TW202043205A - Menin-mll相互作用之抑制劑 - Google Patents

Menin-mll相互作用之抑制劑 Download PDF

Info

Publication number
TW202043205A
TW202043205A TW108148763A TW108148763A TW202043205A TW 202043205 A TW202043205 A TW 202043205A TW 108148763 A TW108148763 A TW 108148763A TW 108148763 A TW108148763 A TW 108148763A TW 202043205 A TW202043205 A TW 202043205A
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
compound
substituted
pharmaceutically acceptable
formula
nitrogen
Prior art date
Application number
TW108148763A
Other languages
English (en)
Inventor
湯瑪士 布特勒
吉姆 鮑莫爾
拉維 烏帕沙尼
馬修 威爾什
斯里達爾 溫帕蒂
布倫丹 凱利
艾德華 潘特爾
Original Assignee
美商拜歐米富士恩有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 美商拜歐米富士恩有限公司 filed Critical 美商拜歐米富士恩有限公司
Publication of TW202043205A publication Critical patent/TW202043205A/zh

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
    • A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
    • A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
    • C07D473/32—Nitrogen atom
    • C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D513/04—Ortho-condensed systems

Abstract

本文揭示抑制menin及MLL或MLL融合蛋白之結合的雜環化合物。亦描述menin-MLL相互作用之特異性抑制劑。亦揭示包括該等化合物之醫藥組合物。揭示單獨或與其他治療劑組合使用menin-MLL抑制劑之方法，其用於治療自體免疫疾病或病狀、異種免疫疾病或病狀、癌症，包括淋巴瘤、白血病及依賴於menin-MLL相互作用之其他疾病或病狀。

Description

MENIN-MLL相互作用之抑制劑
本文描述化合物、製造此類化合物之方法、含有此類化合物之醫藥組合物及藥劑，以及使用此類化合物及組合物抑制menin-MLL活性之方法。(且亦可藉由影響其他蛋白質-蛋白質相互作用以及激酶，經由脫靶活性充當抗腫瘤劑。)
蛋白質之組蛋白-離胺酸N -甲基轉移酶2 (KMT2)家族目前由至少5個成員組成，其使在基因組中之重要調節區處之組蛋白H3尾部上的離胺酸4甲基化，且由此經由調節染色質結構及DNA可接近性賦予關鍵功能(Morera, Lübbert, and Jung.,Clin . Epigenetics 8 , 57-(2016))。已知此等酶在早期發育及造血期間之基因表現調節中起重要作用(Rao & Dou.,Nat . Rev . Cancer 15 , 334-346 (2015))。
由於在此疾病中首個被發現的成員之作用，人類KMT2家族最初被命名為混合譜系白血病(mixed-lineage leukaemia，MLL)家族，所述成員KMT2A在常規臨床實踐中仍通常稱為MLL1或MLL。
KMT2A (MLL1)常常被認為以細胞遺傳學方式靶向若干類型白血病(例如ALL及AML)，且在發現平衡染色體易位之彼等情況下，此等平衡染色體易位通常靶向KMT2A (MLL1)及迄今為止已描述之超過80種易位搭配物基因中之一者(Winters and Bernt,Front . Pediatr . 5 , 4 (2017))。此等染色體異常通常使得融合基因形成，該等融合基因編碼被認為是與疾病之發作及/或進展因果相關的融合蛋白。
本文描述menin-MLL相互作用之抑制劑。本文亦描述menin-MLL或MLL融合蛋白相互作用之特異性雜環抑制劑。
本文亦描述合成此類抑制劑之方法、在治療疾病(包括其中抑制menin-MLL相互作用向患有疾病之患者提供治療效益之疾病)中使用此類抑制劑之方法。進一步描述醫藥組合物，其包括menin-MLL相互作用之抑制劑。特定言之，本文描述抑制menin與MLL致癌蛋白(例如MLL1、MLL2、MLL-融合致癌蛋白)之相互作用之化合物及其使用方法。
因此，在一些實施例中，本發明提供用於預防、治療或改善哺乳動物之疾病或病狀(其與活體內menin-MLL相互作用之異常活性因果相關)之方法，其包含向該哺乳動物投與有效疾病治療或病狀治療量之具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image001
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A為O或N(R6a )； Cy為經取代或未經取代之
Figure 02_image003
Figure 02_image005
； Q為-N(H)-、-O-或-S-；Q'為N或C(H)； Z為-CR5a =或-N=； X及Y中之一者為-NR3a ；且另一者為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-； R1 為視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R2 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； 各R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 6 烷基； 各R4 獨立地為H、鹵基、CN、OR、-N(R)2 、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-SO2 R、-C(O)R、-CO2 R或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為H或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 脂族、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其插入原子結合在一起以形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R5a 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； R6a 為H或C1 - 6 烷基；及 n為1、2、3或4。
在一些實施例中，本發明提供一種具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image007
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A為O或N(R6a )； Cy為經取代或未經取代之
Figure 02_image009
Figure 02_image011
； Q為-N(H)-、-O-或-S-；Q'為N或C(H)； Z為-CR5a =或-N=； X及Y中之一者為-NR3a ；且另一者為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-； R1 為視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R2 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； 各R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 6 烷基； 各R4 獨立地為H、鹵基、CN、OR、-N(R)2 、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-SO2 R、-C(O)R、-CO2 R或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為H或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 脂族、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其插入原子結合在一起以形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R5a 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； R6a 為H或C1 - 6 烷基；及 n為1、2、3或4。
在一些實施例中，X為-N(H)-且Y為-NH-、-C(H)2 -或O。在一些實施例中，X及Y中之各者為-N(H)-。
在一些實施例中，Cy為經取代或未經取代之
Figure 02_image013
在一些實施例中，Q為-N(H)-。
在一些實施例中，Z為-C(H)=。
在一些實施例中，Cy未經取代。在一些實施例中，Cy經取代。在一些實施例中，Cy經苯基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基取代。在一些實施例中，Cy為經鹵基、CN、C1 - 6 烷基或烷氧基取代之苯基。在一些實施例中，Cy經吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基或噻二唑基取代。在一些實施例中，Cy經吡咯基、吡唑基或咪唑基取代。在一些實施例中，Cy經甲基咪唑基取代。
在一些實施例中，各R4 獨立地為H、鹵基、羥基、CN、經取代或未經取代之烷基、經取代或未經取代之胺基、經取代或未經取代之烷氧基、經取代或未經取代之醯胺基、經取代或未經取代之磺醯基、經取代或未經取代之羧基、經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之雜環烷基、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之環烷基、經取代或未經取代之芳基、經取代或未經取代之雜環烷基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 為雜芳基。在一些實施例中，R1 為3-吡啶基。在一些實施例中，R1 為4-吡啶基。
在一些實施例中，R2 為H。
在一些實施例中，活性位點為一種空腔，其中化合物或部分結合至該menin上之該MLL位點。在一些實施例中，該活性位點在該MLL結合位點處為MEN1。
在一些實施例中，該疾病或病狀為自體免疫疾病、異種免疫疾病、癌症、肥大細胞增多症、骨質疏鬆或骨骼再吸收病症或發炎性疾病。
在一些實施例中，本發明化合物亦可藉由影響其他蛋白質-蛋白質相互作用以及激酶，經由脫靶活性充當抗腫瘤劑。
在一些實施例中，化合物係根據式(VIIa')、(VIIb')、(VIIc')或(VIId')：
Figure 02_image015
或其醫藥學上可接受之鹽 其中： R1 係如本文所描述；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，R1 為雜芳基。在一些實施例中，R1 為3-吡啶基。在一些實施例中，R1 為4-吡啶基。
在一些實施例中，R7 為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。在一些實施例中，R7 為咪唑基，其未經取代或經甲基取代。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，包含式(I)化合物之醫藥組合物係針對選自經口投與、非經腸投與、經頰投與、經鼻投與、局部投與或直腸投與之投與途徑調配。在一些實施例中，本發明提供用於治療自體免疫疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，自體免疫疾病選自類風濕性關節炎或狼瘡。在一些實施例中，本發明提供一種治療異種免疫疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，本發明提供一種治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。在一些實施例中，該癌症為髓系血球癌症(myeloid line of blood cell)。在一些實施例中，該癌症為淋巴系血球癌症(lymphoid line of blood cell)。在一些實施例中，該癌症為B細胞增生性病症。在一些實施例中，該癌症為淋巴系血球癌症。
在一些實施例中，該髓系血球癌症為急性骨髓白血病。在一些實施例中，該淋巴系血球癌症為急性淋巴母細胞白血病。在一些實施例中，該B細胞增生性病症為彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病。在一些實施例中，該癌症(軟組織)為神經膠母細胞瘤及胰臟癌。在一些實施例中，該癌症為腎細胞癌。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療肥大細胞增多症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種用於治療骨質疏鬆或骨骼再吸收病症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種治療發炎性疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之式(I)化合物。
本文涵蓋上文針對各種變數所描述之基團之任何組合。應瞭解，一般技術者可選擇本文所提供之化合物上之取代基及取代模式以提供化學穩定且可藉由此項技術中已知之技術合成的化合物以及本文所闡述之彼等者。
在一些實施例中，本發明提供醫藥組合物，其包括治療有效量之本文之任何化合物中之至少一者或醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。在某些實施例中，本文所提供之組合物進一步包括醫藥學上可接受之稀釋劑、賦形劑及/或黏合劑。
提供針對藉由適當途徑及方式投與而調配之醫藥組合物，其含有有效濃度之本文所提供之化合物中之一或多者或其醫藥學上有效衍生物，該投與遞送有效的治療、預防或改善疾病、病症或病狀之一或多種症狀的量，該等疾病、病症或病狀經Menin-MLL活性調節或以其他方式受其影響，或其中牽涉Menin-MLL活性。有效量及濃度有效改善本文所揭示之任一疾病、病症或病狀的任一症狀。
在某些實施例中，本文提供一種醫藥組合物，其含有：i)生理學上可接受之載劑、稀釋劑及/或賦形劑；及ii)一或多種本文所提供之化合物。
在一些實施例中，本文提供藉由投與本文所提供之化合物治療患者之方法。在一些實施例中，本文提供抑制患者中之Menin-MLL活性或治療將受益於抑制Menin-MLL活性之治療疾病、病症或病狀之方法，其包括向患者投與治療有效量之本文之任何化合物中之至少一者或醫藥學上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物。
在一些實施例中，本文提供本文所揭示之化合物抑制Menin-MLL活性或將受益於抑制Menin-MLL活性之治療疾病、病症或病狀之用途。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係向人類投與。
在一些實施例中，本文所提供之化合物係經口投與。
在一些實施例中，本文所提供之化合物用於調配供抑制Menin-MLL活性用之藥劑。
提供一種製品，其包括封裝材料；本文提供之化合物或組合物或其醫藥學上可接受之衍生物，其在封裝材料內有效抑制Menin-MLL活性；及指示化合物或組合物或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥活性代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物用於抑制Menin-MLL活性的標記。
在一些實施例中，本文提供一種抑制有需要個體之Menin-MLL活性之方法，其藉由向個體投與含有治療有效量之至少一種具有式(I)結構之化合物的組合物。在一些實施例中，有需要之個體罹患自體免疫疾病，例如發炎性腸病、關節炎、狼瘡、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾氏病(Still's disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves' disease)、休格連氏症候群(Sjögren's syndrome)、多發性硬化症、格-巴二氏症候群(Guillain-Barré syndrome)、急性播散性腦脊髓炎、艾迪森氏病(Addison's disease)、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫肝炎、腹腔病、古德巴士德氏症候群(Goodpasture's syndrome)、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特氏症候群(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病(Wegener's granulomatosis)、牛皮癬、普禿、白塞氏病(Behçet's disease)、慢性疲勞、自主神經失調、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經肌強直、硬皮病或外陰疼痛。
在一些實施例中，該有需要之個體罹患異種免疫病況或疾病，例如移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏、I型過敏症、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎或異位性皮膚炎。
在某些實施例中，有需要之個體罹患發炎性疾病，例如哮喘、闌尾炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎。
在一些實施例中，該有需要之個體罹患癌症。在一些實施例中，該癌症為B細胞增生性病症，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特巨球蛋白血症倫(Waldenström macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病(burkitt lymphoma/leukemia)，或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，在該個體罹患癌症時，除了以上提及之化合物中之一者外，向該個體投與抗癌劑。
在一些實施例中，有需要之個體罹患血栓栓塞病症，例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後之再閉塞、血管成形術後之再狹窄、主動脈冠狀動脈繞道後之再閉塞、主動脈冠狀動脈繞道後之再狹窄、中風、暫時局部缺血、周邊動脈閉塞病症、肺栓塞或深靜脈血栓。
在一些實施例中，本文提供一種治療自體免疫疾病之方法，其藉由向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種式(I)-(XXIIIh)結構之化合物的組合物。在一些實施例中，該自體免疫疾病為關節炎。在一些實施例中，該自體免疫疾病為狼瘡。在一些實施例中，該自體免疫疾病為發炎性腸病(克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾氏病、幼年型關節炎、狼瘡、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、奧德氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、休格連氏症候群、多發性硬化症、格-巴二氏症候群、急性播散性腦脊髓炎、艾迪森氏病、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫肝炎、腹腔病、古德巴士德氏症候群、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特氏症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經失調、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經肌強直、硬皮病或外陰疼痛。
本文提供一種治療異種免疫病狀或疾病之方法，其藉由向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)之化合物的組合物。在一些實施例中，該異種免疫病況或疾病為移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏、I型過敏症、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎或異位性皮膚炎。
在一些實施例中，本文提供一種治療發炎性疾病之方法，其藉由向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種式(I)-(XXIIIh)結構之化合物的組合物。在一些實施例中，該發炎性疾病為哮喘、發炎性腸病(包括克隆氏病及潰瘍性結腸炎)、闌尾炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎。
在一些實施例中，本文提供治療癌症之方法，其藉由向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)結構之化合物的組合物。在一些實施例中，該癌症為B細胞增生性病症，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特巨球蛋白血症倫、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病，或淋巴瘤樣肉芽腫病。在一些實施例中，在該個體罹患癌症時，除了以上提及之化合物中之一者外，向該個體投與抗癌劑。
在一些實施例中，本文提供一種治療血栓栓塞病症之方法，其藉由向有需要之個體投與含有治療有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)結構之化合物的組合物。在一些實施例中，該血栓栓塞病症為心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後之再閉塞、血管成形術後之再狹窄、主動脈冠狀動脈繞道後之再閉塞、主動脈冠狀動脈繞道後之再狹窄、中風、暫時局部缺血、周邊動脈閉塞病症、肺栓塞或深靜脈血栓。
在一些實施例中，為治療發炎之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)結構之化合物至少一次。
在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)結構之化合物至少一次。癌症類型可包括(但不限於)胰臟癌及其他固體或血液腫瘤。
在一些實施例中，本發明提供治療呼吸道疾病之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)之化合物至少一次。在一些實施例中，該呼吸道疾病為哮喘。在一些實施例中，該呼吸道疾病包括(但不限於)成人呼吸窘迫症候群及過敏性(外因性)哮喘、非過敏性(內因性)哮喘、急性重度哮喘、慢性哮喘、臨床哮喘、夜間哮喘、過敏原誘發哮喘、阿司匹林(aspirin)敏感性哮喘、運動誘發哮喘、等二氧化碳過度通氣(isocapnic hyperventilation)、兒童發作型哮喘、成人發作型哮喘、咳嗽變異性哮喘、職業性哮喘、類固醇抵抗型哮喘及季節性哮喘。
在一些實施例中，本發明提供預防類風濕性關節炎及骨關節炎之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)結構之化合物至少一次。
在一些實施例中，本發明提供治療皮膚之發炎反應之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之至少一種具有式(I)-(XXIIIh)結構之化合物至少一次。此類皮膚發炎性反應包含例如皮炎、接觸性皮炎、濕疹、風疹、紅斑痤瘡及疤痕。在另一態樣中為減少皮膚、關節或其他組織或器官中之牛皮癬性病變之方法，其包含向哺乳動物投與有效量之具有式(I)-(XXIIIh)結構之第一化合物。
在某些實施例中，本發明揭示用於治療以下疾病或病狀之方法，其包含向哺乳動物投與本發明化合物。在一些實施例中，該疾病或病狀為急性淋巴母細胞性淋巴瘤(ALL)、彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)、濾泡性淋巴瘤(FL)、腎細胞癌(RCC)、童年期神經管胚細胞瘤、神經膠母細胞瘤、胰臟腫瘤或癌症、肝癌(肝細胞癌)、前列腺癌(Myc)、三陰性乳癌(Myc)、急性骨髓白血病(AML)或骨髓發育不良症候群(MDS)。在一些實施例中，該疾病或病狀為早發型肌張力障礙。在又一些實施例中，該疾病或病狀為歌舞伎症候群(Kabuki Syndrome)。
在一些實施例中，該疾病或病狀為p53驅動腫瘤。p53 驅動腫瘤及 Menin / MLL1
RUNX2信號傳導路徑為對p53缺陷癌細胞具有特異性之存活信號中之一者。RUNX2募集Menin/MLL1表觀遺傳複合物以誘導MYC之表現。使用Menin/MLL1複合物之小分子抑制劑，靶向RUNX2/Menin/MLL1/MYC軸為殺滅p53缺陷癌細胞之可行策略(Shih等人，A RUNX2-Mediated Epigenetic Regulation of the Survival of p53 Defective Cancer Cells. PLOS Genetics, https://doi.org/10.1371/ journal.pgen.1005884, 2016)。
在一些實施例中，該疾病或病狀為MYC驅動腫瘤。MYC 驅動腫瘤及 Menin / MLL1
MYC被記錄為廣泛地涉及許多癌症，其中估計其表現在至多70%之人類癌症中升高或失調。高水準之MYC表現已與侵襲性人類前列腺癌及三陰性乳癌有關(Gurel等人,Mod Pathol. 2008 Sep; 21(9):1156-67 ；Palaskas等人,Cancer Res. 2011 Aug 1; 71(15):5164-74 )。Myc介導之腫瘤形成之實驗模型表明已確立之腫瘤對Myc成癮，且Myc之失調表現使得不僅對Myc成癮，且亦對養分成癮。此等Myc誘導之變化為新穎治療策略提供獨特機會。儘管存在正常增殖性細胞(幹細胞隔室及免疫細胞)亦使用MYC以更新之事實，但許多研究集中於將Myc用於癌症治療。已出現策略來抑制MYC表現、中斷Myc-Max二聚作用、抑制Myc-Max DNA結合及干擾關鍵Myc目標基因(Dang等人Cell. 2012, 149(1): 22-35)。
Menin在腫瘤抑制中之作用為細胞特異性的，在肝臟或造血系統中之Menin破壞並不產生腫瘤。重要的是量測內分泌組織、肝臟組織、骨髓及造血組織中之藥物之濃度。
在前述實施例中任一者中，為其中投藥為經腸、非經腸或兩者之一些實施例，並且其中(a)有效量之所提供化合物全身性投與哺乳動物；(b)有效量之所提供化合物經口投與哺乳動物；(c)有效量之所提供化合物靜脈內投與哺乳動物；(d)有效量之所提供化合物藉由吸入投與；(e)有效量之所提供化合物藉由經鼻投藥投與；或(f)有效量之所提供化合物藉由注射投與哺乳動物；(g)有效量之所提供化合物局部(經皮)投與哺乳動物；(h)有效量之所提供化合物藉由經眼投藥投與；或(i)有效量之所提供化合物經直腸投與哺乳動物。
在前述實施例中任一者中為包含單次投與有效量之所提供化合物的一些實施例，包括一些實施例，其中(i)所提供之化合物投與一次；(ii)在一天期間向哺乳動物多次投與所提供之化合物；(iii)連續投與；或(iv)不斷投與。
在前述實施例中任一者中為包含多次投與有效量之所提供之化合物的一些實施例，包括一些實施例，其中(i)以單次劑量投與所提供之化合物；(ii)多次投藥之間的時間為每6小時；(iii)每8小時向哺乳動物投與所提供之化合物。在一些實施例中，該方法包含藥物假期，其中暫停投與化合物或暫時減少化合物之投與劑量；在藥物假期結束時，恢復投與化合物。該藥物假期長度可以為2天至1年不等。
在涉及治療增生性病症(包括癌症)之任一以上提及之實施例中，為包含投與至少一種選自由以下組成之群之另一藥劑的一些實施例：阿侖單抗(alemtuzumab)、三氧化二砷、天冬醯胺酶(聚乙二醇化或非聚乙二醇化)、貝伐單抗(bevacizumab)、西妥昔單抗(cetuximab)、基於鉑之化合物(諸如順鉑(cisplatin))、克拉屈濱(cladribine)、道諾黴素(daunorubicin)/小紅莓(doxorubicin)/艾達黴素(idarubicin)、伊立替康(irinotecan)、氟達拉濱(fludarabine)、5-氟尿嘧啶、吉妥珠單抗(gemtuzumab)、甲胺喋呤(methotrexate)、PaclitaxelTM 、紫杉醇、替莫唑胺(temozolomide)、硫鳥嘌呤或包括激素之藥物類別(抗雌激素、抗雄激素或促性腺激素釋放激素類似物)、干擾素(諸如α干擾素)、氮芥(諸如白消安(busulfan)或美法侖(melphalan)或二氯甲二乙胺)、類視黃素(諸如維甲酸)、拓樸異構酶抑制劑(諸如伊立替康或拓樸替康(topotecan))、酪胺酸激酶抑制劑(諸如吉非替尼(gefinitinib)或伊馬替尼(imatinib))或治療由此類療法誘發之徵象或症狀之藥劑(包括別嘌醇(allopurinol)、非格司亭(filgrastim)、格拉司瓊(granisetron)/昂丹司瓊(ondansetron)/帕洛諾司瓊(palonosetron)、屈大麻酚(dronabinol))。
在一些實施例中，式(I)-(XXIIIh)化合物為Menin-MLL活性之抑制劑。在某些實施例中，此類抑制劑在酶分析中具有低於10 µM之IC50 。在一些實施例中，menin-MLL抑制劑具有小於1 µM的IC50 ，且在一些實施例中，小於0.25 µM。
本文所描述之方法及組合物之其他目標、特徵及優勢將根據以下實施方式變得顯而易見。然而，應理解，實施方式及特定實例儘管指示特定實施例，但僅為了說明而給出，因為對於熟習此項技術者顯而易見的是，根據此實施方式可在本發明精神及範疇內進行各種變化及潤飾。本文所使用之部分標題僅出於組織目的且不應理解為限制所描述之主題。為了任何目的，本申請案中所引用之所有文獻或部分文獻(包括(但不限於)專利、專利申請案、文章、書籍、手冊及論文)據此明確地以全文引用的方式併入。
特定術語
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語具有與熟習所主張之標的物所屬技術者通常所瞭解相同之含義。在對於本文之術語存在複數個定義之情況下，以此章節中之定義為準。在提及URL或其他此類識別符或位址之情況下，應瞭解，雖然此類標識符可改變且網際網路上之特定資訊可變來變去，但可藉由搜索網際網路尋找等效資訊。對其之參考證實此類資訊之可用性及公開傳播。
應理解，前述一般描述及以下詳細描述僅具例示性及解釋性且不限制所主張之任何標的物。在本申請案中，除非另外明確陳述，否則單數之使用包括複數。必須指出，除非上下文另外清楚指定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所使用之單數形式「一(a)」、「一(an)」及「該」包括複數個指示物。術語「包括(including)」以及其他形式(諸如「包括(include)」、「包括(includes)」及「包括(included)」)之使用不具限制性。標準化學術語之定義可見於參考著作中，該等參考著作包括Carey及Sundberg 「Advanced Organic Chemistry第4版」A卷(2000)及B卷(2001), Plenum Press, New York。除非另外指示，否則採用此項技術之技術內的質譜分析、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。除非提供特定定義，否則本文所描述之聯合分析化學、合成有機化學及醫療及醫藥化學所採用之命名法及其實驗室程序與技術為此項技術中已知之彼等命名法及實驗室程序與技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及傳遞以及患者治療。標準技術可用於重組DNA、寡核苷酸合成及組織培養及轉化(例如，電穿孔、脂質體轉染)。可例如使用製造商說明書之套組或如此項技術中所通常實現或如本文所描述，來進行反應及純化技術。前述技術及程序一般可藉由此項技術中熟知之習知方法及如本說明書通篇中所引用且論述之各個一般性及較特定之參考文獻中所描述來進行。
應理解，本文所描述之方法及組合物不限於本文所描述之特定方法、方案、細胞株、構築體及試劑，且因此可變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的，而並不意欲限制本文所描述之方法及組合物之範疇，該範疇將僅受隨附申請專利範圍限制。
本文所提及之所有公開案和專利均以全文引用的方式併入本文，以達成描述及揭示例如所述公開案中所描述之構築體及方法的目的，該等構築體及方法可結合本文所描述之方法、組合物及化合物一起使用。本文論述之公開案僅提供在本申請案之申請日之前的揭示內容。本文不應將任何內容理解為承認由於先前發明或因任何其他原因，本文描述之本發明人無權先於此類揭示內容。
「烷基」係指僅由碳及氫原子組成，不含不飽和，具有一至十五個碳原子(例如C1 -C15 烷基)之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烷基包含一至十三個碳原子(例如C1 -C13 烷基)。在某些實施例中，烷基包含一個至八個碳原子(例如C1 -C8 烷基)。在一些實施例中，烷基包含五至十五個碳原子(例如C5 -C15 烷基)。在某些實施例中，烷基包含五至八個碳原子(例如C5 -C8 烷基)。烷基藉由單鍵連接至分子之其餘部分，例如甲基(Me)、乙基(Et)、正 丙基(n-pr)、1-甲基乙基(異 丙基或i-Pr)、正 丁基(n-Bu)、正 戊基、1,1-二甲基乙基(第三 丁基或t-Bu)、3-甲基己基、2-甲基己基及其類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則烷基視情況如下文及本文所定義及描述經取代。
烷基亦可為具有1至6個碳原子之「低碳烷基」。
如本文所用，C1 -Cx 包括C1 -C2 、C1 -C3 ……C1 -Cx 。
「烯基」係指僅由碳原子及氫原子組成、含有至少一個雙鍵且具有兩至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，烯基包含兩至八個碳原子。在一些實施例中，烯基包含兩至四個碳原子。烯基藉由單鍵附接至分子之其餘部分，例如乙烯基(ethenyl) (亦即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(亦即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、五-1,4-二烯基及其類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則烯基視情況如下文及此處所定義及描述經取代。
「炔基」係指僅由碳及氫原子組成，含有至少一個參鍵，具有兩至十二個碳原子之直鏈或分支鏈烴鏈基團。在某些實施例中，炔基包含兩至八個碳原子。在一些實施例中，炔基具有兩至四個碳原子。炔基利用單鍵連接至分子之其餘部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則炔基視情況如下文及此處所定義及描述經取代。
「伸烷基」或「伸烷基鏈」係指分子之其餘部分連接於基團，僅由碳及氫組成，不含不飽和度且具有一至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如亞甲基、伸乙基、伸丙基、伸正丁基及其類似基團。伸烷基鏈經由單鍵連接於分子之其餘部分且經由單鍵連接於基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及基團的連接點可經由伸烷基鏈中之碳或經由鏈內之任兩個碳。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烷基鏈視情況如下文及此處所定義及描述經取代。
「伸烯基」或「伸烯基鏈」係指分子之其餘部分連接至基團，僅由碳及氫組成，含有至少一個雙鍵且具有兩至十二個碳原子之直鏈或分支鏈二價烴鏈，例如伸乙烯基、伸丙烯基、伸正 丁烯基及其類似基團。伸烯基鏈經由雙鍵或單鍵連接至分子之其餘部分且經由雙鍵或單鍵連接至基團。伸烷基鏈與分子之其餘部分及基團的連接點可經由鏈內之一個碳或任兩個碳。除非本說明書中另有特定說明，否則伸烯基鏈視情況如下文及此處所定義及描述經取代。「芳基」係指藉由自環碳原子移除氫原子而自芳族單環或多環烴環系統衍生的基團。芳族單環或多環烴環系統僅含氫及碳，碳係六至十八個碳原子，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，亦即，根據休克耳理論(Hückel theory)，其含有環非定域(4n+2) π電子系統。芳基包括(但不限於)，諸如苯基(Ph)、茀基及萘基之基團。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「芳基」或字首「芳」(諸如「芳烷基」中)意謂包括視情況如下文及此處所定義及描述經取代之芳基。
「芳烷基」係指式-Rc -芳基之基團，其中Rc 係如上所定義之伸烷基鏈，例如苯甲基、二苯甲基及其類似基團。芳烷基之伸烷基鏈部分如上文針對伸烷基鏈所描述視情況經取代。芳烷基之芳基部分如上文針對芳基所描述視情況經取代。
「芳烯基」係指式-Rd -芳基之基團，其中Rd 為如上文所定義之伸烯基鏈。芳烯基之芳基部分如上文針對芳基所描述視情況經取代。芳烯基之伸烯基鏈部分如上文針對伸烯基所定義視情況經取代。
「芳炔基」係指式-Re -芳基之基團，其中Re 為如上文所定義之伸炔基鏈。芳炔基之芳基部分如上文針對芳基所描述視情況經取代。芳炔基之伸炔基鏈部分如上文針對伸炔基鏈所定義視情況經取代。
「碳環基」係指僅由碳及氫原子組成之穩定非芳族單環或多環烴基，其包括稠合或橋接環系統,具有三至十五個碳原子。在某些實施例中,碳環基包含三至十個碳原子。在一些實施例中，碳環基包含五至七個碳原子。碳環基藉由單鍵連接於分子之其餘部分。碳環基視情況為飽和的(亦即僅含有單一C-C鍵)或不飽和的(亦即含有一或多個雙鍵或參鍵)。完全飽和碳環基亦稱為「環烷基」。單環環烷基之實例包括例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。不飽和碳環基亦稱為「環烯基」。單環環烯基之實例包括例如環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。多環碳環基包括例如金剛烷基、降𦯉基(亦即雙環[2.2.1]庚基)、降𦯉烯基、十氫萘基、7,7-二甲基-雙環[2.2.1]庚基及其類似基團。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「碳環基」意謂包括視情況如下文及此處所定義及描述經取代之碳環基。「鹵基」或「鹵素」係指溴、氯、氟或碘取代基。
術語「鹵烷基」、「鹵烯基」、「鹵炔基」及「鹵烷氧基」包括其中至少一個氫經鹵素原子置換之烷基、烯基、炔基及烷氧基結構。在兩個或兩個以上氫原子經鹵素原子置換之某些實施例中，鹵素原子均彼此相同。在其中兩個或大於兩個氫原子經鹵素原子置換之一些實施例中，鹵素原子彼此均不相同。
「氟烷基」係指經一或多個如上文所定義之氟取代的如上文所定義之烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基及其類似基團。氟烷基之烷基部分如上針對烷基所定義視情況經取代。
如本文所用，術語「非芳族雜環」、「雜環烷基」或「雜脂環」係指其中形成環之一或多個原子為雜原子的非芳族環。「非芳族雜環」或「雜環烷基」係指包括至少一個選自氮、氧及硫之雜原子的環烷基。基團可與芳基或雜芳基稠合。雜環烷基環可以由三至14個環原子，諸如三、四、五、六、七、八、九或超過九個環原子形成。雜環烷基環可視情況經取代。在某些實施例中，非芳族雜環含有一或多個羰基或硫羰基，諸如含側氧基及硫基之基團。雜環烷基之實例包括(但不限於)內醯胺、內酯、環狀醯亞胺、環狀硫醯亞胺、環狀胺基甲酸酯、四氫硫代哌喃、4H-哌喃、四氫哌喃、哌啶、1,3-二氧雜環己烯、1,3-二噁烷、1,4-二氧雜環己烯、1,4-二噁烷、哌嗪、1,3-氧硫𠮿、1,4-噁噻𠯤、1,4-氧硫𠮿、四氫-1,4-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、順丁烯二醯亞胺、丁二醯亞胺、巴比妥酸(barbituric acid)、硫基巴比妥酸、二側氧基哌嗪、乙內醯脲、二氫尿嘧啶、嗎啉、三噁烷、六氫-1,3,5-三嗪、四氫噻吩、四氫呋喃、吡咯啉、吡咯啶、吡咯啶酮、吡咯啶二酮、吡唑啉、吡唑啶、咪唑啉、咪唑啶、1,3-間二氧雜環戊烯、1,3-二氧雜環戊烷、1,3-二吩、1,3-二硫雜環戊烷、異噁唑啉、異噁唑啶、噁唑啉、噁唑啶、噁唑啶酮、噻唑啉、噻唑啶及1,3-氧硫雜環戊烷。亦稱為非芳族雜環之雜環烷基之說明性實例包括：
Figure 02_image017
及其類似基團。術語雜脂環亦包括形成碳水化合物之所有環，其包括(但不限於)單醣、雙醣及寡醣。視結構而定，雜環烷基可為單基或雙基(亦即，伸雜環烷基)。
「雜芳基」係指自3員至18員芳環基團衍生之基團，其包含二至十七個碳原子及選自氮、氧及硫之一至六個雜原子。如本文所用，雜芳基係單環、雙環、三環或四環系統，其中環系統中之至少一個環完全不飽和，亦即，根據休克耳理論，其含有環非定域(4n+2) π電子系統。雜芳基包括稠合或橋環系統。在一些實施例中，雜芳基環具有五、六、七、八、九或超過九個環原子。雜芳基中之雜原子視情況氧化。若存在一或多個氮原子則其視情況四級銨化。雜芳基經由任何環原子附接至分子之其餘部分。雜芳基之實例包括(但不限於)氮呯基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并二氧雜環戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b ][1,4]二氧呯基、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二噁烷基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二氧雜環己烯基、苯并哌喃基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(苯并噻吩基)、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基㖕啉基、環戊[d]嘧啶基、6,7-二氫-5H-環戊[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氫苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氫苯并[h]㖕啉基、6,7-二氫-5H-苯并[6,7]環庚[1,2-c]噠嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]嘧啶基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]噠嗪基、5,6,7,8,9,10-六氫環辛并[d]吡啶基、異噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、異吲哚基、二氫吲哚基、異吲哚啉基、異喹啉基、吲哚嗪基、異噁唑基、5,8-甲橋-5,6,7,8-二氫喹唑啉基、㖠啶基、1,6-㖠啶酮基、噁二唑基、2-側氧基氮呯基、噁唑基、環氧乙基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氫苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H - 吡咯基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、異喹啉基、四氫喹啉基、5,6,7,8-二氫喹唑啉基、5,6,7,8-四氫苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氫-5H-環庚[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氫吡啶并[4,5-c]噠嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]及苯硫基(亦即噻吩基)。除非本說明書中另有特定說明，否則術語「雜芳基」意謂包括如上文所定義之雜芳基，其視情況如下文及此處所定義及描述經取代。
「N-雜芳基」係指如上所定義之雜芳基，其含有至少一個氮且其中雜芳基與分子其餘部分之連接點係經由雜芳基中之氮原子。N-雜芳基如上文針對雜芳基所描述視情況經取代。
「C-雜芳基」係指如上所定義之雜芳基，且其中雜芳基與分子之其餘部分之連接點係經由雜芳基中之碳原子。C-雜芳基如上文針對雜芳基所描述視情況經取代。
「雜芳基烷基」係指式-Rc -雜芳基之基團，其中Rc 為如上所定義之伸烷基鏈。若雜芳基為含氮雜芳基，則雜芳基視情況在氮原子處連接於烷基。雜芳基烷基之伸烷基鏈如上文針對伸烷基鏈所定義視情況經取代。雜芳基烷基之雜芳基部分如上針對雜芳基所定義視情況經取代。
「硫基」係指-S-基團。
「亞磺醯基」係指-S(=O)-基團。
「磺醯基」係指-S(=O)2 -基團。
「氨基」係指-NH2 基團。
「氰基」係指-CN自由基。
「硝基」係指-NO2 基團。
「氧雜」係指-O-基團。
「側氧基」係指=O基團。
「亞胺基」係指=NH基團。
「硫酮基」係指=S基團。
「烷氧基」係指(烷基)O-基團，其中烷基如本文所定義。
「芳氧基」係指(芳基)O-基團，其中芳基為如本文所定義。
「碳環基烷基」意謂經碳環基取代的如本文所定義之烷基。「環烷基烷基」意謂經環烷基取代之如本文所定義之烷基。非限制性環烷基烷基包括環丙基甲基、環丁基甲基、環戊基甲基、環己基甲基及其類似基團。
如本文所用，術語「雜烷基」、「雜烯基」及「雜炔基」包括視情況經取代之烷基、烯基及炔基，其中一或多個骨架鏈原子為雜原子，例如氧、氮、硫、矽、磷或其組合。(一或多個)雜原子可置於雜烷基之任何內部位置處或在雜烷基與分子其餘部分連接之位置處。實例包括(但不限於)-CH2 -O-CH3 、-CH2 -CH2 -O-CH3 、-CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -CH2 -NH-CH3 、-CH2 -CH2 -N(CH3 )-CH3 、-CH2 -S-CH2 -CH3 、-CH2 -CH2 、-S(O)-CH3 、-CH2 -CH2 -S(O)2 -CH3 、-CH=CH-O-CH3 、-Si(CH3 )3 、-CH2 -CH=N-OCH3 及-CH=CH-N(CH3 )-CH3 。另外，至多兩個雜原子可為相連的，諸如-CH2 -NH-OCH3 及-CH2 -O-Si(CH3 )3 。
術語「雜原子」係指除碳或氫以外之原子。雜原子典型獨立地選自氧、硫、氮、矽及磷，但不限於此等原子。在存在兩個或兩個以上雜原子之實施例中，該兩個或兩個以上雜原子可彼此相同或該兩個或兩個以上雜原子中之一些或所有可各自不同於其他雜原子。
術語「鍵」、「直接鍵」或「單鍵」係指當鍵連的原子被認為是較大子結構之一部分時，兩個原子或兩個部分之間的化學鍵。
「異氰酸酯基」係指-NCO基團。
「異硫氰基」係指-NCS基團。
術語「部分」係指分子之特定片段或官能基。化學部分為嵌入或附接至分子之通常公認之化學實體。
「硫代烷氧基」或「烷硫基」係指-S-烷基。
「烷基硫烷基」係指經-S-烷基取代之烷基。
如本文所用，術語「醯氧基」係指式RC(=O)O-之基團。
「羧基」意謂-C(O)OH基團。
如本文所用，術語「乙醯基」係指式-C(=O)CH3 之基團。
「醯基」係指基團-C(O)R。
如本文所用，術語「三鹵甲烷磺醯基」係指式X3 CS(=O)2 -之基團，其中X為鹵素。
「氰基烷基」意謂經至少一個氰基取代之如本文所定義之烷基。
如本文所用，術語「N-磺醯胺基」或「磺醯基胺基」係指式RS(=O)2 NH-之基團。
如本文所用，術語「O-胺甲醯基」係指式-OC(=O)NR2 之基團。
如本文所用，術語「N-胺甲醯基」係指式ROC(=O)NH-之基團。
如本文所用，術語「O-硫代胺甲醯基」係指式-OC(=S)NR2 之基團。
如本文所用，術語「N-硫代胺甲醯基」係指式ROC(=S)NH-之基團。
如本文所用，術語「C-醯胺基」係指式-C(=O)NR2 之基團。
「胺基羰基」係指-CONH2 基團。
如本文所用，術語「N-醯胺基」係指式RC(=O)NH-之基團。
「羥基烷基」係指經至少一個羥基取代之如本文所定義之烷基。羥基烷基之非限制性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-羥基乙基、2,3-二羥丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
「烷氧烷基」係指經如本文所定義之烷氧基取代的如本文所定義之烷基。
「烯基氧基」係指(烯基)O-基團，其中烯基如本文所定義。
術語「烷基胺」係指-N(烷基)x Hy 基團，其中x及y係選自x=1、y=1及x=2、y=0。當x=2時，烷基與其所連接之N原子一起可以視情況形成環狀環系統。
「烷胺基烷基」係指經如本文所定義之烷基胺取代之如本文所定義之烷基。
「醯胺」為具有式-C(O)NHR或-NHC(O)R之化學部分，其中R係選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環(經由環碳鍵結)。醯胺部分可在胺基酸或肽分子與本文所描述之化合物之間形成鍵，由此形成前藥。本文所描述之化合物上之任何胺或羧基側鏈可經醯胺化。製備此類醯胺之程序及特定基團為熟習此項技術者已知且可易在諸如Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 (以全文引用的方式併入本文)之參考來源中發現。
術語「酯」係指具有式-COOR之化學部分，其中R係選自烷基、環烷基、芳基、雜芳基(經由環碳鍵結)及雜脂環(經由環碳鍵結)。本文所描述之化合物上之任何羥基或羧基側鏈可經酯化。製備此類酯之程序及特定基團為熟習此項技術者已知且可易在諸如Greene及Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 第3版, John Wiley & Sons, New York, NY, 1999 (以全文引用的方式併入本文)之參考來源中發現。
如本文所用，術語「環」係指任何共價閉合結構。環包括例如碳環(例如，芳基及環烷基)、雜環(例如，雜芳基及非芳族雜環)、芳族物(例如，芳基及雜芳基)及非芳族物(例如，環烷基及非芳族雜環)。環可為視情況經取代的。環可為單環或多環。
如本文所用，術語「環系統」係指一個或多於一個環。
術語「員環」可包含任何環狀結構。術語「員」意謂表示形成環之骨架原子的數目。因此，舉例而言，環己基、吡啶、哌喃及硫代哌喃為6員環，且環戊基、吡咯、呋喃及噻吩為5員環。
術語「稠合」係指其中兩個或兩個以上環共享一或多個鍵之結構。
如本文所描述，本發明化合物可「視情況經取代」。一般而言，術語「經取代」，無論前面是否有術語「視情況」，均意謂指示部分之一或多個氫經適合的取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在基團之各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結構中之多於一個位置可經多於一個選自指定基團之取代基取代時，在每一位置處之取代基可相同或不同。由本發明預想之取代基之組合較佳為使得形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基。如本文所用，術語「穩定」係指化合物在經受允許其產生、偵測及(在某些實施例中)其回收、純化及用於本文所揭示之一或多種目的之條件時不發生實質上改變。
「視情況經取代」之基團之可取代碳原子上之適合單價取代基獨立地為鹵素；-(CH2 )0-4 R°；-(CH2 )0-4 OR°；-O(CH2 )0-4 Ro 、-O-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 CH(OR°)2 ；-(CH2 )0-4 SR°；-(CH2 )0-4 Ph，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 Ph，其可經R°取代；-CH=CHPh，其可經R°取代；-(CH2 )0-4 O(CH2 )0-1 -吡啶基，其可經R°取代；-NO2 ；-CN；-N3 ；-(CH2 )0-4 N(R°)2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)C(S)NR°2 ；-(CH2 )0-4 N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°2 ；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)R°；-C(S)R°；-(CH2 )0-4 C(O)OR°；-(CH2 )0-4 C(O)SR°；-(CH2 )0-4 C(O)OSiR°3 ；-(CH2 )0-4 OC(O)R°；-OC(O)(CH2 )0-4 SR-、-SC(S)SR°；-(CH2 )0-4 SC(O)R°；-(CH2 )0-4 C(O)NR°2 ；-C(S)NR°2 ；-C(S)SR°；-(CH2 )0-4 OC(O)NR°2 ；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH2 C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH2 )0-4 SSR°；- (CH2 )0-4 S(O)2 R°；-(CH2 )0-4 S(O)2 OR°；-(CH2 )0-4 OS(O)2 R°；-S(O)2 NR°2 ；-(CH2 )0-4 S(O)R°；-N(R°)S(O)2 NR°2 ；-N(R°)S(O)2 R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°2 ；-P(O)2 R°；-P(O)R°2 ；-OP(O)R°2 ；-OP(O)(OR°)2 ；SiR°3 ；-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)O-N(R°)2 ；或-(C1 - 4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)O-N(R°)2 ，其中各R°可如以下所定義經取代，且獨立地為氫、C1 - 6 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環，或不管以上定義，具有兩個獨立出現之R°，其與其(一或多個)插入原子結合形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下所定義經取代。
R°(或由兩個獨立出現的R°與其插入原子一起形成之環)上之適合的單價取代基獨立地為鹵素、-(CH2 )0-2 R● 、-(鹵基R● )、-(CH2 )0-2 OH、-(CH2 )0-2 OR● 、-(CH2 )0-2 CH(OR● )2 ；-O(鹵基R● )、-CN、-N3 、-(CH2 )0-2C(O)R ● 、-(CH2 )0-2C(O)OH 、-(CH2 )0-2C(O)OR ● 、-(CH2 )0-2 SR● 、-(CH2 )0-2 SH、-(CH2 )0-2 NH2 、-(CH2 )0-2 NHR● 、-(CH2 )0-2 NR● 2 、-NO2 、-SiR● 3 、-OSiR● 3 、-C(O)SR● 、-(C1-4 直鏈或分支鏈伸烷基)C(O)OR● 或-SSR● ，其中各R● 未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳環。R°之飽和碳原子之適合之二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」之基團之飽和碳原子上之適合二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR* 2 、=NNHC(O)R* 、=NNHC(O)OR* 、=NNHS(O)2 R* 、=NR* 、=NOR* 、-O(C(R* 2 ))2-3 O-或-S(C(R* 2 ))2-3 S-，其中各獨立出現之R* 係選自氫、C1 - 6 脂族基，其可如下所定義經取代；或未經取代之具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代之」基團之鄰接可取代碳之適合的二價取代基包括：-O(CR* 2 )2 - 3 O-，其中各獨立出現之R* 係選自氫、可如下所定義經取代之C1 - 6 脂族基或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳環。
R* 之脂族基上的適合取代基包括鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中各Rλ 未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」之基團的可取代氮上的適合取代基包括-R† 、-NR† 2 、-C(O)R† 、-C(O)OR† 、-C(O)C(O)R† 、-C(O)CH2 C(O)R† 、-S(O)2 R† 、-S(O)2 NR† 2 、-C(S)NR† 2 、-C(NH)NR† 2 或-N(R† )S(O)2 R† ；其中各R† 獨立地為氫、C1 - 6 脂族基，其可如下文所定義經取代：未經取代之-OPh，或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5-6員飽和、部分不飽和或芳環，或不管上文定義，兩個獨立出現之R† 與其(一或多個)插入原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3-12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R† 之脂族基上之適合的取代基獨立地為鹵素、-R● 、-(鹵基R● )、-OH、-OR● 、-O(鹵基R● )、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR● 、-NH2 、-NHR● 、-NR● 2 或-NO2 ，其中各R● 未經取代或在前面有「鹵基」之情況下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C1 - 4 脂族、-CH2 Ph、-O(CH2 )0 - 1 Ph或具有0至4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5-6員飽和、部分不飽和或芳基環。
術語「親核試劑」或「親核」係指富電子化合物或其部分。
術語「親電試劑」或「親電」係指缺少電子或缺電子分子或其部分。親電子劑之實例包括但決不限於邁克爾受體(Micheal acceptor)部分。
如本文關於調配物、組合物或成分所使用，術語「可接受」或「醫藥學上可接受」意謂對所治療之個體之一般健康狀況不具有持續性不良作用且不會消除化合物之生物活性或特性，且相對無毒。
如本文所用，藉由投與特定化合物或醫藥組合物「改善」特定疾病、病症或病狀之症狀係指可歸因於投與化合物或組合物或與投與化合物或組合物有關的嚴重程度之任何減輕、發作延遲、進展減緩或持續時間縮短，無論永久還是暫時、持續還是短暫。
「生物可用性」係指本文所揭示之化合物，諸如遞送至所研究之動物或人類之一般循環中的所給藥式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物之重量百分比。當經靜脈內投與時，藥物之完全暴露(AUC(0-∞) )通常定義為100%生物可用(F%)。「口服生物可用率」係指相較於靜脈內注射，當醫藥組合物口服時，本文所揭示之化合物(諸如式(I)-(XXIIIh)化合物)吸收至全身性循環中的程度。
「血漿濃度」係指本文所揭示之化合物，諸如個體之血液血漿組分中之式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物的濃度。應理解，由於與代謝及/或與其他治療劑之可能相互作用有關之可變性，個體之間的式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物之血漿濃度可顯著不同。根據本文所揭示之一些實施例，式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物的血漿濃度可在個體之間變化。類似地，在不同個體之間，諸如最大血漿濃度(Cmax )或達到最大血漿濃度之時間(Tmax )或血漿濃度時間曲線之總曲線下面積(AUC(0-∞) )可不同。由於此可變性，構成式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物之「治療有效量」所需的量可在個體之間變化。
如本文所用，術語「共同投藥」或其類似者意謂涵蓋向單個患者投與所選治療劑且意欲包括以相同或不同投藥途徑或同時或不同時投與藥劑之治療方案。
如本文所用，術語「有效量」或「治療有效量」係指足以在一定程度上減輕所治療之疾病或病狀之一或多種症狀的所投與之藥劑或化合物之量。結果可為減輕及/或緩解疾病之病徵、症狀或病因，或生物系統之任何其他所需改變。舉例而言，用於治療用途之「有效量」為包括如本文所揭示之化合物之組合物提供疾病症狀之臨床上顯著降低而無不當不良副作用所需的量。可使用諸如劑量遞增研究之技術測定任何個別情況下之適當「有效量」。術語「治療有效量」包括例如預防有效量。本文所揭示之化合物之「有效量」為可有效實現所需藥理學作用或治療改善而無不當不良副作用之量。應瞭解，「有效量」或「治療有效量」在個體之間可變化，此係由於式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物之代謝、個體之年齡、體重、一般狀況、所治療之病狀、所治療之病狀之嚴重程度及處方醫師判斷方面的差異。僅舉例而言，可藉由包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗之常規實驗確定治療有效量。
術語「增強(enhance)」或「增強(enhancing)」意謂增加或延長所需作用之效能或持續時間。作為實例，「增強」治療劑的作用係指在效能或持續時間方面增加或延長治療劑在治療疾病、病症或病狀期間的作用的能力。如本文所用，「增強有效量」係指足以增強治療劑治療疾病、病症或病狀之作用的量。當用於患者中時，此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之反應以及治療醫師之判斷。
如本文所用，術語「一致」係指兩個或超過兩個序列或子序列相同。另外，如本文所用，術語「基本上一致」係指兩個或超過兩個序列當在比較窗或指定區域上根據最大一致性(如使用比較算法或藉由人工比對及目視檢查所量測)比較及比對時，相同序列單元達到一定百分比。僅舉例而言，若指定區域上序列單元具有約60%一致性、約65%一致性、約70%一致性、約75%一致性、約80%一致性、約85%一致性、約90%一致性或約95%一致性，則兩個或兩個以上序列可為「實質上一致」。此類百分比用於描述兩個或兩個以上序列之「百分比一致性」。序列一致性可在長度為至少約75-100個連續單元之區域、長度為約50個連續單元之區域或當未指定時，跨越整個序列存在。此定義亦指測試序列之互補序列。僅舉例而言，當胺基酸殘基相同時，兩個或兩個以上多肽序列一致，而若指定區域上胺基酸殘基具有約60%一致性、65%一致性、70%一致性、75%一致性、80%一致性、85%一致性、90%一致性或約95%一致性，則兩個或兩個以上多肽序列「實質上一致」。一致性可在長度為至少約75-100個胺基酸之區域、長度為約50個胺基酸之區域上或當未指定時在多肽序列之整個序列上存在。另外，僅舉例而言，當核酸殘基相同時，兩個或兩個以上聚核苷酸序列一致，而若指定區域上核酸殘基具有約60%一致性、約65%一致性、約70%一致性、約75%一致性、約80%一致性、約85%一致性、約90%一致性或約95%一致性，則兩個或兩個以上聚核苷酸序列為「實質上一致」。一致性可存在於長度為至少約75-100個核酸之區域上，在長度為約50個核酸之區域上，或在未指定時，跨越聚核苷酸序列之整個序列。
如本文所用，術語「分離」係指將相關組分與非相關組分分開及移除。分離之物質可呈乾燥或半乾燥狀態，或呈溶液形式，包括(但不限於)水溶液。分離之組分可呈均質狀態或經分離組分可為醫藥組合物之一部分，該醫藥組合物包含額外醫藥學上可接受之載劑及/或賦形劑。僅舉例而言，當核酸或蛋白質不含其在天然狀態下締合之細胞組分中的至少一些，或所述核酸或蛋白質已濃縮至大於其在活體內或活體外產生之濃度的水平時，核酸或蛋白質經「分離」。另外，舉例而言，當與側接所述基因且編碼除所關注基因之外之蛋白質之開放閱讀框架分離時，基因經分離。
本文所揭示之化合物之「代謝物」為在化合物代謝時形成之化合物的衍生物。術語「活性代謝物」係指在化合物發生代謝時形成之化合物的生物活性衍生物。如本文所用，術語「代謝」係指藉由生物體使特定物質改變之過程的總和(包括(但不限於)水解反應及由酶催化之諸如氧化反應的反應)。因此，酶可使化合物產生特定結構變化。舉例而言，細胞色素P450催化多種氧化及還原反應，而二磷酸尿苷葡糖醛酸轉移酶催化活化葡糖醛酸分子向芳族醇、脂族醇、羧酸、胺及游離硫氫基之轉移。可自The Pharmacological Basis of Therapeutics, 第9版, McGraw-Hill (1996)獲得關於代謝之進一步資訊。本文所揭示之化合物之代謝物可藉由向宿主投與化合物且分析宿主之組織樣品；或藉由活體外以肝細胞培育化合物且分析所得化合物來鑑別。兩種方法均為此項技術中所熟知。在一些實施例中，化合物之代謝物藉由氧化過程形成且對應於相應含羥基化合物。在一些實施例中，化合物經代謝為藥理學上活性之代謝物。
如本文所用，術語「調節」意謂與目標直接或間接相互作用以改變目標之活性，包括僅舉例而言，增強目標之活性、抑制目標之活性、限制目標之活性或延伸目標之活性。
如本文所用，術語「調節劑」係指改變分子活性之化合物。舉例而言，調節劑可造成分子之某一活性之量值與在不存在調節劑下之活性之量值相比增加或降低。在某些實施例中，調節劑為降低分子之一或多種活性之量值的抑制劑。在某些實施例中，抑制劑完全阻止分子之一或多種活性。在某些實施例中，調節劑為增加分子至少一種活性之量值的活化劑。在某些實施例中，調節劑之存在產生了在缺乏調節劑情況下不發生之活性。
如本文所用，術語「預防有效量」係指施加至患者，將在一定程度上緩解所治療之疾病、病狀或病症之一或多種症狀的組合物量。在此類預防應用中，此類量可視患者之健康狀態、體重及其類似物而定。藉由常規實驗(包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗)確定此類預防有效量被認為完全屬於本領域之技能範圍內。
如本文所用，術語「選擇性結合化合物」係指選擇性結合於一或多種目標蛋白質之任何部分的化合物。
如本文所用，術語「選擇性結合」係指選擇性結合化合物結合至目標蛋白(諸如menin)之能力，其中親和力大於其結合至非目標蛋白質時。在某些實施例中，特異性結合係指以比對非目標之親和力大至少10、50、100、250、500、1000或更多倍之親和力結合於目標。
如本文所用，術語「選擇性調節劑」係指相對於非目標活性，選擇性調節目標活性之化合物。在某些實施例中，特定調節劑係指調節目標活性超過非目標活性至少10、50、100、250、500、1000倍。
如本文所用，術語「實質上經純化」係指可實質上或基本上不含在純化之前通常伴隨相關組分或與其相互作用之其他組分的相關組分。僅舉例而言，當所關注組分的製劑含有小於約30%、小於約25%、小於約20%、小於約15%、小於約10%、小於約5%、小於約4%、小於約3%、小於約2%或小於約1%(以乾重計)的污染組分時，所關注的組分可為「基本上純化」。因此，「基本上純化」之所關注組分可以具有約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%、約96%、約97%、約98%、約99%或更高的純度水準。
如本文所用，術語「個體」或「患者」係指作為治療、觀測或實驗目標之動物。僅舉例而言，個體可為但不限於哺乳動物，包括(但不限於)人類。
如本文所用，術語「目標活性」係指能夠藉由選擇性調節劑調節之生物活性。某些例示性目標活性包括(但不限於)結合親和力、信號轉導、酶活性、腫瘤生長、發炎或發炎相關過程及與疾病或病狀相關之一或多種症狀的改善。
如本文所用，術語「目標蛋白」係指能夠被選擇性結合化合物結合的分子或蛋白質的一部分。在某些實施例中，目標蛋白為menin。
如本文所用，術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括緩解、緩和或改善疾病或病狀症狀；預防其他症狀；改善或預防症狀之潛在代謝病因；抑制疾病或病狀，例如使疾病或病狀之發展停滯；減輕疾病或病狀；引起疾病或病狀消退；減輕疾病或病狀引起之病狀；或使疾病或病狀之症狀停止。術語「治療(treat)」、「治療(treating)」或「治療(treatment)」包括(但不限於)預防性及/或治療性治療。
如本文所用，IC50 係指在量測此類反應之分析法中實現最大反應(諸如抑制menin-MLL)之50%抑制的特定測試化合物之量、濃度或劑量。
如本文所用，EC50 係指特定測試化合物引起之劑量依賴型反應為由特定測試化合物誘導、引起或增強之特定反應之最大表現的50%的劑量、濃度或量。
本文所描述之方法包括向有需要之個體投與組合物，該組合物含有治療有效量之本文所描述之一或多種Menin-MLL抑制劑化合物。
在一些實施例中，本文所描述之方法可用於治療自體免疫疾病，其包括(但不限於)類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾氏病、幼年型關節炎、狼瘡、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、奧德氏甲狀腺炎、格雷夫氏病、休格連氏症候群、多發性硬化症、格-巴二氏症候群、急性播散性腦脊髓炎、艾迪森氏病、斜視眼陣攣肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不全性貧血、自體免疫肝炎、腹腔病、古德巴士德氏症候群、特發性血小板減少性紫癜、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性肝硬化、萊特氏症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經失調、子宮內膜異位、間質性膀胱炎、神經肌強直、硬皮病或外陰疼痛。
在一些實施例中，本文所描述之方法可用於治療異種免疫病狀或疾病，包括(但不限於)移植物抗宿主疾病、移植、輸注、全身性過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食品、昆蟲毒物、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)I型超敏反應、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎。
在一些實施例中，本文所描述之方法可用於治療發炎性疾病，其包括(但不限於)哮喘、發炎性腸病、闌尾炎、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、結腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、肝炎、化膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎。
在一些實施例中，本文所描述之方法可以用於治療癌症，例如B細胞增生性病症，其包括(但不限於)彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血症、脾邊緣區淋巴瘤、漿細胞骨髓瘤、漿細胞瘤、結外邊緣區B細胞淋巴瘤、結邊緣區B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病，及淋巴瘤樣肉芽腫。
在一些實施例中，本文所描述之方法可用於治療血栓栓塞病症，其包括(但不限於)心肌梗塞、心絞痛(包括不穩定絞痛症)、血管成形術後或主動脈冠狀動脈繞道後之再閉塞或再狹窄、中風、暫時局部缺血、周邊動脈閉塞病症、肺栓塞或深靜脈血栓。
針對上述各種病狀的症狀診斷測試及預後測試在本領域中已知。參見例如「Harrison ' s Principles of Internal Medicine © 」第16版, 2004, The McGraw-Hill Companies, Inc.；Dey等人(2006)，Cytojournal 3(24)，及「Revised European American Lymphoma」(REAL)分類系統(參見例如國家癌症研究所(National Cancer Institute)所維護的網站)。
多種動物模型適用於建立治療前述疾病中任一者的Menin-MLL抑制劑化合物之治療有效劑量範圍。
舉例而言，可在類風濕性關節炎之小鼠模型中評估用於治療自體免疫疾病的Menin-MLL抑制劑化合物之劑量。在此模型中，藉由投與抗膠原蛋白抗體及脂多醣在Balb/c小鼠中誘發關節炎。參見Nandakumar等人(2003),Am. J. Pathol 163:1827-1837。
在另一實例中，用於治療B細胞增生性病症之Menin-MLL抑制劑的劑量可在例如人類至小鼠異種移植模型中檢測，該模型中人類B細胞淋巴瘤細胞(例如拉莫斯細胞(Ramos cell))植入免疫缺乏小鼠(例如「裸」小鼠)中，如例如Pagel等人(2005), Clin Cancer Res 11(13):4857-4866中描述。
亦已知用於治療血栓栓塞病症之動物模型。
所提供之化合物對前述疾病中之一者的治療功效可在治療過程期間最佳化。舉例而言，所治療之個體可經受診斷評價以使疾病症狀或病變之緩解與藉由投與既定劑量之Menin-MLL抑制劑所達成之活體內menin-MLL活性抑制關聯。化合物
在適用於本文所描述之方法之Menin-MLL抑制劑化合物的以下描述中，所提及之標準化學術語之定義可於參考著作(若不在本文另外定義)中發現，該等著作包括Carey及Sundberg之「Advanced Organic Chemistry第4版」A卷(2000)及B卷(2001), Plenum Press, New York。除非另外指示，否則採用此項技術之一般技能內的質譜、NMR、HPLC、蛋白質化學、生物化學、重組DNA技術及藥理學之習知方法。除非提供特定定義，否則本文所描述之聯合分析化學、合成有機化學及醫療及醫藥化學所採用之命名法及其實驗室程序與技術為此項技術中已知之彼等命名法及實驗室程序與技術。標準技術可用於化學合成、化學分析、醫藥製備、調配及傳遞以及患者治療。
Menin-MLL抑制劑化合物可用於製造用於治療前述病狀(例如自體免疫疾病、發炎性疾病、過敏病症、B細胞增生性病症、骨髓細胞增生性病症、淋巴細胞增生性病症或血栓栓塞病症)中之任一者之藥劑。
在一些實施例中，本文所描述之方法使用的Menin-MLL抑制劑化合物抑制menin-MLL活性的活體外IC50 小於約10 μM、小於約1 μM、小於約0.5 μM、小於約0.4 μM、小於約0.3 μM、小於約0.1 μM、小於約0.08 μM、小於約0.06 μM、小於約0.05 μM、小於約0.04 μM、小於約0.03 μM、小於約0.02 μM、小於約0.01 μM、小於約0.008 μM、小於約0.006 μM、小於約0.005 μM、小於約0.004 μM、小於約0.003 μM、小於約0.002 μM、小於約0.001 μM、小於約0.00099 μM、小於約0.00098 μM、小於約0.00097 μM、小於約0.00096 μM、小於約0.00095 μM、小於約0.00094 μM、小於約0.00093 μM、小於約0.00092或小於約0.00090 μM。
在一些實施例中，Menin-MLL抑制劑化合物選擇性抑制其目標menin之活化形式。
本文描述式(I)、(IIa)-(IIb)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIIIa)-(VIIId)或(IXa)-(IXd)中之任一者的化合物。本文亦描述此類化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上活性之代謝物，及醫藥學上可接受之前藥。提供包括至少一種此類化合物或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上活性之代謝物或醫藥學上可接受之前藥的醫藥組合物。在一些實施例中，當本文所揭示之化合物含有可氧化氮原子時，該氮原子可藉由此項技術中熟知之方法轉化為N-氧化物。亦提供具有由式(I)-(XXIIIh)中之任一者表示之結構的化合物之異構體及化學保護形式。
在一些實施例中，本文提供根據式(I)化合物之menin-MLL抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種具有以下結構之式(I)化合物：
Figure 02_image019
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A為O或N(R6a )； Cy為經取代或未經取代之
Figure 02_image021
； Q為-N(H)-、-O-或-S-；Q'為N或C(H)； Z為-CR5a =或-N=； X及Y中之一者為-NR3a ；且另一者為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-； R1 為視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R2 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； 各R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 6 烷基； 各R4 獨立地為H、鹵基、CN、OR、-N(R)2 、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-SO2 R、-C(O)R、-CO2 R或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為H或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 脂族、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其插入原子結合在一起以形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R5a 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； R6a 為H或C1 - 6 烷基；及 n為1、2、3或4。
在一些實施例中，X為-NR3a -；且Y為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-。
在一些實施例中，Y為-NR3a -；且X為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-。
在一些實施例中，X及Y中之各者獨立地為-NR3a -。
在一些實施例中，R3a 為H。
在一些實施例中，R3b 為H或Me。
在一些實施例中，X及Y中之各者為-N(H)-。
在一些實施例中，A為O。
在一些實施例中，A為N(R6a )。
在一些實施例中，R6a 為C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R6a 為Me、Et或i-Pr。
在一些實施例中，R6a 為H。
在特定實施例中，化合物係根據式(IIa)、(IIb)、(IIc)或(IId)：
Figure 02_image023
或其醫藥學上可接受之鹽 其中： Cy、R1 、R2 、R4 及n如本文所描述。
在特定實施例中，化合物係根據式(Iia')或(Iib')
Figure 02_image025
或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Cy、R1 、R2 、R4 、A及n在本文描述。
在一些實施例中，R2 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN。
在一些實施例中，R2 為H、Me、Et、i-Pr、CF3 、F、Cl或CN。
在一些實施例中，R2 為H。
在特定實施例中，化合物係根據式(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)或(IIId)：
Figure 02_image027
或其醫藥學上可接受之鹽 其中： Cy、R1 、R4 及n如本文所描述。
在一些實施例中，n為1、2、3或4。
在一些實施例中，n為1、2或3。
在一些實施例中，n為1或2。
在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，各R4 獨立地為H、鹵基、羥基、CN、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C3 - 7 環烷基、經取代或未經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，各R4 獨立地為H、鹵基、羥基、CN、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之胺基或經取代或未經取代之烷氧基。
在一些實施例中，各R4 獨立地為H、Me、Et、i-Pr、CF3 、F、Cl、OMe、OEt或CN。
在一些實施例中，各R4 為H。
在特定實施例中，化合物係根據式(IIIa')或(IIIb')：
Figure 02_image029
或其醫藥學上可接受之鹽 其中Cy、R1 、R4 及n如本文所描述。
在一些實施例中，A為O。
在一些實施例中，A為N(R6a )。
在一些實施例中，Cy為經取代或未經取代之
Figure 02_image031
。
在一些實施例中，Cy為經取代或未經取代之
Figure 02_image033
。
在一些實施例中，Q為-N(H)-。在一些實施例中，Q'為N。
在一些實施例中，Q為-O-。
在一些實施例中，Q為-S-。
在一些實施例中，Z為N=。
在一些實施例中，Z為-CR5a =。
在一些實施例中，R5a 為H、Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3 或CN。
在一些實施例中，R5a 為H、Me或F。
在一些實施例中，R5a 為H。
在一些實施例中，Z為-C(H)=。
在一些實施例中，Cy為
Figure 02_image035
其中R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在一些實施例中，Cy為經取代或未經取代之
Figure 02_image037
； 其中R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在特定實施例中，化合物係根據式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)：
Figure 02_image039
或其醫藥學上可接受之鹽 其中： R1 係如本文所描述；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在特定實施例中，化合物係根據式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)：
Figure 02_image041
或其醫藥學上可接受之鹽 其中： R1 係如本文所描述；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
在特定實施例中，化合物係根據式(VIa)、(VIb)、(VIc)或(VId)：
Figure 02_image043
其中： R1 在本文描述；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係根據式(VIa')、(VIb')、(VIc')或(VId')：
Figure 02_image045
其中： R1 及R6a 係如針對式(I)所描述；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(VIIa)、(VIIb)、(VIIc)或(VIId)：
Figure 02_image047
其中： R1 係如本文所描述；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物係根據式(VIIa')、(VIIb')、(VIIc')或(VIId')：
Figure 02_image049
其中： R1 及R6a 如請求項1；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之Me、Et或i-Pr。
在一些實施例中，R1 為Me、Et、CF3 、CHF2 或C(Me)2 OH。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之C3 - 7 環烷基、經取代或未經取代之具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代的具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環烷基環。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之芳基。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
在一些實施例中，R1 為經取代或未經取代之2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些實施例中，芳基或雜芳基上之取代係選自C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、烷氧基、鹵基及CN。
在一些實施例中，芳基或雜芳基上之取代係選自Me、Et、i-Pr、OMe、CF3 、F、Cl及CN。
在一些實施例中，R1 為未經取代之2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
在一些實施例中，R1 為未經取代之3-吡啶基。
在一些實施例中，R1 為未經取代之3-吡啶基。
在一些實施例中，R1 為3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基或3-氰基-4-吡啶基。
在一些實施例中，R1 為4-甲基-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基或4-氰基-3-吡啶基。
在一些實施例中，R7 為經Me、Et或i-Pr取代的具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子4-7員雜環烷基環。
在一些實施例中，R7 為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
在一些實施例中，R7 為嗎啉基。
在一些實施例中，R7 為經取代或未經取代之雜芳基。
在一些實施例中，R7 為經取代或未經取代之吡啶基或嘧啶基。
在一些實施例中，R7 為未經取代之吡啶基。
在一些實施例中，R7 為經鹵基、羥基、CN、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之胺基或經取代或未經取代之烷氧基取代之吡啶基。
在一些實施例中，R7 為經Me、Et、i-Pr、OH、Cl、F、CF3 、CN或NH2 取代之吡啶基。
在一些實施例中，R7 為經Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3 或CN取代之吡啶基。
在一些實施例中，R7 為經取代或未經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
在一些實施例中，R7 為經取代或未經取代之咪唑基。
在一些實施例中，R7 為經Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3 或CN取代之咪唑基。
在一些實施例中，R7 為經Me取代之咪唑基。
在一些實施例中，R6a 為C1 - 6 烷基。
在一些實施例中，R6a 為Me、Et或i-Pr。
在一些實施例中，R6a 為H。
在特定實施例中，化合物係根據式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)：
Figure 02_image051
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)：
Figure 02_image053
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(Xa)、(Xb)、(Xc)或(Xd)：
Figure 02_image055
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(Xe)、(Xf)、(Xg)或(Xh)：
Figure 02_image057
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIa)、(XIb)、(XIc)或(XId)：
Figure 02_image059
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIe)、(XIf)、(XIg)或(XIh)：
Figure 02_image061
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)或(XIId)：
Figure 02_image063
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)：
Figure 02_image065
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)或(XIVd)：
Figure 02_image067
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式式(XIVe)、(XIVf)、(XIVg)或(XIVh)：
Figure 02_image069
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XVa)、(XVb)、(XVc)或(XVd)：
Figure 02_image071
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XVe)、(XVf)、(XVg)或(XVVh)：
Figure 02_image073
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XVIa)、(XVIb)、(XVIc)或(XVId)：
Figure 02_image075
。
在特定實施例中，化合物係根據式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)或(XVIId)：
Figure 02_image077
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XVIIIc)或(XVIIId)：
Figure 02_image079
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XVIIIe)、(XVIIIf)、(XVIIIg)或(XVIIIh)：
Figure 02_image081
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIXa)、(XIXb)、(XIXc)或(XIXd)：
Figure 02_image083
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIXe)、(XIXf)、(XIXg)或(XIXh)：
Figure 02_image085
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XXa)、(XXb)、(XXc)或(XXd)：
Figure 02_image087
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)或(XXId)：
Figure 02_image089
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)或(XXIId)：
Figure 02_image091
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XXIIe)、(XXIIf)、(XXIIg)或(XXIIh)：
Figure 02_image093
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIIIc)或(XXIIId)：
Figure 02_image095
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XXIIIe)、(XXIIIf)、(XXIIIg)或(XXIIIh)：
Figure 02_image097
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(VIIIb)：
Figure 02_image099
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式(XIVb)：
Figure 02_image101
或其醫藥學上可接受之鹽。
在特定實施例中，化合物係根據式式(XIVf)：
Figure 02_image103
或其醫藥學上可接受之鹽。
式(I)化合物之實施例展現在活體內(例如在大鼠中)投與時，在低至小於1 nM或小於0.1 nM之IC50 值下針對menin-MLL之改良效能，及/或在低於5 mg/kg (例如處於或低於3 mg/kg)之低劑量下之menin之活性位點之高佔有率(例如大於50%、70%或90%佔有率)。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含根據式(I)化合物。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物及醫藥學上可接受之賦形劑。
在一些實施例中，醫藥組合物針對選自經口投與、非經腸投與、經頰投與、經鼻投與、局部投與或直腸投與之投與途徑調配。
在一些實施例中，本發明提供治療自體免疫疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，自體免疫疾病選自類風濕性關節炎或狼瘡。
在一些實施例中，本發明提供用於治療異種免疫疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，該癌症為B細胞增生性病症。
在一些實施例中，該B細胞增生性病症為彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病。在一些實施例中，病症為骨髓性白血病。在一些實施例中，病症為AML。在一些實施例中，B細胞增生性病症為淋巴白血病。在一些實施例中，病症為ALL。在一些實施例中，病症為軟組織腫瘤。在一些實施例中，腫瘤為神經膠母細胞瘤。在一些實施例中，腫瘤為胰臟腫瘤。在一些實施例中，病症為腎細胞癌。
在一些實施例中，本發明提供用於治療肥大細胞增多症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療骨質疏鬆或骨骼再吸收病症之方法，其包含向有需要之患者投與本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療發炎性疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與本發明之醫藥組合物。
在一些實施例中，本發明提供用於治療狼瘡之方法，其包含向有需要之個體投與組合物，該組合物含有治療有效量之式(I)化合物，亦即menin-MLL相互作用之抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供用於治療異種免疫疾病或病症之方法，其包含向有需要之個體投與組合物，該組合物含有治療有效量之式(I)化合物，亦即menin-MLL相互作用之抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供用於治療彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病之方法，其包含向有需要之個體投與組合物，該組合物含有治療有效量之式(I)化合物，亦即menin-MLL相互作用之抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供用於治療肥大細胞增多症之方法，其包含向有需要之個體投與組合物，該組合物含有治療有效量之式(I)化合物，亦即menin-MLL相互作用之抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供用於治療骨質疏鬆症或骨骼再吸收病症之方法，其包含向有需要之個體投與組合物，該組合物含有治療有效量之式(I)化合物，亦即menin-MLL相互作用之抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供治療發炎性疾病或病狀之方法，其包含向有需要之個體投與組合物，該組合物含有治療有效量之式(I)化合物，亦即menin-MLL相互作用之抑制劑。
在一些實施例中，本發明提供一種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及醫藥學上有效量之根據本文所描述化學式中之任一者的化合物。在一些實施例中，化合物為式(I)-(XXIIIh)中之任一者。
在一些實施例中，醫藥組合物針對選自經口投與、非經腸投與、經頰投與、經鼻投與、局部投與或直腸投與之投與途徑調配。
在一些實施例中，載劑為非經腸載劑。
在一些實施例中，載劑為經口載劑。
在一些實施例中，載劑為局部載劑。
本文涵蓋上文針對各種變數所描述之基團之任何組合。應瞭解，一般技術者可選擇本文所提供之化合物上之取代基及取代模式以提供化學穩定且可藉由此項技術中已知之技術合成的化合物以及本文所闡述之彼等者。
式(I)化合物之其他代表性實施例包括下式化合物：
Figure 02_image105
或其溶劑合物或醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，關於以上列出之化合物，R為鹵基。在一些實施例中，R為CN。在又一些實施例中，R為環丙基。
在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定的部分及化合物。
在一些實施例中，式(I)-(XXIIIh)化合物抑制menin-MLL。在一些實施例中，式(I)-(XXIIIh)化合物用於治療罹患menin-MLL依賴性或menin-MLL相互作用介導之病狀或疾病(包括(但不限於)癌症、自體免疫及其他發炎性疾病)之患者。
在一些實施例中，式(I)-(XXIIIh)化合物抑制menin-MLL相互作用。在一些實施例中，式(I)-(XXIIIh)化合物用於治療罹患menin-MLL相互作用依賴性或menin-MLL相互作用介導之病狀或疾病(包括(但不限於)癌症、自體免疫及其他發炎性疾病)之患者。化合物之製備
式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物可使用熟習此項技術者已知之標準合成反應或使用此項技術中已知之方法合成。該等反應可以線性順序採用，以得到化合物，其可用以合成片段，隨後片段藉由此項技術中已知之方法接合。
本文描述抑制menin-MLL活性之化合物及其製備方法。本文亦描述此類化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上活性之代謝物及醫藥學上可接受之前藥。提供包括至少一種此類化合物或此類化合物之醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之溶劑合物、醫藥學上活性之代謝物或醫藥學上可接受之前藥的醫藥組合物。
用於合成本文所描述之化合物的起始材料可合成或可獲自商業來源，諸如但不限於Aldrich化學公司(Milwaukee, Wisconsin)、Bachem(Torrance, California)或Sigma化學公司(St. Louis, Mo.)。可使用熟習此項技術者已知之技術及材料，諸如以下中所描述之技術及材料合成本文所描述之化合物及具有不同取代基之其他相關化合物：March, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版, (Wiley 1992)；Carey及Sundberg, ADVANCED ORGANIC CHEMISTRY第4版, A卷及B卷(Plenum 2000, 2001)；Green及Wuts, PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS第3版, (Wiley 1999)；Fieser及Fieser之Reagents for Organic Synthesis, 第1-17卷(John Wiley and Sons, 1991)；Rodd之Chemistry of Carbon Compounds, 第1-5卷及增刊(Elsevier Science Publishers, 1989)；Organic Reactions, 第1-40卷(John Wiley and Sons, 1991)；及Larock之Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)。(全部以全文引用的方式併入)。用於合成本文所描述之化合物的額外方法可見於國際專利公開案第WO 01/01982901，Arnold等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 10 (2000) 2167-2170；Burchat等人Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 12 (2002) 1687-1690。用於製備如本文所揭示之化合物之通用方法可來源於領域中之已知反應，且反應可藉由使用如熟習此項技術者所識別之適當試劑及條件進行修改，以引入在如本文所提供之式中發現之各種部分。
必要時，可使用習知技術分離及純化反應產物，該等習知技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似物。可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)來表徵此類材料。
本文所描述之化合物可製備為單一異構體或異構體之混合物。
在一些實施例中，根據本文所描繪之合成流程製備式(I)之代表性化合物。化合物之其他形式
本文所揭示之化合物具有式(I)-(XXIIIh)之結構。應理解，除非另外指示，否則當提及本文所描述之化合物時，其意謂包括式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物以及屬於此等通式範疇內之所有特定化合物。
本文所描述之化合物可具有一或多個立體中心且各中心可以R或S組態存在。本文所呈現之化合物包括所有非對映異構、對映異構及差向異構形式以及其適當混合物。必要時，立體異構體可藉由此項技術中已知之方法獲得，例如藉由對掌性層析管柱分離立體異構體。
非對映異構體混合物可基於其物理化學差異藉由例如層析及/或分步結晶的已知之方法分離成其個別非對映異構體。在一些實施例中，對映異構體可藉由對掌性層析管柱分離。在一些實施例中，對映異構體可如下分離：藉由與適當光學活性化合物(例如醇)反應將對映異構體混合物轉化為非對映異構體混合物，分離非對映異構體且將個別非對映異構體轉化(例如水解)為對應之純對映異構體。將包括非對映異構體、對映異構體和其混合物之所有此類異構體視為本文所描述之組合物的一部分。
本文所描述之方法及調配物包括使用本文所描述之化合物之N - 氧化物 、結晶形式(亦稱為多晶型物)或醫藥學上可接受之鹽，以及具有相同類型活性之此等化合物之活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所呈現之化合物之範疇內。另外，本文所描述之化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。本文所呈現之化合物之溶劑化形式亦視為揭示於本文。
呈未氧化形式之式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物可藉由在0至80℃下，在適合的惰性有機溶劑(諸如但不限於乙腈、乙醇、二噁烷水溶液或其類似物)中，用還原劑(諸如但不限於硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化物或其類似物)處理，由式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物之N-氧化物來製備。
在一些實施例中，本文所描述之化合物以前藥形式製備。「前藥」係指活體內轉化成親本藥物之藥劑。前藥通常適用，因為在一些情況下其可比親本藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用，而親本藥物則不行。前藥亦可具有優於親本藥物之於醫藥組合物中之改良溶解性。前藥之一實例將為(但不限於)以酯(「前藥」)形式投與以促進橫越水溶解性對移動性不利之細胞膜傳遞但隨後一旦在水溶解性有益之細胞內時代謝水解為羧酸(活性實體)的本文所描述之化合物。前藥之另一實例可為鍵結至酸基之短肽(聚胺基酸)，其中肽發生代謝而顯示活性部分。在某些實施例中，在活體內投與時，前藥化學轉化成化合物之生物、醫藥或治療活性之形式。在某些實施例中，前藥由一或多個步驟或製程酶促代謝為化合物的生物、醫藥或治療活性之形式。為產生前藥，醫藥學上活性之化合物經改性以使得活性化合物在活體內投藥時將再生。前藥可經設計以改變藥物之代謝穩定性或轉運特徵，遮蔽副作用或毒性，改良藥物之風味或改變藥物之其他特徵或性質。藉助於活體內藥力學過程及藥物代謝之知識，熟習此項技術者一旦已知醫藥學上活性之化合物，即可設計化合物之前藥。(參見例如Nogrady (1985)Medicinal Chemistry A Biochemical Approach , Oxford University Press, New York,第388-392頁；Silverman (1992), The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, Academic Press, Inc., San Diego,第352-401頁；Saulnier等人, (1994),Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters ,第4卷，第1985頁)。
本文所描述之化合物的前藥形式包括在申請專利範圍之範疇內，其中前藥經活體內代謝以產生如本文闡述之衍生物。在一些情況下，一些本文所描述之化合物可為另一衍生物或活性化合物之前藥。
前藥通常適用，因為在一些情況下其可比親本藥物更容易投與。其可例如藉由經口投與而為生物可用，而親本藥物則不行。前藥亦可具有優於親本藥物之於醫藥組合物中之改良溶解性。前藥可設計為可逆藥物衍生物，以便用作改質劑以增強藥物向位點特異性組織之輸送。在一些實施例中，前藥之設計會增加有效水溶性。參見例如Fedorak等人,Am . J . Physiol . 269:G210-218 (1995)；McLoed等人,Gastroenterol 106:405-413 (1994)；Hochhaus等人,Biomed . Chrom ., 6:283-286 (1992)；J. Larsen及H. Bundgaard,Int . J . Pharmaceutics , 37, 87 (1987)；J. Larsen等人,Int . J . Pharmaceutics 47, 103 (1988)；Sinkula等人,J . Pharm . Sci ., 64:181-210 (1975)；T. Higuchi及V. Stella，Pro - drugs as Novel Delivery Systems , A.C.S.研討會系列第14卷；及Edward B. Roche,Bioreversible Carriers in Drug Design , American Pharmaceutical Association及Pergamon Press，1987，全部文獻均全文併入本文。
式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之芳族環部分上的位點可對各種代謝反應敏感，因此在芳族環結構上併入適當取代基(諸如(僅舉例而言)鹵素)可降低、最小化或消除此代謝路徑。
本文所描述之化合物包括經同位素標記之化合物，其與本文所呈現之各種式及結構中所述之化合物相同，但實際上一或多個原子經原子質量或質量數不同於自然界中常見之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、氟及氯之同位素，分別諸如2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、35 S、18 F、36 Cl。本文所描述之某些經同位素標記之化合物(例如其中併有諸如3 H及14 C之放射性同位素之化合物)適用於藥物及/或基質組織分佈分析。此外，用諸如氘(亦即2 H)之同位素取代可得到由較大代謝穩定性產生之某些治療優點，諸如增加活體內半衰期或降低劑量需求。
在額外或一些實施例中，本文所描述之化合物在投與有需要之生物體時發生代謝以產生代謝物，該代謝物隨後用於產生所需效應，包括所需治療效應。
本文所描述之化合物可以醫藥學上可接受之鹽形式形成及/或使用。醫藥學上可接受之鹽之類型包括(但不限於)：(1)酸加成鹽，其藉由使化合物之游離鹼形式與以下反應而形成：醫藥學上可接受之無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、偏磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、丁二酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、三氟乙酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基雙環-[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、4,4'-亞甲基雙-3-羥基-2-烯-1-甲酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、第三丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似酸。(2)當親本化合物中存在之酸性質子經金屬離子(例如，鹼金屬離子(例如，鋰、鈉、鉀)、鹼土金屬離子(例如，鎂或鈣)或鋁離子)置換；或與有機鹼配位時形成之鹽。可接受之有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N-甲基葡糖胺及其類似物。可接受之無機鹼包括氫氧化鋁、氫氧化鈣、氫氧化鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉及其類似物。
醫藥學上可接受之鹽之對應相對離子可使用各種方法，包括(但不限於)離子交換層析法、離子層析法、毛細電泳法、感應耦合電漿、原子吸收光譜法、質譜分析或其任何組合來分析及鑑別。
藉由使用以下技術中之至少一者回收鹽：過濾、用非溶劑沈澱隨後過濾、蒸發溶劑，或在水溶液的情況下凍乾。
應理解，提及醫藥學上可接受之鹽包括其溶劑加成形式或晶體形式，特定言之溶合物或多晶型物。溶合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇或其類似物)結晶之過程中形成。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且可在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)結晶之過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。本文所描述之化合物之溶劑合物宜在本文所描述之過程期間製備或形成。另外，本文所提供之化合物可以非溶劑化以及溶劑化形式存在。一般而言，出於本文所提供之化合物及方法之目的，溶劑化形式視為等效於非溶劑化形式。
應瞭解，提及鹽包括其溶劑添加形式或晶體形式，尤其是溶劑合物或多晶型物。溶劑合物含有化學計量或非化學計量之量的溶劑，且通常在與醫藥學上可接受之溶劑(諸如水、乙醇及其類似物)結晶之過程期間形成。在溶劑為水時形成水合物，或在溶劑為醇時形成醇合物。多晶型物包括化合物之相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學特性及電學特性、穩定性和溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶之速率及儲存溫度之各種因素可促使單晶形式占主導。
本文所描述之化合物可呈各種形式，包括(但不限於)非晶體形式、研磨形式及奈米顆粒形式。另外，本文所描述之化合物包括結晶形式，亦稱為多晶型物。多晶型物包括化合物之相同元素組成的不同晶體堆積排列。多晶型物通常具有不同的X射線繞射圖、紅外光譜、熔點、密度、硬度、晶體形狀、光學特性及電學特性、穩定性和溶解性。諸如再結晶溶劑、結晶之速率及儲存溫度之各種因素可促使單晶形式占主導。
醫藥學上可接受之鹽、多晶型物及/或溶劑合物之篩選及表徵可使用多種技術，包括(但不限於)熱分析、X射線繞射、光譜法、蒸汽吸附及顯微法來實現。熱分析方法解決熱化學降解或熱物理過程，包括(但不限於)多晶型轉變，且此類方法用於分析多晶型形式之間的關係、測定重量損失、發現玻璃態化溫度或用於賦形劑相容性研究。此類方法包括(但不限於)差示掃描熱量測定(DSC)、調制式差示掃描熱量測定(MDCS)、熱解重量分析(TGA)以及熱重量和紅外分析(TG/IR)。X射線繞射方法包括(但不限於)單晶及粉末繞射儀及同步加速源。使用之各種光譜技術包括(但不限於)拉曼(Raman)、FTIR、UVIS及NMR (液態及固態)。各種顯微技術包括(但不限於)：偏光顯微法、伴以能量色散X射線分析(EDX)之掃描電子顯微法(SEM)、伴以EDX之環境掃描電子顯微法(在氣體或水蒸汽氛圍中)、IR顯微法以及拉曼顯微法。
在整個說明書中，熟習此領域者可選擇基團及其取代基以提供穩定的部分及化合物。  醫藥組合物/調配物
醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)來調配，該一或多種載劑促使活性化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑。醫藥組合物可以習知方式使用一或多種生理學上可接受之載劑(包括賦形劑及助劑)來調配，該一或多種載劑促使活性化合物加工成可在醫藥學上使用之製劑。適當時且如此項技術中所理解可使用熟知技術、載劑及賦形劑中之任一者。本文所描述之醫藥組合物之概述可見於例如Remington : The Science and Practice of Pharmacy , 第十九版(Easton, Pa.: Mack出版公司, 1995)；Hoover, John E.,Remington ' s Pharmaceutical Sciences , Mack出版公司, Easton, Pennsylvania 1975；Liberman, H.A.及Lachman, L.編,Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, 紐約, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)，所述文獻以全文引用的方式併入本文。
如本文所用，醫藥組合物係指本文所描述之化合物(諸如式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物)與其他化學組分(諸如載劑、穩定劑、稀釋劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑及/或賦形劑)之混合物。醫藥組合物促進向生物體投與化合物。在實踐本文所提供之治療或使用方法時，治療有效量之本文所描述之化合物在醫藥組合物中投與罹患待治療之疾病、病症或病狀的哺乳動物。哺乳動物較佳為人類。治療有效量視疾病之嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能及其他因素可極為不同。化合物可獨立或與作為混合物之組分的一或多種治療劑組合使用。
在某些實施例中，組合物亦可包括一或多種pH調節劑或緩衝劑，包括酸，諸如乙酸、硼酸、檸檬酸、乳酸、磷酸及鹽酸；鹼，諸如氫氧化鈉、磷酸鈉、硼酸鈉、檸檬酸鈉、乙酸鈉、乳酸鈉及參-羥基甲胺基甲烷；及緩衝劑，諸如檸檬酸鹽/右旋糖、碳酸氫鈉及氯化銨。包括保持組合物之pH在可接受範圍內所需之量的此類酸、鹼及緩衝劑。
在一些實施例中，組合物亦可包括使組合物之重量莫耳滲透濃度達可接受範圍所需之量的一或多種鹽。此類鹽包括具有鈉、鉀或銨陽離子及氯、檸檬酸根、抗壞血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氫根、氫根、硫酸根、硫代硫酸根或亞硫酸氫根陰離子之鹽；適合鹽包括氯化鈉、氯化鉀、硫代硫酸鈉、亞硫酸氫鈉及硫酸銨。
如本文所用，術語「醫藥組合」意謂由混合或組合一種以上活性成分所產生之產物且包括活性成分之固定與不固定組合。術語「固定組合」意謂例如本文所描述之化合物及輔劑之活性成分均呈單一實體或劑量形式同時投與患者。術語「非固定組合」意謂例如本文所描述之化合物及輔劑之活性成分以單獨實體形式同時、並行或依序投與患者，而無特定中間時間限制，其中此類投與在患者體內提供兩種化合物之有效水準。後者亦適用於混合物療法，例如投予三種或更多種活性成分。
本文所描述之醫藥組合物可藉由多種投與途徑投與個體，該等投與途徑包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下、肌肉內)、鼻內、經頰、局部、經直腸或經皮投與途徑。本文所描述之醫藥組合物包括(但不限於)水性液體分散液、自乳化型分散液、固溶體、脂質體分散液、氣霧劑、固體劑型、散劑、立即釋放調配物、控制釋放調配物、速熔調配物、錠劑、膠囊、丸劑、延遲釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合立即與控制釋放調配物。
包括本文所描述之化合物的醫藥組合物可以習知方式，諸如(僅舉例而言)藉助於習知混合、溶解、成粒、糖衣藥丸製造、水磨、乳化、囊封、包覆或壓縮過程來製造。
醫藥組合物將包括至少一種本文所描述之化合物，諸如式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物，作為游離酸或游離鹼形式或醫藥學上可接受之鹽形式中之活性成分。另外，本文所描述之方法及醫藥組合物包括使用具有相同類型活性之此等化合物的N - 氧化物 、結晶形式(亦稱為多晶型物)以及活性代謝物。在一些情況下，化合物可以互變異構體形式存在。所有互變異構體均包括於本文所呈現之化合物之範疇內。此外，本文所描述之化合物可以非溶劑化以及與諸如水、乙醇及其類似物之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式存在。亦認為本文所呈現之化合物之溶劑化形式為本文所揭示。
「消泡劑」減少加工期間之起泡，起泡可引起水性分散液凝固、成品膜中產生氣泡或一般而言對加工產生損害。例示性消泡劑包括矽乳液或脫水山梨糖醇倍半油酸酯。
「抗氧化劑」包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉、抗壞血酸、偏亞硫酸氫鈉及生育酚。在某些實施例中，需要時，抗氧化劑提高化學穩定性。
在某些實施例中，本文所提供之組合物亦可包括一或多種防腐劑來抑制微生物活性。適合防腐劑包括含汞物質，諸如硝酸苯汞(merfen)及硫柳汞(thiomersal)；穩定化二氧化氯；及四級銨化合物，諸如苯紮氯銨(benzalkonium chloride)、溴化十六烷基三甲基銨及氯化十六烷基吡錠。
本文所描述之調配物可得益於抗氧化劑、金屬螯合劑、含有硫醇之化合物及其他通用穩定化劑。此類穩定劑之實例包括(但不限於)：(a)約0.5%至約2% w/v甘油、(b)約0.1%至約1% w/v甲硫胺酸、(c)約0.1%至約2% w/v單硫代甘油、(d)約1 mM至約10 mM EDTA、(e)約0.01%至約2% w/v抗壞血酸、(f) 0.003%至約0.02% w/v聚山梨醇酯80、(g) 0.001%至約0.05% w/v聚山梨醇酯20、(h)精胺酸、(i)肝素、(j)硫酸葡聚糖、(k)環糊精、(l)戊聚糖聚硫酸鹽及其他類肝素、(m)二價陽離子，諸如鎂及鋅；或(n)其組合。
「黏合劑」賦予內聚品質且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物，諸如羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel® )、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel® )、乙基纖維素(例如Ethocel® )及微晶纖維素(例如Avicel® )；微晶右旋糖；直鏈澱粉；矽酸鎂鋁；多醣酸；膨潤土；明膠；聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物；交聯聚維酮；聚維酮；澱粉；預膠凝化澱粉；黃蓍膠、糊精；糖，諸如蔗糖(例如Dipac® )、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab® )及乳糖；天然或合成膠，諸如阿拉伯膠(acacia)、黃蓍膠、加特膠(ghatti gum)、艾沙婆樹殼膠漿(mucilage of isapol husk)、聚乙烯吡咯啶酮(例如Polyvidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum® 、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。
「載劑」或「載劑材料」包括醫藥學中任何常用賦形劑且應基於與本文所揭示之化合物之相容性來選擇，諸如式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物及所需劑型之釋放概況特性。例示性載劑材料包括例如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、濕潤劑、稀釋劑及其類似物。「醫藥學上相容之載劑材料」可包括(但不限於)阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、丙三醇、矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、膽固醇、膽固醇酯、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、牛膽酸、磷脂醯膽鹼、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、纖維素及纖維素結合物、硬脂醯基乳酸糖鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝化澱粉及其類似物。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy , 第十九版(Easton, Pa.: Mack Publishing Company, 1995)；Hoover, John E.,Remington's Pharmaceutical Sciences , Mack出版公司, Easton, Pennsylvania 1975; Liberman, H.A. and Lachman, L., Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms , Marcel Decker, New York, N.Y., 1980；及Pharmaceutical Dosage Fo rmsand Drug Delivery Systems, 第七版(Lippincott Williams & Wilkins 1999)。
「分散劑」及/或「黏度調節劑」包括控制藥物在液體介質中或粒化方法或摻合方法中之擴散及均質性的材料。在一些實施例中，此等試劑亦促進塗佈或侵蝕基質之效用。例示性擴散促進劑/分散劑包括例如親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商業上稱為Plasdone® )，及基於碳水化合物之分散劑，諸如羥丙基纖維素(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥丙基甲基纖維素(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦稱為泰洛沙泊(tyloxapol))、泊洛沙姆(poloxamer)(例如Pluronics F68® 、F88® 及F108® ，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(poloxamine)(例如Tetronic 908® ，亦稱為泊洛沙胺908® ，其為向乙二胺依序加成環氧丙烷及環氧乙烷所衍生之四官能嵌段共聚物(BASF Corporation, Parsippany, N.J.))、聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如該聚乙二醇分子量可為約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、膠(諸如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾豆膠、三仙膠(包括黃原膠))、糖、纖維素材料，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚山梨醇酯-80、海藻酸鈉、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯、聚維酮、卡波姆(carbomer)、聚乙烯醇(PVA)、海藻酸鹽、殼聚糖及其組合。諸如纖維素或三乙基纖維素之塑化劑亦可用作分散劑。尤其適用於脂質分散液及自乳化分散液之分散劑為二肉豆蔻醯基磷脂醯基膽鹼、來自蛋類之天然磷脂醯基膽鹼、來自蛋類之天然磷脂醯基甘油、膽固醇及十四烷酸異丙酯。
本發明組合物中亦可使用一或多種侵蝕促進劑與一或多種擴散促進劑之組合。
術語「稀釋劑」係指用於在傳遞之前稀釋相關化合物之化合物。稀釋劑亦可用於使化合物穩定，因為其可提供較穩定環境。溶解於緩衝溶液(其亦可提供pH控制或維持)中之鹽在此項技術中用作稀釋劑，緩衝溶液包括(但不限於)磷酸鹽緩衝鹽水溶液。在某些實施例中，稀釋劑提高組合物體積以促進壓縮或形成足夠體積以供針對膠囊填充均質摻合。此類化合物包括例如乳糖、澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、右旋糖、微晶纖維素，諸如Avicel® ；磷酸氫鈣、二水合磷酸二鈣、磷酸三鈣、磷酸鈣；無水乳糖、噴霧乾燥乳糖；預膠凝化澱粉、可壓縮糖，諸如Di-Pac® (Amstar)；甘露糖醇、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、基於蔗糖之稀釋劑、糖粉(confectioner's sugar)；單水合硫酸二氫鈣、二水合硫酸鈣；三水合乳酸鈣、葡萄糖結合劑；水解穀類固體、直鏈澱粉；粉末狀纖維素、碳酸鈣；甘胺酸、高嶺土；甘露糖醇、氯化鈉；肌醇、膨潤土及其類似物。
術語「崩解」包括當與胃腸液接觸時劑型溶解與分散。「崩解劑(disintegration agent)或崩解劑(disintegrant)」促進物質之分解或崩解。崩解劑之實例包括澱粉，例如天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉，諸如National 1551或Amijel® ；或乙醇酸澱粉鈉，諸如Promogel® 或Explotab® ；纖維素，諸如木材產品；甲基結晶纖維素，例如Avicel® 、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel® 、Vivacel® 、Ming Tia® 及Solka-Floc® ；甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素，諸如交聯羧基甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® )、交聯羧基甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如乙醇酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)、樹膠(諸如瓊脂、瓜爾豆膠、槐豆膠、加拉亞膠(Karaya)、果膠或黃蓍膠)；乙醇酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；界面活性劑；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似物。
「藥物吸收」或「吸收」通常係指藥物自藥物投與部位跨越屏障向血管或作用部位移動之過程，例如藥物自胃腸道向門靜脈或淋巴系統中移動。
「腸溶衣」為在胃中保持實質上完整但在小腸或結腸中溶解及釋放藥物的物質。一般而言，腸溶衣包含防止在胃之低pH環境中釋放但在較高pH (通常pH 6至7)下電離之聚合材料，且因此在小腸或結腸中充分溶解以釋放其中之活性劑。
「侵蝕促進劑」包括控制特定材料在胃腸流體中之侵蝕之材料。侵蝕促進劑一般為一般熟習此項技術者已知。例示性侵蝕促進劑包括例如親水性聚合物、電解質、蛋白質、肽及胺基酸。
「填充劑」包括諸如以下之化合物：乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、聚葡萄糖、澱粉、預膠凝化澱粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
適用於本文所描述之調配物的「調味劑」及/或「甜味劑」包括例如阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸K、阿力甜(alitame)、茴香、蘋果、阿斯巴甜糖(aspartame)、香蕉、巴伐利亞奶油(Bavarian cream)、漿果、黑醋栗、奶油糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔潘趣、柑桔奶油、棉花糖、可可、可樂、涼櫻桃、涼柑桔、賽克拉美(cyclamate)、克拉美特(cylamate)、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、果汁潘趣、薑、甘草亭酸鹽、甘草糖漿(甘草汁)、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨(MagnaSweet® )、麥芽糖醇、甘露糖醇、楓、棉花軟糖、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙子、梨、桃子、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、Prosweet® 粉末、樹莓、根啤、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨糖醇、留蘭香、留蘭香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸鉀、甘露糖醇、踝蛋白、木糖醇、蔗糖素、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖(tagatose)、紅橘、索馬甜(thaumatin)、百果糖(tutti fruitti)、香草、胡桃、西瓜、野生櫻桃、冬青、木糖醇，或此等調味成分之任何組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙子、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙子-奶油、香草-薄荷，及其混合物。
「潤滑劑」及「助流劑」為防止、降低或抑制材料黏著或摩擦之化合物。例示性潤滑劑包括例如硬脂酸；氫氧化鈣；滑石；硬脂基反丁烯二酸鈉；烴，諸如礦物油；或氫化植物油，諸如氫化大豆油(Sterotex® )；高碳數脂肪酸及其鹼金屬鹽及鹼土金屬鹽，諸如鋁、鈣、鎂、鋅、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石、蠟、Stearowet® 、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇(例如PEG-4000)或甲氧基聚乙二醇，諸如Carbowax™；油酸鈉、苯甲酸鈉、甘油基二十二酸酯、聚乙二醇、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉；膠態二氧化矽，諸如Syloid™、Cab-O-Sil® ；澱粉，諸如玉米澱粉、聚矽氧油、界面活性劑及其類似物。
「可量測血清濃度」或「可量測血漿濃度」描述投藥之後吸收至血流中之治療劑的血清或血漿濃度，其典型地以每ml、dl或l血清的治療劑mg、µg或ng量測。如本文所用，可量測血漿濃度通常以ng/ml或μg/ml為單位量測。
「藥效學」係指決定相對於作用部位處藥物濃度的所觀測生物反應的因素。
「藥物動力學」係指決定作用部位處適當藥物濃度之獲得及維持的因素。
「塑化劑」為用於使微膠囊材料或膜包衣軟化以使其脆性較低之化合物。適合塑化劑包括例如聚乙二醇(諸如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸、三乙基纖維素及三醋精(triacetin)。在一些實施例中，塑化劑亦可充當分散劑或濕潤劑。
「增溶劑」包括諸如以下之化合物：三醋精、檸檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉(sodium doccusate)、維生素E TPGS、二甲基乙醯胺、N-甲基吡咯啶酮、N-羥基乙基吡咯啶酮、聚乙烯吡咯啶酮、羥丙基甲基纖維素、羥丙基環糊精、乙醇、正丁醇、異丙醇、膽固醇、膽汁鹽、聚乙二醇200-600、四氫呋喃聚乙二醇醚、二乙二醇單乙醚、丙二醇及二甲基異山梨糖醇及其類似物。
「穩定劑」包括諸如任何抗氧化劑、緩衝劑、酸、防腐劑及其類似物之化合物。
如本文所用，「穩態」係當一個給藥時間間隔內投藥量等於所排除之藥物量、從而產生平穩或恆定血漿藥物暴露量時。
「懸浮劑」包括諸如以下之化合物：聚乙烯吡咯啶酮，例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30；乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如分子量可為約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400之聚乙二醇；羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、羥基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯；聚山梨醇酯-80；羥基乙基纖維素；海藻酸鈉；膠，諸如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾豆膠、三仙膠(包括黃原膠)；糖；纖維素材料，諸如羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、羥基丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素；聚山梨醇酯-80；海藻酸鈉；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚維酮及其類似物。
「界面活性劑」包括諸如以下之化合物：月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、Tween 60或80、三醋精、維生素E TPGS、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧伸乙基脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物(例如Pluronic® (BASF))及其類似物。一些其他界面活性劑包括聚氧伸乙基脂肪酸甘油酯及植物油，例如聚氧伸乙基(60)氫化蓖麻油；及聚氧伸乙基烷基醚及烷基苯基醚，例如辛苯聚醇10、辛苯聚醇40。在一些實施例中，可包括界面活性劑以提高物理穩定性或用於其他目的。
「黏度增強劑」包括例如甲基纖維素、黃原膠、羧基甲基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。
「濕潤劑」包括諸如以下之化合物：油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、多庫酯鈉、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、Tween 80、維生素E TPGS、銨鹽及其類似物。劑型
本文所描述之組合物可針對經由任何習知方式投與個體而調配，包括(但不限於)經口、非經腸(例如靜脈內、皮下或肌肉內)、經頰、鼻內、直腸或經皮投與途徑。如本文所用，術語「個體」用於意謂動物，較佳哺乳動物，包括人類或非人類。術語患者及個體可互換使用。
此外，包括式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物的本文所描述之醫藥組合物可調配成任何適合之劑型，包括(但不限於)供待治療之患者口服攝取的水性口服分散液、液體、凝膠、糖漿、酏劑、漿液、懸浮液及其類似物、固體經口劑型、氣霧劑、控制釋放調配物、速熔調配物、起泡調配物、凍乾調配物、錠劑、散劑、丸劑、糖衣藥丸、膠囊、延時釋放調配物、延長釋放調配物、脈衝釋放調配物、多微粒調配物及混合立即釋放與控制釋放調配物。
用於經口使用之醫藥製劑可藉由使一或多種固體賦形劑與一或多種本文所描述之化合物混合，視情況研磨所得混合物且必要時在添加適合的助劑之後，加工顆粒混合物以獲得錠劑或糖衣藥丸芯獲得。適合賦形劑包括例如填充劑，諸如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纖維素製劑，諸如玉米澱粉、小麥澱粉、稻穀澱粉、馬鈴薯澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或其他賦形劑，諸如聚乙烯吡咯啶酮(PVP或聚維酮)或磷酸鈣。必要時，可添加崩解劑，諸如交聯之交聯羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯啶酮、瓊脂或褐藻酸或其鹽(諸如海藻酸鈉)。
糖衣藥丸核心具有適合包衣。出於此目的，可使用濃縮糖溶液，其可視情況含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卡波莫凝膠(carbopol gel)、聚乙二醇及/或二氧化鈦、漆液及適合有機溶劑或溶劑混合物。可向錠劑或糖衣藥丸包衣中添加染料或顏料來標識或表徵活性化合物劑量之不同組合。
可經口使用之醫藥製劑包括由明膠製成之配合插入膠囊以及由明膠及塑化劑(諸如甘油或山梨糖醇)製成之密封軟膠囊。配合插入型膠囊可含有活性成分，其與諸如乳糖之填充劑、諸如澱粉之黏合劑及/或諸如滑石或硬脂酸鎂的潤滑劑以及視情況選用之穩定劑混合。在軟膠囊中，活性化合物可溶解或懸浮於諸如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇之適合液體中。另外，可添加穩定劑。用於經口投與之所有調配物均應呈適用於此類投與之劑量。
在一些實施例中，本文所揭示之固體劑型可呈以下形式：錠劑(包括懸浮錠劑、速熔錠劑、咀嚼崩解錠劑、快速崩解錠劑、泡騰錠劑或囊片)、丸劑、散劑(包括無菌封裝散劑、可分配散劑或泡騰散劑)、膠囊(包括軟膠囊或硬膠囊，例如由動物產生之明膠或植物產生之HPMC製成之膠囊，或「微粒膠囊」)、固體分散液、固體溶液、生物溶蝕性劑型、控制釋放調配物、脈衝釋放劑型、多微粒劑型、小丸劑、顆粒或氣霧劑。在一些實施例中，醫藥組合物呈粉末形式。在一些實施例中，醫藥組合物呈錠劑形式，包括(但不限於)速熔錠劑。另外，本文所描述之醫藥組合物可以單一膠囊形式或以多個膠囊劑型投與。在一些實施例中，醫藥組合物以兩個或三個或四個膠囊或錠劑投與。
在一些實施例中，固體劑型，例如錠劑、起泡錠劑及膠囊，係藉由混合本文所描述之式(I)-(XXIIIh)之化合物的顆粒與一或多種醫藥賦形劑來製備，以形成散裝摻合組合物。當提及此等散裝摻合組合物為均勻的時，意謂式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之顆粒均勻分散於整個組合物中，使得組合物可容易地再分為同等有效的單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。個別單位劑量亦可包括膜衣，其在口服攝取時或在與稀釋劑接觸時崩解。此等調配物可藉由習知藥理學技術製造。
習知藥理學技術包括例如以下方法之一或組合：(1)乾式混合、(2)直接壓縮、(3)研磨、(4)乾式或非水性造粒、(5)濕式造粒，或(6)熔融。參見例如Lachman等人,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy (1986)。其他方法包括例如噴霧乾燥、盤塗佈、熔融造粒、造粒、流體化床噴霧乾燥或塗佈(例如沃斯特塗佈(wurster coating))、切向塗佈、頂部噴霧、製錠、擠壓及其類似方法。
本文所描述之固體醫藥劑型可包括本文所描述之化合物及一或多種醫藥學上可接受之添加劑，諸如相容載劑、黏合劑、填充劑、懸浮劑、調味劑、甜味劑、崩解劑、分散劑、界面活性劑、潤滑劑、著色劑、稀釋劑、增溶劑、濕潤劑、塑化劑、穩定劑、穿透增強劑、濕潤劑、消泡劑、抗氧化劑、防腐劑或一或多種其組合。在一些實施例中，使用標準塗佈程序，諸如Remington ' s Pharmaceutical Sciences ,第20版(2000)中所描述之程序，圍繞式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之調配物提供膜衣。在一些實施例中，式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之一些或所有顆粒經塗佈。在一些實施例中，式(I) - (XXIIIh)中任一者之化合物之一些或所有顆粒微膠囊化。在又一些實施例中，式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之顆粒不微膠囊化且未經塗佈。
用於本文所描述之固體劑型的適合載劑包括(但不限於)阿拉伯膠、明膠、膠態二氧化矽、甘油磷酸鈣、乳酸鈣、麥芽糊精、丙三醇、矽酸鎂、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三鈣、磷酸氫二鉀、硬脂醯基乳酸鈉、角叉菜膠、單酸甘油酯、二酸甘油酯、預膠凝化澱粉、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、蔗糖、微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇及其類似物。
用於本文所描述之固體劑型的適合填充劑包括(但不限於)乳糖、碳酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、硫酸鈣、微晶纖維素、纖維素粉末、右旋糖、葡萄糖結合劑、聚葡萄糖、澱粉、預膠凝化澱粉、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(HPMCAS)、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露糖醇、山梨糖醇、氯化鈉、聚乙二醇及其類似物。
為了儘可能有效地自固體劑型基質釋放式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物，崩解劑通常用於調配物中，尤其在用黏合劑壓縮劑型時。崩解劑在濕氣吸附至劑型時藉由膨脹或毛細作用幫助劑型基質破裂。用於本文所描述之固體劑型的適合崩解劑包括(但不限於)天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉，諸如National 1551或Amijel® ；或羥基乙酸澱粉鈉，諸如Promogel® 或Explotab® ；纖維素，諸如木材產品；甲基結晶纖維素，例如Avicel® 、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel® 、Vivacel® 、Ming Tia® 及Solka-Floc® ；甲基纖維素、交聯羧甲纖維素或交聯纖維素，諸如交聯羧基甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® )、交聯羧基甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如褐藻酸或褐藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV (矽酸鎂鋁)、膠(諸如瓊脂、瓜爾膠、刺槐豆膠、加拉亞膠、果膠或黃蓍膠)；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；界面活性劑；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；與澱粉組合的月桂基硫酸鈉；及其類似物。
黏合劑賦予固體經口劑型調配物內聚性：對於粉末填充膠囊調配物，其幫助可填充至軟殼或硬殼膠囊中之栓塞形成，且對於錠劑調配物，其確保錠劑在壓縮後保持完整且在壓縮或填充步驟之前幫助確保摻合物均勻性。適用作本文所描述固體劑型中之黏合劑的材料包括(但不限於)羧甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocel® )、羥丙基甲基纖維素(例如羥丙甲纖維素USP Pharmacoat-603、羥丙基甲基纖維素乙酸酯硬脂酸酯(Aqoate HS-LF及HS)、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素(例如Klucel® )、乙基纖維素(例如Ethocel® )及微晶纖維素(例如Avicel® )、微晶右旋糖、直鏈澱粉、矽酸鎂鋁、多醣酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物、交聯聚維酮、聚維酮、澱粉、預膠凝化澱粉、黃蓍膠、糊精、糖(諸如蔗糖(例如Dipac® )、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇(例如Xylitab® )、乳糖)、天然或合成樹膠(諸如阿拉伯膠、黃蓍膠、加特膠)、艾沙婆樹殼膠漿、澱粉、聚乙烯吡咯啶酮(例如Povidone® CL、Kollidon® CL、Polyplasdone® XL-10及Povidone® K-12)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum® 、聚乙二醇、蠟、海藻酸鈉及其類似物。
一般而言，粉末填充之明膠膠囊調配物中使用20-70%的黏合劑含量。錠劑調配物中之黏合劑使用量隨直接壓縮、濕式造粒、碾壓或其他賦形劑(諸如本身可用作適度黏合劑之填充劑)的使用而變化。熟習此項技術之調配者可決定調配物之黏合劑含量，但通常錠劑調配物中的黏合劑使用量至多70%。
用於本文所描述之固體劑型的適合潤滑劑或滑動劑包括(但不限於)硬脂酸、氫氧化鈣、滑石、玉米澱粉、硬脂基反丁烯二酸鈉、鹼金屬及鹼土金屬鹽(諸如鋁、鈣、鎂、鋅)、硬脂酸、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、硬脂酸鋅、蠟、Stearowet® 、硼酸、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、白胺酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇(諸如Carbowax™、PEG 4000、PEG 5000、PEG 6000)、丙二醇、油酸鈉、二十二酸甘油酯、棕櫚基硬脂酸甘油酯、苯甲酸甘油酯、月桂基硫酸鎂或月桂基硫酸鈉及其類似物。
用於本文所描述之固體劑型的適合稀釋劑包括(但不限於)糖(包括乳糖、蔗糖及右旋糖)、多糖(包括葡萄糖結合劑及麥芽糊精)、多元醇(包括甘露糖醇、木糖醇及山梨糖醇)、環糊精及其類似物。
術語「非水溶性稀釋劑」表示醫藥調配中典型使用的化合物，諸如磷酸鈣、硫酸鈣、澱粉、改性澱粉及微晶纖維素，及微纖維素(例如密度為約0.45 g/cm3 ，例如艾維素(Avicel)，粉末狀纖維素)，及滑石。
用於本文所描述之固體劑型的適合濕潤劑包括例如油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、四級銨化合物(例如Polyquat 10® )、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、硬脂酸鎂、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS及其類似物。
用於本文所描述之固體劑型的適合界面活性劑包括例如月桂基硫酸鈉、脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆、膽汁鹽、單硬脂酸甘油酯、環氧乙烷與環氧丙烷之共聚物，例如Pluronic® (BASF)及其類似物。
用於本文所描述之固體劑型的適合懸浮劑包括(但不限於)聚乙烯吡咯啶酮，例如聚乙烯吡咯啶酮K12、聚乙烯吡咯啶酮K17、聚乙烯吡咯啶酮K25或聚乙烯吡咯啶酮K30；聚乙二醇，例如分子量可為約300至約6000，或約3350至約4000，或約7000至約5400之聚乙二醇；乙烯基吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥基乙基纖維素；褐藻酸鈉；膠，諸如黃蓍膠及阿拉伯膠、瓜爾豆膠、三仙膠(包括黃原膠)；糖；纖維素材料，諸如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素；聚山梨醇酯-80；褐藻酸鈉；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚乙氧基化脫水山梨糖醇單月桂酸酯；聚維酮及其類似物。
用於本文所描述之固體劑型的適合抗氧化劑包括例如丁基化羥基甲苯(BHT)、抗壞血酸鈉及生育酚。
應瞭解本文所描述之固體劑型中所用的添加劑之間存在大量重疊。因此，上文所列之添加劑應僅視為例示而非限制本文所描述之固體劑型中可包括之添加劑類型。熟習此項技術者根據所需特定特性容易確定此類添加劑之量。
在一些實施例中，醫藥組合物之一或多個層經塑化。例示性地，塑化劑一般為高沸點固體或液體。可添加占塗佈組合物約0.01重量%至約50重量%(w/w)的適合塑化劑。塑化劑包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂劑、硬脂酸酯及蓖麻油。
壓縮錠劑為藉由壓實上文所述之調配物之主體摻合物製成之固體劑型。在各種實施例中，經設計以在口中溶解之壓縮錠劑將包括一或多種調味劑。在一些實施例中，錠劑將包括包圍最終壓縮錠劑之膜。在一些實施例中，膜衣可提供自調配物的式(I)-(XLIIIh)中任一者之化合物的延遲釋放。在一些實施例中，膜衣有助於實現患者順應性(例如Opadry® 包衣或糖包衣)。包括Opadry® 之膜衣通常在錠劑重量之約1%至約3%之範圍內。在一些實施例中，壓縮錠劑包括一或多種賦形劑。
膠囊可例如藉由將上述式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之調配物之散裝摻合物置放於膠囊內部來製備。在一些實施例中，將調配物(非水性懸浮液及溶液)置於軟明膠膠囊中。在一些實施例中，將調配物置放於標準明膠膠囊或非明膠膠囊(諸如包含HPMC之膠囊)中。在一些實施例中，將調配物置放於噴撒膠囊中，其中膠囊可以整體吞咽或可以打開膠囊且將內容物噴撒於食物上再食用。在一些實施例中，治療劑量分成多個(例如兩個、三個或四個)膠囊。在一些實施例中，調配物之全部劑量在一個膠囊形式中傳遞。
在各種實施例中，將式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之顆粒與一或多種賦形劑乾式摻合且壓縮成諸如錠劑之塊狀物，該塊狀物之硬度足以提供在經口投與之後不到約30分鐘、不到約35分鐘、不到約40分鐘、不到約45分鐘、不到約50分鐘、不到約55分鐘或不到約60分鐘內實質上崩解，由此將調配物釋放至腸胃流體中之醫藥組合物。
在一些實施例中，劑型可包括微膠囊化調配物。在一些實施例中，微膠囊化材料中存在一或多種其他相容材料。例示性材料包括(但不限於)pH調節劑、侵蝕促進劑、消泡劑、抗氧化劑、調味劑及載劑材料，諸如黏合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、界面活性劑、增溶劑、穩定劑、潤滑劑、濕潤劑及稀釋劑。
適用於本文所描述之微膠囊化的材料包括與式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物相容的材料，其充分分離式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物與其他非相容賦形劑。與式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物相容的材料為在活體內延遲式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物釋放的彼等材料。
適用於延遲包括本文所描述化合物之調配物釋放之例示性微膠囊化材料包括(但不限於)羥基丙基纖維素醚(HPC)，諸如Klucel® 或Nisso HPC；低取代羥基丙基纖維素醚(L-HPC)；羥基丙基甲基纖維素醚(HPMC)，諸如Seppifilm-LC、Pharmacoat® 、Metolose SR、Methocel® -E、Opadry YS、PrimaFlo、Benecel MP824及Benecel MP843；甲基纖維素聚合物，諸如Methocel® -A；羥基丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯Aqoat (HF-LS、HF-LG、HF-MS)及Metolose® ；乙基纖維素(EC)及其混合物，諸如E461、Ethocel® 、Aqualon® -EC、Surelease® ；聚乙烯醇(PVA)，諸如Opadry AMB；羥基乙基纖維素，諸如Natrosol® ；羧基甲基纖維素及羧基甲基纖維素之鹽(CMC)，諸如Aqualon® -CMC；聚乙烯醇及聚乙二醇共聚物，諸如Kollicoat IR® ；單酸甘油酯(Myverol)；甘油三酯(KLX)；聚乙二醇；改性食物澱粉；丙烯酸聚合物及丙烯酸聚合物與纖維素醚之混合物，諸如Eudragit® EPO、Eudragit® L30D-55、Eudragit® FS 30D、Eudragit® L100-55、Eudragit® L100、Eudragit® S100、Eudragit® RD100、Eudragit® E100、Eudragit® L12.5、Eudragit® S12.5、Eudragit® NE30D及Eudragit® NE 40D；鄰苯二甲酸乙酸纖維素，sepifilms，諸如HPMC與硬脂酸、環糊精之混合物，及此等材料之混合物。
在一些實施例中，將塑化劑(諸如聚乙二醇，例如PEG 300、PEG 400、PEG 600、PEG 1450、PEG 3350及PEG 800)、硬脂酸、丙二醇、油酸及三醋精併入微膠囊化材料中。在一些實施例中，適用於延遲醫藥組合物釋放之微膠囊化材料來自USP或國家處方集(National Formulary) (NF)。在一些實施例中，微膠囊化材料為Klucel。在一些實施例中，微膠囊化物質為甲基纖維素。
微膠囊化的式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物可藉由一般熟習此項技術者已知之方法調配。此類已知方法包括例如噴霧乾燥製程、轉盤-溶劑製程、熱熔融製程、噴淋冷卻法、流體化床、靜電沈積、離心擠壓、旋轉懸浮分離、在液體-氣體或固體-氣體界面處聚合、加壓擠壓或噴淋溶劑萃取浴。除此等之外，亦可使用例如複合凝聚法、溶劑蒸發、聚合物-聚合物不相容性、在液體介質中界面聚合、現場聚合、液體中乾燥及在液體介質中去溶劑化之若干化學技術。此外，也可使用諸如碾壓、擠壓/滾圓、凝聚或奈米顆粒塗佈之其他方法。
在一些實施例中，式(I)-(XLIIIh)中任一者之化合物的顆粒在調配成以上形式中之一者之前微膠囊化。在又一些實施例中，一些或大部分顆粒在藉由使用標準塗佈程序(諸如Remington ' s Pharmaceutical Sciences ,第20版(2000)中所述之彼等標準塗佈程序)進一步調配之前塗佈。
在一些實施例中，式(I)-(XLIIIh)中任一者之化合物的固體劑量調配物經塑化(塗佈)有一或多個層。例示性地，塑化劑一般為高沸點固體或液體。可添加占塗佈組合物約0.01重量%至約50重量%(w/w)的適合塑化劑。塑化劑包括(但不限於)鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸酯、聚乙二醇、甘油、乙醯化甘油酯、三醋精、聚丙二醇、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、癸二酸二丁酯、硬脂酸、油脂劑、硬脂酸酯及蓖麻油。
在一些實施例，包括具有本文所描述之式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之調配物的粉劑可經調配以包括一或多種醫藥賦形劑及調味劑。此類散劑可例如藉由將調配物與視情況選用之醫藥賦形劑混合，形成主體摻合組合物來製備。額外實施例亦包括懸浮劑及/或濕潤劑。此主體摻合物均勻再分成單位劑量封裝或多劑量封裝單元。
在又一些實施例中，亦根據本發明製備起泡散劑。已使用泡騰鹽將藥物分散於水中以供經口投與。泡騰鹽為含有藥劑於一般由碳酸氫鈉、檸檬酸及/或酒石酸構成之乾混合物中的顆粒或粗糙散劑。當向水中添加本文所描述之組合物的鹽時，酸與鹼反應釋放二氧化碳氣體，藉此引起「泡騰」。泡騰鹽之實例包括例如以下成分：碳酸氫鈉或碳酸氫鈉及碳酸鈉、檸檬酸及/或酒石酸之混合物。可使用引起二氧化碳釋放之任何酸-鹼組合代替碳酸氫鈉及檸檬酸及酒石酸之組合，只要該等成分適於醫藥用途且產生約6.0或更高之pH即可。
在一些實施例中，包括式(A)化合物之本文所描述之調配物為固態分散體。產生此類固態分散體之方法為此項技術中已知的且包括(但不限於)例如美國專利第4,343,789號、第5,340,591號、第5,456,923號、第5,700,485號、第5,723,269號及美國公開申請案2004/0013734，其中各者以引用的方式特定併入本文。在一些實施例中，本文所描述之調配物為固溶體。固溶體併有物質以及活性劑及其他賦形劑，使得加熱混合物引起藥物溶解且所得組合物隨後冷卻，得到固體摻合物，該固體摻合物可進一步調配或直接添加至膠囊或壓縮成錠劑。產生此類固溶體之方法為此項技術中已知的且包括(但不限於)例如美國專利第4,151,273號、第5,281,420號及第6,083,518號，其中各者以引用的方式特定併入本文。
包括本文所描述之調配物(其包括式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物)的醫藥固體經口劑型可進一步調配以提供式(A)化合物之控制釋放。控制釋放係指式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物自劑型(其中該化合物根據所需概況而併入)經延長時段釋放。控制釋放概況包括例如持續釋放、延長釋放、脈衝釋放及延時釋放概況。與立即釋放組合物相比，控制釋放組合物根據預定概況經較長時段將藥劑遞送至個體。與習知快速釋放劑型相比，此類釋放速率可在長時段內提供治療有效含量之藥劑且由此在使副作用最小的同時提供較長之藥物反應期。此類較長反應期提供許多固有益處，該等固有益處為相應短效作用、立即釋放製劑無法獲得的。
在一些實施例中，本文所描述之固體劑型可以調配為包覆腸溶包衣之延時釋放型口服劑型，亦即調配為利用腸溶包衣實現在胃腸道之小腸中釋放的如本文所描述之醫藥組合物之口服劑型。腸溶包衣劑型可為含有活性成分及/或其他組合物組分之細粒、粉末、丸粒、珠粒或顆粒的壓縮或成型或擠出錠劑/模(包覆包衣或未包覆包衣)，所述細粒、粉末、丸粒、珠粒或顆粒本身包覆包衣或未包覆包衣。包覆腸溶包衣之口服劑型亦可為含有本身包覆包衣或未包覆包衣之固體載劑或組合物之丸粒、珠粒或顆粒的膠囊(包覆包衣或未包覆包衣)。
如本文所用，術語「延時釋放」係指可以在腸道中比不存在延時釋放改變時實現釋放之位置遠的一些一般可預測位置進行釋放。在一些實施例中，延遲釋放之方法為包覆包衣。任何包衣均應施加至足夠厚度，使得整個包衣在pH低於約5之胃腸液中不溶解，而在約5及以上之pH值下溶解。預期展示pH依賴性溶解概況之任何陰離子聚合物可用作本文所描述之方法及組合物中的腸溶包衣，從而傳遞至較下部胃腸道。在一些實施例中，本文所描述之聚合物為陰離子羧酸聚合物。在一些實施例中，聚合物及其相容混合物及其一些特性包括(但不限於)：
蟲膠，亦稱為純化蟲膠，一種自昆蟲之樹脂分泌物獲得之精煉產物。此包衣在pH＞7之介質中溶解；
丙烯酸聚合物。丙烯酸聚合物之效能(主要其於生物流體中之溶解度)可基於取代程度及類型而變化。適合丙烯酸聚合物之實例包括甲基丙烯酸共聚物及甲基丙烯酸銨共聚物。Eudragit系列E、L、S、RL、RS及NE (Rohm Pharma)可溶解於有機溶劑、水性分散液或乾燥散劑中獲得。Eudragit系列RL、NE及RS不溶於胃腸道中，但可滲透且主要用於結腸靶向。Eudragit系列E在胃中溶解。Eudragit系列L、L-30D及S不溶於胃中且溶解於腸道中；
纖維素衍生物。適合纖維素衍生物之實例為：乙基纖維素；纖維素之偏乙酸酯與鄰苯二甲酸酐之反應混合物。效能可基於取代程度及類型而變化。鄰苯二甲酸乙酸纖維素(CAP)在pH ＞6中溶解。Aquateric (FMC)為基於水溶液之系統且為顆粒＜1 μm之噴霧乾燥CAP假乳膠(psuedolatex)。Aquateric中之其他組分可包括普朗尼克(pluronics)、Tweens及乙醯化單酸甘油酯。其他適合纖維素衍生物包括：乙酸纖維素苯偏三酸酯(Eastman)；甲基纖維素(Pharmacoat, Methocel)；羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)；羥丙基甲基纖維素丁二酸酯(HPMCS)；及羥丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯(例如AQOAT (Shin Etsu))。效能可基於取代程度及類型而變化。舉例而言，諸如HP-50、HP-55、HP-55S、HP-55F級之HPMCP為適合的。效能可基於取代程度及類型而變化。舉例而言，適合等級之羥基丙基甲基纖維素乙酸丁二酸酯包括(但不限於)AS-LG (LF)，其在pH 5下溶解；AS-MG (MF)，其在pH 5.5下溶解；及AS-HG (HF)，其在較高pH下溶解。此等聚合物呈顆粒或呈用於水性分散液之精細粉末提供；
聚乙酸乙烯酯鄰苯二甲酸酯(PVAP)。PVAP在pH ＞5中溶解，且對水蒸氣及胃液而言滲透性較低。
在一些實施例中，包衣可含有且一般含有塑化劑及可能的此項技術中熟知的其他包衣賦形劑，諸如著色劑、滑石及/或硬脂酸鎂。適合塑化劑包括檸檬酸三乙酯(Citroflex 2)、三醋精(三乙酸甘油酯)、乙醯基三乙基檸檬酸酯(Citroflec A2)、Carbowax 400(聚乙二醇400)、鄰苯二甲酸二乙酯、檸檬酸三丁酯、乙醯化單酸甘油酯、甘油、脂肪酸酯、丙二醇及鄰苯二甲酸二丁酯。特定言之，陰離子羧酸丙烯酸聚合物通常將含有10-25重量%塑化劑，尤其鄰苯二甲酸二丁酯、聚乙二醇、檸檬酸三乙酯及三醋精。採用諸如噴霧或盤塗佈之習知塗佈技術施加包衣。包衣厚度必須足以確保口服劑型直至達到腸道中之所需局部傳遞部位仍保持完整。
除塑化劑以外，可向包衣中添加著色劑、防黏劑、界面活性劑、消泡劑、潤滑劑(例如巴西棕櫚蠟或PEG)來溶解或分散包衣材料，且改善包衣效能及包覆包衣之產品。
在一些實施例中，包括式(A)化合物之本文所描述之調配物使用脈衝式劑型遞送。脈衝式劑型能夠在受控制之滯後時間後之預定時間點或在特定位置提供一或多個立即釋放脈衝。包括本文所描述之調配物(其包括式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物)的脈衝劑型可使用此項技術中已知之多種脈衝調配物投與。舉例而言，此類調配物包括(但不限於)美國專利第5,011,692號、第5,017,381號、第5,229,135號及第5,840,329中所描述之調配物，其中各者以引用的方式特定併入本文。適用於本發明調配物之其他脈衝式釋放劑型包括(但不限於)例如美國專利第4,871,549號、第5,260,068號、第5,260,069號、第5,508,040號、第5,567,441號及第5,837,284，其中全部以引用的方式特定併入本文。在一些實施例中，控制釋放劑型為脈衝釋放固體口服劑型，其包括至少兩組各自含有本文所描述調配物的顆粒(亦即，多微粒)。第一組顆粒在哺乳動物攝入時提供實質上立即劑量之式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物。第一組顆粒可未包覆包衣或包括包衣及/或密封劑。第二組顆粒包括包覆包衣顆粒，其包括該調配物中之式(I)-(XXIIIh)中之任一者之化合物的總劑量之約2重量%至約75重量%、約2.5重量%至約70重量%或約40重量%至約70重量%，與一或多種黏合劑混合。包衣包括量足以提供在攝取後在第二劑量釋放前約2小時至約7小時之延遲的醫藥學上可接受之成分。適合包衣包括一或多種不同程度可降解之包衣，諸如(僅舉例而言) pH值敏感性包衣(腸溶包衣)，諸如丙烯酸樹脂(例如Eudragit® EPO, Eudragit® L30D-55, Eudragit® FS 30D Eudragit® L100-55, Eudragit® L100, Eudragit® S100, Eudragit® RD100, Eudragit® E100, Eudragit® L12.5, Eudragit® S12.5及Eudragit® NE30D, Eudragit® NE 40D® )，單獨或與纖維素衍生物(例如乙基纖維素)摻合；或具有可變厚度以提供包括式(I)中任一者之化合物的調配物之不同釋放之非腸溶包衣。
許多其他類型之控制釋放系統為一般技術者已知且適於與本文所描述之調配物一起使用。此類傳遞系統之實例包括例如基於聚合物之系統，諸如聚乳酸及聚乙醇酸、聚酸酐及聚己內酯；多孔性基質；基於非聚合物之系統，其為脂質，包括固醇，諸如膽固醇、膽固醇酯及脂肪酸；或中性脂肪，諸如單酸酐油酯、二酸酐油酯及三酸酐油酯；水凝膠釋放系統；矽橡膠系統；基於肽之系統；蠟包衣；生物溶蝕性劑型；使用習知黏合劑之壓縮錠劑及其類似物。參見例如Liberman等人,Pharmaceutical Dosage Forms , 第2版, 第1卷, 第209至214頁(1990)；Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 第2版, 第751至753頁(2002)；美國專利第4,327,725號、第4,624,848號、第4,968,509號、第5,461,140號、第5,456,923號、第5,516,527號、第5,622,721號、第5,686,105號、第5,700,410號、第5,977,175號、第6,465,014號及6,932,983號，其中各者以引用的方式特定併入本文。
在一些實施例中，提供包括本文所描述之式(I)-(XXIIIh)之任何化合物的顆粒及至少一種分散劑或懸浮劑的醫藥調配物以便經口投與個體。該等調配物可為供懸浮用之散劑及/或顆粒，且在與水混合時，獲得實質上均勻懸浮液。
用於經口投與之液體調配物劑型可為選自包括(但不限於)以下之群的水性懸浮液：醫藥學上可接受之水性經口分散液、乳液、溶液、酏劑、凝膠及糊漿。參見例如Singh等人,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology , 第2版, 第754至757頁(2002)。除式(A)化合物之顆粒外，液體劑型可包括添加劑，諸如：(a)崩解劑、(b)分散劑；(c)潤濕劑、(d)至少一種防腐劑、(e)黏度增強劑、(f)至少一種甜味劑及(g)至少一種調味劑。在一些實施例中，水性分散液可進一步包括結晶抑制劑。
如The USP Pharmacists' Pharmacopeia (2005版, 第905章)中所定義，本文所描述之水性懸浮液及分散液可保持均一狀態持續至少4小時。藉由符合測定整個組合物之均質性的取樣方法測定均質性。在一些實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌持續少於1分鐘再懸浮於均質懸浮液中。在一些實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌少於45秒再懸浮成均質懸浮液中。在又一些實施例中，水性懸浮液可藉由物理攪拌持續少於30秒再懸浮成均質懸浮液。在仍一些實施例中，不需要攪拌來維持均質水性分散液。
用於水性懸浮液及分散液之崩解劑之實例包括(但不限於)澱粉，例如，天然澱粉，諸如玉米澱粉或馬鈴薯澱粉；預膠凝化澱粉，諸如國家的1551或Amijel® ；或羥基乙酸澱粉鈉，諸如Promogel® 或Explotab® ；纖維素，諸如木材產品；甲基結晶纖維素，例如Avicel® 、Avicel® PH101、Avicel® PH102、Avicel® PH105、Elcema® P100、Emcocel® 、Vivacel® 、Ming Tia® 及Solka-Floc® ；甲基纖維素；交聯羧甲纖維素；或交聯纖維素，諸如交聯羧基甲基纖維素鈉(Ac-Di-Sol® )、交聯羧基甲基纖維素或交聯之交聯羧甲纖維素；交聯澱粉，諸如羥基乙酸澱粉鈉；交聯聚合物，諸如交聯聚維酮；交聯聚乙烯吡咯啶酮；海藻酸鹽，諸如海藻酸或海藻酸之鹽，諸如海藻酸鈉；黏土，諸如Veegum® HV(矽酸鎂鋁)；膠，諸如瓊脂、瓜爾豆膠、槐豆膠、加拉亞膠、果膠或黃蓍膠；羥基乙酸澱粉鈉；膨潤土；天然海綿；界面活性劑；樹脂，諸如陽離子交換樹脂；柑桔渣；月桂基硫酸鈉；月桂基硫酸鈉與澱粉之組合；及其類似物。
在一些實施例中，適於本文所描述之水性懸浮液及分散液的分散劑為此項技術中已知且包括例如親水性聚合物、電解質、Tween® 60或80、PEG、聚乙烯吡咯啶酮(PVP；商業上稱為Plasdone® )；及基於碳水化合物之分散劑，諸如羥基丙基纖維素及羥基丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)、羥基丙基甲基纖維素及羥基丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M及HPMC K100M)、羧基甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸硬脂酸酯、非結晶纖維素、矽酸鎂鋁、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯啶酮/乙酸乙烯酯共聚物(Plasdone® ，例如S-630)、與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(亦稱為泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如Pluronics F68® 、F88® 及F108® ，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物)；及泊洛沙胺(例如Tetronic 908® ，亦稱為Poloxamine 908® ，其為向乙二胺依序加成環氧丙烷及環氧乙烷衍生之四官能嵌段共聚物(BASF Corporation, Parsippany, N.J.))。在一些實施例中，分散劑係選自不包含以下試劑中之一者之群：親水性聚合物；電解質；Tween® 60或80；PEG；聚乙烯吡咯啶酮(PVP)；羥丙基纖維素及羥丙基纖維素醚(例如HPC、HPC-SL及HPC-L)；羥丙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素醚(例如HPMC K100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC K100M及Pharmacoat® USP 2910 (Shin-Etsu))；羧甲基纖維素鈉；甲基纖維素；羥乙基纖維素；羥丙基甲基-纖維素鄰苯二甲酸酯；羥丙基甲基-纖維素乙酸酯硬脂酸酯；非結晶纖維素；矽酸鎂鋁；三乙醇胺；聚乙烯醇(PVA)；與環氧乙烷及甲醛之4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-酚聚合物；泊洛沙姆(例如Pluronics F68® 、F88® 及F108® ，其為環氧乙烷與環氧丙烷之嵌段共聚物)；或泊洛沙胺(例如Tetronic 908® ，亦稱為Poloxamine 908® )。
適於本文所描述之水性懸浮液及分散液的濕潤劑為此項技術中已知且包括(但不限於)鯨蠟醇、單硬脂酸甘油酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯(例如市售Tweens®，諸如Tween 20® 及Tween 80® (ICI Specialty Chemicals))，及聚乙二醇(例如Carbowaxs 3350® 及1450® ，及Carbopol 934® (Union Carbide))、油酸、單硬脂酸甘油酯、脫水山梨糖醇單油酸酯、脫水山梨糖醇單月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯、聚氧化乙烯脫水山梨糖醇單月桂酸酯、油酸鈉、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、三醋精、維生素E TPGS、牛膽酸鈉、聚二甲矽氧烷、磷脂醯膽鹼及其類似物。
本文所描述之水性懸浮液或分散液的適合防腐劑包括例如山梨酸鉀；對羥基苯甲酸酯(例如對羥基苯甲酸甲酯及對羥基苯甲酸丙酯)；苯甲酸及其鹽；對羥基苯甲酸之其他酯，諸如對羥基苯甲酸丁酯；醇，諸如乙醇或苯甲醇；酚化合物，諸如苯酚；或四級化合物，諸如苯紮氯銨。如本文所用，以足以抑制微生物生長之濃度向劑型中併入防腐劑。
用於本文所描述之水性懸浮液或分散液的適合黏度增強劑包括(但不限於)甲基纖維素、黃原膠、羧基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、Plasdon® S-630、卡波姆、聚乙烯醇、海藻酸鹽、阿拉伯膠、殼聚糖及其組合。黏度增強劑之濃度將視所選試劑及所需黏度而定。
適合於本文所描述之水性懸浮液或分散液的甜味劑之實例包括例如阿拉伯膠糖漿、乙醯磺胺酸K、阿力甜、茴香、蘋果、阿斯巴甜糖、香蕉、巴伐利亞奶油、漿果、紅醋栗、奶油糖、檸檬酸鈣、樟腦、焦糖、櫻桃、櫻桃奶油、巧克力、肉桂、泡泡糖、柑桔、柑桔賓治、柑桔奶油、棉花糖、可可、可樂、清涼櫻桃、清涼柑桔、賽克拉美、克拉美特、右旋糖、桉、丁香酚、果糖、雜果賓治、薑、甘草亭酸鹽、甘草糖漿、葡萄、葡萄柚、蜂蜜、異麥芽糖、檸檬、酸橙、檸檬奶油、甘草酸單銨(MagnaSweet® )、麥芽糖醇、甘露糖醇、楓、藥蜀葵、薄荷醇、薄荷奶油、混合漿果、新橙皮苷DC、紐甜、橙子、梨、桃子、胡椒薄荷、胡椒薄荷奶油、Prosweet® 粉末、樹莓、根汁汽水、朗姆酒、糖精、黃樟素、山梨糖醇、留蘭香、留蘭香奶油、草莓、草莓奶油、甜菊、蔗糖素、蔗糖、糖精鈉、糖精、阿斯巴甜糖、乙醯磺胺酸鉀、甘露糖醇、踝蛋白、蔗糖素、山梨糖醇、瑞士奶油、塔格糖、紅橘、索馬甜、百果糖、香草、胡桃、西瓜、野生櫻桃、冬青、木糖醇或此等調味成分之任何組合，例如茴香-薄荷醇、櫻桃-茴香、肉桂-橙子、櫻桃-肉桂、巧克力-薄荷、蜂蜜-檸檬、檸檬-酸橙、檸檬-薄荷、薄荷醇-桉、橙子-奶油、香草-薄荷及其混合物。在一些實施例中，水性液體分散液可包含濃度在水性分散液之體積的約0.001%至約1.0%範圍內之甜味劑或調味劑。在一些實施例中，水性液體分散液可包含濃度在水性分散液之體積的約0.005%至約0.5%範圍內之甜味劑或調味劑。在又一些實施例中，水性液體分散液可包含濃度在水性分散液之體積的約0.01%至約1.0%範圍內之甜味劑或調味劑。
除了上文所列添加劑之外，液體調配物亦可包括此項技術中通常所用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑。例示性乳化劑為乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、月桂基硫酸鈉、多庫酯鈉、膽固醇、膽固醇酯、牛膽酸、磷脂醯膽鹼、油(諸如棉籽油、花生油、玉米胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇、脫水山梨糖醇之脂肪酸酯，或此等物質之混合物，及其類似物。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組合物可為自乳化藥物傳遞系統(SEDDS)。乳液為一種不可混溶相通常以液滴形式於另一者中之分散液。一般而言，藉由劇烈機械分散形成乳液。與乳液或微乳液相對，SEDDS當添加至過量水中時無需任何外部機械分散或攪拌，自發地形成乳液。SEDDS之優勢在於僅需溫和混合將液滴分配於整個溶液中。此外，可在即將投與之前添加水或水相，此確保不穩定或疏水性活性成分的穩定性。因此，SEDDS提供用於經口及非經腸傳送疏水性活性成分的有效傳送系統。SEDDS可提供疏水性活性成分之生物可用性的改良。製造自乳化劑型之方法為此項技術中已知且包括(但不限於)例如美國專利第5,858,401號、第6,667,048號及第6,960,563號，其中各者以引用的方式特定併入本文。
應瞭解用於本文所描述之水性分散液或懸浮液中的上文所列添加劑之間存在重疊，因為既定添加劑通常由此項技術中之不同從業者進行不同分類，或通常用於若干不同功能中之任一者。因此，上文所列添加劑應僅視為例示而非限制本文所描述之調配物中可包括之添加劑類型。熟習此項技術者根據所需特定特性容易確定此類添加劑之量。鼻內調配物
鼻內調配物為此項技術中已知且描述於例如美國專利第4,476,116號、第5,116,817號及第6,391,452號中，其中各者以引用的方式特定併入本文。根據此等及此項技術中熟知的其他技術製備的包括式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之調配物製備為鹽水中之溶液，採用苯甲醇或其他適合防腐劑、氟碳化物及/或此項技術中已知的其他溶解或分散劑。參見例如Ansel, H. C.等人, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 第六版(1995)。較佳地，此等組合物及調配物使用醫藥學上可接受之適合無毒成分製備。此等成分為熟習經鼻劑型製備者已知且其中一些可見於此項技術中之標準參考文獻REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY, 第21版, 2005中。適合載劑之選擇高度視所需經鼻劑型，例如溶液、懸浮液、軟膏或凝膠之確切性質而定。除活性成分之外，經鼻劑型一般含有大量水。亦可存在少量其他成分，諸如pH調節劑、乳化劑或分散劑、防腐劑、界面活性劑、膠凝劑或緩衝劑及其他穩定及增溶劑。經鼻劑型應與鼻分泌物等張。
對於藉由吸入投與，本文所描述之式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物可呈氣霧劑、霧狀物或粉末之形式。本文所描述之醫藥組合物宜使用適合推進劑(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或其他適合氣體)以來自加壓封裝或噴霧器之氣霧噴霧劑呈遞形式遞送。在加壓氣霧劑之情況下，劑量單位可藉由提供遞送所計量之量的閥來確定。用於吸入器或吹入器之諸如(僅舉例而言)明膠之膠囊及藥筒可經調配含有本文所描述之化合物與適合粉末基質(諸如乳糖或澱粉)之粉末混合物。經頰調配物
包括式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物的經頰調配物可使用此項技術中已知之多種調配物投與。舉例而言，此類調配物包括(但不限於)美國專利第4,229,447號、第4,596,795號、第4,755,386號及第5,739,136號，其中各者以引用的方式特定併入本文。此外，本文所描述之經頰劑型可進一步包括亦用以將劑型黏附至頰黏膜之生物腐蝕性(可水解)聚合物載劑。經頰劑型經製造，以便在預定時段內逐漸侵蝕，其中基本上一直提供式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之遞送。如熟習此項技術者將瞭解，經頰藥物傳遞避免經口藥物投與遭遇之缺點，例如吸收緩慢、活性劑被胃腸道中存在之流體分解及/或肝臟中首過失活。關於生物溶蝕性(可水解)聚合載劑，應瞭解實際上可使用任何此類載劑，只要所需藥物釋放概況不受損，且載劑與式(I)、(Ia)-(Ic)、(IIa)-(IId)、(IIIa)-(IIIh)、(IVa)-(IVd)、(Va)-(Vd)、(VIa)-(VIh)、(VIIa)-(VIId)、(VIIIa)-(VIIIh)、(IXa)-(IXd)、(Xa)-(Xh)、(XIa)-(XIj)或(XIIa)-(XIIh)中任一者之化合物及經頰劑量單元中存在之任何其他組分相容。一般而言，聚合載劑包含可黏著於頰黏膜潤濕表面的親水性(水溶性及水可膨脹性)聚合物。本文適用之聚合物載劑之實例包括丙烯酸聚合物及共聚物，例如稱為「卡波姆」(Carbopol® ，其可獲自B.F. Goodrich，為一種此類聚合物)之彼等。其他組分亦可併入本文所描述之經頰劑型中，包括(但不限於)崩解劑、稀釋劑、黏合劑、潤滑劑、調味劑、著色劑、防腐劑及其類似物。對於經頰或舌下投藥，組合物可採用以習知方式調配之錠劑、口含錠或凝膠形式。經皮調配物
本文所描述之經皮調配物可使用此項技術中已描述之多種裝置投與。舉例而言，此類裝置包括(但不限於)美國專利第3,598,122號、第3,598,123號、第3,710,795號、第3,731,683號、第3,742,951號、第3,814,097號、第3,921,636號、第3,972,995號、第3,993,072號、第3,993,073號、第3,996,934號、第4,031,894號、第4,060,084號、第4,069,307號、第4,077,407號、第4,201,211號、第4,230,105號、第4,292,299號、第4,292,303號、第5,336,168號、第5,665,378號、第5,837,280號、第5,869,090號、第6,923,983號、第6,929,801號及第6,946,144號，其中各者以全文引用的方式特定併入本文。
本文所描述之經皮劑型可併於此項技術中習知之某些醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，本文所描述之經皮調配物包括至少三個組分：(1)式(I)中任一者之化合物之調配物；(2)穿透增強劑；及(3)水性佐劑。此外，透皮調配物可包括額外組分，諸如但不限於膠凝劑、乳膏及軟膏基質及其類似物。在一些實施例中，經皮調配物可進一步包括編織或非編織襯底材料以增強吸收且防止經皮調配物自皮膚移除。在一些實施例中，本文所描述之經皮調配物可維持飽和或過飽和狀態以促進至皮膚中之擴散。
適於經皮投與本文所描述之化合物之調配物可採用經皮傳遞裝置及經皮傳遞貼片，且可為親脂性乳劑或緩衝水溶液，溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中。此類貼片可經構造以用於連續、脈衝式或按需求傳遞醫藥試劑。再者，本文所描述之化合物之經皮傳遞可藉助於離子導入貼片及其類似物實現。另外，經皮貼片可提供式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之控制遞送。藉由使用速率控制膜或將化合物捕捉於聚合物基質或凝膠內來減緩吸收速率。相對而言，可使用吸收增強劑來增加吸收。吸收增強劑或載劑可包括醫藥學上可接受之可吸收溶劑以幫助通過皮膚。舉例而言，經皮裝置呈繃帶之形式，其包含襯底部件、含有化合物及視情況存在之載劑的儲集層、視情況存在之在長時段內以控制及預定速率將化合物傳遞至宿主皮膚之速率控制障壁、及使裝置固定於皮膚之構件。可注射調配物
適合於肌肉內、皮下或靜脈內注射的包括式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物之調配物可包括生理學上可接受之無菌水性或非水性溶液、分散液、懸浮液或乳液，及用於復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(丙二醇、聚乙二醇、甘油、十六醇聚氧乙烯醚及其類似物)、其適合混合物、植物油(諸如橄欖油)及可注射有機酯，諸如油酸乙酯。可例如藉由使用包衣材料諸如卵磷脂、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。適合於皮下注射之調配物亦可含有諸如防腐劑、潤濕劑、乳化劑及分配劑之添加劑。可藉由多種抗細菌劑及抗真菌劑(諸如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸及其類似物)來防止微生物生長。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射藥物形式之延長吸收可藉由使用延遲吸收之藥劑來實現，諸如單硬脂酸鋁及明膠。
對於靜脈內注射，可將本文所描述之化合物於水溶液，較佳於生理學上相容之緩衝劑(諸如漢克氏溶液(Hank's solution)、林格氏溶液(Ringer's solution)或生理食鹽水緩衝液)中進行調配。對於經黏膜投藥，在調配物中使用適合於待滲透之障壁的滲透劑。此類滲透劑通常為此項技術中已知的。對於其他非經腸注射，適當調配物可包括水性或非水性溶液，較佳具有生理學上相容之緩衝劑或賦形劑。此類賦形劑一般在此項技術中已知。
非經腸注射可涉及快速注射或連續輸注。注射用調配物可以單位劑型呈遞，例如安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。本文所描述之醫藥組合物可呈於油性或水性媒劑中之無菌懸浮液、溶液或乳劑的適用於非經腸注射之形式，且可含有調配劑，諸如懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。用於非經腸投與之醫藥組合物包括呈水溶性形式之活性化合物之水溶液。另外，活性化合物之懸浮液可視需要製備成油性注射懸浮液。適合親脂性溶劑或媒劑包括脂肪油，諸如芝麻油；或合成脂肪酸酯，諸如油酸乙酯或三酸甘油酯；或脂質體。水性注射懸浮液可含有增加懸浮液的黏度之物質，諸如羧甲基纖維素鈉、山梨糖醇或聚葡萄糖。視情況，懸浮液亦可含有適合穩定劑或增加化合物溶解性之試劑以允許製備高度濃縮之溶液。或者，活性成分可呈在使用之前用適合媒劑(例如，無菌無熱原質水)復原之粉末形式。調配物
在某些實施例中，可採用供醫藥化合物用之遞送系統，諸如脂質體及乳劑。在某些實施例中，本文所提供之組合物亦可包括選自例如以下之黏膜黏著聚合物：羧甲基纖維素、卡波姆(丙烯酸聚合物)、聚(甲基丙烯酸甲酯)、聚丙烯醯胺、聚卡波非(polycarbophil)、丙烯酸/丙烯酸丁酯共聚物、褐藻酸鈉及葡聚糖。
在一些實施例中，本文所描述之化合物可局部投與且可調配成多種可局部投與之組合物，諸如溶液、懸浮液、洗劑、凝膠、糊劑、藥棒、香膏、乳膏或軟膏。此類醫藥化合物可含有增溶劑、穩定劑、張力增強劑、緩衝劑及防腐劑。
本文所描述之化合物亦可調配成直腸組合物，諸如灌腸劑、直腸凝膠、直腸泡沫劑、直腸氣霧劑、栓劑、膠凍栓劑或保留灌腸劑，其含有習知栓劑基質(諸如可可豆油或其他甘油酯)以及合成聚合物(諸如聚乙烯吡咯啶酮、PEG及其類似物)。在組合物之栓劑形式中，首先熔融低熔點蠟，諸如但不限於視情況與可可豆油組合之脂肪酸甘油酯之混合物。給藥方法及治療方案之實例
本文所描述之化合物可用於製備用於抑制menin或其同源物，或用於治療將至少部分受益於menin或其同源物的抑制之疾病或病狀之藥劑。另外，用於治療需要此類治療之個體中之本文所描述之疾病或病狀中任一者的方法，涉及向該個體投與治療有效量之含有至少一種本文所描述之式(I)-(XXIIIh)中任一者之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、醫藥學上可接受之N-氧化物、醫藥學上活性之代謝物、醫藥學上可接受之前藥或醫藥學上可接受之溶劑合物的醫藥組合物。
可投與含有本文所描述之(一或多種)化合物之組合物以用於預防性及/或治療性治療。在治療應用中，將組合物以足以治癒或至少部分抑制疾病或病狀之症狀之量投與已患疾病或病狀之患者。有效用於此用途之量將視疾病或病狀之嚴重程度及過程、先前療法、患者健康狀況、體重及對藥物之反應以及治療醫師之判斷而定。藉由常規實驗(包括(但不限於)劑量遞增臨床試驗)測定此類治療有效量視為完全屬於此項技術之技能範圍內。
在防治性應用中，向對特定疾病、病症或病狀敏感或以其他方式有發生特定疾病、病症或病狀風險之患者投與含有本文所描述之化合物之組合物。此類量定義為「預防有效量或劑量」。在此用途中，確切量亦視病患之健康狀況、體重及其類似因素而定。認為一般技術者能夠藉由常規實驗(例如劑量遞增臨床試驗)確定此類預防有效量。當用於患者中時，此用途之有效量將取決於疾病、病症或病狀之嚴重程度及病程、先前療法、患者之健康狀況及對藥物之響應以及治療醫師之判斷。
在患者之病狀並未改良之情況下，根據醫生之判斷，化合物之投與可為長期投與，亦即持續較長時段，包括患者壽命之整個持續時間，以改善或以其他方式控制或限制患者之疾病或病狀之症狀。
在其中患者狀態改良之情況下，在醫生判斷下可持續投與化合物；或者，藥物投與劑量可暫時減少或暫時中止一段時間(亦即「藥物假期」)。藥物假期之持續時間可在2天與1年之間變化，包括僅舉例而言2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天或365天。在藥物假期期間之劑量減少量可為10%至100%，包括僅舉例而言，10%、15%、20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%。
一旦患者之病狀出現改善，則在必要時投與維持劑量。隨後，可以依據症狀將投藥劑量或頻率或兩者降低至所改善之疾病、病症或病狀得以保持的水準。然而，患者可根據症狀之任何復發而長期需要間歇性治療。
對應於此類量的所指定藥劑之量將視以下因素而變，諸如特定化合物、疾病或病症及其嚴重程度、需要治療之個體或宿主之身分(例如體重)，然而通常以本領域中已知的方式、根據圍繞個案的特定情形(包括例如所投與的特定藥劑、投藥途徑、所治療的病症，及所治療的個體或宿主)確定。然而，一般而言，成年人治療所採用之劑量將通常在每天0.02毫克至每天5000毫克或每天約1毫克至每天1500毫克範圍內。所需劑量可宜以單一劑量形式呈現或作為分次劑量同時投與(或歷經較短時間段)或以適當的時間間隔，例如作為每日兩次、三次、四次或更多次之子劑量投與。
本文所描述之醫藥組合物可呈適合於單一投與精確劑量之單位劑型。在單位劑型中，將調配物分成含有適當量之一或多種化合物的單位劑量。單位劑量可呈含有離散量調配物之封裝形式。非限制性實例為封裝錠劑或膠囊及於小瓶或安瓿中之散劑。水性懸浮液組合物可封裝於不可再封閉之單劑量容器中。或者，可使用多劑量可重新關閉容器，在此情況下，在組合物中典型地包括防腐劑。僅舉例而言，用於非經腸注射之調配物可呈單位劑型，包括(但不限於)安瓿或多劑量容器，其中添加有防腐劑。
前述範圍僅為建議範圍，因為關於個別治療方案之變數的數目較大，且與此等推薦值有相當大的偏移並非不常見。此類劑量視許多變數而改變，該等變數不限於所用化合物之活性、待治療之疾病或病狀、投與模式、個別個體之要求、所治療之疾病或病狀之嚴重程度及醫師判斷。
此類治療方案之毒性及治療效果可藉由細胞培養物或實驗動物中之標準藥學程序，包括(但不限於)測定LD50 (50%群體致死劑量)及ED50 (50%群體治療有效劑量)來測定。毒性與治療作用之間的劑量比率為治療指數且其可表示為比率LD50 /ED50 。顯示高治療指數之化合物較佳。自細胞培養分析法及動物研究獲得之資料可用於調配用於人類之劑量範圍。此類化合物之劑量較佳處於循環濃度之範圍內，包括毒性很小之ED50 。劑量可視所用劑型及所用投藥途徑而在此範圍內變化。組合治療
本文所描述之Menin-MLL抑制劑組合物亦可與針對其對待治療之病狀之治療價值所選擇之其他熟知治療試劑組合使用。一般而言，在採用組合療法之實施例中，本文所描述之組合物與其他藥劑不必以相同醫藥組合物形式投與，且可能由於不同物理及化學特徵而必須藉由不同途徑投與。投藥模式之確定及(可能時)以相同醫藥組合物形式投藥之合理性完全在熟練臨床醫師之知識範圍內。初始投藥可根據此項技術中已知之確立方案進行，且隨後基於所觀測之作用，熟練臨床醫師可對劑量、投藥模式及投藥時間進行修改。
在某些情況下，與另一治療劑組合投與至少一種本文所描述之Menin-MLL抑制劑化合物可為適當的。僅舉例而言，若患者在接受本文所描述之Menin-MLL抑制劑化合物中之一者時所經歷的副效應中之一者為噁心，則可能適於與初始治療劑組合投與抗噁心劑。或，僅舉例而言，本文所描述之化合物中之一者的治療有效性可藉由投與佐劑而增強(亦即，佐劑本身可具有最低治療效益，但與另一治療劑組合，對患者之總治療效益增強)。或，僅舉例而言，患者所經歷之益處可藉由本文所描述之化合物之一與亦具有治療益處之另一治療劑(其亦包括治療方案)一起投與而增加。在任何情況下，不論治療中之疾病、病症或病狀如何，患者所經歷之總效益均可簡單地為兩種治療劑相加，或患者可經歷協同效益。
所用化合物之特定選擇將視主治醫師之診斷及其對患者之病狀及適當治療方案之判斷而定。取決於疾病、病症或病狀之性質、患者之狀況及所用化合物之實際選擇，化合物可並行(例如同時、基本上同時或在同一治療方案內)或依序投與。投藥次序及各治療劑在治療方案期間之投藥重複次數的確定在評估治療中之疾病及患者之病況之後完全在熟練醫師之知識內。
熟習此項技術者已知，當藥物以治療組合形式使用時，治療有效劑量可能不同。以實驗方式確定用於組合治療方案中之藥物及其他藥劑之治療有效劑量的方法描述於文獻中。舉例而言，節拍劑量之使用(亦即，提供更頻繁較低劑量以便將有毒副效應最小化)已廣泛地描述於文獻中。組合治療進一步包括在多個時間開始及終止以幫助臨床處理患者之週期性治療。
就本文所描述之組合治療而言，共同投與之化合物的劑量當然將視所用共同藥物之類型、所用特定藥物、所治療疾病或病況等等而不同。若依序投與，則主治醫師將決定與(一或多種)生物活性劑組合投與蛋白質之適當順序。
在任何情況下，多種治療劑(其中之一者為本文所描述之式(I)-(XXIIIh)化合物)可以任何次序或甚至同時投與。若同時，則多種治療劑可以單一統一形式或以多種形式(僅舉例而言，以單一丸劑形式或以兩種獨立丸劑形式)提供。治療劑中之一者可以多個劑量給出，或兩者均可以多個劑量形式給出。若不同時，則多次劑量之間的時序可自零週以上至四週以下變動。另外，組合方法、組合物及調配物不限於僅使用兩種試劑；亦設想使用多種治療組合。
應理解，治療、預防或改善尋求緩解之(一或多種)病狀的給藥方案可以根據多種因素加以修改。此等因素包括個體所罹患之病症，以及個體之年齡、體重、性別、飲食及醫學病況。因此，實際上所採用之給藥方案可能變化很大，且因此可背離本文所闡述之給藥方案。
構成本文所揭示之組合治療的醫藥劑可為組合劑型或呈預期用於實質上同時投與之各別劑型。構成組合治療之醫藥劑亦可與藉由需要兩步驟投與之方案投與的任一治療化合物依序投與。兩步驟投藥方案可能需要連續投與活性劑或間隔投與各別活性劑。多個投藥步驟之間的時段可自數分鐘至數小時變動，視各醫藥劑之性質而定，諸如醫藥劑之效能、溶解度、生物可用性、血漿半衰期及動力學概況。目標分子濃度之晝夜節律變化亦可確定最佳劑量時間間隔。
另外，本文所描述之化合物亦可與可向患者提供額外或協同效益之程序組合使用。僅舉例而言，預期本文所描述方法對患者具有治療及/或預防益處，其中將本文所揭示之化合物之醫藥組合物及/或與其他療法的組合與基因測試加以組合，以判定個體是否為已知與某些疾病或病狀相關之突變基因的攜帶者。
本文所描述之化合物及組合治療可在疾病或病況出現之前、期間或之後投與，且投與含有化合物之組合物的時序可不同。因此舉例而言，化合物可用作預防劑，且可連續向具有患上病況或疾病之傾向的個體投與，以便預防疾病或病況出現。化合物及組合物可在症狀發作期間或症狀發作後儘可能快地投與個體。化合物之投與可以在症狀發作之最初48小時內、症狀發作之最初6小時內或在症狀發作之3小時內開始。初始投與可經由任何切實可行之途徑，諸如靜脈內注射、快速注射、輸注5分鐘至約5小時、丸劑、膠囊、經皮貼片、經頰傳遞、及其類似途徑或其組合。化合物應一在偵測或懷疑疾病或病狀發作之後切實可行時即投與，且持續治療疾病所需之時間長度，諸如約1個月至約3個月。治療長度對於各個體可不同，且長度可使用已知準則來確定。舉例而言，化合物或含有該化合物之調配物可投與持續至少2週，在約1個月至約5年之間，或約1個月至約3年。與 Menin - MLL 抑制劑化合物 組合使用之例示性治療劑
在個體罹患自體免疫疾病、發炎性疾病或過敏性疾病或處於罹患其之風險下時，Menin-MLL抑制劑化合物可與一或多種以下治療劑一起以任何組合使用：免疫抑制劑(例如他克莫司(tacrolimus)、環孢素(cyclosporin)、雷帕黴素(rapamicin)、甲胺喋呤、環磷醯胺(cyclophosphamide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、巰基嘌呤、黴酚酸酯或FTY720)、糖皮質激素(glucocorticoid) (例如潑尼松(prednisone)、乙酸皮質酮(cortisone acetate)、潑尼松龍(prednisolone)、甲基潑尼松龍(methylprednisolone)、地塞米松(dexamethasone)、倍他米松(betamethasone)、曲安西龍(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasone)、乙酸氟氫皮質酮(fludrocortisone acetate)、乙酸去氧皮質固酮(deoxycorticosterone acetate)、醛固酮(aldosterone))、非類固醇消炎藥(例如水楊酸鹽、芳基烷酸、2-芳基丙酸、N-芳基鄰胺基苯甲酸、昔康(oxicam)、昔布(coxib)或磺醯替苯胺(sulphonanilide)、Cox-2特定抑制劑(例如伐地昔布(valdecoxib)、塞內昔布(celecoxib)或羅非昔布(rofecoxib))、來氟米特(leflunomide)、硫代葡萄糖金(gold thioglucose)、硫代蘋果酸金(gold thiomalate)、奧若芬(aurofin)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、羥基氯奎寧(hydroxychloroquinine)、二甲胺四環素(minocycline)、TNF-α結合蛋白(例如英利昔單抗(infliximab)、依那西普(etanercept)或阿達木單抗(adalimumab))、阿巴西普(abatacept)、阿那白滯素(anakinra)、干擾素-β、干擾素-γ、介白素-2、過敏疫苗、抗組織胺、抗白三烯(antileukotriene)、β-促效劑、茶鹼(theophylline)或抗膽鹼激導性劑(anticholinergic)。
在個體罹患B細胞增生性病症(例如漿細胞骨髓瘤)或處於罹患其之風險下時，個體可用與一或多種其他抗癌劑呈任何組合的Menin-MLL抑制劑化合物來治療。在一些實施例中，一或多種抗癌劑為促凋亡劑。抗癌劑之實例包括(但不限於)以下中任一者：棉酚(gossyphol)、根納三思(genasense)、多酚E、氯富辛(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA)、苔蘚蟲素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關細胞凋亡誘導配位體(TRAIL)、5-氮雜-2'-脫氧胞苷、全反式視黃酸、小紅莓、長春新鹼(vincristine)、依託泊苷(etoposide)、吉西他濱(gemcitabine)、伊馬替尼(Gleevec®)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 11-7082、PKC412或PD184352，Taxol™，亦稱為「太平洋紫杉醇(paclitaxel)」，其為藉由增強及穩定微管形成起作用之熟知抗癌藥物，及Taxol™之類似物(諸如Taxotere™)。具有基本紫杉烷構架作為共用結構特徵之化合物亦已顯示由於穩定微管而具有阻滯處於G2-M期之細胞的能力，且可適用於與本文所描述之化合物組合治療癌症。
可與Menin-MLL抑制劑化合物組合使用之其他抗癌劑包括阿德力黴素(Adriamycin)、放線菌素d (Dactinomycin)、博萊黴素(Bleomycin)、長春鹼(Vinblastine)、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿克拉黴素(aclarubicin)；阿考達唑鹽酸鹽(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；阿美蒽醌乙酸鹽(ametantrone acetate)；胺麩精(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；比山群鹽酸鹽(bisantrene hydrochloride)；雙奈法德二甲磺酸鹽(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；博萊黴素硫酸鹽(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放線菌素C (cactinomycin)；卡魯睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑(carboplatin)；卡莫司汀(carmustine)；卡柔比星鹽酸鹽(carubicin hydrochloride)；卡折來新(carzelesin)；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱；克立那托甲磺酸鹽(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷(cytarabine)；達卡巴嗪(dacarbazine)；鹽酸道諾黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；地紮胍寧甲磺酸鹽(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；小紅莓；鹽酸阿黴素(doxorubicin hydrochloride)；曲洛昔芬(droloxifene)；曲洛昔芬檸檬酸鹽(droloxifene citrate)；屈他雄酮丙酸鹽(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；二氟甲基鳥氨酸鹽酸鹽(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；表柔比星鹽酸鹽(epirubicin hydrochloride)；厄布洛唑(erbulozole)；依索比星鹽酸鹽(esorubicin hydrochloride)；雌氮芥(estramustine)；雌氮芥磷酸鈉(estramustine phosphate sodium)；依他噠唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；依託泊苷磷酸鹽(etoposide phosphate)；埃托寧(etoprine)；法屈唑鹽酸鹽(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；非瑞替尼(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；氟達拉賓磷酸鹽(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(flurocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)；羥基脲(hydroxyurea)；艾達黴素鹽酸鹽(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；依莫福辛(iimofosine)；介白素Il (包括重組介白素II或rlL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-la；干擾素γ-lb；異丙鉑(iproplatin)；伊立替康鹽酸鹽(irinotecan hydrochloride)；蘭瑞肽乙酸鹽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；亮丙立德乙酸鹽(leuprolide acetate)；利阿唑鹽酸鹽(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；洛索蒽醌鹽酸鹽(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；氮芥鹽酸鹽(mechlorethamine hydrochloride)；甲地孕酮乙酸鹽(megestrol acetate)；甲烯雌醇乙酸鹽(melengestrol acetate)；美法侖；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；甲胺喋呤；甲胺喋呤鈉(methotrexate sodium)；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；米托蒽醌鹽酸鹽(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazoie)；諾加黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；培洛黴素硫酸鹽(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；吡羅蒽醌鹽酸鹽(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；泊非羅黴素(porfiromycin)；潑尼氮芥(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；嘌呤黴素鹽酸鹽(puromycin hydrochloride)；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅谷亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；沙芬戈鹽酸鹽(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；螺旋鍺鹽酸鹽(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑菌素(streptonigrin)；鏈脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶(tegafur)；替洛蒽醌鹽酸鹽(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊甙(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；托瑞米芬檸檬酸鹽(toremifene citrate)；曲托龍乙酸(trestolone acetate)；曲西立濱磷酸鹽(triciribine phosphate)；曲美沙特(trimetrexate)；曲美沙特葡萄糖醛酸鹽(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；妥布氯唑鹽酸鹽(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；長春花鹼硫酸鹽(vinblastine sulfate)；長春新鹼硫酸鹽(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；長春地辛硫酸鹽(vindesine sulfate)；長春匹定硫酸鹽(vinepidine sulfate)；長春甘酯硫酸鹽(vinglycinate sulfate)；長春羅新硫酸鹽(vinleurosine sulfate)；長春瑞賓酒石酸鹽(vinorelbine tartrate)；長春羅定硫酸鹽(vinrosidine sulfate)；長春利定硫酸鹽(vinzolidine sulfate)；伏羅唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；左柔比星鹽酸鹽(zorubicin hydrochloride)。
可與Menin-MLL抑制劑化合物組合使用之其他抗癌劑包括：20-表-1,25二羥維生素D3；5-乙炔尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿克拉黴素；醯基富烯；腺環戊醇；阿多來新；阿地介白素；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；胺莫司汀(ambamustine)；艾美多(amidox)；阿米福汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑；穿心蓮內酯；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背部化形態生成蛋白質-1；抗雄激素前列腺癌瘤；抗雌激素；抗新普拉通(antineoplaston)；反義寡核苷酸；甘氨酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；細胞死亡基因調節劑；細胞死亡調節劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶：奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀(axinastatin) 1；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；重氮酪胺酸；巴卡亭III衍生物(baccatin III derivatives)；巴拉諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚；苯甲醯基星形孢菌素；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(beta-alethine)；β克拉黴素(betaclamycin) B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比山群；雙氮丙啶基精胺；雙奈法德；雙特拉汀(bistratene) A；比折來新；比銳來特(breflate)；溴匹立明；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸磺基肟；鈣泊三醇；鈣磷酸蛋白C；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧胺三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生抑制劑；卡折來新；酪蛋白激酶抑制劑(casein kinase inhibitor；ICOS)；栗樹精胺；殺菌肽B；西曲瑞克(cetrorelix)；克羅林(chlorlns)；氯喹喏啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱；克羅米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；克立黴素A(collismycin A)；克立黴素B；康柏斯達汀(combretastatin) A4；康柏斯達汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡那貝西汀(crambescidin) 816；克立那托；克瑞托欣(cryptophycin) 8；克瑞托欣A衍生物；卡拉新(curacin) A；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinone)；環普蘭姆(cycloplatam)；西匹黴素(cypemycin)；十八烷基磷酸阿糖胞苷(cytarabine ocfosfate)；細胞溶解因子；細胞抑素；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱；去氫膜海鞘素(dehydrodidemnin) B；德舍瑞林(deslorelin)；地塞米松；右異環磷醯胺；右雷佐生(右雷佐生)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌；迪德尼(didemnin) B；地多西(didox)；二乙基降精胺；二氫-5-氮胞苷；9-二噁黴素；二苯基螺莫司汀；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷；曲洛昔芬；屈大麻酚；倍癌黴素SA；依布硒啉(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸；欖香烯；乙嘧替氟；表阿黴素；愛普列特(epristeride)；雌氮芥類似物；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他噠唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷；依西美坦；法屈唑；法紮拉濱；非瑞替尼(fenretinide)；非格司亭；非那雄安(finasteride)；夫拉平度(flavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；氟斯特酮(fluasterone)；氟達拉賓；氟道諾欣鹽酸鹽(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美司坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓德卟啉(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵(gallium nitrate)；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他濱(gemcitabine)；麩胱甘肽抑制劑；海普法姆(hepsulfam)；調蛋白(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺；金絲桃毒(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；艾達黴素、艾多昔芬(idoxifene)、伊決孟酮(idramantone)、伊莫福新(ilmofosine)、伊洛馬司他(ilomastat)、咪唑吖啶酮(imidazoacridones)、咪喹莫特(imiquimod)、免疫刺激肽、類胰島素生長因子1受體抑制劑、干擾素促效劑、干擾素、介白素、碘苄胍(iobenguane)、碘多柔比星、甘薯醇,4-、伊羅普拉(iroplact)、伊索拉啶(irsogladine)、異苯胍唑(isobengazole)、異海利德林B (isohomohalicondrin B)、伊他司瓊(itasetron)、伽斯利德(jasplakinolide)、卡哈利德F (kahalalide F)、三乙酸片螺素N (lamellarin-N triacetate)、蘭瑞肽(lanreotide)、雷那黴素(leinamycin)、來格司亭、硫酸磨菇多糖(lentinan sulfate)、立托斯坦汀(leptolstatin)、來曲唑、白血病抑制因子、白細胞α干擾素、亮丙瑞林+雌激素+孕酮(leuprolide + estrogen + progesterone)、亮丙瑞林、左旋咪唑(levamisole)、利阿唑(liarozole)、線性多元胺類似物、親油性雙醣肽、親油性鉑化合物、立索克林醯胺(lissoclinamide) 7、洛鉑(lobaplatin)、蚯吲磷脂(lombricine)、洛美曲索(lometrexol)、氯尼達明(lonidamine)、洛索蒽醌(losoxantrone)、洛索立賓(loxoribine)、勒托替康(lurtotecan)、鎦德卟啉、里斯福林(lysofylline)、裂解胜肽、美坦新(maitansine)、麥洛坦汀A (mannostatin A)、馬立馬司他(marimastat)、馬索羅酚(masoprocol)、馬斯平(maspin)、基質溶素抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、美諾立爾(menogaril)、麥爾巴隆(merbarone)、美替瑞林(meterelin)、蛋胺酶(methioninase)、甲氧氯普胺(metoclopramide)、MIF抑制劑、米非司酮(mifepristone)、米替福新(miltefosine)、米立司亭(mirimostim)、丙脒腙(mitoguazone)、二溴衛矛醇、絲裂黴素類似物、米托萘胺(mitonafide)、米托毒素纖維母細胞生長因子-沙泊寧(saporin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、莫法羅汀(mofarotene)、莫拉司亭(molgramostim)、單株抗體、人絨毛膜促性腺激素、單磷醯基脂質A+分支桿菌細胞壁sk、莫哌達醇(mopidamol)、多抗藥性基因抑制劑；基於多腫瘤抑制因子1之療法；氮芥抗癌劑、印度洋海綿B (mycaperoxide B)、分支桿菌細胞壁萃取物、邁瑞酮(myriaporone)、N-乙醯地那林(N-acetyldinaline)、經N取代之苯甲醯胺、那法瑞林(nafarelin)、納格瑞替(nagrestip)、納洛酮+戊唑星(naloxone+pentazocine)、納帕維(napavin)、奈帕特林(naphterpin)、那托司亭(nartograstim)、奈達鉑(nedaplatin)、奈莫柔比星(nemorubicin)、奈立膦酸(neridronic acid)、尼魯胺(nilutamide)、尼撒黴素、氧化氮調節劑、氮氧化物抗氧化劑、紐崔林(nitrullyn)、O6苯甲基鳥嘌呤、奧曲肽(octreotide)；奧克恩(okicenone)；寡核苷酸；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊；昂丹司瓊；奧拉新(oracin)；經口細胞介素誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑(oxaliplatin)；；厄諾黴素(oxaunomycin)；巴拉烏胺(palauamine)；軟脂醯基唑欣(palmitoylrhizoxin)；帕米膦酸(pamidronic acid)；帕納三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；帕拉巴汀(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；戊聚糖聚硫酸鈉；噴司他丁(pentostatin)；泮托唑(pentrozole)；潘氟隆(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇醇；芬那黴素；苯基乙酸鹽；磷酸酵素抑制劑；畢西巴尼(picibanil)；匹魯卡品鹽酸鹽(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；普拉汀A (placetin A)；普拉汀B；纖維蛋白溶酶原活化因子抑制劑；鉑錯合物；鉑化合物；鉑-三胺錯合物；卟吩姆鈉；泊非羅黴素；潑尼松；丙基雙吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶體抑制劑；基於蛋白A之免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑；微藻；蛋白質酪胺酸磷酸酵素抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；派拉瑞丁(pyrazoloacridine)；吡哆醛化血紅蛋白聚氧化乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞(raltitrexed)；拉莫司瓊(ramosetron)；ras法呢基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基化瑞替普汀；錸Re 186依替膦酸鹽；根瘤菌素；核酶；RII瑞汀醯胺；羅谷亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；盧比龍(rubiginone) B1；盧伯(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；散特平(saintopin)；SarCNU；塞克菲特(sarcophytol) A；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀(semustine)；引起衰老之抑制劑1；義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；西索菲蘭(sizofiran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉；苯乙酸鈉；索維洛(solverol)；促生長因子結合蛋白；索納明(sonermin)；膦門冬酸；斯卡黴素D；螺莫司汀；斯蘭羅皮汀(splenopentin)；海綿抑素1；角鯊胺；斯蒂醯胺(stipiamide)；基質溶素抑制劑；索菲欣(sulfinosine)；超活性血管活性腸道肽拮抗劑；蘇拉斯塔(suradista)；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成醣胺聚醣(synthetic glycosaminoglycans)；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘化物(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；喃氟啶；碲哌喃鎓；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺；替尼泊甙(teniposide)；四氯十氧化物；四唑明(tetrazomine)；噻立拉斯汀(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；艾迪普林乙基錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯二茂鈦；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；分化全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷(triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；曲美沙特(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；特比司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；泰福斯汀(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；尿生殖竇衍生生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；維洛林B(維洛林B)；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；凡拉明(veramine)；維汀(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞賓；維夏汀(vinxaltine)；維他欣(vitaxin)；伏羅唑；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑；亞苄維；及淨司他丁司他美(zinostatin stimalamer)。
可與Menin-MLL抑制劑化合物組合使用的又其他抗癌劑包括烷基化劑、抗代謝物、天然產物或激素，例如氮芥(例如二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥等)、磺酸烷基酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀等)或三氮烯(達卡巴嗪等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如甲胺喋呤)或嘧啶類似物(例如阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁)。
適用於與Menin-MLL抑制劑化合物組合之天然產物之實例包括(但不限於)長春花生物鹼(例如長春鹼、長春新鹼)、表鬼臼毒素(例如依託泊苷)、抗生素(例如道諾黴素、小紅莓、博萊黴素)、酶(例如L-天冬醯胺酶)或生物反應改質劑(例如干擾素α)。
可與Menin-MLL抑制劑化合物組合採用之烷基化劑之實例包括(但不限於)氮芥(例如二氯甲基二乙胺、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法蘭等)、伸乙基亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺、噻替派)、磺酸烷基酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素等)或三氮烯(達卡巴嗪等)。抗代謝物之實例包括(但不限於)葉酸類似物(例如甲胺喋呤)，或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶、氟瑞啶(floxouridine)、阿糖胞苷)、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他汀)。
適用於與Menin-MLL抑制劑化合物組合之激素及拮抗劑之實例包括(但不限於)腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)、孕激素(例如己酸羥基孕酮、乙酸甲地孕酮、乙酸甲羥助孕酮)、雌激素(例如己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(例如他莫昔芬(tamoxifen))、雄激素(例如丙酸睪固酮、氟羥甲基睪酮)、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide))、促性腺素釋放激素類似物(例如亮丙瑞林)。可用於本文所描述之治療或預防癌症之方法及組合物之其他藥劑包括鉑配位複合物(例如順鉑、卡鉑)、蒽醌(例如米托蒽醌)、經取代脲(例如羥基脲)、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制藥(例如米托坦、胺魯米特)。
由於穩定微管藉由阻滯處於G2-M期之細胞起作用且可與Menin-MLL抑制劑化合物組合使用之抗癌劑之實例包括(但不限於)以下出售之藥物及處於研發中之藥物：厄布洛唑(亦稱為R-55104)、海兔毒素10 (亦稱為DLS-10及NSC-376128)、米伏布林羥乙磺酸鹽(亦稱為CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、迪斯德莫來(亦稱為NVP-XX-A-296)、ABT-751 (阿博特(Abbott)，亦稱為E-7010)、阿爾托希汀(Altorhyrtin) (諸如阿爾托希汀A及阿爾托希汀C)、海綿抑素(諸如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8及海綿抑素9)、西馬多丁鹽酸鹽(亦稱為LU-103793及NSC-D-669356)、埃博黴素(諸如埃坡黴素A、埃坡黴素B、埃坡黴素C (亦稱為去氧埃坡黴素A或dEpoA)、埃坡黴素D (亦稱為KOS-862、dEpoB及去氧埃坡黴素B)、埃坡黴素E、埃坡黴素F、埃坡黴素B N-氧化物、埃坡黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃坡黴素B、21-胺基埃坡黴素B (亦稱為BMS-310705)、21-羥基埃坡黴素D (亦稱為去氧埃坡黴素F及dEpoF)、26-氟埃坡黴素、奧瑞他汀PE (亦稱為NSC-654663)、索布里多汀(Soblidotin) (亦稱為TZT-1027)、LS-4559-P (Pharmacia，亦稱為LS-4577)、LS-4578 (Pharmacia，亦稱為LS-477-P)、LS-4477 (Pharmacia)、LS-4559 (Pharmacia)、RPR-112378 (Aventis)、長春新鹼硫酸鹽、DZ-3358 (Daiichi)、FR-182877 (Fujisawa，亦稱為WS-9885B)、GS-164 (Takeda)、GS-198 (Takeda)、KAR-2 (Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651 (BASF，亦稱為ILX-651及LU-223651)、SAH-49960 (Lilly/Novartis)、SDZ-268970 (Lilly/Novartis)、AM-97 (Armad/Kyowa Hakko)、AM-132 (Armad)、AM-138 (Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005 (Indena)、念珠藻環肽52 (亦稱為LY-355703)、AC-7739 (Ajinomoto，亦稱為AVE-8063A及CS-39.HCl)、AC-7700 (Ajinomoto，亦稱為AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A)、維提醯胺(Vitilevuamide)、特吡萊辛(Tubulysin) A、卡納登所(Canadensol)、矢車菊黃素(亦稱為NSC-106969)、T-138067 (Tularik，亦稱為T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1 (Parker Hughes Institute，亦稱為DDE-261及WHI-261)、H10 (Kansas State University)、H16 (Kansas State University)、溫可西汀(Oncocidin) A1 (亦稱為BTO-956及DIME)、DDE-313 (Parker Hughes Institute)、費加諾里德B.勞力馬里得(Fijianolide B. Laulimalide)、SPA-2 (Parker Hughes Institute)、SPA-1 (Parker Hughes Institute，亦稱為SPIKET-P)、3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦稱為MF-569)、Narcosine (亦稱為NSC-5366)、Nascapine、D-24851 (Asta Medica)、A-105972 (Abbott)、Hemiasterlin、3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine，亦稱為MF-191)、TMPN (Arizona State University)、雙(環戊二烯)釩(Vanadocene)乙醯基丙酮酸鹽、T-138026 (Tularik)、莫那撒爾(Monsatrol)、伊奈諾星(lnanocine) (亦稱為NSC-698666)、3-lAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine)、A-204197 (Abbott)、T-607 (Tuiarik，亦稱為T-900607)、RPR- 115781 (Aventis)、伊斯羅賓(Eleutherobins) (諸如脫甲基伊斯羅賓(Desmethyleleutherobin)、脫乙醯基伊斯羅賓(Desaetyleleutherobin)、異伊斯羅賓(lsoeleutherobin) A及Z-伊斯羅賓)、卡貝塞(Caribaeoside)、卡貝林(Caribaeolin)、海利軟骨膠(Halichondrin) B、D-64131 (Asta Medica)、D-68144 (Asta Medica)、重氮醯胺(Diazonamide) A、A-293620 (Abbott)、NPI-2350 (Nereus)、根薯酮內酯(Taccalonolide) A、TUB-245 (Aventis)、A-259754 (Abbott)、二唑他丁(Diozostatin)、(-)-普那布林(Phenylahistin) (亦稱為NSCL-96F037), D-68838 (Asta Medica), D-68836 (Asta Medica)、肌基質蛋白(Myoseverin) B, D-43411 (Zentaris，亦稱為D-81862)、A-289099 (Abbott)、A-318315 (Abbott)、HTI-286 (亦稱為SPA-110，三氟乙酸鹽) (Wyeth)、D-82317 (Zentaris)、D-82318 (Zentaris)、SC-12983 (NCI)、力司弗拉司達汀(Resverastatin)磷酸鈉、BPR-OY-007 (National Health Research Institutes)及SSR-250411 (Sanofi)。
當個體罹患血栓栓塞病症(例如中風)或處於罹患其之風險下時，個體可用Menin-MLL抑制劑化合物與一或多種其他抗血栓栓塞劑之任何組合治療。抗血栓栓塞劑之實例包括(但不限於)以下任一者：溶栓劑(例如阿替普酶、阿尼普酶、鏈激酶、尿激酶或組織纖維蛋白溶酶原活化因子)、肝素、亭紮肝素、華法林、達比加群(例如達比加群酯)、因子Xa抑制劑(例如方達珀魯、德拉瑞斯、利伐沙班、DX-9065a、奧米沙班、LY517717或YM150)、噻氯匹定、克羅匹多、CS-747 (普拉格雷、LY640315)、希美加群(ximelagatran)或BIBR 1048。套組 / 製品
對於在本文所描述之治療應用中之使用，本文亦描述套組及製品。此類套組可包括載劑、封裝或經分隔以接收一或多個容器(諸如小瓶、管及其類似物)之容器，各容器包括待用於本文所描述方法之各別要素之一。適合之容器包括(例如)瓶子、小瓶、注射器及試管。容器可由諸如玻璃或塑膠之多種材料形成。
本文所提供之製品含有封裝材料。用於封裝醫藥產品之封裝材料為熟習此項技術者所熟知。參見例如美國專利第5,323,907號、第5,052,558號及第5,033,252號。醫藥封裝材料之實例包括(但不限於)泡殼封裝、瓶子、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶子及適於所選調配物及預定投藥及治療模式的任何封裝材料。本文提供之化合物及組合物之廣泛調配物涵蓋為用於將受益於menin之抑制，或其中menin為症狀或病因之介體或促成者之任何疾病、病症或病狀之多種治療。
舉例而言，容器可包含視情況呈組合物形式或與如本文所揭示之另一藥劑組合的一或多種本文所描述之化合物。容器視情況具有無菌進入孔(例如容器可為靜脈內溶液袋或具有可藉由皮下注射針刺穿之塞子之小瓶)。此類套組視情況包含化合物及識別描述或標籤或與其在本文所描述之方法中之用途相關之說明書。
套組通常可包括一或多個額外容器，各自具有自商業及使用者觀點，使用本文所描述之化合物所需之各種材料(諸如試劑，視情況呈濃縮形式，及/或裝置)中之一或多者。此類物質之非限制性實例包括(但不限於)緩衝劑、稀釋劑、過濾器、針、注射器；載劑、封裝、容器、小瓶及/或列舉內含物之管標籤及/或使用說明書，以及具有使用說明書之封裝插頁。通常亦包括一組說明書。
標籤可位於容器之上或與容器關聯。當形成標籤之字母、數字或其他字符附著、模製或蝕刻於容器自身中時，標籤可位於容器之上；當標籤存在於亦保持容器之收容器或載體內時，例如呈封裝插頁形式，標籤可與容器關聯。標籤可用以指示用於特定治療應用之內含物。標籤亦可指示該等內含物諸如在本文所描述方法中之使用指南。
在某些實施例中，醫藥組合物可以用封裝或分配裝置呈遞，所述封裝或分配裝置可以包含一或多個含有本文所提供之化合物之單位劑型。封裝可例如含有金屬或塑膠箔片，諸如泡殼封裝。封裝或分配器裝置可隨附投與說明書。封裝或分配器亦可附有與容器相關之注意事項，其呈管制醫藥品之製造、使用或銷售之政府機構指定的形式，該注意事項反映該機構批准該藥物形式用於人類或獸醫學投與。此類注意事項例如可為經美國食品藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)對於處方藥物批准之標籤或經過批准之產品插頁。亦可製備於相容的醫藥載劑中調配之含有本文所提供之化合物之組合物，將其安置於適當的容器中且標記以用於治療所指示之病狀。
實例
以下特定及非限制性實例視為僅例示性，且不以任何方式限制本發明。無需進一步詳細描述，咸信熟習此項技術者可基於本文之描述最大程度地利用本發明。本文所引用之所有公開案以全文引用的方式併入本文。在提及URL或其他此類識別符或位址之情況下，應瞭解，雖然此類標識符可改變且網際網路上之特定資訊可變來變去，但可藉由搜索網際網路尋找等效資訊。對其之參考證實此類資訊之可用性及公開傳播。
在以下實例及本申請案通篇中，以下縮寫具有以下含義。若未定義，則術語具有其一般接受之含義。
aq = 水溶液
Boc = 第三丁氧羰基
t -BuOH = 第三丁醇
DCE = 1,2-二氯乙烷
DCM = 二氯甲烷
DIAD = 偶氮二甲酸二異丙酯
DIEA 或 DIPEA = N,N-二異丙基乙胺
DMAP = 二甲胺基吡啶
DMF = 二甲基甲醯胺
DMSO = 二甲亞碸
ESI = 電灑離子化
EA = 乙酸乙酯
g = 公克
HCl = 鹽酸
HPLC = 高效液相層析
hr = 小時
1 H NMR = 質子核磁共振
IPA = 異丙醇
KOAc = 乙酸鉀
LC-MS = 液相層析質譜
M = 莫耳濃度
MeCN = 乙腈
MeOH = 甲醇
mg = 毫克
min = 分鐘
ml = 毫升
mM = 毫莫耳濃度
mmol = 毫莫耳
m.p. = 熔點
MS = 質譜
m /z = 質荷比
N = 當量
NIS = N-碘代丁二醯亞胺
nM = 奈莫耳濃度
nm = 奈米
Pd(dppf)Cl2 = [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)
PE = 石油醚
PyBOP = 六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶基鏻
quant. = 定量
RP = 逆相
rt 或 r.t. = 室溫
Sat. = 飽和
TEA = 三乙胺
TFA = 三氟乙酸
μL = 微升
μΜ = 微莫耳濃度
通用方法
所用的所有溶劑係市售的且不經進一步純化即使用。通常使用無水溶劑在氮之惰性氛圍下進行反應。液相層析質譜方法 A
總離子流(TIC)及DAD UV層析圖錄連同與峰相關之MS及UV光譜係在裝備有PDA偵測器且耦合至以交替正負電噴霧電離模式操作之Waters單四極質譜儀之UPLC/MS AcquityTM 系統上獲取。[LC/MS-ES (+/-)：使用Acquity UPLCTM CSH，C18管柱(50×2.1 mm，1.7 µm粒度)進行分析，管柱溫度40℃，移動相：A-水+0.1% HCOOH/B-CH3 CN+0.1% HCOOH，流動速率：1.0 mL/min，運行時間=2.0 min，梯度：t=0 min 3%B，t=1.5 min 99.9%B，t=1.9 min 99.9% B，t=2.0 min 3% B，停止時間2.0 min。正ES 100-1000，負ES 100-1000，UV偵測DAD 210-350 nm。液相層析質譜方法 B
總離子流(TIC)及DAD UV層析圖錄連同與峰相關之MS及UV光譜係在裝備有PDA偵測器且耦合至以交替正負電噴霧電離模式操作之Waters單四極質譜儀之UPLC/MS AcquityTM 系統上獲取。[LC/MS-ES (+/-)：使用Acquity UPLCTM BEH，C18管柱(50×2.1 mm，1.7 µm粒度)進行分析，管柱溫度40℃，移動相：A-0.1% v/v氨水溶液pH 10/B-CH3 CN，流動速率：1.0 mL/min，運行時間=2.0 min，梯度：t=0 min 3%B，t=1.5 min 99.9%B，t=1.9 min 99.9%B，t=2.0 min 3%B，停止時間2.0 min。正ES 100-1000，負ES 100-1000，UV偵測DAD 210-350 nm。分析方法
使用以下儀器中的一者進行1 H核磁共振(NMR)光譜法：裝備有探針DUAL 400MHz S1之Bruker Avance 400儀器、裝備有探針6 S1 400 MHz 5mm1 H-13 C ID之Bruker Avance 400儀器、具有裝備有探針Broadband BBFO 5 mm direct之nanobay之Bruker Avance III 400儀器、具有ID AUTO -X PFG探針之400 MHz Agilent Direct Drive儀器(全部在400 MHz下操作)或裝備有5 mm三倍共振1 H{13 C/15 N}低溫探針之Agilent VNMRS500 Direct Drive儀器(在500 MHz下操作)。除非另外說明，否則在周圍室溫下在所述溶劑中獲得光譜。在所有情況下，NMR數據與提出之結構一致。特徵化學位移(δ)使用指定主峰之習知縮寫以百萬分率給出：例如s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，二重峰之二重峰；dt，三重峰之二重峰；br，寬峰。
在已使用薄層層析(TLC)之情況下，其係指使用矽膠F254 (Merck)板之矽膠TLC，Rf為在TLC板上化合物所行進之距離除以溶劑所行進之距離。管柱層析使用Biotage矽膠濾筒(KP-Sil或KP-NH)之自動急驟層析(Biotage SP1或Isolera)系統或在經由Biotage C18濾筒(KP-C18)之逆相層析之情況下進行。通用合成流程
Figure 02_image107
其中Cy、L、R1 、R2 、R4 及n如本文所描述。實例 實例 1 製備1-(4-(4-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)異噁唑-5-基)脲
Figure 02_image109
化合物1 步驟1.製備中間物1
Figure 02_image111
遵循以上反應流程中描繪之步驟製備標題化合物中間物1。  步驟2.製備中間物2
Figure 02_image113
遵循以上反應流程中描繪之步驟製備標題化合物中間物2。步驟 3. 製備化合物 1
Figure 02_image115
遵循與化合物2 (實例 2 )類似之程序製備化合物1 之合成。粗殘餘物藉由製備型HPLC (CH3 CN/H2 O，具有0.05% NH4 OH作為移動相)純化，得到呈灰白色固體狀之化合物 1 ，1-(4-(4-(4-氟苯基)-7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)異噁唑-5-基)脲(13 mg，0.03 mmol)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) d (ppm) 12.67 (s, 1H, NH), 9.19 (s, 1H, NH), 9.03 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.67 (s, 1H), 8.34 (m, 2H), 8.23 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 8.00-7.98 (m, 2H), 7.66 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.53 (m, 1H), 7.44-7.40 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.54 (s, 1H)。+ES MS (對於C27 H19 FN7 O2 , M+H之計算值) 491.50，實驗值492.16。藉由HPLC之純度96.2% (tR = 6.92 min)。實例 2 製備1-(4-(4-嗎啉基-7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)異噁唑-5-基)脲
Figure 02_image117
化合物2步驟 1. 製備 A-0002-NH2
Figure 02_image119
在氮氣下，在80℃下攪拌A - SM01 (2.8 g，10 mmol)、4-胺基苯基硼酸鹽酸鹽(2.07 g，12 mmol)、PdCl2 dppf·DCM (0.92 g，1.0 mmol)及碳酸鈉(3.18 g，30 mmol)於二噁烷/水(100 mL，5:1)中之混合物16 h。冷卻至室溫後，添加嗎啉(3.6 g，40 mmol)且在回流下再攪拌混合物16小時。濃縮混合物且藉由逆相(CH3 CN/H2 O，具有0.05% NH4 OH作為移動相)純化殘餘物，得到呈棕色固體狀之A - 0002 - NH2 (1.2 g，Y：40%)。ESI-MS (M+H)+ ：296.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 11.94 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.57 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 6.84 (s, 1H), 6.59 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 5.32 (s, 2H), 3.84-3.74 (m, 8H)。步驟 2. 製備 A-SM02
Figure 02_image121
在100℃攪拌30510 - 18 - 0 (1.0 g，6.8 mmol)及羥胺鹽酸鹽(0.57 g，8.2 mmol)於氫氧化鈉水溶液(12 mL，1M)中之混合物16 h。冷卻至室溫後，藉由過濾收集固體且用水(15 mL)洗滌濾餅且乾燥，得到呈灰色固體狀之A - SM02 (440 mg，Y：44%)。ESI-MS (M+H)+ ：162.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 8.95 (s, 1H), 8.64 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 8.12 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.51-7.48 (m, 1H), 6.93 (s, 2H), 5.52 (s, 1H)。步驟 3. 製備化合物 2
Figure 02_image123
向A - SM02 (161 mg，1.0 mmol)及TEA (303 mg，3.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三光氣(297 mg，1.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h。收集沈澱物且用DCM (10 mmol)洗滌。將固體與THF (10 mL)混合，且隨後添加碳酸鉀(212 mg，2.0 mmol)及A - 0002 - NH2 (295 mg，1.0 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物2 h。濃縮混合物且用水(10 mL)濕磨殘餘物。將固體溶解於DMSO中且藉由製備型HPLC (CH3 CN/H2 O，具有0.05% NH4 OH作為移動相)純化，得到呈棕色固體狀之化合物 2 (51 mg，Y：10%)。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 12.18 (s, 1H), 10.46 (br, 1H), 9.07 (s, 2H), 8.70 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.88 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.58-7.53 (m, 3H), 7.11 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 3.89-3.76 (m, 8H)。+ES MS (對於C25 H23 N8 O3 , M+H之計算值) 483.19，實驗值483.32。藉由HPLC之純度92.3% (tR = 8.59 min)。實例 3 製備1-(4-(4-環丙基甲氧基-7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)異噁唑-5-基)脲
Figure 02_image125
化合物 3 步驟 1. 製備 A-0001
Figure 02_image127
向環丙基甲醇(10.8 g，150 mmol)於無水DMSO (50 mL)中之溶液中一式三份添加NaH (6.0 g，150 mmol)。在室溫下攪拌混合物30 min，隨後添加A - SM01 (7.65 g，50 mmol)。在60℃攪拌所得混合物24 h。冷卻至室溫後，用水(100 mL)稀釋混合物。過濾沈澱物且用水(100 mL)洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題產物(6.5 g，Y：67%)。ESI-MS (M+H)+ ：190.1。步驟 2. 製備 A-0002
Figure 02_image129
在0℃向A - 0001 (8.39 g，44 mmol)於無水DMF (80 mL)中之溶液中一式三份添加NaH (1.94 g，48.5 mmol)。在此溫度下攪拌混合物30 min，隨後添加苯磺醯氯(7.57 g，48.5 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3 h。用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅混合物。過濾沈澱物且用水(50 mL)洗滌濾餅且在真空下乾燥，得到呈淡棕色固體狀之標題產物(10 g，Y：82%)。ESI-MS (M+H)+ ：330.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 8.54 (s, 1H), 7.83 (d,J = 7.6 Hz, 2H), 7.83 (d,J = 3.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.68-7.64 (m, 2H), 6.84 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.31 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.31-1.28 (m, 1H) 0.58-0.53 (m, 2H), 0.38-0.34 (m, 2H)。步驟 3. 製備 A-0003
Figure 02_image131
在氮氣下在-78℃向A - 0002 (6.58 g，20 mmol)於無水THF (100 mL)中之溶液中添加LDA (24 mmol，12 mmol，2M)溶液。在此溫度下攪拌混合物30 min，隨後添加固體碘(6.10 g，24 mmol)。在78℃攪拌所得混合物5 min，且隨後在室溫下攪拌16 h。混合物用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅且用EA (100 mL×2)萃取。合併之有機相用飽和Na2 S2 O3 (100 mL×2)、鹽水(100 mL)洗滌且經硫酸鈉乾燥。移除溶劑，得到呈棕色固體狀之標題產物(10 g，產率：82%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (M+H)+ ：456.1。步驟 4. 製備 A-0004
Figure 02_image133
在氮氣下，在100℃下攪拌A - 0003 (4.56 g，10 mmol)、4-胺基苯基硼酸鹽酸鹽(2.07 g，12 mmol)、PdCl2 dppf·DCM (0.92 g，1.0 mmol)及碳酸鈉(2.12 g，20 mmol)於二噁烷/水(100 mL，5:1)中之混合物16 h。冷卻至室溫後，用THF/水(100 mL，1:1)濕磨殘餘物且收集固體且乾燥，得到粗標題產物(4.1 g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。ESI-MS (M+H)+ ：420.1。步驟 5. 製備 A-0005
Figure 02_image135
向A - 0004 (504 mg，1.2 mmol)於THF/MeOH/水(30 mL，1:1:1)中之懸浮液中緩慢添加NaOH (192 mg，4.8 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h。濃縮混合物且殘餘物藉由逆相管柱(CH3 CN/H2 O，具有0.05% NH4 OH作為移動相)純化，得到呈棕色固體狀之標題產物(200 mg，Y：59%)。ESI-MS (M+H)+ ：281.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 12.20 (s, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.59 (d,J = 8.4 Hz, 2H), 6.63-6.60 (m, 3H), 5.36 (s, 2H), 4.30 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.35-1.31 (m, 1H) 0.61-0.57 (m, 2H), 0.40-0.36 (m, 2H)。步驟 6. 製備化合物 3
Figure 02_image137
合成化合物3 使用與化合物2 (實例 2 )類似之程序。藉由製備型HPLC (CH3 CN/H2 O，具有0.05% NH4 OH作為移動相)純化粗殘餘物，得到呈棕色固體狀之化合物 3 (21 mg，Y：6%)。ESI-MS (M+H)+ ：468.1。
1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 )δ : 12.42 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 9.09-9.05 (m, 2H), 8.69 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.24 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.60-7.54 (m, 3H), 6.92 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.33 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 1.36-1.32 (m, 1H), 0.62-0.57 (m, 2H), 0.42-0.38 (m, 2H)。實例 4 製備1-(4-(4-環丙基-7H-吡咯并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)異噁唑-5-基)脲
Figure 02_image139
化合物 4
Figure 02_image141
遵循以上反應流程中描繪之步驟可製備標題化合物化合物4。實例 5 製備N-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image143
化合物5步驟 1. 製備中間物 1
Figure 02_image145
將4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5 g，17.9 mmol，comm Av.)溶解於1-丁醇(90 ml)中且添加嗎啉(4.7 ml，53.8 mmol)。在回流下攪拌混合物3 h，隨後將其冷卻至室溫且過濾。用20 ml環己烷洗滌所獲得之固體，得到4-{6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嗎啉(5.85 g，Y=99%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.71 (m, 4 H) 3.79 (m, 4 H) 6.88 (s, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 12.30 (br. s., 1 H)。 LC-MS (方法A)：純度：97 % m/z = 331.05 [M+H]+，0.49 min。
將4-{6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}嗎啉(Int.1 ，2 g，6.06 mmol)、(4-胺基苯基)硼酸鹽酸鹽(1.47 g，8.48 mol)及K3 PO4 (3.85 g，18.18 mmol)溶解於DMA/水(50 ml/40 ml)中。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵] 二氯鈀(II)(440 mg，0.6 mmol)且混合物在100 ℃下加熱1 h。UPLC分析展示完成轉化。添加水(200 ml)且過濾所獲得之固體且用30 ml二乙醚洗滌，得到4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(1.7 g，Y=95%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.72 - 3.77 (m, 4 H) 3.83 - 3.87 (m, 4 H) 5.30 (s, 2 H) 6.54 - 6.66 (s, 2 H) 6.83 (s, 1 H) 7.58 (d,J =8.53 Hz, 2 H) 8.09 - 8.19 (m, 1 H) 11.90 (br. s., 1 H)。藉由NMR之純度90%步驟 2. 製備中間物 2
Figure 02_image147
向菸鹼醛(2 g，18.66 mmol)於乙醇/水(1/1=20 mL/20 mL)中之溶液中添加乙酸鈉(4.6 g，56 mmol)及羥胺鹽酸鹽(1.42 g，20.54 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物3小時。UPLC分析顯示反應結束且將溶液濃縮至20 mL。觀測到白色沈澱物。將其過濾且用水(2×10 mL)洗滌，在真空下乾燥，得到N-(吡啶-3-基亞甲基)羥胺(1.72 g，75%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.40 - 7.47 (m, 1 H) 7.99 (dt,J =7.92, 1.8 Hz, 1 H) 8.21 (s, 1 H) 8.54 - 8.60 (m, 1 H) 8.76 (d,J =1.8 Hz, 1 H) 11.53 (s, 1 H)。 LC-MS (方法A)：純度：96 %, m/z = 122.8 [M+H]+ ，0.20 min。
N-(吡啶-3-基亞甲基)羥胺(Int.5 ，1.72 g，14.08 mmol)溶解於無水DMF (13 mL)中且在0℃冷卻。隨後添加N -氯丁二醯亞胺(2.25 g，16.9 mmol)且在室溫下攪拌所得混合物16 h。UPLC分析顯示反應完成且用乙酸乙酯(240 mL)稀釋混合物。將混合物用鹽水(3×40 mL)洗滌。收集有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到呈橙色固體狀之N-羥基吡啶-3-碳亞胺醯基氯化物(2 g，91%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.51 - 7.58 (m, 1 H) 8.17 (dt,J =8.14, 1.98 Hz, 1 H) 8.69 (dd,J =4.84, 1.6 Hz, 1 H) 8.97 (d,J =1.6 Hz, 1 H) 12.71 (s, 1 H)。 LC-MS (方法A)：純度：94 %, m/z = 156.9 [M+H]+ ，0.44 min。
向N-羥基吡啶-3-碳亞胺醯基氯化物(Int.6 ， 1.35 g 8.62 mmol)之DCM中添加三乙胺(1.8 ml，12.9 mmol)及3-丁炔-1-醇(0.98 ml，12.9 mmol)。在室溫下攪拌所得紅色溶液5 h。隨後真空濃縮溶液，得到粗化合物，其藉由層析(Biotage，50 g NH，DCM/MeOH=98/2)純化，得到呈黃色油狀之2-[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙-1-醇(553 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.93 - 3.03 (m, 2 H), 3.72 - 3.83 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H) 7.55 (ddd,J =7.97, 4.83, 0.75 Hz, 1 H) 8.24 (dt,J =7.97, 1.91 Hz, 1 H) 8.69 (dd,J =4.77, 1.76 Hz, 1 H) 9.05 (dd,J =2.3, 0.75 Hz, 1 H)。 LC-MS (方法A)：純度：92 %, m/z = 190.95 [M+H]+ ，0.36 min。
在0℃向2-[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙-1-醇(Int.7 ，500 mg，2.6 mmol)於丙酮中之溶液中添加瓊斯試劑(2.2ml)，且將混合物在室溫下攪拌隔夜。UPLC分析顯示反應完成。真空蒸發混合物且溶解於MeOH (20 ml)中。逐滴添加SOCl2 (1 mL)且在1 h後觀測到甲酯之完全形成。真空蒸發混合物，依序添加DCM (20 ml)及NaHCO3飽和溶液(10 ml)且攪拌二相混合物1 h。分離有機相且真空中蒸發，得到270 mg [3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙酸甲酯。將此物質溶解於THF/水(10 ml: 1 ml)中且添加單水合氫氧化鋰(51.96 mg，1.23 mmol)且在60℃攪拌混合物隔夜。UPLC分析顯示反應完成，因此真空蒸發溶劑且用乙醚(10 ml)使殘餘物固體三酯化，得到[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙酸鋰鹽(200 mg，38%)。  LC-MS (方法A)：純度：90 %, m/z = 205.36 [M+H]+ ，0.38 min。步驟 3. 製備化合物 5
Figure 02_image149
在0℃向4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(中間物1，289 mg，0.98 mmol)及2-[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙酸鋰鹽(中間物2，200 mg，0.98 mmol)於無水DMF (10 mL)之溶液中添加DIPEA (0.682 mL，3.92 mmol)及HATU (447mg，1.17mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。UPLC分析顯示反應完成，添加水(30 ml)且用DCM/MeOH 9:1 (2×50 ml)萃取混合物。將有機相收集在一起且用NaHCO3飽和溶液30 ml洗滌。分離有機相，乾燥且真空蒸發，得到250 mg含有4% w/w DMF之產物。用5 ml MeOH且隨後用6 ml乙醚濕磨此固體，得到呈棕色固體狀之N-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]乙醯胺(167 mg，Y=35%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.70 - 3.79 (m, 4 H) 3.84 - 3.94 (m, 4 H) 4.09 (s, 2 H) 7.11 (d,J =8.03 Hz, 2 H) 7.57 (dd,J =7.91, 4.89 Hz, 1 H) 7.68 (d,J =8.78 Hz, 2 H) 7.89 (d,J =8.78 Hz, 2 H) 8.18 (s, 1 H) 8.28 (dt,J =7.91, 2.07 Hz, 1 H) 8.71 (dd,J =4.77, 1.51 Hz, 1 H) 9.09 (d,J =1.76 Hz, 1 H) 10.54 (s. br., 1 H) 12.11 - 12.32 (s. br., 1 H)。實例 6 製備1-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[4-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]脲
Figure 02_image151
化合物6 步驟1.製備中間物3
Figure 02_image153
將吡啶-3-甲酸乙酯(com. av., 4 g, 26 mmol, 1.8當量)與3-甲基丁腈(1.25 g, 15 mmol)混合在一起，在室溫下緩慢添加含tBuOK之THF(45 ml，1 M溶液)。在室溫下攪拌所得混合物隔夜，(混合物變為暗黃色)。添加iPr2 O (90 ml)且在室溫下攪拌混合物1 h。過濾漿液且用iPr2O (5 ml×2次)洗滌所獲得之固體。黃色固體(3.1 g，Y= 91%，藉由LC-MS之純度：95%)，非對映異構混合物E/Z。其原樣用於下一步驟中。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.0 (d,J =6.8 Hz, 6 H) 1.0 (m, 6 H) 3.4 (q,J =7.0 Hz, 1 H) 3.6 (spt,J =6.1 Hz, 1 H) 7.2 (m, 3 H) 7.5 (dt,J =7.7, 1.9 Hz, 1 H) 7.8 (dt,J =7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.1 (dt,J =7.7, 1.9 Hz, 1 H) 8.4 (m, 1 H) 8.4 (dd,J =4.8, 1.8 Hz, 1 H) 8.7 (dd,J =2.1, 0.9 Hz, 1 H) 8.9 (d,J =1.3 Hz, 1 H)。混合物 E/Z 。 LC-MS (方法A)：純度：95 %, m/z = 189.16 [M+H]+ ，0.71 min。
將鉀-2-氰基-3-甲基-1-(吡啶-3-基)丁-1-烯-1-醇鹽(Int.9 ，3.1 g，13.7 mmol)溶解於NaOH 1 M水溶液(60 ml)中，隨後添加羥胺鹽酸鹽在100℃攪拌所得混合物隔夜，(混合物變為淡黃色)。將混合物冷卻至20℃，攪拌2 h且過濾，用H2O (2×5 ml)洗滌所獲得之固體且用甲苯(2×10 ml)剝離。白色固體(1.2 g，Y=44%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.1 (d,J =7.0 Hz, 6 H) 2.6 (spt,J =7.1 Hz, 1 H) 6.5 (s, 2 H) 7.5 (m, 1 H) 7.9 (dt,J =7.9, 1.9 Hz, 1 H) 8.6 (d,J =1.5 Hz, 1 H) 8.7 (m, 1 H)。 LC-MS (方法A)：純度：92 %, m/z = 204.2 [M+H]+ ，0.51 min。
將4-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-胺(Int.10 , 320 mg, 1.57 mmol)溶解於THF (3 mL)中，添加吡啶(753 mg，9.42 mmol)且在室溫下攪拌溶液10 min，隨後添加氯甲酸2,2,2-三氯乙酯(993mg，4.71mmol)且在室溫下攪拌混合物1 h。UPLC-MS：偵測到雙酸化產物。添加Na2CO3飽和水溶液(4 ml)，在室溫下攪拌混合物3 h。UPLC-MS：所需產物80%。混合物用DCM稀釋且用水洗滌。收集有機相且濃縮，得到N-[4-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯，650 mg，Y=定量。  LC-MS (方法A)：純度：80 %, m/z = 377.96 [M+H]+ ，1.02 min。步驟 2. 製備化合物 6
Figure 02_image155
將4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(中間物1，220 mg，0.74 mmol)溶解於DMSO (5 ml)中，添加TEA (0.202 ml，1.48 mmol且攪拌混合物10 min。在室溫下向此溶液中添加N-[4-(丙-2-基)-3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]胺基甲酸2,2,2-三氯乙酯(Int .11，280 mg，0.74 mmol)。在100℃攪拌所得懸浮液5 h。將混合物冷卻至室溫，隨後添加水(10 ml)，收集沈澱物且用水(4 ml)及Et2O (5 ml)洗滌。用MeOH (30 ml×6)萃取固體。收集且濃縮甲醇溶液，得到標題化合物。(106 mg，Y=28%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.2 (d,J =7.0 Hz, 6 H) 2.8 (t, 7.1 Hz, 1 H) 3.8 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 7.1 (d,J =1.5 Hz, 1 H) 7.6 (m, 3 H) 7.9 (d,J =8.8 Hz, 2 H) 8.0 (dt,J =7.9, 1.9 Hz, 1 H) 8.2 (m, 1 H) 8.7 (m, 2 H) 9.3 (br. s., 1 H) 9.5 (br. s., 1 H) 12.1 (s, 1 H)實例 7 製備1-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-(丙-2-基)苯基}-3-[3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-基]脲
Figure 02_image157
化合物7 步驟1.製備中間物4
Figure 02_image159
將4-溴-2-(丙-2-基)苯胺(Comm. Av.，0.5 g，2.3 mmol)、雙(頻哪醇)二硼(880 mg，3.45 mmol)及乙酸鉀(0.564 g, 5.75 mmol)溶解於二噁烷(20 ml)中，隨後添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (0.085 g, 0.115 mmol)。在惰性氛圍下將混合物加熱至105℃持續4小時。UPLC-MS：反應完成。濃縮混合物，添加水(20 ml)且用DCM (30 ml×2)萃取，收集有機層且濃縮。層析粗產物KP-Sil 25 g (Cy/AcOEt 100:00至60:40)。黃色固體(560 mg，93%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.1 (d,J =6.8 Hz, 6 H) 1.3 (s, 12 H) 2.9 (m, 1 H) 5.3 (s, 2 H) 6.6 (m, 1 H) 7.2 (dd,J =7.9, 1.4 Hz, 1 H) 7.3 (d,J =1.0 Hz, 1 H)。LC-MS (方法A)：純度：98 %, m/z = 262.3 [M+H]+ ，1.13 min。
在氮氣下在90℃攪拌4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(comm.av.，0.5 g，1.79mmol)、2-(丙-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(Int .11 ， 0.56 g，2.14mmol)、PdCl2 dppf (0.131 g，0.179 mmol)及碳酸鈉(0.57 g，5.37 mmol)於二噁烷/水(18 mL，5:1) 16 h。添加嗎啉(623 mg，7.16 mmol)且在100℃攪拌混合物12 h。添加水(40 ml)且用CH2Cl2 (100 ml×2)萃取混合物，收集有機相且濃縮。經KP-Sil 25 g DCM-EtOH 100:00至70:30純化粗產物，棕色固體(360 mg，58%)，1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.2 (d,J =6.8 Hz, 6 H) 3.0 (m, 1 H) 3.7 (m, 4 H) 3.8 (m, 4 H) 5.1 (m, 2 H) 6.7 (m, 1 H) 6.8 (m, 1 H) 7.4 (m, 1 H) 7.6 (m, 1 H) 8.1 (s, 1 H) 12.0 (s, 1 H)。 LC-MS (方法A)：純度：97 %, m/z = 338.3 [M+H]+ ，0.57 min。步驟 2. 製備化合物 7
Figure 02_image161
將4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]-2-(丙-2-基)苯胺(中間物4，310 mg，0.919 mmol )添加至CDI (253 mg，1.56 mmol)於DCM (5 mL)之溶液中在室溫下攪拌所得懸浮液6 h。用甲醇檢查，100%轉化率。添加DMF (5 ml)及3-(吡啶-3-基)-1,2-噁唑-5-胺(296 mg，1.84 mmol)，隨後藉由旋轉蒸發蒸發DCM，在100℃加熱所得溶液30 min，反應完成。  添加水(10 ml)，收集沈澱物且用水(4 ml)及DCM (5 ml)洗滌。用MeOH (30 ml×6)萃取固體。收集且濃縮甲醇溶液，得到標題化合物。105 mg，Y=22%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.3 (d,J =6.8 Hz, 6 H) 3.2 (m, 1 H) 3.8 (m, 4 H) 3.9 (m, 4 H) 6.6 (m, 1 H) 7.1 (m, 1 H) 7.5 (m, 1 H) 7.8 (m, 3 H) 8.2 (s, 1 H) 8.2 (m, 1 H) 8.7 (m, 1 H) 9.0 (m, 1 H) 10.8 (m, 1 H) 12.2 (s, 1 H)實例 8 製備1-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(吡啶-4-基)-1,2-噁唑-5-基]脲
Figure 02_image163
化合物8步驟 1. 製備中間物 5
Figure 02_image165
在100℃下攪拌3-側氧基-3-吡啶-4-基丙腈(Comm.Av. 5 g，34.2 mmol)及羥胺鹽酸鹽(2.4 g，34.2 mmol)於1N NaOH水溶液(70 mL，68.4 mmol)中之溶液持續24 h。UPLC分析顯示反應完成且在0℃下冷卻混合物。觀測到黃色沈澱物。將其過濾，用水(2×5 mL)洗滌，真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之3-(吡啶-4-基)-1,2-噁唑-5-胺(1.59 g，29%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 5.5 (s, 1 H) 6.9 (s, 2 H) 7.7 (m, 2 H) 8.7 (m, 2 H)，藉由NMR之純度98%
將3-(吡啶-4-基)-1,2-噁唑-5-胺溶解於THF (5 mL)中，添加TEA (1.6 ml，11.9 mmol)且在室溫下攪拌溶液10 min，隨後添加三光氣(1.76 g，5.94 mmol)且在室溫下攪拌混合物20 min。UPLC-MS：用MeOH淬滅，反應完成。添加DCM (15 ml)。收集黃色沈澱物，用Et2O (10 ml×3)洗滌且藉由旋轉蒸發乾燥。黃色固體，440 mg，Y=98%  LC-MS (方法A)：用MeOH淬滅，純度：87 %, m/z = 220.2 [M+H]+ ，0.40 min。步驟 2. 製備化合物 8
Figure 02_image167
將4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(中間物2，180 mg，0.61 mmol)溶解於DMSO (5 ml)中，隨後添加TEA (0.16 ml，1.22 mmol)。添加4-(5-異氰酸酯基-1,2-噁唑-3-基)吡啶(114 mg，0.61 mmol)且在室溫下攪拌所得溶液6 h。UPLC檢查，用甲醇淬滅：100%轉化率 添加水(10 ml)，收集沈澱物且用水(4 ml)及Et2O (25 ml)洗滌。收集固體，得到標題化合物，107 mg，Y=36%。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.8 (d,J =4.8 Hz, 4 H) 3.9 (m, 4 H), 6.5 (br. s., 1 H) 7.1 (s, 1 H) 7.6 (d,J =8.5 Hz, 2 H) 7.8 (m, 3 H) 8.2 (s, 1 H) 8.7 (m, 2 H) 8.9 (br. s., 1 H) 10.5 (m, 1 H) 12.1 (br. s., 1 H) LC-MS (方法A)：純度：96 %, m/z = 483.56 [M+H]+ ，0.53 min。實例 9 製備1-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]脲
Figure 02_image169
化合物9步驟 1. 製備中間物 6
Figure 02_image171
在100℃攪拌3-側氧基-3-(吡啶-3-基)丙腈之溶液(2 g，13.6 mmol，comm.av.)及肼單水合物(748 mg，15mmol)於NaOH水溶液1 N(30 mL，30 mmol)20 h。UPLC分析顯示反應完成，添加NH4Cl (1.8 g)且在0℃冷卻混合物。觀測到黃色沈澱物。將其過濾，用水(2×5 mL)洗滌，真空乾燥，得到呈淡黃色固體狀之3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(1.04 g，48%產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 4.97 (s. br, 2 H) 5.82 (s., 1 H) 7.40 (m, 1 H) 8.01 (dt,J =7.8, 2.0 Hz, 1 H) 8.47 (m, 1 H) 8.88 (dd,J =2.0, 0.8 Hz, 1 H)藉由NMR之純度：95%步驟 2. 製備化合物 9
Figure 02_image173
將4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(Int. 2，350 mg，0.899 mmol)添加至CDI(253 mg，1.56 mmol)於DCM (5 ml)之溶液中。在室溫下攪拌所得懸浮液10 h。用甲醇檢查100%轉化率。添加DMF (5 ml)及3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-胺(中間物6，172 mg，1.08 mmol)隨後藉由旋轉蒸發蒸發DCM。在100℃加熱所得溶液30 min，反應完成。  添加水(15 ml)，收集沈澱物且用水(4 ml)及Et2O (5 ml)洗滌。用CH2Cl2 (5 ml)洗滌固體且乾燥，得到標題化合物。284 mg，Y=66%暫存為APV214241A LC-MS (方法A)：m/z = 482.15 [M+H]+ ，0.66 min。純度：96 %1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.77 (m, 4 H) 3.90 (m, 4 H) 5.95 (s, 1 H) 6.69 (s, 2 H) 7.18 (d,J =2.0 Hz, 1 H) 7.50 (ddd,J =7.8, 4.8, 0.9 Hz, 1 H) 7.82 (d,J =8.8 Hz, 2 H) 7.95 (d,J =8.8 Hz, 2 H) 8.20 (m, 1 H) 8.33 (dt,J =8.1, 1.9 Hz, 1 H) 8.60 (dd,J =4.8, 1.8 Hz, 1 H) 9.20 (dd,J =2.3, 0.8 Hz, 1 H) 10.10 (s, 1 H) 12.21 (d,J =1.5 Hz, 1 H)。實例 10 製備N-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image175
化合物10步驟 1. 製備中間物 7
Figure 02_image177
將菸鹼酸(6 g，48.73 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.991 g，51.17 mmol)、HOBt (1.975 g，14.62 mmol)及N -( 3-二甲胺基丙基)-N ' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11.21 g，58.48 mmol)懸浮於ACN (60 mL)。在N2 氛圍下將NEt3 (5.128 g，50.68 mmol，7 mL)逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應物隔夜。
添加水且減壓蒸發ACN。用EtOAc萃取水相三次。合併之有機相用H2 O洗滌一次，接著用NH4 Cl飽和水溶液洗滌(三次)，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。反應之粗產物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。(5.1 g，Y= 64%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (dd,J =2.20, 0.66 Hz, 1 H), 8.66 - 8.70 (m, 1 H), 8.00 (dt,J =7.92, 1.98 Hz, 1 H), 7.50 (ddd,J =7.92, 4.84, 0.88 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H) LC-MS (方法A)：純度：98 % m/z = 167.05 [M+H]+，0.34 min。 在0℃將氫化鈉(1.20 g，30.10 mmol，60%分散於礦物油中)懸浮於THF中。在0℃逐滴添加乙醯乙酸乙酯(3.914 g，30.10 mmol) (泡騰)。在0℃攪拌混合物10分鐘(直至在反應之燒瓶中無泡騰可見為止)且接著冷卻至-78℃。在-78℃逐滴添加nBuLi (34.61 mmol，13.84 mL)，以使得內部溫度從不高於-60℃ (添加時間：10分鐘)且在-78℃攪拌反應物30分鐘(混合物自淺灰色變為淡黃色)。隨後，歷經10分鐘逐滴添加N-甲氧基-N-甲基吡啶3-甲醯胺(5 g，30.10 mmol)。使混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌隔夜。UPLC-MS：反應完成。濃縮混合物，添加0.1 N HCl水溶液直至達到pH 6且用AcOEt (60 ml×2)萃取混合物，收集有機相且濃縮。黃色油，3,5-二側氧基-5-(吡啶-3-基)戊酸乙酯(4.25 g，Y=61%) 在70℃在EtOH (10 mL)中加熱肼(257 mg，252 μL，8.1 mmol)及3,5-二側氧基-5-(吡啶-3-基)戊酸乙酯(2, 126 g，9.0 mmol) 8小時。隨後減壓濃縮混合物。粗物質藉由RP C-18管柱層析(H2O/ACN，皆具有1% HCOOH=100:00至70:30)純化，得到呈甲酸鹽形式之2-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙酸乙酯(201 mg Y=10%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.22 (3 H, t,J =7.0 Hz) 3.75 (2 H, br. s) 4.12 (2 H, m) 6.70 (1 H, s) 7.44 (1 H, m) 8.12 (1 H, d,J =8.1 Hz) 8.15 (1 H, s) 8.50 (1 H, dd,J =6.4, 1.0 Hz) 8.98 (1 H, d,J =1.8 Hz) 12.85 (1 H, br. s) LC-MS (方法A)：純度：91 % m/z = 232.1 [M+H]+，0.41 min。 LC-MS (方法A)：純度：91 % m/z = 232.1 [M+H]+，0.41 min。
用LiOH*H2O (72 mg，1.72 mmol)處理2-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙酸乙酯(200 mg，0.86 mmol)於THF (1.5 mL)、水(1.5 mL)及甲醇(0.5 mL)中之溶液且在室溫下攪拌3小時。用3 mL HCl水溶液1 M將溶液調節至pH 2，濃縮混合物且用甲苯(5 ml×3)剝離3次。具有足夠純度之所需產物，其未經進一步純化即用於後續使用。3-[5-(羧基甲基)-1H-吡唑-3-基]吡啶-1-鹽酸鹽。(209 mg，定量產率)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.74 (2 H, s) 6.90 (1 H, s) 7.98 (1 H, m) 8.77 (2 H, m) 9.23 (1 H, s) LC-MS (方法A)：純度：91 % m/z = 204.1 [M+H]+，0.15 min。步驟 2. 製備化合物 10
Figure 02_image179
在0℃向中間物1 (289 mg，0.98 mmol)及中間物7 (200 mg，0.98 mmol)於無水DMF (10 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.682 mL，3.92 mmol)及HATU (447 mg，1.18 mmol)。在室溫下攪拌所得混合物1 h。UPLC分析顯示反應完成，添加水(20 ml)且用DCM/MeOH 9:1 (2×50 ml)萃取混合物。將有機相收集在一起且濃縮。用Et2O及ACN將此固體三甲氧基化數次，得到91 mg呈白色固體狀之N-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺。(91 mg，Y= 31 %)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.75 (6 H, m) 3.89 (4 H, m) 6.73 (1 H, s) 7.12 (1 H, s) 7.69 (3 H, d,J =8.8 Hz) 7.87 (2 H, d,J =8.6 Hz) 8.20 (2 H, br. s.) 8.60 (1 H, m) 9.13 (1 H, m) 10.35 (1 H, m) 12.17 (1 H, br. s.) 13.12 (1 H, br. s) LC-MS (方法A)：純度：98 %  m/z = 481.5 [M+H]+，0.45 min。實例 11 製備2-[1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]-N-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}乙醯胺
Figure 02_image181
步驟 1. 製備中間物 8
Figure 02_image183
將菸鹼酸(6 g，48.73 mmol)、N,O-二甲基羥胺鹽酸鹽(4.991 g，51.17 mmol)、HOBt (1.975 g，14.62 mmol)及N-(3-二甲胺基丙基)-N' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(11.21 g，58.48 mmol)懸浮於ACN (60 mL)。在N2 氛圍下將NEt3 (5.128 g，50.68 mmol，7 mL)逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應物隔夜。
添加水且減壓蒸發ACN。用EtOAc萃取水相三次。合併之有機相用H2 O洗滌一次，接著用NH4 Cl飽和水溶液洗滌(三次)，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。反應之粗產物不經任何進一步純化即用於下一步驟中。(5.1 g，Y= 64%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (dd,J =2.20, 0.66 Hz, 1 H), 8.66 - 8.70 (m, 1 H), 8.00 (dt,J =7.92, 1.98 Hz, 1 H), 7.50 (ddd,J =7.92, 4.84, 0.88 Hz, 1 H), 3.56 (s, 3 H), 3.30 (s, 3 H) LC-MS (方法A)：純度：98 % m/z = 167.05 [M+H]+，0.34 min。
在0℃將氫化鈉(1.20 g，30.10 mmol，60%分散於礦物油中)懸浮於THF中。在0℃逐滴添加乙醯乙酸乙酯(3.914 g，30.10 mmol) (泡騰)。在0℃攪拌混合物10分鐘(直至在反應之燒瓶中無泡騰可見為止)且接著冷卻至-78℃。在-78℃逐滴添加nBuLi (34.61 mmol，13.84 mL)，以使得內部溫度從不高於-60℃ (添加時間：10分鐘)且在-78℃攪拌反應物30分鐘(混合物自淺灰色變為淡黃色)。隨後，歷經10分鐘逐滴添加N-甲氧基-N-甲基吡啶3-甲醯胺(5 g，30.10 mmol)。使混合物升溫至室溫且在該溫度下攪拌隔夜。UPLC-MS：反應完成。濃縮混合物，添加0.1 N HCl水溶液直至達到pH 6且用AcOEt (60 ml×2)萃取混合物，收集有機相且濃縮。黃色油，3,5-二側氧基-5-(吡啶-3-基)戊酸乙酯(4.25 g，Y=61%)
在70℃在EtOH (10 mL)中加熱甲基肼(225 mg，7.01 mmol)及3,5-二側氧基-5-(吡啶-3-基)戊酸乙酯(1.5 g，6.38 mmol) 5小時。隨後減壓濃縮混合物。粗物質藉由RP C-18管柱層析(H2O/ACN，皆具有1% HCOOH=100:00至40:60)純化，得到2-[1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙酸乙酯(92 mg Y=5.8%)。藉由NMR研究確認所報導之異構體之結構1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.23 (3 H, t,J =7.2 Hz) 3.81 (3 H, s) 3.92 (2 H, s) 4.15 (2 H, q,J =7.2 Hz) 6.72 (1 H, s) 7.41 (1 H, dd,J =7.8, 4.8 Hz) 8.10 (1 H, dt,J =7.8, 1.8 Hz) 8.16 (1 H, s) 8.49 (1 H, dd,J =4.8, 1.5 Hz) 8.96 (1 H, d,J =1.8 Hz) LC-MS (方法A)：純度：98 %  m/z = 246.35 [M+H]+，0.43 min。
將2-[1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙酸乙酯(92 mg，0.37 mmol)溶解於THF/MeOH/H2 O  (2.6/0.7/0.7 mL)之混合物中。添加LiOH (11 mg，0.38 mmol)且在室溫下攪拌混合物1小時。
減壓濃縮混合物，且用甲苯/MeOH、甲苯及DCM之混合物剝離反應粗產物，得到2-[1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙酸乙酯，其未經任何進一步純化即用於下一步驟中(呈鋰鹽形式)。  (98 mg，定量產率)1 H NMR (400 MHz, D2 O) δ ppm 3.62 (2 H, m) 3.61 (2 H, m) 3.76 (3 H, m) 6.57 (1 H, s) 7.45 (1 H, dd,J =8.5, 4.1 Hz) 8.10 (1 H, dt,J =8.0, 1.9 Hz) 8.43 (1 H, dd,J =5.0, 2.0 Hz) 8.82 (1 H, s)步驟 2. 製備化合物 11
Figure 02_image185
在0℃向中間物1 (179.04 mg，0.606 mmol)及2-[1-甲基-3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙酸(鋰鹽) (98 mg，0.45 mmol，中間物8)於無水DMF (6.2 mL)中之溶液中添加DIPEA (313.27 mg，2.42 mmol，422 µL)及HATU (277 mg，0.727 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。
在室溫下在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O (30 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且隨後經布氏漏斗(Bucher funnel)過濾。將所獲得之固體溶解於ACN中(產物不可溶於 ACN 中 )且添加幾滴DCM。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，且隨後經布氏漏斗過濾。漏斗上之固體用極少量ACN、少量正己烷洗滌且經過濾器真空乾燥。收集固體且在50℃真空乾燥隔夜。(41 mg，Y= 18 %)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 3.75 (4 H, m) 3.89 (8 H, m) 6.74 (1 H, s) 7.11 (1 H, d,J =2.0 Hz) 7.42 (1 H, dd,J =7.9, 4.6 Hz) 7.67 (2 H, d,J =8.2 Hz) 7.87 (2 H, d,J =8.2 Hz) 8.12 (1 H, dt,J =7.0, 2.0 Hz) 8.18 (1 H, s) 8.49 (1 H, dd,J =4.6, 1.5 Hz) 8.98 (1 H, d,J =1.8 Hz) 10.39 (1 H, s) 12.17 (1 H, br. s) LC-MS (方法A)：純度：97 %  m/z = 495.4 [M+H]+，0.46 min。實例 12 製備N-{4-[6-(嗎啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]苯基}-2-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image187
步驟 1. 製備中間物 9
Figure 02_image189
將6-氯-9H-嘌呤(1.78 g，11.5 mmol)溶解於ACN (25 ml)中，添加正DIPEA (4.5 g，34.6 mmol)及嗎啉(3 g，34.6 mmol)，將混合物升溫至90℃ (外部溫度)隔夜。將混合物冷卻至室溫且將其逐滴添加至水(90 ml)中，在室溫下攪拌漿液4 h，隨後藉由過濾回收沈澱物且乾燥。白色固體(1.07 g，Y=63%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.73 (4 H, m) 4.22 (4 H, m) 8.14 (1 H, s) 8.23 (1 H, s) 13.05 (1 H, s) LC-MS (方法A)：純度：99 % m/z = 206.26 [M+H]+，0.35 min。
將6-(嗎啉-4-基)-9H-嘌呤(1.07 g，5.2 mmol)溶解於ACN (20 ml)中，隨後逐份添加NBS (1.11 g，6.26 mmol)，在60℃攪拌混合物4 h，UPLC-MS反應完成。將混合物冷卻至室溫，隨後將其逐滴添加至水(90 ml)中，在室溫下攪拌混合物1 h且過濾。乾燥固體，淺黃色固體(1.1 g Y=73%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 3.72 (4 H, m) 4.16 (4 H, m), 8.24 (1H, s) LC-MS (方法A)：純度：98 % m/z = 284.2及286.2 [M+H]+，0.55 min。
將8-溴-6-(嗎啉-4-基)-9H-嘌呤(1 g，3.5 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(1.07 g，4.9 mmol)及K3 PO4 (2.23 g，10.5 mmol)溶解於二噁烷/水(18 ml/6 ml)中。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (255 mg，0.35 mmol)且混合物在100℃加熱6 h。UPLC分析展示完成轉化。添加水(100 ml)且過濾所獲得之固體且用30 ml二乙醚洗滌，得到4-[6-(嗎啉-4-基)-9H-嘌呤-8-基]苯胺。(850 mg，Y= 82%)棕色固體1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 3.75 (4 H, m) 4.23 (4 H, m) 5.61 (2 H, br. s) 6.64 (2 H, d,J =8.6 Hz) 7.81 (2 H, d,J =8.6 Hz) 8.19 (1 H, s) 13.06 (1 H, br. s) LC-MS (方法A)：純度：98 % m/z = 297.2 [M+H]+，0.50 min。步驟 2. 製備化合物 12
Figure 02_image191
在0℃向中間物9 (289.04 mg，0.98 mmol)及中間物7 (140 mg，0.98 mmol，中間物8)於無水DMF (6.2 mL)中之溶液中添加DIPEA (682 µL)及HATU (415 mg，1.09 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。
在室溫下在攪拌下將反應混合物逐滴添加至H2 O (30 mL)中。在室溫下攪拌混合物30分鐘，且隨後經布氏漏斗過濾。將所獲得之固體溶解於ACN中。在室溫下攪拌懸浮液30分鐘，且隨後經布氏漏斗過濾。漏斗上之固體用極少量ACN、少量正己烷洗滌且經過濾器真空乾燥。收集固體且在50℃真空乾燥隔夜。(73 mg，Y= 16 %)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 3.76 (4 H, m) 3.85 (2 H, m) 3.85 (2 H, s) 4.30 (4 H, m) 6.74 (1 H, m) 7.45 (2 H, m) 7.78 (2 H, d,J =8.1 Hz) 8.13 (3 H, m) 8.24 (1 H, s) 8.51 (1 H, br. s) 9.00 (1 H, br. s) 10.44 (1 H, br. s) 12.94 (1 H, m) 13.45 (1 H, m) LC-MS (方法A)：純度：98 %  m/z = 482.2 [M+H]+，0.51 min。實例 13 製備N-{4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}-2-[3-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙醯胺
Figure 02_image193
步驟 1. 製備中間物 10
Figure 02_image195
將4-氯-6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(3 g，10.7 mmol)溶解於DMSO (20 ml)中且添加4-甲基咪唑(3.5 g，43 mmol)，隨後緩慢添加TFA (1 g)。在150℃攪拌混合物3 h，隨後冷卻至室溫且添加水(50 ml)，在室溫下攪拌混合物30 min且過濾。用甲醇(2 ml×3次)洗滌所獲得之固體，得到1.1 g 1-{6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-1H-咪唑。藉由ROESY實驗確認結構。黃色固體(1.1 g，Y=32%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 2.22 (3 H, s) 7.33 (1 H, s) 7.85 (1 H, s) 8.56 (1 H, s) 8.59 (1 H, s) 13.10 (1 H, br. s) LC-MS (方法A)：純度：95 % m/z = 326.06 [M+H]+，0.42 min。
將1-{6-碘-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基}-4-甲基-1H-咪唑(1 g，3.1 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼烷-2-基)苯胺(1.07 g，4.3 mol)及K3 PO4 (1.97 g，9.3 mmol)溶解於二噁烷/水(25 ml，3/1)中。添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (226 mg，0.31 mmol)且混合物在100℃加熱3 h。UPLC分析展示完成轉化。添加水(100 ml)且過濾所獲得之固體且用30 ml二乙醚洗滌，得到4-[4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(0.85 g，Y=94%)。棕色固體1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 2.25 (3 H, s) 5.53 (2 H, s) 6.66 (2 H, d,J =8.6 Hz) 7.22 (1 H, s) 7.76 (2 H, d,J =8.6 Hz) 7.92 (1 H, s) 8.55 (1 H, s) 8.65 (1 H, s) 12.60 (1 H, s) LC-MS (方法A)：純度：98 % m/z = 291.2 [M+H]+，0.41 min。步驟 2. 製備化合物 13
Figure 02_image197
在0℃向中間物10 (200 mg，0.69 mmol)及中間物7 (140 mg，0.98 mmol，中間物8)於無水DMF (6.2 mL)中之溶液中添加DIPEA (682 µL)及HATU (415 mg，1.09 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。
藉由RP C-18管柱層析(H2O/ACN，皆具有1% HCOOH=100:00至40:60)純化反應混合物，濃縮具有產物之溶離份以移除ACN且添加2 M NH3水溶液直至達到pH 7為止，形成沈澱物。收集固體且在50℃真空乾燥隔夜。(110 mg，Y= 33 %)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 2.26 (3 H, s) 3.86 (2 H, m) 6.76 (1 H, m) 7.42 (1 H, m) 7.50 (1 H, s) 7.77 (2 H, d,J =7.4 Hz) 7.95 (1 H, s) 8.05 (2 H, d,J =7.4 Hz) 8.15 (1 H, m) 8.51 (1 H, br. s) 8.63 (1 H, s) 8.69 (1 H, d,J =1.1 Hz) 9.00 (1 H, br. s) 10.43 (1 H, m) 12.98 (1 H, br. s) LC-MS (方法A)：純度：98 %  m/z = 476.2 [M+H]+，0.45 min。實例 14
Figure 02_image199
製備1-{4-[5-(嗎啉-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]苯基}-3-[3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]脲步驟 1. 製備中間物 11
Figure 02_image201
向100 mL燒瓶中饋入6-氯-2-吡啶胺(2.0 g，15.56 mmol)、2-溴-1-(4-硝基苯基)乙酮(4.2 g，17.11 mmol)及甲醇(40 mL)。在回流下在攪拌下經20小時加熱混合物。藉由UPLC/MS分析來監測隨時間推移之轉化。觀測到沈澱物之形成。在20 h後，冷卻混合物且過濾且用Et2O (20 mL)洗滌淡棕色固體，得到呈淡棕色粉末狀之目標化合物5-氯-2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(沈澱1)。甲醇濾液在洗滌期間用Et2O稀釋後形成更多沈澱。再次過濾懸浮液，得到棕色固體，其用Et2O (20 mL)洗滌，得到呈深棕色粉末之目標化合物5-氯-2- (4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶之第二溶離份(沈澱2)。將兩種沈澱混合在一起且乾燥，棕色固體(1.48 g，Y=35%)1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm  7.40 (1 H, dd,J =7.4, 0.8 Hz) 7.54 (1 H, dd,J =8.9, 7.4 Hz) 7.79 (1 H, d,J =9.0 Hz) 8.36 (4 H, m) 8.97 (1 H, s) LC-MS (方法A)：純度：92 %  m/z = 274.1 [M+H]+，1.01 min。
在20 mL小瓶中，向5-氯-2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶(600.0 mg，2.19 mmol)於DMSO (6 mL)中之懸浮液中添加嗎啉(955.02 mg，10.96 mmol)。密封小瓶且在150℃加熱混合物24小時。UPLC-MS顯示藉由UV＞95%之轉化。冷卻混合物，用水(40 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。收集有機層且減壓濃縮。藉由管柱層析(KP-SIL 50 g，在CycHex中之梯度EtOAc 10-100%)純化所獲得之固體，得到呈黃色固體狀之目標化合物4-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]嗎啉(236 mg，Y=33.2%)。  LC-MS (方法A)：純度：95 %  m/z = 325.3 [M+H]+，0.66 min1 H NMR (400 MHz, 氯仿-d ) d  ppm 3.23 (4 H, m) 4.03 (4 H, m) 6.42 (1 H, m) 7.29 (1 H, m)  7.47 (1 H, d,J =9.0 Hz) 8.00 (1 H, m) 8.18 (2 H, m) 8.33 (2 H, m)
向配備有攪拌棒及冷凝器之50 mL燒瓶中饋入4-[2-(4-硝基苯基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]嗎啉(200.0 mg，0.620 mmol)、鋅(241.9 mg，3.7 mmol)、氯化銨(197.91 mg，3.7 mmol)之混合物且懸浮於乙醇(15 mL)與水(4 mL)之混合物中，冷凝器填充有氮氣，且在回流下加熱混合物1小時。UPLC/MS分析顯示存在目標產物。過濾所得混合物以移除固體且真空濃縮濾液。將殘餘物分配於EtOAc (30 mL)及碳酸氫鈉飽和水溶液(30 mL)中。分離水層且進一步用EtOAc (2×20 mL)萃取，隨後收集有機相，經無水Na2SO4乾燥且真空濃縮，得到呈深黃色固體狀之標題化合物4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺(180 mg，Y=98%)。產物不經進一步純化即進行至以下步驟。  LC-MS (方法A)：純度：95 %  m/z = 295.3 [M+H]+，0.41 min1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 3.11 (4 H, m) 3.89 (4 H, m) 5.21 (2 H, s) 6.42 (1 H, dd,J =7.0, 1.1 Hz) 6.62 (2 H, d,J =7.5 Hz) 7.22 (2 H, m) 7.74 (2 H, d,J =7.5 Hz) 7.94 (1 H, s)步驟 2. 製備化合物 14
Figure 02_image203
將4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺(40.0 mg，0.140 mmol)添加至雙(1-咪唑基)甲酮(44.07 mg，0.270 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物隔夜。將3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(23 mg，0.14 mmol)溶解於DMF (2 mL)中且添加至反應混合物中。在60℃攪拌混合物6小時(敞開小瓶以蒸發DCM)。UPLC/MS顯示3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺及過量對應活化胺之完全轉化。添加更多3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(34 mg，0.230 mmol，總計2.5當量)。在60℃攪拌混合物1小時。UPLC/MS顯示活化4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺之完全轉化。冷卻混合物且在蒸發大部分DCM之後，獲得淡棕色沈澱。混合物在相分離器過濾器上過濾且固體用DCM (3×2mL)、MTBE (3×2mL)及Et2O (3×2mL)洗滌，得到純1-[4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]-3-(3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基)脲(8 mg，Y=12.3%)。  LC-MS (方法A)：純度：98 %  m/z = 481.2 [M+H]+，0.49 min1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) d ppm 3.14 (4 H, br. m.) 3.92 (4 H, m) 5.99 (1 H, s) 6.49 (1 H, d,J =6.6 Hz) 6.71 (2 H, s) 7.28 (1 H, m) 7.35 (1 H, m) 7.82 (2 H, d,J =8.6 Hz) 7.94 (2 H, d,J =6.2 Hz) 8.13 (2 H, d,J =8.6 Hz) 8.24 (1 H, s) 8.67 (2 H, d,J =5.9 Hz) 10.14 (1 H, s)實例 15
Figure 02_image205
步驟 1. 製備中間物 11
Figure 02_image207
用三個真空/N2 循環將3-溴-1H-吡唑-5-胺(251 mg，1.558 mmol)、(6-氰基吡啶-3-基)
Figure 108148763-A0304-12-01
酸(300 mg，2.026 mmol)、Na2 CO3 (495.65 mg，4.676 mmol)脫氣，添加二噁烷(20 mL)及H2 O (2 mL)，且用3個真空/N2 循環再將混合物脫氣。將雙(二第三丁基(4-二甲胺基苯基)膦)二氯鈀(II) (56 mg，0.0779 mmol)添加至反應混合物中且用3個真空及氮氣循環將混合物脫氣。在100℃加熱混合物1小時。濃縮混合物且藉由RP C-18管柱層析(H2O/ACN，皆具有1% HCOOH=100:00至40:60)純化漿液，收集溶離份且添加2 M NH3水溶液直至達到pH 7為止，濃縮且用甲苯(15 ml×3)剝離3次，得到4-(5-胺-1H-吡唑-3-基)吡啶-2-碳化腈(19 mg Y=6.2%)。  LC-MS (方法A)：純度：85 %  m/z = 186.2 [M+H]+，0.44 min。步驟 2. 製備化合物 15
Figure 02_image209
向CDI (70 mg)於DCM (1 ml)中之溶液中添加4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(中間物1，60 mg，0.205 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。  將3-[3-(2-氰基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-基]-1-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯基}脲(19 mg，0.102 mmol)溶解於DMF (0.5 mL)中且添加至反應混合物中。在50℃攪拌混合物6小時(敞開小瓶以蒸發DCM)。 隨後，將混合物冷卻至室溫且添加至15 mL之去離子H2 O中。在室溫下攪拌懸浮液隔夜(形成淺綠灰色黏性固體)。音波處理懸浮液且經布氏漏斗過濾。將固體高真空乾燥，且隨後用少量EtOAc洗滌兩次。
添加固體懸浮於EtOAC (4 mL)中。音波處理懸浮液30秒且離心5分鐘(6000 rpm)。移除溶劑且添加4 mL EtOAc，音波處理懸浮液30秒且離心5分鐘(6000 rpm)。再次重複用EtOAc洗滌。移除溶劑，首先用N2 乾燥固體，且隨後在50℃高真空乾燥。(8 mg，Y= 15%)  1H NMR (400MHz, DMSO-d6) d = 12.21 (br. s., 1H), 10.18 (s, 1H), 9.40 (s, 1H), 8.58 (d,J =8.1 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.96 (d,J =8.6 Hz, 1H), 7.81 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 3.90 (br. s., 4H), 3.85 - 3.82 (m, 1H), 3.77 (br. s., 4H) LC-MS (方法A)：純度：95 %  m/z = 507.2 [M+H]+，0.80 min。實例 16
Figure 02_image211
步驟 1. 製備化合物 12
Figure 02_image213
向CDI (77 mg)於DCM (1 ml)中之溶液中添加4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(中間物1，100 mg，0.338 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜。將3-(吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(65 mg，0.40 mmol)溶解於DMF (2 mL)中且添加至反應混合物中。在60℃攪拌混合物6小時(敞開小瓶以蒸發DCM)。UPLC/MS顯示活化4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺之完全轉化。冷卻混合物且在蒸發大部分DCM之後，獲得淡棕色沈澱。混合物在相分離器過濾器上過濾且固體用DCM (3×2mL)、MTBE (3×2mL)及Et2O (3×2mL)洗滌，得到呈灰白色粉末狀之純1-{4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)苯基}-3-[3-吡啶-4-基-1H-吡唑-5-基]脲(28 mg，Y=17.2%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.57 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.83 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.70 (d,J = 5.2 Hz, 2H), 7.59 (d,J = 8.8 Hz, 2H), 7.06 (s, 1H), 3.94 - 3.85 (m, 4H), 3.76 (dd,J = 5.6, 3.9 Hz, 4H). LC-MS (方法A)：純度：98 %  m/z = 482..4 [M+H]+，0.48 min實例 17
Figure 02_image215
步驟 1. 製備中間物 15
Figure 02_image217
將3-溴-1H-吡唑-5-胺(375 mg，3.32 mmol)、(2-甲基吡啶-4-基)
Figure 108148763-A0304-12-01
酸(795 mg，5.8 mmol)、Pd dppf Cl2 (85 mg，0.116 mmol)、Na2 CO3 (738 mg，6.96 mmol)、H2 O (1.16 mL)及DME(11 mL)之混合物裝入微波小瓶中且藉由鼓泡N2 通過混合物脫氣10分鐘。在100℃加熱混合物2天。向20℃反應混合物中添加H2 O (150 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾固體且用飽和NH4 Cl水溶液將水相酸化至中性pH。  用EtOAc萃取水相三次，再次用EtOAc萃取兩次且最終用n -BuOH萃取兩次。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓蒸發且使用DCM/EtOH作為溶離劑(使用Biotage 25 g KP-Sil管柱，100/0至60/40)藉由急驟層析純化。收集具有產物之溶離份且濃縮。黃色固體，80 mg，20%產率 LC-MS (方法A)：純度：100 %  m/z = 175.19  [M+H]+，0.40 min1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.39 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.42 (dd,J = 5.4, 1.7 Hz, 1H), 5.85 (br s, 1H), 5.00 (br s, 2H), 2.47 (s, 3H)。步驟 2. 製備化合物 14
Figure 02_image219
將4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(中間物1，85 mg，0.287 mmol)添加至CDI (79 mg，0.489 mmol)於DCM中之溶液中。在20℃攪拌混合物隔夜。在14 h之後，添加其他CDI (33 mg，0.2 mmol)且在20℃攪拌混合物5小時。
將(3-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(中間物15，63.5 mg，0.365 mmol)溶解於DMF (4 mL)中且添加至反應混合物中。在40℃在敞口瓶中攪拌混合物6小時。  將混合物冷卻至室溫且添加至150 mL之去離子H2 O中。在20℃攪拌懸浮液隔夜(形成淺綠灰色黏性固體)。音波處理懸浮液且經布氏漏斗過濾。將固體高真空乾燥，且隨後用少量EtOAc洗滌兩次。
將固體懸浮於1 mL DMF中且添加EtOAC (19 mL)。音波處理懸浮液30秒且離心5分鐘(6000 rpm)。移除溶劑且添加20 mL EtOAc，音波處理懸浮液30秒且離心5分鐘(6000 rpm)。再次重複僅用EtOAc洗滌。移除溶劑，首先用N2 乾燥固體，且隨後在50℃高真空乾燥。51 mg，0.103 mmol，36%產率，灰色粉末  LC-MS (方法A)：純度：98 %  m/z = 496.31  [M+H]+，0.52 min 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ = 12.21 (s, 1H), 10.11 (s, 1H), 9.00 - 8.90 (m, 1H), 8.52 (d,J =5.3 Hz, 1H), 8.27 - 8.13 (m, 1H), 7.95 (d,J =8.6 Hz, 2H), 7.82 (d,J =9.0 Hz, 3H), 7.19 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 3.97 - 3.85 (m, 4H), 3.82 - 3.71 (m, 4H), 2.55 (s, 3H)實例 18
Figure 02_image221
步驟 1. 製備中間物 16
Figure 02_image223
將3-溴-1H-吡唑-5-胺(375 mg，3.32 mmol)、(2-氟吡啶-4-基)
Figure 108148763-A0304-12-01
酸(821 mg，5.82 mmol)、Pd dppf Cl2 (85 mg，0.116 mmol)、Na2 CO3 (738 mg，6.96 mmol)、H2 O (1.16 mL)及DME(11 mL)之混合物饋入微波小瓶中且藉由鼓泡N2 通過混合物脫氣10分鐘。在100℃加熱混合物2天。向20℃反應混合物中添加H2 O (150 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。過濾固體且用飽和0.5 M HCl水溶液將水相酸化至中性pH。  用EtOAc萃取水相三次，再次用EtOAc萃取兩次且最終用n -BuOH萃取兩次。合併之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓蒸發且使用DCM/EtOH作為溶離劑(使用Biotage 25 g KP-Sil管柱，100/0至60/40)藉由急驟層析純化。收集具有產物之溶離份且濃縮，得到3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺，65 mg，16%產率 LC-MS (方法A)：純度：100 %  m/z = 179.22  [M+H]+，0.48 min1 H NMR (400 MHz,DMSO-d 6) δ ppm 11.92 (br. s., 1 H), 11.65 (br. s., 1 H), 8.18 (br. s., 1 H), 7.61 (d,J =5.06 Hz, 1 H), 7.36 (br. s., 1 H), 5.87 (br. s., 1 H), 5.24 (br. s., 2 H)步驟 2. 製備化合物 18
Figure 02_image225
將4-[4-(嗎啉-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基]苯胺(中間物1，85 mg，0.287 mmol)添加至CDI (79 mg，0.489 mmol)於DCM中之溶液中。在20℃攪拌混合物隔夜。
將3-(2-氟吡啶-4-基)-1H-吡唑-5-胺(中間物16 ，65 mg，0.365 mmol)溶解於DMF (4 mL)中且添加至反應混合物中。在40℃在敞口瓶中攪拌混合物6小時。
將混合物冷卻至室溫且添加至150 mL之去離子H2 O中。在20℃攪拌懸浮液隔夜(形成淺綠灰色黏性固體)。音波處理懸浮液且經布氏漏斗過濾。將固體高真空乾燥，且隨後用少量EtOAc洗滌兩次。
將固體懸浮於1 mL DMF中且添加EtOAC (19 mL)。音波處理懸浮液30秒且離心5分鐘(6000 rpm)。移除溶劑且添加20 mL EtOAc，音波處理懸浮液30秒且離心5分鐘(6000 rpm)。再次重複僅用EtOAc洗滌。移除溶劑，首先用N2 乾燥固體，且隨後在50℃高真空乾燥。41 mg，0.103 mmol，28%產率，灰色粉末  LC-MS (方法A)：純度：97 %  m/z = 500.29  [M+H]+，0.80 min。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.21 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.33 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.96 (d,J = 8.7 Hz, 2H), 7.91 (d,J = 4.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.79 (d,J = 7.2 Hz, 2H), 7.19 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.05 (s, 1H), 3.90 (d,J = 5.1 Hz, 5H), 3.77 (t,J = 4.9 Hz, 5H)。實例 19
Figure 02_image227
步驟 1. 製備化合物 19
Figure 02_image229
將4-[4-(嗎啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]苯胺(中間物14，125.0 mg，0.340 mmol)懸浮於DCM (7 mL)中，添加CDI (219.61 mg，1.35 mmol)且在室溫下攪拌混合物10小時。一旦活化完成(藉由用MeOH淬滅之UPLC檢查)，則添加3-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-胺(54.24 mg，0.340 mmol)，隨後添加DMF (5 mL)。在40℃在敞口瓶中攪拌混合物4小時。將混合物冷卻至20℃，隨後將H2O (6 ml)添加至反應混合物中。在過濾之後獲得之黏性固體用H2O (3 ml)洗滌4次。隨後，將其使用EtOAc作為溶劑離心4次且最後藉由逆相急驟層析(KP-C18 12 g，H2O-CAN 100:00至60:40)純化，得到呈灰白色粉末狀之純1-{4-[4-(嗎啉-4-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]苯基}-3-[3-(吡啶-3-基)-1H吡唑-5-基]脲，11 mg，6.7%產量。  1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.05 (br. s., 1 H), 10.22 (s, 1 H), 9.20 (d, J=1.76 Hz, 1 H), 8.61 (dd, J=4.84, 1.32 Hz, 1 H), 8.33 (dt, J=8.14, 1.87 Hz, 1 H), 8.14 (d, J=8.36 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.80 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=5.72 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J=7.70, 5.06 Hz, 1 H), 6.92 (d, J=5.72 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 5.96 (s, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 4 H), 3.77 - 3.81 (m, 4 H) LC-MS (方法A)：純度：96 % m/z = 482..2 [M+H]+，0.54 min實例 20
Figure 02_image231
步驟 1. 製備化合物 20
Figure 02_image233
將4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺(中間物11，70.0 mg，0.240 mmol)添加至CDI (57.84 mg，0.360 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌混合物隔夜。將3-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-胺(40.0 mg，0.250 mmol)溶解於DMF (5 mL)中且添加至反應混合物中。在50℃攪拌混合物6小時(敞開小瓶以蒸發DCM)。隨後，將混合物冷卻至20℃，減壓濃縮，且粗物質藉由管柱層析(KP-NH-SiO2，梯度MeOH在DCM中0-10%)純化，得到約90%純度之淡黃色粉末。用MTBE (3×3 mL)濕磨所獲得之固體(約30 mg)，得到呈灰白色粉末狀之純1-[4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基]-3-(3-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)脲(20 mg，0.042 mmol，17.5%產率)。  LC-MS (方法A)：純度：99 % m/z = 481.3 [M+H]+，0.55 min。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 9.28 (s, 1H), 9.06 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 8.65 (dd, J = 4.8, 1.7 Hz, 1H), 8.15 (dt, J = 7.9, 1.9 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.46 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.40 (ddd, J = 8.0, 4.8, 0.9 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.0, 7.2 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 5.85 (s, 1H), 5.66 (s, 2H), 4.07 - 3.99 (m, 4H), 3.20 (m, J = 4.5 Hz, 4H)。實例 21
Figure 02_image235
步驟 1. 製備化合物 21
Figure 02_image237
向裝備有磁性攪拌器之5 mL微波管中饋入4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯胺(中間物11，40.0 mg，0.140 mmol) CDI (24.2 mg，0.150 mmol)。添加DCM (3 mL)且在25℃攪拌混合物4 h。用MeOH淬滅反應混合物時之UPLC/MS分析允許監測轉化。將更多CDI (0.6當量，15 mg)添加至反應混合物中且攪拌1 h。UPLC (用MeOH淬滅)顯示反應完成。將2-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(23.02 mg，0.160 mmol)溶解於DMF (1 mL)中且添加至反應混合物中。在60℃攪拌混合物16小時(敞開小瓶以蒸發DCM)。蒸發殘餘DCM且藉由逐滴添加水(2 mL)來稀釋DMF中之殘餘溶液以迫使沈澱。攪拌所獲得之漿液1 h，隨後在相過濾器上過濾且用水(3×3 mL)洗滌。
藉由管柱層析(SiO2，梯度MeOH 0-20%，20 CV)純化固體，得到呈米色非晶形固體狀之純目標化合物1-[3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-3-[4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]脲(2.6 mg，0.006 mmol，4.146%產率)。確定預期結構之UPLC/MS及MNR分析。類似地，液體部分藉由管柱層析(SiO2，梯度MeOH 0-20%，20 CV)純化，得到呈米色固體狀之純目標化合物1-[3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-3-[4-(5-嗎啉-4-基咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)苯基]脲(21 mg，0.0455 mmol，30%產率)。  LC-MS (方法A)：純度：99 % m/z = 462.3 [M+H]+，0.52 min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.05 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.59 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 6.55 (dd, J = 6.2, 2.0 Hz, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 4H), 3.24 - 3.18 (m, 4H), 1.58 (s, 6H)。實例 22 ( 化合物 26)
Figure 02_image239
步驟 1. 製備化合物 26
Figure 02_image241
將4-(4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯胺(中間物24，80.0 mg，0.36 mmol)及5-異氰酸酯-3-吡啶-4-基-1,2-噁唑鹽酸鹽(中間物5，96 mg，0.43 mmol)添加至25 ml圓底燒瓶中，隨後添加DMSO (2 mL)及三乙胺(160 ul)，在20℃攪拌混合物6 h。UPLC-MS：反應完成(檢驗UPLC)且添加水(20 ml)，收集沈澱物且用水(20 ml)及Et2O (30 ml)洗滌，淺綠色固體。收集固體且懸浮於MeOH中，添加活性碳(50 mg)，將混合物加熱至50℃持續20 min，冷卻且過濾。濃縮濾液，得到1-[4-(4-甲基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]-3-(3-吡啶-4-基-1,2-噁唑-5-基)脲，49 mg，33%產率。  LC-MS (方法A)：純度：99 % m/z = 412.2 [M+H]+，0.44 min 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.73 - 8.69 (m, 2H), 8.21 - 8.15 (m, 3H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.77 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 2.89 (s, 3H)。 4H), 1.58 (s, 6H)。實例 23 ( 化合物 31)
Figure 02_image243
步驟 1. 製備中間物
Figure 02_image245
將4-硝基苯甲酸(5.82 g，34.83 mmol)、DIPEA (6.07 mL，34.83 mmol)及HATU (13 g，34.83 mmol)溶解於DMF (75 mL)中且在20℃攪拌20分鐘。在另一小瓶中，將2-氯吡啶-3,4-二胺(5 g，34.83 mmol)溶解於DMF (125 mL)中。將含有活化酸之溶液逐滴添加至胺溶液中。在20℃攪拌反應物隔夜。添加H2O (250 ml)且過濾所獲得之固體，用H2O及少量Et2O洗滌，在50℃真空乾燥固體，得到N-(4-胺基-2-氯吡啶3-基)-4-硝基苯甲醯胺，5.09 g，50%產率  LC-MS (方法A)：純度：70 % m/z = 292.1 [M+H]+，0.53 min。
向配備有攪拌棒及回流冷凝器之50 mL圓底燒瓶中饋入N-(4-胺基-2-氯吡啶3-基)-4-硝基苯甲醯胺(8.0 g，27.33 mmol)及氯氧化磷(V) (20.44 mL，218.67 mmol)。在110℃加熱混合物6 h。藉由UPLC/MS分析來監測轉化。在室溫下冷卻混合物，接著添加至300 mL冰水混合物中且在攪拌下添加固體NaHCO3直至達到中性pH。混合物在分液漏斗中轉移且用EtOAc (3×200 mL)萃取。在各情況下在有機水性中間相中觀測到厚發泡體層。在相分離器濾筒上過濾此發泡體層以移除不可溶固體。收集之有機相經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2，EtOAc/環己烷50%至100%純化殘餘物，得到4-氯-2-(4-硝基苯基)-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶3.2 g，45%產率，黃色固體。  LC-MS (方法A)：純度：75 % m/z = 275.2 [M+H]+，0.82 min。
向裝備有攪拌棒之20 mL微波小瓶中饋入4-氯-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(0.75 g，1.91 mmol)、4-甲基-1H-咪唑(1.26 g，15.29 mmol)及DMSO (5 mL)。添加三氟乙酸(0.22 mL，2.87 mmol)且用3個真空/氮氣回填循環將混合物脫氣。在微波反應器中，在140℃加熱混合物1 h。UPLC/MS分析顯示目標化合物出現(0.58 min，m/z+=321，藉由UV abs之20%轉化)。在150℃再加熱混合物2 h。UPLC/MS分析展示較高轉化(藉由UV abs之約70%轉化)。冷卻混合物且分配於EtOAc (100 mL)與水(100 mL)之間。有機相用水(3×100 mL)及鹽水洗滌，在相分離器上過濾，經Na2SO4乾燥且減壓濃縮。藉由管柱層析(SiO2，梯度MeOH 0-10%於DCM中)純化殘餘物，得到目標產物4-(4-甲基咪唑-1-基)-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(80 mg，0.250 mmol，13%產率)  LC-MS (方法A)：純度：94 % m/z = 321.4 [M+H]+，0.58 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.08 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.47 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 8.21 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.57 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.26 (d, J = 1.1 Hz, 3H)。
100 mL氫化圓底燒瓶配備有攪拌棒且饋入4-(4-甲基咪唑-1-基)-2-(4-硝基苯基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶(80.0 mg，0.250 mmol)、乙醇(10 mL)及鈀/碳10 wt% (26.58 mg，0.020 mmol)。用氫氣(大氣壓)填充燒瓶且在室溫下攪拌24 h。UPLC/MS分析顯示不完全轉化，因為EtOH中受質之不良溶解。添加DMF (5 mL)，但溶解性並未提高。向懸浮液中添加HCl (水溶液，37%，0.05 mL)，引起絮凝劑快速溶解。在室溫下持續氫化4 h。UPLC/MS分析顯示起始硝基衍生物完全轉化。混合物在矽藻土塞上過濾，用EtOAc洗滌且減壓濃縮。深黃色沈澱物隨時間推移由殘餘DMF形成。用V10高真空泵移除DMF，得到呈棕色固體狀之4-[4-(4-甲基咪唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]苯胺之目標化合物之氯化鹽(135 mg，0.465 mmol，186.18%產率)。將MeOH (20 mL)及DCM (20 mL)添加至殘餘物中以獲得黃色懸浮液且添加含7 M NH3之MeOH (0.1 mL)以中和殘餘酸。減壓移除揮發物。在水(15 mL)中濕磨固體殘餘物且過濾漿液。用水(3×2 mL)及MTBE (3×1 mL)洗滌褐棕色固體且在抽吸下乾燥。回收呈棕色粉末之產物4-[4-(4-甲基咪唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]苯胺(35 mg，0.121 mmol，48.3%產率)。  LC-MS (方法A)：純度：88 % m/z = 291.4 [M+H]+，0.43 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.20 (s, 1H), 9.11 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.10 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.42 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 2.26 (s, 3H)。步驟 2. 製備化合物 31
Figure 02_image247
將4-[4-(4-甲基咪唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]苯胺(中間物22，35.0 mg，0.120 mmol)、2-(3-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)乙酸(中間物7，29.4 mg，0.140 mmol)溶解於DMF (3 mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(0.02 mL，0.120 mmol)且在0℃冷卻混合物。向混合物中添加[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶基氧基)亞甲基]-二甲基銨；六氟磷酸鹽(59.59 mg，0.160 mmol)。在0℃攪拌溶液30分鐘且在25℃攪拌1小時。UPLC顯示不完全轉化。添加2-(3-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)乙酸(中間物7，29.4 mg，0.140 mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.02 mL，0.120 mmol)及[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶氧基)亞甲基]-二甲基銨；六氟磷酸鹽(59.59 mg，0.160 mmol)。在20℃攪拌反應混合物隔夜。UPLC：反應完成。處理：添加H2O (15 ml)且在室溫下攪拌懸浮液1 h。離心漿液且用水洗滌固體，經布氏過濾，用水及MTBE洗滌，得到深棕色固體(50 mg)。UPLC及NMR分析展示具有各種雜質之目標產物。用水(2×20 mL)濕磨固體殘餘物且離心。隨後藉由逆向急驟管柱層析(C18-官能化SiO2，梯度ACN 0-40%於0.1%HCOOH水溶液中)純化固體，得到目標化合物，其經收集且凍乾。獲得呈淡棕色固體狀之目標產物N-[4-[4-(4-甲基咪唑-1-基)-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]苯基]-2-(3-吡啶-3-基-1H-吡唑-5-基)乙醯胺(4 mg，0.008 mmol，6.9%產率)。  LC-MS (方法A)：純度：93 % m/z = 476.1 [M+H]+，0.72 min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 9.21 (s, 1H), 8.97 (s, 1H), 8.51 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.42 (s, 1H), 8.25 - 8.16 (m, 5H), 7.87 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 - 7.46 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.37 - 2.32 (m, 3H)。實例 24 ( 化合物 35)
Figure 02_image249
步驟 1. 製備化合物 35
Figure 02_image251
將4-(4-嗎啉-4-基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯胺(中間物14，10.0 mg，0.030 mmol)、2-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]乙酸(中間物25，9 mg，0.040 mmol)溶解於DMF (2 mL)中。添加N,N-二異丙基乙胺(4.38 mg，0.030 mmol)且在0℃冷卻混合物。將[二甲基胺基(3-三唑并[4,5-b]吡啶氧基)亞甲基]-二甲基銨；將六氟磷酸鹽(38.62 mg，0.100 mmol)添加至混合物中。在0℃攪拌溶液30分鐘且在25℃攪拌1小時。UPLC分析展示完成轉化。在室溫下攪拌反應混合物隔夜。減壓濃縮混合物，隨後藉由急驟管柱層析(KP-C18，梯度ACN 1-25%於0.1%HCOOH水溶液中)純化殘餘物，其經收集且凍乾，得到呈灰白色海綿狀之目標化合物2-[3-(5-氟吡啶-3-基)-1H-吡唑-5-基]-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基]乙醯胺(4 mg，0.008 mmol，23.7%產率)。  LC-MS (方法B)：純度：98 % m/z = 499.2 [M+H]+，0.74 min。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.85 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 4.17 (s, 4H), 3.97 - 3.91 (m, 6H)。實例 25 ( 化合物 36)
Figure 02_image253
步驟 1. 製備化合物 35
Figure 02_image255
向配備有攪拌棒之5 mL管中饋入含CDI溶液(44 mg，0.270 mmol)之DCM(3 mL)。向溶液中添加4-(4-嗎啉-4-基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯胺(中間物14，54.0 mg，0.180 mmol)。在室溫下攪拌漿液16 h。UPLC/Ms分析展示完全轉化。將2-(5-胺基-1H-吡唑-3-基)丙-2-醇(中間物21，28 mg，0.200 mmol)溶解於DCM (1.5 mL)-DMF (0.200 mL)之混合物中且添加至漿液中。在60℃加熱混合物且蒸發揮發物隔夜。在移除殘餘DCM之後，用水(4 mL)稀釋漿液，引起白色固體沈澱。在相分離器濾筒上過濾漿液且用水(4×1 mL)洗滌，得到殘餘物DMF。藉由管柱層析(SiO2，梯度MeOH於DCM中0-40%)純化固體，得到呈淡棕色粉末之目標化合物1-[3-(2-羥基丙-2-基)-1H-吡唑-5-基]-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基)苯基]脲(23 mg，0.050 mmol，27.2%產率)。  LC-MS (方法A)：純度：95 % m/z = 463.5 [M+H]+，0.58 min。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.02 (s, 1H), 9.83 (s, 1H), 8.11 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.90 - 7.78 (m, 3H), 6.91 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.43 (s, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.94 (s, 1H), 4.09 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 3.78 (t, J = 4.8 Hz, 4H), 1.44 (s, 6H)。本發明之額外例示性化合物
其他本發明化合物已或可根據本文所描述之合成方法或其一些變體製備。化合物可使用以下通用方法及程序由可容易獲得之起始材料製備。應瞭解，在給出典型或較佳製程條件(亦即反應溫度、時間、反應物莫耳比率、溶劑、壓力等)的情況下；除非另外陳述，否則亦可使用其他製程條件。最優反應條件可隨所用具體反應物或溶劑而變化，但此類條件可由熟習此項技術者藉由常規最優化程序確定。
使用本文所描述之通用方法及程序製備或可由可容易獲得之起始材料製備之以下化合物描繪於表1中：表 1 ： 本發明之代表性化合物
Figure 02_image257
Figure 02_image259
Figure 02_image261
Figure 02_image263
Figure 02_image265
Figure 02_image267
以下額外化合物為或可使用以下通用方法及程序自容易獲得之起始材料製備：
Figure 02_image269
實例 101a ： Menin - MLL 活體外抑制活性
本文所揭示之化合物之menin-MLL IC50 如下所描述測定。細胞製備：
對在對數期培養物中生長之MLL-重排MOLM13細胞株及MLL-生殖系細胞株HL60計數，且以10,000個細胞/100 ul (100,000個細胞/毫升)之濃度再懸浮於具有Pen/Strep之含有RPMI 10% FBS之培養基中。
在圓底96孔非組織處理板(Corning)之各孔中塗佈總共100 ul。因此，各孔在當天具有10,000個MOLM13或HL60細胞。化合物稀釋：
將各化合物在DMSO中稀釋至5 mM之最終濃度。使用15 ml法爾康試管(Falcon tube)進行稀釋。將此等5 mM儲備液儲存於2 ml光保護性埃彭道夫管(Eppendorf tube)中之多個50 ul等分試樣中以防止整個儲備液之重複凍融。
針對各化合物決定以下濃度：0.01 uM、0.03 uM、0.1 uM、0.3 uM、0.5 uM、1 uM、3 uM及5 uM。
首先，使用標準RPMI 10% FBS培養基作為稀釋劑製得各所需濃度之2×工作儲備液。
具體言之，由5 mM儲備液製備0.02 uM、0.06 uM、0.2 uM、0.6 uM、1 uM、2 uM、6 uM及10 uM之工作儲備液(2×上文所提及之所需濃度) (關於更多細節，參見底部附註)。
將100 ul各工作儲備稀釋液添加至含有100 ul塗佈細胞之各別孔中，由此達成1×藥物濃度。對DMSO對照組使用類似策略。增殖分析：
使用BD Fortes流式細胞測量機器及FACS Diva軟體量測增殖。藉由用諸如Sytox之死細胞染料來染色細胞來量測活細胞之總數。每3-4天再種植細胞且在第3天、第7天及第10天或第3天、第6天及第9天進行計數。使用CD11b作為單核球性分化之標記物量測細胞之分化。注意：
為了最小化不準確性，一旦製造較高濃度之儲備液，由工作儲備液製造10倍稀釋液。例如：首先藉由將4 ul之5 mM藥物添加至2 ml培養基中來製得10 uM 2×工作儲備液。由此，藉由劇烈渦旋10 uM儲備液且向810 ul培養基中添加90 ul此儲備液製得1 uM及0.1工作儲備液(1:10稀釋度)。隨後，類似1:10稀釋之1 uM儲備液(90 ul 1 uM儲備液+810 ul培養基)產生0.1 uM工作儲備液。以此方式，製造0.02 uM、0.06 uM、0.1 uM、0.2 uM、0.6 uM、1 uM、2 uM及10 uM之2×工作儲備液。
IC50 menin-MLL抑制使用熟習此項技術者已知之方法測定。
表 2 ： 本發明之例示性化合物之IC50 值
化合物ID 名稱 Menin-MLL IC50 nM
2 1-(4-(4-嗎啉基-7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶-6-基)苯基)-3-(3-(吡啶-3-基)異噁唑-5-基)脲 240
實例 5b ：在各種細胞株中之本發明化合物之IC50 測定(長期增殖分析)細胞株
以下5個細胞株用於或可用於長期增殖分析。
細胞株 源 Cat# 說明 MLL- 重排
RS4;11 ATCC CRL-1873 急性淋巴母細胞性白血病 MLL-AF4
NOMO-1 JCRB IFO50474 急性單核球性白血病 白血病    MLL-AF9
HL-60 ATCC CCL-240 急性前髓細胞性白血病  
MV-4-11 ATCC CRL-9591 雙表型B白血病 骨髓單核細胞性    MLL-AF4
Molm-13 AddexBio C0003003 白血病，急性骨髓白血病 懸浮液    MLL-AF9
表 3A ：例示性本發明化合物之IC50 值
   MV-4-11 MOLM-13   
專利ID 第4天 IC50 (nM) 第11天 IC50 (nM) 第4天 IC50 (nM) 第11天 IC50 (nM) Kd (uM)
2 174 55 74 54 (＞) ＞ 1
5 129 66 115 32   
6 229 74 178 50   
7 891 631 933 871   
8 355 71 224 55 0.25
9 490 257 324 155 1.2+ 0.5 / 1.6+ 0.8
10 220    310    2.7+ 4
11 280    260    1.7+ 1.8
12 430    710    0.5+ 0.2
13 910    1230    1.6+ 1.8
表 3B ：例示性本發明化合物之額外IC50 值(細胞效價-Glo)
專利ID 細胞類型 第4天 IC50 (nM) 第7天 IC50 (nM) 第11天 IC50 (nM) 第14天 IC50 (nM)
8 KG-1 4900 2950 2140 680
MOLM-13 320 200 150 250
OCI-AML-3 590 560 550 550
MV4-11 540 100 200 60
9    KG-1 ＞5000 4790 1700 1230
MOLM-13 410 240 240 480
OCI-AML-3 870 710 650 720
MV4-11 740 380 320 210
表 3C ：例示性本發明化合物之額外IC50 值(InCell)
專利ID 細胞類型 第4天 IC50 (nM) 第11天 IC50 (nM)
8 KG-1 3240 2090
MOLM-13 370 190
OCI-AML-3 490 540
MV4-11 350 280
9    KG-1 3310 2290
MOLM-13 520 340
OCI-AML-3 370 720
MV4-11 500 430
長期增殖分析設計
本發明化合物在5個懸浮株中藉由14天長期增殖分析來測試。
在10-pt劑量滴定中測試化合物(客戶將確定起始濃度及稀釋方案)且最終DMSO濃度保持在0.2%。
亦包括媒劑及培養基對照物。所有處理均一式三份進行。
3個盤用於各細胞株，且15個盤用於5個細胞株。長期增殖分析方案 1)     在第0天，在平底96孔盤中，以最佳化之密度添加100 µL細胞/孔。 2)     在DMSO中以500×最終濃度製備化合物。在稀釋下用DMSO稀釋化合物。 3)     在培養基中以3×最終濃度稀釋化合物。以3×最終濃度將50 µL之化合物或DMSO添加至各孔中。各孔中之最終體積為150 µL，且DMSO之最終濃度為0.2%。亦包括3個未處理之對照孔，藉由僅添加50 µL培養基。 4)     培育盤96小時。 5)     使用具有針對96孔盤的能力之Acumen計數細胞。上下吸取細胞以在各孔中混合，且將所需體積之細胞添加至新的平底聚D-離胺酸96孔盤中。以1 μM最終濃度添加Calcein AM。使細胞在室溫下靜置10 min，隨後快速旋轉以使細胞沈降於孔底部上。在培育箱中培育盤額外40 min。取出盤且藉由Acumen讀取。考慮到稀釋因素計算細胞數目。 6)     分攤主盤。為進行此操作，使用步驟5計算總活細胞計數。獲得各劑量之複本之平均值以便用於分攤細胞。 7)     使用96孔V底盤短暫離心細胞以移除舊培養基及化合物以分離細胞。基於分攤比率將適當量之培養基及細胞置放至V底盤中，且將盤在1100 rpm下旋轉5分鐘。 8)     在旋轉移除培養基之後，小心地不干擾細胞集結粒。 9)     將集結粒再懸浮於100 µL新鮮培養基中且添加至新96孔平底盤中。 10)   以與步驟3)相同之方式添加新鮮化合物。 11)   培育盤72小時。在第7天重複步驟5)至步驟10)。 12)   培育盤96小時。在第11天重複步驟5)至步驟10)。 13)   培育72小時且重複步驟5)以獲得最終計數。 14)   資料分析
為計算第4天、第7天、第11天及第14天之生長：  ●  計算第4天至第7天、第7天至第11天及第11天至第14天之分攤因數。分攤因數為在第X天(4、7或11)之活細胞/mL除以細胞分攤回之密度。 ●  對於第4天至第7天細胞之生長，第7天活細胞/毫升密度乘以第4天之分攤因數。 ●  對於第7天至第11天細胞之生長，第11天活細胞/毫升密度乘以第4天及第7天之分攤因數。 ●  對於第11天至第14天之細胞生長，第14天活細胞/毫升密度乘以第4天、第7天及第11天之分攤因數。 ●  半對數圖上之曲線生長(Y軸上的活細胞/毫升，呈對數形式，及X軸上之天數)。 ●  用式((未經處理之細胞數目-經處理之細胞數目)/未經處理之細胞)計算生長抑制。 ●  使用XLFit計算各株中各化合物之IC50 S形劑量-反應模型，y=(底部+((頂部-底部)/(1+((IC50/x)^Hill)))) )。 結果：
各種細胞株中化合物2之menin-MLL抑制之IC50 圖表以及與已知之menin-MLL抑制劑MI-503之比較(Borkin等人2015, Cancer Cell 27, 589-602)描繪於圖1-4中。實例 102 ： MLL - 白血病細胞之增殖研究： 引言及基本原理
研究目標為評估本發明之代表性化合物、Menin/MLL相互作用抑制劑抑制細胞增殖之能力。在基於MLL融合蛋白選擇且列於表102中之兩種人類MLL-白血病細胞中研究增殖抑制作用。HL-60細胞株用作陰性對照組。  表102-人類MLL-白血病細胞
細胞類型 MLL 基因融合
MV-4-11 MLL-AF4
MOLM-13 MLL-AF9
ATP存在於所有代謝活性細胞中且被視為細胞存活及增殖之標記物。根據供應商實驗建議，使用來自Promega之CellTiter-Glo套組(ATP監測系統)，基於藉由ATP與所添加之UltraGlo®重組螢光素酶之反應產生發光來測定代謝細胞活性(Kawano等人，2016)。實驗設計
所描述之分析評價4種代表性化合物抑制人類MLL-白血病細胞加陰性對照組細胞株中之細胞增殖的能力。
分析在單一時間點第4天(T4)提供各測試化合物之效能值(IC50 )。
在所有細胞株中之個別測試時刻中一式兩份地評估化合物之七種濃度(2.00E-05 - 6.67E-06 - 2.22E-06 - 7.41E-07 - 2.47E-07 - 8.23E-08 - 2.74E-08M)。MI-503 (Borkin等人，2015)用作參考化合物且在與NCE相同之濃度下進行測試。100%增殖由未經處理之細胞(0.2% DMSO)表示。在培養物中監測細胞生長至多4天。材料及方法 細胞培養
MV4-11、MOLM-13及HL-60細胞(參見表2)保持在RPMI-1640培養基(Invitrogen，Cat編號618700，批次編號1965930)中，該培養基補充有10%熱滅活FBS (Invitrogen，Cat編號10500，批次編號08Q8078K)及1% Pen-Strep (Invitrogen，Cat編號15140，批次編號1910859)，且在具有5% CO2之含濕氣培育箱中在37℃下培養。所有細胞株在懸浮液中生長且細胞密度維持在2×105 至1×106 個活細胞/毫升範圍內。細胞以130 g×5分鐘集結，且使用改良性培養基稀釋細胞懸浮液。  表103-研究中使用之細胞株列表
細胞株 供應商 / 商家 Cat . 編號 批次編號 細胞密度 ( 細胞 /ml)*
HL-60 ATCC/LCC CCL-240 63478792 15,000
MV4-11 ATCC/LCC CRL-9591 63567001 10,000
MOLM-13 AddexBio/DBA C003003 126132 1,000
*接種(T0)時之細胞密度測試項目儲備溶液 表104-所測試化合物之列表
外部化合物ID MW
MI-503 564.6
10 480.5
11 494.5
12 481.5
13 475.5
將測試物件溶解於10 mM玻璃小瓶中，於純度≥99.9%之DMSO (Sigma，D8418，批次編號SHBH4245V)中，且在-20℃下儲存於1.5 mL埃彭道夫管中。化合物培養盤製備
以10 mM儲備溶液為起始物質製備在DMSO 100%中的1至3連續稀釋液以產生7點濃度反應曲線(CRC)。
對於各測試盤，隨後將一個0.4 µL複本盤及四個0.3 µL複本盤衝壓於未處理細胞黏附之96孔盤中(Sarstedt-目錄號82.1581.001)，藉由Echo聲學液體操作，濃度為最終分析濃度500倍。將衝壓盤儲存在-20℃下。參考化合物MI-503及測試物件之最終濃度為：2.00E-05、6.67 E-06、2.22 E-06、7.41 E-07、2.47 E-07、8.23 E-08及2.74 E-08 M。長期增殖分析程序
對於HL-60，細胞在96孔平底微量滴定盤中以15,000個細胞/毫升之細胞密度塗佈，對於MOLM-13，以1000個細胞/毫升，對於MV4-11，以10,000個細胞/毫升。細胞用0.2% DMSO (Sigma，D8418，批次編號SHBH4245V)或化合物(0.027 µM-20 µM)在DMSO (0.2%最終濃度)中之連續稀釋液處理。細胞在5% CO2 培育箱中在37℃下培育4天。採用CellTiterGlo存活率分析(Promega)。對於在96孔盤中的發光，使用標準方案，藉由使用VictorV (Perkin Elmer)多標記盤讀取器讀取發光。一式兩份地進行實驗。資料處理及分析
資料表示為相較於0.2% DMSO陰性對照組之抑制%，且如下計算：  %抑制=100-[(RLU樣品)×100/(RLU平均對照組*)] *含有0.2% DMSO之細胞
藉由GraphPad分析CRC，且藉由非線性回歸使用4參數邏輯方程式計算IC50 值。IC50 (µM)值報導於最終資料表中。進行曲線擬合，不修改所有參數。在結果表中報導任何約束。 結果
在目視檢查之後，所有測試化合物未觀測到溶解性問題。
增加濃度之MI-503以濃度依賴性方式抑制所有細胞株中之細胞存活率，該等細胞株用HL-60中之0.42 µM、MV4-11中之0.19 µM及MOLM-13中之0.23 µM的IC50 值處理(圖5、圖6及圖7)。
如表104中所示，化合物10及化合物11 MV4-11及MOLM-13之存活率(其中MV4-11之IC50值分別為0.22 µM及0.2 µM，MOLM-13之IC50值分別為0.31 µM及0.26 µM)。在HL-60細胞中觀測到兩種化合物之類似作用，其中化合物10之IC50為0.36 µM且化合物11之IC50為0.51 µM。
亦增加之濃度之化合物13抑制MV4-11及MOLM-13細胞之細胞存活率，其中IC50 值分別為0.91 µM及1.23 µM。在HL-60中，IC50 為2.75 µM之化合物13略微較低效(圖5、圖6及圖7)。
達至HL-60中所測試之最高濃度，化合物12不具有活性；在具有約40%之最大抑制之MOLM-13細胞中稍微具有活性及在IC50為約0.43 µM且具有約89%之最大抑制之MV4-11細胞中具有活性(圖5、圖6及圖7)。
表104-化合物9、化合物10、化合物11、化合物12及化合物13及MI-503對MOLM-13、MV4-11及HL-60細胞之增殖的抑制作用。
# HL-60 MV4-11 (MLL-AF4) MOLM-13 (MLL-AF9)
  IC50 µM pIC50 斜率 最大% IC50 µM pIC50 斜率 最大% IC50 µM pIC50 斜率 最大%
 9 0.32 6.5 0.7 69 0.49 6.31 0.8 102 0.32 6.49 1.1 94
10 0.36 6.44 1.6 65 0.22 6.65 2.9 100 0.31 6.51 2.5 94
11 0.51 6.29 1.1 102 0.28 6.55 1.5 100 0.26 6.59 2.6 95
12 ＞20 ＜4.70 - - 0.43 6.37 4.1 89 ≈0.71 ≈6.15 13.1 42
13 2.75 5.56 1.1 112 0.91 6.04 1.1 105 1.23 5.91 1.4 101
MI-503 0.42 6.38 1 103 0.19 6.73 1.4 100 0.23 6.63 1 98
LTP分析中之代表性本發明化合物之額外IC50資料：  化合物11
化合物11 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7 T11 T14
HL-60 0.69 0.39 0.48 0.47
MOLM-13 (MLL-AF9) 0.66 0.513 0.32 0.42
MV4-11 (MLL-AF4) 0.65 0.50 0.42 0.31
RS4-11 (MLL-AF4) 1.23 0.85 0.11 ND
化合物11在所有測試細胞株中展示類似效能，其中效能沿培養時間略微增加。 化合物12
化合物12 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7 T11 T14
HL-60 ＞5 ＞5 ＞5 ＞5
MOLM-13 (MLL-AF9) ＞5 5.75 0.562 ＞5
MV4-11 (MLL-AF4) 1.55 1.26 0.85 0.87
RS4-11 (MLL-AF4) 0.58 0.42 0.26 ND
在T4時，增加化合物12之濃度完全抑制RS4;11之細胞存活率。觀測到MV4-11及MOLM-13之部分作用。在HL-60中直至所測試之最大濃度未觀測到活性。  化合物19
化合物19 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7 T11 T14
HL-60 1.55 0.87 0.65 0.59
MOLM-13 (MLL-AF9) 0.83 0.74 0.78 1.32
MV4-11 (MLL-AF4) 1.29 1.41 0.05 0.08
RS4-11 (MLL-AF4) 1.62 1.55 ＞5 ND
在T4時，增加化合物19之濃度完全抑制具有"全部"反應或"無"反應之所有細胞之細胞存活率。評估所獲得之效能值，即使斜率非常高。  化合物31
化合物31 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7 T11 T14
HL-60 ＞5 ＞5 ＞5 ＞5
MOLM-13 (MLL-AF9) ＞5 ＞5 ＞5 ＞5
MV4-11 (MLL-AF4) ＞5 ＞5 2.63 2.19
RS4-11 (MLL-AF4) ＞5 1.35 ＞5 ND
化合物32
化合物32 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7 T11 T14
HL-60 ＞5 ＞5 ＞5 ＞5
MOLM-13 (MLL-AF9) ＞5 ＞5 ＞5 ＞5
MV4-11 (MLL-AF4) ＞5 4.905 3.09 2.69
RS4-11 (MLL-AF4) ＞5 2.75 ＞5 ND
化合物33
化合物33 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7 T11 T14
HL-60 ＞5 ＞5 ＞5 ＞5
MOLM-13 (MLL-AF9) ＞5 ＞5 ＞5 ＞5
MV4-11 (MLL-AF4) ＞5 ＞5 3.31 2.34
RS4-11 (MLL-AF4) ＞5 ＞5 ＞5 ND
額外LTP分析資料：
化合物11 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7
HL-60 0.692 0.389
MOLM-13 (MLL-AF9) 0.661 0.513
MV4-11 (MLL-AF4) 0.646 0.501
RS4-11 (MLL-AF4) 1.230 0.851
化合物12 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7
HL-60 ＞10 ＞10
MOLM-13 (MLL-AF9) ＞10 5.75
MV4-11 (MLL-AF4) 1.55 1.26
RS4-11 (MLL-AF4) 0.58 0.42
化合物19 IC50 (μM)
細胞類型 T4 (第4天) T7
HL-60 1.55 0.871
MOLM-13 (MLL-AF9) 0.83 0.74
MV4-11 (MLL-AF4) 1.29 1.41
RS4-11 (MLL-AF4) 1.62 1.55
結論
MI-503展示效能值，符合先前獲得之資料。
在MV4-11、MOLM-13及HL-60細胞中，化合物10、化合物11展示類似效能值；亦觀測到化合物13之類似概況，但其具有最低效能值。
化合物12展示獨特概況。其以次微莫耳效能充分抑制MV4-11細胞存活率。在MOLM-13中，化合物具有略微活性，而達至HL-60中所測試之最高濃度完全無活性。實例 103 ： 替代性長期增殖分析程序
實驗當天(T0)，所有細胞株懸浮液藉由細胞存活率分析器、Vi-CELL計數且用新鮮培養基適當稀釋以獲得測試系統段落中報導之細胞密度。
在解凍後4個繼代後測試細胞。
分別將200 µL/孔及150 µL/孔之細胞懸浮液添加至0.4 µL/孔及0.3 µL/孔化合物盤中。  •   含有200 µL/孔懸浮液之細胞盤在具有5% CO2 之含濕氣培育箱中在37℃下培育。 •   自150 µL/孔細胞分析盤之各孔收集100 µL且轉移至96孔Optiplate (Perkin Elmer，目錄號6005290)中且細胞存活率如4.3段落(T0)中所描述量測。
在培養四天(T4)之後，將150 µL/孔新鮮培養基添加至新的0.3 µL/孔複本化合物盤中。  •   自200 µL/孔細胞分析盤之各孔： -   如4.3段落(T4)中所描述取樣100 µL以用於細胞存活率量測。 -   收集50 µL且添加至如第一點中所描述製備之150 µL/孔化合物盤中以稀釋1:4細胞懸浮液。 •  經稀釋且含有200 µL/孔懸浮液之細胞分析盤在具有5% CO2 之含濕氣培育箱中在37℃下培育。
在T7-T11-T14處，其如T4中所描述進行，不同之處在於T14中不進一步進行細胞稀釋。  細胞存活率量測
將含有待測試樣品之盤在室溫下平衡約30分鐘，且隨後添加30 µL/孔Promega CellTiterGlo®試劑。
內容物將在定軌振盪器上混合5 min以誘導細胞溶解，且隨後在室溫下再培育10 min以使發光信號穩定。
對於在96孔盤中的發光，使用標準方案，藉由使用VictorV (Perkin Elmer)多標記盤讀取器讀取發光。  資料處理及分析
資料表示為相較於0.2% DMSO陰性對照組之抑制%，且如下計算：  %抑制=100-[(RLU樣品)×100/(RLU平均對照組*)] *含有0.2% DMSO之細胞
藉由GraphPad分析CRC，且藉由非線性回歸使用4參數邏輯方程式計算IC50 值。IC50 (µM)值報導於最終資料表中。
進行曲線擬合，不修改所有參數。在結果表中報導任何約束。  結果細胞生長曲線
細胞生長曲線如實驗設計階段中所描述標繪且報導於附錄1中。
MOLM-13及MV4-11細胞以細胞類型依賴性生長速率在培養物中沿14天以指數方式生長。
在兩個實驗中，HL-60細胞在培養物中以指數方式生長至多11天。在T11與T14之間觀測到生長減速。
RS4;11細胞在培養物中展示至多7天之緩慢生長概況，隨後在T14時顯著信號減少下生長逐漸降低。在T14，細胞存活率極低，接近在不存在可工作信號窗口之情況下的較低檢測極限。在此時間點(T14)獲得之資料排除在資料分析外。細胞增殖抑制
在處理之整個時段中進行經處理之孔之目視檢查以評估是否出現化合物沈澱。對於所測試之任何化合物，未觀測到溶解性問題。
測試物質在不同端點抑制細胞增殖之作用概述於圖8中。報導最高測試濃度下之pIC50 、IC50 、斜率及最大作用%。
MI - 503 - 增加之濃度之MI-503在所有用圖 8 中所報導之IC50 值處理之細胞株中以濃度依賴方式完全抑制細胞存活率。
化合物 11 - 化合物11在所測試之所有細胞株中具有類似效能值，以濃度依賴方式充分抑制細胞存活率。觀測到效能沿培養物中之時間之略微增加。
化合物 12 - 在T4中，增加化合物12之濃度完全抑制RS4;11細胞之細胞存活率。觀測到MV4-11及MOLM-13之部分作用。在HL-60中直至所測試之最大濃度未觀測到活性。化合物概況在所有時間點證實或多或少，效能沿著培養時間之微小向左偏移。實例 201 ： 醫藥組合物
出於說明之目的，下文所描述之組合物以式(I)-(XXIIIh)化合物呈現。 實例 201a ：非經腸組合物
為了製備適於藉由注射投與之非經腸醫藥組合物，將100 mg式(I)-(XXIIIh)化合物之水溶性鹽溶解於DMSO中且接著與10 mL 0.9%無菌鹽水混合。將混合物併入適用於注射投與之單位劑型中。 實例 201b ：經口組合物
為了製備用於經口遞送之醫藥組合物，將100 mg式(I)-(XXIIIh)化合物與750 mg澱粉混合。將混合物併入諸如硬明膠膠囊之適合於經口投與之口服劑量單位中。 實例 201c ：舌下 ( 硬口含錠 ) 組合物
為了製備經頰遞送之醫藥組合物，諸如硬口含錠，將100 mg式(I)-(XXIIIh)化合物與420 mg混合之粉末狀糖，與1.6 mL玉米糖漿(light corn syrup)、2.4 mL蒸餾水及0.42 mL薄荷提取物混合。將混合物輕輕摻合且倒入模具中以形成適合於經頰投與之口含錠。 實例 201d ：吸入組合物
為了製備用於吸入遞送之醫藥組合物，將20 mg式(I)-(XXIIIh)化合物與50 mg無水檸檬酸及100 mL 0.9%氯化鈉溶液混合。將混合物併入諸如噴霧器之適合於吸入投與之吸入傳遞單元中。 實例 201e ：直腸凝膠組合物
為了製備用於直腸遞送之醫藥組合物，將100 mg式(I)-(XXIIIh)化合物與2.5 g甲基纖維素(1500 mPa)、100 mg對羥基苯甲酸甲酯(methylparapen)、5 g甘油及100 mL純化水混合。隨後所得凝膠混合物併入諸如注射器之適合於直腸投與之直腸傳遞單元中。 實例 201f ：局部凝膠組合物
為了製備醫藥局部凝膠組合物，將100 mg式(I)-(XXIIIh)化合物與1.75 g羥丙基纖維素、10 mL丙二醇、10 mL肉豆蔻酸異丙酯及100 mL純化醇USP混合。隨後將所得凝膠混合物併入適用於局部投藥之容器(諸如管)中。 實例 201g ：眼用溶液組合物
為了製備醫藥眼用溶液組合物，將100 mg式(I)-(XXIIIh)化合物與含0.9 g NaCl之100 mL純化水混合且使用0.2微米過濾器過濾。隨後所得等滲溶液併入諸如滴眼容器之適合於經眼投與之經眼傳遞單元中。
應理解，本文所描述之實例及實施例僅用於說明之目的，且根據其之各種修改或變化將由熟習此項技術者提出且包括在本申請案之精神及範圍內及所附申請專利範圍之範疇內。本文所引用之所有公開案、專利及專利申請案均以全文引用的方式併入本文以達成所有目的。  如本申請案中所給出及闡述之本發明化合物之化學名稱中之至少一些可藉由使用市售化學命名軟體程式在自動化基礎上產生，且尚未獨立地經驗證。在指定化學名稱與描繪結構相異之情形中，應以描繪結構為主。在對掌性中心存在於結構中但對於對掌性中心未展示特定立體化學之化學結構中，結構涵蓋與對掌性結構相關聯之兩種對映異構體。
圖 1 展示化合物2與MI-503之MOLM13 IC50 (第7天)的比較。
圖 2 展示化合物2與MI-503之MOLM13 IC50 (第10天)的比較。
圖 3 展示化合物2與MI-503之THP1 IC50 (第3天)的比較。
圖 4 展示化合物2與MI-503之HL60 IC50 (第7天)的比較。
圖 5 展示如藉由CellTiterGlo細胞存活率分析所偵測，在4天處理之後，化合物10、化合物11、化合物12、化合物13及MI-503 (0.027 µM-20 µM)之濃度增加對HL-60細胞增殖之影響。各資料點為來自一式兩份進行之個別實驗之資料的平均值±SEM。
圖 6 展示如藉由CellTiterGlo細胞存活率分析所偵測，在4天處理之後，化合物10、化合物11、化合物12、化合物13及MI-503 (0.027 µM-20 µM)之濃度增加對MV-4-11細胞增殖之影響。各資料點為來自一式兩份進行之個別實驗之資料的平均值±SEM。
圖 7 展示如藉由CellTiterGlo細胞存活率分析所偵測，在4天處理之後，化合物10、化合物11、化合物12、化合物13及MI-503 (0.027 µM-20 µM)之濃度增加對MOLM-13細胞增殖之影響。各資料點為來自一式兩份進行之個別實驗之資料的平均值±SEM。
圖 8 展示化合物11、化合物12及MI-503之長期增殖分析結果。

Claims (104)

  1. 一種根據式(I)之化合物，
    Figure 03_image271
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： A為O或N(R6a )； Cy為經取代或未經取代之
    Figure 03_image273
    Figure 03_image275
    ； Q為-N(H)-、-O-或-S-；Q'為N或C(H)； Z為-CR5a =或-N=； X及Y中之一者為-NR3a ；且另一者為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-； R1 為視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； R2 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； 各R3a 及R3b 獨立地為H或C1 - 6 烷基； 各R4 獨立地為H、鹵基、CN、OR、-N(R)2 、-C(O)N(R)2 、-NRC(O)R、-SO2 R、-C(O)R、-CO2 R或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 烷基、C3 - 7 環烷基、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 各R獨立地為H或視情況經取代的選自以下之基團：C1 - 6 脂族、苯基、8-10員雙環芳基環、具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員飽和或部分不飽和雜環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環，或： 同一氮上之兩個R基團與其插入原子結合在一起以形成除氮以外，具有0-3個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員飽和、部分不飽和或雜芳基環； R5a 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN； R6a 為H或C1 - 6 烷基；及 n為1、2、3或4。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為-NR3a -；且Y為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-。
  3. 如請求項1之化合物，其中Y為-NR3a -；且X為-C(R3b )2 -、-NR3b -或-O-。
  4. 如請求項1之化合物，其中X及Y中之各者獨立地為-NR3a -。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物，其中R3a 為H。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中R3b 為H或Me。
  7. 如請求項1之化合物，其中X及Y中之各者為-N(H)-。
  8. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(IIa')或(IIb')：
    Figure 03_image277
    或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Cy、R1 、R2 、R4 、A及n係如請求項1。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R2 為H、C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、鹵基或CN。
  10. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R2 為H、Me、Et、i-Pr、CF3 、F、Cl或CN。
  11. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中R2 為H。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中n為1、2、3或4。
  13. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中n為1、2或3。
  14. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中n為1或2。
  15. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中n為1。
  16. 如請求項1至15中任一項之化合物，其中各R4 獨立地為H、鹵基、羥基、CN、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之C3 - 7 環烷基、經取代或未經取代的具有1至2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環烷基環、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  17. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各R4 獨立地為H、鹵基、羥基、CN、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之胺基或經取代或未經取代之烷氧基。
  18. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各R4 獨立地為H、Me、Et、i-Pr、CF3 、F、Cl、OMe、OEt或CN。
  19. 如請求項1至16中任一項之化合物，其中各R4 為H。
  20. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(IIIa')或(IIIb')：
    Figure 03_image279
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中Cy、R1 、R4 、A及n係如請求項1。
  21. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中Cy為經取代或未經取代之
    Figure 03_image281
    。
  22. 如請求項1至20中任一項之化合物，其中Cy為經取代或未經取代之
    Figure 03_image283
    。
  23. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Q為-N(H)-。
  24. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Q為-O-。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中Z為-N=。
  26. 如請求項1至25中任一項之化合物，其中Z為-CR5a =。
  27. 如請求項26之化合物，其中R5a 為H、Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3 或CN。
  28. 如請求項26之化合物，其中R5a 為H、Me或F。
  29. 如請求項26之化合物，其中R5a 為H。
  30. 如請求項1至24中任一項之化合物，其中Z為-C(H)=。
  31. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Cy為
    Figure 03_image285
    其中R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
  32. 如請求項1至22中任一項之化合物，其中Cy為經取代或未經取代之
    Figure 03_image287
    ； 其中R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環、苯基、8-10員雙環芳基環及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
  33. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中A為O。
  34. 如請求項1至32中任一項之化合物，其中A為N(R6a )。
  35. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(IVa)、(IVb)、(IVc)或(IVd)：
    Figure 03_image289
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 係如請求項1；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
  36. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(Va)、(Vb)、(Vc)或(Vd)：
    Figure 03_image291
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽， 其中： R1 係如請求項1；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環。
  37. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(VIa')、(VIb')、(VIc')或(VId')：
    Figure 03_image293
    ， 其中： R1 及R6a 係如請求項1；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  38. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(VIIa')、(VIIb')、(VIIc')或(VIId')：
    Figure 03_image295
    ， 其中： R1 及R6a 係如請求項1；且R7 為視情況經取代的選自以下之基團：具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的4-7員雜環烷基環，及具有1-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5-6員雜芳基環； 或其醫藥學上可接受之鹽。
  39. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代之C1 - 6 烷基。
  40. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代之Me、Et或i-Pr。
  41. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為Me、Et、CF3 、CHF2 或C(Me)2 OH。
  42. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代之C3 - 7 環烷基、經取代或未經取代的具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環烷基環、經取代或未經取代之芳基或經取代或未經取代之雜芳基。
  43. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代的具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之4-7員雜環烷基環。
  44. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代之芳基。
  45. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代之雜芳基。
  46. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代之吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、三唑基、噻二唑基、吡啶基、嘧啶基或吡嗪基。
  47. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為經取代或未經取代之2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
  48. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中芳基或雜芳基上之取代係選自C1 - 6 烷基、C1 - 6 鹵烷基、烷氧基、鹵基及CN。
  49. 如請求項1至44中任一項之化合物，其中芳基或雜芳基上之取代係選自Me、Et、i-Pr、OMe、CF3 、F、Cl及CN。
  50. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為未經取代之2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
  51. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為未經取代之2-吡啶基。
  52. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為未經取代之3-吡啶基。
  53. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為3-甲基-4-吡啶基、3-氟-4-吡啶基或3-氰基-4-吡啶基。
  54. 如請求項1至38中任一項之化合物，其中R1 為4-甲基-3-吡啶基、4-氟-3-吡啶基或4-氰基-3-吡啶基。
  55. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經Me、Et或i-Pr取代的具有1-2個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子4-7員雜環烷基環。
  56. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
  57. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為嗎啉基。
  58. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經取代或未經取代之雜芳基。
  59. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經取代或未經取代之吡啶基或嘧啶基。
  60. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為未經取代之吡啶基。
  61. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經鹵基、羥基、CN、經取代或未經取代之C1 - 6 烷基、經取代或未經取代之胺基或經取代或未經取代之烷氧基取代的吡啶基。
  62. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經Me、Et、i-Pr、OH、Cl、F、CF3 、CN或NH2 取代之吡啶基。
  63. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3 或CN取代之吡啶基。
  64. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經取代或未經取代之吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、三唑基、噻唑基、噁二唑基或噻二唑基。
  65. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經取代或未經取代之咪唑基。
  66. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經Me、Et、i-Pr、Cl、F、CF3 或CN取代之咪唑基。
  67. 如請求項1至54中任一項之化合物，其中R7 為經Me取代之咪唑基。
  68. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R6a 為C1 - 6 烷基。
  69. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R6a 為Me、Et或i-Pr。
  70. 如請求項1至66中任一項之化合物，其中R6a 為H。
  71. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(VIIIa)、(VIIIb)、(VIIIc)或(VIIId)：
    Figure 03_image297
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  72. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(IXa)、(IXb)、(IXc)或(IXd)：
    Figure 03_image299
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  73. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(Xa)、(Xb)、(Xc)、(Xd)、(Xe)、(Xf)、(Xg)或(Xh)：
    Figure 03_image301
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  74. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XIa)、(XIb)、(XIc)、(XId)、(XIe)、(XIf)、(XIg)或(XIh)：
    Figure 03_image303
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  75. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XIIa)、(XIIb)、(XIIc)或(XIId)：
    Figure 03_image305
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  76. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XIIIa)、(XIIIb)、(XIIIc)或(XIIId)：
    Figure 03_image307
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  77. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XIVa)、(XIVb)、(XIVc)、(XIVd)、(XIVe)、(XIVf)、(XIVg)或(XIVh)：
    Figure 03_image309
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  78. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XVa)、(XVb)、(XVc)、(XVd)、(XVe)、(XVf)、(XVg)或(XVh)：
    Figure 03_image311
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  79. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XVIa)、(XVIb)、(XVIc)或(XVId)：
    Figure 03_image313
    。
  80. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XVIIa)、(XVIIb)、(XVIIc)或(XVIId)：
    Figure 03_image315
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  81. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XVIIIa)、(XVIIIb)、(XVIIIc)、(XVIIId)、(XVIIIe)、(XVIIIf)、(XVIIIg)或(XVIIIh)：
    Figure 03_image317
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  82. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XIXa)、(XIXb)、(XIXc)、(XIXd)、(XIXe)、(XIXf)、(XIXg)或(XIXh)：
    Figure 03_image319
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  83. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XXa)、(XXb)、(XXc)或(XXd)：
    Figure 03_image321
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  84. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XXIa)、(XXIb)、(XXIc)或(XXId)：
    Figure 03_image323
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  85. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XXIIa)、(XXIIb)、(XXIIc)、(XXIId)、(XXIIe)、(XXIIf)、(XXIIg)或(XXIIh)：
    Figure 03_image325
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  86. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XXIIIa)、(XXIIIb)、(XXIIIc)、(XXIIId)、(XXIIIe)、(XXIIIf)、(XXIIIg)或(XXIIIh)：
    Figure 03_image327
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  87. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(VIIIb)：
    Figure 03_image329
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  88. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XIVb)：
    Figure 03_image331
    或其醫藥學上可接受之鹽。
  89. 如請求項1之化合物，其中該化合物係根據式(XIVf)：
    Figure 03_image333
    ， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  90. 如請求項1之化合物，其中該化合物為表1中所列之化合物中之任一者，或其醫藥學上可接受之鹽。
  91. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1至90中任一項之化合物；或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑合物或前藥；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  92. 如請求項91之醫藥組合物，其經調配用於選自經口投與、非經腸投與、經頰投與、經鼻投與、局部投與或直腸投與之投與途徑。
  93. 一種用於治療自體免疫疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項91或92之醫藥組合物。
  94. 一種用於治療異種免疫疾病或病狀之方法，其包含向有需要之患者投與如請求項91或92之醫藥組合物。
  95. 一種用於治療癌症之方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之如請求項91或92之醫藥組合物。
  96. 如請求項95之方法，其中該癌症為B細胞增生性病症。
  97. 如請求項95之方法，其中該B細胞增生性病症為彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、淋巴白血病、ALL、軟組織腫瘤、神經膠母細胞瘤、胰臟腫瘤或腎細胞癌。
  98. 一種如請求項1至90中任一項之化合物、或其代謝物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽或前藥，或如請求項91或92中任一項之醫藥組合物的用途，其用於製造藥劑。
  99. 如請求項1至90中任一項之化合物、或其代謝物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽或前藥，或如請求項91或92中任一項之醫藥組合物，其用作藥劑。
  100. 如請求項1至90中任一項之化合物、或其代謝物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽或前藥，或如請求項91或92中任一項之醫藥組合物，其用於治療、預防或防治自體免疫疾病、異種免疫疾病、增生性疾病及發炎性病狀。
  101. 如請求項1至90中任一項之化合物、或其代謝物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽或前藥，或如請求項91或92中任一項之醫藥組合物，其用於治療、預防或防治癌症、肥大細胞增多症、B細胞淋巴瘤、狼瘡及骨質疏鬆/骨骼再吸收。
  102. 一種如請求項1至90中任一項之化合物、或其代謝物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其用於製備用於治療、預防或防治自體免疫疾病、異種免疫疾病、增生性疾病及發炎性病狀之藥劑。
  103. 一種如請求項1至90中任一項之化合物、或其代謝物、溶劑合物、醫藥學上可接受之鹽或前藥的用途，其用於製備用於治療、預防或防治癌症、肥大細胞增多症、B細胞淋巴瘤、狼瘡及骨質疏鬆/骨骼再吸收之藥劑。
  104. 如請求項1至90中任一項之化合物及如請求項92至100中任一項之方法，或如請求項102至103中任一項之用途，其中該化合物為Menin-MLL相互作用之抑制劑。
TW108148763A 2018-12-31 2019-12-31 Menin-mll相互作用之抑制劑 TW202043205A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862786974P 2018-12-31 2018-12-31
US62/786,974 2018-12-31

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TW202043205A true TW202043205A (zh) 2020-12-01

Family

ID=71406720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW108148763A TW202043205A (zh) 2018-12-31 2019-12-31 Menin-mll相互作用之抑制劑

Country Status (5)

Country Link
US (3) US11174263B2 (zh)
EP (1) EP3906029A4 (zh)
CA (1) CA3125353A1 (zh)
TW (1) TW202043205A (zh)
WO (1) WO2020142559A1 (zh)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2018183857A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Piperidines as covalent menin inhibitors
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
WO2020142559A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
CA3202151A1 (en) * 2020-12-16 2022-06-23 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction
WO2023018825A1 (en) 2021-08-11 2023-02-16 Biomea Fusion, Inc. Covalent inhibitors of menin-mll interaction for diabetes mellitus
WO2023225005A1 (en) 2022-05-17 2023-11-23 Biomea Fusion, Inc. Flt3 combination therapy for cancer and compositions therefor
WO2023235618A1 (en) * 2022-06-03 2023-12-07 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin
WO2024006391A1 (en) 2022-06-28 2024-01-04 Biomea Fusion, Inc. Menin-mll inhibitors and compositions for proliferation of beta cells
GB202215117D0 (en) * 2022-10-13 2022-11-30 Norwegian Univ Sci & Tech Ntnu Compound

Family Cites Families (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3498456B2 (ja) 1995-12-11 2004-02-16 Ｊｓｒ株式会社 液晶表示素子
KR100415791B1 (ko) * 1998-06-19 2004-01-24 화이자 프로덕츠 인코포레이티드 피롤로[2,3-디]피리미딘 화합물
KR20020060160A (ko) * 1999-08-12 2002-07-16 파마시아 이탈리아 에스.피.에이. 3(5)-아미노-피라졸 유도체, 이의 제조 방법 및항종양제로서의 이의 용도
OA12368A (en) 2000-08-31 2004-04-13 Pfizer Prod Inc Pyrazole derivatives and their use as protein kinase inhibitors.
US20050209297A1 (en) 2000-08-31 2005-09-22 Pfizer Inc Pyrazole derivatives
JP2004517840A (ja) 2000-11-27 2004-06-17 フアルマシア・イタリア・エツセ・ピー・アー フェニルアセトアミド−ピラゾール誘導体およびそれの抗腫瘍薬としての使用
ATE449763T1 (de) 2001-04-16 2009-12-15 Eisai R&D Man Co Ltd 1h-indazolverbindungen die jnk hemmen
GB0115109D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
FR2831536A1 (fr) 2001-10-26 2003-05-02 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives de benzimidazoles, leur procede de preparation, leur application a titre de medicament, compositions pharmaceutiques et nouvelle utilisation notamment comme inhibiteurs de kdr
BR0213562A (pt) 2001-10-26 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Benzimidazóis e análogos e seu uso como inibidores de cinases de proteìna
DE10219294A1 (de) 2002-04-25 2003-11-13 Schering Ag Substituierte N-(1,4,5,6-Tetrahydro-cyclopentapyrazol-3-yl)-Derivate, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
KR20110050745A (ko) 2002-10-03 2011-05-16 탈자진 인코포레이티드 혈관항상성 유지제 및 그의 사용 방법
JP2006522744A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ グルココルチコイド受容体アゴニスト療法に伴う副作用を最小化するための、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤およびグルココルチコイド受容体アゴニストを使用する併用療法
EP1618090A1 (en) 2003-04-11 2006-01-25 Novo Nordisk A/S 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 ACTIVE COMPOUNDS
WO2005000197A2 (en) * 2003-04-11 2005-01-06 The Regents Of The University Of California Selective serine/threonine kinase inhibitors
JP2006522750A (ja) 2003-04-11 2006-10-05 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 代謝性症候群ならびに関連の疾患および障害を治療するために、１１β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ１型阻害剤および抗高血圧剤を使用する併用療法
TWI372050B (en) 2003-07-03 2012-09-11 Astex Therapeutics Ltd (morpholin-4-ylmethyl-1h-benzimidazol-2-yl)-1h-pyrazoles
WO2005030206A1 (en) 2003-09-24 2005-04-07 Imclone Systems Incorporated Aryl-1,3-azole derivatives and methods for inhibiting heparnase activity
WO2005042495A1 (en) 2003-10-21 2005-05-12 Imclone Systems Incorporated (benzimidazol-2-yl)-phenyl-phenyl-urea compounds and methods for inhibiting heparanase activity
CA2543503A1 (en) 2003-10-28 2005-05-12 Pharmacia Corporation Combinations comprising an hsp90 inhibitor and a phophodiesterase inhibitor for treating or preventing neoplasia
CN101676285A (zh) 2004-03-30 2010-03-24 沃泰克斯药物股份有限公司 用作jak和其它蛋白激酶抑制剂的氮杂吲哚
TW200604168A (en) 2004-04-02 2006-02-01 Vertex Pharma Azaindoles useful as inhibitors of rock and other protein kinases
UY28931A1 (es) 2004-06-03 2005-12-30 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de pirrolotriazina utiles para tratar trastornos hiper-proliferativos y enfermedades asociadas con angiogenesis
DE102004048877A1 (de) 2004-10-07 2006-04-13 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg PI3-Kinasen
AU2005293607A1 (en) 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh PI3 kinases
US20060108635A1 (en) 2004-11-23 2006-05-25 Alpha Omega Semiconductor Limited Trenched MOSFETS with part of the device formed on a (110) crystal plane
FR2878849B1 (fr) 2004-12-06 2008-09-12 Aventis Pharma Sa Indoles substitues, compositions les contenant, procede de fabrication et utilisation
DOP2006000051A (es) 2005-02-24 2006-08-31 Lilly Co Eli Inhibidores de vegf-r2 y métodos
GB0507575D0 (en) 2005-04-14 2005-05-18 Novartis Ag Organic compounds
WO2006117669A1 (en) 2005-05-03 2006-11-09 Pfizer Inc. Amide resorcinol compounds
FR2885904B1 (fr) 2005-05-19 2007-07-06 Aventis Pharma Sa Nouveaux derives du fluorene, compositions les contenant et utilisation
WO2007002635A2 (en) 2005-06-27 2007-01-04 Bristol-Myers Squibb Company C-linked cyclic antagonists of p2y1 receptor useful in the treatment of thrombotic conditions
US7345178B2 (en) 2005-08-04 2008-03-18 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Sirtuin modulating compounds
DE102005037499A1 (de) 2005-08-09 2007-02-15 Merck Patent Gmbh Pyrazolderivate
KR101461680B1 (ko) 2005-12-02 2014-11-19 바이엘 헬스케어 엘엘씨 과다-증식성 장애 및 맥관형성과 관련된 질환의 치료에유용한 치환된 4-아미노-피롤로트리아진 유도체
EP1955077B1 (en) 2005-12-02 2012-06-13 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. Mass spectrometry assays for acetyltransferase/deacetylase activity
SI1986633T1 (sl) 2006-02-10 2015-03-31 Summit Corporation Plc Zdravljenje Duchennove mišične distrofije
EP2001480A4 (en) 2006-03-31 2011-06-15 Abbott Lab Indazole CONNECTIONS
EP2121626A1 (en) 2006-12-15 2009-11-25 Pfizer Products Inc. Benzimidazole derivatives
ES2617957T3 (es) 2007-08-03 2017-06-20 Summit (Oxford) Limited Combinaciones farmacológicas para el tratamiento de la distrofia muscular de Duchenne
RU2364597C1 (ru) 2007-12-14 2009-08-20 Андрей Александрович Иващенко ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ ИНГИБИТОРЫ Hh-СИГНАЛЬНОГО КАСКАДА, ЛЕКАРСТВЕННЫЕ КОМПОЗИЦИИ НА ИХ ОСНОВЕ И СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ, СВЯЗАННЫХ С АББЕРАНТНОЙ АКТИВНОСТЬЮ Hh СИГНАЛЬНОЙ СИСТЕМЫ
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
US20100168084A1 (en) 2008-05-08 2010-07-01 Huber L Julie Therapeutic compounds and related methods of use
AU2009274017A1 (en) 2008-07-23 2010-01-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazolopyridine kinase inhibitors
WO2010129620A1 (en) 2009-05-05 2010-11-11 Alla Chem, Llc Imidazo [ 1, 2 -a] pyridin-2 -yl-phenyl derivatives to be used in cancer treatment
EP2473498A1 (en) * 2009-09-04 2012-07-11 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoquinoxalines as tyrosine threonine kinase inhibitors
GB201009853D0 (en) 2010-06-11 2010-07-21 Chroma Therapeutics Ltd HSP90 inhibitors
BR112013025142A2 (pt) 2011-04-01 2019-09-24 Univ Utah Res Found análogos de 3-(1h-benzo{d}imidazol-2-il)-1h-indazol substituído como inibidores da cinase pdk1
JP2014166961A (ja) 2011-06-20 2014-09-11 Dainippon Sumitomo Pharma Co Ltd 新規インダゾール誘導体
CN102266341A (zh) 2011-06-20 2011-12-07 广州市第十二人民医院 嗓唑并嘧啶类化合物在制备治疗肺癌药物中的应用
EP2951181A1 (en) 2013-01-30 2015-12-09 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Amidoimidazopyridazines as mknk-1 kinase inhibitors
KR20140125117A (ko) 2013-04-18 2014-10-28 한국화학연구원 카르바닐리드 유도체를 유효성분으로 포함하는 이상증식혈관 질환의 예방 또는 치료용 조성물
WO2015000959A1 (en) * 2013-07-03 2015-01-08 Norwegian University Of Science And Technology (Ntnu) 4-amino-6-aryl[2,3-d]pyrimidines for the inhibition of egfr tyrosine kinase
GB201316824D0 (en) 2013-09-23 2013-11-06 R & D Vernalis Ltd New Chemical Entities
JP2015183128A (ja) 2014-03-25 2015-10-22 東洋インキＳｃホールディングス株式会社 波長変換性樹脂組成物及び太陽電池封止材
EP2924039A1 (en) 2014-03-27 2015-09-30 Universität Zürich 2-Amino-1-phenyl-pyrrolo[3,2-b]quinoxaline-3-carboxamide derivates
CN110526912B (zh) 2014-06-19 2023-02-14 武田药品工业株式会社 用于激酶抑制的杂芳基化合物
GB201417561D0 (en) 2014-10-03 2014-11-19 Redx Pharma Ltd Compounds
AR103297A1 (es) 2014-12-30 2017-05-03 Forma Therapeutics Inc Pirrolo y pirazolopirimidinas como inhibidores de la proteasa 7 específica de ubiquitina
WO2016148114A1 (ja) 2015-03-13 2016-09-22 国立大学法人北海道大学 酸化ストレス誘導神経細胞死抑制化合物
US10787444B2 (en) 2015-06-05 2020-09-29 Syros Pharmaceuticals, Inc. Compounds for the modulation of myc activity
WO2016202758A1 (en) 2015-06-18 2016-12-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted 2-(1h-pyrazol-1-yl)-1h-benzimidazole compounds
US10093668B2 (en) 2015-10-28 2018-10-09 Northwestern University Substituted aromatic N-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (Mnk1) and 2 (Mnk2)
US10851082B2 (en) 2015-10-28 2020-12-01 Northwestern University Substituted aromatic n-heterocyclic compounds as inhibitors of mitogen-activated protein kinase interacting kinase 1 (MNK1) and 2 (MNK2)
CN107176951A (zh) 2016-03-11 2017-09-19 恩瑞生物医药科技（上海）有限公司 一种脲类化合物、其制备方法及其医药用途
EP4219449A3 (en) 2016-03-16 2023-10-11 Kura Oncology, Inc. Substituted indole derivatives and methods of preparation thereof
CN109640987B (zh) * 2016-03-16 2022-12-02 库拉肿瘤学公司 Menin-mll的桥联双环抑制剂及使用方法
US11153040B2 (en) 2016-03-18 2021-10-19 Kyocera Corporation System and method for dual-coding transmissions for relays
CN109415337B (zh) 2016-05-02 2022-01-18 密执安大学评议会 作为多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶
CN105997965B (zh) 2016-05-25 2018-05-08 山东大学 小分子化合物作为佐剂在制备抗真菌药物中的应用
CA3024180A1 (en) * 2016-06-10 2017-12-14 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of the menin-mll interaction
WO2018106818A1 (en) * 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
WO2018132372A1 (en) 2017-01-10 2018-07-19 Sanford Burnham Prebys Medical Discovery Institute Small molecule activators of nicotinamide phosphoribosyltransferase (nampt) and uses thereof
US11247970B2 (en) 2017-03-22 2022-02-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Selective inhibition of gluconeogenic activity
WO2018183857A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 The Regents Of The University Of Michigan Piperidines as covalent menin inhibitors
AU2019249721A1 (en) 2018-04-05 2020-09-17 Merck Patent Gmbh Heteroaryl compounds as type II IRAK inhibitors and uses hereof
CN108727295B (zh) 2018-06-21 2022-04-01 济南大学 一种2-(3-氨基苯基)-苯并噻唑衍生物及其制备方法和用途
US11084825B2 (en) 2018-12-31 2021-08-10 Biomea Fusion, Llc Substituted pyridines as irreversible inhibitors of menin-MLL interaction
WO2020142559A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
CA3202151A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Biomea Fusion, Inc. Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin-mll interaction

Also Published As

Publication number Publication date
US20220024936A1 (en) 2022-01-27
US20240140953A1 (en) 2024-05-02
CA3125353A1 (en) 2020-07-09
US20200255434A1 (en) 2020-08-13
US11845753B2 (en) 2023-12-19
EP3906029A1 (en) 2021-11-10
WO2020142559A1 (en) 2020-07-09
US11174263B2 (en) 2021-11-16
EP3906029A4 (en) 2022-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9540385B2 (en) Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US11845753B2 (en) Inhibitors of menin-mll interaction
US9624224B2 (en) Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9546172B2 (en) Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrazolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
US9533991B2 (en) Inhibitors of Bruton's tyrosine kinase
US9637487B2 (en) Purinone compounds as kinase inhibitors
TWI708771B (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
KR101841325B1 (ko) 키나제 억제제로서 푸리논 화합물
US20220169627A1 (en) Irreversible inhibitors of menin-mll interaction
WO2016019237A2 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
CA3180977A1 (en) Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
MX2008008642A (es) Inhibidores de las tirosina cinasas y usos de los mismos.
WO2023039240A1 (en) IRREVERSIBLE INHIBITORS OF KRas
WO2023235618A1 (en) Fused pyrimidine compounds as inhibitors of menin