JP2016512514A - チエノピリミジン及びチエノピリジン化合物を含有する組成物並びにそれらの使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アメリカ国立衛生研究所により発注された、R01 CA160467−01の下での政府支援により実施された。政府は本発明に特定の権利を有する。
メニンが発癌性MLL融合タンパク質と結合することで構造的にHOX遺伝子の発現が上方制御され、かつ白血病の進展をもたらす造血細胞の増殖及び分化が低下する。発癌性MLL−AF9融合タンパク質により形質転換した骨髄細胞は、効率的な増殖のためにメニンを必要とする(Chen et al.,Proc Natl Acad Sci USA.,2006.103(4):p.1018−23.、その全体が本明細書に参考として組み込まれる)。メニンはまた、MLL−ENL、MLL−GAS7及びMLL−AF6を含む他のMLL転座により誘発された発癌性形質転換を維持するためにも必要であり(Yokoyama et al.,Cell.,2005.123(2):p.207−18.、その全体が本明細書に参考として組み込まれる)、メニンはMLLが関係する白血病での一般的な発癌性補助因子として機能し、メニンがMLL融合タンパク質と相互作用することを示し、かつMLLが分子療法に対する貴重な標的であることが実証されている。MLL融合癌タンパク質の白血病誘発活性はメニンとの結合によって決まる。したがって、この結合を選択的に標的することで、MLL遺伝子が転座した白血病、及びHOX遺伝子を上方制御した他の白血病に対する新規薬剤を開発する魅力的な治療手段を提供可能である。
であり、
式中、X、Y、W、R1、R2、R3、及びR4は、本明細書に記載される、もしくは表1〜8に示される、または本明細書の他の場所に記載されるそれぞれの置換基のいずれかから、任意の組み合わせで独立して選択される。例えば、いくつかの実施形態では、R1〜R4はそれぞれ独立して以下からなる、または以下を含む:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルキルシアノ基(例えばシアノ基、メチルシアノ基、エチルシアノ基等)、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環(例えばヘテロアリール)、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環(例えばヘテロアリール)に縮合した1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖及び好適なC−、N−、O−、S−、並びに/もしくはハロゲン含有置換基(例えば置換ヘテロアリール)から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ。
であり、
式中、R1及びR2は共に独立して以下を含むかまたは以下からなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えば、ハロゲン置換アルキル基、(例えばモノ、ジ、テトラ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)、1−トリハロ,2−ハロエタン、トリハロブタン等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環(例えばヘテロアリール)、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環(例えばヘテロアリール)に縮合した1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖及び好適なC−、N−、O−、S−、並びに/もしくはハロゲン含有置換基(例えば置換ヘテロアリール)から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ式中、A、B、及びDはそれぞれ独立して以下を含むかまたは以下からなる;C、N、O、またはS;ここで、A、B、及び/またはDの1つ以上がOまたはSを含む場合、それぞれの位置にて更なる置換は存在しない;A、B、及び/またはDの1つ以上がNまたはCを含む場合、それぞれの位置は任意に置換され、前記それぞれの位置における置換は以下を含むかまたはそれから構成される:アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、及び他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環(例えばアリール)、芳香環(例えばヘテロアリール)、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC−、N−、O−、S−、及び/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ式中YはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位置はRaで置換されてよく、RaはH、アルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロメチル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3)、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3)))、1−トリフルオロ,2−エタノール、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換もしくは非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族もしくは非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなる、または含む;かつ式中Lは存在しまたは不存在で、かつアルキレン(例えばメチレン、−CH2−、エチレン,−CH2−CH2−等)またはオキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む。
の一般式である;
式中、R1及びR2はともに以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;式中、R3は以下を含むかまたはそれらから構成される:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基(例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン(例えばジメチルスルホン、スルホニルアミノ(SO2NH2)、スルホニルメタン(SO2CH3)、アミノスルホニルメタン(NHSO2CH3)、アミノスルホニルアミノ(NHSO2NH2)、メチルスルホニルアミノ(CH2SO2NH2;例えば化合物96を参照のこと)、メチルスルホニルメタン(CH2SO2CH3)、メチルスルホニルハロメタン(CH2SO2CH3)))、並びに/またはそれらの組み合わせ;式中R3はフェニル環の1〜4位に存在する;
式中Lは存在しまたは不存在であり、アルキレン(例えばメチレン:−CH2−、エチレン:−CH2−CH2等)、オキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む;
式中Qはアルキル(C1〜5)または1つ以上のN、O原子を有するヘテロアルキルを含む;
式中YはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−フルオロ,2−エタノール,アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む等;
式中Zは以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、硫黄含有基(例えばチオール、スルフィド、ジスルフィド、スルホキシド、スルホン)、CHR4SO2R5またはNR4SO2R5から選択される基;ここで式中、R4は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)))、アルキルニトリル基(例えばエタンニトリル基、CH2CN)、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、炭素環、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基,アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等);かつR5は以下を含むかまたはそれらから構成される:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等))、チオアルキル、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;R5はC、N、O、Sを含む3〜8員環芳香環または非芳香環(化合物52、53、55)の一部であってもよい。いくつかの実施形態では、Zは
を含む。
の一般式である:
式中、R1、R2、R3及びR4は独立して以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばモノ、ジ、トリ、ペンタ及びトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;式中、R5は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパノール、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、アミド、アルキルアミド、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ。いくつかの実施形態では、R5はサブ骨格3のベンゼン環のオルト、メタ、またはパラ位に存在する。いくつかの実施形態では、サブ骨格3のベンゼン環は2つ以上(例えば2、3、4、または5つ)の位置でR5を含む。いくつかの実施形態では、R5基はサブ骨格3のベンゼン環の2つの位置を架橋する(例えば、表3の化合物136の3−ケト,4−アミノプロパンを参照のこと);ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−トリフルオロ,2−エタノール))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなる、またはそれらを含む;式中、Lは存在しまたは不存在で、かつアルキレン(例えばメチレン;−CH2−、エチレン;−CH2−CH2−、プロピレン、−CH2−CH2−CH2−等)、またはオキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8はそれぞれ独立して以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロピル、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アミン、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル(例えばCH2CN)、−SO2CH3基、スルホニル基、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、置換もしくは非置換の複素環式非芳香環(例えば炭素並びに1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ
式中、サブ骨格4のインドール上で、H原子、R6、R7及びR8のいずれかは、以下の1つにより置換されてよい:ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I等)、アルコール(例えばOH、メタノール、エタノール等)、アルキル(C1−C5)、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ等)、アミン(例えばNH2、メチルアミン、エチルアミン等)、シアノ基(例えばCN、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル等)、アミド(例えばCONH2、アセトアミド等)、−SO2CH3基;式中、R6はインドール環のベンジル及び/またはピロール位のいずれかに存在することができる、かつ式中、R6は置換基により代わりに占有されていないインドール環のベンジル及び/またはピロール位の1つ以上の位置に存在することができる;ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−トリフルオロ,2−エタノール)))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む;
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格4に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなり、かつ式中E及びGは独立してNまたはCであり、式中E及びGは独立して、かつ任意にR6で置換される。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格4に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなる;式中、Xは(CH2)0−6である;かつ式中、J及びMは独立してN、O、SまたはCである;式中、R9は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等)、CO−アルキル(ホルミル、アセチル、プロパノイル等)、CO−アルケニル(例えばCO−エテニル、CO−プロペニル)、CO−アルキニル(例えばCO−エチニル、CO−プロピニル)、CO−(CH2)1−6−アリール、CO−(CH2)1−6−ヘテロアリール、CO−(CH2)1−3−トリフルオロメタン、CO−(CH2)1−6−シクロアルカン、アルコール(例えばOHメタノール、エタノール、プロパノール等)、CONH2、CO(CH2)1−6、O2(例えば、化合物368を参照)、SO2NH2、SO2−アミノジアルキル(例えば、化合物375を参照)、SO2−NH−アルキル(例えば、化合物405を参照)、CO−アミノジアルキル(例えば、化合物376を参照)、SO2−(CH2)1−6(例えば、化合物377を参照)、SO2−アルケニル(例えばSO2−エテニル、SO2−プロペニル)、SO2−アルキニル(例えばSO2−エチニル、SO2−プロピニル)、CO−(CH2)1−6、または本明細書に記載される他の好適な置換基;かつ式中、R10は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル等)、=O、トリフルオロメタン、アルコール(例えばOH,メタノール、エタノール、プロパノール等)、または本明細書に記載される他の好適な置換基。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、L、Y及び任意のそれらの置換基はそれぞれ独立して、サブ骨格4に対して上記で示した基及び置換基のいずれかを含むかまたはそれらからなる;式中、Tは芳香族複素環またはシクロアルカンである;かつ式中R11は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル(例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル等)、アルコール(例えばOHメタノール、エタノール、プロパノール等)、O−アルキル、O−(CH2)1−3−シクロアルカン(例えば、化合物312を参照)、(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−O−アルキル(例えば、化合物313を参照)、(CH2)1−3−O−(CH2)1−3−シクロアルカン(例えば、化合物318を参照)、(CH2)1−3−複素環式芳香族化合物(例えば、化合物345もしくは347を参照)、または本明細書に記載される任意の他の好適な置換基。
の一般式である;
式中、R1、R2、R3及びR4は独立して以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;かつ
式中、サブ骨格5のベンゼン環上のH原子のいずれかはハロゲン(例えばF、Cl、Br、I等)、アルコール(例えばOH、メタノール、エタノール等)、シアノ基(例えばCN、メチルカルボニトリル、エチルカルボニトリル等)、アミン(例えばNH2、メチルアミン、エチルアミン等)、トリフルオロメタン、アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン等)、アルコキシ(例えばメトキシ、エトキシ等)、ハロゲン置換アルコキシ(例えばトリフルオロメトキシ)、ケトン、スルホニル基(例えばスルホンアミド)、置換または非置換複素環(例えば炭素並びに1つ以上の窒素、酸素及び/または硫黄メンバーを含む)の1つで置換されてよい;ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raはアルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−フルオロ,2−エタノール)))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む。
の一般式である;
式中、Q、R1及びR2は以下を含むかまたはそれらからなる:H、アルキル基(例えば直鎖アルキル(例えばメタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン等)、分枝アルキル基(例えばイソプロパン、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン等)、シクロアルキル(例えばシクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン等)、分枝環状アルキル(例えばメチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン等))、置換アルキル基(例えばハロゲン置換アルキル基(例えばトリハロエタン(例えばトリフルオロエタン)、ハロメタン(例えばフルオロメタン)、ジハロメタン(例えばジフルオロメタン)、トリハロメタン(例えばトリフルオロメタン)等))、アルコキシ基(例えばエーテル、アルコール等)、アルキルアミン(例えば、第一級アミン(例えばエチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン等)、第二級アミン(例えばジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン等)、第三級アミン(例えばトリメチルアミン、トリフェニルアミン等)、チオアルキル、これらの組み合わせ等)、置換シクロアルキル基(例えばハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン等)、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I、及びAt)、ケトン、炭素環、芳香環、置換芳香環(例えば分枝芳香環(例えばエチルベンゼン、メチルベンゼン等)、ハロベンゼン(例えばクロロベンゼン、フルオロベンゼン等))、複素環式芳香環(例えば非置換、もしくはアルキル、アリール、ハロゲン、水素結合ドナーもしくはアクセプターで置換されてよい、1つ以上の窒素、酸素及び/もしくは硫黄メンバーを含む)、複素環式非芳香環(例えば炭素及び1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバー)、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせ;ここでYはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換されてよく、RaはH、アルキル(例えば分枝鎖(例えばイソプロピル)、直鎖(例えばプロピル)、シクロアルキル(例えばシクロプロピル))、ヘテロアルキル(例えばメチルプロピルエーテル)、アルキル置換アリール(例えばエチルベンゼン)、置換アルキル(例えばハロ置換アルキル(例えばトリハロメチル基(例えばトリフルオロメチル基)、モノハロアルキル基(例えばモノフルオロエチル基)、ジハロアルキル基(例えばジフルオロエチル基)、トリハロエチル基(例えばトリフルオロエチル基)、トリハロプロピル(例えばトリフルオロプロピル((CH2)2CF3))、トリハロブチル基(例えばトリフルオロブチル基((CH2)3CF3))、トリハロイソプロピル(例えばトリフルオロイソプロピル)、1−フルオロ,2−トリフルオロ,エタン、1−フルオロ,2−エタノール)))、アルコール(例えば(CH2)nOH、式中n=0〜10)、アルコキシ(例えば(CH2)n−OR、式中n=0〜10、式中Rはアルキル基である、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、(CH2)n−複素環、置換または非置換アリール、1つ以上のN、S、O等を有する芳香族または非芳香族複素環)、アミノ(例えばアルキルアミン、アミノアルキル等)、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、これらの組み合わせ等からなるまたはそれらを含む;かつ式中Lは存在しまたは不存在で、かつアルキレン(例えばメチレン、−CH2−、エチレン,−CH2−CH2−等)またはオキシアルキレン(例えば−O−、−CH2−O−CH2)基を含む。
置換基を指すのに本明細書で使用する名称は、置換基内の官能基が、骨格または主構造から分枝する順に読まれる、IUPAC形式または修正形式である。例えば、修飾名称では、メチルスルホニルプロパノールとは、CH2SO2CH2CH2CH2OH、または
を意味する。
である。
である。
本発明は、チエノピリミジン及びチエノピリジンクラスの化合物を提供する。ある種の実施形態において、1つ以上の疾病または状態(例えば白血病)の治療または予防のための、チエノピリミジン化合物を提供する。白血病またはその再発の治療及び/または予防を目指す本発明の実施形態を、本明細書に記載する;しかし、本明細書に記載される組成物及び方法は白血病用途に限定されないと理解すべきである。むしろ、いくつかの実施形態では、本明細書に記載される組成物及び方法は、乳癌、膵臓癌、前立腺癌、肝臓癌及び結腸癌、グリア芽腫、糖尿病等を含むがこれらに限定されない他の癌治療及び/または予防に対しても有用であると理解されなければならない。本明細書で提供する化合物は治療上の使用に限定されない;このクラスの化合物の更なる使用もまた、考慮される。
単一原子:H、Cl、Br、F、またはI;
アルカン(アルキル基):メタン(メチル)、エタン(エチル)、プロパン(プロピル)、ブタン(ブチル)、ペンタン(ペンチル)、ヘキサン(ヘキシル)、または任意の好適な直鎖もしくは分枝鎖C1−C20アルカン;
アルケン:メテン、エテン、プロペン、ブテン、ペンテン、ヘキセン、または任意の好適なC7−C20アルケン;
アルキン:メチン、エチン、プロピン、ブチン、ペンチン、ヘキシン、または任意の好適なC7−C20アルキン;
シクロアルカン:シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、または任意の好適なC7−C20シクロアルカン;
芳香環(例えば炭素のみまたは複素環式芳香族化合物(例えばヘテロアリール)):フラン、ベンゾフラン、イソベンゾフラン、ピロール、インドール、イソインドール、チオフェン、ベンゾチオフェン、ベンゾ[c]チオフェン、イミダゾール、ベンゾイミダゾール、プリン、ピラゾール、インダゾール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、イソオキサゾール、ベンズイソキサゾール、チアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゼン、ナフタレン、ピリジン、キノロン、イソキノリン、ピラジン、キノキサリン、ピリミジン、キナゾリン、ピリダジン、シンノリン、フタラジン、トリアジン(例えば1,2,3−トリアジン;1,2,4−トリアジン;1,3,5−トリアジン)、チアジアゾール等;
ハロアルカン:ハロメタン(例えばクロロメタン、ブロモメタン、フルオロメタン、ヨードメタン)、ジ及びトリハロメタン(例えばトリクロロメタン、トリブロモメタン、トリフルオロメタン、トリヨードメタン)、1−ハロエタン、2−ハロエタン、1,2−ジハロエタン、1−ハロプロパン、2−ハロプロパン、3−ハロプロパン、1,2−ジハロプロパン、1,3−ジハロプロパン、2,3−ジハロプロパン、1,2,3−トリハロプロパン、並びに任意の他の好適なアルカン(または置換アルカン)及びハロゲン(例えばCl、Br、F、I等);
アルコール:OH、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール、ペンタノール、ヘキサノール、環状アルコール(例えばシクロヘキサノール)、芳香族アルコール(例えばフェノール)、またはOH部位と第2の部位との任意の他の好適な組み合わせ;
ケトン:メチルメチルケトン(アセトン)、メチルエチルケトン(ブタノン)、プロピルエチルケトン(ペンタノン)、またはアルキル鎖と=Oとの任意の他の好適な組み合わせ;
アルデヒド:メタナール、エタナール、プロパナール、ブタナール、ペンタナール、ヘキサナール、またはアルキル鎖と=Oとの任意の他の好適な組み合わせ;
カルボキシレート:メタノエート、エタノエート、プロパノエート、ブタノエート、ペンタノエート、ヘキサノエート、またはアルキル鎖とOO−との任意の他の好適な組み合わせ;
カルボン酸:メタン酸、エタン酸、プロパン酸、ブタン酸、ペンタン酸、ヘキサン酸またはアルキル鎖とOOHとの任意の他の好適な組み合わせ;
エーテル:メトキシ、エトキシ、メチルメトキシ、エチルメトキシ、またはOを取り巻くアルキル鎖の任意の他の好適な組み合わせ;
アミド:メタンアミド(CONH2)、エタンアミド(CH2CONH2)、プロパンアミド((CH2)2CONH2)、アルカンnアミド((CH2)nCONH2)、n−メチルアルカンnアミド((CH2)nCONHCH3)、c−メチルアルカンnアミド((CH2)nNHCOCH3)、n−アルキルアルカンnアミド((CH2)nCONH(CH2)mCH3)、c−メチルアルカンnアミド((CH2)nNHCO(CH2)mCH3)等;
第一級アミン:NH2、メチルアミン、エチルアミン、シクロプロピルアミン等;
第二級アミン:アミノメチル(NHCH3)、アミノエチル(NHCH2CH3)、メチルアミノメチル(CH2NHCH3;メチルアミンメタンとも呼ばれる)、アルキルnアミノメタン((CH2)nNHCH3)等;
第三級アミン:ジメチルアミン(N(CH3)2)、ジメチルアミン(N(CH3)2)、メチルエチルアミン(NCH3CH2CH3)、メタンジエチルアミン(CH2N(CH2CH3)2;メチルアミンジエタンとも呼ばれる)等;
アジド:メチルアジド(CH2NNN)、エチルアジド((CH2)2NNN)、アルキルnアジド((CH2)nNNN)等;
シアネート:メチルシアネート(CH2OCN)、エチルシアネート((CH2)2OCN)、アルキルnシアネート((CH2)nOCN)等;
シアノ:シアノ(−CN)、メチルカルボニトリル(CH2CN)、エチルカルボニトリル((CH2)2CN)、アルキルnカルボニトリル((CH2)nCN)等;
チオール:メタンチオール(CH2SH)、エタンチオール((CH2)2SH)、アルカンnチオール((CH2)nSH)等;
スルフィド:ジメチルスルフィド(CH2SCH3)、メチルエチルスルフィド(CH2SCH2CH3)、アルキルnアルキルmスルフィド((CH2)nS(CH2)m−1CH3)等;
スルホキシド:ジメチルスルホキシド(CH2SOCH3)、メチルエチルスルホキシド(CH2SOCH2CH3)、アルキルnアルキルmスルホキシド((CH2)nSO(CH2)m−1CH3)等;
スルホン:ジメチルスルホン(CH2SO2CH3;メチルスルホンメチルとも呼ばれる)、メチルエチルスルホン(CH2SO2CH2CH3;メチルスルホンエチルとも呼ばれる)、アルキルnアルキルmスルホン((CH2)nSO2(CH2)m−1CH3;アルキルnスルホンアルキルmとも呼ばれる)、RxSO2Ry(式中、Rx及びRyは、本一覧にて提供される任意の部位、またはそれらの組み合わせから独立して選択される)等;
スルフィン酸:SO2H、メチルスルフィン酸(CH2SO2H)、エチルスルフィン酸((CH2)2SO2H)、アルキルnスルフィン酸((CH2)nSO2H)等;
チオシアネート:SCN、メチルチオシアネート(CH2SCN)エチルチオシアネート((CH2)2SCN)、アルキルnチオシアネート((CH2)nSCN)等;
ホスフェート:OP(=O)(OH)2、メチルホスフェート(CH2OP(=O)(OH)2)、エチルホスフェート((CH2)2OP(=O)(OH)2)、アルキルnホスフェート((CH2)nOP(=O)(OH)2)等。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
スキーム4
スキーム5
スキーム6
スキーム7
スキーム8
スキーム9。
スキーム10
スキーム11
スキーム12
スキーム13。
Claims (24)
- 組成物であって、
の1つの構造を有する化合物を含む組成物。
(式中R1〜R11は存在する場合、それぞれ独立してH、C1−C10直鎖アルキル、C1−C10分枝鎖アルキル、C1−C10シクロアルキル、C1−C10分枝環状アルキル、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルコール、ジオール、置換ジオール、アルキルアミン、ヒドロキシアルキル、ハロゲン置換シクロアルキル基、アルキル置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、エステル、カルボキサミド、シアノ、アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、炭素環、芳香環、ヘテロアリール、置換芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、スルホン含有基、もしくは、芳香環、シクロアルカン、アルキルアリール、アルキル芳香族複素環、アルキル複素環、置換複素環、複素環、アルキル鎖、及びC−、N−、O−、S−、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、またはそれらの組み合わせを含み;
式中、A、B、D、J、及びMは、存在する場合、それぞれ独立してC、N、O、またはSを含み、A、B、D、J、及び/またはMがOまたはSである場合、それぞれの位置において更なる置換は存在しない;A、B、D、J、及び/またはMが、それぞれの位置が任意に置換されたNまたはCである場合、それぞれの位置における任意の置換基は直鎖アルキル、分枝アルキル基、シクロアルキル基、分枝環状アルキル、ハロゲン置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルキルアミン、置換シクロアルキル基、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、エステル、カルボキサミド、シアノ、 アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルシアノ、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、CO−アルキル、CO−アルケニル、CO−アルキニル、CO−(CH2)1−6−アリール、CO−(CH2)1−6−ヘテロアリール、CO−(CH2)1−3−トリフルオロメタン、CO−(CH2)1−6−シクロアルカン、アルコール、OH、メタノール、エタノール、プロパノール、CONH2、CO(CH2)1−6、O2、SO2NH2、SO2−アミノジアルキル、SO2−NH−アルキル、CO−アミノジアルキル、SO2−(CH2)1−6、SO2−アルケニル、SO2−アルキニル、CO−(CH2)1−6、炭素環、芳香環、置換芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、炭素環式芳香環、 もしくは芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、C−、N−、O−、S−、及び/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、またはそれらの組み合わせを含む;
式中E及びGは存在する場合、、それぞれ独立して、R6置換基にて任意的に置換されたCまたはNを含む;
式中、Lは存在しまたは不存在であり、かつ存在する場合、アルキレンまたはオキシアルキレン基を含む;
式中Qは存在する場合、アルキルまたはヘテロアルキルを含む;
式中Tは存在する場合、炭素原子並びに1つ以上のN、S、及び/もしくはOを含む5もしくは6員環、またはシクロアルカンを含み、R11置換基は所望によりT環から伸びる;
式中、Xは存在する場合、アルキル鎖またはヘテロアルキル鎖を含む;
式中、Yは存在する場合、NまたはCを含み、YがNまたはCである場合、Y位はRaで置換されてよく、Raは直鎖アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ヘテロアルキル、アルキル置換アリール、ハロ置換アルキル、アルコール、アルコキシアルキルアリール、アルキル芳香族、アルキル複素環、置換もしくは非置換アリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、アミン、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、またはそれらの組み合わせを含む;
かつ式中、Zは存在する場合、H、直鎖アルキル、分枝アルキル基、シクロアルキル、分枝環状アルキル、置換アルキル基、ヒドロキシル及びアミノ基、アルコキシ基、アルキルアミン、チオアルキル、置換シクロアルキル基、ハロゲン、ケトン、カルボン酸及びその誘導体、シアノ、エステル、カルボキサミド、シアノ、アルキルシアノ、アルキルカルボン酸及びその誘導体、アルキルエステル、アルキルカルボキサミド、アミド、アルキルアミド、炭素環、芳香環、置換芳香環、複素環式芳香環、複素環式非芳香環、炭素原子、並びに他の芳香環に縮合した1つ以上の窒素、酸素、及び/もしくは硫黄メンバーを含む炭素環式もしくは複素環式芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC−、N−、O−、S−から選択される元素の組み合わせを含む多環系、ハロゲン含有置換基、硫黄含有基、CHR4SO2R5またはNR4SO2R5から選択される基、またはそれらの組み合わせ並びに薬学的に許容可能なそれらの塩類を含む。) - R1〜R11並びにA、B、D、E、G、J、L、M、T、X、Y、及びZは、表1〜8のそれぞれに位置に示す置換基から、任意の組み合わせで選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物は化合物1〜430及び薬学的に許容可能なそれらの塩類から選択される、請求項2に記載の組成物。
- R1〜R11は存在する場合、それぞれ独立してH、メタン、エタン、プロパン、ブタン、ペンタン、ヘキサン、イソプロピル、2−メチルヘキサン、3−メチル,2−プロピルオクタン、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロオクタン、メチルシクロヘキサン、エチルシクロブタン、プロピルシクロヘキサン、トリフルオロエタン、ジフルオロエタン、モノフルオロエタン、フルオロメタン、ジフルオロメタン、トリハロメタン、トリフルオロメタン、エーテル、アルコール、エチルアミン、イソブチルアミン、n−プロピルアミン、sec−ブチルアミン、イソプロピルアミン、イソアミルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、n−アミルアミン、ジメチルアミン、メチルエタノールアミン、ジフェニルアミン、トリメチルアミン、トリフェニルアミン、チオアルキル、置換シクロアルキル基、ハロゲン置換シクロアルキル基、シクロアルコキシ基、シクロアルキルアミン、F、Cl、Br、I、At、ケトン、アミド、アルキルアミド、シアノ基、メチルカルボニトリル、−SO2CH3基、スルホニル基、ホルミル、アセチル、プロパノイル、CO−エテニル、CO−プロペニル、CO−エチニル、CO−プロピニル、CO−(CH2)1−6アリール、CO−(CH2)1−6ヘテロアリール、CO−(CH2)1−3−トリフルオロメタン、CO−(CH2)1−6シクロアルカン、OH、メタノール、エタノール、プロパノール、CONH2、CO(CH2)1−6、O2、SO2NH2、SO2−アミノジアルキル、SO2−NH−アルキル、CO−アミノジアルキル、SO2−(CH2)1−6、SO2−アルケニル、SO2−アルキニル、CO−(CH2)1−6、炭素環、芳香環、エチルベンゼン、メチルベンゼン、クロロベンゼン、フルオロベンゼン、置換もしくは非置換複素環式芳香環、置換もしくは非置換複素環式非芳香環、芳香環、シクロアルカン、複素環、アルキル鎖、及び好適なC、N、O、S、並びに/もしくはハロゲン含有置換基から選択される元素の組み合わせを含む多環系、もしくは水素結合ドナーもしくは水素結合アクセプター、並びに/またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の組成物。
- YはNまたはCであり、かつYがCである場合、Y位はRaで置換され、Raはイソプロピル、プロピル、シクロプロピル、メチルプロピルエーテル、エチルベンゼン、トリフルオロメチル、モノフルオロエチル基、ジフルオロエチル、トリフルオロエチル基、トリフルオロプロピル、トリフルオロブチル基、トリフルオロイソプロピル、1−フルオロ−2−トリフルオロエタン、1−フルオロ−2−エタノール、(CH2)nOH(式中n=0〜10)、(CH2)n−OR(式中n=0〜10、Rはアルキルである)、(CH2)n−アリール、(CH2)n−芳香族、または(CH2)n−複素環;置換もしくは非置換もしくは置換アリール、芳香族もしくは非芳香族複素環、シアノ、スルホニル、メトキシ、アルデヒド、複素環、芳香族、またはこれらの組み合わせからなるまたは含む請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格1を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格2を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格3を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格4を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格4bを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格4cを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格4dを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格5を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記化合物はサブ骨格6を含む、請求項1に記載の組成物。
- 製薬上許容できる担体を更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 第2の医薬品を更に含む、請求項15に記載の組成物。
- 前記化合物が疾病または状態の治療に対して適切な投与量である、請求項15に記載の組成物。
- 前記疾病または状態は白血病、血液系腫瘍、固形腫瘍癌、または糖尿病を含む、請求項17に記載の方法。
- 疾病または状態の治療方法であって、該方法が、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、前記疾病または状態を患う被験体に投与することを含む、疾病または状態の前記治療方法。
- 前記疾病または状態は白血病、血液系腫瘍、固形腫瘍癌、または糖尿病を含む、請求項19に記載の方法。
- 前記白血病はAML、ALL、または混合系統系白血病を含む、請求項20に記載の方法。
- メニンと、MLL1、MLL2、MLL融合タンパク質、及びMLL部分的タンデム重複の1つ以上との相互作用の阻害方法であって、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、MLLとメニンとを含む前記サンプルに投与することを含む前記阻害方法。
- 染色体11q23における染色体転位により仲立ちされる疾患の治療方法であって、治療に有効な量の、請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、必要とする被験体に投与することを含む、前記治療方法。
- 別のタンパク質とのメニンの相互作用により仲立ちされる疾患の治療方法であって、治療上有効な量の請求項1〜5のいずれか一項に記載の組成物を、必要とする被験体に投与することを含む前記治療方法。
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