CN111297863B - menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 - Google Patents

menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了menin‑MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用，属于抗肿瘤药物领域。menin‑MLL抑制剂作为一种常见的治疗白血病的药物，从未被报道过可以用于治疗子宫内膜癌。本发明证实了menin‑MLL抑制剂对子宫内膜癌具有显著的抑制效果，本发明关于将menin‑MLL抑制剂用于制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用具有良好的市场前景。

Description

menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
技术领域
本发明属于抗肿瘤药物领域。
背景技术
子宫内膜癌，是发生于子宫内膜的一组上皮性恶性肿瘤，好发于围绝经期和绝经后女性，每年有接近20万的新发病例，并是导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤(仅次于卵巢癌和宫颈癌)。
MLL基因也被称为KMT2A基因，该基因是MLL融合基因阳性的白血病(简称“MLL白血病”)的驱动基因。研究表明，当MLL基因发生易位突变后，表达MLL融合蛋白，该融合蛋白表现为MLL蛋白(uniprot编号：Q03164)N端与融合伴侣(fusion partner，目前已发现70多种)相融合，能以不同的机制(取决于融合伴侣的种类)促进白血病细胞的转化(transformation)。尽管下游机制不同，但menin蛋白(uniprot编号：O00255)能直接与前述任何融合蛋白中属于MLL的N端片段相互作用，形成复合物；该相互作用被认为是MLL融合蛋白介导白血病细胞转化的关键步骤。因此，menin-MLL抑制剂(包括抑制menin与MLL蛋白相互作用的抑制剂，以及抑制menin与MLL融合蛋白相互作用的抑制剂)，是极具前景的白血病治疗药物，近年来已有大量文献对其报道(基于menin-MLL相互作用的小分子抑制剂的研究进展，中国药物化学杂志，2017年，第27卷第2期)。
目前，未见关于子宫内膜癌中menin与MLL(或MLL融合蛋白)相互作用的报道，也未见关于menin-MLL抑制剂治疗子宫内膜癌的研究。
发明内容
本发明要解决的问题是：提供menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用。
本发明的技术方案如下：
menin-MLL抑制剂在制备治疗实体瘤的药物中的用途。
如前述的用途，所述实体瘤为子宫内膜癌。
进一步的，所述menin-MLL抑制剂选自如下化合物中的一种或一种以上：MI-136、MI-463、MI-503、MI-2、MI-3、SNDX-5613。
更进一步的，所述menin-MLL抑制剂为MI-136。
前述的MI-136、MI-463、MI-503、MI-2、MI-3、SNDX-5613均为本领域已知menin-MLL抑制剂；MI-136的结构式如图1A所示，MI-463、MI-503、MI-2、MI-3、SNDX-5613的结构式如表1所示。
表1部分menin-MLL抑制剂的结构式
Figure BDA0002431628260000021
Figure BDA0002431628260000031
一种治疗实体瘤的药物，所述药物以menin-MLL抑制剂为活性成分。
进一步的，所述实体瘤是子宫内膜癌。
进一步的，所述menin-MLL抑制剂选自如下化合物中的一种或一种以上：MI-136、MI-463、MI-503、MI-2、MI-3、SNDX-5613。
更进一步的，所述menin-MLL抑制剂为MI-136。
一种治疗实体瘤的联合用药物，它包括相同或不同规格单位制剂的用于同时或者分别给药的menin-MLL抑制剂与肿瘤化疗药物，以及药学上可接受的载体。
优选的，所述肿瘤化疗药物为卡铂。
如前述的联合用药物，所述实体瘤是子宫内膜癌。
如前述的联合用药物，所述menin-MLL抑制剂选自如下化合物中的一种或一种以上：MI-136、MI-463、MI-503、MI-2、MI-3、SNDX-5613；优选的，所述menin-MLL抑制剂为MI-136。
menin-MLL抑制剂与卡铂组成在制备治疗实体瘤的联合用药物中的用途。
进一步的，所述实体瘤是子宫内膜癌。
进一步的，所述menin-MLL抑制剂选自如下化合物中的一种或一种以上：MI-136、MI-463、MI-503、MI-2、MI-3、SNDX-5613；优选的，所述menin-MLL抑制剂为MI-136。
术语“menin-MLL抑制剂”，包括抑制menin与MLL相互作用的抑制剂，以及抑制menin与MLL融合蛋白相互作用的抑制剂。
本发明首次公开了menin-MLL抑制剂对实体瘤(子宫内膜癌)的治疗效果，将其应用于抗实体瘤药物的制备，尤其是抗子宫内膜癌药物的制备，具有良好的应用前景。
本发明的联合用药物，结合了menin-MLL抑制剂与化疗药物卡铂，能起到比单独使用menin-MLL抑制剂或卡铂更好的抗肿瘤效果，同样具备良好的应用前景。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1：menin-MLL抑制剂MI-136对子宫内膜癌类器官生长抑制的检测结果。A,MI-136的结构式；B，类器官活性比较；C，类器官显微成像；D，药物浓度与活性的关联；E，IC50结果；F，EdU(5-ethynyl-2’-deoxyuridine，5-乙炔基-2’脱氧尿嘧啶核苷)染色荧光成像；G，EdU阳性细胞占比；H，和抗肿瘤阳性药卡铂(Carboplatin)联用后抑制效果比较。
图2：menin-MLL抑制剂MI-136对子宫内膜癌的体内抑制结果。A，处理方法示意图；B-D，肿瘤活体成像信号强度统计图；其中Pair#1是开始给药时初始信号强度最小的一对，Pair#2是开始给药时肿瘤大小居中的一对，Pair#3是开始给药时肿瘤大小最大的一对；E，活体成像图；F，活体成像荧光信号统计表；G，生存时间统计表。
图3：MI-136对1号病人(Patient1)和2号病人(Patient2)子宫内膜癌细胞/类器官抑制结果。A，1号病人的子宫内膜癌类器；B，MI-136对1号病人子宫内膜癌细胞/类器官抑制效果；C，2号病人的子宫内膜癌类器；D，MI-136对2号病人子宫内膜癌细胞/类器官抑制效果。
具体实施方式
具体实施方式中的各种试剂均为市售品。
实施例1 menin-MLL抑制剂MI-136对小鼠子宫内膜癌类器官的生长抑制
1.方法
(1)取新鲜小鼠子宫内膜癌组织冰上剪碎；
(2)胶原酶(1mg/mL胶原酶I和0.5mg/mL胶原酶IV)重悬剪碎的组织块，用gentalMACS全自动组织处理器在C tube中运行Mouse Tumor程序1；剪碎的组织块用量为1～2克，胶原酶的用量为10mL；
(3)将胶原酶处理后的组织块，在37℃摇床，速度220rpm，消化30min。使组织细胞充分分散开来；
(4)将经过消化的溶液转移到全自动组织处理器gentalMACS上。在gentalMACS上，运行Mouse Tumor程序2；
(5)将步骤4处理好的含有子宫组织细胞的液体用100μm细胞筛网过滤细胞；
(6)过滤后，室温，1500rpm，5min离心处理去除上清液；
(7)加入5ml DMEM/F12重悬，室温，1500rpm，5min离心，去除上清；
(8)细胞计数后，约每2000个细胞混合10μL Martrigel，滴于96孔板孔的正中；
(9)转移至37℃ 5％CO2的培养箱，凝固Martrigel，凝固时间为10-20min；
(10)每孔加入100μL细胞培养基，在细胞培养箱中培养24h；
(11)将MI-136与抗肿瘤化疗药物卡铂(Carboplatin)在不同浓度下进行联用，MI-136的终浓度为0.0，2.5，5.0和10.0μM，卡铂的终浓度为0.0，4.0，16.0，64.0和256.0μM，以药物的溶剂DMSO为对照，每个孔中DMSO的量一样。
(12)药物作用72h后，利用CCK8检测每个孔中细胞的活性，同时利用显微镜拍照统计类器官数量；
(13)与DMSO对照组相比，计算每个孔的CCK8活性检测的相对百分比％vehicle。计算方法：％vehicle＝(MI-136孔的细胞活性)/(DMSO孔的细胞活性)。
(14)药物作用后，通过EdU染色，进一步检测正在进行DNA复制的(S期)细胞的比例。
2.结果
2.1活性检测结果
浓度为10μM的MI-136对类器官活性有十分强的抑制作用，相比DMSO处理组(vehicle),MI-136处理组的％vehichle几乎为0(图1B-C)。
MI-136浓度越高，类器官增殖越受到的抑制越强。当MI-136浓度为2.5μM时，类器官增殖速度显著低于对照组；当MI-136的浓度为5μM时，类器官无法增殖；当MI-136浓度达到10μM时，类器官数量呈明显下降趋势(图1D)。经测定，MI-136对小鼠子宫内膜癌类器官的半致死量IC50值为4.5μM。
说明：图1B～G所示结果对应的卡铂用量为0。
图1H表明，当MI-136与卡铂联用后，比单用效果更好。
2.2EdU染色结果
EdU染色结果表明，MI-136处理后，癌细胞的分裂受到明显抑制(图1F-G)。
本实施例说明，menin-MLL抑制剂MI-136能在体外抑制小鼠子宫内膜癌细胞/类器官。
实施例2 menin-MLL抑制剂对小鼠子宫内膜癌肿瘤的生长的抑制作用
1.方法
将小鼠子宫内膜癌类器官(培养方法是在实施例1方法部分第(1)-(10)步基础上，传代培养)，原位移植到小鼠左侧子宫，11天后通过living image活体成像检测小鼠肿瘤负荷，并开始腹腔注射给药，药物为MI-136，给药剂量为40mg/kg，连续给药18天，在给药过程中通过living image活体成像检测小鼠肿瘤负荷(如图2A)。对照组(Vehicle)则腹腔注射等体积磷酸缓冲盐溶液(PBS)。
2.结果
MI-136给药小鼠的活体成像信号显著低于对照组(图2B-F)，表明MI-136显著抑制了肿瘤体积。MI-136还显著延长了模型小鼠的生存时间(图2G)。
本实施例的结果说明，menin-MLL抑制剂MI-136能在小鼠体内抑制子宫内膜癌。
实施例3 MI-136对病人子宫内膜癌类器官的体外抑制作用
1.方法
取病人子宫内膜癌新鲜组织，体外培养形成类器官(操作同实施例1方法部分第(1)-(10)步)。在类器官的培养基中加入MI-136药物，终浓度为10μM。药物作用72小时后，利用CCK8测定细胞活性，同时统计类器官的数量。
2.结果
如图3所示，MI-136处理后的子宫内膜癌细胞/类器官的活性均显著低于对照组。表明MI-136对子宫内膜癌具有十分显著的抑制力。
本实施例的结果说明，menin-MLL抑制剂MI-136能抑制人源子宫内膜癌。
实施例4 其他menin-MLL抑制剂的效果
1.方法
取小鼠子宫内膜癌新鲜组织，体外培养形成类器官(操作同实施例1方法部分第(1)-(10)步)。类器官培养基中加入终浓度为10μM的menin-MLL抑制剂，以等体积DMSO为对照，作用72小时后，利用CCK8测定细胞活性，同时统计类器官的数量。
2.结果
如表2所示，menin-MLL抑制剂普遍展现出对子宫内膜癌的抑制效果。
表2几种menin-MLL抑制剂对子宫内膜癌类器官的抑制率(通过CCK8统计细胞活性)
药物名称 10μM抑制率(％vehicle)
MI-463 39.8％
MI-503 88.0％
MI-2 85.2％
MI-3 77.1％
综上，本发明证实了menin-MLL抑制剂对子宫内膜癌具有显著的抑制效果，本发明关于将menin-MLL抑制剂用于制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用具有良好的市场前景。

Claims (4)

1. menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的用途；
所述menin-MLL抑制剂选自如下化合物中的一种或一种以上：MI-136、MI-503、MI-2、MI-3。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于：所述menin-MLL抑制剂为MI-136。
3. menin-MLL抑制剂与卡铂在制备治疗子宫内膜癌的联合用药物中的用途；
所述menin-MLL抑制剂选自如下化合物中的一种或一种以上：MI-136、MI-503、MI-2、MI-3。
4.如权利要求3所述的用途，其特征在于：所述menin-MLL抑制剂为MI-136。
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