CN109415337B - 作为多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶 - Google Patents

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Abstract

本公开提供了由式I表示的化合物：
Figure DDA0001926610010000011
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R2、R3a、R3b、A、G、X和Y如本说明书中所述的定义。本公开还提供了式I的化合物，其用于治疗响应于多发性内分泌腺瘤蛋白抑制的病况或病症例如癌症。

Description

作为多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶
技术领域
本公开提供了作为多发性内分泌腺瘤蛋白(menin)抑制剂的化合物和治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供益处的病况和疾病的治疗方法。
背景技术
混合谱系白血病(MLL)是一种原致癌基因，其最初在人白血病中的染色体易位位点发现。由于染色体易位，MLL与40多种不同的伴侣蛋白融合，产生多种嵌合融合蛋白。MLL蛋白是组蛋白甲基转移酶，其共价修饰染色质并在急性白血病的某些亚组中发生突变。许多融合伴侣组成性地激活MLL的新型转录效应特性，这些特性通常与MLL在急性白血病动物模型中的致癌潜力相关。MLL通常与一组高度保守的辅因子结合形成包括多发性内分泌腺瘤蛋白在内的大分子复合物，多发性内分泌腺瘤蛋白是MEN1肿瘤抑制基因的产物。MEN1基因在可遗传和散发性内分泌肿瘤中发生突变。
多种蛋白质-蛋白质相互作用中涉及多发性内分泌腺瘤蛋白。Cierpicki和Grembecka，Future Med.Chem.6:447-462(2014)。多发性内分泌腺瘤蛋白的过表达导致Ras转化细胞的抑制。多发性内分泌腺瘤蛋白与转录因子JunD和NF-κB相互作用并抑制它们激活基因转录。对这些相互作用蛋白的研究表明，多发性内分泌腺瘤蛋白主要通过对转录的抑制作用而发挥其作用。但另一种可能性是，多发性内分泌腺瘤蛋白通过靶基因的转录激活介导其作用。另外，多发性内分泌腺瘤蛋白与RPA2相互作用，RPA2是参与DNA修复和复制的单链DNA结合蛋白的组分。多发性内分泌腺瘤蛋白还与FANCD2相互作用，FANCD2是一种核蛋白，在维持乳腺癌1基因(Brea1)产物的基因组稳定性方面发挥着重要作用。
多发性内分泌腺瘤蛋白与其他蛋白质没有显著同源性，它作为肿瘤抑制剂起作用的机制尚不完全清楚。多发性内分泌腺瘤蛋白在调节细胞增殖中发挥作用，因为Men1敲除小鼠显示神经内分泌组织中的增殖增加，上皮细胞中多发性内分泌腺瘤蛋白的下调增加增殖，并且Men1敲除成纤维细胞比野生型细胞增殖地更快，如通过氚标记的胸苷掺入所测定的。MEN1细胞对DNA损伤剂的敏感性也增加了。多发性内分泌腺瘤蛋白与HOX基因的启动子相互作用。
某些致癌MLL融合蛋白通过高亲和力相互作用与多发性内分泌腺瘤蛋白稳定地结合，这种高亲和力相互作用是启动MLL介导的白血病生成所需的。多发性内分泌腺瘤蛋白对于维持MLL相关但不是其他致癌基因诱导的髓样转化是必需的。多发性内分泌腺瘤蛋白的急性遗传消融逆转了由MLL-多发性内分泌腺瘤蛋白启动子相关复合物介导的Hox基因表达，并且特异性地消除了MLL转化的白血病母细胞的分化停滞和致癌特性。
MLL融合蛋白是获得性遗传畸变的结果，它通过两种交替机制——通过本构转录效应子活性或诱导强制MLL二聚化和寡聚化来转化造血细胞。两种机制都导致HOX基因亚群的不适当表达，特别是HOXA9，其持续表达是人MLL白血病的特征性特征。
多发性内分泌腺瘤蛋白与以下相互作用：参与调节基因转录和细胞信号传导的转录激活因子例如sc-Myb、MLL1、SMAD 1、3、5、Pem、Runx2、Hlbx9、ER、PPARγ、维生素D受体，转录抑制因子例如JunD、Sin3A、HDAC、EZH2、PRMT5、NFκB、Sirt1、CHES1，细胞信号蛋白例如AKT、SOS1/GEF、β-连环蛋白、SMAD 1、3、5、NFκB、ER、PPARγ、维生素D受体，和其他蛋白例如细胞周期：RPA2、ASK；DNA修复：FANCD2；细胞结构：GFAP、波形蛋白(vimenten)、NMMHCIIA、IQGAP1；其他：HSP70、CHIP(“多发性内分泌腺瘤蛋白-相互作用蛋白”)。Matkar,Trends inBiochemical Sciences 38:394-402(2013)。用小分子靶向多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用(例如，多发性内分泌腺瘤蛋白-MLL相互作用)是开发新型抗癌剂的有吸引力的策略。参见，例如，Cierpicki和Grembecka，Future Med.Chem.6:447-462(2014)；He等人，J.Med.Chem.57:1543-1556(2014)；和Borkin等人，Cancer Cell 27:589–602(2015)。
在美国专利号9,212,180和9,216,993和美国专利申请公开号2011/0065690；2014/0275070；2016/0045504；和2016/0046647中公开了破坏MLL和多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用的小分子。在美国专利申请公开号2009/0298772中公开了破坏MLL和多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用的肽。
人们一直需要新的药剂，例如小分子，用于治疗癌症和对多发性内分泌腺瘤蛋白抑制有响应的其他疾病。
发明内容
在一个方面，本公开提供了由下式I-VI、VIi、VIII、VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G、VIII-H、IX、IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G、IX-H、X、X-A、X-B、X-C、X-D、X-E、X-F、X-G、X-H、Xi、Xi-A、Xi-B、Xi-C、Xi-D、Xi-E、Xi-F、Xi-G或Xi-H中的任意一种或多种表示的哌啶和相关类似物，以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，在此统称为“本公开的化合物”。本公开的化合物是多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂和/或可用于制备多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂的合成中间体。本公开的化合物可用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制向患者提供治疗益处的疾病或病况。
在另一方面，本公开提供了通过向有此需要的患者(例如人)施用治疗有效量的本公开化合物来治疗病况或疾病的方法。该疾病或病况可通过抑制多发性内分泌腺瘤蛋白来治疗，例如癌症，例如白血病、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增生性病症、败血症或病毒感染。还提供了预防受试者中不需要的增殖细胞的增殖(如癌症)的方法，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的本公开的化合物，所述受试者具有发展以不需要的增殖细胞为特征的病况的风险。在一些实施方案中，本公开的化合物通过诱导这些细胞的凋亡和/或分化而减少不需要的细胞的增殖。
在另一个方面，本公开提供了抑制个体中的多发性内分泌腺瘤蛋白的方法，其包括向个体施用有效量的至少一种本公开的化合物。
在另一个方面，本公开提供了一种药物组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包含本公开的化合物和赋形剂和/或药学上可接受的载体，其用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病况，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了一种组合物，其包括：(a)本公开的化合物；(b)第二治疗活性剂；和(c)任选地赋形剂和/或药学上可接受的载体。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物，其用于治疗所关注的疾病或病况，例如癌症。
在另一个方面，本公开提供了本公开的化合物用于制备用于治疗所关注的疾病或病况(例如癌症)的药物的用途。
在另一个方面，本公开提供了一种试剂盒，其包括本公开的化合物，以及任选地，包含可用于治疗所关注的疾病或病况的第二治疗剂的经包装的组合物，和包装插页，所述包装插页包含用于治疗疾病或病况(例如癌症)的使用说明书。
在另一个方面，本公开提供了制备本公开的化合物的方法。
应该理解的是，前面的概述和下面的详细描述都只是示例和解释性的，并且并不限制所请求保护的本发明。
附图说明
图1是示出了处理4天后化合物210和化合物366对MOLM-13基因MEIS1、HOX7、HOX10和MYB的影响的柱状图。
图2是示出了处理4天后化合物210和化合物366对MV4-11基因MEIS1、HOX7、HOX10和MYB的影响的柱状图。
图3是示出了处理66小时后化合物366和化合物238对MOLM-13基因MEIS1、HOX7、HOX10和ITGAM的影响的柱状图。
图4是示出了处理40小时后化合物366和化合物215对MOLM-13基因MEIS1、HOX7、HOX9、HOX10和HOX11的影响的柱状图。
图5是示出了处理40小时后化合物366和化合物215对MV4-11基因MEIS1、HOX7、HOX10和HOX11的影响的柱状图。
具体实施方式
本公开化合物是多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂和/或用于制备多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的合成中间体。
在一个实施方案中，本公开化合物是由式I表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000051
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中：
Figure BDA0001926606990000052
是稠合的噻吩基或稠合的苯基基团，
G选自由以下组成的组：
Figure BDA0001926606990000061
W1不存在或者是-CH2-；
Z1选自由-C(R)(-E1-R4a)-、-N(-E1-R4a)-和-C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-组成的组，即Z1是：
Figure BDA0001926606990000062
W2不存在或者是-CH2-；
Z2选自由-N(-E3-R4c)-和-C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-组成的组；
W3不存在或者是-CH2-；
Z3选自由-N(-E5-R4e)-和-C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-组成的组；
Figure BDA0001926606990000063
是单键或双键，条件是当
Figure BDA0001926606990000064
为双键时，R6h和R6i不存在；
Q1和Q2各自独立地为CH或N；
X-Y选自由以下组成的组：
-N(R1a)-C(＝O)-；
-C(＝O)-O-；
-C(＝O)-N(R1b)-；
-CH2N(R1c)-CH2-；
-C(＝O)N(R1d)-CH2-；
-CH2CH2-N(R1e)-；
-CH2N(R1f)-C(＝O)-；和
-CH2O-CH2-；或
X和Y不形成化学键，并且
X选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
Y选自由氰基、羟基和-CH2-R12组成的组；
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9和E10各自独立地选自由以下组成的组；
-C(＝O)-；
-C(＝O)N(R13)-；
-[C(R14a)(R4b)]mO-；
-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-；
-[C(R14c)(R14d)]n-；
-CH2(＝O)-；和
-S(＝O)2-；或
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8、E9和E10各自独立地不存在；
R选自由氢和烷基组成的组。
R1a选自由氢和烷基组成的组；
R1b选自由氢、烷基和芳烷基组成的组；
R1c选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、(杂芳基)烷基、烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基组成的组；
R1d选自由氢、烷基和芳烷基组成的组；
R1e选自由氢、烷基和(芳氧基)烷基组成的组；
R1f选自由氢和烷基组成的组；
R2选自由氢、烷基、烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和芳烷基组成的组；
R3a和R3b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4k、R4l和R4m各自独立地选自由氢、烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、芳烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基组成的组。
R4h、R4i和R4j各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R5a、R5b、R5c和R5d各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R6i选自由氢、烷基和卤素组成的组；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R7g选自由氢、烷基和卤素组成的组；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R8e选自由氢、烷基和卤素组成的组；
R9a和R9b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R11a和R11b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R12选自由羟基、氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和-NHC(＝O)-R16组成的组；
m是2、3、4或5，
n是1、2、3、4或5，
R13选自由氢和烷基组成的组；
R14a和R14b各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R14c和R14d各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R15选自由氢和烷基组成的组；并且
R16选自由烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式II表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000091
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R2、R3a、R3b、G、X和Y如关于式I所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式III表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000092
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R2、R3a、R3b、G、X和Y如关于式I所定义。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G-1。在另一个实施方案中，W1不存在。在另一个实施方案中，
Figure BDA0001926606990000093
是单键并且R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h和R6i各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。在另一个实施方案中，W1不存在，
Figure BDA0001926606990000094
是单键，并且R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h和R6i各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。在另一个实施方案中，R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h和R6i各自是氢。
在另一个实施方案中，E1是-C(＝O)-。在另一个实施方案中，E1是C(＝O)N(R13)-。在另一个实施方案中，E1是-[C(R14a)(R14b)]mO-。在另一个实施方案中，E1是-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-。在另一个实施方案中，E1是-[C(R14c)(R14d)]n-。在另一个实施方案中，E1是-[C(R14c)(R14d)]n-并且n是1或2并且R14c和R14d各自是氢。在另一个实施方案中，E1是-CH2(＝O)-。在另一个实施方案中，E1是-S(＝O)2-。在另一个实施方案中，E1不存在。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G-2。在另一个实施方案中，W2不存在。在另一个实施方案中，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f和R7g各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。在另一个实施方案中，W2不存在并且R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f和R7g各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。在另一个实施方案中，R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f和R7g各自是氢。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G-3。在另一个实施方案中，W3不存在。在另一个实施方案中，R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。在另一个实施方案中，W3不存在并且R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。在另一个实施方案中，R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自是氢。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G-4。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G-5。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G-6。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G-7。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G选自由以下组成的组：
Figure BDA0001926606990000111
条件是Q1是N并且Q2选自由CH和N组成的组，并且R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7如关于式I所定义。在另一个实施方案中，E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自独立地选自由-C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(＝O)-和-S(＝O)2-组成的组。在另一个实施方案中，E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自不存在。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G选自由以下组成的组：
Figure BDA0001926606990000112
R、R4a、R4m、E1和E10如关于式I所定义。在另一个实施方案中，E1是-[C(R14c)(R14d)]n-，R14c和R14d是氢，并且n是1或2。在另一个实施方案中，E10是-[C(R14a)(R14b)]mO-，R14c和R14d是氢，并且m是2、3或4。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-III中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中G是G1、G2、G3或G4；R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地选自由烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；并且R2、R3a、R3b、E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、X和Y如关于式I所定义。在另一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是烷基。在另一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的环烷基。在另一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的芳基。在另一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的杂环基。在另一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的杂芳基。在另一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是芳烷基。在另一个实施方案中，R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是(杂芳基)烷基。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式IV表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000121
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R2、R3a、R3b、R4a、R6a、R6c、R6e、R6g、E1、X和Y如关于式I所定义。在另一个实施方案中，E1是-[C(R14a)(R14b)]mO-并且R4a选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式V表示的化合物，
Figure BDA0001926606990000131
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R16a选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、磺酰氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、甲酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、羧基和羧烷基组成的组；R16b选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且R2、R3a、R3b、X和Y如关于式I所定义。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式VIi表示的化合物，
Figure BDA0001926606990000132
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R17a选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、磺酰氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、甲酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、羧基和羧烷基组成的组；R17b和R17c独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且R2、R3a、R3b、X和Y如关于式I所定义。在另一个实施方案中，R17a选自由烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组；R17b是氢；并且R17c是氢。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-VI中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R2选自由烷基、烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和芳烷基组成的组。在另一个实施方案中，R2是未取代的环烷基。在另一个实施方案中，R2是取代的环烷基。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-VI中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R2是具有式VII的基团，即取代的环烷基：
Figure BDA0001926606990000141
R18选自由卤素、硝基、氰基、羟基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(杂环)烷基、-OC(＝O)-氨基、-N(R19a)C(＝O)-R19b和-N(R20a)SO2-R20b组成的组；R19a选自由氢和烷基组成的组；R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组；并且R20a选自由氢和烷基组成的组；并且R20b选自由氨基、烷基和任选取代的芳基组成的组。在另一个实施方案中，R18选自由烷基羰氧基、环烷基羰氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基和(杂环)烷基组成的组。在另一个实施方案中，R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-VI中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0001926606990000151
Figure BDA0001926606990000161
Figure BDA0001926606990000171
其中“*”表示与分子其余部分连接的点。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式VIII表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000172
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R3a、R3b、R4a、R18、E1、X和Y如关于式I所定义。在另一个实施方案中，R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组，其中R19b选自由氨基、烷氧基和烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G或VIII-H中的任意一种或多种所表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000181
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中R3a、R3b、R4a、R18、E1、X和Y如关于式VIII所定义。在另一个实施方案中，R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组，其中R19b选自由氨基、烷氧基和烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-VI、VIII、VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G或VIII-H中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X-Y选自由-N(R1a)-C(＝O)-、-C(＝O)-O-、-C(＝O)-N(R1b)-、-CH2N(R1c)-CH2-、-C(＝O)N(R1d)-CH2-、-CH2CH2-N(R1e)-、-CH2N(R1f)-C(＝O)-和-CH2O-CH2-组成的组。在该实施方案中，X和Y一起形成化学键，化学键左侧列出的基团对应于X，并且与A-环连接，右侧列出的基团对应于Y并与-C(R2)(G)-连接。例如，当X-Y是-N(R1a)-C(＝O)-时，X是-N(R1a)-，并且与A-环连接，并且Y是-C(＝O)-，并且与-C(R2)(G)-连接；当X-Y是-C(＝O)-O-时，X是-C(＝O)-，并且与A-环连接，并且Y是-O-，并且与-C(R2)(G)-连接；当X-Y是-C(＝O)-N(R1b)-时，X是-C(＝O)-，并且与A-环连接，并且Y是-N(R1b)-，并且与-C(R2)(G)-连接；等等。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式I-VI、VIII、VIII-A、VIII-B、VIII-C、VIII-D、VIII-E、VIII-F、VIII-G或VIII-H中任意一种所表示的化合物，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X和Y不形成化学键，并且X是氢。在一个实施方案中，Y选自由氰基和-CH2-R12组成的组。在另一个实施方案中，Y是氰基。在另一个实施方案中，Y是-CH2-R12。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式IX表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000191
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-，或者X和Y不形成化学键，并且X是氢；并且Y选自由-CN和-CH2-R12组成的组；R1c是C1-3烷基；R12选自由氨基和杂芳基组成的组；R17a选自由氯、氰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组；R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组；并且R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组。并且R3a和R3b如关于式I所定义。在另一个实施方案中，X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-；并且R1c选自由H和C1-6烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式IX-A、IX-B、IX-C、IX-D、IX-E、IX-F、IX-G或IX-H中任意一种或多种所表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000201
Figure BDA0001926606990000211
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-，或者X和Y不形成化学键，并且X是氢并且Y选自由-CN和-CH2-R12组成的组；R1c是C1-3烷基；R12选自由氨基和杂芳基组成的组；R17a选自由烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组；R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组；并且R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组。并且R3a和R3b如关于式I所定义。在另一个实施方案中，X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-；并且R1c选自由氢和C1-6烷基组成的组。
在另一个实施方案中，本公开化合物是由式Xi表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000212
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中Y选自由氰基和-CH2-R12组成的组；R12选自由氨基和杂芳基组成的组；R17a选自由氯、氰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组；R17b和R17c独立地选自由氢和卤素组成的组；R18选自由-OC(＝O)-氨基例如-OC(＝O)N(H)CH3和-NHC(＝O)-R19b例如-NHC(＝O)OCH3组成的组；R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组；R24选自由氢和氟组成的组；并且R3a和R3b如关于式I所定义。在一个实施方案中，R12是任选取代的5元杂芳基。在一个实施方案中，R12是任选取代的咪唑-1-基，例如，
Figure BDA0001926606990000221
在一个实施方案中，R12是任选取代的1,3,4-三唑，例如，
Figure BDA0001926606990000222
在一个实施方案中，R12是任选取代的1,2,3-三唑，例如，
Figure BDA0001926606990000223
在另一个实施方案中，本发明化合物是由式Xi-A、Xi-B、Xi-C、Xi-D、Xi-E、Xi-F、Xi-G或Xi-H中任意一种或多种所表示的化合物：
Figure BDA0001926606990000224
Figure BDA0001926606990000231
以及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物，其中Y选自由氰基和-CH2-R12组成的组；R12选自由氨基和杂芳基组成的组；R17a选自由氯、氰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组；R17b和R17c独立地选自由氢和卤素组成的组；R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组；R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组；R24选自由氢和氟组成的组，并且R3a和R3b如关于式I所定义。在一个实施方案中，R12是任选取代的5元杂芳基。在另一个实施方案中，R12是任选取代的咪唑-1-基。在一个实施方案中，R12是任选取代的1,3,4-三唑。在一个实施方案中，R12是任选取代的1,2,3-三唑。
在另一个实施方案中，本公开化合物是表1的化合物中的一种或多种，以及药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
表1
Figure BDA0001926606990000232
Figure BDA0001926606990000241
Figure BDA0001926606990000251
Figure BDA0001926606990000261
Figure BDA0001926606990000271
Figure BDA0001926606990000281
Figure BDA0001926606990000291
Figure BDA0001926606990000301
Figure BDA0001926606990000311
Figure BDA0001926606990000321
Figure BDA0001926606990000331
Figure BDA0001926606990000341
Figure BDA0001926606990000351
Figure BDA0001926606990000361
Figure BDA0001926606990000371
Figure BDA0001926606990000381
Figure BDA0001926606990000391
Figure BDA0001926606990000401
Figure BDA0001926606990000411
Figure BDA0001926606990000421
Figure BDA0001926606990000431
Figure BDA0001926606990000441
Figure BDA0001926606990000451
Figure BDA0001926606990000461
Figure BDA0001926606990000471
Figure BDA0001926606990000481
Figure BDA0001926606990000491
Figure BDA0001926606990000501
Figure BDA0001926606990000511
Figure BDA0001926606990000521
Figure BDA0001926606990000531
Figure BDA0001926606990000541
Figure BDA0001926606990000551
Figure BDA0001926606990000561
Figure BDA0001926606990000571
Figure BDA0001926606990000581
Figure BDA0001926606990000591
Figure BDA0001926606990000601
Figure BDA0001926606990000611
Figure BDA0001926606990000621
Figure BDA0001926606990000631
Figure BDA0001926606990000641
Figure BDA0001926606990000651
Figure BDA0001926606990000661
Figure BDA0001926606990000671
Figure BDA0001926606990000681
Figure BDA0001926606990000691
Figure BDA0001926606990000701
Figure BDA0001926606990000711
Figure BDA0001926606990000721
Figure BDA0001926606990000731
Figure BDA0001926606990000741
Figure BDA0001926606990000751
Figure BDA0001926606990000761
Figure BDA0001926606990000771
Figure BDA0001926606990000781
Figure BDA0001926606990000791
Figure BDA0001926606990000801
Figure BDA0001926606990000811
Figure BDA0001926606990000821
Figure BDA0001926606990000831
Figure BDA0001926606990000841
Figure BDA0001926606990000851
Figure BDA0001926606990000861
Figure BDA0001926606990000871
Figure BDA0001926606990000881
Figure BDA0001926606990000891
Figure BDA0001926606990000901
Figure BDA0001926606990000911
Figure BDA0001926606990000921
Figure BDA0001926606990000931
Figure BDA0001926606990000941
Figure BDA0001926606990000951
Figure BDA0001926606990000961
Figure BDA0001926606990000971
Figure BDA0001926606990000981
Figure BDA0001926606990000991
Figure BDA0001926606990001001
Figure BDA0001926606990001011
Figure BDA0001926606990001021
Figure BDA0001926606990001031
Figure BDA0001926606990001041
Figure BDA0001926606990001051
Figure BDA0001926606990001061
Figure BDA0001926606990001071
Figure BDA0001926606990001081
Figure BDA0001926606990001091
Figure BDA0001926606990001101
Figure BDA0001926606990001111
在另一个实施方案中，本公开化合物是表2的化合物中的一种或多种，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
表2
Figure BDA0001926606990001112
Figure BDA0001926606990001121
Figure BDA0001926606990001131
Figure BDA0001926606990001141
在另一个实施方案中，本公开化合物是表5的化合物中的一种或多种，及其药学上可接受的盐、水合物和溶剂化物。
表5
Figure BDA0001926606990001142
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本公开的化合物抑制多发性内分泌腺瘤蛋白并且可用于各种疾病和病况的治疗。特别地，本公开的化合物可用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病况的方法，所述疾病或病况例如，癌症和增殖性疾病。本公开的方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。本公开的方法还包括向个体施用除了本公开的化合物之外的第二治疗剂。所述第二治疗剂选自这样的药物，该药物已知可用于治疗使有此需要的个体遭受折磨的疾病或病况，例如，已知可用于治疗特定的癌症的化学治疗剂和/或放射。
本公开的化合物的盐、水合物和溶剂化物也可以在本文所公开的方法中使用。本公开还包括本公开的化合物的所有可能的立体异构体和几何异构体以包括外消旋化合物和光学活性异构体。当期望本公开的化合物作为单一对映体时，它可以通过拆分最终产物或通过从异构体纯的起始原料立体定向合成或使用手性助剂来获得，例如，参见Z.Ma等人，Tetrahedron:Asymmetry,8(6),第883-888页(1997)。拆分最终产物、中间体或起始原料可通过本领域中已知的任何合适的方法来实现。此外，在本公开的化合物可能有互变异构体的情况下，本公开旨在包括化合物的所有互变异构形式。
本公开涵盖本公开化合物的盐的制备和使用。如本文所用，药物的“药学上可接受的盐”是指本公开的化合物的盐或两性离子形式。本公开的化合物的盐可在化合物的最终分离和纯化期间制备或单独通过使化合物与具有合适阳离子的酸反应制得。本公开的化合物的药学上可接受的盐可以是用药学上可接受的酸形成的酸加成盐。可用于形成药学上可接受的盐的酸的实例包括无机酸如硝酸、硼酸、盐酸、氢溴酸、硫酸和磷酸，以及有机酸如草酸、马来酸、琥珀酸和柠檬酸。本公开的化合物的盐的非限制性实例包括，但不限于，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、2-羟基乙烷磺酸盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐(glycerolphsphate)、半硫酸盐(hemisulfate)、庚酸盐、己酸盐、甲酸盐、琥珀酸盐、富马酸盐、马来酸盐、抗坏血酸盐、羟乙基磺酸盐、水杨酸盐、甲烷磺酸盐、均三甲苯磺酸盐(mesitylenesulfonate)、亚萘基磺酸盐(naphthylenesulfonate)、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐(pectinate)、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、三氯乙酸盐、三氟乙酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、葡糖酸盐、甲烷磺酸盐、乙烷二磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。此外，本公开的化合物中可用的氨基团可以用以下季铵化：甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；癸基、月桂基、肉豆蔻基和甾醇基氯化物、溴化物和碘化物；和苄基和苯乙基溴化物。根据上述，本文出现的本公开的化合物的任何指代旨在包括本公开的化合物以及它们的药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的化合物。
本公开涵盖本公开化合物的溶剂化物的制备和使用。溶剂化物通常不显著改变所述化合物的生理活性或毒性，因此可以用作药理学等同物。如本文所用的术语“溶剂化物”是本公开的化合物与溶剂分子的结合(combination)、物理缔合和/或溶剂化，诸如，例如二溶剂化物、单溶剂化物或半溶剂化物，其中溶剂分子与本公开化合物的比例分别为约2：1、约1：1或约1：2。该物理缔合涉及不同程度的离子和共价键合，包括氢键键合。在某些情况下，可以分离溶剂化物，例如当一个或多个溶剂分子结合到结晶固体的晶格中时。因此，“溶剂化物”涵盖溶液相和可分离的溶剂化物。本公开的化合物可以作为具有药学上可接受的溶剂如水、甲醇、乙醇等的溶剂化形式存在，并且意图是本公开包括本公开化合物的溶剂化和非溶剂化形式。溶剂化物的一种类型是水合物。“水合物”涉及其中溶剂分子是水的溶剂化物的特定亚组(subgroup)。溶剂化物通常可以作为药理学等同物。溶剂化物的制备在本领域中是已知的。参见，例如，M.Caira等人，J.Pharmaceut.Sci.,93(3):601-611(2004)，其描述了用乙酸乙酯和用水制备氟康唑的溶剂化物。溶剂化物、半溶剂化物、水合物等的类似制备由E.C.van Tonder等人，AAPS Pharm.Sci.Tech.,5(1):Article 12(2004)和A.L.Bingham等人，Chem.Commun.603-604(2001)描述。制备溶剂化物的典型的非限制性的方法将涉及在高于20℃至约25℃的温度下将本公开的化合物溶解于期望溶剂(有机的、水或其混合物)中，然后以足以形成晶体的速率冷却该溶液，并用已知的方法(例如，过滤)分离晶体。分析技术如红外光谱法可用于确认溶剂化物的晶体中溶剂的存在。
本公开提供了作为多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制具有有益效果的疾病和病况的本公开化合物。通常，本公开化合物与多发性内分泌腺瘤蛋白的结合亲和力(IC50)小于100μM，例如，小于50μM、小于25μM、小于5μM、小于约1μM、小于约0.5μM，小于约0.1μM，小于约0.05μM，或小于约0.01μM。在一个实施方案中，本公开涉及一种治疗患有疾病或病况的个体的方法，在所述疾病或病况中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果，所述方法包括向有此需要的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
由多发性内分泌腺瘤蛋白介导的疾病和病况可以通过施用本公开的化合物来治疗，因为这些化合物是多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂。因此，本公开大体上涉及一种在患有对多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制有响应的疾病或病况或具有患该疾病或病况的风险的动物例如人类中治疗该疾病或病况的方法，所述方法包括向动物施用有效量的一种或多种本公开的化合物。
本公开还涉及在有此需要的动物中抑制多发性内分泌腺瘤蛋白的方法，所述方法包括向动物施用有效量的至少一种本公开的化合物。
本公开的方法可以通过施用作为净化合物或作为药物组合物的本公开的化合物来完成。本公开的化合物的药物组合物或净化合物的施用可以在所关注的疾病或病况发作期间或者之后进行。通常，所述药物组合物是无菌的，并且不含有施用时会导致不良反应的毒性、致癌性或致突变化合物。还提供了试剂盒，其包含本公开的化合物和任选地第二治疗剂，它们单独或一起包装，以及具有使用这些活性剂的用法说明的插页。
在一个实施方案中，本公开的化合物与可用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病和病况的第二治疗剂联合施用。所述第二治疗剂不同于本公开的化合物。本公开的化合物和第二治疗剂可以同时或依次施用以达到期望效果。此外，本公开的化合物和第二治疗剂可以以单个组合物或两个单独的组合物施用。
以提供所需的治疗效果的量施用第二治疗剂。每种第二治疗剂的有效剂量范围是本领域中已知的，并且在这样已建立的范围内对有需要的个体施用所述第二治疗剂。
本公开的化合物和第二治疗剂可以作为单个单位剂量一起施用或作为多单位剂量分开施用，其中本公开的化合物在第二治疗剂之前施用，或反之亦然。可以施用一个或多个剂量的本公开的化合物和/或一个或多个剂量的第二治疗剂。因此，本公开的化合物可以与一种或多种第二治疗剂例如但不限于抗癌剂联合使用。
可由本公开的方法治疗的疾病和病况包括但不限于癌症和其他增殖性病症、炎性疾病、败血症、自身免疫性疾病和病毒感染。在一个实施方案中，用本公开的化合物或包含本公开的化合物的药物组合物治疗人类患者，其中以足以抑制所述患者中的多发性内分泌腺瘤蛋白活性的量施用所述化合物。
在一个实施方案中，由本公开的化合物治疗的疾病是癌症。可治疗的癌症的实例包括，但不限于，肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤(acrospiroma)、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性淋巴性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、AIDS相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、错构瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤(Brenner tumor)、布朗瘤(Brown tumor)、伯基特淋巴瘤(Burkitt's lymphoma)、乳腺癌、脑癌、癌(carcinoma)、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾的透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、Degos病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠道癌、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞纤维母细胞瘤、骨的巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性母细胞瘤(gynandroblastoma)、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈部肿瘤、血管外皮细胞瘤、血液学恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌症、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤(leydig cell tumor)、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤(malignant triton tumor)、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌(merkel cell cancer)、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、混合苗勒氏管肿瘤(mixed Mullerian tumor)、粘液瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤(polyembryoma)、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假性粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特转变(Richter's transformation)、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤(Schwannomatosis)、精原细胞瘤、塞尔托利细胞瘤(Sertoli cell tumor)、性索性腺间质瘤(sex cord-gonadal stromal tumor)、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎病(Sezary's disease)、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、眼色素层黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia)、沃辛瘤(Warthin's tumor)和维尔姆斯瘤(Wilms'tumor)。
在另一个实施方案中，癌症是白血病，例如选自急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病和混合谱系白血病(MLL)的白血病。在另一个实施方案中，癌症是NUT-中线癌。在另一个实施方案中，癌症是多发性骨髓瘤。在另一个实施方案中，癌症是肺癌如小细胞肺癌(SCLC)。在另一个实施方案中，癌症是神经母细胞瘤。在另一个实施方案中，癌症是伯基特淋巴瘤。在另一个实施方案中，癌症是宫颈癌。在另一个实施方案中，癌症是食道癌。在另一个实施方案中，癌症是卵巢癌。在另一个实施方案中，癌症是结直肠癌。在另一个实施方案中，癌症是前列腺癌。在另一个实施方案中，癌症是乳腺癌。
在另一个实施方案中，本公开提供了一种治疗良性增殖性病症，诸如，但不限于，良性软组织肿瘤、骨肿瘤、脑和脊髓肿瘤、眼睑和眼眶肿瘤、肉芽肿瘤、脂肪瘤、脑膜瘤、多发性内分泌肿瘤、鼻息肉、垂体瘤、泌乳素瘤、脑假瘤、脂溢性角化病、胃息肉、甲状腺结节、胰腺的囊性肿瘤、血管瘤、声带结节、息肉和囊肿、Castleman病、慢性藏毛病、皮肤纤维瘤、毛发囊肿(pilar cyst)、化脓性肉芽肿瘤和幼年性息肉综合征的方法。
本公开的化合物也可以通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗感染性和非感染性炎症事件和自身免疫性和其他炎性疾病。使用本文所述的化合物和方法治疗的自身免疫性和炎性疾病、病症和症状的实例包括炎性骨盆疾病、尿道炎、皮肤晒伤、鼻窦炎、肺炎、脑炎、脑膜炎、心肌炎、肾炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、肠炎、皮炎、牙龈炎、阑尾炎(appendictitis)、胰腺炎、胆囊炎(cholocystitus)、无丙种球蛋白血症、牛皮癣、过敏症、克罗恩氏病(Crohn's disease)、肠易激综合症、溃疡性结肠炎、斯耶格伦氏病(Sjogren's disease)、组织移植排斥、移植器官的超急性排斥、哮喘、过敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、自身免疫性多腺体疾病(也称为自身免疫性多腺体综合征)、自身免疫性脱发、恶性贫血、肾小球肾炎、皮肌炎、多发性硬化、硬皮病、血管炎、自身免疫性溶血性和血小板减少的状态、古德帕斯彻综合征(Goodpasture's syndrome)、动脉粥样硬化、阿狄森氏病(Addison's disease)、帕金森氏病(Parkinson's disease)、阿尔茨海默氏病(Alzheimer's disease)、I型糖尿病、脓毒性休克、系统性红斑狼疮(SLE)、类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、幼年型关节炎、骨关节炎、慢性特发性血小板减少性紫癜、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、重症肌无力、桥本氏甲状腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、特应性皮炎、退行性关节病、白癜风、自身免疫性垂体功能减退症(autoimmunehypopituatarism)、格林-巴利综合症(Guillain-Barre syndrome)、白塞氏病(Behcet'sdisease)、硬皮病(scleracierma)、蕈样肉芽肿、急性炎症反应(如急性呼吸窘迫综合征和局部缺血/再灌注损伤)和格雷夫斯病(Graves'disease)。
在另一个实施方案中，本公开提供通过对需要这种治疗的哺乳动物特别是人类施用有效量的本公开的化合物来治疗全身性炎症反应综合征，诸如LPS诱导的内毒素休克和/或细菌引起的败血症的方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了用于治疗病毒感染和疾病的方法。使用本文所述的化合物和方法治疗的病毒感染和疾病的实例包括基于附加体的DNA病毒，包括但不限于，人乳头瘤病毒、疱疹病毒、Epstein-Barr病毒、人类免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过对需要这种治疗的受试者施用治疗有效量的本公开化合物来体内调节上述疾病特别是癌症、炎性疾病和/或病毒疾病中的蛋白甲基化、基因表达、细胞增殖、细胞分化和/或细胞凋亡的治疗方法。
在另一个实施方案中，本公开提供了通过使细胞与本公开的化合物接触来调节内源或异源启动子活性的方法。
在本公开的方法中，对有此需要的人类施用治疗有效量的、通常按照药学实践配制的本公开的化合物。是否指示这样的治疗取决于个体情况并进行医疗评估(诊断)，所述医疗评估(诊断)考虑所存在的体征、症状和/或机能障碍，发展特定体征、症状和/或机能障碍的风险以及其它因素。
本公开的化合物可以通过任意合适的途径施用，例如通过口服、经颊、吸入、舌下、直肠、阴道、脑池内或鞘内(通过腰椎穿刺)、经尿道、经鼻、经皮(即透皮)或胃肠外(包括静脉内、肌内、皮下、冠状动脉内、皮内、乳房内、腹膜内、关节内、鞘内、眼球后、肺内注射和/或在特定位点外科手术植入)施用。肠胃外施用可以使用针和注射器或使用高压技术来完成。
药物组合物包括其中本公开的化合物以有效量施用以实现其预期目的的那些。由个体医生考虑所诊断的病况或疾病来决定确切的制剂、施用途径和剂量。可以单独地调整剂量和间隔以提供足以维持治疗效果的本公开化合物的水平。
本公开化合物的毒性和治疗功效可通过在细胞培养物或实验动物中进行的标准药学操作来确定，例如，用于确定化合物的最大耐受剂量(MTD)(其定义为在动物中不导致毒性的最高剂量)的那些操作。最大耐受剂量和治疗效果(例如，抑制肿瘤生长)之间的剂量比是治疗指数。根据所采用的剂型和所利用的施用途径，剂量可以在此范围内变化。治疗有效量的确定在本领域技术人员的能力范围内，特别是根据本文提供的详细的公开内容。
需要在治疗中使用的本公开化合物的治疗有效量随待治疗的病况的性质、期望活性的时间长度以及患者的年龄和病况而变化，最终由主治医生决定。可以单独地调整剂量和时间间隔以提供足以维持所需的治疗效果的多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的血浆水平。所需剂量可方便地以单剂量施用，或以多剂量以适当的时间间隔施用，例如以每天一、二、三、四或更多个亚剂量。常常期望或需要多剂量。例如，本公开的化合物可以以如下频率施用：以四天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q4d×4)；以三天的时间间隔按每日一剂递送四个剂量(q3d×4)；以五天的时间间隔每日递送一剂(qd×5)；每周一个剂量持续三周(qwk3)；五个日剂量(five daily doses)，休息两天，再五个日剂量(5/2/5)；或者，为适合情况而确定的任何剂量方案。
在本公开的方法中使用的本公开的化合物可以以每剂约0.005至约500mg的量，每剂约0.05至约250mg的量，或每剂约0.5至约100mg的量施用。例如，本公开的化合物可以每剂约0.005、约0.05、约0.5、约5、约10、约20、约30、约40、约50、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450或约500mg的量施用，包括0.005和500mg之间的所有剂量。
含有本公开化合物的组合物或含有该化合物的组合物的组合物的剂量可以是约1ng/kg至约200mg/kg、约1μg/kg至约100mg/kg或约1mg/kg至约50mg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于约1μg/kg。组合物的剂量可以是任何剂量，包括但不限于，约1μg/kg、约10μg/kg、约25μg/kg、约50μg/kg、约75μg/kg、约100μg/kg、约125μg/kg、约150μg/kg、约175μg/kg、约200μg/kg、约225μg/kg、约250μg/kg、约275μg/kg、约300μg/kg、约325μg/kg、约350μg/kg、约375μg/kg、约400μg/kg、约425μg/kg、约450μg/kg、约475μg/kg、约500μg/kg、约525μg/kg、约550μg/kg、约575μg/kg、约600μg/kg、约625μg/kg、约650μg/kg、约675μg/kg、约700μg/kg、约725μg/kg、约750μg/kg、约775μg/kg、约800μg/kg、约825μg/kg、约850μg/kg、约875μg/kg、约900μg/kg、约925μg/kg、约950μg/kg、约975μg/kg、约1mg/kg、约5mg/kg、约10mg/kg、约15mg/kg、约20mg/kg、约25mg/kg、约30mg/kg、约35mg/kg、约40mg/kg、约45mg/kg、约50mg/kg、约60mg/kg、约70mg/kg、约80mg/kg、约90mg/kg、约100mg/kg、约125mg/kg、约150mg/kg、约175mg/kg、约200mg/kg或更多。上述剂量是一般情况的示例，但是存在其中较高或较低剂量有优势的个别情况，并且这些都在本公开的范围之内。在实践中，医生确定最适于个体患者的实际施用方案，其可以随着具体患者的年龄、体重和反应而变化。
如上所述，本公开的化合物可以与第二治疗活性剂联合施用。在一些实施方案中，第二治疗剂是表观遗传药物。如本文所用，术语“表观遗传药物”是指靶向表观遗传调节因子的治疗剂。表观遗传调节因子的实例包括组蛋白赖氨酸甲基转移酶、组蛋白精氨酸甲基转移酶、组蛋白去甲基化酶、组蛋白去乙酰化酶、组蛋白乙酰化酶和DNA甲基转移酶。组蛋白去乙酰化酶抑制剂包括，但不限于，伏立诺他(vorinostat)。
在另一个实施方案中，化疗剂或其他抗增殖剂可以与本公开的化合物联合以治疗增殖性疾病和癌症。可以与本公开的化合物联合使用的疗法和抗癌剂的实例包括外科手术、放射疗法(例如，伽马辐射、中子束放射疗法、电子束放射疗法、质子疗法、近距离放射疗法和全身放射性同位素)、内分泌疗法、生物反应调节剂(例如，干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子(TNF)、热疗和冷冻疗法、减弱任何不良效应(例如，止吐)的试剂以及任何其他经过批准的化疗药物。
抗增殖化合物的实例包括，但不限于，芳香酶抑制剂；抗雌激素药；抗雄激素药；促性激素释放素激动剂；拓扑异构酶I抑制剂；拓扑异构酶II抑制剂；微管活性剂；烷基化剂；类维生素A，类胡萝卜素或生育酚；环氧合酶抑制剂；MMP抑制剂；mTOR抑制剂；抗代谢药；铂族(platin)化合物；甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂；双膦酸盐；抗增殖抗体；类肝素酶抑制剂；Ras致癌同种型的抑制剂；端粒酶抑制剂；蛋白酶体抑制剂；在血液学恶性肿瘤的治疗中使用的化合物；Flt-3抑制剂；Hsp90抑制剂；驱动蛋白纺锤体蛋白抑制剂；MEK抑制剂；抗肿瘤抗生素；亚硝基脲；靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性的化合物，靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物，或另外的任何抗血管生成化合物。
非限制性示例性芳香酶抑制剂包括，但不限于，类固醇，如阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美坦(formestane)，和非甾族化合物，如氨鲁米特(aminoglutethimide)、罗谷亚胺(roglethimide)、吡鲁米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睾内酯、酮康唑(ketokonazole)、伏氯唑(vorozole)、法倔唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和来曲唑(letrozole)。
非限制性抗雌激素药包括，但不限于，他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和盐酸雷洛昔芬。抗雄激素药包括，但不限于比卡鲁胺(bicalutamide)。促性激素释放素激动剂包括，但不限于，阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和醋酸戈舍瑞林。
示例性的拓扑异构酶I抑制剂包括但不限于拓扑替康、吉马替康、伊立替康，喜树碱及其类似物、9-硝基喜树碱和大分子喜树碱缀合物PNU-166148。拓扑异构酶II抑制剂包括但不限于蒽环类，如阿霉素、柔红霉素、表阿霉素、伊达比星和奈莫柔比星；蒽醌类，如米托蒽醌和洛索蒽醌；和鬼臼毒素类(podophillotoxines)，如依托泊苷和替尼泊苷。
微管活性剂包括微管稳定化化合物、微管去稳定化化合物和微管聚合抑制剂，包括但不限于紫杉烷类，如紫杉醇和多西他赛；长春花生物碱，如长春碱、硫酸长春碱、长春新碱、硫酸长春新碱和长春瑞滨；圆皮海绵内酯(discodermolides)；秋水仙碱和埃博霉素及其衍生物。
示例性的非限制性的烷基化剂包括环磷酰胺、异环磷酰胺、美法仑和亚硝基脲，如卡莫司汀和洛莫司汀。
示例性的非限制性的环氧合酶抑制剂包括Cox-2抑制剂、5-烷基取代的2-芳基氨基苯基乙酸和衍生物，如塞来考昔(celecoxib)、罗非考昔(rofecoxib)、艾托考昔(etoricoxib)、伐地考昔(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基氨基苯基乙酸，例如罗美昔布(lumiracoxib)。
示例性的非限制性的基质金属蛋白酶抑制剂(“MMP抑制剂”)包括胶原拟肽和非拟肽抑制剂、四环素衍生物、巴马司他、马立马司他、普马司他、美他司他(metastat)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B和AAJ996。
示例性的非限制性的mTOR抑制剂包括抑制雷帕霉素(mTOR)的哺乳动物靶标并具有抗增殖活性的化合物，如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus)、CCI-779和ABT578。
示例性的非限制性的抗代谢物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨、吉西他滨、DNA去甲基化合物，例如5-氮杂胞苷和地西他滨，甲氨蝶呤和依达曲沙，以及叶酸拮抗剂，如培美曲塞。
示例性的非限制性的铂族化合物包括卡铂、顺-铂(cis-platin)、顺铂(cisplatinum)和奥沙利铂。
示例性的非限制性的甲硫氨酸氨基肽酶抑制剂包括bengamide或其衍生物和PPI-2458。
示例性的非限制性的二膦酸盐包括依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸、替鲁膦酸、帕米膦酸、阿仑膦酸、伊班膦酸、利塞膦酸和唑来膦酸。
示例性的非限制性的抗增殖性抗体包括曲妥单抗、曲妥单抗-DM1、西妥昔单抗、贝伐单抗、利妥昔单抗、PR064553和2C4。术语“抗体”旨在包括完整的单克隆抗体、多克隆抗体、由至少两种完整的抗体形成的多特异性抗体和抗体片段，只要它们表现出期望的生物学活性。
示例性的非限制性的类肝素酶抑制剂包括靶向、降低或抑制硫酸肝素降解的化合物，如PI-88和OGT2115。
如本文所使用的术语“Ras致癌同种型的抑制剂”，如H-Ras、K-Ras或N-Ras是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物，例如，法呢基(farnesyl)转移酶抑制剂，例如L-744832、DK8G557、替吡法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib)。
示例性的非限制性的端粒酶抑制剂包括靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物，例如抑制端粒酶受体的化合物，例如端粒抑素(telomestatin)。
示例性的非限制性的蛋白酶抑制剂包括靶向、降低或抑制蛋白酶体的活性的化合物，包括但不限于硼替佐米(bortezomid)。
如本文所用的短语“在血液学恶性肿瘤的治疗中使用的化合物”包括FMS-样酪氨酸激酶抑制剂，其是靶向、降低或抑制FMS-样酪氨酸激酶受体(Flt-3R)的活性的化合物；干扰素、1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；和ALK抑制剂，其是靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶的化合物。
示例性的非限制性的Flt-3抑制剂包括PKC412、米哚妥林、星孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。
示例性的非限制性的HSP90抑制剂包括靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物；或经由泛素蛋白酶体途径降解、靶向、降低或抑制HSP90客户蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物特别是抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白质或抗体，例如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格尔德霉素(17AAG)、格尔德霉素衍生物；其他格尔德霉素相关的化合物；根赤壳菌素和HDAC抑制剂。
如本文所用的短语“靶向/降低蛋白质或脂质激酶活性；或靶向/降低蛋白质或脂质磷酸酶活性的化合物；或另外的任何抗血管生成的化合物”包括蛋白酪氨酸激酶和/或丝氨酸和/或苏氨酸激酶抑制剂或脂质激酶抑制剂，例如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制PDGFR的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，例如伊马替尼、SUlOl、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制成纤维细胞生长因子受体(FGFR)的活性的化合物；c)靶向、降低或抑制胰岛素样生长因子受体I(IGF-IR)的活性的化合物，诸如靶向、降低或抑制IGF-IR的活性的化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物，或肝配蛋白B4抑制剂；e)靶向、降低或抑制Axl受体酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受体酪氨酸激酶的活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；h)靶向、降低或抑制c-Kit受体酪氨酸激酶的活性的化合物，如伊马替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成员、其基因-融合产物(例如Bcr-Abl激酶)和突变体的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊马替尼或尼洛替尼；PD180970；AG957；NSC 680410；PD173955；或达沙替尼；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C(PKC)和丝氨酸/苏氨酸激酶的Raf家族的成员，MEK、SRC、JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt的成员，和Ras/MAPK家族成员，和/或细胞周期蛋白依赖性激酶家族(CDK)的成员的活性的化合物，如在美国专利号5093330中公开的星孢菌素衍生物，如米哚妥林；进一步的化合物的实例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY43-9006、苔藓抑素1、哌立福辛；伊莫福新；RO 318220和RO 320432；GO 6976；Isis 3521；LY333531/LY379196；异喹啉化合物；法尼基转移酶抑制剂；PD184352或QAN697，或AT7519；k)靶向、降低或抑制蛋白质-酪氨酸激酶的活性的化合物，如甲磺酸伊马替尼或酪氨酸磷酸化抑制剂，如酪氨酸磷酸化抑制剂A23/RG-50810；AG 99；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 213；酪氨酸磷酸化抑制剂AG1748；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 490；酪氨酸磷酸化抑制剂B44；酪氨酸磷酸化抑制剂B44(+)对映体；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 555；AG 494；酪氨酸磷酸化抑制剂AG 556，AG957和阿达斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羟基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金刚烷基酯；NSC680410，阿达斯汀)；l)靶向、降低或抑制受体酪氨酸激酶的表皮生长因子家族(作为均聚或异聚二聚体的EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4)和它们的突变体的活性的化合物，如CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠单抗、西妥昔单抗、吉非替尼、厄洛替尼、OSI-774、CL-1033、EKB-569、GW-2016、抗体El.l、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3和E7.6.3，和7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物；以及m)靶向、降低或抑制c-Met受体的活性的化合物。
靶向、降低或抑制蛋白质或脂质磷酸酶活性的示例性化合物包括磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25的抑制剂，例如冈田酸或其衍生物。
另外的抗血管生成化合物包括具有与蛋白或脂质激酶抑制无关的另一活性机制的化合物，例如，沙利度胺和TNP-470。
另外的非限制性的示例性化疗化合物(其中的一种或多种可以与本公开的化合物联合使用)包括：柔红霉素、阿霉素、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊达比星、卡铂、PKC412、6-巯基嘌呤(6-MP)、磷酸氟达拉滨、奥曲肽、SOM230、FTY720、6-硫鸟嘌呤、克拉屈滨、6-巯基嘌呤、喷司他丁、羟基脲、2-羟基-1H-异吲哚-1,3-二酮衍生物、l-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其药学上可接受的盐、1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪琥珀酸酯、血管抑素、内皮抑素、邻氨基苯甲酸酰胺、ZD4190、ZD6474、SU5416、SU6668、贝伐单抗、rhuMAb、rhuFab、macugon；FLT-4抑制剂、FLT-3抑制剂、VEGFR-2IgGI抗体、RPI 4610、贝伐单抗、卟吩姆钠、阿奈可他、曲安西龙、氢化可的松、11-a-表氢皮质醇(11-a-epihydrocotisol)、皮甾酮(cortex olone)、17α-羟孕酮、皮质酮、去氧皮质酮、睾酮、雌酮、地塞米松、氟轻松、植物生物碱、激素化合物和/或拮抗剂、生物反应调节剂、例如淋巴因子或干扰素、反义寡核苷酸或寡核苷酸衍生物、shRNA和siRNA。
第二治疗剂的其它实例(其中的一种或多种也可以与本公开的化合物联合)包括但不限于：用于阿尔茨海默病的治疗，如多奈哌齐(donepezil)和利凡斯的明(rivastigmine)；用于帕金森氏病的治疗，如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、罗吡尼洛(ropinrole)、普拉克索、溴隐亭、培高利特、三己芬迪(trihexephendyl)和金刚烷胺；用于治疗多发性硬化(MS)的剂，诸如β干扰素(例如，
Figure BDA0001926606990001461
和
Figure BDA0001926606990001462
)、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)和米托蒽醌；用于哮喘的治疗，例如沙丁胺醇和孟鲁司特；用于治疗精神分裂症的剂，如再普乐、维思通、思瑞康和氟哌啶醇；抗炎剂，如皮质类固醇、TNF阻断剂、IL-1RA、硫唑嘌呤、环磷酰胺和柳氮磺吡啶；免疫调节剂，包括免疫抑制剂，如环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素、霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)、干扰素、皮质类固醇、环磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺吡啶；神经营养因子，诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂、MAO抑制剂、干扰素、抗惊厥剂、离子通道阻断剂、利鲁唑或抗帕金森氏剂；用于治疗心血管疾病的剂，诸如β-阻断剂、ACE抑制剂、利尿药、硝酸盐、钙通道阻断剂或他汀类药物；用于治疗肝病的剂，例如皮质类固醇、考来烯胺、干扰素和抗病毒剂；用于治疗血液疾病的剂，如皮质类固醇、抗白血病剂，或生长因子；或用于治疗免疫缺陷性病症的剂，诸如γ球蛋白。
如本领域中所描述地制备和施用上述第二治疗活性剂(其中的一种或多种可以与本公开的化合物联合使用)。
本公开的化合物通常与就预期施用途径和标准药物实践而选择的药物载体混合施用。使用一种或多种生理学上可接受的载体以常规方式配制根据本公开使用的药物组合物，所述生理学上可接受的载体包括有利于本公开化合物的加工的赋形剂和/或助剂。
可以例如通过常规的混合、溶解、制粒、制锭(dragee-making)、乳化、包封、包埋或冻干工艺制造这些药物组合物。适当的制剂取决于所选择的施用途径。当治疗有效量的本公开化合物以口服施用时，组合物通常是片剂、胶囊、粉末、溶液或酏剂的形式。当以片剂形式施用时，组合物还可以包含固体载体，如明胶或佐剂。片剂、胶囊和粉末含有约0.01％至约95％，优选约1％至约50％的本公开化合物。当以液体形式施用时，可以加入液体载体，例如水、石油、或动物或植物来源的油。组合物的液体形式可以进一步含有生理盐水溶液、右旋糖或其它糖类溶液或二醇类。当以液体形式施用时，该组合物含有按重量计约0.1％至约90％，优选约1％至约50％的本公开化合物。
当通过静脉内、皮肤或皮下注射施用治疗有效量的本公开化合物时，组合物是无热原的、肠胃外可接受的水溶液的形式。适当考虑pH、等渗性、稳定性等的这种肠胃外可接受溶液的制备在本领域的技术范围内。用于静脉内、皮肤或皮下注射的优选的组合物通常包含等渗溶媒。
本公开的化合物可以很容易地与本领域中公知的药学上可接受的载体组合。标准药物载体在Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,PA，第19版，1995中描述。这样的载体使活性剂能够配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶、糖浆、浆液，悬浮液等，用于由待治疗的患者口服摄取。用于口服使用的药物制剂可以通过将本公开的化合物添加到固体赋形剂中，任选研磨所得的混合物，并加工颗粒的混合物，在加入合适的助剂后(如果需要的话)，以获得片剂或糖衣丸芯而获得。合适的赋形剂包括，例如，填料和纤维素制品。如果需要的话，可以加入崩解剂。
本公开的化合物可被配制成通过注射例如通过推注(bolus injection)或连续输注肠胃外施用。用于注射的制剂可以以单位剂量形式存在，例如，在安瓿或多剂量容器中，添加有防腐剂。该组合物可以采取这样的形式，如悬浮液、溶液或在油性或水性溶媒中的乳剂，并且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
用于肠胃外施用的药物组合物包括水溶性形式的活性剂的水溶液。此外，本公开化合物的悬浮液可以制备成适当的油性注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或溶媒包括脂肪油或合成脂肪酸酯。水性注射悬浮液可含有增加悬浮液粘度的物质。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加化合物的溶解度并允许制备高度浓缩溶液的试剂。可选地，本公开的组合物可以是在使用前用合适的溶媒例如无菌无热原水重构的粉末形式。
本公开的化合物还可以配制在直肠组合物中，诸如栓剂或保留灌肠剂，例如含有常规栓剂基质。除了先前描述的制剂，本公开的化合物还可以配制成储库制剂(a depotpreparation)。这样的长效制剂可通过植入(例如，皮下或肌内)或通过肌内注射施用。因此，例如，本公开的化合物可以用合适的聚合材料或疏水材料(例如，作为在可接受的油中的乳剂)或离子交换树脂配制。
特别地，本公开的化合物可以以含赋形剂如淀粉或乳糖的片剂形式，或者以单独或与赋形剂混合的胶囊或胚珠的形式，或以包含调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服、向颊或舌下施用。这种液体制剂可以用药学上可接受的添加剂，例如悬浮剂来制备。本公开的化合物也可以肠胃外注射，例如，静脉内、肌内、皮下或冠脉内。对于肠胃外施用，本公开的化合物通常以无菌水溶液的形式使用，所述无菌水溶液可以含有其它物质，例如盐或单糖，如甘露糖醇或葡萄糖，以使溶液与血液等渗。
在另一个实施方案中，本公开提供了试剂盒，其包含以有利于本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)用于实施本公开方法的方式封装的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)。在一个实施方案中，所述试剂盒包括包装在容器例如密封的瓶子或器皿中的本公开化合物(或包括本公开化合物的组合物)，具有被固定到容器或被包括在所述试剂盒中的标签，所述标签描述使用该化合物或组合物来实施本公开的方法。在一个实施方案中，所述化合物或组合物被包装在单位剂型中。所述试剂盒还可以包括适于根据预期施用途径施用组合物的装置。
在另一方面，本公开涉及以下具体实施方案：
实施方案I.具有式I的化合物：
Figure BDA0001926606990001491
或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Figure BDA0001926606990001492
是稠合的噻吩基或稠合的苯基基团，
G选自由以下组成的组：
Figure BDA0001926606990001493
W1不存在或者是-CH2-；
Z1选自由-N(-E1-R4a)-和-C[-N(-E2-R4b)(R4h)](R5a)-组成的组；
W2不存在或者是-CH2-；
Z2选自由-N(-E3-R4c)-和-C[-N(-E4-R4d)(R4i)](R5b)-组成的组；
W3不存在或者是-CH2-；
Z3选自由-N(-E5-R4e)-和-C[-N(-E6-R4f)(R4j)](R5c)-组成的组；
Figure BDA0001926606990001494
是单键或双键，条件是当
Figure BDA0001926606990001495
为双键时，R6h和R6i不存在；
Q1和Q2各自独立地为CH或N；
X-Y选自由以下组成的组
-N(R1a)-C(＝O)-；
-C(＝O)-O-；
-C(＝O)-N(R1b)-；
-CH2N(R1c)-CH2-；
-C(＝O)N(R1d)-CH2-；
-CH2CH2-N(R1e)-；
-CH2N(R1f)-C(＝O)-；和
-CH2O-CH2-；或者
X和Y不形成化学键，并且
X选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；并且
Y选自由氰基、羟基和-CH2-R12组成的组；
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8和E9各自独立地选自由-C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(＝O)-和-S(＝O)2-组成的组；或者
E1、E2、E3、E4、E5、E6、E7、E8和E9各自独立地不存在；
R1a选自由氢和烷基组成的组；
R1b选自由氢、烷基和芳烷基组成的组；
R1c选自由氢、烷基、卤代烷基、任选取代的环烷基、任选取代的杂环基、(环烷基)烷基、(杂环烷基)烷基、芳烷基、(杂芳基)烷基、烷基羰基、芳基羰基和烷氧基羰基组成的组；
R1d选自由氢、烷基和芳烷基组成的组；
R1e选自由氢、烷基和(芳氧基)烷基组成的组；
R1f选自由氢和烷基组成的组；
R2选自由氢、烷基、烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和芳烷基组成的组；
R3a和R3b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f、R4g、R4k和R4l各自独立地选自由氢、烷基、任选取代的烯基、任选取代的炔基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、芳烷基和(杂芳基)烷基组成的组；
R4h、R4i和R4j各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R5a、R5b、R5c和R5d各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g和R6h各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R6i选自由氢、烷基和卤素组成的组；
R7a、R7b、R7c、R7d、R7e和R7f各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R7g选自由氢、烷基和卤素组成的组；
R8a、R8b、R8c和R8d各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R8e选自由氢、烷基和卤素组成的组；
R9a和R9b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R10a和R10b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R11a和R11b各自独立地选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组；
R12选自由羟基、氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基和-NHC(＝O)-R16组成的组；
m是2、3、4或5，
n是1、2、3、4或5
R13选自由氢和烷基组成的组；
R14a和R14b各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R14c和R14d各自独立地选自由氢和烷基组成的组；
R15选自由氢和烷基组成的组；并且
R16选自由烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和任选取代的环烷基组成的组。
实施方案II.实施方案I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式II：
Figure BDA0001926606990001521
实施方案III.实施方案I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式III：
Figure BDA0001926606990001522
实施方案IV.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G是G-1。
实施方案V.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G是G-2。
实施方案VI.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G是G-3。
实施方案VII.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G是G-4。
实施方案VIII.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G是G-5。
实施方案IX.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G是G-6。
实施方案X.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G是G-7。
实施方案XI.实施方案IV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中W1不存在。
实施方案XII.实施方案V所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中W2不存在。
实施方案XIII.实施方案VI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中W3不存在。
实施方案XIV.实施方案IX或XI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中
Figure BDA0001926606990001531
是单键并且R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h和R6i各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。
实施方案XV.实施方案XIV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R6a、R6b、R6c、R6d、R6e、R6f、R6g、R6h和R6i各自是氢。
实施方案XVI.实施方案V或XII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f和R7g各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。
实施方案XVII.实施方案XVI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R7a、R7b、R7c、R7d、R7e、R7f和R7g各自是氢。
实施方案XVIII.实施方案VI或XIII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自独立地选自由氢和C1-3烷基组成的组。
实施方案XIX.实施方案XVIII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R8a、R8b、R8c、R8d和R8e各自是氢。
实施方案XX.实施方案I-III中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中G选自由以下组成的组：
Figure BDA0001926606990001541
条件是Q1是N并且Q2选自由CH和N组成的组。
实施方案XXI.实施方案I-III或XX中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自独立地选自由-C(＝O)-、-C(＝O)N(R13)-、-[C(R14a)(R14b)]mO-、-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-、-[C(R14c)(R14d)]n-、-CH2(＝O)-和-S(＝O)2-组成的组。
实施方案XXII.实施方案XXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-C(＝O)-。
实施方案XXIII.实施方案XXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-C(＝O)N(R13)-。
实施方案XXIV.实施方案XXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-[C(R14a)(R14b)]mO-。
实施方案XXV.实施方案XXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-[C(R14a)(R14b)]mN(R15)-。
实施方案XXVI.实施方案XXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-[C(R14c)(R14d)]n-。
实施方案XXVII.实施方案XXVI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中n是1，并且R14c和R14d各自是氢。
实施方案XXVIII.实施方案XXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-CH2(＝O)-。
实施方案XXIX.实施方案XXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自是-S(＝O)2-。
实施方案XXX.实施方案I-III和XX中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1、E2、E3、E4、E5、E6和E7各自不存在。
实施方案XXXI.实施方案I-III和XX-XXX中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自独立地选自由烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基、芳烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基组成的组。
实施方案XXXII.实施方案XXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是烷基。
实施方案XXXIII.实施方案XXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的环烷基。
实施方案XXXIV.实施方案XXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的芳基。
实施方案XXXV.实施方案XXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的杂环基。
实施方案XXXVI.实施方案XXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是任选取代的杂芳基。
实施方案XXXVII.实施方案XXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是芳烷基。
实施方案XXXVIII.实施方案XXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R4a、R4b、R4c、R4d、R4e、R4f和R4g各自是(杂芳基)烷基。
实施方案XXXIX.实施方案I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式IV：
Figure BDA0001926606990001561
实施方案XL.实施方案XXXIX所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1是-[C(R14a)(R14b)]mO-并且R4a选自由任选取代的芳基和任选取代的杂芳基组成的组。
实施方案XLI.实施方案XL所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式V：
Figure BDA0001926606990001562
其中：
R16a选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、磺酰氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、甲酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、羧基和羧烷基组成的组；并且
R16b选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
实施方案XLII.实施方案XXXIX所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中E1是-C(R14c)(R14d)n-并且R4a是取代的C4-6杂环基。
实施方案XLIII.实施方案XLII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中n是1，并且R14c和R14d是氢。
实施方案XLIV.实施方案XLIII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式VI：
Figure BDA0001926606990001571
其中：
R17a选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、磺酰氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、甲酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、羧基和羧烷基组成的组；并且
R17b选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、烷氧基和卤代烷氧基组成的组。
实施方案XLV.实施方案XLIV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
R17a选自由烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组；并且
R17b是氢。
实施方案XLVI.实施方案I-XLV中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R2选自由烷基、烯基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基、任选取代的杂芳基和芳烷基组成的组。
实施方案XLVII.实施方案XLVI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R2是未取代的环烷基。
实施方案XLVIII.实施方案XLVI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R2是取代的环烷基。
实施方案XLIX.实施方案XLVIII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R2是具有式VII的被取代的环烷基：
Figure BDA0001926606990001581
其中：
R18选自由卤素、硝基、氰基、羟基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(杂环)烷基、-OC(＝O)-氨基、-N(R19a)C(＝O)-R19b和-N(R20a)SO2-R20b组成的组；
R19a选自由氢和烷基组成的组；
R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组；
R20a选自由氢和烷基组成的组；并且
R20b选自由氨基、烷基和任选取代的芳基组成的组。
实施方案L.实施方案XLIX所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R18选自由烷基羰氧基、环烷基羰氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基和(杂环)烷基组成的组。
实施方案LI.实施方案L所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组。
实施方案LII.实施方案XLVI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R2选自由以下组成的组：
Figure BDA0001926606990001591
Figure BDA0001926606990001601
Figure BDA0001926606990001611
其中“*”表示与分子其余部分连接的点。
实施方案LIII.实施方案I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式VIII：
Figure BDA0001926606990001612
实施方案LIV.实施方案LIII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有下式中的任意一种或多种：
Figure BDA0001926606990001621
实施方案LV.实施方案I-LIV中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y选自由-N(R1a)-C(＝O)-；-C(＝O)-O-；-C(＝O)-N(R1b)-；-CH2N(R1c)-CH2-；-C(＝O)N(R1d)-CH2-；-CH2CH2-N(R1e)-；-CH2N(R1f)-C(＝O)-；和-CH2O-CH2-组成的组；
实施方案LVI.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-N(R1a)-C(＝O)-。
实施方案LVII.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-C(＝O)-O-。
实施方案LVIII.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-C(＝O)-N(R1b)-。
实施方案LIX.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-。
实施方案LX.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-C(＝O)N(R1d)-CH2-。
实施方案LXI.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-CH2CH2-N(R1e)-。
实施方案LXII.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-CH2N(R1f)-C(＝O)-。
实施方案LXIII.实施方案LV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X-Y是-CH2O-CH2-。
实施方案LXIV.实施方案I-LIV中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中X和Y不形成化学键，并且X是氢。
实施方案LXV.实施方案LXIV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Y选自由氰基和-CH2-R12组成的组。
实施方案LXVI.实施方案LXV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Y是氰基。
实施方案LXVII.实施方案LXV所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Y是-CH2-R12。
实施方案LXVIII.实施方案I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式IX：
Figure BDA0001926606990001641
其中：
X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-，或者
X和Y不形成化学键，并且
X是氢；并且
Y选自由-CN和-CH2-R12组成的组；
R1c是C1-3烷基；
R12选自由氨基和杂芳基组成的组；
R17a选自由烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组；
R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组；并且
R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组。
实施方案LXIX.实施方案LXVIII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有下式中的任意一种或多种：
Figure BDA0001926606990001642
Figure BDA0001926606990001651
实施方案LXX.实施方案LXVIII或LXIX所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
X-Y是-CH2N(R1c)-CH2-；并且
R1c选自由氢和C1-6烷基组成的组。
实施方案LXXI.实施方案I所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有式X：
Figure BDA0001926606990001652
其中：
R17a选自由氢、烷基、卤素、羟基、氰基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基，卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、磺酰氨基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、甲酰胺基、烷基羰基、芳基羰基、烷氧基羰基、羧基和羧烷基组成的组；
R18选自由卤素、硝基、氰基、羟基、烷基羰氧基、环烷基羰氧基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(杂环)烷基、-OC(＝O)-氨基、-N(R19a)C(＝O)-R19b和-N(R20a)SO2-R20b组成的组；
R19a选自由氢和烷基组成的组；
R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组；
R20a选自由氢和烷基组成的组；并且
R20b选自由氨基、烷基和任选取代的芳基组成的组。在另一个实施方案中，R18选自由烷基羰氧基、环烷基羰氧基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰胺基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基和(杂环)烷基组成的组。
实施方案LXXII.实施方案LXXI所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中：
Y选自由氰基和-CH2-R12组成的组；
R12选自由氨基和杂芳基组成的组；
R18选自由-OC(＝O)-氨基和-NHC(＝O)-R19b组成的组；并且
R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组。
实施方案LXXIII.实施方案LXXI或LXXII所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R17a选自由氯、氰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、芳基磺酰基和杂芳基磺酰基组成的组。
实施方案LXXIV.实施方案LXXI-LXXIII中任意一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其具有下式中的任意一种或多种：
Figure BDA0001926606990001671
Figure BDA0001926606990001681
实施方案LXXV.实施方案LXXI-LXXIV中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中Y是-CH2-R12。
实施方案LXXVI.实施方案LXXI-LXXV中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R12是5-元杂芳基。
实施方案LXXVII.实施方案LXXI-LXXVI中任一项所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，其中R12是任选取代的咪唑-1-基。
为了便于理解本公开，下面定义了许多术语和短语。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤素”是指-Cl、-F、-Br或-I。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“硝基”是指-NO2。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氰基”是指-CN。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟基”是指-OH。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基”是指含有一到十二个碳原子的未取代直链或支链脂族烃(即C1-12烷基)或者含有指定碳原子数的未取代直链或支链脂族烃，例如，C1烷基如甲基，C2烷基如乙基，C3烷基如丙基或异丙基，C1-3烷基如甲基、乙基、丙基或异丙基等。在一个实施方案中，烷基是C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-10烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-6烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链C1-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是支链C3-4烷基。在另一个实施方案中，烷基是直链或支链C3-4烷基。非限制性的示例性C1-10烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、异丁基、3-戊基、己基、庚基、辛基、壬基和癸基。非限制性的示例性C1-4烷基基团包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基和异丁基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烷基”是指烷基未被取代或被独立地选自由以下组成的组中的一个、两个或三个取代基取代：硝基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基和烷基羰基氧基。在一个实施方案中，任选取代的烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的烷基是未被取代的。非限制性示例性取代的烷基基团包括-CH2CH2NO2、-CH2SO2CH3、CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2CO2H、-CH2SCH3、-CH2CH2SO2CH3、-CH2CH2COPh和-CH2OC(＝O)CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基”是指含有具有3至12个碳原子的1至3个环的未取代的饱和或部分不饱和(例如含有一个或两个双键)环状脂族烃(即C3-12环烷基)或含有具有指定碳原子数的1至3个环的饱和和部分不饱和环状脂族烃。在一个实施方案中，环烷基具有两个环。在另一个实施方案中，环烷基具有一个环。在另一个实施方案中，环烷基是饱和的。在另一个实施方案中，环烷基是不饱和的。在另一个实施方案中，环烷基是C3-8环烷基。在另一个实施方案中，环烷基是C3-6环烷基。术语“环烷基”意图包括其中环-CH2-被-C(＝O)-取代的基团。非限制性的示例性的环烷基基团包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、降冰片基(norbornyl)、十氢化萘(decalin)、金刚烷基、环己烯基、环戊烯基和环戊酮。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的环烷基”是指环烷基未被取代或被独立地选自由以下组成的组中的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、烷基羰基氧基、环烷基羰基氧基、氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基(carboxamido)、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基、(杂环基)烷基、-OC(＝O)-氨基、-N(R19a)C(＝O)-R19b和-N(R20a)SO2-R20b，其中R19a选自由氢和烷基组成的组，R19b选自由氨基、烷氧基、烷基和任选取代的芳基组成的组，R20a选自由氢和烷基组成的组，并且R20b选自由氨基、烷基和任选取代的芳基组成的组。术语任选取代的环烷基包括具有稠合的任选取代的芳基例如苯基，或稠合的任选取代的杂芳基例如吡啶基的环烷基基团。具有稠合的任选取代的芳基或稠合的任选取代的杂芳基的任选取代的环烷基可以在环烷基环上的任意可用碳原子上与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，任选取代的环烷基被两个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基被一个取代基取代。在另一个实施方案中，任选取代的环烷基是未被取代的。非限制性示例性取代的环烷基基团包括：
Figure BDA0001926606990001711
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基”是指具有6至14个碳原子的未被取代的单环或双环芳环体系(即，C6-C14芳基)。非限制性的示例性芳基基团包括苯基(简写为“Ph”)、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基(azulenyl)、联苯基、亚联苯基和芴基基团。在一个实施方案中，芳基基团是苯基或萘基。
在本公开中，在本文单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的芳基”是指芳基未被取代或被独立地选自由以下组成的组中的一个至五个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、-CO2CH2Ph、烷基氨基、二烷基氨基、任选取代的烷基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、杂环磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基羰基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基和(杂环基)烷基。
在一个实施方案中，任选取代的芳基为任选取代的苯基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有四个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有三个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有两个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的苯基是未被取代的。非限制性的示例性取代的芳基基团包括2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2-氟苯基、2-氯苯基、2-溴苯基、3-甲基苯基、3-甲氧基苯基、3-氟苯基、3-氯苯基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-甲氧基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、2,6-二氟苯基、2,6-二氯苯基、2-甲基-3-甲氧基苯基、2-乙基-3-甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、3,5-二氟苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二甲氧基、4-甲基苯基、2-氟-3-氯苯基、3-氯-4-氟苯基、4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基。术语任选取代的芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的苯基基团。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的任选取代的苯基可以在苯环上任意可用的碳原子上与分子的其余部分连接。
非限制性实例包括：
Figure BDA0001926606990001721
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烯基”是指含有一个、两个或三个碳-碳双键的烷基。在一个实施方案中，烯基具有一个碳-碳双键。在另一个实施方案中，烯基是C2-6烯基。在另一个实施方案中，烯基是C2-4烯基。非限制性的示例性烯基基团包括乙烯基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、仲丁烯基、戊烯基和己烯基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的烯基”是指烯基未被取代或被独立地选自由以下组成的组中的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、杂芳基和任选取代的杂环基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“炔基”是指含一至三个碳-碳三键的烷基。在一个实施方案中，炔基具有一个碳-碳三键。在另一个实施方案中，炔基是C2-6炔基。在另一个实施方案中，炔基是C2-4炔基。非限制性的示例性的炔基基团包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、戊炔基和己炔基基团。
在本公开中，单独使用或作为一部分使用的术语“任选取代的炔基”是指炔基未被取代或被独立地选自由以下组成的组中的一个、两个或三个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基和杂环基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基”是指被一个或多个氟、氯、溴和/或碘原子取代的烷基。在一个实施方案中，所述烷基基团被一个、两个或三个氟和/或氯原子取代。在另一个实施方案中，卤代烷基基团是C1-4卤代烷基基团。非限制性的示例性的卤代烷基基团包括氟甲基、2-氟乙基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、1,1-二氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、3,3,3-三氟丙基、4,4,4-三氟丁基和三氯甲基基团。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羟烷基”是指被一个、两个或三个羟基基团取代的烷基。在一个实施方案中，羟烷基为单羟烷基，即被一个羟基基团取代的羟烷基。在另一个实施方案中，羟烷基是二羟烷基，即，被两个羟基基团取代的羟烷基。非限制性的示例性羟烷基基团包括羟甲基、羟乙基、羟丙基和羟丁基基团，如1-羟乙基、2-羟乙基、1,2-二羟基乙基、2-羟丙基、3-羟丙基、3-羟丁基、4-羟丁基、2-羟基-1-甲基丙基和1,3-二羟基丙-2-基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基”是指被任选取代的环烷基取代的烷基。在一个实施方案中，(环烷基)烷基是“(C3-6环烷基)C1-4烷基”，即被任选取代的C3-6环烷基取代的C1-4烷基。非限制性示例性(环烷基)烷基基团包括：
Figure BDA0001926606990001741
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基磺酰基”是指被任选取代的烷基取代的磺酰基，即，-SO2-。非限制性的示例性烷基磺酰基基团是-SO2CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷基磺酰基”是指被卤代烷基取代的磺酰基，即-SO2-。非限制性示例性烷基磺酰基基团是-SO2CF3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基磺酰基”是指被任选取代的环烷基取代的磺酰基，即-SO2-。非限制性示例性烷基磺酰基基团包括-SO2-环丙基和-SO2-环戊基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(环烷基)烷基磺酰基”是指被(环烷基)烷基取代的磺酰基，即-SO2-。非限制性示例性(环烷基)烷基磺酰基基团包括：
Figure BDA0001926606990001742
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基磺酰基”是指被任选取代的芳基取代的磺酰基，即，-SO2-。非限制性的示例性芳基磺酰基基团是-SO2Ph。
在本发明中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂芳基磺酰基”是指被任选取代的杂芳基基团取代的磺酰基，即-SO2-。非限制性示例性杂芳基磺酰基基团包括：
Figure BDA0001926606990001751
在本发明中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环磺酰基”是指被任选取代的杂环基基团取代的磺酰基，即-SO2-。非限制性示例性杂环磺酰基基团是：
Figure BDA0001926606990001752
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“磺酰氨基”是指式-SO2NR21aR21b的基团，其中R21a和R21b各自独立地选自由氢、任选取代的烷基和任选取代的芳基组成的组，或者R21a和R21b与它们所连接的氮一起形成3元至8元杂环基基团。非限制性的示例性磺酰氨基基团包括-SO2NH2、-SO2N(H)CH3、-SO2N(CH3)2和-SO2N(H)Ph。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基”是指连接到末端氧原子的任选取代的烷基、任选取代的环烷基、任选取代的烯基或任选取代的炔基。在一个实施方案中，烷氧基是与末端氧原子连接的任选取代的烷基。在一个实施方案中，烷氧基基团是与末端氧原子连接的C1-6烷基。在另一个实施方案中，烷氧基基团是与末端氧原子连接的C1-4烷基。非限制性示例性烷氧基基团包括甲氧基、乙氧基、叔丁氧基和-OCH2SO2CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷硫基”是指连接到末端硫原子的任选取代的烷基。在一个实施方案中，烷硫基基团是C1-4烷硫基基团。非限制性的示例性烷硫基基团包括-SCH3和-SCH2CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基烷基”是指被烷氧基基团取代的任选烷基。非限制性的示例性烷氧基烷基基团包括甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氧基丙基、甲氧基丁基、乙氧基甲基、乙氧基乙基、乙氧基丙基、乙氧基丁基、丙氧基甲基、异丙氧基甲基、丙氧基乙基、丙氧基丙基、丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、异丁氧基甲基、仲丁氧基甲基和戊氧基甲基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“卤代烷氧基”指的是连接到末端氧原子的卤代烷基。非限制性的示例性卤代烷氧基基团包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和2,2,2-三氟乙氧基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳氧基”指的是连接到末端氧原子的任选取代的芳基。非限制性的示例性芳氧基基团是PhO-。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷氧基”是指连接到末端氧原子的芳烷基。非限制性的示例性芳烷氧基基团包括PhCH2O-和PhCH2CH2O-。
在本公开中，术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的未被取代的单环和双环芳族环体系，即C5-C14元杂芳基，其中所述环之一的至少一个碳原子被独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子替换。在一个实施方案中，杂芳基含有1、2、3或4个独立地选自由氧、氮和硫组成的组的杂原子。在一个实施方案中，杂芳基具有三个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有两个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基具有一个杂原子。在另一个实施方案中，杂芳基是5元至10元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有5个环原子，例如噻吩基，它是具有4个碳原子和1个硫原子的5元杂芳基。在另一个实施方案中，杂芳基具有6个环原子，例如吡啶基，它是具有5个碳原子和1个氮原子的6元杂芳基。非限制性的示例性杂芳基包括噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2,3-b]噻吩基、噻蒽基(thianthrenyl)、呋喃基、苯并呋喃基、吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基(chromenyl)、呫吨基(xanthenyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、异喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基(naphthyridinyl)、噌啉基(cinnolinyl)、喹唑啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、β-咔啉基、菲啶基、吖啶基、嘧啶基、菲咯啉(phenanthrolinyl)、吩嗪基(phenazinyl)、噻唑基、异噻唑基、苯酚并噻唑基(phenothiazolyl)、异噁唑基、呋咕基(furazanyl)和吩噁嗪(phenoxazinyl)。在一个实施方案中，所述杂芳基选自由以下组成的组：噻吩基(例如，噻吩-2-基和噻吩-3-基)、呋喃基(例如，2-呋喃基和3-呋喃基)、吡咯基(例如，1H-吡咯-2-基和1H-吡咯-3-基)、咪唑基(例如，2H-咪唑-2-基和2H-咪唑-4-基)、吡唑基(例如，1H-吡唑-3-基、1H-吡唑-4-基和1H-吡唑-5-基)、吡啶基(例如，吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基)、嘧啶基(例如，嘧啶-2-基、嘧啶-4-基和嘧啶-5-基)、噻唑基(例如，噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基)、异噻唑基(例如，异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基)、噁唑基(例如，噁唑-2-基、噁唑-4-基和噁唑-5-基)、异噁唑基(例如，异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基)和吲唑基(例如，1H-吲唑-3-基)。术语“杂芳基”还旨在包括可能的N-氧化物。非限制性的示例性N-氧化物是吡啶基N-氧化物。
在一个实施方案中，杂芳基是5元或6元杂芳基。在一个实施方案中，所述杂芳基是5元杂芳基，即杂芳基为具有5个环原子的单环芳香环体系，其中环的至少一个碳原子被独立地选自氮、氧和硫的杂原子替换。非限制性的示例性5元杂芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、异噻唑基和异噁唑基。在另一个实施方案中，杂芳基是6元杂芳基，例如，杂芳基是具有6个环原子的单环芳环体系，其中环的至少一个碳原子被替换为氮原子。非限制性的示例性6元杂芳基包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂芳基”是指杂芳基未被取代或被独立地选自由以下组成的组中的一个、两个、三个或四个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、芳基羰基、烷基磺酰基、卤代烷基磺酰基、环烷基磺酰基、(环烷基)烷基磺酰基、芳基磺酰基、杂芳基磺酰基、羧基、羧烷基、任选取代的烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基和(杂环基)烷基。在一个实施方案中，任选取代的杂芳基具有一个取代基。在另一个实施方案中，任选取代的杂芳基是未被取代的。任何可用的碳或氮原子都可以被取代。术语任选取代的杂芳基包括具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的杂芳基。具有稠合的任选取代的环烷基或稠合的任选取代的杂环基基团的任选取代的杂芳基可以在杂芳基环上的任意可用的碳原子上与分子的其余部分连接。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“杂环基”是指未被取代的饱和的和部分不饱和的(例如，含有一个或两个双键)的环状基团，其含有一个、两个或三个具有三至十四个环成员(即，3至14元杂环基)的环，其中所述环之一的至少一个碳原子被替换为杂原子。每个杂原子独立地选自由氧、硫(包括亚砜和砜)和/或氮原子组成的组，其可以被氧化或季铵化。术语“杂环基”包括其中环-CH2-被替换为-C(＝O)-的基团，例如，环状脲基，如2-咪唑啉酮和环酰胺基团，如β-内酰胺、γ-内酰胺、δ-内酰胺、ε-内酰胺和哌嗪-2-酮。术语“杂环基”还包括具有稠合的任选取代的芳基的基团，例如，二氢吲哚基或苯并二氢吡喃-4-基。在一个实施方案中，杂环基基团是含有一个环和一个或两个氧和/或氮原子的C4-6杂环基，即4元、5元或6元环状基团。在一个实施方案中，杂环基基团是含有一个环和一个氮原子的C4-6杂环基。杂环基可通过任意可用的碳或氮原子任选地与分子的其余部分连接。非限制性的示例性杂环基团包括氮杂环丁烷基(azetidinyl)、二氧杂环己烷基(dioxanyl)、四氢吡喃基、2-氧代吡咯烷-3-基、哌嗪-2-酮、哌嗪-2,6-二酮、2-咪唑啉酮、哌啶基、吗啉基、哌嗪基、吡咯烷基和二氢吲哚基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“任选取代的杂环基”是指杂环基未被取代或被独立地选自由以下组成的组中的一个、两个、三个或四个取代基取代：卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、卤代烷基、羟烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、烷硫基、甲酰氨基、磺酰氨基、烷基羰基、环烷基羰基、烷氧基羰基、CF3C(＝O)-、芳基羰基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、羧基、羧烷基、烷基、任选取代的环烷基、烯基、炔基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、烷氧基烷基、(氨基)烷基、(甲酰氨基)烷基或(杂环基)烷基。取代可以发生在任何可用的碳或氮原子或两者上。非限制性的示例性取代的杂环基包括：
Figure BDA0001926606990001791
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“氨基”是指式-NR22aR22b的基团，其中R22a和R22b各自独立地选自由氢、烷基、芳烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组，或者R22a和R22b一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性氨基包括-NH2和-N(H)(CH3)。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(氨基)烷基”是指被氨基取代的烷基。非限制性的示例性(氨基)烷基包括-CH2CH2NH2和-CH2CH2N(H)CH3、-CH2CH2N(CH3)2和-CH2N(H)-环丙基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“甲酰氨基”是指式-C(＝O)NR23aR23b的基团，其中R23a和R23b各自独立地选自由氢、任选取代的烷基、羟烷基、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基和任选取代的杂芳基组成的组，或者R23a和R23b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。在一个实施方案中，R23a和R23b各自独立地为氢或任选取代的烷基。在一个实施方案中，R23a和R23b与它们所连接的氮一起形成3元至8元任选取代的杂环基。非限制性的示例性甲酰氨基基团包括-CONH2、-CON(H)CH3、-CON(CH3)2、-CON(H)Ph、
Figure BDA0001926606990001801
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰基”是指被烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性烷基羰基包括-COCH3和-C(＝O)CH2CH2CH2CH3。
在本发明中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基羰基”是指被环烷基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性示例性环烷基羰基是-C(＝O)-环丙基。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳基羰基”是指被任选取代的芳基取代的羰基，即-C(＝O)-。非限制性的示例性芳基羰基是-COPh。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷氧基羰基”是指被烷氧基取代的羰基，即-C(＝O)-。在一个实施方案中，烷氧基是C1-4烷氧基。非限制性的示例性烷氧基羰基包括-C(＝O)OMe、-C(＝O)OEt和-C(＝O)OtBu。
在本发明中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(烷氧基羰基)烷基”是指被烷氧基羰基取代的烷基。非限制性示例性(烷氧基羰基)烷基包括-CH2C(＝O)OMe、-CH2C(＝O)OEt和-CH2C(＝O)OtBu。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧基”是指式-CO2H的基团。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“羧烷基”是指用-CO2H取代的烷基。非限制性的示例性羧烷基是-CH2CO2H。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“芳烷基”是指被一个、两个或三个任选取代的芳基取代的烷基。在一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的C5或C6芳基基团取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的C1烷基。在另一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的C2烷基。在另一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的芳基取代的C3烷基。在一个实施方案中，芳烷基是被一个任选取代的苯基取代的C1或C2烷基。非限制性的示例性芳烷基包括苄基、苯乙基、-CHPh2、-CH(CH3)Ph、-CH2(4-F-Ph)、-CH2(4-Me-Ph)、-CH2(4-CF3-Ph)和-CH(4-F-Ph)2。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂环基)烷基”是指被任选取代的杂环基取代的烷基。在一个实施方案中，(杂环基)烷基是被一个任选取代的杂环基团取代的C1-4烷基。非限制性的示例性(杂环基)烷基包括：
Figure BDA0001926606990001811
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(杂芳基)烷基”是指被任选取代的杂芳基基团取代的烷基。在一个实施方案中，(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基基团取代的C1-4烷基。在另一个实施方案中，(杂芳基)烷基是被一个任选取代的杂芳基基团取代的C1烷基。非限制性示例性(杂芳基)烷基包括：
Figure BDA0001926606990001821
本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(甲酰胺基)烷基”是指被一个或两个甲酰胺基基团取代的烷基。在一个实施方案中，(甲酰胺基)烷基是被一个甲酰胺基基团取代的C1-4烷基，即(甲酰胺基)C1-4烷基。在另一个实施方案中，(甲酰胺基)烷基是被两个甲酰胺基基团取代的C1-4烷基。非限制性示例性(甲酰胺基)烷基基团包括-CH2CONH2、-C(H)CH3-CONH2和-CH2CON(H)CH3。
在本公开中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“(芳氧基)烷基”是指被芳氧基基团取代的烷基。在一个实施方案中，“(芳氧基)烷基”是被芳氧基取代的C1-4烷基。在一个实施方案中，“(芳氧基)烷基”是被芳氧基取代的C2-4烷基。非限制性示例性(芳氧基)烷基包括-CH2CH2OPh和-CH2CH2CH2OPh。
在本发明中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“烷基羰氧基”是指被烷基羰基基团取代的氧基，例如-O-。非限制性示例性“烷基羰氧基”基团包括-OC(＝O)CH2CH3、-OC(＝O)CH3，即，乙酰氧基、-OC(＝O)CH2CH2CH3和-OC(＝O)CH(CH3)2。
在本发明中，单独使用或作为另一基团的一部分使用的术语“环烷基羰氧基”是指被环烷基羰基基团取代的氧基，例如-O-。非限制性示例性“环烷基羰氧基”基团包括-OC(＝O)-环丙基和-OC(＝O)-环戊基(cyclopenyl)。
本文所用的术语“多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂”或“多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制剂”是指破坏，例如抑制多发性内分泌腺瘤蛋白-MLL融合蛋白相互作用的化合物。
术语“其中多发性内分泌腺瘤蛋白的抑制提供有益效果的疾病或病况”涉及这样的疾病或病况，其中多发性内分泌腺瘤蛋白和/或多发性内分泌腺瘤蛋白与多发性内分泌腺瘤蛋白-相互作用蛋白的相互作用对于例如该疾病或病况或已知通过多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂进行治疗的疾病或病况的发作、发展或表达是重要的或必要的。这类病况的实例包括，但不限于，癌症、慢性自身免疫性疾病、炎性疾病、增殖性疾病、败血症和病毒感染。本领域的普通技术人员能够容易地确定一种化合物是否治疗由任意特定细胞类型的多发性内分泌腺瘤蛋白介导的疾病或病况，例如，通过可方便地用于评估特定化合物的活性的测定法。
术语“第二治疗剂”是指不同于本公开的化合物并且已知治疗目标疾病或病况的治疗剂。例如当目标疾病或病况是癌症时，第二治疗剂可以是已知的化学治疗药物如紫杉酚，或例如辐射。
术语“疾病”或“病况”表示这样的障碍和/或异常，其通常被认为是病理性的状况或功能，并且其自身可以以特定体征、症状和/或机能障碍的形式表现出来。如以下所述，本公开的化合物是多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂，并可以用于治疗其中多发性内分泌腺瘤蛋白抑制提供有益效果的疾病和病况。
如本文所用，术语“治疗”等是指消除、减少或改善疾病或病况和/或与之相关联的症状。虽然不排除，然而治疗疾病或病况不需要完全消除疾病、病况或与之相关联的症状。如本文所用，术语“治疗”等可以包括“预防性治疗”，预防性治疗是指在不患有但有风险或易于再发展疾病或病况或复发所述疾病或病况的受试者中减少再发展疾病或病况，或复发先前受控的疾病或病况的概率。术语“治疗”和同义词考虑对需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本公开的化合物。
在本公开的含义内，“治疗”也包括复发预防或阶段预防，以及急性或慢性体征、症状和/或机能障碍的治疗。治疗可以根据症状定向，例如，以抑制症状。它可以在短时间内起效、在中期内对症或者可以是长期治疗，例如在维持治疗的背景中。
如本文所使用的术语“治疗有效量”或“有效剂量”是指当通过本公开的方法施用时，足够向有此需要的个体有效地递送用于治疗目标病况或疾病的(多种)活性成分的(多种)活性成分的量。在癌症或其他增殖病症的情况下，治疗有效量的药剂可减少(即，减缓到一定程度并优选停止)不需要的细胞增殖；减少癌细胞的数目；减少肿瘤尺寸；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)癌细胞浸润到周围器官中；抑制(即，减缓到一定程度并优选停止)肿瘤转移；在一定程度上抑制肿瘤生长；减少靶细胞中的多发性内分泌腺瘤蛋白相互作用；和/或在一定程度上减轻与癌症相关的一种或多种症状。所施用的化合物或组合物在一定程度上阻止生长和/或杀死现有的癌细胞，它可以是抑制细胞生长的和/或细胞毒性的。
术语“容器”是指因此适合于储存、运输、分配和/或处理药物产品的任何容器和闭包。
术语“插页(insert)”是指伴随药物产品的信息，其提供如何施用该产品的描述，以及使医生、药剂师和患者能够就该产品的使用做出明智决定所需的安全性和有效性数据。包装插页通常被视为药物产品的“标签”。
“并行施用”、“联合施用”、“同时施用”和类似短语指对待治疗的受试者并行施用两种或更多种药剂。关于“并行”，其是指同时或在不同的时间点以任意顺序依次施用每种药剂。但是，如果不同时施用，其意思是按顺序并以充分接近的时间对个体施用它们，以提供所需的治疗效果，并且可以一齐起效。例如，本公开的化合物可以与第二治疗剂同时或在不同的时间点以任意顺序依次施用。本公开的化合物和第二治疗剂可以以任意适当的形式和通过任意合适的途径分别施用。当本公开的化合物和第二治疗剂不并行施用时，应当理解的是，它们可以以任意顺序对有此需要的受试者施用。例如，本公开的化合物可以在对有需要的个体施用第二治疗剂治疗程序(例如，放射治疗)之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周前)、同时或之后(例如5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周后)施用。在各种实施方案中，本公开的化合物和第二治疗剂以1分钟间隔、10分钟间隔、30分钟间隔、小于1小时间隔、1小时间隔、1小时至2小时间隔、2小时至3小时间隔、3小时至4小时间隔、4小时至5小时间隔、5小时至6小时间隔、6小时至7小时间隔、7小时至8个小时间隔、8小时至9小时间隔、9小时至10小时间隔、10小时至11小时间隔、11个小时至12小时间隔，不超过24小时间隔或不超过48小时间隔施用。在一个实施方案中，该组合疗法的组分以约1分钟至约24小时间隔施用。
除非另有说明，否则在本公开的背景中(特别是在权利要求书的背景中)的术语“一”、“该”、“所述”以及类似指称对象的使用应被解释为涵盖单数和复数。除非本文另外指出，否则本文中数值范围的叙述旨在用作单独提及落入该范围内的每个单独的数值的速记方法，并且每个单独的数值均被并入本说明书中，如同其在本文中单独列举一样。除非另有声明，否则本文所提供的任何和所有实施例或示例性语言(例如，“如”)的使用旨在更好地说明本公开而不是对本公开范围的限制。说明书中的任何语言都不应被解释为指示任意非要求保护的要素对于本公开的实施是必要的。
如本文所用的术语“约”包括所记载的数±10％。因此，“约10”表示9至11。
实施例
实施例1
4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-4-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉(S9)的合成
方案1
Figure BDA0001926606990001861
步骤1——2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-苯基乙腈的合成
将LHMDS(1M的THF溶液，20.66mL,20.66mmol)滴加到-78℃搅拌的溶解在无水THF(100mL)中的S1(10.33mmol)溶液。在-78℃下30分钟后，滴加环戊基溴(3.32mL，30.99mmol)，并使反应混合物缓慢升温至室温。在室温搅拌过夜后，用饱和NH4Cl淬灭反应，用EtOAc萃取，浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化，得到3.64g化合物S2，为油状物。
步骤2——2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-苯基乙烷-1-亚胺的合成
将DIBALH(0.5M的甲苯溶液，4.01mL，7.06mmol)滴加到步骤1的S2(506mg，1.41mmol)的甲苯(20mL)溶液中并在室温下搅拌。1小时后，通过滴加2M NaOH淬灭反应，用EtOAc萃取水层并浓缩。
步骤3——2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-苯基乙烷-1-胺的合成
将步骤2的粗产物溶解在MeOH和NaBH4(107mg，2.82mmol)中，并缓慢加入NaBH4(2.82mmol)并搅拌反应。搅拌过夜后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，浓缩，得到S4，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤4——N-(2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-环戊基-2-苯基乙基)乙酰胺的合成
在0℃，将乙酸酐(108mg，1.06mmol)加入到粗S4(0.705mmol)和Et3N(0.2mL，1.41mmol)的DCM(3mL)溶液中并搅拌。在0℃下30分钟后，将反应物置于室温并搅拌。在室温下30分钟后，将反应用水和盐水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到272mg的粗S5，其不经进一步纯化而使用。
步骤5——1-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-4-环戊基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)乙烷-1-酮的合成
将粗S5溶解在AcOH(6mL)中，加入多聚甲醛(100mg)和浓H2SO4(0.3mL)并将反应加热至80℃。搅拌过夜后，将反应冷却至室温，用饱和NaHCO3缓慢淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗S6，其不经进一步纯化而使用。
步骤6——4-(1-苄基哌啶-4-基)-4-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成在室温下，将Red-Al(3.2M的甲苯溶液，0.7mL)逐滴加入到粗S6的甲苯(5mL)溶液中并搅拌。30分钟后，通过滴加2M NaOH淬灭反应，用EtOAc萃取水溶液并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗S7，并将纯化合物冻干，得到S7TFA盐，为白色粉末。
步骤7——4-环戊基-2-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
将S7(280mg)溶解于MeOH(5mL)中，将溶液短暂抽真空，然后置于N2气氛下——该操作重复3次。将Pd/C(10％wt/wt，200mg)快速加入到抽真空并置于N2气氛下的溶液中。将溶液短暂抽真空以除去N2气氛，然后置于H2气氛下——该操作重复3次。30分钟后，将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗S8(200mg)，其不经进一步纯化而使用。
步骤8——3-((4-(4-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯的合成
将1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲醛(475mg，2.56mmol)加入到粗S8(200mg，0.641mmol)的DCM/AcOH(1：1，6mL)溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中缓慢加入NaBH(OAc)3(1.08g，5.12mmol)。过夜后，用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗Boc-保护的S9。
步骤9——4-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-4-环戊基-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉的合成
将步骤8的粗产物溶于三氟乙酸中并搅拌。10分钟后，真空除去TFA，将粗产物通过反相制备型HPLC纯化，将纯产物冷冻干燥，得到S9-TFA盐(169mg)，为白色固体。
实施例2
4-环戊基-2-乙基-4-(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物148)的合成
步骤1——S11的合成
Figure BDA0001926606990001881
将4-溴吡啶.HCl(4.02g，20.68mmol)加入到4-氟苯硫醇(2.41g，18.80mmol)和K2CO3(7.78g，56.4mmol)的DMSO(20mL)溶液中，并将反应加热至110℃。过夜后，将反应冷却，用饱和NH4Cl淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤两次，用盐水洗涤一次，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗S10(4.01g，定量收率)，其不经进一步纯化而使用。将Oxone过硫酸氢盐(15.03g，48.90mmol)加入到粗S10的丙酮/H2O(5：1，84mL)溶液中。过夜后，用饱和NaHCO3淬灭反应，用EtOAc萃取，并通过柱色谱法纯化，得到S11(定量收率)，为白色固体。
步骤2——化合物148号的合成
Figure BDA0001926606990001891
将S11(74mg，0.314mmol)加入到化合物S9(60mg，0.157mmol)和K2CO3(87mg，0.628mmol)的DMSO(2mL)溶液中，然后搅拌并加热至80℃。过夜后，用TFA(0.5mL)淬灭反应，用3：1MeOH/H2O稀释，并通过制备型HPLC纯化。合并纯的级分，浓缩，用水稀释，冷冻并冻干，得到化合物148号，为黄色粉末。1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.75(d,2H,J＝5.8Hz),7.82(dd,2H,J＝1.5Hz,J＝4.6Hz),7.76(d,2H,J＝8.8Hz),7.57(d,1H,J＝7.7Hz),7.47(t,1H,J＝7.9Hz),7.40-7.29(m,2H),6.50(d,2H,J＝8.9Hz),4.53-4.08(m,4H),3.85-3.68(m,3H),3.58-3.38(m,7H),3.10-2.89(m,2H),2.87-2.67(m,1H),2.57-2.26(m,1H),2.16(d,1H,J＝12.7Hz),1.93-1.80(m,2H),1.80-1.53(m,6H),1.48(t,3H,J＝7.3Hz),1.36-1.19(m,2H),1.17-0.99(m,1H),0.96-0.71(m,1H)；ESI-MS m/z 599.67(M+H)+。
实施例3
4-(3-((4-(1-环戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-1-基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈(化合物129)的合成
步骤1——S12的合成
Figure BDA0001926606990001892
使用方案1中为了合成S9所描述的步骤7至步骤9获得S12。
步骤2——化合物129号的合成
Figure BDA0001926606990001901
用化合物S12和4-氟苄腈开始，使用针对合成化合物148号所描述的类似方法合成化合物129号。ESI-MS m/z 455.83(M+H)+
实施例4
甲基(外消旋-(1S,2R)-2-(氰基(苯基)(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)环戊基)氨基甲酸酯(化合物345)和甲基(外消旋-(1R,2S)-2-(氰基(苯基)(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)环戊基)氨基甲酸酯(化合物346)的合成
步骤1——S14的合成
Figure BDA0001926606990001902
在0℃，将Boc2O(3.49g，15.98mmol)加入到(1S,2S)-2-氨基环戊-1-醇-HCl(2.0g，14.53mmol)和Et3N(4.05mL，29.06mmol)的甲醇(20mL)溶液中并搅拌。使反应温热至室温，过夜后浓缩反应物，通过柱色谱法纯化粗产物，得到S13(2.87g)，为白色固体。
在-78℃，将DIAD(4.17mL，21.25mmol)加入到PPh3(5.57g，21.25mmol)的THF(40mL)溶液中。在-78℃下1小时后，将化合物S13(2.87g，14.16mmol)的THF(40mL)溶液加入到反应中。在室温下过夜后，浓缩反应物，然后用Et2O稀释。滤出白色沉淀，通过柱色谱法纯化油状物，得到化合物S14(2.21g)，为油状物。
步骤2——S17的合成
通过以下相对立体化学制备1∶1比例的二异构体
Figure BDA0001926606990001911
将S1(1.0g，3.45mmol)、18-冠-6(2.73g，10.34mmol)加入到干燥的100mL RB-烧瓶中并将系统抽真空。在真空下30分钟后，缓慢引入N2气氛，加入无水THF(30mL)，并将系统短暂抽真空，然后置于N2气氛下——将该吹扫重复三次。将反应冷却至-78℃，滴加KHMDS(0.5M甲苯溶液，20.69mL，10.34mmol)并搅拌反应。30分钟后，在-78℃下，滴加化合物S14(2.52g，13.79mmol)，然后将反应体系抽真空并置于N2气氛下三次，并使其缓慢温热至室温。在室温过夜后，用饱和NH4C1淬灭反应，用EtOAc萃取，并通过柱色谱法纯化，得到S15A和S15B(1.1g)的1∶1非对映异构体混合物，为白色固体。
将S15A和S15B的混合物(1.0g，2.11mmol)在TFA(5mL)中搅拌。30分钟后，真空除去TFA。将粗产物溶于DCM(10mL)中，加入Et3N(1.15mL，8.46mmol)并将反应物搅拌并冷却至0℃。将氯甲酸甲酯(0.327mL，4.23mmol)滴加到反应中，并在0℃下搅拌30分钟，然后在室温下搅拌30分钟。用MeOH淬灭反应，浓缩，并通过柱色谱法纯化，得到化合物，S16A和S16B的混合物(0.910g)，将其溶解在乙腈中并冻干，得到固体。
按照方案1中描述的用于合成S9的步骤7至步骤9获得混合物S17A和S17B。
步骤3——化合物345和346的合成
Figure BDA0001926606990001921
用S17A和S17B的混合物开始并使用合成化合物148所述的类似方法，获得化合物345和化合物346的混合物，并通过制备型HPLC分离。
化合物345：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.76(s,2H),7.82(d,2H,J＝5.2Hz),7.75(d,2H,J＝8.8Hz),7.52(d,2H,J＝7.0Hz),7.46-7.33(m,3H),6.50(d,2H,J＝8.8Hz),4.16(dt,2H,J＝1.8Hz,J＝7.7Hz),3.96-3.85(m,1H),3.73(dd,2H,J＝5.9Hz,J＝7.8Hz),3.60-3.38(m,8H),3.24-3.12(m,1H),3.09-2.94(m,2H),2.91-2.79(m,1H),2.49(t,1H,J＝12.2Hz),2.27(d,1H,J＝14.4Hz),2.18-2.05(m,1H),1.94(d,1H,J＝14.4Hz),1.82-1.39(m,7H)；ESI-MS m/z 628.50(M+H)+。
化合物346：1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.75(d,2H,J＝4.7Hz),7.81(d,2H,J＝4.7Hz),7.75(d,2H,J＝7.7Hz),7.53-7.35(m,5H),6.49(d,2H,J＝7.8Hz),4.21-4.05(m,3H),3.79-3.65(m,5H),3.55(t,2H,J＝13.3Hz),3.41(d,2H,J＝6.9Hz),3.23-3.02(m,2H),2.99-2.76(m,2H),2.59(t,1H,J＝11.7Hz),2.28(d,1H,J＝14.1Hz),2.07-1.88(m,2H),1.87-1.74(m,1H),1.71-1.53(m,3H),1.53-1.35(m,2H),1.34-1.18(m,1H)；ESI-MS m/z628.50(M+H)+。
实施例5
甲基(外消旋-(1S,2R)-2-(氰基(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸酯(化合物349)和甲基(外消旋-(1R,2S)-2-(氰基(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)(苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸酯(化合物350)的合成
Figure BDA0001926606990001931
使用针对化合物345和346描述的合成策略获得化合物349和350。
化合物349:1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09(s,1H),7.74-7.68(m,3H),7.52(d,2H,J＝7.1Hz),7.47-7.34(m,3H),6.48(d,2H,J＝7.6Hz),4.14(t,2H,J＝7.7Hz),3.88(s,3H),3.74-3.66(m,2H),3.64-3.39(m,8H),3.24-3.11(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.90-2.80(m,1H),2.50(t,1H,J＝11.6Hz),2.28(d,1H,J＝14.2Hz),2.18-2.08(m,1H),1.94(d,1H,J＝13.9Hz),1.83-1.39(m,8H)；ESI-MS m/z631.42(M+H)+。
化合物350：使用针对化合物345和346描述的合成策略而获得。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.09(s,1H),7.74-7.68(m,3H),7.50-7.34(m,5H),6.47(d,2H,J＝8.8Hz),4.16-4.06(m,3H),3.88(s,3H),3.78-3.63(m,5H),3.63-3.49(m,2H),3.41(d,2H,J＝7.1Hz),3.24-3.03(m,2H),2.97-2.75(m,2H),2.64-2.51(m,1H),2.33-2.17(m,1H),2.08-1.87(m,2H),1.87-1.73(m,1H),1.73-1.52(m,3H),1.52-1.36(m,2H),1.36-1.16(m,1H)；ESI-MS m/z 631.83(M+H)+。
实施例6
甲基((1S,2R)-2-((S)-氰基(苯基)(1-((1-(4-((三氟甲基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)环戊基)氨基甲酸酯(化合物403)的合成
步骤1——手性S19的合成
Figure BDA0001926606990001941
使用J.Org.Chem.2010,75,937–940中描述的方法合成S19。
步骤2——S22的手性合成
Figure BDA0001926606990001942
将S1(50mg，0.172mmol)和18-冠-6(137mg，0.517mmol)加入到干燥的50mL RB-烧瓶中并将系统抽真空。在真空下30分钟后，缓慢引入N2气氛，加入无水THF(1.5mL)，并将系统短暂抽真空，然后置于N2气氛下——将该吹扫重复三次。将反应冷却至-78℃，滴加KHMDS(0.5M甲苯溶液，1.03mL，0.517mmol)并搅拌反应。30分钟后，在-78℃下，滴加化合物S19(227g，0.82mmol)，然后将反应体系抽真空并置于N2气氛下三次，并使其缓慢温热至室温。在室温过夜后，用饱和NH4Cl淬灭反应，用EtOAc萃取，并浓缩，得到S20：S21的5：1混合物。通过制备型HPLC分离该5：1混合物。使用与从S15合成S17所描述的相同合成策略，从纯S20获得纯S22(10mg)。
步骤3——化合物403的合成
Figure BDA0001926606990001951
用S22开始并使用Et3N作为碱，使用关于合成化合物148所描述的类似方法获得化合物403(作为单一异构体)。ESI-MS m/z 619.50(M+H)+。
实施例7
外消旋-(1S,2R)-2-(氰基(苯基)(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)环戊基甲基氨基甲酸酯(化合物215)的合成方案2
Figure BDA0001926606990001952
步骤1——外消旋-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-苯基乙腈(S23A)和外消旋-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-2-苯基乙腈(S23B)的混合物的合成
在-78℃下，将LHMDS(1M的THF溶液，20mmol)滴加到溶解在无水THF(100mL)中的S1(10mmol)溶液中并搅拌。30分钟后，在-78℃下滴加环戊烯氧化物(20mmol)，使反应混合物缓慢升温至室温。在室温过夜后，用饱和NH4Cl淬灭反应，用EtOAc萃取，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到3.58g(96％收率)S23A和S23B的混合物。
步骤2——外消旋-2-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-苯基-2-(哌啶-4-基)乙腈(S24A)和外消旋-2-((1S,2R)-2-羟基环戊基)-2-苯基-2-(哌啶-4-基)乙腈(S24B)的混合物的合成
将步骤1的S23A/B混合物(2.7mmol)溶解于MeOH(5mL)中，将溶液短暂抽真空，然后置于N2气氛下——该操作重复3次。将Pd/C(10％wt/wt，500mg)快速加入到抽真空并置于N2气氛下的溶液中。将溶液短暂抽真空以除去N2气氛，然后置于H2气氛下——该操作重复3次。4小时后，将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，得到750mg S24A和S24B的混合物(98％收率)，其不经进一步纯化而使用。
步骤3——外消旋-2-(1-(氮杂环丁烷-3-基甲基)哌啶-4-基)-2-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-苯基乙腈(S25)的合成
将1-Boc-氮杂环丁烷-3-甲醛(3.5mmol)加入到步骤2的S24A和S24B的混合物(2.65mmol)在DCM/AcOH(1：1，15mL)中的溶液中并搅拌。10分钟后，向反应中缓慢加入NaBH(OAc)3(8.0mmol)。搅拌过夜后，用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗Boc-保护的产物。将粗产物溶于三氟乙酸中并搅拌。10分钟后，真空除去TFA，将粗产物通过反相制备型HPLC纯化，将纯产物冷冻干燥，得到1.05g的S25A-TFA(85％收率)盐，为白色固体。
步骤4——外消旋-2-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-苯基-2-(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)乙腈(S26A)的合成
将S11(1.0mmol)加入到步骤3的S25A(0.5mmol)和K2CO3(1.6mmol)的DMSO(3mL)溶液中，然后搅拌并加热至80℃。搅拌过夜后，用TFA(0.5mL)淬灭反应，用3：1MeOH/H2O稀释，并通过制备型HPLC纯化。合并纯的级分，浓缩，用水稀释，冷冻并冻干，得到S26A，为白色粉末。
步骤5——外消旋-(1S,2R)-2-(氰基(苯基)(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)甲基)环戊基甲基氨基甲酸酯(化合物215)的合成
将异氰酸甲酯(0.6mmol)加入到步骤4的S26A(0.2mmol)和NEt3(0.8mmol)的DCM(2mL)溶液中，然后在室温下搅拌4小时。用TFA(0.5mL)淬灭反应，用3：1MeOH/H2O稀释，并通过制备型HPLC纯化。合并纯的级分，浓缩，用水稀释，冷冻并冻干，得到化合物215，为白色粉末。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,2H),7.83(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),7.76(dd,J＝8.9,2.6Hz,2H),7.44(m,5H),6.50(dd,J＝8.9,2.6Hz,2H),4.16(t,J＝8.0Hz,2H),3.74(d,J＝5.8Hz,2H),3.54(t,J＝11.4Hz,2H),3.41(d,J＝6.9Hz,2H),3.31(dd,J＝3.1,1.5Hz,2H),3.18(dd,J＝17.8,9.8Hz,2H),3.05(d,J＝11.8Hz,2H),2.54(s,3H),2.48(t,J＝12.2Hz,1H),2.37(d,J＝15.0Hz,1H),2.28–2.11(m,2H),2.02(d,J＝14.1Hz,1H),1.82–1.62(m,4H),1.53(dd,J＝26.5,13.4Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，627.3；实测，628.4。
实施例8
外消旋-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基)环戊基甲基氨基甲酸酯(化合物366)的合成
方案3
Figure BDA0001926606990001981
步骤1——外消旋-(1S,2R)-2-(2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-苯基乙基)环戊烷-1-醇(S28A)和外消旋-(1R,2S)-2-(2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-苯基乙基)环戊烷-1-醇(S28B)的混合物的合成
将DIBALH(40mmol)滴加到S23A/B的混合物(10mmol)(参见实施例7)的甲苯(40mL)溶液中并在室温下搅拌。1小时后，通过滴加2M NaOH淬灭反应，用EtOAc萃取水溶液并浓缩。将由此获得的粗S27A/B混合物溶解在MeOH中，并缓慢加入NaBH4(15mmol)并搅拌反应。搅拌过夜后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，浓缩，得到S28A和S28B的混合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤2——外消旋-(1S,2R)-2-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基)环戊烷-1-醇(S29A)的合成
将NH4Ac(40mmol)加入到步骤1的粗S28A/B混合物(10mmol)、草酰醛(40mmol)、多聚甲醛(40mmol)的MeOH(15mL)溶液中，并在50℃下搅拌2小时或50℃微波30分钟。通过反相制备型HPLC纯化粗产物，并将纯产物冻干，得到S29A-TFA(活性异构体，三步收率35％)盐，为白色固体。
步骤3——外消旋-(1S,2R)-2-(2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基-1-(哌啶-4-基)乙基)环戊烷-1-醇(S30A)的合成
将步骤2的化合物S29A(活性异构体，2mmol)溶解于MeOH(10mL)中，将溶液短暂抽真空，然后置于N2气氛下——该操作重复3次。将Pd/C(10％wt/wt，500mg)快速加入到抽真空并置于N2气氛下的溶液中。将溶液短暂抽真空以除去N2气氛，然后置于H2气氛下——该操作重复3次。4小时后，将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，得到650mg粗S30A(96％收率)，其不经进一步纯化而使用。
步骤4——外消旋-4-(3-((4-(1-((1R,2S)-2-羟基环戊基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基)哌啶-1-基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)苯甲腈(S32A)的合成
向步骤3的S30A(0.05mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入S31(0.06mmol)、K2CO3(0.15mmol)和KI(0.005mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化，得到S32A-TFA(75％收率)盐，为白色固体。
步骤5——外消旋-(1S,2R)-2-(1-(1-((1-(4-氰基苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-2-(1H-咪唑-1-基)-1-苯基乙基)环戊基甲基氨基甲酸酯(化合物366)的合成
将异氰酸甲酯(0.3mmol)加入到步骤4的S32A(0.05mmol)和NEt3(0.2mmol)的DCM(1mL)溶液中，然后在室温下搅拌4小时。将反应用3：1MeOH/H2O(10％TFA)稀释，并通过制备型HPLC纯化。合并纯的级分，浓缩，用水稀释，冷冻并冻干，得到化合物366，为白色粉末。1HNMR(400MHz,MeOD)δ8.81(s,1H),7.69(d,J＝7.7Hz,2H),7.54(t,J＝7.5Hz,2H),7.51–7.42(m,4H),7.40(s,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,2H),4.22–4.11(m,2H),3.74(s,2H),3.64(d,J＝11.7Hz,1H),3.52–3.40(m,3H),3.25(dd,J＝13.5,6.9Hz,1H),3.05(t,J＝12.0Hz,1H),2.96(t,J＝11.9Hz,1H),2.85(s,1H),2.70(s,3H),2.55(d,J＝11.2Hz,1H),2.29(d,J＝13.4Hz,1H),2.17(s,1H),2.08–1.90(m,3H),1.75–1.58(m,2H),1.50(dd,J＝30.5,12.1Hz,3H),1.31(d,J＝0.8Hz,3H),1.14(d,J＝11.0Hz,1H),0.91(d,J＝11.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，566.3；实测，567.5。
实施例8
外消旋-(1S,2R)-2-(2-甲基-4-(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基甲基氨基甲酸酯(化合物210)的合成
方案4
Figure BDA0001926606990002001
步骤1——外消旋-2-((1R,2S)-2-(苄氧基)环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙腈(S33A)和外消旋-2-((1S,2R)-2-(苄氧基)环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙腈(S33B)的合成
在0℃下，将NaH(65％，30mol)加入到溶于无水THF/PhCH3(1：1，100mL)中的S23A/B(15mol)溶液中并搅拌。在0℃下30分钟后，滴加BnBr(16mmol)，并使反应混合物升温至室温。在室温过夜后，用饱和NH4Cl淬灭反应，用EtOAc萃取，浓缩并通过柱色谱法纯化，得到S33A和S33B的混合物(96％产率)。
步骤2——外消旋-2-((1R,2S)-2-(苄氧基)环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙烷-1-胺(S35A)和外消旋-2-((1S,2R)-2-(苄氧基)环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙烷-1-胺(S35B)的合成
将DIBALH(40mmol)滴加到步骤1的S33A/B(10mmol)的甲苯(40mL)溶液中并在室温下搅拌。1小时后，通过滴加2M NaOH淬灭反应，用EtOAc萃取水溶液并浓缩。将粗S34A/B溶解在MeOH中，并缓慢加入NaBH4(15mmol)并搅拌反应。过夜后，将反应用水淬灭，用EtOAc萃取，用Na2SO4干燥，通过硅藻土过滤，浓缩，得到S25A和S35B的混合物，将其不经进一步纯化用于下一步骤。
步骤3——外消旋-4-((1R,2S)-2-(苄氧基)环戊基)-4-(1-苄基哌啶-4-基)-2-甲基-1,2,3,4-四氢异喹啉(S38A)的合成
在0℃，将氯甲酸甲酯(6mmol)加入到步骤2的粗S35A/B(5mmol)和Et3N(15mmol)的DCM(20mL)溶液中并搅拌。在0℃下30分钟后，将反应物置于室温并搅拌。在室温下30分钟后，将反应用水和盐水淬灭，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗S36A/B，其不经进一步纯化而使用。
将粗S36A/B溶解在AcOH(5mL)中，在室温下加入多聚甲醛(3当量基于S35A/B)和浓缩的TFA(2mL)。过夜后，用饱和NaHCO3缓慢淬灭反应，用EtOAc萃取，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到粗S37A/B，其不经进一步纯化而使用。
在室温下，将Red-Al(3.2M的甲苯溶液，3当量，基于S35A/B)逐滴加入到粗S37A/B的甲苯(15mL)溶液中并搅拌。30分钟后，通过滴加2M NaOH淬灭反应，用EtOAc萃取水溶液并浓缩。通过反相制备型HPLC纯化粗S38A/B，并将纯化合物冻干，得到S38A-TFA(5步产率12％)盐，为白色粉末。
步骤4——外消旋-(1S,2R)-2-(2-甲基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊烷-1-醇(S39A)的合成
将步骤3的化合物S38A(0.5mmol)溶解于MeOH(5mL)中，将溶液短暂抽真空，然后置于N2气氛下——该操作重复3次。将Pd/C(10％wt/wt，100mg)快速加入到抽真空并置于N2气氛下的溶液中。将溶液短暂抽真空以除去N2气氛，然后置于H2气氛下——该操作重复3次。4小时后，将反应物通过硅藻土过滤并浓缩，得到粗S39A(96％收率)，其不经进一步纯化而使用。
步骤5——外消旋-(1S,2R)-2-(2-甲基-4-(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊烷-1-醇(S41A)的合成
向步骤4的中间体S39A(0.05mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入S40(0.06mmol)、K2CO3(0.15mmol)和KI(0.005mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。将残余物通过制备型HPLC纯化，得到S41A-TFA(75％收率)盐，为白色固体。
步骤6——外消旋-(1S,2R)-2-(2-甲基-4-(1-((1-(4-(吡啶-4-基磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基甲基氨基甲酸酯(化合物210)的合成
将异氰酸甲酯(0.3mmol)加入到步骤5的化合物S41A(0.05mmol)和NEt3(0.2mmol)的DCM(1mL)溶液中，然后在室温下搅拌4小时。将反应用3：1MeOH/H2O(10％TFA)稀释，并通过制备型HPLC纯化。合并纯的级分，浓缩，用水稀释，冷冻并冻干，得到化合物210，为白色粉末。1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.66(d,J＝5.6Hz,2H),7.73(d,J＝5.9Hz,2H),7.63(dd,J＝20.6,8.6Hz,2H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.23(d,J＝7.3Hz,1H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),6.38(d,J＝8.7Hz,2H),4.99(d,J＝7.4Hz,2H),4.25(d,J＝18.7Hz,2H),4.05(t,J＝8.0Hz,2H),3.63(s,3H),3.45(d,J＝11.7Hz,1H),3.28(d,J＝6.6Hz,4H),3.14(d,J＝16.5Hz,4H),2.97–2.71(m,2H),2.18(s,3H),1.94(d,J＝19.7Hz,3H),1.69(d,J＝39.4Hz,6H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，657.3；实测，658.4。
实施例9
外消旋-N-((1S,2R)-2-(2-乙基-4-(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基)乙酰胺(化合物292)的合成
方案5
Figure BDA0001926606990002031
步骤1——2-(1-苄基哌啶-4-亚基)-2-苯基乙腈(S42)的合成
在氩气下，将甲醇钠(25％wt的MeOH溶液)(46.8mL，205mmol)加入到1-苄基哌啶-4-酮(32.3g，171mmol)和2-苯基乙腈(20g，171mmol)的无水甲醇(200mL)溶液中，并将混合物在回流下搅拌过夜。然后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰(200g)中。所得混合物用乙酸乙酯萃取。将分离的有机层用Na2SO4干燥，过滤并将溶剂真空蒸发，得到标题产物(48g，95％)。MS(ESI)m/z 289.1[M+H]+。
步骤2——2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙腈(S1)的合成
将硼氢化钠(12.6g，333mmol)加入到步骤1的S42(48g，166mmol)的甲醇(100ml)溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜。然后，加入水和冰的混合物(200ml)，形成淡黄色沉淀并过滤。将残余物用水洗涤并真空干燥，得到黄色产物(38g，79％)。MS(ESI)m/z 291.1[M+H]+。
步骤3——外消旋-(1S,2S)-2-((1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(苯基)甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(S43A)的合成。
在-78℃、氩气下，向步骤2的S1(1g，3.44mmol)的无水甲苯(15mL)溶液中加入双(三甲基甲硅烷基)氨化钾(0.5M的甲苯溶液)(17.2mL，8.61mmol)。将混合物在-78℃下搅拌1小时，然后滴加相应的环戊-1-烯-1-羧酸甲酯(3.48g，28mmol)。搅拌所得混合物并温热至0℃持续1小时。通过HPLC-Mass监测反应。起始原料转化后，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)淬灭反应。将混合物用二氯甲烷(2×30mL)萃取，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。将非对映异构体混合物通过制备型HPLC纯化，得到350mg(24％)的外消旋-(1S,2S)-2-((1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(苯基)甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(S43A)和450mg(31％)的外消旋-(1R,2R)-2-((1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(苯基)甲基)环戊烷-1-羧酸甲酯(S43B)。MS(ESI)m/z 417.2[M+H]+。
步骤4——外消旋-(1S,2S)-2-((1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(苯基)甲基)环戊烷-1-羧酸(S44A)的合成
在室温下，将NaOH(33mg，0.84mmol)在10mL H2O中的溶液加入到步骤3的S43A(0.21g，0.41mmol)在10mL甲醇中的溶液中。将所得混合物在60℃下搅拌过夜，然后蒸发。将残余物在2M HCl和乙酸乙酯之间分配。将水层用乙酸乙酯反萃取两次。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，过滤并蒸发，得到标题产物(310mg，89％)。产物不经纯化用于下一步。MS(ESI)m/z403.2[M+H]+。
步骤5——叔丁基外消旋-((1S,2R)-2-((1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(苯基)甲基)环戊基)氨基甲酸酯(S45A)的合成
将步骤4的S44A(0.8g，2mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.51mL，2.4mmol)和三乙胺(0.83mL，6mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机相用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物在80℃下无溶剂加热，直至不再发生气体逸出。然后将反应混合物冷却，将所得油状物溶解于无水t-BuOH(5mL，99.9％无水氩气下填充；Alfa Aesar)中，置于氮气氛下，并在90℃浴中回流过夜。此后，将反应混合物冷却并减压浓缩，得到油状粗产物，然后将其用快速柱色谱法纯化，得到标题化合物(400mg，50.4％)。MS(ESI)m/z 474.3[M+H]+。
步骤6——叔丁基外消旋-((1S,2R)-2-(2-氨基-1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-苯基乙基)环戊基)氨基甲酸酯(S46A)的合成
在氩气下，向步骤5的S45A(256mg，0.54mmol)在甲苯(3mL)中的冰冷溶液中加入二异丁基氢化铝(25％的甲苯溶液，1.8mL)。然后将混合物温热至室温并搅拌20分钟。将混合物冷却至0℃并通过小心加入水(1mL)淬灭。将悬浮液再搅拌10分钟，并过滤。将滤液用乙酸乙酯萃取，经Na2SO4干燥并蒸发。将残余物真空干燥，然后溶解于甲醇(10mL)中。向混合物中加入NaBH4(40mg，1mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将混合物真空浓缩并用乙酸乙酯和水稀释。将混合物用乙酸乙酯萃取，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。然后将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(200mg，77％)。MS(ESI)m/z 478.3[M+H]+。
步骤7——叔丁基外消旋-((1S,2R)-2-(1-(1-苄基哌啶-4-基)-2-((甲氧基羰基)氨基)-1-苯基乙基)环戊基)氨基甲酸酯(S47A)的合成
向步骤6的S46A(213mg，0.45mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯甲酸甲酯(51mg，0.54mmol)和三乙胺(90mg，0.89mmol)的冰/水浴溶液。然后，除去冰/水浴，将混合物在室温下搅拌1小时。此后，将反应混合物用水淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到标题化合物(230mg，96％)。产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 536.3[M+H]+。
步骤8——甲基外消旋-(2-((1R,2S)-2-氨基环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙基)氨基甲酸酯(S48A)的合成
向步骤7的S47(230mg，0.43mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。将反应在室温下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到标题化合物(180mg，96％)。产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 436.3[M+H]+。
步骤9——甲基外消旋-(2-((1R,2S)-2-乙酰氨基环戊基)-2-(1-苄基哌啶-4-基)-2-苯基乙基)氨基甲酸酯(S49A)的合成
向步骤8的S48A(192mg，0.44mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入醋酸酐(67.5mg，0.66mmol)和三乙胺(89mg，0.88mmol)。将反应在室温下搅拌2h。将混合物用饱和NaHCO3淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到标题化合物(195mg，93％)。产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 478.3[M+H]+。
步骤10——外消旋-4-((1R,2S)-2-乙酰氨基环戊基)-4-(1-苄基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(S50A)的合成
向步骤9的中间体S49A(195mg，0.41mmol)的三氟乙酸(2mL)溶液中加入多聚甲醛(123mg，4.1mmol)。将反应在室温下搅拌过夜。将混合物淬灭并用饱和NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(143mg，72％)。MS(ESI)m/z 490.3[M+H]+。
步骤11——外消旋-N-((1S,2R)-2-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基)乙酰胺(S51A)的合成
向步骤10的S50A(143mg，0.29mmol)的乙酸(1mL)溶液中加入HBr(40％wt的H2O溶液)(0.5mL)。将反应混合物在微波下加热至130℃并搅拌2小时。在0℃，将混合物用饱和NaHCO3小心碱化，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到标题化合物(110mg，87％)。产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 432.3[M+H]+。
步骤2——外消旋-N-((1S,2R)-2-(4-(1-苄基哌啶-4-基)-2-乙基-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基)乙酰胺(S52A)的合成
向步骤11的中间体S51A(110mg，0.25mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入乙醛(108mg，0.51mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(22mg，0.51mmol)。将混合物搅拌过夜，蒸发至其体积的一半，并在饱和NaHCO3和二氯甲烷之间分配。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(74mg，63％)。MS(ESI)m/z 460.3[M+H]+。
步骤13——外消旋-N-((1S,2R)-2-(2-乙基-4-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基)乙酰胺(S53A)的合成
向步骤12的S52A(74mg，0.16mmol)的甲醇(5mL)溶液中加入10％Pd/C(17mg)。将混合物在室温下在氢气氛(常压)下搅拌4小时。滤除Pd/C催化剂后，通过旋转蒸发除去溶剂，得到标题化合物(55mg，92％)。产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 370.3[M+H]+。
步骤14——外消旋-N-((1S,2R)-2-(2-乙基-4-(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基)乙酰胺(化合物292)的合成
向步骤13的S53A(20mg，0.054mmol)的乙腈(2mL)溶液中加入(1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基磺酸甲酯(S54)(22mg，0.057mmol)、K2CO3(15mg，0.11mmol)和KI(1mg，0.005mmol)。将混合物在80℃搅拌过夜。然后，将混合物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。将残余物用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(20mg，56％)。1H NMR(400MHz,MeOD，旋转异构体的混合物)δ8.09(s,1H),8.02(d,J＝9.6Hz,0.5H)和7.71(d,J＝8.4Hz,2.5H),7.51(d,J＝8.0,1H),7.45(t,J＝6.8Hz,1H),7.34-7.29(m,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),4.47(d,J＝12.8Hz,1H),4.15-4.10(m,3H),3.99-3.93(m,1H),3.88(s,3H),3.82-3.79(m,1H),3.71-3.58(m,4H),3.44-3.35(m,4H),3.27-3.25(m,1H),3.18-3.13(m,1H),3.02-2.90(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.10-1.94(m,3H),1.89-1.61(m,6H),1.56(t,J＝7.2Hz,3H),1.17(s,3H),0.66-0.58(m,1H)。MS(ESI)m/z 659.3[M+H]+。
实施例11
外消旋-1-((1S,2R)-2-(2-乙基-4-(1-((1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)苯基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉-4-基)环戊基)-3-甲基脲(化合物291)的合成
方案6
Figure BDA0001926606990002081
步骤1——外消旋-1-((1S,2R)-2-((1-苄基哌啶-4-基)(氰基)(苯基)甲基)环戊基)-3-甲基脲(S55A)的合成
将S44A(0.7g，1.74mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.45mL，2.1mmol)和三乙胺(0.73mL，5.2mmol)溶解在二氯甲烷(25mL)中。将混合物在室温下搅拌5小时，然后用二氯甲烷稀释。将有机相用盐水洗涤，并经无水Na2SO4干燥并减压蒸发。将残余物在80℃下无溶剂加热，直至不再发生气体逸出。然后冷却反应混合物，并溶解在无水THF中。向混合物中加入甲胺(2M，在THF中)(1.74mL，3.5mmol)，将反应混合物在室温下搅拌2小时。此后，将反应混合物冷却并减压浓缩，得到油状粗产物，然后将其用制备型HPLC纯化，得到标题化合物(597mg，80％)。MS(ESI)m/z 431.3[M+H]+。
根据S47A和S50A的方法制备S57A和S58A。
步骤2——外消旋-4-(1-苄基哌啶-4-基)-4-((1R,2S)-2-(3-甲基脲基)环戊基)-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸甲酯(S59A)的合成
向S58A(639mg，1.2mmol)的甲醇(3mL)溶液中加入0.2mL浓缩的HCl水溶液(wt.37％)。将反应混合物在微波下加热至80℃并搅拌2小时。在0℃，将混合物用饱和NaHCO3小心碱化，用DCM萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到标题化合物(550mg，93％)。产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z 505.5[M+H]+。
分别根据S51A、S52A、S53A和化合物292的方法制备S60A、S61A、S62A和化合物291。
化合物291；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(s,1H),7.72-7.69(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),6.46(d,J＝9.2,2H),4.40(d,J＝12.8,1H),4.13-4.08(m,3H),3.88(s,3H),3.82-3.75(m,2H),3.71-3.66(m,2H),3.60-3.53(m,2H),3.42-3.34(m,4H),3.17(d,J＝14.0Hz,2H),3.01-2.90(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.20(s,3H),2.04-1.67(m,8H),1.55(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)m/z674.3[M+H]+。
实施例12
1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-环戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物71)的合成
方案7
Figure BDA0001926606990002101
步骤1——1-苄基-N-苯乙基哌啶-4-甲酰胺(S64)的合成
向1-苄基哌啶-4-羧酸(15g，68.4mmol)的二氯甲烷(100mL)悬浮液中滴加DMF(1滴)，然后滴加草酰氯(7mL，82mmol)。将混合物搅拌4小时，然后在真空下浓缩，得到酰氯，用二氯甲烷(100mL)重新稀释。将三乙胺(23.8mL，171mmol)加入到混合物中，然后在0℃下加入2-苯基乙-1-胺(8.29g，68.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。用盐水洗涤有机相，干燥(Na2SO4)并蒸发。通过在二氯甲烷中重结晶来纯化粗产物，得到标题化合物(14.9g，68％)。MS(ESI)m/z 323.2[M+H]+。
步骤2——1-(1-苄基哌啶-4-基)-3,4-二氢异喹啉(S65)的合成
向步骤1的S64在甲苯(15mL)中的溶液中加入磷酰氯(3.3mL，35.4mmol)和五氧化二磷(3.35g，23.6mmol)。将反应混合物在回流下搅拌过夜。将混合物淬灭并用饱和NaHCO3碱化，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，蒸发溶剂，得到标题化合物(3.5g，97％)。产物不经进一步纯化用于下一步。MS(ESI)m/z305.3[M+H]++。
步骤3——1-(1-苄基哌啶-4-基)-1-环戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉(化合物71)的合成
在0℃、氮气氛下，向步骤2的S65的溶液中加入三氟化硼二乙基醚合物(0.6mL)。将混合物搅拌5分钟后，在0℃下将环戊基溴化镁溶液(2M，乙醚溶液)(3.3mL，6.6mmol)逐滴加入混合物中。将反应混合物搅拌过夜，缓慢升温至室温。将反应用饱和NH4Cl水溶液淬灭，用二氯甲烷萃取，干燥(Na2SO4)，并蒸发溶剂。将粗产物通过制备型HPLC纯化，得到标题化合物(740mg，60％)。MS(ESI)m/z 375.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.35(m,5H),7.32-7.28(m,2H),7.21-7.13(m,2H),4.11(dd,J＝25.6,12.9Hz,2H),3.65-3.37(m,4H),3.16-2.91(m,2H),2.86-2.75(m,2H),2.69(t,J＝11.5Hz,1H),2.40(d,J＝11.7Hz,1H),2.27-2.12(m,2H),1.96-1.80(m,2H),1.75-1.57(m,4H),1.46(dd,J＝33.9,3.1Hz,2H),1.37-1.25(m,1H),1.22-1.09(m,1H)。
实施例13
使用实施例1-12中描述的说明性方法和/或本领域技术人员根据本公开已知的方法制备以下本公开化合物(参见表1和2)，并且如下通过ESI-MS和/或1NMR表征。
化合物128；ESI-MS m/z 469.83(M+H)+。
化合物130；ESI-MS m/z 456.83(M+H)+。
化合物131；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,2H,J＝8.8Hz),7.47-7.41(m,1H),7.40-7.29(m,3H),6.97(d,2H,J＝8.8Hz),5.00-4.93(m,1H),3.97-3.84(m,1H),3.63(d,1H,J＝12.1Hz),3.59-3.44(m,3H),3.16-3.01(m,2H),2.97-2.71(m,6H),2.69-2.51(m,3H),2.26(d,1H,J＝12.6Hz),2.02-1.88(m,2H),1.88-1.73(m,3H),1.73-1.40(m,6H),1.26-1.10(m,1H)；ESI-MS m/z 456.83(M+H)+。
化合物132；ESI-MS m/z 508.83(M+H)+。
化合物323；ESI-MS m/z 532.92(M+H)+。
化合物324；ESI-MS m/z 532.83(M+H)+。
化合物325；ESI-MS m/z 488.83(M+H)+。
化合物326；ESI-MS m/z 488.83(M+H)+。
化合物327；ESI-MS m/z 493.92(M+H)+。
化合物328；ESI-MS m/z 493.83(M+H)+。
化合物43；ESI-MS m/z 455.92(M+H)+。
化合物44；ESI-MS m/z 511.50(M+H)+。
化合物45；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.58(d,1H,J＝7.9Hz),7.51-7.43(m,3H),7.36(t,1H,J＝7.4Hz),7.29(d,1H,J＝7.3Hz),6.47(d,2H,J＝8.7Hz),4.46-4.23(m,3H),4.17(t,2H,J＝7.6Hz),3.78-3.72(m,2H),3.52(d,2H,J＝13.4Hz),3.43(d,3H,J＝6.4Hz),3.15(s,3H),3.08-2.90(m,3H),2.17(d,1H,J＝14.6Hz),1.93-1.80(m,3H),1.73-1.44(m,8H),1.36-1.21(m,2H)；ESI-MS m/z 469.67(M+H)+。
化合物46；ESI-MS m/z 482.17(M+H)+。
化合物133；ESI-MS m/z 522.50(M+H)+。
化合物134；ESI-MS m/z 536.67(M+H)+。
化合物135；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,2H,J＝7.6Hz),7.48-7.42(m,1H),7.39-7.29(m,3H),6.52(d,2H,J＝7.8Hz),4.19(t,1H,J＝7.7Hz),3.81-3.73(m,2H),3.64(d,1H,J＝11.3Hz),3.61-3.42(m,7H),3.16-2.98(m,5H),2.85-2.72(m,1H),2.67-2.52(m,2H),2.25(d,1H,J＝13.8Hz),2.01-1.90(m,2H),1.86-1.41(m,9H),1.34-1.18(m,1H),1.18-1.12(m,2H),1.03-0.96(m,2H)；ESI-MS m/z 534.50(M+H)+。
化合物329；ESI-MS m/z 458.58(M+H)+。
化合物136；ESI-MS m/z 550.67(M+H)+。
化合物137；ESI-MS m/z 562.67(M+H)+
化合物330；ESI-MS m/z 487.83(M+H)+。
化合物331；ESI-MS m/z 487.67(M+H)+。
化合物138；ESI-MS m/z 469.50(M+H)+。
化合物139；ESI-MS m/z 489.50(M+H)+。
化合物140；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.71(d,2H,J＝8.6Hz),7.45(m,1H),7.35(m,3H),6.62(d,2H,J＝8.7Hz),4.25(m,4H),3.73(m,1H),3.53(m,7H),3.12(m,4H),2.80(m,1H),2.57(m,2H),2.22(d,1H,J＝13.7Hz),1.97(m,2H),1.63(m,9H),1.27(m,1H),1.15(m,2H),1.00(m,2H)；ESI-MS m/z 552.67(M+H)+。
化合物141；ESI-MS m/z 580.58(M+H)+。
化合物47；ESI-MS m/z 580.58(M+H)+。
化合物142；ESI-MS m/z 590.67(M+H)+。
化合物143；ESI-MS m/z 576.58(M+H)+。
化合物144；ESI-MS m/z 597.00(M+H)+。
化合物145；ESI-MS m/z 590.67(M+H)+。
化合物146；ESI-MS m/z 562.92(M+H)+。
化合物147；ESI-MS m/z 598.58(M+H)+。
化合物149；ESI-MS m/z 570.50(M+H)+。
化合物151；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.75(d,2H,J＝5.7Hz),7.82(dd,2H,J＝1.5Hz,J＝4.6Hz),7.76(d,2H,J＝8.8Hz),7.47-7.41(m,1H),7.41-7.28(m,3H),6.51(d,2H,J＝8.9Hz),4.19(t,2H,J＝7.9Hz),3.81-3.73(m,2H),3.67-3.39(m,8H),3.19-2.96(m,4H)2.89-2.73(m,1H),2.67-2.52(m,1H),2.24(d,1H,J＝12.8Hz),2.04-1.88(m,2H),1.88-1.37(m,8H),1.37-1.13(m,1H)；ESI-MS m/z 571.67(M+H)+。
化合物152；ESI-MS m/z 599.58(M+H)+。
化合物153；ESI-MS m/z 613.67(M+H)+。
化合物154；ESI-MS m/z 613.67(M+H)+。
化合物332；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.66(d,2H,J＝8.8Hz),7.50-7.30(m,5H),6.53(d,2H,J＝8.8Hz),4.17(t,1H,J＝7.8Hz),3.77-3.69(m,2H),3.54(d,3H,J＝11.5Hz),3.49-3.37(m,6H),3.24-2.96(m,2H),2.61-2.47(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.32-2.17(m,2H),2.08(d,1H,J＝14.5Hz),2.00-1.88(m,1H),1.88-1.71(m,4H),1.63-1.46(m,1H),1.41-1.27(m,1H),1.19-1.11(m,2H),1.03-0.95(m,2H)；ESI-MS m/z 576.75(M+H)+。
化合物333；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 7.65(d,2H,J＝8.8Hz),7.55-7.38(m,5H),6.52(d,2H,J＝8.8Hz),4.15(t,2H,J＝7.9Hz),3.78(s,3H),3.76-3.69(m,2H),3.63-3.48(m,2H),3.42(d,2H,J＝7.1Hz),3.24-3.07(m,2H),2.97-2.83(m,2H),2.61-2.50(m,1H),2.44-2.25(m,2H),2.06(d,1H,J＝14.6Hz),1.99-1.81(m,3H),1.70-1.59(m,2H),1.58-1.45(m,1H),1.45-1.27(m,2H),1.18-1.11(m,2H),1.04-0.96(m,2H)；ESI-MS m/z576.42(M+H)+。
化合物334；ESI-MS m/z 575.50(M+H)+。
化合物335；ESI-MS m/z 589.58(M+H)+。
化合物336；ESI-MS m/z 627.75(M+H)+。
化合物337；ESI-MS m/z 627.58(M+H)+。
化合物155；ESI-MS m/z 627.67(M+H)+。
化合物338；ESI-MS m/z 583.67(M+H)+。
化合物48；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.76(m,2H),7.83(d,2H,J＝5.7Hz),7.76(d,2H,J＝8.8Hz),7.56(d,1H,J＝7.9Hz),7.46(t,1H,J＝7.5Hz),7.40-7.29(m,2H),6.49(d,2H,J＝8.8Hz),4.46-4.25(m,2H),4.24-4.11(m,2H),3.87-3.70(m,4H),3.56-3.37(m,5H),3.09-2.89(m,2H),2.24-2.04(m,2H),1.93-1.78(m,2H),1.78-1.59(m,6H),1.51(d,6H,J＝6.6Hz),1.38-1.06(m,2H)；ESI-MS m/z 613.58(M+H)+。
化合物49；ESI-MS m/z 625.58(M+H)+。
化合物50；ESI-MS m/z 625.75(M+H)+。
化合物156；ESI-MS m/z 627.58(M+H)+。
化合物157；ESI-MS m/z 667.67(M+H)+。
化合物339；ESI-MS m/z 627.25(M+H)+。
化合物340；ESI-MS m/z 626.58(M+H)+。
化合物158；ESI-MS m/z 650.50(M+H)+。
化合物51；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.76(s,2H),7.83(d,2H,J＝5.0Hz),7.76(d,2H,J＝8.7Hz),7.55(d,1H,J＝8.1Hz),7.43(t,1H,J＝7.1Hz),7.37-7.25(m,2H),6.50(d,2H,J＝8.8Hz),4.33-4.22(m,2H),4.18(t,2H,J＝7.7Hz),3.79-3.72(m,2H),3.60-3.47(m,4H),3.47-3.39(m,4H),3.08-2.90(m,2H),2.62-2.49(m,1H),2.32-2.19(m,1H),2.15(d,1H,J＝13.4Hz),1.90-1.72(m,4H),1.69-1.44(m,8H),1.35-1.22(m,1H),1.19-1.02(m,1H)；ESI-MS m/z 571.58(M+H)+。
化合物52；ESI-MS m/z 641.93(M+H)+。
化合物53；ESI-MS m/z 662.58(M+H)+。
化合物54；ESI-MS m/z 684.50(M+H)+。
化合物341；ESI-MS m/z 599.50(M+H)+。
化合物342；ESI-MS m/z 599.50(M+H)+。
化合物159；ESI-MS m/z 533.58(M+H)+。
化合物160；ESI-MS m/z 649.75(M+H)+。
化合物161；1H-NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.76(d,2H,J＝4.8Hz),7.83(d,2H,J＝4.7Hz),7.76(d,2H,J＝7.6Hz),7.57(d,1H,J＝8.1Hz),7.46(t,1H,J＝7.3Hz),7.40-7.29(m,2H),6.52(d,2H,J＝8.0Hz),4.57-4.11(m,2H),3.86(d,2H,J＝7.9Hz),3.78(d,2H,J＝7.9Hz),3.57-3.38(m,6H),3.18-2.96(m,2H),2.83-2.66(m,1H),2.57-2.27(m,1H),2.14(d,1H,J＝13.6Hz),1.93-1.75(m,3H),1.74-1.35(m,12H),1.35-1.09(m,3H),1.00-0.69(m,1H)；ESI-MS m/z 613.58(M+H)+。
化合物343；ESI-MS m/z 578.42(M+H)+。
化合物344；ESI-MS m/z 451.75(M+H)+。
化合物162；ESI-MS m/z 636.50(M+H)+。
化合物163；ESI-MS m/z 520.50(M+H)+。
化合物347；ESI-MS m/z 627.75(M+H)+。
化合物348；ESI-MS m/z 627.50(M+H)+。
化合物351；ESI-MS m/z 671.83(M+H)+。
化合物352；ESI-MS m/z 671.42(M+H)+。
化合物164；ESI-MS m/z 642.58(M+H)+。
化合物392；ESI-MS m/z 686.67(M+H)+。
化合物393；ESI-MS m/z 619.42(M+H)+。
化合物394；ESI-MS m/z 645.50(M+H)+。
化合物395；ESI-MS m/z 625.50(M+H)+。
化合物396；ESI-MS m/z 645.75(M+H)+。
化合物397；ESI-MS m/z 649.58(M+H)+。
化合物398；ESI-MS m/z 645.50(M+H)+。
化合物399；ESI-MS m/z 670.42(M+H)+。
化合物400；ESI-MS m/z 512.58(M+H)+。
化合物401；ESI-MS m/z 555.58(M+H)+。
化合物402；ESI-MS m/z 487.58(M+H)+。
化合物404；ESI-MS m/z 495.67(M+H)+。
化合物405；ESI-MS m/z 602.58(M+H)+。
化合物1；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，216.1；实测，217.4。
化合物2；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，286.1；实测，287.3。
化合物3；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，301.2；实测，302.4。
化合物4；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，375.2；实测，376.3。
化合物5；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，285.2；实测，286.3。
化合物6；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，355.2；实测，356.5。
化合物7；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，434.2；实测，435.5。
化合物8；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，433.3；实测，434.4。
化合物9；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，340.1；实测，341.4。
化合物10；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，464.1；实测，465.4。
化合物11；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，410.2；实测，411.4。
化合物12；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，489.2；实测，490.4。
化合物13；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，499.2；实测，500.3。
化合物14；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，623.2；实测，624.5。
化合物15；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，312.2；实测，313.3。
化合物16；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，285.2；实测，286.3。
化合物17；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，444.2；实测，445.3。
化合物18；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，443.3；实测，444.5。
化合物19；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.73–7.63(m,2H),7.58(dt,J＝11.2,5.6Hz,1H),7.48–7.40(m,1H),7.40–7.26(m,2H),7.13–7.02(m,2H),4.43–4.22(m,2H),4.17(tt,J＝14.2,7.1Hz,2H),3.75–3.52(m,3H),3.48–3.37(m,1H),3.31–3.25(m,1H),3.02(tdd,J＝12.2,11.4,2.4Hz,2H),2.65–2.52(m,1H),2.36–2.22(m,3H),2.22–2.13(m,1H),1.93–1.75(m,4H),1.71–1.47(m,6H),1.40–1.26(m,1H),1.21–1.05(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，443.3；实测，444.5。
化合物20；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(dd,J＝9.2,2.2Hz,2H),7.54–7.43(m,4H),7.40(d,J＝7.1Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),4.16(dd,J＝13.4,7.7Hz,2H),3.73–3.56(m,2H),3.30–3.20(m,2H),3.18–2.98(m,2H),2.93(dd,J＝16.1,8.1Hz,1H),2.43(dd,J＝16.9,7.6Hz,1H),2.31(d,J＝14.4Hz,1H),2.20(dt,J＝15.8,5.7Hz,2H),2.14–1.95(m,2H),1.86–1.68(m,2H),1.68–1.53(m,4H),1.53–1.37(m,2H),1.28–1.14(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，427.3；实测，428.4。
化合物21；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.05(t,J＝8.7Hz,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.63–7.55(m,1H),7.53–7.45(m,1H),7.41(t,J＝8.0Hz,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,2H),4.15(t,J＝5.5Hz,2H),3.64(dd,J＝25.6,14.4Hz,4H),3.31–3.20(m,2H),3.02(d,J＝5.5Hz,2H),2.91–2.74(m,1H),2.67(s,1H),2.25(dt,J＝14.7,12.2Hz,3H),2.08(d,J＝14.8Hz,1H),1.91(s,2H),1.81–1.39(m,6H),1.17(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.5。
化合物22；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，461.3；实测，462.4。
化合物55；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，468.3；实测，469.5。
化合物56；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，402.3；实测，403.5。
化合物57；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，346.2；实测，347.3。
化合物58；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，442.3；实测，443.5。
化合物59；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，443.3；实测，444.5。
化合物60；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝9.0Hz,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,1H),7.55–7.44(m,2H),7.40(d,J＝6.6Hz,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),4.36(s,2H),4.09(t,J＝5.7Hz,2H),3.86(s,1H),3.69–3.57(m,1H),3.41–3.36(m,2H),3.28(dt,J＝3.3,1.6Hz,1H),3.20(dd,J＝18.2,10.7Hz,2H),3.13(dd,J＝13.6,5.7Hz,3H),2.87(s,1H),2.02(s,2H),1.91–1.79(m,2H),1.77–1.51(m,4H),1.20(s,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，415.3；实测，416.4。
化合物61；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，574.3；实测，575.4。
化合物23；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.70–7.63(m,2H),7.63–7.55(m,1H),7.48(t,J＝7.7Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,2H),4.37(s,2H),4.18(t,J＝5.4Hz,2H),3.79–3.57(m,3H),3.37(dd,J＝3.2,1.6Hz,1H),3.29(dd,J＝4.7,3.1Hz,2H),3.17(s,3H),3.02(dd,J＝28.7,15.3Hz,2H),2.39–2.15(m,4H),1.94–1.78(m,3H),1.59(d,J＝6.8Hz,6H),1.31(s,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.5。
化合物62；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72–7.64(m,2H),7.57(d,J＝7.0Hz,1H),7.44(dd,J＝10.4,6.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.1Hz,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),4.31(s,2H),4.06(t,J＝5.8Hz,2H),3.83(s,2H),3.67–3.54(m,1H),3.42–3.37(m,2H),3.27(dt,J＝17.6,8.0Hz,1H),3.24–3.08(m,3H),3.08–2.95(m,1H),2.84(s,1H),1.82(s,4H),1.77–1.50(m,6H),1.32(s,1H),1.20(s,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，429.3；实测，430.4。
化合物63；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67(dd,J＝9.3,2.3Hz,2H),7.48–7.28(m,4H),7.07(dd,J＝8.9,7.1Hz,2H),4.70–4.48(m,2H),4.22–3.99(m,3H),3.94–3.79(m,2H),3.64(s,1H),3.47(dd,J＝20.1,8.5Hz,3H),3.21–3.00(m,3H),2.91(d,J＝12.0Hz,2H),2.81(s,2H),2.17(s,1H),1.93(d,J＝5.9Hz,2H),1.90–1.76(m,4H),1.76–1.60(m,2H),1.57(d,J＝19.4Hz,2H),1.43–1.18(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.4。
化合物64；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，521.3；实测，522.5。
化合物165；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，383.2；实测，384.5。
化合物166；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值,327.3；实测，328.5。
化合物167；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，325.3；实测，326.5。
化合物168；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，466.3；实测，467.5。
化合物169；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，505.2；实测，506.3。
化合物170；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，530.3；实测，531.5。
化合物171；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，477.3；实测，478.5.
化合物65；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，525.4；实测，526.5。
化合物66；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，452.3；实测，453.5。
化合物67；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，452.3；实测，453.5。
化合物24；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(dt,J＝11.4,7.2Hz,2H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(t,J＝7.3Hz,1H),7.08(d,J＝8.9Hz,2H),4.17(t,J＝5.7Hz,2H),3.68(d,J＝11.7Hz,1H),3.59(d,J＝10.5Hz,1H),3.45–3.35(m,2H),3.30–3.25(m,2H),3.04(dt,J＝24.2,12.4Hz,2H),2.77(dd,J＝17.6,7.6Hz,2H),2.31–2.07(m,4H),1.73(dd,J＝30.6,13.0Hz,4H),1.52(d,J＝7.9Hz,4H),1.41–1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.5。
化合物68；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，510.3；实测，511.5。
化合物172；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，445.3；实测，446.5。
化合物25；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，611.3；实测，612.4。
化合物26；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，487.3；实测，488.5。
化合物173；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，429.3；实测，430.4。
化合物69；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，535.3；实测，536.5。
化合物70；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10–7.82(m,1H),7.67(d,J＝8.7Hz,1H),7.62–7.53(m,2H),7.47(d,J＝6.5Hz,1H),7.42–7.34(m,1H),7.31(d,J＝6.2Hz,1H),6.53(d,J＝8.7Hz,1H),4.36(s,2H),4.20(s,1H),3.78(s,1H),3.56(s,4H),3.16(s,3H),3.08–2.89(m,1H),2.63–2.49(m,2H),2.16(s,2H),1.86(s,3H),1.58(s,8H),1.25(dd,J＝20.1,17.7Hz,3H),1.21–0.92(m,7H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，547.3；实测，548.4。
化合物174；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.5。
化合物175；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.5。
化合物176；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.75–7.66(m,2H),7.64–7.46(m,5H),7.11(dd,J＝7.8,6.0Hz,2H),5.00(s,2H),4.19(d,J＝5.5Hz,2H),3.78–3.61(m,2H),3.61–3.42(m,3H),3.39–3.35(m,2H),3.29(dt,J＝3.3,1.7Hz,1H),3.02–2.91(m,2H),2.56(s,1H),2.32(d,J＝5.5Hz,2H),2.14(s,3H),1.99(ddd,J＝43.6,17.6,11.4Hz,4H),1.84–1.71(m,1H),1.56–1.37(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.6。
化合物177；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，457.3；实测，458.6。
化合物178；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，507.3；实测，508.5。
化合物179；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，507.3；实测，508.5。
化合物180；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，521.3；实测，522.4。
化合物181；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，521.3；实测，522.4。
化合物182；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，569.2；实测，570.3。
化合物183；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，549.3；实测，550.5。
化合物184；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，549.3；实测，550.5。
化合物185；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(s,2H),7.84(dd,J＝4.4,1.7Hz,2H),7.77(dd,J＝8.9,2.6Hz,2H),7.55-7.35(m,5H),6.51(dd,J＝8.9,2.6Hz,2H),4.17(t,J＝8.0Hz,2H),3.75(d,J＝5.8Hz,2H),3.55(t,J＝11.4Hz,2H),3.42(d,J＝6.9Hz,2H),3.19(m,3H),3.11–2.99(m,2H),2.40(d,J＝11.9Hz,1H),2.27(d,J＝10.6Hz,2H),2.13–2.00(m,1H),1.77(m,5H),1.73–1.59(m,3H),1.55(d,J＝12.4Hz,1H),1.41(d,J＝12.4Hz,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，612.3；实测，613.4。
化合物186；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，612.3；实测，613.4。
化合物187；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72–7.64(m,2H),7.49(q,J＝7.2Hz,5H),6.52(d,J＝8.5Hz,2H),5.21(s,1H),4.16(t,J＝7.8Hz,2H),3.80–3.68(m,2H),3.63–3.52(m,2H),3.49–3.39(m,2H),3.27–3.06(m,3H),2.99(t,J＝11.9Hz,1H),2.63–2.49(m,2H),2.31(d,J＝14.6Hz,1H),2.15–2.08(m,3H),1.93(dd,J＝17.8,12.2Hz,2H),1.71(m,4H),1.50(m,2H),1.30(dd,J＝15.0,5.4Hz,1H),1.19–1.12(m,2H),1.05–0.95(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，575.3；实测，576.6。
化合物188；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，575.3；实测，576.6。
化合物189；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，535.3；实测，536.5。
化合物190；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，554.3；实测，555.4
化合物191；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，640.3；实测，641.5。
化合物192；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，640.3；实测，641.5。
化合物193；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，640.3；实测，641.4。
化合物194；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，640.3；实测，641.5。
化合物195；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.65(s,2H),7.72(t,J＝7.6Hz,2H),7.64(t,J＝7.7Hz,2H),7.43–7.31(m,5H),6.39(t,J＝7.7Hz,2H),5.08(s,1H),4.05(td,J＝8.1,1.9Hz,2H),3.67–3.57(m,2H),3.51–3.39(m,2H),3.35–3.23(m,2H),3.09(dd,J＝14.1,7.2Hz,1H),3.03–2.94(m,2H),2.93–2.78(m,1H),2.45(t,J＝12.2Hz,1H),2.34–2.22(m,2H),2.18(d,J＝14.4Hz,1H),1.95–1.68(m,3H),1.66–1.53(m,3H),1.38(dd,J＝29.8,15.6Hz,2H),1.19(ddd,J＝12.9,8.9,5.2Hz,1H),1.09–1.00(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，626.3；实测，627.5。
化合物196；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，626.3；实测，627.5。
化合物197；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(s,2H),7.92–7.84(m,2H),7.82–7.65(m,2H),7.55–7.30(m,5H),6.51(d,J＝8.9Hz,2H),4.18(t,J＝8.1Hz,2H),3.80–3.71(m,2H),3.57(dd,J＝24.9,11.1Hz,2H),3.42(d,J＝7.1Hz,2H),3.19(ddd,J＝11.8,9.3,5.0Hz,2H),3.06(dd,J＝22.1,10.8Hz,2H),2.39(d,J＝11.3Hz,1H),2.27(d,J＝11.0Hz,2H),2.03(d,J＝18.9Hz,1H),1.76(d,J＝30.7Hz,3H),1.68(dd,J＝22.4,12.6Hz,3H),1.55(d,J＝12.9Hz,1H),1.50–1.34(m,3H),0.88–0.72(m,3H),0.71–0.56(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，638.3；实测，639.4。
化合物198；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，638.3；实测，639.4。
化合物199；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，598.3；实测，599.5。
化合物200；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，626.3；实测，627.4。
化合物201；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.66(d,J＝5.4Hz,1H),7.85(s,1H),7.77(t,J＝5.8Hz,2H),7.75(d,J＝5.4Hz,1H),7.63(d,J＝7.7Hz,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.41(t,J＝7.5Hz,1H),7.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.51(d,J＝8.9Hz,2H),4.45(s,2H),4.20(t,J＝8.0Hz,2H),3.79(s,2H),3.61(s,2H),3.52(d,J＝13.7Hz,2H),3.45(d,J＝6.6Hz,2H),3.18(s,3H),3.14(d,J＝8.1Hz,1H),3.06(d,J＝12.2Hz,1H),2.98(d,J＝10.8Hz,1H),2.66(s,3H),2.19–2.16(m,2H),2.09–2.06(m,5H),1.96(s,2H),1.69(s,7H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，656.3；实测，657.4。
化合物202；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，656.3；实测，657.5。
化合物203；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，605.3；实测，606.5。
化合物204；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，605.3；实测，606.5。
化合物205；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，596.3；实测，597.6。
化合物206；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(d,J＝5.6Hz,2H),7.84(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.6Hz,1H),7.38(t,J＝7.5Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,1H),6.53(t,J＝12.2Hz,2H),4.40(s,2H),4.19(t,J＝8.1Hz,2H),3.81–3.73(m,2H),3.55(d,J＝11.8Hz,3H),3.43(d,J＝7.0Hz,2H),3.37(dd,J＝3.3,1.7Hz,2H),3.31–3.27(m,1H),3.19(d,J＝15.5Hz,3H),3.03–2.92(m,2H),2.89(s,1H),2.14(s,3H),1.80(s,2H),1.77(m,5H),1.73–1.62(m,3H),1.31(s,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，642.3；实测，643.4。
化合物207；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，612.3；实测，613.5。
化合物208；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,2H),7.85(d,J＝4.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H),7.52–7.38(m,5H),6.50(d,J＝8.5Hz,2H),4.16(t,J＝7.7Hz,2H),3.80–3.69(m,2H),3.55(s,2H),3.41(d,J＝6.8Hz,2H),3.18(d,J＝10.2Hz,3H),3.06(d,J＝11.5Hz,2H),2.98–2.85(m,1H),2.39(s,1H),2.27(s,2H),2.05(dd,J＝27.6,8.6Hz,4H),1.72(dd,J＝30.5,20.9Hz,6H),1.64(s,1H),1.53(d,J＝11.5Hz,1H),1.38(d,J＝12.3Hz,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，652.3；实测，653.4。
化合物209；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，652.3；实测，653.4。
化合物211；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(d,J＝5.6Hz,2H),7.83(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.52–7.40(m,5H),6.51(d,J＝8.9Hz,2H),5.23(d,J＝6.9Hz,1H),4.17(td,J＝8.1,2.8Hz,2H),3.79–3.70(m,2H),3.55(s,2H),3.41(d,J＝7.1Hz,2H),3.16(ddd,J＝30.7,19.7,9.5Hz,4H),2.93(t,J＝11.6Hz,1H),2.50(t,J＝12.0Hz,1H),2.29(d,J＝14.0Hz,1H),2.17(d,J＝14.5Hz,1H),2.08–1.93(m,1H),1.80(d,J＝16.2Hz,3H),1.75–1.61(m,2H),1.43(dd,J＝23.1,12.0Hz,2H),1.34–1.19(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，613.3；实测，614.6。
化合物212；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，613.3；实测，614.6。
化合物213；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(s,2H),7.86(d,J＝5.8Hz,2H),7.82–7.74(m,2H),7.44(ddd,J＝22.4,18.2,7.1Hz,5H),6.51(d,J＝8.9Hz,2H),4.17(dd,J＝8.0,6.1Hz,2H),3.79–3.69(m,2H),3.56(dd,J＝23.5,12.4Hz,2H),3.42(d,J＝7.0Hz,2H),3.20(dd,J＝20.0,12.8Hz,2H),3.12–2.93(m,5H),2.43(d,J＝11.8Hz,1H),2.32(d,J＝14.0Hz,1H),2.21(s,1H),1.99(d,J＝13.6Hz,1H),1.72(d,J＝5.5Hz,5H),1.54(m,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，641.3；实测，642.4。
化合物214；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，641.3；实测，642.4。
化合物216；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，627.3；实测，628.4。
化合物217；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，717.3；实测，718.5。
化合物218；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，717.3；实测，718.5。
化合物219；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，643.3；实测，644.5。
化合物220；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，641.3；实测，642.5。
化合物221；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(d,J＝6.0Hz,2H),7.83(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.58–7.42(m,5H),6.53(d,J＝8.9Hz,2H),4.18(dd,J＝7.8,5.5Hz,2H),3.87(s,2H),3.78–3.71(m,2H),3.60–3.49(m,3H),3.43(d,J＝7.1Hz,2H),3.20(s,1H),3.12–3.00(m,3H),2.44(s,2H),2.33–2.17(m,3H),1.98–1.9(m,2H),1.60-1.80(m,5H),1.30-1.49(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，653.3；实测，654.4。
化合物222；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，653.3；实测，654.4。
化合物224；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，612.3；实测，613.5。
化合物225；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.90–7.81(m,2H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.59–7.38(m,8H),6.57–6.39(m,2H),4.14(s,2H),3.70(s,2H),3.54(s,2H),3.39(m,3H),3.23–2.98(m,3H),2.89(s,1H),2.74(d,J＝15.0Hz,2H),2.58(s,3H),2.46(m,2H),1.96(s,1H),1.69(m,4H),1.49(d,J＝45.9Hz,1H),1.31(s,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，626.3；实测，627.4。
化合物223；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，612.3；实测，613.5。
化合物226；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.72–7.63(m,2H),7.54–7.37(m,5H),6.52(t,J＝10.0Hz,2H),4.18(td,J＝7.9,2.6Hz,2H),3.79–3.68(m,2H),3.57(dd,J＝27.8,11.5Hz,3H),3.44(t,J＝7.1Hz,2H),3.25–3.15(m,1H),3.11(d,J＝36.0Hz,3H),2.64–2.52(m,3H),2.53–2.42(m,1H),2.35(d,J＝13.2Hz,1H),2.22(s,1H),1.99(d,J＝14.3Hz,1H),1.84–1.64(m,4H),1.53(dd,J＝35.4,22.4Hz,3H),1.29–1.21(m,1H),1.21–1.12(m,2H),1.12–1.04(m,1H),1.04–0.95(m,2H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，590.3；实测，591.4。
化合物227；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，590.3；实测，591.4。
化合物228；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(t,J＝17.0Hz,6H),6.34(d,J＝8.6Hz,2H),5.05(s,1H),4.62(s,2H),4.22–4.09(m,5H),3.69(s,4H),3.28(s,3H),2.72(d,J＝37.7Hz,6H),2.37(s,1H),2.17(d,J＝13.0Hz,1H),2.02(s,1H),1.77(s,2H),1.63(s,5H),1.46(s,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，708.2；实测，709.5。
化合物229；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，708.2；实测，709.5。
化合物230；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82–7.69(m,2H),7.55–7.38(m,6H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),6.54(dd,J＝19.9,8.8Hz,2H),4.26–4.08(m,2H),3.95(s,3H),3.80–3.70(m,2H),3.56(dd,J＝24.1,12.0Hz,2H),3.44(d,J＝7.0Hz,2H),3.33(dt,J＝3.1,1.5Hz,3H),3.28–3.18(m,1H),3.06(d,J＝5.3Hz,3H),2.55(d,J＝19.7Hz,2H),2.46(t,J＝11.8Hz,1H),2.33(d,J＝14.2Hz,1H),2.20(s,1H),1.98(d,J＝14.7Hz,1H),1.83–1.65(m,4H),1.65–1.40(m,3H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，630.3；实测，631.4。
化合物231；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，629.3；实测，630.5。
化合物232；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.72(s,1H),7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.50-7.30(m,5H),6.89(d,J＝8.5Hz,2H),5.07(s,1H),4.72(s,1H),4.06(s,2H),3.74(dd,J＝35.4,10.5Hz,2H),3.19(s,2H),2.92–2.59(m,6H),2.42(s,1H),2.26(s,3H),2.04(s,2H),1.78(s,2H),1.59(d,J＝38.0Hz,4H),1.49–1.20(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，500.3；实测，501.4。
化合物233；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.60(d,J＝8.8Hz,2H),7.54–7.26(m,5H),6.99(d,J＝8.7Hz,2H),5.17(s,1H),4.08(t,J＝5.2Hz,2H),3.59(t,J＝12.2Hz,2H),3.27(d,J＝1.2Hz,1H),3.20(dd,J＝17.9,10.3Hz,2H),3.08(d,J＝11.7Hz,2H),2.92–2.78(m,1H),2.68(d,J＝15.1Hz,2H),2.47(dd,J＝23.7,11.6Hz,1H),2.24(d,J＝14.5Hz,1H),2.19–2.03(m,3H),2.01–1.84(m,1H),1.83–1.54(m,4H),1.39(d,J＝6.4Hz,2H),1.24(dd,J＝18.0,8.9Hz,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，500.3；实测，501.4。
化合物234；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，640.3；实测，641.5。
化合物235；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，640.3；实测，641.5。
化合物236；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，681.3；实测，682.5。
化合物237；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，681.3；实测，682.5。
化合物238；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.82(s,1H),8.11(s,1H),7.77–7.71(m,3H),7.68(d,J＝7.4Hz,2H),7.53(dd,J＝14.7,6.9Hz,3H),7.43(dd,J＝16.3,8.8Hz,2H),6.48(d,J＝8.5Hz,2H),4.15(t,J＝6.8Hz,2H),3.95–3.87(m,3H),3.72(s,2H),3.63(d,J＝12.2Hz,1H),3.41(d,J＝21.1Hz,4H),3.25(d,J＝18.8Hz,2H),3.13–3.01(m,1H),2.94(d,J＝11.6Hz,1H),2.85(s,1H),2.71(d,J＝12.6Hz,3H),2.55(d,J＝15.8Hz,1H),2.29(d,J＝13.1Hz,1H),1.99(dd,J＝35.5,16.1Hz,2H),1.75–1.57(m,2H),1.57–1.36(m,4H),1.12(s,1H),0.90(d,J＝12.6Hz,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，685.3；实测，686.4。
化合物239；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，685.3；实测，686.4。
化合物240；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.11(s,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,2H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.56–7.32(m,5H),6.70(d,J＝8.4Hz,1H),6.47(d,J＝8.2Hz,1H),5.22(s,1H),4.13(t,J＝7.7Hz,1H),3.98–3.84(m,3H),3.70(dd,J＝12.7,5.5Hz,2H),3.63–3.51(m,2H),3.42(d,J＝6.9Hz,1H),3.24–3.06(m,4H),2.98–2.84(m,1H),2.79–2.68(m,3H),2.50(s,1H),2.28(d,J＝14.7Hz,2H),2.12(d,J＝14.7Hz,1H),1.97(d,J＝7.4Hz,1H),1.77(d,J＝14.4Hz,2H),1.66(s,2H),1.46(d,J＝12.0Hz,2H),1.33–1.19(m,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，630.3；实测，631.5。
化合物241；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，630.3；实测，631.5。
化合物355；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，609.3；实测，610.5。
化合物356；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，609.3；实测，610.5。
化合物357；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，613.3；实测，614.5。
化合物358；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，680.3；实测，681.4。
化合物359；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，680.3；实测，681.4。
化合物360；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，684.4；实测，685.5。
化合物361；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，684.4；实测，685.5。
化合物362；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.73(s,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.89(d,J＝8.3Hz,2H),7.68(d,J＝8.7Hz,2H),7.61(s,2H),7.50–7.40(m,3H),7.35(dd,J＝15.3,8.6Hz,2H),6.41(d,J＝8.2Hz,2H),4.09(s,2H),3.66(s,2H),3.56(s,1H),3.35(s,4H),3.16(s,1H),3.04–2.72(m,3H),2.63(d,J＝9.3Hz,3H),2.45(s,1H),2.22(s,1H),1.93(s,2H),1.55(s,2H),1.43(s,3H),1.34–1.22(m,1H),1.04(s,1H),0.85(s,1H)。MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，725.3；实测，726.5。
化合物363；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，725.3；实测，726.5。
化合物364；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，511.3；实测，512.5。
化合物365；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，566.3；实测，567.5。
化合物367；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，554.3；实测，555.5。
化合物368；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，554.3；实测，555.5。
化合物369；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，648.3；实测，649.5。
化合物370；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，648.3；实测，649.5。
化合物371；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，644.3；实测，645.5。
化合物372；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，644.3；实测，645.5。
化合物373；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，544.3；实测，545.5。
化合物374；MS(ESI)m/z:[M+H]+计算值，544.3；实测，545.5。
化合物27；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.4Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.23-7.15(m,2H),6.90(d,J＝8.5Hz,2H),4.10(s,2H),3.84-3.71(m,1H),3.67-3.52(m,2H),3.49-3.36(m,1H),3.27-2.93(m,4H),2.90-2.72(m,3H),2.58-2.43(m,1H),2.36-2.17(m,4H),2.06-1.84(m,2H),1.77-1.45(m,4H),1.37-1.12(m,2H)。MS(ESI)m/z 444.3[M+H]+。
化合物72；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.43-7.38(m,1H),7.34-7.26(m,3H),3.49-3.41(m,1H),3.30(t,J＝11.6Hz,3H),3.00(t,J＝5.9Hz,2H),2.96-2.89(m,1H),2.86-2.74(m,2H),2.41-2.30(m,1H),1.98(d,J＝13.1Hz,1H),1.89-1.79(m,1H),1.70-1.39(m,7H),1.35-1.18(m,3H)。MS(ESI)m/z 285.2[M+H]+。
化合物242；MS(ESI)m/z 432.3[M+H]+。
化合物73；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35-7.29(m,2H),7.24-7.17(m,2H),3.72(d,J＝10.7Hz,1H),3.62-3.53(m,2H),3.47-3.39(m,3H),3.15-2.93(m,4H),2.90-2.63(m,3H),2.51-2.39(m,1H),2.35-2.17(m,2H),2.06-1.87(m,4H),1.78-1.45(m,6H),1.37-1.24(m,1H),1.23-1.08(m,1H)。MS(ESI)m/z 357.3[M+H]+。
化合物74；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.44-7.39(m,1H),7.37-7.25(m,3H),4.06(s,2H),3.54-3.44(m,3H),3.33(t,J＝6.8Hz,4H),3.29-3.18(m,1H),3.07-2.97(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.27-2.15(m,1H),2.05-1.95(m,1H),1.93-1.84(m,5H),1.83-1.75(m,2H),1.69-1.52(m,3H),1.49-1.33(m,4H),1.30-1.15(m,2H)。MS(ESI)m/z 396.2[M+H]+。
化合物75；MS(ESI)m/z 299.2[M+H]+。
化合物76；MS(ESI)m/z 419.3[M+H]+。
化合物243；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
化合物244；MS(ESI)m/z 492.3[M+H]+。
化合物245；MS(ESI)m/z 446.3[M+H]+。
化合物246；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.78(d,J＝8.5Hz,2H),7.52-7.38(m,6H),7.36(d,J＝8.2Hz,1H),7.29(d,J＝7.5Hz,2H),7.09(d,J＝8.6Hz,2H),4.14(t,J＝5.9Hz,2H),3.58(t,J＝8.6Hz,2H),3.49-3.36(m,1H),3.25-3.03(m,5H),3.00-2.86(m,2H),2.79-2.68(m,1H),2.18-2.06(m,2H),1.99-1.83(m,2H),1.73(d,J＝14.5Hz,1H),1.62-1.49(m,1H)。MS(ESI)m/z 452.2[M+H]+。
化合物77；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79-7.71(m,4H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.33-7.27(m,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),3.95(d,J＝12.1Hz,1H),3.83(d,J＝12.7Hz,1H),3.56-3.46(m,2H),3.11-3.06(m,2H),2.99-2.91(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.80-2.70(m,1H),2.51(t,J＝11.8Hz,1H),2.14(d,J＝12.5Hz,1H),1.99-1.90(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.70-1.55(m,7H),1.36-1.28(m,1H),1.21-1.10(m,1H)。MS(ESI)m/z 462.3[M+H]+。
化合物247；1H NMR(400MHz,DMSO)δ7.79(d,J＝8.2Hz,2H),7.41-7.28(m,4H),7.10(d,J＝8.4Hz,2H),4.15(t,J＝5.8Hz,2H),3.62(d,J＝11.8Hz,1H),3.55-3.43(m,2H),3.30-3.08(m,5H),3.06-2.86(m,3H),2.66-2.54(m,1H),2.19-2.08(m,2H),2.00-1.65(m,7H),1.59-1.40(m,3H)。MS(ESI)m/z 430.3[M+H]+。
化合物78；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(d,J＝5.2Hz,2H),7.91(d,J＝5.4Hz,2H),7.50-7.41(m,2H),7.41-7.36(m,1H),7.35-7.30(m,1H),3.72-3.62(m,1H),3.38-3.25(m,1H),3.20-3.04(m,2H),2.87(d,J＝16.7Hz,1H),1.88-1.71(m,3H),1.70-1.57(m,4H),1.56-1.45(m,1H)。MS(ESI)m/z 279.2[M+H]+。
化合物79；MS(ESI)m/z 442.3[M+H]+。
化合物80；MS(ESI)m/z 467.3[M+H]+。
化合物81；MS(ESI)m/z 467.3[M+H]+。
化合物248；MS(ESI)m/z 524.3[M+H]+。
化合物28；MS(ESI)m/z 458.3[M+H]+。
化合物249；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.48-7.27(m,4H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),4.14(t,J＝5.8Hz,2H),3.70(d,J＝11.3Hz,1H),3.65-3.55(m,2H),3.38-3.32(m,1H),3.29-3.22(m,2H),3.14-3.05(m,3H),3.04-2.96(m,1H),2.59(t,J＝11.6Hz,1H),2.25-2.16(m,3H),2.09(d,J＝14.1Hz,2H),2.02-1.91(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.54-1.42(m,1H),1.39-1.32(m,2H),1.24-1.17(m,1H),1.13(t,J＝7.4Hz,3H),0.92(t,J＝7.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z446.3[M+H]+。
化合物250；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.44-7.31(m,4H),7.09(d,J＝8.2Hz,2H),4.20(t,J＝5.7Hz,2H),3.79(d,J＝12.5Hz,1H),3.72-3.63(m,2H),3.50-3.40(m,1H),3.16-3.11(m,2H),3.10-2.93(m,2H),2.51(t,J＝11.6Hz,1H),2.34-2.16(m,6H),2.06-1.88(m,3H),1.63-1.52(m,2H),1.36-1.23(m,1H),1.12-0.99(m,1H),0.96-0.88(m,6H)。MS(ESI)m/z 446.3[M+H]+。
化合物251；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.27(m,4H),7.06(d,J＝8.8Hz,2H),4.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.81-3.59(m,3H),3.44-3.33(m,1H),3.28-3.24(m,1H),3.18-3.12(m,2H),3.05-2.91(m,2H),2.42(d,J＝12.9Hz,1H),2.30-2.23(m,2H),2.21-2.14(m,2H),2.10-2.02(m,1H),1.99-1.82(m,2H),1.66(t,J＝13.3Hz,2H),1.60-1.48(m,3H),1.45-1.34(m,1H),1.31-1.20(m,3H),1.16-0.99(m,3H),0.87-0.74(m,1H)。MS(ESI)m/z 472.3[M+H]+。
化合物252；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.43-7.26(m,4H),7.07(d,J＝8.5Hz,2H),4.18(t,J＝5.7Hz,2H),3.80(d,J＝11.8Hz,1H),3.72-3.60(m,2H),3.48-3.38(m,2H),3.18-3.12(m,2H),3.09-2.92(m,2H),2.55(t,J＝11.9Hz,1H),2.31-2.15(m,4H),2.09-2.02(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.56-1.43(m,2H),1.37-1.24(m,3H),1.23-1.13(m,1H),1.12-1.01(m,1H),0.81(t,J＝7.3Hz,3H),0.71(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z 460.3[M+H]+。
化合物82；MS(ESI)m/z 444.3[M+H]+。
化合物83；1H NMR(400MHz,MeOD，旋转异构体的混合物)δ7.61-7.55(m,2H),7.46(d,J＝7.0Hz,1H),7.42-7.30(m,4H),4.79(s,1.2H)和4.66(s,0.8H),4.28(s,2H),3.83(t,J＝5.9Hz,1H),3.74-3.56(m,4H),3.51-3.37(m,2H),3.17-3.08(m,3H),3.01(t,J＝5.7Hz,1H),2.94-2.90(m,1H),2.90-2.83(m,1H),2.60-2.46(m,1H),2.22(d,J＝14.0Hz,1H),2.05-1.90(m,3H),1.79-1.61(m,5H),1.60-1.52(m,1H),1.44-1.27(m,2H)。MS(ESI)m/z483.3[M+H]+。
化合物84；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(d,J＝7.7Hz,1H),7.63-7.57(m,1H),7.49-7.43(m,2H),7.40-7.30(m,4H),4.74(s,1H),4.17-4.12(m,1H),4.02(s,1H),3.77-3.67(m,2H),3.64-3.55(m,1H),3.53-3.43(m,2H),3.22-3.14(m,2H),3.14-3.05(m,3H),3.01-2.94(m,1H),2.90-2.82(m,1H),2.64-2.53(m,1H),2.28-2.17(m,1H),2.06-1.87(m,4H),1.79-1.61(m,6H),1.59-1.52(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.35-1.24(m,1H)。MS(ESI)m/z 458.3[M+H]+。
化合物85；MS(ESI)m/z 548.3[M+H]+。
化合物86；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.63(d,J＝8.8Hz,2H),7.46-7.41(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.81-3.74(m,2H),3.65(d,J＝12.6Hz,1H),3.59-3.42(m,6H),3.21(d,J＝7.2Hz,2H),3.13-3.00(m,3H),2.85-2.70(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.25(d,J＝14.5Hz,1H),2.02-1.92(m,4H),1.92-1.83(m,2H),1.82-1.71(m,6H),1.69-1.56(m,4H),1.55-1.45(m,1H),1.30-1.14(m,1H)。MS(ESI)m/z 562.3[M+H]+。
化合物87；MS(ESI)m/z 550.3[M+H]+。
化合物88；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.42(m,1H),7.40-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H),6.52(d,J＝8.9Hz,2H),4.17(t,J＝8.0Hz,2H),3.79-3.73(m,2H),3.65(d,J＝11.3Hz,1H),3.60-3.43(m,5H),3.28-3.21(m,1H),3.15-3.00(m,4H),2.81-2.75(m,1H),2.69-2.64(m,1H),2.61(s,6H),2.25(d,J＝14.1Hz,1H),2.04-1.91(m,2H),1.85-1.73(m,3H),1.72-1.56(m,4H),1.54-1.44(m,1H),1.27-1.14(m,1H)。MS(ESI)m/z 537.3[M+H]+。
化合物89；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.82(d,J＝8.9Hz,2H),7.47-7.41(m,1H),7.39-7.35(m,2H),7.34-7.29(m,1H),7.05(d,J＝8.9Hz,2H),4.74-4.64(m,1H),3.65-3.52(m,3H),3.50-3.40(m,2H),3.14-3.07(m,2H),3.06-2.99(m,2H),2.96-2.86(m,2H),2.85-2.76(m,1H),2.65-2.56(m,2H),2.47-2.35(m,2H),2.25(d,J＝13.9Hz,1H),2.00-1.84(m,3H),1.78-1.54(m,6H),1.50-1.39(m,1H),1.32-1.23(m,1H),1.22-1.16(m,2H),1.06-0.99(m,2H)。MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
化合物90；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
化合物91；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(d,J＝6.6Hz,1H),7.41-7.35(m,2H),7.32(t,J＝5.2Hz,1H),6.51(d,J＝7.8Hz,2H),4.22-4.11(m,2H),3.77(t,J＝6.6Hz,2H),3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.60-3.43(m,5H),3.29-3.21(m,1H),3.16(d,J＝6.7Hz,2H),3.12-3.01(m,4H),2.82-2.73(m,1H),2.65(t,J＝12.1Hz,1H),2.25(d,J＝14.0Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),2.04-1.90(m,3H),1.86-1.75(m,6H),1.71-1.56(m,6H),1.56-1.44(m,4H),1.30-1.15(m,3H)。MS(ESI)m/z 576.3[M+H]+。
化合物92；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.61(d,J＝7.4Hz,2H),7.45(d,J＝6.5Hz,1H),7.41-7.29(m,3H),6.52(d,J＝7.6Hz,2H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.78(t,J＝6.7Hz,2H),3.65(d,J＝11.9Hz,1H),3.60-3.44(m,5H),3.29-3.22(m,1H),3.16-3.01(m,4H),2.98-2.87(m,1H),2.84-2.73(m,1H),2.70-2.58(m,1H),2.25(d,J＝14.8Hz,1H),2.06-1.91(m,4H),1.89-1.73(m,5H),1.72-1.60(m,4H),1.58-1.43(m,2H),1.38-1.19(m,5H),1.19-1.05(m,1H)。MS(ESI)m/z 576.4[M+H]+。
化合物93；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝7.3Hz,2H),7.45(d,J＝7.1Hz,1H),7.40-7.29(m,3H),6.52(d,J＝7.4Hz,4H),4.18(t,J＝7.9Hz,2H),3.84-3.74(m,2H),3.64(d,J＝12.1Hz,1H),3.59-3.42(m,5H),3.29-3.19(m,1H),3.15-3.04(m,3H),3.00(d,J＝4.8Hz,2H),2.84-2.73(m,1H),2.65(t,J＝11.9Hz,1H),2.26(d,J＝13.8Hz,1H),2.07-1.92(m,2H),1.87-1.73(m,6H),1.72-1.56(m,7H),1.55-1.40(m,2H),1.31-1.14(m,4H),1.11-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 590.3[M+H]+。
化合物94；MS(ESI)m/z 576.3[M+H]+。
化合物95；MS(ESI)m/z 576.3[M+H]+。
化合物96；MS(ESI)m/z 576.3[M+H]+。
化合物97；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(d,J＝5.4Hz,2H),7.48-7.41(m,1H),7.41--7.30(m,3H),6.54(d,J＝8.8Hz,2H),4.21(t,J＝8.0Hz,2H),4.03-3.93(m,2H),3.82-3.75(m,2H),3.68-3.49(m,4H),3.46(d,J＝6.8Hz,2H),3.39-3.34(m,2H),3.28-3.19(m,2H),3.14-2.99(m,4H),2.85-2.74(m,1H),2.66-2.55(m,1H),2.24(d,J＝14.3Hz,1H),2.00-1.92(m,2H),1.85-1.72(m,5H),1.70-1.54(m,7H),1.51-1.40(m,1H),1.33-1.16(m,1H)。MS(ESI)m/z 578.3[M+H]+。
化合物98；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.42(m,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.29(m,1H),6.88(s,1H),6.84(dd,J＝4.0,1.8Hz,1H),6.48(d,J＝8.7Hz,2H),6.13(dd,J＝3.9,2.7Hz,1H),4.17(t,J＝7.8Hz,2H),3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.65(s,3H),3.63-3.47(m,4H),3.44(d,J＝6.6Hz,2H),3.28-3.19(m,1H),3.15-2.96(m,4H),2.85-2.71(m,1H),2.68-2.54(m,1H),2.24(d,J＝13.5Hz,1H),2.02-1.90(m,2H),1.87-1.40(m,8H),1.31-1.12(m,1H)。MS(ESI)m/z 573.3[M+H]+。
化合物99；MS(ESI)m/z 541.3[M+H]+。
化合物100；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.88-7.74(m,2H),7.57-7.21(m,7H),7.16-6.97(m,2H),4.73(s,2H),4.00(s,2H),3.86-3.71(m,2H),3.49-3.41(m,1H),3.28-3.11(m,3H),2.90-2.74(m,3H),2.69-2.58(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.81-1.60(m,5H),1.57-1.45(m,2H),1.25-1.16(m,2H),1.08-1.00(m,2H)。MS(ESI)m/z 555.2[M+H]+。
化合物253；1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.09(d,J＝5.2Hz,2H),8.59-8.45(m,2H),7.93-7.77(m,2H),7.64-7.36(m,5H),7.06-6.82(m,2H),4.61-4.16(m,2H),3.93-3.59(m,4H),3.56-3.36(m,2H),3.27-2.97(m,4H),2.81-2.72(m,3H),2.70-2.56(m,1H),2.52-2.32(m,1H),2.28-2.01(m,2H),2.00-1.52(m,9H),1.51-1.36(m,1H)。MS(ESI)m/z 663.2[M+H]+。
化合物254；1H NMR(400MHz,MeOD)δ9.10(d,J＝5.3Hz,2H),8.52(d,J＝5.5Hz,2H),7.81(d,J＝8.8Hz,2H),7.57-7.36(m,5H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),4.75(dd,J＝34.7,11.9Hz,2H),4.59-4.25(m,2H),3.75-3.59(m,4H),3.46-3.35(m,2H),3.25-3.09(m,3H),3.10-2.98(m,3H),2.88-2.55(m,3H),2.31-2.20(m,1H),2.00-1.80(m,3H),1.77-1.62(m,3H),1.59-1.40(m,3H),1.32-1.12(m,1H)。MS(ESI)m/z 663.2[M+H]+。
化合物255；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(s,2H),7.85(d,J＝4.4Hz,2H),7.80-7.76(m,2H),7.60(d,J＝7.3Hz,2H),7.54(t,J＝7.3Hz,2H),7.50-7.42(m,1H),6.55-6.49(m,2H),4.17(t,J＝8.1Hz,2H),3.79-3.70(m,2H),3.55(t,J＝11.6Hz,2H),3.42(d,J＝6.9Hz,2H),3.26-3.16(m,1H),3.07(dd,J＝25.3,12.3Hz,2H),2.94-2.80(m,2H),2.63(d,J＝14.3Hz,1H),2.50-2.43(m,1H),2.42(s,3H),2.31-2.06(m,4H),1.94-1.58(m,6H),1.39-1.22(m,1H)。MS(ESI)m/z 647.3[M+H]+。
化合物256；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(d,J＝4.4Hz,2H),7.84(d,J＝4.7Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.57-7.38(m,5H),6.53(d,J＝8.7Hz,2H),4.19(t,J＝7.0Hz,2H),3.81-3.73(m,2H),3.63(d,J＝10.7Hz,1H),3.53-3.43(m,4H),3.39-3.35(m,1H),3.26-3.18(m,1H),3.17-3.09(m,1H),3.05(s,3H),3.01(d,J＝10.6Hz,1H),2.92-2.85(m,1H),2.69-2.54(m,2H),2.38(d,J＝14.5Hz,1H),2.01(d,J＝14.8Hz,1H),1.94-1.79(m,2H),1.77-1.53(m,4H),1.49-1.29(m,2H)。MS(ESI)m/z 647.3[M+H]+。
化合物257；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(d,J＝6.0Hz,2H),7.83(d,J＝6.1Hz,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),7.55(d,J＝7.3Hz,2H),7.49(t,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.39(m,1H),6.52(d,J＝8.9Hz,2H),4.18(t,J＝7.8Hz,2H),3.77-3.70(m,2H),3.54(d,J＝11.6Hz,2H),3.41(d,J＝7.1Hz,2H),3.23-3.13(m,2H),3.12-3.00(m,3H),2.69(dd,J＝13.2,8.2Hz,1H),2.43(t,J＝12.3Hz,1H),2.29(d,J＝14.3Hz,1H),2.19-2.06(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.84-1.75(m,1H),1.74-1.53(m,5H),1.40-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z 585.3[M+H]+。
化合物258；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(d,J＝4.9Hz,2H),7.81(d,J＝4.6Hz,2H),7.76(d,J＝7.4Hz,2H),7.52-7.34(m,5H),6.51(d,J＝7.4Hz,2H),4.16(t,J＝8.4Hz,2H),3.80-3.69(m,2H),3.59(d,J＝6.0Hz,2H),3.57-3.45(m,3H),3.40(d,J＝6.7Hz,2H),3.23-3.15(m,1H),3.15-3.04(m,1H),3.01-2.91(m,1H),2.86-2.77(m,1H),2.56-2.47(m,1H),2.35(d,J＝13.5Hz,1H),2.30-2.21(m,1H),2.16(d,J＝13.0Hz,1H),1.86-1.75(m,1H),1.71-1.43(m,6H),1.40-1.24(m,3H)。MS(ESI)m/z 585.3[M+H]+。
化合物259；MS(ESI)m/z 615.3[M+H]+。
化合物260；MS(ESI)m/z 615.2[M+H]+。
化合物261；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68(d,J＝7.4Hz,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.50(t,J＝7.4Hz,2H),7.45(d,J＝7.0Hz,1H),6.54(d,J＝7.5Hz,2H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.77-3.71(m,2H),3.63-3.53(m,4H),3.44(d,J＝7.0Hz,2H),3.25-3.17(m,1H),3.16-3.03(m,2H),2.77(dd,J＝13.8,8.1Hz,1H),2.62-2.53(m,1H),2.44(t,J＝11.8Hz,1H),2.29-2.03(m,4H),1.97(s,3H),1.87-1.55(m,6H),1.37-1.23(m,1H),1.21-1.12(m,2H),1.07-0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z 590.3[M+H]+。
化合物262；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.55-7.36(m,5H),6.52(d,J＝7.5Hz,2H),4.26(dd,J＝11.0,4.3Hz,1H),4.17(t,J＝7.2Hz,2H),4.01-3.94(m,1H),3.77-3.70(m,2H),3.64-3.58(m,1H),3.54(d,J＝12.8Hz,1H),3.45(d,J＝7.1Hz,2H),3.25-3.02(m,3H),2.76(dd,J＝13.7,8.0Hz,1H),2.61-2.51(m,2H),2.42-2.31(m,1H),2.10(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.88-1.78(m,1H),1.68-1.50(m,5H),1.48-1.29(m,2H),1.20-1.10(m,2H),1.04-0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z 590.2[M+H]+。
化合物263；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(d,J＝6.1Hz,2H),7.82(d,J＝6.2Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.5Hz,2H),7.45(t,J＝7.4Hz,2H),7.39(d,J＝7.1Hz,1H),6.51(d,J＝8.9Hz,2H),4.24-4.13(m,3H),3.74(t,J＝6.2Hz,2H),3.61-3.48(m,2H),3.42(d,J＝7.2Hz,2H),3.24-3.15(m,1H),3.08-2.98(m,2H),2.88-2.79(m,1H),2.54(t,J＝12.3Hz,1H),2.25(d,J＝14.7Hz,1H),2.21-2.11(m,1H),1.94(d,J＝14.9Hz,1H),1.79-1.67(m,2H),1.65(s,3H),1.62-1.42(m,4H),1.38-1.26(m,1H)。MS(ESI)m/z612.3[M+H]+。
化合物264；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(d,J＝4.2Hz,2H),7.82(d,J＝4.6Hz,2H),7.76(d,J＝7.3Hz,2H),7.53-7.36(m,4H),7.31-7.01(m,1H),6.55-6.44(m,2H),4.38-4.33(m,1H),4.15(t,J＝8.1Hz,2H),3.76-3.69(m,2H),3.53(dd,J＝21.5,12.3Hz,2H),3.40(d,J＝6.9Hz,2H),3.24-3.13(m,1H),3.08(t,J＝12.6Hz,1H),2.93-2.81(m,2H),2.65(t,J＝11.6Hz,1H),2.28(d,J＝14.4Hz,1H),2.00(s,3H),1.94(d,J＝10.1Hz,2H),1.89-1.80(m,1H),1.75-1.57(m,3H),1.52-1.36(m,2H),1.35-1.23(m,1H)。MS(ESI)m/z 612.3[M+H]+。
化合物265；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝7.5Hz,2H),7.57-7.38(m,5H),6.53(d,J＝7.6Hz,2H),4.17(t,J＝7.9Hz,2H),3.77-3.71(m,2H),3.60-3.51(m,2H),3.43(d,J＝7.2Hz,2H),3.24-3.11(m,2H),3.09(d,J＝1.2Hz,3H),3.06-3.00(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.77-2.68(m,1H),2.60-2.52(m,1H),2.49-2.39(m,1H),2.30(d,J＝14.2Hz,1H),2.18-1.94(m,3H),1.83-1.70(m,1H),1.68-1.53(m,5H),1.40-1.26(m,2H),1.19-1.11(m,2H),1.04-0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z 562.3[M+H]+。
化合物266；MS(ESI)m/z 562.3[M+H]+。
化合物101；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝7.2Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.25-7.24(m,1H),6.71(t,J＝2.8Hz,1H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),6.31-6.29(m,1H),4.52-4.36(m,1H),4.35-4.22(m,1H),4.13(t,J＝7.2Hz,2H),3.73-3.69(m,2H),3.67(s,3H),3.57-3.47(m,6H),3.27-3.21(m,1H),3.08-2.95(m,2H),2.87-2.68(m,1H),2.48-2.38(m,1H),2.18-2.15(m,1H),2.11-1.94(m,2H),1.89-1.83(m,1H),1.81-1.52(m,8H),1.48(t,J＝7.2Hz,3H),1.36-1.22(m,1H),1.12-0.83(m,1H)。MS(ESI)m/z 601.3[M+H]+。
化合物102；MS(ESI)m/z 602.3[M+H]+。
化合物103；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.15(s,1H),7.77-7.71(m,3H),7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),6.47(d,J＝7.6Hz,2H),4.50-4.37(m,1H),4.34-4.25(m,1H),4.21-4.13(m,4H),3.79-3.69(m,3H),3.53-3.42(m,6H),3.24-3.13(m,1H),3.02-2.96(m,2H),2.84-2.67(m,1H),2.51-2.32(m,1H),2.16(d,J＝13.2Hz,1H),1.93-1.81(m,2H),1.78-1.52(m,8H),1.50-1.41(m,6H),1.34-1.23(m,1H),1.15-0.79(m,1H)。MS(ESI)m/z 616.3[M+H]+。
化合物267；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(s,2H),7.84(d,J＝4.6Hz,2H),7.79-7.73(m,2H),7.62(d,J＝7.9Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,2H),7.45-7.38(m,1H),6.53-6.49(m,2H),4.24-4.14(m,2H),3.81-3.71(m,2H),3.66(d,J＝11.7Hz,1H),3.52-3.43(m,4H),3.27-3.19(m,1H),3.15-2.88(m,4H),2.83-2.78(m,1H),2.76(s,3H),2.59(d,J＝14.0Hz,1H),2.09-1.98(m,1H),1.88-1.71(m,3H),1.67-1.55(m,2H),1.45-1.20(m,2H)。MS(ESI)m/z 648.3[M+H]+。
化合物268；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(d,J＝5.1Hz,2H),7.81(d,J＝6.1Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.51-7.37(m,5H),6.49(d,J＝8.9Hz,2H),4.19-4.09(m,2H),4.04(dd,J＝13.2,6.6Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),3.52(d,J＝11.9Hz,2H),3.39(d,J＝7.1Hz,2H),3.23-3.12(m,1H),3.06(s,3H),3.04-2.96(m,3H),2.88(t,J＝12.4Hz,1H),2.36(d,J＝14.2Hz,1H),2.29-2.16(m,2H),1.83-1.65(m,4H),1.42-1.19(m,3H)。MS(ESI)m/z 648.2[M+H]+。
化合物269；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(d,J＝6.1Hz,2H),7.82(d,J＝6.3Hz,2H),7.77(d,J＝8.7Hz,2H),7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.46(t,J＝7.5Hz,2H),7.41(d,J＝7.1Hz,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),4.23-4.09(m,3H),3.75(dd,J＝8.2,5.7Hz,2H),3.65-3.58(m,1H),3.50-3.43(m,3H),3.23-3.17(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.80-2.65(m,2H),2.60(s,3H),2.36(d,J＝13.9Hz,1H),2.11-2.06(m,1H),1.90-1.79(m,1H),1.73-1.42(m,5H),1.33-1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z627.2[M+H]+。
化合物270；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),7.81(dd,J＝4.6,1.7Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.47-7.43(m,4H),7.42-7.38(m,1H),6.50(d,J＝8.9Hz,2H),4.30(d,J＝19.5Hz,1H),4.15(d,J＝19.2Hz,1H),3.72(d,J＝21.3Hz,1H),3.51(d,J＝32.3Hz,2H),3.39(d,J＝11.4Hz,2H),3.15(d,J＝36.3Hz,1H),2.92(s,1H),2.73(s,1H),2.64(s,1H),2.30(d,J＝25.8Hz,1H),2.03(d,J＝45.8Hz,1H),1.81(d,J＝38.3Hz,1H),1.62(d,J＝42.0Hz,2H),1.30(d,J＝82.4Hz,3H)。MS(ESI)m/z 627.2[M+H]+。
化合物271；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.75(d,J＝5.2Hz,2H),7.81(d,J＝5.2Hz,2H),7.75(d,J＝8.0Hz,2H),7.51(d,J＝8.0,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,2H),4.37-4.22(m,2H),4.14(t,J＝8.4,2H),4.03-4.01(m,1H),3.84(d,J＝14.0Hz,1H),3.73-3.69(m,2H),3.60-3.57(m,1H),3.42-3.34(m,3H),3.25-3.23(m,1H),3.21(s,3H),3.10-2.90(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.26(d,J＝13.2Hz,1H),2.07-1.94(m,3H),1.88-1.81(m,3H),1.73-1.60(m,3H),1.33-1.29(m,1H),1.18(s,3H)。MS(ESI)m/z642.3[M+H]+。
化合物272；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78-8.77(m,2H),7.85-7.83(m,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.63-7.56(m,1H),7.48-7.40(m,2H),7.34-7.32(m,1H),6.53(d,J＝9.2Hz,2H),4.71(d,J＝15.6Hz,1H),4.33-4.30(m,1H),4.24-4.20(m,2H),3.82-3.77(m,2H),3.67-3.59(m,3H),3.53-3.51(m,1H),3.49-3.46(m,2H),3.44-3.39(m,1H),3.13(s,3H),3.08-2.91(m,2H),2.59-2.47(m,2H),2.20-2.02(m,3H),1.99(s,3H),1.85-1.52(m,5H),1.39-1.36(m,2H),1.00-0.87(m,1H)。MS(ESI)m/z 642.3[M+H]+。
化合物273；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68-7.59(m,4H),7.51-7.40(m,3H),6.81-6.71(m,1H),6.55-6.50(m,1H),4.64-4.55(m,1H),4.22-4.12(m,1H),3.83-3.66(m,3H),3.55-3.41(m,3H),3.23-3.13(m,2H),3.11-3.02(m,2H),3.00-2.95(m,3H),2.94-2.86(m,1H),2.84(s,3H),2.59-2.53(m,1H),2.40-2.33(m,1H),2.26-2.11(m,1H),2.08-1.51(m,7H),1.45-1.23(m,2H),1.17-1.09(m,2H),1.05-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 625.3[M+H]+。
化合物274；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.68-7.39(m,7H),6.77-6.50(m,2H),4.64-4.59(m,1H),4.15(t,J＝8.0Hz,1H),3.77-3.69(m,2H),3.60-3.49(m,2H),3.42(d,J＝7.2Hz,2H),3.24-3.14(m,3H),3.05-3.01(m,1H),2.98-2.95(m,6H),2.88-2.80(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.24(d,J＝14.0Hz,1H),2.12(d,J＝14.8Hz,1H),2.01-1.94(m,2H),1.84-1.70(m,3H),1.43-1.24(m,4H),1.19-1.14(m,2H),0.99-0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z625.3[M+H]+。
化合物275；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(s,2H),7.83(d,J＝6.0Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.56(d,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.38(m,3H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.19-4.14(m,3H),3.75-3.72(m,2H),3.59(d,J＝12.0Hz,1H),3.51(d,J＝12.8Hz,1H),3.42(d,J＝7.6Hz,2H),3.23-3.18(m,1H),3.07-2.92(m,3H),2.71(s,6H),2.56(t,J＝11.6Hz,1H),2.28(d,J＝14.4Hz,1H),2.14-2.10(m,1H),1.92(d,J＝15.2Hz,1H),1.82-1.46(m,6H),1.38-1.29(m,1H)。MS(ESI)m/z 641.3[M+H]+。
化合物276；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(d,J＝5.2Hz,2H),7.83-7.81(m,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.45-7.37(m,5H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),4.28(q,J＝7.2Hz,1H),4.17-4.12(m,2H),3.74-3.69(m,2H),3.54(t,J＝12.0,2H),3.40(d,J＝6.8Hz,2H),3.21-3.08(m,2H),3.04-2.99(m,1H),2.94(s,6H),2.77(t,J＝11.2Hz,1H),2.58(t,J＝11.6Hz,1H),2.27(d,J＝14.4Hz,1H),2.03-1.97(m,2H),1.86-1.78(m,1H),1.71-1.39(m,5H),1.33-1.24(m,1H)。MS(ESI)m/z 641.3[M+H]+。
化合物277；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.78(s,2H),7.86(d,J＝6.0Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.28(t,J＝7.6Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),4.30-4.18(m,2H),4.13(t,J＝8.0Hz,2H),3.91-3.84(m,1H),3.79(d,J＝14.4Hz,1H),3.73-3.68(m,2H),3.58(d,J＝12.0Hz,1H),3.41-3.35(m,3H),3.26-3.19(m,2H),3.17(s,3H),3.00-2.90(m,2H),2.72-2.65(m,1H),2.25(s,1H),2.20(s,3H),2.01-1.53(m,9H),0.69-0.60(m,1H)。MS(ESI)m/z 657.3[M+H]+。
化合物278；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(s,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.30(d,J＝7.2Hz,1H),6.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.65(d,J＝15.2Hz,1H),4.28(d,J＝14.4Hz,1H),4.19(t,J＝8.0Hz,2H),3.80-3.75(m,2H),3.62(d,J＝12.8Hz,2H),3.49-3.43(m,5H),3.08-2.94(m,5H),2.71(s,3H),2.60-2.54(m,1H),2.48-2.37(m,1H),2.22-2.06(m,2H),2.04-1.91(m,1H),2.93-1.31(m,7H),1.12-0.95(m,1H)。MS(ESI)m/z657.3[M+H]+。
化合物279；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,2H),7.82(d,J＝4.8Hz,2H),7.79-7.74(m,2H),7.55(d,J＝7.2Hz,2H),7.46-7.40(m,3H),6.50(d,J＝7.6Hz,2H),4.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.52(d,J＝7.2Hz,1H),4.43(d,J＝6.8Hz,1H),4.26-4.14(m,4H),3.75-3.72(m,2H),3.58-3.51(m,2H),3.42(d,J＝7.2Hz,2H),3.28(d,J＝8.4Hz,1H),3.24-3.18(m,1H),3.07-2.93(m,2H),2.70(s,3H),2.52(t,J＝12.0,1H),2.23(d,J＝14.4Hz,1H),2.16-2.10(m,1H),1.98(d,J＝14.0Hz,1H),1.84-1.56(m,5H),1.47-1.29(m,2H)。MS(ESI)m/z668.3[M+H]+。
化合物280；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.77(s,2H),7.84(d,J＝5.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.41-7.37(m,1H),6.49(d,J＝8.8Hz,2H),5.07(d,J＝8.8Hz,1H),4.97(d,J＝9.2Hz,1H),4.83-4.78(m,2H),4.74-4.68(m,1H),4.14(t,J＝8.0Hz,2H),3.74-3.69(m,2H),3.57-3.52(m,2H),3.40(d,J＝7.2Hz,2H),3.23-3.18(m,2H),3.11-3.05(m,1H),2.88(s,3H),2.74-2.68(m,1H),2.60-2.54(m,1H),2.26(d,J＝14.4Hz,1H),2.02(d,J＝14.0Hz,1H),1.97-1.80(m,2H),1.78-1.55(m,3H),1.46-1.29(m,3H)。MS(ESI)m/z 668.3[M+H]+。
化合物281；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(d,J＝7.6Hz,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.40-7.37(m,1H),6.52(d,J＝9.2Hz,2H),4.21-4.14(m,3H),3.73(t,J＝6.0Hz,2H),3.60-3.52(m,2H),3.43(d,J＝7.2Hz,2H),3.24-3.17(m,1H),3.04(t,J＝12.8,2H),2.88-2.82(m,1H),2.59-2.49(m,2H),2.24(d,J＝14.4Hz,1H),2.19-2.13(m,1H),1.96(d,J＝14.4Hz,1H),1.78-1.68(m,3H),1.64(s,3H),1.62-1.46(m,4H),1.17-1.12(m,2H),1.02-0.96(m,2H)。MS(ESI)m/z 574.2[M+H]+。
化合物282；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.49-7.45(m,4H),7.43-7.39(m,1H),7.29-7.05(m,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),4.39(m,1H),4.18-4.13(m,2H),3.75-3.71(m,2H),3.59-3.51(m,2H),3.43(d,J＝6.8Hz,2H),3.22-3.16(m,1H),3.13-3.07(m,1H),2.92-2.85(m,2H),2.69-2.63(m,1H),2.59-2.52(m,1H),2.29(d,J＝14.4Hz,1H),2.01(s,3H),1.97-1.82(m,3H),1.74-1.58(m,3H),1.53-1.39(m,2H),1.34-1.25(m,1H),1.17-1.13(m,2H),1.02-0.97(m,2H)。MS(ESI)m/z 574.2[M+H]+。
化合物283；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.30(t,J＝7.6Hz,1H),7.22(d,J＝7.2Hz,1H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.29(d,J＝16.0,1H),4.20(d,J＝14.8Hz,1H),4.16-4.12(m,2H),3.92-3.86(m,1H),3.81(d,J＝15.0Hz,1H),3.73-3.69(m,2H),3.60(d,J＝12.4Hz,1H),3.43-3.38(m,3H),3.22(d,J＝15.0Hz,1H),3.18(s,3H),3.02-2.91(m,2H),2.74-2.66(m,2H),2.59-2.52(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.21(s,3H),2.03-1.54(m,9H),1.16-1.12(m,2H),1.01-0.96(m,2H),0.70-0.61(m,1H)。MS(ESI)m/z 620.3[M+H]+。
化合物284；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.08(s,1H),7.71-7.69(m,3H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.45(d,J＝8.8Hz,2H),4.23-4.09(m,4H),4.00-3.93(m,1H),3.87(s,3H),3.77(d,J＝14.4Hz,1H),3.70-3.65(m,2H),3.58(d,J＝13.2,1H),3.40-3.34(m,3H),3.20-3.12(m,2H),3.00-2.88(m,2H),2.71-2.63(m,1H),2.25-2.22(m,1H),2.19(s,3H),2.07-1.97(m,2H),1.96-1.51(m,9H),0.69-0.60(m,1H)。MS(ESI)m/z 646.3[M+H]+。
化合物285；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.64(d,J＝7.6Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),7.30-7.22(m,2H),6.51(d,J＝8.0Hz,2H),4.23-4.18(m,2H),4.14(t,J＝8.0Hz,2H),4.01-3.93(m,1H),3.77(d,J＝14.4Hz,1H),3.72-3.68(m,2H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.41-3.37(m,3H),3.21-3.14(m,2H),3.01-2.89(m,2H),2.71-2.64(m,1H),2.57-2.51(m,1H),2.24(d,J＝12.4Hz,1H),2.19(s,3H),2.06-2.02(m,2H),1.96-1.51(m,8H),1.15-1.11(m,2H),1.00-0.95(m,2H),0.70-0.61(m,1H)。MS(ESI)m/z 606.3[M+H]+。
化合物286；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.09(s,1H),7.89(d,J＝9.6Hz,1H),7.72-7.70(m,2H),7.52(d,J＝8.4Hz,1H),7.43(t,J＝7.6Hz,1H),7.33(t,J＝7.6Hz,1H),7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.47(d,J＝7.2Hz,2H),4.27-4.17(m,2H),4.12(t,J＝8.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.80(d,J＝14.4Hz,1H),3.71-3.66(m,2H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.41-3.36(m,3H),3.23(d,J＝14.4,1H),3.17-3.14(m,1H),3.01-2.89(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.25(d,J＝14.4Hz,1H),2.09-2.06(m,1H),1.94-1.58(m,8H),1.33-1.29(m,1H),1.17(s,3H),0.68-0.59(m,1H)。MS(ESI)m/z 631.3[M+H]+。
化合物287；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),7.73-7.70(m,3H),7.57(d,J＝7.6Hz,1H),7.44-7.31(m,3H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),4.49(d,J＝15.6Hz,1H),4.30(d,J＝15.6Hz,1H),4.18-4.13(m,2H),3.88(s,3H),3.76-3.72(m,3H),3.63-3.43(m,6H),3.25-3.24(m,1H),3.07(t,J＝10.4Hz,1H),2.95(t,J＝12.4Hz,1H),2.53(t,J＝12.0Hz,1H),2.44-2.41(m,1H),2.13(d,J＝14.0Hz,1H),2.05-2.00(m,1H),1.96(s,3H),1.90-1.80(m,1H),1.75-1.56(m,5h),1.39(d,J＝12.8Hz,1H),1.10-1.00(m,1H)。MS(ESI)m/z 631.3[M+H]+。
化合物288；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(t,J＝7.6,1H),7.32-7.26(m,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.30-4.12(m,4H),3.91-3.86(m,1H),3.82-3.75(m,1H),3.74-3.67(m,2H),3.64-3.59(m,2H),3.42-3.38(m,3H),3.23-3.19(m,2H),3.02-2.91(m,2H),2.76-2.69(m,1H),2.58-2.52(m,1H),2.27-2.24(m,1H),2.19(s,3H),2.08-1.68(m,9H),1.57(t,J＝6.8Hz,6H),1.34-1.29(m,1H),1.16-1.13(m,2H),1.00-0.97(m,2H),0.69-0.63(m,1H)。MS(ESI)m/z 648.3[M+H]+。
化合物289；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.51(d,J＝8.0Hz,1H),7.40(t,J＝7.2Hz,1H),7.33-7.26(m,2H),6.51(d,J＝8.8Hz,2H),4.40(d,J＝13.2Hz,1H),4.17-4.09(m,3H),3.85-3.69(m,4H),3.62-3.55(m,2H),3.43-3.38(m,4H),3.18(d,J＝13.2Hz,2H),3.03-2.91(m,2H),2.75-2.67(m,1H),2.57-2.53(m,1H),2.28-2.24(m,1H),2.20(s,3H),2.07-1.68(m,8H),1.64-1.59(m,1H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H),1.15-1.13(m,2H),1.00-0.98(m,2H),0.70-0.60(m,1H)。MS(ESI)m/z 634.3[M+H]+。
化合物290；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.59-7.49(m,4H),7.38(t,J＝6.8Hz,1H),7.32-7.25(m,2H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),4.39(d,J＝12.8Hz,1H),4.13-4.08(m,3H),3.87-3.75(m,2H),3.70-3.65(m,2H),3.59-3.52(m,2H),3.42-3.35(m,4H),3.17(d,J＝13.2Hz,2H),3.00-2.89(m,2H),2.73-2.66(m,1H),2.26-2.23(m,1H),2.20(s,3H),2.03-1.67(m,8H),1.62-1.59(m,1H),1.54(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)m/z 670.3[M+H]+。
化合物375；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.39(t,J＝7.2Hz,1H),7.32-7.23(m,3H),6.71(t,J＝2.6Hz,1H),6.44(d,J＝8.8Hz,2H),6.30-6.29(m,1H),4.40(d,J＝12.8,1H),4.12-4.08(m,3H),3.87-3.75(m,2H),3.67(s,3H),3.65-3.63(m,1H),3.60-3.53(m,2H),3.42-3.35(m,4H),3.21-3.13(m,2H),3.01-2.90(m,2H),2.74-2.67(m,1H),2.25(d,J＝13.2Hz,1H),2.20(s,3H),2.04-1.67(m,8H),1.55(t,J＝7.2Hz,3H),0.69-0.59(m,1H)。MS(ESI)m/z 673.4[M+H]+。
化合物376；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.76(s,1H),8.10(s,1H),7.73-7.71(m,3H),7.65(d,J＝7.6Hz,2H),7.53(t,J＝7.8Hz,2H),7.48(s,1H),7.43(t,J＝7.4Hz,1H),7.36(s,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),5.15(d,J＝15.2,1H),4.95(d,J＝15.6Hz,1H),4.33-4.28(m,1H),4.14(t,J＝8.0,2H),3.88(s,3H),3.73-3.68(m,2H),3.62(d,J＝12.4Hz,1H),3.46(d,J＝13.6Hz,1H),3.41(d,J＝7.2Hz,2H),3.24-3.19(m,1H),3.11-3.05(m,1H),2.93(s,6H),2.89-2.85(m,1H),2.78-2.71(m,1H),2.46(t,J＝11.8Hz,1H),2.22(d,J＝13.6Hz,1H),2.05-2.00(m,1H),1.91-1.84(m,1H),1.72-1.41(m,4H),1.16-1.03(m,2H),0.90-0.82(m,1H)。MS(ESI)m/z 699.4[M+H]+。
化合物377；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.90(s,1H),8.10(s,1H),7.73-7.71(m,3H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.56(s,1H),7.53-7.48(m,3H),7.42-7.38(m,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),5.14(d,J＝15.6,1H),4.95(d,J＝14.4Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),4.17-4.12(m,2H),3.88(s,3H),3.73-3.68(m,2H),3.60(d,J＝12.0Hz,1H),3.45-3.38(m,3H),3.23-3.18(m,1H),3.03(t,J＝12.0Hz,1H),2.89-2.83(m,2H),2.77(s,6H),2.63-2.57(s,1H),2.27(d,J＝12.8Hz,1H),1.97-1.85(m,2H),1.59-1.34(m,4H),1.22-1.15(m,1H),1.08-0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 699.3[M+H]+。
化合物378；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.45(m,4H),7.34(t,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),4.37(m,1H),4.19-4.14(m,2H),4.11-4.06(m,1H),3.95(d,J＝15.0Hz,2H),3.72(q,J＝6.0Hz,2H),3.61(d,J＝11.6Hz,1H),3.46-3.42(m,3H),3.23-3.18(m,1H),3.0(t,J＝11.2Hz,1H),2.88(t,J＝11.6,1H),2.73-2.70(m,1H),2.68(s,3H),2.37-2.31(m,2H),1.91-1.88(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.68-1.59(m,1H),1.48-1.29(m,5H),1.09-1.01(m,1H)。MS(ESI)m/z 610.3[M+H]+。
化合物379；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.46(s,1H),8.16(s,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,2H),7.49-7.44(m,4H),7.34(t,J＝6.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.19-4.12(m,4H),3.75-3.70(m,2H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.45-3.41(m,3H),3.36-3.35(m,1H),3.23-3.18(m,1H),3.08(t,J＝12.0Hz,1H),2.95(t,J＝12.0Hz,1H),2.71(s,3H),2.50-2.42(m,2H),2.26(d,J＝6.8Hz,1H),2.03(s,1H),1.98-1.85(m,2H),1.75-1.46(m,4H),1.41-1.34(m,3H)。MS(ESI)m/z 610.2[M+H]+。
化合物380；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.74(d,J＝26.3Hz,1H),7.70-7.60(m,4H),7.54-7.45(m,3H),7.44-7.33(m,4H),5.03-4.93(m,2H),4.64-4.37(m,1H),4.02-3.73(m,1H),2.99(t,J＝11.8Hz,1H),2.85-2.77(m,1H),2.74-2.69(m,1H),2.68(s,3H),2.58-2.42(m,2H),2.39-2.33(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.13-2.05(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.91-1.77(m,2H),1.71(d,J＝12.5Hz,1H),1.64-1.28(m,5H),1.25-1.05(m,2H),0.30-0.17(m,1H)。MS(ESI)m/z 567.3[M+H]+。
化合物29；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.76(brs,1H),8.73(brs,3H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.25(dd,J＝14.0,8.1Hz,1H),7.02(t,J＝8.4Hz,1H),6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.83(d,J＝8.8Hz,2H),4.04(s,2H),3.71(d,J＝9.8Hz,1H),3.35(dd,J＝15.5,7.0Hz,2H),3.22–3.01(m,3H),2.96–2.61(m,4H),2.43(m,1H),2.36–2.12(m,4H),2.01–1.78(m,2H),1.74–1.39(m,6H),1.28–1.09(m,2H)。MS(ESI)m/z 462.2[M+H]+。
化合物30；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.51(m,2H),7.20(dd,J＝8.8,5.7Hz,1H),6.96–6.88(m,2H),6.85(td,J＝8.6,2.9Hz,1H),6.76(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),4.02(t,J＝6.4Hz,2H),3.12–2.94(m,3H),2.90(d,J＝10.9Hz,1H),2.66(dd,J＝11.3,6.0Hz,2H),2.43(t,J＝7.3Hz,2H),2.39–2.29(m,1H),2.01–1.88(m,3H),1.88–1.74(m,2H),1.73–1.59(m,2H),1.50–1.37(m,6H),1.36–1.27(m,2H),1.22–1.08(m,2H),0.93–0.79(m,1H)。MS(ESI)m/z 462.2[M+H]+。
化合物31；MS(ESI)m/z 476.3[M+H]+。
化合物32；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.18(brs,2H),8.50(brs,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(d,J＝5.3Hz,1H),6.84(d,J＝8.8Hz,2H),6.76(d,J＝5.3Hz,1H),4.04(s,2H),3.76(d,J＝10.5Hz,1H),3.65–3.53(m,2H),3.48(s,1H),3.16(s,2H),3.01(s,2H),2.84–2.58(m,3H),2.46–2.30(m,1H),2.27–2.18(m,3H),2.04(s,1H),1.82(s,1H),1.67(s,1H),1.60–1.37(m,6H),1.25–1.08(m,1H)。MS(ESI)m/z 450.2[M+H]+
化合物33；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.44–7.38(m,2H),7.25–7.05(m,3H),6.47(d,J＝8.7Hz,2H),4.54–4.27(m,2H),4.18(td,J＝8.0,2.4Hz,2H),3.77(dd,J＝9.9,3.8Hz,2H),3.69–3.58(m,2H),3.53(d,J＝12.2Hz,1H),3.51–3.41(m,2H),3.14(s,3H),3.09–2.91(m,2H),2.91–2.77(m,1H),2.71–2.53(m,1H),2.30–2.11(m,1H),2.05–1.82(m,3H),1.77–1.58(m,4H),1.53–1.40(m,2H),1.41–1.27(m,1H),1.24–1.07(m,1H)。MS(ESI)m/z487.2[M+H]+。
化合物34；MS(ESI)m/z 492.2[M+H]+。
化合物35；MS(ESI)m/z 445.2[M+H]+。
化合物37；MS(ESI)m/z 433.3[M+H]+。
化合物38；MS(ESI)m/z 535.3[M+H]+。
化合物39；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.9Hz,2H),7.55–7.45(m,2H),7.43–7.33(m,3H),7.06(d,J＝8.9Hz,2H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),3.71(d,J＝12.6Hz,1H),3.61(d,J＝11.4Hz,1H),3.57(s,2H),3.28(s,2H),3.13–2.95(m,1H),2.57–2.44(m,1H),2.33(t,J＝12.3Hz,1H),2.24(dt,J＝16.0,5.7Hz,2H),2.14(d,J＝14.1Hz,1H),1.98(d,J＝14.5Hz,1H),1.84–1.66(m,3H),1.66–1.46(m,5H),1.37–1.14(m,1H)。MS(ESI)m/z 432.3[M+H]+
化合物40；MS(ESI)m/z 474.3[M+H]+。
化合物41；MS(ESI)m/z 497.3[M+H]+。
化合物42；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.7Hz,1H),7.53–7.35(m,3H),7.30(d,J＝2.0Hz,1H),6.93(d,J＝1.9Hz,1H),6.49(d,J＝8.7Hz,1H),4.64(q,J＝15.4Hz,1H),4.14(t,J＝8.0Hz,1H),3.73(dd,J＝7.8,5.8Hz,1H),3.58(d,J＝12.1Hz,1H),3.51(d,J＝12.0Hz,1H),3.43(d,J＝7.0Hz,1H),3.24(dt,J＝13.2,6.5Hz,1H),3.17–2.98(m,1H),2.74–2.52(m,1H),2.49(t,J＝12.3Hz,1H),2.42(s,1H),2.09(t,J＝14.5Hz,1H),1.96–1.63(m,2H),1.59(s,2H),1.52–1.36(m,1H),1.34–1.20(m,1H),1.19–1.07(m,2H),1.05–0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z 587.3[M+H]+。
化合物104；MS(ESI)m/z 458.3[M+H]+。
化合物105；MS(ESI)m/z 444.2[M+H]+。
化合物106；MS(ESI)m/z 389.2[M+H]+。
化合物107；MS(ESI)m/z 299.2[M+H]+。
化合物108；MS(ESI)m/z 430.3[M+H]+。
化合物109；MS(ESI)m/z 456.2[M+H]+。
化合物110；MS(ESI)m/z 456.2[M+H]+。
化合物111；MS(ESI)m/z 432.2[M+H]+。
化合物112；MS(ESI)m/z 453.2[M+H]+。
化合物113；MS(ESI)m/z 469.3[M+H]+。
化合物114；MS(ESI)m/z 439.2[M+H]+。
化合物115；MS(ESI)m/z 483.3[M+H]+。
化合物116；MS(ESI)m/z 554.2[M+H]+。
化合物117；MS(ESI)m/z 582.3[M+H]+。
化合物118；MS(ESI)m/z 467.2[M+H]+。
化合物119；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.94–7.82(m,1H),7.62(d,J＝7.6Hz,2H),7.41(dd,J＝14.3,7.4Hz,1H),7.30(d,J＝8.5Hz,1H),7.16(t,J＝8.6Hz,1H),6.47(d,J＝7.7Hz,2H),4.14(t,J＝7.8Hz,2H),3.73(t,J＝6.5Hz,2H),3.69–3.49(m,4H),3.45(d,J＝6.0Hz,2H),3.26(dd,J＝12.9,7.4Hz,1H),3.16–2.99(m,4H),2.86–2.72(m,1H),2.71–2.60(m,1H),2.45(d,J＝1.2Hz,3H),2.24(d,J＝13.7Hz,1H),2.10–1.90(m,2H),1.87–1.74(m,2H),1.72–1.41(m,4H),1.31–1.12(m,1H)。MS(ESI)m/z 541.3[M+H]+。
化合物120；MS(ESI)m/z 442.3[M+H]+。
化合物121；MS(ESI)m/z 456.3[M+H]+。
化合物122；MS(ESI)m/z 576.2[M+H]+。
化合物123；MS(ESI)m/z 562.2[M+H]+。
化合物124；MS(ESI)m/z 415.2[M+H]+。
化合物125；MS(ESI)m/z 414.2[M+H]+。
化合物126；MS(ESI)m/z 543.2[M+H]+。
化合物127；MS(ESI)m/z 442.2[M+H]+。
化合物293；MS(ESI)m/z 416.2[M+H]+。
化合物294；MS(ESI)m/z 442.2[M+H]+。
化合物295；MS(ESI)m/z 511.2[M+H]+。
化合物296；MS(ESI)m/z 497.2[M+H]+。
化合物297；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.79(d,J＝7.8Hz,1H),7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.58–7.52(m,1H),7.45(t,J＝7.2Hz,1H),7.38–7.30(m,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,2H),4.33–4.25(m,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),4.06–3.96(m,1H),3.85–3.73(m,1H),3.64–3.53(m,2H),3.18–3.07(m,3H),3.04(s,3H),2.74(t,J＝12.4Hz,1H),2.28(s,2H),2.15(s,3H),1.86–1.65(m,4H),1.43–1.28(m,2H),1.10(s,1H)。MS(ESI)m/z 515.3[M+H]+。
化合物298；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.65(d,J＝8.6Hz,2H),7.46–7.27(m,4H),7.05(d,J＝6.9Hz,2H),4.15(t,J＝5.7Hz,2H),3.66(t,J＝13.6Hz,2H),3.56–3.45(m,1H),3.35(d,J＝5.9Hz,1H),3.26(d,J＝7.9Hz,1H),3.12–2.97(m,4H),2.61(t,J＝11.5Hz,1H),2.30(t,J＝11.7Hz,1H),2.22(dt,J＝15.9,5.9Hz,2H),2.12(d,J＝14.3Hz,1H),2.06–1.83(m,4H),1.76(dd,J＝27.9,13.3Hz,2H),1.56(d,J＝12.4Hz,1H),1.51–1.27(m,4H),1.26–1.06(m,3H)。MS(ESI)m/z458.3[M+H]+。
化合物299；MS(ESI)m/z 543.3[M+H]+。
化合物300；MS(ESI)m/z 543.3[M+H]+。
化合物301；MS(ESI)m/z 571.3[M+H]+。
化合物302；MS(ESI)m/z 543.3[M+H]+。
化合物303；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
化合物304；MS(ESI)m/z 494.2[M+H]+。
化合物305；MS(ESI)m/z 376.2[M+H]+。
化合物306；MS(ESI)m/z 471.2[M+H]+。
化合物307；MS(ESI)m/z 485.3[M+H]+。
化合物308；MS(ESI)m/z 504.2[M+H]+。
化合物309；MS(ESI)m/z 504.2[M+H]+。
化合物310；MS(ESI)m/z 594.3[M+H]+。
化合物311；MS(ESI)m/z 594.3[M+H]+。
化合物312；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝7.2Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.58(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.3Hz,2H),7.49–7.44(m,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,1H),7.26(d,J＝10.4Hz,1H),7.16(t,J＝8.4Hz,0H),6.47(d,J＝8.6Hz,2H),4.13(t,J＝7.9Hz,2H),3.70(t,J＝8.0Hz,2H),3.54(t,J＝11.2Hz,2H),3.40(d,J＝7.1Hz,2H),3.23–3.09(m,2H),3.09–2.99(m,2H),2.40(t,J＝11.8Hz,1H),2.31–2.18(m,2H),2.05(d,J＝14.4Hz,1H),1.90–1.74(m,5H),1.73–1.59(m,2H),1.52(dd,J＝24.7,11.2Hz,1H),1.44–1.27(m,1H)。MS(ESI)m/z 630.2[M+H]+。
化合物313；MS(ESI)m/z 630.2[M+H]+。
化合物314；MS(ESI)m/z 534.3[M+H]+
化合物315；MS(ESI)m/z 534.3[M+H]+。
化合物316；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.8Hz,2H),7.41–7.29(m,2H),7.23–7.10(m,1H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),5.08(s,1H),4.46–4.30(m,1H),4.18(t,J＝8.0Hz,2H),3.76(dd,J＝7.8,5.5Hz,2H),3.64–3.52(m,2H),3.44(d,J＝7.0Hz,2H),3.05–2.80(m,2H),2.64–2.50(m,1H),2.23–2.09(m,2H),2.01–1.59(m,5H),1.51(d,J＝14.7Hz,1H),1.44–1.27(m,1H),1.20–1.11(m,2H),1.04–0.95(m,2H)。MS(ESI)m/z 624.3[M+H]+。
化合物317；MS(ESI)m/z 624.3[M+H]+。
化合物318；MS(ESI)m/z 500.3[M+H]+。
化合物320；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.66(d,J＝8.6Hz,2H),7.52–7.34(m,5H),6.52(d,J＝8.8Hz,2H),4.25–4.04(m,3H),3.80–3.68(m,5H),3.63–3.52(m,2H),3.43(d,J＝7.0Hz,2H),3.23–3.06(m,2H),2.96–2.83(m,2H),2.72–2.51(m,1H),2.30(d,J＝14.1Hz,1H),2.09–1.89(m,2H),1.86–1.77(m,1H),1.70–1.56(m,2H),1.50–1.39(m,1H),1.32–1.24(m,1H),1.19–1.10(m,2H),1.05–0.94(m,2H)。MS(ESI)m/z 591.3[M+H]+。
化合物319；MS(ESI)m/z 591.3[M+H]+。
化合物321；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.96–7.79(m,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H),7.61–7.43(m,3H),7.42–7.22(m,5H),6.55–6.33(m,2H),4.29–4.00(m,2H),3.85–3.56(m,4H),3.51(d,J＝12.5Hz,1H),3.45–3.39(m,2H),3.21–3.04(m,1H),3.01–2.96(m,1H),2.93(d,J＝9.8Hz,1H),2.87(d,J＝11.6Hz,1H),2.83–2.75(m,1H),2.22(s,1H),2.14(d,J＝14.9Hz,1H),1.95(d,J＝14.0Hz,1H),1.88(s,1H),1.73(s,1H),1.67–1.44(m,2H),1.32(d,J＝25.5Hz,1H),0.94(s,1H)。MS(ESI)m/z 630.3[M+H]+。
化合物322；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.4Hz,2H),7.60-7.44(m,7H),7.37(t,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),4.16(t,J＝8.0,2H),3.97-3.91(m,2H),3.77-3.72(m,2H),3.64(d,J＝12Hz,1H),3.54(d,J＝12Hz,1H),3.48-3.42(m,3H),3.06(t,J＝11.2Hz,1H),2.96(t,J＝12Hz,1H),2.73(s,3H),2.50-2.38(m,2H),2.08(t,J＝16.4Hz,2H),1.88-1.77(m,2H),1.69-1.63(m,1H),1.53-1.51(m,1H),1.36(m,4H)。MS(ESI)m/z 630.3[M+H]+。
化合物381；MS(ESI)m/z 666.3[M+H]+。
化合物382；MS(ESI)m/z 496.3[M+H]+。
化合物383；MS(ESI)m/z 496.3[M+H]+。
化合物384；MS(ESI)m/z 532.2[M+H]+。
化合物385；MS(ESI)m/z 532.2[M+H]+。
化合物386；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
化合物387；MS(ESI)m/z 466.2[M+H]+。
化合物388；MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+。
化合物389；MS(ESI)m/z 516.2[M+H]+。
化合物390；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.85(s,1H),7.72–7.35(m,7H),7.21(t,J＝7.4Hz,1H),6.48(d,J＝8.8Hz,2H),5.01(q,J＝15.6Hz,2H),4.17(td,J＝8.0,2.0Hz,2H),3.74(ddd,J＝8.3,5.7,3.0Hz,2H),3.62(d,J＝11.6Hz,1H),3.51–3.41(m,3H),3.26–3.21(m,1H),3.07(t,J＝12.3Hz,1H),3.02–2.86(m,2H),2.69(s,2H),2.45(t,J＝11.1Hz,1H),2.30–2.17(m,1H),2.13–1.93(m,2H),1.75–1.37(m,6H),1.20–1.09(m,1H),1.07–0.97(m,1H)。MS(ESI)m/z 585.3[M+H]+。
化合物391；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.98(s,1H),8.04(d,J＝9.2Hz,1H),7.98(dd,J＝6.8,0.8Hz,1H),7.72(d,J＝6.9Hz,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,2H),7.36(t,J＝7.5Hz,2H),7.33–7.26(m,1H),7.03(dd,J＝9.1,2.2Hz,1H),6.63(d,J＝2.1Hz,1H),4.87–4.80(m,1H),4.31(t,J＝7.9Hz,3H),4.01–3.79(m,3H),3.48(t,J＝11.9Hz,2H),3.39(d,J＝7.3Hz,2H),3.10–2.89(m,4H),2.33(t,J＝12.0Hz,2H),2.24–2.07(m,3H),1.97(d,J＝14.5Hz,1H),1.78–1.63(m,7H),1.62–1.50(m,3H),1.46(dd,J＝13.4,2.5Hz,1H),1.39–1.26(m,2H)。MS(ESI)m/z523.2[M+H]+。
化合物406；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.59(d,J＝7.5Hz,2H),7.54–7.46(m,4H),7.44(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(s,1H),6.94(s,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),5.00(s,1H),4.76(d,J＝15.5Hz,1H),4.61(d,J＝15.5Hz,1H),4.15(td,J＝8.0,2.4Hz,2H),3.77–3.70(m,2H),3.66(d,J＝11.5Hz,1H),3.51–3.41(m,3H),3.25–3.16(m,1H),3.06(t,J＝11.7Hz,1H),2.95(t,J＝11.7Hz,1H),2.90–2.82(m,1H),2.72(s,3H),2.70–2.61(m,1H),2.59(s,3H),2.33(d,J＝13.8Hz,1H),2.09–1.94(m,2H),1.73–1.35(m,5H),1.16–0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 581.4[M+H]+。
化合物407；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.80(s,1H),7.67(d,J＝7.9Hz,2H),7.56–7.48(m,3H),7.46–7.35(m,2H),7.14(d,J＝8.8Hz,2H),6.42(d,J＝8.8Hz,2H),5.07–4.96(m,2H),4.08–3.99(m,2H),3.65–3.53(m,3H),3.46–3.37(m,3H),3.21–3.10(m,1H),3.03(t,J＝11.5Hz,1H),2.93(t,J＝11.6Hz,1H),2.88–2.81(m,1H),2.68(s,3H),2.57–2.46(m,1H),2.27(d,J＝13.4Hz,1H),2.06–1.88(m,3H),1.68–1.56(m,2H),1.55–1.40(m,3H),1.15–1.05(m,1H),0.95–0.83(m,1H)。MS(ESI)m/z 576.3[M+H]+。
化合物408；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.60(d,J＝7.7Hz,2H),7.56–7.41(m,5H),7.32(s,1H),6.95(s,1H),6.46(d,J＝8.8Hz,2H),4.99(s,1H),4.78(d,J＝11.7Hz,1H),4.64(d,J＝15.4Hz,1H),4.15(td,J＝8.0,2.2Hz,2H),3.78–3.68(m,2H),3.65(d,J＝11.5Hz,1H),3.53–3.41(m,3H),3.26–3.17(m,1H),3.06(t,J＝11.6Hz,1H),3.01–2.86(m,4H),2.72(s,3H),2.61(d,J＝11.0Hz,1H),2.33(d,J＝13.7Hz,1H),2.00(dd,J＝25.4,21.6Hz,1H),1.72–1.45(m,3H),1.39(t,J＝7.5Hz,2H),1.12–0.96(m,1H)。MS(ESI)m/z595.3[M+H]+。
化合物409；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52–7.46(m,4H),7.44–7.32(m,4H),7.07(s,1H),6.47(d,J＝8.8Hz,2H),5.26(s,1H),4.71(d,J＝16.4Hz,1H),4.59(d,J＝15.2Hz,1H),4.16(t,J＝8.0Hz,2H),3.74(dd,J＝7.9,5.7Hz,2H),3.57(s,2H),3.45(d,J＝7.1Hz,2H),3.27–3.18(m,1H),3.12–3.01(m,2H),2.84–2.74(m,1H),2.70(s,3H),2.68–2.60(m,1H),2.46(d,J＝11.5Hz,2H),2.19(d,J＝14.3Hz,1H),2.06–1.97(m,2H),1.76–1.55(m,5H),1.43–1.33(m,2H),1.28(t,J＝7.3Hz,3H)。MS(ESI)m/z 595.3[M+H]+。
化合物410；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),7.78–7.67(m,3H),7.57–7.45(m,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.28–7.10(m,3H),7.07(s,1H),6.48(d,J＝8.9Hz,2H),5.13(s,1H),4.73(d,J＝16.1Hz,1H),4.61(d,J＝15.5Hz,1H),4.15(t,J＝8.0Hz,2H),3.88(s,3H),3.72(dd,J＝7.9,5.7Hz,2H),3.62–3.51(m,2H),3.43(d,J＝7.1Hz,2H),3.27–3.19(m,1H),3.06(t,J＝11.6Hz,2H),2.78–2.72(m,1H),2.70(s,3H),2.52–2.47(m,1H),2.45(s,3H),2.15(d,J＝14.5Hz,1H),2.09–1.93(m,2H),1.74–1.51(m,5H),1.40–1.23(m,2H)。MS(ESI)m/z718.4[M+H]+。
化合物411；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.10(s,1H),7.76–7.68(m,3H),7.57–7.51(m,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.38(d,J＝11.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.96(s,1H),6.47(d,J＝8.9Hz,2H),4.94(s,1H),4.71(dd,J＝28.9,15.8Hz,2H),4.15(td,J＝8.0,1.9Hz,2H),3.88(s,3H),3.75–3.68(m,2H),3.64(d,J＝11.4Hz,1H),3.51–3.46(m,1H),3.43(d,J＝6.4Hz,2H),3.25–3.17(m,1H),3.06(t,J＝12.0Hz,1H),2.99–2.88(m,2H),2.71(s,3H),2.63(s,3H),2.59–2.50(m,1H),2.30(d,J＝14.3Hz,1H),2.11–1.96(m,2H),1.70–1.50(m,4H),1.47–1.27(m,1H),1.17–0.97(m,2H)。MS(ESI)m/z 718.4[M+H]+。
化合物412；1H NMR(400MHz,MeOD)δ8.79(s,1H),7.72–7.64(m,4H),7.57–7.50(m,3H),7.44(d,J＝7.4Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.9Hz,2H),4.99(s,2H),4.79–4.74(m,3H),4.62–4.52(m,1H),4.18(td,J＝8.0,2.4Hz,2H),3.80–3.72(m,2H),3.62(d,J＝10.5Hz,1H),3.51–3.40(m,3H),3.24–3.18(m,1H),3.04(t,J＝12.6Hz,1H),2.96(t,J＝11.9Hz,1H),2.92–2.84(m,1H),2.68(s,3H),2.57–2.42(m,1H),2.27(d,J＝14.7Hz,1H),2.07–1.93(m,2H),1.69–1.43(m,6H),1.38–1.27(m,1H),1.16–1.04(m,1H),0.97–0.85(m,1H)。MS(ESI)m/z 662.3[M+H]+。
化合物413；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.55(dd,J＝14.5,7.8Hz,1H),7.44(d,J＝7.8Hz,1H),7.39(d,J＝11.2Hz,1H),7.33(d,J＝1.8Hz,1H),7.24–7.18(m,1H),7.17–7.11(m,2H),6.96(s,1H),6.46–6.38(m,2H),4.95(s,1H),4.71(dd,J＝35.2,15.6Hz,2H),4.03(td,J＝7.5,2.2Hz,2H),3.64(d,J＝11.7Hz,1H),3.62–3.53(m,2H),3.50–3.44(m,1H),3.41(d,J＝6.3Hz,2H),3.20–3.11(m,1H),3.06(t,J＝12.1Hz,1H),2.99–2.86(m,2H),2.71(s,3H),2.64(s,3H),2.62–2.50(m,1H),2.31(d,J＝14.0Hz,1H),2.09–1.98(m,2H),1.70–1.51(m,3H),1.45–1.29(m,1H),1.17–0.98(m,2H)。MS(ESI)m/z 608.3[M+H]+。
化合物414；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.58–7.49(m,1H),7.38(d,J＝2.0Hz,1H),7.26(d,J＝7.3Hz,1H),7.20(td,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.16–7.12(m,3H),7.11–7.02(m,1H),6.46–6.39(m,2H),5.12(s,1H),4.73(d,J＝15.7Hz,1H),4.61(d,J＝15.6Hz,1H),4.04(t,J＝7.6Hz,2H),3.64–3.51(m,4H),3.42(d,J＝7.1Hz,2H),3.21–3.13(m,1H),3.05(t,J＝11.5Hz,2H),2.78–2.73(m,1H),2.71(s,3H),2.45(s,3H),2.43–2.32(m,1H),2.15(d,J＝14.0Hz,1H),2.09–1.97(m,2H),1.73–1.47(m,5H),1.40–1.22(m,2H)。MS(ESI)m/z 608.3[M+H]+。
化合物415；MS(ESI)m/z 515.2[M+H]+。
化合物416；MS(ESI)m/z 515.2[M+H]+。
化合物417；1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.85(d,J＝7.7Hz,1H),7.77(d,J＝6.6Hz,1H),7.71(t,J＝7.8Hz,1H),7.56–7.46(m,1H),6.54–6.45(m,1H),4.16(td,J＝8.0,2.3Hz,1H),3.73(ddd,J＝7.5,5.8,1.3Hz,1H),3.58(d,J＝12.3Hz,1H),3.44(d,J＝7.2Hz,1H),3.26–3.23(m,0H),3.22–3.17(m,1H),3.16–3.03(m,1H),2.52–2.40(m,1H),2.37–2.27(m,1H),2.20–2.10(m,1H),1.93–1.77(m,2H),1.75(s,2H),1.72–1.64(m,1H),1.52–1.40(m,1H),1.38–1.24(m,1H)。MS(ESI)m/z 565.3[M+H]+。
化合物418；MS(ESI)m/z 565.3[M+H]+。
化合物419；MS(ESI)m/z 572.3[M+H]+。
化合物420；MS(ESI)m/z 572.3[M+H]+。
化合物421；MS(ESI)m/z 610.3[M+H]+。
化合物422；MS(ESI)m/z 543.3[M+H]+。
化合物423；MS(ESI)m/z 543.3[M+H]+。
化合物424；MS(ESI)m/z 624.3[M+H]+。
化合物425；MS(ESI)m/z 624.3[M+H]+。
使用实施例1-12中描述的说明性方法和/或本领域技术人员根据本公开已知的方法制备以下本公开化合物(参见表5)，并且通过表6中提供的ESI-MS表征。
表6
Figure BDA0001926606990002531
Figure BDA0001926606990002541
Figure BDA0001926606990002551
Figure BDA0001926606990002561
实施例14
多发性内分泌腺瘤蛋白结合亲和力
使用荧光偏振(FP)竞争性结合测定来确定代表性多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的结合亲和力。基于MLL1肽(FAM-MM2)设计并合成了FAM标记的荧光探针。通过监测由固定浓度的荧光探针和浓度增加至完全饱和的蛋白质组成的混合物的总荧光偏振，从蛋白质饱和实验确定FAM-MM2与多发性内分泌腺瘤蛋白蛋白质的平衡解离常数(Kd)值。将连续稀释的蛋白质与FAM-MM2在测定缓冲液(含有0.02％牛γ-球蛋白和4％DMSO的PBS中。在测定前加入0.01％Triton X-100)中混合至终体积200μl。最终的FAM-MM2浓度为2nM。将板在室温下孵育30分钟，轻轻摇动以确保平衡。在485nm的激发波长和530nm的发射波长下，使用Infinite M-1000读板仪(Tecan US，Research Triangle Park，NC)在Microfluor 1 96孔、黑色、V形底板(Thermo Scientific，Waltham，MA)中测量以毫泊化单位(mP)计的FP值。使用Graphpad Prism 6.0软件(Graphpad Software，San Diego，CA)通过将S形剂量依赖性FP增加拟合为蛋白质浓度的函数来计算FAM-MM2的Kd，确定为1.4nM。
在竞争性结合实验中测定了本公开的代表性化合物的IC50(参见表3)和Ki值。将5μl DMSO中的测试化合物和195μl测定缓冲液中的预孵育的蛋白质/探针复合物溶液的混合物加入测定板中，将测定板在室温下温和振荡孵育30分钟。多发性内分泌腺瘤蛋白的最终浓度为4nM，最终探针浓度为2nM。每个测定板中包括仅含有蛋白质/探针复合物的阴性对照(相当于0％抑制)和仅含有游离探针的阳性对照(相当于100％抑制)。如上所述测量FP值。通过竞争曲线的非线性回归拟合确定IC50值。
表3
Figure BDA0001926606990002571
Figure BDA0001926606990002581
Figure BDA0001926606990002591
Figure BDA0001926606990002601
Figure BDA0001926606990002611
Figure BDA0001926606990002621
Figure BDA0001926606990002631
Figure BDA0001926606990002641
Figure BDA0001926606990002651
实施例15
细胞生长抑制
使用
Figure BDA0001926606990002661
Luminescent Cell Viability Assay测定代表性多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的细胞生长抑制活性。使用连续稀释的化合物将细胞以2,000个细胞/孔的密度接种在384孔白色不透明细胞培养板中，并在37℃、95％空气和5％CO2的气氛中孵育4天。使用
Figure BDA0001926606990002662
Luminescent Cell Viability Assay Kit(Promega，Madison，WI)根据制造商的说明书测定细胞活力。简而言之，向每个孔中加入与细胞培养基体积相等的一定体积的
Figure BDA0001926606990002663
试剂，然后将板在室温下孵育10-20分钟。使用Tecan Infinite M1000多模酶标仪(Tecan，Morrisville，NC)测量发光信号。使用GraphPadPrism 5软件(GraphPad Software，La Jolla，CA)计算半数最大抑制浓度(IC50)。
表4
Figure BDA0001926606990002664
Figure BDA0001926606990002671
Figure BDA0001926606990002681
Figure BDA0001926606990002691
Figure BDA0001926606990002701
Figure BDA0001926606990002711
实施例16
作用机制研究
将MOLM-13或MV4-11细胞以500,000个细胞/孔的密度接种在6孔板中的2ml培养基中，并以所示浓度用化合物210和化合物366处理。处理后约4天，收获细胞，并用qPCR测定各基因的表达。
在MOLM-13细胞中，处理4天后，化合物210和化合物366降低了MEIS1。这些化合物还以剂量依赖性方式降低了HOX7和HOX10。化合物366可以在高浓度下降低MYB基因。MYB编码的蛋白质在调节造血功能中起着重要作用。
参见图1
在MV4-11细胞中，处理4天后，化合物210和化合物366降低了MEIS1。这些化合物还以剂量依赖性方式降低了HOX10。由于MV4-11细胞中HOX7的水平低，这些化合物对HOX7的作用不如HOX10强。在测试浓度处理4天后，化合物210和化合物366对MYB没有影响。参见图2。
实施例17
作用机制研究
将MOLM-13细胞以500,000个细胞/孔的密度接种在6孔板中的2ml培养基中，并以所示浓度用化合物366和化合物238处理。处理后约66小时，收获细胞，并用qPCR测定各基因的表达。
在MOLM-13细胞中，处理66小时后，化合物366或化合物238降低了MEIS1。这些化合物还以剂量依赖性方式降低了HOX7和HOX10。这些化合物对编码CD11b的基因ITGAM没有影响。参见图3。
实施例18
作用机制研究
将MOLM-13或MV4-11细胞以500,000-800,000个细胞/孔的密度接种在6孔板中的2ml培养基中，并以所示浓度用化合物366和化合物215处理。处理后约40小时，收获细胞，并用qPCR测定各基因的表达。
在MOLM-13细胞中，处理40小时后，化合物366降低了MEIS1。化合物366还以剂量依赖性方式降低了所有测试的HOX基因。化合物215具有类似的效果，除了对HOX9基因。参见图4。
在MV4-11细胞中，处理40小时后，化合物366降低了MEIS1。化合物366也显著降低了HOX10和HOX11基因。在测试浓度且处理40小时后，化合物366和化合物215均未显示对HOX7基因的影响。参见图5。
现在已经充分描述了本文提供的方法、化合物和物质组合物，本领域技术人员将理解，可以在条件、制剂和其他参数的宽且等效的范围内进行相同的操作，而不影响本文提供的方法、化合物和组合物或其任意实施方案的范围。
本文引用的所有专利、专利申请和公开均通过引用整体并入本文。

Claims (10)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物是：
Figure FDA0003281545890000011
Figure FDA0003281545890000021
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Figure FDA0003281545890000061
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Figure FDA0003281545890000081
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Figure FDA0003281545890000101
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Figure FDA0003281545890000131
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2.一种药物组合物，其包含权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
3.权利要求2所述的药物组合物，其用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增生性病症、败血症或病毒感染。
4.权利要求3所述的药物组合物，其用于治疗癌症。
5.权利要求4所述的药物组合物，其中所述癌症是肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性淋巴性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、错构瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、布朗瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾的透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、Degos病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠道肿瘤、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞纤维母细胞瘤、骨的巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈部肿瘤、血管外皮细胞瘤、血液学恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌症、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、混合苗勒氏管肿瘤、粘液瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假性粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特转变、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、精原细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、性索性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、眼色素层黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤或维尔姆斯瘤。
6.权利要求4所述的药物组合物，其中所述癌症是急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌或乳腺癌。
7.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗癌症、慢性自身免疫性病症、炎性病况、增生性病症、败血症或病毒感染的药物的用途。
8.权利要求7所述的用途，其用于治疗癌症。
9.权利要求8所述的用途，其中所述癌症是肾上腺癌、腺泡细胞癌、听神经瘤、肢端雀斑样痣性黑素瘤、肢端汗腺瘤、急性嗜酸性粒细胞白血病、急性红白血病、急性淋巴性白血病、急性巨核细胞白血病、急性单核细胞白血病、急性早幼粒细胞白血病、腺癌、腺样囊性癌、腺瘤、腺瘤样牙源性肿瘤、腺鳞癌、脂肪组织肿瘤、肾上腺皮质癌、成人T细胞白血病/淋巴瘤、侵袭性NK细胞白血病、艾滋病相关淋巴瘤、肺泡横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤、成釉细胞纤维瘤、间变性大细胞淋巴瘤、未分化甲状腺癌、血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤、错构瘤、血管肉瘤、星形细胞瘤、非典型畸胎横纹肌样瘤、B细胞慢性淋巴细胞性白血病、B-细胞幼淋巴细胞白血病、B细胞淋巴瘤、基底细胞癌、胆道癌、膀胱癌、母细胞瘤、骨癌、布伦纳瘤、布朗瘤、伯基特淋巴瘤、乳腺癌、脑癌、癌、原位癌、癌肉瘤、软骨瘤、牙骨质瘤、髓样肉瘤、软骨瘤、脊索瘤、绒毛膜癌、脉络丛乳头状瘤、肾的透明细胞肉瘤、颅咽管瘤、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫颈癌、结肠直肠癌、Degos病、促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、胚胎发育不良性神经上皮瘤、无性细胞瘤、胚胎癌、内分泌腺肿瘤、内胚窦瘤、肠病相关性T细胞淋巴瘤、食管癌、寄生胎、纤维瘤、纤维肉瘤、滤泡性淋巴瘤、滤泡甲状腺癌、神经节细胞瘤、胃肠道肿瘤、生殖细胞瘤、妊娠性绒毛膜癌、巨细胞纤维母细胞瘤、骨的巨细胞瘤、胶质瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤、脑胶质瘤病、胰高血糖素瘤、性腺胚细胞瘤、粒层细胞瘤、两性母细胞瘤、胆囊癌、胃癌、毛细胞白血病、血管母细胞瘤、头颈部肿瘤、血管外皮细胞瘤、血液学恶性肿瘤、肝母细胞瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浸润性小叶癌、肠癌症、肾癌、喉癌、恶性雀斑样痣、致死中线癌、白血病、莱迪希细胞瘤、脂肪肉瘤、肺癌、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤、淋巴上皮瘤、淋巴瘤、急性淋巴细胞性白血病、急性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、肝癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、MALT淋巴瘤、恶性纤维组织细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、恶性蝾螈瘤、套细胞淋巴瘤、边缘区B细胞淋巴瘤、肥大细胞白血病、纵隔生殖细胞瘤、乳腺髓样癌、甲状腺髓样癌、髓母细胞瘤、黑素瘤、脑膜瘤、默克尔细胞癌、间皮瘤、转移性尿路上皮癌、混合苗勒氏管肿瘤、粘液瘤、多发性骨髓瘤、肌肉组织肿瘤、蕈样肉芽肿、粘液样脂肪肉瘤、粘液瘤、粘液肉瘤、鼻咽癌、神经鞘瘤、神经母细胞瘤、神经纤维瘤、神经瘤、结节性黑色素瘤、眼癌、少突星形细胞瘤、少突胶质细胞、嗜酸细胞瘤、视神经鞘脑膜瘤、视神经瘤、口腔癌、骨肉瘤、卵巢癌、潘科斯特瘤、乳头状甲状腺癌、副神经节瘤、松果体母细胞瘤、成松果体细胞瘤、垂体细胞瘤、垂体腺瘤、垂体瘤、浆细胞瘤、多胚瘤、前体T淋巴细胞淋巴瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、原发性腹膜癌、前列腺癌、胰腺癌、咽癌、腹膜假性粘液瘤、肾细胞癌、肾髓质癌、视网膜母细胞瘤、横纹肌瘤、横纹肌肉瘤、里希特转变、直肠癌、肉瘤、神经鞘瘤、精原细胞瘤、塞尔托利细胞瘤、性索性腺间质瘤、印戒细胞癌、皮肤癌、小蓝圆细胞肿瘤、小细胞癌、软组织肉瘤、生长抑素瘤、烟尘疣、脊柱肿瘤、脾边缘区淋巴瘤、鳞状细胞癌、滑膜肉瘤、塞扎病、小肠癌、鳞状细胞癌、胃癌、T细胞淋巴瘤、睾丸癌、卵泡膜细胞瘤、甲状腺癌、移行细胞癌、咽喉癌、脐尿管癌、泌尿生殖器癌、尿路上皮癌、眼色素层黑素瘤、子宫癌、疣状癌、视觉通路神经胶质瘤、外阴癌、阴道癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、沃辛瘤或维尔姆斯瘤。
10.权利要求8所述的用途，其中所述癌症是急性单核细胞白血病、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、慢性淋巴细胞性白血病混合系白血病、NUT-中线癌、多发性骨髓瘤、小细胞肺癌(SCLC)、神经母细胞瘤、伯基特淋巴瘤、宫颈癌、食道癌、卵巢癌、结肠直肠癌、前列腺癌或乳腺癌。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016040330A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
JP6919977B2 (ja) 2016-03-16 2021-08-18 クラ オンコロジー，インク． メニン−ｍｌｌの置換された阻害剤及びその使用方法
AU2017235462B2 (en) 2016-03-16 2021-07-01 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
JP6991585B2 (ja) 2016-05-02 2022-01-12 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン メニン阻害剤としてのピペリジン
US10611778B2 (en) 2016-09-14 2020-04-07 Janssen Pharmaceutica Nv Fused bicyclic inhibitors of menin-MLL interaction
EP3512857B1 (en) 2016-09-14 2021-02-24 Janssen Pharmaceutica NV Spiro bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
JP7142010B2 (ja) 2016-12-15 2022-09-26 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． メニン－ｍｌｌ相互作用のアゼパン阻害剤
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
EP3600313A4 (en) 2017-03-31 2020-09-23 The Regents of The University of Michigan PIPERIDINES AS COVALENT MENINE INHIBITORS
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
JP7239562B2 (ja) 2018-03-30 2023-03-14 住友ファーマ株式会社 光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体
AU2019243587A1 (en) * 2018-03-30 2020-09-24 The Regents Of The University Of Michigan Piperidine compounds as covalent menin inhibitors
CN113164443A (zh) * 2018-09-26 2021-07-23 库拉肿瘤学公司 用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤
SG11202101733TA (en) 2018-10-03 2021-03-30 Univ Michigan Regents Small molecule menin inhibitors
EP3906026A4 (en) 2018-12-31 2022-10-19 Biomea Fusion, LLC IRREVERSIBLE MENIN-MLL INTERACTION INHIBITORS
CA3125353A1 (en) 2018-12-31 2020-07-09 Biomea Fusion, Llc Inhibitors of menin-mll interaction
TW202126636A (zh) 2019-09-30 2021-07-16 美商阿吉歐斯製藥公司 作為ｍｅｎｉｎ抑制劑之六氫吡啶化合物
WO2021204159A1 (en) 2020-04-08 2021-10-14 Agios Pharmaceuticals, Inc. Menin inhibitors and methods of use for treating cancer
TW202204334A (zh) 2020-04-08 2022-02-01 美商阿吉歐斯製藥公司 Menin抑制劑及治療癌症之使用方法
AU2022275192A1 (en) 2021-05-08 2024-01-04 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiro derivatives
EP4334310A1 (en) 2021-05-08 2024-03-13 JANSSEN Pharmaceutica NV Substituted spiro derivatives
CA3214990A1 (en) * 2021-05-12 2022-11-17 Gerard M. Mcgeehan Combinations for treatment of cancer
EP4347588A1 (en) 2021-06-01 2024-04-10 JANSSEN Pharmaceutica NV Substituted phenyl-1h-pyrrolo[2, 3-c]pyridine derivatives
CN117425659A (zh) 2021-06-03 2024-01-19 詹森药业有限公司 哒嗪或被螺环胺取代的1,2,4-三嗪
KR20240021808A (ko) 2021-06-17 2024-02-19 얀센 파마슈티카 엔브이 암과 같은 질환의 치료를 위한 (r)-n-에틸-5-플루오로-n-아이소프로필-2-((5-(2-(6-((2-메톡시에틸)(메틸)아미노)-2-메틸헥산-3-일)-2,6-다이아자스피로[3.4]옥탄-6-일)-1,2,4-트라이아진-6-일)옥시)벤즈아미드 베실레이트 염
WO2023056589A1 (en) 2021-10-08 2023-04-13 Servier Pharmaceuticals Llc Menin inhibitors and methods of use for treating cancer

Family Cites Families (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5093330A (en) 1987-06-15 1992-03-03 Ciba-Geigy Corporation Staurosporine derivatives substituted at methylamino nitrogen
WO1998054167A1 (fr) 1997-05-28 1998-12-03 Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals, Inc. Composes d'indole
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
WO2008070303A2 (en) 2006-10-19 2008-06-12 The University Of Chicago Therapeutics to inhibit mll-menin interaction for treating leukemia
AU2010289321A1 (en) 2009-09-04 2012-04-05 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treatment of leukemia
WO2011060321A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
AR082889A1 (es) 2011-05-09 2013-01-16 Forma Therapeutics Inc Compuestos y composiciones para la inhibicion de nampt
MX2015011576A (es) 2013-03-13 2016-05-16 Univ Michigan Composiciones que comprenden compuestos de tienopirimidina y tienopiridina y metodos para usar los mismos.
WO2014200479A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 The Regents Of The University Of Michigan Menin-mll inhibitors and methods of use thereof
US9212180B2 (en) 2013-06-12 2015-12-15 The Regents Of The University Of Michigan Menin-MLL inhibitors and methods of use thereof
WO2016040330A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
CN108779116A (zh) 2015-12-22 2018-11-09 生命医药公司 多发性内分泌瘤蛋白-mll相互作用的抑制剂
AU2017235462B2 (en) 2016-03-16 2021-07-01 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
JP6919977B2 (ja) 2016-03-16 2021-08-18 クラ オンコロジー，インク． メニン−ｍｌｌの置換された阻害剤及びその使用方法
JP6991585B2 (ja) 2016-05-02 2022-01-12 ザ リージェンツ オブ ザ ユニヴァシティ オブ ミシガン メニン阻害剤としてのピペリジン
KR102436430B1 (ko) 2016-06-10 2022-08-24 비타이 파마슈티컬즈, 엘엘씨 메닌-mll 상호 작용의 억제제
IL265028B (en) 2016-09-16 2022-09-01 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitors of the menin-mil interaction
WO2018106818A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Kura Oncology, Inc. Methods of promoting beta cell proliferation
EP3601249A4 (en) 2017-03-24 2020-12-16 Kura Oncology, Inc. METHODS OF TREATMENT OF MALIGNANT HEMOPATHIES AND EWING'S SARCOMA
EP3600313A4 (en) 2017-03-31 2020-09-23 The Regents of The University of Michigan PIPERIDINES AS COVALENT MENINE INHIBITORS
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
US11649251B2 (en) 2017-09-20 2023-05-16 Kura Oncology, Inc. Substituted inhibitors of menin-MLL and methods of use
JP7239562B2 (ja) 2018-03-30 2023-03-14 住友ファーマ株式会社 光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体
CN113164443A (zh) 2018-09-26 2021-07-23 库拉肿瘤学公司 用多发性内分泌抑癌蛋白抑制剂治疗血液系统恶性肿瘤

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Discovery of Novel Inhibitors Targeting the Menin-Mixed Lineage Leukemia Interface Using Pharmacophore- and Docking-Based Virtual Screening;XU，Yuan等;《JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING》;20160811;第56卷;1847-1855 *
Enhancing effects of salt formation on catalytic activity and enantioselectivity for asymmetric hydrogenation of isoquinolinium salts by dinuclear halide-bridged iridium complexes bearing chiral diphosphine ligands;Yushke Kita等;《Chem. Eur. J.》;20141128;第21卷;1915-1927 *
High-Affinity Small-Molecule Inhibitors of the Menin-Mixed Lineage Leukemia (MLL) Interaction Closely Mimic a Natural Protein−Protein Interaction;Shihan He等;《J. Med. Chem》;20140128;第57卷;1543-1556 *
Metalated Nitrile and Enolate Chlorinations;Bhaskar Reddy Pitta等;《Org. Lett.》;20100518;第12卷(第12期);2810-2813 *
Progress towards small molecule menin-mixed lineage leukemia (MLL) interaction inhibitors with in vivo utility;Timothy Senter等;《Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters》;20150425;第25卷;2720-2725 *
Synthesis of new bridged tetrahydro-b-carbolines and spiro-fused quinuclidines;Brigitte E. A. Burm等;《Tetrahedron》;20011231;第57卷;2039-2049 *
synthesis of N-Methyl-4-pyridyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines via a Pictet-Spengler Cyclisation;Laurence Prat等;《J. HETEROCYCLIC CHEM.》;20000831;第37卷;767-771 *

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IL281182A (en) 2021-04-29

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