JP7239562B2 - 光学活性な架橋型環状2級アミン誘導体 - Google Patents
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Description
乳癌においては、meninがエストロゲンシグナルの活性化補助因子として働くことが報告されている。そのため、menin-MLLを標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている(非特許文献5)。
ユーイング肉腫や肝癌、p53機能獲得型変異癌においては、meninあるいはMLLが腫瘍増殖に重要ということが報告されており、menin-MLLを標的とした低分子阻害剤は、当該がんに対する治療剤として有用であることが期待されている(非特許文献6,7,8)。
式(1):
pは、1又は2を表し、
R1は、-CF3、-CHF2又はシアノを表し、
R2a、R2b、R3a、及びR3bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-OR4、3~10員の飽和複素環基、C6-10アリール、又は5~12員のヘテロアリール(該アルキルは、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよく;該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよく;該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、ここにおいて、R2a及びR2bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、R3a及びR3bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員の飽和複素環基、C6-10アリール又は5~12員のヘテロアリール(該アルキルは、C3-10シクロアルキル、3~10員の飽和複素環基、C6-10アリール及び5~12員のヘテロアリールからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよく;該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよく;該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Xは、―C(=O)-又はC1-6アルキレンを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Xが、-C(=O)-であり、
R1が、-CF3である、
項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R2a、R2b、R3a、及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、C1-6アルキル、又は-OR4であり、ここにおいて、R2a及びR2bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、R3a及びR3bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C2-6アルケニル、又はC1-6アルキル(該アルキルは、C6-10アリールで置換されていてもよい)である、
項1若しくは項2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)が、下記式(1-A):
pは、1又は2であり、
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は-OR4であり、
R3a及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はR3a及びR3bが、一緒になって=Oを形成しており、
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C2-4アルケニル、又はC1-3アルキル(該アルキルは、フェニルで置換されてもよい)である]
である項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R2a及びR2bが、共に水素原子であり、
R3a及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子である、
項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
R3aが、水素原子であり、
R3bが、フッ素原子である、
項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例1)、
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例2)、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン(実施例3)、
[(1S,3S,4S)-5,5-ジフルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例4)、
[(1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例6)、
(1S,3S,4S)-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-オン(実施例8)、
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例9)、
[(1S,3S,4R,6R)-6-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例10)、
{(1S,3S,4R,6S)-6-[(プロピ-2-エン-1-イル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例11)、
[(1S,3S,4R,6S)-6-(ベンジルオキシ)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例13)、
4-{6-[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例20)、
4-{6-[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例21)、
4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例22)、
4-{6-[(1S,3S,4S)-5,5-ジフルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例23)、
4-{6-[(1S,3S,4S)-5-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(実施例25)、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[5-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例26)、及び
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[5-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例27)。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例1)、
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例2)、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン(実施例3)、
[(1S,3S,4S)-5,5-ジフルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例4)、
[(1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例6)、
(1S,3S,4S)-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-オン(実施例8)、
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例9)、
[(1S,3S,4R,6R)-6-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例10)、
{(1S,3S,4R,6S)-6-[(プロピ-2-エン-1-イル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例11)、及び
[(1S,3S,4R,6S)-6-(ベンジルオキシ)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例13)。
以下の化合物から選択される、項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例1)、
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例2)、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン(実施例3)、及び
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例9)。
項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例1)。
項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例2)。
項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン(実施例3)。
項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(実施例9)。
項1~項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項1~項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗腫瘍剤。
腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、項15に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、項15又は16に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、項15~17のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、MLL急性白血病、又はNPM変異急性白血病である、項15~18のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、HOXa遺伝子群、又はMEIS遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、項15~19のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
腫瘍が、p53機能獲得型変異を伴う腫瘍である、項15~20のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
治療が必要な患者に、項1~項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを含む、腫瘍の治療方法。
腫瘍が、Menin-MLLが関与する腫瘍である、項22に記載の方法。
抗腫瘍剤を製造するための、項1~項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
腫瘍の治療に使用するための、項1~項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、項1~項13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、医薬組成物。
他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
また、「C3-10シクロアルキル」には、芳香族炭化水素環と縮環した化合物も包含される。当該縮環した化合物の具体例としては、例えば、下記で表される構造等が挙げられる。
また、「3~10員の飽和複素環基」には、6員の芳香族炭化水素環又は6員の芳香族複素環と縮合環を形成した二環式の環状基も含まれる。縮合環を形成している6員の芳香族炭化水素環としては、ベンゼン環等が挙げられる。縮合環を形成している6員の芳香族複素環としては、ピリジン環、ピリミジン環、ピリダジン環、ピラジン環等が挙げられる。縮合環を形成している二環式の「3~10員の飽和複素環基」の具体例としては、ジヒドロインドリル、ジヒドロイソインドリル、ジヒドロプリニル、ジヒドロチアゾロピリミジニル、ジヒドロベンゾジオキサニル、イソインドリル、インダゾリル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロナフチリジニル等が挙げられる。
また、「C6-10アリール」には、C4-6シクロアルキル又は5若しくは6員の飽和複素環と縮合環を形成した二環式の炭化水素環基も含まれる。縮合環を形成している二環式の「C6-10アリール」具体例としては、例えば、下記で表される基等が挙げられる。
(A)
pは、1又は2であり、
R1が、-CF3であり、
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は-OR4であり、
R3a及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はR3a及びR3bが、一緒になって=Oを形成してもよく、
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C2-4アルケニル、又はフェニルで置換されてもよいC1-3アルキルであり、
Xが、―C(=O)-である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(B)
pは、1又は2であり、
R1が、-CF3であり、
R2a及びR2bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、又は-OR4であり、
R3a及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子若しくはフッ素原子である、又はR3a及びR3bが、一緒になって=Oを形成してもよく、
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、アリル、又はベンジルであり、
Xが、―C(=O)-である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
(C)
pは、1又は2であり、
R1が、-CF3であり、
R2a及びR2bが、共に水素原子であり、
R3a及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子であり、
Xが、―C(=O)-である、
化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式(1)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(1c)は、下記の製造法により得られる化合物(1a)と下記の製造法により得られる化合物(1b)を、適当な塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中で反応させることにより製造することができる。
化合物(1b)としては、下記の製造法3により得られる化合物(3d)、製造法4により得られる化合物(4c)等を用いることができる。
塩基としては、例えば、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、1,5-ジアザビシクロ[4.3.0]ノナ-5-エン(DBN)、1,8-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジメチルアミノピリジン、ピコリン、N-メチルモルホリン(NMM)等の有機塩基類、又は炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の無機塩基類が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、-80℃~加熱還流下であり、好ましくは25℃~90℃である。
反応時間は、通常、30分~48時間であり、好ましくは6~12時間である。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、メタノール、エタノール、2-プロパノール(イソプロピルアルコール)、tert-ブタノール等のアルコール系溶媒;ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;水;又はこれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応温度は、通常、-80℃~加熱還流下であり、好ましくは25℃~90℃である。
反応時間は、通常、30分~48時間であり、好ましくは6~12時間である。
化合物(1)は、化合物(1c)の保護基P1を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物(2b)は、Tetrahedron Letters, 49(48): 6850-6852 (2008)、 J. Med. Chem., 48(18): 5794-5804 (2005)、Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(8): 1953-1955 (1991)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物(2a)より製造することができる。
化合物(1a)は、Comprehensive Organic Transformation 2nd Edition (Larock R. C.著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1989年)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって化合物(2b)より製造することができる。
化合物(3d)は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(3c)は、化合物(3a)を、適当な縮合剤及び/又は適当な塩基存在下又は非存在下で、適当な溶媒中、カルボン酸、酸クロライド等である化合物(3b)と反応させることにより製造することができる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン等のアミン類;炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩等が挙げられる。塩基として、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はピリジンが挙げられる。
縮合剤としては、有機合成化学で常用される縮合剤から適宜選択されるが、好ましくは1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。
溶媒としては、本工程の反応条件下で反応しない溶媒であれば、特に限定されないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、メチルシクロペンチルエーテル、アニソール、1,4-ジオキサン等のエーテル系溶媒;ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒;酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒;N,N-ジメチルホルムアミド、N,N-ジメチルアセトアミド、N-メチル-2-ピロリジノン、1,3-ジメチル-2-イミダゾリジノン、ジメチルスルホキシド等の非プロトン系溶媒;又はそれらの混合物が挙げられる。溶媒として、好ましくはテトラヒドロフラン、トルエン、N,N-ジメチルホルムアミド等が挙げられる。
反応時間は、通常、5分~72時間であり、好ましくは30分~24時間である。
反応温度は、通常、-78℃~200℃であり、好ましくは-78℃~80℃である。
化合物(3d)は、化合物(3c)の保護基P2を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物(4b)は、J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971)、J. Org. Chem., 37(10): 1673-1674 (1972)、J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996)、Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等に記載の方法又はそれらに準じた方法によって、化合物(3a)と化合物(4a)により製造することができる。
化合物(4c)は、化合物(4b)の保護基P2を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(5d)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(5a)は、製造法1の工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(1a)と化合物(3a)より製造することができる。
化合物(5b)は、化合物(5a)の保護基P2を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
化合物(5c)は、製造法3の工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(5b)と化合物(3b)より製造することができる。
化合物(5d)は、化合物(5c)の保護基P3を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
式(6b)で表される本発明の化合物は、例えば、次の方法により製造することができる。
化合物(6a)は、製造法4の工程1に記載の方法又はそれらに準じた方法により、化合物(5b)と化合物(4a)より製造することができる。
化合物(6b)は、化合物(6a)の保護基P3を脱保護することにより製造することができる。本工程は、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)に記載されている方法等に準じて行うことができる。
保護基としては、例えば、Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年)等に記載されている保護基等を用いることができる。アミノの保護基の具体例としては、例えば、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。また、ヒドロキシの保護基の具体例としては、例えば、トリメチルシリル、tert-ブチルジメチルシリル等のトリアルキルシリル、アセチル、ベンジル等が挙げられる。
保護基の導入及び脱離は、有機合成化学で常用される方法(例えば、前述のProtective Groups in Organic Synthesis参照)又はそれらに準じた方法で行うことができる。
例えば、下記式(W):
THF:テトラヒドロフラン
TFA:トリフルオロ酢酸
DMF:N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO:ジメチルスルホキシド
MeCN:アセトニトリル
WSCI・HCl:1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド 塩酸塩
HOBt:1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
Me:メチル
Et:エチル
Ph:フェニル
Boc:tert-ブトキシカルボニル
BINAP:2,2'-ビス(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
Pd2(dba)3:トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)
Ac:アセチル
dppf:1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Xantphos:4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
検出機器:ACQUITY(登録商標)SQ detector(Waters社)
HPLC:ACQUITY UPLC(登録商標)system
Column:Waters ACQUITY UPLC(登録商標)BEH C18(1.7μm,2.1mm×30mm)
Solvent:A液:0.06%ギ酸/H2O,B液:0.06%ギ酸/MeCN
Gradient condition:0.0-1.3min Linear gradient from B 2% to 96%
Flow rate:0.8mL/min
UV:220nm and 254nm
エチル 4-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(40g)をTHF(200mL)、メタノール(100mL)及び水(200mL)の混合液に懸濁させ、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液(90mL)を室温で加え、室温から40℃で5日間攪拌した。反応液を5mol/L塩酸水溶液で弱酸性化し、析出した固体をろ取後、減圧下70℃で乾燥し、表題化合物(36.9g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 278.1/Rt(分) 0.64
4-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボン酸(18g)のキノリン(100mL)溶液に銅(0.83g)を加え、190℃で3時間攪拌した。冷却後、反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチルで溶出後、クロロホルム/メタノールで溶出)により精製し、表題化合物(15.2g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 234.1/Rt(分) 0.54
2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オール(30g)のアセトニトリル(322mL)懸濁液に、N-ヨードスクシンイミド(32g)を室温下加え、加熱還流下2時間攪拌した。0℃に冷却後、析出した固体をろ取し、アセトニトリル、次いでヘキサンで洗浄することで、表題化合物(46.2g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 360.0/Rt(分) 0.65
5-ヨード-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-オール(46g)を室温下塩化ホスホリル(179mL)に加え、DMF(0.5mL)を加えて、70℃で2時間攪拌した。放冷後、反応液を減圧濃縮し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に加えクエンチした。得られた水溶液を酢酸エチルで2回抽出した。得られた有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、これを濾去し溶媒を減圧留去した。残渣をメタノールで洗浄することで、表題化合物(33.2g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 378.0/Rt(分) 1.19
4-クロロ-5-ヨード-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン(37g)のDMF(420mL)溶液に(1,10-フェナントロリン)(トリフルオロメチル)銅(I)(77g)を加え、80℃で3時間攪拌した。放冷後、不溶物をセライトろ過により除去し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。ろ液にトルエン及び酢酸エチルを加えて、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(16.9g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 320.0/Rt(分) 1.19
4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン(16g)のアセトニトリル(100mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(52mL)及びtert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート 1/2シュウ酸塩(24g)を加え、加熱還流下4時間攪拌した。放冷後、溶媒の半量を減圧留去し、酢酸エチルを加えて水で1回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(21.2g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 482.3/Rt(分) 1.16
tert-ブチル 6-{2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(20g)をTFA(50mL)に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した後、クロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をヘキサン/酢酸エチルで洗浄することで、参考例1の粗生成物(9.1g)を得た。さらに、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチルで溶出後、クロロホルム/メタノールで溶出)により精製し、参考例1の化合物(5.3g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.33 (1H, s) , 7.72 (1H, s) , 4.64 (4H, br s) , 4.04 (2H, d, J = 23.6, 9.0 Hz), 3.68 (4H, br s).
LC-MS;[M+H]+ 382.2/Rt(分) 0.63
エチル 4-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキシレート(1.0g)を8mol/Lアンモニアメタノール溶液(10mL)に加え、マイクロウェーブ装置を用いて100℃で5時間攪拌した。得られた反応液を減圧濃縮することにより、表題化合物(915mg)を得た。得られた化合物は精製を行わず、次の反応に用いた。
LC-MS;[M+H]+ 277.1/Rt(分) 0.60
粗生成物として得た4-ヒドロキシ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボキサミド(915mg)のクロロホルム(10mL)溶液に塩化ホスホリル(15.4mL)を0℃にて加え、100℃にて2時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)にて精製し、参考例2の化合物(1.02g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 277.0/Rt(分) 0.97
4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(1.02g)のアセトニトリル(20mL)溶液に2,6-ジアザスピロ[3,3]ヘプタン-2-カルボン酸tert-ブチルエステル ヘミシュウ酸塩(1.79g)及びN,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.22mL)を加えて、3時間加熱還流した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(1.18g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 439.3/Rt(分) 1.03
tert-ブチル 6-[5-シアノ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(1.18g)のクロロホルム(18mL)溶液にトリフルオロ酢酸(3.11mL)を0℃にて加え、室温で3時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)にて精製し、参考例3の化合物(866mg)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.27 (1H, s), 7.59 (1H, s), 4.71 (4H, br s), 4.05 (2H, d, J = 22.8, 11.6 Hz), 3.63 (4H, br s).
LC-MS;[M+H]+ 339.2/Rt(分) 0.65
4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル(1.50g)のジクロロメタン(20mL)溶液に1mol/Lジイソブチルアルミニウムヒドリド(6.0mL)を-78℃にて加え、0℃にて2時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(1.0g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 280.0/Rt(分) 0.97
4-クロロ-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボアルデヒド(910mg)のジクロロメタン(10mL)溶液に、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(0.43mL)を0℃で滴下して加え、0℃から室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に0℃で滴下して加え、得られた水溶液をクロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(730mg)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 302.2/Rt(分) 1.12
4-クロロ-5-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン(730mg)のアセトニトリル(10mL)溶液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(4.2mL)及びtert-ブチル 2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート 1/2シュウ酸塩(1.78g)を加え、加熱還流下2日間攪拌した。放冷後、溶媒の半量を減圧留去し、酢酸エチルを加えて水で1回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(610mg)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 464.3/Rt(分) 1.03
tert-ブチル 6-{5-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル}-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボキシレート(610mg)のジクロロメタン(9.0mL)溶液に、TFA(1.0mL)に加え、0℃で1時間攪拌した。反応液に水を加え、4mol/L水酸化ナトリウム水溶液で塩基性化した後、クロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をアミンシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、参考例4の化合物(350mg)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 364.2/Rt(分) 0.66
(1S,3S,4S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸
参考例6:
(1S,3S,4R,6S)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸
(R)-1-フェニルエチルアミン(63mL)にオキソ酢酸エチル(100mL)を加え、室温で1時間攪拌したのち、減圧濃縮することで、表題化合物を得た。得られた生成物は精製を行わず次の反応に用いた。
上記工程で得られたエチル (2E)-{[(1R)-1-フェニルエチル]イミノ}アセテートのジクロロメタン(475mL)溶液にモレキュラーシーブ4A(粉末、10g)を加え、反応液を-70℃に冷却した。トリフルオロ酢酸(32mL)と三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体(53mL)を滴下して15分攪拌した後、1,3-シクロヘキサジエン(42mL)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、終夜攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(59.4g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 286.2/Rt(分) 0.533
エチル (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-フェニルエチル]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタ-5-エン-3-カルボキシレート(85.5g)のTHF(500mL)溶液に1.0mol/Lボラン-THF錯体(300mL)を0~5℃にて滴下し、室温で終夜攪拌した。反応液に3mol/L水酸化ナトリウム水溶液(62mL)と30%過酸化水素水(62mL)を氷冷下で加え、30分攪拌したのち、チオ硫酸ナトリウム水溶液を加えて1時間攪拌した。反応液に酢酸エチル/クロロホルムを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。有機層に硫酸ナトリウムを加えて乾燥し、濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製し、表題化合物(51.7g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 304.2/Rt(分) 0.532
上記生成物(51.7g)のエタノール(500mL)溶液に10%水酸化パラジウム(10.2g)を加え、加圧水素ガス雰囲気下(0.3-0.4MPa)、室温で6時間攪拌した。反応液を濾過し、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製し、表題化合物であるエチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレート(19.0g)及びエチル (1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレート(5.05g)をそれぞれ得た。
エチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレート
LC-MS;[M+H]+ 200.2/Rt(分) 0.265
エチル (1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレート
LC-MS;[M+H]+ 200.1/Rt(分) 0.361
エチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレート(10.48g)の1,4-ジオキサン(153mL)溶液に1mol/L水酸化ナトリウム水溶液(238mL)を加え、室温で1時間攪拌した後、反応液を0℃に冷却し、二炭酸ジ-tert-ブチル(11.48g)を加えた。1時間攪拌したのち、1mol/L塩酸を加えて反応液を酸性にし、飽和食塩水を加え、10%エタノール/クロロホルム混合溶媒にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濾去後、溶媒を減圧留去した。残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄し、濾取し、乾燥することで、参考例5の化合物(8.40g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 12.55 (1H, br s), 4.86 (1H, br s), 3.96-3.81 (3H, m), 2.09-1.69 (4H, m), 1.59-1.49 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.29-1.17 (2H, m).
エチル (1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレートを用い、工程e)と同様の方法にて、参考例6の化合物(1.60g)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.09-4.05 (3H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.18-2.05 (2H, m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.63-1.50 (3H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (6H, s).
エチル (2E)-{[(1R)-1-フェニルエチル]イミノ}アセテート(12.0g)とシクロペンタジエン(4.92mL)を用い、参考例5、参考例6の工程b)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(10.8g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 272.2/Rt(分) 0.540
エチル (1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-フェニルエチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタ-5-エン-3-カルボキシレート(10.8g)を用い、参考例5、参考例6の工程c)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(7.49g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 290.2/Rt(分) 0.461
エチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-[(1R)-1-フェニルエチル]-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(7.49g)を用い、参考例5、参考例6の工程d)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(2.89g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 186.1/Rt(分) 0.267
エチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボキシレート(2.88g)を用い、参考例5、参考例6の工程e)に記載の方法と同様の方法により、参考例7の化合物(980mg)を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 4.99 (1H, br s), 4.11-3.95 (1H, m), 3.95-3.82 (1H, m), 3.48-3.40 (1H, m), 2.41-2.31 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m), 1.69-1.49 (2H, m), 1.45-1.19 (10H, m).
tert-ブチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
参考例9:
tert-ブチル (1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
参考例1で得られた4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン(1.52g)のDMF(10mL)溶液に参考例5で得られた(1S,3S,4S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボン酸(1.30g)、WSCI・HCl(0.92g)、HOBt(0.65g)及びトリエチルアミン(0.67mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をクロロホルム/ジエチルエーテル/ヘキサン(1/1/1)により洗浄し、参考例8の化合物(2.51g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 635.4/Rt(分) 0.95
tert-ブチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(6g)のジクロロメタン(63mL)溶液に、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(2.5mL)を0℃で滴下して加え、0℃から室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に0℃で滴下して加え、得られた水溶液をクロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/酢酸エチル)により精製することで、参考例9の化合物(1.45g)を得た。
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.35 and 8.31 (total 1H, each s), 7.71 (1H, s), 4.96 (1H, m), 4.79-4.69 (4H, m), 4.44 (0.5H, m), 4.36 (1.5H, br s), 4.22 (1H, br s), 4.18-3.99 (5H, m), 2.38 (0.3H, br s), 2.31 (0.7H, m), 2.05 (1H, m), 1.83 (1H, m), 1.76-1.50 (2H, m), 1.38 (3.5H, br s), 1.35 (6.5H, br s), 1.23 (1H, m).,
LC-MS;[M+H]+ 637.4/Rt(分) 1.12
tert-ブチル (1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート
参考例1で得られた4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン(300mg)と参考例7で得られた(1S,3S,4S,5R)-2-(tert-ブトキシカルボニル)-5-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボン酸(202mg)を用い、参考例9の工程a)に記載の方法と同様の方法により、表題化合物(470mg)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 621.4/Rt(分) 0.95
tert-ブチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-2-カルボキシレート(200mg)を用い、参考例9の工程b)に記載の方法と同様の方法により、参考例10の化合物(112mg)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 623.5/Rt(分) 1.04
tert-ブチル (1S,3S,4S)-5-オキソ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
参考例12:
tert-ブチル (1S,3S,4S)-5,5-ジフルオロ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
参考例8で得られたtert-ブチル (1S,3S,4S,5R)-5-ヒドロキシ-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート(0.14g)のジクロロメタン(2.1mL)溶液に、デス-マーチン試薬(0.14g)を加え、室温で終夜攪拌した。反応液中の不溶物をセライトろ過により除去し、セライトをクロロホルムで洗浄した。得られた有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製することで、参考例11の化合物(0.12g)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 633.4/Rt(分) 1.02
参考例11(65mg)のジクロロメタン(1mL)溶液に、三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(41μL)を0℃で滴下して加え、0℃から室温で終夜攪拌した。さらに三フッ化N,N-ジエチルアミノ硫黄(122μL)を0℃で滴下して加え、0℃から室温で終夜攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に滴下して加え、得られた水溶液をクロロホルムで2回抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール)により精製することで、参考例12の化合物(56mg)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 655.4/Rt(分) 1.16
tert-ブチル (1S,3S,4R,6S)-6-[(プロポ-2-エン-1-イル)オキシ]-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
参考例14:
tert-ブチル (1S,3R,4R,6S)-6-[(プロポ-2-エン-1-イル)オキシ]-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2-カルボキシレート
エチル (1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボキシレート(400mg)のTHF(10mL)溶液に、二炭酸ジ-tert-ブチル(1.00g)、炭酸ナトリウム(700mg)を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣のTHF(10mL)溶液を0℃に冷却後、水素化ナトリウム(88mg)とアリルブロミド(233uL)を加えた。室温で24時間攪拌した後、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、表題化合物(120mg)を得た。
LC-MS;[M+H]+ 340.4/Rt(分) 1.21
2-tert-ブチル 3-エチル(1S,3S,4R,6S)-6-[(プロポ-2-エン-1-イル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-2,3-ジカルボキシレート(120mg)のTHF(5mL)と水(1mL)の混合溶液に、2mol/L水酸化ナトリウム水溶液(1mL)を0℃で加え、12時間加熱還流した。0℃から室温で終夜攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液と酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣のジクロロメタン(10mL)溶液を0℃に冷却後、参考例1で得られた4-(2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン(129mg)、WSCI・HCl(200mg)、HOBt(150mg)及びトリエチルアミン(0.30mL)を加えて、室温で2時間攪拌した。反応液に酢酸エチルを加え、水で2回、飽和食塩水で1回洗浄した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムにより乾燥した後、これを濾去し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル)により精製することで、参考例13の化合物(88mg)と参考例14の化合物(43mg)を得た。
参考例13
LC-MS;[M+H]+ 675.5/Rt(分) 1.25
参考例14
LC-MS;[M+H]+ 675.5/Rt(分) 1.25
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン
1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6)δ: 8.32 (1H, s), 7.66 (1H, s), 4.92 (1H, m), 4.72 (4H, dd, J = 26.1, 11.9 Hz), 4.38 (2H, dd, J = 40.1, 9.4 Hz), 4.13 (2H, dd, 25.0, 10.8 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 22.2, 11.2 Hz), 2.87 (1H, s), 2.76 (1H, s), 2.11-2.00 (2H, m), 1.72 (1H, dd, J = 37.6, 13.8 Hz), 1.59-1.48 (2H, m), 1.35-1.23 (2H, m).
LC-MS;[M+2H]2+ 269.4/Rt(分) 0.76
試験例1:Menin-MLL結合阻害実験
N末端に6xHisタグとHAタグを挿入し、C末端にmycタグを挿入したMenin1-615(以下His-Menin1-615)を、終濃度30nmol/Lとなるようにアッセイバッファー(25mmol/L HEPES、150mmol/L NaCl、1mmol/Lジチオトレイトール、0.5%(w/v) Tween 80、0.3%(w/v) BSA、0.3%(w/v) Skim milk)で希釈した。また評価化合物を、評価化合物濃度が0.005~5μmol/Lとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したHis-Menin1-615を、2μL/ウェル、また評価化合物を6μL/ウェルで遮光用の384ウェルローボリュームプレート(Corning、#4514)に添加し、遮光用の蓋(Corning、#3935)をして、室温で3時間インキュベートした。インキュベート後、別途、C末端にFLAGタグを挿入したMLL1-172(MLL1-172-FLAG)を、終濃度50nmol/Lとなるようにアッセイバッファーで希釈した。調製したMLL1-172-FLAGを2μL/ウェルで先のプレートに添加し、遮光用の蓋をして、室温で1時間インキュベートした。
次に、抗6HIS-d2抗体(cisbio、61HISDLA)及び抗FLAGM2-K抗体(cisbio、61FG2KLA)を、終濃度1.4μg/mLになるように抗体希釈バッファー(50mmol/L Tris、150mmol/L NaCl、800mmol/L KF、pH7.4)で希釈し抗体混合液を調製した。調製した抗体混合液を10μL/ウェルで先のプレートに添加し、蓋をして、4℃で17~24時間インキュベートした。インキュベート後、RUBYstar(BMG LABTECH)により、シグナルを検出した。評価化合物各濃度での結合阻害率(%)を下に示す計算式を用いて求め、結合阻害率が50%を示す評価化合物の濃度に相当するIC50値を算出した。
A:評価化合物存在下におけるシグナル
B:ネガティブコントロール(評価化合物非存在下)におけるシグナル
C:ポジティブコントロール(阻害率100%の濃度の既知化合物存在下)におけるシグナル
RS4;11細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。本細胞は、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640培地にて、37℃、5%CO2存在下で培養した。別に、MOLM-13細胞をDSMZより入手した。本細胞は、20%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640培地にて、37℃、5%CO2存在下で培養した。
96ウェルプレートに1ウェルあたり2000個の細胞を播種して、DMSOの終濃度が0.1%となるように評価化合物を添加し、7日間培養した。培養終了後、PrestoBlueTM Cell Viability Reagent(Invitrogen、A13261)を用いて、細胞生存率を計算した。生存率曲線より、細胞増殖の抑制率が50%を示す評価化合物の濃度に相当するIC50値を算出した。試験例2の評価結果を下表に示す。
MV4;11細胞をアメリカ培養細胞系統保存機関(ATCC)より入手した。本細胞は、10%ウシ胎児血清、1%ペニシリン/ストレプトマイシン含有RPMI1640培地にて、37℃、5%CO2存在下で培養した。MV4;11細胞に評価化合物を終濃度1μmol/Lで添加後、37℃、5% CO2存在下で20~24時間培養した。培養終了後、RNeasyTM Mini Kit(QIAGEN、74106)を用いて細胞よりtotal RNAを抽出し、SuperscriptTM VILOTM cDNA Synthesis Kit(Invitrogen、#11754250)を用いてcDNAを合成した。TaqManTM Gene Expression Master Mix(Applied Biosystems、4369016)及びTaqManTM プローブ(Applied Biosystems)を用いて、7900HT(Applied Biosystems)により、得られたcDNAからmRNA発現量を定量した。得られた各遺伝子のmRNA発現量は、GAPDHのmRNA発現量により補正した。
0.5%メチルセルロースに懸濁させた被験化合物を7週齢、雄のSDラットに10mg/kgで経口投与し、無麻酔下にて頚静脈より投与後24時間まで経時的に血液を採取した。血液を遠心分離して得られた血漿をメタノール抽出法により前処理し、LC-MS/MSを用いて被験化合物の濃度を定量した。投与後0時間から血漿中被験化合物濃度を定量できた時点(t)までについて、AUCを台形法にて算出した。試験例4の評価結果を下表に示す。
Claims (25)
- 式(1):
pは、1又は2を表し、
R1は、-CF3、-CHF2又はシアノを表し、
R2a、R2b、R3a、及びR3bは、それぞれ独立して、水素原子、ハロゲン原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、-OR4、3~10員の飽和複素環基、C6-10アリール、又は5~12員のヘテロアリール(該アルキルは、1~3個のフッ素原子で置換されていてもよく;該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよく;該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、ここにおいて、R2a及びR2bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、R3a及びR3bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、
R4は、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C3-10シクロアルキル、3~10員の飽和複素環基、C6-10アリール又は5~12員のヘテロアリール(該アルキルは、C3-10シクロアルキル、3~10員の飽和複素環基、C6-10アリール及び5~12員のヘテロアリールからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよく;該シクロアルキル及び該飽和複素環基は、それぞれ独立して、フッ素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよく;該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれ独立して、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びC1-3アルキルからなる群から選択される同一又は異なる1~5個の置換基で置換されていてもよい)を表し、
Xは、―C(=O)-又はC1-6アルキレンを表す]
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Xが、-C(=O)-であり、
R1が、-CF3である、
請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R2a、R2b、R3a、及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、C1-6アルキル、又は-OR4であり、ここにおいて、R2a及びR2bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、R3a及びR3bは、一緒になって=Oを形成していてもよく、
R4が、複数ある場合はそれぞれ独立して、水素原子、C2-6アルケニル、又はC1-6アルキル(該アルキルは、C6-10アリールで置換されていてもよい)である、
請求項1若しくは2に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R2a及びR2bが、共に水素原子であり、
R3a及びR3bが、それぞれ独立して、水素原子又はフッ素原子である、
請求項1~4のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - R3aが、水素原子であり、
R3bが、フッ素原子である、
請求項1~5のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン、
[(1S,3S,4S)-5,5-ジフルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
(1S,3S,4S)-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-オン、
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1S,3S,4R,6R)-6-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
{(1S,3S,4R,6S)-6-[(プロピ-2-エン-1-イル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1S,3S,4R,6S)-6-(ベンジルオキシ)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
4-{6-[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
4-{6-[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
4-{6-[(1S,3S,4S)-5,5-ジフルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
4-{6-[(1S,3S,4S)-5-オキソ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-カルボニル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-5-カルボニトリル、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[5-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、及び
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[5-(ジフルオロメチル)-2-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン、
[(1S,3S,4S)-5,5-ジフルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1S,3S,4R,6S)-6-ヒドロキシ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
(1S,3S,4S)-3-{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-カルボニル}-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-5-オン、
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1S,3S,4R,6R)-6-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
{(1S,3S,4R,6S)-6-[(プロピ-2-エン-1-イル)オキシ]-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、及び
[(1S,3S,4R,6S)-6-(ベンジルオキシ)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン、
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン(、
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン、及び
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン。 - 請求項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
{(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル}{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン。 - 請求項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
[(1R,3S,4S)-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン。 - 請求項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
[(3S)-2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン2-イル}メタノン。 - 請求項1に記載の以下の化合物又はその製薬学的に許容される塩:
[(1S,3S,4S,5S)-5-フルオロ-2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン-3-イル]{6-[2-(2,2,2-トリフルオロエチル)-5-(トリフルオロメチル)チエノ[2,3-b]ピリジン-4-イル]-2,6-ジアザスピロ[3.3]ヘプタン-2-イル}メタノン。 - 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、真性多血症、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、頭頸部がん、食道がん、甲状腺がん、小細胞肺がん、非小細胞肺がん、乳がん、胃がん、胆のう・胆管がん、肝がん、肝細胞がん、膵がん、結腸がん、直腸がん、肛門がん、絨毛上皮がん、子宮体がん、子宮頸がん、卵巣がん、膀胱がん、尿路上皮がん、腎がん、腎細胞がん、前立腺がん、睾丸腫瘍、精巣胚細胞腫瘍、卵巣胚細胞腫瘍、ウイルムス腫瘍、悪性黒色腫、神経芽細胞腫、骨肉種、ユーイング肉腫、軟骨肉腫、軟部肉腫、又は皮膚がんである、請求項15に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、急性白血病(MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病を含む)、慢性骨髄性白血病、悪性リンパ腫(B細胞性リンパ腫を含む)、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、脳腫瘍、前立腺がん、乳がん、神経芽細胞腫、ユーイング肉腫、又は肝がんである、請求項15又は16に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、MLL急性白血病、MLL部分縦列重複急性白血病、NPM変異急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性骨髄性白血病、B細胞性リンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、又は前立腺がんである、請求項15~17のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、MLL急性白血病、又はNPM変異急性白血病である、請求項15~18のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、HOXa遺伝子群、又はMEIS遺伝子群の高発現を伴う腫瘍である、請求項15~19のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 腫瘍が、p53機能獲得型変異を伴う腫瘍である、請求項15~20のいずれか一項に記載の抗腫瘍剤。
- 抗腫瘍剤を製造するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
- 腫瘍の治療に使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
- 他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と組み合わせてなる、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗がん剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、医薬組成物。
- 他の薬剤又はその製薬学的に許容される塩と併用して、腫瘍を治療するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩であって、当該他の薬剤が、抗がん性アルキル化剤、抗がん性代謝拮抗剤、抗がん性抗生物質、植物由来抗がん剤、抗がん性白金配位化合物、抗がん性カンプトテシン誘導体、抗がん性チロシンキナーゼ阻害剤、抗がん性セリンスレオニンキナーゼ阻害剤、抗がん性リン脂質キナーゼ阻害剤、抗がん性モノクローナル抗体、インターフェロン、生物学的応答調節剤、ホルモン製剤、血管新生阻害剤、免疫チェックポイント阻害剤、エピジェネティクス関連分子阻害剤、タンパク質翻訳後修飾阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及びその他抗腫瘍剤からなる群から選択される少なくとも1種以上である、化合物又はその製薬学的に許容される塩。
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