CN112105621A

CN112105621A - 光学活性桥型环状仲胺衍生物

Info

Publication number: CN112105621A
Application number: CN201980023843.4A
Authority: CN
Inventors: 上冈正儿; 岛田尚明; 广濑亘; 坂仁志; 横山明彦
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2018-03-30
Filing date: 2019-03-29
Publication date: 2020-12-18
Anticipated expiration: 2039-03-29
Also published as: US11325921B2; WO2019189732A1; US20210024547A1; CN112105621B; JP7239562B2; JPWO2019189732A1

Abstract

本发明涉及式（I）的化合物或其可药用盐，其中p为1或2，R¹为‑CF₃等等，R^2a、R^2b、R^3a和R^3b为氢原子等等，X为‑C(=O)‑等等，其通过抑制与作为引发MLL白血病的代表性融合伴侣基因的AF4、AF9等等融合的MLL融合蛋白与menin之间的结合而具有抗肿瘤作用。

Description

光学活性桥型环状仲胺衍生物

技术领域

本发明涉及可用作药物的具有噻吩并吡啶的光学活性桥型环状仲胺衍生物，或其可药用盐，以及包含其的药物组合物，或用于治疗与menin-MLL相关的病态或防止其复发的包含该组合物的药物。

背景技术

MLL白血病是占急性髓细胞性白血病（AML）和急性淋巴性白血病（ALL）的大约6至7%的一种疾病，每年在美国有大约1100人被新诊断患有MLL白血病。据报道，引发MLL白血病的主要融合伴侣基因可能是AML中的AF9、ELL、ENL、AF10和AF6，以及ALL中的AF4、ENL和AF9（非专利文献1）。

据推测，与融合伴侣基因融合的MLL融合蛋白可以引发未分化的造血细胞不受限制的增殖，导致白血病（非专利文献2）。据报道，MLL融合蛋白首先与menin结合形成复合物。因此，期望可以通过抑制MLL融合蛋白与menin之间的首先结合来预防由MLL融合蛋白导致的癌变（非专利文献3）。

据报道，MLL在前列腺癌中充当雄激素信号的激活辅因子。因此，期望靶向menin-MLL的小分子抑制剂可用作治疗所述癌症的药物（非专利文献4）。

据报道，menin在乳腺癌中充当雌激素信号的激活辅因子。因此，期望靶向menin-MLL的小分子抑制剂可用作所述癌症的药物（非专利文献5）。

据报道，在尤因氏肉瘤、肝癌和p53功能获得性突变癌中，menin或MLL对于肿瘤演进是重要的，并预期靶向menin-MLL的小分子抑制剂可用作所述癌症的药物（非专利文献6、7、8）。

专利文献1至16和非专利文献9至12公开了靶向menin-MLL的小分子抑制剂。但是，在这些文献中并未公开或建议下式（1）的本发明化合物，其是具有噻吩并吡啶的光学活性桥型环状仲胺衍生物。

现有技术

（专利参考文献）

[专利文献1] WO2011/129054

[专利文献2] WO2014/164543

[专利文献3] US2014/0371239 A

[专利文献4] WO2016/040330

[专利文献5] WO2016/195776

[专利文献6] WO2016/197027

[专利文献7] WO2017/161002

[专利文献8] WO2017/161028

[专利文献9] WO2017/112768

[专利文献10] WO2017/207387

[专利文献11] WO2017/192543

[专利文献12] WO2017/214367

[专利文献13] WO2018/024602

[专利文献14] WO2018/050684

[专利文献15] WO2018/050686

[专利文献16] WO2018/053267

（非专利参考文献）

[非专利文献1] Look A. T, Science, 278 (5340): 1059-1064 (1997)

[非专利文献2] Yokoyama A,等人, Cell 123 (2): 207-18 (2005)

[非专利文献3] Yokoyama, A等人, Cancer Cell. 14(1): 34-46 (2008)

[非专利文献4] Malik、R.等人, Nature Medicine. 21(4):344-352 (2015)

[非专利文献5] Imacho, H等人, Breast Cancer Res Treat. 122(2):395-407(2010)

[非专利文献6] Svoboda, L. K.等人, Oncotargrt. 8(1):458-471 (2017)

[非专利文献7] Svoboda, L. K.等人, Proc Natl Acad Sci USA. 110(43): 17480-17485 (2013)

[非专利文献8] Zhu, J.等人, Nature. 525 (7568): 206-211 (2015)

[非专利文献9] Grembecka, J.等人, Nature Chemical Biology. 8: 277-284(2012)

[非专利文献10] Borkin, D.等人, Cancer Cell. 27 (1): 1-14 (2015)

[非专利文献11] Borkin, D.等人, J. Med. Chem. 59: 892-913 (2016)

[非专利文献12] Shilin, X.等人, Angew. Chem. Int. Ed. 57: 1601-1605(2018)。

发明内容

（技术问题）

本发明的目的可以是提供一种化合物，该化合物通过抑制与作为引发MLL白血病的代表性融合伴侣基因的AF4、AF9等等融合的MLL融合蛋白与menin之间的结合而具有抗肿瘤作用。更优选地，本发明的目的可以是提供一种通过抑制menin-MLL结合而具有抗肿瘤作用并且还具有良好的药代动力学特性的化合物。换言之，本发明的目的是提供具有高治疗效果的抗肿瘤药物。

（问题的解决方案）

为了实现上述目的，本发明人已进行了广泛的研究，并随后发现了下式（1）的化合物或其可药用盐（在下文中，其可以被称为“本发明的化合物”）通过对menin-MLL结合的强效抑制作用而具有优异的抗肿瘤作用。基于该发现，已实现了本发明。

因此，如下描述本发明：

（项目1）

式（1）的化合物：

或其可药用盐，其中

p为1或2，

R¹为-CF₃、-CHF₂或氰基，

R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地为氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、-OR⁴、3-至10-元饱和杂环基、C_6-10芳基或5-至12-元杂芳基（其中烷基可以被1-3个氟原子取代；环烷基和饱和杂环基各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子和C_1-3烷基；并且芳基和杂芳基各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子和C_1-3烷基）；或R^2a和R^2b可以组合在一起形成=O，并且R^3a和R^3b可以组合在一起形成=O，

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C_6-10芳基或5-至12-元杂芳基（其中烷基可以被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自C_3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C_6-10芳基和5-至12-元杂芳基；环烷基和饱和杂环基可以各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子和C_1-3烷基；并且芳基和杂芳基可以各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子和C_1-3烷基），并且

X是-C(=O)-或C_1-6亚烷基。

（项目2）

项目1的化合物或其可药用盐，其中X是-C(=O)-且R¹是-CF₃。

（项目3）

项目1或2的化合物或其可药用盐，其中

R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地为氢原子、氟原子、C_1-6烷基或-OR⁴；或R^2a和R^2b可以组合在一起形成=O，并且R^3a和R^3b可以组合在一起形成=O，并且

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C_2-6烯基或C_1-6烷基（其中烷基可以被C_6-10芳基取代）。

（项目4）

项目1的化合物或其可药用盐，其中式（1）为下式（1-A）：

其中

p为1或2，

R^2a和R^2b各自独立地为氢原子、氟原子或-OR⁴，

R^3a和R^3b各自独立地为氢原子或氟原子，或R^3a和R^3b可以组合在一起形成=O，并且

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C_2-4烯基或C_1-3烷基（其中烷基可以被苯基取代）。

（项目5）

项目1至4任一项的化合物或其可药用盐，其中

R^2a和R^2b是氢原子，并且

R^3a和R^3b各自独立地为氢原子或氟原子。

（项目6）

项目1至5任一项的化合物或其可药用盐，其中R^3a是氢原子，且R^3b是氟原子。

（项目7）

项目1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自以下化合物：

{(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例1），

[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例2），

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例3），

[(1S,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例4），

[(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例6），

(1S,3S,4S)-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-酮（实施例8），

[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例9），

[(1S,3S,4R,6R)-6-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例10），

{(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例11），

[(1S,3S,4R,6S)-6-(苄氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例13），

4-{6-[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（实施例20），

4-{6-[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（实施例21），

4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（实施例22），

4-{6-[(1S,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（实施例23），

4-{6-[(1S,3S,4S)-5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（实施例25），

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例26），和

[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例27）。

（项目8）

{(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例11），和

[(1S,3S,4R,6S)-6-(苄氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例13）。

（项目9）

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例3），和

[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例9）。

（项目10）

项目1的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是以下化合物：

{(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例1）。

（项目11）

[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例2）。

（项目12）

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮（实施例3）。

（项目13）

（项目14）

药物组合物，其包含项目1至13任一项的化合物或其可药用盐。

（项目15）

抗肿瘤药物，其包含项目1至13任一项的化合物或其可药用盐。

（项目16）

项目15的抗肿瘤药物，其中肿瘤是急性白血病（包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病）、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤（包括B细胞淋巴瘤）、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤）、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、绒毛膜上皮瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌。

（项目17）

项目15或16的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤是急性白血病（包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病）、慢性髓细胞性白血病、恶性淋巴瘤（包括B细胞淋巴瘤）、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤）、脑肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、尤因氏肉瘤或肝癌。

（项目18）

项目15至17任一项的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤是MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性髓细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤或前列腺癌。

（项目19）

项目15至18任一项的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤是MLL急性白血病或NPM突变急性白血病。

（项目20）

项目15至19任一项的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤伴随着HOXa基因簇或MEIS基因簇的高表达。

（项目21）

项目15至20任一项的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤伴随着p53功能获得性突变。

（项目22）

治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用项目1至13任一项的化合物或其可药用盐。

（项目23）

项目22的方法，其中所述肿瘤涉及Menin-MLL。

（项目24）

项目1至13任一项的化合物或其可药用盐用于制备抗肿瘤药物的用途。

（项目25）

项目1至13任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗肿瘤。

（项目26）

药物组合物，其包含项目1至13任一项的化合物或其可药用盐与至少一种不同的药剂或其可药用盐的组合，其中所述不同的药剂选自抗癌烷化剂、抗癌抗代谢剂、抗癌抗生素、植物来源的抗癌药物、抗癌铂配位化合物、抗癌喜树碱衍生物、抗癌酪氨酸激酶抑制剂、抗癌丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、抗癌磷脂激酶抑制剂、抗癌单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素制剂、血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白翻译后修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其它抗癌药物。

（项目27）

项目1至13任一项的化合物或其可药用盐，用于治疗肿瘤，其与至少一种不同的药剂或其可药用盐组合使用，其中所述不同的药剂选自抗癌烷化剂、抗癌抗代谢剂、抗癌抗生素、植物来源的抗癌药物、抗癌铂配位化合物、抗癌喜树碱衍生物、抗癌酪氨酸激酶抑制剂、抗癌丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、抗癌磷脂激酶抑制剂、抗癌单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素制剂、血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白翻译后修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其它抗肿瘤药物。

（发明效果）

本发明提供了menin与MLL融合蛋白之间的结合的抑制剂，其包含光学活性桥型环状仲胺衍生物或其可药用盐。本发明的化合物可用作涉及menin与MLL之间的结合的疾病的药物，并适用于特别是患有MLL急性白血病、NPM突变急性白血病、前列腺癌、乳腺癌、尤因氏肉瘤、肝癌、p53功能获得性突变癌等等的患者。

具体实施方式

在下文中，如下解释本文中所用的术语。

“卤素原子”包括例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子等等。其优选为氟原子。用作取代基的氟原子、氯原子、溴原子或碘原子分别是指氟基、氯基、溴基或碘基。

“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的烷基，并且“C₆烷基”是指具有6个碳原子的烷基。这同样适用于其它碳数的情况。

“C_1-6烷基”是指具有1至6个碳原子的直链或支链饱和烃基团。C_1-6烷基优选包括“C_1-4烷基”、更优选“C_1-3烷基”。“C_1-3烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基等等。除了所述“C_1-3烷基”中列举的实例之外，“C_1-4烷基”还包括例如丁基、1,1-二甲基乙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基等等。除了所述“C_1-4烷基”中列举的实例之外，“C_1-6烷基”还包括例如戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、己基等等。

“C_2-6烯基”是指具有2至6个碳原子和1至3个双键的直链或支链不饱和烃基团。“C_2-6烯基”优选包括“C_2-4烯基”。“C_2-4烯基”包括例如乙烯基、丙烯基、甲基丙烯基、丁烯基等等。除了所述“C_2-4烯基”中列举的实例之外，“C_2-6烯基”还包括例如戊烯基、己烯基等等。

“C_2-6炔基”是指具有2至6个碳原子和1个三键的直链或支链不饱和烃基团。“C_2-6炔基”优选包括“C_2-4炔基”。“C_2-4炔基”包括例如丙炔基、甲基丙炔基、丁炔基等等。除了所述“C_2-4炔基”中列举的实例之外，“C_2-6炔基”还包括例如甲基丁炔基、戊炔基、己炔基等等。

“C_1-6亚烷基”是指具有1至6个碳原子的二价直链或支链饱和烃基团。“C_1-6亚烷基”优选包括“C_1-3亚烷基”。“C_1-3亚烷基”包括例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基等等。

“C_3-10环烷基”是指具有3至10个碳原子的环状饱和烃基团，其可以具有部分不饱和键或桥连结构。“C_3-10环烷基”优选包括“C_3-7环烷基”。“C_3-7环烷基”包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等等。除了所述“C_3-7环烷基”中列举的实例之外，“C_3-10环烷基”还包括例如环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、金刚烷基等等。

“C_3-10环烷基”还涵盖了具有芳族烃环的稠合环。稠环化合物包括例如以下结构：

“3-至10-元饱和杂环基”是指由3至10个原子组成的饱和杂环，除了碳原子之外，所述原子还包括1至2个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的原子，其可以具有部分不饱和键或桥连结构。“3-至10-元饱和杂环基”优选为“4-至7-元单环饱和杂环基”、更优选“5-或6-元单环饱和杂环基”。“5-或6-元单环饱和杂环基”包括例如四氢呋喃基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、二氧代硫代吗啉基、环己亚胺基、噁唑烷基、噻唑烷基、氧代咪唑烷基、二氧代咪唑烷基、氧代噁唑烷基、二氧代噁唑烷基、二氧代噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基等等。除了所述“5-或6-元单环饱和杂环基”中列举的实例之外，“4-至7-元单环饱和杂环基”还包括例如氧杂环丁烷基、氮杂环丁烷基等等。除了所述“4-至7-元单环饱和杂环基”中列举的实例之外，“3-至10-元饱和杂环基”还包括例如环氧基、氮杂环丙烷基等等。

“3-至10-元饱和杂环基”还涵盖了双环化合物，即与6-元芳族烃环或6-元芳族杂环稠合的“3-至10-元饱和杂环基”。稠环中的6-元芳族烃环包括苯环等等。稠环中的6-元芳族杂环包括吡啶、嘧啶、哒嗪、吡嗪等等。作为稠合双环基的双环“3-至10-元饱和杂环基”包括二氢吲哚基、二氢异吲哚基、二氢嘌呤基、二氢噻唑并嘧啶基、二氢苯并二氧杂环己烷基、异吲哚基、吲唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、四氢萘啶基等等。

“C_6-10芳基”是指具有6至10个碳原子的芳族烃环。“C_6-10芳基”包括例如苯基、1-萘基、2-萘基等等。其优选包括苯基。

“C_6-10芳基”还涵盖了双环化合物，即与C_4-6环烷基或者5-或6-元饱和杂环稠合的C_6-10芳基。作为稠合双环基的双环“C_6-10芳基”包括例如以下基团：

。

“芳族烃环”是指所述“C_6-10芳基”的环状部分。

“5-至12-元杂芳基”是指具有1至4个独立地选自氮原子、氧原子和硫原子的原子的单环5-至7-元芳族杂环基或双环8-至12-元芳族杂环基。其优选为“5-至7-元单环杂芳基”。其更优选为吡啶基、嘧啶基、喹啉基或异喹啉基。其甚至更优选为吡啶基。“5-至7-元单环杂芳基”包括例如吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噁二唑基、三唑基、四唑基等等。除了所述“5-至7-元单环杂芳基”中列举的实例之外，“5-至12-元杂芳基”还包括吲哚基、吲唑基、色烯基、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基等等。

“芳族杂环基”是指所述“5-至12-元杂芳基”的环状部分。

“癌症”和“肿瘤”可互换使用，并且二者均是指恶性赘生物，其涵盖癌症、肉瘤和血液系统恶性肿瘤。“癌症”和“肿瘤”包括例如急性白血病（包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病）、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤（包括B细胞淋巴瘤）、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤）、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、绒毛膜上皮瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤、皮肤癌等等。上述肿瘤可能伴随着增加的特定基因的表达或突变。伴随着增加的基因表达的肿瘤包括例如伴随着HOXa基因簇的高表达的肿瘤、伴随着MEIS基因簇的高表达的肿瘤等等。伴随着基因突变的肿瘤包括伴随着p53功能获得性突变的肿瘤等等。

本文中所用的“抗肿瘤药物”包括具有抗肿瘤活性的药物和预防复发的药物。抗肿瘤药物可用于杀死肿瘤细胞、抑制肿瘤细胞生长或抑制肿瘤转移和复发。用于治疗的药物是指用于治疗患有肿瘤的患者的药物，并且用于预防复发的药物是指用于预防克服了肿瘤的患者的肿瘤复发的药物。

在式（1）的本发明化合物中，优选的p、R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b、R⁴和X如下，但是本发明的技术范围不限于下文列举的化合物的范围。

在一个实施方案中，p包括1。在另一实施方案中，p包括2。

R¹优选为-CF₃。

R^2a优选包括氢原子、氟原子、C_1-6烷基和-OR⁴，更优选氢原子、氟原子和-OR⁴。其甚至更优选为氢原子。

R^2b优选包括氢原子、氟原子、C_1-6烷基和-OR⁴，更优选氢原子、氟原子和-OR⁴。其甚至更优选为氢原子。

R^3a优选包括氢原子和氟原子，或优选R^3a和R^3b组合在一起形成=O。其更优选为氢原子或氟原子，甚至更优选为氢原子。

R^3b优选包括氢原子和氟原子，或优选R^3a和R^3b组合在一起形成=O。其更优选为氢原子或氟原子，甚至更优选为氟原子。

R⁴优选包括氢原子、可以被C_6-10芳基取代的C_1-6烷基、和C_2-6烯基。更优选地，其包括氢原子、可以被苯基取代的C_1-3烷基、和C_2-4烯基。其甚至更优选为烯丙基或苄基。作为一个实施方案，R⁴包括烯丙基。作为另一实施方案，其包括苄基。

X优选为-C(=O)-。

在式（1-A）的本发明化合物中，优选的p、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和R⁴如下，但是本发明的技术范围不限于下文列举的化合物的范围。

在一个实施方案中，p包括1。在另一实施方案中，p包括2。

R^2a优选包括氢原子和氟原子，更优选氢原子。

R^2b优选包括氢原子和氟原子，更优选氢原子。

R^3a优选包括氢原子和氟原子，更优选氢原子。作为一个实施方案，R^3a包括氢原子。作为另一实施方案，其包括氟原子。

R^3b优选包括氢原子和氟原子，更优选氟原子。作为一个实施方案，R^3b包括氢原子。作为另一实施方案，其包括氟原子。

R⁴优选包括氢原子、可以被苯基取代的C_1-3烷基、和C_2-4烯基。更优选地，其包括烯丙基和苄基。作为一个实施方案，R⁴包括烯丙基。作为另一实施方案，其包括苄基。

在R^2a、R^2b、R^3a和R^3b的一个实施方案中，R^2a、R^2b和R^3a均是氢原子，且R^3b是氟原子。在其另一实施方案中，R^2a、R^2b和R^3b均是氢原子，且R^3a是氟原子。此外，在其另一实施方案中，R^2a和R^2b均是氢原子，且R^3a和R^3b均是氟原子。

在一个实施方案中，式（1）的本发明化合物包括以下（A）：

（A）

一种化合物或其可药用盐，其中

p为1或2，

R¹为-CF₃，

R^2a和R^2b各自独立地为氢原子、氟原子或-OR⁴，

R^3a和R^3b各自独立地为氢原子或氟原子；或R^3a和R^3b可以组合在一起形成=O，

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C_2-4烯基或可以被苯基取代的C_1-3烷基，并且

X是-C(=O)-。

式（1）的本发明化合物的实施方案包括以下（B）：

（B）

一种化合物或其可药用盐，其中

p为1或2，

R¹为-CF₃，

R^2a和R^2b各自独立地为氢原子、氟原子或-OR⁴，

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为烯丙基或苄基，并且

X是-C(=O)-。

式（1）的本发明化合物的实施方案包括以下（C）：

（C）

一种化合物或其可药用盐，其中

p为1或2，

R¹为-CF₃，

R^2a和R^2b是氢原子，

R^3a和R^3b各自独立地为氢原子或氟原子，且

X是-C(=O)-。

在下文中，与实施例一起例示制备式（1）的本发明化合物的方法，但是制备本发明的化合物的方法不应限于这些实施例。下列方法中使用的化合物可以以其盐形式存在，除非它们影响反应。

本发明的化合物可以由已知化合物作为起始材料，例如通过如下所示的方法或与之类似的方法，或任选结合本领域技术人员公知的合成方法来制备。

制备方法1

式（1）的本发明化合物可以例如通过以下方法来制备：

其中p、R¹、R^2a、R^2b、R^3a、R^3b和X如项目1中所定义，LG¹是离去基团，且P¹是氨基保护基团，其中LG¹包括例如卤素原子、甲磺酰氧基、对甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基、苯氧基、三氟苯氧基、四氟苯氧基、五氟苯氧基、硝基苯氧基等等；P¹包括例如Protective Groups inOrganic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley &Sons, Inc.发行, 1999）中描述的氨基保护基团等等。

（步骤1）

化合物（1c）可以通过使以下方法中获得的化合物（1a）与以下程序中获得的化合物（1b）在存在或不存在适当的碱的情况下在适当的溶剂中反应来制备。

本文中使用的化合物（1b）可以通过以下制备方法3（作为化合物(3d)）或通过以下制备方法4（作为化合物(4c)）来获得。

本文中所用的碱包括例如有机碱，如三乙胺、二异丙基乙胺、三丁胺、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯（DBN）、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯（DBU）、吡啶、二甲基氨基吡啶、甲基吡啶和N-甲基吗啉（NMM）；和无机碱，如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠和氢氧化钾。碱优选包括三乙胺、二异丙基乙胺等等。

本文中所用的溶剂包括例如醚溶剂，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊基醚、茴香醚和1,4-二氧杂环己烷；芳族烃溶剂，如苯、甲苯、氯苯和二甲苯；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯；非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和二甲基亚砜；及其混合物，但不具体限于此，除非其在本发明方法中的反应条件下发生反应。溶剂优选包括四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等等。

反应温度通常为-80℃至回流温度，优选25℃至90℃。

反应时间通常为30分钟至48小时，优选6至12小时。

或者，化合物（1a）可以在适当的溶剂中在适当的金属催化剂的存在下与化合物（1b）偶联。反应条件包括例如乌尔曼型条件（例如，在非质子溶剂如DMF中，伴随着金属催化剂如乙酸铜(II)，在回流下加热）、布赫瓦尔德型条件（例如，在反应条件下为惰性的溶剂如甲苯中，伴随着碱金属碳酸盐如碳酸铯；BINAP；钯催化剂如Pd₂(dba)₃和Pd(OAc)₂；和配体如dppf和Xantphos，在回流下加热）等等。

本文中所用的溶剂包括例如醇溶剂，如甲醇、乙醇、2-丙醇（异丙醇）和叔丁醇；醚溶剂，如二乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、甲基环戊基醚、茴香醚和1,4-二氧杂环己烷；芳族烃溶剂，如苯、甲苯、氯苯和二甲苯；酯溶剂，如乙酸乙酯和乙酸甲酯；非质子溶剂，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮和二甲基亚砜；水；及其混合物，但不具体限于此，除非其在本发明方法中的反应条件下发生反应。溶剂优选包括四氢呋喃、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺等等。

反应温度通常为-80℃至回流温度，优选25℃至90℃。

反应时间通常为30分钟至48小时，优选6至12小时。

（步骤2）

化合物（1）可以通过从化合物（1c）中除去保护基团P¹来制备。本步骤可以根据例如Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1999）等等中描述的方法来进行。

制备方法2

式（1a）的化合物可以例如通过以下方法来制备：

其中Y是氢原子、酯等等，R¹如项目1中所定义，并且LG¹如制备方法1中所定义。

化合物（2a）可以通过WO 2014/164543中描述的方法或与之类似的方法来制备。

（步骤1）

化合物（2b）可以通过Tetrahedron Letters, 49(48): 6850-6852 (2008), J. Med.Chem., 48(18): 5794-5804 (2005), Journal of Heterocyclic Chemistry, 28(8):1953-1955 (1991)等等中描述的方法或与之类似的方法由化合物（2a）来制备。

（步骤2）

化合物（1a）可以通过Comprehensive Organic Transformation 第2版 (Larock R.C.编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1989)等等中描述的方法或与之类似的方法由化合物（2b）来制备。

制备方法3

式（3d）的化合物可以例如通过以下方法来制备：

其中p、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b如项目1中所定义，LG²是离去基团，P²和P³是氨基保护基团，其中LG²包括例如卤素原子、羟基等等；并且P²和P³包括例如Protective Groups in OrganicSynthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1999)中描述的氨基保护基团等等。

化合物（3a）可以通过Organic Letters, 2008, 10(16), 3525-3526等等中描述的方法或与之类似的方法来制备，或可以作为市售产品获得。

化合物（3b）可以通过JP 2007-510619 A, Comprehensive OrganicTransformation 第2版(Larock R. C.编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1989)等等中描述的方法或与之类似的方法来制备，或可以作为市售产品获得。

（步骤1）

化合物（3c）可以通过使化合物（3a）与化合物（3b）如羧酸化合物和酰氯化合物在存在或不存在适当的缩合剂和/或适当的碱的情况下在适当的溶剂中反应来制备。

本文中所用的碱包括胺，如三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶；以及碱金属的碳酸盐，如碳酸钾、碳酸钠和碳酸氢钠。碱优选包括三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶。

本文中所用的缩合剂任选选自有机合成化学中常用的缩合剂，且优选包括1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三唑等等。

反应时间通常为5分钟至72小时，优选30分钟至24小时。

反应温度通常为-78℃至200℃，优选-78℃至80℃。

（步骤2）

化合物（3d）可以通过从化合物（3c）中除去保护基团P²来制备。本步骤可以例如根据Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1999)中描述的方法等等来进行。

制备方法4

式（4c）的化合物可以例如通过以下方法来制备：

其中p、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b如项目1中所定义，并且P²和P³如制备方法3中所定义。

化合物（4a）可以通过JP 2007-510619 A、Comprehensive OrganicTransformation 第2版 (Larock R. C.编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1989)等等中描述的方法或与之类似的方法来制备。

（步骤1）

化合物（4b）可以通过J. Am. Chem. Soc., 93(12): 2897-2904 (1971), J. Org.Chem., 37(10): 1673-1674 (1972), J. Org. Chem., 61(11): 3849-3862 (1996),Tetrahedron, 60: 7899-7906 (2004)等等中描述的方法或与之类似的方法由化合物（3a）和化合物（4a）来制备。

（步骤2）

化合物（4c）可以通过从化合物（4b）中除去保护基团P²来制备。本步骤可以例如根据Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1999)中描述的方法等等来进行。

制备方法5

式（5d）的化合物可以例如通过以下方法来制备：

其中p、R¹、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b如项目1中所定义，LG¹如制备方法2中所定义，LG²如制备方法3中所定义，并且P²和P³如制备方法3中所定义。

（步骤1）

化合物（5a）可以通过制备方法1的步骤1中描述的方法或与之类似的方法由化合物（1a）和化合物（3a）来制备。

（步骤2）

化合物（5b）可以通过从化合物（5a）中除去保护基团P²来制备。本步骤可以例如根据Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1999)中描述的方法等等来进行。

（步骤3）

化合物（5c）可以通过制备方法3的步骤1中描述的方法或与之类似的方法由化合物（5b）和化合物（3b）来制备。

（步骤4）

化合物（5d）可以通过从化合物（5c）中除去保护基团P³来制备。本步骤可以例如根据Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1999)中描述的方法等等来进行。

制备方法6

式（6b）的化合物可以例如通过以下方法来制备：

其中p、R¹、R^2a、R^2b、R^3a和R^3b如项目1中所定义，并且P³如制备方法4中所定义。

（步骤1）

化合物（6a）可以通过制备方法4的步骤1中描述的方法或与之类似的方法由化合物（5b）和化合物（4a）来制备。

（步骤2）

化合物（6b）可以通过从化合物（6a）中除去保护基团P³来制备。本步骤可以例如根据Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts编著, John Wiley & Sons, Inc.发行, 1999)中描述的方法等等来进行。

在上述制备方法中，未描述其制备方法的起始材料或中间体可以作为市售产品获得，或者可以通过本领域技术人员公知的方法由市售产品制备。

在上述各反应中，即使未明确说明使用保护基团，也可以按需使用保护基团。例如，当在反应位点以外的任何一个或多个官能团在反应条件下转化为不期望的形式，或者在没有保护基团的情况下不能正确地进行上述方法时，可以按需使用保护基团来保护反应位点以外的基团，并可以在反应完成后或在进行一系列反应后脱保护，以获得所需化合物。

作为此类保护基团，例如可以使用T. W. Greene和P. G. M. Wuts, “ProtectiveGroups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., (1999)中描述的基团等等。氨基保护基团的实例包括例如苄氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基、苄基等等。羟基保护基团的实例包括例如三烷基甲硅烷基如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基、乙酰基、苄基等等。

保护基团的引入和消除可以通过有机合成化学中常用的方法（例如，参见上述“Protective Groups in Organic Synthesis”）或类似的方法来进行。

在本说明书中，可以以本文中常用的根据IUPAC-IUB（生化命名委员会）的缩写形式来描述保护基团、缩合剂等等。应当理解的是，本说明书中使用的化合物的名称不一定遵循IUPAC命名法。

上述制备方法中描述的中间体或所需化合物可以通过任选地将其官能团转化为其它基团（例如由氨基、羟基、羰基、卤素原子等等转化，同时按需对其它官能团进行保护或脱保护）转变为落在本发明内的其它化合物。官能团的转化可以通过通常使用的一般方法来进行（参见，例如R. C. Larock, “Comprehensive Organic Transformations”, JohnWiley & Sons Inc. (1999)）。

可以通过有机合成化学中常用的提纯方法（例如中和、过滤、萃取、洗涤、干燥、富集、重结晶、各种色谱法等等）分离和提纯上述中间体和所需化合物。此外，中间体可以在不经进一步提纯的情况下用于下一反应。

“可药用盐”包括酸加成盐和碱加成盐。例如，酸加成盐包括无机酸盐，如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐和磷酸盐；或有机酸盐，如柠檬酸盐、草酸盐、邻苯二甲酸盐、富马酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苹果酸盐、乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。碱加成盐包括无机碱盐，如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、钡盐和铝盐；和有机碱盐，如三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基砒啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇[三(羟甲基)甲基胺]、叔丁胺、环己胺、二环己胺和N,N-二苄基乙胺。“可药用盐”还包括碱性或酸性氨基酸的氨基酸盐，如精氨酸、赖氨酸、鸟氨酸、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。

起始材料和中间体的合适的盐，以及可以用作药物物质的盐是常规的盐。合适的盐包括例如酸加成盐，如有机酸盐（包括乙酸盐、三氟乙酸盐、马来酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐和甲苯磺酸盐）和无机酸盐（包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硝酸盐和磷酸盐）；与氨基酸的盐（包括精氨酸、天冬氨酸盐和谷氨酸盐）；碱金属盐（包括钠盐和钾盐）；碱土金属盐（包括钙盐和镁盐）；铵盐；有机碱盐（包括三甲胺盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐和N,N'-二苄基乙二胺盐）；和本领域技术人员可以任意选择的其它盐。

在本发明中，式（1）的化合物涵盖了其中式（1）的化合物中的任意一个或多个¹H被²H（D）替代的氘代化合物。

本发明涵盖了式（1）的化合物或其可药用盐。本发明的化合物可以以水合物和/或各种溶剂的溶剂合物（包括乙醇合物）形式存在，并且这些水合物和/或溶剂合物包括在本发明的化合物中。

本发明的化合物涵盖了基于光学活性中心的光学异构体、基于由分子内旋转受阻碍而引起的轴向或平面手性的阻转异构体，以及可以以立体异构体、互变异构体和几何异构体的形式存在的所有其它异构体，以及各种状态的结晶形式，及其混合物。

特别地，当使用光学活性起始材料或中间体时，可以以外消旋物或光学活性物质的形式获得各光学异构体和阻转异构体。如果需要的话，相应的起始材料、中间体或最终产物的外消旋物也可以通过已知的分离方法（如采用光学活性柱的方法和分级结晶方法）在上述制备方法中的适当步骤处物理或化学地拆分成光学对映异构体。这些拆分对映异构体的方法包括非对映异构体方法，其中例如使外消旋物与光学活性拆分剂反应以合成2种非对映异构体，通过分级结晶或类似的方法经由不同的物理性质将其拆分。

如果本发明的化合物应当以其可药用盐形式获得，当式（1）的化合物以可药用盐形式获得时，可以不经进一步反应将其纯化，并且当其以游离形式获得时，可以将其溶解或悬浮在适当的有机溶剂中，并可以通过常用方法在其中添加酸或碱以形成盐。

可以与本发明的化合物组合使用或可以与本发明的化合物组合的不同药剂包括例如至少一种抗癌剂，其选自抗癌烷化剂、抗癌抗代谢剂、抗癌抗生素、植物来源的抗癌药物、抗癌铂配位化合物、抗癌喜树碱衍生物、抗癌酪氨酸激酶抑制剂、抗癌丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、抗癌磷脂激酶抑制剂、抗癌单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素制剂、血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白翻译后修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其它抗癌药物。“可以与本发明的化合物组合使用或可以与本发明的化合物组合的不同药剂”的实例包括例如氮胞苷、伏立诺他、地西他滨、罗米地辛、伊达比星、柔红霉素、阿霉素、依诺他滨、阿糖胞苷、米托蒽醌、硫鸟嘌呤、依托泊苷、异环磷酰胺、环磷酰胺、达卡巴嗪、替莫唑胺、尼莫司汀、白消安、丙卡巴肼、美法仑、雷莫司汀、全反式维甲酸、他米巴罗汀、顺铂、卡铂、奥沙利铂、依立替康、博来霉素、丝裂霉素C、氨甲蝶呤、紫杉醇、多西他赛、吉西他滨、他莫昔芬、噻替派、替加氟、氟尿嘧啶、依维莫司、替西罗莫司、吉非替尼、厄洛替尼、伊马替尼、克唑替尼、奥希替尼、阿法替尼、达沙替尼、博舒替尼、凡德他尼、舒尼替尼、阿昔替尼、帕唑帕尼、乐伐替尼、拉帕替尼、尼罗替尼、依鲁替尼、赛立替尼、阿来替尼、托法替尼、巴瑞克替尼、鲁索替尼、奥拉帕尼、索拉非尼、维罗非尼、达拉非尼、曲美替尼、帕博西尼、硼替佐米、卡非佐米、利妥昔单抗、西妥昔单抗、曲妥珠单抗、贝伐单抗、帕尼单抗、纳武单抗、阿妥珠单抗、莫加替珠单抗、阿仑单抗、奥法木单抗、伊匹单抗、雷莫芦单抗、本妥昔单抗（brentuximab vedotin）、吉妥珠单抗奥佐米星（gemtuzumab ozogamicin）、伊珠单抗奥佐米星（inotuzumab ozogamicin）等等。可以与本发明的化合物组合使用的上述不同药剂还可以包括细胞药物。可以与本发明的化合物组合使用的细胞药物包括例如CAR-T细胞。其具体包括替沙仑赛（tisagenlecleucel）和axicabtagene ciloleucel。

本发明化合物的施用途径可以是经口、肠胃外、直肠内或眼内施用，且每日剂量取决于化合物的类型、施用方法、患者的病症或年龄等等。例如，在经口施用的情况下，通常可以以一份至几份施用每千克人类或哺乳动物的体重大约0.01至1000 mg、更优选大约0.1至500 mg。在肠胃外施用如静脉内注射的情况下，通常可以施用例如每千克人类或哺乳动物的体重大约0.01 mg至300 mg、更优选大约1 mg至100 mg。

本发明的化合物可以直接经口或肠胃外施用，或作为合适的药物制剂施用。剂型包括例如片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液剂、混悬剂、注射剂、贴剂、泥罨剂等等，但不限于此。药物制剂通过常用方法使用可药用添加剂来制备。

根据目的，可以使用赋形剂、崩解剂、结合剂、流化剂、润滑剂、包衣剂、增溶剂、增溶辅助剂、增稠剂、分散剂、稳定剂、甜味剂、香料等等作为添加剂。本文中使用的添加剂包括例如乳糖、甘露醇、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、玉米淀粉、部分预凝胶化淀粉、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、聚乙二醇、丙二醇、氧化钛、滑石等等。

在本说明书中，如下式（W）中所示的穿过环基团的键是指该键连接到“基团”的可取代位置上。例如，在下式（W）的情况下：

其代表下式（W-1）、（W-2）或（W-3）：

。

在本说明书中，式（I）的化合物或实施例化合物中的取代基的立体化学可以例如如下所示：

。

在上面的结构中，显示为楔形线的键代表在页面前方的取代基。显示为虚线的键代表在页面后方的取代基；当从环外部延伸的键显示为直线时，其代表键存在于页面的前方或后方。

实施例

通过参照参考例、实施例和测试在下文中更详细地解释了本发明；但是，本发明的技术范围不应限于此。

在本说明书中，可以使用下面所示的缩写。

THF：四氢呋喃

TFA：三氟乙酸

DMF：N,N-二甲基甲酰胺

DMSO：二甲基亚砜

MeCN：乙腈

WSCI·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐

HOBt：1-羟基苯并三唑

Me：甲基

Et：乙基

Ph：苯基

Boc：叔丁氧基羰基

BINAP：2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘

Pd₂(dba)₃：三(二亚苄基丙酮)二钯(0)

Ac：乙酰基

dppf：1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁

Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨。

下面显示了用于识别化合物的LC/MS的分析条件。观察到的质谱值[MS(m/z)]显示为[M+H]⁺或[M+2H]²⁺，且保留时间显示为Rt (min)。

LC/MS的分析条件：

检测设备：ACQUITY^TM SQ检测器（Waters Corporation）

HPLC：ACQUITY^TM UPLC系统

柱：Waters ACQUITY^TM UPLC BEH C18（1.7 μm, 2.1 mm×30 mm）

溶剂：A: 0.06%甲酸/H₂O，B: 0.06%甲酸/MeCN

梯度条件：0.0至1.3分钟从B 2%至96%的线性梯度

流量：0.8 mL/min

UV：220 nm和254 nm。

参考例1：

4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶

a）制备4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸

将 4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯（40克）悬浮在THF（200毫升）、甲醇（100毫升）和水（200毫升）的混合溶剂中。在室温下向混合物中添加4摩尔/升的氢氧化钠水溶液（90毫升），并将反应混合物在室温至40℃的温度下搅拌5天。将反应溶液用5摩尔/升的盐酸水溶液弱酸化。在过滤器上收集析出的固体，并在真空中在70℃下干燥以获得标题化合物（36.9克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 278.1/Rt (min) 0.64。

b）制备2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇

向4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸（18克）在喹啉（100毫升）中的溶液中加入铜（0.83克），并将混合物在190℃下搅拌3小时。将反应溶液冷却，随后通过硅胶柱色谱法（用己烷/乙酸乙酯并随后用氯仿/甲醇洗脱）提纯以获得标题化合物（15.2克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 234.1/Rt (min) 0.54。

c）制备5-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇

在室温下向2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇（30克）在乙腈（322毫升）中的悬浮液中加入N-碘代琥珀酰亚胺（32克），并将混合物在回流下搅拌2小时。将反应混合物冷却至0℃。在过滤器上收集析出的固体，用乙腈并随后用己烷洗涤以获得标题化合物（46.2克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 360.0/Rt (min) 0.65。

d）制备4-氯-5-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶

在室温下将5-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-醇（46克）添加到磷酰氯（179毫升）中，随后向其中加入DMF（0.5毫升），并将混合物在70℃下搅拌2小时。使反应溶液冷却至环境温度并随后在真空中浓缩。将所获得的残余物添加到饱和碳酸氢钠水溶液中以淬灭。所获得的水溶液用乙酸乙酯萃取两遍。所获得的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物用甲醇洗涤以获得标题化合物（33.2克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 378.0/Rt (min) 1.19。

e）制备4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶

向4-氯-5-碘-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶（37克）在DMF（420毫升）中的溶液中添加(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)（77克），并将混合物在80℃下搅拌3小时。使反应混合物冷却至环境温度，并通过硅藻土过滤除去不溶性物质。硅藻土用乙酸乙酯洗涤。向滤液中加入甲苯和乙酸乙酯，混合物用水（×2）和盐水（×1）洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（16.9克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 320.0/Rt (min) 1.19。

f）制备6-{2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶（16克）在乙腈（100毫升）中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺（52毫升）和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯1/2草酸盐（24克），并将混合物在回流下搅拌4小时。使反应溶液冷却至环境温度，随后在减压下从反应溶液中除去一半体积的溶剂。向浓缩的溶液中加入乙酸乙酯，混合物用水（×1）和盐水（×1）洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（21.2克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 482.3/Rt (min) 1.16。

g）制备4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶（参考例1）

将6-{2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯（20克）添加到TFA（50毫升）中，并将混合物在0℃下搅拌一小时。向反应溶液中加入水，混合物用4摩尔/升的氢氧化钠水溶液碱化，并用氯仿萃取两遍。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物用己烷/乙酸乙酯洗涤以获得参考例1的粗产物（9.1克）。此外，将滤液在真空中浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法（用氯仿/乙酸乙酯并随后用氯仿/甲醇洗脱）提纯以获得参考例1的化合物（5.3克）。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.33 (1H, s), 7.72 (1H, s), 4.64 (4H, br s),4.04 (2H, d, J = 23.6, 9.0 Hz), 3.68 (4H, br s).

LC-MS; [M+H]⁺ 382.2/Rt (min) 0.63。

参考例2：

4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈

a）制备4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺

将4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酸乙酯（1.0克）添加到在甲醇（10毫升）中的8摩尔/升氨中，并使用微波装置在100℃下加热将混合物搅拌5小时。将所获得的反应溶液在真空中浓缩以获得标题化合物（915毫克）。所获得的化合物不经提纯用于下一反应。

LC-MS; [M+H]⁺ 277.1/Rt (min) 0.60。

b）制备4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（参考例2）

在0℃下向作为粗产物获得的4-羟基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲酰胺（915毫克）在氯仿（10毫升）中的溶液中添加磷酰氯（15.4毫升），并将混合物在100℃下搅拌2小时。反应溶液在真空中浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得参考例2的化合物（1.02克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 277.0/Rt (min) 0.97。

参考例3：

4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈

a）制备6-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（1.02克）在乙腈（20毫升）中的溶液中添加2,6-二氮杂螺[3,3]庚烷-2-甲酸叔丁酯半草酸盐（1.79克）和N,N-二异丙基乙胺（3.22毫升），并将混合物在回流下搅拌3小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（1.18克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 439.3/Rt (min) 1.03。

b）制备4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（参考例3）

在0℃下向6-[5-氰基-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯（1.18克）在氯仿（18毫升）中的溶液中添加三氟乙酸（3.11毫升），并将混合物在室温下搅拌3小时。反应溶液在真空中浓缩，残余物通过氨基硅胶柱色谱法（氯仿/甲醇）提纯以获得参考例3的化合物（866毫克）。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.27 (1H, s), 7.59 (1H, s), 4.71 (4H, br s),4.05 (2H, d, J = 22.8, 11.6 Hz), 3.63 (4H, br s).

LC-MS; [M+H]⁺ 339.2/Rt (min) 0.65。

参考例4：

4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶

a）制备4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醛

在-78℃下向4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈（1.50克）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中添加1摩尔/升的二异丁基氢化铝（6.0毫升），并将混合物在0℃下搅拌2小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层经硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（1.0克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 280.0/Rt (min) 0.97。

b）制备4-氯-5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶

在0℃下向4-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲醛 (910毫克）在二氯甲烷（10毫升）中的溶液中逐滴添加N,N-二乙基氨基三氟化硫（0.43毫升），并将混合物在0℃至室温的温度下搅拌过夜。在0℃下将反应溶液逐滴添加到饱和碳酸氢钠水溶液中，所获得的溶液用氯仿萃取两遍。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（730毫克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 302.2/Rt (min) 1.12。

c）制备6-{5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向4-氯-5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶（730毫克）在乙腈（10毫升）中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺（4.2毫升）和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯1/2草酸盐（1.78克），并将混合物在回流下搅拌2天。使反应溶液冷却至环境温度，随后在减压下从反应溶液中除去一半体积的溶剂。向浓缩溶液中加入乙酸乙酯，混合物用水（×1）和盐水（×1）洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（610毫克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 464.3/Rt (min) 1.03。

d）制备4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶（参考例4）

向6-{5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基}-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯（610毫克）在二氯甲烷（9.0毫升）中的溶液中添加TFA（1.0毫升），并将混合物在0℃下搅拌一小时。向反应溶液中加入水，混合物用4摩尔/升的氢氧化钠水溶液碱化，并用氯仿萃取两遍。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过胺硅胶柱色谱法（氯仿/甲醇）提纯以获得参考例4的化合物（350毫克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 364.2/Rt (min) 0.66。

参考例5：

(1S,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸

参考例6：

(1S,3S,4R,6S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸

a）制备(2E)-{[(1R)-1-苯基乙基]亚氨基}乙酸乙酯

向(R)-1-苯基乙胺（63毫升）中添加乙醛酸乙酯（100毫升），并将混合物在室温下搅拌一小时。混合物在真空中浓缩以获得标题化合物。所获得的产物不经提纯用于下一反应。

b）制备(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯

向上一步骤中制备的(2E)-{[(1R)-1-苯基乙基]亚氨基}乙酸乙酯在二氯甲烷（475毫升）中的溶液中添加分子筛4A（粉末，10克），并将反应溶液冷却至-70℃。向冷却的反应溶液中逐滴加入三氟乙酸（32毫升）和三氟化硼二乙醚配合物（53毫升），并将混合物搅拌15分钟。向反应溶液中逐滴添加1,3-环己二烯（42毫升），使反应溶液升温至室温并搅拌过夜。向反应溶液中添加饱和碳酸氢钠水溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（59.4克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 286.2/Rt (min) 0.533。

c）制备(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯和(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯的混合物

在0至5℃下向(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-烯-3-甲酸乙酯（85.5克）在THF（500毫升）中的溶液中逐滴添加1.0摩尔/升的硼烷-THF配合物（300毫升），并将混合物在室温下搅拌过夜。在冰温度下向反应溶液中添加3摩尔/升的氢氧化钠水溶液（62毫升）和30%过氧化氢水溶液（62毫升），并将反应溶液搅拌30分钟。并且，向其中加入硫代硫酸钠水溶液，并将混合物搅拌一小时。反应溶液用乙酸乙酯/氯仿萃取，有机层用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（51.7克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 304.2/Rt (min) 0.532。

d）制备(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯和(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯

向上述产物（51.7克）在乙醇（500毫升）中的溶液中加入10%氢氧化钯（10.2克），并将混合物在加压氢气氛（0.3-0.4 MPa）下在室温下搅拌6小时。将反应混合物过滤，滤液在真空中浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法（氯仿/甲醇）提纯以获得作为标题化合物的(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯（19.0克）和(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯（5.05克）。

(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯

LC-MS; [M+H]⁺ 200.2/Rt (min) 0.265

(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯

LC-MS; [M+H]⁺ 200.1/Rt (min) 0.361。

e）制备(1S,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸（参考例5）

向(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯（10.48克）在1,4-二氧杂环己烷（153毫升）中的溶液中添加1摩尔/升的氢氧化钠水溶液（238毫升），并将混合物在室温下搅拌一小时。随后，将反应溶液冷却至0℃，并向其中加入二碳酸二叔丁酯（11.48克）。将反应溶液搅拌一小时，随后用1摩尔/升的盐酸水溶液酸化。向酸化溶液中加入盐水，混合物用10%的乙醇/氯仿混合物萃取。有机层经硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物用二异丙醚洗涤。在过滤器上收集析出物并干燥以获得参考例5的化合物（8.40克）。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 12.55 (1H, br s), 4.86 (1H, br s), 3.96-3.81 (3H, m),2.09-1.69 (4H, m), 1.59-1.49 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.31 (6H, s), 1.29-1.17(2H, m)。

f）制备(1S,3S,4R,6S)-2-(叔丁氧基羰基)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸（参考例6）

根据类似于步骤e）的程序通过使用(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯来制备参考例6的化合物（1.60克）。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 4.09-4.05 (3H, m), 2.28-2.20 (1H, m), 2.18-2.05 (2H,m), 1.91-1.80 (1H, m), 1.63-1.50 (3H, m), 1.45 (3H, s), 1.40 (6H, s)。

参考例7：

(1S,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸

a）制备(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯

根据类似于参考例5、参考例6的步骤b）的程序通过使用(2E)-{[(1R)-1-苯基乙基]亚氨基}乙酸乙酯（12.0克）和环戊二烯（4.92毫升）来制备标题化合物（10.8克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 272.2/Rt (min) 0.540。

b）制备(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯

根据类似于参考例5、参考例6的步骤c）的程序通过使用(1S,3S,4R)-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-烯-3-甲酸乙酯（10.8克）来制备标题化合物（7.49克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 290.2/Rt (min) 0.461。

c）制备(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯

根据类似于参考例5、参考例6的步骤d）的程序通过使用(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-[(1R)-1-苯基乙基]-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯（7.49克）来制备标题化合物（2.89克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 186.1/Rt (min) 0.267。

d）制备(1S,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸（参考例7）

根据类似于参考例5、参考例6的步骤e）的程序通过使用(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸乙酯（2.88克）来制备参考例7的化合物（980毫克）。

¹H-NMR (DMSO-D₆) δ: 4.99 (1H, br s), 4.11-3.95 (1H, m), 3.95-3.82 (1H,m), 3.48-3.40 (1H, m), 2.41-2.31 (1H, m), 1.90-1.75 (1H, m), 1.69-1.49 (2H,m), 1.45-1.19 (10H, m)。

参考例8：

(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯

参考例9：

(1S,3S,4S,5S)-5-氟-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯

a）制备(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（参考例8）

向参考例1中制备的4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶（1.52克）在DMF（10毫升）中的溶液中加入参考例5中制备的(1S,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸（1.30克）、WSCI·HCl（0.92克）、HOBt（0.65克）和三乙胺（0.67毫升），并将混合物在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加乙酸乙酯，混合物用水（×2）和盐水（×1）洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物用氯仿/二乙醚/己烷（1/1/1）洗涤以获得参考例8的化合物（2.51克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 635.4/Rt (min) 0.95。

b）制备(1S,3S,4S,5S)-5-氟-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（参考例9)

在0℃下向(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（6克）在二氯甲烷（63毫升）中的溶液中逐滴添加N,N-二乙基氨基三氟化硫（2.5毫升），并将混合物在0℃至室温的温度下搅拌过夜。在0℃下向反应溶液中逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液，所获得的溶液用氯仿萃取两遍。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（氯仿/乙酸乙酯）提纯以获得参考例9的化合物（1.45克）。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.35 and 8.31 (total 1H, each s), 7.71 (1H,s), 4.96 (1H, m), 4.79-4.69 (4H, m), 4.44 (0.5H, m), 4.36 (1.5H, br s), 4.22(1H, br s), 4.18-3.99 (5H, m), 2.38 (0.3H, br s), 2.31 (0.7H, m), 2.05 (1H,m), 1.83 (1H, m), 1.76-1.50 (2H, m), 1.38 (3.5H, br s), 1.35 (6.5H, br s),1.23 (1H, m).,

LC-MS; [M+H]⁺ 637.4/Rt (min) 1.12。

参考例10：

(1S,3S,4S,5S)-5-氟-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

a）制备(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

根据类似于参考例9的步骤a）的程序通过使用参考例1中获得的4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶（300毫克）和参考例7中获得的(1S,3S,4S,5R)-2-(叔丁氧基羰基)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-甲酸（202毫克）来制备标题化合物（470毫克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 621.4/Rt (min) 0.95。

b）制备(1S,3S,4S,5S)-5-氟-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯（参考例10）

根据类似于参考例9的步骤b）的程序通过使用(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯（200毫克）来制备参考例10的化合物（112毫克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 623.5/Rt (min) 1.04。

参考例11：

(1S,3S,4S)-5-氧代-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯

参考例12：

(1S,3S,4S)-5,5-二氟-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯

a）制备(1S,3S,4S)-5-氧代-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（参考例11)

向参考例8中制备的(1S,3S,4S,5R)-5-羟基-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（0.14克）在二氯甲烷（2.1毫升）中的溶液中添加Dess-Martin试剂（0.14克），并将混合物在室温下搅拌过夜。通过硅藻土过滤除去反应溶液中的不溶性物质。硅藻土用氯仿洗涤。所获得的有机层在真空中浓缩，残余物通过硅胶柱色谱法（氯仿/甲醇）提纯以获得参考例11的化合物（0.12克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 633.4/Rt (min) 1.02。

b）制备(1S,3S,4S)-5,5-二氟-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（参考例12)

在0℃下向参考例11（65毫克）在二氯甲烷（1毫升）中的溶液中逐滴添加N,N-二乙基氨基三氟化硫（41微升），并将混合物在0℃至室温的温度下搅拌过夜。并且，在0℃下向其中逐滴添加N,N-二乙基氨基三氟化硫（122微升），并将混合物在0℃至室温的温度下搅拌过夜。向反应溶液中逐滴添加饱和碳酸氢钠水溶液，所获得的溶液用氯仿萃取两遍。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（氯仿/甲醇）提纯以获得参考例12的化合物（56毫克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 655.4/Rt (min) 1.16。

参考例13：

(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯

参考例14：

(1S,3R,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯

a）制备(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,3-二甲酸2-叔丁基3-乙基酯

向(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-甲酸乙酯（400毫克）在THF（10毫升）中的溶液中添加二碳酸二叔丁酯（1.00克）和碳酸钠（700毫克），并将混合物在室温下搅拌一小时。向反应溶液中添加乙酸乙酯，混合物用水（×2）和盐水（×1）洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。将残余物在THF（10毫升）中的溶液冷却至0℃，随后向溶液中添加氢化钠（88毫克）和烯丙基溴（233微升）。将溶液在室温下搅拌24小时。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，混合物用水（×2）和盐水（×1）洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得标题化合物（120毫克）。

LC-MS; [M+H]⁺ 340.4/Rt (min) 1.21。

b）制备(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（参考例13）和(1S,3R,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（参考例14）

在0℃下向(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2,3-二甲酸2-叔丁基3-乙基酯（120毫克）在THF（5毫升）和水（1毫升）的混合溶剂中的溶液中添加2摩尔/升的氢氧化钠水溶液（1毫升），并将混合物回流12小时。并且，将混合物在0℃至室温的温度下搅拌过夜。向反应溶液中添加饱和氯化铵水溶液和乙酸乙酯，混合物用水（×2）和盐水（×1）洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。将残余物在二氯甲烷（10毫升）中的溶液冷却至0℃，随后向溶液中加入参考例1中制备的4-(2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶（129毫克）、WSCI·HCl（200毫克）、HOBt（150毫克）和三乙胺（0.30毫升）。将溶液在室温下搅拌2小时。向反应溶液中添加乙酸乙酯，混合物用水（×2）和盐水（×1）洗涤。所获得的有机层经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下从滤液中除去溶剂。残余物通过硅胶柱色谱法（己烷/乙酸乙酯）提纯以获得参考例13（88毫克）和参考例14（43毫克）的化合物。

参考例13

LC-MS; [M+H]⁺ 675.5/Rt (min) 1.25

参考例14

LC-MS; [M+H]⁺ 675.5/Rt (min) 1.25

参考例15-35：

根据类似于参考例8至14的方法通过使用各自相应的起始化合物制备以下参考例15至35。

实施例1：

{(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮

在室温下向参考例9中制备的(1S,3S,4S,5S)-5-氟-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-2-甲酸叔丁酯（3.8克）在二氯甲烷（20毫升）中的溶液中加入TFA（9.3毫升），并将混合物在室温下搅拌3小时。在真空中除去溶剂，残余物通过胺硅胶柱色谱法（乙酸乙酯/甲醇）提纯以获得实施例1的化合物（3.0克）。

¹H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ: 8.32 (1H, s), 7.66 (1H, s), 4.92 (1H, m),4.72 (4H, dd, J = 26.1, 11.9 Hz), 4.38 (2H, dd, J = 40.1, 9.4 Hz), 4.13 (2H,dd, 25.0, 10.8 Hz), 4.05 (2H, dd, J = 22.2, 11.2 Hz), 2.87 (1H, s), 2.76 (1H,s), 2.11-2.00 (2H, m), 1.72 (1H, dd, J = 37.6, 13.8 Hz), 1.59-1.48 (2H, m),1.35-1.23 (2H, m).

LC-MS; [M+2H]²⁺ 269.4/Rt (min) 0.76。

实施例2-27：

根据类似于实施例1的方法通过使用各自相应的起始化合物制备以下实施例2至27。

测试

测试1：评价Menin-MLL结合抑制的测试

用检测缓冲液（25 mmol/L HEPES，150 mmol/L NaCl，1 mmol/L二硫苏糖醇，0.5% (w/v) Tween 80，0.3% (w/v) BSA，0.3% (w/v)脱脂牛奶）稀释其中在N-末端插入6个His标签和HA标签并在C-末端插入myc标签的Menin_1-615（下文中称为His-Menin_1-615）以将最终浓度调节至30 nmol/L。还用检测缓冲液稀释测试化合物以将测试化合物各自的浓度调节到0.005至5μmol/L。将制备的His-Menin_1-615和测试化合物分别以2 μL/孔和6 μL/孔添加到遮光384孔低容量板（Corning, #4514）中，并用遮光罩（Corning, ＃3935）覆盖板，在室温下孵育3小时。在孵育后，将其中在C-末端插入FLAG标签的MLL_1-172（MLL_1-172-FLAG）单独用检测缓冲液稀释以将最终浓度调节至50 nmol/L。将制备的MLL_1-172-FLAG以2 μL/孔添加到上述板中，并用遮光罩覆盖板，在室温下孵育1小时。

然后，用抗体稀释缓冲液（50 mmol/L Tris，150 mmol/L NaCl，800 mmol/L KF，pH7.4）稀释抗-6HIS-d2抗体（cisbio，61HISDLA）和抗-FLAGM2-K抗体（cisbio，61FG2KLA）以将最终浓度调节至1.4 μg/mL，由此制备抗体混合物。将制备的抗体混合物以10 μL/孔添加到上述板中，并用遮光罩覆盖板，在4℃下孵育17至24小时。在孵育后，用RUBYstar（BMGLABTECH）检测信号。由下式计算各测试化合物浓度下的结合抑制率（%），并获得IC₅₀值，其对应于结合抑制率为50%时的测试化合物浓度。

结合抑制率（%）= {1-(A-C)/(B-C)}×100

A：在测试化合物存在下的信号

B：阴性对照（不存在测试化合物下）的信号

C：阳性对照（在显示出100%抑制比率的浓度下的已知化合物存在下）的信号。

测试1中的评价结果显示在下表中。

实施例1、2、3、6、9、11、20、21、22、23、25、26和27的化合物显示出如上表中所示的强效的Menin-MLL结合抑制活性。

测试2：评价细胞增殖抑制的测试

RS4;11细胞获自美国典型培养物保藏中心（American Type Culture Collection，ATCC）。细胞在含有10%的胎牛血清和1%的青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中在5% CO₂的存在下在37℃下进行培养。MOLM-13细胞单独获自DSMZ。细胞在含有20%的胎牛血清和1%的青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中在5% CO₂的存在下在37℃下进行培养。

将细胞以2000个细胞/孔铺板到96孔板中，向其中添加各测试化合物以将DMSO的最终浓度调节至0.1%的DMSO，并将细胞培养7天。在培养后，用PrestoBlue^TM CellViability Reagent（Invitrogen, A13261）计算细胞活力。由存活率曲线计算IC₅₀值，其对应于细胞增殖抑制率为50%时的测试化合物浓度。测试2中的评价结果显示在下表中。

实施例1、2、3、4、6、8、9、10、11、13、20、21、22、23、25、26和27的化合物表现出如上表中所示的良好的细胞增殖抑制活性。特别地，实施例1、2、3、9、20、21、22和23的化合物显示出强效的细胞增殖抑制活性。

测试3：用测试化合物抑制mRNA转录的测试

MV4;11细胞获自美国典型培养物保藏中心（ATCC）。细胞在含有10%的胎牛血清和1%的青霉素/链霉素的RPMI 1640培养基中在5% CO₂的存在下在37℃下进行培养。向MV4;11细胞中添加各测试化合物，以将最终浓度调节至1 μmol/L，并且将细胞在5% CO₂的存在下在37℃下培养20至24小时。在孵育后，用RNeasy^TM Mini Kit（QIAGEN, 74106）从细胞中提取总RNA，并用Superscript^TM VILO^TM cDNA Synthesis Kit（Invitrogen, #11754250）合成cDNA。通过使用TaqMan^TM Gene Expression Master Mix（Applied Biosystems, 4369016）和TaqMan^TM探针（Applied Biosystems），用7900HT（Applied Biosystems）从获得的cDNA中定量mRNA的表达水平。用GAPDH的mRNA的表达水平来校正每种获得的基因的mRNA表达水平。

测试3中的评价结果显示在下表中。

实施例1、2、3、4、6、8、9、10、11、13、20、21、22、23、26和27的化合物显示出由Menin和MLL的结合抑制导致的mRNA转录抑制活性。

测试4：药代动力学研究

将悬浮在0.5%甲基纤维素中的测试化合物以10 mg/kg的剂量经口施用至7周龄的雄性SD大鼠。在24小时内随时间推移在不麻醉的情况下从颈静脉采集血样。将血样离心以获得血浆。通过甲醇提取法对血浆进行预处理，随后用LC-MS/MS进行分析以测定测试化合物的浓度。基于从施用后0小时直到血浆中最终检测的时间（t）的数据，通过梯形法计算AUC。测试4的评价结果显示在下表中。

如上表中所示，特别是实施例1、2、3和9在血浆中显示出良好的化合物暴露。

工业实用性

本发明的化合物可以抑制MLL融合蛋白与menin的结合以提供抗肿瘤作用。

Claims

1.式（1）的化合物：

或其可药用盐，其中

p为1或2，

R¹为-CF₃、-CHF₂或氰基，

R^2a、R^2b、R^3a和R^3b各自独立地为氢原子、卤素原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、-OR⁴、3-至10-元饱和杂环基、C_6-10芳基或5-至12-元杂芳基（其中所述烷基可以被1-3个氟原子取代；所述环烷基和所述饱和杂环基各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子和C_1-3烷基；并且所述芳基和所述杂芳基各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子和C_1-3烷基）；或R^2a和R^2b可以组合在一起形成=O，并且R^3a和R^3b可以组合在一起形成=O，

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C_1-6烷基、C_2-6烯基、C_2-6炔基、C_3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C_6-10芳基或5-至12-元杂芳基（其中所述烷基可以被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自C_3-10环烷基、3-至10-元饱和杂环基、C_6-10芳基和5-至12-元杂芳基；所述环烷基和所述饱和杂环基可以各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子和C_1-3烷基；并且所述芳基和所述杂芳基可以各自独立地被相同或不同的1-5个取代基取代，所述取代基选自氟原子、氯原子、溴原子和C_1-3烷基），并且

X是-C(=O)-或C_1-6亚烷基。

2.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中X是-C(=O)-，且R¹是-CF₃。

3.根据权利要求1或2所述的化合物或其可药用盐，其中

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C_2-6烯基或C_1-6烷基（其中所述烷基可以被C_6-10芳基取代）。

4.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中式（1）为下式（1-A）：

其中

p为1或2，

R^2a和R^2b各自独立地为氢原子、氟原子或-OR⁴，

R⁴——如果存在多个的话各自独立地——为氢原子、C_2-4烯基或C_1-3烷基（其中所述烷基可以被苯基取代）。

5.根据权利要求1至4任一项所述的化合物或其可药用盐，其中

R^2a和R^2b是氢原子，并且

R^3a和R^3b各自独立地为氢原子或氟原子。

6.根据权利要求1至5任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R^3a是氢原子，且R^3b是氟原子。

7.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自以下化合物：

{(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

[(1S,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

[(1S,3S,4R,6S)-6-羟基-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

(1S,3S,4S)-3-{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-羰基}-2-氮杂双环[2.2.2]辛-5-酮，

[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

[(1S,3S,4R,6R)-6-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

{(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

[(1S,3S,4R,6S)-6-(苄氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，

4-{6-[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，

4-{6-[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，

4-{6-[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，

4-{6-[(1S,3S,4S)-5,5-二氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，

4-{6-[(1S,3S,4S)-5-氧代-2-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-羰基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-5-甲腈，

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，和

[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[5-(二氟甲基)-2-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮。

8.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自以下化合物：

{(1S,3S,4R,6S)-6-[(丙-2-烯-1-基)氧基]-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，和

[(1S,3S,4R,6S)-6-(苄氧基)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮。

9.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物选自以下化合物：

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮，和

[(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮。

10.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是以下化合物：

{(1S,3S,4S,5S)-5-氟-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基}{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮。

11.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是以下化合物：

[(1R,3S,4S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮。

12.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是以下化合物：

[(3S)-2-氮杂双环[2.2.2]辛-3-基]{6-[2-(2,2,2-三氟乙基)-5-(三氟甲基)噻吩并[2,3-b]吡啶-4-基]-2,6-二氮杂螺[3.3]庚-2-基}甲酮。

13.根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中所述化合物是以下化合物：

14.药物组合物，其包含根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其可药用盐。

15.抗肿瘤药物，其包含根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其可药用盐。

16.根据权利要求15所述的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤是急性白血病（包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病）、慢性淋巴细胞性白血病、慢性髓细胞性白血病、骨髓增生异常综合征、真性红细胞增多症、恶性淋巴瘤（包括B细胞淋巴瘤）、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤）、脑肿瘤、头颈癌、食道癌、甲状腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃癌、胆囊和胆管癌、肝癌、肝细胞癌、胰腺癌、结肠癌、直肠癌、肛门癌、绒毛膜上皮瘤、子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、尿路上皮癌、肾癌、肾细胞癌、前列腺癌、睾丸肿瘤、睾丸生殖细胞肿瘤、卵巢生殖细胞肿瘤、维尔姆斯肿瘤、恶性黑色素瘤、成神经细胞瘤、骨肉瘤、尤因氏肉瘤、软骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌。

17.根据权利要求15或16所述的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤是急性白血病（包括MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病和CALM急性白血病）、慢性髓细胞性白血病、恶性淋巴瘤（包括B细胞淋巴瘤）、骨髓瘤（包括多发性骨髓瘤）、脑肿瘤、前列腺癌、乳腺癌、成神经细胞瘤、尤因氏肉瘤或肝癌。

18.根据权利要求15至17任一项所述的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤是MLL急性白血病、MLL部分串联重复急性白血病、NPM突变急性白血病、MOZ急性白血病、NUP98急性白血病、CALM急性白血病、慢性髓细胞性白血病、B细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤或前列腺癌。

19.根据权利要求15至18任一项所述的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤是MLL急性白血病或NPM突变急性白血病。

20.根据权利要求15至19任一项所述的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤伴随着HOXa基因簇或MEIS基因簇的高表达。

21.根据权利要求15至20任一项所述的抗肿瘤药物，其中所述肿瘤伴随着p53功能获得性突变。

22.治疗肿瘤的方法，其包括向有此需要的患者施用根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其可药用盐。

23.根据权利要求22所述的方法，其中所述肿瘤涉及Menin-MLL。

24.根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其可药用盐用于制备抗肿瘤药物的用途。

25.根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗肿瘤。

26.药物组合物，其包含根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其可药用盐与至少一种不同的药剂或其可药用盐的组合，其中所述不同的药剂选自抗癌烷化剂、抗癌抗代谢剂、抗癌抗生素、植物来源的抗癌药物、抗癌铂配位化合物、抗癌喜树碱衍生物、抗癌酪氨酸激酶抑制剂、抗癌丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、抗癌磷脂激酶抑制剂、抗癌单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素制剂、血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白翻译后修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其它抗肿瘤药物。

27.根据权利要求1至13任一项所述的化合物或其可药用盐，用于治疗肿瘤，其与至少一种不同的药剂或其可药用盐组合使用，其中所述不同的药剂选自抗癌烷化剂、抗癌抗代谢剂、抗癌抗生素、植物来源的抗癌药物、抗癌铂配位化合物、抗癌喜树碱衍生物、抗癌酪氨酸激酶抑制剂、抗癌丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂、抗癌磷脂激酶抑制剂、抗癌单克隆抗体、干扰素、生物反应调节剂、激素制剂、血管生成抑制剂、免疫检查点抑制剂、表观遗传学相关分子抑制剂、蛋白翻译后修饰抑制剂、蛋白酶体抑制剂和其它抗肿瘤药物。