TWI818929B - 整合應激路徑之調節劑 - Google Patents

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馬瑞那 Ａ 普利烏希奇福
珍妮佛 Ｍ 佛斯特
芸頌 童
勞倫斯 A 布雷克
向東 徐
雷 施
擎威 張
鍾勝元
兆明 熊
瑞姆茲 法拉 史威斯
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凱斯林 穆羅斯基
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Abstract

本文提供可用於調節整合應激反應(ISR)及用於治療相關疾病、病症及病況之化合物、組成物及方法。

Description

整合應激路徑之調節劑
在後生動物中，各種應激信號在共同效應子，即轉譯起始因子eIF2α之絲胺酸51處會聚於單一磷酸化事件。該步驟在哺乳動物細胞中利用四種eIF2α激酶進行：響應於內質網(ER)中未摺疊蛋白質之積累的PERK、響應於胺基酸饑餓及紫外光之GCN2、響應於病毒感染及代謝應激之PKR及響應於血色素缺乏之HRI。此信號傳導路徑集合稱為「整合應激反應」(integrated stress response，ISR)，因為該等路徑會聚於同一分子事件。eIF2α磷酸化使轉譯減弱，且使得細胞能對抗不同應激(Wek,R.C.等人Biochem Soc Trans(2006)34(Pt 1)：7-11)。
eIF2(包含三個次單元，即α、β及γ)結合GTP及起始子Met-tRNA形成三元複合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，該複合物又與40S核糖體次單元締合，掃描mRNA之5’UTR以選出起始AUG密碼子。在α次單元磷酸化後，eIF2變為其GTP交換因子(GEF)之競爭性抑制劑，即eIF2B(Hinnebusch,A.G.及Lorsch,J.R.Cold Spring Harbor Perspect Biol(2012)4(10))。磷酸化之eIF2緊密且無效結合至eIF2B阻止eIF2複合物裝載GTP，由此阻斷三元複合物形成並減少轉譯起始(Krishnamoorthy,T.等人，Mol Cell Biol(2001)21(15)：5018-5030)。由於eIF2B之含量低於eIF2，故總eIF2中僅一小部分磷酸化對細胞中之eIF2B活性具有巨大影響。
eIF2B係一個複雜的分子機器，由eIF2B1至eIF2B5五個不同次單元組成。eIF2B5催化GDP/GTP交換反應且連同部分同源之次單元eIF2B3一起構成「催化核心」(Williams,D.D.等人，J Biol Chem(2001)276：24697-24703)。其餘三個次單元(eIF2B1、eIF2B2及eIF2B4)亦彼此高度同源且形成「調控性次複合物」，為eIF2B之受質eIF2提供結合位點(Dev,K.等人，Mol Cell Biol(2010)30：5218-5233)。eIF2中GDP與GTP交換受其專用鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)eIF2B催化。eIF2B在細胞中以八聚體(B12 B22 B32 B42 B52)或以兩個五聚體之二聚體形式存在(Gordiyenko,Y.等人，Nat Commun(2014)5：3902；Wortham,N.C.等人，FASEB J(2014)28：2225-2237)。分子如ISRIB與eIF2B二聚體相互作用並使該二聚體構形穩定，由此增強固有GEF活性且使細胞對eIF2α之細胞磷酸化作用不敏感(Sidrauski,C.等人，eLife(2015)e07314；Sekine,Y.等人，Science(2015)348：1027-1030)。因此，可調節eIF2B活性之小分子治療劑可能使UPR之PERK分支以及整個ISR衰減，並因此可用於預防及/或治療各種疾病，諸如神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病。
本發明之特徵在於用於調節eIF2B(例如活化eIF2B)及使ISR信號傳導路徑衰減之化合物、組成物及方法。在一些實施例中，本發明之特徵在於一種eIF2B調節劑(例如eIF2B活化劑)，其包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。在其他實施例中，本發明之特徵在於使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療疾病或病症，例如神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、肌 肉骨骼疾病、代謝疾病或與eIF2B或ISR路徑(例如eIF2路徑)中之成分之功能減退相關之疾病或病症的方法。
在一個態樣中，本發明之特徵在於一種式(I)化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0003-2
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中D係橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基、橋連雙環環烯基或立方烷基，其中各橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基、橋連雙環環烯基或立方烷基視情況經1-4個RX基團取代；且其中若該橋連雙環雜環基含有可取代氮部分，則該可取代氮部分可視情況經RN1取代；L1及L2各自獨立地為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、2-7員伸雜烷基、O或NRC，其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RL取代；R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、矽烷氧基-C2-C6烷基、G1-O-C2-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基或C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基；各RL獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD及G2；或2個偕位RL基團連同其所連接之碳一起形成環丙基部分；RN1係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、鹵基-C2-C6烷基、胺基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6 烷基HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、苯氧基-C1-C6烷基(其中苯氧基視情況經1-3個鹵素取代)、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD及-S(O)2RD；A及W各自獨立地為芳基或5-6員雜芳基，其中各苯基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RY取代；各RX獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、=CHC(O)ORD、=CHC(O)OH、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD及G2；或2個偕位RX基團連同其所連接之碳一起形成氧雜環丙烷部分；各RY獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、O-C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD及G1；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成3-7員稠合環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環視情況經1-5個RX取代的；各G1及G2獨立地為C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基，其中各C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基視情況經1-3個RZ取代；各RZ獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD及-S(O)2RD；各RA獨立地為氫、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；RB及RC各自獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；RB及RC連同其所連接之原子一起形成視情況經1-3個RZ取代之 3-7員雜環基環；各RCC獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、(CO)-C1-C6烷基-OH、(CO)-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基及4-6員雜環基；其中該雜環基可視情況經1-3個RZ取代；各RD獨立地為C1-C6烷基、2-7員雜烷基、羥基-C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基，其中各C1-C6烷基、2-7員雜烷基、羥基-C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基視情況經1-5個RG取代；各RE獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；各RF獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基；各RG獨立地為芳基或5-6員雜芳基，其中各芳基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RH取代；各RH獨立地為C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；m在RF係氫或C1-C6烷基時為1，在RF係C1-C6烷基時為3，或在RF係鹵基時為5；t係0或1；且s係0或1。
在一些實施例中，D係橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係橋連5-8員雙環環烷基或雜環基、或立方烷基，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自立方烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.2]辛-2-烯、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷或2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自立方烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.1.1]己烷或雙環[3.1.1]庚烷，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0005-3
Figure 107139020-A0202-12-0006-4
、
Figure 107139020-A0202-12-0006-5
、
Figure 107139020-A0202-12-0006-7
或
Figure 107139020-A0202-12-0006-8
。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0006-9
Figure 107139020-A0202-12-0006-10
、
Figure 107139020-A0202-12-0006-11
、
Figure 107139020-A0202-12-0006-14
或
Figure 107139020-A0202-12-0006-15
。在一些實施例中，D經1個或2個RX取代。在一些實施例中，RX獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、=CHC(O)OH、=CHC(O)ORD、NRBRC、NRBRCC或G2；或2個偕位RX基團連同其所連接之碳一起形成氧雜環丙烷部分。在一些實施例中，RX獨立地為CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2OH、-O-CH2-O-CH3、CH2CH2OH、側氧基、氟、溴、OH、氰基、OCH3、NH2、N(H)CH2CF3、N(H)CH2CH2OH、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OH、N(CH3)CH2CO2H、N(CH3)CH2CH2CO2H、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、C(O)OCH3、OC(O)RD、-C(O)CH3、 =CHC(O)OH、=CHC(O)OCH2CH3、-SCH3、
Figure 107139020-A0202-12-0007-16
、
Figure 107139020-A0202-12-0007-17
、
Figure 107139020-A0202-12-0007-18
及
Figure 107139020-A0202-12-0007-19
。在一些實施例中，G2係芳基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，G2係噁二唑基或四唑基。
在一些實施例中，D經0個RX取代。在一些實施例中，D係
Figure 107139020-A0202-12-0007-20
在一些實施例中，L1及L2中之至少一個獨立地為視情況經1-5個RL取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2之一獨立地為C1-C6伸烷基或C2-C6伸烯基且L1及L2中之另一個獨立地為2-7員伸雜烷基，且其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基及2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RL取代。
在一些實施例中，各RL獨立地為C1-C6烷基、OH、側氧基、-C(O)RD、氰基、HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、-C(O)OH、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、羥基-C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷氧基。各RL獨立地為CH3、側氧基或C(O)CH3。
在一些實施例中，L1及L2各自獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、CH2C(O)-*、O-CH2CH2*、CH2N(CH2CO2H)-*、CH(CO2H)CH2CH2O-*、CH2N(CH2CO2C(CH3)3)-*、 CH(CN)CH2O-*、CH2CH(NH(CH3))-*、CH(OCH2CH2OH)-*、CH2CH(NH(C(O)CH2OH))-*、CH2CH(NH2)CH2*、CH(CH2CH2OH)O-*或
Figure 107139020-A0202-12-0008-21
，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1獨立地選自CH2O-*、CH2CH2O-*或CH=CH-*，L2獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、CH2C(O)-*、CH2N(CH2CO2H)-*、CH(CO2H)CH2CH2O-*、CH2N(CH2CO2C(CH3)3)-*、CH(CN)CH2O-*、CH2CH(NH(CH3))-*、CH(OCH2CH2OH)-*、CH2CH(NH(C(O)CH2OH))-*、CH2CH(NH2)CH2*，CH(CH2CH2OH)O-*、CH2C(CH3)2O*-或
Figure 107139020-A0202-12-0008-23
，且「-*」指示分別與A及W之連接點。
在一些實施例中，t係1且s係1。在一些實施例中，s係1且t係0。在一些實施例中，s係1且t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6羥基-C2-C6烷基、矽烷氧基-C2-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基或C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基。其中R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、 *-CH2CH2OH、*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、*-CH2CO2H或*-CH2C(O)2C(CH3)，且「*-」指示與氮原子之連接點。R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH、*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、*-CH2CO2H或*-CH2C(O)2C(CH3)，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY取代之苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、三嗪基、吡唑基、嘧啶基、三唑基、噁二唑基、噁二唑酮基、噻唑基、咪唑基、嘧啶-2(1H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、1H-吲唑基或異噁唑基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0009-25
Figure 107139020-A0202-12-0010-26
在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、O-C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁二唑酮基、噻唑基、咪唑基或異噁唑基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0010-27
、
Figure 107139020-A0202-12-0010-28
、
Figure 107139020-A0202-12-0010-29
、
Figure 107139020-A0202-12-0010-30
Figure 107139020-A0202-12-0011-31
在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0011-32
在一些實施例中，各RY獨立地為氫、溴、氯、氟、碘、氰基、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、OH、CH2OH、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2OH、CH2OCH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、NH(C(O)CH2OH)、NH(CH2CH2OH)、NH(CO)CH2OCH3、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2、G1或
Figure 107139020-A0202-12-0012-33
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代，且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，該2個RY連同其所連接之原子一起形成苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、吡咯啶-2-酮基或嗎啉-3-酮基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基、ORA或鹵基。在一些實施例中，各RX獨立地為CH3 ORA或氟。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基、哌啶基、苯基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基或鹵基。
在一個態樣中，本發明之特徵在於一種式(I-b)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0012-34
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中D係(1,2,3,4,6,7)-立方烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷或2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷，其各自視情況經1-4個RX基團取代；且其中2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷在氮上經氫或CH3取代；L1及L2各自獨立地為CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點；R1及R2各自獨立地為氫、CH3、CH2CH2OH或CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3；A及W各自獨立地為異噁唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、嘧啶基、三嗪基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代；各RX獨立地選自CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、側氧基、氟、溴、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3、-SCH3或G2；各RY獨立地為溴、氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、OH、CH2OH、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基或二氧雜環戊烷 基環，其各自視情況經1-2個RX取代；G1及G2係環丙基、異噁唑基、苯基、哌啶基、噁二唑基或四唑基或吡唑基，其各自視情況經1-2個RZ取代；各RD係視情況經1-5個RG取代之CH2O；各RG獨立地為視情況經1-5個RH取代之吡啶基；各RH獨立地為CF3；各RZ獨立地為CH3；且t係0或1。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-c)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0014-35
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-d)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0014-36
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-e)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0014-37
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-f)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0015-38
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-g)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0015-39
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-h)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0015-40
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-i)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0015-41
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-j)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0016-42
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-k)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0016-43
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-l)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0016-44
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
本文亦揭示式(II)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0017-45
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中：D係橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基，其中各橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基視情況經1-4個RX基團取代；且其中若該橋連雙環雜環基含有可取代氮部分，則該可取代氮部分可視情況經RN1取代；L1係C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、2-7員伸雜烷基、O或NRC，其中C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RX取代；L2係-(C0-C2伸烷基)-O-(C0-C2伸烷基)-；R1係氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羥基-C2-C6烷基及矽烷氧基-C2-C6烷基；RN1係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、鹵基-C2-C6烷基、胺基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD及-S(O)2RD；A及W各自獨立地為苯基或5-6員雜芳基，其中各苯基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RY取代；各RX獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD及G2；各RY獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6 烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD及G1；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環；各G1及G2獨立地為C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基，其中各C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基視情況經1-3個RZ取代；各RZ獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD及-S(O)2RD；各RA獨立地為氫、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；RB及RC各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或RB及RC連同其所連接之原子一起形成視情況經1-3個RZ取代之3-7員雜環基環；各RD獨立地為C1-C6烷基、2-7員雜烷基或鹵基-C1-C6烷基，其中各C1-C6烷基、2-7員雜烷基或鹵基-C1-C6烷基視情況經1-5個RG取代；各RE獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；各RF獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基；各RG獨立地為芳基或5-6員雜芳基，其中各芳基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RH取代；各RH獨立地為C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；m在RF係氫或C1-C6烷基時為1，在RF係C1-C6烷基時為3，或在RF係鹵基時 為5；且t係0或1。
在一些實施例中，D係選自由以下組成之群
Figure 107139020-A0202-12-0019-46
、
Figure 107139020-A0202-12-0019-47
、
Figure 107139020-A0202-12-0019-48
及
Figure 107139020-A0202-12-0019-49
。在一些實施例中，各RX獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-ORA(例如OH或OCH3)、-C(O)OH、-C(O)ORD(例如-C(O)OCH3)、鹵基及羥基-C1-C6烷基。
在一些實施例中，L1係CH2O-*或CH2OCH2-*；其中「-*」指示與A之連接點。在一些實施例中，L2係選自由以下組成之群：O-*、OCH2-*、CH2O-*、OCH2CH2-*、CH2OCH2-*及CH2CH2O-*；其中「-*」指示與W之連接點。在一些實施例中，R1係氫或CH3。
在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：
Figure 107139020-A0202-12-0019-50
在一些實施例中，W係選自由以下組成之群：
Figure 107139020-A0202-12-0019-51
Figure 107139020-A0202-12-0020-52
 其中RN4係氫或CH3。
在一些實施例中，其中各RY獨立地為氫、氯、氟、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、OCH(CH3)2或CN。
在一些實施例中，該式(II)之化合物係式(II-a)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0020-53
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中：D係雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.2]辛基，其各自視情況經1-4個RX基團取代；L1係CH2O-*或CH2OCH2-*，其中「-*」指示與A之連接點；L2係選自由以下組成之群：O-*、OCH2-*、CH2O-*、OCH2CH2-*、CH2OCH2-*及CH2CH2O-*；其中「-*」指示與W之連接點；A係苯基或吡啶基，其各自視情況經1-5個RY基團取代；W係苯基、吡啶基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況在一個或多個可用碳上經1-5個RY基團取代；且其中吡唑基可視情況在可用氮上經氫或CH3取代；各RX獨立地為氟、側氧基、OH、OCH3、C(O)OH或C(O)OCH3；各RY獨立地為氯、氟、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2或CN；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成呋喃基、吡咯基或二氧 雜環戊烷基環，其各自視情況經1-2個RX取代；且R1係氫。
在一些實施例中，該式(I)或(II)之化合物係選自表1中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
在一些實施例中，該式(I)或(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體係調配為包含所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥學上可接受之組成物。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療受試者之神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、自體免疫性疾病、病毒感染、皮膚病、纖維化疾病、血紅蛋白疾病、腎病、聽力損失病況、眼部疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或粒線體疾病，或者與eIF2B或ISR路徑(例如eIF2路徑)中成分之功能減退有關之疾病或病症的方法，其中該方法包括向受試者投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，或其組成物。
在一些實施例中，該方法包括治療神經退化性疾病。在一些實施例中，該神經退化性疾病包含腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘發育不良或脫髓鞘疾病、智力障礙症候群、認知功能障礙、神經膠質細胞功能異常或腦損傷(例如外傷性腦損傷或毒素誘發之腦損傷)。在一些實施例中，該神經退化性疾病包含白質消融性腦病、兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘發育不良、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)、肌萎縮側索硬化、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、額顳葉型癡呆、格-施-沙三氏病(Gerstmann-Straussler-Scheinker disease)、亨廷頓 氏病(Huntington's disease)、癡呆(例如HIV相關癡呆或路易體性癡呆)、庫魯病(kuru)、多發性硬化症、帕金森氏病(Parkinson's disease)或朊病毒病。
在一些實施例中，該方法包括治療癌症。在一些實施例中，該癌症包含胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤或分泌細胞癌。
在一些實施例中，該方法包括治療發炎性疾病。在一些實施例中，該發炎性疾病包含術後認知功能異常、關節炎(例如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎或幼年型特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病(例如青少年發作型糖尿病或第1型糖尿病)、格-巴二氏症候群(Guillain-Barre syndrome)、橋本氏腦炎(Hashimoto's encephalitis)、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊柱炎、牛皮癬、修格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、血管炎、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、白塞特氏病(Behcet's disease)、克羅恩氏病(Crohn's disease)、潰瘍性結腸炎、大皰性類天疱瘡、肉狀瘤病、魚鱗癬、葛瑞夫茲氏眼病(Graves’ ophthalmopathy)、發炎性腸病、阿迪森氏病(Addison's disease)、白斑病、哮喘(例如過敏性哮喘)、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、肉狀瘤病、移植排斥反應、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化或異位性皮炎。
在一些實施例中，該方法包括治療肌肉骨骼疾病。在一些實施例中，該肌肉骨骼疾病包含肌營養不良(例如杜興氏肌營養不良(Duchenne muscular dystrophy)、貝克氏肌營養不良(Becker muscular dystrophy)、遠端肌營養不良、先天性肌營養不良、埃-德二氏肌營養不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)、面肩胛肱型肌營養不良或肌強直性營養不良)、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化、原發性側索硬化、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹、假延髓病性麻痹、脊髓性 肌萎縮、進行性脊髓延髓肌萎縮、脊髓強直、脊髓性肌萎縮、重症肌無力、神經痛、纖維肌痛、馬-約二氏病(Machado-Joseph disease)、痙攣肌束震顫症候群、弗里德里希氏共濟失調(Freidrich’s ataxia)、肌消耗病症(例如肌萎縮、少肌症、惡病質)、包涵體肌病、運動神經元疾病或麻痹。
在一些實施例中，該方法包括治療代謝疾病。在一些實施例中，該代謝疾病包含非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、糖尿病(例如第I型糖尿病、第II型糖尿病或妊娠性糖尿病)、苯酮尿酸症、增生性視網膜病變或克-薩二氏病(Kearns-Sayre disease)。
在一些實施例中，該方法包括治療粒線體疾病。在一些實施例中，該粒線體疾病與粒線體功能異常、一或多個粒線體蛋白質突變或者一或多個粒線體DNA突變有關或由其引起。在一些實施例中，該粒線體疾病係粒線體肌病。在一些實施例中，該粒線體疾病係選自由以下組成之群：巴斯氏症候群(Barth syndrome)、慢性進行性外眼肌麻痹(cPEO)、克-薩二氏症候群(KSS)、萊氏症候群(Leigh syndrome)(例如MILS或母系遺傳性萊氏症候群)、粒線體DNA耗竭症候群(MDDS，例如阿爾珀斯氏症候群(Alpers syndrome))、粒線體腦肌病(例如粒線體腦肌病、乳酸性酸中毒及中風樣發作(MELAS))、粒線體神經胃腸型腦肌病(MNGIE)、肌陣攣癲癇伴破碎樣紅纖維(MERRF)、神經病、共濟失調、色素性視網膜炎(NARP)、萊伯氏遺傳性視神經病(Leber's hereditary optic neuropathy，LHON)及皮爾遜氏症候群(Pearson syndrome)。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療受試者的與eIF2B活性或含量調節(例如降低)、eIF2α活性或含量調節(例如降低)、eIF2α磷酸化調節(例 如增加)、磷酸化eIF2α路徑活性之調節(例如增加)或ISR活性調節(例如增加)相關之疾病或病症的方法，其中該方法包括向受試者投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，或其組成物。在一些實施例中，該疾病可由與eIF2路徑(例如eIF2α信號傳導路徑或ISR路徑)之成員相關之基因或蛋白質序列突變引起。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種治療受試者之癌症的方法，該方法包括向該受試者投與式(I)或式(II)之化合物與免疫治療劑的組合。
交叉申請
本申請案主張2017年11月2日提交之美國臨時申請案第62/580,726號及2018年3月14日提交之美國臨時申請案第62/643,059號的優先權，該等申請案以全文引用之方式併入本文中。
本發明之特徵在於用於例如調節(例如活化)eIF2B及減弱ISR信號傳導路徑之化合物、組成物及方法，其包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
定義 化學定義
以下更詳細地描述具體官能基及化學術語之定義。化學元素係根據元素週期表(Periodic Table of the Elements),CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版封面內頁標識，且特定官能基一般係如其中所述來定義。另外地，有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於以下文獻中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999；Smith及 March,March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；及Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press,Cambridge,1987。
本文使用之縮寫具有其在化學及生物領域內之習知含義。本文陳述之化學結構及化學式係根據化學領域中已知之標準化學價規則構建。
本文所述之化合物可包含一或多個不對稱中心，並因此可以各種異構體形式，例如以對映異構體及/或非對映異構體存在。舉例而言，本文所述之化合物可呈個別對映異構體、非對映異構體或幾何異構體形式，或可呈立體異構體混合物形式，包括外消旋混合物及富集一或多種立體異構體之混合物形式。異構體可藉由熟習此項技術者已知之方法，包括對掌性高壓液相層析法(HPLC)以及對掌性鹽之形成及結晶自混合物分離；或較佳異構體可藉由不對稱合成法製備。參見例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel,Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill,NY,1962)；及Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel編，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本發明亦涵蓋呈實質上不含其他異構體之個別異構體形式及替代地，呈多種異構體之混合物形式的本文所述之化合物。
如本文所使用，純對映異構體化合物實質上不含該化合物之其他對映異構體或立體異構體(亦即，對映異構體過量)。換言之，該化合物之「S」形式實質上不含該化合物之「R」形式且因此，呈「R」形式之對映異構體過量。術語「對映異構純」或「純對映異構體」表示，該化合物包含超過75重量%、 超過80重量%、超過85重量%、超過90重量%、超過91重量%、超過92重量%、超過93重量%、超過94重量%、超過95重量%、超過96重量%、超過97重量%、超過98重量%、超過99重量%、超過99.5重量%或超過99.9重量%之對映異構體。在某些實施例中，該等重量係以該化合物之所有對映異構體或立體異構體之總重量計。
在本文所提供之組成物中，對映異構純化合物可存在其他活性或無活性成分。舉例而言，包含對映異構純R-化合物之醫藥組成物可包含例如約90%賦形劑及約10%對映異構純R-化合物。在某些實施例中，該等組成物中之對映異構純R-化合物以該化合物之總重量計可例如包含至少約95重量% R-化合物及至多約5重量% S-化合物。舉例而言，包含對映異構純S-化合物之醫藥組成物可包含例如約90%賦形劑及約10%對映異構純S-化合物。在某些實施例中，該等組成物中之對映異構純S-化合物以該化合物之總重量計可例如包含至少約95重量% S-化合物及至多約5重量% R-化合物。在某些實施例中，活性成分可利用極少或不利用賦形劑或載劑調配。
本文所述之化合物亦可包含一或多個同位素取代。舉例而言，H可呈任何同位素形式，包括1H、2H(D或氘)及3H(T或氚)；C可呈任何同位素形式，包括12C、13C及14C；O可呈任何同位素形式，包括16O及18O；及類似物。
冠詞「一個(種)」在本文中用於指一個(種)或一個(種)以上(亦即，至少一個(種))該冠詞之語法賓語。舉例而言，「一種類似物」意思指一種類似物或多於一種類似物。
在列出值之範圍時，預期涵蓋在該範圍內的每個值及子範圍。舉例而言，「C1-C6烷基」意欲涵蓋C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、 C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5及C5-C6烷基。
以下術語意欲具有以下所呈現之含義且可用於理解本發明之描述及預定範圍。
「烷基」係指具有1至20個碳原子之直鏈或支鏈飽和烴基(「C1-C20烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至12個碳原子(「C1-C12烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至8個碳原子(「C1-C8烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至6個碳原子(「C1-C6烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至5個碳原子(「C1-C5烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至4個碳原子(「C1-C4烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至3個碳原子(「C1-C3烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1至2個碳原子(「C1-C2烷基」)。在一些實施例中，烷基具有1個碳原子(「C1烷基」)。在一些實施例中，烷基具有2至6個碳原子(「C2-C6烷基」)。C1-C6烷基之實例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、第三丁基(C4)、第二丁基(C4)、異丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁基(C5)、第三戊基(C5)及正己基(C6)。烷基之其他實例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)及類似基團。烷基在每種情況下可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烷基」)或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代烷基」)。在某些實施例中，烷基係未經取代之C1-10烷基(例如-CH3)。在某些實施例中，烷基係經取代之C1-6烷基。常用烷基縮寫包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
除非另外規定，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸烷 基」意思指衍生自烷基之二價基團，例如但不限於-CH2CH2CH2CH2-。典型地，烷基(或伸烷基)將具有1至24個碳原子，且在本發明中該等基團較佳具有10個或更少碳原子。除非另外規定，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸烯基」意思指衍生自烯烴之二價基團。伸烷基可描述為例如C1-C6員伸烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫原子。
「烯基」係指具有2至20個碳原子、一或多個碳-碳雙鍵且不含參鍵之直鏈或支鏈烴基(「C2-C20烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至10個碳原子(「C2-C10烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至8個碳原子(「C2-C8烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至6個碳原子(「C2-C6烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至5個碳原子(「C2-C5烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至4個碳原子(「C2-C4烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2至3個碳原子(「C2-C3烯基」)。在一些實施例中，烯基具有2個碳原子(「C2烯基」)。該一或多個碳-碳雙鍵可在內部(諸如在2-丁烯基中)或在末端(諸如在1-丁烯中)。C2-C4烯基之實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)及類似基團。C2-C6烯基之實例包括前述C2-4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)及類似基團。烯基之其他實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)及類似基團。烯基在每種情況下可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之烯基」)或經一或多個取代基，例如1至5個取代基、1至3個取代基或1個取代基取代(「經取代烯基」)。在某些實施例中，烯基係未經取代之C2-10烯基。在某些實施例中，烯基係經取代之C2-6烯基。
「芳基」係指具有6-14個環碳原子及零個雜原子提供於芳族環系統中之單環或多環(例如雙環或三環)4n+2芳族環系統(例如在環陣列中共用6、10 或14個π電子)的基團(「C6-C14芳基」)。在一些實施例中，芳基具有六個環碳原子(「C6芳基」；例如苯基)。在一些實施例中，芳基具有十個環碳原子(「C10芳基」；例如萘基，諸如1-萘基及2-萘基)。在一些實施例中，芳基具有十四個環碳原子(「C14芳基」；例如蒽基)。芳基可描述為例如C6-C10員芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。芳基部分包括但不限於苯基、萘基、茚基及四氫萘基。芳基在每種情況下可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之芳基」)或經一或多個取代基取代(「經取代芳基」)。在某些實施例中，芳基係未經取代之C6-C14芳基。在某些實施例中，芳基係經取代之C6-C14芳基。
在某些實施例中，芳基經一或多個選自以下之基團取代：鹵基、C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、鹵氧基-C1-C8烷基、氰基、羥基、烷氧基C1-C8烷基及胺基。
代表性經取代芳基之實例包括以下
Figure 107139020-A0202-12-0029-54
 其中R56及R57之一可為氫且R56及R57中至少一個各自獨立地選自C1-C8烷基、鹵基-C1-C8烷基、4-10員雜環基、烷醯基、烷氧基-C1-C8烷基、雜芳基氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、C(O)O烷基、C(O)O芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、S(O)-烷基、S(O)2-烷基、S-芳基、S(O)-芳基、S(O2)-芳基；或R56及R57可接合形成具有5至8個原子之環狀環(飽和或不飽和)，視情況含有一或多個選自基團N、O或S之雜原子。
具有稠合雜環基之其他代表性芳基包括以下：
Figure 107139020-A0202-12-0030-55
 其中各W’係選自C(R66)2、NR66、O及S；且各Y’係選自羰基、NR66、O及S；且R66獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4-10員雜環基、C6-C10芳基及5-10員雜芳基。
單獨或作為另一取代基之一部分的「伸芳基」及「伸雜芳基」意思指分別衍生自芳基及雜芳基之二價基團。雜芳基之非限制性實例包括吡啶基、嘧啶基、噻吩基(thiophenyl)、噻吩基(thienyl)、呋喃基、吲哚基、苯并噁二唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二噁烷基、硫雜萘基、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基、喹喔啉基、吡啶并吡嗪基、喹唑啉酮基、苯并異噁唑基、咪唑并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并硫苯基、苯基、萘基、聯苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、呋喃并噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、異喹啉基、噻二唑基、噁二唑基、吡咯基、二唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、異噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并噁唑基或喹啉基。以上實例可經取代或未經取代且以上各雜芳基實例之二價基團係伸雜芳基之非限制性實例。
除非另外規定，否則單獨或作為另一取代基之一部分的「鹵基」或「鹵素」意思指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。單獨或作為另一取代基之一部分的術語「鹵基」係指氟、氯、溴或碘原子。在某些實施例中，鹵基係氟或氯。
另外，術語諸如「鹵烷基」意圖包括單鹵烷基及聚鹵烷基。舉例而 言，術語「鹵基-C1-C6烷基」包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基及類似基團。
除非另外規定，否則單獨或與另一術語組合之術語「雜烷基」意思指包括至少一個碳原子及至少一個選自由O、N、P、Si及S組成之群之雜原子的非環狀穩定直鏈或支鏈，或其組合，且其中氮及硫原子可視情況經氧化，且氮雜原子可視情況經四級銨化。雜原子O、N、P、S及Si可位於雜烷基之任何內部位置處或烷基與分子其餘部分連接之位置處。例示性雜烷基包括但不限於：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)2、-S(O)-CH3、-S(O)2-CH2、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3及-O-CH2-CH3。至多兩個或三個雜原子可為連續的，諸如-CH2-NH-OCH3及-CH2-O-Si(CH3)3。當陳述「雜烷基」，隨後陳述特定雜烷基，諸如-CH2O、-NRBRC或類似基團時，應理解，術語雜烷基及-CH2O或-NRBRC並非多餘的或不互相排斥。實際上，陳述特定雜烷基以便瞭解。因此，術語「雜烷基」在本文中不應解釋為排除特定雜烷基，諸如-CH2O、-NRBRC或類似基團。
類似地，除非另外規定，否則單獨或作為另一取代基之一部分的術語「伸雜烷基」意思指衍生自雜烷基之二價基團，例如但不限於-CH2O-及-CH2CH2O-。伸雜烷基可描述為例如2-7員伸雜烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫原子。對於伸雜烷基，雜原子亦可佔據任一個或兩個鏈末端(例如伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基及類似基團)。又另外，對於伸烷基及伸雜烷基連接基團，連接基團之化學式的書寫方向不表明連接基 團之取向。舉例而言，式-C(O)2R’-可表示-C(O)2R’-及-R’C(O)2-。
「雜芳基」係指具有環碳原子及1-4個環雜原子提供於芳族環系統中之5-10員單環或雙環4n+2芳族環系統(例如環陣列中共有6或10個π電子)之基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在含有一或多個氮原子之雜芳基中，若價態允許，則連接點可為碳或氮原子。雜芳基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜芳基」亦包括如以上所定義之雜芳基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點在芳基或雜芳基環上，且在此類情況下，環成員之數量指定稠合(芳基/雜芳基)環系統中環成員之數量。對於一個環不含雜原子之雙環雜芳基(例如吲哚基、喹啉基、咔唑基及類似基團)，連接點可在任一個環上，亦即，帶有雜原子之環(例如2-吲哚基)或不含雜原子之環(例如5-吲哚基)。雜芳基可描述為例如6-10員雜芳基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。
在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及1-4個環雜原子提供於芳族環系統中之5-10員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-10員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及1-4個環雜原子提供於芳族環系統中之5-8員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜芳基」)。在一些實施例中，雜芳基係具有環碳原子及1-4個環雜原子提供於芳族環系統中之5-6員芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜芳基」)。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜芳基具有1個選自氮、氧及硫之環雜原子。雜芳基在每種情況下可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜芳基」)或經 一或多個取代基取代(「經取代雜芳基」)。在某些實施例中，雜芳基係未經取代之5-14員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基係經取代之5-14員雜芳基。
含有一個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於吡咯基、呋喃基及噻吩基。含有兩個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於咪唑基、吡唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基及異噻唑基。含有三個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於三唑基、噁二唑基及噻二唑基。含有四個雜原子之例示性5員雜芳基包括但不限於四唑基。含有一個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子之例示性6員雜芳基包括但不限於噠嗪基、嘧啶基及吡嗪基。含有三個或四個雜原子之例示性6員雜芳基分別包括但不限於三嗪基及四嗪基。含有一個雜原子之例示性7員雜芳基包括但不限於氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基及硫雜環庚三烯基。例示性5,6-雙環雜芳基包括但不限於吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲哚嗪基及嘌呤基。例示性6,6-雙環雜芳基包括但不限於萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基及喹唑啉基。
代表性雜芳基之實例包括下式：
Figure 107139020-A0202-12-0034-57
 其中各Y係選自羰基、N、NR65、O及S；且R65獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4-10員雜環基、C6-C10芳基及5-10員雜芳基。
「環烷基」係指在非芳族環系統中具有3至10個環碳原子及零個雜原子之非芳族環狀烴基(「C3-C10環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3-C8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3-C6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3-C6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5-C10環烷基」)。環烷基可描述為例如C4-C7員環烷基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子。例示性C3-C6環烷基包括但不限於環丙基(C3)、環丙烯基(C3)、環丁基(C4)、環丁烯基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)、環己二烯基(C6)及類似基團。例示性C3-C8環烷基包括但不限於前述C3-C6環烷基，以及環庚基(C7)、環庚烯基(C7)、環庚二烯基(C7)、環庚三烯基(C7)、環辛基(C8)、環辛烯基(C8)、立方烷基(C8)、雙環[1.1.1]戊基(C5)、雙環[2.2.2]辛基(C8)、雙環[2.1.1]己基(C6)、雙環[3.1.1]庚基(C7)及類似基團。例示性C3-C10環烷基包括但不限於前述C3-C8環烷基以及環壬基(C9)、環壬烯基(C9)、環癸基(C10)、環癸烯基(C10)、八氫-1H-茚基(C9)、十氫萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)及類似基團。如前述 實例說明，在某些實施例中，環烷基係單環(「單環之環烷基」)或含有稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環之環烷基」)且可為飽和的或可為部分不飽和的。「環烷基」亦包括如上文所定義之環烷基環與一或多個芳基稠合之環系統，其中連接點係在環烷基環上且在此類情況下，碳原子之數量仍指定環烷基環系統中碳原子之數量。環烷基在每種情況下可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代環烷基」)。在某些實施例中，環烷基係未經取代之C3-C10環烷基。在某些實施例中，環烷基係經取代之C3-C10環烷基。
在一些實施例中，「環烷基」係具有3至10個環碳原子之單環飽和環烷基(「C3-C10環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至8個環碳原子(「C3-C8環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有3至6個環碳原子(「C3-C6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至6個環碳原子(「C5-C6環烷基」)。在一些實施例中，環烷基具有5至10個環碳原子(「C5-C10環烷基」)。C5-C6環烷基之實例包括環戊基(C5)及環己基(C6)。C3-C6環烷基之實例包括前述C5-C6環烷基以及環丙基(C3)及環丁基(C4)。C3-C8環烷基之實例包括前述C3-C6環烷基以及環庚基(C7)及環辛基(C8)。除非另外說明，否則環烷基在每種情況下獨立地未經取代(「未經取代之環烷基」)或經一或多個取代基取代(「經取代環烷基」)。在某些實施例中，環烷基係未經取代之C3-C10環烷基。在某些實施例中，環烷基係經取代之C3-C10環烷基。
「雜環基」或「雜環」係指具有環碳原子及1至4個環雜原子之3至10員非芳族環系統基團，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「3-10員雜環基」)。在含有一或多個氮原子之雜環基中，若價態允許，則連接 點可為碳或氮原子。雜環基可為單環(「單環雜環基」)或稠合、橋連或螺環系統，諸如雙環系統(「雙環雜環基」)，且可為飽和或可為部分不飽和的。雜環基雙環系統可在一個或兩個環中包括一或多個雜原子。「雜環基」亦包括如以上所定義之雜環基環與一或多個環烷基稠合之環系統，其中連接點係在環烷基或雜環基環上；或如以上所定義之雜環基環與一或多個芳基或雜芳基稠合之環系統，其中連接點係在雜環基環上，且在此類情況下，環成員之數量亦指定雜環基環系統中環成員之數量。雜環基可描述為例如3-7員雜環基，其中術語「員」係指該部分內之非氫環原子，亦即碳、氮、氧、硫、硼、磷及矽。雜環基在每種情況下可獨立地視情況經取代，亦即未經取代(「未經取代之雜環基」)或經一或多個取代基取代(「經取代雜環基」)。在某些實施例中，雜環基係未經取代之3-10員雜環基。在某些實施例中，雜環基係經取代之3-10員雜環基。
在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-10員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷及矽(「5-10員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-8員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-8員雜環基」)。在一些實施例中，雜環基係具有環碳原子及1-4個環雜原子之5-6員非芳族環系統，其中各雜原子獨立地選自氮、氧及硫(「5-6員雜環基」)。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-3個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有1-2個選自氮、氧及硫之環雜原子。在一些實施例中，5-6員雜環基具有一個選自氮、氧及硫之環雜原子。
含有一個雜原子之例示性3員雜環基包括但不限於氮雜環丙烷基、氧雜環丙烷基、硫雜環丙烷基。含有一個雜原子之例示性4員雜環基包括但不 限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基及硫雜環丁烷基。含有一個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、吡咯啶基、二氫吡咯基及吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於二氧雜環戊烷基、氧硫雜環戊烷、二硫雜環戊烷及噁唑啶-2-酮。含有三個雜原子之例示性5員雜環基包括但不限於三唑啉基、噁二唑啉基及噻二唑啉基。含有一個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基及噻烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於哌嗪基、嗎啉基、二噻烷基、二噁烷基。含有兩個雜原子之例示性6員雜環基包括但不限於三嗪烷基。含有一個雜原子之例示性7員雜環基包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基及硫雜環庚烷基。含有一個雜原子之例示性8員雜環基包括但不限於氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基及硫雜環辛烷基。與C6芳基環稠合之例示性5員雜環基(在本文中又稱為5,6-雙環雜環)包括但不限於吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基及類似基團。與芳基環稠合之例示性6員雜環基(在本文中又稱為6,6-雙環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基及類似基團。
雜環基之具體實例顯示於以下說明性實例中：
Figure 107139020-A0202-12-0037-58
 其中各W係選自CR67、C(R67)2、NR67、O及S；且各Y係選自NR67、O及S； 且R67獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4-10員雜環基、C6-C10芳基及5-10員雜芳基。該等雜環基環可視情況經一或多個選自由以下組成之群的基團取代：醯基、醯基胺基、醯氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、胺基、經取代胺基、胺基羰基(例如醯胺基)、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、芳基、芳氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫醇基、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基及-S(O)2-芳基。取代基團包括提供例如內醯胺及脲衍生物之羰基或硫羰基。
「含氮雜環基」意思指含有至少一個氮原子之4至7員非芳族環狀基團，例如但不限於嗎啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基及4-哌啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基及3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啶酮、2-吡唑啉、吡唑啶、哌嗪及N-烷基哌嗪，諸如N-甲基哌嗪。具體實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮及哌嗪酮。
「胺基」係指基團-NR70R71，其中R70及R71各自獨立地為氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4-10員雜環基、C6-C10芳基及5-10員雜芳基。在一些實施例中，胺基係指NH2。
「氰基」係指基團-CN。
「羥基」係指基團-OH。
本文所定義之烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基視情況經取代(例如「經取代」或「未經取代」之烷基、「經取代」或「未經取代」之烯基、「經取代」或「未經取代」之炔基、「經取代」或「未經取代」之環烷基、「經取代」或「未經取代」之雜環基、「經取代」或「未經取代」之芳基，或者「經取代」或「未經取代」之雜芳基)。一般而言，術語「經取代」 無論前面是否有術語「視情況」均意謂，一個基團(例如碳或氮原子)上存在之至少一個氫經可容許之取代基，例如在取代後產生穩定化合物，例如不會諸如藉由重排反應、環化反應、消除反應或其他反應而自發地發生轉化之化合物的取代基置換。除非另外指示，否則「經取代」基團在該基團之一或多個可取代位置處具有取代基，且當任何給定結構中超過一個位置經取代時，該取代基在每個位置處係相同或不同的。術語「經取代」擬包括用所有可容許之有機化合物取代基，諸如本文所描述的將形成穩定化合物之任何取代基進行的取代。本發明涵蓋任何及所有此類組合，以便獲得穩定化合物。出於本發明之目的，雜原子如氮可具有氫取代基及/或如本文所描述之任何適合取代基，該等取代基滿足雜原子之價態且使得形成穩定部分。
兩個或兩個以上取代基可視情況接合形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。此類所謂的成環取代基典型地但非必需地連接至環狀基礎結構。在一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之相鄰成員。舉例而言，連接至環狀基礎結構之相鄰成員的兩個成環取代基產生稠合環結構。在另一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之單一成員。舉例而言，連接至環狀基礎結構之單一成員的兩個成環取代基產生螺環結構。在又另一個實施例中，成環取代基連接至基礎結構之不相鄰成員。
「抗衡離子」或「陰離子性抗衡離子」係與陽離子性四級胺基締合的帶負電基團，以便維持電中性。例示性抗衡離子包括鹵離子(例如F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸根離子(例如甲烷磺酸根、三氟甲烷磺酸根、對甲苯磺酸根、苯磺酸根、10-樟腦磺酸根、萘-2-磺酸根、萘-1-磺酸-5-磺酸根、乙烷-1-磺酸-2-磺酸根及類似離子)及羧酸根離子(例如醋酸根、乙酸 根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根及類似離子)。
術語「醫藥學上可接受之鹽」意欲包括根據在本文所述化合物上所發現之特定取代基，利用相對無毒之酸或鹼製備的活性化合物之鹽。當本發明化合物含有相對呈酸性之官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足量所需鹼以純淨形式或在適合惰性溶劑中接觸來獲得鹼加成鹽。醫藥學上可接受之鹼加成鹽之實例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機胺基或鎂鹽，或類似鹽。當本發明化合物含有相對呈鹼性之官能基時，可藉由使此類化合物之中性形式與足量所需酸以純淨形式或在適合惰性溶劑中接觸來獲得酸加成鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽之實例包括衍生自無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸及類似酸的鹽，以及衍生自相對無毒之有機酸如乙酸、丙酸、異丁酸、順丁烯二酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲烷磺酸及類似酸的鹽。亦包括胺基酸如精胺酸及類似胺基酸之鹽，以及有機酸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸及類似酸之鹽(參見例如Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science 66：1-19(1977))。本發明的某些特定化合物含有鹼性及酸性官能基，該等官能基使化合物能夠轉化成鹼加成鹽或酸加成鹽。熟習此項技術者已知之其他醫藥學上可接受之載劑適用於本發明。鹽往往會更易溶於水性或其他質子性溶劑中，該等溶劑係相應游離鹼形式。在其他情況下，製劑可為在第一緩衝液中，例如在pH值範圍為4.5至5.5之1mM-50mM組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露糖醇中的凍乾粉末，該第一緩衝液在使用前與第二緩衝液組合。
因此，本發明化合物可以鹽形式，諸如與醫藥學上可接受之酸形成 之鹽形式存在。本發明包括此類鹽。此類鹽之實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲烷磺酸鹽、硝酸鹽、順丁烯二酸鹽、醋酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或其混合物，包括外消旋混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽及與胺基酸如麩胺酸形成之鹽。該等鹽可藉由熟習此項技術者已知之方法製備。
該等化合物之中性形式較佳藉由使鹽與鹼或酸接觸且以習知方式分離母體化合物再生。化合物之母體形式的某些物理特性，諸如在極性溶劑中之溶解性，不同於各種鹽形式。
除鹽形式外，本發明提供呈前藥形式之化合物。本文所述化合物之前藥係在生理條件下易於發生化學變化以提供本發明化合物之化合物。另外，可在離體環境中藉由化學或生物化學方法將前藥轉化成本發明之化合物。舉例而言，前藥當放於含適合酶或化學試劑之經皮貼片儲集器中時可緩慢轉化成本發明化合物。
某些本發明化合物可以未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式存在。一般而言，溶劑化形式等效於未溶劑化形式且涵蓋在本發明之範圍內。某些本發明化合物可以多種結晶或非晶形式存在。一般而言，所有物理形式對於本發明所涵蓋之用途係等效的且意圖在本發明之範圍內。
如本文所使用，術語「鹽」係指用於本發明方法中之化合物的酸或鹼鹽。可接受之鹽的示例性實例為礦物酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸及類似酸)鹽、有機酸(醋酸、丙酸、麩胺酸、檸檬酸及類似酸)鹽、四級銨(碘甲烷、碘乙烷及類似物)鹽。
某些本發明化合物具有不對稱碳原子(光學或對掌性中心)或雙鍵；對 映異構體、外消旋物、非對映異構體、互變異構體、幾何異構體、可根據絕對立體化學定義之立體異構形式，如(R)-或(S)-，或如針對胺基酸之(D)-或(L)-，及個別異構體均涵蓋在本發明之範圍內。本發明化合物不包括此項技術中已知太不穩定而無法合成及/或分離之化合物。本發明意圖包括呈外消旋及光學純形式之化合物。光學活性(R)-及(S)-，或(D)-及(L)-異構體可以使用對掌性合成子或對掌性試劑製備，或者使用習知技術解析。當本文所描述之化合物含有烯系鍵或其他幾何不對稱中心時，且除非另作說明，否則預期該等化合物包括E及Z幾何異構體。
如本文所使用，術語「異構體」係指具有相同原子序數及種類且因此具有相同分子量，但該等原子之結構佈置或組態不同的化合物。
如本文所使用，術語「互變異構體」係指平衡存在且易於自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或兩種以上結構異構體之一。
熟習此項技術者應顯而易見，某些本發明化合物可以互變異構形式存在，該等化合物之所有此類互變異構形式均在本發明之範圍內。
術語「治療(treating/treatment)」係指成功治療或改善損傷、疾病、病變或病況之任何指征，包括任何客觀或主觀參數，諸如症狀之消除、緩解、減輕，或使患者更能忍受損傷、病變或病況；減慢退化或惡化之速率；使退化之最終結果不易造成虛弱；改善患者之身體或心理健康。症狀之治療或改善可以基於客觀或主觀參數；包括體檢、神經精神檢查及/或精神評價之結果。舉例而言，本文中之某些方法治療癌症(例如胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌)、神經退化性疾病(例如阿茲海默氏病、帕金森氏病、額顳葉型癡呆)、腦白質營養不良(例如白質消融性腦病、兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足)、術 後認知功能障礙、外傷性腦損傷、中風、脊髓損傷、智力障礙症候群、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B或信號轉導或信號傳導路徑中之成分的功能減退，包括ISR及降低之eIF2路徑活性相關的疾病或病症)。舉例而言，本文中之某些方法藉由降低或減小或防止癌症之發生、生長、轉移或進展，或減輕癌症之症狀來治療癌症；藉由改善精神健康、增加精神功能、減慢精神功能之減退、減少癡呆症、延緩癡呆症之發作、改善認知技能、減少認知技能之喪失、改善記憶、減小記憶退化、減少神經退化之症狀或延長存活期來治療神經退化；藉由減少白質消融性腦病之症狀，或減少白質損失，或減少髓磷脂損失，或增加髓磷脂之量，或增加白質之量來治療白質消融性腦病；藉由減少兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足之症狀，或增加髓磷脂含量，或減少髓磷脂損失來治療兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足；藉由減少智力障礙症候群之症狀來治療智力障礙症候群；藉由治療發炎性疾病之症狀來治療發炎性疾病；藉由治療肌肉骨骼疾病之症狀來治療肌肉骨骼疾病；或藉由治療代謝疾病之症狀來治療代謝疾病。本文所述之疾病、病症或病況(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B或信號轉導路徑，包括eIF2路徑、eIF2α磷酸化或ISR路徑中之成分之功能減退相關的病況或疾病)的症狀將係已知的或可由普通熟習此項技術者確定。術語「治療」及其相關表述包括預防疾病、病變、病況或疾病(例如預防本文所述疾病、病症或病況之一或多種症狀的發展)。
「有效量」係足以實現指定目的(例如實現投與其之作用、治療疾病、降低酶活性、增加酶活性或減少疾病或病況之一或多種症狀)的量。「有效量」之實例係足以促成疾病一或多種症狀之治療、預防或減少的量，亦可稱為 「治療有效量」。藥物之「預防有效量」係當投與受試者時將具有預期之預防作用，例如預防或延遲損傷、疾病、病變或病況之發作(或再發生)，或降低損傷、疾病、病變或病況，或其症狀發作(或再發生)之可能性的藥物之量。投與一次劑量未必會出現完全預防作用，且可能僅在投與一系列劑量之後才發生。因此，預防有效量可以一或多次投藥進行投與。確切劑量將取決於治療目的，且可以由熟習此項技術者使用已知技術確定(參見例如，Lieberman,Pharmaceutical Dosage Forms(第1-3卷，1992)；Lloyd,The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding(1999)；Pickar,Dosage Calculations(1999)；及Remington：The Science and Practice of Pharmacy,第20版，2003,Gennaro編，Lippincott,Williams & Wilkins)。
一或多種症狀之「減少」(及該短語之語法等效表示)意思指降低症狀之嚴重程度或頻率，或消除症狀。
在與疾病(例如本文所述之疾病或病症，例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B或信號轉導路徑，包括eIF2路徑、eIF2α磷酸化或ISR路徑中之成分之功能減退相關的疾病或病症)相關之物質或物質活性或功能情況下，術語「相關(associated)」或「與...相關(associated with)」意思指，該疾病係(完全或部分地)由，或該疾病之症狀係(完全或部分地)由該物質或物質活性或功能引起。舉例而言，與eIF2B功能減退相關之疾病或病況之症狀可為(完全或部分地)由eIF2B活性降低(例如eIF2B活性或含量降低、eIF2α磷酸化或磷酸化eIF2α活性增加，或eIF2活性降低，或磷酸化eIF2α信號轉導或ISR信號傳導路徑之活性增加)引起之症狀。如本文所使用，若一種致病因素描述為與疾病相關，則其可作為治療該疾病之靶。 舉例而言，與eIF2活性或eIF2路徑活性降低有關之疾病可用有效增加eIF2或eIF2路徑之含量或活性，或降低磷酸化eIF2α活性或ISR路徑之藥劑(例如本文所述之化合物)治療。舉例而言，與磷酸化eIF2α有關之疾病可用有效降低磷酸化eIF2α或磷酸化eIF2α之下游成分或效應子之活性水準的藥劑(例如本文所述之化合物)治療。舉例而言，與eIF2α有關之疾病可用有效增加eIF2或eIF2之下游成分或效應子之活性水準的藥劑(例如本文所述之化合物)治療。
「對照」或「對照實驗」係根據其普通意義使用且指如在平行實驗中一般但省略實驗程序、試劑或變量來處理實驗受試者或試劑之實驗。在一些情況下，對照係用作評價實驗效果之比較標準。
「接觸」係根據其普通意義使用且指使至少兩個不同物種(例如化合物，包括生物分子或細胞在內)變得足夠接近以發生反應、相互作用或物理接觸的程序。不過，應理解，由此得到的反應產物可由添加之試劑之間的反應或由自一或多種所添加的可產生反應混合物之試劑得到的中間物直接產生。術語「接觸」可包括使兩個物種反應、相互作用或物理觸碰，其中該兩個物種可為如本文所述之化合物及蛋白質或酶(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分)。在一些實施例中，接觸包括使本文所述之化合物與參與信號傳導路徑之蛋白質或酶(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分)相互作用。
如本文所定義，有關蛋白質-抑制劑(例如拮抗劑)之術語「抑制(inhibition/inhibit/inhibiting)」及類似表述意謂相對於在無抑制劑存在下蛋白質之活性或功能，不利地影響(例如降低)蛋白質之活性或功能。在一些實施例中，抑制係指減少疾病或疾病症狀。在一些實施例中，抑制係指降低信號轉導路徑或信號傳導路徑之活性。因此，抑制至少部分包括部分或完全地阻斷刺激作用； 降低、防止或延遲活化；或使信號轉導或酶活性或蛋白質之量失活、脫敏或下調。在一些實施例中，抑制係指降低信號轉導路徑或信號傳導路徑(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑、eIF2α磷酸化所活化之路徑、或ISR路徑之成分)之活性。因此，抑制可以至少部分包括部分或完全地降低刺激作用；降低或減少活化作用；或使疾病中增加之信號轉導或酶活性或蛋白質之量(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分，其中其各自與癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病相關)失活、脫敏或下調。抑制可以至少部分包括部分或完全地降低刺激作用；降低或減少活化作用；或使可以調節另一蛋白質之含量或增加細胞存活的信號轉導或酶活性或蛋白質之量(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分)失活、脫敏或下調(例如磷酸化eIF2α路徑活性降低可增加細胞之細胞存活，該等細胞相對於無病對照可出現或可不出現磷酸化eIF2α路徑活性之增加，或相對於無病對照，eIF2α路徑活性降低可增加細胞中之細胞存活，該等細胞可出現或可不出現eIF2α路徑活性之增加)。
如本文所定義，關於蛋白質-活化劑(例如促效劑)相互作用之術語「活化(activation/activate/activating)」及類似表述意謂相對於在無活化劑(例如本文所述之化合物)存在下蛋白質之活性或功能，有利地影響(例如增加)蛋白質(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分)之活性或功能。在一些實施例中，活化係指增加信號轉導路徑或信號傳導路徑(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分)之活性。因此，活化可以至少部分包括部分或完全地增加刺激作用；增加或實現活化作用；或使疾病中降低之信號轉導或酶活性或蛋白質之量(例如與癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病相關的eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分的含量)活化、 敏感或上調。活化可以至少部分包括部分或完全地增加刺激作用；增加或實現活化作用；或使可調節另一蛋白質含量或增加細胞存活的信號轉導或酶活性或蛋白質之量(例如eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分)活化、敏感或上調(例如eIF2α活性增加可增加細胞之細胞存活，該等細胞相對於無病對照可出現或可不出現eIF2α活性降低)。
術語「調節」係指靶分子含量或靶分子功能之增加或降低。在一些實施例中，調節eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分可減輕與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分相關之疾病(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病)或並非由eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分引起但可能得益於eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分調節(例如降低eIF2B、eIF2α或eIF2路徑成分之含量或活性水準)之疾病的一或多種症狀之嚴重程度。
如本文所使用，術語「調節劑」係指調節(例如增加或降低)靶分子之含量或靶分子之功能。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分的調節劑係抗癌劑。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分的調節劑係神經保護劑。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分的調節劑係記憶增強劑。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分的調節劑係記憶增強劑(例如長期記憶增強劑)。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分的調節劑係消炎劑。在實施例中，eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分的調節劑係疼痛減輕劑。
有需要之「患者」或「受試者」係指罹患或易患上可藉由投與本文所提供之化合物或醫藥組成物治療之疾病或病況的活生物體。非限制性實例包 括人類、其他哺乳動物、牛科動物、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、牛、鹿及其他非哺乳動物類動物。在一些實施例中，患者係人類。在一些實施例中，患者係家養動物。在一些實施例中，患者係狗。在一些實施例中，患者係鸚鵡。在一些實施例中，患者係家畜。在一些實施例中，患者係哺乳動物。在一些實施例中，患者係貓。在一些實施例中，患者係馬。在一些實施例中，患者係牛科動物。在一些實施例中，患者係犬科動物。在一些實施例中，患者係貓科動物。在一些實施例中，患者係猿。在一些實施例中，患者係猴。在一些實施例中，患者係小鼠。在一些實施例中，患者係實驗動物。在一些實施例中，患者係大鼠。在一些實施例中，患者係倉鼠。在一些實施例中，患者係測試動物。在一些實施例中，患者係新生動物。在一些實施例中，患者係新生兒。在一些實施例中，患者係新生哺乳動物。在一些實施例中，患者係老年動物。在一些實施例中，患者係老年人。在一些實施例中，患者係老年哺乳動物。在一些實施例中，患者係老年患者。
「疾病」、「病症」或「病況」係指能夠用本文所提供之化合物、醫藥組成物或方法治療之患者或受試者的狀態或健康狀況。在一些實施例中，本文所述之化合物及方法包含例如經由投與式(I)或式(II)化合物或其醫藥學上可接受之鹽減少或消除該疾病、病症或病況之一或多種症狀。
如本文所使用，術語「信號傳導路徑」係指細胞與視情況細胞外成分(例如蛋白質、核酸、小分子、離子、脂質)之間的一系列相互作用，該等相互作用將一種成分之變化轉移至一或多種其他成分，該一或多種其他成分又將變化轉移至另外的成分，其視情況傳播至其他信號傳導路徑成分。
「醫藥學上可接受之賦形劑」及「醫藥學上可接受之載劑」係指有 助於向受試者投與活性劑及受試者吸收活性劑的物質且可包括在本發明之組成物中，而不會對患者造成顯著不良毒理學作用。醫藥學上可接受之賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、標準生理食鹽水溶液、乳酸化林格氏溶液(lactated Ringer's)、標準蔗糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩解劑、潤滑劑、包衣劑、甜味劑、調味劑、鹽溶液(諸如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物諸如乳糖、直鏈澱粉或澱粉、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮及著色劑，及類似物。此類製劑可經滅菌且必要時，與不會與本發明化合物發生有害反應的助劑，諸如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑、影響滲透壓之鹽、緩衝劑、著色劑及/或芳族物質及類似物混合。熟習此項技術者將認識到，其他醫藥賦形劑亦可用於本發明中。
術語「製劑」意欲包括活性化合物與作為提供膠囊之載劑之囊封材料的調配物，其中活性成分在其他載劑存在或不存在下經載劑包圍，由此與其締合。類似地，包括扁囊劑及糖錠。錠劑、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及糖錠可用作適合經口投與之固體劑型。
如本文所使用，術語「投與」意謂向受試者經口投與、以栓劑形式投與、表面接觸、靜脈內、非經腸、腹膜內、肌肉內、病變內、鞘內、顱內、鼻內或皮下投與，或植入緩慢釋放裝置，例如微型滲透泵。投與係藉由任何途徑，包括非經腸及經黏膜(例如經頰、舌下、顎、齒齦、鼻、陰道、直腸或經皮)投與。非經腸投與包括例如靜脈內、肌肉內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、室內及顱內投與。其他遞送模式包括但不限於，使用脂質體調配物、靜脈內輸注、經皮貼片等。「共投與」意思指，本文所述之組成物係在投與一或多種另外的療法(例如抗癌劑、化學治療劑或神經退化性疾病之治療)之同時、即將投與 該一或多種另外的療法之前或在投與該一或多種另外的療法之後立即投與。本發明之化合物可單獨投與或可共投與患者。共投與意圖包括同時或依序投與個別化合物或化合物組合(超過一種化合物或藥劑)。因此，必要時，該等製劑亦可與其他活性物質組合(例如以減少代謝降解)。
如本文所使用，術語「eIF2B」係指異五聚真核轉譯起始因子2B。eIF2B係由五個次單元構成：eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4及eIF2B5。eIF2B1係指與Entrez基因1967、OMIM 606686、Uniprot Q14232及/或RefSeq(蛋白質)NP_001405相關之蛋白質。eIF2B2係指與Entrez基因8892、OMIM 606454、Uniprot P49770及/或RefSeq(蛋白質)NP_055054相關之蛋白質。eIF2B3係指與Entrez基因8891、OMIM 606273、Uniprot Q9NR50及/或RefSeq(蛋白質)NP_065098相關之蛋白質。eIF2B4係指與Entrez基因8890、OMIM 606687、Uniprot Q9UI10及/或RefSeq(蛋白質)NP_751945相關之蛋白質。eIF2B5係指與Entrez基因8893、OMIM 603945、Uniprot Q13144及/或RefSeq(蛋白質)NP_003898相關之蛋白質。
術語「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」可互換且指蛋白質「真核轉譯起始因子2α次單元eIF2S1」。在實施例中，「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」係指人類蛋白質。術語「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」中包括該蛋白質之野生型及突變形式。在實施例中，「eIF2alpha」、「eIF2a」或「eIF2α」係指與Entrez基因1965、OMIM 603907、UniProt P05198及/或RefSeq(蛋白質)NP_004085相關之蛋白質。在實施例中，以上剛剛提到之參考編號係指在本申請案提交日瞭解之蛋白質及相關核酸。
化合物
在一個態樣中，本發明之特徵在於一種式(I)化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0051-59
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中D係橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基、橋連雙環環烯基或立方烷基，其中各橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基、橋連雙環環烯基或立方烷基視情況經1-4個RX基團取代；且其中若該橋連雙環雜環基含有可取代氮部分，則該可取代氮部分可視情況經RN1取代；L1及L2各自獨立地為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、2-7員伸雜烷基、O或NRC，其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RL取代；R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、矽烷氧基-C2-C6烷基、G1-O-C2-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基或C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基；各RL獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD及G2；或2個偕位RL基團連同其所連接之碳一起形成環丙基部分；RN1係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、鹵基-C2-C6烷基、胺基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、苯氧基-C1-C6烷基(其中苯氧基視情況經1-3個鹵素取代)、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD及-S(O)2RD； A及W各自獨立地為芳基或5-6員雜芳基，其中各苯基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RY取代；各RX獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、=CHC(O)ORD、=CHC(O)OH、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD及G2；或2個偕位RX基團連同其所連接之碳一起形成氧雜環丙烷部分；各RY獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、O-C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷氧基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD及G1；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環；各G1獨立地為C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基，其中各C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基視情況經1-3個RZ取代；各RZ獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD及-S(O)2RD；各RA獨立地為氫、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；RB及RC各自獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；RB及RC連同其所連接之原子一起形成視情況經1-3個RZ取代之3-7員雜環基環；各RCC獨立地選自由以下組成之群：羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、(CO)-C1-C6烷基-OH、 (CO)-C1-C6烷基-C1-C6烷氧基及4-6員雜環基；其中該雜環基可視情況經1-3個RZ取代；各RD獨立地為C1-C6烷基、2-7員雜烷基、羥基-C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基，其中各C1-C6烷基、2-7員雜烷基、羥基-C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基視情況經1-5個RG取代；各RE獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；各RF獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基；各RG獨立地為芳基或5-6員雜芳基，其中各芳基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RH取代；各RH獨立地為C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；m在RF係氫或C1-C6烷基時為1，在RF係C1-C6烷基時為3，或在RF係鹵基時為5；t係0或1；且s係0或1。
在一些實施例中，D係橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係橋連5-8員雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自立方烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.2.2]辛-2-烯、雙環[2.1.1]己烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷或2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自立方烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.1.1]己烷或雙環[3.1.1]庚烷，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0053-60
Figure 107139020-A0202-12-0053-61
、
Figure 107139020-A0202-12-0053-62
、
Figure 107139020-A0202-12-0053-63
或
Figure 107139020-A0202-12-0053-64
。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0054-65
Figure 107139020-A0202-12-0054-66
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-67
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-68
或
Figure 107139020-A0202-12-0054-69
。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0054-70
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-71
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-72
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-73
或
Figure 107139020-A0202-12-0054-76
。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0054-77
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-78
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-79
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-80
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-81
或
Figure 107139020-A0202-12-0054-82
。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0054-83
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-84
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-85
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-86
或
Figure 107139020-A0202-12-0054-87
、
Figure 107139020-A0202-12-0054-88
或
Figure 107139020-A0202-12-0054-89
。在一些實施例中，D經1個或2個RX取代。在一些實施例中，RX獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷氧基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、 -C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、=CHC(O)OH、=CHC(O)ORD、NRBRC、NRBRCC或G2；或2個偕位RX基團連同其所連接之碳一起形成氧雜環丙烷部分。在一些實施例中，RX獨立地為CH3、-CH2OH、-CH2OCH3、-CH2CH2CH3、-C(CH3)2OH、-O-CH2-O-CH3、CH2CH2OH、側氧基、氟、溴、OH、氰基、OCH3、NH2、N(H)CH2CF3、N(H)CH2CH2OH、N(CH3)2、N(CH3)CH2CH2OH、N(CH3)CH2CO2H、N(CH3)CH2CH2CO2H、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、C(O)OCH3、OC(O)RD、-C(O)CH3、=CHC(O)OH、=CHC(O)OCH2CH3、-SCH3、
Figure 107139020-A0202-12-0055-90
、
Figure 107139020-A0202-12-0055-91
、
Figure 107139020-A0202-12-0055-92
及
Figure 107139020-A0202-12-0055-93
。在一些實施例中，RX係側氧基、-ORA或NRBRC(例如側氧基、OH、OCH3、N(CH3)2或OC(O)RD)。在一些實施例中，G2係芳基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，G2係噁二唑基或四唑基。
在一些實施例中，D經0個RX取代。在一些實施例中，D係
Figure 107139020-A0202-12-0055-94
在一些實施例中，L1及L2中之至少一個獨立地為2-7員伸雜烷基、O或NRC，其中伸雜烷基視情況經1-5個RL取代。在一些實施例中，L1及L2中之至少一個獨立地為視情況經1-5個RL取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2均獨立地為視情況經1-5個RL取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2之一獨立地為C1-C6伸烷基或C2-C6伸烯基且L1及L2中之另一個獨立地為2-7員伸雜烷基，且其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基及2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RL取代。在一些實施例中，L1及L2均為C1-C6伸烷基或C2-C6 伸烯基，且其中各C1-C6伸烷基及C2-C6伸烯基視情況經1-5個RL取代。在一些實施例中，L1及L2均為視情況經1-5個RL取代之C2-C6伸烯基。
在一些實施例中，各RL獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、側氧基或-C(O)RD(例如CH3、OH、側氧基、CH2OH、CH2OCH3或C(O)CH3)。在一些實施例中，各RL獨立地為C1-C6烷基、OH、側氧基、-C(O)RD、氰基、HO2C-C1-C6烷基、C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基、-C(O)OH、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、羥基-C1-C6烷基或羥基-C1-C6烷氧基。在一些實施例中，各RL獨立地為CH3、側氧基或C(O)CH3。
在一些實施例中，L1及L2各自獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、CH2C(O)-*、O-CH2CH2*、CH2N(CH2CO2H)-*、CH(CO2H)CH2CH2O-*、CH2N(CH2CO2C(CH3)3)-*、CH(CN)CH2O-*、CH2CH(NH(CH3))-*、CH(OCH2CH2OH)-*、CH2CH(NH(C(O)CH2OH))-*、CH2CH(NH2)CH2*、CH(CH2CH2OH)O-*或
Figure 107139020-A0202-12-0056-95
，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1及L2各自獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、 CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1獨立地選自CH2O-*及CH=CH-*，L2獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、-NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH2-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1獨立地選自CH2O-*、CH2CH2O-*或CH=CH-*，L2獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、CH2C(O)-*、CH2N(CH2CO2H)-*、CH(CO2H)CH2CH2O-*、CH2N(CH2CO2C(CH3)3)-*、CH(CN)CH2O-*、CH2CH(NH(CH3))-*、CH(OCH2CH2OH)-*、CH2CH(NH(C(O)CH2OH))-*、CH2CH(NH2)CH2*、CH(CH2CH2OH)O-*、CH2C(CH3)2O*-或
Figure 107139020-A0202-12-0057-96
，且「-*」指示分別與A及W之連接點。
在一些實施例中，t係1且s係1。在一些實施例中，s係1且t係0。 在一些實施例中，s係0且t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、C2-C6羥基-C2-C6烷基、矽烷氧基-C2-C6烷基、HO2C-C1-C6烷基或C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH、*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、*-CH2CO2H或*-CH2C(O)2C(CH3)，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH、*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3、*-CH2CO2H或*-CH2C(O)2C(CH3)，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，A係苯基且W獨立地為苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，各A及W獨立地為苯基。在一些實施例中，A係苯基且W係5-6員雜芳基。
在一些實施例中，W係單環5-6員雜芳基。在一些實施例中，在W的相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成3-7員稠合環烷基或雜環基，其視情況經1-5個RX取代，形成雙環雜芳基。在一些實施例中，W係10員雜芳基、9員雜芳基、6員雜芳基或5員雜芳基。在一些實施例中，W係在價態允許情況下含有氮、氧或硫之雜芳基。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY取代之苯基或5-6員雜芳基，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6 烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、三嗪基、吡唑基、嘧啶基、三唑基、噁二唑基、噁二唑酮基、噻唑基、咪唑基、嘧啶-2(1H)-酮基、1H-苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶、1H-吲唑基或異噁唑基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0059-97
Figure 107139020-A0202-12-0060-98
在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0060-99
Figure 107139020-A0202-12-0060-100
。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、O-C3-C6環烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、羥基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBRCC、-NRBC(O)RD、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、嘧啶基、三嗪基、吡唑基、三唑基、噁二唑基、噁二唑酮基、噻唑基、 咪唑基或異噁唑基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0061-101
、
Figure 107139020-A0202-12-0061-102
、
Figure 107139020-A0202-12-0061-103
、
Figure 107139020-A0202-12-0061-105
在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0061-106
Figure 107139020-A0202-12-0062-107
在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氫、溴、氯、氟、碘、氰基、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、OH、CH2OH、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCHF2、OCF3、OCH2CF3、OCH2CH2OH、CH2OCH3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、NH(C(O)CH2OH)、NH(CH2CH2OH)、NH(CO)CH2OCH3、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2、G1或
Figure 107139020-A0202-12-0062-108
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CH3、CH2CH3、OCH3、S(O)2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代， 且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，該2個RY連同其所連接之原子一起形成苯基、吡啶基、吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、吡咯啶-2-酮基或嗎啉-3-酮基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基、ORA或鹵基(例如CH3或氟)。在一些實施例中，各RX獨立地為CH3、OH或氟。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基、哌啶基、苯基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基或鹵基。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)。
在另一態樣中，本發明之特徵在於一種式(I-a)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0063-109
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中D係橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基，其中各橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基視情況經1-4個RX基團取代；L1及L2各自獨立地為C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基，其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RX取代；R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、矽烷氧基-C2-C6烷基；A及W各自獨立地為苯基或5-6員雜芳基，其中各苯基或5-6員雜 芳基視情況經1-5個RY取代；各RX獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD及-S(O)2RD；各RY獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD及G1；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成3-7員稠合環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環視情況經1-5個RX取代的；各G1獨立地為C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基，其中各C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基視情況經1-3個RZ取代；各RZ獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD及-S(O)2RD；各RA獨立地為氫、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH或-C(O)ORD；RB及RC各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或RB及RC連同其所連接之原子一起形成視情況經1-3個RZ取代之3-7員雜環基環；各RD獨立地為C1-C6烷基、2-7員雜烷基或鹵基-C1-C6烷基，其中各C1-C6烷基、2-7員雜烷基或鹵基-C1-C6烷基視情況經1-5個RG取代；各RE獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；各RF獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基；各RG獨立地為芳基或5-6員雜芳基，其中各芳基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RH取代；各RH獨立地為C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；m在RF係氫或C1-C6烷基時為1，在RF係C1-C6烷基時為3，或在RF係鹵基時為5；且t係0或1。
在一些實施例中，D係橋連雙環環烷基或立方烷基，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係橋連5-8員雙環環烷基或立方烷基，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自立方烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.1.1]己烷或雙環[3.1.1]庚烷，其各自視情況經1-4個RX基團取代。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0065-111
、
Figure 107139020-A0202-12-0065-112
、
Figure 107139020-A0202-12-0065-115
、
Figure 107139020-A0202-12-0065-114
或
Figure 107139020-A0202-12-0065-116
。在一些實施例中，D係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0065-117
、
Figure 107139020-A0202-12-0065-118
、
Figure 107139020-A0202-12-0065-119
、
Figure 107139020-A0202-12-0065-120
或
Figure 107139020-A0202-12-0065-121
。在一些實施例中，D經1個RX取代。在一些實施例中，RX係側氧基、-ORA或NRBRC(例如側氧基、OH、OCH3、N(CH3)2或OC(O)RD)。在一些實施例中，D經0個RX取代。在一些實施例中，D係
Figure 107139020-A0202-12-0065-123
。
在一些實施例中，L1及L2中之至少一個獨立地為視情況經1-5個RX取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2均獨立地為視情況經1-5個RX取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2之一獨立地為C1-C6伸烷基或C2-C6伸烯基且L1及L2中之另一個獨立地為2-7員伸雜烷基，且其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基及2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基、側氧基或-C(O)RD(例如CH3、側氧基或C(O)CH3)。在一些實施例中，L1及L2各自獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、 CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1係CH2O-*，L2獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。
在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY基團取代之苯基或5-6員雜芳基，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁 二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0067-124
Figure 107139020-A0202-12-0067-125
。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0067-126
、
Figure 107139020-A0202-12-0067-127
、
Figure 107139020-A0202-12-0067-128
、
Figure 107139020-A0202-12-0067-129
Figure 107139020-A0202-12-0068-130
在一些實施例中，在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0068-131
、
Figure 107139020-A0202-12-0068-132
、
Figure 107139020-A0202-12-0068-134
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CH3、CH2CH3、OCH3、S(O)2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代，並且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，2個RY連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、呋喃基或二氧雜環戊烷基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基或鹵基(例如CH3或氟)。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況 經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-b)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0069-135
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中D係(1,2,3,4,6,7)-立方烷、雙環[1.1.1]戊烷、雙環[2.2.2]辛烷、雙環[2.1.1]己烷、雙環[2.2.1]庚烷、雙環[3.1.1]庚烷、雙環[3.2.1]辛烷或2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷，其各自視情況經1-4個RX基團取代；且其中2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷在氮上經氫或CH3取代；L1及L2各自獨立地為CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點；R1及R2各自獨立地為氫、CH3、CH2CH2OH或CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3；A及W各自獨立地為異噁唑基、苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、嘧啶基、三嗪基、噻唑基、三唑基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代；各RX獨立地選自CH3、-CH2OH、-C(CH3)2OH、側氧基、氟、溴、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、 OC(O)RD、-C(O)CH3、-SCH3或G2；各RY獨立地為溴、氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、OH、CH2OH、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基或二氧雜環戊烷基環，其各自視情況經1-2個RX取代；G1及G2係環丙基、異噁唑基、苯基、哌啶基、噁二唑基或四唑基或吡唑基，其各自視情況經1-2個RZ取代；各RD係視情況經1-5個RG取代之CH2O；各RG獨立地為視情況經1-5個RH取代之吡啶基；各RH獨立地為CF3；各RZ獨立地為CH3；且t係0或1。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-c)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0070-136
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L1、L2、R1、R2、A、W、RX及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，RX係C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC或G2(例如CH3、側氧基、氟、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3或-SCH3)。在一些實施例中，RX係側氧基、-ORA或NRBRC(例如側氧基、OH、OCH3、N(CH3)2或OC(O)RD)。在一些實施例中， G2係芳基或5-6員雜芳基(例如噁二唑基或四唑基)。
在一些實施例中，L1及L2中之至少一個獨立地為2-7員伸雜烷基、O或NRC，其中伸雜烷基視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L1及L2中之至少一個獨立地為視情況經1-5個RX取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2均獨立地為視情況經1-5個RX取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2之一獨立地為C1-C6伸烷基或C2-C6伸烯基且L1及L2中之另一個獨立地為2-7員伸雜烷基，且其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基及2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L1及L2均為C1-C6伸烷基或C2-C6伸烯基，且其中各C1-C6伸烷基及C2-C6伸烯基視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L1及L2均為視情況經1-5個RX取代之C2-C6伸烯基。
在一些實施例中，RX係C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC或G2(例如CH3、側氧基、氟、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3或-SCH3)。在一些實施例中，RX係側氧基、-ORA或NRBRC(例如側氧基、OH、OCH3、N(CH3)2或OC(O)RD)。在一些實施例中，G2係芳基或5-6員雜芳基(例如噁二唑基或四唑基)。
在一些實施例中，L1及L2各自獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、 S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1及L2各自獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1獨立地選自CH2O-*及CH=CH-*，L2獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、-NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH2-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*、或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1係CH2O-*，L2獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。
在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中， R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，A係苯基且W獨立地為苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，各A及W獨立地為苯基。在一些實施例中，A係苯基且W係5-6員雜芳基。
在一些實施例中，W係單環5-6員雜芳基。在一些實施例中，在W之相鄰原子上的2個RY基團連同其所連接之原子一起形成3-7員稠合環烷基或雜環基，其視情況經1-5個RX取代，形成雙環雜芳基。在一些實施例中，W係10員雜芳基、9員雜芳基、6員雜芳基或5員雜芳基。在一些實施例中，W係在價態允許情況下含有氮、氧或硫之雜芳基。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY取代之苯基或5-6員雜芳基，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、三嗪基、三唑基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0073-137
Figure 107139020-A0202-12-0074-138
在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0074-139
Figure 107139020-A0202-12-0075-141
。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0075-142
、
Figure 107139020-A0202-12-0075-143
、
Figure 107139020-A0202-12-0075-144
、
Figure 107139020-A0202-12-0075-145
在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0075-146
、
Figure 107139020-A0202-12-0075-147
、
Figure 107139020-A0202-12-0075-148
、
Figure 107139020-A0202-12-0075-149
Figure 107139020-A0202-12-0076-150
在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CH3、CH2CH3、OCH3、S(O)2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代，且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，2個RY連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基或二氧雜環戊烷基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基或鹵基(例如CH3或氟)。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基、哌啶基、苯基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)或鹵基(例如氯)。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-c)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0077-151
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L1、L2、A及W各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-e)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0077-152
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或 立體異構體，其中L2、A、W、R1、R2及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，L2係C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基，其視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*、NH-*、S(O)2CH-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。
C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC或G2(例如CH3、側氧基、氟、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3或-SCH3)。
在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。
在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6 烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY基團取代之苯基或雜芳基。在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY基團取代之苯基或5-6員雜芳基，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0079-153
Figure 107139020-A0202-12-0080-154
在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0080-155
Figure 107139020-A0202-12-0080-156
。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、 氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0081-157
、
Figure 107139020-A0202-12-0081-158
、
Figure 107139020-A0202-12-0081-159
、
Figure 107139020-A0202-12-0081-160
在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0081-161
、
Figure 107139020-A0202-12-0081-162
、
Figure 107139020-A0202-12-0081-163
、
Figure 107139020-A0202-12-0081-165
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、 CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CH3、CH2CH3、OCH3、S(O)2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代，且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，2個RY連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、呋喃基或二氧雜環戊烷基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基或鹵基(例如CH3或氟)。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基、哌啶基、苯基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)或鹵基(例如氯)。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-f)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0082-166
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L2、W、RY、R1、R2及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，L2係C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基，其視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L2係2-7員伸雜烷基、O或 NRC，其視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。
在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC或G2(例如CH3、側氧基、氟、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3或-SCH3)。
在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。
在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY取代之苯基或5-6員雜芳基，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、三嗪基、三唑基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0084-167
Figure 107139020-A0202-12-0085-168
在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0085-169
Figure 107139020-A0202-12-0085-171
。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各 自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0086-172
、
Figure 107139020-A0202-12-0086-173
、
Figure 107139020-A0202-12-0086-174
、
Figure 107139020-A0202-12-0086-176
在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0086-177
、
Figure 107139020-A0202-12-0086-178
、
Figure 107139020-A0202-12-0086-179
、
Figure 107139020-A0202-12-0086-180
Figure 107139020-A0202-12-0087-181
在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CH3、CH2CH3、OCH3、S(O)2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代，且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合 環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，2個RY連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基或二氧雜環戊烷基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基或鹵基(例如CH3或氟)。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基、哌啶基、苯基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)或鹵基(例如氯)。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-g)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0088-182
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L1、L2、R1、R2、A、W、RX及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-h)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0088-183
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L2、R1、R2、A、W、RX及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-i)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0089-184
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L2、R1、R2、W、RX、RY及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，L2係C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基，其視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L2係2-7員伸雜烷基、O或NRC，其視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、NHCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、CH(OH)-*、CH(OH)CH2CH2-*、CH2CH(OH)-*、CH2NHC(O)-*、NHC(O)OCH2-*、O-*、NH-*、S(O)2CH-*、S(O)2CH2CH2-*、S(O)2CH2CH2O-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。
在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC或G2(例如CH3、側氧基、氟、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3或-SCH3)。
在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、 CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。
在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基-C2-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY取代之苯基或5-6員雜芳基，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、三嗪基、三唑基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪 酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0091-185
在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0091-186
Figure 107139020-A0202-12-0092-187
Figure 107139020-A0202-12-0092-188
。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0092-189
、
Figure 107139020-A0202-12-0092-190
、
Figure 107139020-A0202-12-0092-191
、
Figure 107139020-A0202-12-0092-192
在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0092-193
、
Figure 107139020-A0202-12-0092-194
、
Figure 107139020-A0202-12-0092-195
、
Figure 107139020-A0202-12-0092-196
Figure 107139020-A0202-12-0093-197
在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CH3、CH2CH3、OCH3、S(O)2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代，且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，2個RY連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基或二氧雜環戊烷基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基或鹵基(例如CH3或氟)。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基、哌啶基、苯基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)或鹵基(例如氯)。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-j)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0094-199
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L1、L2、R1、R2、A、W、RX及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-k)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0095-200
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L2、R1、R2 A、W、RX及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，該式(I)化合物係式(I-l)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0095-201
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中L2、R1、R2 W、RX、RY及t各自如關於式(I)所定義。
在一些實施例中，L1及L2中之至少一個獨立地為視情況經1-5個RX取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2均獨立地為視情況經1-5個RX取代之2-7員伸雜烷基。在一些實施例中，L1及L2之一獨立地為C1-C6伸烷基或C2-C6伸烯基且L1及L2中之另一個獨立地為2-7員伸雜烷基，且其中各C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基及2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基、側氧基或-C(O)RD(例如CH3、側氧基或C(O)CH3)。在一些實施例中，L1及L2各自獨立地選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。在一些實施例中，L1係CH2O-*，L2獨立地選自 CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示分別與A及W之連接點。
在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。在一些實施例中，L2係選自CH2O-*、CH2CH2-*、CH2C(O)-*、CH=CH-*、CH2CH2O-*、CH2OCH2-*、CH2OCH2CH2-*、CH2CH2CH2O-*、CH2CH2OCH2-*、CH2NH-*、CH2N(CH3)-*、CH2N(CH3)C(O)-*、CH2N(C(O)CH3)-*、CH2CH(OH)-*、NHC(O)OCH2-*或CH2C(O)-*，且「-*」指示與W之連接點。
在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-OS(O)2RD、-S(O)2RD、-SRE、NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、NRBRC或G2(例如CH3、側氧基、氟、OH、氰基、OCH3、NH2、N(CH3)2、NHC(O)CH3、OC(O)CH3、C(O)NH2、OS(O)2CH3、-S(O)2CH3、-S(O)2CH2CH3、C(O)OH、OC(O)RD、-C(O)CH3或-SCH3)。
在一些實施例中，t係1。在一些實施例中，t係0。
在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基或矽烷氧基-C1-C6烷基。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、C1-C6烷基、C1-C6羥基-C1-C6烷基或矽烷氧基-C1-C6 烷基。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2之一獨立地為氫且R1及R2中之另一個獨立地為氫、*-CH3、*-CH2CH2OH或*-CH2CH2OSi(CH3)2C(CH3)3，且「*-」指示與氮原子之連接點。在一些實施例中，R1及R2各自獨立地為氫。
在一些實施例中，A係苯基且W獨立地為苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，各A及W獨立地為苯基。在一些實施例中，A係苯基且W係5-6員雜芳基。
在一些實施例中，W係單環5-6員雜芳基。在一些實施例中，在W之相鄰原子上的2個RY基團連同其所連接之原子一起形成3-7員稠合環烷基或雜環基，其視情況經1-5個RX取代，形成雙環雜芳基。在一些實施例中，W係10員雜芳基、9員雜芳基、6員雜芳基或5員雜芳基。在一些實施例中，W係在價態允許情況下含有氮、氧或硫之雜芳基。
在一些實施例中，各A及W獨立地為視情況經1-5個RY取代之苯基或5-6員雜芳基，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、三嗪基、三唑基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地為苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY基團取代。在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0098-203
在一些實施例中，A及W各自獨立地選自：
Figure 107139020-A0202-12-0098-204
Figure 107139020-A0202-12-0099-205
Figure 107139020-A0202-12-0099-206
。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。在一些實施例中，A係苯基且W係苯基、吡啶基、吡嗪基、噠嗪基、噠嗪酮基、噁二唑基或噁二唑酮基，其各自視情況經1-5個RY取代。
在一些實施例中，A係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0099-207
、
Figure 107139020-A0202-12-0099-208
、
Figure 107139020-A0202-12-0099-209
、
Figure 107139020-A0202-12-0099-210
在一些實施例中，W係選自：
Figure 107139020-A0202-12-0099-211
、
Figure 107139020-A0202-12-0099-212
、
Figure 107139020-A0202-12-0099-213
、
Figure 107139020-A0202-12-0099-214
Figure 107139020-A0202-12-0100-215
在一些實施例中，A係苯基且W係苯基或5-6員雜芳基。在一些實施例中，A及W各自視情況經1-5個RY取代，且各RY獨立地為C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)2RD或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CHF2、CH2CF3、CH3、CH2CH3、C(CH3)2OH、OCH3、OCH2CH3、OCF3、S(O)2CH3、S(O)2CH2CH2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、SCH3、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(OH)(CH3)CF3、S(O)2CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各RY獨立地為氯、氟、碘、CF3、CH3、CH2CH3、 OCH3、S(O)2CH3、CN、N(CH3)2、SF5、NH2、C(CH)3、CH(CH3)2、CH2CN、CH2NH2、CH(OH)CH3、C(O)CH3、C(O)OCH3、C(O)OH、OCHF2或G1。
在一些實施例中，各A及W獨立地經相鄰原子上之2個RY取代，且該2個RY連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、3-7員稠合雜環基、稠合芳基或5-6員稠合雜芳基環。在一些實施例中，2個RY連同其所連接之原子一起形成吡唑基、吡咯基、異噁唑基、噻吩基、呋喃基或二氧雜環戊烷基環，其各自視情況經1-5個RX取代。在一些實施例中，各RX獨立地為C1-C6烷基或鹵基(例如CH3或氟)。
在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基、哌啶基、苯基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，G1係環丙基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況經1-5個RZ取代。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)或鹵基(例如氯)。在一些實施例中，各RZ獨立地為C1-C6烷基(例如CH3)。
在一些實施例中，該式(I)化合物(例如一種式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)或(I-l)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係調配為包含所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥學上可接受之組成物。
在一些實施例中，該式(I)化合物(例如一種式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)、(I-j)、(I-k)或(I-l)之化合物)係選自表1中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
本文亦揭示式(II)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0102-216
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中：D係橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基，其中各橋連雙環環烷基、橋連雙環雜環基或立方烷基視情況經1-4個RX基團取代；且其中若該橋連雙環雜環基含有可取代氮部分，則該可取代氮部分可視情況經RN1取代；L1係C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基、2-7員伸雜烷基、O或NRC，其中C1-C6伸烷基、C2-C6伸烯基或2-7員伸雜烷基視情況經1-5個RX取代；L2係-(C0-C2伸烷基)-O-(C0-C2伸烷基)-；R1係氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羥基-C2-C6烷基及矽烷氧基-C2-C6烷基；RN1係選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C2-C6烷基、鹵基-C2-C6烷基、胺基-C2-C6烷基、氰基-C2-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD及-S(O)2RD；A及W各自獨立地為苯基或5-6員雜芳基，其中各苯基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RY取代；各RX獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、-S(O)2RD、-OS(O)RD、-OS(O)2RD及G2；各RY獨立地選自由以下組成之群：氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6 烷基、鹵基-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD及G1；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成視情況經1-5個RX取代的3-7員稠合環烷基、雜環基、芳基或雜芳基環；各G1及G2獨立地為C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基，其中各C3-C6環烷基、4-7員雜環基、芳基或5-6員雜芳基視情況經1-3個RZ取代；各RZ獨立地選自由以下組成之群：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、鹵基、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD及-S(O)2RD；各RA獨立地為氫、C1-C6烷基、鹵基-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD或-C(O)ORD；RB及RC各自獨立地為氫或C1-C6烷基；或RB及RC連同其所連接之原子一起形成視情況經1-3個RZ取代之3-7員雜環基環；各RD獨立地為C1-C6烷基、2-7員雜烷基或鹵基-C1-C6烷基，其中各C1-C6烷基、2-7員雜烷基或鹵基-C1-C6烷基視情況經1-5個RG取代；各RE獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；各RF獨立地為氫、C1-C6烷基或鹵基；各RG獨立地為芳基或5-6員雜芳基，其中各芳基或5-6員雜芳基視情況經1-5個RH取代；各RH獨立地為C1-C6烷基或鹵基-C1-C6烷基；m在RF係氫或C1-C6烷基時為1，在RF係C1-C6烷基時為3，或在RF係鹵基時 為5；且t係0或1。
在一些實施例中，D係選自由以下組成之群：
Figure 107139020-A0202-12-0104-217
、
Figure 107139020-A0202-12-0104-218
、
Figure 107139020-A0202-12-0104-221
及
Figure 107139020-A0202-12-0104-223
。在一些實施例中，各RX獨立地選自由以下組成之群：側氧基、-ORA(例如OH或OCH3)、-C(O)OH、-C(O)ORD(例如-C(O)OCH3)、鹵基及羥基-C1-C6烷基。
在一些實施例中，L1係CH2O-*或CH2OCH2-*；其中「-*」指示與A之連接點。在一些實施例中，L2係選自由以下組成之群：O-*、OCH2-*、CH2O-*、OCH2CH2-*、CH2OCH2-*及CH2CH2O-*；其中「-*」指示與W之連接點。在一些實施例中，R1係氫或CH3。
在一些實施例中，A係選自由以下組成之群：
Figure 107139020-A0202-12-0104-224
在一些實施例中，W係選自由以下組成之群：
Figure 107139020-A0202-12-0104-225
 及
Figure 107139020-A0202-12-0105-226
。其中RN4係氫或CH3。
在一些實施例中，各RY獨立地為氫、氯、氟、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCF3、OCH(CH3)2或CN。
在一些實施例中，該式(II)之化合物係式(II-a)之化合物：
Figure 107139020-A0202-12-0105-227
 或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中：D係雙環[1.1.1]戊基或雙環[2.2.2]辛基，其各自視情況經1-4個RX基團取代；L1係CH2O-*或CH2OCH2-*，其中「-*」指示與A之連接點；L2係選自由以下組成之群：O-*、OCH2-*、CH2O-*、OCH2CH2-*、CH2OCH2-*及CH2CH2O-*；其中「-*」指示與W之連接點；A係苯基或吡啶基，其各自視情況經1-5個RY基團取代；W係苯基、吡啶基、異噁唑基或吡唑基，其各自視情況在一個或多個可用碳上經1-5個RY基團取代；且其中吡唑基可視情況在可用氮上經氫或CH3取代；各RX獨立地為氟、側氧基、OH、OCH3、C(O)OH或C(O)OCH3；各RY獨立地為氯、氟、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2或CN；或相鄰原子上之2個RY基團連同其所連接之原子一起形成呋喃基、吡咯基或二氧 雜環戊烷基環，其各自視情況經1-2個RX取代；且R1係氫。
在一些實施例中，該式(II)之化合物(例如一種式(II-a)之化合物)或其醫藥學上可接受之鹽係調配為包含所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑的醫藥學上可接受之組成物。
在一些實施例中，該式(II)之化合物(例如一種式(II-a)之化合物)係選自表1中所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體。
Figure 107139020-A0202-12-0106-228
Figure 107139020-A0202-12-0107-229
Figure 107139020-A0202-12-0108-230
Figure 107139020-A0202-12-0109-231
Figure 107139020-A0202-12-0110-232
Figure 107139020-A0202-12-0111-233
Figure 107139020-A0202-12-0112-234
Figure 107139020-A0202-12-0113-235
Figure 107139020-A0202-12-0114-236
Figure 107139020-A0202-12-0115-237
Figure 107139020-A0202-12-0116-238
Figure 107139020-A0202-12-0117-239
Figure 107139020-A0202-12-0118-241
Figure 107139020-A0202-12-0119-243
Figure 107139020-A0202-12-0120-244
Figure 107139020-A0202-12-0121-245
Figure 107139020-A0202-12-0122-246
Figure 107139020-A0202-12-0123-247
Figure 107139020-A0202-12-0124-248
Figure 107139020-A0202-12-0125-249
Figure 107139020-A0202-12-0126-250
Figure 107139020-A0202-12-0127-251
Figure 107139020-A0202-12-0128-252
Figure 107139020-A0202-12-0129-253
Figure 107139020-A0202-12-0130-254
Figure 107139020-A0202-12-0131-255
Figure 107139020-A0202-12-0132-256
Figure 107139020-A0202-12-0133-257
Figure 107139020-A0202-12-0134-258
Figure 107139020-A0202-12-0135-259
Figure 107139020-A0202-12-0136-260
Figure 107139020-A0202-12-0137-261
Figure 107139020-A0202-12-0138-262
Figure 107139020-A0202-12-0139-263
Figure 107139020-A0202-12-0140-264
Figure 107139020-A0202-12-0141-265
Figure 107139020-A0202-12-0142-266
Figure 107139020-A0202-12-0143-268
Figure 107139020-A0202-12-0144-269
Figure 107139020-A0202-12-0145-270
Figure 107139020-A0202-12-0146-271
Figure 107139020-A0202-12-0147-272
Figure 107139020-A0202-12-0148-273
Figure 107139020-A0202-12-0149-274
Figure 107139020-A0202-12-0150-276
Figure 107139020-A0202-12-0151-277
Figure 107139020-A0202-12-0152-279
Figure 107139020-A0202-12-0153-281
Figure 107139020-A0202-12-0154-282
Figure 107139020-A0202-12-0155-283
Figure 107139020-A0202-12-0156-284
Figure 107139020-A0202-12-0157-285
Figure 107139020-A0202-12-0158-287
Figure 107139020-A0202-12-0159-288
Figure 107139020-A0202-12-0160-289
Figure 107139020-A0202-12-0161-290
製備例示性化合物之方法
結合以下合成流程及方法可更好地理解本發明之化合物，該等合成流程及方法示出可製備該等化合物之方式。本發明之化合物可藉由多種合成程序製備。代表性合成程序顯示於但不限於流程1-29中。變數A、D、W、L1、L2、R1及R2如本文中，例如發明內容中詳細定義。
流程1：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0162-291
如流程1中所示，式(3)之化合物可由式(1)化合物製備，在式(3)之化合物中，A與W相同且L1與L2相同且為代表性式(I)化合物。式(2A)之羧酸可與式(1)之胺在醯胺鍵形成條件下偶合以提供式(3)之化合物。已知可由羧酸與胺之混合物產生醯胺的條件之實例包括但不限於，添加偶合試劑，諸如但不限於N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)或相應鹽酸鹽、1,3-二環己基碳化二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-噁唑啶基)次膦醯氯(BOPCl)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物或2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽或1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HBTU)及2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P®)。該等偶合試劑可以固體、溶液或以結合至固體載體樹脂之試劑形式添加。
除偶合試劑外，輔助偶合試劑亦可促進偶合反應。偶合反應中常用的輔助偶合試劑包括但不限於(二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三 唑(HOAT)及1-羥基苯并三唑(HOBT)。該反應可視情況在鹼，諸如但不限於三乙胺、N,N-二異丙基乙胺或吡啶存在下進行。偶合反應可在溶劑中進行，該溶劑諸如但不限於四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷及乙酸乙酯。該等反應可在環境溫度或加熱下進行。加熱可以習知方式或利用微波照射實現。
或者，式(2B)之醯氯化物可與式(1)之胺視情況在鹼存在下，在室溫或加熱下於溶劑，諸如但不限於二氯甲烷中反應以提供式(3)之醯胺，該鹼為例如三級胺鹼，諸如但不限於三乙胺或N,N-二異丙基乙胺；或芳族鹼，諸如吡啶。式(1)之胺亦可與式(2B)之醯氯化物在鹼，諸如但不限於氫氧化鈉存在下，於水及二氯甲烷之混合物中偶合。
Figure 107139020-A0202-12-0163-292
如流程2中所示，式(3)之化合物可由式(1)化合物製備，在式(3)之化合物中，A與W相同或不同且L1與L2相同或不同且為代表性式(I)化合物。式(1)之胺可用適合保護基(PG)保護以提供式(4)之化合物。舉例而言，可在環境溫度 下，在溶劑，諸如但不限於四氫呋喃中，用二碳酸二第三丁酯處理式(1)之化合物以提供式(4)之化合物，其中PG係C(O)OC(CH3)3。式(2A)之羧酸或式(2B)之醯氯化物可與式(4)之胺在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下偶合以提供式(5)之化合物。式(5)中之保護基(PG)可經移除以提供式(6)之化合物。舉例而言，BOC保護基可在溶劑，諸如但不限於甲醇、1,4-二噁烷或二氯甲烷，或其混合物中，使用酸，諸如但不限於三氟乙酸或鹽酸移除。該反應可在環境溫度或高溫下進行。式(7A)之羧酸或式(7B)之醯氯化物可與式(6)之胺在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下偶合以提供式(3)之化合物，其為代表性式(I)化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0164-293
如流程3中所示，式(9)之化合物可由式(6)之化合物製備，該等式(9)之化合物在t係0時係代表性式(I)化合物。可如流程2中所述製備的式(6)之化合物可與式(8)之醛(其中R100不存在或為伸烷基或伸雜烷基)在還原劑，諸如但不限於三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉存在下反應，以提供式(9)之化合物。該反應典型地在環境溫度下於溶劑中進行，該溶劑為諸如但不限於1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、甲醇、乙醇、四氫呋喃、乙腈或其混合物。
流程4：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0165-294
或者，如流程4中所示，式(9)之化合物可由式(6)之化合物製備，該式(9)之化合物在t係0時係代表性式(I)化合物。式(6)之胺可與式(10)之溴化物在鹼，諸如但不限於碳酸鉀存在下反應，以提供式(9)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑中進行，該溶劑為諸如但不限於N,N-二甲基甲醯胺或二甲亞碸。
Figure 107139020-A0202-12-0165-295
式(13)之化合物及式(14)之化合物可如流程5中所示製備，該等式(13)之化合物及式(14)之化合物係代表性式(I)化合物，其中t係1。可在鹼，諸如但不限於碳酸鉀存在下，用2-氯乙醯氯處理可如流程2中所述製備的式(6)之胺以提供式(11)之化合物。在溶劑，諸如但不限於四氫呋喃、水或其混合物中升溫至環境溫度之前，典型地在低溫下進行加成。式(12A)之醇可與式(11)之化合物在強鹼，諸如但不限於氫化鈉存在下反應，以提供式(13)之化合物。該反應典型地 係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中進行。或者，式(12A)之醇可與式(11)之化合物在鹼，諸如但不限於碳酸鉀存在下反應，視情況添加催化量之碘化鉀，以提供式(13)之化合物。該反應典型地在高溫下，視情況在微波中，且在溶劑，諸如但不限於乙腈、丙酮或其混合物中進行。式(12B)之醇(其中n係1-6)可與式(11)之化合物在強鹼，諸如但不限於氫化鈉存在下反應，以提供式(14)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中進行。
Figure 107139020-A0202-12-0166-296
如流程6中所示，式(15)之化合物可由式(6)之化合物製備，該等式(15)之化合物係代表性式(I)化合物，其中t係1且L2係C2-C7伸雜烷基。式(6)之胺可用碳酸雙(三氯甲基)酯處理，隨後用式(12B)之醇處理，以提供式(15)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於四氫呋喃中進行。
Figure 107139020-A0202-12-0166-297
如流程7中所示，式(18)之化合物可由式(6)之化合物製備，該等式(18) 之化合物係代表性式(I)化合物，其中t係1且R2係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、矽烷氧基-C1-C6烷基或C1-C6烷基-C(O)2-C1-C6烷基。可在鹼，諸如但不限於碳酸鉀存在下，用式(16)之烷基化劑(其中X係鹵基)使式(6)之胺烷基化，以提供式(17)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑，諸如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中進行。式(7A)之羧酸或式(7B)之醯氯化物可與式(17)之胺在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下偶合以提供式(18)之化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0167-298
如流程8中所示，式(20)之化合物可由式(6)之胺製備，該等式(20)之化合物係代表性式(I)化合物，其中t係1。式(6)之胺可與式(19)之氯甲酸酯在鹼，諸如但不限於N,N-二異丙基乙胺存在下反應，以提供式(20)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑中進行，該溶劑為諸如但不限於甲苯、二氯甲烷或其混合物。
Figure 107139020-A0202-12-0167-299
如流程9中所示，式(I)化合物可由式(5)之化合物製備，在該等式(I) 化合物中，R1係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C2-C6烷基、羥基-C2-C6烷基或矽烷氧基C2-C6烷基。可在鹼，諸如但不限於氫化鈉存在下，用式(21)之烷基化劑使可如流程2中所述製備的式(5)之胺烷基化，以提供式(22)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑中進行，該溶劑為諸如但不限於四氫呋喃、N,N-二甲基乙醯胺、N,N-二甲基甲醯胺或其混合物。在移除保護基(PG)之後，式(22)之化合物可與式(7A)之羧酸或式(7B)之醯氯化物在流程2中所述之醯胺鍵形成條件下反應，以提供式(I)化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0168-300
如流程10中所示，式(25)之化合物可由式(6)之化合物製備，該等式(25)之化合物係代表性式(I)化合物，其中t係1。可如流程2中所述製備的式(6)之胺可與2-羥基乙酸在流程2中所述之醯胺鍵形成條件下反應以提供式(23)之化合物。可在鹼，諸如但不限於氫化鈉存在下，用式(24)之烷基化劑(其中X係鹵基且n係0-5)使式(23)之化合物烷基化，以提供式(25)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑中進行，該溶劑為諸如但不限於四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺或其混合物。
流程11：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0169-301
如流程11中所示，式(28)之化合物可由式(23)之化合物製備，該等式(28)之化合物係代表性式(I)化合物，其中t係1。可如流程10中所述製備的式(23)之化合物可與2-溴代乙酸甲酯在鹼，諸如但不限於碳酸銫存在下反應以提供式(26)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於四氫呋喃中進行。可用氫氧化鋰水溶液處理式(26)之化合物以提供式(27)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑中進行，該溶劑為諸如但不限於四氫呋喃、甲醇或其混合物。可在偶合劑及鹼存在下，用N-羥基乙脒處理式(27)之化合物以提供式(28)之化合物，該偶合劑為諸如但不限於1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU)且該鹼為諸如但不限於三乙胺。該反應典型地係在高溫下於溶劑，諸如但不限於乙腈中進行。
Figure 107139020-A0202-12-0169-302
如流程12中所示，式(30)之化合物可由式(26)之化合物製備，該等式(30)之化合物係代表性式(I)化合物。可用單水合肼處理如流程11中所述製備的式(26)之化合物以提供式(29)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑，諸如但不限於乙醇中進行。可用1,1'-羰基二咪唑處理式(29)之化合物以提供式(30)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑，諸如但不限於1,4-二噁烷中進行。
Figure 107139020-A0202-12-0170-303
流程13描述式(I)化合物之合成，其中D係2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基核。可如本文所述製備的4-胺基-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯可與式(2A)之羧酸或式(2B)之醯氯化物在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下反應以提供式(31)之化合物。可在環境溫度下，用氫氧化鈉之甲醇溶液處理式(31)之化合物以提供式(32)之化合物。可在鹼，諸如但不限於三乙胺存在下，用疊氮磷酸二苯酯處理式(32)之化合物，隨後用第三丁醇處理，以提供式(33)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑，諸如但不限於甲苯中進行。可在環境溫度下，在溶劑，諸如但不限於1,4-二噁烷中，用酸，諸如但不限於鹽酸處理式(33)之化合 物以提供式(34)之化合物。式(34)之化合物可與式(7A)之羧酸或式(7B)之醯氯化物在流程2中所述之醯胺鍵形成條件下反應，以提供式(I)化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0171-304
流程14描述羧酸(37)、(42)及(45)之合成，其係代表性式(2A)及式(7A)之化合物。
式(35)之化合物可與2-羥基乙酸乙酯在強鹼，諸如但不限於第三丁醇鉀存在下反應，以提供式(36)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於四氫呋喃中進行。可用氫氧化鋰水溶液處理式(36)之化合物以提供式(37)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於四氫呋喃中進行。
式(38)之醇可與2-溴代乙酸第三丁酯在鹼，諸如但不限於碳酸鉀存在下反應，以提供式(39)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑，諸如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中進行。可用酸，諸如但不限於鹽酸處理式(39)之化合物以 提供式(37)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於1,4-二噁烷中進行。
式(40)之化合物可與3-溴代丙酸乙酯在強鹼，諸如但不限於氫化鈉存在下反應，以提供式(41)之化合物。在溶劑，諸如但不限於四氫呋喃中升溫至環境溫度之前，典型地在低溫下進行加成。可用氫氧化鈉水溶液處理式(41)之化合物以提供式(42)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於四氫呋喃中進行。
式(43)之羧酸可與肌胺酸甲酯在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下反應以提供式(44)之化合物。可用氫氧化鈉水溶液處理式(44)之化合物以提供式(45)之化合物。該反應典型地係在環境溫度下於溶劑，諸如但不限於乙醇中進行。
Figure 107139020-A0202-12-0172-305
如流程15中所示，式(47)之溴化物可由式(46)之化合物製備，該等式(47)之溴化物係代表性式(10)及(24)之化合物。式(46)之醇可與1,2-二溴乙烷在鹼，諸如但不限於碳酸鉀存在下反應，以提供式(47)之化合物。該反應典型地係在高溫下於溶劑，諸如但不限於乙腈中進行。
流程16：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0173-306
如流程16中所示，式(49)之化合物可由式(48)之化合物製備，在式(49)之化合物中，A與W相同或不同且L1與L2相同或不同且為代表性式(I)化合物。式(7A)之羧酸或式(7B)之醯氯化物可與式(48)之胺在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下偶合以提供式(49)之化合物。亦可在溶劑，諸如甲醇與二氯甲烷之混合物中，在還原劑，諸如但不限於硼氫化鈉存在下還原式(48)之酮以得到式(50)之醇。式(7A)之羧酸或式(7B)之醯氯化物可與式(50)之胺在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下偶合以提供式(51)之化合物。亦可在溶劑，諸如甲醇與二氯甲烷之混合物中，在還原劑，諸如但不限於硼氫化鈉存在下還原式(49)之酮以得到式(51)之醇。式(48)、式(49)、式(50)及式(51)之化合物可如以下實例中所示進一步衍生化。
Figure 107139020-A0202-12-0173-307
如流程17中所示，式(52)之化合物可轉化成式(6)之化合物，該等式(6)之化合物又經由流程2-8及10中所述之方法可轉化成式(I)化合物。因此，式(2A)之羧酸或式(2B)之醯氯化物可與式(50)之胺在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下偶合，隨後使用熟習此項技術者已知之條件進行酯水解，以提供式(53)之化合物。式(53)之化合物可在柯提斯反應(Curtius reaction)條件，諸如在加熱之甲苯中用疊氮磷酸二苯酯及三乙胺處理，隨後酸水解以得到式(6)之化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0174-308
如流程18中所示，式(6)之化合物可轉化成式(57)之化合物，其係代表性式(I)化合物。因此，可使用流程1中所述之醯胺鍵偶合條件，使式(6)之化合物與式(54)之經保護胺基酸(其中PG係適合胺保護基)偶合，以得到式(55)之化合物。可在熟習此項技術者已知之條件下移除式(55)之化合物中的保護基PG以暴露出一級胺，可使用流程1中所述之醯胺鍵偶合條件使該一級胺與式(56)之羧酸偶合以得到式(57)之化合物。
流程19：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0175-309
如流程19中所示，式(6)之化合物可轉化成式(59)之化合物，其係代表性式(I)化合物。式(6)之化合物可與式(58)之磺醯氯在鹼諸如三乙胺存在下，在視情況加溫之溶劑，諸如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中反應，以得到式(59)之化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0175-310
如流程20中所示，式(6)之化合物可轉化成式(61)之化合物，其係代表性式(I)化合物。式(6)之化合物可與式(60)之異氰酸酯在吡啶存在下反應以得到式(61)之化合物。
流程21：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0176-311
如流程21中所示，式(6)之化合物可轉化成式(63)之化合物，其係代表性式(I)化合物。式(6)之化合物可與式(62)之氯代甲酸酯在鹼諸如N,N-二異丙基乙胺存在下，在溶劑諸如四氫呋喃中反應，以得到式(63)之化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0176-312
如流程22中所示，式(64)之化合物可轉化成式(65)之化合物，其係代表性式(I)化合物。可在加溫之二氯甲烷中，用溴化銦(III)及三乙基矽烷(Et3SiH)還原式(64)之化合物以得到式(65)之化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0176-313
如流程23中所示，式(66)之化合物可轉化成式(1)之化合物。因此，式(66)之化合物之酯部分可在熟習此項技術者已知之條件下水解以得到相應羧酸。該等羧酸可在柯提斯反應條件下處理以完全轉化成式(67)之化合物。式(67)之化合物可與二碳酸二第三丁酯在鹼存在下反應以得到正交保護的雙胺(68)。可在催化氫化條件下，在酸諸如4M鹽酸存在下於溶劑諸如加溫之二噁烷中將式(68)之化合物轉化成式(1)之化合物。式(1)之化合物可如流程1或流程2中所述使用。
Figure 107139020-A0202-12-0177-314
如流程24中所示，式(68)之化合物可轉化成式(71)之化合物。式(68)之化合物可經歷還原胺化得到式(69)之化合物，其中R2b係視情況經取代之C1-C6烷基。式(69)之化合物可在熟習此項技術者已知之酸性條件下處理以選擇性移除第三丁氧羰基保護基，且接著使用流程1中所述之醯胺鍵形成反應條件，使暴露之胺與式(2A)之化合物偶合以得到式(70)之化合物。或者，同樣如流程1中所述，可使式(2B)之醯氯化物與胺偶合。式(70)之化合物的苯甲基保護基可在催化氫化條件下移除，且接著暴露之胺可與式(7A)之羧酸偶合以得到式(71)之化合物。式(71)之化合物亦可藉由使用亦如流程1中所述之條件，使對應的醯氯化物 與先前提及的暴露之胺反應來獲得。式(71)之化合物係代表性式(I)化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0178-518
如流程25中所示，式(72)之化合物可轉化成式(75)之化合物。式(2A)之羧酸可與式(72)之胺在流程1所論述之醯胺鍵形成條件下偶合以提供式(73)之化合物。式(73)之化合物可與式(74)之化合物在親核取代反應條件下反應以得到式(75)之化合物，在該等式(74)之化合物中，LG1係離去基團，例如鹵素或磺酸酯基。式(73)之化合物可與式(74)之化合物在三級胺鹼諸如2,6-二第三丁基吡啶存在下，在溶劑諸如二氯甲烷中反應，以得到式(75)之化合物。當LG1係鹵素時，在式(74)之化合物，如苯甲基鹵化物之親核取代期間，可使用銀試劑，諸如三氟甲烷磺酸銀增加鹵基之反應性。式(75)之化合物係代表性式(I)化合物。
流程26：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0179-519
如流程26中所示，式(4)之化合物可轉化成式(77)之化合物，該等式(77)之化合物又經由流程2中所述之最後兩步可轉化成式(I)化合物。式(4)之化合物可與2-氯乙酸在流程1中所述之醯胺鍵形成反應條件下反應以得到式(76)之化合物，在該等式(4)之化合物中，PG係適合的胺保護基。式(76)之化合物可與式(38)之化合物在碘化鉀及鹼諸如碳酸鉀存在下，在加熱之溶劑，諸如但不限於丙酮中反應，以得到式(77)之化合物。加熱可以習知方式或利用微波照射實現。取決於式(77)之化合物的特定保護基，在熟習此項技術者已知之條件下移除保護基(PG)後，所得胺與式(7A)之羧酸或式(7B)之醯氯化物在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下反應可提供式(I)化合物。
流程27：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0180-520
如流程27中所示，式(4)之化合物可轉化成式(79)之化合物，該等式(79)之化合物又經由流程2中所述之最後兩步可轉化成式(I)化合物。式(4)之化合物可與式(10)之化合物在鹼，諸如但不限於碳酸銫存在下，在視情況加溫之溶劑，諸如但不限於N,N-二甲基甲醯胺中反應以得到式(78)之化合物，在該等式(4)之化合物中，PG係適合的胺保護基。式(78)之化合物可與醛R2c-CHO在還原胺化條件下，諸如在酸，諸如三氟乙酸存在下，在硼氫化鈉存在下於溶劑，諸如甲醇中反應，以得到式(79)之化合物，在R2c-CHO中，R2c係氫、C1-C5烷基、C1-C6烷氧基-C2-C5烷基、羥基-C2-C5烷基、矽烷氧基-C2-C5烷基或C1-C5烷基-C(O)2-C1-C6烷基。取決於式(79)之化合物的特定保護基，在熟習此項技術者已知之條件下移除保護基(PG)後，所得胺與式(2A)之羧酸或式(2B)之醯氯化物在流程1中所述之醯胺鍵形成條件下反應可提供式(I)化合物。
流程28：用於合成例示性本發明化合物之代表性流程。
Figure 107139020-A0202-12-0181-521
如流程28中所示，式(6)之化合物可經一步轉化成式(3)之化合物。因此，式(6)之胺可與式(79)之酯在加熱之溶劑，諸如但不限於甲苯中反應，以得到式(3)之化合物。式(3)之化合物係代表性式(I)化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0181-522
如流程29中所示，式(6)之化合物可轉化成式(81)之化合物。因此，式(6)之化合物可與式(80)之醇及氯代甲酸4-硝基苯酯在加熱之溶劑，諸如但不現有乙腈中，在三級胺鹼諸如漢氏鹼(Hunig’s base)及芳族胺鹼諸如吡啶存在下反應，以得到式(81)之化合物。加熱可以習知方式或經由微波照射實現。式(81)之化合物係代表性式(I)化合物。
醫藥組成物
本發明之特徵在於包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體的醫藥組成物。在一些實施例中，該醫藥組成物進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、立體異構體係以有效量提供於該醫藥組成物中。在一些實施例中，該有效量係治療有效量。在某些實施例中，該有效量係預防有效量。
本文所述之醫藥組成物可藉由藥理學領域中已知之任何方法製備。一般而言，此類製備方法包括以下步驟：使式(I)或式(II)之化合物(「活性成分」)與載劑及/或一或多種其他輔助成分結合，且接著必要時及/或需要時，使產物成形及/或包裝成所需單劑量或多劑量單元。醫藥組成物可以整體、單一單位劑量及/或複數個單一單位劑量形式製備、包裝及/或銷售。如本文所使用，「單位劑量」係包含預定量活性成分之醫藥組成物的個別量。活性成分之量一般等於將投與受試者之活性成分的劑量及/或此類劑量之便利部分，諸如此類劑量之一半或三分之一。
取決於所治療之受試者的特性、體格及/或狀況且亦取決於將投與組成物之途徑，式(I)或式(II)之化合物、醫藥學上可接受之賦形劑及/或本發明之醫藥組成物中之任何額外成分的相對量將變化。舉例而言，該組成物可包含介於0.1%與100%(w/w)之間的式(I)或式(II)之化合物。
術語「醫藥學上可接受之賦形劑」係指不會破壞與其一起調配之化合物之藥理學活性的無毒載劑、佐劑、稀釋劑或媒劑。可用於製造本發明之醫藥組成物中的醫藥學上可接受之賦形劑係醫藥調配領域中熟知之該等賦形劑中的任一種且包括惰性稀釋劑、分散劑及/或造粒劑、表面活性劑及/或乳化劑、崩 解劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑及/或油。可用於製造本發明之組成物中的醫藥學上可接受之賦形劑包括但不限於離子交換劑；氧化鋁；硬脂酸鋁；卵磷脂；血清蛋白，諸如人血清白蛋白；緩衝物質，諸如磷酸鹽、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀；飽和植物脂肪酸之偏甘油酯混合物；水；鹽或電解質，諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽；膠態二氧化矽；三矽酸鎂；聚乙烯吡咯啶酮；纖維素類物質；聚乙二醇；羧甲基纖維素鈉；聚丙烯酸酯；蠟；聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物；聚乙二醇；及羊毛脂。
本發明之組成物可經口、非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內及皮內)、藉由吸入噴霧、表面、直腸、經鼻、經頰、陰道或經由植入之儲集器投與。在一些實施例中，所提供的化合物或組成物可經靜脈內及/或經口投與。
如本文所使用，術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌肉內、眼內、玻璃體內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、腹膜內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，該等組成物係經口、皮下、腹膜內或靜脈內投與。本發明組成物之無菌可注射形式可以為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可以根據此項技術中已知之技術，使用適合分散劑或潤濕劑及懸浮劑調配。無菌可注射製劑亦可為於非經腸可接受之無毒稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如於1,3-丁二醇中之溶液。可以採用的可接受之媒劑及溶劑有水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。此外，通常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。
本發明之醫藥學上可接受之組成物可以任何口服可接受之劑型，包括但不限於膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液經口投與。對於口服使用之錠劑，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於口服投與膠囊形式，適用的稀釋劑包括乳糖及乾燥之玉米澱粉。當口服使用需要水 性懸浮液時，將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。必要時，亦可添加某些甜味劑、調味劑或著色劑。在一些實施例中，所提供之口服調配物係調配成立即釋放或持續/延遲釋放。在一些實施例中，該組成物適於經頰或舌下投與，包括錠劑、口含錠及軟錠劑。式(I)或式(II)之化合物亦可呈微囊封形式。
本發明之組成物可調配為敷藥棒形式、溶液、懸浮液、乳液、凝膠、乳膏、油膏、糊劑、膠體、塗劑、粉劑及氣霧劑形式，經皮、藉由表面途徑遞送。口服製劑包括適於供患者攝取的錠劑、丸劑、粉劑、糖衣錠、膠囊、液體、口含錠、扁囊劑、凝膠、糖漿、漿液、懸浮液等。固體形式製劑包括粉劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑及可分散顆粒劑。液體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本發明之組成物可另外地包括提供持續釋放及/或舒適度之組分。此類組分包括高分子量、陰離子型黏膜模擬聚合物、膠凝多醣及精細分散之藥物載劑基質。該等組分更詳細地論述於美國專利第4,911,920號、第5,403,841號、第5,212,162號及第4,861,760號中。該等專利之完整內容以全文引用之方式併入本文中用於所有目的。本發明之組成物亦可以微球體形式遞送以在體內緩慢釋放。舉例而言，微球體可經由皮內注射皮下緩慢釋放的含藥物微球體(參見Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7：623-645,1995)；生物可降解及可注射之凝膠調配物(參見例如Gao Pharm.Res.12：857-863,1995)；或經口投與之微球體(參見例如Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49：669-674,1997)投與。在另一個實施例中，本發明之組成物的調配物可藉由使用脂質體遞送，該等脂質體與細胞膜融合或經歷內吞作用，亦即，藉由採用附接至脂質體之受體配體，其結合至細胞之表面膜蛋白質受體，引起內吞作用。藉由使用脂質體，特別是在脂質體表面載有靶細胞特異性受體配體，或以其他方式優先地導向特 定器官的情況下，可以將本發明組成物之活體內遞送集中在靶細胞中。(參見例如Al-Muhammed,J.Microencapsul.13：293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6：698-708,1995；Ostro,J.Hosp.Pharm.46：1576-1587,1989)。本發明之組成物亦可以奈米粒子形式遞送。
或者，本發明的醫藥學可接受之組成物可以供直腸投與之栓劑形式投與。本發明的醫藥學上可接受之組成物亦可以表面投與，尤其是在治療靶包括表面投與容易達到的區域或器官時，包括眼部、皮膚或下腸道疾病。易於製備適合的表面調配物用於該等區域或器官中之每一種。
在一些實施例中，為延長藥物之作用，通常需要減緩皮下或肌肉內注射之藥物的吸收。此可利用具有弱水溶性之結晶或非晶形材料的液體懸浮液實現。藥物之吸收速率則取決於其溶解速率，而其溶解速率又可取決於晶體大小及結晶形式。另外，非經腸投與之藥物的延緩吸收係藉由將該藥物溶解或懸浮於油媒劑中實現。
儘管關於本文所提供之醫藥組成物的描述主要針對適於投與人類之醫藥組成物，但熟練技術人員應瞭解，此類組成物一般適於投與所有種類之動物。應充分瞭解，可對適於投與人類之醫藥組成物進行改良以便使該等組成物適於投與各種動物，且普通熟練獸醫藥理學家僅需常規實驗即可設計及/或執行該改良。
為便於投與及劑量之均一性，本文所提供之化合物，例如式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體典型地調配為單位劑型，例如單一單位劑型。然而，應瞭解，本發明醫藥組成物之總每日用量將由主治醫師在合理醫學判斷之範圍內 確定。任何特定受試者或生物體之具體治療有效劑量將取決於多種因素，包括所治療之疾病及病症之嚴重程度；所用特定活性成分之活性；所用特定組成物；受試者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間；投藥途徑；以及所用特定活性成分之排泄速率；治療持續時間；與所用特定活性成分組合使用或同時使用的藥物；及醫學領域中熟知之類似因素。
達到有效量所需化合物之確切量將取決於例如物種、受試者之年齡及一般狀況、副作用或病症之嚴重程度、特定化合物之屬性、投藥模式及類似因素隨受試者而變化。所需劑量可一天三次、一天二次、一天一次、每隔一天一次、每三天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四週一次遞送。在某些實施例中，所需劑量可使用多次投與(例如二次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次投與)遞送。
在某些實施例中，供一天一或多次投與的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體的有效量可包含每單位劑型約0.0001mg至約5000mg，例如約0.0001mg至約4000mg、約0.0001mg至約2000mg、約0.0001mg至約1000mg、約0.001mg至約1000mg、約0.01mg至約1000mg、約0.1mg至約1000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約100mg、約10mg至約1000mg，或約100mg至約1000mg之化合物。
在某些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可為經一天一或多次足以遞送每天每公斤受試者體重約0.001mg至約1000mg，例如約0.001mg 至約500mg、約0.01mg至約250mg、約0.1mg至約100mg、約0.1mg至約50mg、約0.1mg至約40mg、約0.1mg至約25mg、約0.01mg至約10mg、約0.1mg至約10mg，或約1mg至約50mg之化合物，以獲得所需治療作用。
應理解，本文所述之劑量範圍提供有關向成人投與所提供之醫藥組成物的指導。擬投與例如兒童或青少年之量可由醫療人員或熟習此項技術者決定且可低於投與成人之量或與投與成人之量相同。
亦應理解，如本文所述之化合物或組成物，例如式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可與一或多種另外的醫藥試劑組合投與。該等化合物或組成物可與改善其生物可用性，減少及/或調節其代謝作用，抑制其排泄及/或改變其在體內之分佈的另外的醫藥試劑組合投與。亦應理解，所用療法可對相同病症達成所需作用及/或其可達成不同作用。
該化合物或組成物可與一或多種另外的醫藥試劑同時、在一或多種另外的醫藥試劑之前或在一或多種另外的醫藥試劑之後投與，其可用作例如組合療法。醫藥試劑包括治療活性劑。醫藥試劑亦包括預防活性劑。每種另外的醫藥試劑可以所確定的該醫藥試劑之劑量及/或時程投與。該等另外的醫藥試劑亦可彼此及/或與本文所述之化合物或組成物一起以單次劑量投與或以不同劑量分開投與。用於方案中之特定組合將考慮本發明化合物與另外的醫藥試劑之相容性及/或希望達成之治療及/或預防作用。一般而言，預期組合使用的該等另外的醫藥試劑係以不超過其個別使用之量的量使用。在一些實施例中，組合使用之量將低於個別使用之量。
例示性另外的醫藥試劑包括但不限於抗增生劑、抗癌劑、抗糖尿病 劑、消炎劑、免疫抑制劑及疼痛緩解劑。醫藥試劑包括小有機分子，諸如藥物化合物(例如聯邦法規代碼(CFR)中所提供的美國食品及藥品管理局(U.S.Food and Drug Administration)批准之化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單醣、寡醣、多醣、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成多肽或蛋白質、連接至蛋白質之小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂質、激素、維生素及細胞。
本發明所提供之醫藥組成物包括含治療有效量，亦即有效達成其預定目的之量的活性成分(例如本文所述之化合物，包括實施例或實例在內)之組成物。有效用於特定應用之實際量將尤其取決於所治療之病況。當在治療疾病之方法中投與時，此類組成物將含有有效實現所需結果，例如調節靶分子(例如eIF2B、eIF2或eIF2α信號轉導路徑之成分，或磷酸化eIF2α路徑或ISR路徑之成分)之活性，及/或減少、消除或減慢疾病症狀(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病、或與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分功能減退有關之疾病或病症的症狀)之量的活性成分。本發明化合物之治療有效量的確定恰在熟習此項技術者之能力範圍內，尤其根據本文之詳細揭示內容確定。
向哺乳動物投與之劑量及頻率(單次劑量或多次劑量)可取決於多種因素而變化，例如哺乳動物是否患有另一疾病，及其投與途徑；接受者之體格、年齡、性別、健康狀況、體重、身體質量指數及飲食；所治療疾病之症狀(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病、或與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分功能減退有關之疾病或病症的症狀)的性質及程度；共用治療之種類、所治療疾病或其他健康相關問題 之併發症。其他治療方案或藥劑可與申請人之發明的方法及化合物結合使用。確定之劑量(例如頻率及持續時間)之調整及操作剛好在熟習此項技術者之能力範圍內。
對於本文所述之任何化合物，治療有效量最初可由細胞培養檢定測定。靶濃度將為能夠達成本文所述之方法的活性化合物之濃度，可使用本文所述或此項技術中已知之方法量測。
如此項技術中所熟知的，用於人類之治療有效量亦可由動物模型測定。舉例而言，用於人類之劑量可經調配以達到對於動物有效之濃度。用於人類之劑量可如上文所述，藉由監測化合物有效性並上調或下調劑量進行調整。根據上述方法及其他方法調整劑量以在人類中達到最大功效剛好在普通熟習此項技術者之能力範圍內。
劑量可取決於患者要求及所用化合物而變化。在本發明之上下文中，投與患者之劑量應足以在患者體內隨時間引起有益的治療反應。劑量大小亦將由任何不良副作用之存在、性質及程度決定。適於特定狀況之劑量的確定在從業人員之技能範圍內。一般而言，用低於該化合物之最佳劑量的較低劑量起始治療。之後，以較小增量增加該劑量，直至在一定情況下達成最佳效果。劑量及時間間隔可獨立地調整以提供有效用於所治療之特定臨床適應症的所投與之化合物的量。由此將提供與個體疾病狀態之嚴重程度相稱的治療方案。
利用本文所提供之教示，可擬定有效的預防或治療性治療方案，該方案不會產生顯著毒性且又有效治療特定患者所展示之臨床症狀。此擬定應涉及藉由考慮諸如化合物效力、相對生物可用性、患者體重、不良副作用之存在及嚴重程度、較佳投藥模式及所選藥劑之毒性概況之類因素，小心地選擇活性 化合物。
本發明亦涵蓋套組(例如醫藥包裝)。本發明之套組可用於預防及/或治療疾病(例如癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病，或者本文所述之其他疾病或病況)。
所提供之套組可包含本發明之醫藥組成物或化合物及容器(例如小瓶、安瓿、瓶子、注射器及/或分配器包，或其他適合容器)。在一些實施例中，所提供之套組可視情況進一步包括第二容器，該容器包含用於使本發明之醫藥組成物或化合物稀釋或懸浮的醫藥賦形劑。在一些實施例中，該容器及第二容器中所提供的本發明之醫藥組成物或化合物組合形成一個單位劑型。
因此，在一個態樣中，提供套組，其包括含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，或其醫藥組成物的第一容器。在某些實施例中，該等套組可用於預防及/或治療受試者之增生性疾病。在某些實施例中，該等套組進一步包括有關向受試者投與式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，或其醫藥組成物以預防及/或治療本文所述之疾病的說明書。
治療方法
本發明之特徵在於包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體的化合物、組成物及方法。在一些實施例中，該等化合物、組成物及方法用於預防或治療疾病、病症或病況。例示性疾病、病症或病況包括但不限於，神經退化性疾病、腦白質營養不良、癌症、發炎性疾病、自體免疫性疾病、病毒感染、皮膚病、 纖維化疾病、血紅蛋白疾病、腎病、聽力損失病況、眼部疾病、具有導致UPR誘導之突變的疾病、瘧疾感染、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或粒線體疾病。
在一些實施例中，該疾病、病症或病況與eIF2B活性或含量、eIF2α活性或含量、或eIF2路徑或ISR路徑之成分的調節相關(或由其引起)。在一些實施例中，該疾病、病症或病況與eIF2路徑或ISR路徑之成分相關的信號傳導路徑(例如eIF2路徑或ISR路徑之成分的磷酸化)調節有關。在一些實施例中，該疾病、病症或病況與神經退化相關(例如由其引起)。在一些實施例中，該疾病、病症或病況與神經細胞死亡或功能異常相關(例如由其引起)。在一些實施例中，該疾病、病症或病況與神經膠質細胞死亡或功能異常相關(例如由其引起)。在一些實施例中，該疾病、病症或病況與eIF2B、eIF2α、或eIF2路徑或ISR路徑之成分的含量或活性增加相關(或由其引起)。在一些實施例中，該疾病、病症或病況與eIF2B、eIF2α、或eIF2路徑或ISR路徑之成分的含量或活性降低相關(或由其引起)。
在一些實施例中，該疾病可由與eIF2路徑成員(例如eIF2B、eIF2α或其他成分)相關之基因或蛋白質序列的突變引起。例示性突變包括eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5次單元中之胺基酸突變。在一些實施例中，特定蛋白質中的胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加或缺失)可能導致影響蛋白質功能之結構變化，例如構象或空間變化。舉例而言，在一些實施例中，活性位點中及周圍或鄰近結合位點(例如磷酸化位點、小分子結合位點或蛋白質結合位點)的胺基酸可突變以影響蛋白質之活性。在一些情況下，胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加或缺失)可為保守性突變且可能不會實質上影響蛋白質之結構或功能。舉例而言，在某些情況下，用蘇胺酸殘基取代絲胺酸殘基可能不會顯著影 響蛋白質之功能。在其他情況下，胺基酸突變可能更值得關注，諸如帶電胺基酸(例如天冬胺酸或離胺酸)經較大、非極性胺基酸(例如苯丙胺酸或色胺酸)取代，且因此可對蛋白質功能具有顯著影響。影響基因或蛋白質之結構或功能的突變之性質可能易於使用此項技術中熟知之標準測序技術，例如深度測序技術容易地鑑別。在一些實施例中，eIF2路徑成員中之突變可影響式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體的結合或活性且由此調節特定疾病、病症或病況，或其症狀之治療。
在一些實施例中，eIF2蛋白質可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加或缺失)。在一些實施例中，eIF2蛋白質可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸取代。在一些實施例中，eIF2蛋白質可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸添加。在一些實施例中，eIF2蛋白質可在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸缺失。
在一些實施例中，eIF2蛋白質可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5次單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加或缺失)。在一些實施例中，eIF2蛋白質可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5次單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸取代。在一些實施例中，eIF2蛋白質可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5次單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸添加。在一些實施例中，eIF2蛋白質可在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5次單元中之丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、麩胺酸、麩醯胺酸、甘胺酸、組胺酸、異白胺酸、白胺酸、離胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處包含胺基酸缺失。例示性突變包括V183F(eIF2B1次單元)、H341Q(eIF2B3)、I346T(eIF2B3)、R483W(eIF2B4)、R113H(eIF2B5)及R195H(eIF2B5)。
在一些實施例中，eIF2路徑成員(例如eIF2B蛋白質次單元)中之胺基酸突變(例如胺基酸取代、添加或缺失)可影響式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體的結合或活性且由此調節特定疾病、病症或病況，或其症狀之治療。
神經退化性疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療神經退化性疾病。如本文所使用，術語「神經退化性疾病」係指受試者神經系統之功能減退的疾病或病況。可用本文所述之化合物、醫藥組成物或方法治療的神經退化性疾病之實例包括亞歷山大氏病(Alexander's disease)、阿爾珀斯氏病(Alper's disease)、阿茲海默氏病、肌萎縮側索硬化(ALS)、共濟失調性毛細血管擴張症、貝登氏病(Batten disease)(又稱為斯-沃-休-貝四氏病(Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten disease))、牛海綿狀腦病(BSE)、卡那凡氏病(Canavan disease)、科克因氏症候群(Cockayne syndrome)、皮質基底退化、克-雅二氏病、肌張力障礙、額顳葉型癡呆(FTD)、古-斯-施三氏症候群(Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome)、亨廷頓氏病、HIV相關癡呆、肯尼迪氏病(Kennedy's disease)、克利伯氏病(Krabbe disease)、庫魯病、路易體性癡呆、馬-約二氏病(第3型脊髓小腦共濟失調)、多系統萎縮、多系統蛋白病、發作性睡病、神經疏螺旋體病、帕金森氏病、佩-梅二氏病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原發性側索硬化、朊病毒病、雷富孫氏病(Refsum's disease)、山德霍夫氏病(Sandhoff disease)、謝耳德氏病(Schilder's disease)、惡性貧血繼發之脊髓亞急性聯合變性、精神分裂症、脊髓小腦共濟失調(特徵不同之多種類型，例如第2型脊髓小腦共濟失調或第8型脊髓小腦共濟失調)、脊髓性肌萎縮、斯-雷-奧三氏病(Steele-Richardson-Olszewski disease)、進行性核上麻痹、皮質基底節變性、腎上腺腦白質營養不良、X聯鎖腎上腺腦白質營養不良、大腦型腎上腺腦白質營養不良、佩-梅二氏病、克利伯氏病、由 DARS2基因突變引起之腦白質營養不良(有時稱為腦幹及脊髓累及且乳酸鹽升高之腦白質營養不良(LBSL)、DARS2相關自閉症或脊髓癆。
在一些實施例中，神經退化性疾病包含白質消融性腦病、兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足、腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘發育不良或脫髓鞘疾病、智力障礙症候群(例如脆性X症候群)、阿茲海默氏病、肌萎縮側索硬化(ALS)、克-雅二氏病、額顳葉型癡呆(FTD)、格-施-沙三氏病、亨廷頓氏病、癡呆(例如HIV相關癡呆或路易體性癡呆)、庫魯病、多發性硬化症、帕金森氏病或朊病毒病。
在一些實施例中，神經退化性疾病包含白質消融性腦病、兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足、腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘發育不良或脫髓鞘疾病或智力障礙症候群(例如脆性X症候群)。
在一些實施例中，神經退化性疾病包含精神病，諸如廣場恐怖症、阿茲海默氏病、神經性厭食症、健康症、焦慮症、注意力缺失症、雙極症、體象障礙、暴食症、幽閉恐懼症、抑鬱症、妄想、第歐根尼氏症候群(Diogenes syndrome)、運用障礙、失眠症、孟喬森氏症候群(Munchausen’s syndrome)、發作性睡病、自戀型人格障礙、強迫症、精神異常、恐怖症、精神分裂症、季節性情感障礙、分裂型人格障礙、夢遊症、社交恐懼症、藥物濫用、遲發性運動障礙、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)或拔毛癖。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療白質消融性腦病。治療白質消融性腦病之例示性方法包括但不限於，減少或消除白質消融性腦病之症狀；減少白質損失；減少髓磷脂損失；增加髓磷脂之量；或增 加受試者體內之白質量。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足。治療兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足之例示性方法包括但不限於，減少或消除兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足之症狀；增加髓磷脂含量；或減少受試者體內之髓磷脂損失。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療智力障礙症候群(例如脆性X症候群)。治療智力障礙症候群之例示性方法包括但不限於，減少或消除智力障礙症候群之症狀。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療神經退化。治療神經退化之例示性方法包括但不限於，改善精神狀態；增加精神功能；減慢精神功能之減退；減少癡呆；減少癡呆發作；改善認知技能；減少認知技能之損失；改善記憶；減少記憶退化；或延長存活期。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療腦白質病變或脫髓鞘疾病。例示性腦白質病變包括但不限於進行性多灶性腦白質病變、中毒性腦白質病變、腦白質病變伴隨白質消融、神經軸索球樣腦白質病變、可逆性後腦白質病變症候群、高血壓性腦白質病變、巨腦性腦白質病變伴皮質下囊腫、查-馬-托三氏病症(Charcot-Marie-Tooth disorder)及德威克氏病(Devic’s disease)。腦白質病變可包含遺傳性或獲得性脫髓鞘疾病。在一些實施例中，獲 得性脫髓鞘疾病可以為脫髓鞘疾病(例如感染性發炎性脫髓鞘疾病或非感染性發炎性脫髓鞘疾病)、中毒性脫髓鞘疾病、代謝性脫髓鞘疾病、低氧性脫髓鞘疾病、外傷性脫髓鞘疾病或缺血性脫髓鞘疾病(例如賓斯旺格氏病(Binswanger’s disease))。治療腦白質病變或脫髓鞘疾病之例示性方法包括但不限於，減少或消除腦白質病變或脫髓鞘疾病之症狀；減少髓磷脂之損失；增加髓磷脂之量；減少受試者體內之白質損失；或增加受試者體內之白質量。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療神經系統(例如腦)之外傷性損傷或毒素誘導之損傷。例示性外傷性腦損傷包括但不限於腦膿腫、腦震盪、腦缺血、腦出血、顱骨骨折、彌漫性軸索損傷、閉鎖症候群或與神經系統或腦之外傷力或毆打相關的損害器官或組織之損傷。例示性毒素誘發之腦損傷包括但不限於中毒性腦病、腦膜炎(例如細菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎)、腦膜腦炎(例如日本腦炎、東方馬腦炎、西尼羅腦炎(West Nile encephalitis))、格-巴二氏症候群(Guillan-Barre syndrome)、西德納姆氏舞蹈症(Sydenham’s chorea)、狂犬病、麻瘋病、神經梅毒、朊病毒病或暴露於化學試劑(例如砷、鉛、甲苯、乙醇、錳、氟化物、二氯二苯基三氯乙烷(DDT)、二氯二苯基二氯乙烯(DDE)、四氯乙烯、多溴化二苯基醚、殺蟲劑、鈉通道抑制劑、鉀通道抑制劑、氯離子通道抑制劑、鈣通道抑制劑或血腦屏障抑制劑)。
在其他實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體改善受試者之記憶。經顯示，eIF2α磷酸化增加減少及減退可有助於誘導記憶。轉譯調節劑，諸如本文所揭示之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)可用作治療劑改善與記憶 損失有關之人類病症諸如阿茲海默氏病及活化神經元中之UPR或ISR並由此可對記憶鞏固具有負面影響之其他神經病症，諸如帕金森氏病、精神分裂症、肌萎縮側索硬化(ALS)及朊病毒病的記憶。此外，eIF2γ中破壞複合物完整性之突變將智力殘疾(智力殘疾症候群或ID)與人體中轉譯起始受損相關。因此，eIF2功能減退之兩種疾病ID及VWM展示不同表型，但二者主要影響腦並損傷學習力。在一些實施例中，該疾病或病況係令人不滿之記憶(例如工作記憶、長期記憶、短期記憶或記憶鞏固)。
在又其他實施例中，將式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體用於改善受試者之記憶(例如工作記憶、長期記憶、短期記憶或記憶鞏固)的方法中。在一些實施例中，該受試者係人類。在一些實施例中，該受試者係非人類哺乳動物。在一些實施例中，該受試者係家畜。在一些實施例中，該受試者係犬。在一些實施例中，該受試者係鳥。在一些實施例中，該受試者係馬。在實施例中，患者係牛。在一些實施例中，該受試者係靈長類動物。
癌症
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體或立體異構體治療癌症。如本文所使用，「癌症」係指人類癌症及癌瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤等，包括實體及淋巴癌症、腎癌、乳癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰臟癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睪丸癌、神經膠質瘤、食道癌、肝癌(包括肝癌瘤)、淋巴瘤(包括B急性淋巴母細胞性淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(例如伯基特氏小細胞淋巴瘤及大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤)、白血 病(包括AML、ALL及CML)及/或多發性骨髓瘤。在一些其他情況下，「癌症」係指肺癌、乳癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胰臟癌、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、轉移性癌症或癌瘤。
如本文所使用，術語「癌症」係指在哺乳動物中發現的所有類型癌症、贅瘤或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、癌瘤及肉瘤。可以用本文所提供之化合物、醫藥組成物或方法治療的例示性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、膀胱癌、骨癌、腦癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、白血病、前列腺癌、乳癌(例如ER陽性、ER陰性、化學療法抗性、赫賽汀(herceptin)抗性、HER2陽性、多柔比星(doxorubicin)抗性、他莫昔芬(tamoxifen)抗性、乳腺導管癌、小葉癌、原發性癌症、轉移性癌症)、卵巢癌、胰臟癌、肝癌(例如肝細胞癌瘤)、肺癌(例如非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌、肉瘤)、多形性膠質母細胞瘤、神經膠質瘤或黑素瘤。其他實例包括甲狀腺癌、內分泌系統癌症、腦癌、乳癌、子宮頸癌、結腸癌、頭頸癌、肝癌、腎癌、肺癌、非小細胞肺癌、黑素瘤、間皮瘤、卵巢癌、肉瘤、胃癌、子宮癌或髓母細胞瘤(例如WNT依賴性兒童髓母細胞瘤)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、神經母細胞瘤、神經膠質瘤、多形性膠質母細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰臟胰島素瘤、惡性類癌、膀胱癌、癌前皮膚病變、睪丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、神經母細胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌症、惡性血鈣過多、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰臟贅瘤、髓樣甲狀腺癌、髓樣甲狀腺癌瘤、黑素瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺 癌、肝細胞癌瘤、佩吉特氏乳頭病(Paget's Disease of the Nipple)、葉狀腫瘤、小葉癌瘤、導管癌瘤、胰臟星狀細胞癌、肝星狀細胞癌或前列腺癌。
術語「白血病」廣義上指進行性、惡性造血器官疾病且一般以血液及骨髓中白血球及其前驅體之異常增殖及發育為特徵。白血病在臨床上一般基於以下分類：(1)急性或慢性疾病之持續時間及性質；(2)所涉及之細胞；骨髓(骨髓性)、淋巴(淋巴性)或單核球的類型；及(3)白血病或非白血病性(亞白血病性)血液中異常細胞數量增加或未增加。可以用本文所提供之化合物、醫藥組成物或方法治療的例示性白血病包括例如急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴細胞性白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性早幼粒細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血病性白血病、白血病性白血病、嗜鹼性白血病、母細胞白血病、牛白血病、慢性髓細胞白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、嗜酸性粒細胞白血病、格羅斯氏白血病(Gross' leukemia)、毛細胞白血病、成血細胞性白血病、造血母細胞性白血病、組織細胞性白血病、幹細胞白血病、急性單核球性白血病、白血球減少性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴性白血病、淋巴樣白血病、淋巴肉瘤細胞性白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、微型髓母細胞性白血病(micromyeloblastic leukemia)、單核球性白血病、髓母細胞性白血病、髓細胞性白血病、骨髓性粒細胞性白血病、骨髓單核球性白血病、內格利氏白血病(Naegeli leukemia)、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿細胞白血病、早幼粒細胞性白血病、李德爾氏細胞白血病(Rieder cell leukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、幹細胞白血病、亞白血病性白血病或未分化性細胞白血病。
術語「肉瘤」一般係指由如胚性結締組織之類物質形成之腫瘤且一 般由包埋於纖維性或均質物質中的緊密包裝之細胞構成。可以用本文所提供之化合物、醫藥組成物或方法治療的肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、艾伯內西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪組織肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠髓肉瘤、絨毛膜癌、胚胎肉瘤、威爾姆氏腫瘤肉瘤(Wilms' tumor sarcoma)、子宮內膜肉瘤、間質肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、纖維母細胞性肉瘤、巨細胞肉瘤、粒細胞性肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素性出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞性肉瘤、淋巴瘤、T細胞免疫母細胞性肉瘤、詹森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、庫普弗氏細胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白色肉瘤、惡性間葉瘤、骨旁肉瘤、網狀細胞肉瘤、勞斯氏肉瘤(Rous sarcoma)、漿液性肉瘤、滑膜肉瘤或毛細管擴張性肉瘤。
術語「黑素瘤」意思指由皮膚及其他器官之黑色素細胞系統引起之腫瘤。可以用本文所提供之化合物、醫藥組成物或方法治療之黑素瘤包括例如肢端著色斑性黑素瘤、無黑色素性黑素瘤、良性青少年性黑素瘤、克勞德曼氏黑素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤(Harding-Passey melanoma)、青少年性黑素瘤、惡性雀斑樣痣性黑素瘤、惡性黑素瘤、結節性黑素瘤、甲下黑素瘤或淺表擴散性黑素瘤。
術語「癌瘤」係指由上皮細胞傾向於浸潤周圍組織並引起轉移引起之惡性新生長。可以用本文所提供之化合物、醫藥組成物或方法治療之例示性癌瘤包括例如髓樣甲狀腺癌瘤、家族性髓樣甲狀腺癌瘤、腺泡癌、腺泡狀瘤、腺囊性癌、腺樣囊性癌、腺癌、腎上腺皮質癌、濾泡癌、濾泡細胞癌、基底細胞癌、基底細胞樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡癌、細支氣管癌、支氣 管癌、髓樣癌、膽管細胞癌、絨毛膜癌、膠樣癌、粉刺狀癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、癌瘡、柱狀癌(cylindrical carcinoma)、柱狀細胞癌(cylindrical cell carcinoma)、導管癌(duct carcinoma)、導管癌(ductal carcinoma)、硬癌、胚胎癌、腦樣癌、表皮樣癌、腺樣上皮癌、外生性癌瘤、潰瘍性胃癌、纖維癌、膠樣癌(gelatiniforni carcinoma)、膠質癌(gelatinous carcinoma)、巨細胞癌瘤(giant cell carcinoma)、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒層細胞癌、發母質癌(hair-matrix carcinoma)、血樣癌、肝細胞癌瘤、許特耳氏細胞癌瘤(Hurthle cell carcinoma)、透明癌、腎上腺樣癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、克魯肯伯格氏癌(Krompecher's carcinoma)、庫爾契茨基氏細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌、小葉癌、淋巴上皮癌、髓樣癌(carcinoma medullare)、髓樣癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、髓樣癌(carcinoma molle)、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液狀癌(carcinoma muciparum)、黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌(carcinoma mucosum)、黏液癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨化性癌、骨樣癌、乳頭狀癌、門脈周癌、侵襲性癌、棘細胞癌、腦樣癌、腎臟腎細胞癌、貯備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬癌、陰囊癌、印戒細胞癌、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌、球狀細胞癌、梭形細胞癌、海綿樣癌、鱗癌、鱗狀細胞癌、繩捆癌(string carcinoma)、血管擴張性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管擴張性癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、小管癌(carcinoma tuberosum)、小管癌(tubular carcinoma)、結節性癌、疣贅性癌(verrucous carcinoma)或絨毛狀癌。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌。舉例而言，本文中之某些方法藉由降低或減少或預防癌症之發生、生長、轉移或進展來治療癌症。在一些實施例中，可使用本文所述之方法，藉由減少或消除癌症之症狀來治療癌症。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之癌症(例如胰臟癌、乳癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞癌)。
在一些實施例中，該等化合物(本文所述之化合物，例如式(I)或式(II)之化合物)及組成物(例如包含本文所述之化合物，例如式(I)或式(II)之化合物的組成物)與免疫療法(例如檢查點阻斷抗體)一起使用以治療例如罹患本文所述之疾病或病症(例如異常細胞生長，例如癌症(例如本文所述之癌症))的受試者(例如人類受試者)。本文所述之方法包括向具有異常細胞生長諸如癌症之受試者投與本文所述之化合物，例如式(I)或式(II)之化合物，及免疫療法。例示性免疫療法包括但不限於以下。
在一些實施例中，免疫治療劑係抑制免疫檢查點阻斷路徑之化合物(例如配體、抗體)。在一些實施例中，免疫治療劑係抑制吲哚胺2,3-雙加氧酶(IDO)路徑之化合物。在一些實施例中，免疫治療劑係拮抗STING路徑之化合物。癌症免疫療法係指使用免疫系統治療癌症。用於治療癌症的三組免疫療法包括基於細胞之療法、基於抗體之療法及細胞介素療法。所有組利用癌細胞在其表面上展示可由免疫系統偵測之略微不同的結構(例如分子結構；抗原、蛋白質、分子、碳水化合物)。癌症免疫療法(亦即，抗腫瘤免疫療法或抗腫瘤免疫治療劑) 包括但不限於，免疫檢查點抗體(例如PD-1抗體、PD-L1抗體、PD-L2抗體、CTLA-4抗體、TIM3抗體、LAG3抗體、TIGIT抗體)；及癌症疫苗(亦即，抗腫瘤疫苗或基於新抗原之疫苗，諸如肽或RNA疫苗)。
基於細胞之療法(例如癌症疫苗)通常涉及自罹患癌症之受試者，即自血液或自腫瘤移取免疫細胞。腫瘤特異性免疫細胞將經活化、生長且回輸至罹患癌症之受試者體內，在此情況下免疫細胞提供針對癌症之免疫反應。可以此方式使用之細胞類型，例如自然殺手細胞、淋巴因子活化之殺手細胞、細胞毒性T細胞、樹突狀細胞、CAR-T療法(亦即，嵌合抗原受體T細胞，該等T細胞係工程改造成靶向特異性抗原之T細胞)、TIL療法(亦即，投與腫瘤浸潤淋巴細胞)、TCR基因療法、蛋白質疫苗及核酸疫苗。例示性基於細胞之療法係Provenge。在一些實施例中，基於細胞之療法係CAR-T療法。
白細胞介素-2及干擾素-α係細胞介素之實例，細胞介素係調控及協調免疫系統之行為的蛋白質。
利用新抗原之癌症疫苗
新抗原係由腫瘤特異性突變基因編碼之抗原。技術革新使得有可能剖析針對由腫瘤特異性突變產生之患者特異性新抗原之免疫反應，且新興資料表明，識別此類新抗原係臨床免疫療法活動之主要因素。該等觀察結果指示，新抗原載量可形成癌症免疫療法之生物標記物。正開發選擇性增強針對此類抗原之T細胞反應性的許多新穎治療方法。一種靶向新抗原之方法係經由癌症疫苗實現。該等疫苗可使用肽或RNA，例如合成肽或合成RNA開發。
抗體療法係由免疫系統產生且結合至細胞表面上之靶抗原的抗體蛋白質。抗體典型地由一或多個免疫球蛋白基因，或其片段編碼。在正常生理功 能中，免疫系統利用抗體對抗病原體。各抗體對一種或數種蛋白質具有特異性，且使用結合至癌症抗原之抗體例如治療癌症。抗體能夠特異性結合抗原或抗原決定基。(Fundamental Immunology,第3版，W.E.,Paul編，Raven Press,N.Y.(1993)。特異性結合出現在相應抗原或抗原決定基，即使是在蛋白質及其他生物製劑異質群存在下亦然。抗體之特異性結合指示，其以實質上高於結合至不相關抗原之親和力結合至其靶抗原或抗原決定基。親和力之相對差異通常為高至少25%，更通常高至少50%，最常為高至少100%。相對差異可為例如至少2倍、至少5倍、至少10倍、至少25倍、至少50倍、至少100倍或至少1000倍。
例示性抗體類型包括但不限於人類抗體、人類化抗體、嵌合抗體、單株抗體、多株抗體、單鏈抗體、抗體結合片段及雙功能抗體。在結合至癌症抗原後，抗體即可誘導抗體依賴性細胞介導之細胞毒性，活化補體系統，防止受體與其配體之相互作用或遞送化學療法或輻射有效負荷，全部可以導致細胞死亡。用於治療癌症之例示性抗體包括但不限於阿侖單抗(Alemtuzumab)、貝伐珠單抗(Bevacizumab)、本妥昔單抗(Bretuximab vedotin)、西妥昔單抗(Cetuximab)、奧英妥珠單抗(Gemtuzumab ozogamicin)、替伊莫單抗(Ibritumomab tiuxetan)、伊匹單抗(Ipilimumab)、奧法木單抗(Ofatumumab)、帕尼單抗(Panitumumab)、利妥昔單抗(Rituximab)、托西莫單抗(Tositumomab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、納武單抗(Nivolumab)、派姆單抗(Pembrolizumab)、阿維魯單抗(Avelumab)、度伐單抗(durvalumab)及匹利珠單抗(pidilizumab)。
檢查點阻斷抗體
在一些實施例中，本文所述之方法包括治療罹患本文所述之疾病或病症的人類受試者，該方法包括投與包含癌症免疫療法(例如免疫治療劑)之組成 物。在一些實施例中，免疫治療劑係抑制免疫檢查點阻斷路徑之化合物(例如抑制劑或抗體)。免疫檢查點蛋白質在正常生理條件下維持自耐受性(例如防止自體免疫)並在免疫系統響應於例如病原體感染時保護組織免受損害。免疫檢查點蛋白質可在腫瘤存在下失調作為重要免疫抗性機制。(Pardoll,Nature Rev.Cancer,2012,12,252-264)。共刺激受體之促效劑或抑制信號(例如免疫檢查點蛋白質)之拮抗劑提供抗原特異性T細胞反應之增大。阻斷免疫檢查點之抗體不直接靶向腫瘤細胞，而是典型地靶向淋巴細胞受體或其配體以增強內源性抗腫瘤活性。
例示性檢查點阻斷抗體包括但不限於，抗CTLA-4、抗PD-1、抗LAG3(亦即，針對淋巴細胞活化基因3之抗體)及抗TIM3(亦即，針對T細胞膜蛋白質3之抗體)。例示性抗CTLA-4抗體包括但不限於伊匹單抗及曲美目單抗(tremelimumab)。例示性抗PD-1配體包括但不限於PD-L1(亦即，B7-H1及CD274)及PD-L2(亦即，B7-DC及CD273)。例示性抗PD-1抗體包括但不限於納武單抗(亦即，MDX-1106、BMS-936558或ONO-4538))、CT-011、AMP-224、派姆單抗(商品名Keytruda)及MK-3475。例示性PD-L1特異性抗體包括但不限於BMS936559(亦即，MDX-1105)、MEDI4736及MPDL-3280A。例示性檢查點阻斷抗體亦包括但不限於IMP321及MGA271。
T調節細胞(例如CD4+、CD25+或T-reg)亦參與修正自體抗原與非自體抗原(例如外來抗原)之間之區別，且可表示抑制許多癌症中之免疫反應的重要機制。T-reg細胞可自胸腺出現(亦即，「天然T-reg」)或可在周圍耐受性誘導情況下自成熟T細胞分化(亦即，「誘導性T-reg」)。因此，預期使T-reg細胞之作用減到最小的策略可有助於針對腫瘤之免疫反應。(Sutmuller,van Duivernvoorde等人，2001)。
IDO路徑抑制劑
IDO路徑藉由抑制T細胞功能並實現局部腫瘤免疫逃避來調控免疫反應。抗原呈現細胞(APC)之IDO表現可導致色胺酸耗盡，及由此引起之抗原特異性T細胞能量及調節性T細胞募集。一些腫瘤甚至表現IDO以保護其免受免疫系統影響。抑制IDO或IDO路徑之化合物由此活化免疫系統以攻擊癌症(例如受試者之癌症)。例示性IDO路徑抑制劑包括吲哚莫德(indoximod)、艾卡哚斯他(epacadostat)及EOS200271。
STING路徑促效劑
干擾素基因刺激物(STING)係在第I型干擾素響應於胞質核酸配體活化中起到重要作用的接頭蛋白。有證據指示，STING路徑參與誘導抗腫瘤免疫反應。經顯示，活化癌細胞中之STING依賴性路徑可導致腫瘤經免疫細胞浸潤及抗癌免疫反應之調節。STING促效劑係開發作為一類癌症治療劑。例示性STING促效劑包括MK-1454及ADU-S100。
共刺激抗體
在一些實施例中，本文所述之方法包括治療罹患本文所述之疾病或病症的人類受試者，該方法包括投與包含癌症免疫療法(例如免疫治療劑)之組成物。在一些實施例中，免疫治療劑係共刺激抑制劑或抗體。在一些實施例中，本文所述之方法包括耗盡或活化抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27及抗CD40，及其變異體。
本發明之發明方法涵蓋單次以及多次投與治療有效量的本文所述之化合物。取決於受試者病況之性質、嚴重程度及範圍，化合物，例如本文所述之化合物，可以規律時間間隔投與。在一些實施例中，本文所述之化合物係以 單次劑量投與。在一些實施例中，本文所述之化合物係以多次劑量投與。
發炎性疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療發炎性疾病。如本文所使用，術語「發炎性疾病」係指以異常炎症(例如炎症程度相較於對照諸如未患疾病之健康人增加)為特徵之疾病或病況。發炎性疾病之實例包括術後認知功能異常、關節炎(例如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、青少年發作型糖尿病、1型糖尿病、格-巴二氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊柱炎、牛皮癬、修格連氏症候群、血管炎、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、白塞特氏病、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天疱瘡、肉狀瘤病、魚鱗癬、葛瑞夫茲氏眼病、發炎性腸病、阿迪森氏病、白斑病、哮喘(例如過敏性哮喘)、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、發炎性腸病、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、肉狀瘤病、移植排斥反應、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化及異位性皮炎。與炎症及發炎性疾病(例如異常表現係該疾病之症狀或成因或標記物)相關之蛋白質包括白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-18(IL-18)、TNF-a(腫瘤壞死因子-α)及C反應性蛋白質(CRP)。
在一些實施例中，發炎性疾病包含術後認知功能異常、關節炎(例如類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎或幼年型特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病(例如青少年發作型糖尿病或第1型糖尿病)、格-巴二氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、強直性脊柱炎、牛皮癬、修格連氏症候群、血管炎、腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、白塞特氏病、克羅 恩氏病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天疱瘡、肉狀瘤病、魚鱗癬、葛瑞夫茲氏眼病、發炎性腸病、阿迪森氏病、白斑病、哮喘(例如過敏性哮喘)、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔發炎性疾病、再灌注損傷、肉狀瘤病、移植排斥反應、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化或異位性皮炎。
在一些實施例中，發炎性疾病包含術後認知功能異常，意思指手術之後認知功能(例如記憶力或執行功能(例如工作記憶、推理、任務靈活性、處理速度或解決問題能力))減退。
在其他實施例中，治療方法係預防方法。舉例而言，治療術後認知功能障礙之方法可包括藉由在手術之前投與本文所述之化合物預防術後認知功能障礙或術後認知功能障礙之症狀，或降低術後認知功能障礙之症狀的嚴重程度。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療發炎性疾病(例如本文所述之發炎性疾病)。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療發炎性疾病(例如本文所述之發炎性疾病)。
肌肉骨骼疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療肌肉骨骼疾病。如本文所使用，術語「肌肉骨骼疾病」係指受試者肌肉骨骼系統(例如肌肉、韌帶、腱、軟骨或骨骼)之功能減退的疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化 合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療的例示性肌肉骨骼疾病包括肌營養不良(例如杜興氏肌營養不良、貝克氏肌營養不良、遠端肌營養不良、先天性肌營養不良、埃-德二氏肌營養不良、面肩肱型肌營養不良、第1型肌強直性營養不良或第2型肌強直性營養不良)、肢帶型肌營養不良、多系統蛋白質病變、肢近端型點狀軟骨發育不良、X聯鎖隱性點狀軟骨發育不良、康-休二氏症候群(Conradi-Hünermann syndrome)、常染色體顯性點狀軟骨發育不良、應力誘發之骨骼病症(例如應力誘發之骨質疏鬆症)、多發性硬化症、肌萎縮側索硬化(ALS)、原發性側索硬化、進行性肌萎縮、進行性延髓麻痹、假性延髓性麻痹、脊髓性肌萎縮、脊髓延髓進行性肌萎縮、脊髓強直、脊髓性肌萎縮、重症肌無力、神經痛、纖維肌痛、馬-約二氏病、佩吉特氏骨病、痙攣肌束震顫症候群、弗里德里希氏共濟失調、肌消耗病症(例如肌萎縮、少肌症、惡病質)、包涵體肌病、運動神經元疾病或麻痹。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療肌肉骨骼疾病(例如本文所述之肌肉骨骼疾病)。在一些實施例中，治療方法包括治療與肌肉骨骼疾病相關之肌肉疼痛或肌肉僵硬。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療肌肉骨骼疾病(例如本文所述之肌肉骨骼疾病)。
代謝疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療代謝疾病。如本文所使用，術語「代謝疾病」係指影響受試者之代謝過程的疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體的例示性代謝疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、糖尿病(例如第I型糖尿病、第II型糖尿病或妊娠性糖尿病)、苯酮尿酸症、增生性視網膜病變或克-薩二氏病。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療代謝疾病(例如本文所述之代謝疾病)。在一些實施例中，治療方法包括減少或消除症狀，包含血壓升高、血糖含量升高、體重增加、疲勞、視力模糊、腹痛、腸胃氣脹、便秘、腹瀉、黃疸及類似症狀。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療代謝疾病(例如本文所述之代謝疾病)。
粒線體疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療粒線體疾病。如本文所使用，術語「粒線體疾病」係指影響受試者之粒線體的疾病或病況。在一些實施例中，粒線體疾病與粒線體功能異常、一或多種粒線體蛋白質突變，或者一或多種粒線體DNA突變相關，或作為其結果，或由其引起。在一些實施例中，粒線體疾病係粒線體肌病。在一些實施例中，可用式(I)或式(II) 之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療的粒線體疾病，例如粒線體肌病包括例如巴斯氏症候群、慢性進行性外眼肌麻痹(cPEO)、克-薩二氏症候群(KSS)、萊氏症候群(例如MILS或母系遺傳性萊氏症候群)、粒線體DNA耗竭症候群(MDDS、例如阿爾珀斯氏症候群)、粒線體腦肌病(例如粒線體腦肌病、乳酸性酸中毒及中風樣發作(MELAS))、粒線體神經胃腸型腦肌病(MNGIE)、肌陣攣癲癇伴破碎樣紅纖維(MERRF)、神經病、共濟失調、色素性視網膜炎(NARP)、萊伯氏遺傳性視神經病(LHON)及皮爾遜氏症候群。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療粒線體疾病(例如本文所述之粒線體疾病)。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之粒線體疾病。
聽力損失
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療聽力損失。如本文所使用，術語「聽力損失」或「聽力損失病況」可廣泛地涵蓋聽覺系統、器官及細胞之任何損害，或動物受試者聆聽聲音之能力的任何減退，可藉由此項技術中已知之標準方法及評估，例如耳聽力發射測試、純音測試及聽覺腦幹反應測試量測。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療的例示性聽力 損失病況包括但不限於粒線體非症候群聽力損失及耳聾、毛細胞死亡、年齡相關聽力損失、雜訊誘發之聽力損失、基因或遺傳性聽力損失、因耳毒性暴露引起之聽力損失、疾病引起之聽力損失及外傷引起之聽力損失。在一些實施例中，粒線體非症狀性聽力損失及耳聾係MT-RNR1相關性聽力損失。在一些實施例中，MT-RNR1相關性聽力損失係胺基糖苷耳毒性引起。在一些實施例中，粒線體非症狀性聽力損失及耳聾係MT-TS1相關性聽力損失。在一些實施例中，粒線體非症狀性聽力損失及耳聾係以感覺神經聽力損失為特徵。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之聽力損失病況。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之聽力損失病況。
眼部疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療眼病。如本文所使用，術語「眼部疾病」係指受試者眼睛之功能減退的疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療的例示性眼部疾病及病況包括白內障、青光眼、內質網(ER)應激、自噬缺陷、年齡相關黃斑變性(AMD)或糖尿病性視網膜病變。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之眼部疾病或病況。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之眼部疾病或病況。
腎病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療腎病。如本文所使用，術語「腎病」係指受試者腎臟之功能減退的疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療的例示性腎病包括阿-考-利三氏症候群(Abderhalden-Kaufmann-Lignac syndrome)(腎病性胱胺酸病)、腹腔間室症候群、對乙醯胺基酚誘發之腎毒性、急性腎衰竭/急性腎損傷、急性葉性腎炎、急性磷酸鹽腎病變、急性腎小管壞死、腺嘌呤磷酸核糖基轉移酶缺乏、腺病毒腎炎、艾歐吉勒氏症候群(Alagille Syndrome)、奧爾波特氏症候群(Alport Syndrome)、澱粉樣變性病、與心內膜炎及其他感染相關之ANCA血管炎、血管平滑肌脂肪瘤、止痛劑腎病、神經性厭食症及腎病、血管緊張素抗體及局灶性節段性腎小球硬化、抗磷脂症候群、抗TNF-α療法相關性腎小球性腎炎、APOL1突變、表觀鹽皮質類固醇激素過多症候群、馬兜鈴酸腎病、中草藥腎病、巴爾幹半島地方性腎病(Balkan Endemic Nephropathy)、泌尿道動靜脈畸形及瘺管、常染色體顯性低鈣血症、巴-比二氏症候群(Bardet-Biedl Syndrome)、巴特氏症候群(Bartter Syndrome)、浴鹽及急性腎損傷、啤酒過量、甜菜尿、β型地中海貧血性腎病、 膽汁管型腎病、原有腎之BK多瘤病毒腎病、膀胱破裂、膀胱括約肌協同失調、膀胱填塞、博德-克瑟氏腎病(Border-Crossers' Nephropathy)、波本病毒(Bourbon Virus)及急性腎損傷、燃燒甘蔗收穫及急性腎功能異常、百泌達(Byetta)及腎衰竭、C1q腎病、C3腎小球病、C3腎小球病伴單株丙種球蛋白病、C4腎小球病、鈣調磷酸酶抑制劑之腎毒性、月桂美鱗菊中毒(Callilepsis Laureola Poisoning)、大麻素劇吐急性腎衰竭、心腎症候群、卡非佐米誘發之腎損傷(Carfilzomib-Induced Renal Injury)、CFHR5腎病、夏-馬-圖三氏病(Charcot-Marie-Tooth Disease)伴隨腎小球病、中草藥及腎毒性、櫻桃濃縮物及急性腎損傷、膽固醇血栓、丘-施二氏症候群(Churg-Strauss syndrome)、乳糜尿、纖毛病、可卡因及腎損傷、冷利尿、多黏菌素腎毒性、膠原纖維性腎小球病、塌陷性腎小球病、與CMV相關之塌陷性腎小球病、組合抗逆轉錄病毒(cART)相關性腎病、先天性腎臟及泌尿道畸形(CAKUT)、先天性腎病症候群、充血性腎衰竭、冠狀動脈腎症候群(梅-塞二氏症候群(Mainzer-Saldino Syndrome)或塞-梅二氏病(Saldino-Mainzer Disease))、造影劑腎病、硫酸銅中毒、皮質壞死、克唑替尼(Crizotinib)相關急性腎損傷、晶體型冷球蛋白血症、冷球蛋白血症、晶體型球蛋白誘發之腎病、晶體誘發之急性腎損傷、晶體儲備性組織細胞增多病、獲得性囊性腎病、胱胺酸尿、達沙替尼誘發之腎病範圍蛋白尿(Dasatinib-Induced Nephrotic-Range Proteinuria)、緻密物沈積病(第2型MPGN)、登特氏病(Dent Disease)(X連鎖隱性腎結石)、DHA結晶性腎病、透析失衡症候群、糖尿病及糖尿病性腎病、尿崩症、膳食補充及腎衰竭、彌漫性系膜硬化、多尿病、實黎豆中毒(臭豆毒症)、唐氏症候群及腎病、濫用藥物及腎病、雙輸尿管、EAST症候群、埃博拉及腎病、異位腎、輸尿管異位、水腫、腫脹、艾-查二氏病 (Erdheim-Chester Disease)、法布雷氏病(Fabry’s Disease)、家族性低尿鈣高血鈣症、範可尼氏症候群(Fanconi Syndrome)、法瑟氏症候群(Fraser syndrome)、纖黏蛋白腎小球病、纖維樣腎小球性腎炎及免疫觸鬚樣腎小球病、法雷氏症候群(Fraley syndrome)、體液過多、血容量過多、局灶性節段性腎小球硬化、局灶性硬化、局灶性腎小球硬化、加洛韋莫瓦特氏症候群(Galloway Mowat syndrome)、巨細胞(顳)動脈炎伴隨腎臟損傷、妊娠性高血壓、吉特曼氏症候群(Gitelman Syndrome)、腎小球疾病、腎小球腎小管返流、糖尿、古巴斯捷氏症候群、綠汁酵素排毒性腎病、HANAC症候群、哈瓦尼(Harvoni)(雷迪帕維(Ledipasvir)及索非布維(Sofosbuvir))誘發之腎損傷、染髮劑攝入及急性腎損傷、漢坦病毒感染足細胞病(Hantavirus Infection Podocytopathy)、熱應激性腎病、血尿(尿中有血)、尿毒溶血症候群(HUS)、非典型性尿毒溶血症候群(aHUS)、嗜血細胞症候群、出血性膀胱炎、腎症候群出血熱(HFRS，漢坦病毒腎病、高麗出血熱、流行性出血熱、流行性腎病)、含血鐵黃素尿症、與陣發性睡眠性血紅蛋白尿症及溶血性貧血有關之含血鐵黃素沉著症、肝性腎小球病、肝靜脈閉塞病、肝竇阻塞症候群、C型肝炎相關腎病、肝細胞核因子1β相關性腎病、肝腎症候群、草藥補充劑及腎病、高海拔腎症候群、高血壓及腎病、HIV相關免疫複合物腎病(HIVICK)、HIV相關腎病(HIVAN)、HNF1B相關常染色體顯性腎小管間質性腎病、馬蹄腎(腎臟融合)、杭納氏潰瘍(Hunner's Ulcer)、羥基氯喹誘發之腎臟磷脂沈積、醛固酮增多症、高鈣血症、高鉀血症、高鎂血症、高鈉血症、高草酸尿症、高磷血症、低鈣血症、低補體血症性蕁麻疹性血管炎症候群、低鉀血症、低鉀血症誘發之腎臟功能異常、低血鉀型週期性麻痹、低鎂血症、低鈉血症、低磷血症、大麻使用者之低磷血症、高血壓、單基因遺傳性高血壓、冰茶相關性腎病、異環磷 醯胺腎毒性、IgA腎病、IgG4腎病、浸泡尿感、免疫檢查點療法相關間質性腎炎、英夫利西單抗(Infliximab)相關性腎病、間質性膀胱炎、膀胱疼痛症候群(調查問卷)、間質性腎炎、巨核間質性腎炎、艾維馬克氏症候群(Ivemark's syndrome)、JC病毒腎病、朱伯特氏症候群(Joubert Syndrome)、氯胺酮相關膀胱功能異常(Ketamine-Associated Bladder Dysfunction)、腎結石、腎石病、康普茶中毒(Kombucha Tea Toxicity)、鉛性腎病及鉛相關腎毒性、卵磷脂膽固醇醯基轉移酶缺乏(LCAT缺乏)、鉤端螺旋體病腎病、輕鏈沈積病、單株免疫球蛋白沈積病、輕鏈近端腎小管病、李德爾氏症候群(Liddle Syndrome)、萊-奧二氏症候群(Lightwood-Albright Syndrome)、脂蛋白腎小球病、鋰腎毒性、LMX1B突變引起之遺傳性FSGS、腰疼血尿、狼瘡、全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎病、狼瘡性腎炎、抗嗜中性球細胞質抗體血清陽性狼瘡性腎炎、狼瘡足細胞病、萊姆氏病(Lyme Disease)相關腎小球性腎炎、離胺酸尿蛋白不耐受症、溶菌酶腎病、瘧疾腎病、惡性腫瘤相關腎病、惡性高血壓、軟化病、麥-維二氏症候群(McKittrick-Wheelock Syndrome)、MDMA(狂喜丸(Molly)；搖頭丸(Ecstacy)；3,4-亞甲基二氧安非他命)及腎衰竭、尿道口狹窄、髓質囊性腎病、尿調節蛋白相關性腎病、1型幼年性高尿酸血症腎病、髓質海綿腎、巨輸尿管症、三聚氰胺毒性及腎損傷、MELAS症候群、膜增生性腎小球腎炎、膜性腎病、伴隱蔽性IgGκ沈積之膜性腎小球病、中美洲腎病、代謝性酸中毒、代謝性鹼中毒、甲胺喋呤相關腎衰竭(Methotrexate-related Renal Failure)、顯微鏡下多血管炎、乳-鹼症候群、微小變化疾病、對腎臟有影響之單株丙種球蛋白病、血內蛋白異常、漱口水中毒、MUC1腎病、多囊性腎發育不良、多發性骨髓瘤、骨髓增生性腫瘤及腎小球病、指甲髕骨症候群、NARP症候群、腎鈣質沉著、腎源性系統性纖維化、異位腎(遊走 腎、腎下垂)、腎病症候群、神經原性膀胱、9/11及腎病、結節性腎小球硬化、非淋菌性尿道炎、胡桃夾症候群(Nutcracker syndrome)、腎單位稀少巨大症、口面指症候群、乳清酸尿症、直立性低血壓、直立性蛋白尿、滲透性利尿、滲透性腎病、卵巢過度刺激症候群、草酸鹽腎病、佩吉氏腎(Page Kidney)、腎乳頭壞死、雙眼視盤腎症候群(腎缺損症候群、孤立性腎發育不良)、PARN突變及腎病、細小病毒B19及腎病、腹膜-腎症候群、POEMS症候群、後尿道瓣膜、足細胞摺疊性腎小球病、感染後腎小球腎炎、鏈球菌感染後腎小球腎炎、非典型性感染後腎小球腎炎、感染後腎小球腎炎(IgA顯性)、模擬IgA腎病、結節性多動脈炎、多囊性腎病、後尿道瓣膜、阻塞後多尿、子癇前症、丙泊酚輸注症候群(Propofol infusion syndrome)、伴單株IgG沈積之增生性腎小球性腎炎(那薩氏病(Nasr Disease))、蜂膠相關腎衰竭、蛋白尿(尿中有蛋白質)、假性醛固酮增多症、假性低碳酸氫鹽血症、假性甲狀旁腺功能減退、肺-腎症候群、腎盂腎炎(腎感染)、膿性腎病、吡啶鎓鹽及腎衰竭、放射性腎病、雷諾嗪性腎損傷(Ranolazine and the Kidney)、再餵養症候群、返流性腎病、急進性腎小球腎炎、腎膿腫、腎周膿腫、腎缺如、腎弓狀靜脈微血栓相關急性腎損傷、腎動脈瘤、自發性腎動脈夾層、腎動脈狹窄、腎細胞癌、腎囊腫、腎低尿酸血症伴鍛煉誘發之急性腎衰竭、腎梗死、腎性骨營養不良、腎小管性酸中毒、腎素突變及常染色體顯性腎小管間質性腎病、腎素瘤(鄰腎小球細胞腫瘤)、重建滲透穩態、下腔靜脈後輸尿管、腹膜後纖維化、橫紋肌溶解、減肥手術有關橫紋肌溶解、類風濕性關節炎相關腎病、肉狀瘤病腎臟疾病、腎性及腦性失鹽症、血吸蟲病及腎小球疾病、施密克氏型免疫-骨發育不良(Schimke immuno-osseous dysplasia)、硬皮病腎危象、蛇形腓骨多囊腎症候群、埃克斯納氏症候群(Exner Syndrome)、鐮刀形細胞腎病、二 氧化矽暴露及慢性腎病、斯里蘭卡農民腎病、修格連氏症候群及腎病、合成大麻素使用及急性腎損傷、造血細胞移植後腎病、幹細胞移植相關腎病、TAFRO症候群、茶及吐司低鈉血症、替諾福韋誘發之腎毒性(Tenofovir-Induced Nephrotoxicity)、薄基底膜腎病、良性家族性血尿、與單株丙種球蛋白病相關之血栓性微血管病、戰壕腎炎、膀胱三角區炎、泌尿系結核病、結節性硬化、腎小管發育不良、由針對近端小管刷狀緣之自體抗體引起的免疫複合物腎小管間質性腎炎、腫瘤溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神經病、囊性輸尿管炎、輸尿管囊腫、尿道肉阜、尿道狹窄、尿失禁、尿道感染、尿道阻塞、泌尿生殖瘺、尿調節蛋白相關性腎病、萬古黴素相關性囊性腎病、血管運動性腎病、膀胱腸瘺、膀胱輸尿管返流、VGEF抑制及腎臟血栓微血管病、揮發性麻醉藥及急性腎損傷、希佩爾-林道症候群(Von Hippel-Lindau Disease)、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血性腎小球性腎炎(Waldenstrom's Macroglobulinemic Glomerulonephritis)、華法林(Warfarin)相關性腎病、黃蜂螫傷及急性腎損傷、韋格納氏肉芽腫病(Wegener’s Granulomatosis)、肉芽腫併多發性血管炎、西尼羅河病毒(West Nile Virus)及慢性腎病、伍德里奇氏症候群(Wunderlich syndrome)、澤爾韋格氏症候群(Zellweger Syndrome)或腦肝腎症候群。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之腎病。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之腎病。
皮膚病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療皮膚病。如本文所使用，術語「皮膚病」可以指影響皮膚之疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療之例示性皮膚病包括痤瘡、斑禿、基底細胞癌、鮑溫氏病(Bowen's disease)、先天性紅血球紫質缺乏症、接觸性皮炎、達利爾氏病(Darier's disease)、播散性淺表光化性汗孔角化症、營養不良性大皰性表皮鬆解症、濕疹(特應性濕疹)、乳腺外佩吉特氏病(extra-mammary Paget's disease)、單純型大皰性表皮鬆解症、紅血球生成性原卟啉症、指甲真菌感染、黑利-黑利病(Hailey-Hailey disease)、單純性疱疹、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿皰病、瘢痕疙瘩、毛囊角化症、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、黑素瘤、黑斑病、黏膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常型天疱瘡、苔癬樣糠疹、毛孔性紅糠疹、足底疣(疣)、多形性光線疹、牛皮癬、多形性光線疹、壞疽性膿皮病、紅斑痤瘡、疥瘡、硬皮病、帶狀疱疹、鱗狀細胞癌、斯維特氏症候群(sweet's syndrome)、風疹及血管性水腫，以及白斑病。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之皮膚病。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之皮膚病。
纖維化疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療纖維化疾病。如本文所使用，術語「纖維化疾病」可以指由過量細胞外基質組分積累定義之疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療之例示性纖維化疾病包括黏連性囊炎、動脈僵硬、關節纖維化、心房纖維化、心肌纖維化、硬化、先天性肝纖維化、克羅恩氏病、囊性纖維化、杜普伊特倫攣縮(Dupuytren's contracture)、心內膜心肌纖維化、膠質瘢痕、C型肝炎、肥厚型心肌病、過敏性肺炎、特發性肺纖維化、特發性間質性肺炎、間質性肺病、瘢痕疙瘩、縱隔纖維化、骨髓纖維化、腎源性系統性纖維化、非酒精性脂肪肝疾病、陳舊性心肌梗塞、佩羅尼氏病(Peyronie's disease)、塵肺病、肺炎、進行性大塊纖維化、肺纖維化、放射誘發之肺損傷、腹膜後纖維化、硬皮病/系統性硬化、矽肺病及心室重構。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之纖維化疾病。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之纖維化疾病。
血紅蛋白病症
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療血紅蛋白病症。如本文所使用，術語「血紅蛋白疾病」或「血紅蛋白病症」可以指以血紅蛋白異常產生或結構為特徵之疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療之例示性血紅蛋白疾病包括「顯性」β型地中海貧血、獲得性(中毒性)高鐵血紅蛋白血症、碳氧血紅蛋白血症、先天性亨氏小體溶血性貧血(congenital Heinz body hemolytic anemia)、HbH疾病、HbS/β型地中海貧血、HbE/β型地中海貧血、HbSC疾病、純合性α+型地中海貧血(α0型地中海貧血之表型)、巴氏血紅素胎兒水腫(Hydrops fetalis with Hb Bart's)、鐮狀細胞性貧血/疾病、鐮狀細胞性狀、鐮刀型β型地中海貧血疾病、α+型地中海貧血、α0型地中海貧血、與骨髓增生異常症候群相關之α型地中海貧血、α型地中海貧血伴隨精神發育遲滯症候群(ATR)、β0型地中海貧血、β+型地中海貧血、δ型地中海貧血、γ型地中海貧血、重度β型地中海貧血、中間型β型地中海貧血、δβ型地中海貧血及εγδβ型地中海貧血。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之血紅蛋白疾病。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之血紅蛋白疾病。
自體免疫性疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之 鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療自體免疫性疾病。如本文所使用，術語「自體免疫性疾病」可以指受試者之免疫系統攻擊及損害該受試者之組織的疾病或病況。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療之例示性自體免疫性疾病包括食道遲緩不能症、阿迪森氏病、成人斯蒂爾氏病(Adult Still's disease)、無丙種球蛋白血症、斑禿、澱粉樣變性病、強直性脊柱炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗磷脂症候群、自體免疫性血管性水腫、自體免疫性自律神經失調、自體免疫性腦脊髓炎、自體免疫性肝炎、自體免疫性內耳疾病(AIED)、自體免疫性心肌炎、自體免疫性卵巢炎、自體免疫性睪丸炎、自體免疫性胰臟炎、自體免疫性視網膜病變、自體免疫性蕁麻疹、軸突及神經元神經病(AMAN)、巴洛病(Baló disease)、白塞特氏病、良性黏膜類天疱瘡、大皰性類天疱瘡、卡斯特曼氏病(Castleman disease，CD)、乳糜瀉、查加斯氏病(Chagas disease)、慢性炎性脫髓鞘性多發性神經病(CIDP)、慢性復發性多灶性骨髓炎(CRMO)、丘-施二氏症候群(Churg-Strauss Syndrome，CSS)或嗜酸性肉芽腫病(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、柯根氏症候群(Cogan’s syndrome)、冷凝集素病、先天性心臟傳導阻滯、柯薩奇氏心肌炎、CREST症候群、克羅恩氏病、疱疹樣皮炎、皮肌炎、德維克氏病(Devic’s disease)(視神經脊髓炎)、盤狀狼瘡、德雷斯勒氏症候群(Dressler’s syndrome)、子宮內膜異位症、嗜酸性食管炎(EoE)、嗜酸性筋膜炎、結節性紅斑、特發性混合性冷球蛋白血癥、伊萬氏症候群(Evans syndrome)、纖維肌痛、纖維性肺泡炎、巨細胞動脈炎(顳動脈炎)、巨細胞性心肌炎、腎小球性腎炎、古德帕斯丘氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、肉芽腫併多發性血管炎、葛瑞夫茲氏病、格-巴二氏症候群、橋本氏甲狀腺炎、溶血性貧 血、亨-舍二氏紫癜(Henoch-Schonlein purpura，HSP)、妊娠疱疹或妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反常性痤瘡)、低丙種球蛋白血症、IgA腎病、IgG4相關性硬化性疾病、免疫性血小板減少紫斑(ITP)、包涵體肌炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、幼年型關節炎、幼年型糖尿病(1型糖尿病)、幼年型肌炎(JM)、川崎氏病(Kawasaki disease)、蘭伯特-伊頓症候群(Lambert-Eaton syndrome)、白血球破裂性血管炎、扁平苔蘚、硬化性苔蘚、木樣結膜炎、線性IgA病(LAD)、狼瘡、慢性萊姆病(Lyme disease chronic)、美尼爾氏病(Meniere’s disease)、顯微鏡下多血管炎(MPA)、混合型結締組織病(MCTD)、莫倫氏潰瘍(Mooren’s ulcer)、穆-哈二氏病(Mucha-Habermann disease)、多灶性運動神經病(MMN)或MMNCB、多發性硬化症、重症肌無力、肌炎、發作性睡病、新生兒狼瘡、視神經脊髓炎、嗜中性球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神經炎、復發性風濕病(PR)、PANDAS、副腫瘤性小腦變性(PCD)、夜間陣發性血紅蛋白尿症(PNH)、帕-羅二氏症候群(Parry Romberg syndrome)、睫狀體平坦部炎(周邊葡萄膜炎)、帕-特二氏症候群(Parsonnage-Turner syndrome)、天疱瘡、周圍神經病、靜脈周圍腦脊髓炎、惡性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多動脈炎、I型多腺體症候群、II型多腺體症候群、III型多腺體症候群、風濕性多肌痛、多發性肌炎、心肌梗塞後症候群、心包切開術後症候群、原發性膽汁性肝硬化、原發性硬化性膽管炎、孕酮性皮炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、單純紅血球性再生障礙(PRCA)、壞疽性膿皮病、雷諾氏現象(Raynaud’s phenomenon)、反應性關節炎、反射性交感神經營養不良、復發性多軟骨炎、腿不寧症候群(RLS)、腹膜後纖維化、風濕熱、類風濕性關節炎、肉狀瘤病、施密特氏症候群(Schmidt syndrome)、鞏膜炎、硬皮病、修格連氏症候群、精子與睪丸自體免疫性、僵人症候群(SPS)、亞急性細菌性心內膜炎 (SBE)、蘇薩克氏症候群(Susac’s syndrome)、交感性眼炎(SO)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎/巨細胞動脈炎、血小板減少性紫癜(TTP)、托-亨二氏症候群(Tolosa-Hunt syndrome，THS)、橫貫性脊髓炎、1型糖尿病、潰瘍性結腸炎(UC)、未分化性結締組織病(UCTD)、葡萄膜炎、血管炎、白斑病、伏格特-小柳-原田三氏症候群(Vogt-Koyanagi-Harada Disease)及韋格納氏肉芽腫病(或肉芽腫併多發性血管炎(GPA))。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之自體免疫性疾病。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之自體免疫性疾病。
病毒感染
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療病毒感染。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療之例示性病毒感染包括流感、人類免疫缺陷病毒(HIV)及疱疹。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之病毒感染。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N- 氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之病毒感染。
瘧疾感染
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療瘧疾。如本文所使用，術語「瘧疾」可以指引起紅血球(RBC)感染的瘧原蟲屬原生動物的寄生蟲疾病。可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療之例示性瘧疾感染形式包括由間日瘧原蟲(Plasmodium vivax)、卵圓瘧原蟲(Plasmodium ovale)、三日瘧原蟲(Plasmodium malariae)及惡性瘧原蟲(Plasmodium falciparum)。在一些實施例中，可用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療的瘧疾感染係耐藥性/復發性瘧疾。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療本文所述之瘧疾感染。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述之瘧疾感染。
具有導致誘導未摺疊蛋白質反應(UPR)之突變的疾病
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體治療具有導致誘導UPR之突變的疾病。具有導致誘導UPR之突變的例示性疾病包括馬-休 二氏症候群(Marinesco-Sjogren syndrome)、神經病理性疼痛、糖尿病性神經病理性疼痛、雜訊誘發之聽力損失、非症候群性感覺神經性聽力損失、年齡相關聽力損失、沃福拉姆症候群(Wolfram syndrome)、達埃爾懷特氏病(Darier White disease)、尤塞氏症候群(Usher syndrome)、膠原蛋白病變、薄基底膜腎病、奧爾波特症候群(Alport syndrome)、骨骼軟骨發育不良(skeletal chondrodysplasia)、施密特型幹骨端軟骨發育不良(metaphyseal chondrodysplasia type Schmid)及假軟骨發育不良。
在一些實施例中，使用式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，藉由減少或消除疾病之症狀來治療具有導致誘導UPR之突變的疾病。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用作組成物中之單一藥劑或與另一藥劑組合於組成物中以治療本文所述的具有導致誘導UPR之突變的疾病。
調節蛋白質產量之方法
在另一個態樣中，本文揭示一種調節細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現的方法，該方法包括使該細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸，由此調節該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現。在一些實施例中，使式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體與該細胞接觸使得該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現增加。在一些實施例中，使式(I)或式 (II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體與該細胞接觸使得該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現減少。
在另一個態樣中，本文揭示一種預防或治療有需要患者的本文所述之病況、疾病或病症的方法，該方法包括向該患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體調節患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現，由此治療該病況、疾病或病症。在一些實施例中，該病況、疾病或病症係以患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現異常為特徵。在一些實施例中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使患者之細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現增加，由此治療該病況、疾病或病症。在一些實施例中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使患者之細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現減少，由此治療該病況、疾病或病症。
在另一個態樣中，本文揭示一種調節細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性的方法，該方法包括使該細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸，由此調節該細胞中eIF2B、eIF2α、 eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性。在一些實施例中，使式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體與該細胞接觸使得該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性增加。在一些實施例中，使式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體與該細胞接觸使得該細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性減少。
在另一個態樣中，本文揭示一種預防或治療有需要患者的本文所述之病況、疾病或病症的方法，該方法包括向該患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體調節患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性，由此治療該病況、疾病或病症。在一些實施例中，該病況、疾病或病症係以患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性異常為特徵。在一些實施例中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使患者之細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性增加，由此治療該病況、疾病或病症。在一些實施例中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使患者之細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性減少，由此治療該病況、疾病或病症。
在一些實施例中，投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體調節患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現及活性，由此治療該病況、疾病或病症。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物在與細胞接觸之前(離體)或之後(活體內)經歷化學修飾，形成生物活性化合物，該化合物調節細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現及/或活性。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物經患者代謝，形成生物活性化合物，該化合物使調節患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現及/或活性，由此治療本文所揭示之病況、疾病或病症。在一些實施例中，該生物活性化合物係式(II)化合物。
在一個態樣中，本文揭示一種治療有需要患者的與eIF2B活性或含量、eIF2α活性或含量，或eIF2路徑或ISR路徑之成分之活性或含量有關之疾病的方法，該方法包括向該患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物。在一些實施例中，該調節包括增加eIF2B活性或含量、增加eIF2α活性或含量，或增加eIF2路徑或ISR路徑之成分的活性或含量。在一些實施例中，該疾病可由與eIF2路徑成員(例如eIF2α信號傳導路徑)相關之基因或蛋白質序列的突變引起。
增加蛋白質活性及產量之方法
在另一個態樣中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用於需要 增加諸如用於產生蛋白質之活體外無細胞系統中的eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之產量輸出的應用中。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種增加細胞或活體外表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現的方法，該方法包括使細胞或活體外表現系統與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸。在一些實施例中，該方法係一種增加細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現的方法，該方法包括使細胞與有效量的本文所述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體)接觸。在其他實施例中，該方法係一種增加活體外蛋白質表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現的方法，該方法包括使活體外表現系統與本文所述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體)接觸。在一些實施例中，使細胞或活體外表現系統與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸使得細胞或活體外表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在一些實施例中，使細胞或活體外表現系統與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立 體異構體接觸使得細胞或活體外表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現增加約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種增加患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現的方法，該方法包括向該患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中該患者已診斷患有本文所揭示之疾病、病症或病況，且其中該疾病、病症或病況係以eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現異常為特徵(例如腦白質營養不良、腦白質病變、髓鞘發育不良或脫髓鞘疾病、肌消耗性疾病或少肌症)。在一些實施例中，向有需要患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使得患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，由此治療該疾病、病症或病況。在一些實施例中，向有需要患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使得患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、 ISR路徑成分或其任何組合之表現增加約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍，由此治療該疾病、病症或病況。
在另一個態樣中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用於需要增加eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性的應用中。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種增加細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸。在一些實施例中，使細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸使得細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%。在一些實施例中，使細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸使得細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性增加約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約 50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種增加有需要患者體內eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性的方法，該方法包括向該患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中該患者已診斷患有本文所揭示之疾病、病症或病況且其中該疾病、病症或病況係以蛋白質活性水準降低為特徵。在一些實施例中，向有需要患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使得患者體內eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性增加約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，由此治療該疾病、病症或病況。在一些實施例中，向有需要患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使得患者體內eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性增加約1倍、約2倍、約3倍、約4倍、約5倍、約6倍、約7倍、約8倍、約9倍、約10倍、約20倍、約30倍、約40倍、約50倍、約60倍、約70倍、約80倍、約90倍、約100倍、約200倍、約300倍、約400倍、約500倍、約600倍、約700倍、約800倍、約900倍、約1000倍、約10000倍、約100000倍或約1000000倍，由 此治療該疾病、病症或病況。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物在與細胞或活體外表現系統接觸之前(離體)或之後(活體內)經歷化學修飾，形成生物活性化合物，該化合物使細胞中及/或活體外表現系統中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現及/或活性增加。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物經患者代謝，形成生物活性化合物，該化合物使患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現及/或活性增加，由此治療本文所揭示之病況、疾病或病症。在一些實施例中，該生物活性化合物係式(II)化合物。
降低蛋白質活性及產量之方法
在另一個態樣中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用於需要降低eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之產量輸出的應用中。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種減少細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現的方法，該方法包括使細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸。在一些實施例中，使細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸使得細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現減少約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、 約85%、約90%、約95%或約100%。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種減少有需要患者體內eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現的方法，該方法包括向該患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中該患者已診斷患有本文所描述之疾病、病症或病況且其中該疾病、病症或病況係以蛋白質產量增加為特徵。在一些實施例中，向有需要患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使得患者體內eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現減少約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，由此治療該疾病、病症或病況。
在另一個態樣中，該式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體可用於需要減少eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性的應用中。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種降低細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性的方法，該方法包括使細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸。在一些實施例中，使細胞與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體接觸使得細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路 徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，由此治療該疾病、病症或病況。
在一些實施例中，本發明之特徵在於一種降低有需要患者體內eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性的方法，該方法包括向該患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體，其中該患者已診斷患有本文所描述之疾病、病症或病況且其中該疾病、病症或病況係以蛋白質活性水準增加為特徵。在一些實施例中，向有需要患者投與有效量的式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體使得患者體內eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之活性降低約1%、約2%、約3%、約4%、約5%、約6%、約7%、約8%、約9%、約10%、約15%、約20%、約25%、約30%、約40%、約45%、約50%、約60%、約65%、約70%、約75%、約80%、約85%、約90%、約95%或約100%，由此治療該疾病、病症或病況。
在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物在與細胞接觸之前(離體)或之後(活體內)經歷化學修飾，形成生物活性化合物，該化合物降低細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現及/或活性。在一些實施例中，式(I)或式(II)之化合物經患者代謝，形成生物活性化合物，該化合物降低患者細胞中eIF2B、eIF2α、eIF2路徑成分、ISR路徑成分或其任何組合之表現及/或活性，由此治療本文所揭示之病況、疾病或病症。在一些實施例中，該生 物活性化合物係式(I)或式(II)化合物。
在一些實施例中，本文所述之化合物係以包括式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體及醫藥學上可接受之賦形劑的醫藥組成物形式提供。在該方法之實施例中，將式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體與另一藥劑(例如治療劑)共投與。在該方法之其他實施例中，將式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體與另一藥劑(例如治療劑)共投與，該另一藥劑係以治療有效量投與。在實施例中，該另一藥劑係用於改善記憶之藥劑。
組合療法
在一個態樣中，本發明之特徵在於一種醫藥組成物，其包含式(I)或式(II)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物、互變異構體、酯、N-氧化物或立體異構體以及另一藥劑(例如另一治療劑)。在一些實施例中，該醫藥組成物包括治療有效量之另一藥劑(例如另一治療劑)。在一些實施例中，該另一藥劑係用於治療癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分功能減退相關之疾病或病症的藥劑。
本文所述之化合物可以彼此組合使用，與已知可用於治療癌症、神經退化性疾病、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分功能減退相關之疾病或病症的活性劑或與無法單獨有效使用但可促成活性劑功效之佐劑組合使用。
在一些實施例中，共投與包括與另一活性劑間隔0.5、1、2、4、6、8、10、12、16、20或24小時投與一種活性劑。共投與包括同時、近似同時(例如彼此間隔約1、5、10、15、20或30分鐘)或以任何次序依序投與兩種活性劑。在一些實施例中，共投與可以藉由共調配，亦即，製備包括兩種活性劑之單一醫藥組成物實現。在其他實施例中，該等活性劑可分開調配。在另一個實施例中，活性劑及/或佐劑可彼此結合或偶聯使用。在一些實施例中，本文所述之化合物可以與用於癌症、神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B、eIF2α或eIF2路徑或ISR路徑之成分功能減退相關之疾病或病症的治療組合。
在實施例中，該另一藥劑係抗癌劑。在實施例中，該另一藥劑係化學治療劑。在實施例中，該另一藥劑係用於改善記憶之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療神經退化性疾病之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療腦白質營養不良之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療白質消融性腦病之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療兒童共濟失調伴隨CNS髓鞘形成不足之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療智力障礙症候群之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療胰臟癌之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療乳癌之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療多發性骨髓瘤之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療骨髓瘤之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療分泌細胞癌之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於減少eIF2α磷酸化之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於抑制經eIF2α磷酸化活化之路徑的藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於抑制經eIF2α活化之路徑的藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於抑制整合應激反應之藥劑。在實施例中， 該另一藥劑係消炎劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療術後認知功能障礙之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療創傷性腦損傷之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療肌肉骨骼疾病之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係用於治療代謝疾病之藥劑。在實施例中，該另一藥劑係抗糖尿病劑。
抗癌劑
「抗癌劑」係根據其普通含義使用且意思指具有抗贅生特性或能夠抑制細胞生長或增殖之組成物(例如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。在一些實施例中，抗癌劑係化學治療劑。在一些實施例中，抗癌劑係本文所標識的可用於治療癌症之方法中的藥劑。在一些實施例中，抗癌劑係FDA或除USA外的國家中之類似管理機構批准用於治療癌症之藥劑。抗癌劑之實例包括但不限於，MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1及MEK2)抑制劑(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化劑(例如環磷醯胺(cyclophosphamide)、異環磷醯胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、烏拉莫司汀(uramustine)、噻替哌(thiotepa)、亞硝基脲(nitrosoureas)、氮芥(nitrogen mustards)(例如氮芥(mechloroethamine)、環磷醯胺、苯丁酸氮芥、美法侖(meiphalan))、乙烯亞胺及甲基三聚氰胺(例如六甲基三聚氰胺(hexamethlymelamine)、噻替哌)、烷基磺酸酯(例如白消安)、亞硝基脲(例如卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomusitne)、司莫司汀(semustine)、鏈佐星(streptozocin))、三氮烯(達卡巴嗪(decarbazine))、抗代謝物(例如5-硫唑嘌呤、亞葉酸(leucovorin)、卡培他濱 (capecitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他賓(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、葉酸類似物(例如甲胺喋呤(methotrexate))或嘧啶類似物(例如氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟脫氧尿苷(floxouridine)、阿糖胞苷(Cytarabine))、嘌呤類似物(例如巰基嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、噴司他丁(pentostatin)等)、植物鹼(例如長春新鹼(vincristine)、長春花鹼(vinblastine)、長春瑞賓(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼素(podophyllotoxin)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多西他賽(docetaxel)等)、拓撲異構酶抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)(VP 16)、磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)等)、抗腫瘤抗生素(例如多柔比星(doxorubicin)、阿黴素(adriamycin)、柔紅黴素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、放線菌素(actinomycin)、博萊黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)等)、鉑類化合物(例如順鉑(cisplatin)、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑(carboplatin))、蒽二酮(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、經取代之脲(例如羥基脲(hydroxyurea))、甲基肼衍生物(例如丙卡巴肼(procarbazine))、腎上腺皮質抑制劑(例如米托坦(mitotane)、胺魯米特(aminoglutethimide))、表鬼臼素(epipodophyllotoxins)(例如依託泊苷(etoposide))、抗生素(例如柔紅黴素、多柔比星、博萊黴素)、酶(例如L-天冬醯胺酶)、絲裂原活化蛋白激酶信號傳導抑制劑(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002)、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體(例如美羅華(rituxan))、棉子酚(gossyphol)、根納三思(genasense)、多酚E、複雜環肽(Chlorofusin)、全反式視黃酸(ATRA))、苔蘚抑素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配體(TRAIL))、 5-氮雜-2'-脫氧胞苷、全反式視黃酸、多柔比星、長春新鹼、依託泊苷、吉西他賓、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.))、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烯丙基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG))、黃皮利多(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米(bortezomib)、曲妥珠單抗(trastuzumab)、BAY 1 1-7082、PKC412、PD184352、20-表-1,25二羥基維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿比特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；醯基富烯(acylfulvene)；阿的培諾(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑；六甲密胺(altretamine)；胺莫司汀(ambamustine)；胺多斯(amidox)；胺磷汀(amifostine)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；胺柔比星(amrubicin)；安吖啶；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)；血管生成抑制劑；拮抗劑D；拮抗劑G；安他利(antarelix)；抗背側形態發生蛋白-1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1)；抗雄激素(antiandrogen)(胰臟癌)；抗雌激素(antiestrogen)；抗瘤酮(antineoplaston)；反義寡核苷酸(antisense oligonucleotides)；甘胺酸阿非迪黴素(aphidicolin glycinate)；凋亡基因調節劑；凋亡調控劑；脫嘌呤核酸(apurinic acid)；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；奧沙那寧(asulacrine)；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；阿新司坦汀1(axinastatin 1)；阿新司坦汀2；阿新司坦汀3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮托新(azatoxin)；氮雜酪胺酸；漿果赤黴素III衍生物(baccatin III derivatives)；班蘭諾(balanol)；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟吩(benzochlorins)；苯甲醯基星形孢菌素(benzoylstaurosporine)；β內醯胺衍生物；β-阿立辛(alethine)；β克拉黴素B(betaclamycin B)；樺木酸(betulinic acid)；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；二吖丙啶基精胺 (bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；比曲特A(bistratene A)；比折來新(bizelesin)；比銳來特(breflate)；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁硫胺酸硫酸亞胺(buthionine sulfoximine)；卡泊三醇(calcipotriol)；鈣磷酸蛋白C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物(camptothecin derivatives)；金絲雀痘病毒(canarypox)IL-2；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨源性抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；栗精胺(castanospermine)；天蠶素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；綠素(chlorins)；氯喹喔啉磺醯胺(chloroquinoxaline sulfonamide)；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉；克拉屈濱(cladribine)；氯米芬類似物(clomifene analogues)；克黴唑(clotrimazole)；克立黴素A(collismycin A)；克立黴素B；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；康普瑞汀類似物；康納京尼(conagenin)；卡倍西丁816(crambescidin 816)；克里斯奈托(crisnatol)；念珠藻環肽8(cryptophycin 8)；念珠藻環肽A衍生物；卡拉新A(curacin A)；環戊酮蒽醌(cyclopentanthraquinones)；賽普坦(cycloplatam)；賽普黴素(cypemycin)；阿糖胞苷烷磷酯(cytarabine ocfosfate)；溶細胞因子(cytolytic factor)；細胞抑素(cytostatin)；達昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；去氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；地多斯(didox)；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷；9-二氧黴素(9-dioxamycin)；二苯基螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；多可沙諾(docosanol)；多拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；倍癌黴素 SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依氟鳥胺酸(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀類似物(estramustine analogue)；雌激素促效劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法倔唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黃皮利多(flavopiridol)；夫來折司汀(flezelastine)；夫斯特隆(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；鹽酸氟道諾欣(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；德卟啉釓(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑；吉西他賓(gemcitabine)；麩胱甘肽抑制劑；庚二醇二胺基磺酸酯(hepsulfam)；神經調節蛋白(heregulin)；六亞甲基雙乙醯胺(hexamethylene bisacetamide)；金絲桃素(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)；咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫刺激劑肽；類胰島素生長因子-1受體抑制劑；干擾素促效劑；干擾素；白細胞介素；碘苄胍(iobenguane)；碘代多柔比星(iododoxorubicin)；4-依波米醇(ipomeanol)；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；異苯格唑(isobengazole)；異高軟海綿素B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；茉莉內酯(jasplakinolide)；卡哈拉內酯F(kahalalide F)；三乙酸片螺素-N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；雷拉黴素(leinamycin)；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；樂普他汀 (leptolstatin)；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙立德(leuprolide)+雌激素+孕酮；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利阿唑(liarozole)；線性多胺類似物；親脂性二醣肽；親脂性鉑化合物；利索醯胺7(lissoclinamide 7)；洛鉑(lobaplatin)；洛比辛(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；德卟啉鑥(lutetium 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hemoglobin polyoxyethylerie conjugate)；raf拮抗劑；雷替曲賽(raltitrexed)；雷莫司瓊(ramosetron)；ras法尼基蛋白質轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑； 去甲基化瑞替立汀(retelliptine demethylated)；依替膦酸錸Re 186(rhenium Re 186 etidronate)；根瘤菌素(rhizoxin)；核糖酶；RII視黃醯胺(RII retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希土鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；羅比吉諾B1(rubiginone B1)；羅比氧(ruboxyl)；沙芬戈(safingol)；塞托平(saintopin)；SarCNU；肌肉葉綠醇A(sarcophytol A)；沙格司亭(sargramostim)；Sdi 1模擬物；司莫司汀(semustine)；衰老源性抑制劑1(senescence derived inhibitor 1)；有義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；裂襇菌素(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡納(sodium borocaptate)；苯基乙酸鈉；索沃羅(solverol)；促生長因子結合蛋白；索納明(sonermin)；斯帕福斯酸(sparfosic acid)；穗黴素D(spicamycin D)；螺莫司汀(spiromustine)；脾生成素(splenopentin)；海綿抑素1(spongistatin 1)；角鯊胺(squalamine)；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯匹醯胺(stipiamide)；基質裂解素抑制劑(stromelysin inhibitors)；索非諾辛(sulfinosine)；強效血管活性腸肽拮抗劑(superactive vasoactive intestinal peptide antagonist)；索拉斯他(suradista)；舒拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成糖胺聚糖；他莫司汀(tallimustine)；他莫昔芬甲碘鹽(tamoxifen methiodide)；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；替拉比立(tellurapyrylium)；端粒酶抑制劑；替莫泊芬(temoporfin)；替莫唑胺(temozolomide)；替尼泊苷(teniposide)；四氯癸氧化物(tetrachlorodecaoxide)；曲唑胺(tetrazomine)；菌體胚素(thaliblastine)；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素(thrombopoietin)；血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生長素受體促效劑；胸腺曲南(thymotrinan)；促甲狀腺激素；乙基初卟啉錫(tin ethyl etiopurpurin)；替拉紮明(tirapazamine)；二氯二茂鈦(titanocene bichloride)；特西汀(topsentin)；托瑞米芬(toremifene)；全能幹細胞因子；轉譯抑制劑；維A酸(tretinoin)；三乙醯基尿苷(triacetyluridine)；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；泰菲司汀(tyrphostins)；UBC抑制劑；烏苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇源性生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽(vapreotide)；維羅林B(variolin B)；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣(velaresol)；藜蘆明(veramine)；維爾丁(verdins)；維替泊芬(verteporfin)；長春瑞賓(vinorelbine)；長春沙丁(vinxaltine)；維他辛(vitaxin)；伏氯唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維(zilascorb)；淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)、阿黴素(Adriamycin)、放線菌素D(Dactinomycin)、博萊黴素、長春花鹼(Vinblastine)、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿柔比星(aclarubicin)；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素；六甲密胺；安波黴素(ambomycin)；乙酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺魯米特；安吖啶；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；門冬醯胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺(bicalutamide)；鹽酸比生群(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新(bizelesin)；硫酸博萊黴素；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放線菌素C(cactinomycin)；卡普睪酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新；西地芬戈 (cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲磺酸克里斯奈托(crisnatol mesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴嗪；鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguanine mesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星；鹽酸多柔比星；屈洛昔芬(droloxifene)；檸檬酸屈洛昔芬(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普胺酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸依索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀磷酸鈉；依他硝唑；依託泊苷；磷酸依託泊苷；埃托寧(etoprine)；鹽酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺；氮尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱；氟尿嘧啶；氟西他濱(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他賓；鹽酸吉西他賓；羥基脲；鹽酸伊達比星；異環磷醯胺；伊莫福新(iimofosine)；白細胞介素II(包括重組白細胞介素II)或rlL2)、干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-1a；干擾素γ-1b；異丙鉑(iproplatin)；鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；乙酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑；乙酸亮丙立德；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美登素(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸美侖孕酮(melengestrol acetate)；美法侖；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤；甲胺喋呤； 甲胺喋呤鈉；氯苯胺啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托卡西(mitocarcin)；米托羅米(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素；米托司培(mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌；黴芬酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazoie)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶；培利黴素(peliomycin)；奈莫司汀(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomycin sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉；泊非黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素；鹽酸嘌呤黴素；吡唑呋喃菌素(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸鍺螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈佐星(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；他利黴素(talisomycin)；替康蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睪內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤；噻替哌；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；檸檬酸托瑞米芬(toremifene citrate)；乙酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙；葡糖醛酸三甲曲沙；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；尿嘧啶氮芥(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸 長春花鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地辛(vindesine)；硫酸長春地辛；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；磷酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅新(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞賓(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽酸左柔比星(zorubicin hydrochloride)、使G2-M期細胞停滯及/或調節微管形成或穩定性之藥劑(例如Taxol(亦即，太平洋紫杉醇)、克癌易(Taxotere)、包含紫杉烷骨架之化合物、厄布洛唑(Erbulozole)(亦即R-55104)、海兔抑素(Dolastatin)10(亦即，DLS-10及NSC-376128)、羥乙基磺酸米伏布爾(Mivobulin isethionate)(亦即，如CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯(Discodermolide)(亦即，如NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott，亦即，E-7010)、阿托海汀(Altorhyrtins)(例如阿托海汀A及阿托海汀C)、海綿抑素(Spongistatins)(例如海綿抑素1、海綿抑素2、海綿抑素3、海綿抑素4、海綿抑素5、海綿抑素6、海綿抑素7、海綿抑素8及海綿抑素9)、鹽酸西馬多丁(Cemadotin hydrochloride)(亦即，LU-103793及SC-D-669356)、艾普塞隆(Epothilones)(例如艾普塞隆A、艾普塞隆B、艾普塞隆C(亦即，去氧埃博黴素A(desoxyepothilone A)或dEpoA)、艾普塞隆D(亦即，KOS-862、dEpoB及去氧埃博黴素B)、艾普塞隆E、艾普塞隆F、艾普塞隆B N-氧化物、艾普塞隆A N-氧化物、16-氮雜-艾普塞隆B、21-胺基艾普塞隆B(亦即BMS-310705)、21-羥基艾普塞隆D(亦即，去氧艾普塞隆F及dEpoF)、26-氟艾普塞隆、奧瑞他汀PE(Auristatin PE)(亦即，NSC-654663)、索博立多汀(Soblidotin)(亦即，TZT-1027))、LS-4559-P(Pharmacia，亦即LS-4577)、LS-4578(Pharmacia，亦即LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-1 12378(Aventis)、硫酸長春新鹼、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，亦即WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF，亦即ILX-651及LU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、(AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、念珠藻環肽(Cryptophycin)52(亦即，LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto，亦即AVE-8063A及CS-39.HCl)、AC-7700(Ajinomoto，亦即AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl及RPR-258062A)、維替樂維醯胺(Vitilevuamide)、特布利辛A(Tubulysin A)、卡得斯爾(Canadensol)、矢車菊黃素(Centaureidin)(亦即，NSC-106969)、T-138067(Tularik，亦即T-67、TL-138067及TI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute，亦即DDE-261及WHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、昂克西丁(Oncocidin A)1(亦即，BTO-956及DIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、非加安得B(Fijianolide B)、羅利馬德(Laulimalide)、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute，亦即SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦即MF-569)、納卡辛(Narcosine)(又稱為NSC-5366)、納斯卡平(Nascapine)、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、哈米特林(Hemiasterlin)、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine，亦即MF-191)、TMPN(Arizona State University)、乙醯丙酮酸凡多辛(Vanadocene acetylacetonate)、T-138026(Tularik)、蒙薩托(Monsatrol)、因諾辛(Inanocine)(亦即，NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik，亦即T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴素(Eleutherobins)(諸如去甲基艾榴 素、去乙醯基艾榴素、異艾榴素A及Z-艾榴素)、卡利貝昔(Caribaeoside)、卡利貝林(Caribaeolin)、海利軟骨膠B(Halichondrin B)、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、重氮醯胺A(Diazonamide A)、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、根薯酮內酯A(Taccalonolide A)、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、地唑司他汀(Diozostatin)、(-)-苯基阿夕斯丁(Phenylahistin)(亦即，NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、肌基質蛋白B(Myoseverin B)、D-43411(Zentaris，亦即D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(亦即，SPA-110)、三氟乙酸鹽(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、瑞沃司他汀磷酸鈉(Resverastatin phosphate sodium)、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)及SSR-25041 1(Sanofi)、類固醇(例如地塞米松)、非那雄胺(finasteride)、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素促效劑(GnRH)諸如戈舍瑞林(goserelin)或亮丙立德、腎上腺皮質激素(例如潑尼松)、孕激素(progestins)(例如己酸羥孕酮(hydroxyprogesterone caproate)、乙酸甲地孕酮(megestrol acetate)、乙酸甲羥孕酮(medroxyprogesterone acetate))、雌激素(例如己烯雌酚(diethlystilbestrol)、乙炔基雌二醇(ethinyl estradiol))、抗雌激素(例如他莫昔芬)、雄激素(例如丙酸睪酮(testosterone propionate)、氟甲睪酮(fluoxymesterone))、抗雄激素(例如氟他胺(flutamide))、免疫刺激劑(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白細胞介素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如抗CD33單株抗體-刺孢黴素(calicheamicin)偶聯物、抗CD22單株抗體-假單胞菌外毒素偶聯物等)、放射免疫療法(例如抗CD20單株抗體與111In、90Y或131I等之偶聯物)、雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、 放線菌素D(dactinomycin)、多柔比星、表柔比星、拓撲替康、伊曲康唑(itraconazole)、長春地辛、西立伐他汀(cerivastatin)、長春新鹼(vincristine)、脫氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康、氯法齊明(clofazimine)、5-壬氧基色胺、威羅非尼(vemurafenib)、達拉非尼(dabrafenib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)靶向療法或治療劑(例如吉非替尼(IressaTM)、埃羅替尼(TarcevaTM)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(lapatinib)(TykerbTM)、帕尼單抗(VectibixTM))、凡德他尼(vandetanib)(CaprelsaTM)、阿法替尼(afatinib)/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼(canertinib)、來那替尼(neratinib)/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達克替尼(dacomitinib)/PF299804、OSI-420/去甲基埃羅替尼、AZD8931、AEE788、貝利替尼(pelitinib)/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)或類似物。
「化學治療」或「化學治療劑」係根據其普通含義使用且意思指具有抗贅生特性或能夠抑制細胞生長或增殖之化學組成物或化合物。
另外，本文所述之化合物可與習知免疫治療劑共投與，該等免疫治療劑包括但不限於免疫刺激劑(例如卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白細胞介素-2、α-干擾素等)、單株抗體(抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR及抗VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如抗CD33單株抗體-刺孢黴素偶聯物、抗CD22單株抗體-假單胞菌外毒素偶聯物等)及放射免疫療法(例如抗CD20單株抗體與111In、90Y 或131I等之偶聯物等)。
在另一實施例中，本文所述之化合物可與習知放射治療劑共投與，該等放射治療劑包括但不限於放射性核素，諸如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、mAg、mIn、117mSn、149Pm、153Sm、166Ho、177Lu、186Re、188Re、211At及212Bi，視情況與針對腫瘤抗原之抗體偶聯。
其他藥劑
在一些實施例中，與本文所述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其組成物組合使用的另一藥劑係用於治療神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病之藥劑。在一些實施例中，與本文所述之化合物(例如式(I)或式(II)之化合物)或其組成物組合使用的另一藥劑係FDA或除USA外之國家的類似管理機構批准用於治療本文所述之疾病、病症或病況的藥劑。
在一些實施例中，用於治療神經退化性疾病、腦白質營養不良、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病之另一藥劑包括但不限於，抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、止痛劑、刺激劑、鎮靜劑、疼痛緩解劑、消炎劑、苯并二氮雜環庚三烯、膽鹼酯酶抑制劑、非類固醇消炎藥(NSAID)、皮質類固醇、MAO抑制劑、β-阻斷劑、鈣通道阻斷劑、抗酸劑或其他藥劑。例示性其他藥劑可包括多奈哌齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金剛(memantine)、左旋多巴(levodopa)、多巴胺(dopamine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼羅(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、多沙普侖(doxapram)、奧沙西泮(oxazepam)、喹硫平(quetiapine)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉林(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)、苯紮托品(benztropine)、苯海索 (trihexyphenidyl)、利魯唑(riluzole)、地西泮(diazepam)、氯氮卓(chlorodiazepoxide)、勞拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、丁螺環酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊沙匹隆(ispapirone)、羥嗪(hydroxyzine)、普萘洛爾(propranolol)、羥嗪、咪達唑侖(midazolam)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、哌甲酯(methylphenidate)、阿托西汀(atomoxetine)、哌甲酯、匹莫林(pemoline)、奮乃靜(perphenazine)、雙丙戊酸(divalproex)、丙戊酸(valproic acid)、舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、艾司西酞普蘭(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、曲唑酮(trazodone)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、丙米嗪(imipramine)、去甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、布普品(bupropion)、奈法唑酮(nefazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、鋰、氯氮平(clozapine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、帕潘立酮(paliperidone)、洛沙平(loxapine)、替沃噻噸(thiothixene)、匹莫齊特(pimozide)、硫利達嗪(thioridazine)、利培酮(risperidone)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、對乙醯胺基酚(acetaminophen)、硫唑嘌呤、甲胺喋呤、黴芬酸、來氟米特、二苯甲醯基甲烷(dibenzoylmethane)、西洛他唑(cilostazol)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、度洛西汀、大麻類(cannabinoid)(例如大麻隆(nabilone))、西甲矽油(simethicone)、鎂加鋁(magaldrate)、鋁鹽、鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、海藻酸、阿卡波糖(acarbose)、阿必魯肽(albiglutide)、阿格列汀(alogliptin)、二甲雙胍(metformin)、胰島素、賴諾普利(lisinopril)、阿替洛爾 (atenolol)、阿托伐他汀、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、羅蘇伐他汀(rosuvastatin)及類似物。
天然來源之藥劑或補充劑亦可與式(I)或式(II)之化合物或其組成物結合使用以之治療神經退化性疾病、發炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病。例示性天然來源之藥劑或補充劑包括ω-3脂肪酸、卡尼汀(carnitine)、胞磷膽鹼(citicoline)、薑黃素(curcumin)、銀杏素(gingko)、維生素E、維生素B(例如維生素B5、維生素B6或維生素B12)、石杉鹼甲(huperzine A)、磷脂醯絲胺酸、迷迭香(rosemary)、咖啡因(caffeine)、褪黑素(melatonin)、洋甘菊(chamomile)、聖約翰草(St.John’s wort)、色胺酸及類似物。
實例
為了更完全地瞭解本文所述之發明，陳述以下實例。提供本申請案中所描述之合成及生物實例以說明本文所提供之化合物、醫藥組成物及方法且不應以任何方式解釋為限制其範圍。
合成方案
本文所提供之化合物可使用以下陳述的熟習此項技術者熟知之特定合成方案的修改，由易於得到之起始物質製備。應理解在提供典型或較佳方法條件(亦即，反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等)情況下，除非另外陳述，否則亦可使用其他方法條件。最佳反應條件可隨所用具體反應物或溶劑而變化，但該等條件可由熟習此項技術者利用常規最佳程序確定。與製備本發明之例示性化合物之方法有關的通用方案另外描述於題為製備化合物之方法的部分中。
另外，熟習此項技術者應顯而易見，防止某些官能基經歷非所需反 應可能需要習知保護基。適於特定官能基之保護基以及適於保護及脫除保護基之條件係此項技術中熟知的。舉例而言，多種保護基以及其引入及移除描述於Greene等人，Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley,New York,1991及其中引用之參考文獻中。
縮寫
APCI表示大氣壓化學電離；DCI表示解吸化學電離；DMSO表示二甲亞碸；ESI表示電噴霧電離；HPLC表示高效液相層析法；LC/MS表示液相層析法/質譜法；MS表示質譜；NMR表示核磁共振；psi表示磅/平方吋；及TLC表示薄層層析法。
1671405 實例1：Lawrence BlackN,N'-(雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物100)
向配備磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶中裝入雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(PharmaBlock，CAS#2277-93-2，100mg，0.455mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(205mg，1.001mmol)及(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU®，485mg，1.092mmol)。將燒瓶內含物放在乾燥氮氣氛圍下，且接著經由注射器添加N,N-二甲基甲醯胺(10mL)。將經攪拌之懸浮液冷卻至0℃，且接著經由注射器逐滴引入N,N-二異丙基乙胺(0.66mL，3.78mmol)(反應混合物變為黃褐色)。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌3天。用水稀釋反應混合物並藉由過濾收集白色不溶性固體。用甲醇處理該固體，且接著藉由過濾收集。由此獲得呈白色固體狀之標題化合物(93.5mg，40%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 7.51-7.44(m,4H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.81(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,2H),4.43(s,4H),1.90(s,12H)。MS(+ESI)m/z 513(M+H)+,MS(-ESI)m/z 511(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0259-523
1675645 實例2：Lawrence Black2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物101)
Figure 107139020-A0202-12-0259-524
實例2A：(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(PharmaBlock，CAS#2277-93-2，200mg，1.43mmol)溶解於甲醇(5mL)中。用50%氫氧化鈉水溶液鹼化該溶液。攪拌15分鐘(略微放熱)後，用水及鹽水稀釋該混合物並用二氯甲烷(3×150mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層並過濾。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之游離鹼。在環境溫度下，將該游離鹼，即雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二胺(176mg，1.255mmol)、二碳酸二第三丁酯(274mg，1.255mmol)及四氫呋喃(100mL)攪拌17小時。減壓濃縮反應混合物，並使殘餘物在乙酸乙酯與碳酸鈉水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層，接著乾燥(MgSO4)並過濾。減壓濃縮濾液，得到呈灰白色固體狀之標題中間物(258mg，86%產率)。1H NMR(甲醇-d 4)δ ppm 1.91-1.85(m,7H),1.65-1.60(m,2H),1.40(s,12H)。MS(DCI-NH3)m/z 241(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0260-525
1675645 實例2B：(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向配備磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶中裝入2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(234mg，1.144mmol)、(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例2A，250mg，1.040mmol)及COMU®(535mg，1.248mmol)。燒瓶內含物放在乾燥氮氣氛圍下並經由注射器引入N,N-二甲基甲醯胺(4mL)。接著在經由注射器逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.545mL，3.12mmol)時，在環境溫度下攪拌反應混合物。在環境溫度下攪拌反應混合物19小時。用水稀釋反應混合物(pH=10)。藉由過濾收集不溶性米色固體並用水充分沖洗。該物質在Analogix® IntelliFlashTM-310上藉由管柱層析法(Isco RediSep® 40g矽膠濾筒，70：30至0：100庚烷/乙酸乙酯)純化。合併溶離份#15-31並減壓濃縮，得到呈白色固體狀之標題中間物(69.5mg，15.65%產率)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.31(t,J=8.6Hz,1H),6.73(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),6.64(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.07(s,1H),4.32(s,1H),4.31(s,2H),2.05-1.91(m,12H),1.42(s,9H)。MS(+ESI)m/z 426(M+H)+,m/z 853(2M+H)+。MS(-ESI)m/z 425(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0260-526
1675645 實例2C：N-(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽
向配備磁力攪拌棒之4mL小瓶中裝入(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯(實例2B，69mg，0.162mmol)。添加甲醇(1mL)，且在環境溫度下攪拌所得溶液，同時經由注射器添加4M HCl之二噁烷溶液(1.2mL，4.80mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物89小時。減壓移除揮發性物質，得到呈白色固體狀之標題中間物(58.3mg，99%產率)。1H NMR(甲醇-d 4)δ ppm 7.36(t,J=8.7Hz,1H),6.89(dd,J=11.0,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.43(s,2H),2.15-2.08(m,6H),1.94 1.87(m,6H)。MS(+ESI)m/z 327(M+H)+。MS(-ESI)m/z 325(M-H)-。
1675645 實例2DLawrence Black：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
向配備磁力攪拌棒之4mL小瓶中裝入N-(4-胺基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(實例2C，25mg，0.069mmol)、2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(18.26mg，0.083mmol)及COMU(®(41.3mg，0.096mmol)。用隔膜螺旋蓋密封該小瓶，並將內含物放在乾燥氮氣氛圍下。經由注射器引入N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)，並用N,N-二異丙基乙胺(0.1mL，0.573mmol)逐滴處理經攪拌之反應混合物。在環境溫度下攪拌反應混合物19小時。使等分試樣在水與乙酸乙酯之間分配。藉由TLC(80：20乙酸乙酯/庚烷)檢查有機層。Rf高於任一起始物質之主要新斑點顯而易見。LC/MS確定此主要新物質具有標題化合物之正確質量。用水稀釋反應物整體並用乙酸乙酯萃取兩次。用鹽水洗滌合併之有機層兩次，接著乾燥(MgSO4)並過濾。減壓濃縮濾液，得到淺黃色固體。此粗固體在Analogix® IntelliFlashTM-310上藉由管柱層析法(Isco RediSep® 12 g矽膠濾筒，70：30庚烷/乙酸乙酯)純化，得到白色固體，用第三丁基甲基醚攪拌。傾析掉溶劑，並在旋轉蒸發器上乾燥該固體，得到呈白色固體狀之標題化合物(11.0mg，30.2%產率)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 8.43(d,J=2.9Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.34-7.28(m,2H),6.73(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),6.65(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.10(d,J=2.8Hz,2H),4.45(s,2H),4.33(s,2H),2.08(s,12H)。MS(+ESI)m/z 530(M+H)+。MS(-ESI)m/z 528(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0262-527
1682915 實例3：Lawrence BlackN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯苯基)丙醯胺(化合物102)
Figure 107139020-A0202-12-0262-528
1682915 實例3ALawrence Black：3-(4-氯苯基)丙醯氯
向配備磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶中裝入3-(4-氯苯基)丙酸之白色晶體(Aldrich，CAS# 2019-34-3，100mg，0.542mmol)。該燒瓶用附接至起泡器之隔膜封閉。經由注射器引入無水二氯甲烷(2mL)，得到溶液，在環境溫度下攪拌該溶液。經由注射器添加草醯氯(0.142mL，1.625mmol)，隨後添加N,N-二甲基甲醯胺(0.042μL，0.542μmol)，此時明顯可見氣體放出。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。減壓移除揮發性物質，得到淺黃色油狀物，將其用於下一步驟中。
1682915 實例3B：Lawrence BlackN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1] 戊-1-基}-3-(4-氯苯基)丙醯胺
將實例3A再溶解於二氯甲烷(3mL)中，且接著將N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(實例112A，174mg，0.542mmol)於二氯甲烷(10mL)中之懸浮液添加至反應混合物中。在乾燥氮氣氛圍下，在環境溫度下攪拌該混合物並經由注射器引入三乙胺(0.302mL，2.167mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物20.5小時。用檸檬酸水溶液處理反應混合物。用鹽水洗滌有機層，接著乾燥(MgSO4)並過濾。減壓濃縮濾液，得到米色固體，用第三丁基甲基醚處理。藉由過濾收集不溶性乳膏色固體並在Analogix® IntelliFlashTM-310上藉由管柱層析法(Isco RediSep® 24g矽膠濾筒，90：10至85：15二氯甲烷/丙酮，監測波長：220nm)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(97.9mg，40%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.40(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.34-7.30(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.77(dd,J=8.6,6.9Hz,2H),2.31(dd,J=8.5,7.1Hz,2H),2.20(s,6H)。MS(+ESI)m/z 451(M+H)+。MS(-ESI)m/z 449(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0263-529
1683135 實例4：Lawrence BlackN,N'-(五環[4.2.0.0 2,5 .0 3,8 .0 4,7 ]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯苯氧基)-乙醯胺](化合物103)
Figure 107139020-A0202-12-0263-530
1683135 實例4A：Lawrence Black立方烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
向配備磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶中裝入立方烷-1,4-二甲酸(Aldrich，CAS# 32846-66-5，800mg，4.16mmol)、三乙胺(1.16mL，8.32mmol)、疊氮磷酸二苯酯(1.8mL，8.35mmol)及第三丁醇(12.8mL)。該燒瓶裝備配有硫酸鈣乾燥管之回流冷凝器，並在回流下攪拌反應混合物16小時。使反應混合物冷卻至環境溫度，且接著倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)中。藉由過濾收集沈澱並用水洗滌。將該固體溶解於二氯甲烷、四氫呋喃、乙酸乙酯及乙醇之熱混合物中。乾燥(MgSO4)此加溫溶液並過濾。減壓濃縮濾液，得到米色固體，用乙醚處理並藉由過濾收集。將粗雙(第三丁氧基-羰基)保護之中間物懸浮於甲醇(30mL)中並用4M HCl之二噁烷溶液(30mL，120mmol，47.4當量)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物4小時。減壓移除揮發性物質，得到淺褐色固體，用乙醚洗滌且接著用乙酸乙酯洗滌。將該固體溶解於熱甲醇中並用丙酮處理以誘導沈澱。藉由過濾收集標題中間物固體(125mg，14.5%產率)。1H NMR(甲醇-d 4)δ ppm 4.23(s,6H)。MS(DCI-NH3)m/z 135(M+H)+,m/z 152(M+NH4)+,m/z 169(M+NH4+NH3)+。
1683135 實例4B：Lawremce BlackN,N'-(五環[4.2.0.0 2,5 .0 3,8 .0 4,7 ]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺]
向配備磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶中裝入立方烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(實例4A,77mg，0.372mmol)。將燒瓶內含物放在乾燥氮氣氛圍下，接著經由注射器引入2-(4-氯苯氧基)乙醯氯(Aldrich，CAS# 4122-68-3,160mg，0.781mmol)於二氯甲烷(4mL)中之溶液。用三乙胺(0.4mL，2.87mmol)處理此經攪拌之懸浮液。在乾燥氮氣氛圍下，在環境溫度下攪拌反應混合物17小時。減壓移除揮發性物質，並使固體殘餘物在第三丁基甲基醚與冰水之間分配。不溶於任 一層中之材料疑似為產物並藉由過濾收集。將該粗米色固體溶解於四氫呋喃及乙醇之溫熱混合物中。添加矽膠(1.2g)，並在真空中移除溶劑。將吸附至矽膠上的混合物放在移除了頂部1.6g矽膠的Practichem 4g矽膠濾筒之頂部上。重新組裝濾筒並將其連接至Isco RediSep® 24g矽膠濾筒的頂部，並在Analogix® IntelliFlashTM-310(監測波長：220nm)上用100：0至90：10二氯甲烷/丙酮溶離該組件，得到呈白色固體狀之標題化合物(25.6mg，14.6%產率)。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 8.82(s,2H),7.40-7.30(m,4H),6.98(d,J=8.9Hz,4H),4.49(s,4H),3.96(s,6H)。MS(+ESI)m/z 471(M+H)+。MS(-ESI)m/z 469(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0265-531
1683317 實例5：Lawrence BlackN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)丙醯胺(化合物104)
Figure 107139020-A0202-12-0265-532
1684411 實例5A：Lawrence Black3-(4-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯
向配備磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶中裝入5-氯噠嗪-3(2H)-酮(Maybridge，CAS# 660425-07-0，350mg，2.68mmol)及碳酸銫(1310mg，4.02mmol)。用隔膜密封該小瓶並將其放在乾燥氮氣氛圍下，且接著經由注射器引入N,N-二甲基甲醯胺(7mL)。在環境溫度下劇烈攪拌反應混合物，同時經由注射器添加3-溴丙酸甲酯(0.351mL，3.22mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物22小時。用水稀釋反應混合物，用檸檬酸水溶液中和，並用乙酸乙酯萃取(兩次)。用 鹽水洗滌合併之有機層，接著乾燥(MgSO4)，並過濾。減壓濃縮濾液，得到黃色油狀物，在Analogix® IntelliFlashTM-310上藉由管柱層析法(Isco RediSep® 40g矽膠濾筒，70：30至65：35庚烷/乙酸乙酯)純化，得到呈透明無色油狀之標題中間物(479mg，82%產率)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.72(d,J=2.4Hz,1H),6.96(d,J=2.4Hz,1H),4.42(t,J=7.1Hz,2H),3.70(s,3H),2.83(t,J=7.1Hz,2H)。MS(DCI-NH3)m/z 217(M+H)+,m/z 234(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0266-533
1684411 實例5B：Lawrence Black3-(4-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)丙酸
向配備磁力攪拌棒之50mL圓底燒瓶中裝入3-(4-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)丙酸甲酯(實例5A，100mg，0.462mmol)。添加二氧雜環己烷(2.3mL)，且在環境溫度下攪拌所得溶液，同時添加5N硫酸水溶液(2.3mL，11.50mmol)。在50℃下攪拌反應混合物17.5小時。減壓濃縮反應混合物，並將油狀殘餘物溶解於二氯甲烷中。乾燥(Na2SO4)該溶液並過濾。減壓濃縮濾液，得到呈白色固體狀之標題中間物(33.5mg，35.8%產率)。1H NMR(CDCl3)δ ppm 7.76(d,J=2.4Hz,1H),7.01(d,J=2.4Hz,1H),4.44(t,J=7.0Hz,2H),2.89(t,J=7.0Hz,2H)。MS(DCI-NH3)m/z 203(M+H)+,m/z 220(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0266-534
1684411 實例5C：Lawrence Black3-(4-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)丙醯氯
向配備磁力攪拌棒之4mL小瓶中裝入3-(4-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)- 基)丙酸(實例5B，47.7mg，0.235mmol)。用通至起泡器之隔膜螺旋蓋密封該小瓶，並將小瓶內含物放在乾燥氮氣氛圍下。經由注射器引入二氯甲烷(1mL)，並用草醯氯(0.1mL，1.142mmol)及催化量的N,N-二甲基甲醯胺(0.018μL，0.235μmol)處理經攪拌之反應混合物。在環境溫度下攪拌45分鐘後，減壓移除揮發性物質，並將所得粗醯氯化物中間物用於下一步驟中。
1683317 實例5D：Lawrence BlackN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯-6-側氧基噠嗪-1(6H)-基)丙醯胺
將實例5C之醯氯化物中間物再溶解於二氯甲烷(1mL)中。添加固體N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(實例112A，76mg，0.235mmol)，並用通至起泡器之隔膜螺旋蓋再密封小瓶。經由注射器逐滴添加三乙胺(0.2mL，1.435mmol)(反應混合物變深色)。在環境溫度下劇烈攪拌反應混合物16小時。蒸發二氯甲烷，並用pH=4的水處理殘餘物。藉由過濾收集不溶性物質並用水沖洗。殘留固體在Analogix® IntelliFlashTM-310上藉由管柱層析法(Isco RediSep® 12g矽膠濾筒，95：5至70：30二氯甲烷/丙酮，監測波長：220nm)純化，得到46.9mg(42.4%產率)呈乳膏色固體狀的標題化合物。1H NMR(DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.54(s,1H),8.05(d,J=2.4Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=2.4Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.19(t,J=7.3Hz,2H),2.48(t,J=7.3Hz,2H),2.20(s,6H)。MS(+ESI)m/z 469(M+H)+。MS(-ESI)m/z 467(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0267-535
1674149 實例6：Seungwon Chung2-(3,4-二氯苯氧基)-N-[3-(2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物105)
Figure 107139020-A0202-12-0268-536
實例6A：2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸乙酯
在室溫下，向2-羥基乙酸乙酯(0.167mL，1.762mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(1.850mL，1.850mmol)。10分鐘後，添加溶於四氫呋喃(4mL)中之2-溴-5-(三氟甲基)吡嗪(0.2g,0.881mmol)。在室溫下攪拌該混合物隔夜。藉由添加水(10mL)淬滅反應混合物，並用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。用MgSO4乾燥有機相，過濾並減壓濃縮。殘餘物不經進一步純化即用於下一步驟中(215mg，0.859mmol，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(dd,J=1.4,0.7Hz,1H),8.63(d,J=1.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.16(q,J=7.1Hz,2H),1.19(t,J=7.1Hz,3H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d6)δ ppm -65.37 MS(ESI+)m/z 251(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0268-537
實例6B：2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸
向2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸乙酯(215mg，0.859mmol)(來自前一反應之粗品)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(82mg，3.44mmol)及水(1.00mL)。在室溫下攪拌該混合物2小時。用水(2mL)稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。分離水層並用2N HCl(水溶液)酸化至pH=3。用CH2Cl2(2×20mL)萃取水性混合物。用MgSO4乾燥合併之有機部分，並減壓濃縮，得到 標題化合物(150mg，0.675mmol，79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.09(s,1H),8.76(t,J=1.0Hz,1H),8.60(d,J=1.2Hz,1H),5.01(s,2H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -64.84。MS(ESI+)m/z 223(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0269-538
實例6C：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽
向溶於二氯甲烷(10mL)/甲醇(1ml)中之實例22A(3.45g，15mmol)中添加4N HCl之二噁烷溶液(53.8mL，215mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物1小時，且接著濃縮，得到2.91g呈白色固體狀之標題化合物(100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(m,4H),7.55(d,J=8,1H),7.22(d,J=2,1H),6.98(dd,J=8,2,1H),4.50(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 301(M+H)+。
實例6D：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-[3-(2-{[5-(三氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
向N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(0.05g，0.148mmol，實例6C)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.444mmol)及2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸(0.036g，0.163mmol，實例6B)，隨後添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.062g，0.163mmol，HATU)。在室溫下攪拌反應混合物1小時。接著用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合併之有機層。用MgSO4乾燥有機層，過濾並減壓濃縮。殘餘物在矽膠(24g)上藉由急驟管柱層析法純化並用庚烷及乙酸乙酯(0至100%)溶離，得到25 mg呈白色固體狀之標題化合物(33.4%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.77(s,1H),8.74(d,J=1.2Hz,1H),8.71(s,1H),8,55(d,J=1.3Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.85(s,2H),4.48(s,2H),2.24(s,6H)。19F NMR(376MHz,DMSO-d 6 )δ ppm -64.74。MS(ESI+)m/z 552(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0270-539
1677813 實例7：Seungwon ChungN,N'-(雙環[1,1.1]戊-1,3-二基)雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺](化合物106)
向N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(50mg，0.148mmol，實例6C)於四氫呋喃(1mL)/N,N-二甲基甲醯胺(0.1mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.078mL，0.444mmol)及2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(36.0mg，0.163mmol)，隨後添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(61.9mg，0.163mmol，HATU)。在室溫下攪拌反應混合物2小時。過濾白色固體並乾燥，得到40mg呈白色固體狀之標題化合物(53.6%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.71(s,2H),7,54(d,J=8.9Hz,2H),7.26(d,J=2.9Hz,2H),6.98(dd,J=9.0,3.0Hz,2H),4.49(s,4H),2.27(s,6H)。MS(ESI+)m/z 505(M+H)+,MS(ESI+)m/z 546(M+41)+。
Figure 107139020-A0202-12-0270-540
1679289 實例8：Seungwon Chung2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[5-任氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物107)
向實例112A(30mg，0.093mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.8mL)中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.049mL，0.280mmol)及2-((5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)氧基)乙酸(22.82mg，0.103mmol，實例6B)，隨後添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(39.1mg，0.103mmol，HATU)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，用水稀釋並用乙酸乙酯萃取。合併之用飽和NaCl水溶液洗滌有機層。用MgSO4乾燥有機層，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，5-95%梯度之CH3CN/緩衝劑(0.1% CF3CO2H/H2O))純化，得到30mg呈白色固體狀之標題化合物(65.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.78-8.72(m,2H),8.70(s,1H),8.56-8.53(m,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.85(s,2H),4.47(s,2H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 506(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0271-541
1668019 實例9：Jennifer Frost2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物108) 實例9A：(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 107139020-A0202-12-0272-542
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals，2.01g，9.84mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.96mL，22.7mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(3.02g，7.94mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物5分鐘，且接著添加(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(PharmaBlock，1.5g，7.57mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時。用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅反應混合物且接著用CH2Cl2(25mL)洗滌。用CH2Cl2(3×5mL)萃取水層，且合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，10%乙酸乙酯/庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(2.65g，6.89mmol，91%產率)。MS(ESI+)m/z 402(M+NH4)+。
實例9B：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺-2三氟乙酸
Figure 107139020-A0202-12-0272-543
在環境溫度下，向實例9A之產物(0.79g，2.05mmol)於CH2Cl2(7mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.16mL，41.1mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物3小時。減壓濃縮該混合物並與甲苯共沸，得到標題化合物(1.06g，2.07mmol，100%產率)，不經純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 285(M+H)+。
實例9C：2-((1H-吲唑-5-基)氧基)乙酸第三丁酯
Figure 107139020-A0202-12-0273-544
向6-羥基-1H-吲唑(0.89g，6.64mmol)及溴乙酸第三丁酯(1.07mL，7.30mmol)於二噁烷(20mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(1M之四氫呋喃溶液，7.96mL，7.96mmol)。接著使該混合物在環境溫度下攪拌14小時。用飽和NH4Cl水溶液(5mL)淬滅該混合物並用CH2Cl2(5mL)稀釋。分離各層，且用CH2Cl2(3×5mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，5%乙酸乙酯/庚烷至100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.56g，2.26mmol，34%產率)。MS(ESI+)m/z 249(M+H)+。
實例9D：2-((1H-吲唑-6-基)氧基)乙酸-三氟乙酸
Figure 107139020-A0202-12-0273-545
在環境溫度下，向實例9C之產物(0.56g，2.26mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(3.92mL，50.9mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物3小時，且接著對其減壓濃縮並與共沸甲苯，得到標題化合物(0.85g，2.36mmol，>100%產率)，不經純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 193(M+H)+。
實例9E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
Figure 107139020-A0202-12-0273-546
向實例9B之產物(0.1g，0.195mmol)及實例9D之產物(0.090g，0.293 mmol)於二甲基乙醯胺(3mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.136mL，0.780mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.078g，0.205mmol)。使該混合物在環境溫度下攪拌16小時，且接著用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅並用CH2Cl2(10mL)稀釋。分離各層，且用CH2Cl2(3×3mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由HPLC(Waters XBridgeTM C185μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，20-100%梯度之甲醇/緩衝劑(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10))純化，得到標題化合物(0.04,0.087mmol，45%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.82(s,1H),8.71(d,J=7.7Hz,2H),7.92(s,1H),7.62(d,J=8.8Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.83(ddt,J=7.5,4.6,1.7Hz,2H),4.46(d,J=3.4Hz,4H),2.26(s,6H)。MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0274-547
1669580 實例10：Jennifer FrostN,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙{2-[(1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺}(化合物109) 實例10A：(3-(2-((1H-吲唑-6-基)氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 107139020-A0202-12-0274-548
向實例9D之產物(0.20g，0.56mmol)於二甲基乙醯胺(4mL)中之溶液中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.26mL，1.51mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3] 三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.201g，0.530mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物2分鐘，接著添加(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(PharmaBlock，0.10g，0.504mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時，且接著用飽和NH4Cl水溶液(10mL)將其淬滅，用CH2Cl2(15mL)稀釋，並分離各層。用CH2Cl2(3×5mL)萃取水層，且合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物藉由HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，20-100%梯度之甲醇/緩衝劑(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10))純化，得到標題化合物(0.12g，0.33mmol，65%產率)。MS(ESI+)m/z 373(M+H)+。
實例10B：2-((1H-吲唑-6-基)氧基)-N-(3-胺基雙環[[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺-3-三氟乙酸
Figure 107139020-A0202-12-0275-549
在環境溫度下，向實例10A之產物(0.12g，0.33mmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.51mL，6.6mmol)。使該混合物在環境溫度下攪拌3小時，且接著對其減壓濃縮並與共沸甲苯，得到標題化合物(0.22g，0.36mmol，>100%產率)，不經純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 273(M+H)+。
實例10C：N,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙{2-[(1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺}
Figure 107139020-A0202-12-0275-550
向實例10B之產物(0.10g，0.16mmol)及實例9D之產物(0.055g，0.18 mmol)於二甲基乙醯胺(2mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.17mL，0.98mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.065g，0.17mmol)。使該混合物在環境溫度下攪拌16小時，且其直接經由HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，20-100%梯度之甲醇/緩衝劑(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10))純化，得到標題化合物(0.055g，0.12mmol，76%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.82(s,2H),8.72(s,2H),7.92(t,J=1.3Hz,2H),7.62(d,J=8.8Hz,2H),6.88(d,J=2.1Hz,2H),6.82(dd,J=8.8,2.1Hz,2H),4.47(s,4H),2.27(s,6H)。MS(ESI+)m/z 445(M-H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0276-551
1672456 實例11：Jennifer Frost2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物110) 實例11A：2-((3-甲基苯并[d]異噁唑-6-基)氧基)乙酸第三丁酯
Figure 107139020-A0202-12-0276-552
使5-羥基-3-甲基苯并[d]異噁唑(Chontech，1.0g，6.70mmol)、碳酸鉀(1.85g，13.4mmol)及溴乙酸第三丁酯(1.03mL，7.04mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物升溫至65℃並使其攪拌16小時。接著用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅該混合物並用乙酸乙酯(10mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，5%乙酸乙酯/庚烷至100%乙酸乙酯)純化，得到標 題化合物(1.45g，5.51mmol，82%產率)。MS(ESI+)m/z 264(M+H)+。
實例11B：2-((3-甲基苯并[d]異噁唑-6-基)氧基)乙酸
Figure 107139020-A0202-12-0277-553
在環境溫度下，向實例11A之產物(1.7g，6.46mmol)於CH2Cl2(25mL)中之溶液中添加三氟乙酸(7.46mL，97mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物3小時。減壓濃縮該混合物，並使殘餘物與甲苯共沸，得到標題化合物(1.68g，6.49mmol，100%產率)，不經純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 208(M+H)+。
實例11C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基-1,2-苯并噁唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
Figure 107139020-A0202-12-0277-554
向實例9B之產物(0.20g，0.390mmol)及實例11B之產物(0.204g，0.51mmol)於二甲基乙醯胺(3mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.272mL，1.56mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.156g，0.410mmol)。使該混合物在環境溫度下攪拌16小時，接著用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅並用CH2Cl2(10mL)稀釋。分離各層，且用CH2Cl2(3×3mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，20-100%梯度之甲醇/緩衝劑(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10))純化，得到標題化合物(0.18g，0.38 mmol，97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(d,J=2.0Hz,2H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=2.6Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.96(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(d,J=6.6Hz,4H),2.54(s,3H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 474(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0278-555
1674099 實例12：Jennifer Frost2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物111) 實例12A：2-((4-氟-1H-吲/唑-6-基)氧基)乙酸第三丁酯
Figure 107139020-A0202-12-0278-556
使4-氟-1H-吲唑-6-醇(ArkPharm,Inc.，1.0g，6.57mmol)、碳酸鉀(1.82g，13.2mmol)及溴乙酸第三丁酯(1.01mL，6.90mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物升溫至65℃並使其攪拌16小時。使該混合物冷卻至環境溫度並用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅且用乙酸乙酯(10mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，5%乙酸乙酯/庚烷至100%乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.81g，3.04mmol，46%產率)。MS(ESI+)m/z 267(M+H)+。
實例12B：2-((4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基)乙酸
Figure 107139020-A0202-12-0278-557
在環境溫度下，向實例12A之產物(0.81g，3.04mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2.34mL，30.4mmol)。使該混合物在環境溫度下攪拌4小時且接著減壓濃縮。使殘餘物與共沸甲苯，得到固體，使其自乙酸乙酯/庚烷再沈澱，得到標題化合物(1.31g，2.99mmol，98%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(s,1H),6.72(t,J=1.3Hz,1H),6.60(dd,J=11.7,1.8Hz,1H),4.75(s,2H)。
實例12C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
Figure 107139020-A0202-12-0279-558
向實例9B之產物(0.15g，0.29mmol)及實例12B之產物(0.14g，0.32mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物中添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.20mL，1.17mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.18g，0.31mmol)。使該混合物在環境溫度下攪拌16小時，接著用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅並用CH2Cl2(10mL)稀釋。分離各層，且用CH2Cl2(3×3mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，75%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(0.11g，0.23mmol，79%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.19(s,1H),8.75(d,J=12.0Hz,2H),8.06(s,1H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),7.08(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.78(t,J=1.4Hz,1H),6.69(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),4.52(s,2H),4.49(s,2H),2.28(s,6H)。MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0280-559
1652767 實例13：Marina PliushchevN,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺](化合物112)
用碳酸鉀(10.45g，76mmol)處理溶於四氫呋喃/水(1/1，60mL)中之雙環[1.1.1]戊-1,3-二胺二鹽酸鹽(Pharmablock，2.588g，15.13mmol)，將其冷卻至0℃且接著用2-(4-氯苯氧基)乙醯氯(4.72mL，30.3mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。藉由過濾收集沈澱，用水及己烷洗滌，並空氣乾燥，得到5.635g(86%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(s,2H),7.42-7.26(m,4H),7.00-6.87(m,4H),4.39(s,4H),2.23(s,6H)。MS(APCI)m/z 436(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0280-560
1654773 實例14：Marina Pliushchev2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯氧基)乙基]胺基}雙環-[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物113)
Figure 107139020-A0202-12-0280-561
實例14A：(3-(2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
用碳酸鉀(0.732g，5.30mmol)處理溶於四氫呋喃/水(1/1，6mL)中之 (3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(Pharmablock，0.469g，2mmol)，將其冷卻至0℃，且接著用2-(4-氯苯氧基)乙醯氯(0.312mL，2mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。藉由過濾收集所得沈澱，用水及己烷洗滌，並空氣乾燥，得到0.471g(57.4%)標題化合物。MS(APCI)m/z 367(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0281-562
實例14B：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙醯胺
用4N HCl之二噁烷溶液(3mL)處理實例14A(0.471g，1.148mmol)於二噁烷(3mL)中之溶液並在25℃下攪拌20小時。濃縮反應混合物，得到0.347g(100%)標題化合物。MS(APCI)m/z 267(M+H)+。
實例14C：2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯氧基)乙基]胺基}雙環-[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
在環境溫度下，將實例14B(0.1g，0.33mmol)及2-(4-氯苯氧基)乙醛(0.051g，0.3mmol)於甲醇pH4緩衝液(2mL)中之溶液攪拌1小時，且接著用氰基硼氫化鈉(0.062g，0.99mmol)處理。攪拌反應混合物20小時且接著使其在二氯甲烷(20mL)與水(20mL)之間分配。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層。用鹽水(2×30mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到0.076g(60%)標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.83(s,1H), 7.41-7.25(m,4H),7.06-6.92(m,4H),4.44(s,2H),4.15(t,J=5.1Hz,2H),3.28-3.24(m,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI)m/z 422(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0282-563
1656366 實例15：Amanda Worthy2-(4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3-甲基苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]-戊-1-基}乙醯胺(化合物114)
向2-(間甲苯基氧基)乙酸(13.7mg，0.0801mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(0.5mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.052mL，0.299mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(71.3mg，0.187mmol)及實例14B(20.1mg，0.0701mmol)。在環境溫度下攪拌反應18小時。粗反應物藉由HPLC(2個耦合的C8 5μm 100Å管柱，各30mm×75mm，流動速率：50mL/min，5-90%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(d,J=17.9Hz,2H),7.39-7.27(m,2H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.05-6.91(m,2H),6.86-6.64(m,3H),4.39(d,J=16.7Hz,4H),2.26(m,9H)。MS(APCI)m/z 415.370(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0282-564
1656367 實例16：Amanda Worthy2-(4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(4-甲基苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物115)
標題化合物係使用實例15中所述之方法，藉由用2-(對甲苯基氧基)乙酸(13.7mg，0.0801mmol)替代2-(間甲苯基氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.38-7.27(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.00-6.94(m,2H),6.86-6.81(m,2H),4.38(d,J=24.1Hz,4H),2.26(s,6H),2.22(s,3H)。MS(APCI)m/z 415.330(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0283-565
1656368 實例17：Amanda Worthy2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物116)
標題化合物係使用實例15中所述之方法，藉由用2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酸(16.6mg，0.0801mmol)替代2-(間甲苯基氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(d,J=7.9Hz,2H),7.37-7.25(m,3H),6.97(m,3H),6.97(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),4.40(d,J=8.2Hz,4H),2.27(m,J=5.1Hz,9H)。MS(APCI)m/z 449.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0283-566
1656369 實例18：Amanda Worthy2-(4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物117)
標題化合物係使用實例15中所述之方法，藉由用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(18.2mg，0.0801mmol)替代2-(間甲苯基氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.52(dd,J=8.9,4.6Hz,2H),7.36-7.30(m,2H),7.23(t,J=3.3Hz,1H),7.00-6.94(m,4H),4.44(d,J=20.4Hz,4H),2.26(s,6H)。MS(APCI)m/z 469.230(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0284-567
1656370 實例19：Amanda Worthy2-(4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物118)
標題化合物係使用實例15中所述之方法，藉由用2-(3-氯苯氧基)乙酸(15.4mg，0.0801mmol)替代2-(間甲苯基氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.78(d,J=5.1Hz,2H),7.36-7.27(m,3H),7.06-6.88(m,6H),4.43(d,J=12.4Hz,4H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 435.280(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0284-568
1656371 實例20：Amanda Worthy2-(4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物119)
標題化合物係使用實例15中所述之方法，藉由用2-(3-氟苯氧基)乙酸(14.1mg，0.0801mmol)替代2-(間甲苯基氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.37-7.28(m,3H),7.00-6.93(m,2H),6.85-6.75(m,3H),4.43(d,J=8.7Hz,4H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 419.280(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0284-569
1656372 實例21：Amanda Worthy2-(4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物120)
標題化合物係使用實例15中所述之方法，藉由用2-(4-氟苯氧基)乙酸(14.1mg，0.0801mmol)替代2-(間甲苯基氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(d,J=6.9Hz,1H),7.37-7.28(m,2H),7.17-7.06(m,2H),7.02-6.92(m,4H),4.40(d,J=10.8Hz,4H),2.26(s,6H)。MS(APCI)m/z 419.260(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0285-570
1666284 實例22：Marina Pliushchev2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物121)
Figure 107139020-A0202-12-0285-571
實例22A：(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下，在環境溫度下向2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(3.53g，15.98mmol)及(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(Pharmablock，3.2g，14.53mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(12.69mL，72.6mmol)及氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒鎓六氟磷酸鹽(8.28g，21.79mmol)。攪拌所得混合物，用水(300mL)稀釋並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用鹽水(3× 100mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並減壓濃縮。用甲基第三丁基醚(15mL)處理殘餘物並在高真空下乾燥，得到4.2g(72.3%)呈黃色固體狀之標題化合物。MS(APCI)m/z 402(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0286-572
實例22B：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺
在0℃下，向實例22A(5.5g，13.57mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加三氟乙酸(30mL，389mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物12小時。減壓濃縮該混合物，並用水(300mL)稀釋殘餘物。用飽和NaHCO3將水相調至pH=8，並用二氯甲烷(4×150mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾，並減壓濃縮，得到4g(87%)呈灰白色固體狀之標題化合物。MS(APCI)m/z 302(M+H)+。
實例22C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.033g，0.161mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.064mL，0.366mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.061g，0.161mmol)及實例22B(0.044g，0.146mmol)。在室溫下攪拌反應混合物18小時並濃縮。HPLC純化(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱，250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水)) 得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,2H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.99(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.48(s,2H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 489(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0287-573
1666285 實例23：Marina Pliushchev2-(4-氯-2-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物122)
標題化合物係使用實例22C中所述之方法，藉由用2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙酸(33mg，0.161mmol)替代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76-8.66(m,2H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.45(dd,J=11.2,2.5Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.24-7.18(m,1H),7.08(t,J=9.0Hz,1H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.54(s,2H),4.48(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI)m/z 489(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0287-574
1666993 實例24：Marina PliushchevN-(3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺(化合物123)
Figure 107139020-A0202-12-0287-575
實例24A：1-(2-溴乙氧基)-4-氯-2-氟苯
用1,2-二溴乙烷(2.56mL，24mmol)處理4-氯-2-氟苯酚(0.88g，6mmol)及碳酸鉀(1.244g，9mmol)於乙腈(20mL)中的懸浮液並在90C下攪拌2天。濃縮反應混合物，用水洗滌並用二氯甲烷萃取兩次。乾燥(Na2SO4)合併之有機萃取物，過濾，且接著減壓濃縮，得到標題化合物。MS(APCI)m/z 254(M+H)+。
實例24B：N-(3-{[2-(4-氯-2-氟苯氧基)乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺
用碳酸鉀(0.051g，0.37mmol)處理實例24A(0.05g，0.148mmol)及實例22B(0.038g，0.148mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中的懸浮液並在90℃下攪拌18小時。濃縮反應混合物並藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱，250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.89(s,1H),7.56(d,J=8.9Hz,1H),7.49(dd,J=11.0,1.9Hz,1H),7.33-7.21(m,3H),6.99(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.53(s,2H),4.27(t,J=5.0Hz,2H),2.29(s,6H)。MS(APCI)m/z 475(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0288-576
1667312 實例25：Marina PliushchevN-(3-{[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺(化合物124)
Figure 107139020-A0202-12-0288-577
實例25A：1-(2-溴乙氧基)-4-氯-3-氟苯
標題化合物係使用實例24A中所述之方法，藉由用4-氯-3-氟苯酚 (0.88g，6mmol)替代4-氯-2-氟苯酚製備。MS(APCI)m/z 254(M+H)+。
實例25B：N-(3-{[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺
標題化合物係使用實例24B中所述之方法，藉由用1-(2-溴乙氧基)-4-氯-3-氟苯(0.05g，0.148mmol)替代1-(2-溴乙氧基)-4-氯-2-氟苯製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.91(s,1H),7.59-7.50(m,2H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.13(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.90(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.23(t,J=4.9Hz,2H),2.31(s,6H)。MS(APCI)m/z 475(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0289-578
1667313 實例26：Marina Pliushchev2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物125)
Figure 107139020-A0202-12-0289-579
實例26A：4-(2-溴乙氧基)-1,2-二氯苯
標題化合物係使用實例24A中所述之方法，藉由用3,4-二氯苯酚(0.88g，6mmol)替代4-氯-2-氟苯酚製備。MS(APCI)m/z 270(M+H)+。
實例26B：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用實例24B中所述之方法，藉由用4-(2-溴乙氧基)-1,2-二氯苯(0.05g，0.148mmol)替代1-(2-溴乙氧基)-4-氯-2-氟苯製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,1H),7.57(dd,J=12.2,8.9Hz,2H),7.28(dd,J=18.4,2.9Hz,2H),7.01(ddd,J=18.0,8.9,2.9Hz,2H),4.53(s,2H),4.24(t,J=5.0Hz,2H),2.30(s,6H)；)。MS(APCI)m/z 491(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0290-580
1669140 實例27：Marina Pliushchev2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物126)
Figure 107139020-A0202-12-0290-581
實例27A：2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙酸第三丁酯
用2-溴乙酸第三丁酯(1.024mL，6.94mmol)及碳酸鉀(1.743g，12.61mmol)處理4-氯-3-甲氧基苯酚(1g,6.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10mL)中之溶液並在65℃下加熱2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用水洗滌兩次。乾燥(Na2SO4)有機萃取物，過濾並濃縮，得到1.72g(100%)標題化合物。MS(APCI)m/z 273(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0290-582
實例27B：2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙酸
用4N HCl之二噁烷溶液(8mL)處理實例27A(1.72g，6.31mmol)於二噁烷(8mL)中之溶液並在25℃下攪拌4小時。濃縮反應混合物，得到標題化合物(1.365g，100%)。MS(APCI)m/z 173(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0291-583
實例27C：(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在氮氣下，向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(6.09g，29.8mmol)及(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(Pharmablock，5.9g，29.8mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(70mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(15.59mL，89mmol)及2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(16.97g，44.6mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物12小時，用水(300mL)稀釋，並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用鹽水(3×100mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並減壓濃縮。用甲基第三丁基醚(15mL)處理殘餘物，且在高真空下乾燥所得固體，得到6.07g(53%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(APCI)m/z 385(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0291-584
實例27D：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
在0℃下，向實例27C(9g，23.39mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加三氟乙酸(30mL，389mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物12小時。減 壓濃縮該混合物，並用水(300mL)稀釋殘餘物。用NaHCO3將水相調至pH=8且接著用二氯甲烷(4×150mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層並減壓濃縮，得到6g(90%)呈白色固體狀之標題化合物。MS(APCI)m/z 285(M+H)+
實例27E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
在氮氣下，向實例27B(0.037g，0.171mmol)及實例27D(0.05g，0.156mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.07mL，0.39mmol)及2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(0.065g，0.171mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物12小時並濃縮。將殘餘物溶解於甲醇(1mL)/二甲亞碸(1mL)中，並藉由過濾收集沈澱。用甲醇(2mL)洗滌沈澱並在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.02g，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.69(s,1H),7.50(t,J=8.8Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(dd,J=8.9,2.7Hz,1H),6.76(d,J=2.7Hz,1H),6.54(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),4.48(s,2H),4.44(s,2H),3.83(s,3H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 484(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0292-585
1673078 實例28：Marina Pliushchev2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(甲烷磺醯基)-苯氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物127)
Figure 107139020-A0202-12-0293-586
實例28A：2-氯-N-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
用碳酸鉀(1g，7.24mmol)處理實例27D(0.93g，2.90mmol)於四氫呋喃(5mL)及水(5mL)中之溶液，將其冷卻至0℃並用2-氯乙醯氯(0.254mL，3.19mmol)處理。在25℃下攪拌反應混合物2小時並過濾。用水洗滌沈澱並在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(0.853g，82%)。MS(APCI)m/z 362(M+H)+。
實例28B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
在微波反應器(Personal Chemistry，300 W)中，在140℃下加熱實例28A(0.03g，0.083mmol)、4-(甲基磺醯基)苯酚(28.6mg，0.166mmol)、碳酸鉀(0.023g，0.166mmol)及碘化鉀(0.002g，0.009mmol)於乙腈(1mL)中的懸浮液45分鐘。過濾反應混合物，用乙腈洗滌並濃縮濾液。殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到0.021g(51%)標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77(s,1H),8.71(s,1H),7.92-7.81(m,2H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.19-7.14(m,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.48(s,2H),3.16(s,3H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 498(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0294-587
1674172 實例29：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物128)
用氫化鈉(10mg，0.36mmol)處理(6-甲基吡啶-2-基)甲醇(39mg，6.5當量，0.31mmol)於二甲基甲醯胺(0.3mL)中之溶液，並攪拌該混合物30分鐘。將實例28A(18mg，0.048mmol)於二甲基甲醯胺(0.250mL)中之溶液添加至該混合物中。攪拌反應混合物1小時，過濾並濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1二甲亞碸/甲醇中並藉由反相HPLC(2個耦合的C8 5μm 100Å管柱，各30mm×75mm，流動速率of 50mL/min，5-90%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34(t,J=7.9Hz,1H),7.77(dd,J=22.4,7.9Hz,2H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.82(s,2H),4.45(s,2H),4.04(s,2H),2.69(s,3H),2.26(s,6H)。MS(APCI+)m/z 448.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0294-588
1674176 實例30：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-氟苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物129)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用(3-氟苯基)甲醇(40mg， 0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8.47(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.43-7.35(m,1H),7.24-7.16(m,2H),7.16-7.07(m,1H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.45(s,2H),3.85(s,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 451.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0295-589
1674179 實例31：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(4-氯苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物130)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用(4-氯苯基)甲醇(45mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.46-7.36(m,4H),7.11-7.03(m,1H),6.90-6.83(m,1H),4.50(s,2H),4.45(s,2H),3.83(s,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 467.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0295-590
1674180 實例32：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-氯苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物131)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用(3-氯苯基)甲醇(45mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51-7.28(m,5H),7.04(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.45(s,2H),3.85(s,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 467.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0296-591
1674182 實例33：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(3-氟苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物132)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(3-氟苯基)乙醇(45mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.32(td,J=8.1,6.4Hz,1H),7.12-6.97(m,4H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.80(s,2H),3.64(t,J=6.7Hz,2H),2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.22(s,6H)。MS(APCI+)m/z 465.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0296-592
1674183 實例34：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物133)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(3-氯苯基)乙醇(49mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.32(dd,J=4.8,2.9Hz,2H),7.32-7.22(m,2H),7.09-7.03(m,1H),6.84(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.79(s,2H),3.64(d,J=6.7Hz,2H),2.85(d,J=6.6Hz,1H),2.22(s,6H)。MS(APCI+)m/z 481.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0297-593
1674184 實例35：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物134)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(4-氟苯基)乙醇(44mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),7.17-7.09(m,1H),7.08-7.02(m,1H),6.91-6.83(m,1H),4.45(s,2H),3.80(s,2H),3.62(d,J=6.8Hz,2H),2.83(d,J=6.7Hz,1H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 465.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0297-594
1674185 實例36：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物135)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(4-氯苯基)乙醇(49mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.33(d,J=2.1Hz,1H),7.31-7.26(m,2H),7.05(d,J=2.8Hz,1H),6.89-6.83(m,1H),4.45(s,2H),3.79(s,2H),3.62(d,J=6.7Hz,2H),2.83(d,J=6.7Hz,2H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 481.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0298-595
1674187 實例37：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物136)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(間甲苯基)乙醇(43mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.17(d,J=7.5Hz,1H),7.09-7.01(m,4H),6.91-6.83(m,1H),4.45(s,2H),3.79(s,2H),3.62(d,J=7.0Hz,2H),2.79(d,J=6.9Hz,2H),2.26(d,J=0.7Hz,3H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 461.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0298-596
1674188 實例38：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物137)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(對甲苯基)乙醇(43mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.11(dd,J=8.7,6.3Hz,4H),7.08-7.03(m,1H),6.88-6.83(m,1H),4.45(s,2H),3.80(s,2H),3.59(t,J=6.9Hz,2H),2.78(d,J=6.9Hz,2H),2.25(s,3H),2.23(s,1H),2.20(s,6H)。MS(APCI+)m/z 461.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0299-597
1674189 實例39：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-氰基苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物138)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用3-(羥基甲基)苯甲腈(42mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.82(td,J=1.7,0.7Hz,1H),7.76(d,J=1.3Hz,1H),7.75-7.70(m,1H),7.57(td,J=7.7,0.5Hz,1H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85(dd,J=2.9,1.2Hz,1H),6.83(dd,J=2.9,1.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.45(s,2H),3.88(s,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 458.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0299-598
1674190 實例40：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(4-氰基苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物139)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用4-(羥基甲基)苯甲腈(42mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87-7.79(m,2H),7.57(h,J=1.2Hz,2H),7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.92-6.83(m,1H),4.61(s,2H),4.45(s,2H),3.88(s,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 458.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0300-599
1674191 實例41：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物140)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用間甲苯基甲醇(38mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.24(d,J=7.5Hz,1H),7.19-7.11(m,3H),7.05(d,J=2.9Hz,1H),6.88-6.83(m,1H),4.46(s,2H),3.81(s,2H),2.29(d,J=0.7Hz,3H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 447.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0300-600
1674956 實例42：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[3-(二甲基胺基)苯基]甲氧基}-)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物141)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用(3-(二甲基胺基)苯基)甲醇(47mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.16(t,J=7.8Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.71-6.59(m,3H),4.45(d,J=1.7Hz,4H),3.80(s,2H),2.87(s,6H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 476.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0301-601
1674957 實例43：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物142)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用(4-氟苯基)甲醇(40mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.23-7.14(m,2H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.46(s,2H),3.83(s,2H),2.25(s,6H；)。MS(APCI+)m/z 451.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0301-602
1674958 實例44：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{2-[4-(二甲基胺基)苯基]乙氧基}-乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物143)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙醇(52mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.08-7.02(m,3H),6.85(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),6.73-6.64(m,2H),4.45(s,2H),3.79(s,2H),3.56(t,J=7.0Hz,2H),2.83(s,6H),2.71(t,J=7.0Hz,2H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 490.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0302-603
1674959 實例45：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(4-甲基苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物144)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用對甲苯基甲醇(39mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.18(s,1H),7.08-7.03(m,1H),6.88-6.84(m,1H),4.46(d,J=3.1Hz,4H),3.80(s,2H),2.29(s,3H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 447.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0302-604
1674960 實例46：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{2-[3-(二甲基胺基)苯基]乙氧基}-乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物145)
標題化合物係根據實例29中所述之方法，用2-(3-(二甲基胺基)苯基)乙醇(52mg，0.31mmol)替代(6-甲基吡啶-2-基)甲醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.10(d,J=7.7Hz,1H),7.08-7.02(m,1H),6.89-6.84(m,1H),6.62-6.49(m,3H),4.45(s,2H),3.80(s,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),2.86(s,6H),2.77(t,J=6.9Hz,2H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 490.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0303-605
1676236 實例47：Marina Pliushchev2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物146)
標題化合物係使用實例27E中所述之方法，藉由用2-(3-氯苯氧基)乙酸(0.022g，0.1mmol)替代實例27B製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.70(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.32(t,J=8.2Hz,1H),7.10-7.04(m,1H),7.02(ddd,J=7.9,2.0,0.9Hz,2H),6.93(ddd,J=8.3,2.4,0.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.46(s,2H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 454.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0303-606
1676237 實例48：Marina PliushchevN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(3-氯苯氧基)丙醯胺(化合物147)
標題化合物係使用實例27E中所述之方法，藉由用3-(3-氯苯氧基)丙酸(0.024g，0.1mmol)替代實例27B製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.57(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.03-6.94(m,2H),6.87(dddd,J=23.3,9.0,2.6,1.1Hz,2H),4.47(s,2H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),2.23(s,6H)。MS(APCI)m/z 468.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0303-607
1676238 實例49：Marina PliushchevN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-氯苯氧基)丁醯胺(化合物148)
標題化合物係使用實例27E中所述之方法，藉由用4-(3-氯苯氧基)丁酸(0.028g，0.1mmol)替代實例27B製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.42(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.34-7.26(m,2H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.98(dd,J=7.0,1.2Hz,1H),6.94-6.81(m,2H),4.47(s,2H),3.97(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,2H),2.18(s,6H),1.89(t,J=6.9Hz,2H)。MS(APCI)m/z 482.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0304-608
1676306 實例50：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物149)
Figure 107139020-A0202-12-0304-609
實例50A：2-氯-N-(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用實例28A中所述之方法，藉由用實例22B(1.118g，3.31mmol)替代實例27D製備，得到標題化合物。
實例50B：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[2-(4-氟苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
用氫化鈉(18mg，0.71mmol)處理2-(4-氟苯基)乙醇(54mg，0.39 mmol)於二甲基甲醯胺(0.3mL)中之溶液並攪拌30分鐘。將實例50A(22.5mg，0.060mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.250mL)中之溶液添加至該混合物中。攪拌反應混合物1小時，過濾並濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1二甲亞碸/甲醇中並藉由反相HPLC(2個耦合的C8 5μm 100Å管柱，各30mm×75mm，流動速率為50mL/min，5-90%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.33-7.28(m,1H),7.25(dd,J=11.2,2.6Hz,2H),7.16-7.07(m,2H),7.04-6.97(m,1H),4.46(s,2H),3.80(s,2H),3.63(d,J=6.8Hz,2H),2.83(t,J=6.8Hz,2H),2.22(s,6H)。MS(APCI+)m/z 481.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0305-610
1676307 實例51：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[2-(3-氟苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物150)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用2-(3-氟苯基)乙醇(54mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.40-7.30(m,1H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),7.14-7.07(m,2H),7.07-6.96(m,2H),4.46(s,2H),3.80(s,2H),3.65(t,J=6.7Hz,2H),2.86(t,J=6.6Hz,2H),2.23(s,6H)。MS(APCI+)m/z 481.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0305-611
1676308 實例52：Anurupa Shrestha2-[2-(3-氯苯基)乙氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯 氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物151)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用2-(3-氯苯基)乙醇(60mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.37-7.27(m,2H),7.29-7.19(m,3H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.46(s,2H),3.80(s,2H),3.65(t,J=6.6Hz,2H),2.85(t,J=6.6Hz,2H),2.23(s,6H)。MS(APCI+)m/z 497.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0306-612
1676309 實例53：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[2-(3-甲基苯基)乙氧基]-乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物152)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用2-(間甲苯基)乙醇(52mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),7.17(t,J=7.5Hz,1H),7.08-6.96(m,4H),4.46(s,2H),3.80(s,2H),3.62(t,J=6.9Hz,2H),2.80(t,J=6.9Hz,2H),2.27(s,3H),2.22(s,6H)。MS(APCI+)m/z 477.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0306-613
1676310 實例54：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物153)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用(6-甲基吡啶-2-基)甲 醇(47mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.24(t,J=7.9Hz,1H),7.72(s,1H),7.71-7.64(m,1H),7.54(s,1H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.79(s,2H),4.47(s,2H),4.03(s,2H),3.16(s,1H),2.66(s,3H),2.27(s,7H)。MS(APCI+)m/z 464.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0307-614
1676311 實例55：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[2-(4-甲基苯基)乙氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物154)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用2-(對甲苯基)乙醇(53mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54(s,1H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),7.16-7.07(m,4H),6.98(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),4.46(s,2H),3.79(s,2H),3.60(t,J=6.9Hz,2H),2.79(t,J=6.9Hz,2H),2.26(s,3H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 477.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0307-615
1676314 實例56：Anurupa Shrestha2-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物155)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用2-(4-氯苯基)乙醇(61mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=6.3Hz,2H),7.29(d,J=2.3Hz,2H),7.24(s,1H), 7.01-6.97(m,1H),4.46(s,2H),3.79(s,2H),3.63(t,J=6.7Hz,2H),2.83(t,J=6.7Hz,2H),2.22(s,6H)。MS(APCI+)m/z 497.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0308-616
1676316 實例57：Anurupa Shrestha2-[(4-氯苯基)甲氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物156)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用(4-氯苯基)甲醇(55mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.45-7.35(m,4H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.49(d,J=16.5Hz,4H),3.84(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI+)m/z 483.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0308-617
1676317 實例58：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[(4-氟苯基)甲氧基]乙醯胺基}-雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物157)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用(4-氟苯基)甲醇(49mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.45-7.38(m,2H),724(d,J=2.9Hz,1H),7.22-7.14(m,2H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.46(s,2H),3.83(s,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 467.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0309-618
1676318 實例59：Anurupa Shrestha2-[(3-氯苯基)甲氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物158)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用(3-氯苯基)甲醇(55mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54(s,1H),7.49-7.32(m,3H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.52(s,2H),4.47(s,2H),3.86(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI+)m/z 483.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0309-619
1676320 實例60：Anurupa Shrestha2-[(4-氰基苯基)甲氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物159)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用4-(羥基甲基)苯甲腈(52mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87-7.78(m,2H),7.65-7.50(m,3H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.62(s,2H),4.47(s,2H),3.89(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI+)m/z 474.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0310-620
1676321 實例61：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[(4-甲基苯基)甲氧基]-乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物160)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用對甲苯基甲醇(47mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.24(dd,J=5.5,2.5Hz,3H),7.17(d,J=7.8Hz,2H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.46(s,4H),3.80(s,2H),2.29(s,3H),2.24(s,6H)。MS(APCI+)m/z 463.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0310-621
1676322 實例62：Anurupa Shrestha2-[(3-氰基苯基)甲氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物161)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用3-(羥基甲基)苯甲腈(52mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.83(d,J=1.5Hz,1H),7.80-7.70(m,2H),7.63-7.50(m,2H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.58(s,2H),4.47(s,2H),3.89(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI+)m/z 474.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0311-622
1676323 實例63：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基苯基)甲氧基]-乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物162)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用間甲苯基甲醇(47mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.32-7.23(m,2H),7.14(dd,J=14.7,6.7Hz,3H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.47(d,J=4.1Hz,4H),3.82(s,2H),2.30(s,3H),2.25(s,6H)。MS(APCI+)m/z 463.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0311-623
1676868 實例64：Marina PliushchevN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-[(3-氯苯基)甲氧基]丙醯胺(化合物163)
Figure 107139020-A0202-12-0311-624
實例64A：3-((3-氯苯甲基)氧基)丙酸乙酯
在冰浴中冷卻(3-氯苯基)甲醇(1g，7.01mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液並用氫化鈉(0.365g，9.12mmol)處理，在0℃下攪拌1小時後，添加3-溴丙酸乙酯(1.021mL，9.12mmol)。在25℃下攪拌反應混合物30分鐘，用飽和 氯化銨水溶液淬滅並用乙酸乙酯萃取。用鹽水(3×300mL)洗滌有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並減壓濃縮。殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法，利用0-30%乙酸乙酯/庚烷純化，得到呈白色固體狀之標題化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0312-625
實例64B：3-((3-氯苯甲基)氧基)丙酸
用氫氧化鈉(10.51mL，10.51mmol)處理實例64A(0.51g，2.101mmol)於四氫呋喃(7mL)中之溶液並在25℃下攪拌18小時。用6N HCl水溶液中和反應混合物。用水洗滌沈澱並在真空烘箱中乾燥，得到標題化合物(0.408g，90%)。
實例64C：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-[(3-氯苯基)甲氧基]丙醯胺
標題化合物係使用實例27E中所述之方法，藉由用實例64B(0.032g，0.1mmol)替代實例27B製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.47(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.43-7.31(m,3H),7.25(d,J=7.3Hz,1H),7.07(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.91-6.82(m,1H),4.47(s,2H),4.46(s,2H),3.62(t,J=6.3Hz,2H),2.32(t,J=6.3Hz,2H),2.22(s,6H)。MS(APCI)m/z 482(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0312-626
1676869 實例65：Marina Pliushchev{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸(3-氯苯基)甲酯(化合物164)
將實例27D(0.1g，0.311mmol)添加至碳酸雙(三氯甲基)酯(0.102g，0.342mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中並攪拌15分鐘。將以上溶液(1mL)添 加至(3-氯苯基)甲醇(71.3mg，0.500mmol)中。在25℃下攪拌反應混合物72小時，濃縮並藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(0.027g，59%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.06(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.45-7.35(m,3H),7.31(dd,J=7.2,1.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.00(s,2H),4.47(s,2H),2.18(s,6H)。MS(APCI)m/z 454(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0313-627
1676870 實例66：Marina Pliushchev{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)-乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸2-(3-氯苯基)乙酯(化合物165)
標題化合物係使用實例65中所述之方法，藉由用2-(3-氯苯基)乙-1-醇(0.078g，0.5mmol)替代(3-氯苯基)甲醇製備(0.029g，61%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),7.86(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.35-7.30(m,2H),7.29-7.25(m,1H),7.22(d,J=7.5Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.92-6.79(m,1H),4.46(s,2H),4.14(s,2H),2.87(s,2H),2.15(s,6H)。MS(APCI)m/z 468(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0313-628
1676871 實例67：Marina Pliushchev{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸3-(3-氯苯基)丙酯(化合物166)
標題化合物係使用實例65中所述之方法，藉由用3-(3-氯苯基)丙-1- 醇(0.085g，0.5mmol)替代(3-氯苯基)甲醇製備(0.031g，65%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),7.86(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.32(t,J=7.8Hz,1H),7.28(d,J=1.8Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),7.17(dt,J=7.6,1.3Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),3.91(s,2H),2.68-2.59(m,2H),2.17(s,6H),1.84(s,2H)。MS(APCI)m/z 482(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0314-629
1677012 實例68：Marina Pliushchev3-[(3-氯苯基)甲氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}丙醯胺(化合物167)
向實例64B(9mg，0.042mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.3mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.017mL，0.0.096mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(16mg，0.042mmol)及實例22B(13mg，0.039mmol)。在室溫下攪拌反應18小時。粗反應物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(14.2mg，74%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.42-7.31(m,3H),7.29-7.23(m,2H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.48(s,2H),4.46(s,2H),3.62(t,J=6.3Hz,2H),2.32(t,J=6.3Hz,2H),2.22(s,6H)。MS(APCI)m/z 499(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0314-630
1677013 實例69：Marina Pliushchev4-(3-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}丁醯胺(化合物168)
標題化合物係使用實例68中所述之方法，藉由用4-(3-氯苯氧基)丁酸(0.009g，0.042mmol)替代實例64B製備，得到標題化合物(14.3mg，75%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.43(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.29(t,J=8.3Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.03-6.95(m,3H),6.95-6.84(m,1H),4.48(s,2H),3.97(t,J=6.4Hz,2H),2.21(s,6H),2.19(d,J=7.4Hz,2H),1.89(t,J=6.9Hz,2H)。MS(APCI)m/z 499(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0315-631
1677014 實例70：Marina Pliushchev3-(3-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}丙醯胺(化合物169)
標題化合物係使用實例68中所述之方法，藉由用3-(3-氯苯氧基)丙酸(0.008g，0.042mmol)替代實例64B製備，得到標題化合物(14.2mg，76%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.57(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.29(t,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.04-6.95(m,3H),6.94-6.85(m,1H),4.48(s,2H),4.17(t,J=6.2Hz,2H),2.23(s,6H)；)。MS(APCI)m/z 485(M+H)+。
1677084 實例71：Anurupa Shrestha2-(3,4-二氯苯氧基)-N-[3-(2-{2-[3-(二甲基胺基)苯基]乙氧基}-乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物170)
標題化合物係根據實例50B中所述之方法，用2-(3-(二甲基胺基)苯 基)乙醇(63mg，0.39mmol)替代2-(4-氟苯基)乙醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),7.10(t,J=7.8Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.63-6.51(m,3H),4.48(s,2H),3.81(s,2H),3.64(t,J=6.9Hz,1H),2.87(s,6H),2.78(t,J=6.9Hz,2H),2.23(s,6H)。MS(APCI+)m/z 506.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0316-632
1677220 實例72：Marina Pliushchev2-(3-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物171)
Figure 107139020-A0202-12-0316-633
實例72A：2-氯-N-(3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用實例28A中所述之方法，藉由用實例22B(1.118g，3.31mmol)替代實例27D製備，得到標題化合物。
實例72B：2-(3-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
將實例72A(37.8mg，0.1mmol)於乙腈(1mL)中之溶液添加至3-氯苯酚(0.021mL，0.200mmol)及碳酸鉀(27.6mg，0.200mmol)中。在80℃下攪拌反應混合物2小時，濃縮並藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(0.033g，70%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.70(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.32(t,J=8.1Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.05(t,J=2.2Hz,1H),7.02(ddd,J=7.9,20,0.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.93(ddd,J=8.4,2.4,0.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.47(s,2H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 471(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0317-634
1677401 實例73：Marina Pliushchev{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸(3-氯苯基)甲酯(化合物172)
將實例22B(0.1g，0.296mmol)添加至碳酸雙(三氯甲基)酯(0.097g，0.326mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液中並攪拌15分鐘。將該溶液(0.25mL)添加至(3-氯苯基)甲醇(0.052g，0.368mmol)中。在25℃下攪拌反應混合物18小時，濃縮並藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-80%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(0.016g，45%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.06(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.45-7.36(m,3H),7.30(d,J=7.1Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),5.00(s,2H),4.48(s,2H),2.18(s,6H)。MS(APCI)m/z 471(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0317-635
1677402 實例74：Marina Pliushchev{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環 [1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸2-(3-氯苯基)乙酯(化合物173)
標題化合物係使用實例73中所述之方法，藉由用2-(3-氯苯基)乙-1-醇(0.058g，0.386mmol)替代(3-氯苯基)甲醇製備(0.019g，53%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),7.84(s,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.33-7.29(m,2H),7.26(ddd,J=8.1,2.1,1.2Hz,1H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),7.20(dt,J=7.5,1.4Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.46(s,2H),4.13(s,2H),2.85(s,2H),2.13(s,6H)。MS(APCI)m/z 485(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0318-636
1677403 實例75：Marina Pliushchev{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸3-(3-氯苯基)丙酯(化合物174)
標題化合物係使用實例73中所述之方法，藉由用3-(3-氯苯基)丙-1-醇(0.063g，0.386mmol)替代(3-氯苯基)甲醇製備(0.0195g，53%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),7.88(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.32(t,J=7.7Hz,1H),7.28(t,J=1.8Hz,1H),7.27-7.23(m,2H),7.18(d,J=7.6Hz,1H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.48(s,2H),3.91(s,2H),2.70-2.58(m,2H),2.17(s,6H),1.84(s,2H)。MS(APCI)m/z 499(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0318-637
1669139 實例76：Marina Pliushchev2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物175)
Figure 107139020-A0202-12-0319-638
實例76A：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
標題化合物係根據實例27A中所述之方法，用6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(0.8g，4.91mmol)替代4-氯-3-甲氧基苯酚製備。MS(APCI)m/z 278(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0319-639
實例76B：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
標題化合物係根據實例27B中所述之方法，用實例76A(1.32g，4.76mmol)替代2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙酸第三丁酯製備。MS(APCI)m/z 222(M+H)+。
實例76C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
向實例76B(7.57g，34.2mmol)及實例27D(8.85g，31.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(13.59mL，78.0mmol)及2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(13.02g，34.20mmol)。在25℃下攪拌反應混合物2小時。用水(500mL)稀釋該混合物，並用乙酸乙酯(3×400mL)萃取所得混合物。用鹽水(3×100mL)洗滌合併之有機層，乾燥(Na2SO4)，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物溶解於二氯甲烷(200mL)中，使其升溫至回流以溶解所有固體並在25℃下保持18小時，形成固體。藉由過濾收集該固體並用少量二氯甲烷洗滌，得到標題化合物(9.33g，產率61.4%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.81(s,1H),8.72(s,1H),8.47(d,J=2.8Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.57(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(dd,J=90,2.8Hz,1H),4.67(s,2H),4.48(s,2H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 489(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0320-640
1669589 實例77：Lei ShiN,N'-(雙環[2.1.1]己-1,4-二基)雙[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺](化合物176)
將(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(MacroChem，30mg，0.106mmol)添加至三氟乙酸(1mL，12.98mmol)中並在80℃下攪拌90分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度並真空濃縮。向所得殘餘物中依序添加N,N-二甲基甲醯胺(2.1mL)、三乙胺(0.104mL，0.743mmol)、4-氯苯氧基乙酸(Aldrich，50mg，0.265mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(121mg，0.318mmol，HATU)。接著在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。所得溶液經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，20-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(33mg，0.073mmol，68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(s,2H),7.37-7.31(m,4H),7.00-6.94(m,4H),4.43(s,4H),2.10-2.03(m,2H),1.84-1.76(m,6H)。MS(APCI)m/z 449(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0321-641
1669590 實例78 Lei Shi：N,N'-(雙環[2.1.1]己-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物177)
標題化合物係如實例77中所述，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(可商購自Aldlab Chemicals)取代4-氯苯氧基乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.48(s,2H),7.49(t,J=8.9Hz,2H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,2H),4.48(s,4H),2.12-2.04(m,2H),1.85-1.76(m,6H)。MS(APCI)m/z 485(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0321-642
1669591 實例79：Lei ShiN,N'-(雙環[3.1.1]庚烷-1,5-二基)雙[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺](化合物178)
標題化合物係如實例77中所述，用(5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(可商購自Curpys)取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.22(s,2H),7.38-7.29(m,4H),7.00-6.92(m,4H),4.40(s,4H),2.20-2.12(m,4H),1.78(dd,J=25.2,6.9Hz,6H)。MS(APCI)m/z 463(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0322-643
1669592 實例80：Lei ShiN,N'-(雙環[3.1.1]庚烷-1,5-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物179)
標題化合物係如實例77中所述，用(5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(可商購自Curpys)取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(可商購自Aldlab Chemicals)取代4-氯苯氧基乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(s,2H),7.48(t,J=8.8Hz,2H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,2H),4.44(s,4H),2.21-2.12(m,4H),1.87-1.68(m,6H)。MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0322-644
1670593 實例81：Lei Shi{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.1.1]己-1-基}胺基甲酸苯甲酯(化合物180)
將N,N-二甲基甲醯胺(9.9mL)、三乙胺(0.97mL，6.93mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.489g，1.29mmol，HATU)依序添加至(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(MacroChem，0.28g，0.99mmol)及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab Chemicals，0.223g，1.09mmol)之混合物中。接著在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。所 得溶液經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，20-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.36g，0.83mmol，84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(s,1H),7.77(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.39-7.28(m,5H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.99(s,2H),4.47(s,2H),2.14-1.95(m,2H),1.83-1.65(m,6H)。MS(DCI)m/z 450(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0323-645
1670594 實例82：Lei Shi{5-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[3.1.1]庚-1-基}胺基甲酸苯甲酯(化合物181)
標題化合物係如實例81中所述，用(5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(可商購自Curpys)取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(s,1H),7.52-7.45(m,2H),7.38-7.28(m,5H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.97(s,2H),4.44(s,2H),2.25-2.14(m,2H),2.08-2.01(m,2H),1.83-1.69(m,6H)。MS(DCI)m/z 464(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0323-646
1671167 實例83：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基) 氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物182)
Figure 107139020-A0202-12-0324-647
實例83A：Lei Shi2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)乙酸第三丁酯
向吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇(Ark Pharm,0.25g，1.85mmol)及溴乙酸第三丁酯(Combi-Blocks，0.41mL，2.78mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之溶液中添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(Aldrich，1.0M之四氫呋喃溶液，3.33mL)。在環境溫度下攪拌後10分鐘，添加30公克凝膠，並將所得懸浮液減壓濃縮成自由流動的粉末，且該粉末直接藉由急驟層析法(SiO2，25-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(0.26g，1.04mmol，56%產率)。MS(ESI+)m/z 250(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0324-648
實例83B：Lei Shi2-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基氧基)乙酸
將三氟乙酸(2.0mL)添加至實例83A之產物(0.25g,1.0mmol)中。在環境溫度下攪拌所得混合物18小時且接著真空濃縮，得到標題化合物(0.2g，1.0mmol，100%產率)。MS(ESI+)m/z 194(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0324-649
1671167 實例83C：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將實例9A之產物(35mg，0.091mmol)溶解於三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)中並在環境溫度下攪拌1小時。減壓濃縮所得溶液並向殘餘物中依序添加實例83B之產物(19.3mg，0.10mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)、三乙胺(0.076mL，0.546mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(48mg，0.13mmol，HATU)。在環境溫度下攪拌1小時後，反應混合物經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(31mg，0.067mmol，74.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(s,1H),8.71(s,1H),8.54(d,J=7.9Hz,1H),7.80(d,J=2.1Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.11-6.04(m,2H),4.51(s,2H),4.47(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0325-650
1671346 實例84：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物183)
標題化合物係如實例83C中所述，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(可商購自Combi-Blocks)取代實例83B之產物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.70(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.37(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.13-7.05(m,2H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.80(dtd,J=9.2,3.2,1.7Hz,1H),4.48(s,2H),4.44(s,2H),2.27(s,6H)。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0326-651
1671347 實例85：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物184)
Figure 107139020-A0202-12-0326-652
實例85A：Lei Shi2-((3-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)乙酸第三丁酯
標題化合物係如實例83A中所述，用3-甲基-1H-吲唑-6-醇(可商購自Ark Pharm)取代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇製備。MS(ESI+)m/z 263(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0326-653
實例85B：Lei Shi2-((3-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基)乙酸，三氟乙酸
標題化合物係如實例83B中所述，用實例85A之產物取代實例83A之產物製備。MS(APCI)m/z 207(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0326-654
實例85C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用實例83C中所述之偶合方法，用實例85B之產物取代實例9A之產物且藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管 柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(在即將使用前藉由使二氧化碳氣泡噴射穿過去離子水保持15分鐘所製備的碳酸緩衝液)]純化來製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.39(s,1H),8.71(s,1H),8.71(s,1H),7.56(d,J=8.6Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.82-6.77(m,2H),4.47(s,2H),4.46(s,2H),2.41(s,3H),2.27(s,6H)。MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0327-655
1671348 實例86：Lei ShiN,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺](化合物185)
將(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(Combi-Blocks，20mg，0.085mmol)與二氯甲烷(1.0mL)組合並在環境溫度下攪拌。添加三氟乙酸(1.0mL，12.98mmol)，且在環境溫度下攪拌所得溶液20分鐘且接著真空濃縮。將所得殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中。依序添加三乙胺(0.059mL，0.43mmol)、2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(Combi-Blocks，35mg，0.187mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(78mg，0.204mmol，HATU)。在環境溫度下20分鐘攪拌後，所得混合物經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[定製填充之YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，30×150mm，流動速率70mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(31mg，0.071mmol，83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,2H),7.37(dt,J=10.7,9.3Hz,2H),7.09(ddd,J=12.6,6.8,3.0Hz,2H),6.80(dtd,J=9.2,3.3,1.7Hz,2H),4.44(s,4H),2.27(s,6H)。MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0328-656
1672114 實例87：Lei ShiN,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物186)
標題化合物係如實例86中所述，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(可商購自Aldlab Chemicals)取代2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,2H),7.49(t,J=8.9Hz,2H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,2H),4.48(s,4H),2.27(s,6H)。MS(ESI-)m/z 468(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0328-657
1672640 實例88：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.1.1]己-1-基)乙醯胺(化合物187)
Figure 107139020-A0202-12-0328-658
實例88A：Lei Shi2-((1H-吲唑-5-基)氧基)乙酸第三丁酯
標題化合物係如實例83A中所述，用6-羥基-1H-吲唑(可商購自Aldrich)取代吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-醇製備。MS(ESI+)m/z 249(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0329-659
實例88B：Lei Shi2-((1H-吲唑-6-基)氧基)乙酸，三氟乙酸
標題化合物係如實例83B中所述，用實例88A之產物取代實例83A之產物製備。MS(ESI+)m/z 193(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0329-660
實例88C：Lei ShiN-(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸
將實例81之產物(110mg，0.254mmol)溶解於三氟乙酸(2.0mL，26.0mmol)中並在密封管中，在80℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且接著真空濃縮。將所得殘餘物溶解於甲醇(3.0mL)中並經由微纖維玻璃料過濾，且藉由製備型HPLC[定製填充之YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，50×150mm，流動速率130mL/min，3-60%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(95mg，0.230mmol，91%產率)。MS(ESI+)m/z 299(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0329-661
1672640 實例88D：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.1.1]己-1-基)乙醯胺
標題化合物係如實例81中所述，用實例88C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽且用實例88B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.81(br s,1H),8.49(d,J=3.2Hz,2H),7.94(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.92-6.81(m,3H),4.49(s,2H),4.48(s,2H),2.11-2.06(m,2H),1.85-1.78(m,6H)。MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0330-662
1674151 實例89：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.1.1]己-1-基]乙醯胺(化合物188)
標題化合物係如實例81中所述，用實例88C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用實例76B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.46(d,J=2.9Hz,1H),7.88-7.85(m,1H),7.56(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.48(s,2H),2.12-2.05(m,2H),1.83-1.76(m,6H)。MS(ESI+)m/z 502(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0330-663
1674717 實例90：Lei ShiN-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物189)
Figure 107139020-A0202-12-0331-664
1674716 實例90A：Lei ShiN-{3-[(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
向實例27D之產物(240mg，0.76mmol)及K2CO3(524mg，3.79mmol)中之混合物中添加N,N-二甲基甲醯胺(4.0mL)，隨後添加(2-溴乙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(0.488mL，2.28mmol)。在47℃下攪拌反應混合物16小時，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[定製填充之YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，30×150mm，流動速率90mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.14g，0.32mmol，42%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.57(t,J=6.3Hz,2H),2.56(t,J=6.3Hz,2H),2.27(br s,1H),1.96-1.91(m,6H),0.87-0.84(m,9H),0.03(s,6H)。MS(ESI+)m/z 443(M+H)+。
1674717 實例90B：Lei ShiN-(2-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}乙基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
標題化合物係如實例81中所述，用實例90A之產物取代(4-胺基雙 環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.25(s,1H),7.43-7.34(m,2H),6.97(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.90(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.77(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.45(s,2H),3.68(t,J=6.0Hz,2H),3.43(t,J=6.0Hz,2H),2.38(s,6H),0.87(s,9H),0.04(s,6H)。MS(ESI+)m/z 629(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0332-665
1674718 實例91：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}-N-(2-羥基乙基)乙醯胺(化合物190)
將實例90之產物(40mg，0.064mmol)溶解於四氫呋喃(1.5mL)中並在環境溫度下攪拌。整份添加氟化四正丁基銨(Aldrich，1M之四氫呋喃溶液，0.32mL)。在環境溫度下攪拌30分鐘後，真空濃縮反應混合物。將殘餘物溶解於甲醇(3.0mL)中，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(在即將使用前藉由使二氧化碳氣泡噴射穿過去離子水保持15分鐘所製備的碳酸緩衝液)]純化，得到標題化合物(16mg，0.031mmol，48.9%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.83-8.71(m,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.01(dd,J=11.5,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.79(d,J=8.9Hz,1H),5.21-4.80(m,3H),4.48(s,2H),3.58-3.49(m,2H),3.40-3.33(m,2H),2.45-2.28(m,6H)。MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0333-666
1674719 實例92：Lei ShiN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-N-(2-羥基乙基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺(化合物191)
Figure 107139020-A0202-12-0333-667
實例92A：Lei Shi=N-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-N-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙醯胺
標題化合物係如實例81中所述，用實例90A之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用實例76B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。MS(ESI+)m/z 646(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0333-668
1674719 實例92B：Lei ShiN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1- 基}-N-(2-羥基乙基)-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺
標題化合物係如實例91中所述，用實例92A之產物取代實例90之產物製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.80及8.72(二個單峰，1H，醯胺旋轉異構體)，8.40-8.36(m,1H),7.83-7.78(m,1H),7.51-7.43(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.86-6.80(m,1H),5.20-4.99(m,3H),4.52-4.41(m,2H),3.60-3.48(m,2H),3.44-3.30(m,2H),2.46-2.24(m,6H)。MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0334-669
1675043 實例93：Lei Shi{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸苯甲酯(化合物192)
將氯甲酸苯甲酯(Aldrich，50%於甲苯中之溶液，40mg，0.12mmol)添加至實例27D之產物(30mg，0.11mmol)及漢氏鹼(0.055mL，0.32mmol)於二氯甲烷(3.0mL)中之溶液中，並在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，且接著真空濃縮。將所得殘餘物溶解於甲醇(3mL)中，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(27mg，0.064mmol，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),7.99(br s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.40-7.27(m,5H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.8,1.1Hz,1H),5.00(s,2H),4.47(s,2H),2.18(br s,6H)。MS(ESI-)m/z 417(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0335-670
1675045 實例94：Lei Shi{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.1.1]己-1-基}胺基甲酸苯甲酯(化合物193)
標題化合物係如實例81中所述，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(可商購自Aldrich)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(s,1H),7.79(br s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.40-7.29(m,5H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.99(s,2H),4.48(s,2H),2.11-2.00(m,2H),1.80-1.67(m,6H)。MS(ESI-)m/z 447(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0335-671
1675641 實例95：Lei Shi{5-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[3.1.1]庚-1-基}胺基甲酸苯甲酯(化合物194)
標題化合物係如實例81中所述，用(5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(可商購自Curpys)取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(可商購自Aldrich)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(s,1H),7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.49(br s,1H),7.38-7.27(m,5H),7.23(d,J=2.9Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.97(s,2H),4.45(s,2H),2.24-2.13(m,2H),2.06-2.01(m,2H),1.82-1.67(m,6H)。MS(ESI-)m/z 461(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0336-673
1675642 實例96：Lei Shi2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(4-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-雙環[2.1.1]己-1-基)乙醯胺(化合物195)
Figure 107139020-A0202-12-0336-674
1675642 實例96A：Lei ShiN-(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺
標題化合物係如實例88C中所述，用實例94之產物取代實例81之產物並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化來製備。MS(ESI+)m/z 315(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0336-672
1675642 實例96B：Lei Shi2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(4-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.1.1]己-1-基)乙醯胺
標題化合物係如實例81中所述，用實例12B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，用實例96A之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用漢氏鹼取代三乙胺製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.08 (br s,1H),8.51(s,1H),8.49(s,1H),8.05(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.77(br s,1H),6.70-6.66(m,1H),4.51(s,2H),4.49(s,2H),2.11-2.06(m,2H),1.85-1.78(m,6H)。MS(ESI+)m/z 507(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0337-675
1677321 實例97：Lei Shi2-(3,4-二氯苯氧基)-N-[4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.1.1]己-1-基]乙醯胺(化合物196)
標題化合物係如實例81中所述，用實例96A之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用實例76B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58(s,1H),8.48(s,1H),8.46(d,J=2.9Hz,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.55(m,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.66(s,2H),4.49(s,2H),2.11-2.06(m2H),1.83-1.79(m,6H)。MS(ESI+)m/z 518(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0337-676
1677888 實例98：Lei ShiN-{3-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-甲基乙醯胺(化合物197)
Figure 107139020-A0202-12-0338-677
實例98A Lei Shi
向實例22A之產物(220mg，0.55mmol)於N,N-二甲基乙醯胺(3.5mL)中之溶液中整份添加氫化鈉(60%於礦物油中之分散液，26mg，0.66mmol)。接著添加四氫呋喃(2.0mL)。在環境溫度下攪拌5分鐘後，整份添加碘甲烷(0.051mL，0.82mmol)。再攪拌10分鐘後，添加甲醇(2.0mL)，並將所得溶液減壓濃縮至約3mL，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，35-75%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(0.08g，0.19mmol，35%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 7.44(d,J=8.9Hz,1H),7.14(d,J=2.9Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),4.75(s,2H),2.86(s,3H),2.25(s,6H),1.39(d,J=0.6Hz,9H)。MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0338-678
1677888 實例98B：Lei ShiN-{3-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-甲基乙醯胺
標題化合物係如實例83C中所述，用實例98A之產物取代實例9A 之產物並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(可商購自Aldlab Chemicals)取代實例83B之產物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.25(s,1H),7.46-7.37(m,2H),7.14(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.92(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.76(s,2H),4.45(s,2H),2.88(s,3H),2.37(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 501/503(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0339-679
1677889 實例99：Lei Shi2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}-N-甲基乙醯胺(化合物198)
標題化合物係如實例83C中所述，用實例98A之產物取代實例9A之產物並用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(可商購自Aldrich)取代實例83B之產物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.27(s,1H),7.49-7.40(m,2H),7.20(d,J=2.9Hz,1H),7.15(d,J=3.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.92(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.77(s,2H),4.46(s,2H),2.88(s,3H),2.37(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 519/517(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0339-680
1678270 實例100：Lei ShiN-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1- 基}-2-(3,4-二氯苯氧基)-N-甲基乙醯胺(化合物199)
標題化合物係如實例83C中所述，用實例98A之產物取代實例9A之產物並用2-(4-氯苯氧基)乙酸(可商購自Aldrich)取代實例83B之產物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.21(s,1H),7.44(d,J=9.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),7.14(d,J=2.9Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),6.92(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.76(s,2H),4.41(s,2H),2.88(s,3H),2.37(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 483/485(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0340-681
1681068 實例101：Lei ShiN 2 -(4-氯苯基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}-N 2 -甲基甘胺醯胺(化合物200)
標題化合物係如實例83C中所述，用實例22A之產物取代實例9A之產物並用2-((4-氯苯基)(甲基)胺基)乙酸鹽酸鹽(可商購自Enamine)取代實例83B之產物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ ppm 8.69(s,1H),8.53(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=2.9Hz,1H),7.20-7.14(m,2H),6.98(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.62-6.56(m,2H),4.47(s,2H),3.85(s,2H),2.94(s,3H),2.21(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 482/484(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0341-682
1681241 實例102：Lei ShiN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-N 2 -(4-氯苯基)-N 2 -甲基甘胺醯胺(化合物201)
標題化合物係如實例81中所述，用2-((4-氯苯基)(甲基)胺基)乙酸鹽酸鹽(可商購自Enamine)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例9B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.36(m,5H),6.98(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.43(s,2H),3.88(s,2H),2.92(s,3H),2.25(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0341-683
1681242 實例103：Lei ShiN 2 -(4-氯苯基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[2.1.1]己-1-基}-N 2 -甲基甘胺醯胺(化合物202)
標題化合物係如實例81中所述，用2-((4-氯苯基)(甲基)胺基)乙酸鹽酸鹽(可商購自Enamine)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例96A之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(s,1H),8.29(s,1H),7.52(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=2.9Hz,1H),7.17-7.12(m,2H),6.95(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.61-6.56(m,2H),4.46(s,2H),3.83(s,2H),2.93(s,3H),2.04-1.99(m,2H),1.77-1.71(m,6H)。MS(ESI+)m/z 496/498(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0342-685
1681300 實例104：Lei ShiN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-N 2 -(4-氯苯基)甘胺醯胺(化合物203)
標題化合物係如實例81中所述，用實例9B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用2-((4-氯苯基)胺基)乙酸(可商購自Enamine)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.48(s,1H),7.45(t,J=8.8Hz,1H),7.09-7.00(m,3H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.52-6.46(m,2H),5.97(t,J=5.9Hz,1H),4.43(s,2H),3.54(d,J=5.9Hz,2H),2.19(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0342-684
1681402 實例105：Lei Shi4-氯-N-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]-N-甲基苯甲醯胺(化合物204)
Figure 107139020-A0202-12-0343-686
實例105A：Lei Shi2-(4-氯-N-甲基苯甲醯胺基)乙酸甲酯
將4-氯苯甲酸(0.617g，3.94mmol)、肌胺酸甲酯鹽酸鹽(Ark Pharm，0.55g，3.94mmol)及三乙胺(1.65mL，11.8mmol)與N,N-二甲基乙醯胺(8mL)組合，並在環境溫度下攪拌該混合物。整份添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(1.798g，4.73mmol，HATU)。攪拌1小時後，添加二甲亞碸(2mL)，且所得溶液經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，5-45%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(0.30g，1.24mmol，32%產率)。MS(ESI+)m/z 242(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0343-687
實例105B：Lei Shi2-(4-氯-N-甲基苯甲醯胺基)乙酸
將實例105A之產物(0.46g，1.738mmol)溶解於乙醇(30mL)中，添加氫氧化鈉水溶液(2.5M，10mL)，且在環境溫度下攪拌所得混合物20分鐘。使該混合物在二氯甲烷(2×100mL)與檸檬酸水溶液(10重量%，100mL)之間分 配。合併有機層，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並真空濃縮，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 226(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0344-688
1681402 實例105C：Lei Shi4-氯-N-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]-N-甲基苯甲醯胺
標題化合物係如實例81中所述，用實例9B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽並用實例105B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.17(s,1H),8.07(s,1H),7.46-7.36(m,5H),6.98(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.43(s,2H),3.88(s,2H),2.92(s,3H),2.25(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0344-689
1682395 實例106：Lei ShiN 2 -乙醯基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}-N 2 -(4-氯苯基)甘胺醯胺(化合物205)
將乙醯氯(7.9μL，0.11mmol)添加至實例104之產物(25mg，0.055mmol)於吡啶(1.0mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌1小時後，添加甲醇(1mL)，且真空濃縮所得溶液。將殘餘物溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟 乙酸)]純化，得到標題化合物(24mg，0.049mmol，88%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.46-7.36(m,5H),7.00(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.46(s,2H),4.16(s,2H),2.25(br s,6H),1.86(s,3H)。MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0345-690
1682720 實例107：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物206)
Figure 107139020-A0202-12-0345-691
實例107A：Lei Shi2-((6-甲基吡啶-3-基)氧基)乙酸，2.5氫氧化鈉
將2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙酸乙酯(Aldrich-CPR，1.0g，5.12mmol)溶解於乙醇(15mL)中並整份添加氫氧化鈉水溶液(2.5M，5.12mL)。在環境溫度下攪拌所得混合物20分鐘且接著真空濃縮，得到含2.5當量氫氧化鈉賦形劑的呈鈉鹽形式之標題化合物(1.4g，5.12mmol，定量)。MS(ESI+)m/z 168(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0346-692
1682720 實例107B：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)、吡啶(1.0mL，12.4mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(100mg，0.26mmol，HATU)依序添加至實例107A之產物(73mg，0.241mmol)及實例9B之產物(84mg，0.21mmol)之混合物中。接著在環境溫度下攪拌反應18小時，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(35mg，0.08mmol，38%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,2H),8.16(d,J=3.0Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.29-7.24(m,1H),7.20-7.15(m,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.47(s,2H),2.39(s,3H),2.26(s,6H)。MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0346-693
1682722 實例108：Lei Shi2-(苯甲基氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]- 雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物207)
標題化合物係如實例107B中所述，用苯甲基氧基乙酸(可商購自Aldrich)取代實例107A之產物製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.35(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.32(m,4H),7.30(ddd,J=7.7,5.0,3.8Hz,1H),7.07(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,1H),4.52(s,2H),4.47(s,2H),3.84(s,2H),2.24(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 433(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0347-694
1682723 實例109：Lei Shi2-(苯甲基氧基)-N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物208)
Figure 107139020-A0202-12-0347-695
實例109A：Lei Shi(3-(2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(PharmaBlock，1.1g，5.55mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液中添加三乙胺(2.32mL，16.64mmol)，隨後添加4-氯苯氧基乙醯氯(Aldrich，0.866mL，5.55mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物4小時，且接著經由過濾分離所得固體，得到標題化合物(2.0g，5.45 mmol，98%產率)。MS(ESI+)m/z 384(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0348-696
實例109B：Lei ShiN-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸鹽
在環境溫度下，向實例109A之產物(2.0g，5.45mmol)於二氯甲烷(25mL)中之溶液中添加三氟乙酸(8.40mL，109mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時並真空濃縮。用乙醚/庚烷處理所得殘餘物，得到呈固體狀之標題化合物(1.5g，3.94mmol，72%產率)。MS(ESI+)m/z 302(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0348-697
實例109C：2-(苯甲基氧基)-N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
標題化合物係如實例107B中所述，用苯甲基氧基乙酸(可商購自Aldrich)取代實例107A之產物並用實例109B之產物取代實例9B之產物製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),8.34(s,1H),7.40-7.27(m,7H),6.99-6.93(m,2H),4.52(s,2H),4.42(s,2H),3.84(s,2H),2.24(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0349-698
1682724 實例110：Lei ShiN,N'-(雙環[3.1.1]庚烷-1,5-二基)雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺(化合物209)
Figure 107139020-A0202-12-0349-699
1682724 實例110A：Lei Shi(5-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯
標題化合物係如實例81中所述，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(可商購自Aldrich)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用(5-胺基雙環[3.1.1]庚-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽(可商購自Curpys)取代苯(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸甲酯鹽酸鹽製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(s,1H),7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.49(br s,1H),7.38-7.27(m,5H),7.23(d,J=2.9Hz,1H),6.96(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.97(s,2H),4.45(s,2H),2.24-2.13(m,2H),2.06-2.01(m,2H),1.82-1.67(m,6H)。MS(ESI+)m/z 480(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0349-700
1682724 實例110B：Lei ShiN,N'-(雙環[3.1.1]庚烷-1,5-二基)雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺
在75℃下，在三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)中將實例110A之產物(25mg，0.054mmol)攪拌2小時。將反應混合物冷卻至環境溫度且接著真空濃縮。 向所得殘餘物中添加N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(可商購自Aldrich，17.9mg，0.081mmol)、三乙胺(38μL，0.27mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(30.8mg，0.081mmol，HATU)依序。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。所得溶液經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(16mg，0.03mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.26(s,2H),7.54(d,J=8.9Hz,2H),7.23(d,J=2.9Hz,2H),6.96(dd,J=8.9,2.9Hz,2H),4.46(s,4H),2.21-2.12(m,4H),1.86-1.69(m,6H)。MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0350-701
1684120 實例111：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(6-甲基吡啶-3-基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物210)
標題化合物係如實例107B中所述，用2-(6-甲基吡啶-3-基)乙酸(可商購自Enamine)取代實例107A之產物製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.68(s,1H),8.27(d,J=2.3Hz,1H),7.53-7.46(m,2H),7.20-7.15(m,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.35(s,2H),2.42(s,3H),2.21(br s,6H)。MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0351-702
1674954 實例112：Yunsong Tong4-{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]甲基}苯甲酸(化合物211) 實例112A：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽
Figure 107139020-A0202-12-0351-703
將實例9A(1.20g，3.12mmol)及4N HCl(於二噁烷中，4.68mL，18.71mmol)於二噁烷(10mL)中之混合物攪拌隔夜。過濾該等固體，用乙酸乙酯洗滌，並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(0.985g，98%)。MS(ESI+)m/z 284.9(M+H)+。
實例112B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-羥基乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
Figure 107139020-A0202-12-0351-704
將實例112A(0.475g，1.479mmol)、70%於水中之2-羥基乙酸(0.193g，1.775mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，0.675g，1.775mmol)及三乙胺(0.618mL，4.44mmol)於四氫呋喃(8mL)中之混合物攪拌隔夜。接著用水及鹽水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在40g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(1：9)至乙酸乙 酯溶離來純化，得到標題化合物(0.323g，64%)。MS(ESI+)m/z 342.9(M+H)+。
實例112C：4-((2-((3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 107139020-A0202-12-0352-705
將實例112B(100.0mg，0.292mmol)及60%於礦物油中之氫化鈉(12.84mg，0.321mmol)於四氫呋喃(3.5mL)中之混合物攪拌10分鐘。添加4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(73.5mg，0.321mmol)。攪拌反應混合物隔夜。用鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(4：6至1：9)溶離來純化，得到標題化合物(55.1mg，39%)。MS(APCI+)m/z 491.1(M+H)+。
1674954 實例112DYunsong Tong：4-{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]甲基}苯甲酸
Figure 107139020-A0202-12-0352-706
用LiOH(7.76mg，0.324mmol)於水(0.6mL)中之溶液處理實例112C(53.0mg，0.108mmol)於四氫呋喃(1.2mL)及甲醇(0.8mL)中之溶液。攪拌該混合物6小時並濃縮。殘餘物藉由在Zorbax Rx-C18管柱(250×21.2mm,7μm粒度)上進行之反相HPLC，使用在30分鐘內10%至95%梯度之乙腈：0.1%三氟乙酸 水溶液，18mL/min之流動速率純化，得到標題化合物(22.7mg，44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.39(s,1H),7.97-7.85(m,2H),7.54-7.39(m,3H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.45(s,2H),3.87(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 476.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0353-707
1674955 實例113：Yunsong Tong3-{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]甲基}苯甲酸(化合物212) 實例113A：3-((2-((3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基)-2-側氧基乙氧基)甲基)苯甲酸甲酯
Figure 107139020-A0202-12-0353-708
將實例112B(100.0mg，0.292mmol)及60%於礦物油中之氫化鈉(12.84mg，0.321mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物攪拌10分鐘。添加3-(溴甲基)苯甲酸甲酯(73.5mg，0.321mmol)。攪拌反應混合物隔夜。用鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(4：6至1：9)溶離來純化，得到標題化合物(46.1mg，32%)。MS(APCI+)m/z 491.1(M+H)+。
1674955 實例113B：Yunsong Tong3-{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]甲基}苯甲酸
Figure 107139020-A0202-12-0354-709
用LiOH(6.59mg，0.275mmol)於水(0.6mL)中之溶液處理實例113A(45.0mg，0.092mmol)於四氫呋喃(1.2mL)及甲醇(0.8mL)中之溶液。攪拌該混合物6小時且接著濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(11.8mg，27%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.39(s,1H),7.91(d,J=1.9Hz,1H),7.86(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.60(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.53-7.42(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.57(s,2H),4.45(s,2H),3.86(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 476.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0354-710
1675867 實例114：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(5-氯吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物213)
向實例112B(50mg，0.146mmol)及5-氯-2-氟吡啶(0.018mL，0.175mmol)於二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物中添加60%於礦物油中之NaH(7.58mg，0.190mmol)。攪拌該混合物2小時。用水及鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(23.9mg，28.8%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.62(s,1H),8.16(d,J=2.7Hz,1H),7.82(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.93(d,J=8.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.45(s,2H),2.22(s,6H)。MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0355-711
1675868 實例115：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物214)
將實例112B(65mg，0.190mmol)、2-氟-5-(三氟甲基)吡啶(0.027mL，0.228mmol)及60%於礦物油中之NaH(25.03mg，0.626mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌2.5小時。用水及鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(10.3mg，9%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,2H),(s,1H),8.07(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.11-6.95(m,2H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.44(s,2H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 487.8(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0355-712
1675869 實例116：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(5-氰基吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物215)
將實例112B(80.2mg，0.234mmol)、6-氟菸鹼甲腈(51.4mg，0.421mmol)及碳酸銫(152mg，0.468mmol)於二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物攪拌5小時。用水及鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(68.7mg，53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77-8.55(m,3H),8.15(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.04 (ddd,J=9.7,6.6,1.8Hz,2H),6.81(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.74(s,2H),4.43(s,2H),2.20(s,6H)。MS(ESI+)m/z 444.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0356-842
1675870 實例117：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(5-氯-4-甲基吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物216)
將實例112B(65mg，0.190mmol)、5-氯-2-氟-4-甲基吡啶(0.026mL，0.228mmol)及60%於礦物油中之NaH(25.03mg，0.626mmol)於二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌1.5小時。用水及鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(7.0mg，6.3%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.60(s,1H),8.09(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),4.63(s,2H),4.45(s,2H),2.30(s,3H),2.21(s,6H)。MS(APCI+)m/z 468.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0356-843
1677768 實例118：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物217)
Figure 107139020-A0202-12-0356-844
1676591 實例118A：Yunsong Tong[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]乙酸甲酯
向實例112B(600.0mg，1.751mmol)及2-溴乙酸甲酯(0.282mL，2.98mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物中添加碳酸銫(1711mg，5.25mmol)。攪拌反應混合物隔夜。用鹽水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在40g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(5：95)溶離來純化，得到標題化合物(0.310g。43%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(s,1H),8.34(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.16(s,2H),3.88(s,2H),3.63(s,3H),2.21(s,6H)。MS(ESI+)m/z 415.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0357-845
1681202 實例118B：Yunsong Tong[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]乙酸
用LiOH(0.060g，2.495mmol)於水(2mL)中之溶液處理實例118A(0.345g，0.832mmol)於四氫呋喃(4.5mL)及甲醇(3mL)中之溶液。攪拌該混合物6小時並濃縮，直至大部分溶劑蒸發。用5%檸檬酸處理殘留淺色懸浮液，直至pH=3。過濾所得懸浮液。用水洗滌收集之固體並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.43(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.09(s,2H),3.91(s,2H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 401.0(M+H)+。
1677768 實例118C：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
將實例118B(71.5mg，0.178mmol)、N-羥基乙脒(15.86mg，0.214 mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，81mg，0.214mmol)及三乙胺(0.037mL，0.268mmol)於乙腈(6mL)中之混合物攪拌6小時。向反應混合物中添加10mg之4Å分子篩，並將反應物加熱至81℃隔夜。過濾反應混合物，並濃縮濾液。用鹽水處理濃縮物並用乙酸乙酯萃取(兩次)。濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(42.5mg，54%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.51(s,1H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),7.08(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.85(s,2H),4.48(s,2H),4.01(s,2H),2.36(s,3H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 439.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0358-846
1681201 實例119：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物218)
Figure 107139020-A0202-12-0358-847
1681203 實例119A：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(2-肼基-2-側氧基乙氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
在80℃下，將實例118A(0.245g，0.591mmol)及單水合肼(0.046mL，1.477mmol)於乙醇中之混合物加熱3小時。濃縮反應混合物。濃縮物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用甲醇/乙酸乙酯(1：9)溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.32(s,1H),8.70(s,1H),8.59(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J =9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.28(d,J=4.0Hz,2H),3.93(s,2H),3.85(s,2H),2.26(s,6H)。MS(ESI+)m/z 415.0(M+H)+。
1681201 實例119B：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-噁二唑-2-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
在回流下，將實例119A(50.0mg，0.121mmol)及1,1'-羰基二咪唑(23.45mg，0.145mmol)於1,4-二噁烷(1.5mL)中之混合物加熱45分鐘。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(34.2mg，64%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.37(s,1H),8.67(s,1H),8.40(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.40(s,2H),3.90(s,2H),2.22(s,6H)。MS(ESI+)m/z 440.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0359-848
1681299 實例120：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(五氟-λ 6 -硫基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物219)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在120℃下將實例28A(60.0mg，0.166mmol)、4-(五氟硫基)苯酚(54.9mg，0.249mmol)及碳酸鉀(45.9mg，0.332mmol)於丙酮(2mL)中之混合物加熱20分鐘。濃縮反應混合物。用鹽水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(54.1mg，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.70(s,1H),7.82(d,J=9.3Hz,2H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.12-7.00(m,3H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.46(s,2H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 544.8(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0360-849
1683808 實例121：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物220)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例28A(65.0mg，0.180mmol)、2,6-二甲基吡啶-4-醇(33.2mg，0.270mmol)、碳酸鉀(49.7mg，0.360mmol)及碘化鉀(2.091mg，0.013mmol)於丙酮(2.5mL)中之混合物加熱40分鐘。濃縮反應混合物。用鹽水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(53.2mg，53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.88(s,1H),8.72(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.46(s,2H),2.57(s,6H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0360-850
1683809 實例122：Yunsong Tong2-[(6-第三丁基吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物221)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在120℃下將實例28A(65.0mg，0.180mmol)、6-(第三丁基)吡啶-3-醇(40.8mg，0.270mmol)及碳酸鉀(49.7mg，0.360mmol)於丙酮(2mL)中之混合物加熱30分鐘。濃縮反應混合物。用鹽水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(49.8mg，47%)。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(d,J=15.7Hz,2H),8.26(t,J=1.8Hz,1H),7.55-7.37(m,3H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,3.0,1.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.46(s,2H),2.25(s,6H),1.30(s,9H)。MS(ESI+)m/z 476.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0361-851
1683810 實例123：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物222)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在120℃下將實例28A(70.0mg，0.194mmol)、5-氯-6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(57.4mg，0.291mmol)及碳酸鉀(53.6mg，0.388mmol)於丙酮(2.5mL)中之混合物加熱20分鐘。濃縮反應混合物。用鹽水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取。濃縮有機層，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(32.9mg，47%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.80(s,1H),8.71(s,1H),8.39(d,J=2.5Hz,1H),7.85(d,J=2.4Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.71(s,2H),4.46(s,2H),2.26(s,6H)。MS(ESI+)m/z 522.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0361-852
1668521 實例124：Xiangdong Xu2-氯-5-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物223)
Figure 107139020-A0202-12-0362-853
實例124A：2-(4-氯-3-(甲氧基羰基)苯氧基)乙酸
標題化合物係如實例9C及實例9D中所述，不過用2-氯-5-羥基苯甲酸甲酯取代6-羥基-1H-吲唑製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.43(d,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=3.1Hz,1H),7.10(dd,J=8.9,3.2Hz,1H),4.71(s,2H),3.81(s,3H)。
實例124B：2-氯-5-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯甲酸甲酯
向實例9B(0.16g，0.401mmol)、實例124A(0.123g，0.502mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.350mL，2.006mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.229g，0.602mmol)，並在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。在高真空下移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(10~95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，在Phenomenex® C18 5μm管柱上)純化，得到171mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(d,J=11.6Hz,2H),7.52 7.42(m,2H),7.37(d,J=3.1Hz,1H),7.15(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(d,J=6.6Hz,4H),3.84(s,3H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 510.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0362-854
1668541 實例125：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-氯-3-(羥基甲 基)苯氧基]-乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物224)
在40℃下，將實例124(0.13g，0.254mmol)及四氫硼酸鋰(0.055g，2.54mmol)於四氫呋喃(5.0mL)中之混合物攪拌24小時。在高真空下濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(10~95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，在Phenomenex® C18 5μm管柱上)純化，得到66mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(d,J=2.8Hz,2H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.26(d,J=8.7Hz,1H),7.12(d,J=3.1Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),5.40(t,J=5.6Hz,1H),4.51-4.41(m,4H),4.38(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 482.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0363-855
1669138 實例126：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氯吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物225)
標題化合物係如實例124中所述，不過用2-((6-氯吡啶-3-基)氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-(甲氧基羰基)苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(d,J=14.8Hz,2H),8.08(dd,J=2.8,0.9Hz,1H),7.49-7.36(m,3H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.43(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 454.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0363-856
1670371 實例127：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氯-5-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物226)
在Biotage® Initiator微波反應器(0-450W)中，在140℃下將實例28A(0.06g，0.166mmol)、6-氯-5-甲基吡啶-3-醇(0.048g，0.332mmol)、碳酸鉀(0.046g，0.332mmol)及碘化鉀(1.930mg，0.012mmol)於丙酮(2.0mL)中之混合物攪拌45分鐘。過濾懸浮液，並用甲醇洗滌濾液。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC(10~85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，在Phenomenex® C18 5μm管柱上)純化，得到59mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.68(s,1H),7.93(d,J=3.0Hz,1H),7.50 7.41(m,2H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.71(s,1H),4.49(s,2H),4.44(s,2H),2.27(s,3H),2.23(s,6H)。MS(ESI-)m/z 466.0(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0364-857
1670372 實例128：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氯-5-氟吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物227)
標題化合物係如實例127中所述，不過用6-氯-5-氟吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.68(s,1H),8.03(d,J=2.5Hz,1H),7.67(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.57(s,2H),4.44(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI-)m/z 470.0(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0364-858
1671593 實例129：Xiangdong Xu2-(3-胺基-4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧 基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物228)
Figure 107139020-A0202-12-0365-859
實例129A：2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸
在環境溫度下，向4-氯-3-硝基苯酚(2.2g，12.68mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(25.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.50g，25.4mmol)及溴乙酸第三丁酯(2.138mL，14.58mmol)。使該混合物升溫至65℃並攪拌1.5小時。使該混合物冷卻至環境溫度並使其在乙酸乙酯(50mL)與H2O(50mL)之間分配。分離各層，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。合併之有機層經硫酸鎂乾燥並過濾。減壓濃縮濾液。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，0~10%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到3.8g2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸第三丁酯。向2-(4-氯-3-硝基苯氧基)乙酸第三丁酯(3.65g，12.68mmol)於甲醇(30mL)及水(10mL)中之混合物中添加NaOH(12.68mL，63.4mmol)(5M之水溶液)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時，並減壓濃縮，得到白色固體，將其溶解於水中。用1N HCl將pH值調至約1，並經由過濾分離所得白色固體，得到標題化合物(2.0g，8.64mmol，68.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.64 7.56(m,2H),7.22(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),4.70(s,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0365-860
實例129B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-(4-氯-3-硝基苯氧基)-乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
標題化合物係如實例124B中所述，不過用實例129A取代2-(4-氯 -3-(甲氧基羰基)苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.68(s,1H),7.69-7.57(m,2H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.27(dd,J=9.0,3.0Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.44(s,2H),2.23(s,6H)。
實例129C：2-(3-胺基-4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
在50mL壓力瓶中，向實例129B(0.19g，0.381mmol)於四氫呋喃(20mL)中之混合物中添加Ra-Ni 2800於水中之漿液(0.4g，3.41mmol)且反應容器在氫氣(50psi)及環境溫度下振盪5小時。過濾懸浮液，並濃縮濾液。殘餘物藉由HPLC(10~85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，在Phenomenex® C18 5μm管柱上)純化，得到72mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),8.60(s,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),7.08-6.99(m,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.34(d,J=2.9Hz,1H),6.12(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),5.29(s,2H),4.44(s,2H),4.27(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 467.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0366-861
1674809 實例130：Xiangdong Xu2-[(2-胺基-6-甲基吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物229)
標題化合物係如實例127中所述，不過用2-胺基-6-甲基吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 14.26(s,1H),8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.18(s,2H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=8.1Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.59(dd,J= 8.1,1.0Hz,1H),4.54(s,2H),4.45(s,2H),2.32(s,3H),2.28(s,6H)。MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0367-862
1674906 實例131：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物230)
標題化合物係如實例127中所述，不過用5-(三氟甲基)吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.78(s,1H),8.71(s,1H),8.58(dd,J=15.7,2.2Hz,4H),7.73(t,J=2.3Hz,1H),7.47(t,J=8.8Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.46(s,2H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 488.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0367-863
1674913 實例132：Xiangdong Xu2-氯-5-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡啶-3-甲酸(化合物231)
標題化合物係如實例127中所述，不過用2-氯-5-羥基菸鹼酸取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.66(s,1H),8.71(d,J=19.7Hz,2H),8.11(d,J=3.0Hz,1H),7.68(d,J=3.0Hz,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.44(s,2H),2.22(s,6H)。MS(ESI+)m/z 497.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0368-864
1675158 實例133：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物232)
標題化合物係如實例127中所述，不過用2,6-二甲基吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(d,J=13.7Hz,2H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.57-7.44(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.69(s,2H),4.46(s,2H),2.54(s,6H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0368-865
1675583 實例134：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物233)
標題化合物係如實例127中所述，不過用2-(三氟甲基)吡啶-4-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8.71(s,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),7.52-7.40(m,2H),7.24(dd,J=5.8,2.4Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.67(s,2H),4.46(s,2H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0368-866
1675584 實例135：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(5,6-二甲基吡啶 -3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物234)
標題化合物係如實例127中所述，不過用5,6-二甲基吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.80(s,1H),8.72(s,1H),8.29(d,J=2.7Hz,1H),7.91(d,J=2.6Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),4.65(s,2H),4.46(s,2H),2.52(s,3H),2.35(s,3H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 448.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0369-867
1675908 實例136：Anurupa Shrestha2-[(6-乙醯基吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]0-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物235)
向2.5mL微波小瓶中裝入實例28A(35mg，1當量，0.096mmol)、K2CO3(27mg，0.19mmol)、1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮(27mg，0.19mmol)及碘化鉀(1,2mg，0.07當量，0.05mmol)。向此混合物中添加丙酮(1.5mL)。在Biotage® Initiator微波中，在140℃(0-450W)下加熱所得混合物45分鐘。完成後，接著過濾該混合物，並濃縮濾液至乾。將殘餘物溶解於1：1二甲亞碸/甲醇中並藉由製備型反相HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM管柱(30mm×150mm)上純化。使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0-0.5分鐘，5% A；0.5-8.5分鐘，5-100%線性梯度之A；8.7-10.7分鐘，100% A；10.7-11.0分鐘，100-5%線性梯度之A)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(d,J=2.9Hz,1H),7.96(d,J=8.8Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.46(s,2H),2.58(s,3H),2.28(s,6H)。MS(APCI)m/z 462.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0370-868
1675909 實例137：Anurupa Shrestha2-[(2-胺基-6-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物236)
標題化合物係如實例136中所述，不過用2-胺基-6-氯吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.12-6.99(m,2H),6.86(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.40(s,2H),2.31(s,6H)。MS(APCI)m/z 469.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0370-869
1675910 實例138：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2-氯-6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物237)
標題化合物係如實例136中所述，不過用2-氯-6-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.12-6.99(m,2H),6.86(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,1H),6.48(d,J=8.1Hz,1H),4.47(s,2H),4.40(s,2H),2.31(s,6H)。MS(APCI)m/z 469.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0370-870
1675911 實例139：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物238)
標題化合物係如實例136中所述，不過用5-羥基吡啶甲腈取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(d,J=2.9Hz,1H),7.97(d,J=8.7Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.46(s,2H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 445.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0371-871
1675912 實例140：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2-乙基-6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物239)
標題化合物係如實例136中所述，不過用2-乙基-6-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.95(d,J=8.8Hz,1H),7.64(d,J=8.9Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.75(s,2H),4.46(s,2H),2.96(q,J=7.5Hz,2H),2.60(s,3H),2.26(s,6H),1.23(t,J=7.6Hz,3H)。MS(APCI)m/z 462.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0371-872
1675913 實例141：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(5-氯-6-氟吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物240)
標題化合物係如實例136中所述，不過用5-氯-6-氟吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.92-7.84(m,2H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.89-6.84(m,1H),4.56(s,2H),4.46(s,2H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 472.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0372-873
1675914 實例142：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物241)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-甲氧基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.83(dd,J=3.1,0.7Hz,1H),7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.45-7.41(m,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.78(dd,J=9.0,0.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.42(s,2H),3.78(s,3H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 450.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0372-874
1675915 實例143：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氰基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物242)
標題化合物係如實例136中所述，不過用5-羥基-3-甲基吡啶甲腈取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(d,J=2.7Hz,1H),7.53-7.44(m,2H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.8, 1.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.46(s,2H),2.46(s,3H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 459.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0373-875
1675916 實例144：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氯-4-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物243)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-氯-4-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.88(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=0.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),4.58(s,2H),4.46(s,2H),2.27(s,6H),2.23(d,J=0.8Hz,3H)。MS(APCI)m/z 468.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0373-876
1675917 實例145：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物244)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-氟-5-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.68(s,1H),7.55-7.43(m,2H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(d,J=7.4Hz,4H),2.27(s,6H),2.21(dt,J=1.4,0.7Hz,3H)。MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0374-877
1675918 實例146：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2-氟-6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物245)
標題化合物係如實例136中所述，不過用2-氟-6-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.9Hz,1H),7.45-7.37(m,1H),7.10(d,J=8.1Hz,1H),7.08-7.03(m,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.46(s,2H),2.33(s,3H),2.25(s,6H)。MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0374-878
1675919 實例147：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氟-5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物246)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-氟-5-甲氧基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.37(t,J=2.6Hz,1H),7.30(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),3.86(s,3H),2.28(s,6H)。MS(APCI)m/z 468.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0375-879
1675920 實例148：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氟-4-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物247)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-氟-4-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.12-6.99(m,2H),6.90-6.82(m,1H),4.54(s,2H),4.46(s,2H),2.27(s,9H)。MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0375-880
1675921 實例149：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(丙-2-基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物248)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-異丙基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40(d,J=2.9Hz,1H),7.99(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.79(d,J=9.0Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.67(s,2H),4.46(s,2H),3.29-3.16(m,1H),2.28(s,6H),1.29(d,J=7.0Hz,6H)。MS(APCI)m/z 462.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0376-881
1675922 實例150：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物249)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-氟-2-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49(d,J=8.8Hz,1H),7.46-7.38(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.46(s,2H),2.35(s,3H),2.26(s,6H)。MS(APCI)m/z 452.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0376-882
1675923 實例151：Anurupa Shrestha2-[(6-胺基-5-氯吡啶-3-基)氧基]-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物250)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-胺基-5-氯吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.71(d,J=2.6Hz,1H),7.64(d,J=2.6Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.40(s,2H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 469.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0376-883
1675924 實例152：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6環丙基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物251)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-環丙基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(d,J=2.9Hz,1H),7.82(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),7.54-7.42(m,2H),7.04(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.46(s,2H),2.27(s,6H),2.26-2.18(m,1H),1.22-1.15(m,2H),1.04-0.94(m,2H)。MS(APCI)m/z 460.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0377-884
1675925 實例153：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物252)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-甲氧基-2-甲基吡啶-3-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.8Hz,1H),7.32(d,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.63(dd,J=8.8,0.8Hz,1H),4.46(s,2H),4.40(s,2H),3.78(s,3H),2.35(s,3H),2.26(s,6H)。MS(APCI)m/z 464.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0377-885
1675926 實例154：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物253)
標題化合物係如實例136中所述，不過用6-甲氧基-5-甲基吡啶-3-醇 取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.64(dd,J=3.0,0.8Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.29(dd,J=3.0,0.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.40(s,2H),3.81(s,3H),2.27(s,6H),2.11(t,J=0.8Hz,3H)。MS(APCI)m/z 464.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0378-886
1675927 實例155：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物254)
標題化合物係如實例136中所述，不過用1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-6-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(d,J=2.3Hz,1H),8.18(dd,J=2.3,0.9Hz,1H),8.02(d,J=3.3Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dt,J=11.4,3.6Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.76(dd,J=3.3,0.9Hz,1H),4.69(s,2H),4.46(d,J=5.4Hz,2H),2.27(d,J=12.5Hz,6H)。MS(APCI)m/z 459.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0378-887
1675928 實例156：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(呋喃并[3,2-b]吡啶-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物255)
標題化合物係如實例136中所述，不過用呋喃并[3,2-b]吡啶-6-醇取代1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.37(d,J=2.4Hz,1H),8.17(d,J=2.3Hz,1H),7.76(dd,J=2.5,1.0Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz, 1H),7.10-7.02(m,2H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.46(s,2H),2.28(s,6H)。MS(APCI)m/z 460.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0379-888
1676239 實例157：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)噠嗪-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物201)
向實例112B(0.06g，0.175mmol)及3-氯-6-(三氟甲基)噠嗪(0.038g，0.210mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物中添加氫化鈉(8.75mg，0.219mmol)，並在室溫下攪拌反應混合物1.5小時。接著在高真空下濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(10~85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到26.5mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77(s,1H),8.67(s,1H),8.15(d,J=9.3Hz,1H),7.55(d,J=9.2Hz,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.94(s,2H),4.44(s,2H),2.22(s,6H)。MS(ESI+)m/z 488.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0379-889
1676625 實例158：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(甲烷磺醯基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物257)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在120℃(0-450W)下將實例112B(0.06g，0.175mmol)、5-氯-2-(甲基磺醯基)吡啶(0.034g，0.175mmol)及碳酸銫(0.057g，0.175mmol)於N-甲基-2-吡咯啶酮(0.5mL)中之混合物照射0.5小時。在高真空下濃縮反應混合物，且殘餘物藉由HPLC(10~85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到28mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(d,J=7.0Hz,2H),8.60(d,J=2.6Hz,1H),8.18(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.126.99(m,2H),6.81(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.77(s,2H),4.44(s,2H),3.23(s,3H),2.21(s,6H)。MS(ESI+)m/z 431.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0380-890
1676626 實例159：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物258)
Figure 107139020-A0202-12-0380-891
實例159A：2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇
在5-10分鐘內向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(5.75mL，42.2mmol)於四氫呋喃(80mL)中之冷溶液中添加2.0M氯化異丙基鎂於四氫呋喃中之溶液(28.1mL，56.1mmol)，同時將溫度維持在10-20℃範圍內。在該溫度下再攪拌反應混合物15分鐘且接著使其達到室溫，同時繼續攪拌隔夜。用冰浴冷卻反應混合物，經2分鐘逐滴添加硼酸三異丙酯(12.74mL，54.9mmol)，並在室溫下繼續攪拌30分鐘。將反應混合物冷卻至10℃並緩慢添加10% H2SO4 溶液(50mL)，導致略微放熱達到20℃。攪拌15分鐘後，使該混合物在水與乙酸乙酯之間分配，並用飽和NaHCO3溶液洗滌合併之有機萃取物。分離有機層，經硫酸鎂乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於100mL第三丁基甲基醚中並冷卻至0℃。緩慢添加30%過氧化氫之水溶液(5.39mL，52.7mmol)，隨後添加水(60mL)，並攪拌該混合物隔夜，同時使其升溫至環境溫度。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌兩次。用硫酸鎂乾燥有機層並過濾。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(0~50%乙酸乙酯/庚烷)，得到6.43g呈琥珀色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.75(s,1H),7.12(d,J=8.7Hz,1H),6.75(d,J=2.4Hz,1H),6.52(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)。MS(ESI-)m/z 173.1(M-H)-。
實例159B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
標題化合物係如實例127中所述，不過用2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-醇(實例159A)取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(d,J=9.1Hz,2H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.44(s,2H),4.41(s,2H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 498.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0381-892
1676712 實例160：Xiangdong Xu2-{[6-(胺基甲基)吡啶-3-基]氧基}-N-{3-[2-(4- 氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物259)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃(0-450W)下將實例28A(0.038g，0.089mmol)、((5-羥基吡啶-2-基)甲基)胺基甲酸第三丁酯(0.04g，0.178mmol)、碳酸鉀(0.025g，0.178mmol)及碘化鉀(1.036mg，6.24μmol)於丙酮(1.5mL)中之混合物攪拌45分鐘。濃縮反應混合物。在環境溫度下，將殘餘物、4N HCl之二噁烷溶液(1.1mL)及二氯甲烷(5mL)之混合物攪拌隔夜。濃縮後，殘餘物藉由HPLC(10~85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到48mg呈固體狀之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.80(s,1H),8.75(s,1H),8.34(dd,J=2.7,0.8Hz,1H),8.31-8.16(m,3H),7.54-7.40(m,3H),7.08(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.48(s,2H),4.12(q,J=5.8Hz,2H),2.27(s,6H)。MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0382-893
1677411 實例161：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-碘苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物260)
Figure 107139020-A0202-12-0382-894
實例161A：2-(4-氯-3-碘苯氧基)乙酸
標題化合物係如實例129A中所述，不過用甲基4-氯-3-碘苯酚取代4-氯-3-硝基苯酚製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.97(s,1H),7.467.38(m,2H),6.95(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),4.68(s,2H)。
實例161B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-碘苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1] 戊-1-基}乙醯胺
標題化合物係如實例124B中所述，不過用實例161A取代2-(4-氯-3-(甲氧基羰基)苯氧基)乙酸製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(d,J=6.2Hz,2H),7.567.46(m,3H),7.08(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.02(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),4.48(d,J=11.4Hz,4H),2.28(s,6H)。MS(ESI+)m/z 578.8(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0383-895
1677418 實例162：Xiangdong Xu2-[4-氯-3-(3,5-二甲基-1,2-噁唑-4-基)苯氧基]-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物261)
實例161B(0.1g，0.173mmol)、(3,5-二甲基異噁唑-4-基)硼酸(0.036g，0.259mmol)及碳酸鈉(0.173mL，0.345mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物用氬氣脫氣並淨化。接著，添加氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(0.012g，0.017mmol)，並用氬氣噴射該混合物5分鐘。密封容器且接著在Biotage® Initiator微波反應器中，在145℃(0-450W)下加熱60分鐘。冷卻懸浮液並過濾，並真空濃縮濾液。殘餘物藉由HPLC(15~95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到62mg呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.72(s,1H),7.56-7.46(m,2H),7.11-7.04(m,2H),6.98(d,J=3.0Hz,1H),6.90-6.83(m,1H),4.50(s,2H),4.49(s,2H),2.28(s,3H),2.27(s,6H),2.10(s,3H)。MS(ESI+)m/z 548.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0384-896
1677802 實例163：Xiangdong Xu2-[4-氯-3-(氰基甲基)苯氧基]-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物262)
標題化合物係在實例162中所述之程序中作為副產物獲得。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(d,J=15.1Hz,2H),7.51-7.40(m,2H),7.15(d,J=3.0Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(d,J=7.8Hz,4H),4.03(s,2H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 492.0(M+H)+。
1677900 實例164：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(1-羥基乙基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物263)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃(0-450W)下將實例28A(0.1g，0.235mmol)、1-(5-羥基吡啶-2-基)乙酮(0.065g，0.471mmol)、碳酸鉀(0.065g，0.471mmol)及碘化鉀(2.73mg，0.016mmol)於丙酮(2.0mL)中之混合物攪拌45分鐘。過濾懸浮液，並濃縮濾液。在環境溫度下，在甲醇中攪拌此殘餘物及NaBH4(0.089g，2.35mmol)隔夜。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由HPLC(10~85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到59mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(d,J=26.6Hz,2H),8.30(d,J=2.8Hz,1H),7.81-7.60(m,2H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.85(q,J=6.5Hz,1H),4.61(s,2H),4.46(s,2H),2.25(s,6H),1.37(d,J=6.5Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 464.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0385-897
1678650 實例165：Xiangdong Xu5-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環-[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]吡啶-2-甲酸甲酯(化合物264)
標題化合物係如實例127中所述，不過用5-羥基吡啶甲酸甲酯取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.80(s,1H),8.69(s,1H),8.53(d,J=5.7Hz,1H),7.62(d,J=2.6Hz,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.23(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.45(s,2H),3.86(s,3H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 431.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0385-898
1678725 實例166：Xiangdong Xu2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物265)
Figure 107139020-A0202-12-0385-899
實例166A：2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸
標題化合物係如實例129A中所述，不過用實例159A取代4-氯-3-硝基苯酚製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.10(s,1H),7.30(d,J=8.9Hz,1H),7.13(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.69(s,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0386-900
實例166B：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物係如實例9A及實例9B中所述，不過用2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸(實例166A)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.01(s,3H),8.88(s,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.11(d,J=2.5Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.44(s,2H),2.21(s,6H)。
Figure 107139020-A0202-12-0386-901
實例166C：2-氯-N-(3-(2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
標題化合物係如實例28A中所述，不過用實例166B取代實例27D製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.81(s,1H),8.68(s,1H),7.30(d,J=8.9Hz,1H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),6.75(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),4.42(s,2H),3.97(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 388.9(M+H)+。
實例166D：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[3-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用2-(三氟甲基)吡啶-4-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8.68(s,1H),8.57(d,J=5.7Hz,1H),7.43(d,J=2.4 Hz,1H),7.30(d,J=8.9Hz,1H),7.24(dd,J=5.7,2.5Hz,1H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.67(s,2H),4.42(s,2H),2.25(s,6H)。MS(ESI+)m/z 516.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0387-902
1679148 實例167：Xiangdong Xu2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)-吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物266)
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用6-(三氟甲基)吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J=2.9Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.53(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.28(d,J=8.9Hz,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.63(s,2H),4.40(s,2H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 516.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0387-903
1679149 實例168：Xiangdong Xu2-[(6-氰基吡啶-3-基)氧基]-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物267)
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用5-羥基吡啶甲腈取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.43(d,J=2.9Hz,1H),7.97(d,J=8.7 Hz,1H),7.51(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.28(d,J=8.9Hz,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.40(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI-)m/z 470.9(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0388-904
1679150 實例169：Xiangdong Xu2-[(6-環丙基吡啶-3-基)氧基]-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物268)
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用6-環丙基吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(d,J=20.8Hz,2H),8.21(d,J=2.9Hz,1H),7.53(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.30(dd,J=15.3,8.9Hz,2H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.52(s,2H),4.40(s,2H),2.23(s,6H),2.10(tt,J=8.2,4.9Hz,1H),1.04 0.92(m,2H),0.88(dt,J=4.8,3.1Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 488.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0388-905
1679151 實例170：Xiangdong Xu2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[3-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物269)
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用5-(三氟甲基)吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.56(dd,J=15.2,2.2Hz,2H),7.71(t,J= 2.3Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.10(d,J=2.5Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.41(s,2H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 516.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0389-906
1679152 實例171：Xiangdong Xu2-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物270)
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用4-羥基吡啶甲腈取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.66(s,1H),8.52(d,J=5.8Hz,1H),7.65(d,J=2.5Hz,1H),7.33 7.21(m,2H),7.10(d,J=2.5Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.40(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 473.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0389-907
1679153 實例172：Xiangdong Xu2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-(3-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物271)
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用6-甲氧基吡啶-3-醇取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(d,J=1.6Hz,2H),7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.38(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),6.78 6.69(m,2H),4.40(d,J=3.2Hz,4H),3.75(s,3H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 478.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0390-908
1681276 實例173：Xiangdong XuN,N'-(2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物272)
Figure 107139020-A0202-12-0390-909
實例173A：1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
在120℃下，在迪恩-斯塔克分水器存在下將4-側氧基環己烷甲酸乙酯(11.70mL，73.4mmol)、乙-1,2-二醇(12.29mL，220mmol)及對甲苯磺酸單水合物(1.397g，7.34mmol)於甲苯(200)中之混合物攪拌180分鐘。用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺中和反應混合物並濃縮。殘餘物在矽膠上純化(0~30%乙酸乙酯/庚烷)，得到12.77g呈澄清油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(tt,J=10.4,3.8Hz,1H),1.83 1.71(m,2H),1.66 1.57(m,1H),1.62 1.38(m,5H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0390-910
實例173B：8-乙醯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
在5℃以下，向二異丙胺(5.19mL，36.4mmol)於25mL四氫呋喃中之0℃溶液中緩慢添加正丁基鋰(14.56mL，2.5M之己烷溶液)。攪拌30分鐘後，在氮氣下將該溶液冷卻至-78℃，緩慢添加1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯(6.0g，28.0mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液，並在該溫度下攪拌該混合物30分鐘。 接著，緩慢添加乙醯氯(2.59mL，36.4mmol)以維持溫度低於-60℃，並在-70℃下攪拌該混合物2小時。用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取水性混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(0~70%乙酸乙酯/庚烷)，得到6.78g標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.19 4.11(m,2H),3.85(s,4H),2.13(s,3H),2.10 2.01(m,2H),1.90(ddd,J=13.9,9.6,4.6Hz,2H),1.54(th,J=13.6,4.7Hz,4H),1.18(dd,J=7.6,6.5Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0391-911
實例173C：1-乙醯基-4-側氧基環己烷甲酸乙酯
在環境溫度下，將實例173B(6.5g，25.4mmol)及HCl(21.13mL，127mmol)於丙酮(60mL)中之混合物攪拌隔夜。濃縮該混合物，並使殘餘物溶解於二氯甲烷中。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，得到5.46g標題化合物，不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.16(q,J=7.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.35 2.07(m,8H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0391-912
實例173D：4-(苯甲基胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在130℃下，在迪恩-斯塔克分水器中將1-乙醯基-4-側氧基環己烷甲酸乙酯(實例173C，9.7g，45.7mmol)、苯甲基胺(14.98mL，137mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.087g，0.457mmol)於甲苯(100mL)中之混合物攪拌隔夜。濃縮該混合物，並用50mL乙酸乙酯及100mL 3N HCl水溶液之混合物攪拌殘餘物30分鐘。藉由過濾收集沈澱，用乙酸乙酯/庚烷混合物洗滌，並空氣乾燥，得到11.3g呈鹽酸鹽形式之標題化合物。用6N NaOH水溶液中和濾液並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(0~70%乙酸乙酯/庚烷)，又得到0.77g呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.73(t,J=6.2Hz,2H),7.87 7.12(m,5H),4.09(m,4H),2.88(s,2H),2.08(dt,J=20.7,13.4Hz,6H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0392-913
實例173E：4-胺基-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽
在50mL壓力瓶中，向4-(苯甲基胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯鹽酸鹽(實例173D，11.2g，33.2mmol)於四氫呋喃(110mL)中之混合物中添加20% Pd(OH)2/C(潮濕，2.2g，1.598mmol)，並在50psi氫氣下，在50℃下振盪反應混合物22小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並過濾，用1000mL甲醇洗滌固體。濃縮濾液，得到7.9g呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(s,3H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),2.62(s,2H),2.17 2.05(m,2H),2.04 1.78(m,6H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0393-914
實例173F：4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
向實例173E(7.8g，31.5mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(22.00mL，126mmol)及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(7.41g，36.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之懸浮液中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(14.97g，39.4mmol)，並在環境溫度下攪拌所得褐色溶液16小時。添加水，並攪拌該混合物15分鐘。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並空氣乾燥，得到12.1g呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),2.73(s,2H),2.07(m,1H),2.01-1.84(m,6H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0393-915
實例173G：4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在環境溫度下，將實例173F(11.37g，28.6mmol)及氫氧化鈉(7.15mL，57.2mmol)(8M溶液)於甲醇(100mL)中的懸浮液攪拌16小時。濃縮反應 混合物，並用1N HCl水溶液酸化殘餘物。藉由過濾收集沈澱並在真空烘箱中乾燥，得到9.9g呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.49(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),4.45(s,2H),2.71(s,2H),2.01-1.81(m,7H)。MS(ESI-)m/z 368.1(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0394-916
實例173H：(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在110℃下，將實例173G(0.33g，0.892mmol)、疊氮磷酸二苯酯(0.193mL，0.892mmol)及三乙胺(0.124mL，0.892mmol)於甲苯(3mL)中之混合物加熱約45分鐘。向所得黃色溶液中添加第三丁醇(0.427mL，4.46mmol)，並在約110℃下加熱反應混合物約16小時。濃縮該混合物，並使殘餘物在飽和NaHCO3與乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(10~100%乙酸乙酯/庚烷)，得到106mg呈白色固體狀之標題化合物。
實例173I：N,N'-(2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
在環境溫度下，將實例173H(0.1g，0.227mmol)及4N氯化氫之二噁烷溶液(4.0mL，16.00mmol)之混合物攪拌約45分鐘。接著濃縮該混合物，且殘餘物不經進一步純化即使用。用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3- 四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.129g，0.340mmol)處理此殘餘物、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.058g，0.284mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.198mL，1.134mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.000mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。在高真空下濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(20~95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到96mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.45(td,J=8.9,2.4Hz,2H),7.03(ddd,J=15.1,11.4,2.8Hz,2H),6.80(dddd,J=10.3,9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.53(s,2H),4.45(s,2H),2.83(s,2H),2.452.33(m,2H),2.081.91(m,2H),2.01(s,2H),1.80(td,J=11.8,4.5Hz,2H)。MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0395-917
1682397 實例174：Xiangdong XuN,N'-(2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物273)
在環境溫度下，將實例173(65mg，0.123mmol)及四氫硼酸鈉(23.32mg，0.616mmol)於甲醇/二氯甲烷混合物(1.0mL，1：1)中之混合物攪拌1小時。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(20~95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到54mg呈淺褐色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.497.39(m,3H),7.22(s,1H),7.00(ddd,J=12.5,11.4,2.9Hz,2H),6.78(dddd,J=9.0,7.9,2.9,1.2Hz,2H),5.04(d,J=4.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),4.00(dt,J=8.7,3.7Hz,1H),2.23(ddd,J=12.2,9.5,2.3Hz,1H),2.03 (ddd,J=12.3,10.5,4.7Hz,1H),1.88(t,J=12.9Hz,2H),1.861.78(m,1H),1.75(ddd,J=12.9,7.8,2.4Hz,4H)。MS(ESI+)m/z 528.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0396-918
1682468 實例175：Xiangdong XuN,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺}(化合物274)
標題化合物係如實例124B中所述，不過用實例166B取代實例9B並用實例166A取代2-(4-氯-3-(甲氧基羰基)苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(s,2H),7.28(d,J=8.8Hz,2H),7.10(d,J=2.6Hz,2H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,2H),4.41(s,4H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 526.8(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0396-919
1682469 實例176：Xiangdong Xu2-氯-5-{2-[(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基]-2-側氧基乙氧基}苯甲酸甲酯(化合物275)
標題化合物係如實例124B中所述，不過用實例166B取代實例9B製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.67(s,1H),7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.37(d,J=3.0Hz,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.197.09(m,2H),6.75(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),4.48(s,2H),4.42(s,2H),3.84(s,3H),2.26(s,6H)。MS(ESI-)m/z 536.8(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0397-920
1682708 實例177：Xiangdong Xu2-[4-氯-3-(羥基甲基)苯氧基]-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物276)
在40℃下，將實例176(0.07,0.130mmol)及四氫硼酸鋰(0.028g，1.299mmol)於四氫呋喃(2.0mL)中之混合物攪拌24小時。在高真空下濃縮反應混合物，且殘餘物藉由HPLC(10~95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® Luna® C18 5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到23mg呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(d,J=16.9Hz,2H),7.31(dd,J=10.7,8.8Hz,2H),7.15(dd,J=14.7,2.9Hz,2H),6.84(dd,J=8.7,3.2Hz,1H),6.77(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),5.41(s,1H),4.51(s,2H),4.43(d,J=8.4Hz,4H),2.27(s,6H)。MS(ESI-)m/z 509.0(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0397-921
1683249 實例178：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2-氰基吡啶-4-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物277)
標題化合物係如實例127中所述，不過用4-羥基吡啶甲腈取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.68(s,1H),8.568.49(m,1H),7.687.63(m,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.25(dd,J=5.8,2.6Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.44(s,2H),2.23(s,6H)。MS(ESI+)m/z 445.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0398-922
1683282 實例179：Xiangdong Xu2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-(3-{2-[4-(五氟-λ 6 -硫基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物278)
標題化合物係如實例127中所述，不過用實例166C取代實例28A並用4-(五氟硫基)苯酚取代6-氯-5-甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.65(s,1H),7.85-7.76(m,2H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.13-7.04(m,3H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.40(s,2H),2.24(s,6H)。MS(ESI+)m/z 572.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0398-923
1683287 實例180：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(二氟甲氧基)吡啶-3-基]甲氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物279)
向2.5mL微波小瓶中裝入實例112B(35mg，1當量，0.102mmol)、Cs2CO3(66mg，0.2mmol)、5-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶(39mg，0.2mmol)及碘化鉀(1.2mg，0.07當量，0.07mmol)。添加丙酮(1.5mL)。在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃(0-450W)下加熱所得混合物45分鐘。完成後，接著過濾該混合物並濃縮至乾。將殘餘物溶解於1：1二甲亞碸/甲醇中並在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM管柱(30mm×150mm)上，藉由 製備型反相HPLC純化。使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0-0.5分鐘，5% A；0.5-8.5分鐘，5-100%線性梯度之A；8.7-10.7分鐘，100% A；10.7-11.0分鐘，100-5%線性梯度之A)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.32-8.21(m,1H),7.93(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.66(s,1H),7.54-7.43(m,1H),7.11-6.99(m,2H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.53(s,2H),4.45(s,2H),3.86(s,2H),2.24(s,6H)。MS(APCI)m/z 500.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0399-924
1683288 實例181：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基]甲氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物280)
標題化合物係如實例180中所述，不過用5-(氯甲基)-2-(1H-吡唑-1-基)吡啶取代5-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(dd,J=2.6,0.7Hz,1H),8.51-8.45(m,1H),8.00(dd,J=8.4,2.3Hz,1H),7.91(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),7.82(dd,J=1.7,0.7Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.89-6.83(m,1H),6.58(dd,J=2.6,1.7Hz,1H),4.59(s,2H),4.45(s,1H),3.90(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI)m/z 500.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0399-925
1683289 實例182：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲氧基吡 啶-3-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物281)
標題化合物係如實例180中所述，不過用5-(氯甲基)-2-甲氧基吡啶取代5-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.13(dd,J=2.4,0.7Hz,1H),7.73(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.87-6.79(m,2H),4.46(d,4H),3.84(s,3H),3.82(s,2H),2.23(s,6H)。MS(APCI)m/z 464.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0400-926
1683290 實例183：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物282)
標題化合物係如實例180中所述，不過用4-(氯甲基)-2,6-二甲基吡啶取代5-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.66(s,2H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.46(s,2H),4.00(s,2H),2.66(s,6H),2.27(s,6H)。MS(APCI)m/z 462.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0400-927
1683291 實例184：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(6-氰基吡啶-3-基)甲氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物283)
標題化合物係如實例180中所述，不過用5-(氯甲基)吡啶甲腈鹽酸鹽取代5-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82-8.74(m,1H),8.02(qd,J=8.0,1.5Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.89-6.81(m,1H),4.67(s,2H),4.45(s,2H),3.93(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI)m/z 459.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0401-928
1683292 實例185：Anurupa Shrestha2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物284)
標題化合物係如實例180中所述，不過用5-(氯甲基)-2-(三氟甲基)吡啶取代5-(氯甲基)-2-(二氟甲氧基)吡啶製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(d,J=1.9Hz,1H),8.08(ddd,J=8.1,2.0,0.9Hz,1H),7.90(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.46(s,2H),3.94(s,2H),2.25(s,6H)。MS(APCI)m/z 502.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0401-929
1671327 實例186：Qingwei Zhang2-[(5-環丙基吡嗪-2-基)氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物285)
Figure 107139020-A0202-12-0402-930
實例186A：2-((5-環丙基吡嗪-2-基)氧基)乙酸乙酯
在室溫下，向溶於四氫呋喃(40mL)中之2-羥基乙酸乙酯(1.475g，14mmol)中添加第三丁醇鉀(20mL，1M之四氫呋喃溶液，20mmol)。5分鐘後，添加溶於四氫呋喃(5mL)中之2-溴-5-環丙基吡嗪(1.752g，8.8mmol)。在室溫下攪拌該混合物2天。藉由添加水(20mL)淬滅反應，且接著用乙酸乙酯(100mL)萃取。濃縮有機相，得到1.97g呈固體狀之2-((5-環丙基吡嗪-2-基)氧基)乙酸乙酯。LC/MS(ESI+)m/z 223(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0402-931
實例186B：2-((5-環丙基吡嗪-2-基)氧基)乙酸
向2-((5-環丙基吡嗪-2-基)氧基)乙酸乙酯(1.96g，8.8mmol)於甲醇(8mL)中之溶液中添加2M氫氧化鉀水溶液(11mL)。在室溫下攪拌該混合物2小時並濃縮。接著用乙酸乙酯(80mL)萃取水性混合物。接著，用2NHCl水溶液將水相酸化至約pH 3，且接著用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。合併之有機相經Na2SO4乾燥。過濾有機相並濃縮，得到0.6g呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.22(s,1H),8.12(s,1H),4.83(s,2H),2.13(m,1H),0.96(m,2H),0.80(m,2H)。MS(ESI+)m/z 195(M+H)+。
實例186C：2-[((5-環丙基吡嗪-2-基)氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
向N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽 (0.169g，0.5mmol，實例6C)及2-((5-環丙基吡嗪-2-基)氧基)乙酸(實例186B，0.097g，0.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物中添加N,N-二異丙基乙胺(0.194g，1.5mmol)，隨後添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.209g，0.55mmol，HATU)。在室溫下攪拌該混合物3小時，且接著用二氯甲烷(60mL)稀釋。用水(50mL×2)及0.02M Na2CO3水溶液(50mL×2)洗滌該混合物，經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.24g固體殘餘物。將該固體溶解於乙酸乙酯/甲醇(1：1，3mL)中，並在矽膠(80g)上，藉由急驟管柱層析法，用庚烷及乙酸乙酯(10至60%)溶離來純化，得到81mg呈白色固體狀之標題化合物(34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.63(s,1H),8.20(s,1H),8.16(s,1H),7.55(d,J=8,1H),7.24(d,J=2,1H),6.98(dd,J=8,2,1H),4.68(s,2H),4.48(s,2H),2.23(s,6H),2.13(m,1H),0.96(m,2H),0.82(m,2H)。MS(ESI+)m/z 477(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0403-932
1675841 實例187：Qingwei Zhang2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(3,4-二氯苯基)-2-側氧基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物286)
在室溫下，將N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(實例112A，0.096g，0.3mmol)、2-溴-1-(3,4-二氯苯基)乙酮(0.096g，0.36mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.116g，0.9mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.6mL)中之混合物攪拌1小時。用乙酸乙酯(40mL)稀釋反應混合物並用0.1M Na2HPO3水溶液(60mL×3)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.16g固體殘餘物。將該固體溶解於乙酸乙酯(1.5mL)中並在矽膠(80g)上，藉由急驟管柱 層析法，用庚烷及乙酸乙酯(70至100%)溶離來純化，得到40mg呈白色固體狀之標題化合物(28%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),8.18(d,J=2,1H),7.94(dd,J=8,2,1H),7.82(d,J=8,1H),7.48(t,J=8,1H),7.07(dd,J=8,2,1H),6.85(dd,J=8,2,1H),4.47(s,2H),4.07(s,2H),1.97(s,6H)。MS(ESI+)m/z 471(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0404-933
1677426 實例188：Qingwei ZhangN-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺(化合物287)
向在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(0.338g，1mmol，實例6C)及N,N-二異丙基乙胺(0.45g，3.5mmol)中添加在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之2-氯-1-(4-氯苯基)乙酮(0.208g，1.1mmol)。在45℃下攪拌該混合物2小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物並用0.1M Na2HPO3水溶液(80mL×3)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.46g殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2mL)中並在矽膠(80g)上，藉由急驟管柱層析法，用庚烷及乙酸乙酯(70至100%)溶離來純化，得到286mg呈白色固體狀之標題化合物(63%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),8.00(d,J=8,2H),7.60(d,J=8,2H),7.54(d,J=8,1H),7.25(d,J=2,1H),6.98(dd,J=8,2,1H),4.47(s,2H),4.04(s,2H),2.84(m,1H),1.96(s,6H)。MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0405-934
1677594 實例189：Qingwei ZhangN-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺(化合物288)
在室溫下，將N-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺(實例188,0.254g，0.56mmol)及硼氫化鈉(0.085g，2.24mmol)於甲醇(2mL)中之混合物攪拌隔夜。添加1N HCl水溶液(1.5mL)。在室溫下攪拌該混合物1小時，並用2M碳酸鈉水溶液鹼化至約pH 10。用乙酸乙酯(25mL×3)萃取該混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.26g殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2mL)中並在矽膠(40g)上，藉由急驟管柱層析法，用乙酸乙酯及甲醇(0至8%)溶離來純化，得到182mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),7.54(d,J=8,1H),7.36(m,4H),7.25(t,J=2,1H),6.98(dd,J=8,2,1H),5.35(d,J=5,1H),4.57(m,1H),4.46(s,2H),2.58(d,J=8,2H),2.36(m,1H),1.95(m,6H)。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0405-935
1678367 實例190：Qingwei Zhang2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物289)
向在N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(實例112A，0.642g，2mmol)及N,N-二異 丙基乙胺(0.9g，7mmol)中添加在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之2-氯-1-(4-氯苯基)乙酮(0.416g，2.2mmol)。在45℃下攪拌該混合物1.5小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物並用0.1M Na2HPO3水溶液(80mL×3)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.88g殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2mL)中並在矽膠(80g)上，藉由急驟管柱層析法，用庚烷及乙酸乙酯(70至100%)溶離來純化，得到359mg呈白色固體狀之標題化合物(41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),8.00(d,J=8,2H),7.60(d,J=8,2H),7.49(d,t=8,1H),7.06(dd,J=8,2,1H),6.84(m,1H),4.46(s,2H),4.05(s,2H),2.84(m,1H),1.96(s,6H)。MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0406-936
1678569 實例191：Qingwei Zhang2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-羥基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物290)
在室溫下，將2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯基)-2-側氧基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(0.341g，0.78mmol，實例190)及硼氫化鈉(0.118g，3.12mmol)於甲醇(5mL)中之混合物攪拌隔夜。添加1N HCl水溶液(1.5mL)。在室溫下攪拌該混合物1小時，並用2M碳酸鈉水溶液鹼化至約pH 10。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取該混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.36g殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2mL)中並在矽膠(40g)上，藉由急驟管柱層析法，用乙酸乙酯及甲醇(0至9%)溶離來純化，得到310mg呈白色固體狀之標題化合物(90%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),7.48(t,J=8,1H),7.36(m,4H),7.06(dd,J=8,2,1H),6.84(m,1H),5.36(d,J=5,1H),4.58(m, 1H),4.45(s,2H),2.59(d,J=8,2H),2.35(m,1H),1.95(m,6H)。MS(ESI+)m/z 439(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0407-937
1679551 實例192：Qingwei Zhang2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物291)
向在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽(實例112A,0.321g，1。mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.45g，3.5mmol)中添加在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中之2-氯-1-(4-氯-3-氟苯基)乙酮(0.23g，1.1mmol)。在室溫下攪拌該混合物5小時。用乙酸乙酯(80mL)稀釋反應混合物且接著用2M碳酸鈉水溶液(50mL×3)洗滌。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.46g殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2mL)中並在矽膠(80g)上，藉由急驟管柱層析法，用庚烷及乙酸乙酯(70至100%)溶離來純化，得到164mg呈白色固體狀之標題化合物(36%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),7.97(dd,J=8,2,1H),7.83(dd,J=8,2,1H),7.76(d,t=8,1H),7.47(d,t=8,1H),7.04(dd,J=8,2,1H),6.83(m,1H),4.44(s,2H),4.05(s,2H),2.85(m,1H),1.95(s,6H)。MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0407-938
1679707 實例193：Qingwei Zhang2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-羥基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物292)
在室溫下，將2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯-3-氟苯基)-2-側氧基乙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(實例192，0.15g，0.33mmol)及硼氫化鈉(0.050g，1.32mmol)於甲醇(5mL)中之混合物攪拌隔夜。添加1N HCl水溶液(1mL)。在室溫下攪拌該混合物1小時，且接著用2M碳酸鈉水溶液鹼化至約pH 10。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取該混合物。有機相經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮，得到0.36g殘餘物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(2mL)中，並在矽膠(40g)上，藉由急驟管柱層析法，用乙酸乙酯及甲醇(0至9%)溶離來純化，得到127mg呈白色固體狀之標題化合物(84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(s,1H),7.50(m,2H),7.35(dd,J=8,1,1H),7.21(dd,J=7,1,1H),7.06(dd,J=8,2,1H),6.85(m,1H),5.48(d,J=5,1H),4.58(m,1H),4.45(s,2H),2.61(d,J=8,2H),2.43(m,1H),1.95(m,6H)。MS(ESI+)m/z 457(M+H)+。
實例194：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙醯胺(化合物293) 實例194A：3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙酸
向裝備有磁力攪拌棒之100mL圓底燒瓶中裝入KOH(1.35g，24.1mmol)。添加水(28.2mL)，並在環境溫度下攪拌該溶液時，添加3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙酸甲酯(3g，14.11mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物44小時。用甲基第三丁基醚(2×10mL)洗滌兩次鹼性水性反應混合物，接著在冰浴中冷卻並用1N HCl水溶液緩慢處理。藉由過濾收集所得白色沈澱並用水沖洗，得到標題化合物(209mg，1.05mmol，7.4%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.72(s,1H),7.96(d,J=8.7Hz,2H),7.60(d,J=8.7Hz,2H),4.04(s,2H)。
實例194B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙醯胺
向配備磁力攪拌棒之4mL小瓶中裝入實例194A之產物(87mg，0.44mmol)、實例112A之產物(128mg，0.40mmol)及(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU，206mg，0.48mmol)。用隔膜螺旋蓋密封小瓶並將內含物放在乾燥氮氣氛圍下。經由注射器引入N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2mL)，得到溶液，在環境溫度下攪拌，同時經由注射器逐滴添加N,N-二異丙基乙胺(0.21mL，1.20mmol)。當添加完成時，在環境溫度下攪拌反應混合物20.5小時。使反應混合物在稀檸檬酸水溶液(5mL)與乙酸乙酯(5mL)之間分配。用鹽水(2×5mL)洗滌有機層兩次，接著經無水MgSO4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，得到黃色油狀物，用熱水攪拌。傾析出水，並用甲基第三丁基醚處理殘餘物，得到淺黃色固體，將其藉由過濾分離並與以下描述之另外的材料組合。濾液經無水MgSO4乾燥，過濾並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM管柱(30mm×75mm)；使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min(0-1.0分鐘，5% A；1.0-8.5分鐘，5-100%線性梯度之A；8.5-11.5分鐘，100% A；11.5-12.0分鐘，95-5%線性梯度之A)純化，又得到固體。合併固體，得到標題化合物(136mg，0.29mmol；73%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.93(d,J=8.6Hz,2H),7.48(d,J=8.6Hz,2H),7.32(t,J=8.6Hz,1H),6.83(s,1H),6.76(dd,J=10.3,3.0Hz,1H),6.67(ddd,J=8.8,2.9,1.3Hz,1H),4.39(s,2H),3.89(s,2H),2.48(s,6H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0409-1738
實例195：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯 苯基)丙-2-烯醯胺(化合物294)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.73(s,1H),7.57(d,J=8.6Hz,2H),7.53-7.45(m,3H),7.39(d,J=15.8Hz,1H),7.08(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.54(d,J=15.9Hz,1H),4.49(s,2H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0410-941
實例196：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[(6-甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物295)
利用實例107B中所述之反應及純化條件，用實例6C之產物取代實例9B之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(br s,2H),8.16(d,J=3.0Hz,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),7.19-7.14(m,1H),6.99(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.47(s,2H),2.39(s,3H),2.26(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0410-940
實例197：2-{[2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺 基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物296)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在130℃下將實例28A(60.0mg，0.166mmol)、2,6-雙(三氟甲基)吡啶-4-醇(57.6mg，0.25mmol)及碳酸鉀(45.9mg，0.33mmol)於丙酮(2.5mL)中之混合物加熱20分鐘。減壓濃縮反應混合物。用鹽水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取(2×)。減壓濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(35mg，0.063mmol，38%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(s,1H),8.71(s,1H),7.78(s,2H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.84(s,2H),4.46(s,2H),2.26(s,6H)；MS(ESI+)m/z 556.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0411-942
實例198：N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物297)
Figure 107139020-A0202-12-0411-943
實例198A：1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙酯
在迪恩-斯塔克分水器存在下，在120℃下將4-側氧基環己烷甲酸乙酯(11.70mL，73.4mmol)、乙-1,2-二醇(12.29mL，220mmol)及對甲苯磺酸單水合物(1.397g，7.34mmol)於甲苯(200mL)中之混合物攪拌180分鐘。用N-乙基-N- 異丙基丙-2-胺中和反應混合物且接著濃縮。殘餘物在矽膠上純化(0-30%乙酸乙酯/庚烷)，得到12.77g呈澄清油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(tt,J=10.4,3.8Hz,1H),1.83-1.71(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.62-1.38(m,5H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
實例198B：8-乙醯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸乙基酯
在5℃以下，向二異丙胺(5.19mL，36.4mmol)於四氫呋喃(25mL)中之0℃溶液中緩慢添加正丁基鋰。攪拌30分鐘後，在氮氣下將該溶液冷卻至-78℃，並緩慢添加實例198A(6.0g，28.0mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液，且在該溫度下攪拌所得混合物30分鐘。接著，緩慢添加乙醯氯(2.59mL，36.4mmol)以維持溫度低於-60℃，並在-70℃下攪拌該混合物2小時。用飽和NH4Cl溶液淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(0-70%乙酸乙酯/庚烷)，得到6.78g呈澄清油狀之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.19-4.11(m,2H),3.85(s,4H),2.13(s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.90(ddd,J=13.9,9.6,4.6Hz,2H),1.54(th,J=13.6,4.7Hz,4H),1.18(dd,J=7.6,6.5Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0412-944
實例198C：1-乙醯基-4-側氧基環己烷-1-甲酸乙酯
在環境溫度下，將實例198B(6.5g，25.4mmol)及HCl(21.13mL，127mmol)於丙酮(60mL)中之混合物攪拌隔夜。減壓移除揮發性物質，並使殘餘物在水與二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，得到5.46g呈澄清油狀之標題化合物，不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.16(q,J=7.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.352.07(m,8H), 1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0413-945
實例198D：4-(苯甲基胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在迪恩-斯塔克分水器存在下，在130℃下將實例198C(9.7g，45.7mmol)、苯甲基胺(14.98mL，137mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.087g，0.457mmol)於甲苯(100mL)中之混合物攪拌隔夜。濃縮該混合物，並用乙酸乙酯(50mL)及3N HCl(100mL)之混合物攪拌殘餘物30分鐘。藉由過濾收集沈澱，用乙酸乙酯/庚烷混合物洗滌，空氣乾燥，得到11.3g呈HCl鹽形式之標題化合物。用6N NaOH中和濾液並用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。殘餘物在矽膠上純化(0-70%乙酸乙酯/庚烷)，又得到0.77g呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.73(t,J=6.2Hz,2H),7.87-7.12(m,5H),4.09(m,4H),2.88(s,2H),2.08(dt,J=20.7,13.4Hz,6H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0413-946
實例198E：4-胺基-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯，鹽酸
在50mL壓力瓶中，向實例198D(11.2g，33.2mmol)於四氫呋喃(110mL)中之混合物中添加20% Pd(OH)2/C(潮濕，2.2g，1.598mmol)，並在50psi氫氣下，在50℃下振盪反應22小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，藉由過濾 移除固體並用甲醇(1L)洗滌。濃縮濾液及洗滌液，得到7.9g呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(s,3H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),2.62(s,2H),2.17-2.05(m,2H),2.04-1.78(m,6H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0414-947
實例198F：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
向實例198E(7.8g，31.5mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(22.00mL，126mmol)及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(7.41g，36.2mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(200mL)中之懸浮液中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(14.97g，39.4mmol)，並在環境溫度下攪拌所得褐色溶液16小時。添加水，並攪拌該混合物15分鐘。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並空氣乾燥，得到12.1g呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),2.73(s,2H),2.07(m,1H),2.01-1.84(m,6H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0414-948
實例198G：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在環境溫度下，將實例198F(11.37g，28.6mmol)及氫氧化鈉(7.15mL，57.2mmol，8M溶液)於甲醇(100mL)中之懸浮液攪拌16小時。移除揮發 性物質，並用1N HCl酸化殘餘物。藉由過濾收集沈澱並在真空烘箱中乾燥，得到9.9g呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.49(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),4.45(s,2H),2.71(s,2H),2.01-1.81(m,7H)；MS(ESI-)m/z 368.1(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0415-949
實例198H：N-(4-胺基-3-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
在110℃下，將實例198G(3.24g，8.76mmol)、疊氮磷酸二苯酯(2.84mL，13.14mmol)及三乙胺(3.66mL，26.3mmol)於甲苯(100mL)中之混合物加熱2小時。將該溶液冷卻至環境溫度並倒入150mL 3N HCl溶液中。攪拌該混合物16小時，得到懸浮液。過濾沈澱，用乙酸乙酯洗滌，並空氣乾燥，得到呈白色固體狀的鹽酸鹽形式之標題化合物(1.63g)。接著用固體碳酸氫鈉鹼化濾液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液並在矽膠上純化(0-10%甲醇/二氯甲烷)，得到呈游離鹼形式之標題化合物(0.6g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(s,3H),8.08(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.90(s,2H),2.12-1.79(m,8H)。
Figure 107139020-A0202-12-0415-950
實例198I：N-(4-胺基-3-羥基雙環[22.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽
將實例198H(2.5g，6.63mmol)及硼氫化鈉(1.254g，33.1mmol)於甲醇/二氯甲烷之1：1混合物(50mL)中之混合物攪拌24小時。移除揮發性物質，並使殘餘物在水與二氯甲烷之間分配。分離有機部分，乾燥(MgSO4)，並濃縮。接著用4N HCl之二噁烷溶液處理殘餘物。用音波處理懸浮液並濃縮。真空乾燥殘餘物，得到2.82g呈淺黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.97(s,3H),7.72(s,1H),7.40(t,J=8.9Hz,1H),6.95(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.74(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.64(s,1H),4.41(s,2H),3.83(d,J=9.1Hz,1H),2.24(td,J=10.8,9.9,5.3Hz,1H),1.96-1.51(m,9H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0416-951
實例198J：N,N'-(2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.756g，1.988mmol)處理實例198H(0.5g，1.325mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.339g，1.657mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.157mL，6.63mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘，觀察到完全轉化。添加水，且攪拌所得混合物15分鐘。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並在真空烘箱中，在50℃下乾燥2小時，得到0.64g呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.88(s,1H),7.67(s,1H),7.45(td,J=8.9,2.4Hz,2H),7.03(ddd,J=15.0,11.4,2.8Hz,2H),6.80(dddd,J=10.3,8.9,2.9,1.2Hz,2H),4.53(s,2H),4.45(s,2H),2.83(s,2H),2.45-2.33(m, 2H),2.10-1.90(m,4H),1.81(td,J=11.6,6.3Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0417-952
實例198K：N,N'-(2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
向實例198J(0.63g，1.195mmol)於二氯甲烷(10mL)及甲醇(10mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(0.226g，5.97mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物4小時。移除揮發性物質，並用二氯甲烷/甲醇濕磨殘餘物，得到0.32g呈白色固體狀之標題化合物。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(10-100%乙酸乙酯/庚烷)，得到0.21g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49-7.39(m,3H),7.22(s,1H),7.00(ddd,J=12.4,11.4,2.8Hz,2H),6.78(tdd,J=9.1,2.9,1.2Hz,2H),5.04(s,1H),4.41(d,J=13.3Hz,4H),4.00(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.23(ddd,J=12.1,9.4,2.2Hz,1H),2.09-1.97(m,1H),1.93-1.80(m,2H),1.84-1.68(m,6H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
實例198L：N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
標題化合物係藉由對實例198K進行對掌性製備型SFC(超臨界流體層析法)，以自管柱溶離之第二個峰分離。製備型SFC係在以SuperChromTM軟體控制下運行之THAR/Waters SFC 80系統上進行。製備型SFC系統配備8向製備型管柱切換器、CO2泵、調節泵、自動背壓調控器(ABPR)、UV偵測器及6位溶離份收集器。移動相包含在甲醇調節劑存在下，以流動速率70g/min加壓至350psi的Dewar極乾未經認證之CO2所供應的超臨界CO2。管柱處於環境溫度且背壓調控器設定成維持100巴。將樣品溶解於甲醇/二氯甲烷(1：1)混合物中達到10 mg/mL濃度。將樣品以1mL(10mg)注射液裝載至調節劑流中。移動相在30%甲醇：CO2下保持等濃度。以時間觸發溶離份收集。儀器裝備尺寸為21mm i.d.×250mm長度且具有5μm顆粒之Chiralpak® AD-H管柱。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49-7.39(m,3H),7.23(s,1H),7.00(ddd,J=12.4,11.4,2.9Hz,2H),6.78(dddd,J=9.0,8.0,2.9,1.2Hz,2H),5.05(s,1H),4.41(d,J=13.5Hz,4H),4.00(dd,J=9.4,3.0Hz,1H),2.23(ddd,J=12.3,9.4,2.3Hz,1H),2.03(ddd,J=12.3,10.5,4.7Hz,1H),1.89(d,J=10.7Hz,2H),1.87-1.76(m,1H),1.74(ddd,J=12.6,6.7,2.4Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0418-953
實例199：N,N'-[(2R)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物298)
標題化合物係使用實例198中所述之對掌性製備型SFC作為自管柱溶離之第一個峰分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53-7.43(m,3H),7.28(s,1H),7.04(ddd,J=12.3,11.5,2.9Hz,2H),6.82(tdd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),5.10(s,1H),4.45(d,J=13.5Hz,4H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.4,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.2,10.4,4.7Hz,1H),1.96-1.72(m,8H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0419-954
實例200：N,N'-(2-甲氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物299)
在0℃下，向實例198K(0.05g，0.094mmol)及氫氧化鉀(6.62mg，0.118mmol)於二甲亞碸(1.0mL)中之懸浮液中添加碘甲烷(7.38μL，0.118mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘。添加水，並用二氯甲烷萃取該混合物。有機層經硫酸鎂乾燥並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(在Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱(250mm×21.2mm)或Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)上進行。使用乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為25mL/min。所用線性梯度係經約10分鐘自約5% A至約95% A。偵測方法係218nm及254nm波長之UV)，得到18mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(td,J=8.6,3.7Hz,2H),6.78-6.70(m,2H),6.75-6.61(m,3H),6.14(s,1H),4.35(d,J=5.7Hz,4H),3.73(ddd,J=9.2,3.8,1.6Hz,1H),3.34(s,3H),2.65-2.45(m,3H),2.17-1.81(m,7H)；MS(ESI-)m/z 541.2(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0419-955
實例201：N,N'-[2-(二甲基胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物300)
在微波小瓶中，在85℃下將實例198J(100mg，0.190mmol)、二甲基胺(0.119mL，0.237mmol)及四異丙氧基鈦(IV)(0.167mL，0.569mmol)於二氯乙烷(2.0mL)中之混合物攪拌8小時。將小瓶冷卻至環境溫度並添加三乙醯氧基硼氫化鈉(201mg，0.948mmol)，並在85℃下攪拌該混合物16小時。移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(經15分鐘10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm(250mm×21.2mm)管柱上)純化，得到6mg呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.95(s,1H),7.98(s,1H),7.86(s,1H),7.54(td,J=8.9,4.6Hz,2H),7.10(td,J=11.3,2.8Hz,2H),6.88(td,J=8.6,2.7Hz,2H),4.66-4.50(m,4H),4.34(d,J=9.4Hz,1H),2.84(dd,J=21.6,4.7Hz,6H),2.37(td,J=11.9,10.4,2.8Hz,1H),2.32-2.08(m,4H),2.12-2.00(m,1H),1.97-1.74(m,3H),1.52(ddd,J=22.1,14.1,8.1Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 556.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0420-956
實例202：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物301)
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.125g，0.328mmol)處理實例198I(0.1g，0.219mmol)、2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(0.073g，0.328mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.153 mL，0.876mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。在高真空下移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(經15分鐘10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm(250mm×21.2mm)管柱上)純化，得到47mg呈固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40(d,J=2.9Hz,1H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.55-7.40(m,3H),7.36(s,1H),6.99(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.77(ddd,J=9.0,3.0,1.2Hz,1H),5.00(s,1H),4.61(s,2H),4.40(s,2H),4.05(d,J=9.3Hz,1H),2.23(dd,J=13.2,9.5Hz,1H),2.04-1.85(m,4H),1.81-1.68(m,5H)；MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0421-957
實例203：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物302)
標題化合物係使用實例198中所述之方法，藉由對實例202進行對掌性製備型SFC，以自管柱溶離之第二個峰分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40(d,J=2.9Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.55-7.40(m,3H),7.36(s,1H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.77(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.00(d,J=4.3Hz,1H),4.61(s,2H),4.40(s,2H),4.04(dt,J=8.1,3.2Hz,1H),2.23(dd,J=13.1,9.6Hz,1H),2.04-1.81(m,4H),1.861.68(m,5H)；MS(ESI+)m/z 545.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0422-958
實例204：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3R)-3-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物303)
標題化合物係使用實例198中所述之方法，藉由對實例202進行對掌性製備型SFC，以自管柱溶離之第一個峰分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40(d,J=2.9Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.557.36(m,4H),6.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.77(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.61(s,2H),4.40(s,2H),4.04(d,J=9.0Hz,1H),2.23(dd,J=13.2,9.6Hz,1H),2.04-1.81(m,4H),1.83-1.68(m,5H)；MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0422-959
實例205：[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸苯甲酯(化合物304)
利用實例107B中所述之反應及純化條件，用((苯甲基氧基)羰基)甘胺酸(Aldrich)取代實例107A之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.47(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.40-7.27(m,6H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.03(s,2H), 4.47(s,2H),3.55(d,J=6.2Hz,2H),2.22(br s,6H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0423-960
實例206：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物305)
Figure 107139020-A0202-12-0423-961
實例206A：2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-醇
藉由保持約10-20℃之溫度，在5-7分鐘內向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯(5.75mL，42.2mmol)於四氫呋喃(80mL)中之冷溶液中添加氯化異丙基鎂於四氫呋喃中之2.0M溶液(28.1mL，56.1mmol)。在該溫度下攪拌反應混合物15分鐘且接著使其達到環境溫度隔夜。用冰浴冷卻反應混合物，並經2分鐘逐滴添加硼酸三異丙酯(12.74mL，54.9mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。接著，將反應混合物冷卻至10℃，並將10%硫酸溶液(50mL)緩慢添加至反應混合物中，引起略微放熱，達到20℃。在環境溫度下攪拌反應混合物15分鐘並轉移至分液漏斗中。添加一些水以溶解鹽。分離水層並用乙酸乙酯洗滌。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合併之有機部分。分離有機萃取物，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮。接著將殘餘物溶解於第三丁基甲基醚(100mL)中，冷卻至0℃並將30%過氧化氫之水溶液(5.39mL，52.7mmol)緩慢添加至反應混合物中，隨後添加水(60mL)。攪拌該混合物隔夜，同時使其升溫至環境溫 度。用乙酸乙酯稀釋反應混合物並用10%硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌兩次。用硫酸鎂乾燥有機層並過濾。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(0-50%乙酸乙酯/庚烷)，得到6.43g呈琥珀色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.79(s,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),6.79(d,J=2.4Hz,1H),6.56(dd,J=8.7,2.5Hz,1H)。
Figure 107139020-A0202-12-0424-962
實例206B：2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸
在環境溫度下，向實例206A於N,N-二甲基甲醯胺中之溶液(30mL)中添加碳酸鉀(4.76g，34.5mmol)及溴乙酸第三丁酯(2.91mL，19.82mmol)。將該混合物升溫至65℃並使其攪拌1.5小時。將該混合物冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋。分離各層，並用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。合併之有機萃取物經無水Na2SO4乾燥，過濾，減壓濃縮，得到[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙酸第三丁酯，不經進一步純化即使用。將此粗品溶解於甲醇(60mL)及水(20.00mL)中並用5M氫氧化鈉溶液(17.35mL，87mmol)處理。使該反應混合物在環境溫度下攪拌2小時。減壓移除揮發性物質，並用1N HCl溶液酸化殘餘物。藉由過濾收集所得沈澱，空氣乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(3.28g，14.13mmol，81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.10(s,1H),7.30(d,J=8.9Hz,1H),7.13(d,J=2.6Hz,1H),6.73(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.69(s,2H)；MS(ESI-)m/z 231.0(M-H)-。
實例206C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用實例202中所述之方法，用實例206B取代 2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49-7.40(m,2H),7.28(d,J=8.9Hz,1H),7.19(s,1H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),6.99(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81-6.67(m,2H),4.39(d,J=2.6Hz,4H),3.99(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),2.24(ddd,J=12.4,9.5,2.4Hz,1H),2.12-2.00(m,1H),1.96-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 557.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0425-963
實例207：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物306)
Figure 107139020-A0202-12-0425-964
實例207A：2-氯-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
向實例198H(0.6g，1.591mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.389mL，7.95mmol)於四氫呋喃(10.0mL)中之混合物中逐滴添加2-氯乙醯氯(0.198g，1.750mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物隔夜。添加水，並用乙酸乙酯萃取該混合物。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，並使殘餘物在矽膠上純化(0-75%乙酸乙酯/庚烷)，得到0.43g呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.86(d,J=13.7Hz,2H),7.45(t,J=8.9Hz, 1H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.09(s,2H),2.82(s,2H),2.37-1.75(m,8H)；MS(ESI+)m/z 417.0(M+H)+。
實例207B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
在2mL微波小瓶中，在140℃下將實例207A(0.043g，0.103mmol)、5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(0.034g，0.206mmol)、碳酸鉀(0.028g，0.206mmol)及碘化鉀(1.198mg，7.21μmol)於丙酮(1.0mL)中之混合物攪拌45分鐘。過濾冷卻之懸浮液，且粗材料藉由HPLC(10-85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱上)純化，得到44mg呈淺黃色固體狀之2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-側氧基-4-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺。將該固體溶解於甲醇/二氯甲烷混合物(1：1，2mL)中並用硼氫化鈉(0.019g，0.515mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時。添加水，並用二氯甲烷萃取該混合物。分離有機層，乾燥(MgSO4)，並濃縮，得到32mg呈淺褐色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.58-8.50(m,2H),7.68(s,1H),7.49-7.39(m,2H),7.35(s,1H),6.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.77(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.02(s,1H),4.63(s,2H),4.40(s,2H),4.03(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),2.29-2.18(m,1H),2.04-1.76(m,4H),1.80-1.68(m,5H)；MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0426-965
實例208：(2S)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯苯 基)-2-羥基乙醯胺(化合物307)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.35(s,4H),7.32(t,J=8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.77-6.71(m,2H),6.66(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),5.00(d,J=3.2Hz,1H),4.37(s,2H),3.54(d,J=3.6Hz,1H),2.45(s,6H)；MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0427-966
實例209：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物308)
標題化合物係使用實例207中所述之方法，用2-(三氟甲基)吡啶-4-醇取代5-(三氟甲基)吡啶-3-醇製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(d,J=5.7Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.43-7.34(m,2H),7.19(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),6.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.77(dt,J=8.7,1.8Hz,1H),4.64(s,2H),4.40(s,2H),4.05(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),2.23(dd,J=13.2,9.3Hz,1H),2.02-1.74(m,9H)；MS(ESI+)m/z 546.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0427-967
實例210：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫噠 嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物309) 實例210A及B：{[5-氯-3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙酸第三丁酯(A)及{[5-氯-6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙酸第三丁酯(B)
向配備磁力攪拌棒之100mL圓底燒瓶中裝入2-羥基乙酸第三丁酯(1.07g，8.10mmol)及4,5-二氯-2-(2,2,2-三氟乙基)噠嗪-3(2H)-酮(FCH Group；CAS：97137-16-1；2g，8.10mmol)。將燒瓶內含物放在乾燥氮氣氛圍下並經由注射器引入四氫呋喃(THF)(16mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液，同時逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鋰(1.0M之THF溶液；8.10mL，8.10mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物65小時。用乙酸乙酯(30mL)稀釋反應混合物並用稀檸檬酸水溶液(2×10mL)及鹽水(1×10mL)洗滌。有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮，得到粗混合物，經由管柱層析法純化(SiO2，10-35%乙酸乙酯/庚烷)，得到較早溶離之標題化合物A(577mg，1.7mmol，21%產率)及稍後溶離之標題化合物B(768mg，2.2mmol，28%產率)。標題化合物A：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.77(s,1H),5.21(s,2H),4.71(q,J=8.3Hz,2H),1.45(s,9H)；MS(ESI+)m/z 343(M+H)+。標題化合物B：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.68(s,1H),4.80(q,8.3Hz,2H),4.80(s,2H),1.50(s,9H)；MS(ESI+)m/z 343(M+H)+。
實例210C：{[3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙酸第三丁酯
在20mL容器中，將實例210A之產物(575mg，1.7mmol)及四氫呋喃(THF)(14mL)添加至5% Pd/C(潮濕，131mg，0.55mmol)及三乙胺(0.47mL，3.4mmol)中。在50psi氫氣及25℃下攪拌該混合物22小時。接著過濾該混合物 並減壓濃縮，得到標題化合物(397mg，1.3mmol，77%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.70(d,J=4.8Hz,1H),6.36(d,J=4.8Hz,1H),4.80(q,J=8.4Hz,2H),4.69(s,2H),1.48(s,9H)；MS(ESI+)m/z 326(M+NH4)+。
實例210D：{[3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙酸
向配備磁力攪拌棒之100mL圓底燒瓶中裝入實例210C之產物(360mg，1.17mmol)及1,2-二氯乙烷(40mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液，同時添加三氟乙酸(0.41mL，5.32mmol)。接著在75℃下攪拌反應混合物40分鐘，接著移除加熱，並在環境溫度下攪拌該混合物16小時。有一些起始物質殘留，因此又添加三氟乙酸(0.41mL，5.32mmol)，並在70℃下攪拌反應混合物7.5小時。減壓濃縮該混合物，得到標題化合物(268mg，1.06mmol，91%產率。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.30(s,1H),7.87(d,J=4.9Hz,1H),6.78(d,J=5.0Hz,1H),4.94(q,J=9.1Hz,2H),4.84(s,2H)；MS(ESI+)m/z 270(M+NH4)+。
實例210E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
向配備磁力攪拌棒之4mL小瓶中裝入實例210D之產物(43.2mg，0.17mmol)。用隔膜螺旋蓋密封小瓶並將內含物放在乾燥氮氣氛圍下。經由注射器引入二氯甲烷(1.0mL)，並在環境溫度下攪拌所得溶液，同時經由注射器添加草醯氯(0.027mL，0.31mmol)，隨後添加一滴N,N-二甲基甲醯胺(約0.05mL)。在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘，接著減壓移除揮發性物質。用實例112A之產物(50mg，0.16mmol)處理殘餘物，並將小瓶再密封。內含物再置放於乾燥氮氣氛圍下，並經由注射器添加二氯甲烷(3mL)。在環境溫度下攪拌此懸浮液，同時逐滴添加三乙胺(0.065mL，0.47mmol)。當添加完成時，在環境溫度下攪拌反應混合物2.25小時。減壓移除揮發性物質，並使殘餘物在稀檸檬酸水溶液(10 mL)與乙酸乙酯(10mL)之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌有機層，接著經無水MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。粗殘餘物經由管柱層析法(SiO2，100% CH2Cl2至3% CH3OH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.77(d,J=4.8Hz,1H),7.45(s,1H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),6.85(s,1H),6.76(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),6.68(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.48(d,J=4.9Hz,1H),4.81(q,J=8.3Hz,2H),4.44(s,2H),4.40(s,2H),2.52(s,6H)；MS(ESI+)m/z 519(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0430-968
實例211：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物310) 實例211A：{[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙酸第三丁酯
實例210B之產物係如實例210C中所述加工，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.70(d,J=2.9Hz,1H),6.03(d,J=2.9Hz,1H),4.72(q,J=8.4Hz,2H),4.49(s,2H),1.51(s,9H)；MS(ESI+)m/z 309(M+H)+。
實例211B：{[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙酸
實例211A之產物係如關於實例210D所述加工，得到標題化合物(415mg，1.65mmol，93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.33(s,1H),7.96(d,J=2.8Hz,1H),6.37(d,J=2.8Hz,1H),4.89(q,J=9.1Hz,2H),4.84(s,2H)；MS(ESI+)m/z 270(M+NH4)+。
實例211C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
實例211B之產物係如關於實例210E所述加工，得到標題化合物(48.5mg，0.093mmol，60%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.72(d,J=2.9Hz,1H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.76(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.69(s,1H),6.68(ddd,J=10.2,2.9,1.3Hz,1H),6.17(d,J=2.9Hz,1H),4.73(q,J=8.4Hz,2H),4.42(s,2H),4.41(s,2H),2.54(s,6H)；MS(ESI+)m/z 519(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0431-969
實例212：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(6環丙基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物311)
標題化合物係使用實例207中所述之方法，用6-環丙基吡啶-3-醇取代5-(三氟甲基)吡啶-3-醇製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(s,1H),8.19(d,J=2.9Hz,1H),7.62(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.51(s,1H),7.46-7.30(m,3H),6.95(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.76(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.37(s,2H),4.03(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.28-2.06(m,2H),1.96(ddt,J=17.8,10.6,5.6Hz,1H),1.88(s,2H),1.88-1.73(m,2H),1.77-1.66(m,4H),1.04(dt,J=8.4,3.3Hz,2H),0.94-0.85(m,2H)；MS(ESI+)m/z 518.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0432-970
實例213：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-氯苯基)-2-側氧基丙醯胺(化合物312)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.37-7.28(m,4H),7.17(d,J=8.4Hz,2H),6.86(s,1H),6.76(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),6.68(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.40(s,2H),4.16(s,2H),2.52(s,6H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0432-971
實例214：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[2-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物313)
Figure 107139020-A0202-12-0432-972
實例214A：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
標題化合物係使用實例198D中所述之方法，用4-甲氧基苯甲基胺取代苯甲基胺製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.67(s,2H),7.56-7.47(m, 2H),6.98-6.90(m,2H),4.13-3.96(m,4H),3.73(s,3H),2.87(s,2H),2.16-1.93(m,8H),1.15(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0433-973
實例214B：4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
標題化合物係使用實例198G中所述之方法，用214A取代198F製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.65(s,1H),7.53-7.46(m,2H),6.98-6.90(m,2H),4.00(s,2H),2.82(s,2H),2.13-1.94(m,8H)；MS(ESI+)m/z 303.8(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0433-974
實例214C：1-胺基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}雙環[2.2.2]辛-2-酮
標題化合物係使用實例198H中所述之方法，用214B取代198G製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.25(s,2H),8.55-8.50(m,3H),7.44-7.35(m,2H),7.02-6.93(m,2H),4.05(s,1H),3.73(s,2H),2.94(s,2H),2.19-2.03(m,6H),1.91(t,J=10.2Hz,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0433-975
實例214D：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用實例198F中所述之方法，用214C取代198E製 備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.64(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.24-7.16(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.86-6.78(m,3H),4.52(s,2H),3.68(s,3H),3.55(s,2H),2.43(s,2H),2.43-2.32(m,2H),1.82-1.65(m,4H)；MS(ESI+)m/z 460.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0434-976
實例214E：N-(4-胺基-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
在0℃下，將實例214D(1.24g，2.69mmol)、硝酸鈰銨(6.64g，12.11mmol)及2,2,2-三氟乙酸(15.0mL，195mmol)於水(15.0mL)及乙腈(2.0mL)中之混合物攪拌1小時，且接著使其升溫至室溫並再攪拌3小時。用水稀釋反應混合物並用乙酸乙酯洗滌。使水相在氫氧化銨與乙酸乙酯之間分配。有機層經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC(10-80%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到1.14g呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.24(s,3H),7.76(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.54(s,2H),2.65(s,2H),2.35(dd,J=13.4,9.8Hz,2H),2.04-1.78(m,6H)；MS(ESI+)m/z 341.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0434-977
實例214F：N-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸鹽
標題化合物係使用實例198I中所述之方法，用214E取代198H製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.91(s,3H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.38 (s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.87-6.74(m,1H),4.48(s,2H),4.14(dd,J=9.7,2.6Hz,1H),2.21-1.52(m,10H)；MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0435-978
實例214G：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[2-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
向實例214F(0.055g，0.121mmol)、2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(0.031g，0.139mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.053mL，0.302mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.069g，0.181mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物1小時。移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到36mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(d,J=2.8Hz,1H),7.82(d,J=8.8Hz,1H),7.61(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.22(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),5.04(s,1H),4.58(s,2H),4.43(s,2H),4.01(d,J=9.0Hz,1H),2.24(ddd,J=12.1,9.3,2.1Hz,1H),2.03(ddd,J=12.4,10.6,4.6Hz,1H),1.91-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0435-979
 1691235 Xiangdong Xu
實例215：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(2-羥基-4-{[(4-甲氧基苯基)甲基]胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物314)
將實例214D(0.042g，0.091mmol)及硼氫化鈉(0.017g，0.456mmol)於甲醇/二氯甲烷混合物中之混合物攪拌1小時。移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(10-85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到39mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.63(s,2H),7.50-7.32(m,4H),7.076.92(m,3H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.32(d,J=4.3Hz,1H),4.45(s,2H),4.20-4.11(m,1H),3.95(brs,2H),3.73(s,3H),2.30-1.64(m,10H)；MS(ESI+)m/z 463.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0436-980
實例216：(2R)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯苯基)-2-羥基乙醯胺(化合物315)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.34(s,4H),7.30(t,J=8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.84(s,1H),6.74(dd,J=10.2,2.9Hz,1H),6.65(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),4.98(d,J=3.6Hz,1H),4.35(s,2H),3.74(t,J=3.4Hz,1H),2.44(s,6H)；MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0437-981
實例217：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-側氧基-4-(2-{[3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物316)
將實例198H(0.090g，0.239mmol)、實例210D(0.066g，0.262mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-p]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，0.109g，0.286mmol)及三乙胺(0.133mL，0.954mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物攪拌16小時。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統用100%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(0.10g，0.17mmol，74%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.95-7.85(m,2H),7.82(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),6.73(d,J=5.0Hz,1H),4.93(q,J=9.0Hz,2H),4.64(s,2H),4.47(s,2H),2.85(s,2H),2.47-2.35(m,2H),2.13-1.92(m,4H),1.83(dt,J=13.5,6.8Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 575.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0437-982
實例218：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-側氧基-4-(2-{[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙 基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物317)
利用實例217中所述之反應，用實例211B取代實例210D，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.95-7.87(m,2H),7.82(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.28(d,J=2.8Hz,1H),4.85(q,J=9.1Hz,2H),4.65(s,2H),4.47(s,2H),2.83(d,J=1.4Hz,2H),2.37-2.22(m,2H),2.11-1.94(m,4H),1.90(dd,J=11.7,4.3Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 575.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0438-983
實例219：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3R)-3-羥基-4-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物318)
標題化合物係藉由對實例209進行對掌性製備型HPLC，作為自管柱溶離之第一個峰分離。梯度係在19分鐘內25-36% B，接著變為50% B並保持5分鐘(20mL/min流動速率)。移動相B係HPLC級乙醇且移動相A係添加有0.2%二乙胺之HPLC級庚烷。該層析法使用Daicel Chiralpak® IC管柱，21×250mm管柱(5μm顆粒)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(d,J=5.7Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.38(s,2H),7.19(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),6.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81-6.73(m,1H),4.64(s,2H),4.39(s,2H),4.05(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),2.23(dd,J=13.4,9.5Hz,1H),2.07-1.86(m,4H),1.75(tdd,J=11.6,7.3,2.9Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+。X射線結晶法確定指定之立體化學。
Figure 107139020-A0202-12-0439-984
實例220：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-(2-{[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物319)
標題化合物係使用實例219中所述之方法，藉由對實例209進行對掌性製備型HPLC，以自管柱溶離之第二個峰分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(d,J=5.7Hz,1H),7.50-7.35(m,4H),7.19(dd,J=5.8,2.5Hz,1H),6.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.77(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),4.64(s,2H),4.39(s,2H),4.05(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),2.22(dd,J=13.2,9.5Hz,1H),2.01-1.66(m,9H)；MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0439-985
實例221：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[4-(二甲基胺基)苯基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物320)
向4mL小瓶中裝入攪拌棒，500μL的實例198I(47.74mg，0.13mmol)於N,N-二甲基乙醯胺中之溶液、395.7μL在預稱重小瓶中之2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸(25.2mg，0.14mmol)於1000μL N,N-二甲基乙醯胺中之0.35mmol溶 液、500μL的2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(57.4mg，0.15mmol)於N,N-二甲基乙醯胺中之溶液及三乙胺(53.01μL，0.38mmol)。封蓋該小瓶並在室溫下攪拌1小時。完成後，濃縮該混合物至乾，且殘餘物藉由反相HPLC(Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM管柱(50mm×30mm)。使用乙腈(A)及0.1% CF3CO2H/H2O(B)之梯度，流動速率為40mL/min(0-0.5分鐘，5% A；0.5-6.5分鐘，5-100% A之線性梯度；6.5-8.5分鐘，100% A；8.5-9.0分鐘，100-5% A之線性梯度；9.0-10.0分鐘，5% A)純化。偵測方法係在正性APCI電離條件下的二極體陣列(DAD))，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(td,J=8.9,1.1Hz,1H),7.43-7.32(m,3H),7.36-7.26(m,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,3.0,1.3Hz,1H),4.43(d,J=6.5Hz,2H),4.06(dd,J=8.6,1.9Hz,1H),3.50-3.34(m,2H),3.10(d,J=5.9Hz,6H),2.26(ddd,J=12.4,9.2,2.6Hz,1H),2.01-1.71(m,9H)；MS(ESI+)m/z 504.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0440-986
實例222：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-羥基-4-{2-[3-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物321)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(3-(三氟甲基)苯基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.64-7.51(m,4H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.13-4.05(m,1H),3.52(d,J=4.0Hz,2H), 2.26(ddd,J=13.2,9.3,2.7Hz,1H),2.04-1.87(m,3H),1.88-1.74(m,2H),1.74(s,3H),1.76-1.64(m,3H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0441-987
實例223：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-羥基-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物322)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69-7.54(m,2H),7.52-7.41(m,3H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.09(d,J=8.4Hz,1H),3.55-3.41(m,2H),2.26(ddd,J=12.6,9.2,2.6Hz,1H),2.08-1.89(m,2H),1.94-1.81(m,1H),1.84-1.76(m,1H),1.80-1.64(m,5H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0441-988
實例224：2-(2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物323)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85-6.77(m,3H),6.70(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),5.96(s,2H),4.42(s,2H),4.07-4.00(m,1H),3.37-3.21(m,2H),2.26(ddd,J=13.2,9.1,2.5Hz,1H),2.03-1.88(m,2H),1.87-1.70(m,7H)；MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0442-989
實例225：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-羥基-4-[2-(吡啶-3-基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物324)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(吡啶-3-基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.78-8.66(m,2H),8.39(dt,J=8.1,1.7Hz,1H),8.01-7.91(m,1H),7.47(td,J=8.9,1.4Hz,1H),7.04-6.96(m,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(d,J=7.0Hz,2H),4.15(d,J=8.4Hz,1H),3.70(s,2H),2.27(ddd,J=12.8,9.4,2.8Hz,1H),2.04(d,J=16.5Hz,1H),2.01-1.76(m,6H),1.71(ddt,J=15.4,12.0,6.1Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0442-990
實例226：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-羥基-4-{2-[4-(甲烷磺醯基)苯基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物325)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(4-(甲烷磺醯基)苯基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.89-7.78(m,2H),7.59-7.42(m,3H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.10(dt,J=9.0,2.2Hz,1H),3.57-3.48(m,2H),3.18(s,3H),2.26(ddd,J=13.1,9.3,2.6Hz,1H),2.04-1.78(m,4H),1.81-1.64(m,5H)；MS(ESI+)m/z 539.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0443-991
實例227：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物326)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.40-7.33(m,2H),7.37-7.24(m,2H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.08(dt,J=8.8,2.1Hz,1H),3.51-3.38(m,2H),2.26(ddd,J=13.1,9.2,2.7Hz,1H),2.08-1.89(m,2H),1.93-1.73(m,2H),1.76-1.64(m,5H)；MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0443-992
 1694418 Ana Aguirre
實例228：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-羥基-4-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物327)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(3-(三氟甲氧基)苯基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.58(d,J=12.2Hz,1H),7.52-7.38(m,2H),7.31-7.17(m,3H),7.00(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.08(d,J=8.7Hz,1H),3.54-3.40(m,2H),2.26(ddd,J=12.4,9.2,2.7Hz,1H),2.06-1.66(m,9H)；MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0444-993
實例229：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-羥基-4-[2-(吡啶-4-基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物328)
標題化合物係使用實例221中所述之方法，用2-(吡啶-4-基)乙酸取代2-(4-(二甲基胺基)苯基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(d,J=6.0Hz,2H),7.92-7.85(m,2H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.15(d,J=8.7Hz,1H),3.77(s,2H),2.28(ddd,J=12.5,9.4,2.7Hz,1H),1.97(q,J=10.9,10.5Hz,2H),1.81(td,J=19.2,16.3,11.6Hz,5H),1.77-1.65(m,2H)；MS(ESI+)m/z 462.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0445-994
實例230：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物329)
標題化合物係使用實例214中所述之方法，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.39(m,2H),7.31(dt,J=10.5,9.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.05-6.94(m,2H),6.83-6.66(m,2H),5.06(d,J=4.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.35(s,2H),4.06(m,1H),2.23(ddd,J=12.4,9.6,2.2Hz,1H),2.08 1.96(m,1H),1.89(d,J=10.9Hz,2H),1.87-1.68(m,6H)；MS(ESI+)m/z 5131(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0445-995
實例231：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物330)
標題化合物係使用實例214中所述之方法，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49-7.36(m,2H),7.23(s,1H),7.14-6.97(m,3H),6.93-6.85(m,2H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.04(d,J=4.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.32(s,2H),4.10 -3.95(m,1H),2.24(ddd,J=12.1,9.4,2.2Hz,1H),2.09-1.97(m,1H),1.93-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 495.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0446-996
實例232：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[2-(4-氟苯氧基)乙基]胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物331)
向實例198I(0.05g，0.146mmol)及2-(4-氟苯氧基)乙醛(0.027g，0.175mmol)於緩衝液(1.5mL，pH=4)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(0.014g，0.219mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物16小時。在高真空下移除溶劑，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到37mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(m,2H),7.68(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.14(t,J=8.8Hz,2H),7.03-6.93(m,3H),6.79(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),5.74(s,1H),4.44(s,2H),4.16(s,1H),4.08-4.02(m,1H),3.26(tt,J=8.7,5.0Hz,2H),2.34(td,J=9.8,4.8Hz,1H),2.12-1.94(m,2H),1.89-1.78(m,5H),1.80-1.66(m,2H)；MS(ESI+)m/z 481.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0446-997
實例233：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺 基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物332)
Figure 107139020-A0202-12-0447-998
實例233A：[6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-基]硼酸
在全氟烷氧基(PFA)管中，在N2下，在-78℃下向5-溴-2-(五氟-λ6-硫基)吡啶(500mg，1.67mmol)及硼酸三異丙酯(157mg，8.36mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加2.5M正丁基鋰(1.0mL，2.51mmol)。在-78℃下，攪拌該混合物30分鐘。在-78℃下，用飽和NH4Cl水溶液淬滅該混合物。用乙酸乙酯萃取該混合物(2×)。用鹽水(100mL)洗滌合併之有機層，經無水Na2SO4乾燥，並減壓濃縮。用二氯甲烷處理殘餘物並藉由過濾收集所得固體。在高真空下乾燥濾餅，得到標題化合物(272mg，1.09mmol，65%產率)。MS(ESI+)m/z 250(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0447-999
實例233B：6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-醇
在20℃下，向實例233A(1.2g，4.58mmol)及三乙胺(6.38mL，45.8mmol)於乙醇(100mL)及水(10mL，555mml)中之攪拌溶液中添加亞碘醯苯二乙酸酯(7.37g，22.89mmol)，並使該混合物在20℃下攪拌12小時。減壓濃縮該混合物。用水(250mL)稀釋殘餘物並用二氯甲烷(3×100mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由在Phenomenex® Luna® C18管柱(500×50mm,10μm 粒度)上進行的製備型HPLC，使用25%至55%梯度之乙腈/0.09%三氟乙酸水溶液經20分鐘純化，流動速率為80mL/min。用二氯甲烷(3×100mL)萃取所需HPLC溶離份，並減壓濃縮合併之有機層，得到標題化合物(820mg，3.7mmol，80%產率)。MS(ESI+)m/z 222(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0448-1000
實例233C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例28A之產物(80.0mg，0.221mmol)、實例233B(73.5mg，0.332mmol)、KI(1.84mg，0.011mmol)及碳酸鉀(61.2mg，0.44mmol)於丙酮(3mL)中之混合物加熱30分鐘。過濾反應混合物。濃縮濾液，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(59.6mg，0.11mmol，49%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.80(s,1H),8.70(s,1H),8.29(d,J=3.0Hz,1H),7.97(d,J=9.1Hz,1H),7.63(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.46(s,2H),2.25(s,6H)；MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0448-1001
實例234：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[3-側氧基-2-(2,2,2-三氟乙基)-2,3- 二氫噠嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物333)
向實例217(88.0mg，0.153mmol)於CH2Cl2(1.5mL)及甲醇(1.5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(6.95mg，0.184mmol)。攪拌反應混合物1.5小時。用鹽水及飽和NaHCO3水溶液處理該溶液並用CH2Cl2萃取(2×)。減壓濃縮合併之有機部分，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(54.5mg，0.094mmol，62%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(d,J=4.9Hz,1H),7.57-7.42(m,2H),7.39(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.71(d,J=5.0Hz,1H),4.94(q,J=9.1Hz,2H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),4.08(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),2.33-2.18(m,1H)。2.05-1.69(m,10H)；MS(ESI+)m/z 577.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0449-1002
實例235：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[6-側氧基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1,6-二氫噠嗪-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物334)
利用實例234中所述之反應，用實例218取代實例217，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.93(d,J=2.8Hz,1H),7.54-7.44(m,3H),7.41(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.29(d,J=2.8Hz,1H),4.87(q,J=9.1Hz,2H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),4.11(dd,J=9.5,2.9Hz,1H),2.26(ddd,J=12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.04-1.68(m,10H)；MS(ESI+)m/z 577.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0450-1003
實例236：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物335)
標題化合物係使用實例232中所述之方法，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙醛取代2-(4-氟苯氧基)乙醛製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.53(s,1H),8.47(s,1H),7.67(s,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.24(d,J=2.9Hz,1H),6.98(dq,J=8.9,3.0Hz,2H),6.77(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.73(d,J=4.7Hz,1H),4.42(s,2H),4.21(t,J=5.1Hz,2H),4.03(d,J=9.3Hz,1H),3.24(m,2H),2.33(ddd,J=13.0,9.6,2.9Hz,1H),2.11-1.91(m,2H),1.89-1.73(m,6H),1.77-1.63(m,1H)；MS(ESI+)m/z 531.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0450-1004
實例237：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[2-(4-氯苯氧基)乙基]胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物336)
標題化合物係使用實例232中所述之方法，用2-(4-氯苯氧基)乙醛取代2-(4-氟苯氧基)乙醛製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62-8.47(m,2H),7.70(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.38(d,J=6.7Hz,1H),7.39-7.25(m,1H), 7.07-6.89(m,3H),6.81(dt,J=8.9,2.0Hz,1H),5.76(s,1H),4.46(s,2H),4.20(t,J=5.2Hz,2H),4.07(d,J=8.9Hz,1H),3.32-3.25(m,2H),2.36(ddd,J=12.8,9.4,2.8Hz,1H),2.09(td,J=11.7,9.9,5.0Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.95-1.83(m,4H),1.81(dd,J=14.5,6.2Hz,2H),1.80-1.67(m,1H)；MS(ESI+)m/z 597.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0451-1005
實例238：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[2-(3,4-二氯苯氧基)乙基]胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物337)
標題化合物係使用實例232中所述之方法，用實例214F之產物取代實例198I之產物並用2-(3,4-二氯苯氧基)乙醛取代2-(4-氟苯氧基)乙醛製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(t,J=6.1Hz,2H),7.58(d,J=8.9Hz,1H),7.55-7.40(m,2H),7.31-7.20(m,1H),7.04(ddd,J=11.9,10.2,2.9Hz,2H),6.83(dt,J=9.0,2.0Hz,1H),5.36(s,1H),4.49(s,2H),4.20(dt,J=22.4,3.8Hz,3H),3.28(t,J=6.0Hz,2H),2.27(ddd,J=12.3,9.3,2.4Hz,1H),2.14-2.00(m,1H),1.99(td,J=8.7,3.0Hz,1H),1.85(dq,J=15.2,9.2,7.2Hz,4H),1.82-1.70(m,1H),1.65(dt,J=12.9,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 531.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0451-1006
實例239：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-3-甲基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基] 氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物338)
Figure 107139020-A0202-12-0452-1007
實例239A：{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-2-甲基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基甲酸第三丁酯
在-78℃下，向實例173H之產物(300.0mg，0.680mmol)於四氫呋喃(15mL)中之溶液中添加1.5M甲基鋰溴化鋰複合物之乙醚溶液(2.3mL)。在-78℃下攪拌反應混合物1小時，且接著用鹽水淬滅。用乙酸乙酯萃取該混合物(2×)。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物在25g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(1：1)溶離來純化，得到標題化合物(0.23g，0.50mmol，75%產率)。MS(ESI+)m/z 455.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0452-1008
實例239B：N-(4-胺基-3-羥基-3-甲基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺，鹽酸
將實例239A之產物(0.225g，0.49mmol)及三氟乙酸(0.379mL，4.92mmol)於CH2Cl2(5mL)中之混合物攪拌5小時。減壓濃縮反應混合物，並將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中。用2M HCl(2mL)之乙醚溶液處理該溶液，並攪拌該混合物15分鐘。減壓濃縮該溶液，得到標題化合物(0.161g，0.41mmol，83%產率)。MS(ESI+)m/z 357.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0453-1009
實例239C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-羥基-3-甲基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
將實例239B之產物(78.0mg，0.20mmol)、實例301B(48.2mg，0.22mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，90mg，0.24mmol)及三乙胺(0.11mL，0.79mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(46.4mg，0.083mmol，42%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.44(d,J=2.9Hz,1H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.65-7.41(m,4H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.53(s,brd,1H),4.76(s,2H),4.43(s,2H),2.23(tt,J=11.5,3.1Hz,1H),2.04(dddt,J=13.6,11.2,5.9,2.6Hz,2H),1.97-1.69(m,6H),1.62(td,J=11.5,6.0Hz,1H),1.10(s,3H)；MS(ESI+)m/z 557.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0453-1010
實例240：N,N'-(2-羥基-2-甲基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基) 乙醯胺](化合物339)
利用實例239C中所述之反應，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代實例301B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.58-7.41(m,6H),7.03(td,J=11.7,2.8Hz,2H),6.81(dddd,J=9.0,7.9,2.8,1.2Hz,2H),5.57(s,1H),4.58(s,2H),4.43(s,2H),2.21(dd,J=13.2,9.9Hz,1H),2.15-1.97(m,2H),1.97-1.69(m,6H),1.62(td,J=11.5,5.8Hz,1H),1.09(s,3H)；MS(ESI+)m/z 540.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0454-1011
實例241：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(2-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物340)
標題化合物係使用實例214中所述之方法，用2-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.68(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.31-7.22(m,3H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.06-3.97(m,1H),2.24(ddd,J=12.4,9.5,2.4Hz,1H),2.05(ddd,J=12.3,10.3,5.1Hz,1H),1.94-1.83(m,2H),1.87-1.68(m,6H)；MS(ESI+)m/z 545.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0455-1012
實例242：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物341)
將實例112A之產物(70.0mg，0.22mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸(48.9mg，0.24mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，99mg，0.262mmol)及三乙胺(0.122mL，0.872mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO3水溶液及鹽水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(57.6mg，0.122mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.67(s,1H),7.62(d,J=7.9Hz,2H),7.53-7.35(m,3H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.45(s,2H),2.18(s,6H)；MS(ESI+)m/z 471.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0455-1013
實例243：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物342)
利用實例242中所述之反應，用2-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)乙酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.78(s,1H),8.67(s,1H),8.57(d,J=2.0Hz,1H),7.94-7.86(m,1H),7.81(dd,J=8.1,0.9Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.53(s,2H),2.19(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0456-1014
實例244：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{[(4-氰基苯基)甲基]胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物343)
標題化合物係使用實例232中所述之方法，用2-(4-氰基苯基)乙醛取代2-(4-氟苯氧基)乙醛製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(s,2H),8.85(d,J=2.0Hz,1H),8.77(d,J=10.0Hz,1H),8.20(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.72(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.85(s,1H),4.47(s,2H),4.25(s,2H),4.15(d,J=9.2Hz,1H),2.40(td,J=10.4,9.5,5.3Hz,1H),2.13(td,J=11.5,4.5Hz,1H),2.08-1.97(m,1H),1.92(s,6H),1.76-1.65(m,1H)；MS(ESI+)m/z 458.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0456-1015
實例245：甲烷磺酸1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基酯(化 合物344)
向實例198K(0.32g，0.605mmol)於二氯甲烷(4.0mL)中之溶液中添加三乙胺(0.169mL，1.209mmol)，隨後添加甲烷磺醯氯(0.061mL，0.786mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時。減壓濃縮該混合物並與水一起攪拌30分鐘。收集沈澱並空氣乾燥，得到186mg呈白色固體狀之標題化合物。用二氯甲烷萃取水性濾液，並乾燥(MgSO4)有機部分且濃縮。殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(21.2×250mm)上)純化，得到120mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.70(d,J=3.9Hz,2H),7.47(td,J=8.9,4.0Hz,2H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.82(ddt,J=8.9,2.7,1.3Hz,2H),5.41-5.33(m,1H),4.54-4.41(m,4H),3.11(s,3H),2.19(dt,J=14.6,2.3Hz,1H),2.10-1.97(m,1H),1.98-1.68(m,8H)；MS(ESI+)m/z 623.8[M+NH4]+。
Figure 107139020-A0202-12-0457-1016
實例246：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物345)
標題化合物係使用實例202中所述之方法，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49(dd,J=17.3,8.4Hz,2H),7.21(s,1H),7.18-7.07(m,2H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.15(d,J=4.5Hz,1H),4.41(d,J=17.4Hz,4H),4.05-3.96(m,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.5,2.4 Hz,1H),2.14(td,J=10.0,9.2,5.7Hz,1H),1.93(s,1H),1.93-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0458-1017
實例247：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯胺(化合物346)
利用實例242中所述之反應，用(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.80(s,1H),8.71(s,1H),7.73(s,4H),7.54-7.36(m,2H),7.04(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.63(d,J=15.9Hz,1H),4.45(s,2H),2.26(s,6H)；MS(ESI+)m/z 483.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0458-1018
實例248：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(4-甲氧基苯基)丙-2-烯醯胺(化合物347)
利用實例242中所述之反應，用(E)-3-(4-甲氧基苯基)丙烯酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.59(s,1H),7.53-7.40(m,3H),7.31(d,J=15.7Hz,1H),7.04(dd,J= 11.3,2.9Hz,1H),6.98-6.89(m,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.36(d,J=15.8Hz,1H),4.45(s,2H),3.75(s,3H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 445.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0459-1019
實例249：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯醯胺(化合物348)
利用實例242中所述之反應，用(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(d,J=9.4Hz,2H),7.79(d,J=2.0Hz,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.55-7.41(m,2H),7.34(d,J=15.8Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.56(d,J=15.8Hz,1H),4.45(s,2H),2.25(s,6H)；MS(ESI+)m/z 483.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0459-1020
實例250：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(吡啶-2-基)丙-2-烯醯胺(化合物349)
將實例112A(65.0mg，0.20mmol)、(E)-3-(吡啶-2-基)丙烯酸(30.2mg，0.20mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N- 甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，92mg，0.24mmol)及三乙胺(0.11mL，0.81mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物攪拌5小時。將水(10mL)添加至懸浮液，並攪拌該混合物30分鐘。藉由過濾收集所得固體，用水(10mL)及乙醚(10mL)洗滌，並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(68.8mg，0.165mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.85(s,1H),8.72(s,1H),8.62-8.54(m,1H),7.81(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.59-7.36(m,3H),7.34(ddd,J=7.6,4.7,1.1Hz,1H),7.06(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.96(d,J=15.4Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.28(s,6H)；MS(ESI+)m/z 416.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0460-1021
實例251：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(3-氯苯基)丙-2-烯醯胺(化合物350)
利用實例242中所述之反應，用(E)-3-(3-氯苯基)丙烯酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(d,J=2.7Hz,2H),7.59(q,J=1.4Hz,1H),7.54-7.28(m,5H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.57(d,J=15.8Hz,1H),4.47(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 449.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0460-1022
 1698180 Yunsong Tong
實例252：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]丙-2-烯醯胺(化合物351)
利用實例242中所述之反應，用(E)-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)丙烯酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.98-8.84(m,2H),8.73(s,1H),8.21(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.93(d,J=8.2Hz,1H),7.58-7.37(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),6.75(d,J=15.9Hz,1H),4.47(s,2H),2.28(s,6H)；MS(ESI+)m/z 484.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0461-1023
實例253：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯醯胺(化合物352)
利用實例242中所述之反應，用(E)-3-(吡啶-3-基)丙烯酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.86(d,J=5.6Hz,2H),8.74(s,1H),8.65(dd,J=5.0,1.5Hz,1H),8.20(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.65(dd,J=8.0,5.0Hz,1H),7.54-7.40(m,2H),7.07(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(dt,J=8.8,1.8Hz,1H),6.70(d,J=15.9Hz,1H),4.48(s,2H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 416.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0462-1024
實例254：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3R)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物353)
標題化合物係使用實例198中所述之方法，藉由對實例246進行對掌性製備型SFC，以自管柱溶離之第一個峰分離。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(dd,J=17.2,8.4Hz,2H),7.19(s,1H),7.15-7.06(m,2H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.97-6.89(m,2H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.12(d,J=4.2Hz,1H),4.43-4.32(m,4H),3.98(d,J=9.5Hz,1H),2.25(ddd,J=12.6,9.5,2.8Hz,1H),2.18-2.06(m,1H),1.91-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 495.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0462-1025
實例255：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物354)
標題化合物係使用實例198中所述之方法，藉由對實例246進行對掌性製備型SFC，以自管柱溶離之第二個峰分離。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(dd,J=18.0,9.1Hz,2H),7.19(s,1H),7.15-7.04(m,2H),7.00(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.99-6.89(m,2H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.13(s,1H), 4.43-4.32(m,4H),3.98(dd,J=10.0,3.2Hz,1H),2.26(ddd,J=12.5,9.4,2.8Hz,1H),2.12(tt,J=9.1,5.0Hz,1H),1.96-1.75(m,8H)；MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0463-1026
實例256：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[4-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.1.1]己-1-基]乙醯胺(化合物355)
Figure 107139020-A0202-12-0463-1027
實例256A：{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙酸
利用實例11A及實例11B中所述之反應及純化條件，用5-(三氟甲基)吡啶-3-醇(Aldrich)取代5-羥基-3-甲基苯并[d]異噁唑，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 278(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0463-1028
實例256B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[4-(2-{[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.1.1]己-1-基]乙醯胺
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例256A之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例88C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(d,J=2.8Hz,1H),8.58-8.55(m,2H),8.48(s,1H),7.73(t,J=2.4Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.48(s,2H),2.10-2.04(m,2H),1.84-1.77(m,6H)；MS(ESI+)m/z 502(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0464-1029
實例257：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(2-羥基-4-{2-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物356)
標題化合物係使用實例214中所述之方法，用2-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.85(d,J=2.3Hz,1H),8.14(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.57-7.43(m,2H),7.25(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(dd,J=9.1,3.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.02(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3.69(s,2H),2.26(ddd,J=12.2,9.5,2.2Hz,1H),2.06(ddd,J=12.2,10.5,4.8Hz,1H),1.95-1.85(m,2H),1.88-1.80(m,1H),1.84-1.69(m,6H)；MS(ESI+)m/z 530.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0464-1030
 1700689 Xiangdong Xu
實例258：N,N'-(2-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物357) 實例258A：N,N'-(2-疊氮基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
在微波烘箱(Biotage® Initiator，450W)中，在120℃下將在微波反應小瓶中的實例245(0.25g，0.412mmol)及疊氮化鈉(0.134g，2.058mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物加熱45分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度並使其在水與乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到34mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.47(td,J=8.9,5.3Hz,2H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),6.81(dddd,J=8.5,5.5,2.9,1.2Hz,2H),4.66(ddd,J=10.3,3.7,1.8Hz,1H),4.54-4.42(m,4H),2.40-2.31(m,1H),1.99-1.59(m,9H)。
實例258B：N,N'-(2-胺基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]三氟乙酸鹽
在50psi氫氣及環境溫度下，將在50mL壓力瓶中的實例258A(32mg，0.058mmol)及Raney®-nickel 2800於水中之漿液(85.1mg，0.652mmol)於四氫呋喃(6mL)中之混合物振盪16小時。過濾後，濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到27mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.64(s,1H),7.60(s,1H),7.36(td,J=8.7,5.8Hz,2H),6.89(ddd,J= 16.3,10.9,2.8Hz,2H),6.79(tq,J=8.8,3.0,2.4Hz,2H),4.56-4.41(m,4H),4.33(dd,J=10.7,5.6Hz,1H),2.58-2.41 1.69(m,10H)；MS(ESI+)m/z 528.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0466-1031
實例259：N,N'-(2-乙醯胺基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物358)
向實例258(0.018g，0.028mmol)及吡啶(0.011mL，0.140mmol)於二氯甲烷(1.0mL)中之溶液中添加乙酸酐(7.93μl,0.084mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物1小時。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到12mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.12(d,J=7.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.54(s,1H),7.45(td,J=8.9,6.9Hz,2H),7.01(ddd,J=15.7,11.3,2.9Hz,2H),6.80(ddt,J=24.1,9.0,1.9Hz,2H),4.44-4.23(m,4H),4.07(s,1H),2.57-2.47(m,1H),2.45-2.27(m,2H),2.02(t,J=12.2Hz,1H),1.85-1.56(m,9H)；MS(ESI+)m/z 570.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0466-1032
實例260：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯 胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物359)
Figure 107139020-A0202-12-0467-1033
實例260A：N-(4-胺基-3-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺
標題化合物係使用實例198F-198H中所述之方法，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.78(s,1H),7.40-7.28(m,1H),7.08-6.98(m,1H),6.76(br s,1H),6.76-6.68(m,1H),4.42(s,2H),2.71(s,2H),2.04-1.88(m,4H),1.82-1.68(m,2H),1.58-1.44(m,4H)；MS(ESI+)m/z 325.0(M+H)+。
實例260B：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[3-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.176g，0.463mmol)處理實例260A(0.1g，0.308mmol)、2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(0.085g，0.385mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.135mL，0.771mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(3.0mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物16小時。在高真空下移除揮發性物質，並將殘餘物溶解於二氯甲烷/甲醇(1：1，2mL)中並在環境溫度下，用硼氫化鈉(0.058g，1.542mmol)處理1小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水線性梯度，在Phenomenex® C18 5μm管柱(25mm×21.2mm)上，流動速率為25mL/min)純化，得到85mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.40(d,J=2.8Hz,1H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.51(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.39-7.25(m,2H),7.00(ddd,J=12.7,6.7,3.1Hz,1H),6.71(dq,J=8.6,3.0Hz,1H),4.93(s,1H),4.61(s,2H),4.36(s,2H),4.05(dd,J=9.5, 3.0Hz,1H),2.23(dd,J=13.1,9.5Hz,1H),2.03-1.78(m,4H),1.82-1.67(m,5H)；MS(ESI+)m/z 530.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0468-1034
實例261：2-(1,2-苯并噁唑-3-基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物360)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.84(d,J=7.9Hz,1H),7.75-7.62(m,2H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.41(t,J=7.4Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.86(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.88(s,2H),2.26(s,6H)；MS(APCI)m/z 444(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0468-1035
實例262：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物361)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.54-7.40(m,2H),7.32-7.19(m,3H),7.05(dd,J=11.2,2.8Hz,1H),6.86(d,J=11.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.44(s,2H),2.23(s,6H)；MS(APCI)m/z 487(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0469-1036
實例263：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物362)
標題化合物係使用實例260中所述之方法，用實例206B取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45(s,1H),7.38-7.26(m,2H),7.21(s,1H),7.10(d,J=2.6Hz,1H),7.02(ddd,J=12.7,6.7,3.1Hz,1H),6.73(ddd,J=8.9,4.1,2.1Hz,2H),5.09(d,J=4.5Hz,1H),4.39(d,J=16.2Hz,4H),4.02(dt,J=89,4.0Hz,1H),2.26(ddd,J=12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.08(ddd,J=12.3,10.7,4.6Hz,1H),1.97-1.75(m,10H)；MS(ESI+)m/z 541.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0469-1037
實例264：N,N'-(2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺](化合物363)
Figure 107139020-A0202-12-0469-1038
實例264A：N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽
標題化合物係使用實例198F-198I中所述之方法，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00(s,3H),7.74(s,1H),7.35(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.04(ddd,J=12.7,6.7,3.1Hz,1H),6.75(dtd,J=8.5,3.3,1.6Hz,1H),5.62(s,1H),4.43(s,2H),3.85(dt,J=9.3,2.4Hz,1H),2.32(ddd,J=12.9,9.5,3.0Hz,1H),2.08-1.92(m,2H),1.85(tt,J=13.6,6.9Hz,5H),1.68(ddt,J=11.5,7.2,3.5Hz,1H),1.59(ddt,J=14.4,10.3,2.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 327.3(M+H)+。
實例264B：N,N'-(2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺]
標題化合物係使用實例202中所述之方法，用實例264A取代198I並用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.43(s,1H),7.32(td,J=9.4,7.7Hz,2H),7.19(s,1H),7.02(tdd,J=12.3,6.7,3.0Hz,2H),6.73(tt,J=9.2,2.6Hz,2H),5.06(d,J=4.3Hz,1H),4.37(d,J=13.3Hz,4H),4.09-3.95(m,1H),2.23(td,J=10.4,9.8,4.8Hz,1H),2.11-1.99(m,1H),1.93-1.87(m,1H),1.88(s,1H),1.76(tt,J=9.9,7.0Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 497.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0470-1039
實例265：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物364)
標題化合物係使用實例264中所述之方法，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.43(s,1H),7.32(q,J=9.7Hz,1H),7.17(s,1H),7.15-6.86(m,5H),6.72(ddt,J=10.8,4.8,2.2Hz,1H),5.10(d,J=4.5Hz,1H),4.36(d,J=2.1Hz,4H),3.96(dt,J=8.9,3.6Hz,1H),2.24(ddd,J=12.5,9.5,2.5Hz,1H),2.09(td,J=12.6,11.9,8.4Hz,1H),1.88-1.70(m,8H)；MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0471-1040
實例266：N,N'-(2-氟雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物365)
Figure 107139020-A0202-12-0471-1041
實例266A：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
向實例173F之產物(350mg，0.88mmol)於CH2Cl2(5mL)及甲醇(5mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(36.6mg，0.97mmol)。攪拌反應混合物1.5小時。用鹽水及飽和NaHCO3水溶液處理該溶液並用CH2Cl2萃取(2×)。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(5：5至4：6)溶離來純化，得到標題化合物(0.223g，0.56mmol，63%產率)。MS(ESI+)m/z 399.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0472-1042
實例266B：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在0℃下，向實例266A之產物(185.0mg，0.46mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液中添加(二乙基胺基)三氟化硫(DAST,0.12mL，0.93mmol)。1小時後，使反應物升溫至環境溫度並攪拌5小時。用飽和NaHCO3水溶液(10mL)淬滅反應混合物並用CH2Cl2(2×10mL)萃取。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(6：4)溶離來純化，得到標題化合物(0.124g，0.31mmol，67%產率)。MS(ESI+)m/z 402.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0472-1043
實例266C：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-氟雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
向實例266B(0.12g，0.30mmol)於甲醇(1.5mL)及四氫呋喃(1.5mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.021g，0.90mmol)於水(0.5mL)中之溶液。使該混合物攪拌16小時。減壓移除揮發性物質。用水(1mL)稀釋殘留溶液並用2.5N HCl處理，直至出現白色懸浮液。過濾懸浮液，並用水洗滌收集之固體且用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(88.9mg，0.24mmol，80%產率)。MS(ESI+)m/z 374.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0473-1044
實例266D：N-(4-胺基-3-氟雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸
向實例266C之產物(85.0mg，0.227mmol)於甲苯(2mL)中之懸浮液中添加三乙胺(0.063mL，0.46mmol)及疊氮磷酸二苯酯(0.074mL，0.34mmol)。在110℃下加熱該混合物1小時。使該混合物冷卻至環境溫度後，用3N HCl(2mL)處理反應混合物，隨後攪拌16小時。分離各層，且水層藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(17.4mg，0.050mmol，17%產率)。MS(ESI+)m/z 345.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0473-1045
實例266E：N,N'-(2-氟雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
利用實例242中所述之反應，用實例266D取代實例112A並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.71(d,J=16.7Hz,2H),7.53-7.42(m,2H),7.03(dt,J=11.4,2.7Hz,2H),6.81(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,2H),5.30(dd,J=54.2,8.5Hz,1H),4.50(s,2H),4.45(s,2H),2.46-1.61(m,10H)；MS(ESI+)m/z 531.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0474-1046
實例267：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-氟-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物366)
利用實例242中所述之反應，用實例266D取代實例112A並用實例301B取代2-(4-(三氟甲基)苯基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(d,J=2.8Hz,1H),7.91-7.80(m,2H),7.67(s,1H),7.57-7.42(m,2H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.41-5.19(m,1H),4.68(s,2H),4.45(s,2H),2.45-1.69(m,10H)；MS(ESI+)m/z 548.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0474-1047
實例268：(2E,2'E)-N,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙[3-(3,4-二氯苯基)丙-2-烯醯胺](化合物367)
使雙環[1.1.1]戊-1,3-二胺二鹽酸鹽(30.0mg，0.175mmol)、(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸(91mg，0.42mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，160mg，0.42mmol)及三乙胺(0.15mL，1.05mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物攪拌16小時。過濾 懸浮液，並用乙酸乙酯及水洗滌收集之固體，並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(60.2mg，0.12mmol，69%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d)δ ppm 8.76(s,2H),7.83(d,J=2.0Hz,2H),7.67(d,J=8.4Hz,2H),7.55(dd,J=8.5,2.0Hz,2H),7.38(d,J=15.8Hz,2H),6.61(d,J=15.8Hz,2H),2.31(s,6H)；MS(ESI+)m/z 496.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0475-1048
實例269：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物368)
在環境溫度下，向實例9B之產物(40mg，0.100mmol)於二氯甲烷(0.33mL)及水(0.17mL)中之溶液中添加2-(4-氯苯氧基)乙醯氯(0.017mL，0.110mmol)及氫氧化鈉(12.0mg，0.301mmol)。在環境溫度下，攪拌反應混合物1小時。將水添加至反應混合物中，並形成白色固體。經由過濾分離固體，用水洗滌並用製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(30mg，0.066mmol，66%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.70(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=8.9Hz,2H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.97(d,J=9.0Hz,2H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.43(s,2H),2.26(s,6H)；MS(ESI+)m/z 455(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0475-1049
 1704910 Seungwon Chung
實例270：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物369)
向實例28A(50mg，0.138mmol)於乙腈(0.772mL)中之溶液中添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(25.3mg，0.152mmol)及碳酸鉀(57.4mg，0.415mmol)。在70℃下攪拌該混合物1小時。1小時後，又添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇(25.3mg，0.152mmol)，且再攪拌該混合物1小時。過濾反應混合物，並減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(55mg，0.112mmol，81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.72(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.16(s,1H),4.60(s,2H),4.47(s,2H),3.70(s,3H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0476-1050
實例271：(2E,2'E)-N,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙{3-[4-(三氟甲基)苯基]丙-2-烯醯胺}(化合物370)
利用實例268中所述之反應，用(E)-3-(4-(三氟甲基)苯基)丙烯酸取代(E)-3-(3,4-二氯苯基)丙烯酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.86(s,2H),7.77(s,8H),7.48(d,J=15.8Hz,2H),6.68(d,J=15.8Hz,2H),2.33 (s,6H)；MS(ESI+)m/z 495.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0477-1051
實例272：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(1-環丙基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物371)
利用實例270中所述之反應及純化條件，用1-環丙基-1H-吡唑-5-醇取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.57(s,1H),7.55(d,J=2.4Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.64(d,J=2.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.42(s,2H),3.49(tt,J=7.3,3.5Hz,1H),2.24(s,6H),0.95-0.83(m,4H)；MS(ESI+)m/z 449(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0477-1052
實例273：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3R)-3-氟-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物372)
實例267係藉由對掌性SFC(超臨界流體層析法)，使用Chiralpak® AD-H管柱(21×250mm，環境溫度)，用30%經0.1%二乙胺緩衝之CH3OH(流動速率70g/min，背壓101巴)/CO2溶離來純化，得到標題化合物(先自管柱溶離 之對映異構體)。絕對立體化學係任意指定的。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(d,J=2.9Hz,1H),7.92-7.77(m,2H),7.67(s,1H),7.57-7.41(m,2H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.41-5.15(m,1H),4.68(s,2H),4.45(s,2H),2.45-1.58(m,10H)。MS(ESI+)m/z 548.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0478-1053
實例274：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-氟-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物373)
實例267係藉由對掌性SFC(超臨界流體層析法)，使用Chiralpak® AD-H管柱(21×250mm，環境溫度)，用30%經0.1%二乙胺緩衝之CH3OH(流動速率70g/min，背壓101巴)/CO2溶離來純化，得到標題化合物(第二自管柱溶離之對映異構體)。絕對立體化學係任意指定的。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(d,J=2.9Hz,1H),7.85(d,J=8.4Hz,2H),7.67(s,1H),7.58-7.40(m,2H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.30(dd,J=54.2,8.6Hz,1H),4.68(s,2H),4.45(s,2H),2.46-1.54(m,10H)。MS(ESI+)m/z 548.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0478-1054
實例275：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]乙醯胺 基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物374)
利用實例270中所述之反應及純化條件，用1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-醇取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.64(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.14(s,2H),3.58(s,3H),2.27(s,6H),2.14(s,3H),2.06(s,3H)；MS(ESI+)m/z 451(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0479-1055
實例276：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-N-甲基乙醯胺(化合物375)
Figure 107139020-A0202-12-0479-1056
實例276A：N-[(3S)-4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺三氟乙酸鹽
標題化合物係藉由對實例198I進行對掌性製備型SFC，以自管柱溶離之第二個峰分離，隨後藉由反相HPLC純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。製備型SFC(超臨界流體層析法)係在Thar 200製備型SFC(SFC-5)系統上，使用Chiralpak® IC,300×5 0mm I.D.，10μm管柱進行。該管柱係在38℃下，且背壓調控器設定成維持100巴。移動相A係CO2且B係異丙醇(0.1%氫氧化銨)。該 層析法係在45%移動相B下等濃度進行，流動速率為200mL/min。以時間觸發溶離份收集且UV監測器波長設定為220nm。製備型HPLC係在Gilson 281半製備型HPLC系統上，使用Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×80mm)管柱進行。使用乙腈(A)及0.075%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為80mL/min。所用線性梯度係經約30分鐘，自約30% A至約100% A。偵測方法係在220nM及254nM波長下進行之UV。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.36(t,J=8.77Hz,1H),6.89(dd,J=10.74,2.85Hz,1H),6.79(br d,J=9.21Hz,1H),4.43(s,2H),3.94(br d,J=8.33Hz,1H),2.55(br t,J=12.50Hz,1H),2.35-1.84(m,8H),1.83-1.58(m,2H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0480-1057
實例276B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-(甲基胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
用鋅(0.057g，0.876mmol)處理實例276A(0.2g，0.438mmol)、甲醛(0.049mL，0.657mmol)及乙酸(0.100mL，1.751mmol)於水(1.0mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應16小時。減壓移除揮發性物質，並用1：1甲醇/二甲亞碸混合物溶解殘餘物並過濾。濾液藉由HPLC(5-70%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，80mL/min，在Phenomenex® C18 10μm管柱(25×80mm)上)純化，得到136mg呈白色玻璃狀固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.40(t,J=8.9Hz,1H),6.94(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.75(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.37(s,2H),3.89(ddd,J=8.7,3.4,1.7Hz,1H),2.35(s,3H),2.39-2.23(m,1H),2.02-1.85(m,2H),1.89-1.70(m,5H),1.74-1.44(m,2H)；MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
實例276C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-N-甲基乙醯胺
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(79mg，0.207mmol)處理實例276B(65mg，0.138mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(35.3mg，0.173mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.121mL，0.690mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應16小時。移除溶劑，且殘餘物藉由HPLC(20-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化三次，得到15mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)d 8.77-8.68(m,1H),8.67(s,1H),7.75(s,1H),7.45(td,J=8.8,6.4Hz,2H),7.11(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.98(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.77(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.18(d,J=8.9Hz,1H),4.92(d,J=16.7Hz,1H),4.82(d,J=16.7Hz,1H),4.42(s,2H),2.55-2.40(m,5H),1.98-1.82(m,6H),1.82(d,J=6.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 543.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0481-1058
實例277：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]丙-2-烯醯胺(化合物376)
Figure 107139020-A0202-12-0482-1059
實例277A：(E)-3-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)丙烯酸乙酯
在微波管中，將二甲氧基乙烷(5mL)及水(0.1mL)添加至(E)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)丙烯酸乙酯(Frontier，0.684g，3.02mmol)、碳酸鉀(0.87g，6.30mmol)、[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(0.21g，0.25mmol)及2-溴-5-(三氟甲氧基)吡啶(Ark Pharm，0.61g,2.52mmol)之混合物中。密封該管並脫氣三次且每次用氮氣反向吹掃。接著在Biotage® Initiator+微波反應器中加熱該管並在110℃下照射30分鐘。打開密封，並分離各層。有機層經由微纖維玻璃料過濾並真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，25×150mm，流動速率80mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.37g，1.42mmol，56%產率)。MS(ESI+)m/z 262(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0482-1060
實例277B：(E)-3-(5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基)丙烯酸
利用實例105B中所述之反應及純化條件，用實例277A之產物取代實例105A之產物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 234(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0483-1061
實例277C：(2E)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]丙-2-烯醯胺
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例277B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例27D之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.95(s,1H),8.76(s,1H),8.68(d,J=2.8Hz,1H),7.96-7.91(m,1H),7.77-7.73(m,1H),7.52-7.44(m,2H),7.08(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.98(d,J=15.4Hz,1H),6.86(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.30(s,6H)；MS(DCI)m/z 517(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0483-1062
實例278：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1- 基}-N-甲基-2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺(化合物377)
標題化合物係使用實例276中所述之方法，用2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.75(s,1H),8.66(dd,J=11.9,5.7Hz,1H),8.48(d,J=2.9Hz,1H),7.83(d,J=8.7Hz,1H),7.75(s,1H),7.63(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.44(t,J=8.9Hz,1H),6.98(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.77(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,1H),5.20(d,J=9.1Hz,1H),5.10(d,J=16.7Hz,1H),4.98(d,J=16.7Hz,1H),4.42(s,2H),2.56-2.47(m,1H),2.44(s,3H),1.86(m,9H)；MS(ESI+)m/z 560.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0484-1063
實例279：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[2-(二氟甲基)吡啶-4-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物378)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例28A(65.0mg，0.180mmol)、2-(二氟甲基)吡啶-4-醇(39.2mg，0.27mmol)、碳酸鉀(49.7mg，0.36mmol)及碘化鉀(2.09mg，0.013mmol)於丙酮(2.5mL)中之混合物加熱40分鐘。過濾反應混合物，並濃縮濾液。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(68.4mg，0.145mmol，81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(s,1H),8.74(s,1H),8.51(d,J=5.7Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.25(d,J=2.5Hz,1H),7.17-6.98(m,2.3H),6.94-6.70(m,1.8H),4.64(s,2H),4.48(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 470.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0485-1064
實例280：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物379)
Figure 107139020-A0202-12-0485-1065
實例280A：[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙酸
利用實例11A及實例11B中所述之反應及純化條件，用實例159A之產物取代5-羥基-3-甲基苯并[d]異噁唑，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 233(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0485-1066
實例280B：(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例11C中所述之反應及純化條件，用實例280A之產物取代實例11B之產物，並用(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯取代實例9B 之產物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 435[M+Na]+。
Figure 107139020-A0202-12-0486-1067
實例280C：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺
利用實例9D中所述之反應及純化條件，用實例280B之產物取代實例9C之產物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0486-1068
實例280D：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
利用實例81中所述之反應及純化條件，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(Combi-Blocks)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例280C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,2H),7.42-7.29(m,2H),7.14(d,J=2.6Hz,1H),7.09(ddd,J=12.6,6.8,3.0Hz,1H),6.82-6.75(m,2H),4.44(s,4H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 483(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0487-1069
實例281：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.1.1]己-1-基)乙醯胺(化合物380)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例280A之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例88C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(s,1H),8.43(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=8.9Hz,1H),7.11(d,J=2.5Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.75(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.42(s,2H),2.08-2.03(m,2H),1.86-1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 530(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0487-1070
實例282：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物381)
Figure 107139020-A0202-12-0487-1071
實例282A：2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
向2-溴乙酸第三丁酯(0.90mL，6.12mmol)於乙腈(10mL)中之溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-3-醇(400mg，4.08mmol)及碳酸鉀(1.69g，12.2mmol)。在 80℃下攪拌該混合物1小時。用6N HCl(3mL)及水(20mL)淬滅反應混合物。分離各層，且用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水層。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾並減壓濃縮。所得材料藉由急驟管柱層析法(SiO2，0-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(450mg，2.12mmol，52%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45(d,J=2.3Hz,1H),5.61(d,J=2.3Hz,1H),4.56(s,2H),3.63(s,3H),1.41(s,9H)；MS(ESI+)m/z 213(M+H)+。
實例282B：2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙酸
向實例282A之產物(400mg，1.89mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.45mL，18.9mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時。添加水，且接著減壓濃縮該混合物，得到標題化合物(200mg，1.28mmol，68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45(d,J=2.3Hz,1H),6.66(s,1H),5.63(d,J=2.3Hz,1H),4.61(s,2H),3.65(s,3H)；MS(ESI+)m/z 157(M+H)+。
實例282C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-(2-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
在環境溫度下，向實例9B之產物(40mg，0.100mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.80mL)中之溶液中添加實例282B之產物(17.2mg，0.110mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，42.0mg，0.110mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.053mL，0.301mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物1小時，且接著藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(32mg，0.076mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),8.54(s,1H),7.51-7.40(m,2H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=8.9,2.8,1.1Hz,1H),5.60 (d,J=2.3Hz,1H),4.43(s,2H),4.38(s,2H),3.61(s,3H),2.21(s,6H)；MS(ESI+)m/z 423(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0489-1072
實例283：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-(2-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙醯胺基)-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物382)
Figure 107139020-A0202-12-0489-1073
實例283A：{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙酸
標題化合物係使用實例206B中所述之方法，用5-(二氟甲基)吡嗪-2-醇取代實例206A製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.17-8.08(m,2H),7.01(J=52.0Hz,1H),4.68(s,2H)；MS(ESI+)m/z 205.1(M+H)+。
實例283B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-(2-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙醯胺基)-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
標題化合物係使用實例202中所述之方法，用實例276A取代實例198I，並用實例283A取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.04(s,1H),7.92(d,J=1.5Hz,1H),7.72(s,1H),7.50-7.39(m,2H),6.98-6.72(m,3H),4.57(d,J=15.6Hz,1H),4.49(d,J=15.6Hz,1H),4.39(s,2H),4.06(dd,J=9.6,2.8Hz,1H),2.21(ddd,J=12.6,9.4,2.6Hz,1H),1.98-1.62(m,9H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0490-1074
實例284：2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[3-(2-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物383)
將實例280C(75mg，0.215mmol)、實例283A(43.9mg，0.215mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.188mL，1.075mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(123mg，0.323mmol)之混合物攪拌隔夜。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由HPLC(10-85%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到85mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.93(s,1H),8.68(s,1H),8.05(s,1H),7.99(d,J=1.5Hz,1H),7.28(d,J=8.8Hz,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),6.82-6.66(m,2H),4.52(s,2H),4.39(s,2H),2.20(s,6H)；MS(ESI+)m/z 499.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0490-1075
實例285：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[5-(二氟甲基)吡嗪-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物384)
標題化合物係使用實例284中所述之方法，用實例9B取代實例280C製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.94(s,1H),8.70(s,1H),8.05(s,1H),7.98(t,J=1.4Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.82(s,1H),6.85-6.77(m,1H),4.52(s,2H),4.43(s,2H),2.20(s,6H)；MS(ESI+)m/z 471.0 (M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0491-1076
實例286：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物385)
利用實例282中所述之反應及純化條件，用1,3-二甲基-1H-吡唑-5-醇取代1-甲基-1H-吡唑-3-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.67(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.44(s,2H),4.39(s,2H),3.47(s,3H),2.23(s,6H),1.99(s,3H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0491-1077
實例287：N-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺(化合物386)
Figure 107139020-A0202-12-0491-1078
實例287A：[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]胺基甲酸第三丁酯
利用實例81中所述之反應及純化條件，用N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例27D之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 440(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0492-1079
實例287B：2-胺基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
利用實例83B中所述之反應及純化條件，用實例287A之產物取代實例83A之產物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 342(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0492-1080
實例287C：N-[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基]-5-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲醯胺
利用實例81中所述之反應及純化條件，用5-(三氟甲氧基)吡啶甲酸(Ark Pharm)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例287B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.83(t,J=5.9Hz,1H),8.74(d,J=2.7Hz,1H),8.68(s,1H),8.58(s,1H),8.18-8.13(m,1H),8.10-8.04(m,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),3.85(d,J=6.0Hz,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 531(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0493-1081
實例288：N,N'-(2-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物387)
向實例245(0.43g，0.708mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中之溶液中添加氰化四丁基銨(0.248g，0.920mmol)，並在90℃下攪拌該混合物16小時。將該混合物冷卻至環境溫度並使其在水與乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到213mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.27(s,2H),7.58(tdd,J=8.9,4.1,2.6Hz,2H),7.18-7.07(m,2H),6.92(ddp,J=8.3,4.6,1.4Hz,2H),5.04(s,5H),4.78-4.64(m,2H),4.57(s,2H),4.56(s,1H),4.27(s,1H),2.29(t,J=9.2Hz,1H),2.15(d,J=12.0Hz,1H),2.13-1.94(m,2H),1.92-1.70(m,6H)；MS(ESI+)m/z 554.9(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0493-1082
實例289：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(二氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物388)
利用實例27E中所述之反應及純化條件，用2-(4-(二氟甲基)苯氧基) 乙酸取代2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙酸，得到標題化合物(35mg，0.075mmol，83%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.74(s,1H),7.52(d,J=8Hz,2H),7.50(t,J=8Hz,1H),7.08(dd,J=9,3Hz,1H),7.06(d,J=8Hz,2H),6.96(t,J=60Hz,1H),6.85(br d,J=8Hz,1H),4.50(s,2H),4.48(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 469(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0494-1083
實例290：N,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙{2-[4-(二氟甲基)苯氧基]乙醯胺}(化合物389)
實例290A：雙環[1.1.1]戊-1,3-二胺雙(2,2,2-三氟乙酸酯)
在環境溫度下，將(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.026g，0.13mmol)及2,2,2-三氟乙酸(0.222g，1.95mmol)於二氯甲烷(0.3mL)中之混合物攪拌3小時，且接著減壓濃縮該混合物，得到標題化合物(42mg，99%產率)，不經純化或表徵即使用。
實例290B：2-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸甲酯
在60℃下，將4-(二氟甲基)苯酚(221mg，1.53mmol)、2-溴乙酸甲酯(351mg，2.30mmol)及碳酸鉀(486mg，3.52mmol)於丙酮(1.5mL)中之混合物攪拌2小時。添加乙酸乙酯(5mL)，並過濾該溶液。減壓濃縮濾液，且殘餘物在矽膠(40g)上藉由急驟管柱層析法，用5-40%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(97mg，29%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50(d,J=8Hz, 2H),7.05(d,J=8Hz,2H),6.96(t,J=56Hz,1H),4.87(s,2H),3.70(s,3H)。
實例290C：2-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸
向在甲醇(3mL)中之實例290B之產物(90mg，0.416mmol)中添加4N氫氧化鈉水溶液(1.77mL，7.08mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時。用1NHCl水溶液將該混合物酸化至約pH 6。用乙酸乙酯(2×50mL)萃取所得混合物。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物(70mg.83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45(d,J=8Hz,2H),6.92(d,J=8Hz,2H),6.91(t,J=56Hz,1H),4.26(s,2H)。
實例290D：N,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙{2-[4-(二氟甲基)苯氧基]乙醯胺}
在環境溫度下，將在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中的實例290C之產物(40.4mg，0.20mmol)及N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，84mg，0.220mmol)攪拌5分鐘，接著添加在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中的實例290A之產物(32.6mg，0.1mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(103mg，0.80mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物0.5小時，且接著藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸水溶液)]純化，得到標題化合物(35mg，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,2H),7.52(d,J=8Hz,4H),7.06(d,J=8Hz,4H),6.96(t,J=56Hz,2H),4.50(s,4H),2.27(s,6H)；MS(ESI-)m/z 465(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0495-1084
 1707850 Xiangdong Xu
實例291：1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(化合物390)
在微波小瓶中，在110℃下將實例288(40mg，0.074mmol)、濃鹽酸(1.0mL，32.9mmol)及乙酸(1.0mL，17.47mmol)中之混合物加熱0.5小時。真空濃縮該溶液，且殘餘物藉由HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到4.5mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.30(s,1H),8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.43(dt,J=11.9,8.9Hz,2H),6.98(td,J=11.5,2.9Hz,2H),6.78(dt,J=9.2,3.1Hz,2H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),2.42(d,J=5.4Hz,1H),2.05-1.53(m,9H)；MS(ESI+)m/z 557.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0496-1085
實例292：N,N'-(雙環[2.1.1]己-1,4-二基)雙{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺}(化合物391)
利用實例83C中所述之反應及純化條件，用實例280A之產物(2當量)取代實例83B之產物，並用4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基胺基甲酸第三丁酯(Enamine)取代實例9A之產物，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.45(s,2H),7.32(d,J=8.9Hz,2H),7.14(d,J=2.5Hz,2H),6.77(dd,J=8.9,2.5Hz,2H),4.44(s,4H),2.12-2.05(m,2H),1.85-1.77(m,6H)；MS(ESI+)m/z 558(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0497-1086
實例293：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[3-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物392)
利用實例282中所述之反應及純化條件，用3-(三氟甲氧基)苯酚取代1-甲基-1H-吡唑-3-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm8.71(s,1H),8.69(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.39(t,J=8.6Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.96(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),6.92(dd,J=5.1,2.2Hz,2H),6.82(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.44(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 520(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0497-1087
實例294：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物393)
利用實例282中所述之反應及純化條件，用4-(三氟甲氧基)苯酚取代1-甲基-1H-吡唑-3-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,2H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.08-6.97(m,3H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 520(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0498-1088
實例295：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[(5,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物394)
Figure 107139020-A0202-12-0498-1089
實例295A：2-氯-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
將實例276A(0.50g，1.1mmol)、2-氯乙酸(0.114g，1.20mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，0.50g，1.31mmol)及三乙胺(0.46mL，3.28mmol)於四氫呋喃(10mL)中之混合物攪拌16小時。用水及鹽水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物在80g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用乙酸乙酯/庚烷(8：2至9：1)溶離來純化，得到標題化合物(0.261g，0.62mmol，57%產率)。MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0499-1090
實例295B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[(5,6-二甲基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例295A(55.0mg，0.13mmol)、5,6-二甲基吡啶-3-醇(24.2mg，0.197mmol)、碳酸鉀(36.3mg，0.26mmol)及碘化鉀(1.524mg，9.18μmol)於丙酮(2.5mL)中之混合物加熱40分鐘。過濾反應混合物，並濃縮濾液。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(24.4mg，0.048mmol，30%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.30(d,J=2.8Hz,1H),7.93(d,J=2.4Hz,1H),7.57-7.36(m,3H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.44(s,2H),4.09(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.53(s,3H),2.36(s,3H),2.31-2.22(m,1H),2.01-1.75(m,9H)；MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0499-1091
實例296：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[(2,6-二甲基吡啶-4-基)氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物395)
利用實例295B中所述之反應，用2,6-二甲基吡啶-4-醇取代5,6-二甲基吡啶-3-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.55(d,J=6.3Hz,2H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.24(s,2H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.80(s,2H),4.44(s,2H),4.12(dd,J=9.7,3.0Hz,1H),2.58(s,6H),2.26(ddd,J=12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.06-1.67(m,9H)；MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0500-1092
實例297：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[3-(二氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物396)
利用實例282中所述之反應及純化條件，用3-(二氟甲氧基)苯酚取代1-甲基-1H-吡唑-3-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71-8.65(m,2H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.19(t,J=74.1Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85-6.77(m,2H),6.77-6.71(m,2H),4.44(s,2H),4.42(s,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 502(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0500-1093
實例298：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(二氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物397)
利用實例282中所述之反應及純化條件，用4-(二氟甲氧基)苯酚取代 1-甲基-1H-吡唑-3-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.66(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.25-6.86(m,6H),6.84-6.79(m,1H),4.44(s,2H),4.39(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 502(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0501-1094
實例299：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-苯氧基乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物398)
在環境溫度下，向27D於DMF(0.8mL)中之溶液中添加2-苯氧基乙酸(17.6mg，0.116mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲銨六氟磷酸鹽N-氧化物(HATU，44.1mg，0.116mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.055mL，0.316mmol)。攪拌反應混合物16小時且接著添加水。經由過濾分離所得固體，得到標題化合物(18mg，0.043mmol，41%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.65(s,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),7.27(t,J=7.9Hz,2H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.96-6.88(m,3H),6.85-6.78(m,1H),4.44(s,2H),4.38(s,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0501-1095
實例300：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(二氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物399)
利用實例282中所述之反應及純化條件，用6-(二氟甲基)吡啶-3-醇 取代1-甲基-1H-吡唑-3-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.69(s,1H),8.35(d,J=2.8Hz,1H),7.62(d,J=8.7Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.86(t,J=55.2Hz,1H),6.82(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.58(s,2H),4.44(s,2H),2.23(s,6H)；19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ ppm -113.20,-114.12；MS(ESI+)m/z 436(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0502-1096
實例301：N,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺)(化合物400)
Figure 107139020-A0202-12-0502-1097
實例301A：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸第三丁酯
使6-(三氟甲基)吡啶-3-醇(Combi-Blocks，10g，60.1mmol)、碳酸鉀(16.6g，120mmol)及溴乙酸第三丁酯(9.25mL，63.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物升溫至65℃並使其攪拌16小時。將該混合物冷卻至環境溫度並用飽和NaHCO3水溶液(40mL)淬滅，並用乙酸乙酯(40mL)及水(20mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。所得殘餘物經由管柱層析法(SiO2，15-25%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(16.2g，58.4mmol，97%產率)。MS(ESI+)m/z 278(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0503-1098
實例301B：2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸
在環境溫度下，向實例301A之產物(16.2g，58.4mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加三氟乙酸(45.0mL，584mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物4小時且接著減壓濃縮並與共沸甲苯，得到固體，自乙酸乙酯/庚烷再沈澱，得到標題化合物(12.3g，55.4mmol，95%產率)。MS(DCI)m/z 239(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0503-1099
實例301C：[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]胺基甲酸第三丁酯
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例301B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(Pharmablock)取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0504-1100
實例301D：N,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺)
利用實例83C中所述之反應及純化條件，用實例301B之產物取代實例83B之產物，並用實例301C之產物取代實例9A之產物，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(s,2H),8.46(d,J=2.8Hz,2H),7.87(d,J=8.7Hz,2H),7.57(dd,J=8.8,2.9Hz,2H),4.66(s,4H),2.28(s,6H)；MS(ESI+)m/z 505(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0504-1101
實例302：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[(吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物401)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.61(s,1H),8.14-8.09(m,1H),7.73(ddd,J=8.9,7.2,2.0Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.02-6.96(m,2H),6.89(d,J=8.3Hz,1H),4.66(s,2H),4.48(s,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0505-1102
實例303：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物402)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.61(s,1H),8.12(ddd,J=5.0,2.1,0.8Hz,1H),7.73(ddd,J=8.4,7.1,2.0Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),7.00(ddd,J=7.1,5.0,0.9Hz,1H),6.89(dt,J=8.2,0.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.47(s,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0505-1103
實例304：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.1.1]己-1-基)乙醯胺(化合物403)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.50(s,1H),8.48(s,1H),8.31(dd,J=2.8,1.0Hz,1H),8.19(dd,J=4.0,1.8Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.48(s,2H),2.11-2.04(m,2H),1.84-1.77(m,6H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0506-1104
實例305：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.1.1]己-1-基)乙醯胺(化合物404)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(s,1H),8.37(s,1H),8.12(ddd,J=5.0,2.0,0.8Hz,1H),7.73(ddd,J=8.4,7.1,2.0Hz,1H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.99(ddd,J=7.1,5.0,1.0Hz,1H),6.89(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.66(s,2H),4.47(s,2H),2.09-2.03(m,2H),1.85-1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 434(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0506-1105
實例306：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[(吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物405)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.71(s,1H),8.31(dd,J=2.8,1.0Hz,1H),8.19(dd,J=4.2,1.8Hz,1H),7.55(d,J=9.0Hz,1H),7.39-7.30(m,2H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),6.99(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.52(s,2H),4.49(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 436(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0507-1106
實例307：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(2,4,6-三氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物406)
利用實例270中所述之反應及純化條件，用2,4,6-三氟苯酚取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.68(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.23(td,J=9.0,0.9Hz,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.44(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0507-1107
實例308：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物407)
利用實例270中所述之反應及純化條件，用4-(2-羥基丙-2-基)苯酚取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.64(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.87-6.81(m,3H),4.46(s,2H),4.37(s,2H),2.25(s,6H),1.37(s,6H)；MS(ESI+)m/z 458(M-OH)+。
Figure 107139020-A0202-12-0508-1108
實例309：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物408)
利用實例299中所述之反應及純化條件，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),8.64(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.13-7.06(m,2H),7.04(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.96-6.90(m,2H),6.82(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.37(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 477(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0508-1109
實例310：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(2,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物409)
利用實例299中所述之反應及純化條件，用2-(2,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),8.65(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.26(ddd,J=11.7,8.8,3.0Hz,1H),7.11-7.01(m,2H),6.97(dddd,J=9.2,8.2,3.0,1.6Hz,1H),6.81(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.44(s,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 495(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0509-1110
實例311：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物410)
利用實例299中所述之反應及純化條件，用2-(3-氟苯氧基)乙酸取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.68(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.34-7.28(m,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85-6.75(m,4H),4.46(s,2H),4.43(s,2H),2.25(s,6H)；MS(ESI+)m/z 478(M+CH3CN)+。
Figure 107139020-A0202-12-0509-1111
實例312：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(2-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物411)
利用實例299中所述之反應及純化條件，用2-(2-氟苯氧基)乙酸取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.67(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.20(ddd,J=11.8,8.1,1.6Hz,1H),7.10(dddd,J=8.2,7.4,1.6,0.9Hz,1H),7.07-7.00(m,2H),6.95(dddd,J=8.1,7.4,4.6,1.7Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.46(s,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 478(M+CH3CN)+。
Figure 107139020-A0202-12-0510-1112
實例313：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物412)
利用實例299中所述之反應及純化條件，用2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙酸取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.66(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.34(d,J=2.7Hz,1H),7.23(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.87(d,J=8.7Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,3H),4.48(s,2H),4.45(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 484(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0510-1113
實例314：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物413)
利用實例270中所述之反應及純化條件，用4-(1,1,1-三氟-2-羥基丙-2-基)苯酚取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.66(s,1H),7.50-7.42(m,3H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.44(s,1H),4.44(s,2H),4.41(s,2H),2.24(s,6H),1.62(s,3H)；MS(ESI+)m/z 530(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0511-1114
實例315：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(2,4,5-三氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物414)
利用實例270中所述之反應及純化條件，用2,4,5-三氟苯酚取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.67(s,1H),7.57(td,J=10.9,7.7Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.29(dt,J=12.2,7.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.87-6.76(m,1H),4.52(s,2H),4.44(s,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0511-1115
實例316：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物415)
利用實例270中所述之反應及純化條件，用3-氟-4-(三氟甲氧基)苯酚取代1-甲基-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-5-醇，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.70(s,1H),7.50-7.45(m,2H),7.11(dd,J=12.3,2.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J=9.2,3.0,1.5Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.46(s,2H),2.25(s,6H)；MS(ESI+)m/z 520(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0512-1116
實例317：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4,5-三氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物416)
利用實例299中所述之反應及純化條件，用2-(3,4,5-三氟苯氧基)乙酸取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,1H),8.67(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),7.00-6.90(m,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0512-1117
實例318：(2S)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(化合物417)
Figure 107139020-A0202-12-0512-1118
實例318A：N-[(3R)-4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯 胺三氟乙酸鹽
標題化合物係使用實例276中所述之方法，藉由對實例198I進行對掌性製備型SFC，以自管柱溶離之第一個峰分離，隨後進行反相HPLC，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.36(t,J=8.77Hz,1H),6.89(dd,J=10.74,2.85Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),,4.43(s,2H),3.94(br d,J=8.33Hz,1H),2.55(br t,J=12.50Hz,1H),2.32-1.86(m,8H),1.82-1.58(m,2H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0513-1119
實例318B：N,N'-[(2R)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
標題化合物係使用實例198J中所述之方法，用實例318A取代實例198H製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57-7.36(m,3H),7.26(s,1H),7.04(td,J=11.9,2.8Hz,2H),6.82(td,J=8.5,2.8Hz,2H),5.07(d,J=4.3Hz,1H),4.45(d,J=13.2Hz,4H),4.04(dt,J=8.9,3.8Hz,1H),2.27(t,J=11.2Hz,1H),2.06(dt,J=11.3,7.1Hz,1H),1.93(d,J=10.8Hz,2H),1.89-1.73(m,6H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0513-1120
實例318C：甲烷磺酸(2R)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基酯
標題化合物係使用實例245中所述之方法，用實例318B取代實例198K製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.95(s,1H),7.69(d,J=4.1Hz,2H),7.47(td,J=8.9,4.0Hz,2H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),6.82(ddt,J=9.0,2.9,1.4Hz,2H),5.37(dd,J=9.4,2.0Hz,1H),4.54-4.41(m,4H),3.11(s,3H),2.19(dt,J=14.6,2.3Hz,1H),2.09-1.69(m,9H)；MS(ESI+)m/z 343.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0514-1121
實例318D：N,N'-[(2S)-2-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
標題化合物係使用實例288中所述之方法，用實例318C取代實例245製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(d,J=1.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.54-7.40(m,2H),7.11-6.97(m,2H),6.83(dddd,J=9.0,6.3,2.9,1.4Hz,2H),4.56-4.42(m,4H),2.26-1.81(m,5H),1.84-1.61(m,5H)；MS(ESI+)m/z 554.9(M+NH4)+。
實例318E：(S)-1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸
標題化合物係使用實例291中所述之方法，用實例318D取代實例288製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.43(s,1H),8.28(d,J=4.6Hz,1H),8.07(s,1H),7.62-7.49(m,2H),7.10(ddd,J=19.1,11.2,2.8Hz,2H),6.90(td,J=10.8,10.0,2.7Hz,2H),4.69(s,1H),4.63(d,J=3.5Hz,1H),4.55(d,J=7.3Hz,2H),2.68(dd,J=14.0,5.2Hz,1H),2.55(d,J=5.5Hz,1H),2.48(d,J=5.2Hz,1H),2.19-1.85(m,7H)；MS(ESI+)m/z 557.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0515-1122
實例319：(2R)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-羥基丙醯胺(化合物418)
Figure 107139020-A0202-12-0515-1123
實例319A：(S)-3-(苯甲基氧基)-2-羥基丙酸甲酯
向(S)-3-(苯甲基氧基)-2-羥基丙酸(1.66g，8.46mmol)於甲醇(42.3mL)中之溶液中添加濃硫酸(2.5mL，46.5mmol)及原甲酸三甲酯(4.2mL，38.1mmol)。在回流下攪拌反應混合物16小時且接著冷卻至環境溫度並過濾。減壓濃縮濾液。使殘餘物懸浮於少量水中並用半飽和碳酸氫鈉中和。將產物萃取至乙酸乙酯(3×50mL)中，且合併之有機萃取物經無水MgSO4乾燥並減壓濃縮。殘餘物經由急驟管柱層析法(SiO2，0-30%，接著30%-100%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(1.2g，5.71mmol，68%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38-7.19(m,6H),5.56(d,J=6.2Hz,1H),4.57-4.38(m,3H),4.23(dt,J=6.3,4.7Hz,1H),3.61(s,4H),3.58(d,J=4.7Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 228(M+NH4)+。
實例319B：(R)-3-(苯甲基氧基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)丙酸甲酯
在0℃下，向三苯基膦(1.5g，5.71mmol)於四氫呋喃(7mL)中之溶液中添加(E)-二氮烯-1,2-二甲酸二第三丁酯(2.15mL，10.3mmol)。攪拌反應混合物5分鐘，且接著添加4-氯-3-氟苯酚(0.84g，5.71mmol)、實例319A(1.2g，5.71mmol)及三乙胺(1.43mL，10.3mmol)於四氫呋喃(7mL)中之溶液。使反應混合物升溫至環境溫度並攪拌48小時。減壓濃縮反應混合物並藉由急驟層析法(SiO2，5-100%乙酸乙酯/己烷)純化。該物質不經表徵即使用。
實例319C：(R)-3-(苯甲基氧基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)丙酸
向實例319B(500mg，1.48mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(141mg，5.90mmol)及水(1.0mL)。在環境溫度下攪拌該混合物3小時。3小時後，用水(10mL)及乙酸乙酯(10mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯洗滌水層。接著用2N HCl(水溶液)將水層酸化至pH=3且接著用CH2Cl2(3×20mL)萃取。合併之有機部分經無水MgSO4乾燥，並減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(45mg，0.139mmol，9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.43(t,J=8.9Hz,1H),7.37-7.19(m,5H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),5.09(dd,J=5.2,3.0Hz,1H),4.61-4.45(m,2H),3.93-3.79(m,2H)。
實例319D：(2R)-3-(苯甲基氧基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}丙醯胺
利用實例299中所述之反應及純化條件，用實例319C取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 591(M+H)+。
實例319E：(2R)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-羥基丙醯胺
向10mL壓力管中添加實例319D之產物(45mg，0.076mmol)於甲醇(1mL)中之溶液、5% Pd/C(潮濕，JM#9)(25mg，0.104mmol)及4M HCl之二噁烷溶液(0.038mL，0.15mmol)。在50psi氫氣下，在無外部加熱下攪拌反應混合物4小時。過濾反應混合物並減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(25mg，0.050mmol，66%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.70(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,2H),7.05(ddd,J=11.4,10.5,2.8Hz,2H),6.88-6.80(m,2H),4.61(dd,J=5.6,4.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.76-3.68(m,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 518(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0517-1124
實例320：N,N'-[(2S)-2-(2H-四唑-5-基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物419)
在微波小瓶中，在110℃下將實例318(100mg，0.186mmol)、疊氮化鈉(121mg，1.857mmol)及氯化銨(99mg，1.857mmol)之混合物加熱16小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並使其在水與二氯甲烷之間分配。乾燥有機層並濃縮。殘餘物藉由HPLC(30-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到45mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 16.10(s,1H),8.49(d,J=3.6 Hz,1H),8.05-7.97(m,1H),7.54-7.40(m,2H),7.00(dddd,J=22.3,16.5,11.3,2.8Hz,2H),6.88-6.70(m,2H),4.58(d,J=15.9Hz,1H),4.51(d,J=9.9Hz,2H),4.42(s,1H),2.89(t,J=5.8Hz,2H),2.11-1.68(m,7H),1.42-1.23(m,1H)；MS(ESI+)m/z 581.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0518-1125
實例321：N,N'-[(2S)-2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物420)
在環境溫度下，將實例318(80mg，0.144mmol)、N-羥基乙脒(13.29mg，0.179mmol)及N-乙基-N'-(3-二甲基胺基丙基)碳化二亞胺鹽酸鹽(41.3mg，0.215mmol)於二氯甲烷(5mL)中之混合物攪拌隔夜。濃縮該混合物，並將殘餘物溶解於四氫呋喃(5mL)中，用氟化四丁基銨(1.435mL，1.435mmol，1M之四氫呋喃溶液)處理並在50℃下攪拌2小時。使該混合物在水與二氯甲烷之間分配。乾燥有機層，過濾並濃縮。殘餘物藉由HPLC(30-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250×21.2mm)上)純化，得到45mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(d,J=9.8Hz,1H),8.05(d,J=18.1Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.10-6.92(m,2H),6.91-6.74(m,2H),4.72-4.59(m,1H),4.58(d,J=7.3Hz,1H),4.49(d,J=17.8Hz,2H),4.12(s,1H),2.32(d,J=9.7Hz,3H),2.23-2.06(m,1H),2.06-1.89(m,2H),1.93-1.75(m,7H)；MS(ESI+)m/z 595.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0519-1126
實例322：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-3-甲氧基丙醯胺(化合物421)
Figure 107139020-A0202-12-0519-1127
實例322A：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-甲氧基丙酸甲酯
向2-溴-3-甲氧基丙酸甲酯(0.33mL，2.46mmol)於乙腈(5mL)中之溶液中添加4-氯-3-氟苯酚(300mg，2.047mmol)及碳酸鉀(849mg，6.14mmol)。在70℃下攪拌反應混合物3小時。過濾反應混合物，並減壓濃縮濾液。粗物質不經表徵即使用。
實例322B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-3-甲氧基丙酸
向實例322A之產物(300mg，1.14mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(109mg，4.57mmol)及水(1.0mL)。在環境溫度下攪拌該混合物18小時。用水(10mL)及乙酸乙酯(20mL)稀釋反應混合物。用乙酸乙酯洗滌水層且接著用2N HCl(水溶液)酸化至pH=3。用CH2Cl2(3×20mL)萃取該溶液。過濾合併之有機部分，經無水MgSO4乾燥並減壓濃縮。MS(ESI+)m/z 266(M+NH4)+。
實例322C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1] 戊-1-基}-3-甲氧基丙醯胺
利用實例299中所述之反應及純化條件，用實例322B取代2-苯氧基乙酸，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.78(s,1H),8.71(s,1H),7.49(td,J=8.9,1.6Hz,2H),7.08(t,J=2.7Hz,1H),7.06(t,J=2.7Hz,1H),6.86(ddd,J=2.8,1.8,1.1Hz,1H),6.84(ddd,J=2.9,1.8,1.1Hz,1H),4.81(dd,J=5.8,3.3Hz,1H),4.48(s,2H),3.69(qd,J=11.0,4.6Hz,2H),3.28(s,3H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 551(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0520-1128
實例323：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(3-{2-[4-(2-羥基丙-2-基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物422)
在70℃下，將實例50A之產物(40.0mg，0.106mmol)、4-(2-羥基丙-2-基)苯酚(32.2mg，0.212mmol)、碳酸鉀(43.9mg，0.318mmol)及碘化鉀(1.231mg，7.41μmol)於乙腈(0.5mL)中之混合物加熱3小時。過濾反應混合物，並用乙腈(2mL)洗滌收集之固體數次。濃縮合併之濾液及洗滌液，且殘餘物藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸水溶液)]純化，得到標題化合物(9mg，0.018mmol，17.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),8.62(s,1H),7.51(d,J=8.9Hz,1H),7.35-7.31(m,2H),7.23(d,J=2.9Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.85-6.80(m,2H),4.86(s,1H),4.45(s,2H),4.35(s,2H),2.23(s,6H),1.36(s,6H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0521-1129
實例324：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{2-羥基-4-[2-(3-甲基-1,2-噁唑-5-基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物423)
標題化合物係使用實例214中所述之方法，用2-(3-甲基異噁唑-5-基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.71(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.21(s,1H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),6.08(s,1H),4.43(s,2H),3.99(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),3.51(s,2H),2.21(ddd,J=12.5,9.5,2.5Hz,1H),2.15(s,3H),2.03(ddd,J=12.5,10.6,5.0Hz,1H),1.87(d,J=7.8Hz,2H),1.87-1.76(m,1H),1.80-1.65(m,5H)；MS(ESI+)m/z 466.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0521-1130
實例325：1-[2-({(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸(化合物424)
Figure 107139020-A0202-12-0522-1131
實例325A：1-(2-溴乙基)-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在回流下，將5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯(140mg，1mmol)、1,2-二溴乙烷(939mg，5.00mmol)及碳酸鉀(276mg，2.00mmol)於乙腈(10mL)中之混合物攪拌3小時。過濾反應混合物，並真空濃縮濾液。用乙酸乙酯(50mL)稀釋殘餘物並用水(2×20mL)洗滌。有機相經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。粗產物在矽膠(40g)上藉由急驟管柱層析法，用20至60%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(0.080g，0.32mmol，32%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.64(s,1H),4.87(t,J=7Hz,2H),3.87(s,3H),3.68(t,J=7Hz,2H),2.28(s,3H)；MS(ESI+)m/z 248(M+H)+。
實例325B：1-[2-({(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯
在120℃下，將實例276A之產物(120mg，0.26mmol)、實例325A之產物(40mg，0.16mmol)、碘化鉀(26.9mg，0.16mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(73.2mg，0.57mmol)於二甲亞碸(0.1mL)中之混合物攪拌8小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並減壓濃縮，得到標題化合物(0.082g，0.16mmol，100%產率)。MS(ESI+)m/z 509(M+H)+。
實例325C：1-[2-({(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1- 基}胺基)乙基]-3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸
向在甲醇(1mL)中之實例325B之產物中添加3N NaOH溶液(0.27mL)。在環境溫度下攪拌該混合物18小時。所得溶液經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(0.035g，0.057mmol，36%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.60(br s,2H),7.67(s,1H),7.48(t,J=8Hz,1H),7.03(dd,J=9,3Hz,1H),6.81(br d,J=8Hz,1H),6.65(s,1H),5.73(br s,1H),4.69(t,J=7Hz,2H),4.45(s,2H),4.00(m,1H),3.50(t,J=7Hz,2H),2.34(m,1H),2.19(s,3H),2.00(m,2H),1.65-1.90(m,7H)；MS(ESI+)m/z 495(M+H)+。
實例326：(2E)-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.1.1]己-1-基}-3-[5-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]丙-2-烯醯胺(化合物425)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例277B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例88C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.68(d,J=2.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.93(ddd,J=8.6,2.8,1.2Hz,1H),7.73(d,J=8.5Hz,1H),7.52-7.42(m,2H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.03(d,J=15.4Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),2.19-2.11(m,2H),1.90-1.77(m,6H)；MS(ESI+)m/z 514(M+NH)+。
Figure 107139020-A0202-12-0523-1132
 1707272 Yunsong Tong
實例327：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯基}胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物426)
向實例27D(50.0mg，0.176mmol)及(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯(45.4mg，0.176mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.061mL，0.439mmol)。攪拌該混合物3小時且接著用水處理。藉由過濾收集沈澱，且隨後沈澱藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(24.5mg，88%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.76(s,1H),8.20(s,1H),7.77(d,J=8.1Hz,2H),7.59(d,J=8.0Hz,2H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.42(s,2H),2.19(s,6H)；MS(ESI+)m/z 507.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0524-1133
實例328：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[(4-氯苯基)甲烷磺醯基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物427)
利用實例327中所述之反應，用(5-氯吡啶-2-基)甲烷磺醯氯取代(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.11(s,1H),7.56-7.42(m,3H),7.42-7.32(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.30(s,2H),2.16(s,6H)；MS(ESI+)m/z 473.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0525-1134
實例329：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯基}胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物428)
利用實例327中所述之反應，用(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯取代(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.18(s,1H),7.78-7.60(m,4H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.44(s,2H),2.15(s,6H)；MS(ESI+)m/z 507.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0525-1135
實例330：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-({[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯基}胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物429)
Figure 107139020-A0202-12-0525-1136
實例330A：N-[(3S)-4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺鹽酸鹽
在室溫下，將實例276A(4.5g，9.85mmol)及氯化氫(4N之1,4-二噁 烷溶液，10.0mL，40.0mmol)於乙醚(100mL)中之混合物攪拌16小時。移除揮發性物質，並用CH2Cl2/CH3OH/己烷濕磨殘餘物，得到標題化合物(3.2g，86%)。MS(ESI+)m/z 343.2(M+H)+。
實例330B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-({[4-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯基}胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
向實例330A(60.0mg，0.158mmol)及(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯(40.9mg，0.158mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加三乙胺(0.055mL，0.396mmol)。在室溫下攪拌該混合物3小時並在45℃下攪拌3小時。再添加磺醯氯(40.9mg)。攪拌反應混合物3小時，用鹽水處理，並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(20.0mg，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.73(d,J=8.1Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.49(dd,J=18.1,9.2Hz,2H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),6.53(s,1H),4.50-4.39(m,4H),4.06-3.94(m,1H),2.31(ddd,J=12.3,9.4,2.4Hz,1H),2.11-1.66(m,9H)；MS(ESI+)m/z 581.9(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0526-1137
實例331：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-({[3-(三氟甲基)苯基]甲烷磺醯基}胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物430)
利用實例330B中所述之反應，用(3-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯取代(4-(三氟甲基)苯基)甲烷磺醯氯，得到標題化合物。1H NMR(400MHz, DMSO-d 6)δ ppm 7.79(s,1H),7.71(t,J=8.3Hz,2H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),7.49(dd,J=17.7,8.8Hz,2H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),6.53(s,1H),4.53-4.39(m,4H),4.00(dd,J=9.6,2.3Hz,1H),2.30(ddd,J=12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.11-1.63(m,9H)；MS(ESI+)m/z 581.9(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0527-1138
實例332：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[(4-氯苯基)胺甲醯基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物431)
將異氰酸4-氯苯酯(35mg，0.23mmol)添加至實例27D之產物(65mg，0.23mmol)於吡啶(5.0mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌30分鐘後，真空濃縮反應混合物，將其溶解於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，經由微纖維玻璃料過濾，並藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，25×150mm，流動速率80mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(76mg，0.17mmol，76%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.46(s,1H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.28-7.22(m,2H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.89-6.82(m,2H),4.48(s,2H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 438(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0527-1139
實例333：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[(4-氯-2-羥基苯基)胺甲醯基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物432)
在100℃下，將實例9B之產物(35mg，0.088mmol)、2,6-二氯苯并[d]噁唑(17.33mg，0.092mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(56.7mg，0.439mmol)於二甲亞碸(0.2mL)中之混合物攪拌1.5小時。所得溶液經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(11mg，0.024mmol，28%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.36(s,1H),8.72(s,1H),7.94(d,J=8Hz,1H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.50(t,J=8Hz,1H),7.08(dd,J=9,3Hz,1H),6.86(br d,J=8Hz,1H),6.79(d,J=2Hz,1H),6.74(dd,J=8,3Hz,1H),4.48(s,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0528-1140
實例334：{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基甲酸4-甲基苯酯(化合物433)
向實例198H之產物(30mg，0.088mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.038mL，0.220mmol)於四氫呋喃(1.0mL)中之混合物中添加氯甲酸對甲苯酯(0.019mL，0.13mmol)，並在環境溫度下攪拌澄清溶液16小時。在真空下移除溶劑，並將殘餘物溶解於二氯甲烷/甲醇混合物(1：1，2mL)中並在環境溫度下，用硼氫化鈉(16.7mg，0.44mmol)處理1小時。減壓濃縮該混合物並藉由 HPLC(20-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，在Phenomenex® C18 5μm(250mm×21.2mm)管柱上，流動速率為25mL/min)純化，得到標題化合物(28mg，67%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53-7.43(m,2H),7.15(d,J=8.3Hz,2H),7.10-6.98(m,2H),7.00-6.92(m,2H),6.81(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.89(s,1H),4.43(s,2H),4.08(dd,J=9.8,2.8Hz,1H),2.28(s,3H),2.25(m,1H),1.99-1.68(m,9H)；MS(ESI+)m/z 477.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0529-1141
實例335：{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸4-氯苯酯(化合物434)
向實例112A(65.0mg，0.202mmol)及三乙胺(0.071mL，0.506mmol)於四氫呋喃(2mL)中之懸浮液中添加氯甲酸4-氯苯酯(0.031mL，0.223mmol)。攪拌該混合物2小時，用飽和NaHCO3及鹽水淬滅，並用乙酸乙酯萃取(2×)。濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(19.1mg，21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.57(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),7.15(d,J=8.8Hz,2H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 439.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0529-1142
實例336：{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸4-甲基苯酯(化合物435)
利用實例335中所述之反應，用氯甲酸對甲苯酯取代氯甲酸4-氯苯酯，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.43(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.16(d,J=8.1Hz,2H),7.07(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,2H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),2.28(s,3H),2.23(s,6H)；MS(ESI+)m/z 419.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0530-1143
實例337：{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基甲酸4-氯苯酯(化合物436)
標題化合物係使用實例334中所述之方法，用氯甲酸4-氯苯酯取代氯甲酸對甲苯酯製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.43(m,2H),7.46-7.37(m,2H),7.23(s,1H),7.17-7.08(m,2H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(dt,J=8.8,1.8Hz,1H),4.87(s,1H),4.43(s,2H),4.11(dt,J=9.3,2.4Hz,1H),2.28(ddd,J=12.7,9.5,2.7Hz,1H),2.04-1.66(m,9H)；MS(ESI+)m/z 497.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0531-1144
實例338：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物437)
Figure 107139020-A0202-12-0531-1145
實例338A：N-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺，鹽酸
在20℃下，將實例214E(7g,15.39mmol)及NaBH4(0.582g，15.39mmol)於甲醇(200mL)及二氯甲烷(200mL)之混合物中之混合物攪拌12小時。濃縮該溶液，且殘餘物藉由製備型HPLC(5~100%乙腈/含0.05% HCl之水，在SNAP C18(20-35μm，800g)管柱上，流動速率為200mL/min)純化，得到標題化合物(5.0g，83%)。MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0531-1146
實例338B：N-[(2S)-4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
標題化合物係藉由對實例338A進行對掌性製備型SFC(參見實例276A中之方案)，作為自管柱溶離之第一個峰分離。其對映異構體之對掌性(第二自管柱溶離之峰)係藉由X射線結晶法確定。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.36(t,J=8.71Hz,1H),6.91(dd,J=10.91,2.76Hz,1H),6.80(dd,J=8.82,1.32Hz,1H),4.45(s,2H),4.28(br d,J=8.60Hz,1H),2.22-1.98(m,4H),1.90(td,J=11.74,4.30Hz,1H),1.82-1.49(m,8H)；MS(ESI+)m/z 343.1(M+H)+。
實例338C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(66.6mg，0.175mmol)處理實例338B(40mg，0.117mmol)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(25.04mg，0.134mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.071mL，0.408mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應30分鐘。在高真空下移除溶劑，且殘餘物藉由HPLC(20~100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，在Phenomenex® C18 10μm(250mm×50mm)管柱上，流動速率為50mL/min)純化，得到63mg呈白色固體狀之標題管柱。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53-7.43(m,2H),7.37-7.28(m,2H),7.25(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.99-6.89(m,2H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.43(d,J=31.5Hz,4H),4.03(d,J=9.0Hz,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.4,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.3,10.5,4.8Hz,1H),1.97-1.87(m,2H),1.90-1.80(m,3H),1.78(ddd,J=13.3,6.8,2.5Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 511.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0532-1147
實例339：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙 環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物438)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.56-7.43(m,3H),7.28-7.18(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.94(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.07(d,J=4.4Hz,1H),4.45(d,J=8.8Hz,4H),4.04(dt,J=8.7,3.6Hz,1H),2.27(ddd,J=12.3,9.4,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.4,10.6,4.7Hz,1H),1.93(d,J=11.1Hz,2H),1.91-1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 542.9(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0533-1148
實例340：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙醯胺(化合物439)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例276A取代實例338B並用2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53 7.43(m,2H),7.30(d,J=8.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.91(d,J=2.9Hz,1H),6.87 6.70(m,2H),5.19(s,1H),4.43(s,2H),3.88 3.79(m,1H),2.50 2.37(m,1H),2.34 2.23(m,1H),2.27(s,3H),2.08 1.93(m,1H),1.97 1.86(m,1H),1.89 1.72(m,6H),1.37(d,J=5.3Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 553.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0534-1149
實例341：N,N'-(雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物440)
Figure 107139020-A0202-12-0534-1150
實例341A：雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸
在環境溫度下，將雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.0g，4.71mmol)及氫氧化鋰單水合物(0.593g，14.13mmol)於甲醇(20mL)及水(40mL)中之混合物攪拌3天。在真空下移除揮發性物質，並用1N HCl溶液酸化殘餘物。接著用乙酸乙酯(100mL)萃取白色懸浮液。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾並濃縮，得到0.85g呈白色固體狀之標題化合物，不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.16(s,2H),2.01-1.83(m,4H),1.73(d,J=1.5Hz,2H),1.66-1.52(m,4H)。
Figure 107139020-A0202-12-0534-1151
實例341B：雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二胺二鹽酸鹽
用疊氮基三甲基矽烷(1.553mL，11.81mmol)處理實例341A(0.87g，4.72mmol)、2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷2,4,6-三氧化物(7.03mL的50%於乙酸乙酯中之溶液，11.81mmol)及三乙胺(2.96mL，21.26mmol) 於甲苯(10.0mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。移除揮發性物質，並在90℃下加熱殘餘物2小時。將反應容器冷卻至環境溫度，並小心地添加3N HCl(23.62mL，70.9mmol)，隨後在50℃下攪拌隔夜。濃縮該溶液，並用乙腈濕磨殘餘物。藉由過濾收集沈澱並空氣乾燥，得到0.38g呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(s,6H),1.99 1.70(m,10H)。
實例341C：N,N'-(雙環[2.2.11庚烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.210g，0.551mmol)處理雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二胺二鹽酸鹽(0.05g，0.251mmol)、2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸(0.094g，0.459mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.321mL，1.838mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(20~100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，在Phenomenex C18 10μm(250mm×50mm)管柱上，流動速率為50mL/min)純化，得到80mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(s,2H),7.45(t,J=8.9Hz,2H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),6.80(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,2H),4.44(s,4H),2.00(s,2H),1.85(d,J=6.3Hz,4H),1.85 1.68(m,4H)；MS(ESI+)m/z 515.9(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0535-1152
實例342：1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲醯胺(化合物 441)
向配備磁力攪拌棒之20mL小瓶中裝入氯化氫(12N，4mL，132mmol)、乙酸(4mL，69.9mmol)及實例288之產物(0.5g，0.929mmol)。在50℃下加熱反應6小時且接著倒入水中。藉由過濾收集沈澱。沈澱藉由製備型HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(41.5mg，8%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ ppm 7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.47(q,J=8.8Hz,2H),7.09(s,1H),7.04(ddd,J=11.4,5.4,2.8Hz,2H),6.83(dddd,J=9.0,8.0,2.9,1.2Hz,3H),4.61(d,J=2.8Hz,2H),4.46(s,2H),1.99(dd,J=14.2,8.7Hz,3H),1.86(q,J=9.1,8.5Hz,1H),1.77-1.65(m,1H),1.71(s,4H),1.66-1.54(m,1H)；MS(APCI+)m/z 557.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0536-1153
實例343：N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-甲基苯氧基)乙醯胺](化合物442)
Figure 107139020-A0202-12-0536-1154
實例343A：4-(苯甲基胺基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸，鹽酸
在環境溫度下，將198D(鹽酸鹽，20.7g，61.3mmol)及25%氫氧化鈉水溶液(49.0mL，306mmol)於甲醇(200mL)及水(200mL)中之混合物攪拌24 小時。移除揮發性物質，並用1N HCl酸化殘餘物。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並空氣乾燥，得到16.4g(86%)呈黃色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.70(s,1H),9.67(s,2H),7.62(dd,J=7.5,2.0Hz,2H),7.43(d,J=6.6Hz,3H),4.13(s,2H),2.87(s,2H),2.08(tdq,J=14.4,10.8,5.8,5.0Hz,8H)。
Figure 107139020-A0202-12-0537-1155
實例343B：1-胺基-4-(苯甲基胺基)雙環[2.2.2]辛-2-酮，鹽酸
向實例343A(10.01g，32.3mmol)於甲苯(100mL)中之懸浮液中添加50% 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷2,4,6-三氧化物之乙酸乙酯溶液(22mL，37.0mmol)、三甲基矽烷基疊氮化物(TMS-N3)(5.0mL，37.7mmol)及三乙胺(11.5mL，83mmol)。在室溫下攪拌該混合物30分鐘，在85℃下加熱2小時，且接著添加3N鹽酸水溶液(86mL，258mmol)。在85℃下攪拌該混合物90分鐘且接著濃縮。用乙腈(150mL)攪拌濃縮物，沈澱白色固體，藉由過濾收集，用乙腈(30mL)及CH2Cl2(25mL)洗滌，並真空乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(6.244g，60.9%產率)。MS(APCI+)m/z 245.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0537-1156
實例343C：(S)-(4-(苯甲基胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將實例343B(2.50g)、MgSO4(1M,200μL)及菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH，50mg)混合於50mL磷酸鉀緩衝液(120mM，pH=7.0)及25mL異丙醇中。向該溶液添加溶解於25mL該磷酸鉀緩衝液中之Codexis KRED P02C2酶(200mg)。攪拌反應隔夜。用50重量/重量%氫氧化鈉水溶液將混濁水溶液調至pH>11。向其中添加在100mL乙酸乙酯中之2.58g(11.58mmol，1.5eq)二碳酸二第三丁酯。攪拌兩相溶液二小時監測反應之進行。常規地檢查水層以維持pH>10。在2小時的時候，再添加0.42mg(0.25eq)二碳酸二第三丁酯，且再繼續反應一小時。分離兩層。用乙酸乙酯(50mL×2)萃取水層。合併有機層，用鹽水(30mL)洗滌，並真空濃縮。殘餘物在乙酸乙酯/己烷中沈澱，得到標題化合物(1.30g，48%)。MS(APCI+)m/z 347.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0538-1157
實例343D：(S)-1,4-二胺基雙環[2.2.2]辛-2-醇二鹽酸鹽
在50mL壓力瓶中，將甲醇(13.17mL)及4M HCl之二噁烷溶液(2.3mL，9.20mmol)添加至實例343C(1.10g，3.17mmol)及20% Pd(OH)2/碳(0.441g，0.321mmol，51%於水中)中。在60psi氫氣下，在40℃下振盪該混合物16小時。冷卻反應器並振盪總計19.3小時。對反應器通氣。過濾反應混合物並濃縮。用乙醇濕磨濃縮物。藉由過濾收集該固體並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(0.628g，86%)。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(DCI+)m/z 157.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0538-1158
實例343E：N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-甲基苯氧基)乙醯 胺](化合物442)
將實例343D(40.0mg，0.175mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，173mg，0.454mmol)、2-(對甲苯基氧基)乙酸(75mg，0.454mmol)及三乙胺(0.122mL，0.873mmol)於四氫呋喃(3mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將濃縮物溶解於四氫呋喃(1mL)及甲醇(0.6mL)中並用1N NaOH(0.4mL)處理。攪拌該混合物1小時，濃縮，用水及鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(37.2mg，47%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.35(s,1H),7.17(s,1H),7.12-7.03(m,4H),6.85-6.72(m,4H),5.15(d,J=4.6Hz,1H),4.35(s,2H),4.32(s,2H),4.03-3.90(m,1H),2.33-2.09(m,8H),1.96-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 453.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0539-1159
實例344：N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(3,4-二甲基苯氧基)乙醯胺](化合物443)
利用實例343E中所述之反應，用2-(3,4-二甲基苯氧基)乙酸取代2-(對甲苯基氧基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.32(s,1H),7.15(s,1H),7.02(dd,J=8.4,4.5Hz,2H),6.73(dd,J=8.9,2.7Hz,2H), 6.63(ddd,J=10.7,8.3,2.8Hz,2H),5.15(d,J=4.7Hz,1H),4.33(d,J=1.4Hz,2H),4.30(s,2H),3.97(dt,J=8.8,3.8Hz,1H),2.34-2.12(m,14H),2.00-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 481.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0540-1160
實例345：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-N-甲基乙醯胺(化合物444)
Figure 107139020-A0202-12-0540-1161
實例345A：(S)-(4-(苯甲基(甲基)胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向實例343C之產物(1.00g，2.89mmol)於CH2Cl2(25mL)中之混合物中添加乙酸(0.496mL，8.66mmol)、甲醛(37%於水中，0.901mL，11.55mmol)及大孔氰基硼氫化物樹脂(2.32g，5.77mmol，來自Biotage®的載於固體載體上之試劑，2.49mmol/g)。攪拌反應混合物3小時，過濾，並濃縮。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中並用飽和NaHCO3及鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在40g二氧化矽管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用CH2Cl2/CH3OH(95：5)溶離來純化，得到標題化合物(0.599g，58%)。MS(ESI+)m/z 361.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0541-1162
實例345B：(S)-1-胺基-4-(苯甲基(甲基)胺基)雙環[2.2.2]辛-2-醇，2鹽酸
將實例345A(0.520g，1.442mmol)及三氟乙酸(1.11mL，14.42mmol)於CH2Cl2(8mL)中之混合物攪拌6小時。濃縮反應混合物，並將殘餘物溶解於CH3OH(5mL)中。向所得溶液中添加2N HCl之乙醚溶液(4mL)，並攪拌該混合物15分鐘且接著濃縮。使濃縮物懸浮於乙醚中，並攪拌該混合物15分鐘。藉由過濾收集該固體，用乙醚洗滌，並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(0.415g，86%)。MS(ESI+)m/z 261.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0541-1163
實例345C：N-{(2S)-4-[苯甲基(甲基)胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
將實例345B(0.409g，1.227mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(0.980g，2.58mmol，HATU)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.527g，2.58mmol)及三乙胺(0.684mL，4.91mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(6mL)中之混合物攪拌4小時。用鹽水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將濃縮物溶解於CH3OH(2mL)及四氫呋喃(2mL)中並用2.5M氫氧化鈉(1.96mL，4.91mmol)處理。攪拌該混合物2小時，用鹽水淬滅，並用乙酸乙酯萃取(2×)。用水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在12g二氧化矽管 柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(1：9)溶離來純化，得到標題化合物(0.205g,37%)。MS(ESI+)m/z 447.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0542-1164
實例345D：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(甲基胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺，鹽酸
在20mL Bamstead Hastelloy C反應器中，向實例345C之產物(150mg，0.336mmol)於甲醇(3mL)及4M HCl之二噁烷溶液(0.252mL，1.007mmol)中添加20% Pd(OH)2/碳(65mg，0.047mmol，51%於水中)。用氬氣淨化反應器。在50psi氫氣下，在25℃下以1600RPM攪拌該混合物。1.6小時後，使反應器通風。過濾反應混合物，並濃縮濾液，得到標題化合物(0.125g，95%)，不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 357.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0542-1165
實例345E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-N-甲基乙醯胺(化合物444)
將實例345D之產物(30.0mg，0.076mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(18.73mg，0.092mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡 錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，34.8mg，0.092mmol)及三乙胺(0.032mL，0.229mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物攪拌1.5小時。用鹽水淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取該混合物(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(18.7mg，45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.46(dt,J=16.0,8.9Hz,2H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.98(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.76(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.08(d,J=4.3Hz,1H),4.78(s,2H),4.46(s,2H),4.02(dt,J=8.7,3.9Hz,1H),2.80(s,3H),2.41(ddd,J=12.4,9.5,2.5Hz,1H),2.13-1.72(m,9H)；MS(ESI+)m/z 543.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0543-1166
實例346：乙酸(2S)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基酯(化合物445)
在0℃下，向實例198K(7.80g，14.7mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.88g，15.4mmol)及三乙胺(2.70mL，19.4mmol)於CH2Cl2(80mL)中之懸浮液中添加乙醯氯(1.35mL，19.0mmol)。移除冰浴並攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮該物質，並用乙酸乙酯稀釋殘餘物。依序用1N HCl(40mL)、水(25mL)、飽和NaHCO3水溶液(25mL)及鹽水(25mL)洗滌該混合物。有機層經無水Na2SO4乾燥，並吸附至二氧化矽上。藉由管柱層析法(SiO2，25-30%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，得到7.78g外消旋標題化合物乙酸1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基] 雙環[2.2.2]辛-2-基酯。該物質接著藉由對掌性SFC(超臨界流體層析法)，使用Chiralpak® AD-H管柱，用40% CH3OH/CO2溶離來純化，得到標題化合物(先自管柱溶離之對映異構體(2.97g，5.2mmol，35%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.47(td,J=8.9,2.0Hz,2H),7.00(ddd,J=16.6,11.4,2.9Hz,2H),6.79(dddd,J=8.6,7.1,2.8,1.2Hz,2H),5.28(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),4.49-4.39(m,4H),2.39(ddd,J=14.0,9.4,2.9Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.98(s,3H),1.93(dd,J=9.1,6.9Hz,2H),1.90-1.75(m,5H)；MS(ESI+)m/z 571(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0544-1167
實例347：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-苯基乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物446)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用苯基乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例27D之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.64(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.32-7.26(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),3.35(s,2H),2.21(s,6H)；MS(ESI+)m/z 403(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0545-1168
實例348：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{3-[2-(吡啶-2-基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物447)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用2-吡啶基乙酸鹽酸鹽取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例6C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.69(s,1H),8.46(ddd,J=4.8,1.8,0.9Hz,1H),7.72(td,J=7.7,1.9Hz,1H),7.54(d,J=8.9Hz,1H),7.30(dt,J=7.8,1.1Hz,1H),7.27-7.22(m,2H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.48(s,2H),3.56(s,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0545-1169
實例349：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(吡啶-2-基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物448)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用2-吡啶基乙酸鹽酸鹽取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸並用實例27D之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.69(s,1H),8.46(ddd,J=4.9,1.9,1.0Hz,1H),7.72(td,J=7.7,1.8Hz,1H), 7.49(dd,J=9.8,8.1Hz,1H),7.30(dt,J=7.8,1.2Hz,1H),7.24(ddd,J=7.6,4.8,1.3Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.3Hz,1H),4.47(s,2H),3.56(s,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0546-1170
實例350：乙酸(2R)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基酯(化合物449)
由實例346中所述之對掌性分離得到的第二溶離之對映異構體係標題化合物(3.23g，5.7mmol，38%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.47(td,J=8.9,2.0Hz,2H),7.00(ddd,J=16.6,11.4,2.9Hz,2H),6.79(dddd,J=8.6,7.1,2.8,1.2Hz,2H),5.28(dd,J=9.6,2.4Hz,1H),4.49-4.39(m,4H),2.39(ddd,J=14.0,9.4,2.9Hz,1H),2.26-2.17(m,1H),2.05-1.99(m,1H),1.98(s,3H),1.93(dd,J=9.1,6.9Hz,2H),1.90-1.75(m,5H)；MS(ESI+)m/z 571(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0546-1171
實例351：乙酸(2R)-1-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-4-{[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基]胺基}雙環[2.2.2]辛-2-基酯(化合物450)
在氮氣下，在60℃下將實例350(0.114g，0.2mmol)、溴化銦(III)(0.106g，0.300mmol)及三乙基矽烷(0.319mL，2.000mmol)於二氯甲烷(1mL)中的懸浮液攪拌1小時，。用水淬滅反應並減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm管柱(250mm×21.2mm)上)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(15mg，13%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm8.85(d,J=11.2Hz,2H),7.73(s,1H),7.50(dt,J=20.1,8.9Hz,2H),7.11(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.88(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.34(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),4.46(d,J=2.0Hz,2H),4.21(t,J=5.0Hz,2H),3.31(s,2H),2.48-2.37(m,1H),2.29(t,J=10.0Hz,1H),2.00(s,5H),1.92-1.84(m,3H),1.81(q,J=11.6Hz,1H),1.72(dt,J=13.8,2.4Hz,1H)；MS(APCI+)m/z 558.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0547-1172
實例352：2-(3,4-二氯苯氧基)-N-[3-({[(3-氟苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物451)
利用實例332中所述之反應及純化條件，用異氰酸3-氟苯甲酯取代異氰酸4-氯苯酯並用實例6C之產物取代實例27D之產物，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(s,1H),7.54(d,J=9.0Hz,1H),7.38-731(m,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.09-7.01(m,3H),6.98(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.71(s,1H),6.30(t,J=6.1Hz,1H),4.48(s,2H),4.19(d,J=6.0Hz,2H),2.18(s, 6H)；MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0548-1173
實例353：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物452)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例276A取代實例338B並用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57-7.43(m,3H),7.29-7.18(m,2H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.46(d,J=17.4Hz,4H),4.04(dt,J=8.9,4.0Hz,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.4,2.3Hz,1H),2.07(ddd,J=12.2,10.5,4.6Hz,1H),1.98-1.89(m,3H),1.93-1.81(m,1H),1.85-1.72(m,4H)；MS(ESI+)m/z 542.9(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0548-1174
實例354：N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙醯胺(化合物453)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例276A取代實例 338B並用2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.52-7.43(m,2H),7.38-7.29(m,2H),7.10(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.83(ddd,J=9.6,3.7,1.6Hz,1H),2.49-2.37(m,1H),2.28(ddd,J=12.6,9.5,2.7Hz,1H),2.07-1.94(m,1H),1.91(dd,J=15.1,10.6Hz,1H),1.79(tdd,J=13.3,8.3,3.0Hz,5H),1.66-1.49(m,1H),1.38(d,J=5.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 539.1(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0549-1175
實例355：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物454)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例276A取代實例338B製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53-7.43(m,2H),7.38-7.29(m,2H),7.23(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.02-6.91(m,2H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.11(d,J=4.4Hz,1H),4.43(d,J=5.6Hz,4H),4.11-3.96(m,1H),2.27(ddd,J=12.6,9.5,2.4Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),1.99-1.82(m,3H),1.86-1.72(m,5H)；MS(ESI+)m/z 511.1(M+H)+。下表中之化合物係使用上述方法製備。
Figure 107139020-A0202-12-0549-1176
Figure 107139020-A0202-12-0550-1177
Figure 107139020-A0202-12-0551-1178
Figure 107139020-A0202-12-0552-1179
Figure 107139020-A0202-12-0553-1180
Figure 107139020-A0202-12-0554-1181
Figure 107139020-A0202-12-0555-1182
Figure 107139020-A0202-12-0556-1183
Figure 107139020-A0202-12-0557-1184
Figure 107139020-A0202-12-0558-1185
Figure 107139020-A0202-12-0559-1186
Figure 107139020-A0202-12-0560-1187
Figure 107139020-A0202-12-0560-1188
1729001 實例426：Yunsong Tong p3197N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙醯胺](化合物525)
將實例343D(40.0mg，0.175mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，173mg，0.454mmol)、2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酸(91mg，0.454mmol)及三乙胺(0.122mL，0.873mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水及飽和NaHCO3淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮(0.14g粗品)。將濃縮物溶解於四氫呋喃(1.7mL)及甲醇(0.8mL)中並用氫氧化鋰(5.02mg，0.209mmol)於水(0.5mL)中之溶液處理。將懸浮液攪拌1小時，用水及鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(3×)。用少量甲醇處理合併之乙酸乙酯層直至形成澄清有機相。濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(46mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.42(s,1H),7.30(dd,J=8.8,2.9Hz,2H),7.20(s,1H),6.94(ddd,J=9.9,3.1,0.8Hz,2H),6.83-6.66(m,2H),5.12(d,J=4.5Hz,1H),4.40(s,2H),4.37(s,2H),4.06-3.94(m,1H),2.30-2.24(m,7H),2.19-2.09(m,1H),2.00-1.68(m,8H)；MS(ESI+)m/z 521.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0561-1189
1729789 實例427：Xiangdong XuN,N'-(雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺](化合物526)
標題化合物係使用實例341中所述之方法，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸取代2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.15 (s,2H),7.53(d,J=8.9Hz,2H),7.23(d,J=2.9Hz,2H),6.97(dd,J=9.0,2.9Hz,2H),4.49(s,4H),2.03(s,2H),1.91 1.81(m,4H),1.77(d,J=6.4Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 530.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0562-1190
1729801 實例428：Xiangdong XuN,N'-(雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺](化合物527)
標題化合物係使用實例341中所述之方法，用2-(4-氯苯氧基)乙酸取代2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(s,2H),7.38 7.29(m,4H),7.00 6.89(m,4H),4.43(s,4H),2.03(s,2H),1.88(d,J=6.3Hz,4H),1.78(dd,J=15.9,10.3Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0562-1191
1729241 實例429：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物528)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例276A取代實例338B並用2-(4-氯-3-甲氧基苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.507.40(m,2H),7.27(d,J=8.7Hz,1H),7.19(s,1H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.77(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.69(d,J=2.7Hz,1H),6.48(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),5.08(s,1H),4.40(s,4H),3.98(dd,J=9.6,3.1Hz, 1H),3.80(s,3H),2.24(ddd,J=12.4,9.4,2.4Hz,1H),2.142.00(m,1H),1.96 1.82(m,2H),1.83 1.69(m,6H)；MS(ESI+)m/z 541.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0563-1192
1733661 實例430：Xiangdong XuN,N'-(雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺}(化合物529)
標題化合物係使用實例341中所述之方法，用2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸取代2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(s,2H),7.38 7.29(m,4H),7.00 6.89(m,4H),4.43(s,4H),2.03(s,2H),1.88(d,J=6.3Hz,4H),1.78(dd,J=15.9,10.3Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 463.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0563-1193
1729802 實例431：Xiangdong XuN,N'-(雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺)(化合物530)
標題化合物係使用實例341中所述之方法，用2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸取代2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.19(s,2H),7.707.63(m,4H),7.11(d,J=8.6Hz,4H),4.54(s,2H),2.04(s,2H),1.93 1.82(m,4H),1.78(t,J=6.2Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 547.8(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0564-1194
1733662 實例432：Xiangdong XuN,N'-(雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺}(化合物531)
標題化合物係使用實例341中所述之方法，用2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸(實例166A)取代2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(s,2H),7.31(d,J=8.9Hz,2H),7.12(d,J=2.5Hz,2H),6.75(dd,J=8.9,2.6Hz,2H),4.44(s,4H),2.05(s,2H),1.89(d,J=5.9Hz,4H),1.78(t,J=6.2Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 571.8(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0564-1195
1729455 實例433：Qingwei Zhang2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{3-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物532)
向2-(4-氟苯氧基)乙酸(20.42mg，0.120mmol)及(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，45.6mg，0.120mmol)及N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺鹽酸(實例6C，40.5mg，0.12mmol)之混合物中添加在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(62.0mg，0.480mmol)。在室溫下攪拌該混合物20分鐘，且接著添加水(0.02mL)。殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，5-95%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(39mg，0.086mmol，72%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.86(d,J=9Hz,2H),7.54(d,J=8Hz,1H),7.26(d,J=3Hz,1H),7.13(t,J=8Hz,2H),6.97(m,3H),4.48(s,2H),4.40(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0565-1196
1733666 實例434：Lei Shi2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物533)
Figure 107139020-A0202-12-0565-1197
實例434A：2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸第三丁酯
在環境溫度下，向3-氯-4-氟苯酚(2.13g，14.5mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(14.5mL)中之溶液中添加碳酸鉀(4.01g，29.0mmol)及溴乙酸第三丁酯(2.45mL，16.7mmol)。使該混合物升溫至65℃並攪拌4小時。將該混合物冷卻至環境溫度並經由微纖維玻璃料過濾。濾液直接藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，50×150mm，流動速率75mL/min，40-85%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(3.1g，11.9mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.05 (t,J=8.8Hz,1H),6.93(dd,J=5.9,3.0Hz,1H),6.76(dt,J=9.1,3.4Hz,1H),4.47(s,2H),1.49(s,9H)。
Figure 107139020-A0202-12-0566-1198
實例434B：2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸
利用實例83B中所述之反應及分離條件，用實例434A之產物取代實例83A之產物，得到標題化合物。MS(ESI-)m/z 203(M-H)-。
Figure 107139020-A0202-12-0566-1199
實例434C：2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例434B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例6C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.69(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.20(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),4.49(s,2H),4.45(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 487/489(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0567-1200
1733664 實例435：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物534)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例434B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例27D之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.70(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),7.20(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.97(ddd,J=9.1,3.8,3.0Hz,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.45(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 471(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0567-1201
1733665 實例436：Lei Shi2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.1.1]己-1-基}乙醯胺(化合物535)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例434B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例88C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.69(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.35(t,J=9.1Hz,1H),7.26(d,J=2.9 Hz,1H),7.20(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),4.49(s,2H),4.45(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 487/489(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0568-1202
1733647 實例437：Yunsong Tong p3198N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺}(化合物536)
將實例343D(40.0mg，0.175mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，173mg，0.454mmol)、2-(4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸(100mg，0.454mmol)及三乙胺(0.122mL，0.873mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水及飽和NaHCO3淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮，並在12g二氧化矽管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(4：6至3：7)溶離來純化，得到43.5mg不純產物，再藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(24.8mg，25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.70-7.61(m,4H),7.56(s,1H),7.32(s,1H),7.09(dd,J=10.6,8.6Hz,4H),5.09(s,brd,1H),4.53(s,2H),4.50(s,2H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.2,9.6,2.2Hz,1H),2.09(ddd,J=12.5,10.6,4.7Hz,1H),1.99-1.70(m,8H)；MS(ESI+)m/z 561.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0569-1203
1729236 實例438：Qingwei Zhang2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[4-(二氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物537)
向N-[(3S)-4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺三氟乙酸鹽(實例276A，37.0mg，0.081mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，30.8mg，0.081mmol)及2-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸(16.37mg，0.081mmol)之混合物中添加在N,N-二甲基甲醯胺(1mL)中之N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(31.4mg，0.243mmol)。在室溫下攪拌該混合物15分鐘。接著，添加水(0.02mL)以淬滅反應。殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，5-95%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(34mg，0.065mmol，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.50(d,J=8Hz,2H),7.48(t,J=8Hz,1H),7.27(s,1H),7.04(d,J=8Hz,2H),7.02(dd,J=9,3Hz,1H),6.95(t,J=56Hz,1H),6.81(br d,J=8Hz,1H),4.48(s,2H),4.43(s,2H),4.02(m,1H),2.26(m,1H),2.17(m,1H),1.75-1.96(m,8H)；MS(ESI+)m/z 527(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0569-1204
1729000 實例439：Yunsong Tong p3195N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺](化合物538)
將實例343D(40.0mg，0.175mmol)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)二甲基胺基-(N-嗎啉基)-碳鎓六氟磷酸鹽(COMU,194mg，0.454mmol)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(100mg，0.454mmol)及三乙胺(0.122mL，0.873mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將濃縮物溶解於四氫呋喃(1.2mL)及甲醇(0.8mL)中並用1N NaOH(0.5mL)處理。攪拌懸浮液1小時，用水及鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(28.2mg，29%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.59-7.48(m,3H),7.30-7.16(m,3H),6.95(ddd,J=9.8,8.9,2.9Hz,2H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.44(s,2H),4.09-3.99(m,1H),2.32-2.20(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.98-1.72(m,8H)；MS(ESI+)m/z 561.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0570-1205
1729710 實例440：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-(二氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物539)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-(4-(二氟甲基)苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.43(m,3H),7.26(s,1H),7.11-6.98(m,2H),6.95(t,J=56.0Hz,1H),6.87-6.78 (m,1H),5.05(s,1H),4.46(d,J=7.0Hz,3H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.2,9.5,2.1Hz,1H),2.13-1.96(m,1H),2.00-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0571-1206
1728999 實例441：Yunsong Tong p3194N,N'-[(2S-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺]
將實例343D(40.0mg，0.175mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，173mg，0.454mmol)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(85mg，0.454mmol)及三乙胺(0.122mL，0.873mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將濃縮物溶解於四氫呋喃(1.2mL)及甲醇(0.8mL)中並用1N NaOH(0.5mL)處理。攪拌懸浮液1小時，,用水及鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥並濃縮，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(29.8mg，35%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.46(s,1H),7.37-7.27(m,4H),7.23(s,1H),7.00-6.88(m,4H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),4.42(d,J=1.1Hz,2H),4.39(s,2H),4.06-3.97(m,1H),2.27(ddd,J=12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.98-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 493.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0572-1207
1733648 實例442：Yunsong Tong p3201N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺)
將實例343D(40.0mg，0.175mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，173mg，0.454mmol)、2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸(l00mg，0.454mmol)及三乙胺(0.122mL，0.873mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水及飽和NaHCO3淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將濃縮物溶解於四氫呋喃(1.7mL)及甲醇(0.8mL)中並用氫氧化鋰(5.02mg，0.209mmol)於水(0.5mL)中之溶液處理。攪拌懸浮液1小時，用水及鹽水稀釋，並用乙酸乙酯萃取(3×)。濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(48.6mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43(dd,J=6.7,2.8Hz,2H),7.92-7.78(m,2H),7.64(s,1H),7.59-7.45(m,2H),7.40(s,1H),5.04(d,J=4.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.62(s,2H),4.09(dt,J=9.7,3.6Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),2.06-1.70(m,9H)；MS(ESI+)m/z 563.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0572-1208
1733649 實例443：Yunsong Tong p3202N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺}
利用實例442中所述之反應，用2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸(實例166A)取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45(s,1H),7.31(dd,J=8.9,1.8Hz,2H),7.22(s,1H),7.11(dd,J=11.0,2.6Hz,2H),6.73(td,J=8.9,2.6Hz,2H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),4.03(dt,J=9.3,3.8Hz,1H),2.28(ddd,J=12.7,9.7,2.5Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),2.00-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 585.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0573-1209
1729363 實例444：Lei ShiN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-4-(3-氯苯基)丁醯胺(化合物543)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用4-(3-氯苯基)丁酸(ArkPharm)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例27D之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.35(s,1H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),7.34-7.20(m,3H),7.15(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.08-7.04(m,1H),6.85(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),2.55(t,J=7.6Hz,2H),2.20(s,6H),2.07-1.99(m,2H),1.81-1.71(m,2H)；MS(ESI+)m/z 465(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0574-1210
1735347 實例445：Xiangdong Xu2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物544)
Figure 107139020-A0202-12-0574-1211
實例445A：(S)-(4-(苯甲基胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯，鹽酸
硫酸鎂(0.196g)及菸鹼醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH,0.200g)混合於360mL磷酸鉀緩衝液(125mM,pH=7.0)及0.04L異丙醇中。保留60mL該溶液並用於溶解Codexis KRED P02C2酶(400mg)。將實例343B(20.0g)添加至340mL殘留緩衝溶液中，並用50%(w/w)NaOH將pH值調至7.5。藉由添加在60mL緩衝溶液中之酶來引發反應。在40℃下攪拌反應隔夜。用50重量/重量%氫氧化鈉水溶液將混濁水溶液調至pH>11。將矽藻土(20g)添加至反應混合物中，且接著攪拌所得混合物10分鐘。過濾反應物以移除所有不溶性物質。將水層裝回反應容器中並將在400mL乙酸乙酯中之二碳酸二第三丁酯(16g，1.2當量)裝入該容器中。攪拌兩相溶液二小時。常規地檢查水層以維持pH>10。在2小時的時候，分離兩層，且將水層裝回反應容器中。藉由高效液相層析法(HPLC)測定水中殘留之胺基醇中間物的量並將溶解於200mL乙酸乙酯之1.2當量二碳酸二第三丁酯添加至反應容器中。維持pH>10。進行該反應2小時，並分離兩 層。合併有機層，用含2.5%氫氧化鈉(60mL)之鹽水洗滌，經由硫酸鎂過濾，並真空濃縮。將殘留物質溶解於200mL甲基第三丁基醚中，冷卻至5℃並將4N HCl之二噁烷溶液(14.0mL)緩慢添加至該溶液中。藉由過濾收集沈澱之物質並在真空中乾燥，得到標題化合物(18.1g，75%)。MS(APCI+)m/z 347.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0575-1212
實例445B：(S)-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽
在300mL不鏽鋼容器中，將在甲醇(84ml)中之實例445A(10.01g，26.1mmol)添加至20% Pd(OH)2/C(潮濕，0.979g，3.56mmol)中。用氬氣淨化反應器並在50psi氫氣下，在40℃下以1200RPM攪拌21小時。過濾反應混合物並濃縮，得到標題化合物(7.3g，95%產率)。MS(APCI+)m/z 257.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0575-1213
實例445C：(S)-(2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲基第三丁酯
在0℃下，向實例445B(10.0022g，34.2mmol)及Na2CO3(10.8492g，102mmol)於四氫呋喃(100mL)及水(50mL)中之懸浮液中一次性添加氯甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(10.6051g，41.0mmol)。在0℃下攪拌該混合物5分鐘，使其升溫至室溫，攪拌90分鐘，用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(150mL)及鹽水(50mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到標題化合物(19.72g，41.2mmol，121%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 479.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0576-1214
實例445D：(S)-(4-胺基-3-羥基雙環[[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯鹽酸鹽
將4M氯化氫之二噁烷溶液(17.2mL，68.8mmol)添加至實例445C(16.37g，34.2mmol)於甲醇(35mL)中之溶液中，並將該混合物加熱至50℃，保持90分鐘，濃縮，並用乙酸乙酯(2×100mL)濕磨。用真空烘箱乾燥該物質，得到標題化合物(13.95g，33.6mmol，98%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(APCI+)m/z 379.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0576-1215
實例445E：(S)-(4-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
在室溫下，將實例445D(13.95g，33.6mmol)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(8.5352g，38.6mmol)及三乙胺(11.8mL，85mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中的懸浮液攪拌3分鐘，且接著添加(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，15.9613g，42.0mmol)，並攪拌該混合物3.5小時。用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應混合物，用水(250mL)、0.5N NaOH(200mL)及鹽水(100mL)洗滌，並濃縮，得到固體。將該物質溶解於甲醇(16mL)及四氫呋喃(48mL)中，與1N氫氧化鈉水溶液(16mL，16.00mmol)一起攪拌30分鐘，濃縮，並用水(100mL)稀釋。藉由過濾收集該等固體並乾燥(真空 烘箱)，得到標題化合物(17.52g，30.1mmol，90%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(APCI+)m/z 581.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0577-1216
實例445F：(S)-N-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3，4-二氯苯氧基)乙醯胺
向實例445E(17.52g，30.1mmol)於乙腈(100mL)中之懸浮液中添加二乙胺(31mL，300mmol)，並攪拌該混合物75分鐘。接著，濃縮反應混合物，用水(100mL)稀釋，用濃HCl(2.5mL，直至約pH3)酸化，並用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。濃縮水層，用異丙醇、乙腈及甲苯稀釋，且接著再濃縮以移除殘留的水。將殘餘物溶解於甲醇中，過濾以移除一些碎片，並濃縮。用乙腈(45mL)濕磨濃縮物，將其冷卻至0℃，藉由過濾收集，並乾燥(真空烘箱)，得到粗標題化合物。用1N NaOH(30mL)稀釋該物質，用乙酸乙酯(2×50mL)萃取，用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，得到8.1g不純標題化合物，將其吸附至二氧化矽上並層析分離(0-20% CH3OH/CH2Cl2，80g二氧化矽管柱)，得到標題化合物(5.4537g，15.18mmol，50.4%產率)。MS(APCI+)m/z 359.1(M+H)+。
實例445G：2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例445F取代實例338B並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.577.45(m,2H),7.34(t,J=9.1Hz,1H),7.29 7.20(m,2H),7.15(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.00 6.88(m,2H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.48(s,2H), 4.41(s,2H),4.04(dt,J=9.1,4.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.5,2.3Hz,1H),2.13 2.01(m,1H),1.97 1.83(m,2H),1.87 1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0578-1217
1735346 實例446：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物545)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53 7.43(m,2H),7.34(t,J=9.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.15(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.93(dt,J=9.2,3.5Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.07(s,1H),4.44(d,J=22.7Hz,4H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.1,9.5,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.4,10.6,4.7Hz,1H),1.97 1.87(m,2H),1.91 1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0578-1218
1735064 實例447：Lei Shi2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物546)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例434B之產物取代2-(4- 氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例14B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.38-7.31(m,3H),7.20(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),7.00-6.94(m,3H),4.45(s,2H),4.43(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 453(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0579-1219
1735065 實例448：Lei ShiN,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙醯胺](化合物547)
將(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(30mg，0.15mmol，PharmaBlock)溶解於二氯甲烷(1mL)中並添加三氟乙酸(0.5mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液30分鐘且接著減壓濃縮。向所得殘餘物中依序添加三乙胺(0.13mL，0.91mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、實例434B之產物(65mg，0.32mmol)及(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，126mg，0.33mmol)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物30分鐘，經由微纖維玻璃料過濾，並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(59mg，0.13mmol，83%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,2H),7.35(t,J=9.1Hz,2H),7.20(dd,J=6.1,3.1Hz,2H),6.97(ddd,J=9.2,3.8,3.1Hz,2H),4.46(s,4H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 471(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0580-1220
1734956 實例449：Brian BrownN,N'-(2,3-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物548) 實例449A：(R)-O-(對甲苯基)硫代碳酸O-(1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-2-基)酯
在環境溫度下，向實例199(0.15g，0.28mmol)、N,N-二甲基吡啶-4-胺(0.035g，0.29mmol)及三乙胺(0.043mL，0.31mmol)於CH2Cl2(1.1mL)中之懸浮液中添加硫代氯甲酸O-對甲苯酯(0.045mL，0.30mmol)。攪拌該混合物1小時，且接著短暫地加熱至回流，得到溶液。將該混合物冷卻至40℃，並使該混合物攪拌3小時。用飽和NaHCO3水溶液稀釋反應混合物並用CH2Cl2(3×10mL)萃取。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，20%乙酸乙酯/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(0.16g，0.23mmol，81%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm7.75(s,1H),7.69(s,1H),7.46(dt,J=11.6,8.9Hz,2H),7.26-7.19(m,2H),7.06-6.95(m,4H),6.81(dddd,J=8.5,5.5,2.9,1.2Hz,2H),5.88(dd,J=9.4,2.1Hz,1H),4.50(s,2H),4.45(s,2H),2.59-2.52(m,1H),2.37(m,1H),2.31(s,3H),2.12-2.00(m,2H),1.96-1.71(m,6H)。
實例449B：N,N'-(雙環[2.2.2]oct-2-ene-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
在170℃下，將實例449A之產物(0.15g，0.23mmol)於甲苯(0.90mL)及N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(0.10mL)中之溶液微波處理20分鐘。用乙酸乙酯(10mL)稀釋該混合物並用1N NaOH(5mL)及鹽水(5mL)洗滌。減壓濃縮有機層， 並使殘餘物經由管柱層析法(SiO2，4% CH3OH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(0.065g，0.13mmol，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.05(s,2H),7.49(t,J=8.9Hz,2H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.84(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,2H),6.19(s,2H),4.53(s,4H),1.82-1.60(m,8H)；MS(APCI+)m/z 511(M+H)+。
實例449C：N,N'-(2,3-二羥基雙環[2.2.2]辛取烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
將實例449B之產物(0.027g，0.053mmol)及AD-混合物α(0.08g，0.053mmol)於第三丁醇(0.25mL)及水(0.25mL)中之兩相懸浮液攪拌16小時。添加丙酮(0.25mL)，且再攪拌該混合物4小時。接著再添加另一等分之AD-混合物α(0.078g，0.053mmol)、第三丁醇(0.25mL)及水(0.25mL)，並將該混合物再攪拌16小時。用NaHSO3(165mg)淬滅反應混合物，攪拌30分鐘並用水稀釋。用CH2Cl2(3×7mL)萃取該混合物，且合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮，得到粗產物及起始物質之混合物。將該混合物及AD-混合物α(0.08g，0.053mmol)在第三丁醇(0.25mL)及水(0.25mL)中攪拌72小時。再添加AD-混合物α(0.08g，0.053mmol)，並將該混合物攪拌16小時。添加檸檬酸(5.5mg，0.029mmol)，並將該混合物攪拌16小時。用NaHSO3(165mg)淬滅該混合物並攪拌60分鐘。用水(10mL)稀釋該混合物並用CH2Cl2(3×7mL)萃取。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，1.5% CH3OH/CH2Cl2)純化，得到標題化合物(0.0059g，10.8μmol，20%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,2H),7.31(s,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),5.06(dd,J=3.7,1.8Hz,2H),4.47(d,J=1.5Hz,4H),4.04(s,2H),2.06-1.88(m,4H),1.84-1.69(m,4H)；MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0582-1221
1734991 實例450：Yunsong Tong p3204N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物549)
利用實例442中所述之反應，用2-(3-氟苯氧基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(s,1H),7.38-7.27(m,2H),7.24(s,1H),6.84-6.73(m,6H),5.08(s,brd,1H),4.44(s,2H),4.41(s,2H),4.02(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.6,9.5,2.4Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.98-1.74(m,8H)；MS(ESI+)m/z 461.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0582-1222
1734992 實例451：Yunsong Tong p3205N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺](化合物550)
利用實例442中所述之反應，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.42(s,1H),7.21(s,1H),7.17-7.07(m,4H),7.00-6.87(m,4H),5.13(d,J=4.5Hz,1H),4.39(s,2H),4.36(s,2H),4.00(dt,J=8.7,3.7Hz,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.5Hz,1H),2.21-2.07(m,1H),1.99-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 461.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0583-1223
1735715 實例452：Lei ShiN-[3-(苯甲基胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(化合物551)
將實例27D之產物(80mg，0.28mmol)溶解於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中並在環境溫度下攪拌。添加三乙胺(0.039mL，0.28mmol)，隨後添加苯甲溴(0.033mL，0.28mmol)。1小時後，添加CH3OH(1.0mL)，且所得溶液經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm管柱，50×100mm，流動速率70mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(48mg，0.13mmol，46%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54(s,1H),7.53-7.44(m,1H),7.39-7.33(m,4H),7.33-7.25(m,4H),7.23-7.16(m,2H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.41(s,2H),3.60(s,4H),1.85(s,6H)；MS(ESI+)m/z 375(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0583-1224
1746781 實例453：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物552)
Figure 107139020-A0202-12-0584-1225
實例453A：外消旋-雙(4-溴苯甲酸)(1R,2S,4R,5S)-1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-2,5-二基酯
在0℃下，向N,N'-(2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](130mg，0.216mmol，實例462)於甲醇-二氯甲烷(1：1，4mL)中之懸浮液中添加硼氫化鈉(16.35mg，0.432mmol)。60分鐘後，懸浮液變為澄清溶液。用鹽水及飽和NaHCO3水溶液處理該溶液並用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機相，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到三種非對映異構二醇之混合物(115mg，98%產率)。在室溫下，向該三種非對映異構二醇之混合物(115mg，0,211mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加三乙胺(107mg，1.054mmol)，隨後添加4-溴苯甲醯氯(111mg，0.506mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(5.15mg，0.042mmol)。攪拌反應混合物2小時後，用乙酸乙酯稀釋，依序用0.5N HCl、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物在矽膠上藉由層析法，用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(24mg，13%產率)，其作為第一非對映異構體溶離，隨後為另外兩種非對映異構體。MS(APCI)m/z：913.0(M+H)+。
實例453B：外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯.氧基)乙醯胺]
Figure 107139020-A0202-12-0584-1226
向外消旋-雙(4-溴苯甲酸)(1R,2S,4R,5S)-1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-2,5-二基酯(23mg，0.025mmol，實例453A)於甲醇中之溶液中添加碳酸鉀(7mg，0.050mmol)。攪拌反應混合物2小時。用CH2Cl2稀釋該溶液。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物在矽膠上藉由層析法，用10-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(5mg，36%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(t,J=8.6Hz,2H),6.75(dd,J=10.2,2.9Hz,2H),6.67(ddd,J=8.9,2.8,1.3Hz,2H),6.52(s,2H),5.50(d,J=6.1Hz,2H),4.40(s,4H),4.05-3.88(m,2H),2.33(ddd,J=14.4,8.3,1.3Hz,2H),2.19(dd,J=14.4,2.1Hz,2H),2.10-1.98(m,2H),1.92-1.79(m,2H)；MS(APCI)m/z 545.2(M+H)+
Figure 107139020-A0202-12-0585-1227
1746128 實例454：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1R,4R,5S)-2-羥基-5-甲氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物553)
在-78℃下，向外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R)-2-甲氧基-5-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](實例456，20mg，0.036mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中逐滴添加三第二丁基硼氫化鋰(1M，0.04mL，0.04mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物2小時。再添加1M三第二丁基硼氫化鋰(0.08mL)並在-78℃下繼續攪拌2小時。用1M HCl(0.2mL)淬滅反應，用CH2Cl2稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用10-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到部分未反應之起始物質及呈二種非對映異構體混合物形式的所需醇(10mg，50%總產率)，且由1HNMR測定 該二種非對映異構體係2.5：1比率。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.39-7.28(m,2H),6.80-6.70(m,2H),6.66(m,2H),6.61(s,0.3H),6.56(s,0.7H),6.53(s,0.3H),6.48(s,0.7H),4.43-4.31(m,4H),4.25-4.16(m,0.8H),4.01(m,0.3H),3.86-3.70(m,1.8H),3.38(s,0.9H),3.33(s,.2H),3.03(d,0.3H),2.63-2.23(m,4H),208-1.89(m,2H),1.86-1.75(m,1H),1.68-1.61(m,1H)；MS(APCI)m/z 559.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0586-1228
1746129 實例455：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1R,4R,5R)-2-羥基-5-甲氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物554)
Figure 107139020-A0202-12-0586-1229
實例455A：外消旋-4-溴苯甲酸(1R,4R,5R)-1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-5-甲氧基雙環[[2.2.2]辛-2-基酯
在環境溫度下，向外消旋-N,N'-[(1R,2R,4R)-2-甲氧基-5-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](實例457，19mg，0.034mmol)於甲醇-二氯甲烷(1：1,2mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.548mg，0.041mmol)。攪拌反應混合物2小時。用鹽水及飽和NaHCO3水溶液處理該溶液並用CH2Cl2萃取。合併萃取物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由 矽膠層析法，用0-100%乙酸乙酯-庚烷溶離來純化，得到所需醇之混合物(二種非對映異構體)及二種其他副產物。在環境溫度下將該混合物溶解於CH2Cl2(2mL)中，將三乙胺(16.28mg，0.161mmol)添加至該溶液中，隨後添加4-溴苯甲醯氯(14.12mg，0.064mmol)及N,N-二甲基吡啶-4-胺(3.93mg，0.032mmol)。攪拌反應混合物2小時。接著對其進行濃縮，且殘餘物藉由製備型HPLC，在Phenomenex® C8管柱(Luna® 5μm AXIATM 150×30mm)上，用5-100%乙腈/含0.1%三氟乙酸之水溶離(流動速率為50mL/min)來純化，得到呈二種非對映異構體之混合物形式的所需苯甲酸酯(2：1比率，由1HNMR測定)。
實例455B：外消旋-N,N'-[(1R,4R,5R)-2-羥基-5-甲氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
向外消旋-4-溴苯甲酸(1R,4R,5R)-1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-5-甲氧基雙環[2.2.2]辛-2-基酯(實例455A)(5mg，6.74μmol)於CH3OH中之溶液中添加碳酸鉀(1.8mg，0.013mmol)。攪拌反應混合物2小時。接著將其用CH2Cl2稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由層析法純化在矽膠上用溶離10-100%乙酸乙酯/庚烷，得到呈二種非對映異構體之混合物形式的標題化合物(1.7：1，藉由1HNMR測定)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.38-7.28(m,2H),6.90(s,0.4H),6.80-6.69(m,2H),6.65(m,2H),6.44(s,0.6H),6.43(s,0.6H),6.41(s0.4H),5.13(m,0.4H),4.44-4.32(m,4H),4.17-4.09(m,0.7H),4.07(d,J=3.0Hz,0.7H),3.92-3.78(m,1H),3.35(2s,3H),3.08(dd,J=14.2,8.7Hz,0.4H),2.90(m,0.4H),2.61(m,0.7H),2.28(m,1.4H),2.14(dd,J=14.1,2.7Hz,0.7H),2.11-2.01(m,1H),1.89(m,2H),1.82-1.64(m,1.7H),1.49(m,0.4H)；MS(APCI)m/z 559.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0588-1230
1745491 實例456：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R)-2-甲氧基-5-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物555)
Figure 107139020-A0202-12-0588-1231
實例456A：二螺[1,3-二噁烷-2,2'-雙環[2.2.2]辛烷-5',2"-[1,3]二噁烷]-1',4'-二甲酸二乙酯
向配備磁力攪拌棒之25mL圓底燒瓶裝入2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二乙酯(0.8g，2.83mmol)、對甲苯磺酸單水合物(0.054g，0.283mmol)、1,3-丙二醇(2.156g，28.3mmol)及甲苯(20mL)。該燒瓶裝備戴恩-斯塔克分水器(Dean-Stark trap)及冷凝器並在回流下加熱反應混合物10小時。使反應混合物冷卻，接著在乙酸乙酯與飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層，接著乾燥(Na2SO4)，並過濾。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(0.91g，81%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.31-4.12(m,4H),4.03(td,J=12.2,2.7Hz,2H),3.99-3.86(m,4H),3.80(ddt,J=11.6,4.8,1.7Hz,2H),2.36-2.17(m,6H),1.92(qt,J=12.6,5.1Hz,2H),1.53-1.42(m,2H),1.30(q,J=7.8,7.1Hz,8H)。
Figure 107139020-A0202-12-0588-1232
實例456B：5-側氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯
在50℃下，將以上製備的雙縮酮(實例456A，200mg，0.502mmol) 及對甲苯磺酸單水合物(9.55mg，0.050mmol)於丙酮(3mL)中之混合物中加熱1小時。藉由添加25mg Na2CO3停止反應，且接著使該混合物在乙酸乙酯與飽和NaHCO3水溶液之間分配。用鹽水洗滌有機層，接著乾燥(Na2SO4)，並過濾。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(170mg，100%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.34-4.13(m,4H),3.95(dtd,J=9.5,7.6,2.6Hz,3H),3.86(ddt,J=11.8,5.5,1.4Hz,1H),3.11(dd,J=19.1,3.1Hz,1H),2.66-2.48(m,2H),2.38-2.18(m,3H),2.05-1.87(m,2H),1.65(ddd,J=13.7,11.4,5.5Hz,1H),1.40-1.32(m,1H),1.29(td,J=7.1,4.5Hz,6H)。
Figure 107139020-A0202-12-0589-1233
實例456C：外消旋-(1R,4R,5S)-5-羥基螺[雙環[[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯
向5-側氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯(610mg，1.792mmol，實例456A)於甲醇-二氯甲烷(1：1，10mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(50.9mg，1.344mmol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO3水溶液處理該溶液並用CH2Cl2萃取。濃縮有機層，且殘餘物在矽膠上藉由層析法，用10-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到270mg(44%產率)標題化合物(反式異構體)及其非對映異構體(順式異構體，先溶離)(136mg，22%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 4.29-4.15(m,4H),4.06(dtd,J=18.9,12.1,2.6Hz,2H),3.97-3.83(m,2H),2.71(d,J=7.2Hz,1H),2.62(dd,J=13.9,2.6Hz,1H),2.32-2.20(m,2H),2.11(dd,J=14.6,9.4Hz,1H),2.04(dd,J=13.8,1.4Hz,1H),2.02-1.92(m,1H),1.79(ddd,J=12.9,10.7,3.9Hz,1H),1.66(tdd,J=13.2,5.6,2.6Hz,1H),1.55(ddd,J=13.2,10.8,3.9Hz,1H),1.38(ddt,J=13.3,2.7,1.1Hz,1H),1.29(td,J=7.1, 3.2Hz,6H)。456C之順式非對映異構體：1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 4.27-4.09(m,5H),4.04-3.77(m,4H),3.04-2.95(m,1H),2.64(ddd,J=14.5,9.3,3.1Hz,1H),2.34(d,J=13.5Hz,1H),2.32-2.25(m,1H),2.13-2.04(m,1H),2.01-1.88(m,1H),1.81(dd,J=13.5,2.7Hz,1H),1.74-1.62(m,2H),1.51(dd,J=14.4,2.7Hz,1H),1.36-1.31(m,1H),1.31-1.23(m,6H)。
Figure 107139020-A0202-12-0590-1234
實例456D：外消旋-(1R,4R,5S)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯
在0℃下，向外消旋-(1R,4R,5S)-5-羥基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯(實例456C,180mg，0.526mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(27.3mg，0.683mmol)。在環境溫度30分鐘後，添加碘甲烷(0.098mL，1.577mmol)，並在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。用飽和NaHCO3水溶液處理該溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.17-3.91(m,5H),3.86(td,J=12.2,2.5Hz,1H),3.73(ddd,J=24.2,11.8,5.1Hz,2H),3.58(dd,J=9.1,5.2Hz,1H),3.18(s,3H),2.25-2.14(m,3H),2.04(ddd,J=14.1,5.2,2.8Hz,1H),1.97(dd,J=14.0,9.0Hz,1H),1.89-1.75(m,1H),1.70(t,J=12.1Hz,1H),1.55(ddd,J=12.9,11.2,6.8Hz,1H),1.34-1.23(m,1H),1.21(s,1H),1.15(q,J=7.0Hz,6H)。
Figure 107139020-A0202-12-0590-1235
實例456E：外消旋-(1R,4R,5S)-1-(乙氧基羰基)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-4-甲酸
向外消旋-(1R,4R,5S)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯(145mg，0.407mmol，實例456D)於乙醇(3mL)中之溶液中添加NaOH(2M)(65.1mg，1.627mmol)並在50℃下攪拌反應混合物2小時且接著在回流下加熱2小時。濃縮反應混合物，並將殘餘物溶解於水(5mL)中，用2N HCl酸化至pH 1-2，並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機層，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.18(s,1H),4.14-4.00(m,2H),3.95(td,J=11.7,2.4Hz,1H),3.89-3.65(m,3H),3.62(ddd,J=9.1,5.1,1.2Hz,1H),3.18(d,J=1.8Hz,3H),2.21-1.83(m,5H),1.68(tdd,J=12.4,5.5,2.9Hz,2H),1.55-1.43(m,1H),1.40-1.27(m,2H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0591-1236
實例456F：外消旋-(1R,4R,5S)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸
向外消旋-(1R,4R,5S)-1-(乙氧基羰基)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-4-甲酸(134mg，0.408mmol，實例456E)於乙醇(3mL)中之溶液中添加NaOH(2M)(82mg，2.040mmol)，並在回流下加熱反應混合物10小時。真空濃縮該溶液。將所得殘餘物溶解於水中，用2N HCl酸化至pH1-2，用乙酸乙酯萃取，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並真空濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.97(s,2H),4.01(qd,J=13.3,12.3,4.8Hz,1H),3.93-3.69(m,3H),3.62(dd,J=9.3,4.7Hz,1H),3.18(s,3H),2.18-1.96(m,4H),1.86(ddd,J=13.9,4.8,2.8Hz,1H),1.82-1.60(m,2H),1.48(ddd,J=12.6,11.1,6.5Hz,1H),1.42-1.28(m,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0592-1237
實例456G：外消旋-(1R,4R,5S)-1,4-二胺基-5-甲氧基雙環[2.2.2]辛-2-酮雙--鹽酸鹽
向外消旋-(1R,4R,5S)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸(120mg，0.400mmol，實例456F)於甲苯(2mL)中之懸浮液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷2,4,6-三氧化物(0.595mL，0.999mmol)，隨後添加三乙胺(0.251mL，1.798mmol)及疊氮基三甲基矽烷(0.131mL，0.999mmol)。在環境溫度下攪拌反應120分鐘，且接著在23℃下真空濃縮該混合物。該混合物在矽膠上藉由層析法，用0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到外消旋-(1R,4R,5S)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二羰基二疊氮化物(70mg，50%產率)。在90℃下，將外消旋-(1R,4R,5S)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二羰基二疊氮化物(68mg，0.194mmol)於甲苯(3mL)中的懸浮液加熱2小時。添加濃氯化氫(0.5mL，3.00mmol)，且接著在90℃下加熱該混合物2小時。蒸發該溶液，得到標題化合物(35mg，98%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟中。
實例456H：外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R)-2-甲氧基-5-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(281mg，0.738mmol)處理2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(98mg，0.480mmol)、外消旋-(1R,4R,5S)-1,4-二胺基-5-甲氧基雙環[2.2.2]辛-2-酮雙-鹽酸鹽(34mg，0.185mmol，實例456G)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.193mL，1.107mmol) 於二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應6小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。移除溶劑。且殘餘物在矽膠上藉由層析法，用30--60%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(28mg，27%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.74(s,1H),7.33(td,J=8.6,4.4Hz,2H),6.86(s,1H),6.82-6.61(m,4H),4.47-4.34(m,4H),3.75(ddd,J=9.0,3.1,1.5Hz,1H),3.45(dd,J=14.0,9.1Hz,1H),3.33(s,3H),3.24(dd,J=19.0,1.5Hz,1H),3.03-2.85(m,2H),2.75(dd,J=19.1,2.9Hz,1H),1.90(ddt,J=16.2,11.8,3.2Hz,1H),1.66-1.58(m,2H)；MS(APCI)m/z 557.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0593-1238
1745293 實例457：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1R,2R,4R)-2-甲氧基-5-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物556)
Figure 107139020-A0202-12-0593-1239
實例457A：外消旋-(1R,4R,5R)-5-羥基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯
標題化合物係以實例456C之順式非對映異構體形式製備及分離。
Figure 107139020-A0202-12-0593-1240
實例457B：外消旋-(1R,4R,5R)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4- 二甲酸二乙酯
向外消旋-(1R,4R,5R)-5-羥基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯(130mg，0.380mmol，實例457A)於四氫呋喃(5mL)中之溶液中添加氫化鈉(19.74mg，0.494mmol)。30分鐘後，添加碘甲烷(0.071mL，1.139mmol)，並在環境溫度下攪拌反應混合物3小時。用飽和NaHCO3水溶液處理該溶液並用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌有機部分，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由層析法，用10-70%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到70mg(52%產率)標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.11-3.94(m,4H),3.83-3.58(m,5H),3.13(d,J=0.7Hz,3H),2.47(ddd,J=14.0,8.8,3.0Hz,1H),2.15-2.04(m,1H),1.99-1.71(m,4H),1.61-1.41(m,2H),1.37(dd,J=14.1,3.1Hz,1H),1.20-1.15(m,1H),1.12(t,J=7.2Hz,6H)；MS(APCI)m/z 357.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0594-1241
實例457C：外消旋-(1R,4R,5R)-1,4-二胺基-5-甲氧基雙環[2.2.2]辛2-酮
在100℃下，將外消旋-(1R,4R,5R)-5-甲氧基螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-[1,3]二噁烷]-1,4-二甲酸二乙酯(67mg，0.188mmol，實例457B)於鹽酸(313μL，1.880mmol)中之溶液加熱3小時。冷卻後，將反應混合物溶解於CH3CN中，並真空濃縮，得到標題化合物(45mg，99%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.88(ddd,J=9.0,3.0,1.5Hz,1H),3.24(s,3H),3.23-3.16(m,1H),2.49(d,J=2.8Hz,1H),2.46(dd,J=10.3,2.9Hz,1H),2.39(d,J=18.5Hz,1H),2.12(dddd,J=13.0,11.2,4.2,2.1Hz,1H),2.08-2.01(m,1H),1.85(ddd,J=13.7,11.4,5.6Hz,1H),1.74(dd,J=14.4,3.0Hz,1H),1.72-1.63(m,1H)。
實例457D：外消旋-N,N'-[(1R,2R,4R)-2-甲氧基-5-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
標題化合物係使用實例456H中所述之程序，由實例457C中製備之物質製備，產率48%。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(s,1H),7.73(s,1H),7.49(td,J=8.9,1.8Hz,2H),7.05(ddd,J=28.6,11.4,2.9Hz,2H),6.84(dddd,J=15.6,9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.57(s,2H),4.54(s,2H),4.04(dt,J=8.4,2.2Hz,1H),3.28(s,3H),3.07(dd,J=18.8,2.9Hz,1H),2.76(d,J=18.8Hz,1H),2.44(td,J=12.0,5.3Hz,1H),2.34(dd,J=14.1,2.8Hz,1H),2.24(ddd,J=13.8,9.0,2.9Hz,1H),2.19-2.08(m,1H),1.86(td,J=12.2,5.3Hz,1H),1.71(t,J=12.4Hz,1H)；MS(APCI)m/z 557.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0595-1242
1744153 實例458：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(2R,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物557)
在-10℃下，向N,N'-(2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](44mg，0.081mmol，實例462)於CH3OH-CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(6.1mg，0.163mmol)。攪拌反應混合物2小時。用鹽水及飽和NaHCO3水溶液淬滅該溶液並用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機部分，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由層析法，用0-5% CH3OH/CH2Cl2溶離來純化，得到標題化合物(第三溶離之非對映異構體)以及另外二種非對映異構體：外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯 氧基)乙醯胺](第一溶離之非對映異構體)及外消旋-N,N'-[(1S,2S,4S,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](第二溶離之非對映異構體)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,2H),7.26(s,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.83(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,2H),5.02(dd,J=4.5,2.9Hz,2H),4.46(s,4H),4.14-4.03(m,1H),4.02-3.93(m,1H),2.41(dd,J=13.7,9.4Hz,1H),2.28-2.17(m,1H),2.15-2.04(m,1H),1.89(t,J=12.4Hz,1H),1.81-1.68(m,3H),1.64(dt,J=13.2,6.6Hz,1H)；MS(APCI)m/z 545.2(M+H)+
Figure 107139020-A0202-12-0596-1243
1743977 實例459：Marina Pliushchev(2S)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(化合物558)
用1N氫氧化鋰(0.158mL，0.158mmol)處理實例463(0.03g，0.053mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液並在室溫下攪拌2小時。濃縮反應物，且殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-90%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(18mg，62%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.97-2.15(m,7H),2.21-2.31(m,1H),2.35-2.47(m,2H),3.48(br dd,J=11.00,5.62Hz,1H),4.35-4.50(m,4H),6.79(br d,J=9.29Hz,2H),6.90(dt,J=11.25,2.20Hz,2H),7.36(td,J=8.68,1.71Hz,2H),7.46(s,1H)；MS(APCI)m/z 558(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0597-1244
1743978 實例460：Marina Pliushchev(2R)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸(化合物559)
用1N氫氧化鋰(0.420mL，0.420mmol)處理實例464(0.08g，0.140mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液並在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-90%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(50mg，64%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 1.97-2.15(m,7H),2.21-2.31(m,1H),2.35-2.47(m,2H),3.48(br dd,J=11.00,5.62Hz,1H),4.35-4.50(m,4H),6.79(br d,J=9.29Hz,2H),6.90(dt,J=11.25,2.20Hz,2H),7.36(td,J=8.68,1.71Hz,2H),7.46(s,1H)；MS(APCI)m/z 558(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0597-1245
1743584 實例461：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1S,2S,4S,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物560)
在-10℃下，向N,N'-(2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)(44mg，0.081mmol，實例462)於CH3OH-CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(6.1mg，0.163mmol)。攪拌反應混合物2小時。用鹽 水及飽和NaHCO3水溶液淬滅該溶液並用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機部分，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由層析法，用0-5% CH3OH/CH2Cl2溶離來純化，得到標題化合物(第二溶離之非對映異構體)以及其他二種非對映異構體：外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]及外消旋-N,N'-[(2R,5S)-2,5-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,2H),7.26(s,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),5.11(d,J=4.2Hz,2H),4.47(s,4H),3.97-3.89(m,2H),3.17(d,J=5.2Hz,0H),2.28-2.17(m,2H),1.93(dd,J=13.7,3.3Hz,2H),1.90-1.75(m,4H)；MS(APCI)m/z 545.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0598-1246
1743285 實例462：Zhaoming XiongN,N'-(2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物561)
Figure 107139020-A0202-12-0598-1247
實例462A：2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸
在100℃下，將2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸二乙酯(2g，7.08mmol)於鹽酸(9.45mL，56.7mmol)中之溶液加熱4小時。冷卻後，將懸浮液溶解於CH3OH中並濃縮，得到標題化合物(1.6g，100%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.96(s,2H),2.93(dd,J=19.2,2.3Hz,2H),280(d,J=19.1 Hz,2H),2.20(pd,J=8.1,2.7Hz,2H),2.15-2.03(m,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0599-1248
實例462B：2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二羰基疊氮化物
向2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二甲酸(810mg，3.58mmol)於甲苯(18mL)中之懸浮液中添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環己烷2,4,6-三氧化物(5.33mL，8.95mmol)，隨後添加三乙胺(2.246mL，16.12mmol)及疊氮基三甲基矽烷(1.177mL，8.95mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時，且接著減壓濃縮反應混合物。殘餘物在矽膠管柱上藉由管柱層析法，用0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(410mg，41%產率).
Figure 107139020-A0202-12-0599-1249
實例462C：1,4-二胺基雙環[2.2.2]辛-2,5-二酮雙-鹽酸鹽
在90℃下，將2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二羰基疊氮化物(410mg，1.484mmol)於甲苯(12mL)中的懸浮液加熱2小時。添加濃氯化氫(3mL，18.00mmol)，且接著在90℃下再加熱該混合物2小時。減壓濃縮該溶液，得到標題化合物(358mg，100%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟中。
Figure 107139020-A0202-12-0599-1250
實例462D：N,N'-(2,5-二側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(1.65g，4.35mmol)處理2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(150mg，0.733mmol)、1,4-二胺基雙環[2.2.2]辛烷-2,5-二酮雙-鹽酸鹽(350mg，1.452mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.521mL，8.71mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應12小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。移除揮發性物質，並用CH3CN濕磨殘餘物，得到標題化合物(330mg)。濃縮母液且再用CH3CN濕磨，得到第二批標題化合物(130mg)(總計460mg，59%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.78(s,2H),7.34(t,J=8.6Hz,2H),6.79(dd,J=10.2,2.8Hz,2H),6.72(ddd,J=8.8,2.9,1.2Hz,2H),4.44(s,4H),4.06(d,J=19.7Hz,2H),3.25-3.02(m,2H),2.52(dd,J=19.6,2.5Hz,2H),1.98-1.75(m,2H)；MS(APCI)m/z 541.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0600-1251
1742937 實例463：Marina Pliushchev(2S)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(化合物562)
藉由超臨界流體層析法(SFC)(ChiralPak® IB，21×250mm，5微米，20%甲醇：CO2，70g/min，100巴背壓)對實例470(200mg，0.35mmol)進行對掌性分離，得到標題化合物(45mg，45%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57(d,J=9.4Hz,2H),7.48(td,J=8.9,1.2Hz,2H),7.01(td,J=11.3,2.9Hz,2H), 6.86-6.75(m,2H),4.49-4.37(m,4H),3.56(s,3H),3.54-3.50(m,1H),2.28-1.76(m,8H),1.76-1.55(m,2H)；MS(APCI)m/z 572(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0601-1252
1742939 實例464：Marina Pliushchev(2R)-1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(化合物563)
藉由超臨界流體層析法(SFC)(ChiralPak IB，21×250mm，5微米，20%甲醇：CO2，70g/min，100巴背壓)對實例470(200mg，0.35mmol)進行對掌性分離，得到標題化合物(100mg，100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57(d,J=9.4Hz,2H),7.48(td,J=8.9,1.2Hz,2H),7.01(td,J=11.3,2.9Hz,2H),6.86-6.75(m,2H),4.49-4.37(m,4H),3.56(s,3H),3.54-3.50(m,1H),2.28-1.76(m,8H),1.76-1.55(m,2H)。MS(APCI)m/z 572(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0601-1253
1720089 實例465：Yunsong Tong p3144 2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物564)
Figure 107139020-A0202-12-0602-1254
實例465A：2,4-雙((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-甲酸乙酯
在0℃下，向實例512A(0.514g，2.422mmol)及三乙胺(1.013mL，7.27mmol)於CH2Cl2(6mL)中之溶液中逐滴添加二甲基矽烷基三氟甲烷磺酸第三丁酯(1.669mL，7.27mmol)。在0℃下攪拌該混合物1小時，並在室溫下攪拌1.5小時。用水淬滅反應並用CH2Cl2萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在25g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(95：5至9：1)溶離來純化，得到標題化合物(0.84g，83%)；MS(ESI+)m/z 441.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0602-1255
實例465B：4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
向實例465A(0.880g，1.997mmol)於甲醇(6mL)及四氫呋喃(8mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.143g，5.99mmol)於水(4mL)中之溶液。攪拌該混合物7小時。濃縮反應混合物。用15mL水稀釋殘留殘餘物並用5%檸檬酸處理，直至pH=3。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(0.450g，76%)；MS(ESI+)m/z 299.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0602-1256
實例465C：4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1-異氰酸根合雙環[2.2.2]辛-2-酮
向實例465B於四氫呋喃(6mL)中之混合物中添加三乙胺(0.308mL，2.211mmol)，隨後添加2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三膦雜環戊烷-2,4,6-三氧化物(0.675mL，1.156mmol)(50重量%於乙酸乙酯中)及疊氮基三甲基矽烷(0.153mL，1.156mmol)。攪拌該混合物3小時。用鹽水淬滅該混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在24g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(9：1)溶離來純化，得到標題化合物(0.235g，79%)；MS(ESI+)m/z 313.1[M+NH4]+。
Figure 107139020-A0202-12-0603-1257
實例465D：1-胺基-4-羥基雙環[2.2.2]辛-2-酮鹽酸
在65℃下，將實例465C(0.206g，0.697mmol)及1N HCl(3.49mL，3.49mmol)於四氫呋喃(4mL)中之混合物加熱6小時。濃縮反應混合物，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物，不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(APCI+)m/z 156.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0603-1258
實例465E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-羥基-2-側氧基雙環[[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺
向實例465D(0.134g，0.697mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之混合物中添加三乙胺(0.874rmL，6.27mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.157g，0.767mmol)及1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，0.398g，1.046mmol)。攪拌該混合物隔夜。用鹽水淬滅反應 混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(1：9)至100%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(0.177g,74%)。MS(ESI+)m/z 342.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0604-1259
實例465F：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
向實例465E(65.0mg，0.190mmol)、2,6-二第三丁基吡啶(0.103mL，0.475mmol)及三氟甲烷磺酸銀(98mg，0.380mmol)於CH2Cl2(4mL)中之混合物中添加1-(溴甲基)-4-氯苯(78mg，0.380mmol)。攪拌反應混合物4小時。過濾反應混合物並濃縮。殘餘物在二氧化矽管柱(12g)上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(8：2至6：4)溶離來純化，得到標題化合物(59.3mg，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.67(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.32-7.25(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),2.66(d,J=1.4Hz,2H),2.43-2.33(m,2H),2.02-1.70(m,6H)；MS(ESI+)m/z 466.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0604-1260
1720090 實例466：Yunsong Tong p31502-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[(4-氯苯基)甲氧基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物565)
向實例465F(50.1mg，0.107mmol)於甲醇(1mL)及CH2Cl2(1mL)中之懸浮液中添加四氫硼酸鈉(8.13mg，0.215mmol)。攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(35.0mg，70%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.30(m,2H),7.30-7.21(m,3H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.79(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),5.08(d,J=4.5Hz,1H),4.43(s,2H),4.33(s,2H),4.06(dtd,J=8.4,5.0,3.1Hz,1H),2.17-1.43(m,10H)；MS(ESI+)m/z 468.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0605-1261
1739767 實例467：Xiangdong XuN,N'-[2-(2-羥基丙-2-基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物566)
在0℃下，向實例470(100mg，0.175mmol)於四氫呋喃(3.0mL)及二氯甲烷(30mL)中之混合物中添加溴化甲基鎂(0.350mL，1.050mmol)，並在環境溫度下再攪拌該混合物16小時。接著，用飽和氯化銨溶液淬滅反應並用乙酸乙酯萃取。有機層經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型HPLC(40-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，50mL/min，在Phenomenex® C18 10μm 50mm×250mm管柱上)純化兩次，得到48mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.75(s,1H),7.607.42(m,3H),7.04(ddd,J=11.5,6.4,2.9Hz,2H),6.82(td,J=9.8,2.7Hz,2H),5.37(s,1H),4.43(s,2H),4.444.30(m,2H),2.83(td,J=11.6,7.4Hz,1H),2.57(q,J=9.3,7.9Hz,1H),2.10 1.92(m,3H),1.91 1.70(m,4H),1.621.48(m,1H),1.361.21(m,1H),1.17(s,3H),1.11(s,3H)；MS(ESI+)m/z 559.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0606-1262
1720091 實例468：Yunsong Tong p3151N-[4-(苯甲基氧基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(化合物567)
Figure 107139020-A0202-12-0606-1263
實例468A：N-(4-(苯甲基氧基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
向實例465E(50.3mg，0.147mmol)、2,6-二第三丁基吡啶(0.070mL，0.324mmol)及三氟甲烷磺酸銀(68.1mg，0.265mmol)於CH2Cl2(3mL)中之混合物中添加(氯甲基)苯(0.030mL，0.265mmol)。攪拌反應混合物5.5小時。過濾反應混合物並濃縮。殘餘物在二氧化矽管柱(12g)上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(8：2至6：4)溶離來純化，得到標題化合物(48.1mg，76%)。MS(ESI+)m/z 432.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0606-1264
實例468B：N-[4-(苯甲基氧基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
利用實例466中所述之反應，用實例468A取代實例465F，得到標 題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.31-7.13(m,6H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.33(s,2H),4.13-4.00(m,1H),2.19-1.48(m,10H)；MS(ESI+)m/z 434.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0607-1265
1739136 實例469：Marina PliushchevN,N'-[2-(羥基甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物568)
將氫化鋁(III)鋰(0.306mL，0.306mmol)於四氫呋喃(0.5mL)中的懸浮液冷卻至0℃，用在四氫呋喃(0.5mL)中之實例470(0.05g，0.088mmol)處理，並在室溫下攪拌20分鐘。小心地用水(0.2mL)淬滅反應，用二氯甲烷(1mL)萃取，經矽藻土墊乾燥，並濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-90%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(27mg，56.8%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(s,1H),7.48(td,J=8.7,3.8Hz,3H),7.02(dt,J=11.3,3.0Hz,2H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),5.15(s,1H),4.42(q,J=7.3Hz,4H),3.57(t,J=9.6Hz,1H),3.40-3.34(m,1H),2.45(q,J=6.0Hz,1H),2.27-2.09(m,2H),2.09-1.88(m,2H),1.88-1.69(m,5H),1.45(ddd,J=12.8,7.0,2.7Hz,1H)；MS(APCI)m/z 544(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0608-1266
1739135 實例470：Marina Pliushchev1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯(化合物569)
Figure 107139020-A0202-12-0608-1267
實例470A：4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
在N2下，在-50℃下向實例198F(19.5g，46.6mmol)、甲苯-4-磺醯基甲基異腈(27.3g，140mmol)及乙醇(4.62mL，79mmol)於二甲氧基乙烷(500mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(26.1g，233mmol)。在-50℃下攪拌該混合物3小時。用飽和氯化銨水溶液(1500mL)淬滅反應並用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。用鹽水(300mL)洗滌合併之有機層，經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮。殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到標題化合物(16.5g，69.3%產率)。MS(ESI)m/z 409(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0608-1268
實例470B：4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-氰基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在20℃下，向實例470A(16.5g，32.3mmol)於四氫呋喃(200mL)、甲醇(50mL)及水(50mL)中之混合物中添加氫氧化鈉(2.58g，64.6mmol)，並在20℃下攪拌反應混合物12小時。減壓濃縮反應混合物。用水(200mL)稀釋殘餘物，用HCl(1N)酸化至pH=1。藉由過濾收集所得沈澱並在高真空下乾燥，得到標題化合物(13.5g，100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.67-2.11(m,9H),2.23-2.38(m,1H),3.36-3.44(m,1H),4.46(s,2H),6.76-6.86(m,1H),7.03(dd,J=11.36,2.76Hz,1H),7.48(t,J=8.93Hz,1H),7.73(s,1H),12.85(br s,1H)。
Figure 107139020-A0202-12-0609-1269
實例470C：(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-氰基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在20℃下，向實例470B(12g，22.57mmol)於第三丁醇(200mL)中之溶液中添加三乙胺(13.31mL，96mmol)及疊氮磷酸二苯酯(17.53g，63.7mmol)，並在N2下，在80℃下攪拌反應混合物12小時。冷卻至20℃後，減壓濃縮所得溶液。殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法(石油醚：乙酸乙酯=3：1)純化，得到標題化合物(12g，70.9%產率)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.38(s,8H),1.47-2.39(m,11H),3.80-3.97(m,1H),4.44(s,2H),6.80(dt,J=8.93,1.41Hz,1H),7.02(dd,J=11.37,2.81Hz,2H),7.48(t,J=8.93Hz,1H),7.65(s,1H)。
Figure 107139020-A0202-12-0610-1270
實例470D：1-胺基-4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯，鹽酸
在-50℃下，使HCl(20mL，658mmol)鼓泡進入實例470C(1g，1.881mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中0.5小時。在20℃下攪拌反應2小時，減壓濃縮並用水(20mL)稀釋。凍乾得到標題化合物(1g，76%產率)。MS(ESI)m/z 385(M+H)+。
實例470E：1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.794g，2.089mmol)處理實例470D(0.8g，1.899mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.829mL，4.75mmol)及2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.388g，1.899mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中的懸浮液並在20℃下攪拌20小時。濃縮反應物並藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM管柱250mm×21.2mm，流動速率25mL/min，10-90%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸/水))純化，得到標題化合物(0.82g，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.57(d,J=9.4Hz,2H),7.48(td,J=8.9,1.2Hz,2H),7.01(td,J=11.3,2.9Hz,2H),6.86-6.75(m,2H),4.49-4.37(m,4H),3.56(s,3H),3.54-3.50(m,1H),2.28-1.76(m,8H),1.76-1.55(m,2H)；MS(APCI+)m/z 572(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0611-1271
1744139 實例471：Zhaoming Xiong2-(2-溴-4-氯-5-氟苯氧基)-N-{2-溴-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物570)
標題化合物係在實例473中之合成中作為次要產物製備。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.68-7.59(m,2H),7.32(t,J=8.6Hz,1H),6.82-6.76(m,2H),6.76-6.69(m,2H),5.54(d,J=2.0Hz,1H),4.49-4.46(m,0H),4.45(d,J=1.1Hz,2H),4.44-4.41(m,0H),4.40(s,2H),3.22-3.00(m,2H),2.84(dddd,J=17.2,11.7,5.5,3.5Hz,1H),2.39-2.17(m,2H),2.17-2.06(m,1H),1.86-1.63(m,2H)；MS(APCI)m/z 684.8(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0611-1272
1741402 實例472：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(2S,3R)-2-溴-3-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物571)
向N,N'-(2-溴-3-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](實例473,20mg，0.033mmol)於CH3OH-CH2Cl2(3mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(1.2mg，0.033mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物0.5小時。接著用飽和NaHCO3水溶液處理該混合物並用CH2Cl2萃取。用鹽水洗滌有機部分，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由層析法，用10-100%乙酸乙酯/庚烷溶 離來純化，得到標題化合物(18mg，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(td,J=8.6,2.3Hz,2H),6.76(ddd,J=10.1,7.2,2.9Hz,2H),6.68(td,J=9.2,8.4,2.9Hz,3H),6.35(s,1H),5.40(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),4.47-4.30(m,4H),4.22-4.09(m,1H),3.19(d,J=4.6Hz,1H),2.59(t,J=12.2Hz,1H),2.44(td,J=12.3,4.6Hz,1H),2.24-2.12(m,1H),2.12-1.93(m,4H),1.91-1.78(m,1H)；MS(APCI)m/z 609.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0612-1273
1741324 實例473：Zhaoming XiongN,N'-(2-溴-3-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物572)
在80℃下，向N,N'-(2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](實例173,300mg，0.569mmol)於乙酸(3mL)中之溶液中緩慢添加在乙酸(0.5mL)中之溴(95mg，0.597mmol)。在80℃下攪拌反應混合物6小時。接著用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水及鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。在真空中移除揮發性物質，且殘餘物在矽膠上藉由層析法，用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(240mg，70%產率)及相應的二溴化產物(15mg，4%，實例471)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.64(s,1H),7.33(td,J=8.6,5.8Hz,2H),6.77(dd,J=10.2,2.9Hz,2H),6.70(dddd,J=8.7,5.8,2.9,1.3Hz,2H),6.32(s,1H),5.59(d,J=2.0Hz,1H),4.50-4.34(m,4H),3.21-3.00(m,2H),2.84(m,1H),2.27(ddd,J=13.7,12.2,4.5Hz,1H),2.22-2.12(m,1H),2.12-1.99(m,1H),1.82-1.62(m,2H),MS(APCI)m/z 607.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0613-1274
1739772 實例474：Xiangdong XuN,N'-(雙環[3.2.1]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物573)
Figure 107139020-A0202-12-0613-1275
實例474A：N,N'-(雙環[[3.2.1]辛-3-烯-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
向實例245(0.25g，0.412mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之溶液中添加疊氮化鈉(0.134g，2.058mmol)，並在90℃下攪拌反應混合物16小時，接著在微波照射下在120℃下攪拌45分鐘。將反應混合物冷卻至環境溫度，並使其在水與乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型反相HPLC(10-95%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm 250mm×21.2mm管柱上)純化，得到33mg作為副產物之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.04(s,1H),8.04(s,1H),7.45(td,J=8.9,2.5Hz,2H),7.02(ddd,J=11.4,6.5,2.9Hz,2H),6.80(ddt,J=8.9,2.7,1.3Hz,2H),5.80(t,J=3.7Hz,1H),4.56(s,2H),4.45(s,2H),2.58 2.49(m,1H),2.32(dd,J=16.8,4.7Hz,1H),1.99 1.79(m,6H),1.83 1.70(m,1H)；MS(ESI+) m/z 511.1(M+H)+。
實例474B：N,N'-(雙環[3.2.1]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
在10mL壓力管中，在50psi氫氣及環境溫度下將實例474A(16mg，0.031mmol)於四氫呋喃(3.5mL)中之混合物及5%潮濕Pt/C，即RD0585(5mg，10.53μmol)攪拌2小時。過濾懸浮液，並濃縮濾液。殘餘物藉由製備型反相HPLC(40-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，59mL/min，在Phenomenex® C18 10μm 250mm×50mm管柱上)純化，得到10mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99-7.88(m,2H),7.48(t,J=8.9Hz,2H),7.04(dt,J=11.4,3.1Hz,2H),6.83(dtd,J=9.0,2.9,1.1Hz,2H),4.50(s,2H),4.46(s,2H),3.71(dddd,J=10.5,7.9,5.3,2.4Hz,1H),2.12(d,J=12.2Hz,1H),1.95-1.38(m,9H)；MS(ESI+)m/z 513.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0614-1276
1751456 實例475：Yunsong Tongp33012-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-羥基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物574)
Figure 107139020-A0202-12-0614-1277
實例475A：2-(3-溴-4-氯苯氧基)乙酸第三丁酯
向3-溴-4-氯苯酚(0.872g，4.20mmol)及2-溴乙酸第三丁酯(0.931mL，6.31mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(8mL)中之混合物中添加碳酸銫(4.11g， 12.61mmol)。在60℃下攪拌反應混合物隔夜。冷卻後，懸浮液過濾並用乙酸乙酯沖洗。用鹽水處理濾液並用乙酸乙酯洗滌(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在40g二氧化矽管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(85：15)溶離來純化，得到標題化合物(0.910g，67%)；MS(DCI+)m/z 340.0(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0615-1278
實例475B：2-(4-氯-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)苯氧基)乙酸第三丁酯
使實例475A(0.777g，2.416mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(0.736g，2.90mmol)、乙酸鉀(0.474g，4.83mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(0.079g，0.097mmol)於1,4-二噁烷(15mL)中之混合物脫氣並加熱至100℃隔夜。濃縮該混合物。用鹽水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在40g二氧化矽管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(95：5至90：10)溶離來純化，得到標題化合物(0.477g，54%)。MS(ESI+)m/z 386.0(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0615-1279
實例475C：2-(4-氯-3-羥基苯氧基)乙酸第三丁酯
在0℃下，用Oxone®(過氧硫酸氫鉀，0.871g，1.416mmol)於水(5mL)中之溶液處理實例475B(0.373g，1.012mmol)於丙酮(5mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時，並在室溫下攪拌2小時。用Na2S2O3水溶液淬滅反應並 濃縮該混合物。用水處理所得懸浮液並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在25g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(85：15至80：20)溶離來純化，得到標題化合物(0.225g，86%)；MS(DCI+)m/z 276.0(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0616-1280
實例475D：2-(4-氯-3-羥基苯氧基)乙酸
將實例475C(0.220g，0.850mmol)及三氟乙酸(1.31mL，17.01mmol)於CH2Cl2(6mL)中之混合物攪拌隔夜。過濾所得懸浮液，用CH2Cl2沖洗，並用真空烘箱乾燥，得到標題化合物(0.148g，86%)；MS(DCI+)m/z 220.0[M+NH4]+。
Figure 107139020-A0202-12-0616-1281
實例475E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-羥基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
將實例338B(50.0mg，0.146mmol)、三乙胺(0.026mL，0.190mmol)、實例475D(29.6mg，0.146mmol)及(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，66.6mg，0.175mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌4小時。用鹽水及飽和NaHCO3淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(28.8 mg，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 10.17(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(s,1H),7.19(d,J=8.8Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.89-6.75(m,1H),6.51(d,J=2.9Hz,1H),6.36(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),5.08(s,brd,1H),4.46(s,2H),4.31(s,2H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.1,9.6,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.3,10.4,4.9Hz,1H),1.99-1.66(m,8H)；MS(ESI+)m/z 527.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0617-1282
1745092 實例476：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物575)
Figure 107139020-A0202-12-0617-1283
實例476A：(S)-2-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺
標題化合物係使用實例295A中所述之方法，用實例338B取代實例276A製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.79(s,1H),7.54(t,J=8.9Hz,1H),7.32(s,1H),7.11(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.89(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.14(d,J=4.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.10(dt,J=8.8,3.7Hz,1H),3.99(s,2H),2.30(ddd,J=12.6,9.4,2.4Hz,1H),2.12(ddd,J=12.3,10.4,5.0Hz,1H),2.01 1.75(m,8H)；MS(ESI+)m/z 419.0(M+H)+。
實例476B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(5-甲基-1,3-噻唑-2-基)氧 基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
標題化合物係使用實例295B中所述之方法，用實例476A取代實例295A並用5-甲基噻唑-2-醇取代5,6-二甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.68(s,1H),7.42(t,J=8.9Hz,1H),7.23(s,1H),6.98(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81-6.73(m,1H),6.52(d,J=1.7Hz,1H),5.14(d,J=4.3Hz,1H),4.69(s,1H),4.39(s,2H),4.11(s,2H),2.20(ddd,J=12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.03(d,J=1.4Hz,3H),1.96(ddd,J=12.5,10.1,5.5Hz,1H),1.90-1.74(m,3H),1.70(dd,J=14.3,9.2Hz,4H),1.65(dd,J=13.2,2.8Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 498.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0618-1284
1744772 實例477：Yunsong Tong p32612-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-({[(4-氯-3-氟苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物576)
Figure 107139020-A0202-12-0618-1285
實例477A：(S)-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸2,5-二側氧基吡咯啶-1-基酯
在室溫下，將實例338B(200mg，0.583mmol)、碳酸雙(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)酯(179mg，0.700mmol)及吡啶(0.071mL，0.875mmol)於乙腈(3.0mL)中之混合物攪拌2天。在高真空下移出該混合物，得到180mg(64%)標題化 合物，不經進一步純化即使用。MS(APCI+)m/z 484.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0619-1286
1744772 實例477B：Yunsong Tong p32612-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-({[(4-氯-3-氟苯基)甲基]胺甲醯基}胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
在50℃下，將實例477A(61.7mg，0.128mmol)、(4-氯-3-氟苯基)甲胺(0.019mL，0.153mmol)及三乙胺(0.021mL，0.153mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物加熱3小時。冷卻後，用鹽水處理反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(23.7mg，35%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.50(dt,J=14.5,8.4Hz,2H),7.26-7.15(m,2H),7.11-7.00(m,2H),6.83(ddd,J=8.9,2.8,1.1Hz,1H),6.18(t,J=6.1Hz,1H),5.74(s,1H),5.02(d,J=4.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.14(d,J=6.1Hz,2H),4.01(dt,J=8.5,3.8Hz,1H),2.23(ddd,J=12.6,9.4,2.8Hz,1H),2.12-1.98(m,1H),1.95-1.63(m,8H)：MS(ESI+)m/z 528.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0619-1287
1744655 實例478：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(1,3-噻唑-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物577)
標題化合物係使用實例295B中所述之方法，用實例476A取代實例 295A並用噻唑-2-醇取代5,6-二甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.73(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.89(d,J=5.3Hz,1H),6.82(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),6.37(d,J=5.3Hz,1H),4.46(s,2H),4.23(s,2H),4.03(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.24(ddd,J=12.5,9.5,2.4Hz,1H),2.06(ddd,J=12.3,10.5,5.0Hz,1H),1.93-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0620-1288
1744481 實例479：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(4,5,6,7-四氫-1,3-苯并噻唑-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物578)
標題化合物係使用實例295B中所述之方法，用實例476A取代實例295A並用4,5,6,7-四氫苯并[d]噻唑-2-醇取代5,6-二甲基吡啶-3-醇製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.75(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.82(dt,J=9.2,1.8Hz,1H),4.46(s,2H),4.16(s,2H),4.07-3.94(m,1H),2.34(p,J=3.5,2.9Hz,2H),2.24(ddt,J=9.5,6.5,2.6Hz,3H),2.05(ddd,J=12.2,10.3,5.0Hz,1H),1.96-1.67(m,12H)；MS(ESI+)m/z 484.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0620-1289
1742693 實例480：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1S,2R,4R)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物579)
Figure 107139020-A0202-12-0621-1290
實例480A：外消旋-(1R,2S,4S)-4-硝基苯甲酸1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.1]庚-2-基酯
用偶氮二甲酸二乙酯(74.8mg，0.172mmol)處理外消旋-N,N'-[(1S,2S,4R)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](實例486，59mg，0.114mmol)、三苯基膦(45.0mg，0.172mmol)及4-硝基苯甲酸(28.7mg，0.172mmol)於甲苯(2mL)中之溶液。接著在110℃下加熱該混合物8小時。濃縮反應混合物且在矽膠上藉由層析法，用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(20mg，26%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.34-8.18(m,2H),8.13-8.03(m,2H),7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.15(t,J=8.6Hz,1H),7.08(s,1H),6.80-6.70(m,2H),6.68(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.61(dd,J=10.2,2.8Hz,1H),6.53(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.33(dd,J=7.1,2.2Hz,1H),4.46-4.24(m,4H),2.57(s,2H),2.51(dd,J=13.9,7.2Hz,1H),2.44-2.26(m,2H),2.10-1.80(m,3H)。
實例480B：外消旋-N,N'-[(1S,2R,4R)-2-羥基雙環[[2.2.1]庚烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
向外消旋-(1R,2S,4S)-4-硝基苯甲酸1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.1]庚-2-基酯(實例480A,20mg，0.030mmol)於CH3OH(2mL)中之溶液中添加碳酸鉀(8.32mg，0.060mmol)。攪拌反應混合物2小時。接著用CH2Cl2稀釋該混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物在矽膠上 藉由層析法，用10-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(12mg，77%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(td,J=8.6,3.3Hz,2H),6.93(s,1H),6.76(ddd,J=10.3,5.6,2.9Hz,2H),6.68(dddd,J=9.1,5.1,2.9,1.3Hz,2H),6.61(s,1H),4.45-4.36(m,4H),4.18(td,J=5.6,2.3Hz,1H),3.11(d,J=5.2Hz,1H),2.41-2.27(m,2H),2.25-2.13(m,2H),2.13-2.01(m,1H),1.96(ddd,J=12.9,3.7,2.6Hz,1H),1.82-1.65(m,2H)；MS(APCI)m/z 515.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0622-1291
1741544 實例481：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物580)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用2-(4-氯苯氧基)乙酸(Aldrich)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例280C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.38-7.30(m,3H),7.14(d,J=2.6Hz,1H),7.00-6.94(m,2H),6.77(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),2.27(s,6H),1.86-1.72(m,6H)；MS(APCI+)m/z 481(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0622-1292
1740990 實例482：Xiangdong Xu2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物581)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例445E取代實例338B並用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=9.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.29 7.21(m,2H),7.19 7.06(m,2H),7.00 6.87(m,3H),5.07(s,1H),4.48(s,2H),4.36(s,2H),4.04(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.5,2.2Hz,1H),2.13 2.01(m,1H),1.98 1.89(m,2H),1.921.75(m,5H),1.76(dd,J=5.7,2.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 511.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0623-1293
1740991 實例483：Xiangdong Xu2-(4-氯苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物582)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例445E取代實例338B製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(d,J=8.9Hz,1H),7.46(s,1H),7.37-7.28(m,2H),7.29-7.21(m,2H),7.00-6.88(m,3H),5.07(d,J=4.3Hz,1H),4.48(s,2H),4.39(s,2H),4.07-4.00(m,1H),2.27(ddd,J=12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.07(ddd,J=12.1,10.4,4.6Hz,1H),1.97-1.85(m,2H),1.80(tdd,J=12.8,9.3,6.4Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 527.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0623-1294
1740096 實例484：Xiangdong Xu2-(3,4-二氯苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物583)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例445E取代實例338B並用2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.42(d,J=2.9Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),7.64(s,1H),7.52(dd,J=11.0,8.7Hz,2H),7.29-7.20(m,2H),6.96(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),5.08(d,J=4.3Hz,1H),4.62(s,2H),4.48(s,2H),4.04(d,J=9.5Hz,1H),2.33-2.22(m,1H),2.13-2.01(m,1H),1.93(d,J=11.2Hz,2H),1.90-1.78(m,4H),1.77(dd,J=12.4,2.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 562.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0624-1295
1737395 實例485：Lei Shi2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物584)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(CombiBlocks)取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例6C之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.70(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.37(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),7.09(ddd,J=12.6,6.7,3.0Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.80(dtd,J=9.2,3.3,1.7Hz,1H),4.49(s,2H),4.44(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 488(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0625-1296
1737386 實例486：Zhaoming Xiong外消旋-N,N'-[(1S,2S,4R)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物585)
Figure 107139020-A0202-12-0625-1297
實例486A：2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯
在90℃下，將雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(1.5g，7.07mmol)、氧化鉻(VI)(4.24g，42.4mmol)於乙酸(15mL)中之混合物加熱14小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物藉由層析法，用10-60%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(400mg，25%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.78(d,J=5.2Hz,6H),2.67(dd,J=18.0,2.5Hz,1H),2.44-2.32(m,2H),2.32-2.16(m,3H),1.98-1.78(m,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0625-1298
實例486B：外消旋-(1R,2R,4S)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯
在-78℃下，向2-側氧基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(516mg，2.281mmol，實例486A)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中逐滴添加1N三第二丁基硼氫化鋰(2.74mL，2.74mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物0.5小時，隨後用0.75mL之1M HCl淬滅。用CH2Cl2稀釋反應混合物，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌， 經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物在矽膠上藉由層析法，用10-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(440mg，85%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 4.48(ddt,J=10.6,4.1,2.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.69(s,3H),2.46-2.35(m,2H),2.32(d,J=2.6Hz,1H),2.13-2.06(m,1H),2.06-2.01(m,1H),1.91(dt,J=10.2,2.3Hz,1H),1.85(ddd,J=12.4,4.4,1.9Hz,1H),1.82-1.73(m,1H),1.42(dt,J=13.1,3.7Hz,1H)。
Figure 107139020-A0202-12-0626-1299
實例486C：外消旋-(1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯
向外消旋-(1R,2R,4S)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(155mg，0.679mmol，實例486B)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之溶液中添加咪唑(185mg，2.72mmol)，隨後添加第三丁基二甲基矽烷基氯化物(307mg，2.037mmol)及4-(二甲基胺基)吡啶(8.30mg，0.068mmol)。在環境溫度下攪拌該溶液3小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮。殘餘物藉由矽膠層析法，用0-50%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物(210mg，90%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 4.55(ddd,J=10.1,3.5,1.7Hz,1H),3.68(d,J=0.9Hz,5H),2.50-2.28(m,2H),2.12-1.68(m,5H),1.35(dt,J=12.7,3.3Hz,1H),0.88(s,9H),0.02(s,3H),0.00(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0626-1300
實例486D：外消旋-(1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷 -1,4-二甲酸
向外消旋-(1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸二甲酯(100mg，0.292mmol，實例486C)於甲醇(1mL)及四氫呋喃(THF,1.5mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(28mg，1.168mmol)於水(1mL)中之溶液。攪拌該混合物8小時。用5mL水稀釋反應混合物並用1N HCl酸化至pH=2。用乙酸乙酯萃取該混合物，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到標題化合物(90mg，98%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 4.59(ddd,J=10.1,3.5,1.6Hz,1H),3.68(d,J=4.7Hz,0H),2.47-2.36(m,2H),2.09(ddd,J=12.4,10.0,6.3Hz,1H),2.00(d,J=2.1Hz,2H),1.99-1.88(m,1H),1.85-1.74(m,1H),1.39(dt,J=12.7,2.9Hz,1H),0.88(s,9H),0.04(s,3H),0.03(s,3H)。(以極寬峰顯示之二個甲酸質子未積分。)
Figure 107139020-A0202-12-0627-1301
實例486E：外消旋-(1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二胺
在90℃下，將外消旋-(1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二甲酸(72mg，0.229mmol，實例486D)、三乙胺(62.8mg，.621mmol)及疊氮磷酸二苯酯(151mg，0.550mmol)於甲苯(2mL)中之混合物攪拌4小時。接著將反應混合物冷卻至0℃並添加三甲基矽醇鈉(103mg，0.916mmol),並在環境溫度下攪拌混合物1小時，隨後用1mL 5%檸檬酸淬滅。用乙醚萃取反應混合物。用1N NaOH將水層鹼化至pH10-11且接著用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌二氯甲烷萃取物，經Na2SO4乾燥，並濃縮，得到標題化合物(40mg)，不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.80(d,J= 9.5Hz,1H),2.18-1.98(m,2H),1.73(dq,J=23.9,9.4,7.5Hz,3H),1.62-1.50(m,1H),1.34-1.30(m,1H),0.92-0.83(m,1H),0.81(s,9H),-0.08(s,3H),-0.16(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0628-1302
實例486F：外消旋-N,N'-((1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(237mg，0.624mmol)處理2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(96mg，0.468mmol)、外消旋-(1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二胺(40mg，156mmol，實例486E)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.109mL，0.624mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(DMF)(2mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物12小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，並經Na2SO4乾燥。減壓移除揮發性物質，且殘餘物在矽膠上藉由層析法，用0-100%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到所需產物(25mg，26%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.37-7.29(m,2H),6.79-6.69(m,2H),6.69-6.63(m,2H),6.56(s,1H),6.51(s,1H),4.44(ddd,J=10.4,3.7,1.7Hz,1H),4.40(s,2H),4.39(s,2H),2.44-2.37(m,3H),2.36-2.27(m,1H),2.04-1.81(m,3H),1.63(ddt,J=12.4,3.3,1.5Hz,1H),0.89(s,9H),0.06(s,3H),0.04(s,3H)；MS(ESI)m/z 629.1(M+H)+
實例486G：外消旋-N,N'-[(1S,2S,4R)-2-羥基雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
用氟化四丁基銨(0.040mL，0.040mmol)處理外消旋-N,N'-((1R,2R,4S)-2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)雙環[2.2.1]庚烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)(21mg，0.033mmol，實例486F)於四氫呋喃(2mL) 中之溶液且接著在環境溫度下攪拌2小時。濃縮反應混合物且在矽膠上藉由層析法(0-85%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(13mg，76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.38-7.34(m,1H),7.34-7.29(m,1H),6.90(s,1H),6.77(d,J=2.9Hz,1H),6.74(d,J=2.9Hz,1H),6.68(dt,J=2.8,1.3Hz,1H),6.66(dt,J=2.8,1.3Hz,1H),6.48(s,1H),4.51-4.39(m,2H),4.38(s,2H),4.37-4.31(m,1H),2.86-2.73(m,1H),2.57-2.46(m,1H),2.33(dd,J=9.0,3.5Hz,1H),2.27-2.13(m,2H),1.97-1.84(m,1H),1.66(dt,J=12.3,3.4Hz,1H),1.56-1.45(m,1H)；MS(APCI)m/z 515.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0629-1303
1736873 實例487：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物586)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53 7.43(m,2H),7.35(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.26(s,1H),7.106.99(m,2H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.75(dtd,J=8.6,3.3,1.7Hz,1H),5.07(s,1H),4.47(s,2H),4.39(s,2H),4.04(dd,J=10.0,3.1Hz,1H),3.17(s,0H),2.27(ddd,J=12.3,9.5,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.3,10.5,4.7Hz,1H),1.98 1.87(m,2H),1.91 1.78(m,3H),1.82 1.72(m,3H)；MS(ESI+)m/z 513.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0630-1304
1736872 實例488：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物587)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例276A取代實例338B並用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53-7.43(m,2H),7.35(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.22(s,1H),7.12-6.98(m,2H),6.79(dddd,J=14.1,8.2,3.0,1.4Hz,2H),5.09(d,J=4.4Hz,1H),4.43(d,J=2.1Hz,4H),4.03(dt,J=8.4,3.6Hz,1H),2.27(ddd,J=12.3,9.4,2.3Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),1.97-1.86(m,2H),1.91-1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 513.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0630-1305
1736094 實例489：Yunsong Tong p3214N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙醯胺](化合物588)
利用實例442中所述之反應，用2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸取代2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(s,1H),7.34(td,J=9.1,2.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.16(ddd,J=14.7,6.1,3.1Hz,2H),6.94(dddd,J=10.1,9.2,3.8,3.1Hz,2H),5.10(d,J=4.4Hz, 1H),4.44(s,2H),4.41(s,2H),4.03(dt,J=8.4,3.4Hz,1H),2.27(ddd,J=12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.09(ddd,J=12.3,10.7,4.5Hz,1H),2.00-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 529.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0631-1306
1735694 實例490：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物589)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.577.43(m,2H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.62(s,2H),4.47(s,2H),4.04(dd,J=9.4,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.0,9.6,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.3,10.5,4.7Hz,1H),1.98 1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0631-1307
1735713 實例491：Lei Shi2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物590)
Figure 107139020-A0202-12-0632-1308
實例491A：N-(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺
將(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，823mg，2.16mmol)整份添加至(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(330mg，1.66mmol，CombiBlocks)、2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(329mg，1.75mmol，CombiBlocks)及三乙胺(0.58mL，4.16mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌1小時後，減壓濃縮所得溶液，並將殘餘物溶解於二氯甲烷(5mL)中。將反應混合物冷卻至0℃並經1分鐘緩慢添加三氟乙酸(2mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液1小時，減壓濃縮，並直接藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，25×150mm，流動速率80mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.45g，1.68mmol，100%產率)。MS(ESI+)m/z 269(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0632-1309
實例491B：2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氧苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例434B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例491A之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基 甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,2H),7.42-7.31(m,2H),7.20(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),7.09(ddd,J=12.6,6.7,3.0Hz,1H),6.97(ddd,J=9.1,3.8,3.0Hz,1H),6.80(dtd,J=9.2,3.3,1.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.44(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0633-1310
1735714 實例492：Lei Shi2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物591)
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例434B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例166B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.69(s,2H),7.38-7.30(m,2H),7.20(dd,J=6.1,3.0Hz,1H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),6.97(ddd,J=9.1,3.8,3.1Hz,1H),6.77(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.46(s,2H),4.44(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 516(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0633-1311
1735726 實例493：Yunsong Tong p3212N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[4-氯-3-(羥基甲基)苯氧基]乙醯胺}(化合物592)
向實例495(0.100g，0.164mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液中添加2M硼氫化鋰(0.820mL，1.641mmol)於四氫呋喃中之溶液。在40℃下加熱該混 合物3小時。冷卻後，用鹽水及飽和NaHCO3淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(40.3mg，44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(s,1H),7.29(dd,J=8.7,4.2Hz,2H),7.25(s,1H),7.12(dd,J=4.6,3.2Hz,2H),6.82(ddd,J=12.1,8.7,3.2Hz,2H),5.55-5.03(m,brd,3H),4.51(d,J=1.5Hz,4H),4.41(s,2H),4.38(s,2H),4.01(dd,J=9.6,3.2Hz,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.5,2.5Hz,1H),2.14(td,J=9.9,9.0,5.5Hz,1H),1.99-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 553.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0634-1312
1735725 實例494：Yunsong Tong p32113,3'-{[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[氮烷二基(2-側氧基乙烷-2,1-二基)氧基]}雙(6-氯苯甲酸)(化合物593)
Figure 107139020-A0202-12-0634-1313
實例494A：(S)-5,5'-((((2-(2-(4-氯-3-(甲氧基羰基)苯氧基)乙醯氧基)雙環[2.2.2]辛 烷-1,4-二基)雙(氮烷二基))雙(2-側氧基乙烷-2,1-二基))雙(氧基))雙(2-氯苯甲酸)二甲酯
標題化合物係以與實例495中相同之步驟分離(72.3mg，25%)，該化合物極性低於實例495。MS(ESI+)m/z 835.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0635-1314
實例494B：3,3'-{[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[氮烷二基(2-側氧基乙烷-2,1-二基)氧基]}雙(6-氯苯甲酸)
用氫氧化鋰(20.05mg，0.837mmol)於水(1.0mL)中之溶液處理實例494A(70.0mg，0.084mmol)於四氫呋喃(1.5mL)及甲醇(1.0mL)中之溶液。攪拌該混合物3小時。用鹽水及5%檸檬酸淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由反相HPLC純化(參見實例112D中之方案)，得到標題化合物(25.4mg，52%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.53(s,1H),7.44(dd,J=8.9,3.2Hz,2H),7.35-7.24(m,3H),7.09(td,J=9.3,3.2Hz,2H),4.47(s,2H),4.44(s,2H),4.02(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.3,9.4,2.3Hz,1H),2.16-2.01(m,1H),2.00-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 598.0(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0636-1315
1735723 實例495：Yunsong Tong p32083,3'-{[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[氮烷二基(2-側氧基乙烷-2,1-二基)氧基]}雙(6-氯苯甲酸)二甲酯(化合物594)
將實例343D(80.0mg，0.349mmol)、(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，345mg，0.908mmol)、2-(4-氯-3-(甲氧基羰基)苯氧基)乙酸(222mg，0.908mmol)及三乙胺(0.243mL，1.746mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水及飽和NaHCO3淬滅反應，並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在25g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(3：7至1：9)溶離來純化，得到115mg(54%)標題化合物，該化合物極性高於實例494A。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.54(s,1H),7.48(dd,J=8.9,3.1Hz,2H),7.33(dd,J=10.0,3.1Hz,2H),7.29(s,1H),7.14(ddd,J=11.5,8.9,3.1Hz,2H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.48(s,2H),4.45(s,2H),4.06-4.01(m,1H),3.86(d,J=0.5Hz,6H),2.27(ddd,J=12.4,9.4,2.5Hz,1H),2.09(ddd,J=12.5,10.8,4.5Hz,1H),1.97-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 609.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0636-1316
1735608 實例496：Lei ShiN,N'-[(1R,3s,5S,8r)-雙環[3.2.1]辛烷-3,8-二基]雙[2-(4- 氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物595)
將((1R,3s,5S,8r)-8-胺基雙環[3.2.1]辛-3-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(52mg，0.19mmol，Curpys Chemicals)溶解於二氯甲烷(1mL)中並添加三氟乙酸(1mL)。在環境溫度下攪拌所得溶液30分鐘且接著減壓濃縮。向所得殘餘物中依序添加三乙胺(0.16mL，1.13mmol)、N,N-二甲基甲醯胺(3mL)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(81mg，0.40mmol，Aldlab)及(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，79mg，0.21mmol)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物30分鐘，經由微纖維玻璃料過濾，並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，15-100%梯度之甲醇/緩衝劑(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(70mg，0.14mmol，73%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.83(d,J=6.4Hz,1H),7.77(d,J=8.0Hz,1H),7.49(td,J=8.9,5.8Hz,2H),7.12(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),7.08(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.89(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.52(s,2H),3.95(tq,J=12.1,6.4Hz,1H),3.67(q,J=5.2Hz,1H),2.23-2.12(m,2H),1.79-1.71(m,2H),1.69-1.61(m,2H),1.57-1.45(m,4H)；MS(ESI+)m/z 513(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0637-1317
1735563 實例497：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物596)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例276A取代實例 338B並用2-(3-氯-4-氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.507.39(m,2H),7.30(t,J=9.1Hz,1H),7.227.10(m,2H),6.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.91(ddd,J=9.2,3.8,3.1Hz,1H),6.77(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.06(d,J=4.4Hz,1H),4.40(d,J=3.5Hz,4H),4.09 3.95(m,1H),2.24(ddd,J=12.4,9.7,2.6Hz,1H),2.11 1.99(m,1H),1.93 1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 529.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0638-1318
1735736 實例498：Xiangdong Xu2-氯-5-[2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]苯甲酸甲酯(化合物597)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用實例124A取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.507.40(m,2H),7.28(d,J=3.1Hz,1H),7.22(s,1H),7.09(dd,J=8.9,3.1Hz,1H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.42(d,J=5.3Hz,4H),4.00(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.24(ddd,J=12.3,9.5,2.2Hz,1H),2.03(ddd,J=12.3,10.5,4.8Hz,1H),1.90(d,J=11.7Hz,2H),1.89 1.68(m,6H)；MS(ESI+)m/z 569.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0638-1319
1735946 實例499：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氯-3-(羥 基甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物598)
標題化合物係使用實例125中所述之方法，用實例498取代實例124製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53 7.44(m,2H),7.32 7.23(m,2H),7.14 7.01(m,2H),6.87 6.76(m,2H),5.07(s,2H),4.48(d,J=15.1Hz,4H),4.38(s,2H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=13.1,9.5,2.1Hz,1H),2.07(ddd,J=12.2,10.5,4.7Hz,1H),2.00 1.83(m,3H),1.80(tdt,J=10.0,6.2,3.0Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 541.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0639-1320
1747788 實例500：Xiangdong XuN,N'-(2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺](化合物599)
向NaH(12.83mg，0.321mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之溶液中添加實例501D(120mg，0.214mmol)，並在環境溫度下攪拌反應30分鐘。接著，添加碘甲烷(0.020mL，0.321mmol)。二小時後，添加水，並用二氯甲烷萃取水相。有機層經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由反相製備型HPLC(30-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，50mL/min，在Phenomenex® C18 10μm 250mm×50mm管柱上)純化，得到78mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.51(s,1H),7.87(d,J=1.3Hz,1H),7.55-7.43(m,2H),7.21(ddd,J=15.2,3.0,1.8Hz,2H),7.00-6.88(m,2H),4.65(s,2H),4.56(s,2H),2.77(s,3H),2.72-2.57(m,2H),2.40(td,J=11.8,3.9Hz,2H),1.80(td,J=11.9,4.2Hz,2H),1.50-1.40(m,2H)；MS(ESI+)m/z 576.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0640-1321
1746681 實例501：Xiangdong XuN,N'-(3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺](化合物600)
Figure 107139020-A0202-12-0640-1322
實例501A：8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
在0℃下，向8-胺基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸(2.62g，13.02mmol，ArkPharm)於甲醇(7.5mL)及二氯甲烷(30mL)中之懸浮液中添加三甲基矽烷基重氮甲烷(9.77mL，19.53mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物隔夜。用乙酸(2.0mL)淬滅反應並攪拌5分鐘。使反應混合物在飽和NaHCO3與二氯甲烷之間分配。有機層經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，得到2.97g標題化合物，不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 3.78(d,J=0.8Hz,4H),3.56(s,3H),1.88-1.75(m,2H),1.75(d,J=3.9Hz,2H),1.76-1.64(m,2H),1.53-1.42(m,2H),1.44-1.34(m,2H)；MS(ESI+)m/z 216.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0640-1323
實例501B：8-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸甲酯
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷 酸鹽(V)(3.15g，8.29mmol)處理實例501A(1.4g，5.53mmol)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(1.528g，6.91mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(2.414mL，13.82mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物2小時。使該混合物在水與二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液且藉由反相製備型HPLC(30-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，50mL/min，在Phenomenex® C18 10μm 250mm×50mm管柱上)純化，得到1.6g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.31(s,1H),7.50(d,J=8.9Hz,1H),7.14(d,J=2.9Hz,1H),6.91(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.59(s,2H),3.82(s,3H),3.52(s,3H),2.06-1.95(m,2H),1.88(td,J=13.4,12.6,4.5Hz,2H),1.67-1.48(m,4H)；MS(ESI+)m/z 418.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0641-1324
實例501C：N-(1-胺基-3-側氧基-2-氮雜雙環[[2.2.2]辛-4-基)-2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺
在60℃下，將實例501B(0.8g，1.913mmol)及氯化氫(5.0mL，5.00mmol，1N之水溶液)於丙酮(5.0mL)中之混合物攪拌2小時。濃縮該混合物，並添加水。藉由過濾收集沈澱並空氣乾燥，得到中間物1-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)-4-側氧基環己烷-1-甲酸甲酯(0.67g)。將該固體溶解於甲醇(10mL)中並用7N氨水溶液於甲醇中之溶液(10.0mL，70.0mmol)處理。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌，並空氣乾燥，得到0.55g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.27(d,J=2.9Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.59(s,2H),2.66(ddd, J=12.5,10.7,4.1Hz,2H),2.26(s,2H),1.77(td,J=11.5,4.2Hz,2H),1.60(td,J=11.3,4.2Hz,2H),1.48-1.35(m,2H)；MS(ESI+)m/z 358.1(M+H)+。
實例501D：N,N'-(3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺]
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(239mg，0.628mmol)處理實例501C(150mg，0.419mmol)、2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(116mg，0.523mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.219mL，1.256mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.0mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應混合物30分鐘。使該混合物在水與二氯甲烷之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型反相HPLC(30-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，50mL/min，在Phenomenex® C18 10μm 250mm×50mm管柱上)純化，得到180mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77(s,1H),8.35(s,1H),7.85(s,1H),7.54(dd,J=9.8,8.9Hz,2H),7.28(t,J=2.8Hz,2H),7.00(dt,J=8.9,2.8Hz,2H),4.60(s,2H),4.53(s,2H),2.76-2.64(m,2H),2.32-2.20(m,2H),1.91(td,J=11.5,4.2Hz,2H),1.58-1.47(m,2H)；MS(ESI+)m/z 562.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0642-1325
1742954 實例502：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物601)
標題化合物係使用實例501D中所述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77 (s,1H),8.36(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J=8.9Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.28(d,J=2.9Hz,1H),7.08(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.00(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),686(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.60(s,2H),4.52(s,2H),2.76-2.64(m,2H),2.26(dt,J=11.5,7.1Hz,2H),1.91(td,J=11.4,4.2Hz,2H),1.57-1.47(m,2H)；MS(ESI+)m/z 544.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0643-1326
1742469 實例503：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{1-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基}乙醯胺(化合物602)
Figure 107139020-A0202-12-0643-1327
實例503A：N-(1-胺基-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
標題化合物係使用實例501A-501C中所述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代實例501B中之2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(s,1H),7.82(s,1H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),7.11(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.58(s,2H),2.67(ddd,J=12.5,10.7,4.1Hz,2H),1.77(td,J=11.5,4.3Hz,2H),1.671.54(m,2H),1.41(dtd,J=12.8,6.7,6.2,2.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+。
實例503B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{1-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-3-側氧基-2- 氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基}乙醯胺
標題化合物係使用實例501D中所述之方法，用實例503A取代實例501C製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.83(s,1H),8.41(s,1H),7.90(s,1H),7.63-7.52(m,2H),7.33(d,J=2.9Hz,1H),7.17(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),7.06(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),6.93(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.59(s,2H),2.82-2.70(m,2H),2.32(td,J=11.5,4.1Hz,2H),1.97(td,J=11.4,4.1Hz,2H),1.64-1.53(m,2H)；MS(ESI+)m/z 544.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0644-1328
1741384 實例504：Xiangdong XuN,N'-(3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物603)
標題化合物係使用實例501D中所述之方法，用實例503A取代實例501C並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.30(s,1H),8.00(d,J=7.7Hz,1H),7.50(td,J=8.9,6.6Hz,2H),7.10-6.95(m,2H),6.89-6.77(m,2H),4.61(s,2H),4.51(s,2H),3.68-3.54(m,1H),3.55(s,3H),2.16(d,J=13.4Hz,2H),1.79-1.62(m,4H),1.47(qd,J=13.7,13.3,3.7Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 528.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0644-1329
1746682 實例505：Xiangdong Xu2-(3,4-二氯苯氧基)-N-(1-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3- 苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙醯胺(化合物604)
標題化合物係使用實例501D中所述之方法，用2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸(實例166A)取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77(s,1H),8.34(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J=8.9Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.14(d,J=2.5Hz,1H),7.00(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.77(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.49(s,2H),2.69(ddd,J=12.6,10.8,4.1Hz,2H),2.26(td,J=11.4,4.0Hz,2H),1.91(td,J=11.5,4.2Hz,2H),1.58-1.47(m,2H)；MS(ESI+)m/z 572.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0645-1330
1746420 實例506：Xiangdong XuN,N'-(2-甲基-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物605)
標題化合物係使用實例500中所述之方法，用實例504取代實例501D製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54(s,1H),7.91(s,1H),7.50(td,J=8.9,3.9Hz,2H),7.09(ddd,J=17.8,11.3,2.9Hz,2H),6.86(dddd,J=10.2,9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.68(s,2H),4.59(s,2H),2.81(s,3H),2.762.63(m,2H),2.44(td,J=11.5,4.0Hz,2H),1.84(td,J=12.0,4.2Hz,2H),1.50(dd,J=11.1,4.2Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 542.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0646-1331
1753104 實例507：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(5-氯吡啶-2-基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物606)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-(5-氯吡啶-2-基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52(d,J=2.6Hz,1H),7.86(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),7.71(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.35(d,J=8.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.02(ddd,J=9.5,3.3,1.2Hz,1H),2.30-2.21(m,1H),2.06(ddd,J=12.7,10.9,4.8Hz,1H),1.96-1.70(m,8H)；MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0646-1332
1752774 實例508：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物607)
以三氟乙酸鹽形式分離之標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-(吡啶-3-基氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52(d,J=2.8Hz,1H),8.43-8.37(m,1H),7.82(ddd,J=8.7,2.9,1.2Hz,1H),7.73(dd,J=8.7,5.1Hz,1H),7.65(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.63(2H),4.47(s,2H),4.05(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.1,9.5,2.1Hz,1H),2.07 (ddd,J=12.4,10.6,4.6Hz,1H),1.98-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0647-1333
1752358 實例509：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物608)
標題化合物係使用實例338C中所述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.65(s,1H),7.44(td,J=8.5,6.4Hz,2H),7.27-7.16(m,2H),7.02(ddd,J=14.2,9.8,2.4Hz,2H),6.78(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),4.42(s,2H),3.98(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.20(ddd,J=12.4,9.5,2.4Hz,1H),2.00(ddd,J=12.4,10.2,5.2Hz,1H),1.89-1.63(m,8H)；MS(ESI+)m/z 513.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0647-1334
1754207 實例510：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[(4-氯苯基)(2-羥基乙基)胺基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物609)
經1分鐘時間向實例104之產物(37mg，0.082mmol)及1,4-二噁烷-2,5-二醇(17mg，0.14mmol，Aldrich)於緩衝溶液(在甲醇中之3.6重量%乙酸鈉三水合物及2.4重量%乙酸，0.8mL)中之混合物中逐份添加氰基硼氫化鈉(12.9mg，0.21mmol)，隨後添加一滴三氟乙酸及一滴水。使所得反應混合物在30℃下攪拌18小時。再添加1,4-二噁烷-2,5-二醇(17mg，0.15mmol)及氰基硼氫化鈉(12.9mg，0.21mmol)，隨後條件三氟乙酸(0.1mL)。在30℃下攪拌所得溶液10 分鐘且直接藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm管柱，50×100mm，流動速率140mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(34mg，0.07mmol，83%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.67(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.16-7.09(m,2H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.56-6.49(m,2H),4.99(br s,1H),4.43(s,2H),3.83(s,2H),3.52(d,J=5.6Hz,2H),3.41(t,J=5.7Hz,2H),2.18(s,6H)；MS(APCI+)m/z 496(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0648-1335
1703122 實例511：Jennifer Frost2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲氧基]甲基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物610) 實例511A：(3-(((3-乙基異噁唑-5-基)甲氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，向(3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.24g，1.13mmol)於四氫呋喃(3mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.068g，1.69mmol)。移除冰-水浴，並將該混合物攪拌15分鐘。接著再將該混合物冷卻至0℃，並添加5-(氯甲基)-3-乙基異噁唑(0.16mL，1.24mmol)。在0℃下將該混合物攪拌20分鐘，接著移除冰-水浴，並將該混合物攪拌2小時。用飽和NaHCO3水溶液(5mL)淬滅該物質並用乙酸乙酯(10mL)稀釋。分離各層，並用乙酸乙酯(3×5mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，10%乙酸乙酯/庚烷至50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(45mg，0.14mmol，12%產率)。MS(ESI+)m/z 267.1(M-t-Bu)+。
實例511B：3-(((3-乙基異噁唑-5-基)甲氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺，2三氟乙酸
向實例511A之產物(45mg，0.14mmol)於CH2Cl2(2mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.1mL，14mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘。減壓濃縮該混合物，得到標題化合物，不經純化即使用。MS(ESI+)m/z 223(M+H)+。
實例511C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[(3-乙基-1,2-噁唑-5-基)甲氧基]甲基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.037g，0.18mmol)及實例511B之產物(0.031g，0.14mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.1mL，0.70mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HATU，0.056g，0.18mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時且接著用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，用CH2Cl2(25mL)稀釋，並分離各層。用CH2Cl2(3×5mL)萃取水層，且合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，10%乙酸乙酯/庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(0.035g，0.086mmol，61%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),6.36(s,1H),4.52(s,2H),4.42(s,2H),3.52(s,2H),2.58(q,J=7.6Hz,2H),1.90(s,6H),1.15(t,J=7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 409.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0649-1336
1704259 實例512：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物611)
Figure 107139020-A0202-12-0650-1337
實例512A：4-羥基-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
向1-乙醯基-4-側氧基環己烷甲酸乙酯(5.0g，23.56mmol)於乙醇(75mL)中之溶液中添加乙醇鈉(1.759mL，4.71mmol)，得到褐色溶液。在環境溫度下攪拌3小時後，濃縮反應混合物，並使殘餘物在飽和檸檬酸與乙酸乙酯之間分配。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物在矽膠上純化(0-70%乙酸乙酯/庚烷)，得到2.5g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.93(s,1H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),2.33(t,J=1.5Hz,2H),2.11-1.92(m,2H),1.86(ddd,J=13.8,11.0,5.1Hz,2H),1.68-1.53(m,2H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 213.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0650-1338
實例512B：4-(4-氯苯乙氧基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯
向實例512A(0.52g，2.450mmol)、2,6-二第三丁基吡啶(1.854mL，8.58mmol)及三氟甲烷磺酸銀(1.889g，7.35mmol)於二氯甲烷(75mL)中之混合物中添加1-(2-溴乙基)-4-氯苯(1.141mL，7.84mmol)，並在環境溫度下攪拌反應混合物4天。過濾深色懸浮液以移除鹽。濃縮濾液，且殘餘物藉由製備型反相HPLC(35-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，50mL/min，在Phenomenex® C18 10μm 250mm×50mm管柱上)純化，得到0.61g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.377.19(m,4H),4.04(q,J=7.1Hz,2H),3.52(t,J=6.8Hz,2H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),2.42(s,2H),2.08 1.95(m,2H),1.93 1.79(m,2H),1.68(t,J=8.2Hz,4H),1.12(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0651-1339
實例512C：4-(4-氯苯乙氧基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在環境溫度下，將4-(4-氯苯乙氧基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸乙酯(0.61g，1.565mmol，實例512B)及氫氧化鈉(3.91mL，31.3mmol)(8M溶液)於甲醇(25mL)中的懸浮液攪拌16小時。濃縮反應混合物，並用1N HCl酸化殘餘物。藉由過濾收集沈澱並在真空烘箱中，在50℃下乾燥隔夜，得到0.33g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.38(s,1H),7.32 7.19(m,4H),3.52(t,J=6.8Hz,2H),2.69(t,J=6.8Hz,2H),2.39(s,2H),2.04 1.91(m,42H),1.84(dq,J=14.0,8.1,7.2Hz,2H),1.66(t,J=8.2Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 323.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0651-1340
實例512D：1-胺基-4-(4-氯苯乙氧基)雙環[2.2.2]辛-2-酮，鹽酸
在110℃下，將4-(4-氯苯乙氧基)-2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1-甲酸(0.33g，1.022mmol，實例512C)、疊氮磷酸二苯酯(0.331mL，1.534mmol)及三乙胺(0.427mL，3.07mmol)於甲苯(12mL)中之混合物加熱2小時。將該溶液冷卻至環境溫度並與20mL 3N HCl溶液一起攪拌隔夜。過濾懸浮液，得到0.31g呈鹽酸鹽形式之標題化合物，不經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.35(s,3H),7.377.31(m,2H),7.307.20(m,2H),3.58(t,J=6.8Hz,2H),2.74(t,J=6.7Hz,2H),2.63(s,2H),2.04 1.94(m,1H),1.83(dddd,J=31.7,19.9,11.6,5.5Hz,7H)；MS(ESI+)m/z 294.1(M+H)+。
實例512E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氯苯基)乙氧基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.073g，0.191mmol)處理實例512D(0.06g，0.127mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.033g，0.159mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.111mL，0.636mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應16小時。減壓濃縮反應物，並將殘餘物溶解於甲醇與二氯甲烷之混合物(5.0mL，1：1)中並在環境溫度下，用硼氫化鈉(0.024g，0.636mmol)處理2小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由製備型反相HPLC(20-100%乙腈/0.1%三氟乙酸/水，25mL/min，在Phenomenex® C18 5μm(250mm×21.2mm)管柱上)純化，得到45mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.43(t,J=8.9Hz,1H),7.31-7.16(m,5H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.78(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.04(d,J=4.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.01(ddd,J=11.3,5.9,3.2Hz,1H),3.42(t,J=6.8Hz,2H),2.64(t,J=6.7Hz,2H),2.05-1.90(m,2H),1.94-1.80(m,2H),1.85-1.70(m,1H),1.63-1.33(m,5H)；MS(ESI+)m/z 428.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0652-1341
1704625 實例513：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(苯氧基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物612)
Figure 107139020-A0202-12-0652-1342
實例513A：(3-(苯氧基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
向小瓶(2mL)中裝入苯酚(20.8mg，0.22mmol)、(3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(44.5mg，0.21mmol，ArkPharm)、四氫呋喃(0.3mL)及三苯基膦(58.0mg，0.22mmol)。密封該小瓶並在在超音波儀(75T型VWR)中用超音波處理數分鐘，得到澄清溶液。在繼續超音波處理之同時，經1分鐘時間將偶氮二甲酸二異丙酯(0.044mL，0.22mmol)逐滴添加至反應混合物中。再用超音波處理反應混合物15分鐘。所得溶液直接藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 20μm管柱，25×150mm，流動速率80mL/min，20-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(33mg，0.114mmol，54.7%產率)。MS(DCI+)m/z 307(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0653-1343
實例513B：3-(苯氧基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺，三氟乙酸
將實例513A之產物(30mg，0.104mmol)溶解於二氯甲烷(0.5mL)中並在環境溫度下攪拌。整份添加三氟乙酸(1.0mL)。在環境溫度下攪拌10分鐘後，減壓濃縮所得溶液，得到標題化合物(33mg，0.11mmol，100%產率)。MS(DCI+)m/z 190(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0654-1344
實例513C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(氧基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例513B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.95-6.89(m,3H),6.85(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.09(s,2H),2.02(s,6H)；MS(ESI+)m/z 376(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0654-1345
1702122 實例514：Jennifer Frost2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物613) 實例514A：(3-(((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在0℃下，經3分鐘向2-氯-5-(二氟甲基)吡啶(0.051mL，0.43mmol)及(3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.1g，0.47mmol)於四氫呋喃(4mL)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺基鉀(0.85mL，0.85mmol)(1M之四氫呋喃溶液)。使該物質升溫至環境溫度並攪拌3小時。用飽和NaHCO3水溶液(5mL)淬滅該物質並用乙酸乙酯(5mLL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(3×3mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘 餘物經由管柱層析法(SiO2，2%乙酸乙酯/庚烷至40%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(85mg，0.25mmol，59%產率)。MS(ESI+)m/z 285.0(M-t-Bu)+。
實例514B：3-(((5-(二氟甲基)吡啶-2-基)氧基)甲基)雙環[1.1.1]戊-1-胺，2三氟乙酸
在環境溫度下，向實例517A之產物(85mg，0.25mmol)於CH2Cl2(3mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.36mL，5mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時且接著減壓濃縮並與共沸甲苯，得到標題化合物(117mg，0.25mmol，100%產率)，不經表徵即使用。
實例514C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-({[5-(二氟甲基)吡啶-2-基]氧基}甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
向2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.061g，0.300mmol)及實例517B之產物(0.117g，0.25mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加三乙胺(0.17mL，1.25mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HATU，0.10g，0.26mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時，接著用飽和NH4Cl水溶液(20mL)淬滅，用CH2Cl2(25mL)稀釋，並分離各層。用CH2Cl2(3×5mL)萃取水層，且合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，10%乙酸乙酯/庚烷至80%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(34.3mg，0.080mmol，32%產率)。)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.67(s,1H),8.35(d,J=2.1Hz,1H),7.89(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.17-6.91(m,3H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.43(s,2H),1.98(s,6H)；MS(ESI+)m/z 427(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0656-1346
1759913 實例515：Yunsong Tong p33422-(4-氯苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物614)
Figure 107139020-A0202-12-0656-1347
實例515A：(S)-(4-(2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將實例445B(0.200g，0.683mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，0.312g，0.820mmol)、2-(4-氯苯氧基)乙酸(0.140g，0.751mmol)及三乙胺(0.238mL，1.708mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在12g矽膠管柱上，使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(5：5至4：6)溶離來純化，得到標題化合物(0.192g，66%)。 MS(ESI+)m/z 423.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0656-1348
實例515B：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯苯氧基)乙醯胺，鹽酸
將實例515A(0.185g，0.435mmol)及三氟乙酸(0.335mL，4.35mmol) 於CH2Cl2(4mL)中之混合物攪拌5小時。濃縮反應混合物，並將殘餘物溶解於甲醇(2mL)中。用2M HCl(2mL)之乙醚溶液處理該溶液並攪拌15分鐘。濃縮該溶液，得到標題化合物(0.157g，100%)。該物質不經進一步純化即用於下一步驟中。MS(ESI+)m/z 325.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0657-1349
實例515C：2-(4-氯苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
獎實例515B(50.0mg，0.138mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，63.2mg，0.166mmol)、2-(4-氟苯氧基)乙酸(25.9mg，0.152mmol)及三乙胺(0.048mL，0.346mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由在Phenomenex® Luna®-C18管柱(250×30mm，10μm粒度)上進行之HPLC，使用20%至100%梯度之乙腈：0.1%三氟乙酸水溶液經26分鐘(流動速率為50mL/min)純化，得到標題化合物(34.7mg，53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.46(s,1H),7.37-7.29(m,2H),7.20(s,1H),7.17-7.06(m,2H),7.00-6.87(m,4H),5.13(d,J=4.SHz,1H),4.39(s,4H),4.00(dt,J=8.9,3.8Hz,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.5,2.5Hz,1H),2.14(td,J=9.9,9.0,5.9Hz,1H),1.97-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 477.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0658-1350
1759914 實例516：Yunsong Tong p3343 N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺](化合物615)
將實例343D(0.040g，0.175mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，0.173g，0.454mmol)、2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(0.085g，0.454mmol)及三乙胺(0.122mL，0.873mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之混合物攪拌3小時。用鹽水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例515C中之方案)，得到標題化合物(47.5mg，55%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(s,1H),7.35(dtd,J=11.5,9.3,2.3Hz,2H),7.24(s,1H),7.05(dddd,J=15.3,12.6,6.7,3.0Hz,2H),6.76(ddtd,J=10.9,9.1,3.2,1.6Hz,2H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),4.03(d,J=9.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.6,9.4,2.5Hz,1H),2.09(ddd,J=12.5,10.7,4.6Hz,1H),1.99-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 497.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0658-1351
1760256 實例517：Yunsong Tong p33442-(4-氯苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物616)
Figure 107139020-A0202-12-0658-1352
實例517A：(S)-(4-(2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例515A中所述之反應，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯苯氧基)乙酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 407.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0659-1353
實例517B：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氟苯氧基)乙醯胺，鹽酸
利用實例515B中所述之反應，用實例517A取代實例515A，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 309.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0659-1354
實例517C：2-(4-氯苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
利用實例515C中所述之反應，分別用實例517B及2-(4-氯苯氧基)乙酸取代實例515B及2-(4-氟苯氧基)乙酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.41(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.23(s,1H),7.17-7.05(m,2H),6.99-6.86(m,4H),5.11(d,J=4.5Hz,1H),4.42(s,2H),4.36(s,2H),4.01(dt,J=8.3,3.6Hz,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.4,2.4Hz,1H),2.17-2.04(m,1H),1.98-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 477.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0660-1355
1760257 實例518：Yunsong Tong p33452-(3,4-二氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物617)
將實例517B(60.0mg，0.174mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，79mg，0.209mmol)、2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸(36.0mg，0.191mmol)及三乙胺(0.061mL，0.435mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物。用四氫呋喃(1mL)及氫氧化鋰(16.67mg，0.696mmol)於水(1mL)中之溶液處理殘餘物。攪拌該混合物1小時。用鹽水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例515C中之方案)，得到標題化合物(44.8mg，54%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.45-7.29(m,2H),7.23(s,1H),7.17-7.02(m,3H),6.98-6.89(m,2H),6.77(dtd,J=8.7,3.3,1.7Hz,1H),5.09(s,brd,1H),4.43(s,2H),4.36(s,2H),4.03(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.16-2.03(m,1H),1.99-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 479.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0660-1356
1760613 實例519：Yunsong Tong p33522-(4-氯苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物618)
利用實例518中所述之反應，用實例515B取代實例517B，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.46(s,1H),7.41-7.28(m,3H), 7.23(s,1H),7.07(ddd,J=12.6,6.7,3.1Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.77(dtd,J=9.2,3.2,1.7Hz,1H),5.09(s,brd,1H),4.43(s,2H),4.39(s,2H),4.03(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.09(ddd,J=12.4,10.7,4.7Hz,1H),1.97-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 495.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0661-1357
1760614 實例520：Yunsong Tong p33512-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物619)
將實例338B(50.0mg，0.146mmol)、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，66.6mg，0.175mmol)、2-(4-氟苯氧基)乙酸(27.3mg，0.160mmol)及三乙胺(0.051mL，0.365mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之混合物攪拌3小時。濃縮反應混合物。用四氫呋喃(1mL)及氫氧化鋰(13.97mg，0.583mmol)於水(1mL)中之溶液處理殘餘物。攪拌該混合物2小時。用鹽水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例515C中之方案)，得到標題化合物(43.4,60%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.26(s,1H),7.15-7.08(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.06(s,brd,1H),4.47(s,2H),4.36(s,2H),4.04(dd,J=9.7,3.2Hz,1H),2.27(ddd,J=12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.07(ddd,J=12.9,11.0,4.7Hz,1H),1.98-1.72(m,8H)；MS(ESI+)m/z 495.2(M+H)+。
1802657 實例521：Yunsong TongN,N'-[(1R,2S,4R,5S)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物620)
標題化合物係藉由對實例529D進行對掌性製備型SFC(超臨界流體層析法)，以自管柱溶離之第二個峰分離。製備型SFC係在SuperChromTM軟體控制下運行之THAR/Waters SFC 80系統上進行。製備型SFC系統配備8向製備型管柱切換器、CO2泵、調節泵、自動背壓調控器(ABPR)、UV偵測器及6位溶離份收集器。移動相包含在甲醇調節劑存在下，在80g/mim流動速率下加壓至350psi的極乾未經認證之CO2所供應的超臨界CO2。管柱處於環境溫度，且背壓調控器設定成維持100巴。將樣品溶解於甲醇/二氯甲烷混合物(1：1)中達到6.75mg/mL濃度。將樣品以1mL注射液裝載至調節劑流中。移動相在55%甲醇：CO2下保持等濃度。以時間觸發溶離份收集。儀器裝備尺寸為30mmi.d.×250mm長度且具有5μm顆粒之Chiralcel® OZ-H管柱。絕對立體化學係任意指定的。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.91(d,J=6.9Hz,2H),7.48(t,J=8.9Hz,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.49(s,4H),3.53(td,J=7.6,3.5Hz,2H),2.10(d,J=4.6Hz,2H),1.60(dd,J=13.3,8.1Hz,2H),1.45-1.28(m,4H)；MS(ESI+)m/z 499.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0662-1358
1802656 實例522：Yunsong TongN,N'-[(1S,2R,4S,5R)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物621)
標題化合物係藉由對實例529D進行對掌性製備型SFC(超臨界流體層析法)，作為自管柱溶離之第一個峰分離。絕對立體化學係任意指定的。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.92(d,J=6.9Hz,2H),7.48(t,J=8.9Hz,2H),7.05(dd, J=11.4,2.8Hz,2H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.49(d,J=1.1Hz,4H),3.53(td,J=7.6,3.6Hz,2H),2.23-1.99(m,2H),1.60(dd,J=13.3,8.1Hz,2H),1.45-1.28(m,4H)；MS(ESI+)m/z 499.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0663-1359
1802564 實例523：Xiangdong Xu5-[2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]嘧啶-2-甲酸甲酯(化合物622)
標題化合物係使用實例538中所述之反應條件，作為實例524中所述之反應的副產物合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.61(s,2H),7.70(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,3.0,1.2Hz,1H),4.72(s,2H),4.46(s,2H),4.04(dd,J=9.5,3.0Hz,1H),3.88(s,3H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.3,10.5,4.8Hz,1H),1.97 1.90(m,2H),1.90 1.82(m,1H),1.86 1.73(m,5H)；MS(ESI+)m/z 537.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0663-1360
1802526 實例524：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(2-氰基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物623)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用5-羥基嘧啶-2-甲腈取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,2H),7.72(s,1H),7.587.42(m,1H),7.27(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J= 9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.76(s,2H),4.46(s,2H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.5,9.5,2.3Hz,1H),2.06(ddd,J=12.3,10.6,4.7Hz,1H),1.83(s,1H),1.96 1.72(m,7H)：MS(ESI+)m/z 504.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0664-1361
1802056 實例525：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(2-乙氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物624)
Figure 107139020-A0202-12-0664-1362
實例525A：5-溴-2-乙氧基嘧啶
向5-溴-2-氯嘧啶(0.500g，2.58mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液中添加乙醇(1.207mL，20.68mmol)及碳酸鉀(2.86g，20.68mmol)。將該混合物加熱至50℃隔夜，隨後在60℃加熱隔夜，且在65℃下再加熱一天。用水淬滅懸浮液並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在40g管柱上使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(95：5至85：15)溶離來純化，得到標題化合物(0.336g,64%)。MS(DCI+)m/z 203.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0664-1363
實例525B：2-乙氧基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊烷-2-基)嘧啶
使實例525A(325.0mg，1.601mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(813mg， 3.20mmol)、乙酸鉀(471mg，4.80mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(PdCl2(dppf)-CH2Cl2,52.3mg，0.064mmol)於二噁烷(12mL)中之混合物脫氣並加熱至100℃隔夜。蒸發溶劑。用鹽水處理殘餘物並用乙酸乙酯萃取(2×)。合併之有機層經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在40g管柱上使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(4：6至5：5)溶離來純化，得到標題化合物(0.343g，86%)。MS(ESI+)m/z 251.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0665-1364
實例525C：2-乙氧基嘧啶-5-醇
在0℃下，用Oxone®(過氧硫酸氫鉀)(0.791g，1.287mmol)於水(5mL)中之溶液處理實例525B(0.230g，0.920mmol)於丙酮(5mL)中之溶液。在0℃下攪拌反應混合物1小時，並在室溫下攪拌2.5小時。反應小瓶保持未封蓋隔夜以濃縮反應混合物。用Na2S2O3水溶液處理殘留溶液並用乙酸乙酯萃取(2×)。用水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案，10至90%乙腈)，得到標題化合物(44.6mg，35%)。MS(DCI+)m/z 141.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0665-1365
實例525D：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(2-乙氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺三氟乙酸鹽
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例476A(70.0 mg，0.167mmol)、實例525C(35.1mg，0.250mmol)、碳酸鉀(46.1mg，0.334mmol)及碘化鉀(1.386mg，8.35μmol)於丙酮(2.5mL)中之混合物加熱40分鐘。過濾反應混合物。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(59.4mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.30(s,2H),7.54(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.89-6.69(m,1H),4.47(d,J=5.2Hz,4H),4.28(q,J=7.0Hz,2H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.07(ddd,J=12.4,10.5,4.8Hz,1H),1.99-1.69(m,8H),1.31(t,J=7.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 523.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0666-1366
1802030 實例526：Brian Brown外消旋-N,N'-[(1R,3R,4R,5R)-3-羥基雙環[3.2.1]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物625) 實例526A：N,N'-((1S,5R)-雙環[3.2.1]辛-3-烯-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
在環境溫度下，向實例198(0.4002g，0.756mmol)及吡啶(0.40mL，4.96mmol)中之懸浮液中添加1M三氟甲烷磺酸酐於CH2Cl2中之溶液(1.0mL，1.000mmol)並攪拌該混合物30分鐘。接著，用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水及鹽水洗滌，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(15%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.2917g，0.570mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.07(s,1H),8.07(s,1H),7.48(td,J=8.9,2.4Hz,2H),7.06(ddd,J=11.4,6.4,2.9Hz,2H),6.83(ddt,J=9.0,2.8,1.4Hz,2H),5.83(t,J=3.9Hz,1H),4.59(d,J=1.1Hz,2H),4.48(s,2H),2.63-2.53(m,1H),2.35(dd,J=17.0,4.6Hz,1H),2.05-1.70(m, 6H)；LC/MS(APCI+)m/z 511(M+H)+。
實例526B：N,N'-[(1R,3R,4R,5R)-3-羥基雙環[3.2.1]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
在-78℃下，向實例526A(0.0970g，0.190mmol)於四氫呋喃(THF)(1.0mL)中之溶液中添加硼烷二甲基硫醚複合物(0.027mL，0.284mmol)，並攪拌該混合物15分鐘，使其升溫至環境溫度，並攪拌4小時。接著將反應混合物冷卻至0℃，用乙醇(0.32mL)、1N NaOH(0.32mL)及30% H2O2(0.32mL)淬滅，攪拌5分鐘，使其升溫，並攪拌1小時。接著用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(5%異丙醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0335g，0.063mmol，33.4%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.05(s,1H),8.00(d,J=7.2Hz,1H),7.48(td,J=8.9,1.6Hz,2H),7.05(ddd,J=12.2,11.4,2.8Hz,2H),6.84(dddd,J=14.0,9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.66(d,J=5.8Hz,1H),4.57-4.49(m,2H),4.46(s,2H),3.57-3.44(m,2H),2.22(ddd,J=12.2,5.8,2.8Hz,1H),2.13-2.07(m,1H),1.89-1.81(m,1H),1.80-1.75(m,1H),1.73-1.58(m,3H),1.58-1.50(m,2H)；MS(ESI-)m/z 526.9[M-H]-。
Figure 107139020-A0202-12-0667-1367
1801632 實例527：Xiangdong XuN,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺}(化合物626)
Figure 107139020-A0202-12-0667-1368
實例527A：2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)乙酸
在環境溫度下，向2-甲氧基嘧啶-5-醇(6.1g，48.4mmol)於N,N-二甲 基甲醯胺(50mL)中之溶液中添加碳酸鉀(13.37g，97mmol)及溴乙酸第三丁酯(8.16mL，55.6mmol)。接著在65℃下攪拌該懸浮液1.5小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯(50mL)及H2O(50mL)稀釋。用乙酸乙酯(3×100mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥並過濾。減壓濃縮濾液，得到呈粗油狀之2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)乙酸第三丁酯，不經進一步純化即使用。將此粗品溶解於甲醇(90mL)及水(30.0mL)中，向此混合物中添加NaOH(48.0mL，240mmol)(5M水溶液)。在環境溫度下攪拌該反應混合物12小時。減壓濃縮該混合物，得到固體。接著將粗固體溶解於水(200mL)中並用1N HCl水溶液將pH值調至約1。藉由過濾分離所得沈澱，用水洗滌並空氣乾燥，得到標題化合物(5.9g，32.0mmol，66.7%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.37(s,2H),4.79(s,2H),3.87(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0668-1369
實例527B：(S)-1,4-二胺基雙環[2.2.2]辛-2-醇，2鹽酸
在環境溫度下，將實例445B(0.3g，1.025mmol)及4N HCl之二噁烷溶液(2.56mL，10.25mmol)於甲醇(3.0mL)中之溶液攪拌48小時。在高真空下濃縮該混合物，得到0.21g標題化合物，不經進一步純化即使用。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(s,3H),8.02(s,3H),5.81(d,J=4.6Hz,1H),3.89 3.82(m,1H),2.21(ddd,J=12.8,9.5,2.8Hz,1H),2.01(dq,J=15.2,4.5Hz,1H),1.91 1.54(m,8H)。
實例527C：N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺}
在環境溫度下，向實例527A(68.4mg，0.438mmol)、實例527B(50.0 mg，0.194mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.204mL，1.167mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之溶液中逐份添加(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(HATU，185mg，0.486mmol)，並在該溫度下攪拌該混合物30分鐘。在高真空下濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到78mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.33(d,J=12.4Hz,4H),7.54(s,1H),7.30(s,1H),4.50(d,J=15.7Hz,4H),4.07(dd,J=9.7,3.2Hz,1H),3.86(d,J=1.2Hz,6H),2.27(ddd,J=12.2,9.5,2.3Hz,1H),2.04(ddd,J=12.5,10.8,4.9Hz,1H),1.97 1.85(m,3H),1.88 1.74(m,5H)；MS(ESI+)m/z 489.5(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0669-1370
1799988 實例528：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[2-(三氟甲基)嘧啶-5-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物627)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例476A(0.05g，0.119mmol)、2-(三氟甲基)嘧啶-5-醇(0.039g，0.239mmol)、碳酸鉀(0.033g，0.239mmol)及碘化鉀(1.386mg，8.35μmol)於丙酮(1.0mL)中之混合物加熱45分鐘。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘，使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到47mg標題化合物。1H NMR (400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,2H),7.71(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(dt,J=9.2,1.9Hz,1H),5.06(s,1H),4.75(s,2H),4.47(s,2H),4.05(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.0,9.5,2.2Hz,1H),2.122.01(m,1H),2.011.79(m,5H),1.82 1.73(m,3H)；MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0670-1371
1799436 實例529：Yunsong Tong外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R,5S)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物628)
Figure 107139020-A0202-12-0670-1372
實例529A：外消旋-(1R,2S,4R,5S)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二甲酸二甲酯
在20℃下，向雙環[3.3.1]壬烷-2,6-二酮(1.556g，9.20mmol)於甲醇(10mL)中之混合物中添加硝酸鉈(iii)三水合物(12.27g，27.6mmol)於甲醇(10mL)中之溶液。在20℃下攪拌該混合物12小時。過濾所得混合物，並減壓濃縮濾液。用水(10mL)稀釋殘餘物並用乙酸乙酯(20mL)萃取。用Na2SO4乾燥有機相並減壓濃縮，得到標題化合物(1.4g，產率57.4%)，不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.55(dd,J=12.78,8.99Hz,2 H)1.73-1.81(m,1 H)1.90-1.96(m,2 H)2.35(dd,J=8.93,5.50Hz,2 H)2.55-2.62(m,2 H)2.78-2.96(m,1 H)3.64-3.70(m,6 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0671-1373
實例529B：外消旋-(1R,2S,4R,5S)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二甲酸
在20℃下，向實例529A(1.4g，5.28mmol)於四氫呋喃(15mL)中之混合物中逐滴添加氫氧化鋰單水合物(0.664g，15.83mmol)於水(8mL)中之溶液。在20℃下攪拌該混合物12小時。減壓濃縮該溶液。用水(10mL)稀釋殘餘物，用1M HCl水溶液調至pH=3，並用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。減壓濃縮合併之有機相，得到標題化合物(1g，產率82%)，不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ ppm 1.35-1.43(m,2 H)1.50-1.63(m,2 H)1.82-1.94(m,2 H)2.36(dd,J=8.99,5.48Hz,2 H)2.54(d,J=4.82Hz,2 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0671-1374
實例529C：外消消旋-(1R,2S,4R,5S)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二胺
在20℃下，在N2下向實例529B(300mg，1.303mmol)於甲苯(10mL)中之溶液中依序添加三乙胺(0.509mL，3.65mmol)及疊氮膦酸二苯酯(861mg，3.13mmol)。在N2下，在90℃下攪拌該混合物3小時並在45℃下減壓濃縮。用鹽酸水溶液(3N,10mL)稀釋所得殘餘物並在90℃下攪拌12小時。在45℃下減壓濃縮反應溶液，且殘餘物藉由在Phenomenex® Luna®-C18管柱(100×30mm,5μm粒度)上進行之製備型HPLC，使用1%至100%梯度之乙腈：0.075%三氟乙酸水溶液經6分鐘(流動速率為25mL/min)純化，得到50mg呈三氟乙酸(TFA)鹽形式之產物。用HCl之乙酸乙酯溶液(4N，10mL)處理TFA鹽，並過濾該混合物。 收集該固體並在高真空下乾燥，得到呈鹽酸鹽形式之標題化合物(49.2mg，產率18.01%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 1.42(br d,J=13.23Hz,2 H)1.66-1.72(m,2 H)1.73(s,2 H)2.38(br d,J=4.85Hz,2 H)3.02(br s,2 H)8.04(br s,6 H)。
實例529D：外消旋-N,N'-[(1R,2S,4R,5S)-雙環[2.2.1]庚烷-2,5-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
將實例529C(0.035g，0.176mmol)、三乙胺(0.122ml，0.879mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.079g，0.387mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(0.147g，0.387mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(2ml)中之混合物攪拌5小時。用水及鹽水淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由在Phenomenex® Luna® C18管柱(250×30mm，10μm粒度)上進行之HPLC，使用20%至100%梯度之乙腈：0.1%三氟乙酸水溶液經26分鐘(流動速率為50mL/min)純化，得到標題化合物(57.5mg，58%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.07(s,1H),7.94(d,J=2.6Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.33-7.22(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.90-6.78(m,1H),4.48(s,2H),4.45(d,J=5.0Hz,1H),4.08(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.36(ddd,J=12.3,9.4,2.2Hz,1H),2.15-1.77(m,9H)；MS(ESI+)m/z 488.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0672-1375
1795903 實例530：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[2-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺 (化合物629)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用2-(2,2,2-三氟乙氧基嘧啶-5-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.38(s,2H),7.57(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.97(q,J=9.0Hz,2H),4.53(s,2H),4.46(s,2H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.5,2.3Hz,1H),2.07(ddd,J=12.5,10.6,4.8Hz,1H),1.93(d,J=10.4Hz,2H),1.85(s,1H),1.90 1.82(m,1H),1.78(ddd,J=13.1,6.2,4.0Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 577.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0673-1376
1795902 實例531：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物630)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用5-三氟甲基嘧啶-2-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,2H),7.72(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.866.80(m,1H),4.75(s,2H),4.47(s,2H),4.05(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.06(ddd,J=12.8,11.0,4.7Hz,1H),1.94(dp,J=10.9,3.0,2.5Hz,2H),1.88(ddd,J=14.7,7.5,2.0Hz,1H),1.86 1.73(m,5H)；MS(ESI+)m/z 547.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0674-1377
1795104 實例532：Xiangdong Xu2-(4-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物631)
Figure 107139020-A0202-12-0674-1378
實例532A：(S)-(2-羥基-4-(2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(2.467g，6.49mmol)處理實例445B(1.52g，5.19mmol)、2-氯乙酸(0.515g，5.45mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(3.17mL，18.17mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應30分鐘。用飽和氯化銨溶液淬滅反應並用二氯甲烷萃取。用鹽水洗滌有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，得到2.51g呈油狀之粗品，不經進一步純化即使用。在20mL微波反應小瓶中，向此粗品(0.5g，1.202mol)於丙酮(5.0mL)中之混合物中添加2-甲氧基嘧啶-5-醇(0.303g，2.404mmol)、碳酸鉀(0.332g，2.404mmol)及碘化鉀(0.014g，0.084mmol)，並在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下加熱反應混合物45分鐘。過濾該混合物，並濃縮濾液且在矽膠上純化(0~10%甲醇/二氯甲烷)，得到0.38g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.32(s,2H),7.50(s,1H),6.02(s,1H),4.48(s,2H),3.88(d,J=2.4Hz,1H),3.86(s,3H),3.82(s,1H),2.25(ddd,J=12.3,9.4,2.5Hz,1H),2.04(ddd,J=12.4,10.0,4.5Hz,1H),1.95 1.60(m,8H),1.36(s,9H)；MS(ESI+)m/z 423.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0675-1379
實例532B：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-((2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基)乙醯胺，三氟乙酸
在環境溫度下，將實例532A(0.38g，0.899mmol)及2,2,2-三氟乙酸(5.0mL，64.9mmol)於二氯甲烷(10mL)中之混合物攪拌16小時。濃縮反應物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)，經25分鐘使用5-75%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到300mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.32(s,2H),7.78(s,3H),7.70(s,1H),4.50(s,2H),3.99 3.95(m,1H),3.86(s,3H),3.843.77(m,2H),2.33(ddd,J=12.9,9.5,3.0Hz,1H),2.09 1.93(m,2H),1.921.75(m,5H),1.63(q,J=10.6,10.1Hz,1H),1.59 1.50(m,1H)；MS(ESI+)m/z 323.4(M+H)+。
實例532C：2-(4-氟苯氧其)-N-[(2S)-2-羥其-4-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
向實例532B(60mg，0.137mmol)、2-(4-氟苯氧基)乙酸(24.56mg，0.144mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.084mL，0.481mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(65.3mg，0.172mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物1.5小時。濃縮反應物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)，經25分鐘使用25-95%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到48mg t。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(s,2H),7.50(s,1H),7.17(s,1H),7.14-7.03(m,2H), 6.91(ddd,J=11.5,5.7,3.5Hz,2H),4.45(s,2H),4.35(s,2H),4.00-3.91(m,1H),3.82(s,3H),2.24(ddd,J=12.5,9.5,2.6Hz,1H),2.10(td,J=9.9,9.0,5.9Hz,1H),1.96-1.83(m,2H),1.76(ddt,J=13.4,10.1,3.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 475.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0676-1380
1795102 實例533：Xiangdong Xu2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物632)
標題化合物係使用實例532C中所述之程序，用2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸取代2-(4-氟苯氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)d 8.32(s,2H),7.54(s,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),6.74(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),4.03(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.28(ddd,J=12.5,9.5,2.4Hz,1H),2.15 2.04(m,1H),1.92(ddd,J=11.2,7.4,4.7Hz,2H),1.89 1.73(m,6H)；MS(ESI+)m/z 537.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0676-1381
1795101 實例534：Xiangdong Xu2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物 633)
標題化合物係使用實例532C中所述之程序，用實例574A取代2-(4-氟苯氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(s,2H),7.65(t,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.30(s,1H),7.06(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.90(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.53(s,2H),4.45(s,2H),4.03(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.282.18(m,1H),1.99(ddd,J=12.5,10.6,5.0Hz,1H),1.94 1.82(m,3H),1.84 1.68(m,5H)；MS(ESI+)m/z 543.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0677-1382
1795100 實例535：Xiangdong Xu2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物634)
標題化合物係使用實例532C中所述之程序，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氟苯氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.32(s,2H),7.54(s,1H),7.35(dt,J=10.7,9.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(ddd,J=12.6,6.7,3.1Hz,1H),6.77(dtd,J=8.7,3.2,1.6Hz,1H),4.46(d,J=29.4Hz,4H),4.03(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),3.86(s,3H),2.27(ddd,J=12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.09(ddd,J=12.5,10.7,4.7Hz,1H),1.98 1.86(m,2H),1.89 1.79(m,2H),1.78(ddd,J=12.7,6.8,2.5Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 493.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0677-1383
1795099 實例536：Xiangdong Xu2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲氧基 嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物635)
標題化合物係使用實例532C中所述之程序，用2-(4-氯苯氧基)乙酸取代2-(4-氟苯氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.32(s,2H),7.54(s,1H),7.377.30(m,2H),7.23(s,1H),7.00 6.92(m,2H),4.48(s,2H),4.42(s,2H),4.043.98(m,1H),3.86(s,3H),2.27(ddd,J=12.5,9.4,2.6Hz,1H),2.16 2.07(m,1H),1.98 1.86(m,2H),1.83(tt,J=4.2,2.0Hz,1H),1.81(s,3H),1.81 1.74(m,2H)；MS(ESI+)m/z 491.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0678-1384
1792554 實例537：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-(2-{[2-(環丁氧基)嘧啶-5-基]氧基}乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物636)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用2-環丁氧基嘧啶-5-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(s,2H),7.49(s,1H),7.44(t,J=8.9Hz,1H),7.22(s,1H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.79(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),5.00(h,J=7.8,7.4Hz,1H),4.43(d,J=3.4Hz,4H),4.00(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.34(dddt,J=9.6,7.3,5.4,2.6Hz,2H),2.23(ddd,J=12.3,9.4,2.3Hz,1H),2.08 1.98(m,2H),2.02 1.95(m,1H),1.98 1.77(m,4H),1.74(ddt,J=16.6,6.3,2.9Hz,6H),1.66 1.52(m,1H)；MS(ESI+)m/z 549.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0678-1385
1790797 實例538：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物637)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例476A(0.05g，0.119mmol)、2-甲氧基嘧啶-5-醇(0.030g，0.239mmol)、碳酸鉀(0.033g，0.239mmol)及碘化鉀(1.386mg，8.35μmol)於丙酮(1.0mL)中之混合物加熱45分鐘。移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到51.5mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.32(s,2H),7.53(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(d,J=7.9Hz,4H),4.04(dd,J=9.4,3.1Hz,1H),3.86(s,3H),2.27(ddd,J=12.3,9.4,2.3Hz,1H),2.07(ddd,J=12.4,10.5,4.7Hz,1H),1.97 1.88(m,2H),1.90 1.80(m,1H),1.78(ddt,J=13.0,6.0,2.6Hz,5H)：MS(ESI+)m/z 509.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0679-1386
1805151 實例539：Brian Brown外消旋-N,N'-[(1R,3S,4R,5R)-3-羥基雙環[3.2.1]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物638)
在0℃下，向實例553(0.0161g，0.031mmol)於甲醇(0.30mL)中之溶液中添加NaBH4(1.2mg，0.032mmol)，並攪拌該混合物1小時。用丙酮淬滅反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用1N HCl及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(3%異丙醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0094g，0.018mmol，58.2%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.97(s,1H),7.66(d,J= 8.0Hz,1H),7.48(td,J=8.9,4.2Hz,2H),7.06(ddd,J=20.0,11.4,2.9Hz,2H),6.84(dddd,J=10.0,8.9,2.8,1.2Hz,2H),5.14(d,J=3.8Hz,1H),4.68-4.55(m,2H),4.46(s,2H),3.89-3.75(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.24-2.09(m,2H),1.99-1.85(m,2H),1.85-1.69(m,2H),1.67-1.54(m,1H),1.53-1.42(m,1H)；MS(ESI+)m/z 529.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0680-1387
1803256 實例540：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[(1,2-噁唑-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物639)
Figure 107139020-A0202-12-0680-1388
實例540A：Lei Shi(S)-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙應胺基)-2-羥基雙環[[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
標題化合物係如實例81中所述，用實例659D之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽製備。MS(ESI+)m/z 387(M-tBu+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0680-1389
1803256 實例540B：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[(1,2-噁唑-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物639)
利用實例83C中所述之反應及純化條件，用2-(異噁唑-3-基氧基)乙酸鉀(可商購自Enamine)取代實例83B之產物，並用實例540A之產物取代實例9A之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.66(d,J=1.8Hz,1H),7.52-7.44(m,2H),7.33(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.35(d,J=1.8Hz,1H),5.00(s,1H),4.62-4.54(m,2H),4.43(s,2H),4.06(d,J=9.2Hz,1H),2.30-2.20(m,1H),2.06-1.70(m,9H)；MS(APCI+)m/z 468(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0681-1390
1803539 實例542：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物641)
在0℃下，向實例9B(0.040g，0.140mmol)及2-(4-氯苯氧基)-2-甲基丙醛(0.042g，0.21mmol)於甲醇pH4緩衝液(2.4重量%乙酸鈉三水合物，3.6重量%乙酸於甲醇中，1.4mL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(0.019g，0.31mmol)。使反應混合物升溫至環境溫度，攪拌3小時，且接著真空濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/0.1%三氟乙酸/水)純化，隨後藉由正相管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷，1-100%)再純化，得到標題化合物(0.050g，0.11mmol，76%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.91(s,1H),7.51(t,J=8.9Hz,1H),7.42-7.36(m,2H),7.11-7.05(m,3H),6.87(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),3.12(s,2H),2.29(s,6H),1.29(s,6H)；MS 467(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0682-1391
1803904 實例543：Yunsong Tong5-[2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-2-側氧基乙氧基]嘧啶-2-甲酸(化合物642)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例476A(75.0mg，0.179mmol)、5-羥基嘧啶-2-甲酸甲酯(41.4mg，0.268mmol)、碘化鉀(1.485mg，8.94μmol)及碳酸鉀(49.4mg，0.358mmol)於丙酮(2.5mL)中之混合物加熱40分鐘。過濾懸浮液並用甲醇沖洗固體。將濾餅溶解於水中並藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(11.2mg，12%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.59(s,2H),7.69(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.71(s,2H),4.46(s,2H),4.05(d,J=9.5Hz,1H),2.28(ddd,J=12.2,9.4,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.3,10.5,4.8Hz,1H),2.00-1.69(m,8H)；MS(APCI+)m/z 523.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0682-1392
1804233 實例544：Yunsong TongN,N'-[2-(2-羥基乙基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物643)
在0℃下，用1M LAH(氫化鋁鋰)(0.100mL，0.100mmol)於乙醚中之溶液處理實例573(20.0mg，0.033mmol)於四氫呋喃(THF)(1mL)中之溶液。 使反應物升溫至室溫並攪拌2小時。在0℃下用20% Na/K酒石酸鹽淬滅反應混合物並用乙酸乙酯萃取(2×)。用20% Na/K酒石酸鹽洗滌合併之有機層並濃縮。殘餘物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(0.4mg，2%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.55-7.42(m,3H),7.36(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.52-4.35(m,5H),3.48-3.29(m,2H),2.45-2.22(m,2H),2.04(ddd,J=12.9,10.6,2.5Hz,1H),1.95-1.50(m,9H),1.31-1.16(m,1H)；MS(APCI+)m/z 557.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0683-1393
1804359 實例545：Brian BrownN,N'-[2-羥基-2-(羥基甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物644)
在環境溫度下，將實例555(0.0210g，0.039mmol)及參(((三氟甲基)磺醯基)氧基)鈧(0.019g，0.039mmol)於ClCH2CH2Cl(0.20mL)中之溶液攪拌20小時。接著用稀乙酸乙酯釋反應混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(4%甲醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0058g，10.37μmol，26.7%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.15(s,1H),7.56(s,1H),7.47(td,J=8.9,6.0Hz,2H),7.02(ddt,J=11.4,10.2,3.4Hz,2H),6.81(tdd,J=9.1,2.9,1.2Hz,2H),5.19(s,1H),5.12(t,J=5.4Hz,1H),4.49-4.39(m,4H),3.33-3.28(m,1H),2.22-2.08(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.95-1.87(m,1H),1.86-1.70(m,4H)；LC/MS(APCI+)m/z 559.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0684-1394
1804458 實例546：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物645)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例476A(0.05g，0.119mmol)、吡唑并[1,5-a]吡啶-5-醇(0.032g，0.239mmol)、碳酸鉀(0.033g，0.239mmol)及碘化鉀(1.386mg，8.35μmol)於丙酮(1.0mL)中之混合物加熱45分鐘。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到35mg標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.51(d,J=7.6Hz,1H),7.85(d,J=2.2Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(t,J=8.8Hz,1H),7.24(s,1H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.89(d,J=2.7Hz,1H),6.81(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),6.61(dd,J=7.6,2.7Hz,1H),6.37(d,J=2.1Hz,1H),4.43(d,J=8.1Hz,4H),4.02(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.5,2.3Hz,1H),2.09 2.00(m,1H),1.98 1.90(m,1H),1.93 1.87(m,1H),1.90 1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 517.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0684-1395
1805011 實例547：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(5-氟-2-側氧基嘧啶-1(2H)-基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物646)
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例476A(0.05g，0.119mmol)、5-氟嘧啶-2-醇(0.027g，0.239mmol)、碳酸鉀(0.033g，0.239mmol)及碘化鉀(1.386mg，8.35μmol)於丙酮(1.0mL)中之混合物加熱45分鐘。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到23.0mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.81(d,J=3.8Hz,1H),8.39(t,J=4.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(dd,J=9.1,2.7Hz,1H),4.46(s,2H),4.40(s,2H),4.03(dd,J=9.6,3.4Hz,1H),2.26(ddd,J=12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.06(ddd,J=12.5,10.7,5.0Hz,1H),1.96-1.69(m,8H)：MS(ESI+)m/z 497.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0685-1396
1805026 實例548：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物647)
Figure 107139020-A0202-12-0685-1397
實例548A：(S)-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯，鹽酸
在0℃下，向實例445A(2.26g，7.72mmol)及碳酸鈉(2.454g，23.16mmol)於四氫呋喃(20.0mL)及水(10.00mL)中之懸浮液中一次性添加氯甲酸(9H- 茀-9-基)甲酯(2.396g，9.26mmol)。在0℃下攪拌該混合物5分鐘，接著使其升溫至環境溫度並攪拌16小時。用乙酸乙酯(100mL)稀釋反應混合物，用水(100mL)及鹽水(100mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥，並過濾。濃縮濾液，得到固體。向該固體於甲醇中之溶液(15mL)中添加4N HCl之二噁烷溶液(9.65mL，38.6mmol)，隨後在50℃下攪拌2小時。濃縮該混合物，並用乙酸乙酯濕磨殘餘物，得到3.46g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(dd,J=15.3,7.6Hz,5H),7.82(s,1H),7.68(dd,J=10.5,7.5Hz,3H),7.46 7.36(m,3H),7.32(dtd,J=13.4,7.5,1.2Hz,3H),7.14(s,1H),5.57(s,1H),4.21(s,3H),3.81(s,1H),3.57(s,3H),2.25(s,1H),2.01(s,1H),1.89(s,2H),1.78(s,7H),1.64(s,1H),1.55(s,1H)；MS(ESI+)m/z 379.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0686-1398
實例548B：(S)-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
向實例548A(2.85g，7.53mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(1.772g，8.66mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(4.60mL，26.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(35mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(3.58g，9.41mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘。添加水，並攪拌懸浮液隔夜。過濾沈澱，用水洗滌，並空氣乾燥，得到1.2g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.88(dd,J=7.5,1.1Hz,3H),7.70(d,J=7.4Hz,3H),7.53-7.29(m,7H),7.24(s,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,2H),6.83(ddd.,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.06(s,1H),4.46(s,3H),4.20(s,2H),2.89(s,1H),2.76-2.67(m,3H),2.21(s,1H),2.06(d,J=8.3Hz,1H),1.88(s,2H), 1.74(s,2H)；MS(ESI+)m/z 565.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0687-1739
實例548C：(S)-N - (4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺，鹽酸
向實例548B(57.6g，102mmol)於乙腈(300mL)中之溶液中添加二乙胺(100mL，967mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物75分鐘。濃縮反應混合物，用熱庚烷(75mL)濕磨，留下橙色膠狀物，與熱第三丁基甲基醚(50mL)一起攪拌並冷卻至0℃。過濾該混合物，用第三丁基甲基醚(30mL)沖洗，自乙酸乙酯(125mL)再沈澱，並乾燥，得到白色粉末。將該物質溶解於0.33M HCl水溶液(257mL)中並用乙酸乙酯(2×100mL)洗滌。濃縮水層，並用第三丁基甲基醚(2×50mL)濕磨，得到標題化合物。濃縮濾液，用乙腈(100mL)稀釋，用庚烷(4×40mL)洗滌以移除非極性副產物，與由乙酸乙酯沈澱得到之母液合併，並濃縮，得到18g膠狀固體，層析分離(10%甲醇/二氯甲烷，1.5%三乙胺)，又得到不純標題化合物。將該物質溶解於異丙醇(約50mL)中，與4M HCl之二噁烷溶液(4mL)一起攪拌，並濃縮，得到殘餘物，將其溶解於水(50mL)中，用乙酸乙酯(2×25mL)洗滌，並濃縮，又得到標題化合物，將其與最初獲得的物質組合。合併之批料標題化合物與熱異丙醇(76mL)一起攪拌，用熱乙腈(170mL)稀釋，過濾，濃縮，並與甲苯共沸，得到呈白色固體狀之標題化合物(30.8185g，81mmol，80%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(s,2H),7.73-7.41(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.33(s,1H),4.48(d,J=1.2Hz,2H),4.16-4.06(m,1H),3.14(d,J=24.1Hz,1H),2.38-2.02(m,3H),2.01-1.53(m,7H)；MS(ESI+)m/z 343.3(M+H)+。
實例548D：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{[(5-氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺 基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺，三氟乙酸
向實例548C(51mg，0.134mmol)及5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛(55.2mg，0.336mmol)於緩衝溶液((2.4重量%乙酸鈉三水合物及3.6重量%乙酸於甲醇中，2.0mL)中之混合物中添加氰基硼氫化鈉(25.4mg，0.403mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物16小時。在高真空下濃縮反應混合物且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用10-95%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到16mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.40(s,2H),7.64(dd,J=8.8,4.9Hz,1H),7.53 7.41(m,2H),7.41(s,1H),7.17 7.02(m,2H),6.88 6.77(m,1H),4.49(s,2H),4.36(s,2H),4.20(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),2.38 2.27(m,1H),2.07(dd,J=11.1,4.8Hz,1H),2.01(d,J=10.6Hz,1H),1.99 1.85(m,5H),1.81(s,1H),1.72(dt,J=12.9,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 491.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0688-1400
1805027 實例549：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{[(5,6-二氟-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物648)
標題化合物係使用實例548D中所述之程序，用5,6-二氟-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛取代5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.42(s,2H),7.91(dd,J=14.8,6.8Hz,1H),7.79 7.69(m,1H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.34(s,1H),4.49(s,2H),4.37(s,2H),4.19(d,J=8.5Hz,1H),2.32(t,J=11.1Hz,1H),2.13 1.98(m,3H),1.89(s,4H),1.80(d,J=10.1Hz,1H),1.71(d,J= 12.8Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 509.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0689-1401
1804673 實例550：Brian Brown外消旋-2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(1R,3R,4R,5R)-4-{[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基]胺基}-3-羥基雙環[3.2.1]辛-1-基]乙醯胺(化合物649)
在0℃下，向實例526A(0.0604g，0.118mmol)於四氫呋喃(0.60mL)中之溶液中添加硼烷二甲基硫醚複合物(0.037mL，0.390mmol)，並攪拌該混合物隔夜，使其逐漸升溫至環境溫度。將該混合物冷卻至0℃，用甲醇(0.3mL)、1N NaOH(1.1mL)及30% H2O2(0.4mL)淬滅，攪拌5分鐘，使其經30分鐘升溫，並加熱至50℃，保持1小時。用乙酸乙酯稀釋該混合物，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(5%甲醇/二氯甲烷)並在矽膠上再層析分離(66%乙腈/二氯甲烷-7%異丙醇/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0083g，0.016mmol，13.63%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(dd,J=10.1,7.2Hz,1H),7.29-7.23(m,1H),6.78-6.69(m,2H),6.66(tdd,J=9.6,2.9,1.2Hz,2H),6.52(s,1H),4.37(s,2H),4.07-3.99(m,2H),3.41(ddd,J=10.7,8.9,6.2Hz,1H),3.16(ddd,J=12.7,6.7,4.5Hz,1H),2.86(ddd,J=12.7,5.4,4.2Hz,1H),2.45-2.31(m,3H),2.09-2.01(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.92-1.55(m,5H+水)；MS(ESI+)m/z 515.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0690-1402
1802645 實例551：Lei Shi3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}丙醯胺(化合物650)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.50-7.43(m,3H),7.38(s,1H),7.06-7.00(m,2H),6.82-6.79(m,2H),5.14(d,J=3.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.20-4.11(m,2H),4.08-4.03(m,1H),2.56-2.52(m,2H),2.28-2.21(m,1H),2.02-1.64(m,9H)；MS(APCI+)m/z 543(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0690-1403
1802527 實例552：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物651)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用6-甲氧基吡啶-3-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(d,J=3.0Hz,1H),7.53 7.43(m,2H),7.38(dd,J=9.0,3.1Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.77(d,J=9.0Hz,1H),4.42(d,J=33.7Hz,4H),4.04(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),3.79(s,2H),2.28(ddd,J=12.0,9.4,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.2,10.4,4.8Hz,1H),1.97 1.73(m,3H)；MS(ESI+)m/z 508.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0691-1404
1802470 實例553：Brian BrownN,N'-[(1R,4R,5R)-3-側氧基雙環[3.2.1]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物652)
在環境溫度下，向實例550(0.0605g，0.114mmol)於CH2Cl2(0.60mL)中之懸浮液中添加戴斯-馬丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)(0.0995g，0.235mmol)，並攪拌該混合物90分鐘。接著，用異丙醇淬滅該混合物，用乙酸乙酯稀釋，用飽和Na2S2O3、1N NaOH及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(50%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0450g，0.085mmol，74.7%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.49(d,J=5.3Hz,1H),7.33(td,J=8.6,4.1Hz,2H),6.83-6.69(m,3H),6.67(ddd,J=7.1,3.5,1.3Hz,2H),4.54-4.46(m,3H),4.40(s,2H),3.33(d,J=14.5Hz,1H),3.05-2.96(m,1H),2.83-2.70(m,2H),2.11(ddd,J=12.1,5.7,3.5Hz,1H),2.06-1.96(m,1H),1.86-1.74(m,2H),1.37(td,J=12.1,10.8,6.9Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 527.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0691-1405
1802199 實例554：Brian Brown外消旋-N,N'-[(1S,4S,5R)-雙環[3.2.1]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物653)
在20mL Barnstead Hast C反應器中，將實例526A(0.0318g，0.062mmol)及乙酸乙酯(2mL)添加至潮濕5% Pt/C，即RD0585(0.030g，0.062mmol)中並在氫氣(50psi)下，在25℃下攪拌1.1小時。過濾該混合物，並濃縮濾液， 得到標題化合物(0.0098g，0.019mmol，30.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.97(s,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.47(td,J=8.9,0.8Hz,2H),7.03(dt,J=11.4,3.1Hz,2H),6.82(dtd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.50(s,2H),4.46(s,2H),3.71(brs,1H),2.12(brs,1H),1.94-1.82(m,3H),1.78-1.54(m,6H),1.54-1.40(m,1H)；MS(ESI+)m/z 513.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0692-1406
1802055 實例555：Brian BrownN,N'-(螺[雙環[2.2.2]辛烷-2,2'-氧雜環丙烷]-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物654)
向三甲基碘化亞碸(0.0966g，0.439mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.50mL)中之懸浮液中添加1M 2-甲基丙-2-醇鉀於四氫呋喃中之溶液(0.65mL，0.650mmol)。攪拌該混合物30分鐘，並添加固體N,N'-(2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)(實例599A，0.1151g，0.218mmol)。攪拌該混合物隔夜，用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(15%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0784g，0.145mmol，66.3%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.70(s,1H),7.47(td,J=8.9,2.7Hz,2H),7.01(ddd,J=11.4,3.7,2.9Hz,2H),6.94(s,1H),6.80(dddd,J=8.3,7.0,2.9,1.1Hz,2H),4.47(s,2H),4.44(s,2H),2.70(d,J=4.4Hz,1H),2.63(d,J=4.4Hz,1H),2.41-2.31(m,2H),2.15-2.01(m,3H),1.97-1.81(m,5H)；MS(ESI+)m/z 541.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0692-1407
1801661 實例556：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(4-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}-2-側氧基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物655)
在環境溫度下，將實例538(0.12g，0.236mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并二氧雜環戊烯-3-(1H)-酮)(0.200g，0.472mmol)於二氯甲烷(4mL)中的懸浮液攪拌2小時。接著，用異丙醇(約0.3mL)、飽和Na2S2O3水溶液(2mL)淬滅反應，並攪拌該混合物5分鐘。藉由過濾收集沈澱，用甲醇洗滌並空氣乾燥，得到標題化合物(0.1g，0.197mmol，84%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34(s,2H),7.95(s,1H),7.71(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.08(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.55(d,J=9.9Hz,4H),3.86(s,3H),2.87(s,2H),2.482.37(m,2H),2.14 1.95(m,4H),1.86(s,1H),1.90 1.80(m,1H)；MS(ESI+)m/z 507.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0693-1408
1801251 實例557：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[(4-氯苯基)(甲基)胺基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物656)
利用實例83C中所述之反應及純化條件，用2-((4-氯苯基)(甲基)胺基)乙酸鹽酸鹽(可商購自Enamine)取代實例83B之產物並用實例540A之產物取代實例9A，得到標題化合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4)δ ppm 7.34(t,J=8.7Hz,1H),7.16-7.11(m,2H),6.87(dd,J=11.0,2.9Hz,1H),6.76(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),4.38(s,2H),4.12(ddd,J=9.5,3.3,1.5Hz,1H),3.88-3.74(m,2H),2.98(s,3H),2.44(ddd,J=13.4,9.4,2.8Hz,1H),2.15-1.78(m,9H)；MS(APCI+)m/z 524(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0694-1409
1801250 實例558：Lei Shi2-(4-氯苯胺基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物657)
利用實例83C中所述之反應及純化條件，用2-((4-氯苯基)胺基)乙酸(可商購自Enamine)取代實例83B之產物並用實例540A之產物取代實例9A，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51-7.44(m,2H),7.22(s,1H),7.13-7.08(m,2H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.56-6.50(m,2H),6.08(t,J=5.8Hz,1H),5.10(d,J=4.1Hz,1H),4.42(s,2H),3.96-3.89(m,1H),3.60-3.48(m,2H),2.30-2.20(m,1H),2.12-2.01(m,1H),1.96-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 510(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0694-1410
1801249 實例559：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物658)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.45(d,J=0.9Hz,1H),7.19(d,J=0.9Hz,1H),7.11(s,1H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.21-5.15(m,1H),4.44(s,2H),4.26-4.16(m,2H),4.01-3.95(m,1H),3.73(s,3H),2.28(ddd,J=12.7,9.4,2.9Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),1.99-1.73(m,8H)；MS(APCI+)m/z 481(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0695-1411
1801248 實例560：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物659)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.36-7.28(m,1H),7.24(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.84-6.76(m,4H),5.12(d,J=4.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),4.05-3.99(m,1H),2.28(ddd,J=12.6,9.5,2.4Hz,1H),2.10(ddd,J=13.3,9.2,2.7Hz,1H),1.97-1.70(m,8H)；MS(APCI+)m/z 495(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0695-1412
1801247 實例561：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(3-氯苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物660)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.34-7.29(m,1H),7.25(s,1H),7.04-7.00(m,3H),6.91(ddd,J=8.4,2.4,0.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.1Hz,1H),5.11(d,J=4.0Hz,1H),4.45(s,2H),4.43(s,2H),4.05-3.99(m,1H),2.27(ddd,J=12.5,9.4,2.6Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.99-1.74(m,8H)；MS(APCI+)m/z 511(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0696-1413
1801245 實例562：Lei ShiN-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)氧基]乙醯胺(化合物661)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(ddd,J=5.0,2.0,0.8Hz,1H),7.72(ddd,J=8.4,7.1,2.0Hz,1H),7.44(d,J=0.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.18(d,J=0.9Hz,1H),7.08(s,1H),6.98(ddd,J=7.1,5.0,0.9Hz,1H),6.87(dt,J=8.4,0.9Hz,1H),5.14(d,J=4.6Hz,1H),4.61(s,2H),4.26-4.14(m,2H),4.00-3.92(m,1H),3.72(s,3H),2.32-2.10(m,2H),1.95-1.84(m,2H),1.87-1.71(m,6H)；MS(APCI+)m/z 430(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0696-1414
1801244 實例563：Lei Shi2-(3-氯苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物662)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.10(ddd,J=5.0,2.1,0.8Hz,1H),7.71(ddd,J=8.7,7.1,2.0Hz,1H),7.41(s,1H),7.34-7.28(m,1H),7.24(s,1H),7.05-6.96(m,3H),6.93-6.89(m,1H),6.89-6.85(m,1H),5.16-5.06(m,1H),4.60(s,2H),4.50-4.39(m,2H),4.03-3.95(m,1H),2.26(ddd,J=12.5,9.5,2.4Hz,1H),2.14-2.04(m,1H),1.96-1.69(m,8H)；MS(APCI+)m/z 460(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0697-1415
1801243 實例564：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物663)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11(ddd,J=5.0,2.0,0.8Hz,1H),7.72(ddd,J=8.4,7.1,2.0Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.25(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.98(ddd,J=7.1,5.0,0.9Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,1H),5.10-5.04(m,1H),4.61(s,2H),4.50-4.42(m,2H),4.05-3.99(m,1H),2.26(ddd,J=12.4,9.5,2.4Hz,1H),2.10-2.01(m,1H),1.94-1.69(m,8H)；MS(APCI+)m/z 478(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0697-1416
1800311 實例565：Lei Shi2-(3,4-二氯苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物664)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.52-7.49(m,2H),7.24(s,1H),7.21(d,J=2.9Hz,1H),6.94(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),5.95(q,J=0.8Hz,1H),5.06(d,J=4.3Hz,1H),4.46(s,2H),4.45(s,2H),4.03-3.98(m,1H),2.28(d,J=0.9Hz,3H),2.23(ddd,J=12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.93-1.70(m,8H)；MS(APCI+)m/z 498(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0698-1417
1800304 實例566：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(5-甲基-1,2-噁唑-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物665)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.53(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.99-5.97(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.48(s,2H),4.46(s,2H),4.06-3.99(m,1H),2.31-2.30(m,3H),2.29-2.21(m,1H),2.11-1.99(m,1H),1.97-1.72(m,8H)；MS(APCI+)m/z 482(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0698-1418
1799987 實例567：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(6-甲氧基嘧啶-4-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物666)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用6-甲氧基嘧啶-4-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.22(s,1H),7.85(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,29,1.2Hz,1H),5.59(s,1H),4.45(d,J=12.4Hz,4H),4.02(d,J=7.7Hz,1H),3.79(s,3H),2.24(t,J=11.4Hz,1H),1.90(d,J=6.2Hz,2H),1.81(dd,J=26.2,14.5Hz,1H),1.77(s,5H),1.71(d,J=13.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 509.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0699-1419
1799986 實例568：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(5-甲氧基吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物667)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用5-甲氧基吡啶-2-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.72(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.29(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),7.26 7.20(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(dt,J=8.9,2.0Hz,1H),6.32(d,J=9.8Hz,1H),4.46(s,2H),4.39(s,2H),4.02(dd,J=9.6,3.2Hz,1H),3.61(s,3H),2.25(ddd,J=12.6,9.5,2.4Hz,1H),2.06(ddd,J=12.4,10.4,4.9Hz,1H),1.93 1.83(m,2H),1.85 1.72(m,5H),1.76 1.68(m,1H)；MS(ESI+)m/z 508.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0699-1420
1799940 實例569：KathleenRichertN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-1-(4-氯苯基)環丙烷-1-甲醯胺(化合物668)
向實例9B(0.020g，0.070mmol)及1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸(0.015g，0.077mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.40mL)中之混合物中添加三乙胺(0.040mL，0.28mmol)，隨後添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(0.029g，0.077mmol)。使該混合物在環境溫度下攪拌隔夜，用N,N-二甲基甲醯胺/水(3：1，1.2mL)稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min， 5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.027g，0.058mmol，83%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),7.51(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.40-7.34(m,2H),7.34-7.28(m,2H),7.06(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J=8.9,2.8,1.1Hz,1H),4.45(s,2H),2.17(s,6H),1.32(q,J=3.9Hz,2H),0.93(q,J=4.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0700-1421
1799086 實例570：Yunsong Tong(2E)-{1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]亞辛-2-基}乙酸(化合物669)
向實例573(40.0mg，0.067mmol)於四氫呋喃(THF)(1mL)及甲醇(0.8mL)中之溶液中添加氫氧化鋰單水合物(8.43mg，0.201mmol)於水(0.6mL)中之溶液。攪拌該混合物5小時。濃縮反應混合物，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(13.4mg，35%)。1H NMR(400MHz,吡啶-d 5)δ ppm 8.26(s,1H),8.11(s,1H),7.34(dt,J=22.9,8.7Hz,2H),7.06-6.91(m,2H),6.79(dddd,J=34.1,8.9,3.0,1.2Hz,2H),6.39(t,J=2.5Hz,1H),4.78(s,2H),4.67(s,2H),3.92(d,J=2.5Hz,2H),2.70(td,J=11.4,10.9,5.2Hz,2H),2.30(pd,J=11.9,11.4,5.0Hz,4H),2.15-1.95(m,2H)；MS(ESI+)m/z 567.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0701-1422
1798492 實例571：Xiangdong XuN,N'-(2-羥基雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物670)
在環境溫度下，向實例572F(0.11g，0.209mmol)於甲醇(2.0mL)及二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加硼氫化鈉(0.020g，0.521mmol)，並攪拌該混合物0.5小時。在真空下移除揮發性物質。殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到76mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.93(d,J=10.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.44(td,J=8.9,1.8Hz,2H),7.01(td,J=11.5,2.8Hz,2H),6.79(td,J=8.6,2.9Hz,2H),4.514.38(m,4H),3.79(dd,J=10.5,5.8Hz,1H),2.35(dd,J=11.2,2.9Hz,1H),2.03(d,J=11.2Hz,1H),1.96 1.86(m,1H),1.81(q,J=6.0,4.9Hz,2H),1.75(dd,J=11.2,4.9Hz,2H),1.75 1.58(m,1H),1.61 1.45(m,1H),1.37 1.17(m,1H)；MS(ESI+)m/z 529.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0701-1423
1798386 實例572：Xiangdong XuN,N'-(2-側氧基雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)雙 [2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物671)
Figure 107139020-A0202-12-0702-1424
實例572A：8-((三甲基矽烷基)乙炔基)-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在氮氣氛圍下，在-70℃下將正丁基鋰之溶液(154mL，2.5M之己烷溶液，384mmol)逐滴添加至乙炔基三甲基矽烷(37.7g，384mmol)於四氫呋喃(800mL)中之溶液中。接著在-78℃下添加逐滴1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-酮(50g，320mmol)於四氫呋喃(800mL)中之溶液，並攪拌0.5小時。在該溫度下攪拌所得溶液1.5小時。藉由飽和NH4Cl水溶液淬滅該混合物並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。合併有機層並在40℃下減壓濃縮，得到標題化合物(62.7g，產率77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.94(s,4 H),1.84-2.06(m,5 H),1.74-1.82(m,4 H)0.12-0.19(m,9 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0702-1425
實例572B：8-乙炔基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-醇
在0℃下，向實例572A(200g，629mmol)於甲醇(1.2L)中之溶液中添加K2CO3(174g，1258mmol)，且在環境溫度下攪拌所得混合物2小時。在40℃下減壓濃縮該溶液，並用水(100mL)稀釋殘餘物，並用乙酸乙酯(3×200mL)萃取。用鹽水(3×30mL)洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並在45℃下減壓濃縮。殘餘物在矽膠上藉由急驟管柱(石油醚：乙酸乙酯=4：1)純化，得到標題化合 物(130g，產率91%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.94(s,4 H),2.45-2.50(m,1 H)2.33(br s,1 H),1.89-2.01(m,4 H)1.74-1.83(m,4 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0703-1426
實例572C：1-(8-羥基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)乙酮
向實例572B(20g，88mmol)於二氯甲烷(100mL)中之溶液中添加20g二氧化矽負載之(HgSO4/H2SO4)、0.1g二氧化矽負載之(HgSO4/H2SO4)(每公克試劑2.54mmol硫酸、0.46mmol HgSO4，5mol%)，並在40℃下攪拌該混合物12小時。過濾該混合物，並在40℃下減壓濃縮濾液，得到(17g，產率77%)標題化合物，直接用於下一步驟中。
Figure 107139020-A0202-12-0703-1427
實例572D：4-(苯甲基胺基)-1-羥基雙環[2.2.2]辛-2-酮
在20℃下，向實例572C(5g，25.6mmol)於甲苯(200mL)中之溶液中依序添加苯甲基胺(8.23g，77mmol)及4-甲基苯磺酸水合物(0.049g，0.256mmol)，並在迪恩-斯塔克分水器存在下，在130℃下攪拌反應混合物12小時。移除揮發性物質，並在20℃下將殘餘物與乙酸乙酯(50mL)及HCl水溶液(150mL，3N)之混合物一起攪拌30分鐘。藉由過濾收集沈澱，用乙酸乙酯/石油混合物醚(1：3)洗滌，在高真空下乾燥，得到標題化合物(5g，產率63.7%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.26-7.39(m,4 H),7.22(br d,J=6.48Hz,1 H),4.89(br s,1 H),3.69(br s,2 H),2.64-2.70(m,1 H),2.31-2.47(m,3 H),1.71-1.91(m,4 H), 1.71-1.93(m,1 H),1.55-1.68(m,2 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0704-1428
實例572E：4-胺基-1-羥基雙環[2.2.2]辛2-酮
在氬氣下，在25℃下向實例572D(10g，35.5mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳(2.492g，17.74mmol)。在氫氣(45psi)下，在25℃下攪拌該混合物12小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且用甲醇(500mL)洗滌濾餅。在45℃下減壓濃縮濾液。殘餘物藉由製備型HPLC(製備型HPLC係在Gilson281半製備型HPLC系統上進行，使用Phenomenex® Luna® C18(2)10um 100Å AXIATM管柱(250mm×80mm)管柱。使用乙腈(A)及0.075%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為80mL/min。使用經約30分鐘自約30% A至約100% A之線性梯度。偵測方法係在220nm及254nm波長下進行之UV)純化，得到標題化合物(3.5g，產率57.1%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(br s,3 H),2.62-2.72(m,2 H),2.00-2.09(m,2 H),1.89-1.98(m,2 H),1.84(td,J=12.35,4.40Hz,2 H),1.63-1.73(m,2 H)；MS(ESI+)m/z 156.1(M+H)+。
實例572F：N,N'-(2-側氧基雙環[3.2.1]辛烷-1,5-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
向實例572E(1.0g，5.22mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(1.228g，6.00mmol)及N,N-二異丙基乙胺(3.65mL，20.87mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(15mL)中之混合物中逐份添加1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽(2.480g，6.52mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘。接著，用二氯甲烷(100mL)稀釋該混合物，用飽和氯化銨(100mL)洗滌，並濃縮。殘餘物在矽膠上純化(0~10%甲醇/二氯甲烷)，得到120mg作為副產物 之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.66(d,J=17.6Hz,2H),7.39(td,J=8.8,2.1Hz,2H),6.96(ddd,J=11.1,7.9,2.8Hz,2H),6.82(dddd,J=9.0,6.6,2.9,1.2Hz,2H),4.49(s,2H),4.44(s,2H),3.19(s,1H),2.81 2.59(m,2H),2.40 2.09(m,8H),2.09 1.90(m,2H)；MS(ESI+)m/z 527.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0705-1429
1798379 實例573：Yunsong Tong(2E)-{1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]亞辛-2-基}乙酸乙酯(化合物672)
在0℃下，向膦醯乙酸三乙酯(0.532mL，2.67mmol)於四氫呋喃(THF)(4mL)中之溶液中添加1M(THF)LHMDS(雙(三甲基矽烷基)胺基鋰)(2.67mL，2.67mmol)，並在0℃下攪拌反應混合物1小時。接著在-78℃下，將該溶液添加至實例599A(128.0mg，0.243mmol)於THF(6mL)中之溶液。使該溶液升溫至室溫並攪拌隔夜。用鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，濃縮。殘餘物在12g管柱上使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(4：6至3：7)溶離來純化，得到略帶雜質之產物，再藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(88.8mg，61%)。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ ppm 8.30(s,1H),8.12(s,1H),7.34(dtd,J=17.5,8.8,1.0Hz,2H),6.97(ddd,J=25.6,11.0,2.8Hz,2H),6.79(dddd,J=31.0,8.9,2.9,1.2Hz,2H),6.15(q,J=1.9,1.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.67(s,2H),4.12(qd,J=7.2,1.2Hz,2H),3.79(d,J=2.6Hz,2H),2.68(qd,J=8.3,7.5,2.5Hz,2H),2.28(dq,J=9.2,5.8,3.5Hz,4H),2.01(td,J=10.9,9.7,6.2Hz,2H),1.13(td,J=7.1,1.0Hz,3H)； MS(ESI+)m/z 614.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0706-1430
1798045 實例574：Xiangdong XuN-[(2S)-4-{[(5,6-二甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]-2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺(化合物673)
Figure 107139020-A0202-12-0706-1431
實例574A：2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙酸
在環境溫度下，向3-氟-4-(三氟甲基)苯酚(0.9g，5.00mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.381g，9.99mmol)及溴乙酸第三丁酯(0.843mL，5.75mmol)。在65℃下攪拌該混合物16小時，使其冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯(50mL)及H2O(50mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到酯(1.18g，4.96mmol，99%產率)。將該酯溶解於甲醇/水(3：1，20mL)中並用12.5N NaOH水溶液(4.00mL，50.0mmol)處理。在環境溫度下攪拌該混合物隔夜。濃縮該混合物，並用1N HCl水溶液酸化殘餘物。藉由過濾收集沈澱並空氣乾燥，得到1.18g標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.68(t,J=8.8Hz,1H),7.14(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),4.84(s,2H)； MS(ESI+)m/z 236.9(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0707-1432
實例574B：(S)-(4-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
標題化合物係使用與實例548B中所述相同之程序，用實例574A取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸合成。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.99-7.84(m,2H),7.74-7.64(m,3H),7.46-7.28(m,4H),7.15-6.90(m,2H),5.03(s,1H),4.57(s,2H),4.37(t,J=5.1Hz,1H),4.13(d,J=69.9Hz,3H),3.45(qd,J=7.0,5.1Hz,1H),2.89(s,1H),2.73(s,1H),2.25-1.47(m,8H)；MS(ESI+)m/z 599.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0707-1433
實例574C：(S)-N-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸
標題化合物係使用與實例548C中所述相同之程序，用實例574B取代實例548B合成。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.94(s,2H),7.82-7.62(m,1H),7.54-7.35(m,1H),7.09(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.94(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.58(s,3H),4.40(s,1H),3.97(s,2H),2.38-1.51(m,10H)；MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+。
實例574D：(S)-N-(4-(((5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸
標題化合物係使用與實例548D中所述相同之程序，用實例574C取代實例548C(51mg，0.134mmol)並用5,6-二甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛取代5-氟-1H-苯并[d]咪唑-2-甲醛合成。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(s,2H),7.11(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.95(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),4.59(s,2H),4.32(s,2H),4.22(dd,J=9.4,2.8Hz,1H),2.32(s,6H),2.04(q,J=7.9Hz,3H),1.97-1.84(m,4H),1.84-1.67(m,3H)；MS(ESI+)m/z 535.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0708-1434
1795928 實例576：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(5-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物675)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用5-甲氧基吡啶-3-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(dd,J=15.6,2.4Hz,1H),7.46(dd,J=19.0,10.1Hz,2H),7.26(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.91(q,J=2.4Hz,1H),6.79(ddd,J=9.0,2.9,1.3Hz,1H),4.43(d,J=3.2Hz,4H),4.00(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),3.77(s,3H),2.29 2.19(m,1H),2.08 1.98(m,1H),1.93 1.80(m,2H),1.78(s,4H),1.83 1.69(m,2H)；MS(ESI+)m/z 508.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0708-1435
1795356 實例577：Yunsong TongN,N'-[2-(2-甲氧基乙基)-3-側氧基-2-氮雜雙環 [2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物676)
向實例504(60.0mg，0.114mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(1.8mL)中之溶液中添加60%於礦物油中之氫化鈉(6.81mg，0.170mmol)及1-溴-2-甲氧基乙烷(0.016mL，0.170mmol)。攪拌反應混合物隔夜。用甲醇處理反應物並濃縮。濃縮物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(48.1mg，72%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.52(s,1H),7.91(s,1H),7.50(q,J=9.0Hz,2H),7.11(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.85(dddd,J=21.5,9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.67(s,2H),4.59(s,2H),3.45(t,J=6.2Hz,2H),3.37-3.34(m,2H),3.22(s,3H),2.71(td,J=11.9,10.1,5.4Hz,2H),2.49-2.32(m,2H),1.88(td,J=11.8,4.3Hz,2H),1.48(q,J=8.4,5.8Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 586.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0709-1436
1795355 實例578：Yunsong TongN,N'-(3-側氧基-2-丙基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物677)
向實例504(60.0mg，0.114mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(1.8mL)中之溶液中添加60%於礦物油中之氫化鈉(6.81mg，0.170mmol)及1-溴丙烷(0.015mL，0.170mmol)。攪拌反應混合物隔夜。用甲醇處理反應物並濃縮。濃縮物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(45.8mg，71%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(s,1H),7.94(s,1H),7.51(td,J=8.9,4.0Hz,2H),7.12(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),7.05(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.95-6.79(m,2H),4.69(s,2H),4.59(s,2H),3.23(dd,J=8.8,6.3Hz,2H),2.73(td,J=11.9,10.2, 5.4Hz,2H),2.45(td,J=11.5,4.2Hz,2H),1.88(td,J=11.8,4.3Hz,2H),1.47(tt,J=14.7,7.1Hz,4H),0.76(t,J=7.4Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 570.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0710-1437
1792553 實例580：Xiangdong XuN,N'-[2-(2-羥基乙基)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物679)
向實例504(100mg，0.189mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之溶液中添加NaH(11.36mg，60%於礦物油中，0.284mmol)，並在環境溫度下攪拌反應15分鐘。接著，添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.061mL，0.284mmol)，並攪拌反應混合物16小時。添加甲醇(0.5mL)以淬滅反應，移除揮發性物質，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用40-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到68mg矽烷基醚。在環境溫度下，將來自前一步驟之矽烷基醚(84mg，0.123mmol)及氯化氫(5.0mL，6.25mmol)於甲醇(5.0mL)中之溶液攪拌隔夜。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到32mg標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.54(s,1H),7.92(s,1H),7.54-7.41(m,2H),7.14-7.00(m,2H),6.85(ddd,J=20.0,8.9,2.9Hz,2H),4.67(s,2H),4.59(s,2H),3.44-3.36(m,4H),2.70(td,J=11.9,10.1,5.4Hz,2H),2.43(td,J=11.4,4.2Hz,2H),1.89(td,J=11.8,4.3Hz,2H),1.49(tt,J=11.7,9.9,3.8 Hz,2H)；MS(+ESI)m/z 572.4(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0711-1438
1792465 實例581：Xiangdong Xu2-(3,4-二氯苯氧基)-N-{1-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基}乙醯胺(化合物680)
標題化合物係使用實例501D中所述之程序，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸合成。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.77(s,1H),8.33(s,1H),7.85(s,1H),7.56(d,J=8.9Hz,1H),7.35(dt,J=10.6,9.2Hz,1H),7.28(d,J=2.9Hz,1H),7.10(ddd,J=12.6,6.7,3.1Hz,1H),7.00(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.80(dtd,J=9.1,3.3,1.6Hz,1H),4.60(s,2H),4.49(s,2H),2.75-2.65(m,2H),2.31-2.22(m,2H),1.91(td,J=11.5,4.3Hz,2H),1.53(dq,J=12.3,8.0,5.8Hz,2H)；MS(+ESI)m/z 528.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0711-1439
1792095 實例585：Lei Shi{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基](4-氯苯基)胺基}乙酸(化合物684)
將三氟乙酸(0.5mL)直接添加至實例586之產物(16mg，0.028mmol) 中並在40℃下攪拌1小時。減壓濃縮反應混合物。將所得殘餘物溶解於甲醇(2mL)中，經由微纖維玻璃料過濾並藉由HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，50×100mm，流動速率90mL/min，40-100%梯度之甲醇/緩衝劑(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(10mg，0.016mmol，57%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,3.0,1.2Hz,1H),6.48-6.42(m,2H),4.44(s,2H),4.18(s,2H),3.95(s,2H),2.22(s,6H)；MS(APCI+)m/z 510(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0712-1440
1792093 實例586：Lei Shi{[2-({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基)-2-側氧基乙基](4-氯苯基)胺基}乙酸第三丁酯(化合物685)
標題化合物係如實例582C中所述，用實例104之產物取代實例582B之產物，並用溴乙酸第三丁酯(Matrix)取代4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.61(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),7.04(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.48-6.41(m,2H),4.44(s,2H),4.11(s,2H),3.86(s,2H),2.19(s,6H),1.39(s,9H)；MS(APCI+)m/z 566(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0713-1441
1792011 實例587：Lei Shi({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙基]胺基)乙酸(化合物686)
標題化合物係如實例585中所述，用實例589之產物取代實例586之產物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6,120℃)δ ppm 8.05(s,1H),7.48-7.37(m,2H),7.02-6.97(m,2H),6.87-6.82(m,2H),4.49(s,2H),4.27(t,J=5.3Hz,2H),3.80(s,2H),3.36-3.31(m,2H),3.02-2.95(m,6H)；MS(APCI+)m/z 515(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0713-1442
1792010 實例588：Lei Shi({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]胺基)乙酸(化合物687)
Figure 107139020-A0202-12-0713-1443
實例588A：Lei Shi2-((3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1/戊-1-基)胺基) 乙酸第三丁酯
藉由製備型HPLC純化實例579A中之粗反應混合物，亦得到作為較早溶離份之此標題化合物(0.76g，1.91mmol，64%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O)δ ppm 7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.02(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),3.13(s,2H),1.92(s,6H),1.40(s,9H)；MS(APCI+)m/z 399(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0714-1451
實例588B：Lei Shi4-(3-溴丙氧基)-1-氯-2-氟苯
將碳酸鉀(1.36g，9.83mmol)及4-氯-3-氟苯酚(1.2g，8.19mmol，Pharmablock)與N,N-二甲基甲醯胺(10mL)組合並在環境溫度下攪拌。整份添加1,3-二溴丙烷(1.25mL，12.3mmol，Alfa)。在55℃下攪拌所得混合物1小時，且接著在65℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並經由矽藻土墊過濾。所得溶液直接藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm管柱，50×100mm，流動速率140mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(在即將使用前藉由使二氧化碳氣泡噴射穿過去離子水保持15分鐘所製備的碳酸緩衝液)]純化，得到標題化合物(0.8g，3.0mmol，37%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.09(dd,J=11.5,2.9Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.10(t,J=6.0Hz,2H),3.65(t,J=6.5Hz,2H),2.24(p,J=6.3Hz,2H)；MS(DCI+)m/z 350(M+NH4)+。
Figure 107139020-A0202-12-0715-1452
實例588C：Lei Shi({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]胺基)乙酸第三丁酯
標題化合物係如實例582C中所述，用實例588A之產物取代實例582B之產物，並用實例588B之產物取代4-(溴甲基)-1-氯-2-氟苯製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.27-7.22(m,1H),6.79(s,1H),6.78-6.70(m,2H),6.70-6.62(m,2H),4.39(s,2H),4.00(t,J=6.1Hz,2H),3.29(s,2H),2.88(t,J=6.9Hz,2H),2.18(s,6H),1.90(p,J=6.5Hz,2H),1.47(s,9H)；MS(ESI+)m/z 585(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0715-1453
1792010 實例588D：Lei Shi({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]胺基)乙酸(化合物687)
標題化合物係如實例585中所述，用實例588C之產物取代實例586之產物製備。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.37(t,J=8.7Hz,1H),7.34(t,J=8.7Hz,1H),6.92(dd,J=10.9,2.8Hz,1H),6.87(dd,J=11.1,2.8Hz,1H),6.81(ddd, J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.78(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.09(t,J=5.8Hz,2H),3.94(s,2H),3.30-3.26(m,2H),2.42(s,6H),2.21-2.11(m,2H)；MS(APCI+)m/z 529(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0716-1454
1791148 實例589：Lei Shi({3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}[2-(4-氯-3-氧苯氧基)乙基]胺基)乙酸第三丁酯(化合物688)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.26(t,J=8.7Hz,1H),6.81(s,1H),6.78-6.61(m,4H),4.40(s,2H),4.00(t,J=5.9Hz,2H),3.42(s,2H),3.16(t,J=5.9Hz,2H),2.22(s,6H),1.47(s,9H)；MS(ESI+)m/z 571(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0716-1455
1790526 實例590：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-側氧基-1-{2-[(2,2,3,3-四氟-2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)氧基]乙醯胺基}-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙醯胺(化合物689)
標題化合物係使用實例501D中所述之方法，用實例503A取代實例501C並用2,2,3,3-四氟-2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇取代2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8.36(s,1H),7.85(s,1H),7.51(t,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=9.1Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.94 (dd,J=9.2,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.53(s,2H),2.76-2.65(m,2H),2.27(td,J=11.6,4.6Hz,2H),1.91(td,J=11.5,4.2Hz,2H),1.57-1.47(m,2H)。MS(+ESI)m/z 606.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0717-1456
1790523 實例591：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙醯胺(化合物690)
Figure 107139020-A0202-12-0717-1457
實例591A：2-氯-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺
用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(257mg，0.677mmol)處理實例503A、2-氯乙酸(58.8mg，0.623mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.331mL，1.895mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之混合物，並在環境溫度下攪拌反應30分鐘。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到85mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),8.53(s,1H),7.80(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.07(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.54(s,2H),4.00(s,2H),2.70-2.59(m,2H),2.20(td,J=11.4,4.1Hz,2H),1.81(td,J=11.5,4.2Hz,2H),1.53-1.43(m, 2H)；MS(+ESI)m/z 418.2(M+H)+。
實例5911B：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(1-{2-[(2-甲氧基嘧啶-5-基)氧基]乙醯胺基}-3-側氧基-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙醯胺
標題化合物係使用與實例538中所述相同之程序，用實例591A取代476A合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.79(s,1H),8.36(s,1H),7.85(s,1H),7.51(t,J=8.8Hz,1H),7.40(d,J=9.1Hz,1H),7.15-7.07(m,2H),6.94(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),6.87(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.53(s,2H),2.76-2.65(m,2H),2.27(td,J=11.6,4.6Hz,2H),1.91(td,J=11.5,4.2Hz,2H),1.57-1.47(m,2H)；MS(+ESI)m/z 508.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0718-1458
1790312 實例592：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-側氧基-1-{2-[(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基]乙醯胺基}-2-氮雜雙環[2.2.2]辛-4-基)乙醯胺(化合物691)
標題化合物係作為與實例591A中所述之相同之反應的副產物分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.91(dd,J=4.4,1.4Hz,1H),8.79(s,1H),8.77-8.67(m,2H),7.91(s,1H),7.68(dd,J=8.4,4.5Hz,1H),7.57(t,J=8.8Hz,1H),7.18(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.94(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.65(s,2H),2.75(td,J=11.8,3.7Hz,2H),2.34(td,J=11.4,3.9Hz,2H),1.95(td,J=11.3,4.2Hz,2H),1.65-1.55(m,2H)；MS(+ESI)m/z 518.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0719-1459
1789238 實例593：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基](2-羥基乙基)胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物692)
Figure 107139020-A0202-12-0719-1460
實例593A：Lei ShiN-(3-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)(3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基)胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
將碳酸鉀(62.4mg，0.45mmol)及實例90A之產物(50mg，0.11mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)組合並在環境溫度下攪拌。整份添加實例588B之產物(91mg，0.34mmol)。在30℃下攪拌所得混合物72小時。反應混合物經由微纖維玻璃料過濾且所得溶液直接藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm管柱，50×100mm，流動速率140mL/min，50-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(27mg，0.034mmol，38%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.64(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.03(dd,J=11.6,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.01(t,J=6.1Hz,2H),3.53(t,J=6.7Hz,2H),2.63(t,J=6.8Hz,2H),2.57(t,J=6.7Hz,2H),1.98(s,6H),1.78(p,J=6.5Hz,2H),0.84(s,9H),0.00(s,6H)；MS(APCI+)m/z 629(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0720-1461
1789238 實例593B：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基](2-羥基乙基)胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物692)
標題化合物係如實例91中所述，用實例593A之產物取代實例90之產物，並在製備型HPLC中用pH10水性緩衝液(用25mM碳酸氫銨調至pH10)取代碳酸緩衝液製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm(含有0.25當量(10重量%)Bu4NOH)8.63(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.43(t,J=8.9Hz,1H),7.05(dd,J=6.6,2.9Hz,1H),7.02(dd,J=6.7,2.8Hz,1H),6.85-6.78(m,2H),4.45(s,2H),4.00(t,J=6.1Hz,2H),3.48-3.38(m,2H),2.60(t,J=6.9Hz,2H),2.52(t,J=6.8Hz,2H),1.96(s,6H),1.77(p,J=6.5Hz,2H)0.25當量Bu4NOH,3.18-3.11(m,2H)0.25當量Bu4NOH,1.61-1.49(m,2H)0.25當量Bu4NOH,1.30(h,J=7.3Hz,2H)0.25當量Bu4NOH,0.92(t,J=7.3Hz,3H)0.25當量Bu4NOH；MS(APCI+)m/z 515(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0720-1462
1788762 實例594：Yunsong Tong(2R)-2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-4-(4-氯苯氧基)丁酸(化合物693)
標題化合物藉由對實例607D進行對掌性製備型SFC(超臨界流體層 析法)，以自管柱溶離之第二個峰分離。製備型SFC係在SuperChromTM軟體控制下運行THAR/Waters SFC 80系統之上進行。製備型SFC系統配備8向製備型管柱切換器，CO2泵、調節泵、自動背壓調控器(ABPR)、UV偵測器及6位溶離份收集器。移動相包含在甲醇調節劑存在下，以流動速率80g/min加壓至350psi的Dewar極乾未經認證之CO2所供應的超臨界CO2。管柱溫度係34℃，且背壓調控器設定成維持100巴。將樣品溶解於甲醇中達到5mg/mL濃度。將樣品以2mL注射液裝載至調節劑流中。移動相在50%甲醇(含0.1%二乙胺)：CO2下保持等濃度。以時間觸發溶離份收集。儀器裝備尺寸為30mm i.d.×250mm長度且具有5μm顆粒之Whelk-O®管柱。絕對立體化學係任意指定的。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.40-7.28(m,3H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.02-6.92(m,2H),6.82(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),5.19(s,brd,1H),4.47(d,J=13.9Hz,2H),4.06(dtd,J=22.5,11.8,10.8,5.0Hz,3H),2.14-1.41(m,12H)；MS(ESI+)m/z 555.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0721-1463
1788761 實例595：Yunsong Tong(2S)-2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-4-(4-氯苯氧基)丁酸(化合物694)
標題化合物係藉由對實例607D進行對掌性製備型SFC(超臨界流體層析法)，作為自管柱溶離之第一個峰分離。絕對立體化學係任意指定的。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.8Hz,1H),7.38-7.24(m,3H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.02-6.91(m,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.17(s,brd, 1H),4.45(s,2H),4.06(qt,J=10.8,5.1Hz,3H),2.19-1.31(m,12H)；MS(ESI+)m/z 555.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0722-1464
1788386 實例596：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物695)
Figure 107139020-A0202-12-0722-1465
實例596A：2-((2-甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)乙酸第三丁酯
在環境溫度下，向6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮(0.50g，3.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3.6mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.847g，6.13mmol)及溴乙酸第三丁酯(0.52mL，3.5mmol)。將該混合物升溫至70℃並使其攪拌2.5小時。接著，將該混合物冷卻至環境溫度並用乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)稀釋。分離各層，且用乙酸乙酯(3×15mL)萃取水層。合併之有機層經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到標題化合物(0.85g，3.1mmol，定量產率)，不經純化即用於下一步驟。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(d,J=8.3Hz,1H),7.14(dd,J=8.3,2.5Hz,1H),7.10(d,J=2.4Hz,1H),4.74(s,2H),4.37(s,2H),3.06(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ESI+)m/z 278(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0722-1466
實例596B：2-((2-甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)乙酸
向實例596A(0.85g，3.1mmol)於二氯甲烷(4.60mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.24mL，3.1mmol)，並在環境溫度下攪拌所得混合物1小時，且接著濃縮，得到標題化合物，不經純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 222(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0723-1467
實例596C：(S)-(2-羥基-4-(2-((2-甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，利用以下修改，得到標題化合物：(1)，用實例445B取代實例9B；(2)用實例596B取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸；及(3)藉由製備型HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/0.1%三氟乙酸/水)純化。MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0723-1468
實例596D：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-((2-甲基-3-側氧基異吲哚啉-5-基)氧基)乙醯胺
向實例596C(0.15g，0.33mmol)於二氯甲烷(0.450mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.10mL，1.3mmol)，並在環境溫度下攪拌所得混合物隔夜並濃縮，得到標題化合物，不經純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 360(M+H)+。
實例596E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(2-甲基-3-側氧基-2,3-二氫-1H-異吲哚-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，利用以下修改，得到標題化合物：(1)用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸；(2)用實例596D取代實例9B；(3)在純化以裂解形成的任何酯化產物之前，另外將反應混合物與LiOH(1N水溶液，5mL)一起攪拌2小時；以及(4)藉由製備型HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/0.1%三氟乙酸/水)純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.41-7.29(m,3H),7.10(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.75(dd,J=10.1,2.9Hz,1H),6.70-6.63(m,1H),6.38(s,1H),6.28(s,1H),4.46-4.38(m,4H),4.35(s,2H),4.18(d,J=8.8Hz,1H),3.22(s,3H),2.57(s,1H),2.47(t,J=11.9Hz,1H),2.15-2.06(m,4H),1.84(dd,J=24.5,13.1Hz,2H),1.72-1.62(m,1H),1.44-1.27(m,1H),1.26(s,1H)；MS(ESI+)m/z 546(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0724-1469
1788378 實例597：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{[3-(4-氯苯氧基)丙基](甲基)胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物696)
Figure 107139020-A0202-12-0724-1470
實例597A：Lei Shi(S)-(4-((3-(4-氯苯氧基)丙基)胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基) 胺基甲酸第三丁酯
將碳酸銫(1.0g，3.07mmol)及實例445B之產物(300mg，1.03mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)組合並在環境溫度下攪拌。整份添加1-(3-溴丙氧基)-4-氯苯(281mg，1.13mmol，Enamine)。在35℃下攪拌所得混合物18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾，且所得溶液直接藉由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18 Hybrid 5μm管柱，50×100mm，流動速率140mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(190mg，0.45mmol，44%產率)。MS(ESI+)m/z 425(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0725-1471
實例597B：Lei Shi(S)-(4-((3-(4-氯苯氧基)丙基)胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
將實例597A之產物(140mg，0.33mmol)、三氟乙酸(0.18mL)及甲醛(37重量%於H2O中，0.073mL)與甲醇(2mL)組合並在環境溫度下攪拌。整份添加氰基硼氫化鈉(145mg，2.31mmol)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物1小時，且再添加甲醛(37重量%於H2O中，0.15mL)、氰基硼氫化鈉(145mg，2.31mmol)及三氟乙酸(0.18mL)。在環境溫度下再攪拌所得混合物一小時，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨 水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(110mg，0.25mmol，76%產率)。(APCI+)m/z 439(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0726-1472
1788378 實例597C：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{[3-(4-氯苯氧基)丙基](甲基)胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
標題化合物係如實例83C中所述，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(可商購自Combi-Blocks)取代實例83B之產物，並用實例597B之產物取代實例9A之產物製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.34-7.27(m,2H),7.24(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.97-6.90(m,2H),6.82(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),5.01(d,J=3.9Hz,1H),4.45(s,2H),3.99-3.92(m,3H),2.48-2.37(m,2H),2.08(s,3H),2.00(ddd,J=12.7,10.8,4.7Hz,1H),1.95-1.81(m,2H),1.81-1.69(m,4H),1.63-1.55(m,1H),1.53-1.34(m,4H)；MS(APCI+)m/z 525(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0726-1473
1788373 實例598：Lei ShiN,N'-(雙環[1.1.1]戊-1,3-二基)雙[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙醯胺](化合物697)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.52(s,2H),7.41(t,J=8.9Hz,2H),7.01(dd,J=11.5,2.9Hz,2H),6.77(ddd,J =9.0,2.8,1.1Hz,2H),4.13(t,J=6.1Hz,4H),2.48-2.41(m,4H),2.15(s,6H)；MS(APCI+)m/z 499(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0727-1474
1788199 實例599：Kathleen Richert3-[{1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基}(甲基)胺基]丙酸(化合物698)
Figure 107139020-A0202-12-0727-1475
實例599A：N,N'-(2-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
將實例198(1g，1.9mmol)及戴斯-馬丁高碘烷(1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并二氧雜環戊烯-3-(1H)-酮)(1.60g，3.78mmol)於二氯甲烷(7.6mL)中的懸浮液攪拌2小時。向反應混合物中再添加戴斯-馬丁高碘烷(1,1,1-參(乙醯基氧基)-1,1-二氫-1,2-苯并二氧雜環戊烯-3-(1H)-酮)(1.60g，3.78mmol)，並攪拌該混合物2小時。接著用Na2SO3(2mL，飽和水溶液)淬滅反應混合物，攪拌5分鐘，用二氯甲烷(2×10mL)萃取，並濃縮。殘餘物在正相管柱上層析分離(25%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.85g，1.6mmol，85%產率)。MS(ESI+)m/z 527(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0727-1476
實例599B：N,N'-(2-(甲基胺基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基) 乙醯胺)
在50℃下，將實例599A(0.080g，0.15mmol)、甲基胺鹽酸鹽(0.031g，0.46mmol)、氯化鋅(0.23mL，0.46mmol，1.9M之2-甲基四氫呋喃溶液)及氰基硼氫化鈉(0.048g，0.76mmol)於甲醇(1mL)中之混合物攪拌3天。接著濃縮反應混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/0.1%三氟乙酸/水)純化，得到標題化合物(0.068g，0.13mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.51(s,1H),7.89(s,1H),7.76(d,J=6.7Hz,1H),7.59(t,J=8.8Hz,1H),7.49(t,J=8.8Hz,2H),7.26(dd,J=11.0,3.0Hz,1H),7.04(dd,J=11.5,2.9Hz,2H),6.87-6.79(m,2H),5.29(d,J=16.5Hz,1H),5.19(d,J=16.3Hz,1H),4.49(t,J=9.2Hz,4H),4.05(d,J=8.7Hz,2H),3.04(s,3H),2.57(s,1H),2.06(d,J=8.2Hz,1H),1.91(s,1H),1.81(d,J=11.8Hz,2H),1.72(s,1H)；MS(ESI+)m/z 542(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0728-1477
實例599C：3-((1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-2-基)(甲基)胺基)丙酸第三丁酯
向實例599B(0.057g，0.11mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.75mL)及丙酮(0.75mL)中之溶液中添加碳酸鉀(0.044g，0.32mmol)、碘化鈉(0.008g，0.053mmol)及3-溴丙酸第三丁酯(0.050mL，0.32mmol)。在80℃下將該反應混合物攪拌隔夜。再添加碳酸鉀(0.044g，0.32mmol)、碘化鈉(0.008g，0.053mmol)及3-溴丙酸第三丁酯(0.050mL，0.32mmol)，並在80℃下繼續攪拌該混合物2天。 再添加碘化鈉(0.008g，0.053mmol)及3-溴丙酸第三丁酯(0.050mL，0.32mmol)，並在80℃下繼續攪拌該混合物4天。接著，將反應混合物冷卻至環境溫度，濃縮，用N,N-二甲基甲醯胺/水(3：1，1.2mL)稀釋，過濾，並藉由製備型HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/0.1%三氟乙酸/水)純化，得到標題化合物(0.0093g，0.014mmol，13%產率)。MS(ESI+)m/z 670(M+H)+。
實例599D：3-[{1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基}(甲基)胺基]丙酸
利用實例596D中所描述之方法，用實例599C取代實例596C，並將反應時間縮短為4小時代替隔夜，且藉由製備型HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/0.1%三氟乙酸/水)純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(dd,J=18.1,9.4Hz,2H),6.74(d,J=9.4Hz,2H),6.66(d,J=8.9Hz,2H),4.69(s,1H),4.38(d,J=16.8Hz,4H),3.04(s,2H),3.02(s,3H),2.95(s,2H),1.94-1.50(m,7H),0.88-0.81(m,10H)；MS(ESI+)m/z 614(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0729-1478
1787976 實例600：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{[2-(4-氯苯氧基)-1-氰基乙基]胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物699)
向實例338B(0.060g，0.175mmol)於乙醇(EtOH)(3mL)中之溶液中添加2-(4-氯苯氧基)乙醛(0.036g，0.210mmol)，隨後逐漸添加三甲基矽烷基氰 (0.030mL，0.228mmol)且最後整份添加氯化銨(2.81mg，0.053mmol)。在70℃下加熱所得混合物隔夜。濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(8.4mg，7.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.37(d,J=8.9Hz,2H),7.30(d,J=3.7Hz,1H),7.12-6.96(m,3H),6.83(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.48-4.43(m,3H),4.24-4.03(m,3H),2.22-1.41(m,10H)；MS(ESI+)m/z 522.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0730-1479
1787347 實例601：KathleenRichert[{1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基}(甲基)胺基]乙酸(化合物700)
Figure 107139020-A0202-12-0730-1480
實例601A：2-((1,4-雙雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-2-基)(甲基)胺基)乙酸第三丁酯
利用實例599C中所描述之方法，用溴乙酸第三丁酯取代3-溴丙酸第三丁酯並縮短反應時間(隔夜)且僅最初添加反應物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ，診斷峰)δ ppm 7.90(s,1H),7.66(s,1H),7.48(td,J=8.9,5.5Hz,2H),7.17-7.08(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.92-6.85(m,1H),6.82(dd,J=8.8,2.8Hz,1H),4.47(d,J=14.8Hz,4H),4.02(d,J=14.6Hz,5H),2.41(s,4H),2.18(s,3H),2.18-2.04(m,1H),1.97(s,2H),1.81(s,3H),1.75(d,J=12.7Hz,1H),1.65(s, 1H),1.41(s,9H)；MS(ESI+)m/z 656(M+H)+。
實例601B：[{1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-基}(甲基)胺基]乙酸
向實例601A(0.032g，0.043mmol)於二氯甲烷(0.07mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.01mL)，且在環境溫度下攪拌所得混合物7小時。濃縮反應混合物並藉由製備型HPLC(Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/mim，5-100%梯度之乙腈/0.1%三氟乙酸/水)純化，得到標題化合物(0.009g，0.014mmol，33%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(d,J=8.3Hz,2H),6.70(d,J=21.5Hz,4H),6.23(s,1H),4.45(m,2H),4.35(m,2H),2.66(s,3H),2.14(m,2H),1.29(m,1H),1.26(m,7H),0.84(m,10H)；MS(ESI+)m/z 600(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0731-1481
1786805 實例602：Kathleen RichertN,N'-(2-{[3-(羥基甲基)氧雜環丁烷-3-基]胺基}雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物701)
利用實例599B中所述之方法，用(3-胺基氧雜環丁烷-3-基)甲醇取代甲基胺鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.73(d,J=3.8Hz,2H),7.48(td,J=8.9,1.4Hz,2H),712-7.04(m,1H),7.06-6.98(m,1H),6.88-6.78(m,2H),4.73(s,1H),4.59(d,J=14.8Hz,1H),4.56-4.48(m,2H),4.46(s,2H),4.48-4.42(m,1H),4.33(d,J=7.3Hz,1H),3.83-3.94(m,2H),2.34(d,J=10.9Hz,1H),2.24-2.18(m,2H),2.12(m,1H),1.89(m,1H),1.84(d,J=10.8Hz,2H),1.79(d,J=12.9Hz,1H),1.62(m,1H)；MS(ESI+)m/z 614(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0732-1482
1785621 實例604：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物703)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(t,J=8.2Hz,1H),7.47-7.41(m,1H),7.43(s,1H),7.07-6.99(m,2H),6.81(m,J=9.0,4.0,2.9,1.1Hz,2H),4.46(d,J=3.6Hz,1H),4.42(s,2H),4.05-3.99(m,2H),3.69-3.64(m,1H),2.59-2.51(m,2H),1.92-1.68(m,7H),1.64(td,J=11.8,5.7Hz,1H),1.55-1.48(m,1H),1.45-1.36(m,3H)；MS(APCI+)m/z 529(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0732-1483
1785619 實例605：Lei ShiN-(3-{雙[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺(化合物704)
將碳酸銫(40mg，0.12mmol)及實例27D之產物(35mg，0.12mmol)與N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)組合並在環境溫度下攪拌。整份添加實例588B之產物(36mg，0.14mmol)。在環境溫度下攪拌所得混合物3小時且接著在60℃下攪拌18小時。將反應混合物冷卻至環境溫度並經由矽藻土墊過濾。所得溶液直 接藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之標題化合物(5mg，6.5μmol,5%產率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d 4 )δ ppm 7.26(t,J=8.7Hz,1H),7.21(t,J=8.8Hz,2H),6.79(dd,J=11.1,2.8Hz,1H),6.73(dd,J=11.1,2.8Hz,2H),6.69(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,1H),6.63(ddd,J=8.9,2.9,1.3Hz,2H),4.11-3.84(m,6H),3.51(t,J=7.2Hz,2H),3.15-3.06(m,2H),2.47(br s,6H),2.12-1.89(m,4H)；MS(ESI+)m/z 657(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0733-1484
1785618 實例606：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{[3-(4-氯-3-氟苯氧基)丙基]胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物705)
在實例605中進行製備型HPLC純化亦得到含有此標題化合物之溶離份。合併該等溶離份並減壓濃縮。將所得殘餘物溶解於甲醇中，經由微纖維玻璃料過濾並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(5mg，10.6μmol，9%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 /D2O)δ ppm 7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.43(t,J=8.9Hz,1H),7.07-6.97(m,2H),6.88-6.77(m,2H),4.43(s,2H),4.00(t,J=6.4Hz,2H),2.56(t,J=7.0Hz,2H),1.95(s,6H),1.80(p,J=6.7Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 471(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0734-1485
1785401 實例607：Yunsong Tong2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-4-(4-氯苯氧基)丁酸(化合物706)
Figure 107139020-A0202-12-0734-1486
實例607A：4-(4-氯苯氧基)丁酸乙酯
將4-氯苯酚(10g，78mmol)及4-溴丁酸乙酯(22.8g，117mmol)於乙醇(100mL)中之混合物與K2CO3(16.1g，117mmol)一起回流12小時。冷卻反應混合物並過濾。減壓濃縮濾液。向殘餘物中添加乙酸乙酯(100mL)及H2O(70mL)。分離二相，並用乙酸乙酯(3×40mL)萃取水相。將合併之有機相合併，經無水Na2SO4乾燥，過濾並減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析法(SiO2，石油醚：乙酸乙酯=100：1至5：1)純化，得到標題化合物(10g，39.1mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm=7.33-7.27(m,2H),6.96-6.90(m,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),3.97(t,J=6.3Hz,2H),2.44(t,J=7.3Hz,2H),1.95(quin,J=6.8Hz,2H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0734-1487
實例607B：2-溴-4-(4-氯苯氧基)丁酸乙酯
在-70℃下，向二異丙基胺基鋰(0.494mL，0.989mmol，2M之正己 烷溶液)於無水四氫呋喃(2mL)中之攪拌溶液中添加氯三甲基矽烷(0.188mL，1.48mmol)，隨後添加在四氫呋喃(0.5mL)中之實例607A(0.2g，0.824mmol)。在-70℃下攪拌反應混合物2小時並在-70℃下添加1-溴吡咯啶-2,5-二酮(0.147g，0.824mmol)。接著在15℃下攪拌該混合物1.5小時。向該混合物中添加乙酸乙酯(4mL)及H2O(4mL)。分離二相，並用乙酸乙酯(3×4mL)萃取水相。合併之有機相經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由薄層層析法(TLC((SiO2，石油醚：乙酸乙酯=10：1)純化，得到標題化合物(0.15g，0.42mmol，50%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.26-7.22(m,2H),6.86-6.80(m,2H),4.56(dd,J=5.7,8.8Hz,1H),4.26(ttd,J=3.6,7.1,10.7Hz,2H),4.15-4.04(m,2H),2.63-2.52(m,1H),2.45-2.35(m,1H),1.31(t,J=7.2Hz,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0735-1488
實例607C：2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-4-(4-氯苯氧基)丁酸乙酯
將實例338B(0.200g，0.583mmol)、實例607B(0.281g，0.875mmol)及三乙胺(0.163mL，1.167mmol)於二甲基甲醯胺(DMF)(4mL)中之混合物攪拌4天。用鹽水淬滅反應並用乙酸乙酯萃取(2×)。用鹽水洗滌合併之有機層，經MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。殘餘物在24g管柱上使用Biotage® IsoleraTM One急驟系統，用庚烷/乙酸乙酯(5：5至2：8)溶離來純化，得到標題化合物(90.6mg，27%)。MS(ESI+)m/z 583.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0736-1489
實例607D：2-({(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}胺基)-4-(4-氯苯氧基)丁酸
用氫氧化鋰單水合物(18.99mg，0.452mmol)於水(0.8ml)中之溶液處理實例607C(88.0mg，0.151mmol)於四氫呋喃(THF)(1.5ml)及甲醇(MeOH)(1.2ml)中之溶液。在35℃下攪拌該混合物2小時。蒸發大部分溶劑(浴溫為35℃)。用乙酸乙酯及5%檸檬酸處理殘餘物。過濾懸浮液。用水及乙酸乙酯沖洗該固體，並用真空烘箱乾燥(T=45℃)，得到標題化合物(43.0mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.39-7.24(m,3H),7.04(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),7.01-6.90(m,2H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.15(s,brd,1H),4.45(s,2H),4.14-4.00(m,3H),3.48-3.39。(m,1H),2.17-1.33(m,12H)；MS(ESI+)m/z 555.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0736-1490
1784309 實例608：Kathleen RichertN,N'-{2-[(2-羥基乙基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基}雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物707)
利用實例599B中所述之方法，用2-胺基乙醇取代甲基胺鹽酸鹽，不過引起不完全轉化，將反應改變為縮短之反應時間(隔夜)，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.68(s,1H),7.37-7.31(m,2H),6.81-6.64(m,4H),6.29(d,J=13.2Hz,1H),4.39(d,J=12.2Hz,5H),3.16-3.06(m,4H),2.28(t,J=12.2Hz,2H),2.03(t,J=11.8Hz,2H),1.27(d,J=14.9Hz,3H),0.87(dd,J=17.7,6.6Hz,3H),0.81(s,3H)；MS(ESI+)m/z 572(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0737-1491
1784281 實例610：Lei Shi2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[(1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物709)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 13.17(s,1H),12.84(s,1H),8.04(s,1H),7.94(s,1H),7.64(d,J=8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.27(s,1H),6.93-6.87(m,1H),6.80(dd,J=8.8,2.1Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),6.64(dd,J=11.7,1.8Hz,1H),5.16(d,J=4.2Hz,1H),4.53-4.42(m,4H),4.05-3.94(m,1H),2.36-2.25(m,1H),2.25-2.13(m,1H),2.01-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0737-1492
1784280 實例611：Lei ShiN,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺}(化合物710)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(br s,2H),8.05(d,J=3.5Hz,2H),7.52(s,1H),7.28(s,1H),6.75(dt,J=16.5,1.4Hz,2H),6.68-6.61(m,2H),5.13(d,J=4.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.47(s,2H),4.06-3.99(m,1H),2.29(td,J=10.4,9.5,5.1Hz,1H),2.19-2.07(m,1H),2.02-1.72(m,8H)；MS(ESI+)m/z 541(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0738-1493
1784272 實例612：Kathleen RichertN,N'-{2-[(2-羥基乙基)(甲基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基}雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物711)
利用實例599B中所述之方法，用2-(甲基胺基)乙醇取代甲基胺鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(td,J=8.6,4.6Hz,2H),6.7-6.70(m,3H),6.65(dd,J=8.7,2.8Hz,2H),6.15(s,1H),4.76(d,J=11.7Hz,1H),4.56(d,J=11.7Hz,1H),4.40-4.30(m,4H),4.10(d,J=9.4Hz,1H),2.70-2.61(m,1H),2.52(ddd,J=12.6,9.0,3.1Hz,1H),2.39-2.27(m,1H),2.15(s,3H),2.05(m,1H),1.93-1.81(m,2H),0.84(m,7H)；MS(ESI+)m/z 589(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0738-1494
1784230 實例613：Kathleen RichertN-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-3-(4-氯苯基)-3-(甲基胺基)丙醯胺(化合物712)
Figure 107139020-A0202-12-0739-1495
實例613A：(S)-(2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)二胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯第三丁酯
在0℃下，向實例445B(1.99g，6.83mmol)及Na2CO3(2.171g，20.48mmol)於四氫呋喃(20mL)及水(10mL)中之懸浮液中一次性添加固體氯甲酸(9H-茀-9-基)甲酯(2.12g，8.19mmol)。在0℃下攪拌反應混合物5分鐘，使其升溫至環境溫度，攪拌2小時，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(30mL)及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，得到標題化合物(3.83g，8.00mmol，117%產率)，不經純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 379(M-C(O)OC(CH3)3+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0739-1496
實例613B：(S)-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯鹽酸鹽
將HCl之溶液(51mL，204mmol，4M之二噁烷溶液)添加至實例613A(48.8g，102mmol)於甲醇(100mL)中之溶液中，並將反應混合物加熱至50℃，保持90分鐘。接著，濃縮該混合物，並用乙酸乙酯(3×100mL)濕磨殘餘物。用真空烘箱乾燥該固體，得到標題化合物(45.06g，109mmol，106%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0740-1497
實例613C：(S)-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
在環境溫度下，將實例613B(5.64g，13.6mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(3.198g，15.63mmol)及三乙胺(4.75mL，34.1mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中的懸浮液攪拌3分鐘，且接著添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡錠3-氧化物六氟磷酸鹽)(6.459g，16.99mmol)。攪拌反應混合物60分鐘，用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用0.5N NaOH(100mL)、水(125mL)及鹽水(50mL)洗滌，並濃縮，得到殘餘物。將該物質溶解於甲醇(4mL)及四氫呋喃(4mL)中，並與1N NaOH水溶液(4.1mL，4.1mmol)一起攪拌20分鐘，濃縮以移除大部分揮發性物質，用乙酸乙酯(75mL)稀釋，用水(50mL)及鹽水(50mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，得到標題化合物(8.1g，14mmol，105%產率)，不經純化即用於下一步驟。MS(ESI+)m/z 565(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0740-1498
實例613D：(S)-N-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺
向實例613C(7.68g，13.6mmol)於乙腈(40mL)中之溶液中添加二乙胺(14mL，135mmol)，並攪拌反應混合物90分鐘，濃縮，用水(25mL)稀釋，用1N HCl(15mL)酸化，並用乙酸乙酯(2×20mL)洗滌。用50% NaOH水溶液(1mL)鹼化水層並用二氯甲烷(3×25mL)萃取。合併之有機部分乾燥(Na2SO4)並濃 縮。用甲基第三丁基醚(2×10mL)濕磨殘餘物，並乾燥(真空烘箱)，得到標題化合物(3.63g，10.6mmol，78%產率)。MS(ESI+)m/z 384(M+CH3CN)+。
Figure 107139020-A0202-12-0741-1499
實例613E：(S)-N-(4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙醯胺
在100℃下，將實例613D(0.0550g，0.160mmol)及3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.0422g，0.186mmol)於甲苯(0.65mL)中的懸浮液攪拌隔夜且接著濃縮。對殘餘物層析分離(二氯甲烷-5%甲醇/二氯甲烷)且再層析分離(66-80%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.031g，0.058mmol，36%產率)。MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
實例613F：N-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-3-(4-氯苯基)-3-(甲基胺基}丙醯胺
利用實例599B中所述之方法，用實例613E取代實例599A並縮短反應時間(隔夜)，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.94-8.89(m,2H),7.64(s,1H),7.57-7.51(m,2H),7.51-7.44(m,2H),7.48-7.42(m,1H),7.24(d,J=1.6Hz,1H),7.04(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.03(s,1H),4.55-4.48(m,1H),4.45(s,2H),3.98(d,J=9.4Hz,1H),2.82-2.68(m,2H),2.43(t,J=5.3Hz,3H),2.18-1.93(m,2H),1.91-1.52(m,8H)；MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0742-1500
1784229 實例614：Kathleen RichertN-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-3-(4-氯苯基)-3-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]丙醯胺(化合物713)
利用實例599B中所描述之方法，利用以下修改，得到標題化合物：(1)用實例613E取代實例599A；(2)用氧雜環丁烷-3-胺取代甲基胺鹽酸鹽；以及(3)縮短反應時間(隔夜)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.73(s,2H),7.64(s,1H),7.56-7.48(m,2H),7.48(d,J=9.0Hz,2H),7.45(s,1H),7.23(s,1H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(dd,J=9.2,2.9Hz,1H),4.70-4.59(m,2H),4.54(s,1H),4.44(s,2H),4.31(dd,J=14.8,7.1Hz,3H),3.97(d,J=9.3Hz,1H),2.77(t,J=5.8Hz,2H),2.22-1.93(m,1H),1.83(d,J=10.9Hz,1H),1.78-1.71(m,4H),1.59(q,J=12.4,10.5Hz,4H),1.24(s,2H)；MS(ESI+)m/z 580(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0742-1501
1784227 實例615：Kathleen RichertN,N'-{2-[(2,2,2-三氟乙基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基}雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物714)
利用實例599B中所述之方法，用2,2,2-三氟乙胺取代甲基胺鹽酸鹽，不過引起不完全轉化，改變反應並縮短反應時間(隔夜)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54(d,J=2.4Hz,2H),7.49(q,J=9.1Hz,2H),7.07-6.94(m,2H),6.81(ddt,J=8.9,6.4,1.9Hz,2H),4.45(d,J=8.3Hz,4H),3.33-3.19(m,1H),3.09(d,J=7.4Hz,1H),2.41-2.32(m,2H),2.00-1.88(m,3H),1.91-1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0743-1502
1784226 實例616：Kathleen RichertN,N'-[2-(3,3-二氟氮雜環丁烷-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物715)
利用實例599B中所述之方法，用代3,3-二氟氮雜環丁烷鹽酸鹽取甲基胺鹽酸鹽並縮短反應時間(隔夜)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.41(m,5H),7.05-6.99(m,2H),6.81(dddd,J=8.8,4.3,3.0,1.2Hz,2H),4.47(s,2H),4.42(s,2H),3.54(dq,J=34.0,11.4Hz,4H),2.09-2.00(m,2H),1.93(s,2H),1.85-1.72(m,3H),1.57(d,J=12.0Hz,2H),1.54-1.39(m,2H)；MS(ESI+)m/z 604(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0743-1503
1783916 實例617：Xiangdong XuN,N'-[2-(甲氧基甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物716) 實例617A：1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛烷-2-甲酸甲酯
向實例470D(250mg，0.650mmol)、2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(166mg，0.812mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.397mL，2.274mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(5.0mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(371mg，0.974mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物30分鐘。在高真空下移除N,N-二甲基甲醯胺，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到300mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.56(d,J=9.3Hz,2H),7.48(td,J=8.9,1.2Hz,2H),7.01(td,J=11.3,2.8Hz,2H),6.80(dtd,J=9.0,3.0,1.2Hz,2H),4.50-4.36(m,4H),3.56(s,3H),2.19(dd,J=12.8,5.9Hz,1H),2.13-2.02(m,2H),2.06-1.84(m,5H),1.74-1.56(m,2H)；MS(+ESI)m/z 571.1(M+H)+。
實例617B：N,N'-(2-(羥基甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
在0℃下，向實例617A(300mg，0.525mmol)於四氫呋喃(10.0mL)中之溶液中緩慢添加氫化鋁(III)鋰(1.838mL，1.838mmol)，並在環境溫度下攪拌反應60分鐘。添加水，並用二氯甲烷(2×50mL)萃取該混合物。有機部分經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到100mg標題化 合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(s,1H),7.53-7.43(m,3H),7.02(dt,J=11.3,3.1Hz,2H),6.80(dd,J=9.0,2.8Hz,2H),5.10(s,1H),4.42(d,J=7.2Hz,3H),4.37(d,J=14.6Hz,1H),3.57(dd,J=10.8,8.3Hz,1H),2.54(s,0H),2.44(p,J=5.8Hz,1H),2.23-2.11(m,1H),1.99(t,J=11.9Hz,1H),1.91(dd,J=11.9,6.0Hz,1H),1.84(d,J=10.1Hz,3H),1.74(dd,J=15.5,10.8Hz,2H),1.45(ddd,J=12.8,7.0,2.7Hz,1H)；MS(+ESI)m/z 545.3(M+H)+。
實例617C：N,N'-(2-(甲氧基甲基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
向實例617B(0.098g，0.180mmol)於二氯甲烷(2.5mL)中之溶液中添加數滴(二乙基氫羥基)三氟硼酸酯(2.285μl，0.018mmol)，隨後在0℃下逐滴添加(重氮甲基)三甲基矽烷(0.135mL，0.271mmol)，並在環境溫度下攪拌反應30分鐘。再添加1.5當量(重氮甲基)三甲基矽烷並繼續攪拌隔夜。添加水，並用二氯甲烷(2×20mL)萃取該混合物。合併有機層，經硫酸鎂乾燥並過濾。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用35-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到12mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.72(s,1H),7.48(q,J=8.6Hz,3H),7.02(dt,J=11.4,2.5Hz,2H),6.81(dtd,J=9.0,3.1,1.2Hz,2H),4.43(d,J=7.3Hz,4H),3.44-3.37(m,2H),3.20(s,3H),3.24-3.16(m,1H),2.17-2.06(m,1H),2.06-1.92(m,3H),1.84(tdd,J=19.6,10.9,4.5Hz,5H),1.56(ddd,J=12.9,6.7,2.1Hz,1H)；MS(+ESI)m/z 557.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0746-1504
1783385 實例618：Brian Brown1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸(化合物717)
向實例619(0.0094g，0.017mmol)於四氫呋喃(0.040mL)及甲醇(0.020mL)中之溶液中添加1N氫氧化鈉水溶液(0.020mL，0.020mmol)，並攪拌該混合物3小時。接著，用水稀釋該混合物，用二氯甲烷洗滌，用1N HCl水溶液(0.040mL)酸化，用二氯甲烷萃取，乾燥(Na2SO4)，並濃縮，得到標題化合物(0.0056g，10.08μmol，61.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.64(s,1H),8.25(s,1H),7.50(td,J=8.9,5.0Hz,2H),7.26(s,1H),7.07(dd,J=11.3,2.9Hz,2H),6.86(dt,J=8.2,3.5Hz,2H),4.56(s,2H),4.50(s,2H),2.49-2.40(m,2H,buried),1.81(td,J=10.9,4.4Hz,2H),1.70(td,J=10.5,3.8Hz,2H),1.48(dd,J=11.9,4.6Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 555.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0746-1505
1783307 實例619：Brian Brown1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸甲酯(化合物718)
Figure 107139020-A0202-12-0747-1506
實例619A：三氟甲烷磺酸1,4-雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-基酯
在0℃下，向實例599A(0.1478g，0.280mmol)及1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲烷磺醯胺(0.2017g，0.565mmol)於四氫呋喃(0.56mL)中之懸浮液中逐滴添加1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(0.56mL，0.560mmol)，並在0℃下攪拌該混合物10分鐘，並在環境溫度下攪拌1小時。再用四氫呋喃(0.56mL)稀釋該混合物，加熱至60℃，保持15小時，用乙酸乙酯稀釋，用1N NaOH水溶液及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(5%乙酸乙酯/CH2Cl2)，得到標題化合物(0.070g，0.106mmol，37.9%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.42(s,1H),8.35(s,1H),7.48(dt,J=11.3,8.8Hz,2H),7.04(ddd,J=16.9,11.3,2.9Hz,2H),6.84(dddd,J=10.2,8.9,2.9,1.2Hz,2H),6.27(s,1H),4.56(d,J=1.1Hz,4H),2.22-2.09(m,2H),1.81(dtd,J=23.2,11.4,5.4Hz,4H),1.67(td,J=10.6,10.0,4.2Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 656.7(M+H)-。
實例619B：1,4-雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-2-烯-2-甲酸甲酯
用氮氣使實例619A(0.0256g，0.039mmol)及[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)(PdCl2(dppf)，1.420mg，1.941μmol)於甲醇(2mL)及三乙胺(6.49μL，0.047mmol)中之溶液脫氣，用一氧化碳(50psi)加壓，並加熱至40℃，保持16小時。濃縮反應混合物，且殘餘物在矽膠上層析分離(10%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0140g，0.025mmol，63.3%產率)。1H NMR(501MHz, DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.27(s,1H),7.49(td,J=8.9,1.4Hz,2H),7.13(s,1H),7.07(ddd,J=11.4,10.5,2.9Hz,2H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,2H),4.56(s,2H),4.52(s,2H),3.61(s,3H),2.04-1.97(m,2H),1.84-1.78(m,2H),1.77-1.68(m,4H)；MS(ESI+)m/z 569.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0748-1507
1783303 實例620：Kathleen RichertN,N'-[2-(3-羥基氮雜環丁烷-1-基)雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物719)
利用實例599B中所述之方法，用氮雜環丁烷-3-醇取代甲基胺鹽酸鹽，不過引起不完全轉化，改變反應並縮短反應時間(3小時)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(s,1H),7.75(s,1H),7.54-7.43(m,2H),7.11(s,1H),7.03(ddd,J=11.3,5.4,2.9Hz,2H),6.81(dd,J=7.6,4.6Hz,1H),4.56(d,J=1.9Hz,2H),4.45(s,2H),4.33(m,1H),3.98(m,2H),3.69(m,2H),2.07(d,J=10.3Hz,2H),1.96-1.65(m,6H),1.48(s,2H)；MS(ESI+)m/z 586(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0748-1508
1783297 實例621：Lei Shi2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]-N-[(3S)-3-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物 720)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(s,1H),8.44(d,J=2.8Hz,1H),8.04(s,1H),7.85(d,J=8.7Hz,1H),7.55(dd,J=8.7,2.9Hz,1H),7.52(s,1H),7.40(s,1H),6.75-6.70(m,1H),6.64(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),5.05(d,J=4.1Hz,1H),4.65(s,2H),4.47(s,2H),4.11-4.06(m,1H),2.28(ddd,J=12.0,9.6,2.1Hz,1H),2.06-1.73(m,9H)；MS(ESI+)m/z 552(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0749-1509
1783295 實例622：Lei Shi2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物721)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(s,1H),8.04(s,1H),7.52(s,1H),7.21(s,1H),7.17-708(m,2H),6.99-6.91(m,2H),6.76-6.71(m,1H),6.64(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),5.14(d,J=4.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.39(s,2H),4.05-3.95(m,1H),2.29(td,J=10.8,9.7,5.4Hz,1H),2.20-2.09(m,1H),2.03-1.72(m,8H)；MS(APCI+)m/z 501(M+M)+。
Figure 107139020-A0202-12-0749-1510
1783202 實例623：Kathleen RichertN,N'-{2-[(氧雜環丁烷-3-基)胺基]雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基}雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物722)
利用實例599B中所述之方法，用氧雜環丁烷-3-胺取代甲基胺鹽酸鹽，不過引起不完全轉化，改變反應並縮短反應時間(隔夜)，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.78(d,J=12.6Hz,2H),7.53-7.44(m,2H),7.10(dd,J=11.3,3.0Hz,1H),7.03(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.87(dd,J=8.7,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.2,2.9,1.2Hz,1H),4.78-4.65(m,3H),4.63-4.50(m,2H),4.50(s,1H),4.46(s,2H),4.15(s,1H),3.71(m,1H),2.29(m,2H),2.15(m,2H),1.92(m,2H),1.80(d,J=7.7Hz,3H),1.60(s,1H)；MS(ESI+)m/z 586(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0750-1511
1783119 實例624：Brian BrownN,N'-(2-丙基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物723) 實例624A：N,N'-(2-(3-羥基丙-1-yn-1-基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
在60℃下，將實例619A(.0363g，0.055mmol)、氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(PdCl2(PPh3)2，2.3mg，3.28μmol)、碘化銅(I)(2.5mg，0.013mmol)、丙-2-炔-1-醇(5μl，0.085mmol)及三乙胺(0.080mL，0.574mmol)於四氫呋喃(0.080mL)中的懸浮液攪拌40分鐘。接著濃縮反應混合物，且殘餘物在矽膠上層析分離(30%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0191g，0.034mmol，61.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.15(s,1H),7.79(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,2H),7.09(ddd,J=18.5,11.4,2.8Hz,2H),6.87(dddd,J=17.9,8.9,2.8,1.1Hz,2H),6.57(s,1H),5.26(t,J=5.8Hz,1H),4.55(d,J=7.4Hz,4H),4.19(d,J=5.8Hz,2H),2.06-1.97(m,2H),1.87-1.64(m,6H)；LC/MS(APCI+)m/z 565(M+H)+。
實例624B：N,N'-(2-丙基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
在20mL RS10 Hast C反應器中，將實例624A於甲醇(1.0mL)中之混合物添加至5% Pd/C(潮濕JM#9)(10.0mg，0.042mmol)中，並添加4M HCl之二噁烷溶液(34μL，0.136mmol)。用氬氣淨化反應器，並在45psi氫氣下，在25℃下該混合物以1200RPM攪拌隔夜。過濾反應混合物並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(15-30%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到標題化合物(0.0040g，7.20μmol，21.43%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(td,J=8.6,1.6Hz,2H),6.74(dd,J=10.3,2.8Hz,2H),6.65(dtd,J=8.9,2.7,1.2Hz,2H),6.09(s,1H),5.99(s,1H),4.35(d,J=2.1Hz,2H),4.32(s,2H),2.51-2.40(m,2H),2.19-2.10(m,1H),2.10-1.97(m,4H),1.95-1.86(m,2H),1.82(td,J=11.2,4.5Hz,1H),1.68(ddd,J=12.7,5.9,2.8Hz,1H),1.50-1.40(m,1H),1.33-1.08(m,3H),0.89(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 555.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0751-1512
1782228 實例625：Lei Shi2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]-N-[(3S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物724)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(s,1H),8.04(s,1H),7.52(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.29(s,1H),7.11(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),6.86(ddd,J=9.2,3.0,1.5Hz,1H),6.74-6.71(m,1H),6.64(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),5.09(d,J=4.2Hz,1H),4.49(s,2H),4.47(s,2H),4.11-4.02(m,1H),2.36-2.26(m,1H),2.10-1.73(m,9H)；MS(ESI+)m/z 585(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0752-1513
1782227 實例626：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物725)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(s,1H),8.04(s,1H),7.52(s,1H),7.37-7.30(m,2H),7.24(s,1H),6.99-6.90(m,2H),6.74-6.72(m,1H),6.64(dd,J=11.7,1.8Hz,1H),5.13(d,J=4.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.42(s,2H),4.06-3.98(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.18-2.08(m,1H),2.03-1.74(m,8H)；MS(APCI+)m/z 517(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0752-1514
1781293 實例628：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物727)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(s,1H),8.04(s,1H),7.52(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.74-6.71(m,1H),6.64(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),5.08(d,J=4.3Hz,1H),4.47(br s,4H),4.08-4.01(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.12-2.02(m,1H),2.02-1.75(m,8H)；MS(APCI+)m/z 535(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0753-1515
1781292 實例629：Lei Shi2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物728)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(s,1H),8.04(s,1H),7.52(s,1H),7.36(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.07(ddd,J=12.6,6.7,3.1Hz,1H),6.77(dtd,J=9.1,3.3,1.7Hz,1H),6.73-6.71(m,1H),6.64(dd,J=11.7,1.8Hz,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.43(s,2H),4.06-4.01(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.15-2.05(m,1H),2.01-1.75(m,8H)；MS(ESI+)m/z 519(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0753-1516
1781291 實例630：Lei Shi3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}丙醯胺(化合物729)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.04(dd,J=11.5,2.8Hz,1H),6.95-6.90(m,2H),6.79(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.38(s,2H),4.14(t,J=6.1Hz,2H),2.47(t,J=6.1Hz,2H),1.92-1.80(m,12H)；MS(APCI+)m/z 509(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0754-1517
1781290 實例631：Lei Shi3-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}丙醯胺(化合物730)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.71(s,1H),8.58(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.09-7.03(m,2H),6.85(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.17(t,J=6.1Hz,2H),2.53-2.50(m,2H),2.22(s,6H)；MS(APCI+)m/z 485(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0754-1518
1781289 實例632：Lei Shi2-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物731)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.43(s,1H),7.20(s,1H),7.16(t,J=8.9Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.73(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.13(d,J=4.3Hz,1H),4.40-4.38(m,2H),4.36(s,2H),4.02-3.96(m,1H),2.28(ddd,J=12.7,9.5,2.8Hz,1H),2.19-2.09(m,4H),1.99-1.74(m,8H)；MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0754-1519
1781288 實例633：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(3-氟-4-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物732)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.43(s,1H),7.36-7.31(m,2H),7.23(s,1H),7.16(t,J=8.7Hz,1H),6.97-6.93(m,2H),6.73(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.11(d,J=4.2Hz,1H),4.47-4.39(m,2H),4.36(s,2H),4.04-3.98(m,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.4,2.6Hz,1H),2.14(d,J=1.8Hz,3H),2.13-2.06(m,1H),1.98-1.74(m,8H)；MS(APCI+)m/z 491(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0755-1520
1781287 實例634：Lei Shi2-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物733)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.49(td,J=9.1,1.2Hz,1H),7.43(s,1H),7.28(s,1H),7.23-7.14(m,1H),7.12(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),6.86(ddd,J=9.2,3.0,1.5Hz,1H),6.73(dd,J=11.9,2.5Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.07(d,J=4.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.36(s,2H),4.09-4.00(m,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.6,2.2Hz,1H),2.14(d,J=1.8Hz,3H),2.10-2.01(m,1H),1.97-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 559(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0755-1521
1781286 實例635：Lei Shi2-(3,4-二氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(3-氟-4-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物734)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.43(s,1H),7.35(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.20-7.13(m,1H),7.07(ddd,J=12.6,6,7,3.0Hz,1H),6.80-6.75(m,1H),6.73(dd,J=11.9,2.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.10(d,J=4.1Hz,1H),4.43(s,2H),4.36(s,2H),4.08-3.99(m,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.4,2.4Hz,1H),2.14(d,J=1.8Hz,3H),2.12-2.05(m,1H),1.98-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0756-1522
1779934 實例636：Lei Shi2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]-N-{(2S)-4-[2-(3-氟-4-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物735)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.17(s,1H),8.05(s,1H),7.43(s,1H),7.27(s,1H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),6.78-6.76(m,1H),6.73(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),6.69-6.62(m,2H),5.13(d,J=4.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.36(s,2H),4.07-4.00(m,1H),2.34-2.24(m,1H),2.18-2.08(m,4H),1.99-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 515(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0756-1523
1779932 實例637：Lei Shi2-(3-氟-4-甲基苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[4-(三氟甲 氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物736)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.43(s,1H),7.33-7.24(m,3H),7.16(t,J=8.8Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),673(dd,J=11.8,2.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.11(d,J=4.1Hz,1H),4.45(s,2H),4.36(s,2H),4.05-3.97(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.16-2.13(m,3H),2.13-2.06(m,1H),1.98-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 541(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0757-1524
1779931 實例638：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(3-氟-4-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物737)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.43(s,1H),7.26(s,1H),7.19-7.14(m,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.73(dd,J=11.9,2.6Hz,1H),6.67(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),5.10-5.05(m,1H),4.46(s,2H),4.36(s,2H),4.07-4.01(m,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.4,2.4Hz,1H),2.14(d,J=1.8Hz,3H),2.10-2.03(m,1H),1.96-1.70(m,8H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0757-1525
1778948 實例639：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物738)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.18(s,1H),8.05(s,1H),7.51(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.28(s,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.78-6.76(m,1H),6.65(dd,J=116,1.7Hz,1H),5.13(d,J=4.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.43(s,2H),4.07-3.99(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.17-2.08(m,1H),1.99-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0758-1526
1778947 實例640：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-(4-{2-[(4-氟-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物739)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 13.16(s,1H),8.04(s,1H),7.48(s,1H),7.43(s,1H),7.35-7.29(m,2H),6.96-6.89(m,2H),6.75-6.71(m,1H),6.64(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),4.46(s,2H),4.38(s,2H),1.91(s,12H)；MS(ESI+)m/z 501(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0758-1527
1778946 實例641：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-{4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物740)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.41(s,1H),7.40(s,1H),7.36-7.29(m,3H),7.02(ddd,J=12.6,6.7,3.0Hz, 1H),6.93-6.88(m,2H),6.76-6.70(m,1H),4.37(s,2H),4.36(s,2H),1.88(s,12H)；MS(ESI+)m/z 479(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0759-1528
1778945 實例642：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-(4-{3-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物741)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.50-7.44(m,2H),7.40(s,1H),7.33-7.28(m,2H),7.06(dd,J=12.4,2.9Hz,1H),6.93-6.88(m,2H),6.82(ddd,J=9.2,2.9,1.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.36(s,2H),1.88(s,12H)；MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0759-1529
1778944 實例643：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-(4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺(化合物742)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.71(s,1H),7.70(s,1H),7.63-7.58(m,3H),7.38(d,J=2.6Hz,1H),7.23-7.19(m,2H),7.00(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.68(s,2H),4.67(s,2H),2.19(br s,12H)；MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0760-1530
1778943 實例644：Lei Shi2-(3-氯-4-氟苯氧基)-N-{4-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物743)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.44(s,1H),7.42(s,1H),7.37-7.30(m,3H),7.15(dd,J=6.1,3.1Hz,1H),6.96-6.89(m,3H),4.40(s,2H),4.38(s,2H),1.90(s,12H)；MS(ESI+)m/z 495(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0760-1531
1778638 實例645：Lei ShiN,N'-(雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺](化合物744)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.42(s,2H),7.35-7.30(m,4H),6.96-6.89(m,4H),4.38(s,4H),1.90(s,12H)；MS(ESI+)m/z 477(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0760-1532
1778458 實例646：Brian Brown外消旋-N,N'-[(2R,3R)-2,3-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺](化合物745)
Figure 107139020-A0202-12-0761-1533
實例646A：N,N'-(2-((三乙基矽烷基)氧基)雙環[2.2.2]辛-2-烯-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
在-78℃下，向實例599A(0.1021g，0.194mmol)及三乙胺(0.13mL，0.933mmol)於CH2Cl2(1.0mL)中之懸浮液中逐滴添加三乙基矽烷基三氟甲烷磺酸酯(0.13mL，0.575mmol)，並攪拌該混合物30分鐘。接著使該混合物升溫並再攪拌30分鐘。接著用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(10%乙酸乙酯/二氯甲烷，較快)，得到不純的標題化合物，不經進一步純化即使用(0.1240g，0.193mmol，100%產率)。LC/MS(APCI+)m/z 641(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0761-1534
實例646B：外消旋-N,N'-(2-羥基-3-側氧基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基)雙(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺)
在0℃下，向實例646A(0.1240g，0.193mmol)及NaHCO3(0.0404g，0.481mmol)於CH2Cl2(0.80mL)中之懸浮液中添加3-氯過氧苯甲酸(0.0676g，0.392mmol)，並攪拌該混合物1小時。接著用乙酸乙酯稀釋該混合物，用飽和Na2SO3水溶液(0.5mL)淬滅，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃 縮，得到產物混合物。
攪拌在甲醇(2mL)中攪拌該物質與NH4F(0.0219g，0.591mmol)，短暫加熱至回流，攪拌2小時，並加熱至60℃，保持1小時。再添加NH4F等分試樣(0.0219g，0.591mmol)，並攪拌該混合物1小時。接著對其進行濃縮，用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHCO3及鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(33%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到不純的標題化合物(0.0431g，0.079mmol，41.0%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(s,1H),7.57(s,1H),7.48(td,J=8.8,3.8Hz,2H),7.10-7.02(m,2H),6.84(dddd,J=8.7,7.2,2.9,1.1Hz,2H),6.04(d,J=5.8Hz,1H),4.56(s,2H),4.54-4.47(m,2H),4.46-4.43(m,1H),2.38-2.27(m,2H),2.18-2.06(m,3H),1.99-1.81(m,2H),1.75-1.65(m,1H)；LC/MS(APCI+)m/z 543(M+H)+。
實例646C：外消旋-N,N'-[(2R,3R)-2,3-二羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺]
將Bu4NBH4(0.0212g，0.082mmol)於乙酸(0.22mL)中之溶液攪拌約3分鐘，將其冷卻至0℃，並逐滴添加實例646B(0.0360g，0.066mmol)於乙酸(0.22mL)及乙腈(0.22mL)中之溶液。攪拌該混合物2小時，使其升溫，保持15分鐘，用飽和羅謝爾氏鹽(Rochelle's salt)淬滅，小心地用飽和NaHCO3中和，並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機部分並濃縮。殘餘物在矽膠上層析分離(25-50%乙腈/二氯甲烷，用15%甲醇/二氯甲烷沖洗)，得到標題化合物(0.0186g，0.034mmol，51.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,2H),7.28(s,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,2H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,2H),5.24(d,J=4.6Hz,2H),4.46(s,4H),3.79(d,J=4.3Hz,2H),2.02-1.86(m,4H),1.85-1.67(m,4H)；MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0763-1535
1778038 實例647：Lei ShiN-{(2S)-2-羥基-4-[2-(4-甲基苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}-2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺(化合物746)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.40(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(s,1H),7.08(d,J=8.2Hz,2H),6.83-6.77(m,3H),6.75(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),5.21-5.09(m,1H),4.45(s,2H),4.32(s,2H),4.03-3.96(m,1H),2.42(s,3H),2.35-2.14(m,2H),2.22(s,3H),1.99-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0763-1536
1778037 實例648：Lei Shi2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物747)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.40(s,1H),7.57(d,J=8.7Hz,1H),7.53(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.25(s,1H),7.08(dd,J=12.4,2.9Hz,1H),6.84(ddd,J=9.2,3.1,1.5Hz,1H),6.81(d,J=2.1Hz,1H),6.75(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),5.19-5.12(m,1H),4.46(br s,J=2.6Hz,4H),4.03-3.96(m,1H),2.42(s,3H),2.35-2.13(m,2H),2.00-1.68(m,8H)；MS(ESI+)m/z 581(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0764-1537
1778036 實例649：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯胺基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物748)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.49(s,1H),7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.25(s,1H),7.20(t,J=8.8Hz,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.48(dd,J=12.5,2.6Hz,1H),6.42-6.35(m,2H),5.05(d,J=4.1Hz,1H),4.42(s,2H),4.02-3.92(m,1H),3.59(d,J=5.8Hz,2H),2.30-2.19(m,1H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 528(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0764-1538
1778035 實例650：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[(3-甲基-1H-吲唑-6-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物749)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 12.40(s,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.25(s,1H),7.06-6.99(m,1H),6.83-6.78(m,2H),6.75(dd,J=8.7,2.1Hz,1H),5.17(s,1H),4.50-4.39(m,4H),4.03-3.97(m,1H),2.42(s,3H),2.36-2.10(m,2H),2.01-1.64(m,8H)；MS(ESI+)m/z 531(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0765-1539
1778034 實例651：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物750)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.54-7.44(m,3H),7.29(s,1H),7.11(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J=9.2,3.0,1.5Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.08(s,1H),4.49(s,2H),4.43(s,2H),4.10-4.00(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.98-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 579(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0765-1540
1777207 實例652：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-2-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物751)
Figure 107139020-A0202-12-0765-1541
實例652A：2-(4-氟-2-(甲基磺醯基)苯氧基)乙酸第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用4-氟-2-(甲基磺醯基)苯酚取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 249(M-tBu+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0765-1542
實例652B：2-(4-氟-2-(甲基磺醯基)苯氧基)乙酸
向實例652A(0.320g，1.05mmol)於甲醇(0.53mL)及水(0.53mL)中之溶液中添加NaOH(1.05mL，5.26mmol，5M水溶液)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜，濃縮，用1N HCl酸化，並再次濃縮，得到標題化合物(0.26g，1.05mmol，定量產率)，不經純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.49(s,1H),7.48(dq,J=8.9,4.9,4.1Hz,2H),7.11(dd,J=8.9,4.0Hz,1H),4.37(s,2H),2.54(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0766-1543
實例652C：(S)-(4-(2-(4-氟-2-(甲基磺醯基)苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例652B取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.67-7.51(m,2H),7.39(s,1H),7.26(dd,J=9.0,4.0Hz,1H),6.03(s,1H),4.91(d,J=4.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.88(d,J=9.5Hz,1H),3.35(s,3H),2.25(t,J=11.5Hz,1H),2.11-1.95(m,1H),1.95-1.59(m,8H),1.36(s,9H)；MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0766-1544
實例652D：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氟-2-(甲基磺醯基)苯氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例652C取代實例596C，利用較短反應時間(1小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
實例652E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-2-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例652D取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.6-7.49(m,2H),7.44(t,J=8.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.30-7.13(m,2H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,1H),5.06(d,J=4.4Hz,1H),4.61(s,2H),4.43(s,2H),4.1-3.92(m,1H),3.32(s,3H),2.24(dd,J=13.0,9.8Hz,1H),2.10-1.97(m,1H),1.95-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 573(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0767-1545
1776426 實例653：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物752)
Figure 107139020-A0202-12-0767-1546
2-((6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙酸乙酯
遵循Combs等人(J.Med.Chem. 1990,33,380)所報導之程序，藉由使苯甲酸3-胺基-5-氯-2-羥基苯酯與氯乙醯氯反應形成苯甲酸6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基酯。在苯甲醯基脫保護後，如實例596A中所述，使苯酚與2-溴乙酸乙酯反應，形成標題化合物。
Figure 107139020-A0202-12-0768-1547
實例653A：2-((6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2HH-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙酸乙酯
向2-((6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙酸乙酯(0.10g，0.35mmol)於二氯甲烷(2mL)中之溶液中添加氫化鈉(0.017g，0.420mmol，60重量%於礦物油中之分散液)，並在10分鐘後，添加碘甲烷(0.03mL，0.42mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物隔夜，用水(5mL)稀釋，並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機部分，過濾，並濃縮，得到標題化合物(0.10g，0.35mmol，定量產率)，不經純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 6.68(d,J=2.2Hz,1H),6.62(d,J=2.2Hz,1H),4.67(d,J=7.8Hz,4H),4.28(q,J=7.2Hz,2H),3.33(s,3H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。MS(ESI+)m/z 300(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0768-1548
實例653B：2-((6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例653A取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.16(s,1H),6.10(s,1H),4.12-4.02(m,2H),3.97(s,2H),3.46(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0769-1549
實例653C：(S)-(4-(2-((6-氯-4-甲基-3-側氧基-3，4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例653B取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.39(s,1H),6.87(d,J=2.2Hz,1H),6.74(d,J=2.3Hz,1H),5.99(s,1H),4.61(s,2H),4.41(s,2H),3.84(d,J=8.7Hz,1H),3.22(s,3H),2.86(s,3H),2.21(t,J=11.7Hz,1H),1.99(s,1H),1.77-1.63(m,8H),1.33(d,J=1.5Hz,9H)；MS(ESI+)m/z 410(M-C(O)OC(CH3)3+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0769-1550
實例653D：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-((6-氯-4-甲基-3-側氧基-3，4-二氫-2H-苯并[[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例653C取代實例596C，利用較短反應時間(1小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 410(M+H)+。
實例653E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(6-氯-4-甲基-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例653D取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(501 MHz,DMSO-d 6 ，診斷峰)δ ppm 7.5-7.42(m,2H),7.26(s,1H),7.05(d,J=8.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(m,1H),6.78(s,1H),5.08(m,1H),4.65(s,2H),4.46(s,2H),4.45(s,2H),4.03(m,1H),1.93(m,2H),1.78(m,8H)；MS(ESI+)m/z 596(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0770-1551
1775610 實例655：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物754)
Figure 107139020-A0202-12-0770-1552
實例655A：2-((6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用2-((6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙酸乙酯取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.86(s,1H),6.67(d,J=2.3Hz,1H),6.62(d,J=2.3Hz,1H),4.73(s,2H),4.57(s,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0770-1553
實例655B：(S)-(4-(2-((6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基) 乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例655A取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 496(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0771-1554
實例655C：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-((6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例655B取代實例596C，利用較短反應時間(2.5小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 396(M+H)+。
實例655D：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-1,4-苯并噁嗪-8-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例655C取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.78(s,1H),7.52-7.39(m,2H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(d,J=7.2Hz,1H),6.65(d,J=2.3Hz,1H),6.56(d,J=2.3Hz,1H),5.08(d,J=4.3Hz,1H),4.58(s,2H),4.46(s,2H),4.43(s,2H),4.03(s,1H),2.25(d,J=11.7Hz,1H),2.07(s,1H),1.95-1.68(m,8H)；MS(ESI+)m/z 582(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0771-1555
1775609 實例656：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物755)
Figure 107139020-A0202-12-0772-1556
實例656A：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙酸第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用4-氟-2-甲基苯酚取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.02(ddd,J=9.2,3.2,0.9Hz,1H),6.96-6.88(m,1H),6.82(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),4.65(s,2H),2.20(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ESI+)m/z 240(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0772-1557
實例656B：2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例656A取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(s,1H),6.95(dd,J=9.3,3.2Hz,1H),6.86(td,J=8.7,3.2Hz,1H),6.71(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),4.18(s,2H),2.17(s,3H),1.12(s,1H)。
Figure 107139020-A0202-12-0772-1558
實例656C：(S)-(4-(2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例656B取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.27(s,1H),7.02(ddd,J=9.3,3.2,0.9Hz,1H),6.98-6.89(m,1H), 6.78(dd,J=9.0,4.6Hz,1H),6.02(s,1H),4.90(d,J=4.0Hz,1H),4.36(s,2H),3.87(dd,J=9.0,4.1Hz,1H),2.25(ddd,J=12.3,9.4,2.5Hz,1H),2.19(s,3H),2.04(ddd,J=12.3,10.1,5.0Hz,1H),1.95-1.58(m,8H)；MS(ESI+)m/z 323(M-C(O)OC(CH3)3+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0773-1559
實例656D：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氧-2-甲基苯氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例656C取代實例596C，利用較短反應時間(3小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
實例656：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例656D取代實例9B,，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.26(s,1H),7.04(ddd,J=12.1,10.3,2.9Hz,2H),6.94(td,J=8.7,3.3Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.78(dd,J=9.0,4.7Hz,1H),5.08(d,J=4.3Hz,1H),4.46(s,2H),4.37(s,2H),4.09-3.98(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.19(s,3H),2.07(td,J=11.7,4.7Hz,1H),1.93(d,J=10.7Hz,2H),1.90-1.73(m,6H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0773-1560
1773689 實例658：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氯-3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物757)
利用實例653A中所描述之方法，用實例499取代2-((6-氯-3-側氧基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-8-基)氧基)乙酸乙酯並用N,N-二甲基甲醯胺/水(1.2mL，3：1)稀釋，以藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.33(t,J=8.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.06(d,J=3.1Hz,1H),6.78-6.71(m,2H),6.66(ddd,J=8.8,2.9,1.3Hz,1H),6.35(s,1H),6.25(s,1H),4.79(d,J=2.0Hz,1H),4.51(s,2H),4.40(d,J=2.4Hz,2H),4.35(s,2H),4.18(d,J=8.9Hz,1H),3.49(s,3H),2.57(ddd,J=12.3,8.8,3.0Hz,1H),2.48(t,J=11.8Hz,1H),2.11(td,J=11.7,8.8Hz,2H),2.04(d,J=26.6Hz,1H),2.01-1.88(m,2H),1.88-1.77(m,2H),1.65(dd,J=12.0,6.7Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 555(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0774-1561
1773549 實例659：Jennifer Frost2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物758) 實例659A：2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基)乙酸第三丁酯
Figure 107139020-A0202-12-0774-1562
在環境溫度下，向2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-醇(1g，6.57 mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之溶液中添加碳酸鉀(1.82g，13.2mmol)及溴乙酸第三丁酯(1.11mL，7.56mmol)。使該混合物升溫至65℃並使其攪拌3小時。接著將該混合物冷卻至環境溫度並攪拌20小時。用乙酸乙酯(20mL)及H2O(20mL)稀釋該混合物。分離各層並用乙酸乙酯(3×10mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，50%乙酸乙酯/庚烷)純化，得到標題化合物(1.5g，5.63mmol，86%產率)。MS(ESI+)m/z 211.1(M-t-Bu+H)+。
實例659B：2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基)乙酸
Figure 107139020-A0202-12-0775-1563
向實例659A之產物(1.5g，5.63mmol)於甲醇(15mL)及水(5.00mL)中之混合物中添加NaOH水溶液(5M，5.63mL，28.2mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物1.5小時且接著減壓濃縮，得到殘餘物，將其溶解於水中。用濃HCl將pH值調至約1，並經由過濾分離所得固體，得到標題化合物(1.01g，4.81mmol，85%產率)。MS(ESI+)m/z 211.3(M+H)+。
實例659C：(S)-(4-(苯甲基胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯，鹽酸(實例445A之替代製備方法)
Figure 107139020-A0202-12-0775-1564
將水(3.24L)裝入一個6L帶夾套之反應容器中，隨後裝入七水合氯化鎂(1.46g，7.1mmol)、NADP+(1.8g，2.3mmol)及磷酸一鉀(6.93g，526mmol)。 所有組分溶解，隨後用50重量/重量% NaOH將pH值調至pH 7.5，得到所需緩衝液(保持200mL)。將實例343B之產物(180g，569mmol)添加至緩衝液中，並用50重量/重量% NaOH將pH值再調至pH 7.5。最後，將異丙醇(360mL，10體積/體積%)添加至反應物中，隨後添加溶解於保持的200mL緩衝液中之酶(3.6g，KRED P2C02，Codexis,Redwood City,CA)。使此反應在40℃下進行16小時，並將pH值保持在7.5與8.0。反應完成後，將緩衝液調至pH 12並在這一值下保持30分鐘。反應物經由矽藻土過濾以移除催化劑。將二碳酸二第三丁酯(20.7g，98mmol，1.25當量)添加至3.6L乙酸乙酯中，並將該溶液裝入含有過濾水性部分之反應容器中。在適度攪拌下，使此反應在30℃下進行2.5小時。2.5小時後，分離二層並檢定水性部分中的殘留胺基-醇產物。將二碳酸二第三丁酯(相對於殘留胺基-醇，1.25當量)添加至2.0L乙酸乙酯中並裝入反應容器中。使該反應在30℃下進行2.5小時，之後分離有機層及水層。用2.5% NaOH(560mL)洗滌合併之有機層並經Na2SO4乾燥。在真空中移除乙酸乙酯，並將殘餘物溶解於甲基第三丁基醚(MTBE)(1.8L)中，得到0.2M產物溶液。該反應物裝備頂置式攪拌器，冷卻至0℃並緩慢添加4N HCl之二噁烷溶液(169mL，相對於產物為1.5當量)。標題化合物自溶液沈澱析出，並在0℃下攪拌5分鐘後，藉由過濾收集。用甲基第三丁基醚(MTBE)(100mL)洗滌白色固體並真空乾燥隔夜，得到標題化合物(160g，418mmol，79%產率)。MS(APCI+)m/z 347.4(M+H)+。
實例659D：(S)-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯鹽酸鹽(實例445B之替代性製備方法)
Figure 107139020-A0202-12-0777-1565
在2L Hastelloy C反應器中，將在甲醇(1375mL)中之實例659C之產物(163.7g，427mmol)添加至20% Pd(OH)2/C(潮濕，16g，58mmol)中。用氬氣淨化反應器並在50psi氫氣及40℃下攪拌。在達到38℃之後，攪拌反應混合物11.3小時。使反應器通風且材料經由45μm耐侖過濾器過濾以移除催化劑並減壓濃縮，得到標題化合物(121.49g，415mmol，97%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.14(s,3H),6.12(s,1H),5.09(d,J=4.2Hz,1H),3.90(dt,J=9.4,3.0Hz,1H),2.11(ddd,J=12.8,9.5,3.0Hz,1H),2.06-1.94(m,1H),1.88-1.50(m,7H),1.32(s,9H)。
實例659E：(S)-(4-(2-((2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
Figure 107139020-A0202-12-0777-1566
在環境溫度下，向實例659D之產物(0.13g，0.44mmol)及實例659B之產物(0.121g，0.58mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中之溶液中添加三乙胺(0.25mL，1.78mmol)。攪拌該混合物5分鐘，且接著經3分鐘逐份添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HATU，0.219g，0.577mmol)。攪拌該混合物2小時，接著添加NaOH(10%,0.2mL)，並將該混合物攪拌20分鐘。用乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)稀釋該混合物，並分離各層。用乙酸乙酯(3×3mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4 乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物經由管柱層析法(SiO2，10%甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.2g，0.446mmol，100%產率)。MS(ESI+)m/z 393.1(M-t-Bu+H)+。
實例659F：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-((2,3-二氧苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)氧基)乙醯胺，三氟乙酸
Figure 107139020-A0202-12-0778-1567
向實例659E之產物(0.2g，0.446mmol)於CH2Cl2(4mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.031mL，13.4mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時且接著減壓濃縮，得到標題化合物(0.3g，0.520mmol，定量產率)。MS(ESI+)m/z 349.3(M+H)+。
實例659G：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(2,3-二氫-1,4-苯并二氧雜環己烯-6-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
向實例659F之產物(0.09g，0.156mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2mL)中之溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.035g，0.172mmol)及三乙胺(0.087mL，0.625mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HATU，0.071g，0.187mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時。接著該混合物直接藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.050g，0.093mmol，60%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.35(s,1H),7.27(s,1H),7.06(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz, 1H),6.75(d,J=8.8Hz,1H),6.44(d,J=2.9Hz,1H),6.40(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),5.08(d,J=4.4Hz,1H),4.47(s,2H),4.27(s,2H),4.23-4.13(m,4H),4.04(dq,J=8.6,3.0Hz,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.11-2.02(m,1H),1.98-1.70(m,8H)；MS(ESI+)m/z 535.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0779-1568
1773530 實例660：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物759)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.54(s,1H),7.52-7.45(m,1H),7.37-7.30(m,2H),7.25(s,1H),7.09(dd,J=12.4,2.9Hz,1H),6.99-6.92(m,2H),6.84(ddd,J=9.2,3.0,1.4Hz,1H),5.13(d,J=4.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.42(d,J=1.0Hz,2H),4.05-3.98(m,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.5Hz,1H),2.16-2.06(m,1H),1.98-1.88(m,2H),1.88-1.74(m,6H)；MS(APCI+)m/z 560(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0779-1569
1773529 實例661：Lei Shi2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物760)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.53(s,1H),7.51-7.44(m,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),7.08(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),6.84(ddd,J=9.2,3.0,1.5Hz,1H),6.75(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.12(d,J=4.0Hz,1H),4.46(s,2H),4.43(s,2H),4.07-4.00(m,1H),2.34-2.23(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.99-1.71(m,8H)；MS(APCI+)m/z 607(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0780-1570
1772711 實例662：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物761)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.53(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.26(s,1H),7.12-7.02(m,2H),6.87-6.80(m,2H),5.08(d,J=4.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.46(s,2H),4.08-4.01(m,1H),2.32-2.22(m,1H),2.11-2.02(m,1H),1.99-1.66(m,8H)；MS(APCI+)m/z 579(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0780-1571
1772710 實例663：Lei Shi2-(4-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物762)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.53(s,1H),7.48(td,J=9.1,1.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.15-7.10(m,2H),7.08(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.84(ddd,J=9.2,3.0,1.4Hz,1H),514(d,J=4.3Hz,1H),4.46(s,2H),4.39(d,J=1.0Hz,2H),4.03-3.98(m,1H),2.32-2.25(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.99-1.72(m,8H)；MS(APCI+)m/z 545(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0781-1572
1772709 實例664：Lei Shi2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物763)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.53(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.36(dt,J=10.6,9.3Hz,1H),7.23(s,1H),7.11-7.04(m,2H),6.84(ddd,J=9.2,3.0,1.4Hz,1H),6.77(dtd,J=9.1,3.3,1.7Hz,1H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.43(s,2H),4.06-4.00(m,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.4,2.4Hz,1H),2.09(ddd,J=12.4,10.8,4.7Hz,1H),1.98-1.74(m,8H)：MS(APCI+)m/z 563(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0781-1573
1772708 實例665：Lei Shi2-[3-氟-4-(三氟甲氧基)苯氧基]-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物764)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.53(s,1H),7.51-7.45(m,1H),7.33-7.23(m,3H),7.08(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.84(ddd,J=9.1,2.9,1.4Hz,1H),5.11(d,J=4.1Hz,1H),4.46(s,2H),4.45(s,2H),4.08-3.99(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.15-2.07(m,1H),1.98-1.71(m,9H)；MS(APCI+)m/z 611(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0782-1574
1771670 實例666：Lei Shi2-[3-氟-4-(甲烷磺醯基)苯氧基]-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物765)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.76(t,J=8.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.33-7.24(m,3H),7.07(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),7.04-6.99(m,2H),6.96(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),5.12(d,J=4.0Hz,1H),4.56(s,2H),4.45(s,2H),4.07-3.97(m,1H),3.26(s,3H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.16-2.06(m,1H),1.99-1.73(m,8H)；MS(APCI+)m/z 605(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0782-1575
1771669 實例667：Lei Shi2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物766)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.76(t,J=8.6Hz,1H),7.62(s,1H),7.31(d,J=8.8Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J=2.6Hz,1H),7.07(dd,J=12.3,2.4Hz,1H),6.96(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.74(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.11(d,J=4.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.43(s,2H),4.06-4.00(m,1H),3.26(s,3H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.4Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.98-1.72(m,8H)；MS(APCI+)m/z 601(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0783-1576
1771668 實例668：Lei Shi2-[3-氟-4-(甲烷磺醯基)苯氧基]-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物767)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.76(t,J=8.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.21(s,1H),7.16-7.09(m,2H),7.07(dd,J=12.4,2.4Hz,1H),6.98-6.92(m,3H),5.14(d,J=3.0Hz,1H),4.56(s,2H),4.39(s,2H),4.04-3.97(m,1H),3.26(s,3H),2.33-2.24(m,1H),2.20-2.07(m,1H),1.99-1.72(m,8H)；MS(APCI+)m/z 539(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0783-1577
1771667 實例669：Lei Shi2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物768)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 1.72-1.99(m,8H),2.04-2.13(m,1H),2.24-2.31(m,1H),3.26(s,3H),3.98-4.07 (m,1H),4.43(s,2H),4.56(s,2H),5.10(d,J=4.3Hz,1H),6.74-6.80(m,1H),6.96(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),7.04-7.09(m,2H),7.23(s,1H),7.32-7.39(m,1H),7.62(s,1H),7.76(t,J=8.7Hz,1H)；MS(APCI+)m/z 557(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0784-1578
1771666 實例670：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物769)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.77(t,J=8.7Hz,1H),7.62(s,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.09-7.03(m,2H),6.96(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.83(ddd,J=8.9,2.9,1.1Hz,1H),5.09(d,J=4.0Hz,1H),4.57(s,2H),4.47(s,2H),4.07-4.01(m,1H),3.26(s,3H),2.32-2.24(m,1H),2.10-2.03(m,1H),1.98-1.73(m,8H)；MS(APCI+)m/z 573(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0784-1579
1770871 實例674：Xiangdong Xu2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物773)
Figure 107139020-A0202-12-0785-1580
實例674A：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸
向實例445B(0.5g，1.708mmol)、實例574A(0.468g，1.964mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.044mL，5.98mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(10.0mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(2.67mL，2.135mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物16小時。在高真空下移除揮發性物質，並將殘餘物溶解於20mL四氫呋喃中且用20mL 1N LiOH水溶液處理1小時。濃縮該混合物，並使殘餘物懸浮於二氯甲烷(10mL)中並用三氟乙酸(1.97mL，25.6mmol)處理45分鐘。真空濃縮該混合物，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用A 30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到670mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.25(s,1H),7.69(d,J=15.2Hz,4H),7.60(t,J=8.8Hz,1H),6.97(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.84(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),4.48(d,J=5.8Hz,2H),3.73(d,J=8.1Hz,1H),2.26(ddd,J=12.9,9.5,2.9Hz,1H),1.96(ddd,J=13.7,8.6,4.9Hz,1H),1.93-1.80(m,1H),1.75(ddt,J=21.5,10.7,5.9Hz,5H),1.61-1.42(m,2H)；MS(+ESI)m/z 377.1(M+H)+。
實例674B：(S)-2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)-N-(4-(2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)乙醯胺
向實例674A(50mg，0.102mmol)、2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜 環戊烯-5-基)氧基)乙酸(26.0mg，0.112mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.089mL，0.510mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.0mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.510mL，0.127mmol)並在環境溫度下攪拌該混合物120分鐘。濃縮該混合物，且殘餘物藉由製備型HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用20-95%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到41mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.67(t,J=8.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.29(d,J=8.9Hz,1H),7.20(s,1H),7.10(d,J=2.5Hz,1H),7.04(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.89(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.72(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.05(s,1H),4.52(s,2H),4.41(s,2H),4.01(dd,J=9.5,3.2Hz,1H),2.26(ddd,J=12.5,9.5,2.4Hz,1H),2.12-2.03(m,1H),1.97-1.84(m,2H),1.87-1.71(m,6H)；MS(+ESI)m/z=591.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0786-1581
1770679 實例675：Kathleen Richert2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物774)
Figure 107139020-A0202-12-0786-1582
實例675A：3-(二氟甲基)-4-氟苯酚
向5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-2-氟苯甲醛(0.5g，2mmol)於二氯甲烷(8.6mL)中之溶液中添加DAST(二乙胺基硫三氟化物)(0.65mL，4.9mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物隔夜且接著用NaHCO3(飽和水溶液)稀 釋，直至pH值為8-9。接著，分離各層並乾燥(Na2SO4)有機層並濃縮，得到標題化合物(0.3g，1.9mmol，92%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。
Figure 107139020-A0202-12-0787-1583
實例675B：2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)乙酸第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用實例675A取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38-7.32(m,1H),7.21-7.13(m,2H),7.02-6.95(m,1H),4.76(s,2H),1.46(s,9H)。
Figure 107139020-A0202-12-0787-1584
實例675C：2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例675B取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.17(d,J=12.2Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.99-6.97(m,1H),4.74(s,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0787-1585
實例675D：(S)-(4-(2-(5-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例675C取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0787-1586
實例675E：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例675D取代實例596C，利用較短反應時間(2.5小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 359(M+H)+。
實例675F：2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
向實例675E(0.028g，0.078mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.44mL)中之溶液中添加三乙胺(0.08mL，0.6mmol)，隨後添加2-(4-氯苯氧基)乙醯氯(0.01mL，0.08mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物隔夜，用N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)稀釋，並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.020g，0.038mmol，49%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.52(s,1H),7.34(d,J=8.9Hz,2H),7.27-7.21(m,2H),7.16-7.09(m,2H),6.96(d,J=8.7Hz,2H),6.78(d,J=9.0Hz,1H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),4.02(d,J=8.7Hz,1H),2.30-2.27(m,1H),2.14-2.09(m,1H),1.95-1.91(m,1H),1.86-1.77(m,7H)；MS(ESI+)m/z 527(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0788-1587
1770677 實例676：Kathleen Richert2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物775)
利用實例569中所描述之方法，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代1-(4- 氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例675E取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.41-7.26(m,2H),7.24(s,1H),7.18-7.01(m,2H),6.77(d,J=9.1Hz,1H),6.62(s,1H),5.10(s,1H),4.43(s,4H),4.04(s,1H),2.30-2.24(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.94-1.92(m,1H),1.88-1.57(m,7H)；MS(ESI+)m/z 529(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0789-1588
1770675 實例677：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[2-(甲氧基甲基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物776)
Figure 107139020-A0202-12-0789-1589
實例677A：2-(2-(甲氧基甲基)苯氧基)乙酸第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用2-(甲氧基甲基)苯酚取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.41-7.34(m,1H),7.34-7.25(m,1H),7.01(td,J=7.4,1.0Hz,1H),6.92(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),4.73(s,2H),4.51(s,2H),3.38(s,3H),1.47(s,9H)。
Figure 107139020-A0202-12-0789-1590
實例677B：2-(2-(甲氧基甲基)苯氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例677A取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.27(dd,J=7.5,1.7Hz,1H),7.19(td,J=7.8,1.8Hz,1H),6.91(td,J=7.5,1.0Hz,1H),6.83(dd,J=8.2,1.0Hz, 1H),4.66(s,2H),4.41(s,2H),3.28(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0790-1591
實例677C：(S)-(2-羥基-4-(2-(2-(甲氧基甲基)苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例677B取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0790-1592
實例677D：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(2-(甲氧基甲基)苯氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例677C取代實例596C，利用較短反應時間(1.5小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 335(M+H)+。
實例677E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[2-(甲氧基甲基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，利用以下修改，得到標題化合物：(1)用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸；(2)用實例677D取代實例9B；以及(3)在純化以裂解所形成之任何酯化產物之前，另外將反應混合物與LiOH(1N水溶液，5mL)一起攪拌2小時。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.32-7.22(m,4H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,1H),6.86-6.80(m,1H),5.09(d,J=4.4Hz,1H),4.46 (s,2H),4.45(s,2H),4.43(s,2H),4.07-4.01(m,1H),3.30(s,3H),2.30-2.20(m,1H),2.07-2.02(m,1H),1.96-1.72(m,8H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0791-1593
1770103 實例678：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物777)
Figure 107139020-A0202-12-0791-1594
實例678A：2-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)乙酸第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用3-(甲氧基甲基)苯酚取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.31(t,J=7.8Hz,1H),6.99-6.92(m,1H),6.92-6.82(m,2H),4.69(s,2H),4.43(s,2H),3.33(s,3H),1.48(s,9H)。
Figure 107139020-A0202-12-0791-1595
實例678B：2-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例678A取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.25(t,J=7.8Hz,1H),6.93-6.79(m,3H),4.66(s,2H),4.37(s,2H),3.28(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0791-1596
實例678C：(S)-(2-羥基-4-(2-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1- 基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例678B取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0792-1597
實例678D：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-(甲氧基甲基)苯氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例678C取代實例596C，利用較短反應時間(1.5小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 335(M+H)+。
實例678：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[3-(甲氧基甲基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例678D取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.41(s,1H),7.30-7.21(m,2H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.91-6.85(m,2H),6.82(ddt,J=8.8,3.3,1.7Hz,2H),5.07(d,J=4.4Hz,1H),4.46(s,2H),4.37(s,4H),4.11-3.99(m,1H),3.28(s,3H),2.38-2.20(m,1H),2.16-2.00(m,1H),1.97-1.68(m,8H)；MS(ESI+)m/z 521(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0792-1598
1770080 實例679：Jennifer Frost2-(3,4-二氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-乙基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物778)
Figure 107139020-A0202-12-0793-1599
實例679A：(S)-(4-(2-(4-乙基苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
在環境溫度下，向實例659D之產物(0.266g，0.908mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中之溶液中添加三乙胺(0.506mL，3.63mmol)，隨後添加(4-乙基苯氧基)乙醯氯(0.199g，1mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物一小時，且接著該混合物直接藉由管柱層析法(SiO2，10%甲醇/乙酸乙酯)純化，得到標題化合物(0.29g，0.693mmol，76%產率)。MS(ESI+)m/z 363(M-t-Bu+H)+。
實例679B：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-乙基苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸鹽
向實例679A之產物(0.29g，0.693mmol)於CH2Cl2(5mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.60mL，20.8mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物2小時，且接著減壓濃縮，得到標題化合物(0.38g，0.695mmol，100%產率)。MS(ESI+)m/z 319.4(M+H)+。
實例679C：2-(3,4-二氟苯基基)-N-{(2S)-4-[2-(4-乙基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺
向實例679B之產物(0.055g，0.10mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加(3,4-二氟苯氧基)乙酸(0.021g，0.11mmol)及三乙胺(0.056mL，0.40mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HATU，0.046g，0.121mmol)。在環境溫度下攪拌該混合 物16小時。接著該混合物直接藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.025g，0.051mmol，51%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.38-7.29(m,2H),7.21(s,1H),7.09(d,J=8.5Hz,2H),7.05(ddd,J=12.6,6.8,3.1Hz,1H),6.82-6.78(m,2H),6.75(dtd,J=9.1,3.3,1.6Hz,1H),5.07(d,J=4.4Hz,1H),4.41(s,2H),4.31(s,2H),4.06-3.97(m,1H),2.54-2.49(m,2H),2.26(ddd,J=12.4,9.4,2.4Hz,1H),2.07(ddd,J=12.1,10.5,4.6Hz,1H),1.95-1.87(m,2H),1.85-1.72(m,6H),1.12(t,J=7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 489.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0794-1600
1769842 實例680：Kathleen RichertN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氟苯基)-2-(2-羥基乙氧基)乙醯胺(化合物779)
Figure 107139020-A0202-12-0794-1601
實例680A：N-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)-2-(4-氟苯基)-2-羥基乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氟苯基)-2-羥基乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),8.54(s,1H),7.55-7.35(m,3H),7.22-7.10(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.17(d,J=4.8Hz,1H),4.86(d,J=4.8 Hz,1H),4.47(s,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
實例680B：N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氟苯基)-2-(2-羥基乙氧基)乙醯胺
利用實例599C中所描述之方法，利用以下修改，得到標題化合物：(1)用實例680A取代實例599B；(2)用2-溴乙醇取代3-溴丙酸第三丁酯；(3)不利用N,N-二甲基甲醯胺；(4)65℃；以及(5)藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.60(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.43-7.37(m,2H),7.22-7.15(m,2H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.8,1.1Hz,1H),4.80(t,J=5.7Hz,1H),4.75(d,J=8.8Hz,1H),4.46(s,2H),3.55(p,J=5.6,5.0Hz,2H),3.45-3.36(m,2H),2.23(d,J=3.7Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0795-1602
1769788 實例681：Lei Shi2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]- N -[(2S)-2-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物780)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(s,1H),7.34-7.27(m,3H),7.23(s,1H),7.12(d,J=2.5Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),6.74(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.10(s,1H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),4.06-3.99(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.16-2.05(m,1H),1.98-1.71(m,8H)；MS (APCI+)m/z 589(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0796-1603
1769787 實例682：Lei Shi2-(4-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物781)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(s,1H),7.32-7.26(m,2H),7.21(s,1H),716-7.08(m,2H),7.02-6.91(m,4H),5.21-5.04(m,1H),4.42(s,2H),4.39(s,2H),4.03-3.97(m,1H),2.33-2.23(m,1H),2.20-2.08(m,1H),2.00-1.71(m,8H)；MS(APCI+)m/z 527(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0796-1604
1769614 實例683：Jennifer Frost2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-乙基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物782)
向實例679B之產物(0.045g，0.082mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中之溶液中添加2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(0.018g，0.086mmol)及三乙胺(0.046mL，0.329mmol)，隨後添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(HATU，0.038g，0.099mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物16小時。接著該混合物直接藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBDTM管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.1%三氟乙酸)]純化，得到標題化合物(0.03g，0.059mmol，72%產率)。1H NMR (501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.34(s,1H),7.24(s,1H),7.12-7.06(m,2H),7.03(dd,J=114,2.9Hz,1H),6.83-6.77(m,3H),5.05(d,J=4.4Hz,1H),4.44(s,2H),4.31(s,2H),4.06-3.98(m,1H),2.55-2.49(m,2H),2.26(ddd,J=12.3,9.4,2.3Hz,1H),2.09-2.01(m,1H),1.96-1.72(m,8H),1.12(t,J=7.6Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 505.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0797-1605
1769035 實例684：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物783)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(s,1H),7.37-7.27(m,4H),7.23(s,1H),7.02-6.93(m,4H),5.18-5.08(m,1H),4.42(s,4H),4.05-3.97(m,1H),2.32-2.24(m,1H),2.17-2.07(m,1H),1.99-1.71(m,8H)；MS(APCI+)m/z 543(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0797-1606
1769034 實例685：Lei Shi2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-2羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物784)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(s,1H),7.36(dt,J=10.7,9.4Hz,1H),7.31-7.27(m,2H),7.23(s,1H),7.07 (ddd,J=12.6,6.7,3.0Hz,1H),7.02-6.97(m,2H),6.79-6.75(m,1H),5.09(d,J=4.3Hz,1H),4.43(s,2H),4.42(s,2H),406-4.00(m,1H),2.31-2.24(m,1H),2.13-2.05(m,1H),1.98-1.73(m,8H)；MS(APCI+)m/z 545(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0798-1607
1769033 實例686：Lei ShiN,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺}(化合物785)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(s,1H),7.34-7.24(m,5H),7.05-6.96(m,4H),5.11(d,J=4.1Hz,1H),4.45(s,2H),4.42(s,2H),4.05-3.99(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.98-1.73(m,8H)；MS(APCI+)m/z 593(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0798-1608
1768551 實例687：Lei Shi2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-[(3S)-3-羥基-4-{2-[4-(三氟甲氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物786)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.45(s,1H),7.34-7.27(m,3H),7.26(s,1H),7.09(d,J=2.5Hz,1H),7.05-6.99(m,2H),6.72(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.11(d,J=4.4Hz,1H),4.45(s,2H),4.39(s, 2H),4.07-3.99(m,1H),2.35-2.22(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.99-1.70(m,8H)；MS(ESI+)m/z 589(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0799-1609
1767948 實例688：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-{(2S)-2-羥基-4-[2-(4-甲基苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物787)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.37-7.31(m,3H),7.22(s,1H),7.10-7.05(m,2H),6.98-6.93(m,2H),6.82-6.77(m,2H),5.10(d,J=4.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.32(s,2H),4.04-3.96(m,1H),2.33-2.24(m,1H),2.22(s,3H),2.16-2.05(m,1H),1.98-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 473(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0799-1610
1767947 實例689：Lei Shi2-(3,4-二氟苯氧基)-N-{(2S)-2-羥基-4-[2-(4-甲基苯氧基)乙醯胺基]雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物788)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.39-7.32(m,2H),7.22(s,1H),7.10-7.04(m,3H),6.82-6.75(m,3H),5.09(d,J=4.4Hz,1H),4.43(s,2H),4.32(s,2H),4.06-4.00(m,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.6,2.6Hz,1H),2.22(s,3H),2.13-2.05(m,1H),1.99-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0800-1611
1767934 實例690：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-氯-2-(2-羥基乙醯胺基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物789)
在冰浴中，向實例701(0.023g，0.042mmol)於CH2Cl2(0.42mL)中之溶液中添加三溴化硼(0.085mL，0.085mmol，1M之CH2Cl2溶液)。使反應混合物升溫至環境溫度隔夜。用水(1mL)、二氯甲烷(2mL)、乙酸乙酯(2mL)及甲醇(3mL)稀釋該混合物，並分離各層。用甲醇及乙酸乙酯(2×10mL，1：1)萃取水層，分離各層，並乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾，並濃縮。用N,N-二甲基甲醯胺/水(1.2mL，3：1)稀釋殘餘物並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.006g，0.011mmol，26%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.38(s,1H),8.72(d,J=4.5Hz,2H),8.24(d,J=2.6Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.17-7.02(m,2H),6.97(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=6.8Hz,1H),6.10-6.00(m,1H),4.59(s,2H),4.47(s,2H),4.03(d,J=5.5Hz,2H),2.25(s,6H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0800-1612
1767869 實例691：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-(二氟甲基)-4-氟苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物790)
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例675E取代實例9B，得到標題化合物。11H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51-7.43(m,2H),7.33-7.22(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.80(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.06(d,J=4.3Hz,1H),4.44(s,2H),4.41(s,2H),4.02(dd,J=9.3,4.3Hz,1H),2.24(ddd,J=12.2,9.4,2.3Hz,1H),2.11-1.99(m,1H),1.96-1.70(m,8H)；MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0801-1613
1767867 實例692：Kathleen Richert{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸2-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯胺基)乙酯(化合物791)
Figure 107139020-A0202-12-0801-1614
實例692A：(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.]]戊-1-基)胺基甲酸2-((第三丁氧基羰基)胺基)-2-(4-氯苯基)乙酯
向(1-(4-氯苯基)-2-羥基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.030g，0.11mmol)、實例9B(0.030g，0.11mmol)及氯甲酸4-硝基苯酯(0.032g，0.16mmol)於乙腈(1.5mL)中之溶液中添加漢氏鹼(0.037mL，0.21mmol)及吡啶(0.04mL，0.5mmol)。在Biotage® Initiator微波反應器中，在115℃下攪拌反應混合物30分鐘且接著濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.013g，0.022mmol，21%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),7.93(s,1H), 7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.42-7.29(m,4H),7.06(dd,J=11.5,2.7Hz,1H),6.84(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),4.72(s,1H),4.46(s,2H),3.99(d,J=7.5Hz,2H),2.11(s,6H),1.35(s,9H)；MS(ESI+)m/z 482(M-Boc+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0802-1615
實例692B：(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸2-胺基-2-(4-氯苯基)乙酯
利用實例596D中所描述之方法，用實例692A取代實例596C，利用較短反應時間(1.5小時)，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0802-1616
實例692C：(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸胺基)雙環[1.1.1]戊--1-基)胺基甲酸2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醯胺基)-2-(4-氯苯基)乙酯
利用實例569中所描述之方法，用2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙酸鉀取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，用實例692B取代實例9B且不經純化，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 654(M+H)+。
實例692D：{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}胺基甲酸2-(4-氯苯基)-2-(2-羥基乙醯胺基)乙酯
向實例692C(0.021g，0.032mmol)於甲醇(0.1mL)中之溶液中添加乙醯氯(0.3μL，0.005mmol)。在環境溫度下攪拌反應混合物2小時，接著用CH2Cl2(5mL)稀釋，並用NaHCO3(飽和水溶液，1mL)中和。分離有機層且接著真空濃縮。用N,N-二甲基甲醯胺(1mL)稀釋殘餘物，並藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.006g，0.011mmol，34%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.64(s,1H),8.28(d,J=8.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.36(s,4H),7.03(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.81(dt,J=8.9,1.7Hz,1H),5.51(t,J=5.8Hz,1H),5.06(s,1H),4.43(s,2H),4.22-4.04(m,2H),3.80(d,J=4.9Hz,2H),2.12(s,6H)；MS(ESI+)m/z 540(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0803-1617
1767590 實例693：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-{2-[(6-甲氧基吡啶-2-基)氧基]乙醯胺基}雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物792)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用6-甲氧基吡啶-2-醇取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(d,J=3.1Hz,1H),7.537.42(m,2H),7.38(dd,J=9.0,3.2Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.76(d,J=9.0Hz,1H),4.47(s,2H),4.38(s,2H),4.04(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),3.79(s,3H),2.28(ddd,J=12.1,9.0,1.9Hz,1H),2.07(ddd,J=12.2,10.3,4.6Hz,1H),1.98 1.89(m,2H),1.941.73(m,6H)；MS(ESI+)m/z 508.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0803-1618
1767589 實例694：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氯-2-甲氧基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物793)
標題化合物係使用實例538中所述之程序，用4-氯-2-甲氧基苯酚取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(s,1H),7.09-6.99(m,2H),7.02-6.86(m,2H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.01(s,1H),4.42(d,J=37.2Hz,4H),4.08-4.00(m,1H),3.80(s,3H),2.27(ddd,J=12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.07(ddd,J=11.9,10.0,5.2Hz,1H),1.96-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 541.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0804-1619
1767497 實例698：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{4-氯-2-[(2-羥基乙基)胺基]苯氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物797)
Figure 107139020-A0202-12-0804-1620
實例698A：2-(2-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基)-4-氯苯氧基)乙酸
利用實例596A中所描述之方法，利用以下修改，得到標題化合物：(1)用(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷取代溴乙酸第三丁酯；(2)用實例701B取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮；(3)用甲醇代替N,N-二甲基甲醯胺；以及(4)65℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.56(d,J=8.4Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),6.40(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),5.91(t,J=6.1Hz,1H),4.04(s,2H),3.12(q,J =6.1,Hz,4H),0.83(s,9H),0.01(s,6H)；MS(ESI+)m/z 359(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0805-1621
實例698B：2-(2-((2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)胺基)-4-氯苯氧基)-N-(3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用實例698A取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 626(M+H)+。
實例698C：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[3-(2-{4-氯-2-[(2-羥基乙基)胺基]苯氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺
向實例698B(0.0084g，0.013mmol)於四氫呋喃(0.08mL)中之溶液中添加TBAF(氟化四-N-丁基銨)(0.01mL，0.01mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物1小時，且接著濃縮。將殘餘物溶解於庚烷中並經由二氧化矽及矽藻土塞過濾。接著，用二氯甲烷沖洗二氧化矽塞以收集不純的標題化合物，再藉由正相管柱層析法(乙酸乙酯/庚烷，0-100%)純化，得到標題化合物(0.0034g，0.0066mmol，51%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(d,J=9.3Hz,2H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),7.07(d,J=11.3Hz,1H),6.85(d,J=9.9Hz,1H),6.72(d,J=8.6Hz,1H),6.56(s,1H),6.50(d,J=8.7Hz,1H),5.50(s,1H),4.76(t,J=5.5Hz,1H),4.48(s,2H),4.41(s,2H),3.56(q,J=5.8Hz,2H),3.16(q,J=5.9Hz,2H),2.29(s,6H)；MS(ESI+)m/z 512(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0805-1622
1767119 實例699：Lei Shi2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物798)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.45(s,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),7.20(s,1H),7.16-7.07(m,3H),6.98-6.92(m,2H),6.72(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.13(d,J=4.3Hz,1H),4.39(s,2H),4.39(s,2H),4.04-3.97(m,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.20-2.10(m,1H),1.98-1.73(m,8H)；MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0806-1623
1767118 實例700：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物799)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.45(s,1H),7.36-7.29(m,3H),7.23(s,1H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.72(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.11(d,J=3.4Hz,1H),4.42(s,2H),4.39(s,2H),4.05-3.98(m,1H),2.33-2.22(m,1H),2.17-2.05(m,1H),1.98-1.72(m,8H)；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0806-1624
1767061 實例701：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-氯-2-(2-甲氧基乙醯胺基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物800)
Figure 107139020-A0202-12-0807-1625
實例701A：2-(4-氯-2-硝基苯氧基)乙酸第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用4-氯-2-硝基苯酚取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.11-7.90(m,1H),7.71(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),7.31(d,J=9.1Hz,1H),4.92(s,2H),1.40(s,9H)。
Figure 107139020-A0202-12-0807-1626
實例701B：2-(2-胺基-4-氯苯氧基)乙酸第三丁酯
向實例701A(1.304g，4.53mmol)於丙酮(15mL)及水(3mL)中之溶液中添加氯化銨(3.64g，68.0mmol)，隨後添加鋅粉(4.45g，68.0mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物1.5小時且接著在乙酸乙酯存在下，經由矽藻土過濾。減壓濃縮濾液，得到標題化合物(1.14g，4.44mmol，97%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.73-6.64(m,2H),6.46(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),5.04(s,2H),4.59(s,2H),1.43(s,9H)；MS(ESI+)m/z 202(M-C(O)OC(CH3)3+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0807-1627
實例701C：2-(4-氯-2-(2-甲氧基乙醯胺基)苯氧基)乙酸第三丁酯
向實例701B(0.070g，0.27mmnl)於二氯甲烷(1.5mL)中之溶液中添加三乙胺(0.05mL，0.33mmol)及甲氧基乙醯氯(0.03mL，0.3mmol)。在環境溫度下攪拌該混合物1小時，用水(1mL)稀釋，並用二氯甲烷(3×5mL)萃取。合併之有機層乾燥(Na2SO4)，過濾，並濃縮，得到標題化合物(0.070g，0.27mmol，定量產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.10(s,1H),8.27(d,J=2.6Hz,1H),7.12(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.06(d,J=8.8Hz,1H),4.80(s,2H),4.06(s,2H),3.42(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ESI+)m/z 274(M-C(O)OC(CH3)3+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0808-1628
實例701D：2-(4-氯-2-(2-甲氧基乙醯胺基)苯氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例701C取代實例652A，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 274(M+H)+。
實例701E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[4-氯-2-(2-甲氧基乙醯胺基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用實例701D取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.32(s,1H),8.79(s,1H),8.73(s,1H),8.11(d,J=2.7Hz,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.14(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),7.07(dd,J=11.5,2.8Hz,1H),7.00(d,J=8.8Hz,1H),6.85(d,J=8.9Hz,1H),4.56(s,2H),4.47(d,J=5.0Hz,2H),4.05(s,2H),3.78(s,3H),2.26(s,6H)；MS(ESI+)m/z 540(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0809-1629
1766019 實例705：Lei Shi2-[(2,2-二氟-2H-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)氧基]-N-{(3S)-4-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物804)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.45(s,1H),7.40-7.28(m,2H),7.23(s,1H),7.09(d,J=2.6Hz,1H),7.09-7.03(m,1H),6.81-6.75(m,1H),6.72(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),5.09(d,J=4.0Hz,1H),4.43(s,2H),4.40(s,2H),4.07-3.99(m,1H),2.34-2.22(m,1H),2.16-2.04(m,1H),1.98-1.72(m,8H)；MS(APCI+)m/z 541(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0809-1630
1765957 實例706：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺(化合物805)
Figure 107139020-A0202-12-0809-1631
實例706A：2,2'-(1,2-伸苯基雙(氧基))二乙酸二第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用焦兒茶酚取代6-羥基-2-甲基異 吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 6.89(s,4H),4.64(s,4H),1.42(s,18H)。
Figure 107139020-A0202-12-0810-1632
實例706B：2-(2-(2-羥基乙氧基)苯氧基)乙酸第三丁酯
向實例706A(0.073g，0.22mmol)於四氫呋喃(2mL)中之冷卻(0℃)溶液中添加DIBAL-H(氫化二異丁基鋁)(0.32mL，0.32mmol，1.0M之甲苯溶液)。攪拌該反應混合物並經3小時使其逐漸升溫至環境溫度。接著，向反應混合物中再添加DIBAL(0.3mL，0.32mmol，1.0M之甲苯溶液)，並在繼續攪拌18小時後，用飽和羅謝爾氏鹽水溶液(1mL)淬滅反應混合物並用二氯甲烷(3×10mL)萃取。乾燥(Na2SO4)合併之有機層，過濾，並濃縮，得到標題化合物(0.058g，0.22mmol，定量產率)，不經純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.02-6.94(m,1H),6.92-6.82(m,3H),4.80(q,J=5.5Hz,1H),4.64(d,J=6.2Hz,2H),3.98(q,J=5.2,4.7Hz,2H),3.70(p,J=5.0Hz,2H),1.42(d,J=1.3Hz,9H)。
Figure 107139020-A0202-12-0810-1633
實例706C：2-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯氧基)乙酸第三丁酯
用TBS-Cl(第三丁基二甲基氯矽烷)(0.073g，0.49mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(0.63mL)中之溶液處理實例706B(0.059g，0.22mmol)及咪唑(0.053g，0.77mmol)之混合物。在環境溫度下攪拌所得均質溶液4小時且接著使其在鹽水(15mL)與(1：1)己烷/Et2O(3×30mL)之間分配。冷卻有機層並用冷1N HCl(5mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，並真空濃縮，得到標題化合物(0.083g，0.22mmol， 98%產率)，不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.02-6.79(m,4H),4.61(d,J=22.5Hz,2H),4.00(ddd,J=16.3,5.6,4.4Hz,2H),3.90(q,J=4.8Hz,2H),1.46-1.37(m,9H),0.86(d,J=1.2Hz,9H),0.06(d,J=0.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 327(M-C(O)OC(CH3)3+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0811-1634
實例706D：2-(2-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙氧基)苯氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例706C取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.02-6.80(m,4H),3.99(t,J=5.0Hz,3H),3.89(dd,J=5.6,4.3Hz,3H),0.85(s,9H),0.05(s,6H)。
實例706E：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-(3-{2-[2-(2-羥基乙氧基)苯氧基]乙醯胺基}雙環環[1.1.1]戊-1-基)乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用實例706D取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.51(s,1H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),7.13-6.99(m,2H),6.99-6.80(m,4H),4.89(s,1H),4.47(d,J=5.1Hz,2H),4.42(s,2H),4.00(t,J=5.0Hz,2H),3.75-3.70(m,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 479(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0811-1635
1765863 實例708：Brian BrownN-{(3S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}-3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙醯胺(化合物807)
在100℃下，將實例548C(0.0550g，0.160mmol)及3-(4-氯苯基)-3-側氧基丙酸乙酯(0.0422g，0.186mmol)於甲苯(0.65mL)中的懸浮液攪拌隔夜，濃縮，並在矽膠上層析分離(0-5%甲醇/二氯甲烷)且在矽膠上再層析分離(66-80%乙酸乙酯/二氯甲烷)，得到呈藉由1H NMR測定的約0.55：1互變異構體混合物形式之標題化合物(0.0305g，0.058mmol，36.3%產率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.98-7.91(m,2H),7.80(s,0.55H),7.75(s,1H),7.67-7.62(d,J=8.4Hz,1.1H),7.63-7.58(m,2H),7.53(d,J=8.4Hz,1.1H),7.51-7.45(m,1.55H),7.29(s,0.55H),7.25(s,1H),7.08-7.02(m,1.55H),6.86-6.78(m,1.55H),5.76(s,0.55H),5.12(d,J=4.3Hz,0.55H),5.06(d,J=4.4Hz,1H),4.50-4.42(m,3.10H),4.16-3.97(m,1.55H),3.81(s,2H),2.31(t,J=11.4Hz,0.55H),2.24(td,J=11.3,10.5,5.3Hz,1H),2.13-1.67(m,14H)；MS(ESI+)m/z 523.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0812-1636
1764475 實例711：Kathleen Richert(3S)-3-胺基-N-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-4-苯基丁醯胺(化合物810)
利用實例569中所描述之方法，用(S)-3-胺基-4-苯基丁酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,2H),7.89(s,2H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.35(dd,J=8.1,6.6Hz,2H),7.28(t,J=7.3Hz,1H),7.24-7.21(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.88-6.80(m,1H),4.47(s,2H),2.96(dd,J=13.6,5.6Hz,2H),2.74(d,J=8.6Hz,1H),2.31(d,J=7.7Hz,2H),2.21(s,6H)；MS(ESI+)m/z 446(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0813-1637
1763684 實例715：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟-3-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物814)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(s,1H),7.07-7.02(m,2H),6.85-6.81(m,2H),6.73(dt,J=8.9,3.6Hz,1H),5.08(s,1H),4.50-4.42(m,2H),4.33(s,2H),4.06-4.00(m,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.5,2.3Hz,1H),2.19(d,J=1.9Hz,3H),2.12-2.01(m,1H),1.96-1.74(m,8H)；MS(ESI+)m/z 509(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0813-1638
1763683 實例716：Lei Shi2-(3,4-二氟苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟-3-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物815)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.41-7.31(m,2H),7.23(s,1H),7.10-7.01(m,2H),6.84(dd,J=6.4,3.1Hz,1H),6.80-6.70(m,2H),5.09(d,J=4.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.33(s,2H),4.07-3.99(m,1H),2.32-2.23(m,1H),2.19(d,J=2.0Hz,3H),2.13-2.03(m,1H),1.97-1.72(m,8H)；MS(ESI+)m/z 493(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0814-1639
1763682 實例717：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-{(2S)-4-[2-(4-氟-3-甲基苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物816)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.37(s,1H),7.36-7.30(m,2H),7.23(s,1H),7.04(t,J=9.2Hz,1H),6.98-6.93(m,2H),6.84(ddd,J=6.4,3.2,0.8Hz,1H),6.73(dt,J=9.0,3.6Hz,1H),5.11(s,1H),4.46-4.37(m,2H),4.33(s,2H),4.04-3.98(m,1H),2.28(ddd,J=12.3,9.4,2.4Hz,1H),2.19(d,J=1.9Hz,3H),2.15-2.08(m,1H),1.98-1.71(m,8H)；MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0814-1640
1763681 實例718：Lei Shi2-(4-氟-3-甲基苯氧基)-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合物817)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.37(s,1H),7.21(s,1H),7.15-7.09(m,2H),7.04(t,J=9.1Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.86-6.82(m,1H),6.73(dt,J=8.9,3.6Hz,1H),5.13(s,1H),4.43-4.35(m,2H),4.33(s,2H),4.02-3.97(m,1H),2.28(ddd,J=12.6,9.5,2.8Hz,1H),2.20-2.18(m,3H),2.16-2.11(m,1H),1.98-1.74(m,8H)；MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0815-1641
1763663 實例719：Kathleen Richert2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物818)
Figure 107139020-A0202-12-0815-1642
實例719A：2-(4-氟-3-(甲基磺醯基)苯氧基)乙酸第三丁酯
利用實例596A中所描述之方法，用4-氟-3-(甲基磺醯基)苯酚取代6-羥基-2-甲基異吲哚啉-1-酮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=9.3Hz,1H),7.39-7.30(m,1H),7.25(dd,J=5.5,3.2Hz,1H),4.77(s,2H),3.33-3.31(m,3H),1.43(s,9H)。
Figure 107139020-A0202-12-0815-1643
實例719B：2-(4-氟-3-(甲基磺醯基)苯氧基)乙酸
利用實例652B中所描述之方法，用實例719A取代實例652A，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.28(s,1H),7.42(t,J=9.2Hz,1H),7.31-7.10(m,2H),4.45(s,2H),3.30(s,3H)。
Figure 107139020-A0202-12-0815-1644
實例719C：(S)-(4-(2-(4-氟-3-(甲基磺醯基)苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例569中所描述之方法，用實例445B取代實例9B，並用實例719B取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0816-1645
實例719D：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氟-3-(甲基磺醯基)苯氧基)乙醯胺
利用實例596D中所描述之方法，用實例719C取代實例596C，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 387(M+H)+。
實例719E：2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
利用實例569中所描述之方法，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例719D取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.59(s,1H),7.47(t,J=9.2Hz,1H),7.40-7.33(m,1H),7.33-7.27(m,2H),7.23(s,1H),7.07(ddd,J=12.6,6.7,3.1Hz,1H),6.77(ddt,J=8.8,4.9,2.4Hz,1H),5.10(s,1H),4.48(s,2H),4.43(s,2H),4.03(d,J=9.1Hz,1H),3.31(s,3H),2.31-2.23(m,1H),2.12-2.06(m,1H),1.96-1.90(m,2H),1.86-1.77(m,6H)；MS(ESI+)m/z 557(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0816-1646
1763468 實例720：Kathleen Richert2-[4-氟-3-(甲烷磺醯基)苯氧基]-N-{(3S)-4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基}乙醯胺(化合 物819)
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例719D取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.59(s,1H),7.47(t,J=9.2Hz,1H),7.31(dd,J=8.7,4.2Hz,2H),7.20(s,1H),7.12(t,J=8.8Hz,2H),7.00-6.89(m,2H),5.14(s,1H),4.48(s,2H),4.39(s,2H),4.01(s,1H),3.32(s,3H),2.28(t,J=11.5Hz,1H),2.15(d,J=11.5Hz,1H),1.96-1.88(m,2H),1.85-1.77(m,6H)；MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0817-1647
1762599 實例722：Xiangdong XuN,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺}(化合物821)
向實例574C(75mg，0.153mmol)、實例574A(38.2mg，0.161mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.107mL，0.612mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)中之混合物中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲鎓六氟磷酸鹽(V)(0.765mL，0.191mmol)，並在環境溫度下攪拌該混合物1小時。在高真空下移除N,N-二甲基甲醯胺，且殘餘物藉由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)10μm 100Å AXIATM管柱(250mm×50mm)。經25分鐘使用30-100%乙腈(A)及0.1%三氟乙酸/水(B)之梯度，流動速率為50mL/min)純化，得到55mg標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,2H),7.59(s,1H),7.34(s,1H),7.08(td,J=13.1,2.4Hz,2H),6.93(td,J=8.6,2.3Hz,2H),5.05(d,J=4.3Hz,1H),4.56(d,J=13.0Hz,4H),4.07(dt,J=7.9,2.9Hz,1H),2.33-2.22(m, 1H),2.03(ddd,J=12.3,10.6,4.9Hz,1H),1.99-1.84(m,3H),1.88-1.73(m,5H)；MS(+ESI)m/z 597.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0818-1648
1762598 實例723：Xiangdong Xu2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物822)
Figure 107139020-A0202-12-0818-1649
實例723A：2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)乙酸
標題化合物係使用實例574A與中所述相同之程序，用4-氟-3-(三氟甲基)苯酚取代3-氟-4-(三氟甲基)苯酚合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.40(t,J=9.7Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),4.75(s,2H)。
Figure 107139020-A0202-12-0818-1650
實例723B：(S)-N-(4-胺基-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸
標題化合物係使用與實例674A中所述相同之程序，用實例723A取代實例574A合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.78(s,3H),7.70(s,1H), 7.44(t,J=9.6Hz,1H),7.32-7.21(m,2H),4.51(d,J=5.8Hz,2H),3.85-3.77(m,1H),2.33(ddd,J=12.9,9.5,2.9Hz,1H),2.10-1.94(m,2H),1.97-1.80(m,4H),1.79(q,J=6.8,5.9Hz,1H),1.69-1.49(m,2H)；MS(+ESI)m/z 377(M+H)+。
實例723C：2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例723B取代實例674A並用實例574A取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.45(t,J=9.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.26(dd,J=8.3,4.3Hz,2H),7.10(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.94(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),5.05(s,1H),4.57(s,2H),4.48(s,2H),4.07(d,J=8.5Hz,1H),2.32-2.21(m,1H),2.03(ddd,J=12.5,10.7,4.9Hz,1H),1.99-1.85(m,3H),1.80(ddd,J=18.7,10.4,4.5Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 597.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0819-1651
1762597 實例724：Xiangdong XuN,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺}(化合物823)
Figure 107139020-A0202-12-0819-1652
實例724A：(S)-(4-(2-(4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺基)-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸(9H-茀-9-基)甲酯
標題化合物係使用與實例574B中所述相同之程序，用723A取代實例574A合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.84(d,J=7.5Hz,2H),7.66(d,J=7.4Hz,2H),7.46-7.20(m,8H),6.99(s,1H),4.47(s,2H),4.16(s,3H),3.99(s,1H),2.17(s,1H),2.01(s,1H),1.87-1.81(m,3H),1.81-1.63(m,5H)；MS(ESI+)m/z 599.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0820-1653
實例724B：(S)-N-(4-胺基-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基)-2-(3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基)乙醯胺，三氟乙酸
標題化合物係使用與實例574C中所述相同之程序，用724A取代實例574B合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.83(s,3H),7.46-7.33(m,2H),7.29-7.19(m,2H),5.18(s,1H),4.48(s,2H),4.15-4.07(m,1H),2.11(ddd,J=12.8,9,4,2.9Hz,1H),2.07-1.89(m,3H),1.92-1.75(m,1H),1.68(ddd,J=14.2,10.6,6.8Hz,3H),1.64-1.47(m,2H)；MS(ESI+)m/z 377.1(M+H)+。
實例724C：N,N'-[(2S)-2-羥基雙環[2.2.2]辛烷-1,4-二基]雙{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺}
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例724B取代實例674A並用實例723A取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.28(qd,J=8.7,8.1,3.3Hz,5H),5.08(s,1H),4.50(d,J=12.4Hz,4H),4.04(dd,J=9.7,3.0Hz,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.4,2.4Hz,1H),2.07(ddd,J=12.2,10.5,4.6Hz,1H),1.98-1.87(m,2H),1.90-1.81(m,1H),1.85-1.73(m,5H)；MS(ESI+)m/z 597.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0821-1654
1762587 實例725：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物824)
Figure 107139020-A0202-12-0821-1655
實例725A：Lei Shi2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酸第三丁酯
經3分鐘時間將第三丁醇鉀(1.04g，9.29mmol)逐份添加至2-羥基乙酸第三丁酯(1.17g，8.85mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液中。在環境溫度下攪拌10分鐘後，緩慢添加2-溴-6-(三氟甲基)吡啶(1.0g，4.42mmol，Matrix)於四氫呋喃(8mL)中之溶液。在環境溫度下攪拌該混合物1小時，且接著使其在二氯甲烷(2×50mL)與飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)之間分配。合併有機層並經無水硫酸鈉乾燥並減壓濃縮，得到標題化合物(1.23g，4.44mmol，100%產率)。(ESI+)m/z 222(M-tBu+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0821-1656
實例725B：Lei Shi2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙酸
向實例725A之產物(1.23g，4.44mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中整份添加三氟乙酸(4.0mL)。在環境溫度下攪拌所得反應混合物1小時，且接 著減壓濃縮，得到標題化合物(1.0g，4.5mmol，100%產率)。(ESI+)m/z 222(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0822-1657
實例725C：Lei Shi(S)-(2-羥基-4-(2-((6-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基)胺基甲酸第三丁酯
利用實例81中所述之反應及純化條件，用實例725B之產物取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸，並用實例445B之產物取代(4-胺基雙環[2.1.1]己-1-基)胺基甲酸苯甲酯鹽酸鹽，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.00-7.94(m,1H),7.53(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.19(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),6.01(s,1H),4.87(d,J=4.0Hz,1H),4.64(s,2H),3.87-3.80(m,1H),2.21(ddd,J=12.6,9.3,2.7Hz,1H),2.06-1.99(m,1H),1.91-1.57(m,8H),1.35(s,9H)；MS(ESI+)m/z 404(M-tBu+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0822-1658
1762587 實例725D：Lei Shi2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
標題化合物係如實例83C中所述，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代實例83B之產物，並用實例725C之產物取代實例9A之產物製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.97(ddd,J=8.4,7.4,0.8Hz,1H),7.57(s,1H),7.51-7.45(m,2H),7.24(s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82 (ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),5.05(br s,1H),4.65(s,2H),4.46(s,2H),4.05-3.96(m,1H),2.29-2.18(m,1H),2.10-2.00(m,1H),1.96-1.68(m,8H)；MS(ESI+)m/z 546(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0823-1659
1762586 實例726：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物825)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.00-7.95(m,1H),7.57(s,1H),7.47(d,J=7.3Hz,1H),7.36-7.30(m,2H),7.24-7.17(m,2H),6.98-6.91(m,2H),5.08(d,J=3.3Hz,1H),4.65(s,2H),4.41(s,2H),4.03-3.93(m,1H),2.24(ddd,J=12.6,9.4,2.5Hz,1H),2.15-2.06(m,1H),1.95-1.67(m,8H)；MS(ESI+)m/z 528(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0823-1660
1762561 實例727：Kathleen Richert2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(甲烷磺醯基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物826)
利用實例569中所描述之方法，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代1-(4-氯苯基)環丙烷甲酸，並用實例719D取代實例9B，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.59(s,1H),7.47(q,J=8.9Hz,2H),7.35-7.28(m,2H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.85-6.79(m,1H),5.08(s,1H),4.48(s,2H),4.46(s,2H),4.04(d,J=9.5Hz,1H),3.24(s,3H),2.27(t,J=11.3Hz,1H),2.06(dt,J =11.8,6.5Hz,1H),1.92(d,J=10.1Hz,2H),1.89-1.73(m,6H)；MS(ESI+)m/z 573(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0824-1661
1762554 實例728：Kathleen RichertN-{3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}-2-(4-氯苯氧基)-4-羥基丁醯胺(化合物827)
向實例9B(0.040g，0.14mmol)及3-(4-氯苯氧基)二氫呋喃-2(3H)-酮(0.025g，0.12mmol)於二氯甲烷(0.35mL)中之混合物中添加三甲基鋁(0.070mL，0.14mmol)。在環境溫度下攪拌該反應混合物2.5小時，用檸檬酸水溶液(1mL)、NaHCO3(飽和水溶液，1mL)及二氯甲烷(10mL)稀釋。分離各層，且用二氯甲烷(2×10mL)萃取水層。合併之有機部分經無水Na2SO4乾燥，過濾，並減壓濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC[Waters XBridgeTM C18 5μm OBD管柱，30×100mm，流動速率40mL/min，5-100%梯度之乙腈/緩衝液(0.025M碳酸氫銨水溶液，用氫氧化銨調至pH 10)]純化，得到標題化合物(0.030g，0.060mmol，43%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.72(s,1H),8.69(s,1H),7.49(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.29(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2,8Hz,1H),6.95-6.88(m,2H),6.84(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.62(t,J=5.1Hz,1H),4.57(t,J=6.4Hz,1H),4.46(s,2H),3.51(q,J=6.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.89(q,J=6.4Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 497(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0824-1662
1762142 實例729：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物828)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例724B取代實例674A並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.40(m,3H),7.29(h,J=3.5Hz,3H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.44(s,2H),4.05(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),12.28(ddd,J=12.4,9.4,2.3Hz,1H),2.08(ddd,J=12.1,10.4,4.6Hz,1H),1.98-1.87(m,2H),1.92-1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 563.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0825-1663
1762141 實例730：Xiangdong Xu2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物829)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例724B取代實例674A並用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.40(m,3H),7.29(h,J=3.5Hz,3H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52(s,2H),4.44(s,2H),4.05(dd,J=9.6,3.0Hz,1H),12.28(ddd,J=12.4,9.4,2.3Hz,1H),2.08(ddd,J=12.1,10.4,4.6Hz,1H),1.98-1.87(m,2H),1.92-1.72(m,6H)；MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0826-1664
1762140 實例731：Xiangdong Xu2-(4-氯苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物830)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例724B取代實例674A並用2-(4-氯苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54-7.40(m,2H),7.37-7.24(m,5H),6.98-6.89(m,2H),4.51(s,2H),4.39(s,2H),4.04(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.13-2.01(m,1H),1.93(d,J=9.8Hz,2H),1.89-1.81(m,2H),1.78(ddt,J=13.3,6.0,3.4Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0826-1665
1762139 實例732：Xiangdong Xu2-(4-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物831)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例724B取代實例674A並用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.49-7.40(m,2H),7.29(dt,J=5.9,3.5Hz,3H),7.16-7.07(m,2H),6.97-6.89(m,2H),4.51(s,2H),4.36(s,2H),4.04(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.07 (ddd,J=12.5,10.8,4.6Hz,1H),1.94(dq,J=10.7,2.9Hz,2H),1.91-1.82(m,2H),1.80(dddd,J=16.0,12.6,6.7,3.8Hz,4H)；MS(ESI+)m/z 529.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0827-1666
1762138 實例733：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物832)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例574C取代實例674A並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.53-7.43(m,2H),7.34(s,1H),7.10(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.94(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.81(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.05(s,1H),4.57(s,2H),4.43(s,2H),4.07(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.32-2.21(m,1H),2.09-1.71(m,9H)：MS(ESI+)m/z 563.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0827-1667
1762137 實例734：Xiangdong Xu2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物833)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例574C取代實例674A並用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環 戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.47(s,1H),7.40-7.30(m,2H),7.13-6.96(m,2H),6.94(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.75(dtd,J=9.2,3.3,1.6Hz,1H),4.94(s,1H),4.57(s,2H),4.40(s,2H),4.07(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=13.4,9.6,1.9Hz,1H),2.03(ddd,J=12.6,10.9,4.8Hz,1H),1.98-1.87(m,3H),1.89-1.72(m,5H)。MS(ESI+)m/z 529.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0828-1668
1762136 實例735：Xiangdong Xu2-(4-氯苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物834)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例574C取代實例674A並用2-(4-氯苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.37-7.29(m,3H),7.10(dd,J=13.0,2.4Hz,1H),6.97-6.89(m,3H),5.03(s,1H),4.57(s,2H),4.39(s,2H),4.07(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=13.5,9.6,1.8Hz,1H),2.02(ddd,J=12.6,10.8,4.8Hz,1H),1.99-1.84(m,3H),1.87-1.78(m,1H),1.79(s,2H),1.80-1.72(m,2H)；MS(ESI+)m/z 545.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0828-1669
1762135 實例736：Xiangdong Xu2-(4-氟苯氧基)-N-[(3S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基) 苯氧基]乙醯胺基}-3-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物835)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例574C取代實例674A並用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.41(s,1H),7.34(s,1H),7.16-7.06(m,3H),6.93(ddt,J=8.5,6.5,3.1Hz,3H),5.04(s,1H),4.57(s,2H),4.36(s,2H),4.07(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.27(ddd,J=13.2,9.5,1.9Hz,1H),2.03(ddd,J=12.6,10.9,4.9Hz,1H),2.00-1.87(m,3H),1.89-1.73(m,5H)；MS(ESI+)m/z 529.0(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0829-1670
1761565 實例737：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-[3-(2-{[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]氧基}乙醯胺基)雙環[1.1.1]戊-1-基]乙醯胺(化合物836)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.70(s,1H),8.68(s,1H),8.02-7.96(m,1H),7.50(d,J=7.3Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.21(d,J=8.4Hz,1H),6.99-6.94(m,2H),4.69(s,2H),4.42(s,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0829-1671
1761564 實例738：Lei Shi2-(4-氯苯氧基)-N-{3-[2-(3,4-二氟苯氧基)乙醯胺基]雙環[1.1.1]戊-1-基}乙醯胺(化合物837)
標題化合物係使用上述方法製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 8.70(s,1H),8.69(s,1H),7.41-7.31(m,3H),7.09(ddd,J=12.6,6.7,3.0Hz, 1H),7.00-6.93(m,2H),6.80(dtd,J=9.2,3.3,1.7Hz,1H),4.44(s,2H),4.43(s,2H),2.27(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0830-1672
1761517 實例739：Yunsong Tong2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物838)
Figure 107139020-A0202-12-0830-1673
實例739A：5-溴吡啶-2-硫醇
在N2下，在20℃下向5-溴吡啶-2-醇(19g，109mmol)於甲苯(500mL)中之溶液中分數份添加2,4-雙(4-甲氧基苯基)-1,3,2,4-二硫雜二磷雜環丁烷2,4-二硫化物(22.08g，54.6mmol)。在110℃下攪拌該混合物1小時，並冷卻至20℃。藉由過濾收集沈澱並藉由高真空乾燥，得到標題化合物(17.6g，產率84%)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.18(d,J=9.26Hz,1 H)7.51(dd,J=9.26,1.76Hz,1 H)7.89(d,J=1.76Hz,1 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0830-1674
實例739B：1,2-雙(5-溴吡啶-2-基)二硫烷
在N2下，在20℃下向NaOH(7.67g，192mmol)於水(600mL)中之溶液中添加實例739A(32g，167mmol)，並攪拌該混合物30分鐘。將六氰基高鐵(III)酸鉀(63.1g，192mmol)於水(500mL)中之溶液逐滴添加至該混合物中。 在20℃下攪拌所得反應混合物14小時。藉由過濾收集沈澱，用水洗滌並藉由高真空乾燥，得到標題化合物(29g，產率88%)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.60(d,J=8.82Hz,2 H)8.05(dd,J=8.60,2.43Hz,2 H)8.64(d,J=1.76Hz,2 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0831-1675
實例739C：5-溴-2-(氯四氟-λ 6 -硫基)吡啶
在0℃下，使無水氯氣(藉由濃硫酸乾燥，18g，254mmol)緩慢鼓泡穿過無水氟化鉀(12.5g，215mmol)於無水乙腈(60mL)中之溶液。將排氣孔連接至填充有CaCl2之注射器。接著用封蓋再密封該瓶並稱重。在0℃下，將實例739B(5g，13.22mmol)整份添加至反應混合物中。在0℃下攪拌所得混合物2小時並在20℃下攪拌20小時。在手套箱中過濾該混合物，並減壓濃縮濾液，得到標題化合物(7.5g，產率94%)，直接用於下一步驟中。
Figure 107139020-A0202-12-0831-1676
實例739D：5-溴-2-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶
在PFA密封之PFA管中，在N2下將實例739C(2.5g，8.32mmol)及氟化銀(I)(2.111g，16.64mmol)之混合物迅速並充分地混合並加熱至60℃，保持20小時。用二氯甲烷處理殘餘物並過濾固體。減壓濃縮濾液，且殘餘物在Al2O3上藉由管柱層析法(石油醚：二氯甲烷=10：1)純化，得到標題化合物(0.83g，產率35.1%)，將其儲存於PFA瓶中。1H NMR：(400MHz,DMSO)δ ppm 7.67(d,J=8.38Hz,1 H)8.06(d,J=8.38Hz,1 H)8.66(d,J=1.76Hz,1 H)。
Figure 107139020-A0202-12-0831-1677
實例739E：(6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-基)硼酸
在N2下，在-78℃下向實例739D(500mg，1.672mmol)及硼酸三異丙酯(1573mg，8.36mmol)於四氫呋喃(20mL)中之攪拌溶液中逐滴添加正丁基鋰(1.003mL，2.5mmol於正己烷中)。在-78℃下攪拌該混合物30分鐘。在-78℃下用飽和NH4Cl水溶液淬滅反應並用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用鹽水洗滌合併之有機層，經Na2SO4乾燥，並減壓濃縮。用二氯甲烷處理殘餘物並過濾。藉由高真空乾燥濾餅，得到標題化合物(271mg，產率62.5%)。1H NMR：(400MHz,CD3OD)δ ppm 7.83(d,J=8.38Hz,1H),8.31(br d,J=8.16Hz,1H),8.76(s,1H)。
Figure 107139020-A0202-12-0832-1678
實例739F：6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-醇
在20℃下，向實例739E(1.2g，4.58mmol)及三乙胺(6.38mL，45.8mmol)於乙醇(100mL)及水(10mL，555mmol)中之攪拌溶液中添加亞碘醯苯二乙酸酯(7.37g，22.89mmol)，並在20℃下攪拌該混合物12小時。減壓濃縮反應混合物。用水(250mL)稀釋殘餘物並用二氯甲烷(3×100mL)萃取。減壓濃縮合併之有機層，且殘餘物藉由在Phenomenex® Luna® C18管柱(250×50mm，10μm粒度)上進行之製備型HPLC，使用25%至55%乙腈：0.09%三氟乙酸水溶液之梯度經20分鐘(流動速率為80mL/min)純化。用二氯甲烷(3×100mL)萃取所需HPLC溶離份，並減壓濃縮合併之有機層，得到標題化合物(751mg，產率80%)。1H NMR：(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.42(br d,J=8.16Hz,1H),7.82(br d,J=9.04Hz,1H),8.09(d,J=2.43Hz,1H),11.12(s,1H)。
Figure 107139020-A0202-12-0832-1679
實例739G：2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-2-羥基-4-(2-{[6-(五氟-λ 6 -硫基)吡啶-3-基]氧基}乙醯胺基)雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺
在Biotage® Initiator微波反應器中，在140℃下將實例476A(55.0mg，0.131mmol)、實例739F(43.5mg，0.197mmol)、碘化鉀(1.089mg，6.56μmol)及碳酸鉀(36.3mg，0.262mmol)於丙酮(3mL)中之混合物加熱30分鐘。過濾反應混合物。濃縮濾液，且殘餘物藉由HPLC純化(參見實例529D中之方案)，得到標題化合物(52.3mg，66%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.27(d,J=3.0Hz,1H),7.97(d,J=9.0Hz,1H),7.67(s,1H),7.59(dd,J=9.1,2.9Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.26(s,1H),7.05(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.65(s,2H),4.47(s,2H),4.04(dd,J=9.5,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.1,9.5,2.1Hz,1H),2.07(ddd,J=12.4,10.6,4.7Hz,1H),1.98-1.64(m,8H)：MS(ESI+)m/z 604.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0833-1680
1761507 實例742：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-甲基苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物841)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.30(d,J=8.8Hz,1H),7.21(s,1H),7.07(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),6.97-6.88(m,2H),6.79(dd,J=8.7,3.1Hz,1H),4.54(s,2H),4.40(d,J=1.1Hz,2H),4.04-3.97(m, 1H),2.28(s,3H),2.32-2.23(m,1H),2.19-2.09(m,1H),1.99-1.86(m,2H),1.87-1.74(m,6H)；MS(ESI+)m/z 559.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0834-1681
1761506 實例743：Xiangdong Xu2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物842)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.36(dt,J=10.7,9.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.12-7.02(m,2H),6.92(dd,J=8.9,2.3Hz,1H),6.77(ddt,J=9.1,3.3,1.7Hz,1H),4.96(s,1H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),4.03(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.4Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),1.98-1.83(m,2H),1.80(tdt,J=11.4,6.3,2.7Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0834-1682
1761505 實例744：Xiangdong Xu2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物843)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用2-(4-氯苯氧 基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.38-7.29(m,2H),7.23(s,1H),7.07(dd,J=13.1,2.4Hz,1H),7.00-6.88(m,3H),4.54(s,2H),4.42(s,2H),4.01(dd,J=9.7,3.2Hz,1H),2.28(ddd,J=12.4,9.5,2.4Hz,1H),2.18-2.03(m,1H),1.93(ddd,J=11.7,5.3,2.9Hz,2H),1.91-1.73(m,6H)；MS(ESI+)m/z 545.1(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0835-1683
1761504 實例745：Xiangdong Xu2-(4-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物844)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.69(t,J=8.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.21(s,1H),7.18-7.02(m,3H),7.00-6.85(m,3H),4.54(s,2H),4.05-3.94(m,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.4,2.5Hz,1H),2.14(td,J=9.9,9.0,5.8Hz,1H),2.07-1.84(m,2H),1.88-1.74(m,6H)；MS(ESI+)m/z 529.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0835-1684
1761080 實例746：Xiangdong Xu2-(3,4-二氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物845)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例723B取代實例674A並用2-(3,4-二氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.45-7.17(m,6H),7.03(ddd,J=12.7,6.7,3.1Hz,1H),6.78-6.69(m,1H),4.44(s,2H),4.39(s,2H),4.00(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.23(ddd,J=12.3,9.5,2.3Hz,1H),2.11-1.99(m,1H),1.97-1.83(m,2H),1.77(dddt,J=16.1,12.6,6.2,3.5Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0836-1685
1761079 實例747：Xiangdong Xu2-(4-氯苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物846)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例723B取代實例674A並用2-(4-氯苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.40(t,J=9.5Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.29-7.17(m,3H),6.98-6.87(m,2H),4.97(s,1H),4.44(s,2H),4.38(s,2H),3.98(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.23(ddd,J=12.5,9.4,2.4Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.96-1.69(m,8H)；MS(ESI+)m/z 547.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0837-1686
1761078 實例748：Xiangdong Xu2-(4-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物847)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例723B取代實例674A並用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.45-7.36(m,1H),7.23(dd,J=8.4,4.3Hz,2H),7.17(s,1H),7.14-7.02(m,2H),6.98-6.86(m,2H),5.11(s,1H),4.44(s,2H),4.35(s,2H),3.97(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),2.24(ddd,J=12.5,9.5,2.5Hz,1H),2.17-2.02(m,1H),1.89(t,J=8.1Hz,2H),1.87-1.69(m,6H)；MS(ESI+)m/z 529.3(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0837-1687
1761077 實例749：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[4-氟-3-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物848)
標題化合物係使用與實例674B中所述相同之程序，用實例723B取代實例674A並用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸取代2-((2,2-二氟苯并[d][1,3]二氧雜環 戊烯-5-基)氧基)乙酸合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51(s,1H),7.42(dt,J=15.9,9.2Hz,2H),7.23(h,J=3.4Hz,3H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(dd,J=8.7,2.7Hz,1H),4.43(d,J=6.2Hz,4H),4.00(dd,J=9.6,3.1Hz,1H),2.23(ddd,J=12.2,9.5,2.2Hz,1H),2.03(ddd,J=12.6,10.7,4.8Hz,1H),1.89(d,J=10.8Hz,2H),1.89-1.69(m,6H)；MS(ESI+)m/z 563.2(M+H)+。
Figure 107139020-A0202-12-0838-1688
1760653 實例750：Xiangdong Xu2-(4-氯-3-氟苯氧基)-N-[(2S)-4-{2-[3-氟-4-(三氟甲基)苯氧基]乙醯胺基}-2-羥基雙環[2.2.2]辛-1-基]乙醯胺(化合物849)
標題化合物係使用與實例538中所述相同之程序，用3-氟-4-(三氟甲基)苯酚取代2-甲氧基嘧啶-5-醇合成。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.54(s,1H),7.46(dt,J=15.7,9.1Hz,2H),7.31-7.22(m,3H),7.05(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.09(s,1H),4.47(d,J=6.2Hz,4H),4.04(dd,J=9.8,3.0Hz,1H),2.27(ddd,J=12.2,9.5,2.2Hz,1H),2.07(ddd,J=12.5,10.7,4.7Hz,1H),1.97-1.89(m,2H),1.87(s,1H),1.80(tdd,J=12.2,7.0,3.1Hz,5H)；MS(ESI+)m/z 563.0(M+H)+。下表中之化合物係使用上述方法製備。
Figure 107139020-A0202-12-0838-1689
Figure 107139020-A0202-12-0839-1690
Figure 107139020-A0202-12-0840-1691
Figure 107139020-A0202-12-0841-1692
Figure 107139020-A0202-12-0842-1693
Figure 107139020-A0202-12-0843-1694
Figure 107139020-A0202-12-0844-1695
實例751：例示性化合物在白質消融性疾病(VWMD)之活體外模型中的活性
為了在細胞情況下測試本發明之例示性化合物，先構築穩定VWMD細胞株。ATF4報告子係如Sidrauski等人(eLife 2013)中所述，藉由在不含起始子甲硫胺酸之螢火蟲螢光素酶(FLuc)編碼序列之前融合人全長ATF4 5’-UTR(NCBI登錄號BC022088.2)製備。使用該構築體，使用標準方法產生重組逆轉錄病毒，並使用所得病毒上清液轉導HEK293T細胞，接著隨後用嘌呤黴素選擇以產生穩定細胞株。
將帶有ATF4螢光素酶報告子之HEK293T細胞以30,000個細胞/孔塗鋪於塗有聚離胺酸之384孔盤(Greiner Bio-one)上。次日，用1μg/mL衣黴素(tunicamycin)及200nM式(I)化合物處理細胞7小時。根據製造商之說明，使用One Glo(Promega)量測發光度。將細胞維持在補充有10%熱滅活FBS(Gibco)及抗生素-抗黴菌溶液(Gibco)且含L-麩醯胺酸之DMEM中。
下表2概述使用ATF4-Luc檢定所獲得的本發明之例示性化合物之EC50資料。在此表中，「A」表示EC50小於10nM；「B」係EC50在10nM與 50nM之間；「C」係EC50在50nM與250nM之間；「D」表示EC50在250nM與500nM之間；「E」表示EC50在500nM與2μM之間；「F」表示EC50大於2μM；及「G」指示該資料未得到。
Figure 107139020-A0202-12-0845-1696
Figure 107139020-A0202-12-0846-1697
Figure 107139020-A0202-12-0847-1698
Figure 107139020-A0202-12-0848-1699
Figure 107139020-A0202-12-0849-1700
Figure 107139020-A0202-12-0850-1701
Figure 107139020-A0202-12-0851-1702
Figure 107139020-A0202-12-0852-1703
藉由使用Gene Art CRISPR核酸酶載體，用OFP Reporter套組(ThermoFisher參見下表3)，將VWMD突變引入HEK293T ATF4-Fluc穩定細胞 株之基因組中。使用CRISPR設計工具(http：//crispr.mit.edu)涉及引導RNA並連接至CRISPR OFP核酸酶載體。為獲得在基因組中併入VWMD點突變的同源引導之修復(HDR)，藉由含有特定所關注突變的整合DNA技術合成150 bp ssDNA ultramer寡核苷酸。除VWMD突變外，ssDNA HDR模板亦含有CRISPR gRNA序列之PAM位點的沉默突變(以避免進一步Cas9切割)且在突變每一側含有75 bp同源性。
使用脂染胺(lipofectamine)3000(ThermoFisher)或SF細胞株4D-nucleofector X套組(Lonza)，根據製造商之說明書，用500ng CRISPR OFP核酸酶載體及1μL之10μM ssDNA HDR模板轉染HEK293T ATF4-Fluc細胞。回收2-3天後，將在FACS Aria II(BD Biosciences)上呈陽性OFP表現之單一細胞分選至96孔盤各孔中並使其恢復1-2週。
藉由用PureLink Genomic DNA套組(ThermoFisher)收集基因組DNA，在編輯位點附近擴增約500bp基因座並對擴增子測序，檢查所得純系之CRISPR編輯及HDR情況。藉由TA選殖(Invittogen)並對擴增子測序，得到純系中各等位基因之序列，進一步檢查在預期之CRISPR編輯位點附近展示不明確之層析圖信號的純系。所得典型純系對於VWMD點突變係半合子形式，其中一個或兩個等位基因帶有所需突變且其餘等位基因敲除(編輯成產生未成熟之終止密碼子)。
下表3概述針對VWMD eIF2B突變體使用ATF4-Luc檢定所獲得的本發明之例示性化合物之EC50資料。在此表中，「A」表示EC50小於10nM；「B」係EC50在10nM與50nM之間；「C」係EC50在50nM與250nM之間；「D」表示EC50在250nM與500nM之間；「E」表示EC50在500nM與2μM 之間；及「F」表示EC50大於2μM。
Figure 107139020-A0202-12-0854-1704
等效物及範圍
除非作相反指示或自上下文另外顯而易見，否則在申請專利範圍中，冠詞諸如「一個(種)」及「該(等)」可意謂一個(種)或超過一個(種)。除非作相反指示或自上下文另外顯而易見，否則在一組一或多個成員之間包括「或」的申請專利範圍或描述視為滿足群組成員中之一個、超過一個抑或全部存在於、用於或以其他方式涉及給定產物或方法。本發明包括群組中僅一個成員存在於、用於或以其他方式涉及給定產物或方法的實施例。本發明包括超過一個或所有群組成員存在於、用於或以其他方式涉及給定產物或方法的實施例。
另外，本發明涵蓋所有變化、組合及置換，其中將來自一或多個所列申請專利範圍之一或多個限制、要素、條款及描述項引入另一申請專利範圍中。舉例而言，從屬於另一申請專利範圍之任何申請專利範圍可經修改以包括在從屬於相同基礎申請專利範圍之任何其他申請專利範圍中所見之一或多個限制。在以清單，例如以馬庫西群組(Markush group)形式呈現要素時，亦揭示由該等要素組成之各亞組，且任何要素可自該群組中移除。應理解，一般而言，在本發明或本發明各態樣提及包含特定要素及/或特徵之情況下，本發明之某些實施例或本發明各態樣由或基本上由此類要素及/或特徵組成。為簡單起見，本文 中未具體陳述關於此態樣之實施例。亦應注意，術語「包含」及「含有」意欲為開放性的且允許包括其他要素或步驟。在給定範圍之情況下，終點包括在內。此外，除非另外指示或自上下文及普通熟習此項技術者之理解另外顯而易見，以範圍表示之值在本發明之不同實施例中可呈現所述範圍內之任何特定值或子範圍，除非上下文另外明確規定，否則精確至該範圍下限單位之十分之一。
本申請案提及各種所頒予之專利、公開之專利申請案、雜誌文章及其他出版物，全部以引用之方式併入本文中。若在併入之任何參考文獻與本說明書之間存在矛盾，則以本說明書為準。此外，在先前技術範圍內的本發明之任何特定實施例可明確地排除在任何一或多個申請專利範圍外。由於此類實施例被認為係普通熟習此項技術者所知的，故可將其排除在外，即使在本文中未明確陳述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因而排除在任何申請專利範圍外，無論是否與先前技術之存在性有關。
熟習此項技術者將認識到，或能夠僅使用常規實驗確定本文所述具體實施例之許多等效物。本文所描述的本發明實施例之範圍不意圖侷限於以上描述，而是如所附申請專利範圍中所陳述。普通熟習此項技術者應理解，可在不偏離如以下申請專利範圍所界定的本發明之精神或範圍的情況下，對針對此描述進行各種改變及修改。
Figure 107139020-A0202-11-0001-1

Claims (2)

  1. 一種化合物，其係選自：
    Figure 107139020-A0305-02-0857-1
    Figure 107139020-A0305-02-0858-2
    Figure 107139020-A0305-02-0859-3
    Figure 107139020-A0305-02-0860-4
    Figure 107139020-A0305-02-0861-5
    Figure 107139020-A0305-02-0862-6
    Figure 107139020-A0305-02-0863-7
    Figure 107139020-A0305-02-0864-8
    Figure 107139020-A0305-02-0865-9
    Figure 107139020-A0305-02-0866-10
    Figure 107139020-A0305-02-0867-11
    Figure 107139020-A0305-02-0868-12
    Figure 107139020-A0305-02-0869-16
    Figure 107139020-A0305-02-0870-14
    Figure 107139020-A0305-02-0871-19
    Figure 107139020-A0305-02-0872-34
    Figure 107139020-A0305-02-0873-21
    Figure 107139020-A0305-02-0874-22
    Figure 107139020-A0305-02-0875-23
    Figure 107139020-A0305-02-0876-24
    Figure 107139020-A0305-02-0877-25
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    Figure 107139020-A0305-02-0880-28
    Figure 107139020-A0305-02-0881-29
    Figure 107139020-A0305-02-0882-30
    Figure 107139020-A0305-02-0883-31
     或其醫藥學上可接受之鹽。
  2. 一種化合物，其選自
    Figure 107139020-A0305-02-0884-33
     或其醫藥學上可接受之鹽。
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