JP2019529421A - ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤 - Google Patents

ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2019529421A
JP2019529421A JP2019514787A JP2019514787A JP2019529421A JP 2019529421 A JP2019529421 A JP 2019529421A JP 2019514787 A JP2019514787 A JP 2019514787A JP 2019514787 A JP2019514787 A JP 2019514787A JP 2019529421 A JP2019529421 A JP 2019529421A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pyrrolo
methyl
fluoro
pyridin
isopropyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2019514787A
Other languages
English (en)
Inventor
カケーシャン サルバチオン
カケーシャン サルバチオン
エー．クレアモン デイビッド
エー．クレアモン デイビッド
トン チョンクオ
トン チョンクオ
ファン イー
ファン イー
チア ランチー
チア ランチー
ディー．ロテスタ スティーブン
ディー．ロテスタ スティーブン
ビー．シン スレッシュ
ビー．シン スレッシュ
ベンカトラマン シャンカー
ベンカトラマン シャンカー
ユアン チン
ユアン チン
チョン ヤーチュン
チョン ヤーチュン
チョアン リンハン
チョアン リンハン
Original Assignee
ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー
ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー, ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー filed Critical ヴァイティー ファーマシューティカルズ，エルエルシー
Publication of JP2019529421A publication Critical patent/JP2019529421A/ja
Priority to JP2022161777A priority Critical patent/JP2022189853A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本発明は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬおよびＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用によって媒介される癌および他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。

Description

技術分野
本発明は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬおよびＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用によって媒介される癌および他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
背景
混合系統系白血病（ＭＬＬ）タンパク質は、急性白血病の臨床的および生物学的に特徴的なサブセットにおける変異したヒストンメチルトランスフェラーゼである。再構成混合系統系白血病（ＭＬＬ−ｒ）は、１１ｑ２３染色体遺伝子座の反復性転座を伴い、それが、治療選択肢が限られた侵攻型の急性白血病をもたらす。これらの転座は、６０個を超える異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合されたＭＬＬのアミノ末端を含む発癌性融合タンパク質を作り出すＭＬＬ遺伝子を標的とする。ｍｅｎｉｎ（多発性内分泌腫瘍１型（ＭＥＮ１）腫瘍抑制遺伝子によってコードされる遍在的に発現される核タンパク質）は、ＭＬＬ融合タンパク質との高い親和性結合相互作用を有し、発癌性ＭＬＬ−ｒ融合タンパク質の必須補因子である（Yokoyama et al., 2005, Cell, 123:207-18; Cierpicki & Grembecka, 2014, Future Med. Chem., 6:447-462）。この相互作用の破壊は、インビトロ（Grembecka et al., 2012, Nat. Chem. Biol., 8:277-284）およびインビボ（Yokoyama et al., 2005, op. cit.; Borkin et al., 2015, Cancer Cell, 27:589-602）の両方においてＭＬＬ−ｒ白血病細胞の選択的な成長阻害およびアポトーシスにつながる。
ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ複合体は、去勢抵抗性／進行性前立腺癌において役割を果たし、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ阻害剤は、インビボで腫瘍成長を減少させることが示されている（Malik et al., 2015, Nat. Med., 21:344-352）。加えて、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ阻害剤は、ヒトβ細胞増殖を増強することが示されているが（Chamberlain et al., 2014, J. Clin. Invest., 124:4093-4101）、これは、糖尿病の処置におけるｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用阻害剤の役割を裏付けている（Yang et al., 2010, Proc Natl Acad Sci U S A., 107:20358-20363）。ｍｅｎｉｎとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との間の相互作用は治療介入の魅力的な標的であり、白血病、他の癌および糖尿病を含む様々な疾患および状態の処置のために、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用を阻害する新規の剤が必要とされている。
図１は、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドモノ−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ムケート）塩のＸＲＰＤパターン特徴を示す。
概要
本発明は、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤、例えば式Ｉの化合物：
（式中、構成変数は、本明細書で定義される）または医薬として許容され得るその塩を提供する。
本発明はさらに、式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩と、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、該ｍｅｎｉｎおよびＭＬＬと、式Ｉのいずれか１つの化合物または医薬として許容され得るその塩とを接触させることを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者における癌を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、糖尿病のリスクまたは高血糖を処置する方法であって、治療有効量の式Ｉの化合物またはその医薬として許容され得るその塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの間の相互作用を阻害するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩の使用を提供する。
本発明はさらに、患者における癌を処置するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩の使用を提供する。
本発明はさらに、患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、糖尿病のリスクまたは高血糖を処置するための薬剤の製造のための式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩の使用を提供する。
本願はさらに、ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの相互作用を阻害するのに使用するための式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩を提供する。
本願はさらに、患者における癌を処置するのに使用するための式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩を提供する。
本願はさらに、患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、糖尿病のリスクまたは高血糖を処置するのに使用するための式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩を提供する。
詳細な説明
本発明は、例えば式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩などのｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤を提供する：
｛式中、
環Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、または４〜１４員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｕは、ＮまたはＣＲＵであり、ここで、ＲＵは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノであり；
部分
は、以下から選択され：
（式中、ＲＹは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノである）；
Ｘは、ＦまたはＣｌであり；
Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−および−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキレン基および該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−、または−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−ＮＲｑ１−であり、ここで、各Ｒｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、かつ、ここで、各Ｒｑ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
Ｃｙは、連結Ｃ６−１４アリール、連結Ｃ３−１８シクロアルキル、連結５〜１６員ヘテロアリール、または連結４〜１８員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＰ（Ｏ）Ｒｃ３Ｒｄ３であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各Ｃｙ１は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各Ｃｙ２は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
ＲＣｙ１およびＲＣｙ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、Ｒｇから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
各Ｒｇは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択され；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｒは、０、１または２であり；
ａは、０または１であり；そして、
ｂは、０または１である、
ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている｝
ここで、該化合物は：
ではない。
いくつかの実施形態において：
環Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、または４〜１４員ヘテロシクロアルキル基であり；
Ｕは、ＮまたはＣＲＵであり、ここで、ＲＵは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノであり；
部分
は、以下から選択され：
ここで、ＲＹは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノであり；
Ｘは、ＦまたはＣｌであり；
Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−および−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキレン基および該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−、または−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−ＮＲｑ１−であり、ここで、各Ｒｑ１は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、ここで、各Ｒｑ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
Ｃｙは、連結Ｃ６−１４アリール、連結Ｃ３−１８シクロアルキル、連結５〜１６員ヘテロアリール、または連結４〜１８員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｚは、Ｃｙ２、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＰ（Ｏ）Ｒｃ３Ｒｄ３であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各Ｃｙ１は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
各Ｃｙ２は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
ＲＣｙ１およびＲＣｙ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、Ｒｇから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されており；
Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
各Ｒｇは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル基でさらに置換されており；
ｎは、０または１であり；
ｍは、０または１であり；
ｐは、０、１、２または３であり；
ｒは、０、１または２であり；
ａは、０または１であり；そして、
ｂは、０または１である、
ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている。
いくつかの実施形態において、ＵはＮである。
いくつかの実施形態において、ＵはＣＲＵである。
いくつかの実施形態において、ＸはＦである。
いくつかの実施形態において、ＸはＣｌである。
いくつかの実施形態において、前記部分：
は、以下の：
である。
いくつかの実施形態において、前記部分：
は、以下の：
である。
いくつかの実施形態において、前記部分：
は、以下の：
である。
いくつかの実施形態において、前記部分：
は、以下の：
である。
いくつかの実施形態において、前記部分：
は、以下の：
である。
いくつかの実施形態において、前記部分：
は、以下の：
である。
いくつかの実施形態において、前記部分：
は、以下の：
である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、環Ａは、Ｃ３−６シクロアルキル基または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である。いくつかの実施形態において、環Ａは、単環式環基である。いくつかの実施形態において、環Ａは、多環式環基（例えば、二環式基、縮合環基、またはスピロ環基）である。
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下の式を有する基である：
｛式中、ｅおよびｆは、分子の残部への結合点を示す｝。
いくつかの実施形態において、環Ａは、以下の式を有する基である：
｛式中、ｅおよびｆは、分子の残部への結合点を示す｝。
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−および−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキレン基および該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−であって、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、メチレン、エチレン、およびブチレンから選択される。
いくつかの実施形態において、Ｌは、−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−であり、ここで、該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−、または−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−ＮＲｑ１−であり、ここで、各Ｒｑ１は、ＨおよびＣ１−６アルキル独立して選択され、かつ、ここで、各Ｒｑ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣＮから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、または−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−ＮＲｑ１−である。
いくつかの実施形態において、Ｑは、−Ｏ−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−ＮＲｑ１−、または−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−である。
いくつかの実施形態において、Ｌは、−ＮＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、連結Ｃ６−１０アリール、連結Ｃ３−１０シクロアルキル、連結５〜１０員ヘテロアリール、または連結４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、連結Ｃ６−１０アリール、連結Ｃ６−１０シクロアルキル、連結５〜１０員ヘテロアリール、または連結４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、連結フェニル、連結Ｃ３−１０シクロアルキル、連結５〜１０員ヘテロアリール、または連結４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、連結フェニル、連結Ｃ３−１０シクロアルキル、連結５〜１０員ヘテロアリール、または連結４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、以下の式を有する連結基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている：
。
いくつかの実施形態において、Ｃｙは、以下の式を有する連結基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている：
。
いくつかの実施形態において、各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ＯＲａ１およびＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、ＣＮ、ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２Ｒｂ１から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、ＯＲａ１およびＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、またはＣ（Ｏ）ＯＲａ３であり、ここで、Ｃｙ２は、ＲＣｙ２から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃｙ２、Ｃ１−６アルキル、ＯＲａ３、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、ここで、Ｃｙ２は、ＲＣｙ２から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、Ｚは、Ｃｙ２、ＯＲａ３、またはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、ここで、Ｃｙ２は、ＲＣｙ２から独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３である。
いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、かつ、Ｒｃ３およびＲｄ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキルは、Ｒｇから独立して選択される１個または２個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、かつ、Ｒｃ３およびＲｄ３は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、かつ、Ｒｃ３およびＲｄ３はともにＣ１−６アルキルである。
いくつかの実施形態において、ＺはＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、かつ、Ｒｃ３およびＲｄ３は、メチルおよびイソプロピルから独立して選択される。
いくつかの実施形態において、Ｒ３はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ４はＨである。
いくつかの実施形態において、Ｒ５はＨである。
いくつかの実施形態において、ｎは０である。
いくつかの実施形態において、ｎは１である。
いくつかの実施形態において、ｍは０である。
いくつかの実施形態において、ｍは１である。
いくつかの実施形態において、ｐは０である。
いくつかの実施形態において、ｐは１である。
いくつかの実施形態において、ｒは０である。
いくつかの実施形態において、ｒは１である。
いくつかの実施形態において、ａは０である。
いくつかの実施形態において、ａは１である。
いくつかの実施形態において、ｂは０である。
いくつかの実施形態において、ｂは１である。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、または医薬として許容され得るその塩は、式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有する化合物、または医薬として許容され得るその塩である：
。
いくつかの実施形態において、式Ｉの化合物、または医薬として許容され得るその塩は、式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、またはＶｃを有する化合物、または医薬として許容され得るその塩である：
。
いくつかの実施形態において、本明細書において提供される式Ｉの化合物または該化合物の医薬として許容され得る塩は、結晶である。本明細書において使用されているとき、「結晶」または「結晶形態」は、結晶物質のある特定の格子構成を称することが意図される。同じ物質の異なる結晶形態は、結晶形態の各々に特徴的である異なる物性に起因する異なる結晶格子（例えば、単位セル）を典型的には有する。いくつかの場合において、異なる格子構成は、異なる水または溶媒含有率を有する。
同じ化合物または塩の異なる結晶形態は、例えば、吸湿性、溶解性、安定性などに関する異なるバルク特性を有することができる。高融点を有する形態は、多くの場合、固体形態を含有する薬物製剤の寿命を延長するのに有利である良好な熱力学的安定性を有する。より低融点を有する形態は、多くの場合、熱力学的にあまり安定でないが、増大した水溶性を有して、薬物バイオアベイラビリティの増大につながるという点において有利である。弱吸湿性である形態は、熱及び湿気に対する安定性に関して望ましく、長期保存の際の劣化に耐性である。
異なる結晶形態は、固体状態の特性決定方法によって、例えば、Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）によって同定され得る。他の特性決定方法、例えば、示差走査熱量測定（ＤＳＣ）、熱重量分析（ＴＧＡ）、動的水蒸気吸着（ＤＶＳ）などは、形態の同定をさらに助け、また、安定性及び溶媒／水含有率の決定をさらに助ける。
反射（ピーク）のＸＲＰＤパターンは、典型的には、特定の結晶形態の明確な特徴であるとされる。ＸＲＰＤピークの相対強度は、とりわけ、サンプル調製技術、結晶サイズ分布、使用される種々のフィルタ、サンプル取り付け手順、及び用いられる具体的な機器に応じて広範に変動し得ることが周知である。いくつかの場合において、機器の種類または設定に応じて、新しいピークが観察される場合があり、または既存のピークが現れる場合がある。本明細書において使用されているとき、用語「ピーク」は、最大ピーク高さ／強度の少なくとも約５％の相対高さ／強度を有する反射を称する。また、機器の変更及び他の因子が２θ値に影響し得る。このように、ピーク指定、例えば、本明細書において報告されているものは、±約０．２°（２θ）変動する可能性があり、用語「実質的」及び「約」は、本明細書におけるＸＲＰＤの文脈において使用されているとき、上記の変動を包含することが意図される。
本発明は、式Ｉの化合物またはその塩の特定の結晶形態を提供する。いくつかの実施形態において、本発明は、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの医薬として許容され得る塩を対象とする。
いくつかの実施形態において、医薬として許容され得る塩は、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドモノ−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ムケート）塩である。更なる実施形態において、前記ムケート塩は結晶である。
いくつかの実施形態において、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドモノ−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ムケート）塩の結晶形態は、２θに関して、約７．２°、約１１．４°、約１２．４°、約１４．５°、約１５．７°、約１６．２°、約１７．６°、約１８．４°、約１８．８°、約２０．９°、約２１．６°、約２１．８°、約２３．９°、約２４．６°、約２４．８°、約２９．９°、約２８．０°、約３５．０°、および約３７．３°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つのピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態において、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドモノ−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ムケート）塩の結晶形態は、２θに関して、約７．２°、約１２．４°、約１７．６°、約１８．４°、約２０．９°、約２１．６°、約２１．８°、約２３．９°、約２４．６°、約２４．８°、および約２９．９°から選択される少なくとも１つ、少なくとも２つ、少なくとも３つ、または少なくとも４つピークを有するＸＲＰＤパターンを特徴とする。
いくつかの実施形態において、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドモノ−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ムケート）塩は、結晶であり、かつ、実質的に図１に示されているようなＸＲＰＤプロファイルを特徴とする。
明確さのために別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ると認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴もまた、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供され得る。
本明細書で使用される場合、語句「場合により置換されている」は、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、水素原子が除去されて置換基で置き換えられることを意味する。用語「置換されている」はまた、２個の水素原子が除去され、オキソまたはスルフィド基などの二価置換基によって置き換えられることを意味し得る。所定の原子における置換は、原子価によって制限されると理解すべきである。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、斯かる群および範囲の構成要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことを具体的に意図する。例えば、用語「Ｃ１−６アルキル」は、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキルおよびＣ６アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。
用語「ｚ員」（ｚは、整数である）は、典型的には、ある部分における環形成原子の数（ここで、環形成原子の数がｚである）を表す。例えば、ピペリジニルは６員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは５員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは６員ヘテロアリール環の例であり、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレンは１０員シクロアルキル基の例である。
本明細書の様々な箇所で、連結置換基が記載される。各連結置換基は、連結置換基の前方形態および後方形態の両方を含むことを具体的に意図する。例えば、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−は、−ＮＲ（ＣＲ’Ｒ’’）ｎ−および−（ＣＲ’Ｒ’’）ｎＮＲ−の両方を含む。構造が連結基を明らかに必要とする場合、その基について列挙されているマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数に関するマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙する場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
本明細書の様々な箇所で、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環が記載されている。他に指定がない限り、これらの環は、原子価によって許容される任意の環メンバーで、分子の残部に結合することができる。例えば、用語「ピリジン環」または「ピリジニル」は、ピリジン−２−イル、ピリジン−３−イルまたはピリジン−４−イル環を指し得る。
ある変数が１回を超えて現れる本発明の化合物については、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する２個のＲ基を有する構造が記載されている場合、２個のＲ基は、Ｒについて定義される基から独立して選択される異なる部分を表し得る。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキル」は、ｉ〜ｊ個の炭素を有する、直鎖状であっても分枝状であってもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個の炭素原子または１〜４個の炭素原子または１〜３個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、これだけに限定されるものではないが、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチルおよびｔ−ブチルなどの化学基が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基が連結基である場合、それは、「Ｃｉ−ｊアルキレン」と称され得る。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルコキシ」は、式−Ｏ−アルキルの基（式中、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素を有する）を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜３個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊアルケニル」は、１つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、かつｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態において、アルケニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、これだけに限定されるものではないが、エテニル、ｎ−プロペニル、イソプロペニル、ｎ−ブテニル、ｓｅｃ−ブテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊアルキニル」は、１つまたはそれより多くの炭素−炭素三重結合を有し、かつｉ〜ｊ個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、これだけに限定されるものではないが、エチニル、プロピン−１−イル、プロピン−２−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、アルキニル部分は、２〜６個または２〜４個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルアミノ」は、式−ＮＨ（アルキル）の基（式中、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ジ−Ｃｉ−ｊ−アルキルアミノ」は、式−Ｎ（アルキル）２の基（式中、２個のアルキル基のそれぞれが、独立して、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態において、各アルキル基は独立して、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ジアルキルアミノ基は、−Ｎ（Ｃ１−４アルキル）２、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルチオ」は、式−Ｓ−アルキルの基（式中、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、アルキルチオ基は、Ｃ１−４アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオなどである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「チオール」は、−ＳＨを指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アミノ」は、式−ＮＨ２の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊハロアルコキシ」は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する式−Ｏ−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、ＯＣＦ３である。ハロアルコキシ基のさらなる例は、ＯＣＨＦ２である。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみされる。いくつかの実施形態において、アルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態において、ハロアルコキシ基は、Ｃ１−４ハロアルコキシである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ハロ」は、Ｆ、Ｃｌ、ＩまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態において、「ハロ」は、Ｆ、ＣｌまたはＢｒから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態において、ハロ置換基は、Ｆである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊハロアルキル」は、１個のハロゲン原子〜２ｓ＋１個のハロゲン原子（これは同じであってもよいし異なっていてもよい）を有するアルキル基（ここで、「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基は、ｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、フッ素化のみされる。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、２，２，２−トリフルオロエチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、２，２−ジフルオロエチルである。いくつかの実施形態において、ハロアルキル基は、１〜６個または１〜４個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ｃｉ−ｊシアノアルキル」は、式ＣＮ−（Ｃｉ−ｊアルキル）−の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊヒドロキシアルキル」は、１個のヒドロキシ基（すなわち、ＯＨ基）〜２ｓ＋１個のヒドロキシ基（これは同じであってもよいし異なっていてもよい）を有するアルキル基（ここで、「ｓ」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基はｉ〜ｊ個の炭素原子を有する）を指す。いくつかの実施形態において、Ｃｉ−ｊヒドロキシアルキル基は、１、２、または３個のヒドロキシ基を含む。いくつかの実施形態において、Ｃｉ−ｊヒドロキシアルキル基は、１個のヒドロキシ基を含む。いくつかの実施形態において、ヒドロキシアルキル基は、１〜６個または１〜３個の炭素原子を有する。本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個が縮合した環を有する）の芳香族炭化水素、例えば、これだけに限定されるものではないが、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを指す。いくつかの実施形態において、アリールは、Ｃ６−１０アリールである。いくつかの実施形態において、アリールは、Ｃ６−１４アリールである。いくつかの実施形態において、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態において、アリール基は、フェニルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊシクロアルキル」は、ｉ〜ｊ個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分であって、場合により、環構造の一部として１個またはそれより多くのアルケニレン基を含有し得る非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単環式環系または多環式環系を含み得る。多環式環系は、縮合環系およびスピロ環を含み得る。シクロアルキル環と縮合した（すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する）１個またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはピリド誘導体もシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族（例えば、アリールまたはヘテロアリール）部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかに由来する原子を介して分子に結合することができる。シクロアルキル基の１個またはそれより多くの環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成し得る。いくつかの実施形態において、シクロアルキルは、Ｃ３−１０シクロアルキル、Ｃ３−７シクロアルキルまたはＣ５−６シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。さらなる例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基が縮合アリール部分または縮合ヘテロアリール部分を有するさらなる例示的なシクロアルキル基としては、テトラヒドロナフタレン−２−イル、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−イル；２，３，４，９−テトラヒドロ−１Ｈ−カルバゾール−７−イル；２，６，７，８−テトラヒドロベンゾ［ｃｄ］インダゾール−４−イル；および５，６，７，８，９，１０−ヘキサヒドロシクロヘプタ［ｂ］インドール−３−イルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄および酸素から選択される１個またはそれより多くのヘテロ原子環メンバーを有する単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個が縮合した環を有する）の芳香族複素環状部分を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個、２個または３個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個または２個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、１個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５〜１０員または５〜６員である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、５員である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、６員である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、９員または１０員二環式である。いくつかの実施形態において、ヘテロアリールは、９員二環式である。ヘテロアリール基が１個超のヘテロ原子環メンバーを含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても、異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環中の窒素原子は、酸化されてＮ−オキシドを形成し得る。例示的なヘテロアリール基としては、これだけに限定されるものではないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ［１，２−ｂ］チアゾリル、プリニル、トリアジニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態において、ヘテロアリール基は、９Ｈ−カルバゾール−２−イル；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−イル；１Ｈ−インドール−６−イル；１Ｈ−インダゾール−６−イル；２Ｈ−インダゾール−４−イル；１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル；ベンゾ［ｄ］オキサゾール−２−イル；キノリン−６−イル；またはベンゾ［ｄ］チアゾール−２−イルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の一部として１つまたは１つ超の不飽和を場合により含有してよく、かつ、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子環メンバーを有する、非芳香族複素環式環系を指す。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１個、２個、３個または４個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１個、２個または３個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキル基は、１個のヘテロ原子環メンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基が環中に１個超のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても、異なっていてもよい。例示的な環形成メンバーとしては、ＣＨ、ＣＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、Ｓ、Ｓ（Ｏ）およびＳ（Ｏ）２が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式（例えば、２個、３個または４個が縮合した環を有する）の環系を含み得る。多環式環は、縮合系およびスピロ環の両方を含み得る。非芳香環と縮合した（すなわち、非芳香環と共通の結合を有する）１個またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、１，２，３，４−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフランなどもヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかに由来する原子を介して分子に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニルもしくはスルホニル基（または他の酸化結合）を形成し得るか、または窒素原子は四級化され得る。いくつかの実施形態において、ヘテロシクロアルキルは、５〜１０員、４〜１０員、４〜７員、５員または６員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラニルが挙げられる。１個またはそれより多くの縮合芳香族基（例えば、アリールまたはヘテロアリール）を含むヘテロシクロアルキル基の例としては、Ｎ−（２’−オキソスピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−６’−イル；１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル；２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル；１，３−ジヒドロスピロ［インデン−２，３’−インドリン］−６’−イル；２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル；１，２−ジヒドロキノリン−７−イル；インドリン−６−イル；スピロ［シクロペンタン−１，３’−インドリン］−６’−イル；スピロ［シクロヘキサン−１，３’−インドリン］−６’−イル；クロマン−６−イル；３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン−６−イル；およびベンゾ［ｄ］［１，３］ジオキソール−５−イルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルスルフィニル」は、式−Ｓ（＝Ｏ）２−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「カルボキシ」は、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルキルカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ｃｉ−ｊアルコキシカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−（Ｃｉ−ｊアルキル）の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アミノカルボニル」は、式−Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２の基を指す。
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る（例えば、１つまたはそれより多くの立体中心を有する）。特に指示がない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図されている。化合物の名称または構造が立体中心の立体化学に関して示されていない場合、立体中心におけるすべての可能な配置が意図されている。不斉置換されている炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は当技術分野で公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による方法が公知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在し得、本発明では、すべてのこのような安定異性体が企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
本発明の化合物がキラル中心を含有する場合、化合物は、可能な立体異性体のいずれかであり得る。単一のキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学は、（Ｒ）または（Ｓ）であり得る。２つのキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るので、キラル中心の配置は、（Ｒ）および（Ｒ），（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｓ）および（Ｒ）または（Ｓ）および（Ｓ）であり得る。３つのキラル中心を有する化合物では、３つのキラル中心の各々の立体化学はそれぞれ独立して（Ｒ）または（Ｓ）であり得るので、キラル中心の配置は、（Ｒ），（Ｒ）および（Ｒ）；（Ｒ），（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｒ），（Ｓ）および（Ｒ）；（Ｒ），（Ｓ）および（Ｓ）；（Ｓ），（Ｒ）および（Ｒ）；（Ｓ），（Ｒ）および（Ｓ）；（Ｓ），（Ｓ）および（Ｒ）；または（Ｓ），（Ｓ）および（Ｓ）であり得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行われ得る。例示的な方法としては、光学的に活性な塩形成性有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適切な分割剤は、例えば、光学的に活性な酸、例えばＤおよびＬ型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別晶析法に適切な他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン（例えば、ＳおよびＲ型またはジアステレオ異性体的に純粋な形態）、２−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、Ｎ−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、１，２−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤（例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン）を充填したカラム上で、溶出によって行われ得る。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
１つまたはそれより多くの立体中心の立体化学が示されずに、開示される化合物が命名または図示されている場合、未定義の立体中心において可能な立体化学に起因する立体異性体の各々が包含されることを意図する。例えば、立体中心がＲまたはＳと指定されていない場合、いずれかまたは両方を意図する。
本発明の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、プロトンの付随的移動と同時の、単結合と隣接二重結合の交換の結果として生じる。互変異性形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態であるプロトトロピー互変異性体を含む。例示的なプロトトロピー互変異性体としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環系の２つまたはそれより多くの位置を占有し得る環状形態、例えば１Ｈ−および３Ｈ−イミダゾール、１Ｈ−、２Ｈ−および４Ｈ−１，２，４−トリアゾール、１Ｈ−および２Ｈ−イソインドールならびに１Ｈ−および２Ｈ−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあってもよく、適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されてもよい。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体としては、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が挙げられる。本発明の化合物の構成原子の同位体は、天然存在量または非天然存在量で存在し得る。水素の同位体の例としては、重水素および三重水素が挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は重水素化されるが、これは、水素原子に代えて、少なくとも１個の重水素原子が存在することを意味する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物中の１個、２個、３個、４個、５個、６個、７個または８個の水素が重水素で置き換えられる。分子中の水素を重水素で置き換える方法は、当技術分野で公知である。
本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むことが意図されている。名称または構造によって１つの特定の互変異性形態として特定されている本明細書の化合物は、特に指定がない限り、他の互変異性形態を含むことが意図されている（例えば、プリン環の場合、特に指示がない限り、化合物の名称または構造が９Ｈ互変異性体を有する場合には、７Ｈ互変異性体も包含されると理解される。）。
すべての化合物および医薬として許容され得るその塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に見られ得る（例えば、水和物および溶媒和物）か、または単離され得る。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、化合物が形成または検出された環境から、該化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約５０重量％、少なくとも約６０重量％、少なくとも約７０重量％、少なくとも約８０重量％、少なくとも約９０重量％、少なくとも約９５重量％、少なくとも約９７重量％または少なくとも約９９重量％の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびその塩を単離する方法は、当技術分野では常套手段である。
語句「医薬として許容され得る」は、本明細書では、過度の毒性も、刺激も、アレルギー反応も、他の問題も、他の合併症も伴わずに、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触において使用するのに適切であり、合理的な利益／リスク比に見合った化合物、物質、組成物および／または剤形を指すために使用される。
本明細書で使用される場合、表現「周囲温度」および「室温」は当技術分野で理解されており、一般に、反応が行われる部屋のおよその温度である温度（例えば、反応温度）、例えば約２０℃〜約３０℃の温度を指す。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の医薬として許容され得る塩を含む。本明細書で使用される場合、「医薬として許容され得る塩」は、開示される化合物の誘導体であって、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって、親化合物が改変された誘導体を指す。医薬として許容され得る塩の例としては、これだけに限定されるものではないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。本発明の医薬として許容され得る塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の医薬として許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中または有機溶媒中またはこれら２つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製され得る；一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール）またはアセトニトリル（ＭｅＣＮ）のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, 1985), p. 1418, Berge et al., J. Pharm. Sci., 1977, 66(1), 1-19およびStahl et al., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, (Wiley, 2002)に見られる。
本明細書で使用される場合、用語「被験体」および「患者」は互換的に使用されてよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば伴侶動物（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）および実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、被験体または患者は、処置を必要とするヒトである。
合成
本発明の化合物（その塩を含む）は、公知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のいずれかにしたがって合成され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質（反応物）、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、１つの溶媒または１つより多くの溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基（「Ｐｇ」）の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基（「Ｐｇ」）の化学は、例えば、P. G. M. Wuts and T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed., Wiley & Sons, Inc., New York (2006)（これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）に見られ得る。
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および出発物質を利用する従来の方法を用いて調製され得る。本発明の中間体の調製において使用される試薬は商業的に入手され得るか、または文献に記載されている標準的な手順によって調製され得る。中間体または最終化合物を合成するために、固相化学、マイクロ波化学またはフロー化学などの様々な技術も利用され得る。さらに、当業者にとって、下記反応およびスキームおよび実施例を考慮して、本発明の化合物を調製する他の方法は明らかである。特に指示がない限り、すべての変数は以下で定義される。適切な合成方法は、下記文献に記載されている：March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sons, 1985; Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd edition, John Wiley & Sons 1991; and Larock, Comprehensive Organic Transformations, 4th edition, VCH publishers Inc., 1989。さらに、任意の１つの合成において、反応の完了を確実にするために、試薬、中間体または化学物質の１つまたはそれよりも多くが過剰量で使用され得る。適切な反応温度は、一般に、約０℃からおよそ溶媒沸点までの範囲である。より典型的には、温度は還流を可能にするのに十分に高く、例えば、テトラヒドロフランの場合には約６８℃である。マイクロ波条件などのいくつかの場合では、反応の温度は、溶媒の沸点を超え得る。
本発明の化合物は、以下のスキーム１〜３に記載の方法によって合成され得る。合成工程の多くは、F.A. Carey, R.J. Sundberg, Advanced Organic Chemistry, 2nd ed., Plenum publication in 1983に十分に記載されている。様々なヒドロキシル置換複素環（１）の合成は文献に十分に記載されており、公知の文献方法によって合成され得る。有用な複素環式環の一般的な合成は、The Handbook of Heterocyclic Chemistry, Alan R. Katritzky, Pergamon Press, NY, USA, 1st ed., 1986で言及されている。示されている中間体はまた、多数の供給業者から市販の試薬として入手可能であり得る。
本発明の化合物は、最終的な標的の逆合成解析に基づいて、多数の方法によって合成されることが可能である。代表的な方法をスキーム１〜３に示す。
スキーム１．中間体Ａの合成
市販の開始複素環化合物を、塩基性条件下または酸性条件下のいずれかでα酸性プロトンを含む様々なケトンと反応させて、スキーム１の中間体２を得ることができる。塩基性条件では、様々な有機および無機塩基を含むことができ、かつ、溶媒の還流温度までの変動温度にて、プロトン性または非プロトン性溶媒中で実施できる。同様に、有機または無機酸を、溶媒の還流温度までの様々な変温にて、プロトン性または非プロトン性溶媒中で使用してもよい。合成の一つの方法は、１若しくは複数の無機塩基および１若しくは複数のプロトン性溶媒の使用を伴う。代表的な反応は、Agarwal, Atul et al in JMC, 36(25), 4006-14; 1993に記載のように、アルコール溶媒および還流条件を基本としてＮａＯＨを使用して実施してもよい。先に記載した中間体を、様々な溶媒中、さまざまな金属触媒および水素の存在下で水素化できる。例えば、水素化反応は、水素ガスまたは水素移動条件を使用して実施してもよい。代表的な方法では、水素雰囲気下、アルコール溶媒中でのパラジウム触媒の使用を伴う。
スキーム１の中間体３は、さまざまな条件下でアリール化できる。例えば、アリール化反応は、ＳＮＡｒ反応または金属媒介性芳香族カップリングから選択できる。窒素複素環化合物のＮ−アリール化の様々な方法は、“Copper-Mediated Cross-Coupling Reactions”, Gwilherm Evano (ed.), John Wiley & Sons, 1st ed., 2013に記載されている。代表的な方法は、１若しくは複数の非プロトン性溶媒中、金属触媒および１若しくは複数の有機または無機塩基の存在下、スキーム１の中間体３と好適に置換されたハロアリール化合物との反応を伴う。代表的な金属触媒としては、これだけに限定されるものではないが、適切なリガンドを有するパラジウムまたは銅が挙げられる。代表的な非プロトン性極性溶媒としては、これだけに限定されるものではないが、ジオキサン、ジメチルホルムアミド、およびジメチルアセトアミド。更なる例は、リン酸カリウムと共にジメチルホルムアミド中の１，２−ジアミンまたは１，４−ジオキサン中の炭酸セシウムの存在下、ヨウ化第一銅と、適切に置換されたクロロ−、ブロモ−、またはヨードアリール化合物との反応を伴う。あるいは、ブロモハロゲン化アリールは、さらに交差カップリング反応後に修飾されることができる１若しくは複数の適切な官能基を含む。その官能基は、それらが、交差カップリング反応に適合でき、所望の基を導入するためにさらに修飾できるように選ばれる。例えば、酸は、官能基として選ばれてもよく、その後、様々な所望の置換基をもたらすようにさらに修飾できる。いくつかの実施形態において、酸は、標準的なアミドカップリング手順によって対応アミドに変換される。
スキーム１Ａ．中間体Ａの合成
スキーム１Ａの第１ステップは、複素環化合物のＮ−アリール化を伴う。用いられた手順および方法は、スキーム１に記載のそれらに類似している。第二のステップは、分子内にハロ基を導入するために親電子的なハロゲン化試薬を用いたスキーム２の中間体５または７の反応を伴う。これは、“Heterocyclic Chemistry”, John A. Joule & Keith Mills (eds.), John Wiley & Sons, 1st ed., 2013に記載の様々な方法によって達成できる。代表的な方法は、非プロトン性溶媒（例えば、ハロゲン化溶媒またはホルムアミド）中の、例えばＮ−ハロスクシンイミドなどの親電子的なハロゲン化試薬の使用、または塩基および非プロトン性溶媒の存在下で求電子試薬としてのハロゲンの使用を伴う。追加の例は、ＲＴにて非プロトン性溶媒（例えば、ジメチルホルムアミド）中でのＮ−ブロモスクシンイミドの使用を伴う。例えばボラネート（Suzuki）、スズ試薬（Stille）、亜鉛試薬（Negishi）、またはマグネシウム試薬（Grignard）などの様々な試薬とハロゲン化アリール（すなわち、スキーム１Ａの中間体６または８）との交差カップリング反応は、文献で周知である。あるいは、ハロゲン化物は、当該技術分野で周知のとおり、様々な求電子試薬とのカップリングのためのメタル化試薬に変換できる。これらの転換は、例えば、“Cross-Coupling Reactions: A Practical Guide” by Norio Miyaura, 1st ed., 2003, Springerに記載されている。代表的な方法は、高温にて無機塩基および（例えば、プロトン性または非プロトン性）溶媒の存在下におけるパラジウム触媒反応条件下でのスキーム２の中間体６または８と、アリールボロナートまたはビニルボロナートとの反応を伴う。
いくつかの実施形態において、スキーム１−１Ａの中間体Ａは、本明細書中に提示した式Ｉの化合物、または医薬として許容され得るその塩である。
スキーム２Ａ．中間体Ａ１の合成
１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾまたは７，９−ジヒドロ−８Ｈ−プリン−８−オンを含有する中間体Ａ１は、Burgey et al., 2006, Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(19):5052-5056に記載のとおり、適切なジ−ハロピリジンもしくはピリミジンまたはその他の好適な出発物質から合成できる。そのハロは、３位および４位のアミンの適当な選択によって連続してアミノ化できる。４位におけるハロの置換は、求核置換反応によって達成できる。ピリジンの３位またはピリミジンの５位におけるハロの置換は、例えば、“Synthesis and Modification of Heterocycles by Metal-Catalyzed Cross-coupling Reactions”, Patonay & Konya (eds.), 1st ed., 2016, Springerに記載の種々のパラジウムまたは銅触媒反応を使用した交差カップリング反応を通して達成できる。
中間体Ａ２の合成のための種々合成方法が、文献で報告されている（例えばPryde et al., 2013, Bioorg. Med. Chem. Lett., 23(3):827-833を参照）。これは、適切に置換された４−ハロ−３−ニトロピリジンまたは４−ハロ−５−ニトロピリミジン（ここで、Ｘはハロである）から始まるアミンを用いた求核置換反応を伴う。水素化または他の方法によるニトロ基の還元は、文献においておよび当業者にとって周知である。そのジアミンは、非プロトン性溶媒中、高温にてトリホスゲンまたはカルボニルジイミダゾール（carbony dimidazole）などの存在下でさらに縮合させることができる。
代表的な方法は、ＤＭＦ中の無機塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下での４−クロロピリジンまたはアミンによる置換を伴った４−クロロピリミジンの使用を伴う。ニトロの還元は、金属／酸媒介還元によって達成されてもよい。例えば、一つの代表的な方法では、高温にて亜鉛とＨＣｌを使用する。代表的な環化方法は、１若しくは複数の非プロトン性溶媒（例えば、アセトニトリル）の存在下、高温にて１，１−カルボニルジイミダゾールとジアミンとの縮合によって実施される。チオ類似体を、例えば１，１−チオカルボニルジイミダゾールと、縮合させて、中間体Ａ２をもたらし得る。
スキーム２Ｂ．中間体Ａ３の合成
適切に置換されたピリジン／ピリミジンを、例えば、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応を介して、またはアルコールを好適な求核置換反応に変換することによって、様々な脂肪族アルコールと縮合させることができ、そして、そのそれぞれは、文献においておよび当業者にとって周知されている。代表的な方法は、非プロトン性溶媒中、光延条件を使用した脂肪族アルコールと複素環化合物との反応を伴う。いくつかの実施形態において、脂肪族アルコールは、好適な脱離基（例えば、トリフラート）に変換し、次に、高温にて１若しくは複数の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦまたはアセトニトリル）中、無機塩基（例えば、炭酸セシウム）の存在下で複素環化合物と反応させる。更なる代表的な方法は、ＲＴまたは高温にて１若しくは複数の非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦ）中、トリフェニルホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートの存在下での複素環化合物と脂肪族アルコールとの反応を伴う。そのように得られた生成物を、様々な方法を使用して、例えばスキーム２Ｂのステップ２に示したようにハロゲン化できる。更なる代表的な方法は、非プロトン性溶媒中、Ｎ−ブロモスクシンイミドの使用を伴い、そしてそれは、様々な温度で実施できる。そのように得られたブロモ生成物を、標準的な金属触媒反応条件（例えば、Ｓｕｚｕｋｉ反応）下で適切なアリールボロナートと反応させることができる。一実施形態は、高温にて、塩基（例えば、炭酸セシウム）、および非プロトン性溶媒と水の組み合わせの存在下でのパラジウム触媒（例えば、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）２Ｃｌ２）を伴ったアリールボロナートの使用を伴う。そのように得られた生成物は、中間体Ａの代わりとなり得るか、または本明細書中に記載したように、官能基の修飾によってさらに加工されることができる。例えば、斯かる官能基修飾としては、酸のアミドへの変換、または様々なアルキルおよびアミド基によるブロモの置換などを挙げることができる。いくつかの実施形態において、その官能基は、それに続いてアミドに変換される酸またはエステルである。
スキーム２Ｃ．中間体Ａ４の合成
ピラゾール部分を含む中間体Ａ３〜Ａ４は、例えば、当該技術分野で周知の多数の方法によって合成できる。代表的な合成では、脂肪酸の使用を伴う。例えば、脂肪酸を、当該技術分野で周知の手順によってアルデヒドまたはＷｅｉｎｒｅｂアミドに変換し、次に、それを、オルトリチウム化によって適切に置換された３−ハロピリジンまたは５−ハロピリミジン（ここで、Ｘはハロである、スキーム２Ｃ）と反応させる（例えばTetrahedron, vol. 39, 1983, 2009-2021を参照）。そのように得られたアリールケトンを、適切に置換されたフェニルヒドラジンと縮合させて、所望の中間体Ａ３をもたらす。フェニルヒドラジンの官能基加工による更なる修飾は、中間体Ａ４をもたらし得る。
更なる代表的な方法は、１若しくは複数の非プロトン性溶媒中の有機塩基の存在下でのカップリング条件下（例えば、ＨＡＴＵとの反応）でのＮ−メチル−Ｏ−メチルヒドロキシルアミンと、適切に置換された酸との反応による、脂肪酸のＷｉｅｎｒｅｂアミドへの変換を伴う。次に、クロロピリミジンまたはピリジンを、非プロトン性溶媒（例えば、ＴＨＦまたはジエチルエーテル）中で（例えば、低温にてリチウムジイソプロピルアミドを用いて）リチウム化でき、その後、Ｗｅｉｎｒｅｂアミドと反応させて、所望のアリールケトンをもたらし得る。次に、アリールケトンを、適切に置換されたフェニルヒドラジンと縮合させて、インダゾール中間体Ａ３をもたらす。この反応を、例えば、１若しくは複数の非プロトン性溶媒（例えば、ＤＭＦ）またはプロトン性溶媒（例えば、エタノールなどのアルコール溶媒）中、無機塩基（例えば、炭酸カリウム）の存在下で高温にて実施してもよい。いくつかの実施形態において、そのフェニルヒドラジンは、適切に置換された２−ヒドラジニル安息香酸であり、そしてそれをさらに修飾して、本明細書中に記載の様々な官能（funcational）基を組み込む。更なる実施形態は、酸のアミドへの変換を伴う。
スキーム３．式Ｉの化合物の合成
最終的な化合物（例えば、式Ｉの化合物、または医薬として許容され得るその塩）を、スキーム３に示したように環Ａをさらに修飾することによって中間体Ａから合成でき、ここで、その保護基（Ｐｇ）は、環Ａの窒素原子または環Ａに取り付けられた官能基の窒素原子に接続され、そしてそれは、本明細書中に記載したように調製され得る。保護基（Ｐｇ）の除去は文献で周知であり、そして、アミン、アルコール、ケトンなどの保護基は、Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 2nd edition, John Wiley & Sons 1991に十分に記録されている。その官能基は、例えば、酸、アルコール、アミン、ケトンなどであってもよい。代表的な官能基としては、これだけに限定されるものではないが、中間体Ａの合成中に適切に保護される、アミン、アルコール、およびケトンが挙げられる。アミンの代表的な保護基は、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルである。ケトンの代表的な保護基は、ケタールである。アミンに関して、いったん保護基を取り除くと、遊離アミン（すなわち、保護されていないアミン基）を、アシル化剤（例えば、塩化アシル、塩化スルホニル、イソシアネートなど）と反応させてもよいし、または当該技術分野で周知の、手順を使用して、例えばハロゲン化アリール、ボロナート、またはジアゾニウム塩を使用してアリール化されることもできる。遊離アミンはまた、還元的アミノ化条件下でアルデヒドおよびケトンと反応させることもできる。代表的な方法は、還元的アミノ化条件下でプロトン性または非プロトン性溶媒中でのアルデヒドおよびアミンの反応（例えば、ＲＴまたは高温のいずれかにおけるシアノ水素化ホウ素ナトリウムを用いた反応）を伴う。
スキーム３Ａ．式Ｉの化合物の合成
いくつかの実施形態において、保護基は炭素保護基である（スキーム３Ａ）。例えば、いくつかの実施形態において、Ｐｇは、ケトン保護基（例えば、ケタール、アルコール、または酸など）である。本明細書中に記載したように、これらの官能基は、他の様々な官能基にさらに転換される可能性があり、そして、足場の追加的な修飾が、様々な合成変換によって実施される可能性もある。これらの反応は、本明細書中に記載されており、かつ、文献で周知であり、さらに、例えば、March, Advanced Organic Chemistry, 3rd edition, John Wiley & Sonsに広く記載されている。
Ｐｇがケトン保護基である代表的な反応は、（例えば、プロトン性または非プロトン性）溶媒中、還元剤の存在下でアミンを用いた還元的アミノ化を伴い、そして、低温から溶媒の還流にまで及ぶさまざまな条件下で実施できる。追加の代表的な方法は、アルコール溶媒および還元剤（例えば、シアノ水素化ホウ素ナトリウム）の存在下でのケトンとアミンとの反応を伴う。この還元的アミノ化から得られた生成物を、本明細書中に記載したように、さらに加工して、式Ｉの最終的な化合物、または医薬として許容され得るその塩をもたらし得る。
いくつかの実施形態において、スキーム３に示した１若しくは複数の中間体は、最終的な所望の生成物（例えば、式Ｉの化合物、または医薬として許容され得るその塩）であってもよいので、いずれかの追加の修飾を必要としない可能性もある。
使用方法
本発明の化合物は、ｍｅｎｉｎとＭＬＬおよびＭＬＬ融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施形態において、本発明は、ｍｅｎｉｎおよびＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質と本発明の化合物とを接触させることによって、ｍｅｎｉｎとＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質との間の相互作用を阻害する方法を対象とする。前記接触させることは、インビトロまたはインビボで行われ得る。いくつかの実施形態において、本発明の化合物はｍｅｎｉｎに結合し得、それにより、ｍｅｎｉｎへのＭＬＬの結合を妨げ得る。いくつかの実施形態において、本発明は、ＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の存在下でｍｅｎｉｎと本発明の化合物とを接触させることによって、ｍｅｎｉｎの活性を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態において、本発明は、ｍｅｎｉｎへのＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の結合を阻害する方法であって、前記ＭＬＬまたはＭＬＬ融合タンパク質の存在下でｍｅｎｉｎと本発明の化合物とを接触させることを含む方法を提供する。
本発明の化合物はまた、ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用またはｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用に関連する疾患の処置において有用である。例えば、本発明の方法にしたがって処置可能な疾患および状態としては、癌、例えば白血病、およびｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用またはｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ融合タンパク質相互作用によって媒介される他の疾患または障害、例えば糖尿病が挙げられる。
したがって、本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、血液癌（例えば、白血病およびリンパ腫）、膀胱癌、脳癌（例えば、グリオーマ）、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ））、乳癌（例えば、トリプルネガティブ乳癌、エストロゲンレセプター陽性乳癌（すなわち、ＥＲ＋乳癌））、結腸直腸癌、子宮頸癌、胃腸癌（例えば、結腸直腸癌、胃癌）、尿生殖器癌、頭頸部癌、肝臓癌、肺癌、メラノーマ、卵巣癌、膵臓癌、前立腺癌（例えば、去勢抵抗性前立腺癌）、腎臓癌（例えば、腎細胞癌）、皮膚癌、甲状腺癌（例えば、乳頭状甲状腺癌）、精巣癌、肉腫（例えば、ユーイング肉腫）およびＡＩＤＳ関連癌を含む広範囲の癌に対して有効であると考えられる。いくつかの実施形態において、癌が再配列されたＭＬＬ遺伝子に関連している。いくつかの実施形態において、癌の病態生理はＭＬＬ遺伝子に依存している。いくつかの実施形態において、癌は変異型ｐ５３機能獲得に関連している。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって処置され得る特定の癌としては、心臓癌、例えば肉腫（例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫および脂肪肉腫）、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫；肺癌（例えば気管支原性癌（例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞および腺癌）、肺胞および細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、気管支腺腫／カルチノイドおよび胸膜肺芽腫が挙げられる）；胃腸癌（例えば食道の癌（例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫およびリンパ腫）、胃の癌（例えば、癌腫、リンパ腫および平滑筋肉腫）、膵臓の癌（例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍およびビポーマ）、小腸の癌（例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫および線維腫）、大腸または結腸の癌（例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫および平滑筋腫）および消化管の他の癌（例えば、肛門癌、肛門直腸癌、虫垂癌、肛門管の癌、舌の癌、胆嚢癌、消化管間質性腫瘍（ＧＩＳＴ）、結腸癌、結腸直腸癌、肝外胆管癌、肝内胆管癌、直腸癌および小腸癌）が挙げられる）；尿生殖路癌（例えば腎臓の癌（例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍（腎芽細胞腫）、リンパ腫および白血病）、膀胱および尿道の癌（例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌および腺癌）、前立腺の癌（例えば、腺癌および肉腫）、精巣の癌（例えば、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍および脂肪腫）ならびに移行上皮癌、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮癌、尿道癌および膀胱癌が挙げられる）；肝臓癌（例えば肝癌（例えば、肝細胞癌）、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫および血管腫が挙げられる）；骨癌（例えば骨原性肉腫（骨肉腫）、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫（細網肉腫）、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫（骨軟骨性外骨腫）、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫、類骨骨腫および巨細胞腫が挙げられる）；神経系癌（例えば頭蓋骨の癌（例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫および変形性骨炎）が挙げられる）；髄膜の癌（例えば、髄膜腫、髄膜肉腫および神経膠腫症）；脳の癌（例えば、星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、脳室上衣腫、胚細胞腫（松果体腫）、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫および先天性腫瘍）；脊髄の癌（例えば、神経線維腫、髄膜腫、グリオーマおよび肉腫）および他の神経系癌（例えば、脳幹グリオーマ、びまん性内在性橋グリオーマ（ＤＩＰＧ）、脳腫瘍、中枢神経系癌、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫／悪性グリオーマ、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚路および視床下部グリオーマ、神経系リンパ腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍）；婦人科癌（例えば子宮の癌（例えば、子宮内膜癌）、頸部の癌（例えば、子宮頸癌および前腫瘍子宮頚部異形成）、卵巣の癌（例えば、卵巣癌（例えば漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫および悪性奇形腫が挙げられる））、外陰部の癌（例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫およびメラノーマ）、膣の癌（例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫および胎児性横紋筋肉腫）および卵管の癌（例えば、癌腫）が挙げられる）；他の生殖管癌、例えば子宮内膜癌、子宮内膜性子宮癌、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、卵巣上皮癌、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、陰茎癌、膣癌、外陰部癌、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、子宮癌、子宮体癌、子宮肉腫；リンパ性および血液学的癌（例えば血液の癌（例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症）が挙げられる）および他のリンパ性または血液学的癌（例えば小児白血病、骨髄増殖性障害（例えば、原発性骨髄線維症）、形質細胞新生物／多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が挙げられる）；皮膚癌（例えば悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、メラノーマおよびカルチノイド腫瘍が挙げられる）；副腎腺癌（例えば神経芽細胞腫が挙げられる）；内分泌系に関連する他の癌（例えば副腎皮質癌、多発性内分泌新生物（例えば、多発性内分泌新生物Ｉ型）、多発性内分泌新生物症候群、副甲状腺癌、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、膵島細胞膵臓癌および膵島細胞腫瘍）が挙げられる）；結合組織癌（例えば、骨癌、骨および関節の癌、骨肉腫および悪性線維性組織球腫）；頭部、頸部および口腔に関連する癌（例えば、頭頸部癌、副鼻腔および鼻腔の癌、転移性頸部扁平上皮癌、口の癌（mouth cancer）、咽喉癌、食道癌、喉頭癌、咽頭癌、下咽頭癌、口唇および口腔の癌（lip and oral cavity cancer）、鼻咽頭癌、口腔の癌（oral cancer）、中咽頭癌および唾液腺癌；ならびに眼に関連する癌（例えば、眼癌、眼内メラノーマ）が挙げられる。いくつかの実施形態において、癌は、ユーイング肉腫である。
いくつかの実施形態において、癌は、血液癌、例えば白血病またはリンパ腫である。本発明の化合物によって処置可能な白血病およびリンパ腫の例としては、混合血統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関係白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導性白血病、再構成混合系統系白血病（ＭＬＬ−ｒ）、ＭＬＬ再構成またはＭＬＬ遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨肉腫性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）（急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ性白血病とも称される）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）（急性骨肉腫性白血病または急性骨髄芽球性白血病とも称される）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）（慢性リンパ芽球性白血病とも称される）、慢性骨肉腫性白血病（ＣＭＬ）（慢性骨髄性白血病とも称される）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）（例えば、原発性骨髄線維症（ＰＭＦ））、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、アルバート−バザン症候群、菌状息肉芽腫、セザリー症候群、有毛細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟髄膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。いくつかの実施形態において、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）は、理論的なヌクレオフォスミン（ＮＰＭ１）突然変異急性骨髄性白血病（すなわち、ＮＰＭ１ｍｕｔ急性骨髄性白血病）である。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、ＭＬＬ再構成に関連する白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ球性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ芽球性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性リンパ性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄性白血病、ＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄性白血病、またはＭＬＬ再構成に関連する急性骨髄芽球性白血病を処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「ＭＬＬ再構成」は、ＭＬＬ遺伝子の再構成を意味する。
いくつかの実施形態において、本発明の化合物で処置可能な疾患および状態としては、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病（例えば、２型糖尿病または１型糖尿病）および糖尿病のリスクが挙げられる。いくつかの実施形態において、本発明の化合物で処置可能な疾患および状態としては、高血糖が挙げられる。いくつかの実施形態において、高血糖は、糖尿病、例えば２型糖尿病に関連する。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、患者または被験体における他の抗糖尿病剤に対する応答消失および／またはβ細胞機能の低下を処置するために使用される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、患者または被験体における他の抗糖尿病剤に対する応答を回復させ、そして／またはβ細胞機能を回復させ、そして／またはインスリンの必要性を減少させるために使用される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体におけるインスリン抵抗性を軽減し、糖尿病のリスクを減少させ、またはスタチンによって引き起こされる血中グルコースの増加を減少させるために使用される。いくつかの実施形態において、本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体における糖尿病を処置するために、またはスタチンを服用している被験体における糖尿病を予防するために使用される。本発明の方法は、患者における血中グルコースレベルの上昇を低下、減少、阻害、抑制、制限または制御することを含む。さらなる態様では、本発明の方法は、被験体におけるインスリン感受性を増加、刺激、増強、促進、誘導または活性化することを含む。スタチンとしては、これだけに限定されるものではないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチンおよびシンバスタチンが挙げられる。
いくつかの実施形態において、患者は、上記に列挙されている疾患および状態の１つまたは複数を処置または改善するのに十分な量（例えば、治療有効量）の本発明の化合物で処置（例えば、投与）される。本発明の化合物はまた、その中に列挙されている疾患の１つまたは複数の予防において有用であり得る。
併用療法
本発明はさらに、本明細書に記載される疾患または障害を処置するための併用療法に関する。いくつかの実施形態において、併用療法は、癌またはｍｅｎｉｎ／ＭＬＬによって媒介される他の障害を処置するための１つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、併用療法は、癌の処置のためなどの、１つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも１つの化合物を投与することを含む。薬学的に活性な剤は、単一剤形で本発明の化合物と組み合わされ得るか、または治療剤は、別個の剤形として同時投与または逐次投与され得る。
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の処置のための免疫療法（細胞ベースの療法、抗体療法およびサイトカイン療法を含むが、これらに限定されない）と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、ネイキッドモノクローナル抗体薬およびコンジュゲートモノクローナル抗体薬を含む１つまたはそれより多くの受動的免疫療法と組み合わせて使用される。使用され得るネイキッドモノクローナル抗体薬の例としては、これだけに限定されるものではないが、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、ＣＤ２０抗原に対する抗体；トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ＨＥＲ２タンパク質に対する抗体；アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））、ＣＤ５２抗原に対する抗体；セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、ＥＧＦＲタンパク質に対する抗体；およびＶＥＧＦタンパク質の抗血管形成阻害剤であるベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））が挙げられる。
使用され得るコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、これだけに限定されるものではないが、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン（Ｚｅｖａｌｉｎ（登録商標））；放射性標識抗体トシツモマブ（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；およびカリケアマイシンを含有する免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ＢＬ２２、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体−免疫毒素コンジュゲート；放射性標識抗体、例えばＯｎｃｏＳｃｉｎｔ（登録商標）およびＰｒｏｓｔａＳｃｉｎｔ（登録商標）；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；アド−トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標）、ＴＤＭ−１とも称される）が挙げられる。
使用され得る治療様抗体のさらなる例としては、これだけに限定されるものではないが、ＲＥＯＰＲＯ（登録商標）（アブシキシマブ）、血小板上の糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体に対する抗体；ＺＥＮＡＰＡＸ（登録商標）（ダクリズマブ）、免疫抑制ヒト化抗ＣＤ２５モノクローナル抗体；ＰＡＮＯＲＥＸＴＭ、マウス抗１７−ＩＡ細胞表面抗原ＩｇＧ２ａ抗体；ＢＥＣ２、マウス抗イディオタイプ（ＧＤ３エピトープ）ＩｇＧ抗体；ＩＭＣ−Ｃ２２５、キメラ抗ＥＧＦＲＩｇＧ抗体；ＶＩＴＡＸＩＮＴＭ、ヒト化抗αＶβ３インテグリン抗体；キャンパス１Ｈ／ＬＤＰ−０３、ヒト化抗ＣＤ５２ＩｇＧ１抗体；Ｓｍａｒｔ Ｍ１９５、ヒト化抗ＣＤ３３ ＩｇＧ抗体；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ、ヒト化抗ＣＤ２２ ＩｇＧ抗体；ＬＹＭＰＨＯＣＩＤＥＴＭ Ｙ−９０；Ｌｙｍｐｈｏｓｃａｎ；Ｎｕｖｉｏｎ（登録商標）（ＣＤ３に対する）；ＣＭ３、ヒト化抗ＩＣＡＭ３抗体；ＩＤＥＣ−１１４、霊長類化抗ＣＤ８０抗体；ＩＤＥＣ−１３１、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ抗体；ＩＤＥＣ−１５１、霊長類化抗ＣＤ４抗体；ＩＤＥＣ−１５２、霊長類化抗ＣＤ２３抗体；ＳＭＡＲＴ抗ＣＤ３、ヒト化抗ＣＤ３ ＩｇＧ；５Ｇ１．１、ヒト化抗補体因子５（Ｃ５）抗体；Ｄ２Ｅ７、ヒト化抗ＴＮＦ−α抗体；ＣＤＰ８７０、ヒト化抗ＴＮＦ−α Ｆａｂ断片；ＩＤＥＣ−１５１、霊長類化抗ＣＤ４ ＩｇＧ１抗体；ＭＤＸ−ＣＤ４、ヒト抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体；ＣＤ２０−ストレプトアビジン（streptdavidin）（＋ビオチン−イットリウム９０）；ＣＤＰ５７１、ヒト化抗ＴＮＦ−α ＩｇＧ４抗体；ＬＤＰ−０２、ヒト化抗α４β７抗体；ＯｒｔｈｏＣｌｏｎｅ ＯＫＴ４Ａ、ヒト化抗ＣＤ４ ＩｇＧ抗体；ＡＮＴＯＶＡＴＭ、ヒト化抗ＣＤ４０Ｌ ＩｇＧ抗体；ＡＮＴＥＧＲＥＮＴＭ、ヒト化抗ＶＬＡ−４ ＩｇＧ抗体；およびＣＡＴ−１５２、ヒト抗ＴＧＦ−β２抗体が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、デニロイキンディフィトックス（Ｏｎｔａｋ（登録商標））、ジフテリア毒素に連結されたＩＬ−２を含む毒素を含有するが抗体を含有しない１つまたはそれより多くの標的免疫療法と組み合わせて使用される。
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の処置のためのアジュバント免疫療法と組み合わせて使用され得る。このようなアジュバント免疫療法としては、これだけに限定されるものではないが、サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子（ＧＭ−ＣＳＦ）、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ−ＣＳＦ）、マクロファージ炎症性タンパク質（ＭＩＰ）−１−アルファ、インターロイキン（ＩＬ−１、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−６、ＩＬ−７、ＩＬ−１２、ＩＬ−１５、ＩＬ−１８、ＩＬ−２１およびＩＬ−２７を含む）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ−アルファを含む）およびインターフェロン（ＩＦＮ−アルファ、ＩＦＮ−ベータおよびＩＦＮ−ガンマを含む）；水酸化アルミニウム（ミョウバン）；カルメット・ゲラン桿菌（ＢＣＧ）；キーホールリンペットヘモシアニン（ＫＬＨ）；不完全フロイントアジュバント（ＩＦＡ）；ＱＳ−２１；ＤＥＴＯＸ；レバミソール；ならびにジニトロフェニル（ＤＮＰ）およびそれらの組み合わせ、例えば、インターロイキン（例えばＩＬ−２）と他のサイトカイン（例えばＩＦＮ−アルファ）との組み合わせが挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、自己腫瘍細胞ワクチンおよび同種異系腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン（多価抗原ワクチンを含む）、樹状細胞ワクチン；ならびにウイルスワクチンを含むワクチン療法と組み合わせて使用される。
別の実施形態において、本開示は、有効量の本発明の化合物と、外科手術、抗癌剤／抗癌薬、生物学的療法、放射線療法、抗血管形成療法、免疫療法、エフェクター細胞の養子移入、遺伝子療法またはホルモン療法から選択される１つまたはそれより多くのさらなる抗癌療法とを、癌を有する被験体に投与することを含む。抗癌剤／抗癌薬の例は、以下に記載されている。
いくつかの実施形態において、抗癌剤／抗癌薬は、例えば、アドリアマイシン、アクチノマイシン（aactinomycin）、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビスアントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナールナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチメル；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクォン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；ズアゾマイシン；エダトレキサート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメトレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲストロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドミド；ミトカルシン；ミトクロミン；ミトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；ミトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペガスパルガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレストロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビングリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン；パルボシクリブ；Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標）（イピリムマブ）；Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（商標）（トラメチニブ）；ペグインターフェロンアルファ−２ｂ、組換えインターフェロンアルファ−２ｂ；Ｓｙｌａｔｒｏｎ（商標）（ペグインターフェロンアルファ−２ｂ）；Ｔａｆｉｎｌａｒ（登録商標）（ダブラフェニブ）；Ｚｅｌｂｏｒａｆ（登録商標）（ベムラフェニブ）；またはニボルマブである。
本発明の化合物は、例えば化学療法、放射線照射または外科手術によって、癌を処置する既存の方法と組み合わせて投与され得る。したがって、癌を処置する方法であって、該方法が、有効量の本発明の化合物または医薬として許容され得るその塩形態を、このような処置を必要とする被験体に投与することを含み、有効量の少なくとも１つのさらなる癌化学療法剤が被験体に投与される、方法が本明細書でさらに提供される。適切な癌化学療法剤の例としては、アバレリクス、アド−トラスツズマブエムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ、ボルテゾミブ、静脈内用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ２ａ、イリノテカン、イキサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンＣ、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマブ（pertuzuma）、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチニブ、ボリノスタットおよびゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
特別な実施形態において、本発明の化合物は、乳癌の処置のために、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、アド−トラスツズマブエムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、パミドロン酸二ナトリウム、パルボシクリブおよびペルツズマブから選択される１つまたはそれより多くの抗癌剤と組み合わせて使用される。
他の抗癌剤／抗癌薬としては、これだけに限定されるものではないが、２０−エピ−１，２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５−エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ−ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アンバムスチン；アミドックス；アミホスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレリド；アンドログラホリド；血管新生阻害剤；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリクス；抗背側化形態形成タンパク質１；抗アンドロゲン薬；抗エストロゲン薬；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィジコリングリシネート；アポトーシス遺伝子モデュレーター；アポトーシス調節剤；アプリン酸；ａｒａ−ＣＤＰ−ＤＬ−ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ−アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害剤；ビカルタミド；ビスアントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフレート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシミン；カルシポトリオール；カルホスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ−２；カペシタビン；カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ ７００；軟骨誘導阻害剤；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害剤；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；シス−ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クランベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；サイクリン依存性キナーゼ阻害剤；シクロペントアントラキノン；シクロプラタム；シペマイシン；シタラビンオクホスフェート；細胞溶解因子；シトスタチン；ダクリキシマブ；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジクォン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ−５−アザシチジン；９−ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；リン酸エトポシド；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン；ホルフェニメクス；ホルメスタン；ホストリエシン；ホテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリクス；ゼラチナーゼ阻害剤；ゲムシタビン；グルタチオン阻害剤；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン；イミキモド；免疫賦活薬ペプチド；インスリン様成長因子１受容体阻害剤；ヨーベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール，４−；イロプラクト；イルソグラジン；イソベンガゾール；イソホモハリコンドリンＢ；イタセトロン；ジャスプラキノリド；カハラリドＦ；ラメラリン−Ｎトリアセテート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；リュープロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；リュープロレリン；レバミソール；リアロゾール；線状ポリアミン類似体；親油性二糖ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメトレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ルルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解性ペプチド；マイタンシン；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害剤；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害剤；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン；モノホスホリルリピドＡ＋マイコバクテリウム細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害剤；多発性腫瘍サプレッサー１ベースの治療；マスタード抗癌剤；ミカペルオキシドＢ；マイコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ−アセチルジナリン；Ｎ置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；一酸化窒素モデュレーター；窒素酸化物抗酸化剤；ニトルリン；Ｏ６−ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘発剤；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペガスパルガーゼ；ペルデシン；ペントサン多硫酸ナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；フェニルアセテート；ホスファターゼ阻害剤；ピシバニール；塩酸ピロカルピン；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチンＡ；プラセチンＢ；プラスミノゲンアクチベーター阻害剤；白金錯体；白金化合物；白金−トリアミン複合体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス−アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害剤；プロテインＡベースの免疫モデュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害剤；微細藻類；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシ化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤；ｒａｓ阻害剤；ｒａｓ−ＧＡＰ阻害剤；脱メチル化レテリプチン；レニウムＲｅ１８６エチドロネート；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ １模倣体；セムスチン；老化誘導阻害剤１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害剤；シグナル伝達モデュレーター；単鎖抗原結合性タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプテイトナトリウム；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール；ソマトメジン結合性タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンギスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害剤；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害剤；スルフィノシン；超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ；スラミン；スウェインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害剤；テモポルフィン；テモゾロミド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポエチン；トロンボポエチン模倣物；サイマルファシン；サイモポイエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；スズエチルエチオプルプリン；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害剤；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害剤；チロホスチン；ＵＢＣ阻害剤；ウベニメクス；尿生殖洞誘導成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン；ビタキシン；ザノテロン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー；５−フルオロウラシル；およびロイコボリン挙げられる。
いくつかの実施形態において、抗癌剤／抗癌薬は、微小管を安定化させる剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン安定剤」は、微小管の安定化により細胞をＧ２−Ｍ相で停止させることによって作用する抗癌剤／抗癌薬を意味する。マイクロチューブリン安定剤の例としては、ＡＣＬＩＴＡＸＥＬ（登録商標）およびＴａｘｏｌ（登録商標）類似体が挙げられる。マイクロチューブリン安定剤のさらなる例としては、限定ではないが、以下の市販薬および開発中の薬物が挙げられる：ディスコデルモリド（ＮＶＰ−ＸＸ−Ａ−２９６としても公知である）；エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡとしても公知である））；エポチロンＤ（ＫＯＳ−８６２、ｄＥｐｏＢおよびデスオキシエポチロンＢとも称される）；エポチロンＥ；エポチロンＦ；エポチロンＢ Ｎ−オキシド；エポチロンＡ Ｎ−オキシド；１６−アザ−エポチロンＢ；２１−アミノエポチロンＢ（ＢＭＳ−３１０７０５としても公知である）；２１−ヒドロキシエポチロンＤ（デスオキシエポチロンＦおよびｄＥｐｏＦとしても公知である）、２６−フルオロエポチロン）；ＦＲ−１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、ＷＳ−９８８５Ｂとしても公知である）、ＢＳＦ−２２３６５１（ＢＡＳＦ、ＩＬＸ−６５１およびＬＵ−２２３６５１としても公知である）；ＡＣ−７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６３ＡおよびＣＳ−３９．ＨＣｌとしても公知である）；ＡＣ−７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、ＡＶＥ−８０６２、ＡＶＥ−８０６２Ａ、ＣＳ−３９−Ｌ−Ｓｅｒ．ＨＣｌおよびＲＰＲ−２５８０６２Ａとしても公知である）；フィジアノリドＢ；ラウリマライド；カリベオシド；カリベオリン；タッカロノリド；エリュテロビン；サルコジクチン；ラウリマライド；ジクチオスタチン−１；ジャトロファンエステル；ならびにそれらの類似体および誘導体。
別の実施形態において、抗癌剤／抗癌薬は、微小管を阻害する剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン阻害剤」は、チューブリン重合または微小管集合を阻害することによって作用する抗癌剤を意味する。マイクロチューブリン阻害剤の例としては、限定ではないが、以下の市販薬および開発中の薬物が挙げられる：エルブロゾール（Ｒ−５５１０４としても公知である）；ドラスタチン１０（ＤＬＳ−１０およびＮＳＣ−３７６１２８としても公知である）；イセチオン酸ミボブリン（ＣＩ−９８０としても公知である）；ビンクリスチン；ＮＳＣ−６３９８２９；ＡＢＴ−７５１（Abbott、Ｅ−７０１０としても公知である）；アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡおよびアルトリルチンＣ）；スポンギスタチン（例えば、スポンギスタチン１、スポンギスタチン２、スポンギスタチン３、スポンギスタチン４、スポンギスタチン５、スポンギスタチン６、スポンギスタチン７、スポンギスタチン８およびスポンギスタチン９）；塩酸セマドチン（ＬＵ−１０３７９３およびＮＳＣ−Ｄ−６６９３５６としても公知である）；オーリスタチンＰＥ（ＮＳＣ−６５４６６３としても公知である）；ソブリドチン（ＴＺＴ−１０２７としても公知である）、ＬＳ−４５５９−Ｐ（Pharmacia、ＬＳ−４５７７としても公知である）；ＬＳ−４５７８（Pharmacia、ＬＳ−４７７−Ｐとしても公知である）；ＬＳ−４４７７（Pharmacia）、ＬＳ−４５５９（Pharmacia）；ＲＰＲ−１１２３７８（Aventis）；硫酸ビンクリスチン；ＤＺ−３３５８（Daiichi）；ＧＳ−１６４（Takeda）；ＧＳ−１９８（Takeda）；ＫＡＲ−２（Hungarian Academy of Sciences）；ＳＡＨ−４９９６０（Lilly/Novartis）；ＳＤＺ−２６８９７０（Lilly/Novartis）；ＡＭ−９７（Armad/Kyowa Hakko）；ＡＭ−１３２（Armad）；ＡＭ−１３８（Armad/Kyowa Hakko）；ＩＤＮ−５００５（Indena）；クリプトフィシン５２（ＬＹ−３５５７０３としても公知である）；ビチレブアミド；ツブリシンＡ；カナデンソール；センタウレイジン（ＮＳＣ−１０６９６９としても公知である）；Ｔ−１３８０６７（Tularik、Ｔ−６７、ＴＬ−１３８０６７およびＴＩ−１３８０６７としても公知である）；ＣＯＢＲＡ−１（Parker Hughes Institute、ＤＤＥ−２６１およびＷＨＩ−２６１としても公知である）；Ｈ１０（Kansas State University）；Ｈ１６（Kansas State University）；オンコシジンＡ１（ＢＴＯ−９５６およびＤＩＭＥとしても公知である）；ＤＤＥ−３１３（Parker Hughes Institute）；ＳＰＡ−２（Parker Hughes Institute）；ＳＰＡ−１（Parker Hughes Institute、ＳＰＩＫＥＴ−Ｐとしても公知である）；３−ＩＡＡＢＵ（Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、ＭＦ−５６９としても公知である）；ナルコシン（ＮＳＣ−５３６６としても公知である）；ナスカピン、Ｄ−２４８５１（Asta Medica）、Ａ−１０５９７２（Abbott）；ヘミアステリン；３−ＢＡＡＢＵ（Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、ＭＦ−１９１としても公知である）；ＴＭＰＮ（Arizona State University）；バナドセンアセチルアセトナート；Ｔ−１３８０２６（Tularik）；モンサトロール；イナノシン（ＮＳＣ−６９８６６６としても公知である）；３−ＩＡＡＢＥ（Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine）；Ａ−２０４１９７（Abbott）；Ｔ−６０７（Tularik、Ｔ−９００６０７としても公知である）；ＲＰＲ−１１５７８１（Aventis）；エリュテロビン（例えば、デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンＡおよびＺ−エリュテロビン）；ハリコンドリンＢ；Ｄ−６４１３１（Asta Medica）；Ｄ−６８１４４（Asta Medica）；ジアゾナミドＡ；Ａ−２９３６２０（Abbott）；ＮＰＩ−２３５０（Nereus）；ＴＵＢ−２４５（Aventis）；Ａ−２５９７５４（Abbott）；ジオゾスタチン；（−）−フェニラヒスチン（ＮＳＣＬ−９６Ｆ０３７としても公知である）；Ｄ−６８８３８（Asta Medica）；Ｄ−６８８３６（Asta Medica）；ミオセベリンＢ；Ｄ−４３４１１（Zentaris、Ｄ−８１８６２としても公知である）；Ａ−２８９０９９（Abbott）；Ａ−３１８３１５（Abbott）；ＨＴＩ−２８６（ＳＰＡ−１１０としても公知である、トリフルオロ酢酸塩）（Wyeth）；Ｄ−８２３１７（Zentaris）；Ｄ−８２３１８（Zentaris）；ＳＣ−１２９８３（NCI）；レスベラスタチンリン酸ナトリウム；ＢＰＲ−０Ｙ−００７（National Health Research Institutes）；ＳＳＲ−２５０４１１（Sanofi）；コンブレタスタチンＡ４；エリブリン（Ｈａｌａｖｅｎ（登録商標））；ならびにそれらの類似体および誘導体。
さらなる実施形態において、本発明の化合物は、１つまたはそれより多くのアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然またはホルモンと組み合わせて使用される。
本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、これだけに限定されるものではないが、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど）、エチレンイミンおよびメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、アルキルスルホナート（例えば、ブスルファン）、ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシンなど）またはトリアゼン（デカルバジンなど）が挙げられる。
本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、これだけに限定されるものではないが、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン）およびプリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）が挙げられる。本発明の方法において有用な天然物の例としては、これだけに限定されるものではないが、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド、テニポシド）、抗生物質（例えば、アクチノマイシンＤ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン）または酵素（例えば、Ｌ−アスパラギナーゼ）が挙げられる。
癌の処置に有用なホルモンおよびアンタゴニストの例としては、これだけに限定されるものではないが、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン薬（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド）およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体（例えば、リュープロリド）が挙げられる。
癌の処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の剤としては、白金配位錯体（例えば、シスプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）および副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の抗癌剤／抗癌薬としては、これだけに限定されるものではないが、ＬＸＲアゴニストおよびＬＸＲベータ選択的アゴニストを含む肝臓Ｘ受容体（ＬＸＲ）モデュレーター；アリール炭化水素受容体（ＡｈＲ）阻害剤；オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブを含む酵素ポリＡＤＰリボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）の阻害剤；セジラニブを含む血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）受容体チロシンキナーゼの阻害剤；ニボルマブ（Bristol-Myers Squibb Co.）およびペンブロリズマブ（Merck&Co.,Inc.；ＭＫ−３４７５）を含むプログラム細胞死タンパク質１（ＰＤ−１）阻害剤；コビメチニブを含むＭＥＫ阻害剤；ベムラフェニブを含むＢ−Ｒａｆ酵素阻害剤；トレメリムマブを含む細胞毒性Ｔリンパ球抗原（ＣＴＬＡ−４）阻害剤；ＭＥＤＩ４７３６（AstraZeneca）を含むプログラム死リガンド１（ＰＤ−Ｌ１）阻害剤；Ｗｎｔ経路の阻害剤；ＡＺＤ９２９１（AstraZeneca）、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブを含む上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）の阻害剤；アデノシンＡ２Ａ受容体阻害剤；アデノシンＡ２Ｂ受容体阻害剤；ＰＬＸ３３９７（Plexxikon）を含むコロニー刺激因子−１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤、およびＣＤ７３の阻害剤が挙げられる。
本発明の化合物は、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１およびＣＴＬＡ−４の阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害剤を含む１つまたはそれより多くの治療戦略と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、ＭＣＬ−１阻害剤、例えばホモハリントニン（ＨＨＴ）およびオマセタキシン；ＢＣＬ−２阻害剤、例えばベネトクラクス（ＡＢＴ−１９９）、ナビトクラクス（ＡＢＴ−２６３）、ＡＢＴ−７３７、ゴシポール（ＡＴ−１０１）、アポゴシポロン（ＡｐｏＧ２）およびオバトクラクス；核輸出の選択的阻害剤（ＳＩＮＥ）、例えばセリネキソル（ＫＰＴ−３３０）から選択される１つまたはそれより多くの抗癌剤と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態において、本発明の化合物は、メトトレキサート（Ａｂｉｔｒｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｆｏｌｅｘ（登録商標）；Ｆｏｌｅｘ ＰＦＳ（登録商標）；Ｍｅｘａｔｅ（登録商標）；Ｍｅｘａｔｅ−ＡＱ（登録商標））；ネララビン（Ａｒｒａｎｏｎ（登録商標））；ブリナツモマブ（Ｂｌｉｎｃｙｔｏ（登録商標））；塩酸ルビドマイシンまたは塩酸ダウノルビシン（Ｃｅｒｕｂｉｄｉｎｅ（登録商標））；シクロホスファミド（Ｃｌａｆｅｎ（登録商標）；Ｃｙｔｏｘａｎ（登録商標）；Ｎｅｏｓａｒ（登録商標））；クロファラビン（Ｃｌｏｆａｒｅｘ（登録商標）；Ｃｌｏｌａｒ（登録商標））；シタラビン（Ｃｙｔｏｓａｒ−Ｕ（登録商標）；タラビンＰＦＳ（登録商標））；ダサチニブ（Ｓｐｒｙｃｅｌ（登録商標））；塩酸ドキソルビシン；アスパラギナーゼＥｒｗｉｎｉａ ｃｈｒｙｓａｎｔｈｅｍｉ（Ｅｒｗｉｎａｚｅ）；イマチニブメシレート（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））；塩酸ポナチニブ（Ｉｃｌｕｓｉｇ（登録商標））；メルカプトプリン（Ｐｕｒｉｎｅｔｈｏｌ；Ｐｕｒｉｘａｎ）；ペグアスパラガーゼ（Ｏｎｃａｓｐａｒ（登録商標））；プレドニゾン；硫酸ビンクリスチン（Ｏｎｃｏｖｉｎ（登録商標）、Ｖｉｎｃａｓａｒ ＰＦＳ（登録商標）、Ｖｉｎｃｒｅｘ（登録商標））；硫酸ビンクリスチンリポソーム（Ｍａｒｑｉｂｏ（登録商標））；ハイパーＣＶＡＤ（分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、アドリアマイシンおよびデキサメタゾン）；三酸化ヒ素（Ｔｒｉｓｅｎｏｘ（登録商標））；塩酸イダルビシン（Ｉｄａｍｙｃｉｎ（登録商標））；塩酸ミトキサントロン；チオグアニン（Ｔａｂｌｏｉｄ（登録商標））；ＡＤＥ（シタラビン、ダウノルビシンおよびエトポシド）；アレムツズマブ（Ｌｅｍｔｒａｄａ（登録商標）、Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；クロラムブシル（Ａｍｂｏｃｈｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ａｍｂｏｃｌｏｒｉｎ（登録商標）、Ｌｅｕｋｅｒａｎ（登録商標）、Ｌｉｎｆｏｌｉｚｉｎ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；塩酸ベンダムスチン（Ｔｒｅａｎｄａ（登録商標））；リン酸フルダラビン（Ｆｌｕｄａｒａ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；イブルチニブ（Ｉｍｂｒｕｖｉｃａ（登録商標））；イデラリシブ（Ｚｙｄｅｌｉｇ（登録商標））；塩酸メクロレタミン（Ｍｕｓｔａｒｇｅｎ（登録商標））；リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））；クロラムブシル−プレドニゾン；ＣＶＰ（シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン）；ボスチニブ（Ｂｏｓｕｌｉｆ（登録商標））；ブスルファン（Ｂｕｓｕｌｆｅｘ（登録商標）；Ｍｙｌｅｒａｎ（登録商標））；オマセタキシン・メペスクシネート（Ｓｙｎｒｉｂｏ（登録商標））；ニロチニブ（Ｔａｓｉｇｎａ（登録商標））；Ｉｎｔｒｏｎ（登録商標）Ａ（組換えインターフェロンアルファ−２ｂ）；ＤＯＴ１Ｌ阻害剤（ＥＰＺ−５６７６（Ｅｐｉｚｙｍｅ，Ｉｎｃ．）が挙げられる）；ならびにブロモドメインおよび追加の末端モチーフＢＥＴタンパク質の阻害剤（ＢＥＴ阻害剤）（白血病の処置のためのＭＳ４１７、ＪＱ１、Ｉ−ＢＥＴ７６２およびＩ−ＢＥＴ１５１が挙げられる）から選択される１つまたはそれより多くの抗癌剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、これだけに限定されるものではないが、インスリンおよびインスリン類似体、例えばＨｕｍｕｌｉｎ（登録商標）（Eli Lilly）、Ｌａｎｔｕｓ（登録商標）（Sanofi Aventis）、Ｎｏｖｏｌｉｎ（登録商標）（Novo Nordisk）およびＥｘｕｂｅｒａ（登録商標）（Pfizer）；Ａｖａｎｄａｍｅｔ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Ａｖａｎｄａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリドおよびマレイン酸ロシグリタゾン、ＧＳＫ）；Ｍｅｔａｇｌｉｐ（登録商標）（グリピジドおよびメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；Ｇｌｕｃｏｖａｎｃｅ（登録商標）（グリブリドおよびメトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）；ＰＰＡＲガンマアゴニスト、例えばＡｖａｎｄｉａ（登録商標）（マレイン酸ロシグリチゾン、ＧＳＫ）およびＡｃｔｏｓ（登録商標）（塩酸ピオグリタゾン、Takeda／Eli Lilly）；スルホニル尿素、例えばＡｍａｒｙｌ（登録商標）（グリメピリド、Sanofi Aventis）、Ｄｉａｂｅｔａ（登録商標）（グリブリド、Sanofi Aventis）、Ｍｉｃｒｏｎａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｙｎａｓｅ（登録商標）（グリブリド、Pfizer）およびＧｌｕｃｏｔｒｏｌ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｔｒｏｌ ＸＬ（登録商標）（グリピジド、Pfizer）；メグリチニド、例えばＰｒａｎｄｉｎ（登録商標）／ＮｏｖｏＮｏｒｍ（登録商標）（レパグリニド、Novo Nordisk）、Ｓｔａｒｌｉｘ（登録商標）（ナテグリニド、Novartis）およびＧｌｕｆａｓｔ（登録商標）（ミチグリニド、Takeda）；ビグアニド、例えばＧｌｕｃｏｐｈａｓｅ（登録商標）／Ｇｌｕｃｏｐｈａｓｅ ＸＲ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Bristol Myers Squibb）およびＧｌｕｍｅｔｚａ（登録商標）（メトホルミンＨＣｌ、Ｄｅｐｏｍｅｄ）；チアゾリジンジオン；アミリン類似体；ＧＬＰ−１類似体；ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えばＪａｎｕｖｉａ（登録商標）（シタグリプチン、Merck）およびＧａｌｖｕｓ（登録商標）（ビルダグリプチン、Novartis）；ＰＴＢ−１Ｂ阻害剤；プロテインキナーゼ阻害剤（ＡＭＰ活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む）；グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−３ベータ阻害剤；グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤；グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤；ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤；およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばＧｌｙｃｅｔ（登録商標）（ミグリトール、Pfizer）；スタチン、フィブラートおよびＺｅｔｉａ（登録商標）（エゼチミブ）；アルファ遮断薬；ベータ遮断薬；カルシウムチャネル遮断薬；利尿薬；アンギオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤；二重ＡＣＥおよび中性エンドペプチダーゼ（ＮＥＰ）阻害剤；アンギオテンシン受容体遮断薬（ＡＲＢ）；アルドステロンシンターゼ阻害剤；アルドステロン受容体アンタゴニスト；エンドセリン受容体アンタゴニスト；オルリスタット；フェンテルミン；シブトラミン；Ａｃｏｍｐｌｉａ（登録商標）（リモナバント）；チアゾリジンジオン（例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン）；ＳＧＬＴ２阻害剤（例えば、ダパグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、セルグリフロジン、カナグリフロジンおよび１−クロロ−４−（β−Ｄ−グルコピラノス−１−イル）−２−［４−（（’Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−イルオキシ）−ベンジル］−ベンゼン）；ＰＰＡＲ−ガンマアゴニスト（例えば、Ｇｌ２６２５７０）およびアンタゴニスト；ＰＰＡＲ−ガンマ／アルファモジュレーター（例えば、ＫＲＰ ２９７）；アルファ−グルコシダーゼ阻害剤（例えば、アカルボース、ボグリボース）；ＤＰＰＩＶ阻害剤（例えば、Ｊａｎｕｖｉａ（登録商標）（シタグリプチン）、Ｇａｌｖｕｓ（登録商標）／Ｚｏｍｅｌｉｓ（登録商標）（ビルダグリプチン）、Ｏｎｇｌｙｚａ（登録商標）（サクサグリプチン）、Ｎｅｓｉｎａ（登録商標）／Ｖｉｐｉｄｉａ（登録商標）（アログリプチン）およびＴｒａｄｊｅｎｔａ（登録商標）／Ｔｒａｊｅｎｔａ（登録商標）（リナグリプチン））；アルファ２−アンタゴニスト；グルカゴン様タンパク質−１（ＧＬＰ−１）受容体アゴニストおよび類似体（例えば、エキセンジン−４）；アミリン；タンパク質チロシンホスファターゼ１の阻害剤；肝臓における無秩序なグルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース−６−ホスファターゼ、またはフルクトース−１，６−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤；グルカゴン受容体アンタゴニスト；ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤；グリコーゲンシンターゼキナーゼおよびグルコキナーゼ活性化剤；脂質低下剤、例えばＨＭＧ−ＣｏＡ−レダクターゼ阻害剤（例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン）；フィブラート（例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート）、ニコチン酸およびその誘導体、ＰＰＡＲ−アルファアゴニスト、ＰＰＡＲ−デルタアゴニスト；ＡＣＡＴ阻害剤（例えば、アバシミブ）；コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ；胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン；回腸胆汁酸輸送の阻害剤；ＨＤＬ上昇化合物、例えばＣＥＴＰ阻害剤およびＡＢＣ１調節剤；肥満を処置するための活性物質、例えばシブトラミンおよびテトラヒドロリポスタチン；ＳＤＲＩ；アキソキン；レプチン；レプチン模倣物；カンナビノイド１受容体のアンタゴニスト；およびＭＣＨ−１受容体アンタゴニスト；ＭＣ４受容体アゴニスト；ＮＰＹ５およびＮＰＹ２アンタゴニスト；ベータ３アドレナリン作動性アゴニスト、例えばＳＢ−４１８７９０およびＡＤ−９６７７；５ＨＴ２ｃ受容体のアゴニスト；ＧＡＢＡ受容体アンタゴニスト；Ｎａチャネル遮断薬；トピラメート；プロテインキナーゼＣ阻害剤；終末糖化産物阻害剤；ならびにアルドースレダクターゼ阻害剤を含む、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病（例えば、２型糖尿病または１型糖尿病）および糖尿病のリスクの処置のための１つまたはそれより多くの他の剤または治療と組み合わせて使用され得る。
医薬製剤、投与および剤形
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物（これは、本発明の化合物または医薬として許容され得るその塩と、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体との組み合わせを指す）の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され得、そして、望まれるのが局所処置か全身処置かに応じて、および処置される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所（眼および粘膜（鼻腔内、膣および直腸送達を含む）を含む）、肺（例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアロゾルの吸入または送気による；気管内、鼻腔内、表皮および経皮）、眼、経口または非経口であり得る。眼送達のための方法としては、局所投与（点眼）、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内への注射、または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルもしくは眼科用インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内への注射もしくは注入；または頭蓋内、例えばくも膜下または脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましい場合がある。
本発明はまた、１つまたはそれより多くの医薬として許容され得る担体と組み合わせて、有効成分として上記本発明の化合物の１つまたはそれよりも多くを含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物の作製では、典型的には、有効成分は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えばカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル（固体としてまたは液体媒体中の）、軟膏（例えば、最大１０重量％の活性化合物を含有する）、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
本明細書に記載される化合物または組成物は、本明細書に記載される疾患および状態の１つまたはそれよりも多くを処置するまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して患者に投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染、疾患または障害の重症度、特定の剤、その投与様式などに応じて被験体ごとに変わる。提供される化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために特定の単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、表現「単位剤形」は、処置される患者に適切な剤の物理的に別個の単位を指す。
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態ならびに処方医師の判断にしたがって異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴（例えば、疎水性）および投与経路を含む多くの要因に応じて異なり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約０．１〜約１０％ｗ／ｖの該化合物を含有する水性生理学的緩衝溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、約１μｇ／ｋｇ体重／日〜約１ｇ／ｋｇ体重／日である。いくつかの実施形態において、用量範囲は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ体重／日である。投与量は、疾患または障害の種類およびその進行程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の製剤化およびその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定され得る。
以下の実施例に示されているように、化合物は、以下の一般的な手順にしたがって調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物ならびにこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ると認識される。
ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＳＰシステムを使用してＣＥＭ社製リアクターで、マイクロ波反応を行った。ＮＭＲデータが示されている場合、スペクトルは、Ｖａｒｉａｎ−４００（４００ＭＨｚ）で得られたものである。スペクトルは、重水素化溶媒を参照して、括弧内に示しているプロトンの数、多重度、および特定の場合には結合定数と共に、テトラメチルシランからのｐｐｍ低磁場として報告されている。また、マニュアルに記載されている標準的な方法を利用してＩＳＣＯフラッシュクロマトグラフィーシステムによって、化合物を精製した。
下記のように酸性または塩基性分取ＨＰＬＣ方法によって、化合物を精製した。
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；溶出液勾配：水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＝８１：１９〜５１：４９）
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；検出：ＵＶ Ｇｅｍｉｎｉ ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｂｏｓｔｏｎ Ｇｒｅｅｎ ＯＤＳ １５０＊３０ｍｍ＊５μｍ；カラム温度：３０℃．
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｂ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ＊４μｍ；溶出液勾配：水＋０．１％ＴＦＡ／アセトニトリル＝７５：２５〜４５：５５）．
移動相Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ Ｇｅｍｉｎｉ ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ＊４μｍ；カラム温度：３０℃．
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｃ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８ ２５０＊２１．２ｍｍ＊４μｍ；溶出液勾配：水＋０．０５％ＨＣｌ／アセトニトリル＝８２：１８〜５２：４８）．
移動相Ａ：０．０５％ＨＣｌを含む水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：３０ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；カラム温度：３０℃．
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄ：
ＲＰ−ＨＰＬＣ（Ｃ−１８，Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；溶出液勾配：水＋０．０５％水酸化アンモニウム／アセトニトリル＝３０：７０〜０：１００）．
移動相Ａ：０．０５％水酸化アンモニウムを含む水；移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｇｅｍｉｎｉ １５０＊２５ｍｍ＊１０μｍ；カラム温度：３０℃．
分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅ：
移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含むアセトニトリル；流速：２５ｍＬ／分；検出：ＵＶ ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ；カラム：Ｃ−１８ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ １５０＊３０ｍｍ＊４μｍ；カラム温度：３０℃．
中性分取ＨＰＬＣ方法Ｆ
移動相Ａ：水
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：１２０ｍＬ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｍａｘ−ＲＰ２５０＊５０ｍｍ＊１０μｍ
カラム温度：３０℃
分取ＨＰＬＣ方法Ｇ
移動相Ａ：水（１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３）
移動相Ｂ：ＣＨ３ＣＮ
流速：２５ｍＬ／分
検出：ＵＶ ２２０ｎｍ／２５４ｎｍ
カラム：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８ １５０＊２５ｍｍ＊５μｍ
カラム温度：３０℃
以下のクロマトグラフ条件を利用することによって、ＬＣＭＳデータを得た。
ＬＣＭＳ方法Ａ：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＣＳＨＴＭ Ｃ１８ １．７μＭ．ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ，０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃．
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）；移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流速：０．６５ｍＬ／分；注入量：２μＬ；取得時間：約１．５分間．
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ；イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）；ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ．
ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：５００℃；脱溶媒和ガスフロー：窒素設定 ６５０（Ｌ／時）；コーンガスフロー：窒素設定 ５０（Ｌ／時）．
ＬＣＭＳ方法Ｂ：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＣＳＨ（商標） Ｃ１８ １．７μＭ．ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ，０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃．
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）；移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流速：０．６５ｍＬ／分；注入量：２μＬ；取得時間：約１．５分間．
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ；イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）；ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ．
ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：５００℃；脱溶媒和ガスフロー：窒素設定 ６５０（Ｌ／時）；コーンガスフロー：窒素設定 ５０（Ｌ／時）．
ＬＣＭＳ方法Ｃ：
ＬＣＭＳ方法Ｄ：
ＬＣＭＳ方法Ｅ：

ＬＣＭＳ方法Ｆ：
ＬＣＭＳ方法Ｇ：
ＨＰＬＣシステム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ；カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＣＳＨ（商標） Ｃ１８ １．７μＭ．ガードカラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｓｓｙ．Ｆｒｉｔ，０．２μＭ、２．１ｍｍ；カラム温度：４０℃．
移動相：Ａ：ＴＦＡ：水（１：１０００、ｖ：ｖ）；移動相Ｂ：ＴＦＡ：ＡＣＮ（１：１０００、ｖ：ｖ）；流速：１ｍＬ／分；注入量：２μＬ；取得時間：約１１５分間．
質量分析計：Ｗａｔｅｒｓ ＳＱＤ；イオン化：ポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＥＳＩ）；モードスキャン（０．２秒ごとに１００〜１４００ｍ／ｚ）；ＥＳキャピラリー電圧：３．５ｋＶ；ＥＳコーン電圧：２５ｖ．
ソース温度：１２０℃；脱溶媒和温度：５００℃；脱溶媒和ガスフロー：窒素設定 ６５０（Ｌ／時）；コーンガスフロー：窒素設定 ５０（Ｌ／時）．
以下は、ラセミ化合物のための超臨界流体クロマトグラフィー（ＳＦＣ）分離法である。
方法Ａ：
機器：Ｔｈａｒ ＳＦＣ ８０；カラム：ＡＤ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界のＣＯ２、Ｂ：ＩＰＡ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝６０ｍＬ／分で８０：２０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ；ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ．
方法Ｂ：
機器：ＳＦＣ ＭＧ２；カラム：ＯＪ ２５０ｍｍ＊３０ｍｍ、５μｍ；移動相：Ａ：超臨界のＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ（０．０５％ＤＥＡ）、Ａ：Ｂ＝７０ｍＬ／分で９０：１０；カラム温度：３８℃；ノズル圧力：１００Ｂａｒ ノズル温度：６０℃；蒸発器温度：２０℃；トリマー温度：２５℃；波長：２２０ｎｍ．
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）方法Ａ
以下の実施例によって本発明を説明し、実施例において以下の略語が用いられ得る。
中間体１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
エタンジオール（２５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２５ｇ、２１．２ｍｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（２４ｇ、４２．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、１００℃にて２日間撹拌した。混合物を、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層を、塩水（２Ｌ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残渣をＩＳＣＯカラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の６％ＭｅＯＨまで）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを黄色オイルとして得た。収量：４０ｇ（４７％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．８１９分。；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．２。1H NMR (DMSO-d6,): δ ppm 11.66 (s, 1H), 8.74 (s,1H), 8.12 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 4.04-4.05 (m, 2H), 3.56 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.17 (s, 1H), 2.50-2.55 (m, 1H), 1.43 (s, 9H)。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＭｅＯＨ：ＴＨＦ（５００ｍＬ、１：１）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（４０ｇ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（４ｇ、１０％）を加えた。混合物を、Ｈ２（４０ｐｓｉ）で３回パージおよび脱気し、それに続いて、Ｈ２（４０ｐｓｉ）下で４５℃にて２４時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３０ｇ、７４％の収率）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．８２５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．２。1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 11.34 (s, 1H), 8.69 (s,1H), 8.05 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.91-2.98 (m, 3H), 1.92 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.48-1.57 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
ステップ３：２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸
ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１０ｇ、０．０３ｍｏｌ）の混合物に、５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（８．３ｇ、０．０３ｍｏｌ）と、Ｃｕ（３８４ｍｇ、０．０１ｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１２ｇ、０．０９ｍｏｌ）とを加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２下、１３０℃にて１７時間加熱した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、水（５００ｍＬ）に加え、ｐＨ＝３〜４まで３Ｍ ＨＣｌ（水溶液）ｗｐ加え、ＥｔＯＡｃ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ、１０／３、３×４００ｍＬ）で抽出し、そして、合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸を茶色固形物として得た。収量：１４ｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６４５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４０．３。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（５ｇ、０．０１ｍｏｌ）の混合物に、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１．２ｇ、０．０２ｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（７．６ｇ、０．０２ｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（６．５ｇ、０．０５ｍｏｌ）とを加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２下、２０〜２８℃にて２時間加熱した。反応物を、減圧下で濃縮した。残渣を、水（５０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、そして、合わせた有機層を水で洗浄した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色オイルとして得た。収量：５．２ｇ（９２％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝２．５７４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 1H), 4.40-4.55 (m, 0.5H), 4.15-4.30 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 0.5H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-3.05 (m, 2H), 2.65-2.70 (m, 1.5H), 2.45-2.50 (m, 1.5H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.60-1.75 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 9H), 0.95-1.15 (m, 3H), 0.15-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.22 〜 -113.44。
中間体２〜１７．
以下の中間化合物を、中間体１について先に記載した方法に従って合成した。中間体２〜１７の特性評価データを表２に示す。
表１
表２
中間体１７Ａ〜１７Ｂ．２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１７Ａ）および５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ）
ステップ１：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
６００ｍＬのエタン−１，２−ジオール中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２０．０ｇ、１６９．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ全部を完全に溶解した後、ＫＯＨ（２８．５ｇ、５０７．８７ｍｍｏｌ）を加え、次に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−オン（５３．０ｇ、３３８．５８）を加えた。混合物を、Ｎ２で脱気およびパージした。得られた混合物を、Ｎ２下、１００〜１１０℃（油温）にて２４時間撹拌した。反応物を、３０〜４０℃に冷やし、次に、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で希釈し、そして、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×８００ｍＬ）。有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で洗浄し、濾過した。濾過ケーキを、回収し、減圧下で乾燥させて、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを白色固形物として得た。収量：２９．０ｇ（６７％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５４７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．０。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.64 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77-7.80 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.52 (s, 1H), 6.08 (t, J = 4.0 Hz, 1H), 3.99 (s, 4H), 2.60-2.70 (m, 2H), 2.40-2.50 (m, 2H), 1.89-1.95 (t, J = 6.8 Hz, 2H)。
ステップ２：３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
４００ｍＬのＭｅＯＨおよび２００ｍＬのＴＨＦ中の３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカ−７−エン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（２９．０ｇ、１１３．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６．０ｇ、１０％、無水）を加えた。混合物を、Ｈ２で３回脱気およびパージした。得られた混合物を、Ｈ２（４０Ｐｓｉ）下で４０〜５０℃にて２４時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトのパッドを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを白色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：２８．０ｇ（９６％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５６０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５９．０。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.63 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.77-7.80 (dd, J = 0.8, 5.2 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.95-4.05 (m, 4H)，2.85-2.95 (m, 1H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 2H)。
ステップ３：２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸
２００ｍＬの無水ＤＭＦ中の３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（９．０ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（９．３ｇ、３４．８４ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（４４２ｍｇ、６．９７ｍｍｏｌ）と、Ｋ２ＣＯ３（１４．４ｇ、１０４．５２ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、次に、Ｎ２下で１３０℃にて２４時間撹拌した。次に、反応混合物を、セライトを通して濾過した。濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で洗浄し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、ＥｔＯＡｃおよびＤＭＦの大部分を除去した。得られた残渣を水（３００ｍＬ）中に注ぎ入れた。水層を、６ＮのＨＣｌによってｐＨ＝６〜７に調整し、ＥｔＯＡｃ（３×３００ｍＬ）で抽出し、そして、多少の白色沈殿物を形成させた。次に、懸濁液を濾過した。濾過ケーキを、回収し、減圧下で乾燥させて、２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（７．５ｇ）の第一バッチを白色固形物として得た。有機層を、塩水（３×３００ｍＬ）で洗浄し、次に、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（４．５ｇ）の第二バッチを茶色固形物として得た。収量：１２．０ｇ（８７％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．６４９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．０。1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.20-8.22 (d, J = 5.6, 1H), 7.60-7.80 (m, 4H), 7.53 (s, 1H), 3.95 (4, 1H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.03-2.10 (m, 2H), 1.65-1.85 (m, 6H). 19F NMR (DMSO-d6): δ ppm -112.83。
ステップ４：２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド、（中間体１７Ａ）
１２０ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中の２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（６．０ｇ、１５．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１．７ｇ、２２．７１ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（６．３ｇ、１６．６５ｍｍｏｌ）と、ＤＩＥＡ（５．９ｇ、４５．４２ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を、ＲＴにて１８時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）中に溶解し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し（２×１００ｍＬ）、次に、有機層を減圧下で濃縮して、未精製の２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（７ｇ、９８％未精製）を黄色オイルとして得、次に、２．２ｇの未精製物を、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｇによって精製して、２−（３−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（中間体１７Ａ）（１．２ｇ）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．６６８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．１。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.52-8.61 (m, 1H), 8.15-8.18 (m, 1H), 7.61-7.73 (m, 2H), 7.33-7.43 (m, 3H), 4.45-4.48 (m, 0.5H), 3.97 (s, 4H), 3.54-3.59 (m, 0.5H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.43-2.66 (m, 3H), 1.70-2.10 (m, 8H), 0.95-1.04 (m, 3H), 0.15-0.60 (m, 3H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -109.72〜 -106.43。
ステップ５：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ）
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（７−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（３．９ｇ、８．６４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（３０ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に３Ｎ）を加えた。得られた混合物を、４０℃（油温）で２０時間撹拌した。反応混合物を、ＮＨ３−Ｈ２ＯによってｐＨ＝１０に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。有機層を、塩水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（７−（４−オキソシクロヘキシル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミドを黄色固形物として得た。収量：２．８ｇ（８０％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６１６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０８．１。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.55-8.65 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.80-7.84 (m, 1H), 7.67-7.75 (m, 1H), 7.36-7.50 (m, 3H), 4.43-4.49 (m, 0.5H), 3.40-3.60 (m, 1.5H), 2.44-2.80 (m, 9H), 1.90-2.05 (m, 2H), 0.95-1.13 (m, 3H), 0.18-0.60 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.62 〜 -113.11。
中間体１７Ｃ．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸
無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（６．８ｇ、２５．３８ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（３２２ｍｇ、５．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１０．５ｇ、７６．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃にて１８時間撹拌した。混合物を高真空下で濃縮し、そして、残渣を、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、そして、３ＮのＨＣｌ水溶液でｐＨ＝３〜４に酸性化した。得られた黄色固形物を、濾過によって回収し、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）で洗浄し、高真空下で乾燥させて、２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸を黄色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：５．８ｇ（６８％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．５５１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３４．８（ブロモ同位体）。
ステップ２：２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＤＣＭ（１５０ｍＬ）の２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（４．８ｇ、１４．３２ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１８．２ｇ、１２ｍＬ、１４３．２３ｍｍｏｌ）とＤＭＦ（２ｍＬ）を順番に加えた。混合物を、Ｎ２下で１９〜２５℃にて２時間撹拌した。追加の（ＣＯＣｌ）２（２ｍＬ）を、加え、１９〜２５℃にて２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）で希釈した。ＤＩＥＡ（７．４ｇ、５７．２８ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルプロパン−２−アミン（２．１ｇ、２８．６４ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、１９〜２５℃にて１８時間撹拌した。反応物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から２／３で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを茶色オイルとして得た。収量：３．８ｇ（６８％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６３４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３８９．９、３９１．９（ブロモ同位体）。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート
ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ／１ｍＬ、ｖ／ｖ）中の２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（１００ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１３８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（６８ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の混合物を、Ｎ２で５分間バブリングした。混合物を、Ｎ２下で８０℃にて１８時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、そして、合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し、そして、（石油エーテル／酢酸エチル＝１０／１から２／３で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート）（２００ｍｇ、９６％の収率）を黄色オイルとして得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝２．２４６分；（Ｍ＋Ｈ）＋５４３．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.61-8.67 (m, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 7.39 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.63 (s, 2H), 4.40-4.50 (m, 0.5H), 3.60-3.70 (m, 2.5H), 2.90-2.95 (m, 2H), 2.47-2.64 (m, 3H), 1.50 (s, 9H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.30-0.55 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -111.70。
ステップ４：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル６−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２、３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロイソキノリン−２（１Ｈ）−カルボキシラート（１７０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＨＣｌ−ジオキサン（５ｍＬ、４Ｎ）を加えた。混合物を、反応が完了したことをＬＣ−ＭＳが示すまで、１６〜２４℃にて２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮して、未精製の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（１３８ｍｇ、１００％の未精製収率）を黄色オイルとして得、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．９３５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４３．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.59-8.65 (m, 1H), 8.25 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.45-4.50 (m, 0.5H), 4.00 (s, 2H), 3.60-3.65 (m, 0.5H), 3.13 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.45-2.63 (m, 3H), 1.00-1.05 (m, 3H), 0.30-0.55 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -112.80。
中間体１８．ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１，２−エタンジオール（４０ｍＬ）中の５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２ｇ、１６．８ｍｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル４−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（６．７ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）およびＫＯＨ（３．８ｇ、６．７２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９５℃にて１８時間撹拌した。次に、混合物を、酢酸エチル（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮し、そして、残渣を、（１００％ＤＣＭからＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１までの）シリカゲルによるＩＳＣＯカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを黄色オイルとして得た。収量：３ｇ（６０％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．６７９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０１．２。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＭｅＯＨ−ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３ｇ、１０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．３ｇ、１０％）を加えた。混合物を、Ｈ２で３回パージおよび脱気し、それに続いて、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下で４５℃にて５日間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を濃縮して、未精製のｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黒色固形物として得た。収量：３ｇ（９９％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．５８５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０３．２。
中間体１９．６−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ステップ１：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
ＴＨＦ（１５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキシラート（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１３ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、７〜２０℃にて約２０時間撹拌した。次に、反応混合物を、３Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝７．０に調整した。混合物を、減圧下で濃縮して、未精製の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸を黄色固形物として得、そしてそれを、次のステップにそのまま使用した。収量：１．２ｇ。1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 7.66 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.11 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H)。
ステップ２：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ、無水）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（１．２ｇ、５．０ｍｍｏｌ未精製）の溶液に、（ＣＯＣｌ）２（１．９ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２滴、ｃａｔ．、無水）を加えた。得られた混合物を、５０℃にて約２時間撹拌した。次に、ＮＨ３−Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）を、５分間かけて滴下して加えた。得られた混合物を、５〜１５℃にて約２０時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして、濾過ケーキを、回収し、減圧下で乾燥させて、未精製の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミドを淡黄色粉末として得た。収量：１．０ｇ（８４％未精製）。1H NMR (DMSO-d6): δ ppm 11.75 (s, 1H), 7.96-8.03 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.08 (s, 1H)。
ステップ３：６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ＣＨＣｌ３（１５ｍＬ）中の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、未精製）の溶液に、ＰＯＣｌ３（２．２ｇ、１．４ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下で７０℃にて約２０時間撹拌した。反応混合物を、水（３０ｍＬ）で希釈し、ＮＨ３−Ｈ２ＯでｐＨ＝７．０に調節した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。有機層を減圧下で濃縮した。残渣を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝２０／１〜４／１）によって精製して、６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを茶色粉末として得た。収量：８５０ｍｇ（９２％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.65 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (d, J = 8.8, 1H), 7.31 (d, J = 8.8, 1H), 7.14 (s, 1H)。
ステップ４：６−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ＴＨＦ（２０ｍＬ、無水）の６−ブロモ−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、１０〜１５℃にてＮａＨ（３６２ｍｇ、９．０４ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を一度に加えた。混合物を、１０〜１５℃にて１５分間撹拌した。次に、混合物を、−７０℃に冷やし、ｔ−ＢｕＬｉ（４．３５ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ、ペンタン中に１．３Ｍ）をシリンジによって滴下して加え、そして、その混合物を、−７０℃にて２０分間撹拌した。無水ＤＭＦ（９９１ｍｇ、１ｍＬ、１３．５６ｍｍｏｌ）を、−７０℃にてシリンジによって滴下して加え、混合物を、Ｎ２下で−７０℃にて２時間撹拌した。次に、混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、塩水で洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）で希釈し、そして、懸濁液を１０分間撹拌した。固形物を濾過によって回収し、乾燥させ、減圧下で濃縮して、６−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを茶色固形物として得た。収量：２９０ｍｇ（７５％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 10.00 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.89 (d, J = 8.4, 1H), 7.47 (d, J = 8.4, 1H), 7.30 (s, 1H)。
中間体２０．６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル
ステップ１：メチル４−（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ニトロベンゾアート
０℃にて、無水ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の水素化ナトリウム（２．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の６０％懸濁液に、エチル２−シアノアセタート（５．３３ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、０℃にてさらに３０分間撹拌した。得られた灰色懸濁液に、０℃にてメチル４−フルオロ−３−ニトロベンゾアート（７．９７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた深赤色混合物を、０℃にて３０分間撹拌し、２時間にわたってＲＴまで加熱した。反応混合物を、０℃に冷やし、そして、ＭｅＩ（７．８ｍＬ）を加え、それに続いて、ＫＯｔＢｕ（８．４ｇ、７５ｍｍｏｌ）を加えた。添加後に、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、その後、ＲＴにて２日間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、有機層を、組み合わせ、連続してＨ２Ｏと塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル４−（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ニトロベンゾアートを得た。収量６．０４ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．４２分。
ステップ２：メチル３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート
ＥｔＯＨ（６０ｍＬ）中のメチル４−（２−シアノ−１−エトキシ−１−オキソプロパン−２−イル）−３−ニトロベンゾアート（６．０３９ｇ、１９．７２ｍｍｏｌ）の溶液に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５ｍＬ）および鉄粉末（５．８０３ｇ、９８．６１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、還流温度に一晩加熱した。次に、混合物を、ＲＴに冷まし、セライトのショートパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、メチル３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラートを得た。収量４．４０４ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３１．１。
ステップ３：６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル
Ｎ２雰囲気下、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のメチル３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−カルボキシラート（２．１０１ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＢＨ４（９．１ｍＬ、１８．２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、それに続いて、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）を加えた。混合物を、還流まで２時間加熱し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで２回抽出し、そして、有機層を、組み合わせ、連続してＨ２Ｏと塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリルを得た。収量１．４２ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０３．１。
ステップ４：６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル
ＤＣＭ中の６−（ヒドロキシメチル）−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル（０．５９７ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）の溶液に、活性ＭｎＯ２（２．５７ｇ、２９．５６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴにて一晩撹拌し、その後、セライトのショートパッドを通して濾過した。濾液を、濃縮して溶媒を除去し、そして、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリルを得た。収量０．３４７ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．２５分。
中間体２１．Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
ステップ１：ｔｒａｎｓ−メチル４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキシラート
２００ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｒａｎｓ−メチル４−アミノシクロヘキサンカルボキシラートヒドロクロリド（７．０ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ（７．５ｇ、４３．３７ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１．０ｇ、１０８．４２ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、８〜１８℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液でｐＨ＝６〜７に調整した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５０ｍＬ）。合わせた有機層を、塩水で洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下で濃縮して、ｔｒａｎｓ−メチル４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキシラートを白色固形物として得た。収量：９．０ｇ（１００％未精製）。1H NMR (CD3OD): δ ppm 3.65 (s, 3H), 3.15-3.25 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.20-2.35 (m, 1H), 1.95-2.10 (m, 4H), 1.40-1.60 (m, 2H), 1.25-1.40 (m, 2H)。
ステップ２：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド
無水トルエン（１００ｍＬ）中のｔｒａｎｓ−メチル４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキサンカルボキシラート（４．０ｇ、１７．００ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、−７５℃冷やした。ＤＩＢＡＬ−Ｈ（１１．９ｍＬ、１１．９０ｍｏｌ、トルエン中に１Ｍ）の溶液を、（内部温度を−７０℃未満に保って）Ｎ２下で滴下して加えた。添加後に、混合物を、−７５℃にて３時間激しく撹拌した。ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を、−７０℃未満にて滴下して加え、それに続いて、飽和Ｒｏｃｈｅｌｌ塩（水溶液、２００ｍＬ）の溶液を−７０℃にて滴下して添加し、そして、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を加えた。混合物を、ＲＴに加温し、１８時間ＲＴにて撹拌した。水層を、分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。次に、未精製の生成物を、シリカゲルによるカラムクロマトグラフィー（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１）によって精製して、Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドを白色固形物として得た。収量：２．０ｇ（５７％）。1H NMR (MeOD): δ9.59 (s, 1H), 3.10-3.25 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 3H), 2.10-2.30 (m, 1H), 1.85-2.10 (m, 4H), 1.30-1.45 (m, 2H), 1.10-1.30 (m, 2H)。
中間体２２．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ホルミルシクロブチル）カルバマート
無水ＤＣＭ（１２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（ヒドロキシメチル）シクロブチル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（５３５ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の混合物を、ＴＬＣ（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）により反応が完了したことを示すまで、１９〜２８℃にて１８時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を３５℃未満にて減圧下で濃縮した。残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝４／１から２／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ホルミルシクロブチル）カルバマートを無色オイルとして得た。収量：２４０ｍｇ（９６％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 9.76 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.65-4.70 (m, 1H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.05-2.10 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
中間体２３．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−ヒドロキシエチル）シクロヘキシル）カルバマート（２５０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）およびＰＣＣ（４４４ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の混合物を、５〜１７℃にて２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（石油エーテル／酢酸エチル＝３／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマートを白色固形物として得た。収量：１９０ｍｇ（７６％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 9.69 (s, 1H), 4.30-4.34 (m, 1H), 3.32-3.35 (m, 1H), 2.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.93-1.98 (m, 2H), 1.70-1.77 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.01-1.09 (m, 4H)。
中間体２４〜２４Ａ．２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルホルマート（中間体２４）および１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体２４Ａ）
ステップ１．４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（６００ｍＬ）中の４−フルオロ−３−ニトロベンゾニトリル（１５ｇ、９０．４ｍｍｏｌ）および２−アミノエタノール（１１．０ｇ、１８０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＫ２ＣＯ３（３７．４ｇ、２７１．２ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を、２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、そして、その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリルを得た。残渣を、更なる精製なしで次のステップに黄色固形物として使用した。収量：１７．３ｇ；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．０１６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．９。
ステップ２３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリル
ＥｔＯＨ（８００ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４００ｍＬ）中の４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）−３−ニトロベンゾニトリル（１７．３ｇ、８３．６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＦｅ（２３．４ｇ、４１８．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４４．８ｇ、８３６．０ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を、８０℃にて２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で溶解し、Ｈ２Ｏ（２×１００ｍＬ）、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリルを得た。残渣を、更なる精製なしで次のステップに赤茶色固形物として使用した。収量：１１．６ｇ．ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９４１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７８．２。
ステップ３．３−アミノ−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ベンゾニトリル
無水ＤＭＦ（３００ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（２−ヒドロキシエチル）アミノ）ベンゾニトリル（１１．６ｇ、６５．４６ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルクロロジメチルシラン（１１．８４ｇ、７８．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、イミダゾール（１１．１４ｇ、１６３．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応物を３５℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。反応混合物を、水（１０００ｍＬ）に加え、そして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。有機層を、塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３−アミノ−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ベンゾニトリルを黒色オイルとして得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。収量：２５ｇ．ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９２．１。
ステップ４．１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル
無水ＴＨＦ（４００ｍＬ）中の３−アミノ−４−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）アミノ）ベンゾニトリル（１４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてビス（トリクロロメチル）カルボナート（ＢＴＣ、２８．５ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。次に、Ｅｔ３Ｎ（３３ｍＬ）を、０℃にて滴下して混合物に加えた。添加後に、反応物を、２５℃にて２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）に注ぎ入れ（３×３００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濃縮した。残渣を、（石油エーテル：ＥｔＯＡｃ＝５：１から１：１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリルを得た。収量：４．８ｇ（３１％）．ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝１．３７８分．（Ｍ＋Ｈ）＋＝３１８．３。1H NMR (CDCl3): δ 10.06 (brs, 1 H), 7.31 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 3.94-3.96 (m, 2 H), 3.83-3.85 (m, 2 H), 0.67 (s, 9 H), -0.198 (s, 6H)。
ステップ５．１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体２４Ａ）および２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルホルマート（中間体２４）
ＨＣＯＯＨ（１２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（４０ｍＬ）中の１−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルボニトリル（６．１ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下でＮｉ−Ａｌ（８．２７ｇ、９６．２ｍｍｏｌ）を加え、次に、反応混合物を９０℃にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。
残渣を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（中間体２４Ａ）を白色固形物として、および２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルホルマート（中間体２４）を黄色固形物として得た。
中間体２４．２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルホルマート：収量：１．７ｇ（２７％）．ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．８５８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２３５．２。1H NMR (DMSO-d6): δ 11.27 (brs, 1 H), 9.87 (s, 1 H), 8.12 (s, 1H), 7.63 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1 H), 7.42 (s, 1H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.35-4.38 (m, 2 H), 4.12-4.14 (m, 2 H)。
中間体２４Ａ．１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド：収量：１．５ｇ（２７％）．ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．７８８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２０７．２。1H NMR (DMSO-d6): δ 11.20 (brs, 1 H), 9.86 (s, 1 H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.40 (s, 1H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 4.86 (s, 1 H), 3.85-3.86 (m, 2 H), 3.63-3.65 (m, 2 H)。
実施例１．５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１、８４０ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷水（３ｍＬ）下でＨＣｌ−ジオキサンを加えた。混合物を、ＲＴにて２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下で濃縮し、そして、残渣を、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１０〜１２に塩基化し、ＤＣＭ／イソプロパノール＝１０／１で抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを黄色オイルとして得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：６４０ｍｇ（９６％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７５８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.53-8.61 (m, 1H), 8.15-8.19 (m, 1H), 7.74-7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.62-7.68 (m, 1H), 7.33-7.45 (m, 3H), 4.43-4.47 (m, 0.5H), 3.55-3.58 (m, 0.5H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.85-2.95 (m, 2H), 2.43-2.65 (m, 3H), 2.09 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.70-1.85 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.20-0.55 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.21 〜 -113.49。
ステップ２：２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて１７時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固形物として得た。収量：７．６ｍｇ（２５％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９０７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５。４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.60 (m, 1H), 8.13-8.17 (m, 1H), 7.73-7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.55-7.65 (m, 1H), 7.20-7.45 (m, 8H), 4.43-4.46 (m, 1H), 3.61 (s, 2H) 3.00-3.07 (m, 2H) 2.85-2.94 (m, 1H), 2.42-2.63 (m, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 1.84-2.04 (m, 4H), 0.98-1.03 (m, 3H), 0.20-0.51 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.33 〜 -113.62。
実施例２〜１７．
以下の実施例を、実施例１について先に記載した方法に従って合成した。
表３
実施例１８〜１８Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（実施例１８Ａ）および２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１８）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（実施例１８Ａ）
無水ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、中間体２３（８７ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（１２１ｍｇ、０．１７ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（７５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて１８時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝９／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（１００ｍｇ、６８％の収率）を白色固形物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８３６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０．５。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.52-8.61 (m, 1H), 8.14-8.18 (m, 1H), 7.74-7.75 (m, 1H), 7.60-7.7 (m, 1H), 7.30-7.45 (m, 3H), 4.40-4.49 (m, 1H), 3.50-3.60 (m, 1H), 2.85-3.25 (m, 5H), 2.40-2.66 (m, 5H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.75-1.95 (m, 6H), 1.40-1.60 (m, 10H), 0.95-1.35 (m, 7H), 0.20-0.55 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD δ ppm -117.52 〜 -113.25。
ステップ２：２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ−ジオキサン（１ｍＬ、４Ｎ）を加えた。混合物を、５〜１８℃にて１時間撹拌した。白色固形物を形成した。混合物を、減圧下で濃縮し、ＨＣｌ塩として２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：６０ｍｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．４７４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．２。
ステップ３：２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１８）
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＥｔ３Ｎ（６１ｍｇ、０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ａｃ２Ｏ（２０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、５〜１８℃にて１８時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａで精製して、２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）（ＴＦＡ塩）を白色固形物として得た。収量：１３ｍｇ（２３％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．４４０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６２．５。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.90-9.00 (m, 1H), 8.30-8.40 (m, 2H), 8.10-8.20 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.45-7.55 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 0.6H), 3.70-3.80 (m, 2.6H), 3.50-3.65 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 4H), 2.65 (s, 3H), 2.05-2.40 (m, 4H), 1.70-2.00 (m, 10H), 0.50-1.50 (m, 10H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.66 〜 -110.48, -77.44 〜 -76.67。
実施例１９．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例１８、ステップ２、３４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ（３４ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、３〜１６℃にて０．５時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド）を白色固形物として得た。収量：１２．３ｍｇ（３１％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝２．０１１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.54-8.63 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.35-7.37 (m, 1H), 4.37-4.51 (m, 0.5H), 3.55-3.65 (m, 0.5 H), 3.11-3.20 (m, 3H), 2.60-3.00 (m, 6 H), 2.40-2.51 (m, 3H), 1.75-2.30 (m, 10H), 0.90-1.52 (m, 10H), 0.20-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.24 〜 113.58。
実施例２０〜２０Ａ．ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバマート（実施例２０Ａ）および２−（３−（１−（１−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例２０）
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバマート（実施例２０Ａ）
ＭｅＯＨ（２ｍＬ、無水）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ヒドロクロリド）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバマート（３５ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（７５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２〜１８℃にて２０分間撹拌し、次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、２〜１８℃にて約１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして、残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバマートを得た。収量：８０ｍｇ（８８％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８１６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０６．５。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.86-9.01 (m, 1 H), 8.25-8.39 (m, 2 H), 8.14 (d, J = 11.6 Hz, 1 H), 7.74 (dd, J = 8.4, 4.0 Hz, 1 H), 7.43-7.56 (m, 2 H), 4.35-4.45 (s, 1 H), 3.70-3.80 (m, 3 H), 3.35-3.50 (m, 2 H), 3.05-3.30 (m, 4 H), 2.55- 2.65 (m, 3 H), 2.05-2.40 (m, 5 H), 1.80-2.05 (m, 5 H), 1.44 (s, 6 H), 1.05-1.38 (m, 6 H), 0.55-0.95 (m, 5 H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -77.07, -110.41 〜 -110.60。
ステップ２：２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバマート（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（０．６ｍＬ、４Ｍ）を加えた。混合物を、５〜１８℃にて４時間撹拌した。混合物を濃縮して、未精製の２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＨＣｌ塩）を得、精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：８０ｍｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７５６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０６．５。
ステップ３：２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−アセトアミドシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例２０）
ＤＣＭ（２ｍＬ、無水）中の２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、ピリジン（１０１ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）およびＡｃ２Ｏ（１８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌した。混合物を濃縮し、そして、残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＴＦＡ塩）を白色固形物として得た。収量：１５ｍｇ（１７％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８４９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４８．４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.85-9.04 (m, 1H), 8.30-8.40 (m, 2H), 8.10-8.21 (m, 1H), 7.76 (dd, J = 8.8, 4.8 Hz, 1H), 7.43-7.58 (m, 2H), 4.33-4.45 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 2H), 3.55-3.70 (m, 1H), 3.40-3.50 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 3.10 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.58-2.68 (m, 3H), 2.12-2.40 (m, 4H), 1.87-2.04 (m, 8H), 1.07-1.40 (m, 6H), 0.49-1.01 (m, 4H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -76.92, -110.45 〜 110.63。
実施例２１．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）中の２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例２０、ステップ２、８５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（８６ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ（８９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、ＲＴにて０．５時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｇによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：３８．３ｍｇ（２７％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８５９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.30-8.41 (m, 1H), 7.94-7.98 (m, 1H), 7.54 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.41-7.48 (m, 1H), 7.13-7.23 (m, 3H), 4.24-4.27 (m, 0.5H), 3.35-3.38 (m, 0.5H), 2.95-3.00 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 4H), 2.23-2.46 (m, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H) 1.90-2.00 (m, 2H) 1.75-1.85 (m, 4H), 1.55-1.75 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 1.25-1.35 (m, 1H), 1.05-1.15 (m, 2H), 0.75-0.90 (m, 5H), 0.00-0.35 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.59 〜 -113.32。
実施例２２．２−（３−（１−（４−アセトアミドベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバマート
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ｔｅｒｔ−ブチル（４−ホルミルフェニル）カルバマート（２４４ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（２５８ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにて０．５時間撹拌した。ＮａＢＨ３ＣＮ（１２８ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を加え、次に、６０℃にて１８時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１／０から１０／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバマートを黄色オイルとして得た。収量：１１０ｍｇ（３６％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６１５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６００．１。
ステップ２：２−（３−（１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）フェニル）カルバマート（１１０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＨＣｌ−ジオキサン（４ｍＬ、４Ｎ）溶液を加えた。反応物を、ＲＴにて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、２−（３−（１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。収量：９１ｍｇ（１００％未精製）。
ステップ３：２−（３−（１−（４−アセトアミドベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の２−（３−（１−（４−アミノベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（４１ｍｇ、０．０８２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、Ａｃ２Ｏ（２５ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびピリジン（３２ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液を、２〜１５℃にて１８時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、２−（３−（１−（４−アセトアミドベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．８０６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４２．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.53-8.62 (m, 1H), 8.19 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.69 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.40-7.47 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 3H), 4.45-4.48 (m, 0.5H), 3.61 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 0.6H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.22-0.52 (m, 3H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -111.27 〜 -113.55。
実施例２３．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例２２に記載の方法に従って調製した。メタンスルホン酸無水物を、ステップ３の無水酢酸の代わりに使用した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．７４９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７８．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.54-8.63 (m, 1H), 8.18 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.34-7.45 (m, 5H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 0.5H), 3.62 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 0.5H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.97 (s, 3H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.40-2.70 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.00-2.07 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.22-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.24 〜 113.53。
実施例２４．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：１−（２−メトキシビニル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン
無水ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のＭｅＯＣＨ２ＰＰｈ３Ｃｌ（１．９ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（２．２ｍＬ、５．４３ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２．５ｍｏｌ／Ｌ）を滴下して加えた。３０分後に、無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した４−（メチルスルホニル）ベンズアルデヒド（５００ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応物を、−７８℃にて２時間撹拌し、そして、７〜２２℃にて１８時間加温した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）溶液でクエンチした。混合物を、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１０／１から１／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、（１−（２−メトキシビニル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（約９０％の純度、Ｅ＆Ｚ混合物、１／１比）を黄色固形物として得た。収量：２００ｍｇ（３５％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.80-7.85 (m, 4H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.85(d, J = 12.8 Hz, 1H), 5.29 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 3.04 (s, 6H)。
ステップ２：２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアルデヒド
無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の１−（２−メトキシビニル）−４−（メチルスルホニル）ベンゼン（２００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（５ｍＬ、３Ｎ）水溶液を加えた。反応物を、７０℃にて２時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアルデヒド（１５０ｍｇ、８０％、未精製）を黄色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：１５０ｍｇ（８０％未精製）。
ステップ３：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２−（４−（メチルスルホニル）フェニル）アセトアルデヒド（５０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、未精製）およびＥｔ３Ｎ（６４ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液を、３〜１７℃にて０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（３３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を、６０℃にて１８時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：２０．０ｍｇ（２７％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．８７４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７７．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.20 (dd, J = 5.6, 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.77 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.63-7.70 (m, 1H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.34-7.37 (m, 1H), 4.40-4.50 (m, 0.5H), 3.58-4.47 (m, 0.5H), 3.15-3.23 (m, 2H), 3.12 (s, 3H), 2.90-3.05 (m, 3H), 2.70-2.76 (m, 2H), 2.40-2.65 (m, 3H), 2.32-2.38 (m, 2H), 2.05-2.14 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 0.96-1.10 (m, 3H), 0.20-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.25 〜 113.53。
実施例２５．２−（３−（１−（３−シアノフェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物を、３−シアノベンズアルデヒドから開始して、実施例２４に記載の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７１６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２４．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.85-8.90 (m, 1H), 8.15-8.45 (m, 3H), 7.43-7.77 (m, 7H), 4.37 (s, 1H), 3.36-3.84 (m, 8H), 2.22-2.63 (m, 7H), 0.53-1.11 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.49 〜 -110.67。
実施例２６．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（３−（メチルカルバモイル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：メチル３−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１２６ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）を加え、７〜１９℃にて１０分間撹拌した。
実施例２４のステップ１−２と類似の方法によってメチル４−ホルミルベンゾアートから調製したメチル３−（２−オキソエチル）ベンゾアート（９０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、上記混合物に加え、それに続いて、ＮａＢＨ３ＣＮ（６２ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２雰囲気下、７０℃にて１７時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、メチル３−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゾアートを白色オイルとして得た。収量：１３５ｍｇ（９５％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．５８５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５７．１。
ステップ２：３−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）安息香酸
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のメチル３−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ベンゾアート（５０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、１０％ＮａＯＨ溶液（２ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２雰囲気下、８〜１８℃にて１７時間加熱した。混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。水溶液に、１Ｎ ＨＣｌを加えて、ｐＨ＝３〜４に調整した。次に、水溶液を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、３−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）安息香酸を黄色固形物として得た。収量：４９ｍｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．５７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４３．０。
ステップ３：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（３−メチルカルバモイル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の３−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）安息香酸（４９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（１０３ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）と、ＴＨＦ中のＭｅＮＨ２（０．２３ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（３６ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２雰囲気下、１１〜１８℃にて２時間加熱した。次に、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、そして、合わせた有機層を水で洗浄した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（３−（メチルカルバモイル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８７３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.55-8.64 (m, 1H), 8.20-8.25 (m, 1H), 7.65-7.79 (m, 4H), 7.35-7.50 (m, 5H), 4.47-4.64 (m, 0.5H), 3.54-3.62 (m, 0.5H), 3.19-3.26 (m, 2H) 2.94-3.04 (m, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.75-2.84 (m, 2H), 2.47-2.69 (m, 3H), 2.38-2.47 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 1.91-1.96 (m, 2H), 0.90-1.09 (m, 3H), 0.12-0.59 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD) δ ppm -113.23 〜 -113.50。
実施例２７〜２７Ａ．ｔｒａｎｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）（実施例２７）およびｃｉｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）（実施例２７Ａ）
ステップ１：２−（３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ、無水）の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−カルバルデヒド（６５ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）およびＮａＣＮＢＨ３（３２ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下、６〜１０℃にて２０時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、塩基性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、２−（３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、２８％）を白色固形物として得た。収量：４０ｍｇ（２８％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．５６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４９．３。
ステップ２：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（４ｍＬ、無水）中の２−（３−（１−（１，４−ジオキサスピロ［４．５］デカン−８−イルメチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ、Ｈ２Ｏ中に３Ｍ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２下で４０℃（油温）にて２０時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＮａＯＨ水溶液（Ｈ２Ｏ中に２Ｎ）によって中和し、そして、水層を酢酸エチルで抽出した（２×２０ｍＬ）。有機層を、塩水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、６８％の未精製収率）を無色オイルとして得、次のステップにそのまま使用した。
ステップ３：ｔｒａｎｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）およびｃｉｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ、無水）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（４−オキソシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（２．８ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、ＲＴにて３０分間撹拌した。次に、反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ（０．５ｍＬ）で中和した。反応混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、ｔｒａｎｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＴＦＡ塩）およびｃｉｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＴＦＡ塩）を共に無色固形物として得た。
実施例２７（ｔｒａｎｓ−異性体）：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．２５４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.81-9.12 (m, 1H), 8.32-8.42 (m, 2H), 8.14-8.18 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.43-7.57 (m, 2H), 4.33-4.44 (m, 0.5H), 3.68-3.84 (m, 2.5H), 3.52-3.58 (m, 1H), 3.40-3.45 (m, 1H), 3.22 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.59-2.67 (m, 3H), 2.15-2.38 (m, 4H), 1.87-2.07 (m, 5H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.08-1.26 (m, 4H), 0.51-1.05 (m, 4H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.67 〜 -110.48, -76.88。
実施例２７Ａ（ｃｉｓ−異性体）：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．３１２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５０７．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.90-8.99 (m, 1H), 8.33-8.38 (m, 2H), 8.12-8.18 (m, 1H), 7.74-7.78 (m, 1H), 7.46-7.58 (m, 2H), 4.40-4.42 (m, 0.5H), 3.95-4.01 (m, 0.5H), 3.60-3.80 (m, 2.0H), 3.43-3.50 (m, 1H), 3.15-3.30 (m, 4H), 3.11 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 2.56-2.69 (m, 3H), 2.09-2.45 (m, 5H), 1.74-2.08 (m, 3H), 1.53-1.69 (m, 4H), 0.34-1.32 (m, 7H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.71 〜 -110.51, -76.90。
実施例２８．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、１２０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソエチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９５ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、およびＮａＢＨ３ＣＮ（７０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて１８時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色オイルとして得、そしてそれを、次のステップでそのまま使用した。
ステップ２：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（１ｍＬ、４Ｎ）を加え、そして、その混合物を、ＲＴにて１時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮して、未精製の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（ＨＣｌ塩）を白色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。
ステップ３：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（７０ｍｇ未精製、０．１２ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）およびＥｔ３Ｎ（６１ｍｇ、０．０８ｍＬ、０．６ｍｍｏｌ）の混合物に、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ（６３ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、６〜２０℃にて３０分間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：１４．６ｍｇ（２１％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.55-8.64 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 7.76-7.79 (m, 1H), 7.65-7.69 (m, 1H), 7.35-7.46 (m, 3H), 4.46-4.50 (m, 0.5H), 3.71-3.74 (m, 2H), 3.56-3.58 (m, 0.5H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.90-3.05 (m, 1H), 2.83-2.85 (m, 3H), 2.70-2.80 (m, 2H), 2.68 (s, 1.5H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.45 (s, 1.5H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 4H), 1.40-1.60 (m, 3H), 1.25-1.35 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.20-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -115.84 〜 -113.23。
実施例２９．２−（３−（１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ１：２−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタノール
無水ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）酢酸（３．２ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にて、３０分間にわたりＢＨ３−ＴＨＦ（２０．７ｍＬ、２０．７ｍｍｏｌ、１Ｍ）を滴下して加えた。添加後に、混合物を、９〜２０℃にて２時間撹拌した。混合物を、ＨＣｌ水溶液（２Ｍ、３０ｍＬ）に滴下して加え、９〜２０℃にて２０分間撹拌した。次に、混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出し（３０ｍＬ×２）、そして、合わせた有機層を、塩水で洗浄し（５０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯカラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中に５％ＭｅＯＨ）によって精製して、２−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタノールを白色固形物として得た。収量：３．１ｇ（１００％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.35 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 3.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.87 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.45 (brs, 1H)。
ステップ２：２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトニトリル
ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）中の２−（４−（ブロモメチル）フェニル）エタノール（３．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＣＮ（１．１７ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加え、そして、その溶液を、ＲＴにて４時間撹拌した。次に、混合物を、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル／ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ、１／１）中に注ぎ入れ、５〜２０℃にて２０分間撹拌した。有機層を、分離し、塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を濃縮して、２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトニトリルを黄色オイルとして得、そしてそれを、次のステップにそのまま使用した。
ステップ３：２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセトニトリル
無水ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）アセトニトリル（１．５ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＳＣｌ（１．６８ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）およびイミダゾール（１．２６ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、６〜２０℃にて６時間撹拌した。次に、混合物を、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し（３０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を濃縮した。得られた残渣を、ＩＳＣＯカラム（１００％石油エーテルから石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセトニトリルを無色オイルとして得た。収量：２．２ｇ（８６％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.24-7.29 (m, 4H), 3.82 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 0.90 (s, 9H), 0.08 (s, 6H)。
ステップ４：２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
無水ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセトニトリル（１．３ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＮａＨ（３７８ｍｇ、９．４ｍｍｏｌ）を加え、そして、１０分間撹拌した。次に、ＭｅＩ（１．３４ｇ、９．４ｍｍｏｌ）を、その混合物に滴下して加え、ＲＴにて２時間撹拌した。混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を、塩水で洗浄し（３０ｍＬ×３）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を、濃縮し、ＩＳＣＯカラム（石油エーテル中の１０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリルを無色オイルとして得た。収量：７５０ｍｇ（５３％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.40 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 3.82 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H),1.73 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
ステップ５：２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル
１Ｍ ＴＢＡＦ溶液（ＴＨＦ溶液、３ｍＬ）中の２−（４−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル）オキシ）エチル）フェニル）アセトニトリル（７５０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液を、２〜１７℃にて２時間撹拌した。次に、混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×２）。合わせた有機層を、塩水で洗浄し（２０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を濃縮した。得られた残渣を、酸性（ＴＦＡ）分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（ＴＦＡ塩）を黄色オイルとして得た。収量：１５０ｍｇ（３３％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.41-7.44 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 2H), 3.90 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.06 (br s, 1H), 2.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H),1.72 (s, 6H)。
ステップ６：４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェネチルメタンスルホナート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中の２−（４−（２−ヒドロキシエチル）フェニル）−２−メチルプロパンニトリル（８０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＭｓＣｌ（５８ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、ＲＴにて１８時間撹拌した。混合物を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、塩水で洗浄し（１０ｍＬ×２）、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を濃縮して、４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェネチルメタンスルホナートを無色オイルとして得た。収量：７０ｍｇ（６２％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７２７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２８５．０。
ステップ７：２−（３−（１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＤＭＦ（２ｍＬ）中の４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェネチルメタンスルホナート（７０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（実施例６３、ステップ３、５２ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（６６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、１００℃にて１８時間撹拌した。次に、混合物を、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）で希釈し、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、２−（３−（１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固形物として得た。収量：１．２ｍｇ（１％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．７４７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.83-9.91 (m, 1H), 8.34-8.39 (s, 1H), 8.30 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.44-7.57 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.85 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.42-3.50 (m, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 2.57-2.66 (m, 3H), 2.38-2.41 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 3H), 1.72 (s, 6H), 1.30 (s, 3H), 1.02-1.18 (m, 2H), 0.55-0.95 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -76.94, -110.51。
実施例３０．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（３ｍＬ）の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に、（１−ブロモエチル）ベンゼン（２６ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３６ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を、１００℃にて１６時間撹拌した。次に、混合物を、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を濃縮した。得られた残渣を、酸性ＲＰ−ＨＰＬＣによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（ＨＣｌ塩）を白色固形物として得た。収量：１０．９ｍｇ（１７％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７４３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.80-9.00 (m, 1H), 8.25-8.40 (m, 2H), 8.05-8.20 (m, 1 H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 7H), 4.50-4.60 (m, 1H), 4.30-4.40 (m, 0.5H), 3.85-3.95 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 0.5H), 3.45-3.55 (m, 1H), 3.30-3.40 (m, 1H), 3.00-3.25 (m, 2H), 2.55-2.65 (m, 3H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.00-2.20 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 3H), 0.50-1.20 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.68 〜 -110.50。
実施例３１．２−（３−（２−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
表題化合物を、ｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−オキソピペリジン−１−カルボキシラートから開始して、中間体１の合成に関して記載した方法に従って調製した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８０５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．１。
ステップ２：２−（３−（２−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル２−ベンジル−４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１００ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ジオキサン（１．０ｍＬ）を加え、そして、その反応混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌した。次に、混合物を濃縮し、そして、得られた残渣を、酸性ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（３−（２−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＨＣｌ塩）を白色固形物として得た。収量：３１．１ｍｇ（４７％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．７２６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８５．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.85-9.05 (m, 1 H), 8.15-8.40 (m, 3 H), 7.70-7.80 (m, 1 H), 7.50-7.60 (m, 7 H), 4.30-4.40 (m, 0.5 H), 3.80-4.00 (m, 1 H), 3.55-3.80 (m, 2.5 H), 2.95-3.30 (m, 2 H), 2.60 (s, 3 H), 2.10-2.45 (m, 3 H), 1.80-2.10 (m, 2 H), 1.40-1.20 (m, 6 H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.64 〜 -110.45 (m, 1F)。
実施例３２．２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従って中間体７から調製した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．７４０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９９．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.53-8.57 (m, 1H), 8.15-8.17 (m, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.25-7.45 (m ,8H), 3.55-3.60 (m, 3H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 2.24 (t, J = 12.0 Hz, 2H), 1.95-2.04 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.70-0.85 (m, 4H), 0.25-0.35 (m, 2H). 1F NMR (CD3OD): δ ppm -113.26。
実施例３３．２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従って中間体８から調製した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝２．３４１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.58 (s, 1H), 8.16 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 0.8, 6.4 Hz, 1H), 7.55-7.74 (m, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.30-7.44 (m, 5H), 7.20-7.30 (m, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.50-3.60 (m, 1H), 3.35-3.35 (m, 1H), 3.04-3.08 (m, 2H), 2.85-2.95 (m, 1H), 2.22-2.28 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 6H), 0.28 (d, J = 5.6 Hz, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.37。
実施例３４．Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
ステップ１：２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン
ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中の５−フルオロ−２−ヨードフェノール（２００ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、（ブロモメチル）シクロプロパン（２２７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４６４ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）の混合物を、還流下で２時間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、（石油エーテルで溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−１−ヨードベンゼンを無色オイルとして得た。収量：２２０ｍｇ（９０％）。1H NMR (CDCl3): δ ppm 7.59-7.64 (m, 1H), 6.41-6.49 (m, 2H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.21-1.26 (m, 1H), 0.56-0.62 (m, 2H), 0.33-0.38 (m, 2H)。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（５ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１、ステップ２、１５０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロ−１−ヨードベンゼン（２２０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−Ｎ１，Ｎ２−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２８ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（１０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（３１７ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃にて１８時間撹拌した。混合物を、冷やし、次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（ＥｔＯＡｃで溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色オイルとして得た。収量：１１０ｍｇ（３６％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．０２９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６６．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 7.76-8.27 (m, 3H), 7.43-7.47 (m, 2H), 7.04-7.08 (m, 1H), 6.86-6.89 (m, 1H), 4.22-4.26 (m, 2H), 3.90 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.01-3.16 (m, 3H), 2.09-2.13 (m, 2H), 1.65-1.77 (m, 2H), 1.50 (s, 9H), 1.04-1.07 (m, 1H), 0.42-0.46 (m, 2H), 0.17-0.22 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -112.46。
ステップ３：１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の混合物に、氷冷水（２ｍＬ）下でＨＣｌ−ジオキサンを加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下でＲＴにて２時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮し、１０％ＮａＯＨ溶液によってｐＨ＝１０〜１２に塩基性化し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを黄色オイルとして得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：７０ｍｇ（９８％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５７３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３６６．０。
ステップ４：Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド
表題化合物を、実施例２８のステップ２および３に記載の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝２．３９５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.38 (s, 1H), 8.14 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.40-7.50 (m, 2H), 7.06 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.85-6.91 (m, 1H), 3.90 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10-3.19 (m, 3H), 2.96 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H), 2.25-2.40 (m, 2H), 2.13-2.16 (m, 2H), 2.04-2.07 (m, 2H), 1.92-1.99 (m, 2H), 1.85-1.88 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.20-1.40 (m, 4H), 1.04-1.17 (m, 3H), 0.40-0.45 (m, 2H), 0.10-0.18 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -112.01。
実施例３５．１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（実施例３４、ステップ３、２５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の混合物に、４−フルオロベンズアルデヒド（１７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージした。混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃にて１７時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを白色固形物として得た。収量：５．６ｍｇ（１８％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．９９９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７４．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.37 (s, 1H), 8.13 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.73-7.74 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 4H), 7.04-7.12 (m, 3H), 6.86-6.90 (m, 1H), 3.89 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.00-3.09 (m, 2H), 2.90-2.99 (m, 1H), 2.25-2.32 (m, 2H), 2.05-2.11 (m, 2H), 1.85-1.97 (m, 2H), 0.95-1.06 (m, 1H), 0.40-0.46 (m, 2H), 0.15-0.20 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -117.53, -112.06。
実施例３６．２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（８ｍＬ）中の２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（中間体１、ステップ３、１００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、Ｎ−（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）プロパン−２−アミン（European Journal of Organic Chemistry, 2013(11), 2179-2187; 2013に記載の方法に従って合成された）（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１１６ｍｇ、０．１６ｍＬ、１．１５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０〜１５℃にて１８時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に加え、酢酸エチルで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×２０ｍＬ）および塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、（酢酸エチルで溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（２−（（２−（（ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）（イソプロピル）カルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色固形物として得た。収量：１５０ｍｇ（８６％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８８３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝７６３．３。
ステップ２：２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド
表題化合物を、実施例１のステップ２に記載の方法に従って調製して、２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミドを得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．８７５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１５．４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.88-8.96 (m, 1H), 8.15-8.38 (m, 3H), 7.48-7.75 (m, 8H), 4.43 (s, 2H), 3.41-3.84 (m, 5H), 2.90-3.29 (m, 5H), 2.30-2.39 (m, 2H), 2.00-2.18 (m, 2H), 0.50-1.15 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -77.43 〜 -76.65, -110.86 〜 -110.48。
実施例３７．５−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１、ステップ２、２００ｍｇ、０．６６ｍｍｍｏｌ）の溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（８５ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（２４０ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（１３４ｍｇ、１．３２ｍｍｏｌ）とを加え、そして、その混合物を、ＲＴにて２日間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を、濃縮し、Ｉｓｃｏカラム（１００％ＤＣＭからＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを茶色オイルとして得た。収量：１００ｍｇ（３８％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７３９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９６．１。
ステップ２．５−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
表題化合物を、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを利用して、実施例１のステップ１および２に記載の方法に従って調製して、５−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ方法Ｆ：Ｒｔ＝０．７６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６４．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 9.06 (s, 1H), 8.34 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 8.27 (s, 1H), 7.68 (dd, J = 8.0 5.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 4H), 4.58 (s, 2H), 3.72 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.35-3.50 (m, 3H), 2.72 (s, 3H), 2.37 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H). 1F NMR (CD3OD): δ ppm -77.04, -113.78。
実施例３８〜４０．
以下の実施例を、実施例３７について先に記載した方法に従って合成した。
表４
実施例４１〜４１Ａ．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドおよび２−（３−（アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例４１Ａ）
ステップ１：２−（３−（アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例４１Ａ）
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ、無水）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼパン−１−カルボキシラート（中間体１４，４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ−ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えた。得られた混合物を、ＲＴにて２時間撹拌して、２−（３−（アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）（ＴＦＡ塩）を黄色オイルとして得た。収量：４．５ｍｇ（１６％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９６１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.85-9.00 (m, 1H), 8.25-8.35 (m, 2H), 8.05-8.15 (m, 1H), 7.65-7.80 (m, 1H), 7.35-7.65 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 0.5H), 3.60-3.75 (m, 0.5H), 3.30-3.50 (m, 5H), 2.55-2.65 (m, 3H), 1.80-2.35 (m, 6H), 0.25-1.25 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -76.94, -110.63。
ステップ２：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例４１）
無水ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中の２−（３−（アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（２０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、未精製）およびＮ−（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミド（中間体２１、８ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、２３〜２８℃にて１６時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、分取ＨＰＬＣ方法Ｄを使用して精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：６．９ｍｇ（３０％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝２．１５３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.10-8.25 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 4.40-4.50 (m, 0.5H), 3.45-3.60 (m, 0.5H), 3.10-3.25 (m, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.75-2.90 (m, 4H), 2.40-2.70 (m, 3H), 2.39 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 1.75-2.20 (m, 10H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.20-1.35 (m, 2H), 1.05-1.15 (m, 3H), 0.90-1.00 (m, 2H), 0.10-0.65 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.46。
実施例４２．５−（（４−（１−（４−フルオロ−２−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＣＨ３ＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１、ステップ２、４００ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）、２，５−ジフルオロベンズアルデヒド（３７８ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．７３ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）の混合物を、５０℃にて１８時間撹拌した。水（３０ｍＬ）を加え、次に、その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、Ｈ２Ｏ（３×３０ｍＬ）および塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡＣ＝１／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを茶色固形物として得た。収量：３２０ｍｇ（５１％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．９。1H NMR (CDCl3): δ ppm 9.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.29 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.70-7.73 (m, 1H), 7.54-7.56 (m, 1H), 7.42-7.45 (m, 2H), 7.08 (s, 1H), 4.20-4.23 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 4H), 1.97-2.02 (m, 3H), 1.42 (s, 9H)。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のヨウ化イソプロピルトリフェニルホスホニウム（４５０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）の混合物に、−７８℃にてｎ−ＢｕＬｉ（０．４２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ、ヘキサン中に２．５Ｍ）を加えた。混合物を、−７８℃にて１時間撹拌した。無水ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−ホルミルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２２０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、−７８℃にて２時間撹拌し、その後、ＲＴにて１８時間撹拌した。混合物を、−３０℃にて飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。次に、残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色オイルとして得た。収量：２００ｍｇ（７０％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７２６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５０．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−（２−メチルプロパ−１−エン−１−イル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）および乾燥Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ、１０％）の混合物を、Ｈ２（１５ｐｓｉ）下でＲＴにて３時間撹拌した。混合物を、セライトのパッドを通して濾過し、そして、濾液を、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（１−（４−フルオロ−２−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、１００％未精製）を無色オイルとして得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：６０ｍｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７４０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５２．１。
ステップ４．５−（（４−（１−（４−フルオロ−２−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
表題化合物を、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを利用して、実施例１のステップ１および２に記載の方法に従って調製して、５−（（４−（１−（４−フルオロ−２−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝１．７８２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.11-8.19 (m, 2H), 7.74 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.12-7.35 (m, 7H), 3.67 (s, 2H), 3.06-3.09 (m, 2H), 2.92-2.98 (m, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 3H), 2.01-2.10 (m, 3H), 1.84-1.91 (m, 2H), 1.16-1.48 (m, 1H), 0.62-0.66 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.87 〜 -116.24。
実施例４３．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（異性体の混合物）
表題化合物を、実施例１に記載の方法に従って、異性体の混合物として中間体２から合成した。ステップ２では、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．３。
実施例４３Ａ〜４３Ｂ．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（異性体１〜２）
実施例４３の化合物を、ＳＦＣ方法Ａによって分離して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの２つの異性体を得た。
異性体１：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９９８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.53-8.62 (m, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 3H), 6.95-7.15 (m, 3H), 4.30-4.40 (m, 0.5H), 3.52-3.70 (m, 2.5H), 2.85-3.30 (m, 3H), 2.30-2.60 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 1H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.10-0.45 (m, 3H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.43 〜 -113.08。
異性体２：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．９６６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５４１．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.53-8.62 (m, 1H), 8.12-8.19 (m, 1H), 7.63-7.70 (m, 2H), 7.34-7.50 (m, 3H), 6.95-7.15 (m, 3H), 4.30-4.40 (m, 0.5H), 3.52-3.70 (m, 2.5H), 2.85-3.30 (m, 3H), 2.30-2.60 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 3H), 1.75-1.90 (m, 2H), 1.45-1.65 (m, 1H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.10-0.45 (m, 3H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.42 〜 -113.07。
実施例４４．５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（異性体の混合物）
ＭｅＯＨ（２５０ｍＬ）中の中間体２（８．４ｇ、２１．２９ｍｍｏｌ、未精製、ＨＣｌ塩）の酸性脱保護によって入手した５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの溶液に、Ｅｔ３Ｎ（６．５ｇ、６３．８７ｍｍｏｌ）を加えた。１５分間の撹拌後に、１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドおよび２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルホルマート（中間体２４〜２４Ａ、８．８ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（２．７ｇ、４２．５８ｍｍｏｌ）の混合物を同様にして加えた。得られた混合物を、Ｎ２下で５０℃（油温）で２４時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、未精製の生成物を得た。残渣を、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。有機層を、塩水で洗浄し（２×４００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を、減圧下で濃縮して、未精製の生成物を得た。残渣を、（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝３０：１からＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝６／１、１％ＮＨ３−Ｈ２Ｏ含有）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色固形物として得た。収量：６．５ｇ（５２％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５６６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．２。
実施例４４Ａ〜４４Ｂ．５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（異性体１〜２）
実施例４４の化合物を、ＳＦＣ方法Ａによってさらに精製して、５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドの２種類の異性体を得た。
異性体１：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．６４４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.55-8.62 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 0.5H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.52-3.70 (m, 2.5H), 2.85-3.30 (m, 3H), 2.25-2.60 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 3H), 1.45-1.90 (m, 3H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.10-0.45 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.34 〜 -113.00。
異性体２：ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．６３８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８５．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.55-8.62 (m, 1H), 8.12-8.18 (m, 1H), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 7.10-7.15 (m, 3H), 4.35-4.40 (m, 0.5H), 3.95-4.00 (m, 2H), 3.80-3.85 (m, 2H), 3.52-3.70 (m, 2.5H), 2.85-3.30 (m, 3H), 2.25-2.60 (m, 3H), 2.05-2.25 (m, 3H), 1.45-1.90 (m, 3H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.10-0.45 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.41 〜 -113.08。
実施例４５〜５０．
以下の実施例を、中間体２を用いて開始した実施例１、ステップ１および２、ならびに適切な出発物質に関して記載した方法に従って合成した。
表５
実施例５１．２−（３−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
実施例５１を、実施例１のステップ１に記載の方法に従って中間体３から合成した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７７３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３５．３。
実施例５１Ａ．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、中間体３から開始して、実施例１に記載の方法に従って調製した。ステップ２では、ホルムアルデヒドを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８９３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４９．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.80-9.00 (m, 1H), 8.20-8.35 (m, 2H), 8.00-8.10 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 1H), 7.35-7.55 (m, 2H), 4.35-4.45 (m, 0.5H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 0.5H), 3.00-3.10 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.50-2.65 (m, 3H), 2.05-2.30 (m, 4H), 1.75-1.95 (m, 2H), 1.45-1.70 (m, 2H), 0.35-1.20 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -76.96, -110.73 〜 -110.88。
実施例５２．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７ｂ、５０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、パラホルム（３４ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５７ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＲＴにて０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２８ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、そして、その反応混合物を、６０℃にて１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：２８．３ｍｇ（５５％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．９３０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５７．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.59-8.65 (m, 1H), 8.20-8.30 (m, 1H), 7.93 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.70-7.75 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 4H), 7.18 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.40-4.50 (m, 0.5H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.03 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.40-2.65 (m, 6H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.25-0.55 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -112.79。
実施例５３〜５３Ａ．５−フルオロ−２−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（異性体１〜２）
ＭｅＯＨ（３ｍＬ、無水）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、ＲＴにて３０分間撹拌した。反応混合物を、６Ｎ ＨＣｌによってｐＨ＝７．０に中和し、そして、混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド１５ｍｇおよび５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを得た。
実施例５３（異性体１）：収量：９．５０ｍｇ；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．７９９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.54-8.62 (m, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 7.73-7.75 (m, 1H), 7.65-7.73 (m, 1H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.35-7.40 (m, 2H), 4.44-4.52 (m, 0.5H), 3.55-3.70 (m, 1.6H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.44-2.67 (m, 3H), 2.05-2.15 (m, 4H), 1.40-1.65 (m, 4H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.20-0.55 (m, 3H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.61 〜 -113.36。
実施例５３Ａ（異性体２）：収量：１．８０ｍｇ（４％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝０．８５１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.54-8.64 (m, 1H), 8.16-8.21 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.34-7.45 (m, 3H), 4.44-4.53 (m, 0.5H), 4.00-4.05 (m, 1H), 3.55-3.60 (m, 0.5H), 2.90-3.00 (m, 1H), 2.45-2.70 (m, 3H), 1.76-1.86 (m, 6H), 1.30-1.49 (m, 2H), 1.00-1.20 (m, 3H), 0.21-0.55 (m, 3H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.73 〜 -113.45。
実施例５４〜５４Ａ．２−（３−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（異性体１〜２、ＴＦＡ塩）
５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ、４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジメチルアミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ３ＣＮ（１２ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）とを加えた。得られた混合物を、５０℃にて１８時間撹拌した。混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドおよび２−（３−（ｃｉｓ−４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固形物として得た。
実施例５４（異性体１）：収量：５．０ｍｇ（１１％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝２．１９２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.83-8.93 (m, 1H), 8.26-8.32 (m, 2H), 8.06 (d, J = 11.2 Hz 1H),7.65-7.75 (m, 1H), 7.42-7.55 (m, 2H), 4.36-4.40 (m 0.5H), 3.65-3.75 (m 0.5H), 3.35-3.45 (m 2H), 2.55-3.20 (m, 9H), 2.23-2.35 (m, 3H), 1.65-1.85 (m, 3H), 0.45-1.15 (m, 8H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -111.17〜 -110.73, -76.64 〜 -76.93。
実施例５４Ａ（異性体２）：収量：６．４ｍｇ（１４％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝２．１４５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４３７．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.90-9.00 (m, 1H), 8.24-8.33 (m, 3H), 7.76-7.77 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 4.35-4.41 (m, 0.5H), 3.70-3.72 (m, 0.5H), 3.35-3.53 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 9H), 2.02-2.20 (m, 8H), 050-1.11 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.72 〜 -110.60, -76.94。
実施例５５〜５８．
以下の実施例を、実施例５４〜５４Ａについて記載した方法に従って合成した。
表６
実施例５９．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：５−フルオロ−２−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ、無水）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ、１００ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＢＨ４（１５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、１４〜２０℃にて１５分間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、シリカゲルによる分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）によって精製して、５−フルオロ−２−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを無色固形物として得た。収量：６０ｍｇ（５９％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６２５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１０．１。
ステップ２：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（６ｍＬ、無水）中の５−フルオロ−２−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）およびフェノール（７１ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下、ＴＨＦ（２ｍＬ、無水）中のＰＰｈ３（１９７ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の溶液およびＤＩＡＤ（１５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）を滴下してシリンジによって加えた。得られた混合物を、Ｎ２下で１３〜２２℃にて約４時間撹拌した。次に、反応混合物を、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。得られた残渣を、シリカゲルによる分取ＴＬＣ（石油エーテル／酢酸エチル＝１／３）によって精製して、未精製の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（８０ｍｇ）を得、そしてそれを、ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって再精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：１８．５ｍｇ（２５％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．８０１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８６．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.33-8.42 (m, 1H), 7.95-8.00 (m, 1H), 7.41-7.55 (m, 2H), 7.03-7.25 (m, 5H), 6.67-6.77 (m, 3H), 4.39-4.50(m, 1H), 4.14-4.32(m, 0.5H), 3.31-3.37 (m, 0.5H), 2.75-2.85 (m, 1H), 2.22-2.49 (m, 3H), 1.42-2.08 (m, 8H), 0.74-0.92 (m, 3H), 0.04-0.46 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.71 〜 -113.45。
実施例６０〜６０Ａ．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（異性体１〜２）
ステップ１：２−（３−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、無水）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ、２２０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮＨ４ＯＡｃ（８３ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（６８ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、Ｎ２下で５０℃にて２０時間撹拌した。混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（３−（４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＴＦＡ塩）を白色固形物として得た。収量：１１０ｍｇ（５０％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝０．４９４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４０９．１。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.80-9.10 (m, 1H), 8.25-8.40 (m, 2H), 8.05-8.20 (m, 1H), 7.70-7.80 (m, 1H), 7.40-7.60 (m, 2H), 4.30-4.45 (m, 0.5H), 3.70-3.80 (m, 0.5H), 3.20-3.30 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.55-2.70 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 3H), 1.90-2.10 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 3H), 0.35-1.20 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.86 〜 -110.60。
ステップ２．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例４５に記載の方法に従って調製し、ＳＦＣ方法Ａによって分離して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの２種類の異性体を得た。
実施例６０（異性体１）：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．１６４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.54-8.62 (m, 1H), 8.17-8.21 (m, 1H), 7.66-7.74(m, 2H), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.04-7.15 (m, 3H), 4.44-4.51 (m, 0.5H), 3.89 (s, 2H), 3.51-3.60 (m, 0.5H), 2.89-2.95 (m, 1H), 2.44-2.67 (m, 4H), 2.06-2.17 (m, 4H), 1.45-1.58 (m, 4H), 0.95-1.06 (m, 3H), 0.15-0.54 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.58〜 -113.35。
実施例６０Ａ（異性体２）：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．２３１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５５．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.53-8.61(m, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 7.66-7.73 (m, 2H), 7.34-7.47 (m, 3H), 7.00-7.12 (m, 3H), 4.43-4.47 (m, 0.5H), 3.84 (s, 2H), 3.52-3.58（m, 0.5H），3.05-3.15 (m, 1H), 2.90-2.95 (m, 1H), 2.43-2.66 (m, 3H), 1.75-2.05 (m, 8H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.15-0.50 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.56 〜 -113.33。
実施例６１〜６２．
以下の実施例を、実施例６０〜６０Ａについて先に記載した方法に従って合成した。
表７
実施例６３．２−（７−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよび２−（７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ安息香酸
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１８、３００ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル２，５−ジフルオロベンゾアート（２０５ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６４６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を１００℃にて１８時間撹拌した。次に、混合物を、高真空下で濃縮した。得られた残渣を、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５０ｍＬ×３）およびＤＣＭ／プロパノール（ｖ／ｖ、８０／２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を、酸性分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ安息香酸（ＴＦＡ塩）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを共に黄色固形物として得た。収量：２１１ｍｇ（４８％の収率）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７２５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．０。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の２−（７−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ安息香酸（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、８８．６％の純度）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＤＩＥＡ（１０３ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにて１８時間撹拌した。混合物を、高真空下で濃縮し、残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）溶液で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮した。未精製の残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／１から０／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色オイルとして得た。収量：５５ｍｇ（５４％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．７７４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６．１。
ステップ３：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃にてＨＣｌ／ジオキサン（３ｍＬ、４Ｎ）を加えた。反応混合物を、ＲＴにて２時間撹拌した。次に混合物を、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、１Ｎ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）溶液で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、濾液を減圧下で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、９１％、未精製）を黄色オイルとして得、そしてそれを、更なる精製なしで使用した。収量：５５ｍｇ（９１％未精製）。
ステップ４：２−（７−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
無水ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）ベンズアミド（４０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、未精製）、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル（３７ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１０μＬ）の溶液を、６〜２０℃にて０．５時間撹拌した。次に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２５ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を、５５℃にて４時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮した。残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、２−（７−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを白色固形物として得た。収量：１４．７ｍｇ（２６％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝２．１４０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６４．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.87 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.70-8.85 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.31 (s, 1H), 7.27 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.42-4.45 (m, 0.5H), 3.75 (s, 2H), 3.59-3.66 (m, 0.5H), 3.05-3.15 (m, 3H), 2.45-2.70 (m, 6H), 2.30-2.45 (m, 2H), 2.05-2.20 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.35-0.65 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -112.50 〜 112.80。
実施例６４．２−（７−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド
表題化合物を、実施例６３に類似した方法に従って調製した。ステップ２では、ジメチルアミンを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝２．００８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３６．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.85 (s, 1H), 8.72 (s, 1H), 7.66-7.71 (m, 2H), 7.45-7.50 (m, 1H), 7.36-7.41 (m, 2H), 7.26-7.31 (m, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.00-3.10 (m, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.25-35 (m, 2H), 2.10-2.10 (m, 2H), 1.75-1.90(m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -112.92。
実施例６５．５−（４−フルオロフェニル）−７−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
無水ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−（５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（中間体１８、３００ｍｇ、１．０ｍｍｍｏｌ）溶液に、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（２８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（３０５ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）と、Ｅｔ３Ｎ（２０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）とを加え、そして、その混合物を、ＲＴにて３日間撹拌した。混合物を濾過し、そして、濾液を、濃縮し、ＩＳＣＯカラム（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、１５％の収率）を茶色オイルとして得た。収量：６０ｍｇ（１５％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：Ｒｔ＝２．１２６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９７．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.80-9.00 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.58-7.62 (m ,2H), 7.29-7.33 (m, 2H), 4.20 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.16-3.22 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 2H), 2.09 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.65-1.84 (m, 2H), 1.46 (s, 9H). 1F NMR (CD3OD): δ ppm -115.84 〜 115.87。
ステップ２：５−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
無水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル４−（５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（１ｍＬ）を加え、そして、その混合物を、ＲＴにて２時間撹拌した。混合物を、濃縮し、ＮＨ３−Ｈ２ＯによってｐＨ＝１０に調整し、その後、凍結乾燥して、５−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジンを白色固形物としてを得た。収量：４５ｍｇ（９９％の未精製収率）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．８６５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９７．１。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.85-9.00 (m, 2H), 8.00 (s, 1H), 7.64-7.68 (m , 2H), 7.35-7.40 (m, 2H), 3.55 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.15-3.25 (m, 2H), 2.38 (t, J = 13.6 Hz, 2H), 2.13-2.24 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -115.75。
ステップ３：５−（４−フルオロフェニル）−７−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン
無水ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中の５−（４−フルオロフェニル）−７−（ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（２５ｍｇ、０．０８４ｍｍｍｏｌ）の溶液に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルバルデヒド（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１６ｍｇ、０．２５ｍｏｌ）を加えた。混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌した。混合物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、５−（４−フルオロフェニル）−７−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン（ＴＦＡ塩）を白色固形物として得た。収量：１９ｍｇ（５７％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：Ｒｔ＝０．６２９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．３。1H NMR (CD3OD z): δ ppm 9.23 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 7.71 (q, J = 4.4 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 7.2 3.6 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.46-3.51 (m, 3H), 3.23 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.41-2.47 (m, 4H), 2.33-2.40 (m, 1H), 1.76 (d, J = 12.8 Hz, 2H),1.40-1.46 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -77.19, -114.33。
実施例６６〜７３．
以下の実施例を、実施例６５について先に記載した方法に従って合成した。
表８
実施例７４．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにてＮａＨ（２６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ、鉱油中に６０％）を加えた。懸濁液を、ＲＴにて１５分間撹拌し、それに続いて、ＲＴにてｔｅｒｔ−ブチル３−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラート（２７３ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）を加えた。次に、反応混合物を、８０℃にて５時間加熱した。ＲＴに冷ました後に、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、それに続いて、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）を加えた。水層を、分離し、ＥｔＯＡｃ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。有機層を、合わせ、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、留去した。ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィー（１００％ヘキサンから１００％ＥｔＯＡｃ）を使用した未精製生成物の精製では、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５３ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝５．１９４；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４０．
ステップ２：２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸
ジオキサン（３ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−ヨード−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（９０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、（５−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）ボロン酸（８３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）、および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１ｍＬ）の懸濁液を、７０℃にて５時間加熱した。ＲＴに冷ました後に、標準的なワークアップを、ＥｔＯＡｃと水を使用して実施した。ＥｔＯＡｃ層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、留去して、未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−２−（メトキシカルボニル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。この未精製物質を、２ｍＬのＴＨＦおよび１ｍＬのＭｅＯＨで溶かした。４Ｎ ＮａＯＨ溶液（１ｍＬ）をＲＴにて加え、そして、その反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を、５ｍＬの水で希釈し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を、０℃に冷やし、２Ｎ ＨＣｌを使用してｐＨ＝〜４に酸性化した。生成物を、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５ｍＬ）を使用して酸性化水層から抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、留去して、ほぼ純粋な２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸（４０ｍｇ、２ステップにわたって４２％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝５．４８９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．５０．
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸（４０ｍｇ、０．０９１ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（２０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（０．０５ｍＬ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにてＨＡＴＵ（５８ｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を、ＲＴにて１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）を加え、そして、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。有機層を、合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、留去した。（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する）ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用した精製では、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６ｍｇ、３６％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ＝１．０３５分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９５．３２．
ステップ４：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
表題化合物を、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドを利用して、実施例４に記載の方法に従って調製した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝２．６６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４１．５８．1H NMR (CD3OD): 回転異性体の混合物 δ 9.03 (s, 1H), 8.45 (d, J = 6.8, 1H), 8.16 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 8.05-8.01 (m, 1H), 7.71-7.60 (m, 1H), 7.39-7.35 (m, 1H), 7.25-7.30 (m, 1H), 7.18-7.16 (m, 2H), 7.13-7.02 (m, 1H), 5.19-5.10 (m, 1H), 4.84-4.79 (m, 1H), 4.52-4.48 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 2H), 3.58-3.40 (m, 3H), 3.15-2.90 (m, 2H), 2.67 (s, 3H), 2.25-2.02 (m, 2H), 1.33-1.29 (m, 3H), 1.02-0.99 (m, 3H)。
実施例７８．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の１−（ピペリジン−４−イル）−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（４．２３ｇ、１６．６２ｍｍｏｌ、BMCL, 16(19), 5052-5056; 2006に記載の方法によって合成した）懸濁液に、Ｅｔ３Ｎ（４．５ｍＬ、３３．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、出発物質が完全に溶けたのが観察されるまで、穏やかに加熱した。次に、溶媒を留去し、そして、物質を、高真空下で十分に乾燥させた。物質を、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）で溶かし、Ｂｏｃ２Ｏ（４．３４ｇ、１９．９２ｍｍｏｌ）をＲＴにて加え、そして、反応混合物を、ＲＴにて５時間撹拌した。溶媒の留去では、〜２０％のｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを含有する未精製のｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．３グラム、＞９５％）を得た。この未精製物質を、更なる精製なしでそのまま次のステップに使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ＝０．７４８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２９．1H NMR (CD3OD): δ 8.41-8.36 (m, 2H), 7.72 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 4.58-4.50 (m, 1H), 4.30-4.26 (m, 2H), 3.02-2.85 (m, 2H), 2.41-2.30 (m, 2H), 1.88-1.84 (m, 2H), 1.49 (s, 9H)。
ステップ２：２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸
ＤＭＦ（８ｍＬ）中の〜２０％の未精製ｔｅｒｔ−ブチル１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−カルボキシラートを含有するｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１ｇ、３．１４ｍｍｏｌ）と、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（８００ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）と、ＣｕＩ（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ２ＣＯ３（１．５ｇ、４．６ｍｍｏｌ）と、１，１０−フェナントロリン（５０ｍｇ、１０ｍｏｌ％）との懸濁液を、７０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷まし、ＥｔＯＡｃ洗浄を伴ってセライトのプラグを通して濾過した。溶媒を除去して、未精製の２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸を得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝４．６５８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５７．５２．
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の上記の未精製２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（４５９ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）、ｉＰｒ２ＮＥｔ（１．６ｍＬ、９．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにてＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．５ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を、ＲＴにて１２時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を反応混合物に加えた。ＥｔＯＡｃ層を、分離し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、留去した。未精製物質を、（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する）ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ、２ステップにわたって５４％）を得た。1H NMR (CDCl3): 回転異性体の混合物 δ 8.32 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.29-7.25 (m, 1H), 7.20-7.17 (m, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.64-4.57 (m, 1H), 4.45-4.22 (m, 3H), 2.86-2.80 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.37-2.22 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 2H), 1.51 (s, 9H), 1.15-1.04 (m, 3H), 0.91 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
ステップ４：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド塩酸塩
ｉＰｒＯＨ（５ｍＬ）中の５Ｎ ＨＣｌ水溶液を、ＲＴにてｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６１０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）に加えた。ＲＴにて２時間撹拌した後に、溶媒を留去して、未精製の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩を得た。この物質を、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（４−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート
ＭｅＯＨ中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドＨＣｌ塩（２０ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．０２ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ）−４−（２−オキソエチル）（シクロヘキシル）カルバマート（２１ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＲＴにてＮａＢＨ３ＣＮ（６ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）を加え、そして、反応混合物を、ＲＴにて２４時間撹拌した。溶媒の留去および（ＤＣＭ中の１５％ＭｅＯＨで溶出する）ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーを使用した精製では、ｔｅｒｔ−ブチル（（ｔｒａｎｓ）−４−（２−（４−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（３０ｍｇ、＞９５％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝４．８４２分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３７．７０．
ステップ６：２−（１−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物を、実施例１のステップ４に記載の方法に類似した方法に従って調製し、そして、次のステップでそのまま使用した。ＬＣＭＳ：方法Ａ：ｔＲ＝０．４３８分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．３９．
ステップ７：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例２１に類似した方法に従って合成した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝３．１６１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝６１５．５３。1H NMR (CD3OD): 回転異性体の混合物 δ 8.56 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.4, 1H), 7.72-7.68 (m, 1H), 7.52-7.43 (m, 2H), 4.83-4.75 (m, 1H), 4.58-4.51 (m, 1H), 3.81-3.70 (m, 2H), 3.22-3.14 (m, 5H), 2.94 (s, 3H), 2.94-2.80 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.30-2.18 (m, 2H), 2.06-2.02 (m, 2H), 1.87-1.80 (m, 2H), 1.72-1.66 (m, 2H), 1.36-1.09 (m, 8H), 1.04 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例７９．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
表題生成物を、実施例７４に記載の方法に従って合成した。ステップ１では、ｔｅｒｔ−ブチル４−（（メチルスルホニル）オキシ）ピペリジン−１−カルボキシラートを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝１６分のうちの２．４２１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．６２。1H NMR (CD3OD): 回転異性体の混合物 δ 8.35 (bs, 1H), 8.14 (bs, 1H), 7.66-7.62 (m, 1H), 7.58-7.50 (m, 1H), 7.49-7.38 (m, 2H), 7.23-7.06 (m, 3H), 4.69-4.60 (m, 1H), 4.52-4.46 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.69-3.60 (m, 2H), 3.27-3.20 (m, 4H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.21-2.10 (m, 2H), 1.33-1.13 (m, 3H), 0.97 (d, J = 6.0 Hz, 3H)。
実施例８０．５−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の未精製ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（実施例７８、ステップ１、１００ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、（４−フルオロフェニル）ボロン酸（１００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（１６５ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．１５ｍｌ、１．０７ｍｍｏｌ）および４Åモレキュラーシーブ（１５０ｍｇ）の懸濁液を、ＲＴにて２４時間撹拌した。反応混合物を、ＤＣＭ洗浄を伴ってセライトのプラグを通して濾過した。ＤＣＭ溶液を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、留去した。未精製物質を、（ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨで溶出する）ＩＳＣＯフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製して、ｔｅｒｔ−ブチル４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５６ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝５．５０８；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．５８．
ステップ２：５−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル
表題化合物を、実施例７４に記載の方法に従って調製した。最終ステップでは、５−ホルミル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝３．６２３分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８１．５６。1H NMR (CD3OD): δ 8.54 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.92 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 7.64-7.61 (m, 2H), 7.50-7.36 (m, 5H), 4.89-4.90 (m, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.76-3.72 (m, 2H), 3.42-3.31 (m, 2H), 2.90-2.84 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 2.27-2.22 (m, 2H)。
実施例８１．２−（１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物を、実施例７９に記載の方法に従って合成した。最終的なステップ５では、１−シクロヘキサンアルデヒドを利用した。ＬＣ−Ｍ方法Ｃ：ｔＲ＝４．１５９分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０８．２。1H NMR (CD3OD,): 回転異性体の混合物 δ 8.41 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.51-7.40 (m, 2H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.55-4.50 (m, 1H), 3.80-3.75 (m, 2H), 3.28-3.17 (m, 2H), 3.03 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.92-2.81 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.22-2.12 (m, 2H), 1.90-1.72 (m, 6H), 1.43-1.05 (m, 8H), 1.00 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例８２．２−（１−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物を、実施例７９に記載の方法に従って合成した。最終ステップでは、５−ホルミル−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリルを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝４．２５１分；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０．６０。1H NMR (CD3OD): 回転異性体の混合物 δ 8.53 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.32-8.29 (m, 1H), 7.88-7.85 (m, 1H), 7.70-7.66 (m, 1H), 7.50-7.40 (m, 5H), 4.82-4.76 (m, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.56-4.49 (m, 1H), 3.74-3.70 (m, 2H), 3.40-3.31 (m, 2H), 2.90-2.80 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.69 (s, 3H), 2.22-2.17 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 3H), 1.00 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。
実施例８３．５−フルオロ−２−（１−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物を、実施例７９に記載の方法に従って合成した。最終ステップでは、４−フルオロベンズアルデヒドを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ＝３．６６０；［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．６５。1H NMR (CD3OD): 回転異性体の混合物 δ 8.60-8.50 (m, 1H), 8.32-8.28 (m, 1H), 7.85-7.81 (m, 1H), 7.69-7.66 (m, 1H), 7.60-7.57 (m, 2H), 7.50-7.45 (m, 2H), 7.29-7.24 (m, 2H), 4.87-4.70 (m, 1H), 4.55-4.51 (m, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.70-3.65 (m, 2H), 3.26-3.20 (m, 2H), 2.86-2.75 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.16-1.13 (m, 3H), 1.01 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。
実施例８４．５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１：５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）安息香酸
５００ｍＬのフラスコを、６−アザ−インドール（１０．０ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ）、５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（２４．７７ｇ、９３．１２ｍｍｏｌ）、Ｃｕ粉末（５．３８ｇ、８４．６５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２９．２ｇ、２１１．６ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）およびＮ−メチルピロリドン（ＮＭＰ）（２００ｍＬ）で満たした。混合物を、３回脱気し、Ｎ２を再充填し、その後、１５０℃に２時間加熱した。反応混合物を、ＲＴに冷まし、セライトのショートパッドを通して濾過し、ＭｅＣＮとＥｔＯＡｃ（それぞれ５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮して、ＭｅＣＮおよびＥｔＯＡｃを除去した。６Ｍ ＨＣｌ水溶液（２８ｍＬ）を、最終的なｐＨ＝６まで、撹拌しながらゆっくり加えた。得られた沈殿物を、濾過によって回収し、Ｈ２Ｏで洗浄して、４３．３ｇの生成物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５８分、２５７（Ｍ＋Ｈ）＋＝２５７．１。
ステップ２：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）安息香酸（０．２００ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢＯＰ）（４８９ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ、１．２ｅｑ）の懸濁液に、ｉＰｒ２ＮＨ（０．５５ｍＬ、３．９０ｍｍｏｌ、５ｅｑ）を加え、そして、透明な暗色溶液を形成した。次に、混合物を６時間撹拌した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮乾固した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、１６５ｍｇの所望の生成物を得、そしてそれを、次のステップでそのまま使用した。
ステップ３：２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
０℃に冷やしたＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（７００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（４４１ｍｍｏｇ、２．４８ｍｍｏｌ）、１．２ｅｑ）を一度に加え、そして、反応混合物を、ＲＴにて２時間撹拌した。反応混合物を、０℃に冷やし、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮乾固し、そして、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．８７３ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．９７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１８．１。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
１０ｍＬのＣＥＭ社製マイクロ波用試験管を、Ｎ２雰囲気下、２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（３０５ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（２４８ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３１０ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ−Ｐｄ−Ｇ２（１６ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）で満たし、１１０℃で１５分間加熱した。反応混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏと塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を、濃縮乾固し、そして、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３４２ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：１．１８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．１。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（３３６ｍｇ、０．６４５ｍｍｏｌ）を、５０ｐｓｉのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中のＨ２下、１０％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）を用いて２４時間水素化した。次に、反応混合物を、セライトパッドを通して濾過した。得られた残渣を、濃縮乾固し、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いたシリカゲルによるフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、２６３ｍｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：１．１７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２３．１。
ステップ６：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２６０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｍ ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ）を加え、そして、その混合物を、ＲＴにて３０分間撹拌した。反応混合物を、濃縮乾固し、２４７ｍｇの５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドをビスＨＣｌ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．１。
ステップ７：５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
ＭｅＯＨ（２．５ｍＬ）中のビスＨＣｌ塩（５０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）としての５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの溶液に、ＴＥＡ（３０μＬ）と、ＨＯＡｃ（１滴）と、２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルホルマート（中間体２４、３５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ３ＣＮ（７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を、４０℃にて２４時間加熱した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、４３．５ｍｇの所望の生成物をＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１３．１。1H NMR (CD3OD) δ: 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 3 H), 2.95 (m,1H), 2.93 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 8H), 0.25 (m, 2H)。
実施例８４Ａ．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
この化合物を、実施例８４に類似した方法に従って合成した。ステップ７では、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドを使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６１分；。（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６９．２。1H NMR (CD3OD) δ: 8.99 (brs, 1H), 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.48 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.41(td, J = 8.0, 2.8 Hz, 1H), 7.23-7.16 (m, 2H), 7.10 (m, 1H), 4.45 (m,1H), 4.36 (m, 1H), 3.61 (m, 4H), 3.30-3.14 (m, 3H), 2.95 (s, 1H), 2.20-1.87 (m, 4H), 1.38 (m, 3H), 1.09 (m, 3H), 0.90-0.51 (m, 6H)。
実施例８４Ｂ．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、実施例８４のステップ１から６に記載の方法に従って合成した。ステップ４では、ｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを利用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．５８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．２。
実施例８５．（Ｒ）−２−（５−（（３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルアセタート
０℃にてＤＣＭ（２ｍＬ）中の５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例４４、５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（３滴）を加え、続いてピリジン（３滴）を加えた。混合物を、３０分間撹拌し、そして、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）を加えて、反応をクエンチした。混合物を、さらにもう２０分間撹拌し、次に、反応混合物を濃縮乾固した。残渣を、ＥｔＯＡｃで抽出し、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で連続して洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮乾固し、そして、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、３６ｍｇの（Ｒ）−２−（５−（（３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルアセタートを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２７．１。1H NMR (CD3OD) δ: 8.62 and 8.54 (brs, 1H), 8.17 (brs, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.45-7.37 (m, 3H), 7.15 (m, 3H), 4.84-4.74 (m, 2H), 4.37 (m, 2H), 4.15 (m, 2H), 3.77-3.52 (m, 2H), 3.24-3.03 (m, 4H), 2.60 and 2.57 (m, 1H), 2.38 (m, 1H), 2.22-2.10 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 5H), 1.58 (m, 1H), 0.98 (m, 3H), 0.40 (m, 1H), 0.14 (m, 1H)。
実施例８６．（Ｒ）−２−（５−（（３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルステアラート
ステップ１：ステアロイルクロリド
０℃に冷やした乾燥ＤＣＭ（６ｍＬ）中のステアリン酸（４０９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化オキサリル（０．２１ｍＬ、２．８８ｍｍｏｌ）を加え、それに続いて、小液滴のＤＭＦを加え、そして、その混合物を、ＲＴにて１６時間撹拌した。反応混合物を、蒸発乾固し、そして、得られた残渣を、乾燥ＤＣＭ（１０ｍＬ）で溶解して、ＤＣＭ中の塩化ステアロイル水溶液（約０．１４４Ｍ）を得た。
ステップ２：（Ｒ）−２−（５−（（３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルステアラート
０℃に冷やした（Ｒ）−５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例４４Ａ、５０ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、上記塩化ステアロイル溶液（０．６ｍＬ、約０．０８６ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を、１０分間撹拌し、その後、ＭｅＯＨ（０．２ｍＬ）でクエンチした。反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、そして、ＮａＨＣＯ３水溶液と塩水で連続して洗浄した。有機相を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮乾固し、そして、得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４７ｍｇの（Ｒ）−２−（５−（（３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルステアラートを得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：１．４８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝８５１．２。1H NMR (CD3OD) δ: 8.60 and 8.52 (brs, 1H), 8.15 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.67-7.45 ( m, 3H), 7.13-7.09 (m, 3H), 4.37 (m, 2H), 4.13 (m, 2H), 3.71-3.51 (m, 2H), 3.17-2.99 (m, 4H), 2.57 (m, 1H), 2.36 (m, 1H), 2.21-2.08 (m, 5H), 1.82 (m, 2H), 1.52-1.14 (m, 34H), 0.98 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 0.40 (m, 1H), 0.11 (m, 1H)。
実施例８７．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例８４Ｂ）およびＮ−（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）メタンスルホンアミドを利用して、実施例７２に類似した方法によって合成した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２．２。1H NMR (CD3OD) δ: 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 3 H), 2.95 (m,1H), 2.93 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 8H), 0.25 (m, 2H)。
実施例８８．２−（３−（１−（（３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物を、実施例８４Ａに類似した方法によって６−ホルミル−３−メチル−２−オキソインドリン−３−カルボニトリル（中間体２０）から調製した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７９．２。1H NMR (CD3OD) δ: 8.58 (s, 1H), 8.18 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.40 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 3.54 (m, 1H), 3.36 (m, 1H), 3.21-3.10 (m, 3 H), 2.95 (m,1H), 2.93 (s, 3H), 2.22 (m, 2H), 2.13-1.81 (m, 10H), 1.52 (m, 2H), 1.45 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.29 (m, 2H), 1.07-1.01 (m, 8H), 0.25 (m, 2H)。
実施例８９．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−３−（メチルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−カルボキシラート（中間体１５、３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ／ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）を加え、そして、その混合物を、ＲＴにて１時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、１０％ＮａＯＨ溶液でｐＨ＝１２〜１４に塩基性化し、次に、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１、３×８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：２４０ｍｇ（９９％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．８６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２１．３。1H NMR (CD3OD,): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 4.40-4.55 (m, 0.5H), 3.55-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.90-3.00 (m, 6H), 2.40-2.70 (m, 5H), 1.00-1.50 (m, 5H), 0.20-0.55 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.35。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）カルバマート
無水ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（６０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−ホルミルシクロブチル）カルバマート（中間体２２、５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（４４ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃にて１８時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を残渣に加え、次に、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）カルバマートを無色オイルとして得た。収量：６５ｍｇ（７６％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６２０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６０４．３。
ステップ３：２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＣＭ（４ｍＬ、無水）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−３−（（５−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−２（１Ｈ）−イル）メチル）シクロブチル）カルバマート（６５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）に、０℃にてＴＦＡ（１ｍＬ）を加え、そして、その混合物を、２２〜２７℃にて２時間撹拌した。混合物を、１０％ＮａＯＨ溶液によってｐＨ＝１２〜１４に塩基性化し、ＤＣＭ／ｉ−ＰｒＯＨ（ｖ／ｖ＝１０／１．４×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−３−アミノシクロブチル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを無色オイルとして得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。収量：４０ｍｇ（７４％未精製）。
ステップ４：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−３−（メチルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＤＣＭ（３ｍＬ）中の２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−３アミノシクロブチル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（４０ｍｇ、０．５６ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にて（ＭｅＳＯ２）２Ｏ（３８ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、ＲＴにて１時間撹拌した。混合物を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）に加え、そして、ＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮し、そして、残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−３−（メチルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：６．３ｍｇ（１４％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．９６５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８２．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.15-8.20 (m, 1H), 7.76 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.65-7.70 (m, 1H), 7.35-7.50 (m, 3H), 4.45-4.55 (m, 0.5H), 3.90-4.00 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 0.5H), 3.25-3.30 (m, 1H), 2.90 (s, 3H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.40-2.70 (m, 12H), 2.15-2.25 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 2H), 1.00-1.10 (m, 3H), 0.20-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.53。
実施例９０〜９１．
以下の実施例を、実施例８９について先に記載した方法に従って合成した。
表１０
実施例９２．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（ｃｉｓ−３−（メチルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１）およびＮ−（（１ｒ、３ｒ）−３−ホルミルシクロブチル）メタンスルホンアミドから開始して、実施例１に関して記載した方法に従って合成した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．７５７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.70 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 4.35-4.55 (m, 0.5H), 3.70-3.85 (m, 1H), 3.55-3.65 (m, 0.5H), 3.00-3.10 (m, 2H), 2.92-3.00 (m, 1H), 2.91 (s, 3H), 2.70-2.95 (m, 3H), 2.40-2.70 (m, H), 2.20-2.35 (m, 3H), 2.00-2.10 (m, 2H), 1.80-2.00 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 2H), 0.95-1.15 (m, 3H), 0.15-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.39。
実施例９３．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：２−（３−（１−（２，２−ジメトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の混合物に、２−ブロモ−１，１−ジメトキシエタン（１７１ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２１１ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、次に、Ｎ２下で１１０℃にて１７時間加熱した。混合物を、水（３０ｍＬ）に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、２−（３−（１−（２，２−ジメトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを赤色オイルとして得た。収量：１１５ｍｇ（４７％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．５２８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４８３．１。
ステップ２：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２−（３−（１−（２，２−ジメトキシエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（１１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＣｌ水溶液（４ｍＬ、３Ｍ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、次に、Ｎ２下で７０℃にて１７時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２１１ｍｇの未精製、１００％の未精製収率）（ＨＣｌ塩）を赤色固形物として得た。収量：２１１ｍｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．４７４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５５．１。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート
ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−オキソエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２１１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１４６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、ｔｅｒｔ−ブチルピペリジン−４−イルカルバマート（１９４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）と、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）とを加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、次に、Ｎ２下で７０℃にて１５時間加熱した。混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１０／１で溶出する）シリカゲルによるカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマートを赤色固形物として得た。収量：１５６ｍｇ（５１％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．５７２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２１．３。
ステップ４：２−（３−（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１５ｍＬ）のｔｅｒｔ−ブチル（１−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）カルバマート（１５６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃にてＨＣｌ−ジオキサン（３ｍＬ）を加えた。混合物を、Ｎ２で脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２下でＲＴにて２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ａによって精製して、２−（３−（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＴＦＡ塩）を赤色固形物として得た。収量：１１８ｍｇ（９０％）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．７９０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２１．５。
ステップ５：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の２−（３−（１−（２−（４−アミノピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（８０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、ＴＦＡ塩）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（７６ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）および（ＭｅＳＯ２）２Ｏ（８０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、次に、Ｎ２雰囲気下、ＲＴにて０．５時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド）を白色固形物として得た。収量：１９．３ｍｇ（２１％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：０．８２０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９９．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.75-7.80 (m, 1H), 7.60-7.70 (m, 1H), 7.30-7.50 (m, 3H), 4.40-4.55 (m, 0.5H), 3.50-3.65 (m, 0.5H), 3.20-3.30 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.90-2.96 (m, 2H), 2.40-2.70 (m, 7H), 2.15-2.40 (m, 4H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 1.80-1.95 (m, 2H), 1.55-1.70 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.15-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.37。
実施例９４．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
無水ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（実施例１、ステップ１、５０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）、２−フルオロピリジン（４９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３３０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）の溶液を、８０℃にて３６時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、そして、残渣を、塩基性分取ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを白色固形物として得た。収量：１２．４ｍｇ（２１％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．９７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７２．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.61, 8.53 (s, 1H), 8.19 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.35-7.70 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.35-4.45 (m, 2.5H), 3.50-3.60 (m, 0.5H), 3.00-3.10 (m, 3H), 2.62, 2.43 (s, 3H), 2.05-2.15 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, 2H), 0.95-1.05 (m, 3H), 0.20-0.55 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.40。
実施例９５Ａ〜９５Ｂ．５−フルオロ−２−（３−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（異性体１〜２）
５ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ、６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ピロリジン−３−オール（１６ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、４５〜５０℃（油温）にて１８時間撹拌した。混合物を、分取ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−２−（３−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドの２種類の異性体を白色固形物として得た。
実施例９５Ａ（異性体１）：収量：２２．４ｍｇ（３２％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．１７１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.70 (m, 1H), 8.10-8.25 (m, 1H), 7.60-7.80 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 4.35-4.55 (m, 1.5H), 3.50-3.65 (m, 0.5H), 2.95-3.05 (m, 1H), 2.80-2.95(m, 2H), 2.70-2.80 (m, 1H), 2.35-2.70 (m, 4H), 2.05-2.30 (m, 6H), 1.40-1.85 (m, 5H), 0.95-1.15 (m, 3H), 0.10-0.65 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.46。
実施例９５Ｂ（異性体２）：収量：１４．１ｍｇ（２０％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．１１９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４７９．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.10-8.20 (m, 1H), 7.60-7.80 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 4.30-4.55 (m, 1.5H), 3.55-3.65 (m, 0.5H), 3.05-3.15 (m, 1H), 2.75-2.95(m, 2H), 2.40-2.70 (m, 5H), 2.05-2.40 (m, 4H), 1.70-2.00 (m, 7H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.20-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.59。
実施例９６〜１２０．
以下の実施例を、実施例９５Ａ〜９５Ｂについて先に記載した方法に従って合成した。
表１１
実施例１２１．５−（（３−（１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ、ｖ／ｖ＝２／１）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（５００ｍｇ、４．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（４．２２５ｇ、２１．１５ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（２．３７５ｇ、４２．３ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、Ｎ２で脱気し、７５℃にて４８時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。残渣を、（ジクロロメタン／メタノール＝１／０から１０／１で溶出する）シリカゲルによるＩＳＣＯカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートを茶色固形物として得た。収量：１．１ｇ（８７％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：０．６３６分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.67-8.69 (m, 1H), 8.09-8.15 (m, 1H), 7.84 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 7.10 (d, J = 5.6 Hz, 0.5H), 7.55 (s, 1H), 7.36-7.43 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 2.50-2.53 (m, 2H), 1.98-2.03 (m, 2H), 1.51-1.56 (m, 9H)。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
５０ｍＬの無水ＭｅＯＨおよび５０ｍＬの無水ＴＨＦ中のｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１．１ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１０ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、２０ｗｔ％）を加えた。混合物を、Ｈ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｈ２（５０ｐｓｉ）下、４５℃にて４８時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを黄色固形物として得、そしてそれを、更なる精製なしで次のステップに使用した。収量：１．０５ｇ（９５％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：０．６６９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０２．２。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
１６ｍＬの無水ＤＭＦ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５００ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎ２下で２，５−ジフルオロニトロベンゼン（３９６ｍｇ、２．４９ｍｍｏｌ）の加え、そして、その混合物を、７５℃にて１７時間撹拌した。次に、混合物を、水（５０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、（石油エーテル：酢酸エチル＝１／０から１／１で溶出する）シリカゲル（ＩＳＣＯ）によるフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを茶色オイルとして得た。収量：４５０ｍｇ（６２％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：０．７７３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．２。1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.4 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (dd, J = 7.6, 2.8 Hz, 1H), 7.59-7.63 (m, 1H), 7.50-7.54 (m, 1H), 7.05 (s, 2H), 2.95-2.96 (m, 4H), 2.88-2.92 (m, 5H), 1.49 (m, 9H)。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
８ｍＬのＨ２Ｏおよび１６ｍＬのＣＨ３ＣＨ２ＯＨ中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−フルオロ−２−ニトロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（４００ｍｇ、９０８．１３μｍｏｌ）の溶液に、Ｆｅ（２５３．６ｍｇ、４．５４ｍｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（４８５．８ｍｇ、９．０８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、９０℃にて１６時間撹拌した。混合物を、セライトを通して濾過し、減圧下で濃縮した。得られた残渣を、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で溶解し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、減圧下で濃縮して、未精製のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを茶色固形物として得た。収量：３６０ｍｇ（８６％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：０．７３４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１１．２。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
５ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アミノ−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１８０ｍｇ、４３８．５１μｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（２２３．８ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびピリジン（１７３．４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を加え、そして、その混合物を、２０℃にて１６時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮し、そして、得られた残渣を、（石油エーテル／ＥｔＯＡｃ＝１／０から０／１で溶出する）シリカゲルによるＩＳＣＯカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを茶色固形物として得た。収量：６３ｍｇ（３２％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：ｔＲ：０．７１０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４５３．２。1H NMR (CDCl3): δ 8.37 (m, 1H), 8.23-8.25 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.21-7.26 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.91-6.96 (m, 1H), 2.91-3.04 (m, 4H), 1.49 (m, 13H)。
ステップ６：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−エタンチオアミド−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
５ｍＬの無水トルエン中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−アセトアミド−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（６３ｍｇ、１３９．２２μｍｏｌ）の溶液に、ローソン試薬（６１．９ｍｇ、１５３．１４μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２下で１２５℃にて１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣を、（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１：０から１０：１で溶出する）シリカゲル（ＩＳＣＯ）によるフラッシュカラムによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−エタンチオアミド−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを茶色固形物としてを得た。収量：３０ｍｇ（４６％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：ｔＲ：０．７４５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４６９．２。
ステップ７：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
２ｍＬの無水ジオキサン中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−エタンチオアミド−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（２０ｍｇ、４２．６８μｍｏｌ）の溶液に、シクロプロパンカルボヒドラジド（８．６ｍｇ、８５．３６μｍｏｌ）を加えた。混合物を、Ｎ２で３回脱気およびパージし、それに続いて、Ｎ２下で１２０℃にて１２時間撹拌した。混合物を、減圧下で濃縮し、残渣を、分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを茶色固形物として得た。収量：５ｍｇ（２３％）；ＬＣＭＳ方法Ｅ：ｔＲ：０．６６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１７．１。
ステップ８：１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン
４ｍＬの無水ＣＨ２Ｃｌ２中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５ｍｇ、９．６８μｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（１ｍＬ、４Ｎ）を加え、そして、その混合物を、２０℃にて２時間撹拌した。次に、混合物を、減圧下で濃縮して、１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジンを黄色オイルとして得、そしてそれを、次のステップにそのまま使用した。収量：４ｍｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：２．０７０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４１７．２。
ステップ９：５−（（３−（１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン
１ｍＬの無水ＭｅＯＨ中の１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（４ｍｇ、９．６μｍｏｌ）の溶液に、ピリジン（３．８ｍｇ、４８．０２μｍｏｌ）と、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（２．３ｍｇ、１４．４１μｍｏｌ）と、ＮａＢＨ３ＣＮ（３ｍｇ、４８．０２μｍｏｌ）とを加え、そして、その混合物を、Ｎ２下で５０℃にて１６時間撹拌した。溶媒を、減圧下で除去し、そして、得られた残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ｅで精製し、それに続いて、凍結乾燥して、５−（（３−（１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オンを白色固形物として得た。収量：１．６０ｍｇ（３０％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．５１７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５６３．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.59 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.16-8.18 (m, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 7.60-7.71 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 6.99-7.00 (m, 2H), 6.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.88-3.08 (m, 3H). 1.93-2.15 (m, 6H), 1.74-1.75 (m, 2H). 1.34-1.40 (m, 2.5H), 0.86-0.95 (m, 2.5H).19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.97。
実施例１２２．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、中間体４および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒドから開始して、実施例１に記載の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．６２７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２７．２。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.54-8.61 (m, 1H), 8.17-8.20 (m, 1H), 7.75 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.64-7.69 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 7.35-7.38 (m, 1H), 7.01-7.14 (m, 3H), 4.42-4.47 (m, 0.5H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.50-3.61 (m, 0.5H), 3.14-3.24 (m, 1H), 2.77-2.96 (m, 2H), 2.60-2.69 (m, 2H), 2.42-2.49 (m, 3H), 1.95-2.06 (m, 1H), 1.01 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 0.21-0.54 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.34。
実施例１２３〜１２７．
以下の実施例を、実施例１２２について先に記載した方法に従って合成した。
表１２
実施例１２８〜１２８Ａ．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（メチル（（４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（異性体１〜２）
ステップ１：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（３ｍＬ、無水）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−オキソシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（中間体１７Ｂ、５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、メチルアミン（０．３ｍＬ、０．６０ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中の２Ｍ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（１５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、Ｎ２下で２３〜２７℃にて２４時間撹拌した。反応混合物を、１Ｎ ＨＣｌ水溶液によって中和し、分取ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製し、それに続いて、凍結乾燥して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを黄色固形物として得た。収量：３５ｍｇ（６９％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：０．８８２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２３．４。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.55-8.65 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.30-7.50 (m, 3H), 4.45-4.50 (m, 0.5H), 3.50-3.60 (m, 0.5H), 2.65-3.20 (m, 1H), 2.40-2.60 (m, 7H), 2.10-2.20 (m, 3H), 1.60-1.90 (m, 2H), 1.45-1.55 (m, 2H), 1.35-1.40 (m, 1H), 0.95-1.10 (m, 3H), 0.10-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.48。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバマート
ＭｅＯＨ（２ｍＬ、無水）の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（メチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２５ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバマート（２０ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ３ＣＮ（８ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、Ｎ２下で４０℃（油温）にて２０時間撹拌した。反応混合物を、濃縮し、シリカゲルによる分取ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ＝１０／１）によって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバマートを無色固形物として得た。収量：４０ｍｇ（１００％の収率、８０％の純度）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ：０．６７８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６３４．２。
ステップ３：２−（３−（４−（（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ、無水）中のｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）（メチル）アミノ）メチル）シクロヘキシル）カルバマート（４０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ、８０％の純度）の溶液に、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ、４Ｍ）を加え、そして、得られた混合物を、１８〜２５℃にて２時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮して、２−（３−（４−（（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドを黄色オイルとして得た。収量：４０ｍｇ（１００％未精製）；ＬＣＭＳ方法Ｆ：ｔＲ：０．８３８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５３４．４。
ステップ４：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（メチル（（４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ、無水）中の２−（３−（４−（（（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）メチル）（メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、ＨＣｌ塩）の溶液に、（ＭｅＳＯ２）２Ｏ（１３ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（３８ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、Ｎ２下でＲＴにて２０時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮し、そして、分取ＨＰＬＣ方法Ｄによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（メチル（（４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの２種類の異性体を白色固形物として得た。
実施例１２８（異性体１）：収量：３．４ｍｇ（７％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：２．２２９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.60-7.75 (m, 2H), 7.40-7.50 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 4.40-4.55 (m, 0.5H), 3.50-3.60 (m, 0.5H), 3.10-3.20 (m, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 1H), 2.40-2.52 (m, 4H), 2.25-2.40 (m, 5H), 2.15-2.25 (m, 2H), 1.95-2.15 (m, 6H), 1.25-2.65 (m, 7H), 1.00-1.10 (m, 5H), 0.15-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.48。
実施例１２８Ａ（異性体２）：収量：１０．６０ｍｇ（２３％）；ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．９２７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６１２．３。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.50-8.65 (m, 1H), 8.15-8.25 (m, 1H), 7.65-7.75 (m, 2H), 7.35-7.50 (m, 3H), 4.40-4.55 (m, 0.5H), 3.50-3.60 (m, 0.5H), 3.10-3.40 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.40-2.65 (m, 4H), 2.20-2.40 (m, 5H), 2.00-2.20 (m, 4H), 1.60-1.95 (m, 8H), 1.40-1.55 (m, 1H), 1.25-1.40 (m, 2H), 0.95-1.10 (m, 5H), 0.15-0.60 (m, 3H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -113.35。
実施例１２９．２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−ベンズアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ、無水）中の２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（実施例５７、２０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（２３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＥＡ（１９ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）および安息香酸（１０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、ＲＴにて１８時間撹拌した。反応混合物を、濃縮した、そして、残渣を、分取ＨＰＬＣ方法Ｂによって精製して、２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−ベンズアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（ＴＦＡ塩）を白色固形物として得た。収量：２３．９ｍｇ（８０％）；ＬＣＭＳ方法Ｃ：ｔＲ：０．７０７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５１３．１。1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.80-8.95 (m, 1H), 8.10-8.35 (m, 3H), 7.70-7.90 (m, 3H), 7.40-7.50 (m, 5H), 4.35-4.50 (m, 0.5H), 3.95-4.10 (m, 1H), 3.70-3.85 (m, 0.5H), 3.05-3.20 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 2.15-2.30 (m, 4H), 1.60-1.90 (m, 4H), 0.45-1.25 (m, 6H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm -110.82, -76.98。
実施例１３０〜１３３
以下の実施例を、実施例１２９について先に記載した方法に従って合成した。
表１３
実施例１３４．５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
ステップ１．５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸（ＨＣｌ塩）
１５℃に冷やした濃塩酸（５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３０ｍＬ）中の２−アミノ−５−フルオロ安息香酸（７．００ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、−５℃未満の反応温度を維持するような速度にて、亜硝酸ナトリウム溶液（３．１１ｇ、４５．１３ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。添加後に、それをさらに３０分間撹拌した。濃塩酸（１３ｍＬ）中の塩化スズ（ＩＩ）（２５．６７ｇ、１３５．３９ｍｍｏｌ）の新たに調製した溶液を、−５℃未満の温度を維持しながらゆっくり加えた。添加後に、それを−５℃にてさらに２時間撹拌した。沈殿物を、濾過によって回収し、冷水と酢酸エチルによって洗浄し、真空により乾燥させて、６．６４ｇの５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸ＨＣｌ塩を灰白色固形物として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．４１分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝１７１．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロイソニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート
Ｎ２雰囲気下、−７８℃にて、ＴＨＦ（３０．０ｍｍｏｌ、６０ｍＬ）中の新たに調製したＬＤＡ溶液に、３−フルオロピリジン（２．４３ｇ、２５ｍｍｏｌ）を滴下して加え、−７８℃にて３０分間撹拌した。次に、乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（メトキシ（メチル）カルバモイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（５．９９ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた混合物を、一晩かけてＲＴまでゆっくり加温し、その後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。それを、ＥＡで抽出し、Ｈ２Ｏ、塩水で連続して洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、蒸発乾固した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、４．９１ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロイソニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た。ＬＣＭＳ方法Ｄ：ｔＲ：１．４５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３０９．１。
ステップ３：２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸
ＤＭＦ（２０ｍｌ）中の５−フルオロ−２−ヒドラジニル安息香酸ＨＣｌ塩（１．１８ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−フルオロイソニコチノイル）ピペリジン−１−カルボキシラート（１．７６ｍｍｏｌ、５．７１ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．３６ｇ、１７．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、１３０℃にて４８時間加熱した。反応混合物を、１Ｍ ＨＣｌ水溶液によって中和し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機相を、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、そして、留去して、未精製の生成物２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸、１．８７ｇを得た。それを、更なる精製なしで次のステップに使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：１．１９分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４４１．１。
ステップ４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中の２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（１．０１ｇ、２．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（０．７ｍＬ、５．０５ｍｍｏｌ）イソプロピルメチルアミン（０．３５ｍｍｏｌ）、３．４４ｍｍｏｌ）、およびＢＯＰ（１．２２ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、３０分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈し、Ｈ２Ｏ、塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濾過し、そして、留去した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィーによって精製して、０．６１７ｇの所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：１．１３４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９６。
ステップ５〜６：５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド
表題化合物を、ステップ１および２を利用して、実施例１に記載の方法に従って合成した。ステップ２では、２−（５−ホルミル−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルホルマート（中間体２４）を利用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８６．１。1H NMR (CD3OD) δ: 9.30 (brs, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.81 (m, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.29-7.27 (m, 3H), 4.54-4.30 (m, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.98-3.68 (m, 5H), 3.49-3.31 (m, 3H), 3.13 (m, 1H), 2.76-2.57 (m, 3H), 2.38 (m, 1H), 2.16-1.88 (m, 3H), 1.15 (m, 1H), 0.9-0.68 (m, 5H)。
実施例１３５．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＣＥＭ社製１０ｍＬチューブを、４−クロロ−３−ニトロピリジン（０．３６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシラート（０．４６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）およびトリメチルアミン（１ｍＬ）で満たした。得られた溶液を、マイクロ波反応器で１００℃にて９０分間加熱した。ＲＴに冷めた時点で、混合物を、ＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移し、水（４×１０ｍＬ）、塩水（１０ｍＬ）で洗浄し、そして、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。濾過後に、溶媒を減圧下で除去して、未精製の生成物ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｇ、９５％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．９５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３２３．１。
ステップ２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−ニトロピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ−Ｃ（５０ｍｇ）を加えた；その混合物を、Ｈ２バルーン下、ＲＴにて１．５時間撹拌し、セライトパッドを通して濾過し、そして、濾液を、減圧下で蒸発乾固して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（０．７２ｇ）を得、そしてそれを、精製なしで次のステップに使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．７５分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝２９３．３。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ＴＨＦ（６ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（（３−アミノピリミジン−４−イル）アミノ）ピペリジン−１−カルボキシラート（１６７．５ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２５０μＬ）を加え、それに続いて、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１２３ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液をＲＴにて一晩撹拌した。次に、反応混合物を、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で希釈し、水（４×１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を除去し、そして、残渣を、フラッシュカラムにより精製して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４．９ｍｇ、４５％）を得た；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８８分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３３５．２。
ステップ４：２−（１−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ安息香酸
セプタム密閉バイアル中のｔｅｒｔ−ブチル３−（２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（７４．９ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−５−フルオロ安息香酸（５９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１，１０−フェナントロリン（５ｍｇ）、ＣｕＩ（２０ｍｇ）の混合物に、窒素下、ＤＭＦ（２ｍＬ）を加え、そして、得られた混合物を、１０分間脱気し、その密閉バイアル内で７０℃にて一晩加熱した。溶媒を高真空下で除去し、残渣をＥｔＯＡｃでスラリー化し、セライトを通して濾過し、そして、セライトパッドをＭｅＯＨで洗浄した。合わせた有機溶媒を除去して、未精製の生成物を得、そしてそれを、次のステップに使用した。ＬＣ−ＭＳ ｔＲ＝０．９７分。
ステップ５：ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート
ステップ４からの未精製の生成物に、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（１００μＬ）およびＥｔ３Ｎ（２００μＬ）を加え、それに続いて、カップリング試薬ＢＯＰ（５０ｍｇ）を加え、そして、得られた溶液をＲＴにて一晩撹拌した。次に、ＥｔＯＡｃを加え、その混合物を水で洗浄した。有機層を真空下で留去し、残渣をフラッシュカラムを通して精製し、そして、生成物を、ＤＣＭ中の１０％ＭｅＯＨ下で溶出して、ｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラートを得た（３４．７ｍｇ、ステップ４から〜３０％の収率）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２８．３。
ステップ６：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（ピペリジン−３−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（３−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシラート（３４．７ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２００μＬ）を加えた；その溶液を、ＲＴにて３０分間撹拌し、溶媒を除去し、そして、未精製の生成物を精製なしで次のステップに使用した；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５２分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４２８．１。
ステップ７：５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中のステップ６からの未精製の生成物の溶液に、ＮａＯＡｃ（１４ｍｇ）、および２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（２１ｍｇ）を加えた。得られた混合物を、ＲＴにて１５分間撹拌し、そしてその時点で、ＮａＣＮＢＨ３（１５ｍｇ）をその溶液に加えた。得られた混合物を、
５０℃にて一晩加熱して、透明溶液を得、そしてそれをそのまま、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た（１．２０ｍｇ）；ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５４分（；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５７４．６）。1H NMR (MeOH-d4): δ 9.01 (br, 1 H), 8.51 (s, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.38-7.04 (m, 5 H), 4.65 (m, 1 H), 4.48 (m, 1 H), 4.31 (m, 2 H), 3.83 (m, 4 H), 2.87 (m, 2 H), 2.52 (m, 1 H), 2.15 (m, 3 H), 1.99 (m, 1 H), 1.32-0.82 (m, 6 H)。
実施例１３６．ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート
ステップ１：ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート
密閉２５ｍＬバイアルを、２−（３−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（実施例８４、ステップ３）（０．５８ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、カリウム（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）アゼチジン−３−イル）トリフルオロボラート（０．４６ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）、Ｒｕ−Ｐｈｏｓ−Ｐｄ（５０．５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、およびＫ３ＰＯ４（１．４７ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）で満たし、そして、そのバイアルを、密封し、窒素でパージした。１，４−ジオキサン／水（６ｍＬ：２．２ｍＬ）の脱気混合物を、窒素雰囲気下で加えた。バイアルを１２０℃にて一晩加熱した。ＬＣ−ＭＳでは、〜２０パーセントの変換を示した。ＲＴに冷ました後に、混合物を、ＥｔＯＡｃ（〜５０ｍＬ）を用いて分液漏斗に移し、水（４×１０ｍＬ）と塩水（１０ｍＬ）で洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、そして、残渣を、フラッシュカラム（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）で精製して、出発物質の回収と共に、ｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（１２０ｍｇ、１７％）を得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝１．０７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝４９５．５。1H NMR (MeOH-d4): δ 8.94 (br, 1 H), 8.32 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.31 (s, 1 H), 8.18 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 8.4, 4.4 Hz, 1 H), 7.45 (ddd, J = 8.4, 8.0, 2.8 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J = 8.0, 2.8 Hz, 1 H), 4.47 (m, 2 H), 4.19 (m, 1 H), 4.04 (m, 2 H), 3.64 (m, 1 H), 3.34 (m, 1 H), 1.44 (s, 9 H), 1.37 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.08 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 0.79, 0.61 ( two br, 6 H)。
ステップ２：２−（３−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
ＤＣＭ（２ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−カルボキシラート（実施例１３６、１２０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（１００μＬ）を加えた。溶液をＲＴにて一晩撹拌し、溶媒を除去し、そして、未精製の生成物を精製なしで次のステップに使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３９５．５。
ステップ３：ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート
ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の上記の未精製の生成物（〜０．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＯＡｃ（２４ｍｇ）、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−オキソエチル）シクロヘキシル）カルバマート（３６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を加え、そして、得られた混合物を、ＲＴにて１５分間撹拌し、そして、その時点で、ＮａＣＮＢＨ３（１５ｍｇ）をその溶液に加えた。得られた混合物を、ＲＴにて１時間撹拌して透明溶液を得、そしてそれを、そのまま分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマートをＴＦＡ塩として得た（２６．３ｍｇ）。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．８７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２０．７。
実施例１３７．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ステップ１：２−（３−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート（２４ｍｇ、０．０３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（５０μＬ）を加えた。溶液を、ＲＴにて一晩撹拌し、溶媒を除去し、そして、残渣を、ＤＣＭ（５ｍＬ）で溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液で洗浄した。有機層を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空中で濃縮して、２−（３−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミドを遊離アミンとして得、そしてそれを、精製なしで次のステップに使用した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．５０分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５２０．５。
ステップ２：５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の上記の２−（３−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−アミノシクロヘキシル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（〜１８ｍｇ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（５０μＬ）を加えた。得られた溶液を、−３０℃に冷やし、そして、メタンスルホン酸無水物を加えた。溶液を、ＲＴまで加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去した後に、残渣を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５９８．７。
実施例１３８．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、２−（３−（アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド（０．０５ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−ホルミルシクロヘキシル）カルバマート（１４ｍｇ）から開始して、実施例１３６、ステップ３に記載の方法に従って合成した。生成物を、分取ＲＰ−ＨＰＬＣ方法Ｅによって精製して、５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドをＴＦＡ塩として得た。ＬＣＭＳ方法Ｂ：Ｒｔ＝０．６３分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５８４．６。
実施例１３９〜１３９Ａ．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（４−（２−（メチルスルホンアミド）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（異性体１〜２）
ステップ１：Ｎ−（（２ｓ，４ｒ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メタンスルホンアミド
１．０ｍｍｏｌのｔｅｒｔ−ブチル（２ｓ，４ｒ）−２−アミノ−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−カルボキシラートを、ピリジン／ＤＣＭ（５ｍＬ、１：１０）中でメタンスルホン酸無水物（１．０ｍｍｏｌ）とＲＴにて３０分間反応させた。水を加え、そして、生成物をＤＣＭ中で分離させ、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして、溶媒を減圧下で除去した。未精製の生成物を、１．０ｍＬのＴＦＡでＲＴにて２時間処置し、そして、過剰なＴＦＡを除去した。
ステップ２．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（４−（２−（メチルスルホンアミド）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（異性体１〜２）
表題化合物を、中間体１７ＢおよびＮ−（（（２ｓ，４ｒ）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−２−イル）メタンスルホンアミドから開始して、実施例１のステップ２に記載の方法に従って合成した。２種類の異性体を、ＳＦＣ方法Ａによって分離した。
実施例１３９（異性体１）：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．２５４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２４．３。
実施例１３９Ａ（異性体２）：ＬＣＭＳ方法Ｄ：Ｒｔ＝１．２８４分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝６２４．３。
実施例１４０．５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
表題化合物を、中間体４および５−ベンゾオキサゾールカルボキシアルデヒド、２，３−ジヒドロ−２−オキソ−から開始して、実施例１に記載の方法に従って合成した。ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｔＲ：０．８１７分；（Ｍ＋Ｈ）＋＝５５６．３。
実施例１４１．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドモノ−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ムケート）塩
ステップ１．ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ＭｅＯＨ（１，０５０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン（７０ｇ、０．５９ｍｏｌ）の溶液に、ＫＯＨ（８３ｇ、１．４８ｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチル３−オキソピペリジン−１−カルボキシラート（２５９ｇ、１．３０ｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を、７５〜８０℃（油浴の温度）にて１８時間撹拌した。反応混合物を、減圧下で濃縮してＭｅＯＨを除去し、次に、Ｈ２Ｏ（７００ｍＬ）を加え、そして、その混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。有機層を濾過し、そして、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（２×１５０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（７５ｇ、４２％の収率）を白色固形物として得た。有機層を、約２５０ｍＬまで減圧下で濃縮した。残渣を、５〜９℃にて１８時間撹拌した。残渣を濾過し、そして、濾過ケーキを、ＥｔＯＡｃ（２×６０ｍＬ）で洗浄して、ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとの混合物（ＬＣＭＳにより１：３．５；（２８ｇ、１６％の収率）を白色固形物として得た。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート：収量：７５ｇ（４２％）；Ｒｔ値：０．５７０（ＬＣＭＳ方法Ｃ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１。1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ ppm 8.65-8.70 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.05-8.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.70-7.90 (m, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.35-7.50 (m, 1H), 3.60-3.75 (m, 2H), 2.50-2.60 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.00-2.10 (m,2H), 1.55-1.60 (m, 9H)。
ｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートとの混合物：Ｒｔ値：０．５６８（ＬＣＭＳ方法Ｃ）；（Ｍ＋Ｈ）＋＝３００．１。
ステップ２．２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸および２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸
ＤＭＦ（１３ｍＬ、０．２６Ｍの反応濃度）中のｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラートおよびｔｅｒｔ−ブチル５−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（１ｇ、３．３４ｍｍｏｌ、〜１０：１の異性体の比）、５−フルオロ−２−ヨード安息香酸（９７７ｍｇ、３．６７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１５ｇ、８．３３ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（６３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）ならびに１，１０−フェナントロリン（６０ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）の懸濁液を、１５分間、Ｎ２で脱気した。次に、反応混合物を、Ｎ２下に置き、７０℃で２４時間加熱した。次に、反応物を、室温に冷まし、少量のＤＭＦを使用してＣｅｌｉｔｅ（登録商標）のプラグを通して濾過して、濾過ケーキをすすいだ。ＤＭＦ溶液を、０℃に冷やし、１Ｎ ＨＣｌ水溶液（〜１０ｍＬ）を加え、〜５のｐＨを維持し、それに続いて、Ｈ２Ｏ（〜１０ｍＬ）および抽出のためのＥｔＯＡｃを加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、そして、水層（ｐＨ〜５）を、ＥｔＯＡｃでさらに３回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を合わせ、Ｈ２Ｏで洗浄し、それに続いて、塩水で洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、ＥｔＯＡｃ層を留去し、そして、得られた残渣を、高真空下で一晩乾燥させて、〜２グラムの未精製の２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，４，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸および２−（３−（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ安息香酸（＞１０：１の異性体の比）を得た。未精製物質を、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：５．７４８分（ＬＣＭＳ方法Ｇ）：４３８．４７（Ｍ＋１）。1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.52-8.48 (m, 1H), 8.20-8.15 (m, 1H), 8.07 (bs, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.85 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.76 (s, 1H), 7.55 (bs, 1H), 7.42 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 3.67 (bs, 2H), 2.50-2.47 (m, 2H), 2.06-2.01 (m, 2H), 1.54 (s, 9H)。
ステップ３．ｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート
ＥｔＯＡｃ（９ｍＬ）中のステップ２からの未精製の混合物（３．３４ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルプロパン−２−アミン（７３１ｍｇ、１０．０２ｍｍｏｌ）およびｉＰｒ２ＮＥｔ（１．７４ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、〜１０℃にて、ＥｔＯＡｃ（６ｍＬ、１０．０２ｍｍｏｌ）中のＴ３Ｐの５０ｗｔ％溶液を滴下して加えた。反応物を、２時間撹拌し、０℃に冷やし、そして、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（〜１０ｍＬ）をゆっくり加えた。ＥｔＯＡｃ層を分離し、そして、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。ＥｔＯＡｃ層を、合わせ、そして、飽和ＮＨ４Ｃｌ、Ｈ２Ｏ、および塩水を洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた後に、ＥｔＯＡｃ層を、留去して、１．６５グラムの未精製のｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（純度：ＬＣＭＳ分析に基づいて〜９０％）を得た。この物質を、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：６．２４７分（ＬＣＭＳ方法Ｇ）；４９３．５５（Ｍ＋１）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）表題化合物を、ＮＭＲによって回転異性体の混合物として観察し、主要な回転異性体の異性体ピークを表にし、提供する：δ 8.07-8.68 (m, 1H), 8.35-8.32 (m, 1H), 7.88 (d, 1H, J = 5.2 Hz), 7.62 (bs, 1H), 7.55-7.52 (m, 1H), 7.43-7.41 (m, 1H), 7.29-7.18 (m, 2H), 4.65-4.75 (m, 1H), 3.60-3.65 (m, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 2H), 1.90-2.00 (m, 2H), 1.57 (s, 9H), 0.95-0.94 (m, 3H), 0.56-0.59 (m, 3H)。
ステップ４．５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドおよび５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の未精製のｔｅｒｔ−ブチル５−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシラート（ステップ３、５５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ、＞１０：１のピペリジンオレフィン異性体の比）の溶液に、濃塩酸（０．５０ｍＬ）を室温にてゆっくり加えた。反応物を、４０℃にて４時間加熱した。ＬＣＭＳは、出発物質からのＢＯＣ基の脱保護、ならびに出発物質における＞１０：１の比のオレフィン異性体からのヘミ−アミナール５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドおよび５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの形成を示した。溶媒を除去して、ガラス状の泡状物質として５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミドおよび５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドの塩酸塩の混合物を得た。この未精製物質を、更なる精製なしで次のステップにそのまま使用した。ＬＣＭＳ：１．６８分（ＬＣＭＳ方法Ｇ）：
５−フルオロ−２−（３−（２−ヒドロキシピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド（Ｍ＋１）：４１１．１８。
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１，２，５，６−テトラヒドロピリミジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（Ｍ＋１）：３９３．１５。
ステップ５．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩
ＥｔＯＨ中のステップ４からの未精製の生成物（１．１０ｍｍｏｌ）および５ｍｏｌ％Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ、５０％Ｈ２Ｏ）（４ｍＬ、０．２５Ｍ反応濃度）の懸濁液を、真空にし、そして、Ｈ２バルーンで２回再充填した。懸濁液を、１ａｔｍのＨ２下に置き、４０℃〜４５℃の間で１５時間加熱した。反応混合物を、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）を通して濾過し、留去して、ガラス状の泡状物質を得た。このＨＣｌ塩物質を、ＩＰＡＣと共に粉砕して、灰白色固形物（４５０ｍｇ；ＬＣＭＳにより〜８６％の純度）を得た。ＬＣＭＳ：１．６８分（ＬＣＭＳ方法Ｇ）；（Ｍ＋１）：３９５．２５。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）表題化合物を、ＮＭＲによって回転異性体の混合物として観察した；主要な回転異性体の異性体ピークを表にし、記載する：δ 8.62 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.20-8.16 (m, 1H), 7.74 (d, 1H, J = 5.6 Hz, 7.66-7.65 (m, 1H), 7.44-7.36 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.34 (d, 1H, J = 2.4 Hz), 4.49-4.42 (m, 1H), 3.10 (bs, 1H), 3.11-3.04 (m, 2H), 2.68-2.59 (m, 2H), 2.44 (s, 3H), 2.15 (bs, 1H), 1.84-1.68 (m, 3H), 1.00 (d, 3H, J = 6.4 Hz), 0.20 (d, 3H, J = 6.4 Hz)。
ステップ６．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（遊離塩基）
ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド塩酸塩（４．３６ｇ、９．３３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ｋ２ＣＯ３（５．５９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、３０分間撹拌し、濾過し、そして、ＭｅＣＮで洗浄した。濾液を濃縮して、５．８４ｇの５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドのビス炭酸塩を明色固形物として得た。
ビス炭酸塩（４．２８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）中に懸濁し、そして、１Ｍ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を加えた。混合物を１０分間撹拌し、有機相を、塩水（３×３０ｍＬ）で分離および洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮して、３．０１ｇの５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを灰白色泡状物質として得た。
ステップ７．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド
ＥｔＯＡｃ／ＤＭＦ（５／５ｍＬ）中の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（５５５ｍｇ、１．４０７ｍｍｏｌ）、２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−カルバルデヒド（２７３ｍｇ、１．６８８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（２０９ｍＬ、２．８１４ｍｍｏｌ、２ｅｑ）を加え、そして、その混合物を、１０分間撹拌し、その後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（７４５ｍｇ、３．１５８ｍｍｏｌ、２．５ｅｑ）を加えた。混合物を、Ｎ２雰囲気下、５０℃にて２．５日間加熱し、次に、減圧下で反応混合物からＥｔＯＡｃを除去した。６Ｍ ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を残渣に加え、そして、その混合物を、９０℃にて１６時間撹拌した。次に、反応混合物を、ＲＴまで冷まし、そして、固形物が全く水相と有機相の間に固形物が沈殿しなくなるまで、ＥｔＯＡｃ（各回３０ｍＬ）で抽出した。水相を、ＮａＯＨ水溶液でｐＨ〜１０まで塩基性化した。塩水（３０ｍＬ）を加え、そして、その混合物を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）を含有するＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。分離した有機相を、塩水（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、そして、濾過した。濾液を濃縮して、６８１ｍｇの５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドを灰白色泡状物質として得た（収量８９％、純度≧９９％）。ＬＣＭＳ ｔＲ＝７．２５分（ＬＣＭＳ方法Ｇ）。1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 8.62 and 8.54 (m, 1H), 8.17 (m, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 7.10 (s, 1H), 7.05-6.98 (m, 2H), 4.36 (m, 0.5 H), 3.72-3.52 (m, 2.5H), 3.21-2.88 (m, 3.5H), 2.68 (m, 1.5H), 2.57-2.47 (m, 1.5H), 2.17-2.10 (m, 3.5H), 1.85 (m, m, 2.5H), 1.57 (m, 1H), 1.00 (m, 2.5H), 0.37 (m, 1H), 0.13 (m, 1H)。
ステップ８．５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（ムケート）塩
５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（ステップ７、６８１ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）に、（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸（すなわち、粘液酸；２６５ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、脱イオンＨ２Ｏ（４ｍＬ）、およびＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加えた。混合物を、透明溶液になるまで、８０〜９０℃にて加熱した。溶液をＲＴに冷まし、そして、ＥｔＯＨ（７ｍＬ）を、撹拌（３００ｒ／分）しながらゆっくりを加えた。混合物を、ＲＴにて２４時間撹拌し、次に、濾紙を通して濾過した。そのケーキを、Ｈ２Ｏ／ＥｔＯＨ（１／２、ｖ／ｖ、２０ｍＬ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）、およびＥｔ２Ｏ（１０ｍＬ）で連続して洗浄した。得られたケーキを、回収し、そして、乾燥させて、７７４ｍｇの所望の生成物として５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸塩（１：１）を得た。収率８１．８％；純度９９．９％。1H NMR (400 MHz, D2O): δ 8.85 and 8.76 (br, 1H), 8.30 (m, 1H), 8.16 (m, 1H), 7.96 (m, 1H), 7.72 (m, 1H), 7.52 (m, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 3H), 4.61-4.51 (m, 1H), 4.38 (m, 1H), 4.33 (s, 2H), 3.97 (s, 2H), 3.73-3.40 (m, 4 H), 3.18 (m, 2H), 2.49 (m, 3H), 2.31-2.17 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.87 (m, 1H), 1.02-0.98 (m, 3H), 0.19 (m, 2H)。
Ｘ線粉末回折（ＸＲＰＤ）パターンを、結晶５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸塩（ＸＲＰＤ方法Ａ）の代表的なサンプルについて測定し、図１に示す。代表的なサンプルのＸＲＰＤパターンは実質的に同一であり、かつ、目立たない結晶ピークを示すことがわかった。２θピークの代表的な一覧を表１４に提供する。
表１４
実施例１４２．結晶応答解析
パーセント結晶応答を、実施例１４１に記載の５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸塩の２種類の代表的なサンプル（サンプルＡおよびサンプルＢ）について測定した。Ｘ線粉末回折データには、回折ピークを規定する鋭いウェルの存在によって、結晶物質の存在が示唆されている。パーセント結晶応答は、実質的に、サンプルから総回折シグナルに対するパーセンテージとして表される、すべての結晶ピークに含まれた総回折シグナルである。サンプルからの回折応答を測定するために、実測データを、最初に、機器のバックグラウンドを除くことによって前処理し、次に、共通領域に対して正規化した。次に、前処理したデータを、２つのデジタルフィルタ、一方がコンプトンおよび熱散漫散乱を排除するためのフィルタ、およびもう片方がパターンから非結晶サンプル応答を除外するためのフィルタ、を通した。データをデジタルフィルタに通した後に残った総正規化強度のパーセンテージは、サンプル中の完全な結晶物質のパーセンテージを示す。デジタルフィルタを使用して決定したパーセント結晶応答値を、表１５にまとめる。これらの数字は、欠陥のある結晶物質を含んでいないので、結果として、サンプルの絶対パーセント結晶度の値ではない。表１５に提供されるパーセント結晶度の値は、同じ結晶多形体を含有するサンプル間のパーセント結晶度の相対比較を可能にする。
表１５
生物学的アッセイ
アッセイ１
ビオチン化（１）野生型ｍｅｎｉｎまたは（２）変異ｍｅｎｉｎ（Nature (2012) Vol.482, pp.542-548に記載されている）と、そのＣ末端にＦＬＡＧエピトープを有するＭＬＬ−ＡＦ９融合タンパク質とを使用したAlphaLISAアッセイによって、ｍｅｎｉｎ／ＭＬＬ結合に対する阻害剤化合物の効力を評価した。大腸菌においてｍｅｎｉｎタンパク質を発現させ、製造業者のプロトコルにしたがってEZ-Link（商標）スルホ−ＮＨＳ−ビオチン（ThermoFisher Cat.No. 21217）を使用して、ビオチンで共有結合的に改変した。ＨＥＫ２９３細胞において、ＡＦ９１−９２およびＣ末端ＦＬＡＧペプチドに融合されたＭＬＬ１−１，３９６を発現させ、２１，０００×ｇで１０分間清澄した溶解物として使用した。
化合物（ＤＭＳＯ溶液の２μＬ）をホワイト９６ウェルハーフエリアプレート（Corning Cat.No.3693）に分注し、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、０．０１％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミン（ＢＳＡ）および１ｍＭ ＤＴＴを含有する５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７．４）の４０μＬ中で、５ｎＭビオチン化ｍｅｎｉｎおよび適切な量のＭＬＬ−ＡＦ９−ＦＬＡＧ溶解物と共に室温で３０分間インキュベートした。このインキュベーション混合物に、４０μｌのAlphaLISA抗ＦＬＡＧアクセプター（PerkinElmer Cat.No.AL112C）およびストレプトアビジンドナー（PerkinElmer Cat.No.6760002）ビーズ（各１０μｇ／ｍＬ）を添加し、インキュベーションを室温で６０分間継続した。インキュベーションの終了時に、Envisionマルチラベルプレートリーダーによって、アルファ（化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ）シグナルを測定した。薄暗い蛍光灯下で、すべての工程を行った。
非阻害（ＤＭＳＯ）および完全阻害（１０μＭ ＭＩ−２−２，ＥＭＤ Millipore Cat.No.444825）対照に基づいて、％阻害値を計算した。４パラメータロジット非線形曲線フィッティング（XLFit, IDBS）を使用して、アッセイにおける化合物濃度に対して、これらの％阻害値を回帰した。ＩＣ５０値は、用量応答曲線上の変曲点として曲線フィッティングから求めたものであり、以下の表１４に示されている。
アッセイ２：（細胞増殖アッセイ）
細胞増殖に対する阻害剤化合物の効力を、ＡＴＰ定量化に基づくヒト急性単球性白血病細胞株ＭＶ−４−１１（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＲＬ−９５９１（商標））に対して評価した。ＭＶ−４−１１細胞または毒性対照ＨＬ６０細胞（ＡＴＣＣ（登録商標）ＣＣＬ−２４０（商標））を、試験化合物ありまたはなしで、３７℃、５％ＣＯ２にて７２時間、９６ウェル組織培養プレート（１ウェルあたり２００μＬの培地（１０％ＦＢＳ含有）中に１．６７×１０４細胞）内でインキュベートした。インキュベーション後に、各ウェルを、ピペッティングによって混合し、そして、各ウェルから９５μＬを、９６ウェル黒色OptiPlate（登録商標）プレート（PerkinElmer）のウェルに移した。等量のCellTiter-Glo（登録商標）Luminescent Cell Viability Assay試薬（Promega）を各ウェルに加え、それに続いて、オービタルプレートシェイカーにより５分間混合した。発光を、Wallac EnVision2104 Multilabel Reader（PerkinElmer）により計測して、ＡＴＰを定量した。試験化合物による細胞増殖のパーセント阻害を、阻害していない細胞増殖（ＤＭＳＯ）に対する、少なくとも１００×ＬＤ５０をもたらす濃度にて強力なｍｅｎｉｎ阻害剤を用いて処理した細胞に基づいて計算した。ＥＣ５０値を、化合物濃度に対してパーセント阻害の用量反応曲線に基づいて計算し、以下の表１４を示す。
アッセイ１および２のデータは、以下の表１に提供されている（「ｎ／ａ」は、該当データなしを指す；「＋＋＋」は、＜１００ｎＭを意味する；「＋＋」は、≧１００ｎＭかつ＜１０００ｎＭを意味する；「＋」は、≧１０００ｎＭを意味する）。
表１４



本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明したが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な実施例を変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示されてきた特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されると認識される。
本出願を通して引用されているすべての参考文献（論文参考文献、発行特許、公開特許出願および同時係属特許出願を含む）の内容は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に通常知られている意味と一致する。

Claims (62)

  1. 式Ｉの化合物または医薬として許容され得るその塩：
    ｛式中、
    環Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、または４〜１４員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｕは、ＮまたはＣＲＵであり、ここで、ＲＵは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノであり；
    部分
    は、以下から選択され：
    （式中、ＲＹは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノである）；
    Ｘは、ＦまたはＣｌであり；
    Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−および−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキレン基および該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ヒドロキシアルキル、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−、または−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−ＮＲｑ１−であり、ここで、各Ｒｑ１は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣ１−３ヒドロキシアルキルから独立して選択され、かつ、ここで、各Ｒｑ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
    Ｃｙは、連結Ｃ６−１４アリール、連結Ｃ３−１８シクロアルキル、連結５〜１６員ヘテロアリール、または連結４〜１８員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｚは、Ｃｙ２、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＰ（Ｏ）Ｒｃ３Ｒｄ３であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    各Ｃｙ１は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    各Ｃｙ２は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    ＲＣｙ１およびＲＣｙ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、Ｒｇから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
    各Ｒｇは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−２０アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択され；
    ｎは、０または１であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    ｒは、０、１または２であり；
    ａは、０または１であり；そして、
    ｂは、０または１である、
    ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている｝
    ここで、該化合物は：
    ではない。
  2. 前記式中：
    環Ａは、Ｃ６−１０アリール基、５〜１４員ヘテロアリール基、Ｃ３−１４シクロアルキル基、または４〜１４員ヘテロシクロアルキル基であり；
    Ｕは、ＮまたはＣＲＵであり、ここで、ＲＵは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノであり；
    部分
    は、以下から選択され：
    ここで、ＲＹは、Ｈ、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、アミノ、Ｃ１−４アルキルアミノ、またはＣ２−８ジアルキルアミノであり；
    Ｘは、ＦまたはＣｌであり；
    Ｌは、−Ｃ１−６アルキレン−および−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−から選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキレン基および該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されており；
    Ｑは、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（＝Ｏ）−、−Ｓ（＝Ｏ）２−、−Ｃ（＝Ｏ）−、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−、−ＮＲｑ１Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｑ１−、−Ｓ（＝Ｏ）２ＮＲｑ１−、−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−、または−Ｃ（＝ＮＲｑ２）−ＮＲｑ１−であり、ここで、各Ｒｑ１は、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択され、かつ、ここで、各Ｒｑ２は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
    Ｃｙは、連結Ｃ６−１４アリール、連結Ｃ３−１８シクロアルキル、連結５〜１６員ヘテロアリール、または連結４〜１８員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    各ＲＣｙは、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、および４〜１０員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ１、ＳＲａ１、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ１、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（＝ＮＲｅ１）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＯＲａ１、ＮＲｃ１Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、ＮＲｃ１Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ１、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ１Ｒｄ１、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ１、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ１Ｒｄ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃｙ１、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ２、ＳＲａ２、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ２、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（＝ＮＲｅ２）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＯＲａ２、ＮＲｃ２Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、ＮＲｃ２Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ２、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ２Ｒｄ２、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ２、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ２Ｒｄ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｚは、Ｃｙ２、Ｃ２−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｓ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、およびＰ（Ｏ）Ｒｃ３Ｒｄ３であり、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、Ｃｙ２、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ３、ＳＲａ３、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ３、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（＝ＮＲｅ３）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＯＲａ３、ＮＲｃ３Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、ＮＲｃ３Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ３、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ３、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ３Ｒｄ３から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５はそれぞれ、Ｈ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、およびＣ２−６アルキニルはそれぞれ、ハロ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ４、ＳＲａ４、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（＝ＮＲｅ４）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＯＲａ４、ＮＲｃ４Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、ＮＲｃ４Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ４、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ４Ｒｄ４、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ４、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ４Ｒｄ４から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    各Ｃｙ１は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ１から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    各Ｃｙ２は、Ｃ６−１４アリール、Ｃ３−１８シクロアルキル、５〜１６員ヘテロアリール、および４〜１８員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、ＲＣｙ２から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    ＲＣｙ１およびＲＣｙ２はそれぞれ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−４シアノアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキル、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、フェニル、Ｃ３−７シクロアルキル、５〜６員ヘテロアリール、および４〜７員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、ＣＮ、ＮＯ２、ＯＲａ５、ＳＲａ５、Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＯＣ（Ｏ）Ｒｂ５、ＯＣ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（＝ＮＲｅ５）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＯＲａ５、ＮＲｃ５Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、ＮＲｃ５Ｓ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）Ｒｂ５、Ｓ（Ｏ）ＮＲｃ５Ｒｄ５、Ｓ（Ｏ）２Ｒｂ５、およびＳ（Ｏ）２ＮＲｃ５Ｒｄ５から独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒａ１、Ｒｂ１、Ｒｃ１、Ｒｄ１、Ｒａ２、Ｒｂ２、Ｒｃ２、Ｒｄ２、Ｒａ３、Ｒｂ３、Ｒｃ３、Ｒｄ３、Ｒａ４、Ｒｂ４、Ｒｃ４、Ｒｄ４、Ｒａ５、Ｒｂ５、Ｒｃ５、およびＲｄ５はそれぞれ、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルから独立して選択され、ここで、前記Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ６−１０アリール、Ｃ３−１０シクロアルキル、５〜１０員ヘテロアリール、４〜１０員ヘテロシクロアルキル、Ｃ６−１０アリール−Ｃ１−６アルキル、Ｃ３−１０シクロアルキル−Ｃ１−６アルキル、（５〜１０員ヘテロアリール）−Ｃ１−６アルキル、および（４〜１０員ヘテロシクロアルキル）−Ｃ１−６アルキルはそれぞれ、Ｒｇから独立して選択される１個、２個、３個、４個または５個の置換基で場合により置換されており；
    Ｒｅ１、Ｒｅ２、Ｒｅ３、Ｒｅ４、およびＲｅ５のそれぞれは、Ｈ、Ｃ１−４アルキル、およびＣＮから独立して選択され；
    各Ｒｇは、ＯＨ、ＮＯ２、ＣＮ、ハロ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｃ２−６アルキニル、Ｃ１−４ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シアノ−Ｃ１−３アルキル、ＨＯ−Ｃ１−３アルキル、アミノ、Ｃ１−６アルキルアミノ、ジ（Ｃ１−６アルキル）アミノ、チオール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルフィニル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、カルボキシ、Ｃ１−６アルキルカルボニル、およびＣ１−６アルコキシカルボニルから成る群より独立して選択され、ここで、該Ｃ１−６アルキルは、Ｃ１−６アルキル基でさらに置換されており；
    ｎは、０または１であり；
    ｍは、０または１であり；
    ｐは、０、１、２または３であり；
    ｒは、０、１または２であり；
    ａは、０または１であり；そして、
    ｂは、０または１である、
    ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のオキソ基で場合によりさらに置換されている、請求項１に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  3. 前記ＵがＮである、請求項１または２に記載の化合物。
  4. 前記ＵがＣＲＵである、請求項１または２に記載の化合物。
  5. 前記ＸがＦである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  6. 前記ＸがＣｌである、請求項１〜４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  7. 前記部分：
    が、以下の：
    である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  8. 前記部分：
    が、以下の：
    である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  9. 前記部分：
    が、以下の：
    である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  10. 前記部分：
    が、以下の：
    である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  11. 前記部分：
    が、以下の：
    である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  12. 前記環Ａが、５〜１０員ヘテロアリール基、Ｃ３−１０シクロアルキル基、または４〜１０員ヘテロシクロアルキル基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  13. 前記環Ａが、以下の式を有する基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩：
    ｛式中、ｅおよびｆは、分子の残部への結合点を示す｝。
  14. 前記環Ａが、以下の式を有する基である、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩：
    ｛式中、ｅおよびｆは、分子の残部への結合点を示す｝。
  15. 前記Ｌが、−Ｃ１−６アルキレン−であって、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  16. 前記Ｌが、−Ｃ１−６アルキレン−である、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  17. 前記Ｌが、メチレン、エチレン、およびブチレンから選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  18. 前記Ｌが、−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−であり、ここで、該−（Ｃ１−４アルキレン）ａ−Ｑ−（Ｃ１−４アルキレン）ｂ−基の任意のＣ１−４アルキレン基は、ハロ、ＣＮ、ＯＨ、Ｃ１−３アルキル、Ｃ１−３アルコキシ、Ｃ１−３ハロアルキル、Ｃ１−３ハロアルコキシ、アミノ、Ｃ１−３アルキルアミノ、およびジ（Ｃ１−３アルキル）アミノから独立して選択される１個、２個または３個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  19. 前記Ｌが、−ＮＨ２ＣＨ２−、−Ｎ（ＣＨ３）ＣＨ２−、−ＮＨＣ（Ｏ）−、−Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）−、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ２−から選択される、請求項１〜１４のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  20. 前記Ｃｙが、連結Ｃ６−１０アリール、連結Ｃ３−１０シクロアルキル、連結５〜１０員ヘテロアリール、または連結４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  21. 前記Ｃｙが、連結フェニル、連結Ｃ３−１０シクロアルキル、連結５〜１０員ヘテロアリール、または連結４〜１０員ヘテロシクロアルキル基であり、これらのそれぞれは、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  22. 前記Ｃｙが、以下の式を有する連結基であって、そのそれぞれが、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩：
    。
  23. 前記Ｃｙが、以下の式を有する連結基であって、そのそれぞれが、ＲＣｙから独立して選択される１個、２個、３個または４個の置換基で場合により置換されている、請求項１〜１９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩：
    。
  24. 前記Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３である、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  25. 前記Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、かつ、Ｒｃ３およびＲｄ３が、ＨおよびＣ１−６アルキルから独立して選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  26. 前記Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、かつ、Ｒｃ３およびＲｄ３がともにＣ１−６アルキルである、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  27. 前記Ｚが、Ｃ（Ｏ）ＮＲｃ３Ｒｄ３であり、かつ、Ｒｃ３およびＲｄ３が、メチルおよびイソプロピルから独立して選択される、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  28. 前記Ｒ３がＨである、請求項１〜２７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  29. 前記Ｒ４がＨである、請求項１〜２８のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  30. 前記ｎが０である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  31. 前記ｎが１である、請求項１〜２９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  32. 前記ｍが０である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  33. 前記ｍが１である、請求項１〜３１のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  34. 前記ｐが０である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  35. 前記ｐが１である、請求項１〜３３のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  36. 前記ｒが０である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  37. 前記ｒが１である、請求項１〜３５のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  38. 前記ａが０である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  39. 前記ａが１である、請求項１〜３７のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  40. 前記ｂが０である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  41. 前記ｂが１である、請求項１〜３９のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩。
  42. 以下の式ＩＩａ、ＩＩｂ、ＩＩｃ、ＩＩｄ、ＩＩｅ、ＩＩＩａ、ＩＩＩｂ、ＩＩＩｃ、またはＩＩＩｄを有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩：
    。
  43. 以下の式ＩＶａ、ＩＶｂ、ＩＶｃ、ＩＶｄ、Ｖａ、Ｖｂ、またはＶｃを有する、請求項１に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩：
    。
  44. 前記化合物が、以下から選択される、請求項１に記載の化合物：
    ５−（（７−（５−（４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）フェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ２−（３−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−（（７−（５−（２，４−ジクロロフェノキシ）ピリミジン−４−イル）−２，７−ジアザスピロ［４．４］ノナン−２−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（１−（（２−シアノ−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（１−（（２−シアノ−１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（１−（４−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（トリフルオロメチル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（１−（４−シアノベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−メチルベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（１−（２−クロロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（１−（（３、３−ジフルオロシクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−メチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート；
    ２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（ｔｒａｎｓ−４−（（４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）シクロヘキシル）カルバマート；
    ２−（３−（１−（１−（ｔｒａｎｓ−４−アセトアミドシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（１−（４−アセトアミドベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（メチルスルホンアミド）ベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（４−（メチルスルホニル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（１−（３−シアノフェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（３−（メチルカルバモイル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ｔｒａｎｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）；
    ｃｉｓ−（５−フルオロ−２−（３−（１−（（４−ヒドロキシシクロヘキシル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド）；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（１−（４−（２−シアノプロパン−２−イル）フェネチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（１−フェニルエチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（２−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
    ２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
    Ｎ−（ｔｒａｎｓ−４−（２−（４−（１−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）メタンスルホンアミド；
    １−（２−（シクロプロピルメトキシ）−４−フルオロフェニル）−３−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
    ２−（３−（１−ベンジルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（アゼパン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−（（４−（１−（４−フルオロ−２−イソブチルフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（１−ベンジルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
    （Ｓ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
    （Ｒ）−Ｎ−エチル−５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピルベンズアミド；
    ２−（３−（２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−メチル−２−アザスピロ［３．５］ノナン−７−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−メチル−１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリン−６−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（４−ヒドロキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（４−（ジメチルアミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ｃｉｓ−４−（ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（ｃｉｓ−４−アミノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−フェノキシシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（（（４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（７−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（７−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−５−イル）−５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジメチルベンズアミド；
    ５−（４−フルオロフェニル）−７−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ５−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ７−（１−（（１Ｈインドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ５−（（４−（５−（４−フルオロ−２−メチルフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−（（４−（５−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ４−メチル−５−（（４−（５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−（（４−（５−フェニル５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（１−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（２−オキソ−１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    ５−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ２−（１−（１−（シクロヘキシルメチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（１−（１−（（２−シアノ−４−メチル−１Ｈ−インドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（１−（１−（４−フルオロベンジル）ピペリジン−４−イル）−２−オキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    （Ｒ）−２−（５−（（３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルアセタート；
    （Ｒ）−２−（５−（（３−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）エチルステアラート；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（１−（（３−シアノ−３−メチル−２−オキソインドリン−６−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−３−（メチルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（２−（（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）メチル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（ｃｉｓ−３−（メチルスルホンアミド）シクロブチル）メチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−（４−（メチルスルホンアミド）ピペリジン−１−イル）エチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（ピリジン−２−イル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（４−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（３−（ヒドロキシメチル）アゼチジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（（Ｒ）−２−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（（Ｒ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（（Ｓ）−３−（ヒドロキシメチル）ピロリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ｃｉｓ−４−（ピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（４−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（ｃｉｓ−４−（４，４−ジフルオロピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（３−ヒドロキシピペリジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（ｃｉｓ−４−（４−（２−ヒドロキシエチル）ピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（３−オキソピペラジン−１−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ｃｉｓ−４−モルホリノシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    １−（ｔｒａｎｓ−４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    １−（ｃｉｓ−４−（１−（４−フルオロ−２−（イソプロピル（メチル）カルバモイル）フェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）シクロヘキシル）ピペリジン−４−カルボン酸；
    ５−（（３−（１−（２−（３−シクロプロピル−５−メチル−４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    Ｎ−メチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    Ｎ−エチル−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（ｔｒａｎｓ−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（４−（メチル（（４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アミノ）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−ベンズアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−（シクロヘキサンカルボキサミド）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（ｔｒａｎｓ−４−ベンズアミドシクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ２−（３−（１−（２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インデン−２−カルボニル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（２−フェニルアセチル）ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−２−（３−（１−（（１−（２−ヒドロキシエチル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−、（１−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−２−チオキソ−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−３−イル）ベンズアミド；
    ｔｅｒｔ−ブチル（（１ｒ，４ｒ）−４−（２−（３−（１−（２−（ジイソプロピルカルバモイル）−４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）アゼチジン−１−イル）エチル）シクロヘキシル）カルバマート；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（２−（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）エチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（（１ｒ，４ｒ）−４−（メチルスルホンアミド）シクロヘキシル）メチル）アゼチジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（４−（２−（メチルスルホンアミド）−６−アザスピロ［３．４］オクタン−６−イル）シクロヘキシル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロベンゾ［ｄ］オキサゾール−５−イル）メチル）ピロリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド、
    または医薬として許容され得るその塩。
  45. 以下から成る群より選択される化合物：
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（ピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ２−（３−（（２Ｓ，６Ｒ）−２，６−ジメチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）−５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチルベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−（３−（ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール−５−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミド；
    ５−（（４−（１−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−（（４−（１−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−３−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−イソペンチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
    １−（４−フルオロフェニル）−３−（１−フェネチルピペリジン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン；
    ５−（４−フルオロフェニル）−７−（１−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ５−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−（（４−（５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２（３Ｈ）−オン；
    ７−（１−（（１Ｈ−インドール−６−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ７−（１−（（１Ｈインドール−５−イル）メチル）ピペリジン−４−イル）−５−（４−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン；
    ５−（（４−（５−（３−フルオロフェニル）−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    メチル−５−（（４−（５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ４−メチル−５−（（４−（５−フェニル−５Ｈ−ピロロ［３，２−ｄ］ピリミジン−７−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル；
    ５−（（４−（３−（４−フルオロフェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル）ピペリジン−１−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボニトリル、
    または医薬として許容され得るその塩。
  46. ５−フルオロ−Ｎ−イソプロピル−Ｎ−メチル−２−（３−（１−（（２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−５−イル）メチル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル）ベンズアミドである、請求項１に記載の化合物、または医薬として許容され得るその塩。
  47. モノ−（２Ｒ，３Ｓ，４Ｒ，５Ｓ）−２，３，４，５−テトラヒドロキシヘキサン二酸塩である、請求項４６に記載の化合物の医薬として許容され得る塩。
  48. 請求項４７に記載の塩の結晶形態。
  49. 請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩と、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
  50. 請求項４７に記載の塩または請求項４８に記載の結晶形態と、少なくとも１つの医薬として許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
  51. ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、該ｍｅｎｉｎおよびＭＬＬと、請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩とを接触させることを含む、方法。
  52. ｍｅｎｉｎとＭＬＬとの間の相互作用を阻害する方法であって、該ｍｅｎｉｎとＭＬＬと、請求項４７に記載の塩または請求項４８に記載の結晶形態とを接触させることを含む、方法。
  53. 患者における癌を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩を該患者に投与することを含む、方法。
  54. 患者における癌を処置する方法であって、治療有効量の請求項４７に記載の塩または請求項４８に記載の結晶形態を該患者に投与することを含む、方法。
  55. 前記癌が血液癌である、請求項５３または５４に記載の方法。
  56. 前記癌が白血病である、請求項５３または５４に記載の方法。
  57. 前記癌がリンパ腫である、請求項５３または５４に記載の方法。
  58. 前記癌が、混合血統白血病（ＭＬＬ）、ＭＬＬ関係白血病、ＭＬＬ関連白血病、ＭＬＬ陽性白血病、ＭＬＬ誘導性白血病、再構成混合系統系白血病（ＭＬＬ−ｒ）、ＭＬＬ再構成またはＭＬＬ遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨肉腫性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病（ＡＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病（ＣＬＬ）、慢性骨肉腫性白血病（ＣＭＬ）、治療関連白血病、骨髄異形成症候群（ＭＤＳ）、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）、骨髄増殖性新生物（ＭＰＮ）、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚Ｔ細胞リンパ腫、リンパ系新生物、ＡＩＤＳ関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、アルバート−バザン症候群、菌状息肉芽腫、セザリー症候群、有毛細胞白血病、Ｔ細胞前リンパ球性白血病（Ｔ−ＰＬＬ）、大顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟髄膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫（悪性リンパ腫）またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項５３または５４に記載の方法。
  59. 患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病または糖尿病のリスクを処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩を該患者に投与することを含む、方法。
  60. 患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病または糖尿病のリスクを処置する方法であって、治療有効量の請求項４７に記載の塩または請求項４８に記載の結晶形態を該患者に投与することを含む、方法。
  61. 患者における高血糖を処置する方法であって、治療有効量の請求項１〜４６のいずれか一項に記載の化合物または医薬として許容され得るその塩を該患者に投与することを含む、方法。
  62. 患者における高血糖を処置する方法であって、治療有効量の請求項４７に記載の塩または請求項４８に記載の結晶形態を該患者に投与することを含む、方法。
JP2019514787A 2016-09-16 2017-09-15 ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤 Withdrawn JP2019529421A (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022161777A JP2022189853A (ja) 2016-09-16 2022-10-06 ｍｅｎｉｎ－ＭＬＬ相互作用の阻害剤

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662395618P 2016-09-16 2016-09-16
US62/395,618 2016-09-16
PCT/US2017/051780 WO2018053267A1 (en) 2016-09-16 2017-09-15 Inhibitors of the menin-mll interaction

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022161777A Division JP2022189853A (ja) 2016-09-16 2022-10-06 ｍｅｎｉｎ－ＭＬＬ相互作用の阻害剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2019529421A true JP2019529421A (ja) 2019-10-17

Family

ID=59966892

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019514787A Withdrawn JP2019529421A (ja) 2016-09-16 2017-09-15 ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤
JP2022161777A Pending JP2022189853A (ja) 2016-09-16 2022-10-06 ｍｅｎｉｎ－ＭＬＬ相互作用の阻害剤

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022161777A Pending JP2022189853A (ja) 2016-09-16 2022-10-06 ｍｅｎｉｎ－ＭＬＬ相互作用の阻害剤

Country Status (18)

Country Link
US (3) US10899758B2 (ja)
EP (2) EP4230627A3 (ja)
JP (2) JP2019529421A (ja)
KR (1) KR102536029B1 (ja)
CN (1) CN110325533A (ja)
AR (1) AR109658A1 (ja)
AU (1) AU2017326006B2 (ja)
BR (1) BR112019005030A2 (ja)
CA (1) CA3036987A1 (ja)
DK (1) DK3512850T3 (ja)
ES (1) ES2948949T3 (ja)
FI (1) FI3512850T3 (ja)
IL (2) IL295972A (ja)
MX (2) MX2019003091A (ja)
PL (1) PL3512850T3 (ja)
RU (1) RU2019111169A (ja)
TW (1) TWI757340B (ja)
WO (1) WO2018053267A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022548618A (ja) * 2019-09-20 2022-11-21 ノバルティス アーゲー Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤

Families Citing this family (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016040330A1 (en) 2014-09-09 2016-03-17 The Regents Of The University Of Michigan Thienopyrimidine and thienopyridine compounds and methods of use thereof
TWI703150B (zh) 2015-06-04 2020-09-01 美商庫拉腫瘤技術股份有限公司 用於抑制ｍｅｎｉｎ及ｍｌｌ蛋白之交互作用的方法及組合物
EP3302057A4 (en) 2015-06-04 2018-11-21 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins
AU2017235462B2 (en) 2016-03-16 2021-07-01 Kura Oncology, Inc. Bridged bicyclic inhibitors of menin-MLL and methods of use
ES2947636T3 (es) 2016-03-16 2023-08-14 Kura Oncology Inc Derivados de tieno[2,3-d]pirimidina sustituida como inhibidores de menina-MLL y métodos de uso
CA3022868A1 (en) 2016-05-02 2017-11-09 Shaomeng Wang Piperidines as menin inhibitors
SI3512857T1 (sl) 2016-09-14 2021-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Spiro biciklični zaviralci interakcije menin-MLL
CA3033020A1 (en) 2016-09-14 2018-03-22 Janssen Pharmaceutica Nv Fused bicyclic inhibitors of menin-mll interaction
DK3512850T3 (da) * 2016-09-16 2023-07-03 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitorer af menin-mll-interaktionen
KR102513564B1 (ko) 2016-12-15 2023-03-22 얀센 파마슈티카 엔.브이. 메닌-mll 상호작용의 아제판 억제제
US11944627B2 (en) 2017-03-24 2024-04-02 Kura Oncology, Inc. Methods for treating hematological malignancies and Ewing's sarcoma
CN110636843A (zh) 2017-03-31 2019-12-31 密歇根大学董事会 作为共价多发性内分泌腺瘤蛋白抑制剂的哌啶
US11542248B2 (en) 2017-06-08 2023-01-03 Kura Oncology, Inc. Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with MLL proteins
EP3684361A4 (en) 2017-09-20 2021-09-08 Kura Oncology, Inc. MENINE-MLL SUBSTITUTE INHIBITORS AND METHODS OF USE
KR20190043437A (ko) 2017-10-18 2019-04-26 씨제이헬스케어 주식회사 단백질 키나제 억제제로서의 헤테로고리 화합물
US11396517B1 (en) 2017-12-20 2022-07-26 Janssen Pharmaceutica Nv Exo-aza spiro inhibitors of menin-MLL interaction
JP7250405B2 (ja) * 2018-01-26 2023-04-03 塩野義製薬株式会社 ドーパミンｄ３受容体拮抗作用を有する環式化合物
CN112105621B (zh) 2018-03-30 2024-02-20 住友制药株式会社 光学活性桥型环状仲胺衍生物
US11369605B2 (en) * 2018-08-27 2022-06-28 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Optically active azabicyclo ring derivative
AU2019340173B2 (en) * 2018-09-13 2024-02-08 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridinone compound
TW202039512A (zh) 2018-12-06 2020-11-01 日商第一三共股份有限公司 環烷-1,3-二胺化合物
WO2021060453A1 (ja) * 2019-09-27 2021-04-01 大日本住友製薬株式会社 架橋型光学活性２級アミン誘導体
WO2021121327A1 (en) * 2019-12-19 2021-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted straight chain spiro derivatives
EP4085056A1 (en) 2020-01-03 2022-11-09 Berg LLC Polycyclic amides as ube2k modulators for treating cancer
CN111297863B (zh) * 2020-03-30 2021-06-25 四川大学华西医院 menin-MLL抑制剂在制备治疗子宫内膜癌的药物中的应用
TW202200589A (zh) * 2020-05-28 2022-01-01 瑞士商諾華公司 Ｍｌｌ１抑制劑及抗癌劑
AU2021403827A1 (en) 2020-12-17 2023-07-27 Astrazeneca Ab N-(2-(4-cyanothiazolidin-3-yl)-2-oxoethyl)- quinoline-4-carboxamides
BR112023023154A2 (pt) 2021-05-08 2024-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados espiro substituídos
WO2022237627A1 (en) 2021-05-08 2022-11-17 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted spiro derivatives
CA3213074A1 (en) 2021-05-14 2022-11-17 Salvacion Cacatian Inhibitors of the menin-mll interaction
KR20240016324A (ko) 2021-06-01 2024-02-06 얀센 파마슈티카 엔브이 치환된 페닐-1H-피롤로[2,3-c]피리딘 유도체
CN117425659A (zh) 2021-06-03 2024-01-19 詹森药业有限公司 哒嗪或被螺环胺取代的1,2,4-三嗪
EP4355747A1 (en) 2021-06-17 2024-04-24 JANSSEN Pharmaceutica NV (r)-n-ethyl-5-fluoro-n-isopropyl-2-((5-(2-(6-((2-methoxyethyl)(methyl)amino)-2-methylhexan-3-yl)-2,6-diazaspiro[3.4]octan-6-yl)-1,2,4-triazin-6-yl)oxy)benzamide besylate salt for the treatment of diseases such as cancer
CN116903609A (zh) * 2021-11-05 2023-10-20 上海优理惠生医药有限公司 一种化合物、包含其的药物组合物及其应用
WO2023084320A1 (en) * 2021-11-11 2023-05-19 V-Ensure Pharma Technologies Private Limited Reconstitutable, single use antidiabetic compositions
WO2023193790A1 (en) * 2022-04-08 2023-10-12 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline forms of an inhibitor of the menin/mll interaction
WO2024110649A1 (en) 2022-11-24 2024-05-30 Oryzon Genomics, S.A. Combinations of lsd1 inhibitors and menin inhibitors for treating cancer
WO2024114662A1 (en) * 2022-11-30 2024-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Cyclobutyl substituted bicyclic compounds
WO2024114658A1 (en) * 2022-11-30 2024-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted 1-phenyl-3, 4-dihydropyrido [3, 4-d] pyrimidin-2-one derivatives
WO2024114664A1 (en) * 2022-11-30 2024-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising a menin-mll inhibitor and at least one other therapeutic agent
WO2024114666A1 (en) * 2022-11-30 2024-06-06 Janssen Pharmaceutica Nv Combinations comprising a menin-mll inhibitor and a bcl-2 inhibitor

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002527359A (ja) * 1998-09-18 2002-08-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン
WO2010066629A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
WO2011152351A1 (ja) * 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
JP2013529179A (ja) * 2010-03-15 2013-07-18 プロクシマゲン リミテッド 新規酵素阻害化合物
JP2014532060A (ja) * 2011-10-03 2014-12-04 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 癌を治療するためのピロロピリミジン化合物
JP2015537033A (ja) * 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
WO2016143896A1 (ja) * 2015-03-11 2016-09-15 国立研究開発法人理化学研究所 難治性白血病治療薬

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1874769B1 (de) 2005-04-25 2011-09-14 Merck Patent GmbH Neuartige aza-heterozyklen als kinase-inhibitoren
US8377946B1 (en) * 2011-12-30 2013-02-19 Pharmacyclics, Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine and pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds as kinase inhibitors
WO2014017659A1 (ja) * 2012-07-27 2014-01-30 独立行政法人理化学研究所 急性骨髄性白血病の治療又は再発抑制剤
CA2915163A1 (en) * 2013-06-12 2014-12-18 Proximagen Limited New therapeutic uses of enzyme inhibitors
EP3057970A1 (en) * 2013-10-18 2016-08-24 Medivation Technologies, Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
DK3512850T3 (da) * 2016-09-16 2023-07-03 Vitae Pharmaceuticals Llc Inhibitorer af menin-mll-interaktionen

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002527359A (ja) * 1998-09-18 2002-08-27 ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト キナーゼインヒビターとしての４−アミノピロリピリミジン
WO2010066629A2 (en) * 2008-12-09 2010-06-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Novel azaindoles
JP2013529179A (ja) * 2010-03-15 2013-07-18 プロクシマゲン リミテッド 新規酵素阻害化合物
WO2011152351A1 (ja) * 2010-05-31 2011-12-08 小野薬品工業株式会社 プリノン誘導体
JP2014532060A (ja) * 2011-10-03 2014-12-04 ザ・ユニヴァーシティ・オヴ・ノース・キャロライナ・アト・チャペル・ヒル 癌を治療するためのピロロピリミジン化合物
JP2015537033A (ja) * 2012-11-15 2015-12-24 ファーマサイクリックス，インク． キナーゼ阻害剤としてのピロロピリミジン化合物
WO2016143896A1 (ja) * 2015-03-11 2016-09-15 国立研究開発法人理化学研究所 難治性白血病治療薬

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2022548618A (ja) * 2019-09-20 2022-11-21 ノバルティス アーゲー Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤
JP7344372B2 (ja) 2019-09-20 2023-09-13 ノバルティス アーゲー Ｍｌｌ１阻害剤及び抗癌剤

Also Published As

Publication number Publication date
TWI757340B (zh) 2022-03-11
RU2019111169A3 (ja) 2020-12-30
US20240124447A1 (en) 2024-04-18
US20190202830A1 (en) 2019-07-04
DK3512850T3 (da) 2023-07-03
US20210179611A1 (en) 2021-06-17
MX2019003091A (es) 2019-07-08
IL265028B (en) 2022-09-01
AU2017326006A1 (en) 2019-03-21
IL295972A (en) 2022-10-01
MX2022013841A (es) 2022-11-30
US10899758B2 (en) 2021-01-26
WO2018053267A1 (en) 2018-03-22
EP4230627A2 (en) 2023-08-23
JP2022189853A (ja) 2022-12-22
KR102536029B1 (ko) 2023-05-23
TW201825486A (zh) 2018-07-16
ES2948949T3 (es) 2023-09-22
EP4230627A3 (en) 2023-11-15
CN110325533A (zh) 2019-10-11
FI3512850T3 (fi) 2023-06-20
PL3512850T3 (pl) 2023-10-09
BR112019005030A2 (pt) 2019-06-18
CA3036987A1 (en) 2018-03-22
RU2019111169A (ru) 2020-10-20
KR20190111008A (ko) 2019-10-01
AU2017326006B2 (en) 2021-10-28
IL265028A (ja) 2019-04-30
EP3512850A1 (en) 2019-07-24
US11739085B2 (en) 2023-08-29
AR109658A1 (es) 2019-01-09
EP3512850B1 (en) 2023-04-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11739085B2 (en) Inhibitors of the menin-MLL interaction
JP7461390B2 (ja) メニン－ｍｌｌ相互作用の阻害剤
JP2018538330A (ja) ｍｅｎｉｎ−ＭＬＬ相互作用の阻害剤

Legal Events

Date Code Title Description
A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200901

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20210715

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210803

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20211101

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220203

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220607

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221006

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20221006

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20221007

C11 Written invitation by the commissioner to file amendments

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C11

Effective date: 20221101

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20221121

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20221122

A761 Written withdrawal of application

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761

Effective date: 20221206