одержання пористих матриць, призначених для негайного вивільнення без необхідності запивати водою.
Комбінована терапія
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть вводитися у вигляді єдиного фармацевтичного засобу або в комбінації з одним або декількома іншими фармацевтичними
Зо засобами, при цьому комбінація не викликає неприйнятні побічні ефекти. Відповідно даний винахід також відноситься до таких комбінацій. Наприклад, сполуки відповідно до даного винаходу можна комбінувати з відомими анти-гіперпроліферативними засобами або іншими індикаторними засобами тощо, а також з їх добавками та комбінаціями. Інші індикаторні засоби, включають, але не обмежуються ними, анти-антиангіогенні засоби, інгібітори мітозу, алкілувальні засоби, анти-метаболіти, ДНК-інтеркалувальні антибіотики, інгібітори фактора росту, інгібітори клітинного циклу, інгібітори ферментів, інгібітори топоіїзомерузи, модифікатори біологічної відповіді або антигормони.
Згідно з варіантом здійсненням, даний винахід відноситься до фармацевтичних комбінацій, що містять: - одну або декілька перших діючих речовин, вибраних зі сполуки загальної формули (І) як визначено вище, і - одну або декілька других діючих речовин, вибраних з хіміотерапевтичних протиракових засобів.
Поняття «хіміотерапевтичні протиракові засоби» включає, але не обмежується: 131І-СпТМТ, арабелікс, абіратерон, акларубіцин, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, альтретамін, аміноглутетимід, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, арглабин, триоксид арсену, аспарагіназа, азацитидин, базиліксимаб, ВАМ 80-6946, ВАМ 1000394,
ВАМ 86-9766 (КОБА 119), белотекан, бендамустин, бевацизумаб, бексаротен, бикалутамід, бізантрен, блеоміцин, бортезоміб, бузерелін, бусульфан, кабазитаксел, фолінат кальцію, левофолінат кальцію, капецитабин, карбоплатин, кармофур, кармустин, катумаксомаб, целекоксиб, целмолейкин, цетуксимаб, хлорамбуцил, хлормадинон, хлорметин, цисплатин, кладрибин, клодронова кислота, клофарабин, кризантаспаз, циклофосфамід, ципротерон, цитарабин, дакарбазин, дактиноміцин, дарбепоетин альфа, дазатиніб, даунорубіцин, децитабін, дегарелікс, денилейкін дифтитокс, денозумаб, деслорелин, диброспідий хлорид, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, доксорубіцин ж- естрон, екулізумаб, едреколомаб, еліптиній ацетат, елтромбопаг, ендостатин, еноцитабин, епірубіцин, епітіостанол, епоетин альфа, епоетин бета, ептаплатин, ерибулін, ерлотиниб, естрадіол, естрамустин, етопозид, еверолімус, ексеместан, фадрозол, філграстим, флударабін, флуроурацил, флутамід, форместан, бо фотемустин, фульвестрант, нітрат галію, ганірелікс, гефитиніб, гемцитабин, гемтузумаб,
глутоксим, гозерелин, гістаміну дигідрохлорид, гістрелін, гідроксикарбамід, 1І-125 зерна, ібандронова кислота, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, іматиніб, іміквімод, імпросульфан, інтерферон альфа, інтерферон бета, інтерферон гамма, іпілімумаб, іринотекан, іксабепілон, ланреотид, лапатиніб, леналідомід, ленограстим, лентинат, летрозол, лейпрорелін, левамізол, лизурид, лобаплатин, ломустин, лонидадмин, мазопрокол, медроксипрогестерон, мегестрол, мелфалан, мепітіостан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, метиламінолевулінат, метилтестостерон, міфамуртид, мілтефозин, міриплатин, мітобронітол, митогуазон, мітолактол, мітоміцин, мітотан, мітоксантрон, недаплатин, неларабин, нілотиніб, нілутамід, німотузумаб, німустин, нитракрин, офатумумаб, омепразол, опрелвекін, оксалиплатин, ро53 генна терапія, паклитаксел, паліфермін, паладій-103 зерно, памідронова кислота, панітумумаб, пазопаніб, пегаспаргаза, ПЕГ-епоетин бета (метокси ПЕГ-епоетин бета), пегфилграстим, пегінтерферон альфа-2р, пеметрексед, пентазоцин, пентостатин, пепломіцин, перфосфамід, піцибаніл, пирарубіцин, плериксафор, пликаміцин, поліглузам, поліестрадиол фосфат, полісахарид-К, порфімер натрій, пралатрексат, преднімустин, прокарбазин, квінаголід, раоксифен, ралтитрексед, ранімустин, разоксан, регорафеніб, ризедронова кислота, ритуксимаб, ромидепсин, роміплостим, сарграмостим, сипулейцел-Т, сизофиран, собузоксан, гліцидидазол натрію, сорафеніб, стрептозоцин, сунітиніб, талапорфин, тамібаротен, тамоксифен, тазонермін, тецелейкін, тегафур, тегафур ї- гимерацил ж отерацил, темопорфін, темозоломід, темсиролімус, теніпозид, тестостерон, тетрофосмін, талідомін, тіотепа, тимальфазин, тіогуанін, тоцилізумаб, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трабектедин, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трилостан, трипторелін, трофосфамід, триптофан, убенимекс, вальрубіцин, вандетаніб, вапреодит, вемурафеніб, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінфлунін, вінорелбін, вориностат, ворозол, ітрій-90 скляні мікрокульки, циностатин, циностатин стималамер, золедронова кислота, зорубіцин або їх комбінація.
Додатковим фармацевтичним засобом може бути афінітор, альдеслейкін, алендронова кислота, альфаферон, алітретиноїн, алопуринол, алоприм, алокси, альтретамін, аміноглютетимід, амифостин, амрубіцин, амсакрин, анастрозол, анзмет, аранесп, арглабин, триоксид арсену, аромазин, 5-азацитидин, азатиоприн, ВАХ 80-6946,
БЦЖ або їїсе БЦЖ, бестатин, бетаметазон ацетат, бетаметазон натрій фосфат, бексаротен, блеоміцин сульфат, броксуридин, бортезоміб, бусульфан, кальцитонін, кампат, капецитабін, карбоплатин, казодекс, цефезон, целмолейкин, церубидин, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибин, кладрибин, клодроновая кислота, циклофосфамід, цитарабин, дакарбазин, дактиноміцин, дауноксом, декадрон, декадрон фосфат, делестроген, денилейкин дифтитокс, депо-медрол, деслорелин, дексразоксан, діетилстильбестрол, дифлюкан, доцетаксел, доксифлуридин, доксорубіцин, дронабінол,
ОМ/-166НС, елігард, елітек, елленс, еменд, епирубіцин, епоетин альфа, епоген, ептаплатин, ергамизол, естрас, естрадиол, естрамустин фосфат натрій, етинілестрадиол, етиол, етидроновая кислота, етопофос, етопозид, фадрозол, фарстон, филграстим, финастерид, флиграстим, флоксуридин, флуконазол, флударабин, 5- фтордезоксиуридин монофосфат, 5-фторурацил (5-ЕО)), флуоксиместерон, флутамід, форместан, фостеабин, фотемустин, фулвестрант, гаммагард, гемцитабин, гемтузумаб, глеевек, глиадел, гозерелин, гранисетрон НОСІЇ, гистрелин, гикамтин, гідрокортизон, еритро-гідроксиноніладенин, гідроксисечовина, ібритутомаб тиуксетан, ідарубіцин, іфосфамід, інтерферон альфа, інтерферон-альфа 2, інтерферон альфа-2А, інтерферон альфа-2В, інтерферон альфа-п1, інтерферон альфа-п3, інтерферон бета, інтерферон гамма-1а, інтерлейкін-2, інтрон А, іреса, іринотекан, кітрил, лапатиніб, лентинан сульфат, летрозол, лейковорин, лейпролид, лейпролид ацетат, левамізол, кальцієва сіль левофолінової кислоти, левотроид, левоксил, ломустин, лонідамін, маринол, мехлоретамін, мекобаламін, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мельфалан, менест, б-меркаптопурин, Месна, метотрексат, метвікс, милтефозин, миноциклін, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, Модренал, Міоцет, недаплатин, нейласта, неймега, нейпоген, нилутамід, нолвадекс, М5С-631570, ОСТ-43, октреотид, ондансетрон НСІ, орапред, оксалиплатин, паклитаксел, педиапред, пегаспаргаза, пегасис, пентостатин, піцибаніл, пилокарпин НС, пірарубіцин, плікаміцин, порфімер натрій, преднимустин, преднізолон, преднізон, премарин, прокарбазин, прокрит, ралтитрексед, КОЕА 119, ребиф, рений-186 етидронат, ритуксимаб, роферон-А, ромуртид, салаген, сандостатин, сарграмостим, семустин, сизофиран, собузоксан, солу- бо медрол, спарфозієва кислота, терапія стовбуровими клітинами, стрептозоцин, стронцій -
89 хлорид, сунітиніб, синтроид, тамоксифен, тамсулозин, тазонермин, тастолактон, таксотер, тецелейкин, темозоломид, тенипозид, тестостерон пропіонат, тестред, тіогуанін, тіотепа, тиротропін, тилудронова кислота, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, треосульфан, третиноїн, трексалл, триметилмеламін, триметрексат, трипторелин ацетат, трипторелін памоат, УФТ, уридин, вальрубіцин, веснаринон, вінбластин, вінкристин, віндезин, вінорельбін, вирулізин, зинекард, зиностатин- стималамер, зофран, АВІ-007, аколбифен, актимун, афінітак, аміноптерин, арзоксифен, азоприснил, атаместан, атразентан, ВАУ43-9006 (сорафениб), авастин, ССІ-779, бОб- 501, целебрекс, цетуксимаб, криснатол, ацетат ципротерону, децитабин, ОМ-101, доксорубіцин-МТС, авім, дутастерид, едотекарин, ефлорнитин, ексатекан, фенретинид, гистаміну дигідрохлорид, гідрогелевий імплант гістреліну, гольмій 166
РОТМР, ібадронова кислота, інтерферон гамма, інтрон-ПЕГ, іксабепилон, гемоціанін фісурелі, І-651582, ланреотид, лазофоксифен, лібра, лонафарніб, мипроксифен, мінодронат, М5-209, ліпосомний МТР-РЕ, МХ-6, нафарелін, неморубіцин, неовастат, нолатрексед, облімерсен, онко-ТС5, озидем, паклітаксель поліглутамат, памідронат динатрій, РМ-401, 05-21, квазепам, К-1549, ралоксифен, ранпірнас, 13-цис-ретиноєва кислота, сатраплатин, сеокальцитол, Т-138067, тарцева, таксопрексин, тимозин-альфа- 1, тіазофурин, типіфарніб, тирапазамін, ТІ К-286, тореміфен, Тгап5МІО-107К, валсподар, вапреотид, ваталаніб, вертепорфин, вінфлунін, 727-100, золедронова кислота або їх комбінації.
Необов'язкові анти-гіперпроліферативні засоби, які можна додавати в композицію, включають, але не обмежуються ними, сполуки, перераховані у схемах хіміоте рапії злоякісних новоутворень в 11-ому виданні (те МегсК Іпадех, (1996), яке таким чином включено в дану заявку як посилання, такі як аспарагіназа, блеоміцин, карбоплатин, кармустин, хлорамбуцил, цисплатин, коласпаза, циклофосфамід, цитарабин, дакарбазин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин (адриаміцин), епирубіцин, етопозид, 5-фторурацил, гексаметилмеламін, гідроксисечовина, іфосфамід, іринотекан, лейковорин, ломустин, мехлоретамін, б-меркаптопурин, месна, метотрексат, митоміцин
С, мітоксантрон, преднізолон, преднізон, прокарбазин, ралоксифен, стрептозоцин, тамоксифен, тіогуанін, топотекан, вінбластин, вінкристин і виндезин.
Інші анти-гіперпроліферативні засоби, придатні для застосування з композицією відповідно до винаходу, включають, але не обмежуються ними, ті сполуки, які загальновизнано використовують для лікування неопластичних захворювань у бооатап апа Сітап'є Тпе РПпагтасоїодісаІ! Вазіз ої Тпегарешііс5 (девятое изданиєе), видавник
Моїїпой еї аїІ., опублик. МесОгам/-НІЇЇ, сс. 1225-1287, (1996), яке тим самим включено в дану заявку як посилання, такі як аміноглютетимід, І-аспарагіназа, азатиоприн, 5- азацитидин кладрибин, бусульфан, діетилстильбестрол, 2",2'-дифтордезоксицитидин, доцетаксел, еритрогідроксиноніл аденін, етинілестрадіол, 5-фтордезоксиуридин, 5- фтордезоксиуридин монофосфат, флударабин фосфат, флуоксиместерон, флутамід, гідроксипрогестерон капроат, ідарубіцин, інтерферон, медроксипрогестерон ацетат, мегестрол ацетат, мелфалан, мітотан, паклітаксел, пентостатин, М-фосфоноацетила-ї - аспартат (РАГА), пликаміцин, семустин, тенипозид, тестостерон пропіонат, тіотепу, триметилмеламін, уридин і вінорелбин.
Інші анти-гіперпроліферативні засоби, придатні для застосування з композицією відповідно до винаходу, включають, але не обмежуються ними, інші протиракові засоби, такі як епотилон і його похідні, іринотекан, ралоксифен і топотекан.
Сполуки відповідно до винаходу також можуть вводитися в комбінації з білковими лікарськими засобами. Такі білкові лікарські засоби, придатні для лікування злоякісного новоутворення або інших ангіогенних порушень і для застосування з композиціями відповідно до винаходу, включають, але не обмежуються ними, інтерферон (наприклад, інтерферон альфа, бета, або гамма.) надагоністичні моноклональні антитіла, Тюбінген,
ТАР-1 білкова вакцина, Колостринін, анти-РАР антитіло, МН-16, гемтузумаб, інфликсимаб, цетуксимаб, трастузумаб, денілейкін дифтітокс, ритуксимаб, тимозин альфа 1, бевацизумаб, мекасермин, мекасермин ринфабат, опрелвекин, наталізумаб,
ІНИМВГ, МЕБ-СРІ я 20-2767-Р, АВТ-828, ЕгрВ2-специфічний імунотоксин, 5ОМ-35, МТ- 103, ринфабат, А5З-1402, В43- геністеїн, радиоімунотерапевтичні засоби на основі І -19,
АС-9301, МУ-Е5БО-1 вакцина, ІМС-1С11, СтТ-322, пСС10, (т)САР, МОВАБ-009, авіскумін, МОХ-1307, Нег-2 вакцина, АРС-8024, МОВ-НТМЕ, гАНІ.3, І2М-311, Ендостатин, волоциксимаб, РКО-1762, лексатумумаб, 55М-40, пертузумаб, ЕМО-273063, 119-111 -2 60 злитий білок, РЕХ-321, СМТО-328, МОХ-214, тигапотид, САТ-3888, лабетузумаб,
зв'язаний з радиоактивним ізотопом, що емітує альфа-частинки, ЕМ-1421, НурегАсшцшіе вакцина, тукотузумаб целмолейкин, галіксимаб, НРМУ-16-Е7, дамеїїп - рак передміхурової залози, дамеїїп - меланома, МУ-Е5О-1 вакцина, ЕСЕ вакцина, СУТ-004-Ме!Орса10, М/т1 пептид, ореговомаб, офатумумаб, залутумумаб, цинтредекин безудотокс, УУХ-(4250, Альбуферон, афліберцепт, денозумаб, вакцина, СТР-37, ефунгумаб, або 131І-СНТМТ- 1/8. Моноклональні антитіла, придатні як білкові лікарські засобів, включають, але не обмежуються ними, муромонаб-СО3, абциксимаб, едреколомаб, даклізумаб, гентузумаб, алемтузумаб, ибритумомаб, цетуксимаб, бевацизумаб, ефализумаб, адалимумаб, омализумаб, муромамаб-СОЗ, ритуксимаб, даклизумаб, трастузумаб, палівізумаб, базиліксимаб й інфліксимаб.
Сполуки відповідно до винаходу можна також комбінувати з біологічними терапевтичними засобами, такими як антитіла (наприклад, авастин, ритуксан, ербітукс, герцептин) або рекомбінантні білки.
Згідно з варіантом здійсненням, даний винахід відноситься до фармацевтичних комбінацій, що містять: - одну або декілька сполук загальної формули (І), вище, або їх стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема їх фармацевтично прийнятну сіль або їх суміш; і - один або декілька засобів, вибраних з: таксану, такого як Доцетаксел, Паклітаксел, лапатиніб, сунітиніб або Таксол; епотилон, такий як Іксабепілон, Патупілон, або
Сагопілон; Митоксантрон; Преднізолон; Дексаметазон; Естрамустин; Вінбластин;
Вінкристин; Доксорубіцин; Адріаміцин; Ідарубіцин; Даунорубіцин; Блеоміцин; Етопозид;
Циклофосфамід; Іфосфамід; Прокарбазин; Мельфалан; 5-Фторурацил; Капецитабин;
Флударабин; Цитарабин; Ара-С; 2-Хлор-2'-дезоксиаденозин; Тіогуанін; анти-андроген, такий як Флутамід, Ципротерон ацетат, або Бикалутамід; Бортезоміб; похідне платини, таке як Цисплатин, або Карбоплатин; Хлорамбуцил; Метотрексат; і Ритуксимаб.
Сполуки відповідно до винаходу можуть також бути присутніми в комбінації з антиангіогенними засобами, такими як, наприклад, авастин, акситиніб, ОА5Т, рецентин,
Зо сорафеніб або сунітиніб. Також можливими є комбінації з інгібіторами протеасом або тТОК інгібіторами, або антигормонами або стероїдними інгібіторами метаболічних ферментів.
Як правило, застосування цитотоксичних і/або цитостатичних засобів в комбінації зі сполукою або композицією відповідно до даного винаходу призначене служити для: (1) одержання більш високої ефективності в знижені росту пухлини або навіть видалення пухлини у порівнянні з введенням будь-якого засобу окремо, (2) забезпечення введення менших кількостей призначених для введення хіміотерапевтичних засобів, (3) забезпечення хіміотерапевтичного лікування, яке добре переноситься пацієнтом з меншою кількістю шкідливих фармакологічних ускладнень, які спостерігаються при хіміотерапіях із застосуванням одного засобу і певних інших комбінованих терапіях, (4) забезпечення лікування більш широкого спектру різних типів злоякісних новоутворень у ссавців, особливо у людей, (5) забезпечення більш високої швидкості відповідної реакції серед пацієнтів, яких піддають лікуванню, (6) забезпечення більш тривалого періоду виживання серед пацієнтів, яких піддають лікуванню у порівнянні за стандартними хіміотерапевтичними терапіями, (7) забезпечення більш тривалого часу для прогресування пухлини, і/або (8) одержання результатів ефективності й стерпності щонайменше фактично таких, що і для засобів, що використовують окремо, у порівнянні з відомими прикладами, де інші комбінації протиракових засобів приводять до антагоністичних ефектів.
Способи сенсибілізації клітин до опромінення
В окремому варіанті здійснення відповідно до даного винаходу, сполуку згідно з даним винаходом можна застосовувати для сенсибілізації клітини до опромінення. Тобто, обробка клітини сполукою даного винаходу перед обробкою клітини опроміненням робить клітину більш сприйнятливою до ушкодження ДНК і клітинної гибелі, ніж якщо було би для клітини за відсутності будь-якої обробки із застосуванням сполуки відповідно до винаходу. В одному аспекті, клітину обробляють принаймні однією сполукою відповідно до винаходу.
Таким чином, даний винахід також забезпечує спосіб знищення клітини, при якому в клітину 60 вводять одну або декілька сполук даного винаходу в комбінації із загальноприйнятою променевою терапією.
Даний винахід також забезпечує спосіб надання клітині більшої чутливості до загибелі клітини, при якому клітину обробляють однією або декількома сполуками відповідно до винаходу перед визначеною обробкою клітини, щоб викликати або індукувати некроз клітини. В одному аспекті, після того, як клітину обробляють однією або декількома сполуками даного винаходу, клітину обробляють принаймні однією сполукою, або принаймні одним методом, або їх комбінацією, для того, щоби викликати ушкодження ДНК з метою інгібування функції нормальної клітини або знищення клітини.
В одному варіанті здійснення винаходу, клітину знищують шляхом обробки клітини принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК. Тобто, після обробки клітини однією або декількома сполуками даного винаходу з метою сенсибілізувати клітину до некрозу, клітину обробляють принаймні одним засобом, що ушкоджує ДНК з метою знищення клітини. Засоби, що ушкоджують ДНК, придатні для даного винаходу, включають, але не обмежуються перерахованим, хіміотерапевтичні засоби (наприклад, цисплатин), іонізувальне випромінювання (рентгенівське випромінювання, ультрафіолетове випромінювання), карциногенні речовини, і мутагенні засоби.
В іншому варіанті, клітину знищують шляхом обробки клітини принаймні за допомогою щонайменше одного способу для того, щоб викликати або індукувати ушкодження ДНК. Такі способи включають, але не обмежуються перерахованим, активацію шляхів передачі сигналів в клітинах, що приводить до ушкодження ДНК, коли даний шлях активується, інгібування шляхів передачі сигналів в клітинах, що приводить до ушкодження ДНК, коли даний шлях інгібується, й індукування біохімічної зміни в клітині, де зміна приводить до ушкодження ДНК. Як необмежувальний приклад, можна інгібувати шлях репарації ДНК в клітині, Таким чином запобігаючи репарації ушкодженої ДНК їі у результаті анормального накопичення ушкоджень
ДНК в клітині.
В одному аспекті даного винаходу сполуку відповідно до винаходу вводять в клітину перед опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. В другому аспекті даного винаходу, сполуку винаходу вводять в клітину разом із опроміненням або іншим індукуванням ушкодження ДНК в клітині. У ще одному аспекті даного винаходу, сполуку винаходу вводять в
Зо клітину безпосередньо після початку опромінення або іншого індукування ушкодження ДНК в клітині.
В іншому аспекті клітина знаходиться в умовах іп міїго. В іншому варіанті здійснення знаходиться в умовах іп мімо.
Як зазначено вище несподівано було винайдено, що сполуки згідно з даним винаходом ефективно інгібують МКМК-1 ії внаслідок цього можуть застосовуватися для лікування або профілактики захворювань неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій, або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферації і/або виживання, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій, зокрема в яких неконтрольований ріст клітин, проліферації і/або виживання, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій опосередковується МКМК-1, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії та мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітини, включаючи недрібноклітинні й дрібноклітинні пухлини легені, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози й інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми, і/або їх метастази.
Згідно з іншим аспектом внаслідок цього, даний винахід охоплює сполуку загальної формули (І), або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль або їх суміш, як описано і визначено в даному описі, для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання, як зазначено вище.
Внаслідок цього інший окремий аспект відповідно до даного винаходу представляє собою застосування сполуки загальної формули (І), описаної вище, або її стереоізомера, таутомера, М-оксиду, гідрату, сольвату або солі, зокрема її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші, для профілактики або лікування захворювання.
Внаслідок цього інший окремий аспект відповідно до даного винаходу представляє собою застосування сполуки загальної формули (І), описаної вище для виготовлення бо фармацевтичної композиції для лікування або профілактики захворювання.
Захворювання, що відносяться до двох попередніх абзаців представляють собою захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій, або захворювань, які супроводжуються неконтрольованим ростом клітин, проліферації іл або виживання, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій, зокрема, в яких неконтрольований ріст, проліферація і/або виживання клітин, неадекватні клітинні імунні реакції, або неадекватні клітинні запальні реакції опосередковується за допомогою МКМК-1, такі як, наприклад, гематологічні пухлини, солідні пухлини, і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітини включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми і/або їх метастази.
Поняття «неадекватний» в контексті даного винаходу, зокрема в контексті «неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій», застосовне в даному описі, слід розуміти як переважно таке, що означає відповідь, яка є меншою ніж, або більшою ніж нормальна, і яка асоціюється з, відповідає за, або приводить до, патології зазначених захворювань.
Переважно застосування здійснюють в лікуванні або профілактиці захворювань, причому захворювання представляють собою гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази.
Спосіб лікування гіперпроліферативних порушень
Даний винахід відноситься до способу застосування сполук згідно з даним винаходом і до їх композицій для лікування гіперпроліферативних порушень у ссавців. Сполуки можна використовувати для інгібування, блокування, зменшення, зниження тощо проліферації клітин і/або ділення клітин, і/або щоб викликати апоптоз. Цей тощо включає введення ссавцю, який цього потребує, включаючи людину, кількості сполуки згідно з даним
Зо винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, ізомеру, поліморфу, метаболіту, гідрату, сольвату або складного ефіру тощо, яка є ефективною для лікування порушення.
Гиперпроліферативні порушення включають, але не обмежуються ними, наприклад, псоріаз, келоїди й інші гіперплазії що ушкоджують шкіру, доброякісну гіперплазію передміхурової залози (ВРН), солідні пухлини, такі як рак молочної залози, дихальних шляхів, головного мозку, репродуктивних органів, шлунково-кишкового тракту, сечових шляхів, ока, печінки, шкіри, голови і шиї, щитовидної залози, паращитовидної залози і їх віддалені метастази. Такі порушення також включають лімфоми, саркоми і лейкемії.
Приклади злоякісних новоутворень молочної залози включають, але не обмежуються ними, інфільтративно-протокову карциному, інвазивний дольковий рак, протоковий рак іп 5йи і дольковий рак іп зи.
Приклади злоякісних новоутворень дихальних шляхів включають, крім інших, дрібноклітинну й недрібноклітинну карциному легені, а також аденому бронха та плевропульмонарну бластому.
Приклади злоякісних новоутворень головного мозку включають, але не обмежуються ними, гліому стовбура головного мозку та гіпоталамічну гліому, астроцитому мозочка та мозку, медулобластому, епендимому, а також нейроектодермальні пухлини і пухлини шишкоподібної залози.
Пухлини чоловічих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак передміхурової залози й яєчка. Пухлини жіночих репродуктивних органів включають, але не обмежуються ними, рак ендометрію, шейки матки, яєчника, піхви й вульви, а також саркому матки.
Пухлини шлунково-кишкового тракту включають, але не обмежуються ними, злоякісні новоутворення анального отвору, рак ободової кишки, колоректальний рак, рак стравоходу, жовчного міхура, шлунку, підшлункової залози, ректальний рак, рак тонкої кишки та слинної залози.
Пухлини сечових шляхів включають, але не обмежуються ними, злоякісні новоутворення сечового міхура, рак чоловічого статевого члена, рак нирки, ниркової балії, сечівника, уретральний та папілярний нирковий рак людини.
Злоякісні новоутворення очей включають, але не обмежуються ними, внутрішньоочну 60 меланому та ретинобластому.
Приклади злоякісних новоутворень печінки включають, але не обмежуються ними, печінково-клітинну карциному (карциному клітин печінки з фіброламелярним варіантом або без нього), холангіокарциному (внутрішньопечіночна карцинома жовчних проток) та змішану печінково-клітинну холангіокарциному.
Злоякісні новоутворення шкіри включають, але не обмежуються ними, пласкоклітинну карциному, саркому Капоші, злоякісну меланому, первинну нейроендокринну карциному шкіри й немеланомний рак шкіри.
Злоякісні новоутворення голови та шиї включають, але не обмежуються ними, гортанний, гіпофаренгіальний, носоглотковий, орофарингеальний рак, рак губ та ротової порожнини та лусочкових клітин. Лімфоми включають, але не обмежуються ними, зв'язану зі
СНІДом лімфому, неходжкінську лімфому, шкірну Т-клітинну лімфому, лімфому Беркіта, хворобу
Ходжкіна та лімфому центральної нервової системи.
Саркоми включають, але не обмежуються ними, саркому м'яких тканин, остеосаркому, злоякісну волокнисту гістіоцитому, лімфосаркому та рабдоміосаркому.
Лейкемії включають, але не обмежуються ними, гостру мієлоїдну лейкемію, гостру лімфообластну лейкемію, хронічну лімфоцитарну лейкемію, хронічну мієлогенну лейкемію та волосяноклітинну лейкемію.
Ці порушення були добре вивчені у людей, але також із подібною етіологією існують й у інших ссавців, і можуть лікуватися шляхом введення фармацевтичних композицій відповідно до даного винаходу.
Термін "лікування" або "лікувати", як зазначено скрізь в даній заявці, застосовують взаємозамінювано, наприклад, ведення пацієнта або догляд за суб'єктом з метою боротьби зі станом, полегшення, зниження, звільнення, поліпшення стану тощо, захворювання або порушення, такого як карцинома.
Способи лікування порушень, пов'язаних з кіназою
Даний винахід також забезпечує способи лікування порушень, зв'язаних з аберантною активністю мітогенної позаклітинної кінази, включаючи, але не обмежуючись перерахованим, інсульт, серцеву недостатність, гепатомегалію, кардіомегалію, діабет, синдром Альцгеймера, кістозний фіброз, симптоми відторгнення ксенотрансплантата, септичний шок або астму.
Ефективні кількості сполук згідно з даним винаходом можуть застосовуватися для лікування таких порушень, включаючи і захворювання, (наприклад, злоякісне новоутворення), згадані в розділі "передумови створення винаходу" вище. Тим не менше, такі типи злоякісних новоутворень й інші хвороби можна лікувати за допомогою сполук згідно з даним винаходом, незалежно від механізму дії і/або взаємозв'язку між кіназою і порушенням.
Фраза "аберантна активність кінази" або "аберантна активність тирозинкінази" включає будь- яку патологічну експресію або активність гена, що кодує кіназу або поліпептиду, який він кодує.
Приклади такої аберантної активності, включають, але не обмежуються перерахованим, надекспресію гена або поліпептиду; генну ампліфікацію; мутації, які продукують конститутивно- активну або гіперактивну кіназну активність; генні мутації, делеції, заміни, додавання генів тощо.
Даний винахід також забезпечує способи інгібування активності кінази, особливо мітогенної позаклітинної кінази, що включають введення ефективної кількості сполуки даного винаходу, включаючи її солі, поліморфи, метаболіти, гідрати, сольвати, проліки (наприклад: складні ефіри), і її діастереоїзомерні форми. Активність кінази може бути інгібована в клітинах (наприклад, іп міо), або в клітинах суб'єкта-ссавця, особливо пацієнта-людини, який потребує лікування.
Способи лікування ангіогенних порушень
Даний винахід також забезпечує способи лікування порушень і захворювань, зв'язаних з надмірним і/або ненормальним ангіогенезом.
Неадекватна і ектопічна експресія ангіогенезу може нанести шкоди організму. Різні патологічні стани пов'язані з ростом надлишкових кровоносних судин. Вони включають, наприклад, діабетичну ретинопатію, ішемічну оклюзію вен сітківки і ретинопатію недоношених дітей ІАіеПо еї аЇ. Мем Епої. У. Мей. 1994, 331, 1480; Реег еї аї. Гар. Іпмев5і. 1995, 72, 6381, аде-геіаїтед тасиїаг дедепегаїоп (ІАМО; см., Горе? еї аї. Іпме5і. ОріпіпаіІтої. Мі. зсі. 1996, 37, 855), неоваскулярну глаукому, псоріаз, ретролентальні фіброплазії, ангіофіброму, запалення, ревматоїдний артрит (РА), рестеноз, рестеноз у стенті, рестеноз судинного трансплантата тощо. Крім того, збільшене кровопостачання, зв'язане зі злоякісною та неопластичною тканиною, сприяє росту, що приводить до швидкого поширення пухлини та метастазів. Крім того, ріст нових кровоносних і лімфатичних судин у пухлині забезпечує бо запасний вихід для змінених клітин, стимулюючи метастазування і наступне поширення злоякісного новоутворення. Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом можуть бути використані для лікування та/або профілактики кожного з вищезгаданих порушень ангіогенезу, наприклад, шляхом інгібування тал'або зменшення формування кровоносних судин; шляхом інгібування, блокування, зменшення, зниження тощо проліферації ендотеліальних клітин або інших типів, залучених в ангіогенез, також викликаючи смерть клітин або апоптоз таких типів клітин.
Доза і введення
На підставі стандартних лабораторних методів, відомих для оцінки сполук, корисних для лікування гіперпроліферативних порушень та ангіогенних порушень, за допомогою стандартних тестів на токсичність та стандартних фармакологічних випробувань для визначення лікування станів, ідентифікованих вище у ссавців, і шляхом порівняння цих результатів з результатами відомих лікарських засобів, які використовують для лікування цих станів, може бути легко визначене ефективне дозування сполук даного винаходу для лікування кожного цільового показання. Кількість діючої речовини для введення при лікуванні одного з цих станів, може широко варіюватися відповідно до таких розглянутих факторів, як конкретна сполука та використовувана одиниця дозування, спосіб введення, період лікування, вік і стать пацієнта, що потребує лікування, та природі та ступень стану, що необхідно лікувати.
Загальна кількість діючої речовини, що буде вводитися, як правило знаходиться в межах приблизно від 0,001 мг/кг до приблизно 200 мг/кг маси тіла на добу, і переважно приблизно від 0,01 мг/кг до приблизно 20 мг/кг маси тіла на добу. Клінічно придатні схеми дозування знаходяться в межах дозування від одного до трьох раз на добу до одного дозування кожні чотири тижні. Крім того, "перерви в прийомі препарату", протягом яких пацієнт не приймає препарат протягом певного проміжку часу, можуть бути вигідними для загальної рівноваги між фармакологічним ефектом і стерпністю. Одиниця дозування може містити приблизно від 0,5 мг до приблизно 1500 мг діючої речовини, і може вводиться один або більше разів на добу або менше одного разу на добу. Середнє добове дозування для введення шляхом ін'єкції, включаючи внутрішньовенні, внутрішньом'язові, підшкірні та парентеральні ін'єкції, та використання методик інфузії переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового ректального дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового піхвового дозування переважно буде становити від 0,01 до 200 мг/кг загальної маси тіла. Режим середнього добового місцевого дозування переважно буде становити від 0,1 до 200 мг, які застосовують один - чотири рази на добу. Трансдермальна концентрація буде переважно такою, яка необхідна для підтримання добової дози від 0,01 до 200 мг/кг. Режим середнього добового дозування інгаляцією переважно буде становити від 0,01 до 100 мг/кг загальної маси тіла.
Звичайно певний початковий і тривалий режим дозування для кожного пацієнта будуть варіювати залежно від природи та важкості стану, визначеного спеціалістом, що встановлює діагноз, активності певної використовуваної сполуки, віку та загального стану пацієнта, часу введення, шляху введення, швидкості виведення препарату з організму, комбінацій речовин тощо. Необхідний спосіб лікування та кількість доз сполуки даного винаходу або її фармацевтично прийнятної солі або складного ефіру або їх комбінації можуть бути встановлені кваліфікованими фахівцями в даній галузі техніки з використанням загальноприйнятого експериментального лікування.
Переважно, захворювання для зазначеного способу являють собою гематологічні пухлини, солідну пухлину і/або їх метастази.
Сполуки відповідно до даного винаходу можуть застосовувати, зокрема, для терапії і попередження, тобто, профілактики, росту пухлини і метастазів, зокрема, у випадку солідних пухлин при всіх показаннях і на всіх стадіях, з або без попереднього лікування росту пухлини.
Способи тестування конкретної фармакологічної або фармацевтичної властивості є добре відомими спеціалістам в даній галузі техніки.
Приклади експериментів тестування, описані в даній заявці, призначені для ілюстрації даного винаходу, і винахід не обмежується наведеними прикладами.
Біологічні аналізи:
Приклади проходили дослідження у вибіркових біологічних аналізах один або декілька разів. При дослідженні більш ніж одного разу, данні представлені або у вигляді середніх значень, або у вигляді медіанних значень, в яких: не середнє значення, також відоме як середнє арифметичне значення, представляє собою суму одержаних значень, розділену на кількість досліджених разів, і е медіанне значення представляє середнє число групи значень, яка упорядкована в 60 порядку збільшення або зменшення. Якщо число значень в наборі даних є непарним, то медіаною є середнє значення. Якщо число значень в наборі даних є парним, то медіана представляє собою середнє арифметичне двох середніх значень.
Приклади були синтезовані один або декілька разів. Коли синтезували більш ніж один раз, то дані з біологічних аналізів представляють собою середні значення або медіанні значення, розраховані з використанням наборів даних, одержаних з досліджень однієї або декількох синтетичних партій.
Аналіз МКМКІ кінази
МКМК-інгібіторну активність сполук згідно з даним винаходом визначали кількісно використовуючи МКМКІ1 ТК-ЕКЕТ аналіз, як описано в наведених нижче абзацах.
Рекомбінантний білок злиття глутатіон-5З-трансферази (ГСТ, М-на кінцях) і повнорозмірна МКМК1 людини (амінокислоти 1-424 і 73440 з інвентарним номером ВАА 19885.1), експресовані в клітинах комах із застосуванням системи експресії бакуловірусів і очищені за допомогою афінної хроматографії на глутатіон-сефарозі, були придбані у Сагпа Віозсіепсе5 (Мо продукту 02-145) і застосовували як фермент. Як субстрат для реакції кінази застосовували біотинільований пептид біотин-Анх-
ІКЕКАКІ ТАКО Ка (С-кінець в амідній формі), який може бути придбаний, наприклад, у компанії Віозупіап (Вегіїп-Висп, Німеччина).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в
ДМСО додавали піпеткою в 384-лунковий мікротитраційний планшет низького об'єму чорного кольору (Огеїіпег Віо-Опе, Фрікксенхаузен, Німеччина), додавали 2 мкл розчину
МКМКІ у водному аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ рн 7.5, 5 мм хлориду магнію, 1.0
ММ дитіотреїтолу, 0.005 95 (об./06.) Мопіде-Р40 (5ідта)) і суміш інкубували протягом 15 хв. при 22"С, щоб забезпечити попереднє зв'язування досліджуваних сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 10 мкМ) і субстрат (0.1 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 0.06 мкМ) в аналітичному буфері й одержану суміш інкубували протягом часу тривалості реакції в 45 хв. при 227"С. Концентрацію МКМК1 встановлювали залежно від активності партії ферментів і вибирали відповідним чином,
Зо щоб мати аналіз у лінійному діапазоні, типові концентрації знаходились у межах 0,05 мкг/мл. Реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл розчину ТК-ЕКЕТ реагентів, що проявляють (5 нМ стрептавідин-ХІ! 665 |Сізбіо Віоаззау5, Кодоле, Франція| і 1 нм 56 (рбег236)-антитіла до антирибосомного білка від Іпмігодеп ІЖ 4492151 і 1 нМ ГАМСЕ ЕО-
УММ1024 міченого білка С |РегКіп-ЕІтег, Мо продукту АЮБО0О711Ї) у водному розчині ЕДТА (100 мМ ЕДТА, 0.1 95 (мас./0о6б.) бичачого сироваткового альбуміну в 50 мМ НЕРЕ5З рн 7.5).
Одержану суміш інкубували протягом 1 год. при 227"С щоб забезпечити утворення комплексу між фосфорильованим біотинільованим пептидом і реагентами, що проявляють. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від Еи-хелату до стрептавідину-Хі.
Внаслідок цього випускання флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали у зчитувальному пристрої ТК-ЕКЕТ, наприклад, КибБузіагї (ВМО
Габтесппоїіодіех, Оффенбург, Німеччина) або МіеулЛих (РегКіп-ЕІтег). Співвідношення випромінювання при 665 нм і при 622 нм було прийнято як міри для кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші аналітичні компоненти, але без ферменту - 100 95 інгібування). Як правило, досліджувані сполуки тестували у тому ж самому мікротитраційному планшеті в 11 різних концентраціях у межах від 20 мкМ до 0.1 нМ (20
МКМ, 5.9 мМмкМ, 1.7 мкМ, 0.51 мкМ, 0.15 мкМ, 44 НМ, 13 НМ, 3.8нМ, 1.1 НМ, 0.33 НМ і 0.1 нМ, серії розведень готували окремо до аналізу на рівні 100-кратно концентрованих розчинів у ДМСО серійними 1:3.4 розведеннями) в повторних значеннях для кожної концентрації, і ІСво значення підраховували за допомогою вирівнювання 4 параметрів.
Таблиця 1: МКМКІ1 ІСвов5 нини НИ пил НИ ник ЕНН нин ИН ни НИ нин ИН нин НИ ни НИ є,
Аналіз МКМК/І кінази високого АТФ
МКМК-інгібіторну активність при високому АТФ сполук згідно з даним винаходом після їх попередньої інкубації з МКМК1І визначали кількісно, використовуючи аналіз
МКМКІ1 високого АТФ на основі ТК-ЕРЕТ, як описано в наведених нижче абзацах.
Рекомбінантний білок злиття глутатіон-5З-трансферази (ГСТ, М-на кінцях) і повнорозмірна МКМК1 людини (амінокислоти 1-424 і 73440 з інвентарним номером ВАА 19885.1), експресовані в клітинах комах із застосуванням системи експресії бакуловірусів і очищені за допомогою афінної хроматографії на глутатіон-сефарозі, були придбані у Сагпа Віобзсіепсез5 (продукт Мо 02-145) і застосовували як фермент. Як субстрат для реакції кінази біотинільований пептид біотин-Анх-ІККАКІ ТАКІ Ка (С- кінець в амідній формі) застосовували, який може бути придбаний, наприклад, від компанії Віозупіап (Берлін-Висі, Німеччина).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в
ДМСО додавали піпеткою в 384-лунковий мікротитраційний планшет низького об'єму чорного кольору (ОСгеїіпег Віо-Опе, Фрікксенхаузен, Німеччина), додавали 2 мкл розчину
МКМКІ у водному аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ рН 7.5, 5 мм хлориду магнію, 1.0
ММ дитіотреїтолу, 0.005 95 (06./06.) Мопідеї:-Р40 (Зідта)|, і суміш інкубували протягом 15 хв. при 22"С щоб забезпечити попереднє зв'язування досліджуваних сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 3.3 мМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 2 мМ) і субстрат (0.1 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 0.06 мкМ) в аналітичному буфері й одержану суміш інкубували протягом часу тривалості реакції в 30 хв. при 227"С. Концентрацію МКМК1 встановлювали залежно від активності партії ферментів і вибирали відповідним чином, щоб мати аналіз у лінійному діапазоні, типові концентрації знаходились у межах 0.003 мкг/мл. Реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл розчину ТК-ЕНЕТ реагентів, що проявляють (5 нМ стрептавідин-ХІ 665 ІСізріо Віоаззау5, Кодоле, Франція) і 1 нМ антирибосомного білка 56 (рЗег236)-антитіла від Іпмійгодеп |Ж 44921651 і 1 нм
Зо ГАМСЕ ЕО-М/1024 міченого білка б (РегКіп-ЕІтег, Мо продукту АБО0О71)Ї) у водному розчині ЕДТА (100 мМ ЕДТА, 0.1 95 (мас./об.) бичачого сироваткового альбуміну в 50 мМ
НЕРЕЗБ рН 7.5).
Одержану суміш інкубували протягом 1 год. при 22"С, щоб забезпечити утворення комплексу між фосфорильованим біотинільованим пептидом і реагентами, що проявляють. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від Еи-хелату до стрептавідину-Хі.
Внаслідок цього, випускання флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали у зчитувальному пристрої ТК-ЕКЕТ, наприклад, КибБузіагї (ВМО
Габтесппоїіодіех, Оффенбург, Німеччина) або МіеулЛих (РегКіп-ЕІтег). Співвідношення випромінювання при 665 нм і при 622 нм було прийнято як міри для кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші аналітичні компоненти, але без ферменту - 100 95 інгібування). Як правило, досліджувані сполуки тестували у тому ж самому мікротитраційному планшеті в 11 різних концентраціях у межах від 20 мкМ до 0.1 нм (наприклад, 20 мкМ, 5.9 мкМ, 1.7 мкМ, 0.51 мкМ, 0.15 мкМ, 44 нМ, 13 нМ, 3.8 нМ, 1.1 НМ, 0.33 НМ і 0.1 нМ, серії розведень готували окремо до аналізу на рівні 100-кратно концентрованих розчинів у ДМСО шляхом серійних розведень, точні концентрації можуть варіюватися залежно від застосовного пристрою для піпетування) в повторних значеннях для кожної концентрації і ІС5о значення підраховували за допомогою вирівнювання 4 параметрів.
Таблиця 2: МКМКІ1 високий АТФ ІС5о05
ІСво (нМІ г 1 6 | з нижишислий 8 | в нс ники нс
Аналіз СОК2/СусЕ кінази
СОрК2г/СусЕ - інгібіторну активність сполук згідно з даним винаходом визначали кількісно, використовуючи СОК2/СусЕ ТК-ЕКЕТ аналіз як описано в наведених нижче абзацах.
Рекомбінантні білки злиття ГСТ і СОК2 людини і ГСТ і СусЕ людини, експресовані в клітинах комах (519) і очищені афінною хроматографією на глутатіон-сефарозі, придбавали у Ргобіпазге ОтрН (Фрайбург, Німеччина). Як субстрат для реакції кінази застосовували біотинільований пептид біотин- Па5-МІ5РІ КЗРУКІЗЕа (С-кінець в амідній формі), який може бути придбаний, наприклад, у компанії ЧЕКІМІ реріїде їесппоіодіев (Берлін, Німеччина).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в
ДМСО додавали піпеткою в 384-лунковий мікротитраційний планшет низького об'єму чорного кольору (ОСгеїіпег Віо-Опе, Фрікксенхаузен, Німеччина), додавали 2 мкл розчину
СОК2/СусЕ у водному аналітичному буфері 50 мМ Ттгіз/НСІ рН8.0, 10 мМ хлориду магнію, 1.0 мМ дитіотреїтолу, 0.1 мМ ортованадату натрію, 0.01 95 (06./06.) Мопідеї-Р40 (бідта))|, і суміш інкубували протягом 15 хв. при 22"С, щоб забезпечити попереднє зв'язування досліджуваних сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 10 мкМ) і субстрату (1.25 МКМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 0.75 мкМ) в аналітичному буфері, і одержану суміш інкубували протягом часу тривалості реакції в хв. при 22"С. Концентрацію СОК2/СусЕ встановлювали залежно від активності партії ферментів і вибирали відповідним чином, щоб мати аналіз у лінійному діапазоні, типові 25 концентрації знаходились у межах 130 нг/мл. Реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл розчину ТЕ-ЕКЕТ реагентів, що проявляють (0.2 мкМ стрептавідин-ХІ 665 (|Сівбіо
Віоаззауз, Кодоле, Франціяї і 1 НМ анти-ВВ(рбег807/рбег811)-антитіла від ВО
Рпаптіпдеп ІЖ 5583891 і 1.2 нМ ГАМСЕ ЕО-М/1024 міченого антимишачого до антитіла
ІРегКіп-ЕІтег, Мо продукту АБОО77, може застосовуватися як альтернативне тербій-
Зо криптат-мічене антимишаче дос антитіло від Сізбіо Віоаззаузі) у водному розчині ЕДТА (100 мМ ЕДТА, 0.2 95 (мас./0б6.) бичачого сироваткового альбуміну в 100 мМ
НЕРЕБЗ/МаОнН рн 7.0).
Одержану суміш інкубували 1 год. при 22"С, щоб забезпечити утворення комплексу між фосфорильованим біотинільованим пептидом і реагентами, що проявляють. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від Еи-хелату до стрептавідину-ХіІ. Внаслідок цього, випускання флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали у зчитувальному пристрої ТК-ЕКЕТ, наприклад, Кибрузіаг (ВМО Іаріесппоїодіев,
Оффенбург, Німеччина) або Мієулих (Регкіп-ЕІтег). Співвідношення випромінювання при 665 нм і при 622 нм було прийнято як міри для кількості фосфорильованого субстрату.
Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші аналітичні компоненти, але без ферменту - 100 95 інгібування). Як правило, досліджувані сполуки тестували у тому ж самому мікротитраційному планшеті в 11 різних концентраціях у межах від 20 мкМ до 0.1 нМ (20 мкМ, 5.9 мкМ, 1.7 мкМ, 0.51 мкм, 0.15 мкм, 44 НМ, 13 НМ, 3.8 НМ, 1.1 НМ, 0.33 нМ ії 0.1 нМ, серії розведень готували окремо до аналізу на рівні 100-кратно концентрованих розчинів у ДМСО серійними 1:3.4 розведеннями) в повторних значеннях для кожної концентрації і ІС5о значення підраховували за допомогою вирівнювання 4 параметрів.
Аналіз РОСЕКБ кінази
РОСЕН інгібіторну активність сполук згідно з даним винаходом визначали кількісно, використовуючи РОСЕРК НТЕЕ аналіз, як описано в наведених нижче абзацах.
Як кіназу застосовували ГСТ-Ніх злитий білок, що містить С-кінцевий фрагмент
РОСЕКОЬ людини (амінокислоти 561 - 1106, експресовані в клітинах комах |ІЗЕ9)| і очищений афінною хроматографією, придбаний у Ргодіпазе (|Фрайбург і.Вг5д.,
Німеччина). Як субстрат для реакції кінази застосовували біотинільований полі-СИи, Гуг (4:11) співполімер (Я 61СТОВІ А) від Сі Віоіпіегпайопаї! (Магсошіе, Франція).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в
ДМСО додавали піпеткою в 384-лунковий мікротитраційний планшет низького об'єму чорного кольору (Сгеїіпег Віо-Опе, Фріккенхаузен, Німеччина), 2 мкл розчину РОСЕКБ у водному аналітичному буфері (50 мМ НЕРЕЗ/Маон рн 7.5, 10 мМ хлориду магнію, 2.5 ММ дитіотреїтолу, 0.01 95 (06./06.) Тійоп-Х100 (5ідта)| додавали, і суміш інкубували протягом 15 хв. при 22"С, щоб забезпечити попереднє зв'язування досліджуваних сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 10 мкМ) і субстрат (2.27 мкг/мл -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 1.36 мкг/мл |- 30 нМІ) в аналітичному буфері й одержану суміш інкубували протягом часу тривалості реакції в 25 хв. при 22706. Концентрацію
РОСЕРКБ в аналізі встановлювали залежно від активності партії ферментів і вибирали відповідним чином, щоб мати аналіз у лінійному діапазоні, типові концентрації ферментів знаходились у межах приблизно 125 опг/мкл (кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму). Реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл розчину НТКЕ реагентів, що проявляють (200 нМ стрептавідин-ХІ епі |(гакож можуть використовуватися
Сів Віоіпіегпайопа!| і 1.4 нм РТб66-Еи-хелату, міченого хелатом європію анти-фосфо- тирозинового антитіла від РегКіп ЕІтег (замість РТ66-Еи-хелату РТб66-Гр-криптат від Сів
Віоіпіегпайопа!Ї) у водному розчині ЕДТА (100 мМ ЕДТА, 0.2 95 (мас./06б.) бичачого сироваткового альбуміну в 50 мМ НЕРЕ5/маон рн 7.5).
Одержану суміш інкубували 1 год. при 22"С, щоб забезпечити зв'язування біотинільованого фосфорильованого пептиду з стрептавідином-Хі епі і РТ66-Еи-хелатом.
Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від РТ66-Еи-хелату до стрептавідину-ХіІ епі. Внаслідок
Зо цього, випускання флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали у зчитувальному пристрої НТЕКЕ, наприклад, Кибузіаг (ВМО І абтесппо!одіев,
Оффенбург, Німеччина) або Мієулих (Регкіп-ЕІтег). Співвідношення випромінювання при 665 нм і при 622 нм було прийнято як міри для кількості фосфорильованого субстрату.
Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші аналітичні компоненти, але без ферменту - 100 95 інгібування). Як правило, досліджувану сполуку тестували у тому ж самому мікротитраційному планшеті при 10 різних концентраціях у межах від 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 МКМ, 82нМ, 27 НМ, 9.2 НМ, 3.1 НМ і 1 нМ, серії розведень готували до аналізу на рівні 100-кратно конц. маточних розчинів серійними 1:3 розведеннями) в повторних значеннях для кожної концентрації і ІС5о значення підраховували за допомогою вирівнювання 4 параметрів.
Аналіз ЕРуп кінази
С-кінцево Нізб-мічений рекомбінантний кіназний домен Т-Руп людини, вираженний в зараженнх бакуловірусом клітинах комах (придбаний у Іпмийгодеп, РЗ3042) застосовували як кіназу. Як субстрат для реакції кінази застосовували біотинільований пептид біотин-
КМЕКІЇЕИатТМаММ (С-кінець в амідній формі), який може бути придбаний, наприклад, у компанії Віозхзупіпап стрнН (Берлін-Висі, Німеччина).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в
ДМСО додавали піпеткою в 384-лунковий мікротитраційний планшет низького об'єму чорного кольору (Сгеіпег Віо-Опе, Фріккенхаузен, Німеччина), додавали 2 мкл розчину Т-
Еуп у водному аналітичному буфері (25 мМ Тгіз/НСІ рН 7.2, 25 мм хлориду магнію, 2 мМ дитіотреїтолу, 0.1 95 (мас./о0б.) бичачого сироваткового альбуміну, 0.03 95 (об./о06.)
Мопідеї-Р40 (бідта)), і суміш інкубували протягом 15 хв. при 22"С, щоб забезпечити попереднє зв'язування досліджуваних сполук з ферментом до початку кіназної реакції.
Потім кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 10 мкМ) і субстрат (2 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 1.2 мкМ) в аналітичному буфері й одержану суміш інкубували протягом часу тривалості реакції в 60 хв. при 22"С. Концентрацію ЕБуп встановлювали залежно від активності бо партії ферментів і вибирали відповідним чином, щоб мати аналіз у лінійному діапазоні,
типова концентрація складала 0.13 нМ. Реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл розчину НТКЕ реагентів, що проявляють (0.2 мкМ стрептавідин-Хі! (Сівбіо Віоаззаув,
Кодоле, Франція) і 0.66 нМ РТбб-Еи-хелату, міченого хелатом європію анти-фосфо- тирозинового антитіла від РегКіп ЕІтег Ізамість РТ6б-Еи-хелату також може бути застосований РТб66-Гр-криптат від Сізбіо Віоаззауз|) у водному розчині ЕДТА (125 мМ
ЕДТА, 0.2 95 (мас./об.) бичачого сироваткового альбуміну в 50 мМ НЕРЕ5/Ммаон рн 7.0).
Одержану суміш інкубували 1 год. при 22"С, щоб забезпечити зв'язування біотинільованого фосфорильованого пептиду з стрептавідином-ХІ і РТб66-Еи-хелатом.
Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від РТ66-Еи-хелату до стрептавідину-Х!.. Внаслідок цього, випускання флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали в
НТРЕ зчитувальному пристрої, наприклад, Кибрувхіаг (ВМО І абіесппоЇодіех, Оффенбург,
Німеччина) або Мієулих (РегКкіп-ЕІтег). Співвідношення випромінювання при 665 нм і при 622 нм було прийнято як міри для кількості фосфорильованого субстрату. Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші аналітичні компоненти, але без ферменту - 100 95 інгібування). Як правило, досліджувані сполуки тестували у тому ж самому мікротитраційному планшеті при 10 різних концентраціях у межах від 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 МКМ, 82нМ, 27 НМ, 9.2 НМ, 3.1 НМ і 1 нМ, серії розведень готували до аналізу на рівні 100-кратно конц. маточних розчинів серійними 1:3 розведеннями) в повторних значеннях для кожної концентрації і ІС5о значення підраховували за допомогою вирівнювання 4 параметрів.
Аналіз ЕН4 кінази
ЕМ4А інгібіторну активність сполук згідно з даним винаходом визначали кількісно, використовуючи Е4 ТК-ЕКЕТ аналіз, як описано в наведених нижче абзацах.
Як кіназу застосовували ГСТ-Ніх злитий білок, що містить С-кінцевий фрагмент ЕРА людини (амінокислоти 799 - 1298, експресовані в клітинах комах |ІЗЕ9| і очищені афінною хроматографією, придбаний від Ргодіпазе ІФрайбург і.Вг5д., Німеччина). Як субстрат для реакції кінази застосовували біотинільований пептид Віоїіп- Анх-
Зо СОЕЕЕЕМЕЕЇ МКККК (С-кінець в амідній формі, придбаний у Віозупіап, Берлін-Виси,
Німеччина).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в
ДМСО додавали піпеткою в 384-лунковий мікротитраційний планшет низького об'єму чорного кольору (Сгеіпег Віо-Опе, Фріккенхаузен, Німеччина), 2 мкл розчину РА додавали в водний аналітичний буфер (25 мМ НЕРЕ5 рН 7.5, 10 мМ хлориду магнію, 2 ММ дитіотреїтолу, 0.01 95 (06./06.) Тійоп-Х100 (бідта), 0.5 мМ ЕСТА, і 5 мМ б-фосфо- гліцерині, і суміш інкубували протягом 15 хв. при 22"С, щоб забезпечити попереднє зв'язування досліджуваних сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 10 мкМ) і субстрат (1.67 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 1 мкМ) в аналітичному буфері й одержану суміш інкубували протягом часу тривалості реакції в 45 хв. при 2276.
Концентрацію ЕМ4 в аналізі встановлювали залежно від активності партії ферментів і вибирали відповідним чином, щоб мати аналіз у лінійному діапазоні, типові концентрації ферментів знаходились у межах приблизно 120 опг/мкл (кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму). Реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл розчину НТКЕ реагентів, що проявляють (200 нМ стрептавідин-ХІ 665 |Сі5 Віоіпіегпайіопа| і 1 нм РТ66-
Тр-криптата, тербій-криптат міченого анти-фосфо-тирозинового антитіла від Сівбіо
Віоахзауз (Кодоле, Франція) у водному розчині ЕДТА (50 мМ ЕДТА, 0.2 95 (мас./об.) бичачого сироваткового альбуміну в 50 мМ НЕРЕ5 рН 7.5).
Одержану суміш інкубували 1 год. при 22"С, щоб забезпечити зв'язування біотинільованого фосфорилинового пептиду з стрептавідином-Х! 665 і РТбб6-ТЬ- криптатом. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від РТ6б-Тр-криптата до стрептавідину-ХІ 665. Внаслідок цього, випускання флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали в НТКЕ зчитувальному пристрої, наприклад, Кибузіаг (ВМО І артесппо!одіев,
Оффенбург, Німеччина) або Мієулих (Регкіп-ЕІтег). Співвідношення випромінювання при 665 нм і при 622 нм було прийнято як міри для кількості фосфорильованого субстрату.
Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші бо аналітичні компоненти, але без ферменту - 100 95 інгібування). Як правило,
досліджувану сполуку тестували у тому ж самому мікротитраційному планшеті при 10 різних концентраціях у межах від 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 МКМ, 82нМ, 27 НМ, 9.2 НМ, 3.1 НМ і 1 нМ, серії розведень готували до аналізу на рівні 100-кратно конц. маточних розчинів серійними 1:3 розведеннями) в повторних значеннях для кожної концентрації, і ІСвсо значення підраховували за допомогою вирівнювання 4 параметрів.
Аналіз ТгКА кінази
ТКА інгібіторну активність сполук згідно з даним винаходом визначали кількісно, використовуючи ТгКкА НТЕЕ аналіз, як описано в наведених нижче абзацах.
Як кіназу застосовували ГСТ-Ніб5 злитий білок, що містить С-кінцевий фрагмент ТКА людини (амінокислоти 443 - 796, експресовані в клітинах комах ІЗЕ9| і очищений афінною хроматографією, придбаний у Ргодіпазе |Фрайбург і.Вг5д., Німеччина). Як субстрат для реакції кінази застосовували біотинільований полі-сінц, Туг (4:1) співполімер (Ж б61СОТОВІ А) від Сів Віоіпіегпайопаї! (Магсошіе, Франція).
Для аналізу 50 нл 100-кратно концентрованого розчину досліджуваної сполуки в
ДМСО додавали піпеткою в 384-лунковий мікротитраційний планшет низького об'єму чорного кольору (Сгеіпег Віо-Опе, Фріккенхаузен, Німеччина), 2 мкл розчину ТгКА додавали в водний аналітичний буфер |в мМ МОРЗ/НСІ рн 7.0, 10 мм хлориду магнію, 1 ММ дитіотреїтолу, 0.01 95 (06б./06.) МР-40 (бідта), 0.2 мМ ЕДТАЇ, ії суміш інкубували протягом 15 хв. при 22"С, щоб забезпечити попереднє зв'язування досліджуваних сполук з ферментом до початку кіназної реакції. Потім кіназну реакцію ініціювали за допомогою додавання З мкл розчину аденозинтрифосфату (АТФ, 16.7 мкМ -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 10 мкМ) і субстрат (2.27 мкг/мл -» кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму складає 1.36 мкг/мл |- 30 нМІ) в аналітичному буфері й одержану суміш інкубували протягом часу тривалості реакції в 60 хв. при 227"С. Концентрацію ТгКА в аналізі встановлювали залежно від активності партії ферментів і вибирали відповідним чином, щоб мати аналіз у лінійному діапазоні, типові концентрації ферменту знаходились у межах приблизно 20 пг/мкл (кінцева конц. в 5 мкл аналітичного об'єму).
Реакцію зупиняли за допомогою додавання 5 мкл розчину НТКЕ реагентів, що
Зо проявляють (30 нМ стрептавідин-ХІ 665 |Сів Віоіпіегпайіопа|Ц і 1.4 нМ РТб66-Еи-СНеїаїе, мічене хелатом європію анти-фосфо-тирозинове антитіло від РегКіп ЕІтег (замість РТ66-
Еи-хелату також може бути застосований РТб6б-Тр-криптат від Сів Віоіпіегпасіопа||) у водному розчині ЕДТА (100 мМ ЕДТА, 0.2 95 (мас./о6.) бичачого сироваткового альбуміну в 50 мМ НЕРЕЗ/МмаОнН рн 7.5).
Одержану суміш інкубували 1 год. при 22"С, щоб забезпечити зв'язування біотинільованого фосфорильованого пептиду з стрептавідином-Х! 665 і РТбб6-Еи- хелатом. Потім кількість фосфорильованого субстрату оцінювали шляхом вимірювання резонансного переносу енергії від РТ66-Еи-хелату до стрептавідину-ХІ 665. Внаслідок цього, випускання флуоресценції при 620 нм і 665 нм після збудження при 350 нм вимірювали в НТКЕ зчитувальному пристрої, наприклад, Кибузіаг (ВМО Гаріесппо!одіев,
Оффенбург, Німеччина) або Мієулих (Регкіп-ЕІтег). Співвідношення випромінювання при 665 нм і при 622 нм було прийнято як міри для кількості фосфорильованого субстрату.
Дані нормалізували (ферментативна реакція без інгібітору - 0 95 інгібування, всі інші аналітичні компоненти, але без ферменту - 100 95 інгібування). Як правило, досліджувану сполуку тестували у тому ж самому мікротитраційному планшеті при 10 різних концентраціях у межах від 20 мкМ до 1 нМ (20 мкМ, 6.7 мкМ, 2.2 мкМ, 0.74 мкМ, 0.25 МКМ, 82нМ, 27 НМ, 9.2 НМ, 3.1 НМ і 1 нМ, серії розведень готували до аналізу на рівні 100-кратно конц. маточних розчинів серійними 1:3 розведеннями) в повторних значеннях для кожної концентрації, і ІСво значення підраховували за допомогою вирівнювання 4 параметрів.
Аналіз АІрпазЗсгеєеп ЗигеРіге еіІє4Е 5ег209 фосфорилювання
Аналіз АІрпабсгеєеп бигеБіге еІБ4Е 5бег209 фосфорилювання застосовують, щоб виміряти фосфорилювання ендогенного еЇЕ4Е в клітинних лізатах. АІрпабЗсгееп Зигевіге технологія дозволяє визначити фосфорильовані білки в клітинних лізатах. В даному аналізі комплекси сендвіч-антитіл, які утворюються тільки в присутності речовини, яку аналізують (р-еїб4Е бЗег209), захоплюються АІрпабЗсгееп донором і акцепторними кульками, приводячи їх у безпосередню близькість. Збудження донорної кульки провокує вивільнення синглета молекул кисню, що запускає каскад передачі енергії в акцепторних кульках, що приводить до емісії світла при 520-620 нм. бо Безпомилковий ЕЇІЕ4е АІрпазсгееп в А549 клітинах з 20 96 ЕС5 стимуляцією
Для аналізу застосовували АІрпазЗсгеєп ЗигеБіге р-еіб4Е Зег209 10К Азвзау Кії і
АІрпазсгееп РгоїеїпА Кії (для 10К аналітичних точок) обидва від РегкКкіп ЕІтег.
В перший день 50.000 А549 клітин висівали у 9б-лунковий планшет в 100 мкл на лунку в живильному середовищі (ОМЕМ/На!тв' Е12 зі стабільним глутаміном, 10 95 ЕС5) й інкубували при 37"С. Після фіксації клітин середовище замінювали голодним середовищем (ОМЕМ, 0.1 95 ЕС5, без глюкози, з глутаміном, доповнене 5 г/л мальтози).
Іншого дня досліджувані сполуки серійно розводили в 50 мкл голодному середовищі з кінцевою концентрацією ДМСО в 1 95 і додавали до А5б49 клітин в планшети для тестування при діапазоні кінцевої концентрації від високої в 10 мкМ до низької в 10 нМ, залежно від активності досліджуваних сполук. Оброблені клітини інкубували при 377С протягом 2 год. 37 мкл ЕС5 додавали в лунки (- кінцева ЕС5 концентрація 20 9б5) протягом 20 хв. Потім середовище видаляли і клітини піддавали лізису додаванням 50 мкл буфера лізису. Потім пластини збовтували на збовтувачі для планшетів протягом 10 хв. Після 10 хв. часу лізису, 4 мкл лізату переносили у 384-лунковий планшет (Ргохіріаїте від РегКіп ЕІтег) і додавали 5 мкл суміші реакційного буфера плюс буфера активації, що містить АІрпазстееп акцепторні кульки. Пластини запечатували за допомогою ТорзеаІ-А липкої стрічки, обережно збовтували на збовтувачі для планшетів протягом 2 годин при кімнатній температурі. Після цього додавали 2 мкл буфера для розведення з
АІрпазЗсгееп донорними кульками при зменшеному освітленні і пластини знову запечатували за допомогою ТорбеаІ-А липкої стрічки і накривали фольгою. Інкубацію здійснювали протягом наступних 2 год. обережного збовтування при кімнатній температурі. Потім пластини вимірювали у Епмізіоп зчитувальному пристрої (РегКіп
ЕІтег) за допомогою програми АІрпазсгееп. Кожний із результатів (сполуку розведення) вимірювали в трьох екземплярах.
Значення ІСво визначали за допомогою вирівнювання 4-х параметрів:
Спеціалісту в даній галузі техніки буде очевидним, що аналізи для інших МКМК -1 кіназ можуть бути здійснені аналогічно до цих, із застосуванням відповідних реагентів.
Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом ефективно інгібують одну або декілька кіназ МКМК-1 і внаслідок цього є придатними для лікування або профілактики
Зо захворювань неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій, зокрема в яких неконтрольований ріст клітин, проліферації і/або виживання, неадекватні клітинні імунні реакції, або неадекватні клітинні запальні реакцій опосередковуються
МКМК-1, причому більш конкретно захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватних клітинних імунних реакцій, або неадекватних клітинних запальних реакцій представляють собою гематологічні пухлини, солідні пухлини і/або їх метастази, наприклад, лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітини включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози і інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри, і саркоми і/або їх метастази.
Claims (24)
1. Сполука загальної формули (1): п М / т М В Аз нм й ;() в якій: К1 являє собою лінійну Сг-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл-, розгалужену Сз- Св-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл, лінійну С1-Св-алкіл-Сз-Свє-циклоалкіл- або Сз-Св-циклоалкіл-лінійну С:-Св-алкілгрупу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісниками, вибраними з:
атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, С2о-Св-алкініл-, Сз-С10- циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою Р, гетероарил-, гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, -С(-О)3МН», - Сі(І-ОМ(Н)ІВ-С(-ОМ(А)ЗА" -С(-0)ОН, -С(-0)ОВ -МНг, -МНА -М(АЗА" -ЖЩНС-ОВ, - м(АЗО(-О)В -М(Н)ІБ(-О)В -М(А)5(-О)В -М(Н)Б(-О2В -М(А)Б(-О28 -М-5(-О)(АЗВ", -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)В', -ОС(-О)МН», -ОС(-О)МНА", -0ОС(-О)МЩ(А)В", -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8", -5(-0328", -55-0)2МН», -55-0)2МНВА", -5Х-0)24(АУВ"; о являє собою: о групу ; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і ВЗ являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкіл, ОС:-Св-алкіл; В являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, С2о-Св-алкініл-, Сз-С10- циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарил-, -С(-0)8", -С(-О)МН», - СіІ-ОМм(НВ -С(-ОМ(АЗА" -С(-0)ОВ8 -МНег, -МНА" -М(АЗА" -М(Н)ІС(-О)В -Щ(А)ЗС(-ОВ, - М(НС(-О)МНг:, -Ж(НІС(-ОМНА /-ЖЩ(НІС(-ОІМ(АЗА" -М(А)ЗС(-О)МН:, -М(АЗС(-О)МНА, О- Мм(А)ЗС(-ОІМ(АЗА" -ЖЩНС-ОЮВ, -МЩА)ЗС(-О)ОВ -МО», -М(Н)Б(-О)В -М(А)5(-ОВ, - М(Н)Б(-О)2В -М(А)Б(-О)2А, -М-5(-О3А)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, - ОоС(-О)В", -ОС(-О)МН», -ОС(-О)МНА", -ОС(-О)М(АЗВ", -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8, -5(-0)28., - З(-0)2МН», -53-03)2МНА, -55-0)24(АУВ", -55-0)(-МА В"; В'ї К"являють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з: Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-; п являє собою ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; де арил являє собою Се-С:4-арил, і гетероарил являє собою С5-С14--членний гетероарил, що містить щонайменше один гетероатом, вибраний з 0, М, 5; Ко) або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
2. Сполука за п. 1, у якій: К1 являє собою лінійну Сг-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св-алкіл-, розгалужену Сз- Св-алкіл-, Сз-Св-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-Сз-Св-циклоалкіл- або Сз-Сеє-циклоалкіл-лінійну С:-Св-алкілгрупу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісниками, вибраними з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, С2о-Св-алкініл-, Сз-С10- циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою Р, гетероарил-, гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою ЕК, -С(-О)3МН», - Сі(І-ОМ(Н)ІВ-С(-ОМ(А)ЗА" -С(-0)ОН, -С(-0)ОВ -МНг, -МНА -М(АЗА" -ЖЩНС-ОВ, - м(АЗО(-О)В -М(Н)ІБ(-О)В -М(А)5(-О)В -М(Н)Б(-О2В -М(А)Б(-О28 -М-5(-О)(АЗВ", -ОН, Сі-Св-алкокси-, С1-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)В', -ОС(-О)МН», -ОС(-О)МНА", -0ОС(-О)МЩ(А)В", -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8", -5(-0328", -55-0)2МН», -55-0)2МНВА", -5Х-0)24(АУВ"; о являє собою:
о групу ; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і ВЗ являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкіл, ОС:-Св-алкіл; В являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, С2о-Св-алкініл-, Сз-С10- циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарил-, -С(-0)8", -С(-О)МН», - СіІ-ОМм(НВ -С(-ОМ(АЗА" -С(-0)ОВ8 -МНег, -МНА" -М(АЗА" -М(Н)ІС(-О)В -Щ(А)ЗС(-ОВ, - М(НС(-О)МНг:, -Ж(НІС(-ОМНА /-ЖЩ(НІС(-ОІМ(АЗА" -М(А)ЗС(-О)МН:, -М(АЗС(-О)МНА, О- Мм(А)ЗС(-ОІМ(АЗА" -ЖЩНС-ОЮВ, -МЩА)ЗС(-О)ОВ -МО», -М(Н)Б(-О)В -М(А)5(-ОВ, - М(Н)Б(-О)2В -М(А)Б(-О)2А, -М-5(-О3А)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, - ОоС(-О)В", -ОС(-О)МН», -ОС(-О)МНА", -ОС(-О)М(АЗВ", -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8, -5(-0)28., - З(-0)2МН», -53-03)2МНА, -55-0)24(АУВ", -55-0)(-МА В"; В'ї К"являють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з: Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-; п являє собою ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
3. Сполука за п. 1 або 2, у якій: К1 являє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св5-алкіл-, розгалужену Сз- Св-алкіл-, С.-Св-циклоалкіл, лінійну С1-Св-алкіл-С4-Свє-циклоалкіл- або С4-Св-циклоалкіл-лінійну С:-Св-алкілгрупу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісниками, вибраними з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, С2о-Св-алкініл-, Сз-С10- циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил-, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою Р, гетероарил-, гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, -С(-О)3МН», - Сі(І-ОМ(Н)ІВ-С(-ОМ(А)ЗА" -С(-0)ОН, -С(-0)ОВ -МНг, -МНА -М(АЗА" -ЖЩНС-ОВ, - м(АЗО(-О)В -М(Н)ІБ(-О)В -М(А)5(-О)В -М(Н)Б(-О2В -М(А)Б(-О28 -М-5(-О)(АЗВ", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -ОС(-О)А", -0ОС(-О)МН», -ОС(-О)МНА", -ОС(-О)М(АУВ", -5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8", -5(-0328", -55-0)2МН», -55-0)2МНВА", -5Х-0)24(АУВ"; о являє собою: о групу ; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і ВЗ являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкіл, ОС:-Св-алкіл; В являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, С2о-Св-алкініл-, Сз-С10- циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарил-, -С(-0)8", -С(-О)МН», - СіІ-ОМм(НВ -С(-ОМ(АЗА" -С(-0)ОВ8 -МНег, -МНА" -М(АЗА" -М(Н)ІС(-О)В -Щ(А)ЗС(-ОВ, - М(НС(-О)МНг:, -Ж(НІС(-ОМНА /-ЖЩ(НІС(-ОІМ(АЗА" -М(А)ЗС(-О)МН:, -М(АЗС(-О)МНА, О- Мм(А)ЗС(-ОІМ(АЗА" -ЖЩНС-ОЮВ, -МЩА)ЗС(-О)ОВ -МО», -М(Н)Б(-О)В -М(А)5(-ОВ, - М(Н)Б(-О)2В -М(А)Б(-О)2А, -М-5(-О3А)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, -
ОоС(-О)В", -ОС(-О)МН», -ОС(-О)МНА", -ОС(-О)М(АЗВ", -З5Н, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8, -5(-0)28., - З(-0)2МН», -53-03)2МНА, -55-0)24(АУВ", -55-0)(-МА В"; В'ї К"являють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з: Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-; п являє собою ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
4. Сполука за будь-яким з пп. 1, 2 або 3, у якій: К1 являє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св5-алкіл-, розгалужену Сз- Св5-алкіл-, С4-Св-циклоалкіл, лінійну Сі-Св-алкіл-С4-Свє-циклоалкіл- або С4-Св-циклоалкіл-С1-Св- алкілгрупу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісниками, вибраними з: -МН», Сі-Св-алкіл-, Со-Св-алкеніл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10-ч-ленний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арилгрупа, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою К, гетероарил- або гетероарил-, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою ЕК; о являє собою: о групу ; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і ВЗ являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкіл, ОС:-Св-алкіл; Е являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи -СМ, Сі-Св-алкіл-, С1-Св-галоалкіл-, Сг-Св-алкеніл-, С2о-Св-алкініл-, Сз-С10- циклоалкіл-, від 3- до 10-членний гетероциклоалкіл-, арил-, гетероарил-, -С(-0)8", -С(-О)МН», - СіІ-ОМм(НВ -С(-ОМ(АЗА" -С(-0)ОВ8 -МНег, -МНА" -М(АЗА" -М(Н)ІС(-О)В -Щ(А)ЗС(-ОВ, - М(НС(-О)МНг:, -Ж(НІС(-ОМНА /-ЖЩ(НІС(-ОІМ(АЗА" -М(А)ЗС(-О)МН:, -М(АЗС(-О)МНА, О- Мм(А)ЗС(-ОІМ(АЗА" -ЖЩНС-ОЮВ, -МЩА)ЗС(-О)ОВ -МО», -М(Н)Б(-О)В -М(А)5(-ОВ, - М(Н)Б(-О)2В -М(А)Б(-О)2А, -М-5(-О3А)А", -ОН, С1-Св-алкокси-, Сі-Св-галоалкокси-, - ОоС(-О)В", -ОС(-О)МН», -ОС(-О)МНА", -ОС(-О)М(АЗВ", -ЗН, С1-Св-алкіл-5-, -5(-0)8, -5(-0)28., - Зо З(-0)2МН», -53-03)2МНА, -55-0)24(АУВ", -55-0)(-МА В"; В'ї К" являють собою, незалежно один від іншого, замісник, вибраний з: Сі-Св-алкіл-, Сі-Св-галоалкіл-; п являє собою ціле число 0, 1, 2, 3, 4 або 5; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
5. Сполука за одним з пунктів від 1 до 4, у якій: К1 являє собою лінійну С2-Св-алкіл-, лінійну Сі-Св-алкіл-О-лінійну Сі-Св5-алкіл-, розгалужену Сз- Св5-алкіл-, С4-Св-циклоалкіл, лінійну С1-Св-алкіл-С4-Свє-циклоалкіл- або С4-Св-циклоалкіл-С1-Св- алкілгрупу, яка за вибором заміщена, один або декілька разів, незалежно один від іншого, замісниками, вибраними з: -МНе, С2-Св-алкеніл-, Сз-Сто-циклоалкіл-, який за вибором зв'язаний як спіро, від 3- до 10- членний гетероциклоалкіл, який за вибором зв'язаний як спіро, арил, арил, який за вибором заміщений один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою КЕ, гетероарилгрупа або гетероарил-, які за вибором заміщені один або декілька разів незалежно один від іншого за допомогою ЕК; о являє собою:
о групу ; в якій " показує місце приєднання зазначеної групи із залишком молекули; і ВЗ являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, групи Сі-Св-алкіл, ОС:-Св-алкіл; В являє собою замісник, вибраний з: атома галогену, Сі-Св-галоалкіл-, Сі-Св-алкокси-; п являє собою ціле число 0 або 1; або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
6. Сполука за одним із пп. від 1 до 5, вибрана з групи, яка включає: 4-13-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|окси)бутан-1-амін; транс-3-1І3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл|окси)уциклобутанамін; цис-3-1І3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|піридазин-б-іл|окси)циклобутанамін; 3-13-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|оксизпропан-1-амін; 2-1І3-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|оксі)етанамін; 2-1І3-(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|оксі)етанамін; (25)-1-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|піридазин-6б-іл|Іоксизупропан-2-амін; 4-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)бутан-1-амін; 3-13-(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|оксизпропан-1-амін; 3-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-З-метилбутан-1-амін; 3-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|оксизпропан-1-амін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|оксі)етанамін; (28)-2-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|оксизпропан-1-амін; 4-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-метилбутан-2-амін; (28)-2-13-(5-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-в|піридазин-6б-іл|оксизпропан- 1-амін; (28)-2-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)-2-фенілетанамін; (15)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-фенілетанамін; (18)-2-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)-1-фенілетанамін; (15)-2-113-(5-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-фенілетанамін; 1-(транс-3-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|!1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)уциклобутил)метанамін; Зо 2-(2-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|!1,2-5|піридазин-б-іл|оксі)етоксі)етанамін; транс-3-(113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|оксиуметил)циклобутанамін; (18,28)-2-І3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)циклогексанамін; (15525)-2-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-6-іл|Іокси)уциклопентанамін; (15528)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-б-іл|!окси)циклопентанамінна сіль з мурашиною кислотою; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-3-фенілпропан-1-амінна сіль З мурашиною кислотою; 1-013-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-ілІокси)метил)циклобутанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)згекс-5-ен-1-амін; 1-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-метилпропан-2-амін; 2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-циклопропілетанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-3-(морфолін-4-іл)упропан-1-амін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)етанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-4-метилпентан-1-амін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)пропан-1,З-діамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-(тетрагідрофуран-З3-іл)етанамін; транс-3-(І3-(4-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-іл|іокси)уциклобутанамін; транс-3-(І3-(5-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)циклобутанамін; транс-3-(І3-(5-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)уциклобутанамін; транс-3-(І3-(5-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-іл|іокси)уциклобутанамін; 3-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-метилпропан-1-амін; 1-циклопропіл-2-1(3-(4-метокси-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-в|піридазин-б-іл|оксізетанамін; (28)-1-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|оксизпропан-2-амін;
(28)-1-13-(5-хлор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл|оксиупропан-2-амін; 1-І3-41Т3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)уметил)оксетан-3-іл|метанамін; (25)-1-13-(4-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл|окси)упропан-2-амін; (15)-2-113-(4-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-в|піридазин-6б-іл|окси)-1-фенілетанамін; (25)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|оксизпропан-1-амін; (28)-2-13-(7-фтор-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|оксизупропан-1-амін; (28)-2-13-(5-метил-1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б-іл|окси)упропан-1-амін; (25)-1-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|Іокси)-3-фенілпропан-2-амін; 1-913-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-В|Іпіридазин-б-іліокси)уметил)циклопропанамін; 3-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-фенілпропан-1-амін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-3-(4-фторфеніл)пропан-1-амін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-3-(піридин-4-іл)пропан-1-амін; (28)-2-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|піридазин-б-іл|окси)-2-(піридин-3-іл)етанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-(4-фторфеніл)етанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-(піридин-2-іл)етанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-(3-ізопропоксифеніл)етанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-ІЗ-«трифторметил)фенілі|етанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-2-(2,4-дифторфеніл)етанамін; (15)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-(4-фторфеніл)етанамін; (15)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|Іпіридазин-6б-іл|окси)-1-(4-хлорфеніл)етанамін; 2-1І13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-1-(піридин-3-іл)етанамін і 3-13-(1-бензофуран-2-іл)імідазо(1,2-5|Іпіридазин-б-іл|окси)-3-(4-фторфеніл)пропан-1-амін, або її стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль або їх суміш.
7. Сполука за п. 1, що являє собою транс-3-1(3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-6- іл|окси)уциклобутанамін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
8. Сполука за п. 1, що являє собою (25)-1-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|(1,2-б|Іпіридазин-6- іл|Іокси)пропан-2-амін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш. Зо
9. Сполука за п. 1, що являє собою 3-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-б-іл|окси)-3- метилбутан-1-амін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
10. Сполука за п. 1, що являє собою (2Н)-2-(І3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо!1,2-б|піридазин-6б- іл|Іокси)пропан-1-амін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
11. Сполука за п. 1, що являє собою (15)-2-1І3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б- іл|Іокси)-1-фенілетанамін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
12. Сполука за п. 1, що являє собою транс-3-((/3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо!1,2-б|піридазин-6б- іл|окси)метил)циклобутанамін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
13. Сполука за п. 1, що являє собою (15,25)-2-113-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6- іл|Іокси)уциклопентанамін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
14. Сполука за п. 1, що являє собою 2-1(3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|/1,2-б|піридазин-б-іл|окси)- 4-метилпентан-1-амін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
15. Сполука за п. 1, що являє собою 3-(1Ї3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|/1,2-б|піридазин-б-іл|окси)- 2-метилпропан-1-амін або його стереоіїзомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
16. Сполука за п. 1, що являє собою (2К)-2-(І3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|!1,2-б|піридазин-6б- іл|окси)-2-(піридин-3-іл)етанамін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
17. Сполука за п. 1, що являє собою (15)-2-(І3-(1-бензофуран-2-іл)імідазо|1,2-б|піридазин-6б- іл|окси)-1-(4-фторфеніл)етанамін або його стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема його фармацевтично прийнятну сіль, або їх суміш.
18. Спосіб одержання сполуки загальної формули (І) за одним з пунктів від 1 до 17, який включає стадію, що надає проміжну сполуку загальної формули (М):
Дам хх М / Хх М з п М) в якій А, КЗ і п є такими, як визначено для сполуки загальної формули (І) за одним з пунктів від 1 до 17, і Х являє собою відхідну групу, таку як атом галогену, наприклад атом хлору, брому або йоду, або групу перфторалкілсульфонату, наприклад таку як група трифторметилсульфонату або група нонафторбутилсульфонату, наприклад, щоб вступити в реакцію зі сполукою загальної формули (1): но 2 (Ш) в якій К1 визначено для сполуки загальної формули (І), вище, таким чином забезпечуючи сполуку загальної формули (1): й М хх М / т М В З Нм ; (І) в якій А, К1, КЗ і п визначені для сполуки загальної формули (І) за одним з пунктів від 1 до 17.
19. Сполука загальної формули (І) або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятна сіль, або їх суміш за одним з пунктів від 1 до 17 для застосування в лікуванні або профілактиці захворювання, де зазначене захворювання являє собою захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватної клітинної імунної реакції або неадекватної клітинної запальної реакції, причому, зокрема, неконтрольований ріст, проліферація і/або виживання клітин, неадекватна клітинна імунна реакція або неадекватна клітинна запальна реакція опосередковуються МКМК-1, причому більш конкретно захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватна клітинна імунна реакція, неадекватна клітинна запальна реакція являють собою гематологічну пухлину, солідну пухлину і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози й інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри і саркоми і/або їх метастази.
20. Фармацевтична композиція, що містить сполуку загальної формули (І) або її стереоізомер, таутомер, М-оксид, гідрат, сольват або сіль, зокрема її фармацевтично прийнятну сіль, або їх Зо суміш за одним з пунктів від 1 до 17 і фармацевтично прийнятний розріджувач або носій.
21. Фармацевтична комбінація, що містить: - одну або декілька перших діючих речовин, вибраних зі сполуки загальної формули (І) за будь- яким з пунктів від 1 до 17, їі - одну або декілька других діючих речовин, вибраних з хіміотерапевтичних протиракових засобів.
22. Застосування сполуки загальної формули (І) або її стереоіїзомера, таутомера, М-оксиду, гідрату, сольвату або солі, зокрема її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші за одним з пунктів від 1 до 17 для профілактики або лікування захворювання, де зазначене захворювання являє собою захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватної клітинної імунної реакції або неадекватної клітинної запальної реакції, причому, зокрема, неконтрольований ріст, проліферація і/або виживання клітин, неадекватна клітинна імунна реакція або неадекватна клітинна запальна реакція опосередковуються МКМК-1, причому більш конкретно захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватна клітинна імунна реакція, неадекватна клітинна запальна реакція являють собою гематологічну пухлину, солідну пухлину і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози й інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри і саркоми і/або їх метастази.
23. Застосування сполуки загальної формули (І) або її стереоізомера, таутомера, М-оксиду, гідрату, сольвату або солі, зокрема її фармацевтично прийнятної солі, або їх суміші за одним з пунктів від 1 до 17 для одержання лікарського засобу для профілактики або лікування захворювання, де зазначене захворювання являє собою захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватної клітинної імунної реакції або неадекватної клітинної запальної реакції, причому, зокрема, неконтрольований ріст, проліферація і/(або виживання клітин, неадекватна клітинна імунна реакція або неадекватна клітинна запальна реакція опосередковуються МКМК-1, причому більш конкретно захворювання неконтрольованого росту, проліферації і/або виживання клітин, неадекватна клітинна імунна реакція, неадекватна клітинна запальна реакція являє собою гематологічну пухлину, солідну пухлину і/або їх метастази, наприклад лейкемії і мієлодиспластичний синдром, злоякісні лімфоми, пухлини голови і шиї, включаючи пухлини головного мозку і метастази у головний мозок, пухлини грудної клітки, включаючи недрібноклітинні і дрібноклітинні пухлини легені, шлунково-кишкові пухлини, ендокринні пухлини, пухлини молочної залози й інші гінекологічні пухлини, урологічні пухлини, включаючи пухлини нирок, сечового міхура і передміхурової залози, пухлини шкіри і саркоми і/або їх метастази.
24. Застосування сполуки загальної формули (М): й ем хх М / Хх М з п М) в якій А, КЗ і п визначені для сполуки загальної формули (І) за одним з пунктів 1-17, і Х являє собою атом галогену, наприклад атом хлору, брому або йоду, або групу перфторалкілсульфонату, наприклад таку як група трифторметилсульфонату або група Зо нонафторбутилсульфонату; для одержання сполуки загальної формули (І) за одним із пунктів 1-17. 0000 Компютернаверстка О.Гергіль 00000000 Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП "Український інститут інтелектуальної власності", вул. Глазунова, 1, м. Київ - 42, 01601
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP11180129 | 2011-09-06 | ||
| EP11182440 | 2011-09-23 | ||
| EP12179902 | 2012-08-09 | ||
| PCT/EP2012/067264 WO2013034570A1 (en) | 2011-09-06 | 2012-09-05 | Amino-substituted imidazopyridazines |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA117092C2 true UA117092C2 (uk) | 2018-06-25 |
Family
ID=47831558
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201403426A UA117092C2 (uk) | 2011-09-06 | 2012-05-09 | Амінозаміщені імідазопіридазини |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9499547B2 (uk) |
| EP (1) | EP2758401B1 (uk) |
| JP (1) | JP6174583B2 (uk) |
| KR (1) | KR20140059268A (uk) |
| CN (1) | CN103958515B (uk) |
| AP (1) | AP2014007496A0 (uk) |
| AU (1) | AU2012306422B2 (uk) |
| BR (1) | BR112014004687A2 (uk) |
| CA (1) | CA2847514A1 (uk) |
| CL (1) | CL2014000543A1 (uk) |
| CO (1) | CO6900146A2 (uk) |
| CR (1) | CR20140113A (uk) |
| CY (1) | CY1119433T1 (uk) |
| DK (1) | DK2758401T3 (uk) |
| DO (1) | DOP2014000051A (uk) |
| EA (1) | EA025688B1 (uk) |
| EC (1) | ECSP14013231A (uk) |
| ES (1) | ES2638319T3 (uk) |
| GT (1) | GT201400043A (uk) |
| HK (1) | HK1199732A1 (uk) |
| HR (1) | HRP20171248T1 (uk) |
| IL (1) | IL231351A (uk) |
| LT (1) | LT2758401T (uk) |
| MA (1) | MA35422B1 (uk) |
| ME (1) | ME02951B (uk) |
| MX (1) | MX348064B (uk) |
| MY (1) | MY168413A (uk) |
| PE (1) | PE20141593A1 (uk) |
| PL (1) | PL2758401T3 (uk) |
| PT (1) | PT2758401T (uk) |
| RS (1) | RS56179B1 (uk) |
| SG (1) | SG11201400219PA (uk) |
| SI (1) | SI2758401T1 (uk) |
| UA (1) | UA117092C2 (uk) |
| WO (1) | WO2013034570A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201402498B (uk) |
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2837630A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Knut Eis | Substituted aminoimidazopyridazines |
| UA117092C2 (uk) | 2011-09-06 | 2018-06-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Амінозаміщені імідазопіридазини |
| CA2849345A1 (en) * | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazopyridazines |
| ES2650915T3 (es) | 2011-12-12 | 2018-01-23 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopiridazinas amino-sustituidas |
| WO2013144189A1 (en) * | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amino-substituted imidazopyridazines |
| US9409889B2 (en) | 2012-04-04 | 2016-08-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted imidazopyridazines |
| EP2920176B1 (en) | 2012-11-19 | 2017-09-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Aminoimidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors |
| US9278950B2 (en) | 2013-01-14 | 2016-03-08 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| EA035929B1 (ru) | 2013-01-15 | 2020-09-02 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | ТИАЗОЛКАРБОКСАМИДЫ И ПИРИДИНКАРБОКСАМИДЫ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ Pim-КИНАЗЫ |
| JP2016506943A (ja) | 2013-01-30 | 2016-03-07 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | Ｍｋｎｋ−１キナーゼ阻害剤としてのアミドイミダゾピリダジン類 |
| US20160287589A1 (en) * | 2013-02-20 | 2016-10-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted-imidazopyridazines |
| MX2016002367A (es) | 2013-08-23 | 2016-10-28 | Incyte Corp | Compuestos de carboxamida de furo y tienopiridina utiles como inhibidores de cinasas pim. |
| US10214545B2 (en) | 2014-01-09 | 2019-02-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders |
| US9580418B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-02-28 | Incyte Corporation | Bicyclic aromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| US9822124B2 (en) | 2014-07-14 | 2017-11-21 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic carboxamide compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| JP2018500344A (ja) * | 2014-12-23 | 2018-01-11 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | ６−ヒドロキシベンゾフラニル置換および６−アルコキシベンゾフラニル置換イミダゾピリダジン |
| DK3285809T3 (da) | 2015-04-20 | 2019-11-18 | Effector Therapeutics Inc | Inhibitorer af immunkontrolpunktsmodulatorer til anvendelse i behandling af kræft og infektioner. |
| US9540347B2 (en) | 2015-05-29 | 2017-01-10 | Incyte Corporation | Pyridineamine compounds useful as Pim kinase inhibitors |
| TWI734699B (zh) | 2015-09-09 | 2021-08-01 | 美商英塞特公司 | Ｐｉｍ激酶抑制劑之鹽 |
| TW201718546A (zh) | 2015-10-02 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 |
| US20170191136A1 (en) | 2015-12-31 | 2017-07-06 | Effector Therapeutics, Inc. | Mnk biomarkers and uses thereof |
| WO2017157418A1 (en) | 2016-03-15 | 2017-09-21 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Combination of mknk1-inhibitors |
| US10596161B2 (en) | 2017-12-08 | 2020-03-24 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4408047A (en) | 1980-03-28 | 1983-10-04 | Merck & Co., Inc. | Imidazodiazines |
| US5023252A (en) | 1985-12-04 | 1991-06-11 | Conrex Pharmaceutical Corporation | Transdermal and trans-membrane delivery of drugs |
| FR2619818B1 (fr) | 1987-09-01 | 1990-01-12 | Sanofi Sa | Imidazo (1,2-b) pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| US5011472A (en) | 1988-09-06 | 1991-04-30 | Brown University Research Foundation | Implantable delivery system for biological factors |
| EP1426050A4 (en) | 2001-08-23 | 2005-05-25 | Takeda Pharmaceutical | INHIBITORS OF JNK |
| WO2007013673A1 (en) | 2005-07-29 | 2007-02-01 | Astellas Pharma Inc. | Fused heterocycles as lck inhibitors |
| US20070049591A1 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of MAPK/Erk Kinase |
| US7750000B2 (en) * | 2005-09-02 | 2010-07-06 | Bayer Schering Pharma Ag | Substituted imidazo[1,2b]pyridazines as kinase inhibitors, their preparation and use as medicaments |
| DE102005042742A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine als Kinase-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| US20080219922A1 (en) | 2005-09-12 | 2008-09-11 | Goodman Mark M | Alzheimer's Disease Imaging Agents |
| DE102006029447A1 (de) | 2006-06-21 | 2007-12-27 | Bayer Schering Pharma Ag | Oxo-substituierte Imidazo[1,2b]pyridazine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
| BRPI0713328A2 (pt) | 2006-06-22 | 2012-10-30 | Biovitrum Ab | derivados de piridina e pirazina como inibidores de cinase mnk |
| US8217177B2 (en) | 2006-07-14 | 2012-07-10 | Amgen Inc. | Fused heterocyclic derivatives and methods of use |
| EP1900739A1 (en) | 2006-08-30 | 2008-03-19 | Cellzome Ag | Diazolodiazine derivatives as kinase inhibitors |
| CA2663091A1 (en) * | 2006-09-07 | 2008-03-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Modulators of interleukin-1 receptor-associated kinase |
| AU2007315234A1 (en) | 2006-10-30 | 2008-05-08 | Novartis Ag | Heterocyclic compounds as antiinflammatory agents |
| WO2008058126A2 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Supergen, Inc. | Imidazo[1,2-b]pyridazine and pyrazolo[1,5-a]pyrimidine derivatives and their use as protein kinase inhibitors |
| WO2008072682A1 (ja) | 2006-12-15 | 2008-06-19 | Daiichi Sankyo Company, Limited | イミダゾ［１，２－ｂ］ピリダジン誘導体 |
| AR064420A1 (es) | 2006-12-21 | 2009-04-01 | Alcon Mfg Ltd | Composiciones farmaceuticas oftalmicas que comprenden una cantidad efectiva de analogos de 6-aminoimidazo[1,2b]piridazinas, utiles para el tratamiento del glaucoma y/o controlar la presion intraocular normal o elevada(iop). |
| PA8792501A1 (es) | 2007-08-09 | 2009-04-23 | Sanofi Aventis | Nuevos derivados de 6-triazolopiridacina-sulfanil benzotiazol y bencimidazol,su procedimiento de preparación,su aplicación como medicamentos,composiciones farmacéuticas y nueva utilización principalmente como inhibidores de met. |
| EP2217601A1 (en) | 2007-11-08 | 2010-08-18 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyridazines for use as protein kinase inhibitors |
| CA2710458A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-07-09 | Wyeth Llc | Imidazo [1,2-b] pyridazine compounds as modulators of liver x receptors |
| CN103687858B (zh) | 2011-05-17 | 2017-11-21 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 作为mknk1激酶抑制剂的氨基取代的咪唑并哒嗪 |
| CA2837630A1 (en) | 2011-06-01 | 2012-12-06 | Knut Eis | Substituted aminoimidazopyridazines |
| JP5944497B2 (ja) | 2011-06-22 | 2016-07-05 | バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ | ヘテロシクリルアミノイミダゾピリダジン |
| AR087701A1 (es) | 2011-08-31 | 2014-04-09 | Japan Tobacco Inc | Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1 |
| JO3192B1 (ar) | 2011-09-06 | 2018-03-08 | Novartis Ag | مركب بنزوثيازولون |
| UA117092C2 (uk) | 2011-09-06 | 2018-06-25 | Байєр Інтеллектуал Проперті Гмбх | Амінозаміщені імідазопіридазини |
| CA2849345A1 (en) | 2011-09-23 | 2013-03-28 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Substituted imidazopyridazines |
| US9353081B2 (en) | 2011-09-23 | 2016-05-31 | Hoffmann-La Roche Inc. | Bicyclic dihydroquinoline-2-one derivatives |
| ES2650915T3 (es) | 2011-12-12 | 2018-01-23 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Imidazopiridazinas amino-sustituidas |
| WO2013144189A1 (en) | 2012-03-29 | 2013-10-03 | Bayer Intellectual Property Gmbh | Amino-substituted imidazopyridazines |
| US9409889B2 (en) | 2012-04-04 | 2016-08-09 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amino-substituted imidazopyridazines |
| EP2920176B1 (en) | 2012-11-19 | 2017-09-13 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Aminoimidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors |
| JP2016506943A (ja) | 2013-01-30 | 2016-03-07 | バイエル・ファルマ・アクティエンゲゼルシャフト | Ｍｋｎｋ−１キナーゼ阻害剤としてのアミドイミダゾピリダジン類 |
| US20160287589A1 (en) | 2013-02-20 | 2016-10-06 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Substituted-imidazopyridazines |
| US10214545B2 (en) | 2014-01-09 | 2019-02-26 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Amido-substituted imidazopyridazines useful in the treatment of hyper-proliferative and/or angiogenesis disorders |
-
2012
- 2012-05-09 UA UAA201403426A patent/UA117092C2/uk unknown
- 2012-09-05 AP AP2014007496A patent/AP2014007496A0/xx unknown
- 2012-09-05 KR KR1020147008395A patent/KR20140059268A/ko not_active Application Discontinuation
- 2012-09-05 US US14/342,977 patent/US9499547B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-05 AU AU2012306422A patent/AU2012306422B2/en not_active Ceased
- 2012-09-05 ES ES12761564.9T patent/ES2638319T3/es active Active
- 2012-09-05 PT PT127615649T patent/PT2758401T/pt unknown
- 2012-09-05 ME MEP-2017-191A patent/ME02951B/me unknown
- 2012-09-05 MX MX2014002697A patent/MX348064B/es active IP Right Grant
- 2012-09-05 JP JP2014528955A patent/JP6174583B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-05 MY MYPI2014700492A patent/MY168413A/en unknown
- 2012-09-05 DK DK12761564.9T patent/DK2758401T3/en active
- 2012-09-05 SG SG11201400219PA patent/SG11201400219PA/en unknown
- 2012-09-05 EP EP12761564.9A patent/EP2758401B1/en active Active
- 2012-09-05 CA CA2847514A patent/CA2847514A1/en not_active Abandoned
- 2012-09-05 WO PCT/EP2012/067264 patent/WO2013034570A1/en active Application Filing
- 2012-09-05 RS RS20170812A patent/RS56179B1/sr unknown
- 2012-09-05 EA EA201400311A patent/EA025688B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2012-09-05 PL PL12761564T patent/PL2758401T3/pl unknown
- 2012-09-05 LT LTEP12761564.9T patent/LT2758401T/lt unknown
- 2012-09-05 PE PE2014000307A patent/PE20141593A1/es not_active Application Discontinuation
- 2012-09-05 SI SI201231035T patent/SI2758401T1/sl unknown
- 2012-09-05 CN CN201280047525.XA patent/CN103958515B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-09-05 BR BR112014004687A patent/BR112014004687A2/pt not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-03-05 MA MA36793A patent/MA35422B1/fr unknown
- 2014-03-06 IL IL231351A patent/IL231351A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-03-06 CO CO14048372A patent/CO6900146A2/es unknown
- 2014-03-06 CR CR20140113A patent/CR20140113A/es unknown
- 2014-03-06 DO DO2014000051A patent/DOP2014000051A/es unknown
- 2014-03-06 GT GT201400043A patent/GT201400043A/es unknown
- 2014-03-06 CL CL2014000543A patent/CL2014000543A1/es unknown
- 2014-03-06 EC ECSP14013231 patent/ECSP14013231A/es unknown
- 2014-04-04 ZA ZA2014/02498A patent/ZA201402498B/en unknown
-
2015
- 2015-01-08 HK HK15100198.3A patent/HK1199732A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-08-16 HR HRP20171248TT patent/HRP20171248T1/hr unknown
- 2017-08-23 CY CY20171100892T patent/CY1119433T1/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6174583B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| ES2610366T3 (es) | Heterociclil-aminoimidazopiridazinas | |
| JP6174586B2 (ja) | 置換イミダゾピリダジン | |
| JP6121991B2 (ja) | Ｍｋｎｋ１キナーゼ阻害剤としてのアミノ置換イミダゾピリダジン | |
| EP2714692B1 (en) | Substituted aminoimidazopyridazines | |
| JP6147761B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| JP6173426B2 (ja) | アミノ置換イミダゾピリダジン | |
| EP2920176B1 (en) | Aminoimidazopyridazines as mknk1 kinase inhibitors | |
| JP5824040B2 (ja) | 置換イミダゾピラジン | |
| JP2017503809A (ja) | アミド置換イミダゾピリダジン | |
| TW201406760A (zh) | 胺取代咪唑并嗒□ | |
| NZ622129B2 (en) | Amino-substituted imidazopyridazines | |
| TW201336849A (zh) | 經取代咪唑并嗒□ |