TW201808903A - 整合應激途徑之調節劑 - Google Patents

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TW201808903A
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卡美拉 希卓斯基
馬瑞那 普利烏希奇福
珍妮佛 Ｍ 佛斯特
勞倫斯 A 布雷克
向東 徐
瑞姆茲 法拉 史威斯
雷 施
勤偉Ｉ 張
芸頌 童
查爾斯 Ｗ 修欽斯
勝元 鍾
麥克 Ｊ 達特
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嘉來克生命科學有限責任公司
艾伯維有限公司
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Abstract

在此提供了化合物、組成物和方法，該等化合物、組成物和方法可用於調整整合應激反應(ISR)並用於治療相關疾病、障礙和病症。

Description

整合應激途徑之調節劑 【優先權要求】
本申請要求於2016年5月5日提交的美國申請案號62/332,280之優先權，將其全文藉由引用結合在此。
在後生動物中，多種應激信號在共同效應子(翻譯起始因子eIF2α)的絲胺酸51處的單個磷酸化事件處聚集。此步驟由哺乳動物細胞中的四種eIF2α激酶進行：PERK響應於未折疊蛋白質在內質網(ER)中的積累，GCN2響應於胺基酸饑餓和UV光，PKR響應於病毒感染和代謝應激，並且HRI響應於血紅素缺乏。這一系列信號傳導途徑被稱為“整合應激反應”(ISR)，因為它們聚集在相同的分子事件上。eIF2α磷酸化導致翻譯的弱化，伴隨的結果係允許細胞應對不同的應激(Wek,R.C.等人，Biochem Soc Trans[生物化學學會彙報](2006)34(Pt 1)：7-11)。
eIF2(其由三種亞基α、β和γ組成)結合GTP和起始子Met-tRNA以形成三元複合物(eIF2-GTP-Met-tRNAi)，該三元複合物繼而與掃描mRNA的5’UTR的40S核糖體亞基聯和來選擇起始AUG密碼子。當它的α-亞基磷酸化後，eIF2變成它的GTP-交換因子(GEF)的競爭性抑制物-eIF2B(Hinnebusch,A.G.和Lorsch,J.R.，Cold Spring Harbor Perspect Biol[冷泉港的生物學觀點](2012)4(10))。磷酸化eIF2與eIF2B的緊密且無效結合防止eIF2複合物與GTP的載入，因此阻斷三元複合物的形成並且減少翻譯起始(Krishnamoorthy,T.等 人，Mol Cell Biol[分子細胞生物學](2001)21(15)：5018-5030)。因為eIF2B的豐富度低於eIF2，總eIF2中僅小部分的磷酸化對細胞中的eIF2B活性也具有顯著影響。
eIF2B係複雜的分子機器，由五種不同的亞基(eIF2B1至eIF2B5)組成。eIF2B5催化GDP/GTP交換反應，並與部分同源的亞基eIF2B3一起構成“催化核心”(Williams,D.D.等人，J Biol Chem[生物化學雜誌](2001)276：24697-24703)。剩餘的三種亞基(eIF2B1、eIF2B2和eIF2B4)也彼此高度同源，並且形成為eIF2B的底物eIF2提供結合位點的“調節性亞複合物”(Dev,K.等人，Mol Cell Biol[分子細胞生物學](2010)30：5218-5233)。在eIF2中GDP與GTP的交換由其專用的鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)eIF2B催化。eIF2B以十聚體(B12B22B32B42B52)或兩個五聚體的二聚體存在於細胞中(Gordiyenko,Y.等人，Nat Commun[自然通訊](2014)5：3902；Wortham,N.C.等人，FASEB J[FASEB雜誌](2014)28：2225-2237)並且ISRIB樣分子穩定二聚體構象，增強其內在GEF活性，使細胞對eIF2α磷酸化的細胞效應不太敏感(Sidrauski,C.等人，eLife(2015)e07314；Sekine,Y.等人，Science[科學](2015)348：1027-1030)。因此，小分子療法可能具有減弱UPR和整體ISR的PERK分支的潛力，並且因此可用於預防和/或治療各種疾病，如神經退行性疾病、腦白質病變(leukodystrophy)、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病。
本發明的特徵在於用於調整eIF2B(例如，啟動eIF2B)以及弱化ISR信號傳導途徑的化合物、組成物和方法。在一些實施方式中，本發明的特徵在於包含具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物的eIF2B調節劑(例如，eIF2B啟動劑)。在其他實施方式中，本發明的特徵在於使用具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接 受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療疾病或障礙(例如，神經退行性疾病、腦白質病變、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病、或者與eIF2B或ISR途徑(例如，eIF2途徑)中的組分功能受損有關的疾病或障礙)的方法。
在一個方面中，本發明的特徵在於具有化學式(I)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中D係橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基或立方烷基，其中每個橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基或立方烷基視情況被1-4個RX取代；L1和L2各自獨立地是C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基視情況被1-5個RX取代；R1和R2各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、矽烷氧基-C1-C6烷基；A和W各自獨立地是苯基或雜芳基，其中每個苯基或雜芳基視情況被1-5個RY取代；每個RX獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、S(RF)m、S(O)RD、-S(O)2RD和G1；或者在相鄰原子上的2個RY基團與它們所附接的原子一起形成視情況被1-5個RX取代的3員至7員的稠合的環烷基或雜環基；每個G1獨立地是C3-C6環烷基、4員至 7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基，其中每個C3-C6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基視情況被1-3個RZ取代；每個RZ獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；在每次出現時，RA獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH或-C(O)ORD；每個RB和RC獨立地是氫或C1-C6烷基；或RB和RC與它們所附接的原子一起形成視情況被1-3個RZ取代的3員至7員的雜環基；每個RD獨立地是C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、或-NRB1RC1；每個RE獨立地是氫、C1-C6烷基、或鹵代-C1-C6烷基；每個RF獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、或鹵素；每個RB1和RC1獨立地是氫或C1-C6烷基；並且m係1、3或5。
在一些實施方式中，D係視情況被1-4個RX取代的橋聯的單環的環烷基。在一些實施方式中，D係視情況被1-4個RX取代的橋聯的4員至6員單環的環烷基。在一些實施方式中，D係二環[1.1.1]戊烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.1.1]己烷或二環[2.2.2]辛烷，其各自視情況被1-4個RX基團取代。在一些實施方式中，D係視情況被1-4個RX取代的二環[1.1.1]戊烷。在一些實施方式中，D係 、、或。在一些實施方式中，D
在一些實施方式中，D係、、 或。在一些實施方式中，D係。在 一些實施方式中，D被0個RX取代。在一些實施方式中，D係。
在一些實施方式中，D被1個RX取代。在一些實施方式中，D係 。在一些實施方式中，RX係側氧基或-ORA(例如，側氧基或OH)。 在一些實施方式中，D係或。
在一些實施方式中，L1和L2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1係2員至7員的雜伸烷基並且L2獨立地選自C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個伸烷基和雜伸烷基視情況被1-5個RX取代。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是被0個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，L2獨立地選自-CH2-*、-CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、-CH2(CH3)-*、-CH2(CH3)CH2-*、CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，每個L1和L2獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，L1係CH2O-*並且L2係CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或C1-C6烷基。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或-CH3。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫。
在一些實施方式中，A係苯基，並且W獨立地是苯基或雜芳基。在一些實施方式中，每個A和W獨立地是苯基。在一些實施方式中，A係苯基並且W係雜芳基(例如，單環的雜芳基或二環的雜芳基)。
在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，每個A和W選自：、
在一些實施方式中，每個A和W視情況被1-5個RY取代。在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、 -CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。
在一些實施方式中，每個A和W獨立地是視情況被1-5個RY取代的苯基，並且每個RY獨立地是C1-C6烷基或鹵素。在一些實施方式中，每個A和 W選自：、和。在一些實施方式中，A係 ，並且W選自、和。在一些實施方 式中，每個RY獨立地是氯、氟或CH3。在一些實施方式中，每個A和W選自 在一些實施方式中，A係。在一些實施方式中，A係並且W 選自：、、、、和
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-a)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中D係橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基或立方烷基，其中每個橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基或立方烷基視情況被1-4個RX取代；L1和L2各自獨立地是C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個C1-C6伸烷基或2 員至7員的雜伸烷基視情況被1-5個RX取代；R1和R2各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、矽烷氧基-C1-C6烷基；A和W各自獨立地是苯基或5員至6員的雜芳基，其中每個苯基或5員至6員的雜芳基視情況被1-5個RY取代；每個RX獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、S(RF)m、S(O)RD、-S(O)2RD和G1；或者在相鄰原子上的2個RY基團與它們所附接的原子一起形成視情況被1-5個RX取代的3員至7員的稠合的環烷基或雜環基；每個G1獨立地是C3-C6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基，其中每個C3-C6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基視情況被1-3個RZ取代；每個RZ獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；在每次出現時，RA獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH或-C(O)ORD；每個RB和RC獨立地是氫或C1-C6烷基；或RB和RC與它們所附接的原子一起形成視情況被1-3個RZ取代的3員至7員的雜環基；每個RD獨立地是C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每個RE獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每個RF獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵素；並且m係1、3或5。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-b)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中L1和L2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基，其中“-*”指示分別附接至A和W的附接點；R1和R2各自是氫或C1-C6烷基；A係被1-2個RY取代的苯基；W係苯基或雜芳基，其各自視情況被1-5個RY取代；並且每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m；在每次出現時，RA獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每個RB和RC獨立地是氫或C1-C6烷基；每個RD獨立地是C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或-NRB1RC1；每個RF獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或鹵素；每個RB1和RC1獨立地是氫或C1-C6烷基；並且m係1、3或5。
在一些實施方式中，L1和L2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1係2員至7員的雜伸烷基並且L2獨立地選自C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個伸烷基和雜伸烷基視情況被1-5個RX取代。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是被0個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，L2獨立地選自-CH2-*、-CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、-CH2(CH3)-*、-CH2(CH3)CH2-*、CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，每個L1和L2獨立地選自CH2O-*或 CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，L1係CH2O-*並且L2係CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或C1-C6烷基。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或-CH3。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫。
在一些實施方式中，每個A和W獨立地是視情況被1-5個RY取代的芳基或雜芳基。在一些實施方式中，A係芳基並且W獨立地是芳基或雜芳基。在一些實施方式中，每個A和W獨立地是苯基。在一些實施方式中，A係芳基並且W係雜芳基(例如，單環的雜芳基或二環的雜芳基)。在一些實施方式中，A係苯基並且W係雜芳基(例如，單環的雜芳基或二環的雜芳基)。
在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，每個A和W選自：、
在一些實施方式中，每個A和W視情況被1-5個RY取代。在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-c)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中L1和L2各自獨立地是CH2O-*或CH2CH2O-*，其中“-*”指示分別附接至A和W的附接點；R1和R2各自是氫；A和W各自獨立地是被1-2個RY取代的苯基；並且每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：氯、氟和CH3。
在一些實施方式中，L1和L2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是被0個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，每個L1和L2獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，L1係CH2O-*並且L2係CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
在一些實施方式中，R1和R2各自是氫。
在一些實施方式中，每個A和W獨立地是視情況被1-5個RY取代的苯基，並且每個RY獨立地是C1-C6烷基或鹵素。在一些實施方式中，每個A和
W選自：、和。在一些實施方式中，A係 ，並且W選自、和。在一些實施方 式中，每個RY獨立地是氯、氟或CH3。在一些實施方式中，每個A和W選自 在一些實施方式中，A係。在一些實施方式中，A係並且W 選自：、、、、和
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-d)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個A和W係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-e)之化合物： 化學式(I-e)
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物、或立體異構物，其中每個D、W和RY係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-f)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物、或立體異構物，其中每個W和RY係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-g)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物、或立體異構物，其中每個W和RY係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，該化合物選自在表1中列出的任何化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物(例如，具有化學式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)或(I-g)之化合物)或者其藥學上可接受的鹽被配製成藥學上可接受的組成物，該組成物包含如前述申請專利範圍中任一項所述的化合物和藥學上可接受的載體。
在另一個方面中，本發明的特徵在於在受試者中治療神經退行性疾病、腦白質病變、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病、或者與eIF2B或ISR途徑(例如，eIF2途徑)中的組分功能受損有關的疾病或障礙之方法，其中該方法包括向受試者給予具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，或其組成物。
在一些實施方式中，該方法包括治療神經退行性疾病。在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括消失的白質疾病、具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調、腦白質病變、腦白質病、髓鞘形成減少病或脫髓鞘病、智力障礙綜合症、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、克-亞二氏症、額顳失智、格施謝三氏(Gerstmann-Straussler-Scheinker)病、杭丁頓氏症、失智(例如，HIV-相關的失智或雷維體失智)、庫魯病、帕金森氏病、進行性核麻痹、τ蛋白病變或蛋白粒子病。在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括消失的白質疾病。在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括精神病疾病如懼空曠症、阿茲海默症、神經性厭食症、健忘、焦慮症、雙極性障礙、身體畸形性疾患、心因性暴食症、幽閉恐懼症、抑鬱、妄想、第歐根尼綜合症(Diogenes syndrome)、運用障礙、失眠、孟喬森症候群、嗜睡病、自戀型人格疾患、強迫症、精神病、恐怖障礙、精神分裂症、季節性情緒疾患、類分裂性人格疾患、夢遊、社會畏懼症、藥物濫用、遲發性運動障礙、妥瑞氏症或拔毛症。在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括具有認知缺損或認知降低症狀的疾病或障礙，如阿茲海默症、帕金森氏病、杭丁頓氏症、精神分裂症、自閉症、額顳失智、失智(例如，HIV-相關的失智或雷維體失智)、年齡相關的失智、慢性創傷性腦部病變、HIV-誘導的神經認知損傷、HIV-相關的神經認知障礙、缺氧性損傷(例如，早產兒腦損傷、慢性圍產期缺氧)、創傷性腦損傷或術後認知功能障礙。在一些 實施方式中，該神經退行性疾病包括智力障礙綜合症。在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括輕度認知缺損。
在一些實施方式中，該方法包括治療癌症。在一些實施方式中，該癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多發性骨髓瘤或分泌細胞的癌症。在一些實施方式中，該方法包括與用於增強記憶(例如，長時記憶)的化學治療劑組合來治療癌症。
在一些實施方式中，該方法包括治療炎性疾病。在一些實施方式中，該炎性疾病包括術後認知功能障礙、創傷性腦損傷、關節炎(例如，類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎或幼年性特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病(例如，青少年型糖尿病或1型糖尿病)、格巴二氏症候群、橋本氏(Hashimoto's)腦炎、橋本氏甲狀腺炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、休格倫氏症候群、血管炎、腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病、炎症性腸病、阿狄孫氏病、白斑病、氣喘(例如，變應性氣喘)、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎或異位性皮膚炎。
在一些實施方式中，該方法包括治療肌肉骨骼疾病。在一些實施方式中，該肌肉骨骼疾病包括肌肉萎縮、多發性硬化症、弗裡德希氏共濟失調、肌肉消耗障礙(例如，肌肉萎縮、少肌症、惡病體質)、包涵體肌病、進行性肌萎縮症、運動神經元病、腕骨隧道症候群、上髁炎、腱炎、背痛、肌肉痛、肌肉酸痛、重複性勞損症或癱瘓。
在一些實施方式中，該方法包括治療代謝疾病。在一些實施方式中，該代謝疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病 (NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、苯酮尿症、增殖性視網膜病變或卡恩斯-塞爾(Keams-Sayre)病。
在另一個方面中，本發明的特徵在於在受試者中治療與調整(例如，減少)eIF2B活性或水平、調整(例如，減少)eIF2α活性或水平、調整(例如，增加)eIF2α磷酸化、調整(例如，增加)磷酸化eIF2α途徑活性或調整(例如，增加)ISR活性相關的疾病或障礙之方法，其中該方法包括向受試者給予具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，或其組成物。在一些實施方式中，該疾病可以由與eIF2途徑(例如，eIF2α信號傳導途徑或ISR途徑)的成員相關的基因或蛋白質序列的突變引起。
在另一個方面中，本發明的特徵在於治療腦白質病變如消失的白質疾病(VWMD)或具有中樞神經系統髓鞘形成減少的兒童共濟失調的方法。在一些實施方式中，該腦白質病變特徵在於在tRNA合成酶中的胺基酸突變(例如，胺基酸缺失、胺基酸添加或胺基酸取代)。在一些實施方式中，給予具有化學式(I)之化合物增強患有腦白質病變如消失的白質疾病(VWMD)或具有中樞神經系統髓鞘形成減少的兒童共濟失調的受試者中的eIF2B活性。
在另一個方面中，本發明的特徵在於治療與基因或基因產物(例如，RNA或蛋白質)中的胺基酸突變(例如，胺基酸缺失、胺基酸添加或胺基酸取代)相關的疾病或障礙的方法，該基因或基因產物調整(例如，減少)蛋白質合成。在一些實施方式中，給予具有化學式(I)之化合物增強受試者中突變型GEF複合物的殘餘GEF活性。
本發明的特徵在於將包含具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物的化合物、組成物和方法用於例如調整(例如，啟動)eIF2B以及弱化ISR信號傳導途徑。
定義
化學定義
下文更詳細地描述了特定官能團和化學術語的定義。化學元素根據元素週期表，CAS版本，Handbook of Chemistry and Physics[化學和物理手冊]，第75版，內封面進行鑒定，並且特定官能團通常是如在其中所定義的。此外，有機化學一般原則以及特定官能化部分和反應描述在Thomas Sorrell，Organic Chemistry[有機化學]，University Science Books[大學科學書籍]，Sausalito，1999；Smith和March，March’s Advanced Organic Chemistry[瑪律希氏高級有機化學]，第5版，約翰．威利父子公司(John Wiley & Sons,Inc.)，紐約，2001；Larock，Comprehensive Organic Transformations[綜合有機轉化]，VCH出版公司(VCH Publishers,Inc.)，紐約，1989；以及Carruthers，Some Modern Methods of Organic Synthesis[一些現代有機合成方法]，第3版，劍橋大學出版社(Cambridge University Press)，劍橋(Cambridge)，1987中。
本文使用的縮寫在化學和生物學領域中具有其常規含義。本文列出的化學結構和化學式根據化學領域已知的化學價態的標準規則來構建。
本文描述的化合物可以包含一個或多個不對稱中心，並因此可以存在多種同分異構物形式，例如，鏡像異構物和/或非鏡像異構物。例如，本文描述的化合物可以呈個體的鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構物的形式，或者可以呈立體異構物的混合物(包括外消旋混合物和呈一種或多種立體異構物富集的混合物)的形式。藉由熟習該項技術者已知的方法可以從混合物中分離異構物，該等方法包括手性高壓液相層析法(HPLC)和手性鹽的形成和結晶；或可以藉由不對稱合成來製備較佳的異構物。參見例如，Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions[鏡像異構物、消旋體和拆分](威力出版公司(Wiley Interscience)紐約，1981)；Wilen等人，Tetrahedron[四面體]33：2725 (1977)；Eliel，Stereochemistry of Carbon Compounds[碳化合物的立體化學](麥格勞-希爾出版公司(McGraw-Hill)，紐約，1962)；和Wilen，Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions[分解劑和光學解析度表]第268頁(E.L.Eliel編輯，聖母大學出版社(Univ.of Notre Dame Press)，聖母大學(Notre Dame)，於1972年)。此外，本發明涵蓋本文描述的化合物呈基本上不含其他異構物的單獨異構物，並且可替代地，呈多種異構物的混合物。
如在此使用的，純的鏡像異構物化合物係基本上不含該化合物的其他鏡像異構物或立體異構物(即呈鏡像異構物過量)。話句話說，“S”型化合物基本上不含“R”型化合物並且因此呈“R”型鏡像異構物過量。術語“鏡像異構物純的”或“純的鏡像異構物”是指該化合物包括按重量計多於75%、按重量計多於80%、按重量計多於85%、按重量計多於90%、按重量計多於91%、按重量計多於92%、按重量計多於93%、按重量計多於94%、按重量計多於95%、按重量計多於96%、按重量計多於97%、按重量計多於98%、按重量計多於99%、按重量計多於99.5%、或按重量計多於99.9%的鏡像異構物。在某些實施方式中，重量基於化合物的所有鏡像異構物或立體異構物的總重量。
在本文提供的組成物中，鏡像異構物純的化合物可以與其他活性或非活性成分存在。例如，包含鏡像異構物純的R-化合物的藥物組成物可以包括例如約90%賦形劑和約10%鏡像異構物純的R-化合物。在某些實施方式中，在此類組成物中的該鏡像異構物純的R-化合物例如可以包括按重量計至少約95% R-化合物和按重量計至多約5% S-化合物(按化合物的總重量計)。例如，包含鏡像異構物純的S-化合物的藥物組成物可以包括例如約90%賦形劑和約10%鏡像異構物純的S-化合物。在某些實施方式中，在此類組成物中的該鏡像異構物純的S-化合物例如可以包括按重量計至少約95% S-化合物和按重量計至多 約5% R-化合物(按化合物的總重量計)。在某些實施方式中，可以用很少或不用賦形劑或載體來配製活性成分。
本文描述的化合物也可以包括一種或多種同位素取代。例如，H可以呈包括1H、2H(D或氘)和3H(T或氚)的任何同位素形式；C可以呈包括12C、13C和14C的任何同位素形式；O可以呈包括16O和18O的任何同位素形式；等等。
本文使用的冠詞“一/一個/種(a/an)”可以是指一個/種或多於一個/種(即，至少一個/種)該冠詞的語法賓語。作為實例，“一個類似物”意指一個類似物或多於一個類似物。
當列出一系列值時，其旨在涵蓋範圍內的每個值和子範圍。例如“C1-C6烷基”旨在涵蓋C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1-C6、C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5和C5-C6烷基。
以下術語旨在具有下面給出的含義，並且對於理解本發明的描述和預期範圍係有用的。
“烷基”是指具有從1至20個碳原子的直鏈或支鏈的飽和烴基基團(“C1-C20烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至12個碳原子(“C1-C12烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至8個碳原子(“C1-C8烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至6個碳原子(“C1-C6烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至5個碳原子(“C1-C5烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至4個碳原子(“C1-C4烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至3個碳原子(“C1-C3烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1至2個碳原子(“C1-C2烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有1個碳原子(“C1烷基”)。在一些實施方式中，烷基基團具有2至6個碳原子(“C2-C6 烷基”)。C1-C6烷基基團的實例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、異丙基(C3)、正丁基(C4)、三級丁基(C4)、二級丁基(C4)、異丁基(C4)、正戊基(C5)、3-戊烷基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3-甲基-2-丁烷基(C5)、三級戊基(C5)、以及正己基(C6)。烷基基團的另外的實例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等等。烷基基團的每個例子可以獨立地被視情況取代(即未經取代的(“未經取代的烷基”)或被一個或多個取代基取代的(“取代的烷基”))；例如，如從1至5個取代基、1至3個取代基、或1個取代基。在某些實施方式中，烷基基團係未經取代的C1-10烷基(例如-CH3)。在某些實施方式中，烷基基團係取代的C1-6烷基。常見的烷基縮寫包括Me(-CH3)、Et(-CH2CH3)、iPr(-CH(CH3)2)、nPr(-CH2CH2CH3)、n-Bu(-CH2CH2CH2CH3)或i-Bu(-CH2CH(CH3)2)。
術語“伸烷基”本身或作為另一取代基的部分，除非另有說明，意指衍生自烷基的二價基團，由-CH2CH2CH2CH2-作為示例但並不限於此。典型地，烷基(或伸烷基)基團具有從1至24個碳原子，在本發明中較佳的是那些具有10個或更少個碳原子的基團。術語“伸烯基”本身或作為另一取代基的部分，除非另有說明，意指衍生自烯烴的二價基團。伸烷基基團可以被描述為例如，C1-C6員伸烷基，其中術語“員”是指在該部分中的非氫原子。
“烯基”是指具有從2至20個碳原子、一個或多個碳碳雙鍵並且沒有三鍵的直鏈或支鏈烴基基團(“C2-C20烯基”)。在一些實施方式中，烯基基團具有2至10個碳原子(“C2-C10烯基”)。在一些實施方式中，烯基基團具有2至8個碳原子(“C2-C8烯基”)。在一些實施方式中，烯基基團具有2至6個碳原子(“C2-C6烯基”)。在一些實施方式中，烯基基團具有2至5個碳原子(“C2-C5烯基”)。在一些實施方式中，烯基基團具有2至4個碳原子(“C2-C4烯基”)。在一些實施方式中，烯基基團具有2至3個碳原子(“C2-C3烯基”)。 在一些實施方式中，烯基基團具有2個碳原子(“C2烯基”)。一個或多個碳碳雙鍵可以是內部的(如在2-丁烯基中)或末端的(如在1-丁烯基中)。C2-C4烯基基團的實例包括乙烯基(C2)、1-丙烯基(C3)、2-丙烯基(C3)、1-丁烯基(C4)、2-丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等等。C2-C6烯基基團的實例包括上述的C2-4烯基基團，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等等。烯基的另外的實例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等等。烯基基團的每個例子可以獨立地被視情況取代(即未經取代的(“未經取代的烯基”)或被一個或多個取代基取代的(“取代的烯基”))；例如，如從1至5個取代基、1至3個取代基、或1個取代基。在某些實施方式中，烯基基團係未經取代的C2-10烯基。在某些實施方式中，烯基基團係取代的C2-6烯基。
“芳基”是指具有6-14個環碳原子的單環的或多環的(例如二環或三環)4n+2芳香族環系統(例如，在環陣列中具有共用的6、10或14個π電子)，並在芳香族的環系統中提供零個雜原子的基團(“C6-C14芳基”)。在一些實施方式中，芳基基團具有六個環碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些實施方式中，芳基基團具有十個環碳原子(“C10芳基”；例如萘基如1-萘基和2-萘基)。在一些實施方式中，芳基基具有十四個環碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。芳基基團可以被描述為例如，C6-C10員芳基，其中術語“員”是指在該部分中的非氫環原子。芳基基團包括但不限於苯基、萘基、茚基和四氫萘基。芳基基團的每個例子可以獨立地被視情況取代，即未經取代的(“未經取代的芳基”)或被一個或多個取代基取代的(“取代的芳基”)。在某些實施方式中，芳基基團係未經取代的C6-C14芳基。在某些實施方式中，芳基基團係取代的C6-C14芳基。
在某些實施方式中，芳基基團被一個或多個選自以下各項的基團取代：鹵素、C1-C8烷基、鹵代-C1-C8烷基、鹵代氧基-C1-C8烷基、氰基、羥基、烷氧基-C1-C8烷基和胺基。
代表性取代的芳基的實例包括以下各項 其中R56和R57中的一個可以是氫，並且R56和R57中的至少一個各自獨立地選自C1-C8烷基、鹵代-C1-C8烷基、4員至10員雜環基、烷醯基、烷氧基-C1-C8烷基、雜芳基氧基、烷基胺基、芳基胺基、雜芳基胺基、NR58COR59、NR58SOR59NR58SO2R59、C(O)O烷基、C(O)O芳基、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-烷基、S(O)-烷基、S(O)2-烷基、S-芳基、S(O)-芳基、S(O2)-芳基；或者R56和R57可以連接以形成5至8個原子的環(飽和的或不飽和的)，視情況含有一個或多個選自下組的雜原子：N、O或S。
其他具有稠合的雜環基基團的代表性芳基基團包括以下各項： 其中每個W選自C(R66)2、NR66、O和S；並且每個Y選自羰基、NR66、O和S；並且R66獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4員至10員雜環基、C6-C10芳基和5員至10員雜芳基。
“亞芳基”和“雜亞芳基”單獨或作為另一個取代基的部分是指分別衍生自芳基和雜芳基的二價基團。雜芳基基團的非限制性實例包括吡啶基、嘧啶基、苯硫基、噻吩基、呋喃基、吲哚基、苯并噻二唑基、苯并二氧雜環戊烯基、苯并二基、硫雜萘基(thianaphthanyl)、吡咯并吡啶基、吲唑基、喹啉基(quinolinyl)、喹啉基、吡啶并吡基、喹唑啉基、苯并異唑基、咪唑并 吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并苯硫基、苯基、萘基、聯苯基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡基、唑基、異唑基、噻唑基、呋喃基噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、嘌呤基、苯并咪唑基、異喹啉基、噻二唑基、二唑基、吡咯基、唑基、三唑基、四唑基、苯并噻二唑基、異噻唑基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、苯并三唑基、苯并唑基或喹啉基(quinolyl)。以上實例可以是取代的或未經取代的，並且上述每個雜芳基實例的二價基團係雜亞芳基的非限制性實例。
“鹵代”或“鹵素”獨立地或作為另一個取代基的部分，除非另有說明，意指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)原子。術語“鹵化物”自身或作為另一個取代基的部分是指氟化物、氯化物、溴化物或碘化物原子。在某些實施方式中，鹵代基團係氟或氯。
此外，術語如“鹵代烷基”是指包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術語“鹵代-C1-C6烷基”包括但不限於氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等等。
術語“雜烷基”自身或與另一個術語結合，除非另有說明，意指非環穩定的直鏈或支鏈或其組合，包括至少一個碳原子和至少一個選自下組的雜原子，該組由以下各項組成：O、N、P、Si和S，並且其中氮和硫原子可以視情況被氧化，並且氮雜原子可以視情況被季銨化。該一個或多個雜原子O、N、P、S和Si可以放置在雜烷基基團的任何內部位置上或在烷基基團附接至分子的其餘部分的位置上。示例性雜烷基基團包括但不限於：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH=CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH=N-OCH3、-CH=CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3和-O-CH2-CH3。多達兩個或三個雜原子可以是連續的，如例如-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。在列舉 “雜烷基”的情況下，隨後列舉特定的雜烷基基團，如-CH2O、-NRBRC等等，可以理解的是術語雜烷基和-CH2O或-NRBRC不是冗餘的或互相排斥的。相反，為了更加清楚，列舉特定的雜烷基。因此，術語“雜烷基”在此不應被解釋為排除特定雜烷基基團如-CH2O、-NRBRC等等。
類似地，術語“雜伸烷基”其自身或作為另一個取代基的部分，除非另有說明，意指衍生自雜烷基的二價基團，由-CH2O-和-CH2CH2O-作為示例但並不限於此。雜伸烷基基團可以被描述為例如，2員至7員雜伸烷基，其中術語“員”是指在該部分中的非氫原子。對於雜伸烷基基團，雜原子也可以佔據鏈的任一個或兩個末端(例如，伸烷基氧基、伸烷基二氧基、伸烷基胺基、伸烷基二胺基等等)。還進一步，對於伸烷基和雜伸烷基連接基團，連接基團的取向不被連接基團的化學式中所寫的方向所暗示。例如，化學式-C(O)2R’-可以代表-C(O)2R’-和-R’C(O)2-。
“雜芳基”是指具有環碳原子和1-4個提供在芳香族的環系統中的環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫)的5員至10員單環的或二環4n+2芳香族的環系統(例如，在環陣列中具有共用的6或10個π電子)的基團(“5員至10員雜芳基”)。在含有一個或多個氮原子的雜芳基基團中，當化合價允許時，附接點可以是碳原子或氮原子。雜芳基二環環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。如以上所定義的，“雜芳基”也包括其中該雜芳基環係與一個或多個芳基基團稠合的(其中附接點在芳基環上或雜芳基環上)環系統，並在此類例子中，環成員的數目表示稠合的(芳基/雜芳基)環系統中環成員的數目。二環雜芳基基團(其中一個環不含雜原子(例如，吲哚基、喹啉基、咔唑基等等))的附接點可以在，即含有雜原子(例如2-吲哚基)的或不含有雜原子(例如5-吲哚基)的環上。雜芳基基團可以被描述為例如，6員至10員雜芳基，其中術語“員”是指在該部分中的非氫環原子。
在一些實施方式中，雜芳基基團是指具有環碳原子和提供在芳香族的環系統中的1-4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫)的5員至10員芳香族的環系統(“5員至10員雜芳基”)。在一些實施方式中，雜芳基基團是指具有環碳原子和提供在芳香族的環系統中的1-4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫)的5員至8員芳香族的環系統(“5員至8員雜芳基”)。在一些實施方式中，雜芳基基團是指具有環碳原子和提供在芳香族的環系統中1-4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫)的5員至6員芳香族的環系統(“5員至6員雜芳基”)。在一些實施方式中，5員至6員雜芳基具有選自氮、氧和硫的1-3個環雜原子。在一些實施方式中，5員至6員雜芳基具有選自氮、氧和硫的1-2個環雜原子。在一些實施方式中，5員至6員雜芳基具有選自氮、氧和硫的1個雜原子。雜芳基基團的每個例子可以獨立地被視情況取代，即未經取代的(“未經取代的雜芳基”)或被一個或多個取代基取代的(“取代的雜芳基”)。在某些實施方式中，雜芳基基團係未經取代的5員至14員雜芳基。在某些實施方式中，雜芳基基團係取代的5員至14員雜芳基。
含有一個雜原子的示例性5員雜芳基基團包括不限於吡咯基、呋喃基和苯硫基。含有兩個雜原子的示例性5員雜芳基基團包括但不限於咪唑基、吡唑基、唑基、異唑基、噻唑基和異噻唑基。含有三個雜原子的示例性5員雜芳基基團包括但不限於三唑基、二唑基和噻二唑基。含有四個雜原子的示例性5員雜芳基基團包括但不限於四唑基。含有一個雜原子的示例性6員雜芳基基團包括但不限於吡啶基。含有兩個雜原子的示例性6員雜芳基基團包括但不限於嗒基、嘧啶基和吡基。含有三個或四個雜原子的示例性6員雜芳基基團分別地包括但不限於三基和四基。含有一個雜原子的示例性7員雜芳基基團包括但不限於氮雜環庚三烯基、氧雜環庚三烯基和硫雜環庚三烯基。示例性5,6-二環雜芳基基團包括但不限於，吲哚基、異吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并 苯硫基、異苯并苯硫基、苯并呋喃基、苯并異呋喃基、苯并咪唑基、苯并唑基、苯并異唑基、苯并二唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、吲基以及嘌呤基。示例性6,6-二環雜芳基基團包括但不限於萘啶基、喋啶基、喹啉基、異喹啉基、啉基、喹啉基、酞基和喹唑啉基。
代表性的雜芳基的實例包括以下化學式：
其中每個Y選自羰基、N、NR65、O和S；並且R65獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4員至10員雜環基、C6-C10芳基和5員至10員雜芳基。
“環烷基”是指具有從3至10個環碳原子的非芳香族環烴基(“C3-C10環烷基”)並在非芳香族的環系統中有零個雜原子。在一些實施方式中，環烷基基團具有3至8個環碳原子(“C3-C8環烷基”)。在一些實施方式中，環烷基基團具有3至6個環碳原子(“C3-C6環烷基”)。在一些實施方式中，環烷基基團具有3至6個環碳原子(“C3-C6環烷基”)。在一些實施方式中，環烷基基團具有5至10個環碳原子(“C5-C10環烷基”)。環烷基基團可以被描述為例如，C4-C7員環烷基，其中術語“員”是指在該部分中的非氫環原子。示例性C3-C6環烷基基團包括但不限於環丙基(C3)、環丙烯基(C3)、環丁基(C4)、環丁烯基(C4)、環戊基(C5)、環戊烯基(C5)、環己基(C6)、環己烯基(C6)、環己二烯基(C6)等等。示例性C3-C8環烷基基團包括但不限於上述的C3-C6環烷 基基團以及環庚基(C7)、環庚烯基(C7)、環庚二烯基(C7)、環庚三烯基(C7)、環辛基(C8)、環辛烯基(C8)、立方烷基(C8)、二環[1.1.1]戊烷基(C5)、二環[2.2.2]辛烷基(C8)、二環[2.1.1]己烷基(C6)、二環[3.1.1]庚烷基(C7)等等。示例性C3-C10環烷基基團包括但不限於上述的C3-C8環烷基基團以及環壬基(C9)、環壬烯基(C9)、環癸基(C10)、環癸烯基(C10)、八氫-1H-茚基(C9)、十氫萘基(C10)、螺[4.5]癸烷基(C10)等等。如先前實例所描述，在某些實施方式中，環烷基基團係單環的(“單環的環烷基”)或含有稠合的、橋聯的或螺環系統如二環系統(“二環的環烷基”)，並可以是飽和的或可以是部分不飽和的。“環烷基”也包括環系統，其中如以上所定義的環烷基環與一個或多個芳基基團稠合，其中附接點在環烷基環上，並在此類實例中，碳數繼續表示環烷基環系統中的碳數。環烷基基團的每個例子可以獨立地被視情況取代，即未經取代的(“未經取代的環烷基”)或被一個或多個取代基取代的(“取代的環烷基”)。在某些實施方式中，環烷基基團係未經取代的C3-C10環烷基。在某些實施方式中，環烷基基團係取代的C3-C10環烷基。
在一些實施方式中，“環烷基”係具有從3至10個環碳原子的單環的、飽和的環烷基基團(“C3-C10環烷基”)。在一些實施方式中，環烷基基團具有3至8個環碳原子(“C3-C8環烷基”)。在一些實施方式中，環烷基基團具有3至6個環碳原子(“C3-C6環烷基”)。在一些實施方式中，環烷基基團具有5至6個環碳原子(“C5-C6環烷基”)。在一些實施方式中，環烷基基團具有5至10個環碳原子(“C5-C10環烷基”)。C5-C6環烷基基團的實例包括環戊基(C5)和環己基(C5)。C3-C6環烷基基團的實例包括上述的C5-C6環烷基基團以及環丙基(C3)和環丁基(C4)。C3-C8環烷基基團的實例包括上述的C3-C6環烷基基團以及環庚基(C7)和環辛基(C8)。除非另有規定，環烷基基團的每個例子獨立地未經取代(“未經取代的環烷基”)或被一個或多個取代基取代(“取代 的環烷基”)。在某些實施方式中，環烷基基團係未經取代的C3-C10環烷基。在某些實施方式中，環烷基基團係取代的C3-C10環烷基。
“雜環基”或“雜環的”是指具有環碳原子和1至4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫、硼、磷以及矽)的3員至10員非芳香族環系統的基團(“3員至10員雜環基”)。在含有一個或多個氮原子的雜環基基團中，當化合價允許時，附接點可以是碳原子或氮原子。雜環基基團可以是單環的(“單環的雜環基”)或稠合的、橋聯的或螺環系統如二環系統(“二環的雜環基”)，並可以是飽和的或可以是部分不飽和的。雜環基二環環系統在一個或兩個環中可以包括一個或多個雜原子。“雜環基”也包括如下環系統，其中如以上所定義的雜環基環與一個或多個環烷基基團稠合，其中附接點在環烷基環上或雜環基環上，或者如下環系統，其中如以上所定義的雜環基環與一個或多個芳基或雜芳基基團稠合，其中附接點在雜環基環上，並在此類實例中，碳數繼續表示雜環基環系統中的碳數。雜環基基團可以被描述為例如3員至7員的雜環基，其中術語“員”是指在此部分中的非氫環原子，即碳、氮、氧、硫、硼、磷以及矽。雜環基的每個例子可以獨立地被視情況取代，即未經取代的(“未經取代的雜環基”)或被一個或多個取代基取代的(“取代的雜環基”)。在某些實施方式中，雜環基基團係未經取代的3員至10員雜環基。在某些實施方式中，雜環基基團係取代的3員至10員雜環基。
在一些實施方式中，雜環基基團係具有環碳原子和1-4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧、硫，硼、磷和矽)的5員至10員非芳香族的環系統(“5員至10員雜環基”)。在一些實施方式中，雜環基基團係具有環碳原子和1-4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫)的5員至8員非芳香族的環系統(“5員至8員雜環基”)。在一些實施方式中，雜環基基團係具有環碳原子和1-4個環雜原子(其中每個雜原子獨立地選自氮、氧和硫) 的5員至6員非芳香族的環系統(“5員至6員雜環基”)。在一些實施方式中，5員至6員雜環基具有選自氮、氧和硫的1-3個環雜原子。在一些實施方式中，5員至6員雜環基具有選自氮、氧和硫的1-2個環雜原子。在一些實施方式中，5員至6員雜環基具有選自氮、氧和硫的一個環雜原子。
含有一個雜原子的示例性3員雜環基基團包括但不限於氮雜環丙烷基、環氧乙烷基、硫雜環丙烷基(thiorenyl)。含有一個雜原子的示例性4員雜環基基團包括但不限於氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基和硫雜環丁烷基。含有一個雜原子的示例性5員雜環基基團包括但不限於四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫苯硫基、二氫苯硫基、吡咯啶基、二氫吡咯基和吡咯基-2,5-二酮。含有兩個雜原子的示例性5員雜環基基團包括但不限於二氧戊環基、氧雜硫戊環基、二硫戊環基和唑啶-2-酮。含有三個雜原子的示例性5員雜環基基團包括但不限於三唑啉基、二唑啉基和噻二唑啉基。含有一個雜原子的示例性6員雜環基基團包括但不限於哌啶基、四氫哌喃基、二氫吡啶基和硫雜環己烷基。含有兩個雜原子的示例性6員雜環基基團包括但不限於哌基、啉基、二噻烷基、二基。含有兩個雜原子的示例性6員雜環基基團包括但不限於三烷基。含有一個雜原子的示例性7員雜環基基團包括但不限於氮雜環庚烷基、氧雜環庚烷基和硫雜環庚烷基。含有一個雜原子的示例性8員雜環基基團包括但不限於氮雜環辛烷基、氧雜環辛烷基和硫雜環辛烷基。稠合至C6芳基環的示例性5員雜環基基團(在此也稱為5,6-二環雜環)包括但不限於二氫吲哚基、異二氫吲哚基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并噻吩基、苯并唑啉酮基等等。稠合至芳基環的示例性6員雜環基基團(在此也稱為6,6-二環雜環)包括但不限於四氫喹啉基、四氫異喹啉基等等。
雜環基基團的具體實例顯示在以下說明性實例中：
其中每個W選自CR67、C(R67)2、NR67、O和S；並且每個Y選自NR67、O和S；並且R67獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4員至10員雜環基、C6-C10芳基和5員至10員雜芳基。該等雜環基環可以視情況被一個或多個選自下組的基團取代，該組由以下各項組成：醯基、醯基胺基、醯基氧基、烷氧基、烷氧基羰基、烷氧基羰基胺基、胺基、取代的胺基、胺基羰基(例如，醯胺基)、胺基羰基胺基、胺基磺醯基、磺醯基胺基、芳基、芳基氧基、疊氮基、羧基、氰基、環烷基、鹵素、羥基、酮基、硝基、硫醇、-S-烷基、-S-芳基、-S(O)-烷基、-S(O)-芳基、-S(O)2-烷基和-S(O)2-芳基。取代基團包括羰基或硫代羰基，該等取代基團提供例如內醯胺和脲衍生物。
“含氮的雜環基”基團意指含有至少一個氮原子的4員至7員非芳香族的環基團，例如但不限於啉、哌啶(例如2-哌啶基、3-哌啶基和4-哌啶基)、吡咯啶(例如2-吡咯啶基和3-吡咯啶基)、氮雜環丁烷、吡咯啶酮、咪唑啉、咪唑啉酮、2-吡唑啉、吡唑烷、哌和N-烷基哌(如N-甲基哌)。具體的實例包括氮雜環丁烷、哌啶酮和哌酮。
“胺基”是指基團-NR70R71，其中R70和R71各自獨立地是氫、C1-C8烷基、C3-C10環烷基、4員至10員雜環基、C6-C10芳基和5員至10員雜芳基。在一些實施方式中，胺基是指NH2。
“氰基”是指基團-CN。
“羥基”是指基團-OH。
如本文所定義的，烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基和雜芳基基團係視情況取代的(例如，“取代的”或“未經取代的”烷基、“取代的”或“未經取代的”烯基、“取代的”或“未經取代的”炔基、“取代的”或“未經取代的”環烷基、“取代的”或“未經取代的”雜環基、“取代的”或“未經取代的”芳基或者“取代的”或“未經取代的”雜芳基基團)。通常，術語“取代的”(無論是否在術語“視情況”之後)意指存在於基團中的至少一個氫(例如，碳原子或氮原子)被一個允許的取代基(例如在取代時產生穩定的化合物(例如，不能自發地藉由重排、環化、消除或其他反應進行轉化的化合物)的取代基)置換。除非另有指示，“取代的”基團在基團的一個或多個可取代的位置具有取代基，並且當在給定的結構中多於一個位置被取代時，在每個位置的取代基係相同的或不同的。術語“取代的”被考慮包括用有機化合物的所有允許的取代基進行取代，如本文所述的任何導致形成穩定化合物的取代基。本發明考慮任何以及所有此類組成物，以便獲得穩定的化合物。出於本發明的目的，雜原子(如氮)可以具有氫取代基和/或本文描述的滿足雜原子價態並導致形成穩定部分的任何合適的取代基。
可以將兩個或多個取代基視情況連接以形成芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基基團。此類所謂的成環取代基通常但不一定被發現附接至環狀基礎結構。在一個實施方式中，成環取代基附接至基礎結構的相鄰成員上。例如，兩個成環取代基附接至環狀基礎結構的相鄰成員上以產生稠合的環結構。在另一個實施方式中，成環取代基附接至基礎機構的單個成員上。例如，兩個成環取代基附接至環狀基礎結構的單個成員上以產生螺環結構。在又另一個實施方式中，成環取代基附接至基礎機構的非相鄰成員上。
“平衡離子”或“陰離子平衡離子”係與陽離子季胺基團相關聯的、用以保持電中性的、帶負電荷的基團。示例性平衡離子包括鹵素離子(例 如，F-、Cl-、Br-、I-)、NO3 -、ClO4 -、OH-、H2PO4 -、HSO4 -、磺酸鹽離子(例如甲磺酸鹽、三氟甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、10-樟腦磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、萘-1-磺酸-5-磺酸鹽、乙烷-1-磺酸-2-磺酸鹽等等)和羧酸離子(例如，乙酸鹽、醋酸鹽、丙酸鹽、苯甲酸鹽、甘油酸酯、乳酸鹽、酒石酸鹽、乙醇酸鹽等等)。
術語“藥學上可接受的鹽”意指包括用相對無毒的酸或鹼製備的活性化合物的鹽，這取決於本文所述化合物上發現的具體取代基。當本發明的化合物含有相對酸性的官能團時，可以藉由將此類化合物的中性形式與足量的所希望的鹼(純的或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得鹼加成鹽。藥學上可接受的鹼加成鹽的實例包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、銨鹽、有機胺基鹽或鎂鹽或類似的鹽。當本發明的化合物含有相對鹼性的官能團時，可以藉由將此類化合物的中性形式與足量的所希望的酸(純的或在合適的惰性溶劑中)接觸來獲得酸加成鹽。藥學上可接受的酸加成鹽的實例包括衍生自無機酸像鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、單氫碳酸、磷酸、單氫磷酸、二氫磷酸、硫酸、單氫硫酸、氫碘酸或亞磷酸等的那些，以及衍生自相對無毒的有機酸像乙酸、丙酸、異丁酸、馬來酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、乳酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等等的那些。還包括胺基酸如精胺酸等等的鹽，以及像葡糖醛酸或半乳糖酸等等有機酸的鹽(參見例如，Berge等人，Journal of Pharmaceutical Science[藥物科學雜誌]66：1-19(1977))。本發明的某些具體化合物含有允許化合物轉化為鹼加成鹽或酸加成鹽之一的鹼性和酸性官能團兩者。熟習該項技術者已知的其他藥學上可接受的載體對於本發明係適合的。鹽傾向於更易溶於相應游離鹼形式的水性或其他質子溶劑中。在其他情況下，該製劑可以是在第一緩衝液(例如在1mM-50mM 組胺酸、0.1%-2%蔗糖、2%-7%甘露醇，在4.5至5.5的pH範圍內)中的凍幹粉末，將其在使用前與第二緩衝液組合。
因此，本發明的化合物可以作為鹽存在，如與藥學上可接受的酸。本發明包括此類鹽。此類鹽的實例包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、硝酸鹽、馬來酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽(例如(+)-酒石酸鹽、(-)-酒石酸鹽或包括外消旋混合物的其混合物)、琥珀酸鹽、苯甲酸鹽和與胺基酸(如穀胺酸)的鹽。可以藉由熟習該項技術者已知的方法製備該等鹽。
化合物的中性形式較佳的是藉由將鹽與鹼或酸接觸並以常規方式分離母體化合物再生。化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理性質方面不同，例如在極性溶劑中的溶解度。
除了鹽形式之外，本發明還提供了前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥係那些在生理條件下容易發生化學變化以提供本發明化合物的化合物。此外，前藥可以藉由化學或生物化學方法在離體環境中轉化為本發明的化合物。例如，當將前藥放置在具有合適的酶或化學試劑的透皮貼劑儲存器中時，前藥可以緩慢地轉化為本發明的化合物。
本發明的某些化合物可以非溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。通常，溶劑化形式等效於非溶劑化形式，並涵蓋在本發明的範圍內。本發明的某些化合物可以多種結晶或無定形形式存在。通常，所有物理形式對於本發明預期的用途係等同的，並旨在落入本發明的範圍內。
如在此使用的，術語“鹽”是指本發明方法中使用的化合物的酸或鹼形式的鹽。可接受的鹽的說明性實例係無機酸(鹽酸、氫溴酸、磷酸等等)鹽、有機酸(乙酸、丙酸、穀胺酸、檸檬酸等等)鹽、季銨(碘甲烷、碘乙烷等等)鹽。
本發明的某些化合物具有不對稱碳原子(光學或手性中心)或雙鍵；就絕對立體化學而言，胺基酸的對映體、外消旋體、非對映體、互變異構物、幾何異構物、立體異構物形式可以定義為(R)-或(S)-或(D)-或(L)-，並且各個異構物涵蓋在本發明的範圍內。本發明的化合物不包括本領域已知的過於不穩定以致於不能合成和/或分離的那些化合物。本發明意指包括處於外消旋和光學純的形式的化合物。可以使用手性合成子或手性試劑來製備光學活性(R)-和(S)-、或(D)-和(L)-異構物，或使用常規技術來進行拆分。當本文描述的該等化合物含有烯鍵或其他幾何不對稱中心時，並且除非另外指明，其旨在包括E和Z幾何異構物兩者的化合物。
如在此使用的，術語“異構物”是指具有相同數目和種類的原子的化合物，並且因此具有相同的分子量，但在關於結構安排或原子構型方面不同。
如在此使用的術語“互變異構物”是指平衡地存在並且易於從一種異構形式轉化成另一種形式的化合物的兩個或更多個結構異構物之一。
對於熟習該項技術者顯而易見的是，本發明的某些化合物可以按互變異構形式存在，該等化合物的所有的此類互變異構形式處於在本發明的範圍內。
術語“治療”(“treating”或“treatment”)是指在治療或改善損傷、疾病、病狀或病症中成功的任何指標，該等指標包括任何主觀參數如症狀的減輕；緩和；退化或使患者的損傷、病狀或病症更能忍受；衰退或下降的速率減小；使衰退的最終點不那麼虛弱；改善患者的生理或精神健康。症狀的治療或改善可以基於客觀或主觀參數；包括身體檢查、神經精神檢查和/或精神評估的結果。例如，本文中的某些方法治療癌症(例如胰腺癌、乳腺癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞的癌症)、神經退行性疾病(例如阿茲海默症、帕金森病、 額顳失智)、腦白質病變(例如，消失的白質疾病、具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調)術後認知功能障礙、創傷性腦損傷、智力障礙綜合症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病，或者與eIF2B或信號轉導或信號傳導途徑(包括ISR和減少的eIF2途徑活性)中的組分功能受損有關的疾病或障礙。例如本文中的某些方法藉由減少或降低或預防癌症的發生、生長、轉移或發展來治療癌症或減輕癌症的症狀；藉由改善精神健康、增加心理功能、減緩心理功能的下降、減少失智、延緩失智發病、提高認知能力、減少認知能力的喪失、改善記憶力、減輕記憶力的退化、減輕神經退行性病變的症狀、或延長生存期來治療神經退行性病變；藉由減少消失的白質疾病的症狀或減少白質的損失、或減少髓磷脂的損失、或增加髓磷脂的量、或增加白質的量來治療消失的白質疾病；藉由減輕具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調的症狀或增加髓磷脂水平或減少髓磷脂的損失來治療具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調；藉由減輕智力障礙綜合症的症狀來治療智力障礙綜合症，藉由治療炎性疾病的症狀來治療炎性疾病；藉由治療肌肉骨骼疾病的症狀來治療肌肉骨骼疾病；或藉由治療代謝疾病的症狀來治療代謝疾病。本文描述的疾病、障礙或病症例如癌症、神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B或信號傳導途徑(包括eIF2途徑、eIF2α磷酸化或ISR途徑)中的組分功能受損有關的病症或疾病的症狀係已知的或可以由熟習該項技術者確定。術語“治療”及其詞形變化形式包括損傷、病狀、病症或疾病的預防(例如預防本文描述的疾病、障礙或病症的一個或多個症狀的發展)。
“有效量”係足以實現所述目的的量(例如，實現其施用的效果，治療疾病，降低酶活性，增加酶活性或減少疾病或病症的一個或多個症狀)。“有效量”的一個實例係足以有利於治療、預防或減輕疾病的一種或多種症狀的量，也可以稱為“治療有效量”。藥物的“預防有效量”係當對受試者給藥 時將具有預期的預防效果的藥物的量，例如預防或延遲損傷、疾病、病狀或病症的發作(或再發生)，或減少損傷、疾病、病狀或病症或其症狀發生(或再發生)的可能性。完整的預防效果不一定藉由一個劑量的給藥而出現，而是可以僅在一系列劑量的給藥之後出現。因此，可按一次或多次給藥的形式給予預防有效量。準確量依賴於治療的目的並將可以由熟習該項技術者使用已知的技術進行確認(參見例如，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms[藥物劑型](第1-3卷，1992)；Lloyd，The Art,Science and Technology of Pharmaceutical Compounding[藥物合成的領域、科學與技術](1999)；Pickar，Dosage Calculattons[劑量計算](1999)；和Remington：The Science and Practice of Pharmacy[雷明頓：藥物的科學與實踐]，第20版，2003，Gennaro編輯，利平科特威廉姆斯&威爾金斯出版社(Lippincott,Wiliiams & Wilkins))。
一種或多種症狀(以及此短語的語法等效物)的“減少”意指降低一種或多種症狀的嚴重性或頻率，或者消除一種或多種症狀。
在上下文中，在與疾病(例如，本文描述的疾病或障礙，例如癌症、神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或者與eIF2B或信號傳導途徑(包括eIF2途徑、eIF2α磷酸化或ISR途徑)中的組分功能受損有關的疾病或障礙)相關的物質或物質活性或功能中，術語“相關的”或“與......相關的”意指疾病係由(全部或部分)或疾病的症狀係由(全部或部分)物質或物質活性或功能引起的。例如，與eIF2B功能受損相關的疾病或病症的症狀可以是由eIF2B活性的減小(例如減小eIF2B活性或水平，磷酸化的eIF2α的eIF2α磷酸化或活性的增加，或者減少eIF2活性或者增加磷酸化的eIF2α信號轉導或ISR信號途徑)導致(完整的或部分的)的症狀。如在此使用的，所描述的與疾病相關的，如果係致病因子，可以是治療疾病的靶標。例如，與增加的eIF2活性或eIF2途徑活性相關的疾病可以用有效增加eIF2或eIF2途徑的水平或活性 或者減小磷酸化的eIF2α活性或ISR途徑的試劑(例如本文描述的化合物)進行治療。例如，與磷酸化的eIF2α相關的疾病可以用有效減少磷酸化的eIF2α的水平或活性的試劑(例如本文描述的化合物)或者下游組分或者磷酸化的eIF2α的效應物進行治療。例如，與eIF2α相關的疾病可以用有效增加eIF2α的水平或活性的試劑(例如本文描述的化合物)或者下游組分或者eIF2α的效應物進行治療。
根據其簡單普通的含義使用的“對照”或“對照實驗”是指在實驗中，除忽略該實驗的程式、試劑或變數以外，將該實驗的受試者或試劑按平行實驗進行處理。在某些情況下，對照被用作評估實驗效果的比較標準。
根據其簡單普通的含義使用的“接觸”是指允許至少兩種不同的物質(例如包括生物分子或細胞的化學化合物)變得足夠接近來進行反應、相互作用或物理接觸的過程。然而，應當理解的是，可以從所添加的試劑之間的反應或從一種或多種可以在反應混合物中產生的添加試劑的中間物中直接產生該所得反應產物。術語“接觸”可以包括允許兩種物質進行反應、相互作用或物理接觸，其中該兩種物質可以是如本文所述的化合物以及蛋白質或酶(例如eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分)。在一些實施方式中，接觸包括允許本文所述的化合物與參與信號傳導途徑(例如eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分)的蛋白質或酶相互作用。
如本文所定義的，術語“抑制(inhibition、inhibit、inhibiting等等)”關於蛋白質-抑制劑(例如拮抗劑)的相互作用表示，相對於在不存在該抑制劑的情況下蛋白質的活性或功能，負面地影響(例如降低)蛋白質的活性或功能。在一些實施方式中，抑制是指疾病或疾病的症狀的減少。在一些實施方式中，抑制是指信號轉導途徑或信號傳導途徑的活性的降低。因此，抑制包括，至少部分地、部分地或完全地阻斷刺激、減少、預防、或延遲啟動、或滅活、脫敏、或下調信號轉導或酶活性或蛋白質的量。在一些實施方式中，抑制 是指信號轉導途徑或信號傳導途徑(例如，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑、由eIF2α磷酸化啟動的途徑、或ISR途徑的組分)的活性的降低。因此，抑制可以包括，至少部分地、部分地或完全地減少刺激、減少或降低啟動、或滅活、脫敏、或下調信號轉導或酶活性或在疾病(例如，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分，其各自與癌症、神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、或代謝疾病相關)中增加的蛋白質的量。抑制可以包括，至少部分地、部分地或完全地減少刺激、減少或降低啟動、或滅活、脫敏、或下調信號轉導或酶活性或蛋白質(例如，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分)的量，該蛋白質可以調節另一種蛋白質的水平或提高細胞存活(例如，相對於非疾病對照，磷酸化的eIF2α途徑活性的降低可以提高可能具有或不具有磷酸化的eIF2α途徑活性的細胞中的細胞存活，或相對於非疾病對照，eIF2α途徑活性的降低可以提高可能具有或不具有eIF2α途徑活性的細胞中的細胞存活)。
如本文所定義的，術語“啟動(activation、activate、activating等等)”關於蛋白質-啟動劑(例如，激動劑)的相互作用表示，相對於在不存在該啟動劑(例如，本文所述的化合物)的情況下的蛋白質的活性或功能，正面地影響(例如，增加)蛋白質(例如，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分)的活性或功能。在一些實施方式中，啟動是指信號轉導途徑或信號傳導途徑(例如，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分)的活性的增加。因此，啟動可以包括，至少部分地、部分地或完全地增加刺激、增加或能夠啟動、或活化、致敏、或上調信號轉導或酶活性或在疾病(例如，與癌症、神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、或代謝疾病相關的eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的水平)中減少的蛋白質的量。啟動可以包括，至少部分地、部分地或完全地增加刺激、增加或能夠啟動、或活化、致敏、或上調信號轉導或酶活性或蛋白質(例如，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途 徑的組分)的量，該蛋白質可以調節另一種蛋白質的水平或增加細胞存活(例如，相對於非疾病對照，eIF2α活性的增加可以提高可能具有或不具有eIF2α活性降低的細胞內的細胞存活)。
術語“調節”是指靶分子的水平或靶分子的功能的增加或降低。在一些實施方式中，調整eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分可以導致與eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分相關的疾病(例如，癌症、神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、或代謝疾病)或並非由eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分導致，但受益於eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的調整(例如，降低eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑的組分的水平或活性的水平)的疾病的一種或多種症狀的嚴重性降低。
如在此使用的術語“調節劑”是指靶分子的水平或靶分子的功能的調整(例如，增加或降低)。在實施方式中，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的調節劑係抗癌劑。在實施方式中，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的調節劑係神經保護劑。在實施方式中，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的調節劑係記憶增強劑。在實施方式中，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的調節劑係記憶增強劑(例如，長時記憶增強劑)。在實施方式中，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的調節劑係抗炎劑。在一些實施方式中，eIF2B、eIF2α、或eIF2途徑或ISR途徑的組分的調節劑係鎮痛劑。
“患者”或“對其有需要的受試者”是指患有或易於發生疾病或病症的生物體，其可藉由給予本文提供的化合物或藥物組成物來進行治療。非限制性實例包括人，其他哺乳動物(牛、大鼠、小鼠、狗、猴、山羊、綿羊、奶牛、鹿)以及其他非哺乳動物。在一些實施方式中，患者係人類。在一些實施方式中，患者係家畜。在一些實施方式中，患者係狗。在一些實施方式中， 患者係鸚鵡。在一些實施方式中，患者係牲畜。在一些實施方式中，患者係哺乳動物。在一些實施方式中，患者係貓。在一些實施方式中，患者係馬。在一些實施方式中，患者係牛。在一些實施方式中，患者係犬。在一些實施方式中，患者係貓科動物。在一些實施方式中，患者係猿。在一些實施方式中，患者係猴。在一些實施方式中，患者係小鼠。在一些實施方式中，患者係實驗用動物。在一些實施方式中，患者係大鼠。在一些實施方式中，患者係倉鼠。在一些實施方式中，患者係測試動物。在一些實施方式中，患者係新生的動物。在一些實施方式中，患者係新生的人類。在一些實施方式中，患者係新生的哺乳動物。在一些實施方式中，患者係年老的動物。在一些實施方式中，患者係年老的人類。在一些實施方式中，患者係年老的哺乳動物。在一些實施方式中，患者係老年患者。
“疾病”、“障礙”或“病症”是指能夠用本文提供的化合物、藥物組成物或方法進行治療的患者或受試者的身體狀況或健康狀況。在一些實施方式中，本文描述的化合物和方法包括減少或消除疾病、障礙或病症的一種或多種症狀，例如，藉由給予具有化學式(I)之化合物或其藥學上可接受的鹽來進行。
如在此使用的術語“信號傳導途徑”是指細胞和任選的細胞外組分(例如蛋白質、核酸、小分子、離子、脂質)之間的一系列相互作用，該等相互作用將一種組分的變化傳遞給一種或多種其他組分，該等其他組分反過來可以將變化傳遞給另外的組分，該變化視情況傳播給其他信號傳導途徑組分。
“藥學上可接受的賦形劑”和“藥學上可接受的載體”是指有助於向受試者給予活性試劑和給予由受試者吸收的物質，並且可以包括在本發明的該等組成物中，不會對該患者造成顯著的不良毒理作用。藥學上可接受的賦形劑的非限制性實例包括水、NaCl、生理鹽水溶液、乳酸林格氏液、標準蔗 糖、標準葡萄糖、黏合劑、填充劑、崩散劑、潤滑劑、包衣、甜味劑、香料、鹽溶液(如林格氏溶液)、醇、油、明膠、碳水化合物(如乳糖、直鏈澱粉或澱粉)、脂肪酸酯、羥甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶和顏料等等。可以對此類製劑進行滅菌並且必要時與助劑(例如潤滑劑、防腐劑、穩定劑、濕潤劑、乳化劑、用於影響滲透壓的鹽、緩衝劑、著色物質、和/或芳香族物質等等)進行混合，該等助劑不與本發明的該等化合物發生有害的反應。熟習該項技術者將認識到，其他藥物賦形劑在本發明中是有用的。
術語“製劑”旨在包括該活性化合物與作為載體提供膠囊的封裝材料的配製物，其中具有或不具有其他載體的活性組分被載體包圍，所述載體因此與其結合。類似地，包括扁囊劑(扁囊劑)和錠劑。片劑、粉劑、膠囊劑、丸劑、扁囊劑和錠劑可以用作適用於口服給藥的固體劑型。
如在此使用的，術語“給予”意指向受試者口服給予、作為栓劑給予、局部接觸、靜脈內給予、腸胃外給予、腹膜內給予、肌內給予、病灶內給予、鞘內給予、顱內給予、鼻內給予、或皮下給予、或植入緩釋裝置(例如，微型滲透泵)給予。藉由任何途徑給藥，包括腸胃外和經黏膜(例如，經頰、舌下、齶、牙齦、鼻、陰道、直腸或經皮)。腸胃外給予包括，例如靜脈內、肌內、動脈內、皮內、皮下、腹膜內、心室內和顱內。其他遞送模式包括，但不限於使用脂質體配製物、靜脈輸注、透皮貼劑等。“共同給予”意指在一種或多種另外的治療劑(例如抗癌劑，化學治療劑或用於神經退行性疾病的治療劑)給予的同時、之前或之後給予本文所述的組成物。可以向該患者單獨給予或可以共同給予本發明的化合物。共同給予意指包括將組成物單獨地或組合地(多於一種化合物或試劑)同時給予或順序給予。因此，當希望時，該等製劑還可以與其他活性物質組合(例如用於減少代謝性降解)。
如在此使用的術語“eIF2B”是指雜五聚體真核生物翻譯起始因子2B。eIF2B由以下五種亞基組成：eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4和eIF2B5。eIF2B1是指與Entrez基因1967、OMIM 606686、Uniprot Q14232、和/或RefSeq(蛋白質)NP_001405相關的蛋白質。eIF2B2是指與Entrez基因8892、OMIM 606454、Uniprot P49770、和/或RefSeq(蛋白質)NP_055054相關的蛋白質。eIF2B3是指與Entrez基因8891、OMIM 606273、Uniprot Q9NR50、和/或RefSeq(蛋白質)NP_065098相關的蛋白質。eIF2B4是指與Entrez基因8890、OMIM 606687、Uniprot Q9UI10、和/或RefSeq(蛋白質)NP_751945相關的蛋白質。eIF2B5是指與Entrez基因8893、OMIM 603945、Uniprot Q13144、和/或RefSeq(蛋白質)NP_003898相關的蛋白質。
術語“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”係可互換的，並且是指蛋白質“真核生物翻譯起始因子2α亞基eIF2S1”。在實施方式中，“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”是指人類蛋白質。包括在術語“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”中的是蛋白質的野生型和突變形式。在實施方式中，“eIF2alpha”、“eIF2a”或“eIF2α”是指與Entrez基因1965、OMIM 603907、UniProtP05198、和/或RefSeq(蛋白質)NP_004085相關的蛋白質。在實施方式中，上面的參考數字是指在本申請的提交日期之前已知的蛋白質和相關的核酸。
化合物
在一個方面中，本發明的特徵在於具有化學式(I)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中D係橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基或立方烷基，其中每個橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基或立方烷基視情況被1-4個RX取代；L1和L2各自獨立地是C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基視情況被1-5個RX取代；R1和R2各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、矽烷氧基-C1-C6烷基；A和W各自獨立地是苯基或雜芳基，其中每個苯基或雜芳基視情況被1-5個RY取代；每個RX獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、S(RF)m、S(O)RD、-S(O)2RD和G1；或在相鄰原子上的2個RY基團與它們所附接的原子一起形成視情況被1-5個RX取代的3員至7員的稠合的環烷基或雜環基；每個G1獨立地是C3-C6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基，其中每個C3-C6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基視情況被1-3個RZ取代；每個RZ獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；在每次出現時，RA獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH或-C(O)ORD；每個RB和RC獨立地是氫或C1-C6烷基；或RB和RC與它們所附接的原子一起形成視情況被1-3個RZ取代的3員至7員的雜環基；每個RD獨立地是C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或-NRB1RC1；每個RE獨 立地是氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每個RF獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或鹵素；每個RB1和RC1獨立地是氫或C1-C6烷基；並且m係1、3或5。
在一些實施方式中，D係視情況被1-4個RX取代的橋聯的單環的環烷基。在一些實施方式中，D係視情況被1-4個RX取代的橋聯的4員至6員單環的環烷基。在一些實施方式中，D係二環[1.1.1]戊烷、二環[2.2.1]庚烷、二環[2.1.1]己烷或二環[2.2.2]辛烷，其各自視情況被1-4個RX基團取代。在一些實施方式中，D係視情況被1-4個RX取代的二環[1.1.1]戊烷。在一些實施方式中，D係 、、或。在一些實施方式中，D
在一些實施方式中，D係、、 或。在一些實施方式中，D係。在 一些實施方式中，D被0個RX取代。在一些實施方式中，D係。
在一些實施方式中，D被1個RX取代。在一些實施方式中，D係 。在一些實施方式中，RX係側氧基或-ORA(例如，側氧基或OH)。
在一些實施方式中，D係或。
在一些實施方式中，L1和L2在的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1係2員至7員的雜伸烷基並且L2獨立地選自C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個伸烷基和雜伸烷基視情況被1-5個RX取代。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是被0個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，L2獨立地選自-CH2-*、-CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、-CH2(CH3)-*、-CH2(CH3)CH2-*、CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，每個L1和L2獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，L1係CH2O-*並且L2係CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或C1-C6烷基。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或-CH3。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫。
在一些實施方式中，A係苯基，並且W獨立地是苯基或雜芳基。在一些實施方式中，每個A和W獨立地是苯基。在一些實施方式中，A係苯基並且W係雜芳基(例如，單環的雜芳基或二環的雜芳基)。
在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，每個A和W選自：、
在一些實施方式中，每個A和W視情況被1-5個RY取代。在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。
在一些實施方式中，每個A和W獨立地是視情況被1-5個RY取代的苯基，並且每個RY獨立地是C1-C6烷基或鹵素。在一些實施方式中，每個A和 W選自：、和。在一些實施方式中，A係 ，並且W選自、和。在一些實施方 式中，每個RY獨立地是氯、氟或CH3。在一些實施方式中，每個A和W選自 在一些實施方式中，A係。在一些實施方式中，A係並且W 選自：、、、、和
在一方面，本發明的特徵在於具有化學式(I-a)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中D係橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基、或立方烷基，其中每個橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基、或立方烷基視情況被1-4個RX取代；L1和L2各自獨立地是C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基視情況被1-5個RX取代；R1和R2各自獨立地是氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、矽烷氧基-C1-C6烷基；A和W各自獨立地是苯基或5員至6員的雜芳基，其中每個苯基或5員至6員的雜芳基視情況被1-5個RY取代；每個RX獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD和-S(O)2RD；每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、胺基-C1-C6烷基、氰基-C1-C6烷基、側氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、S(RP)m、S(O)RD、-S(O)2RD和G1；或在相鄰原子上的2個RY基團與它們所附接的原子一起形成視情況被1-5個RX取代的3員至7員的稠合的環烷基或雜環基；每個G1獨立地是C3-C6環烷基、4員至7 員的雜環基、芳基、或5員至6員的雜芳基，其中每個C3-C6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基、或5員至6員的雜芳基視情況被1-3個RZ取代；每個RZ獨立地選自由以下各項組成之群組：C1-C6烷基、羥基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵素、氰基、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD和-S(O)2RD；在每次出現時，RA獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH或-C(O)ORD；每個RB和RC獨立地是氫或C1-C6烷基；或RB和RC與它們所附接的原子一起形成視情況被1-3個RZ取代的3員至7員的雜環基；每個RD獨立地是C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每個RE獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每個RF獨立地是氫、C1-C6烷基、或鹵素；並且m係1、3或5。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-b)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中L1和L2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基，其中“-*”指示分別附接至A和W的附接點；R1和R2各自是氫或C1-C6烷基；A係被1-2個RY取代的苯基；W係苯基或雜芳基，其各自視情況被1-5個RY取代；並且每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m；在每次出現時，RA獨立地是氫、C1-C6烷基或鹵代-C1-C6烷基；每個RB和RC獨立地是氫或C1-C6烷基；每個RD獨立地是C1-C6烷基、鹵代-C1-C6 烷基或-NRB1RC1；每個RF獨立地是氫、C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基或鹵素；每個RB1和RC1獨立地是氫或C1-C6烷基；並且m係1、3或5。
在一些實施方式中，L1和L2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1係2員至7員的雜伸烷基並且L2獨立地選自C1-C6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個伸烷基和雜伸烷基視情況被1-5個RX取代。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是被0個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，L2獨立地選自-CH2-*、-CH2CH2-*、CH2CH2CH2-*、-CH2(CH3)-*、-CH2(CH3)CH2-*、CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，每個L1和L2獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，L1係CH2O-*並且L2係CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或C1-C6烷基。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫或-CH3。在一些實施方式中，R1和R2各自是氫。
在一些實施方式中，每個A和W獨立地是視情況被1-5個RY取代的芳基或雜芳基。在一些實施方式中，A係芳基並且W獨立地是芳基或雜芳基。在一些實施方式中，每個A和W獨立地是苯基。在一些實施方式中，A係芳基並且W係雜芳基(例如，單環的雜芳基或二環的雜芳基)。在一些實施方式中，A係苯基並且W係雜芳基(例如，單環的雜芳基或二環的雜芳基)。
在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，每個A和W選自：、
在一些實施方式中，每個A和W視情況被1-5個RY取代。在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-e)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中L1和L2各自獨立地是CH2O-*或CH2CH2O-*，其中“-*”指示分別附接至A和 W的附接點；R1和R2各自是氫；A和W各自獨立地是被1-2個RY取代的苯基；並且每個RY獨立地選自由以下各項組成之群組：氯、氟和CH3。
在一些實施方式中，L1和L2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是視情況被1-5個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，L1和L2兩者獨立地是被0個RX取代的2員至7員的雜伸烷基。在一些實施方式中，每個L1和L2獨立地選自CH2O-*或CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。在一些實施方式中，L1係CH2O-*並且L2係CH2CH2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
在一些實施方式中，R1和R2各自是氫。
在一些實施方式中，每個A和W獨立地是視情況被1-5個RY取代的苯基，並且每個RY獨立地是C1-C6烷基或鹵素。在一些實施方式中，每個A和 W選自：、和。在一些實施方式中，A係 ，並且W選自、和。在一些實施方 式中，每個RY獨立地是氯、氟或CH3。在一些實施方式中，每個A和W選自 在一些實施方式中，A係。在一些實施方式中，A係並且W 選自：、、、、和
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-d)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個A和W係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，A係苯基，並且W獨立地是苯基或雜芳基。在一些實施方式中，每個A和W獨立地是苯基。在一些實施方式中，A係苯基並且W係雜芳基(例如，單環的雜芳基或二環的雜芳基)。
在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，每個A和W選自：、
在一些實施方式中，每個A和W視情況被1-5個RY取代。在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-e)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個D、W和RY係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，W係苯基。在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，W選自：、、
在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-f)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個W和RY係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，W係苯基。在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10 員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，W選自：、、
在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-g)之化合物：
或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個W和RY係如針對化學式(I)所定義的。
在一些實施方式中，W係苯基。在一些實施方式中，W係單環的雜芳基。在一些實施方式中，W係二環的雜芳基。在一些實施方式中，W係10員的雜芳基、9員的雜芳基、6員的雜芳基或5員的雜芳基。在一些實施方式中，W係含氮的雜芳基、含氧的雜芳基或含硫的雜芳基。
在一些實施方式中，W選自：、、
在一些實施方式中，RY係C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷基、鹵代-C1-C6烷氧基、鹵素、氰基、ORA、-NRBRC、-S(O)2RD或S(RF)m。在一些實施方式中，RY係氯、氟、-CH3、-CH2CH3、CH2CH2CH3、-CH2CH2CH2CH3、-CH(CH3)2、-CH2CH(CH3)2、-C(CH3)3、-CF3、-CH2OCH3、-OCH3、-OCH2CH3、-OCH(CH3)2、-OCHF2、-OCF3、-OCH2CHF2、N(CH3)2、-S(O)2CH3、-S(O)2NH2或SF3。
在一些實施方式中，W係視情況被1-5個RY取代的苯基，並且每 個RY獨立地是C1-C6烷基或鹵素。在一些實施方式中，W選自、 和。在一些實施方式中，每個RY獨立地是氯、氟或CH3。 在一些實施方式中，W選自、、、、
在一些實施方式中，該化合物選自在表1中列出的任何化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物。
製備示例性化合物的方法
結合以下的合成方案和方法可以更好地理解本發明的化合物，該等方案和方法說明可以藉由其製備化合物的手段。可以藉由多種合成方法來製備本發明的化合物。代表性的合成方法闡述在(但不限於)方案1中所顯示的合成方法中。變數A、D、W、L1、L2、R1和R2在本文中(例如在發明概述中)詳細定義。
方案1：用於合成本發明的示例性化合物的代表性方案。
如顯示在方案1中，可以從具有化學式(1-1)之化合物製備具有化學式(1-6)之化合物。在醯胺鍵形成條件下，將具有化學式(1-1)之化合物與具有化學式(1-2)之羧酸偶合以給出具有化學式(1-3)之化合物。已知從羧酸和胺的混合物產生醯胺的條件的實例包括但不限於添加偶合試劑如但不限於N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺或1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC、EDAC或EDCI)、1,3-二環己基碳二亞胺(DCC)、雙(2-側氧基-3-唑啶基)-次磷醯氯(BOPC1)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲烷胺六氟磷酸鹽N氧化物、或2-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯或1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽、或2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸酯(V)、或2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N′,N′-四甲基脲四氟硼酸(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸酯(V)(HBTU)、2,4,6-三丙基-1,3,52,4,6-三氧雜三磷化雜環己烷2,4,6-三氧化物(T3P®)、(1-氰基-2-乙氧基-2-側氧基亞乙基胺基氧基)-二甲基胺基-啉代-碳正離子六氟磷酸鹽(COMU®)、和氟-N,N,N',N'-四甲基甲脒六氟磷酸鹽。該等偶合試劑可以作為固體、溶液、或作為與固體支持樹脂結合的試劑進行添加。除了偶合試劑之外，輔助偶合試劑可以促進偶合反應。在偶合反應中常用的輔 助偶合試劑包括但不限於(二甲基胺基)吡啶(DMAP)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAT)和1-羥基苯并三唑(HOBT)。
該偶合反應可以視情況在鹼(如三乙胺或二異丙基乙胺)的存在下進行。該偶合反應可以在溶劑(如但不限於四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、二甲亞碸、二氯甲烷或乙酸乙酯)中進行。可替代地，藉由與亞硫醯氯、PCl3、PCl5、氰尿醯氯或草醯氯反應，可以將具有化學式(1-2)之羧酸轉化為相應的醯基氯。在環境溫度下，在溶劑(如二氯甲烷)中，與亞硫醯氯和草醯氯的反應可以用N,N-二甲基甲醯胺進行催化。然後，視情況在鹼如三級胺鹼(例如但不限於，三乙胺或二異丙基乙胺)或芳香族鹼(如吡啶)的存在下，在室溫下，在溶劑(如二氯甲烷)中，可以將生成的醯氯與具有化學式(1-1)之胺反應以給出具有化學式(1-3)之醯胺。具有化學式(1-3)之酯可以水解為具有化學式(1-4)之化合物。例如，在溶劑(如甲醇、乙醇、四氫呋喃)中可以用鹼(如氫氧化鋰、氫氧化鈉、或氫氧化鉀)或用四氫呋喃和水的混合物處理具有化學式(1-3)之酯，在環境溫度下或加熱0.5小時至8小時，以給出具有化學式(1-4)之化合物。在所描述的醯胺鍵偶合條件下，可以將具有化學式(1-4)之羧酸與具有化學式(1-5)胺偶合以給出具有化學式(1-6)之化合物。該具有化學式(1-4)之羧酸可以如上文描述的再次轉化為相應的醯氯。可以使衍生自具有化學式(1-4)之羧酸的羧醯氯與具有化學式(1-5)之胺反應，以同樣給出具有化學式(1-6)之化合物。具有化學式(1-6)之化合物係具有化學式(I)之化合物的代表。
藥物組成物
本發明的特徵在於包含具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物的藥物組成物。在一些實施方式中，該藥物組成物進一步包括藥學上可接受的賦形劑。在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合 物、互變異構物、立體異構物以有效量提供在該藥物組成物中。在一些實施方式中，該有效量係治療有效量。在某些實施方式中，該有效量係預防有效量。
可以藉由藥理學領域已知的任何方法來製備在此描述的藥物組成物。通常，此類製備方法包括以下步驟：使具有化學式(I)之化合物(“活性成分”)與載體和/或一個或多個其他配合劑聯合，並然後，如果必要的和/或希望的話，將產品成形和/或包裝成所需的單劑量單位或多劑量單位。藥物組成物可以作為單一單位劑量和/或作為多個單一單位劑量製備、包裝和/或散裝出售。如在此使用的“單位劑量”係離散量的藥物組成物，該藥物組成物包含預定量的活性成分。活性成分的量通常等於將給予受試者的活性成分的劑量和/或此劑量的合適的分數(例如，此劑量的二分之一或三分之一)。
本發明的具有化學式(I)之化合物、藥學上可接受的賦形劑、和/或藥物組成物中任何另外的組分的相對含量將根據所治療的受試者的特性、體重和/或病症，並進一步根據組成物的給藥途徑而變化。作為實例，該組成物可以包含在0.1%和100%(w/w)之間的具有化學式(I)之化合物。
術語“藥學上可接受的賦形劑”是指不破壞與其配製的化合物的藥理學活性的無毒性的載體、佐劑、稀釋劑或運載體。在生產本發明的藥物組成物中有用的藥學上可接受的賦形劑係本領域技術上人員熟知的任何那些藥物配製物，並包括惰性稀釋劑、分散劑和/或造粒劑、表面活性劑和/或乳化劑、崩散劑、黏合劑、防腐劑、緩衝劑、潤滑劑和/或油。在生產本發明的藥物組成物中有用的藥學上可接受的賦形劑包括但不限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人血清蛋白)、緩衝物質(如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三 矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、基於纖維素的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇和羊毛酯。
本發明的組成物經口服地、胃腸外地(包括皮下的、肌內注射的、靜脈內的和皮內的)、藉由吸入噴霧、局部地、經直腸地、經鼻地、經頰地、經陰道地或經由植入式儲藥器給藥。在一些實施方式中，提供的化合物或組成物經靜脈注射地和/或口服地給藥。
本文使用的術語“胃腸道外”包括皮下的、靜脈內的、肌內注射的、眼內的、玻璃體內的、關節內的、滑膜內的、胸骨內的、鞘內的、肝內、腹膜內、損傷區內和顱內注射或輸注技術。較佳的是，該組成物經口服地、皮下地、腹膜內地、或靜脈內地給藥。本發明的組成物的無菌可注射形式可以是水性或油性懸浮液。可以根據本領域已知的技術使用適合的分散劑或潤濕劑和助懸劑配製該等懸浮液。無菌可注射製劑也可以是在無毒性的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如為在1,3-丁二醇中的溶液。可使用的可接受的媒介物和溶劑有水、林格氏溶液和等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常用作溶劑或懸浮介質。
本發明的藥學上可接受的組成物可以以任何口服可接受的劑型(包括但不限於膠囊、片劑、水性懸浮液或溶液)進行口服給藥。在用作口服使用的片劑時，通常使用的載體包括乳糖和玉米澱粉。典型地還加入多種潤滑劑，例如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式的口服給藥，有用的稀釋劑包括乳糖和乾燥的玉米澱粉。當水性懸浮液需要口服使用時，將活性成分與乳化劑和助懸劑組合。如果需要，還可以加入某些甜味劑、調味劑或著色劑。在一些實施方式中，提供的口服配製物被配製用於立即釋放或持續/延遲釋放。在一些實施方式中，該組成物適用於經頰或舌下給藥，包括片劑、錠劑和軟錠劑。具有化學式(I)之化合物也可以以微囊劑型。
本發明的組成物可以配製成敷藥棒、溶液、懸浮液、乳劑、凝膠、霜劑、軟膏、糊劑、凝膠劑、漆、散劑和氣霧劑，藉由經皮的、藉由局部途徑來遞送。口服製劑包括適合患者攝入的片劑、藥丸、散劑、糖錠劑、膠囊、液體、錠劑、扁囊劑、凝膠劑、糖漿劑、藥漿、懸浮液等等。固體形式的製劑包括散劑、片劑、藥丸、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散的顆粒劑。液體形式的製劑包括溶液、懸浮液和乳劑，例如水或水/丙二醇溶液。本發明的組成物可以另外地包括用以提供持續釋放和/或舒適的組分。此類組分包括高分子量、陰離子黏性模擬物質聚合物、凝膠多糖和精細分離的藥物載體底物。該等組分在美國專利號4,911,920；5,403,841；5,212,162；和4,861,760中有更詳細的討論。出於所有目的，該等發明的全部內容藉由引用以其整體併入本文。本發明的組成物也可以作為微球遞送，以在體內的緩釋。例如，可以經皮內注射含有藥物的微球給予微球，其在皮下緩釋(參見Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.[生物材料科學聚合物版]7：623-645，1995)；為可降解的和可注射的凝膠配製物(參見例如，Gao，Pharm.Res.[藥物研究]12：857-863，1995)；或用於口服給藥的微球(參見例如，Eyles，J.Pharm.Pharmacol.[藥物藥理雜誌]49：669-674，1997)。在另一個實施方式中，本發明組成物的配製物可以藉由使用與細胞膜融合或內吞的脂質體來遞送，即藉由使用與脂質體連接的受體配位基，該受體配位基結合細胞的表面膜蛋白受體，導致內吞作用。藉由使用脂質體，特別是在脂質體表面攜帶對靶細胞特異性的受體配位基的情況下，或者另外較佳的是指向特定器官的情況下，可以將本發明的組成物在體內聚焦到靶細胞中(參見例如Al-Muhammed，J.Microencapsul.[微囊化期刊]13：293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.[當前生物技術意見]6：698-708，1995；Ostro，J.Hosp.Pharm.[醫藥藥學期刊]46：1576-1587，1989)。本發明的組成物也可以作為奈米顆粒進行遞送。
可替代地，本發明的藥學上可接受的組成物可以以栓劑形式給予用於直腸給藥。本發明的藥學上可接受的組成物也可以局部地給藥，特別是當治療目標包括藉由局部應用易於接近的區域或器官時，包括眼睛，皮膚或下腸道疾病。容易地為該等區域或器官中的每一個準備合適的局部配製物。
在一些實施方式中，為了延長藥物的效果，通常希望減緩從皮下或肌內注射的藥物的吸收。這可以藉由使用水溶性不佳的結晶或非晶態物質的液體混懸液來實現。然後，藥物的吸收速率取決於其溶解速度，而溶解速率又可能取決於晶體大小以及晶型。可替代地，藉由將藥物溶解或懸浮在油性載體中來實現腸胃外給藥的藥物形式的延遲吸收。
雖然在此提供的藥物組成物的說明主要指向適合於對人類給藥的藥物組成物，但是熟習該項技術者將理解的是此類組成物對於所有種類的動物的給藥通常也是適合的。為了使組成物適合於各種動物給藥，對適於給予人的藥物組成物進行修飾係很好理解的，普通技術熟練的獸醫藥理學家可以藉由普通實驗設計和/或進行這種修飾。
典型地，為了易於給藥和劑量的均勻，將本文提供的化合物，例如具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物按單位劑型(例如，單一單位劑型)進行配製。可是要理解的是，本發明的組成物的日總劑量將藉由主治醫生在正確醫學判斷的範圍內進行決定。對於任何具體受試者或生物體的特定治療有效劑量水平將會取決於多種因素，包括：所治療的病症和病症的嚴重程度；所使用的特定活性成分的活性；所使用的特定組成物；受試者的年齡、體重、總體健康狀況、性別以及飲食；給藥時間、給藥途徑以及所使用的特定活性成分的排泄速率；治療持續時間；與所使用的特定活性成分組合或同時使用的藥物；以及在醫學領域中熟知的類似因素。
達到有效量所需要的化合物的準確的量將會根據受試者不同而變化，例如取決於受試者的物種、年齡和整體狀況，副作用或失調的嚴重程度，特別化合物的性質，施用模式等。所需劑量可以每天三次、每天兩次、每天一次、每隔一天、每三天一次、每週一次、每兩週一次、每三週一次或每四周一次遞送。在某些實施方式中，所需劑量可以使用多次給藥(例如，兩次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多次給藥)進行遞送。
在某些實施方式中，用於一天一次或多次給予的具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物的有效量可以包括約0.0001mg至約5000mg，例如，從約0.0001mg至約4000mg、約0.0001mg至約2000mg、約0.0001mg至約1000mg、約0.001mg至約1000mg、約0.01mg至約1000mg、約0.1mg至約1000mg、約1mg至約1000mg、約1mg至約100mg、約10mg至約1000mg、或約100mg至約1000mg化合物/單位劑型。
在某些實施方式中，具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物可以處於以下劑量水平，該劑量水平足夠遞送從約0.001mg/kg至約1000mg/kg，例如約0.001mg/kg至約500mg/kg、約0.01mg/kg至約250mg/kg、約0.1mg/kg至約100mg/kg、約0.1mg/kg至約50mg/kg、約0.1mg/kg至約40mg/kg、約0.1mg/kg至約25mg/kg、約0.01mg/kg至約10mg/kg、約0.1mg/kg至約10mg/kg或約1mg/kg至約50mg/kg的受試者體重/天，一天一次或多次，來獲得希望的治療效果。
應當認識到的是，如在此所描述的劑量範圍為成人提供藥物組成物的給藥指導。對於例如兒童或青少年給藥的劑量可以由執業醫師或熟習該項技術者決定，並且可以低於或等同於對於成年人給藥的劑量。
也應當認識到的是，如在此所描述的化合物或組成物(例如，具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物)可以與一種或多種另外的藥學試劑組合給予。所述化合物或組成物可以與另外的藥學試劑結合施用，該等藥學試劑可以提高化合物或組成物的生物利用率，減少和/或改善它們的新陳代謝，抑制它們的排泄和/或改善它們在身體內的分佈。也應當認識到的是，所使用的療法對於相同障礙可以達到希望的效果，和/或其可能達到不同的效果。
化合物或組成物可以同時、先於或後於一種或多種另外的可以是有用的藥學試劑給藥，例如聯合治療。藥學試劑包括治療活性劑。藥學試劑也包括預防活性劑。每種另外的藥學試劑可以按針對該藥學試劑確定的劑量和/或時間表進行給予。另外的藥學試劑也可以與彼此和/或與本文所述的化合物或組成物以單一劑量給予或以不同劑量分開給予。在該方案中使用的具體的組合將考慮到本發明化合物與另外的藥學試劑的相容性，和/或待實現的所希望的治療和/或預防效果。通常，希望的是在組合中使用的另外的藥學試劑的使用水平不超過其單獨使用時的水平。在一些實施方式中，在組合中的使用水平將會低於其單獨使用時的水平。
示例性另外的藥學試劑包括但不限於，抗增生劑、抗癌劑、抗糖尿病藥、抗炎劑、免疫抑制劑以及鎮痛劑。藥學試劑包括有機小分子(例如藥物化合物(例如，根據美國聯邦法規(CFR)，由美國食品和藥物監督管理局批准的化合物)、肽、蛋白質、碳水化合物、單糖、寡糖、多糖、核蛋白、黏蛋白、脂蛋白、合成的多肽或蛋白質、與蛋白質連接的小分子、糖蛋白、類固醇、核酸、DNA、RNA、核苷酸、核苷、寡核苷酸、反義寡核苷酸、脂類、激素類、維生素類以及細胞。
由本發明提供的藥物組成物包括組成物，其中包含了治療有效量(即有效達到其預期目的的量)的活性成分(例如，本文描述的化合物，包括實施方式或實例)。針對特定應用，有效的實際量將尤其取決於所治療的病症。當以治療疾病的方法給藥時，此類組成物將含有有效實現所希望的結果的活性成分的量，例如調整目標分子(例如eIF2B、eIF2或eIF2α信號傳導途徑的組分或者磷酸化的eIF2α途徑或ISR途徑的組分)的活性，和/或較少、消除或減緩疾病症狀(例如癌症，神經退行性疾病，腦白質病變，炎性疾病，肌肉骨骼疾病，代謝疾病的症狀，或者與eIF2B、eIF2α或者eIF2途徑或ISR途徑的組分功能受損有關的疾病或障礙)的進展。確定本發明的化合物的治療有效量也在熟習該項技術者的能力範圍內，特別是根據本文的詳細說明。
對哺乳動物給予的劑量和頻度(單次或多次劑量)可以依賴於許多因素而改變，該等因素係例如，該哺乳動物是否患有另外的疾病、以及給藥的途徑；接受者的尺寸、年齡、性別、健康、體重、身體質量指數和飲食；被治療的疾病(例如癌症，神經退行性疾病，腦白質病變，炎性疾病，肌肉骨骼疾病，代謝疾病或者與eIF2B、eIF2α或eIF2途徑或ISR途徑的組分功能受損相關的疾病或障礙的症狀)的性質和程度，並行治療的種類，所治療疾病的併發症或其他與健康有關的問題。其他治療方案或試劑可以與諸位申請人的發明的方法和化合物結合使用。所建立的劑量(例如頻率和持續時間)的調節和操作完全在熟習該項技術者的能力範圍內。
對於本文描述的任何化合物，治療有效量可以由細胞培養測定法初步確定。目標濃度將係能夠實現本文描述的方法的一種或多種活性化合物的濃度，如使用本文所述的或本領域已知的方法進行測量。
如本領域已知的，用於人類的治療有效量也可以從動物模型確定。例如，可以配製用於人類的劑量以達到在動物中發現有效的濃度。如以上 所述，可以藉由監測化合物的有效性並向上或向下調節劑量來調節在人類中的劑量。基於以上描述的方法和其他熟習該項技術者的能力範圍內的方法，調節劑量以達到在人類中的最大療效。
劑量可以根據患者和正在使用的化合物的要求而變化。在本發明的上下文中，給予患者的劑量應足以在患者中隨著時間的推移實現有益的治療反應。劑量的大小也將由任何不良副作用的存在、性質和程度決定。針對特定情況的適當劑量的確定在從業者的技能範圍內。通常，以較小的劑量開始治療，該量小於化合物的最佳劑量。此後，劑量由小的增長量增加，直到達到最佳效果。可以單獨調整劑量和間隔時間，以便為所治療的特定臨床適應症提供有效水平的所給予的化合物。這將提供與個體疾病狀態的嚴重性相稱的治療方案。
利用本文提供的教導，可以規劃有效的預防或治療性治療方案，其不引起實質毒性，並且有效治療由特定患者證實的臨床症狀。藉由考慮因素如化合物效價強度、相對生物利用度、患者體重、不良副作用的存在和嚴重程度，較佳的給藥方式和所選擇的藥劑的毒性特徵，此計畫應包括精心選擇活性化合物。
本發明還涵蓋套組(kit)(例如藥物包裝)。本發明的套組可以用於預防和/或治療疾病(例如，癌症、神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、代謝疾病或本文描述的其他疾病或病症)。
所提供的套組可以包含本發明的藥物組成物或化合物和容器(例如，小瓶、安瓿、瓶子、注射器和/或分液器包裝或其他適合的容器)。在一些實施方式中，所提供的套組可以視情況進一步包括第二容器，該第二容器包含用於稀釋或懸浮本發明的藥物組成物或化合物的藥物賦形劑。在一些實施 方式中，將提供在容器中或第二容器中的本發明的藥物組成物或化合物結合以形成一個單位劑型。
因此，在一個方面中，提供了包括第一容器的套組，該第一容器包括具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，或其藥物組成物。在某些實施方式中，該等套組在受試者中預防和/或治療增生性疾病係有用的。在某些實施方式中，該等套組進一步包括用於向受試者給予具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，或其藥物組成物來預防和/或治療本文描述的疾病的說明書。
治療方法
本發明的特徵在於包括具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物的化合物、組成物和方法。在一些實施方式中，該等化合物、組成物以及方法被用於預防或治療疾病、障礙或病症。示例性疾病、障礙或病症包括但不限於神經退行性疾病、腦白質病變、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病。
在一些實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及(例如，由其引起)eIF2B活性或水平、eIF2α活性或水平、或者eIF2途徑或ISR途徑的組分的調整(例如，降低)。在一些實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及與eIF2途徑或ISR途徑(例如，eIF2途徑或ISR途徑的組分的磷酸化)的組分相關的信號途徑的調整。在一些實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及(例如由其引起)神經退行性病變。在一些實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及(例如由其引起)神經細胞死亡或功能障礙。在一些實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及(例如由其引起)神經膠質細胞死亡或功能障礙。在一些實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及(例如由其引起)eIF2B、eIF2α、或者eIF2途徑或ISR途徑的組分 的水平或活性的增加。在一些實施方式中，該疾病、障礙或病症涉及(例如由其引起)eIF2B、eIF2α、或者eIF2途徑或ISR途徑的組分的水平或活性的降低。
在一些實施方式中，該疾病可以由與eIF2途徑(例如，eIF2B、eIF2α或其他組分)的成員相關的基因或蛋白質序列的突變引起。示例性的突變包括在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞基上的胺基酸突變。在一些實施方式中，在特定蛋白質中的胺基酸突變(例如，胺基酸取代、增加或缺失)可以導致結構的改變，例如，影響蛋白質功能的構象或空間變化。例如，在一些實施方式中，在活性位點內或周圍的或者接近結合位點(例如，磷酸化位點、小分子結合位點或蛋白質結合位點)的胺基酸可以突變，由此影響蛋白質的活性。在某些情況下，該胺基酸突變(例如，胺基酸取代、增加或缺失)可以是保守的，並且可以基本上不會影響蛋白質的結構或功能。例如，在某些情況下，用蘇胺酸殘基取代絲胺酸殘基可能不會顯著影響蛋白質的功能。在其他情況下，胺基酸突變可能更巨大，如用大的非極性胺基酸(例如苯丙胺酸或色胺酸)取代帶電荷的胺基酸(例如天冬胺酸或賴胺酸)，因此可以對蛋白質功能產生重大影響。可以使用本領域熟知的標準測序技術(例如深測序技術)容易地鑒定影響基因或蛋白質功能結構的突變的性質。在一些實施方式中，在eIF2途徑的成員中的突變可以影響具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物的結合或活性，並從而調整特定的疾病、障礙或病症或其症狀的治療。
在一些實施方式中，eIF2蛋白質可以包括在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基上的胺基酸突變(例如，胺基酸取代、增加或缺失)。在一些實施方式中，eIF2蛋白質可以包括在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺 酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基上的胺基酸取代。在一些實施方式中，eIF2蛋白質可以包括在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基上的胺基酸增加。在一些實施方式中，eIF2蛋白質可以包括在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基上的胺基酸缺失。
在一些實施方式中，該eIF2蛋白質可以包括在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞基中的在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處的胺基酸突變(例如，胺基酸取代、增加或缺失)。在一些實施方式中，該eIF2蛋白質可以包括在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞基中的在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處的胺基酸取代。在一些實施方式中，該eIF2蛋白質可以包括在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞基中的在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處的胺基酸增加。在一些實施方式中，該eIF2蛋白質可以包括在eIF2B1、eIF2B2、eIF2B3、eIF2B4、eIF2B5亞基中的在丙胺酸、精胺酸、天冬醯胺、天冬胺酸、半胱胺酸、穀胺酸、穀氨 醯胺、甘胺酸、組胺酸、異亮胺酸、亮胺酸、賴胺酸、甲硫胺酸、苯丙胺酸、脯胺酸、絲胺酸、蘇胺酸、色胺酸、酪胺酸或纈胺酸殘基處的胺基酸缺失。示例性突變包括V183F(eIF2B1亞基)、H341Q(eIF2B3)、I346T(eIF2B3)、R483W(eIF2B4)、R113H(eIF2B5)和R195H(eIF2B5)。
在一些實施方式中，在eIF2途徑(例如，eIF2B蛋白質亞基)中的成員的胺基酸突變(例如，胺基酸取代、增加或缺失)可以影響具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物的結合或活性，從而調整特定的疾病、障礙或病症或其症狀的治療。
神經退行性疾病
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療神經退行性疾病。如在此使用的術語“神經退行性疾病”是指受試者的神經系統的功能受損的疾病或病症。可以用本文描述的化合物、藥物組成物或方法治療的神經退行性疾病的實例包括亞歷山大病、進行性腦灰質萎縮、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、共濟失調性毛細血管擴張、貝敦氏症(Batten disease)(也稱為Spielmeyer-Vogt-Sjogren-Batten疾病)、瘋牛病(BSE)、卡納萬疾病、Cockayne綜合症、皮質基底節變性、克-亞二氏症、額顳失智、格施謝三氏(Gerstmann-Straussler-Scheinker)綜合症、杭丁頓氏症、HIV相關的失智、甘乃迪氏症(Kennedy's disease)、克臘伯氏病(Krabbe's disease)、庫魯病、雷維體失智、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)(脊髓小腦性共濟失調3型)、多系統萎縮、嗜睡病、神經萊姆病(Neuroborreliosis)、帕金森氏病、梅茨巴赫病(Pelizaeus-Merzbacher Disease)、皮克氏病(Pick's disease)、原發性側索硬化、蛋白粒子病、雷弗素姆氏病(Refsum's disease)、桑德霍夫病(Sandhoffs disease)、謝耳德氏病(Schilder's disease)、惡性貧血繼發性亞急性脊髓混合 變性、精神分裂症、脊髓小腦性共濟失調(具有不同特徵的多種類型)、脊髓型肌萎縮、Steele-Richardson-Olszewski疾病或脊髓癆。
在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括消失的白質疾病、具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調、腦白質病變、腦白質病、髓鞘形成減少病或脫髓鞘病、智力障礙綜合症、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、克-亞二氏症、額顳失智、格施謝三氏(Gerstmann-Straussler-Scheinker)綜合症、杭丁頓氏症、失智(例如，HIV相關的失智或雷維體失智)、庫魯病、多發性硬化症、帕金森氏病或蛋白粒子病。
在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括消失的白質疾病、具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調、腦白質病變、腦白質病、髓鞘形成減少病或脫髓鞘病或者智力障礙綜合症。
在一些實施方式中，該神經退行性疾病包括精神病疾病如懼空曠症、阿茲海默症、神經性厭食症、健忘、焦慮症、注意缺陷障礙、雙極性障礙、身體畸形性疾患、心因性暴食症、幽閉恐懼症、抑鬱、妄想、第歐根尼綜合症(Diogenes syndrome)、運用障礙、失眠、孟喬森症候群、嗜睡病、自戀型人格疾患、強迫症、精神病、恐怖障礙、精神分裂症、季節性情緒疾患、類分裂性人格疾患、夢遊、社會畏懼症、藥物濫用、遲發性運動障礙、妥瑞氏症或拔毛症。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療消失的白質疾病。治療消失的白質疾病的示例性方法包括但不限於在受試者中減少或消除消失的白質疾病的症狀、減少白質的損失、減少髓磷脂的損失、增加髓磷脂的量、或增加白質的量。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調。治療具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調的示例性方法包括但不限於在受試者中減少或消除具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調的症狀、增加髓磷脂水平或減少髓磷脂的損失。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療智力障礙綜合症。治療智力障礙綜合症的示例性方法包括但不限於減少或消除智力障礙綜合症的症狀。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療神經退行性病變。治療神經退行性病變的示例性方法包括但不限於改善精神健康、增加心理功能、減緩心理功能的下降、減少失智、延緩失智發病、提高認知能力、減少認知能力的喪失、改善記憶力、減輕記憶力的退化或延長生存期。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療腦白質病或脫髓鞘病。示例性腦白質病包括但不限於進行性多灶性白質腦病、中毒的腦白質病、具有消失的白質的腦白質病、具有神經元的球體的腦白質病、可逆性後腦白質腦病綜合症、腦白質營養不良、伴有皮層下囊腫的巨腦性腦白質病、Charcot-Marie-Tooth障礙和德維克病(Devic’s disease)。腦白質病可以包含脫髓鞘病，其可以是遺傳性或獲得性脫髓鞘病。在一些實施方式中，獲得性脫髓鞘病可以是炎性脫髓鞘病(例如，傳染性炎性脫髓鞘病或非傳染性炎性脫髓鞘病)、毒性脫髓鞘病、代謝性脫髓鞘病、缺氧性脫髓鞘病、創傷性脫髓鞘病或缺血性脫髓鞘病(例如，賓斯旺格病(Binswanger’s disease))。治療腦白質病 或脫髓鞘病的示例性方法包括但不限於減少或消除腦白質病或脫髓鞘病的症狀、減少髓磷脂的損失、增加髓磷脂的量、在受試者中減少白質的損失或在受試者中增加白質的量。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療對神經系統(例如，腦)的創傷性損傷或毒素誘導的損傷。示例性創傷性腦損傷包括但不限於腦膿腫、腦震盪、局部缺血、腦出血、顱破裂、彌散性軸索損傷、閉鎖綜合症、或與創傷力相關的損傷、或對神經系統或腦的打擊導致對器官或組織的損傷。示例性毒素誘導的腦損傷包括但不限於中毒性腦病、腦膜炎(例如細菌性腦膜炎或病毒性腦膜炎)、腦膜腦炎、腦炎(例如，日本腦炎、東方馬腦炎、西尼羅河腦炎)、格-巴二氏綜合症、西登哈姆舞蹈病(Sydenham’s chorea)、恐水症、麻風病、神經梅毒、蛋白粒子病或暴露在化學物質(例如，砷、鉛、甲苯、乙醇、錳、氟化物、二氯二苯基三氯乙烷(DDT)、二氯二苯基二氯乙烯(DDE)、四氯乙烯、多溴化的二苯基乙醚、殺有害生物劑、鈉通道抑制劑、鉀通道抑制劑、氯離子通道抑制劑、鈣通道抑制劑或血腦障壁抑制劑)中。
在其他實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於改善在受試者記憶。已經顯示出，藉由降低的eIF2α磷酸化促進記憶的誘導，並且藉由增加的eIF2α磷酸化損害記憶的誘導。翻譯調節劑如本文揭露的化合物(例如具有化學式(I)之化合物)可以用作治療劑，該等治療劑改善在人類中與記憶喪失(如阿茲海默症)有關的記憶障礙，並且在其他神經元中啟動UPR或ISR的神經障礙，從而可以對記憶鞏固如帕金森病、精神分裂症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症和蛋白粒子病具有負面影響。此外，破壞複合體完整性的eIF2γ突變將智力殘疾(智力障礙綜合症或ID)與受損的人類翻譯起始相關聯。因此，具有eIF2功能受損的兩種 疾病ID和VWMD顯示出不同的表型，但兩者都主要影響腦部並損害學習。在一些實施方式中，該疾病或病症係不令人滿意的記憶(例如，工作記憶、長時記憶、短期記憶或記憶鞏固)。
在仍其他實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於改善受試者的記憶(例如，工作記憶、長時記憶、短期記憶或記憶鞏固)的方法中。在一些實施方式中，該受試者係人類。在一些實施方式中，該受試者係非人哺乳動物。在一些實施方式中，該受試者係家畜。在一些實施方式中，該受試者係狗。在一些實施方式中，該受試者係鳥。在一些實施方式中，該受試者係馬。在實施方式中，該受試者係牛。在一些實施方式中，該受試者係靈長類。
癌症
在一些實施方式中，具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療癌症。如在此使用的“癌症”是指人類癌症和惡性腫瘤、肉瘤、腺癌、淋巴瘤、白血病、黑素瘤等，包括固體和淋巴癌、腎癌、乳腺癌、肺癌、膀胱癌、結腸癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、腦癌、頭頸癌、皮膚癌、子宮癌、睾丸癌、神經膠質瘤、食道癌、肝癌(liver cancer)(包括肝癌(hepatocarcinoma))、淋巴瘤(包括B-急性淋巴母細胞淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤(Burkitt's)、小細胞淋巴瘤和大細胞淋巴瘤)、霍奇金氏淋巴瘤、白血病(包括AML、ALL和CML)和/或多發性骨髓瘤。在一些另外的例子中，“癌症”是指肺癌、乳腺癌、卵巢癌、白血病、淋巴瘤、黑素瘤、胰腺癌、肉瘤、膀胱癌、骨骼癌、腦癌、宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、轉移性癌症或惡性腫瘤。
如在此使用的術語“癌症”是指在哺乳動物中發現的所有類型的癌症、瘤或惡性腫瘤，包括白血病、淋巴瘤、惡性腫瘤和肉瘤。可以用本文提供的化合物、藥物組成物或方法治療的示例性癌症包括淋巴瘤、肉瘤、氣囊癌、骨骼癌、腦腫瘤、宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頸癌、腎癌、骨髓瘤、甲狀腺癌、白血病、前列腺癌、乳腺癌(例如，ER陽性、ER陰性、化療耐藥、赫賽汀耐藥、HER2陽性、阿黴素耐藥、他莫昔芬耐藥、導管癌、小葉癌、原發性、轉移性的)、卵巢癌、胰腺癌、肝癌(例如，肝細胞癌)、肺癌(例如非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌瘤、肉瘤)、多形性成膠質細胞瘤、膠質瘤或黑毒瘤。另外的實例包括甲狀腺、內分泌系統、腦、乳腺、宮頸、結腸、頭頸、肝、腎、肺、非小細胞肺、黑毒瘤、間皮瘤、卵巢、肉瘤、胃、子宮或髓母細胞瘤的癌症，霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、成神經細胞瘤、膠質瘤、多形性成膠質細胞瘤、卵巢癌、橫紋肌肉瘤、原發性血小板增多症、原發性巨球蛋白血症、原發性腦腫瘤、癌症、惡性胰島素瘤、惡性類癌瘤、膀胱腫瘤、惡化前的皮膚損傷、睾丸癌、淋巴瘤、甲狀腺癌、成神經細胞瘤、食道癌、泌尿生殖系統癌症、惡性高鈣血症、子宮內膜癌、腎上腺皮質癌、內分泌或外分泌胰腺的腫瘤、髓樣甲狀腺癌、甲狀腺髓樣癌、黑毒瘤、結腸直腸癌、乳頭狀甲狀腺癌、肝細胞癌、乳頭的佩吉特氏病、乳腺葉狀腫瘤、小葉癌、導管癌、胰臟星狀細胞癌、肝星狀細胞癌或前列腺癌。
術語“白血病”廣泛地指造血器官的進行性、惡性疾病，其特徵在於血液和骨髓中白細胞及其先質的變形的增殖和發育。通常在臨床上，白血病基於以下各項進行分類：(1)急性或慢性疾病的持續時間和性質；(2)涉及的細胞類型；骨髓(骨髓性的)，淋巴(淋巴源性的)或單核細胞；和(3)血液白血病或白血病(亞白血病的)中異常細胞數量增加或不增加。可以用本 文提供的化合物、藥物組成物或方法治療的示例性白血病包括例如，急性非淋巴細胞白血病、慢性淋巴細胞白血病、急性粒細胞性白血病、慢性粒細胞性白血病、急性早幼顆粒細胞性白血病、成人T細胞白血病、非白血病性白血病、白血病性白血病、嗜鹼性白血病、胚胎細胞白血病、牛白血病、慢性粒細胞性白血病、皮膚白血病、幹細胞性白血病、嗜酸性顆粒細胞性白血病、Gross白血病、毛細胞白血病、血母細胞性白血病(hemoblastic leukemia)、血母細胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、組織細胞白血病、幹細胞性白血病、急性單核球性白血病、白細胞減少性白血病、淋巴細胞性白血病、成淋巴細胞性白血病、淋巴細胞性白血病、淋巴細胞白血病、淋巴性白血病、淋巴肉瘤細胞白血病、肥大細胞白血病、巨核細胞白血病、小原粒型白血病、單核球性白血病、原顆粒細胞性白血病、髓細胞性白血病、髓性顆粒細胞性白血病、慢性骨髓單核球性白血病、Naegeli型白血病、漿細胞白血病、多發性骨髓瘤、漿細胞性白血病、前髓細胞性白血病、裡德爾細胞白血病、希林氏白血病、幹細胞性白血病、亞白血病性白血病或未分化細胞白血病。
術語“肉瘤”通常是指由像胚胎結締組織的物質組成的腫瘤，並且通常由嵌入纖維狀或均質物質中的緊密堆積的細胞組成。可以用本文提供的化合物、藥物組成物或方法治療的肉瘤包括軟骨肉瘤、纖維肉瘤、淋巴肉瘤、黑素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、Abemethy氏肉瘤、脂肉瘤、脂肪肉瘤、腺泡狀軟組織肉瘤、成釉細胞肉瘤、葡萄狀肉瘤、綠色瘤肉瘤、絨膜癌、胚胎肉瘤、腎母細胞瘤肉瘤、子宮內膜間質肉瘤、間質肉瘤、Ewing氏肉瘤、筋膜肉瘤、成纖維細胞肉瘤、巨細胞肉瘤、粒細胞肉瘤、霍奇金氏肉瘤、特發性多發性色素沈著出血性肉瘤、B細胞免疫母細胞肉瘤、淋巴瘤、T細胞的免疫母細胞肉瘤、詹恩遜氏肉瘤、卡波濟氏肉瘤、庫普弗細胞肉瘤、血管肉瘤、白色肉瘤、惡性 間質瘤肉瘤、骨旁骨肉瘤、網狀細胞肉瘤、魯斯氏肉瘤、漿液囊性肉瘤、滑膜肉瘤或毛細血管擴張肉瘤。
術語“黑素瘤”被認為意指由皮膚和其他器官的黑色素細胞系統產生的腫瘤。可以用本文提供的化合物、藥物組成物或方法治療的黑素瘤包括例如，肢端雀斑樣痣黑素瘤、無黑素性黑素瘤、良性幼年黑素瘤、Cloudman氏黑素瘤、S91黑素瘤、哈-帕二氏黑素瘤、少年黑素瘤、惡性雀斑樣痣黑素瘤、惡性黑素瘤、結節性黑素瘤、甲下黑素瘤或淺表擴散性黑素瘤。
術語“惡性腫瘤”是指由傾向於滲透周圍組織並引起轉移的上皮細胞組成的惡性新生長。可以用本文提供的化合物、藥物組成物或方法治療的示例性惡性腫瘤包括，例如，甲狀腺髓樣癌、家族性甲狀腺髓質癌、腺泡癌、腺泡狀癌、腺樣囊性癌、腺樣囊性癌、腺癌、腎上腺皮質癌、肺泡上皮癌、肺泡細胞癌、基底細胞癌、基底樣細胞瘤、基底樣癌、基底鱗狀細胞癌、細支氣管肺泡細胞癌、支氣管癌(bronchiolar carcinoma)、支氣管癌(bronchogenic carcinoma)、腦樣癌、膽管細胞癌、絨膜上皮癌、膠樣癌、粉刺性癌、子宮體癌、篩狀癌、鎧甲狀癌、皮膚癌、柱狀癌、柱狀細胞癌、導管癌(duct carcinoma)、導管癌(ductal carcinoma)、硬癌、胚胎性癌、髓樣癌、鱗狀細胞癌、腺樣上皮細胞癌、外生型癌、潰瘍性癌、纖維癌、膠樣癌、膠狀癌、巨細胞癌(giant cell carcinoma)、巨細胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺癌、粒層細胞癌、基底細胞癌、多血癌、肝細胞癌、嗜酸細胞腺癌、透明細胞癌、腎上腺樣癌、幼稚性胚胎性癌、原位癌、表皮內癌、上皮內癌、侵蝕性潰瘍、庫爾奇茨基細胞癌(Kulchitzky-cell carcinoma)、大細胞癌、豆狀癌(lenticular carcinoma)、豆狀癌(carcinoma lenticulare)、脂瘤樣癌(lipomatous carcinoma)、小葉癌、淋巴上皮癌、髓樣癌(carcinoma medullare)、髓樣癌(medullary carcinoma)、黑色素癌、軟癌、黏液癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、 黏液細胞癌、黏液表皮樣癌、黏液癌(carcinoma mucosum)、黏液癌(mucous carcinoma)、黏液瘤樣癌、鼻咽癌、燕麥細胞癌、骨樣癌(carcinoma ossificans)、骨樣癌(osteoid carcinoma)、乳頭狀癌、門靜脈周癌、浸潤前癌、棘細胞癌、腦樣癌(pultaceous carcinoma)、腎細胞癌、貯備細胞癌、肉瘤樣癌、施奈德癌(schneiderian carcinoma)、硬癌(scirrhous carcinoma)、陰囊癌(carcinoma scroti)、印戒細胞癌(signet-ring cell carcinoma)、單純癌、小細胞癌、馬鈴薯狀癌(solanoid carcinoma)、球狀細胞癌(spheroidal cell carcinoma)、梭形細胞癌、海綿樣癌、鱗癌、鱗狀細胞癌、繩樣癌(string carcinoma)、血管擴張性癌(carcinoma telangiectaticum)、血管擴張性癌(carcinoma telangiectodes)、移行細胞癌、結節性皮癌(carcinoma tuberosum)、小管癌(tubular carcinoma)、結節性皮癌(tuberous carcinoma)、疣狀癌或絨毛狀癌。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療胰腺癌、乳腺癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞的癌症。例如本文中的某些方法藉由減少或降低或預防癌症的發生、生長、轉移或發展來治療癌症。在一些實施方式中，描述在本文的方法可以用於藉由減少或消除癌症的症狀來治療癌症。在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物可以作為在組成物中的單一試劑或在組成物中與其他試劑結合以治療本文描述的癌症(例如，胰腺癌、乳腺癌、多發性骨髓瘤、分泌細胞的癌症)。
炎性疾病
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療炎性疾病。如在此使用的術語“炎性疾病”是指以異常炎症為特徵的疾病或病症(例如與 不患有疾病的健康人的對照相比，炎症水平增加)。炎性疾病的實例包括術後認知功能障礙、關節炎(例如，類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎、幼年性特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、青少年型糖尿病、1型糖尿病、格巴二氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、休格倫氏症候群、血管炎、腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病、炎症性腸病、阿狄孫氏病、白斑病、氣喘(例如，變應性氣喘)、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、炎症性腸病、盆腔炎、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化和異位性皮膚炎。與炎症和炎症疾病(例如異常表現係疾病的症狀或原因或標誌物)相關的蛋白質包括白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-8(IL-8)、白細胞介素-18(IL-18)、TNF-α(腫瘤壞死因子-α)和C反應蛋白(CRP)。
在一些實施方式中，該炎性疾病包括術後認知功能障礙、關節炎(例如，類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎或幼年性特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病(例如，青少年型糖尿病或1型糖尿病)、格巴二氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、休格倫氏症候群、血管炎、腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病、炎症性腸病、阿狄孫氏病、白斑病、氣喘(例如，變應性氣喘)、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化或異位性皮膚炎。
在一些實施方式中，該炎性疾病包括術後認知功能障礙，其是指手術後的認知功能(例如記憶或執行功能(例如工作記憶、推理、任務靈活性、處理速度或問題解決))的下降。
在其他實施方式中，該治療方法係本發明的方法。例如，治療術後認知功能障礙的方法可以包括預防術後認知功能障礙或術後認知功能障礙的症狀，或者藉由在手術前給予本文描述的化合物降低術後認知功能障礙的症狀的嚴重性。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於藉由減少或消除疾病的症狀來治療炎性疾病(例如，本文描述的炎性疾病)。在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物可以作為在組成物中的單一試劑或在組成物中與其他試劑結合以治療炎性疾病(例如，本文描述的炎性疾病)。
肌肉骨骼疾病
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療肌肉骨骼疾病。如在此使用的術語“肌肉骨骼疾病”是指受試者的肌肉骨骼系統(例如，肌肉、韌帶、腱、軟骨或骨骼)的功能受損的疾病或病症。可以用具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物治療的示例性肌肉骨骼疾病包括肌肉萎縮(例如，杜興氏肌肉失養症、貝克肌營養不良、遠端肌營養不良、先天性肌營養不良、埃-德二氏肌營養不良(Emery-Dreifuss muscular dystrophy)、面肩胛肱型肌營養不良、或強直性肌營養不良)、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性側索硬化、進行性肌萎縮症、進行性延髓性麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎縮、進行性脊髓延髓肌萎縮症(progressive spinobulbar muscular atrophy)、脊髓性痙攣(spinal cord spasticity)、脊髓性肌肉萎縮症、重症肌無力、神經痛、纖維肌痛(fibromyalgia)、馬查多-約瑟夫病(Machado-Joseph disease)、痙攣肌束震顫綜合症、弗裡德希 氏共濟失調(Freidrich’s ataxia)、肌肉消耗障礙(例如，肌肉萎縮、少肌症、惡病體質)、包涵體肌病、運動神經元病或癱瘓。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於藉由減少或消除疾病的症狀來治療肌肉骨骼疾病(例如，本文描述的肌肉骨骼疾病)。在一些實施方式中，該治療的方法包括治療與肌肉骨骼疾病相關的肌肉痛或肌肉僵硬。在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物可以作為在組成物中的單一試劑或在組成物中與其他試劑結合以治療肌肉骨骼疾病(例如，本文描述的肌肉骨骼疾病)。
代謝疾病
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於治療代謝疾病。如在此使用的術語“代謝疾病”是指影響受試者的代謝過程的疾病或病症。可以用具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物治療的示例性代謝疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纖維化、肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期糖尿病)、苯酮尿症、增殖性視網膜病變或卡恩斯-塞爾(Kearns-Sayre)病。
在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物用於藉由減少或消除疾病的症狀來治療代謝疾病(例如，本文描述代謝疾病)。在一些實施方式中，治療方法包括減少或消除包括升高的血壓、升高的血糖水平、體重增加、疲勞、 視力模糊、腹痛、腸胃氣脹、便秘、腹瀉、黃疸等在內的症狀。在一些實施方式中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物可以作為在組成物中的單一試劑或在組成物中與其他試劑結合以治療代謝疾病(例如，本文描述的肌肉骨骼疾病)。
增加蛋白質產生的方法
在另一個方面中，該具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物可以在需要增加蛋白質產量輸出的應用中是有用的，如用於蛋白質生產的體外無細胞系統中。
在一些實施方式中，本發明的特徵在於增加細胞或體外表現系統的蛋白質表現的方法，該方法包括向該細胞或表現系統給予有效量化合物，其中該化合物係具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物。在一些實施方式中，該方法係藉由細胞增加蛋白質表現的方法，並且該方法包括向該細胞給予有效量的本文描述的化合物(例如具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物)。在其他實施方式中，該方法係藉由體外蛋白質表現系統增加蛋白質表現的方法，並且該方法包括向該體外(例如無細胞)蛋白質表現系統給予有效量的本文描述的化合物(例如具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物)。
在一些實施方式中，本發明的特徵在於增加在疾病、障礙或病症(例如，腦白質病變、腦白質病、髓鞘形成減少病或脫髓鞘病、肌肉萎縮疾病或少肌症)中的蛋白質表現的方法，該疾病、障礙或病症特徵在於異常或降低水平的蛋白質生產。
在一些實施方式中，本文所列的化合物提供為藥物組成物，該等藥物組成物包括具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化 物、水合物、互變異構物或立體異構物、以及藥學上可接受的賦形劑。在該方法的實施方式中，將具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物與第二試劑(例如治療劑)共同給予。在該方法的另一個實施方式中，將具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物與第二試劑(例如治療劑)以治療有效量共同給予。在實施方式中，該第二試劑係用於改善記憶的試劑。
聯合治療
在一個方面中，本發明的特徵在於藥物組成物，該藥物組成物包含具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物以及第二試劑(例如第二治療劑)。在一些實施方式中，該藥物組成物包括處於治療有效量的第二試劑(例如第二治療劑)。在一些實施方式中，第二試劑係用於治療癌症，神經退行性疾病，腦白質病變，炎性疾病，肌肉骨骼疾病，代謝疾病，或者與eIF2B、eIF2α或eIF2途徑或ISR途徑的組分功能受損有關的疾病或障礙的試劑。
描述在此的化合物可以相互組合使用；與其他已知在治療癌症，神經退行性疾病，炎性疾病，肌肉骨骼疾病，代謝疾病或者與eIF2B，eIF2α或eIF2途徑或ISR途徑的組分功能受損有關的疾病或障礙中有用的活性試劑組合使用；或者與可能不是單獨有效的，但可能有助於活性劑的療效的輔助性試劑組合使用。
在一些實施方式中，共同給予包括在第二活性劑的0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時、8小時、10小時、12小時、16小時、20小時或24小時內給予一種活性劑。共同給藥包括同時、大約同時(例如，彼此在約1分鐘、5分鐘、10分鐘、15分鐘、20分鐘或30分鐘內)、或以任何順序依次給予兩種活性劑。在一些實施方式中，可以藉由共同配製來實現共同給藥，即製備包括兩 種活性劑的單一藥物組成物。在其他實施方式中，可以分別配製活性劑。在另一個實施方式中，該活性劑和/或輔助性試劑可以是彼此連接的或共軛的。在一些實施方式中，描述在此的化合物可以與用於癌症，神經退行性疾病，腦白質病變，炎性疾病，肌肉骨骼疾病，代謝疾病或者與eIF2B、eIF2α或eIF2途徑或ISR途徑的組分功能受損有關的疾病或障礙的療法聯合。
在實施方式中，該第二試劑係抗癌劑。在實施方式中，該第二試劑係化學治療劑。在實施方式中，該第二試劑係用於改善記憶的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療神經退行性疾病的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療腦白質病變的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療消失的白質疾病的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療具有CNS髓鞘形成減少的兒童共濟失調的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療智力障礙綜合症的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療胰腺癌的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療乳腺癌的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療多發性骨髓瘤的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療骨髓瘤的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療分泌細胞的癌症的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於減少eIF2α磷酸化的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於抑制由eIF2α磷酸化活化的途徑的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於抑制由eIF2α活化的途徑的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於抑制整合應激反應的試劑。在實施方式中，該第二試劑係抗炎劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療術後認知功能障礙的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療創傷性腦損傷的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療肌肉骨骼疾病的試劑。在實施方式中，該第二試劑係用於治療代謝疾病的試劑。在實施方式中，該第二試劑係抗糖尿病的試劑。
抗癌劑
“抗癌劑”根據其簡單的普通的含義使用，並且是指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增殖的能力的組成物(例如化合物、藥物、拮抗劑、抑制劑、調節劑)。在一些實施方式中，抗癌劑係化學治療劑。在一些實施方式中，抗癌劑係本文鑒定的在治療癌症的方法中具有效用的試劑。在一些實施方式中，抗癌劑係由FDA或美國以外的國家的類似管理機構批准用於治療癌症的試劑。抗癌劑的實例包括但不限於MEK(例如MEK1、MEK2或MEK1和MEK2)抑制劑(例如XL518、CI-1040、PD035901、司美替尼(selumetinib)/AZD6244、GSK1120212/曲美替尼(trametinib)、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、烷基化試劑(例如，環磷醯胺、依弗醯胺(ifosfamide)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、白消安(busulfan)、美法侖(melphalan)、氮芥(mechlorethamine)、烏拉莫司汀(uramustine)、噻替派(thiotepa)、亞硝基脲、氮芥(nitrogen mustards)(例如，氮芥、環磷醯胺、瘤可寧(chlorambucil)、美法侖)、乙烯亞胺和甲基三聚氰胺(例如，六甲基三聚氰胺、噻替派)、烷基磺酸鹽(例如，白消安)、亞硝基脲(例如，卡莫司汀、洛莫司汀、司莫司汀、鏈脲菌素)、三氮烯(氨烯咪胺)、抗代謝物(例如，5-硫唑嘌呤、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、希羅達(capecitabine)、氟達拉濱(fludarabine)、吉西他濱(gemcitabine)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、葉酸類似物(例如，胺甲喋呤)或嘧啶類似物(例如，氟尿嘧啶(fluorouracil)、氟尿苷(floxouridine)、阿糖孢苷(Cytarabine)、嘌呤類似物(例如，巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、噴司他丁(pentostatin)等等)、植物鹼(例如，長春新鹼、長春花鹼、長春瑞濱(vinorelbine)、長春地辛(vindesine)、鬼臼毒素(podophyllotoxin)、紫杉醇、多西他賽等等)、拓撲異構酶抑制劑(例如，伊立替康(irinotecan)、拓撲替康(topotecan)、安吖啶(amsacrine)、依託泊苷(etoposide)(VP 16)、 磷酸依託泊苷、替尼泊苷(teniposide)等等)、抗腫瘤抗生素(例如，阿黴素(doxorubicin)、阿德力黴素(adriamycin)、道諾黴素(daunorubicin)、表柔吡星(epirubicin)、放線菌素(actinomycin)、爭光黴素(bleomycin)、絲裂黴素(mitomycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、普卡黴素(plicamycin)等等)、含鉑類化合物(例如順鉑、奧沙利鉑(oxaloplatin)、卡鉑)、蒽醌(例如，米托蒽醌(mitoxantrone))、取代脲(例如，羥基脲)、甲基肼衍生物(例如，甲基苄肼)、腎上腺皮質抑制劑(例如，米托坦(mitotane)、氨魯米特(aminoglutethimide))、表鬼臼毒素(例如，依託泊苷(etoposide))、抗生素(例如，道諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、爭光黴素)(bleomycin)、酶(例如，左旋天冬醯胺酶)、絲裂原活化蛋白激酶信號抑制劑(例如U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、渥曼青黴素(wortmannin)或LY294002、Syk抑制劑、mTOR抑制劑、抗體(例如，美羅華)、棉子酚gossyphol)、genasense、多元酚E、Chlorofusin、全反式視黃酸(ATRA)、苔蘚抑素(bryostatin)、腫瘤壞死因子相關凋亡誘導配位基(TRAIL)、5-氮雜-2'-去氧胞苷、全反式視黃酸、阿黴素、長春新鹼、依託泊苷、吉西他濱或胞苷或健澤、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec.RTM.)、格爾德黴素(geldanamycin)、17-N-烷基胺基-17-去甲氧基格爾德黴素(17-AAG)、夫拉平度(flavopiridol)、LY294002、硼替佐米、曲妥單抗、BAY 1 1-7082、PKC412、PD184352、20-epi-l、25二羥維生素D3；5-乙炔基尿嘧啶；阿吡特龍(abiraterone)；阿柔比星(aclarubicin)；醯基夫文(acylfulvene)；腺環戊醇(adecypenol)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；ALL-TK拮抗劑；六甲蜜胺；氨莫司汀；阿米多克斯(amidox)；氨磷汀；胺基乙醯丙酸；氨柔比星(amrubicin)；安吖啶(amsacrine)；阿那格雷(anagrelide)；阿那曲唑(anastrozole)；穿心蓮內酯(andrographolide)； 血管生成抑制劑(angiogenesis inhibitors)；拮抗劑D(antagonist D)；拮抗劑G(antagonist G)；安雷利克斯(antarelix)；抗背部化形態發生蛋白-1；抗雄激素藥，前列腺癌；抗雌激素藥；抗瘤酮；反義寡核苷酸；阿非迪黴素甘胺酸；細胞凋亡基因調節劑；細胞凋亡調節劑；脫嘌呤核酸；ara-CDP-DL-PTBA；精胺酸脫胺酶；asulacrine；阿他美坦(atamestane)；阿莫司汀(atrimustine)；axinastatin 1；axinastatin 2；axinastatin 3；阿紮司瓊(azasetron)；阿紮毒素(azatoxin)；重氮酪胺酸(azatyrosine)；漿果赤黴素III衍生物；balanol；巴馬司他(batimastat)；BCR/ABL拮抗劑；苯并二氫卟酚(benzochlorins)；苯甲醯星狀孢菌素(benzoylstaurosporine)；β-內醯胺衍生物；β-alethine；亞阿克拉黴素B；樺木酸；bFGF抑制劑；比卡魯胺(bicalutamide)；比生群(bisantrene)；雙吖丙啶基精胺(bisaziridinylspermine)；雙奈法德(bisnafide)；Bistratene A；比折來新(bizelesin)；；breflate；溴匹立明(bropirimine)；布度鈦(budotitane)；丁胱亞磺醯亞胺；卡泊三醇(calcipotriol)；卡弗他丁C(calphostin C)；喜樹鹼衍生物；金絲雀痘IL-2；卡培他濱(capecitabine)；甲醯胺-胺基-三唑；羧基醯胺基三唑；CaRest M3；CARN 700；軟骨衍生的抑制劑；卡折來新(carzelesin)；酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)；粟樹精胺；天蠶素B(cecropin B)；西曲瑞克(cetrorelix)；二氫卟酚(chlorins)；氯喹啉磺醯胺；西卡前列素(cicaprost)；順卟啉(cis-porphyrin)；克拉屈濱(cladribine)氯米芬類似物；克黴唑(clotrimazole)；柯林斯黴菌素A(collismycin A)；柯林斯黴菌素B(collismycin B)；康普瑞汀A4(combretastatin A4)；考布他汀(combretastatin)類似物；conagenin；crambescidin 816；克立那托(crisnatol)；念珠藻環肽8(cryptophycin 8)；念珠藻環肽A衍生物(cryptophycin A derivatives)；庫拉素A(curacin A)；環戊蒽醌(cyclopentanthraquinones)；cycloplatam；cypemycin；阿糖胞苷十八烷基磷酸酯；溶細胞因子(cytolytic factor)；磷酸己烷雌酚(cytostatin)；達 昔單抗(dacliximab)；地西他濱(decitabine)；脫氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)；地洛瑞林(deslorelin)；地塞米松(dexamethasone)；右異環磷醯胺(dexifosfamide)；右雷佐生(dexrazoxane)；右維拉帕米(dexverapamil)；地吖醌(diaziquone)；膜海鞘素B(didemnin B)；didox；二乙基去甲精胺(diethylnorspermine)；二氫-5-氮雜胞苷(dihydro-5-azacytidine)；9-二氧雜黴菌素(9-dioxamycin)；聯苯螺莫司汀(diphenyl spiromustine)；二十二醇(docosanol)；朵拉司瓊(dolasetron)；去氧氟尿苷(doxifluridine)；屈洛昔芬(droloxifene)；屈大麻酚(dronabinol)；多卡米新SA(duocarmycin SA)；依布硒(ebselen)；依考莫司汀(ecomustine)；依地福新(edelfosine)；依決洛單抗(edrecolomab)；依洛尼塞(eflornithine)；欖香烯(elemene)；乙嘧替氟(emitefur)；表柔比星(epirubicin)；依立雄胺(epristeride)；雌莫司汀(estramustine)類似物；雌激素激動劑；雌激素拮抗劑；依他硝唑(etanidazole)；磷酸依託泊苷(etoposide phosphate)；依西美坦(exemestane)；法屈唑(fadrozole)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；非格司亭(filgrastim)；非那雄胺(finasteride)；黃酮吡多(tlavopiridol)；氟卓斯汀(flezelastine)；fluasterone(fluasterone)；氟達拉濱(fludarabine)；氟鹽酸柔紅黴素(fluorodaunorunicin hydrochloride)；福酚美克(forfenimex)；福美斯坦(formestane)；福司曲星(fostriecin)；福莫司汀(fotemustine)；釓替沙林(gadolinium texaphyrin)；硝酸鎵(gallium nitrate)；加洛他濱(galocitabine)；加尼瑞克(ganirelix)；明膠酶抑制劑(gelatinase inhibitors)；吉西他濱(gemcitabine)；谷胱甘肽抑制劑；hepsulfam；調蛋白(heregulin)；六甲撐二乙醯胺(hexamethylene bisacetamide)；金絲桃素(Hypericin)(hypericin)；伊班膦酸(ibandronic acid)；伊達比星(idarubicin)；艾多昔芬(idoxifene)；伊決孟酮(idramantone)；伊莫福新(ilmofosine)；伊洛馬司他(ilomastat)； 咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)；咪喹莫特(imiquimod)；免疫促進劑肽；胰島素樣生長因子-1受體抑制劑(insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor)；干擾素激動劑(interferon agonists)；干擾素類(interferons)；白血球介素(interleukins)；碘苄胍(iobenguane)；碘阿黴素(iododoxorubicin)；依波米醇(ipomeanol)，4-；伊羅普拉(iroplact)；伊索拉定(irsogladine)；isobengazole；異高軟海綿B(isohomohalicondrin B)；伊他司瓊(itasetron)；jasplakinolide；海蛞蝓提取物(kahalalide F)；三乙酸層狀素N(lamellarin-N triacetate)；蘭瑞肽(lanreotide)；leinamycin；來格司亭(lenograstim)；硫酸香菇多糖(lentinan sulfate)；leptolstatin；來曲唑(letrozole)；白血病抑制因子；白血球α干擾素；亮丙瑞林+雌性激素+黃體酮(leuprolide+estrogen+progesterone)；亮丙瑞林(leuprorelin)；左旋咪唑(levamisole)；利羅唑(liarozole)；線性多胺類似物；親脂性二糖肽；親脂性鉑化合物；lissoclinamide 7；洛鉑；蚯蚓磷脂(lombricine)；洛美曲索(lometrexol)；氯尼達明(lonidamine)；洛索蒽醌(losoxantrone)；洛伐他汀(lovastatin)；洛索立賓(loxoribine)；勒托替康(lurtotecan)；替沙林鑥(lutetium texaphyrin)；利索茶鹼(lysofylline)；裂解肽(lytic peptides)；美坦新(maitansine)；制甘糖酶素A(mannostatin A)；馬立馬司他(marimastat)；馬索羅酚(masoprocol)；乳腺絲抑蛋白(maspin)；基質溶解因子抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；美諾立爾(menogaril)；美巴龍(merbarone)；美替瑞林(meterelin)；甲硫胺酸酶(methioninase)；甲氧氯普胺(metoclopramide)；MIF抑制劑；米非司酮；米替福新；米立司亭；錯配的雙鏈RNA；米托胍腙(mitoguazone)；二溴衛矛醇(mitolactol)；絲裂黴素類似物；米托萘胺(mitonafide)；促分裂原毒素成纖維細胞生長因子-皂草毒；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫法羅汀(mofarotene)；莫拉司亭(molgramostim)；單株抗體，人絨毛膜促性腺激素；單磷醯脂質A+分枝桿菌細胞壁sk；莫哌達醇 (mopidamol)；多重抗藥性基因的抑制劑；基於多種腫瘤抑制基因蛋白1的療法；芥子抗癌劑；mycaperoxide B；分支桿菌的細胞壁提取物；myriaporone；N-乙醯基地那林(N-acetyldinaline)；N-取代的苯醯胺(N-substituted benzamides)；那法瑞林(nafarelin)；那瑞替噴(nagrestip)；納洛酮+噴他佐辛(naloxone+pentazocine)；napavin(napavin)；naphterpin；那托司亭(nartograstim)；奈達鉑(nedaplatin)；奈莫柔比星(nemorubicin)；奈立膦酸(neridronic acid)；中性肽鏈內切酶(neutral endopeptidase)；尼魯米特(nilutamide)；nisamycin；一氧化氮調節劑(nitric oxide modulators)；氮氧化物抗氧化劑(nitroxide antioxidant)；nitrullyn；06-苄基鳥嘌呤(06-benzylguanine)；奧曲肽(octreotide)；okicenone；寡核苷酸(oligonucleotides)；奧那司酮(onapristone)；昂丹司瓊(ondansetron)；昂丹司瓊(ondansetrom)；oracin；口服細胞因子誘導劑；奧馬鉑(ormaplatin)；奧沙特隆(osaterone)；奧沙利鉑；oxaunomycin；palauamine；palmitoylrhizoxin；帕米膦酸；人參炔三醇；帕米膦酸(pamidronic acid)；人參炔三醇(panaxytriol)；帕諾米芬(panomifene)；副球菌素(parabactin)；帕折普汀(pazelliptine)；培門冬酶(pegaspargase)；培得星(peldesine)；木聚硫鈉(pentosan polysulfate sodium)；噴司他丁(pentostatin)；pentrozole；全氟溴烷(perflubron)；培磷醯胺(perfosfamide)；紫蘇醇(perillyl alcohol)；苯連氮黴素(phenazinomycin)；苯乙酸酯(phenylacetate)；磷酸酯酶抑制劑(phosphatase inhibitors)；沙培林(picibanil)；鹽酸毛果芸香鹼(pilocarpine hydrochloride)；吡柔比星(pirarubicin)；吡曲克辛(piritrexim)；placetin A；placetin B；纖溶酶原啟動物抑制劑；鉑複合物；鉑化合物；鉑-三胺複合物；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；甲基絲裂黴素(porfiromycin)；強體松；丙基雙-吖啶酮；前列腺素J2；蛋白酶抑制劑；基於蛋白A的免疫調節劑；蛋白激酶C抑制劑；蛋白激酶C抑制劑，微藻；蛋白酪胺 酸磷酸酶抑制劑；嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑；紫紅素；吡唑啉吖啶；吲哚氧基化(pyridoxylated)血紅蛋白聚氧化乙烯共軛物；raf拮抗劑；雷替曲塞；雷莫司瓊；ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑；ras抑制劑；ras-GAP抑制劑；去甲基瑞替普汀(retelliptine demethylated)；錸Re 186依替膦酸鹽；根黴素(rhizoxin)；核糖核酸酶(ribozymes)；RII維甲醯胺(retinamide)；羅穀亞胺(rogletimide)；羅希吐鹼(rohitukine)；羅莫肽(romurtide)；羅喹美克(roquinimex)；rubiginone Bl；ruboxyl；沙芬戈(safingol)；saintopi；rubiginone Bl；ruboxyl；沙芬戈(safingol)；saintopin；SarCNU；肌肉葉綠醇A；沙格司亭；Sdi 1模擬物；司莫司汀；衰老衍生的抑制劑1；正義寡核苷酸；信號轉導抑制劑；信號轉導調節劑；單鏈抗原結合蛋白；西佐呋喃(sizofuran)；索布佐生(sobuzoxane)；硼卡鈉(sodium borocaptate)；苯乙酸鈉；solverol；生長介素結合蛋白；索納明；膦門冬酸；穗黴素D；螺莫司汀(spiromustine)；斯耐潘定(splenopentin)；海綿素1；角鯊胺；幹細胞抑制劑；幹細胞分裂抑制劑；斯蒂匹醯胺；間充質溶解素抑制劑；sulfinosine；強效的血管活性腸肽拮抗劑；suradista；蘇拉明(suramin)；苦馬豆素(swainsonine)；合成的糖胺聚糖；他莫司汀；他莫昔芬甲碘化物；牛磺莫司汀(tauromustine)；他紮羅汀(tazarotene)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；tellurapyrylium；端粒酶抑制劑；替莫泊芬；替莫唑胺；替尼泊苷；四氯十氧化物；tetrazomine；thaliblastine；噻可拉林(thiocoraline)；血小板生成素；促血小板生成素模擬物；胸腺法新(thymalfasin)；胸腺生成素受體激動劑；胸腺曲南；促甲狀腺激素；錫乙基初卟啉紫紅素；替拉紮明(tirapazamine)；二茂基二氯化鈦；topsentin；托瑞米芬；全能幹細胞因子；翻譯抑制劑；維甲酸(tretinoin)；三乙醯尿苷；曲西立濱(triciribine)；三甲曲沙(trimetrexate)；曲普瑞林(triptorelin)；托烷司瓊(tropisetron)；妥羅雄脲(turosteride)；酪胺酸激酶抑制劑；酪胺酸磷酸化抑制劑；UBC抑制劑；烏 苯美司(ubenimex)；泌尿生殖竇衍生的生長抑制因子；尿激酶受體拮抗劑；伐普肽；variolin B；載體系統，紅血球基因療法；維拉雷瑣；藜蘆胺；verdins；維替泊芬；(vinorelbine)；vinxaltine；vitaxin；伏氯唑(vorozole)；紮諾特隆(zanoterone)；折尼鉑(zeniplatin)；亞苄維C(zilascorb)；淨司他丁斯酯(zinostatin stimalamer)；阿德力黴素(Adriamycin)；更生黴素(Dactinomycin)；博來黴素(Bleomycin)、長春花鹼、順鉑、阿西維辛(acivicin)；阿柔比星；鹽酸阿考達唑(acodazole hydrochloride)；阿克羅寧(acronine)；阿多來新(adozelesin)；阿地白介素(aldesleukin)；六甲蜜胺(altretamine)；安波黴素(ambomycin)；醋酸阿美蒽醌(ametantrone acetate)；胺基苯乙哌酮(aminoglutethimide)；安吖啶(amsacrine)；阿那曲唑(anastrozole)；安麯黴素(anthramycin)；天冬醯胺酶(asparaginase)；曲林菌素(asperlin)；阿紮胞苷(azacitidine)；阿紮替派(azetepa)；阿佐黴素(azotomycin)；巴馬司他(batimastat)；苯佐替派(benzodepa)；比卡魯胺；鹽酸雙蒽生(bisantrene hydrochloride)；二甲磺酸雙奈法德(bisnafide dimesylate)；比折來新；硫酸博來黴素(bleomycin sulfate)；布喹那鈉(brequinar sodium)；溴匹立明(bropirimine)；白消安；放線菌素c；卡普睾酮(calusterone)；卡醋胺(caracemide)；卡貝替姆(carbetimer)；卡鉑；卡莫司汀(carmustine)；鹽酸卡柔比星(carubicin hydrochloride)；卡折來新；西地芬戈(cedefingol)；苯丁酸氮芥(chlorambucil)；西羅黴素(cirolemycin)；克拉屈濱(cladribine)；甲橫酸克立那托(crisnatolmesylate)；環磷醯胺；阿糖胞苷；達卡巴(dacarbazine)；鹽酸柔紅黴素(daunorubicin hydrochloride)；地西他濱(decitabine)；右奧馬鉑(dexormaplatin)；地紮胍寧(dezaguanine)；甲磺酸地紮胍寧(dezaguaninemesylate)；地吖醌(diaziquone)；多柔比星(doxorubicin)；鹽酸阿黴素；屈洛昔芬(droloxifene)；梓樣酸屈洛昔芬梓(droloxifene citrate)；丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)；達 佐黴素(duazomycin)；依達曲沙(edatrexate)；鹽酸依氟鳥胺酸(eflornithine hydrochloride)；依沙蘆星(elsamitrucin)；恩洛鉑(enloplatin)；恩普氨酯(enpromate)；依匹哌啶(epipropidine)；鹽酸表柔比星；厄布洛唑(erbulozole)；鹽酸伊索比星(esorubicin hydrochloride)；雌莫司汀；雌莫司汀憐酸酯鈉(estramustine phosphate sodium)；依他硝唑(etanidazole)；依託泊苷(etoposide)；磷酸依託泊苷氯苯乙嘧胺(etoprine)；鹽酸法倔唑(fadrozole hydrochloride)；法紮拉濱(fazarabine)；芬維A胺(fenretinide)；氟尿苷(floxuridine)；磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)；氟尿嘧啶(fluorouracil)；氟西他濱(fluorocitabine)；磷喹酮(fosquidone)；福司曲星鈉(fostriecin sodium)；吉西他濱(gemcitabine)；鹽酸吉西他濱(gemcitabine hydrochloride)；羥基脲(hydroxyurea)；鹽酸伊達比星(idarubicin hydrochloride)；異環磷醯胺(ifosfamide)；依莫福辛(iimofosine)；白血球介素II(包括重組的白血球介素II、或rlL.sub.2)，干擾素α-2a；干擾素α-2b；干擾素α-n1；干擾素α-n3；干擾素β-la；干擾素γ-lb；異丙鉑(iprop latin)；鹽酸伊立替康(irinotecan hydrochloride)；醋酸蘭瑞肽(lanreotide acetate)；來曲唑(letrozole)；亮丙瑞林乙酸鹽(leuprolide acetate)；鹽酸利阿唑(liarozole hydrochloride)；洛美曲索鈉(lometrexol sodium)；洛莫司汀(lomustine)；鹽酸洛索蒽醌(losoxantrone hydrochloride)；馬索羅酚(masoprocol)；美坦辛(maytansine)；鹽酸氮芥(mechlorethamine hydrochloride)；醋酸甲地孕酮(megestrol acetate)；乙酸甲烯雌醇(melengestrol acetate)；美法侖(melphalan)；美諾立爾(menogaril)；巰基嘌呤(mercaptopurine)；胺甲喋呤(methotrexate)；胺甲喋呤鈉(methotrexate sodium)；氯苯氨啶(metoprine)；美妥替哌(meturedepa)；米丁度胺(mitindomide)；米托剋星(mitocarcin)；絲裂紅素(mitocromin)；米托潔林(mitogillin)；米托馬星(mitomalcin)；絲裂黴素(mitomycin)；米托司培 (mitosper)；米托坦(mitotane)；鹽酸米托蒽醌(mitoxantrone hydrochloride)；黴酚酸(mycophenolic acid)；諾考達唑(nocodazoie)；諾拉黴素(nogalamycin)；奧馬鉑(ormaplatin)；奧昔舒侖(oxisuran)；培門冬酶(pegaspargase)；培利黴素(peliomycin)；戊氮芥(pentamustine)；硫酸培洛黴素(peplomyein sulfate)；培磷醯胺(perfosfamide)；哌泊溴烷(pipobroman)；哌泊舒凡(piposulfan)；鹽酸吡羅蒽醌(piroxantrone hydrochloride)；普卡黴素(plicamycin)；普洛美坦(plomestane)；卟吩姆鈉(porfimer sodium)；甲基絲裂黴素(porfiromycin)；潑尼莫司汀(prednimustine)；鹽酸丙卡巴肼(procarbazine hydrochloride)；嘌呤黴素(puromycin)；鹽酸嘌呤黴素(puromycin hydrochloride)；吡唑呋林(pyrazofurin)；利波腺苷(riboprine)；羅穀亞胺(rogletimide)；沙芬戈(safingol)；鹽酸沙芬戈(safingol hydrochloride)；司莫司汀(semustine)；辛曲秦(simtrazene)；司泊索非鈉(sparfosate sodium)；司帕黴素(sparsomycin)；鹽酸緒螺胺(spirogermanium hydrochloride)；螺莫司汀(spiromustine)；螺鉑(spiroplatin)；鏈黑黴素(streptonigrin)；鏈脲菌素(streptozocin)；磺氯苯脲(sulofenur)；太利蘇黴素(talisomycin)；替可加蘭鈉(tecogalan sodium)；替加氟(tegafur)；鹽酸替洛蒽醌(teloxantrone hydrochloride)；替莫泊芬(temoporfin)；替尼泊苷(teniposide)；替羅昔隆(teroxirone)；睾內酯(testolactone)；硫咪嘌呤(thiamiprine)；硫鳥嘌呤(thioguanine)；噻替派(thiotepa)；噻唑呋林(tiazofurin)；替拉紮明(tirapazamine)；枸櫞酸托瑞米芬(toremifene citrate)；醋酸曲托龍(trestolone acetate)；磷酸曲西立濱(triciribine phosphate)；三甲曲沙(trimetrexate)；葡萄糖醛酸三甲曲沙(trimetrexate glucuronate)；曲普瑞林(triptorelin)；鹽酸妥布氯唑(tubulozole hydrochloride)；烏拉莫司汀(uracil mustard)；烏瑞替派(uredepa)；伐普肽(vapreotide)；維替泊芬(verteporfin)；硫酸長春鹼(vinblastine sulfate)；硫酸長春新鹼(vincristine sulfate)；長春地 辛(vindesine)；硫酸長春地辛(vindesine sulfate)；硫酸長春匹定(vinepidine sulfate)；硫酸長春甘酯(vinglycinate sulfate)；硫酸長春羅辛(vinleurosine sulfate)；酒石酸長春瑞濱(vinorelbine tartrate)；硫酸長春羅定(vinrosidine sulfate)；硫酸長春利定(vinzolidine sulfate)；伏氯唑(vorozole)；折尼鉑(zeniplatin)；淨司他丁(zinostatin)；鹽酸佐柔比星(zorubicin hydrochloride)，在G2-M時期捕獲細胞和/或調節微管的形成或穩定性的藥劑(例如，Taxol.TM(即，紫杉醇)，他克唑泰爾.TM、含有以下各項的化合物：紫衫烷骨架、厄布洛唑(即，R-55104)、朵拉司他汀10(即，DLS-10和NSC-376128)、羥乙磺米伏布林(即，如CI-980)、長春新鹼、NSC-639829、圓皮海綿內酯(即，如NVP-XX-A-296)、ABT-751(雅培公司(Abbott)，即，E-7010)、阿托海汀(例如，阿托海汀A和阿托海汀C)、海綿素(例如，海綿素1、海綿素2、海綿素3、海綿素4、海綿素5、海綿素6、海綿素7、海綿素8和海綿素9)，鹽酸西馬多丁(即，LU-103793和SC-D-669356)，埃博黴素(例如，埃博黴素A、埃博黴素B、埃博黴素C(即，去氧埃博黴素A或dEpoA)、埃博黴素D(即，KOS-862、dEpoB和去氧埃博黴素B)、埃博黴素E、埃博黴素F、埃博黴素B N-氧化物、埃博黴素A N-氧化物、16-氮雜-埃博黴素B、21-胺基埃博黴素B(即，BMS-310705)、21-羥基埃博黴素D(即，去氧埃博黴素F和dEpoF)、26-氟埃博黴素、澳瑞他汀PE(即，NSC-654663)、索利多汀(即，TZT-1027)、LS-4559-P(法瑪西亞公司(Pharmacia)，即，LS-4577)、LS-4578(法瑪西亞公司，即，LS-477-P)、LS-4477(法瑪西亞公司)、LS-4559(法瑪西亞公司)、RPR-1 12378(安內特公司(Aventis))、硫酸長春新鹼、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa，即，WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(匈牙利科學院(Hungarian Academy of Sciences))、BSF-223651(BASF，即，ILX-651和LU-223651)、SAH-49960(禮來公司(Lilly)/諾華公司(Novartis))、 SDZ-268970(禮來公司(Lilly)/諾華公司(Novartis))、AM-97(阿邁德公司(Armad)/協和發酵公司(Kyowa Hakko))、AM-132(阿邁德公司(Armad))、AM-138(阿邁德公司(Armad)/協和發酵公司(Kyowa Hakko))、IDN-5005(英第愛納公司(Indena))、念珠藻素52(即，LY-355703)、AC-7739(味之素公司(Ajinomoto)，即，AVE-8063A和CS-39.HC1)、AC-7700(味之素公司(Ajinomoto)，即，AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、和RPR-258062A)、Vitilevuamide、微管蛋白抑制劑A、迦納單索、矢車菊黃素(即，NSC-106969)、T-138067(Tularik，即，T-67、TL-138067、和TI-138067)、COBRA-1(派克休斯研究所(Parker Hughes Institute)，即，DDE-261和WHI-261)、H10(堪薩斯州立大學)、H16(堪薩斯州立大學)、Oncocidin A 1(即，BTO-956和DIME)、DDE-313(派克休斯研究所)、Fijianolide B、Laulimalide、SPA-2(派克休斯研究所)、SPA-1(派克休斯研究所，即SPIKET-P)、3-IAABU(細胞骨架公司/西奈山醫學院，即MF-569)、那可丁(也稱為NSC-5366)、Nascapine、D-24851(愛斯達製藥公司(Asta Medica))、A-105972(雅培公司)、哈米特林、3-BAABU(細胞骨架公司/西奈山醫學院，即，MF-191)、TMPN(亞利桑那州立大學)、二茂基乙醯丙酮化釩、T-138026(Tularik)、Monsatrol、Inanocine(即，NSC-698666)、3-IAABE(細胞骨架公司/西奈山醫學院)、A-204197(雅培公司)、T-607(Tularik，即，T-900607)、RPR-115781(Aventis)、艾榴塞洛素(例如脫甲基艾榴塞洛素、脫乙醯基艾榴塞洛素、異艾榴塞洛素A和Z-艾榴塞洛素)、卡利貝苷、卡利貝林、軟海綿素B、D-64131(愛斯達製藥公司)、D-68144(愛斯達製藥公司)、Diazonamide A、A-293620(雅培公司)、NPI-2350(海神公司(Nereus))、箭根酮內酯A、TUB-245(安內特公司)、A-259754(雅培公司)、Diozostatin、(-)-苯丙胺酸(即，NSCL-96F037)、D-68838(愛斯達製藥公司)、D-68836(愛斯達製藥公司)、肌基質蛋白B、D-43411(Zentaris， 即，D-81862)、A-289099(雅培公司)、A-318315(雅培公司)、HTI-286(即，SPA-110、三氟乙酸鹽)(惠氏公司(Wyeth))、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、力司弗拉司達汀(Resverastatin)磷酸鈉、BPR-OY-007(國家衛生研究院)、以及SSR-250411(賽諾菲公司(Sanofi))、類固醇(例如，地塞米松)、非那雄胺、芳香酶抑制劑、促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH)，例如戈舍瑞林或亮丙瑞林、腎上腺皮質類固醇(例如強體松)、孕激素(例如，己酸羥孕酮、醋酸甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮)、雌性激素(例如，二乙基己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌性激素(例如，它莫西芬)、雄激素類(例如，丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(例如，氟他胺)、免疫刺激劑(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白血球介素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如，抗-CD20、抗-HER2、抗-CD52、抗-HLA-DR以及抗-VEGF單株抗體)、抗毒素(例如，抗-CD33單株抗體-卡裡奇黴素共軛物、抗-CD22單株抗體-假單胞菌外毒素共軛物等)、放射免疫療法(例如，抗-CD20單株抗體共軛至U1ln、90Y或131I等)雷公藤甲素(triptolide)、高三尖杉酯鹼(homoharringtonine)、更生黴素(dactinomycin)、阿黴素(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、拓撲替康(topotecan)、伊曲康唑(itraconazole)、長春地辛(vindesine)、西立伐他汀(cerivastatin)、長春新鹼(vincristine)、去氧腺苷(deoxyadenosine)、舍曲林(sertraline)、匹伐他汀(pitavastatin)、伊立替康(irinotecan)、氯法齊明(clofazimine)、5-壬氧基色胺(5-nonyloxytryptamine)、威羅菲尼(vemurafenib)、達拉菲尼(dabrafenib)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、EGFR抑制劑、表皮生長因子受體(EGFR)-靶向療法或治療性(例如，吉非替尼(IressaTM)、厄羅替尼(TarcevaTM)、西妥昔單抗(ErbituxTM)、拉帕替尼(TykerbTM)、帕尼單抗(VectibixTM)、凡德他尼(CaprelsaTM)、阿法替尼/BIBW2992、CI-1033/卡奈替尼、來那替尼/HKI-272、CP-724714、 TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、達可替尼/PF299804、OSI-420/去甲基厄洛替尼、AZD8931、AEE788、培利替尼/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、索拉非尼(sorafenib)、伊馬替尼(imatinib)、舒尼替尼(sunitinib)、達沙替尼(dasatinib)或類似物。
“化學治療劑(chemotherapeutic或chemotherapeutic agent)”根據其簡單地普通含義使用，並且是指具有抗腫瘤特性或抑制細胞生長或增殖的能力的化學組成物或化合物。
此外，本文描述的該等化合物可以與常規的免疫治療劑包括但不限於免疫刺激劑(例如，卡介苗(BCG)、左旋咪唑、白血球介素-2、α-干擾素等)、單株抗體(例如，抗-CD20、抗-HER2、抗-CD52、抗-HLA-DR和抗-VEGF單株抗體)、免疫毒素(例如，抗-CD33單株抗體-卡裡奇黴素共軛物、抗-CD22單株抗體-假單胞菌外毒素共軛物等)、以及放射免疫療法(例如，與mIn、90Y或131I等共軛的抗-CD20單株抗體)共同給予。
在另外的實施方式中，本文描述的化合物可以與常規的放射治療劑(包括但不限於放射性核素如47Sc、64Cu、67Cu、89Sr、86Y、87Y、90Y、105Rh、mAg、mIn、117mSn、149Pm、153Sm、166HO、177Lu、186Re、188Re、At以及Bi)共同給予，視情況與直接對抗腫瘤抗原的抗體共軛。
另外的試劑
在一些實施方式中，與本文描述的化合物(例如，具有化學式(I)之化合物)或其組成物組合使用的該第二試劑係用於治療神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病、或代謝疾病的試劑。在一些實施方式中，與本文描述的化合物(例如，具有化學式(I)之化合物)或其組成物組合使用的 第二試劑係由FDA或美國以外的國家的類似管理機構批准用於治療本文描述的疾病、障礙、或病症的試劑。
在一些實施方式中，用於治療神經退行性疾病、腦白質病變、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病的第二試劑包括但不限於，抗精神病藥、抗抑鬱藥、抗焦慮藥、止痛劑、興奮劑、鎮靜劑、止痛藥、抗炎劑、苯二氮卓、膽鹼酯酶抑制劑、非甾體抗炎劑(NSAID)、皮質類固醇、MAO抑制劑、β阻滯劑、鈣通道阻滯劑、抗酸藥或其他試劑。示例性第二試劑可以包括多奈派齊(donepezil)、加蘭他敏(galantamine)、利凡斯的明(rivastigmine)、美金剛(memantine)、左旋多巴(levodopa)、多巴胺(dopamine)、普拉克索(pramipexole)、羅匹尼祿(ropinirole)、羅替戈汀(rotigotine)、多沙普侖(doxapram)、奧沙西泮(oxazepam)、奎硫平(quetiapine)、司來吉蘭(selegiline)、雷沙吉蘭(rasagiline)、恩他卡朋(entacapone)、苄托品(benztropine)、三己芬迪(trihexyphenidyl)、利魯唑(riluzole)、地西泮(diazepam)、利眠寧(chlorodiazepoxide)、蘿拉西泮(lorazepam)、阿普唑侖(alprazolam)、丁螺環酮(buspirone)、吉哌隆(gepirone)、伊思哌隆(ispapirone)、羥(hydroxyzine)、普萘洛爾(propranolol)、羥(hydroxyzine)、咪達唑侖(midazolam)、三氟拉(trifluoperazine)、哌甲酯(methylphenidate)、阿托西汀(atomoxetine)、哌甲酯(methylphenidate)、匹莫林(pemoline)、奮乃靜(perphenazine)、雙丙戊酸鈉(divalproex)、丙戊酸(valproic acid)、舍曲林(sertraline)、氟西汀(fluoxetine)、西酞普蘭(citalopram)、依他普侖(escitalopram)、帕羅西汀(paroxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、曲唑酮(trazodone)、地文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀(duloxetine)、文拉法辛(venlafaxine)、阿米替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、氯米帕明(clomipramine)、去鬱敏(desipramine)、丙咪(imipramine)、去 甲替林(nortriptyline)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、馬普替林(maprotiline)、安非他酮(bupropion)、奈法唑酮(nefazodone)、沃替西汀(vortioxetine)、鋰(lithium)、氯氮平(clozapine)、氟奮乃靜(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、帕利哌酮(paliperidone)、洛沙平(loxapine)、替沃噻噸(thiothixene)、哌咪清(pimozide)、硫醚(thioridazine)、利哌酮(risperidone)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、撲熱息痛(acetaminophen)、硫唑嘌呤(azathioprine)、胺甲喋呤(methotrexate)、麥考酚酸(mycophenolic acid)、來氟米特(leflunomide)、二苯甲醯基甲烷(dibenzoylmethane)、西洛他唑(cilostazol)、己酮可可鹼(pentoxifylline)、度洛西汀(duloxetine)、大麻素(cannabinoid)(例如，大麻隆(nabilone))、西甲矽油(simethicone)、鎂加鋁(magaldrate)、鋁鹽、鈣鹽、鈉鹽、鎂鹽、藻酸、阿卡波糖(acarbose)、阿必魯肽(albiglutide)、阿格列汀(alogliptin)、二甲雙胍(metformin)、胰島素(insulin)、賴諾普利(lisinopril)、阿替洛爾(atenolol)、阿托伐他汀(atorvastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、辛伐他汀(simvastatin)、瑞舒伐他汀(rosuvastatin)等等。
天然衍生的試劑或補充劑還可以與具有化學式(I)之化合物或其組成物結合使用來治療神經退行性疾病、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病。示例性天然衍生的試劑或補充劑包括ω-3脂肪酸、肉毒鹼、胞磷膽鹼、薑黃素、銀杏、維生素E、維生素B(例如，維生素B5、維生素B6或維生素B12)、石杉鹼A、磷脂醯絲胺酸、迷迭香、咖啡鹼、褪黑激素、洋甘菊、聖約翰草、色胺酸等等。
【實例】
為了更充分地理解本文所述的發明，列出了以下實例。提供了在本申請中描述的合成實例和生物學實例來說明所述化合物、藥物組成物以及在此提供的方法，並且該等實例不會以任何方式解釋為限制它們的範圍。
合成方案
可以使用對熟習該項技術者熟知的下文所述的具體合成方案的修改，從容易獲得的起始材料來製備本文提供的化合物。應當理解的是，在給出典型的或較佳的過程條件(即，反應溫度、時間、反應物的莫耳比、溶劑、壓力等)的情況下，除非另有說明，也可以使用其他過程條件。最佳反應條件可以隨所用的特定反應物或溶劑而變化，但是該等條件可由熟習該項技術者藉由常規優化方法進行確定。另外，關於製造本發明的示例性化合物的方法的一般方案描述於標題為“製備化合物的方法”的部分中。
此外，如熟習該項技術者將清楚的，常規保護基團對於保護某些功能基團免於經受不希望的反應係必需的。適合於具體的功能基團的保護基團連同適合於保護以及去保護的條件的選擇係本領域熟知的。例如，許多保護基團，以及它們的引入和去除，描述於Greene等人，在Protecting Groups in Organic Synthesis[有機合成中的保護基團]，第二版，威利出版社(Wiley)，紐約，1991，以及其中引用的參考文獻。
縮寫
APCI為大氣壓化學電離；DMSO為二甲亞碸；HPLC為高效液相層析法；MS為質譜；並且NMR為核磁共振。
實例1：3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]二環[1.1.1]-戊烷-1-甲醯胺(化合物100)
實例1A：甲基3-(2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯
向2-(4-氯苯氧基)乙酸(10.88g，58.5mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(150mL)的溶液中添加甲基3-胺基二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸酯(Pharmablock，10.5g，53.2mmol)、N,N-二異丙基乙胺(27.5g，213mmol)和2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸酯(V)(30.3g，80mmol)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌3小時，並且然後在乙酸乙酯(250mL)和水(250mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(5 x 300mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。藉由快速層析法(矽膠，10%-20%乙酸乙酯/庚烷)將該粗產物進行純化，以提供15.4g(94%)的呈淺黃色固體的該標題化合物。MS(APCI)m/z 310(M+H)+。
實例1B：3-(2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
用1N LiOH溶液(3.34mL)處理實例1A(0.52g，0.169mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液，並且在環境溫度下攪拌0.5小時。將該反應混合物濃縮，並且用6N HCl中和。將該生成的沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，並且在真空烘箱中乾燥，以提供該標題化合物。MS(APCI)m/z 296(M+H)+。
實例1C：3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]二環[1.1.1]-戊烷-1-甲醯胺(化合物100)
在環境溫度下，向實例1B(0.025g，0.085mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中的溶液中添加2-(4-氯苯氧基)乙-1-胺(0.015g，0.085mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.04mL，0.212mmol)和2-(7-氮雜-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸酯(0.035g，0.093mmol)。將該反應混合物攪拌3小時，並然後將其在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)之間分配。將水層用乙酸乙酯(3 x 20mL)萃取。將合併的有機層用鹽水(5 x 30mL)洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾並在減壓下濃縮。將該殘餘物經由HPLC(Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM柱250mm×21.2mm，流速25mL/分鐘，在緩衝液中 (在水中0.1%三氟乙酸)10%-80%梯度的乙腈)進行純化，以提供0.028g(74%)的呈淺黃色固體的該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65(s,1H),7.96(t,J=5.7Hz,1H),7.40-7.25(m,4H),7.05-6.90(m,4H),4.38(s,2H),3.95(t,J=5.9Hz,2H),3.35(q,J=5.9Hz,2H),2.13(s,6H)。MS(APCI)m/z 450(M+H)+。
實例2：3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(3-甲基苯氧基)乙基]二環[1.1.1]-戊烷-1-甲醯胺(化合物101)
將實例1B(25mg，0.08mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(1.0mL)中的溶液用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸酯(V)(35mg，0.09mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(0.5mL)中的溶液進行處理。然後添加2-(間甲苯氧基)乙胺(12mg，0.08mmol)在N,N-二甲基乙醯胺(0.15mL)中的溶液，隨後添加N,N-二異丙基乙胺(0.037mL，0.21mmol)。將反應在環境溫度下振搖過夜，並且經由HPLC(2-偶合的C8 5μm 100Å柱，每個30mm×75mm，流速為50mL/分鐘，在緩衝液(在水中0.1%三氟乙酸)中5%-90%梯度的乙腈)進行純化，以提供該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O，溫度=27℃)δ ppm 8.06(t,J=5.7Hz,1H),7.36-7.29(m,2H),7.15(t,J=8.0Hz,1H),7.01-6.93(m,2H),6.77-6.68(m,3H),4.40(s,2H),3.95(t,J=5.9Hz,2H),3.43-3.31(m,2H),2.25(S,3H),2.17(s,6H)。MS(APCI+)m/z 429.2(M+H)+。
實例3：3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]二環[1.1.1]-戊烷-1-甲醯胺(化合物102)
使用描述在實例2中的方法，藉由用2-(4-氟苯氧基)乙胺(12.4mg，0.08mmol)置換2-(間甲苯氧基)乙胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O，溫度=27℃)δ ppm 8.07(t,J=5.7Hz,1H),7.38-7.32(m,2H),7.15-7.06(m,2H),7.02-6.90(m,4H),4.40(s,2H),3.95(t,J=5.8Hz,2H),3.46-3.36(m,2H),2.17(s,6H)。MS(APCI+)m/z 433.2(M+H)+。
實例4：N-[2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙基]-3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物103)
使用描述在實例2中的方法，藉由用2-(4-氯-3-甲基苯氧基)乙胺(14.8mg，0.08mmol)置換2-(間甲苯氧基)乙胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O，溫度=27℃)δ ppm 8.07(t,J=5.7Hz,1H),7.37-7.31(m,2H),7.27(d,J=8.7Hz,1H),7.03-6.96(m,2H),6.95-6.91(m,1H),6.83-6.77(m,1H),4.40(s,2H),3.97(t,J=5.9Hz,2H),3.45-3.35(m,2H),2.27(s,3H),2.17(s,6H)。MS(APCI+)m/z 463.2(M+H)+。
實例5：3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(3-氟苯氧基)乙基]二環-[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物104)
使用描述在實例2中的方法，藉由用2-(3-氟苯氧基)乙胺(12.4mg，0.08mmol)置換2-(間甲苯氧基)乙胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O，溫度=27℃)δ ppm 8.75(s,1H),8.08(t,J=5.7Hz,1H),7.36-7.28(m,3H),7.03-6.93(m,2H),6.82-6.74(m,3H),4.40(s,2H),4.00(t,J=5.8Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),2.17(s,6H)。MS(APCI+)m/z 433.2(M+H)+。
實例6：3-[2-(4-氯苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(4-甲基苯氧基)乙基]二環-[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物105)
使用描述在實例2中的方法，藉由用2-(對甲苯氧基)乙胺(12.4mg，0.08mmol)置換2-(間甲苯氧基)乙胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6/D2O，溫度=27℃)δ ppm 8.75(s,1H),8.06(t,J=5.7Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.12-7.05(m,2H),7.01-6.94(m,2H),6.86-6.78(m,2H),4.40(s,2H),3.93(t,J=6.0Hz,2H),3.43-3.34(m,2H),2.21(s,3H),2.17(s,6H)。MS(APCI+)m/z 429.2(M+H)+。
實例7：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物106)
實例7A：乙基1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯
在120℃下，用迪安-斯達克分水器(Dean-Stark trap)裝置將在甲苯(200mL)中的乙基4-側氧基環己烷甲酸酯(11.70mL，73.4mmol)、乙烷-1,2-二醇(12.29mL，220mmol)和對甲苯磺酸一水合物(1.397g，7.34mmol)的混合物攪拌180分鐘。將反應混合物用N-乙基-N-異丙基丙-2-胺中和並且然後進行濃縮。將殘餘物在矽膠上(在庚烷中0-30%乙酸乙酯)進行純化，以給出12.77g的呈澄清的油的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.01(q,J=7.1Hz,2H),3.81(s,4H),2.32(tt,J=10.4,3.8Hz,1H),1.83-1.71(m,2H),1.66-1.57(m,1H),1.62-1.38(m,5H),1.13(t,J=7.1Hz,3H)。
實例7B：乙基8-乙醯基-1,4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-甲酸酯
在0℃下，向二異丙基胺(5.19mL，36.4mmol)在四氫呋喃(25mL)中的溶液中緩慢添加正丁基鋰，低於5℃。在攪拌30分鐘之後，將該溶液冷卻至-78℃，在氮氣下，並緩慢添加實例7A(6.0g，28.0mmol)在四氫呋喃(3mL)中的溶液，並將所得混合物在相同的溫度下攪拌30分鐘。然後緩慢添加乙醯氯(2.59mL，36.4mmol)以維持溫度低於-60℃，並將混合物在-70℃下攪拌2小時。將反應用飽和的NH4Cl溶液淬滅，並將水相用乙酸乙酯萃取。將有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液濃縮，並將殘餘物在矽膠上(在 庚烷中0-70%乙酸乙酯)進行純化，以給出6.78g的呈澄清的油的標題化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.19-4.11(m,2H),3.85(s,4H),2.13(s,3H),2.10-2.01(m,2H),1.90(ddd,J=13.9,9.6,4.6Hz,2H),1.54(th,J=13.6,4.7Hz,4H),1.18(dd,J=7.6,6.5Hz,3H)。
實例7C：乙基1-乙醯基-4-側氧基環己烷-1-甲酸酯
將在丙酮(60mL)中的實例7B(6.5g，25.4mmol)和HCl(21.13mL，127mmol)的混合物在環境溫度下攪拌過夜。將揮發物在減壓下去除，並將殘餘物在水和二氯甲烷之間分配。將該有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。將濾液濃縮以給出5.46g的呈澄清的油的標題化合物，未經進一步純化而使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 4.16(q,J=7.1Hz,2H),2.17(s,3H),2.35 2.07(m,8H),1.17(t,J=7.1Hz,3H)。
實例7D：乙基4-(苄基胺基)-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯
在130℃下，用迪安-斯達克分水器(Dean-Stark trap)裝置，將在甲苯(100mL)中的實例7C(9.7g，45.7mmol)、苄基胺(14.98mL，137mmol)和對甲苯磺酸一水合物(0.087g，0.457mmol)的混合物攪拌過夜。將混合物濃縮，並將殘餘物與乙酸乙酯(50mL)和3N HCl(100mL)的混合物攪拌30分鐘。將沈澱物藉由過濾收集，用乙酸乙酯/庚烷的混合物洗滌，風乾以給出11.3g的呈 HCl鹽的標題化合物。將濾液用6N NaOH中和，並用乙酸乙酯萃取(100mL×2)。將該有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥並過濾。將殘餘物在矽膠上(在庚烷中0-70%乙酸乙酯)進行純化以給出另外0.77g的呈黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.73(t,J=6.2Hz,2H),7.87-7.12(m,5H),4.09(m,4H),2.88(s,2H),2.08(dt,J=20.7,13.4Hz,6H),1.16(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 302.1(M+H)+。
實例7E：乙基4-胺基-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯，鹽酸
在50mL壓力瓶中，向在四氫呋喃(110mL)中的實例7D(11.2g，33.2mmol)的混合物中添加20% Pd(OH)2/C，潮濕的(2.2g，1.598mmol)，並將反應在50℃下在50psi的氫下振搖22小時。將反應混合物冷卻至環境溫度，並將固體藉由過濾去除並用甲醇(1L)洗滌。將濾液和洗液濃縮，以給出7.9g的呈淺黃色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.46(s,3H),4.07(q,J=7.1Hz,2H),2.62(s,2H),2.17-2.05(m,2H),2.04-1.78(m,6H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)。
實例7F：乙基4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸胺基]-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸酯
向實例7E(7.8g，31.5mmol)、N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(22.00mL，126mmol)和2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(7.41g，36.2mmol)在N,N-二甲基甲醯胺(200mL)的懸浮液中添加2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3- 四甲基異脲六氟磷酸酯(V)(14.97g，39.4mmol)，並且將該所得的棕色溶液在環境溫度下攪拌16小時。添加水，並且將該混合物攪拌15分鐘。將沈澱物藉由過濾收集，用水洗滌，並風乾以給出12.1g的呈灰白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.45(s,2H),4.06(q,J=7.1Hz,2H),2.73(s,2H),2.07(m,1H),2.01-1.84(m,6H),1.14(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 398.0(M+H)+。
實例7G：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在環境溫度下，將實例7F(11.37g，28.6mmol)和氫氧化鈉(7.15mL，57.2mmol，8M溶液)在甲醇(100mL)中的懸浮液攪拌16小時。將揮發物去除，並將殘餘物用1N HCl酸化。將沈澱物藉由過濾收集並在真空烘箱中乾燥，以給出9.9g的呈白色固體的標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 12.49(s,1H),7.86(s,1H),7.45(t,J=8.9Hz,1H),7.00(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83-6.74(m,1H),4.45(s,2H),2.71(s,2H),2.01-1.81(m,7H)；MS(ESI-)m/z 368.1(M-H)-。
實例7H：4-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
在環境溫度下，將實例7G(2.6g，7.03mmol)和硼氫化鈉(1.330g，35.2mmol)(8M溶液)在甲醇(50.0mL)中的懸浮液攪拌30分鐘。將混合物濃縮，並將殘餘物用1N HCl酸化。將所得沈澱物藉由過濾收集並在真空烘箱 中乾燥，以給出2.63g的呈白色固體的產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 11.93(s,1H),7.50-7.39(m,2H),6.98(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.77(ddd,J=9.0,2.8,1.2Hz,1H),4.79(d,J=4.9Hz,1H),4.40(s,2H),4.02(dd,J=8.9,4.1Hz,1H),2.20(ddd,J=12.7,9.4,2.9Hz,1H),2.02(tdd,J=11.4,4.4,2.0Hz,1H),1.85-1.44(m,8H)；MS(ESI+)m/z 372.0(M+H)+。
實例7I：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺
將在N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中的實例7G(50mg，0.135mmol)、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(29.8mg，0.169mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.059mL，0.338mmol)的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸酯(V)(77mg，0.203mmol)處理，並將反應在環境溫度下攪拌16小時。將該混合物濃縮，並將殘餘物溶解在二氯甲烷/甲醇(1：1混合物，2mL)中並用硼氫化鈉(25.6mg，0.676mmol)進行處理。將該混合物在環境溫度下攪拌1小時。將混合物在真空下濃縮，並將粗殘餘物經由HPLC(在Phenomenex® Luna® C18(2)5μm 100Å AXIATM柱(250mm×21.2mm)上進行)進行純化。使用乙腈(A)和在水中0.1%三氟乙酸(B)的梯度，流速為25mL/分鐘。使用經約10分鐘從約5%的A至約95%的A的線性梯度。檢測方法係在218nM和254nM波長處的UV，以給出46mg的呈白色固體的產物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.17(t,J=5.9Hz,1H),8.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),6.99(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.9,2.8Hz,1H),4.40(d,J=6.0Hz,4H),4.07(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),2.23 (ddd,J=12.6,9.2,2.8Hz,1H),2.11(td,J=11.9,3.7Hz,1H),1.86(tt,J=15.4,7.8Hz,1H),1.78-1.54(m,7H)；MS(ESI+)m/z 530.2(M+H)+。
實例8：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物107)
使用描述在實例7中的方法學，用2-(4-氯苯氧基)乙胺取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.64(t,J=5.6Hz,1H),7.50-7.39(m,2H),7.28(d,J=8.9Hz,2H),7.03-6.87(m,3H),6.77(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.89(s,1H),4.40(s,2H),4.03-3.88(m,3H),3.37(t,J=5.9Hz,2H),2.18(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),1.99(tt,J=12.0,3.3Hz,1H),1.90-1.77(m,1H),1.74-1.57(m,5H),1.52(tt,J=12.2,5.2Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 525.1(M+H)+。
實例9：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物108)
使用描述在實例7中的方法學，用(5-氯吡啶-2-基)甲胺取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.47(d,J=2.5Hz,1H),8.10(t,J=6.0Hz,1H),7.88-7.75(m,1H),7.56-7.32 (m,2H),7.27(d,J=8.5Hz,1H),6.99(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.78(dd,J=8.8,2.7Hz,1H),4.41(s,2H),4.30(d,J=5.9Hz,2H),4.06(dd,J=9.4,2.7Hz,1H),2.22(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),2.08(tt,J=11.7,3.2Hz,1H),1.85(ddd,J=23.0,14.3,8.5Hz,2H),1.69(qt,J=12.7,2.7Hz,6H),1.65-1.53(m,1H)；MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
實例10：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[3-(丙烷-2-基)-1,2- 唑-5-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物109)
使用描述在實例7中的方法學，用3-異丙基-異唑-5-基甲基胺鹽酸鹽取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.03(t,J=5.9Hz,1H),7.46(dd,J=18.3,9.4Hz,2H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.77(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.13(s,1H),4.96(s,1H),4.40(s,2H),4.28(d,J=5.8Hz,2H),4.04(d,J=9.1Hz,1H),2.90(hept,J=6.9Hz,1H),2.21(ddd,J=12.7,9.2,2.8Hz,1H),2.10-1.99(m,1H),1.85(td,J=11.9,7.9Hz,1H),1.75-1.50(m,7H),1.15(d,J=6.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 494.1(M+H)+。
實例11：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物110)
使用描述在實例7中的方法學，用(4-(三氟甲基)苯基)甲胺取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.05(t,J=6.0Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.49(s,1H),7.49-7.37(m,3H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.78(dt,J=8.8,1.8Hz,1H),4.93(s,1H),4.41(s,2H),4.31(d,J=5.9Hz,2H),4.06(dt,J=9.2,2.2Hz,1H),2.21(ddd,J=12.6,9.2,2.8Hz,1H),2.14-2.02(m,1H),1.86(tdd,J=11.4,5.4,1.7Hz,1H),1.78-1.53(m,7H)；MS(ESI+)m/z 529.2(M+H)+。
實例12：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物111)
將在N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)中的實例7H(48mg，0.129mmol)、(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺(21.98mg，0.161mmol)和N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.056mL，0.323mmol)的混合物用2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異脲六氟磷酸酯(V)(73.6mg，0.194mmol)進行處理，並將該反應混合物在環境溫度下攪拌16小時。將該反應混合物濃縮，並將粗品殘餘物經由HPLC(在0.1%三氟乙酸/水中10%-100%乙腈，以25mL/分鐘，在Phenomenex® C18 5μm柱(250mm×21.2mm)上)進行純化，以給出69mg的呈白色固體的該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.22(t,J=5.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.50-7.38(m,2H),7.37(s,1H),6.99(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.78(ddd,J=9.0,3.0,1.2Hz,1H),4.48-4.37(m,4H),4.06(dt,J=8.9,2.4Hz,1H), 2.57(s,3H),2.42(s,3H),2.24(ddd,J=12.5,9.2,2.9Hz,1H),2.11(td,J=11.6,4.0Hz,1H),1.95-1.78(m,1H),1.78-1.63(m,7H)；MS(ESI+)m/z 494.2(M+H)+。
實例13：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物112)
使用描述在實例12中的方法學，用(5-氟吡啶-3-基)甲胺取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.39(d,J=2.9Hz,1H),8.31(s,1H),8.04(t,J=6.0Hz,1H),7.56-7.37(m,3H),6.99(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.77(dd,J=9.0,2.7Hz,1H),4.40(s,2H),4.39-4.22(m,2H),4.05(dd,J=9.9,2.8Hz,1H),2.21(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),2.07(td,J=11.8,3.8Hz,1H),1.91-1.75(m,1H),1.76-1.51(m,7H)；MS(ESI+)m/z 480.2(M+H)+。
實例14：(2R)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物113)
將該標題化合物藉由實例7的手性製備型SFC(超臨界流體層析)進行分離，作為第二個洗脫峰。製備型SFC在THAR/沃特斯(Waters)SFC 80系 統上進行，在SuperChromTM軟體對照下運行。該製備型SFC系統裝備有8-通路裝備柱轉換開關、CO2泵、改性劑泵、自動背壓調節器(ABPR)、UV檢測器和6-位級分收集器。該流動相包括超臨界CO2，由Dewar的完全乾燥非認證CO2提供，加壓至350psi，甲醇改性劑的流速為70g/分鐘。該柱在環境溫度下，並且背壓調節器設置保持在100巴。將該樣品溶解在濃度為14mg/mL的甲醇和二氯甲烷(1：1)的混合物中。將樣品以1mL(10mg)注射物的方式裝載到改性劑流中。流動相在30%甲醇：CO2下均勻分離。級分收集係時間觸發的。該儀器配有尺寸為21mm i.d.×250mm長度和5μm顆粒尺寸的Chiralpak® AD-H柱。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(dt,J=2.2,0.9Hz,1H),8.17(t,J=5.9Hz,1H),8.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.53-7.40(m,3H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.78(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.01(d,J=4.2Hz,1H),4.40(d,J=6.3Hz,4H),2.23(ddd,J=12.5,9.2,2.9Hz,1H),2.16-2.06(m,1H),1.87(td,J=11.7,4.9Hz,1H),1.78-1.55(m,7H)；MS(ESI+)m/z 530.1(M+H)+。
實例15：(2S)-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物114)
藉由實例7的手性製備型SFC分離該標題化合物，其為使用描述在實例14中的方法學從柱上洗脫的第一個峰。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(dt,J=1.8,0.9Hz,1H),8.17(t,J=5.9Hz,1H),8.09(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.53-7.39(m,3H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.78(ddd,J=8.9,2.9,1.2H-z, 1H),5.01(d,J=4.2Hz,1H),4.40(d,J=6.5Hz,4H),4.08(dq,J=8.6,3.4,2.8Hz,1H),2.23(ddd,J=12.6,9.1,2.9Hz,1H),2.16-2.01(m,1H),1.87(td,J=11.3,4.7Hz,1H),1.78-1.62(m,6H),1.61(td,J=11.5,4.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 530.2(M+H)+。
實例16：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(1,3- 唑-4-基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物115)
使用描述在實例12中的方法學，用4-唑甲胺鹽酸鹽取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.87(t,J=5.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.52-7.39(m,2H),6.98(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.77(dd,J=9.1,2.8Hz,1H),4.39(s,2H),4.11(d,J=5.6Hz,2H),4.06-3.98(m,1H),2.20(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),2.02(tt,J=11.8,3.3Hz,1H),1.84(td,J=11.6,5.1Hz,1H),1.68(ddd,J=12.4,8.2,4.7Hz,5H),1.64-1.48(m,2H)；MS(ESI+)m/z 452.2(M+H)+。
實例17：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物116)
使用描述在實例12中的方法學，用(1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲胺雙鹽酸鹽取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(t,J=5.8Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.43(t,J=8.9Hz,1H),6.98(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.77(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),6.00(d,J=2.3Hz,1H),4.47(s,1H),4.39(s,2H),4.14(d,J=5.7Hz,2H),4.02(dt,J=8.9,2.1Hz,1H),3.71(s,3H),2.19(ddd,J=12.5,9.2,2.9Hz,1H),2.01(tt,J=11.8,3.4Hz,1H),1.83(ddd,J=12.9,10.9,4.7Hz,1H),1.76-1.48(m,7H)；MS(ESI+)m/z 465.2(M+H)+。
實例18：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(4-氯苯基)甲基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物117)
實例18A：3-(2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
描述在實例1A和實例1B中的反應和純化條件，用2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸(Aldlab)取代2-(4-氯苯氧基)乙酸給出該標題化合物。MS(APCI+)m/z 314(M+H)+。
實例18B：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(4-氯苯基)甲基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
將實例18A(52mg，0.166mmol)的產物懸浮在二氯甲烷(2mL)中，並添加1滴N,N-二甲基甲醯胺，隨後一次性添加草醯氯(2.0M溶液，在二氯甲烷中，0.124mL)。在環境溫度下攪拌10分鐘之後，將該反應混合物在減壓下濃縮。將殘餘物吸收在二氯甲烷(1mL)中，並將混合物轉移至4-氯苄基胺(奧德里奇公司(Aldrich)，23.5mg，0.166mmol)的吡啶(2mL)溶液中。將所得溶液在環境溫度下攪拌20分鐘並在減壓下濃縮。將殘餘物吸收在N,N-二甲基甲醯胺(3mL)中，經由玻璃超細纖維玻璃料過濾並經由製備型HPLC[YMC TriArtTM C18雜交20μm柱，25×150mm，流速80mL/分鐘，在緩衝液中的(0.025M水性碳酸氫銨，用氫氧化銨調節至pH 10)5%-100%梯度的乙腈]進行純化以給出該標題化合物(41mg，0.094mmol，57%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(s,1H),8.39(t,J=6.1Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.39-7.32(m,2H),7.26-7.20(m,2H),7.06(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.46(s,2H),4.22(d,J=6.1Hz,2H),2.20(s,6H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
實例19：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物118)
將在四氫呋喃(3mL)中的實例18A(70mg，0.223mmol)的產物、(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺(47.2mg，0.27mmol)、N-[(二甲基胺基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亞甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸鹽N氧化物(HATU，102mg，0.27mmol)和三乙胺(0.062mL，0.45mmol)的混合物攪拌16小時。將反應混合物用水和鹽水處理並用乙酸乙酯萃取。將合併的有機層在減壓下濃縮，並將該殘餘物藉由反相HPLC在Phenomenex® Zorbax® Rx-C18柱(250×21.2mm，7μm粒度)上使用10%至95%乙腈/0.1%水性三氟乙酸的梯度經30分鐘，在18mL/分鐘的流速下進行純化，以提供該標題化合物(38.0mg，0.081mmol，36%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.89(dt,J=1.9,1.0Hz,1H),8.73(s,1H),8.52(t,J=6.0Hz,1H),8.23-8.11(m,1H),7.57-7.39(m,2H),7.08(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.48(s,2H),4.43(d,J=6.0Hz,2H),2.24(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472.1(M+H)+。
實例20：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(5-甲基吡 -2-基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物119)
使用描述在實例12中的方法學，用(5-甲基吡-2-基)甲胺取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.43-8.36(m,2H),8.12(t,J=5.9Hz,1H),7.47(dd,J=17.3,8.5Hz,2H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.79(ddd,J=8.9,2.8,1.2Hz,1H),4.42(s,2H),4.34(d,J= 5.8Hz,2H),4.07(dt,J=9.0,2.2Hz,1H),2.43(s,3H),2.23(ddd,J=12.7,9.3,2.9Hz,1H),2.10(tt,J=11.6,3.3Hz,1H),1.88(td,J=11.0,10.6,4.6Hz,1H),1.78-1.54(m,7H)；MS(ESI+)m/z 477.2(M+H)+。
實例21：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物120)
使用描述在實例12中的方法學，用(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺鹽酸鹽取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74(d,J=5.2Hz,1H),8.18(t,J=5.9Hz,1H),7.59(d,J=4.5Hz,2H),7.52(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.80(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),4.50-4.37(m,2H),4.43(s,2H),4.12-4.06(m,1H),2.25(ddd,J=12.7,9.3,3.0Hz,1H),2.12(td,J=12.0,4.1Hz,1H),1.89(td,J=11.7,5.0Hz,1H),1.79-1.57(m,7H)；MS(ESI+)m/z 530.2(M+H)+。
實例22：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[5-(甲磺醯基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物121)
使用描述在實例12中的方法學，用(5-(甲基磺醯基)吡啶-2-基)甲胺取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.92(d,J=2.3Hz,1H),8.23-8.15(m,2H),7.53-7.39(m,3H),6.99(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82-6.73(m,1H),4.98(s,1H),4.41(d,J=6.3Hz,1H),4.41(s,2H),4.12-4.04(m,1H),3.26(s,3H),2.23(ddd,J=12.7,9.3,2.9Hz,1H),2.12(tt,J=12.2,6.2Hz,1H),1.86(tt,J=14.6,7.3Hz,1H),1.73-1.50(m,7H)；MS(ESI+)m/z 540.2(M+H)+。
實例23：4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物122)
實例23A：4-(2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基)-2-側氧基二環[2.2.2]辛烷-1-甲酸
使用描述在實例7F-7G中的方法學，用2-(4-氟苯氧基)乙酸取代2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙酸來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.81(s,1H),7.16-7.04(m,2H),6.97-6.87(m,2H),4.39(s,2H),2.73(s,2H),2.10-1.83(m,7H)；MS(ESI+)m/z 336.0(M+H)+。
實例23B：4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺
使用描述在實例7H-7I中的方法學，用實例23A取代實例7G來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.82(d,J=2.2Hz,1H),8.18(t,J=5.9Hz,1H),8.09(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),7.49-7.39(m,2H),7.14-7.03(m,2H),6.95-6.84(m,2H),4.43-4.29(m,4H),4.07(dd,J=9.2,2.7Hz,1H),2.23(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),2.10(td,J=12.2,3.4Hz,1H),1.87(td,J=11.7,5.0Hz,1H),1.78-1.54(m,7H)；MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
實例24：4-[2-(4-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物123)
使用描述在實例23中的方法學，用(4-(三氟甲基)苯基)甲胺取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.05(t,J=6.0Hz,1H),7.61(d,J=8.1Hz,2H),7.44-7.37(m,3H),7.14-7.03(m,2H),6.95-6.84(m,2H),4.37-4.27(m,4H),4.06(dd,J=9.4,2.6Hz,1H),2.22(ddd,J=12.7,9.2,2.9Hz,1H),2.07(tt,J=11.7,3.1Hz,1H),1.86(td,J=12.1,11.4,5.0Hz,1H),1.77-1.53(m,7H)；MS(ESI+)m/z 496.2(M+H)+。
實例25：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(3-甲基苯基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物124)
將實例7H(37mg，0.10mmol)的產物和1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(HATU，57mg，0.15mmol)混合進N,N-二甲基乙醯胺(1.0mL)中。添加間甲苯基甲胺(15mg，0.12mmol)和N,N-二異丙基乙胺(43μL，0.25mmol)。在藉由反相層析法：Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM柱(50mm×30mm)，使用乙腈(A)和在H2O中0.1%三氟乙酸(B)的梯度，以40mL/分鐘的流速(0-0.5分鐘5% A，0.5-6.5分鐘線性梯度5%-100% A，6.5-8.5分鐘100% A，8.5-9.0分鐘線性梯度100%-5% A，9.0-10.0分鐘5% A)進行純化之前，將該反應混合物在室溫下攪拌16小時，以產生該標題化合物(33mg，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.18(t,J=7.9Hz,1H),7.08-6.95(m,4H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.23(s,2H),4.10(dt,J=8.9,2.0Hz,1H),2.27(m,4H),2.08(dd,J=12.9,9.6Hz,1H),1.90(td,J=11.3,10.6,4.8Hz,1H),1.80-1.54(m,7H)；MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
實例26：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(4-甲基苯基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物125)
使用描述在實例25中的方法學，用對甲苯基甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.11(s,4H),7.01(dd,J=11.3,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H), 4.43(s,2H),4.22(s,2H),4.08(dt,J=8.8,2.1Hz,1H),2.26(s,4H),2.07(dd,J=13.4,10.1Hz,1H),1.89(td,J=11.5,5.2Hz,1H),1.80-1.52(m,6H)；MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
實例27：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-{[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]甲基}-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物126)
使用描述在實例25中的方法學，用(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.52-7.44(m,3H),7.38(d,J=9.5Hz,1H),7.01(dt,J=11.4,3.1Hz,1H),6.82(ddt,J=9.1,3.4,1.7Hz,1H),4.43(s,2H),4.36(t,J=5.1Hz,2H),4.16-4.02(m,1H),2.28(td,J=9.6,4.8Hz,1H),2.11(t,J=12.2Hz,1H),1.90(td,J=11.8,4.9Hz,1H),1.85-1.52(m,7H)；MS(ESI+)m/z 547(M+H)+。
實例28：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(3-甲氧基苯基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物127)
使用描述在實例25中的方法學，用(3-甲氧基苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.25-7.15(m,1H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.86-6.73(m,4H), 4.44(s,2H),4.25(s,2H),4.10(dt,J=8.9,2.2Hz,1H),3.72(s,3H),2.27(ddd,J=12.5,9.2,2.9Hz,1H),2.15-2.03(m,1H),1.90(td,J=11.5,11.0,5.1Hz,1H),1.82-1.56(m,7H)；MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
實例29：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(4-甲氧基苯基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物128)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-甲氧基苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.47(t,J=8.9Hz,1H),7.20-7.10(m,2H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.89-6.76(m,3H),4.43(s,2H),4.20(s,2H),4.08(dt,J=9.0,2.1Hz,1H),3.72(s,3H),2.26(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.89(td,J=11.5,11.1,5.2Hz,1H),1.80-1.53(m,7H)；MS(ESI+)m/z 491(M+H)+。
實例30：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(3-氟苯基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物129)
使用描述在實例25中的方法學，用(3-氟苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.24(m,1H),7.13-6.91(m,4H),6.83(ddd,J=9.2,2.8,1.2Hz,1H),4.44 (s,2H),4.29(d,J=4.7Hz,2H),4.10(dt,J=9.1,2.3Hz,1H),2.28(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),2.10(t,J=11.6Hz,1H),1.90(td,J=11.5,5.1Hz,1H),1.81-1.52(m,7H)；MS(ESI+)m/z 479(M+H)+。
實例31：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(4-氟苯基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物130)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-氟苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.31-7.20(m,2H),7.15-7.07(m,2H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.25(s,2H),4.09(dt,J=9.0,2.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.6,9.2,2.9Hz,1H),2.15-2.02(m,1H),1.90(td,J=11.6,5.2Hz,1H),1.68(dddd,J=33.6,17.3,12.2,6.7Hz,7H)；MS(ESI+)m/z 479(M+H)+。
實例32：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(3-氯苯基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物131)
使用描述在實例25中的方法學，用(3-氯苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz, 1H),7.33(dd,J=8.7,7.4Hz,1H),7.29-7.25(m,2H),7.19(dt,J=7.5,1.4Hz,1H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=8.8,2.9,1.1Hz,1H),4.44(s,2H),4.27(d,J=4.9Hz,2H),4.10(dt,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(ddd,J=12.6,9.3,2.8Hz,1H),2.10(t,J=11.6Hz,1H),1.90(td,J=11.6,5.1Hz,1H),1.71(qt,J=15.5,6.8Hz,7H)；MS(ESI+)m/z 495(M+H)+。
實例33：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(4-氯苯基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物132)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-氯苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.28-7.18(m,2H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.30-4.20(m,2H),4.09(dt,J=9.0,2.1Hz,1H),2.27(ddd,J=12.7,9.3,2.9Hz,1H),2.09(t,J=11.8Hz,1H),1.90(td,J=11.5,5.1Hz,1H),1.68(dddd,J=29.0,18.0,8.8,4.6Hz,7H)；MS(ESI+)m/z 495(M+H)+。
實例34：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[4-(三氟甲氧基)苯基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物133)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-(三氟甲氧基)苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.38-7.31(m,2H),7.27(dd,J=8.6,1.1Hz,2H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.34-4.23(m,2H),4.16-4.01(m,1H),2.27(ddd,J=12.5,9.2,2.8Hz,1H),2.10(t,J=11.7Hz,1H),1.90(td,J=11.5,5.1Hz,1H),1.79-1.56(m,7H)；MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
實例35：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-{[4-(二甲基胺基)苯基]甲基}-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物134)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-(二甲基胺基)苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.36-7.23(m,4H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.26(s,2H),4.09(dt,J=9.0,2.2Hz,1H),3.07(s,6H),2.27(ddd,J=12.7,9.1,2.8Hz,1H),2.08(t,J=11.6Hz,1H),1.90(td,J=11.5,5.1Hz,1H),1.84-1.50(m,7H)；MS(ESI+)m/z 504(M+H)+。
實例36：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[3-(三氟甲基)苯基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物135)
使用描述在實例25中的方法學，用(3-(三氟甲基)苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.58-7.52(m,4H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.38-4.27(m,2H),4.14-4.03(m,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.2,2.8Hz,1H),2.11(t,J=11.6Hz,1H),1.90(td,J=11.5,5.0Hz,1H),1.82-1.56(m,7H)；MS(ESI+)m/z 529(M+H)+。
實例37：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{[3-(三氟甲氧基)苯基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物136)
使用描述在實例25中的方法學，用(3-(三氟甲氧基)苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.51-7.38(m,2H),7.26(dt,J=7.7,1.2Hz,1H),7.20(d,J=6.7Hz,2H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.44(s,2H),4.34-4.24(m,2H),4.10(d,J=8.7Hz,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.2,2.8Hz,1H),2.10(t,J=11.5Hz,1H),1.90(td,J=11.5,5.1Hz,1H),1.82-1.50(m,7H)；MS(ESI+)m/z 545(M+H)+。
實例38：N-[(4-三級丁基苯基)甲基]-4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物137)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-三級丁基苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.37-7.26(m,2H),7.19-7.08(m,2H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.23(s,2H),4.12-4.00(m,1H),2.27(ddd,J=12.4,9.1,2.8Hz,1H),2.08(t,J=11.7Hz,1H),1.90(td,J=11.4,5.0Hz,1H),1.81-1.52(m,7H),1.26(s,9H)；MS(ESI+)m/z 517(M+H)+。
實例39：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物138)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-(三氟甲基)苯基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.64(d,J=8.0Hz,2H),7.51-7.34(m,3H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.82(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.43(s,2H),4.08-3.92(m,1H),3.30(t,J=7.1Hz,2H),2.80(t,J=7.1Hz,2H),2.23(ddd,J=12.7,9.2,2.9Hz,1H),1.99(dd,J=13.5,10.0Hz,1H),1.87(td,J=11.8,11.4,5.2Hz,1H),1.80-1.38(m,7H)；MS(ESI+)m/z 543(M+H)+。
實例40：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(吡啶-2-基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物139)
使用描述在實例25中的方法學，用吡啶-2-基甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.74-8.64(m,1H),8.32(td,J=7.9,1.6Hz,1H),7.79-7.67(m,2H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.01(dd,J=11.3,2.8Hz,1H),6.82(ddt,J=9.1,3.2,1.6Hz,1H),4.53(s,2H),4.44(s,2H),4.10(dt,J=9.1,2.4Hz,1H),2.29(ddd,J=12.6,9.1,2.8Hz,1H),2.18-2.06(m,1H),1.93(qd,J=11.3,10.5,5.0Hz,1H),1.81-1.59(m,7H)；MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
實例41：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[1-(吡啶-3-基)乙基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物140)
使用描述在實例25中的方法學，用1-(吡啶-3-基)乙胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84-8.64(m,2H),8.45(ddt,J=8.1,4.1,1.7Hz,1H),8.01-7.90(m,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.82(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),5.05(p,J=7.1Hz,1H),4.44(s,2H),4.20-4.03(m,1H),2.33-2.20(m,1H),2.18-1.98(m,1H),1.98-1.81(m,1H),1.80-1.56(m,7H),1.45(d,J=7.2Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。
實例42：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(5-氰基吡啶-2-基)甲基]-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物141)
使用描述在實例25中的方法學，用(5-氰基吡啶-2-基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.90(dd,J=2.1,0.8Hz,1H),8.21(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),7.52-7.39(m,2H),7.02(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.1,2.9,1.2Hz,1H),4.44(d,J=4.1Hz,4H),4.11(dt,J=8.9,2.2Hz,1H),2.29(ddd,J=12.6,9.3,2.9Hz,1H),2.18-2.07(m,1H),1.92(td,J=11.5,4.9Hz,1H),1.82-1.54(m,7H)；MS(ESI+)m/z 487(M+H)+。
實例43：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(5-甲基吡啶-2-基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物142)
使用描述在實例25中的方法學，用(5-甲基吡啶-2-基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.56(t,J=5.9Hz,1H),7.71-7.61(m,2H),7.54-7.35(m,1H),7.01(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.51(d,J=5.9Hz,2H),4.45(d,J=5.5Hz,3H),4.17-4.03(m,1H),2.40-2.24(m,1H),2.20-2.06(m,1H),2.00-1.84(m,2H),1.81-1.57(m,8H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。
實例44：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(4-甲基吡啶-2-基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物143)
使用描述在實例25中的方法學，用(4-甲基吡啶-2-基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.65-8.51(m,1H),8.24(dd,J=8.4,2.0Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.01(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.50(s,2H),4.44(s,2H),4.14-4.03(m,1H),2.43(s,3H),2.29(ddd,J=12.7,9.3,2.9Hz,1H),2.12(dt,J=11.9,6.1Hz,1H),1.92(td,J=11.6,4.7Hz,1H),1.84-1.55(m,6H)；MS(ESI+)m/z 476(M+H)+。
實例45：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-[(吡 -2-基)甲基]二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物144)
使用描述在實例25中的方法學，用(吡-2-基)甲胺取代間甲苯基甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.57-8.40(m,3H),7.48(t,J=8.9Hz,1H),7.02(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.83(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.52-4.36(m,4H),4.11(dt,J=9.0,2.4Hz,1H),2.28(ddd,J=12.5,9.3,2.8Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.91(td,J=11.5,4.9Hz,1H),1.85-1.55(m,7H)；MS(ESI+)m/z 463(M+H)+。
1706675 Xiangdong Xu
實例46：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-2-羥基-N-甲基-N-{[4-(三氟甲基)苯基]甲基}二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物145)
使用描述在實例12中的方法學，用N-甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)甲胺取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 7.66(d,J=8.1Hz,2H),7.52(s,1H),7.46(t,J=8.9Hz,1H),7.39(d,J=8.0Hz,2H),7.00(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.83-6.76(m,1H),4.64(q,J=16.0Hz,2H),4.42(s,2H),4.36(ddd,J=9.4,3.9,1.6Hz,1H),2.99(s,3H),2.26(ddd,J=12.5,9.3,2.9Hz,1H),2.15(tdt,J=11.2,6.2,2.4Hz,1H),1.94-1.69(m,7H),1.65(ddd,J=12.8,3.9,2.1Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 543.2(M+H)+。
實例47：4-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}-2-羥基二環[2.2.2]辛烷-1-甲醯胺(化合物146)
使用描述在實例12中的方法學，用(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲胺取代(4,6-二甲基吡啶-3-基)甲胺來製備該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.34(d,J=2.8Hz,1H),8.10(t,J=5.9Hz,1H),7.58(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.53-7.40(m,2H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),7.08-6.95(m,1H),6.78(dd,J=9.0,2.8Hz,1H),4.41(s,2H),4.32(d,J=5.8Hz,2H),4.06(dd,J=9.5,2.8Hz,1H),2.22(ddd,J=12.7,9.2,2.9Hz,1H),2.09(tt,J=11.5,3.2Hz,1H),1.86(td,J=11.6,5.1Hz,1H),1.71(q,J=3.9Hz,2H),1.72-1.53(m,5H)；MS(ESI+)m/z 528.2(M+H)+。
實例48：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物147)
將N,N-二甲基甲醯胺(2mL)、三乙胺(0.079mL，0.57mmol)和1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(79mg，0.208mmol，HATU)按順序地添加至實例18A(59.4mg，0.189mmol)的產物和(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(Enamine，33mg，0.189mg)的混合物中。然後將該反應混合物在環境溫度下攪拌30分鐘。將所得溶液經由玻璃超細纖維玻璃料過濾並經由製備型HPLC[YMC TriAtTM C18雜交5μm柱，50×100mm，流速90mL/分鐘，在緩衝液中的(0.025M水性碳酸氫銨，用氫氧化銨調節至pH 10)5%-100%梯度的乙腈]進行純化以給出該標題化合物(56mg，0.119mmol，63%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.44(t,J=6.1Hz,1H),8.40(d,J=2.8Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.50(t,J=8.9Hz,1H),7.29(dd,J=8.6,0.7Hz,1H),7.27(t,J=73.5Hz,1H),7.08(dd,J=11.4,2.9Hz,1H),6.86(ddd,J=8.9,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.33(d,J=6.1Hz,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
1717620 Lei Shi
實例49：3-[2-(3，4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物148)
實例49A：3-(2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基)二環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
描述在實例1A和實例1B中的反應和純化條件，用2-(3,4-二氯苯氧基)乙酸(奧德里奇公司(Aldrich))取代2-(4-氯苯氧基)乙酸給出該標題化合物。MS(APCI+)m/z 330(M+H)+。
實例49B：3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-N-{[5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基}二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺
描述在實例48中的反應和純化條件，用實例49A的產物取代實例18A的產物給出該標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.45(t,J=6.1Hz,1H),8.40(d,J=2.7Hz,1H),7.64(dd,J=8.6,2.9Hz,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),7.27(t,J=73.5Hz,1H),7.27(d,J=2.9Hz, 1H),6.99(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),4.49(s,2H),4.33(d,J=6.1Hz,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 486(M+H)+。
實例50：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物149)
描述在實例48中的反應和純化條件，用3-(胺基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(Matrix)取代(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲胺給出該標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.64(d,J=1.9Hz,1H),8.49(t,J=6.0Hz,1H),7.93-7.84(m,2H),7.49(t,J=8.8Hz,1H),7.07(dd,J=11.4,2.8Hz,1H),6.85(ddd,J=9.0,2.9,1.2Hz,1H),4.47(s,2H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 472[M+H]+。
實例51：3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-N-{[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]甲基}二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物150)
描述在實例48中的反應和純化條件，用實例49A的產物取代實例18A的產物，並用3-(胺基甲基)-6-(三氟甲基)吡啶(Matrix)取代(5-(二氟甲氧基) 吡啶-2-基)甲胺給出該標題化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.65-8.63(m,1H),8.49(t,J=6.0Hz,1H),7.92-7.86(m,2H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),7.26(d,J=2.9Hz,1H),6.99(dd,J=9.0,2.9Hz,1H),4.48(s,2H),4.37(d,J=6.0Hz,2H),2.22(s,6H)；MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
實例52：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物151)
描述在實例19中的反應和純化條件，用(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺給出該標題化合物(56mg，0.105mmol，82%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.71(s,1H),8.25(t,J=5Hz,1H),7.49(t,J=8Hz,1H),7.05(dd,J=9,3Hz,1H),6.83(br d,J=8Hz,1H),5.86(s,1H),4.46(s,2H),4.21(d,J=5Hz,2H),3.65(s,3H),2.20(s,6H),2.06(s,3H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
實例53：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物152)
描述在實例19中的反應和純化條件，用(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲胺取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺給出該標題化合物(47mg，0.088mmol，69%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.68(s,1H),7.98(t,J= 5Hz,1H),7.48(t,J=8Hz,1H),7.40(s,1H),7.05(dd,J=9,3Hz,1H),6.83(br d,J=8Hz,1H),4.44(s,2H),4.00(d,J=5Hz,2H),3.69(s,3H),2.15(s,6H),2.05(s,3H)；MS(ESI+)m/z 421(M+H)+。
實例54：3-[2-(4-氯-3-氟苯氧基)乙醯胺基]-N-[2-(吡啶-2-基)乙基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物153)
描述在實例19中的反應和純化條件，用2-(吡啶-2-基)乙胺取代(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)甲胺給出該標題化合物(40mg，0.075mmol，59%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.70(s,1H),8.68(s,1H),8.18(br t,J=8Hz,1H),7.90(br t,J=8Hz,1H),7.63(m,2H),7.50(t,J=8Hz,1H),7.06(dd,J=9,3Hz,1H),6.84(br d,J=8Hz,1H),4.46(s,2H),3.44(m,2H),3.03(t,J=7Hz,2H),2.13(s,6H)；MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
實例55：3-[2-(3,4-二氯苯氧基)乙醯胺基]-N-[(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]二環[1.1.1]戊烷-1-甲醯胺(化合物154)
描述在實例49B中的反應和純化條件，用(1,3-二甲基-1H-吡唑-5-基)甲胺取代(5-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲胺給出該標題化合物(48mg，0.087mmol，68%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.73(s,1H),8.28(t,J=5Hz, 1H),7.54(d,J=9Hz,1H),7.26(d,J=3Hz,1H),6.98(dd,J=9,3Hz,1H),5.87(s,1H),4.48(s,2H),4.22(d,J=5Hz,2H),3.65(s,3H),2.20(s,6H),2.08(s,3H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。
使用上文描述的方法學來製備下表中的化合物。
實例156：示例性化合物在消失的細胞白質疾病(VWMD)的體外模型中的活性
為了在細胞環境中測試本發明的示例性化合物，首先構建穩定的VWMD細胞系。如描述在Sidrauski等人(eLife 2013)中的，藉由將人類全長ATF4 5'-UTR(NCBI登錄號BC022088.2)融合在缺乏引發劑甲硫胺酸的螢火蟲螢光素酶(FLuc)編碼序列前面來製備ATF4報告基因。該構建體用於使用標準方法產生重組反轉錄病毒，並且所得病毒上清液用於轉導HEK293T細胞，然後隨後用嘌呤黴素選擇該等細胞，以產生穩定的細胞系。
攜帶ATF4螢光素酶報告基因的HEK293T細胞以30,000個細胞/孔塗布在聚賴胺酸包被的384孔板(Greiner Bio-one)上。第二天，用1μg/mL衣黴素和200nM的具有化學式(I)之化合物處理該等細胞持續7小時。按照製造商 的規定，使用One Glo(Promega)測量發光。將細胞維持在補充有10%熱滅活的FBS(Gibco)和抗生素-抗真菌溶液(Gibco)的L-穀氨醯胺的DMEM中。
下表2總結了使用ATF4-Luc測定用於本發明示例性化合物所獲得的EC50數據。在此表中，“A”代表小於250nM的EC50；“B”代表在250nM和500nM之間的EC50；“C”代表在500nM和1μM之間的EC50；“D”代表在1μM和2μM之間的EC50；“E”代表大於2μM的EC50；並且“F”指示數據不可用。
藉由使用具有OFP報告套組(賽默飛世爾公司(ThermoFisher)；參見下表3)的Gene Art CRISPR核酸酶載體將VWMD突變引入HEK293T ATF4-Fluc穩定細胞系的基因組中。使用CRISPR設計工具(http：//crispr.mit.edu)來設計指導RNA並連接到CRISPR OFP核酸酶載體中。為了獲得在基因組中結合VWMD點突變的同源定向修復(HDR)，藉由含有特定的目標突變的綜合DNA技術合成了150bp ssDNA超微寡核苷酸。除了VWMD突變外，ssDNA HDR範本含有對CRISPR gRNA序列的PAM位點的沈默突變(以避免進一步的Cas9切割)和在突變兩側的75bp的同源性。
根據製造商的說明書，使用lipofectamine 3000(賽默飛世爾公司(ThermoFisher))或SF細胞系4D-核試劑X套組(龍沙公司(Lonza))，用500ng的CRISPR OFP核酸酶載體和1uL的10μM ssDNA HDR範本轉染HEK293T ATF4-Fluc細胞。在2-3天的恢復後，將單細胞在FACS Aria II(BD Biosciences)上分選陽性OFP表現至96孔板的孔中，並允許恢復1-2周。
藉由使用PureLink Genomic DNA套組(賽默飛世爾公司(ThermoFisher))收集基因組DNA，擴增編碼位點附近約500bp的位點，並對擴增子進行測序，對所得殖株進行CRISPR編輯和HDR檢測。藉由TA殖株(英傑公司(Invitrogen))和擴增子的測序進一步檢查在預期CRISPR編輯位點附近顯示模糊層析信號的殖株，由此產生在殖株中每個等位基因的序列。獲得的典型 殖株係VWMD點突變的半合子，具有一個或兩個有所希望的突變的等位基因，其餘的等位基因被敲除(經編輯以產生提前終止密碼子)。
等效物和範圍
在申請專利範圍條文中如“一個/種(a/an)”和“該/所述(the)”可以意指一個/種或多於一個/種，除非有相反的指明或另外從上下文明顯可見。如果該組的一個、多於一個或全部成員存在於、使用於或另外相關於給出的產品或流程，則在該組的一個或多個成員之間包括“或者”的申請專利範圍或說明書被認為係滿意的，除非有相反的指明或另外從上下文明顯可見。本發明包括實施方式，在該等實施方式中組中的恰好一個成員存在於、使用於或以其他方式相關於給出的產品或流程。本發明包括實施方式，在該等實施方式中組中多於一個或全部成員存在於、使用於或以其他方式相關於給出的產品或流程。
此外，本發明包括將從一項或多項所列申請專利範圍的一個或多個限制、要素、條款和描述性術語引入到另一項申請專利範圍中的所有變體、組合和排列中。例如，從屬於另一項申請專利範圍的任一項申請專利範圍可被修改為包括從屬於相同基礎申請專利範圍的任何其他申請專利範圍中發現的一個或多個限制。在將要素呈現為清單的情況下，例如以馬庫什組形式，該等要素的每個亞組也被揭露，並且任何一個或多個要素可以從該組中去除。應當理解的是，通常，在本發明或本發明的各方面是指包括特定元件和/或特徵的情況 下，本發明的某些實施方式或本發明的方面包括或基本上由該等元素和/或特徵組成。出於簡明性的目的，該等實施方式在此沒有被特別地用這樣的語句陳述。還應指出，術語“包含”和“含有”旨在係開放的並且允許囊括另外的要素或步驟。在給定範圍的地方，包括端點。此外，除非另有說明或除非從上下文明顯的並被熟習該項技術者理解的，否則表示為範圍的值可以在本發明的不同實施方式中表示在所述範圍內的任何特定值或子範圍，至範圍下限單位的十分之一，除非上下文另有明確規定。
本申請案涉及不同發佈的專利、出版的專利申請案、雜誌文章和其他出版物，其全部藉由引用結合在此。如果任一項所結合的參考文獻與本說明書之間存在衝突，則以本說明書為准。此外，落入先前技術之內的本發明的任何具體實施方式可以明確地從任何一項或多項申請專利範圍中排除。因為此類實施方式被認為係熟習該項技術者已知的，所以即使未在本文中明確闡述排除，也可以將此類實施方式排除。無論是否與先前技術的存在有關，本發明的任何具體實施方式可以由任何原因排除在任一項申請專利範圍之外。
熟習該項技術者僅僅使用常規實驗將認識到或能夠確認在此描述的具體實施方式的許多等效物。本文描述的本實施方式的範圍不旨在限於以上說明書，而是如所附申請專利範圍中所闡述的。熟習該項技術者將理解，在不脫離如下所附申請專利範圍所限定的本發明的精神或範圍的情況下，可以對本說明書進行多種改變和修飾。

Claims (38)

  1. 一種具有化學式(I)之化合物： 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中：D係橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基、或立方烷基，其中每個橋聯的單環的環烷基、橋聯的單環的雜環基、或立方烷基視情況被1-4個R X取代；L 1和L 2各自獨立地是C 1-C 6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個C 1-C 6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基視情況被1-5個R X取代；R 1和R 2各自獨立地是氫、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、羥基-C 1-C 6烷基、矽烷氧基-C 1-C 6烷基；A和W各自獨立地是苯基或雜芳基，其中每個苯基或雜芳基視情況被1-5個R Y取代；每個R X獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、羥基-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基、胺基-C 1-C 6烷基、氰基-C 1-C 6烷基、側氧基、鹵素、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OH、-C(O)OR D、-SR E、-S(O)R D和-S(O) 2R D；每個R Y獨立地選自由以下各項組成之群組：氫、C 1-C 6烷基、羥基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷氧基、胺基-C 1-C 6烷基、氰基-C 1-C 6烷基、側氧基、鹵素、氰基、OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、 -C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OH、-C(O)OR D、S(R F) m、S(O)R D、-S(O) 2R D和G 1；或者在相鄰原子上的2個R Y基團與它們所附接的原子一起形成視情況被1-5個R X取代的3員至7員的稠合的環烷基或雜環基；每個G 1獨立地是C 3-C 6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基，其中每個C 3-C 6環烷基、4員至7員的雜環基、芳基或5員至6員的雜芳基視情況被1-3個R Z取代；每個R Z獨立地選自由以下各項組成之群組：C 1-C 6烷基、羥基-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基、鹵素、氰基、-OR A、-NR BR C、-NR BC(O)R D、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OH、-C(O)OR D和-S(O) 2R D；在每次出現時，R A獨立地是氫、C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基、-C(O)NR BR C、-C(O)R D、-C(O)OH或-C(O)OR D；每個R B和R C獨立地是氫或C 1-C 6烷基；或者R B和R C與它們所附接的原子一起形成視情況被1-3個R Z取代的3員至7員的雜環基；每個R D獨立地是C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基或-NR B1R C1；每個R E獨立地是氫、C 1-C 6烷基或鹵代-C 1-C 6烷基；每個R F獨立地是氫、C 1-C 6烷基、鹵代或鹵代-C 1-C 6烷基；每個R B1和R C1獨立地是氫或C 1-C 6烷基；並且m係1、3或5。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中D係視情況被1-4個R X取代的橋聯的單環的環烷基。
  3. 如申請專利範圍第1-2項中任一項所述之化合物，其中D係視情況被1-4個R X取代的橋聯的4員至6員的單環的環烷基。
  4. 如申請專利範圍第1-3項中任一項所述之化合物，其中D係視情況被1-4個R X取代的二環[1.1.1]戊烷。
  5. 如申請專利範圍第1-4項中任一項所述之化合物，其中D係
  6. 如申請專利範圍第1-5項中任一項所述之化合物，其中D係
  7. 如申請專利範圍第1-6項中任一項所述之化合物，其中D被0個R X取代。
  8. 如申請專利範圍第1-7項中任一項所述之化合物，其中D係
  9. 如申請專利範圍第1-8項中任一項所述之化合物，其中L 1和L 2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個R X取代的2員至7員的雜伸烷基。
  10. 如申請專利範圍第1-9項中任一項所述之化合物，其中L 1係2員至7員的雜伸烷基，並且L 2獨立地選自C 1-C 6伸烷基或2員至7員的雜伸烷基，其中每個伸烷基和雜伸烷基視情況被1-5個R X取代。
  11. 如申請專利範圍第1-10項中任一項所述之化合物，其中L 1和L 2兩者獨立地是視情況被0個R X取代的2員至7員的雜伸烷基。
  12. 如申請專利範圍第1-11項中任一項所述之化合物，其中每個L 1和L 2獨立地選自-CH 2-*、-CH 2CH 2-*、CH 2CH 2CH 2-*、-CH 2(CH 3)-*、-CH 2(CH 3)CH 2-*、CH 2O-*或CH 2CH 2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
  13. 如申請專利範圍第1-12項中任一項所述之化合物，其中L 1獨立地選自CH 2O-*或CH 2CH 2O-*，L 2獨立地選自-CH 2-*、-CH 2CH 2-*、CH 2CH 2CH 2-*、-CH 2(CH 3)-*、-CH 2(CH 3)CH 2-*、CH 2O-*或CH 2CH 2O-*，並且“-*”指示分別附接至A和W的附接點。
  14. 如申請專利範圍第1-13項中任一項所述之化合物，其中R 1和R 2各自是氫或C 1-C 6烷基。
  15. 如申請專利範圍第1-14項中任一項所述之化合物，其中A係苯基並且W獨立地是苯基或雜芳基。
  16. 如申請專利範圍第1-15項中任一項所述之化合物，其中每個A和W選自：
  17. 如申請專利範圍第1-16項中任一項所述之化合物，其中A 係 或 ，並且W選自：
  18. 如申請專利範圍第1-17項中任一項所述之化合物，其中每個R Y獨立地是R Y係C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷氧基、鹵素、氰基、OR A、-NR BR C、-S(O) 2R D或S(R F) m。
  19. 如申請專利範圍第18項所述之化合物，R Y係氯、氟、-CH 3、-CH 2CH 3、CH 2CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2、-CH 2CH(CH 3) 2、-C(CH 3) 3、 -CF 3、-CH 2OCH 3、-OCH 3、-OCH 2CH 3、-OCH(CH 3) 2、-OCHF 2、-OCF 3、-OCH 2CHF 2、N(CH 3) 2、-S(O) 2CH 3、-S(O) 2NH 2或SF 3。
  20. 如申請專利範圍第1-19項中任一項所述之化合物，其中該具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-b)之化合物： 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中L 1和L 2中的至少一個獨立地是視情況被1-5個R X取代的2員至7員的雜伸烷基，其中“-*”指示分別附接至A和W的附接點；R 1和R 2各自是氫或C 1-C 6烷基；A係視情況被1-2個R Y取代的苯基；W係苯基或雜芳基，其各自視情況被1-5個R Y取代；並且每個R Y獨立地選自由以下各項組成之群組：R Y係C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷氧基、鹵素、氰基、OR A、-NR BR C、-S(O) 2R D或S(R F)m；在每次出現時，R A獨立地是氫、C 1-C 6烷基或鹵代-C 1-C 6烷基；每個R B和R C獨立地是氫或C 1-C 6烷基；每個R D獨立地是C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基或-NR B1R C1；每個R F獨立地是氫、C 1-C 6烷基、鹵代-C 1-C 6烷基或鹵素；每個R B1和R C1獨立地是氫或C 1-C 6烷基；並且m係1、3或5。
  21. 如申請專利範圍第1-20項中任一項所述之化合物，其中該具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-d)之化合物： 化學式(I-d)或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個A和W係如針對化學式(I)所定義的。
  22. 如申請專利範圍第1-21項中任一項所述之化合物，其中該具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-e)之化合物： 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個D、W和R Y係如針對化學式(I)所定義的。
  23. 如申請專利範圍第1-21項中任一項所述之化合物，其中該具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-f)之化合物： 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個D、W和R Y係如針對化學式(I)所定義的。
  24. 如申請專利範圍第1-21項中任一項所述之化合物，其中該具有化學式(I)之化合物係具有化學式(I-g)之化合物： 或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，其中每個W和R Y係如針對化學式(I)所定義的。
  25. 如前述申請專利範圍項中任一項所述之化合物，其中該化合物選自在表1中列出的任何化合物，或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物。
  26. 一種藥學上可接受的組成物，包含如前述申請專利範圍項中任一項所述之化合物和藥學上可接受的載體。
  27. 一種在受試者中治療神經退行性疾病、腦白質病變、癌症、炎性疾病、肌肉骨骼疾病或代謝疾病之方法，其中該方法包括向受試者給予如前述申請專利範圍項中任一項所述之具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，或其組成物。
  28. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該神經退行性疾病包括腦白質病變、腦白質病、髓鞘形成減少病或脫髓鞘病、智力障礙綜合症、認知缺損、神經膠質細胞功能障礙或腦損傷(例如，創傷性腦損傷或毒素誘導的腦損傷)。
  29. 如申請專利範圍第27或28項中任一項所述之方法，其中該神經退行性疾病包括消失的白質疾病、具有CNS低髓鞘形成的兒童共濟失調、阿茲海默症、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、克-亞二氏症、額顳失智、格施謝三氏病、杭丁頓氏症、失智(例如，HIV相關的失智或雷維體失智)、庫魯病、多發性硬化症、帕金森氏病或蛋白粒子病。
  30. 如申請專利範圍第27-29項中任一項所述之方法，其中該神經退行性疾病包括消失的白質疾病。
  31. 如申請專利範圍第30項所述之方法，其中該癌症包括胰腺癌、乳腺癌、多發性骨髓瘤或分泌細胞的癌症。
  32. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該炎性疾病包括術後認知功能障礙、關節炎(例如，類風濕性關節炎、牛皮癬關節炎或幼年性特發性關節炎)、全身性紅斑狼瘡(SLE)、重症肌無力、糖尿病(例如，青少年型糖尿病或1型糖尿病)、格巴二氏症候群、橋本氏腦炎、橋本氏甲狀腺炎、關節黏連性脊椎炎、牛皮癬、休格倫氏症候群、血管炎、腎小球腎炎、自身免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、大皰性類天皰瘡、類肉瘤病、魚鱗癬、格雷夫斯眼病、炎症性腸病、阿狄孫氏病、白斑病、氣喘(例如，變應性氣喘)、尋常痤瘡、乳糜瀉、慢性前列腺炎、盆腔炎、再灌注損傷、類肉瘤病、移植排斥、間質性膀胱炎、動脈粥樣硬化或異位性皮膚炎。
  33. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該肌肉骨骼疾病包括肌肉萎縮(例如，杜興氏肌肉失養症、貝克肌營養不良、遠端肌營養不良、先天性肌營養不良、埃-德二氏肌營養不良、面肩胛肱型肌營養不良、或強直性肌營養不良)、多發性硬化症、肌萎縮性脊髓側索硬化症、原發性側索硬化、進行性肌萎縮症、進行性延髓性麻痹、假延髓性麻痹、脊髓性肌萎縮、進行性脊髓延髓肌萎縮症、脊髓性痙攣、脊髓性肌肉萎縮症、重症肌無力、神經痛、纖維肌痛、馬查多-約瑟夫病、痙攣肌束震顫綜合症、弗裡德希氏共濟失調、肌肉消耗障礙(例如，肌肉萎縮、少肌症、惡病體質)、包涵體肌病、運動神經元病或癱瘓。
  34. 如申請專利範圍第27項所述之方法，其中該代謝疾病包括非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)、肝纖維化、 肥胖症、心臟病、動脈粥樣硬化、關節炎、胱胺酸病、糖尿病(例如，I型糖尿病、II型糖尿病或妊娠期糖尿病)、苯酮尿症、增殖性視網膜病變或卡恩斯-塞爾病。
  35. 如申請專利範圍第27-34項所述之方法，該方法包括將具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，或者其組成物與第二試劑(例如，用於治療癌症，神經退行性疾病，腦白質病變，炎性疾病，肌肉骨骼疾病，代謝疾病或者與eIF2B、eIF2α或eIF2途徑或ISR途徑的組分功能受損有關的疾病或障礙的試劑)結合給予受試者。
  36. 一種治療與調整eIF2B活性或水平、eIF2α活性或水平或者eIF2途徑或ISR途徑的組分的活性或水平相關的疾病之方法，其中該方法包括向受試者給予如前述申請專利範圍項中任一項所述之具有化學式(I)之化合物或者其藥學上可接受的鹽、溶劑化物、水合物、互變異構物或立體異構物，或其組成物。
  37. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該調整包括eIF2B活性或水平的增加、eIF2α活性或水平的增加、或者eIF2途徑或ISR途徑的組分的活性或水平的增加。
  38. 如申請專利範圍第36項所述之方法，其中該疾病可以由與eIF2途徑(例如，eIF2α信號傳導途徑)的成員相關的基因或蛋白質序列的突變引起。
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