JP2016506943A - Mknk−1キナーゼ阻害剤としてのアミドイミダゾピリダジン類 - Google Patents
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Abstract
Description
その3位に:
その6位に、構造:
(式中:
*は、前記基と分子の残部との結合点を示し、
R1は、場合により、本明細書に定義される1個または複数の置換基で置換されている、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、
R2は、水素原子または本明細書に定義される置換基を表す);
あるいは、本明細書に記載および定義され、以降「本発明の化合物」と呼ばれるか、またはそれらの薬理活性として呼ばれる、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、またはその混合物を記載していない。
(式中、
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
またはC1〜C3−アルキル−か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているアリール−;場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0、1、2または3の整数を表す);
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
(上式で
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0、1、2または3の整数を表す);
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
(上式で、
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0または1の整数を表す);
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
(上式で、
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0または1の整数を表す);
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
(上式で、
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−であり、それは場合により、互いに独立に、−CN、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール;−N(R’)R’’、−OHから選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
または、R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルであり;
R3は、C1〜C6−アルコキシ−基
から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基を表し;
nは、0または1の整数を表す);
あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物を包含する。
上式で、
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R2は、
水素原子か;
またはC1〜C3−アルキル−か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R2は、
水素原子
を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R2は、
C1〜C3−アルキル
を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R2は、
R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R2は、
R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているアリール−;場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
nは、0、1、2または3の整数を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は一般式(I)の化合物に関し:
上式で
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
nは、0または1の整数を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R2は、
水素原子か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−であり、それは場合により、互いに独立に、−CN、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール;−N(R’)R’’、−OHから選択される置換基で1回または複数回置換され;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R2は、
水素原子か;
または、R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルであり;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R3は、C1−C6−アルコキシ−基
から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R4は、水素原子を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−
から選択される置換基を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
nは、0の整数を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、式(I)の化合物に関し、上式で:
nは、1の整数を表し;
上記態様のさらなる実施形態では、本発明は、その立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、またはこれらの混合物の形態の、上記実施形態のいずれかによる式(I)の化合物に関する。
A1)3−アミノ−6−ハロピラジンを6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンIIに転換する、
A2)段階A1の生成物を、3−ハロ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンIIIに転換する、
A3)段階A2の生成物を、化合物R1(C=O)NHR2との反応によって、一般式VIによる化合物に変換する、
A4)段階A3の生成物を、一般式(I)による化合物に変換する、
または
B1)3−アミノ−6−ハロピラジンを6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンIIに転換する、
B2)段階B1の生成物を、3−ハロ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンIIIに転換する、
B3)段階B2の生成物を、一般式Vによる化合物に変換する、
B4)段階B3の生成物を、一般式Iによる化合物に変換する、
あるいは
C1)3−アミノ−6−ハロピラジンを6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンIIに転換する、
C2)段階C1の生成物を、化合物R1(C=O)NHR2との反応によって(イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−カルボキサミドIVに変換する
C3)段階C2の生成物を、一般式VIによる化合物に変換する、
C4)段階C3の生成物を、一般式(I)による化合物に変換する。
A1)3−アミノ−6−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
A2)段階A1の生成物を、N−ブロモスクシンイミドと反応させて3−ブロモ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
A3)段階A2の生成物を、バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応において化合物R1(C=O)NHR2と反応させることによるか、または非プロトン性溶媒中強塩基の存在下での反応によって変換して(3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−カルボキサミドを得る、
A4)段階A3の生成物を、例えば、ラジカルA−[R3]nで置換されているボロン酸またはスタンナンと反応させて、一般式(I)による化合物を得る、
または
B1)3−アミノ−6−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
B2)段階B1の生成物を、N−ブロモスクシンイミドと反応させて3−ブロモ−6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
B3)段階B2の生成物を、例えば、ラジカルA−[R3]nで置換されているボロン酸と反応させて、化合物Vを得る、
B4)段階B3の生成物を、バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応において化合物R1(C=O)NHR2と反応させることによるか、または非プロトン性溶媒中強塩基の存在下での反応によって変換して、一般式(I)による化合物を得る、
または
C1)3−アミノ−6−ハロピラジンをクロロアセトアルデヒドと反応させて6−ハロイミダゾ[1,2−b]ピリダジンを得る、
C2)段階C1の生成物を、バックワルド−ハートウィグ・クロスカップリング反応において化合物R1(C=O)NHR2と反応させることによるか、または非プロトン性溶媒中強塩基の存在下での反応によって変換して、イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−カルボキサミドを得る、
C3)段階C2の生成物を、N−ブロモスクシンイミドと反応させて3−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル)−(R1)−(R2)−カルボキサミドを得る、
C4)段階C3の生成物を、例えば、ラジカルA−[R3]nで置換されているボロン酸またはスタンナンと反応させて、一般式(I)による化合物を得る。
A、R1、R2、R3、R4およびnが一般式(I)に与えられる意味を有する、一般式Iの化合物は、スキーム1に示される手順に従って合成することができる。スキーム1は合成の異なる段階でA、R1、R2、R3、R4およびnの変形を可能にする主な経路を例示している。しかし、有機合成分野の当業者の一般的知識にしたがって、その他の経路を用いて標的化合物を合成してもよい。
を得るステップを含む。
化学名は、ACD/Name Batch Version 12.01を用いて生成した。
方法1:
計測器:Waters Acquity UPLCMS ZQ4000;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.05容積%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル+0.05容積%ギ酸 勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分 99%B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入量:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD
計測器:Waters Acquity UPLCMS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.1容積%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル、勾配:0〜1.6分 1〜99% B、1.6〜2.0分 99% B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入量:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD
計測器:Waters Acquity UPLCMS SQD;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.05容積%ギ酸(95%)、溶離液B:アセトニトリル+0.05容積%ギ酸(95%)、勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分 99%B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入量:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD
計測器MS:Waters ZQ;計測器HPLC:Waters UPLC Acquity;カラム:Acquity BEH C18(Waters)、50mm×2.1mm、1.7μm;溶離液A:水+0.1容積%ギ酸、溶離液B:アセトニトリル(Lichrosolv Merck);勾配:0.0分99容積%A−1.6分1容積%A−1.8分1容積%A−1.81分99容積%A−2.0分 99容積%A;温度:60℃;流速0.8mL/分;UV−Detection PDA 210〜400nm
計測器:Waters Acquity UPLCMS SQD 3001;カラム:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm、50×2.1mm;溶離液A:水+0.2容積%アンモニア水(32%)、溶離液B:アセトニトリル、勾配:0〜1.6分1〜99%B、1.6〜2.0分 99%B;流速0.8mL/分;温度:60℃;注入量:2μL;DADスキャン:210〜400nm;ELSD
3−(1−ベンゾフル−2−イル)−6−クロロイミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 7.23 - 7.40 (m, 2H), 7.51 (d, 1H), 7.59 - 7.67 (m, 2H), 7.77 (d, 1H), 8.33 - 8.40 (m, 2H).
LCMS(方法1):Rt=1.35分;MS(ESIpos)m/z=270[M+H]+。
6−クロロ−3−(フロ[3,2−b]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 7.35-7.45 (1H), 7.57-7.64 (1H), 7.65-7.70 (1H), 8.08-8.15 (1H), 8.40-8.47 (1H), 8.47-8.52 (1H), 8.54-8.62 (1H).
LCMS(方法3):Rt=0.91分;MS(ESIpos)m/z=271[M+H]+。
6−クロロ−3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン
LCMS(方法3):Rt=1.24分;MS(ESIpos)m/z=301[M+H]+。
3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−アミン
LC−MS(方法2):Rt=0.84分;MS(ESIpos)m/z=251[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 6.63 (2H), 6.74 (1H), 7.21-7.33 (2H), 7.57-7.69 (3H), 7.84 (1H), 7.91 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.27分;MS(ESIpos)m/z=369[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 3.83 (2H), 7.19-7.42 (7H), 7.60-7.76 (2H), 7.87 (1H), 7.96-8.07 (1H), 8.19-8.27 (2H), 11.14-11.30 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.19分;MS(ESIpos)m/z=385[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 5.25-5.32 (1H), 6.53-6.62 (1H), 7.35-7.40 (5H), 7.53-7.59 (2H), 7.60-7.66 (1H), 7.69-7.75 (1H), 7.94-7.99 (2H), 8.20-8.26 (2H), 10.81-10.93 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=0.92分;MS(ESIpos)m/z=386[M+H]+。
1H-NMR (600 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 5.40-5.45 (1H), 6.77-6.86 (1H), 7.30-7.34 (1H), 7.35-7.39 (1H), 7.42-7.46 (1H), 7.65-7.69 (1H), 7.74-7.77 (1H), 7.95-8.02 (3H), 8.26-8.30 (2H), 8.53-8.57 (1H), 8.76-8.81 (1H), 10.95-11.04 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.36分;MS(ESIpos)m/z=391[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.01-1.31 (5H), 1.54-1.82 (6H), 3.92-3.99 (1H), 5.73-5.85 (1H), 7.24-7.37 (2H), 7.60-7.66 (1H), 7.68-7.74 (1H), 7.96 (1H), 8.06 (1H), 8.21-8.28 (2H), 10.52-10.57 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.04分;MS(ESIpos)m/z=393[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.37-1.60 (4H), 1.92-2.08 (1H), 3.19-3.34 (2H and the water signal), 3.80-3.90 (2H), 3.97-4.03 (1H), 5.86-5.96 (1H), 7.24-7.37 (2H), 7.61-7.66 (1H), 7.68-7.74 (1H), 7.95-7.98 (1H), 8.01-8.06 (1H), 8.20-8.28 (2H), 10.56-10.68 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=0.84分;MS(ESIpos)m/z=370[M+H]+。
1H-NMR (500 MHz ,CHLOROFORM-d), δ [ppm]= 4.00 (2H), 7.27-7.39 (4H), 7.56 (1H), 7.65 (1H), 7.68 (1H), 7.78 (1H), 8.01 (1H), 8.20 (1H), 8.27 (1H), 8.76 (1H), 11.00-11.07 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=0.92分;MS(ESIpos)m/z=370[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 3.90 (2H), 7.25-7.39 (3H), 7.62-7.67 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.74-7.80 (1H), 7.87 (1H), 8.02 (1H), 8.21-8.27 (2H), 8.44-8.48 (1H), 8.53-8.57 (1H), 11.23-11.29 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.28分;MS(ESIpos)m/z=387[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 3.91-3.96 (2H), 7.14-7.22 (2H), 7.26-7.37 (3H), 7.39-7.45 (1H), 7.62-7.66 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.86-7.89 (1H), 7.97-8.03 (1H), 8.21-8.27 (2H), 11.23-11.30 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=0.84分;MS(ESIpos)m/z=384[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 2.80-2.89 (2H), 2.93-3.02 (2H), 7.24-7.37 (3H), 7.60-7.73 (3H), 7.82-7.85 (1H), 7.98-8.05 (1H), 8.20-8.27 (2H), 8.36-8.42 (1H), 8.48-8.54 (1H), 10.95-11.00 (1H).
LC−MS(方法5):Rt=0.65分;MS(ESIpos)m/z=389[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 6.27-6.32 (1H), 7.25-7.39 (2H), 7.62-7.74 (2H), 7.84-7.91 (1H), 7.95-8.00 (1H), 8.26-8.39 (2H), 11.07-11.70 (3H).
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.37-1.53 (4H), 1.54-1.80 (3H), 2.01-2.21 (3H), 3.22-3.29 (1H), 3.38-3.46 (1H), 3.52 (1H), 3.62-3.77 (2H), 4.56 (1H), 7.59-7.69 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.34分;MS(ESIpos)m/z=433[M+H]+。
LC−MS(方法2):Rt=1.02分;MS(ESIpos)m/z=349[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 2.09-2.19 (1H), 2.24-2.36 (1H), 2.41-2.54 (1H and DMSO signal), 2.72-2.87 (1H), 3.71-3.80 (1H), 3.92-4.01 (1H), 4.81-4.89 (1H), 4.98-5.04 (1H), 7.23-7.36 (2H), 7.50 (1H), 7.59-7.65 (1H), 7.67-7.73 (1H), 8.22-8.30 (2H), 8.35-8.41 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.10分;MS(ESIpos)m/z=349[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 0.38-0.53 (4H), 1.16-1.26 (1H), 3.75-3.81 (1H), 5.68-5.96 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.61-7.66 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.97 (1H), 8.05 (1H), 8.22-8.28 (2H), 10.43-10.73 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.00分;MS(ESIpos)m/z=323[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.30 (1H), 5.74-6.01 (1H), 7.25-7.36 (2H), 7.63 (1H), 7.71 (1H), 7.97 (1H), 8.02 (1H), 8.21-8.28 (2H), 10.45-10.70 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=1.01分;MS(ESIpos)m/z=323[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.25-4.34 (1H), 5.58-6.21 (1H), 7.23-7.38 (2H), 7.60-7.67 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.95-8.05 (2H), 8.20-8.30 (2H), 10.28-10.80 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=0.91分;MS(ESIpos)m/z=354[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.03 (3H), 4.25-4.35 (1H), 5.50-6.33 (1H), 7.33-7.39 (1H), 7.94 (1H), 8.00-8.07 (2H), 8.21-8.28 (2H), 10.26-11.20 (1H).
LC−MS(方法2):Rt=0.92分;MS(ESIpos)m/z=354[M+H]+。
1H-NMR (300 MHz ,DMSO-d6), δ [ppm]= 1.36 (3H), 4.03 (3H), 4.26-4.34 (1H), 5.70-5.96 (1H), 7.34-7.38 (1H), 7.94 (1H), 8.02 (1H), 8.04 (1H), 8.21-8.28 (2H), 10.65-10.89 (1H).
1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6), δ [ppm] = 0.95 (6H), 1.98-2.26 (1H), 2.36 (2H), 7.22-7.38 (2H), 7.58-7.74 (2H), 7.87 (1H), 8.06 (1H), 8.18-8.28 (2H), 10.92 (1H).
LC−MS(方法3):Rt=1.28分;MS(ESIpos)m/z=335[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 3.98 (2H), 7.26-7.38 (2H), 7.57 (2H), 7.63-7.67 (1H), 7.68-7.73 (1H), 7.78-7.83 (2H), 7.86 (1H), 8.00 (1H), 8.21-8.28 (2H), 11.27 (1H).
LC−MS(方法4):Rt=1.23分;MS(ESIpos)m/z=394[M+H]+。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ [ppm]= 2.74-3.00 (4H), 7.09 (1H), 7.24-7.40 (2H), 7.60-7.75 (2H), 7.88 (1H), 8.02 (1H), 8.14-8.31 (3H), 11.20 (1H).
LC−MS(方法4):Rt=0.82分;MS(ESIpos)m/z=373[M+H]+。
本発明はまた、本発明の1種または複数の化合物を含む医薬組成物に関する。これらの組成物を利用して、それを必要とする患者に投与することによって所望の薬理学的効果を達成することができる。本発明の目的のために、患者は、特定の状態または疾患についての治療を必要とする、ヒトを含む哺乳動物である。そのため、本発明は、薬学的に許容される担体と、薬学的有効量の本発明の化合物またはその塩とで構成される医薬組成物を含む。薬学的に許容される担体は、好ましくは担体に起因するいかなる副作用も有効成分の有益な効果を無効にしないように、有効成分の有効な活性と調和した濃度で、患者に比較的非毒性および無害である担体である。化合物の薬学的有効量は、好ましくは、治療されている特定の状態に対して結果をもたらすまたは影響を及ぼす量である。本発明の化合物は、即時、遅延および徐放製剤を含む任意の有効な従来の単位剤形を用いて、当技術分野で周知の薬学的に許容される担体を用いて経口的に、非経口的に、局所的に、経鼻的に、眼科的に、視覚的に、舌下に、直腸に、経膣的になどで投与することができる。
酸性化剤(例としては、それだけに限らないが、酢酸、クエン酸、フマル酸、塩酸、硝酸が挙げられる);
アルカリ化剤(例としては、それだけに限らないが、アンモニア溶液、炭酸アンモニウム、ジエタノールアミン、モノエタノールアミン、水酸化カリウム、ホウ酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン、トロラミンが挙げられる);
吸着剤(例としては、それだけに限らないが、粉末セルロースおよび活性炭が挙げられる);
エアロゾル噴霧剤(例としては、それだけに限らないが、二酸化炭素、CCl2F2、F2ClC−CClF2およびCClF3が挙げられる);
空気置換剤(例としては、それだけに限らないが、窒素およびアルゴンが挙げられる);
抗真菌保存剤(例としては、それだけに限らないが、安息香酸、ブチルパラベン、エチルパラベン、メチルパラベン、プロピルパラベン、安息香酸ナトリウムが挙げられる);
抗微生物保存剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、ベンジルアルコール、塩化セチルピリジニウム、クロロブタノール、フェノール、フェニルエチルアルコール、硝酸フェニル水銀およびチメロサールが挙げられる);
抗酸化剤(例としては、それだけに限らないが、アスコルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール、ブチルヒドロキシトルエン、次亜リン酸、モノチオグリセロール、没食子酸プロピル、アスコルビン酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、ホルムアルデヒドスルホキシル酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムが挙げられる);
結合材料(例としては、それだけに限らないが、ブロックポリマー、天然および合成ゴム、ポリアクリレート、ポリウレタン、シリコーン、ポリシロキサンならびにスチレン−ブタジエン共重合体が挙げられる);
緩衝剤(例としては、それだけに限らないが、メタリン酸カリウム、リン酸二カリウム、酢酸ナトリウム、無水クエン酸ナトリウムおよびクエン酸ナトリウム二水和物が挙げられる);
運搬剤(carrying agents)(例としては、それだけに限らないが、アカシアシロップ、芳香族シロップ、芳香族エリキシル、サクランボシロップ、ココアシロップ、オレンジシロップ、シロップ、トウモロコシ油、鉱物油、ラッカセイ油、ゴマ油、静菌性食塩注射剤および静菌性注射用水が挙げられる);
キレート剤(例としては、それだけに限らないが、エデト酸二ナトリウムおよびエデト酸が挙げられる);
着色剤(例としては、それだけに限らないが、FD&Cレッド3号、FD&Cレッド20号、FD&Cイエロー6号、FD&Cブルー2号、D&Cグリーン5号、D&Cオレンジ5号、D&Cレッド8号、カラメルおよび酸化鉄赤が挙げられる);
清澄化剤(例としては、それだけに限らないが、ベントナイトが挙げられる);
乳化剤(例としては、それだけに限らないが、アカシア、セトマクロゴール、セチルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、レシチン、モノオレイン酸ソルビタン、モノステアリン酸ポリオキシエチレン50が挙げられる);
カプセル化剤(例としては、それだけに限らないが、ゼラチンおよび酢酸フタル酸セルロースが挙げられる);
香味剤(例としては、それだけに限らないが、アニス油、ケイヒ油、ココア、メントール、オレンジ油、ハッカ油およびバニリンが挙げられる);
保湿剤(例としては、それだけに限らないが、グリセロール、プロピレングリコールおよびソルビトールが挙げられる);
研和剤(levigating agents)(例としては、それだけに限らないが、鉱物油およびグリセリンが挙げられる);
油(例としては、それだけに限らないが、ラッカセイ油、鉱物油、オリーブ油、ラッカセイ油、ゴマ油および植物油が挙げられる);
軟膏基剤(例としては、それだけに限らないが、ラノリン、親水軟膏、ポリエチレングリコール軟膏、ワセリン、親水ワセリン、白色軟膏、黄色軟膏およびローズウォーター軟膏が挙げられる);
浸透促進剤(経皮送達)(例としては、それだけに限らないが、モノヒドロキシまたはポリヒドロキシアルコール、一価または多価アルコール、飽和または不飽和脂肪アルコール、飽和または不飽和脂肪酸エステル、飽和または不飽和ジカルボン酸、精油、ホスファチジル誘導体、セファリン、テルペン、アミド、エーテル、ケトンおよび尿素が挙げられる);
可塑剤(例としては、それだけに限らないが、フタル酸ジエチルおよびグリセロールが挙げられる);
溶媒(例としては、それだけに限らないが、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、グリセロール、イソプロパノール、鉱物油、オレイン酸、ラッカセイ油、精製水、注射用水、注射用滅菌水および洗浄用滅菌水が挙げられる);
剛化剤(stiffening agents)(例としては、それだけに限らないが、セチルアルコール、セチルエステル蝋、微結晶蝋、パラフィン、ステアリルアルコール、白蝋および黄蝋が挙げられる);
坐剤基剤(例としては、それだけに限らないが、カカオ脂およびポリエチレングリコール(混合物)が挙げられる);
界面活性剤(例としては、それだけに限らないが、塩化ベンザルコニウム、ノノキシノール10、オクトキシノール9、ポリソルベート80、ラウリル硫酸ナトリウムおよびモノパルミチン酸ソルビタンが挙げられる);
懸濁化剤(例としては、それだけに限らないが、寒天、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カオリン、メチルセルロース、トラガントおよびビーガム(veegum)が挙げられる);
甘味剤(例としては、それだけに限らないが、アスパルテーム、ブドウ糖、グリセロール、マンニトール、プロピレングリコール、サッカリンナトリウム、ソルビトールおよびショ糖が挙げられる);
錠剤抗付着剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸マグネシウムおよびタルクが挙げられる);
錠剤バインダー(例としては、それだけに限らないが、アカシア、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースナトリウム、圧縮糖、エチルセルロース、ゼラチン、ブドウ糖液、メチルセルロース、非架橋ポリビニルピロリドンおよびα化デンプンが挙げられる);
錠剤およびカプセル剤希釈剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウム、カオリン、乳糖、マンニトール、微結晶セルロース、粉末セルロース、沈降炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸ナトリウム、ソルビトールおよびデンプンが挙げられる);
錠剤コーティング剤(例としては、それだけに限らないが、グルコース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸フタル酸セルロースおよびシェラックが挙げられる);
錠剤直接圧縮賦形剤(例としては、それだけに限らないが、リン酸水素カルシウムが挙げられる);
錠剤崩壊剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、カルボキシメチルセルロースカルシウム、微結晶セルロース、ポラクリリンカリウム、架橋ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウムおよびデンプンが挙げられる);
錠剤滑剤(例としては、それだけに限らないが、コロイドシリカ、コーンスターチおよびタルクが挙げられる);
錠剤潤滑剤(例としては、それだけに限らないが、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、鉱物油、ステアリン酸およびステアリン酸亜鉛が挙げられる);
錠剤/カプセル剤不透明化剤(opaquants)(例としては、それだけに限らないが、二酸化チタンが挙げられる);
錠剤艶出し剤(例としては、それだけに限らないが、カルナウバロウおよび白蝋が挙げられる);
増稠剤(例としては、それだけに限らないが、蜜蝋、セチルアルコールおよびパラフィンが挙げられる);
等張化剤(例としては、それだけに限らないが、ブドウ糖および塩化ナトリウムが挙げられる);
増粘剤(例としては、それだけに限らないが、アルギン酸、ベントナイト、カルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、アルギン酸ナトリウムおよびトラガントが挙げられる);および
湿潤剤(例としては、それだけに限らないが、ヘプタデカエチレンオキシセタノール、レシチン、モノオレイン酸ソルビトール、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビトールおよびステアリン酸ポリオキシエチレンが挙げられる)。
滅菌IV溶液:本発明の所望の化合物の5mg/mL溶液は、滅菌注射用水を用いて製造することができ、必要に応じてpHが調整される。この溶液を投与するために滅菌5%ブドウ糖を用いて1〜2mg/mLに希釈し、約60分間にわたってIV注入として投与する。
50mg/mLの本発明の所望の水不溶性化合物
5mg/mLのカルボキシメチルセルロースナトリウム
4mg/mLのTWEEN 80
9mg/mLの塩化ナトリウム
9mg/mLのベンジルアルコール
本発明の化合物は、唯一の医薬剤として、または組み合わせが許容できない有害効果をもたらさない1種以上の他の医薬剤との組み合わせで投与することができる。本発明はまた、このような組み合わせに関する。例えば、本発明の化合物は、既知の抗過増殖または他の適応症の薬剤など、ならびにこれらの混和物および組み合わせと組み合わせることができる。他の適応症の薬剤には、それだけに限らないが、抗血管新生剤、有糸分裂阻害剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、DNA挿入抗生物質、成長因子阻害剤、細胞周期阻害剤、酵素阻害剤、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答修飾物質または抗ホルモン剤が含まれる。
上に定義される一般式(I)の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分、および
化学療法抗癌剤から選択される1個または複数の第2の有効成分
を含む医薬組み合わせに関する。
131I−chTNT、アバレリックス、アビラテロン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミノグルテチミド、アムルビシン、アムサクリン、アナストロゾール、アルグラビン、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、バシリキシマブ、BAY 80−6946、BAY 1000394、BAY 86−9766(RDEA 119)、ベロテカン、ベンダムスチン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ビカルタミド、ビサントレン、ブレオマイシン、ボルテゾミブ、ブセレリン、ブスルファン、カバジタキセル、ホリナートカルシウム、レボホリナートカルシウム、カペシタビン、カルボプラチン、カルモフール、カルムスチン、カツマキソマブ、セレコキシブ、セルモロイキン、セツキシマブ、クロラムブシル、クロルマジノン、クロルメチン、シスプラチン、クラドリビン、クロドロン酸、クロファラビン、クリサンタスパーゼ、シクロホスファミド、シプロテロン、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルベポエチンアルファ、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デガレリクス、デニロイキンジフチトクス、デノスマブ、デスロレリン、塩化ジブロスピジウム、ドセタキセル、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ドキソルビシン+エストロン、エクリズマブ、エドレコロマブ、酢酸エリプチニウム、エルトロンボパグ、エンドスタチン、エノシタビン、エピルビシン、エピチオスタノール、エポエチンアルファ、エポエチンベータ、エプタプラチン、エリブリン、エルロチニブ、エストラジオール、エストラムスチン、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、ファドロゾール、フィルグラスチム、フルダラビン、フルオロウラシル、フルタミド、フォルメスタン、ホテムスチン、フルベストラント、硝酸ガリウム、ガニレリクス、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブ、グルトキシム、ゴセレリン、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリン、ヒドロキシカルバミド、I−125シード、イバンドロン酸、イブリツモマブ・ティウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、イマチニブ、イミキモド、インプロスルファン、インターフェロンα、インターフェロンβ、インターフェロンγ、イピリムマブ、イリノテカン、イクサベピロン、ランレオチド、ラパチニブ、レナリドミド、レノグラスチム、レンチナン
、レトロゾール、ロイプロレリン、レバミソール、リスリド、ロバプラチン、ロムスチン、ロニダミン、マソプロコール、メドロキシプロゲステロン、メゲストロール、メルファラン、メピチオスタン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、アミノレブリン酸メチル、メチルテストステロン、ミファムルチド、ミルテホシン、ミリプラチン、ミトブロニトール、ミトグアゾン、ミトラクトール、マイトマイシン、ミトタン、ミトキサントロン、ネダプラチン、ネララビン、ニロチニブ、ニルタミド、ニモツズマブ、ニムスチン、ニトラクリン、オファツムマブ、オメプラゾール、オプレルベキン、オキサリプラチン、p53遺伝子治療、パクリタキセル、パリフェルミン、パラジウム−103シー、パミドロン酸、パニツムマブ、パゾパニブ、ペグアスパルガーゼ、PEG−エポエチンベータ(メトキシPEG−エポエチンベータ)、ペグフィルグラスチム、ペグインターフェロンα−2b、ペメトレキセド、ペンタゾシン、ペントスタチン、ペプロマイシン、ペルホスファミド、ピシバニール、ピラルビシン、プレリキサホル、プリカマイシン、ポリグルサム、リン酸ポリエストラジオール、ポリサッカライド−K、ポルフィマーナトリウム、プララトレキサート、プレドニムスチン、プロカルバジン、キナゴリド、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラニムスチン、ラゾキサン、レゴラフェニブ、リセドロン酸、リツキシマブ、ロミデプシン、ロミプロスチム、サルグラモスチム、シプロイセル−T、シゾフィラン、ソブゾキサン、グリシダゾールナトリウム、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スニチニブ、タラポルフィン、タミバロテン、タモキシフェン、タソネルミン、テセロイキン、テガフール、テガフール+ギメラシル+オテラシル、テモポルフィン、テモゾロミド、テムシロリムス、テニポシド、テストステロン、テトロホスミン、サリドマイド、チオテパ、チマルファシン、チオグアニン、トシリズマブ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラベクテジン、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリプトレリン、トロフォスファミド、トリプトファン、ウベニメクス、バルルビシン、バンデタニブ、バプレオチド、ベムラフェニブ、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビンフルニン、ビノレルビン、ボリノスタット、ボロゾール、イットリウム−90ガラスミクロスフェア類、ジノスタチン、ジノスタチンスチマラマー、ゾレドロン酸、ゾルビシン、またはその組合せ。
フェロンα−2B、インターフェロンα−n1、インターフェロンα−n3、インターフェロンβ、インターフェロンγ−1a、インターロイキン−2、イントロンA、イレッサ、イリノテカン、カイトリル、ラパチニブ、硫酸レンチナン、レトロゾール、ロイコボリン、ロイプロリド、酢酸ロイプロリド、レバミソール、レボホリン酸カルシウム塩、レボスロイド、レボキシル、ロムスチン、ロニダミン、マリノール、メクロレタミン、メコバラミン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メネスト、6−メルカプトプリン、メスナ、メトトレキサート、メトビックス、ミルテホシン、ミノサイクリン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、モドレナル、マイオセット、ネダプラチン、ニューラスタ、ニューメガ、ニューポジェン、ニルタミド、ノルバデックス、NSC−631570、OCT−43、オクトレオチド、オンダンセトロン塩酸塩、オラプレド、オキサリプラチン、パクリタキセル、ペディアプレド(pediapred)、ペグアスパルガーゼ、ペガシス、ペントスタチン、ピシバニール、ピロカルピン塩酸塩、ピラルビシン、プリカマイシン、ポルフィマーナトリウム、プレドニムスチン、プレドニゾロン、プレドニゾン、プレマリン、プロカルバジン、プロクリット、ラルチトレキセド、RDEA 119、レビフ、レニウム−186エチドロネート、リツキシマブ、ロフェロン−A、ロムルチド、サラジェン、サンドスタチン、サルグラモスチム、セムスチン、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソル・メドロール、スパルホス酸、幹細胞治療、ストレプトゾシン、塩化ストロンチウム−89、スニチニブ、シントロイド、タモキシフェン、タムスロシン、タソネルミン、テストラクトン(tastolactone)、タキソテール、テセロイキン、テモゾロミド、テニポシド、プロピオン酸テストステロン、テストレッド(testred)、チオグアニン、チオテパ、サイロトロピン、チルドロン酸、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トレキサル、トリメチルメラミン、トリメトレキサート、酢酸トリプトレリン、トリプトレリンパモ酸塩、UFT、ウリジン、バルルビシン、ベスナリノン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシン、ビノレルビン、ビルリジン、ザインカード
、ジノスタチンスチマラマー、ゾフラン、ABI−007、アコルビフェン、アクティミューン、アフィニタック、アミノプテリン、アルゾキシフェン、アソプリスニル、アタメスタン、アトラセンタン、ソラフェニブ(BAY 43−9006)、アバスチン、CCI−779、CDC−501、セレブレックス、セツキシマブ、クリスナトール、酢酸シプロテロン、デシタビン、DN−101、ドキソルビシン−MTC、dSLIM、デュタステリド、エドテカリン、エフロルニチン、エキサテカン、フェンレチニド、ヒスタミン二塩酸塩、ヒストレリンヒドロゲルインプラント、ホルミウム−166 DOTMP、イバンドロン酸、インターフェロンγ、イントロン−PEG、イクサベピロン、キーホールリンペットヘモシアニン、L−651582、ランレオチド、ラソフォキシフェン、リブラ(libra)、ロナファーニブ、ミプロキシフェン、ミノドロン酸、MS−209、リポソームMTP−PE、MX−6、ナファレリン、ネモルビシン、ネオバスタット、ノラトレキセド、オブリメルセン、オンコ−TCS、オシデム、ポリグルタメート化パクリタキセル、パミドロン酸二ナトリウム、PN−401、QS−21、クアゼパム、R−1549、ラロキシフェン、ランピルナーゼ、13−シス−レチノイン酸、サトラプラチン、セオカルシトール、T−138067、タルセバ、タキソプレキシン、チモシンアルファ1、チアゾフリン、ティピファニブ、チラパザミン、TLK−286、トレミフェン、TransMID−107R、バルスポダル、バプレオチド、バタラニブ、ベルテポルフィン、ビンフルニン、Z−100、ゾレドロン酸またはその組合せであり得る。
1個または複数の上の一般式(I)の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、特にその薬学的に許容される塩、あるいはその混合物;
ならびに
タキサン、例えばドセタキセル、パクリタキセル、ラパチニブ、スニチニブ、またはタキソールなど;エポチロン、例えばイクサベピロン、パツピロン、またはサゴピロンなど;ミトキサントロン;プレドニゾロン(Predinisolone);デキサメタゾン;エストラムスチン;ビンブラスチン;ビンクリスチン;ドキソルビシン;アドリアマイシン;イダルビシン;ダウノルビシン;ブレオマイシン;エトポシド;シクロホスファミド;イフォスファミド;プロカルバジン;メルファラン;5−フルオロウラシル;カペシタビン;フルダラビン;シタラビン;Ara−C;2−クロロ−2´−デオキシアデノシン;チオグアニン;抗アンドロゲン、例えばフルタミド、酢酸シプロテロン、またはビカルタミド;ボルテゾミブなど;白金誘導体、例えばシスプラチン、またはカルボプラチンなど;クロラムブシル;メトトレキサート;およびリツキシマブから選択される1個または複数の薬剤:を含む医薬組合せに関する。
(1)いずれかの薬剤の単独投与と比較して、腫瘍の増殖を低下させるか、または腫瘍を除去さえするのにより良い有効性をもたらし、
(2)投与された化学療法薬のより少ない量の投与をもたらし、
(3)患者において耐容性が良好であり、単一薬剤による化学療法および特定のその他の併用療に見られるよりも有害な薬理学的合併症の少ない、化学療法的処置を提供し、
(4)哺乳動物、特にヒトにおいて、より広い範囲の様々な癌種を処置することを提供し、
(5)処置した患者においてより高い奏功率をもたらし、
(6)標準的な化学療法処置と比較して、処置した患者においてより長い生存時間をもたらし、
(7)腫瘍進行により長い時間を提供し、かつ/または
(8)その他の抗癌剤の組合せが拮抗作用を生じる既知例と比較して、単独で使用される薬剤と同様に良好な効力および耐容性の結果をもたらすのに役立つ。
本発明の別個の実施形態では、本発明の化合物を用いて細胞を放射線に感作させることができる。すなわち、細胞の放射線治療の前の、本発明の化合物による細胞の処理が、細胞が本発明の化合物による処理を受けていない場合よりも、細胞をDNA損傷および細胞死を受けやすくする。一態様では、細胞を少なくとも1種の本発明の化合物で処理する。
本発明は、哺乳動物の過剰増殖障害を治療するために、本発明の化合物およびその組成物を使用する方法に関する。化合物を利用して細胞増殖および/または細胞分裂を阻害する、遮断する、低減する、減少させる等、ならびに/あるいはアポトーシスをもたらすことができる。この方法は、障害を治療するのに有効な量の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、異性体、多形、代謝産物、水和物、溶媒和物もしくはエステル等を、ヒトを含む、それを必要とする哺乳動物に投与するステップを含む。過剰増殖障害には、それだけに限らないが、例えば、乾癬、ケロイドおよび皮膚に影響を及ぼす他の過形成、前立腺肥大症(BPH)、固形腫瘍(乳房、気道、脳、生殖器、消化管、尿路、目、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌およびこれらの遠隔転移など)が含まれる。これらの障害にはリンパ腫、肉腫および白血病も含まれる。
本発明はまた、それだけに限らないが、脳卒中、心不全、肝腫大、心拡大、糖尿病、アルツハイマー病、嚢胞性線維症、異種移植片拒絶症状、敗血症ショックまたは喘息を含む異常なマイトジェン細胞外キナーゼ活性に関連する障害を治療する方法も提供する。
本発明はまた、過剰なおよび/または異常な血管新生に関連する障害および疾患を治療する方法も提供する。
哺乳動物において上で同定された状態の治療を決定するための標準的毒性試験および標準的薬理学的アッセイ、ならびにこれらの結果とこれらの状態を治療するために使用される既知の医薬品の結果との比較による、過剰増殖障害および血管新生障害の治療に有用な化合物を評価するために知られている標準的実験室技術に基づいて、本発明の化合物の有効投与量を各所望の適応症を治療するために容易に決定することができる。これらのうちのある状態の治療で投与されるべき有効成分の量は、使用される特定の化合物および投与量単位、投与様式、治療期間、治療される患者の年齢および性別、ならびに治療される状態の性質および程度などの考慮事項により広く変化し得る。
実施例を選択された生物学的アッセイで1回または複数回試験した。2回以上試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで
平均値は算術平均値とも呼ばれ、得られた値の和÷試験した回数を表し、
中央値は昇順または降順で並べた場合の値の群の中央の数を表す。設定されたデータの値の数が奇数の場合、中央値は中央の値になる。設定されたデータの値の数が偶数の場合、中央値は2つの中央の値の算術的平均となる。
本発明の化合物のMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるMKNK1 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
MKNK1とのプレインキュベーション後の本発明の化合物の高ATPでのMKNK1阻害活性を、以下の段落に記載されるTR−FRETベースのMKNK1高ATPアッセイを使用して定量化した。
本発明の化合物のCDK2/CycE阻害活性を、以下の段落に記載されるCDK2/CycE TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
本発明の化合物のPDGFRβ阻害活性を、以下の段落に記載されるPDGFRβ HTRFアッセイを使用して定量化した。
バキュロウイルス感染昆虫細胞中で発現させた、ヒトT−FynのC末端His6タグ付ヒト組み換えキナーゼドメイン(Invitrogenから購入、P3042)をキナーゼとして使用した。キナーゼ反応のための基質として、例えば、Biosynthan GmbH社(Berlin−Buch、ドイツ)から購入することのできるビオチン化ペプチドビオチン−KVEKIGEGTYGVV(アミド型のC末端)を使用した。
本発明の化合物のFlt4阻害活性を、以下の段落に記載されているFlt4 TR−FRETアッセイを使用して定量化した。
本発明の化合物のTrkA阻害活性を、以下の段落に記載されるTrkA HTRFアッセイを使用して定量化した。
AlphaScreen SureFire eIF4E Ser209リン酸化アッセイを使用して細胞溶解物中の内因性eIF4Eのリン酸化を測定する。AlphaScreen SureFire技術により、細胞溶解物中のリン酸化タンパク質の検出が可能になる。このアッセイでは、分析物(p−eIF4E Ser209)の存在下でのみ形成されるサンドイッチ抗体複合体を、AlphaScreenドナーおよびアクセプタービーズによって捕捉し、これらを近接させる。ドナービーズの励起により、一重項酸素分子の放出が誘発され、これがアクセプタービーズにおけるエネルギー移動のカスケードを誘因し、520〜620nmの発光をもたらす。
アッセイには、共にPerkin Elmer製のAlphaScreen SureFire p−eIF4E Ser209 10K Assay KitおよびAlphaScreen ProteinA Kit(10Kアッセイポイント用)を使用した。
Claims (15)
- 一般式(I):
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
またはC1〜C3−アルキル−か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3〜10員のヘテロシクロアルキル−、場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているアリール−;場合により、相互に独立にR置換基で1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0、1、2または3の整数を表す)
の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。 -
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルコキシ−、C3〜C6−シクロアルキル−C1〜C3−アルコキシ−、−OC(=O)R’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0、1、2または3の整数を表す;
請求項1に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。 -
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、直鎖C1〜C6−アルキル−O−直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、C3〜C10−ヘテロシクロアルキル−、C3〜C6−シクロアルキル、直鎖C1〜C6−アルキル−C3〜C6−シクロアルキル−またはC3〜C6−シクロアルキル−直鎖C1〜C6−アルキル−基を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0または1の整数を表す;
請求項1または2に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。 -
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−C1〜C6−アルキルオキシ−;ヘテロアリール;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているヘテロアリール−;−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−基
から選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
あるいは、R1とともに、場合により、互いに独立に:ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ヒドロキシアルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−、場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OH、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’基
から選択される置換基で1回または複数回置換されているC3〜C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、ハロゲン原子、−CN、C1−C6−アルキル−、C1−C6−ハロアルキル−、−NHR’、−OH、C1−C6−アルコキシ−、C1−C6−ハロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルコキシ−、C3−C6−シクロアルキル−C1−C3−アルコキシ−基から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル、C3〜C10−シクロアルキル−、アリール−、ヘテロアリール−基から選択される置換基を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−、C2〜C6−アルケニル−、C2〜C6−アルキニル−、C3〜C10−シクロアルキル−、3員〜10員のヘテロシクロアルキル、アリール−、ヘテロアリール−、−C(=O)R’、−C(=O)NH2、−C(=O)N(H)R’、−C(=O)N(R’)R’’、−C(=O)OR’、−NH2、−NHR’、−N(R’)R’’、−N(H)C(=O)R’、−N(R’)C(=O)R’、−N(H)C(=O)NH2、−N(H)C(=O)NHR’、−N(H)C(=O)N(R’)R’’、−N(R’)C(=O)NH2、−N(R’)C(=O)NHR’、−N(R’)C(=O)N(R’)R’’、−N(H)C(=O)OR’、−N(R’)C(=O)OR’、−NO2、−N(H)S(=O)R’、−N(R’)S(=O)R’、−N(H)S(=O)2R’、−N(R’)S(=O)2R’、−N=S(=O)(R’)R’’、−OH、C1〜C6−アルコキシ−、C1〜C6−ハロアルコキシ−、−OC(=O)R’、−OC(=O)NH2、−OC(=O)NHR’、−OC(=O)N(R’)R’’、−SH、C1〜C6−アルキル−S−、−S(=O)R’、−S(=O)2R’、−S(=O)2NH2、−S(=O)2NHR’、−S(=O)2N(R’)R’’、−S(=O)(=NR’)R’’基
から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−
から選択される置換基を表し;
nは、0または1の整数を表す;
請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。 -
R1は、直鎖C1〜C6−アルキル−、分岐C3〜C6−アルキル−、またはC3〜C10−ヘテロシクロアルキル−を表し、それは場合により、互いに独立に、−CN、場合によりスピロとして結合されるC3〜C10−シクロアルキル−;場合によりスピロとして結合される3員〜10員のヘテロシクロアルキル;アリール−;場合により相互に独立にRで1回または複数回置換されているアリール−;ヘテロアリール;−N(R’)R’’、−OHから選択される置換基で1回または複数回置換され;
R2は、
水素原子か;
または、R1とともに、場合により、相互に独立にC1−C6−ヒドロキシアルキル−基で1回または複数回置換されているC3−C10−ヘテロシクロアルキルを表し;
R3は、C1〜C6−アルコキシ−基
から選択される置換基を表し;
R4は、水素原子を表し;
Rは、ハロゲン原子、−CN、C1〜C6−アルキル−、C1〜C6−ハロアルキル−基から選択される置換基を表し;
R’およびR’’は、相互に独立に、C1〜C6−アルキル−から選択される置換基を表し;
nは、0または1の整数を表す;
請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物、あるいはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物、または塩、あるいはその混合物。 - N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−フェニルアセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−ヒドロキシ−2−フェニルアセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−ヒドロキシ−2−(ピリジン−3−イル)−アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−シクロヘキシル−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−ヒドロキシ−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−(ピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−(ピリジン−3−イル)アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−(3−フルオロフェニル)アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−3−(ピリジン−3−イル)プロパンアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2,6−ジオキソー1,2,3,6−テトラ−ヒドロピリミジン−4−カルボキサミド;
(5S)−1−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−5−(ヒドロキシメチル)−ピロリジン−2−オン;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−シクロプロピル−2−ヒドロキシ−アセトアミド;
(2R)−N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(2S)−N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−ヒドロキシプロパンアミド;
(2R)−2−ヒドロキシ−N−[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
(2S)−2−ヒドロキシ−N−[3−(4−メトキシフロ[3,2−c]ピリジン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]プロパンアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−3−メチルブタンアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−(4−シアノフェニル)アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−3−(1H−イミダゾール−4−イル)−プロパンアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−3−(1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)プロパンアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−(3−シアノフェニル)アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−3−シクロプロピルプロパンアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−N3,N3−ジエチル−β−アラニンアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−1−シアノシクロプロパンカルボキサミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−[2−(トリフルオロメチル)−フェニル]アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−シアノアセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボキサミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−N2,N2−ジメチルグリシンアミド:
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−3−(4−フルオロフェニル)プロパン−アミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−(ピロリジン−1−イル)アセトアミド;
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−3−(3−メチルフェニル)プロパン−アミド;および
N−[3−(1−ベンゾフラン−2−イル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−2−(4−メチルピペリジン−1−イル)アセトアミド
から成る群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物。 - 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物を調製する方法であって、前記方法が、一般式(V):
の中間体化合物を、一般式(V’):
の化合物と反応させる工程であって、
それにより、一般式(I)の化合物:
を得る、反応させる工程を含む、方法。 - 疾患の治療または予防に使用するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物と、薬学的に許容される希釈剤または担体とを含む医薬組成物。
- 請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物から選択される1種または複数の第1の有効成分と、
化学療法抗癌剤および標的特異的抗癌剤から選択される1種または複数の第2の有効成分と
を含む医薬組み合わせ。 - 疾患を予防または治療するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
- 疾患を予防または治療するための医薬品を調製するための、請求項1から6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物、またはその立体異性体、互変異性体、N−オキシド、水和物、溶媒和物もしくは塩、特にその薬学的に許容される塩、またはこれらの混合物の使用。
- 前記疾患が、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患、特に、前記制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応が、MKNK-1経路によって媒介され、さらに特に、制御されない細胞成長、増殖および/または生存、不適当な細胞免疫応答、あるいは不適当な細胞炎症反応の疾患が、血液系腫瘍、固形腫瘍および/またはこれらの転移、例えば、白血病および骨髄異形成症候群、悪性リンパ腫、頭頸部腫瘍(脳腫瘍および脳転移を含む)、胸部腫瘍(非小細胞および小細胞肺腫瘍を含む)、胃腸腫瘍、内分泌腫瘍、乳房および他の婦人科腫瘍、泌尿器腫瘍(腎臓、膀胱および前立腺腫瘍を含む)、皮膚腫瘍、および肉腫、ならびに/あるいはこれらの転移である、請求項8、11または12に記載の使用。
- 請求項1〜6のいずれか一項に記載の一般式(I)の化合物の調製のための、請求項14に記載の一般式(V)の化合物の使用。
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