ES2948949T3 - Inhibidores de la interacción menina-MLL - Google Patents

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ES2948949T3 ES17772585T ES17772585T ES2948949T3 ES 2948949 T3 ES2948949 T3 ES 2948949T3 ES 17772585 T ES17772585 T ES 17772585T ES 17772585 T ES17772585 T ES 17772585T ES 2948949 T3 ES2948949 T3 ES 2948949T3
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David A Claremon
Chengguo Dong
Yi Fan
Lanqi Jia
Stephen D Lotesta
Suresh B Singh
Shankar Venkatraman
Jing Yuan
Yajun Zheng
Linghang Zhuang
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Abstract

La presente invención está dirigida a inhibidores de la interacción de menina con MLL y proteínas de fusión MLL, composiciones farmacéuticas que los contienen y su uso en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades mediadas por la interacción menina-MLL. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Inhibidores de la interacción menina-MLL
CAMPO TÉCNICO
La presente invención se refiere a inhibidores de la interacción de menina con MLL y proteínas de fusión de MLL, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso en el tratamiento del cáncer y otras enfermedades mediadas por la interacción menina-MLL.
ANTECEDENTES
La proteína de leucemia de linaje mixto (MLL) es una histona metiltransferasa que está mutada en subconjuntos clínica y biológicamente distintivos de leucemia aguda. La leucemia de linaje mixto reorganizado (MLL-r) implica translocaciones recurrentes del locus cromosómico 11q23 que conducen a una forma agresiva de leucemia aguda con opciones terapéuticas limitadas. Estas translocaciones tienen como diana al gen MLL que crea una proteína de fusión oncogénica que comprende el extremo amino terminal de MLL fusionado en marco con más de 60 parejas de proteínas de fusión diferentes. Menina, una proteína nuclear, expresada de forma ubicua, codificada por el gen supresor del tumor de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1 (MEN1), tiene una interacción de unión de alta afinidad con las proteínas de fusión de MLL, y es un cofactor esencial de las proteínas de fusión oncogénicas de MLL-r (Yokoyama et al., 2005, Cell, 123:207-18; Cierpicki y Grembecka, 2014, Future Med. Chem., 6:447-462). La interrupción de esta interacción conduce a la inhibición selectiva del crecimiento y la apoptosis de las células de leucemia MLL-r tanto in vitro (Grembecka et al., 2012, Nat. Chem. Biol., 8:277-284) como in vivo (Yokoyama et al., 2005, obra citada; Borkin et al., 2015, Cancer Cell, 27:589-602).
El complejo menina-MLL desempeña un papel en el cáncer de próstata avanzado/resistente a la castración, y se ha mostrado que un inhibidor de la menina-MLL reduce el crecimiento tumoral in vivo (Malik et al., 2015, Nat. Med., 21:344-352). Además, se ha mostrado que un inhibidor de menina-MLL mejora la proliferación de células p humanas (Chamberlain et al., 2014, J. Clin. Invest., 124:4093-4101), favoreciendo el papel de los inhibidores de la interacción menina-MLL en el tratamiento de la diabetes (Yang et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A., 107:20358-20363). La interacción entre menina y MLL o proteínas de fusión de MLL es una diana atractiva para la intervención terapéutica, y existe la necesidad de nuevos agentes que inhiban la interacción menina-MLL para el tratamiento de diversas enfermedades y afecciones, incluyendo leucemia, otros tipos de cáncer y diabetes.
El documento WO 2011/113798 A2 describe nuevos compuestos inhibidores de enzimas. El documento US 2010/144758 A1 describe moduladores azaindólicos de P2X3 y P2X2/3. El documento WO 2015/058084 A1 describe compuestos heterocíclicos y métodos de uso.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS
La Figura 1 muestra un patrón de XRPD característico de la monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de la 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida.
SUMARIO
La presente invención proporciona inhibidores de la interacción menina-MLL, tal como un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000002_0001
o sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que las variables constituyentes se definen aquí.
La presente invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La presente solicitud proporciona además un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en la inhibición de la interacción entre menina y la MLL.
La presente solicitud proporciona además un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento del cáncer en un paciente.
La presente solicitud proporciona además un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para uso en el tratamiento de la resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes, riesgo de diabetes, o hiperglucemia en un paciente.
DESCRIPCIÓN DETALLADA
La presente invención proporciona inhibidores de la interacción menina-MLL, tal como un compuesto de Fórmula I:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
el anillo A es un grupo arilo de C6-10, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, un grupo cicloalquilo de C3-14, o un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros;
U es N o CRU, en el que RU es H, halo, CN, OH, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, amino, alquil C1-4 amino, o dialquil C2-8 amino;
el resto
Figure imgf000003_0002
se selecciona de:
Figure imgf000003_0003
y
Figure imgf000004_0001
, en los que RY es H, halo, CN, OH, alquilo de Ci-4, alcoxi de Ci-4, amino, alquil Ci-4 amino, o dialquil C2-8 amino;
X es F o Cl;
L se selecciona de -alquileno de C1-6- y -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b-, en el que el grupo alquileno de C1-6 y cualquier grupo alquileno de C1-4 del grupo -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b- está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquil C1-3 amino, y di(alquil C1-3)amino;
Q is -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, -S(=O)2NRq1-, -C(=NRq2)-, o -C(=NRq2)-NRq1-, en el que cada Rq1 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, e hidroxialquilo de C1-3, y en el que cada Rq2 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, y CN;
Cy es un grupo arilo enlazante de C6-14, cicloalquilo enlazante de C3-18, heteroarilo enlazante de 5-16 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-18 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy;
cada RCy se selecciona independientemente de halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1 Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en el que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1 Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
R1 es H, Cy1, halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en el que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, y alquinilo de C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
Z es Cy2, ORa3, o C(O)NRc3Rd3, en el que Cy2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy2;
cada R2, R3, R4, y R5 se selecciona independientemente de H, halo halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4 y S(O)2NRc4Rd4, en el que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, y alquinilo de C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Cy1 se selecciona independientemente de arilo de C6-14, cicloalquilo de C3-18 heteroarilo de 5-16 miembros, y heterocicloalquilo de 4-18 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy1;
cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo de C6-14, cicloalquilo de C3-18 heteroarilo de 5-16 miembros, y heterocicloalquilo de 4-18 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy2;
cada RCy1 y RCy2 se selecciona independientemente de halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, cicloalquilo de C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, N Rc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en los que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, cicloalquilo de C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, and Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo de C1-6, cicloalquil C3-10-alquilo de C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo de C1-6, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo de C1-6, en los que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo de C1-6, cicloalquil C3-10-alquilo de C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo de C1-6, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo de C1-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9;
cada Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-4, y CN;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, NO2, CN, halo, alquilo de C1-20, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, ciano-alquilo de C1-3, HO-alquilo de C1-3, amino, alquil C1-6 amino, di(alquil C1-6)amino, tiol, alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinilo, alquil C1-6 sulfonilo, carboxi, alquil C1-6 carbonilo, y alcoxi C1-6 carbonilo;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1,2, o 3;
r es 0, 1, o 2;
a es 0 o 1; y
b es 0 o 1,
en la que cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos oxo.
En algunas realizaciones:
L se selecciona de -alquileno de C1-6- y -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b-, en el que el grupo alquileno de C1-6 y cualquier grupo alquileno de C1-4 del grupo -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b- está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquil C1-3 amino, y di(alquil C1-3)amino;
cada Rq1 se selecciona independientemente de H y alquilo de C1-6;
En algunas realizaciones, U es N.
En algunas realizaciones, U es CRU.
En algunas realizaciones, X es F.
En algunas realizaciones, X es Cl.
En algunas realizaciones, el resto
Figure imgf000006_0001
es
Figure imgf000006_0002
En algunas realizaciones, el resto
Figure imgf000006_0003
es
Figure imgf000006_0004
En algunas realizaciones, el resto
Figure imgf000006_0005
es
Figure imgf000006_0006
En algunas realizaciones, el resto
Figure imgf000006_0007
es
Figure imgf000006_0008
En algunas realizaciones, el resto
Figure imgf000007_0002
es
Figure imgf000007_0003
En algunas realizaciones, el resto
Figure imgf000007_0004
es
Figure imgf000007_0005
En algunas realizaciones, el resto
Figure imgf000007_0006
es
Figure imgf000007_0007
En algunas realizaciones, el anillo A es un grupo heteroarilo de 5-10 miembros, un grupo cicloalquilo de C3-10, o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un grupo cicloalquilo de C3-6 o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros. En algunas realizaciones, el anillo A es un grupo anular monocíclico. En algunas realizaciones, el anillo A es un grupo anular policíclico (por ejemplo, un grupo anular bicíclico, condensado, o de espiro).
En algunas realizaciones, el anillo A es un grupo que tiene la fórmula:
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
en la que e y f indican los puntos de unión al resto de la molécula.
En algunas realizaciones, el anillo A es un grupo que tiene la fórmula:
Figure imgf000008_0002
en la que e y f indican los puntos de unión al resto de la molécula.
En algunas realizaciones, L se selecciona de -alquileno de C1-6- y -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b-, en el que el grupo alquileno de C1-6 y cualquier grupo alquileno de C1-4 del grupo -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b- está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquil C1-3 amino, y di(alquil C1-3)amino;
En algunas realizaciones, L es -alquileno de C1-6- opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquil C1-3 amino, y di(alquil C1-3)amino.
En algunas realizaciones, L es -alquileno de C1-6-.
En algunas realizaciones, L se selecciona de metileno, etileno, y butileno.
En algunas realizaciones, L es -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b-, en el que cualquier grupo alquileno de C1-4 del grupo -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b- está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquil C1-3 amino, y di(alquil C1-3)amino.
En algunas realizaciones, Q es -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, -S(=O)2NRq1-, -C(=NRq2)-, o -C(=NRq2)-NRq1-, en el que cada Rq1 se selecciona independientemente de H, y alquilo de C1-6, y en el que cada Rq2 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, y CN;
En algunas realizaciones, Q es -O-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, o -C(=NRq2)-NRq1-.
En algunas realizaciones, Q es -O-, -C(=O)-, -NRq1-, o -NRq1C(=O)O-.
En algunas realizaciones, L se selecciona de -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -O-, -C(O)-, y -C(O)CH2-.
En algunas realizaciones, Cy es un grupo arilo enlazante de C6-10, cicloalquilo enlazante de C3-10, heteroarilo enlazante de 5-10 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
En algunas realizaciones, Cy es un grupo arilo enlazante de C6-10, cicloalquilo enlazante de C6-10, heteroarilo enlazante de 5-10 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
En algunas realizaciones, Cy es un grupo fenilo enlazante, cicloalquilo enlazante de C3-10, heteroarilo enlazante de 5­ 10 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
En algunas realizaciones, Cy es un grupo fenilo enlazante, cicloalquilo enlazante de C3-10, heteroarilo enlazante de 5­ 10 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
En algunas realizaciones, Cy es un grupo enlazante que tiene la fórmula:
Figure imgf000009_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
En algunas realizaciones, Cy es un grupo enlazante que tiene la fórmula:
Figure imgf000009_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
En algunas realizaciones, cada RCy se selecciona independientemente de halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en el que dicho alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, NO2, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1 Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1 Rd1.
En algunas realizaciones, cada RCy se selecciona independientemente de halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, CN, ORa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1 Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1 Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1 Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en el que dicho alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa1 y OC(O)Rb1.
En algunas realizaciones, cada RCy se selecciona independientemente de halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-a, CN, ORa1, C(O)ORa1, C(O)NRc1 Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1S(O)2Rb1, y S(O)2Rb1, en el que dicho alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de ORa1 y OC(O)Rb1.
Z es Cy2, ORa3, o C(O)NRc3Rd3, en el que Cy2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy2.
En algunas realizaciones, Z es C(O)NRc3Rd3.
En algunas realizaciones, Z es C(O)NRc3Rd3, y Rc3 y Rd3 se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1-6, en los que dicho alquilo de C1-6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de R9.
En algunas realizaciones, Z es C(O)NRc3Rd3, y Rc3 y Rd3 se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1-6. En algunas realizaciones, Z es C(O)NRc3Rd3, y Rc3 any d Rd3 son ambos alquilo de C1-6.
En algunas realizaciones, Z es C(O)NRc3Rd3, y Rc3 y Rd3 se seleccionan independientemente de metilo e isopropilo. En algunas realizaciones, R3 es H.
En algunas realizaciones, R4 es H.
En algunas realizaciones, R5 es H.
En algunas realizaciones, n es 0.
En algunas realizaciones, n es 1.
En algunas realizaciones, m es 0.
En algunas realizaciones, m es 1.
En algunas realizaciones, p es 0.
En algunas realizaciones, p es 1.
En algunas realizaciones, r es 0.
En algunas realizaciones, r es 1.
En algunas realizaciones, a es 0.
En algunas realizaciones, a es 1.
En algunas realizaciones, b es 0.
En algunas realizaciones, b es 1.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la Fórmula IIa, I Ib, IIc, I Id, IIe, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId:
Figure imgf000011_0001
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o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, es un compuesto que tiene la Fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, Va, Vb, o Vc:
Figure imgf000012_0002
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En algunas realizaciones, el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de Fórmula I proporcionado aquí es cristalino. Como se usa aquí, "cristalino" o "forma cristalina" se refiere a una determinada configuración de red de una sustancia cristalina. Las diferentes formas cristalinas de la misma sustancia suelen tener diferentes redes cristalinas (por ejemplo, celdas unitarias) que se atribuyen a diferentes propiedades físicas que son características de cada una de las formas cristalinas. En algunos casos, diferentes configuraciones de red tienen diferente contenido de agua o disolvente.
Diferentes formas cristalinas del mismo compuesto o sal pueden tener diferentes propiedades a granel relacionadas, por ejemplo, con la higroscopia, la solubilidad, y la estabilidad. Las formas con altos puntos de fusión tienen a menudo una buena estabilidad termodinámica, lo que es ventajoso para prolongar la vida útil de las formulaciones de fármacos que contienen la forma sólida. Las formas con puntos de fusión más bajos a menudo son menos termodinámicamente estables, pero tienen la ventaja de que tienen una mayor solubilidad en agua, lo que se traduce en una mayor biodisponibilidad del fármaco. Las formas que son débilmente higroscópicas son deseables por su estabilidad al calor y la humedad, y son resistentes a la degradación durante el almacenamiento prolongado.
Las diferentes formas cristalinas se pueden identificar mediante métodos de caracterización del estado sólido, tal como la difracción de rayos X en polvo (XRPD). Otros métodos de caracterización, tales como la calorimetría diferencial de barrido (DSC), el análisis termogravimétrico (TGA) y la sorción dinámica de vapor (DVS), ayudan aún más a identificar la forma, y ayudan a determinar la estabilidad y el contenido de disolvente/agua.
Un patrón de reflexiones de XRPD (picos) generalmente se considera una huella digital de una forma cristalina particular. Es bien sabido que las intensidades relativas de los picos de XRPD pueden variar ampliamente dependiendo de, entre otros, la técnica de preparación de la muestra, la distribución del tamaño de los cristales, los diversos filtros usados, el procedimiento de montaje de la muestra, y el instrumento particular empleado. En algunos casos, se pueden observar picos nuevos o desaparecer picos existentes, según el tipo de instrumento o la configuración. Como se usa aquí, el término "pico" se refiere a una reflexión que tiene una altura/intensidad relativa de al menos alrededor de 5% de la altura/intensidad máxima del pico. Además, la variación del instrumento y otros factores pueden afectar los valores de 2-theta. Por lo tanto, las asignaciones de picos, tales como las que se informan aquí, pueden variar en más o menos alrededor de 0,2° (2-theta), y el término "sustancialmente" y "alrededor de", como se usa aquí en el contexto de XRPD, pretende abarcar las variaciones mencionadas anteriormente.
La presente invención proporciona formas cristalinas de ciertos compuestos de Fórmula I, o sales de los mismos. En algunas realizaciones, la presente invención se refiere a una sal farmacéuticamente aceptable de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo [d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida.
En algunas realizaciones, la sal farmacéuticamente aceptable es monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de la 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida. En realizaciones adicionales, la sal de mucato es cristalina.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de la 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro picos, en términos de 2-theta, seleccionados de alrededor de 7,2°, alrededor de 11,4°, alrededor de 12,4°, alrededor de 14,5°, alrededor de 15,7°, alrededor de 16,2°, alrededor de 17,6°, alrededor de 18,4°, alrededor de 18,8°, alrededor de 20,9°, alrededor de 21,6°, alrededor de 21,8°, alrededor de 23,9°, alrededor de 24,6°, alrededor de 24,8°, alrededor de 29,9°, alrededor de 28,0°, alrededor de 35,0°, y alrededor de 37,3°.
En algunas realizaciones, la forma cristalina de la monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de la 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro picos, en términos de 2-theta, seleccionados de alrededor de 7,2°, alrededor de 12,4°, alrededor de 17,6°, alrededor de 18,4°, alrededor de 20,9°, alrededor de 21,6°, alrededor de 21,8°, alrededor de 23,9°, alrededor de 24,6°, alrededor de 24,8°, y alrededor de 29,9°.
En algunas realizaciones, la monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de la 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida es cristalina, y se caracteriza por un perfil de XRPD sustancialmente como se muestra en la Figura 1.
Se aprecia que ciertas características de la invención, que se describen, para mayor claridad, en el contexto de realizaciones separadas, también pueden proporcionarse en combinación en una sola realización. A la inversa, diversas características de la invención que, por razones de brevedad, se describen en el contexto de una sola realización, también se pueden proporcionar por separado o en cualquier subcombinación adecuada.
Como se usa aquí, la frase "opcionalmente sustituido" significa no sustituido o sustituido. Como se usa aquí, el término "sustituido" significa que se elimina un átomo de hidrógeno y se reemplaza por un sustituyente. El término "sustituido" también puede significar que se eliminan dos átomos de hidrógeno y se reemplazan por un sustituyente divalente, tal como un grupo oxo o sulfuro. Debe entenderse que la sustitución en un átomo dado está limitada por la valencia.
En diversos lugares de la presente memoria descriptiva, los sustituyentes de los compuestos de la invención se describen en grupos o en intervalos. Se pretende específicamente que la invención incluya todas y cada una de las subcombinaciones individuales de los miembros de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el término "alquilo de C1-6" tiene la intención específica de describir individualmente metilo, etilo, alquilo de C3, alquilo de C4, alquilo de C5, y alquilo de C6.
La expresión "z miembros" (en la que z es un número entero) normalmente describe el número de átomos que forman el anillo en un resto, en el que el número de átomos que forman el anillo es z. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros, pirazolilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 5 miembros, piridilo es un ejemplo de un anillo heteroarilo de 6 miembros y 1, 2, 3, 4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
En diversos lugares de la presente memoria descriptiva, se describen los sustituyentes enlazantes. Se pretende específicamente que cada sustituyente enlazante incluya tanto la forma directa como la inversa del sustituyente enlazante. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto -NR(CR'R")n- como -(CR'R")nNR-. Cuando la estructura requiere claramente un grupo enlazante, las variables de Markush enumeradas para ese grupo se entienden como grupos enlazantes. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo enlazante, y la definición de grupo de Markush para esa variable enumera "alquilo" o "arilo", entonces se entiende que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno o arileno enlazante, respectivamente.
En diversos lugares de la presente memoria descriptiva, se describen diversos anillos de arilo, heteroarilo, cicloalquilo y heterocicloalquilo. A menos que se especifique lo contrario, estos anillos se pueden unir al resto de la molécula en cualquier miembro del anillo según lo permita la valencia. Por ejemplo, la expresión "un anillo de piridina" o "piridinilo" puede referirse a un anillo de piridin-2-ilo, piridin-3-ilo, o piridin-4-ilo.
Para los compuestos de la invención en los que una variable aparece más de una vez, cada variable puede ser un resto diferente seleccionado independientemente del grupo que define la variable. Por ejemplo, cuando se describe una estructura que tiene dos grupos R que están presentes simultáneamente en el mismo compuesto, los dos grupos R pueden representar diferentes restos seleccionados independientemente del grupo definido para R.
Como se usa aquí, el término "alquilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado saturado que puede ser de cadena lineal o ramificado, que tiene i a j carbonos. En algunas realizaciones, el grupo alquilo contiene de 1 a 6 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono, o de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de restos alquilo incluyen grupos químicos tales como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, nbutilo, s-butilo, y t-butilo. En algunas realizaciones, en las que un grupo alquilo es un grupo enlazante, puede denominarse "alquileno de Ci-j".
Como se usa aquí, la expresión "alcoxi de Ci-j", empleada solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-alquilo, en la que el grupo alquilo tiene i a j carbonos. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi y propoxi (por ejemplo, n-propoxi e isopropoxi). En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Como se usa aquí, "alquenilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más dobles enlaces carbono-carbono y que tiene i a j carbonos. En algunas realizaciones, el resto alquenilo contiene 2 a 6, o 2 a 4 carbonos. Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, n-propenilo, isopropenilo, n-butenilo, y sec-butenilo.
Como se usa aquí, "alquinilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo hidrocarbonado insaturado que tiene uno o más enlaces triples carbono-carbono y que tiene i a j carbonos. Ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propin-1-ilo, y propin-2-ilo, En algunas realizaciones, el resto alquinilo contiene 2 a 6, o 2 a 4 átomos de carbono.
Como se usa aquí, la expresión "alquilamino de Ci-j", empleada sola o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH(alquilo), en la que el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa aquí, la expresión "di-alquilamino de Ci-j", empleada sola o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -N(alquilo)2, en la que cada uno de los dos grupos alquilo tiene, independientemente, i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, cada grupo alquilo tiene independientemente 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo dialquilamino es -N(alquilo de C1-4)2, tal como, por ejemplo, dimetilamino o dietilamino.
Como se usa aquí, la expresión "alquiltio de Ci-j", empleada sola o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S-alquilo, en la que el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo alquiltio es alquiltio de C1-4, tal como, por ejemplo, metiltio o etiltio.
Como se usa aquí, el término "tiol", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a -SH.
Como se usa aquí, el término "amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -NH2.
Como se usa aquí, "haloalcoxi de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -O-haloalquilo que tiene i a j átomos de carbono. Un ejemplo de grupo haloalcoxi es OCF3. Un ejemplo adicional de grupo haloalcoxi es OCHF2. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo alquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalcoxi es haloalcoxi de C1-4.
Como se usa aquí, el término "halo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl, I o Br. En algunas realizaciones, "halo" se refiere a un átomo de halógeno seleccionado de F, Cl o Br. En algunas realizaciones, el sustituyente halo es F.
Como se usa aquí, la expresión "haloalquilo de Ci-j", empleada sola o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un átomo de halógeno hasta 2s+1 átomos de halógeno que pueden ser iguales o diferentes, en el que "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en el que el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo sólo está fluorado. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es fluorometilo, difluorometilo, o trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es trifluorometilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es 2,2,2-trifluoroetilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo es 2,2-difluoroetilo. En algunas realizaciones, el grupo haloalquilo tiene 1 a 6, o 1 a 4 átomos de carbono.
Como se usa aquí, "cianoalquilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula CN-(alquilo de Ci-j)-.
Como se usa aquí, la expresión "hidroxialquilo de Ci-j", empleada sola o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo que tiene de un grupo hidroxi (es decir, grupo OH) hasta 2s+1 grupos hidroxi que pueden ser iguales o diferentes, en el que "s" es el número de átomos de carbono en el grupo alquilo, en el que el grupo alquilo tiene i a j átomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo hidroxialquilo de Ci-j comprende uno, dos, o tres grupos hidroxi. En algunas realizaciones, el grupo hidroxialquilo de Ci-j comprende un grupo hidroxi. En algunas realizaciones, el grupo hidroxialquilo tiene 1 a 6, o 1 a 3 átomos de carbono. Como se usa aquí, el término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un hidrocarburo aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados), tal como fenilo, 1 -naftilo, 2-naftilo, antracenilo, y fenantrenilo. En algunas realizaciones, arilo es arilo de C6-10. En algunas realizaciones, arilo es arilo de C6-14. En algunas realizaciones, el grupo arilo es un anillo de naftaleno o un anillo de fenilo. En algunas realizaciones, el grupo arilo es fenilo.
Como se usa aquí, la expresión "cicloalquilo de Ci-j", empleada sola o en combinación con otros términos, se refiere a un resto hidrocarbonado cíclico no aromático que tiene i a j átomos de carbono que forman el anillo, que puede contener opcionalmente uno o más grupos alquenileno como parte de la estructura anular. Los grupos cicloalquilo pueden incluir sistemas anulares mono- o policíclicos. Los sistemas anulares policíclicos pueden incluir sistemas anulares condensados y espirociclos. También se incluyen en la definición de cicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo de cicloalquilo, por ejemplo derivados benzo o pirido de ciclopentano, ciclopenteno, y ciclohexano. Un grupo heterocicloalquilo que incluye un resto aromático condensado (por ejemplo, arilo o heteroarilo) se puede unir a la molécula a través de un átomo de la porción aromática o no aromática. Uno o más átomos de carbono que forman el anillo de un grupo cicloalquilo se pueden oxidar para formar enlaces carbonilo. En algunas realizaciones, el cicloalquilo es cicloalquilo de C3-10, cicloalquilo de C3-7, o cicloalquilo de C5-6. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, y norcamilo. Otros grupos cicloalquilo ejemplares incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo. Ejemplos adicionales de grupos cicloalquilo, en los que el grupo cicloalquilo tiene un resto arilo o heteroarilo condensado, incluyen tetrahidronaftalen-2-ilo, 2,3-dihidro-1 H-inden-2-ilo; 2,3,4,9-tetrahidro-1H-carbazol-7-ilo; 2,6,7,8-tetrahidrobenzo[cd]indazol-4-ilo; y 5,6,7,8,9,10-hexahidrociclohepta[b]indol-3-ilo.
Como se usa aquí, el término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un resto heterocíclico aromático monocíclico o policíclico (por ejemplo, que tiene 2, 3 o 4 anillos condensados), que tiene uno o más miembros anulares heteroatómicos seleccionados de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1, 2, 3, o 4 miembros anulares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1, 2, o 3 miembros anulares heteroatómicos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 o 2 miembros anulares heteroatómicos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 miembro anular heteroatómico. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 5 a 10 miembros, o 5 a 6 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 5 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 6 miembros. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es bicíclico de 9 o 10 miembros. En algunas realizaciones, el heteroarilo es bicíclico de 9 miembros. Cuando el grupo heteroarilo contiene más de un miembro anular heteroatómico, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Los átomos de nitrógeno en el o los anillos del grupo heteroarilo se pueden oxidar para formar N-óxidos. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, azolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, imidazolilo, furanilo, tiofenilo, triazolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, indolilo, benzotiofenilo, benzofuranilo, bencisoxazolilo, benzoimidazolilo, imidazo^^-b^iazolilo, purinilo, y triazinilo. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo es 9H-carbazol-2-ilo; 1H-benzo[d]imidazol-6-ilo; 1 H-indol-6-ilo; 1H-indazol-6-ilo; 2H-indazol-4-ilo; 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-6-ilo; benzo[d]oxazol-2-ilo; quinolin-6-ilo; o benzo[d]tiazol-2-ilo.
Como se usa aquí, el término "heterocicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema anular heterocíclico no aromático, que puede contener opcionalmente una o más insaturaciones como parte de la estructura anular, y que tiene al menos un miembro anular heteroatómico seleccionado independientemente de nitrógeno, azufre y oxígeno. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1,2, 3, o 4 miembros anulares heteroatómicos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1,2, o 3 miembros anulares heteroatómicos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 o 2 miembros anulares heteroatómicos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 miembro anular heteroatómico. Cuando el grupo heterocicloalquilo contiene más de un heteroátomo en el anillo, los heteroátomos pueden ser iguales o diferentes. Ejemplos de miembros formadores de anillos incluyen CH, CH2, C(O), N, NH, O, S, S(O), y S(O)2. Los grupos heterocicloalquilo pueden incluir sistemas anulares mono- o policíclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados). Los anillos policíclicos pueden incluir tanto sistemas condensados como espirociclos. También se incluyen en la definición de heterocicloalquilo los restos que tienen uno o más anillos aromáticos condensados (es decir, que tienen un enlace en común con) al anillo no aromático, por ejemplo 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina y dihidrobenzofurano. Un grupo heterocicloalquilo que incluye un resto aromático condensado se puede unir a la molécula a través de un átomo de la porción aromática o no aromática. Los átomos de carbono o heteroátomos en el o los anillos del grupo heterocicloalquilo se pueden oxidar para formar un grupo carbonilo, sulfinilo, o sulfonilo (u otro enlace oxidado), o un átomo de nitrógeno se puede cuaternizar. En algunas realizaciones, el heterocicloalquilo tiene 5 a 10 miembros, 4 a 10 miembros, 4 a 7 miembros, 5 miembros, o 6 miembros. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo incluyen 1, 2, 3, 4-tetrahidro-quinolinilo, dihidrobenzofuranilo, azetidinilo, azepanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, y piranilo. Los ejemplos de grupos heterocicloalquilo que incluyen uno o más grupos aromáticos condensados (por ejemplo, arilo o heteroarilo) incluyen N-(2'-oxoespiro[ciclohexano-1,3'-indolin]-6'-ilo; 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ilo; 2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo; 1,3-dihidroespiro[indeno-2,3'-indolin]-6'-ilo; 2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-ilo; 1,2-dihidroquinolin-7-ilo; indolin-6-ilo; espiro[ciclopentano-1,3'-indolin]-6'-ilo; espiro[ciclohexano-1,3'-indolin]-6'-ilo, croman-6-ilo, 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazin-6-ilo; y benzo[d][1,3]dioxol-5-ilo.
Como se usa aquí, el término "arilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo arilo.
Como se usa aquí, el término "cicloalquilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo cicloalquilo.
Como se usa aquí, el término "heteroarilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heteroarilo.
Como se usa aquí, el término "hetercicloalquilalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterocicloalquilo.
Como se usa aquí, el término "alquilsulfinilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S(=O)-(alquilo de Ci-j).
Como se usa aquí, el término "alquilsulfinilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -S(=O)2-(alquilo de Ci-j).
Como se usa aquí, el término "carboxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo -C(=O)OH.
Como se usa aquí, el término "alquilcarbonilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)-(alquilo de Ci-j).
Como se usa aquí, el término "alcoxicarbonilo de Ci-j", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)O-(alquilo de Ci-j).
Como se usa aquí, el término "aminocarbonilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un grupo de fórmula -C(=O)NH2.
Los compuestos descritos aquí pueden ser asimétricos (por ejemplo, tener uno o más estereocentros). Se pretenden abarcar todos los estereoisómeros, tales como enantiómeros y diastereoisómeros, a menos que se indique lo contrario. Cuando el nombre o la estructura de un compuesto no dice nada con respecto a la estereoquímica de un estereocentro, se pretenden abarcar todas las configuraciones posibles en el estereocentro. Los compuestos de la presente invención que contienen átomos de carbono asimétricamente sustituidos se pueden aislar en formas ópticamente activas o racémicas. Los métodos sobre cómo preparar formas ópticamente activas a partir de materiales de partida ópticamente inactivos son conocidos en la técnica, tal como mediante resolución de mezclas racémicas o por síntesis estereoselectiva. Los isómeros geométricos de, por ejemplo, olefinas y dobles enlaces C=N también pueden estar presentes en los compuestos descritos aquí, y todos estos isómeros estables se contemplan en la presente invención. Los isómeros geométricos cis y trans de los compuestos de la presente invención se describen y pueden aislarse como una mezcla de isómeros o como formas isoméricas separadas.
Cuando los compuestos de la invención contienen un centro quiral, los compuestos pueden ser cualquiera de los posibles estereoisómeros. En compuestos con un solo centro quiral, la estereoquímica del centro quiral puede ser (R) o (S). En compuestos con dos centros quirales, la estereoquímica de los centros quirales puede ser cada uno independientemente (R) o (S), por lo que la configuración de los centros quirales puede ser (R) y (R), (R) y (S); (S) y (R), o (S) y (S). En compuestos con tres centros quirales, la estereoquímica de cada uno de los tres centros quirales puede ser cada uno independientemente (R) o (S), por lo que la configuración de los centros quirales puede ser (R), (R) y (R); (R), (R) y (S); (R), (S) y (R); (R), (S) y (S); (S), (R) y (R); (S), (R) y (S); (S), (S) y (R); o (S), (S) y (S).
La resolución de mezclas racémicas de compuestos se puede llevar a cabo mediante cualquiera de los numerosos métodos conocidos en la técnica. Un método ejemplar incluye la recristalización fraccionada usando un ácido de resolución quiral, que es un ácido orgánico formador de sal ópticamente activo. Agentes de resolución adecuados para métodos de recristalización fraccionada son, por ejemplo, ácidos ópticamente activos, tales como las formas D y L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido láctico, o los diversos ácidos canfosulfónicos ópticamente activos tales como ácido p-canfosulfónico. Otros agentes de resolución adecuados para los métodos de cristalización fraccionada incluyen formas estereoisoméricamente puras de ametilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereoisoméricamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, y 1,2-diaminociclohexano.
La resolución de mezclas racémicas también se puede llevar a cabo por elución en una columna rellena con un agente de resolución ópticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composición de disolvente de elución adecuada se puede determinar por un experto en la técnica.
Cuando un compuesto descrito se nombra o representa sin indicar la estereoquímica de uno o más estereocentros, se pretende que se abarquen cada uno de los estereoisómeros resultantes de las posibles estereoquímicas en el o los estereocentros indefinidos. Por ejemplo, si un estereocentro no se designa como R o S, entonces se pretende abarcar uno o ambos.
Los compuestos de la invención también incluyen formas tautoméricas. Las formas tautoméricas resultan del intercambio de un enlace simple con un doble enlace adyacente, junto con la migración concomitante de un protón. Las formas tautoméricas incluyen tautómeros prototrópicos, que son estados de protonación isoméricos que tienen la misma fórmula empírica y carga total. Ejemplos de tautómeros prototrópicos incluyen los pares de cetona - enol, pares de amida - ácido imídico, pares de lactama - lactima, pares de amida - ácido imídico, pares de enamina - imina, y formas anulares en las que un protón puede ocupar dos o más posiciones de un sistema heterocíclico, por ejemplo 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2, 4-triazol, 1H- y 2H-isoindol, y 1H- y 2H-pirazol. Las formas tautoméricas pueden estar en equilibrio o estar bloqueadas estéricamente en una forma por sustitución apropiada.
Los compuestos de la invención también pueden incluir todos los isótopos de átomos que se encuentran en los compuestos intermedios o finales. Los isótopos incluyen aquellos átomos que tienen el mismo número atómico pero diferente número másico. Los isótopos de los átomos constituyentes de los compuestos de la invención pueden estar presentes en abundancia natural o no natural. Ejemplos de isótopos de hidrógeno incluyen deuterio y tritio. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención están deuterados, lo que significa que al menos un átomo de deuterio está presente en el lugar de un átomo de hidrógeno. En algunas realizaciones, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8 hidrógenos en un compuesto de la invención se reemplazan por deuterio. Los métodos para reemplazar hidrógeno por deuterio en una molécula son conocidos en la técnica.
El término "compuesto", como se usa aquí, pretende incluir todos los estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros e isótopos de las estructuras representadas. Los compuestos aquí identificados por su nombre o estructura como una forma tautomérica particular están destinados a incluir otras formas tautoméricas, a menos que se especifique lo contrario (por ejemplo, en el caso de los anillos de purina, salvo que se indique lo contrario, cuando el nombre o estructura del compuesto tiene el tautómero 9H, se entiende que también se engloba el tautómero 7H).
Todos los compuestos, y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, se pueden encontrar junto con otras sustancias tales como agua y disolventes (por ejemplo, hidratos y solvatos), o pueden estar aislados.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invención, o sales de los mismos, están sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislado" se entiende que el compuesto está al menos parcial o sustancialmente separado del entorno en el que se formó o detectó. La separación parcial puede incluir, por ejemplo, una composición enriquecida en un compuesto de la invención. La separación sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos alrededor de 50%, al menos alrededor de 60%, al menos alrededor de 70%, al menos alrededor de 80%, al menos alrededor de 90%, al menos alrededor de 95%, al menos alrededor de 97%, o al menos al menos alrededor de 99% en peso de los compuestos de la invención, o sal de los mismos. Los métodos para aislar compuestos y sus sales son habituales en la técnica.
La frase "farmacéuticamente aceptable" se emplea aquí para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones, y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin una excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otro problema o complicación, acorde con una relación razonable de beneficio/riesgo.
Las expresiones "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente", como se usan aquí, se entienden en la técnica, y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de reacción, que es aproximadamente la temperatura de la habitación en la que se lleva a cabo la reacción, por ejemplo una temperatura de alrededor de 20°C a alrededor de 30°C.
La presente invención también incluye sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos aquí. Como se usa aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en los que el compuesto original se modifica convirtiendo un resto ácido o base existente en su forma de sal. Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen sales de ácidos minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención incluyen las sales no tóxicas convencionales del compuesto original formadas, por ejemplo, a partir de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se pueden sintetizar mediante métodos químicos convencionales a partir del compuesto original que contiene un resto básico o ácido. Generalmente, tales sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas de ácido o base libres de estos compuestos con una cantidad estequiométrica de la base o ácido apropiado en agua o en un disolvente orgánico, o en una mezcla de los dos; en general, se prefieren medios no acuosos como éter, acetato de etilo, alcoholes (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, o butanol) o acetonitrilo (MeCN). Las listas de sales adecuadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edición, (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19, y en Stahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002).
Como se usa aquí, los términos "sujeto" y "paciente" pueden usarse indistintamente, y significan un mamífero que necesita tratamiento, por ejemplo, animales de compañía (por ejemplo, perros, gatos), animales de granja (por ejemplo, vacas, cerdos, caballos, ovejas, cabras) y animales de laboratorio (por ejemplo, ratas, ratones, cobayos). Típicamente, el sujeto o paciente es un ser humano que necesita tratamiento.
Síntesis
Los compuestos de la invención, incluyendo las sales de los mismos, se pueden preparar usando técnicas conocidas de síntesis orgánica, y se pueden sintetizar según cualquiera de las numerosas rutas sintéticas posibles.
Las reacciones para preparar los compuestos de la invención pueden llevarse a cabo en disolventes adecuados que pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica de síntesis orgánica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (agentes reaccionantes), los productos intermedios, o los productos a las temperaturas a las que se llevan a cabo las reacciones, por ejemplo, temperaturas que pueden oscilar desde la temperatura de congelación del disolvente hasta la temperatura de ebullición del disolvente. Una reacción dada puede llevarse a cabo en un disolvente o en una mezcla de más de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reacción particular, el experto puede seleccionar los disolventes adecuados para una etapa de reacción particular.
La preparación de compuestos de la invención puede implicar la protección y desprotección de diversos grupos químicos. La necesidad de protección y desprotección, y la selección de grupos protectores ("Pg") apropiados, puede determinarse fácilmente por un experto en la técnica. La química de los grupos protectores ("Pg") se puede encontrar, por ejemplo, en P. G. M. Wuts y T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (2006).
Los compuestos de la invención se pueden preparar empleando métodos convencionales que utilizan reactivos y materiales de partida fácilmente disponibles. Los reactivos usados en la preparación de los intermedios de esta invención pueden obtenerse comercialmente, o pueden prepararse mediante procedimientos estándar descritos en la bibliografía. También se pueden utilizar diversas tecnologías, tales como la química de fase sólida, la química de microondas o la química de flujo, para sintetizar compuestos intermedios o finales. Además, otros métodos para preparar los compuestos de la invención serán fácilmente evidentes para la persona de pericia normal en la técnica a la luz de la siguiente reacción, esquemas y ejemplos. A menos que se indique lo contrario, todas las variables se definen a continuación. Los métodos de síntesis adecuados se describen en las siguientes referencias: March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons, 1985; Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2a edición, John Wiley & Sons 1991; y Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4a edición , VCH publishers Inc., 1989. Además, en cualquier síntesis, uno o más de los reactivos, intermedios o sustancias químicas se pueden usar en cantidad en exceso para asegurar la finalización de la reacción. Las temperaturas de reacción adecuadas generalmente oscilan de alrededor de 0°C a alrededor del punto de ebullición del disolvente. Más típicamente, las temperaturas son suficientemente altas para permitir el reflujo, por ejemplo, alrededor de 68°C para tetrahidrofurano. En algunos casos, tal como en condiciones de microondas, la temperatura de la reacción puede exceder el punto de ebullición del disolvente.
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante los métodos descritos en los Esquemas 1-3 a continuación. Muchos de las etapas sintéticas están bien descritas, como en F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2a ed., Plenum publishing en 1983. La síntesis de diversos heterociclos sustituidos con hidroxilo está bien documentada en la bibliografía, y puede sintetizarse mediante métodos conocidos de la bibliografía. La síntesis general de anillos heterocíclicos útiles se menciona en The Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press, NY, USA, 1a edición, 1986. Los intermedios representados también pueden estar disponibles como reactivos comerciales de numerosos proveedores.
Los compuestos de la invención se pueden sintetizar mediante numerosos métodos, basados en el análisis retrosintético de las dianas finales. Los métodos ejemplares se muestran en los Esquemas 1-3.
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Los heterociclos de partida disponibles comercialmente se pueden hacer reaccionar con diversas cetonas que contienen un protón a-ácido, ya sea en condiciones básicas o en condiciones ácidas para producir el Intermedio 2 del Esquema 1. La condición básica puede incluir diversas bases orgánicas e inorgánicas, y se puede llevar a cabo en una amplia variedad de disolventes próticos o apróticos a temperaturas variables hasta las temperaturas de reflujo del disolvente. De manera similar, se pueden usar diversos ácidos orgánicos o inorgánicos en disolventes próticos o apróticos a temperaturas variables hasta las temperaturas de reflujo del disolvente. Un método de síntesis implica el uso de una o más bases inorgánicas y uno o más disolventes próticos. Una reacción ejemplar se puede llevar a cabo usando NaOH como base, un disolvente alcohólico y condiciones de reflujo, como se describe en Agarwal, Atul et al in JMC, 36(25), 4006-14; 1993. El intermedio descrito anteriormente se puede hidrogenar en presencia de una variedad de catalizadores metálicos e hidrógeno en varios disolventes. Por ejemplo, la reacción de hidrogenación se puede llevar a cabo usando gas hidrógeno o condiciones de transferencia de hidrógeno. Un método ejemplar implica el uso de catalizador de paladio en un disolvente alcohólico bajo una atmósfera de hidrógeno.
El Intermedio 3 del Esquema 1 se puede arilar en una variedad de condiciones. Por ejemplo, la reacción de arilación se puede seleccionar de una reacción SNAr o un acoplamiento aromático mediado por metales. Diversos métodos de N-arilación de heterociclos de nitrógeno se describen en "Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions", Gwilherm Evano (ed.), John Wiley & Sons, 1a ed., 2013. Un método ejemplar implica la reacción de compuestos de halo-arilo adecuadamente sustituidos con el Intermedio 3 del Esquema 1 en presencia de un catalizador metálico, en uno o más disolventes apróticos y una o más bases orgánicas o inorgánicas. Los ejemplos de catalizadores metálicos incluyen paladio o cobre con ligandos apropiados. Los disolventes polares apróticos ejemplares incluyen dioxano, dimetilformamida, y dimetilacetamida. Otro ejemplo implica la reacción de compuestos de cloro-, bromo- o yodo-arilo apropiadamente sustituidos con yoduro cuproso, en presencia de 1,2-diamina en dimetilformamida junto con fosfato de potasio o carbonato de cesio en 1,4-dioxano. Alternativamente, el haluro de bromoarilo puede contener uno o más grupos funcionales apropiados que pueden modificarse posteriormente después de la reacción de acoplamiento cruzado. Los grupos funcionales se escogen de modo que sean compatibles para una reacción de acoplamiento cruzado y puedan modificarse posteriormente para introducir un grupo deseado. Por ejemplo, se puede escoger un ácido como grupo funcional, y después modificarlo para producir diversos sustituyentes deseados. En algunas realizaciones, un ácido se convierte en la amida correspondiente mediante un procedimiento estándar de acoplamiento de amida.
Esquema 1A. Síntesis de Intermedio
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La primera etapa del Esquema 1A implica la N-arilación de un heterociclo. El procedimiento y los métodos empleados son similares a los descritos en el Esquema 1. La segunda etapa implica la reacción del Intermedio 5 o 7 del Esquema 2 con un agente halogenante electrofílico para introducir un grupo halo en la molécula. Esto se puede lograr mediante diversos métodos como se describe en "Heterocyclic Chemistry", John A. Joule & Keith Mills (eds.), John Wiley & Sons, 1a ed., 2013. Un método ejemplar implica el uso de un reactivo halogenante electrofílico tal como N-halo succinimida en un disolvente aprótico (por ejemplo, un disolvente halogenado o formamida), o el uso de un halógeno como electrófilo en presencia de una base y un disolvente aprótico. Un ejemplo adicional implica el uso de N-bromosuccinimida en un disolvente aprótico (por ejemplo, dimetilformamida) a RT. Las reacciones de acoplamiento cruzado de los haluros de arilo (es decir, Intermedio 6 u 8 del Esquema 1A) con diversos reactivos tales como boranatos (Suzuki), reactivos de estaño (Stille), reactivos de zinc (Negishi), o reactivos de magnesio (Grignard), son bien conocidos en la bibliografía. Alternativamente, el haluro se puede convertir en un reactivo metalizado para acoplarse con diversos electrófilos, como es bien conocido en la técnica. Estas transformaciones se describen, por ejemplo, en "Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide" by Norio Miyaura, 1a edición, 2003, Springer. Un método ejemplar implica la reacción de un boronato de arilo o boronato de vinilo con el Intermedio 6 u 8 del Esquema 2 en condiciones de reacción catalizadas por paladio en presencia de una base inorgánica y un disolvente (por ejemplo, prótico o aprótico) a temperaturas elevadas.
En algunas realizaciones, el Intermedio A de los Esquemas 1-1A es un compuesto de Fórmula I proporcionado aquí, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Esquema 2A. Síntesis de Intermedio A1
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El Intermedio A1 que contiene 1,3-dihidro-2H-imidazo o 7,9-dihidro-8H-purin-8-ona se puede sintetizar a partir de dihalopiridina o pirimidina apropiada o cualquier otro material de partida adecuado, como se describe en Burgey et al., 2006, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(19):5052-5056. El halo puede aminarse secuencialmente mediante la elección adecuada de aminas en las posiciones 3 y 4. El desplazamiento del halo en la posición 4 se puede lograr mediante desplazamientos nucleofílicos. El desplazamiento del halo en la posición 3 de la piridina o en la posición 5 de la pirimidina se puede lograr mediante reacciones de acoplamiento cruzado usando, por ejemplo, diversas reacciones catalizadas por paladio o cobre, como se describe en "Synthesis and Modification of Heterocycles by Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions", Patonay & Kónya (eds.), 1a edición, 2016, Springer.
En la bibliografía se dan a conocer diversos métodos sintéticos para la síntesis del Intermedio A2 (véase, por ejemplo, Pryde et al., 2013, Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(3):827-833). Esto implica el desplazamiento nucleofílico con amina a partir de 4-halo-3-nitropiridina o 4-halo-5-nitropirimidina apropiadamente sustituida (en la que X es halo). La reducción de grupos nitro por hidrogenación u otros métodos es bien conocida en la bibliografía y por los expertos en la técnica. La diamina se puede condensar adicionalmente en presencia de, por ejemplo, trifosgeno o carbonil dimidazol a temperatura elevada en disolventes apróticos.
Un método ejemplar implica el uso de 4-cloropiridina o 4-cloropirimidina con desplazamiento por aminas en presencia de una base inorgánica, (por ejemplo carbonato de cesio) en DMF. La reducción de nitro se puede lograr a través de la reducción mediada por metal/ácido. Por ejemplo, un método ejemplar usa zinc y HCl a temperaturas elevadas. Un método ejemplar para la ciclación se lleva a cabo mediante la condensación de una diamina con 1,1-carbonildiimidazol a temperatura elevada en presencia de uno o más disolventes apróticos (por ejemplo, acetonitrilo). Los tioanálogos se pueden condensar, por ejemplo, con 1,1-tiocarbonildiimidazol para producir el Intermedio A2.
Esquema 2B. Síntesis de Intermedio A3
Figure imgf000022_0001
Lg = grupo saliente
Pg = grupo protector
Fg = Cl, Br, I, NO,, grupo ester
La piridina/pirimidina apropiadamente sustituida se puede condensar con diversos alcoholes alifáticos, por ejemplo a través de la reacción de Mitsunobu, o convirtiendo los alcoholes en un desplazamiento nucleofílico adecuado, cada uno de los cuales es bien conocido en la bibliografía y por los expertos en la técnica. Un método ejemplar implica la reacción de un heterociclo con un alcohol alifático usando condiciones de Mitsunobu en un disolvente aprótico. En algunas realizaciones, el alcohol alifático se convierte en un grupo saliente adecuado (por ejemplo triflato), y después se hace reaccionar con un heterociclo en presencia de una base inorgánica (por ejemplo carbonato de cesio), en uno o más disolventes apróticos (por ejemplo, DMF o acetonitrilo) a temperatura elevada. Otro método ejemplar implica la reacción de un alcohol alifático con un heterociclo en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo en uno o más disolventes apróticos (por ejemplo, THF) a RT o temperatura elevada. El producto así obtenido se puede halogenar usando diversos métodos, por ejemplo como se muestra en la Etapa 2 del Esquema 2B. Otro método ejemplar implica el uso de N-bromo succinimida en un disolvente aprótico, que se puede realizar a diversas temperaturas. El bromoproducto así obtenido se puede hacer reaccionar con un boronato de arilo apropiado en condiciones de reacción estándar catalizadas por metales (por ejemplo, reacción Suzuki). Una realización implica el uso de un boronato de arilo con un catalizador de paladio (por ejemplo, Pd(dppf)2Cl2), en presencia de una base (por ejemplo, carbonato de cesio), y una combinación de disolvente aprótico y agua a temperatura elevada. El producto así obtenido puede servir como Intermedio A, o puede elaborarse adicionalmente mediante la modificación de grupos funcionales como se describe aquí. Por ejemplo, dicha modificación del grupo funcional puede incluir la conversión de ácido en amida, o la sustitución de bromo por diversos grupos alquilo y amida. En algunas realizaciones, el grupo funcional es un ácido o éster que posteriormente se convierte en una amida.
Esquema 2C. Síntesis de Intermedio A4
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Los Intermedios A3-A4 que contienen un resto pirazol se pueden sintetizar, por ejemplo, mediante numerosos métodos bien conocidos en la técnica. Una síntesis ejemplar implica el uso de un ácido alifático. Por ejemplo, el ácido alifático se convierte en un aldehído o amida de Weinreb, mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, y que después se hace reaccionar con 3-halopiridina o 5-halopirimidinas apropiadamente sustituidas (en las que X es halo, Esquema 2C) por orto-litiación (véase, por ejemplo, Tetrahedron, vol. 39, 1983, 2009-2021). La arilcetona así obtenida se condensa entonces con fenilhidrazina apropiadamente sustituida para producir el Intermedio A3 deseado. La modificación adicional de la fenilhidrazina mediante la elaboración por grupos funcionales puede producir el Intermedio A4.
Otro método ilustrativo implica la conversión de un ácido alifático en una amida de Wienreb mediante la reacción de un ácido apropiadamente sustituido con N-metil-O-metil hidroxilamina en condiciones de acoplamiento (por ejemplo, reacción con HATU) en presencia de una base orgánica en uno o más disolventes apróticos. La cloro pirimidina o piridina se puede litiar entonces (por ejemplo, con diisopropilamiduro de litio a baja temperatura) en un disolvente aprótico (por ejemplo, THF o éter dietílico), y después se hace reaccionar con la amida de Weinreb para producir la arilcetona deseada. A continuación, la arilcetona se condensa con una fenilhidrazina apropiadamente sustituida para producir el Intermedio A3 de indazol. Esta reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, a temperatura elevada en presencia de una base inorgánica (por ejemplo, carbonato de potasio) en uno o más disolventes apróticos (por ejemplo DMF) o un disolvente prótico (por ejemplo, un disolvente alcohólico tal como etanol). En algunas realizaciones, la fenilhidrazina es ácido 2-hidrazinilbenzoico apropiadamente sustituido, que puede modificarse adicionalmente para incorporar diversos grupos funcionales como se describe aquí. Una realización adicional implica la conversión de ácido en amida.
Esquema 3. Síntesis de Compuestos de Fórmula I
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El compuesto final (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo) se puede sintetizar a partir del Intermedio A modificando aún más el Anillo A como se muestra en el Esquema 3, en el que el grupo protector (Pg) está conectado a un átomo de nitrógeno de Anillo A o un átomo de nitrógeno de un grupo funcional unido al Anillo A, que puede prepararse como se describe aquí. La eliminación de grupos protectores (Pg) es bien conocida en la bibliografía, y los grupos protectores, por ejemplo aminas, alcoholes, cetonas, están bien documentados en Greene y Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2.a edición, John Wiley & Sons 1991. El grupo funcional puede ser, por ejemplo, un ácido, alcohol, amina, o cetona. Los grupos funcionales ejemplares incluyen aminas, alcoholes y cetonas que se protegieron adecuadamente durante la síntesis del Intermedio A. Un grupo protector ejemplar para una amina es terc-butoxicarbonilo. Un grupo protector ejemplar para una cetona es un cetal. Para las aminas, una vez que se elimina el grupo protector, la amina libre (es decir, el grupo amina desprotegido) se puede hacer reaccionar con un agente de acilación (por ejemplo, cloruro de acilo, cloruro de sulfonilo, isocianatos), o puede arilarse usando, por ejemplo, un haluro de arilo, boronato o sal de diazonio usando procedimientos bien conocidos en la técnica. La amina libre también se puede hacer reaccionar con aldehidos y cetonas en condiciones de aminación reductora. Un método ejemplar implica la reacción de un aldehido y una amina en un disolvente prótico o aprótico en condiciones de aminación reductora (por ejemplo, reacción con cianoborohidruro de sodio, a RT o temperatura elevada).
Esquema 3 A. Síntesis de Compuestos de Fórmula I
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En algunas realizaciones, el grupo protector es un grupo protector de carbono (Esquema 3A). Por ejemplo, en algunas realizaciones, Pg es un grupo protector de cetona, (por ejemplo, un cetal, un alcohol, o un ácido). Como se describe aquí, estos grupos funcionales se pueden transformar adicionalmente en otros diversos grupos funcionales, y se pueden llevar a cabo modificaciones adicionales del armazón mediante diversas transformaciones sintéticas. Estas reacciones se describen aquí y son bien conocidas en la bibliografía, y se describen ampliamente, por ejemplo, en March, Advanced Organic Chemistry, 3a edición, John Wiley & Sons.
Una reacción ejemplar en la que Pg es un grupo protector de cetona implica la aminación reductora con una amina en presencia de un agente reductor en un disolvente (por ejemplo, prótico o aprótico), y se puede llevar a cabo en una variedad de condiciones que oscilan desde bajas temperaturas hasta el reflujo del disolvente. Un método ejemplar adicional implica la reacción de una amina con una cetona en presencia de un disolvente alcohólico y un agente reductor (por ejemplo, cianoborohidruro de sodio). El producto así obtenido a partir de esta aminación reductora puede elaborarse adicionalmente para producir el compuesto final de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe aquí.
En algunas realizaciones, uno o más de los intermedios que se muestran en el Esquema 3 pueden ser el producto final deseado (por ejemplo, un compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), y puede no requerir ninguna modificación adicional.
Métodos de uso
Los compuestos de la invención son inhibidores de la interacción de menina con MLL y proteínas de fusión de MLL. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de la invención para uso en un método para inhibir la interacción entre menina y MLL o una proteína de fusión de MLL poniendo en contacto menina y MLL o la proteína de fusión de MLL con el compuesto de la invención. La puesta en contacto se puede llevar a cabo in vitro o in vivo. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención pueden unirse a menina, interfiriendo así con la unión de MLL a menina. En algunas realizaciones, la presente invención proporciona compuestos de la invención para uso en un método para inhibir la actividad de menina poniendo en contacto menina con el compuesto de la invención en presencia de MLL o una proteína de fusión de MLL. En realizaciones adicionales, la presente invención proporciona compuestos de la invención para uso en un método para inhibir la unión de MLL o una proteína de fusión de MLL a menina, que comprende poner en contacto menina con el compuesto de la invención en presencia de MLL o una proteína de fusión de MLL.
Los compuestos de la invención también son útiles en el tratamiento de enfermedades asociadas con la interacción menina-MLL o la interacción de menina-proteína de fusión de MLL. Por ejemplo, las enfermedades y afecciones tratables según los métodos de la invención incluyen cáncer, tal como leucemia, y otras enfermedades o trastornos mediados por la interacción menina-MLL o la interacción de menina-proteína de fusión de MLL, tal como diabetes.
En consecuencia, se cree que los compuestos de la invención son eficaces contra una amplia gama de cánceres, incluyendo cáncer hematológico (por ejemplo, leucemia y linfoma), cáncer de vejiga, cáncer de cerebro (por ejemplo, glioma, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG)), cáncer de mama (por ejemplo, cáncer de mama triple negativo, cáncer de mama positivo para el receptor de estrógenos (es decir, cáncer de mama ER+)), cáncer colorrectal, cáncer de cuello uterino, cáncer gastrointestinal (por ejemplo, carcinoma colorrectal, cáncer gástrico), cáncer genitourinario, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de hígado, cáncer de pulmón, melanoma, cáncer de ovario, cáncer pancreático, cáncer de próstata (por ejemplo, cáncer de próstata resistente a la castración), cáncer renal (por ejemplo, carcinoma de células renales), cáncer de piel, cáncer de tiroides (por ejemplo, carcinoma papilar de tiroides), cáncer testicular, sarcoma (por ejemplo, sarcoma de Ewing), y cánceres relacionados con SIDA. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con un gen MLL reordenado. En algunas realizaciones, la fisiopatología del cáncer depende del gen MLL. En algunas realizaciones, el cáncer está asociado con la ganancia de función de p53 mutante.
En algunas realizaciones, los cánceres específicos que pueden tratarse mediante los compuestos, composiciones y métodos descritos aquí incluyen cánceres cardíacos, tales como, por ejemplo, sarcoma (por ejemplo, angiosarcoma, fibrosarcoma, rabdomiosarcoma, y liposarcoma), mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma y teratoma; cánceres de pulmón, que incluyen, por ejemplo, carcinoma broncogénico (por ejemplo, células escamosas, células pequeñas no diferenciadas, células grandes no diferenciadas y adenocarcinoma), carcinoma alveolar y bronquiolar, adenoma bronquial, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatoso, mesotelioma, cáncer de pulmón no microcítico, cáncer de pulmón microcítico, adenomas/carcinoides bronquiales, y blastoma pleuropulmonar; cáncer gastrointestinal, que incluye, por ejemplo, cánceres del esófago (por ejemplo, carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiosarcoma, y linfoma), cánceres de estómago (por ejemplo, carcinoma, linfoma, y leiomiosarcoma), cánceres del páncreas (por ejemplo, adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinoides, y vipoma), cánceres del intestino delgado (por ejemplo, adenocarcinoma, linfoma, tumores carcinoides, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, y fibroma), cánceres del intestino grueso o del colon, (por ejemplo, adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma velloso, hamartoma, y leiomioma), y otros cánceres del tubo digestivo (por ejemplo, cáncer anal, cáncer anorrectal, cáncer de apéndice, cáncer del canal anal, cáncer de la lengua, cáncer de la vesícula biliar, tumor del estroma gastrointestinal (GIST), cáncer de colon, cáncer colorrectal, cáncer de las vías biliares extrahepáticas, cáncer de las vías biliares intrahepáticas, cáncer rectal, y cáncer del intestino delgado); cánceres del tracto genitourinario, que incluyen, por ejemplo, cánceres del riñón (por ejemplo, adenocarcinoma, tumor de Wilm (nefroblastoma), linfoma, y leucemia), cánceres de la vejiga y uretra (por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma de células de transición, y adenocarcinoma), cánceres de la próstata (por ejemplo, adenocarcinoma y sarcoma), cánceres de los testículos, (por ejemplo, seminoma, teratoma, carcinoma embrionario, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma de células intersticiales, fibroma, fibroadenoma, tumores adenomatoides, y lipoma), así como cáncer de células de transición, cáncer de células de transición de la pelvis renal y uréter y otros órganos urinarios, cáncer uretral, y cáncer de vejiga urinaria; cánceres de hígado, que incluyen, por ejemplo, hepatoma (por ejemplo, carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, adenoma hepatocelular, y hemangioma; cánceres de huesos, que incluyen, por ejemplo, sarcoma osteogénico (osteosarcoma), fibrosarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrosarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células del retículo), mieloma múltiple, cordoma de tumor maligno de células gigantes, osteocondroma (exostosis osteocartilaginoso), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteoide y tumores de células gigantes; cánceres del sistema nervioso, que incluyen, por ejemplo, cánceres del cráneo (por ejemplo, osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, y osteítis deformante); cánceres de las meninges (por ejemplo, meningioma, meningiosarcoma, y gliomatosis); cánceres del cerebro (por ejemplo, astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma (pinealoma), glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, y tumores congénitos); cánceres de la médula espinal (por ejemplo, neurofibroma, meningioma, glioma, y sarcoma), y otros cánceres del sistema nervioso (por ejemplo, glioma del tallo encefálico, glioma pontino intrínseco difuso (DIPG), tumor cerebral, cáncer del sistema nervioso central, astrocitoma cerebeloso, astrocitoma cerebral/glioma maligno, astrocitoma cerebeloso infantil, astrocitoma cerebral infantil, linfoma primario del sistema nervioso central, glioma hipotalámico y de la vía visual, linfoma del sistema nervioso, tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, pineoblastoma y tumores neuroectodérmicos primitivos supratentoriales); cánceres ginecológicos, que incluyen, por ejemplo, cánceres de útero (por ejemplo, carcinoma de endometrio), cánceres del cuello uterino (por ejemplo, carcinoma del cuello uterino, y displasia cervical pretumoral), cánceres de ovarios (por ejemplo, carcinoma de ovarios, incluyendo cistoadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma no clasificado, tumores de células tecales de la granulosa, tumores de células de Sertoli Leydig, disgerminoma, y teratoma maligno), cánceres de la vulva (por ejemplo, carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrosarcoma, y melanoma), cánceres de la vagina (por ejemplo, carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrioide, y rabdomiosarcoma embrionario), y cánceres de las trompas de Falopio (por ejemplo, carcinoma); otros cánceres de las vías reproductivas, que incluyen, por ejemplo, cáncer de endometrio, cáncer de endometrio uterino, tumor de células germinales, tumor trofoblástico gestacional, glioma tumoral trofoblástico gestacional, cáncer epitelial de ovario, tumor de células germinales de ovario, tumor de ovario de bajo potencial maligno, cáncer de pene, cáncer de vagina, cáncer de vulva, tumor de células germinales extracraneal, tumor de células germinales extragonadal, cáncer uterino, cáncer del cuerpo uterino, sarcoma uterino; cánceres linfáticos y hematológicos, que incluyen, por ejemplo, cánceres de la sangre (por ejemplo, leucemia mieloide aguda (AML), leucemia mieloide crónica (CML), leucemia linfoblástica aguda (ALL), leucemia linfoblástica crónica, leucemia linfocítica crónica, enfermedades mieloproliferativas, mieloma múltiple, y síndrome mielodisplásico, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno) y macroglobulinemia de Waldenstrom), y otros cánceres linfáticos o hematológicos que incluyen, por ejemplo, leucemia infantil, trastornos mieloproliferativos (por ejemplo, mielofibrosis primaria), neoplasia de células plasmáticas/mieloma múltiple, mielodisplasia, síndrome mielodisplásico, linfoma cutáneo de células T, neoplasia linfoide, linfoma relacionado con SIDA, timoma, timoma y carcinoma tímico, micosis fungoide, y síndrome de Sézary; cánceres de piel, que incluyen, por ejemplo, melanoma maligno, carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos de lunares, lipoma, angioma, dermatofibroma, queloides, psoriasis, carcinoma de células de Merkel, carcinoma de piel de células de Merkel, melanoma, y tumor carcinoide; cánceres de las glándulas suprarrenales, que incluyen, por ejemplo, neuroblastoma; otros cánceres asociados con el sistema endocrino que incluyen, por ejemplo, carcinoma adrenocortical, neoplasia endocrina múltiple (por ejemplo, neoplasia endocrina múltiple tipo I), síndrome de neoplasia endocrina múltiple, cáncer paratiroide, tumor hipofisario, feocromocitoma, cáncer pancreático de las células de los islotes, y tumores de las células de los islotes); cáncer de tejido conjuntivo (por ejemplo, cáncer de huesos, cáncer de huesos y articulaciones, osteosarcoma, e histiocitoma fibroso maligno); cáncer asociado con la cabeza, el cuello y la boca (por ejemplo, cáncer de cabeza y cuello, cáncer de los senos paranasales y de la cavidad nasal, cáncer de cuello escamoso metastásico, cáncer de boca, cáncer de garganta, cáncer de esófago, cáncer de laringe, cáncer de faringe, cáncer de hipofaringe, cáncer de labios y de la cavidad oral, cáncer de nasofaringe, cáncer oral, cáncer de orofaringe, y cáncer de glándulas salivales); y cáncer asociado con el ojo (por ejemplo, cáncer ocular, melanoma intraocular). En algunas realizaciones, el cáncer es sarcoma de Ewing.
En algunas realizaciones, el cáncer es un cáncer hematológico tal como leucemia o linfoma. La leucemia y linfomas ejemplares que se pueden tratar con los compuestos de la invención incluyen leucemia de linaje mixto (MLL), leucemia relacionada con MLL, leucemia asociada con MLL, leucemia positiva para MLL, leucemia inducida por MLL, leucemia de linaje mixto reordenado (MLL-r), leucemia asociado con un reordenamiento de MLL o un reordenamiento del gen MLL, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia indolente, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, leucemia mielógena, leucemia infantil, leucemia linfocítica aguda (ALL) (también denominada leucemia linfoblástica aguda o leucemia linfoide aguda), leucemia mieloide aguda (AML) (también denominada leucemia mielógena aguda o leucemia mieloblástica aguda), leucemia granulocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica (CLL) (también denominada leucemia linfoblástica crónica), leucemia mielógena crónica (CML) (también denominada leucemia mieloide crónica), leucemia relacionada con terapia, síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD) (tal como mielofibrosis primaria (PMF)), neoplasia mieloproliferativa (MPN), neoplasia de células plasmáticas, mieloma múltiple, mielodisplasia, linfoma cutáneo de células T, neoplasia linfoide, linfoma relacionado con SIDA, timoma, carcinoma tímico, micosis fungoide, síndrome de Alibert-Bazin, granuloma fungoide, síndrome de Sézary, leucemia de células pilosas, leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), leucemia linfocítica granular grande, leucemia de las meninges, leptomeningitis leucémica, meningitis leucémica, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno), y macroglobulinemia de Waldenstrom. En algunas realizaciones, la leucemia mieloide aguda (AML) es leucemia mieloide aguda mutada con nucleofosmina abstracta (NPM1) (es decir, leucemia miloide aguda NPM1mut).
En realizaciones particulares, los compuestos de la invención se usan para tratar leucemia asociada con un reordenamiento de MLL, leucemia linfocítica aguda asociada con un reordenamiento de MLL, leucemia linfoblástica aguda asociada con un reordenamiento de MLL, leucemia linfoide aguda asociada con un reordenamiento de MLL, leucemia mieloide aguda asociada con un reordenamiento de MLL, leucemia mielógena aguda asociada con un reordenamiento de MLL, o leucemia mieloblástica aguda asociada con un reordenamiento de MLL. Como se usa aquí, "reordenamiento de MLL" significa un reordenamiento del gen MLL.
En algunas realizaciones, las enfermedades y afecciones tratables con los compuestos de la invención incluyen resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2 o diabetes tipo 1), y riesgo de diabetes. En algunas realizaciones, las enfermedades y afecciones tratables con los compuestos de la invención incluyen hiperglucemia. En algunas realizaciones, la hiperglucemia está asociada con diabetes, tal como la diabetes tipo 2. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para tratar la pérdida de respuesta a otros agentes antidiabéticos y/o la función reducida de células beta en un paciente o sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para restaurar la respuesta a otros agentes antidiabéticos y/o para restaurar la función de células beta y/o para reducir la necesidad de insulina en un paciente o sujeto. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para reducir la resistencia a la insulina, reducir el riesgo de diabetes, o reducir los aumentos de glucemia provocados por una estatina en un sujeto que toma estatina. En algunas realizaciones, los compuestos de la invención se usan para tratar diabetes en un sujeto que toma una estatina, o para prevenir diabetes en un sujeto que toma una estatina. Los métodos de la invención incluyen disminuir, reducir, inhibir, suprimir, limitar o controlar los niveles de glucemia elevados del paciente. En aspectos adicionales, los métodos de la invención incluyen aumentar, estimular, potenciar, promover, inducir o activar en el sujeto la sensibilidad a la insulina. Las estatinas incluyen atorvastatina, cerivastatina, fluvastatina, lovastatina, mevastatina, pitavastatina, pravastatina, rosuvastatina, y simvastatina.
En algunas realizaciones, un paciente se trata con (por ejemplo, se le administra) un compuesto de la presente invención en una cantidad suficiente para tratar o mejorar una o más de las enfermedades y afecciones mencionadas anteriormente (por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz). Los compuestos de la invención también pueden ser útiles en la prevención de una o más de las enfermedades citadas en ella.
Terapia de combinación
También se describe aquí (pero no se reivindica) una terapia de combinación para tratar una enfermedad o un trastorno descrito aquí. La terapia de combinación puede comprender administrar al menos un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos para tratar el cáncer u otros trastornos mediados por menina/MLL. La terapia de combinación puede comprender administrar al menos un compuesto de la presente invención en combinación con uno o más agentes farmacéuticamente activos, tal como para el tratamiento del cáncer. Los agentes farmacéuticamente activos pueden combinarse con un compuesto de la invención en una forma de dosificación unitaria, o los agentes terapéuticos pueden administrarse simultánea o secuencialmente como formas de dosificación separadas.
Los compuestos según la invención también se pueden usar en combinación con inmunoterapias, incluyendo terapias basadas en células, terapias con anticuerpos y terapias con citocinas, para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito aquí.
Los compuestos según la invención se pueden usar en combinación con una o más inmunoterapias pasivas, incluyendo fármacos de anticuerpos monoclonales desnudos y fármacos de anticuerpos monoclonales conjugados. Los ejemplos de fármacos de anticuerpos monoclonales desnudos que se pueden usar incluyen rituximab (Rituxan®), un anticuerpo contra el antígeno CD20; trastuzumab (Herceptin®), un anticuerpo contra la proteína HER2; alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®), un anticuerpo contra el antígeno CD52; cetuximab (Erbitux®), un anticuerpo contra la proteína EGFR; y bevacizumab (Avastin®), que es un inhibidor antiangiogénico de la proteína VEGF.
Los ejemplos de anticuerpos monoclonales conjugados que se pueden usar incluyen el anticuerpo radiomarcado ibritumomab tiuxetan (Zevalin®); anticuerpo radiomarcado tositumomab (Bexxar®); y la inmunotoxina gemtuzumab ozogamicina (Mylotarg®) que contiene caliqueamicina; BL22, un conjugado de anticuerpo monoclonal anti-CD22 con inmunotoxina; anticuerpos radiomarcados tales como OncoScint® y ProstaScint®; brentuximab vedotina (Adcetris®); adotrastuzumab emtansina (Kadcyla®, también denominada TDM-1).
Otros ejemplos de anticuerpos terapéuticos que se pueden usar incluyen REOPRO® (abciximab), un anticuerpo contra el receptor de glicoproteína IIb/IIIa en plaquetas; ZENAPAX® (daclizumab), un anticuerpo monoclonal anti-CD25 humanizado, inmunosupresor; PANOREX™, un anticuerpo IgG2a murino anti-antígeno de la superficie celular 17-IA; BEC2, un anticuerpo IgG murino anti-idiotipo (epítopo de GD3); IMC-C225, un anticuerpo IgG quimérico anti-EGFR; VITAXIN™ un anticuerpo humanizado anti-aVp3 integrina; Campath 1H/LDP-03, un anticuerpo IgG1 humanizado anti-CD52; Smart M195, un anticuerpo IgG humanizado anti-CD33; LYMPHOCIDE™, un anticuerpo IgG humanizado anti-CD22; LYMPHOCIDE™ Y-90; Lymphoscan; Nuvion® (contra CD3; CM3, un anticuerpo humanizado anti-ICAM3; IDEC-114, un anticuerpo primatizado anti-CD80; IDEC-131, un anticuerpo humanizado anti-CD40L; IDEC-151, un anticuerpo primatizado anti-CD4; IDEC-152, un anticuerpo primatizado anti-CD23; SMART anti-CD3, una humanizada IgG anti-CD3; 5G1.1, un anticuerpo humanizado anti-factor 5 del complemento (C5); D2E7, un anticuerpo humanizado anti-TNF-a; CDP870, un Fragmento Fab humanizado anti-TNF-a; IDEC-151, un anticuerpo IgG1 primatizado anti-CD4; MDX-CD4, un anticuerpo IgG humano anti-CD4; CD20-estreptdavidina (+biotina-itrio 90); CDP571, un anticuerpo IgG4 humanizado anti-TNF-a; LDP-02, un anticuerpo humanizado anti-a4p7; OrthoClone OKT4A, un anticuerpo IgG humanizado anti-CD4; ANTOVA™, un anticuerpo IgG humanizado anti-CD40L; ANTEGREN™, un anticuerpo IgG humanizado anti-VLA-4; y CAT-152, un anticuerpo humano anti-TGF-p2.
Los compuestos según la invención se pueden usar en combinación con una o más inmunoterapias dirigidas que contienen toxinas pero no un anticuerpo, incluyendo denileucina diftitox (Ontak®), IL-2 unida a toxina diftérica.
Los compuestos según la invención también se pueden usar en combinación con inmunoterapias adyuvantes para el tratamiento de una enfermedad o trastorno descrito aquí. Tales inmunoterapias adyuvantes incluyen citocinas, tales como factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF), factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF), proteína inflamatoria de macrófagos (MIP)-1 -alfa, interleucinas (que incluyen IL-1, IL-2, IL-4, IL-6, IL-7, IL-12, IL-15, IL-18, IL-21, e IL-27), factores de necrosis tumoral (incluyendo TNF-alfa) e interferones (que incluyen IFN-alfa, IFN-beta, e IFN-gamma); hidróxido de aluminio (alumbre); Bacilo Calmette-Guérin (BCG); hemocianina de lapa californiana (KLH); adyuvante de Freund incompleto (IFA); QS-21; DETOX; levamisol; y dinitrofenilo (DNP), y combinaciones de los mismos, tales como, por ejemplo, combinaciones de interleucinas, por ejemplo IL-2, con otras citocinas, tal como IFN-alfa.
Los compuestos según la invención se pueden usar en combinación con terapia de vacunas, incluidas las vacunas de células tumorales autólogas y alogénicas, vacunas antigénicas (incluidas vacunas antigénicas polivalentes), vacunas de células dendríticas, y vacunas virales.
También se describe aquí, pero no se reivindica, la administración a un sujeto con cáncer de una cantidad eficaz de un compuesto de la invención y de una o más terapias contra el cáncer adicionales seleccionadas de: cirugía, agentes/fármacos contra el cáncer, terapia biológica, radioterapia, terapia anti-angiogénica, inmunoterapia, transferencia adoptiva de células efectoras, terapia génica, o terapia hormonal. Los ejemplos de agentes/fármacos contra el cáncer se describen a continuación.
Los agentes/fármacos contra el cáncer pueden ser, por ejemplo, adriamicina, actinomicina, bleomicina, vinblastina, cisplatino, acivicina; aclarubicina; hidrocloruro de acodazol; acronina; adozelesina; aldesleukina; altretamina; ambomicina; acetato de ametantrona; aminoglutetimida; amsacrina; anastrozol; antramicina; asparaginasa; asperlina; azacitidina; azetepa; azotomicina; batimastato; benzodepa; bicalutamida; hidrocloruro de bisantreno; dimesilato de bisnafida; bizelesina; sulfato de bleomicina; brequinar sódico; bropirimina; busulfán; cactinomicina; calusterona; caracemida; carbetimer; carboplatino; carmustina; hidrocloruro de carubicina; carzelesina; cedefingol; clorambucilo; cirolemicina; cladribina; mesilato de crisnatol; ciclofosfamida; citarabina; dacarbazina; hidrocloruro de daunorrubicina; decitabina; dexormaplatino; dezaguanina; mesilato de dezaguanina; diazicuona; doxorrubicina; hidrocloruro de doxorrubicina; droloxifeno; citrato de droloxifeno; propionato de dromostanolona; duazomicina; edatrexato; hidrocloruro de eflornitina; elsamitrucina; enloplatino; enpromato; epipropidina; hidrocloruro de epirubicina; erbulozol; hidrocloruro de esorubicina; estramustina; fosfato de sodio de estramustina; etanidazol; etopósido; fosfato de etopósido; etoprina; hidrocloruro de fadrozol; fazarabina; fenretinida; floxuridina; fosfato de fludarabina; fluorouracilo; flurocitabina; fosquidona; fostriecina sódica; gemcitabina; hidrocloruro de gemcitabina; hidroxiurea; hidrocloruro de idarubicina; ifosfamida; ilmofosina; iproplatino; hidrocloruro de irinotecán; acetato de lanreotida; letrozol; acetato de leuprolida; hidrocloruro de liarozol; lometexol sódico; lomustina; hidrocloruro de losoxantrona; masoprocol; maitansina; hidrocloruro de mecloretamina; acetato de megestrol; acetato de melengestrol; melfalán; menogaril; mercaptopurina; metotrexato; metotrexato de sodio; metoprina; meturedepa; mitindomida; mitocarcina; mitocromina; mitogilina; mitomalcina; mitomicina; mitosper; mitotano; hidrocloruro de mitoxantrona; ácido micofenólico; nocodazol; nogalamicina; ormaplatino; oxisurano; pegaspargasa; peliomicina; pentamustina; sulfato de peplomicina; perfosfamida; pipobromano; piposulfno; hidrocloruro de piroxantrona; plicamicina; plomestano; porfímero de sodio; porfiromicina; prednimustina; hidrocloruro de procarbazina; puromicina; hidrocloruro de puromicina; pirazofurina; riborrina; rogletimida; safingol; hidrocloruro de safingol; semustina; simtrazeno; esparfosato de sodio; esparsomicina; hidrocloruro de espirogermanio; espiromustina; espiroplatino; estreptongrina; estreptozocina; sulfenuro; talisomicina; tecogalan sódico; tegafur; hidrocloruro de teloxantrona; temoporfina; tenipósido; teroxirona; testolactona; tiamiprina; tioguanina; tiotepa; tiazofurina; tirapazamina; citrato de toremifeno; acetato de trestolona; fosfato de triciribina; trimetrexato; glucuronato de trimetrexato; triptorelina; hidrocloruro de tubulozol; mostaza de uracilo; uredepa; vapreotida; verteporfina; sulfato de vinblastina; sulfato de vincristina; vindesina; sulfato de vindesina; sulfato de vinepidina; sulfato de vinglicinato; sulfato de vinleurosina; tartrato de vinorelbina; sulfato de vinrosidina; sulfato de vinzolidina; vorozol; zeniplatino; zinostatina; hidrocloruro de zorrubicina; palbociclib; Yervoy® (ipilimumab); mequinista™ (trametinib); peginterferón alfa-2b, interferón alfa-2b recombinante; Sylatron™ (peginterferón alfa-2b); Tafinlar® (dabrafenib); Zelboraf® (vemurafenib); o nivolumab.
Los compuestos según la presente invención se pueden administrar en combinación con métodos existentes para tratar cánceres, por ejemplo mediante quimioterapia, irradiación o cirugía. Por lo tanto, aquí también se describe (pero no se reivindica) un método para tratar cáncer, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un sujeto que necesita de tal tratamiento, en el que se administra al sujeto una cantidad eficaz de al menos un agente quimioterapéutico contra el cáncer adicional. Ejemplos de agentes quimioterapéuticos contra el cáncer adecuados incluyen cualquiera de: abarelix, adotrastuzumab emtansina, aldesleukina, alemtuzumab, alitretinoína, alopurinol, altretamina, anastrozol, trióxido arsénico, asparaginasa, azacitidina, bevacizumab, bexaroteno, bleomicina, bortezomib, bortezomib, busulfán intravenoso, busulfán oral, calusterona, capecitabina, carboplatino, carmustina, cetuximab, clorambucilo, cisplatino, cladribina, clofarabina, ciclofosfamida, citarabina, dacarbazina, dactinomicina, dalteparina sódica, dasatinib, daunorrubicina, decitabina, denileucina, denileucina diftitox, dexrazoxano, docetaxel, doxorrubicina, propionato de dromostanolona, eculizumab, emtansina, epirubicina, eribulina, erlotinib, estramustina, fosfato de etopósido, etopósido, everolimus, exemestano, citrato de fentanilo, filgrastim, floxuridina, fludarabina, fluorouracilo, fruquintinib, fulvestrant, gefitinib, gemcitabina, gemtuzumab ozogamicina, acetato de goserelina, acetato de histrelina, ibritumomab tiuxetan, idarubicina, ifosfamida, mesilato de imatinib, interferón alfa 2a, irinotecán, ixabepilona, ditosilato de lapatinib, lenalidomida, letrozol, leucovorina, acetato de leuprolida, levamisol, lomustina, mecloretamina, acetato de megestrol, melfalán, mercaptopurina, metotrexato, metoxsalen, mitomicina C, mitotano, mitoxantrona, fenpropionato de nandrolona, nelarabina, nofetumomab, oxaliplatino, paclitaxel, formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel, pamidronato, panitumumab, pegaspargasa, pegfilgrastim, pemetrexed disódico, pentostatina, pertuzuma, pipobromano, plicamicina, procarbazina, quinacrina, rasburicasa, rituximab, sorafenib, estreptozocina, sulfatinib, sunitinib, maleato de sunitinib, tamoxifeno, temozolomida, tenipósido, testolactona, talidomida, tioguanina, tiotepa, topotecán, toremifeno, tositumomab, trastuzumab, tretinoína, mostaza de uracilo, valrubicina, vinblastina, vincristina, vinorelbina, volitinib, vorinostat, y zoledronato.
Los compuestos de acuerdo con la invención pueden usarse en combinación con uno o más agentes contra el cáncer seleccionados de metotrexato, formulación de nanopartículas estabilizadas con albúmina de paclitaxel, adotrastuzumab emtansina, eribulina, doxorrubicina, fluorouracilo, everolimus, anastrozol, pamidronato disódico, exemestano, capecitabina, ciclofosfamida, docetaxel, epirubicina, toremifeno, fulvestrant, letrozol, gemcitabina, hidrocloruro de gemcitabina, acetato de goserelina, trastuzumab, ixabepilona, ditosilato de lapatinib, acetato de megestrol, citrato de tamoxifeno, pamidronato disódico, palbociclib, y pertuzumab para el tratamiento de cáncer de mama.
Otros agentes/fármacos contra el cáncer incluyen: 20-epi-1,25 dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona; aclarubicina; acilfulveno; adecipenol; adozelesina; aldesleukina; antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina; amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina; anagrelida; andrografólido; inhibidores de la angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína morfogenética 1 antidorsalizante; antiandrógeno; antiestrógeno; antineoplastón; oligonucleótidos antisentido; glicinato de afidicolina; moduladores del gen de apoptosis; reguladores de la apoptosis; ácido apurínico; ara-CDP-DL-PTBA; arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina; axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón; azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol; batimastat; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas; benzoilestaurosporina; derivados de beta lactama; beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico; inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno; bisaziridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina; breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina; calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; viruela del canario IL-2; capecitabina; carboxamida-amino-triazol; carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de cartílago; carzelesina; inhibidores de caseína cinasa; castanospermina; cecropina B; cetrorelix; clorinas; cloroquinoxalina sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina; análogos de clomifeno; clotrimazol; colimicina A; colimicina B; combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina; crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de criptoficina A; curacina A; inhibidores de cinasa dependientes de ciclina; ciclopentantraquinonas; cicloplatam; cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina; dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina; dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo; diazicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina; dihidro-5-azacitidina; 9-dioxamicina; difenil espiromustina; docosanol; dolasetrón; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina; elemeno; emitefur; epirrubicina; epristerida; análogo de estramustina; agonistas de estrógeno; antagonistas de estrógeno; etanidazol; fosfato de etopósido; fadrozol; fazarabina; fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flezelastina; fluasterona; fludarabina; hidrocloruro de fluorodaunorunicina; forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; gadolinio texafirina; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfamo; herregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido ibandrónico; idarrubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina; ilomastat; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos inmunoestimulantes; inhibidor del receptor del factor 1 de crecimiento similar a insulina; yobenguano; yododoxorrubicina; ipomeanol, 4-; iroplact; irsogladina; isobengazol; isohomohalicondrina B; itasetron; jasplakinolida; kahalalida F; triacetato de lamellarina-N; lanreotida; leinamicina; lenograstim; sulfato de lentinano; leptolstatina; letrozol; factor inhibidor de leucemia; leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol; liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido lipofílico; compuestos de platino lipófilos; lisoclinamida 7; lobaplatino; lombricina; lometexol; lonidamina; losoxantrona; lovastatina; loxoribina; lurtotecán; lutecio texafirina; lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A; marimastat; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina; inhibidores de metaloproteinasas de la matriz; menogaril; merbarona; meterelina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF; mifepristona; miltefosina; mirimostim; ARN bicatenario erróneamente emparejado; mitoguazona; mitolactol; análogos de mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno; molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana; monofosforil lípido A+sk de la pared celular de miobacterium; mopidamol; inhibidor del gen de resistencia a múltiples fármacos; terapia a base de supresor 1 de tumores múltiples; agente de mostaza anticanceroso; micaperóxido B; extracto de pared celular micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina; benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip; naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim; nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra; nilutamida; nisamicina; moduladores de óxido nítrico; antioxidante de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina; octreotida; okicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetrona; ondansetrona; oracina; inductor oral de citocinas; ormaplatino; osaterona; oxaliplatino; oxaunomicina; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; pazeliptina; pegaspargasa; peldesina; pentosan polisulfato de sodio; pentostatina; pentrozol; perflubrón; perfosfamida; alcohol perilílico; fenazinomicina; fenilacetato; inhibidores de fosfatasa; picibanilo; hidrocloruro de pilocarpina; pirarrubicina; piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor del activador del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino; complejo de platino-triamina; porfímero de sodio; porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona; prostaglandina J2; inhibidores del proteasoma; modulador inmune basado en la proteína A; inhibidores de proteína cinasa C; microalgas; inhibidores de la proteína tirosina fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa; purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de hemoglobina piridoxilada con polioxietileno; antagonistas de raf; raltitrexed; ramosetrón; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa; inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP; reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina; ribozimas; RII retinamida; rogletimida; rohitukina; romurtida; roquinimex; rubiginona B1; ruboxilo; safingol; santopina; SarCNU; sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina; inhibidor 1 derivado de senescencia; oligonucleótidos sentido; inhibidores de la transducción de señales; moduladores de transducción de señales; proteína de unión a antígeno monocatenario; sizofirano; sobuzoxano; borocaptato de sodio; fenilacetato de sodio; solverol; proteína de unión a somatomedina; sonermina; ácido esparfósico; espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1; escualamina; inhibidor de células madre; inhibidores de la división de células madre; estipiamida; inhibidores de estromelisina; sulfinosina; antagonista del péptido intestinal vasoactivo superactivo; suradista; suramina; swainsonina; glicosaminoglucanos sintéticos; talimustina; tamoxifeno metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalano sódico; tegafur; telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida; tenipósido; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina; tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina; timalfasina; agonista del receptor de timopoyetina; timotrinano; hormona estimulante de la tiroides; estaño etil etiopurpurina; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentina; toremifeno; factor de células madre totipotentes; inhibidores de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina; trimetrexato; triptorelina; tropisetrón; turosterida; inhibidores de tirosina cinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex; factor inhibidor del crecimiento derivado de senos urogenitales; antagonistas del receptor de uroquinasa; vapreotida; variolina B; sistema vectorial, terapia génica con eritrocitos; velaresol; veramina; verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; zanoterona; zilascorb; zinostatina estimalamer; 5-fluorouracilo; y leucovorina.
El agente/fármaco contra el cáncer puede ser un agente que estabilice los microtúbulos. Como se usa aquí, un "estabilizador de la microtubulina" significa un agente/fármaco contra el cáncer que actúa deteniendo las células en las fases G2-M debido a la estabilización de los microtúbulos. Los ejemplos de estabilizadores de la microtubulina incluyen ACLITAXEL® y análogos de Taxol®. Ejemplos adicionales de estabilizadores de la microtubulina incluyen los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Discodermolida (también conocida como NVP-XX-A-296); Epotilonas (tales como epotilona A, epotilona B, epotilona C (también conocida como desoxiepotilona A o dEpoA); epotilona D (también denominada KOS-862, dEpoB, y desoxiepotilona B); epotilona E; epotilona F; N-óxido de epotilona B, N-óxido de epotilona A, 16-aza-epotilona B, 21 -aminoepotilona B (también conocida como BMS-310705), 21 -hidroxiepotilona D (también conocida como Desoxiepotilona F y dEpoF), 26-fluoroepotilona); FR-182877 (Fujisawa, también conocido como WS-9885B), BSF-223651 (BASF, también conocido como iLx -651 y LU-223651); a C-7739 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8063A y CS-39.HCl); AC-7700 (Ajinomoto, también conocido como AVE-8062, AVE-8062A, CS-39-L-Ser.HCl y RPR-258062A); fijianolida B; laulimalida; caribaósido; caribaeolina; Tacalonolida; eleuterobina; sarcodictina; laulimalida; Dictiostatina-1; ésteres de jatrofano; y análogos y derivados de los mismos.
El agente/fármaco contra el cáncer puede ser un agente que inhibe los microtúbulos. Como se usa aquí, un "inhibidor de la microtubulina" significa un agente contra el cáncer que actúa inhibiendo la polimerización de la tubulina o el ensamblaje de los microtúbulos. Los ejemplos de inhibidores de la microtubulina incluyen los siguientes fármacos comercializados y fármacos en desarrollo: Erbulozol (también conocido como R-55104); Dolastatina 10 (también conocida como DLS-10 y NSC-376128); isetionato de mivobulina (también conocido como CI-980); vincristina; NSC-639829; ABT-751 (Abbott, también conocido como E-7010); Altorirtinas (tales como Altorhyrtin A y Altorhyrtin C); espongistatinas (tales como espongistatina 1, espongistatina 2, espongistatina 3, espongistatina 4, espongistatina 5, espongistatina 6, espongistatina 7, espongistatina 8, y espongistatina 9); hidrocloruro de cemadotina (también conocido como Lu -103793 y NSC-D-669356); auristatina PE (también conocida como NSC-654663); soblidotina (también conocida como TZT-1027), LS-4559-P (Pharmacia, también conocida como LS-4577); LS-4578 (Pharmacia, también conocida como LS-477-P); LS-4477 (Pharmacia), LS-4559 (Pharmacia); RPR-112378 (Aventis); sulfato de vincristina; DZ-3358 (Daiichi); GS-164 (Takeda); GS-198 (Takeda); Ka R-2 (Academia Húngara de Ciencias); SAH-49960 (Lilly/Novartis); SDZ-268970 (Lilly/Novartis); AM-97 (Armad/Kyowa Hakko); AM-132 (Armad); Am -138 (Armad/Kyowa Hakko); IDN-5005 (Indena); criptoficina 52 (también conocida como LY-355703); vitilevuamida; tubulisina A; canadensol; centaureidina (también conocida como NSC-106969); T-138067 (Tularik, también conocido como T-67, TL-138067 y TI-138067); COBRA-1 (Parker Hughes Institute, también conocida como DDE-261 y WHI-261); H10 (Kansas State University); H16 (Kansas State University); Oncocidina A1 (también conocida como bTO-956 y DiME); DDE-313 (Parker Hughes Institute); SPA-2 (Parker Hughes Institute); SPA-1 (Parker Hughes Institute, también conocido como SPIKET-P); 3-IAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocido como MF-569); Narcosina (también conocida como Ns C-5366); Nascapina, D-24851 (Asta Medica), A-105972 (Abbott); Hemiasterlina; 3-BAABU (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine, también conocido como m F-191); TMPN (Arizona State University); acetilacetonato de vanadoceno; T-138026 (Tularik); Monsatrol; Inanocina (también conocida como NSC-698666); 3-IAABE (Cytoskeleton/Mt. Sinai School of Medicine); A-204197 (Abbott); T-607 (Tularik, también conocido como T-900607); RPR-115781 (Aventis); Eleuterobinas (tales como desmetileleuterobina, desaetileleuterobina, isoeleuterobina A y Z-eleuterobina); halicondrina B; D-64131 (Asta Medica); D-68144 (Asta Medica); Diazonamida A; A-293620 (Abbott); NPI-2350 (Nereus); TUB-245 (Aventis); A-259754 (Abbott); Diozostatina; (-)-Fenilahistina (también conocida como NSCL-96F037); D-68838 (Asta Medica); D-68836 (Asta Medica); mioseverina B; D-43411 (Zentaris, también conocido como D-81862); A-289099 (Abbott); A-318315 (Abbott); HTI-286 (también conocido como SPA-110, sal de trifluoroacetato) (Wyeth); D-82317 (Zentaris); D-82318 (Zentaris); SC-12983 (NCI); Resverastatina fosfato de sodio; BPR-0Y-007 (National Health Research Institutes); SSR-250411 (Sanofi); combretastatina A4; eribulina (Halaven®); y análogos y derivados de los mismos.
Los compuestos según la invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes alquilantes, antimetabolitos, productos naturales, u hormonas.
Los ejemplos de agentes alquilantes incluyen mostazas nitrogenadas (por ejemplo, mecloroetamina, ciclofosfamida, clorambucilo, melfalán), etilenimina y metilmelaminas (por ejemplo, hexametilmelamina, tiotepa), sulfonatos de alquilo (por ejemplo, busulfán), nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomusita, semustina, estreptozocina), o triacenos (por ejemplo, descarbacina).
Ejemplos de antimetabolitos incluyen análogos de ácido fólico (por ejemplo, metotrexato), o análogos de pirimidina (por ejemplo, fluorouracilo, floxouridina, citarabina), y análogos de purina (por ejemplo, mercaptopurina, tioguanina, pentostatina). Los ejemplos de productos naturales incluyen los alcaloides de la vinca (por ejemplo, vinblastina, vincristina), epipodofilotoxinas (por ejemplo, etopósido, tenipósido), antibióticos (por ejemplo, actinomicina D, daunorrubicina, doxorrubicina, bleomicina, plicamicina, mitomicina) o enzimas (por ejemplo, L-asparaginasa).
Los ejemplos de hormonas y antagonistas útiles para el tratamiento del cáncer incluyen los adrenocorticosteroides (por ejemplo, prednisona), progestágenos (por ejemplo, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de megestrol, acetato de medroxiprogesterona), estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol, etinilestradiol), antiestrógeno (por ejemplo, tamoxifeno), andrógenos (por ejemplo, propionato de testosterona, fluoximesterona), antiandrógeno (por ejemplo, flutamida), y análogo de la hormona liberadora de gonadotropina (por ejemplo, leuprolida).
Otros agentes que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención para el tratamiento del cáncer incluyen complejos de coordinación de platino (por ejemplo, cisplatino, carboblatino), antracenodiona (por ejemplo, mitoxantrona), urea sustituida (por ejemplo, hidroxiurea), derivado de metilhidrazina (por ejemplo, procarbazina), y supresor adrenocortical (por ejemplo, mitotano, aminoglutetimida). Otros agentes/fármacos contra el cáncer que se pueden usar en combinación con los compuestos de la invención incluyen moduladores del receptor X hepático (LXR), incluidos agonistas de LXR y agonistas beta-selectivos de LXR; inhibidores del receptor de hidrocarburo de arilo (AhR); inhibidores de la enzima poli ADP ribosa polimerasa (PARP), incluidos olaparib, iniparib, rucaparib, veliparib; inhibidores de tirosina cinasas receptoras del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), incluido cediranib; inhibidores de la proteína 1 de muerte celular programada (PD-1), incluidos nivolumab (Bristol-Myers Squibb Co.) y pembrolizumab (Merck & Co., Inc.; MK-3475); inhibidores de MEK, incluido cobimetinib; inhibidores de la enzima B-Raf, incluido vemurafenib; inhibidores del antígeno de linfocito T citotóxico (CTLA-4), incluido tremelimumab; inhibidores del ligando 1 de muerte programada (PD-L1), incluido MEDI4736 (AstraZeneca); inhibidores de la ruta Wnt; inhibidores del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), incluidos AZD9291 (AstraZeneca), erlotinib, gefitinib, panitumumab, y cetuximab; inhibidores del receptor de adenosina A2A; inhibidores del receptor de adenosina A2B; inhibidores del receptor del factor 1 estimulante de colonias (CSF1R), incluido PLX3397 (Plexxikon), e inhibidores de CD73.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con una o más estrategias terapéuticas que incluyen inhibidores de puntos de control inmunitarios, incluidos inhibidores de PD-1, PD-L1, y CTLA-4.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes contra el cáncer seleccionados de inhibidores de MCL-1, por ejemplo homoharringtonina (HHT) y omacetaxina; inhibidores de BCL-2, por ejemplo venetoclax (ABT-199), navitoclax (AbT-263), ABT-737, gosipol (AT-101), apogosipolona (ApoG2) y obatoclax; inhibidores selectivos de la exportación nuclear (SINE), por ejemplo selinexor (KPT-330).
En realizaciones particulares, los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes contra el cáncer seleccionados de metotrexato (Abitrexate®; Folex®; Folex PFS®; Mexate®; Mexate-AQ®); nelarabina (Arranon®); blinatumomab (Blincyto®); hidrocloruro de rubidomicina o hidrocloruro de daunorrubicina (Cerubidine®); ciclofosfamida (Clafen®; Cytoxan®; Neosar®); clofarabina (Clofarex®; Clolar®); citarabina (Cytosar-U®; Tarabine PFS®); dasatinib (Sprycel®); hidrocloruro de doxorrubicina; asparaginasa Erwinia chrysanthemi (Erwinaze); mesilato de imatinib (Gleevec®); hidrocloruro de ponatinib (Iclusig®); mercaptopurina (Purinethol; Purixan); pegaspargasa (Oncaspar®); prednisona; sulfato de vincristina (Oncovin®, Vincasar PFS®, Vincrex®); liposoma de sulfato de vincristina (Marqibo®); hiper-CVAD (ciclofosfamida fraccionada, vincristina, adriamicina, y dexametasona); trióxido de arsénico (Trisenox®); hidrocloruro de idarrubicina (Idamycin®); hidrocloruro de mitoxantrona; tioguanina (Tabloid®); (citarabina, daunorrubicina, y etopósido); alemtuzumab (Lemtrada®, Campath®); clorambucilo (Ambochlorin®, Amboclorin®, Leukeran®, Linfolizin®); ofatumumab (Arzerra®); hidrocloruro de bendamustina (Treanda®); fosfato de fludarabina (Fludara®); obinutuzumab (Gazyva®); ibrutinib (Imbruvica®); idelalisib (Zydelig®); hidrocloruro de mecloretamina (Mustargen®); rituximab (Rituxan®); clorambucilo-prednisona; CVP (ciclofosfamida, vincristina, y prednisona); bosutinib (Bosulif®); busulfán (Busulfex®; Myleran®); mepesuccinato de omacetaxina (Synribo®); nilotinib (Tasigna®); Intron® A (interferón Alfa-2b recombinante); inhibidores de DOT1L, incluido EPZ-5676 (Epizyme, Inc.); e inhibidores de proteínas de bromodominio y de motivo extraterminal (BET) (inhibidores de BET), incluidos MS417, JQ1, I-BET 762 e I-BET 151 para el tratamiento de leucemia.
Los compuestos de la invención se pueden usar en combinación con uno o más agentes o terapias para el tratamiento de resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes (por ejemplo, diabetes tipo 2 o diabetes tipo 1), y riesgo de diabetes, incluidas insulinas y análogos de insulina, tales como Humulin® (Eli Lilly), Lantus® (Sanofi Aventis), Novolin® (Novo Nordisk), y Exubera® (Pfizer); Avandamet® (metformina HCl y maleato de rosiglitazona, GSK); Avandaryl® (glimepirida y maleato de rosiglitazona, GSK); Metaglip® (glipizida y metformina HCl, Bristol Myers Squibb); Glucovance® (gliburida y metformina HCl, Bristol Myers Squibb); agonistas de gamma PPAR, tales como Avandia® (maleato de rosiglitizona, GSK) y Actos® (hidrocloruro de pioglitazona, TakedalEli Lilly); sulfonilureas, tales como Amaryl® (glimepirida, Sanofi Aventis), Diabeta® (gliburida, Sanofi Aventis), Micronase®/Glynase® (gliburida, Pfizer), y Glucotrol®/Glucotrol XL® (glipizida, Pfizer); meglitinidas, tales como Prandin®/NovoNorm® (repaglinida, Novo Nordisk), Starlix® (nateglinida, Novartis), y Glufast® (mitiglinida, Takeda); biguanidas, tales como Glucophase®/Glucophase XR® (metformina HCI, Bristol Myers Squibb) y Glumetza® (metformina HCl, Depomed); tiazolidinodionas; análogos de amilina; análogos de GLP-1; Inhibidores de DPP-IV tales como Januvia® (sitagliptina, Merck) y Galvus® (vildagliptina, Novartis); inhibidores de PTB-1B; inhibidores de proteína cinasa (incluyendo inhibidores de proteína cinasas activadas por AMP); antagonistas del glucagón, inhibidores de glucógeno sintasa cinasa-3 beta; inhibidores de glucosa-6-fosfatasa; inhibidores de glucógeno fosforilasa; inhibidores de cotransportador de glucosa sódica; e inhibidores de alfaglucosidasa, tales como Glycet® (miglitol, Pfizer); estatinas, fibratos y Zetia® (ezetimiba); alfa bloqueadores; beta bloqueadores; bloqueadores de los canales de calcio; diuréticos; inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE); inhibidores duales de ACE y endopeptidasa neutra (NEP); bloqueadores de los receptores de angiotensina (ARBs); inhibidores de la aldosterona sintasa; antagonistas de los receptores de aldosterona; antagonistas de los receptores de endotelina; orlistat; fentermina; sibutramina; Acomplia® (rimonabant); tiazolidinedionas (por ejemplo, rosiglitazona, pioglitazona); Inhibidores de SGLT 2 (por ejemplo, dapagliflozina, etabonato de remogliflozina, sergliflozina, canagliflozina y 1 -cloro-4-(p-D-glucopiranos-1 -il)-2-[4-(('S)-tetrahidrofuran-3-iloxi)-bencil]-benceno); agonistas y antagonistas de PPAR-gamma (por ejemplo, Gl 262570); moduladores PPAR-gamma/alfa (por ejemplo, KRP 297); inhibidores de la alfa-glucosidasa (por ejemplo, acarbosa, voglibosa); Inhibidores de DPPIV (por ejemplo, Januvia® (sitagliptina), Galvus®/Zomelis® (vildagliptina), Onglyza® (saxagliptina), Nesina®Nipidia® (alogliptin), y Tradjenta®/Trajenta® (linagliptina)); antagonistas de alfa2; Agonistas y análogos del receptor de proteína 1 similar a glucagón (GLP-1) (por ejemplo, exendina-4); amilina; inhibidores de proteína tirosina fosfatasa 1; sustancias que afectan a la producción desregulada de glucosa en el hígado, por ejemplo, inhibidores de glucosa-6-fosfatasa o fructosa-1,6-bisfosfatasa, glucógeno fosforilasa; antagonistas de receptores de glucagón; inhibidores de fosfoenol piruvato carboxicinasa; activadores de glicógeno sintasa quinasa y glucocinasa; agentes hipolipemiantes tales como inhibidores de HMG-CoA-reductasa (por ejemplo, simvastatina, atorvastatina); fibratos (por ejemplo, bezafibrato, fenofibrato), ácido nicotínico y sus derivados, agonistas de PPAR-alfa, agonistas de PPAR-delta; Inhibidores de ACAT (por ejemplo, avasimiba); inhibidores de la absorción de colesterol tales como ezetimiba; sustancias que se unen a los ácidos biliares tales como colestiramina; inhibidores del transporte de ácidos biliares iliaco; compuestos que elevan el HDL tales como inhibidores de CETP y reguladores de ABC1; sustancias activas para el tratamiento de la obesidad tales como sibutramina y tetrahidrolipostatina; SDRIs; axokina; leptina; miméticos de leptina; antagonistas del receptor de cannabinoide 1; y antagonistas del receptor de MCH-1; agonistas del receptor de MC4; antagonistas de NPY5 y NPY2; agonistas adrenérgicos beta3 tales como SB-418790 y AD-9677; agonistas del receptor de 5HT2c; antagonistas de los receptores GABA; bloqueadores de canales de Na; topiramato; inhibidores de proteína cinasa C; inhibidores de productos finales de la glicación avanzada; e inhibidores de aldosa reductasa.
Formulaciones farmacéuticas, administración, y formas de dosificación
Cuando se emplean como sustancias farmacéuticas, los compuestos de la invención pueden administrarse en forma de una composición farmacéutica que se refiere a una combinación de un compuesto de la invención, o su sal farmacéuticamente aceptable, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable. Estas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica, y se pueden administrar mediante una variedad de vías, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistémico y del área a tratar. La administración puede ser tópica (incluyendo oftálmica y en las membranas mucosas, incluyendo la administración intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalación o insuflación de polvos o aerosoles, incluyendo mediante nebulizador; intratraqueal, intranasal, epidérmica y transdérmica), ocular, oral o parenteral. Los métodos para la administración ocular pueden incluir la administración tópica (gotas para los ojos), la inyección subconjuntival, periocular o intravítrea, o la introducción mediante un catéter con balón o insertos oftálmicos colocados quirúrgicamente en el saco conjuntival. La administración parenteral incluye inyección o infusión intravenosa, intraarterial, subcutánea, intraperitoneal, o intramuscular; o administración intracraneal, por ejemplo intratecal o intraventricular. La administración parenteral puede ser en forma de una sola dosis en bolo, o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusión continua. Las composiciones y formulaciones farmacéuticas para administración tópica pueden incluir parches transdérmicos, ungüentos, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, aerosoles, líquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehículos farmacéuticos convencionales, bases acuosas, en polvo u oleosas, espesantes.
Esta invención también incluye composiciones farmacéuticas que contienen, como ingrediente activo, uno o más de los compuestos de la invención anterior en combinación con uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables. Al preparar las composiciones de la invención, el ingrediente activo normalmente se mezcla con un excipiente, se diluye con un excipiente, o se encierra dentro de dicho vehículo en forma de, por ejemplo, una cápsula, saquito, papel, u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede ser un material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio del ingrediente activo. Así, las composiciones pueden presentarse en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, saquitos, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, disoluciones, jarabes, aerosoles (como un sólido o en medio líquido), ungüentos que contienen, por ejemplo, hasta 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blandas y duras, supositorios, disoluciones inyectables estériles, y polvos envasados estériles.
Los compuestos o composiciones descritos aquí pueden administrarse a un paciente usando cualquier cantidad y cualquier vía de administración eficaz para tratar o disminuir la gravedad de una o más de las enfermedades y afecciones descritas aquí. La cantidad exacta requerida variará de un sujeto a otro, dependiendo, por ejemplo, de la especie, edad y estado general del sujeto, la gravedad de la infección, enfermedad o trastorno, el agente particular, y su modo de administración. Los compuestos proporcionados se formulan preferiblemente en una forma de dosificación unitaria particular para facilitar la administración y la uniformidad de la dosificación. La expresión "forma de dosificación unitaria", como se usa aquí, se refiere a una unidad físicamente discreta de agente apropiada para el paciente a tratar.
La dosificación terapéutica de los compuestos de la presente invención puede variar según, por ejemplo, el uso particular para el que se realiza el tratamiento, la forma de administración del compuesto, la salud y el estado del paciente, y el criterio del médico que prescribe. La proporción o concentración de un compuesto de la invención en una composición farmacéutica puede variar dependiendo de una serie de factores que incluyen la dosificación, las características químicas (por ejemplo, hidrofobia), y la vía de administración. Por ejemplo, los compuestos de la invención se pueden proporcionar en una disolución amortiguadora fisiológica acuosa que contiene de alrededor de 0,1 a alrededor de 10% p/v del compuesto para administración parenteral. Algunos intervalos de dosis típicos son de alrededor de 1 Mg/kg a alrededor de 1 g/kg de peso corporal por día. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de alrededor de 0,01 mg/kg a alrededor de 100 mg/kg de peso corporal por día. Es probable que la dosificación dependa de variables tales como el tipo y grado de progresión de la enfermedad o trastorno, el estado de salud general del paciente particular, la eficacia biológica relativa del compuesto seleccionado, la formulación del excipiente, y su vía de administración. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas respuesta frente a la dosis derivada de sistemas de ensayo in vitro o con modelos animales.
EJEMPLOS
Como se representa en los Ejemplos a continuación, los compuestos se prepararon según los siguientes procedimientos generales. Se apreciará que, aunque los métodos generales describen la síntesis de ciertos compuestos de la presente invención, los siguientes métodos generales, y otros métodos conocidos por los expertos en la técnica, pueden aplicarse a todos los compuestos y subclases y especies de cada uno de estos compuestos, como se describe aquí.
Las reacciones de microondas se realizaron en un reactor CEM usando el sistema Discovery SP. Cuando se presentan datos de RMN, los espectros se obtuvieron en un Varian-400 (400 MHz). Los espectros se dan como ppm campo abajo del tetrametilsilano, con el número de protones, multiplicidades y, en ciertos casos, constantes de acoplamiento indicadas entre paréntesis junto con la referencia al disolvente deuterado. Los compuestos también se purificaron mediante el sistema de cromatografía ultrarrápida ISCO utilizando métodos estándar descritos en el manual.
Los compuestos se purificaron mediante el método de HPLC preparativa ácida, básica o neutra como se describe a continuación.
Método A de RP-HPLC Preparativa
RP-HPLC (C-18, Boston Green ODS 150*30mm*5Mm; gradiente de eluyente: agua+0,1% TFNacetonitrilo = 81:19 hasta 51:49)
Fase móvil A: agua+0,1%TFA; Fase móvil B: CH3CN; Caudal: 30 ml/min; Detección: UV 220 nm / 254 nm; Columna: Boston Green ODS 150*30mm*5Mm; Temperatura de la columna: 30 °C.
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Método B de RP-HPLC preparativa
RP-HPLC (C-18, Phenomenex Synergi C18 250*21,2mm*4Mm; gradiente de eluyente: agua+0,1% TFNacetonitrilo = 75: 25 hasta 45:55).
Fase móvil A: agua+0,1%TFA; Fase móvil B: CH3CN; Caudal: 25 ml/min; Detección: UV 220 nm / 254 nm; Columna: Phenomenex Synergi C18250*21,2mm*4Mm; Temperatura de la columna: 30 °C.
Figure imgf000034_0002
Método C de RP-HPLC preparativa
RP-HPLC (C-18, Phenomenex Synergi C18 250*21,2mm*4Mm; gradiente de eluyente: agua+0,05%HCl/acetonitrilo = 82:18 hasta 52:48).
Fase móvil A: agua con HCl al 0,05%; Fase móvil B: CH3CN; Caudal: 30 ml/min; Detección: UV 220 nm / 254 nm; Columna: Phenomenex Gemini 150*30mm*4Mm; Temperatura de la columna: 30 °C.
Figure imgf000035_0001
Método D de RP-HPLC preparativa
RP-HPLC (C-18, Phenomenex Gemini 150*25 mm*10 gm; gradiente de eluyente: agua+0,05% hidróxido amónico/acetonitrilo = 30:70 hasta 0:100).
Fase móvil A: agua con hidróxido amónico al 0,05%; Fase móvil B: CH3CN; Caudal: 25 ml/min; Detección: UV 220 nm / 254 nm; Columna: Phenomenex Gemini 150*25mm*10gm; Temperatura de la columna: 30°C.
Figure imgf000035_0002
Método E de RP-HPLC preparativa
Fase móvil A: agua con TFA al 0,1%; Fase móvil B: acetonitrilo con TFA al 0,1%; Caudal: 25 ml/min; Detección: UV 220 nm / 254 nm; Columna: C-18 Synergi Max-RP 150*30mm*4gm; Temperatura de la columna: 30°C.
Figure imgf000035_0003
Método F de RP-HPLC preparativa neutra
Fase móvil A: agua
Fase móvil B: CH3CN
Caudal: 120 ml/min.
Detección: UV 220 nm / 254 nm
Columna: Phenomenex Synergi Max-RP 250*50mm*10 um
Temperatura de la columna: 30°C
Figure imgf000035_0004
Método G de HPLC preparativa
Fase móvil A: agua (NH4HCO310 mM)
Fase móvil B: CH3CN
Caudal: 25 ml/min.
Detección: UV 220 nm / 254 nm
Columna: Xtimate C18 150 * 25 mm * 5 um
Temperatura de la columna: 30°C
Figure imgf000036_0001
Los datos de LCMS se obtuvieron utilizando las siguientes condiciones cromatográficas:
LCMS Método A
Sistema HPLC: Waters ACQUITY; Columna: Waters ACQUITY CSH™ C18 1,7 |uM. Columna de guarda: Waters Assy. Frita, 0,2 |uM, 2,1 mm; Temperatura de la columna: 40°C.
Fase Móvil: A: TFA: Agua (1: 1000, v:v); Fase móvil B: TFA: ACN (1: 1000, v:v); Caudal: 0,65 ml/min; Volumen de inyección: 2 ql; Tiempo de adquisición: aproximadamente 1,5 min.
Figure imgf000036_0002
Espectrómetro de masas: Waters SQD; Ionización: Ionización por electropulverización positiva (ESI); Modo de barrido (100-1400 m/z en cada 0,2 segundos); Voltaje capilar ES: 3,5 kV; Voltaje del cono ES: 25 V. Temperatura de la fuente: 120°C; Temperatura de desolvatación: 500°C; Flujo de gas de desolvatación: Ajuste de nitrógeno 650 (l/h); Flujo de gas del cono: Ajuste de nitrógeno 50 (l/h).
LCMS Método B
Sistema HPLC: Waters ACQUITY; Columna: Waters ACQUITY CSH™ C18 1,7 qM. Columna de guarda: Waters Assy. Frita, 0,2 qM, 2,1 mm; Temperatura de la columna: 40°C.
Fase Móvil: A: TFA: Agua (1: 1000, v:v); Fase móvil B: TFA: ACN (1: 1000, v:v); Caudal: 0,65 ml/min; Volumen de inyección: 2 ql; Tiempo de adquisición: aproximadamente 1,5 min.
Figure imgf000036_0003
Espectrómetro de masas: Waters SQD; Ionización: Ionización por electropulverización positiva (ESI); Modo de barrido (100-1400 m/z en cada 0,2 segundos); Voltaje capilar ES: 3,5 kV; Voltaje del cono ES: 25 v. Temperatura de la fuente: 120°C; Temperatura de desolvatación: 500°C; Flujo de gas de desolvatación: Ajuste de nitrógeno 650 (l/h); Flujo de gas del cono: Ajuste de nitrógeno 50 (l/h).
LCMS Método C
Figure imgf000036_0004
Figure imgf000037_0001
LCMS Método D
Figure imgf000037_0002
LCMS Método E
Figure imgf000037_0003
Figure imgf000037_0004
LCMS Método F
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Figure imgf000038_0001
LCMS Método G
Sistema HPLC: Waters ACQUITY; Columna: Waters ACQUITY CSH™ C18 1,7 gM. Columna de guarda: Waters Assy. Frita, 0,2 gM, 2,1 mm; Temperatura de la columna: 40°C.
Fase Móvil: A: TFA: Agua (1: 1000, v:v); Fase móvil B: TFA: ACN (1: 1000, v:v); Caudal: 1 ml/min; Volumen de inyección: 2 gl; Tiempo de adquisición: aproximadamente 115 min.
Figure imgf000038_0002
Espectrómetro de masas: Waters SQD; Ionización: Ionización por electropulverización positiva (ESI); Modo de barrido (100-1400 m/z en cada 0,2 segundos); Voltaje capilar ES: 3,5 kV; Voltaje del cono ES: 25 v.
Temperatura de la fuente: 120°C; Temperatura de desolvatación: 500°C; Flujo de gas de desolvatación: Ajuste de nitrógeno 650 (l/h); Flujo de gas del cono: Ajuste de nitrógeno 50 (l/h).
Los siguientes son métodos de separación de cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) para compuestos racémicos:
Método A
Instrumento: Thar SFC 80; Columna: AD 250mm*30mm, 5gm; Fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: IPA (0,05% DEA), A: B =80:20 a 60 ml/min; Temp de la columna: 38°C; Presión de la boquilla: 100 Bar; Temp de la boquilla: 60°C; Temp del evaporador: 20 °C; Temp de la recordadora: 25 °C; Longitud de ondas: 220 nm.
Método B
Instrumento: SFC MG2; Columna: OJ 250mm*30mm, 5gm; Fase móvil: A: CO2 supercrítico, B: MeOH (0,05% DEA), A:B =90:10 a 70 ml/min; Temp de la columna: 38°C; Presión de la boquilla: 100 Bar Temp de la boquilla: 60°C; Temp del evaporador: 20 °C; Temp de la recordadora: 25 °C; Longitud de ondas: 220 nm.
Método A de difracción de rayos X de polvo (XRPD)
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La invención se ilustra mediante los siguientes ejemplos, en los que se pueden emplear las siguientes abreviaturas:
Figure imgf000039_0001
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Intermedio 1. 4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000040_0002
Etapa 1:4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000040_0003
A una disolución de 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (25 g, 21,2 mmmol) en etanodiol (250 ml) se añadió 4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5 g, 25,4 mmol) y KOH (24 g, 42,4 mmol). La mezcla se agitó a 100°C durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua, y se extrajo con EtOAc (500 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 l x 3), se secaron sobre Na2SO4, y se filtraron. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante una columna ISCO (de 100% de DCM a 6% de MeOH en DCM) para dar 4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo. Rendimiento: 40 g (47%); lCm S método D: Rt = 1,819 minutos; (M+H)+ = 300,2. 1H RMN (DMSO-d6,): 5 ppm 11,66 (s, 1H), 8,74 (s,1 H), 8,12 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 7,67 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 4,04-4,05 (m, 2H), 3,56 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 3,17 (s, 1H), 2,50-2,55 (m, 1H), 1,43 (s, 9H).
Etapa 2 :4-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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A una disolución de 4-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (40 g, 134 mmol) en MeOH:THF anhidro (500 ml, 1:1) se añadió Pd(OH)2/C (4 g, 10%). La mezcla se purgó y desgasificó con H2(40 psi) tres veces, seguido de agitación a 45°C durante 24 h bajo H2 (40 psi). La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar 4-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (30 g, 74% de rendimiento). LCMS método D: Re = 1,825 min; (M+H)+ = 302,2. 1H RMN (DMSO-d6): 5 ppm 11,34 (s, 1H), 8,69 (s,1H), 8,05 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 4,06 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 2,91 -2,98 (m, 3H), 1,92 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,48-1,57 (m, 2H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 3: ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico
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A una mezcla de 4-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (10 g, 0,03 mol) en DMF (200 ml) se añadió ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico (8,3 g, 0,03 mol), Cu (384 mg, 0,01 mol) y K2CO3 (12 g, 0,09 mol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 3 veces, seguido de calentamiento bajo N2 a 130°C durante 17 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a agua (500 ml) y HCl 3 M (ac.) hasta un pH = 3-4, se extrajo con EtOAc/i-PrOH (v/v, 10/3, 3 x 400 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro y se filtraron. El filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido 2-(3-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico como sólido marrón. Rendimiento: 14 g (100% bruto); LCMS método C: Rt = 0,645 minutos; (M+H)+ = 440,3.
Etapa 4 :4-( 1-(4 fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una mezcla de ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico (5 g, 0,01 mol) en DMF (100 ml) se añadió N-metilpropan-2-amina (1,2 g, 0,02 mol), HATU (7,6 g, 0,02 mol) y DIEA (6,5 g, 0,05 mol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, seguido de calentamiento bajo N2 a 20-28°C durante 2 h. La reacción se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a agua (50 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 80 ml), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (3 x 60 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para dar 4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo. Rendimiento: 5,2 g (92%); Lc Ms método D: Re = 2,574 min; (M+H)+ = 495,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,35-7,40 (m, 1H), 4,40-4,55 (m, 0,5H), 4,15-4,30 (m, 2H), 3,55-3,65 (m, 0,5H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,90-3,05 (m, 2H), 2,65-2,70 (m, 1,5H), 2,45-2,50 (m, 1,5H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 9H), 0,95-1,15 (m, 3H), 0,15-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,22 ~ -113,44.
Intermedios 2-17.
Los siguientes intermedios se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Intermedio 1. Los datos de caracterización para los Intermedios 2-17 se muestran en la Tabla 2.
Tabla 1
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Figure imgf000042_0001
Figure imgf000043_0001
Figure imgf000044_0001
Tabla 2
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Figure imgf000045_0001
Figure imgf000046_0001
Figure imgf000047_0003
Intermedios 17A-17B. 2-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1H-pirrolo[2,3-clpiridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Intermedio 17A) y 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B)
Figure imgf000047_0001
Etapa 1 :1 :3-(1,4-dioxaespiro[4.5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Figure imgf000047_0002
A una disolución de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (20,0 g, 169,29 mmol) en 600 ml de etano-1,2-diol se añadió KOH (28,5 g, 507,87 mmol); después de disolver todo el KOH completamente, entonces se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ona (53,0 g, 338,58). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2. La mezcla resultante se agitó a 100-110°C (temperatura del aceite) bajo N2 durante 24 h. La reacción se enfrió hasta 30-40°C, después se diluyó con EtOAc (600 ml) y se lavó con H2O (3 x 800 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se lavó con EtOAc (50 ml) y se filtró. La torta filtrada se recogió y se secó a presión reducida para proporcionar 3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina como un sólido blanco. Rendimiento: 29,0 g (67%); LCmS método C: Re = 0,547 min; (M+H)+ = 257,0. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,64 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,07 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,77-7,80 (m, 1 H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,52 (s, 1H), 6,08 (t, J = 4,0 Hz, 1H), 3,99 (s, 4H), 2,60-2,70 (m, 2H), 2,40-2,50 (m, 2H), 1,89-1,95 (t, J = 6,8 Hz, 2H).
Etapa 2 : 3-( 1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridina
A una disolución de 3-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-7-en-8-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (29,0 g, 113,15 mmol) en 400 ml de MeOH y 200 ml de THF se añadió Pd(OH)2/C (6,0 g, 10%, seco). La mezcla se desgasificó y se purgó con H23 veces. La mezcla resultante se hidrogenó bajo H2 (40 Psi) a 40~50°C durante 24 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El filtrado se concentró a presión reducida para dar 3-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 28,0 g (96%); LCMS método C: Rs = 0,560 min; (M+H)+ = 259,0. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,63 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,77-7,80 (dd, J = 0,8, 5,2 Hz, 1 H), 7,34 (s, 1H), 3,95-4,05 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 4H), 1,70-1,80 (m, 2H).
Etapa 3: ácido 2-(3-( 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluorobenzoico
Figure imgf000048_0001
A una disolución de 3-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (9,0 g, 34,84 mmol) en 200 ml de DMF anhidra se añadió ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico (9,3 g, 34,84 mmol), Cu (442 mg, 6,97 mmol) y K2CO3 (14,4 g, 104,52 mmol). La mezcla resultante se desgasificó y se purgó con N23 veces, después se agitó a 130°C durante 24 h bajo N2. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de celite. La torta filtrada se lavó con EtOAc (150 ml), y el filtrado se concentró a presión reducida para eliminar la mayor parte de EtOAc y DMF. El residuo resultante se vertió en agua (300 ml). La capa acuosa se ajustó con HCl 6 N hasta pH = 6-7, se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml), y se formó algo de precipitado blanco. Posteriormente, la suspensión se filtró. La torta filtrada se recogió y se secó a presión reducida para dar un primer lote de ácido 2-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico (7,5 g) como un sólido blanco. Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (3 x 300 ml), después se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un segundo lote de ácido 2-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluorobenzoico (4,5 g) como un sólido marrón. Rendimiento: 12,0 g (87%); lCmS método E: Rt = 0,649 min; (M+H)+ = 397,0. 1H Rm N (DMsO-d6): 5 ppm 8,45 (s, 1H), 8,20-8,22 (d, J = 5,6, 1H), 7,60-7,80 (m, 4H), 7,53 (s, 1H), 3,95 (4, 1H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,03-2,10 (m, 2H), 1,65-1,85 (m, 6H). 19F RMN (DMSO-d6): 5 ppm -112,83.
Etapa 4: 2-(3-( 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N -metilbenzamida (intermedio 17A)
A una disolución de ácido 2-(3-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico (6,0 g, 15,14 mmol) en 120 ml de CH2G 2 anhidro se añadió N-metilpropan-2-amina (1,7 g, 22,71 mmol), HATU (6,3 g, 16,65 mmol) y DIEA (5,9 g, 45,42 mmol). La mezcla resultante se agitó a RT durante 18 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo se disolvió en H2O (50 ml), y se extrajo con CH2G 2 (2 x 100 ml), después las capas orgánicas se concentraron a presión reducida para dar 2-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida bruta (7 g, 98% bruto) como aceite amarillo, entonces 2,2 g de bruto se purificaron mediante el método G de RP-HPLC preparativa básica para dar 2-(3-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Intermedio 17A) (1,2 g) como un sólido blanco. LCMS método E: Rs = 0,668 min; (M+H)+ = 452,1. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,52-8,61 (m, 1H), 8,15-8,18 (m, 1H), 7,61-7,73 (m, 2H), 7,33-7,43 (m, 3H), 4,45-4,48 (m, 0,5H), 3,97 (s, 4H), 3,54-3,59 (m, 0,5H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,43-2,66 (m, 3H), 1,70-2,10 (m, 8H), 0,95-1,04 (m, 3H), 0,15-0,60 (m, 3H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm -109,72- -106,43.
Etapa 5: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B)
A una disolución de 2-(7-(1,4-dioxaespiro[4.5]decan-8-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (3,9 g, 8,64 mmol) en THF (30 ml) se añadió HCl ac. (30 ml, 3 N en H2O). La mezcla resultante se agitó a 40°C (temperatura del aceite) durante 20 h. La mezcla de reacción se ajustó mediante NH3-H2O hasta pH = 10, y se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(7-(4-oxociclohexil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 2,8 g (80%); LCMs método C: Rs = 0,616 min; (M+H)+ = 408,1. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,55-8,65 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1 H), 7,80-7,84 (m, 1H), 7,67-7,75 (m, 1H), 7,36-7,50 (m, 3H), 4,43-4,49 (m, 0,5H), 3,40-3,60 (m, 1,5H), 2,44-2,80 (m, 9H), 1,90-2,05 (m, 2H), 0,95-1,13 (m, 3H), 0,18-0,60 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,62 ~ -113,11.
Intermedio 17C. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000049_0002
Etapa 1: ácido 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico
Figure imgf000049_0003
Una mezcla de 3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (5 g, 25,38 mmol), ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico (6,8 g, 25,38 mmol), Cu (322 mg, 5,08 mmol) y K2CO3 (10,5 g, 76,13 mmol) en DMF anhidro (50 ml) se agitó a 130°C durante 18 h. La mezcla se concentró a alto vacío, y el residuo se diluyó con H2O (50 ml) y se acidificó hasta pH = 3-4 con disolución ac. de HCl 3N. El sólido amarillo resultante se recogió por filtración, se lavó con H2O (3 x 20 ml), y se secó a alto vacío para dar ácido 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 5,8 g (68%); LCMS método C: Rt = 0,551 min; (m+H)+ = 334,8, 336,8 (isótopos de bromo).
Etapa 2 :2-(3-bromo-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000049_0001
A una disolución de ácido 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico (4,8 g, 14,32 mmol) en DCM anhidro (150 ml) se añadió (COCl)2 (18,2 g, 12 ml, 143,23 mmol) y DMF (2 ml) por turnos. La mezcla se agitó a 19-25°C durante 2 h bajo N2. Se añadió (COCl)2 adicional (2 ml), y se agitó a 19-25°C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con DCM (150 ml). Se añadieron DIEA (7,4 g, 57,28 mmol) y N-metilpropan-2-amina (2,1 g, 28,64 mmol), y la mezcla se agitó a 19-25°C durante 18 h. La reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 10/1 a 2/3) para dar 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como aceite marrón. Rendimiento: 3,8 g (68%); LCMS método C: Rt = 0,634 min; (M+H)+ = 389,9, 391,9 (isótopos de bromo).
Etapa 3: 6-(1-(4 fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000050_0001
Una mezcla de 2-(3-bromo-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (100 mg, 0,26 mmol), 6-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (138 mg, 0,38 mmol), Pd(dppf)Cl2 (19 mg, 0,026 mmol) y Na2CO3 (68 mg, 0,64 mmol) en dioxano/H2O (3 ml/1 ml, v/v) se burbujeó con N2 durante 5 min. La mezcla se agitó a 80°C bajo N2 durante 18 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml), y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida y se purificaron mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 10/1 a 2/3) para dar 6-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolina-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (200 mg, 96% de rendimiento) como aceite amarillo. LCMS método E: Re = 2,246 min; (M+H)+543,2; 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,61 -8,67 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 1 H), 7,45-7,50 (m, 3H), 7,39 (d, J = 2,8 Hz, 1 H), 7,25 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,63 (s, 2H), 4,40-4,50 (m, 0,5H), 3,60-3,70 (m, 2,5H), 2,90-2,95 (m, 2H), 2,47-2,64 (m, 3H), 1,50 (s, 9H), 0,95-1,05 (m, 3H), 0,30-0,55 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -111,70.
Etapa 4: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1, 2, 3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-c)piridin-1-il)benzamida
A una mezcla de 6-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidroisoquinolin-2(1 H)-carboxilato de terc-butilo (170 mg, 0,31 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se añadió HCl-dioxano (5 ml, 4 N) a 0°C. La mezcla se agitó a 16-24°C durante 2 h hasta que la LC-MS mostró que la reacción se había completado. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (138 mg, 100% de rendimiento bruto) como aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. LCMS método E: Re = 1,935 min; (M+H)+ =443,2; 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,59-8,65 (m, 1 H), 8,25 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,77 (s, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,45-4,50 (m, 0,5H), 4,00 (s, 2H), 3,60-3,65 (m, 0,5H), 3,13 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,92 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,45-2,63 (m, 3H), 1,00-1,05 (m, 3H), 0,30-0,55 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -112,80.
Intermedio 18. 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000050_0002
Etapa 1:4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000050_0003
A una disolución de 5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (2 g, 16,8 mmmol) en 1,2-etanodiol (40 ml) se añadió 4-oxopiperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (6,7 g, 33,5 mmol) y KOH (3,8 g, 6,72 mmol). La mezcla se agitó a 95°C durante 18 h. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con salmuera (50 ml x 3), se secó sobre Na2SO4 y se filtró. El filtrado se concentró, y el residuo se purificó mediante columna ISCO sobre gel de sílice (de 100% de DCM a DCM/MeOH = 10/1) para dar 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo. Rendimiento: 3 g (60%); LCMS método D: Re = 1,679 min; (M+H)+ = 301,2.
Etapa 2 :4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
A una disolución de 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)-5,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (3 g, 10 mmol) en MeOH-THF anhidro (20 ml) se añadió Pd(OH)2 (0,3 g, 10%). La mezcla se purgó y se desgasificó con H2 tres veces, seguido de agitación a 45°C durante 5 días bajo H2 (50 psi). La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para dar 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo bruto como un sólido negro. Rendimiento: 3 g (99% bruto); LCMS método D: Re = 1,585 min; (M+H)+ = 303,2.
Intermedio 19. 6-formil-1H-indol-2-carbonitrilo
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Etapa 1: ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico
Figure imgf000051_0004
A una disolución de 6-bromo-1 H-indol-2-carboxilato de etilo (1,0 g, 3,73 mmol) en THF (15 ml) y H2O (2 ml) se añadió L il) H ^ O (313 mg, 7,46 mmol). La mezcla resultante se agitó a 7-20°C durante alrededor de 20 h. A continuación, la mezcla de reacción se ajustó con HCl 3 N hasta pH = 7,0. La mezcla se concentró a presión reducida para dar ácido 6-bromo-1H-indol-2-carboxílico bruto como un sólido amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. Rendimiento: 1,2 g ; 1H RMN (DMSO-d6): 5 ppm 7,66 (s, 1H), 7,53 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,94 (s, 1 H).
Etapa 2: 6-bromo-1H-indol-2-carboxamida
Figure imgf000051_0001
A una disolución de ácido 6-bromo-1 H-indol-2-carboxílico (1,2 g, 5,0 mmol, bruto) en CH2G 2 (50 ml, anhidro) se añadió (COCl)2 (1,9 g, 15,0 mmol) y DMF (2 gotas, cat., anhidro). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante alrededor de 2 h. Entonces se añadió gota a gota NH3-H2O (15 ml) durante 5 min. La mezcla resultante se agitó a 5-15°C durante alrededor de 20 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, y la torta del filtro se recogió y se secó a presión reducida para dar 6-bromo-1H-indol-2-carboxamida bruta como un polvo de color amarillo claro. Rendimiento: 1,0 g (84% bruto); 1H RMN (DMSO-d6): 5 ppm 11,75 (s, 1H), 7,96-8,03 (m, 2H), 7,81 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 7,25-7,28 (m, 1H), 7,08 (s, 1 H).
Etapa 3: 6-bromo-1H-indol-2-carbonitrilo
Figure imgf000051_0002
A una disolución de 6-bromo-1 H-indol-2-carboxamida (1,0 g, 4,2 mmol, bruto) en CHCl3 (15 ml) se añadió POCl3 (2,2 g, 1,4 ml, 14,7 mmol). La mezcla resultante se agitó a 70°C bajo N2 durante alrededor de 20 h. La mezcla de reacción se diluyó con agua (30 ml), y se ajustó mediante NH3-H2O hasta pH = 7,0. La capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 30 ml). Las capas orgánicas se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtOAc = 20/1 a 4/1) para dar 6-bromo-1H-indol-2-carbonitrilo como un polvo marrón. Rendimiento: 850 mg (92%); 1H RMN (CDCh): 5 ppm 8,65 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,48 (d, J = 8,8, 1H), 7,31 (d, J = 8,8, 1 H), 7,14 (s, 1H).
Etapa 4: 6-formil-1H-indol-2-carbonitrilo
A una disolución de 6-bromo-1 H-indol-2-carbonitrilo (500 mg, 2,26 mmol) en THF (20 ml, anhidro) se añadió NaH (362 mg, 9,04 mmol, 60% en aceite mineral) en una porción a 10-15°C. La mezcla se agitó a 10-15°C durante 15 min. A continuación, la mezcla se enfrió hasta -70°C, y se añadió gota a gota con una jeringa t-BuLi (4,35 ml, 5,65 mmol, 1,3 M en pentano), y la mezcla se agitó a -70°C durante 20 min. Se añadió DMF anhidro (991 mg, 1 ml, 13,56 mmol) gota a gota a -70°C mediante una jeringa, y la mezcla se agitó a -70°C bajo N2 durante 2 h. A continuación, la mezcla se inactivó con disolución de NH4G saturada (30 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 40 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con EtOAc (15 ml), y la suspensión se agitó durante 10 min. El sólido se recogió por filtración y se secó por concentración a presión reducida para dar 6-formil-1 H-indol-2-carbonitrilo como un sólido pardo. Rendimiento: 290 mg (75%); 1H RMN (CDCh): 5 ppm 10,00 (s, 1 H), 8,16 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 8,4, 1 H), 7,47 (d, J = 8,4, 1H), 7,30 (s, 1H).
Intermedio 20. 6-formil-3-metil-2-oxoindolin-3-carbonitrilo
Figure imgf000052_0003
Etapa 1:4-(2-ciano-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)-3-nitrobenzoato de metilo
Figure imgf000052_0004
A una suspensión al 60% de hidruro de sodio (2,0 g, 50 mmol) en DMF seca (50 ml), a 0°C, se añadió gota a gota 2-cianoacetato de etilo (5,33 ml, 50 mmol). La mezcla se agitó durante otros 30 minutos a 0°C. A la suspensión gris resultante se añadió 4-fluoro-3-nitrobenzoato de metilo (7,97 g, 40 mmol) a 0°C. La mezcla de color rojo intenso resultante se agitó a 0°C durante 30 minutos y se calentó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0°C, y se añadió Mel (7,8 ml), seguido de KOtBu (8,4 g, 75 mmol). Después de la adición, la mezcla se agitó durante 2 días a TA antes de apagarse con disolución acuosa de NH4CL La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H2O y salmuera sucesivamente, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 4-(2-ciano-1-etoxi-1-oxopropan-2-il)-3-nitrobenzoato de metilo. Rendimiento 6,04 g. LCMS método B: Rt = 1,42 min.
Etapa 2 : 3-ciano-3-metil-2-oxoindolin-6-carboxilato de metilo
Figure imgf000052_0001
A una disolución de 4-(2-ciano-1 -etoxi-1 -oxopropan-2-il)-3-nitrobenzoato de metilo (6,039 g, 19,72 mmol) en EtOH (60 ml) se añadió disolución acuosa de NH4Cl (15 ml) y polvo de hierro (5,803 g, 98,61 mmol). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Después, la mezcla se enfrió hasta RT, y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite, se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre sulfato de sodio anhidro, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 3-ciano-3-metil-2-oxoindolin-6-carboxilato de metilo. Rendimiento 4,404 g. LCMS método B: Rt = 1,07 min; (m H)+ = 231,1.
Etapa 3 :6-(hidroximetil)-3-metil-2-oxoindolin-3-carbonitrilo
Figure imgf000052_0002
A una disolución de 3-ciano-3-metil-2-oxoindolin-6-carboxilato de metilo (2,101 g, 9,12 mmol) en THF seco (40 ml), en atmósfera de N2 , se añadió una disolución de LiBH4 (9,1 ml, 18,2 mmol), seguido de MeOH (0,2 ml). La mezcla se calentó a reflujo durante 2 h antes de inactivarse con disolución acuosa de NH4CL La mezcla se extrajo dos veces con EtOAc, y las capas orgánicas se combinaron y se lavaron con H2O y salmuera sucesivamente, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 6-(hidroximetil)-3-metil-2-oxoindolin-3-carbonitrilo. Rendimiento 1,42 g. LCMS método B: Rt = 0,79 min; (M+H)+ = 203,1.
Etapa 4 :6-formil-3-metil-2-oxoindolin-3-carbonitrilo
A una disolución de 6-(hidroximetil)-3-metil-2-oxoindolin-3-carbonitrilo (0,597 g, 2,95 mmol) en DCM se añadió MnÜ2 activo (2,57 g, 29,56 mmol). La mezcla se agitó a RT durante la noche antes de filtrarla a través de una almohadilla corta de Celite. El filtrado se concentró para eliminar el disolvente, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 6-formil-3-metil-2-oxoindolin-3-carbonitrilo. Rendimiento 0,347 g. LCMS método B: Rt = 1,25 min.
Intermedio 21. N-(trans-4-formilciclohexil)metanosulfonamida
Figure imgf000053_0003
Etapa 1: trans4-(metilsulfonamido)ciclohexano-nocarboxilato de metilo
Figure imgf000053_0004
A una disolución de hidrocloruro de trans-4-aminociclohexanocarboxilato de metilo (7,0 g, 36,14 mmol) en 200 ml de CH2Cl2 anhidro se añadió (MeSÜ2)2Ü (7,5 g, 43,37 mmol) y Et3N (11,0 g, 108,42 mmol). La mezcla resultante se agitó a 8-18°C durante 18 h. La mezcla de reacción se ajustó hasta pH = 6-7 mediante HCl ac. 1N. La mezcla se concentró a presión reducida, y se extrajo con EtOAc (3 x 150 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (2 x 100 ml), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, y se concentraron a presión reducida para dar trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexanocarboxilato de metilo como un sólido blanco. Rendimiento: 9,0 g (100% bruto);1H RMN (CD3OD): 5 ppm 3,65 (s, 3H), 3,15-3,25 (m, 1 H), 2,95 (s, 3H), 2,20-2,35 (m, 1H), 1,95-2,10 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 2H), 1,25-1,40 (m, 2H).
Etapa 2: N-(trans-4-formilciclohexil)metanosulfonamida
A una disolución de trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexanocarboxilato de metilo (4,0 g, 17,00 mmol) en tolueno anhidro (100 ml) se desgasificó y se purgó con N23 tiempos, seguido de enfriamiento hasta -75°C. Se añadió gota a gota una disolución de DIBAL-H (11,9 ml, 11,90 mol, 1 M en tolueno) bajo N2 (manteniendo la temperatura interna por debajo de -70°C). Después de la adición, la mezcla se agitó vigorosamente a -75°C durante 3 h. Se añadió gota a gota MeÜH (5 ml) por debajo de -70°C, seguido de la adición de una disolución de sal de Rochell saturada (ac., 200 ml), gota a gota a -70°C, y EtÜAc (200 ml). La mezcla se calentó hasta RT, y se agitó a RT durante 18 h. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtÜAc (2 x 200 ml). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida. A continuación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/EtÜAc = 1/1) para dar N-^trans-4-formilciclohexil)metanosulfonamida como un sólido blanco. Rendimiento: 2,0 g (57%); 1H RMN (MeÜD): 59,59 (s, 1H), 3,10-3,25 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 3H), 2,10­ 2,30 (m, 1 H), 1,85-2,10 (m, 4H), 1,30-1,45 (m, 2H), 1,10-1,30 (m, 2H).
Intermedio 22. (trans-3-formilciclobutil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000053_0001
Una mezcla de (trans-3-(hidroximetil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 1,24 mmol) y PCC (535 mg, 2,48 mmol) en DCM anhidro (12 ml) se agitó a 19-28°C durante 18 h hasta que la TLC (éter de petróleo:acetato de etilo = 3:1) mostró que la reacción se había completado. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida por debajo de 35°C. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtÜAc = 4/1 a 2/1) para dar (trans-3-formilciclobutil)carbamato de terc-butilo como aceite incoloro. Rendimiento: 240 mg (96%); 1H RMN (CDCh): 5 ppm 9,76 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 4,65-4,70 (m, 1H), 2,95-3,00 (m, 1H), 2,55-2,65 (m, 2H), 2,05-2,10 (m, 2H), 1,37 (s, 9H).
Intermedio 23. (trans-4-(2-oxoetil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000053_0002
Una mezcla de (trans-4-(2-hidroxietil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (250 mg, 1,03 mmol) y PCC (444 mg, 2,06 mmol) en DCM anhidro (10 ml) se agitó a 5-17°C durante 2 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/acetato de etilo = 3/1) para dar (trans-4-(2-oxoetil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. Rendimiento: 190 mg (76%);1H RMN (CDCh): 5 ppm 9,69 (s, 1H), 4,30-4,34 (m, 1H), 3,32-3,35 (m, 1H), 2,26 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,93­ 1,98 (m, 2H), 1,70-1,77 (m, 3H), 1,37 (s, 9H), 1,01-1,09 (m, 4H).
Intermedios 24-24A. Formiato de 2-(5-formil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo (Intermedio 24) y 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído (Intermedio 24A)
Figure imgf000054_0002
Etapa 1.4-((2-hidroxietil)amino)-3-nitrobenzonitrilo
Figure imgf000054_0003
A una disolución de 4-fluoro-3-nitrobenzonitrilo (15 g, 90,4 mmol) y 2-aminoetanol (11,0 g, 180,7 mmol) en DMF anhidro (600 ml) se añadió K2CO3 (37,4 g, 271,2 mmol) bajo N2 , después la mezcla de reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con H2O (100 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron para proporcionar 4-((2-hidroxietil)amino)-3-nitrobenzonitrilo. El residuo se usó para la siguiente etapa sin más purificación como un sólido amarillo. Rendimiento: 17,3 g. LCMS método E: Re = 1,016 min; (M+H)+ = 207,9.
Etapa 2. 3-amino-4-((2-hidroxietil)amino)benzonitrilo
Figure imgf000054_0004
A una disolución de 4-((2-hidroxietil)amino)-3-nitrobenzonitrilo (17,3 g, 83,6 mmol) en EtOH (800 ml) y H2O (400 ml) se añadieron Fe (23,4 g, 418,0 mmol) y NH4G (44,8 g, 836,0 mmol) bajo N2 , y la mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en EtOAc (500 ml), se lavó con H2O (2 x 100 ml), con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró para proporcionar 3-amino-4-((2-hidroxietil)amino)benzonitrilo. El residuo se usó para la siguiente etapa sin más purificación como un sólido marrón rojizo. Rendimiento: 11,6 g. LCMS Método D: Re = 0,941 min; (M+H)+ = 178,2.
Etapa 3. 3-amino-4-((2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)amino)benzonitrilo
Figure imgf000054_0001
A una disolución de 3-amino-4-((2-hidroxietil)amino)benzonitrilo (11,6 g, 65,46 mmol) y terc-butilclorodimetilsilano (11,84 g, 78,55 mmol) en DMF anhidra (300 ml) se añadió imidazol (11,14 g , 163,65 mmol), después la reacción se agitó a 35°C durante 16 h. La mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. La mezcla de reacción se añadió a agua (1000 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 500 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se concentró a presión reducida para proporcionar 3-amino-4-((2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)amino)benzonitrilo como un aceite negro, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 25 g. lCm S método C: Re = 0,878 min; (M+H)+ = 292,1
Etapa 4. 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo
Figure imgf000055_0001
A una disolución de 3-amino-4-((2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)amino)benzonitrilo (14 g, 48,1 mmol) en THF anhidro (400 ml) se añadió una disolución de bis(triclorometil)carbonato (BTC, 28,5 g, 96,2 mmol) a 0°C. Se añadió gota a gota Et3N (33 ml) a la mezcla a 0°C. Después de la adición, la reacción se agitó a 25°C durante 2 h. La reacción se vertió en NaHCÜ3 sat. ac. (500 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 300 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo: EtOAc = 5:1 a 1:1) para producir 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo. Rendimiento: 4,8 g (31%). LCMS método F: Re = 1,378 min. (M+H)+ = 318,3 1H RMN (CDCh): 510,06 (s a, 1 H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 7,16 (s, 1H), 7,11 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 3,94-3,96 (m, 2 H), 3,83-3,85 (m, 2 H), 0,67 (s, 9H), -0,198 (s, 6H).
Etapa 5. 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído (Intermedio 24A) y formiato de 2-(5-formil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo (Intermedio 24)
A una disolución de 1-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbonitrilo (6,1 g, 19,2 mmol) en HCOOH (120 ml) y H2O (40 ml) se añadió Ni-Al (8,27 g, 96,2 mmol) bajo N2, después la mezcla de reacción se agitó a 90°C durante 16 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con DCM:MeOH = 10:1) para producir 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído (intermedio 24A), como un sólido blanco, y formiato de 2-(5-formil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)etilo (intermedio 24), como un sólido amarillo.
Intermedio 24. Formiato de 2-(5-formil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo: Rendimiento: 1,7 g (27%). LCMS método F: Re = 0,858 min; (M+H)+ = 235,2 1H RMN (DMSO-de): 511,27 (s a, 1 H), 9,87 (s, 1 H), 8,12 (s, 1H), 7,63 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1 H), 7,42 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,35-4,38 (m, 2 H), 4,12-4,14 (m, 2 H).
Intermedio 24A. 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído: Rendimiento: 1,5 g (27%). LCMS método F: Rt = 0,788 min; (M+H)+ = 207,2 1H RMN (DMSO-de): 511,20 (s a, 1 H), 9,86 (s, 1 H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 7,40 (s, 1 H), 7,31 (d, J = 8,0 Hz, 1 H), 4,86 (s, 1 H), 3,85-3,86 (m, 2 H), 3,63-3,65 (m, 2H).
Ejemplo 1. 5-((7-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenoxi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Figure imgf000055_0002
Etapa 1 :5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000055_0003
A una mezcla de 4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 1,840 mg, 1,69 mmol) en CH2Cl2 (20 ml) se añadió HCl-dioxano (3 ml) bajo agua enfriada con hielo. La mezcla se agitó a RT durante 2 h. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se alcalinizó hasta pH = 10-12 con una disolución de NaOH al 10%, y se extrajo con DCM/isopropanol = 10/1 (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida como aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 640 mg (96% bruto); LCMS método B: Rt = 0,758 min; (M+H)+ = 395,4. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,53-8,61 (m, 1H), 8,15-8,19 (m, 1H), 7,74-7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,62-7,68 (m, 1H), 7,33-7,45 (m, 3H), 4,43-4,47 (m, 0,5H), 3,55-3,58 (m, 0,5H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,85-2,95 (m, 2H), 2,43-2,65 (m, 3H), 2,09 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,70-1,85 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 3H), 0,20-0,55 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,21 ~ -113,49.
Etapa 2 :2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (25 mg, 0,06 mmol), benzaldehído (13 mg, 0,13 mmol), NaBpCN (15 mg, 0,24 mmol) en MeOH (4 ml) se agitó a 70°C durante 17 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el método D de RP-HPLC preparativa básica para dar 2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 7,6 mg (25%); LCMS método E: Re = 0,907 min; (M+H)+ = 485,4.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,60 (m, 1H), 8,13-8,17 (m, 1H), 7,73-7,74 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,55-7,65 (m, 1H), 7,20-7,45 (m, 8H), 4,43-4,46 (m, 1H), 3,61 (s, 2H) 3,00-3,07 (m, 2H) 2,85-2,94 (m, 1H), 2,42-2,63 (m, 3H), 2,20-2,30 (m, 2H), 1,84-2,04 (m, 4H), 0,98-1,03 (m, 3H), 0,20-0,51 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,33 ~ -113,62.
Ejemplos 2-17.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 1.
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000057_0001
Figure imgf000058_0001
Figure imgf000059_0001
Figure imgf000060_0001
Ejemplos 18-18A. (trans-4-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 18A) y 2-(3-(1-(2-(trans-4-acetamidociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 18)
Figure imgf000061_0001
Etapa 1: (trans-4-(2-(4-( 1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 18A)
Figure imgf000061_0002
Una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1, 120 mg, 0,24 mmol, sal de HCl), Intermedio 23 (87 mg, 0,36 mmol), Et 3 N (121 mg, 0,17 ml, 1,2 mmol) y NaBH3CN (75 mg, 1,2 mmol) en MeOH anhidro (6 ml) se agitó a 70°C durante 18 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a H 2 O (20 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 40 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con CH 2 Cl 2 /MeOH = 9/1) para dar (trans-4-(2-(4-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (100 mg, 68% de rendimiento) como un sólido blanco. LCMS método E: Re = 0,836 min; (M+H)+ = 620,5. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,52-8,61 (m, 1 H), 8,14-8,18 (m, 1 H), 7,74-7,75 (m, 1H), 7,60­ 7,7 (m, 1 H), 7,30-7,45 (m, 3H), 4,40-4,49 (m, 1H), 3,50-3,60 (m, 1H), 2,85-3,25 (m, 5H), 2,40-2,66 (m, 5H), 2,15-2,25 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 6H), 1,40-1,60 (m, 10H), 0,95-1,35 (m, 7H), 0,20-0,55 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD 5 ppm -117,52 ~ -113,25.
Etapa 2 : 2-(3-(1-(2-(trans-4-aminociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c)piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000061_0003
A una mezcla de (trans-4-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (60 mg, 0,1 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se añadió HCl-dioxano (1 ml, 4 N). La mezcla se agitó a 5-18°C durante 1 h. Se formó un sólido blanco. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 2-(3-(1 -(2-(trans-4-aminociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N- metilbenzamida como un sólido blanco como sal de HCl, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 60 mg (100% bruto); LCMS método B: Rt = 0,474 min; (M+H)+ = 520,2
Etapa 3: 2-(3-(1-(2-(trans-4-acetamidociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 18)
A una mezcla de 2-(3-(1-(2-(trans-4-aminociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (60 mg, 0,1 mmol, sal de HCl) y Et3N (61 mg, 0,08 ml, 0,6 mmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) se añadió Ac2Ü (20 mg, 0,2 mmol). La mezcla se agitó a 5-18°C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el Método A de RP-HPLC preparativa para dar 2-(3-(1-(2-(trans-4-acetamidociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida) (sal de TFA) como un sólido blanco. Rendimiento: 13 mg (23%); LCMS método E: Re = 0,440 min; (M+H)+ = 5 6 2 ,5. 1H RMN (CD3ÜD): 5 ppm 8,90-9,00 (m, 1 H), 8,30-8,40 (m, 2H), 8,10-8,20 (m, 1 H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 2H), 4,35­ 4,45 (m, 0,6H), 3,70-3,80 (m, 2,6H), 3,50-3,65 (m, 1H), 3,40-3,50 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 4H), 2,65 (s, 3H), 2,05-2,40 (m, 4H), 1,70-2,00 (m, 10H), 0,50-1,50 (m, 10H). 19F RMN (CD3ÜD): 5 ppm -110,66 ~ -110,48, -77,44 ~ - 76,67.
Ejemplo 19. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(2-(trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000062_0001
A una disolución de 2-(3-(1-(2-(trans-4-aminociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 18, Etapa 2, 34 mg, 0,065 mmol, sal de HCl), (MeSÜ2)2Ü (34 mg, 0,20 mmol) y Et3N (33 mg, 0,33 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se agitó a 3-16°C durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el Método D de RP-HPLC preparativa básica para producir 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida) como un sólido blanco. Rendimiento: 12,3 mg (31%); lCm S método E: Re = 2,011 min; (M+H)+ = 598,3 1H RMN (CD3ÜD): 5 ppm 8,54-8,63 (m, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 7,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,35-7,37 (m, 1H), 4,37-4,51 (m, 0,5H), 3,55-3,65 (m, 0,5 H), 3,11-3,20 (m, 3H), 2,60-3,00 (m, 6 H), 2,40-2,51 (m, 3H), 1,75-2,30 (m, 10H), 0,90-1,52 (m, 10H), 0,20-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3ÜD): 5 ppm -113,24 ~ 113,58.
Ejemplos 20-20A. (trans-4-((4-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 20A) y 2-(3-(1-(1-(trans-4-acetamidociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 20)
Figure imgf000062_0002
Etapa 1: ((1r,4r)-4-((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (Ejemplo 20A)
Figure imgf000063_0001
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1, 60 mg, 0,15 mmol, hidrocloruro) y (trans-4-formilciclohexil)carbamato de terc-butilo (35 mg, 0,15 mmol) en MeOH (2 ml, anhidro) se añadió TEA (75 mg, 0,75 mmol). La mezcla resultante se agitó a 2-18°C durante 20 min, después se añadió con NaBH3CN (29 mg, 0,45 mmol). La mezcla resultante se agitó a 2-18°C durante alrededor de 16 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante el Método A de RP-HPLC preparativa para dar ((1 r,4r)-4-((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil))carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo. Rendimiento: 80 mg (88%); LCMS método E: Re = 0,816 min; (M+H)+ = 606,5. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,86-9,01 (m, 1 H), 8,25-8,39 (m, 2 H), 8,14 (d, J = 11,6 Hz, 1 H), 7,74 (dd, J = 8,4, 4,0 Hz, 1 H), 7,43-7,56 (m, 2 H), 4,35-4,45 (s, 1 H), 3,70-3,80 (m, 3 H), 3,35-3,50 (m, 2 H), 3,05-3,30 (m, 4 H), 2,55­ 2,65 (m, 3 H), 2,05-2,40 (m, 5 H), 1,80-2,05 (m, 5 H), 1,44 (s, 6 H), 1,05-1,38 (m, 6 H), 0,55-0,95 (m, 5 H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -77,07, -110,41 ~ -110,60.
Etapa 2: 2-(3-(1-(((1r,4r)-4-aminociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c)piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000063_0002
A una disolución de (trans-4-((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (80 mg, 0,13 mmol) en DCM (3 ml) se añadió HCl-dioxano (0,6 ml, 4 M). La mezcla se agitó a 5-18°C durante 4 h. La mezcla se concentró para dar 2-(3-(1-((trans-4-aminociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida bruta (sal de HCl) que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. Rendimiento: 80 mg (100% bruto); LCMS método E: Rt = 0,756 min; (M+H)+ = 506,5
Etapa 3: 2-(3-(1-(((1r,4r)-4-acetamidociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 20)
A una disolución de 2-(3-(1-((trans-4-aminociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (80 mg, 0,16 mmol, sal de HCl) en DCM (2 ml, anhidro) se añadió piridina (101 mg, 1,28 mmol) y Ac2O (18 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se concentró, y el residuo se purificó mediante el Método A de RP-HPLC preparativa para dar 2-(3-(1 -((trans-4-acetamidociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (sal de TFA) como un sólido blanco. Rendimiento: 15 mg (17%); lCm S método E: Re = 0,849 min; (M+H)+ = 548,4. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,85-9,04 (m, 1 H), 8,30-8,40 (m, 2H), 8,10-8,21 (m, 1H), 7,76 (dd, J = 8,8, 4,8 Hz, 1H), 7,43-7,58 (m, 2H), 4,33-4,45 (m, 1H), 3,70-3,85 (m, 2H), 3,55-3,70 (m, 1 H), 3,40-3,50 (m, 1 H), 3,15-3,25 (m, 2H), 3,10 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,58-2,68 (m, 3H), 2,12-2,40 (m, 4H), 1,87-2,04 (m, 8H), 1,07-1,40 (m, 6H), 0,49-1,01 (m, 4H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm -76,92, -110,45 ~ 110,63.
Ejemplo 21. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000064_0001
Una mezcla de 2-(3-(1 -((trans-4-aminociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 20, Etapa 2, 85 mg, 0,17 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) se añadió Et3N (86 mg, 0,85 mmol), (MeSO2)2O (89 mg, 0,51 mmol) agitado a RT durante 0,5 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante el método G de RP-HPLC preparativa básica para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-Í3-(1-((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 38,3 mg (27%); Lc Ms método E: Re = 0,859 min; (M+H)+ = 584,4. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,30-8,41 (m, 1H), 7,94-7,98 (m, 1H), 7,54 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,41-7,48 (m, 1H), 7,13-7,23 (m, 3H), 4,24-4,27 (m, 0,5H), 3,35-3,38 (m, 0,5H), 2,95-3,00 (m, 1H), 2,80-2,90 (m, 2H), 2,60-2,75 (m, 4H), 2,23-2,46 (m, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H) 1,90-2,00 (m, 2H) 1,75-1,85 (m, 4H), 1,55-1,75 (d, J = 13,2 Hz, 4H), 1,25-1,35 (m, 1H), 1,05-1,15 (m, 2H), 0,75­ 0,90 (m, 5H), 0,00-0,35 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,59 ~ -113,32.
Ejemplo 22. 2-(3-(1-(4-acetamidobencil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000064_0002
Etapa 1: (4-((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo(2,3-c)piridin-3-il)piperidina)-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000064_0003
Una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1,200 mg, 0,51 mmol, sal de HCl), (4-formilfenil)carbamato de terc-butilo (244 mg, 1,01 mmol) y Et3N (258 mg, 2,55 mmol) en MeOH anhidro (20 ml) se agitó a RT durante 0,5 h. Se añadió NaBH3CN (128 mg, 2,04 mmol), y después se agitó a 60°C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 1/0 a 10/1) para producir (4-((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo como aceite amarillo. Rendimiento: 110 mg (36%); LCMS método B: Rt = 0,615 min; (M+H)+ = 600,1
Etapa 2: 2-(3-( 1-(4-aminobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000065_0001
A una disolución de (4-((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)fenil)carbamato de terc-butilo (110 mg, 0,18 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se añadió disolución de HCldioxano (4 ml, 4 N) a 0°C. La reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir 2-(3-(1 -(4-aminobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como un sólido blanco, que se usó sin más purificación. Rendimiento: 91 mg (100% bruto).
Etapa 3: 2-(3-( 1 -(4-acetamidobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Una disolución de 2-(3-(1 -(4-aminobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (41 mg, 0,082 mmol, sal de HCl), Ac2O (25 mg, 0,25 mmol) y piridina (32 mg, 0,41 mmol) en DCM anhidro (20 ml) se agitó a 2-15°C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el Método D de RP-HPLC preparativa básica para proporcionar 2-(3-(1-(4-acetamidobencil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)- 5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida. LCMS método E: Re = 1,806 min; (M+H)+ = 542,3.
1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,53-8,62 (m, 1 H), 8,19 (dd, J = 5,6, 8,0 Hz, 1 H), 7,76 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,63-7,69 (m, 1 H), 7,56 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,40-7,47 (m, 2H), 7,33-7,36 (m, 3H), 4,45-4,48 (m, 0,5H), 3,61 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 0,6H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 3H), 0,22-0,52 (m, 3H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm -111,27 ~ -113,55.
Ejemplo 23. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(4-(metilsulfonamido)bencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000065_0002
El compuesto del título se preparó según el método descrito en el Ejemplo 22. En la Etapa 3 se usó anhídrido metanosulfónico en lugar de anhídrido acético. LCMS método D: Re = 1,749 min; (M+H)+ = 578,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,54-8,63 (m, 1H), 8,18 (dd, J = 5,6, 8,0 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,34-7,45 (m, 5H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1 H), 4,40-4,50 (m, 0,5H), 3,62 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 0,5H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,97 (s, 3H), 2,90 2,95 (m, 1 H), 2,40-2,70 (m, 3H), 2,25-2,35 (m, 2H), 2,00-2,07 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,22-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,24 ~ 113,53.
Ejemplo 24. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(4-(metilsulfonil)fenetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000066_0002
Etapa 1 :1-(2-metoxivinil)-4-(metilsulfonil)benceno
Figure imgf000066_0003
A una disolución de MeOCH2PPh3Cl (1,9 g, 5,43 mmol) en THF anhidro (40 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (2,2 ml, 5,43 mmol, 2,5 mol/l en hexano) a -78°C bajo N2. Después de 30 min, se añadió gota a gota 4-(metilsulfonil)benzaldehído (500 mg, 2,71 mmol) disuelto en THF anhidro (10 ml). La reacción se agitó a -78°C durante 2 h, y se dejó calentar hasta 7-22°C durante 18 h. La mezcla se inactivó con disolución sat. de NH4Cl (10 ml). La mezcla se diluyó con H2O (40 ml), se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 10/1 a 1/1) para proporcionar (1-(2-metoxivinil)-4-(metilsulfonil)benceno (alrededor de 90% de pureza, mezcla E y Z, relación 1/1) como un sólido amarillo Rendimiento: 200 mg (35%);1H RMN (CDCh): 5 ppm 7,80-7,85 (m, 4H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,39 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,85(d, J = 12,8 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 3,04 (s, 6H).
Etapa 2 :2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetaldehído
Figure imgf000066_0001
A una disolución de 1-(2-metoxivinil)-4-(metilsulfonil)benceno (200 mg, 0,94 mmol) en THF anhidro (20 ml) se añadió disolución ac. de HCl (5 ml, 3 N). La reacción se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla se diluyó con H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetaldehído (150 mg, 80%, bruto) como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 150 mg (80% bruto);
Etapa 3: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-( 1-(4-(metilsulfonil)fenetil)piperidin-4-il)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000067_0001
Una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1,50 mg, 0,13 mmol, sal de HCl), 2-(4-(metilsulfonil)fenil)acetaldehído (50 mg, 0,25 mmol, bruto) y Et3N (64 mg, 0,63 mmol) en MeOH anhidro (20 ml) se agitó a 3-17°C durante 0,5 h. Después se añadió NaBH3CN (33 mg, 0,52 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el Método D de RP-HPLC preparativa para proporcionar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(4-(metilsulfonil)fenetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 20,0 mg (27%); lCm S método E: Re = 1,874 min; (M+H)+ = 577,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1H), 8,20 (dd, J = 5,6, 8,0 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,63-7,70 (m, 1H), 7,56 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,34-7,37 (m, 1H), 4,40-4,50 (m, 0,5H), 3,58-4,47 (m, 0,5H), 3,15-3,23 (m, 2H), 3,12 (s, 3H), 2,90-3,05 (m, 3H), 2,70-2,76 (m, 2H), 2,40-2,65 (m, 3H), 2,32-2,38 (m, 2H), 2,05-2,14 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 0,96-1,10 (m, 3H), 0,20-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,25 ~ 113,53.
Ejemplo 25. 2-(3-(1 -(3-cianofenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
Figure imgf000067_0002
El compuesto del título se preparó según los métodos descritos en el Ejemplo 24, partiendo de 3-cianobenzaldehído. LCMS método E: Re = 0,716 min; (M+H)+ = 524,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,85-8,90 (m, 1H), 8,15-8,45 (m, 3H), 7,43-7,77 (m, 7H), 4,37 (s, 1H), 3,36-3,84 (m, 8H), 2,22-2,63 (m, 7H), 0,53-1,11 (m, 6H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,49 ~ -110,67.
Ejemplo 26. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(3-(metilcarbamoil)fenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000067_0003
Etapa 1: 3-(2-(4-( 1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)benzoato de metilo
Figure imgf000068_0001
A una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1, 100 mg, 0,25 mmol) en MeOH (10 ml) se añadió Et3N (126 mg, 1,25 mmol) agitado a 7-19°C durante 10 min. A la mezcla anterior se añadió 3-(2-oxoetil)benzoato de metilo (90 mg, 0,51 mmol), que se preparó a partir de 4-formilbenzoato de metilo mediante un método similar a las Etapas 1-2 del Ejemplo 24, seguido de NaBH3CN (62 mg, 1,00 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N2 por 3 veces, seguido de calentamiento bajo N2 atmósfera a 70°C durante 17 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 10/1) para dar 3-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil))-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)benzoato de metilo como aceite blanco. Rendimiento: 135 mg (95%); LCm S método E: Re = 0,585 min; (M+H)+ = 557,1
Etapa 2: ácido 3-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)benzoico
Figure imgf000068_0002
A una mezcla de 3-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)benzoato de metilo (50 mg, 0,09 mmol) en MeOH (5 ml) se añadió disolución de NaOH al 10% (2 ml). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, seguido de calentamiento bajo N2 atmósfera a 8-18°C durante 17 h. La mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). A la disolución acuosa se añadió HCl 1 N para ajustar el pH = 3-4. Después, la disolución acuosa se extrajo con EtOAc (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar ácido 3-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)etil)benzoico como un sólido amarillo. Rendimiento: 49 mg (100% bruto); LCMS método E: Re = 0,578 min; (M+H)+ = 543,0
Etapa 3: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(3-metilcarbamoil)fenetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
A una mezcla de ácido 3-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)benzoico (49 mg, 0,09 mmol) en DMF (8 ml) se añadió HATU (103 mg, 0,27 mmol), MeNH2 en t Hf (0,23 ml, 0,45 mmol) y Et3N (36 mg, 0,36 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, seguido de calentamiento bajo N2 atmósfera a 11-18°C durante 2 h. Después, la mezcla se extrajo con EtOAc (20 ml x 3), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (20 ml x 3). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el Método D de RP-HPLC preparativa básica para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(3-(metilcarbamoil)fenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. LCMS método E: Rt = 0,873 min; (M+H)+ = 556,4. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,55-8,64 (m, 1H), 8,20-8,25 (m, 1H), 7,65-7,79 (m, 4H), 7,35-7,50 (m, 5H), 4,47-4,64 (m, 0,5H), 3,54-3,62 (m, 0,5H), 3,19-3,26 (m, 2H) 2,94-3,04 (m, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,75-2,84 (m, 2H), 2,47-2,69 (m, 3H), 2,38-2,47 (m, 2H), 2,11­ 2,15 (m, 2H), 1,91-1,96 (m, 2H), 0,90-1,09 (m, 3H), 0,12-0,59 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD) 5 ppm -113,23 ~ -113,50.
Ejemplos 27-27A. trans-(5-fluoro-2-(3-(1 -((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-N-isopropil-N-metilbenzamida) (Ejemplo 27) y cis-(5-fluoro-2-(3-(1-((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-N-isopropil-N-metilbenzamida) (Ejemplo 27A)
Figure imgf000069_0001
Etapa 1: 2-(3-(1-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000069_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1, 100 mg, 0,25 mmol) en MeOH (3 ml, anhidro) se añadió 1,4-dioxaespiro[4,5]decano-8-carbaldehído (65 mg, 0,38 mmol) y NaCNBH3 (32 mg, 0,50 mmol). La mezcla resultante se agitó a 6-10°C bajo N2 durante 20 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante el Método D de RP-HPLC preparativa básica para dar 2-(3-(1-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (40 mg, 28%) como un sólido blanco. Rendimiento: 40 mg (28%); LCMS método D: Rt = 1,567 min; (M+H)+ = 549,3.
Etapa 2: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-( 1 -((4-oxociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida
Figure imgf000069_0003
A una disolución de 2-(3-(1-(1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ilmetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (40 mg, 0,073 mmol) en THF (4 ml, anhidro) se añadió HCl ac. (2 ml, 3 M en H2O). La mezcla resultante se agitó a 40°C (temperatura del aceite) bajo N2 durante 20 h. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con NaOH ac. (2 N en H2O), y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((4-oxociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H- pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (25 mg, 68% de rendimiento bruto) como aceite incoloro, que se usó directamente para la siguiente etapa.
Etapa 3: trans-(5-fluoro-2-(3-(1-((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida) y cis-(5-fluoro-2-(3-(1-((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida)
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((4-oxociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (25 mg, 0,050 mmol) en MeOH (3 ml, anhidro) se añadió NaBH4 (2,8 mg, 0,075 mmol), y la mezcla resultante se agitó a RT durante 30 min. A continuación, la mezcla de reacción se neutralizó con HCl 1N (0,5 ml). La mezcla de reacción se purificó mediante el Método A de RP-HPLC preparativa para dar trans-(5-fluoro-2-(3-(1-((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (sal de TFA) y cis-(5-fluoro-2-(3-(1-((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (sal de TFA), ambas como sólido incoloro.
Ejemplo 27 (isómero trans): LCMS método D: Rt = 1,254 min; (M+H)+ = 507,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,81-9,12 (m, 1H), 8,32-8,42 (m, 2H), 8,14-8,18 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,43-7,57 (m, 2H), 4,33-4,44 (m, 0,5H), 3,68-3,84 (m, 2,5H), 3,52-3,58 (m, 1 H), 3,40-3,45 (m, 1 H), 3,22 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 3,08 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 2,59-2,67 (m, 3H), 2,15­ 2,38 (m, 4H), 1,87-2,07 (m, 5H), 1,30-1,40 (m, 2H), 1,08-1,26 (m, 4H), 0,51 -1,05 (m, 4H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,67 ~ -110,48, -76,88.
Ejemplo 27A (isómero cis): LCMS método D: Rt = 1,312 min; (M+H)+ = 507,3.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,90-8,99 (m, 1H), 8,33-8,38 (m, 2H), 8,12-8,18 (m, 1H), 7,74-7,78 (m, 1H), 7,46-7,58 (m, 2H), 4,40-4,42 (m, 0,5H), 3,95-4,01 (m, 0,5H), 3,60-3,80 (m, 2,0H), 3,43-3,50 (m, 1H), 3,15-3,30 (m, 4H), 3,11 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 2,56-2,69 (m, 3H), 2,09-2,45 (m, 5H), 1,74-2,08 (m, 3H), 1,53-1,69 (m, 4H), 0,34-1,32 (m, 7H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,71 ~ -110,51, -76,90.
Ejemplo 28. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000070_0001
Etapa 1: 4-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000070_0002
Una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1, 120 mg, 0,28 mmol, sal de HCl), 4-(2-oxoetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (95 mg, 0,42 mmol, sal de HCl) y NaBH3CN (70 mg, 1,12 mmol) en MeOH (5 ml) se agitó a 70°C durante 18 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se añadió a H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 10/1) para dar 4-(2-(4-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoilo))fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)etil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butil como aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 2: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(piperidin-4-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000071_0001
A una mezcla de 4-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (70 mg, 0,12 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se añadió HCl/dioxano (1 ml, 4 N), y la mezcla se agitó a RT durante 1 H. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(piperidin-4-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (sal de HCl) como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación.
Etapa 3: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]p irid in- 1-il)benzamida
A una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(piperidin-4-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (70 mg bruto, 0,12 mmol, sal de HCl) y Et3N (61 mg, 0,08 ml, 0,6 mmol) en DCM anhidro (5 ml) se añadió (MeSO2)2O (63 mg, 0,36 mmol), y la mezcla se agitó a 6-20°C durante 30 min. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante el Método D de RP-HPLC preparativa para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 14,6 mg (21%); Lc Ms método E: Re = 0,878 min; (M+H)+ = 584,4.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,55-8,64 (m, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 7,76-7,79 (m, 1H), 7,65-7,69 (m, 1H), 7,35-7,46 (m, 3H), 4,46­ 4,50 (m, 0,5H), 3,71 -3,74 (m, 2H), 3,56-3,58 (m, 0,5H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,90-3,05 (m, 1H), 2,83-2,85 (m, 3H), 2,70­ 2,80 (m, 2H), 2,68 (s, 1,5H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,45 (s, 1,5H), 2,20-2,30 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 4H), 1,40-1,60 (m, 3H), 1,25-1,35 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,20-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -115,84 ~ -113,23.
Ejemplo 29. 2-(3-(1-(4-(2-cianopropan-2-il)fenetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000071_0002
Figure imgf000071_0003
A una disolución de ácido 2-(4-(bromometil)fenil)acético, ácido 2-(4-(bromometil)fenil)acético (3,2 g, 13,9 mmol) en THF anhidro (30 ml), se añadió gota a gota BH3-THF (20,7 ml, 20,7 mmol, 1 M) a 0°C durante 30 min. Después de la adición, la mezcla se agitó a 9-20eC durante 2 h. La mezcla se añadió gota a gota a HCl ac. (2 M, 30 ml), y se agitó a 9-20eC durante 20 min. A continuación, la mezcla se extrajo con EtOAc (30 ml x 2), y las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante una columna ISCO (desde 100% de DCM hasta 5% de MeOH en DCM) para dar 2-(4-(bromometil)fenil)etanol como un sólido blanco. Rendimiento: 3,1 g (100%); 1H RMN (CDCh): 5 ppm 7,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 3,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,87 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,45 (s a, 1H).
Etapa 2 :2-(4-(2-hidroxietil)fenil)acetonitrilo
Figure imgf000072_0001
A una disolución de 2-(4-(bromometil)fenil)etanol (3,0 g, 13,8 mmol) en DMSO (30 ml) se añadió KCN (1,17 g, 18,0 mmol), y la disolución se agitó a RT durante 4 h. A continuación, la mezcla se vertió en terc-butil metil éter/NaHCO3 (100 ml, 1/1), y se agitó a 5-20°C durante 20 min. Las capas orgánicas se separaron y se lavaron con salmuera (50 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró para dar 2-(4-(2-hidroxietil)fenil)acetonitrilo como un aceite amarillo, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 :2-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)fenil)acetonitrilo
Figure imgf000072_0002
A una disolución de 2-(4-(2-hidroxietil)fenil)acetonitrilo (1,5 g, 9,3 mmol) en DMF anhidro (30 ml) se añadió TBSCl (1,68 g, 11,2 mmol) e imidazol (1,26 g, 18,6 mmol), y la mezcla se agitó a 6-20°C durante 6 h.A continuación, la mezcla se diluyó con EtOAc (30 ml) y se lavó con salmuera (30 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante una columna ISCO (desde éter de petróleo al 100% hasta EtOAc al 10% en éter de petróleo) para dar 2-(4-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)fenil)acetonitrilo como un aceite incoloro. Rendimiento: 2,2 g (86%); 1H RMN (CDCh): 5 ppm 7,24-7,29 (m, 4H), 3,82 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,75 (s, 2H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 0,90 (s, 9H), 0,08 (s, 6H).
Etapa 4 :2-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)fenil)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000072_0003
A una disolución de 2-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)fenil)acetonitrilo (1,3 g, 4,7 mmol) en DMF anhidra (10 ml) se añadió NaH (378 mg, 9,4 mmol) a 0°C, y se agitó durante 10 min. Después, se añadió gota a gota Mel (1,34 g, 9,4 mmol) a la mezcla, y se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se inactivó con NH4Cl ac. (20 ml), y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml x 3), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró para purificarlo mediante una columna ISCO (EtOAc al 10% en éter de petróleo) para dar 2-(4-(2-((tercbutildimetilsilil)oxi)etil)fenil)-2-metilpropanonitrilo como un aceite incoloro. Rendimiento: 750 mg (53%); 1H RMN (CDCh): 5 ppm 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,26 (t, J = 8,0 Hz, 2H), 3,82 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H),1,73 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 0,00 (s, 6H).
Etapa 5 :2-(4-(2-hidroxietil)fenil)-2-metilpropanonitrilo
Figure imgf000072_0004
Una disolución de 2-(4-(2-((terc-butildimetilsilil)oxi)etil)fenil)acetonitrilo (750 mg, 2,5 mmol) en disolución de TBAF 1 M (disolución de THF, 3 ml) se agitó a 2-17°C durante 2 h. A continuación, la mezcla se inactivó con NH4Cl ac. (10 ml), y se extrajo con EtOAc (10 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml x 2), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante el Método A de RP-HPLC preparativa ácida (TFA) para dar 2-(4-(2-hidroxietil)fenil)-2-metilpropanonitrilo (sal de TFA) como un aceite amarillo. Rendimiento: 150 mg (33%); 1H RMN (CDCh): 5 ppm 7,41-7,44 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 2H), 3,90 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,06 (s a, 1 H), 2,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H),1,72 (s, 6H).
Etapa 6: metanosulfonato de 4-(2-cianopropan-2-il)fenetilo
Figure imgf000073_0001
A una disolución de 2-(4-(2-hidroxietil)fenil)-2-metilpropanonitrilo (80 mg, 0,42 mmol) en CH2CI2 anhidro (5 ml) se añadió Et3N (85 mg, 0,84 mmol) y MsCl (58 mg, 0,51 mmol), y la mezcla se agitó a RT durante 18 h. La mezcla se diluyó con d Cm (10 ml), y se lavó con salmuera (10 ml x 2), se secó sobre Na2SO4, se filtró, y el filtrado se concentró para dar metanosulfonato de 4-(2-cianopropan-2-il)fenetilo como un aceite incoloro. Rendimiento: 70 mg (62%); LCMS método B: Rt = 0,727 min; (M+H)+ = 285,0.
Etapa 7 :2-(3-( 1 -(4-(2-cianopropan-2-il)fenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c)piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
A una disolución de metanosulfonato de 4-(2-cianopropan-2-il)fenetilo (70 mg, 0,26 mmol) en DMF anhidro (2 ml) se añadió 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)benzamida (Ejemplo 63, Etapa 3, 52 mg, 0,13 mmol), Et3N (66 mg, 0,65 mmol), y la mezcla se agitó a 100°C durante 18 h. A continuación, la mezcla se diluyó con MeCN (3 ml) y se purificó mediante el método D de RP-HPLC para dar 2-(3-(1-(4-(2-cianopropan-2-il)fenetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 1,2 mg (1%); LCMS método D: Re = 1,747 min; (M+H)+ = 556,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,83-9,91 (m, 1H), 8,34-8,39 (s, 1H), 8,30 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,05-8,15 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,44-7,57 (m, 4H), 7,40 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 3,85 (d, J = 11,6 Hz, 2H), 3,42-3,50 (m, 3H), 3,10-3,20 (m, 2H), 2,57-2,66 (m, 3H), 2,38-2,41 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 3H), 1,72 (s, 6H), 1,30 (s, 3H), 1,02-1,18 (m, 2H), 0,55-0,95 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -76,94, -110,51.
Ejemplo 30. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(1-feniletil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000073_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1,50 mg, 0,13 mmol) en DMF (3 ml) se añadió (1-bromoetil)benceno (26 mg, 0,14 mmol) y K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 100°C durante 16 h. A continuación, la mezcla se diluyó con H2O (100 ml) y se extrajo con EtOAc (30 ml x 2). La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó mediante RP-HPLC ácida para producir 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(1-feniletil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (sal de HCl) como un sólido blanco. Rendimiento: 10,9 mg (17% bruto); LCMS método E: Re = 0,743 min; (M+H)+ = 499,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,80-9,00 (m, 1H), 8.25- 8,40 (m, 2H), 8,05-8,20 (m, 1 H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 7H), 4,50-4,60 (m, 1H), 4,30-4,40 (m, 0,5H), 3,85-3,95 (m, 1H), 3,60-3,75 (m, 0,5H), 3,45-3,55 (m, 1H), 3,30-3,40 (m, 1H), 3,00-3,25 (m, 2H), 2,55-2,65 (m, 3H), 2.25- 2,40 (m, 2H), 2,00-2,20 (m, 2H), 1,75-1,90 (m, 3H), 0,50-1,20 (m, 6H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,68 ~ -110,50.
Ejemplo 31 .2-(3-(2-bencilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000074_0001
Etapa 1: 2-bencil-4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000074_0002
El compuesto del título se preparó según el método descrito para la síntesis del Intermedio 1, partiendo de 2-bencil-4-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo. LCMS método B: Rt = 0,805 min; (M+H)+ = 585,1.
Etapa 2 :2-(3-(2-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida A una disolución de 2-bencil-4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (100 mg, 0,14 mmol) en DCM (3 ml) se añadió añadió HCl/dioxano (1,0 ml), y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 16 h. A continuación, la mezcla se concentró, y el residuo resultante se purificó mediante el método A de RP-HPLC ácida para proporcionar 2-(3-(2-bencilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (sal de HCl) como un sólido blanco. Rendimiento: 31,1 mg (47%); LCMS método E: Re = 0,726 min; (M+H)+ = 485,3.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,85-9,05 (m, 1 H), 8,15-8,40 (m, 3 H), 7,70-7,80 (m, 1 H), 7,50-7,60 (m, 7 H), 4,30-4,40 (m, 0,5 H), 3,80-4,00 (m, 1 H), 3,55-3,80 (m, 2,5 H), 2,95-3,30 (m, 2 H), 2,60 (s, 3 H), 2,10-2,45 (m, 3 H), 1,80-2,10 (m, 2 H), 1,40-1,20 (m, 6 H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,64 ~ -110,45 (m, 1F). Ejemplo 32. 2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-etil-5-fluoro-N-isopropilbenzamida
Figure imgf000074_0003
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 7 según el método descrito en el Ejemplo 1. LCMS método D: Rt = 1,740 min; (M+H)+ = 499,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,53-8,57 (m, 1 H), 8,15-8,17 (m, 1H), 7,70-7,75 (m, 1H), 7,50-7,60 (m, 1H), 7,25-7,45 (m ,8H), 3,55-3,60 (m, 3H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,90-2,94 (m, 2H), 2,24 (t, J = 12,0 Hz, 2H), 1,95-2,04 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 3H), 0,70-0,85 (m, 4H), 0,25-0,35 (m, 2H). 1F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,26.
Ejemplo 33. 2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida
Figure imgf000075_0001
El compuesto del título se preparó a partir del Intermedio 8 según el método descrito en el Ejemplo 1. LCMS método D: Re = 2,341 min; (M+H)+ = 5133. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,58 (s, 1H), 8,16 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 0,8, 6,4 Hz, 1 H), 7,55-7,74 (m, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,30-7,44 (m, 5H), 7,20-7,30 (m, 2H), 3,60 (s, 2H), 3,50-3,60 (m, 1H), 3,35-3,35 (m, 1H), 3,04-3,08 (m, 2H), 2,85-2,95 (m, 1H), 2,22-2,28 (m, 2H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,02 (d, J = 6,4 Hz, 6H), 0,28 (d, J = 5,6 Hz, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,37.
Ejemplo 34. N-(trans-4-(2-(4-(1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)metanosulfonamida
Figure imgf000075_0003
Etapa 1:2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-1-yodobenceno
Figure imgf000075_0004
Una mezcla de 5-fluoro-2-yodofenol (200 mg, 0,84 mmol), (bromometil)ciclopropano (227 mg, 1,68 mmol) y K2CO3 (464 mg, 3,36 mmol) en CH3CN (5 ml) se agitó a reflujo durante 2 h. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo) para dar 2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-1-yodobenceno como un aceite incoloro. Rendimiento: 220 mg (90%); 1H RMN (CDCta): 5 ppm 7,59-7,64 (m, 1 H), 6,41-6,49 (m, 2H), 3,80 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,21 -1,26 (m, 1 H), 0,56­ 0,62 (m, 2H), 0,33-0,38 (m, 2H).
Etapa 2: 4-(1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000075_0002
Una mezcla de 4-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Intermedio 1, Etapa 2, 150 mg, 0,5 mmol), 2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluoro-1-yodobenceno (220 mg, 0,75 mmol), (1S,2S)-N1,N2-dimetilciclohexano-1,2diamina (28 mg, 0,2 mmol), CuI (10 mg, 0,05 mmol) y K3PO4 (317 mg, 1,5 mmol) en DMF anhidra (5 ml) se agitó a 130°C durante 18 h. La mezcla se enfrió, y después se añadió a H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con EtOAc) para dar 4-(1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo. Rendimiento: 110 mg (36%); LCMS método E: Re = 1,029 min; (M+H)+ = 466,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 7,76-8,27 (m, 3H), 7,43-7,47 (m, 2H), 7,04-7,08 (m, 1H), 6,86-6,89 (m, 1 H), 4,22-4,26 (m, 2H), 3,90 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,01-3,16 (m, 3H), 2,09-2,13 (m, 2H), 1,65-1,77 (m, 2H), 1,50 (s, 9H), 1,04-1,07 (m, 1H), 0,42-0,46 (m, 2H), 0,17-0,22 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -112,46.
Etapa 3 : 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Figure imgf000076_0001
A una mezcla de 4-(1 -(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo (90 mg, 0,19 mmol) en CH2G 2 (10 ml) se añadió HCl-dioxano (2 ml) bajo agua enfriada con hielo. La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces. La mezcla se agitó bajo N2 atmósfera a RT durante 2 h. Después, la mezcla se concentró a presión reducida, se basificó hasta pH = 10-12 con una disolución de NaOH al 10%, y se extrajo con CH2G 2 (3 x 30ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina como aceite amarillo, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 70 mg (98% bruto); LCMS método B: Rt = 0,573 min; (M+H)+ = 366,0
Etapa 4: N-(trans-4-(2-(4-(1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-IH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)metanosulfonamida
El compuesto del título se preparó según el método descrito en las etapas 2 y 3 del Ejemplo 28. LCMS método D: Re = 2,395 min; (M+H)+ = 569,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,38 (s, 1H), 8,14 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 7,40-7,50 (m, 2H), 7,06 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 6,85-6,91 (m, 1H), 3,90 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,10-3,19 (m, 3H), 2,96 (s, 3H), 2,50-2,60 (m, 2H), 2,25-2,40 (m, 2H), 2,13-2,16 (m, 2H), 2,04-2,07 (m, 2H), 1,92-1,99 (m, 2H), 1,85-1,88 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,20-1,40 (m, 4H), 1,04-1,17 (m, 3H), 0,40-0,45 (m, 2H), 0,10-0,18 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -112,01.
Ejemplo 35. 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-3-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Figure imgf000076_0002
A una mezcla de 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-3-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (Ejemplo 34, Etapa 3, 25 mg, 0,06 mmol, sal de HCl) en MeOH (4 ml) se añadió 4-fluorobenzaldehído (17 mg, 0,14 mmol) y NaBH3CN (17 mg, 0,28 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces. La mezcla se agitó bajo N2 atmósfera a 70°C durante 17 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método D de RP-HPLC preparativa para dar 1-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-3-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina como un sólido blanco. Rendimiento: 5,6 mg (18%); LCMS método E: Re = 0,999 min; (M+h )+ = 474,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,37 (s, 1H), 8,13 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,73-7,74 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 4H), 7,04­ 7,12 (m, 3H), 6,86-6,90 (m, 1H), 3,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 3,00-3,09 (m, 2H), 2,90-2,99 (m, 1H), 2,25-2,32 (m, 2H), 2,05-2,11 (m, 2H), 1,85-1,97 (m, 2H), 0,95-1,06 (m, 1H), 0,40-0,46 (m, 2H), 0,15-0,20 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -117,53, -112,06.
Ejemplo 36. 2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida
Figure imgf000077_0001
Etapa 1. 4-(1-(2-((2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)(isopropil)carbamoil)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000077_0002
Una mezcla de ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico (Intermedio 1, Etapa 3, 100 mg, 0,23 mmol), N-(2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)propan-2-amina (como se sintetiza mediante el método descrito en European Journal of Organic Chemistry, 2013(11), 2179-2187; 2013) (120 mg, 0,35 mmol), HATU (133 mg, 0,35 mmol) y Et3N (116 mg, 0,16 ml, 1,15 mmol) en DMF anhidra (8 ml) se agitó a 10-15°C durante 18 h. La mezcla se añadió a H2O (20 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo) para dar 4-(1-(2-((2-((terc-butildifenilsilil)oxi)etil)(isopropil)carbamoil)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo. Rendimiento: 150 mg (86% bruto); LCMS método B: Rt = 0,883 min; (M+H)+ = 763,3.
Etapa 2: 2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida
El compuesto del título se preparó según el método descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1 para producir 2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida. LCMS método E: Rt = 0,875 min; (M+H)+ = 515,4. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,88-8,96 (m, 1H), 8,15-8,38 (m, 3H), 7,48-7,75 (m, 8H), 4,43 (s, 2H), 3,41 -3,84 (m, 5H), 2,90-3,29 (m, 5H), 2,30-2,39 (m, 2H), 2,00-2,18 (m, 2H), 0,50-1,15 (m, 6H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -77,43 ~ -76,65, - 110,86 - -110,48.
Ejemplo 37. 5-((4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
Figure imgf000077_0003
Etapa 1 .4-(1-(4-fluorofenil)-1H -p irrolo[2,3-c]pirid in-3-il)p iperid in-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000078_0001
A una disolución de 4-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Intermedio 1, Etapa 2, 200 mg, 0,66 mmmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) se añadió ácido (4-fluorofenil)borónico (85 mg, 1,32 mmol), Cu(OAc)2 (240 mg, 1,32 mmol) y Et3N (134 mg, 1,32 mmol), y la mezcla se agitó a RT durante 2 días. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó mediante columna Isco (100% de DCM hasta 15% de MeOH en DCM) para proporcionar 4-(1-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como aceite marrón. Rendimiento: 100 mg (38%); lCm S método B: Rt = 0,739 min; (M+H)+ = 396,1.
Etapa 2 .5-((4-(1-(4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó según los métodos descritos en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 utilizando 5-formil-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo para producir 5-((4-(1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo. LCMS método F: Rt = 0,764 min; (M+h)+ = 464,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 9,06 (s, 1H), 8,34 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 8,27 (s, 1H), 7,68 (dd, J = 8,05,6 Hz, 2H), 7,49 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40-7,44 (m, 4H), 4,58 (s, 2H), 3,72 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,35-3,50 (m, 3H), 2,72 (s, 3H), 2,37 (d, J = 15,2 Hz, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H). 1F RMN (CD3OD): 5 ppm -77,04, -113,78.
Ejemplos 38-40.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 37.
Tabla 4
Figure imgf000078_0002
Figure imgf000079_0002
Ejemplos 41 -41 A. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)azepan-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida y 2-(3-(azepan-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 41A)
Figure imgf000079_0001
Etapa 1 :2-(3-(azepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 41A)
A una mezcla de 4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)azepan-1-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 14, 40 mg, 0,07 mmol) en CH2G 2 (1 ml, anhidro) se añadió HCl-MeOH (1 ml). La mezcla resultante se agitó a RT durante 2 h para dar 2-(3-(azepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida) (sal de TFA) como aceite amarillo. Rendimiento: 4,5 mg (16 %); LCMS método D: Re = 0,961 min; (M+H)+ = 409,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,85-9,00 (m, 1H), 8,25-8,35 (m, 2H), 8,05-8,15 (m, 1H), 7,65-7,80 (m, 1H), 7,35-7,65 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 0,5H), 3,60-3,75 (m, 0,5H), 3,30-3,50 (m, 5H), 2,55-2,65 (m, 3H), 1,80-2,35 (m, 6 H), 0,25-1,25 (m, 6 H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -76,94, -110,63.
Etapa 2: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)azepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 41)
A una disolución de 2-(3-(azepan-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (20 mg, 0,04 mmol, bruto) y N-(^írans-4-formilciclohexil)metanosulfonamida (intermedio 21, 8 mg, 0,04 mmol) en MeOH anhidro (3 ml) se añadió NaBH3CN (10 mg, 0,16 mmol). La reacción se agitó a 23-28°C durante 16 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó usando el método D de HPLC preparativa para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((f/'ans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)azepan-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 6,9 mg (30%); LCMS método D: Re = 2,153 min; (M+H)+ = 598,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1H), 8,10-8,25 (m, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,40-4,50 (m, 0,5H), 3,45-3,60 (m, 0,5H), 3,10-3,25 (m, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,75-2,90 (m, 4H), 2,40-2,70 (m, 3H), 2,39 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 1,75-2,20 (m, 10H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,20-1,35 (m, 2H), 1,05-1,15 (m, 3H), 0,90-1,00 (m, 2H), 0,10-0,65 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,46.
Ejemplo 42. 5-((4-(1-(4-fluoro-2-isobutylfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
Figure imgf000080_0002
Etapa 1:4-(1-(4-fluoro-2-formilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000080_0003
Una mezcla de 4-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Intermedio 1, Etapa 2, 400 mg, 1,33 mmol), 2,5-difluorobenzaldehído (378 mg, 2,66 mmol) y Cs2CO3 (1,73 g, 5,32 mmol) en CH3CN (20 ml) se agitó a 50°C durante 18 h. Se añadió agua (30 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con H2O (3 x 30 ml) y salmuera (30 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAC = 1/1) para dar 4-(1 -(4-fluoro-2-formilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido marrón. Rendimiento: 320 mg (51%); LCMS método C: Re = 0,662 min; (M+H)+ = 423,9. 1H RMN (CDCta): 5 ppm 9,51 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,29 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,70-7,73 (m, 1H), 7,54­ 7,56 (m, 1 H), 7,42-7,45 (m, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,20-4,23 (m, 2H), 2,85-3,00 (m, 4H), 1,97-2,02 (m, 3H), 1,42 (s, 9H).
Etapa 2 :4-( 1 -(4-fluoro-2-(2-metilprop-1-en-1 -il)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000080_0001
A una mezcla de yoduro de isopropiltrifenilfosfonio (450 mg, 1,04 mmol) en THF anhidro (10 ml) se añadió n-BuLi (0,42 ml, 1,04 mmol, 2,5 M en hexano) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. Se añadió 4-(1-(4-fluoro-2-formilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (220 mg, 0,52 mmol) en THF anhidro (5 ml), y la mezcla se agitó a -78°C durante 2 h, y después a RT durante 18 h. La mezcla se inactivó con disolución saturada de NH4Cl (20 ml) a -30°C, y se concentró a presión reducida para eliminar el THF. Después, el residuo se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 1/1) para dar 4-(1-(4-fluoro-2-(2-metilprop-1-en-1-il)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo. Rendimiento: 200 mg (70%); lCm S método D: Re = 0,726 min; (M+H)+ = 450,1.
Etapa 3 :4-(1-(4-fluoro-2-isobutilfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000081_0001
Una mezcla de 4-(1 -(4-fluoro-2-(2-metilprop-1 -en-1 -il)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de tercbutilo (60 mg, 0,13 mmol) y Pd-C seco (20 mg, 10%) en MeOH (6 ml) se agitó a RT durante 3 h en H2 (15 psi). La mezcla se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 4-(1 -(4-fluoro-2-isobutilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (60 mg, 100% bruto) como un aceite incoloro, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 60 mg (100% bruto); LCMS método C: Rt = 0,740 min; (M+H)+ = 452,1.
Etapa 4. 5-((4-(1-(4-fluoro-2-isobutylfenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó según el método descrito en las etapas 1 y 2 del Ejemplo 1 utilizando 5-formil-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo para dar 5-((4-(1 -(4-fluoro-2-isobutilfenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo. LCMS método E: Rt = 1,782 min; (M+H)+ = 520,3. 1H Rm N (CD3OD): 5 ppm 8,11-8,19 (m, 2H), 7,74 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,12-7,35 (m, 7H), 3,67 (s, 2H), 3,06-3,09 (m, 2H), 2,92-2,98 (m, 1 H), 2,58 (s, 3H), 2,28­ 2,34 (m, 3H), 2,01-2,10 (m, 3H), 1,84-1,91 (m, 2H), 1,16-1,48 (m, 1H), 0,62-0,66 (m, 6H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,87 ~ -116,24.
Ejemplo 43. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Mezcla de isómeros)
Figure imgf000081_0002
El compuesto del título se sintetizó como una mezcla de isómeros del Intermedio 2 según los métodos descritos en el Ejemplo 1. En la etapa 2, se utilizó 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído. LCMS método C: Rt = 0,762 min; (m H)+ = 541,3.
Ejemplos 43A-43B. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Isómeros 1-2)
Figure imgf000082_0001
El compuesto del Ejemplo 43 se separó por el método A de SFC para dar dos isómeros de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida.
Isómero 1: LCMS método D: Rt = 0,998 min; (M+H)+ = 541,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,53-8,62 (m, 1H), 8,12-8,19 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,34-7,50 (m, 3H), 6,95-7,15 (m, 3H), 4,30-4,40 (m, 0,5H), 3,52-3,70 (m, 2,5H), 2,85-3,30 (m, 3H), 2,30-2,60 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,45-1,65 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,10-0,45 (m, 3H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,43 ~ -113,08.
Isómero 2: LCMS método D: Rt = 0,966 min; (M+H)+ = 541,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,53-8,62 (m, 1H), 8,12-8,19 (m, 1H), 7,63-7,70 (m, 2H), 7,34-7,50 (m, 3H), 6,95-7,15 (m, 3H), 4,30-4,40 (m, 0,5H), 3,52-3,70 (m, 2,5H), 2,85-3,30 (m, 3H), 2,30-2,60 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 3H), 1,75-1,90 (m, 2H), 1,45-1,65 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,10-0,45 (m, 3H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,42 ~ -113,07.
Ejemplo 44. 5-fluoro-2-(3-(1 -((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (Mezcla de isómeros)
Figure imgf000082_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida, obtenida por desprotección con ácido del Intermedio 2 (8,4 g, 21,29 mmol, bruto, sal de HCl) en MeOH (250 ml) se añadió Et3N (6,5 g, 63,87 mmol). Después de agitar durante 15 min, se añadió por orden una mezcla de 1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído y formiato de 2-(5-formil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo (Intermedios 24-24A, 8,8 g, 42,58 mmol) y NaBH3CN (2,7 g, 42,58 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C (temperatura del aceite) bajo N2 durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se diluyó con H2O (300 ml), y se extrajo con EtOAc (2 x 300 ml). Las capas orgánicas se lavaron con salmuera (2 x 400 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el producto bruto. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 30:1 hasta CH2Cl2/MeOH = 6/1, contenía 1% NH3-H2 O) para producir 5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 6,5 g (52%); LCMs método B: Rt = 0,566 min; (M+H)+ = 585,2.
Ejemplos 44A-44B. 5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (Isómeros 1-2)
Figure imgf000083_0001
El compuesto del Ejemplo 44 se purificó adicionalmente mediante el método A de SFC para dar dos isómeros de 5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-N-isopropil-N-metilbenzamida.
Isómero 1: LCMS método D: Rt = 1,644 min; (M+H)+ = 585,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,55-8,62 (m, 1H), 8,12-8,18 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, 3H), 4,35-4,40 (m, 0,5H), 3,95-4,00 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,52-3,70 (m, 2,5H), 2,85-3,30 (m, 3H), 2,25-2,60 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 3H), 1,45-1,90 (m, 3H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,10-0,45 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,34 ~ - 113,00.
Isómero 2: LCMS método B: Rt = 1,638 min; (M+H)+ = 585,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,55-8,62 (m, 1H), 8,12-8,18 (m, 1H), 7,63-7,69 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 3H), 7,10-7,15 (m, 3H), 4,35-4,40 (m, 0,5H), 3,95-4,00 (m, 2H), 3,80-3,85 (m, 2H), 3,52-3,70 (m, 2,5H), 2,85-3,30 (m, 3H), 2,25-2,60 (m, 3H), 2,05-2,25 (m, 3H), 1,45-1,90 (m, 3H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,10-0,45 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,41 ~ -113,08.
Ejemplos 45-50.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito para el Ejemplo 1, etapas 1 y 2, comenzando con el Intermedio 2 y los materiales de partida apropiados.
Tabla 5.
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0003
Ejemplo 51. 2-(3-(2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000086_0001
El Ejemplo 51 se sintetizó a partir del Intermedio 3 mediante el método descrito en la etapa 1 del Ejemplo 1. LCMS método C: Rt = 0,773 min; (M+H)+ = 435,3.
Ejemplo 51 A. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida
Figure imgf000086_0002
El compuesto del título se preparó según el método descrito en el Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 3. En la etapa 2, se utilizó formaldehído. Lc Ms método C: Rt = 0,893 min; (M+H)+ = 449,3.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,80-9,00 (m, 1H), 8,20-8,35 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 1H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,35-7,55 (m, 2H), 4,35-4,45 (m, 0,5H), 4,20-4,30 (m, 1H), 4,00-4,10 (m, 1H), 3,80-3,95 (m, 2H), 3,60-3,75 (m, 0,5H), 3,00-3,10 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,50-2,65 (m, 3H), 2,05-2,30 (m, 4H), 1,75-1,95 (m, 2H), 1,45-1,70 (m, 2H), 0,35-1,20 (m, 6H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -76,96, -110,73 ~ -110,88.
Ejemplo 52. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000087_0001
Una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (Intermedio 17b, 50 mg, 0,11 mmol, sal de HCl), paraformaldehído (34 mg, 1,13 mmol) y Et3N (57 mg, 0,56 mmol) en MeOH anhidro (10 ml) se agitó a RT durante 0,5 h. Después, se añadió NaBH3CN (28 mg, 0,45 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante el método D de HPLC preparativa básica para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 28,3 mg (55%); LCMS método B: Re = 1,930 min; (M+H)+ = 457,2.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,59-8,65 (m, 1 H), 8,20­ 8,30 (m, 1H), 7,93 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,78 (s, 1 H), 7,70-7,75 (m, 1 H), 7,35-7,50 (m, 4H), 7,18 (d, J = 8,8 Hz, 1 H), 4,40­ 4,50 (m, 0,5H), 3,60-3,70 (m, 2H), 3,03 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,79 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,40-2,65 (m, 6H), 0,95-1,05 (m, 3H), 0,25-0,55 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -112,79.
Ejemplos 53-53A. 5-fluoro-2-(3-(4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (Isómeros 1-2)
Figure imgf000087_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B, 50 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3 ml, anhidro) se añadió NaBH4 (7 mg, 0,18 mmol). La mezcla resultante se agitó a RT durante 30 min. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl 6 N hasta pH = 7,0 y la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante el método A de RP-HPLC preparativa para dar 5-fluoro-2-(3-(trans-4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida 15 mg y 5-fluoro-2-(3-(cis-4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida
Ejemplo 53 (Isómero 1): Rendimiento: 9,50 mg; LCMS método D: Re = 0,799 min; (M+H)+ = 410,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,54-8,62 (m, 1H), 8,16-8,21 (m, 1H), 7,73-7,75 (m, 1H), 7,65-7,73 (m, 1H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,35-7,40 (m, 2H), 4,44-4,52 (m, 0,5H), 3,55-3,70 (m, 1,6H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,44-2,67 (m, 3H), 2,05-2,15 (m, 4H), 1,40-1,65 (m, 4H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,20-0,55 (m, 3H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm - 113,61 ~ -113,36.
Ejemplo 53A (Isómero 2): Rendimiento: 1,80 mg (4%); LCMS método D: Re = 0,851 min; (M+H)+ = 410,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,54-8,64 (m, 1H), 8,16-8,21 (m, 1 H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,34-7,45 (m, 3H), 4,44-4,53 (m, 0,5H), 4,00­ 4,05 (m, 1H), 3,55-3,60 (m, 0,5H), 2,90-3,00 (m, 1H), 2,45-2,70 (m, 3H), 1,76-1,86 (m, 6H), 1,30-1,49 (m, 2H), 1,00­ 1,20 (m, 3H), 0,21-0,55 (m, 3H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,73 ~ -113,45.
Ejemplos 54-54A. 2-(3-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Isómeros 1-2, sal de TFA)
Figure imgf000087_0003
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B, 40 mg, 0,10 mmol) en 5 ml de MeOH anhidro se añadió hidrocloruro de dimetilamina (10 mg, 0,12 mmol), Et3N (30 mg, 0,30 mmol) y NaBH3CN (12 mg, 0,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a 50°C durante 18 h. La mezcla se purificó mediante el Método A de RP-HPLC preparativa para dar 2-(3-(trans-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida y 2-(3-(cis-4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como sólidos blancos.
Ejemplo 54 (Isómero 1): Rendimiento: 5,0 mg (11%); LCMS método D: Re = 2,192 min; (M+H)+ = 437,2.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,83-8,93 (m, 1H), 8,26-8,32 (m, 2H), 8,06 (d, J = 11,2 Hz 1 H),7,65-7,75 (m, 1 H), 7,42-7,55 (m, 2H), 4,36-4,40 (m 0,5H), 3,65-3,75 (m 0,5H), 3,35-3,45 (m 2H), 2,55-3,20 (m, 9H), 2,23-2,35 (m, 3H), 1,65-1,85 (m, 3H), 0,45-1,15 (m, 8H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -111,17- -110,73, -76,64 ~ -76,93.
Ejemplo 54A (Isómero 2): Rendimiento: 6,4 mg (14%); LCMS método D: Re = 2,145 min; (M+H)+ = 437,2.1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,90-9,00 (m, 1 H), 8,24-8,33 (m, 3H), 7,76-7,77 (m, 1H), 7,44-7,53 (m, 2H), 4,35-4,41 (m, 0,5H), 3,70­ 3,72 (m, 0,5H), 3,35-3,53 (m, 2H), 2,59-2,62 (m, 9H), 2,02-2,20 (m, 8H), 050-1,11 (m, 6H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,72 ~ -110,60, -76,94.
Ejemplos 55-58.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron según el método descrito para los Ejemplos 54-54A.
Tabla 6.
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Figure imgf000089_0003
Ejemplo 59. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-fenoxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida
Figure imgf000089_0001
Etapa 1 :5-fluoro-2-(3-(4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]p iridin-1 -il)-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000089_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B, 100 mg, 0,25 mmol) en MeOH (5 ml, anhidro) se añadió NaBH4 (15 mg, 0,37 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 14-20°C durante 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice (EtOAc) para dar 5-fluoro-2-(3-(4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N- isopropil-N-metilbenzamida como sólido incoloro. Rendimiento: 60 mg (59%); LCMS método B: Rt = 0,625 min; (M+H)+ = 410,1
Etapa 2 : 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-fenoxiciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
A una disolución de 5-fluoro-2-(3-(4-hidroxiciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (60 mg, 0,15 mmol) y fenol (71 mg, 0,75 mmol) en THF (6 ml, anhidro) se añadió una disolución de PPh3 (197 mg, 0,75 mmol) en THF (2 ml, anhidro) y DIAD (152 mg, 0,75 mmol) mediante jeringa, gota a gota bajo N2. La mezcla resultante se agitó a 13-22°C bajo N2 durante alrededor de 4 h. A continuación, la mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar el THF. El residuo resultante se purificó mediante TLC preparativa sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 1/3) para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-fenoxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida bruta (80 mg), que se volvió a purificar mediante el método D de RP-HPLC para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-fenoxiciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 18,5 mg (25%); LCMS método D: Re = 1,801 min; (M+H)+ = 486,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,33-8,42 (m, 1 H), 7,95-8,00 (m, 1H), 7,41-7,55 (m, 2H), 7,03-7,25 (m, 5H), 6,67-6,77 (m, 3H), 4,39-4,50(m, 1H), 4,14-4,32(m, 0,5H), 3,31-3,37 (m, 0,5H), 2,75-2,85 (m, 1 H), 2,22-2,49 (m, 3H), 1,42-2,08 (m, 8H), 0,74-0,92 (m, 3H), 0,04-0,46 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,71 ~ -113,45.
Ejemplos 60-60A. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)amino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Isómeros 1-2)
Figure imgf000090_0001
Etapa 1 :2-(3-4-aminociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000090_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B, 220 mg, 0,54 mmol) en MeoH (10 ml, seco) se añadió NH4OAc (83 mg, 1,08 mmol) y NaBH3CN (68 mg, 1,08 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 50°C bajo N2 durante 20 h. La mezcla se purificó mediante el método A de RP-HPLC preparativa para dar 2-(3-(4-aminociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (sal de TFA) como un sólido blanco. Rendimiento: 110 mg (50%); LCMS método E: Re = 0,494 min; (M+H)+ = 409,1 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,80-9,10 (m, 1H), 8,25-8,40 (m, 2H), 8,05-8,20 (m, 1H), 7,70-7,80 (m, 1H), 7,40-7,60 (m, 2H), 4,30-4,45 (m, 0,5H), 3,70-3,80 (m, 0,5H), 3,20-3,30 (m, 1H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 3H), 2,15-2,30 (m, 3H), 1,90-2,10 (m, 2H), 1,60-1,80 (m, 3H), 0,35-1,20 (m, 6H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,86 ~ -110,60.
Etapa 2. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(-4-(((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)amino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
El compuesto del título se preparó según el método descrito en el Ejemplo 45, y se separó por el método A de SFC para dar dos isómeros de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)amino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida.
Ejemplo 60 (Isómero 1): LCMS método D: Rt = 1,164 min; (M+H)+ = 555,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,54-8,62 (m, 1H), 8,17-8,21 (m, 1H), 7,66-7,74(m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,04-7,15 (m, 3H), 4,44-4,51 (m, 0,5H), 3,89 (s, 2H), 3,51 3,60 (m, 0,5H), 2,89-2,95 (m, 1H), 2,44-2,67 (m, 4H), 2,06-2,17 (m, 4H), 1,45-1,58 (m, 4H), 0,95-1,06 (m, 3H), 0,15­ 0,54 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,58- -113,35.
Ejemplo 60A (Isómero 2): LCMS método D: Rt = 1,231 min; (M+H)+ = 555,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,53-8,61(m, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H), 7,66-7,73 (m, 2H), 7,34-7,47 (m, 3H), 7,00-7,12 (m, 3H), 4,43-4,47 (m, 0,5H), 3,84 (s, 2H), 3,52-3,58 (m, 0,5H ) , 3,05-3,15 (m, 1H), 2,90-2,95 (m, 1H), 2,43-2,66 (m, 3H), 1,75-2,05 (m, 8H), 0,95-1,05 (m, 3H), 0,15-0,50 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,56 ~ -113,33.
Ejemplos 61-62.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 60-60A.
Tabla 7.
Figure imgf000091_0001
Ejemplo 63. 2-(7-(1-((2-ciano-4-metil-1H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000092_0001
Etapa 1: 4-(5-(4-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terobutilo y ácido 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluorobenzoico
Figure imgf000092_0002
A una disolución de 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Intermedio 18, 300 mg, 0,99 mmol), 2,5-difluorobenzoato de metilo (205 mg, 1,19 mmol) y Cs2CO3 (646 mg, 1,98 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se agitó a 100°C durante 18 h. A continuación, la mezcla se concentró a alto vacío. El residuo resultante se diluyó con HCl 1 N (50 ml), se extrajo con DCM (50 ml x 3) y DCM/propanol (v/v, 80/20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el método A de RP-HPLC preparativa ácida para producir ácido 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluorobenzoico (sal de TFA) y 4-(5-(4-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo, ambos como sólido amarillo. Rendimiento: 211 mg (48% de rendimiento); LCMS método C: Rt = 0,725 min; (M+H)+ = 441,0.
Etapa 2: 4-(5-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Una disolución de ácido 2-(7-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluorobenzoico (80 mg, 0,16 mmol, 88,6% de pureza), N-metilpropan-2-amina (18 mg, 0,24 mmol), Ha Tu (92 mg, 0,24 mmol) y DIEA (103 mg, 0,80 mmol) en DMF anhidra (20 ml) se agitó a RT durante 18 h. La mezcla se concentró a alto vacío, el residuo se diluyó con H2O (20 ml), y se extrajo con DCM (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo bruto se purificó mediante cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 1/1 a 0/1) para producir 4-(5-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoilo))fenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como aceite amarillo. Rendimiento: 55 mg (54%); lCm S método C: Rt = 0,774 min; (M+H)+ = 496,1.
Etapa 3 :5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)benzamida
Figure imgf000093_0001
A una disolución de 4-(5-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (55 mg, 0,11 mmol) en d Cm anhidro (10 ml) se añadió HCl/dioxano (3 ml, 4 N) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida. El residuo resultante se diluyó con una disolución de NaOH 1 N (20 ml) y se extrajo con CH2G 2 (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)benzamida (40 mg, 91%, bruta) como aceite amarillo, que se usó sin más purificación. Rendimiento: 55 mg (91% bruto);
Etapa 4: 2-(7-(1-((2-ciano-4-metil-1H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)benzamida (40 mg, 0,10 mmol, bruta), 5-formil-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo (37 mg, 0,20 mmol) y HOAc (10 ul) en MeOH anhidro (10 ml) se agitó a 6-20°C durante 0,5 h. Después, se añadió NaBH3CN (25 mg, 0,40 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 55°C durante 4 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante el método D de RP-HPLC preparativa para producir 2-(7-(1-((2-ciano-4-metil-1H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 14,7 mg (26%); LCMS método E: Rt = 2,140 min; (M+H)+ = 564,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,87 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,70-8,85 (m, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,31 (s, 1H), 7,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,42-4,45 (m, 0,5H), 3,75 (s, 2H), 3,59­ 3,66 (m, 0,5H), 3,05-3,15 (m, 3H), 2,45-2,70 (m, 6H), 2,30-2,45 (m, 2H), 2,05-2,20 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,05 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 0,35-0,65 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -112,50 ~ 112,80.
Ejemplo 64. 2-(7-(1 -((2-ciano-4-metil-1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirim idin-5-il)-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida
Figure imgf000093_0002
El compuesto del título se preparó según un método similar al del Ejemplo 63. En la Etapa 2, se utilizó dimetilamina. LCMS método E: Rt = 2,008 min; (M+H)+ = 536,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,85 (s, 1 H), 8,72 (s, 1 H), 7,66-7,71 (m, 2H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,36-7,41 (m, 2H), 7,26-7,31 (m, 2H), 3,69 (s, 2H), 3,00-3,10 (m, 3H), 2,73 (s, 3H), 2,62 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 2,25-35 (m, 2H), 2,10-2,10 (m, 2H), 1,75-1,90(m, 2H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -112,92.
Ejemplo 65. 5-(4-fluorofenil)-7-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
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Etapa 1 :4-(5-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000094_0003
A una disolución de 4-(5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (Intermedio 18, 300 mg, 1,0 mmmol) en CH2Cl2 anhidro (5 ml) se añadió ácido (4-fluorofenil)borónico (280 mg, 2,0 mmol), Cu(OAc)2 (305 mg, 2,0 mmol) y Et3N (202 mg, 2,0 mmol), y la mezcla se agitó a RT durante 3 días. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró y se purificó mediante columna ISCo (DCM/MeOH = 10/1) para producir 4-(5-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina -7-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butili (60 mg, 15% de rendimiento) como aceite pardo. Rendimiento: 60 mg (15%); LCMS método E: Rt = 2,126 min; (M+H)+ = 397,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,80-9,00 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,58-7,62 (m ,2H), 7,29-7,33 (m, 2H), 4,20 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,16-3,22 (m, 1H), 2,85-3,00 (m, 2H), 2,09 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,65-1,84 (m, 2H), 1,46 (s, 9H). 1F RMN (CD3OD): 5 ppm -115,84 ~ 115,87.
Etapa 2 : 5-(4-fluorofenil)-7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
Figure imgf000094_0001
A una disolución de 4-(5-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (60 mg, 0,15 mmol) en CH2G 2 anhidro (2 ml) se añadió HCl-dioxano (1 ml), y la mezcla se agitó a RT durante 2 h. La mezcla se concentró y se ajustó a pH = 10 mediante NH3-H2O, y después se liofilizó para dar 5-(4-fluorofenil)-7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina como un sólido blanco.Rendimiento: 45 mg (99% de rendimiento bruto); LCMS método C: Rt = 0,865 min; (M+H)+ = 297,1. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,85-9,00 (m, 2H), 8,00 (s, 1 H), 7,64-7,68 (m , 2H), 7,35­ 7,40 (m, 2H), 3,55 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 3,35-3,45 (m, 1H), 3,15-3,25 (m, 2H), 2,38 (t, J = 13,6 Hz, 2H), 2,13-2,24 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -115,75.
Etapa 3 :5-(4-fluorofenil)-7-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina
A una disolución de 5-(4-fluorofenil)-7-(piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (25 mg, 0,084 mmol) en MeOH anhidro (2 ml) se añadió tetrahidro-2H-piran-4-carbaldehído (10 mg, 0,084 mmol), NaBH3CN (16 mg, 0,25 mol). La mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla se purificó mediante el método A de RP-HPLC preparativa para producir 5-(4-fluorofenil)-7-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina (sal de TFA) como un sólido blanco. Rendimiento: 19 mg (57%); LCMS método C: Rt = 0,629 min; (M+H)+ = 395,3. 1H RMN (CD3OD z): 5 ppm 9,23 (s, 1H), 9,09 (s, 1 H), 8,39 (s, 1H), 7,71 (c, J = 4,4 Hz, 2H), 7,41 (t, J = 8,4 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 7,23,6 Hz, 2H), 3,79 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 3,46-3,51 (m, 3H), 3,23 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 3,11 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,41 -2,47 (m, 4H), 2,33-2,40 (m, 1 H), 1,76 (d, J = 12,8 Hz, 2H),1,40-1,46 (m, 2H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -77,19, -114,33.
Ejemplos 66-73.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 65. Tabla 8.
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000095_0002
Figure imgf000096_0001
Figure imgf000096_0002
Figure imgf000097_0003
Ejemplo 74. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)benzamida
Figure imgf000097_0001
Etapa 1 :3-(3-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000097_0002
A una disolución de 3-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridina (150 mg, 0,62 mmol) en DMF (3 ml) se añadió NaH (26 mg, 0,65 mmol, 60% en aceite mineral) a RT. La suspensión se agitó a RT durante 15 min, seguido de la adición de 3-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (273 mg, 0,98 mmol) a RT. A continuación, la mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 5 horas. Después de enfriar a RT, se añadió una disolución ac. saturada de NH4CI (5 ml), seguido de EtOAc (10 ml). La capa ac. se separó y se extrajo con EtOAc (2 x 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron. La purificación del producto bruto mediante cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (100% de hexano hasta 100% de EtOAc) dio 3-(3-yodo-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (53 mg, 20%). LCMS Método C: tR = 5,194; [M H]+ = 428,40.
Etapa 2: ácido 2-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-5-fluorobenzoico
Figure imgf000098_0001
Una suspensión de 3-(3-yodo-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,21 mmol), ácido (5-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil)borónico (83 mg, 0,42 mmol), Pd(PPh3)4 (20 mg, 10% en moles y Na2CO32M ac. (1 ml) en dioxano (3 ml) se calentaron a 70°C durante 5 h. Después de enfriar hasta RT, se llevó a cabo un tratamiento estándar usando EtOAc y agua. La capa de EtOAc se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para proporcionar 3-(3-(4-fluoro-2-(metoxicarbonil)fenil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo bruto. Este material bruto se recogió en 2 ml de THF y 1 ml de MeOH. Se añadió una disolución de NaOH 4 N (1 ml) a RT, y la mezcla de reacción se agitó durante 4 h. La mezcla de reacción se diluyó con 5 ml de agua y se lavó con EtOAc. La capa acuosa se enfrió hasta 0°C, y se acidificó a pH = ~4 usando HCl 2N. El producto se extrajo de la capa acuosa acidificada usando EtOAc (3 x 5 ml). La capa de EtOAc se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para producir ácido 2-(1 -(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-5-fluorobenzoico casi puro (40 mg, 42% en 2 etapas). LCMS Método C: tR = 5,489 minutos; [M H]+ = 440,50.
Etapa 3 :3-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000098_0002
A una disolución de ácido 2-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)-5-fluorobenzoico (40 mg, 0,091 mmol), N-metilpropan-2-amina (20 mg, 0,27 mmol) y iPr2NEt (0,05 ml, 0,29 mmol) en DMF (2 ml) se añadió HATU (58 g, 0,18 mmol) a RT. La reacción se agitó durante 1 h a RT. Se añadieron H2O (3 ml) y EtOAc (5 ml), y la capa acuosa se extrajo con EtOAc (2 x 2 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con H2O, se secaron sobre Na2SO4, y se evaporaron. La purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (eluyendo con MeOH al 10% en DCM) dio 3-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo ( 16 mg, 36%). LCMS Método B: tR = 1,035 min; [M H]+ = 495,32.
Etapa 4: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)benzamida
El compuesto del título se preparó según el método descrito en el Ejemplo 4 utilizando 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído. LCMS método C: tR = 2,661 min; [M+H]+ = 541.58. 1H RMN (CD3OD): mezcla de rotámeros 5 9,03 (s, 1 H), 8,45 (d, J = 6,8, 1 H), 8,16 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 8,05-8,01 (m, 1H), 7,71 -7,60 (m, 1H), 7,39­ 7,35 (m, 1 H), 7,25-7,30 (m, 1H), 7,18-7,16 (m, 2H), 7,13-7,02 (m, 1H), 5,19-5,10 (m, 1H), 4,84-4,79 (m, 1H), 4,52-4,48 (m, 1H), 4,30-4,17 (m, 2H), 3,58-3,40 (m, 3H), 3,15-2,90 (m, 2H), 2,67 (s, 3H), 2,25-2,02 (m, 2H), 1,33-1,29 (m, 3H), 1,02-0,99 (m, 3H).
Ejemplo 78. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida
Figure imgf000099_0001
Etapa 1: 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo y 1-(1-(tercbutoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-im idazo[4,5-c]piridin-3-carboxilato
Figure imgf000099_0002
A una suspensión de 1-(piperidin-4-il)-1,3-dihidro-2H-imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (4,23 g, 16,62 mmol, sintetizada mediante un método descrito en BMCL, 16(19), 5052-5056; 2006) en MeOH (30 ml) se añadió Et3N (4,5 ml, 33,24 mmol). La mezcla se calentó suavemente hasta que se observó la disolución completa del material de partida. A continuación, el disolvente se evaporó, y el material se secó completamente a alto vacío. El material se recogió en MeOH (30 ml) y se añadió Boc2O (4,34 g, 19,92 mmol) a RT, y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 5 h. La evaporación del disolvente dio 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (5,3 gramos, >95%) que contiene -20% de 1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de terc-butilo. Este material bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS método B: tR = 0,748 minutos; [M+H]+ = 319,29. 1H RMN (CD3OD): 58,41-8,36 (m, 2H), 7,72 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,58-4,50 (m, 1H), 4,30-4,26 (m, 2H), 3,02-2,85 (m, 2H), 2,41 -2,30 (m, 2H), 1,88-1,84 (m, 2H), 1,49 (s, 9H).
Etapa 2: ácido 2-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluorobenzoico
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Una suspensión de 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto que contiene -20% de 1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,14 mmol), ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (800 mg, 3,65 mmol), CuI (200 mg, 1,04 mmol), Cs2CO3 (1,5 g, 4,6 mmol) y 1,10-fenantrolina (50 mg, 10% en moles) en DMF (8 ml) se calentó a 70°C durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT y se filtró a través de un tapón de celite con lavados de EtOAc. El disolvente se eliminó para producir ácido 2-(1 -(1 -(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluorobenzoico bruto que se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS método C: tR = 4,658 min; [M+H]+ = 457,52.
Etapa 3: 4-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000100_0001
A una disolución del ácido 2-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluorobenzoico bruto anterior, N-metilpropan-2-amina (459 mg, 6,30 mmol) e iPr2NEt (1,6 ml, 9,2 mmol) en DMF (10 ml) se añadió HATU (1,8 g, 4,5 mmol) a RT. La mezcla de reacción se agitó a RT durante 12 h. A continuación, se añadieron H2O (10 ml) y EtOAc (20 ml) a la mezcla de reacción. La capa de EtOAc se separó, se secó sobre Na2SO4, y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (eluyendo con MeOH al 10% en DCM) para producir 4-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (610 mg, 54% en 2 etapas). 1H RMN (CDCta): mezcla de rotámeros 5 8,32 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,18 (s, 1H), 7,49-7,43 (m, 1H), 7,29-7,25 (m, 1H), 7,20-7,17 (m, 1H), 7,08 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 4,64-4,57 (m, 1 H), 4,45-4,22 (m, 3H), 2,86-2,80 (m, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,37-2,22 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 2H), 1,51 (s, 9H), 1,15-1,04 (m, 3H), 0,91 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Etapa 4: sa l de hidrocloruro de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(2-oxo-1-(piperidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida
Figure imgf000100_0002
Una disolución de HCl 5N en iPrOH (5 ml) se añadió a 4-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (610 mg, 1,19 mmol) a RT. Después de agitar a RT durante 2 h, el disolvente se evaporó para producir sal de HCl de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(2-oxo-1-(piperidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida. Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación.
Etapa 5: ((1r,4r)-4-(2-(4-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro)-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000101_0001
A una disolución de sal de HCl de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(2-oxo-1-(piperidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida (20 mg, 0,044 mmol), Et3N (0,02 ml, 0,13 mmol) y (trans)-4-(2-oxoetil)(ciclohexil)carbamato de terc-butilo (21 mg, 0,088 mmol) en MeOH, se añadió NaBH3CN (6 mg, 0,088 mmol) a RT, y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 24 h. La evaporación del disolvente y la purificación mediante cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (eluyendo con MeOH al 15% en DCM) dio ((trans)-4-(2-(4-(3-(4-fluoro-2-(isopropil)metil)carbamoil)fenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (30 mg, >95%). LCMS método C: tR = 4,842 min; [M H]+ = 637,70
Etapa 6: 2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-aminociclohexil)etil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000101_0002
El compuesto del título se preparó según un método similar al método descrito en la etapa 4 del Ejemplo 1, y se usó directamente en la siguiente etapa. LCMS: Método A: tR = 0,438 min; [M H]+ = 537,39.
Etapa 7: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1-(1-(2-((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c)piridin-3-il)benzamida
El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al del Ejemplo 21. LCMS método C: tR = 3,161 min;
[M+H]+= 615,53. 1H RMN (CD3OD): mezcla de rotámeros 58,56 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,93 (d, J = 6,4, 1H), 7,72-7,68 (m, 1H), 7,52-7,43 (m, 2H), 4,83-4,75 (m, 1H), 4,58-4,51 (m, 1H), 3,81-3,70 (m, 2H), 3,22-3,14 (m, 5H), 2,94 (s, 3H), 2,94-2,80 (m, 2H), 2,87 (s, 3H), 2,30-2,18 (m, 2H), 2,06-2,02 (m, 2H), 1,87-1,80 (m, 2H), 1,72-1,66 (m, 2H), 1,36-1,09 (m, 8H), 1,04 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 79. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(2-oxo-1 -(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida
Figure imgf000102_0001
El producto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 74. En la etapa 1, se utilizó 4-((metilsulfonil)oxi)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo. LCMS método C: tR = 2,421 min en 16 min; [M+H]+ = 558,62.
1H RMN (CD3OD): mezcla de rotámeros 58,35 (s a, 1H), 8,14 (s a, 1H), 7,66-7,62 (m, 1H), 7,58-7,50 (m, 1H), 7,49­ 7,38 (m, 2H), 7,23-7,06 (m, 3H), 4,69-4,60 (m, 1H), 4,52-4,46 (m, 1H), 4,38 (s, 2H), 3,69-3,60 (m, 2H), 3,27-3,20 (m, 4H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,21-2,10 (m, 2H), 1,33-1,13 (m, 3H), 0,97 (d, J = 6,0 Hz, 3H).
Ejemplo 80. 5-((4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
Figure imgf000102_0002
Etapa 1: 4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo
Figure imgf000102_0003
Una suspensión de 4-(2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo bruto (Ejemplo 78, Etapa 1, 100 mg, 0,31 mmol), ácido (4-fluorofenil)borónico (100 mg, 0,71 mmol), Cu(OAc)2 (165 mg, 0,92 mmol), Et3N (0,15 ml, 1,07 mmol) y tamiz molecular de 4 Á (150 mg) en DCM (3 ml) se agitó a RT durante 24 h. La mezcla de reacción se filtró a través de un tapón de celite con lavados de DCM. La disolución de DCM se lavó con disolución ac. sat. de NH4Cl, se secó sobre Na2SO4 , y se evaporó. El material bruto se purificó mediante cromatografía en columna ultrarrápida ISCO (eluyendo con MeOH al 10% en DCM) para dar 4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro 1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (56 mg, 44%). LCMS método C: tR = 5,508; [M+H]+ = 413,58.
Etapa 2: 5-((4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó según el método descrito en el Ejemplo 74. En la etapa final, se utilizó 5-formil-1 H-indol-2-carbonitrilo. LCMS método C: tR = 3,623 min; [M+H]+ = 481,56 1H RMN (CD3OD): 58,54 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 8,47 (s, 1 H), 7,92 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,64-7,61 (m, 2H), 7,50-7,36 (m, 5H), 4,89-4,90 (m, 1H), 4,57 (s, 2H), 3,76-3,72 (m, 2H), 3,42-3,31 (m, 2H), 2,90-2,84 (m, 2H), 2,71 (s, 3H), 2,27-2,22 (m, 2H).
Ejemplo 81. 2-(1-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000103_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 79. En la etapa 5 final, se utilizó 1-ciclohexano aldehído. LC-M método C: tR = 4,159 min, [M+H]+ = 508,2. 1H Rm N (CD3OD,): mezcla de rotámeros 5 8,41 (d, J = 6,0 Hz, 1 H), 8,19 (s, 1H), 7,69-7,63 (m, 2H), 7,51 -7,40 (m, 2H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,55-4,50 (m, 1H), 3,80­ 3,75 (m, 2H), 3,28-3,17 (m, 2H), 3,03 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 2,92-2,81 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,90-1,72 (m, 6H), 1,43-1,05 (m, 8H), 1,00 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 82. 2-(1-(1-((2-ciano-4-metil-1H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000103_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 79. En la etapa final, se utilizó 5-formil-4-metil-1H-indol-2-carbonitrilo. LCMS método C: tR = 4,251 min; [M+H]+= 580,60, 1H RMN (CD3OD): mezcla de rotámeros 5 8,53 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,32-8,29 (m, 1 H), 7,88-7,85 (m, 1H), 7,70-7,66 (m, 1H), 7,50-7,40 (m, 5H), 4,82­ 4,76 (m, 1 H), 4,56 (s, 2H), 4,56-4,49 (m, 1H), 3,74-3,70 (m, 2H), 3,40-3,31 (m, 2H), 2,90-2,80 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 2,69 (s, 3H), 2,22-2,17 (m, 2H), 1,14-1,11 (m, 3H), 1,00 (d, J = 6,8 Hz, 3H).
Ejemplo 83. 5-fluoro-2-(1-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000104_0002
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 79. En la etapa final, se utilizó 4-fluorobenzaldehído. LCMS método C: tR = 3,660; [M+H]+ = 520,65. 1H RMN (CD3OD): mezcla de rotámeros 58,60­ 8,50 (m, 1 H), 8,32-8,28 (m, 1H), 7,85-7,81 (m, 1 H), 7,69-7,66 (m, 1H), 7,60-7,57 (m, 2H), 7,50-7,45 (m, 2H), 7,29-7,24 (m, 2H), 4,87-4,70 (m, 1H), 4,55-4,51 (m, 1H), 4,39 (s, 2H), 3,70-3,65 (m, 2H), 3,26-3,20 (m, 2H), 2,86-2,75 (m, 2H), 2,85 (s, 3H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,16-1,13 (m, 3H), 1,01 (d, J = 6,4 Hz, 3H).
Ejemplo 84. 5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-N,N-diisopropilbenzamida
Figure imgf000104_0003
Etapa 1: ácido 5-fluoro-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzoico
Figure imgf000104_0004
Un matraz de 500 ml se cargó con 6 -aza-indol (10,0 g, 84,65 mmol), ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico (24,77 g, 93,12 mmol), polvo de Cu (5,38 g, 84,65 mmol), K2CO3 (29,2 g, 211 ,6 mmol, 2,5 eq.) y N-metilpirrolidona (NMP) (200 ml). La mezcla se desgasificó 3 veces, y se rellenó con N2 antes de calentar a 150°C durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió a RT, y se filtró a través de una almohadilla corta de Celite, y se lavó con MeCN y EtOAc (50 ml cada uno). El filtrado se concentró para eliminar MeCN y EtOAc. Ac. Se añadió lentamente HCl ac. 6 M (28 ml) con agitación, hasta un pH final = 6. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con H2O para producir 43,3 g del producto. LCMS método B: Rt = 0,58 min, 257 (M+H)+ = 257,1
Etapa 2 : 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-( 1H-pirrolo[2,3-c]piridin- 1-il)benzamida
Figure imgf000104_0001
A una suspensión de ácido 5-fluoro-2-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzoico (0,200 g, 0,78 mmol), hexafluorofosfato de benzotriazol-1 -il-oxitripirrolidinofosfonio (PyBOP) (489 mg, 0,94 mmol, 1,2 eq.) en DMF (2 ml) se añadió iPr2NH (0,55 ml, 3,90 mmol, 5 eq.), y se formó una disolución clara oscura. A continuación, la mezcla se agitó durante 6 h. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc y se lavó con disolución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se filtraron. El filtrado se concentró hasta sequedad. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 165 mg del producto deseado, que se usó directamente en la siguiente etapa.
Etapa 3 :2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida
Figure imgf000105_0001
A una disolución de 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (700 mg, 2,06 mmol) en EtOAc (15 ml) enfriada hasta 0 °C se añadió N-bromosuccinimida (NBS) (441 mmog, 2,48 mmol), 1 , 2 eq.) en una porción, y la mezcla de reacción se agitó a RT durante 2 h. La mezcla de reacción se enfrió hasta 0 °C, se inactivó con disolución acuosa de Na2S2O3 , y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad, y el residuo resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida para proporcionar 0,873 g del producto deseado. LCMS método B: tR: 0,97 min; (M+H)+ = 418,1.
Etapa 4: 5-(1-(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000105_0002
Un tubo de ensayo de microondas CEM de 10 ml cargado con 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida (305 mg, 0,73 mmol), 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (248 mg, 0,80 mmol), K3 PO4 (310 mg, 1,46 mmol), SPhos-Pd-G2 (16 mg, 0,022 mmol), dioxano (3 ml) y H2O (1 ml) bajo atmósfera de N2 se calentó hasta 110°C durante 15 min. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc, se lavó con H2O, con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 342 mg de 5-(1 -(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tercbutilo. LCMS método B: tR: 1,18 min; (M+H)+ = 521,1
Etapa 5: 3-(1-(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000105_0003
5-(1 -(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de tercbutilo (336 mg, 0,645 mmol) se hidrogenó a 50 psi de H2 en MeOH (30 ml) con Pd/C al 10% (100 mg) durante 24 h. A continuación, la mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite. El residuo resultante se concentró hasta sequedad, y se purificó mediante cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice con hexano/EtOAc para proporcionar 263 mg de 3-(1 -(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo. LCMS método B: tR: 1,17 min; (M+H)+ = 523,1.
Etapa 6 :5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000106_0001
A una disolución de 3-(1-(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (260 mg, 0,50 mmol) en MeOH (2 ml) se añadió HCl 4 M/dioxano (2 ml), y la mezcla se agitó durante 30 min a RT. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad para proporcionar 247 mg de 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como sal de bis HCl. LCMS método B: tR: 0,60 min; (M+H)+ = 423,1.
Etapa 7: 5-fluoro-2-(3-( 1-((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N,N-diisopropilbenzamida
A una disolución de 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida como sal de bis HCl (50 mg, 0,10 mmol) en MeOH (2,5 ml) se añadió TEA (30 pl), HOAc (1 gota), formiato de 2-(5-formil-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo (Intermedio 24, 35 mg, 0,14 mmol) y NaBH3CN (70 mg, 1,11 mmol). La mezcla se calentó a 40°C durante 24 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante el método A de HPLC preparativa para proporcionar 43,5 mg del producto deseado como sal de TFA. LCMS método B: tR: 0,62 min; (M+H)+ = 613,1. 1H RMN (CD3OD) 5: 8,58 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (m, 1H), 7,40 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 3 H), 2,95 (m,1H), 2,93 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,13-1,81 (m, 10H), 1,52 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 8 H), 0,25 (m, 2H).
Ejemplo 84A. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il) -1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida
Figure imgf000106_0002
Este compuesto se sintetizó mediante un método similar al del Ejemplo 84. En la etapa 7, se utilizó 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído. LCMS método B: tR: 0,61 min; (M+H)+ = 569,2. 1H RMN (CD3OD) 5: 8,99 (s a, 1H), 8,37 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,31 (d, J = 6,4 Hz, 1H), 8,20 (s, 1H), 7,71 (m, 1H), 7,48 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,41 (td, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 7,23-7,16 (m, 2H), 7,10 (m, 1H), 4,45 (m,1H), 4,36 (m, 1H), 3,61 (m, 4H), 3,30-3,14 (m, 3H), 2,95 (s, 1H), 2,20-1,87 (m, 4H), 1,38 (m, 3H), 1,09 (m, 3H), 0,90-0,51 (m, 6 H).
Ejemplo 84B. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-clpiridin-1-il)benzamida
Figure imgf000106_0003
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 84 desde las etapas 1 a 6. En la etapa 4, se utilizó 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo. LCMS método B: tR: 0,58 min; (M+H)+ = 423,2.
Ejemplo 85. acetato de (R)-2-(5-((3-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo
Figure imgf000107_0001
A una disolución de 5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 44, 50 mg, 0 ,085 mmol) en DCM (2 ml) a 0°C se añadió piridina (3 gotas), seguido de Ac2O (3 gotas). La mezcla se agitó durante 30 min, y se añadió MeOH (1 ml) para inactivar la reacción. La mezcla se agitó durante otros 20 min adicionales, después la mezcla de reacción se concentró hasta sequedad. El residuo se extrajo con EtOAc, se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 36 mg de acetato de (R)-2-(5-((3-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil))fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo. LCMS método B: tR: 0,61 min; (M+H)+ = 627,1. 1H RMN (CD3OD) 5: 8,62 y 8,54 (s a, 1H), 8,17 (s a, 1 H), 7,67 (m, 2H), 7,45-7,37 (m, 3H), 7,15 (m, 3H), 4,84-4,74 (m, 2H), 4,37 (m, 2H), 4,15 (m, 2H), 3,77-3,52 (m, 2H), 3,24-3,03 (m, 4H), 2,60 y 2,57 (m, 1 H), 2,38 (m, 1H), 2,22-2,10 (m, 2H), 1,90-1,73 (m, 5H), 1,58 (m, 1H), 0,98 (m, 3H), 0,40 (m, 1H), 0,14 (m, 1H).
Ejemplo 86. estearato de (R)-2-(5-((3-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo
Figure imgf000107_0002
Etapa 1: cloruro de estearoilo
Figure imgf000107_0003
A una suspensión de ácido esteárico (409 mg, 1,44 mmol) en DCM seco ( 6 ml) enfriada a 0°C, se añadió cloruro de oxalilo (0,21 ml, 2,88 mmol), seguido de una pequeña gota de DMF y la mezcla se agitó a RT durante 16 h. La mezcla de reacción se evaporó hasta sequedad, y el residuo resultante se disolvió en DCM seco (10 ml) para proporcionar una disolución de cloruro de estearoilo en DCM (aprox. 0,144 M).
Etapa 2: estearato de (R)-2-(5-((3-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]im idazol-1-il)etilo
A una disolución de (R)-5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 44A, 50 mg, 0,085 mmol) enfriada hasta 0°C se añadió por encima disolución de cloruro de estearoilo (0,6 ml, aprox. 0,086 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó durante 10 min antes de onactivarla con MeOH (0,2 ml). La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con NaHCO3 acuoso y salmuera sucesivamente. La fase orgánica se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró hasta sequedad, y el residuo resultante se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 47 mg de estearato de (R)-2-(5-((3-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil))fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo. LCm S método B: tR: 1,48 min; (m H)+ = 851,2. 1H RMN (CD3OD) 5: 8,60 y 8,52 (s a, 1H), 8,15 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,67-7,45 (m, 3H), 7,13-7,09 (m, 3H), 4,37 (m, 2H), 4,13 (m, 2H), 3,71-3,51 (m, 2H), 3,17-2,99 (m, 4H), 2,57 (m, 1H), 2,36 (m, 1H), 2,21-2,08 (m, 5H), 1,82 (m, 2H), 1,52-1,14 (m, 34H), 0,98 (d, J = 7,2 Hz, 3H), 0,88 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 0,40 (m, 1H), 0,11 (m, 1 H).
Ejemplo 87. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1 -(((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000108_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante un método similar al del Ejemplo 72 utilizando 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 84B) y N-((1r,4r)-4-formilciclohexil)metanosulfonamida. LCMS método B: tR: 0,67 min; (M+H)+ = 612,2. 1H RMN (CD3OD) 5: 8 , 5 8 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 7,62 (m, 1 H), 7,46 (m, 1 H), 7,40 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 3 H), 2,95 (m,lH), 2,93 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,13-1,81 (m, 10H), 1,52 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 8 H), 0,25 (m, 2H).
Ejemplo 88. 2-(3-(1-((3-ciano-3-metil-2-oxoindolin-6-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000108_0002
El compuesto del título se preparó a partir de 6-formil-3-metil-2-oxoindolin-3-carbonitrilo (Intermedio 20) mediante un método similar al del Ejemplo 84A. lCm S método B: tR: 0,68 min; (M+H)+ = 579,2. 1H r Mn (CD3OD) 5: 8,58 (s, 1H), 8,18 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,46 (m, 1 H), 7,40 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,21-3,10 (m, 3 H), 2,95 (m,1H), 2,93 (s, 3H), 2,22 (m, 2H), 2,13-1,81 (m, 10H), 1,52 (m, 2H), 1,45 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,29 (m, 2H), 1,07-1,01 (m, 8H), 0,25 (m, 2H).
Ejemplo 89. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-((trans-3-(metilsulfonamido)ciclobutil)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000109_0001
Etapa 1: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000109_0002
A una mezcla de 5-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 15, 300 mg, 0,58 mmol) en DCM anhidro (6 ml) se añadió HCl/dioxano (2 ml, 4 N), y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se alcalinizó hasta pH = 12-14 con una disolución de NaOH al 10%, y entonces se extrajo con DCM/i-PrOH (v/v = 10/1,3 x 80 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida como un sólido blanco, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 240 mg (99% bruto); LCMS método B: tR: 0,86 min; (M+H)+ = 421,3. 1H RMN (CD3OD,): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1 H), 8,15-8,25 (m, 1H), 7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 0,5H), 3,55-3,65 (m, 0,5H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,90-3,00 (m, 6H), 2,40-2,70 (m, 5H), 1,00-1,50 (m, 5H), 0,20-0,55 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,35.
Etapa 2: (trans-3-((5-( 1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)- 1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000109_0003
Una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (60 mg, 0,14 mmol), (trans-3-formilciclobutil)carbamato de terc-butilo (Intermedio 22, 56 mg, 0,28 mmol) y NaBH3CN (44 mg, 0,7 mmol) en MeOH anhidro (4 ml) se agitó a 70°C durante 18 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió H2O (20 ml) al residuo, y luego se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 10/1) para dar (trans-3-((5-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1 h )il)metil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo como aceite incoloro. Rendimiento: 65 mg (76%); LCMS método B: ír: 0,620 min; (M+H)+ = 604,3.
Etapa 3 :2-(3-(2-((trans-3-aminociclobutil)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000110_0001
Al (trans-3-((5-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-2(1H)-il)metil)ciclobutil)carbamato de terc-butilo (65 mg, 0,11 mmol) en DCM (4 ml, anhidro) se añadió TFA (1 ml) a 0°C y la mezcla se agitó a 22-27°C durante 2 h. La mezcla se alcalinizó hasta pH = 12-14 con disolución de NaOH al 10%, se extrajo con DCM/i-PrOH (v/v = 10/1,4 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 2-(3-(2-((trans-3-aminociclobutil)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como aceite incoloro, que se usó para la siguiente etapa directamente sin más purificación. Rendimiento: 40 mg (74% bruto);
Etapa 4: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-((trans-3-(metilsulfonamido)ciclobutil)m etil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirrolo [2,3-c]piridin-1-il)benzamida
A una mezcla de 2-(3-(2-((trans-3aminociclobutil)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (40 mg, 0,08 mmol) y Et3N (40 mg, 0,56 ml, 0,4 mmol) en DCM anhidro (3 ml) se añadió (MeSO2)2O (38 mg, 0,24 mmol) a 0°C, y la mezcla se agitó a RT durante 1 h. La mezcla se añadió a H2O (20 ml), y se extrajo con DCM (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, se concentraron, y el residuo se purificó mediante el método D de HPLC preparativa básica para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-((trans-3-(metilsulfonamido)ciclobutil)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 6,3 mg (14%); LCMS método D: í r: 1,965 min; (M+H)+ = 582,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1H), 8,15-8,20 (m, 1H), 7,76 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 3H), 4,45-4,55 (m, 0,5H), 3,90-4,00 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 0,5H), 3,25-3,30 (m, 1H), 2,90 (s, 3H), 2,75­ 2,85 (m, 2H), 2,40-2,70 (m, 12H), 2,15-2,25 (m, 4H), 1,55-1,65 (m, 2H), 1,00-1,10 (m, 3H), 0,20-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,53.
Ejemplos 90-91.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 89.
Tabla 10.
Figure imgf000110_0002
Figure imgf000111_0002
Ejemplo 92. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((cis-3-(metilsulfonamido)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000111_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 1, partiendo de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1) y N-((1r,3r)-3-formilciclobutil)metanosulfonamida. LCm S método D: tR: 1,757 min; (M+H)+ = 556,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50­ 8,70 (m, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,35-4,55 (m, 0,5H), 3,70­ 3,85 (m, 1H), 3,55-3,65 (m, 0,5H), 3,00-3,10 (m, 2H), 2,92-3,00 (m, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,70-2,95 (m, 3H), 2,40-2,70 (m, H), 2,20-2,35 (m, 3H), 2,00-2,10 (m, 2H), 1,80-2,00 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 2H), 0,95-1,15 (m, 3H), 0,15-0,60 (m, 3H).
19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,39.
Ejemplo 93. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000112_0002
Etapa 1: 2-(3-( 1 -(2,2-dimetoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]p iridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000112_0003
A una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1,200 mg, 0,51 mmol, sal de HCl) en DMF (10 ml) se añadió 2-bromo-1,1-dimetoxietano (171 mg, 1,01 mmol) y K2CO3 (211 mg, 1,53 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y después se calentó bajo N2 a 110°C durante 17 h. La mezcla se añadió a agua (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 10/1) para dar 2-(3-(1 -(2,2-dimetoxietil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como aceite rojo. Rendimiento: 115 mg (47%); LCMS método B: tR: 0,528 min; (M+h )+ = 483,1.
Etapa 2 : 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-( 1 -(2-oxoetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]p irid in-1 -il)benzamida
Figure imgf000112_0001
A una mezcla de 2-(3-(1-(2,2-dimetoxietil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (115 mg, 0,24 mmol) en THF (10 ml) se añadió HCl ac. (4 ml, 3 M). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y después se calentó bajo N2 a 70°C durante 17 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-oxoetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (211 mg bruta, 100% de rendimiento bruto) (sal de HCl) como un sólido rojo. Rendimiento: 211 mg (100% bruto); LCMS método B: tR: 0,474 min; (M+H)+ = 455,1.
Etapa 3: (1-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000113_0001
A una mezcla de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-oxoetil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (211 mg, 0,48 mmol, sal de HCl) en MeOH (15 ml) se añadió Et3N (146 mg, 1,44 mmol), piperidin-4-ilcarbamato de terc-butilo (194 mg, 0,97 mmol) y NaBH3CN (119 mg, 1,92 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y después se calentó bajo N2 a 70°C durante 15 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyendo con DCM/MeOH = 10/1) para dar (1-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo como un sólido rojo. Rendimiento: 156 mg (51%); LCMS método B: tR: 0,572 min; (M+H)+ = 621,3.
Etapa 4 :2-(3-(1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000113_0002
A una mezcla de (1-(2-(4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)carbamato de terc-butilo (156 mg, 0,25 mmol) en CH2C12 (15 ml) se añadió HCl-dioxano (3 ml) a 0°C. La mezcla se desgasificó y se purgó con N2, seguido de agitación bajo N2 a RT durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante el método A de HPLC preparativa para dar 2-(3-(1-(2-(4-aminopiperidin-1 -il)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (sal de TFA) como un sólido rojo. Rendimiento: 118 mg (90%); LCmS método B: tR: 0,790 min; (M+H)+ = 521,5.
Etapa 5: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
A una mezcla de 2-(3-(1-(2-(4-aminopiperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (80 mg, 0,15 mmol, sal de TFA) en CH2C12 (10 ml) se añadió Et3N (76 mg, 0,75 mmol) y (MeSO2)2O (80 mg, 0,46 mmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, y luego se agitó bajo N2 atmósfera a RT durante 0,5 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante el método D de HPLC preparativo básico para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1 -il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida) como un sólido blanco. Rendimiento: 19,3 mg (21%); LCMS método D: tR: 0,820 min; (M+H)+ = 599,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1H), 8,15-8,25 (m, 1 H), 7,75-7,80 (m, 1H), 7,60­ 7,70 (m, 1H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 0,5H), 3,50-3,65 (m, 0,5H), 3,20-3,30 (m, 2H), 3,05-3,20 (m, 2H), 2,98 (s, 3H), 2,90-2,96 (m, 2H), 2,40-2,70 (m, 7H), 2,15-2,40 (m, 4H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,95-2,05 (m, 2H), 1,80-1,95 (m, 2H), 1,55-1,70 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,15-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,37.
Ejemplo 94. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000114_0001
Una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Ejemplo 1, Etapa 1,50 mg, 0,13 mmol, sal de HCl), 2-fluoropiridina (49 mg, 0,25 mmol) y Cs2CO3 (330 mg, 1,01 mmol) en DMF anhidra (3 ml) se agitó a 80°C durante 36 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo se purificó mediante el método D de HPLC preparativa básica para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco. Rendimiento: 12,4 mg (21%); LCMS método D: tR: 1,978 min; (M+H)+ = 472,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,61,8,53 (s, 1H), 8,19 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,35-7,70 (m, 5H), 6,89 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,35-4,45 (m, 2,5H), 3,50-3,60 (m, 0,5H), 3,00-3,10 (m, 3H), 2,62, 2,43 (s, 3H), 2,05-2,15 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 2H), 0,95-1,05 (m, 3H), 0,20-0,55 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,40.
Ejemplos 95A-95B. 5-fluoro-2-(3-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (Isómeros 1-2)
Figure imgf000114_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B, 60 mg, 0,15 mmol) en 5 ml de MeOH anhidro, se añadió pirrolidin-3-ol (16 mg, 0,18 mmol) y NaBH3CN (19 mg, 0,30 mmol). La mezcla resultante se agitó a 45-50°C (temperatura del aceite) durante 18 h. La mezcla se purificó mediante el método D de HPLC preparativa para dar dos isómeros de 5-fluoro-2-(3-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-N-isopropil-N-metilbenzamida como un sólido blanco.
Ejemplo 95A (Isómero 1): Rendimiento: 22,4 mg (32%); LCMS método D: tR: 1,171 min; (M+H)+ = 479,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,70 (m, 1H), 8,10-8,25 (m, 1 H), 7,60-7,80 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,35-4,55 (m, 1,5H), 3,50­ 3,65 (m, 0,5H), 2,95-3,05 (m, 1H), 2,80-2,95(m, 2H), 2,70-2,80 (m, 1H), 2,35-2,70 (m, 4H), 2,05-2,30 (m, 6H), 1,40­ 1,85 (m, 5H), 0,95-1,15 (m, 3H), 0,10-0,65 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,46.
Ejemplo 95B (Isómero 2): Rendimiento: 14,1 mg (20%); LCMS método D: tR: 1,119 min; (M+H)+ = 479,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1H), 8,10-8,20 (m, 1 H), 7,60-7,80 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,30-4,55 (m, 1,5H), 3,55­ 3,65 (m, 0,5H), 3,05-3,15 (m, 1H), 2,75-2,95(m, 2H), 2,40-2,70 (m, 5H), 2,05-2,40 (m, 4H), 1,70-2,00 (m, 7H), 0,95­ 1,10 (m, 3H), 0,20-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,59.
Ejemplos 96-120.
Los siguientes ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para los Ejemplos 95A-95B.
Tabla 11.
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000116_0001
Figure imgf000117_0001
Figure imgf000118_0001
Figure imgf000119_0001
Figure imgf000120_0001
Figure imgf000120_0002
Figure imgf000121_0001
Figure imgf000122_0003
Ejemplo 121. 5-((3-(1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
Figure imgf000122_0001
Etapa 1 :5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000122_0002
A una disolución de 1H-pirrolo[2,3-c]piridina (500 mg, 4,23 mmol) en MeOH/H2Ü (30 ml, v/v = 2/1) se añadió 3-oxopiperidin-1-carboxilato de terc-butil (4,225 g, 21,15 mmol), KOH (2,375 g, 42,3 mmol). La mezcla resultante se desgasificó con N2 y se agitó a 75°C durante 48 h. La mezcla se concentró a presión reducida, y se añadió H2O (50 ml), y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante columna ISCO sobre gel de sílice (eluyendo con diclorometano/metanol = 1/0 a 10/1) para dar 5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo como un sólido pardo. Rendimiento: 1,1 g (87%); LCMS método D: tR: 0,636 min; (M+h )+ = 300,1. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,67-8,69 (m, 1H), 8,09-8,15 (m, 1H), 7,84 (d, J = 5,6 Hz, 0,5H), 7,10 (d, J = 5,6 Hz, 0,5H), 7,55 (s, 1H), 7,36-7,43 (m, 1 H), 3,62-3,67 (m, 2H), 2,50-2,53 (m, 2H), 1,98-2,03 (m, 2H), 1,51 -1,56 (m, 9H).
Etapa 2 : 3-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000123_0001
A una disolución de 5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (1,1 g, 3,67 mmol) en 50 ml de MeOH anhidro y 50 ml de THF anhidro se añadió Pd(OH)2/C (110 mg, 0,156 mmol, 20% en peso). La mezcla se desgasificó y se purgó con H2 tres veces, seguido de agitación a 45°C durante 48 h bajo H2 (50 psi). La mezcla se filtró a través de celite, y se concentró a presión reducida para dar 3-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido amarillo, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. Rendimiento: 1,05 g (95%); LCMS método D: tR: 0,669 min; (M+H)+ = 302,2.
Etapa 3 :3-(1-(4fluoro-2-nitrofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000123_0002
A una disolución de 3-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (500 mg, 1,66 mmol) en 16 ml de DMF anhidro se añadió 2,5-difluoronitrobenceno (396 mg, 2,49 mmol) bajo N2 , y la mezcla se agitó a 75°C durante 17 h. A continuación, la mezcla se inactivó con agua (50 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida. El residuo resultante se purificó mediante columna ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO) (eluyendo con éter de petróleo: acetato de etilo = 1/0 a 1/1) para dar 3-(1 -(4-fluoro-2-nitrofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como aceite pardo. Rendimiento: 450 mg (62%); LCMS método D: tR: 0,773 min; (M+H)+ = 441,2. 1H RMN (CDCh): 5 ppm 8.4 (s, 1 H), 8,35 (d, J = 5,2 Hz, 1 H), 8,01 (s, 1 H), 7,85 (dd, J = 7,6, 2,8 Hz, 1H), 7,59-7,63 (m, 1H), 7,50-7,54 (m, 1 H), 7.05 (s, 2H), 2,95-2,96 (m, 4H), 2,88-2,92 (m, 5H), 1,49 (m, 9H).
Etapa 4 : 3-(1-(2-amino-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000123_0003
A una disolución de 3-(1 -(4-fluoro-2-nitrofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (400 mg, 908,13 μmol) en 8 ml de H2O y 16 ml de CH3CH2 OH se añadieron Fe (253,6 mg, 4,54 mmol) y NH4Cl (485,8 mg, 9,08 mmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. La mezcla se filtró a través de celite y se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en H2O (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron, y se concentraron a presión reducida para dar 3-(1 -(2-amino-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo bruto como un sólido pardo. Rendimiento: 360 mg (86%); LCMS método D: tR: 0,734 min; (M+H)+ = 411,2.
Etapa 5 : 3-(1-(2-acetamido-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000123_0004
A una disolución de 3-(1 -(2-amino-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (180 mg, 438,51 μmol) en 5 ml de CH2G 2 anhidro se añadió Ac2O (223,8 mg, 2,19 mmol) y piridina (173,4 mg, 2,19 mmol), y la mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante columna ISCO sobre gel de sílice (eluyendo con éter de petróleo/EtOAc = 1/0 a 0/1) para dar 3-(1-(2-acetamido-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo como un sólido marrón. Rendimiento: 63 mg (32%); LCMS método E: tR: 0,710 min; (M+H)+ = 453,2. 1H RMN (CDCta): 58,37 (m, 1H), 8,23-8,25 (m, 2H), 7,61 (m, 1H), 7,32 (m, 1H), 7,21-7,26 (m, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,91-6,96 (m, 1H), 2,91-3,04 (m, 4H), 1,49 (m, 13H).
Etapa 6 :3-(1-(2-etanotioamido-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000124_0001
A una disolución de 3-(1-(2-acetamido-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (63 mg, 139,22 μmol) en 5 ml de tolueno anhidro se añadió reactivo de Lawesson (61,9 mg, 153,14 μmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, seguido de agitación a 125°C durante 16 h bajo N2. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante columna ultrarrápida sobre gel de sílice (ISCO) (eluyendo con DCM: MeOH = 1: 0 a 10: 1) para dar 3-(1-(2-etanotioamido-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido marrón. Rendimiento: 30 mg (46%); LCMS método E: tR: 0,745 min; (M+H)+ = 469,2.
Etapa 7: 3-(1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3 -c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000124_0002
A una disolución de 3-(1-(2-etanotioamido-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de tercbutilo (20 mg, 42,68 μmol) en 2 ml de dioxano anhidro se añadió ciclopropanocarbohidrazida (8,6 mg, 85,36 μmol). La mezcla se desgasificó y se purgó con N23 veces, seguido de agitación a 120°C durante 12 h bajo N2. La mezcla se concentró a presión reducida, el residuo se purificó por TLC preparativa (CH2Cl2/MeOH = 10/1) para dar 3-(1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo como un sólido marrón. Rendimiento: 5 mg (23%); LCMS método E: tR: 0,667 min; (M+H)+ = 517,1.
Etapa 8 : 1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina
Figure imgf000124_0003
A una disolución de 3-(1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5 mg, 9,68 μmol) en 4 ml de CH2G 2 anhidro se añadió HCl-dioxano (1 ml, 4 N), y la mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. A continuación, la mezcla se concentró a presión reducida para dar 1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-3-(piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina como aceite amarillo, que se usó directamente para la siguiente etapa. Rendimiento: 4 mg (bruto, 100%); LCMS método D: tR: 2,070 min; (M+H)+ = 417,2.
Etapa 9: 5-((3-(1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-1H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona
A una disolución de 1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina (4 mg, 9,6 μmol) en 1 ml de MeOH anhidro se añadió piridina (3,8 mg, 48,02 μmol), 2-oxo-2,3-dihidro-1Hbenzo[d]imidazol-5-carbaldehído (2,3 mg, 14,41 μmol) y NaBHsCN (3 mg, 48,02 gmol), y la mezcla se agitó a 50°C durante 16 h bajo N2. El disolvente se eliminó a presión reducida, y el residuo resultante se purificó mediante el método E de HPLC preparativa, seguido de liofilización, para dar 5-((3-(1-(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H))-ona como sólido blanco. Rendimiento: 1,60 mg (30%); LCMS método D: tR: 1,517 min; (M+H)+ = 563,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,59 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 8,16-8,18 (m, 1H), 7,92-7,96 (m, 1H), 7,60-7,71 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 6,99-7,00 (m, 2H), 6,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,60 (s, 2H), 2,88-3,08 (m, 3H). 1,93-2,15 (m, 6H), 1,74-1,75 (m, 2H). 1,34-1,40 (m, 2,5H), 0,86-0,95 (m, 2,5H).19F RMN (CD3OD): 5 ppm - 110,97.
Ejemplo 122. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000125_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 4 y 2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído. LCMS método D: tR: 1,627 min; (m +H)+ = 527,2. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,54-8,61 (m, 1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 7,75 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,64-7,69 (m, 1H), 7,42-7,48 (m, 2H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,01-7,14 (m, 3H), 4,42-4,47 (m, 0,5H), 3,66-3,83 (m, 3H), 3,50-3,61 (m, 0,5H), 3,14-3,24 (m, 1H), 2,77-2,96 (m, 2H), 2,60-2,69 (m, 2H), 2,42-2,49 (m, 3H), 1,95-2,06 (m, 1H), 1,01 (t, J = 6,8 Hz, 3H), 0,21 -0,54 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,34.
Ejemplos 123-127.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 122.
Tabla 12.
Figure imgf000125_0002
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0003
Ejemplos 128-128A. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(metil((4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)amino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (Isómeros 1 -2)
Figure imgf000127_0001
Etapa 1 :5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000127_0002
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-oxociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Intermedio 17B, 50 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3 ml, anhidro) se añadió metilamina (0,3 ml, 0,60 mmol, 2 M en THF) y NaBH3CN (15 mg, 0,24 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 23-27°C bajo N2 durante 24 h. La mezcla de reacción se neutralizó con HCl ac.1 N, se purificó mediante el método D de HPLC preparativa, seguido de liofilización, para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido amarillo. Rendimiento: 35 mg (69%); LCMS método D: tR: 0,882 min; (M+H)+ = 423,4. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,55­ 8,65 (m, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,30-7,50 (m, 3H), 4,45-4,50 (m, 0,5H), 3,50-3,60 (m, 0,5H), 2,65­ 3,20 (m, 1H), 2,40-2,60 (m, 7H), 2,10-2,20 (m, 3H), 1,60-1,90 (m, 2H), 1,45-1,55 (m, 2H), 1,35-1,40 (m, 1H), 0,95-1,10 (m, 3H), 0,10-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,48.
Etapa 2: (trans-4-(((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)ciclohexil)(metil)am ino)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000128_0001
A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(metilamino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (25 mg, 0,059 mmol) en MeOH (2 ml, anhidro) se añadió (í/ans-4-formilciclohexil)carbamato de tere-butilo (20 mg, 0,088 mmol) y NaBH3CN (8 mg, 0,118 mmol), y la mezcla resultante se agitó a 40°C (temperatura del aceite) bajo N2 durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por TLC preparativa sobre gel de sílice (CH2Cl2/MeOH = 10/1) para dar (írans-4-(((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)ciclohexil)(metil)amino)metil)ciclohexil)carbamato de tere-butilo como un sólido incoloro. Rendimiento: 40 mg (100% de rendimiento, 80% de pureza); LCMS método C: tR: 0,678 min; (M+H)+ = 634,2.
Etapa 3: 2-(3-(4-(((trans-4-aminociclohexil)metil)(metil)amino)ciclohexil)-1H-pirrolo(2,3-c)piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida
Figure imgf000128_0002
A una disolución de (f/ans-4-(((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)ciclohexil)(metil)amino)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (40 mg, 0,063 mmol, 80% de pureza) en CH2G 2 (6 ml, anhidro) se añadió HCl-dioxano (2 ml, 4 M), y la mezcla resultante se agitó a 18-25°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 2-(3-(4-(((f/ans-4-aminociclohexil)metil)(metil)amino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida como aceite amarillo. Rendimiento: 40 mg (100% bruto); LCMS método F: tR: 0,838 min; (M+h )+ = 534,4.
Etapa 4: 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(metil((4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)amino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
A una disolución de 2-(3-(4-(((f/ans-4-aminociclohexil)metil)(metil)amino)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (40 mg, 0,075 mmol, sal de HCl) en CH2G 2 (5 ml, anhidro) se añadió (MeSO2)2O (13 mg, 0,075 mmol) y Et3N (38 mg, 0,375 mmol), y la mezcla resultante se agitó a RT bajo N2 durante 20 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, y se purificó mediante el método D de HPLC preparativa para dar dos isómeros de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(metil((4-(metilsulfonamido)ciclohexil))metil)amino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un sólido blanco.
Ejemplo 128 (Isómero 1): Rendimiento: 3,4 mg (7%); LCMS método D: tR: 2,229 min; (M+H)+ = 612,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1H), 8,15-8,25 (m, 1H), 7,60-7,75 (m, 2H), 7,40-7,50 (m, 1H), 7,30-7,40 (m, 2H), 4,40-4,55 (m, 0,5H), 3,50-3,60 (m, 0,5H), 3,10-3,20 (m, 1H), 2,96 (s, 3H), 2,70-2,85 (m, 1H), 2,40-2,52 (m, 4H), 2,25-2,40 (m, 5H), 2,15-2,25 (m, 2H), 1,95-2,15 (m, 6H), 1,25-2,65 (m, 7H), 1,00-1,10 (m, 5H), 0,15-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,48.
Ejemplo 128A (Isómero 2): Rendimiento: 10,60 mg (23%); LCMS método D: tR: 1,927 min; (M+H)+ = 612,3. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,50-8,65 (m, 1 H), 8,15-8,25 (m, 1 H), 7,65-7,75 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 4,40-4,55 (m, 0,5H), 3,50 3,60 (m, 0,5H), 3,10-3,40 (m, 2H), 2,95 (s, 3H), 2,40-2,65 (m, 4H), 2,20-2,40 (m, 5H), 2,00-2,20 (m, 4H), 1,60-1,95 (m, 8 H), 1,40-1,55 (m, 1H), 1,25-1,40 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 5H), 0,15-0,60 (m, 3H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -113,35. Ejemplo 129. 2-(3-('írans-4-benzamidociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-WL metilbenzamida
Figure imgf000129_0001
A una disolución de 2-(3-(trans-4-aminociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (Ejemplo 57, 20 mg, 0,05 mmol) y HATU (23 mg, 0,06 mmol) en CH2G 2 (3 ml, anhidro) se añadió DIEA (19 mg, 0,15 mmol) y ácido benzoico (10 mg, 0,08 mmol), y la mezcla resultante se agitó a RT durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró, y el residuo se purificó mediante el Método B de HPLC preparativa para dar 2-(3-(trans-4-benzamidociclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida (sal de TFA) como un sólido blanco. Rendimiento: 23,9 mg (80 %); LCMS método C: tR: 0,707 min; (M+H)+ = 513,1. 1H RMN (CD3OD): 5 ppm 8,80­ 8,95 (m, 1 H), 8,10-8,35 (m, 3H), 7,70-7,90 (m, 3H), 7,40-7,50 (m, 5H), 4,35-4,50 (m, 0,5H), 3,95-4,10 (m, 1H), 3,70­ 3,85 (m, 0,5H), 3,05-3,20 (m, 1H), 2,66 (s, 3H), 2,15-2,30 (m, 4H), 1,60-1,90 (m, 4H), 0,45-1,25 (m, 6 H). 19F RMN (CD3OD): 5 ppm -110,82, -76,98.
Ejemplos 130-133.
Los siguientes Ejemplos se sintetizaron mediante el método descrito anteriormente para el Ejemplo 129.
Tabla 13.
Figure imgf000129_0002
Figure imgf000130_0001
Ejemplo 134. 5-fluoro-2-(3-(1 -((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N,N-diisopropilbenzamida
Figure imgf000131_0003
Etapa 1. ácido 5-fluoro-2-hidrazinilbenzoico (sal de HCl)
Figure imgf000131_0004
A una suspensión de ácido 2-amino-5-fluorobenzoico (7,00 g, 45,13 mmol) en HCl conc. (50 ml) y H2O (30 ml) enfriada a -15°C se añadió gota a gota una disolución de nitrito de sodio (3,11 g, 45,13 mmol), a una velocidad tal para mantener la temperatura de reacción por debajo de -5°C. Después de la adición, se agitó durante otros 30 min. Se añadió lentamente una disolución recién preparada de cloruro de estaño (II) (25,67 g, 135,39 mmol) en HCl conc. (13 ml) mientras se mantenía la temperatura por debajo de -5°C. Después de la adición, se agitó durante otras 2 h a -5°C. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua fría y acetato de etilo, se secó a vacío para proporcionar 6,64 g de sal de HCl del ácido 5-fluoro-2-hidrazinilbenzoico como un sólido blanquecino. LCMS método B: tR: 0,41 min; (M+H)+ = 171,1
Etapa 2 : 3-(3-fluoroisonicotinoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000131_0001
A una disolución de LDA recién preparada en THF (30,0 mmol, 60 ml) a -78°C en atmósfera de N2 se añadió gota a gota 3-fluoropiridina (2,43 g, 25 mmol), y se agitó durante 30 min a -78°C. A continuación, se añadió una disolución de 3-(metoxi(metil)carbamoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (5,99 g, 22,0 mmol) en THF seco (40 ml). La mezcla resultante se dejó calentar hasta RT lentamente durante la noche antes de inactivarla con disolución ac. de NH4CL Se extrajo con EA, se lavó con H2O, y con salmuera sucesivamente, y se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró y se evaporó hasta secar. El residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida para proporcionar 4,91 g de 3-(3-fluoroisonicotinoil)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo. LCMS método D: tR: 1,45 min; (M+H)+ = 309,1
Etapa 3: ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico
Figure imgf000131_0002
Una mezcla de sal de HCl del ácido 5-fluoro-2-hidrazinilbenzoico (1,18 g, 5,71 mmol), 3-(3-fluoroisonicotinoil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,76 mmol, 5,71 mmol) y K2CO3 (2,36 g, 17,13 mmol) en dMf (20 ml) se calentó a 130°C durante 48 h. La mezcla de reacción se neutralizó con disolución acuosa de HCl 1 M, y se extrajo dos veces con EtOAc. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera y se secaron sobre Na2SO4 anhidro, y se filtraron y se evaporaron para proporcionar el producto bruto ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico, 1,87 g, que se usó para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS método B: tR: 1,19 min; (M+H)+ = 441,1
Etapa 4: 3-(1-(4 - fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-3-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000132_0001
A una disolución de ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico (1,01 g, 2,29 mmol) en DMF (12 ml) se añadió TEA (0,7 ml, 5,05 mmol) isopropilmetilamina (0,35 mmol), 3,44 mmol) y BOP (1,22 g, 2,75 mmol). La mezcla resultante se agitó durante 30 min, se diluyó con EtOAc, y se lavó con H2O, con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró, y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida para dar 0,617 g del producto deseado. LCMS método B: tR: 1,134 min; (M+H)+ = 496.
Etapas 5-6: 5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirazolo[3,4-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 1 utilizando las Etapas 1 y 2. En la etapa 2, se utilizó formiato de 2-(5-formil-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1-il)etilo (Intermedio 24).
LCMS método B: tR: 0,67 min; (M+H)+ = 586,1. 1H RMN (CD3OD) 5: 9,30 (s a, 1H), 8,48 (s, 1 H), 8,32 (s, 1 H), 7,81 (m, 1H), 7,52-7,45 (m, 2H), 7,29-7,27 (m, 3H), 4,54-4,30 (m, 2H), 4,00 (m, 2H), 3,98-3,68 (m, 5H), 3,49-3,31 (m, 3H), 3,13 (m, 1 H), 2,76-2,57 (m, 3H), 2,38 (m, 1H), 2,16-1,88 (m, 3H), 1,15 (m, 1H), 0,9-0,68 (m, 5H).
Ejemplo 135. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-2-tioxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida
Figure imgf000132_0002
Etapa 1 :3-((3-nitropiridin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000132_0003
Un tubo CEM de 10 ml se cargó con 4-cloro-3-nitropiridina (0,36 g, 2,3 mmol), 3-aminopiperidin-1-carboxilato de tercbutilo (0,46 g, 2,3 mmol) y trimetilamina (1 ml). La disolución resultante se calentó en el reactor de microondas a 100°C durante 90 min. Tras enfriar hasta RT, la mezcla se transfirió a un embudo distinto con EtOAc (~50 ml), se lavó con agua (4 x 10 ml), con salmuera (10 ml), y se secó sobre Na2SO4. Después de la filtración, el disolvente se eliminó a vacío para obtener el producto bruto 3-((3-nitropiridin-4-il)amino)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 95%); LCMS método B : Rt = 0,95 min; (M+H)+ = 323,1.
Etapa 2 : 3-((3-nitropiridin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000133_0001
A una disolución de 3-((3-nitropiridin-4-il)amino)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (0,7 g, 2,17 mmol) en MeOH (10 ml), se añadió Pd-C (50 mg); la mezcla se agitó bajo un globo de H2 a RT durante 1,5 h, se filtró a través de una almohadilla de celite, y el filtrado se evaporó hasta sequedad a vacío para dar 3-((3-aminopiridin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,72 g), que se usó para la siguiente etapa sin purificación. LCMS método B: Rt = 0,75 min; (M+H)+ = 293,3.
Etapa 3 :3-(2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000133_0002
A una disolución de 3-((3-aminopiridin-4-il)amino)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (167,5 mg, 0,57 mmol) en THF (6 ml), se añadió Et3N (250 ul), seguido de di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (123 mg, 0,68 mmol), y la disolución resultante se agitó a RT durante la noche. A continuación, la mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (10 ml) y se lavó con agua (4 x 10 ml). El disolvente se eliminó, y el residuo se purificó en una columna ultrarrápida para dar 3-(2-tioxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (74,9 mg, 45%); LCMs método B: Rt = 0,88 min; (M+H)+ = 335,2.
Etapa 4: ácido 2-(1-(1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-il)-2-tioxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluorobenzoico
Figure imgf000133_0003
A una mezcla de 3-(2-tioxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (74,9 mg, 0,22 mmol), ácido 2-bromo-5-fluorobenzoico (59 mg, 0,26 mmol), Cs2CO3 (110 mg, 0,33 mmol), 1,10-fenantrolina (5 mg), CuI (20 mg) en un vial sellado con tabiques, se añadió DMF (2 ml) bajo nitrógeno, y la mezcla resultante se desgasificó durante 10 min y se calentó en el vial sellado a 70°C durante la noche. El disolvente se eliminó a alto vacío, el residuo se suspendió en EtOAc, se filtró a través de Celite, y la almohadilla de Celite se lavó con MeOH. Los disolventes orgánicos combinados se eliminaron para dar el producto bruto, que se utilizó para la siguiente etapa. LC-MS tR = 0,97 min.
Etapa 5: 3-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000133_0004
Al producto bruto de la Etapa 4 se añadió N-metilpropan-2-amina (100 ul) y Et3N (200 ul), seguido del reactivo de acoplamiento BOP (50 mg), y la disolución resultante se agitó a RT durante la noche. A continuación, se añadió EtOAc, y la mezcla se lavó con agua. La capa orgánica se evaporó a vacío, el residuo se purificó a través de una columna ultrarrápida, y el producto se eluyó con MeOH al 10% en DCM para dar 3-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (34,7 mg, ~30% de rendimiento de la Etapa 4); LCMS método B: Rt = 1,03 min; (M+H)+ = 528,3.
E ta p a 6 : 5 - f lu o r o - N - is o p r o p i l- N - m e t il - 2 -( 1 -( p ip e r id in - 3 - i l) - 2 - t io x o - 1 ,2 - d ih id r o - 3 H - im id a z o [4 ,5 - c ]p ir id in - 3 -il) b e n z a m id a
Figure imgf000134_0001
A una disolución de 3-(3-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-2-tioxo-2,3-dihidro-1H-imidazo[4,5-c]piridin-1-il)piperidin-1 -carboxilato de terc-butilo (34,7 mg, 0,066 mmol) en DCM (1 ml), se añadió TFA (200 ul); la disolución se agitó a RT durante 30 min, el disolvente se eliminó, y el producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación; LCMS método B: Rt = 0,52 min; (M+H)+ = 428,1.
E ta p a 7 : 5 - f lu o r o - N - is o p r o p i l- N - m e t il - 2 -( 1 -( 1 -( ( 2 - o x o - 2 , 3 - d ih id r o - 1 H - b e n z o [ d ] im id a z o l- 5 - i l) m e t i l) p ip e r id in - 3 - i l) -2 - t io x o - 1 , 2 - d ih id r o - 3 H - im id a z o [ 4 , 5 - c ] p ir id in - 3 - il ) b e n z a m id a
A la disolución del producto bruto de la Etapa 6 en MeOH (2 ml) se añadió NaOAc (14 mg) y 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído (21 mg). La mezcla resultante se agitó a RT durante 15 min, momento en el cual se añadió NaCNBH3 (15 mg) a la disolución. La mezcla resultante se calentó a 50°C durante la noche para dar una disolución transparente, que se purificó directamente mediante el método E de RP-HPLC preparativa para dar 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1 -(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-2-tioxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida como una sal de TFA (1,20 mg); lCm S método B: Rt = 0,54 min; (M+H)+ = 574,6; 1H RMN (MeOH-d4): 5 9,01 (a, 1 H), 8,51 (s, 1 H), 8,21 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,38-7,04 (m, 5 H), 4,65 (m, 1 H), 4,48 (m, 1 H), 4,31 (m, 2 H), 3,83 (m, 4 H), 2,87 (m, 2 H), 2,52 (m, 1 H), 2,15 (m, 3 H), 1,99 (m, 1 H), 1,32-0,82 (m, 6 H).
Ejemplo 136. ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)azetidin-1-il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo
Figure imgf000134_0002
E ta p a 1 : 3 -( 1 -( 2 -( d iis o p r o p i lc a r b a m o il ) - 4 - f lu o r o f e n il ) - 1 H - p ir r o lo [ 2 , 3 - c ] p ir id in - 3 - i l) a z e t id in - 1 - c a r b o x ila t o d e te r c -b u t i lo
Figure imgf000135_0001
Un vial sellado de 25 ml se cargó con 2-(3-bromo-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida (Ejemplo 84, Etapa 3) (0,58 g, 1,39 mmol), (1-(terc-butoxicarbonil)azetidin-3-il)trifluoroborato de potasio (0,46 g, 1,81 mmol), Ru-Phos-Pd (50,5 mg, 0,07 mmol) y K3PO4 (1,47 g, 6,95 mmol), y el vial se selló y se purgó con nitrógeno. Se añadió en atmósfera de nitrógeno una mezcla desgasificada de 1,4-dioxano/agua ( 6 ml:2,2 ml). El vial se calentó a 120°C durante la noche. LC-MS mostró ~20 por ciento de conversión. Después de enfriar hasta TA, la mezcla se transfirió a un embudo distinto con EtOAc (~50 ml), y se lavó con agua (4 x 10 ml) y salmuera (10 ml). El disolvente se eliminó a vacío, y el residuo se purificó mediante una columna ultrarrápida (MeOH al 10%/DCM) para obtener 3-(1 -(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)azetidin-1 -carboxilato de terc-butilo (120 mg, 17%), con la recuperación del material de partida. LCMS método B: Rt = 1,07 min; (M+H)+ = 495,5; 1H RMN (MeOH-d4): 5 8,94 (a, 1 H), 8,32 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 8,31 (s, 1 H), 8,18 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 8,4, 4,4 Hz, 1 H), 7,45 (ddd, J = 8,4, 8,0, 2,8 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1 H), 4,47 (m, 2 H), 4,19 (m, 1 H), 4,04 (m, 2 H), 3,64 (m, 1 H), 3,34 (m, 1 H), 1,44 (s, 9 H), 1,37 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,08 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 0,79, 0,61 ( two a, 6 H).
E ta p a 2 : 2 -( 3 -( a z e t id in - 3 - il ) - 1 H - p ir r o lo [ 2 , 3 - c ] p i r id in - 1 - i l ) - 5 - f lu o r o - N , N - d iis o p r o p i lb e n z a m id a
Figure imgf000135_0002
A una disolución de 3-(1-(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butilo (Ejemplo 136, 120 mg, 0,24 mmol) en DCM (2 ml), se añadió TFA (100 pl). La disolución se agitó a RT durante la noche, el disolvente se eliminó, y el producto bruto se usó para la siguiente etapa sin purificación; LCMS método B: Rt = 0,54 min; (M+H)+ = 395,5.
E ta p a 3 : ( ( 1 r , 4 r ) - 4 -( 2 -( 3 -( 1 -( 2 -( d iis o p r o p i lc a r b a m o il ) - 4 - f lu o r o f e n il ) - 1 H - p ir r o lo [ 2 , 3 - c ] p ir id in - 3 - i l) a z e t id in - 1 -il ) e t i l ) c ic lo h e x i l) c a r b a m a t o d e t e r c - b u t i lo
A la disolución del producto bruto anterior (-0,10 mmol) en MeOH (1 ml), se añadió NaOAc (24 mg), ((1r,4r)-4-(2-oxoetil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (36 mg, 0,15 mmol), y la mezcla resultante se agitó a RT durante 15 min, momento en el que se añadió NaCNBH3 (15 mg) a la disolución. La mezcla resultante se agitó a RT durante 1 h para dar una disolución transparente, que se purificó directamente mediante el método E de RP-HPLC preparativa para dar ((1 r,4r)-4-(2-(3-(1 -(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)azetidin-1 -il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo como una sal de TFA (26,3 mg); LCMS método B: Rt = 0,87 min; (M+H)+ = 620,7.
Ejemplo 137. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000136_0001
Etapa 1: 2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-aminociclohexil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida
Figure imgf000136_0002
A una disolución de ((1r,4r)-4-(2-(3-(1-(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)azetidin-1-il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo (24 mg, 0,038 mmol) en DCM (1 ml), se añadió TFA (50 pl). La disolución se agitó a RT durante la noche, el disolvente se eliminó, y el residuo se disolvió en DCM (5 ml) y se lavó con una disolución acuosa de NaOH 1 N. La capa orgánica se secó sobre Na2SÜ4 y se concentró a vacío para dar 2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-aminociclohexil)etil)azetidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida como una amina libre, que se usó para la siguiente etapa sin purificación; LCMS método B: Rt = 0,50 min; (M+H)+ = 520,5.
Etapa 2: 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
A una disolución de la 2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-aminociclohexil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida anterior (~18 mg) en DCM (1 ml), se añadió Et3N (50 pl). La disolución resultante se enfrió hasta -30°C, y se añadió anhídrido metanosulfónico. La disolución se calentó hasta RT, y se agitó durante la noche. Después de eliminar el disolvente, el residuo se purificó mediante el método E de RP-HPLC preparativa para dar 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-(2-((1r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)azetidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como una sal de TFA; LCMS método B: Rt = 0,67 min; (M+H)+ = 598,7.
Ejemplo 138. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1 -(((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)azetidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000137_0003
El compuesto del título se sintetizó según el método descrito en el Ejemplo 136, Etapa 3, partiendo de 2-(3-(azetidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida (0,05 mmol) y ((1r,4r)-4-formilciclohexil)carbamato de terc-butilo (14 mg). El producto se purificó mediante el método E de RP-HPLC preparativa para dar 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1 -(((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)azetidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida como una sal de TfA; LCMS método B: Rt = 0,63 min; (M+H)+ = 584,6.
Ejemplos 139-139A. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(4-(2-(metilsulfonamido)-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Isómeros 1-2)
Figure imgf000137_0001
Etapa 1: N-((2s,4r)-6-azaespiro[3,4]octan-2-il)metanosulfonamida
Figure imgf000137_0002
Se hizo reaccionar 1,0 mmol de (2s,4r)-2-amino-6-azaespiro[3,4]octano-6-carboxilato de terc-butilo con anhídrido metanosulfónico (1,0 mmol) en piridina/DCM (5 ml, 1:10) a RT durante 30 min. Se añadió agua, y el producto se separó en DCM, se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato sódico anhidro, y el disolvente se eliminó a presión reducida. El producto bruto se trató con 1,0 ml de TFA a RT durante 2 h, y se eliminó el exceso de TFA.
Etapa 2. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(4-(2-(metilsulfonamido)-6-azaespiro[3,4]octan-6-il)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (Isómeros 1-2)
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en la etapa 2 del Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 17B y N-((2s,4r)-6-azaespiro[3,4]octan-2-il)metanosulfonamida. Los dos isómeros se separaron por el método A de SFC.
Ejemplo 139 (Isómero 1): LCMS método D: Rt = 1,254 min; (M+H)+ = 624,3.
Ejemplo 139A (Isómero 2): LCMS método D: Rt = 1,284 min; (M+H)+ = 624,3.
Ejemplo 140. 5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000138_0001
El compuesto del título se sintetizó mediante el método descrito en el Ejemplo 1, partiendo del Intermedio 4 y 5-benzoxazolcarboxaldehído, 2,3-dihidro-2-oxo-. LCMS método B: tR: 0,817 min; (M+H)+ = 556,3.
Ejemplo 141. monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de la 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000138_0002
Etapa 1. 5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo y 5-(1H-pirrolo[2],3-c]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000138_0003
A una disolución de 1 H-pirrolo[2,3-c]piridina (70 g, 0,59 mol) en MeOH (1050 ml) y H2O (350 ml) se añadió KOH (83 g, 1,48 mol) y 3-oxopiperidin-1-carboxilato de te r c - b u t ilo (259 g, 1,30 mol). La mezcla resultante se agitó a 75-80°C (temperatura del baño de aceite) durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para eliminar MeOH, después se añadió H2O (700 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (3 x 1000 ml). Las capas orgánicas se filtraron, y la torta filtrada se lavó con EtOAc (2 x 150 ml) para producir 5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (75 g, 42% de rendimiento) como un sólido blanco. La capa orgánica se concentró a presión reducida hasta alrededor de 250 ml. El residuo se agitó a 5-9°C durante 18 h. El residuo se filtró, y la torta filtrada se lavó con EtOAc (2 x 60 ml) para dar una mezcla 5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo y 5-(1 H-pirrolo[2,3-c ]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo (1:3,5 vía LCMS; (28 g, 16% de rendimiento) como un sólido blanco.
5-(1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo: Rendimiento: 75 g (42%); valor Re: 0,570 (LCMS método C); (M+H)+ = 300,1; 1H RMN (MeOD, 400 MHz): 5 ppm 8,65-8,70 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 8,05-8,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 7,70-7,90 (m, 1 H), 7,54 (s, 1 H), 7,35-7,50 (m, 1 H), 3,60-3,75 (m, 2H), 2,50-2,60 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,00-2,10 (m,2H), 1,55-1,60 (m, 9H).
Mezcla de 5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo y 5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo: Valor Rt: 0,568 (LCMS método C); (M+H)+ = 300,1.
Etapa 2. ácido 2-(3-( 1 -(terc-butoxicarbonil)-1,4,5,6-tetrahidropirid in-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]p iridin-1 -il)-5-fluorobenzoico y ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico
Figure imgf000139_0001
Una suspensión de 5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo y 5-(1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,6-dihidropiridin-1(2H)-carboxilato de terc-butilo (1 g, 3,34 mmol, relación de isómeros ~10:1), ácido 5-fluoro-2-yodobenzoico (977 mg, 3,67 mmol), K2CO3 (1,15 g, 8,33 mmol), CuI (63 mg, 0,334 mmol) y 1,10-fenantrolina (60 mg, 0,334 mmol) en DMF (13 ml, concentración de reacción 0,26 M) se desgasificó con N2 durante 15 min. A continuación, la mezcla de reacción se colocó bajo N2 y se calentó a 70°C durante 24 h. Después, la reacción se enfrió a temperatura ambiente, y se filtró a través de un tapón de Celite® usando una pequeña cantidad de DMF para enjuagar la torta de filtración. La d iso lu c ió n de DMF se e n fr ió hasta 0°C y se añ a d ió una d iso lu c ió n ac. de HCl 1N (~10 m l), m a n te n ie n d o un pH de -5, segu ido de la a d ic ión de H2O (~10 m l) y EtOAc para la e x tra cc ió n . La capa de EtOAc se separó, y la capa acuosa (pH~5) se extrajo tres veces más con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron y lavaron con H2O, seguido de salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la capa de EtOAc se evaporó, y el residuo resultante se secó a alto vacío durante la noche para producir ~2 gramos de ácido 2-(3-(1-(terc-butoxicarbonil)-1,4,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluorobenzoico y ácido 2-(3-(1 -(terc-butoxicarbonil)-1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluorobenzoico (relación de isómeros > 10:1). El material bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: 5,748 min (LCMS método G): 438,47 (M 1). 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 8,52-8,48 (m, 1H), 8,20-8,15 (m, 1H), 8,07 (s a, 1H), 8,01 (s, 1 H), 7,85 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 7,76 (s, 1 H), 7,55 (s a, 1H), 7,42 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 3,67 (s a, 2H), 2,50-2,47 (m, 2H), 2,06-2,01 (m, 2H), 1,54 (s, 9H).
Etapa 3. 5-(1 -(4 - fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropirid in-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo
Figure imgf000139_0002
A una d iso lu c ió n de la m ezcla b ru ta de la Etapa 2 (3,34 m m o l), N -m e tilp ro p a n -2 -a m in a (731 m g, 10,02 m m o l) e iP r2NEt (1 ,74 m l, 10,02 m m o l) en EtOAc (9 m l) se a ñ a d ió g o ta a g o ta una d iso lu c ió n al 50% en peso de T3P en EtOAc (6 m l, 10,02 m m o l) a ~10°C . La reacción se a g itó d u ra n te 2 h, se e n fr ió hasta 0°C, y se a ñad ió le n ta m e n te una d iso lu c ió n ac. de NaOH 1N (~10 m l). La capa de EtOAc se separó, y la capa acuosa se extrajo dos veces con EtOAc. Las capas de EtOAc se combinaron y se lavaron con disolución sat. de NH4G, H2O, y después salmuera. Después de secar sobre Na2SO4, la capa de EtOAc se evaporó para producir 1,65 gramos de 5-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1(2H))-carboxilato de terc-butilo bruto (pureza: -90% basado en el análisis de LCMS). Este material se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: 6,247 min (LCMS método G); 493,55 (M+1).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) El compuesto del título se observó como una mezcla de rotámeros mediante RMN, los principales picos de isómeros de rotámeros se tabularon, y se proporcionan: 58,07-8,68 (m, 1H), 8,35-8,32 (m, 1H), 7,88 (d, 1 H, J = 5,2 Hz), 7,62 (s a, 1 H), 7,55-7,52 (m, 1H), 7,43-7,41 (m, 1H), 7,29-7,18 (m, 2H), 4,65-4,75 (m, 1 H), 3,60-3,65 (m, 2H), 2,69 (s, 3H), 2,40-2,45 (m, 2H), 1,90-2,00 (m, 2H), 1,57 (s, 9H), 0,95-0,94 (m, 3H), 0,56-0,59 (m, 3H).
Etapa 4. 5-fluoro-2-(3-(2-hidroxipiperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida y 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000140_0001
A una disolución de 5-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)-3,4-dihidropiridin-1 (2H)-carboxilato de terc-butilo bruto (Etapa 3, 550 mg, 1,01 mmol, relación >10:1 de isómeros de olefina de piperidina) en MeOH (5 ml) se añadió HCl conc. (0,50 ml) lentamente a temperatura ambiente. La reacción se calentó a 40°C durante 4 h. La LCMS mostró la desprotección del grupo BOC del material de partida y la formación del hemiaminal de la 5-fluoro-2-(3-(2-hidroxipiperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida y 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida a partir de la relación >10:1 de isómeros de olefina en el material de partida. Los disolventes se eliminaron para proporcionar una mezcla de sales de ácido clorhídrico de 5-fluoro-2-(3-(2-hidroxipiperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida y 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como un material de espuma vitrea. Este material bruto se usó directamente para la siguiente etapa sin más purificación. LCMS: 1,68 min (Lc Ms método G):
5-fluoro-2-(3-(2-hidroxipiperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida (M+1): 411,18.
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1,2,5,6-tetrahidropiridin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (M+1): 393,15.
Etapa 5. Sal de ácido clorhídrico de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
Figure imgf000140_0002
Una suspensión del producto bruto de la Etapa 4 (1,10 mmol) y Pd/C al 5% en moles (100 mg, H2O al 50%) en EtOH (4 ml, concentración de reacción 0,25 M) se evacuó y se rellenó con un globo de H2 dos veces. La suspensión se colocó bajo 1 atm de H2 y se calentó entre 40°C y 45°C durante 15 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite®, y se evaporó para dar una espuma vitrea. Este material de sal de HCl se trituró con IPAC para proporcionar un sólido blanquecino (450 mg; -86% de pureza por LCMS). LCMS: 1,68 min (LCMS método G); (M+1): 395,25. 1H RMN (400 MHz, CD3OD)el compuesto del título se observó como una mezcla de rotámeros mediante RMN; los principales picos de isómeros de rotámeros se tabularon y se describen proporcionados: 58,62 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,20-8,16 (m, 1H), 7,74 (d, 1 H, J = 5,6 Hz, 7,66-7,65 (m, 1 H), 7,44-7,36 (m, 1 H), 7,37 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 2,4 Hz), 4,49-4,42 (m, 1 H), 3,10 (s a, 1H), 3,11-3,04 (m, 2H), 2,68-2,59 (m, 2H), 2,44 (s, 3H), 2,15 (s a, 1H), 1,84-1,68 (m, 3H), 1,00 (d, 3H, J = 6,4 Hz), 0,20 (d, 3H, J = 6,4 Hz).
Etapa 6. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (base libre)
Figure imgf000140_0003
A una suspensión de sal de ácido clorhídrico de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (4,36 g, 9,33 mmol) en MeCN (50 ml) se añadió K2CO3 (5,59 g, 40,4 mmol). La mezcla se agitó durante 30 min, se filtró, y se lavó con MeCN. El filtrado se concentró para proporcionar 5,84 g de sal de biscarbonato de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida como un sólido de color claro.
La sal de biscarbonato (4,28 g, 8,25 mmol) se suspendió en EtOAc (50 ml), y se añadió disolución acuosa de NaOH 1 M (30 ml). La mezcla se agitó durante 10 min, y la fase orgánica se separó y se lavó con salmuera (3 x 30 ml), y se secó sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 3,01 g de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida como una espuma blanquecina.
Etapa 7. 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]p iridin-1 -il)benzamida
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A una disolución de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida (555 mg, 1,407 mmol), 2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-carbaldehído (273 mg, 1,688 mmol) en EtOAc/DMF (5/5 ml) se añadió TFA (209 ml, 2,814 mmol, 2 eq.), y la mezcla se agitó durante 10 min antes de añadir NaBH(OAc)3 (745 mg, 3,158 mmol, 2,5 eq.). La mezcla se calentó a 50°C bajo atmósfera de N2 durante 2,5 días, y entonces el EtOAc se eliminó de la mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió HG/H2O 6 M (3 ml) al residuo, y la mezcla se agitó a 90°C durante 16 h. Después, la mezcla de reacción se enfrió hasta RT, y se extrajo con EtOAc (30 ml cada vez) hasta que no precipitó ningún sólido entre la fase acuosa y la orgánica. La fase acuosa se alcalinizó con NaOH ac. hasta un pH ~10. Se añadió salmuera (30 ml), y la mezcla se extrajo con EtOAc (100 ml) que contenía MeOH (10 ml). La fase orgánica separada se lavó con salmuera (3 x 30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, y se filtró. El filtrado se concentró para proporcionar 681 mg de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida como espuma blanquecina (Rendimiento 89%; Pureza >99%) LCMS tR = 7,25 min (LCMS Método G). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 58,62 y 8,54 (m, 1H), 8,17 (m, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,47-7,33 (m, 3H), 7,10 (s, 1 H), 7,05-6,98 (m, 2H), 4,36 (m, 0,5 H), 3,72-3,52 (m, 2,5H), 3,21-2,88 (m, 3,5H), 2,68 (m, 1,5H), 2,57-2,47 (m, 1,5H), 2,17-2,10 (m, 3,5H), 1,85 (m, m, 2,5H), 1,57 (m, 1 H), 1,00 (m, 2,5H), 0,37 (m, 1 H), 0,13 (m, 1 H).
Etapa 8. Sal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de la 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida
A 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (Etapa 7, 681 mg, 1,26 mmol) se añadió ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (es decir, ácido múcico; 265 mg, 1,26 mmol), H2O desionizada (4 ml), y EtOH (1 ml). La mezcla se calentó a 80-90°C hasta que se logró una disolución transparente. La disolución se enfrió hasta RT, y se añadió lentamente EtOH (7 ml) con agitación (300 r/min). La mezcla se agitó a RT durante 24 h, y luego se filtró a través de un papel de filtro. La torta se lavó con H2O/EtOH (1/2, v/v, 20 ml), EtOH (10 ml), y Et2O (10 ml) sucesivamente. La torta resultante se recogió y se secó para dar 774 mg del producto deseado como 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida sal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (1:1). Rendimiento de 81,8%; Pureza de 99,9%. 1H RMN (400 MHz, D2O): 58,85 y 8,76 (a, 1H), 8,30 (m, 1 H), 8,16 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,72 (m, 1H), 7,52 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,28-7,23 (m, 3H), 4,61-4,51 (m, 1H), 4,38 (m, 1H), 4,33 (s, 2H), 3,97 (s, 2H), 3,73-3,40 (m, 4 H), 3,18 (m, 2H), 2,49 (m, 3H), 2,31-2,17 (m, 3H), 2,03 (m, 1 H), 1,87 (m, 1 H), 1,02-0,98 (m, 3H), 0,19 (m, 2H).
El patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) se determinó para muestras representativas de la sal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida (Método A de x Rp D), y se muestra en la Figura 1. Se encontró que los patrones de XRPD para las muestras representativas eran esencialmente idénticos, y mostraban picos cristalinos discretos. En la Tabla 14 se proporciona una lista representativa de picos 2-theta.
Tabla 14.
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Ejemplo 142. Análisis de respuesta cristalina
Se determinó un porcentaje de respuesta cristalina para dos muestras representativas (Muestra A y Muestra B) de sal de ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida descrita en el Ejemplo 141. En los datos de difracción de rayos X de polvo, la presencia de material cristalino se indica mediante la presencia de picos de difracción nítidos bien definidos. La respuesta cristalina porcentual es esencialmente la señal de difracción total contenida en todos los picos cristalinos expresada como un porcentaje con respecto a la señal de difracción total de la muestra. Para determinar la respuesta de difracción de la muestra, los datos medidos se preprocesaron primero eliminando el fondo instrumental, y luego se normalizaron a un área común. A continuación, los datos preprocesados se pasaron a través de dos filtros digitales, uno para eliminar la dispersión difusa térmica y de Compton y el otro para eliminar la respuesta de la muestra no cristalina del patrón. El porcentaje de la intensidad normalizada total que queda después de pasar los datos a través de los filtros digitales indica el porcentaje de material cristalino perfecto en la muestra. Los valores de respuesta cristalina porcentual determinados usando el filtro digital se resumen en la Tabla 15. Estos números no incluyen el material cristalino defectuoso y, como resultado, no son el valor absoluto de cristalinidad porcentual para la muestra. Los valores de porcentaje de cristalinidad proporcionados en la Tabla 15 permiten una comparación relativa del porcentaje de cristalinidad entre muestras que contienen el mismo polimorfo cristalino.
Tabla 15.
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ENSAYOS BIOLÓGICOS
Ensayo 1 (ensayo de unión)
Las potencias de los compuestos inhibidores contra la unión de menina/MLL se evaluaron mediante el ensayo AlphaLISA usando (1) menina de tipo salvaje biotinilada o (2) menina mutada (descrita en Nature (2012) Vol. 482, pp.
542-548) y la proteína de fusión MLL-AF9 que porta un epítopo FLAG en su extremo C-terminal. Las proteínas de menina se expresaron en E. coli y se modificaron covalentemente con biotina usando EZ-Link™ Sulfo-NHS-Biotin (ThermoFisher n.° de cat. 21217) según el protocolo del fabricante. MLL1 -1.396 se fusionó con AF91 -92, y el péptido FLAG C-terminal se expresó en células HEK293 y se usó como un lisado aclarado a 21.000 x g durante 10 min.
Los compuestos (2 gl de disoluciones en DMSO) se dispensaron en placas blancas de semiárea de 96 pocillos (n.° de cat. 3693 de Corning), y se incubaron durante 30 min a RT con menina biotinilada 5 nM y la cantidad apropiada de lisado MLL-AF9-FLAG en 40 gl de amortiguador Tris-HCl 50 mM pH 7,4 que contiene DMSO al 5% (v/v), NaCl 50 mM, seroalbúmina bovina (BSA) al 0,01% (p/v) y DTT 1 mM. A esta mezcla de incubación, se añadieron 40 gl de perlas aceptoras anti-FLAG AlphaLISA (n.° de cat. AL112C de PerkinElmer) y donantes de estreptavidina (n.° de cat. 6760002 de PerkinElmer) (10 gg/ml cada una), y la incubación se continuó a RT durante 60 min. La señal del Alpha (ensayo homogéneo de proximidad luminiscente amplificado) se midió en un lector de placas de múltiples etiquetas Envision al final de la incubación. Todas las etapas se realizaron bajo luz fluorescente tenue.
Los valores de inhibición porcentual se calcularon en base a controles no inhibidos (DMSO) y completamente inhibidos (10 gM MI-2-2, EMD Millipore n.° de cat. 444825). Estos valores de inhibición porcentual se sometieron a regresión frente a las concentraciones de compuesto en el ensayo usando un ajuste de curva no lineal logit de cuatro parámetros (XLFit, IDBS). Los valores de IC50 se obtuvieron del ajuste de la curva como puntos de inflexión en las curvas de respuesta frente a la dosis, y se muestran en la Tabla 14 a continuación.
Ensayo 2: (ensayo de proliferación celular)
Las potencias de los compuestos inhibidores frente a la proliferación celular se evaluaron frente a la línea celular de leucemia monocítica aguda humana MV-4-11 (ATCC® CRL-9591 ™ ) basado en la cuantificación de ATP. Células MV-4-11 o células HL-60 de control de toxicidad (ATCC® CCL-240™) se incubaron en placas de cultivo de tejidos de 96 pocillos (1,67 x 104 células en 200 gl de medio de cultivo que contiene 10% de FBS por pocillo) con o sin compuesto de ensayo durante 72 h a 37°C, 5% de CO2. Después de la incubación, cada pocillo se mezcló pipeteando, y se transfirieron 95 gl de cada pocillo a un pocillo en placas OptiPlate® negras de 96 pocillos (PerkinElmer). Se añadió a cada pocillo un volumen igual de reactivo de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega), seguido del mezclamiento durante 5 min en un agitador orbital de placas. La luminiscencia se midió en un Wallac EnVision 2104 Multilabel Reader (PerkinElmer), para cuantificar el ATP. El porcentaje de inhibición de la proliferación celular por los compuestos de ensayo se calculó en función del crecimiento celular no inhibido (DMSO) frente a las células tratadas con un potente inhibidor de menina a una concentración que produjo al menos 100x LD50. Los valores de EC50 se calcularon en base a las curvas de respuesta frente a la dosis del porcentaje de inhibición frente a la concentración del compuesto, y se exponen en la Tabla 14 a continuación.
Los datos para los Ensayos 1 y 2 se proporcionan a continuación en la Tabla 14 ("n/a" se refiere a datos no disponibles; "+++" significa <100 nM; "++" significa >100 nM y <1000 nM; y "+ " significa >1000 nM).
Tabla 14
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Si bien hemos descrito varias realizaciones de esta invención, es evidente que nuestros ejemplos básicos pueden alterarse para proporcionar otras realizaciones que utilicen los compuestos y métodos de esta invención. Por lo tanto, se apreciará que el alcance de esta invención se define por las reivindicaciones adjuntas en vez de por las realizaciones específicas que se han representado a modo de ejemplo.
A menos que se defina de otro modo, a todos los términos técnicos y científicos usados aquí se les otorga el significado comúnmente conocido por los expertos normales en la técnica.

Claims (21)

REIVINDICACIONES
1. Un com uesto de Fórmula I:
Figure imgf000148_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
el anillo A es un grupo arilo de C6-10, un grupo heteroarilo de 5-14 miembros, un grupo cicloalquilo de C3-14, o un grupo heterocicloalquilo de 4-14 miembros;
U es N o CRU, en el que RU es H, halo, CN, OH, alquilo de C1-4, alcoxi de C1-4, amino, alquil C1-4 amino, o dialquil C2-8 amino;
el resto
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se selecciona de:
Figure imgf000148_0003
en los que RY es H, halo, CN, OH, alquilo de C1-4 , alcoxi de C1-4 , amino, alquil C1-4 amino, o dialquil C2-8 amino; X es F o Cl;
L se selecciona de -alquileno de C1-6- y -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b-, en el que el grupo alquileno de C1-6 y cualquier grupo alquileno de C1-4 del grupo -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b- está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, hidroxialquilo de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquil C1-3 amino, y di(alquil C1-3)amino;
Q is -O-, -S-, -S(=O)-, -S(=O)2-, -C(=O)-, -C(=O)NRq1-, -C(=O)O-, -OC(=O)NRq1-, -NRq1-, -NRq1C(=O)O-, -NRq1C(=O)NRq1-, -S(=O)2NRq1-, -C(=NRq2)-, o -C(=NRq2)-NRq1-, en el que cada Rq1 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, e hidroxialquilo de C1-3, y en el que cada Rq2 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, y CN;
Cy es un grupo arilo enlazante de C6-14, cicloalquilo enlazante de C3-18, heteroarilo enlazante de 5-16 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-18 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy;
cada RCy se selecciona independientemente de halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, y S(O)2NRc1Rd1, en el que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, y heterocicloalquilo de 4-10 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de CN, NO2 , ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1C(=NRe1)NRc1 Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)ORa1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1S(O)Rb1, NRc1S(O)2Rb1, NRc1S(O)2NRc1Rd1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2 Rb1, y S(O)2NRc1Rd1;
R1 es H, Cy1, halo, alquilo de Ci-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, CN, NO2 , ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2 y S(O)2NRc2Rd2, en el que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, y alquinilo de C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN,
NO2, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)ORa2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2S(O)Rb2, NRc2S(O)2Rb2, NRc2S(O)2NRc2Rd2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2 Rb2, y S(O)2NRc2Rd2;
Z es Cy2, ORa3, o C(O)NRc3Rd3, en el que Cy2 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy2;
cada R2, R3, R4, y R5 se selecciona independientemente de H, halo halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, CN, NO2, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)OR OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4 y S(O)2NRc4Rd4, en el que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, y alquinilo de C2-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, NO2 , ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)ORa4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4S(O)Rb4, NRc4S(O)2 Rb4, NRc4S(O)2NRc4Rd4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2 Rb4, y S(O)2NRc4Rd4;
cada Cy1 se selecciona independientemente de arilo de C6-14, cicloalquilo de C3-18 heteroarilo de 5-16 miembros, y heterocicloalquilo de 4-18 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy1;
cada Cy2 se selecciona independientemente de arilo de C6-14, cicloalquilo de C3-18 heteroarilo de 5-16 miembros, y heterocicloalquilo de 4-18 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy2;
cada RCy1 y RCy2 se selecciona independientemente de halo, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, cianoalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, cicloalquilo de C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros, CN, NO2 , ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd5, en los que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de
C2-6, alquinilo de C2-6, fenilo, cicloalquilo de C3-7, heteroarilo de 5-6 miembros, y heterocicloalquilo de 4-7 miembros están cada uno opcionalmente sustituidos con 1, 2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de CN,
NO2, ORa5, SRa5, C(O)Rb5, C(O)NRc5Rd5, C(O)ORa5, OC(O)Rb5, OC(O)NRc5Rd5, C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5, NRc5Rd5, NRc5C(O)Rb5, NRc5C(O)ORa5, NRc5C(O)NRc5Rd5, NRc5S(O)Rb5, NRc5S(O)2Rb5, NRc5S(O)2NRc5Rd5, S(O)Rb5, S(O)NRc5Rd5, S(O)2 Rb5, y S(O)2NRc5Rd5;
cada Ra1, Rb1, Rc1, Rd1, Ra2, Rb2, Rc2, Rd2, Ra3, Rb3, Rc3, Rd3, Ra4, Rb4, Rc4, Rd4, Ra5, Rb5, Rc5, and Rd5 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-6, haloalquilo de C1-4, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo de C1-6, cicloalquil C3-10-alquilo de C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo de C1-6, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo de C1-6, en los que dichos alquilo de C1-6, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, arilo de C6-10, cicloalquilo de C3-10, heteroarilo de 5-10 miembros, heterocicloalquilo de 4-10 miembros, aril C6-10-alquilo de C1-6, cicloalquil C3-10-alquilo de
C1-6, (heteroarilo de 5-10 miembros)-alquilo de C1-6, y (heterocicloalquilo de 4-10 miembros)-alquilo de C1-6 están cada uno opcionalmente sustituidos con 1,2, 3, 4, o 5 sustituyentes seleccionados independientemente de R9;
cada Re1, Re2, Re3, Re4, y Re5 se selecciona independientemente de H, alquilo de C1-4, y CN;
cada R9 se selecciona independientemente del grupo que consiste en OH, NO2 , CN, halo, alquilo de C1-20, alquenilo de C2-6, alquinilo de C2-6, haloalquilo de C1-4, alcoxi de C1-6, haloalcoxi de C1-6, ciano-alquilo de C1-3, HO-alquilo de C1-3 , amino, alquil C1-6 amino, di(alquil C1-6)amino, tiol, alquil C1-6 tio, alquil C1-6 sulfinilo, alquil C1-6 sulfonilo, carboxi, alquil
C1-6 carbonilo, y alcoxi C1-6 carbonilo;
n es 0 o 1;
m es 0 o 1;
p es 0, 1,2, o 3;
r es 0, 1, o 2;
a es 0 o 1; y
b es 0 o 1,
en la que cualquier grupo cicloalquilo o heterocicloalquilo está además opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos oxo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que m es 1.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o 2, en el que
(a) U es N; o
(b) U es CRU.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que;
(a) X es F; o
(b) X es Cl.
5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) el resto
Figure imgf000150_0001
es
Figure imgf000150_0002
Figure imgf000150_0003
es
Figure imgf000150_0004
(c) el re
Figure imgf000150_0005
sto
es
Figure imgf000150_0006
Figure imgf000150_0007
es
o
Figure imgf000150_0008
(e) el resto
Figure imgf000150_0009
es
Figure imgf000150_0010
6. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) El anillo A es un grupo heteroarilo de 5 a 10 miembros, grupo cicloalquilo de C3-10, o un grupo heterocicloalquilo de 4-10 miembros;
(b) El anillo A es un ru o ue tiene la fórmula:
Figure imgf000151_0001
en la que e y f indican puntos de unión al resto de la molécula; o
(c) El anillo A es un ru o ue tiene la fórmula:
Figure imgf000151_0002
en la que e y f indican los puntos de unión al resto de la molécula.
7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L es - alquileno de C1-6-opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquilamino de C1-3, y di(alquil C1-3)amino; opcionalmente en el que L es -alquileno de C1-6-; opcionalmente además, metileno, etileno, o butileno;
o en el que L es -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b-, en el que cualquier grupo alquileno de C1-4 del grupo -(alquileno C1-4)a-Q-(alquileno C1-4)b- está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, CN, OH, alquilo de C1-3, alcoxi de C1-3, haloalquilo de C1-3, haloalcoxi de C1-3, amino, alquil C1-3 amino, y di(alquil C1-3)amino.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que L se selecciona de -NHCH2-, -N(CH3)CH2-, -O-, -C(O)-, y -C(O)CH2-.
9. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que Cy es:
(a) un grupo arilo enlazante de C6-10, cicloalquilo enlazante de C3-10, heteroarilo enlazante de 5-10 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy;
(b) un grupo fenilo enlazante, cicloalquilo enlazante de C3-10, heteroarilo enlazante de 5-10 miembros, o heterocicloalquilo enlazante de 4-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy;
(c) un grupo enlazante que tiene la fórmula:
Figure imgf000152_0001
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy; o
(d) un grupo enlazante que tiene la fórmula:
Figure imgf000152_0002
cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3, o 4 sustituyentes seleccionados independientemente de RCy.
10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que:
(a) Z es C(O)NRc3Rd3;
(b) Z es C(O)NRc3Rd3, y Rc3 y Rd3 se seleccionan independientemente de H y alquilo de C1-6 ;
(c) Z es C(O)NRc3Rd3, y Rc3 y Rd3 son ambos alquilo de C1-6 ; o
(d) Z es C(O)NRc3Rd3, y Rc3 y Rd3 se seleccionan independientemente de metilo e isopropilo.
11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que R3 es H, y/o R4 es H.
12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que tiene
(a) Fórmula Ila, IIb, IIc, I Id, IIe, IIIa, IIIb, IIIc, o IIId:
Figure imgf000153_0001
Figure imgf000154_0001
o
(b) Fórmula IVa, IVb, IVc, IVd, Va, Vb, o Ve
Figure imgf000154_0002
13. El compuesto de la reivindicación 1, en la que el compuesto se selecciona de:
5-((7-(5-(4-fluoro-2-(trifluorometil)fenoxi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
2-(3-(1 -((2-ciano-4-metil-1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-((7-(5-(2,4-diclorofenoxi)pirimidin-4-il)-2,7-diazaespiro[4.4]nonan-2-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(tetrahidro-2H-piran-4-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(3-(1-((2-ciano-1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida; 2-(3-(1-((2-ciano-1 H-indol-6-il)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-2-(3-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(1-(4-clorobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(4-(trifluorometil)bencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida; 2-(3-(1-(4-cianobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(4-(metilsulfonil)bencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida; 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-metilbencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(3-(1-(2-clorobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(1-((3,3-difluorociclobutil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-metilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
(trans-4-(2-(4-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo;
2-(3-(1-(2-(trans-4-acetamidociclohexil)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1- il)benzamida;
(trans-4-((4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)metil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo;
2- (3-(1 -(1 -(trans-4-acetamidociclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(3-(1-(4-acetamidobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(4-(metilsulfonamido)bencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida; 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(4-(metilsulfonil)fenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida; 2-(3-(1-(3-cianofenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(3-(metilcarbamoil)fenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida; trans-(5-fluoro-2-(3-(l-((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida);
cis-(5-fluoro-2-(3-(1-((4-hidroxiciclohexil)metil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida);
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(2-(1 -(metilsulfonil)piperidin-4-il)etil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
2-(3-(1-(4-(2-cianopropan-2-il)fenetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1 -(1 -feniletil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
2-(3-(2-bencilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-etil-5-fluoro-N-isopropilbenzamida;
2-(3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N,N-diisopropilbenzamida;
N-(trans-4-(2-(4-(I-(2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-IH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1-il)etil)ciclohexil)metanosulfonamida;
1- (2-(ciclopropilmetoxi)-4-fluorofenil)-3-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina;
2- (3-(1-bencilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-(2-hidroxietil)-N-isopropilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)azepan-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(3-(azepan-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-((4-(1 -(4-fluoro-2-isobutylfenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
5-fluoro-2-(3-(1 -((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(1-bencilpiperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
N-etil-5-fluoro-N-isopropil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
(S)-N-etil-5-fluoro-N-isopropil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
(R) -N-etil-5-fluoro-N-isopropil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
N-etil-5-fluoro-2-(3-(1-((1-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropilbenzamida;
(S) -N-etil-S-fluoro-2-(3-(I-((I-(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropilbenzamida;
(R)-N-etil-5-fluoro-2-(3-(1 -((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropilbenzamida;
2-(3-(2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-metil-2-azaespiro[3.5]nonan-7-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-metil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida; 5-fluoro-2-(3-(4-hidroxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(4-(dimetilamino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(trans-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(cis-4-(pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(3-(trans-4-aminociclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(cis-4-aminociclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-fenoxiciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)amino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(((4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)amino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(7-(1-((2-ciano-4-metil-1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(7-(1-((2-ciano-4-metil-1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-5-il)-5-fluoro-N,N-dimetilbenzamida;
5-(4-fluorofenil)-7-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
5-((4-(5-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
5-((4-(5-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
7-(1-((1 H-indol-6-il)metil)piperidin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
7-(1-((1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
5-((4-(5-(4-fluoro-2-metilfenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
5-((4-(5-(3-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
4- metil-5-((4-(5-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-1 H-indol-2-carbonitrilo;
5- ((4-(5-fenil-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1 -(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[3,2-c]piridin-3-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1-(1-(2-((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(2-oxo-1-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-4-il)-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida;
5-((4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
2-(1-(1-(ciclohexilmetil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(1-(1-((2-ciano-4-metil-1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(1-(1-(4-fluorobencil)piperidin-4-il)-2-oxo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(1 -((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N,N-diisopropilbenzamida;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
acetato de (R)-2-(5-((3-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)etilo;
estearato de (R)-2-(5-((3-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)etilo;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-(((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(3-(1-((3-ciano-3-metil-2-oxoindolin-6-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-((trans-3-(metilsulfonamido)ciclobutil)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(2-((1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)metil)octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((cis-3-(metilsulfonamido)ciclobutil)metil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-(4-(metilsulfonamido)piperidin-1-il)etil)piperidin-4-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(piridin-2-il)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-2-(3-(4-(3-hidroxipirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(trans-4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(cis-4-((S)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(trans-4-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(cis-4-(3-(hidroximetil)azetidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-2-(3-(trans-4-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(cis-4-((R)-2-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(trans-4-((R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(cis-4-((R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(trans-4-((S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(cis-4-((S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(trans-4-(piperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(cis-4-(piperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-2-(3-(trans-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-2-(3-(cis-4-(4-hidroxipiperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(trans-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida; 2-(3-(cis-4-(4,4-difluoropiperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-2-(3-(trans-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-2-(3-(cis-4-(3-hidroxipiperidin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(trans-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-2-(3-(cis-4-(4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida; 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(3-oxopiperazin-1-il)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(trans-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(cis-4-morfolinociclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
ácido 1-(trans-4-(1-(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-IH-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)ciclohexil)piperidin-4-carboxílico;
ácido 1 -(cis-4-(1 -(4-fluoro-2-(isopropil(metil)carbamoil)fenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)ciclohexil)piperidin-4-carboxílico;
5-((3-(1 -(2-(3-ciclopropil-5-metil-4H-1,2,4-triazol-4-il)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
5-fluoro-2-(3-(1 -((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N-isopropil-N-metilbenzamida;
N-metil-5-fluoro-N-isopropil-2-(3-(1-((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
N-etil-5-fluoro-N-isopropil-2-(3-(1-((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)pirrolidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-2-(3-(1 -((1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N,N-diisopropilbenzamida;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-((trans-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(4-(metil((4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)amino)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)benzamida;
2-(3-(trans-4-benzamidociclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(trans-4-(ciclohexanecarboxamido)ciclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida; 2-(3-(trans-4-benzamidociclohexil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
2-(3-(1 -(2,3-dihidro-1 H-inden-2-carbonil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1 -il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-(2-fenilacetil)piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-2-(3-(1 - ( (1 -(2-hidroxietil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-N,N-diisopropilbenzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(1 -(1 -((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-2-tio-xo-1,2-dihidro-3H-imidazo[4,5-c]piridin-3-il)benzamida;
((1 r,4r)-4-(2-(3-(1 -(2-(diisopropilcarbamoil)-4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)azetidin-1 -il)etil)ciclohexil)carbamato de terc-butilo;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-(2-((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)etil)azetidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-(((1 r,4r)-4-(metilsulfonamido)ciclohexil)metil)azetidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(4-(2-(metilsulfonamido)-6-azaespiro[3.4]octan-6-il)ciclohexil)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidrobenzo[d]oxazol-5-il)metil)pirrolidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
0 una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. Un compuesto seleccionado del grupo que consiste en:
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(piperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
2-(3-((2S,6R)-2,6-dimetilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)-5-fluoro-N-isopropil-N-metilbenzamida;
5-fluoro-N,N-diisopropil-2-(3-(piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(octahidrociclopenta[c]pirrol-5-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida;
5-((4-(1 -(4-fluorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
5-((4-(1 -(4-clorofenil)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-3-il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
1 -(4-fluorofenil)-3-(1 -isopentylpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina;
1 -(4-fluorofenil)-3-(1 -fenetilpiperidin-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridina;
5-(4-fluorofenil)-7-(1-((tetrahidro-2H-piran-4-il)metil)piperidin-4-il)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
5-((4-(5-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
5-((4-(5-(4-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-1 H-benzo[d]imidazol-2(3H)-ona;
7-(1 - ( (1 H-indol-6-il)metil)piperidin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
7-(1-((1 H-indol-5-il)metil)piperidin-4-il)-5-(4-fluorofenil)-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidina;
5-((4-(5-(3-fluorofenil)-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
metil-5-((4-(5-fenil-5H-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-1 H-indol-2-carbonitrilo;
4- metil-5-((4-(5-fenil-SH-pirrolo[3,2-d]pirimidin-7-il)piperidin-1-il)metil)-1 H-indol-2-carbonitrilo;
5- ((4-(3-(4-fluorofenil)-2-oxo-2,3-dihidro-1 H-imidazo[4,5-c]piridin-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-4-metil-1 H-indol-2-carbonitrilo;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15. El compuesto de la reivindicación 1, que es 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
16. Una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de la reivindicación 15, que es una monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico,
una forma cristalina del mismo, en la que la forma cristalina se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro picos, en términos de 2-theta, seleccionados de alrededor de 7,2°, alrededor de 11,4°, alrededor de 12,4°, alrededor de 14,5°, alrededor de 15,7°, alrededor de 16,2°, alrededor de 17,6°, alrededor de 18,4°, alrededor de 18,8°, alrededor de 20,9°, alrededor de 21,6°, alrededor de 21,8°, alrededor de 23,9°, alrededor de 24,6°, alrededor de 24,8°, alrededor de 29,9°, alrededor de 28,0°, alrededor de 35,0°, y alrededor de 37,3°, o
en la que la forma cristalina de la monosal del ácido (2R,3S,4R,5S)-2,3,4,5-tetrahidroxihexanodioico (mucato) de 5-fluoro-N-isopropil-N-metil-2-(3-(1-((2-oxo-2,3-dihidro-1 H-benzo[d]imidazol-5-il)metil)piperidin-3-il)-1 H-pirrolo[2,3-c]piridin-1-il)benzamida se caracteriza por un patrón de XRPD que tiene al menos uno, al menos dos, al menos tres, o al menos cuatro picos, en términos de 2-theta, seleccionados de alrededor de 7,2°, alrededor de 12,4°, alrededor de 17,6°, alrededor de 18,4°, alrededor de 20,9°, alrededor de 21,6°, alrededor de 21,8°, alrededor de 23,9°, alrededor de 24,6°, alrededor de 24,8°, y alrededor de 29,9°.
17. Una composición farmacéutica que comprende
(a) un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable; o
(b) la sal o forma cristalina de la reivindicación 16, y al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable.
18. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal o forma cristalina de la reivindicación 16, para uso en un método para inhibir la interacción entre menina y MLL, que comprende poner en contacto menina y MLL con el compuesto, sal, o forma cristalina.
19. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal o forma cristalina de la reivindicación 16, para uso en un método para tratar el cáncer en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, sal, o forma cristalina.
20. El compuesto, sal, o forma cristalina para uso de la reivindicación 19, en el que el cáncer es:
(a) un cáncer hematológico;
(b) leucemia;
(c) linfoma;
(d) leucemia de linaje mixto (MLL), leucemia relacionada con MLL, leucemia asociada a MLL, leucemia positiva para MLL, leucemia inducida por MLL, leucemia de linaje mixto reorganizado (MLL-r), leucemia asociada con un reordenamiento de MLL o un reordenamiento del gen MLL, leucemia aguda, leucemia crónica, leucemia indolente, leucemia linfoblástica, leucemia linfocítica, leucemia mieloide, leucemia mielógena, leucemia infantil, leucemia linfocítica aguda (LLA), leucemia mieloide aguda (LMA), leucemia granulocítica aguda, leucemia no linfocítica aguda, leucemia linfocítica crónica (LLC), leucemia mielógena crónica (CML), leucemia relacionada con la terapia, síndrome mielodisplásico (MDS), enfermedad mieloproliferativa (MPD), neoplasia mieloproliferativa (MPN), neoplasia de células plasmáticas, mieloma múltiple, mielodisplasia, linfoma cutáneo de células T, neoplasia linfoide, linfoma relacionado con el SIDA, timoma, carcinoma tímico, micosis fungoide, síndrome de Alibert-Bazin, granuloma fungoide, síndrome de Sézary, leucemia de células pilosas, leucemia prolinfocítica de células T (T-PLL), leucemia linfocítica granular grande, leucemia meníngea, leptomeningitis leucémica, meningitis leucémica, mieloma múltiple, linfoma de Hodgkin, linfoma no de Hodgkin (linfoma maligno), o macroglobulinemia de Waldenstrom; o
(e) leucemia mieloide aguda mutada con nucleofosmina abstracta (NPM1) (es decir, leucemia miloide aguda NPM1mut).
21. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 15 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o la sal o forma cristalina de la reivindicación 16, para uso en:
(a) un método para tratar resistencia a la insulina, prediabetes, diabetes, o el riesgo de diabetes en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, sal, o forma cristalina; o (b) un método para tratar hiperglucemia en un paciente, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto, sal, o forma cristalina.
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Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016040330A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
AR104020A1 (es) 2015-06-04 2017-06-21 Kura Oncology Inc Métodos y composiciones para inhibir la interacción de menina con proteínas mill
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
US10752639B2 (en) 2016-03-16 2020-08-25 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
SG11201809714TA (en) 2016-05-02 2018-11-29 Univ Michigan Regents Piperidines as menin inhibitors
KR102493644B1 (ko) 2016-09-14 2023-01-30 얀센 파마슈티카 엔.브이. 메닌-mll 상호작용의 스피로 바이사이클릭 억제제
EP3512858B1 (en) 2016-09-14 2023-11-08 Janssen Pharmaceutica NV Fused bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
MX2019003091A (es) * 2016-09-16 2019-07-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la interaccion de menina-mll.
KR102513564B1 (ko) 2016-12-15 2023-03-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 메닌-mll 상호작용의 아제판 억제제
WO2018175746A1 (en) 2017-03-24 2018-09-27 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and ewing's sarcoma
CN110636843A (zh) 2017-03-31 2019-12-31 密歇根大学董事会 作为共价多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
TW201920170A (zh) 2017-09-20 2019-06-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 經取代之menin-mll 抑制劑及使用方法
JOP20180094A1 (ar) 2017-10-18 2019-04-18 Hk Inno N Corp مركب حلقي غير متجانس كمثبط بروتين كيناز
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
WO2019146740A1 (ja) * 2018-01-26 2019-08-01 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
JP7239562B2 (ja) 2018-03-30 2023-03-14 住友ファーマ株式会社 光学活性な架橋型環状２級アミン誘導体
US11369605B2 (en) 2018-08-27 2022-06-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Optically active azabicyclo ring derivative
EP3808747A4 (en) * 2018-09-13 2022-03-09 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. IMIDAZOPYRIDINONE COMPOUND
WO2020116662A1 (ja) 2018-12-06 2020-06-11 第一三共株式会社 シクロアルカン−１，３−ジアミン誘導体
AU2020350211B2 (en) * 2019-09-20 2023-08-17 Novartis Ag MLL1 inhibitors and anti-cancer agents
WO2021060453A1 (ja) * 2019-09-27 2021-04-01 大日本住友製薬株式会社 架橋型光学活性２級アミン誘導体
WO2021121327A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted straight chain spiro derivatives
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
CN111297863B (zh) * 2020-03-30 2021-06-25 四川大学华西医院 menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
TW202200589A (zh) * 2020-05-28 2022-01-01 瑞士商諾華公司 Ｍｌｌ１抑制劑及抗癌劑
US20240101549A1 (en) 2020-12-17 2024-03-28 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)-quinoline-4-carboxamides
JP2024518434A (ja) 2021-05-08 2024-05-01 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． 置換スピロ誘導体
CA3214746A1 (en) 2021-05-08 2022-11-17 Olivier Alexis Georges Querolle Substituted spiro derivatives
KR20240047338A (ko) 2021-05-14 2024-04-12 신닥스 파마슈티컬스, 인크. 메닌-mll 상호작용의 억제제
CA3218479A1 (en) 2021-06-01 2022-12-08 Wei Cai Substituted phenyl-1h-pyrrolo[2, 3-c]pyridine derivatives
BR112023025436A2 (pt) 2021-06-03 2024-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Piridazinas ou 1,2,4-triazinas substituídas por aminas espirocíclicas
IL309359A (en) 2021-06-17 2024-02-01 Janssen Pharmaceutica Nv (R)-N-ethyl-5-fluoro-N-isopropyl-2-((5-(2-(6-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)-2-methylhexane-3-yl)- salt 6,2-diazaspiro[4.3]octan-6-yl)-4,2,1-triazin-6-yl)oxy) benzamide besylate for the treatment of diseases such as cancer
CN116903609A (zh) * 2021-11-05 2023-10-20 上海优理惠生医药有限公司 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用
WO2023084320A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 V-Ensure Pharma Technologies Private Limited Reconstitutable, single use antidiabetic compositions
WO2023193790A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of an inhibitor of the menin/mll interaction

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ2001959A3 (cs) * 1998-09-18 2001-12-12 Basf Aktiengesellschaft 4-Aminopyrrolopyrimidiny jako inhibitory kinasy
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
WO2010066629A2 (en) 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
GB201004311D0 (en) * 2010-03-15 2010-04-28 Proximagen Ltd New enzyme inhibitor compounds
MX2012013622A (es) 2010-05-31 2013-02-01 Ono Pharmaceutical Co Derivado de purinona.
ES2650630T3 (es) 2011-10-03 2018-01-19 The University Of North Carolina At Chapel Hill Compuestos de pirrolopirimidina para el tratamiento del cáncer
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
JP6327713B2 (ja) * 2012-07-27 2018-05-23 国立研究開発法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤
AU2013344656A1 (en) 2012-11-15 2015-06-04 Pharmacyclics Llc Pyrrolopyrimidine compounds as kinase inhibitors
US20160113893A1 (en) * 2013-06-12 2016-04-28 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
WO2015058084A1 (en) * 2013-10-18 2015-04-23 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
JP6793401B2 (ja) 2015-03-11 2020-12-02 国立研究開発法人理化学研究所 難治性白血病治療薬
MX2019003091A (es) * 2016-09-16 2019-07-08 Vitae Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la interaccion de menina-mll.

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