TW202039512A - 環烷-1,3-二胺化合物 - Google Patents
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Abstract
本發明係提供具有抑制多發性內分泌腺瘤蛋白(menin)及MLL蛋白質的相互作用之作用的化合物或其藥學上可容許的鹽。
一種式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽。
(其中，式(1)中，虛線之圓圈、R1
、R2
、R3
、R4
、R5
、R6
、R7
、R8
、環Q1
、W、m及n係各自與說明書中之定義同義)。
Description
本發明係關於抑制多發性內分泌腺瘤蛋白(menin)與MLL蛋白質之相互作用的低分子化合物或其藥學上可容許的鹽。
於幼兒白血病或一部分之預後不良的白血病，觀察到MLL(混合譜系白血病(Mixed-Lineage Leukemia))基因之染色體易位。MLL係染色體易位的結果，於其胺基末端部分，與70以上之各式各樣的易位拍檔基因(translocation partner gene)融合，而表現MLL融合蛋白質。野生型MLL係構成修飾染色質結構的轉錄調節複合體，將組織蛋白H3的第4號離胺酸特異性地甲基化，於與造血、發生有關的基因群(例如，HOX基因群等)之轉錄調節擔任極重要任務。另一方面，由於染色體易位所表現誘導的MLL融合蛋白質雖喪失組織蛋白甲基化酵素活性，但組成性地活化與細胞分化控制有關的基因群(例如，HOX或MEIS1基因等)。其結果，引起細胞的異常增殖及造血細胞的分化誘導抑制，遂而白血病發作。具有MLL基因的變異之白血病，預後不良，且於現在白血病的治療上標準使用的治療法，並未獲得充分的效果。因此，強烈冀望新治療法的開發。
多發性內分泌腺瘤蛋白為體染色體顯性遺傳性腫瘤症候群(autosomal dominant hereditary tumor syndrome)之一者，係被鑑定為於複數之內分泌器官之腫瘤形成為特徵的多發性內分泌腫瘤1型(MEN1)之原因因子的腫瘤抑制蛋白質。多發性內分泌腺瘤蛋白係廣泛表現的核蛋白質，與多種的蛋白質相互作用，並與各種細胞過程有關，但其生物學機能既是抑制腫瘤又是促進腫瘤，且被認為取決於細胞環境(cell context)。多發性內分泌腺瘤蛋白係作為如下機能：與MLL1的醯胺基末端部分相互作用且使HOX、MEIS1等之基因群的轉錄上升的致癌性輔因子。已知在起因於MLL融合蛋白質的一連串基因群的異常活化、及白血病發症，需要多發性內分泌腺瘤蛋白與MLL融合蛋白質之相互作用(非專利文獻1及2)。因此，抑制多發性內分泌腺瘤蛋白與MLL融合蛋白質之相互作用，被期待有助於對具有MLL基因之染色體易位的白血病、及伴隨HOX或MEIS1基因的恒常表現的其它白血病・血癌的治療及/或預防。因此，例如，抑制多發性內分泌腺瘤蛋白與MLL融合蛋白質之相互作用的藥劑的創造，於提供癌症治療的新選擇項的觀點上意義極大。
迄今已知有複數種對多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用具有抑制活性的化合物(專利文獻1至4、非專利文獻3至5)。
[先前技術文獻]
[專利文獻]
專利文獻1 國際公開WO2017/161028小冊
專利文獻2 國際公開WO2018/053267小冊
專利文獻3 國際公開WO2018/109088小冊
專利文獻4 國際公開WO2018/024602小冊
[非專利文獻]
非專利文獻1 Chen et al., Proc. Natl. Acad. Sci., 2006, 103, 1018-1023.
非專利文獻2 Yokoyama et al., Cell, 2005, 123, 207-218.
非專利文獻3 Grembecka et al., Nat. Chem. Biol., 2012, 8, 277-284.
非專利文獻4 Shi et al., Blood, 2012, 120, 4461-4469.
非專利文獻5 Borkin et al., Cancer Cell, 2015, 27, 589-602.
[發明所欲解決的課題]
本發明係提供具有抑制多發性內分泌腺瘤蛋白與MLL蛋白質之相互作用的作用(以下，亦有時標記為多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制作用)，且有用於作為依存於多發性內分泌腺瘤蛋白與MLL蛋白質之相互作用的疾病之治療及/或預防的醫藥之新穎低分子化合物。
[用以解決課題之手段]
本發明人等以多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制劑之開發為目標，進行新穎低分子化合物的研究。而且，發現本發明所揭示的特定結構之化合物或其藥學上可容許的鹽具有多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制作用，有用於作為用於依存於多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用的疾病(例如，癌症或糖尿病)之治療及/或預防的醫藥，而完成本發明。本發明所揭示的化合物或其藥學上可容許的鹽迄今未被知悉，對於彼等之藥理活性亦未知悉。
本發明係關於下列之[1]至[92]。
[1]一種下述通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽：
[式中，
虛線的圓表示環為芳香族，
R1
及R2
各自獨立表示氫原子或C1-6
烷基，
R3
及R4
之任一者表示氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6
烷氧基、二(C1-6
烷基)胺甲醯基、或
唑基，
R3
及R4
之另一者表示氫原子、羥基、鹵素原子、或C1-6
烷氧基，
R5
表示氫原子、C1-6
烷基、或羥基C1-6
烷基，
R6
表示氫原子、C1-6
烷基、鹵素原子、C1-6
烷氧基、胺基、或C1-6
烷基胺基，
R7
及R8
係與R7
所鍵結的碳原子及R8
所鍵結的碳原子一起，形成下述式(2A)至(2C)之任一者，
(式中，
虛線的圓表示環為芳香族，
a所表示的碳原子表示R8
所鍵結的碳原子，
b所表示的碳原子表示R7
所鍵結的碳原子，
X表示CH或氮原子，
R9
表示鹵C1-6
烷基、C3-8
環烷基、C3-8
環烷基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基C1-6
烷基、或氧呾基)，
或，R7
為氫原子，且R8
表示下述式(3)，
(式中，
＊表示結合鍵，
R10
表示二(C1-6
烷基)胺甲醯基、(C1-6
烷基)嘧啶基、(C1-6
烷基)苯基、或(C1-6
烷基)吡唑基，
R11
表示氫原子或鹵素原子，
R12
表示鹵素原子)，
m表示1或0，
n表示1或2，
環Q1
表示可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環(該芳香族環係可具有1或2個獨立選自下述A群組的取代基)、於環內具有1或2個獨立選自包含氮原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環(該芳香族雜環係可具有1個獨立選自下述A群組的取代基)、可具有1個獨立選自下述A群組的取代基之C3-8
環烷環、可具有1個獨立選自下述A群組的取代基之C4-8
環烯環、於環內具有1個氮原子之4至8員飽和雜環(該飽和雜環係可具有1個獨立選自下述A群組的取代基)、或於環內具有1個氮原子之9員的二環性芳香族雜環(該二環性芳香族雜環係可具有1或2個獨立選自下述B群組的取代基)，
W表示下述式(4A)或(4B)：
(式中，
＊表示結合鍵，
環Q2
表示可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環(該芳香族環係可具有1至3個獨立選自下述C群組的取代基)、於環內具有2個氮原子之6員芳香族雜環(該芳香族雜環係可具有1至3個獨立選自下述C群組的取代基)、於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環(該芳香族雜環係可具有1個獨立選自下述C群組的取代基)、於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子及氧原子之群組的雜原子之9或10員的二環性芳香族雜環或部分不飽和雜環(該二環性芳香族雜環或部分不飽和雜環，係可具有1或2個獨立選自下述D群組的取代基)、於環內具有1或2個獨立選自包含氧原子及氮原子之群組的雜原子之5至8員飽和雜環(該飽和雜環係可具有1個獨立選自下述E群組的取代基)、或可具有1個獨立選自下述E群組的取代基之C3-8
環烷環，
環Q3
表示於環內具有1個氮原子或氧原子之4至8員飽和雜環(該飽和雜環係可具有1個C1-6
烷基磺醯基)或可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環(該芳香族環係可具有1個獨立選自下述F群組的取代基)，
Y表示單鍵或氧原子，
Z表示單鍵、氧原子、-NH-、-SO2
-、C1-6
伸烷基、＊-R13
-NHC(=O)-＊＊、＊-R14
-O-＊＊、或＊-R15
-NH-＊＊(其中，＊係與環Q2
鍵結，＊＊係與環Q1
鍵結)，
R13
、R14
及R15
各自獨立表示C1-6
伸烷基)]；
A群組：鹵素原子、羥基、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷氧基、乙烯基磺醯基胺基(C1-6
烷基)胺甲醯基、丙-2-烯醯基胺基(C1-6
烷基)胺甲醯基(prop-2-enoylamino (C1-6
alkyl)carbamoyl)
B群組：氰基、C1-6
烷基、鹵素原子、C1-6
烷氧基
C群組：鹵素原子、C1-6
烷基、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基(C1-6
烷基磺醯基)胺基、氰基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷基胺基、二(C1-6
烷基)胺基、鹵C1-6
烷基、C1-6
烷氧基C1-6
烷氧基、鹵C1-6
烷氧基、C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基、二(C1-6
烷基)胺磺醯基、C1-6
伸烷二氧基、(C1-6
烷基)胺甲醯基、羥基C1-6
烷基、2-C3-6
烯醯基胺基、C1-6
烷基(2-C3-6
烯醯基)胺基、羥基、側氧基、(2
H3
)甲氧基、雙[(2
H3
)甲基]胺基
D群組：鹵素原子、C1-6
烷基、C1-6
烷基磺醯基
E群組：側氧基、羥基、C1-6
烷氧基
F群組：鹵素原子、C1-6
烷氧基
[2]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1
為氫原子或甲基。
[3]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1
為氫原子。
[4]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R2
為氫原子或甲基。
[5]如[1]至[3]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R2
為氫原子。
[6]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(5A)或(5B)之任一者：
[式中，
＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，
＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，
R16
表示氫原子、鹵素原子、羥基、二(C1-6
烷基)胺甲醯基、唑-2-基、或C1-6
烷氧基，
R17
表示氫原子或鹵素原子，
R18
表示C1-6
烷氧基]。
[7]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(6A)或(6B)之任一者：
[式中，
＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，
＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，
R19
表示氫原子、羥基、二甲基胺甲醯基、唑-2-基、或甲氧基]。
[8]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(7A)：
[式中，
＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，
＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，
R20
表示氫原子或羥基，
R21
表示氫原子、羥基、或C1-6
烷氧基]。
[9]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(8A)至(8E)之任一者：
[式中，
＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，
＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，
R22
表示氫原子、羥基或甲氧基，
R23
表示羥基或甲氧基，
R24
表示氫原子或羥基]
[10]如[1]至[5]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(9A)至(9C)之任一者。
[式中，
＊係與2
所鍵結的氮原子鍵結，
＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結。]
[11]如[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5
為氫原子、甲基、乙基、或2-羥基乙基。
[12]如[1]至[10]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5
為甲基。
[13]如[1]至[12]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R6
為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基。
[14]如[1]至[13]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7
及R8
係與R7
所鍵結的碳原子及R8
所鍵結的碳原子一起，形成下述式(10A)：
[式中，
虛線的圓表示環為芳香族，
a所表示的碳原子表示R8
所鍵結的碳原子，
b所表示的碳原子表示R7
所鍵結的碳原子。]
[15]如[1]至[13]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7
為氫原子，且R8
表示下述式(11A)或(11B)：
[式中，
＊表示結合鍵，
R25
表示二異丙基胺甲醯基、4-異丙基嘧啶-5-基、2-異丙基苯基、或1-異丙基吡唑-5-基，
R26
表示二異丙基胺甲醯基。]
[16]如[1]至[15]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中環Q1
表示下述(i)至(vii)之任一者：
(i)可具有1或2個獨立選自上述A群組的取代基的苯環；
(ii)可具有1或2個獨立選自上述A群組的取代基的吡啶環；
(iii)1,3-噻唑環或吡唑環(該1,3-噻唑環或吡唑環係可具有1個獨立選自上述A群組的取代基)；
(iv)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烷環；
(v)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烯環；
(vi)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的哌啶環；或
(vii)可具有1或2個獨立選自上述B群組的取代基的吲哚環。
[17]如[1]至[15]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中m為1，
環Q1
表示下述式(12A)至(12H)之任一者：
[式中，
＊係與Z鍵結，
＊＊係與R1
所鍵結的碳原子鍵結，
R27
表示氫原子、鹵素原子、C1-6
烷氧基、或C1-6
烷基，
J表示氮原子或CR29
，
R29
表示鹵素原子，
R28
表示氫原子或C1-6
烷基。]
[18]如[1]至[15]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中m為1，
環Q1
表示下述式(13A)或(13B)：
[式中，
＊係與Z鍵結，
＊＊係與R1
所鍵結的碳原子鍵結，
R30
表示氫原子、氟原子、甲基、或甲氧基。]
[19]如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中環Q2
表示下述(i)至(vii)之任一者：
(i)可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基的苯環；
(ii)可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基的吡啶環；
(iii)嗒
環、吡環、或嘧啶環(該嗒環、吡環、或嘧啶環係可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基)；
(iv)吡唑環、咪唑環、1,3-噻唑環、1,3-唑環、或4H-1,2,4-三唑環(該吡唑環、咪唑環、1,3-噻唑環、1,3-唑環、或4H-1,2,4-三唑環係可具有1個獨立選自上述C群組的取代基)；
(v)異喹啉環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、或吲哚啉環(該異喹啉環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、或吲哚啉環係可具有1或2個獨立選自上述D群組的取代基)；
(vi)吡咯啶環、哌啶環、
啉環、或氮
環(該吡咯啶環、哌啶環、啉環、或氮環係可具有1個獨立選自上述E群組的取代基)；或
(vii)可具有1個獨立選自上述E群組的取代基的環己烷環。
[20]如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4A)；
環Q2
表示下述式(14A)至(14F)之任一者：
[式中，
＊表示結合鍵，
T表示CH或氮原子，
R31
表示氫原子、C1-6
烷氧基、鹵C1-6
烷氧基、或(2
H3
)甲氧基，
R32
表示氫原子、C1-6
烷基、鹵素原子、C1-6
烷氧基、氰基、二(C1-6
烷基)胺基、鹵C1-6
烷基、C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷氧基C1-6
烷氧基、鹵C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷基(2-C3-6
烯醯基)胺基、(2
H3
)甲氧基、或雙[(2
H3
)甲基]胺基，
或
R31
及R32
係R31
及R32
成為一體而形成伸乙烷二氧基，
R33
及R35
各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基(C1-6
烷基磺醯基)胺基、(C1-6
烷基)胺甲醯基、二(C1-6
烷基)胺磺醯基、2-C3-6
烯醯基胺基、或C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基，
R34
表示氫原子或鹵素原子，
R36
表示鹵素原子，
R37
表示C1-6
烷氧基，
R38
表示鹵素原子，
R39
表示C1-6
烷基或C1-6
烷基磺醯基，
R40
表示C1-6
烷基或C1-6
烷基磺醯基，
U1
表示CH或氮原子，
U2
表示CR41
或氮原子，
R41
表示氫原子或鹵素原子。]
[21]如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4A)；
環Q2
表示下述式(15A)至(15C)之任一者：
[式中，
＊表示結合鍵，
R42
表示甲基、氯原子、甲氧基、氰基、二甲基胺基、或雙[(2
H3
)甲基]胺基，
R43
表示甲氧基或(2
H3
)甲氧基，
R44
表示氯原子、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二氟甲氧基、或(2
H3
)甲氧基。]
[22]如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4A)；
環Q2
表示下述式(16A)至(16G)之任一者：
[式中，＊表示結合鍵。]
[23]如[1]至[18]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)；
環Q2
表示下述式(17A)或(17B)：
[式中，
＊係與Y鍵結，
＊＊係與Z鍵結。]
[24]如[1]至[19]及[23]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)；
環Q3
表示下述式(18A)至(18D)之任一者：
[式中，
＊表示結合鍵，
R45
表示氫原子或鹵素原子，
R46
表示C1-6
烷基磺醯基，
V表示氮原子或CH。]
[25]如[1]至[19]及[23]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)；
環Q3
為苯基、氮呾-1-基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、四氫哌喃-3-基、或1-甲基磺醯基-4-哌啶基。
[26]如[1]至[19]及[23]至[25]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)；
Y為單鍵或氧原子。
[27]如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Z為單鍵、-NH-、氧原子、-SO2
-、-CH2
-、＊-CH2
-NHC(=O)-＊＊、＊-CH2
CH2
-O-＊＊、或＊-CH2
-NH-＊＊(其中，＊係與環Q2
鍵結，＊＊係與環Q1
鍵結)。
[28]如[1]至[26]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Z為單鍵。
[29]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1
為氫原子；
R2
為氫原子；
下述式(5)所表示的部分表示下述式(9A)至(9C)之任一者；
[式中，
＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，
＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結]
R5
為甲基；
R6
為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基；
R7
及R8
係與R7
所鍵結的碳原子及R8
所鍵結的碳原子一起，而形成下述式(10A)，
[式中，
虛線的圓表示環為芳香族，
a所表示的碳原子表示R8
所鍵結的碳原子，
b所表示的碳原子表示R7
所鍵結的碳原子]，
或
R7
為氫原子，且R8
表示下述式(11A)或(11B)；
[式中，
＊表示結合鍵，
R25
表示二異丙基胺甲醯基、4-異丙基嘧啶-5-基、2-異丙基苯基、或1-異丙基吡唑-5-基，
R26
表示二異丙基胺甲醯基]，
m為1；
環Q1
表示下述式(13A)或(13B)；
[式中，
＊係與Z鍵結，
＊＊係與R1
所鍵結的碳原子鍵結，
R30
表示氫原子、氟原子、甲基、或甲氧基]，
W表示上述式(4A)，且環Q2
表示下述式(15A)至(15C)之任一者，
[式中，
＊表示結合鍵，
R42
表示甲基、氯原子、甲氧基、氰基、二甲基胺基、或雙[(2
H3
)甲基]胺基，
R43
表示甲氧基或(2
H3
)甲氧基，
R44
表示氯原子、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二氟甲氧基、或(2
H3
)甲氧基]，
或
W表示上述式(4B)，且環Q2
表示下述式(17A)或(17B)，
[式中，
＊係與Y鍵結，
＊＊係與Z鍵結。]
環Q3
為苯基、氮呾-1-基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、四氫哌喃-3-基、或1-甲基磺醯基-4-哌啶基，
Y為單鍵或氧原子；
Z為單鍵。
[30]如[1]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1
為氫原子；
R2
為氫原子；
下述式(5)所表示的部分表示下述式(9A)至(9C)之任一者；
[式中，
＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，
＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結]，
R5
為甲基；
R6
為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基；
R7
及R8
係與R7
所鍵結的碳原子及R8
所鍵結的碳原子一起，而形成下述式(10A)；
[式中，
虛線的圓表示環為芳香族，
a所表示的碳原子表示R8
所鍵結的碳原子，
b所表示的碳原子表示R7
所鍵結的碳原子]，
m為1；
環Q1
表示下述式(13A)或(13B)；
[式中，
＊係與Z鍵結，
＊＊係與R1
所鍵結的碳原子鍵結，
R30
表示氫原子、氟原子、甲基、或甲氧基]，
W表示上述式(4A)；
環Q2
表示下述式(16A)至(16G)之任一者；
[式中，＊表示結合鍵]，
Z為單鍵。
[31]一種選自下述群組之任一者之化合物或其藥學上可容許的鹽:
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-甲腈、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-羥基環戊基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺、
(1R,2S,4R)-2-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)環戊烷-1-醇、
(1R,3S)-N3
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-4-甲氧基嗒-3-甲腈、
(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒-3-基}苯基)甲基]胺基}-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{雙[(2
H3
)甲基]胺基}-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒-3-基}苯基)甲基]胺基}-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇。
[32]一種對選自包含MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、及MLL部分串接重複蛋白質之群組的1種以上之蛋白質及多發性內分泌腺瘤蛋白之相互作用的抑制劑，其以如[1]至[31]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽為有效成分。
[33]一種醫藥組成物，其含有如[1]至[31]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽及藥學上可容許的載體。
[34]如[33]記載之醫藥組成物，其用於可藉由抑制選自包含MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、及MLL部分串接重複蛋白質之群組的1種以上之蛋白質、及多發性內分泌腺瘤蛋白之相互作用而治療及/或預防的疾病之治療及/或預防。
[35]如[33]記載之醫藥組成物，其用於糖尿病之治療及/或預防。
[36]如[33]記載之醫藥組成物，其用於癌症之治療及/或預防。
[37]如[36]記載之醫藥組成物，其中癌症為血癌、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌、或兒童神經膠質瘤。
[38]如[36]記載之醫藥組成物，其中癌症為血癌。
[39]如[38]記載之醫藥組成物，其中血癌為急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴性白血病(ALL)。
[40]一種糖尿病之治療及/或預防方法，其特徵為投予如[1]至[31]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。
[41]一種癌症之治療及/或預防方法，其特徵為投予如[1]至[31]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽。
[42]如[1]至[31]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽，其用於癌症之治療及/或預防。
[43]一種如[1]至[31]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽之用途，其用於製造癌症之治療及/或預防之醫藥。
[44]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇或其藥學上可容許的鹽。
[45]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽。
[46]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 苯磺酸鹽。
[47]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 順丁烯二酸鹽。
[48]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽。
[49]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇或其藥學上可容許的鹽。
[50]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽。
[51]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 黏液酸鹽。
[52]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 己二酸鹽。
[53]一種如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽。
[54]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.66±0.2、7.02±0.2、14.10±0.2、16.68±0.2、17.46±0.2、18.68±0.2、21.34±0.2、24.52±0.2、25.54±0.2、28.22±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[55]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 苯磺酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自10.92±0.2、11.70±0.2、12.40±0.2、15.00±0.2、17.38±0.2、18.16±0.2、22.18±0.2、22.62±0.2、23.86±0.2、24.20±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[56]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 順丁烯二酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.64±0.2、7.02±0.2、7.46±0.2、11.14±0.2、14.04±0.2、16.76±0.2、18.54±0.2、19.76±0.2、21.26±0.2、22.62±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[57]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.80±0.2、7.94±0.2、9.66±0.2、11.56±0.2、14.56±0.2、17.62±0.2、18.14±0.2、20.46±0.2、21.36±0.2、24.46±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[58]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自7.14±0.2、8.76±0.2、12.26±0.2、14.30±0.2、17.52±0.2、23.40±0.2、24.40±0.2、24.86±0.2、25.34±0.2及25.90±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[59]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自8.06±0.2、12.22±0.2、12.52±0.2、15.14±0.2、17.54±0.2、18.56±0.2、20.08±0.2、23.48±0.2、24.28±0.2及25.00±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[60]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 黏液酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自6.56±0.2、9.44±0.2、9.94±0.2、13.20±0.2、18.22±0.2、18.86±0.2、19.60±0.2、22.68±0.2、25.10±0.2及28.70±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[61]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 己二酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自5.88±0.2、6.20±0.2、9.18±0.2、10.34±0.2、12.50±0.2、13.70±0.2、15.66±0.2、17.82±0.2、18.48±0.2及22.16±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[62]一種結晶，其係如[1]記載之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽之結晶，於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.60±0.2、6.60±0.2、7.74±0.2、8.02±0.2、9.26±0.2、11.16±0.2、12.00±0.2、12.44±0.2、13.22±0.2及19.66±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
[63]一種對選自包含MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、及MLL部分串接重複蛋白質之群組的1種以上之蛋白質、及多發性內分泌腺瘤蛋白之相互作用的抑制劑，其以如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶作為有效成分。
[64]一種醫藥組成物，其含有如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶、及藥學上可容許的載體。
[65]如[64]記載之醫藥組成物，其用於可藉由抑制選自包含MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、及MLL部分串接重複蛋白質之群組的1種以上之蛋白質、及多發性內分泌腺瘤蛋白的相互作用而治療及/或預防的疾病之治療及/或預防。
[66]如[64]記載之醫藥組成物，其用於糖尿病之治療及/或預防。
[67]如[64]記載之醫藥組成物，其用於癌症之治療。
[68]如[67]記載之醫藥組成物，其中癌症為血癌、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌、或兒童神經膠質瘤。
[69]如[67]記載之醫藥組成物，其中癌症為血癌。
[70]如[69]記載之醫藥組成物，其中血癌為急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴性白血病(ALL)。
[71]一種糖尿病之治療及/或預防方法，其特徵為投予如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶。
[72]一種癌症之治療方法，其特徵為投予如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶。
[73]一種癌症之治療用之如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶。
[74]一種如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶之用途，其用於製造癌症之治療用之醫藥。
[75]如[69]記載之醫藥組成物，其中血癌為具有NPM1變異的急性骨髓性白血病(AML)。
[76]如[64]、[65]、[67]至[70]及[75]中任一項記載之醫藥組成物，其特徵為，將選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶組合而被投予。
[77]如[76]記載之醫藥組成物，其特徵為，選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶係各自作為不同製劑之有效成分而被含有，且於同時或不同時間被投予。
[78]如[76]記載之醫藥組成物，其特徵為，選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶係含於單一製劑中。
[79]如[76]至[78]中任一項記載之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為維奈妥拉(venetoclax)。
[80]如[76]至[78]中任一項記載之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為阿扎胞苷(azacitidine)。
[81]如[76]至[78]中任一項記載之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為阿糖胞苷(cytarabine)。
[82]如[72]之治療方法，其特徵為，將選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶組合而被投予。
[83]如[82]記載之治療方法，其特徵為，選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶係各自作為不同製劑之有效成分而被含有，且於同時或不同時間被投予。
[84]如[82]記載之治療方法，其特徵為，選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶係含於單一製劑中。
[85]如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶，其特徵為，其與選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑組合而被投予。
[86]如[85]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或結晶，其特徵為，選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶係各自作為不同製劑之有效成分而被含有，且於同時或不同時間被投予。
[87]如[85]記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或結晶，其特徵為，選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶係含於單一製劑中。
[88]如[85]至[87]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或結晶，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為維奈妥拉。
[89]如[85]至[87]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或結晶，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為阿扎胞苷。
[90]如[85]至[87]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或結晶，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為阿糖胞苷。
[91]一種用於分化誘導白血病細胞之組成物，其特徵為含有如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶。
[92]一種用於分化誘導白血病細胞之方法，其特徵為投予如[1]至[31]及[44]至[53]中任一項記載之化合物或其藥學上可容許的鹽或如[54]至[62]中任一項記載之結晶。
[用以實施發明之形態]
除非另有定義，於本說明書所使用的全部技術的及科學的用語係具有與本發明所屬技術領域中的技術人員一般理解者相同的意義。
於本發明，「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子、或碘原子。
於本發明，「C1-6
烷基」係表示碳數1至6個之直鏈或支鏈之烷基。可列舉例如，甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、正己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
於本發明，「C1-6
烷氧基」係表示上述「C1-6
烷基」與氧原子鍵結的基。可列舉例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、異戊氧基、2-甲基丁氧基、正己氧基等。
於本發明，(C1-6
烷基)胺甲醯基係表示胺甲醯基之1個之氫原子經上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，甲基胺甲醯基、乙基胺甲醯基、丙基胺甲醯基、異丙基胺甲醯基、二級丁基胺甲醯基、1-乙基丙基胺甲醯基等。
於本發明，「二(C1-6
烷基)胺甲醯基」係表示胺甲醯基之2個之氫原子經相同或不同的2個之上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺甲醯基、乙基(甲基)胺甲醯基、甲基(丙基)胺甲醯基、二乙基胺甲醯基、二丙基胺甲醯基、二異丙基胺甲醯基、二級丁基(戊基)胺甲醯基等。
於本發明，「羥基C1-6
烷基」係表示上述「C1-6
烷基」之1個之氫原子經羥基取代的基。可列舉例如，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、1-羥基丙基、2-羥基丙基、1-羥基異丙基、1-羥基丁基、2-羥基丁基、1-羥基戊基、2-羥基戊基、1-羥基己基等。
於本發明，「羥基C1-6
烷氧基」係表示上述「C1-6
烷氧基」之1個之氫原子經羥基取代的基。可列舉例如，羥基甲氧基、2-羥基乙氧基、2-羥基丙氧基、3-羥基丙氧基、2-羥基-1-甲基-乙氧基、3-羥基丁氧基、2-羥基丁氧基、2-羥基戊氧基、5-羥基戊氧基、4-羥基己氧基等。
於本發明，「C1-6
烷基胺基」係表示胺基之1個之氫原子經上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，甲基胺基、乙基胺基、正丙基胺基、異丙基胺基、正丁基胺基、二級丁基胺基、三級丁基胺基、正戊基胺基等。
於本發明，「二(C1-6
烷基)胺基」係表示胺基之2個之氫原子經相同或不同的2個之上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺基、甲基(乙基)胺基、甲基(丙基)胺基[例如，N-甲基-N-(1-丙基)胺基等]、甲基(丁基)胺基[例如，N-(1-丁基)-N-甲基胺基等]、甲基(戊基)胺基、甲基(己基)胺基、二乙基胺基、乙基(丙基)胺基[例如，N-乙基-N-(1-丙基)胺基等]、乙基(丁基)胺基、二丙基胺基、丙基(丁基)胺基、二丁基胺基、二戊基胺基、二己基胺基等。
於本發明，「鹵C1-6
烷基」係表示上述「C1-6
烷基」之1至3個氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1-氯乙基、2-氟乙基、1,2-二氟丙基、2,2,2-三氟乙基等。
於本發明，「C3-8
環烷基」係表示3至8員之單環之飽和烴基(環)。可列舉例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、或環辛基。
於本發明，「C3-8
環烷基C1-6
烷基」係表示上述「C1-6
烷基」之1個之氫原子經上述「C3-8
環烷基」取代的基。可列舉例如，環丙基甲基、2-環丁基乙基、3-環戊基丁基、3-環庚基-2-甲基-丁基等。
於本發明，「C1-6
烷氧基C1-6
烷基」係表示上述「C1-6
烷基」之1個之氫原子經上述「C1-6
烷氧基」取代的基。可列舉例如，甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、1-丙氧基乙基、1-異丙氧基乙基等。
於本發明，「氧呾基」係表示氧呾-3-基或氧呾-2-基。
於本發明，「(C1-6
烷基)嘧啶基」係表示嘧啶基之1個之氫原子經上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，4-異丙基嘧啶-5-基、5-甲基嘧啶-2-基、5-二級丁基嘧啶-4-基、4-戊基嘧啶-5-基等。
於本發明，「(C1-6
烷基)苯基」係表示苯基之1個之氫原子經上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，3-甲苯基、2-乙基苯基、2-異丙基苯基、4-(2,3-二甲基丁基)苯基等。
於本發明，「(C1-6
烷基)吡唑基」係表示吡唑基之1個之氫原子經上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，3-甲基-1H-吡唑-4-基、2-異丙基吡唑-3-基、4-異戊基-1H-吡唑-5-基、3-己基吡唑-1-基等。
於本發明，「C1-6
烷基磺醯基」係表示上述「C1-6
烷基」與磺醯基之硫原子鍵結的基。可列舉例如，甲基磺醯基、乙基磺醯基、正丙基磺醯基、異丙基磺醯基、正丁基磺醯基、二級丁基磺醯基、三級丁基磺醯基、正戊基磺醯基等。
於本發明，「C1-6
伸烷基」係表示碳數1至6個之直鏈或支鏈之伸烷基。可列舉例如，亞甲基、伸乙基[-(CH2
)2
-]、三亞甲基[-(CH2
)3
-]、四亞甲基、五亞甲基、六亞甲基、甲基亞甲基[-CH(CH3
)-]、甲基伸乙基[-CH(CH3
)CH2
-或-CH2
CH(CH3
)-]、乙基伸乙基[-CH(CH2
CH3
)CH2
-或-CH2
CH(CH2
CH3
)-]、1,2-二甲基伸乙基[-CH(CH3
)CH(CH3
)-]、1,1,2,2-四甲基伸乙基[-C(CH3
)2
C(CH3
)2
-]等。
於本發明，「乙烯基磺醯基胺基(C1-6
烷基)胺甲醯基」係表示胺甲醯基之1個之氫原子經下述「乙烯基磺醯基胺基(C1-6
烷基)基」取代的基。可列舉例如，(乙烯基磺醯基胺基)甲基胺甲醯基、2-(乙烯基磺醯基胺基)乙基胺甲醯基、3-(乙烯基磺醯基胺基)丙基胺甲醯基、2-[(乙烯基磺醯基胺基)甲基]丁基胺甲醯基等。
於本發明，「乙烯基磺醯基胺基(C1-6
烷基)基」係表示上述「C1-6
烷基」之1個之氫原子經下述「乙烯基磺醯基胺基」取代的基。可列舉例如，(乙烯基磺醯基胺基)甲基、1-(乙烯基磺醯基胺基)乙基、3-(乙烯基磺醯基胺基)丙基、3-甲基-4-(乙烯基磺醯基胺基)丁基等。
於本發明，「乙烯基磺醯基胺基」係表示胺基之1個之氫原子經下述「乙烯基磺醯基」取代的基。
於本發明，「乙烯基磺醯基」係表示乙烯基與磺醯基之硫原子鍵結的基。
於本發明，「丙-2-烯醯基胺基(C1-6
烷基)胺甲醯基」係表示胺甲醯基之1個之氫原子經下述「丙-2-烯醯基胺基(C1-6
烷基)基」取代的基。可列舉例如，(丙-2-烯醯基胺基)甲基胺甲醯基、2-(丙-2-烯醯基胺基)乙基胺甲醯基、3-(丙-2-烯醯基胺基)丙基胺甲醯基、[2-甲基-3-(丙-2-烯醯基胺基)丙基]胺甲醯基、2-(丙-2-烯醯基胺基)戊基胺甲醯基等。
於本發明，「丙-2-烯醯基胺基(C1-6
烷基)基」係表示上述「C1-6
烷基」之1個之氫原子經下述「丙-2-烯醯基胺基」取代的基。可列舉例如，(丙-2-烯醯基胺基)甲基、2-(丙-2-烯醯基胺基)乙基、3-(丙-2-烯醯基胺基)丙基、2-甲基-3-(丙-2-烯醯基胺基)丙基、4-(丙-2-烯醯基胺基)丁基、6-(丙-2-烯醯基胺基)己基等。
於本發明，「丙-2-烯醯基胺基」係表示胺基之1個之氫原子經下述「丙-2-烯醯基」取代的基。
於本發明，「丙-2-烯醯基」係表示乙烯基與羰基之碳原子鍵結的基。
於本發明，「C1-6
烷基(C1-6
烷基磺醯基)胺基」係表示胺基之2個之氫原子各自經上述「C1-6
烷基」及上述「C1-6
烷基磺醯基」取代的基。可列舉例如，甲基(甲基磺醯基)胺基、乙基(異丙基磺醯基)胺基、丁基磺醯基(丙基)胺基、己基磺醯基(異丁基)胺基等。
於本發明，「C1-6
烷氧基C1-6
烷氧基」係表示上述「C1-6
烷氧基」之1個之氫原子經上述「C1-6
烷氧基」取代的基。可列舉例如，甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、正丙氧基甲氧基、異丙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基、正丙氧基乙氧基、或異丙氧基乙氧基等。
於本發明，「鹵C1-6
烷氧基」係表示上述「C1-6
烷氧基」之1或2個之氫原子經上述「鹵素原子」取代的基。可列舉例如，氟甲氧基、二氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、1-氟乙氧基、1-氯乙氧基、2-氟乙氧基、1,2-二氟丙氧基等。
於本發明，「C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基」係表示上述「C1-6
烷基」之1個之氫原子經上述「C1-6
烷基磺醯基」取代的基。可列舉例如，甲基磺醯基甲基、甲基磺醯基乙基、乙基磺醯基甲基、正丙基磺醯基甲基、異丙基磺醯基甲基、正丁基磺醯基甲基、二級丁基磺醯基甲基、三級丁基磺醯基甲基、三級丁基磺醯基乙基、正戊基磺醯基甲基等。
於本發明，「二(C1-6
烷基)胺磺醯基」係表示下述「胺磺醯基」之2個之氫原子經相同或不同的2個之上述「C1-6
烷基」取代的基。可列舉例如，二甲基胺磺醯基、乙基(甲基)胺磺醯基、乙基(異丙基)胺磺醯基、二丁基胺磺醯基、己基(異戊基)胺磺醯基等。
於本發明，「胺磺醯基」係表示胺基與磺醯基之硫原子鍵結的基。
於本發明，「C1-6
伸烷二氧基」係表示上述「C1-6
烷基」之2個之氫原子各自經氧基(-O-)取代的基。可列舉例如，亞甲二氧基(-OCH2
O-)、伸乙烷二氧基[-O(CH2
)2
O-]、三亞甲二氧基[-O(CH2
)3
O-]、甲基伸乙烷二氧基[-OCH(CH3
)CH2
O-或-OCH2
CH(CH3
)O-]等。
於本發明，「2-C3-6
烯醯基胺基」係表示胺基之1個之氫原子經下述「2-C3-6
烯醯基」取代的基。可列舉例如，丙-2-烯醯基胺基、2-甲基丙-2-烯醯基胺基、3-甲基丁-2-烯醯基胺基、[(E)-戊-2-烯醯基]胺基、[(E)-3-甲基戊-2-烯醯基]胺基等。
於本發明，「2-C3-6
烯醯基」係表示下述「1-C2-5
烯基」與羰基之碳原子鍵結的基。可列舉例如，丙-2-烯醯基、(E)-丁-2-烯醯基、3-甲基丁-2-烯醯基、(E)-己-2-烯醯基、2-甲基丙-2-烯醯基、3-甲基-2-亞甲基-丁醯基等。
於本發明，「1-C2-5
烯基」係表示碳數2至5個之直鏈或支鏈之烯基(該烯基的結合鍵存在於不飽和碳原子上)。可列舉例如，(E)-丙-1-烯基、2-甲基丙-1-烯基、(E)-戊-1-烯基、異丙烯基、1-亞甲基丁基(1-methylenebutyl)、(Z)-1-乙基丙-1-烯基等。
於本發明，「C1-6
烷基(2-C3-6
烯醯基)胺基」係表示胺基之2個之氫原子各自經上述「C1-6
烷基」及上述「2-C3-6
烯醯基」取代的基。可列舉例如，甲基(丙-2-烯醯基)胺基、乙基(2-甲基丙-2-烯醯基)胺基、3-甲基丁-2-烯醯基(丙基)胺基、異丙基-[(E)-戊-2-烯醯基]胺基等。
於本發明，「(2
H3
)甲氧基」係表示甲氧基之3個氫原子全部經重氫(2
H；D)取代的基。
於本發明，「雙[(2
H3
)甲基]胺基」係表示二甲基胺基之6個氫原子全部經重氫(2
H；D)取代的基。
於本發明，「環具有側氧基的情形」係表示於環之構成原子鍵結有側氧基的情形。可列舉例如，吡啶環具有側氧基的情形，表示1H-吡啶-2-酮環、4H-吡啶-3-酮等，於嗒環具有側氧基的情形，表示1H-嗒-6-酮環等。
於本發明，「可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環」係表示於環之構成原子除碳原子以外可含有1個氮原子之6員之單環芳香族環。可列舉例如，苯環或吡啶環。環Q1
中的「可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環」，適合地為苯環或吡啶環，更適合地為苯環。環Q2
中的「可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環」，適合地為苯環或吡啶環，更適合地為吡啶環。環Q3
中的「可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環」，適合地為苯環或吡啶環，更適合地為吡啶環。
於本發明，「於環內具有1或2個獨立選自包含氮原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外還包含1或2個之雜原子(氮原子或硫原子)的5員之單環芳香族環。可列舉例如，噻吩環、1,2-噻唑環、1,3-噻唑環、吡咯環、吡唑環、或咪唑環。環Q1
中的「於環內具有1或2個獨立選自包含氮原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環」，適合地為1,3-噻唑環或吡唑環。
於本發明，「C3-8
環烷環」係表示3至8員之單環飽和烴環。可列舉例如，環丙烷環、環丁烷環、環戊烷環、環己烷環、環庚烷環、或環辛烷環。環Q1
中的「C3-8
環烷環」，適合地為環己烷環。環Q2
中的「C3-8
環烷環」，適合地為環己烷環。
於本發明，「C4-8
環烯環」係表示於環內具有1個雙鍵的4至8員之單環不飽和烴環。可列舉例如，環丁烯環、環戊烯環、環己烯環、環庚烯環、環辛烯環。環Q1
中的「C4-8
環烯環」，適合地為環己烯環。
於本發明，「於環內具有1個氮原子之4至8員飽和雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外含有1個氮原子的4至8員之單環飽和環。可列舉例如，氮呾環、吡咯啶環、哌啶環、氮環、或吖咁(azocane)環。環Q1
中的「於環內具有1個氮原子之4至8員飽和雜環」，適合地為哌啶環。
於本發明，「於環內具有1個氮原子之9員的二環性芳香族雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外含有1個氮原子之9員之二環性稠合芳香族環。可列舉例如，吲哚環、異吲哚環、吲
環等。環Q1
中的「於環內具有1個氮原子之9員的二環性芳香族雜環」，適合地為吲哚環。
於本發明，「於環內具有2個氮原子之6員芳香族雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外含有2個氮原子的6員之單環芳香族環。可列舉例如，嗒環、吡環、或嘧啶環。環Q2
中的「於環內具有2個氮原子之6員芳香族雜環」，適合地為嗒環、吡環、或嘧啶環。
於本發明，「於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外含有1至3個雜原子(氮原子、氧原子、或硫原子)的5員之單環芳香族環。可列舉例如，吡咯環、呋喃環、噻吩環、咪唑環、吡唑環、1,2-唑環、1,3-唑環、1,2-噻唑環、1,3-噻唑環、4H-1,2,4-三唑環、1H-1,2,3-三唑環、1,2,4-二唑環、1,3,4-噻二唑環等。環Q2
中的「於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環」，適合地為咪唑環、吡唑環、1,3-噻唑環、1,3-唑環、或4H-1,2,4-三唑環。
於本發明，「於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子及氧原子之群組的雜原子之9或10員的二環性芳香族雜環或部分不飽和雜環」係表示自於環之構成原子除碳原子以外含有1至3個雜原子(氮原子或氧原子)之9或10員的二環性稠合芳香族環所導出的環，可於二環性之環的一部分具有飽和鍵。可列舉例如，吲哚環、苯并呋喃環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、喹啉環、異喹啉環、1,8-
啶環、吲哚啉環等。環Q2
中的「於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子及氧原子之群組的雜原子之9或10員的二環性芳香族雜環或部分不飽和雜環」，適合地為異喹啉環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、或吲哚啉環。
於本發明，「於環內具有1或2個獨立選自包含氧原子及氮原子之群組的雜原子之8員飽和雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外含有1或2個雜原子(氮原子或氧原子)的5至8員之單環飽和環。可列舉例如，吡咯啶環、哌啶環、哌環、啉環、氮環、氧氮環、1,4-氧氮環、1,4-二吖咁環等。環Q2
中的「於環內具有1或2個獨立選自包含氧原子及氮原子之群組的雜原子之8員飽和雜環」，適合地為吡咯啶環、哌啶環、啉環、或氮環。
於本發明，「於環內具有1個氮原子或氧原子之4至8員飽和雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外含有1個雜原子(氮原子或氧原子)的4至8員之單環飽和環。可列舉例如，氮呾環、氧呾環、吡咯啶環、四氫呋喃環、哌啶環、四氫哌喃環、氮環等。環Q3
中的「於環內具有1個氮原子或氧原子之4至8員飽和雜環」，適合地為氮呾環、四氫哌喃環、或哌啶環。
於本發明，「於環內具有氮原子的雜環」係表示於環之構成原子除碳原子以外含有氮原子的雜環。可列舉例如，哌啶環、氮環等。
於本發明，二羥硼基(borono)係表示硼烷基(boranyl)的二個氫原子任一者皆經羥基取代的基。
於本發明，二烷氧基硼烷基係表示硼烷基之二個氫原子任一者皆經烷氧基(例如，甲氧基、乙氧基等)取代的基。可列舉例如，二甲氧基硼烷基、二乙氧基硼烷基等。
於本發明，二氧環戊硼烷基(dioxaborolanyl)係表示上述二烷氧基硼烷基之硼原子及與該硼原子鍵結的二個烷氧基一起形成的環而成的基，可列舉例如，4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基等。
於本發明，多發性內分泌腺瘤蛋白係被鑑定為多發性內分泌腫瘤1型(MEN1)之原因因子的腫瘤抑制蛋白質，參與DNA加工、修飾蛋白質、修飾蛋白質的染色質、及與多數之轉錄因子的相互作用之普遍存在表現的核蛋白質(Agarwal,et al.;Horm Metab Res, 2005, 37(6):369-374)。
於本發明，MLL蛋白質係表示MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、或MLL部分串接重複蛋白質。
於本發明，MLL1係表示屬於MLL(混合譜系白血病(mixed lineage leukemia))家族的甲基轉移酶之一者的MLL1(別名KMT2A)蛋白質。於本發明，記載為MLL1基因的情形，係表示編碼該蛋白質的基因。
於本發明，MLL2係表示屬於MLL(混合譜系白血病)家族的甲基轉移酶之一者的MLL2(別名KMT2D)蛋白質。於本發明，記載為MLL2基因的情形，係表示編碼該蛋白質的基因。
於本發明，MLL融合蛋白質係表示由於MLL基因之染色體易位所產生的嵌合基因轉錄・表現而生成的嵌合蛋白質。
於本發明，MLL部分串接重複(partial tandem duplication；PTD)蛋白質係表示由於MLL基因之染色體的重複所產生的異常基因轉錄・表現而生成的異常蛋白質。
於本發明，選自包含MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、及MLL部分串接重複蛋白質之群組的1個以上之蛋白質、及多發性內分泌腺瘤蛋白之相互作用係表示MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、或MLL部分串接重複蛋白質與多發性內分泌腺瘤蛋白之間所形成的蛋白質分子間之相互作用，於同一體系內有2種類以上之MLL蛋白質存在的情形，各個MLL蛋白質與多發性內分泌腺瘤蛋白之間獨立地形成的蛋白質分子間之相互作用可為並存。
於本發明，用語「腫瘤」及「癌症」可交替使用。又，於本發明，統稱為腫瘤、惡性腫瘤、癌症、惡性新生物、癌、肉瘤等，有表現為「腫瘤」或「癌症」的情形。又，用語「腫瘤」及「癌症」亦包含骨髓化生不良症候群等之視情況被區分為前癌階段的病態。
於本說明書，「治療」及其衍生詞係意指，於發生疾病、疾患、障礙等(以下，稱為「疾病等」)的患者，該疾病等之臨床症狀的緩解、緩和或惡化的延遲。
於本說明書，「預防」及其衍生詞係意指，雖有發生疾病等的可能性但尚未發病，又，於治療該疾病等後擔心該疾病等復發的哺乳動物中，抑制、抑止、控制、減速或停止該疾病等之臨床症狀的發作。
於本發明，「Bcl-2抑制劑」係表示，藉由與具有抗細胞凋亡作用的蛋白質的Bcl-2結合，抑制抗細胞凋亡作用而誘導細胞凋亡，並發揮抗癌作用的藥劑。
於本發明，「Bcl-2抑制劑」，適合地為維奈妥拉。
於本發明，「嘧啶代謝拮抗劑」係表示，具有與嘧啶鹼類似之部分結構的藥劑且抑制核酸之生合成而妨礙腫瘤細胞的成長與分裂，而發揮抗癌作用的藥劑。
於本發明，「嘧啶代謝拮抗劑」，適合地為阿糖胞苷。
於本發明，「DNA甲基轉移酶抑制劑」係指藉由抑制催化DNA之甲基轉移的酵素，而發揮抗癌作用的藥劑。
於本發明，「DNA甲基轉移酶抑制劑」，適合地為阿扎胞苷。
於本發明，維奈妥拉為4-(4-{[2-(4-氯苯基)-4,4-二甲基環己-1-烯-1-基]甲基}哌-1-基)-N-[(3-硝基-4-{[(氧𠮿-4-基)甲基]胺基}苯基)磺醯基]-2-[(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)氧基]苯甲醯胺(CAS註冊編號：1257044-40-8)，亦有標記為Venclexta(註冊商標)或VENCLEXTA(註冊商標)、Venclyxto(註冊商標)或VENCLYXTO(註冊商標)或維奈妥拉(Venetoclax)的情形。可為市售品而容易取得。
於本發明，阿扎胞苷為4-胺基-1-β-D-核呋喃糖基-1,3,5-三-2(1H)-酮(CAS註冊編號：320-67-2)，有時亦標記為5-阿扎胞苷或5Aza，又，有時亦標記為委丹扎(註冊商標)或Vidaza(註冊商標)。為市售品而可容易取得。
於本發明，阿糖胞苷為1-β-D-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶(CAS註冊編號：147-94-4)，有時標記為Ara-C或AraC，又，有時亦標記為基羅塞(註冊商標)或CYLOCIDE(註冊商標)。為市售品而可容易取得。
於本發明，維奈妥拉、阿扎胞苷、或阿糖胞苷亦可為包含游離體、溶劑合物、各種之藥學上可容許的鹽、各種之藥學上可容許的單體的醫藥組成物等。
於本發明，「組合而被投予」係意指，於某一定期間，被投予對象於其體內攝入兩藥劑。兩藥劑可為含於單一製劑中的製劑而被投予，又亦可各自製劑化而各別被投予。各別製劑化的情形，其投予之時期並未特別限定，可同時投予，亦可隔時間而不同時間、或於不同日而被投予。
於各自不同時間或日被投予的情形，其投予順序並未特別限定。通常，各自之製劑因依據各自之投予方法被投予，有彼等之投予成為相同次數的情形，亦有成為不同次數的情形。又，各自各別製劑化的情形，各製劑之投予方法(投予路徑)可為相同，亦能以不同的投予方法(投予路徑)投予。又，不需要兩藥劑同時存於體內，某一定期間(例如一個月，較佳為1週間，更佳為數日間，進一步較佳為1日間)之間攝入體內即可，亦可為任一者之投予時另一者之有效成分已自體內消失。
針對本發明之化合物中的適合的取代基，於以下說明。
R1
適合地為氫原子或甲基。R1
更適合地為氫原子。
R2
適合地為氫原子或甲基。R2
更適合地為氫原子。
R3
及R4
之任一者，適合地為氫原子、羥基、氟原子、甲氧基、二甲基胺甲醯基、或唑-2-基，更適合地為氫原子或羥基。R3
及R4
之另一者，適合地為氫原子、羥基、氟原子、或甲氧基，更適合地為氫原子或羥基。
於式(1)，下述式(5)所表示的部分，適合地表示下述式(5A)或(5B)之任一者。
[式中，＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，R16
係表示氫原子、鹵素原子、羥基、二(C1-6
烷基)胺甲醯基、唑-2-基、或C1-6
烷氧基，R17
係表示氫原子或鹵素原子，R18
係表示C1-6
烷氧基。]
於式(1)，下述式(5)所表示的部分，更適合地表示下述式(6A)至(6D)之任一者，進一步更適合地為表示(6A)或(6B)。
[式中，＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，R19
係表示氫原子、羥基、二甲基胺甲醯基、唑-2-基、或甲氧基。]
於式(1)，下述式(5)所表示的部分，適合地表示下述式(7A)。
[式中，＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，R20
係表示氫原子或羥基，R21
係表示氫原子、羥基、或C1-6
烷氧基。]
於式(1)，下述式(5)所表示的部分，更適合地表示下述式(8A)至(8F)之任一者，進一步更適合地表示(8A)至(8E)之任一者。
[式中，＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結，R22
係表示氫原子、羥基或甲氧基，R23
係表示羥基或甲氧基，R24
係表示氫原子或羥基。]
於式(1)，下述式(5)所表示的部分，最適合地表示下述式(9A)至(9C)之任一者。於下述式(9A)至(9C)，較佳為(9B)或(9C)，更佳為(9B)。
[式中，＊係與R2
所鍵結的氮原子鍵結，＊＊係與R5
所鍵結的氮原子鍵結。]
R5
適合地為氫原子、甲基、乙基、或2-羥基乙基。R5
更適合地為甲基。
R6
適合地為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基。R6
更適合地為氫原子、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基。R6
進一步更適合地為氫原子、氯原子、甲氧基、或甲基胺基。
R7
及R8
，適合地為與R7
所鍵結的碳原子及R8
所鍵結的碳原子一起，形成下述式(2A)或(2B)。
[式中，虛線的圓表示環為芳香族，a所表示的碳原子係表示R8
所鍵結的碳原子，b所表示的碳原子係表示R7
所鍵結的碳原子，X係表示CH或氮原子，R9
係表示鹵C1-6
烷基、C3-8
環烷基、C3-8
環烷基C1-6
烷基、C1-6
烷氧基C1-6
烷基、或氧呾基。]
R9
適合地為2,2,2-三氟乙基、環丙基、環丙基甲基、甲氧基甲基、或氧呾-3-基。R9
更適合地為2,2,2-三氟乙基、環丙基、或環丙基甲基。R9
進一步更適合地為2,2,2-三氟乙基。
R7
及R8
，更適合地為與R7
所鍵結的碳原子及R8
所鍵結的碳原子一起形成下述式(10A)。
[式中，虛線的圓表示環為芳香族，a所表示的碳原子係表示R8
所鍵結的碳原子，b所表示的碳原子係表示R7
所鍵結的碳原子。]
R7
及R8
，適合地，R7
為氫原子且R8
表示下述式(3)。
[式中，＊表示結合鍵，R10
係表示二(C1-6
烷基)胺甲醯基、(C1-6
烷基)嘧啶基、(C1-6
烷基)苯基、或(C1-6
烷基)吡唑基，R11
係表示氫原子或鹵素原子，R12
係表示鹵素原子。]
R10
適合地為二異丙基胺甲醯基、4-異丙基嘧啶-5-基、2-異丙基苯基、或1-異丙基吡唑-5-基。R11
適合地為氫原子或氟原子。R12
適合地為氟原子。
R7
及R8
，更適合地，R7
為氫原子且R8
表示下述式(11A)或(11B)。
[式中，＊表示結合鍵，R25
係表示二異丙基胺甲醯基、4-異丙基嘧啶-5-基、2-異丙基苯基、或1-異丙基吡唑-5-基，R26
係表示二異丙基胺甲醯基。]
m適合地為1。
n適合地為1。
環Q1
適合地為下述(i)至(vii)之任一者。
(i)可具有1或2個獨立選自上述A群組的取代基的苯環；
(ii)可具有1或2個獨立選自上述A群組的取代基的吡啶環；
(iii)1,3-噻唑環或吡唑環(該1,3-噻唑環或吡唑環係可具有1個獨立選自上述A群組的取代基)；
(iv)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烷環；
(v)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烯環；
(vi)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的哌啶環；或
(vii)可具有1或2個獨立選自上述B群組的取代基的吲哚環。
m為0的情形，環Q1
更適合地為下述(i)至(iv)之任一者。
(i)可具有1或2個獨立選自上述A群組的取代基的苯環；
(ii)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的1,3-噻唑環或吡唑環；
(iii)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烷環；或
(iv)可具有1個獨立選自上述B群組的取代基的吲哚環。
m為0的情形，環Q1
進一步更適合地為苯基、4-羥基苯基、4-[3-(丙-2-烯醯基胺基)丙基胺甲醯基]苯基、4-[3-(乙烯基磺醯基胺基)丙基胺甲醯基]苯基、3-氟-4-(2-羥基乙氧基)苯基、噻唑-5-基、環己基、或2-氰基-1H-吲哚-5-基。
m為1的情形，環Q1
更適合地為下述(i)至(vii)之任一者。
(i)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的苯環；
(ii)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的吡啶環；
(iii)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的吡唑環；
(iv)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烷環；
(v)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烯環；
(vi)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的哌啶環；或
(vii)可具有1或2個獨立選自上述B群組的取代基的吲哚環。
m為1的情形，環Q1
進一步更適合地表示下述式(12A)至(12H)。
[式中，＊係與Z鍵結，＊＊係與R1
所鍵結的碳原子鍵結，R27
係表示氫原子、鹵素原子、C1-6
烷氧基、或C1-6
烷基，J係表示氮原子或CR29
，R29
係表示鹵素原子，R28
係表示氫原子或C1-6
烷基。]
m為1的情形，環Q1
最適合地表示下述式(13A)或(13B)。
[式中，＊係與Z鍵結，＊＊係與R1
所鍵結的碳原子鍵結，R30
係表示氫原子、氟原子、甲基、或甲氧基。]
環Q2
，適合地為下述(i)至(vii)之任一者。
(i)可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基的苯環；
(ii)可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基的吡啶環；
(iii)嗒環、吡環、或嘧啶環(該嗒環、吡環、或嘧啶環，可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基)；
(iv)吡唑環、咪唑環、1,3-噻唑環、1,3-唑環、或4H-1,2,4-三唑環(該吡唑環、咪唑環、1,3-噻唑環、1,3-唑環、或4H-1,2,4-三唑環，可具有1個獨立選自上述C群組的取代基)；
(v)異喹啉環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、或吲哚啉環(該異喹啉環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、或吲哚啉環，可具有1或2個獨立選自上述D群組的取代基)；
(vi)吡咯啶環、哌啶環、啉環、或氮環(該吡咯啶環、哌啶環、啉環、或氮環，可具有1個獨立選自上述E群組的取代基)；或
(vii)可具有1個獨立選自上述E群組的取代基的環己烷環。
W係表示上述式(4A)的情形，環Q2
更適合地為表示下述式(14A)至(14F)之任一者。
[式中，＊係表示結合鍵，T係表示CH或氮原子，R31
係表示氫原子、C1-6
烷氧基、鹵C1-6
烷氧基、或(2
H3
)甲氧基，R32
係表示氫原子、C1-6
烷基、鹵素原子、C1-6
烷氧基、氰基、二(C1-6
烷基)胺基、鹵C1-6
烷基、C1-6
烷基胺基、C1-6
烷基磺醯基、C1-6
烷氧基C1-6
烷氧基、鹵C1-6
烷氧基、羥基C1-6
烷基、C1-6
烷基(2-C3-6
烯醯基)胺基、(2
H3
)甲氧基、或雙[(2
H3
)甲基]胺基，或R31
及R32
係R31
及R32
成為一體而形成伸乙烷二氧基，R33
及R35
各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6
烷氧基、C1-6
烷基(C1-6
烷基磺醯基)胺基、(C1-6
烷基)胺甲醯基、二(C1-6
烷基)胺磺醯基、2-C3-6
烯醯基胺基、或C1-6
烷基磺醯基C1-6
烷基，R34
係表示氫原子或鹵素原子，R36
係表示鹵素原子，R37
係表示C1-6
烷氧基，R38
係表示鹵素原子，R39
係表示C1-6
烷基或C1-6
烷基磺醯基，R40
係表示C1-6
烷基或C1-6
烷基磺醯基，U1
係表示CH或氮原子，U2
係表示CR41
或氮原子，R41
係表示氫原子或鹵素原子。]
R31
適合地為氫原子、甲氧基、二氟甲氧基、或(2
H3
)甲氧基。
R32
，適合地為氫原子、甲基、氟原子、氯原子、甲氧基、氰基、二甲基胺基、三氟甲基、甲基胺基、甲基磺醯基、甲氧基乙氧基、二氟甲氧基、羥基甲基、甲基(丙-2-烯醯基)胺基、(2
H3
)甲氧基、或雙[(2
H3
)甲基]胺基。
R33
及R35
，各自獨立，適合地為氫原子、氟原子、甲氧基、丙-2-烯醯基胺基、甲基(甲基磺醯基)胺基、甲基胺甲醯基、二甲基胺磺醯基、或甲基磺醯基甲基。
R34
適合地為氫原子或氟原子。
R36
適合地為氟原子。
R37
適合地為甲氧基。
R38
適合地為氟原子。
R39
適合地為甲基或甲基磺醯基。
R40
適合地為甲基或甲基磺醯基。
R41
適合地為氫原子或氟原子。
W表示上述式(4A)的情形，環Q2
更適合地為5,6-二甲氧基吡-2-基、4,5-二甲氧基嘧啶-2-基、4-吡啶基、2,4-二氟-3-甲氧基-苯基、4,5-二甲氧基-2-吡啶基、啉基、唑-2-基、4H-1,2,4-三唑-3-基、5-側氧基吡咯啶-2-基、2-側氧基吡咯啶-1-基、環己基、2-甲氧基噻唑-5-基、呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基、吲哚啉-1-基、3-羥基-1-哌啶基、氮-1-基、4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基、1-甲基吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基、苯并咪唑-1-基、4-異喹啉基、1-(二氟甲基)-4-甲氧基-6-側氧基-嗒-3-基、或6-側氧基-1H-吡啶-3-基。
W表示上述式(4A)的情形，環Q2
進一步更適合地表示下述式(15A)至(15C)之任一者。
[式中，＊係表示結合鍵，R42
係表示甲基、氯原子、甲氧基、氰基、二甲基胺基、或雙[(2
H3
)甲基]胺基，R43
係表示甲氧基或(2
H3
)甲氧基，R44
係表示氯原子、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二氟甲氧基、或(2
H3
)甲氧基。]
W表示上述式(4A)的情形，環Q2
最適合地為表示下述式(16A)至(16G)之任一者。
[式中，＊係表示結合鍵。]
W表示上述式(4B)的情形，環Q2
更適合地為表示下述式(17A)或(17B)。
[式中，＊係與Y鍵結，＊＊係與Z鍵結。]
W表示上述式(4B)的情形，環Q3
適合地為表示下述式(18A)至(18D)之任一者。
[式中，＊係表示結合鍵，R45
係表示氫原子或鹵素原子，R46
係表示C1-6
烷基磺醯基，V係表示氮原子或CH。]
W表示上述式(4B)的情形，環Q3
更適合地為苯基、氮呾-1-基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、四氫哌喃-3-基、或1-甲基磺醯基-4-哌啶基。
W表示上述式(4B)的情形，Y適合地為單鍵或氧原子。
Z適合地為單鍵、-NH-、氧原子、-SO2
-、-CH2
-、＊-CH2
-NHC(=O)-＊＊、＊-CH2
CH2
-O-＊＊、或＊-CH2
-NH-＊＊(其中，＊係與環Q2
鍵結，＊＊係與環Q1
鍵結)。
Z更適合地為單鍵。
W適合地為上述式(4A)。
作為本發明之化合物，適合地為選自下述之化合物或其藥學上可容許的鹽(適合地為鹽酸鹽、琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、或己二酸鹽，更適合地為琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、或己二酸鹽)之1者：
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-甲腈、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-羥基環戊基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺、
(1R,2S,4R)-2-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)環戊烷-1-醇、
(1R,3S)-N3
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-4-甲氧基嗒-3-甲腈、
(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-二甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒-3-基}苯基)甲基]胺基}-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{雙[(2
H3
)甲基]胺基}-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒-3-基}苯基)甲基]胺基}-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇。
就本發明之化合物而言，更適合地為選自下述之化合物或其藥學上可容許的鹽(適合地為鹽酸鹽、琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、或己二酸鹽，更適合地為琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、或己二酸鹽)之1者：
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶係於多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制作用、溶解性、細胞膜透過性、經口吸收性、血中濃度、代謝安定性、組織移行性、生體可用率(bioavailability)、活體外(in vitro)活性、活體內(in vivo)活性、藥效表現的速度、藥效的持續性、物理的安定性、藥物相互作用、毒性等之點具有優異性質，有用於作為醫藥。
本發明之一個態樣係關於一種可藉由抑制MLL蛋白質與多發性內分泌腺瘤蛋白之相互作用而治療及/或預防的疾病之治療及/或預防用之醫藥組成物，其以通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶作為有效成分。
本發明之另外的態樣係關於一種糖尿病之治療及/或預防方法，其特徵為投予通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶。
本發明之另外的態樣係關於一種癌症之治療方法，其特徵為投予通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶。
作為成為治療對象的疾病，若為依存於多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用的疾病則未特別限定，可列舉例如，癌症或糖尿病(適合地為癌症)。
成為治療對象的癌症的種類，若為對本發明之化合物已確認感受性者則未特別限定，可列舉血癌、腦腫瘤(例如，兒童神經膠質瘤等)、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、消化道間質腫瘤、肺癌、肝臟癌(例如，肝細胞癌等)、間皮瘤、甲狀腺癌、腎臟癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波西氏肉瘤(Kaposi’s sarcoma)、肌肉瘤、膀胱癌、或睪丸癌。適合地為血癌、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌、或兒童神經膠質瘤。更適合地為血癌。
就血癌而言，可列舉混合型白血病(mixed lineage leukemia(混合譜系白血病)，MLL)、MLL相關白血病(MLL-related leukemia)、MLL白血病(MLL-associated leukemia(MLL有關白血病))、MLL陽性白血病(MLL-positive leukemia)、MLL誘發性白血病(MLL-induced leukemia)、再構成型混合型白血病(rearranged mixed lineage leukemia，MLL-r)、伴隨MLL再構成的白血病(leukemia associated with a MLL rearrangement or a rearrangement of the MLL gene(與MLL重排或MLL基因重排有關的白血病))、MLL-rearranged leukemias(MLL重排白血病))、MLL增幅性白血病(MLL-amiplified leukemias)、MLL部分串接重複型白血病(MLL-PTD (partial tandem duplication) leukemias)、伴隨HOX或MEIS1基因之恒常表現的其它白血病・血癌、急性白血病(acute leukemia)、慢性白血病(chronic leukemia)、不活躍的白血病(indolent leukemia)、淋巴芽球性白血病(lymphoblastic leukemia)、淋巴性白血病(lymphocytic leukemia)、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、兒童白血病(childhood leukemia)、急性淋巴性白血病(acute lymphoblastic leukemia(急性淋巴母細胞白血病)、 acute lymphocytic leukemia(急性淋巴球白血病)，ALL)、急性骨髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)、急性顆粒球性白血病(acute granulocytic leukemia)、急性非淋巴性白血病(acute nonlymphocytic leukemia)、慢性淋巴性白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)、治療相關白血病(therapy related leukemia)、骨髓化生不良症候群(myelodysplastic syndrome，MDS)､骨髓增殖性疾病(myeloproliferative disease，MPD)、骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasia，MPN)、多發性骨髓瘤(multiple myeloma)、骨髓化生不良(myelodysplasia)、漿細胞腫瘤(plasma cell neoplasm)、皮膚T細胞淋巴瘤(cutaneous T-cell lymphoma)、淋巴系腫瘤(lymphoid neoplasm)、愛滋相關淋巴瘤(AIDS-related lymphoma)、蕈狀肉芽腫(mycosis fungoides, granuloma fungoides)､阿-巴氏症候群(Alibert-Bazin syndrome)、塞扎里症候群症候群(Sezary Syndrome)、毛髮樣細胞白血病(hairy cell leukemia, HCL)、T細胞性前淋巴球性白血病(T-cell prolymphocytic leukemia，T-PLL)、大顆粒淋巴球白血病(large granular lymphocytic leukemia)、髓膜白血病(meningeal leukemia)、何杰金氏淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma)、非何杰金氏淋巴瘤(non Hodgkin’s lymphoma (malignant lymphoma(惡性淋巴瘤)))、華氏巨球蛋白血症(Waldenstrom’s macroglobulinemia)等。進一步更適合地可列舉急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴性白血病(ALL)。
p53為抑制癌化的重要因子之一者，已觀察到人類之癌的約半數有p53基因的缺失或變異。於p53之變異，已知促進癌症(機能獲得型突然變異)，於表現p53之機能獲得型突然變異(gain of function p53 mutants)的癌細胞株，藉由使具有多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制作用的化合物作用，而抑制了細胞增殖(Zhu et al., Nature, 2015, 525, 206-211.)。本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽，因具有多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制作用，而於表現p53之機能獲得型突然變異的癌症之治療及/或預防為有效。就表現p53之機能獲得型突然變異的癌而言，可列舉例如，血癌、腦腫瘤、頭頸部癌、食道癌、胃癌、闌尾癌、大腸癌、肛門癌、膽囊癌、膽管癌、胰臟癌、消化管間質腫瘤、肺癌、肝臟癌、間皮瘤 、甲狀腺癌、腎臟癌、前列腺癌、神經內分泌腫瘤、黑色素瘤、乳癌、子宮體癌、子宮頸癌、卵巢癌、骨肉瘤、軟組織肉瘤、卡波西氏肉瘤、肌肉瘤、膀胱癌、或睪丸癌。
已知多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL融合蛋白質之相互作用係對於存在於下游的數個癌症基因(例如，為白血病相關基因的HOX基因、MEIS1基因、MYC基因等)之表現為必須(Borkin et al., Cancer Cell, 2015, 27, 589-602.)。本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽，因具有多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制作用，而對於呈現HOX基因、MEIS1基因、MYC基因等之表現特性的白血病為有效。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶因具有多發性內分泌腺瘤蛋白-MLL抑制作用，較佳使用於對依存於多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用的疾病。就依存於多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用的疾病而言，可列舉血癌、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌、兒童神經膠質瘤、或糖尿病(例如，參照下述文獻：血癌(A1、A2、A3、A4)、骨髓化生不良症候群(A1、A3)、前列腺癌(B)、乳癌(C1、C2、C3)、肝細胞癌(D)、兒童神經膠質瘤(E)、糖尿病(F1、F2、F3))。
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本發明之另外的態樣係關於一種醫藥組成物，其特徵為選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶組合而投予。
本發明之另外的態樣係關於一種癌症之治療方法，其特徵為選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶組合而投予。
本發明之另外的態樣係關於本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶，其特徵為與選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑組合而投予。
選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶係可作為各自不同的製劑之有效成分而含有，亦可含於單一製劑中。作為各自不同的製劑之有效成分而含有的情形，可於同時、或於不同時間投予。
本發明之另外的態樣係關於用以分化誘導白血病細胞之組成物，其特徵為含有本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶。
本發明之另外的態樣係關於用以分化誘導白血病細胞之方法，其特徵為投予本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽或本發明之結晶。
於本發明之化合物，依據取代基之種類及組合，可存有順式體、反式體等之幾何異構物、互變異構物；或於本發明之化合物具有不對稱碳原子的情形，可存有d體、l體等之光學異構物(例如，鏡像異構物或非鏡像異構物)。本發明之化合物於未特別限定的情形，亦包含該等全部之異構物及任一比率之此等異構物的混合物。
於本發明，藥學上可容許的鹽係包含藥學上可容許的酸加成鹽及藥學上可容許的鹼加成鹽之兩者。
本發明之化合物具有胺基等之鹼性基的情形，一般而言可形成藥學上可容許的酸加成鹽。就該種的酸加成鹽而言，可列舉例如，氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽等之鹵化氫酸鹽；硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機酸鹽；甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、乙磺酸鹽等之低級烷磺酸鹽；苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽等之芳基磺酸鹽；乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、草酸鹽、順丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、己二酸鹽等之有機酸鹽；或鳥胺酸酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽等之胺基酸鹽；較佳為鹵化氫酸鹽、芳基磺酸鹽、及有機酸鹽。本發明之化合物中的適合的酸加成鹽為鹽酸鹽、琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、或己二酸鹽，更適合地為琥珀酸鹽、苯磺酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、黏液酸鹽、或己二酸鹽。
本發明之化合物中的酸加成鹽係包含能以任意之比率使加成於本發明之化合物的酸與本發明之化合物組合而形成的酸加成鹽。例如，鹽酸鹽包含1鹽酸鹽、2鹽酸鹽、3鹽酸鹽等之可以形成的鹽，反丁烯二酸鹽包含1反丁烯二酸鹽、1/2反丁烯二酸鹽等之可以形成的鹽，琥珀酸鹽包含1琥珀酸鹽、2/3琥珀酸鹽、1/3琥珀酸鹽等之可以形成的鹽。
於本發明之化合物具有羧基等之酸性基的情形，一般而言可形成藥學上可容許的鹼加成鹽。就此種鹼加成鹽而言，可列舉例如，鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽等之鹼金屬鹽；鈣鹽、鎂鹽等之鹼土類金屬鹽；銨鹽等之無機鹽；或二苯甲基胺鹽、啉鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、乙二胺鹽、N-甲基還原葡糖胺鹽(N-methyl glucamine)、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、環己基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苯甲基伸乙基二胺鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基-N-(2-苯基乙氧基)胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽等之有機胺鹽等。
本發明之化合物亦有時呈無溶劑合物或溶劑合物而存在。就溶劑合物而言，若為藥學上可容許者則未特別限定，具體而言，較佳為水合物、乙醇合物等。又，於通式(1)所表示的化合物中有氮原子存在的情形，可成為N-氧化物體，此等溶劑合物及N-氧化物體亦包含於本發明之範圍。
又，本發明之化合物於構成此種化合物的原子之1個以上可含有非天然比例的同位素。就同位素而言，可列舉例如，氘(2
H；D)、氚(3
H；T)、碘-125(125
I)或碳-14(14
C)等。又，本發明之化合物可藉由例如，氚(3
H)、碘-125(125
I)、或碳-14(14
C)等之放射性同位素而被放射標識。經放射性標識的化合物係有用於作為治療或預防劑、研究試藥(例如，分析試藥)、及診斷劑(例如，活體內影像診斷劑)。含有全部之比例的放射性或非放射性之同位素的本發明之化合物係包含於本發明之範圍。
關於低分子化合物，已知於構成化合物的氫原子之1個以上，藉由含有氘原子(2
H；D)，可顯示作為醫藥之有用的輪廓(例如，藥效、安全性等)(Sanderson, Nature, 2009, DOI: 10.1038/458269a, Maltais et al, J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001.)。於本發明之化合物，亦期待藉由於構成化合物的氫原子之1個以上導入氘原子，而與上述同樣的效果。
於本發明，結晶係指其內部結構為三次元構成原子或分子之有規則的重複所構成的固體，可與不具有此種有規則的內部結構的無定形之固體或非晶質體區別。本發明之化合物或其鹽為結晶狀態係可藉由使用粉末X射線結晶分析等而確認。一般而言，於粉末X射線繞射，有起因於測定裝置、試料及試料調製之差異而於波峰值內在的變動的情形，因繞射角度(2θ)於±0.2(度)左右的範圍內可能變動，可理解本發明中的繞射角度之值亦包含±0.2左右的範圍內之數值。因此，不僅粉末X射線繞射中的繞射角度(2θ)為完全一致的結晶，繞射角度於±0.2之範圍內一致的結晶亦包含於本發明之範圍。
於本發明，結晶包含了通式(1)所表示的化合物之結晶、通式(1)所表示的化合物之水合物結晶、通式(1)所表示的化合物之溶劑合物結晶、通式(1)所表示的化合物之藥學上可容許的鹽之結晶、通式(1)所表示的化合物之藥學上可容許的鹽之水合物結晶、及通式(1)所表示的化合物之藥學上可容許的鹽之溶劑合物結晶。本發明之水合物結晶，例如，可採取0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9、1.0、1.1、1.2、1.3、1.4、1.5、1.6、1.7、1.8、1.9、2.0、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9或5.0水合物之形式，依濕度而有水合水之增減發生的情形。
本發明之結晶(以下，有時分別稱為「本發明實施例131之結晶」、「本發明實施例132之結晶」、「本發明實施例133之結晶」、「本發明實施例134之結晶」、「本發明實施例135之結晶」、「本發明實施例136之結晶」、「本發明實施例137之結晶」、「本發明實施例138之結晶」、「本發明實施例139之結晶」)係可作為醫藥之製造所使用的原藥之結晶而安定地供給，於吸濕性或安定性優異者。此等之結晶形的不同，特別是可藉由粉末X射線繞射而區別。
本發明實施例131之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)4.66±0.2、7.02±0.2、14.10±0.2、16.68±0.2、17.46±0.2、18.68±0.2、21.34±0.2、24.52±0.2、25.54±0.2、28.22±0.2具有波峰者。
本發明實施例131之結晶，較佳為1琥珀酸鹽。
本發明實施例131之結晶，較佳為無水物。
本發明實施例132之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)10.92±0.2、11.70±0.2、12.40±0.2、15.00±0.2、17.38±0.2、18.16±0.2、22.18±0.2、22.62±0.2、23.86±0.2、24.20±0.2具有波峰者。
本發明實施例132之結晶，較佳為1苯磺酸鹽。
本發明實施例132之結晶，較佳為3水合物。
本發明實施例133之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)4.64±0.2、7.02±0.2、7.46±0.2、11.14±0.2、14.04±0.2、16.76±0.2、18.54±0.2、19.76±0.2、21.26±0.2、22.62±0.2具有波峰者。
本發明實施例133之結晶，較佳為1順丁烯二酸鹽。
本發明實施例133之結晶，較佳為無水物。
本發明實施例134之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)4.80±0.2、7.94±0.2、9.66±0.2、11.56±0.2、14.56±0.2、17.62±0.2、18.14±0.2、20.46±0.2、21.36±0.2、24.46±0.2具有波峰者。
本發明實施例134之結晶，較佳為1反丁烯二酸鹽。
本發明實施例134之結晶，較佳為4水合物。
本發明實施例135之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)7.14±0.2、8.76±0.2、12.26±0.2、14.30±0.2、17.52±0.2、23.40±0.2、24.40±0.2、24.86±0.2、25.34±0.2及25.90±0.2具有波峰者。
本發明實施例135之結晶，較佳為3水合物。
本發明實施例136之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)8.06±0.2、12.22±0.2、12.52±0.2、15.14±0.2、17.54±0.2、18.56±0.2、20.08±0.2、23.48±0.2、24.28±0.2及25.00±0.2具有波峰者。
本發明實施例136之結晶，較佳為1反丁烯二酸鹽。
本發明實施例136之結晶，較佳為2水合物。
本發明實施例137之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)6.56±0.2、9.44±0.2、9.94±0.2、13.20±0.2、18.22±0.2、18.86±0.2、19.60±0.2、22.68±0.2、25.10±0.2及28.70±0.2具有波峰者。
本發明實施例137之結晶，較佳為1黏液酸鹽。
本發明實施例137之結晶，較佳為3水合物。
本發明實施例138之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)5.88±0.2、6.20±0.2、9.18±0.2、10.34±0.2、12.50±0.2、13.70±0.2、15.66±0.2、17.82±0.2、18.48±0.2及22.16±0.2具有波峰者。
本發明實施例138之結晶，較佳為1己二酸鹽。
本發明實施例138之結晶，較佳為3水合物。
本發明實施例139之結晶係於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於繞射角度(2θ)4.60±0.2、6.60±0.2、7.74±0.2、8.02±0.2、9.26±0.2、11.16±0.2、12.00±0.2、12.44±0.2、13.22±0.2及19.66±0.2具有波峰者。
本發明實施例139之結晶，較佳為1琥珀酸鹽。
本發明實施例139之結晶，較佳為2.5水合物。
於生物體內的生理條件下藉由酵素或胃酸等的反應，可變換為本發明之醫藥組成物之有效成分的通式(1)所表示的化合物的化合物，即引起酵素性氧化、還原、水解等而變化成通式(1)所表示的化合物的化合物或藉由胃酸等而引起水解等而變化為通式(1)所表示的化合物的化合物係作為「醫藥上可容許的前藥化合物」而包含於本發明。
就上述前藥而言，於通式(1)所表示的化合物有胺基存在的情形，可列舉該胺基為經醯基化、烷基化、磷酸化的化合物(例如，其胺基為經二十醯基化、丙胺醯基化、戊基胺基羰基化、(5-甲基-2-側氧基-1,3-二氧
(dioxolen)-4-基)甲氧基羰基化、四氫呋喃基化、吡咯啶基甲基化、三甲基乙醯氧基甲基化、三級丁基化的化合物等)等，於通式(1)所表示的化合物有羥基存在的情形，可列舉該羥基為經醯基化、烷基化、磷酸化、硼酸化的化合物(例如，該羥基為經乙醯基化、棕櫚醯基化、 丙醯基化、三甲基乙醯基化、琥珀醯基化、反丁烯二醯基化、丙胺醯基化、二甲基胺基甲基羰基化的化合物等)等。又，於通式(1)所表示的化合物有羧基存在的情形，可列舉該羧基為經酯化、醯胺化的化合物(例如，該羧基為經乙基酯化、苯基酯化、羧甲基酯化、二甲基胺基甲基酯化、三甲基乙醯氧基甲基酯化、乙氧基羰氧基乙基酯化、或甲基醯胺化的化合物等)等。
本發明中的前藥可藉由周知之方法由通式(1)所表示的化合物而製造。又，本發明中的前藥亦包含如廣川書店1990年刊「醫藥品之開發」第7卷分子設計163頁～198頁所記載之於生理的條件下變換為通式(1)所表示的化合物者。
[製造法]
接著，說明關於通式(1)所表示的化合物之代表的製造法。本發明之化合物可藉由各種製造法而製造，以下所示的製造法為一例，本發明不應被限定於此等例來解釋。
通式(1)所表示的化合物、其藥學上可容許的鹽及彼等之製造中間體可利用基於彼等之基本骨架或取代基之種類的特徵，適用各種周知之製造方法而製造。就周知之方法而言，例如，有記載於「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS，INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、第2版、VCH Publishers Inc.、1999年等的方法。
此時，依據存在於化合物的官能基之種類，有將該官能基於原料或中間體之階段以適當保護基保護，或置換為可容易轉化為該官能基的基為製造技術上有效果的情形。
就此種官能基而言，有例如，胺基、羥基、甲醯基、羰基、及羧基等，就該等之保護基而言，有例如，P.G.Wuts著、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第5版、Wiley、2014年記載之保護基。
保護基、或可容易轉化為該官能基的基，若為因應用以製造化合物之製造方法之各自之反應條件而適當選擇來使用即可。
若依據此種方法，導入該基而進行反應後，可因應必要去除保護基，或藉由轉化為冀望的基，可獲得冀望之化合物。
又，化合物之前藥，與上述保護基同樣地，可於原料或中間體之階段導入特定之基，或使用獲得的化合物，進行反應而製造。用以製造前藥之反應，可依所屬技術領域中具通常知識者藉由適用通常之酯化、醯胺化、脱水、氫化等周知之方法而進行。
通式(1)所表示的化合物，例如可依據下述A至E法而製造。於A法至E法所使用的製造中間體，例如可依據下述F至Y法而製造。
於下述A至Y法之各步驟之反應，成為反應基質的化合物具有胺基、羥基、甲醯基、羰基、羧基、或環狀化合物上之雜原子等之抑制目的反應的官能基或部分結構的情形，視需要可適當進行對該等之保護基的導入及導入的保護基之移除。此種保護基，若為通常使用的保護基則未特別限定，例如，可為前述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」記載的保護基。彼等之保護基之導入及去除用之反應，可依據上述文獻記載的通常方法進行。
下述A至Y法之各化合物，依據存在於化合物的官能基之種類，於原料或中間體之階段，可置換為能容易轉化為冀望之官能基的基。轉化為該冀望之官能基係可於適當階段依據周知之方法進行。就周知之方法而言，例如，有前述之「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等記載的方法。
下述A至Y法之各化合物係被單離純化成無溶劑合物、其鹽或水合物等之各種之溶劑合物。鹽可藉由通常之方法製造。就鹽而言，可列舉例如，鹽酸鹽或硫酸鹽等、或有機胺鹽、鈉鹽或鉀鹽等。
於下述A至Y法之各步驟之反應所使用的溶媒，若為未抑制反應且部分溶解起始原料者則未特別限定，例如，自下述溶媒群選擇。溶媒群包含如正己烷、正戊烷、石油醚、環己烷的脂肪族烴類；如苯、甲苯、二甲苯的芳香族烴類；如二氯甲烷(methylene chloride)、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷、氯苯、二氯苯的鹵化烴類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃 (THF)、二烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚的醚類；如丙酮、甲基乙基酮、甲基異丁基酮、環己酮的酮類；如乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯的酯類；如乙腈、丙腈、丁腈、異丁腈的腈類；如乙酸、丙酸的羧酸類；如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、2-甲基-1-丙醇、2-甲基-2-丙醇的醇類；如甲醯胺、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、六甲基磷醯三胺(hexamethylphosphorotriamide)的醯胺類；如二甲亞碸(DMSO)、四氫噻吩1,1-二氧化物的亞碸類；水；及彼等之混合物。
於下述A至Y法之各步驟之反應所使用的酸，若為未抑制反應者則未特別限定，可選自下述酸群組。酸群組包含如鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸、硫酸、硝酸的無機酸；如乙酸、丙酸、三氟乙酸、五氟丙酸的有機酸；如甲磺酸、三氟甲磺酸、對甲苯磺酸、樟腦磺酸的有機磺酸；及如三溴化硼、溴化銦(III)、三氟化硼、氯化鋁(III)、三氟甲磺酸三甲基矽酯(trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate)的路易士酸。
於下述A至Y法之各步驟之反應所使用的鹼，若為未抑制反應者則未特別限定，可選自下述鹼群組。鹼群組包含如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫的鹼金屬碳酸鹽；如碳酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀的鹼金屬碳酸氫鹽；如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀的鹼金屬氫氧化物；如氫氧化鈣、氫氧化鋇的鹼土類金屬氫氧化物；如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀的鹼金屬氫化物；如鋰胺、鈉胺、鉀胺的鹼金屬醯胺；如甲醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、三級丁醇鈉、三級丁醇鉀的鹼金屬烷氧化物；如鋰二異丙基醯胺的鋰烷基醯胺；如二(三甲基矽基)氨基鋰(lithium bis(trimethylsilyl)amide)、二(三甲基矽基)氨基鈉的矽胺(silylamide)；如正丁基鋰、二級丁基鋰、三級丁基鋰的烷基鋰；如氯化甲鎂(methylmagnesium chloride)、溴化甲鎂(methylmagnesium bromide)、碘化甲鎂(methylmagnesium iodide)、氯化乙鎂(ethylmagnesium chloride)、溴化乙鎂(ethylmagnesium bromide)、氯化異丙鎂(isopropylmagnesium chloride)、溴化異丙基鎂(isopropylmagnesium bromide)、氯化異丁基鎂(isobutylmagnesium chloride)的鹵化烷基鎂；及如三乙基胺(TEA)、三丁基胺、N,N-二異丙基乙基胺(DIPEA)、1-甲基哌啶、4-甲基啉、4-乙基啉、吡啶、甲吡啶、4-二甲基胺基吡啶、4-吡咯啶并吡啶、2,6-二-三級丁基-4-甲基吡啶、喹啉、N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺、1,5-二氮雙環[4,3,0]-5-壬烯(DBN)、1,4-二氮雙環[2,2,2]辛烷(DABCO)、1,8-二氮雙環[5,4,0]-7-十一烯(DBU)、咪唑的有機胺。
於下述A至Y法之各步驟之反應，反應溫度係依溶媒、起始原料、試藥等而異，反應時間係依溶媒、起始原料、試藥、反應溫度等而異。
於下述A至Y法之各步驟之反應，反應結束後，各步驟之目的化合物係依據通常方法而自反應混合物單離。目的化合物，可藉由下列獲得，例如，(i)視需要濾除觸媒等之不溶物，(ii)於反應混合物中添加水及與水不混和的溶媒(例如，二氯甲烷、二乙基醚、乙酸乙酯等)而萃取目的化合物，(iii)水洗有機層，使用無水硫酸鎂等之乾燥劑而使乾燥，(iv)餾除溶媒。獲得的目的化合物，視需要，可藉由通常方法，例如，再結晶、再沉澱、蒸餾、或使用矽膠或氧化鋁等的管柱層析(包含順相及逆相)等，而進一步純化。獲得的目的化合物，可藉由元素分析、NMR、質量分析(mass spectroscopy)、IR分析等之標準的分析技術而鑑定，並分析其組成或純度。又，各步驟之目的化合物亦可不純化而直接使用於下一反應。
於下述A至Y法之各步驟，可藉由使用如(R)-(+)-或(S)-(-)-1-苯乙基胺的光學活性胺、或如(+)-或(-)-10-樟腦磺酸的光學活性羧酸等的分別再結晶、或使用光學活性管柱的分離，而將光學異構物分離、純化。
通式(1)所表示的化合物之氘(2
H；D)取代體，例如，可藉由於下述A至Y法之適當階段，使用依據所屬技術領域中具通常知識者通常使用的方法而製造。就依據所屬技術領域中具通常知識者通常使用的方法而言，可列舉例如，Nature, 2007, 446, 526-529., Angew. Chem. Int. Ed., 2007, 46, 7744-7765., J. Med. Chem., 2009, 52, 7993-8001., 等記載的方法。
於本發明之化合物之製造所使用的A至Y法所使用的原料或試藥，可為周知化合物，或可按照將周知化合物作為起始原料之周知方法或類似其之方法而製造。成為起始原料的周知化合物亦可自商業的供給者購得。
記載中使用的縮寫
Boc：三級丁氧基羰基
Cbz：苯甲基氧基羰基
Alloc：烯丙氧基羰基
Ns：2-硝基苯磺醯基(Nosyl)
MOM：甲氧基甲基
TMS：三甲矽基
OTf：三氟甲基磺醯基氧基
Tr：三苯基甲基
PMB：對甲氧基苯甲基
BOP：(苯并三唑-1-基氧基)參(二甲基胺基)鏻 六氟磷酸鹽
HATU：1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物 六氟磷酸鹽
COMU：N-[1-(氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基(啉基)]脲鎓 六氟磷酸鹽
EDC：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺 鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并三唑
DPPA：疊氮磷酸二苯酯
通式(1)所表示的化合物，可藉由以下所示的方法而製造。
A法
[式中，PG係表示胺基之保護基，可列舉例如，Boc基、Cbz基、Ns基、Alloc基等。其它，可使用前述之「Protective Groups in Organic Synthesis」記載之保護基等。LG係意指脱離基，可列舉鹵素原子、對甲苯磺醯基等。]
步驟A-1係自中間體I及中間體II，獲得中間體III的步驟。本步驟係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，異丙基醇等)、鹼(例如，DIPEA等)存在下，藉由加熱而實施。
步驟A-2係將PG去保護的步驟。PG為Cbz基的情形，可藉由於對反應為惰性的溶媒中(例如，乙腈等)，以酸(例如，三甲基碘矽烷(iodotrimethylsilane)等)處理而實施。PG為Boc基的情形，可藉由於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，以酸(例如，鹽酸等)處理而實施。PG為Ns基的情形，可藉由於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF及甲醇的混合溶媒等)，使與硫醇(例如，異丙基苯硫醇等)及鹼(例如，碳酸銫等)反應而實施。其它，亦可適用前述之「Protective Groups in Organic Synthesis」記載之方法。
步驟A-3係R2
為氫原子的情形，自中間體IV與中間體V，獲得通式(1)所表示的化合物的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷或二氯乙烷等)，藉由使還原劑(例如，三乙醯氧基硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉等)作用而實施。為了促進反應，亦可使用四異丙氧基鈦等之觸媒。
步驟A-4係於通式(1)所表示的化合物，R2
為氫原子的情形，將R2
變換為C1-6
烷基的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，藉由使烷基化劑(例如，三氟甲磺酸甲基等)、鹼(例如，吡啶等)作用而實施。
中間體III亦可使用中間體I及中間體II’而製造(B法)。
B法
[式中，PG係與前述同義。]
步驟B係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，乙腈等)，使縮合劑(例如，BOP試藥等)及鹼(例如，DBU等)作用，藉由加熱而實施。
通式(1)所表示的化合物亦可自中間體IV及中間體V’而製造(C法)。中間體V’，能以例如，CANCER CELL.2015、27、589-602.記載之方法而製造。
C法
[式中之LG係與前述同義。]
步驟C-1係R2
為氫原子的情形，自中間體IV及中間體V’，獲得通式(1)所表示的化合物的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，DMF等)，藉由使鹼(例如，碳酸鉀等)作用而實施。中間體V’之結構中有保護基存在的情形，亦可藉由步驟C-1之後的適當反應條件(例如，具有作為保護基的Boc基的情形，於乙腈等之溶媒中，使四氯化錫等作用等之方法)，進行去保護，導向冀望之結構。
步驟C-2係於通式(1)所表示的化合物，R2
為氫原子的情形，將R2
變換為C1-6
烷基的步驟。本步驟可與步驟A-4同樣地進行。中間體V’之結構中有保護基存在的情形，亦可藉由步驟C-2之後適當反應條件(例如，具有作為保護基的Boc基的情形，於乙腈等之溶媒中，使四氯化錫等作用等之方法)，進行去保護，導向冀望之結構。
於上述A至C法所示的各步驟，只要對反應基質及反應生成物不給予影響，未必要按照相同順序而實施，例如可以下列之順序實施(D法)。
D法
[式中，PG與LG係與前述同義。]
通式(1)所表示的化合物為下述之化合物(1’)所表示的情形，亦可經由下述中間體VIII而製造(E法)。
E法
[式中，Re1
係表示鹵素原子(例如，溴、碘等)或三氟甲基磺醯基氧基(OTf基)等、於後述之交叉偶合反應(步驟E-2)可反應的取代基。Re2
係表示二羥硼基、二烷氧基硼烷基(例如，二甲氧基硼烷基等)、二氧環戊硼烷基(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基等)等。Z1
係表示-NH-或單鍵。]
步驟E-1係自中間體IV與化合物1e而製造中間體VIII的步驟。本步驟可與步驟A-3同樣地進行。
步驟E-2係R2
為氫原子的情形，自化合物2e或3e之任一者之化合物與中間體VIII，獲得通式(1’)所表示的化合物的步驟。本步驟係可於氮氣環境下，對反應為惰性的溶媒中(例如，二甲氧基乙烷與水之混合溶媒等)，金屬觸媒(例如，雙(三苯基膦)二氯化鈀等)及鹼(例如，碳酸鉀等)存在下，藉由加熱而實施。
步驟E-3係於通式(1’)所表示的化合物，R2
為氫原子的情形，將R2
變換為C1-6
烷基的步驟。本步驟可與步驟A-4同樣地進行。
以下呈示關於各中間體之製造法。
呈示關於中間體I及中間體I’之製造法。以下所示的製造法為一例，不應被限定於此等例來解釋。
[式中，PG係與前述同義。]
中間體I或中間體I’，視需要亦可藉由適當組合(a)對氮原子上之另外的保護基之導入、及(b)不要的保護基之去保護之兩步驟，而相互地變換。此等之步驟為一般的保護基之變換反應，例如，可使用前述之「Protective Groups in Organic Synthesis」記載之方法進行。
中間體I係以下述化合物I-1、I-2、I-3、或I-4表示的情形，例如，可按照F或I法製造。起始原料1f為周知，或可將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。周知化合物可自商業的供給者購得。就周知文獻而言，可列舉例如，Tetrahedron Asymmetry.2013、24、651-656、Tetrahedron.2004、60、717-728、Bioorg. Med. Chem.2006、14、2242-2252、Tetrahedron.2017、73、1381-1388等。化合物1f亦能以G法合成。
F法
[式中，Rf1
及Rf2
各自獨立表示C1-6
烷基或經保護的羥基C1-6
烷基(例如，2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧基乙基等)。PG及PG’各自獨立表示被導入氮原子上之彼此不同的保護基，可列舉例如，Boc基、Cbz基、Alloc基等。其它，亦可使用前述之「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」記載之保護基等。]
步驟F-1係自化合物1f合成化合物2f的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯等)，與疊氮化劑(例如，疊氮磷酸二苯酯(DPPA)等)、鹼(例如，三乙基胺等)、及醇類(例如，苯甲基醇、烯丙醇等)一起加熱而進行。
步驟F-2係自化合物2f合成中間體I-1或I-2的步驟(視需要，去保護的保護基可選擇PG與PG’之任一者)。任一步驟亦可於與步驟A-2同樣的條件下進行。
中間體I或I’之R5
為Rf1
或Rf2
的情形，中間體I-3或I-4係可藉由於步驟F-2之後，接著進行步驟F-3至F-5而製造。
步驟F-3係自中間體I-1合成化合物3f-1的步驟，或自中間體I-2合成化合物3f-2的步驟。任一步驟亦可例如，於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，藉由使2-硝基苯磺醯基化劑(例如，2-硝基苯磺醯氯等)及鹼(例如，DIPEA等)作用而實施。
步驟F-4係自化合物3f-1合成化合物4f-1的步驟、或自化合物3f-2合成化合物4f-2的步驟。任一步驟亦可例如，於對反應為惰性的溶媒中(例如，DMF等)，藉由使烷基化劑(例如，碘甲烷等)及鹼(例如，碳酸鉀等)作用而實施。
步驟F-5係自化合物4f-1合成中間體I-3的步驟、或自化合物4f-2合成中間體I-4的步驟。任一步驟亦可例如，於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF及甲醇之混合溶媒等)，藉由使硫醇(例如，異丙基苯硫醇等)及鹼(例如，碳酸銫等)反應而實施。
於R3
或R4
存在具有保護基的官能基的情形，伴隨步驟F-2之實施，該保護基可同時去保護。
中間體I-1至I-4，視需要，亦可藉由適當組合(a)對氮原子上之另外的保護基之導入、及(b)不要的保護基之去保護之兩步驟，而誘導至冀望之化合物，將該化合物使用作為中間體I或其它步驟之原料。此等之步驟為一般的保護基之變換反應，例如，可使用前述之「Protective Groups in Organic Synthesis」記載之方法進行。
通式(1f)所表示的化合物為下述之化合物1f-1所表示的情形，能以G法製造。起始原料為周知，或將周知化合物作為起始原料按照周知之方法或類似其之方法而製造。
G法
[式中，PG’係與前述同義。Rg1
係表示羧基之保護基(例如，甲基、乙基、MOM基等)。Rg2
係表示C1-6
烷基(例如，甲基、乙基等)或羥基之保護基(例如，MOM等)。]
步驟G-1係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二甲氧基乙烷等)，反應促進劑(例如，碘化鈉等)存在下，藉由使烷基化劑(例如，氯甲基甲基醚等)及鹼(例如，DIPEA等)作用並加熱而實施。於本步驟，可將化合物1g-1及化合物1g-2之任一者作為原料使用。就本步驟之反應條件而言，依基質，亦可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)、金屬觸媒(例如，氧化銀(I))及添加劑(例如，分子篩等)存在下，藉由使烷基化劑(例如，碘甲烷等)作用並加熱而實施。化合物1g-1變換至化合物2g-1的步驟亦可將羧基之保護及羥基之保護分成2階段而實施。
步驟G-2係自化合物2g-1或化合物2g-2合成化合物1f-1的步驟。本步驟，例如，可於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲醇及THF之混合溶媒等)，藉由使鹼(例如，氫氧化鈉水溶液等)作用而實施。
中間體I’-1係可如以下方式製造(H法)。為原料的化合物1h，例如，可藉由F法來合成。
H法
[式中，PG、PG’係與前述同義。Rh
係表示C1-6
烷基。]
步驟H-1係可與步驟G-1同樣地進行。
步驟H-2係可與步驟A-2同樣地進行。
中間體I係以下述之化合物I-5表示的情形，亦可如以下方式製造(I法)。為原料的化合物1i，例如，可藉由G法合成。
I法
[式中Ri1
及Ri2
各自獨立表示C1-6
烷基。]
步驟I-1係自化合物1i獲得化合物2i的步驟。本步驟係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，縮合劑(例如，EDC等)、觸媒(例如，HOBt等)、鹼(例如，三乙基胺等)之存在下，藉由使1i與7i反應而實施。
步驟I-2係自化合物2i獲得3i的步驟。本步驟係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，1,4-二烷等)，藉由使酸(例如，鹽酸等)作用而實施。
步驟I-3係自化合物3i獲得化合物4i的步驟。本反應係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，膦化合物(例如，三苯基膦等)及偶氮二羧酸酯化合物(例如，二異丙基偶氮二甲酸酯等)存在下，藉由使羧酸(例如，4-硝基苯甲酸等)與3i反應而實施。
步驟I-4係自化合物4i獲得化合物5i的步驟。本步驟係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，乙醇等)，藉由使鹼(例如，碳酸鉀等)作用而進行。
步驟I-5係自化合物5i獲得化合物6i的步驟。本步驟係可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，偶氮二羧酸酯化合物(例如，二異丙基偶氮二甲酸酯(DIAD)等)之存在下，藉由使疊氮磷酸二苯酯(diphenylphosphoryl azide ，DPPA)與5i反應而實施。
步驟I-6係自化合物6i獲得中間體I-5的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，使還原劑(例如，三苯基膦等)與6i反應後，進一步使水作用並加熱而實施。
接著呈示關於中間體II及II’之製造。以下所示製造法為一例，不應被限定於此等例來解釋。
中間體II及II’為周知，或將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。就周知文獻而言，可列舉例如，Nat.Chem.Biol.2012、8、277-284.、Cancer cell.2015、27、589-602.、J.Med.Chem.2016、59(3)、892-913.、WO2017/214367、WO2016/195776、WO2012/097013、J.Heterocyclic Chem.2005、42(4)、509-513.、J.Med.Chem.2001、44(17)、2695-2700.等。
中間體II為以下述之化合物II-1或II’-1表示的情形，亦可以下列之方法製造(J法)。為原料的化合物1j為周知，或將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。就周知文獻而言，可列舉例如WO2004/007491。
J法
[式中，Rj1
係表示氯原子或甲氧基。Rj2
及Rj3
係任一者皆表示碳原子，或Rj2
為硫原子，且Rj3
係表示鍵結。]
步驟J-1係自化合物1j獲得化合物2j的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，藉由對1j，使(三氟甲基)三甲基矽烷(Ruppert試藥)及成為氟化物離子源的試藥(例如，四丁基氟化銨等)作用而實施。
步驟J-2係自化合物2j獲得化合物3j的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，四氫呋喃等)，藉由使酸(例如，鹽酸等)作用而實施。
步驟J-3係自化合物3j獲得化合物4j的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，藉由使硫代氯甲酸苯酯(phenyl chlorothionocarbonate)與鹼(例如，TEA等)作用而實施。
步驟J-4係自化合物4j獲得中間體II-1的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯等)，藉由使自由基還原劑(例如，氫化三丁基錫等)及自由基起始劑(例如，偶氮雙(異丁腈)等)作用而實施。
步驟J-5係Rj1
為甲氧基的情形，自中間體II-1獲得中間體II’-1的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，藉由使酸(例如，鹽酸等)作用而實施。
中間體III為以下述之化合物III-1或III-2表示的情形，亦可以下列之方法製造(K法)。為原料的化合物1k為周知，或將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。就周知文獻而言，可列舉例如Eur.J.Org.Chem.2013、17、3477-3493。
K法
於步驟K-1至步驟K-5為止，可與步驟F-1至步驟F-5同樣地進行，步驟K-6可與步驟A-1同樣地進行。又，於步驟K-6之純化過程，藉由使用CHIRALPAK(註冊商標，Daicel股份有限公司)-IA、IB、IC、ID等之光學活性管柱，亦可藉由一連串步驟而去除副生成的各種異構物。展開溶媒可使用正己烷、乙醇、異丙基醇等。
步驟K-7係自化合物7k獲得中間體III-1及III-2的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，丙酮及水之混合溶媒等)，藉由使觸媒(例如，四氧化鋨等)及氧化劑(例如，4-甲基啉N-氧化物等)作用而進行。
中間體III為以下述之化合物III-3表示的情形，亦可藉由以下之方法製造(L法)。為原料的化合物1l為周知，或將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。就周知文獻而言，可列舉例如Bioorg.Med.Chem.2006、14、2242-2252.。
L法
步驟L-1至步驟L-4為止，與步驟I-3至I-6同樣，步驟L-5與步驟A-1同樣，步驟L-6與步驟G-2同樣。
步驟L-7係自化合物4l獲得化合物5l的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，DMF等)，縮合劑(例如，COMU等)、鹼(例如，DIPEA等)存在下，藉由使4l與7l反應而實施。
步驟L-8係自化合物5l獲得化合物6l的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，藉由使酸(例如，三氟乙酸等)作用而實施。
步驟L-9係自化合物6l獲得中間體III-3的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，藉由使膦化合物(例如，三苯基膦等)、六氯乙烷、及鹼(例如，三乙基胺等)作用而實施。
又，中間體III為以下述之化合物III-4表示的情形，可藉由以下之方法製造(M法)。化合物1m可以周知之方法(WO2017/214367)合成。硼酸(3m)為周知化合物，或可將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。
M法
[式中Rm1
係表示芳香族環基。]
步驟M-1係自中間體I與化合物1m獲得化合物2m的步驟。本步驟可與步驟A-1同樣地實施。
步驟M-2係自化合物2m獲得中間體III-4的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二烷及水之混合溶媒等)，藉由使用金屬觸媒(例如，肆(三苯基膦)鈀等)、鹼(例如，碳酸鈉等)，於惰性氣體環境下加熱而實施。本步驟亦可使用硼酸酯替代硼酸(3m)。
又，中間體III為以下述之化合物III-5表示的情形，例如，可藉由以下所示方法製造(N法)。化合物1n可以與A法之步驟A-1同樣之方法製造。
N法
[式中，Rn1
係意指C1-6
烷基、對甲氧基苯甲基等。]
步驟N係自化合物1n獲得中間體III-5的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，丁腈等)、加熱下(使用微波反應裝置等而加熱至溶媒之沸點以上為冀望的)，藉由使胺(例如，甲基胺或對甲氧基苯甲基胺等)反應而實施。
接著呈示關於中間體V之製造。中間體V為周知，或將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。就周知文獻而言，可列舉Cancer cell.2015、27、589-602、J.Med.Chem.2016、59(3)、892-913、WO2007/118041、WO2014/164749等。
中間體V因於環Q1
上具有R1
C(=O)-所表示的官能基(甲醯基或C1-6
烷基羰基)，亦可自具有可容易變換為該官能基的基(甲醯基的情形，可列舉例如，羥基甲基、C1-6
烷氧基羰基、羧基等。C1-6
烷基羰基的情形，可列舉例如，乙醯基(acetyl)、乙醯基(ethanoyl)等)的前驅物衍生。
又，中間體V亦可使用以下所示的O法至Y法而製造。
中間體V為以下述之化合物V-1表示的情形，亦可以例如O法製造。
O法
[式中，Ro1
係表示鹵素原子(例如，氯、溴、或碘)或三氟甲基磺醯基氧基。Ro2
係表示可容易變換為甲醯基的官能基，例如，表示羥基甲基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、縮醛基等。環Q4
係表示於環內具有氮原子的雜環(該雜環亦可具有取代基)，可列舉例如，哌啶環等。]
步驟O-1係自化合物1o與2o獲得化合物3o的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯等)，金屬觸媒(例如，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)與(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘之組合等)、鹼(例如，三級丁氧基鈉、碳酸銫、三乙基胺等)之存在下，藉由於惰性氣體環境下加熱而實施。
步驟O-2係將化合物3o變換為中間體V-1的步驟。例如，Ro2
為羥基甲基的情形，可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷、氯仿、DMSO等)，藉由使氧化劑(氯鉻酸吡啶鎓、戴斯－馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)、氧化錳(IV)等)作用而實施。Ro2
為其它之官能基(例如，C1-6
烷氧基羰基、羧基、縮醛基等)的情形，自該官能基至甲醯基的變換，可以前述之「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」等記載之方法等實施。
中間體V為以下述之化合物V-2表示的情形，亦可以例如P法製造。
P法
[式中，Rp1
係表示鹵素原子(例如，氯、溴、或碘)或三氟甲基磺醯基氧基。Rp2
係表示可容易變換為甲醯基的官能基，例如，表示羥基甲基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、縮醛基等。環Q5
係表示於環內具有氮原子的雜環(該雜環亦可具有取代基)，可列舉例如，二氫吲哚環等。]
步驟P-1係自化合物1p與化合物2p獲得化合物3p的步驟。本步驟可與步驟O-1同樣地實施。
步驟P-2係自化合物3p獲得中間體V-2的步驟。例如，Rp2
為縮醛基的情形，可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，藉由使酸(例如，鹽酸等)作用而實施。
中間體V為以下述之化合物V-3表示的情形，亦可以例如Q法製造。
Q法
[式中，Rq1
及Rq2
之任一者表示胺基，Rq1
及Rq2
之另一者表示鹵素原子(例如，氯、溴、或碘)或三氟甲基磺醯基氧基。Rq3
係表示甲醯基或可容易變換為甲醯基的官能基，可列舉例如，羥基甲基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、縮醛基等。]
步驟Q-1係自化合物1q與化合物2q獲得化合物3q的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯、二烷及水之混合溶媒、二甲氧基乙烷及水之混合溶媒等)，於金屬觸媒(例如，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及三級丁基膦之組合，或肆(三苯基膦)鈀(0)等)、鹼(例如，三級丁氧基鈉、碳酸鈉等)之存在下，藉由於惰性氣體環境下加熱而實施。
步驟Q-2係自化合物3q獲得中間體V-3的步驟。例如，Rq3
為縮醛基的情形，可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，藉由使酸(例如，鹽酸等)作用而實施。又，Rq3
為甲醯基的情形，不需本步驟。
中間體V為以下述之中間體V-4表示的情形，亦可以例如R法製造。
R法
[式中，Rr1
及Rr2
之任一者係表示鹵素原子(例如，氯、溴、或碘)或三氟甲基磺醯基氧基，Rr1
及Rr2
之另一者係表示二羥硼基、二烷氧基硼烷基(例如，二甲氧基硼烷基等)、二氧環戊硼烷基(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基等)等。Rr3
係表示甲醯基或可容易變換為甲醯基的官能基，可列舉例如，羥基甲基、C1-6
烷氧基羰基、羧基、縮醛基等。]
步驟R-1係自化合物1r與化合物2r獲得化合物3r的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯、二烷及水之混合溶媒、二甲氧基乙烷及水之混合溶媒等)，金屬觸媒(例如，參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)及三級丁基膦之組合、或肆(三苯基膦)鈀(0)等)、鹼(例如，三級丁氧基鈉、碳酸鈉、磷酸三鉀等)之存在下，藉由於惰性氣體環境下加熱而實施。
步驟R-2係自化合物3r獲得中間體V-4的步驟。例如，Rr3
為C1-6
烷氧基羰基的情形，可藉由使用後述的V法而實施本步驟。又，Rr3
為甲醯基的情形，不需本步驟。
O法至R法所使用的原料化合物為周知，或將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。就此種周知文獻而言，可列舉例如，WO2014/078813、Synlett. 2015、26(7)、953-959、J. Med. Chem. 2014、57(19)、8086-8098、Eur. J. Inorg. Chem. 2015、28、4666-4677、WO 2004/108690、WO 2015/0291572、WO 2010/141796、WO 2013/093849、J. Med. Chem. 2014、57(19)、8086-8098、J. Org. Chem. 2014，79，10311-10322、WO 2011/109267、WO 2007/013673、Tetrahedron. 2015、71(49)、9240-9244、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS，INC.、1989年、「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等。
化合物1r亦可藉由以下所示的S法或T法製造。
化合物1r為以下述之化合物2s或3s表示的情形，例如可藉由S法合成。
S法
[式中，Rs1
、Rs2
、及Rs3
各自獨立表示C1-6
烷基(例如，甲基、乙基等)、可具有雜原子的芳香族環基(例如，吡啶基等)、或飽和雜環基(例如，哌啶基等)等，或Rs2
及Rs3
可與Rs2
及Rs3
鍵結的氮原子一起形成環。]
步驟S-1係自化合物1s獲得化合物2s的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，甲苯、DMF等)，鹼(例如，氫化鈉、碳酸鉀等)存在下，藉由使化合物4s反應而實施。
步驟S-2係自化合物1s獲得化合物3s的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，鹼(例如，二異丙基胺等)之存在下，藉由使化合物5s反應而實施。
化合物1r為以下述之化合物3t至5t所表示的情形，亦可藉由例如T法而合成。
T法
步驟T-1係自化合物1s獲得化合物1t及化合物2t的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，乙酸及水之混合溶媒等)，藉由使鹼(例如，乙酸鉀等)作用並加熱而實施。生成的位置異構物1t及2t，可利用例如溶解度之差而各自分離。
步驟T-2係自化合物1t獲得化合物3t的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，乙腈等)，藉由使鹼(例如，氫氧化鉀水溶液等)、二氟甲基化劑(例如，二氟甲基三氟甲磺酸等)作用而實施。
步驟T-3係自化合物2t獲得化合物4t及5t的步驟。本步驟可與步驟T-2同樣地實施。生成的異構物4t及5t可例如以矽膠管柱層析法等之方法各自分離。
中間體V為下述之化合物V-5所表示的情形，例如可藉由以下之方法製造(U法)。
U法
[式中，環Q6
係表示於環內具有氮原子的雜環(該雜環可具有取代基)，可列舉例如，哌啶環、氮環等]。
步驟U係自化合物1u及化合物2u獲得中間體V-5的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，藉由使胺(例如，DIPEA等)作用而實施。
中間體V係以下述之化合物V-6表示的情形，亦可例如藉由以下之方法製造(V法)。起始原料為周知，或將周知化合物作為起始原料而按照周知之方法或類似其之方法而製造。就此種文獻而言，可列舉WO 2014/114186、WO 2005/108399、J. Med. Chem. 2016、59(18)、8233-8262、WO 2005/032488、Science. 2016、352(6291)、1304-1308、Bioorg. Med. Chem. Let.2006、16(19)、4987-4993、Helvetica Chimica Acta. 2007、90(6)、1043-1068、Tetrahedron. 2015、71(49)、9240-9244、「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、第2版、ACADEMIC PRESS，INC.、1989年「Comprehensive Organic Transformations」、VCH Publishers Inc.、1989年等。
V法
[式中，Rv1
係表示氫原子或烷基(例如，甲基、乙基等)。]
步驟V-1係自化合物1v獲得化合物2v的步驟。本步驟例如，可於對反應為惰性的溶媒中(例如，THF等)，藉由使還原劑(例如，氫化鋁鋰、硼氫化鋰等)作用而實施。
步驟V-2係自化合物2v獲得中間體V-6的步驟。本步驟例如，可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷、氯仿、DMSO等)，藉由使氧化劑(例如，氯鉻酸吡啶鎓、戴斯－馬丁過碘烷、氧化錳(IV)等)作用而實施。
步驟V-3係自化合物1v獲得中間體V-6的步驟。本步驟可於對反應為惰性的溶媒中(例如，二氯甲烷等)，藉由使還原劑(例如，氫化二異丁基鋁等)作用而實施。
中間體V為以下述之化合物V-7表示的情形，例如，可藉由W法合成。
W法
[式中，Rw1
係表示可具有取代基的C1-6
烷基(例如，3-(三級丁氧基羰基胺基)丙基、1-甲基吡唑-4-基甲基等)。]
步驟W係自化合物1w與2w獲得中間體V-7的步驟。本步驟可與步驟I-1同樣地進行。
又，中間體V亦可將中間體V之具有的官能基，藉由周知之方法誘導為冀望之官能基後使用。就周知之方法而言，可列舉例如，「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」、「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」記載之方法、J. Med. Chem. 2014、57(18)、7590-7599、Synlett. 2015、26(7)、953-959、WO 2013/013503、Angew. Chem. Int. Ed. 2015、54(33)、9668-9672、Org. Lett. 2012、14(14)、3700-3703、WO 2017/100668等記載之方法，例如，可進行硝基之還原、丙烯醯基化、磺醯基化、甲基化、去保護等之各式各樣的反應。
通式(1)所表示的化合物亦可將通式(1)所表示的化合物之具有的官能基藉由周知之方法誘導成冀望之官能基。例如，能進行保護或去保護或官能基之變換或修飾等。就周知之方法而言，例如，有「ORGANIC FUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS」、「Comprehensive Organic Transformations」、「Protective Groups in Organic Synthesis(第5版、2014年)」記載之方法、J. Med. Chem. 2014、57(18)、7590-7599、Angew. Chem. Int. Ed. 2017、56(21)、5886-5889等記載之方法。
上述之方法所製造的化合物可藉由周知之方法，例如，萃取、沉澱、蒸餾、層析、分別再結晶、再結晶等，而單離、純化。
多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL之無細胞(cell free)結合抑制活性係可使用下述之試驗例1記載的化學發光AlphaLISA(註冊商標，PerkinElmer公司)法而測定。或者，一般而言，於評價蛋白質-蛋白質間相互作用的方法，可利用例如，藉由FRET(Fluorescence Resonance Energy Transfer)檢測自具有長壽命螢光的供體結合蛋白質向受體結合蛋白質的螢光能量移動的時間分解螢光(TR-FRET，Time-Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer)法、或者表面電漿共振(SPR)法等。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽之細胞增殖抑制活性係可使用所屬技術領域中具通常知識者通常使用的增殖抑制試驗法來調查。細胞之增殖抑制活性，例如，如下述之試驗例2記載，可藉由比較試驗化合物之存在下或不存在下的細胞之增殖程度而調查。增殖之程度，例如，可使用測定活細胞的試驗系統而調查。就活細胞之測定方法而言，可列舉例如，[3
H]-胸苷之攝入試驗、BrdU法或MTT試驗等。
又，活體內之抗腫瘤活性可使用所屬技術領域中具通常知識者通常使用的抗腫瘤試驗法而調查。例如，如下述之試驗例3-1至3-4記載，將各種腫瘤細胞移植至小鼠、大鼠等，確認移植細胞的植入後，將本發明之化合物經口投予、靜脈內投予等，於數日～數週後，藉由比較化合物無投予組中的腫瘤增殖與化合物投予組中的腫瘤增殖，可確認活體內之抗腫瘤活性。
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽亦可與其它抗腫瘤劑併用來使用。可列舉例如，烷基化劑、代謝拮抗劑、抗腫瘤性抗生素、抗腫瘤性植物成分、BRM(生物學的反應性控制物質)、荷爾蒙、維生素、抗腫瘤性抗體、分子標的藥、其它之抗腫瘤劑等。
更具體而言，就烷基化劑而言，可列舉例如，氮芥(nitrogen mustard)、氮芥N-氧化物或氯芥苯丁酸(chlorambucil)等之烷基化劑；卡波醌(carboquone)或塞替派(thiotepa)等之氮丙啶系烷基化劑；二溴甘露糖醇(dibromomannitol)或二溴衛矛醇(dibromodulcitol)等之環氧化物系烷基化劑；卡莫司汀(carmustine)、洛莫司丁(lomustinum)、司莫司汀(semustine)、尼莫司汀鹽酸鹽(nimustine hydrochloride)、鏈脲黴素(streptozocin)、氯脲黴素(chlorozotocin)或雷莫司汀(ranimustine)等之亞硝基脲系烷基化劑；白消安(busulfan)、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosilate)或達卡巴嗪(dacarbazine)等。
就代謝拮抗劑而言，可列舉例如，6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤(6-thioguanine)或硫肌苷(thioinosine)等之嘌呤代謝拮抗劑；氟尿嘧啶、替加氟(tegafur)、替加氟・尿嘧啶、卡莫氟(carmofur)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、溴尿苷(broxuridine)、阿糖胞苷或伊洛胞苷(enocitabin)等之嘧啶代謝拮抗劑；胺甲喋呤(methotrexate)或三甲曲沙(trimetrexate)等之葉酸代謝拮抗劑等。
就抗腫瘤性抗生素而言，可列舉例如，絲裂黴素C(mitomycin C)、博來黴素(bleomycin)、培洛黴素(peplomycin)、道諾黴素(daunorubicin)、阿克拉黴素(aclarubicin)、阿黴素(doxorubicin)、艾達黴素(idarubicin)、吡柔比星(pirarubicin)、THP-亞德利亞黴素(adriamycin)、4’-表阿黴素(4’-epidoxorubicin)或表柔比星(epirubicin)、色黴素A3(chromomycin A3)或放線菌素D(actinomycin D)等。
就抗腫瘤性植物成分而言，可列舉例如，長春地辛(vindesine)、長春新鹼(vincristine)或長春鹼(vinblastine)等之長春花生物鹼類(vinca alkaloids)；紫杉醇(paclitaxel)、歐洲紫杉醇(docetaxel)等之紫杉烷類(taxanes)；或依托泊(etoposide)或替尼泊苷(teniposide)等之鬼臼毒素類(epipodophyllotoxins)。
就BRM而言，可列舉例如，腫瘤壞死因子、或吲哚美辛(indomethacin)等。
就荷爾蒙而言，可列舉例如，氫化可體松(hydrocortisone)、地塞米松(dexamethasone)、甲基培尼皮質醇(methylprednisolone)、去氫皮質醇(prednisolone)、去氫異雄甾酮(prasterone)、貝他美沙松(betamethasone)、曲安西隆(triamcinolone)、羥甲烯龍(oxymetholone)、諾隆(nandrolone)、美替諾隆(metenolone)、磷雌酚(fosfestrol)、乙炔雌二醇(ethinylestradiol)、氯地孕酮(chlormadinone)、美雄烷(mepitiostane)或甲羥助孕酮(medroxyprogesterone)等。
就維生素而言，可列舉例如，維生素C或維生素A等。
就抗腫瘤性抗體、分子標的藥而言，可列舉維奈妥拉、曲妥珠單抗(trastuzumab)、利妥昔單抗(rituximab)、西妥昔單抗(cetuximab)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)、地諾單抗(denosumab)、貝伐單抗(bevacizumab)、英夫利昔單抗(infliximab)、伊匹單抗(ipilimumab)、納武單抗(nivolumab)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿維單抗(avelumab)、易普利單抗(pidilizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、雷米庫單抗(ramucirumab)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、達沙替尼(dasatinib)、吉非替尼(gefitinib)、厄洛替尼(erlotinib)奧希替尼(osimertinib)、舒尼替尼(sunitinib)、拉帕替尼(lapatinib)、達拉非尼(dabrafenib)、曲美替尼(trametinib)、卡比替尼(cobimetinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、帕博西尼(palbociclib)、帕比司他(panobinostat)、索拉非尼(sorafenib)、克里唑蒂尼(crizotinib)、威羅菲尼(vemurafenib)、奎雜替尼(quizartinib)、硼替佐米(bortezomib)、卡菲佐米(carfilzomib)、阿西佐米(ixazomib)、米哚妥林(midostaurin)、吉特利替尼(gilteritinib)等。
就其它的抗腫瘤劑而言，可列舉例如，順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、它莫西芬(tamoxifen)、來曲唑(letrozole)、阿那曲唑(anastrozole)、依西美坦(exemestane)、托瑞米芬(toremifene)檸檬酸鹽、氟維司群(fulvestrant)、比卡魯胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、米托坦(mitotane)、亮丙瑞林(leuprorelin)、戈舍瑞林(goserelin)乙酸鹽、喜樹鹼(camptothecin)、異環磷醯胺(ifosfamide)、環磷醯胺(cyclophosphamide)、黴法蘭(melphalan)、L-天門冬醯胺酶(L-asparaginase)、醋葡醛內酯(aceglatone)、西佐喃(sizofiran)、必醫你舒(picibanil)、丙卡巴肼(procarbazine)、哌泊溴烷(pipobroma)、新制癌菌素(neocarzinostatin)、羥基脲、烏苯美司(ubenimex)、沙利竇邁(thalidomide)、雷利度胺(lenalidomide)、泊馬度胺(pomalidomide)、艾日布林(eribulin)、維甲酸(tretinoin)或雲芝多醣(krestin)。
本發明之醫藥組成物包含本發明之化合物或藥學上可容許的鹽及藥學上可容許的載體，可作為靜脈內注射、肌肉內注射、皮下注射等之各種注射劑、或藉由經口投予或經皮投予等之各種方法而投予。藥學上可容許的載體係意指藥學上可容許的材料(例如，賦形劑、稀釋劑、添加劑、溶媒等)，其係參與將本發明之化合物或包含本發明之化合物的組成物自某器官或臟器輸送至其它之器官或臟器。
含有本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽作為有效成分的製劑係可使用通常之製劑所使用的載體、賦形劑等之添加劑而調製。本發明之化合物之投予可為以錠劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等之形態的經口投予、或以注射劑(例如，靜脈注射、肌肉注射等)、栓劑、經皮劑、經鼻劑、吸入劑等之形態的非經口投予。本發明之化合物之投予量及投予次數可考慮症狀、投予對象之年齡或性別等而依各個情形適當決定。投予量於經口投予之情形，通常成人每1次為0.001 mg/kg至100 mg/kg，靜脈投予之情形，通常成人每1次0.0001 mg/kg至10 mg/kg。投予次數係通常1日1次至6次或1日1次至7日1次。
依據本發明之經口投予用之固體製劑可為錠劑、散劑、顆粒劑等。此種製劑係可藉由將一個或其以上之活性物質與惰性賦形劑、潤滑劑、崩解劑、或溶解輔助劑等混合而按照通常方法來製造。賦形劑可為例如，乳糖、甘露醇、葡萄糖。潤滑劑可為例如，硬脂酸鎂。崩解劑可為例如，羧甲基澱粉鈉。錠劑或丸劑依需要可經糖衣或胃溶性或腸溶性包衣劑被膜。
經口投予用之液體製劑可為藥劑上可容許的乳劑、液劑、懸浮劑、糖漿劑、或酏劑等。此種製劑含有一般使用的惰性溶劑(例如純水、乙醇)，也可進一步含有助溶劑、濕潤劑、懸浮化劑、甘味劑、矯味劑、芳香劑、或防腐劑。
非經口投予用之注射劑可為無菌之水性或非水性之液劑、懸浮劑、或乳劑。注射劑用之水性溶劑可為例如，蒸餾水或生理食鹽水。注射劑用之非水性溶劑可為例如，丙二醇、聚乙二醇、如橄欖油的植物油、如乙醇的醇類、或聚山梨醇酯80(藥典名)。此種製劑可進一步含有等張化劑、防腐劑、濕潤劑、乳化劑、分散劑、安定化劑、或溶解輔助劑。此等之製劑係可藉由例如，藉由細菌保留過濾的過濾、殺菌劑之摻合、或藉由放射線照射而無菌化。又，亦可將無菌之固體組成物於使用前溶解或懸浮於無菌之水或注射用溶媒而獲得的組成物作成此等之製劑而使用。
[實施例]
以下，列舉參考例、實施例而進一步詳細說明本發明，但本發明之範圍並未限定於此等例，此等不應於任何意圖被限定解釋。又，於本說明書，未特別記載的試藥、溶媒及起始材料係可自市售之供給源容易取得。
質子核磁共振光譜(1
H-NMR)係使用日本電子公司製400 MHz，或者Varian公司製400 MHz核磁共振裝置來測定。光譜數據的標記係針對有意義的波峰表示，化學位移(以四甲基矽烷作為標準物質的相對ppm(δ)表示)、質子數、波峰分裂之多重度(表示為s：一重線；d：二重線；t：三重線；q：四重線；quint.：五重線；m：多重線；br：寬帶；br s：寬的一重線等)，及可明示的情形係將自旋耦合常數設為J值(單位為Hz)表示。
質譜(MS m/z)係使用電子噴灑游離化法(ESI)或大氣壓化學離子化法(APCI)而測定。質譜的數據係顯示通過逆相高速液體層析管柱(Agilent system；管柱：Develosil Combi-RP-5，2.0×50mm、Cadenza CD-C18，3.0×75mm、或者ZORBAX SB-C18,1.8μm,2.1×50mm；溶媒：含有0.1%甲酸的乙腈/水系、或者含有0.01%三氟乙酸的乙腈/水系)後之最大離子化波峰(於大多數情形與最大UV吸收波峰一致)。
矽膠管柱層析法係使用市售之包裝好的管柱與自動製備純化裝置(Biotage公司製SP1、山善公司製EPCLC-W-Prep2XY、SHOKO SCIENCE公司製Purif-α2等)進行，僅記載移動相所使用的複數溶媒種類。溶析係在利用薄層層析(TLC)的觀察下進行，各自採用作為TLC板之Merck公司製之矽膠60 F254
或60 NH2
F254
s、和光純藥工業公司製之NH2
矽膠60 F254
板或Fuji Silysia Chemical公司製CHROMATOREX NH TLC，作為展開溶媒之管柱層析法所使用的移動相，作為檢測方法之UV檢測器或呈色試藥。又，於參考例及實施例，「胺基矽膠」係表示藉由具有胺基的官能基而表面經化學修飾的矽膠(例如，Purif-Pack(商標註冊、Shoko Scientific)-EX, NH series等)。
製備性薄層層析(PTLC)係使用Merck公司製之矽膠60 F254
板、和光純藥工業公司製之矽膠70 PF254
板、NH2
矽膠60 F254
板而進行，僅記載移動相使用的複數之溶媒種類。
製備性高速液體層析(製備性HPLC)係使用野村化學公司製逆相用管柱(Develosil Combi-RP-5)進行，於移動相使用含有0.1%甲酸的乙腈/水系。
未顯示此等層析所使用的溶媒量、溶媒比率、其變換時點、及梯度法，但在此使用的純化・分離方法係可藉由通常之化學合成的知識・技術而再現。
實施例中的粉末X射線繞射測定的機器及測定條件係如以下所示。
機種：Rigaku Rint TTR-III
樣品架：無反射樣品架
樣品：適量
X射線發生條件：50 kV，300 mA
波長：1.54 Å(銅之Kα線)
測定溫度：室溫
掃描速度：20°/min
掃描範圍：2~40°
取樣寬度：0.02°
分析操作：以刮勺採取數mg之被驗物質，置於無反射樣品架，以藥包紙弄平。之後，以上述之條件解析波峰樣式。
於以下之參考例及實施例，關於外消旋體、光學活性體、幾何異構物、及立體之標記，為了方便起見，按照以下之基準記載。(1)關於結構式中之立體標記，使用楔形(朝向紙張前面的鍵結)、虛線(朝向紙張背面的鍵結)、實線(紙面上的鍵結)、或波線(未特別指定立體的鍵結)來表示。(2)於化合物之結構式併記「外消旋體(racemate)」的情形，表示該結構式所表示的化合物為外消旋體(與鏡像異構物之等量混合物)。於化合物之結構式併記「非鏡像異構物混合物 (diastereomeric mixture)」的情形，表示該結構式所表示的化合物為非鏡像異構物之混合物(源自波線所示的鍵結之立體配置)。於化合物之結構式併記「順式-反式混合物」的情形，表示該結構式所示的化合物為幾何異構物之混合物。其它，於結構式及化合物名未特別記載的情形，表示單一之立體異構物(包含光學活性體)。(3)於化合物名之後附加「(外消旋體)」的情形，表示該化合物名所示的化合物為外消旋體(與鏡像異構物之等量混合物)。於化合物名之後附加「(非鏡像異構物混合物)」的情形，表示該化合物名所示的化合物為非鏡像異構物之混合物(源自波線所示的鍵結的立體配置)。於化合物名之後附加「(順式-反式混合物)」的情形，表示該化合物名所示的化合物為幾何異構物之混合物。
於以下之參考例及實施例，於化合物之結構式併記之「HCl」及於化合物名附記「鹽酸鹽」之標記係表示該結構式所示的化合物或該化合物名所示的化合物可與氯化氫以各種之比率形成鹽酸鹽，不一定表示以一比一的比率形成鹽酸鹽(例如，包含一鹽酸鹽、二鹽酸鹽、三鹽酸鹽等)。
參考例A-1
[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸苯甲酯
步驟1 (1R,4S)-4-胺基環戊-2-烯-1-甲酸甲酯 鹽酸鹽
於0℃，(1S)-(+)-2-氮雙環[2.2.1]戊-5-烯-3-酮(CAS：130931-83-8)(98.6g)、甲醇(300mL)之混合物中，歷經50分鐘添加亞硫醯氯(CAS：7719-09-7)(40mL)，於0℃攪拌2小時。將反應混合物減壓濃縮，使獲得的固體懸浮於乙酸乙酯，藉由濾取而獲得呈固體之標題化合物(158g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.88-1.99(1H, m), 2.48-2.62(1H, m), 3.64-3.74(4H, m), 4.15-4.23(1H, m), 5.84-5.90(1H, m), 6.07-6.11(1H, m), 8.20(3H, br s).
步驟2 (1R,4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]環戊-2-烯-1-甲酸甲酯
於0℃，於上述步驟1獲得的化合物(158g)、THF(700mL)、水(280mL)之混合物中，添加二碳酸二-三級丁酯(CAS：24424-99-5)(194g)、碳酸鈉(CAS：497-19-8) (104g)，於室溫攪拌整夜。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(214g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.44(9H, s), 1.82-1.91(1H, m), 2.46-2.57(1H, m), 3.45-3.52(1H, m), 3.71(3H, s), 4.75-4.84(1H, m), 4.86-4.96(1H, m), 5.84-5.91(2H, m).
MS(m/z): 142(M-Boc+H)+
.
步驟3 (3aS,5S,6S,6aS)-6-溴-2-側氧基六氫-2H-環戊烷并[d][1,3]唑-5-甲酸甲酯
於上述步驟2獲得的化合物(214g)、THF(700mL)、水(70mL)之混合物中，於0℃，添加N-溴琥珀醯亞胺(CAS：128-08-5)(174g)，並於室溫攪拌整夜。將反應液減壓濃縮，添加乙酸乙酯。有機層以1N鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯/正己烷，使懸浮，並濾取固體。使獲得的固體再次懸浮於乙酸乙酯/正己烷，藉由濾取而獲得呈固體之標題化合物(113g)。將濾液減壓濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯/正己烷，使懸浮，並濾取。使獲得的固體再次懸浮於乙酸乙酯/正己烷，並濾取。於獲得的固體中添加乙酸乙酯/正己烷、水，並進行分液。以無水硫酸鈉乾燥有機層，藉由減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(11.0g)。合併而獲得呈固體之標題化合物(124g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.39-2.47(1H, m), 2.48-2.55(1H, m), 3.21-3.25(1H, m), 3.76(3H, s), 4.42-4.45(1H, m), 4.79(1H, s), 5.16(1H, dd, J = 7.6, 1.5 Hz), 5.95(1H, br s).
MS(m/z): 264, 266(M+H)+
.
步驟4 (3R,4S)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3-羥基環戊-1-烯-1-甲酸
於上述步驟3獲得的化合物(124g)、甲醇(580mL)、水(580mL)之混合物中，於0℃，添加氫氧化鉀(CAS：1310-58-3)(106g)，並於90℃攪拌18小時。將反應液減壓濃縮，於0℃，添加THF(180mL)、二碳酸二-三級丁酯(CAS：24424-99-5)(102g)，並於室溫攪拌4小時。於0℃，添加5N鹽酸、及2N鹽酸，中和後，以乙酸乙酯萃取5次。將收集的有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。使獲得的固體懸浮於乙酸乙酯/正己烷，並濾取後，使減壓乾燥，獲得標題化合物。將濾液濃縮，使獲得的固體懸浮於乙酸乙酯/正己烷，並濾取後，使減壓乾燥，獲得標題化合物。合併而獲得呈固體之標題化合物(96.9g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.39(9H, s), 2.30-2.45(1H, m), 2.53-2.63(1H, m), 3.91-4.04(1H, m), 4.47-4.54(1H, m), 4.97-5.12(1H, m), 6.35(1H, d, J = 7.9 Hz), 6.52(1H, d, J = 1.8 Hz), 12.53(1H, br s).
MS(m/z): 242(M-H)-
.
步驟5 (3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基環戊烷-1-甲酸(非鏡像異構物混合物)
將於上述步驟4獲得的化合物(96.9g)、10%濕鈀碳(10.4g)、甲醇(780mL)之混合物，氫氣環境下，攪拌7.5小時。在反應液中添加矽藻土(Celite)，過濾矽藻土。將濾液減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(105g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.38(9H, s), 1.69-2.08(4H, m), 2.59-2.72(1H, m), 3.52-3.73(1H, m), 3.84-3.99(1H, m), 6.15-6.29(1H, m).
MS(m/z): 146(M-Boc+H)+
.
步驟6 (1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基環戊烷-1-甲酸2-甲基丙烷-2-胺鹽
將於上述步驟5獲得的化合物(105g)、三級丁基胺(42.5mL)、甲醇(90mL)、三級丁基甲基醚(675mL)之混合物，於冷藏庫中放置3日。濾取析出的固體後，減壓乾燥，獲得呈固體之標題化合物(108g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.18(9H, s), 1.35(9H, s), 1.49-1.62(1H, m), 1.64-1.72(1H, m), 1.72-1.85(1H, m), 1.95-2.06(1H, m), 2.44-2.53(1H, m), 3.51-3.62(1H, m), 3.71-3.79(1H, m), 6.13(1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(m/z): 146(M-Boc+H)+
.
步驟7 (1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基環戊烷-1-甲酸
於上述步驟6獲得的化合物(108g)、水(200mL)之混合物中，於0℃，添加2N鹽酸(150mL)，調整成pH=3。以二氯甲烷/甲醇=10/1萃取3次，將收集的有機層以無水硫酸鈉乾燥，藉由減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(63.9g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.38(9H, s), 1.70-1.84(2H, m), 1.85-1.98(1H, m), 1.98-2.08(1H, m), 2.61-2.71(1H, m), 3.51-3.64(1H, m), 3.84-3.92(1H, m), 6.21(1H, d, J = 7.9 Hz).
MS(m/z): 146(M-Boc+H)+
.
步驟8 (1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸甲氧基甲酯
將於上述步驟7獲得的化合物(61.6g)、氯甲基甲基醚(CAS：107-30-2)(56.7mL)、DIPEA(CAS：7087-68-5)(262mL)、碘化鈉(75.2g)、1,2-二甲氧基乙烷(1000mL)之混合物加熱回流1小時。將反應液返回至室溫，添加飽和食鹽水、水，以乙酸乙酯萃取2次。收集的有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(66.5g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.44(9H, s), 1.87-1.98(1H, m), 2.04-2.17(1H, m), 2.17-2.27(1H, m), 2.27-2.38(1H, m), 2.81-2.92(1H, m), 3.37(3H, s), 3.46(3H, s), 3.92-4.07(2H, m), 4.61(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.70(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.09(1H, d, J = 10.0 Hz), 5.24(2H, s).
MS(m/z): 234(M-Boc+H)+
.
步驟9 (1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸
將於上述步驟8獲得的化合物(66.5g)、1N氫氧化鈉水溶液(400mL)、甲醇(20mL)、THF(580mL)之混合物於室溫攪拌2小時。在反應液中於0℃添加1N鹽酸，以乙酸乙酯萃取2次。收集的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(53.6g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.44(9H, s), 1.86-1.99(1H, m), 2.03-2.17(1H, m), 2.17-2.26(1H, m), 2.26-2.38(1H, m), 2.81-2.93(1H, m), 3.38(3H, s), 3.91-4.08(2H, m), 4.62(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.70(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.09(1H, d, J = 6.7 Hz).
MS(m/z): 288(M-H)-
.
步驟10 苯甲基 三級丁基 [(1R,3S,4R)-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
將於上述步驟9獲得的化合物(53.6g)、疊氮磷酸二苯酯(DPPA)(CAS：26386-88-9)(51.9mL)、TEA(CAS：121-44-8)(33.4mL)、甲苯(730mL)之混合物於90℃攪拌30分鐘。在反應液中添加苯甲基醇(38.3mL)，並於90℃攪拌2小時半。將反應液返回至室溫，添加水後，以乙酸乙酯萃取2次。收集的有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(63.2g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.35-1.50(10H, m), 1.70-1.78(1H, m), 2.01-2.19(1H, m), 2.47-2.63(1H, m), 3.36(3H, s), 3.80-4.06(2H, m), 4.08-4.24(1H, m), 4.62(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.68(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.97-5.19(4H, m), 7.29-7.42(5H, m).
MS(m/z): 295(M-Boc+H)+
.
步驟11 [(1R,3S,4R)-3-胺基-4-羥基環戊基]胺甲酸苯甲酯 鹽酸鹽
將於上述步驟10獲得的化合物(120g)、氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、420mL)、甲醇(420mL)之混合物於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(87.2g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.51-1.70(2H, m), 2.15-2.29(2H, m), 3.20-3.35(1H, m), 3.72-4.14(3H, m), 5.01(2H, s), 7.27-7.49(5H, m), 8.00(3H, s).
MS(m/z): 251(M+H)+
.
步驟12 {(1R,3R,4S)-3-羥基-4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸苯甲酯
將於上述步驟11獲得的化合物(87.2g)、2-硝基苯磺醯氯(74.5g)、DIPEA(159mL)、二氯甲烷(1000mL)之混合物，於0℃攪拌1小時。在反應液中添加水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，於殘渣中添加乙酸乙酯，濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(33.0g)。將濾液濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯，藉由濾取固體而獲得呈固體之標題化合物(25.2g)。將濾液濃縮，殘渣以胺基矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(40.9g)。合併而獲得呈固體之標題化合物(99.1g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.38-1.88(2H, m), 2.08-2.34(2H, m), 3.42(1H, br s), 3.59-3.73(1H, m), 3.86-4.09(2H, m), 5.05(2H, s), 5.29(1H, d, J = 6.1 Hz), 6.00(1H, br s), 7.29-7.51(5H, m), 7.72-7.76(2H, m), 7.86-7.89(1H, m), 8.13-8.16(1H, m).
步驟13 {(1R,3R,4S)-3-羥基-4-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸苯甲酯
於上述步驟12獲得的化合物(87.2g)、DMF(630mL)之混合物中，於0℃，添加碳酸銫(74.2g)、碘甲烷(21.3mL)，於室溫攪拌2小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取2次。收集的有機層以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，於殘渣中添加乙酸乙酯/正己烷，藉由濾取固體而獲得呈固體之標題化合物(80.9g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.60-1.69(1H, m), 1.96-2.09(1H, m), 2.16-2.33(2H, m), 2.98-3.11(4H, m), 3.89-4.06(2H, m), 4.22-4.30(1H, m), 5.08(2H, s), 5.26(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.41(5H, m), 7.61-7.76(3H, m), 8.02-8.05(1H, m).
MS(m/z): 450(M+H)+
.
步驟14 [(1R,3R,4S)-3-羥基-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸苯甲酯
將於上述步驟13獲得的化合物(40.4g)、碳酸銫(52.7g)、4-異丙基苯硫醇(16.8mL)、THF(140mL)、甲醇(140mL)之混合物，於室溫攪拌3小時。在反應液中添加胺基矽膠，減壓濃縮。殘渣以胺基矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯，接著乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得油狀物。添加乙酸乙酯/正己烷，藉由濾取固體而獲得呈固體之標題化合物(22.0g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.28-1.39(1H, m), 1.78-1.89(1H, m), 1.91-2.04(1H, m), 2.33-2.48(4H, m), 2.78-2.88(1H, m), 3.95-4.03(1H, m), 4.11-4.24(1H, m), 5.07(2H, s), 5.54(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.28-7.40(5H, m).
MS(m/z): 265(M+H)+
.
參考例A-2
[(1S,3R)-3-胺基環己基]胺甲酸三級丁酯
步驟1 苯甲基 三級丁基(1R,3S)-環己烷-1,3-二基雙胺甲酸酯
步驟2 [(1S,3R)-3-胺基環己基]胺甲酸三級丁酯
使於上述步驟1獲得的化合物(12.37g)懸浮於乙醇(120mL)，添加10%濕鈀碳(4.0g)，氫氣環境下，於室溫攪拌4小時。濾除鈀觸媒，減壓下濃縮濾液，獲得呈固體之標題化合物(8.26g)。將其直接用於下一反應。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.88-1.03(3H, m), 1.28-1.39(1H, m), 1.44(9H, s), 1.54(2H, br s), 1.73-1.82(2H, m), 1.88-1.95(1H, m), 2.07-2.13(1H, m), 2.73-2.81(1H, m), 3.48(1H, br s), 4.57(1H, br s).
參考例A-3
N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]-N-甲基-2-硝基苯-1-磺醯胺
步驟1 苯甲基 三級丁基(1R,3S)-環戊烷-1,3-二基雙胺甲酸酯
使用(-)-(1R,3S)-N-BOC-3-胺基環戊烷甲酸(CAS：161660-94-2)而以與參考例A-1之步驟10相同的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.20-1.30(1H, m), 1.37(9H, s), 1.43-1.50(2H, m), 1.72-1.79(2H, m), 2.10-2.17(1H, m), 3.69-3.81(2H, m), 5.00(2H, s), 6.85(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.29-7.39(5H, m).
步驟2 {(1S,3R)-3-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
使於上述步驟1獲得的化合物(19.0g)懸浮於乙醇(280mL)，添加10%濕鈀碳(2.5g)，氫氣環境下，於室溫攪拌1.5小時。濾除鈀，減壓下濃縮濾液。於其中添加二氯甲烷(230mL)、DIPEA(14.8mL)，冰冷下，添加2-硝基苯磺醯氯(12.6g)。於室溫攪拌2小時後，在反應液中添加二氯甲烷、水而進行分液，以無水硫酸鈉乾燥有機層後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(12.77g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.40-1.48(1H, m), 1.42(9H, s), 1.55-1.70(2H, m), 1.81-1.99(2H, m), 2.20-2.27(1H, m), 3.74-3.82(1H, m), 3.83-3.93(1H, m), 4.60(1H, br s), 5.61(1H, br s), 7.73-7.78(2H, m), 7.85-7.87(1H, m), 8.15-8.17(1H, m).
步驟3 {(1S,3R)-3-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
步驟4 N-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]-N-甲基-2-硝基苯-1-磺醯胺
將於上述步驟3獲得的化合物(2.04g)溶於二氯甲烷(20mL)，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、20mL)，並於室溫攪拌1小時。減壓下餾除溶媒，於殘渣中添加二氯甲烷、飽和碳酸氫鈉水溶液而進行分液，自水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.21g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.17-1.40(4H, m), 1.73-1.86(3H, m), 2.02-2.09(1H, m), 2.88(3H, s), 3.29-3.36(1H, m), 4.30-4.39(1H, m), 7.60-7.62(1H, m), 7.66-7.71(2H, m), 8.00-8.04(1H, m).
參考例A-4
[(1S,3R)-3-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於參考例A-3之步驟3獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟14同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.33-1.72(4H, m), 1.44(9H, s), 1.77-2.11(3H, m), 2.38(3H, s), 3.03-3.09(1H, m), 4.00-4.08(1H, m), 5.30(1H, br s).
參考例A-5
[(1S,3R)-3-(乙基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
步驟1 {(1S,3R)-3-[乙基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
使用於參考例A-3之步驟2獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟13同樣的方法，藉由使用溴乙烷(CAS：74-96-4)替代碘甲烷而進行反應，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.24(3H, t, J = 7.4 Hz), 1.41-1.52(2H, m), 1.43(9H, s), 1.65-1.74(1H, m), 1.83-2.01(2H, m), 2.22-2.28(1H, m), 3.31-3.37(2H, m), 3.81-3.88(1H, m), 4.07-4.17(1H, m), 4.54(1H, br s), 7.59-7.63(1H, m), 7.65-7.72(2H, m), 7.99-8.03(1H, m).
MS(m/z): 314(M-Boc+H)+
.
步驟2 [(1S,3R)-3-(乙基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟1獲得的化合物，進行與參考例A-1之步驟14同樣之操作，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.88(1H, br s), 1.09(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.30-1.36(1H, m), 1.44(9H, s), 1.45-1.65(2H, m), 1.80-2.09(3H, m), 2.60(2H, q, J = 7.3 Hz), 3.13-3.19(1H, m), 4.01(1H, br s), 5.27(1H, br s).
MS(m/z): 229(M+H)+
.
參考例A-6
(1R,3S,5R)-3-胺基-5-(甲氧基甲氧基)環己烷-1-甲酸苯甲酯(外消旋體)
步驟1 甲氧基甲基(1S,3R,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-羥基環己烷-1-甲酸酯(外消旋體)
將藉由文獻(Bioorg.Med.Chem.2006，14，2242-2252.)記載之方法所合成的(1S,3R,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-羥基環己烷-1-甲酸(外消旋體)(11.4g)、DIPEA(20.4mL)、二氯甲烷(390mL)之混合物冰冷，添加氯甲基甲基醚(3.08mL)而於室溫攪拌3小時。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。藉由減壓濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(11.8g)。獲得的化合物未純化，直接使用於下一反應。
MS(m/z): 338(M+H)+
.
步驟2 (1S,3R,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-(甲氧基甲氧基)環己烷-1-甲酸甲氧基甲酯(外消旋體)
將於上述步驟1獲得的化合物(11.8g)、DIPEA(18.2mL)、氯甲基甲基醚(3.4mL)、二氯甲烷(350mL)之混合物於室溫攪拌2小時。將反應液冰冷後，添加氯甲基甲基醚(10.5mL)而進一步於室溫攪拌18小時。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(7.88g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.24-1.48(3H, m), 2.29-2.32(3H, m), 2.44-2.47(1H, m), 3.36(3H, s), 3.46(3H, s), 3.60-3.63(2H, m), 4.66-4.68(3H, m), 5.11(2H, s), 5.24(2H, s), 7.32-7.35(5H, m).
MS(m/z): 382(M+H)+
.
步驟3 (1S,3R,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-(甲氧基甲氧基)環己烷-1-甲酸(外消旋體)
使用於上述步驟2獲得的化合物(7.88g)，以與參考例A-1之步驟9同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.09-1.24(3H, m), 1.94-2.11(3H, m), 2.31-2.34(1H, m), 3.25(3H, s), 3.40-3.43(1H, m), 3.50-3.58(1H, m), 4.60(2H, s), 5.02(2H, s), 7.01(1H, s), 7.27-7.37(5H, m), 11.88(1H, br s).
MS(m/z): 338(M+H)+
.
步驟4 苯甲基 丙-2-烯-1-基 [(1R,3S,5S)-5-(甲氧基甲氧基)環己烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯(外消旋體)
將於上述步驟3獲得的化合物(6.65g)、疊氮磷酸二苯酯(5.52mL)、TEA(3.57mL)、甲苯(98.6mL)之混合物於90℃攪拌30分鐘。添加烯丙醇(1.40g)而於相同溫度攪拌5小時。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(6.2g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.03-1.27(3H, m), 2.18-2.28(3H, m), 3.34(3H, s), 3.62-3.66(3H, m), 4.54(2H, d, J = 5.2 Hz), 4.67-4.75(4H, m), 5.09(2H, s), 5.20-5.28(2H, m), 5.87-5.93(1H, m), 7.30-7.33(5H, m).
MS(m/z): 393(M+H)+
.
步驟5 (1R,3S,5R)-3-胺基-5-(甲氧基甲氧基)環己烷-1-甲酸苯甲酯(外消旋體)
將於上述步驟4獲得的化合物(335mg)、二氯甲烷(8mL)、吡咯啶(0.177mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(20mg)之混合物於室溫攪拌30分鐘。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(93mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.93-0.95(1H, m), 1.07-1.13(2H, m), 2.12-2.18(2H, m), 2.29-2.32(1H, m), 2.78-2.81(1H, m), 3.35(3H, s), 3.57-3.62(2H, m), 4.61-4.65(3H, m), 5.10(2H, s), 7.28-7.32(5H, m).
MS(m/z): 309(M+H)+
.
參考例A-7
[(1S,3R,5S)-3-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
步驟1 [(1S,3R,5R)-3-(二甲基胺甲醯基)-5-(甲氧基甲氧基)環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於參考例A-5之步驟3獲得的化合物(1.59g)與二氯甲烷(15mL)之混合物中，室溫下，添加二甲基胺鹽酸鹽(CAS：506-59-2)(0.48g)、無水HOBt(CAS：123333-53-9)(0.77g)、1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(CAS：1892-57-5)(1.10g)、及TEA(1.31mL)。將此反應液升溫至室溫，攪拌18小時。於此反應液中添加乙酸乙酯(30mL)，依序以飽和氯化銨水溶液(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、接著以飽和食鹽水(10mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥有機層。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.65g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.21(1H, q, J = 11.7 Hz), 1.36(1H, q, J = 12.5 Hz), 1.51(1H, q J = 12.5 Hz), 2.02(2H, t, J = 14.0 Hz), 2.35-2.36(1H, m), 2.64-2.70(1H, m), 2.95(3H, s), 3.08(3H, s), 3.38(3H, s), 3.64-3.67(2H, m), 4.67-4.71(2H, m), 4.74-4.76(1H, m), 5.11(2H, s), 7.33-7.41(5H, m).
MS(m/z): 365(M+H)+
.
步驟2 [(1S,3R,5R)-3-(二甲基胺甲醯基)-5-羥基環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於上述步驟1獲得的化合物(1.65g)、1,4-二烷(5mL)之混合物中，室溫下，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、5.66mL)。將此反應液於室溫攪拌2小時後，添加水(20mL)、乙酸乙酯(30mL)。將此混合物以水(10mL)洗淨2次，接著依序以飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和食鹽水(20mL)洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥有機層。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.12g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.25(1H, q, J = 11.5 Hz), 1.46(1H, q, J = 12.1 Hz), 1.52-1.61(1H, m), 1.99-2.02(2H, m), 2.29-2.30(2H, m), 2.69-2.75(1H, m), 2.95(3H, s), 3.07(3H, s), 3.69-3.72(1H, m), 3.74-3.82(1H, m), 5.01(1H, d, J = 7.9 Hz), 5.10(2H, s), 7.34-7.39(5H, m).
步驟3 (1S,3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-(二甲基胺甲醯基)環己基 4-硝基苯甲酸酯(外消旋體)
於上述步驟2獲得的化合物(1.06g)、4-硝基苯甲酸(CAS：62-23-7)(0.66g)、三苯基膦(CAS：14264-16-5)(純度97%、1.04g)、THF(15mL)之混合物中，冰冷下，添加二異丙基偶氮二甲酸酯(40%甲苯溶液)(CAS：2446-83-5)(2.1mL)。將此混合物升溫至室溫，於室溫攪拌5小時半。於其中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、乙酸乙酯(20mL)、飽和食鹽水(20mL)而進行分液。有機層以飽和食鹽水洗淨後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.55g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.53-1.58(2H, m), 1.90-1.95(1H, m), 2.10-2.11(1H, m), 2.20-2.23(1H, m), 2.35-2.39(1H, m), 2.97(3H, s), 3.06(3H, s), 3.09-3.17(1H, m), 4.06-4.10(1H, m), 4.87-4.89(1H, m), 5.12(2H, s), 5.60(1H, s), 7.37-7.38(5H, m), 8.23(2H, d, J = 8.8 Hz), 8.34(2H, d, J = 8.8 Hz).
MS(m/z): 470(M+H)+
.
步驟4 [(1S,3R,5S)-3-(二甲基胺甲醯基)-5-羥基環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於上述步驟3獲得的化合物(1.55g)、乙醇(22mL)之混合物中，於室溫添加碳酸鉀(CAS：584-08-7)(1.37g)，攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)、乙酸乙酯(20mL)、飽和食鹽水(20mL)而進行分液，有機層以飽和食鹽水洗淨後，將有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.710g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.36-1.44(1H, m), 1.44-1.50(1H, m), 1.64-1.71(1H, m), 1.81-1.84(1H, m), 2.06-2.10(3H, m), 2.95(3H, s), 3.09(3H, s), 3.22-3.26(1H, m), 4.03-4.11(1H, m), 4.32(1H, s), 4.92(1H, d, J = 8.5 Hz), 5.10(2H, s), 7.34-7.37(5H, m).
MS(m/z): 321(M+H)+
.
步驟5 [(1S,3R,5R)-3-疊氮基-5-(二甲基胺甲醯基)環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於上述步驟4獲得的化合物(0.513g)、三苯基膦(CAS：14264-16-5)(0.752g)、疊氮磷酸二苯酯(0.412mL)、THF(15mL)之混合物中，冰冷下，添加二異丙基偶氮二甲酸酯(40%甲苯溶液)(1.50mL)。將此反應液升溫至室溫，攪拌3小時。於此反應液中添加乙酸乙酯(30mL)，以飽和食鹽水(10mL)洗淨2次後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.553g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.17-1.27(1H, m), 1.39(1H, q, J = 12.2 Hz), 1.57(1H, q, J = 12.5 Hz), 1.99-2.02(2H, m), 2.33-2.35(1H, m), 2.68-2.74(1H, m), 2.94(3H, s), 3.06(3H, s), 3.38-3.44(1H, m), 3.67-3.71(1H, m), 5.10(2H, s), 6.55(1H, s), 7.33-7.38(5H, m).
MS(m/z): 346(M+H)+
.
步驟6 [(1S,3R,5S)-3-胺基-5-(二甲基胺甲醯基)環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於上述步驟5獲得的化合物(0.553g)、THF(15mL)之混合物中，冰冷下，添加三苯基膦(CAS：14264-16-5)(0.840g)。將此反應液升溫至室溫，攪拌30分鐘。於此反應液中添加水(10mL)而靜置19小時，加熱至85℃而攪拌2小時。將反應液減壓濃縮後，於殘渣中添加乙醇(20mL)而減壓濃縮。進行3次此濃縮操作，獲得呈油狀物之標題化合物之粗生成物(0.511g)後，未純化而用於下一步驟。
MS(m/z): 320(M+H)+
.
參考例A-8
[(1S,3R)-3-胺基環己基]胺甲酸苯甲酯 鹽酸鹽
步驟1 苯甲基 三級丁基(1R,3S)-環己烷-1,3-二基雙胺甲酸酯
使用(1S,3R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]環己烷-1-甲酸(CAS：222530-34-9)，進行與參考例A-1之步驟10同樣之操作，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.05-0.87(3H, m), 1.47-1.33(10H, m), 1.82-1.73(1H, m), 2.04-1.91(2H, m), 2.33-2.25(1H, m), 3.66-3.38(2H, m), 4.38(1H, br s), 4.59(1H, br s), 5.08(2H, br s), 7.40-7.28(5H, m).
步驟2 [(1S,3R)-3-胺基環己基]胺甲酸苯甲酯 鹽酸鹽
將於上述步驟1獲得的化合物(1.90g)溶解於氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、54.5mL)，於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮後，殘渣以乙酸乙酯進行漿液洗淨，獲得呈固體之標題化合物(1.54g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.97-1.37(4H, m), 1.68-1.90(3H, m), 2.09(1H, d, J = 11.5 Hz), 2.96-3.12(1H, m), 3.32-3.42(1H, m), 5.01(2H, s), 7.29-7.42(5H, m), 7.99(3H, br s).
參考例A-9
(1S,3R,5S)-3-胺基-5-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己烷-1-甲酸甲酯(外消旋體)
步驟1 (1S,3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-(甲氧基羰基)環己基 4-硝基苯甲酸酯(外消旋體)
使用利用文獻(Bioorg.Med.Chem.，2006，14，2242-2252)記載之方法所合成的 (1R,3S,5R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-5-羥基-環己烷甲酸甲酯(外消旋體)，以與參考例A-7之步驟3同樣的方法獲得標題化合物。
MS(m/z): 457(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-羥基環己烷-1-甲酸甲酯(外消旋體)
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-7之步驟4同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.24-1.39(2H, m), 1.51-1.62(2H, m), 1.97-2.12(2H, m), 2.25-2.34(1H, m), 2.86-3.02(1H, m), 3.67(3H, s), 3.94-4.08(1H, m), 4.26-4.33(1H, m), 4.60-4.74(1H, m), 5.08(2H, s), 7.28-7.39(5H, m).
MS(m/z): 308(M+H)+
.
步驟3 (1R,3R,5S)-3-疊氮基-5-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己烷-1-甲酸甲酯(外消旋體)
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例A-7之步驟5同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 333(M+H)+
.
步驟4 (1S,3R,5S)-3-胺基-5-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}環己烷-1-甲酸甲酯(外消旋體)
使用於上述步驟3獲得的化合物，以與參考例A-7之步驟6同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.90-1.79(5H, m), 2.06-2.20(2H, m), 2.22-2.30(1H, m), 2.41-2.53(1H, m), 2.77-2.90(1H, m), 3.53-3.70(1H, m), 3.68(3H, s), 4.63-4.75(1H, m), 5.09(2H, s), 7.29-7.41(5H, m).
MS(m/z): 307(M+H)+
.
參考例A-10
[(1S,2S,5S)-5-胺基-2-甲氧基環己基]胺甲酸三級丁酯
步驟1 (1R,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環己烷-1-甲酸乙酯
將以文獻(Tetrahedron 2017、73、1381-1388)記載之方法所合成的(1R,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基環己烷-1-甲酸乙酯(13.84g)、二甲氧基乙烷(155mL)、碘化鈉(CAS：7681-82-5)(6.97g)、氯甲基甲基醚(10.5mL)、DIPEA(49mL)之混合物，於105℃加熱回流2小時。在反應液中添加飽和食鹽水、水，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(14.43g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.26(3H, t, J = 7.0 Hz), 1.45(9H, s), 1.57-1.78(4H, m), 1.89-2.00(1H, m), 2.21-2.30(1H, m), 2.43-2.52(1H, m), 3.39(3H, s), 3.51-3.59(1H, m), 3.68-3.80(1H, m), 4.15(2H, q, J = 7.0 Hz), 4.60(1H, br s), 4.66(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.69(1H, d, J = 6.7 Hz).
步驟2 (1S,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環己烷-1-甲酸
將於上述步驟1所合成的化合物(14.43g)溶解於乙醇(150mL)，添加乙醇鈉(CAS：141-52-6)(濃度20%、乙醇溶液、24mL)，於50℃攪拌40小時。在反應液中添加1N鹽酸乙醇溶液(CAS：7647-01-0)(61mL)，減壓下濃縮。於獲得的殘渣中添加水，以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)。獲得的殘渣以正己烷/乙酸乙酯懸浮後，藉由濾取固體而獲得呈固體之包含標題化合物的混合物(4.11g)。
步驟3 苯甲基 三級丁基 [(1S,3S,4S)-4-(甲氧基甲氧基)環己烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
將於上述步驟2獲得的化合物(4.11g)、1,4-二烷(66mL)、疊氮磷酸二苯酯(CAS：26386-88-9)(3.5mL)、TEA(2.5mL)之混合物，於90℃攪拌2小時。接著，添加苯甲基醇(CAS：100-51-6)(2.2mL)，於90℃攪拌5小時。在反應液中添加飽和食鹽水及水，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(2.64g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ : 1.08-1.25(2H, m), 1.40-1.46(1H, m), 1.43(9H, s), 2.00-2.13(2H, m), 2.37-2.46(1H, m), 3.21-3.32(1H, m), 3.39-3.51(1H, m), 3.39(3H, s), 3.53-3.66(1H, m), 4.59(1H, br s), 4.60(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.70(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.74(1H, br s), 5.08(2H, s), 7.29-7.40(5H, m).
步驟4 苯甲基 三級丁基 [(1S,3S,4S)-4-羥基環己烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
將於上述步驟3獲得的化合物(0.595g)溶解於1,4-二烷(18mL)，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、36mL)，並於室溫攪拌3小時。接著，減壓下餾除溶媒，並乾燥。於獲得的殘渣中添加THF(10mL)、TEA(0.57mL)、二碳酸二-三級丁酯(CAS：24424-99-5)(0.418g)之THF(6.0mL)溶液，於室溫攪拌2.5小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.403g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.06-1.24(2H, m), 1.37-1.49(1H, m), 1.45(9H, s), 1.96-2.10(2H, m), 2.24-2.32(1H, m), 3.26-3.50(3H, m), 3.53-3.68(1H, m), 4.53(1H, br s), 4.59(1H, d, J = 6.1 Hz), 5.08(2H, s), 7.30-7.39(5H, m).
步驟5 苯甲基 三級丁基 [(1S,3S,4S)-4-甲氧基環己烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
將於上述步驟4獲得的化合物(0.350g)、二氯甲烷(14mL)、氧化銀(I)(CAS：20667-12-3)(0.677g)、分子篩3A(CAS：308080-99-1)(0.460g、於180℃減壓乾燥2小時後使用)、碘甲烷(CAS：74-88-4)(1.2mL)之混合物，於45℃激烈攪拌9小時。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下濃縮濾液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.269g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.08-1.38(3H, m), 1.44(9H, s), 2.03-2.20(2H, m), 2.41-2.50(1H, m), 2.94-3.07(1H, m), 3.32-3.44(1H, m), 3.36(3H, s), 3.52-3.66(1H, m), 4.50-4.67(2H, m), 5.08(2H, s), 7.29-7.39(5H, m).
MS(m/z): 279(M-Boc+H)+
.
步驟6 [(1S,2S,5S)-5-胺基-2-甲氧基環己基]胺甲酸三級丁酯
將於上述步驟5獲得的化合物(0.267g)、5%濕鈀碳(PH)(CAS：7440-05-3)(0.304g)、乙醇(12mL)之混合物，於氫氣環境下，於室溫攪拌3.5小時。將反應液過濾，減壓下濃縮濾液。獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.161g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.11-1.22(2H, m), 1.27-1.40(1H, m), 1.45(9H, s), 1.83-1.92(1H, m), 2.07-2.15(1H, m), 2.17-2.27(1H, m), 2.92-3.00(1H, m), 3.04(1H, td, J = 8.7, 3.9 Hz), 3.37(3H, s), 3.46-3.56(1H, m), 5.25(1H, br s).
參考例A-11
[(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲氧基環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
步驟1 (1S,3R,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-甲氧基環己烷-1-甲酸甲酯(外消旋體)
於藉由文獻(Bioorg.Med.Chem. 2006、14、2242-2252)記載之方法所合成的(1S,3R,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-羥基環己烷-1-甲酸(外消旋體)(0.498g)、二氯甲烷(17.0mL)溶液中，添加氧化銀(I)(1.57g)、分子篩3A(0.249g)、碘甲烷(2.11mL)，於40℃攪拌3小時後，追加碘甲烷(2.11mL)，於40℃攪拌7.5小時。將不溶物以矽藻土濾出，以二氯甲烷、甲醇洗淨後，減壓下濃縮濾液。獲得的粗生成物以管柱層析(甲醇/二氯甲烷)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.480g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.06(1H, q, J = 11.5 Hz), 1.19-1.32(2H, br m), 2.20-2.41(4H, br m), 3.17-3.26(1H, m), 3.34(3H, s), 3.55-3.62(1H, m), 3.66(3H, s), 5.05-5.14(1H, m), 5.07(2H, s), 7.32-7.34(5H, br m).
MS(m/z): 322(M+H)+
.
步驟2 (1S,3R,5S)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-甲氧基環己烷-1-甲酸(外消旋體)
步驟3 苯甲基 丙-2-烯-1-基 [(1R,3S,5S)-5-甲氧基環己烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯(外消旋體)
使用於上述步驟2獲得的化合物，藉由與參考例A-6之步驟4同樣之方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 363(M+H)+
.
步驟4 [(1R,3S,5S)-3-胺基-5-甲氧基環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
使用於上述步驟3獲得的化合物，藉由與參考例A-6之步驟5同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.90-1.03(3H, m), 1.35(2H, s), 2.12(1H, d, J = 11.6 Hz), 2.21(1H, d, J = 12.2 Hz), 2.36(1H, d, J = 11.6 Hz), 2.79(1H, t, J = 11.3 Hz), 3.24(1H, t, J = 10.7 Hz), 3.35(3H, s), 3.58(1H, d, J = 7.9 Hz), 4.72(1H, s), 5.09(2H, s), 7.30-7.36(5H, m).
MS(m/z): 279(M+H)+
.
參考例A-12
[(1R,2R,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
步驟1 (1S,3R,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸甲酯
使用(1S,3R,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基環戊烷-1-甲酸甲酯(CAS：321744-16-5)，藉由與參考例A-6之步驟2同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.44(9H, s), 1.67-1.75(1H, m), 2.05-2.13(2H, m), 2.40(1H, br s), 3.00-3.08(1H, m), 3.37(3H, s), 3.70(3H, s), 3.97(1H, br s), 4.00-4.04(1H, m), 4.63(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.72(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.10(1H, br s).
MS(m/z): 204(M-Boc+H)+
.
步驟2 (1S,3R,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟9同樣之方法，獲得標題化合物。
步驟3 苯甲基 三級丁基 [(1S,3R,4R)-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟10相同的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.37-1.62(1H, m), 1.44(9H, s), 1.93-2.09(2H, m), 2.51-2.61(1H, m), 3.35(3H, s), 3.73-3.81(1H, m), 4.01-4.17(2H, m), 4.62(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.69(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.08-5.23(4H, m), 7.30-7.40(5H, m).
步驟4 [(1R,2R,4S)-4-胺基-2-(甲氧基甲氧基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟3獲得的化合物，藉由與參考例A-2之步驟2同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.10-1.20(1H, m), 1.37(9H, s), 1.53-1.61(1H, m), 1.69-1.77(1H, m), 2.03-2.11(1H, m), 3.21(3H, s), 3.24-3.32(1H, m), 3.58-3.70(1H, m), 3.81-3.91(1H, m), 4.49-4.55(1H, m), 4.57-4.62(1H, m), 6.91-6.94(1H, m).
步驟5 {(1R,2R,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟4獲得的化合物，藉由與參考例A-1之步驟12同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.24-1.34(1H, m), 1.36(9H, s), 1.66-1.79(2H, m), 2.05-2.17(1H, m), 3.17(3H, s), 3.52-3.63(1H, m), 3.65-3.75(1H, m), 3.75-3.82(1H, m), 4.47(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.54(1H, d, J = 6.7 Hz), 6.96(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.84-7.93(2H, m), 7.95-8.01(1H, m), 8.02-8.07(1H, m), 8.09-8.15(1H, m).
步驟6 {(1R,2R,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
步驟7 [(1R,2R,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
參考例A-13
[(1R,2S,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
步驟1 (1S,3R,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸甲酯
步驟2 (1S,3R,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟9同樣之方法，獲得標題化合物。
步驟3 苯甲基 三級丁基 [(1S,3R,4S)-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟10相同的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.39-1.48(1H, m), 1.44(9H, s), 1.73-1.80(1H, m), 2.08-2.16(1H, m), 2.52-2.60(1H, m), 3.37(3H, s), 3.85-3.97(1H, m), 4.00-4.05(1H, m), 4.12-4.22(1H, m), 4.61-4.71(2H, m), 5.01-5.13(4H, m), 7.30-7.41(5H, m).
步驟4 [(1R,2S,4S)-4-胺基-2-(甲氧基甲氧基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟3獲得的化合物，藉由與參考例A-2之步驟2同樣之方法，獲得標題化合物。
步驟5 {(1R,2S,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟4獲得的化合物，藉由與參考例A-1之步驟12同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.35-1.44(1H, m), 1.41(9H, s), 1.77-1.82(1H, m), 1.91-2.00(1H, m), 2.32-2.40(1H, m), 3.39(3H, s), 3.82-3.90(1H, m), 3.98-4.03(2H, m), 4.65(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.68(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.97-5.06(1H, m), 5.88(1H, d, J = 9.7 Hz), 7.72-7.78(2H, m), 7.85-7.90(1H, m), 8.11-8.16(1H, m).
步驟6 {(1R,2S,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟5獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟13同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.43(9H, s), 1.65-1.76(2H, m), 2.06-2.12(1H, m), 2.17-2.25(1H, m), 2.86(3H, s), 3.37(3H, s), 3.77-3.87(1H, m), 3.95-3.99(1H, m), 4.35-4.45(1H, m), 4.62(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.69(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.98-5.06(1H, m), 7.60-7.65(1H, m), 7.67-7.74(2H, m), 8.01-8.04(1H, m).
步驟7 [(1R,2S,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟6獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟14同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.44(9H, s), 1.51-1.64(2H, m), 2.04-2.15(1H, m), 2.24-2.33(1H, m), 2.37(3H, s), 2.98-3.05(1H, m), 3.38(3H, s), 3.88-3.99(1H, m), 4.00-4.06(1H, m), 4.64(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.68(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.19-5.26(1H, m).
參考例A-14
[(1R,3S,4S)-3-羥基-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸苯甲酯
步驟1 (1R,3S,4S)-3-(乙醯氧基)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]環戊烷-1-甲酸甲酯
將(1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基環戊烷-1-甲酸甲酯(CAS：321744-23-4)(0.300g)溶解於THF(2.3mL)，添加二苯基-2-吡啶基膦(0.487g)、1,1’-(偶氮二羰基)二哌(0.394g)、乙酸(0.132mL)並於室溫攪拌2小時。在反應液中添加2N鹽酸及乙酸乙酯，進行分液操作。有機層以飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓下餾除溶媒後，殘渣以正己烷/乙酸乙酯=3/1之混合溶媒洗淨並濾除不溶物。減壓下濃縮濾液並將殘渣以矽膠層析(乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.230g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.44(9H, s), 1.76(1H, dt, J = 14.0, 6.0 Hz), 1.98-2.08(4H, m), 2.21-2.29(1H, m), 2.38-2.52(1H, m), 2.96-3.05(1H, m), 3.71(3H, s), 4.01(1H, br s), 5.01-5.15(2H, m).
步驟2 (1R,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-羥基環戊烷-1-甲酸
將於上述步驟1獲得的化合物(46.6g)溶解於THF(406mL)，添加氫氧化鋰水合物(51.9g)、水(309mL)、甲醇(77mL)，並於室溫攪拌3小時。在反應液中添加冰塊後添加5N鹽酸(263mL)。於其中添加食鹽及10%甲醇/二氯甲烷溶液並萃取。於水層中添加10%甲醇/二氯甲烷溶液並萃取。將合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，將溶媒減壓下餾除，獲得呈固體之標題化合物(36.8g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.38(9H, s), 1.46-1.56(1H, m), 1.60-1.69(1H, m), 1.90-1.99(1H, m), 2.08-2.20(1H, m), 2.76-2.86(1H, m), 3.48-3.58(1H, m), 3.77-3.84(1H, m), 4.80(1H, d, J = 4.5 Hz), 6.76(1H, d, J = 7.5 Hz), 12.10(1H, br s).
步驟3 (1R,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸甲氧基甲酯
使用於上述步驟2獲得的化合物，藉由與參考例A-1之步驟8同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.44(9H, s), 1.69-1.79(1H, m), 2.06-2.17(2H, m), 2.39-2.51(1H, m), 3.02-3.12(1H, m), 3.37(3H, s), 3.48(3H, s), 3.93-4.06(2H, m), 4.64(1H, d, J = 7.0 Hz), 4.72(1H, d, J = 7.0 Hz), 5.05(1H, br s), 5.25(2H, s).
MS(m/z): 234(M-Boc+H)+
.
步驟4 (1R,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1-甲酸
使用於上述步驟3獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟9同樣之方法，獲得標題化合物。
步驟5 苯甲基 三級丁基 [(1R,3S,4S)-4-(甲氧基甲氧基)環戊烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
使用於上述步驟4獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟10相同的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.36-1.51(1H, m), 1.44(9H, s), 1.91-2.04(2H, m), 2.51-2.61(1H, m), 3.35(3H, s), 3.77(1H, br s), 4.03-4.13(2H, m), 4.62(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.66-4.72(1H, m), 5.15-5.22(1H, m), 5.09(2H, s), 7.32-7.36(5H, m).
MS(m/z): 295(M-Boc+H)+
.
步驟6 [(1R,3S,4S)-3-胺基-4-羥基環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟5獲得的化合物，藉由與參考例A-3之步驟4同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.25-1.33(1H, m), 2.02(2H, t, J = 6.1 Hz), 2.34-2.42(1H, m), 3.19-3.24(1H, m), 3.95(1H, dt, J = 4.9, 4.9 Hz), 4.22-4.30(1H, m), 5.08(2H, s), 5.36(1H, br s), 7.30-7.40(5H, m).
MS(m/z): 251(M+H)+
.
步驟7 {(1R,3S,4S)-3-羥基-4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟6獲得的化合物，藉由與參考例A-1之步驟12同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.45-1.53(1H, m), 2.01(2H, t, J = 7.1 Hz), 2.35(1H, br s), 2.41-2.51(1H, m), 3.49(1H, br s), 4.07(1H, dd, J = 15.0, 7.7 Hz), 4.26(1H, br s), 4.86(1H, br s), 5.08(2H, s), 6.02(1H, br s), 7.30-7.39(5H, m), 7.74-7.78(2H, m), 7.87(1H, dd, J = 6.1, 3.1 Hz), 8.15(1H, dd, J = 5.5, 3.1 Hz).
MS(m/z): 436(M+H)+
.
步驟8 {(1R,3S,4S)-3-羥基-4-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸苯甲酯
步驟9 [(1R,3S,4S)-3-羥基-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟8獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟14同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.34(1H, dt, J = 13.5, 5.5 Hz), 1.96-2.01(2H, m), 2.32-2.39(1H, m), 2.41(3H, s), 2.85-2.90(1H, m), 4.05-4.09(1H, m), 4.27(1H, br s), 5.08(2H, s), 5.39(1H, br s), 7.30-7.39(5H, m).
MS(m/z): 265(M+H)+
.
參考例A-15
[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
步驟1 {(1R,3R,4S)-3-羥基-4-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
將於參考例A-1之步驟13獲得的化合物(20.6g)溶解於乙腈(305mL)，冰冷下滴加三甲基碘矽烷(18.8mL)，於相同溫度下攪拌1小時。在反應液中添加1N鹽酸乙醇溶液(45.8mL)並於相同溫度下攪拌30分鐘後減壓下濃縮。將殘渣溶解於乙醇(15mL)，添加THF(153mL)、碳酸鈉(24.3g)、二碳酸二-三級丁酯(15.0g)，並於室溫攪拌3小時。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液操作。有機層以無水硫酸鈉乾燥後將溶媒減壓下餾除。殘渣以矽膠層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(17.1g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.45(9H, s), 1.57-1.65(1H, m), 1.97-2.20(2H, m), 2.23-2.32(1H, m), 3.08(3H, s), 3.28-3.32(1H, m), 3.84-3.94(2H, m), 4.20-4.26(1H, m), 5.00(1H, br s), 7.63-7.67(1H, m), 7.67-7.75(2H, m), 8.02-8.05(1H, m).
步驟2 [(1R,3R,4S)-3-羥基-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟14同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.32(1H, ddd, J = 13.0, 9.5, 5.5 Hz), 1.42(9H, s), 1.80(1H, d, J = 14.5 Hz), 1.99(1H, ddd, J = 14.5, 8.5, 4.0 Hz), 2.34-2.44(4H, m), 2.81(1H. td, J = 8.5, 4.0 Hz), 3.99(1H, td, J = 4.0, 2.0 Hz), 4.04-4.15(1H, m), 5.19-5.31(1H, m).
參考例A-16
[(1S,2R,4R)-4-胺基-2-甲氧基環戊基]甲基胺甲酸三級丁酯
步驟1 (1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-甲氧基環戊烷-1-甲酸甲酯
將(1R,3S,4R)-3-(三級丁氧基羰基胺基)-4-羥基-環戊烷甲酸甲酯(CAS：321744-23-4)(3.55g)、二氯甲烷(60mL)、氧化銀(I)(CAS：20667-12-3)(9.18g)、分子篩3A(CAS：308080-99-1)(4.73g、於180℃減壓乾燥2小時後使用)、碘甲烷(CAS：74-88-4)(16.2mL)之混合物，於55℃激烈攪拌42小時。將反應液進行矽藻土過濾，減壓下餾除濾液。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(3.25g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.45(9H, s), 1.85(1H, dt, J = 16.8, 6.4 Hz), 1.93-2.03(1H, m), 2.15-2.23(1H, m), 2.29(1H, dt, J = 14.9, 6.4 Hz), 2.75-2.84(1H, m), 3.30(3H, s), 3.59-3.66(1H, m), 3.68(3H, s), 3.88-3.98(1H, m), 5.12(1H, d, J = 7.4 Hz).
步驟2 (1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-甲氧基環戊烷-1-甲酸
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟9同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.45(9H, s), 1.83-1.94(1H, m), 1.94-2.03(1H, m), 2.23(1H, ddd, J = 14.7, 5.0, 2.4 Hz), 2.28-2.39(1H, m), 2.81-2.91(1H, m), 3.32(3H, s), 3.65(1H, td, J = 4.9, 2.4 Hz), 3.89-4.01(1H, m), 5.12(1H, d, J = 6.1 Hz).
步驟3 苯甲基 三級丁基 [(1R,3S,4R)-4-甲氧基環戊烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟10相同的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.34-1.43(1H, m), 1.45(9H, s), 1.73-1.83(1H, m), 1.94-2.04(1H, m), 2.48-2.60(1H, m), 3.32(3H, s), 3.60-3.65(1H, m), 3.84-3.96(1H, m), 4.12-4.20(1H, m), 5.00-5.16(4H, m), 7.30-7.38(5H, m).
步驟4 {(1R,3R,4S)-3-甲氧基-4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟3獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11、及步驟12同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.43-1.52(1H, m), 1.69-1.76(1H, m), 1.94-2.03(1H, m), 2.35(1H, dt, J = 15.3, 6.9 Hz), 3.14(3H, s), 3.45-3.50(1H, m), 3.73-3.81(1H, m), 4.09-4.19(1H, m), 5.01(1H, d, J = 8.6 Hz), 5.05(2H, s), 6.04(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.29-7.38(5H, m), 7.71-7.78(2H, m), 7.87-7.91(1H, m), 8.13-8.18(1H, m).
MS(m/z):450(M+H)+
.
步驟5 {(1R,3R,4S)-3-甲氧基-4-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟4獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟13同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.66(1H, dd, J = 14.7, 2.5 Hz), 1.76(1H, td, J = 12.1, 6.3 Hz), 1.99-2.10(1H, m), 2.22-2.34(1H, m), 3.01(3H, s), 3.29(3H, s), 3.74-3.80(1H, m), 4.02-4.24(2H, m), 5.03-5.16(3H, m), 7.29-7.40(5H, m), 7.60-7.73(3H, m), 7.96-8.03(1H, m).
MS(m/z):464(M+H)+
.
步驟6 [(1R,3R,4S)-3-甲氧基-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟5獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟14同樣之方法，獲得為粗生成物之標題化合物。
步驟7 {(1R,3S,4R)-3-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-4-甲氧基環戊基}胺甲酸苯甲酯
將於上述步驟6獲得的化合物(4.82g)溶解於THF(40mL)，添加二碳酸二-三級丁酯(CAS：24424-99-5)(3.02g)之THF(20mL)溶液、TEA(CAS：121-44-8)(2.3mL)，於室溫攪拌16小時。減壓下餾除溶媒而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(3.15g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.47(9H, s), 1.59-1.66(1H, m), 1.80(1H, td, J = 12.1, 7.0 Hz), 2.02-2.14(1H, m), 2.25(1H, dt, J = 14.9, 6.4 Hz), 2.89(3H, s), 3.27(3H, s), 3.71-3.80(1H, m), 4.01-4.32(2H, m), 5.05-5.18(3H, m), 7.30-7.38(5H, m).
步驟8 [(1S,2R,4R)-4-胺基-2-甲氧基環戊基]甲基胺甲酸三級丁酯
將於上述步驟7獲得的化合物(3.15g)、5%濕鈀碳(PH)(CAS：7440-05-3)(3.41g)、乙醇(100mL)之混合物，氫氣環境下，於室溫攪拌3.5小時。將反應液過濾，減壓下餾除濾液。獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.78g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.40-1.47(1H, m), 1.47(9H, s), 1.68-1.79(1H, m), 2.07(1H, dt, J = 13.3, 6.1 Hz), 2.12-2.22(1H, m), 2.92(3H, s), 3.21-3.31(1H, m), 3.28(3H, s), 3.69-3.81(1H, m), 3.95-4.34(1H, m).
參考例A-17
[(1S,2S,4R)-4-胺基-2-甲氧基環戊基]甲基胺甲酸三級丁酯
步驟1 {(1R,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-4-羥基環戊基}胺甲酸苯甲酯
使用於參考例A-14之步驟9獲得的化合物，藉由與參考例A-16之步驟7同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.47(9H, s), 1.57-1.69(1H, m), 1.82-1.94(1H, m), 1.95-2.06(1H, m), 2.27-2.40(1H, m), 2.83(3H, s), 3.89-4.01(1H, m), 4.09-4.21(1H, m), 4.22-4.33(1H, m), 5.09(3H, br s), 7.29-7.38(5H, m).
步驟2 {(1R,3S,4S)-3-[(三級丁氧基羰基)(甲基)胺基]-4-甲氧基環戊基}胺甲酸苯甲酯
將於上述步驟1獲得的化合物(1.10g)溶解於THF(37mL)，添加碘甲烷(0.31mL)、氫化鈉(CAS：7646-69-7)(純度55%、0.205g)，於0℃攪拌1小時。接著，追加碘甲烷(0.10mL)、氫化鈉(純度55%、0.067g)，於0℃攪拌1小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/丙酮)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.827g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.46(9H, s), 1.55-1.71(1H, m), 1.76-2.04(2H, m), 2.25-2.39(1H, m), 2.86(3H, br s), 3.30(3H, s), 3.71-4.15(3H, m), 5.10(2H, s), 7.29-7.38(5H, m).
步驟3 [(1S,2S,4R)-4-胺基-2-甲氧基環戊基]甲基胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟2獲得的化合物，藉由與參考例A-16之步驟8同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.34-1.45(1H, m), 1.47(9H, s), 1.64(1H, dt, J = 15.1, 6.7 Hz), 1.89-1.97(1H, m), 2.10-2.19(1H, m), 2.83(3H, s), 3.30(3H, s), 3.37-3.47(1H, m), 3.87(1H, dt, J = 8.8, 4.0 Hz), 4.17-4.31(1H, m).
參考例A-18
[(1R,5S)-5-胺基-3,3-二氟環己基]胺甲酸三級丁酯
步驟1 苯甲基 三級丁基 [(1R,3S)-5，5-二氟環己烷-1,3-二基]雙胺甲酸酯
使用(1S,5R)-5-[(三級丁氧基羰基)胺基]-3,3-二氟環己烷-1-甲酸(CAS：2227198-19-6)，以與參考例A-1之步驟10相同的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.16-1.28(1H, m), 1.38(9H, s), 1.58-1.69(2H, m), 1.93-1.96(1H, m), 2.19-2.20(2H, m), 3.48-3.49(2H, m), 5.02(2H, s), 7.10-7.12(1H, m), 7.20-7.22(1H, m), 7.32-7.37(4H, m), 7.48-7.50(1H, m).
MS(m/z): 285(M-Boc+H)+
.
步驟2 [(1R,5S)-5-胺基-3,3-二氟環己基]胺甲酸三級丁酯
於上述步驟1獲得的化合物(596mg)之乙醇(20mL)溶液中添加10%濕鈀碳觸媒(400mg)，氫氣環境下於室溫攪拌4小時。氮取代後，進行矽藻土過濾，藉由將濾液減壓濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(445mg)。將獲得的化合物直接使用於下一反應。
MS(m/z):251(M+H)+
.
參考例A-19
{(1S,3R)-3-[(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
步驟1 {(1S,3R)-3-[(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
使用於參考例A-3之步驟2獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟13同樣的方法，使用(2-溴乙氧基)-三級丁基二甲基矽烷(CAS：86864-60-0)替代碘甲烷，而進行反應，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.05(6H, s), 0.87(9H, s), 1.35(9H, s), 1.51-1.80(6H, m), 3.31-3.33(2H, m), 3.68-3.70(3H, m), 4.03-4.06(1H, m), 6.94(1H, s), 7.82-8.08(4H, m).
MS(m/z): 444(M-Boc+H)+
.
步驟2 {(1S,3R)-3-[(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
將於上述步驟1獲得的化合物(585mg)、4-三級丁基苯硫醇(0.362mL)、碳酸鉀(595mg)、DMF(5.4mL)之混合物，於40℃攪拌6小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(428mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.04(6H, s), 0.87(9H, s), 1.16-1.23(1H, m), 1.37(9H, s), 1.43-1.47(2H, m), 1.72-1.73(2H, m), 2.00-2.03(1H, m), 2.60(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.01-3.03(1H, m), 3.62(2H, t, J = 5.8 Hz), 3.71-3.73(1H, m), 6.79(1H, d, J = 7.7 Hz).
MS(m/z): 359(M+H)+
.
參考例B-1
4-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟1 2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙基)噻吩-3-甲醯胺
於4,4,4-三氟丁醛水合物(2.00g)、2-氰基乙醯胺(CAS：107-91-5)(1.75g)、硫(668mg)中添加DMF(14mL)，冰冷下，滴加TEA(3.46mL)。滴加結束後，回到室溫，攪拌10小時，靜置一晩。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(3.00g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.59(2H, q, J = 11.1 Hz), 6.75(1H, br s), 7.00(1H, s), 7.21(1H, br s), 7.30(2H, s).
MS(m/z): 225(M+H)+
.
步驟2 2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
於上述步驟1獲得的化合物(2.95g)中添加乙酸(13mL)、原乙酸三乙酯(CAS：78-39-7)(10mL)，並加熱回流3小時。再使用微波反應裝置而加熱(150℃、5.5小時)。將反應液添加至飽和碳酸氫鈉水溶液、乙酸乙酯，並進行分液。自水層以乙酸乙酯萃取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.86g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.59(3H, s), 3.62(2H, q, J = 10.1 Hz), 7.39(1H, s), 12.35(1H, br s).
步驟3 4-氯-2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
於2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(0.86g)中添加氧氯化磷(10.33g)、DMF(0.03mL)，於110℃攪拌3.5小時。將反應液慢慢地添加於二氯甲烷及冰之混合物中，激烈攪拌1小時。進行分液，將有機層以水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.89g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.81(3H, s), 3.71(2H, q, J = 10.0 Hz), 7.32(1H, s).
參考例B-2
4-氯-6-(環丙基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟1 6-(環丙基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
於3-環丙基丙醛(CAS：5618-02-0 )(968mg)、2-氰基乙醯胺(829mg)、硫(316mg)中添加DMF(10mL)，於冰鹽浴中充分冷卻。於其中滴加TEA(1.64mL)。滴加結束後，回到室溫，攪拌10小時。於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加乙酸(10mL)、原甲酸三乙酯(6.8mL)，並加熱回流3.5小時。減壓下餾除溶媒，於殘渣中添加正己烷/乙酸乙酯=1/1之混合溶媒。濾取固體，以正己烷/乙酸乙酯=1/1之混合溶媒洗滌，獲得呈固體之標題化合物(1.32g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.24-0.29(2H, m), 0.51-0.57(2H, m), 0.99-1.08(1H, m), 2.75(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.16(1H, s), 8.06(1H, s), 12.43(1H, br s).
MS(m/z): 207(M+H)+
.
步驟2 4-氯-6-(環丙基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使用於上述步驟1獲得的化合物，藉由與參考例B-1之步驟3同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.32-0.36(2H, m), 0.67-0.71(2H, m), 1.08-1.18(1H, m), 2.86(2H, d, J = 7.3 Hz), 7.18(1H, s), 8.78(1H, s).
MS(m/z): 225, 227(M+H)+
.
參考例B-3
4-氯-6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶
將6-溴-4-氯噻吩并[2,3-d]嘧啶(100mg)、環丙基硼酸(79.0mg)、碳酸鈉(144mg)、甲苯(1.5mL)、水(0.5mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(56.0mg)之混合物，於氮氣環境下於110℃攪拌。在反應液中添加水，以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(36.8mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.92-0.96(2H, m), 1.20-1.23(2H, m), 2.19-2.26(1H, m), 7.05(1H, s), 8.75(1H, s).
MS(m/z): 211, 213(M+H)+
.
參考例B-4
2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟1 6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮
將參考例B-1之步驟1所獲得的化合物(6.20g)溶解於1,4-二烷(100mL)，添加三光氣(3.55g)並使加熱回流6小時。將反應液冷卻至室溫為止，減壓下濃縮後，殘渣以二氯甲烷進行漿液洗淨，獲得呈固體之標題化合物(2.41g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.93(2H, q, J = 11.0 Hz), 7.14(1H, s), 11.19(1H, s), 11.92(1H, s).
步驟2 2,4-二氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
使於上述步驟1獲得的化合物(2.41g)懸浮於氧氯化磷(11.5mL)後，添加DMF(0.030mL)並於110℃加熱攪拌4小時。將反應液冷卻至室溫為止後，一邊以二氯甲烷洗滌一邊於冰水中，於室溫激烈攪拌1小時。有機層以無水硫酸鈉乾燥後將溶媒減壓下餾除。殘渣以矽膠層析(二氯甲烷/正己烷)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.42g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.74(2H, q, J = 10.0 Hz), 7.37(1H, s).
參考例B-5
4-氯-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
步驟1 2-(甲基氫硫基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
將於參考例B-1之步驟1所獲得的化合物(40.0g)、乙醇(500mL)、乙基黃原酸鉀(85.8g)之混合物，於氮氣環境下，加熱回流19小時。將反應液減壓濃縮後，以二氯甲烷(200mL)進行漿液洗淨，並濾取固體(101g)。獲得的固體(101g)、DMF(2.09L)之混合物中，冰冷下，添加碘甲烷(13.0mL)，於室溫攪拌1小時。添加碘甲烷(8.5mL)，進一步攪拌30分鐘。在反應液中添加水，藉由濾取析出的固體，獲得呈固體之標題化合物(14.5g)。於濾液中添加乙酸乙酯，萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，添加水，藉由濾取析出的固體，獲得呈固體之標題化合物(3.85g)。於濾液中添加鹽酸而作成酸性後，添加乙酸乙酯而萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(17.1g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.65(3H, s), 3.59(2H, q, J = 10.0 Hz), 7.36(1H, s), 11.35(1H, s).
MS(m/z): 281(M+H)+
.
步驟2 2-(甲烷磺醯基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
於上述步驟1獲得的化合物(42.2g)、THF(600mL)之混合物中，冰冷下添加Oxone(CAS：10058-23-8)(278g)、水(600mL)之混合物，於室溫攪拌4小時。在反應液中添加水，藉由濾取析出的固體而獲得呈固體之標題化合物(43.7g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.44(3H, s), 4.20(2H, q, J = 11.0 Hz), 7.56(1H, s).
MS(m/z): 313(M+H)+
.
步驟3 2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(1H)-酮
於上述步驟2獲得的化合物(14.3g)中添加甲醇(450mL)、碳酸鉀(12.7g)，加熱回流2小時。追加碳酸鉀(6.33g)，加熱回流1小時。將反應液濃縮至約2分之1至3分之1，添加2N鹽酸而作成酸性。添加乙酸乙酯而進行分液，自水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。於獲得的殘渣中添加二乙基醚而濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(7.85g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.57(2H, q, J = 10.3 Hz), 4.06(3H, s), 7.33(1H, s), 11.08(1H, br s).
步驟4 4-氯-2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶
於上述步驟3獲得的化合物(8.39g)之氧氯化磷(36.9mL)懸浮液中，添加DMF(8滴)，於室溫攪拌2.5小時，接著於60℃攪拌15分鐘。放冷後，於碳酸氫鈉與冰水之混合物中一點一點添加反應液，以二氯甲烷洗滌。攪拌10分鐘後，添加二氯甲烷而進行分液。於水層中添加飽和碳酸氫鈉水，調節pH=約9，以二氯甲烷萃取。合併的有機層以飽和碳酸氫鈉水洗淨，以硫酸鈉乾燥，並減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/正己烷)純化，獲得呈固體之標題化合物(7.85g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.66(2H, q, J = 10.1 Hz), 4.09(3H, s), 7.24(1H, s).
MS(m/z): 283, 285(M+H)+
.
參考例B-6
4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
步驟1 4-氯-6-{2,2,2-三氟-1-[(三甲基矽基)氧基]乙基}噻吩并[3,2-d]嘧啶
將4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-甲醛(CAS：875340-14-0)(500mg)溶於THF(6mL)，添加(三氟甲基)三甲基矽烷(CAS：81290-20-2)(0.558mL)，冰冷下，添加四丁基氟化銨(1.0mol/L、THF溶液)(0.126mL)。返回室溫，攪拌1小時。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(294mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.25(9H, s), 5.37(1H, q, J = 6.0 Hz), 7.60(1H, s), 9.00(1H, s).
MS(m/z): 341, 343(M+H)+
.
步驟2 1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙烷-1-醇
將於上述步驟1獲得的化合物(260mg)溶於THF(15mL)，添加1N鹽酸(1.1mL)，並於室溫攪拌15分鐘。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液而進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得呈固體之標題化合物(206mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.43(1H, s), 5.50-5.55(1H, m), 7.68(1H, s), 9.01(1H, s).
MS(m/z): 269, 271(M+H)+
.
步驟3 O-[1-(4-氯噻吩并[3,2-d]嘧啶-6-基)-2,2,2-三氟乙基] O-苯基 硫代碳酸酯(carbonothioate)
於硫代氯甲酸苯酯(CAS：1005-56-7)(77mg)之二氯甲烷溶液(1mL)中，添加於上述步驟2獲得的化合物(100mg)、TEA(0.067mL)，於室溫攪拌2小時。在反應液中添加水、二氯甲烷而進行分液，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(125mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 7.07-7.15(3H, m), 7.33(1H, t, J = 7.6 Hz), 7.44(2H, t, J = 7.6 Hz), 7.84(1H, s), 9.05(1H, s).
MS(m/z): 405, 407(M + H)+
.
步驟4 4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶
將於上述步驟3獲得的化合物(2.42g)溶於甲苯(120mL)，添加氫化三丁基錫(CAS：688-73-3)(3.45mL)、2,2’-偶氮雙(異丁腈)(CAS：78-67-1)(393mg)，並於80℃攪拌2小時。減壓下餾除溶媒，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(1.22g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.81(2H, q, J = 10.1 Hz), 7.55(1H, s), 9.00(1H, s).
MS(m/z): 253, 255(M + H)+
.
參考例B-7
6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
步驟1 (4-甲氧基喹唑啉-6-基)甲醇
將4-氯喹唑啉-6-甲酸甲酯(CAS：152536-17-9)(3.00g)與THF(30mL)之混合物冷卻至-50℃，慢慢添加氫化二異丁基鋁(CAS：1191-15-7)(1.0mol/L、甲苯溶液、29.0mL)，歷經1.5小時升溫至0℃。又，升溫至室溫後攪拌20小時。接著，將反應液冷卻至0℃，慢慢添加氫化二異丁基鋁(1.0mol/L、甲苯溶液、15.0mL)，於相同溫度攪拌15分鐘後，於室溫攪拌2小時。將反應液再次冷卻至0℃，添加酒石酸鈉鉀水溶液(2mol/L、75mL)，升溫至室溫而整夜攪拌。將反應混合物以乙酸乙酯、二氯甲烷萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)。將獲得的殘渣溶解於甲醇，減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(1.46g、含不純物(純度約60%))。未進行進一步的純化而使用於下一反應。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 4.20(3H, s), 4.72(2H, s), 7.96(2H, s), 8.14(1H, s), 8.96(1H, s).
MS(m/z): 191(M+H)+
.
步驟2 4-甲氧基喹唑啉-6-甲醛
將於上述步驟1獲得的化合物(1.45g，含不純物(純度約60%))、二氯甲烷(60mL)、戴斯－馬丁過碘烷(CAS：87413-09-0)(3.51g)之混合物，於室溫攪拌3小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，以二氯甲烷萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)。將獲得的固體溶解於乙酸乙酯，以飽和碳酸氫鈉水、水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(0.893g、含不純物(純度約60%))。未進行進一步的純化而使用於下一反應。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.25(3H, s), 8.05(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.33(1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.70(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.93(1H, s), 10.18(1H, s).
MS(m/z): 189(M+H)+
.
步驟3 4-甲氧基-6-{2,2,2-三氟-1-[(三甲基矽基)氧基]乙基}喹唑啉
於上述步驟2獲得的化合物(0.890g、含不純物(純度約60%))、THF(23mL)之混合物中，冰冷下，添加(三氟甲基)三甲基矽烷(1.1mL)、氟化銫(CAS：13400-13-0)(0.0336g)。於相同溫度攪拌10分鐘後，於室溫攪拌5小時。接著，追加氟化銫(0.240g)，於室溫攪拌3.5小時。進一步，追加氟化銫(0.240g)，於室溫攪拌14小時。進一步追加(三氟甲基)三甲基矽烷(0.37mL)、氟化銫(0.250g)，於室溫攪拌5小時。在反應液中添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.633g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.15(9H, s), 4.21(3H, s), 5.09(1H, q, J = 6.5 Hz), 7.93-7.99(2H, m), 8.23(1H, s), 8.84(1H, s).
步驟4 2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基喹唑啉-6-基)乙烷-1-醇
使用於上述步驟3獲得的化合物，藉由與參考例B-6之步驟2同樣之方法獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 4.16(3H, s), 5.46-5.56(1H, m), 7.16(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.97(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.05(1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 8.32(1H, d, J = 1.2 Hz), 8.85(1H, s).
步驟5 O-苯基 O-[2,2,2-三氟-1-(4-甲氧基喹唑啉-6-基)乙基] 硫代碳酸酯
使用於上述步驟4獲得的化合物，藉由與參考例B-6之步驟3同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.23(3H, s), 6.77(1H, q, J = 6.7 Hz), 7.09-7.13(2H, m), 7.29-7.34(1H, m), 7.39-7.46(2H, m), 7.98(1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.04(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.37(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.87(1H, s).
MS(m/z): 395(M+H)+
.
步驟6 4-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉
使用於上述步驟5獲得的化合物，藉由與參考例B-6之步驟4同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.56(2H, q, J = 10.7 Hz), 4.20(3H, s), 7.77(1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.95(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.12(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.83(1H, s).
步驟7 6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮
將於上述步驟6獲得的化合物(0.111g)溶解於THF(2.8mL)，冰冷下，添加1N鹽酸(1.4mL)。將反應液歷經5.5小時升溫至室溫，添加飽和碳酸氫鈉水。將反應混合物以二氯甲烷萃取。獲得的水層以1N鹽酸作成酸性，以二氯甲烷進一步萃取。合併全部之有機層，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(0.101g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.86(2H, q, J = 11.5 Hz), 7.69(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.79(1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 8.12(1H, s), 8.14(1H, d, J = 1.8 Hz), 12.32(1H, s).
MS: m/z 229(M+H)+
.
參考例B-8
6-(甲氧基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
使用3-甲氧基丙醛(1.00g)(CAS2806-84-0)替代3-環丙基丙醛，以與參考例B-2之步驟1同樣之方法進行，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.30(3H, s), 4.63(2H, s), 7.33(1H, s), 8.12(1H, s), 11.42(1H, br s).
MS(m/z): 197(M+H)+
.
參考例B-9
6-(氧呾-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮
使用文獻(WO2014/049133A1)記載之方法所合成的(氧呾-3-基)乙醛替代3-環丙基丙醛，以與參考例B-2之步驟1同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 4.56-4.58(1H, m), 4.63-4.65(2H, m), 4.94-4.96(2H, m), 7.33(1H, s), 8.11(1H, s), 12.54(1H, br s).
MS(m/z): 209(M+H)+
.
參考例B-10
6-[(4-氯嘧啶-5-基)氧基]-2,3-二氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
步驟1 2,3-二氟-6-甲氧基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
於2,3-二氟-6-甲氧基苯甲酸(CAS：773873-26-0)(2.0g)、二異丙基胺(3.00mL)、二氯甲烷(28mL)之混合物中，冰冷下，添加HATU(4.85g)，並於室溫攪拌5小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(2.41g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.14(6H, d, J = 6.7 Hz), 1.55(6H, d, J = 6.7 Hz), 3.49-3.56(1H, m), 3.65-3.72(1H, m), 3.80(3H, s), 6.57-6.59(1H, m), 7.05-7.07(1H, m).
MS(m/z): 272(M+H)+
.
步驟2 2,3-二氟-6-羥基-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
步驟3 2,3-二氟-N,N-二(丙烷-2-基)-6-[(嘧啶-5-基)氧基]苯甲醯胺
將於上述步驟2獲得的化合物(2.41g)、5-溴嘧啶(CAS：4595-59-9)(4.24g)、DMF(44.5mL)、碳酸銫(8.70g)之混合物於120℃攪拌12小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(812mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.17(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.22(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.38(3H, d, J = 6.7 Hz), 1.52(3H, d, J = 6.7 Hz), 3.48-3.55(1H, m), 3.74-3.81(1H, m), 6.75-6.78(1H, m), 7.17-7.19(1H, m), 8.48(2H, s), 8.98(1H, s).
MS(m/z): 336(M+H)+
.
步驟4 2,3-二氟-6-[(1-側氧基-1λ5
-嘧啶-5-基)氧基]-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
將於上述步驟3獲得的化合物(810mg)溶於二氯甲烷(24.2mL)，冰冷下，添加3-氯過苯甲酸(含有30%水分)(1.79g)，並於0℃攪拌1小時，於室溫攪拌20小時。將反應液冰冷後，添加飽和硫代硫酸鈉水溶液，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，獲得呈油狀物之標題化合物(849mg)。將獲得的化合物直接用於下一反應。
MS(m/z): 352(M+H)+
.
步驟5 6-[(4-氯嘧啶-5-基)氧基]-2,3-二氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
於TEA(0.502mL)、氯仿(1.3mL)之混合物中，冰冷下，添加氧氯化磷(0.92g)。於其中滴加於上述步驟4獲得的化合物(849mg)之氯仿(12mL)溶液。加熱至65℃，攪拌4.5小時。放冷後，將反應液一點一點添加至冰冷的飽和碳酸氫鈉水溶液，激烈攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉將pH作成7至8，進行分液。自水層以二氯甲烷萃取，合併有機層，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(236mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.22(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.25(3H, d, J = 6.4 Hz), 1.39(3H, d, J = 7.0 Hz), 1.52(3H, d, J = 7.0 Hz), 3.50-3.57(1H, m), 3.78-3.80(1H, m), 6.74-6.77(1H, m), 7.18-7.21(1H, m), 8.29(1H, s), 8.75(1H, s).
MS(m/z): 370, 372(M+H)+
.
參考例C-1
(1R,3S)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺
步驟1 [(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸苯甲酯
使參考例A-8之步驟2所獲得的化合物(11.6g)溶解於2-丙醇(407mL)，並添加以文獻(cancer cell 2015、27、589-602.)記載之方法合成的4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(CAS：1628317-85-0)(10.3g)、DIPEA(21.6mL)後，使反應液加熱回流3日。將反應液冷卻至室溫為止後，減壓下濃縮。以矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(13.2g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.05-1.22(3H, m), 1.51-1.57(1H, m), 1.88(1H, d, J = 13.0 Hz), 2.08(1H, d, J = 13.0 Hz), 2.16(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.52(1H, d, J = 11.0 Hz), 3.63(2H, q, J = 10.3 Hz), 3.67-3.76(1H, m), 4.22-4.34(1H, m), 4.59-4.70(1H, m), 4.91(1H, d, J = 8.0 Hz), 5.10(2H, s), 7.02(1H, s), 7.38-7.26(5H, m), 8.47(1H, s).
MS(m/z): 465(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺
將於上述步驟1獲得的化合物(12.9g)溶解於二氯甲烷(92.6mL)。冰冷下滴加三甲基碘矽烷(5.33mL)。將反應液升溫至室溫並攪拌2小時。在反應液中添加甲醇(0.500mL)後減壓下濃縮。殘渣以胺基矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(4.00g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.22-1.50(4H, m), 1.78-1.96(3H, m), 2.13(1H, d, J = 13.5 Hz), 3.11-3.21(1H, m), 3.64(2H, q, J = 10.3 Hz), 4.31-4.42(1H, m), 6.44(1H, br s), 7.03(1H, s), 8.46(1H, s).
MS(m/z): 331(M+H)+
.
參考例C-2
(1R,3S)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸三級丁酯
將於參考例A-2之步驟2獲得的化合物(6.20g)、4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(6.72g)溶於2-丙醇(90mL)，添加DIPEA(9.27mL)，並加熱回流7小時。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，自水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(7.50g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.04-1.20(3H, m), 1.44(9H, s), 1.47-1.56(1H, m), 1.84-1.89(1H, m), 2.02-2.07(1H, m), 2.13-2.18(1H, m), 2.47-2.50(1H, m), 3.55-3.68(1H, m), 3.63(2H, q, J = 10.1 Hz), 4.21-4.31(1H, m), 4.43(1H, br s), 4.97(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.03(1H, s), 8.47(1H, s).
步驟2 (1R,3S)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.29-1.44(3H, m), 1.69-2.02(4H, m), 2.23-2.29(1H, m), 3.14(1H, br s), 4.16(2H, q, J = 10.9 Hz), 4.31(1H, br s), 8.13(1H, s), 8.48(3H, br s), 8.68(1H, s), 10.01(1H, d, J = 7.9 Hz).
參考例C-3
(1R,3R)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用[(1R,3R)-3-胺基環戊基]胺甲酸三級丁酯(CAS： 1009075-44-8)與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.45(9H, s), 1.46-1.63(2H, m), 1.91-2.05(2H, m), 2.18-2.25(1H, m), 2.30-2.39(1H, m), 3.62(2H, q, J = 10.4 Hz), 4.13-4.20(1H, m), 4.63-4.71(2H, m), 5.54(1H, d, J = 4.9 Hz), 7.11(1H, s), 8.45(1H, s).
MS(m/z): 417(M+H)+
.
步驟2 (1R,3R)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.61-1.79(2H, m), 2.11(2H, t, J = 7.3 Hz), 2.14-2.27(2H, m), 3.70-3.78(1H, m), 4.14(2H, q, J = 10.9 Hz), 4.72-4.80(1H, m), 7.95(1H, s), 8.19(3H, br s), 8.58(1H, s), 9.11(1H, br s).
MS(m/z): 317(M+H)+
.
參考例C-4
(1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於參考例A-4所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.46(9H, s), 1.57-1.68(2H, m), 1.87-2.11(3H, m), 2.36-2.43(1H, m), 3.27(3H, s), 3.64(2H, q, J = 10.5 Hz), 4.00(1H, br s), 4.95(1H, br s), 5.10(1H, br s), 7.32(1H, s), 8.43(1H, s).
MS(m/z):431(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.82-2.14(5H, m), 2.28-2.35(1H, m), 3.38(3H, s), 3.53-3.62(1H, m), 4.17(2H, q, J = 10.9 Hz), 5.24-5.35(1H, m), 7.88(1H, s), 8.50(3H, br s), 8.64(1H, s).
參考例C-5
(1R,3S)-N1
-乙基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{乙基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用於參考例A-5之步驟2所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.38(3H, t, J = 7.3 Hz), 1.47(9H, s), 1.71-1.82(2H, m), 1.88-1.97(2H, m), 2.06-2.19(1H, m), 2.33-2.40(1H, m), 3.64(2H, q, J = 10.3 Hz), 3.65-3.75(2H, m), 4.07(1H, br s), 4.55(1H, br s), 5.83(1H, s), 7.20(1H, s), 8.43(1H, s).
MS(m/z): 445(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-乙基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.28(3H, t, J = 6.7 Hz), 1.79-2.11(5H, m), 2.29-2.37(1H, m), 3.57-3.66(1H, m), 3.71-3.85(2H, m), 4.16(2H, q, J = 10.7 Hz), 5.05-5.14(1H, m), 7.63(1H, s), 8.26(3H, br s), 8.49(1H, s).
參考例C-6
(1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
將於參考例B-7之步驟7所獲得的化合物(0.0974g)、BOP(CAS：56602-33-6)(0.250g)、乙腈(8.5mL)、DBU(CAS：6674-22-2)(0.145mL)之混合物，於室溫攪拌7分鐘。接著，添加於參考例A-4所獲得的化合物(0.218g)之乙腈(8.5mL)溶液，於60℃攪拌1小時。將反應液減壓濃縮而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.178g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.39(9H, s), 1.53-1.63(1H, m), 1.65-1.76(1H, m), 1.80-1.95(3H, m), 2.24-2.34(1H, m), 3.19(3H, s), 3.76-3.87(1H, m), 3.89(2H, q, J = 11.5 Hz), 4.75-4.86(1H, m), 7.05(1H, d, J = 7.3 Hz), 7.75(2H, s), 8.05(1H, br s), 8.53(1H, s).
MS(m/z): 425(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.83-2.22(5H, m), 2.38-2.49(1H, m), 3.51(3H, s), 3.97(2H, q, J = 11.3 Hz), 5.21-5.35(1H, m), 7.92(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.99(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.31(1H, br s), 8.35(3H, br s), 8.80-8.84(1H, m).
MS(m/z): 325(M+H)+
.
參考例C-7
N4
-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]-N2
,N4
-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-4所獲得的化合物與參考例B-4之步驟2所獲得的化合物，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 7.29(1H, s), 5.09(1H, br s), 4.72(1H, br s), 4.06-3.93(1H, m), 3.64(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.59(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.28(3H, s), 2.46-2.37(1H, m), 2.13-1.95(2H, m), 1.94-1.81(1H, m), 1.71-1.59(2H, m), 1.46(9H, s).
MS(m/z): 465, 467(M+H)+
.
步驟2 [(1S,3R)-3-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使於上述步驟1獲得的化合物(800mg)懸浮於丁腈(6mL)，添加40%甲基胺水溶液(0.741mL)，並以微波反應裝置於150℃加熱攪拌1小時45分鐘。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。於獲得的殘渣中添加二氯甲烷/正己烷=1/3之混合溶媒，濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(650mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.39(9H, s), 1.52-1.61(2H, m), 1.71-1.88(3H, m), 2.09-2.16(1H, m), 2.76(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.10(3H, s), 3.76-3.85(1H, m), 3.88(2H, q, J = 11.0 Hz), 5.00-5.09(1H, m), 6.60(1H, q, J = 4.9 Hz), 7.03(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.38(1H, s).
MS(m/z): 460(M+H)+
.
步驟3 N4
-[(1R,3S)-3-胺基環戊基]-N2
,N4
-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.84-1.94(3H, m), 2.01-2.08(2H, m), 2.31-2.37(1H, m), 2.94(3H, s), 3.34(3H, s), 3.52-3.60(1H, m), 4.05(2H, q, J = 11.0 Hz), 5.18(1H, br s), 7.66(1H, s), 8.02(1H, br s), 8.47(3H, s).
MS(m/z): 360(M+H)+
.
參考例C-8
(1R,3S)-N1
-[6-(甲氧基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N1
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{[6-(甲氧基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-4所獲得的化合物與參考例B-8所獲得的化合物，以與參考例C-6之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.28-1.29(1H, m), 1.49(9H, s), 1.93-2.14(4H, m), 2.41-2.43(1H, m), 3.29(3H, s), 3.46(3H, s), 4.01-4.04(1H, m), 4.68(2H, s), 5.09-5.11(1H, m), 7.29(1H, s), 7.31(1H, s), 8.44(1H, s).
MS(m/z): 393(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-[6-(甲氧基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N1
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物(140mg)，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 293(M+H)+
.
參考例C-9
2-{[(1R,3S)-3-胺基環戊基][6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}乙烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{(2-{[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}乙基)[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-19之步驟2所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: -0.03(6H, s), 0.81(9H, s), 1.17-1.22(1H, m), 1.39(9H, s), 1.57-1.59(1H, m), 1.66-1.72(1H, m), 1.85-1.88(2H, m), 2.20-2.22(1H, m), 3.71-3.86(5H, m), 4.02-4.13(2H, m), 4.81-4.83(1H, m), 7.08(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.55(1H, s), 8.36(1H, s).
MS(m/z): 575(M+H)+
.
步驟2 2-{[(1R,3S)-3-胺基環戊基][6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}乙烷-1-醇 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。獲得的化合物未純化，直接使用於下一反應。
MS(m/z): 361(M+H)+
.
參考例C-10
(1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,3R)-3-{甲基[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-4所獲得的化合物與參考例B-1之步驟3所獲得的化合物，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.48(9H, s), 1.59-1.62(2H, m), 1.92-2.02(3H, m), 2.36-2.43(1H, m), 2.57(3H, s), 3.24(3H, s), 3.60(2H, q, J = 10.1 Hz), 4.00(1H, br s), 4.74(1H, br s), 5.15-5.17(1H, br m), 7.26(1H, s).
MS(m/z): 445(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
參考例C-11
(1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[6-(氧呾-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1[(1S,3R)-3-{甲基[6-(氧呾-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-4之步驟1所獲得的化合物與參考例B-9所獲得的化合物，以與參考例C-6之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.39(9H, s), 1.56-1.64(2H, m), 1.78-1.90(3H, m), 2.11-2.17(1H, m), 3.20(3H, s), 3.82-3.84(1H, m), 4.60-4.69(3H, m), 4.96-4.98(2H, m), 5.14-5.16(1H, m), 7.04(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50(1H, s), 8.32(1H, s).
MS(m/z): 405(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-甲基-N1
-[6-(氧呾-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。獲得的化合物未純化，直接使用於下一反應。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.80-2.33(7H, m), 3.35(3H, s), 3.67-3.71(2H, m), 3.78-3.85(1H, m), 3.88-3.95(1H, m), 4.01-4.04(1H, m), 5.27-5.30(1H, m), 7.65(1H, s), 8.26(3H, s), 8.54(1H, s).
MS(m/z): 305(M+H)+
.
參考例C-12
(1R,3S)-N1
-(6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N1
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 {(1S,3R)-3-[(6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)(甲基)胺基]環戊基}胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-4所獲得的化合物與參考例B-3所獲得的化合物，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.79-0.80(2H, m), 1.04-1.07(2H, m), 1.40(9H, s), 1.52-1.68(2H, m), 1.78-1.94(3H, m), 2.16-2.23(2H, m), 3.18(3H, s), 3.78-3.86(1H, m), 5.04-5.12(1H, m), 6.68(1H, s), 7.24(1H, s), 8.25(1H, s).
MS(m/z): 389(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N1
-(6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N1
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。獲得的化合物未純化，直接使用於下一反應。
MS(m/z): 289(M+H)+
.
參考例C-13
(1S,3R)-5,5-二氟-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1R,5S)-3,3-二氟-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-18之步驟2所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.43-1.45(11H, m), 1.66-1.78(2H, m), 2.51-2.58(2H, m), 3.59-3.62(2H, m), 3.85-3.87(1H, m), 4.66-4.68(2H, m), 5.66-5.68(1H, m), 7.11(1H, s), 8.48(1H, s).
MS(m/z): 467(M+H)+
.
步驟2 (1S,3R)-5,5-二氟-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.84-2.23(3H, m), 2.50-2.53(3H, m), 3.52-3.58(1H, m), 4.04(2H, q, J = 10.4 Hz), 4.72-4.75(1H, m), 7.86(1H, s), 8.76(1H, s).
MS(m/z): 367(M+H)+
.
參考例C-14
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 [(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸苯甲酯
將參考例A-1之步驟14所獲得的化合物(43.3g)、4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(CAS：1628317-85-0)(43.5g)、DIPEA(57.1mL)、2-丙醇(820mL)之混合物於90℃攪拌5小時。將反應液減壓濃縮，添加水，並以乙酸乙酯/二氯甲烷/甲醇進行萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，於殘渣中添加乙酸乙酯/正己烷，藉由濾取固體而獲得呈固體之標題化合物(64.2g)。將濾液濃縮，於殘渣中添加乙酸乙酯/正己烷，藉由濾取固體而獲得呈固體之標題化合物(26.5g)。將濾液濃縮，殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，於獲得的固體中添加乙酸乙酯，藉由濾取而獲得呈固體之標題化合物(3.67g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.72-1.84(1H, m), 2.22-2.44(3H, m), 3.49(3H, s), 3.62(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.90-3.98(1H, m), 4.08-4.19(1H, m), 4.54-4.62(1H, m), 4.65-4.73(1H, m), 5.12(2H, s), 5.46(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.31-7.42(6H, m), 8.35(1H, s).
MS(m/z): 481(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
於0℃，於上述步驟1獲得的化合物(8.98g)、乙腈(90mL)之混合物中添加三甲基碘矽烷(8.1mL)，並於0℃攪拌30分鐘。在反應液中添加1N鹽酸、水，並以乙酸乙酯洗淨。有機層以1N鹽酸萃取，於合併的水層中添加2N氫氧化鈉水溶液，並以二氯甲烷/甲醇萃取9次。合併的有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得呈固體之標題化合物(6.53g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.65-1.73(1H, m), 1.80-1.91(1H, m), 2.03-2.12(1H, m), 2.25-2.36(1H, m), 3.56(3H, s), 3.58-3.73(3H, m), 4.46-4.52(1H, m), 5.06-5.16(1H, m), 7.41(1H, s), 8.39(1H, s).
MS(m/z): 347(M+H)+
.
步驟3 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將於上述步驟2獲得的化合物(6.53g)、1N鹽酸(21mL)、乙腈(60mL)之混合物，於室溫攪拌10分鐘。將反應液減壓濃縮，添加乙腈，並濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(5.83g)。將濾液濃縮，添加乙腈，藉由濾取固體而獲得呈固體之標題化合物(1.13g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.59-1.69(1H, m), 2.18-2.27(2H, m), 2.32-2.43(1H, m), 3.43(3H, s), 3.50-3.63(1H, m), 4.10(2H, q, J = 11.1 Hz), 4.31-4.39(1H, m), 4.89-5.00(1H, m), 5.19(1H, br s), 7.75(1H, s), 8.08(3H, br s), 8.38(1H, s).
MS(m/z): 347(M+H)+
.
參考例C-15
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 [(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
於參考例A-1之步驟14所獲得的化合物(3.33g)、參考例B-5之步驟4所獲得的化合物(4.09g)中添加2-丙醇(49mL)、DIPEA(7.56mL)，加熱回流3小時，於室溫靜置一晩。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(5.05g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.46(9H, s), 1.73(1H, d, J = 13.4 Hz), 2.23-2.30(2H, m), 2.35-2.42(1H, m), 3.48(3H, s), 3.56(2H, q, J = 10.1 Hz), 3.67(1H, br s), 3.93(3H, s), 3.95-4.03(1H, m), 4.54-4.58(1H, m), 4.72(1H, td, J = 9.7, 4.9 Hz), 5.13-5.18(1H, m), 7.27(1H, s).
MS(m/z): 477(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將於上述步驟1獲得的化合物(810mg)、二氯甲烷(7mL)、氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、7mL)之混合物於室溫攪拌。添加少量之甲醇而作成溶液後，進一步攪拌。減壓濃縮後，懸浮於正己烷/乙醇後，藉由濾取固體，而獲得呈固體之標題化合物(724mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.64-1.68(1H, m), 2.23-2.26(2H, m), 2.34-2.42(1H, m), 3.40(3H, s), 3.54-3.58(1H, m), 3.65-3.68(1H, m), 3.86(3H, s), 3.97-4.09(2H, m), 4.34-4.36(1H, m), 4.83-4.85(1H, m), 7.64(1H, s), 8.20-8.23(3H, m).
MS(m/z): 377(M+H)+
.
參考例C-16
(1S,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
步驟1 [(1R,3S,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用參考例A-14之步驟9所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.85-1.99(2H, m), 2.16-2.23(1H, m), 2.47(1H, br s), 3.32(3H, s), 3.66(2H, q, J = 10.2 Hz), 4.23-4.35(2H, m), 4.65(1H, dt, J = 10.4, 7.4 Hz), 4.95(1H, br s), 5.12(3H, br s), 7.32-7.42(5H, m), 8.43(1H, s), 7.37(1H, s).
MS(m/z): 481(M+H)+
.
步驟2 (1S,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-1之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.28-1.39(1H, m), 1.59-1.73(4H, m), 2.15-2.24(1H, m), 3.24(3H, s), 3.29-3.42(2H, m), 4.06(1H, d, J = 11.0 Hz), 4.12(1H, d, J = 11.0 Hz), 4.33-4.42(1H, m), 4.80-4.93(2H, m), 7.73(1H, s), 8.33(1H, s).
MS(m/z): 347(M+H)+
.
參考例C-17
(1R,3S,5R)-3-胺基-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺(外消旋體)
步驟1 [(1S,3S,5R)-3-(二甲基胺甲醯基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
使用參考例A-7之步驟6所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.37(1H, q, J = 11.5 Hz), 1.57-1.71(2H, m), 1.91(1H, s), 2.09-2.13(2H, m), 2.42-2.45(1H, m), 2.89-2.91(1H, m), 2.94(3H, s), 3.12(3H, s), 3.60(2H, q, J = 10.3 Hz), 3.75-3.78(1H, m), 4.45-4.48(1H, m), 5.06(2H, s), 5.28-5.30(1H, m), 6.34(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.29-7.32(5H, m), 8.46(1H, s).
MS(m/z): 536(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S,5R)-3-胺基-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺(外消旋體)
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-1之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.21(1H, q, J = 11.5 Hz), 1.42(1H, q, J = 12.4 Hz), 1.62(1H, q, J = 12.1 Hz), 1.95(1H, d, J = 13.4 Hz), 2.16(1H, d, J = 12.8 Hz), 2.31(1H, d, J = 11.5 Hz), 2.86-2.89(1H, m), 2.98(3H, s), 3.00-3.02(1H, m), 3.13(3H, s), 3.64(2H, q, J = 10 Hz), 4.41-4.44(1H, m), 5.96(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.24(1H, s), 8.47(1H, s).
MS(m/z): 402(M+H)+
.
參考例C-18
(1S,3R,5R)-5-甲氧基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺(外消旋體)
步驟1 [(1R,3S,5S)-3-甲氧基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
使用參考例A-11之步驟4所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 495(M+H)+
.
步驟2 (1S,3R,5R)-5-甲氧基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺(外消旋體)
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.06(1H, q, J = 11.6 Hz), 1.17-1.29(2H, m), 2.20(1H, d, J = 11.6 Hz), 2.30(1H, d, J = 12.2 Hz), 2.42(1H, d, J = 11.0 Hz), 2.80-2.88(1H, m), 3.37-3.44(4H, m), 3.85(2H, q, J = 10.4 Hz), 4.21-4.29(1H, m), 7.51(1H, s), 8.31(1H, s).
MS(m/z):361(M+H)+
.
參考例C-19
(1R,3R,5S)-3-胺基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇(外消旋體)
步驟1 [(1R,3S,5S)-3-(甲氧基甲氧基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
使用參考例A-6之步驟5所獲得的化合物與4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.31-1.47(3H, m), 2.34-2.43(3H, m), 3.38(3H, s), 3.60-3.62(2H, m), 3.80-3.85(2H, m), 4.40-4.41(1H, m), 4.72-4.79(3H, m), 5.10-5.18(3H, m), 7.01(1H, s), 7.31-7.36(5H, m), 8.48(1H, s).
MS(m/z): 525(M+H)+
.
步驟2 (1R,3R,5S)-3-胺基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇(外消旋體)
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-1之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.15-1.19(2H, m), 1.33-1.36(1H, m), 2.16-2.19(2H, m), 2.25-2.28(1H, m), 2.83-2.86(1H, m), 3.72-3.75(1H, m), 3.84-3.87(2H, m), 4.25-4.27(1H, m), 7.52(1H, s), 8.30(1H, s).
MS(m/z): 347(M+H)+
.
參考例C-20
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
步驟1 [(1R,3S,4R)-3-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-羥基環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用參考例A-1之步驟14所獲得的化合物與參考例B-4之步驟2所獲得的化合物，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.76-1.80(1H, m), 2.29-2.33(2H, m), 2.39-2.46(1H, m), 3.14(1H, d, J = 5.5 Hz), 3.50(3H, s), 3.61(2H, q, J = 10.2 Hz), 4.06-4.11(1H, m), 4.55-4.58(1H, m), 4.80(1H, td, J = 10.0, 4.7 Hz), 5.13(2H, s), 5.39(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.33-7.38(6H, m).
步驟2 [(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-7之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.71-1.76(1H, m), 2.24-2.32(3H, m), 2.92(3H, d, J = 5.5 Hz), 3.40(3H, s), 3.51(2H, q, J = 10.4 Hz), 4.12(2H, q, J = 7.2 Hz), 4.43-4.47(1H, m), 4.54-4.56(1H, m), 4.74-4.77(1H, m), 5.11(2H, s), 5.38-5.42(1H, m), 7.13(1H, s), 7.30-7.41(5H, m).
MS(m/z): 510(M+H)+
.
步驟3 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.62-1.66(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.07-2.12(1H, m), 2.21-2.28(1H, m), 2.96(3H, d, J = 5.5 Hz), 3.46(3H, s), 3.52(2H, q, J = 10.4 Hz), 3.58-3.62(1H, m), 4.47-4.50(1H, m), 4.71-4.74(1H, m), 4.84(1H, td, J = 9.7, 5.1 Hz), 7.19(1H, s).
參考例C-21
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 [(1R,3S,4R)-3-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-羥基環戊基]胺甲酸三級丁酯
將參考例C-20之步驟1所獲得的化合物(8.41g)、乙腈(100mL)、三甲基碘矽烷(6.71mL)之混合物於冰冷下攪拌1小時。添加甲醇(10mL)，攪拌20分鐘後，於減壓下餾除溶媒。於獲得的油狀物中添加THF(100mL)、水(100mL)、碳酸鈉(6.93g)、二碳酸二-三級丁酯(5.70g)，於室溫攪拌1小時。在反應液中添加水、乙酸乙酯而進行分液，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。於獲得的殘渣中添加二氯甲烷/正己烷，濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(6.51g)。又，將濾液濃縮，以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.903g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.47(9H, s), 1.74-1.77(1H, m), 2.17-2.31(2H, m), 2.39-2.46(1H, m), 3.52(3H, s), 3.57-3.69(3H, m), 3.94-3.99(1H, m), 4.53-4.55(1H, m), 4.76-4.79(1H, m), 5.13-5.15(1H, m), 7.36(1H, s).
MS(m/z): 481(M+H)+.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.67-1.70(1H, m), 2.23-2.44(3H, m), 3.41(3H, s), 3.54-3.60(1H, m), 4.08-4.16(2H, m), 4.33-4.34(1H, m), 4.79-4.81(1H, m), 7.77(1H, s), 8.29(3H, s).
MS(m/z): 381(M+H)+.
參考例C-22
(1S,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
步驟1 [(1R,3S,4S)-3-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-羥基環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用參考例A-14之步驟9所獲得的化合物與參考例B-4之步驟2所獲得的化合物，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.90-2.03(2H, m), 2.14-2.21(1H, m), 2.44-2.52(1H, m), 3.35(3H, s), 3.63(2H, q, J = 10.0 Hz), 3.96-4.05(1H, m), 4.21-4.32(1H, m), 4.34-4.43(1H, m), 4.54-4.61(1H, m), 4.92-4.99(1H, m), 5.12(2H, s), 7.31-7.40(6H, m).
步驟2 [(1R,3S,4S)-3-羥基-4-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-7之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.58-1.66(1H, m), 1.80-1.85(2H, m), 2.23-2.31(1H, m), 2.80(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.07(3H, s), 3.82(2H, q, J = 11.2 Hz), 3.98-4.06(1H, m), 4.25-4.33(1H, m), 4.62-4.69(1H, m), 4.73-4.76(1H, m), 5.03(2H, s), 6.27-6.33(1H, m), 7.11-7.20(1H, m), 7.27-7.35(5H, m), 7.38(1H, s).
步驟3 (1S,2S,4R)-4-胺基-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.26-1.34(1H, m), 1.60-1.70(2H, m), 2.13-2.23(1H, m), 2.77(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.14(3H, s), 3.30-3.37(1H, m), 3.89(2H, q, J = 11.4 Hz), 4.30-4.38(1H, m), 4.67-4.75(1H, m), 4.84(1H, d, J = 4.9 Hz), 6.56-6.59(1H, m), 7.41(1H, s).
參考例C-23
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-{[2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇
步驟1 [(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{[2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺甲酸苯甲酯
將參考例C-20之步驟1所獲得的化合物(1.57g)、4-甲氧基苯甲基胺(1.97mL)、DIPEA(2.66mL)、丁腈(9.0mL)之混合液，於150℃以微波反應裝置加熱攪拌1.5小時。過濾反應液之不溶物，於濾液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣交付矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(1.62g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.55-1.68(2H, m), 2.12-2.29(2H, m), 3.37(3H, d, J = 3.7 Hz), 3.51(2H, qd, J = 10.4, 3.7 Hz), 3.77(3H, d, J = 1.2 Hz), 4.00-4.10(1H, m), 4.38(1H, br s), 4.42-4.56(3H, m), 5.09(2H, br s), 5.11-5.20(1H, m), 5.31(1H, br s), 6.83(2H, dd, J = 8.6, 2.5 Hz), 7.14(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.38(5H, m).
MS(m/z): 616(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-{[2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.54-1.60(1H, m), 1.80(1H, ddd, J = 14.1, 9.2, 4.9 Hz), 2.00(1H, dt, J = 14.1, 5.5 Hz), 2.17(1H, ddd, J = 13.5, 9.2, 6.1 Hz), 3.44(3H, s), 3.51(2H, q, J = 10.0 Hz), 3.53-3.57(1H, m), 3.79(3H, s), 4.32(1H, s), 4.52(2H, d, J = 5.5 Hz), 4.81(1H, td, J = 9.7, 5.1 Hz), 5.09(1H, br s), 6.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.19(1H, s), 7.24(2H, d, J = 8.6 Hz).
MS(m/z): 482(M+H)+
.
參考例C-24
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-胺基-2-羥基環戊基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
步驟1 {(1R,3S,4R)-3-[(5-{2-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-4-氟苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-4-羥基環戊基}胺甲酸苯甲酯
將參考例A-1之步驟14所獲得的化合物(0.233g)、文獻(WO2017214367)記載之方法所製造的2-[(4-氯嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺(0.308g)、2-丙醇(3.50mL)、DIPEA(0.305mL)之混合物，以微波反應裝置於110℃攪拌30分鐘。進一步於相同條件下攪拌2小時。添加參考例A-1之步驟14所獲得的化合物(0.0463g)後，進一步以微波反應裝置，於110℃攪拌2小時，於室溫靜置16小時。添加參考例A-1之步驟14所獲得的化合物(0.0463g)後，以微波反應裝置，於110℃攪拌2小時。將反應液減壓下濃縮後，以水稀釋，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓下餾除，將獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯後以乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.475g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.97-1.77(14H, m), 2.06-2.39(3H, m), 3.16-3.26(3H, m), 3.37-3.54(1H, m), 3.68-3.88(1H, m), 3.96-4.12(1H, m), 4.17-4.55(2H, m), 5.09(2H, s), 5.29-5.43(1H, m), 6.62-7.07(3H, m), 7.28-7.41(5H, m), 7.79-7.91(1H, m), 8.37-8.44(1H, m).
MS(m/z): 580(M+H)+
.
步驟2 2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-胺基-2-羥基環戊基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
使用於上述步驟1獲得的化合物，藉由與參考例A-2之步驟2同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.01-1.22(7H, m), 1.31-1.59(8H, m), 1.89-1.99(1H, m), 2.11-2.34(3H, m), 3.17-3.23(3H, m), 3.40-3.55(1H, m), 3.66-3.87(2H, m), 4.31-4.37(1H, m), 4.55-4.71(1H, m), 6.51-6.70(1H, m), 6.85-7.01(2H, m), 7.85-7.88(1H, m), 8.44(1H, s).
MS(m/z): 446(M+H)+
.
參考例C-25
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(5-{4-氟-2-[4-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]環戊烷-1-醇
步驟1 [(1R,3S,4R)-3-{[5-(2-溴-4-氟苯氧基)嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-羥基環戊基]胺甲酸苯甲酯
使用參考例A-1之步驟14所獲得的化合物、與文獻(WO2017214367)記載之方法所製造的5-(2-溴-4-氟苯氧基)-4-氯嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.65-1.69(1H, m), 2.19-2.27(3H, m), 3.14-3.20(1H, m), 3.25(3H, s), 4.08-4.12(1H, m), 4.39-4.41(2H, m), 5.10(2H, s), 5.23-5.26(1H, m), 6.68-6.72(1H, m), 6.96-6.99(1H, m), 7.34-7.40(5H, m), 7.83(1H, s), 8.42(1H, s).
MS(m/z): 531, 533(M+H)+
.
步驟2 {(1R,3S,4R)-3-[(5-{4-氟-2-[4-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-4-羥基環戊基}胺甲酸苯甲酯
將於上述步驟1獲得的化合物(140mg)、4-異丙基嘧啶-5-硼酸(CAS：913835-27-5)(52.5mg)、肆(三苯基膦)鈀(0)(30.4mg)、碳酸鈉(112mg)、水(1.1mL)、1,4-二烷(3.3mL)之混合物於90℃攪拌1.5小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)。於獲得的殘渣中添加正己烷/乙酸乙酯並藉由濾取生成的固體，獲得呈固體之標題化合物(92.5mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.22-1.26(6H, m), 1.66-1.69(1H, m), 2.12-2.23(3H, m), 3.01-3.07(4H, m), 3.49-3.50(1H, m), 3.99-4.06(1H, m), 4.34-4.37(1H, m), 5.10(2H, s), 5.30(1H, s), 6.81(1H, s), 7.01-7.03(1H, m), 7.09-7.14(1H, m), 7.30-7.39(5H, m), 7.79-7.82(1H, m), 8.33-8.35(1H, m), 8.47(1H, s), 9.15(1H, s).
MS(m/z): 573(M+H)+
.
步驟3 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(5-{4-氟-2-[4-(丙烷-2-基)嘧啶-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]環戊烷-1-醇
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.15-1.21(7H, m), 1.71-1.76(3H, m), 1.98-2.01(1H, m), 2.32-2.34(1H, m), 2.99-3.01(5H, m), 4.01-4.08(1H, m), 4.33-4.35(1H, m), 6.89-6.91(1H, m), 7.30-7.32(1H, m), 7.39-7.41(1H, m), 7.90-7.94(1H, m), 8.33(1H, s), 8.64-8.67(1H, m), 9.17(1H, s).
MS(m/z): 439(M+H)+
.
參考例C-26
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(5-{[5-氟-2’-(丙烷-2-基)[1,1’-聯苯基]-2-基]氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]環戊烷-1-醇
步驟1 {(1R,3S,4R)-3-[(5-{[5-氟-2’-(丙烷-2-基)[1,1’-聯苯基]-2-基]氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-4-羥基環戊基}胺甲酸苯甲酯
使用參考例C-25之步驟1所獲得的化合物、及2-異丙基苯基硼酸(CAS：89787-12-2)，以與參考例C-25之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 571(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(5-{[5-氟-2’-(丙烷-2-基)[1,1’-聯苯基]-2-基]氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]環戊烷-1-醇
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 437(M+H)+
.
參考例C-27
(1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(5-{4-氟-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]環戊烷-1-醇
步驟1 {(1R,3S,4R)-3-[(5-{4-氟-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-4-羥基環戊基}胺甲酸苯甲酯
使用參考例C-25之步驟1所獲得的化合物、及1-異丙基吡唑-5-硼酸(CAS：839714-33-9 )，以與參考例C-25之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.41-1.45(6H, m), 1.63-1.66(1H, m), 2.10-2.25(3H, m), 3.06(3H, s), 3.26-3.29(1H, m), 4.00-4.03(1H, m), 4.20-4.25(1H, m), 4.32-4.38(2H, m), 5.09(2H, s), 5.29-5.31(1H, m), 6.16-6.16(1H, m), 6.74-6.77(1H, m), 7.06-7.12(2H, m), 7.33-7.36(4H, m), 7.57(1H, s), 7.85(1H, s), 8.39(1H, s).
MS(m/z): 561(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-胺基-2-[(5-{4-氟-2-[1-(丙烷-2-基)-1H-吡唑-5-基]苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]環戊烷-1-醇
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.41-1.59(9H, m), 1.68-1.75(2H, m), 1.86-1.93(1H, m), 2.09-2.11(1H, m), 3.12-3.14(3H, m), 3.53-3.58(1H, m), 4.26-4.27(1H, m), 4.35-4.38(1H, m), 4.56-4.59(1H, m), 6.18(1H, d, J = 1.8 Hz), 6.76-6.78(1H, m), 7.02-7.11(2H, m), 7.58(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.83(1H, s), 8.40(1H, s).
MS(m/z): 427(M+H)+
.
參考例C-28
6-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-胺基-2-羥基環戊基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)氧基]-2,3-二氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
步驟1 {(1R,3S,4R)-3-[(5-{2-[二(丙烷-2-基)胺甲醯基]-3,4-二氟苯氧基}嘧啶-4-基)(甲基)胺基]-4-羥基環戊基}胺甲酸苯甲酯
使用參考例A-1之步驟14所獲得的化合物與參考例B-10之步驟5所獲得的化合物，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.09-1.10(1H, m), 1.20-1.25(5H, m), 1.43-1.46(3H, m), 1.53-1.55(3H, m), 1.64-1.73(1H, m), 2.08-2.25(2H, m), 2.32-2.41(1H, m), 3.20-3.22(3H, m), 3.49-3.54(1H, m), 3.78-3.84(1H, m), 4.01-4.08(1H, m), 4.23-4.47(2H, m), 5.09(2H, s), 5.30-5.32(1H, m), 6.38-6.42(1H, m), 7.03-7.08(1H, m), 7.30-7.38(5H, m), 7.89(1H, d, J = 14.1 Hz), 8.44(1H, d, J = 3.7 Hz).
MS(m/z): 598(M+H)+
.
步驟2 6-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-胺基-2-羥基環戊基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)氧基]-2,3-二氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例C-14之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 464(M+H)+
.
參考例C-29
[(1S,3R)-3-{[6-(環丙基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
於[(1S,3R)-3-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯(200mg)、參考例B-2之步驟2所獲得的化合物(210mg)中，添加2-丙醇(5mL)、DIPEA(0.325mL)，並加熱回流6小時。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(205mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.27-0.31(2H, m), 0.60-0.64(2H, m), 1.02-1.12(1H, m), 1.46(9H, s), 1.58-1.71(2H, m), 1.84-2.13(3H, m), 2.35-2.42(1H, m), 2.76(2H, d, J = 7.3 Hz), 3.25(3H, s), 3.97-4.04(1H, m), 4.97-5.08(1H, m), 5.11-5.20(1H, m), 7.12(1H, s), 8.39(1H, s).
MS(m/z): 403(M+H)+
.
參考例C-30
(1R,2R,4S)-2-胺基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 [(1R,2R,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
將參考例A-12之步驟7所獲得的化合物(0.370g)、4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.358g)、DIPEA(0.469mL)、2-丙醇(15.0mL)之混合物於100℃攪拌10小時。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.592g)。1
H-NMR(DMSO-D6
, 80℃)δ: 1.40(9H, s), 1.65-1.73(1H, m), 1.85-1.92(1H, m), 2.04-2.11(1H, m), 2.21-2.28(1H, m), 3.21(3H, s), 3.28(3H, s), 3.75-3.83(1H, m), 3.95-4.06(3H, m), 4.60(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.67(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.24-5.34(1H, m), 6.73-6.82(1H, m), 7.61(1H, s), 8.34(1H, s).
步驟2 (1R,2R,4S)-2-胺基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將於上述步驟1獲得的化合物(0.162g)、氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、5mL)、甲醇(5mL)之混合物於室溫攪拌1小時。藉由濃縮、乾燥，獲得呈固體之標題化合物(0.138g)。將其直接用於下一反應。
參考例C-31
(1S,2R,4S)-2-胺基-4-{甲基l[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
步驟1 [(1R,2S,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯
將[(1R,2S,4S)-2-(甲氧基甲氧基)-4-(甲基胺基)環戊基]胺甲酸三級丁酯(0.414g)、4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.400g)、2-丙醇(15.0mL)、DIPEA(0.525mL)之混合物於100℃攪拌4小時。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.662g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.46(9H, s), 1.75-1.90(2H, m), 2.24-2.42(2H, m), 3.30(3H, s), 3.42(3H, s), 3.63(2H, q, J = 10.1 Hz), 3.93-4.03(1H, m), 4.07-4.14(1H, m), 4.70(1H, d, J = 6.7 Hz), 4.76(1H, d, J = 6.7 Hz), 5.11-5.19(1H, m), 5.37-5.50(1H, m), 7.33(1H, s), 8.42(1H, s).
步驟2 (1S,2R,4S)-2-胺基-4-{甲基l[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。將其直接用於下一反應。
參考例C-32
(1R,3S,5R)-5-(1,3-唑-2-基)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺(外消旋體)
步驟1 (1S,3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲酸甲酯(外消旋體)
使用參考例A-9之步驟4所獲得的化合物與文獻(cancer cell 2015、27、589-602.)記載之方法所製造的氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.12-1.47(3H, m), 2.31-2.53(3H, m), 2.60-2.72(1H, m), 3.53-3.87(6H, m), 4.31-4.44(1H, m), 4.73-4.83(1H, m), 5.00-5.20(3H, m), 7.03(1H, s), 7.29-7.40(5H, m), 8.47(1H, s).
MS(m/z): 523(M+H)+
.
步驟2 (1S,3S,5R)-3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲酸(外消旋體)
將於上述步驟1獲得的化合物(1.00g)、THF(15.0mL)、氫氧化鋰一水合物(210mg)之混合物於室溫攪拌2小時。將反應混合物減壓下濃縮，於0℃添加2N鹽酸(2.00mL)並作成酸性(pH3-4)後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓下餾除，獲得呈固體之標題化合物(0.949g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.15-1.41(3H, m), 1.96-2.17(3H, m), 2.38-2.52(1H, m), 3.43-3.59(1H, m), 4.01-4.13(2H, m), 4.14-4.27(1H, m), 5.01(2H, s), 7.27-7.44(6H, m), 7.64(1H, s), 7.86-7.92(1H, m), 8.34(1H, s).
MS(m/z): 509(M+H)+
.
步驟3 [(1S,3S,5R)-3-[(2,2-二甲氧基乙基)胺甲醯基]-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於上述步驟2獲得的化合物(0.455g)之DMF(4.50mL)溶液中，於0℃依序添加COMU(CAS：1075198-30-9)(0.471g)、DIPEA(0.234mL)、胺基乙醛 二甲基縮醛(CAS：22483-09-6)(0.118mL)後，於室溫攪拌16小時。將反應混合物注入水中，以乙酸乙酯/二乙基醚之混合溶媒萃取。有機層依序以水洗淨3次，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓下餾除，將獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯後以乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.491g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.21-1.37(1H, m), 1.45-1.64(2H, m), 2.13-2.29(2H, m), 2.38-2.50(2H, m), 3.33-3.43(8H, m), 3.56-3.68(2H, m), 3.70-3.83(1H, m), 4.31-4.47(2H, m), 4.94-5.10(3H, m), 5.43-5.60(1H, m), 5.77-5.87(1H, m), 7.10(1H, br s), 7.28-7.38(5H, m), 8.46(1H, s).
MS(m/z): 596(M+H)+
.
步驟4 [(1S,3S,5R)-3-[(2-側氧基乙基)胺甲醯基]-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於上述步驟3獲得的化合物(0.491g)之二氯甲烷(80.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(24.0mL)而於相同溫度下攪拌16小時。進一步一邊加熱回流一邊攪拌2小時。將溶媒減壓下餾除，於獲得的殘渣中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒減壓下餾除後，乾燥，獲得呈固體之標題化合物。將其直接用於下一步驟。
MS(m/z): 550(M+H)+
.
步驟5 [(1S,3S,5R)-3-(1,3-唑-2-基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸苯甲酯(外消旋體)
於上述步驟4獲得的化合物(0.382g)之二氯甲烷(7.00mL)溶液中，於室溫添加三苯基膦(0.273g)、六氯乙烷(CAS：67-72-1)(0.247g)、TEA(0.193mL)，並攪拌3日。減壓下濃縮反應混合物，交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈油狀物之含目的物的混合物。本化合物未進行進一步的純化而用於下一步驟。
步驟6 (1R,3S,5R)-5-(1,3-唑-2-基)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺(外消旋體)
於上述步驟5獲得的化合物之乙腈(15.0mL)溶液中，於0℃添加三甲基碘矽烷(0.239mL)，並於室溫攪拌2小時。追加三甲基碘矽烷(0.239mL)，並攪拌0.5小時。將溶媒減壓下餾除而獲得的殘渣交付胺基矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯後以乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.0472g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.13-1.72(5H, m), 2.29-2.44(2H, m), 2.54-2.63(1H, m), 3.05-3.18(2H, m), 3.57-3.70(2H, m), 4.37-4.50(1H, m), 5.11-5.25(1H, m), 6.97-7.07(2H, m), 7.57(1H, s), 8.48(1H, s).
MS(m/z): 398(M+H)+
.
參考例C-33
[(1R,2R,3S,4S)-2,3-二羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯(異構物A)
[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯(異構物B)
步驟1 丙-2-烯-1-基(1R,3S)-環戊-4-烯-1,3-二基雙胺甲酸三級丁酯
使用藉由文獻(Eur.J.Org.Chem. 2013、17、3477-3493)記載之方法所合成的(1S,4R)-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]環戊-2-烯-1-甲酸(1.00g)，以與參考例A-6之步驟4同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.45-1.46(11H, m), 2.81-2.90(1H, m), 4.60-4.91(5H, m), 5.21-5.23(1H, m), 5.30-5.32(1H, m), 5.79-5.96(3H, m).
MS(m/z): 183(M+H-Boc)+
.
步驟2 [(1R,4S)-4-胺基環戊-2-烯-1-基]胺甲酸三級丁酯
將於上述步驟2獲得的化合物(2.87g)、二氯甲烷(15mL)、吡咯啶(0.366mL)、肆(三苯基膦)鈀(0)(41mg)之混合物於室溫攪拌1小時。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(1.35g、包含少量的立體異構物)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.11-1.18(1H, m), 1.45(9H, s), 2.76-2.83(1H, m), 3.85-3.88(1H, m), 4.61-4.67(2H, m), 5.77-5.85(2H, m).
MS(m/z): 199(M+H)+
.
步驟3 {(1R,4S)-4-[(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊-2-烯-1-基}胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟2獲得的化合物，藉由與參考例A-1之步驟12同樣之方法，獲得標題化合物(包含少量的立體異構物)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.37-1.40(10H, m), 2.63-2.67(1H, m), 4.46-4.49(2H, m), 4.71-4.75(1H, m), 5.76-5.83(3H, m), 7.73-7.78(2H, m), 7.85-7.89(1H, m), 8.17-8.18(1H, m).
步驟4 {(1R,4S)-4-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊-2-烯-1-基}胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟3獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟13同樣的方法，獲得標題化合物(包含少量的立體異構物)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.37-1.41(10H, m), 2.71-2.74(4H, m), 4.58-4.60(2H, m), 4.97-4.99(1H, m), 5.69-5.70(1H, m), 5.89-5.90(1H, m), 7.63-7.65(1H, m), 7.67-7.74(2H, m), 8.02-8.07(1H, m).
MS(m/z): 298(M+H)+
.
步驟5 [(1R,4S)-4-(甲基胺基)環戊-2-烯-1-基]胺甲酸三級丁酯
將於上述步驟4獲得的化合物(887mg)、4-三級丁基苯硫醇(0.751mL)、碳酸鉀(1.23g)、DMF(11.2mL)之混合物於40℃攪拌2.5小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(498mg、包含少量的立體異構物)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.23-1.31(1H, m), 1.45(9H, s), 2.41-2.44(3H, m), 2.66-2.74(1H, m), 3.61-3.64(1H, m), 4.64-4.75(2H, m), 5.82-5.92(2H, m).
MS(m/z): 213(M+H)+
.
步驟6 [(1R,4S)-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊-2-烯-1-基]胺甲酸三級丁酯
於上述步驟5獲得的化合物(622mg)、2-丙醇(23.4mL)之混合物中添加DIPEA(0.816mL)，而於90℃攪拌一晩。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，而獲得固體(800mg)。其中將化合物(750mg)以掌性管柱(DAICEL、CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司) IA、正己烷/2-丙醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(541mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.45-1.48(10H, m), 2.96-2.99(1H, m), 3.19(3H, s), 3.64(2H, q, J = 10.0 Hz), 4.70-4.72(2H, m), 5.85-5.86(1H, m), 5.93-5.98(2H, m), 7.36(1H, s), 8.44(1H, s).
MS(m/z): 429(M+H)+
.
步驟7
[(1R,2R,3S,4S)-2,3-二羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯(異構物A)
[(1R,2S,3R,4S)-2,3-二羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺甲酸三級丁酯(異構物B)
將於上述步驟6獲得的化合物(172mg)、四氧化鋨(4%水溶液)(0.051mL)、4-甲基啉 N-氧化物(70.5mg)、丙酮(3.6mL)、水(0.40mL)之混合物於室溫攪拌4小時。將4-甲基啉 N-氧化物(70.5mg)、四氧化鋨(4%水溶液)(0.13mL)添加至反應液中，進一步攪拌3小時。在反應液中添加硫代硫酸鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之為先溶析的成分之標題化合物(異構物A)(44.9mg)。獲得呈固體(56.4mg)之為後溶析的成分之標題化合物(異構物B)。
異構物A(先溶析的成分)1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.46(9H, s), 2.16-2.18(2H, m), 3.47(3H, s), 3.86-3.89(3H, m), 4.04-4.05(1H, m), 4.36-4.38(1H, m), 5.23-5.27(1H, m), 7.65(1H, s), 8.30(1H, s).
MS(m/z): 463(M+H)+
.
異構物B(後溶析的成分)1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.46(9H, s), 1.60-1.67(1H, m), 2.42(1H, dt, J = 15.5, 6.7 Hz), 3.33(3H, s), 3.80(1H, td, J = 7.7, 3.7 Hz), 3.85-3.93(3H, m), 4.30(1H, dd, J = 8.6, 5.5 Hz), 5.04(1H, q, J = 9.6 Hz), 7.67(1H, s), 8.32(1H, s).
MS(m/z): 463(M+H)+
.
參考例D-1
5-甲醯基-1H-吲哚-2-甲腈
取氫化鈉(純度55%、628mg)於反應容器中，進行氮取代後，將容器冰冷，同時添加THF(30mL)。於其中，滴加按照文獻(WO2014/164749)記載之方法而合成的5-溴-1H-吲哚-2-甲腈(1.59g)之THF溶液(42mL)，之後，於室溫攪拌15分鐘。將反應液冷卻至-78℃，歷經20分鐘滴加三級丁基鋰(1.65mol/L、正戊烷溶液、10.9mL)，於相同溫度攪拌45分鐘。歷經5分鐘滴加DMF(2.8mL)，維持於-78℃並攪拌45分鐘。於其中滴加乙酸(4.1mL)，升溫至室溫。在反應液中添加乙酸乙酯、0.5N鹽酸水溶液。藉由過濾去除不溶物，並將濾液分液。自水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化。獲得呈固體之標題化合物(946mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 7.61-7.65(2H, m), 7.84(1H, d, J = 9.1 Hz), 8.35(1H, s), 10.02(1H, s), 12.90(1H, s).
參考例D-2
5-甲醯基-4-甲基-1-{[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈
步驟1 5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈
使用按照文獻(cancer cell 2015、27、589-602.)記載之方法所合成的5-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(1.22g)，以與參考例D-1同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CD3
CN)δ: 2.85(3H, s), 7.42(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.50(1H, s), 7.81(1H, d, J = 8.5 Hz), 10.37(1H, s).
步驟2 5-甲醯基-4-甲基-1-{[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈
氬氣環境下，於0℃於上述步驟1獲得的化合物(0.250g)、碳酸銫(0.619g)、DMF(50mL)之混合物中，添加以文獻(J.Med.Chem.2016、59(3)、892-913.)記載之方法所合成的4-(溴甲基)-1-(三苯基甲基)-1H-吡唑(0.821g)、DMF(90mL)之混合物，並於室溫攪拌1小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯/二乙基醚萃取。藉由濾取有機層之固體，獲得呈固體之標題化合物(0.369g)。將濾液濃縮，於殘渣中添加二乙基醚，並藉由濾取而獲得呈固體之標題化合物(0.193g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.88(3H, s), 5.32(2H, s), 7.07-7.09(6H, m), 7.26-7.31(10H, m), 7.37(1H, s), 7.44(1H, s), 7.52(1H, s), 7.88(1H, d, J = 9.1 Hz), 10.42(1H, s).
參考例D-3
4-溴-1-(甲烷磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶
於4-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(CAS：69872-17-9)(401mg)、DIPEA(1.05mL)、二氯甲烷(15mL)之混合液中，冰冷下，滴加甲烷磺醯氯(0.281mL)。於室溫攪拌10分鐘後，冰冷下在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(394mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.24(3H, s), 6.82(1H, d, J = 3.7 Hz), 7.66(1H, d, J = 3.7 Hz), 8.59(1H, s), 9.17(1H, s).
MS(m/z): 275, 277(M+H)+
.
參考例D-4
4-溴-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶
於4-溴-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶(CAS：1032943-43-3)(262mg)、碳酸銫(863mg)、DMF(6.5mL)之混合液中，冰冷下，滴加碘甲烷(CAS：74-88-4)(0.107mL)。於室溫攪拌20小時後，冰冷下在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)，獲得呈油狀物之標題化合物(160mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.21(3H, s), 8.06(1H, s), 8.40(1H, s), 8.89(1H, s).
MS(m/z): 212, 214(M+H)+
.
參考例D-5
4-溴-1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑
於氫化鈉(CAS：7646-69-7)(純度55%、734mg)、DMF(100mL)之懸浮液中，冰冷下，慢慢地添加4-溴吲唑(3.00g)，於室溫攪拌15分鐘後，於冰冷下滴加甲烷磺醯氯(2.27g)。於室溫攪拌3小時後，冰冷下，在反應液中添加1N鹽酸而作成弱酸性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(2.93g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.30(3H, s), 7.43(1H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 7.53(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.04(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.32(1H, s).
MS(m/z): 275, 277(M+H)+
.
參考例D-6
4-溴-6-氟-1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑
使用4-溴-6-氟-1H-吲唑(CAS：885520-35-4)，以與參考例D-5同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.32(3H, s), 7.35(1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.76(1H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 8.27(1H, d, J = 1.2 Hz).
參考例D-7
N-(3-溴苯基)-N-甲基甲烷磺醯胺
使用3-溴-N-甲基-苯胺，以與參考例D-3同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 2.98(3H, s), 3.24(3H, s), 7.33-7.46(2H, m), 7.49-7.54(1H, m), 7.61-7.65(1H, m).
MS(m/z): 264､266(M+H)+
.
參考例D-8
1-溴-2,4-二氟-3-甲氧基苯
使用3-溴-2,6-二氟-苯酚，以與參考例D-4同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.01(3H, s), 6.82-6.85(1H, m), 7.19-7.20(1H, m).
參考例D-9
(5-溴-3-甲氧基吡啶-2-基)甲醇
冰冷下，將5-溴-3-甲氧基吡啶-2-甲醛(1.22g)、硼氫化鈉(0.214g)、乙醇(20.0mL)之混合物攪拌1小時。添加1N鹽酸，並以乙酸乙酯萃取。合併有機層而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.819g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.87(3H, s), 3.94(1H, t, J = 4.9 Hz), 4.69(2H, d, J = 4.9 Hz), 7.28(1H, d, J = 1.5 Hz), 8.23(1H, d, J = 1.5 Hz).
參考例D-10
5-溴-3-甲氧基-N-甲基吡啶-2-胺
於5-溴-3-甲氧基-吡啶-2-胺(1.00g)、THF (25.0mL)之混合物中，於0℃添加氫化鈉(純度55%、0.431g)，攪拌10分鐘後，添加碘甲烷(0.370mL)，於相同溫度下攪拌1小時。在反應液中添加冰後，反應混合物以二乙基醚萃取。將有機層以水、飽和食鹽水依順洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.960g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.96-3.01(3H, m), 3.82(3H, s), 4.85-4.98(1H, m), 6.89(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78(1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(m/z): 217, 219(M+H)+
.
參考例D-11
4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯甲醛
步驟1 5-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺
於5-溴-3-甲氧基吡啶-2-胺(3.00g)、THF(75mL)之混合物中，冰冷下，添加氫化鈉(純度55%、2.58g)，10分鐘後，添加碘甲烷(2.77mL)，並於相同溫度攪拌1小時，之後於室溫攪拌16小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(3.41g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.97(6H, s), 3.83(3H, s), 7.07(1H, s), 7.86(1H, s).
MS(m/z): 231, 233(M+H)+
.
步驟2 4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯甲醛
將5-溴-3-甲氧基-N,N-二甲基吡啶-2-胺(3.41g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲醛(3.49g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.71g)、碳酸鈉(6.26g)、水(62mL)、1,4-二烷(184mL)之混合物於氮氣環境下，於100℃攪拌3小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化。獲得的殘渣以正己烷/乙酸乙酯懸浮後，藉由濾取固體而獲得呈固體之標題化合物(2.37g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.08(6H, s), 3.94(3H, s), 7.23(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.04(1H, s).
MS(m/z): 257(M+H)+
.
參考例D-12
5-溴-3-甲氧基-N,N-雙[(2
H3
)甲基]吡啶-2-胺
以與參考例D-11之步驟1同樣的方法，藉由使用碘甲烷-D3(CAS：865-50-9)替代碘甲烷而進行反應，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.84(3H, s), 7.08(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.87(1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(m/z): 237, 239(M+H)+
.
參考例D-13
6-氯-4-甲氧基-N,N-二甲基嗒-3-胺
將文獻(J.Org.Chem. 2014、79、10311-10322)記載之方法所合成的3,6-二氯-4-甲氧基嗒(CAS：70952-62-4)(0.506g)、THF(2.1mL)、二甲基胺(CAS：124-40-3)(濃度2.0mol/L、THF溶液、2.1mL)之混合物於室溫攪拌21小時。接著，追加二甲基胺(CAS：124-40-3)(濃度2.0mol/L、THF溶液、6.4mL)，於室溫攪拌21小時。進一步追加二甲基胺(CAS：124-40-3)(濃度2.0mol/L、THF溶液、8.4mL)，並於室溫攪拌24小時。減壓下濃縮反應混合物，以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.110g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.08(6H, s), 3.92(3H, s), 6.65(1H, s).
參考例D-14
6-氯-4-甲氧基-3-(2-甲氧基乙氧基)嗒
於氫化鈉(純度55%、203mg)、甲苯(40mL)之懸浮液中，冰冷下，慢慢地添加2-甲氧基乙醇(0.330mL)，於室溫攪拌15分鐘後，冰冷下慢慢地添加3,6-二氯-4-甲氧基-嗒(750mg)。於室溫攪拌4小時後，冰冷下在反應液中添加1N鹽酸而作成弱酸性後，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(295mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.44(3H, s), 3.82(2H, t, J = 4.9 Hz), 3.93(3H, s), 4.68(2H, t, J = 4.9 Hz), 6.76(1H, s).
MS(m/z): 219(M+H)+
.
參考例D-15
6-氯-3-{[1-(甲烷磺醯基)哌啶-4-基]氧基}-4-甲氧基嗒
於氫化鈉(純度55%、156mg)之甲苯(10mL)溶液中，冰冷下添加1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇(561mg)，並攪拌15分鐘。於相同溫度下添加3,6-二氯-4-甲氧基-嗒(400mg)，並於80℃攪拌2.5小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(288mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.01-2.04(2H, m), 2.18-2.22(2H, m), 2.83(3H, s), 3.18-3.24(2H, m), 3.54-3.58(2H, m), 3.94(3H, s), 5.43-5.47(1H, m), 6.78(1H, s).
MS(m/z): 322, 324(M+H)+
.
參考例D-16
4-{5-甲氧基-6-[(吡啶-3-基)氧基]嗒-3-基}苯甲醛
步驟1 6-氯-4-甲氧基-3-[(吡啶-3-基)氧基]嗒、3-氯-4-甲氧基-6-[(吡啶-3-基)氧基]嗒
將3,6-二氯-4-甲氧基嗒(300mg)、3-羥基吡啶(159mg)、DMF(11.2mL)、碳酸鉀(463mg)之混合物於120℃攪拌2小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題異構物2種類之混合物(88.6mg)。將其直接用於下一反應。
步驟2 4-{5-甲氧基-6-[(吡啶-3-基)氧基]嗒-3-基}苯甲醛
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例D-11之步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 308(M+H)+
.
參考例D-17
6-氯-4-甲氧基-3-[(氧𠮿-3-基)氧基]嗒(外消旋體)
以與參考例D-15同樣的方法，藉由使用3-羥基四氫哌喃替代1-(甲基磺醯基)哌啶-4-醇而進行反應，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.90-1.98(3H, m), 2.13-2.17(1H, m), 3.62-3.90(4H, m), 3.92(3H, s), 5.31-5.36(1H, m), 6.76(1H, s).
MS(m/z): 245, 247(M+H)+
.
參考例D-18
3-(氮呾-1-基)-6-氯-4-甲氧基嗒
將3,6-二氯-4-甲氧基-嗒(4.00g)、氮呾(4.98g)、THF(40mL)、DIPEA(2.43mL)之混合物於0℃攪拌1小時，接著於室溫攪拌16小時。在反應液中添加水，並以乙酸乙酯萃取。合併有機層而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析法，獲得呈固體之標題化合物(0.498g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.38(2H, quint., J = 7.4 Hz), 3.83(3H, s), 4.24(4H, t, J = 7.4 Hz), 6.53(1H, s).
參考例D-19
6-氯-4-甲氧基嗒-3-醇
將3,6-二氯-4-甲氧基嗒(2.00g)、乙酸(40mL)之混合物，於110℃攪拌3.5小時。將反應液減壓濃縮後，使殘渣懸浮於二氯甲烷，並濾除不溶物。將濾液濃縮，將殘渣交付矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.572g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.85(3H, s), 6.91(1H, s), 13.04(1H, br s).
MS(m/z): 161, 163(M+H)+
.
參考例D-20
6-氯-5-甲氧基嗒-3-醇
於3,6-二氯-4-甲氧基-嗒(2.00g)及乙酸鉀(1.21g)之混合物中添加乙酸(29mL)/水(5.8mL)，以微波反應裝置，於140℃加熱攪拌1小時。反應結束後，在反應液中添加水，藉由濾取不溶固體而獲得呈固體之標題化合物(739mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.87(3H, s), 6.38(1H, s), 12.83(1H, s).
MS(m/z): 161, 163(M+H)+
.
參考例D-21
6-氯-3-(二氟甲氧基)-4-甲氧基嗒s
於參考例D-19所獲得的化合物(0.570g)、50%氫氧化鉀水溶液(3.5mL)、水(3.5mL)、乙腈(7.0mL)之混合物中，於0℃添加三氟甲磺酸二氟甲酯(CAS：1885-46-7)(1.35mL)，並於室溫攪拌4小時。於0℃添加三氟甲磺酸二氟甲酯 (1.35mL)，於室溫攪拌1小時，於60℃攪拌1小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(0.130g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.99(3H, s), 6.94(1H, s), 7.60(1H, t, J = 71.7 Hz).
MS(m/z): 211, 213(M+H)+
.
參考例D-22
3-氯-6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基嗒(異構物A)
6-氯-2-(二氟甲基)-5-甲氧基嗒-3(2H)-酮(異構物B)
於參考例D-20所獲得的化合物(200mg)、乙腈(2.5mL)之混合物中，添加50%氫氧化鉀水溶液(1.25mL)、水(1.25mL)。冰冷下添加三氟甲磺酸二氟甲酯(0.475mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，各自獲得呈固體之作為先溶析的成分的標題化合物(異構物A、139mg)、作為後溶析的成分的標題化合物(異構物B、46.5mg)。
異構物A1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.01(3H, s), 6.52(1H, s), 7.62(1H, t, J = 71.8 Hz).
MS(m/z): 211, 213(M+H)+
.
異構物B1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.94(3H, s), 6.12(1H, s), 7.59(1H, t, J = 58.3 Hz).
MS(m/z): 211, 213(M+H)+
.
上述，異構物A及異構物B之結構式為推定結構，異構物A之結構式及異構物B之結構式係可替換。於之後的步驟(參考例D-59及參考例D-60以及實施例110及實施例111)亦相同。
參考例D-23
6-氯-3,4-二甲氧基嗒
將3,4,6-三氯嗒(CAS：6082-66-2)(2.57g)溶解於甲醇(50mL)，添加甲醇鈉(CAS：124-41-4)(1.56g)，於0℃攪拌10分鐘，升溫至室溫後攪拌20小時。將反應液減壓濃縮後，添加乙酸乙酯、飽和氯化銨水溶液而進行分液操作。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)，使獲得的固體懸浮於正己烷/乙酸乙酯。濾取不溶物，乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(1.10g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.95(3H, s), 4.16(3H, s), 6.77(1H, s).
MS: m/z 175, 177(M+H)+
.
參考例D-24
6-氯-3,4-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒
以與參考例D-23同樣的方法，藉由使用甲醇-D3替代甲醇而進行反應，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 6.77(1H, s).
MS(m/z): 181, 183(M+H)+
.
參考例D-25
5-(4-甲醯基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲腈
步驟1 3-氟-5-(4-甲醯基苯基)吡啶-2-甲腈
步驟2 5-(4-甲醯基苯基)-3-甲氧基吡啶-2-甲腈
將於上述步驟1獲得的化合物(0.250g)、碳酸鉀(0.458g)、甲醇(10.0mL)之混合物於70℃攪拌10分鐘。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)而獲得呈固體之標題化合物(0.163g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.07(3H, s), 7.51(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.78(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.05(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.55(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.11(1H, s).
參考例D-26
4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯甲醛
將參考例D-23所獲得的化合物(1.10g)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯甲醛(CAS：128376-64-7)(2.17g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(CAS：14221-01-3)(0.720g)、碳酸鈉(1.70g)、1,2-二甲氧基乙烷(30mL)、水(10mL)之混合物，於100℃攪拌5小時。將反應液冷卻至室溫後，添加飽和食鹽水，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯、接著、乙酸乙酯/甲醇)，使獲得的固體懸浮於正己烷/乙酸乙酯。濾取生成的固體，乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(1.21g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.05(3H, s), 4.26(3H, s), 7.20(1H, s), 7.99-8.04(2H, m), 8.15-8.20(2H, m), 10.10(1H, s).
參考例D-27
4-(4-甲醯基苯基)-1H-吡唑-1-甲酸三級丁酯
將1-Boc-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑(1.43g)、4-溴苯甲醛(150mg)、碳酸銫(3.17g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物(397mg)、1,4-二烷(25.6mL)、水(2.56mL)之混合物，於70℃攪拌4小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(842mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.69(9H, s), 7.70(2H, d, J = 5.5 Hz), 7.92(2H, d, J = 5.5 Hz), 8.07(1H, s), 8.43(1H, s), 10.02(1H, s).
MS(m/z): 173(M-Boc+H)+
.
以下之表1-1至表1-12記載的各生成物係藉由與參考例D-26或D-27同樣之方法，自表中記載的原料1及原料2製造。
[表1-1]
| 參考例 編號 | 生成物 | 原料1 | 原料2 |
| 化合物名、NMR、MS | |||
| D-28 |  |  |  |
| 4-(6-氯-5-甲氧基嗒 | |||
| D-29 |  |  |  |
| 4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基嗒 | |||
| D-30 |  |  | |
| 4-(6-{雙[(2 H3 )甲基]胺基}-5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.93(3H, s), 7.23(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.70(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.94(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16(1H, d, J = 2.5 Hz), 10.04(1H, s). MS(m/z): 263(M+H)+ . | |||
| D-31 |  |  |  |
| 4-{5,6-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒 |
[表1-2]
| D-32 |  |  |  |
| 4-(1,3- | |||
| D-33 |  |  | |
| 2’，4’-二氟-3’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 4.05(3H, s), 6.98-7.03(1H, m), 7.09-7.11(1H, m), 7.66-7.68(2H, m), 7.96-7.97(2H, m), 10.07(1H, s). MS(m/z): 249(M+H)+ . | |||
| D-34 |  |  | |
| 4-[5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基]苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.60(3H, s), 6.63(1H, t, J = 72.6 Hz), 7.67(1H, s), 7.73(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.99(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.64(1H, s), 10.07(1H, s). MS(m/z): 264(M+H)+ . | |||
| D-35 |  |  |  |
| 乙基 4-(5,6-二甲氧基嗒 |
[表1-3]
| D-36 |  |  | |
| 4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.53(3H, s), 3.93(3H, s), 7.28(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.73-7.78(2H, m), 7.96-8.01(2H, m), 8.35(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.08(1H, s). | |||
| D-37 |  |  |  |
| 3’，4’-二氟-5’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.99(3H, s), 6.97-7.07(2H, m), 7.69(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.3 Hz), 10.07(1H, s). MS(m/z): 249(M+H)+ . | |||
| D-38 |  |  | |
| 4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 4.27(3H, s), 7.90(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.19(1H, s), 8.48(1H, s), 9.02(1H, s), 10.13(1H, s). MS(m/z): 238(M+H)+ . | |||
| D-39 |  |  | |
| 4-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(DMSO-D6 )δ: 4.02(3H, s), 7.39(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.74(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.01(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.26(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.09(1H, s). MS(m/z): 248, 250(M+H)+ . |
[表1-4]
| D-40 |  |  |  |
| 4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.32(3H, s), 7.49(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.68(1H, dd, J = 8.0, 6.7 Hz), 7.80(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.07(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.16(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.39(1H, s), 10.13(1H, s). MS(m/z): 301(M+H)+ . | |||
| D-41 |  |  |  |
| 4-[6-氟-1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.34(3H, s), 7.26(1H, dd, J = 9.2, 1.8 Hz), 7.78(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84-7.87(1H, m), 8.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.33(1H, d, J = 1.2 Hz), 10.13(1H, s). MS(m/z): 319(M+H)+ . | |||
| D-42 |  |  |  |
| 4-(2,3-二氫[1,4]二 | |||
| D-43 |  |  |  |
| 4-(4,5-二甲氧基嘧啶-2-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 4.00(3H, s), 4.19(3H, s), 7.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.17(1H, s), 8.53(2H, d, J = 8.6 Hz), 10.09(1H, s). MS(m/z): 245(M+H)+ . |
[表1-5]
| D-44 |  |  |  |
| 3’-[(甲烷磺醯基)甲基][1,1’-聯苯基]-4-甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.81(3H, s), 4.31(2H, s), 7.44-7.55(2H, m), 7.66-7.68(2H, m), 7.75(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.3 Hz), 10.07(1H, s). MS(m/z): 275(M+H)+ . | |||
| D-45 |  |  |  |
| 4-[5-甲氧基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基]苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.09(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.93(3H, s), 5.12(1H, d, J = 4.9 Hz), 7.08(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.66-7.71(2H, m), 7.90-7.94(2H, m), 8.09(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.02(1H, s). MS(m/z): 243(M+H)+ . | |||
| D-46 |  |  |  |
| 4-(5,6-二甲氧基吡 | |||
| D-47 |  |  |  |
| 4-[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 4.11(3H, s), 7.67-7.76(2H, m), 7.96-8.04(2H, m), 8.08-8.14(1H, m), 8.55-8.63(1H, m), 10.08(1H, s). MS(m/z): 282(M+H)+ . |
[表1-6]
| D-48 |  |  |  |
| 4-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 1.53(3H, t, J = 7.0 Hz), 4.08(3H, s), 4.19(2H, q, J = 7.0 Hz), 7.28(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.68-7.72(2H, m), 7.94-7.98(2H, m), 8.01(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.06(1H, s). MS(m/z): 258(M+H)+ . | |||
| D-49 |  |  |  |
| N-(4’-甲醯基[1,1’-聯苯基]-3-基)-N-甲基甲烷磺醯胺1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.90(3H, s), 3.40(3H, s), 7.40-7.44(1H, m), 7.49-7.54(1H, m), 7.56-7.59(1H, m), 7.66-7.68(1H, m), 7.73-7.77(2H, m), 7.95-7.99(2H, m), 10.07(1H, s). MS(m/z): 290(M+H)+ . | |||
| D-50 |  |  |  |
| 4-[6-(羥基甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.95(3H, s), 4.18(1H, t, J = 4.9 Hz), 4.81(2H, d, J = 4.9 Hz), 7.33(1H, s), 7.76(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.01(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.43(1H, s), 10.09(1H, s).13H | |||
| D-51 |  |  |  |
| 4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.28(3H, s), 6.90(1H, d, J = 3.7 Hz), 7.70(1H, d, J = 3.7 Hz), 7.80(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.06(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.61(1H, s), 9.30(1H, s), 10.12(1H, s). |
[表1-7]
| D-52 |  |  |  |
| 4-[6-(甲烷磺醯基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯甲醛1 H-NMR(DMSO-D6 )δ: 3.35(3H, s), 4.10(3H, s), 8.08(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.13(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.12(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.65(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.11(1H, s). MS(m/z): 292(M+H)+ . | |||
| D-53 |  |  |  |
| 4-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嗒 | |||
| D-54 |  |  |  |
| 4-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)苯甲醛1 H-NMR(DMSO-D6 )δ: 6.69(1H, dd, J = 3.1, 1.8 Hz), 7.61(1H, dd, J = 3.1, 2.5 Hz), 7.93(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.09(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.11(1H, s), 10.13(1H, s), 12.08(1H, br s). MS(m/z): 257(M+H)+ . | |||
| D-55 |  |  |  |
| 4-(異喹啉-4-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 7.65-7.75(4H, m), 7.87(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.06(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.09(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.51(1H, s), 9.31(1H, s), 10.14(1H, s). MS(m/z): 234(M+H)+ . |
[表1-8]
| D-56 |  |  |  |
| 4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.97(3H, s), 4.09(3H, s), 7.28(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.97(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.02(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.06(1H, s). MS(m/z): 244(M+H)+ . | |||
| D-57 |  |  |  |
| 4-[6-(氮呾-1-基)-5-甲氧基嗒 | |||
| D-58 |  |  | |
| 4-[6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基嗒 | |||
| D-59 |  |  | |
| 4-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基嗒 |
[表1-9]
| D-60 |  |  | |
| 4-[1-(二氟甲基)-4-甲氧基-6-側氧基-1,6-二氫嗒 | |||
| D-61 |  |  | |
| 4-(4,5-二甲氧基吡啶-2-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 4.02(3H, s), 4.03(3H, s), 7.30(1H, s), 7.97(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.10(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.26(1H, s), 10.07(1H, s). MS(m/z): 244(M+H)+ . | |||
| D-62 |  |  | |
| 4-(6-{[1-(甲烷磺醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-甲氧基嗒 | |||
| D-63 |  |  | |
| 4-(6-胺基-5-甲氧基嗒 |
[表1-10]
| D-64 |  |  | |
| 4-{5-甲氧基-6-[(氧𠮿-3-基)氧基]嗒 | |||
| D-65 |  |  |  |
| 4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.95(3H,s), 7.40-7.42(1H, m), 7.73-7.78(2H, m), 7.98-8.02(2H, m), 8.37(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.50(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.09(1H, s). | |||
| D-66 |  |  |  |
| 4’-甲醯基-N-甲基[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺1 H-NMR(DMSO-D6 )δ: 3.06(3H, s), 6.24(1H, s), 7.54-7.56(1H, m), 7.76-7.78(4H, m), 7.97-7.98(2H, m), 8.07-8.07(1H, m), 10.07(1H, s). MS(m/z): 240(M+H)+ . | |||
| D-67 |  |  |  |
| 4’-甲醯基-N-甲基[1,1’-聯苯基]-3-磺醯胺1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.73(3H, d, J = 5.5 Hz), 4.49-4.50(1H, m), 7.65-7.67(1H, m), 7.78(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85-7.87(1H, m), 7.91-7.93(1H, m), 8.00(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.14-8.14(1H, m), 10.09(1H, s). MS(m/z): 276(M+H)+ . |
[表1-11]
| D-68 |  |  | |
| 4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 4.00(3H, s), 7.44-7.51(1H, m), 7.69-7.75(2H, m), 7.95-8.03(3H, m), 10.09(1H, s). MS(m/z): 232(M+H)+ . | |||
| D-69 |  |  |  |
| 3-氟-4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.98(3H, s), 7.49-7.53(1H, m), 7.61-7.66(1H, m), 7.70-7.73(1H, m), 7.78-7.80(1H, m), 7.93-7.95(1H, m), 10.05(1H, d, J = 1.8 Hz). | |||
| D-70 |  |  |  |
| 3’-氟-5’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.87(3H, s), 6.68(1H, dt, J = 10.3, 2.1 Hz), 6.92-6.95(2H, m), 7.72(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.5 Hz), 10.07(1H, s). | |||
| D-71 |  |  |  |
| 5’-甲氧基[2,3’-聯吡啶]-5-甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.97(3H, s), 7.96(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.99(1H, dd, J = 3.1, 1.8 Hz), 8.27(1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 8.43(1H, d, J = 3.1 Hz), 8.85(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.16(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.17(1H, s). MS(m/z): 215(M+H)+ . |
[表1-12]
| D-72 |  |  |  |
| 4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 2.75(3H, s), 3.97(3H, s), 4.08(3H, s), 7.27(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.43(1H, s), 7.53(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.88(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.01(1H, d, J = 2.5 Hz), 10.30(1H, s). MS(m/z): 258(M+H)+ . | |||
| D-73 |  |  |  |
| 4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.97(3H, s), 4.01(3H, s), 4.08(3H, s), 7.11(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.19(1H, dd, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.25(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.91(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.00(1H, d, J = 1.8 Hz), 10.48(1H, s). MS(m/z): 274(M+H)+ . | |||
| D-74 |  |  |  |
| 4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯甲醛1 H-NMR(CDCl3 )δ: 3.97(3H, s), 4.09(3H, s), 7.24(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.35(1H, d, J = 11.7 Hz), 7.46(1H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, t, J = 7.7 Hz), 8.01(1H, d, J = 1.2 Hz), 10.39(1H, s). MS(m/z): 262(M+H)+ . |
參考例D-75
4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醛
步驟1 4-(1H-吡唑-4-基)苯甲醛 鹽酸鹽
步驟2 4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吡唑-4-基]苯甲醛
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例D-3同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.42(3H, s), 7.70(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.95(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17(1H, s), 8.38(1H, s), 10.03(1H, s).
參考例D-76
4-(5-甲氧基-6-苯氧基嗒-3-基)苯甲醛
使用參考例D-28所獲得的化合物與苯酚，以與參考例D-16之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.12(3H, s), 7.27-7.28(2H, m), 7.33(1H, s), 7.41-7.44(2H, m), 8.00-8.01(2H, m), 8.04-8.05(1H, m), 8.18-8.20(2H, m), 10.09(1H, s).
MS(m/z): 307(M+H)+
.
參考例D-77
4’-甲醯基-N,N-二甲基[1,1’-聯苯基]-3-磺醯胺
使用參考例D-67所獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟13同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.77(6H, s), 7.71-7.84(5H, m), 8.00-8.03(3H, m), 10.09(1H, s).
MS(m/z): 290(M+H)+
.
參考例D-78
4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)環己烷-1-甲醛(順式-反式混合物)
步驟1 4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)環己-3-烯-1-甲醛(外消旋體)
將參考例D-35所獲得的化合物(0.400g)溶解於二氯甲烷(11mL)，並於-78℃滴加氫化二異丁基鋁(1.22mol/L、二氯甲烷溶液、2.24mL)。於相同溫度下攪拌反應液2小時。在反應液中添加甲醇(0.400mL)後，添加酒石酸鉀鈉飽和水溶液並升溫至室溫為止。以乙酸乙酯萃取後，以無水硫酸鈉乾燥有機層，將溶媒減壓下餾除。將殘渣以矽膠層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.178g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.79-1.89(1H, m), 2.19-2.27(1H, m), 2.43-2.77(4H, m), 2.81-2.90(1H, m), 3.95(3H, s), 4.18(3H, s), 6.44-6.49(1H, m), 6.90(1H, s),9.78(1H, s).
MS(m/z): 249(M+H)+
.
步驟2 4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)環己烷-1-甲醛(順式-反式混合物)
將於上述步驟1獲得的化合物(0.175g)溶解於乙酸乙酯(7mL)，添加10%濕鈀碳(0.300g)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌5小時。將反應液過濾後，減壓下濃縮濾液而獲得呈油狀物之標題化合物(0.179g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.39-2.94(10H, m), 3.91-3.94(3H, m), 4.14-4.16(3H, m), 6.54-6.60(1H, m), 9.69-9.78(1H, m).
參考例D-79
N-[6-(4-甲醯基苯基)-4-甲氧基嗒-3-基]-N-甲基丙-2-烯醯胺
步驟1 4-[5-甲氧基-6-(甲基胺基)嗒-3-基]苯甲醛
將參考例D-63所獲得的化合物(100mg)、碘甲烷(0.032mL)、碳酸鉀(121mg)、DMF(2.2mL)之混合物於70℃攪拌1.5小時。在反應液中添加水，藉由濾取析出的固體而獲得呈固體之標題化合物(62.3mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.73(3H, s), 4.00(3H, s), 7.03(1H, s), 7.99(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.13(2H, d, J = 8.3 Hz), 10.05(1H, s).
MS(m/z): 244(M+H)+
.
步驟2 N-[6-(4-甲醯基苯基)-4-甲氧基嗒-3-基]-N-甲基丙-2-烯醯胺
於上述步驟1獲得的化合物(62.3mg)、DIPEA(0.134mL)、二氯甲烷(2.56mL)之混合物中，冰冷下添加丙烯醯氯(0.0228mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應液中添加水，以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(43.4mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 3.86(3H, s), 3.94(3H, s), 5.63(1H, dd, J = 10.0, 2.1 Hz), 6.00(1H, dd, J = 17.3, 2.1 Hz), 6.26(1H, dd, J = 17.3, 10.0 Hz), 7.46(1H, s), 8.04(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.22(2H, d, J = 8.2 Hz), 10.09(1H, s).
MS(m/z): 298(M+H)+
.
參考例D-80
4-[(吡啶-3-基)胺基]苯甲醛
將4-溴苯甲醛(150mg)、吡啶-3-胺(91.6mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(37.1mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿
(51.6mg)、碳酸銫(370mg)、1,4-二烷(1.62mL)之混合物，於氮氣環境下，於100℃攪拌一晩。將反應液冷卻後，進行矽藻土過濾，減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(146mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 7.15(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.36-7.38(1H, m), 7.65-7.67(1H, m), 7.77(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.22-8.25(1H, m), 8.47-8.48(1H, m), 9.13(1H, s), 9.75(1H, s).
MS(m/z): 199(M+H)+
.
參考例D-81
3-[(吡啶-3-基)胺基]苯甲醛
使用3-溴苯甲醛替代4-溴苯甲醛，藉由實施與參考例D-80同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 6.04(1H, s), 7.22-7.33(2H, m), 7.44-7.48(3H, m), 7.55-7.56(1H, m), 8.25(1H, dd, J = 4.6, 1.5 Hz), 8.44(1H, d, J = 2.4 Hz), 9.96(1H, s).
MS(m/z): 199(M+H)+
.
參考例D-82
4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)苯甲醛
步驟1 1-[4-(1,3-二氧-2-基)苯基]-2,3-二氫-1H-吲哚
將吲哚啉(0.280mL)、2-(4-溴苯基)-1,3-二氧(CAS：10602-01-4)(1.15g)TEA(1.15mL)、(±)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(54.9mg)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(69.2mg)、碳酸銫(2.46g)、甲苯(20mL)之混合物，於氮氣環境下，於110℃攪拌5小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(342mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.13(2H, t, J = 8.3 Hz), 3.96(2H, t, J = 8.3 Hz), 4.02-4.06(2H, m), 4.14-4.18(2H, m), 5.78(1H, s), 6.76(1H, td, J = 7.4, 1.2 Hz), 7.07(1H, t, J = 7.4 Hz), 7.14-7.18(2H, m), 7.22(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.45(2H, d, J = 8.6 Hz).
步驟2 4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)苯甲醛
於上述步驟1獲得的化合物(155mg)之THF(2.3mL)溶液中，於室溫添加1N鹽酸(2.32mL)而於相同溫度攪拌16小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(115mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.19(2H, t, J = 8.3 Hz), 4.06(2H, t, J = 8.3 Hz), 6.89(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.16(1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.28(2H, d, J = 9.2 Hz), 7.35(1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84(2H, d, J = 9.2 Hz), 9.84(1H, s).
MS(m/z): 224(M+H)+
.
參考例D-83
N-[3-(4-甲醯基苯胺基)苯基]丙-2-烯醯胺
步驟1 N-[4-(1,3-二氧-2-基)苯基]-3-硝基苯胺
將3-硝基苯胺(CAS：99-09-2)(4.13g)、2-(4-溴苯基)-1,3-二氧(5.71g)、三級丁醇鈉(CAS：865-48-5)(4.31g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(1.14g)、三-三級丁基膦(10%正己烷溶液)(CAS：13716-12-6 )(7.42mL)、甲苯(50mL)之混合物於室溫1小時、於80℃攪拌1小時。在反應液中添加乙酸乙酯、水，並過濾矽藻土。將濾液進行分液，自水層以乙酸乙酯萃取。合併有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以胺基矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化。減壓下餾除溶媒，於殘渣中添加正己烷/二乙基醚=1/1之混合溶媒，濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(4.08g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.03-4.10(2H, m), 4.11-4.18(2H, m), 5.78(1H, s), 6.02(1H, br s), 7.12-7.15(2H, m), 7.30(1H, dd, J = 7.9, 2.4 Hz), 7.38(1H, t, J = 7.9 Hz), 7.44-7.48(2H, m), 7.70-7.73(1H, m), 7.87(1H, t, J = 2.4 Hz).
步驟2 N1
-[4-(1,3-二氧-2-基)苯基]苯-1,3-二胺
於上述步驟1獲得的化合物(1.50g)、10%濕鈀碳(0.300g)中添加乙醇(20mL)，並於氫氣環境下，於室溫攪拌2小時。濾除鈀，減壓下濃縮濾液，獲得呈固體之標題化合物(1.29g)。未進行進一步的純化，並使用於下一反應。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.62(2H, br s), 3.99-4.07(2H, m), 4.10-4.19(2H, m), 5.69(1H, br s), 5.74(1H, s), 6.29(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 6.44(1H, t, J = 1.8 Hz), 6.47(1H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.03-7.07(3H, m), 7.34-7.38(2H, m).
步驟3 N-{3-[4-(1,3-二氧-2-基)苯胺基]苯基}丙-2-烯醯胺
將於上述步驟2獲得的化合物(590mg)溶於二氯甲烷(15mL)，添加DIPEA(1.2mL)、丙烯醯氯(CAS：814-68-6)(0.205mL)，並於室溫攪拌1小時。添加二氯甲烷、水而分液，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(709mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.99-4.08(2H, m), 4.10-4.19(2H, m), 5.73-5.77(2H, m), 5.83(1H, br s), 6.22(1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 6.42(1H, dd, J = 17.0, 1.2 Hz), 6.84(1H, dd, J = 8.5, 1.8 Hz), 7.04-7.09(3H, m), 7.20(1H, t, J = 8.5 Hz), 7.35-7.42(4H, m).
步驟4 N-[3-(4-甲醯基苯胺基)苯基]丙-2-烯醯胺
使用於上述步驟3獲得的化合物，以與參考例D-82之步驟2同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 5.77(1H, dd, J = 10.3, 1.5 Hz), 6.26(1H, dd, J = 17.0, 1.5 Hz), 6.44(1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 6.91(1H, d, J = 7.9 Hz), 7.15(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.24-7.31(2H, m), 7.72-7.76(3H, m), 9.05(1H, s), 9.73(1H, s), 10.17(1H, s).
參考例D-84
4-甲醯基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]苯甲醯胺
將4-甲醯基苯甲酸(CAS：619-66-9)(150mg)、(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲烷胺(122mg)、HOBt(162mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(WSCD)(230mg)、DMF(8.0mL)之混合物於室溫攪拌15小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(200mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 3.83(3H, s), 4.48(2H, d, J = 6.1 Hz), 6.12(1H, br s), 7.38-7.47(2H, m), 7.69-7.82(1H, m), 7.88-7.93(3H, m), 10.03(1H, s).
MS(m/z): 244(M+H)+
.
參考例D-85
N-{3-[(乙烯磺醯基)胺基]丙基}-4-甲醯基苯甲醯胺
步驟1 [3-(4-甲醯基苯甲醯胺)丙基]胺甲酸三級丁酯
步驟2 N-{3-[(乙烯磺醯基)胺基]丙基}-4-甲醯基苯甲醯胺
將於上述步驟1獲得的化合物(449mg)溶於二氯甲烷(3mL)，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、3mL)，於室溫攪拌2小時，並於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加二氯甲烷(11mL)、DIPEA(1.92mL)、2-氯乙烷磺醯氯(CAS：1622-32-8)(0.174mL)，並於室溫攪拌3小時。於減壓下餾除溶媒。殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(110mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.85(2H, quint. J = 6.1 Hz), 3.12(2H, q, J = 6.1 Hz), 3.62(2H, q, J = 6.1 Hz), 5.57(1H, t, J = 6.1 Hz), 5.94(1H, d, J = 9.7 Hz), 6.22(1H, d, J = 17.0 Hz), 6.55(1H, dd, J = 17.0, 9.7 Hz), 7.16(1H, t, J = 6.1 Hz), 7.91-7.96(4H, m), 10.06(1H, s).
MS(m/z): 297(M+H)+
.
參考例D-86
4-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯甲醛
步驟1 4-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯甲酸甲酯
於氫化鈉(純度55%、238mg)、DMF(15mL)之懸浮液中，冰冷下，添加2-吡咯啶酮(CAS：616-45-5)(557mg)，30分鐘後，於相同溫度滴加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(CAS：2417-72-3)(1.00g)之DMF(15mL)溶液。於室溫攪拌16小時後，在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(576mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.99-2.06(2H, m), 2.47(2H, t, J = 7.9 Hz), 3.27(2H, t, J = 7.3 Hz), 3.92(3H, s), 4.51(2H, s), 7.31(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.01(2H, d, J = 8.5 Hz).
MS(m/z): 234(M+H)+
.
步驟2 1-{[4-(羥基甲基)苯基]甲基}吡咯啶-2-酮
於上述步驟1獲得的化合物(576mg)之THF(20mL)溶液中，冰冷下，慢慢地添加氫化硼鋰(CAS：16949-15-8)(108mg)後，於相同溫度下添加甲醇(0.2mL)。於室溫攪拌18小時後，於50℃攪拌4小時。冰冷下，再次在反應液中慢慢地添加氫化硼鋰(108mg)，並於60℃攪拌9小時。冰冷下，在反應液中慢慢地添加1N鹽酸而作成弱酸性後，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(338mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.95-2.03(2H, m), 2.44(2H, t, J = 7.9 Hz), 3.25(2H, t, J = 7.3 Hz), 4.44(2H, s), 4.69(2H, s), 7.23(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.34(2H, d, J = 7.9 Hz).
MS(m/z): 206(M+H)+
.
步驟3 4-[(2-側氧基吡咯啶-1-基)甲基]苯甲醛
於上述步驟2獲得的化合物(336mg)之二氯甲烷(15mL)溶液中，冰冷下，添加戴斯－馬丁過碘烷(CAS：87413-09-0)(764mg)。於室溫攪拌1.5小時後，在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)，獲得呈油狀物之標題化合物(343mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 2.01-2.08(2H, m), 2.48(2H, t, J = 8.6 Hz), 3.30(2H, t, J = 7.4 Hz), 4.54(2H, s), 7.41(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.86(2H, d, J = 8.0 Hz), 10.01(1H, s).
MS(m/z): 204(M+H)+
.
參考例D-87
4-(5-側氧基吡咯啶-2-基)苯甲醛(外消旋體)
步驟1 4-(5-側氧基吡咯啶-2-基)苯甲酸甲酯(外消旋體)
將5-(4-溴苯基)吡咯啶-2-酮(CAS：207989-90-0)(1.00g)、TEA(1.15mL)、甲醇(15mL)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物(170mg)、DMF(30mL)之混合物，於一氧化碳環境下，於90℃攪拌2小時。在反應液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(342mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.91-2.02(1H, m), 2.41-2.50(2H, m), 2.56-2.67(1H, m), 3.93(3H, s), 4.82(1H, t, J = 7.4 Hz), 5.96-6.18(1H, m), 7.38(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.05(2H, d, J = 8.0 Hz).
MS(m/z): 220(M+H)+
.
步驟2 5-[4-(羥基甲基)苯基]吡咯啶-2-酮(外消旋體)
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例D-86之步驟2同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.67-1.77(1H, m), 2.22(2H, t, J = 8.0 Hz), 2.39-2.47(1H, m), 4.47(2H, d, J = 5.5 Hz), 4.64(1H, t, J = 7.1 Hz), 5.15(1H, t, J = 5.8 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.07(1H, br s).
MS(m/z): 192(M+H)+
.
步驟3 4-(5-側氧基吡咯啶-2-基)苯甲醛(外消旋體)
將於上述步驟2獲得的化合物(110mg)溶於氯仿(5mL)，添加二氧化錳(498mg)，並於室溫攪拌1.5小時。添加乙酸乙酯、水，濾除不溶物，並進行分液。自水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層而以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(氯仿/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(56mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.93-2.03(1H, m), 2.44-2.52(2H, m), 2.60-2.71(1H, m), 4.85(1H, t, J = 7.4 Hz), 6.04(1H, br s), 7.48(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.91(2H, d, J = 8.0 Hz), 10.02(1H, s).
MS(m/z): 190(M+H)+
.
參考例D-88
4-(環己基胺基)苯甲醛
步驟1 4-(環己基胺基)苯甲酸甲酯
步驟2 [4-(環己基胺基)苯基]甲醇
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例D-86之步驟2同樣之方法，獲得標題化合物。
步驟3 4-(環己基胺基)苯甲醛
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例87之步驟3同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.15-1.29(3H, m), 1.34-1.45(2H, m), 1.68(1H, dt, J = 12.9, 3.7 Hz), 1.79(2H, dt, J = 13.5, 3.7 Hz), 2.03-2.10(2H, m), 3.32-3.41(1H, m), 4.25(1H, d, J = 8.0 Hz), 6.58(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.67(2H, d, J = 8.6 Hz), 9.70(1H, s).
MS(m/z): 204(M+H)+
.
參考例D-89
苯甲基(4-甲醯基苯基)胺甲酸三級丁酯
步驟1 4-[苯甲基(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸甲酯
於氫化鈉(純度55%、131mg)、THF(10mL)之懸浮液中，冰冷下，添加按照文獻(J.Med.Chem. 2016、59(18)、8233-8262)記載之方法所合成的4-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸甲酯(503mg)之THF(5mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘後，於冰冷下滴加溴甲苯(CAS：100-39-0)(0.310mL)。於室溫攪拌15小時後，在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈固體之標題化合物(408mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.42(9H, s), 3.89(3H, s), 4.88(2H, s), 7.19-7.32(7H, m), 7.94(2H, d, J = 8.6 Hz).
MS(m/z): 242(M-Boc+H)+
.
步驟2 苯甲基[4-(羥基甲基)苯基]胺甲酸三級丁酯
於上述步驟1獲得的化合物(405mg)之THF(10mL)溶液中，冰冷下，慢慢地添加氫化硼鋰(CAS：16949-15-8)(78.9mg)。於室溫攪拌1小時後，於50℃攪拌4小時。冰冷下，在反應液中慢慢地添加1N鹽酸而作成弱酸性後，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，獲得呈油狀物之標題化合物之粗生成物(369mg)。
MS(m/z): 258(M+H-tBu)+
.
步驟3 苯甲基(4-甲醯基苯基)胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例D-87之步驟3同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.43(9H, s), 4.92(2H, s), 7.22(2H, d, J = 6.7 Hz), 7.27-7.35(3H, m), 7.39(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.79(2H, d, J = 8.6 Hz), 9.93(1H, s).
MS(m/z): 212(M-Boc+H)+
.
參考例D-90
1-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-甲醛
步驟1 [1-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-基]甲醇
將6-氯-3,4-二甲氧基嗒(364mg)、4-哌啶甲醇(CAS：586-95-8、200mg)、(+/-)-2,2’-雙(二苯基膦基)-1,1’-聯萘(216mg)、三級丁醇鈉(200mg)、甲苯(4mL)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(159mg)之混合物，於氮氣環境下，於100℃攪拌4小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(208mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.35-1.38(2H, m), 1.75-1.78(1H, m), 1.83-1.86(2H, m), 2.89-2.93(2H, m), 3.54-3.55(2H, m), 3.90(3H, s), 4.08(3H, s), 4.18-4.19(1H, m), 4.20-4.23(1H, m), 5.30(1H, s), 6.35(1H, s).
MS(m/z): 254(M+H)+
.
步驟2 1-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)哌啶-4-甲醛
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例D-86之步驟3同樣之方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.70-1.79(2H, m), 2.02-2.04(2H, m), 2.50-2.53(1H, m), 3.08-3.15(2H, m), 3.90(3H, s), 4.06-4.07(5H, m), 6.35(1H, s), 9.70(1H, s).
MS(m/z): 252(M+H)+
.
參考例D-91
4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醛
步驟1 [4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯基]甲醇
步驟2 4-(1H-1,2,4-三唑-5-基)苯甲醛
將於上述步驟1獲得的化合物(155mg)、氯鉻酸吡啶鎓(381mg)、DMSO(3mL)、二氯甲烷(8mL)之混合物於室溫攪拌一晩。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(118mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 8.03(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.25(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.71(1H, br s), 10.06(1H, s), 14.37(1H, br s).
MS(m/z): 174(M+H)+
.
參考例D-92
4-(3-羥基哌啶-1-磺醯基)苯甲醛(外消旋體)
於3-羥基哌啶(51.4mg)之二氯甲烷(1mL)溶液中添加4-甲醯基苯-1-磺醯氯(80mg)之二氯甲烷(1mL)溶液，並於室溫攪拌1小時。在反應液中添加水，以二氯甲烷萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(102mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.40-1.44(1H, m), 1.63-1.67(1H, m), 1.76-1.95(3H, m), 2.73-2.87(2H, m), 3.18-3.23(1H, m), 3.40(1H, m), 3.87-3.89(1H, m), 7.94(2H, m), 8.05-8.07(2H, m), 10.12(1H, s).
MS(m/z): 270(M+H)+
.
參考例D-93
4-(氮-1-磺醯基)苯甲醛
藉由使用氮替代3-羥基哌啶而進行與參考例D-92同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.58-1.61(4H, m), 1.72-1.75(4H, m), 3.30-3.31(4H, m), 7.96-8.02(4H, m), 10.10(1H, s).
MS(m/z): 268(M+H)+
.
參考例D-94
6-(4-甲醯基苯基)-4-甲氧基嗒-3-甲腈
將參考例D-28所獲得的化合物(0.200g)、氰化鋅(0.0965g)、肆(三苯基膦)鈀(0)(0.0930g)、N,N-二甲基乙醯胺(3.00mL)之混合物，於氮氣環境下，於100℃攪拌1小時。反應液以乙酸乙酯稀釋，以水、接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)。將減壓濃縮而獲得的固體以二氯甲烷進行漿液洗淨，藉由乾燥而獲得呈固體之標題化合物(0.0826g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 4.20(3H, s), 8.14(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.21(1H, s), 8.51(2H, d, J = 8.5 Hz), 10.15(1H, s).
MS(m/z): 240(M+H)+
.
參考例D-95
{4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)胺基]苯基}甲醇
步驟1 N-[4-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)苯基]-5-甲氧基吡啶-3-胺
於按照文獻(Tetrahedron 2015、71(49)、9240-9244)記載之方法所製造的4-({[三級丁基(二甲基)矽基]氧基}甲基)苯胺(0.404g)、3-溴-5-甲氧基吡啶(CAS：50720-12-2)(0.320g)、參(二亞苄基丙酮)二鈀(0)(0.156g)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿(CAS：161265-03-8)(0.197g)、碳酸銫(1.67g)中，添加1,4-二烷(2.43mL)，氮氣環境下於70℃攪拌2小時。減壓下濃縮反應混合物，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.252g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 0.11(6H, s), 0.94(9H, s), 3.81(3H, s), 4.70(2H, s), 5.91(1H, br s), 6.92(1H, t, J = 2.4 Hz), 7.08(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.26(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.84(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.97(1H, d, J = 2.4 Hz).
MS(m/z): 345(M+H)+
.
步驟2 {4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)胺基]苯基}甲醇
於上述步驟1獲得的化合物(0.252g)之THF(7.31mL)溶液中，添加1N四丁基氟化銨THF溶液(1.46mL)，於室溫攪拌整夜。減壓下濃縮反應混合物，於殘渣中添加食鹽水，並以二氯甲烷萃取3次。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.117g)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 3.80(3H, s), 4.54(2H, s), 7.03(1H, t, J = 2.4 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.29(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.66(1H, d, J = 2.4 Hz), 7.86(1H, br s).
MS(m/z): 231(M+H)+
.
參考例D-96
4-(5-甲氧基-6-苯氧基嗒-3-基)苯甲醛
將參考例D-28所獲得的化合物(100mg)、苯酚(37.8mg)、DMF(2.68mL)、碳酸鉀(111mg)之混合物於100℃攪拌15小時。將反應液回到室溫。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯)純化，獲得呈固體之標題化合物(63.9mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 4.12(3H, s), 7.27-7.28(2H, m), 7.33(1H, s), 7.41-7.44(2H, m), 8.00-8.01(2H, m), 8.04-8.05(1H, m), 8.18-8.20(2H, m), 10.09(1H, s).
MS(m/z): 307(M+H)+
.
參考例E-1
5-({[(1S,3R)-3-(甲基胺基)環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈
步驟1 2-氰基-5-[({(1S,3R)-3-[甲基(2-硝基苯-1-磺醯基)胺基]環戊基}胺基)甲基]-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
於參考例A-3之步驟4所獲得的化合物(1.11g)、按照文獻(cancer cell 2015、27、589-602)記載之方法所製造的5-(溴甲基)-2-氰基-吲哚-1-甲酸三級丁酯(1.24g)、碳酸鉀(1.02g)中，添加DMF(12mL)，並於室溫攪拌2小時，放置一晩。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯、二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(916mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.37-1.60(3H, m), 1.70-1.88(2H, m), 1.73(9H, s), 2.04-2.12(1H, m), 2.89(3H, s), 3.08-3.14(1H, m), 3.82(2H, s), 4.30-4.39(1H, m), 7.30(1H, s), 7.44(1H, d, J = 9.1 Hz), 7.55(1H, s), 7.59-7.63(1H, m), 7.66-7.73(2H, m), 7.98-8.02(1H, m), 8.15(1H, d, J = 9.1 Hz).
MS(m/z): 554(M+H)+
.
步驟2 5-({[(1S,3R)-3-(甲基胺基)環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈
將上述步驟1獲得的化合物(916mg)溶於THF(10mL)、甲醇(10mL)之混合溶媒，添加4-異丙基苯硫醇(0.504mL)、碳酸銫(1.08g)，並於室溫攪拌1小時後，靜置一晩。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，自水層以乙酸乙酯萃取5次。合併有機層而以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣使用胺基矽膠管柱層析(正己烷/乙酸乙酯、接著二氯甲烷/甲醇)而純化，獲得標題化合物(0.281g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.38-1.44(1H, m), 1.59-1.71(2H, m), 1.86-1.93(2H, m), 2.15-2.22(1H, m), 2.46(3H, s), 3.07-3.14(1H, m), 3.22-3.28(1H, m), 3.78-3.86(2H, m), 7.05(1H, s), 7.17(2H, s), 7.51(1H, s).
參考例E-2
(1R,3S,4S)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 [(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-甲氧基環戊基]甲基胺甲酸三級丁酯
於參考例A-17之步驟3所獲得的化合物(0.460g)、參考例D-56所獲得的化合物(0.525g)之二氯甲烷(16mL)懸浮液中依序添加三乙醯氧基硼氫化鈉(1.35g)、乙酸(0.320mL)，並於室溫攪拌17小時。於反應混合物中添加水(25mL)，以二氯甲烷/甲醇(9/1)之混合溶媒萃取2次(80mL、50mL)，合併有機層而以無水硫酸鈉乾燥。將溶媒於減壓下餾除而獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.733g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.47(9H, s), 1.53-1.65(1H, m), 1.83-1.99(2H, m), 2.17-2.27(1H, m), 2.84(3H, s), 3.25-3.36(1H, m), 3.31(3H, s), 3.85(2H, s), 3.87-3.94(1H, m), 3.95(3H, s), 4.07(3H, s), 4.20-4.29(1H, m), 7.24(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.43(2H, m), 7.48-7.53(2H, m), 7.94(1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(m/z): 472(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S,4S)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物。
MS(m/z): 372(M+H)+
.
參考例E-3
(1S,3S,4S)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基環己烷-1,3-二胺
步驟1 [(1S,2S,5S)-5-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-甲氧基環己基]胺甲酸三級丁酯
參考例A-10之步驟6所獲得的化合物(0.143g)、參考例D-26所獲得的化合物(0.175g)、氯仿(15mL)之混合物中，於室溫添加原鈦酸四異丙酯(0.520mL)而攪拌1.5小時後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.692g)而攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.00mL)及羅雪鹽(Rochelle salt)水溶液(5.00mL)，攪拌2小時後，反應混合物以二氯甲烷萃取。以無水硫酸鈉乾燥有機層，將溶媒減壓下餾除而獲得的殘渣交付將胺基矽膠管柱作為裝料管柱的矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.179g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.22-1.66(4H, m), 1.47(9H, s), 1.92-2.24(3H, m), 2.81-2.90(1H, m), 3.13-3.22(1H, m), 3.38(3H, s), 3.62-3.70(1H, m), 3.75-3.80(1H, m), 3.88-3.94(1H, m), 4.02(3H, s), 4.23(3H, s), 5.96-6.22(1H, m), 7.13(1H, s), 7.43-7.48(2H, m), 7.92-7.97(2H, m).
MS(m/z): 473(M+H)+
.
步驟2 (1S,3S,4S)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基環己烷-1,3-二胺
使用上述步驟1，以與A-3之步驟4同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.02-1.70(6H, m), 1.98-2.06(1H, m), 2.10-2.19(2H, m), 2.58-2.70(2H, m), 2.75-2.85(1H, m), 3.40(3H, s), 3.88(2H, s), 4.02(3H, s), 4.23(3H, s), 7.13(1H, s), 7.41-7.47(2H, m), 7.92-7.98(2H, m).
MS(m/z): 373(M+H)+
.
參考例E-4
[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-甲氧基環戊基]甲基胺甲酸三級丁酯
使用參考例A-16之步驟8所獲得的化合物與參考例D-26所獲得的化合物，以與參考例E-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.47(9H, s), 1.58-1.62(1H, m), 1.79-1.88(1H, m), 2.08-2.18(2H, m), 2.93(3H, s), 3.10-3.17(1H, m), 3.28(3H, s), 3.73-3.79(1H, m), 3.82-3.90(2H, m), 4.01-4.02(1H, m), 4.02(3H, s), 4.23(3H, s), 7.13(1H, s), 7.46(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95(2H, d, J = 8.0 Hz).
實施例1
5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈 鹽酸鹽
步驟1 2-氰基-5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-1-甲酸三級丁酯
將參考例C-3之步驟2所獲得的化合物(160mg)、文獻(cancer cell 2015、27、589-602.)記載之方法所製造的5-(溴甲基)-2-氰基-吲哚-1-甲酸三級丁酯(117mg)溶於DMF(2mL)，添加碳酸鉀(121mg)，並於室溫攪拌一晩。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和食鹽水，並進行分液，有機層以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(133mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.52-1.66(2H, m), 1.71(9H, s), 1.88-1.95(1H, m), 2.11-2.18(2H, m), 2.34-2.43(1H, m), 3.38-3.45(1H, m), 3.62(2H, q, J = 10.3 Hz), 3.91(2H, s), 4.70-4.78(1H, m), 5.39(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.11(1H, s), 7.28(1H, s), 7.50(1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.62(1H, s), 8.17(1H, d, J = 8.8 Hz), 8.45(1H, s).
MS(m/z): 571(M + H)+
.
步驟2 5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈
將於上述步驟1獲得的化合物(133mg)溶於乙腈(5mL)，添加氯化錫(IV)(約1.0mol/L、二氯甲烷溶液)(2.3mL)，並於室溫攪拌1小時。在反應液中添加乙酸乙酯、飽和碳酸氫鈉水溶液，以矽藻土濾除不溶物，並將濾液進行分液。自水層以乙酸乙酯萃取，合併有機層並以飽和食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(76mg)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.53-1.62(1H, m), 1.63-1.73(1H, m), 1.97-2.09(2H, m), 2.16-2.23(1H, m), 2.25-2.33(1H, m), 3.39-3.46(1H, m), 3.83(2H, q, J = 10.7 Hz), 3.91(2H, s), 4.68-4.75(1H, m), 7.15(1H, s), 7.38(1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.43(1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50(1H, s), 7.64(1H, s), 8.31(1H, s).
MS(m/z): 471(M + H)+
.
步驟3 5-({[(1R,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈 鹽酸鹽
將於上述步驟2獲得的化合物(76mg)溶於乙醇(3mL)，添加1N鹽酸(0.178mL)，並於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加二乙基醚而濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(62mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.65-1.74(1H, m), 1.77-1.87(1H, m), 2.06-2.13(1H, m), 2.17-2.30(3H, m), 3.67-3.74(1H, m), 4.10(2H, q, J = 11.2 Hz), 4.23(2H, t, J = 5.5 Hz), 4.69-4.77(1H, m), 7.45(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.55(2H, s), 7.74(1H, s), 7.89(1H, s), 8.37(1H, br s), 8.45(1H, s), 9.27(2H, br s), 12.62(1H, s).
MS(m/z): 471(M + H)+
.
實施例2
4-甲基-5-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1-[(1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈 鹽酸鹽
步驟1 4-甲基-5-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1-{[1-(三苯基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈
氬氣環境下，將參考例D-2之步驟2所獲得的化合物(0.362g)、參考例C-4之步驟2所獲得的化合物(0.320g)、DIPEA(0.373mL)、乙酸(0.245mL)、二氯甲烷(15mL)之混合物，於室溫攪拌30分鐘。在反應液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.468g)，並於室溫攪拌整夜。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付胺基矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇、正己烷/乙酸乙酯)，獲得呈油狀物之標題化合物(0.238g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.52-1.56(3H, m), 1.89-1.94(3H, m), 2.29-2.36(1H, m), 2.55(3H, s), 3.24-3.28(4H, m), 3.62(2H, q, J = 10.1 Hz), 3.87(2H, s), 5.28(2H, s), 5.37(1H, t, J = 8.5 Hz), 7.09-7.12(6H, m), 7.19(2H, t, J = 3.9 Hz), 7.28-7.32(11H, m), 7.45(1H, s), 7.50(1H, s), 8.42(1H, s).
步驟2 4-甲基-5-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1-[(1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈
氬氣環境下，將於上述步驟1獲得的化合物(0.228g)、氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、0.75mL)、甲醇(2.5mL)、二氯甲烷(15mL)之混合物，於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮後，將殘渣交付胺基矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.139g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.56-1.69(3H, m), 1.94-1.96(3H, m), 2.28-2.35(1H, m), 2.55(3H, s), 3.21-3.30(4H, m), 3.63(2H, q, J = 10.1 Hz), 3.87(2H, s), 5.36-5.38(3H, m), 7.22(1H, s), 7.25-7.28(1H, m), 7.35-7.37(2H, m), 7.56(2H, s), 8.42(1H, s).
MS(m/z): 579(M+H)+
.
步驟3 4-甲基-5-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1-[(1H-吡唑-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈 鹽酸鹽
將於上述步驟2獲得的化合物(0.129g)、1N鹽酸(0.210mL)、乙醇(4.0mL)之混合物，於室溫攪拌30分鐘。將反應液減壓濃縮後，使殘渣懸浮於二乙基醚，藉由濾取而獲得呈固體之標題化合物(0.133g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.90-1.98(3H, m), 2.13-2.15(1H, m), 2.35-2.41(1H, m), 2.50-2.51(1H, m), 2.59(3H, s), 3.27(3H, s), 3.73-3.75(1H, m), 4.09(2H, q, J = 11.3 Hz), 4.26(2H, s), 5.28-5.31(1H, m), 5.44(2H, s), 7.55(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.67(1H, s), 7.74-7.76(2H, m), 8.38(1H, s), 8.96(1H, br s), 9.07(1H, br s).
MS(m/z): 579(M+H)+
.
實施例3
5-({[(1S,3R)-3-{甲基[2-(2,2,2-三氟乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈 鹽酸鹽
步驟1 5-({[(1S,3R)-3-{甲基[2-(2,2,2-三氟乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈
氬氣環境下，將參考例E-1之步驟2所獲得的化合物(0.0790g)、文獻(WO2016/195776)記載之方法所製造的7-氯-2-(2,2,2-三氟乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶(75.0mg)、碳酸鉀(0.0610g)、DMF(2mL)之混合物，於室溫攪拌1小時。在反應液中添加水，以乙酸乙酯/二乙基醚萃取。有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付二醇修飾矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.0184g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.53-1.71(3H, m), 1.90-2.04(3H, m), 2.27-2.33(1H, m), 3.27(1H, t, J = 6.7 Hz), 3.42(3H, s), 3.78-3.95(4H, m), 5.88(1H, br s), 7.17(1H, s), 7.39(2H, s), 7.63(1H, s), 8.41(1H, s), 8.59(1H, br s).
MS(m/z): 486(M+H)+
.
步驟2 5-({[(1S,3R)-3-{甲基[2-(2,2,2-三氟乙基)[1,3]噻唑并[5,4-d]嘧啶-7-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與實施例2之步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.01-1.35(2H, m), 1.81-2.23(4H, m), 3.25-3.78(4H, m), 4.19-4.52(4H, m), 5.61-5.89(1H, m), 7.44-7.67(3H, m), 7.85-7.92(1H, m), 8.41-8.48(1H, m), 9.14(1H, br s), 9.23(1H, br s), 12.59(1H, s).
MS(m/z): 486(M+H)+
.
實施例4
5-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈
將參考例E-1之步驟2所獲得的化合物(83mg)、參考例B-6之步驟4所獲得的化合物(78mg)溶於2-丙醇(5mL)，添加DIPEA(0.108mL)，並於70℃攪拌5小時，於室溫放置一晩。將反應混合物交付矽膠管柱層析(二醇矽膠、二氯甲烷/甲醇)，進一步以ChiralFlash(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA(正己烷/IPA)純化而獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.55-1.72(2H, m), 1.90-2.02(3H, m), 2.25-2.33(1H, m), 3.26-3.33(1H, m), 3.36(3H, s), 3.68(2H, q, J = 10.1 Hz), 3.90(2H, s), 5.27-5.35(1H, m), 7.15(1H, s), 7.32-7.37(3H, m), 7.61(1H, s), 8.52(1H, s), 10.19(1H, br s).
MS(m/z): 485(M + H)+
.
實施例5
4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯酚 鹽酸鹽
步驟1 (1R,3S)-N3
-[(4-甲氧基苯基)甲基]-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]環戊烷-1,3-二胺
使用參考例C-6之步驟2所獲得的化合物、及4-大茴香醛(CAS：1122-91-4)，以與實施例2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物(含不純物，純度約80%)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.61-1.70(2H, m), 1.88-1.98(1H, m), 1.99-2.08(2H, m), 2.30-2.39(1H, m), 3.16-3.25(1H, m), 3.27(3H, s), 3.51(2H, q, J = 10.5 Hz), 3.73(2H, s), 3.81(3H, s), 4.84-4.94(1H, m), 6.88(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61(1H, dd, J = 8.5, 1.2 Hz), 7.84(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89(1H, s), 8.64(1H, s).
MS(m/z): 445(M+H)+
.
步驟2 4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯酚
將於上述步驟1獲得的化合物(0.0920g、含不純物，純度約80%)溶解於二氯甲烷(4.2mL)，添加三溴化硼(CAS：10294-33-4)(1N二氯甲烷溶液、2.6mL)，而於室溫攪拌50分鐘。將反應液冷卻至0℃後，慢慢添加飽和碳酸氫鈉水。反應混合物於0℃激烈攪拌5分鐘後，以二氯甲烷/甲醇(9/1)萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.0653g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.93-2.29(5H, m), 2.40-2.51(1H, m), 3.34(3H, s), 3.38-3.46(1H, m), 3.51(2H, q, J = 10.5 Hz), 3.81(1H, d, J = 12.8 Hz), 3.87(1H, d, J = 12.8 Hz), 4.69-4.81(1H, m), 6.81(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.63(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.84(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.89(1H, s), 8.28(1H, br s).
MS(m/z): 431(M+H)+
.
步驟3 4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯酚 鹽酸鹽
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與實施例2之步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.96-2.25(5H, m), 2.42-2.51(1H, m), 3.51-3.62(1H, m), 3.54(3H, s), 3.90-4.09(4H, m), 5.21-5.42(1H, m), 6.81(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.39(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.91(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.01(1H, d, J = 8.5 Hz), 8.32(1H, br s), 8.84(1H, s), 9.34-9.46(1H, m), 9.57-9.70(1H, m), 9.74(1H, br s).
MS(m/z): 431(M+H)+
.
實施例6
4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-N-{3-[(丙-2-烯醯基)胺基]丙基}苯甲醯胺 鹽酸鹽
步驟1 {3-[4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯甲醯胺]丙基}胺甲酸三級丁酯
使用參考例C-4之步驟2所獲得的化合物與參考例D-85之步驟1所獲得的化合物，以與實施例2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.46(9H, s), 1.50-1.73(5H, m), 1.85-1.99(3H, m), 2.24-2.30(1H, m), 3.20-3.28(3H, m), 3.31(3H, s), 3.49-3.54(2H, m), 3.63(2H, q, J = 10.3 Hz), 3.84(2H, t, J = 14.0 Hz), 4.90-4.95(1H, m), 5.30-5.38(1H, m), 7.28(1H, br s), 7.34(1H, s), 7.41(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.83(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.41(1H, s).
MS(m/z): 621(M + H)+
.
步驟2 N-(3-胺基丙基)-4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯甲醯胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟11同樣的方法，獲得標題化合物(608mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.81-1.93(3H, m), 2.04-2.23(4H, m), 2.34-2.41(1H, m), 2.79-2.86(2H, m), 3.32-3.38(2H, m), 3.43(3H, s), 4.13-4.22(4H, m), 5.28-5.37(1H, m), 7.74(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.89(1H, s), 7.95(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.11(3H, br s), 8.65(1H, s), 8.90(1H, t, J = 5.8 Hz), 9.89-9.98(1H, m), 10.09-10.19(1H, m).
MS(m/z): 521(M + H)+
.
步驟3 4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-N-{3-[(丙-2-烯醯基)胺基]丙基}苯甲醯胺 鹽酸鹽
於上述步驟2獲得的化合物(250mg)中添加二氯甲烷(5mL)、DIPEA(0.435mL)。冰冷下，添加丙烯醯氯(0.022mL)，並於0℃攪拌1小時。在反應液中添加水、二氯甲烷並進行分液，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物之游離體37mg。將其溶於乙醇(3mL)，添加1N鹽酸(0.064mL)，並於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加醚而濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(39mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.66-1.73(2H, m), 1.87-2.10(5H, m), 2.31-2.38(1H, m), 3.17-3.22(2H, m), 3.27-3.31(5H, m), 3.59-3.65(1H, m), 4.09(2H, q, J = 11.1 Hz), 4.23(2H, t, J = 6.1 Hz), 5.23-5.31(1H, m), 5.58(1H, dd, J = 10.3, 2.1 Hz), 6.07(1H, dd, J = 17.0, 2.1 Hz), 6.22(1H, dd, J = 17.0, 10.3 Hz), 7.66(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.72(1H, s), 7.92(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.20(1H, t, J = 5.5 Hz), 8.38(1H, s), 8.59(1H, t, J = 5.8 Hz), 9.30-9.38(1H, m), 9.43-9.51(1H, m).
MS(m/z): 575(M + H)+
.
實施例7
(1R,3S)-N3
-{[4-(苯甲基胺基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 苯甲基[4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]胺甲酸三級丁酯
使用參考例C-4之步驟2所獲得的化合物與參考例D-89之步驟3所獲得的化合物，以與實施例2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.42(9H, s), 1.55-1.68(2H, m), 1.85-1.96(3H, m), 2.21-2.28(1H, m), 3.18-3.25(1H, m), 3.30(3H, s), 3.63(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.74(2H, s), 4.82(2H, s), 5.28-5.35(1H, m), 7.08-7.16(2H, m), 7.20-7.26(5H, m), 7.27-7.35(3H, m), 8.41(1H, s).
MS(m/z): 626(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S)-N3
-{[4-(苯甲基胺基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺
於上述步驟1獲得的化合物(397mg)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(CAS：76-05-1)(1.5mL)。於室溫攪拌15小時後，在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液而作成鹼性後，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付逆層高速液體層析(水/乙腈/0.1%甲酸)，獲得呈固體之標題化合物(301mg)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.46-1.62(3H, m), 1.85-1.98(3H, m), 2.21-2.29(1H, m), 3.19-3.27(1H, m), 3.30(3H, s), 3.62(2H, q, J = 10.1 Hz), 3.67(2H, s), 4.04(1H, br s), 4.32(2H, s), 5.27-5.36(1H, m), 6.61(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.12(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.30(1H, m), 7.32-7.39(5H, m), 8.41(1H, s).
步驟3 (1R,3S)-N3
-{[4-(苯甲基胺基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與實施例2之步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.81-2.10(5H, m), 2.28-2.35(1H, m), 3.25(3H, s), 3.55(1H, br s), 3.94(2H, s), 4.08(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.30(2H, s), 5.19-5.28(1H, m), 6.56(1H, br s), 6.60(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.17-7.24(3H, m), 7.29-7.36(4H, m), 7.70(1H, s), 8.36(1H, s), 8.79-9.04(2H, m).
MS(m/z): 526(M+H)+
.
實施例8
(1R,3S)-N3
-({4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)胺基]苯基}甲基)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)胺基]苯甲醛
於參考例D-94之步驟2所獲得的化合物(0.117g)之THF(5.07mL)溶液中，添加二氧化錳(0.441g)，並於室溫攪拌5小時後，靜置整夜。追加二氧化錳(0.441g)，於45℃攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後進行矽藻土過濾，減壓下濃縮。將獲得的標題化合物之粗生成物直接使用於下一反應。
步驟2(1R,3S)-N3
-({4-[(5-甲氧基吡啶-3-基)胺基]苯基}甲基)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟1獲得的化合物與參考例C-4之步驟2所獲得的化合物，以與實施例2之步驟1及步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.86-1.89(1H, br m), 2.00-2.08(4H, m), 2.33-2.38(1H, m), 3.30(3H, s), 3.61(1H, br s), 3.91(3H, s), 4.06-4.12(4H, m), 5.28(1H, br s), 7.31(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.46(1H, s), 7.58(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75(1H, s), 8.05-8.07(2H, m), 8.40(1H, s), 9.37-9.52(3H, br m).
MS(m/z): 543(M+H)+
.
實施例9
(1R,3S)-N1
-[6-(環丙基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N3
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N1
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
將參考例C-29所獲得的化合物(205mg)溶於二氯甲烷(5mL)，添加氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、5mL)，並於室溫攪拌1小時。於減壓下餾除溶媒。於獲得的殘渣中添加二氯甲烷(5mL)、DIPEA(0.266mL)。於其中，添加參考例D-65所獲得的化合物(119mg)、三乙醯氧基硼氫化鈉(324mg)、乙酸(0.132mL)，並於室溫攪拌1小時。添加二氯甲烷、飽和碳酸氫鈉水溶液而進行分液，自水層以二氯甲烷萃取。合併有機層，以飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇、接著乙酸乙酯/甲醇)純化。獲得標題化合物之游離體(40mg)。將其溶於乙醇(3mL)，添加1N鹽酸(0.240mL)，於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加二乙基醚並濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(23mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.29-0.32(2H, m), 0.54-0.59(2H, m), 1.02-1.09(1H, m), 1.86-1.91(1H, m), 2.06-2.17(4H, m), 2.34-2.41(1H, m), 2.82(2H, d, J = 7.3 Hz), 3.36(3H, s), 3.59-3.65(1H, m), 4.01(3H, s), 4.24(2H, br s), 5.23-5.32(1H, m), 7.51(1H, s), 7.80(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.96(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.14(1H, s), 8.48(1H, s), 8.54(1H, s), 8.76(1H, s), 9.74(1H, br s), 9.94(1H, br s).
MS(m/z): 500(M + H)+
.
實施例10
N-(氧呾-3-基)-4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯甲醯胺 鹽酸鹽
步驟1 4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯
使用參考例C-2之步驟2所獲得的化合物與4-甲醯基苯甲酸甲基(CAS：1571-08-0)，以與實施例2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.19-1.43(2H, m), 1.49-1.72(2H, m), 1.79-2.00(3H, m), 2.28(1H, br s), 2.99(1H, br s), 3.56(2H, q, J = 10.0 Hz), 3.88(3H, s), 3.91-4.06(2H, m), 4.26(1H, br s), 6.60-6.79(1H, m), 7.06(1H, br s), 7.50(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.42(1H, s).
MS(m/z): 479(M+H)+
.
步驟2 4-({(三級丁氧基羰基)[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯甲酸甲酯
使用於上述步驟1獲得的化合物，以與參考例A-16之步驟7同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.02-1.12(1H, m), 1.26-1.56(12H, m), 1.72-1.86(2H, m), 2.11(1H, d, J = 11.7 Hz), 2.22(1H, d, J = 11.0 Hz), 3.62(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.91(3H, s), 4.04-4.15(1H, m), 4.25(1H, br s), 4.42(2H, br s), 4.88(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.00(1H, s), 7.30(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.46(1H, s).
MS(m/z): 579(M+H)+
.
步驟3 4-({(三級丁氧基羰基)[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯甲酸
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與參考例A-1之步驟9同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.09-1.36(9H, m), 1.35-1.55(5H, m), 1.76(1H, d, J = 11.7 Hz), 1.86(1H, d, J = 11.7 Hz), 1.96(1H, d, J = 10.0 Hz), 4.04(2H, q, J = 11.7 Hz), 4.05-4.22(2H, m), 4.42(2H, br s), 7.34(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61(1H, s), 7.83(1H, d, J= 7.4Hz), 7.89(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.32(1H, s), 12.84(1H, s).
MS(m/z): 565(M+H)+
.
步驟4 ({4-[(氧呾-3-基)胺甲醯基]苯基}甲基)[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺甲酸三級丁酯
使用於上述步驟3獲得的化合物與3-氧呾胺(3-oxetaneamine)，以與參考例C-32之步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.02-1.13(1H, m), 1.24-1.58(13H, m), 1.76(1H, d, J = 11.7 Hz), 1.84(1H, d, J = 9.8 Hz), 2.10(1H, d, J = 10.4 Hz), 2.20(1H, d, J = 11.0 Hz), 3.56-3.66(2H, m), 4.24(1H, br s), 4.41(2H, br s), 4.60(2H, td, J = 6.7, 2.5 Hz), 4.94-5.01(1H, m), 5.01(2H, t, J = 7.1 Hz), 5.23(1H, dt, J = 6.7, 6.1 Hz), 6.69(1H, d, J = 6.1 Hz), 7.02(1H, s), 7.30(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.72(2H, br s), 8.45(1H, s).
MS(m/z): 620(M+H)+
.
步驟5 N-(氧呾-3-基)-4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯甲醯胺
於上述步驟4獲得的化合物(47.9mg)之二氯甲烷(0.4mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(CAS：76-05-1)(0.2mL)。於室溫攪拌15小時後，在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液而作成鹼性後，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付逆層高速液體層析(水/乙腈/0.1%甲酸)，獲得呈固體之標題化合物(34.1mg)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.39-1.63(4H, m), 2.00-2.10(2H, m), 2.22-2.28(1H, m), 2.58-2.65(1H, m), 3.35(1H, s), 3.67(1H, br s), 3.76-3.91(4H, m), 4.25(1H, br s), 4.33(2H, s), 4.48-4.61(2H, m), 7.53(1H, s), 7.66(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.17(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.33(1H, s), 8.48(2H, br s).
步驟6 N-(氧呾-3-基)-4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯甲醯胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟5獲得的化合物，以與實施例2之步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.21-1.50(4H, m), 1.79-1.93(2H, m), 2.08(1H, br s), 2.32-2.39(1H, m), 2.54(1H, s), 2.88(1H, br s), 3.47-3.53(1H, m), 3.63-3.73(2H, m), 4.03-4.16(4H, m), 4.35-4.47(2H, m), 7.63-7.70(3H, m), 8.00(1H, br s), 8.11(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.18(1H, s), 8.32(1H, s).
實施例11
5-[4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮 鹽酸鹽
步驟1 (1R,3S)-N3
-[(4-碘苯基)甲基]-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺
使用參考例C-4之步驟2所獲得的化合物與4-碘苯甲醛(CAS：15164-44-0)，以與實施例2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.58-1.73(2H, m), 1.88-1.97(3H, m), 2.23-2.30(1H, m), 3.22-3.28(1H, m), 3.30(3H, s), 3.63(2H, q, J = 10.4 Hz), 3.73-3.80(2H, m), 5.04(1H, br s), 5.27-5.35(1H, m), 7.10(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.33(1H, s), 7.66(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.40(1H, s).
步驟2 5-[4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮
將於上述步驟1獲得的化合物(0.110g)溶解於1,4-二烷(2.00mL)，添加2-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡啶(CAS：1054483-78-1)(0.0600g)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(0.0295g)、飽和碳酸氫鈉水(1.00mL)，並以微波反應裝置於110℃加熱攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，添加水，並以二氯甲烷萃取2次。減壓下濃縮有機層，藉由將殘渣以胺基矽膠層析(二氯甲烷/乙酸乙酯/甲醇)純化，而獲得呈固體之標題化合物(0.0828g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.22(1H, dd, J = 13.5, 6.7 Hz), 1.52-1.55(1H, br m), 1.65-1.66(1H, br m), 1.96(3H, d, J = 8.6 Hz), 2.26-2.33(1H, m), 3.23-3.30(4H, m), 3.63(2H, q, J = 10.0 Hz), 3.83(2H, s), 5.30-5.35(1H, br m), 6.70(1H, d, J = 9.2 Hz), 7.35-7.39(5H, br m), 7.61(1H, s), 7.78(1H, d, J = 9.2 Hz), 8.41-8.42(1H, br m).
MS(m/z): 514(M+H)+
.
步驟3 5-[4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]吡啶-2(1H)-酮 鹽酸鹽
將上述步驟2獲得的化合物(0.0828g)溶於乙醇(3.00mL)，添加1N鹽酸(0.161mL)，並於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加二乙基醚而濾取固體，獲得呈固體之標題化合物(0.0505g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.87-2.11(5H, m), 2.33-2.39(1H, m), 3.28(3H, s), 3.62(1H, s), 4.09(2H, q, J = 11.2 Hz), 4.18(2H, t, J = 5.5 Hz), 5.27(1H, t, J = 7.9 Hz), 6.46(1H, d, J = 9.8 Hz), 7.59(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.66-7.68(2H, m), 7.72(1H, s), 7.79(1H, d, J = 2.7 Hz), 7.89(1H, dd, J = 9.8, 2.7 Hz), 8.37(1H, s), 9.22(1H, br s), 9.33(1H, br s).
實施例12
(1R,3S)-N1
-甲基-N3
-({4-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)胺基]苯基}甲基)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺
將實施例11之步驟1所獲得的化合物(50.0mg)、1-甲基-1H-吡唑-4-胺(CAS：69843-13-6)(16.2mg)、碳酸銫(89.5mg)、4,5-雙(二苯基膦基)-9,9-二甲基𠮿(15.9mg)、乙酸鈀(II)(4.8mg)、1,4-二烷(1.0mL)之混合物，於氮氣環境下，於110℃以微波反應裝置加熱攪拌1小時。在反應液中添加水，以氯仿萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付逆相高速液體層析(水/乙腈/0.1%甲酸)，獲得呈固體之標題化合物(9.86mg)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.92-2.13(4H, m), 2.19-2.29(1H, m), 2.47-2.55(1H, m), 2.65(1H, s), 3.37(3H, s), 3.65-3.74(1H, m), 3.87(3H, s), 3.90(2H, q, J = 10.7 Hz), 4.11(2H, s), 5.24-5.33(1H, m), 6.85(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.37(1H, s), 7.56(1H, s), 7.63(1H, s), 8.26(1H, s), 8.48(1H, br s).
MS(m/z): 516(M+H)+
.
實施例13
(1R,3S)-N3
-{[4-(6’-氯[2,3’-聯吡啶]-5-基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺
將實施例11之步驟1所獲得的化合物(0.269g)溶解於乙二醇二甲基醚(2.28mL)，添加6-氯-3-吡啶基硼酸(CAS：444120-91-6)(0.143g)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II) 二氯甲烷加成物(0.0320g)、碳酸鉀(0.189g)、水(0.228mL)，並於氮氣環境下於60℃攪拌4小時。在反應液中添加水，以二氯甲烷萃取2次。減壓下濃縮有機層，殘渣以矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化，而獲得呈固體之標題化合物(0.0101g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.52-1.67(3H, br m), 1.94-1.97(2H, br m), 2.26-2.33(1H, m), 3.24-3.29(1H, m), 3.31(3H, s), 3.62(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.85(2H, s), 5.35(1H, q, J = 8.3 Hz), 7.34(1H, s), 7.39(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.44-7.48(3H, m), 7.51-7.56(3H, m), 7.64-7.69(1H, m), 7.83(1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 8.41(1H, s), 8.60(1H, s).
MS(m/z):610(M+H)+
.
實施例14
(1R,3S)-N3
-{[4-(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用實施例11之步驟1所獲得的化合物與6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)呋喃并[3,2-b]吡啶(CAS：1188539-34-5)，藉由進行與實施例11之步驟2、及步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。
1H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.88-2.13(4H, m), 2.33-2.42(2H, m), 3.29(3H, s), 3.65(1H, br s), 4.09(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.25(2H, t, J = 6.4 Hz), 5.24-5.33(1H, m), 7.21(1H, dd, J = 2.4, 1.2 Hz), 7.71(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.73(1H, s), 7.93(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.38(1H, s), 8.39(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.42(1H, dd, J = 1.8, 1.2 Hz), 8.92(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.26(1H, br s ), 9.38(1H, br s).
MS(m/z):538(M+H)+
.
實施例15
(1R,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇 鹽酸鹽(15A)
(1S,3S,5R)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇 鹽酸鹽(15B)
步驟1 (1R,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇(外消旋體)
使用參考例C-18之步驟2所獲得的化合物與參考例D-65所獲得的化合物，以與實施例2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物(390mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.95-1.11(2H, m), 1.25-1.28(1H, m), 2.10-2.16(3H, m), 2.52-2.55(1H, m), 3.48-3.50(1H, m), 3.79(2H, s), 3.91(3H, s), 4.00-4.10(3H, m), 4.71(1H, d, J = 4.9 Hz), 7.47(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61-7.61(1H, m), 7.65(1H, s), 7.70(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.85-7.87(1H, m), 8.27-8.27(1H, m), 8.31(1H, s), 8.48(1H, s).
MS(m/z): 544(M+H)+
.
步驟2 (1R,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇(15A的游離體)
(1S,3S,5R)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇(15B的游離體)
將上述步驟1獲得的化合物(390mg)以掌性高速液體層析(CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、移動相：正己烷/2-丙醇)進行光學分割，各自獲得呈固體之作為先溶析的成分之15A的游離體(150mg)、作為後溶析的成分之15B的游離體(185mg)。
15A的游離體(先溶析的成分)1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 0.95-1.29(3H, m), 2.04-2.19(4H, m), 2.47-2.57(1H, m), 3.47-3.51(1H, m), 3.78-3.79(2H, m), 3.91(3H, s), 3.99-4.10(3H, m), 4.71-4.73(1H, m), 7.47(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.61-7.61(1H, m), 7.66(1H, s), 7.70(2H, d, J = 8.3 Hz), 7.87(1H, d, J = 8.0 Hz), 8.27-8.28(1H, m), 8.31(1H, s), 8.48(1H, s).
MS(m/z): 544(M+H)+
.
15B的游離體(後溶析的成分)1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.05-1.25(3H, m), 2.12-2.19(4H, m), 2.54-2.57(1H, m), 3.51-3.54(1H, m), 3.80(2H, s), 3.92(3H, s), 4.03-4.14(3H, m), 4.76-4.78(1H, m), 7.48(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62-7.62(1H, m), 7.69(1H, s), 7.71(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.91(1H, d, J = 7.4 Hz), 8.29(1H, s), 8.33(1H, s), 8.49(1H, s).
分離條件(分析) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小0.46cm×15cm、流速1.0mL/min、移動相：正己烷/2-丙醇=20/80～0/100、溫度26℃
15A的游離體 保持時間3.0分鐘、15B的游離體 保持時間3.6分鐘
分離條件(分取) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小2.5cm×25cm、流速20mL/min、移動相 正己烷/2-丙醇=50/50、溫度40℃
15A的游離體 保持時間5.7分鐘、15B的游離體 保持時間7.2分鐘
步驟3 (1R,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇 鹽酸鹽(15A)
將上述步驟2獲得的15A的游離體(低極性異構物、149mg)、鹽酸(1mol/L、乙醇溶液、0.274mL)、乙醇(2mL)之混合物攪拌後，減壓濃縮。於殘渣中添加乙醇/二乙基醚溶液，藉由濾取生成的固體而獲得呈固體之標題化合物(142mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.29-1.49(3H, m), 2.10-2.13(1H, m), 2.34-2.41(2H, m), 3.24-3.31(1H, m), 3.58-3.61(2H, m), 3.91(3H, s), 4.05-4.08(2H, m), 4.19-4.24(3H, m), 7.66-7.69(4H, m), 7.84-7.86(2H, m), 8.06-8.08(1H, m), 8.33-8.34(2H, m), 8.54(1H, s), 9.18-9.21(2H, m).
MS(m/z):544(M+H)+
.
步驟4 (1S,3S,5R)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇 鹽酸鹽(15B)
將上述步驟9獲得的15B的游離體(125mg)、鹽酸(1mol/L、乙醇溶液、0.23mL)、乙醇(2mL)之混合物攪拌後，減壓濃縮。於殘渣中添加乙醇/二乙基醚溶液，藉由濾取生成的固體而獲得呈固體之標題化合物(116mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.40-1.52(3H, m), 2.11-2.13(1H, m), 2.45-2.48(2H, m), 3.28-3.31(1H, m), 3.60-3.64(2H, m), 3.95(3H, s), 4.08-4.11(2H, m), 4.25-4.27(3H, m), 7.70(1H, s), 7.73(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.80(1H, s), 7.89(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.17-8.19(1H, m), 8.38-8.39(2H, m), 8.60(1H, s), 9.37-9.40(2H, m).
MS(m/z):544(M+H)+
.
實施例16
(1R,3S,5R)-3-[{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}(甲基)胺基]-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-醇
將實施例15之步驟2所獲得的化合物(15B的游離體)(0.0353g)、二氯甲烷(0.649mL)、及吡啶(0.0157mL)之混合物冰冷，添加三氟甲磺酸甲酯(0.0147mL)，於相同溫度攪拌2小時後，緩緩升溫至室溫而攪拌1小時。將反應混合物冰冷而追加吡啶(0.0261mL)、三氟甲磺酸甲酯(0.0294mL)，於相同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌整夜。於反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉水，並以乙酸乙酯萃取3次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下濃縮。殘渣以製備用TLC(二氯甲烷/甲醇)及胺基矽膠製備用TLC(二氯甲烷/乙酸乙酯)純化，獲得標題化合物(0.0028g)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 0.88-0.91(2H, m), 1.38-1.51(3H, m), 1.59(1H, s), 2.23-2.32(3H, m), 2.34(3H, s), 2.85(1H, t, J = 11.6 Hz), 3.79(2H, s), 3.86(2H, q, J = 10.6 Hz), 3.95(3H, s), 4.63(1H, br s), 7.50(1H, s), 7.52(2H, d, J = 1.2 Hz), 7.63(1H, s), 7.67(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.22(1H, s), 8.32(1H, s), 8.39(1H, s).
MS(m/z): 558(M+H)+
.
實施例17
(1S,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽(17A)
(1R,3S,5R)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽(17B)
步驟1 (1R,3S,5R)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽(外消旋體)
於參考例C-17之步驟2所獲得的化合物(0.0375g)、參考例D-65所獲得的化合物(0.0240g)、氯仿(2.0mL)之混合物中，於室溫添加原鈦酸四異丙酯(CAS：546-68-9)(0.083mL)。此反應液於室溫攪拌1小時半後，添加三乙醯氧基硼氫化鈉(純度97%、0.109g)，並於室溫攪拌6小時，靜置16小時。於此反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)、飽和酒石酸鈉鉀鹽水溶液(10mL)，並以二氯甲烷(10mL)萃取3次後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以胺基矽膠管柱層析(甲醇/乙酸乙酯)純化，獲得油狀物(0.0457g)。獲得的油狀物(0.0457g)、乙醇(3.0mL)之混合物中，於室溫添加1N氯化氫乙醇溶液(0.076mL)。此反應液於室溫攪拌2小時半後，減壓濃縮。於殘渣中添加乙醇(0.05mL)、二乙基醚(6.0mL)，並過濾懸浮液，獲得的固體於減壓下、40℃，使乾燥2小時而獲得呈固體之標題化合物(0.0419g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.46-1.64(3H, m), 1.91(1H, d, J = 12.2 Hz), 2.21(1H, d, J = 12.2 Hz), 2.53-2.55(1H, m), 2.84(3H, s), 3.01-3.04(1H, m), 3.06(3H, s), 3.93(3H, s), 4.09(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.26-4.28(2H, m), 4.34-4.36(1H, m), 7.67(1H, s), 7.69(1H, dd, J = 2.4, 1.8 Hz), 7.72(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.87(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.10(1H, d, J = 7.9 Hz), 8.33(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.37(1H, s), 8.55(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.26(1H, br s), 9.34(1H, br s).
步驟2 (1S,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺(17A的游離體)
(1R,3S,5R)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺(17B的游離體)
於上述步驟1獲得的化合物(0.0339g)、二氯甲烷(5.0mL)之混合物中，於室溫添加飽和碳酸氫鈉水溶液(5.0mL)。此混合物於室溫激烈攪拌1小時後，以二氯甲烷(10mL)萃取3次，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以掌性高速液體層析(CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、移動相：2-丙醇/正己烷)純化，各自獲得呈油狀物之作為先溶析的成分之17A的游離體(0.0137g)及作為後溶析的成分之17B的游離體(0.0145g)。
17A的游離體(先溶析的成分)1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.31(1H, q, J = 11.5 Hz), 1.51(1H, q, J = 12.1 Hz), 1.65(1H, q, J = 12.1 Hz), 1.92(1H, br s), 2.12-2.18(2H, m), 2.48-2.51(1H, m), 2.85-2.89(2H, m), 2.97(3H, s), 3.11(3H, s), 3.61(2H, q, J = 10.3 Hz), 3.91-3.93(2H, m), 3.93(3H, s), 4.39-4.46(1H, m), 5.92(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25(1H, s), 7.35(1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.54(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.30(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47(1H, s).
17B的游離體(後溶析的成分)1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.31(1H, q, J = 11.5 Hz), 1.51(1H, q, J = 12.1 Hz), 1.65(1H, q, J = 12.1 Hz), 1.90(1H, br s), 2.12-2.18(2H, m), 2.48-2.50(1H, m), 2.84-2.89(2H, m), 2.98(3H, s), 3.11(3H, s), 3.61(2H, q, J = 10.3 Hz), 3.91-3.93(2H, m), 3.93(3H, s), 4.40-4.44(1H, m), 5.91(1H, d, J = 8.5 Hz), 7.25(1H, s), 7.36(1H, dd, J = 3.0, 1.8 Hz), 7.43(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.54(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.30(1H, d, J = 3.0 Hz), 8.45(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.47(1H, s).
分離條件(分析) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小0.46cm×15cm、流速1.0mL/min、移動相 正己烷/2-丙醇=50/50～0/100、溫度40℃
17A的游離體 保持時間5.2分鐘、17B的游離體 保持時間7.3分鐘
分離條件(分取) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小2.0cm×25cm、流速10mL/min、移動相 正己烷/2-丙醇=25/75、溫度20℃
17A的游離體 保持時間14.0分鐘、17B的游離體 保持時間19.8分鐘
步驟3 (1S,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽(17A)
於上述步驟2獲得的17A的游離體(0.0137g)、乙醇(5.0mL)之混合物中，於室溫添加1N氯化氫乙醇溶液(0.030mL)。此反應液於室溫攪拌2小時半後，減壓濃縮。於殘渣中添加乙醇(0.05mL)、二乙基醚(6.0mL)並過濾懸浮液，使獲得的固體於減壓下、40℃，乾燥2小時，而獲得呈固體之標題化合物(0.0120g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.46-1.56(3H, m), 1.91(1H, d, J = 13.4 Hz), 2.20(1H, d, J = 13.4 Hz), 2.54(1H, s), 2.84(3H, s), 3.01-3.03(1H, m), 3.06(3H, s), 3.93(3H, s), 4.10(2H, q, J = 11.5 Hz), 4.29-4.31(2H, m), 4.33-4.36(1H, m), 7.65(1H, s), 7.69(2H, d, J = 7.6 Hz), 7.71-7.73(1H, m), 7.88(2H, d, J = 7.6 Hz), 8.09(1H, m), 8.35(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.38(1H, s), 8.57(1H, s), 9.09(1H, br s), 9.16(1H, br s).
MS(m/z): 599(M+H)+
.
步驟4 (1R,3S,5R)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-N,N-二甲基-5-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己烷-1-甲醯胺 鹽酸鹽(17B)
於上述步驟2獲得的17B的游離體(0.0145g)、乙醇(5.0mL)之混合物中，於室溫添加1N氯化氫乙醇溶液(0.030mL)。將此反應液於室溫攪拌2小時半後，減壓濃縮。於殘渣中添加乙醇(0.05mL)、二乙基醚(6.0mL)並過濾懸浮液，使獲得的固體於減壓下、40℃，乾燥2小時而獲得呈固體之標題化合物(0.0145g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.52-1.61(3H, m), 1.90(1H, d, J = 12.1 Hz), 2.21(1H, d, J = 12.1 Hz), 2.53-2.54(1H, m), 2.84(3H, s), 2.99-3.02(1H, m), 3.06(3H, s), 3.94(3H, s), 4.10(2H, q, J = 10.9 Hz), 4.27-4.29(2H, m), 4.35-4.36(1H, m), 7.66-7.68(1H, m), 7.73(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.82(1H, s), 7.90(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.20(1H, s), 8.38-8.39(2H, m), 8.61(1H, s), 9.33(1H, br s), 9.41(1H, br s).
MS(m/z): 599(M+H)+
.
實施例18
(1R,3S,5R)-5-甲氧基-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
(1S,3R,5S)-5-甲氧基-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 (1R,3S,5R)-5-甲氧基-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺(外消旋體)
使用參考例C-18之步驟2所獲得的化合物與參考例D-65所獲得的化合物，以與參考例E-3之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.25-1.39(3H, m), 2.34-2.44(3H, m), 2.83-2.88(1H, m), 3.35(3H, s), 3.39-3.44(1H, m), 3.56-3.64(2H, m), 3.89(2H, s), 3.92(3H, s), 4.36(1H, d, J = 7.3 Hz), 5.64(1H, br s), 7.03(1H, s), 7.36(1H, s), 7.42(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.55(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.30(1H, t, J = 2.7 Hz), 8.45(1H, t, J = 2.1 Hz), 8.47(1H, s).
MS(m/z): 558(M+H)+
.
步驟2 (1R,3S,5R)-5-甲氧基-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
(1S,3R,5S)-5-甲氧基-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
將上述步驟1獲得的化合物(0.24g)，使用掌性高速液體層析(CHRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、移動相：正己烷/2-丙醇/乙酸乙酯/二乙基胺)而進行光學分割，獲得作為先溶析的成分之18A的游離體(69mg)、作為後溶析的成分之18B的游離體(51mg)。
將18A的游離體(0.069g)溶解於甲醇(3.00mL)，添加1N鹽酸(0.124mL)，於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加二乙基醚而濾取固體，獲得呈固體之標題化合物中一者之化合物(18A)(0.069g)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.37-1.59(3H, m), 2.48-2.54(1H, m), 2.64-2.70(2H, m), 3.40-3.53(2H, m), 3.44(3H, s), 3.87(2H, q, J = 10.5 Hz), 3.98(3H, s), 4.31-4.41(3H, m), 7.54(1H, s), 7.67(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.73-7.75(1H, m), 7.82(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.31(1H, d, J = 2.0 Hz), 8.37(1H, s), 8.46(1H, br s).
MS(m/z): 558(M+H)+
.
將18B的游離體(0.051g)溶解於甲醇(3.00mL)，添加1N鹽酸(0.092mL)，並於減壓下餾除溶媒。於殘渣中添加二乙基醚而濾取固體，獲得呈固體之標題化合物中另一者之化合物(18B)(0.054g)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.34-1.53(3H, m), 2.48-2.53(1H, m), 2.64-2.70(2H, m), 3.41-3.49(2H, m), 3.44(3H, s), 3.88(2H, q, J = 10.5 Hz), 3.97(3H, s), 4.32-4.39(3H, m), 7.52(1H, s), 7.66(2H, d, J = 8.2 Hz), 7.73(1H, br s), 7.83(2H, d, J = 8.2 Hz), 8.30(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.37(1H, s), 8.45(1H, br s).
MS(m/z): 558(M+H)+
.
分離條件(分析) CHRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小0.46cm×25cm、流速1.0mL/min、移動相 正己烷/2-丙醇/乙酸乙酯/二乙基胺=50/30/20/0.1、溫度40℃
18A的游離體 保持時間7.2分鐘、18B的游離體 保持時間9.8分鐘
分離條件(分取) CHRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小2.0cm×25cm、流速5.7mL/min、移動相 正己烷/2-丙醇/乙酸乙酯/二乙基胺=50/30/20/0.1、溫度40℃
18A的游離體 保持時間21分鐘、18B的游離體 保持時間27分鐘
實施例19
(1S,3R,5R)-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-5-(1,3-唑-2-基)-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
(1R,3S,5S)-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-5-(1,3唑-2-基)-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 (1S,3R,5R)-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-5-(1,3-唑-2-基)-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺(外消旋體)
使用參考例C-32之步驟6所獲得的化合物與參考例D-65所獲得的化合物，以與參考例E-3之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.12-1.75(4H, m), 2.42-2.63(3H, m), 2.89-3.02(1H, m), 3.05-3.19(1H, m), 3.55-3.67(2H, m), 3.88-3.98(5H, m), 4.42-4.49(1H, m), 5.35(1H, s), 6.96-7.00(1H, m), 7.02(1H, s), 7.35-7.38(1H, m), 7.41-7.46(2H, m), 7.52-7.58(3H, m), 8.29-8.31(1H, m), 8.45-8.47(1H, m), 8.48(1H, s).
MS(m/z): 595(M+H)+
.
步驟2 (1S,3R,5R)-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-5-(1,3-唑-2-基)-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
(1R,3S,5S)-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-5-(1,3-唑-2-基)-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
將上述步驟1獲得的化合物(68mg)，使用掌性高速液體層析(CHRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、移動相：正己烷/2-丙醇)而進行光學分割，獲得作為先溶析的成分之19A的游離體(22mg)、作為後溶析的成分之19B的游離體(23mg)。
於19A的游離體(22mg)之乙醇(0.500mL)溶液中，於室溫添加2N鹽酸(0.0185mL)，並於減壓下濃縮混合物。添加乙醇(1.00mL)後，一邊共沸一邊濃縮，以二乙基醚使固體化而獲得呈固體之標題化合物中之一者之化合物(19A)(23mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.53-1.77(3H, m), 2.28-2.35(1H, m), 2.57-2.63(2H, m), 3.22-3.31(1H, m), 3.92-3.94(3H, m), 4.10(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.27-4.45(3H, m), 7.18(1H, s), 7.65-7.76(4H, m), 7.89(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.09(1H, s), 8.14(1H, br s), 8.33-8.37(1H, m), 8.40(1H, s), 8.55-8.59(1H, m).
MS(m/z): 595(M+H)+
.
於19B的游離體(23mg)之乙醇(0.500mL)溶液中，於室溫添加2N鹽酸(0.0196mL)，並減壓下濃縮混合物。添加乙醇(1.00mL)後，一邊共沸一邊濃縮，以二乙基醚固體化而獲得呈固體之標題化合物中之另一者之化合物(19B)(23mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.54-1.77(3H, m), 2.29-2.36(1H, m), 2.54-2.67(2H, m), 3.22-3.31(1H, m), 3.93-3.93(3H, m), 4.10(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.27-4.45(3H, m), 7.18(1H, s), 7.65-7.74(4H, m), 7.89(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.09(1H, s), 8.11-8.19(1H, m), 8.35(1H, br s), 8.40(1H, s), 8.54-8.58(1H, m), 9.34(2H, br s).
MS(m/z):595(M+H)+
.
分離條件(分析) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小0.46cm×15cm、流速1.0mL/min、移動相 2-丙醇100%、溫度40℃
19A的游離體 保持時間5.4分鐘、19B的游離體 保持時間7.7分鐘
分離條件(分取) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IA、大小2cm×25cm、流速10mL/min、移動相 正己烷/2-丙醇=20/80、溫度約20℃
19A的游離體 保持時間19.9分鐘、19B的游離體 保持時間32.9分鐘
實施例20
(1S,2R,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1,2-二醇 鹽酸鹽(20A)
(1R,2S,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1,2-二醇 鹽酸鹽(20B)
步驟1 (1S,2R,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1,2-二醇
將參考例C-33之步驟7所獲得的異構物A(193mg)、二氯甲烷(5mL)、TFA(5mL)之混合物於室溫攪拌2小時。藉由減壓濃縮反應液，獲得油狀物(283mg)。將其直接用於下一步驟。將上述油狀物(283mg)、參考例D-65所獲得的化合物(75.6mg)、DIPEA(0.218mL)、二氯甲烷(4.2mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(265mg)、乙酸(0.143mL)之混合物，於室溫攪拌2.5小時。追加參考例D-65所獲得的化合物(25.0mg)，進一步攪拌1.5小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並以乙酸乙酯萃取，以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化後，以製備用TLC(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(30.3mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.94-2.07(2H, m), 2.93-2.95(1H, m), 3.37(3H, s), 3.82-3.87(2H, m), 3.90(3H, s), 3.95-3.97(1H, m), 4.07-4.12(3H, m), 4.67-4.70(1H, m), 4.97-4.99(1H, m), 5.18-5.21(1H, m), 7.50(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61-7.62(1H, m), 7.72(3H, d, J = 8.0 Hz), 8.28(1H, s), 8.31(1H, s), 8.49(1H, s).
MS(m/z): 560(M+H)+
.
步驟2(1S,2R,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1,2-二醇 鹽酸鹽(20A)
將於上述步驟1獲得的化合物(28.3mg)、氯化氫(1mol/L、乙醇溶液、0.0506mL)、乙醇(1mL)之混合物於室溫攪拌。減壓濃縮後，於殘渣中添加乙醇/二乙基醚，並藉由濾取生成的固體、乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(25.0mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 2.22-2.33(2H, m), 3.45(3H, s), 3.94(3H, s), 4.08(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.18-4.21(1H, m), 4.24-4.27(3H, m), 5.23-5.40(2H, m), 5.92-5.95(1H, m), 7.69(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.74-7.75(2H, m), 7.88(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.34-8.37(2H, m), 8.57(1H, s), 8.97(1H, s), 9.16(1H, s).
MS(m/z): 560(M+H)+
.
步驟3 (1R,2S,3R,5S)-3-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-5-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1,2-二醇 鹽酸鹽(20B)
使用參考例C-33之步驟7所獲得的異構物B，以與上述步驟1及步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.85-1.91(1H, m), 2.31-2.38(1H, m), 3.30(3H, s), 3.92(3H, s), 4.07-4.13(3H, m), 4.31-4.35(3H, m), 5.09(1H, s), 5.26(2H, s), 7.67-7.75(4H, m), 7.87(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.32(1H, d, J = 3.1 Hz), 8.38(1H, s), 8.54(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.53-9.60(2H, m).
MS(m/z): 560(M+H)+.
實施例21
(1R,2S,4R)-2-{[2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 (1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇
使用參考例C-23之步驟2所獲得的化合物、及4-(1H-咪唑-1-基)苯甲醛(CAS：10040-98-9)，以與實施例2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.75(1H, dt, J = 14.1, 2.5 Hz), 1.88-2.04(2H, m), 2.23(1H, ddd, J = 14.1, 8.6, 6.7 Hz), 3.28-3.34(1H, m), 3.44(3H, s), 3.52(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.78(3H, s), 3.86(2H, d, J = 1.8 Hz), 4.34(1H, br s), 4.52(2H, d, J = 4.9 Hz), 4.79(1H, td, J = 9.7, 4.7 Hz), 5.09(1H, br s), 6.84(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.24(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.27-7.28(1H, m), 7.36(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.43(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.84(1H, s).
MS(m/z): 638(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-2-{[2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)環戊烷-1-醇
於上述步驟1獲得的化合物(137mg)之二氯甲烷(0.55mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(CAS：76-05-1)(1.64mL)。於60℃攪拌1.5小時後，將反應液減壓濃縮。將獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(60.1mg)。1
H-NMR(CD3
OD)δ: 1.59(1H, ddd, J = 14.1, 6.7, 3.1 Hz), 2.10(1H, td, J = 12.3, 8.6 Hz), 2.18-2.25(1H, m), 2.37-2.45(1H, m), 3.09-3.21(1H, m), 3.45(3H, s), 3.71(2H, q, J = 10.6 Hz), 3.88(2H, d, J = 3.1 Hz), 4.47-4.51(1H, m), 4.81-4.88(1H, m), 7.15(1H, s), 7.40(1H, s), 7.55(4H, s), 7.57-7.58(1H, m), 8.14(1H, s).
步驟3 (1R,2S,4R)-2-{[2-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將上述步驟2獲得的化合物(0.601g)溶於乙醇(1.5mL)，添加1N鹽酸(0.116mL)後，減壓下餾除溶媒，乾燥。使獲得的殘渣懸浮於二乙基醚(3mL)，濾取生成的固體，乾燥，獲得呈固體之標題化合物(0.0605g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.78-1.85(1H, m), 2.21-2.29(1H, m), 2.36-2.46(2H, m), 3.33(3H, s), 3.51(1H, br s), 3.89(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.24(2H, br s), 4.35(1H, br s), 4.74-4.81(1H, m), 5.17(1H, d, J = 4.3 Hz), 6.16(2H, s), 7.15(1H, s), 7.43(1H, s), 7.73(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.77(2H, d, J = 8.8 Hz), 7.83(1H, t, J = 1.5 Hz), 8.37(1H, s), 9.36-9.48(2H, m).
MS(m/z): 518(M+H)+
.
實施例22
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-甲腈 鹽酸鹽
步驟1 5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-甲腈
將參考例D-25之步驟2所獲得的化合物(0.0756g)、參考例C-14之步驟2所獲得的化合物(0.110g)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.208g)、乙酸(0.092mL)、二氯甲烷(5mL)之混合物，於室溫攪拌15小時。反應液以二氯甲烷稀釋，以飽和碳酸氫鈉水、接著以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)而獲得呈固體之標題化合物(0.0707g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.84-1.90(1H, m), 1.95-2.03(1H, m), 2.06-2.13(1H, m), 2.32-2.40(1H, m), 3.41-3.46(1H, m), 3.55(3H, s), 3.63(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.89-3.96(2H, m), 4.05(3H, s), 4.49-4.53(1H, m), 5.07(1H, td, J = 9.7, 4.5 Hz), 7.40(1H, s), 7.46(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.49(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.59(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.40(1H, s), 8.50(1H, d, J = 1.8 Hz).
步驟2 5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-甲腈 鹽酸鹽
將上述步驟1獲得的化合物(0.0707g)、1N鹽酸(0.120mL)、乙醇(5.00mL)之混合物，於室溫攪拌10分鐘。於減壓濃縮而獲得的殘渣中添加乙腈10mL而使懸浮，濾取生成的固體，乾燥，獲得呈固體之標題化合物(0.0683g)。1
H-NMR(DMSO-D6
, 80℃)δ: 1.82-1.90(1H, m), 2.26-2.34(1H, m), 2.40-2.51(2H, m), 3.45(3H, s), 3.58-3.65(1H, m), 4.03(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.09(3H, s), 4.24-4.31(2H, m), 4.36-4.40(1H, m), 4.91-4.98(1H, m), 5.01-5.09(1H, m), 7.68(1H, s), 7.74(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.95(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.98(1H, s), 8.34(1H, s), 8.65-8.66(1H, m), 9.22-9.38(1H, m).
MS(m/z): 569(M+H)+
.
[α]D 20
-22.9(c 1.00, DMSO)
實施例23
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 (1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
將參考例C-14之步驟2所獲得的化合物(0.0817g)、參考例D-40所獲得的化合物(0.0708g)、二氯甲烷(2.5mL)、DIPEA(0.0411mL)、乙酸(0.0810mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.150g)之混合物，於室溫攪拌2小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液並以氯仿萃取反應混合物。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣交付將胺基矽膠管柱作為填料管柱之矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.105g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.90(1H, d, J = 13.5 Hz), 1.95-2.04(1H, m), 2.10(1H, ddd, J = 13.5, 6.1, 4.3 Hz), 2.38(1H, ddd, J = 12.9, 9.8, 6.7 Hz), 3.29(3H, s), 3.46-3.54(1H, m), 3.56(3H, s), 3.64(2H, q, J = 10.0 Hz), 3.90-3.98(2H, m), 4.49-4.53(1H, m), 5.12(1H, td, J = 9.8, 4.3 Hz), 7.41(1H, s), 7.43(1H, d, J = 7.4 Hz), 7.50(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.64(1H, dd, J = 8.6, 7.4 Hz), 8.09(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.40(1H, s), 8.40(1H, s).
步驟2 (1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將上述步驟1獲得的化合物(0.105g)溶於乙醇(1.5mL)，添加1N鹽酸(0.166mL)後，減壓下餾除溶媒，乾燥。使獲得的殘渣懸浮於二乙基醚(3mL)，濾取生成的固體，乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(0.0966g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.81-1.89(1H, m), 2.28-2.47(3H, m), 3.45(3H, s), 3.53(3H, s), 3.63(1H, br s), 4.10(2H, q, J = 10.4 Hz), 4.27-4.33(2H, m), 4.35-4.38(1H, br m), 4.92-5.02(1H, m), 5.20(1H, br s), 7.58(1H, d, J = 6.7 Hz), 7.73-7.86(6H, m), 8.03(1H, d, J = 8.6 Hz), 8.37(1H, s), 8.64(1H, s), 9.45-9.57(2H, m).
MS(m/z):631(M+H)+
.
[α]D 20
-20.4(c 1.00, MeOH)
實施例24
N4
-[(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-甲氧基環戊基]-N2
，N4
-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 鹽酸鹽
步驟1 (1R,3S,4S)-N3
-[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-甲基環戊烷-1,3-二胺
將參考例E-2之步驟2所獲得的化合物(0.440g)、參考例B-4之步驟2所獲得的化合物(0.318g)、2-丙醇(22mL)、DIPEA(CAS：7087-68-5)(3.2mL)之混合物，於100℃攪拌3小時。在反應液中添加飽和食鹽水/水(3：1)，以乙酸乙酯萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(0.508g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.56-1.65(1H, m), 1.90-2.05(2H, m), 2.34-2.45(1H, m), 3.32(3H, s), 3.35-3.44(1H, m), 3.36(3H, s), 3.61(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.83(2H, s), 3.95(3H, s), 4.07(3H, s), 4.11-4.19(1H, m), 5.01-5.13(1H, m), 7.25(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.38-7.44(2H, m), 7.47(1H, s), 7.49-7.55(2H, m), 7.95(1H, d, J = 1.8 Hz).
MS(m/z): 622, 624(M+H)+
.
步驟2 N4
-[(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-甲氧基環戊基]-N2
，N4
-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺
將於上述步驟1獲得的化合物(0.253g)溶解於丁腈(2.5mL)，添加甲基胺 鹽酸鹽(CAS：593-51-1)(0.109g)、DIPEA(CAS：7087-68-5)(0.42mL)，而於150℃進行1小時微波照射。接著，追加甲基胺 鹽酸鹽(CAS：593-51-1)(0.106g)、DIPEA(CAS：7087-68-5)(0.40mL)，於160℃進行3小時微波照射。在反應液中添加水，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣交付矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)、逆相HPLC(GILSON公司、水(0.10%甲酸)/乙腈(0.10%甲酸))、胺基矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)。將獲得的油狀物溶解於二乙基醚，以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮，而獲得呈固體之標題化合物(0.0773g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.53-1.58(1H, m), 1.83-1.93(1H, m), 1.97-2.06(1H, m), 2.30-2.39(1H, m), 2.99(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.26(3H, s), 3.30-3.40(1H, m), 3.31(3H, s), 3.52(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.81(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.85(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.95(3H, s), 4.06-4.14(1H, m), 4.07(3H, s), 4.75(1H, q, J = 4.9 Hz), 5.11-5.21(1H, m), 7.24(1H, d, J = 2.5 Hz), 7.26(1H,s), 7.40(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.51(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.95(1H, d, J = 2.5 Hz).
MS(m/z): 617(M+H)+
.
步驟3 N4
-[(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-甲氧基環戊基]-N2
，N4
-二甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-2,4-二胺 鹽酸鹽
使用於上述步驟2獲得的化合物，以與實施例2之步驟3同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.99-2.13(2H, m), 2.26-2.45(2H, m), 2.78(3H, d, J = 4.9 Hz), 3.22(6H, s), 3.58-3.71(1H, m), 3.82-3.96(2H, m), 3.90(3H, s), 3.91(3H, s), 4.12-4.29(3H, m), 4.93-5.15(1H, m), 6.71(1H, q, J = 4.9 Hz), 7.46(1H, s), 7.58(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.67(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.81(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.06(1H, d, J = 1.8 Hz), 9.50(1H, br s), 9.56(1H, br s).
MS(m/z): 617(M+H)+
.
實施例25
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
將參考例C-14之步驟2所獲得的化合物(0.102g)、參考例D-26所獲得的化合物(0.0844g)、二氯甲烷(3.2mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(CAS：56553-60-7)(0.215g)、乙酸(0.0500mL)之混合物，於室溫攪拌17小時。在反應液中添加水/飽和碳酸氫鈉水(2/1)，以二氯甲烷/甲醇(9/1)萃取，有機層以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇)純化，獲得呈油狀物之標題化合物(0.115g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.80-1.86(1H, m), 1.94-2.03(1H, m), 2.10(1H, dt, J = 13.9, 5.7 Hz), 2.28-2.38(1H, m), 3.38-3.45(1H, m), 3.53(3H, s), 3.61(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.89(1H, d, J = 13.2 Hz), 3.93(1H, d, J = 13.2 Hz), 4.00(3H, s), 4.23(3H, s), 4.46-4.51(1H, m), 5.04(1H, td, J = 9.7, 4.7 Hz), 7.11(1H, s), 7.38(1H, s), 7.44(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.96(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.40(1H, s).
MS(m/z):575(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將於上述步驟1獲得的化合物(0.112g)溶解於乙醇(3.6mL)，添加1N鹽酸(0.173mL)後，於減壓下餾除溶媒。使獲得的固體懸浮於二乙基醚，濾取生成的固體，乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(0.104g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.80-1.89(1H, m), 2.26-2.36(1H, m), 2.43-2.54(2H, m), 3.44(3H, s), 3.55-3.66(1H, m), 4.01(3H, s), 4.03-4.16(5H, m), 4.22-4.40(3H, m), 4.90-5.00(1H, m), 5.20(1H, d, J = 4.3 Hz), 7.67(1H, s), 7.71-7.79(3H, m), 8.19(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.36(1H, s), 9.47(1H, br s), 9.53(1H, br s).
MS(m/z):575(M+H)+
.
[α]D 20
-23.5(c 1.00, MeOH)
實施例26
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇
將參考例C-14之步驟3所獲得的化合物(0.112g)、二氯甲烷(3.0mL)、參考例D-11之步驟2所獲得的化合物(0.080g)、DIPEA(0.153mL)、乙酸(0.084mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(0.190g)之混合物，於室溫攪拌16小時。將添加飽和碳酸氫鈉水溶液的反應混合物以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。過濾、減壓濃縮後，將獲得的殘渣交付以胺基矽膠管柱作為填料管柱之矽膠管柱層析(乙酸乙酯-甲醇)，獲得呈固體之標題化合物(0.125g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.46-1.82(2H, m), 1.86-2.09(3H, m), 2.30-2.40(1H, m), 3.03(6H, s), 3.43-3.50(1H, m), 3.55(3H, s), 3.59-3.68(2H, m), 3.83-3.92(2H, m), 3.93(3H, s), 4.46-4.51(1H, m), 5.09-5.18(1H, m), 7.20(1H, d, J = 1.8 Hz), 7.37-7.42(3H, m), 7.50-7.55(2H, m), 8.10(1H, d, J = 1.8 Hz), 8.40(1H, s).
MS(m/z): 587(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將於上述步驟1獲得的化合物(0.122g)溶於乙醇(2mL)，添加5N鹽酸水溶液(0.042mL)後，減壓下餾除溶媒，並乾燥。使獲得的殘渣懸浮於乙腈(2mL)，濾取生成的固體，乾燥，獲得呈固體之標題化合物(0.117g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.79-1.88(1H, m), 2.25-2.35(1H, m), 2.38-2.55(2H, m), 2.97(6H, s), 3.44(3H, s), 3.53-3.65(1H, m), 3.91(3H, s), 4.03-4.16(2H, m), 4.17-4.30(2H, m), 4.31-4.39(1H, m), 4.88-5.01(1H, m), 5.11-5.30(1H, m), 7.47-7.51(1H, m), 7.63-7.69(2H, m), 7.73-7.81(3H, m), 8.10-8.14(1H, m), 8.36(1H, s), 9.31-9.53(2H, m).
MS(m/z): 587(M+H)+
.
[α]D 20
-24.1(c 1.00, MeOH)
實施例27
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
步驟1 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇
將參考例C-15之步驟2所獲得的化合物(90.0mg)、參考例D-26所獲得的化合物(55.9mg)、DIPEA(0.114mL)、二氯甲烷(2.18mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(139mg)、乙酸(0.0624mL)之混合物於室溫攪拌1.5小時。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液、二氯甲烷而進行分液，有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。獲得的殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)純化，獲得呈固體之標題化合物(94.0mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.49-1.51(1H, m), 2.01-2.18(3H, m), 3.07-3.10(1H, m), 3.38(3H, s), 3.81-3.83(5H, m), 3.94-3.97(5H, m), 4.06(3H, s), 4.29-4.31(1H, m), 4.72-4.74(2H, m), 7.46-7.52(4H, m), 8.00-8.02(2H, m).
MS(m/z): 605(M+H)+
.
步驟2 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
將上述步驟1獲得的化合物(90.0mg)、乙醇(1mL)、1N鹽酸乙醇溶液(0.149mL)之混合物於室溫攪拌。減壓濃縮後，於殘渣中添加乙醇/二乙基醚，藉由濾取生成的固體、乾燥，而獲得呈固體之標題化合物(84.1mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.85-1.89(1H, m), 2.29-2.35(1H, m), 2.42-2.51(2H, m), 3.42(3H, s), 3.61-3.66(1H, m), 3.85(3H, s), 3.93-4.01(5H, m), 4.08(3H, s), 4.26-4.28(2H, m), 4.36-4.39(1H, m), 4.82-4.88(1H, m), 7.59(1H, s), 7.62(1H, s), 7.73(2H, d, J = 8.3 Hz), 8.17(2H, d, J = 8.3 Hz), 9.40-9.46(2H, m).
MS(m/z):605(M+H)+
.
[α]D 20
-35.6(c 1.00, MeOH)
以下之表2-1至表2-54之各生成物係使用表中記載的原料1及原料2，藉由進行與實施例27之步驟1同樣的方法而製造。最終體為鹽酸鹽的情形，藉由將各生成物作為原料，進行與實施例27之步驟2同樣的方法而製造。於表2-1至表2-54，最終體之項目欄為以2段顯示的情形，實施例之化合物係表示下段所示的氯化合物(例如，於表2-14，實施例54之化合物係表示示於最終體之項目欄之下段的(1S,2S,4R)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-4-[({4-[(吡啶-3-基)胺基]苯基}甲基)胺基]環戊烷-1-醇 鹽酸鹽)。又，於試驗例，使用上述氯化合物作為實施例化合物。
[表2-1]
| 實施例 | 生成物 | 原料1 | 原料2 |
| 最終體(化合物名、NMR，MS) | |||
| 實施例 28 |  |  |  |
(1R,3S)-N3
-(環己基甲基)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 29 |  |  |  |
N-[4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯基]乙醯胺 鹽酸鹽 |
[表2-2]
| 實施例 30 |  |  |  |
(1R,3S)-N1
-甲基-N3
-({4-[2-( | |||
| 實施例 31 |  |  |  |
2-[2-氟-4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯氧基]乙烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-3]
| 實施例 32 |  |  |  |
(1R,3S)-N1
-甲基-N3
-[(1-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 33 |  |  |  |
(1R,3S)-N1
-甲基-N3
-(1-苯基乙基)-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺(非鏡像異構物混合物) |
[表2-4]
| 實施例 34 |  |  |  |
N-{3-[(乙烯磺醯基)胺基]丙基}-4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯甲醯胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 35 |  |  |  |
(1S,3R)-N1
-{[4-(1,3- |
[表2-5]
| 實施例 36 |  |  |  |
(1R,3S)-N1
-甲基-N3
-[(1,3-噻唑-5-基)甲基]-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 37 |  |  |  |
(1S,3R)-N1
-{[4-(4H-1,2,4-三唑-3-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-6]
| 實施例 38 |  |  |  |
1-{[4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯基]甲基}吡咯啶-2-酮 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 39 |  |  |  |
5-[4-({[(1S,3R)-3-{[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環己基]胺基}甲基)苯基]吡咯啶-2-酮 鹽酸鹽(非鏡像異構物混合物) |
[表2-7]
| 實施例 40 |  |  |  |
(1S,3R)-N1
-{[4-(吡啶-4-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 41 |  |  |  |
(1S,3R)-N1
-[(4-苯氧基苯基)甲基]-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-8]
| 實施例 42 |  |  |  |
2-{[(1R,3S)-3-({[4-(吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)環戊基][6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}乙烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 43 |  | |  |
(1R,3S)-N1
-乙基-N3
-{[4-(吡啶-3-基)苯基]甲基}-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-9]
| 實施例 44 |  |  |  |
(1S,3R)-N1
-{[4-(環己基胺基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 45 |  |  |  |
(1R,3S)-N1
-(6-環丙基噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基)-N3
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N1
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-10]
| 實施例 46 |  |  |  |
(1R,3S)-N3
-[(5’-甲氧基[2,3’-聯吡啶]-5-基)甲基]-N1
-甲基-N1
-[2-甲基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 47 |  |  |  |
(1R,3S)-N1
-[6-(甲氧基甲基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]-N3
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N1
-甲基環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-11]
| 實施例 48 |  | |  |
(1R,3S)-N3
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(氧呾-3-基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 49 |  |  |  |
N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯甲醯胺 鹽酸鹽 |
[表2-12]
| 實施例 50 |  |  |  |
(1R,2R,4S)-2-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 51 |  |  |  |
(1S,2R,4S)-2-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-13]
| 實施例 52 |  | |  |
(1R,3S)-5,5-二氟-N1
-{[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 53 |  |  |  |
(1R,3S)-N3
-{[4-(苯磺醯基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-14]
| 實施例 54 |  |  |  |
(1S,2S,4R)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-4-[({4-[(吡啶-3-基)胺基]苯基}甲基)胺基]環戊烷-1-醇 | |||
(1S,2S,4R)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-4-[({4-[(吡啶-3-基)胺基]苯基}甲基)胺基]環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-15]
| 實施例 55 |  |  |  |
N-{3-[4-({[(1S,3R)-3-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯胺基]苯基}丙-2-烯醯胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 56 |  |  |  |
(1R,3S)-N3
-{[4-(2,3-二氫-1H-吲哚-1-基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-16]
| 實施例 57 |  |  |  |
1-[4-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯-1-磺醯基]哌啶-3-醇 鹽酸鹽(非鏡像異構物混合物) | |||
| 實施例 58 |  |  |  |
(1R,3S)-N3
-({4-[5-(二氟甲氧基)-6-甲基吡啶-3-基]苯基}甲基)-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽 |
[表2-17]
| 實施例 59 |  |  |  |
(1R,3S)-N3
-{[4-(氮 | |||
| 實施例 60 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 | |||
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-18]
| 實施例 61 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 62 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吡唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-19]
| 實施例 63 |  |  |  |
(1R,3S)-N3
-{[4-(2,3-二氫[1,4]二 | |||
| 實施例 64 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-20]
| 實施例 65 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 | |||
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 66 |  |  |  |
N-甲基-4’-({[(1S,3R)-3-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)[1,1’-聯苯基]-3-甲醯胺 鹽酸鹽 |
[表2-21]
| 實施例 67 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 | |||
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 68 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-22]
| 實施例 69 |  |  |  |
4’-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)-N,N-二甲基[1,1’-聯苯基]-3-磺醯胺 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 70 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4-氯-1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-7-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-23]
| 實施例 71 |  |  |  |
N-[4’-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)[1,1’-聯苯基]-3-基]-N-甲基甲烷磺醯胺 | |||
N-[4’-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)[1,1’-聯苯基]-3-基]-N-甲基甲烷磺醯胺 鹽酸鹽 |
[表2-24]
| 實施例 72 |  |  | |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1-甲基-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-4-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-25]
| 實施例 73 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 | |||
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-26]
| 實施例 74 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[3-氟-4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 75 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-{[(3’-氟-5’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基)甲基]胺基}-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-27]
| 實施例 76 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-氟苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 77 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲氧基苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-28]
| 實施例 78 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)-2-甲基苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 79 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-苯并咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-29]
| 實施例 80 |  |  | |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-乙氧基-6-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-30]
| 實施例 81 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 | |||
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-31]
| 實施例 82 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-{[(3’,4’-二氟-5’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基)甲基]胺基}-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 83 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(異喹啉-4-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-32]
| 實施例 84 |  |  | |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基嗒 | |||
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基嗒 |
[表2-33]
| 實施例 85 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-氟-1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 86 |  |  | |
(1R,2S,4R)-4-[({3’-[(甲烷磺醯基)甲基][1,1’-聯苯基]-4-基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-34]
| 實施例 87 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-{[(2’,4’-二氟-3’-甲氧基[1,1’-聯苯基]-4-基)甲基]胺基}-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例88 |  |  | |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-甲氧基-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-35]
| 實施例 89 |  |  |  |
2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 | |||
| 實施例 90 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基嗒 |
[表2-36]
| 實施例 91 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 92 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-甲氧基-6-(甲基胺基)吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-37]
| 實施例 93 |  | |  |
(1R,2S,4R)-2-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 | |||
(1R,2S,4R)-2-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 |
[表2-38]
| 實施例 94 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(甲烷磺醯基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-39]
| 實施例 95 |  | |  |
(1R,3S)-N3
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒 | |||
(1R,3S)-N3
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒 |
[表2-40]
| 實施例 96 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡 | |||
| 實施例 97 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-二甲氧基嘧啶-2-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-41]
| 實施例 98 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基嗒 | |||
| 實施例 99 |  |  | |
6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-4-甲氧基嗒 |
[表2-42]
| 實施例 100 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 | |||
| 實施例 101 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 |
[表2-43]
| 實施例 102 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 | |||
| 實施例 103 |  |  |  |
(1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 |
[表2-44]
| 實施例 104 |  |  |  |
6-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 | |||
| 實施例 105 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(氮呾-1-基)-5-甲氧基嗒 |
[表2-45]
| 實施例 106 |  |  |  |
5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-甲腈 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 107 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5-甲氧基-6-[(吡啶-3-基)氧基]嗒 |
[表2-46]
| 實施例 108 |  |  | |
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5-甲氧基-6-[(氧𠮿-3-基)氧基]嗒 | |||
| 實施例 109 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嗒 |
[表2-47]
| 實施例 110 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二氟甲氧基)-4-甲氧基嗒 | |||
| 實施例 111 |  |  |  |
2-(二氟甲基)-6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-5-甲氧基嗒 |
[表2-48]
| 實施例 112 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(羥基甲基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 113 |  |  |  |
N-{6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-4-甲氧基嗒 |
[表2-49]
| 實施例 114 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-甲氧基-6-苯氧基嗒 | |||
| 實施例 115 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[1-(5,6-二甲氧基嗒 |
[表2-50]
| 實施例 116 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(4,5-二甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 117 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 |
[表2-51]
| 實施例 118 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{[1-(甲烷磺醯基)哌啶-4-基]氧基}-5-甲氧基嗒 | |||
| 實施例 119 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基嗒 |
[表2-52]
| 實施例 120 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-[({3-[(吡啶-3-基)胺基]苯基}甲基)胺基]環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 121 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒 |
[表2-53]
| 實施例 122 |  |  | |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{雙[(2
H3
)甲基]胺基}-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 | |||
| 實施例 123 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2
H3
)甲基氧基]嗒 |
[表2-54]
| 實施例 124 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}-4-({[3-(吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)環戊烷-1-醇 鹽酸鹽 | |||
| 實施例 125 |  |  |  |
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒 |
實施例126
(1S,3S,4S)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 (1S,3S,4S)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺
使用參考例E-3之步驟2所獲得的化合物、文獻(cancer cell，2015，27，589-602.)記載之方法所製造的4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶，以與參考例C-2之步驟1同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.52-1.84(4H, m), 1.97-2.13(2H, m), 2.17-2.26(1H, m), 3.15-3.21(1H, m), 3.31-3.42(2H, m), 3.46(3H, s), 3.48-3.52(1H, m), 3.92(2H, s), 4.03(3H, s), 4.25(3H, s), 4.56-4.64(1H, m), 6.52(1H, s), 7.16(1H, s), 7.47-7.51(2H, m), 8.03-8.08(2H, m), 8.08-8.25(1H, m), 8.43(1H, s).
MS(m/z): 589(M+H)+
.
步驟2 (1S,3S,4S)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環己烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
於上述步驟1獲得的化合物(0.143g)之乙醇(2.00mL)溶液中，於室溫添加5N鹽酸(0.0486mL)後，將溶媒減壓下餾除，乾燥。將獲得的殘渣懸浮於二乙基醚，濾取生成的固體，乾燥，而獲得標題化合物(0.142g)。1
H-NMR(DMSO-D6)δ: 1.19-1.34(1H, m), 1.52-1.76(2H, m), 2.20-2.34(2H, m), 2.40-2.48(1H, m), 3.26(3H, s), 3.27-3.41(2H, m), 4.01(3H, s), 4.05-4.37(5H, m), 4.07(3H, s), 7.67-7.76(4H, m), 8.14-8.20(2H, m), 8.23-8.31(1H, m), 8.36(1H, s), 9.27-9.57(2H, m).
MS(m/z): 589(M+H)+
.
實施例127
(1R,3S,4R)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-甲基-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
步驟1 (1R,3S,4R)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-甲基-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺
將參考例E-4所獲得的化合物(0.638g)、氯化氫(4mol/L、1,4-二烷溶液、13.5mL)、二氯甲烷(15.0mL)之混合物於室溫攪拌35分鐘。藉由濃縮、乾燥而獲得固體(0.601g)。將獲得的固體、及文獻(cancer cell，2015，27，589-602)記載之方法所製造的4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶(0.358g)、DIPEA(1.41mL)、2-丙醇(20mL)之混合物，於80℃攪拌5小時。將減壓濃縮而獲得的殘渣交付矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇)而獲得呈固體之標題化合物(0.454g)。1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.67-1.74(1H, m), 2.01-2.10(1H, m), 2.20-2.34(2H, m), 3.22(3H, s), 3.22-3.28(1H, m), 3.48(3H, s), 3.63(2H, q, J = 10.2 Hz), 3.88-3.94(2H, m), 4.00-4.04(1H, m), 4.03(3H, s), 4.24(3H, s), 5.01-5.08(1H, m), 7.14(1H, s), 7.42(1H, s), 7.48(2H, d, J = 7.9 Hz), 7.97(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.40(1H, s).
步驟2 (1R,3S,4R)-N1
-{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-4-甲氧基-N3
-甲基-N3
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
將上述步驟1獲得的化合物(0.454g)、1N鹽酸(0.739mL)、乙醇(3mL)之混合物於室溫攪拌5分鐘。於濃縮而獲得的殘渣中添加乙腈(10mL)，濾取析出的固體，藉由乾燥而獲得呈固體之標題化合物(0.413g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.88-1.95(1H, m), 2.32-2.39(2H, m), 2.46-2.49(1H, m), 3.17(3H, s), 3.41(3H, s), 3.55-3.67(1H, m), 3.99-4.04(1H, m), 4.01(3H, s), 4.07(3H, s), 4.09(2H, q, J = 11.0 Hz), 4.25-4.30(2H, m), 5.07-5.15(1H, m), 7.67(1H, s), 7.71(2H, d, J = 8.6 Hz), 7.77(1H, s), 8.20(2H, d, J = 8.6 Hz), 8.39(1H, s), 9.29(2H, br s).
MS(m/z): 589(M+H)+
.
實施例128
(1R,2S,4R)-4-({[(1s，4S)-4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)環己基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
(1R,2S,4R)-4-({[(1r，4R)-4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)環己基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
使參考例C-15之步驟2所獲得的化合物(0.220g)懸浮於二氯甲烷(5.3mL)，並添加DIPEA(0.371mL)。混合液於室溫攪拌1小時。於其中添加參考例D-78之步驟2所獲得的化合物(0.140g)、乙酸(0.213mL)並攪拌15分鐘。於混合液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(0.384g)並於室溫攪拌一晩。在反應液中添加飽和碳酸氫鈉水，進行分液操作。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓下餾除溶媒。殘渣以矽膠層析(二氯甲烷/甲醇)純化並獲得固體。將此固體藉由高速液體層析(CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IG、移動相：正己烷/乙醇)純化，各自獲得呈固體之作為先溶析的成分之128A的游離體(0.026g)、作為後溶析的成分之128B的游離體(0.100g)。
128A的游離體1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.68-2.08(12H, m), 2.26-2.35(1H, m), 2.68-2.74(2H, m), 2.85-2.92(1H, m), 3.35-3.42(1H, m), 3.50(3H, s), 3.54(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.59(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.93(3H, s), 3.96(3H, s), 4.16(3H, s), 4.43(1H, t, J = 4.0 Hz), 5.12(1H, td, J = 10.0, 5.0 Hz), 6.61(1H, s), 7.32(1H, s).
MS(m/z): 611(M+H)+
.
128B的游離體1
H-NMR(CDCl3
)δ: 1.10-1.23(2H, m), 1.57-2.09(10H, m), 2.27-2.36(1H, m), 2.57(2H, d, J = 7.0 Hz), 2.76(1H, t, J = 12.5 Hz), 3.32-3.38(1H, m), 3.52(3H, s), 3.54(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.59(1H, d, J = 10.5 Hz), 3.92(3H, s), 3.96(3H, s), 4.15(3H, s), 4.42-4.46(1H, m), 5.10-5.18(1H, m), 6.59(1H, s), 7.32(1H, s).
MS(m/z): 611(M+H)+
.
將上述步驟所獲得的128A的游離體(25mg)溶解於乙醇(0.5mL)，添加1N鹽酸乙醇溶液(41μl)並於減壓下濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯(1mL)並濾取析出的固體，獲得呈固體之標題化合物中之一者的化合物(128A)(28mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.60-2.12(11H, m), 2.23-2.42(2H, m), 2.85-3.10(3H, m), 3.40(3H, s), 3.53-3.64(1H, m), 3.84(3H, s), 3.92(3H, s), 3.96-4.02(5H, m), 4.34-4.40(1H, m), 4.77-4.85(1H, m), 5.14-5.20(1H, m), 7.19(1H, br s), 7.63(1H, s), 8.87-8.60(2H, m).
MS(m/z): 611(M+H)+
.
同樣地，將128B的游離體(95.0mg)溶解於乙醇(2mL)，添加1N鹽酸乙醇溶液(0.160mL)並於減壓下濃縮。於殘渣中添加乙酸乙酯(2mL)並濾取析出的固體，獲得呈固體之標題化合物中之另一者的化合物(128B)(0.103g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.10-1.24(2H, m), 1.54-2.07(9H, m), 2.22-2.44(2H, m), 2.69-2.92(3H, m), 3.40(3H, s), 3.52-3.63(1H, m), 3.85(3H, s), 3.89(3H, s), 3.94-4.04(5H, m), 4.33-4.40(1H, m), 4.77-4.87(1H, m), 5.11-5.19(1H, m), 7.09(1H, br s), 7.62(1H, s), 8.98-8.67(2H, m).
MS(m/z): 611(M+H)+
.
分離條件(分析) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IG、大小0.46cm×25cm、流速1.0mL/min、移動相 正己烷/乙醇=20/80、溫度40℃
128A的游離體 保持時間8.5分鐘、128B的游離體 保持時間11.7分鐘
分離條件(分取) CHIRALPAK(註冊商標、Daicel股份有限公司)IG、大小2cm×25cm、流速15.0mL/min、移動相 正己烷/乙醇=20/80、溫度40℃
128A的游離體 保持時間9.9分鐘、128B的游離體 保持時間12.2分鐘
實施例129
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 鹽酸鹽
使用參考例C-14之步驟2所獲得的化合物、及參考例D-65所獲得的化合物，以與實施例27之步驟1、及步驟2同樣的方法，獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.83-1.90(1H, m), 2.28-2.34(1H, m), 2.44-2.54(2H, m), 3.44(3H, s), 3.55-3.64(1H, m), 3.93(3H, s), 4.09(2H, q, J = 10.9 Hz), 4.23-4.28(2H, m), 4.33-4.37(1H, m), 4.91-4.99(1H, m), 5.20(1H, d, J = 4.3 Hz), 7.67-7.69(1H, m), 7.72-7.76(3H, m), 7.86(2H, d, J = 7.9 Hz), 8.32(1H, d, J = 2.4 Hz), 8.36(1H, s), 8.54(1H, d, J = 1.2 Hz), 9.52-9.64(2H, m).
實施例130
(1R,3S)-N3
-{[4-(2-甲氧基-1,3-噻唑-5-基)苯基]甲基}-N1
-甲基-N1
-[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺 鹽酸鹽
使用實施例11之步驟1所獲得的化合物及2-甲氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)噻唑，藉由進行與實施例11之步驟2、及步驟3同樣的方法而獲得標題化合物。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.86-1.88(1H, m), 1.95-2.09(4H, m), 2.31-2.38(1H, m), 3.29(3H, s), 3.56-3.63(1H, br m), 4.06-4.15(7H, m), 5.24-5.29(1H, br m), 7.51-7.54(3H, m), 7.58(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.74(1H, s), 8.40(1H, s), 9.35(1H, br s), 9.48(1H, br s), 11.57(1H, d, J = 2.4 Hz).
MS(m/z): 534(M+H)+
.
實施例131
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽
使與實施例25之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇(25.8g)懸浮於2-丙醇(103mL)，並添加水(12.9mL)。於混合液添加琥珀酸(5.56g)後，添加水(12.9mL)，並於室溫攪拌4小時。一邊將不溶物以2-丙醇(150mL)洗淨，一邊濾取，乾燥，獲得呈結晶之標題化合物(30.1g)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.50-1.58(1H, m), 2.04-2.19(2H, m), 2.27-2.35(1H, m), 2.37(4H, s), 3.14-3.24(1H, m), 3.42(3H, s), 3.88-3.94(2H, m), 3.99(3H, s), 4.05-4.11(5H, m), 4.28-4.33(1H, m), 4.80-4.90(1H, m), 7.54(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.61(1H, s), 7.72(1H, s), 8.08(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.33(1H, s).
MS(m/z): 575(M+H)+
.
[α]D 20
-28.3(c 1.00, DMSO)
元素分析實測值：C, 53.62; H, 5.11; F, 8.27; N, 12.05; S, 4.58.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖1。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖1中最大波峰強度設為100的情形之相對強度35以上的波峰示於表3。
[表3]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 4.66 | 18.95 | 48 | 6 | 18.68 | 4.75 | 100 |
| 2 | 7.02 | 12.58 | 87 | 7 | 21.34 | 4.16 | 94 |
| 3 | 14.10 | 6.28 | 73 | 8 | 24.52 | 3.63 | 35 |
| 4 | 16.68 | 5.31 | 45 | 9 | 25.54 | 3.48 | 38 |
| 5 | 17.46 | 5.08 | 58 | 10 | 28.22 | 3.16 | 46 |
實施例132
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 苯磺酸鹽
於與實施例25之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇(200.31mg)及苯磺酸(57.89mg)中，添加80%含水丙酮(1639μL)，並於室溫攪拌約24小時。取得析出的固體，於室溫乾燥整夜後，獲得呈結晶之標題化合物(220.45mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.72-1.79(1H, m), 2.26-2.47(3H, m), 3.44(3H, s), 3.58-3.68(1H, m), 4.01(3H, s), 4.04-4.14(5H. m), 4.26-4.42(3H, m), 4.90-4.98(1H, m), 5.22(1H, d, J= 4.0 Hz), 7.28-7.34(3H, m), 7.57-7.61(2H, m), 7.67(1H, s), 7.69(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.75(1H, s), 8.20(2H, d, J = 8.5 Hz), 8.36(1H, s), 8.98-9.17(2H, m).
MS(m/z): 575(M+H)+
.
元素分析實測值：C, 50.24; H, 5.06; F, 7.64; N, 10.57; S, 8.21.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖2。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖2中最大波峰強度設為100的情形之相對強度24以上之波峰示於表4。
[表4]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 10.92 | 8.10 | 30 | 6 | 18.16 | 4.88 | 22 |
| 2 | 11.70 | 7.56 | 27 | 7 | 22.18 | 4.00 | 30 |
| 3 | 12.40 | 7.13 | 100 | 8 | 22.62 | 3.93 | 35 |
| 4 | 15.00 | 5.90 | 35 | 9 | 23.86 | 3.73 | 26 |
| 5 | 17.38 | 5.10 | 24 | 10 | 24.20 | 3.67 | 24 |
實施例133
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 順丁烯二酸鹽
於與實施例25之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇(300.14mg)及順丁烯二酸(63.66mg)中，添加80%含水2-丙醇(5455μL)，並於40℃攪拌約24小時。取得析出的固體，於室溫乾燥整夜後，獲得呈結晶之標題化合物(304.38mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.71-1.79(1H, m), 2.25-2.48(3H, m), 3.45(3H, s), 3.57-3.67(1H, m), 4.01(3H, s), 4.04-4.14(5H, m), 4.25-4.41(3H, m), 4.90-4.98(1H, m), 5.15-5.27(1H, m), 6.02(2H, s), 7.68(1H, s), 7.68(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.75(1H, s), 8.20(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.37(1H, s), 9.05(2H, br s).
MS(m/z): 575(M+H)+
.
元素分析實測值：C, 53.61; H, 4.81; F, 8.25; N, 12.15; S, 4.67.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖3。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖3中將最大波峰強度設為100的情形之相對強度42以上之波峰示於表5。
[表5]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 4.64 | 19.03 | 47 | 6 | 16.76 | 5.29 | 74 |
| 2 | 7.02 | 12.58 | 43 | 7 | 18.54 | 4.78 | 83 |
| 3 | 7.46 | 11.84 | 59 | 8 | 19.76 | 4.49 | 60 |
| 4 | 11.14 | 7.94 | 56 | 9 | 21.26 | 4.18 | 42 |
| 5 | 14.04 | 6.30 | 61 | 10 | 22.62 | 3.93 | 100 |
實施例134
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽
於實施例25之步驟1所獲得的化合物(200.38mg)與反丁烯二酸(42.50mg)中，添加80%含水2-丙醇(1638μL)，並於40℃攪拌約24小時。取得析出的固體，於室溫乾燥整夜後，獲得呈結晶之標題化合物(236.21mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.57-1.66(1H, m), 2.14-2.22(2H, m), 2.30-2.39(1H, m), 3.21-3.31(1H, m), 3.42(3H, s), 3.97-4.01(5H, m), 4.03-4.13(5H, m), 4.28-4.33(1H, m), 4.82-4.91(1H, m), 6.55(2H, s), 7.58(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.62(1H, s), 7.73(1H, s), 8.10(2H, d, J = 8.0 Hz), 8.33(1H, s).
MS(m/z):575(M+H)+
.
元素分析實測值：C, 48.52; H, 5.31; F, 7.63; N, 10.89; S, 4.27.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖4。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖4中最大波峰強度設為100的情形之相對強度51以上之波峰示於表6。
[表6]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 4.80 | 18.39 | 73 | 6 | 17.62 | 5.03 | 100 |
| 2 | 7.94 | 11.13 | 92 | 7 | 18.14 | 4.89 | 71 |
| 3 | 9.66 | 9.15 | 99 | 8 | 20.46 | 4.34 | 59 |
| 4 | 11.56 | 7.65 | 67 | 9 | 21.36 | 4.16 | 53 |
| 5 | 14.56 | 6.08 | 73 | 10 | 24.46 | 3.64 | 51 |
實施例135
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇之結晶
於與實施例27之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇(20.17mg)中，添加2-丙醇(81μL)及水(323μL)，並於室溫攪拌約24小時。取得獲得的結晶，於室溫乾燥整夜後，獲得標題化合物(13.89mg)。
元素分析實測值：C, 53.01; H, 5.26; F, 8.97; N, 12.49; S, 4.84.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖5。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖中最大波峰強度設為100的情形之相對強度12以上的波峰示於表7。
[表7]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 7.14 | 12.37 | 100 | 6 | 23.40 | 3.80 | 15 |
| 2 | 8.76 | 10.09 | 14 | 7 | 24.40 | 3.65 | 12 |
| 3 | 12.26 | 7.21 | 38 | 8 | 24.86 | 3.58 | 12 |
| 4 | 14.30 | 6.19 | 25 | 9 | 25.34 | 3.51 | 16 |
| 5 | 17.52 | 5.06 | 16 | 10 | 25.90 | 3.44 | 13 |
實施例136
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽
於與實施例27之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇(20.76mg)及反丁烯二酸(4.150mg)中，添加80%含水2-丙醇(415μL)，並於室溫攪拌約24小時。取得析出的固體，於室溫乾燥整夜後，獲得呈結晶之標題化合物(22.13mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.55-1.63(1H, m), 2.08-2.19(2H, m), 2.28-2.37(1H, m), 3.18-3.28(1H, m), 3.39(3H, s), 3.82(3H, s), 3.92-4.03(7H, m), 4.06(3H, s), 4.29-4.34(1H, m), 4.71-4.80(1H, m), 6.55(2H, s), 7.57(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61(1H, br s), 7.62(1H, s), 8.09(2H, d, J = 8.0 Hz).
元素分析實測值：C, 50.58; H, 4.91; F, 7.58; N, 10.89; S, 4.15.
MS(m/z):605(M+H)+
.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖6。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖6中最大波峰強度設為100的情形之相對強度20以上的波峰示於表8。
[表8]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 8.06 | 10.96 | 100 | 6 | 18.56 | 4.78 | 22 |
| 2 | 12.22 | 7.24 | 58 | 7 | 20.08 | 4.42 | 22 |
| 3 | 12.52 | 7.06 | 39 | 8 | 23.48 | 3.79 | 23 |
| 4 | 15.14 | 5.85 | 20 | 9 | 24.28 | 3.66 | 24 |
| 5 | 17.54 | 5.05 | 23 | 10 | 25.00 | 3.56 | 23 |
實施例137
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 黏液酸鹽
於與實施例27之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇(20.10mg)及黏液酸(7.421mg)中，添加80%含水2-丙醇(402μL)，並於室溫攪拌約24小時。取得析出的固體，於室溫乾燥整夜後，獲得呈結晶之標題化合物(16.85mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.53-1.61(1H, m), 2.06-2.21(2H, m), 2.28-2.37(1H, m), 3.17-3.27(1H, m), 3.39(3H, s), 3.72(2H, s), 3.82(3H, s), 3.92-4.03(7H, m), 4.06(3H, s), 4.14(2H, s), 4.30-4.35(1H, m), 4.71-4.81(1H, m), 7.56(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61(1H, s), 7.61(1H, br s), 8.09(2H, d, J = 8.0 Hz).
MS(m/z): 605(M+H)+
.
元素分析實測值：C, 46.77; H, 5.19; F, 6.71; N, 9.62; S, 3.61.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖7。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖7中最大波峰強度設為100的情形之相對強度22以上之波峰示於表9。
[表9]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 6.56 | 13.46 | 54 | 6 | 18.86 | 4.70 | 22 |
| 2 | 9.44 | 9.36 | 48 | 7 | 19.60 | 4.53 | 40 |
| 3 | 9.94 | 8.89 | 59 | 8 | 22.68 | 3.92 | 27 |
| 4 | 13.20 | 6.70 | 100 | 9 | 25.10 | 3.54 | 30 |
| 5 | 18.22 | 4.87 | 40 | 10 | 28.70 | 3.11 | 23 |
實施例138
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 己二酸鹽
於與實施例27之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇(19.68mg)及己二酸(5.019mg)中，添加80%含水2-丙醇(394μL)，並於室溫攪拌約24小時。取得析出的固體，於室溫乾燥整夜後，獲得呈結晶之標題化合物(19.75mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.44-1.53(5H, m), 1.93-2.31(7H, m), 3.01-3.10(1H, m), 3.38(3H, s), 3.76-3.86(5H, m), 3.93-4.03(5H, m), 4.05(3H, s), 4.27-4.32(1H, m), 4.68-4.78(1H, m), 7.50(2H, d, J = 8.5 Hz), 7.59(2H, br s), 8.05(2H, d, J = 8.5 Hz).
MS(m/z): 605(M+H)+
.
元素分析實測值：C, 50.67; H, 5.93; F, 7.28; N, 10.33; S, 3.98.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖8。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖8中最大波峰強度設為100的情形之相對強度10以上的波峰示於表10。
[表10]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 5.88 | 15.02 | 100 | 6 | 13.70 | 6.46 | 48 |
| 2 | 6.20 | 14.24 | 30 | 7 | 15.66 | 5.65 | 22 |
| 3 | 9.18 | 9.63 | 11 | 8 | 17.82 | 4.97 | 10 |
| 4 | 10.34 | 8.55 | 15 | 9 | 18.48 | 4.80 | 13 |
| 5 | 12.50 | 7.08 | 11 | 10 | 22.16 | 4.01 | 17 |
實施例139
(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽
於與實施例27之步驟1同樣的方法所獲得的(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇(20.27mg)中，添加80%含水2-丙醇(368μL)後，添加1mol/L之琥珀酸水溶液(81μL)，並於室溫攪拌約24小時。取得析出的固體，於室溫乾燥整夜後，獲得呈結晶之標題化合物(14.41mg)。1
H-NMR(DMSO-D6
)δ: 1.50-1.58(1H, m), 2.02-2.19(2H, m), 2.26-2.34(1H, m), 2.37(4H, s), 3.13-3.23(1H, m), 3.39(3H, s), 3.82(3H, s), 3.86-4.03(7H, m), 4.06(3H, s), 4.29-4.34(1H, m), 4.70-4.80(1H, m), 7.54(2H, d, J = 8.0 Hz), 7.61(2H, br s), 8.08(2H, d, J = 8.0 Hz).
MS(m/z): 605(M+H)+
.
[α]D 20
-43.6(c 1.00, DMSO)
元素分析實測值：C, 49.98; H, 5.30; F, 7.33; N, 10.73; S, 4.14.
將獲得的結晶之粉末X射線繞射示於圖9。
將於粉末X射線繞射(CuKα、λ=1.54埃、掃描速度=20°/min)之繞射樣示圖9中最大波峰強度設為100的情形之相對強度26以上的波峰示於表11。
[表11]
| 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 | 波峰 編號 | 2θ | d值 | 相對 強度 |
| 1 | 4.60 | 19.19 | 39 | 6 | 11.16 | 7.92 | 31 |
| 2 | 6.60 | 13.38 | 100 | 7 | 12.00 | 7.37 | 52 |
| 3 | 7.74 | 11.41 | 90 | 8 | 12.44 | 7.11 | 40 |
| 4 | 8.02 | 11.01 | 100 | 9 | 13.22 | 6.69 | 30 |
| 5 | 9.26 | 9.54 | 26 | 10 | 19.66 | 4.51 | 41 |
(製劑例)
製劑例1(注射劑)
將1.5重量%之實施例化合物，於10容量%之丙二醇中攪拌，接著，以注射用水調整為一定容量後，滅菌而作成注射劑。
製劑例2(硬膠囊劑)
將100mg之粉末狀實施例化合物、128.7 mg之乳糖、70mg之纖維素及1.3mg之硬脂酸鎂混合，通過60網孔之篩後，將獲得的粉末置入250mg之3號明膠膠囊，作成膠囊劑。
製劑例3(錠劑)
將100mg之粉末狀實施例化合物、124mg之乳糖、25mg之纖維素及1mg之硬脂酸鎂混合，利用打錠機打錠，作成1錠250mg之錠劑。此錠劑視需要可施予糖衣。
(試驗例)
本發明之化合物之藥理活性係利用以下之試驗加以確認。
[試驗例1]Menin與MLL之結合抑制活性評價
將含實施例1至130之化合物、1nM Menin(Flag標籤附加、第一三共RD NOVARE股份有限公司)及10nM生物素化MLL1肽(1-46aa: SCRUM股份有限公司)的10 μL之反應液(50mM Tris-HCl(pH7.5)、50 mM NaCl、0.01% Triton X-100、0.01%牛血清白蛋白、3 mM TCEP)添加至384-孔盤，使於室溫反應30分鐘。之後，添加10μL之Anti-FLAG AlphaLISA Acceptor beads(PerkinElmer股份有限公司、AL112C)、Streptavidin-coated AlphaScreen Donor beads (PerkinElmer股份有限公司、6760002)混合溶液(各10μg/mL)，進一步使於室溫反應1小時。之後，以平盤讀取儀(PerkinElmer股份有限公司、EnVisionXcite)，測定AlphaLISA(註冊商標、PerkinElmer股份有限公司)螢光訊號。基於測定的訊號算出各濃度中的實施例1至130之化合物之結合抑制率，將獲得的數據使用醫療統計解析軟體GraphPad Prism(GraphPad Software, Inc.)進行解析而算出IC50
值。
[試驗例2]細胞增殖抑制活性評價
作為各細胞之培養用培養基，使用添加10%FBS的RPMI1640培養基(MV-4-11、MOLM-13細胞、人類AML細胞、K562細胞、人類CML細胞)。各細胞係購自美國菌種保存中心(American Type Culture Collection，ATCC)。藉由Freedom EVO 150(Tecan Trading AG)將各藥劑(實施例化合物)稀釋調製後(由10 mM或5 mM至20 μM或10 μM，以公比2，10濃度)，使用Echo555(Labcyte Inc.)，於384孔組織培養用盤(#3712、 Corning Inc.)中，各以40 nL/孔接種藥劑(最終濃度10 μM 或5 μM至20 nM或10 nM)。所製作之置入有藥劑的平盤至使用時為止保存於-30℃，於使用時解凍而使用。
以10%FBS RPMI1640培養液調製各細胞之浮游液使成為1000個細胞/mL(K562)或10000個細胞/mL(MV-4-11、MOLM-13)，接種(40 μL/孔)於置入有藥劑的平盤(第0日)。進一步培養3日或7日。於藥劑添加當日(第0日)以及藥劑添加3日後(第3日)或7日後(第7日)，將ATP測定用試藥(CellTiter-Glo(註冊商標、Promega股份有限公司)2.0 Assay、型號G9242、Promega Corporation)以10 μL/孔各添加於各孔。於底面黏貼黑色貼紙後，使用微盤攪拌脱泡裝置(機種名、Well Tornado・FK-62、榊電業股份有限公司)而攪拌(攪拌條件、公轉9、自轉7、12小時)。以微量盤讀取儀(機種名EnVision 2102-0010、PerkinElmer Co., Ltd.)之發光檢測器測定發光(cps)(N=4)。
作為細胞增殖抑制活性之指標而使用EXCEL2010 (Microsoft Corporation)算出50%抑制細胞增殖的濃度(GI50
)。作為T/C%而算出將以自第0日至第3或第7日為止之藥劑非添加組之細胞增殖設為100%時的藥劑添加組之細胞增殖。使用包夾50%抑制細胞增殖的濃度(T/C%=50%)的2點濃度及T/C%，利用GROWTH函數(指數回歸)而算出GI50
。
將試驗例1及2之結果示於表12-1至表12-4。
[表12-1]
| 實施例 編號 | 無細胞 IC50 (nM) | GI50 (μM)第3日 | GI50( μM)第7日 | |||||
| K562 | MV4;11 | MOLM-13 | K562 | MV4;11 | MOLM-13 | |||
| 1 | 493.7 | 5.09 | 1.79 | NT | NT | NT | NT | |
| 2 | 12.8 | 2.81 | 0.330 | NT | NT | NT | NT | |
| 3 | 81.8 | 3.78 | 0.748 | NT | NT | NT | NT | |
| 4 | 172.4 | 4.37 | 1.32 | NT | NT | NT | NT | |
| 5 | 855.5 | ＞10.0 | 3.12 | NT | NT | NT | NT | |
| 6 | 81.9 | ＞10.0 | 0.679 | NT | 6.89 | 0.439 | 1.10 | |
| 7 | 150.7 | 1.67 | 1.36 | 1.69 | 0.95 | 0.908 | 1.82 | |
| 8 | 8.8 | 2.73 | 0.408 | 0.87 | 1.44 | 0.201 | 0.592 | |
| 9 | 22.2 | 2.95 | 0.585 | 1.61 | NT | NT | NT | |
| 10 | 199.0 | ＞10.0 | ＞10.0 | ＞10.0 | NT | NT | NT | |
| 11 | 63.9 | 6.66 | 1.30 | 3.28 | 3.82 | 0.711 | 1.19 | |
| 12 | 33.8 | 6.72 | 0.702 | 2.72 | NT | NT | NT | |
| 13 | 7.6 | 2.16 | 0.273 | 1.01 | NT | NT | NT | |
| 14 | 27.4 | 2.23 | 0.655 | 1.48 | NT | NT | NT | |
| 15 | A | 21.6 | ＞10.0 | 0.269 | 4.41 | NT | NT | NT |
| 15 | B | 402.8 | 5.42 | 1.88 | 3.15 | NT | NT | NT |
| 16 | 1868.0 | 7.43 | 5.18 | 6.04 | NT | NT | NT | |
| 17 | A | 2262.0 | 8.66 | 2.25 | 3.29 | 5.27 | 1.58 | 3.35 |
| 17 | B | 13.3 | ＞10.0 | 0.170 | 5.00 | 7.25 | 0.118 | 0.310 |
| 18 | A | 10.3 | 5.70 | 0.260 | 2.83 | 5.01 | 0.131 | 0.448 |
| 18 | B | 182.2 | 5.18 | 2.16 | 3.08 | 4.71 | 1.47 | 3.97 |
| 19 | A | 33.5 | 5.51 | 0.489 | 3.20 | 5.39 | 0.295 | 0.906 |
| 19 | B | 1814.0 | 5.45 | 3.18 | 4.03 | 5.41 | 2.60 | 5.75 |
| 20 | A | 3.9 | 5.73 | 0.367 | 2.90 | 2.86 | 0.177 | 0.352 |
| 20 | B | 16.4 | 9.03 | 0.331 | 4.02 | 4.65 | 0.226 | 0.379 |
| 21 | 7.0 | 5.75 | 0.304 | 4.50 | 9.60 | 0.173 | 0.509 | |
| 22 | 3.8 | 1.37 | 0.189 | 0.675 | 0.925 | 0.0971 | 0.262 | |
| 23 | 2.8 | 1.55 | 0.106 | 0.594 | 0.586 | 0.0584 | 0.155 | |
| 24 | 4.1 | 3.23 | 0.0609 | 0.873 | 2.57 | 0.0302 | 0.104 | |
| 25 | 1.0 | ＞5.00 | 0.0253 | 0.224 | 3.47 | 0.0180 | 0.0400 | |
| 26 | 3.8 | 2.74 | 0.121 | 1.39 | 1.93 | 0.0715 | 0.249 |
[表12-2]
| 27 | 1.3 | 3.37 | 0.0152 | 0.139 | 2.10 | 0.0123 | 0.0313 | |
| 28 | 1163.0 | 6.31 | 5.34 | NT | NT | NT | NT | |
| 29 | 463.6 | ＞10.0 | 1.26 | NT | 7.77 | 1.07 | 1.66 | |
| 30 | 44.6 | 2.34 | 0.867 | NT | NT | NT | NT | |
| 31 | 46.4 | ＞10.0 | 1.29 | NT | NT | NT | NT | |
| 32 | 94.9 | 5.59 | 2.43 | NT | NT | NT | NT | |
| 33 | 2419.0 | 6.44 | 5.22 | 4.82 | NT | NT | NT | |
| 34 | 412.7 | 4.49 | 0.420 | 0.718 | 2.77 | 0.106 | 0.444 | |
| 35 | 1222.0 | 6.97 | 4.34 | 5.72 | NT | NT | NT | |
| 36 | 636.0 | ＞10.0 | 3.13 | 3.14 | NT | NT | NT | |
| 37 | 700.8 | ＞10.0 | 5.21 | 7.21 | NT | NT | NT | |
| 38 | 1850.0 | ＞10.0 | 6.09 | ＞10.0 | NT | NT | NT | |
| 39 | 2067.0 | ＞10.0 | 8.14 | ＞10.0 | NT | NT | NT | |
| 40 | 265.5 | 5.53 | 2.62 | 4.54 | 4.16 | 2.16 | 4.33 | |
| 41 | 471.6 | 2.67 | 2.46 | 2.54 | NT | NT | NT | |
| 42 | 104.8 | 5.09 | 1.43 | 3.11 | 2.87 | 1.14 | 1.96 | |
| 43 | 76.2 | 3.02 | 1.18 | 2.41 | 1.72 | 0.877 | 1.74 | |
| 44 | 335.2 | 2.75 | 1.89 | 2.73 | 1.91 | 1.53 | 2.93 | |
| 45 | 33.3 | 3.27 | 0.865 | 1.78 | 2.00 | 0.701 | 1.40 | |
| 46 | 39.4 | 6.42 | 0.490 | 2.69 | NT | NT | NT | |
| 47 | 97.2 | 6.20 | 0.704 | 2.22 | NT | NT | NT | |
| 48 | 1417.0 | 3.45 | 1.77 | 2.21 | NT | NT | NT | |
| 49 | 24.0 | 9.74 | 0.598 | 2.52 | 3.18 | 0.490 | 1.13 | |
| 50 | 9.7 | 5.69 | 0.200 | 2.53 | 3.29 | 0.0812 | 0.330 | |
| 51 | 10.1 | 3.20 | 0.137 | 1.24 | 2.06 | 0.0621 | 0.259 | |
| 52 | 612.0 | 5.93 | 2.39 | 3.37 | NT | NT | NT | |
| 53 | 17.7 | NT | NT | NT | 0.908 | 0.395 | 0.826 | |
| 54 | 1.0 | 3.13 | 0.0669 | 1.33 | 2.18 | 0.0279 | 0.0579 | |
| 55 | 9.8 | 1.90 | 0.149 | 0.614 | 1.32 | 0.0895 | 0.221 | |
| 56 | 43.6 | 1.26 | 0.769 | 1.02 | 0.809 | 0.468 | 1.07 | |
| 57 | 61.2 | 6.30 | 1.16 | 2.14 | 3.03 | 0.689 | 1.56 | |
| 58 | 15.2 | 1.03 | 0.399 | 0.804 | 0.493 | 0.230 | 0.485 | |
| 59 | 33.0 | 1.75 | 0.894 | 1.22 | 1.05 | 0.451 | 1.13 | |
| 60 | 2.4 | 3.40 | 0.0776 | 0.614 | 2.39 | 0.0325 | 0.0807 | |
| 61 | 1.9 | 6.25 | 0.110 | 0.974 | 5.74 | 0.0472 | 0.129 |
[表12-3]
| 62 | 2.0 | 2.69 | 0.113 | 1.06 | 2.59 | 0.0666 | 0.199 | |
| 63 | 19.9 | 2.55 | 0.682 | 1.88 | 1.48 | 0.445 | 1.21 | |
| 64 | 2.2 | 2.18 | 0.0563 | 0.358 | 1.67 | 0.0355 | 0.0933 | |
| 65 | 2.5 | 2.85 | 0.0882 | 1.46 | 2.64 | 0.0557 | 0.143 | |
| 66 | 6.7 | 1.61 | 0.286 | 0.978 | 0.865 | 0.177 | 0.540 | |
| 67 | 2.1 | 4.00 | 0.0676 | 1.42 | 2.36 | 0.0440 | 0.130 | |
| 68 | 1.7 | 4.93 | 0.0462 | 1.93 | 2.85 | 0.0207 | 0.0882 | |
| 69 | 2.8 | 1.53 | 0.0382 | 0.630 | 1.41 | 0.0233 | 0.0637 | |
| 70 | 3.8 | 2.57 | 0.0673 | 0.948 | 2.53 | 0.0351 | 0.111 | |
| 71 | 0.6 | 2.80 | 0.285 | 0.964 | 1.77 | 0.157 | 0.469 | |
| 72 | 10.7 | NT | NT | NT | 1.00 | 0.230 | 0.519 | |
| 73 | 6.5 | NT | NT | NT | 0.723 | ＜0.0195 | 0.0389 | |
| 74 | 6.5 | NT | NT | NT | 2.55 | 0.0455 | 0.122 | |
| 75 | 17.2 | NT | NT | NT | 1.47 | 0.0571 | 0.194 | |
| 76 | 8.6 | 4.80 | 0.183 | 1.70 | 2.70 | 0.0963 | 0.268 | |
| 77 | 10.4 | 2.60 | 0.350 | 1.17 | 1.62 | 0.160 | 0.501 | |
| 78 | 8.5 | 3.53 | 0.219 | 1.72 | 1.99 | 0.114 | 0.378 | |
| 79 | 3.5 | 4.34 | 0.313 | 1.64 | 2.12 | 0.173 | 0.482 | |
| 80 | 15.4 | 2.79 | 0.434 | 1.88 | 2.16 | 0.246 | 0.705 | |
| 81 | 6.1 | 2.22 | 0.0544 | 0.569 | 1.61 | 0.0246 | 0.0943 | |
| 82 | 22.8 | 1.41 | 0.112 | 0.521 | 1.33 | 0.0505 | 0.177 | |
| 83 | 4.9 | 2.38 | 0.345 | 1.45 | 1.52 | 0.179 | 0.646 | |
| 84 | 2.7 | 5.28 | 0.0235 | 0.652 | 3.39 | ＜0.0195 | 0.0455 | |
| 85 | 4.0 | 2.04 | 0.137 | 0.742 | 0.921 | 0.0749 | 0.240 | |
| 86 | 20.9 | 3.97 | 0.608 | 1.78 | 1.96 | 0.372 | 0.949 | |
| 87 | 6.6 | 1.76 | 0.165 | 0.803 | 1.23 | 0.114 | 0.423 | |
| 88 | 27.8 | 2.01 | 0.446 | 1.48 | 1.76 | 0.327 | 1.01 | |
| 89 | 5.6 | ＞10.0 | 0.0761 | 7.18 | ＞10.0 | 0.0467 | 0.185 | |
| 90 | 1.2 | 0.750 | ＜0.0195 | 0.324 | 0.636 | ＜0.0195 | 0.0364 | |
| 91 | 1.3 | 0.769 | ＜0.0195 | 0.206 | 0.542 | ＜0.0195 | 0.0526 | |
| 92 | 1.5 | 3.48 | 0.0891 | 0.826 | 2.79 | 0.0493 | 0.120 | |
| 93 | 1.6 | 1.38 | 0.0552 | 0.659 | 1.41 | 0.0357 | 0.107 | |
| 94 | 2.1 | 5.04 | 0.143 | 1.54 | 2.82 | 0.0751 | 0.227 | |
| 95 | 1.2 | 5.08 | 0.0454 | 1.10 | 1.78 | 0.0239 | 0.0668 | |
| 96 | 2.7 | 3.04 | 0.126 | 0.268 | 2.61 | 0.158 | 0.281 |
[表12-4]
NT:未經試驗
| 97 | 3.9 | 3.21 | 0.295 | 0.852 | 2.46 | 0.187 | 0.285 | |
| 98 | 1.9 | 5.57 | 0.109 | 0.411 | 2.10 | 0.0628 | 0.105 | |
| 99 | 1.1 | 3.80 | 0.0626 | 0.187 | 1.84 | 0.0365 | 0.0562 | |
| 100 | 2.5 | ＞10.0 | 0.0236 | 0.137 | 5.94 | ＜0.0195 | 0.0598 | |
| 101 | 2.7 | 2.76 | 0.0563 | 0.216 | 2.03 | 0.0502 | 0.132 | |
| 102 | 2.7 | ＞10.0 | 0.0393 | 0.258 | ＞10.0 | 0.0271 | 0.0742 | |
| 103 | 1.4 | ＞10.0 | 0.028 | 0.13 | 8.00 | 0.032 | 0.073 | |
| 104 | 6.3 | ＞5.00 | 0.097 | 0.70 | ＞5.00 | 0.066 | 0.187 | |
| 105 | 8.0 | ＞5.00 | 0.156 | 1.63 | 3.37 | 0.129 | 0.285 | |
| 106 | 0.7 | NT | NT | NT | 0.435 | 0.0248 | 0.0597 | |
| 107 | 1.3 | NT | NT | NT | 4.91 | 0.0270 | 0.0647 | |
| 108 | 1.3 | NT | NT | NT | ＞5.00 | 0.0234 | 0.0622 | |
| 109 | 0.7 | NT | NT | NT | ＞5.00 | 0.0133 | 0.0312 | |
| 110 | 2.1 | NT | NT | NT | 1.60 | 0.0763 | 0.253 | |
| 111 | 42.3 | NT | NT | NT | 1.20 | 0.634 | 0.751 | |
| 112 | 0.8 | NT | NT | NT | 2.56 | 0.0265 | 0.995 | |
| 113 | 29.2 | NT | NT | NT | 1.66 | 0.0997 | 1.15 | |
| 114 | 1.5 | NT | NT | NT | 1.94 | 0.0440 | 0.143 | |
| 115 | 10.9 | NT | NT | NT | ＞5.00 | 0.222 | 0.974 | |
| 116 | 1.0 | NT | NT | NT | 1.00 | 0.0133 | 0.0592 | |
| 117 | 1.4 | NT | NT | NT | 1.56 | 0.0468 | 0.184 | |
| 118 | 1.0 | NT | NT | NT | 2.70 | 0.0254 | 0.127 | |
| 119 | 0.7 | NT | NT | NT | 0.859 | 0.0157 | 0.0637 | |
| 120 | 5.8 | NT | NT | NT | 2.16 | 0.225 | 0.729 | |
| 121 | 0.8 | NT | NT | NT | 0.894 | 0.0381 | 0.0495 | |
| 122 | 1.7 | NT | NT | NT | 2.27 | 0.232 | 0.236 | |
| 123 | 0.6 | NT | NT | NT | 1.69 | 0.0223 | 0.0284 | |
| 124 | 182.1 | NT | NT | NT | 4.82 | 0.624 | 0.922 | |
| 125 | 1.5 | NT | NT | NT | 3.75 | 0.0769 | 0.154 | |
| 126 | 7.5 | ＞10.0 | 0.257 | 5.03 | 8.84 | 0.137 | 0.396 | |
| 127 | 1.6 | 7.14 | 0.169 | 2.15 | 4.26 | 0.092 | 0.242 | |
| 128 | A | 18.4 | NT | NT | NT | ＞5.00 | 0.728 | 1.451 |
| 128 | B | 6.6 | NT | NT | NT | ＞5.00 | 0.201 | 0.501 |
| 129 | 5.5 | 5.21 | 0.0968 | 1.25 | 2.74 | 0.0378 | 0.104 | |
| 130 | 6.5 | 1.90 | 0.241 | 0.894 | NT | NT | NT |
[試驗例3-1]對MV-4-11細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將MV-4-11細胞以1×107
cells/head的比例移植至雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠的右側腹部皮下，17日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)，進行分組成各組6隻。MV-4-11細胞係購自ATCC。雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠係購自日本CLEA公司。自分組次日將實施例26之化合物以25、50、100mg/kg/日之用量設定，以1日1次，連續17日投予(qd×17)之日程經口投予。又，化合物係使懸浮於0.5%甲基纖維素(MC)而投予。於化合物非投予組，係作為溶媒而投予0.5%MC。自分組日至移植34日後(試驗結束日)為止，測定個體分別的推定腫瘤體積。
[試驗例3-2]對MV-4-11細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將MV-4-11細胞以1×107
cells/head的比例移植至雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠之右側腹部皮下，17日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)進行分組成各組6隻。MV-4-11細胞係購自ATCC。雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠係購自日本CLEA公司。自分組日將實施例25及27之化合物以12.5、25、50、100mg/kg/日之用量設定，以1日1次，連續18日投予(qd×18)之日程經口投予。又，化合物係使懸浮於0.5%MC而投予。於化合物非投予組，係作為溶媒而投予0.5%MC。自分組日至移植34日後(試驗結束日)為止，測定個體分別的推定腫瘤體積。
[試驗例3-3]對MV-4-11細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將MV-4-11細胞以1×107
cells/head的比例移植至雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠之右側腹部皮下，14日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)進行分組成各組6隻。M-V4-11細胞係購自ATCC。雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠係購自日本CLEA公司。自分組次日將實施例68、25及27之化合物以25、50、100 mg/kg/日之用量設定，以1日1次，連續17日投予(qd×17)之日程經口投予。又，化合物係使懸浮於0.5%MC而投予。於化合物非投予組，係作為溶媒而投予0.5%MC。自分組日至移植31日後(試驗結束日)為止，測定個體分別的推定腫瘤體積。
[試驗例3-4]對MV-4-11細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性評價
將MV-4-11細胞以1×107
cells/head的比例移植至雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠之右側腹部皮下，15日後基於推定腫瘤體積(長徑×短徑×短徑/2)進行分組成各組6隻。MV-4-11細胞係購自ATCC。雌性FOX CHASE SCID C.B.17/Icr-scid/scidJcl小鼠係購自日本CLEA公司。自分組次日將實施例60及67之化合物以25、50、100 mg/kg/日之用量設定，以1日1次，連續16日投予(qd×16)之日程經口投予。又，化合物係使懸浮於0.5%MC而投予。於化合物非投予組，係作為溶媒而投予0.5%MC。自分組日至移植32日後(試驗結束日)為止，測定個體分別的推定腫瘤體積。
試驗例3-1至3-4之對MV4;11細胞皮下移植模型的抗腫瘤活性係於各自之試驗結束日藉由下式而算出。
腫瘤增殖抑制率%=(1-TVCt/TVCc)×100
TVC=(試驗結束日之各個體腫瘤體積)-(分組日之各個體腫瘤體積)
TVCt：化合物投予組之TVC平均值
TVCc：化合物非投予組之TVC平均值
將試驗例3-1至3-4之結果示於表13。
[表13]
| 試驗例 | 實施例編號 | 投予日程 | 用量 | 推定腫瘤體積 (試驗結束日) | 腫瘤增殖 抑制率 | ||
| mg/kg/日 | 平均值 | ± | S.E. | (%) | |||
| 3-1 | 0.5%MC | qdx17 | - | 1137 | ± | 114 | |
| qdx17 | 25 | 250 | ± | 12 | 78.0 | ||
| 實施例26 | qdx17 | 50 | 0 | ± | 0 | 100 | |
| qdx17 | 100 | 0 | ± | 0 | 100 | ||
| 3-2 | 0.5%MC | qdx18 | - | 1383 | ± | 44 | |
| qdx18 | 12.5 | 926 | ± | 86 | 33.0 | ||
| 實施例25 | qdx18 | 25 | 250 | ± | 38 | 81.9 | |
| qdx18 | 50 | 0 | ± | 0 | 100 | ||
| qdx18 | 100 | 0 | ± | 0 | 100 | ||
| qdx18 | 25 | 335 | ± | 42 | 75.8 | ||
| 實施例27 | qdx18 | 50 | 30 | ± | 8 | 97.8 | |
| qdx18 | 100 | 0 | ± | 0 | 100 | ||
| 3-3 | 0.5%MC | qdx17 | - | 971 | ± | 21 | |
| qdx17 | 25 | 1151 | ± | 142 | 0 | ||
| 實施例68 | qdx17 | 50 | 559 | ± | 104 | 42 | |
| qdx17 | 100 | 31 | ± | 23 | 97 | ||
| qdx17 | 25 | 712 | ± | 82 | 27 | ||
| 實施例22 | qdx17 | 50 | 9 | ± | 4 | 99 | |
| qdx17 | 100 | 0 | ± | 0 | 100 | ||
| qdx17 | 25 | 616 | ± | 86 | 37 | ||
| 實施例23 | qdx17 | 50 | 31 | ± | 10 | 97 | |
| qdx17 | 100 | 0 | ± | 0 | 100 | ||
| 3-4 | 0.5%MC | qdx16 | - | 982 | ± | 103 | |
| qdx16 | 25 | 558 | ± | 79 | 43 | ||
| 實施例60 | qdx16 | 50 | 25 | ± | 11 | 97 | |
| qdx16 | 100 | 0 | ± | 0 | 100 | ||
| qdx16 | 25 | 896 | ± | 56 | 9 | ||
| 實施例67 | qdx16 | 50 | 381 | ± | 59 | 61 | |
| qdx16 | 100 | 0 | ± | 0 | 100 |
[試驗例4]細胞增殖抑制活性評價(NPM1變異株)
使用20%FBS添加MEM-alpha培養基作為人類AML細胞、OCI-AML3細胞之培養用培養基。細胞係購自德國微生物與细胞培養物保存中心(Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH(DSMZ))。利用Freedom EVO 150(Tecan Trading AG)將各藥劑(表14所示的各實施例化合物)稀釋調製後(自10mM至38nM為止以公比4，10濃度)，使用Echo555(Labcyte Inc.)，將藥劑以40 nL/孔播種於384孔組織培養用盤(#3712、Corning Inc.)各孔(最終濃度 10 μM至0.038 nM)。所製作之置入有的藥劑的平盤係至使用時為止保存於-30℃，於使用時解凍而使用。
以10%FBS RPMI1640培養液調製細胞之浮游液使成為50000個細胞/mL，接種(40 μL/孔)於置入有藥劑的平盤(第0日)。進一步培養7日。於藥劑添加當日(第0日)以及藥劑添加7日後(第7日)，將ATP測定用試藥(CellTiter-Glo(註冊商標、Promega股份有限公司)2.0 Assay、型號G9242、Promega Corporation)以10 μL/孔各添加於各孔。於底面黏貼黑色貼紙後，使用微盤攪拌脱泡裝置(機種名、Well Tornado・FK-62、榊電業股份有限公司)而攪拌(攪拌條件、公轉9、自轉7、12小時)。以微量盤讀取儀(機種名EnVision 2102-0010、PerkinElmer Co., Ltd.)之發光檢測器測定發光(cps)(N=4)。
作為細胞增殖抑制活性之指標而使用EXCEL2010 (Microsoft Corporation)算出50%抑制細胞增殖的濃度(GI50)。作為T/C%而算出將以自第0日至第7日為止之藥劑非添加組之細胞增殖設為100%時的藥劑添加組之細胞增殖。使用包夾50%抑制細胞增殖的濃度(T/C%=50%)的2點濃度及T/C%，利用GROWTH函數(指數回歸)而算出GI50
。
將試驗例4之結果示於表14。
[表14]
| 實施例編號 | GI50( nM)第7日 |
| 22 | 217 |
| 25 | 39 |
| 27 | 24 |
| 116 | 46 |
| 119 | 33 |
[試驗例5]分化誘導活性評價
於單離自C57BL6小鼠之骨髓的cKit陽性單核細胞中，藉由反轉錄病毒感染而導入人類MLL-AF9融合基因。藉由長期間液體培養病毒感染後之細胞而建立獲得異常增殖能的MLL-AF9過度表現AML樣細胞(MA9細胞)。作為培養用培養基，而使用無血清培養基(含有GlutaMax、P/S、10 ng/ml mIL-3、50 ng/mL mSCF及10 ng/mL人類抑癌蛋白M (Oncostatin M)的Stem Pro-34培養基)。
以培養液調製細胞之浮游液使成為12500個細胞/mL，以2 mL/孔接種於6孔組織培養用盤後，將藥劑(實施例25、27、26或22之化合物)以各種濃度(於實施例25及27之化合物，5 nM或20 nM，於實施例26之化合物，150 nM或300 nM，於實施例22之化合物，50 nM或100 nM)添加(2 μL/孔)(第0日)。於對照組，係添加DMSO使成為0.1%最終濃度(2 μL/孔)(第0日)。於培養7日後(第7日)回收細胞，以含有10%Mouse BD Fc Block(BD)的5%FBS/PBS於室溫封阻10分鐘後，添加各種抗體(Gr-1-FITC或CD117(cKit)-APC: Biolegend)使最終濃度成為0.4 μg/樣品，使於冰上反應30分鐘。之後，添加死細胞染色色素DAPI(0.2 mg/mL)使成為1 μL/樣品，使於冰上進一步於遮光下反應2分鐘。之後，利用NovoCyte流式細胞儀(LMS)測定細胞之各表面抗原的表現量。將獲得的數據以FlowJo software(Becton Dickinson)解析，將去除死細胞的活細胞中之各表面抗原表現細胞之比率圖表化。
將試驗例5之結果示於圖10及圖11。
圖10係將以實施例25、27、26及22之化合物處理7日後之活細胞中之骨髓細胞分化抗原Gr-1表現細胞的比率圖表化者。縱軸表示活細胞中之骨髓細胞分化抗原Gr-1表現細胞的比率，橫軸表示各化合物及各化合物之濃度(nM)。與對照組相比，各化合物皆使Gr-1陽性細胞的比率增加，故顯示此等之化合物具有分化誘導MA9細胞的作用。
圖11係將以實施例25、27、26及22之化合物處理7日後之活細胞中之cKit表現細胞的比率圖表化者。縱軸表示活細胞中之cKit表現細胞的比率，橫軸表示各化合物及各化合物之濃度(nM)。與對照組相比，各化合物皆使cKit陽性細胞的比率減少。cKit係與造血系統之前驅細胞之生存・分化・增殖的控制有關，尤其於骨髓細胞中之未成熟造血幹前驅細胞中可見多數表現。由圖10及圖11之結果，顯示此等化合物誘導MA9細胞之分化，使造血幹前驅細胞之比率減少。
[試驗例6]2藥劑併用所致的細胞增殖抑制活性評價
使用10%FBS添加RPMI1640培養基作為MOLM-13細胞之培養用培養基。細胞係購自美國菌種保存中心(ATCC)。以10%FBS RPMI1640培養液調製MOLM-13細胞之浮游液使成為25000個細胞/mL，接種於96孔盤(50 μL/孔)(第0日)。將實施例25之化合物以及其他之各種藥劑(AraC(Cytarabine(阿糖胞苷))、5Aza(Azacitidine(阿扎胞苷))或維奈托克)使用培養液而調製(實施例25之化合物：自最終濃度2500nM以公比4，5濃度；AraC：自最終濃度200nM以公比2，3濃度；5Aza：自最終濃度10000 nM以公比2，3濃度；維奈托克：自最終濃度156 nM以公比2，3濃度)，以各自25μL/孔添加於各孔，進一步培養7日。於藥劑添加當日(第0日)以及藥劑添加7日後(第7日)，將ATP測定用試藥(CellTiter-Glo (註冊商標、Promega股份有限公司)2.0 Assay、型號G9242、Promega Corporation)以50μL/孔各添加於各孔中。以平盤混合器(plate mixer)攪拌2分鐘後，於室溫靜置10分鐘以上。之後，以平盤讀取儀測定各孔之發光強度(N=4、機種名EnVision 2104 Multilabel Reader、PerkinElmer Co., Ltd.)。
對每一藥劑使用EXCEL2010 (Microsoft Corporation)，而將自第0日至第7日為止之藥劑非添加組之細胞增殖設為100%時的實施例25之化合物單劑處理、以及實施例25之化合物與其他之藥劑併用時之細胞增殖(%)圖表化。
圖12係呈示對人類AML細胞株MOLM-13細胞之活體外增殖之實施例25之化合物與5Aza之併用效果的圖。縱軸表示細胞之增殖(%)，橫軸表示實施例25之化合物之濃度(nM)。符號黑色圓圈表示實施例25之化合物單劑，符號黑三角形表示實施例25之化合物+5Aza(2.5 μM)、符號黑四角形表示實施例25化合物+5Aza(5 μM)、符號×表示實施例25之化合物+5Aza(10 μM)。誤差槓係表示SD。
圖13係呈示對人類AML細胞株MOLM-13細胞之活體外增殖之實施例25之化合物與AraC之併用效果的圖。縱軸表示細胞之增殖(%)，橫軸表示實施例25之化合物之濃度(nM)。符號黑色圓圈表示實施例25之化合物單劑，符號黑三角形表示實施例25之化合物+AraC(25nM)，符號黑四角形表示實施例25之化合物+AraC(50nM)，符號×表示實施例25之化合物+AraC(100nM)。誤差槓係表示SD。
圖14係呈示對人類AML細胞株MOLM-13細胞之活體外增殖之實施例25之化合物與維奈托克之併用效果的圖。縱軸表示細胞之增殖，橫軸表示實施例25之化合物之濃度(nM)。符號黑色圓圈表示實施例25之化合物單劑，符號黑三角形表示實施例25之化合物+維奈托克(39nM)，符號黑四角形表示實施例25之化合物+維奈托克(78nM)，符號×表示實施例25之化合物+維奈托克(156nM)。誤差槓表示SD。
由此等之結果，顯示實施例25化合物與各種藥劑之併用所致的AML細胞之增殖抑制效果的增強。
[試驗例7]細胞增殖抑制活性評價
作為各細胞之培養用培養基，使用10%FBS添加RPMI1640培養基(MOLM-13細胞(人類AML細胞)或者10%FBS添加IMDM培養基(K562細胞(人類CML細胞)、MV-4-11細胞(人類AML細胞))。
以各培養用培養基調製各細胞之浮游液使成為25000個細胞/mL(K562、MOLM-13)或50000個細胞/mL(MV-4-11)，接種(50μL/孔)於96孔盤(第0日)。於各孔中以50μL/孔各添加各濃度之藥劑(實施例131之化合物)之溶液(MV-4-11及MOLM-13：自最終濃度1 μM以公比3，9濃度；K562：自最終濃度10 μM以公比3，9濃度)或含有0.2% DMSO的增殖用培養基，進一步培養7日。於藥劑添加當日(第0日)以及藥劑添加7日後(第7日)，以100 μL/孔於各孔中添加ATP測定用試藥(CellTiter-Glo(註冊商標、Promega股份有限公司)2.0 Assay、型號G9241、Promega Corporation)。以平盤混合器攪拌2分鐘後，於室溫靜置10分鐘以上。之後，以平盤讀取儀測定各孔之發光強度(N=6、機種名EnVision 2104 Multilabel Reader、PerkinElmer Co., Ltd.)。
作為細胞增殖抑制活性之指標而使用EXCEL2010 (Microsoft Corporation)算出50%抑制細胞增殖的濃度(GI50
)。作為T/C%而算出將以第0日至第7日為止之藥劑非添加組(DMSO組)之細胞增殖設為100%時的藥劑添加組之細胞增殖。作為GI50
而藉由Sigmoid Emax模型算出50%抑制細胞增殖的濃度(T/C%=50%)。以藉由Sigmoid Emax模型的解析而未集合的情形(K562細胞)，係以使用了包夾50%的2濃度之細胞生存率的直線回歸而算出GI50
。本試驗中的實施例131之化合物之GI50
，係於MV-4-11細胞中為1.97 nM，於MOLM-13細胞中為10.1 nM，於K562細胞中為9110 nM。
[產業上之利用可能性]
本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，因對於多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用顯示抑制的作用，而可使用於下述疾病之治療及/或預防，該疾病係依存於對多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用的抑制作用者。具體而言，本發明之通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽係有用於作為癌症或糖尿病之治療及/或預防藥，適合地為骨髓異型性症候群、血癌、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌、或兒童神經膠質瘤之治療及/或預防藥，更適合地為白血病之治療及/或預防藥。
無。
圖1為實施例131所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖2為實施例132所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖3為實施例133所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖4為實施例134所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖5為實施例135所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖6為實施例136所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖7為實施例137所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖8為實施例138所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖9為實施例139所獲得的結晶之粉末X射線繞射圖。圖之縱軸係表示以計數/秒(cps)為單位的繞射強度(Intensity)，橫軸係表示繞射角度2θ的值。
圖10為將以實施例25、27、26及22之化合物處理7日後的活細胞中之骨髓細胞分化抗原Gr-1表現細胞的比例圖表化者。於縱軸表示活細胞中之骨髓細胞分化抗原Gr-1表現細胞的比例，於橫軸表示各化合物及各化合物之濃度(nM)。
圖11為將以實施例25、27、26及22之化合物處理7日後的活細胞中之cKit表現細胞的比例圖表化者。於縱軸表示活細胞中之cKit表現細胞的比例，於橫軸表示各化合物及各化合物之濃度(nM)。
圖12為顯示實施例25之化合物與5Aza對人類AML細胞株MOLM-13細胞之活體外增殖的併用效果的圖。縱軸表示細胞之增殖(%)，橫軸表示實施例25之化合物的濃度(nM)。符號黑色圓圈係表示實施例25之化合物單劑，符號黑三角形係表示實施例25之化合物+5Aza(2.5μM)，符號黑四角形係表示實施例25化合物+5Aza(5μM)，符號×係表示實施例25之化合物+5Aza (10μM)。誤差槓係表示SD。
圖13為顯示實施例25之化合物與AraC對人類AML細胞株MOLM-13細胞之活體外增殖的併用效果的圖。縱軸表示細胞之增殖(%)，橫軸表示實施例25之化合物的濃度(nM)。符號黑色圓圈係表示實施例25之化合物單劑，符號黑三角形係表示實施例25之化合物+AraC(25nM)，符號黑四角形係表示實施例25之化合物+AraC(50nM)，符號×係表示實施例25之化合物+AraC(100nM)。誤差槓係表示SD。
圖14為顯示實施例25之化合物與維奈妥拉對人類AML細胞株MOLM-13細胞之活體外增殖的併用效果的圖。縱軸表示細胞之增殖，橫軸顯示實施例25之化合物的濃度(nM)。符號黑色圓圈係表示實施例25之化合物單劑，符號黑三角形係表示實施例25之化合物+維奈妥拉(39nM)，符號黑四角形係表示實施例25之化合物+維奈妥拉(78nM)，符號×係表示實施例25之化合物+維奈妥拉(156nM)。誤差槓係表示SD。
[發明之效果]
本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽係對多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用顯示抑制作用。即，藉由將含有本發明之化合物或其藥學上可容許的鹽及藥學上可容許的載體的醫藥組成物投予哺乳動物(人、牛、馬、或豬等)或鳥類(雞等)，可用於依存於多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用的疾病之治療及/或預防。就依存於多發性內分泌腺瘤蛋白及MLL蛋白質之相互作用的疾病而言，可列舉例如，癌症或糖尿病。就癌症而言，可列舉例如，血癌、骨髓化生不良症候群、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌、或兒童神經膠質瘤，適合地為血癌。更適合地可列舉急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴性白血病(ALL)。
無。
Claims (71)
- 一種下述通式(1)所表示的化合物或其藥學上可容許的鹽，[式中， 虛線的圓表示環為芳香族， R1 及R2 各自獨立表示氫原子或C1-6 烷基， R3 及R4 之任一者表示氫原子、羥基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、或
唑基， R3 及R4 之另一者表示氫原子、羥基、鹵素原子、或C1-6 烷氧基， R5 表示氫原子、C1-6 烷基、或羥基C1-6 烷基， R6 表示氫原子、C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、胺基、或C1-6 烷基胺基， R7 及R8 係與R7 所結合的碳原子及R8 所結合的碳原子一起形成下述式(2A)至(2C)之任一者，(式中， 虛線的圓表示環為芳香族， a所表示的碳原子表示R8 所結合的碳原子， b所表示的碳原子係表示R7 所結合的碳原子， X表示CH或氮原子， R9 表示鹵C1-6 烷基、C3-8 環烷基、C3-8 環烷基C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷基、或氧呾基)， 或R7 為氫原子，且R8 表示下述式(3)，
(式中， ＊表示結合鍵， R10 表示二(C1-6 烷基)胺甲醯基、(C1-6 烷基)嘧啶基、(C1-6 烷基)苯基、或(C1-6 烷基)吡唑基， R11 表示氫原子或鹵素原子， R12 表示鹵素原子)， m表示1或0， n表示1或2， 環Q1 表示可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環(該芳香族環係可具有1或2個獨立選自下述A群組的取代基)、於環內具有1或2個獨立選自包含氮原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環(該芳香族雜環係可具有1個獨立選自下述A群組的取代基)、可具有1個獨立選自下述A群組的取代基之C3-8 環烷環、可具有1個獨立選自下述A群組的取代基之C4-8 環烯環、於環內具有1個氮原子之4至8員飽和雜環(該飽和雜環係可具有1個獨立選自下述A群組的取代基)、或於環內具有1個氮原子之9員的二環性芳香族雜環(該二環性芳香族雜環係可具有1或2個獨立選自下述B群組的取代基)， W表示下述式(4A)或(4B)：
(式中， ＊表示結合鍵， 環Q2 表示可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環(該芳香族環係可具有1至3個獨立選自下述C群組的取代基)、於環內具有2個氮原子之6員芳香族雜環(該芳香族雜環係可具有1至3個獨立選自下述C群組的取代基)、於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子、氧原子及硫原子之群組的雜原子之5員芳香族雜環(該芳香族雜環係可具有1個獨立選自下述C群組的取代基)、於環內具有1至3個獨立選自包含氮原子及氧原子之群組的雜原子之9或10員的二環性芳香族雜環或部分不飽和雜環(該二環性芳香族雜環或部分不飽和雜環係可具有1或2個獨立選自下述D群組的取代基)、於環內具有1或2個獨立選自包含氧原子及氮原子之群組的雜原子之5至8員飽和雜環(該飽和雜環係可具有1個獨立選自下述E群組的取代基)、或可具有1個獨立選自下述E群組的取代基之C3-8 環烷環， 環Q3 表示於環內具有1個氮原子或氧原子之4至8員飽和雜環(該飽和雜環係可具有1個C1-6 烷基磺醯基)或可於環內具有1個氮原子之6員芳香族環(該芳香族環係可具有1個獨立選自下述F群組的取代基)， Y表示單鍵或氧原子， Z表示單鍵、氧原子、-NH-、-SO2 -、C1-6 伸烷基、＊-R13 -NHC(=O)-＊＊、＊-R14 -O-＊＊、或＊-R15 -NH-＊＊(其中，＊係與環Q2 鍵結，＊＊係與環Q1 鍵結)， R13 、R14 及R15 各自獨立表示C1-6 伸烷基)]； A群組：鹵素原子、羥基、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷氧基、乙烯基磺醯基胺基(C1-6 烷基)胺甲醯基、丙-2-烯醯基胺基(C1-6 烷基)胺甲醯基 B群組：氰基、C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基 C群組：鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基(C1-6 烷基磺醯基)胺基、氰基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷氧基、C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基、二(C1-6 烷基)胺磺醯基、C1-6 伸烷二氧基、(C1-6 烷基)胺甲醯基、羥基C1-6 烷基、2-C3-6 烯醯基胺基、C1-6 烷基(2-C3-6 烯醯基)胺基、羥基、側氧基、(2 H3 )甲氧基、雙[(2 H3 )甲基]胺基 D群組：鹵素原子、C1-6 烷基、C1-6 烷基磺醯基 E群組：側氧基、羥基、C1-6 烷氧基 F群組：鹵素原子、C1-6 烷氧基。
- 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 為氫原子或甲基。
- 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 為氫原子。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R2 為氫原子或甲基。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R2 為氫原子。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(5A)或(5B)之任一者：[式中， ＊係與R2 所鍵結的氮原子鍵結， ＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結， R16 表示氫原子、鹵素原子、羥基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、
唑-2-基、或C1-6 烷氧基， R17 表示氫原子或鹵素原子， R18 表示C1-6 烷氧基]。 - 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(6A)或(6B)之任一者：[式中， ＊係與R2 所鍵結的氮原子鍵結， ＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結， R19 表示氫原子、羥基、二甲基胺甲醯基、
唑-2-基、或甲氧基]。 - 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(7A)：[式中， ＊係與R2 所鍵結的氮原子鍵結， ＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結， R20 表示氫原子或羥基， R21 表示氫原子、羥基、或C1-6 烷氧基]。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(8A)至(8E)之任一者：[式中， ＊係與R2 所鍵結的氮原子鍵結， ＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結， R22 表示氫原子、羥基或甲氧基， R23 表示羥基或甲氧基， R24 表示氫原子或羥基]。
- 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中於式(1)，下述式(5)所表示的部分表示下述式(9A)至(9C)之任一者：[式中， ＊係與R2 所鍵結的氮原子鍵結， ＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5 為氫原子、甲基、乙基、或2-羥基乙基。
- 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R5 為甲基。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R6 為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起形成下述式(10A)：[式中， 虛線的圓表示環為芳香族， a所表示的碳原子表示R8 所鍵結的碳原子， b所表示的碳原子表示R7 所鍵結的碳原子]。
- 如請求項1至13中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R7 為氫原子，且R8 表示下述式(11A)或(11B)：[式中， ＊表示結合鍵， R25 表示二異丙基胺甲醯基、4-異丙基嘧啶-5-基、2-異丙基苯基、或1-異丙基吡唑-5-基， R26 表示二異丙基胺甲醯基]。
- 如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中環Q1 表示下述(i)至(vii)之任一者： (i)可具有1或2個獨立選自上述A群組的取代基的苯環； (ii)可具有1或2個獨立選自上述A群組的取代基的吡啶環； (iii)1,3-噻唑環或吡唑環(該1,3-噻唑環或吡唑環係可具有1個獨立選自上述A群組的取代基)； (iv)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烷環； (v)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的環己烯環； (vi)可具有1個獨立選自上述A群組的取代基的哌啶環；或 (vii)可具有1或2個獨立選自上述B群組的取代基的吲哚環。
- 如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中m為1， 環Q1 表示下述式(12A)至(12H)之任一者：[式中， ＊係與Z鍵結， ＊＊係與R1 所鍵結的碳原子鍵結， R27 表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷氧基、或C1-6 烷基， J表示氮原子或CR29 ， R29 表示鹵素原子， R28 表示氫原子或C1-6 烷基]。
- 如請求項1至15中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中m為1， 環Q1 表示下述式(13A)或(13B)：[式中， ＊係與Z鍵結， ＊＊係與R1 所鍵結的碳原子鍵結， R30 表示氫原子、氟原子、甲基、或甲氧基]。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中環Q2 表示下述(i)至(vii)之任一者： (i)可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基的苯環； (ii)可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基的吡啶環； (iii)嗒環、吡環、或嘧啶環(該嗒環、吡環、或嘧啶環係可具有1至3個獨立選自上述C群組的取代基)； (iv)吡唑環、咪唑環、1,3-噻唑環、1,3-唑環、或4H-1,2,4-三唑環(該吡唑環、咪唑環、1,3-噻唑環、1,3-唑環、或4H-1,2,4-三唑環係可具有1個獨立選自上述C群組的取代基)； (v)異喹啉環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、或吲哚啉環(該異喹啉環、吲唑環、苯并咪唑環、1H-吡咯并[2,3-c]吡啶環、1H-吡咯并[3,2-c]吡啶環、呋喃并[3,2-b]吡啶環、1H-吡唑并[3,4-c]吡啶環、或吲哚啉環係可具有1或2個獨立選自上述D群組的取代基)； (vi)吡咯啶環、哌啶環、啉環、或氮環(該吡咯啶環、哌啶環、啉環、或氮環係可具有1個獨立選自上述E群組的取代基)；或 (vii)可具有1個獨立選自上述E群組的取代基的環己烷環。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4A)； 環Q2 表示下述式(14A)至(14F)之任一者：[式中， ＊表示結合鍵， T表示CH或氮原子， R31 表示氫原子、C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷氧基、或(2 H3 )甲氧基， R32 表示氫原子、C1-6 烷基、鹵素原子、C1-6 烷氧基、氰基、二(C1-6 烷基)胺基、鹵C1-6 烷基、C1-6 烷基胺基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷氧基C1-6 烷氧基、鹵C1-6 烷氧基、羥基C1-6 烷基、C1-6 烷基(2-C3-6 烯醯基)胺基、(2 H3 )甲氧基、或雙[(2 H3 )甲基]胺基， 或 R31 及R32 係R31 及R32 成為一體而形成伸乙烷二氧基， R33 及R35 各自獨立表示氫原子、鹵素原子、C1-6 烷氧基、C1-6 烷基(C1-6 烷基磺醯基)胺基、(C1-6 烷基)胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺磺醯基、2-C3-6 烯醯基胺基、或C1-6 烷基磺醯基C1-6 烷基， R34 表示氫原子或鹵素原子， R36 表示鹵素原子， R37 表示C1-6 烷氧基， R38 表示鹵素原子， R39 表示C1-6 烷基或C1-6 烷基磺醯基， R40 表示C1-6 烷基或C1-6 烷基磺醯基， U1 表示CH或氮原子， U2 表示CR41 或氮原子， R41 表示氫原子或鹵素原子]。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4A)； 環Q2 表示下述式(15A)至(15C)之任一者：[式中， ＊表示結合鍵， R42 表示甲基、氯原子、甲氧基、氰基、二甲基胺基、或雙[(2 H3 )甲基]胺基， R43 表示甲氧基或(2 H3 )甲氧基， R44 表示氯原子、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二氟甲氧基、或(2 H3 )甲氧基]。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4A)； 環Q2 表示下述式(16A)至(16G)之任一者：[式中，＊表示結合鍵]。
- 如請求項1至18中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)； 環Q2 表示下述式(17A)或(17B)：[式中， ＊係與Y鍵結， ＊＊係與Z鍵結]。
- 如請求項1至19及23中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)； 環Q3 表示下述式(18A)至(18D)之任一者：[式中， ＊表示結合鍵， R45 表示氫原子或鹵素原子， R46 表示C1-6 烷基磺醯基， V表示氮原子或CH]。
- 如請求項1至19及23中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)； 環Q3 為苯基、氮呾-1-基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、四氫哌喃-3-基、或1-甲基磺醯基-4-哌啶基。
- 如請求項1至19及23至25中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中W表示上述式(4B)； Y為單鍵或氧原子。
- 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Z為單鍵、-NH-、氧原子、-SO2 -、-CH2 -、＊-CH2 -NHC(=O)-＊＊、＊-CH2 CH2 -O-＊＊、或＊-CH2 -NH-＊＊(其中，＊係與環Q2 鍵結，＊＊係與環Q1 鍵結)。
- 如請求項1至26中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中Z為單鍵。
- 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 為氫原子； R2 為氫原子； 下述式(5)所表示的部分表示下述式(9A)至(9C)之任一者；[式中， ＊係與R2 所鍵結的氮原子鍵結， ＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]， R5 為甲基； R6 為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基； R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起形成下述式(10A)，
[式中， 虛線的圓表示環為芳香族， a所表示的碳原子表示R8 所鍵結的碳原子， b所表示的碳原子表示R7 鍵結的碳原子]， 或 R7 為氫原子，且R8 表示下述式(11A)或(11B)；
[式中， ＊表示結合鍵， R25 表示二異丙基胺甲醯基、4-異丙基嘧啶-5-基、2-異丙基苯基、或1-異丙基吡唑-5-基， R26 表示二異丙基胺甲醯基]， m為1； 環Q1 表示下述式(13A)或(13B)；
[式中， ＊係與Z鍵結， ＊＊係與R1 所鍵結的碳原子鍵結， R30 表示氫原子、氟原子、甲基、或甲氧基]， W表示上述式(4A)，且環Q2 表示下述式(15A)至(15C)之任一者，
[式中， ＊表示結合鍵， R42 表示甲基、氯原子、甲氧基、氰基、二甲基胺基、或雙[(2 H3 )甲基]胺基， R43 表示甲氧基或(2 H3 )甲氧基， R44 表示氯原子、甲氧基、甲氧基乙氧基、二甲基胺基、二氟甲氧基、或(2 H3 )甲氧基]， 或 W表示上述式(4B)，且環Q2 表示下述式(17A)或(17B)，
[式中， ＊係與Y鍵結， ＊＊係與Z鍵結]， 環Q3 為苯基、氮呾-1-基、3-吡啶基、6-氯-3-吡啶基、四氫哌喃-3-基、或1-甲基磺醯基-4-哌啶基， Y為單鍵或氧原子； Z為單鍵。
- 如請求項1之化合物或其藥學上可容許的鹽，其中R1 為氫原子； R2 為氫原子； 下述式(5)所表示的部分表示下述式(9A)至(9C)之任一者；[式中， ＊係與R2 所鍵結的氮原子鍵結， ＊＊係與R5 所鍵結的氮原子鍵結]， R5 為甲基，； R6 為氫原子、甲基、氯原子、甲氧基、胺基、或甲基胺基； R7 及R8 係與R7 所鍵結的碳原子及R8 所鍵結的碳原子一起而形成下述式(10A)；
[式中， 虛線的圓表示環為芳香族， a所表示的碳原子表示R8 所鍵結的碳原子， b所表示的碳原子表示R7 所鍵結的碳原子]， m為1； 環Q1 表示下述式(13A)或(13B)；
[式中， ＊係與Z鍵結， ＊＊係與R1 所鍵結的碳原子鍵結， R30 表示氫原子、氟原子、甲基、或甲氧基]， W表示上述式(4A)； 環Q2 表示下述式(16A)至(16G)之任一者；
[式中，＊表示結合鍵]， Z為單鍵。
- 一種選自下述群組之任一者之化合物或其藥學上可容許的鹽， 5-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-3-甲氧基吡啶-2-甲腈、 (1R,2S,4R)-4-[({4-[1-(甲烷磺醯基)-1H-吲唑-4-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5-甲氧基-6-甲基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[2-(甲基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(6-氯-5-甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 2-[(4-{[(1S,2R,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-羥基環戊基](甲基)胺基}嘧啶-5-基)氧基]-5-氟-N,N-二(丙烷-2-基)苯甲醯胺、 (1R,2S,4R)-2-{[2-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)環戊烷-1-醇、 (1R,3S)-N3 -{[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}-N1 -甲基-N1 -[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]環戊烷-1,3-二胺、 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 6-[4-({[(1R,3R,4S)-3-羥基-4-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊基]胺基}甲基)苯基]-4-甲氧基嗒-3-甲腈、 (1S,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-[({4-[5-甲氧基-6-(2-甲氧基乙氧基)嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(4，5-二甲氧基吡啶-2-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二甲基胺基)-5-甲氧基吡啶-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-[({4-[6-(二氟甲氧基)-5-甲氧基嗒-3-基]苯基}甲基)胺基]-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2 H3 )甲基氧基]嗒-3-基}苯基)甲基]胺基}-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-({[4-(6-{雙[(2 H3 )甲基]胺基}-5-甲氧基吡啶-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇、 (1R,2S,4R)-4-{[(4-{5,6-雙[(2 H3 )甲基氧基]嗒-3-基}苯基)甲基]胺基}-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇或其藥學上可容許的鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 苯磺酸鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 順丁烯二酸鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇或其藥學上可容許的鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 黏液酸鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 己二酸鹽。
- 一種如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.66±0.2、7.02±0.2、14.10±0.2、16.68±0.2、17.46±0.2、18.68±0.2、21.34±0.2、24.52±0.2、25.54±0.2、28.22±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 苯磺酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自10.92±0.2、11.70±0.2、12.40±0.2、15.00±0.2、17.38±0.2、18.16±0.2、22.18±0.2、22.62±0.2、23.86±0.2、24.20±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 順丁烯二酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.64±0.2、7.02±0.2、7.46±0.2、11.14±0.2、14.04±0.2、16.76±0.2、18.54±0.2、19.76±0.2、21.26±0.2、22.62±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{甲基[6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基]胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.80±0.2、7.94±0.2、9.66±0.2、11.56±0.2、14.56±0.2、17.62±0.2、18.14±0.2、20.46±0.2、21.36±0.2、24.46±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自7.14±0.2、8.76±0.2、12.26±0.2、14.30±0.2、17.52±0.2、23.40±0.2、24.40±0.2、24.86±0.2、25.34±0.2及25.90±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 反丁烯二酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自8.06±0.2、12.22±0.2、12.52±0.2、15.14±0.2、17.54±0.2、18.56±0.2、20.08±0.2、23.48±0.2、24.28±0.2及25.00±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 黏液酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自6.56±0.2、9.44±0.2、9.94±0.2、13.20±0.2、18.22±0.2、18.86±0.2、19.60±0.2、22.68±0.2、25.10±0.2及28.70±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 己二酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自5.88±0.2、6.20±0.2、9.18±0.2、10.34±0.2、12.50±0.2、13.70±0.2、15.66±0.2、17.82±0.2、18.48±0.2及22.16±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種結晶，其係如請求項1之(1R,2S,4R)-4-({[4-(5,6-二甲氧基嗒-3-基)苯基]甲基}胺基)-2-{[2-甲氧基-6-(2,2,2-三氟乙基)噻吩并[2,3-d]嘧啶-4-基](甲基)胺基}環戊烷-1-醇 琥珀酸鹽之結晶，其於以銅之Kα射線(λ=1.54埃)之照射所獲得的粉末X射線繞射圖中，於選自4.60±0.2、6.60±0.2、7.74±0.2、8.02±0.2、9.26±0.2、11.16±0.2、12.00±0.2、12.44±0.2、13.22±0.2及19.66±0.2的繞射角度(2θ)，至少具有5個波峰。
- 一種對選自包含MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、及MLL部分串接重複蛋白質之群組的1種以上之蛋白質與多發性內分泌腺瘤蛋白之相互作用的抑制劑，其以如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶作為有效成分。
- 一種醫藥組成物，其含有如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶、及藥學上可容許的載體。
- 如請求項52之醫藥組成物，其用於治療及/或預防可藉由抑制選自包含MLL1、MLL2、MLL融合蛋白質、及MLL部分串接重複蛋白質之群組的1種以上之蛋白質與及多發性內分泌腺瘤蛋白之相互作用而治療及/或預防的疾病。
- 如請求項52之醫藥組成物，其用於糖尿病之治療及/或預防。
- 如請求項52之醫藥組成物，其用於癌症之治療。
- 如請求項55之醫藥組成物，其中癌症為血癌、前列腺癌、乳癌、肝細胞癌、或兒童神經膠質瘤。
- 如請求項55之醫藥組成物，其中癌症為血癌。
- 如請求項57之醫藥組成物，其中血癌為急性骨髓性白血病(AML)或急性淋巴性白血病(ALL)。
- 一種糖尿病之治療及/或預防方法，其特徵為投予如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶。
- 一種癌症之治療方法，其特徵為投予如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶。
- 如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶，其係用以用於癌症之治療。
- 一種如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶之用途，其係用於製造用以治療癌症之醫藥。
- 如請求項57之醫藥組成物，其中血癌為具有NPM1變異的急性骨髓性白血病(AML)。
- 如請求項52、53、55至58及63中任一項之醫藥組成物，其係選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶組合而投予。
- 如請求項64之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶係各自作為不同製劑之有效成分而被含有，且於同時或不同時間被投予。
- 如請求項64之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑、與如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶係含於單一製劑中。
- 如請求項64至66中任一項之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為維奈妥拉(venetoclax)。
- 如請求項64至66中任一項之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為阿扎胞苷(azacitidine)。
- 如請求項64至66中任一項之醫藥組成物，其中選自包含Bcl-2抑制劑、DNA甲基轉移酶抑制劑及嘧啶代謝拮抗劑之群組的1種之藥劑為阿糖胞苷(cytarabine)。
- 一種用以分化誘導白血病細胞之組成物，其特徵為含有如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶。
- 一種用以分化誘導白血病細胞之方法，其特徵為投予如請求項1至41中任一項之化合物或其藥學上可容許的鹽或如請求項42至50中任一項之結晶。
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