JP7003114B2 - 統合ストレス経路のモジュレーター - Google Patents

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カルメーラ シドロスキー，
マリーナ プリウシュチェフ，
ジェニファー エム． フロスト，
ローレンス エー． ブラック，
シャンドン シュー，
ラムジー ファラー スワイス，
レイ シ，
チンウェイ ジャン，
ユンソン トン，
チャールズ ダブリュー． ハッチンス，
スンウォン チュン，
マイケル ジェイ． ダート，
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カリコ ライフ サイエンシーズ エルエルシー
アッヴィ・インコーポレイテッド
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Description

関連出願の相互参照
本出願は、参照によりその全体で本明細書に組み込まれる２０１６年５月５日出願の米国特許出願第６２／３３２，２８０号による優先権を主張する。
後生動物では、多様なストレスシグナルが、共通エフェクターである翻訳開始因子ｅＩＦ２αのセリン５１での単一のリン酸化事象に集束する。このステップは、哺乳類細胞では４種のｅＩＦ２αキナーゼ、すなわち、小胞体（ＥＲ）における折りたたみ不全タンパク質の蓄積に対して応答するＰＥＲＫ、アミノ酸枯渇及びＵＶ線に対するＧＣＮ２、ウイルス感染及び代謝ストレスに対するＰＫＲ、ならびにヘム欠乏に対するＨＲＩにより実行される。シグナル伝達経路のこの集まりは、それらが同じ分子事象に集束するので、「統合ストレス応答」（ＩＳＲ）と名付けられている。ｅＩＦ２αリン酸化は、細胞が多様なストレスに対処することを可能にするという帰結を含む翻訳の減弱をもたらす（Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ（２００６）３４（Ｐｔ １）：７－１１）。
ｅＩＦ２（３つのサブユニット、α、β及びγから構成される）は、ＧＴＰ及び開始因子Ｍｅｔ－ｔＲＮＡに結合して、三元複合体（ｅＩＦ２－ＧＴＰ－Ｍｅｔ－ｔＲＮＡｉ）を形成し、次いでこれは、ｍＲＮＡの５’ＵＴＲをスキャニングする４０Ｓリボソームサブユニットと会合して、開始ＡＵＧコドンを選択する。そのα－サブユニットがリン酸化されると、ｅＩＦ２は、そのＧＴＰ交換因子（ＧＥＦ）の競合阻害因子、ｅＩＦ２Ｂとなる（Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ（２０１２）４（１０））。リン酸化ｅＩＦ２とｅＩＦ２Ｂとの緊密で非生産的な結合は、ｅＩＦ２複合体へのＧＴＰの負荷を阻止し、したがって、三元複合体の形成を遮断し、翻訳開始を減少させる（Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００１）２１（１５）：５０１８－５０３０）。ｅＩＦ２Ｂは、ｅＩＦ２よりも豊富ではないので、ｅＩＦ２全体のうちの少量のみのリン酸化でも、細胞におけるｅＩＦ２Ｂ活性に劇的な影響を有する。
ｅＩＦ２Ｂは、複雑な分子マシンであり、５種の異なるサブユニット、ｅＩＦ２Ｂ１からｅＩＦ２Ｂ５から構成される。ｅＩＦ２Ｂ５は、ＧＤＰ／ＧＴＰ交換反応を触媒し、部分的に相同するサブユニットｅＩＦ２Ｂ３と一緒に、「触媒コア」を構成する（Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：２４６９７－２４７０３）。残りの３種のサブユニット（ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、及びｅＩＦ２Ｂ４）も、相互に高度に相同性であり、ｅＩＦ２Ｂの基質ｅＩＦ２のための結合部位を提供する「調節サブ複合体（ｒｅｇｕｌａｔｏｒｙ ｓｕｂ－ｃｏｍｐｌｅｘ）」を形成する（Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１０）３０：５２１８－５２３３）。ｅＩＦ２におけるＧＤＰからＧＴＰへの交換は、その専用のグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）ｅＩＦ２Ｂにより触媒される。ｅＩＦ２Ｂは、十量体（Ｂ１２Ｂ２２Ｂ３２Ｂ４２Ｂ５２）または２つの五量体の二量体として細胞内に存在する（Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ（２０１４）５：３９０２；Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ（２０１４）２８：２２２５－２２３７）。ＩＳＲＩＢなどの分子は、ｅＩＦ２Ｂ二量体構造と相互作用し、それを安定化させ、それにより、固有のＧＥＦ活性を増強し、ｅＩＦ２αのリン酸化の細胞作用に対する細胞の感受性を低くしている（Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ，Ｃ．ｅｔ ａｌ，ｅＬｉｆｅ（２０１５）ｅ０７３１４；Ｓｅｋｉｎｅ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１５）３４８：１０２７－１０３０）。したがって、ｅＩＦ２Ｂ活性をモジュレートすることができる小分子治療薬は、ＵＰＲのＰＥＲＫブランチ及びＩＳＲ全体を減弱させる可能性を有し得、したがって、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患などの様々な疾患の予防及び／または処置において使用され得る。
Ｗｅｋ，Ｒ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｓｏｃ Ｔｒａｎｓ（２００６）３４（Ｐｔ １）：７－１１ Ｈｉｎｎｅｂｕｓｃｈ，Ａ．Ｇ．ａｎｄ Ｌｏｒｓｃｈ，Ｊ．Ｒ．Ｃｏｌｄ Ｓｐｒｉｎｇ Ｈａｒｂｏｒ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ Ｂｉｏｌ（２０１２）４（１０） Ｋｒｉｓｈｎａｍｏｏｒｔｈｙ，Ｔ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２００１）２１（１５）：５０１８－５０３０ Ｗｉｌｌｉａｍｓ，Ｄ．Ｄ．ｅｔ ａｌ，Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ（２００１）２７６：２４６９７－２４７０３ Ｄｅｖ，Ｋ．ｅｔ ａｌ，Ｍｏｌ Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ（２０１０）３０：５２１８－５２３３ Ｇｏｒｄｉｙｅｎｋｏ，Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ（２０１４）５：３９０２ Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ（２０１４）２８：２２２５－２２３７ Ｗｏｒｔｈａｍ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ，ＦＡＳＥＢ Ｊ（２０１４）２８：２２２５－２２３７ Ｙ．ｅｔ ａｌ，Ｓｃｉｅｎｃｅ（２０１５）３４８：１０２７－１０３０
本発明は、ｅＩＦ２Ｂをモジュレートする（例えば、ｅＩＦ２Ｂを活性化する）、及びＩＳＲシグナル伝達経路を減弱させるための化合物、組成物、及び方法に関する。一部の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含むｅＩＦ２Ｂモジュレーター（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性化因子）に関する。他の実施形態では、本発明は、疾患または障害、例えば、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）における成分の機能減少と関連する疾患もしくは障害を処置するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を使用する方法に関する。
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007003114000001
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体に関する［式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）であり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シリルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；各ＲＸは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールを形成しており；各Ｇ１は独立に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールは、１～３個のＲＺで任意選択で置換されており；各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；またはＲＢ及びＲＣは、それらが結合している原子と一緒に、１～３個のＲＺで任意選択で置換されている３～７員のヘテロシクリルを形成しており；各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＲＢ１ＲＣ１であり；各ＲＥは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり；ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５である］。
一部の実施形態では、Ｄは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｄは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されている架橋４～６員の単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、またはビシクロ［２．２．２］オクタンであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｄは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されているビシクロ［１．１．１］ペンタンである。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000002
 である。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000003
 である。
一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000004
 である。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000005
 である。一部の実施形態では、Ｄは、０個のＲＸで置換されている。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000006
 である。
一部の実施形態では、Ｄは、１個のＲＸで置換されている。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000007
 である。一部の実施形態では、ＲＸは、オキソまたは－ＯＲＡ（例えば、オキソまたはＯＨ）である。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000008
 である。
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、２～７員のヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、０個のＲＸにより置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は独立に、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から選択され、Ｌ２は、－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ２－＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、各Ｌ１及びＬ２は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素または－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素である。
一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、単環式５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、
Figure 0007003114000009
 から選択される。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１である。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルであり、各ＲＹは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000010
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000011
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000012
 から選択される。一部の実施形態では、各ＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000013
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000014
 である。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000015
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000016
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：
Figure 0007003114000017
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である［式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シリルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；各ＲＸは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；各Ｇ１は独立に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールは、１～３個のＲＺで任意選択で置換されており；各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；またはＲＢ及びＲＣは、それらが結合している原子と一緒に、１～３個のＲＺで任意選択で置換されている３～７員のヘテロシクリルを形成しており；各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＥは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり；ｍは、１、３、または５である］。
一部の実施形態では、式の化合物（Ｉ）は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
Figure 0007003114000018
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である［式中、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンであり、ここで、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ａは、１～２個のＲＹで置換されているフェニルであり；Ｗは、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；各ＲＸは、オキソまたは－ＯＲＡであり；各ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールを形成しており；Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルであり；各ＲＺは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＲＢ１ＲＣ１であり；各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり；ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５である］。
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、２～７員のヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、０個のＲＸにより置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、Ｌ２は、－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ２－＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、各Ｌ１及びＬ２は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素または－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素である。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、
Figure 0007003114000019
 から選択される。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、または－Ｓ（ＲＦ）ｍである。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007003114000020
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である［式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ２－＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素であり；Ａ及びＷはそれぞれ独立に、１～２個のＲＹで置換されているフェニルであり；各ＲＹは、クロロ、フルオロ、及びＣＨ３からなる群から独立に選択される］。
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、０個のＲＸにより置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されているＣ１～Ｃ６アルキレンである。一部の実施形態では、各Ｌ１及びＬ２は、ＣＨ２－＊、ＣＨ（ＣＨ３）－＊、ＣＨ２ＣＨ２－＊、ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊，ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、各Ｌ１及びＬ２は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素である。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルであり、各ＲＹは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000021
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000022
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000023
 から選択される。一部の実施形態では、各ＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000024
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000025
 である。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000026
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000027
 から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物：
Figure 0007003114000028
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ａ及びＷのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）の化合物：
Figure 0007003114000029
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｄ、Ｗ及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物：
Figure 0007003114000030
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｗ及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）の化合物：
Figure 0007003114000031
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｗ及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、化合物は、表１に記載の任意の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物（例えば、式（Ｉ－ａ）、（Ｉ－ｂ）、（Ｉ－ｃ）、（Ｉ－ｄ）、（Ｉ－ｅ）、（Ｉ－ｆ）、または（Ｉ－ｇ）の化合物）または薬学的に許容されるその塩を、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含む薬学的に許容される組成物として製剤化する。
別の態様では、本発明は、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路（例えば、ｅＩＦ２経路）における成分の機能減少と関連する疾患もしくは障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む方法に関する。
一部の実施形態では、方法は、神経変性疾患の処置を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全（ｈｙｐｏ－ｍｙｅｌｉｎａｔｉｏｎ）を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン－シュトラウスラー－シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパシー（ｔａｕｏｐａｔｈｙ）、またはプリオン病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、ナルシズム性人格症候群、強迫性障害、精神疾患、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、統合失調質人格障害、夢中歩行、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、または抜毛症などの精神疾患を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー小体型認知症）、加齢性認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘発性神経認知障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素損傷（例えば、早産脳損傷（ｐｒｅｍａｔｕｒｅ ｂｒａｉｎ ｉｎｊｕｒｙ）、慢性周産期低酸素症）、外傷性脳損傷、または手術後認知機能不全などの、認知障害または認知低下の症状を伴う疾患または障害を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、軽度認知障害を含む。
一部の実施形態では、方法は、がんの処置を含む。一部の実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。一部の実施形態では、方法は、記憶（例えば、長期記憶）を増強するための化学療法薬と組み合わせたがんの処置を含む。
一部の実施形態では、方法は、炎症性疾患の処置を含む。一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後認知機能不全、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病または１型糖尿病）、ギラン－バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
一部の実施形態では、方法は、筋骨格疾患の処置を含む。一部の実施形態では、筋骨格疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、筋消耗障害（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体筋障害、進行性筋委縮、運動ニューロン疾患、手根管症候群、外上顆炎、腱炎、背部痛、筋痛、筋肉痛、反復性ストレス障害、または麻痺を含む。
一部の実施形態では、方法は、代謝性疾患の処置を含む。一部の実施形態では、代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ－セイヤ病を含む。
別の態様では、本発明は、対象において、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルのモジュレーション（例えば、減少）、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルのモジュレーション（例えば、減少）、ｅＩＦ２αリン酸化のモジュレーション（例えば、増加）、リン酸化ｅＩＦ２α経路活性のモジュレーション（例えば、増加）、またはＩＳＲ活性のモジュレーション（例えば、増加）に関連する疾患または障害を処置する方法であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を対象に投与することを含む方法に関する。一部の実施形態では、疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路またはＩＳＲ経路）のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る。
別の態様では、本発明は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを処置する方法に関する。一部の実施形態では、白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡシンテターゼにおけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）により特徴づけられる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを有する対象において、ｅＩＦ２Ｂ活性を増強する。
別の態様では、本発明は、タンパク質合成をモジュレートする（例えば、減少させる）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害を処置する方法を特徴とする。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物の投与は、対象において、変異ＧＥＦ複合体の残留ＧＥＦ活性を増強する。
別の態様では、本発明は、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む組成物に関する。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン－シュトラウスラー－シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー小体型認知症）、クールー病、パーキンソン病、進行性核麻痺、タウオパシー、またはプリオン病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振、健忘症、不安障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、ナルシズム性人格症候群、強迫性障害、精神疾患、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、統合失調質人格障害、夢中歩行、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、または抜毛症などの精神疾患を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、アルツハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン病、統合失調症、自閉症、前頭側頭型認知症、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー小体型認知症）、加齢性認知症、慢性外傷性脳症、ＨＩＶ誘発性神経認知障害、ＨＩＶ関連神経認知障害、低酸素損傷（例えば、早産脳損傷、慢性周産期低酸素症）、外傷性脳損傷、または手術後認知機能不全などの、認知障害または認知低下の症状を伴う疾患または障害を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、知的障害症候群を含む。一部の実施形態では、神経変性疾患は、軽度認知障害を含む。
一部の実施形態では、がんは、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む。一部の実施形態では、方法は、記憶（例えば、長期記憶）を増強するための化学療法薬と組み合わせたがんの処置を含む。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後認知機能不全、外傷性脳損傷、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病または１型糖尿病）、ギラン－バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、またはアトピー性皮膚炎を含む。
一部の実施形態では、筋骨格疾患は、筋ジストロフィー、多発性硬化症、フリートライヒ運動失調症、筋消耗障害（例えば、筋萎縮、サルコペニア、悪液質）、封入体筋障害、進行性筋委縮、運動ニューロン疾患、手根管症候群、外上顆炎、腱炎、背部痛、筋痛、筋肉痛、反復性ストレス障害、または麻痺を含む。
一部の実施形態では、代謝性疾患は、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ－セイヤ病を含む。
別の態様では、本発明は、対象において、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルのモジュレーション（例えば、減少）、ｅＩＦ２α活性もしくはレベルのモジュレーション（例えば、減少）、ｅＩＦ２αリン酸化のモジュレーション（例えば、増加）、リン酸化ｅＩＦ２α経路活性のモジュレーション（例えば、増加）、またはＩＳＲ活性のモジュレーション（例えば、増加）に関連する疾患または障害を処置する際に使用するための組成物であって、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む組成物に関する。一部の実施形態では、疾患は、ｅＩＦ２経路（例えば、ｅＩＦ２αシグナル伝達経路またはＩＳＲ経路）のメンバーに関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る。
別の態様では、本発明は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを処置する際に使用するための組成物に関する。一部の実施形態では、白質ジストロフィーは、ｔＲＮＡシンテターゼにおけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）により特徴づけられる。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、白質消失病（ＶＷＭＤ）または中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児期運動失調などの白質ジストロフィーを有する対象において、ｅＩＦ２Ｂ活性を増強する。
別の態様では、本発明は、タンパク質合成をモジュレートする（例えば、減少させる）遺伝子または遺伝子産物（例えば、ＲＮＡまたはタンパク質）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸欠失、アミノ酸付加、またはアミノ酸置換）に関連する疾患または障害を処置する際に使用するための組成物に関する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物を含む組成物は、対象において、変異ＧＥＦ複合体の残留ＧＥＦ活性を増強する。
[本発明1001]
式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007003114000032
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体［式中、
Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、1～4個のＲ Ｘ で任意選択で置換されており；
Ｌ 1 及びＬ 2 はそれぞれ独立に、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキレンまたは2～7員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキレンまたは2～7員のヘテロアルキレンは、1～5個のＲ Ｘ で任意選択で置換されており；
Ｒ 1 及びＲ 2 はそれぞれ独立に、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ヒドロキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、シリルオキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；
Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは5～6員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは5～6員のヘテロアリールは、1～5個のＲ Ｙ で任意選択で置換されており；
各Ｒ Ｘ は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ヒドロキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、アミノ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、シアノ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲ Ａ 、－ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－ＮＲ Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｄ 、－ＳＲ Ｅ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、及び－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ Ｄ からなる群から独立に選択され；
各Ｒ Ｙ は、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ヒドロキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ、アミノ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、シアノ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲ Ａ 、－ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－ＮＲ Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｄ 、－Ｓ（Ｒ Ｆ ） ｍ 、－Ｓ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ Ｄ 、及びＧ 1 からなる群から独立に選択されるか；または
隣接する原子上の2個のＲ Ｙ 基は、それらが結合している原子と一緒に、1～5個のＲ Ｘ で任意選択で置換されている3～7員の縮合シクロアルキル、3～7員のヘテロシクリル、アリール、または5～6員のヘテロアリールを形成しており；
各Ｇ 1 は独立に、Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、4～7員のヘテロシクリル、アリール、または5～6員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ 3 ～Ｃ 6 シクロアルキル、4～7員のヘテロシクリル、アリール、または5～6員のヘテロアリールは、1～3個のＲ Ｚ で任意選択で置換されており；
各Ｒ Ｚ は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ヒドロキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲ Ａ 、－ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－ＮＲ Ｂ Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｄ 、及び－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ Ｄ からなる群から独立に選択され；
Ｒ Ａ は出現する毎に独立に、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－Ｃ（Ｏ）Ｒ Ｄ 、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲ Ｄ であり；
Ｒ Ｂ 及びＲ Ｃ のそれぞれは独立に、水素またはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであるか；または
Ｒ Ｂ 及びＲ Ｃ は、それらが結合している原子と一緒に、1～3個のＲ Ｚ で任意選択で置換されている3～7員のヘテロシクリルを形成しており；
各Ｒ Ｄ は独立に、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、または－ＮＲ Ｂ1 Ｒ Ｃ1 であり；
各Ｒ Ｅ は独立に、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、またはハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；
各Ｒ Ｆ は独立に、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ、またはハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；
Ｒ Ｂ1 及びＲ Ｃ1 のそれぞれは独立に、水素またはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；
ｍは、1、3、または5である］。
[本発明1002]
Ｄが、1～4個のＲ Ｘ で任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Ｄが、1～4個のＲ Ｘ で任意選択で置換されている架橋4～6員の単環式シクロアルキルである、本発明1001～1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
Ｄが、1～4個のＲ Ｘ で任意選択で置換されているビシクロ［1．1．1］ペンタンである、本発明1001～1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Ｄが、
Figure 0007003114000033
である、本発明1001～1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Ｄが、
Figure 0007003114000034
である、本発明1001～1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Ｄが、0個のＲ Ｘ で置換されている、本発明1001～1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Ｄが、
Figure 0007003114000035
である、本発明1001～1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Ｌ 1 及びＬ 2 の少なくとも1個が独立に、1～5個のＲ Ｘ により任意選択で置換されている2～7員のヘテロアルキレンである、本発明1001～1008のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Ｌ 1 が、2～7員のヘテロアルキレンであり、Ｌ 2 が、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキレンまたは2～7員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンが、1～5個のＲ Ｘ により任意選択で置換されている、本発明1001～1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
Ｌ 1 及びＬ 2 の両方が独立に、0個のＲ Ｘ により置換されている2～7員のヘテロアルキレンである、本発明1001～1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
各Ｌ 1 及びＬ 2 が、－ＣＨ 2 － ＊ 、－ＣＨ 2 ＣＨ 2 － ＊ 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 － ＊ 、－ＣＨ 2 （ＣＨ 3 ）－ ＊ 、－ＣＨ 2 （ＣＨ 3 ）ＣＨ 2 － ＊ 、ＣＨ 2 Ｏ－ ＊ またはＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ－ ＊ から独立に選択され、「－ ＊ 」が、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す、本発明1001～1010のいずれかの化合物。
[本発明1013]
Ｌ 1 が、ＣＨ 2 Ｏ－ ＊ またはＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ－ ＊ から独立に選択され、Ｌ 2 が、－ＣＨ 2 － ＊ 、－ＣＨ 2 ＣＨ 2 － ＊ 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 － ＊ 、－ＣＨ 2 （ＣＨ 3 ）－ ＊ 、－ＣＨ 2 （ＣＨ 3 ）ＣＨ 2 － ＊ 、ＣＨ 2 Ｏ－ ＊ またはＣＨ 2 ＣＨ 2 Ｏ－ ＊ から独立に選択され、「－ ＊ 」が、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す、本発明1001～1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
Ｒ 1 及びＲ 2 がそれぞれ、水素またはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルである、本発明1001～1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
Ａが、フェニルであり、Ｗが独立に、1～5個のＲ Ｙ で任意選択で置換されているフェニルまたは5～6員のヘテロアリールである、本発明1001～1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
Ａ及びＷのそれぞれが、
Figure 0007003114000036
から選択される、本発明1001～1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
Ａが、
Figure 0007003114000037
であり、Ｗが、
Figure 0007003114000038
から選択される、本発明1001～1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
各Ｒ Ｙ が独立に、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲ Ａ 、－ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ Ｄ 、－Ｓ（Ｒ Ｆ ） ｍ 、またはＧ 1 であるか、または隣接する原子上の2個のＲ Ｙ 基が、それらが結合している原子と一緒に、1～5個のＲ Ｘ で任意選択で置換されている3～7員の縮合シクロアルキル、3～7員のヘテロシクリル、アリール、または5～6員のヘテロアリールを形成している、本発明1001～1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Ｒ Ｙ が、クロロ、フルオロ、－ＣＨ 3 、－ＣＨ 2 ＣＨ 3 、ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 3 、－ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 2 ＣＨ 3 、－ＣＨ（ＣＨ 3 ） 2 、－ＣＨ 2 ＣＨ（ＣＨ 3 ） 2 、－Ｃ（ＣＨ 3 ） 3 、－ＣＦ 3 、－ＣＨ 2 ＯＣＨ 3 、－ＯＣＨ 3 、－ＯＣＨ 2 ＣＨ 3 、－ＯＣＨ（ＣＨ 3 ） 2 、－ＯＣＨＦ 2 、－ＯＣＦ 3 、－ＯＣＨ 2 ＣＨＦ 2 、Ｎ（ＣＨ 3 ） 2 、－Ｓ（Ｏ） 2 ＣＨ 3 、－Ｓ（Ｏ） 2 ＮＨ 2 、またはＳＣＦ 3 である、本発明1018の化合物。
[本発明1020]
Ｇ 1 が、1～3個のＲ Ｚ で任意選択で置換されているフェニルである、本発明1001～1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
各Ｒ Ｚ が、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル（例えば、ＣＨ 3 ）である、本発明1020の化合物。
[本発明1022]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
Figure 0007003114000039
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である、本発明1001～1021のいずれかの化合物［式中、Ｌ 1 及びＬ 2 の少なくとも1個は独立に、1～5個のＲ Ｘ により任意選択で置換されている2～7員のヘテロアルキレンであり、ここで、「－ ＊ 」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；Ｒ 1 及びＲ 2 はそれぞれ、水素またはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；Ａは、1～2個のＲ Ｙ で置換されているフェニルであり；Ｗは、フェニルまたは5～6員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、1～5個のＲ Ｙ で任意選択で置換されており；各Ｒ Ｘ は、オキソまたは－ＯＲ Ａ であり；各Ｒ Ｙ は、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲ Ａ 、－ＮＲ Ｂ Ｒ Ｃ 、－Ｓ（Ｏ） 2 Ｒ Ｄ 、－Ｓ（Ｒ Ｆ ） ｍ 、またはＧ 1 からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の2個のＲ Ｙ 基は、それらが結合している原子と一緒に、1～5個のＲ Ｘ で任意選択で置換されている3～7員の縮合シクロアルキル、3～7員のヘテロシクリル、アリール、または5～6員のヘテロアリールを形成しており；Ｇ 1 は、1～3個のＲ Ｚ で任意選択で置換されているフェニルであり；各Ｒ Ｚ は独立に、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；Ｒ Ａ は出現する毎に独立に、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、またはハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；Ｒ Ｂ 及びＲ Ｃ のそれぞれは独立に、水素またはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；各Ｒ Ｄ は独立に、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、または－ＮＲ Ｂ1 Ｒ Ｃ1 であり；各Ｒ Ｆ は独立に、水素、Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、ハロ－Ｃ 1 ～Ｃ 6 アルキル、またはハロであり；Ｒ Ｂ1 及びＲ Ｃ1 のそれぞれは独立に、水素またはＣ 1 ～Ｃ 6 アルキルであり；ｍは、1、3、または5である］。
[本発明1023]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｄ）の化合物：
Figure 0007003114000040
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ａ及びＷのそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001～1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｅ）の化合物：
Figure 0007003114000041
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｄ、Ｗ及びＲ Ｙ のそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001～1021のいずれかの化合物。
[本発明1025]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｆ）の化合物：
Figure 0007003114000042
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｄ、Ｗ及びＲ Ｙ のそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001～1021のいずれかの化合物。
[本発明1026]
式（Ｉ）の化合物が、式（Ｉ－ｇ）の化合物：
Figure 0007003114000043
またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｗ及びＲ Ｙ のそれぞれが、式（Ｉ）についてのとおりに定義される、本発明1001～1023のいずれかの化合物。
[本発明1027]
表1に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択される、先行本発明のいずれかの化合物。
[本発明1028]
先行本発明のいずれかの化合物及び薬学的に許容される担体を含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1029]
先行本発明のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、対象において、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1030]
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、神経膠細胞機能不全、または脳損傷（例えば、外傷性脳損傷または毒素誘発性脳損傷）を含む、本発明1028の組成物。
[本発明1031]
前記神経変性疾患が、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン－シュトラウスラー－シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー小体型認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、本発明1029または1030のいずれかの組成物。
[本発明1032]
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、本発明1029～1031のいずれかの組成物。
[本発明1033]
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞の癌を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1034]
前記炎症性疾患が、手術後認知機能不全、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病または1型糖尿病）、ギラン－バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1035]
前記筋骨格疾患が、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー－ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー）、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド－ジョセフ病、有痛性痙縮－線維束性収縮症候群、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1036]
前記代謝性疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または妊娠性糖尿病）フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ－セイヤ病を含む、本発明1029の組成物。
[本発明1037]
対象に、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその組成物を、第2の薬剤（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ2Ｂ、ｅＩＦ2α、またはｅＩＦ2経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤）と組み合わせて投与することを含む、本発明1029～1036の組成物。
[本発明1038]
先行本発明のいずれかの式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、ｅＩＦ2Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ2α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ2経路もしくはＩＳＲ経路の成分の活性もしくはレベルのモジュレーションと関連する疾患を処置する際に使用するための組成物。
[本発明1039]
前記モジュレーションが、ｅＩＦ2Ｂ活性もしくはレベルの上昇、ｅＩＦ2α活性もしくはレベルの上昇、またはｅＩＦ2経路もしくはＩＳＲ経路の成分の活性もしくはレベルの上昇を含む、本発明1038の組成物。
[本発明1040]
前記疾患が、ｅＩＦ2経路（例えば、ｅＩＦ2αシグナル伝達経路）のメンバーに関する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る、本発明1038の組成物。
本発明は、例えば、ｅＩＦ２Ｂのモジュレーション（例えば、活性化）及びＩＳＲシグナル伝達経路の減弱において使用するための、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法に関する。
定義
化学的定義
具体的な官能基及び化学用語の定義を下記でより詳細に記載する。化学元素は、元素周期表（ＣＡＳ版、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｃｓ、第７５版の内表紙）に従って同定されており、具体的な官能基は概して、本明細書において記載されているとおりに定義される。加えて、有機化学の一般原理、さらには、具体的な官能部分及び反応性は、Ｔｈｏｍａｓ Ｓｏｒｒｅｌｌ，Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｂｏｏｋｓ，Ｓａｕｓａｌｉｔｏ，１９９９；Ｓｍｉｔｈ ａｎｄ Ｍａｒｃｈ，Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，２００１；Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８９；及びＣａｒｒｕｔｈｅｒｓ，Ｓｏｍｅ Ｍｏｄｅｒｎ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐｒｅｓｓ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，１９８７に記載されている。
本明細書において使用する略語は、化学及び生物学の分野におけるそれらの従来の意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び式は、化学分野で公知の化学価の標準的な規則に従って構築されている。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含むことができ、したがって、様々な異性体型、例えば、鏡像異性体及び／またはジアステレオ異性体で存在し得る。例えば、本明細書に記載の化合物は、個々の鏡像異性体、ジアステレオ異性体もしくは幾何異性体の形態であり得るか、またはラセミ混合物及び１つもしくは複数の立体異性体が富化した混合物を含む立体異性体の混合物の形態であり得る。異性体は、混合物から、キラル高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）ならびにキラル塩の形成及び結晶化を含む当業者に公知の方法により単離することができるか；または好ましい異性体は、不斉合成により調製することができる。例えば、Ｊａｃｑｕｅｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９８１）；Ｗｉｌｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ ３３：２７２５（１９７７）；Ｅｌｉｅｌ，Ｓｔｅｒｅｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ（ＭｃＧｒａｗ－Ｈｉｌｌ，ＮＹ，１９６２）；及びＷｉｌｅｎ，Ｔａｂｌｅｓ ｏｆ Ｒｅｓｏｌｖｉｎｇ Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄ Ｏｐｔｉｃａｌ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ ｐ．２６８（Ｅ．Ｌ．Ｅｌｉｅｌ，Ｅｄ．，Ｕｎｉｖ．ｏｆ Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ Ｐｒｅｓｓ，Ｎｏｔｒｅ Ｄａｍｅ，ＩＮ １９７２）を参照されたい。本発明は加えて、他の異性体を実質的に含有しない個々の異性体としての、及び別法では、様々な異性体の混合物としての本明細書に記載の化合物を包含する。
本明細書で使用する場合、純粋な鏡像異性体化合物は、化合物の他の鏡像異性体または立体異性体を実質的に含有しない（すなわち、鏡像異性体過剰で）。言い換えると、化合物の「Ｓ」形態は、化合物の「Ｒ」形態を実質的に含有せず、したがって、「Ｒ」形態の鏡像異性体過剰である。用語「鏡像異性的に純粋」または「純粋な鏡像異性体」は、その化合物が鏡像異性体７５重量％超、８０重量％超、８５重量％超、９０重量％超、９１重量％超、９２重量％超、９３重量％超、９４重量％超、９５重量％超、９６重量％超、９７重量％超、９８重量％超、９９重量％超、９９．５重量％超、または９９．９重量％超を含むことを示す。特定の実施形態では、重量は、化合物のすべての鏡像異性体または立体異性体の合計重量に基づく。
本明細書において提供する組成物では、鏡像異性的に純粋な化合物は、他の活性または不活性な成分と共に存在することができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＲ化合物を含む医薬組成物は、例えば、添加剤約９０％及び鏡像異性的に純粋なＲ化合物約１０％を含むことができる。特定の実施形態では、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なＲ化合物は、例えば、化合物の合計重量に対して、Ｒ化合物を少なくとも約９５重量％及びＳ化合物を多くとも約５重量％含むことができる。例えば、鏡像異性的に純粋なＳ化合物を含む医薬組成物は、例えば、添加剤約９０％及び鏡像異性的に純粋なＳ化合物約１０％を含むことができる。特定の実施形態では、そのような組成物における鏡像異性的に純粋なＳ化合物は、例えば、化合物の合計重量に対して、Ｓ化合物を少なくとも約９５重量％及びＲ化合物を多くとも約５重量％含むことができる。特定の実施形態では、活性成分を、添加剤または担体をほとんど用いずに、または用いずに製剤化することができる。
本明細書に記載の化合物は、１つまたは複数の同位体置換を含んでもよい。例えば、Ｈは、１Ｈ、２Ｈ（Ｄまたはジュウテリウム）、及び３Ｈ（Ｔまたはトリチウム）を含む任意の同位体形態であってよく；Ｃは、１２Ｃ、１３Ｃ、及び１４Ｃを含む任意の同位体形態であってよく；Ｏは、１６Ｏ及び１８Ｏを含む任意の同位体形態であってよい；など。
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、冠詞の目的語の１つまたは１つより多く（すなわち、少なくとも１つ）を指すために、本明細書では使用され得る。例として、「ａｎ ａｎａｌｏｇｕｅ（類似体）」は、１つの類似体または１つより多くの類似体を意味する。
値が範囲で列挙されている場合、これは、その範囲内のそれぞれの値及び準範囲を含むことが意図されている。例えば「Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３、Ｃ４、Ｃ５、Ｃ６、Ｃ１～Ｃ６、Ｃ１～Ｃ５、Ｃ１～Ｃ４、Ｃ１～Ｃ３、Ｃ１～Ｃ２、Ｃ２～Ｃ６、Ｃ２～Ｃ５、Ｃ２～Ｃ４、Ｃ２～Ｃ３、Ｃ３～Ｃ６、Ｃ３～Ｃ５、Ｃ３～Ｃ４、Ｃ４～Ｃ６、Ｃ４～Ｃ５、及びＣ５～Ｃ６アルキルを含むことが意図されている。
次の用語は、下記に示されている意味を有することが意図されており、本発明の記載及び意図されている範囲を理解する際に有用である。
「アルキル」は、１～２０個の炭素原子を有する直鎖または分枝飽和炭化水素基のラジカル（「Ｃ１～Ｃ２０アルキル」）を指す。一部の実施形態では、アルキル基は、１～１２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ１２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～８個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ８アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～６個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ６アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～５個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ５アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～４個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ４アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～３個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ３アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１～２個の炭素原子を有する（「Ｃ１～Ｃ２アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、１個の炭素原子を有する（「Ｃ１アルキル」）。一部の実施形態では、アルキル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルキル」）。Ｃ１～Ｃ６アルキル基の例には、メチル（Ｃ１）、エチル（Ｃ２）、ｎ－プロピル（Ｃ３）、イソプロピル（Ｃ３）、ｎ－ブチル（Ｃ４）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｃ４）、ｓｅｃ－ブチル（Ｃ４）、イソ－ブチル（Ｃ４）、ｎ－ペンチル（Ｃ５）、３－ペンタニル（Ｃ５）、アミル（Ｃ５）、ネオペンチル（Ｃ５）、３－メチル－２－ブタニル（Ｃ５）、第三級アミル（Ｃ５）、及びｎ－ヘキシル（Ｃ６）が含まれる。アルキル基の追加の例には、ｎ－ヘプチル（Ｃ７）、ｎ－オクチル（Ｃ８）などが含まれる。アルキル基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても（「非置換アルキル」）、または１個または複数の置換基；例えば、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、または１個の置換基で置換されていてもよい（「置換アルキル」）。特定の実施形態では、アルキル基は、非置換Ｃ１～１０アルキル（例えば、－ＣＨ３）である。特定の実施形態では、アルキル基は、置換Ｃ１～６アルキルである。共通のアルキル略語には、Ｍｅ（－ＣＨ３）、Ｅｔ（－ＣＨ２ＣＨ３）、ｉＰｒ（－ＣＨ（ＣＨ３）２）、ｎＰｒ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、ｎ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３）、またはｉ－Ｂｕ（－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）が含まれる。
用語「アルキレン」は単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、限定されないが－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－により例示されるとおりのアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。典型的には、アルキル（またはアルキレン）基は、１～２４個の炭素原子を有するが、１０個以下の炭素原子を有する基が、本発明では好ましい。用語「アルケニレン」は単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、アルケンから誘導される二価ラジカルを意味する。アルキレン基は、例えば、Ｃ１～Ｃ６員のアルキレンと記載されることもあり、その場合、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。
「アルケニル」は、２～２０個の炭素原子、１つまたは複数の炭素－炭素二重結合を有し、三重結合を有さない直鎖または分枝炭化水素基のラジカルを指す（「Ｃ２～Ｃ２０アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～１０個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ１０アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～８個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ８アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～６個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ６アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～５個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ５アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～４個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ４アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２～３個の炭素原子を有する（「Ｃ２～Ｃ３アルケニル」）。一部の実施形態では、アルケニル基は、２個の炭素原子を有する（「Ｃ２アルケニル」）。１つまたは複数の炭素－炭素二重結合は、内部（２－ブテニルにおいてなど）または末端（１－ブテニルにおいてなど）であってよい。Ｃ２～Ｃ４アルケニル基の例には、エテニル（Ｃ２）、１－プロペニル（Ｃ３）、２－プロペニル（Ｃ３）、１－ブテニル（Ｃ４）、２－ブテニル（Ｃ４）、ブタジエニル（Ｃ４）などが含まれる。Ｃ２～Ｃ６アルケニル基の例には、上述のＣ２～４アルケニル基、さらには、ペンテニル（Ｃ５）、ペンタジエニル（Ｃ５）、ヘキセニル（Ｃ６）などが含まれる。アルケニルの追加の例には、ヘプテニル（Ｃ７）、オクテニル（Ｃ８）、オクタトリエニル（Ｃ８）などが含まれる。アルケニル基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても（「非置換アルケニル」）、または１個もしくは複数の置換基；例えば、例えば１～５個の置換基、１～３個の置換基、もしくは１個の置換基で置換されていてもよい。特定の実施形態では、アルケニル基は、非置換Ｃ２～１０アルケニルである。特定の実施形態では、アルケニル基は、置換Ｃ２～６アルケニルである。
「アリール」は、芳香環系で示される６～１４個の環炭素原子及び０個のヘテロ原子を有する単環式または多環式（例えば、二環式または三環式）４ｎ＋２芳香環系（例えば、６、１０、または１４個のπ電子が環式アレイ内で共有されている）のラジカルを指す（「Ｃ６～Ｃ１４アリール」）。一部の実施形態では、アリール基は、６個の環炭素原子を有する（「Ｃ６アリール」；例えば、フェニル）。一部の実施形態では、アリール基は、１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ１０アリール」；例えば、１－ナフチル及び２－ナフチルなどのナフチル）。一部の実施形態では、アリール基は、１４個の環炭素原子を有する（「Ｃ１４アリール」；例えば、アントラシル）。アリール基は、例えば、Ｃ６～Ｃ１０員のアリールと記載されることもあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。アリール基には、これらだけに限定されないが、フェニル、ナフチル、インデニル、及びテトラヒドロナフチルが含まれる。アリール基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても（「非置換アリール」）、または１個または複数の置換基で置換されていてもよい（「置換アリール」）。特定の実施形態では、アリール基は、非置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。特定の実施形態では、アリール基は、置換Ｃ６～Ｃ１４アリールである。
特定の実施形態では、アリール基は、ハロ、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、シアノ、ヒドロキシ、アルコキシＣ１～Ｃ８アルキル、及びアミノから選択される基の１個または複数で置換されている。
代表的な置換アリールの例には、以下が含まれる
Figure 0007003114000044
 ［式中、Ｒ５６及びＲ５７の１個は、水素であってよく、Ｒ５６及びＲ５７の少なくとも１個はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ８アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、４～１０員のヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ－Ｃ１～Ｃ８アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、ＮＲ５８ＣＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯＲ５９、ＮＲ５８ＳＯ２Ｒ５９、Ｃ（Ｏ）Ｏアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏアリール、ＣＯＮＲ５８Ｒ５９、ＣＯＮＲ５８ＯＲ５９、ＮＲ５８Ｒ５９、ＳＯ２ＮＲ５８Ｒ５９、Ｓ－アルキル、Ｓ（Ｏ）－アルキル、Ｓ（Ｏ）２－アルキル、Ｓ－アリール、Ｓ（Ｏ）－アリール、Ｓ（Ｏ２）－アリールから選択されるか；またはＲ５６及びＲ５７は一緒になって、５～８個の原子からなり、任意選択でＮ、Ｏ、またはＳの群から選択される１個または複数のヘテロ原子を含有する環式環（飽和または不飽和）を形成していてもよい］。
縮合ヘテロシクリル基を有する他の代表的なアリール基には、以下が含まれる：
Figure 0007003114000045
 ［ここで、各Ｗ’は、Ｃ（Ｒ６６）２、ＮＲ６６、Ｏ、及びＳから選択され；各Ｙ’は、カルボニル、ＮＲ６６、Ｏ及びＳから選択され；Ｒ６６は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員のヘテロアリールである］。
「アリーレン」及び「ヘテロアリーレン」は単独で、または別の置換基の一部として、それぞれアリール及びヘテロアリールから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアリール基の非限定的例には、ピリジニル、ピリミジニル、チオフェニル、チエニル、フラニル、インドリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾジオキソリル、ベンゾジオキサニル、チアナフサニル、ピロロピリジニル、インダゾリル、キノリニル、キノキサリニル、ピリドピラジニル、キナゾリノニル、ベンゾイソオキサゾリル、イミダゾピリジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチオフェニル、フェニル、ナフチル、ビフェニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、フリルチエニル、ピリジル、ピリミジル、ベンゾチアゾリル、プリニル、ベンズイミダゾリル、イソキノリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、ピロリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ベンゾチアジアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾオキサゾリル、またはキノリルが含まれる。上の例は、置換または非置換であってよく、上の各ヘテロアリール例の二価ラジカルは、ヘテロアリーレンの非限定的例である。
「ハロ」または「ハロゲン」は独立に、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、フッ素（Ｆ）、塩素（Ｃｌ）、臭素（Ｂｒ）、またはヨウ素（Ｉ）原子を意味する。用語「ハライド」は単独で、または別の置換基の一部として、フルオリド、クロリド、ブロミド、またはヨージド原子を指す。特定の実施形態では、ハロ基は、フッ素または塩素のいずれかである。
加えて、「ハロアルキル」などの用語は、モノハロアルキル及びポリハロアルキルを含むことが意味されている。例えば、用語「ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル」は、これらだけに限定されないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、４－クロロブチル、３－ブロモプロピルなどを含む。
用語「ヘテロアルキル」は単独で、または別の用語と組み合わせて、別段に述べない限り、少なくとも１個の炭素原子ならびにＯ、Ｎ、Ｐ、Ｓｉ、及びＳからなる群から選択される少なくとも１個のヘテロ原子（窒素及び硫黄原子は任意選択で酸化されていてもよく、窒素ヘテロ原子は任意選択で第四級化されていてもよい）を含む非環式の安定な直鎖もしくは分枝鎖、またはそれらの組合せを意味する。ヘテロ原子（複数可）Ｏ、Ｎ、Ｐ、Ｓ、及びＳｉは、ヘテロアルキル基の任意の内部位に、またはアルキル基が分子の残りに結合する位置に位置してよい。例示的なヘテロアルキル基には、これらだけに限定されないが：－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＮＨ－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－ＣＨ２－Ｓ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２、－Ｓ（Ｏ）２、－Ｓ（Ｏ）－ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｓ（Ｏ）２－ＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｏ－ＣＨ３、－Ｓｉ（ＣＨ３）３、－ＣＨ２－ＣＨ＝Ｎ－ＯＣＨ３、－ＣＨ＝ＣＨ－Ｎ（ＣＨ３）－ＣＨ３、－Ｏ－ＣＨ３、及び－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３が含まれる。例えば、－ＣＨ２－ＮＨ－ＯＣＨ３及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｓｉ（ＣＨ３）３など、最高２個または３個のヘテロ原子が連続していてもよい。「ヘテロアルキル」が挙げられ、続いて、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＢＲＣなどの具体的なヘテロアルキル基が挙げられる場合、用語ヘテロアルキル及び－ＣＨ２Ｏまたは－ＮＲＢＲＣが余分ではなく、または相互に排他的ではないことは理解されるであろう。むしろ、具体的なヘテロアルキル基は、明解さを加えるために挙げられている。したがって、用語「ヘテロアルキル」は、－ＣＨ２Ｏ、－ＮＲＢＲＣなどの具体的なヘテロアルキル基を排除するものとして、本明細書で解釈されるべきではない。
同様に、用語「ヘテロアルキレン」は単独で、または別の置換基の一部として、別段に述べない限り、限定されないが－ＣＨ２Ｏ－及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－により例示されるとおりのヘテロアルキルから誘導される二価ラジカルを意味する。ヘテロアルキレン基は、例えば、２～７員のヘテロアルキレンとして記載されることがあり、この場合、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。ヘテロアルキレン基では、ヘテロ原子はまた、鎖の末端の一方または両方を占めることができる（例えば、アルキレンオキシ、アルキレンジオキシ、アルキレンアミノ、アルキレンジアミノなど）。いっそうさらに、アルキレン及びヘテロアルキレン架橋基では、架橋基の配向は、架橋基の式が記載されている方向により示されるものではない。例えば、式－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－は、－Ｃ（Ｏ）２Ｒ’－及び－Ｒ’Ｃ（Ｏ）２－の両方を示し得る。
「ヘテロアリール」は、芳香環系で示される環炭素原子及び１～４個のヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素及び硫黄から選択される）を有する５～１０員の単環式または二環式４ｎ＋２芳香環系（例えば、６または１０個のπ電子が環式アレイ内で共有されている）のラジカルを指す（「５～１０員のヘテロアリール」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロアリール基では、結合点は、価により許されるとおり、炭素または窒素原子であってよい。ヘテロアリール二環式環系は、一方または両方の環中に１個または複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロアリール」はまた、上記で定義したとおりのヘテロアリール環が、１個または複数のアリール基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、アリールまたはヘテロアリール環のいずれかの上にあり、そのような場合、環員の数は、縮合（アリール／ヘテロアリール）環系中の環員の数を示す。１個の環がヘテロ原子を含有しない二環式ヘテロアリール基（例えば、インドリル、キノリニル、カルバゾリルなど）では、結合点は、いずれかの環、すなわち、ヘテロ原子を担持する環（例えば、２－インドリル）またはヘテロ原子を含有しない環（例えば、５－インドリル）のいずれかの上にあってよい。ヘテロアリール基は、例えば、６～１０員のヘテロアリールと記載されることがあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。
一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に示されている環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５～１０員の芳香環系である（「５～１０員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に示されている環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５～８員の芳香環系である（「５～８員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、ヘテロアリール基は、芳香環系に示されている環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５～６員の芳香環系である（「５～６員のヘテロアリール」）。一部の実施形態では、５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロアリールは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロアリール」）、または１個または複数の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロアリール」）。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、非置換５～１４員のヘテロアリールである。特定の実施形態では、ヘテロアリール基は、置換５～１４員のヘテロアリールである。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、限定ではないが、ピロリル、フラニル及びチオフェニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、限定ではないが、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、及びイソチアゾリルが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、限定ではないが、トリアゾリル、オキサジアゾリル、及びチアジアゾリルが含まれる。４個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロアリール基には、限定ではないが、テトラゾリルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基には、限定ではないが、ピリジニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基には、限定ではないが、ピリダジニル、ピリミジニル、及びピラジニルが含まれる。３個または４個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロアリール基には、限定ではないが、それぞれトリアジニル及びテトラジニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロアリール基には、限定ではないが、アゼピニル、オキセピニル、及びチエピニルが含まれる。例示的な５，６－二環式ヘテロアリール基には、限定ではないが、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソフラニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、インドリジニル、及びプリニルが含まれる。例示的な６，６－二環式ヘテロアリール基には、限定ではないが、ナフチリジニル、プテリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シノリニル、キノキサリニル、フタラジニル、及びキナゾリニルが含まれる。
代表的なヘテロアリールの例には、下式が含まれる：
Figure 0007003114000046
 ［式中、各Ｙは、カルボニル、Ｎ、ＮＲ６５、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ６５は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員のヘテロアリールである］。
「シクロアルキル」は、非芳香環系中に３～１０個の環炭素原子（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）及び０個のヘテロ原子を有する非芳香族環式炭化水素基のラジカルを指す。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。シクロアルキル基は、例えば、Ｃ４～Ｃ７員のシクロアルキルと記載されることがあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子を指す。例示的なＣ３～Ｃ６シクロアルキル基には、限定ではないが、シクロプロピル（Ｃ３）、シクロプロペニル（Ｃ３）、シクロブチル（Ｃ４）、シクロブテニル（Ｃ４）、シクロペンチル（Ｃ５）、シクロペンテニル（Ｃ５）、シクロヘキシル（Ｃ６）、シクロヘキセニル（Ｃ６）、シクロヘキサジエニル（Ｃ６）などが含まれる。例示的なＣ３～Ｃ８シクロアルキル基には、限定ではないが、上述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、さらには、シクロヘプチル（Ｃ７）、シクロヘプテニル（Ｃ７）、シクロヘプタジエニル（Ｃ７）、シクロヘプタトリエニル（Ｃ７）、シクロオクチル（Ｃ８）、シクロオクテニル（Ｃ８）、クバニル（Ｃ８）、ビシクロ［１．１．１］ペンタニル（Ｃ５）、ビシクロ［２．２．２］オクタニル（Ｃ８）、ビシクロ［２．１．１］ヘキサニル（Ｃ６）、ビシクロ［３．１．１］ヘプタニル（Ｃ７）などが含まれる。例示的なＣ３～Ｃ１０シクロアルキル基には、限定ではないが、上述のＣ３～Ｃ８シクロアルキル基、さらには、シクロノニル（Ｃ９）、シクロノネニル（Ｃ９）、シクロデシル（Ｃ１０）、シクロデセニル（Ｃ１０）、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニル（Ｃ９）、デカヒドロナフタレニル（Ｃ１０）、スピロ［４．５］デカニル（Ｃ１０）などが含まれる。上述の例が示すとおり、特定の実施形態では、シクロアルキル基は、単環式（「単環式シクロアルキル」）であるか、または縮合、架橋またはスピロ環系、例えば、二環系（「二環式シクロアルキル」）を含有し、かつ飽和であってもよいし、または部分的に不飽和であってもよい。「シクロアルキル」はまた、シクロアルキル環が、上記で定義したとおり、１個または複数のアリール基と縮合している環系を含み、ここで、結合点は、シクロアルキル環の上にあり、かつそのような例では、炭素の数は、シクロアルキル環系中の炭素の数を示し続ける。シクロアルキル基の各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、または１個または複数の置換基で置換されていてもよい（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
一部の実施形態では、「シクロアルキル」は、３～１０個の環炭素原子を有する単環式飽和シクロアルキル基である（「Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～８個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、３～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５～６個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル」）。一部の実施形態では、シクロアルキル基は、５～１０個の環炭素原子を有する（「Ｃ５～Ｃ１０シクロアルキル」）。Ｃ５～Ｃ６シクロアルキル基の例には、シクロペンチル（Ｃ５）及びシクロヘキシル（Ｃ５）が含まれる。Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル基の例には、上述のＣ５～Ｃ６シクロアルキル基、さらには、シクロプロピル（Ｃ３）及びシクロブチル（Ｃ４）が含まれる。Ｃ３～Ｃ８シクロアルキル基の例には、上述のＣ３～Ｃ６シクロアルキル基、さらには、シクロヘプチル（Ｃ７）及びシクロオクチル（Ｃ８）が含まれる。別段に指定しない限り、シクロアルキル基の各例は独立に、非置換であっても（「非置換シクロアルキル」）、または１個または複数の置換基で置換されていてもよい（「置換シクロアルキル」）。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、非置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。特定の実施形態では、シクロアルキル基は、置換Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキルである。
「ヘテロシクリル」または「複素環式」は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される）を有する３～１０員の非芳香環系のラジカルを指す（「３～１０員のヘテロシクリル」）。１個または複数の窒素原子を含有するヘテロシクリル基では、結合点は、価が許すとおり、炭素または窒素原子であり得る。ヘテロシクリル基は、単環式（「単環式ヘテロシクリル」）、または縮合、架橋もしくはスピロ環系、例えば、二環系（「二環式ヘテロシクリル」）であってよく、かつ飽和であってもよいし、または部分的に不飽和であってもよい。ヘテロシクリル二環式環系は、一方または両方の環中に１個または複数のヘテロ原子を含むことができる。「ヘテロシクリル」はまた、ヘテロシクリル環が上記で定義したとおり、１個または複数のシクロアルキル基と縮合していて、ここで、結合点がシクロアルキルまたはヘテロシクリル環のいずれかの上にある環系、またはヘテロシクリル環が上記で定義したとおり、１個または複数のアリールまたはヘテロアリール基と縮合していて、ここで、結合点がヘテロシクリル環の上にある環系を含み、このような例では、環員の数は、ヘテロシクリル環系中の環員の数を示し続ける。ヘテロシクリル基は、例えば、３～７員のヘテロシクリルと記載されることがあり、ここで、用語「員の」は、その部分内の非水素原子、すなわち、炭素、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素を指す。ヘテロシクリルの各例は独立に、任意選択で置換されていてよい、すなわち、非置換であっても（「非置換ヘテロシクリル」）、または１個または複数の置換基で置換されていてもよい（「置換ヘテロシクリル」）。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、非置換３～１０員のヘテロシクリルである。特定の実施形態では、ヘテロシクリル基は、置換３～１０員のヘテロシクリルである。
一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、硫黄、ホウ素、リン、及びケイ素から選択される）を有する５～１０員の非芳香環系である（「５～１０員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５～８員の非芳香環系である（「５～８員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、ヘテロシクリル基は、環炭素原子及び１～４個の環ヘテロ原子（ここで、各ヘテロ原子は独立に、窒素、酸素、及び硫黄から選択される）を有する５～６員の非芳香環系である（「５～６員のヘテロシクリル」）。一部の実施形態では、５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～３個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１～２個の環ヘテロ原子を有する。一部の実施形態では、５～６員のヘテロシクリルは、窒素、酸素、及び硫黄から選択される１個の環ヘテロ原子を有する。
１個のヘテロ原子を含有する例示的な３員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アジリジニル、オキシラニル、チオレニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な４員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アゼチジニル、オキセタニル及びチエタニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ジヒドロチオフェニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル及びピロリル－２，５－ジオンが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、ジオキソラニル、オキサスルフラニル、ジスルフラニル、及びオキサゾリジン－２－オンが含まれる。３個のヘテロ原子を含有する例示的な５員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、トリアゾリニル、オキサジアゾリニル、及びチアジアゾリニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、ジヒドロピリジニル、及びチアニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、ピペラジニル、モルホリニル、ジチアニル、ジオキサニルが含まれる。２個のヘテロ原子を含有する例示的な６員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、トリアジナニル（ｔｒｉａｚｉｎａｎｙｌ）が含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な７員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アゼパニル、オキセパニル及びチエパニルが含まれる。１個のヘテロ原子を含有する例示的な８員のヘテロシクリル基には、限定ではないが、アゾカニル（ａｚｏｃａｎｙｌ）、オキセカニル（ｏｘｅｃａｎｙｌ）及びチオカニル（ｔｈｉｏｃａｎｙｌ）が含まれる。Ｃ６アリール環に縮合している例示的な５員のヘテロシクリル基（５，６－二環式複素環式環とも、本明細書では称される）には、限定ではないが、インドリニル、イソインドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ジヒドロベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリノニルなどが含まれる。アリール環に縮合している例示的な６員のヘテロシクリル基（６，６－二環式複素環式環とも、本明細書では称される）には、限定ではないが、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニルなどが含まれる。
ヘテロシクリル基の特定の例を以下の実例で示す：
Figure 0007003114000047
 ［式中、各Ｗ”は、ＣＲ６７、Ｃ（Ｒ６７）２、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され；各Ｙ”は、ＮＲ６７、Ｏ、及びＳから選択され；Ｒ６７は独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員のヘテロアリールである］。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル（例えば、アミド）、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、－Ｓ－アルキル、－Ｓ－アリール、－Ｓ（Ｏ）－アルキル、－Ｓ（Ｏ）－アリール、－Ｓ（Ｏ）２－アルキル、及び－Ｓ（Ｏ）２－アリールからなる群から選択される１個または複数の基で任意選択で置換されていてもよい。置換基には、カルボニルまたはチオカルボニルが含まれ、これらは、例えば、ラクタム及び尿素誘導体をもたらす。
「窒素含有ヘテロシクリル」基は、少なくとも１個の窒素原子を含有する４～７員の非芳香族環式基、例えば、限定ではないが、モルホリン、ピペリジン（例えば、２－ピペリジニル、３－ピペリジニル及び４－ピペリジニル）、ピロリジン（例えば、２－ピロリジニル及び３－ピロリジニル）、アゼチジン、ピロリドン、イミダゾリン、イミダゾリジノン、２－ピラゾリン、ピラゾリジン、ピペラジン、及びＮ－アルキルピペラジン、例えば、Ｎ－メチルピペラジンを意味する。特定の例には、アゼチジン、ピペリドン及びピペラゾンが含まれる。
「アミノ」は、ラジカル－ＮＲ７０Ｒ７１を指し、ここで、Ｒ７０及びＲ７１はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ８アルキル、Ｃ３～Ｃ１０シクロアルキル、４～１０員のヘテロシクリル、Ｃ６～Ｃ１０アリール、及び５～１０員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、アミノは、ＮＨ２を指す。
「シアノ」は、ラジカル－ＣＮを指す。
「ヒドロキシ」は、ラジカル－ＯＨを指す。
本明細書において定義するとおりのアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリール基は、任意選択で置換されている（例えば、「置換」もしくは「非置換」アルキル、「置換」もしくは「非置換」アルケニル、「置換」もしくは「非置換」アルキニル、「置換」もしくは「非置換」シクロアルキル、「置換」もしくは「非置換」ヘテロシクリル、「置換」もしくは「非置換」アリールまたは「置換」もしくは「非置換」ヘテロアリール基）。一般に、用語「置換（置換されている）」は、用語「任意選択で」が先行するかしないかに関わらず、基（例えば、炭素または窒素原子）の上に存在する少なくとも１個の水素が許容可能な置換基、例えば、置換で安定な化合物、例えば、再配列、環化、除去、または他の反応などによる自発的変換を受けない化合物をもたらす置換基で置き換えられていることを意味する。別段に示さない限り、「置換（置換されている）」基は、置換基を、その基の１つまたは複数の置換可能な位置に有し、所与の構造中の１つより多い位置で置換されている場合、その置換基は、それぞれの位置で同じか、または異なる。用語「置換（置換されている）」は、安定な化合物の形成をもたらす有機化合物のすべての許容可能な置換基、例えば、本明細書に記載の置換基のいずれかでの置換を含むことが企図されている。本発明は、安定な化合物を得るために、あらゆるすべてのそのような組み合わせを企図している。本発明の目的では、窒素などのヘテロ原子は、ヘテロ原子の価を満たし、かつ安定な部分の形成をもたらす水素置換基及び／または本明細書に記載のとおりの任意の適切な置換基を有してよい。
２個以上の置換基が任意選択で一緒になって、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキル基を形成していてもよい。そのようないわゆる環形成置換基は、必ずしもではないが典型的には、環の基礎構造に結合して存在する。一実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接するメンバーに結合している。例えば、環の基礎構造の隣接するメンバーに結合している２個の環形成置換基は、縮合環構造を作製する。別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の１個のみのメンバーに結合する。例えば、環の基礎構造の１個のみのメンバーに結合している２個の環形成置換基は、スピロ環式構造を作製する。また別の実施形態では、環形成置換基は、基礎構造の隣接していないメンバーに結合している。
「対イオン」または「陰イオン性対イオン」は、電子を中性に維持するために、陽イオン性の第四級アミノ基と会合する負の電荷をもつ基である。例示的な対イオンには、ハライドイオン（例えば、Ｆ－、Ｃｌ－、Ｂｒ－、Ｉ－）、ＮＯ３ －、ＣｌＯ４ －、ＯＨ－、Ｈ２ＰＯ４ －、ＨＳＯ４ －、スルホナートイオン（例えば、メタンスルホナート、トリフルオロメタンスルホナート、ｐ－トルエンスルホナート、ベンゼンスルホナート、１０－カンファスルホナート、ナフタレン－２－スルホナート、ナフタレン－１－スルホン酸－５－スルホナート、エタン－１－スルホン酸－２－スルホナートなど）、及びカルボキシラートイオン（例えば、アセタート、エタノアート、プロパノアート、ベンゾアート、グリセラート、ラクタート、タルトラート、グリコラートなど）が含まれる。
用語「薬学的に許容される塩」は、本明細書に記載の化合物上に存在する特定の置換基に応じて、相対的に非毒性の酸または塩基と共に調製される活性な化合物の塩を含むことが意味されている。本発明の化合物が相対的に酸性の官能基を含有する場合、無溶媒で、または適切な不活性な溶媒中で、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の塩基と接触させることにより、塩基付加塩を得ることができる。薬学的に許容される塩基付加塩の例には、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アンモニウム、有機アミノ、またはマグネシウム塩、または同様の塩が含まれる。本発明の化合物が相対的に塩基性の官能基を含有する場合、無溶媒で、または適切な不活性な溶媒中で、そのような化合物の中性形態を充分な量の所望の酸と接触させることにより、酸付加塩を得ることができる。薬学的に許容される酸付加塩の例には、塩酸、臭化水素酸、硝酸、炭酸、一水素炭酸、リン酸、一水素リン酸、二水素リン酸、硫酸、一水素硫酸、ヨウ化水素酸、または亜リン酸などの無機酸から誘導されるものなど、さらには、酢酸、プロピオン酸、イソ酪酸、マレイン酸、マロン酸、安息香酸、コハク酸、スベリン酸、フマル酸、乳酸、マンデル酸、フタル酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トリルスルホン酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸などの相対的に非毒性の有機酸から誘導される塩が含まれる。アルギニン酸塩などのアミノ酸の塩、及びグルクロン酸またはガラクツロン酸などの有機酸の塩も含まれる（例えば、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ ６６：１－１９（１９７７）を参照されたい）。本発明の特定の具体的な化合物は、化合物が塩基または酸付加塩のいずれかへと変換されることを可能にする塩基性及び酸性官能基の両方を含有する。当業者に公知の他の薬学的に許容される担体が本発明に適している。塩は、対応する遊離塩基形態よりも、水性または他のプロトン性溶媒中に可溶性である傾向がある。他の場合には、製剤は、４．５～５．５のｐＨ範囲の第１の緩衝液、例えば、１ｍＭ～５０ｍＭヒスチジン、０．１％～２％スクロース、２％～７％マンニトール中の凍結乾燥粉末であってよく、これを、使用前に第２の緩衝液と混合する。
したがって、本発明の化合物は、薬学的に許容される酸などとの塩として存在してよい。本発明は、そのような塩を含む。そのような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩（例えば、（＋）－酒石酸塩、（－）－酒石酸塩、またはラセミ混合物を含むその混合物）、コハク酸塩、安息香酸塩、及びグルタミン酸などのアミノ酸との塩が含まれる。これらの塩は、当業者に公知の方法により調製することもできる。
化合物の中性形態を好ましくは、従来の手法で、塩を塩基または酸と接触させ、親化合物を単離することにより再生させる。化合物の親形態は、極性溶媒における溶解性などのいくつかの物理的特性において、様々な塩形態とは異なる。
塩形態に加えて、本発明は、プロドラッグ形態である化合物を提供する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、生理学的条件下で化学的変化を容易に受けて、本発明の化合物を提供する化合物である。加えて、プロドラッグは、ｅｘ ｖｉｖｏ環境において化学的または生化学的方法により、本発明の化合物に変換され得る。例えば、プロドラッグは、適切な酵素または化学試薬と共に経皮貼付剤レザバー内に配置された場合に、本発明の化合物にゆっくり変換され得る。
本発明の特定の化合物は、非溶媒和形態で、さらには、水和形態を含む溶媒和形態で存在し得る。一般に、溶媒和形態は、非溶媒和形態と同等であり、本発明の範囲内に包含される。本発明の特定の化合物は、多数の結晶質または非晶質形態で存在し得る。一般に、すべての物理的形態が、本発明が企図する使用について同等であり、本発明の範囲内であることが意図されている。
本明細書で使用する場合、用語「塩」は、本発明の方法で使用される化合物の酸または塩基塩を指す。許容される塩の実例は、鉱酸（塩酸、臭化水素酸、リン酸など）塩、有機酸（酢酸、プロピオン酸、グルタミン酸、クエン酸など）塩、第四級アンモニウム（ヨウ化メチル、ヨウ化エチル）塩である。
本発明の特定の化合物は、不斉炭素原子（光学的またはキラル中心）または二重結合；アミノ酸では絶対立体化学の点において、（Ｒ）－もしくは（Ｓ）－として、または（Ｄ）－もしくは（Ｌ）－として定義され得る鏡像異性体、ラセミ体、ジアステレオ異性体、互変異性体、幾何異性体、立体異性体形態を有し、個々の異性体は、本発明の範囲内に包含される。本発明の化合物は、合成する、及び／または単離するには不安定すぎると当分野において公知のものは含まない。本発明は、ラセミ形態及び光学的に純粋な形態の化合物を包含することが意味されている。光学的に活性な（Ｒ）－及び（Ｓ）－、または（Ｄ）－及び（Ｌ）－異性体を、キラルシントンもしくはキラル試薬を使用して調製するか、または従来の技術を使用して分割してもよい。本明細書に記載の化合物がオレフィン結合または幾何学的非対称の他の中心を含有する場合、別段に指定しない限り、これは、化合物がＥ及びＺ幾何異性体の両方を包含することが意図されている。
本明細書で使用する場合、用語「異性体」は、同じ数及び種類の原子を、したがって同じ分子量を有するが、原子の構造配置または立体配置に関して異なる化合物を指す。
用語「互変異性体」は、本明細書で使用する場合、平衡して存在し、かつ一方の異性体型から他方へと容易に変換する２つ以上の構造異性体のうちの１つを指す。
本発明の特定の化合物が互変異性型で存在し得て、化合物のそのような互変異性型がすべて、本発明の範囲内であることは当業者には明らかであろう。
用語「処置すること」または「処置」は、緩解；寛解；症状減弱または損傷、病態もしくは状態を患者にとってより許容可能なものとすること；変性または錐体の速度の低下；変性の最終点を、より衰弱したものではなくすること；患者の身体的または精神的健康を改善することなどの任意の客観的または主観的パラメーターを含む、損傷、疾患、病態または状態の処置または寛解の成功の任意の兆候を指す。症状の処置または寛解は、理学的検査、神経精神疾患学的検査、及び／または精神医学的評価の結果を含む、主観的または客観的パラメーターに基づき得る。例えば、本明細書に記載の特定の方法は、がん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）、神経変性疾患（例えばアルツハイマー病、パーキンソン病、前頭側頭型認知症）、白質ジストロフィー（例えば、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調）、手術後認知機能不全、外傷性脳損傷、知的障害症候群、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、またはｅＩＦ２ＢもしくはＩＳＲ経路を含むシグナルトランスダクションもしくはシグナル伝達経路における成分の機能減少及びｅＩＦ２経路活性の減少と関連する疾患もしくは障害を処置する。例えば、本明細書に記載の特定の方法は、がんを、がんの発生、成長、転移、もしくは進行を減少させること、もしくは低下させること、もしくは予防すること、またはがんの症状を減少させることにより処置する；神経変性を、精神的健康を改善させること、精神的機能を増大させること、精神的機能の減少を減速させること、認知症を減少させること、認知症の発生を遅延させること、認知技能を改善すること、認知技能の喪失を減少させること、記憶を改善すること、記憶の退化を減少させること、神経変性の症状を減少させること、または生存を延長することにより処置する；白質消失病を、白質消失病の症状を減少させること、または白質の喪失を減少させること、またはミエリンの喪失を減少させること、またはミエリンの量を増加させること、または白質の量を増加させることにより処置する；ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調の症状を減少させること、またはミエリンのレベルを上昇させること、またはミエリンの喪失を減少させることにより処置する；知的障害症候群を、知的障害症候群の症状を減少させることにより処置する、炎症性疾患を、炎症性疾患の症状を処置することにより処置する；筋骨格疾患を、筋骨格疾患の症状を処置することにより処置する；あるいは代謝性疾患を、代謝性疾患の症状を処置することにより処置する。本明細書に記載の疾患、障害、または状態の症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナルトランスダクション経路の成分の機能減少と関連する状態または疾患）は、公知であるか、または当技術分野における通常の技能のものにより決定され得る。用語「処置すること」及びその語形変化は、損傷、病態、状態、または疾患の予防（例えば、本明細書に記載の疾患、障害、または状態の１種または複数の症状の進展を予防すること）を含む。
「有効量」は、規定の目的を達成する（例えば、そのために投与される効果を達成する、疾患を処置する、酵素の活性を低下させる、酵素の活性を上昇させる、または疾患もしくは状態の１種もしくは複数の症状を減少させる）ために十分な量である。「有効量」の例は、疾患の１つまたは複数の症状の処置、予防、または減少に貢献するために十分な量であり、これは、「治療有効量」とも称され得るであろう。薬物の「予防有効量」は、対象に投与した場合に、意図された予防効果、例えば、損傷、疾患、病態もしくは状態の発症（または再発）を予防すること、もしくは遅延させること、または損傷、疾患、病態、もしくは状態、もしくはそれらの症状の発症（または再発）の可能性を低下させることを有するであろう薬物の量である。完全な予防効果は、１回の投与により必ずしも起こるものではなく、一連の用量の投与後にのみ起こり得る。したがって、予防有効量を、１回または複数回の投与で投与してもよい。正確な量は、処置の目的に依存しており、公知の技術を使用して、当業者により確認され得る（例えば、Ｌｉｅｂｅｒｍａｎ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ（ｖｏｌｓ．１－３，１９９２）；Ｌｌｏｙｄ，Ｔｈｅ Ａｒｔ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｉｎｇ（１９９９）；Ｐｉｃｋａｒ，Ｄｏｓａｇｅ Ｃａｌｃｕｌａｔｉｏｎｓ（１９９９）；及びＲｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００３，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓを参照されたい）。
１つまたは複数の症状の「減少」（及びこの語句の文法的同等句）は、症状（複数可）の重症度もしくは頻度の減少、または症状（複数可）の除去を意味する。
疾患（例えば、本明細書に記載の疾患または障害、例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２ＢまたはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αリン酸化、もしくはＩＳＲ経路を含むシグナルトランスダクション経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害）と関連した物質または物質の活性もしくは機能の文脈における用語「関連」または「と関連した」は、その疾患が、その物質または物質の活性もしくは機能に（全部または一部）起因する、またはその疾患の症状がそれらに（全部または一部）起因することを意味する。例えば、ｅＩＦ２Ｂの機能減少と関連する疾患または状態の症状は、ｅＩＦ２Ｂ活性の低下（例えば、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベルの低下、ｅＩＦ２αリン酸化もしくはリン酸化ｅＩＦ２αの活性の上昇、またはｅＩＦ２活性の低下、またはリン酸化ｅＩＦ２αシグナルトランスダクションもしくはＩＳＲシグナル伝達経路の活性の上昇）から（全部または一部）生じる症状であり得る。本明細書で使用する場合、疾患と関連していると記載されるものが、原因因子であれば、疾患を処置するための標的であり得るであろう。例えば、ｅＩＦ２活性またはｅＩＦ２経路活性の低下と関連する疾患を、ｅＩＦ２もしくはｅＩＦ２経路のレベルもしくは活性を上昇させるために、またはリン酸化ｅＩＦ２α活性もしくはＩＳＲ経路を低下させるために有効な薬剤（例えば、本明細書に記載のとおりの化合物）で処置し得る。例えば、リン酸化ｅＩＦ２αと関連する疾患は、リン酸化ｅＩＦ２αまたはリン酸化ｅＩＦ２αの下流成分もしくはエフェクターの活性のレベルを低下させるために有効な薬剤（例えば、本明細書に記載のとおりの化合物）で処置し得る。例えば、ｅＩＦ２αと関連する疾患は、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２の下流成分もしくはエフェクターの活性のレベルを上昇させるために有効な薬剤（例えば、本明細書に記載のとおりの化合物）で処置し得る。
「対照」または「対照実験」は、その明白な通常の意味に従って使用され、これらは、実験の対象または試薬を、実験の１つの手順、試薬、または変項を省略することを除いて、平行実験においてのとおりに処理する実験を指す。一部の例では、対照を、実験効果を評価する際の比較標準として使用する。
「接触させること」は、その明白な通常の意味に従って使用され、少なくとも２つの別個の種（例えば、生体分子を含む化学化合物、または細胞）が反応する、相互作用する、または物理的に隣接するために十分に近接することを可能にするプロセスを指す。しかしながら、得られる反応生成物が、添加された試薬の間での反応から直接的に、または反応混合物中で生成され得る、添加された試薬のうちの１種もしくは複数からの中間体から生成され得ることは認められるべきである。用語「接触させること」は、２種の種が反応する、相互作用する、または物理的に隣接することを可能にすることを含んでよく、ここで、その２種の種は、本明細書に記載のとおりの化合物及びタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分）であってよい。一部の実施形態では、接触させることは、本明細書に記載の化合物が、シグナル伝達経路に関係するタンパク質または酵素（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分）と相互作用することを可能にすることを含む。
本明細書において定義するとおりの、タンパク質－阻害薬（例えば、アンタゴニスト）相互作用に関連する用語「阻害」、「阻害する」、「阻害すること」などは、阻害薬の非存在下でのタンパク質の活性または機能に対して、タンパク質の活性または機能にマイナスの影響を及ぼすこと（例えば、それらを減少させること）を意味する。一部の実施形態では、阻害は、疾患または疾患の症状の減少を指す。一部の実施形態では、阻害は、シグナルトランスダクション経路またはシグナル伝達経路の活性を低下させることを指す。したがって、阻害には、少なくとも一部、部分的にまたは全部、刺激を遮断すること、活性化を減少させること、予防すること、もしくは遅延させること、またはシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量を不活性化すること、脱感作させること、もしくは下方調節することが含まれる。一部の実施形態では、阻害は、シグナルトランスダクション経路またはシグナル伝達経路（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路、ｅＩＦ２αリン酸化により活性化される経路、もしくはＩＳＲ経路の成分）の活性の低下を指す。したがって、阻害には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を減少させること、活性化を減少させること、もしくは低下させること、または疾患において増加するシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分、ここで、それぞれは、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患と関連している）を不活性化させること、脱感作させること、もしくは下方調節することが含まれ得る。阻害には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を減少させること、活性化を減少させること、もしくは低下させること、または別のタンパク質のレベルをモジュレートし得る、もしくは細胞の生存を増加させ得るシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分）を不活性化させること、脱感作させること、もしくは下方調節することが含まれ得る（例えば、リン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の低下は、非疾患対照に対してリン酸化ｅＩＦ２α経路の活性の上昇を有しても有さなくてもよい細胞の細胞生存を増加させ得るか、またはｅＩＦ２α経路の活性の低下は、非疾患対照に対してｅＩＦ２α経路の活性の上昇を有しても有さなくてもよい細胞の細胞生存を増加させ得る）。
本明細書において定義するとおりの、タンパク質－活性化因子（例えば、アゴニスト）相互作用に関連する用語「活性化」、「活性化させる」、「活性化させること」などは、活性化因子（例えば、本明細書に記載の化合物）の非存在下でのタンパク質の活性または機能に対して、タンパク質（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分）の活性または機能にプラスの影響を及ぼすこと（例えば、それらを増加させること）を意味する。一部の実施形態では、活性化は、シグナルトランスダクション経路またはシグナル伝達経路の活性（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分）の増加を指す。したがって、活性化には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を増加させること、活性化を増加させること、もしくは可能にすること、または疾患において低下するシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患と関連するｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のレベル）を活性化させること、増感させること、もしくは上方調節することが含まれ得る。活性化には、少なくとも一部、部分的に、または全部、刺激を増加させること、活性化を増加させること、もしくは可能にすること、または別のタンパク質のレベルをモジュレートし得る、もしくは細胞の生存を増加させ得るシグナルトランスダクションもしくは酵素活性もしくはタンパク質の量（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のレベル）を活性化させること、増感させること、もしくは上方調節することが含まれ得る（例えば、ｅＩＦ２α活性の上昇は、非疾患対照に対してｅＩＦ２α活性の低下を有しても有さなくてもよい細胞の細胞生存を増加させ得る）。
用語「モジュレーション」は、標的分子または標的分子の機能のレベルの上昇または低下を指す。一部の実施形態では、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーションは、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分と関連する疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患）あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分に起因しないが、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーション（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２経路の成分のレベルまたはそれらの活性のレベルの低下）から利益を受け得る疾患の１つまたは複数の症状の重症度の低下をもたらし得る。
用語「モジュレーター」は、本明細書で使用する場合、標的分子のレベルまたは標的分子の機能のモジュレーション（例えば、上昇または低下）を指す。実施形態では、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーターは、抗がん薬である。実施形態では、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーターは、神経保護薬である。実施形態では、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーターは、記憶増強薬である。実施形態では、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーターは、記憶増強薬（例えば、長期記憶増強薬）である。実施形態では、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーターは、抗炎症薬である。一部の実施形態では、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーターは、鎮痛薬である。
「患者」または「それを必要とする対象」は、本明細書において提供するとおりの化合物または医薬組成物の投与により処置され得る疾患または状態に罹患しているか、またはそれらに罹患しやすい生体を指す。非限定的例には、ヒト、他の哺乳類、ウシ、ラット、マウス、イヌ、サル、ヤギ、ヒツジ、ウシ、シカ、及び他の非哺乳類動物が含まれる。一部の実施形態では、患者はヒトである。一部の実施形態では、患者は家庭内動物である。一部の実施形態では、患者はイヌである。一部の実施形態では、患者はオウムである。一部の実施形態では、患者は家畜動物である。一部の実施形態では、患者は哺乳類である。一部の実施形態では、患者はネコである。一部の実施形態では、患者はウマである。一部の実施形態では、患者はウシである。一部の実施形態では、患者はイヌである。一部の実施形態では、患者はネコである。一部の実施形態では、患者はサルである。一部の実施形態では、患者はサルである。一部の実施形態では、患者はマウスである。一部の実施形態では、患者は実験動物である。一部の実施形態では、患者はラットである。一部の実施形態では、患者はハムスターである。一部の実施形態では、患者は検査動物である。一部の実施形態では、患者は新生動物である。一部の実施形態では、患者は新生児である。一部の実施形態では、患者は新生哺乳類である。一部の実施形態では、患者は高齢動物である。一部の実施形態では、患者は高齢者である。一部の実施形態では、患者は高齢哺乳類である。一部の実施形態では、患者は老人患者である。
「疾患」、「障害」または「状態」は、本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置することができる患者または対象の存在状態または健康状態を指す。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物及び方法は、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩の投与により、疾患、障害、または状態の１つまたは複数の症状を減少させる、または除去することを含む。
用語「シグナル伝達経路」は、本明細書で使用する場合、一成分の変化を１種または複数の他の成分に伝え、次いで、それが、変化を追加の成分に伝え得て、それが任意選択で、他のシグナル伝達経路成分に伝播する、細胞成分と任意選択で細胞外の成分（例えば、タンパク質、核酸、小分子、イオン、脂質）との間の一連の相互作用を指す。
「薬学的に許容される添加剤」及び「薬学的に許容される担体」は、対象への活性薬剤の投与、及び対象による吸収を補助し、かつ患者に対して著しい有害な毒物学的作用をもたらすことなく、本発明の組成物中に含まれてよい物質を指す。薬学的に許容される添加剤の非限定的例には、水、ＮａＣｌ、正常食塩溶液、乳酸リンゲル液、正常スクロース、正常グルコース、結合剤、増量剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング、甘味剤、香味剤、塩溶液（リンゲル液）、アルコール、油、ゼラチン、炭水化物、例えば、ラクトース、アミロースまたはデンプン、脂肪酸エステル、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、及び着色剤などが含まれる。そのような製剤を滅菌し、所望の場合には、本発明の化合物と有害に反応しない補助剤、例えば、滑沢剤、防腐剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼすための塩、緩衝剤、着色剤、及び／または芳香物質などと混合することができる。当業者は、他の医薬品添加剤が本発明において有用であることを分かるであろう。
用語「製剤」は、他の担体を伴うか、または伴わない活性成分が担体に囲まれている、したがって担体がそれと会合している、カプセル剤をもたらす担体として封入物質を備えた活性化合物の製剤を含むことが意図されている。同様に、カシェ剤及びロゼンジ剤が含まれる。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤、及びロゼンジ剤を、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与すること」は、対象への経口投与、坐剤としての投与、局所接触、静脈内、非経口、腹腔内、筋肉内、病変内、髄腔内、頭蓋内、鼻腔内もしくは皮下投与、または持続放出機器、例えば、ミニ浸透圧ポンプの移植を意味する。投与は、非経口及び経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、経鼻、膣、直腸、または経皮）を含む任意の経路による。非経口投与には、例えば、静脈内、筋肉内、動脈内、皮内、皮下、腹腔内、心室内、及び頭蓋内が含まれる。送達の他の様式には、これらだけに限定されないが、リポソーム製剤、静脈内輸液、経皮貼付剤などの使用が含まれる。「同時投与」では、本明細書に記載の組成物を、１種または複数の追加の治療（例えば、抗がん薬、化学療法薬、または神経変性疾患のための処置）の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与することが意味されている。本発明の化合物は患者に、単独で投与することができるか、または同時投与することができる。同時投与は、個別での、または組み合わせ（１種よりも多い化合物または薬剤）での化合物の同期または連続投与を含むことが意味されている。したがって、製剤を、所望の場合には、（例えば、代謝分解を減少させるために）他の活性物質と組み合わせることもできる。
用語「ｅＩＦ２Ｂ」は、本明細書で使用する場合、ヘテロ五量体真核細胞翻訳開始因子２Ｂを指す。ｅＩＦ２Ｂは、５つのサブユニット：ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４及びｅＩＦ２Ｂ５からなる。ｅＩＦ２Ｂ１は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子１９６７、ＯＭＩＭ６０６６８６、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１４２３２、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００１４０５と関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ２は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９２、ＯＭＩＭ６０６４５４、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｐ４９７７０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０５５０５４と関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ３は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９１、ＯＭＩＭ６０６２７３、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＮＲ５０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿０６５０９８と関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ４は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９０、ＯＭＩＭ６０６６８７、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ９ＵＩ１０、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿７５１９４５と関連するタンパク質を指す。ｅＩＦ２Ｂ５は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子８８９３、ＯＭＩＭ６０３９４５、Ｕｎｉｐｒｏｔ Ｑ１３１４４、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００３８９８と関連するタンパク質を指す。
用語「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」は、互換的であり、タンパク質「真核生物翻訳開始因子２アルファサブユニットｅＩＦ２Ｓ１」を指す。実施形態では、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」は、ヒトタンパク質を指す。用語「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」には、そのタンパク質の野生型及び変異体型が含まれる。実施形態では、「ｅＩＦ２アルファ」、「ｅＩＦ２ａ」または「ｅＩＦ２α」は、Ｅｎｔｒｅｚ遺伝子１９６５、ＯＭＩＭ６０３９０７、ＵｎｉＰｒｏｔ Ｐ０５１９８、及び／またはＲｅｆＳｅｑ（タンパク質）ＮＰ＿００４０８５と関連するタンパク質を指す。実施形態では、直前の参照番号は、本出願の出願日の時点で公知であるタンパク質及び関連核酸を指す。
化合物
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物：
Figure 0007003114000048
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体に関する［式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニル（ｃｕｂａｎｙｌ）であり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シリルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；各ＲＸは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールを形成しており；各Ｇ１は独立に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールは、１～３個のＲＺで任意選択で置換されており；各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；またはＲＢ及びＲＣは、それらが結合している原子と一緒に、１～３個のＲＺで任意選択で置換されている３～７員のヘテロシクリルを形成しており；各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＲＢ１ＲＣ１であり；各ＲＥは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり；ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５である］。
一部の実施形態では、Ｄは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されている架橋単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｄは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されている架橋４～６員の単環式シクロアルキルである。一部の実施形態では、Ｄは、ビシクロ［１．１．１］ペンタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．１．１］ヘキサン、またはビシクロ［２．２．２］オクタンであり、これらはそれぞれ、１～４個のＲＸ基で任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｄは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されているビシクロ［１．１．１］ペンタンである。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000049
 である。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000050
 である。
一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000051
 である。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000052
 である。一部の実施形態では、Ｄは、０個のＲＸで置換されている。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000053
 である。
一部の実施形態では、Ｄは、１個のＲＸで置換されている。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000054
 である。一部の実施形態では、ＲＸは、オキソまたは－ＯＲＡ（例えば、オキソまたはＯＨ）である。一部の実施形態では、Ｄは、
Figure 0007003114000055
 である。
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、２～７員のヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、０個のＲＸにより置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、Ｌ２は、－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ２－＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、各Ｌ１及びＬ２は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素または－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素である。
一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、単環式５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、
Figure 0007003114000056
 から選択される。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、または－Ｓ（ＲＦ）ｍである。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルであり、各ＲＹは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000057
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000058
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000059
 から選択される。一部の実施形態では、各ＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000060
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000061
 である。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000062
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000063
 から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ａ）の化合物：
Figure 0007003114000064
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体に関する［式中、Ｄは、架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルであり、ここで、各架橋単環式シクロアルキル、架橋単環式ヘテロシクリル、またはクバニルは、１～４個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンであり、ここで、各Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸで任意選択で置換されており；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シリルオキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；各ＲＸは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；各ＲＹは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成しており；各Ｇ１は独立に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールは、１～３個のＲＺで任意選択で置換されており；各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；またはＲＢ及びＲＣは、それらが結合している原子と一緒に、１～３個のＲＺで任意選択で置換されている３～７員のヘテロシクリルを形成しており；各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＥは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり；ｍは、１、３、または５である］。
一部の実施形態では、式の化合物（Ｉ）は、式（Ｉ－ｂ）の化合物：
Figure 0007003114000065
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である［式中、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンであり、ここで、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；Ａは、１～２個のＲＹで置換されているフェニルであり；Ｗは、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；各ＲＸは、オキソまたは－ＯＲＡであり；各ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１からなる群から独立に選択されるか；または隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールを形成しており；Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルであり；各ＲＺは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＲＢ１ＲＣ１であり；各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり；ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；ｍは、１、３、または５である］。
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、２～７員のヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンから独立に選択され、ここで、各アルキレン及びヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、０個のＲＸにより置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、Ｌ２は、－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ２－＊、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２－＊、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、各Ｌ１及びＬ２は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルである。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素または－ＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素である。
一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、単環式５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、
Figure 0007003114000066
 から選択される。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１である。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルであり、各ＲＹは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000067
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000068
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000069
 から選択される。一部の実施形態では、各ＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000070
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000071
 である。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000072
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000073
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｃ）の化合物：
Figure 0007003114000074
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である［式中、Ｌ１及びＬ２はそれぞれ独立に、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、ここで、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素であり；Ａ及びＷはそれぞれ独立に、１～２個のＲＹで置換されているフェニルであり；各ＲＹは、クロロ、フルオロ、及びＣＨ３からなる群から独立に選択される］。
一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の少なくとも１個は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、１～５個のＲＸにより任意選択で置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、Ｌ１及びＬ２の両方は独立に、０個のＲＸにより置換されている２～７員のヘテロアルキレンである。一部の実施形態では、各Ｌ１及びＬ２は、ＣＨ２Ｏ－＊またはＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から独立に選択され、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。一部の実施形態では、Ｌ１は、ＣＨ２Ｏ－＊であり、Ｌ２は、ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊であり、「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す。
一部の実施形態では、Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素である。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルであり、各ＲＹは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000075
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000076
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000077
 から選択される。一部の実施形態では、各ＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ａ及びＷのそれぞれは、
Figure 0007003114000078
 から選択される。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000079
 である。一部の実施形態では、Ａは、
Figure 0007003114000080
 であり、Ｗは、
Figure 0007003114000081
 から選択される。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｄ）の化合物：
Figure 0007003114000082
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ａ及びＷのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、各Ａ及びＷは独立に、フェニルである。一部の実施形態では、Ａは、フェニルであり、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、
Figure 0007003114000083
 から選択される。
一部の実施形態では、各Ａ及びＷは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、または－Ｓ（ＲＦ）ｍである。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｅ）の化合物：
Figure 0007003114000084
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｄ、Ｗ及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、Ｗは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、単環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、二環式ヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 0007003114000085
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｗは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１である。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである。一部の実施形態では、各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル（例えば、ＣＨ３）である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｆ）の化合物：
Figure 0007003114000086
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｗ及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、Ｗは、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、単環式５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 0007003114000087
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｗは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１である。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ－ｇ）の化合物：
Figure 0007003114000088
 またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体であり、ここで、Ｗ及びＲＹのそれぞれは、式（Ｉ）についてのとおりに定義される。
一部の実施形態では、Ｗは、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗは、フェニルである。一部の実施形態では、Ｗは、５～６員のヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、単環式５～６員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、Ｗの隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成して、二環式ヘテロアリールを形成している。一部の実施形態では、Ｗは、１０員のヘテロアリール、９員のヘテロアリール、６員のヘテロアリール、または５員のヘテロアリールである。一部の実施形態では、価により許されるとおり、窒素、酸素または硫黄を含有するヘテロアリールである。
一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 0007003114000089
 から選択される。
一部の実施形態では、Ｗは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されている。一部の実施形態では、ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１である。一部の実施形態では、ＲＹは、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２、Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、またはＳＣＦ３である。
一部の実施形態では、Ｗは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されているフェニルであり、各ＲＹは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルまたはハロである。一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 0007003114000090
 から選択される。一部の実施形態では、各ＲＹは独立に、クロロ、フルオロ、またはＣＨ３である。一部の実施形態では、Ｗは、
Figure 0007003114000091
 から選択される。
一部の実施形態では、化合物を、表１に記載のいずれかの化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体から選択する。
Figure 0007003114000092
Figure 0007003114000093
Figure 0007003114000094
Figure 0007003114000095
Figure 0007003114000096
Figure 0007003114000097
Figure 0007003114000098
Figure 0007003114000099
Figure 0007003114000100
Figure 0007003114000101
Figure 0007003114000102
Figure 0007003114000103
Figure 0007003114000104
Figure 0007003114000105
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Figure 0007003114000107
Figure 0007003114000108
Figure 0007003114000109
Figure 0007003114000110
Figure 0007003114000111
Figure 0007003114000112
Figure 0007003114000113
Figure 0007003114000114
Figure 0007003114000115
Figure 0007003114000116
Figure 0007003114000117
Figure 0007003114000118
Figure 0007003114000119
Figure 0007003114000120
Figure 0007003114000121
例示的な化合物を作製する方法
化合物を調製することができる手段を図示する次の合成スキーム及び方法に関連づけると、本発明の化合物をより良好に理解することができる。本発明の化合物は、様々な合成手順により調製することができる。代表的な合成手順を、これらだけに限定されないが、スキーム１に示されている手順において例示する。変項Ａ、Ｄ、Ｗ、Ｌ１、Ｌ２、Ｒ１、及びＲ２は、本明細書において、例えば、要約において詳述するとおりに定義される。
Figure 0007003114000122
 スキーム１に示されているとおり、式（１－６）の化合物を、式（１－１）の化合物から調製することができる。式（１－１）の化合物をアミド結合形成条件下で式（１２）のカルボン酸とカップリングさせると、式（１－３）の化合物を得ることができる。これらだけに限定されないが、カルボン酸及びアミンの混合物からアミドを生成するために公知の条件の例には、これらだけに限定されないが、カップリング試薬、例えば、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドまたは１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド（ＥＤＣ、ＥＤＡＣまたはＥＤＣＩ）、１，３－ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ビス（２－オキソ－３－オキサゾリジニル）－ホスフィン酸クロリド（ＢＯＰＣｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシドまたは２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファートまたは２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）または２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ）、Ｏ－（ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムテトラフルオロボラート（ＴＢＴＵ）、２－（１Ｈ－ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＢＴＵ）、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスフィナン２，４，６－トリオキシド（Ｔ３Ｐ（登録商標））、（１－シアノ－２－エトキシ－２－オキソエチリデンアミノオキシ）－ジメチルアミノ－モルホリノ－カルベニウムヘキサフルオロホスファート（ＣＯＭＵ（登録商標））、及びフルオロ－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬を、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加してもよい。カップリング試薬に加えて、補助カップリング試薬が、カップリング反応を促進し得る。カップリング反応で使用されることが多い補助カップリング試薬には、これらだけに限定されないが（ジメチルアミノ）ピリジン（ＤＭＡＰ）、１－ヒドロキシ－７－アザベンゾトリアゾール（ＨＯＡＴ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）が含まれる。
カップリング反応を任意選択で、塩基、例えば、トリエチルアミンまたはジイソプロピルエチルアミンの存在下で実施してもよい。カップリング反応は、溶媒、例えば、これらだけに限定されないが、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジクロロメタン、または酢酸エチル中で実施してもよい。別法では、式（１－２）のカルボン酸を、塩化チオニル、ＰＣｌ３、ＰＣｌ５、塩化シアヌル、または塩化オキサリルと反応させることにより、対応する酸塩化物に変換することができる。塩化チオニル及び塩化オキサリルとの反応をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドで、周囲温度で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で触媒することができる。次いで、得られた酸塩化物を、任意選択で、塩基、例えば、第三級アミン塩基、例えば、これらだけに限定されないが、トリエチルアミンもしくはジイソプロピルエチルアミンまたは芳香族塩基、例えば、ピリジンの存在下で、室温で、溶媒、例えば、ジクロロメタン中で式（１－１）のアミンと反応させると、式（１－３）のアミドを得ることができる。式（１－３）のエステルを、式（１－４）の化合物に加水分解させることができる。例えば、式（１－３）のエステルを、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランまたはテトラヒドロフラン及び水の混合物中で、周囲温度で、または加熱して０．５～８時間にわたって、塩基、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、または水酸化カリウムで処理すると、式（１－４）の化合物を得ることができる。式（１４）のカルボン酸を、上記のアミド結合カップリング条件下で式（１－５）のアミンにカップリングさせると、式（１－６）の化合物を得ることができる。式（１－４）のカルボン酸は、再び上記のとおり、対応する酸塩化物に変換することができる。式（１－４）のカルボン酸から誘導されたカルボン酸塩化物を式（１－５）のアミンと反応させると、式（１－６）の化合物を得ることもできる。式（１－６）の化合物は、式（Ｉ）の化合物の代表である。
医薬組成物
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物はさらに、薬学的に許容される添加剤を含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体を、医薬組成物において有効量で提供する。一部の実施形態では、有効量は、治療有効量である。特定の実施形態では、有効量は、予防的有効量である。
本明細書に記載の医薬組成物は、薬理学の分野で公知の任意の方法により調製することができる。一般に、そのような調製方法は、式（Ｉ）の化合物（「活性成分」）を担体及び／または１種または複数の他の補助成分と会合させるステップ、次いで、必要な、及び／または望ましい場合には、成形するステップ及び／または産物を所望の単回または多回投与単位に包装するステップを含む。医薬組成物を、調製し、包装し、バルクで、単回単位用量として、及び／または多回単一用量として販売することができる。本明細書で使用する場合、「単位用量」は、所定の量の活性成分を含む医薬組成物の個別の量である。活性成分の量は一般に、対象に投与されるであろう活性成分の投薬量及び／またはそのような投薬量の便利な画分、例えば、そのような投薬量の１／２もしくは１／３に等しい。
本発明の医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物、薬学的に許容される添加剤、及び／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象のアイデンティティ、体格、及び／または状態に応じて、さらに、組成物が投与される経路に応じて様々であろう。例として、組成物は、式（Ｉ）の化合物０．１％～１００％（ｗ／ｗ）を含んでよい。
用語「薬学的に許容される添加剤」は、それと共に製剤化される化合物の薬理活性を破壊しない非毒性担体、アジュバント、希釈剤、またはビヒクルを指す。本発明の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される添加剤は、医薬製剤の分野で周知のもののいずれかであり、これには、不活性な希釈剤、分散剤及び／または造粒剤、表面活性剤及び／または乳化剤、崩壊剤、結合剤、防腐剤、緩衝剤、滑沢剤、及び／または油が含まれる。本発明の医薬組成物の製造において有用な薬学的に許容される添加剤には、これらだけに限定されないが、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えば、ヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えば、リン酸塩、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物性脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えば、硫酸プロタミン、二リン酸水素ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイドシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリラート、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール及び羊毛脂が含まれる。
本発明の組成物を、経口で、非経口で（皮下、筋肉内、静脈内及び皮内を含む）、吸入噴霧により、局所で、直腸で、経鼻で、頬側で、膣で、または移植レザバーにより投与してよい。一部の実施形態では、提供する化合物または組成物は、静脈内で、及び／または経口で投与可能である。
用語「非経口」には、本明細書で使用する場合、皮下、静脈内、筋肉内、眼内、硝子体中、関節内、滑膜内、胸骨内、髄腔内、肝臓内、腹腔内、病変内及び頭蓋内注射または注入技術が含まれる。好ましくは、組成物を、経口で、皮下で、腹腔内で、または静脈内で投与する。本発明の組成物の滅菌注射用形態は、水性または油性懸濁液であってよい。これらの懸濁液を、適切な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤を使用する当技術分野で公知の技術により製剤化してもよい。滅菌注射用製剤は、非毒性非経口許容される希釈剤または溶媒中の、例えば、１，３－ブタンジオールの溶液としての滅菌注射用液剤または懸濁剤であってもよい。使用され得る許容されるビヒクル及び溶媒のうちには、水、リンゲル液及び等張性塩化ナトリウム溶液がある。加えて、滅菌不揮発性油が従来、溶媒または懸濁媒として使用される。
本発明の薬学的に許容される組成物を、これらだけに限定されないが、カプセル剤、錠剤、水性懸濁剤または液剤を含む任意の経口許容される剤形で経口投与してもよい。経口使用のための錠剤の場合には、通常使用される担体には、ラクトース及びトウモロコシデンプンが含まれる。滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムも、典型的には添加される。カプセル剤形態での経口投与では、有用な希釈剤には、ラクトース及び乾燥トウモロコシデンプンが含まれる。水性懸濁剤が経口使用のために必要とされる場合、活性成分を、乳化剤及び懸濁化剤と合わせる。所望の場合には、ある種の甘味剤、香味剤または着色剤を添加してもよい。一部の実施形態では、提供する経口製剤を、即時放出または持続／遅延放出のために製剤化する。一部の実施形態では、組成物は、錠剤、ロゼンジ剤及び香錠を含む頬側または舌下投与に適している。式（Ｉ）の化合物はまた、マイクロ封入形態であってよい。
本発明の組成物を、経皮で、局所経路により送達することができ、アプリケータースティック、液剤、懸濁剤、乳剤、ゲル剤、クリーム剤、軟膏剤、ペースト剤、ゼリー剤、ペイント剤、散剤、及びエアロゾル剤として製剤化することができる。経口剤には、患者が摂取するために適した錠剤、丸剤、散剤、糖剤、カプセル剤、液剤、ロゼンジ剤、カシェ剤、ゲル剤、シロップ剤、スラリー剤、懸濁剤などが含まれる。固体形態の製剤には、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤、及び分散顆粒剤が含まれる。液体形態の製剤には、液剤、懸濁剤、及び乳剤、例えば、水または水／プロピレングリコール液剤が含まれる。本発明の組成物は、加えて、持続放出及び／または快適さを提供するための成分を含んでよい。そのような成分には、高分子量、陰イオン性粘膜模倣性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化多糖及び微粉薬物担体基質が含まれる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；及び同第４，８６１，７６０号により詳細に論述されている。これらの特許の内容全体が、あらゆる目的のためにそれらの全体で参照により本明細書に組み込まれる。本発明の組成物をまた、身体への遅効放出のためにマイクロスフェアとして送達することができる。例えば、マイクロスフェアを、皮下でゆっくり放出する薬物含有マイクロスフェアの皮内注射（Ｒａｏ，Ｊ．Ｂｉｏｍａｔｅｒ Ｓｃｉ．Ｐｏｌｙｍ．Ｅｄ．７：６２３－６４５，１９９５を参照されたい）を介して；生分解性及び注射用ゲル製剤（例えば、Ｇａｏ Ｐｈａｒｍ．Ｒｅｓ．１２：８５７－８６３，１９９５を参照されたい）として；または、経口投与のためのマイクロスフェア（例えば、Ｅｙｌｅｓ，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４９：６６９－６７４，１９９７を参照されたい）として投与することができる。別の実施形態では、本発明の組成物の製剤を、細胞膜と融合するか、または細胞内取り込みされるリポソームを使用することにより、すなわち、細胞の表面膜タンパク質受容体に結合して、細胞内取り込み作用をもたらす、リポソームに付着した受容体リガンドを使用することにより、送達することができる。リポソームを使用することにより、特に、リポソーム表面が標的細胞に特異的な受容体リガンドを持つか、または別段に、特異的な臓器を優先的に指向する場合、本発明の組成物の送達を、ｉｎ ｖｉｖｏで標的細胞に集中することができる（例えば、Ａｌ－Ｍｕｈａｍｍｅｄ，Ｊ．Ｍｉｃｒｏｅｎｅｎｃａｐｓｕｌ．１３：２９３－３０６，１９９６；Ｃｈｏｎｎ，Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ．６：６９８－７０８，１９９５；Ｏｓｔｒｏ，Ｊ．Ｈｏｓｐ．Ｐｈａｒｍ．４６：１５７６－１５８７，１９８９を参照されたい）。本発明の組成物はナノ粒子として送達することもできる。
別法では、本発明の薬学的に許容される組成物を、直腸投与のための坐剤の形態で投与してもよい。特に、処置の標的が眼、皮膚、または下部腸管の疾患を含めて、局所施与により容易にアクセス可能な領域または臓器を含む場合には、本発明の薬学的に許容される組成物を局所で投与してもよい。これらの領域または臓器のそれぞれのために、適切な局所製剤が容易に調製される。
一部の実施形態では、薬物の効果を延長するために、皮下または筋肉内注射からの薬物の吸収を減速させることが多くの場合に望まれる。これは、不十分な水溶性を有する結晶質または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成することができる。次いで、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存しており、次いで、溶解は、結晶の寸法及び結晶形に依存し得る。別法では、非経口投与された薬物形態の遅延吸収は、油状ビヒクルへの薬物の溶解または懸濁により達成される。
本明細書において提供する医薬組成物の記載は主に、ヒトへの投与に適した医薬組成物を対象としているが、そのような組成物が一般に、すべての種類の動物への投与に適していることは当業者に理解されるであろう。組成物を様々な動物への投与に適したものとする、ヒトへの投与に適した医薬組成物の変更形態は十分に理解され、普通の技能の獣医薬理学者は、普通の実験で、そのような変更形態を設計及び／または実行することができる。
本明細書において提供する化合物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を典型的には、投与の容易さ及び投薬量の均一性のために、投薬単位形態、例えば、単一単位剤形で製剤化する。しかしながら、本発明の組成物の全１日使用量は、適性な医学的判断の範囲内で主治医により決定されるであろうことは理解されるであろう。任意の特定の対象または生体のための具体的な治療上有効な用量レベルは、処置される疾患及び障害の重症度；使用される具体的な活性成分の活性；使用される具体的な組成物；対象の年齢、体重、全身健康、性別及び食事；使用される具体的な活性成分の投与時間、投与経路、及び排泄速度；処置の期間；使用される具体的な活性成分と組み合わせて、または同時に使用される薬物；ならびに医学分野で周知の同様の因子を含む様々な因子に依存するであろう。
有効量を達成するために必要な化合物の正確な量は、例えば、対象の種、年齢、及び全身状態、副作用または障害の重症度、特定の化合物（複数可）のアイデンティティ、投与様式などに依存して、対象により様々であろう。所望の投薬量を、１日３回、１日２回、１日１回、１日おき、２日おき、毎週、２週ごと、３週ごと、または４週ごとに送達することができる。特定の実施形態では、所望の投薬量を、多回投与（例えば、２回、３回、４回、５回、６回、７回、８回、９回、１０回、１１回、１２回、１３回、１４回、またはそれ以上の投与）を使用して送達することができる。
特定の実施形態では、１日１回または複数回投与するための式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の有効量は、単位剤形１つ当たり化合物約０．０００１ｍｇ～約５０００ｍｇ、例えば、約０．０００１ｍｇ～約４０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約２０００ｍｇ、約０．０００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．００１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．０１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１０００ｍｇ、または約１００ｍｇ～約１０００ｍｇを含んでよい。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、所望の治療効果を得るために、１日１回または複数回で、１日当たり対象の体重当たり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約１０００ｍｇ／ｋｇ、例えば、約０．００１ｍｇ／ｋｇ～約５００ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約２５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約４０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約２５ｍｇ／ｋｇ、約０．０１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、約０．１ｍｇ／ｋｇ～約１０ｍｇ／ｋｇ、または約１ｍｇ／ｋｇ～約５０ｍｇ／ｋｇを送達するために十分な投薬量レベルであってよい。
本明細書に記載のとおりの用量範囲は、提供する医薬組成物を成人に投与するための指針を示していることは分かるであろう。例えば、小児または青年に投与される量は、医師または当業者が決めることができ、それは、成人に投与される量よりも少ないか、または同じであり得る。
本明細書に記載のとおりの化合物または組成物、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を１種または複数の追加の医薬品と組み合わせて投与することができることも分かるであろう。化合物または組成物を、それらの生物学的利用能を改善する、それらの代謝を減少させる、及び／または変更する、それらの排出を阻害する、及び／または身体内でのそれらの分布を変化させる追加の医薬品と組み合わせて投与することができる。使用される治療が同じ障害について所望の効果を達成し得る、及び／または異なる効果を達成し得ることも分かるであろう。
化合物または組成物を、例えば、併用療法として有用であり得る１種または複数の追加の医薬品と同時に、その前に、またはその後に投与することができる。医薬品には、治療活性な薬剤が含まれる。医薬品には、予防活性薬剤も含まれる。各追加の医薬品を、医薬品で決定される用量及び／または時間スケジュールで投与してよい。追加の医薬品をまた、相互に、及び／または本明細書に記載の化合物または組成物と一緒に、単回用量で投与してもよいし、または異なる用量で別々に投与してもよい。レジメンで使用するための特定の組合せでは、本発明の化合物と追加の医薬品との適合性及び／または達成される所望の治療及び／または予防効果を考慮する。一般に、組合せで使用される追加の医薬品を、個別にそれらが利用されるレベルを超えないレベルで利用することが予測される。一部の実施形態では、組合せで利用されるレベルは、個別に利用されるレベル未満である。
例示的な追加の医薬品には、これらだけに限定されないが、抗増殖薬、抗がん薬、抗糖尿病薬、抗炎症薬、免疫抑制薬、及び鎮痛薬が含まれる。医薬品には、小さな有機分子、例えば、薬物化合物（連邦規則集（Ｃｏｄｅ ｏｆ Ｆｅｄｅｒａｌ Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｓ；ＣＦＲ）において示されているとおり、米国食品医薬品局により認可された化合物）、ペプチド、タンパク質、炭水化物、単糖、オリゴ糖、多糖、核タンパク質、ムコタンパク質、リポタンパク質、合成ポリペプチドまたはタンパク質、タンパク質に連結した小分子、糖タンパク質、ステロイド、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ヌクレオチド、ヌクレオシド、オリゴヌクレオチド、アンチセンスオリゴヌクレオチド、脂質、ホルモン、ビタミン、及び細胞が含まれる。
本発明が提供する医薬組成物は、活性成分（例えば、実施形態または実施例を含む本明細書に記載の化合物）が治療有効量で、すなわち、その意図されている目的を達成するために有効な量で含まれている組成物を含む。特定の用途に有効な実際の量は、特に、処置される状態に依存するであろう。疾患を処置するための方法で投与する場合には、そのような組成物は、所望の結果、例えば、標的分子（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２またはｅＩＦ２αシグナルトランスダクション経路の成分またはリン酸化ｅＩＦ２α経路もしくはＩＳＲ経路の成分）の活性のモジュレーション、及び／または疾患症状（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害の症状）を減少させること、除去すること、またはその進行を減速させることを達成するために有効な活性成分の量を含有する。本発明の化合物の治療有効量の決定は十分に、特に本明細書に記載の詳細な開示に照らして、当業者の能力の範囲内である。
哺乳類に投与される投薬量及び頻度（単回または多回投与）は、様々な因子、例えば、哺乳類が別の疾患に罹患しているかどうか、及びその投与経路；受容者の体格、年齢、性別、健康、体重、肥満指数、及び食事；処置される疾患の症状の性質及び程度（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２αまたはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害の症状）、同時処置の種類、治療される疾患からの合併症または他の健康関連の問題に応じて変動し得る。他の治療レジメンまたは薬剤を、出願人の発明の方法及び化合物と併せて使用することができる。確立された投薬量の調節及び操作（例えば、頻度及び期間）は十分に、当業者の能力の範囲内である。
本明細書に記載の任意の化合物では、治療有効量を最初に、細胞培養アッセイから決定することができる。標的濃度は、本明細書に記載の、または当技術分野で公知の方法を使用して測定した場合に、本明細書に記載の方法を達成することができる活性化合物（複数可）の濃度である。
当技術分野で周知のとおり、ヒトで使用するための治療有効量を、動物モデルから決定することもできる。例えば、ヒトでの用量を、動物において有効であると判明している濃度を達成するために製剤化することができる。ヒトにおける投薬量を、化合物の有効性をモニターし、上記のとおりに投薬量を上下に調節することにより調節することができる。上記の方法及び他の方法に基づいて、ヒトにおいて最大有効性を達成する用量を調節することは十分に、当業者の能力の範囲内である。
投薬量は、患者の要求及び使用される化合物に応じて、変動し得る。患者に投与される用量は、本発明の状況では、経時的に患者において有利な治療反応をもたらすために十分であるべきである。用量のサイズはまた、いずれかの不利な副作用の存在、性質、及び程度により決定される。特定の状況についての正確な投薬量の決定は、医師の技能の範囲内である。一般に、処置を、化合物の最適な用量よりも少ない、より少ない投薬量から開始する。その後、状況下で最適な効果が達成されるまで、投薬量を、少量の増分で増加させる。投薬量及び間隔を、処置される特定の臨床的適応に有効な投与化合物のレベルが得られるように個々に調節することができる。これは、個体の病態の重症度に相応する治療レジメンを提供する。
本明細書において提供する教示を利用して、重大な毒性をもたらさず、かつ特定の患者が示す臨床症状を処置するためになお有効である有効な予防または治療処置レジメンを計画することができる。この計画は、化合物効力、相対的生物学的利用能、患者の体重、不利な副作用の存在及び重症度、好ましい投与様式ならびに選択された薬剤の毒性などの因子を考慮することによる活性化合物の慎重な選択を伴うはずである。
キット（例えば、医薬パック）も、本発明に包含される。本発明のキットは、疾患（例えば、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、または本明細書に記載の他の疾患もしくは状態）を予防及び／または処置するために有用であり得る。
提供するキットは、本発明の医薬組成物または化合物及び容器（例えば、バイアル、アンプル、ボトル、シリンジ、及び／またはディスペンサーパッケージ、または他の適切な容器）を含んでよい。一部の実施形態では、提供するキットは任意選択でさらに、本発明の医薬組成物または化合物を希釈または懸濁させるための医薬品添加剤を含む第２の容器を含んでもよい。一部の実施形態では、容器及び第２の容器内で提供される本発明の医薬組成物または化合物を組み合わせて、１つの単位剤形を形成する。
したがって、一態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその医薬組成物を含む第１の容器を含むキットを提供する。特定の実施形態では、キットは、対象において増殖性疾患を予防する、及び／または処置する際に有用である。特定の実施形態では、キットはさらに、本明細書に記載の疾患を予防する、及び／または処置するために、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、あるいはその医薬組成物を対象に投与するための指示を含む。
処置方法
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法に関する。一部の実施形態では、化合物、組成物、及び方法を、疾患、障害、または状態の予防または処置において使用する。例示的な疾患、障害、または状態には、これらだけに限定されないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を含む。
一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２Ｂ活性もしくはレベル、ｅＩＦ２α活性もしくはレベル、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のモジュレーション（例えば、その低下）に関する（例えば、それに起因する）。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の成分に関するシグナル伝達経路のモジュレーション（例えば、ｅＩＦ２経路またはＩＳＲ経路の成分のリン酸化）に関する。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、神経変性に関する（例えば、それに起因する）。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、神経細胞死または機能不全に関する（例えば、それに起因する）。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、神経膠細胞死または機能不全に関する（例えば、それに起因する）。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のレベルまたは活性の上昇に関する（例えば、それに起因する）。一部の実施形態では、疾患、障害、または状態は、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分のレベルまたは活性の低下に関する（例えば、それに起因する）。
一部の実施形態では、疾患は、ｅＩＦ２経路のメンバー（例えば、ｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、または他の成分）に関連する遺伝子またはタンパク質配列に対する変異に起因し得る。例示的な変異には、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットにおけるアミノ酸変異が含まれる。一部の実施形態では、特定のタンパク質におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、タンパク質の機能に影響を及ぼす構造変化、例えば、配座異性または立体の変化をもたらし得る。例えば、一部の実施形態では、活性部位の、及びその周囲の、または結合部位（例えば、リン酸化部位、小分子結合部位、またはタンパク質結合部位）に近いアミノ酸が変異し得ると、タンパク質の活性が影響を受けることとなる。一部の事例では、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、保存的であってよく、タンパク質の構造または機能に実質的に影響を与えないことがある。例えば、特定の場合には、トレオニン残基でのセリン残基の置換は、タンパク質の機能に多大な影響を与え得ない。他の場合には、荷電アミノ酸（例えば、アスパラギン酸またはリシン）を大きな非極性アミノ酸（例えば、フェニルアラニンまたはトリプトファン）で置換するなどのアミノ酸変異は、より劇的であり得、したがって、タンパク質機能に多大な影響を及ぼし得る。遺伝子またはタンパク質の構造または機能に影響を及ぼす変異の性質は、当技術分野で周知である標準的な配列決定技術、例えば、大規模シークエンシング技術を使用して容易に同定し得る。一部の実施形態では、ｅＩＦ２経路のメンバーの変異は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の結合または活性に影響を及ぼし、それにより、特定の疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の処置をモジュレートし得る。
一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含んでよい。一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸置換を含んでよい。一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸付加を含んでよい。一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸欠失を含んでよい。
一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）を含んでよい。一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基にアミノ酸置換を含んでよい。一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸付加を含んでよい。一部の実施形態では、ｅＩＦ２タンパク質は、ｅＩＦ２Ｂ１、ｅＩＦ２Ｂ２、ｅＩＦ２Ｂ３、ｅＩＦ２Ｂ４、ｅＩＦ２Ｂ５サブユニットのアラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、またはバリン残基に、アミノ酸欠失を含んでよい。例示的な変異には、Ｖ１８３Ｆ（ｅＩＦ２Ｂ１サブユニット）、Ｈ３４１Ｑ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｉ３４６Ｔ（ｅＩＦ２Ｂ３）、Ｒ４８３Ｗ（ｅＩＦ２Ｂ４）、Ｒ１１３Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）、及びＲ１９５Ｈ（ｅＩＦ２Ｂ５）が含まれる。
一部の実施形態では、ｅＩＦ２経路のメンバー（例えば、ｅＩＦ２Ｂタンパク質サブユニット）におけるアミノ酸変異（例えば、アミノ酸置換、付加、または欠失）は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体の結合または活性に影響を及ぼし、それにより、特定の疾患、障害、もしくは状態、またはその症状の処置をモジュレートし得る。
神経変性疾患
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、神経変性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「神経変性疾患」は、対象の神経系の機能が損傷を受ける疾患または状態を指す。本明細書に記載の化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る神経変性疾患の例には、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調、バッテン病（シュピールマイヤー－フォークト－シェーグレン－バッテン病としても公知）、ウシ海綿状脳障害（ＢＳＥ）、キャナバン病、コケーン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン－シュトロイスラー－シャインカー症候群、ハンチントン病、ＨＩＶ関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マチャド－ジョセフ病（３型脊髄小脳失調）、多発性萎縮症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス－メルツバッハー病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合性変性、統合失調症、脊髄小脳失調（様々な特徴を有する複数の型）、脊髄性筋萎縮症、スティール－リチャードソン－オルスゼフスキー病、または脊髄ろうが含まれる。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト－ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン－シュトラウスラー－シャインカー病、ハンチントン病、認知症（例えば、ＨＩＶ関連認知症またはレビー小体型認知症）、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、白質消失病、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調、白質ジストロフィー、白質委縮症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、または知的障害症候群を含む。
一部の実施形態では、神経変性疾患は、精神疾患、例えば、広場恐怖症、アルツハイマー病、神経性食欲不振、健忘症、不安障害、注意欠陥障害、双極性障害、身体醜形障害、神経性過食症、閉所恐怖症、うつ病、妄想、ディオゲネス症候群、統合運動障害、不眠症、ミュンヒハウゼン症候群、ナルコレプシー、ナルシズム性人格症候群、強迫性障害、精神疾患、恐怖性障害、統合失調症、季節性情動障害、統合失調質人格障害、夢中歩行、社会恐怖症、物質乱用、遅発性ジスキネジア、トゥーレット症候群、または抜毛症を含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、白質消失病を処置するために使用する。白質消失病を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、対象において、白質消失病の症状を減少させる、もしくは除去すること、白質の喪失を減少させること、ミエリンの喪失を減少させること、ミエリンの量を増加させること、または白質の量を増加させることを含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を処置するために使用する。ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、対象において、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調の症状を減少させる、もしくは除去すること、ミエリンのレベルを上昇させること、またはミエリンの喪失を減少させることを含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、知的障害症候群を処置するために使用する。知的障害症候群を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、知的障害症候群の症状を減少させる、または除去することを含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、神経変性を処置するために使用する。神経変性を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、精神的健康を改善すること、精神的機能を増加させること、精神的機能の減少を減速させること、認知症を減少させること、認知症の発症を遅延させること、認知技能を改善すること、認知技能の喪失を減少させること、記憶を改善すること、記憶の低下を減少させること、または生存を延長させることを含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、白質脳症または脱髄疾患を処置するために使用する。例示的な白質脳症には、これらだけに限定されないが、進行性多巣性白質脳症、毒性白質脳症、白質消失を伴う白質脳症、神経軸索スフェロイドを伴う白質脳症、可逆性後白質脳症症候群、高血圧性白質脳症、皮質下嚢胞を伴う巨大脳白質脳症、シャルコー－マリー－トゥース障害、及びデビック病が含まれる。白質脳症は、遺伝性または後天性であってよい脱髄疾患を含み得る。一部の実施形態では、後天性脱髄疾患は、炎症性脱髄疾患（例えば、感染性炎症性脱髄疾患または非感染性炎症性脱髄疾患）、毒性脱髄疾患、代謝性脱髄疾患、低酸素性脱髄疾患、外傷性脱髄疾患、または虚血性脱髄疾患（例えば、ビンスワンガー病）であり得る。白質脳症または脱髄疾患を処置する例示的な方法は、これらだけに限定されないが、対象において、白質脳症もしくは脱髄疾患の症状を減少させる、もしくは除去すること、ミエリンの喪失を減少させること、ミエリンの量を増加させること、白質の喪失を減少させること、または白質の量を増加させることを含む。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、神経系（例えば、脳）に対する外傷性損傷または毒素誘発性損傷を処置するために使用する。例示的な外傷性脳損傷には、これらだけに限定されないが、脳膿瘍、振盪、虚血、脳出血、頭蓋破損、広汎性軸索損傷、かぎしめ症候群、または器官もしくは組織に対する損傷の原因となる神経系または脳への外傷性の力もしくは殴打に関連する損傷が含まれる。例示的な毒素誘発性脳損傷には、これらだけに限定されないが、毒性脳症、髄膜炎（例えば、細菌性髄膜炎またはウイルス性髄膜炎）、髄膜脳炎、脳炎（例えば、日本脳炎、東部ウマ脳炎、西ナイル脳炎）、ギランバレー症候群、シドナム舞踏病、狂犬病、ハンセン病、神経梅毒、プリオン病、または化学薬品（例えば、ヒ素、鉛、トルエン、エタノール、マンガン、フッ化物、ジクロロジフェニルトリクロロエタン（ＤＤＴ）、ジクロロジフェニルジクロロエチレン（ＤＤＥ）、テトラクロロエチレン、ポリ臭素化ジフェニルエーテル、殺虫剤、ナトリウムチャンネル阻害薬、カリウムチャンネル阻害薬、クロリドチャンネル阻害薬、カルシウムチャンネル阻害薬、または血液脳関門阻害薬）に対する曝露が含まれる。
他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、対象において記憶を改善するために使用する。記憶の誘導は、ｅＩＦ２αリン酸化の増加により減少する、及び損傷を受けることにより促進されることが示されている。本明細書において開示する化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）などの翻訳のレギュレーターは、記憶喪失と関連するヒト障害、例えば、アルツハイマー病において、及びニューロンのＵＰＲまたはＩＳＲを活性化させ、したがって、記憶固定にマイナスの作用を有し得るであろう他の神経学的障害、例えば、パーキンソン病、統合失調症、筋萎縮性側索硬化症及びプリオン病において、記憶を改善する治療薬として役立ち得るであろう。加えて、複合体の完全性を破壊するｅＩＦ２γの変異は、ヒトにおいて、知的障害（知的障害症候群またはＩＤ）を翻訳開始の障害に連結した。したがって、ｅＩＦ２機能の障害を伴う２つの疾患、ＩＤ及びＶＷＭＤは、別個の表現型を示すが、両方とも主に、脳に影響を及ぼし、学習を損なう。一部の実施形態では、疾患または状態は、不十分な記憶（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）である。
さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体態様を、対象において記憶を改善するための方法で使用する（例えば、作業記憶、長期記憶、短期記憶、または記憶固定）。一部の実施形態では、対象は、ヒトである。一部の実施形態では、対象は、非ヒト哺乳類である。一部の実施形態では、対象は、家庭内動物である。一部の実施形態では、対象は、イヌである。一部の実施形態では、対象は、トリである。一部の実施形態では、対象は、ウマである。実施形態では、患者は、ウシである。一部の実施形態では、対象は、霊長類である。
がん
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、がんを処置するために使用する。本明細書で使用する場合、「がん」は、ヒトがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、固形及びリンパのがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、膠腫、食道、肝臓（肝細胞癌を含む）の癌、リンパ腫（Ｂ急性リンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫（例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫）、ホジキンリンパ腫を含む）、白血病（ＡＭＬ、ＡＬＬ、及びＣＭＬを含む）、及び／または多発性骨髄腫を含む。一部のさらなる事例では、「がん」は、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移癌、または癌腫を指す。
本明細書で使用する場合、用語「がん」は、白血病、リンパ腫、癌腫及び肉腫を含む、哺乳類において見い出されるがん、新生物または悪性腫瘍のすべての種類を指す。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的ながんには、リンパ腫、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳腫瘍、子宮頸癌、結腸癌、食道癌、胃癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、白血病、前立腺癌、乳癌（例えば、ＥＲ陽性、ＥＲ陰性、化学療法抵抗性、ハーセプチン抵抗性、ＨＥＲ２陽性、ドキソルビシン抵抗性、タモキシフェン抵抗性、腺管癌、小葉癌、原発性、転移性）、卵巣癌、膵臓癌、肝臓癌（例えば、肝細胞癌）、肺癌（例えば、非小細胞肺癌、扁平上皮細胞肺癌、腺癌、大細胞肺癌、小細胞肺癌、類癌腫、肉腫）、多形神経膠芽細胞腫、膠腫、または黒色腫が含まれる。追加の例には、甲状腺、内分泌系、脳、乳房、子宮頸、結腸、頭頚部、肝臓、腎臓、肺、非小細胞肺、黒色腫、中皮腫、卵巣、肉腫、胃、子宮の癌、または髄芽細胞腫、ホジキン病、非ホジキンリンパ腫、多発性骨髄腫、神経芽細胞腫、膠腫、多形神経膠芽細胞腫、卵巣癌、横紋筋肉腫、原発性血小板血症、原発性マクログロブリン血症、原発性脳腫瘍、がん、悪性膵臓インスリノーマ（ｉｎｓｕｌａｎｏｍａ）、悪性類癌腫、膀胱癌、前悪性皮膚病変、睾丸癌、リンパ腫、甲状腺癌、神経芽細胞腫、食道癌、尿生殖路癌、悪性過カルシウム血症、子宮内膜癌、副腎皮質癌、内分泌または膵臓外分泌部の新生物、髄様甲状腺癌、髄様甲状腺癌、黒色腫、結腸直腸癌、乳頭状甲状腺癌、肝細胞癌、乳房パジェット病、葉状腫瘍、小葉癌、腺管癌、膵臓星状細胞の癌、肝星状細胞の癌、または前立腺癌が含まれる。
用語「白血病」は広く、造血臓器の進行性悪性疾患を指し、一般に、血液及び骨髄における白血球及びその前駆体のゆがんだ（ｄｉｓｔｏｒｔｅｄ）増殖及び発生により特徴づけられる。白血病は一般に臨床的に、（１）疾患の期間及び特徴－急性または慢性；（２）関係する細胞の種類；骨髄系（骨髄性）、リンパ球系（リンパ性）、または単球性；ならびに（３）血液中での異常細胞の数の増加または非増加－白血性または非白血性（亜白血性）に基づき分類される。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的な白血病には、例えば、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病、急性顆粒球性白血病、慢性顆粒球性白血病、急性前骨髄球性白血病、成人Ｔ細胞性白血病、非白血性白血病、白血球血漿性（ｌｅｕｋｏｃｙｔｈｅｍｉｃ）白血病、好塩基球性白血病、芽細胞性白血病、ウシ白血病、慢性骨髄球性白血病、皮膚白血病、胎児性白血病、好酸球性白血病、グロス白血病、毛様細胞性白血病、血芽球性（ｈｅｍｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、血球芽細胞性（ｈｅｍｏｃｙｔｏｂｌａｓｔｉｃ）白血病、組織球性白血病、幹細胞性白血病、急性単球性白血病、白血球減少性白血病、リンパ性白血病、リンパ芽急性白血病、リンパ球性白血病、リンパ性白血病、リンパ性白血病、リンパ肉腫細胞性白血病、肥満細胞性白血病、巨核球白血病、小骨髄芽球性白血病、単球性白血病、骨髄芽球性白血病、骨髄球性白血病、骨髄性顆粒球性白血病、骨髄性単球性白血病、ネーゲリ白血病、形質細胞性白血病、多発性骨髄腫、形質細胞性白血病、前骨髄球性白血病、リーダー細胞性白血病、シリング白血病、幹細胞性白血病、亜白血性白血病、または未分化細胞白血病が含まれる。
用語「肉腫」は一般に、胚性結合組織のような物質から構成される腫瘍を指し、一般に、原線維または均一な物質に包埋されている密に充填された細胞から構成される。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る肉腫には、軟骨肉腫、線維肉腫、リンパ肉腫、黒色肉腫、粘液肉腫、骨肉腫、アバーネシー肉腫（Ａｂｅｍｅｔｈｙ’ｓ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ａｄｉｐｏｓｅ ｓａｒｃｏｍａ）、脂肪肉腫（ｌｉｐｏｓａｒｃｏｍａ）、胞状軟部肉腫、エナメル上皮肉腫、ブドウ状肉腫、緑色肉腫（ｃｈｌｏｒｏｍａ ｓａｒｃｏｍａ）、絨毛癌、胎児性肉腫、ウィルムス腫瘍肉腫、子宮内膜肉腫、間質性肉腫、ユーイング肉腫、筋膜肉腫、線維芽細胞肉腫、巨細胞肉腫、顆粒球性肉腫、ホジキン肉腫、特発性多発性色素性出血性肉腫、Ｂ細胞の免疫芽球性肉腫、リンパ腫、Ｔ細胞の免疫芽球性肉腫、イエンセン肉腫、カポジ肉腫、クッパー細胞肉腫、血管肉腫、白血肉腫、悪性間葉腫肉腫、傍骨性肉腫、細網肉腫、ラウス肉腫、漿液嚢胞性肉腫、滑膜肉腫、または毛細血管拡張性肉腫（ｔｅｌａｎｇｉｅｃｔａｌｔｉｃ ｓａｒｃｏｍａ）が含まれる。
用語「黒色腫」は、皮膚及び他の臓器のメラニン細胞系（ｍｅｌａｎｏｃｙｔｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）から生じる腫瘍を意味することとする。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る黒色腫には、例えば、末端性黒子性黒色腫（ａｃｒａｌ－ｌｅｎｔｉｇｉｎｏｕｓ ｍｅｌａｎｏｍａ）、無色素性黒色腫、良性若年性黒色腫、クラウドマン黒色腫、Ｓ９１黒色腫、ハーディング－パッセー黒色腫、若年性黒色腫、悪性黒子型黒色腫、悪性黒色腫、結節型黒色腫、爪下黒色腫、及び表在拡大型黒色腫が含まれる。
用語「癌腫」は、周辺組織に浸潤して転移を起こす傾向がある上皮細胞から構成される、悪性の新たな増殖を指す。本明細書において提供する化合物、医薬組成物、または方法で処置され得る例示的な癌腫には、例えば、髄様甲状腺癌、家族性髄様甲状腺癌、腺房癌、小葉癌、腺嚢癌、腺様嚢胞癌、腺腫様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ａｄｅｎｏｍａｔｏｓｕｍ）、副腎皮質の癌腫、肺胞上皮癌、肺胞上皮細胞癌、基底細胞癌（ｂａｓａｌ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、基底細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｂａｓｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、類基底細胞癌、基底扁平上皮細胞癌、細気管支肺胞上皮癌、細気管支癌、気管支原性癌、脳状癌（ｃｅｒｅｂｒｉｆｏｒｍ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、胆管細胞癌、絨毛膜癌、膠様癌、面疱癌、体癌、篩状癌、鎧状癌、皮膚癌、円柱状癌、円柱細胞癌、管癌、緻密性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｄｕｒｕｍ）、胎児性癌、脳様癌、類表皮癌、咽頭扁桃上皮癌、外方増殖性癌、潰瘍癌、線維性癌、ゼラチン性癌、ゼラチン状癌、巨細胞癌（ｇｉａｎｔ ｃｅｌｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、巨細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｇｉｇａｎｔｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、腺癌、顆粒膜細胞癌、毛母癌、血様癌（ｈｅｍａｔｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、肝細胞癌、ヒュルトレ細胞癌、硝子状癌、副腎様癌（ｈｙｐｅｒｎｅｐｈｒｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、幼児型胎児性癌、上皮内癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｉｎ ｓｉｔｕ）、表皮内癌、上皮内癌（ｉｎｔｒａｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、クロンペチャー（Ｋｒｏｍｐｅｃｈｅｒ）癌、クルチスキー（Ｋｕｌｃｈｉｔｚｋｙ）細胞癌、大細胞癌、レンズ状癌（ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、レンズ状癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｌｅｎｔｉｃｕｌａｒｅ）、脂肪腫性癌、小葉癌、リンパ上皮癌、髄様癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｅｄｕｌｌａｒｅ）、髄様癌（ｍｅｄｕｌｌａｒｙ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、黒色癌、軟性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｏｌｌｅ）、粘液性癌（ｍｕｃｉｎｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液性癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｉｐａｒｕｍ）、粘液細胞癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｃｅｌｌｕｌａｒｅ）、粘表皮癌、粘液癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｍｕｃｏｓｕｍ）、粘液癌（ｍｕｃｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、粘液腫様癌、上咽頭癌、燕麦細胞癌、骨化性癌、類骨癌、乳頭状癌、門脈周囲癌、前浸潤癌、有棘細胞癌、髄質様癌、腎臓の腎細胞癌、予備細胞癌、肉腫様癌、シュナイダー癌、硬癌、陰嚢癌、印環細胞癌、単純癌、小細胞癌、ソラノイド癌（ｓｏｌａｎｏｉｄ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、球状細胞癌、紡錘細胞癌、海綿様癌、扁平上皮癌、扁平上皮細胞癌、紐癌（ｓｔｒｉｎｇ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、毛細血管拡張性癌、毛細血管拡張様癌、移行細胞癌、結節癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｔｕｂｅｒｏｓｕｍ）、細管癌、結節癌（ｔｕｂｅｒｏｕｓ ｃａｒｃｉｎｏｍａ）、疣状癌、または絨毛癌（ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｖｉｌｌｏｓｕｍ）が含まれる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌を処置するために使用する。例えば、本明細書に記載の特定の方法は、がんの発生、増殖、転移、または進行を減少させる、低下させる、または予防することにより、がんを処置する。一部の実施形態では、本明細書に記載の方法を、がんの症状を減少させる、または除去することにより、がんを処置するために使用してよい。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、本明細書に記載のがん（例えば、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、分泌細胞の癌）を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
炎症性疾患
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、炎症性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「炎症性疾患」は、異常な炎症（例えば、疾患に罹患していない健康なヒトなどの対照と比較して、炎症レベルの上昇）により特徴づけられる疾患または状態を指す。炎症性疾患の例には、手術後認知機能不全、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、１型糖尿病、ギラン－バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼障害、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が含まれる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質（例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである）には、インターロイキン－６（ＩＬ－６）、インターロイキン－８（ＩＬ－８）、インターロイキン－１８（ＩＬ－１８）、ＴＮＦ－ａ（腫瘍壊死因子－アルファ）、及びＣ反応性タンパク質（ＣＲＰ）が含まれる。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後認知機能不全、関節炎（例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、または若年性特発性関節炎）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、重症筋無力症、糖尿病（例えば、若年発症型糖尿病または１型糖尿病）、ギラン－バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、脈管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼障害、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息（例えば、アレルギー性喘息）、尋常性ざそう、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む。
一部の実施形態では、炎症性疾患は、手術後の認知機能（例えば、記憶または執行的機能（例えば、作業記憶、推論、タスクフレキシビリティ（ｔａｓｋ ｆｌｅｘｉｂｉｌｉｔｙ）、処理速度、または問題解決））の低下を指す手術後認知機能不全を含む。
他の実施形態では、処置方法は、予防方法である。例えば、手術後認知機能不全を処置する方法は、外科手術の前に本明細書に記載の化合物を投与することにより、手術後認知機能不全もしくは手術後認知機能不全の症状を予防すること、または手術後認知機能不全の症状の重症度を低下させることを含み得る。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、疾患の症状を減少させる、または除去することにより炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を処置するために使用する。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、炎症性疾患（例えば、本明細書に記載の炎症性疾患）を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
筋骨格疾患
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を筋骨格疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「筋骨格疾患」は、対象の筋骨格系（例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨）の機能が損傷を受ける疾患または状態を指す。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体で処置され得る例示的な筋骨格疾患には、筋ジストロフィー（例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー－ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、または緊張性筋ジストロフィー）、多発性硬化症、筋委縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋委縮症、進行性球麻痺、偽性延髄麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋委縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マチャド－ジョセフ病、有痛性痙縮－線維束性収縮症候群（ｃｒａｍｐ ｆａｓｃｉｃｕｌａｔｉｏｎ ｓｙｎｄｒｏｍｅ）、フリードライヒ運動失調、筋消耗障害（例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質）、封入体筋障害、運動ニューロン疾患、または麻痺が含まれる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、疾患の症状を減少させる、または除去することにより筋骨格疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格疾患）を処置するために使用する。一部の実施形態では、処置する方法は、筋骨格疾患に関連する筋肉痛または筋肉硬直を処置することを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、筋骨格疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格疾患）を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
代謝性疾患
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、代謝性疾患を処置するために使用する。本明細書で使用する場合、用語「代謝性疾患」は、対象において代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または状態を指す。式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体で処置され得る例示的な代謝性疾患には、非アルコール性脂肪性肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪肝疾患（ＮＡＦＬＤ）、肝臓線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン蓄積症、糖尿病（例えば、Ｉ型糖尿病、ＩＩ型糖尿病、または妊娠性糖尿病）、フェニルケトン尿症、増殖性網膜障害、またはカーンズ－セイヤ病が含まれる。
一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、疾患の症状を減少させる、または除去することにより、代謝性疾患（例えば、本明細書に記載の代謝性疾患）を処置するために使用する。一部の実施形態では、処置する方法は、血圧の上昇、血糖値の上昇、体重増加、倦怠、かすみ目、腹痛、膨満、便秘、下痢、黄疸などを含む症状を減少させる、または除去することを含む。一部の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、代謝性疾患（例えば、本明細書に記載の筋骨格疾患）を処置するために、組成物で単一薬剤として、または組成物で別の薬剤と組み合わせて使用してよい。
タンパク質産生を増加させる方法
別の態様では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、タンパク質産生量の増加が望ましい用途、例えば、タンパク質産生のためのｉｎ ｖｉｔｒｏ無細胞系において有用であり得る。
一部の実施形態では、本発明は、細胞またはｉｎ ｖｉｔｒｏ発現系のタンパク質発現を増加させる方法であって、化合物の有効量を細胞または発現系に投与することを含み、その化合物が、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体である方法に関する。一部の実施形態では、方法は、細胞によるタンパク質発現を増加させる方法であり、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体）の有効量を細胞に投与することを含む。他の実施形態では、方法は、ｉｎ ｖｉｔｒｏタンパク質発現系によるタンパク質発現を増加させる方法であり、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体）の有効量をｉｎ ｖｉｔｒｏ（例えば、無細胞）タンパク質発現系に投与することを含む。
一部の実施形態では、本発明は、タンパク質産生の異常な、または低いレベルにより特徴づけられる疾患、障害、または状態（例えば、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、筋肉消耗性疾患、またはサルコペニア）において、タンパク質発現を増加させる方法に関する。
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体及び薬学的に許容される添加剤を含む医薬組成物として提供する。方法の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、第２の薬剤（例えば、治療薬）と共に同時投与する。方法の他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を、治療有効量で投与される第２の薬剤（例えば、治療薬）と共に同時投与する。実施形態では、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。
併用療法
一態様では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体、さらには第２の薬剤（例えば、第２の治療薬）を含む医薬組成物に関する。一部の実施形態では、医薬組成物は、第２の薬剤（例えば、第２の治療薬）を治療有効量で含む。一部の実施形態では、第２の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置するための薬剤である。
本明細書に記載の化合物を、相互に；がん、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害を処置する際に有用であると公知の他の活性薬剤と；または単独では有効ではあり得ないが、活性薬剤の有効性に寄与し得る補助薬剤と組み合わせて使用することができる。
一部の実施形態では、同時投与は、一方の活性薬剤を第２の活性薬剤の０．５、１、２、４、６、８、１０、１２、１６、２０、または２４時間以内に投与することを含む。同時投与は、２種の活性薬剤を同期で、ほぼ同期で（例えば、相互に約１、５、１０、１５、２０、または３０分以内に）、または連続的に任意の順序で投与することを含む。一部の実施形態では、同時投与を、同時製剤化すること、すなわち、両方の活性薬剤を含む単一の医薬組成物を調製することにより達成することができる。他の実施形態では、活性薬剤を別々に製剤化することができる。別の実施形態では、活性及び／または補助薬剤を相互に連結またはコンジュゲートしてもよい。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物を、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、代謝性疾患、あるいはｅＩＦ２Ｂ、ｅＩＦ２α、またはｅＩＦ２経路もしくはＩＳＲ経路の成分の機能減少と関連する疾患または障害のための処置と組み合わせてもよい。
実施形態では、第２の薬剤は、抗がん薬である。実施形態では、第２の薬剤は、化学療法薬である。実施形態では、第２の薬剤は、記憶を改善するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、神経変性疾患を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、白質ジストロフィーを処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、白質消失病を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ＣＮＳミエリン形成不全を伴う小児期運動失調を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、知的障害症候群を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、膵臓癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、乳癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、多発性骨髄腫を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、骨髄腫を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、分泌細胞の癌を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化を減少させるための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αリン酸化により活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、ｅＩＦ２αにより活性化される経路を阻害するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、統合ストレス応答を阻害するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗炎症薬である。実施形態では、第２の薬剤は、手術後認知機能不全を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、外傷性脳損傷を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、筋骨格疾患を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、代謝性疾患を処置するための薬剤である。実施形態では、第２の薬剤は、抗糖尿病薬である。
抗がん薬
「抗がん薬」は、その明白な通常の意味に従って使用され、細胞の成長または増殖を阻害する抗新生物特性または能力を有する組成物（例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害薬、モジュレーター）を指す。一部の実施形態では、抗がん薬は、化学療法薬である。一部の実施形態では、抗がん薬は、がんを処置する方法において有用性を有すると本明細書において同定される薬剤である。一部の実施形態では、抗がん薬は、がんを処置するために、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局により認可されている薬剤である。抗がん薬の例には、これらだけに限定されないが、ＭＥＫ（例えば、ＭＥＫ１、ＭＥＫ２、またはＭＥＫ１及びＭＥＫ２）阻害薬（例えば、ＸＬ５１８、ＣＩ－１０４０、ＰＤ０３５９０１、セルメチニブ／ＡＺＤ６２４４、ＧＳＫ１１２０２１２／トラメチニブ、ＧＤＣ－０９７３、ＡＲＲＹ－１６２、ＡＲＲＹ－３００、ＡＺＤ８３３０、ＰＤ０３２５９０１、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＴＡＫ－７３３、ＰＤ３１８０８８、ＡＳ７０３０２６、ＢＡＹ８６９７６６）、アルキル化薬（例えば、シクロフォスファミド、イホスファミド、クロラムブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ナイトロジェンマスタード（例えば、メクロロエタミン、シクロフォスファミド、クロラムブシル、メイファラン）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ）、スルホン酸アルキル（例えば、ブスルファン）、ニトロソウレア（例えば、カルムスチン、ロムスチン（ｌｏｍｕｓｉｔｎｅ）、セムスチン、ストレプトゾシン）、トリアゼン（デカルバジン）、代謝拮抗薬（例えば、５－アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体（例えば、メトトレキサート）、またはピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロキソウリジン、シタラビン）、プリン類似体（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン）など）、植物アルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど）、トポイソメラーゼ阻害薬（例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド（ＶＰ１６）、エトポシドホスファート、テニポシドなど）、抗腫瘍抗生物質（例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど）、白金ベースの化合物（例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン）、アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロン）、置換尿素（例えば、ヒドロキシ尿素）、メチルヒドラジン誘導体（例えば、プロカルバジン）、副腎皮質抑制薬（例えば、ミトタン、アミノグルテチミド）、エピポドフィロトキシン（例えば、エトポシド）、抗生物質（例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン）、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギナーゼ）、マイトジェン活性化プロテインキナーゼシグナル伝達の阻害薬（例えば、Ｕ０１２６、ＰＤ９８０５９、ＰＤ１８４３５２、ＰＤ０３２５９０１、ＡＲＲＹ－１４２８８６、ＳＢ２３９０６３、ＳＰ６００１２５、ＢＡＹ４３－９００６、ウォルトマニン、またはＬＹ２９４００２、Ｓｙｋ阻害薬、ｍＴＯＲ阻害薬、抗体（例えば、リツキサン）、ゴシホール（ｇｏｓｓｙｐｈｏｌ）、ジェナセンス、ポリフェノールＥ、クロロフシン、全トランス－レチノイン酸（ＡＴＲＡ）、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導性リガンド（ＴＲＡＩＬ）、５－アザ－２’－デオキシシチジン、全トランスレチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ（Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標））、ゲルダナマイシン、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン（１７－ＡＡＧ）、フラボピリドール、ＬＹ２９４００２、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、ＢＡＹ１１－７０８２、ＰＫＣ４１２、ＰＤ１８４３５２、２０－ｅｐｉ－ｌ、２５ジヒドロキシビタミンＤ３；５－エチニルウラシル；アビラテロン；アクラルビシン；アシルフルベン；アデシペノール；アドゼレシン；アルデスロイキン；ＡＬＬ－ＴＫアンタゴニスト；アルトレタミン；アムバムスチン；アミドックス；アミフォスチン；アミノレブリン酸；アムルビシン；アムサクリン；アナグレライド；アナストロゾール；アンドログラホリド；血管新生阻害薬；アンタゴニストＤ；アンタゴニストＧ；アンタレリックス；抗背方化形態形成タンパク質（ａｎｔｉ ｄｏｒｓａｌｉｚｉｎｇ ｍｏｒｐｈｏｇｅｎｅｔｉｃ ｐｒｏｔｅｉｎ）－１；抗アンドロゲン、前立腺癌；抗エストロゲン；アンチネオプラストン；アンチセンスオリゴヌクレオチド；アフィディコリングリシナート；アポトーシス遺伝子モジュレーター；アポトーシスレギュレーター；アプリン酸；ａｒａ～ＣＤＰ－ＤＬ－ＰＴＢＡ；アルギニンデアミナーゼ；アスラクリン；アタメスタン；アトリムスチン；アキシナスタチン１；アキシナスタチン２；アキシナスタチン３；アザセトロン；アザトキシン；アザチロシン；バッカチンＩＩＩ誘導体；バラノール；バチマスタット；ＢＣＲ／ＡＢＬアンタゴニスト；ベンゾクロリン；ベンゾイルスタウロスポリン；ベータラクタム誘導体；ベータ－アレチン；ベタクラマイシンＢ；ベツリン酸；ｂＦＧＦ阻害薬；ビカルタミド；ビサントレン；ビスアジリジニルスペルミン；ビスナフィド；ビストラテンＡ；ビゼレシン；ブレフラート；ブロピリミン；ブドチタン；ブチオニンスルホキシイミン；カルシポトリオール；カルフォスチンＣ；カンプトテシン誘導体；カナリアポックスＩＬ－２；カペシタビン；カルボキサミド－アミノ－トリアゾール；カルボキシアミドトリアゾール；ＣａＲｅｓｔ Ｍ３；ＣＡＲＮ７００；軟骨由来阻害薬；カルゼレシン；カゼインキナーゼ阻害薬（ＩＣＯＳ）；カスタノスペルミン；セクロピンＢ；セトロレリクス；クロリン；クロロキノキサリンスルホンアミド；シカプロスト；ｃｉｓ－ポルフィリン；クラドリビン；クロミフェン類似体；クロトリマゾール；コリスマイシンＡ；コリスマイシンＢ；コンブレタスタチンＡ４；コンブレタスタチン類似体；コナゲニン；クラムベシジン８１６；クリスナトール；クリプトフィシン８；クリプトフィシンＡ誘導体；クラシンＡ；シクロペンタントラキノン；シクロプラタム（ｃｙｃｌｏｐｌａｔａｍ）；シペマイシン；シタラビンオクホスファート；細胞溶解因子；サイトスタチン；ダクリキシマブ（ｄａｃｌｉｘｉｍａｂ）；デシタビン；デヒドロジデムニンＢ；デスロレリン；デキサメタゾン；デキシホスファミド（ｄｅｘｉｆｏｓｆａｍｉｄｅ）；デクスラゾキサン；デクスベラパミル；ジアジコン；ジデムニンＢ；ジドックス；ジエチルノルスペルミン；ジヒドロ－５－アザシチジン；９－ジオキサマイシン；ジフェニルスピロムスチン；ドコサノール；ドラセトロン；ドキシフルリジン；ドロロキシフェン；ドロナビノール；デュオカルマイシンＳＡ；エブセレン；エコムスチン；エデルホシン；エドレコロマブ；エフロルニチン；エレメン；エミテフール；エピルビシン；エプリステリド；エストラムスチン類似体；エストロゲンアゴニスト；エストロゲンアンタゴニスト；エタニダゾール；エトポシドリン酸塩；エキセメスタン；ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フィルグラスチム；フィナステリド；フラボピリドール；フレゼラスチン；フルアステロン；フルダラビン；塩酸フルオロダウノルニシン（ｆｌｕｏｒｏｄａｕｎｏｒｕｎｉｃｉｎ）；ホルフェニメクス；ホルメスタン；フォストリエシン；フォテムスチン；ガドリニウムテキサフィリン；硝酸ガリウム；ガロシタビン；ガニレリックス；ゲラチナーゼ阻害薬；ゲムシタビン；グルタチオン阻害薬；ヘプスルファム；ヘレグリン；ヘキサメチレンビスアセトアミド；ヒペリシン；イバンドロン酸；イダルビシン；イドキシフェン；イドラマントン；イルモホシン；イロマスタット；イミダゾアクリドン（ｉｍｉｄａｚｏａｃｒｉｄｏｎｅ）；イミキモド；免疫刺激ペプチド；インスリン様成長因子－１受容体阻害薬；インターフェロンアゴニスト；インターフェロン；インターロイキン；イオベングアン；ヨードドキソルビシン；イポメアノール、４－；イロプラクト（ｉｒｏｐｌａｃｔ）；イルソグラジン；イソベンガゾール（ｉｓｏｂｅｎｇａｚｏｌｅ）；イソホモハリコンドリン（ｉｓｏｈｏｍｏｈａｌｉｃｏｎｄｒｉｎ）Ｂ；イタセトロン；ジャスプラキノライド；カハラリドＦ；ラメラリン－Ｎトリアセタート；ランレオチド；レイナマイシン；レノグラスチム；硫酸レンチナン（ｌｅｎｔｉｎａｎ ｓｕｌｆａｔｅ）；レプトルスタチン；レトロゾール；白血病阻害因子；白血球アルファインターフェロン；ロイプロリド＋エストロゲン＋プロゲステロン；ロイプロレリン；レバミゾール；リアロゾール；直鎖ポリアミン類似体；親油性二糖類ペプチド；親油性白金化合物；リッソクリナミド７；ロバプラチン；ロンブリシン；ロメテレキソール；ロニダミン；ロソキサントロン；ロバスタチン；ロキソリビン；ラルトテカン；ルテチウムテキサフィリン；リソフィリン；溶解ペプチド；メイタンシン（ｍａｉｔａｎｓｉｎｅ）；マンノスタチンＡ；マリマスタット；マソプロコール；マスピン；マトリライシン阻害薬；マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬；メノガリル；メルバロン；メテレリン；メチオニナーゼ；メトクロプラミド；ＭＩＦ阻害薬；ミフェプリストン；ミルテホシン；ミリモスチム；ミスマッチ二本鎖ＲＮＡ；ミトグアゾン；ミトラクトール；マイトマイシン類似体；ミトナフィド；マイトトキシン線維芽細胞成長因子－サポリン；ミトキサントロン；モファロテン；モルグラモスチム；モノクローナル抗体；ヒト絨毛性ゴナドトロピン（ｇｏｎａｄｏｔｒｏｐｈｉｎ）；モノホスホリルリピドＡ＋ミオバクテリウム（ｍｙｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ）細胞壁ｓｋ；モピダモール；多剤耐性遺伝子阻害薬；多発腫瘍サプレッサー１－ベース療法；マスタード抗ガン薬；ミカペルオキシドＢ；ミコバクテリア細胞壁抽出物；ミリアポロン；Ｎ－アセチルジナリン；Ｎ－置換ベンズアミド；ナファレリン；ナグレスチップ（ｎａｇｒｅｓｔｉｐ）；ナロキソン＋ペンタゾシン；ナパビン（ｎａｐａｖｉｎ）；ナフテルピン；ナルトグラスチム；ネダプラチン；ネモルビシン；ネリドロン酸；中性エンドペプチダーゼ；ニルタミド；ニサマイシン；酸化窒素モジュレーター；ニトロキシド抗酸化薬；ニトルリン（ｎｉｔｒｕｌｌｙｎ）；０６－ベンジルグアニン；オクトレオチド；オキセノン；オリゴヌクレオチド；オナプリストン；オンダンセトロン；オンダンセトロン；オラシン；経口サイトカイン誘導因子；オルマプラチン；オサテロン；オキサリプラチン；オキサウノマイシン；パラウアミン；パルミトイルリゾキシン；パミドロン酸；パナキシトリオール；パノミフェン；パラバクチン；パゼリプチン；ペグアスパラガーゼ；ペルデシン；ポリ硫酸ペントサンナトリウム；ペントスタチン；ペントロゾール（ｐｅｎｔｒｏｚｏｌｅ）；ペルフルブロン；ペルホスファミド；ペリリルアルコール；フェナジノマイシン；酢酸フェニル；ホスファターゼ阻害薬；ピシバニール；ピロカルピン塩酸塩；ピラルビシン；ピリトレキシム；プラセチン（ｐｌａｃｅｔｉｎ）Ａ；プラセチンＢ；プラスミノーゲン活性化因子阻害薬；白金錯体；白金化合物；白金－トリアミン錯体；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニゾン；プロピルビス－アクリドン；プロスタグランジンＪ２；プロテアソーム阻害薬；プロテインＡベースの免疫モジュレーター；プロテインキナーゼＣ阻害薬；プロテインキナーゼＣ阻害薬（微細藻）；タンパク質チロシンホスファターゼ阻害薬；プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害薬；プルプリン；ピラゾロアクリジン；ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート；ｒａｆアンタゴニスト；ラルチトレキセド；ラモセトロン；ｒａｓフ
ァルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害薬；ｒａｓ阻害薬；ｒａｓ－ＧＡＰ阻害薬；脱メチル化レテリプチン；エチドロン酸レニウムＲｅ１８６（ｒｈｅｎｉｕｍ Ｒｅ １８６ ｅｔｉｄｒｏｎａｔｅ）；リゾキシン；リボザイム；ＲＩＩレチンアミド；ログレチミド；ロヒツキン；ロムルチド；ロキニメックス；ルビギノンＢ１；ルボキシル；サフィンゴール；サイントピン；ＳａｒＣＮＵ；サルコフィトールＡ；サルグラモスチム；Ｓｄｉ１模倣体；セムスチン；老化由来阻害薬１；センスオリゴヌクレオチド；シグナル伝達阻害薬；シグナル伝達モジュレーター；単鎖抗原結合タンパク質；シゾフィラン；ソブゾキサン；ボロカプト酸ナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｂｏｒｏｃａｐｔａｔｅ）；フェニル酢酸ナトリウム；ソルベロール（ｓｏｌｖｅｒｏｌ）；ソマトメジン結合タンパク質；ソネルミン；スパルホス酸；スピカマイシンＤ；スピロムスチン；スプレノペンチン；スポンジスタチン１；スクアラミン；幹細胞阻害薬；幹細胞分裂阻害剤；スチピアミド；ストロメライシン阻害薬；スルフィノシン；超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト；スラジスタ（ｓｕｒａｄｉｓｔａ）；スラミン；スワインソニン；合成グリコサミノグリカン；タリムスチン；タモキシフェンメチオジド；タウロムスチン；タザロテン；テコガランナトリウム；テガフール；テルラピリリウム；テロメラーゼ阻害薬；テモポルフィン；テモゾロマイド；テニポシド；テトラクロロデカオキシド；テトラゾミン；タリブラスチン；チオコラリン；トロンボポイエチン；トロンボポイエチン模倣体；チマルファシン；チモポエチン受容体アゴニスト；チモトリナン；甲状腺刺激ホルモン；エチルエチオプルプリンスズ；チラパザミン；二塩化チタノセン；トプセンチン；トレミフェン；全能性幹細胞因子；翻訳阻害薬；トレチノイン；トリアセチルウリジン；トリシリビン；トリメトレキサート；トリプトレリン；トロピセトロン；ツロステリド；チロシンキナーゼ阻害薬；チルホスチン；ＵＢＣ阻害薬；ウベニメクス；尿生殖洞由来成長阻害因子；ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト；バプレオチド；バリオリンＢ；ベクター系、赤血球遺伝子療法；ベラレソール；ベラミン（ｖｅｒａｍｉｎｅ）；ベルジン；ベルテポルフィン；ビノレルビン；ビンキサルチン（ｖｉｎｘａｌｔｉｎｅ）；ビタキシン；ボロゾール；ザノテロン；ゼニプラチン；ジラスコルブ；ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン；アクラルビシン；塩酸アコダゾール；アクロニン；アドゼレシン；アルデスロイキン；アルトレタミン；アンボマイシン；酢酸アメタントロン；アミノグルテチミド；アムサクリン；アナストロゾール；アントラマイシン；アスパラギナーゼ；アスペルリン；アザシチジン；アゼテパ；アゾトマイシン；バチマスタット；ベンゾデパ；ビカルタミド；塩酸ビサントレン；ジメシル酸ビスナフィド；ビゼレシン；硫酸ブレオマイシン；ブレキナルナトリウム；ブロピリミン；ブスルファン；カクチノマイシン；カルステロン；カラセミド；カルベチマー；カルボプラチン；カルムスチン；塩酸カルビシン；カルゼレシン；セデフィンゴール；クロラムブシル；シロレマイシン；クラドリビン；メシル酸クリスナトール；シクロホスファミド；シタラビン；ダカルバジン；塩酸ダウノルビシン；デシタビン；デキソルマプラチン；デザグアニン；メシル酸デザグアニン；ジアジクオン；ドキソルビシン；塩酸ドキソルビシン；ドロロキシフェン；クエン酸ドロロキシフェン；プロピオン酸ドロモスタノロン；デュアゾマイシン；エダトレキセート；塩酸エフロルニチン；エルサミトルシン；エンロプラチン；エンプロメート；エピプロピジン；塩酸エピルビシン；エルブロゾール；塩酸エソルビシン；エストラムスチン；リン酸エストラムスチンナトリウム；エタニダゾール；エトポシド；リン酸エトポシド；エトプリン；塩酸ファドロゾール；ファザラビン；フェンレチニド；フロクスウリジン；リン酸フルダラビン；フルオロウラシル；フルオロシタビン；ホスキドン；ホストリエシンナトリウム；ゲムシタビン；塩酸ゲムシタビン；ヒドロキシ尿素；塩酸イダルビシン；イホスファミド；イルモホシン；インターロイキンＩＩ（組換えインターロイキンＩＩ、又はｒｌＬ２を含む）、インターフェロンアルファ－２ａ；インターフェロンアルファ－２ｂ；インターフェロンアルファ－ｎ１；インターフェロンアルファ－ｎ３；インターフェロンベータ－１ａ；インターフェロンガンマ－１ｂ；イプロプラチン；塩酸イリノテカン；酢酸ランレオチド；レトロゾール；酢酸ロイプロリド；塩酸リアロゾール；ロメテレキソールナトリウム；ロムスチン；塩酸ロソキサントロン；マソプロコール；メイタンシン；塩酸メクロレタミン；酢酸メゲステロール；酢酸メレンゲストロール；メルファラン；メノガリル；メルカプトプリン；メトトレキサート；メトトレキサートナトリウム；メトプリン；メツレデパ；ミチンドロミド；マイトカルシン；マイトクロミン；マイトギリン；マイトマルシン；マイトマイシン；マイトスペル；ミトタン；塩酸ミトキサントロン；ミコフェノール酸；ノコダゾール；ノガラマイシン；オルマプラチン；オキシスラン；ペグアスパラガーゼ；ペリオマイシン；ペンタムスチン；硫酸ペプロマイシン；ペルホスファミド；ピポブロマン；ピポスルファン；塩酸ピロキサントロン；プリカマイシン；プロメスタン；ポルフィマーナトリウム；ポルフィロマイシン；プレドニムスチン；塩酸プロカルバジン；ピューロマイシン；塩酸ピューロマイシン；ピラゾフリン；リボプリン；ログレチミド；サフィンゴール；塩酸サフィンゴール；セムスチン；シムトラゼン；スパルホサートナトリウム；スパルソマイシン；塩酸スピロゲルマニウム；スピロムスチン；スピロプラチン；ストレプトニグリン；ストレプトゾシン；スロフェヌル；タリソマイシン；テコガランナトリウム；テガフール；塩酸テロキサントロン；テモポルフィン；テニポシド；テロキシロン；テストラクトン；チアミプリン；チオグアニン；チオテパ；チアゾフリン；チラパザミン；クエン酸トレミフェン；酢酸トレステロン；リン酸トリシリビン；トリメトレキサート；グルクロン酸トリメトレキサート；トリプトレリン；塩酸ツブロゾール；ウラシルマスタード；ウレデパ；バプレオチド；ベルテポルフィン；硫酸ビンブラスチン；硫酸ビンクリスチン；ビンデシン；硫酸ビンデシン；硫酸ビネピジン；硫酸ビンクリシナート；硫酸ビンロイロシン；酒石酸ビノレルビン；硫酸ビンロシジン；硫酸ビンゾリジン；ボロゾール；ゼニプラチン；ジノスタチン；塩酸ゾルビシン、細胞をＧ２－Ｍ期で停止させる、及び／または微小管の形成または安定性をモジュレートする薬剤（例えば、タキソール（すなわち、パクリタキセル）、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール（すなわち、Ｒ－５５１０４）、ドラスタチン１０（すなわち、ＤＬＳ－１０及びＮＳＣ－３７６１２８）、イセチオン酸ミボブリン（すなわち、ＣＩ－９８０）、ビンクリスチン、ＮＳＣ－６３９８２９、ディスコデルモリド（すなわち、ＮＶＰ－ＸＸ－Ａ－２９６）、ＡＢＴ－７５１（Ａｂｂｏｔｔ、すなわち、Ｅ－７０１０）、アルトリルチン（例えば、アルトリルチンＡ及びアルトリルチンＣ）、スポンジスタチン（例えば、スポンジスタチン１、スポンジスタチン２、スポンジスタチン３、スポンジスタチン４、スポンジスタチン５、スポンジスタチン６、スポンジスタチン７、スポンジスタチン８、及びスポンジスタチン９）、塩酸セマドチン（すなわち、ＬＵ－１０３７９３及びＮＳＣ－Ｄ－６６９３５６）、エポチロン（例えば、エポチロンＡ、エポチロンＢ、エポチロンＣ（すなわち、デスオキシエポチロンＡまたはｄＥｐｏＡ）、エポチロンＤ（すなわち、ＫＯＳ－８６２、ｄＥｐｏＢ、及びデスオキシエポチロンＢ）、エポチロンＥ、エポチロンＦ、エポチロンＢ Ｎ－オキシド、エポチロンＡ Ｎ－オキシド、１６－アザ－エポチロンＢ、２１－アミノエポチロンＢ（すなわち、ＢＭＳ－３１０７０５）、２１－ヒドロキシエポチロンＤ（すなわち、デスオキシエポチロンＦ及びｄＥｐｏＦ）、２６－フルオロエポチロン、オーリスタチンＰＥ（すなわち、ＮＳＣ－６５４６６３）、ソブリドチン（すなわち、ＴＺＴ－１０２７）、ＬＳ－４５５９－Ｐ（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４５７７）、ＬＳ－４５７８（Ｐｈａｒｍａｃｉａ、すなわち、ＬＳ－４７７－Ｐ）、ＬＳ－４４７７（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＬＳ－４５５９（Ｐｈａｒｍａｃｉａ）、ＲＰＲ－１１２３７８（Ａｖｅｎｔｉｓ）、硫酸ビンクリスチン、ＤＺ－３３５８（Ｄａｉｉｃｈｉ）、ＦＲ－１８２８７７（Ｆｕｊｉｓａｗａ、すなわち、ＷＳ－９８８５Ｂ）、ＧＳ－１６４（Ｔａｋｅｄａ）、ＧＳ－１９８（Ｔａｋｅｄａ）、ＫＡＲ－２（Ｈｕｎｇａｒｉａｎ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ）、ＢＳＦ－２２３６５１（ＢＡＳＦ、すなわち、ＩＬＸ－６５１及びＬＵ－２２３６５１）、ＳＡＨ－４９９６０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＳＤＺ－２６８９７０（Ｌｉｌｌｙ／Ｎｏｖａｒｔｉｓ）、ＡＭ－９７（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＡＭ－１３２（Ａｒｍａｄ）、ＡＭ－１３８（Ａｒｍａｄ／Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ）、ＩＤＮ－５００５（Ｉｎｄｅｎａ）、クリプトフィシン５２（すなわち、ＬＹ－３５５７０３）、ＡＣ－７７３９（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６３Ａ及びＣＳ－３９．ＨＣ１）、ＡＣ－７７００（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ、すなわち、ＡＶＥ－８０６２、ＡＶＥ－８０６２Ａ、ＣＳ－３９－Ｌ－Ｓｅｒ．ＨＣｌ、及びＲＰＲ－２５８０６２Ａ）、ビチレブアミド、ツブリシンＡ、カナデンソール、センタウレイジン（すなわち、ＮＳＣ－１０６９６９）、Ｔ－１３８０６７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－６７、ＴＬ－１３８０６７及びＴＩ－１３８０６７）、ＣＯＢＲＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＤＤＥ－２６１及びＷＨＩ－２６１）、Ｈ１０（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、Ｈ１６（Ｋａｎｓａｓ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、オンコシジンＡ１（すなわち、ＢＴＯ－９５６及びＤＩＭＥ）、ＤＤＥ－３１３（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、フィジアノリドＢ、ラウリマリド、ＳＰＡ－２（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、ＳＰＡ－１（Ｐａｒｋｅｒ Ｈｕｇｈｅｓ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ、すなわち、ＳＰＩＫＥＴ－Ｐ）、３－ＩＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－５６９）、ナルコシン（ＮＳＣ－５３６６としても公知）、ナスカピン（Ｎａｓｃａｐｉｎｅ）、Ｄ－２４８５１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ａ－１０５９７２（Ａｂｂｏｔｔ）、ヘミアステリン、３－ＢＡＡＢＵ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ、すなわち、ＭＦ－１９１）、ＴＭＰＮ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、バナドセンアセチルアセトナート、Ｔ－１３８０２６（Ｔｕｌａｒｉｋ）、モンサトロール（Ｍｏｎｓａｔｒｏｌ）、イナノシン（Ｉｎａｎｏｃｉｎｅ）（すなわち、ＮＳＣ－６９８６６６）、３－ＩＡＡＢＥ（Ｃｙｔｏｓｋｅｌｅｔｏｎ／Ｍｔ．Ｓｉｎａｉ Ｓｃｈｏｏｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ）、Ａ－２０４１９７（Ａｂｂｏｔｔ）、Ｔ－６０７（Ｔｕｌａｒｉｋ、すなわち、Ｔ－９００６０７）、ＲＰＲ－１１５７８１（Ａｖｅｎｔｉｓ）、エロイテロビン（デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンＡ、及びＺ－エロイテロビンなど）、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンＢ、Ｄ－６４１３１（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８１４４（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ジアゾナミドＡ、Ａ－２９３６２０（Ａｂｂｏｔｔ）、ＮＰＩ－２３５０（Ｎｅｒｅｕｓ）、タッカロノリドＡ、ＴＵＢ－２４５（Ａｖｅｎｔｉｓ）、Ａ－２５９７５４（Ａｂ
ｂｏｔｔ）、ジオゾスタチン、（－）－フェニルアヒスチン（すなわち、ＮＳＣＬ－９６Ｆ０３７）、Ｄ－６８８３８（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、Ｄ－６８８３６（Ａｓｔａ Ｍｅｄｉｃａ）、ミオセベリンＢ、Ｄ－４３４１１（Ｚｅｎｔａｒｉｓ、すなわち、Ｄ－８１８６２）、Ａ－２８９０９９（Ａｂｂｏｔｔ）、Ａ－３１８３１５（Ａｂｂｏｔｔ）、ＨＴＩ－２８６（すなわち、ＳＰＡ－１１０、トリフルオロ酢酸塩）（Ｗｙｅｔｈ）、Ｄ－８２３１７（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、Ｄ－８２３１８（Ｚｅｎｔａｒｉｓ）、ＳＣ－１２９８３（ＮＣＩ）、レスベラスタチンホスファートナトリウム、ＢＰＲ－ＯＹ－００７（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｈｅａｌｔｈ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ）、及びＳＳＲ－２５０４１１（Ｓａｎｏｆｉ）、ステロイド（例えば、デキサメタゾン）、フィナステリド、アロマターゼ阻害薬、生殖腺刺激ホルモン放出ホルモンアゴニスト（ＧｎＲＨ）、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド（例えば、プレドニゾン）、プロゲスチン（例えば、ヒドロキシプロゲステロンカプロナート、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン）、エストロゲン（例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール）、抗エストロゲン（例えば、タモキシフェン）、アンドロゲン（例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン）、抗アンドロゲン（例えば、フルタミド）、免疫賦活薬（例えば、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、放射性免疫療法（例えば、Ｕ１ｌｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉなどにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体）、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、５－ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、ＥＧＦＲ阻害薬、上皮成長因子受容体（ＥＧＦＲ）標的療法または治療薬（例えば、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（商標））、ラパチニブ（Ｔｙｋｅｒｂ（商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（商標））、バンデタニブ（Ｃａｐｒｅｌｓａ（商標））、アファチニブ／ＢＩＢＷ２９９２、ＣＩ－１０３３／カネルチニブ、ネラチニブ／ＨＫＩ－２７２、ＣＰ－７２４７１４、ＴＡＫ－２８５、ＡＳＴ－１３０６、ＡＲＲＹ３３４５４３、ＡＲＲＹ－３８０、ＡＧ－１４７８、ダコミチニブ／ＰＦ２９９８０４、ＯＳＩ－４２０／デスメチルエルロチニブ、ＡＺＤ８９３１、ＡＥＥ７８８、ペリチニブ／ＥＫＢ－５６９、ＣＵＤＣ－１０１、ＷＺ８０４０、ＷＺ４００２、ＷＺ３１４６、ＡＧ－４９０、ＸＬ６４７、ＰＤ１５３０３５、ＢＭＳ－５９９６２６）、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなどが含まれる。
「化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ）」または「化学療法薬（ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、その明白な通常の意味に従って使用され、抗新生物特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する化学的組成物または化合物を指す。
加えて、本明細書に記載の化合物を、これらだけに限定されないが、免疫賦活薬（例えば、カルメット－ゲラン桿菌（ＢＣＧ）、レバミゾール、インターロイキン－２、アルファ－インターフェロンなど）、モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ２０、抗ＨＥＲ２、抗ＣＤ５２、抗ＨＬＡ－ＤＲ、及び抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体）、免疫毒素（例えば、抗ＣＤ３３モノクローナル抗体－カリケアマイシンコンジュゲート、抗ＣＤ２２モノクローナル抗体－シュードモナス外毒素コンジュゲートなど）、及び放射性免疫療法（例えば、ｍＩｎ、９０Ｙ、または１３１Ｉにコンジュゲートした抗ＣＤ２０モノクローナル抗体など）を含む、従来の免疫治療薬と同時投与することができる。
さらなる実施形態では、本明細書に記載の化合物は、これらだけに限定されないが、任意選択で、腫瘍抗原を指向する抗体にコンジュゲートしている４７Ｓｃ、６４Ｃｕ、６７Ｃｕ、８９Ｓｒ、８６Ｙ、８７Ｙ、９０Ｙ、１０５Ｒｈ、ｍＡｇ、ｍＩｎ、１１７ｍＳｎ、１４９Ｐｍ、１５３Ｓｍ、１６６Ｈｏ、１７７Ｌｕ、１８６Ｒｅ、１８８Ｒｅ、２１１Ａｔ、及び２１２Ｂｉなどの放射性核種を含む、従来の放射線治療薬と同時投与することができる。
追加の薬剤
一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物と組み合わせて使用するための第２の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための薬剤である。一部の実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）またはその組成物と組み合わせて使用するための第２の薬剤は、本明細書に記載の疾患、障害、または状態を処置するために、ＦＤＡまたは米国以外の国の同様の規制当局により認可されている薬剤である。
一部の実施形態では、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置する際に使用するための第２の薬剤には、これらだけに限定されないが、抗精神疾患薬、抗うつ薬、抗不安薬、鎮痛薬、刺激薬、鎮静薬、疼痛緩和薬（ｐａｉｎ ｒｅｌｉｅｖｅｒ）、抗炎症薬、ベンゾジアゼピン、コリンエステラーゼ阻害薬、非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、コルチコステロイド、ＭＡＯ阻害薬、ベータ－遮断薬、カルシウムチャンネル遮断薬、制酸薬、または他の薬剤が含まれる。例示的な第２の薬剤には、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、メマンチン、レボドパ、ドーパミン、プラミペキソール、ロピニロール、ロチゴチン、ドキサプラム、オキサゼパム、クエチアピン、セレギリン、ラサギリン、エンタカポン、ベンズトロピン、トリヘキシフェニジル、リルゾール、ジアゼパム、クロロジアゼポキシド、ロラゼパム、アルプラゾラム、ブスピロン、ゲピロン、イスパピロン、ヒドロキシジン、プロプラノロール、ヒドロキシジン、ミダゾラム、トリフルオペラジン、メチルフェニデート、アトモキセチン、メチルフェニデート、ペモリン、ペルフェナジン、ジバルプロエクス、バルプロ酸、セルトラリン、フルオキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、パロキセチン、フルボキサミン、トラゾドン、デスベンラファキシン、デュロキセチン、ベンラファキシン、アミトリプチリン、アモキサピン、クロミプラミン、デシプラミン、イミプラミン、ノルトリプチリン、プロトリプチリン、トリミプラミン、マプロチリン、ブプロピオン、ネファゾドン、ボルチオキセチン、リチウム、クロザピン、フルフェナジン、ハロペリドール、パリペリドン、ロキサピン、チオチキセン、ピモジド、チオリダジン、リスペリドン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、アセトアミノフェン、アザチオプリン、メトトレキサート、ミコフェノール酸、レフルノミド、ジベンゾイルメタン、シロスタゾール、ペントキシフィリン、デュロキセチン、カンナビノイド（例えば、ナビロン）、シメチコン、マガルドレート、アルミニウム塩、カルシウム塩、ナトリウム塩、マグネシウム塩、アルギン酸、アカルボース、アルビグルチド、アログリプチン、メトホルミン、インスリン、リシノプリル、アテノロール、アトルバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、ピタバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチンなどが含まれ得る。
天然由来の薬剤またはサプリメントを、神経変性疾患、炎症性疾患、筋骨格疾患、または代謝性疾患を処置するために、式（Ｉ）の化合物またはその組成物と併せて使用することもできる。例示的な天然由来の薬剤またはサプリメントには、オメガ－３脂肪酸、カルニチン、シチコリン、クルクミン、イチョウ、ビタミンＥ、ビタミンＢ（例えば、ビタミンＢ５、ビタミンＢ６、またはビタミンＢ１２）、フペルジンＡ、ホスファチジルセリン、ローズマリー、カフェイン、メラトニン、カモミール、セントジョーンズワート、トリプトファンなどが含まれる。
本明細書に記載の本発明がより十分に理解され得るように、次の実施例を記載する。本出願に記載の合成及び生物学的例は、本明細書において提供する化合物、医薬組成物、及び方法を例示するために提供されており、本発明の範囲を限定するものとは決して解釈されるべきではない。
合成プロトコル
本明細書において提供する化合物は、当業者にはよく分かるであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が示されている場合に、別段に述べない限り、他のプロセス条件も使用することができることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変動し得るが、そのような条件は、当業者であれば、ルーチン的な最適化手順により決定することができる。加えて、本発明の例示化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と題されたセクションにおいて記載する。
加えて、当業者には明らかであろうとおり、特定の官能基が望ましくない反応を受けることを防ぐために、慣用の保護基が必要であることがある。特定の官能基に適した保護基の選択、さらには保護及び脱保護のための適切な条件は当技術分野で周知である。例えば、多数の保護基、ならびにそれらの導入及び除去は、Ｇｒｅｅｎｅ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９１、及びそこに引用されている参照文献に記載されている。
略語
ＡＰＣＩは、大気圧化学イオン化；ＤＭＳＯはジメチルスルホキシド；ＨＰＬＣは高速液体クロマトグラフィー；ＭＳは質量スペクトル；及びＮＭＲは核磁気共鳴である。
実施例１：３－［２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１００）
実施例１Ａ：メチル３－（２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５０ｍＬ）中の２－（４－クロロフェノキシ）酢酸（１０．８８ｇ、５８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、メチル３－アミノビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキシラート（Ｐｈａｒｍａｂｌｏｃｋ、１０．５ｇ、５３．２ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２７．５ｇ、２１３ｍｍｏｌ）及び２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３０．３ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を周囲温度で３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル（２５０ｍＬ）と水（２５０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗製の生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、１０～２０％酢酸エチル／ヘプタン）により精製して、標題化合物１５．４ｇ（９４％）を薄黄色の固体として得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ３１０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｂ：３－（２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１Ａ（０．５２ｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）の溶液を、１Ｎ ＬｉＯＨ溶液（３．３４ｍＬ）で処理し、周囲温度で０．５時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、６Ｎ ＨＣｌで中和した。得られた沈澱物を濾取し、水で洗浄し、真空炉内で乾燥させて、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ２９６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１Ｃ：３－［２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１００）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の実施例１Ｂ（０．０２５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－（４－クロロフェノキシ）エタン－１－アミン（０．０１５ｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０４ｍＬ、０．２１２ｍｍｏｌ）及び２－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（０．０３５ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を周囲温度で添加した。反応混合物を３時間にわたって撹拌し、次いで、酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）との間で分配した。水層を酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５×３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ、流速２５ｍＬ／分、緩衝液（水中の０．１％トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリルの１０～８０％勾配）により精製して、標題化合物０．０２８ｇ（７４％）を薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ （ｓ， １Ｈ）， ７．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ － ７．２５ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０５ － ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３５ （ｑ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ） ｍ／ｚ ４５０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２：３－［２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（３－メチルフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．０ｍＬ）中の実施例１Ｂ（２５ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．５ｍＬ）中の２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（３５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。次いで、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（０．１５ｍＬ）中の２－（ｍ－トリルオキシ）エタンアミン（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）の溶液を、続いて、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を周囲温度で終夜、振盪し、ＨＰＬＣ（２つの連結したＣ８ ５μｍ １００Åカラム（それぞれ３０ｍｍ×７５ｍｍ）、５０ｍＬ／分の流速、緩衝液（水中の０．１％トリフルオロ酢酸）中のアセトニトリルの５～９０％勾配）により精製して、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ，温度＝２７℃） δ ｐｐｍ ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７７ － ６．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３：３－［２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（４－フルオロフェノキシ）エチル］ビシクロ［１．１．１］－ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０２）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２－（ｍ－トリルオキシ）エタンアミンを２－（４－フルオロフェノキシ）エタンアミン（１２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ，温度＝２７℃） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ － ６．９０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９５ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６ － ３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４：Ｎ－［２－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）エチル］－３－［２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド］－ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０３）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２－（ｍ－トリルオキシ）エタンアミンを２－（４－クロロ－３－メチルフェノキシ）エタンアミン（１４．８ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ，温度＝２７℃） δ ｐｐｍ ８．０７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ６．９１ （ｍ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４５ － ３．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４６３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５：３－［２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（３－フルオロフェノキシ）エチル］ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０４）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２－（ｍ－トリルオキシ）エタンアミンを２－（３－フルオロフェノキシ）エタンアミン（１２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ，温度＝２７℃） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０３ － ６．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８２ － ６．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４３３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例６：３－［２－（４－クロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（４－メチルフェノキシ）エチル］ビシクロ－［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１０５）
標題化合物を、実施例２に記載の方法を使用して、２－（ｍ－トリルオキシ）エタンアミンを２－（ｐ－トリルオキシ）エタンアミン（１２．４ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）に置き換えることにより調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６／Ｄ２Ｏ，温度＝２７℃） δ ｐｐｍ ８．７５ （ｓ， １Ｈ）， ８．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ － ６．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８６ － ６．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ６Ｈ）． ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ４２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１０６）
実施例７Ａ：エチル１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
トルエン（２００ｍＬ）中のエチル４－オキソシクロヘキサンカルボキシラート（１１．７０ｍＬ、７３．４ｍｍｏｌ）、エタン－１，２－ジオール（１２．２９ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．３９７ｇ、７．３４ｍｍｏｌ）の混合物を１２０℃で、ディーンスタークトラップ装置を用いて１８０分間にわたって撹拌した。反応混合物をＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル上で精製して（ヘプタン中の０～３０％酢酸エチル）、標題化合物１２．７７ｇを透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．０１ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．３２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １０．４， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５７ （ｍ， １Ｈ）， １．６２ － １．３８ （ｍ， ５Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７Ｂ：エチル８－アセチル－１，４－ジオキサスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシラート
テトラヒドロフラン（２５ｍＬ）中のジイソプロピルアミン（５．１９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で、ｎ－ブチルリチウムを５℃未満でゆっくり添加した。３０分間にわたって撹拌した後に、溶液を窒素下で－７８℃に冷却し、テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例７Ａ（６．０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくり添加し、得られた混合物を３０分間にわたって同じ温度で撹拌した。次いで、塩化アセチル（２．５９ｍＬ、３６．４ｍｍｏｌ）をゆっくり添加し、温度を－６０℃未満に維持し、混合物を－７０℃で２時間にわたって撹拌した。反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上で精製して（ヘプタン中の０～７０％酢酸エチル）、標題化合物６．７８ｇを透明な油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１９ － ４．１１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１０ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， １．９０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．９， ９．６， ４．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔｈ， Ｊ ＝ １３．６， ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ６．５ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７Ｃ：エチル１－アセチル－４－オキソシクロヘキサン－１－カルボキシラート
アセトン（６０ｍＬ）中の実施例７Ｂ（６．５ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（２１．１３ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）の混合物を周囲温度で終夜、撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンとの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して、標題化合物５．４６ｇを透明な油状物として得、さらに精製せずに使用した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ４．１６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５ ２．０７ （ｍ， ８Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７Ｄ：エチル４－（ベンジルアミノ）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
トルエン（１００ｍＬ）中の実施例７Ｃ（９．７ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）、ベンジルアミン（１４．９８ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）、及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．０８７ｇ、０．４５７ｍｍｏｌ）の混合物を１３０℃で、ディーンスタークトラップ装置を用いて終夜、撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）及び３Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物と共に３０分間にわたって撹拌した。沈殿物を濾取し、酢酸エチル／ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１１．３ｇをＨＣｌ塩として得た。濾液を６Ｎ ＮａＯＨで中和し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル上で精製して（ヘプタン中の０～７０％酢酸エチル）、さらなる標題化合物０．７７ｇを黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ９．７３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８７ － ７．１２ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２０．７， １３．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３０２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｅ：エチル４－アミノ－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート、塩酸
５０ｍＬ圧力ボトル内のテトラヒドロフラン（１１０ｍＬ）中の実施例７Ｄ（１１．２ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）の混合物に、２０％Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ、湿潤（２．２ｇ、１．５９８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を５０℃で、水素５０ｐｓｉ下で、２２時間にわたって振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過により除去し、メタノール（１Ｌ）で洗浄した。濾液及び洗浄液を濃縮して、標題化合物７．９ｇを薄黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ４．０７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０４ － １．７８ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例７Ｆ：エチル４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキシラート
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２００ｍＬ）中の実施例７Ｅ（７．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２２．００ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及び２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（７．４１ｇ、３６．２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（１４．９７ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた茶色の溶液を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。水を添加し、混合物を１５分間にわたって撹拌した。沈殿物を濾取し、水で洗浄し、空気乾燥させて、標題化合物１２．１ｇをオフホワイト色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８４ （ｍ， ６Ｈ）， １．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３９８．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｇ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
メタノール（１００ｍＬ）中の実施例７Ｆ（１１．３７ｇ、２８．６ｍｍｏｌ）及び水酸化ナトリウム（７．１５ｍＬ、５７．２ｍｍｏｌ、８Ｍ溶液）の懸濁液を周囲温度で、１６時間にわたって撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。沈殿物を濾取し、真空炉内で乾燥させて、標題化合物９．９ｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １２．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７４ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７１ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０１ － １．８１ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ－） ｍ／ｚ ３６８．１ （Ｍ－Ｈ）－。
実施例７Ｈ：４－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
メタノール（５０．０ｍＬ）中の実施例７Ｇ（２．６ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）及びホウ水素化ナトリウム（１．３３０ｇ、３５．２ｍｍｏｌ）（８Ｍ溶液）懸濁液を周囲温度で、３０分間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を１Ｎ ＨＣｌで酸性化した。得られた沈澱物を濾取し、真空炉内で乾燥させて、生成物２．６３ｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ １１．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ４．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．４４ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３７２．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例７Ｉ：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例７Ｇ（５０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（２９．８ｍｇ、０．１６９ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０５９ｍＬ、０．３３８ｍｍｏｌ）の混合物を、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７７ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ）で処理し、反応物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン／メタノール（１：１混合物、２ｍＬ）に溶解させ、ホウ水素化ナトリウム（２５．６ｍｇ、０．６７６ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を周囲温度で１時間にわたって撹拌した。混合物を真空下で濃縮し、粗製の残渣を、ＨＰＬＣ（Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ１８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で行った。アセトニトリル（Ａ）及び水中０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を２５ｍＬ／分の流速で使用する。約１０分かけてＡ約５％からＡ約９５％への直線勾配を使用する。検出方法は２１８ｎＭ及び２５４ｎＭの波長のＵＶである）により精製して、生成物４６ｍｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １５．４， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例８：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（４－クロロフェノキシ）エチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１０７）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、２－（４－クロロフェノキシ）エタンアミンを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０３ － ６．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０３ － ３．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．０， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．５７ （ｍ， ５Ｈ）， １．５２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．２， ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２５．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例９：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（５－クロロピリジン－２－イル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１０８）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、（５－クロロピリジン－２－イル）メタンアミンを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２３．０， １４．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｑｔ， Ｊ ＝ １２．７， ２．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．６５ － １．５３ （ｍ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１０：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［３－（プロパン－２－イル）－１，２－オキサゾール－５－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１０９）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、３－イソプロピル－イソオキサゾール－５－イルメチルアミンヒドロクロリドを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．３， ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９０ （ｈｅｐｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．９， ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７５ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）， １．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１１：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１０）
標題化合物を、実施例７に記載の方法を使用して、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１４ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１２：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１１）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５ｍＬ）中の実施例７Ｈ（４８ｍｇ、０．１２９ｍｍｏｌ）、（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミン（２１．９８ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（０．０５６ｍＬ、０．３２３ｍｍｏｌ）の混合物を、２－（３Ｈ－［１，２，３］トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジン－３－イル）－１，１，３，３－テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（７３．６ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）で処理し、反応混合物を周囲温度で１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗製の残渣をＨＰＬＣ（０．１％トリフルオロ酢酸／水中の１０～１００％アセトニトリル、２５ｍＬ／分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｃ１８ ５μｍカラム（２５０ｍｍ×２１．２ｍｍ）で）により精製して、標題化合物６９ｍｇを白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３７ （ｓ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．０， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．３７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ － １．６３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９４．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１３：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（５－フルオロピリジン－３－イル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１２）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５－フルオロピリジン－３－イル）メタンアミンを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３９ － ４．２２ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ３．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．７５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ － １．５１ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１４：（２Ｒ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１３）
標題化合物を、実施例７のキラル分取ＳＦＣ（超臨界流体クロマトグラフィー）により、第２の溶離ピークとして単離した。分取ＳＦＣを、ＳｕｐｅｒＣｈｒｏｍ（商標）ソフトウェア制御下で操作するＴＨＡＲ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ８０システムで行った。分取ＳＦＣシステムは、８ウェイ分取カラムスイッチャー、ＣＯ２ポンプ、調整ポンプ（ｍｏｄｉｆｉｅｒ ｐｕｍｐ）、自動バックプレッシャーレギュレーター（ＡＢＰＲ）、ＵＶ検出器、及び６ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、メタノールの調整剤を含む、３５０ｐｓｉまで加圧された絶乾非認定ＣＯ２のデュワーにより７０ｇ／分の流速で供給される超臨界ＣＯ２からなった。カラムは周囲温度にあり、バックプレッシャーレギュレーターを、１００バールを維持するように設定した。サンプルをメタノール／ジクロロメタン（１：１）の混合物に１４ｍｇ／ｍＬの濃度で溶解させた。サンプルを注入物１ｍＬ（１０ｍｇ）で調整剤流に装填した。移動相を３０％メタノール：ＣＯ２で定組成に保持した。画分収集を時間駆動させた。機器に、２１ｍｍ内径×２５０ｍｍ長さの寸法で、５μｍ粒子を有するＣｈｉｒａｌｐａｋ（登録商標）ＡＤ－Ｈカラムを装着した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２．２， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５５ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１５：（２Ｓ）－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１４）
標題化合物を実施例７のキラル分取ＳＦＣにより、実施例１４に記載の方法を使用してカラムから溶離される第１のピークとして単離した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．８， ０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．６， ３．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．１， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．６２ （ｍ， ６Ｈ）， １．６１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．２ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１６：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（１，３－オキサゾール－４－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１５）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、４－オキサゾールメタンアミンヒドロクロリドを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７５ （ｓ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ － ３．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ８．２， ４．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４５２．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１７：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１６）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）メタンアミンジヒドロクロリドを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｔ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．００ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， １Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０１ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．８， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， １０．９， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．４８ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６５．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１１７）
実施例１８Ａ：３－（２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｌａｂ）を２－（４－クロロフェノキシ）酢酸の代わりに用いる実施例１Ａ及び実施例１Ｂに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３１４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１８Ｂ：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
実施例１８Ａの生成物（５２ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（２ｍＬ）に懸濁させ、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド１滴を添加し、続いて、塩化オキサリル（ジクロロメタン中２．０Ｍ溶液、０．１２４ｍＬ）を一度に添加した。周囲温度で１０分間にわたって撹拌した後に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をジクロロメタン（１ｍＬ）に入れ、混合物を４－クロロベンジルアミン（Ａｌｄｒｉｃｈ、２３．５ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）のピリジン（２ｍＬ）溶液に移した。得られた溶液を周囲温度で２０分間にわたって撹拌し、減圧下で濃縮した。残渣をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）に入れ、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ２０μｍカラム、２５×１５０ｍｍ、流速８０ｍＬ／分、緩衝液（０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節）中のアセトニトリルの５～１００％勾配］により精製して、標題化合物（４１ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ、収率５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｓ， １Ｈ）， ８．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ － ７．３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例１９：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１１８）
テトラヒドロフラン（３ｍＬ）中の実施例１８Ａの生成物（７０ｍｇ、０．２２３ｍｍｏｌ）、（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミン（４７．２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、Ｎ－［（ジメチルアミノ）－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ－［４，５－ｂ］ピリジン－１－イルメチレン］－Ｎ－メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートＮ－オキシド（ＨＡＴＵ、１０２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びトリエチルアミン（０．０６２ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）の混合物を１６時間にわたって撹拌した。反応混合物を、水及びブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、残渣をＰｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｚｏｒｂａｘ Ｒｘ－Ｃ１８カラム（２５０×２１．２ｍｍ、７μｍ粒径）上で行われる逆相ＨＰＬＣにより、１８ｍＬ／分の流速で３０分かける１０％～９５％アセトニトリル／０．１％トリフルオロ酢酸水溶液の勾配を使用して精製して、標題化合物（３８．０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ、収率３６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １．９， １．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２．１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２０：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（５－メチルピラジン－２－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１１９）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５－メチルピラジン－２－イル）メタンアミンを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．４３ － ８．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．１２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ８．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０７ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．６， ３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８８ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．０， １０．６， ４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７７．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２１：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２０）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（４－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンヒドロクロリドを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．０， ４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５３０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２２：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［５－（メタンスルホニル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２１）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５－（メチルスルホニル）ピリジン－２－イル）メタンアミンを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ － ７．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ － ６．７３ （ｍ， １Ｈ）， ４．９８ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．０４ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｔｔ， Ｊ ＝ １２．２， ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｔ， Ｊ ＝ １４．６， ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４０．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３：４－［２－（４－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２２）
実施例２３Ａ：４－（２－（４－フルオロフェノキシ）アセトアミド）－２－オキソビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボン酸
標題化合物を、実施例７Ｆ～７Ｇに記載の方法を使用して、２－（４－フルオロフェノキシ）酢酸を２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）酢酸の代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．１６ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９７ － ６．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．８３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ３３６．０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２３Ｂ：４－［２－（４－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド
標題化合物を、実施例７Ｈ～７Ｉに記載の方法を使用して、実施例２３Ａを実施例７Ｇの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４３ － ４．２９ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２４：４－［２－（４－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２３）
標題化合物を、実施例２３に記載の方法を使用して、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４４ － ７．３７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１４ － ７．０３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．９５ － ６．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３７ － ４．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １２．１， １１．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ － １．５３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９６．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２５：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３－メチルフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２４）
実施例７Ｈの生成物（３７ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（ＨＡＴＵ、５７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）をＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（１．０ｍＬ）中で混合した。ｍ－トリルメタンアミン（１５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間にわたって撹拌し、その後、逆相クロマトグラフィー：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ（登録商標）Ｌｕｎａ（登録商標）Ｃ８（２）５μｍ １００Å ＡＸＩＡ（商標）カラム（５０ｍｍ×３０ｍｍ）により精製したが、その際、アセトニトリル（Ａ）及びＨ２Ｏ中の０．１％トリフルオロ酢酸（Ｂ）の勾配を、４０ｍＬ／分の流速（０～０．５分は５％Ａ、０．５～６．５分は直線勾配５～１００％Ａ、６．５～８．５分は１００％Ａ、８．５～９．０分は直線勾配１００～５％Ａ、９．０～１０．０分は５％Ａ）で使用して、標題化合物（３３ｍｇ、６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９５ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．９， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．３， １０．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２６：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（４－メチルフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２５）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、ｐ－トリルメタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．８， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．５２ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２７：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２６）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５２ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．４， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．４， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．５２ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２８：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（３－メトキシフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２７）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３－メトキシフェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ － ６．７３ （ｍ， ４Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， １１．０， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例２９：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（４－メトキシフェニル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２８）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－メトキシフェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８９ － ６．７６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８９ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， １１．１， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．５３ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３０：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（３－フルオロフェニル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１２９）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３－フルオロフェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ６．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．２， ２．８， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．５２ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３１：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（４－フルオロフェニル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３０）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－フルオロフェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ － ７．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１５ － ７．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．６， １７．３， １２．２， ６．７ Ｈｚ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３２：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（３－クロロフェニル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３１）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３－クロロフェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．２５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．５， １．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ２．９， １．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ４．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｑｔ， Ｊ ＝ １５．５， ６．８ Ｈｚ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３３：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（４－クロロフェニル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３２）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－クロロフェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２８ － ７．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３０ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６８ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ ２９．０， １８．０， ８．８， ４．６ Ｈｚ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４９５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３４：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３３）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３８ － ７．３１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１６ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７９ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３５：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［４－（ジメチルアミノ）フェニル］メチル｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３４）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－（ジメチルアミノ）フェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ － ７．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ６Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５０４ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３６：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［３－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３５）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５８ － ７．５２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３８ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１１ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２９ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３７：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３６）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．５１ － ７．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３４ － ４．２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．２， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．５０ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４５ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３８：Ｎ－［（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メチル］－４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３７）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－ｔｅｒｔ－ブチルフェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ － ７．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１９ － ７．０８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１２ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．２７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．４， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．５２ （ｍ， ７Ｈ）， １．２６ （ｓ， ９Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５１７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例３９：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－｛２－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３８）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５１ － ７．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．０８ － ３．９２ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．５， １０．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８７ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．８， １１．４， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ － １．３８ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４０：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１３９）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、ピリジン－２－イルメタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７４ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ３．２， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．１， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．１， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ （ｑｄ， Ｊ ＝ １１．３， １０．５， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ － １．５９ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４１：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［１－（ピリジン－３－イル）エチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１４０）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、１－（ピリジン－３－イル）エタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．８４ － ８．６４ （ｍ， ２Ｈ）， ８．４５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ８．１， ４．１， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０１ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０５ （ｐ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．３３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９８ （ｍ， １Ｈ）， １．９８ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．８０ － １．５６ （ｍ， ７Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４２：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（５－シアノピリジン－２－イル）メチル］－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１４１）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（５－シアノピリジン－２－イル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．１， ０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．２， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ － ７．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．９， ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１８ － ２．０７ （ｍ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．５４ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４３：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（５－メチルピリジン－２－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１４２）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（５－メチルピリジン－２－イル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５４ － ７．３５ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１７ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４０ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．５７ （ｍ， ８Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４４：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（４－メチルピリジン－２－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１４３）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（４－メチルピリジン－２－イル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６５ － ８．５１ （ｍ， １Ｈ）， ８．２４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．９， ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．５５ （ｍ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４５：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－［（ピラジン－２－イル）メチル］ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１４４）
標題化合物を、実施例２５に記載の方法を使用して、（ピラジン－２－イル）メタンアミンをｍ－トリルメタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．５７ － ８．４０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．０， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．３， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， １．９１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．５， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．５５ （ｍ， ７Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４６３ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４６：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－２－ヒドロキシ－Ｎ－メチル－Ｎ－｛［４－（トリフルオロメチル）フェニル］メチル｝ビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１４５）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、Ｎ－メチル－１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）メタンアミンを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．４６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ － ６．７６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．９， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５， ９．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１５ （ｔｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ６．２， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ － １．６９ （ｍ， ７Ｈ）， １．６５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．８， ３．９， ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５４３．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４７：４－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝－２－ヒドロキシビシクロ［２．２．２］オクタン－１－カルボキサミド（化合物１４６）
標題化合物を、実施例１２に記載の方法を使用して、（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンを（４，６－ジメチルピリジン－３－イル）メタンアミンの代わりに用いて調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１０ （ｔ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．５， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．７， ９．２， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０９ （ｔｔ， Ｊ ＝ １１．５， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ （ｔｄ， Ｊ ＝ １１．６， ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．５３ （ｍ， ５Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ５２８．２ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４８：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１４７）
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、トリエチルアミン（０．０７９ｍＬ、０．５７ｍｍｏｌ）及び１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（７９ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ）を、実施例１８Ａの生成物（５９．４ｍｇ、０．１８９ｍｍｏｌ）及び（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミン（Ｅｎａｍｉｎｅ、３３ｍｇ、０．１８９ｍｇ）の混合物に順番に添加した。次いで、反応混合物を周囲温度で３０分間にわたって撹拌した。得られた溶液を、ガラスマイクロファイバーフリットを通して濾過し、分取ＨＰＬＣ［ＹＭＣ ＴｒｉＡｒｔ（商標）Ｃ１８ Ｈｙｂｒｉｄ ５μｍカラム、５０×１００ｍｍ、流速９０ｍＬ／分、緩衝液（０．０２５Ｍ炭酸水素アンモニウム水溶液、水酸化アンモニウムでｐＨ１０に調節）中のアセトニトリルの５～１００％勾配］により精製して、標題化合物（５６ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ、収率６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９：３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１４８）
実施例４９Ａ：３－（２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボン酸
２－（３，４－ジクロロフェノキシ）酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）を２－（４－クロロフェノキシ）酢酸の代わりに用いる実施例１Ａ及び実施例１Ｂに記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。ＭＳ （ＡＰＣＩ＋） ｍ／ｚ ３３０ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例４９Ｂ：３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド
実施例４９Ａの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．４５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８６ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５０：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１４９）
３－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）を（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．８４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９， １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４７２ ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５１：３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－｛［６－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル］メチル｝ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１５０）
実施例４９Ａの生成物を実施例１８Ａの生成物の代わりに用いる、及び３－（アミノメチル）－６－（トリフルオロメチル）ピリジン（Ｍａｔｒｉｘ）を（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４８に記載の反応及び精製条件により、標題化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．６５ － ８．６３ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４８８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５２：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１５１）
（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミンを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例１９に記載の反応及び精製条件により、標題化合物（５６ｍｇ、０．１０５ｍｍｏｌ、収率８２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２５ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｓ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０６ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５３：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１５２）
（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－４－イル）メタンアミンを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例１９に記載の反応及び精製条件により、標題化合物（４７ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４８ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ７．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ４．００ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４２１ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５４：３－［２－（４－クロロ－３－フルオロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［２－（ピリジン－２－イル）エチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１５３）
２－（ピリジン－２－イル）エタンアミンを（５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例１９に記載の反応及び精製条件により、標題化合物（４０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、収率５９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６８ （ｓ， １Ｈ）， ８．１８ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．４４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０３ （ｔ， Ｊ ＝ ７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４１８ （Ｍ＋Ｈ）＋。
実施例５５：３－［２－（３，４－ジクロロフェノキシ）アセトアミド］－Ｎ－［（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－カルボキサミド（化合物１５４）
（１，３－ジメチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メタンアミンを（５－（ジフルオロメトキシ）ピリジン－２－イル）メタンアミンの代わりに用いる実施例４９Ｂに記載の反応及び精製条件により、標題化合物（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （５０１ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ ｐｐｍ ８．７３ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｔ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９， ３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ６Ｈ）， ２．０８ （ｓ， ３Ｈ）；ＭＳ （ＥＳＩ＋） ｍ／ｚ ４３７ （Ｍ＋Ｈ）＋。
下表の化合物を、上記の方法を使用して調製した。
Figure 0007003114000123
Figure 0007003114000124
Figure 0007003114000125
Figure 0007003114000126
Figure 0007003114000127
Figure 0007003114000128
Figure 0007003114000129
Figure 0007003114000130
Figure 0007003114000131
Figure 0007003114000132
Figure 0007003114000133
Figure 0007003114000134
Figure 0007003114000135
Figure 0007003114000136
Figure 0007003114000137
Figure 0007003114000138
Figure 0007003114000139
Figure 0007003114000140
Figure 0007003114000141
Figure 0007003114000142
Figure 0007003114000143
Figure 0007003114000144
Figure 0007003114000145
実施例１５６：細胞白質消失病（ｖａｎｉｓｈｉｎｇ ｃｅｌｌ ｗｈｉｔｅ ｍａｔｔｅｒ ｄｉｓｅａｓｅ；ＶＷＭＤ）のｉｎ ｖｉｔｒｏモデルにおける例示化合物の活性
細胞状況において本発明の例示化合物を試験するために、安定なＶＷＭＤ細胞系を初めに構築した。Ｓｉｄｒａｕｓｋｉ ｅｔ ａｌ（ｅＬｉｆｅ ２０１３）に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ（ＦＬｕｃ）コード配列の前にヒト全長ＡＴＦ４ ５’－ＵＴＲ（ＮＣＢＩ Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ Ｎｏ． ＢＣ０２２０８８．２）を融合することにより、ＡＴＦ４レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ細胞に形質導入し、続いて、そのＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
ＡＴＦ４ルシフェラーゼレポーターを担持するＨＥＫ２９３Ｔ細胞を、ポリリシンコーティングされた３８４ウェルプレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－ｏｎｅ）上に１ウェル当たり３０，０００細胞でプレーティングした。翌日、細胞を１μｇ／ｍＬのツニカマイシン及び２００ｎＭの式（Ｉ）の化合物で７時間にわたって処理した。製造者により規定されたとおりにＯｎｅ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、ルミネセンスを測定した。細胞を、１０％熱不活化ＦＢＳ（Ｇｉｂｃｏ）及びＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃ－Ａｎｔｉｍｙｃｏｔｉｃ液（Ｇｉｂｃｏ）を補充されたＬ－グルタミンを含むＤＭＥＭ中で維持した。
下の表２に、本発明の例示化合物についてＡＴＦ４－Ｌｕｃアッセイを使用して得られたＥＣ５０データをまとめる。この表において、「Ａ」は２５０ｎＭ未満のＥＣ５０を表し；「Ｂ」は２５０ｎＭ～５００ｎＭのＥＣ５０を表し；「Ｃ」は５００ｎＭ～１μＭのＥＣ５０を表し；「Ｄ」は１μＭ～２μＭのＥＣ５０を表し；「Ｅ」は２μＭ超のＥＣ５０を表し；及び「Ｆ」はデータが利用不可能であることを示す。
Figure 0007003114000146
Figure 0007003114000147
Figure 0007003114000148
ＯＦＰレポーターキットを含むＧｅｎｅ Ａｒｔ ＣＲＩＳＰＲヌクレアーゼベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ；下の表３を参照されたい）を使用することにより、ＶＷＭＤ変異をＨＥＫ２９３Ｔ ＡＴＦ４－Ｆｌｕｃ安定細胞系のゲノムに導入した。ＣＲＩＳＰＲ Ｄｅｓｉｇｎ Ｔｏｏｌ（ｈｔｔｐ：／／ｃｒｉｓｐｒ．ｍｉｔ．ｅｄｕ）を使用してガイドＲＮＡを設計し、ＣＲＩＳＰＲ ＯＦＰヌクレアーゼベクターにライゲーションした。ゲノムにおいてＶＷＭＤ点変異を取り込む相同組換え修復（ＨＤＲ）を得るために、１５０ｂｐ ｓｓＤＮＡウルトラマーオリゴが、Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ ＤＮＡ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓにより合成され、目的の特異的変異を含有した。ＶＷＭＤ変異に加えて、ｓｓＤＮＡ ＨＤＲテンプレートは、ＣＲＩＳＰＲ ｇＲＮＡ配列のＰＡＭ部位に対するサイレント変異（さらなるＣａｓ９切断を回避するために）及び変異の両側に７５ｂｐの相同性を含有した。
製造者指示に従ってリポフェクタミン３０００（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）またはＳＦ Ｃｅｌｌ ４Ｄ－ヌクレオフェクターＸ Ｋｉｔ（Ｌｏｎｚａ）を使用して、ＨＥＫ２９３Ｔ ＡＴＦ４－Ｆｌｕｃ細胞に、５００ｎｇのＣＲＩＳＰＲ ＯＦＰヌクレアーゼベクター及び１ｕＬの１０μＭ ｓｓＤＮＡ ＨＤＲテンプレートを遺伝子導入した。２～３日の回復後に、単細胞を陽性ＯＦＰ発現について、ＦＡＣＳ Ａｒｉａ ＩＩ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で９６ウェルプレートのウェルに選別し、１～２週間にわたって回復させた。
ＰｕｒｅＬｉｎｋ Ｇｅｎｏｍｉｃ ＤＮＡキット（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）でゲノムＤＮＡを採取し、編集部位付近の５００ｂｐ遺伝子座を増幅させ、アンプリコンを配列決定することにより、得られたクローンをＣＲＩＳＰＲ編集及びＨＤＲについて調査した。ＴＡクローニング（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）及びアンプリコンの配列決定により予測されたＣＲＩＳＰＲ編集部位付近で不明瞭なクロマトグラムシグナルを示したクローンをさらに調査して、クローンにおいて各対立遺伝子の配列を得た。得られた典型的なクローンは、ＶＷＭＤ点変異についてヘミ接合性であり、その際、１つまたは２つの対立遺伝子は所望の変異を持ち、残りの対立遺伝子はノックアウトした（未成熟終止コドンを生成するように編集した）。
Figure 0007003114000149
同等物及び範囲
請求項において、冠詞、例えば、「ａ」、「ａｎ」、及び「ｔｈｅ」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、または１つより多くを意味し得る。群の１つまたは複数のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、１つ、１つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に１つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、１つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
さらに、本発明は、列挙した請求項の１つまたは複数からの１つまたは複数の限定事項、要素、条項、記述用語などが別の請求項中に導入されるすべての変形形態、組合せ、及び並び換えを包含する。例えば、別の請求項に従属している任意の請求項は、同じ基本請求項に従属している任意の他の請求項において見い出される１つまたは複数の限定事項を含むように改変することができる。要素が、例えば、マーカッシュ群形式でリストとして提示されている場合、要素の各亜群も開示されており、任意の要素（複数可）をその群から除去することができる。一般に、本発明または本発明の態様が、特定の要素及び／またはフィーチャを含むと言及されている場合、本発明の特定の実施形態または本発明の態様が、そのような要素及び／またはフィーチャからなり、またはこれらから本質的になることは理解されるべきである。単純にする目的で、これらの実施形態は、本明細書で、このとおりの言葉で具体的に示されていない。用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「含有する（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」は、オープンであることが意図されており、追加の要素またはステップを含めることを可能にすることにも留意されたい。範囲が与えられている場合、終点は含まれている。さらに、別段に示さない限り、または文脈及び当業者の理解から別段に明白でない限り、範囲として表現されている値は、文脈により別段に明確に要求されない限り、その範囲の下限の単位の１／１０まで、本発明の異なる実施形態において、述べられている範囲内の任意の具体的な値またはサブ範囲を想定することができる。
本出願は、様々な発行特許、公開特許出願、雑誌論文、及び他の刊行物に言及しており、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。組み込まれる参照文献のいずれかと本明細書との間に矛盾が存在する場合には、本明細書が優先される。加えて、従来技術に該当する本発明のいずれか特定の実施形態は、請求項のいずれか１項または複数から明らかに排除され得る。そのような実施形態は、当業者に公知であると考えられるので、これらは、除外することが本明細書で明確に示されていなくても除外され得る。本発明の任意の特定の実施形態は、従来技術の存在に関係しているか否かを問わず、任意の理由で任意の請求項から除外され得る。
当業者は、ルーチンを超えない実験を使用して、本明細書に記載の特定の実施形態の多くの同等物を理解する、または確認することができるであろう。本明細書に記載の本実施形態の範囲は、上記の説明に限定されず、むしろ、添付の請求項に記載されたとおりであることが意図されている。当業者は、次の請求項において定義されているとおり、本発明の意図及び範囲から逸脱することなく、この記載に様々な変化及び変更を成すことができることが分かるであろう。

Claims (12)

  1. 式（Ｉ）の化合物：
    Figure 0007003114000150
    式（Ｉ）
    またはその薬学的に許容される塩
    ［式中、
    Ｄは、
    Figure 0007003114000151
    であり；
    Ｌ１は、２～７員のヘテロアルキレンであり、Ｌ２は、Ｃ１～Ｃ６アルキレンまたは２～７員のヘテロアルキレンから選択され、ここで、各アルキレンまたはヘテロアルキレンは、１～５個のＲＸで任意選択で置換されており；
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ａ及びＷはそれぞれ独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各フェニルまたは５～６員のヘテロアリールは、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；
    各ＲＸは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－ＳＲＥ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；
    各ＲＹは、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、アミノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、シアノ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、－Ｓ（Ｏ）ＲＤ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、及びＧ１からなる群から独立に選択されるか；または
    隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールを形成しており；
    各Ｇ１は独立に、Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールであり、ここで、各Ｃ３～Ｃ６シクロアルキル、４～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールは、１～３個のＲＺで任意選択で置換されており；
    各ＲＺは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ヒドロキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－ＮＲＢＣ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤ、及び－Ｓ（Ｏ）２ＲＤからなる群から独立に選択され；
    ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲＢＲＣ、－Ｃ（Ｏ）ＲＤ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、または－Ｃ（Ｏ）ＯＲＤであり；
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであるか；または
    ＲＢ及びＲＣは、それらが結合している原子と一緒に、１～３個のＲＺで任意選択で置換されている３～７員のヘテロシクリルを形成しており；
    各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＲＢ１ＲＣ１であり；
    各ＲＥは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；及び
    ｍは、１、３、または５である］。
  2. Ｄが、０個のＲＸで置換されている、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｄが、
    Figure 0007003114000152
    である、請求項１または２に記載の化合物。
  4. Ｌ１が、－ＣＨ２Ｏ－＊または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から選択され、Ｌ２が、－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ２－＊ 、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２－＊ 、－ＣＨ２Ｏ－＊ 、または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から選択され、「－＊」が、それぞれＡ及びＷへの結合点を示す、請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物。
  5. Ａが、フェニルであり、Ｗが独立に、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、ここで、Ａ及びＷがそれぞれ１～５個のＲＹで任意選択で置換されている、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物。
  6. Ａが、
    Figure 0007003114000153
    であり、
    Ｗが、
    Figure 0007003114000154
    からなる群から選択される、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. 各ＲＹが独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、またはＧ１であるか、または隣接する原子上の２個のＲＹ基が、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールを形成している、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物。
  8. ＲＹが、クロロ、フルオロ、－ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ３ 、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＣＨ（ＣＨ３）２、－ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２、－Ｃ（ＣＨ３）３、－ＣＦ３、－ＣＨ２ＯＣＨ３、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨ２ＣＨＦ２ 、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、－Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、または－ＳＣＦ３である、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｇ１が、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物。
  10. 各ＲＺが、Ｃ１～Ｃ６アルキルである、請求項９に記載の化合物。
  11. 式（Ｉ－ｂ）により表される化合物：
    Figure 0007003114000155
    式（Ｉ－ｂ）
    またはその薬学的に許容される塩
    ［式中、Ｌ１は、－ＣＨ２Ｏ－＊または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から選択され、Ｌ２が、－ＣＨ２－＊、－ＣＨ２ＣＨ２－＊ 、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）－＊、－ＣＨ２（ＣＨ３）ＣＨ２－＊ 、－ＣＨ２Ｏ－＊または－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ－＊から選択され、及び「－＊」は、それぞれＡ及びＷへの結合点を示し；
    Ｒ１及びＲ２はそれぞれ、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    Ａは、１～２個のＲＹで置換されているフェニルであり；
    Ｗは、フェニルまたは５～６員のヘテロアリールであり、それらはそれぞれ、１～５個のＲＹで任意選択で置換されており；
    各ＲＹは、Ｃ１～Ｃ６アルキル、Ｃ１～Ｃ６アルコキシ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルコキシ、ハロ、シアノ、－ＯＲＡ、－ＮＲＢＲＣ、－Ｓ（Ｏ）２ＲＤ、－Ｓ（ＲＦ）ｍ、及びＧ１からなる群から独立に選択されるか；または
    隣接する原子上の２個のＲＹ基は、それらが結合している原子と一緒に、１～５個のＲＸで任意選択で置換されている３～７員の縮合シクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、アリール、または５～６員のヘテロアリールを形成しており；
    各Ｒ Ｘ は、オキソまたは－ＯＲ Ａ であり；
    Ｇ１は、１～３個のＲＺで任意選択で置換されているフェニルであり；
    各ＲＺは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    ＲＡは出現する毎に独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキルであり；
    ＲＢ及びＲＣのそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；
    各ＲＤは独立に、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、または－ＮＲＢ１ＲＣ１であり；
    各ＲＦは独立に、水素、Ｃ１～Ｃ６アルキル、ハロ－Ｃ１～Ｃ６アルキル、またはハロであり；
    ＲＢ１及びＲＣ１のそれぞれは独立に、水素またはＣ１～Ｃ６アルキルであり；及び
    ｍは、１、３、または５である］。
  12. 以下からなる群から選択される化合物：
    Figure 0007003114000156
    Figure 0007003114000157
    Figure 0007003114000158
    Figure 0007003114000159
    Figure 0007003114000160
    Figure 0007003114000161
    Figure 0007003114000162
    Figure 0007003114000163
    Figure 0007003114000164
    Figure 0007003114000165
    Figure 0007003114000166
    Figure 0007003114000167
    Figure 0007003114000168
    Figure 0007003114000169
    Figure 0007003114000170
    Figure 0007003114000171
    Figure 0007003114000172
    Figure 0007003114000173
    Figure 0007003114000174
    Figure 0007003114000175
    Figure 0007003114000176
    Figure 0007003114000177
    Figure 0007003114000178
    Figure 0007003114000179
    Figure 0007003114000180
    Figure 0007003114000181
    Figure 0007003114000182
    Figure 0007003114000183
    Figure 0007003114000184
    Figure 0007003114000185
    Figure 0007003114000186
    Figure 0007003114000187
    Figure 0007003114000188
    Figure 0007003114000189
    Figure 0007003114000190
    Figure 0007003114000191
    Figure 0007003114000192
    Figure 0007003114000193
    Figure 0007003114000194
    Figure 0007003114000195
    Figure 0007003114000196
    Figure 0007003114000197
    Figure 0007003114000198
    Figure 0007003114000199
    Figure 0007003114000200
    Figure 0007003114000201
    Figure 0007003114000202
    Figure 0007003114000203
    Figure 0007003114000204
    Figure 0007003114000205
    Figure 0007003114000206
    またはその薬学的に許容される塩。
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