JP7324196B2 - 統合的ストレス経路の調節剤 - Google Patents
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Description
本出願は、2017年11月02日出願の米国仮出願第62/580,802号及び2018年3月14日出願の米国仮出願第62/643,073号の優先権を主張し、上記出願はそれらの全体が参照により本明細書に援用される。
後生動物においては、多様なストレスシグナルが、単一の、共通のエフェクターである翻訳開始因子eIF2αのセリン51におけるリン酸化事象に収束する。このステップは、哺乳動物細胞中の4種のeIF2αキナーゼ、すなわち、小胞体(ER)中の折り畳み不全タンパク質(unfolded proteins)の蓄積に応答するPERK、アミノ酸飢餓及びUV光に応答するGCN2、ウイルス感染及び代謝ストレスに応答するPKR、ならびにヘム欠乏に応答するHRIによって実行される。この一群のシグナル伝達経路は、同一の分子事象に収束することから、「統合的ストレス応答」(ISR)と呼ばれている。eIF2αのリン酸化により翻訳が減衰し、その結果、細胞が様々なストレスに対処することができるようになる(Wek,R.C.et al,Biochem Soc Trans (2006) 34(Pt 1):7-11(非特許文献1))。
の化合物であって、
式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~4個のRXで置換されていてもよく、架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、もしくは-O-であり、ここで、C1~C6アルキレンもしくは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5個のRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素もしくはC1~C6アルキルであり、
Wは、5~6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、5~6員単環式ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のRWで置換されていてもよく、5~6員単環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN2で置換されていてもよく、
A及びZはそれぞれ独立に、フェニルもしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のRYで置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN3で置換されていてもよく、
それぞれのRL1は独立に、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN1は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RWは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
それぞれのRXは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
それぞれのRYは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは1~5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのG1は独立に、3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールは、1~3個のRZで置換されていてもよく、
それぞれのRZは独立に、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、各存在について、独立に、水素、C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、もしくは-C(O)ORDであり、
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素もしくはC1~C6アルキルであるか、または
RB及びRCが、それらが結合する原子と共に、1~3個のRZで置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのRDは独立に、C1~C6アルキルもしくはハロ-C1~C6アルキルであり、
それぞれのREは独立に、水素、C1~C6アルキル、もしくはハロ-C1~C6アルキルであり、
それぞれのRFは独立に、水素、C1~C6アルキル、もしくはハロであり、
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルの場合に1であり、RFがC1~C6アルキルの場合に3であり、またはRFがハロの場合に5である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体が本明細書で開示される。
(式中、それぞれのRWは独立に、水素、クロロ、フルオロ、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、及びCNからなる群から選択され、RN2は、水素またはCH3である)
からなる群から選択される。
の化合物であって、
式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、これらのそれぞれが、1~4個のRX基で置換されていてもよく、
L1は、CH2O-*、CH2OCH2-*、もしくは-O-であり、ここで、「-*」は、Aへの結合点を示し、
Wは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、もしくはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のRW基で置換されていてもよく、イミダゾール及びトリアゾールは、利用可能な窒素上で水素もしくはCH3で置換されていてもよく、
Aは、フェニル、イソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、これらのそれぞれは、1~5個のRY基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のRY基で置換されていてもよく、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはCH3で置換されていてもよく、
それぞれのRWは独立に、クロロ、フルオロ、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、もしくはCNであり、
それぞれのRXは独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、もしくはC(O)OCH3であり、
それぞれのRYは独立に、クロロ、フルオロ、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2、もしくはCNであるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらのそれぞれは、1~2個のRXで置換されていてもよく、
R1は、水素である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体である。
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体である。
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体(式中、W、Z、及びRYのそれぞれは、式(I)について定義されたとおりである)である。
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体である。
[本発明1001]
式(I):
の化合物であって、
式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~4個のR X で置換されていてもよく、前記架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素はR N1 によって置換されていてもよく、
L 1 は、結合、C 1 ~C 6 アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、もしくは-O-であり、ここで、C 1 ~C 6 アルキレンもしくは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5個のR L1 で置換されていてもよく、
R 1 は、水素もしくはC 1 ~C 6 アルキルであり、
Wは、5~6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、前記5~6員単環式ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のR W で置換されていてもよく、前記5~6員単環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、R N2 で置換されていてもよく、
A及びZはそれぞれ独立に、フェニルもしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のR Y で置換されていてもよく、前記5~6員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、R N3 で置換されていてもよく、
それぞれのR L1 は独立に、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N1 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N2 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R N3 は、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 2 ~C 6 アルキル、ハロ-C 2 ~C 6 アルキル、アミノ-C 2 ~C 6 アルキル、シアノ-C 2 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R W は独立に、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-S(R F ) m 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
それぞれのR X は独立に、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-SR E 、-S(O)R D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
それぞれのR Y は独立に、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルコキシ、アミノ-C 1 ~C 6 アルキル、シアノ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、-S(R F ) m 、-S(O)R D 、-S(O) 2 R D 、及びG 1 からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の2個のR Y 基が、それらが結合する原子と共に、3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは1~5個のR X で置換されていてもよく、
それぞれのG 1 は独立に、3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールは、1~3個のR Z で置換されていてもよく、
それぞれのR Z は独立に、C 1 ~C 6 アルキル、ヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、-NR B R C 、-NR B C(O)R D 、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、-C(O)OH、-C(O)OR D 、及び-S(O) 2 R D からなる群から選択され、
R A は、各存在について、独立に、水素、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、-C(O)NR B R C 、-C(O)R D 、もしくは-C(O)OR D であり、
R B 及びR C のそれぞれは独立に、水素もしくはC 1 ~C 6 アルキルであるか、または
R B 及びR C は、それらが結合する原子と共に、1~3個のR Z で置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのR D は独立に、C 1 ~C 6 アルキルもしくはハロ-C 1 ~C 6 アルキルであり、
それぞれのR E は独立に、水素、C 1 ~C 6 アルキル、もしくはハロ-C 1 ~C 6 アルキルであり、
それぞれのR F は独立に、水素、C 1 ~C 6 アルキル、もしくはハロであり、
mは、R F が水素もしくはC 1 ~C 6 アルキルの場合に1であり、R F がC 1 ~C 6 アルキルの場合に3であり、またはR F がハロの場合に5である、
前記化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1002]
Dが、
それぞれが1~4個のR X で置換されていてもよい、架橋二環式シクロアルキルまたは架橋二環式ヘテロシクリル
である、本発明1001の化合物。
[本発明1003]
Dが、
それぞれが1~4個のR X で置換されていてもよい、架橋二環式5~8員シクロアルキルまたは架橋二環式5~8員ヘテロシクリル
である、本発明1001~1002のいずれかの化合物。
[本発明1004]
Dが、
それぞれが1~4個のR X 基で置換されていてもよい、ビシクロ[1.1.1]ペンタン、ビシクロ[2.2.1]ヘプタン、ビシクロ[2.1.1]ヘキサン、ビシクロ[2.2.2]オクタン、ビシクロ[3.2.1]オクタン、または2-アザビシクロ[2.2.2]オクタン
である、本発明1001~1003のいずれかの化合物。
[本発明1005]
Dが、
である、本発明1001~1004のいずれかの化合物。
[本発明1006]
Dが、
である、本発明1001~1005のいずれかの化合物。
[本発明1007]
Dが、R X で置換されていない、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1008]
Dが、
である、本発明1001~1007のいずれかの化合物。
[本発明1009]
Dが、1または2個のR X で置換されている、本発明1001~1006のいずれかの化合物。
[本発明1010]
Dが、
である、本発明1001~1006及び1009のいずれかの化合物。
[本発明1011]
それぞれのR X が独立に、オキソ、-OH、-C(O)OH、-C(O)OR D 、ハロ、及びヒドロキシ-C 1 ~C 6 アルキルからなる群から選択される、本発明1009~1010のいずれかの化合物。
[本発明1012]
L 1 が、結合、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここで、2~7員ヘテロアルキレンは、1~5個のR L1 によって置換されていてもよい、本発明1001~1011のいずれかの化合物。
[本発明1013]
L 1 が、結合、2~7員ヘテロアルキレン、または-O-であり、ここで、2~7員ヘテロアルキレンは、R L1 によって置換されていない、本発明1001~1012のいずれかの化合物。
[本発明1014]
L 1 が、結合、-CH 2 O-*、-CH 2 OCH 2 -*、または-O-から選択され、ここで、「-*」はAへの結合点を示す、本発明1001~1013のいずれかの化合物。
[本発明1015]
R 1 が、水素またはCH 3 である、本発明1001~1014のいずれかの化合物。
[本発明1016]
A及びZのそれぞれが独立に、フェニルまたは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルまたは5~6員ヘテロアリールは、1~5個のR Y で置換されていてもよく、それぞれのR Y は独立に、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、-OR A 、またはG 1 である、本発明1001~1015のいずれかの化合物。
[本発明1017]
A及びZのそれぞれが独立に、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが、1~5個のR Y 基で置換されていてもよい、本発明1001~1016のいずれかの化合物。
[本発明1018]
A及びZのそれぞれが、
からなる群から選択される、本発明1001~1017のいずれかの化合物。
[本発明1019]
Aが、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、またはイソオキサゾリルであり、これらのそれぞれが1~2個のR Y 基で置換されていてもよい、本発明1001~1018のいずれかの化合物。
[本発明1020]
Aが、
からなる群から選択される、本発明1001~1019のいずれかの化合物。
[本発明1021]
Zが、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが1~3個のR Y 基で置換されていてもよい、本発明1001~1020のいずれかの化合物。
[本発明1022]
Zが、
からなる群から選択され、式中、R N3 は、水素またはCH 3 である、本発明1001~1021のいずれかの化合物。
[本発明1023]
それぞれのR Y が独立に、水素、クロロ、フルオロ、CF 3 、CHF 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、またはCNである、本発明1001~1022のいずれかの化合物。
[本発明1024]
Wが、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、またはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれが、1~3個のR W 基で置換されていてもよく、それぞれのR W が独立に、C 1 ~C 6 アルキル、ハロ-C 1 ~C 6 アルキル、ハロ、シアノ、または-OR A である、本発明1001~1023のいずれかの化合物。
[本発明1025]
Wが、1,3,4-オキサジアゾールまたは1,2,4-オキサジアゾールである、本発明1024の化合物。
[本発明1026]
Wが、1,2,4-トリアゾールである、本発明1024の化合物。
[本発明1027]
Wが、
からなる群から選択され、式中、それぞれのR W は独立に、水素、クロロ、フルオロ、CF 3 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、及びCNからなる群から選択され、R N2 は、水素またはCH 3 である、本発明1001~1026のいずれかの化合物。
[本発明1028]
Wが、
からなる群から選択される、本発明1001~1027のいずれかの化合物。
[本発明1029]
前記式(I)の化合物が、式(I-a):
の化合物であって、
式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、これらのそれぞれが、1~4個のR X 基で置換されていてもよく、
L 1 は、CH 2 O-*、CH 2 OCH 2 -*、もしくは-O-であり、ここで、「-*」は、Aへの結合点を示し、
Wは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、もしくはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のR W 基で置換されていてもよく、イミダゾール及びトリアゾールは、利用可能な窒素上で水素もしくはCH 3 で置換されていてもよく、
Aは、フェニル、イソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、これらのそれぞれは、1~5個のR Y 基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のR Y 基で置換されていてもよく、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはCH 3 で置換されていてもよく、
それぞれのR W は独立に、クロロ、フルオロ、CF 3 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、もしくはCNであり、
それぞれのR X は独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH 3 、C(O)OH、もしくはC(O)OCH 3 であり、
それぞれのR Y は独立に、クロロ、フルオロ、CF 3 、CHF 2 、CH 3 、CH 2 CH 3 、CH(CH 3 ) 2 、OCH 3 、OCH(CH 3 ) 2 、もしくはCNであるか、または
隣接する原子上の2個のR Y 基が、それらが結合する原子と共に、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらのそれぞれは、1~2個のR X で置換されていてもよく、
R 1 は、水素である、
前記化合物である、本発明1001~1028のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1030]
前記式(I)の化合物が、式(I-b):
の化合物である、本発明1001~1029のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1031]
前記式(I)の化合物が、式(I-c):
の化合物である、本発明1001~1030のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1032]
前記式(I)の化合物が、式(I-d):
の化合物である、本発明1001~1031のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1033]
前記式(I)の化合物が、式(I-e-1)、式(I-e-2)、式(I-e-3)、式(I-e-4)、式(I-e-5)、式(I-e-6)、式(I-e-7)、式(I-e-8)、または式(I-e-9):
の化合物である、本発明1001~1032のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1034]
前記式(I)の化合物が、式(I-f):
の化合物である、本発明1001~1029のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1035]
前記式(I)の化合物が、式(I-g):
の化合物である、本発明1001~1029及び1034のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1036]
前記式(I)の化合物が、式(I-h):
の化合物であって、
式中、W、Z、及びR Y のそれぞれは、式(I)について定義されたとおりである、
前記化合物である、本発明1001~1029及び1034~1035のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1037]
前記式(I)の化合物が、式(I-i-1)、式(I-i-2)、式(I-i-3)、式(I-i-4)、式(I-i-5)、式(I-i-6)、式(I-i-7)、式(I-i-8)、または式(I-i-9):
の化合物である、本発明1001~1029及び1034~1036のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体。
[本発明1038]
表1に記載の任意の化合物から選択される、本発明1001~1037のいずれかの化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、N-オキシド、互変異性体、または立体異性体。
[本発明1039]
本発明1001~1038のいずれかの化合物と薬学的に許容される担体とを含む、薬学的に許容される組成物。
[本発明1040]
本発明1001~1038のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはN-オキシド、立体異性体を含む、対象における神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはミトコンドリア性疾患の治療に使用するための組成物。
[本発明1041]
前記神経変性疾患が、白質ジストロフィー、白質脳症、ミエリン形成不全もしくは脱髄疾患、知的障害症候群、認知障害、グリア細胞機能障害、または脳損傷を含む、本発明1040の組成物。
[本発明1042]
前記神経変性疾患が、白質消失病、中枢神経系ミエリン形成不全を伴う小児運動失調症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、クロイツフェルト・ヤコブ病、前頭側頭型認知症、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、ハンチントン病、認知症、クールー病、多発性硬化症、パーキンソン病、またはプリオン病を含む、本発明1040または1041の組成物。
[本発明1043]
前記神経変性疾患が白質消失病を含む、本発明1040~1042のいずれかの組成物。
[本発明1044]
前記がんが、膵臓癌、乳癌、多発性骨髄腫、または分泌細胞のがんを含む、本発明1040の組成物。
[本発明1045]
前記炎症性疾患が、術後認知機能障害、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、もしくは若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫性甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム性動脈硬化症、またはアトピー性皮膚炎を含む、本発明1040の組成物。
[本発明1046]
前記筋骨格系疾患が、筋ジストロフィー、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺を含む、本発明1040の組成物。
[本発明1047]
前記代謝疾患が、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム性動脈硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病を含む、本発明1040の組成物。
[本発明1048]
前記ミトコンドリア性疾患が、ミトコンドリア機能障害、1種以上のミトコンドリアタンパク質変異、もしくは1種以上のミトコンドリアDNA変異に関連するか、またはその結果である、本発明1040の組成物。
[本発明1049]
前記ミトコンドリア性疾患がミトコンドリア筋症である、本発明1040または1048の組成物。
[本発明1050]
前記ミトコンドリア性疾患が、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺(cPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、リー症候群(例えば、MILS、すなわち母系遺伝リー症候群)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS、例えば、アルパース症候群)、ミトコンドリア脳筋症(例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群(MELAS))、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症(NARP)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、及びピアソン症候群からなる群より選択される、本発明1040及び1048~1049のいずれかの組成物。
[本発明1051]
前記自己免疫疾患が、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー(AMAN)、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群(CSS)すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン血症、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)またはMMNCB、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ(PR)、PANDAS、腫瘍随伴性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎(周辺部ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性自己免疫症候群III型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう(PRCA)、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精子及び精巣に対する自己免疫、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化結合組織病(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症(すなわち多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))からなる群より選択される、本発明1040の組成物。
[本発明1052]
前記ウイルス感染症が、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及びヘルペスからなる群より選択される、本発明1040の組成物。
[本発明1053]
前記皮膚疾患が、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性汗孔角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹(アトピー性湿疹)、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅(いぼ)、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑からなる群より選択される、本発明1040の組成物。
[本発明1054]
前記線維性疾患が、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、C型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症/全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングからなる群より選択される、本発明1040の組成物。
[本発明1055]
前記ヘモグロビン病が、「優性遺伝」β-サラセミア、後天性(中毒性)メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体型溶血性貧血、HbH病、HbS/β-サラセミア、HbE/β-サラセミア、HbSC病、ホモ接合型α + -サラセミア(α 0 -サラセミアの表現型)、Hbバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β-サラセミア疾患、α + -サラセミア、α 0 -サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα-サラセミア、α-サラセミア/精神遅滞(ATR)症候群、β 0 -サラセミア、β + -サラセミア、δ-サラセミア、γ-サラセミア、重症型β-サラセミア、中間型β-サラセミア、δβ-サラセミア、及びεγδβ-サラセミアからなる群より選択される、本発明1040の組成物。
[本発明1056]
前記腎疾患が、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群(腎症性シスチン症)、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全/急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するANCA血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗TNF-α療法関連糸球体腎炎、APOL1変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β-サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるBK型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー(Border-Crosser’s)腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、C1q腎症、C3糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うC3糸球体症、C4糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ(Callilepsis Laureola)中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、CFHR5腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、CMVに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法(cART)関連腎症、先天性腎尿路異常(CAKUT)、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群(マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病)、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病(MPGN2型)、デント病(X連鎖劣性腎結石症)、DHA結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆(Djenkol Bean)中毒(ジリン豆中毒(Djenkolism))、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、EAST症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性(側頭)動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、HANAC症候群、ハーボニー(レジパスビル/ソホスブビル合剤)誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿(尿中血液)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱(HFRS、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症)、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、C型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子1β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、HIV関連免疫複合体性腎疾患(HIVICK)、HIV関連腎症(HIVAN)、HNF1B関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎(融合腎)、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、IgA腎症、IgG4腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群(質問票)、間質性腎炎、核巨大化(Karyomegalic)間質性腎炎、アイブマーク症候群、JCウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症(LCAT欠損症)、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、LMX1B変異が引き起こす遺伝性FSGS、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、MDMA(モリー;エクスタシー;3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン)と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症1型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、MELAS症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたIgGκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、MUC1腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、NARP症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症(遊走腎、腎下垂(Renal Ptosis))、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、9/11及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群(腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成)、PARN変異と腎疾患、パルボウイルスB19と腎臓、腹膜・腎症候群、POEMS症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬IgA腎症感染後糸球体腎炎(IgA優性)(Post-Infectious Glomerulonephritis (IgA-Dominant) Mimicking IgA Nephropathy)、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性IgG沈着を伴う増殖性糸球体腎炎(Nasr病)、プロポリス(ミツバチ樹脂)関連腎不全、タンパク尿症(尿中タンパク質)、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染症)、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍(傍糸球体細胞腫)、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎(Serpentine Fibula-Polycystic Kidney)症候群、エクスナー(Exner)症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、TAFRO症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、VGEF阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群からなる群より選択される、本発明1040の組成物。
[本発明1057]
前記難聴が、ミトコンドリア遺伝非症候群性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴からなる群より選択される、本発明1040の組成物。
[本発明1058]
前記眼疾患が、白内障、緑内障、小胞体(ER)ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性(AMD)、または糖尿病性網膜症である、本発明1040の組成物。
[本発明1059]
神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、もしくはミトコンドリア性疾患、またはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の機能障害に関連する疾患あるいは障害を治療するための第2の薬剤をさらに含む、本発明1040~1058のいずれかの組成物。
[本発明1060]
本発明1001~1038のいずれかの式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体を含む、eIF2Bの活性またはレベル、eIF2αの活性またはレベル、あるいはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の活性またはレベルの調節に関連する疾患の治療に使用するための組成物。
[本発明1061]
前記調節が、eIF2Bの活性またはレベルの増加、eIF2αの活性またはレベルの増加、あるいはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の活性またはレベルの増加を含む、本発明1060の組成物。
[本発明1062]
前記疾患が、eIF2経路の構成因子に関連する遺伝子またはタンパク質の配列に対する変異によって生じ得る、本発明1060の組成物。
[本発明1063]
対象におけるがんの治療方法であって、式(I)の化合物を免疫療法剤との併用で前記対象に投与することを含む、前記方法。
本発明は、例えば、eIF2Bの調節(例えば、活性化)及びISRシグナル伝達経路の減衰に使用するための式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、もしくは立体異性体を含む、化合物、組成物、及び方法を特徴とする。
化学的定義
以下に特定の官能基及び化学用語の定義をより詳細に説明する。元素は、元素の周期表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics,75th Ed.,見返しに準拠して特定され、特定の官能基は、概括的には、上記Handbook中に記載のように定義される。更に、有機化学の一般的な原理、ならびに特定の官能性部分及び反応性は、Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito,1999、Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5th Edition,John Wiley & Sons,Inc.,New York,2001、Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989、及びCarruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis,3rd Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987に記載される。
が挙げられ、式中、R56及びR57の一方は水素であってよく、R56及びR57の少なくとも一方はそれぞれ独立に、C1~C8アルキル、ハロ-C1~C8アルキル、4~10員ヘテロシクリル、アルカノイル、アルコキシ-C1~C8アルキル、ヘテロアリールオキシ、アルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、NR58COR59、NR58SOR59、NR58SO2R59、C(O)Oアルキル、C(O)Oアリール、CONR58R59、CONR58OR59、NR58R59、SO2NR58R59、S-アルキル、S(O)-アルキル、S(O)2-アルキル、S-アリール、S(O)-アリール、S(O2)-アリールから選択されるか、またはR56とR57とが一緒になって、N、O、もしくはSの群から選択される1個以上のヘテロ原子を含有していてもよい、5~8個の原子の環式環(飽和もしくは不飽和)を形成してもよい。
が挙げられ、式中、それぞれのW’は、C(R66)2、NR66、O、及びSから選択され、それぞれのY’は、カルボニル、NR66、O、及びSから選択され、R66は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
が挙げられ、式中、それぞれのYは、カルボニル、N、NR65、O、及びSから選択され、R65は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールである。
に示され、式中、それぞれのW’’は、CR67、C(R67)2、NR67、O、及びSから選択され、それぞれのY’’は、NR67、O、及びSから選択され、R67は独立に、水素、C1~C8アルキル、C3~C10シクロアルキル、4~10員ヘテロシクリル、C6~C10アリール、及び5~10員ヘテロアリールから選択される。これらのヘテロシクリル環は、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アルコキシ、アルコキシカルボニル、アルコキシカルボニルアミノ、アミノ、置換アミノ、アミノカルボニル(例えば、アミド)、アミノカルボニルアミノ、アミノスルホニル、スルホニルアミノ、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、シアノ、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、チオール、-S-アルキル、-S-アリール、-S(O)-アルキル、-S(O)-アリール、-S(O)2-アルキル、及びS(O)2-アリールからなる群より選択される1個以上の基で置換されていてもよい。置換基としては、例えばラクタム及び尿素誘導体を与えるカルボニルまたはチオカルボニルが挙げられる。
本明細書では、例えば、式(I):
の化合物であって、
式中、
Dは、架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルであり、ここで、それぞれの架橋二環式シクロアルキル、架橋二環式ヘテロシクリル、もしくはキュバニルは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~4個のRXで置換されていてもよく、架橋二環式ヘテロシクリルが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素はRN1によって置換されていてもよく、
L1は、結合、C1~C6アルキレン、2~7員ヘテロアルキレン、もしくは-O-であり、ここで、C1~C6アルキレンもしくは2~7員ヘテロアルキレンは、1~5個のRL1で置換されていてもよく、
R1は、水素もしくはC1~C6アルキルであり、
Wは、5~6員単環式ヘテロアリールであり、ここで、5~6員単環式ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のRWで置換されていてもよく、5~6員単環式ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN2で置換されていてもよく、
A及びZはそれぞれ独立に、フェニルもしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のRYで置換されていてもよく、5~6員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、置換可能な窒素は、RN3で置換されていてもよく、
それぞれのRL1は独立に、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN1は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RWは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
それぞれのRXは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
それぞれのRYは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは1~5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのG1は独立に、3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールは、1~3個のRZで置換されていてもよく、
それぞれのRZは独立に、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、各存在について、独立に、水素、C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、もしくは-C(O)ORDであり、
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素もしくはC1~C6アルキルであるか、または
RB及びRCが、それらが結合する原子と共に、1~3個のRZで置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのRDは独立に、C1~C6アルキルもしくはハロ-C1~C6アルキルであり、
それぞれのREは独立に、水素、C1~C6アルキル、もしくはハロ-C1~C6アルキルであり、
それぞれのRFは独立に、水素、C1~C6アルキル、もしくはハロであり、
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルの場合に1であり、RFがC1~C6アルキルの場合に3であり、またはRFがハロの場合に5である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体が開示される。
(それぞれのRWは独立に、水素、クロロ、フルオロ、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、及びCNからなる群から選択され、RN2は、水素またはCH3である)
からなる群から選択される。
の化合物であって、
式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、これらのそれぞれが、1~4個のRX基で置換されていてもよく、
L1は、CH2O-*、CH2OCH2-*、もしくは-O-であり、ここで、「-*」は、Aへの結合点を示し、
Wは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、トリアゾール、もしくはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のRW基で置換されていてもよく、イミダゾール及びトリアゾールは、利用可能な窒素上で水素もしくはCH3で置換されていてもよく、
Aは、フェニル、イソオキサゾリル、もしくはピリジルであり、これらのそれぞれは、1~5個のRY基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のRY基で置換されていてもよく、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくはCH3で置換されていてもよく、
それぞれのRWは独立に、クロロ、フルオロ、CF3、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、もしくはCNであり、
それぞれのRXは独立に、フルオロ、オキソ、OH、OCH3、C(O)OH、もしくはC(O)OCH3であり、
それぞれのRYは独立に、クロロ、フルオロ、CF3、CHF2、CH3、CH2CH3、CH(CH3)2、OCH3、OCH(CH3)2、もしくはCNであるか、または
隣接する原子上の2個のRY基は、それらが結合する原子と共に、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらのそれぞれは、1~2個のRXで置換されていてもよく、
R1は、水素である、
化合物、あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体である。
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体である。
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体(式中、W、Z、及びRYのそれぞれは、式(I)について定義されたとおりである)である。
の化合物あるいはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、N-オキシド、または立体異性体である。
本発明の化合物は、当該化合物を調製することができる手段を例示する以下の合成スキーム及び方法と関連させて、より良好に理解することができる。本発明の化合物は、多様な合成手順によって調製することができる。代表的な合成手順は、限定されるものではないが、スキーム1~8に示される。可変要素A、D、W、Z、L1、及びR1は、本明細書で、例えば発明の概要で詳述されているように定義される。
スキーム1に示されるように、式(1-6)の化合物は、式(1-1)の化合物から調製することができる。式(1-1)のアミンは、アミド結合形成条件下で式(1-2)のカルボン酸とカップリングさせて式(1-3)のアミドを得ることができる。カルボン酸とアミンとの混合物からアミドを生成することが知られている条件の例には、限定されるものではないが、カップリング試薬の添加、例えば、N-(3-ジメチルアミノプロピル)-N′-エチルカルボジイミドまたは1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド(EDC、EDAC、もしくはEDCI)、1,3-ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)、ビス(2-オキソ-3-オキサゾリジニル)ホスフィン酸クロリド(BOPCl)、N-[(ジメチルアミノ)-1H-1,2,3-トリアゾロ-[4,5-b]ピリジン-1-イルメチレン]-N-メチルメタンアミニウムヘキサフルオロホスファートN-オキシドまたは2-(7-アザベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファートまたは1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファートもしくは2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)もしくは2-(7-アザ-1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート(HATU)、O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N′,N′-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(TBTU)、2-(1H-ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(HBTU)、2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスフィナン2,4,6-トリオキシド(T3P(登録商標))、(1-シアノ-2-エトキシ-2-オキソエチリデンアミノオキシ)-ジメチルアミノ-モルホリノ-カルベニウムヘキサフルオロホスファート(COMU(登録商標))、及びフルオロ-N,N,N’,N’-テトラメチルホルムアミジニウムヘキサフルオロホスファートの添加が含まれる。カップリング試薬は、固体、溶液として、または固体支持樹脂に結合した試薬として添加することができる。
スキーム2に示されるように、式(2-5)の化合物は、式(2-1)の化合物から調製することができる。式(2-1)の化合物を酢酸ナトリウム及び酢酸の存在下で2,5-ジメトキシテトラヒドロフランで処理して式(2-2)のピロール化合物を形成することができる。式(2-2)の化合物は、式(2-3)の化合物(式中、Xは、クロロ、ブロモ、またはヨードである)に変換することができる。例えば、式(2-2)の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で-78℃でN-ブロモスクシンイミドなどで処理することができる。
スキーム3に示されるように、式(3-7)の化合物は、式(3-1)の化合物から調製することができる。式(3-1)の化合物(式中、PG1は、当業者に知られているアミン保護基、例えば、tert-ブトキシカルボニルである)を酢酸ナトリウム及び酢酸の存在下で2,5-ジメトキシテトラヒドロフランで処理して式(3-2)のピロール化合物を形成することができる。式(3-2)の化合物は、式(3-3)の化合物(式中、Xは、クロロ、ブロモ、またはヨードである)に変換することができる。例えば、式(3-2)の化合物をジクロロメタンのような溶媒中で-78℃でN-ブロモスクシンイミドなどで処理することができる。式(3-5)の化合物は、スキーム2について本明細書で開示され、当業者に知られ、文献で広く利用可能であるスズキカップリング条件下で、式(3-3)の化合物(式中、Xは、I、Br、またはClである)を式(3-4)のボロン酸化合物(式中、R2は、Hである)(またはボロン酸エステル等価物(式中、R2は、アルキルである))と反応させることによって調製することができる。式(3-5)の化合物は、2段階のプロセスで式(3-7)の化合物に変換することができる。第1段階では、保護基を、当業者に知られている条件下で除去して、対応するアミンを露出させることができる。例えば、PG1がtert-ブトキシカルボニルである場合、ジクロロメタン中のトリフルオロ酢酸のような酸性条件下での処理により保護基を除去する。そのとき露出した対応するアミンは、スキーム1に記載のアミド結合形成反応条件下で式(3-6)の化合物とカップリングさせて、式(3-7)の化合物を得ることができる。式(3-7)の化合物は、式(I)の化合物の代表である。
スキーム4に示されるように、式(4-3)の化合物は、式(4-1)の化合物から調製することができる。式(4-1)の化合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)のようなカップリング剤及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのような三級アミンの存在下で式(4-2)のN-ヒドロキシイミダミドで処理することができる。式(4-3)の化合物は、式(I)の化合物の代表である。
スキーム5に示されるように、式(5-3)の化合物は、式(4-1)の化合物から調製することができる。式(4-1)の化合物は、スキーム1に記載のアミド結合形成反応条件下で式(5-1)の化合物とカップリングさせて、式(5-2)の化合物を得ることができる。式(5-2)の化合物を昇温下で酢酸アンモニウムで処理して式(5-3)のイミダゾール化合物(式中、R2aは水素である)を得ることができる。あるいは、一級アミンを酢酸アンモニウムの代わりに用いて式(5-3)の化合物(式中、R2aは、アルキルであり、特にメタンアミンが使用される場合はメチルである)を得ることができる。式(5-3)の化合物は、式(I)の化合物の代表である。
スキーム6に示されるように、式(6-3)の化合物は、式(2-1)の化合物から調製することができる。式(2-1)の化合物をクロロホルムを含む好適な溶媒中で0℃~室温でtert-ブチル3-(4-シアノフェニル)-1,2-オキサジリジン-2-カルボキシラートで処理して式(6-1)の化合物を得ることができる。式(6-1)の化合物をN,N-ジメチルホルムアミドを含む好適な溶媒中でHClの存在下で昇温下で式(6-2)の化合物で処理して式(6-3)の化合物を得ることができる。式(6-3)の化合物は、式(I)の化合物の代表である。
スキーム7に示されるように、式(7-2)の化合物は、式(5-2)の化合物から調製することができる。式(5-2)の化合物は、トリエチルアミンのような三級アミンの存在下で4-ブロモベンゾイルクロリドを含むがこれに限定されないアシル化基で処理して式(7-1)の化合物(式中、LG1は(4-ブロモベンゾイル)オキシである)を得ることができる。式(7-1)の化合物をトルエンを含む好適な溶媒中で昇温下でオキシ塩化リンで処理して式(7-2)の化合物を得ることができる。式(7-2)の化合物は、式(I)の化合物の代表である。
スキーム8に示されるように、式(4-3)の化合物は、式(8-1)の化合物から調製することができる。式(8-1)の化合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)のようなカップリング剤及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンのような三級アミンの存在下で式(4-2)のN-ヒドロキシイミダミド(PG1は、当業者に知られているアミン保護基、例えば、ベンジルである)で処理して式(8-2)の化合物を得ることができる。式(8-2)の化合物を当業者に知られている条件下、例えば、触媒水素化下で脱保護して式(8-3)の化合物を得ることができる。式(8-3)の化合物は、スキーム1に記載のアミド結合形成条件下で式(1-2)のカルボン酸とカップリングさせて、式(4-3)の化合物を得ることができる。式(4-3)の化合物は、式(I)の化合物の代表である。
本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体を含む薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物はさらに、薬学的に許容される賦形剤を含む。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、立体異性体は、薬学的組成物において有効量で提供される。いくつかの実施形態において、有効量は、治療有効量である。ある特定の実施形態において、有効量は、予防的有効量である。
本発明は、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を含む化合物、組成物、及び方法を特徴とする。いくつかの実施形態において、化合物、組成物、及び方法は、疾患、障害、または疾病の予防または治療で使用される。例示的な疾患、障害、または疾病としては、限定されるものではないが、神経変性疾患、白質ジストロフィー、がん、炎症性疾患、自己免疫疾患、ウイルス感染症、皮膚疾患、線維性疾患、ヘモグロビン病、腎疾患、難聴、眼疾患、UPR誘導につながる変異を有する疾患、マラリア感染症、筋骨格系疾患、代謝疾患、またはミトコンドリア性疾患が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、神経変性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「神経変性疾患」という用語は、対象の神経系の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。本明細書に記載の化合物、薬学的組成物、または方法を用いて治療され得る神経変性疾患の例としては、アレキサンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、毛細血管拡張性失調症、バッテン病(シュピールマイアー・フォークト・シェーグレン・バッテン病としても知られる)、ウシ海綿状脳症(BSE)、カナバン病、コケイン症候群、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、ジストニア、前頭側頭型認知症(FTD)、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー症候群、ハンチントン病、HIV関連認知症、ケネディ病、クラッベ病、クールー病、レビー小体型認知症、マシャド・ジョセフ病(脊髄小脳失調症3型)、多系統萎縮症、多系統タンパク質症、ナルコレプシー、神経ボレリア症、パーキンソン病、ペリツェウス・メルツバッヘル病、ピック病、原発性側索硬化症、プリオン病、レフサム病、サンドホフ病、シルダー病、悪性貧血に続発する脊髄の亜急性連合変性症、統合失調症、脊髄小脳失調症(様々な特徴を有する複数の型、例えば、脊髄小脳失調症2型または脊髄小脳失調症8型)、脊髄性筋萎縮症、スティール・リチャードソン・オルゼウスキー症候群、進行性核上麻痺、大脳皮質基底核変性症、副腎白質ジストロフィー、X連鎖副腎白質ジストロフィー、脳副腎白質ジストロフィー、ペリツェウス・メルツバッヒャー病、クラッベ病、DARS2遺伝子の変異による白質ジストロフィー(場合により、脳幹及び脊髄の関与ならびに乳酸上昇を伴う白質脳症(LBSL)として知られる)、DARS2関連スペクトル障害、または脊髄ろうが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくは立体異性体は、がんを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「がん」とは、ヒトのがん及び癌腫、肉腫、腺癌、リンパ腫、白血病、黒色腫などを指し、がんには、固形及びリンパ系のがん、腎臓、乳房、肺、膀胱、結腸、卵巣、前立腺、膵臓、胃、脳、頭頚部、皮膚、子宮、精巣、神経膠腫、食道、肝臓(肝細胞癌を含む)の癌、リンパ腫(急性Bリンパ芽球性リンパ腫、非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキット、小細胞、及び大細胞リンパ腫)、ホジキンリンパ腫を含む)、白血病(AML、ALL、及びCMLを含む)、及び/または多発性骨髄腫が含まれる。さらにいくつかのさらなる場合において、「がん」とは、肺癌、乳癌、卵巣癌、白血病、リンパ腫、黒色腫、膵臓癌、肉腫、膀胱癌、骨癌、脳癌、子宮頚癌、結腸癌、食道癌、胃癌、肝臓癌、頭頚部癌、腎臓癌、骨髄腫、甲状腺癌、前立腺癌、転移性癌、または癌腫を指す。
ネオ抗原は、腫瘍特異的変異遺伝子によってコードされた抗原である。技術革新により、腫瘍特異的変異の結果として生じる患者特異的ネオ抗原に対する免疫応答を精査することが可能となり、得られつつあるデータからは、このようなネオ抗原の認識が臨床免疫療法の活性における主要な因子であることが示唆される。このような所見は、ネオ抗原負荷ががん免疫療法におけるバイオマーカーを形成する可能性があることを示している。このクラスの抗原に対するT細胞の反応性を選択的に増強する多くの新規の治療的アプローチが開発されている。ネオ抗原を標的とする1つのアプローチは、がんワクチンを介するアプローチである。これらのワクチンは、ペプチドまたはRNA、例えば、合成ペプチドまたは合成RNAを用いて開発することができる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法(例えば、免疫療法剤)を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、免疫チェックポイント遮断経路を阻害する化合物(例えば、阻害剤または抗体)である。免疫チェックポイントタンパク質は、通常の生理的条件下では自己寛容を維持し(例えば、自己免疫を予防し)、免疫系が、例えば病原性感染に応答しているときは、組織を損害から保護する。免疫チェックポイントタンパク質は、重要な免疫抵抗機構として腫瘍により調節不全になる場合がある(Pardoll,Nature Rev.Cancer,2012,12,252-264)。共刺激受容体(例えば、免疫チェックポイントタンパク質)のアゴニストまたは阻害シグナルのアンタゴニストは、抗原特異的T細胞応答の増幅をもたらす。免疫チェックポイントを遮断する抗体は、直接的には腫瘍細胞を標的とせず、典型的には、リンパ球受容体またはそのリガンドを標的として、内因的な抗腫瘍活性を高める。
IDO経路は、T細胞機能を抑制し局所的腫瘍免疫エスケープを可能にすることにより、免疫応答を調節する。抗原提示細胞(APC)によるIDO発現は、トリプトファン枯渇、ならびに結果的に生じる抗原特異的T細胞エネルギー及び調節性T細胞の動員をもたらし得る。いくつかの腫瘍は、免疫系から自身を遮蔽するためにIDOを発現することすらある。IDOまたはIDO経路を阻害し、それによりがん(例えば、対象における腫瘍)を攻撃するための免疫系を活性化する化合物。例示的なIDO経路阻害剤としては、インドキシモド、エパカドスタット、及びEOS200271が挙げられる。
インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)は、細胞質の核酸リガンドに応答してI型インターフェロンの活性化に重要な役割を果たすアダプタータンパク質である。証拠により、抗腫瘍免疫応答の誘発におけるSTING経路の関与が示されている。がん細胞におけるSTING依存性経路の活性化は、免疫細胞による腫瘍浸潤と、抗がん免疫応答の調節とをもたらすことが示されている。STINGアゴニストは、一種のがん治療剤として開発されている。例示的なSTINGアゴニストとしては、MK-1454及びADU-S100が挙げられる。
本明細書に記載の方法は、いくつかの実施形態において、本明細書に記載の疾患または障害を患うヒト対象を治療することを含み、当該方法は、がん免疫療法(例えば、免疫療法剤)を含む組成物を投与することを含む。いくつかの実施形態において、免疫療法剤は、共刺激阻害剤または抗体である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、抗4-1BB、抗OX40、抗GITR、抗CD27、及び抗CD40、ならびにこれらのバリアントを枯渇または活性化することを含む。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、炎症性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「炎症性疾患」という用語は、異常な炎症(例えば、疾患を患っていない健常者のような対照に比べての炎症レベル増加)によって特徴づけられる疾患または疾病を指す。炎症性疾患の例としては、術後認知機能障害、関節炎(例えば、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性特発性関節炎)、全身性エリテマトーデス(SLE)、重症筋無力症、若年発症型糖尿病、1型糖尿病、ギラン・バレー症候群、橋本脳炎、橋本甲状腺炎、強直性脊椎炎、乾癬、シェーグレン症候群、血管炎、糸球体腎炎、自己免疫甲状腺炎、ベーチェット病、クローン病、潰瘍性大腸炎、水疱性類天疱瘡、サルコイドーシス、魚鱗癬、グレーブス眼症、炎症性腸疾患、アジソン病、白斑、喘息(例えば、アレルギー性喘息)、尋常性ざ瘡、セリアック病、慢性前立腺炎、炎症性腸疾患、骨盤内炎症性疾患、再灌流傷害、サルコイドーシス、移植拒絶反応、間質性膀胱炎、アテローム硬化症、及びアトピー性皮膚炎が挙げられる。炎症及び炎症性疾患と関連するタンパク質(例えば、異常な発現が疾患の症状または原因またはマーカーである)としては、インターロイキン-6(IL-6)、インターロイキン-8(IL-8)、インターロイキン-18(IL-18)、TNF-a(腫瘍壊死因子-アルファ)、及びC反応性タンパク質(CRP)が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、筋骨格系疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「筋骨格系疾患」という用語は、対象の筋骨格系(例えば、筋肉、靱帯、腱、軟骨、または骨)の機能が損なわれる疾患または疾病を指す。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な筋骨格疾患としては、筋ジストロフィー(例えば、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、ベッカー型筋ジストロフィー、遠位筋ジストロフィー、先天性筋ジストロフィー、エメリー・ドレフュス型筋ジストロフィー、顔面肩甲上腕型筋ジストロフィー、筋強直性筋ジストロフィー1型、もしくは筋強直性筋ジストロフィー2型)、肢帯型筋ジストロフィー、多系統タンパク質症、根性点状軟骨異形成症、X連鎖劣性点状軟骨異形成症、コンラーディ・ヒューネルマン症候群、常染色体優性点状軟骨異形成症、ストレス誘発性骨格障害(例えば、ストレス誘発性骨粗しょう症)、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、原発性側索硬化症、進行性筋萎縮症、進行性球麻痺、仮性球麻痺、脊髄性筋萎縮症、進行性球脊髄性筋萎縮症、脊髄痙縮、脊髄性筋萎縮症、重症筋無力症、神経痛、線維筋痛症、マシャド・ジョセフ病、骨のパジェット病、筋痙攣・線維束性収縮症候群、フリードリヒ運動失調症、筋消耗性障害(例えば、筋萎縮症、サルコペニア、悪液質)、封入体筋炎、運動ニューロン疾患、または麻痺が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、代謝疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「代謝疾患」という用語は、対象における代謝プロセスに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な代謝疾患としては、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、肝線維症、肥満、心疾患、アテローム硬化症、関節炎、シスチン症、糖尿病(例えば、I型糖尿病、II型糖尿病、もしくは妊娠性糖尿病)、フェニルケトン尿症、増殖性網膜症、またはカーンズ・セイヤー病が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、ミトコンドリア性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ミトコンドリア性疾患」という用語は、対象におけるミトコンドリアに影響を及ぼす疾患または疾病を指す。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア機能不全、1個以上のミトコンドリアタンパク質変異、または1個以上のミトコンドリアDNA変異に関連するか、その結果であるか、またはそれにより引き起こされる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア性疾患は、ミトコンドリア筋症である。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るミトコンドリア性疾患、例えば、ミトコンドリア筋症には、例えば、バース症候群、慢性進行性外眼筋麻痺(cPEO)、カーンズ・セイヤー症候群(KSS)、リー症候群(例えば、MILS、または母系遺伝リー症候群)、ミトコンドリアDNA枯渇症候群(MDDS、例えば、アルパース症候群)、ミトコンドリア脳筋症(例えば、ミトコンドリア脳筋症・乳酸アシドーシス・脳卒中様症候群(MELAS))、ミトコンドリア神経性胃腸管系脳筋症(MNGIE)、赤色ぼろ線維を伴うミオクローヌスてんかん(MERRF)、ニューロパチー、運動失調、網膜色素変性症(NARP)、レーベル遺伝性視神経症(LHON)、及びピアソン症候群が含まれる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、難聴を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「難聴」または「難聴疾病」という用語は、当技術分野で公知の標準的な方法及び評価、例えば、耳音響放射検査、純音検査、及び聴性脳幹反応検査によって測定される、聴覚系、聴覚器官、及び聴細胞に対する任意の損害、または動物対象の音を聞く能力の任意の障害を広く包含し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な難聴疾病としては、限定されるものではないが、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失、有毛細胞死、加齢性難聴、騒音性難聴、遺伝子的または遺伝性難聴、聴毒性曝露の結果として経験される難聴、疾患に起因する難聴、ならびに外傷に起因する難聴が挙げられる。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、MT-RNR1関連難聴である。いくつかの実施形態において、MT-RNR1関連難聴は、アミノグリコシド聴毒性の結果である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、MT-TS1関連難聴である。いくつかの実施形態において、ミトコンドリア非症候性難聴及び聴覚消失は、感音性難聴によって特徴づけられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、眼疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「眼疾患」という用語は、対象の眼の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な眼疾患及び疾病としては、白内障、緑内障、小胞体(ER)ストレス、オートファジー欠損、加齢性黄斑変性(AMD)、または糖尿病性網膜症が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、腎疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「腎疾患」という用語は、対象の腎臓の機能が損なわれる疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アブデルハルデン・カウフマン・リグナック症候群(腎症性シスチン症)、腹部コンパートメント症候群、アセトアミノフェン誘発性腎毒性、急性腎不全/急性腎傷害、急性葉性ネフロニア、急性リン酸腎症、急性尿細管壊死、アデニンホスホリボシルトランスフェラーゼ欠損症、アデノウイルス腎炎、アラジール症候群、アルポート症候群、アミロイドーシス、心内膜炎及び他の感染症に関連するANCA血管炎、血管筋脂肪腫、鎮痛薬腎症、神経性無食欲症と腎疾患、アンジオテンシン抗体と巣状分節性糸球体硬化症、抗リン脂質症候群、抗TNF-α療法関連糸球体腎炎、APOL1変異、見かけの鉱質コルチコイド過剰症候群、アリストロキア酸腎症、漢方薬腎症、バルカン風土病性腎症、泌尿器官の動静脈奇形及び瘻孔、常染色体優性低カルシウム血症、バルデー・ビードル症候群、バーター症候群、入浴剤と急性腎傷害、ビール多飲症、ビート尿、β-サラセミア腎障害、胆汁円柱腎症、生得の腎臓におけるBK型ポリオーマウイルス腎症、膀胱破裂、膀胱括約筋筋失調症、膀胱タンポナーデ、ボーダー・クロッサー(Border-Crosser’s)腎症、バーボンウイルスと急性腎傷害、燃やしたサトウキビの収穫と急性腎機能障害、バイエッタと腎不全、C1q腎症、C3糸球体症、単クローン性免疫グロブリン血症を伴うC3糸球体症、C4糸球体症、カルシニューリン阻害剤腎毒性、カリレピス・ラウレオラ(Callilepsis Laureola)中毒、カンナビノイド悪阻急性腎不全、心腎症候群、カルフィルゾミブ誘発性腎傷害、CFHR5腎症、糸球体症を伴うシャルコー・マリー・トゥース病、漢方薬と腎毒性、チェリー濃縮物と急性腎傷害、コレステロール塞栓症、チャーグ・ストラウス症候群、乳び尿症、繊毛病、コカインと腎臓、寒冷利尿、コリスチン腎毒性、膠原線維糸球体症、虚脱性糸球体症、CMVに関連する虚脱性糸球体症、併用抗レトロウイルス療法(cART)関連腎症、先天性腎尿路異常(CAKUT)、先天性ネフローゼ症候群、うっ血性腎不全、腎錐体症候群(マインツァー・サルディーノ症候群またはサルディーノ・マインツァー病)、造影剤腎症、硫酸銅中毒症、腎皮質壊死、クリゾチニブ関連急性腎傷害、結晶クリオグロブリン血症、クリオグロブリン血症、結晶グロブリン誘発性腎症、結晶誘発性急性腎傷害、結晶蓄積性組織球症、後天性嚢胞性腎疾患、シスチン尿症、ダサチニブ誘発性のネフローゼ領域のタンパク尿症、デンスデポジット病(MPGN2型)、デント病(X連鎖劣性腎結石症)、DHA結晶性腎症、透析不均衡症候群、糖尿病と糖尿病性腎疾患、尿崩症、栄養補助食品と腎不全、びまん性メサンギウム硬化症、利尿、ジリン豆中毒(Djenkolism)、ダウン症候群と腎疾患、依存性薬物と腎疾患、重複尿管、EAST症候群、エボラと腎臓、異所性腎、異所性尿管、浮腫、腫脹、エルドハイム・チェスター病、ファブリー病、家族性低カルシウム尿性高カルシウム血症、ファンコーニ症候群、フレーザー症候群、フィブロネクチン糸球体症、原線維性糸球体腎炎とイムノタクトイド糸球体症、フレーリー症候群、水分過負荷、循環血液量過多症、巣状分節性糸球体硬化症、巣状硬化症、巣状糸球体硬化症、ギャロウェイ・モワト症候群、腎臓関与を伴う巨細胞性(側頭)動脈炎、妊娠性高血圧症、ギテルマン症候群、糸球体疾患、糸球体尿細管逆流、腎性糖尿、グッドパスチャー症候群、グリーンスムージー浄化腎症、HANAC症候群、ハーボニー(レジパスビル/ソホスブビル合剤)誘発性腎傷害、染毛剤の摂取と急性腎傷害、ハンタウイルス感染によるポドサイトパチー、熱ストレス腎症、血尿(尿中血液)、溶血性尿毒症症候群(HUS)、非典型溶血性尿毒症症候群(aHUS)、血球貪食症候群、出血性膀胱炎、腎症候性出血熱(HFRS、ハンタウイルス腎疾患、韓国型出血熱、流行性出血熱、流行性腎症)、ヘモジデリン尿症、発作性夜間血色素尿症及び溶血性貧血に関連するヘモジデリン沈着症、肝性糸球体症、肝性静脈閉塞症、類洞閉塞症候群、C型肝炎関連腎疾患、肝細胞核因子1β関連腎疾患、肝腎症候群、ハーブサプリメントと腎疾患、高地腎症候群、高血圧と腎疾患、HIV関連免疫複合体性腎疾患(HIVICK)、HIV関連腎症(HIVAN)、HNF1B関連常染色体優性尿細管間質性腎疾患、馬蹄腎(融合腎)、ハンナー潰瘍、ヒドロキシクロロキン誘発性腎リン脂質症、高アルドステロン症、高カルシウム血症、高カリウム血症、高マグネシウム血症、高ナトリウム血症、高シュウ酸尿症、高リン酸血症、低カルシウム血症、低補体血症性じんましん様血管炎症候群、低カリウム血症、低カリウム血症誘発性腎機能障害、低カリウム血症性周期性四肢麻痺、低マグネシウム血症、低ナトリウム血症、低リン酸血症、大麻使用者における低リン酸血症、高血圧症、一遺伝子性高血圧症、アイスティー腎症、イホスファミド腎毒性、IgA腎症、IgG4腎症、浸水利尿、免疫チェックポイント療法関連間質性腎炎、インフリキシマブ関連腎疾患、間質性膀胱炎、膀胱痛症候群(質問票)、間質性腎炎、核巨大化(Karyomegalic)間質性腎炎、アイブマーク症候群、JCウイルス腎症、ジュベール症候群、ケタミン関連膀胱機能障害、腎臓結石、腎結石症、コンブチャティー毒性、鉛腎症及び鉛関連腎毒性、レシチンコレステロールアシルトランスフェラーゼ欠損症(LCAT欠損症)、レプトスピラ症性腎疾患、軽鎖沈着症、単クローン性免疫グロブリン沈着症、軽鎖近位尿細管症、リドル症候群、ライトウッド・オルブライト症候群、リポタンパク糸球体症、リチウム腎毒性、LMX1B変異が引き起こす遺伝性FSGS、腰痛・血尿症、ループス、全身性エリテマトーデス、ループス性腎疾患、ループス性腎炎、抗好中球細胞質抗体血清陽性を伴うループス腎炎、ループスポドサイトパチー、ライム病関連糸球体腎炎、リシン尿性タンパク不耐性、リゾチーム腎症、マラリア腎症、悪性腫瘍関連腎疾患、悪性高血圧症、マラコプラキア、マックキトリック・ウィーロック症候群、MDMA(モリー;エクスタシー;3,4-メチレンジオキシメタンフェタミン)と腎不全、外尿道口狭窄、髄質嚢胞性腎疾患、ウロモジュリン関連腎症、若年性高尿酸血症性腎症1型、海綿腎、巨大尿管、メラミン毒性及びその腎臓、MELAS症候群、膜性増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、マスクされたIgGκ沈着を伴う膜様糸球体症、メソアメリカ腎症、代謝性アシドーシス、代謝性アルカローシス、メトトレキサート関連腎不全、顕微鏡的多発性血管炎、ミルク・アルカリ症候群、微小変化型疾患、腎障害を伴う単クローン性免疫グロブリン血症、タンパク異常血症、マウスウォッシュ毒性、MUC1腎症、多嚢胞性異形成腎、多発性骨髄腫、骨髄増殖性新生物と糸球体症、爪膝蓋骨症候群、NARP症候群、腎石灰化症、腎性全身性線維症、腎下垂症(遊走腎、腎下垂(Renal Ptosis))、ネフローゼ症候群、神経因性膀胱、9/11及び腎疾患、結節性糸球体硬化症、非淋菌性尿道炎、くるみ割り症候群、寡巨大糸球体症、口顔面指症候群、オロチン酸尿症、起立性低血圧症、起立性タンパク尿症、浸透圧性利尿、浸透圧性ネフローゼ、卵巣過剰刺激症候群、シュウ酸腎症、ページ腎、乳頭壊死、乳頭腎症候群(腎コロボーマ症候群、孤立性腎低形成)、PARN変異と腎疾患、パルボウイルスB19と腎臓、腹膜・腎症候群、POEMS症候群、後部尿道弁、足細胞陥入糸球体症、感染後糸球体腎炎、溶連菌感染後糸球体腎炎、非典型感染後糸球体腎炎、擬IgA腎症感染後糸球体腎炎(IgA優性)(Post-Infectious Glomerulonephritis (IgA-Dominant) Mimicking IgA Nephropathy)、結節性多発動脈炎、多発性嚢胞腎疾患、後部尿道弁、閉塞後利尿、子癇前症、プロポフォール注入症候群、単クローン性IgG沈着を伴う増殖性糸球体腎炎(Nasr病)、プロポリス(ミツバチ樹脂)関連腎不全、タンパク尿症(尿中タンパク質)、偽性高アルドステロン症、偽性低重炭酸塩血症、偽性副甲状腺機能低下症、肺腎症候群、腎盂腎炎(腎感染症)、膿腎症、ピリジウムと腎不全、放射線腎症、ラノラジンと腎臓、再栄養症候群、逆流性腎症、急速進行性糸球体腎炎、腎膿瘍、腎周囲膿瘍、腎無形成、腎弓状静脈微小血栓関連急性腎傷害、腎動脈瘤、突発性腎動脈解離、腎動脈狭窄症、腎細胞癌、腎嚢胞、運動誘発性急性腎不全を伴う腎性低尿酸血症、腎梗塞、腎性骨ジストロフィー、腎尿細管性アシドーシス、レニン変異、常染色体優性尿細管間質性腎疾患、レニン分泌腫瘍(傍糸球体細胞腫)、リセットオスモスタット、下大静脈後尿管、後腹膜線維症、横紋筋融解症、肥満外科手術に関連する横紋筋融解症、関節リウマチ関連腎疾患、サルコイドーシス腎症、腎臓及び大脳の塩類喪失、住血吸虫症と糸球体疾患、シムケ免疫性骨形成不全、強皮症腎クリーゼ、蛇行性腓骨・多嚢胞腎(Serpentine Fibula-Polycystic Kidney)症候群、エクスナー(Exner)症候群、鎌状赤血球腎症、シリカ曝露及び慢性腎疾患、スリランカ農民の腎疾患、シェーグレン症候群及び腎疾患、合成大麻の使用と急性腎傷害、造血細胞移植後の腎疾患、幹細胞移植に関連する腎疾患、TAFRO症候群、お茶とトースト低ナトリウム血症、テノホビル誘発性腎毒性、菲薄基底膜病、良性家族性血尿、単クローン性免疫グロブリン血症関連血栓性微小血管症、戦争腎炎、膀胱三角部炎、泌尿生殖器結核、結節性硬化症、尿細管形成不全症、近位尿細管刷子縁に対する自己抗体起因の免疫複合体性尿細管間質性腎炎、腫瘍溶解症候群、尿毒症、尿毒症性視神経症、嚢胞性尿管炎、尿管瘤、尿道カルンクル、尿道狭窄症、尿失禁、尿路感染症、尿路閉塞、泌尿生殖器瘻、ウロモジュリン関連腎疾患、バンコマイシン関連円柱腎症、血管運動性腎症、膀胱腸瘻、膀胱尿管逆流症、VGEF阻害と腎血栓性微小血管症、揮発性麻酔薬と急性腎傷害、フォン・ヒッペル・リンドウ病、ワルデンストレームマクログロブリン血症性糸球体腎炎、ワルファリン関連腎症、蜂刺傷と急性腎傷害、ウェゲナー肉芽腫症、多発性血管炎性肉芽腫症、ウエストナイルウイルスと慢性腎疾患、ワンダーリッヒ症候群、ゼルウィガー症候群、または脳肝腎症候群が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、皮膚疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「皮膚疾患」という用語は、皮膚に影響を及ぼす疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な皮膚疾患としては、ざ瘡、円形脱毛症、基底細胞癌、ボーエン病、先天性赤血球生成性ポルフィリン症、接触性皮膚炎、ダリエ病、播種状表在性光線性角化症、栄養障害型表皮水疱症、湿疹(アトピー性湿疹)、乳房外パジェット病、単純性表皮水疱症、赤血球生成性プロトポルフィリン症、爪の真菌感染症、ヘイリー・ヘイリー病、単純ヘルペス、化膿性汗腺炎、多毛症、多汗症、魚鱗癬、膿痂疹、ケロイド、毛孔性角化症、扁平苔癬、硬化性苔癬、黒色腫、黒皮症、粘膜類天疱瘡、類天疱瘡、尋常性天疱瘡、苔癬状粃糠疹、毛孔性紅色粃糠疹、足底疣贅(いぼ)、多形日光疹、乾癬、尋常性乾癬、壊疽性膿皮症、酒さ、疥癬、強皮症、帯状疱疹、扁平上皮細胞癌、スウィート症候群、じんましん及び血管浮腫、ならびに白斑が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、線維性疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「線維性疾患」という用語は、過剰な細胞外マトリックス構成因子の蓄積によって定義される疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な線維性疾患としては、癒着性関節包炎、動脈硬化、関節線維症、心房線維症、心臓線維症、肝硬変、先天性肝線維症、クローン病、嚢胞性線維症、デュピュイトラン拘縮、心内膜心筋線維症、グリア瘢痕、C型肝炎、肥大型心筋症、過敏性肺実質炎、特発性肺線維症、特発性間質性肺炎、間質性肺疾患、ケロイド、縦隔線維症、骨髄線維症、腎性全身性線維症、非アルコール性脂肪性肝疾患、陳旧性心筋梗塞、ペロニー病、じん肺症、肺実質炎、進行性塊状線維症、肺線維症、放射線誘発性肺損傷、後腹膜線維症、強皮症/全身性硬化症、珪肺症、及び心室リモデリングが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、ヘモグロビン病を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「ヘモグロビン病」または「ヘモグロビン障害」という用語は、ヘモグロビンタンパク質の異常な産生または構造によって特徴づけられる疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なヘモグロビン病としては、「優性遺伝」β-サラセミア、後天性(中毒性)メトヘモグロビン血症、カルボキシヘモグロビン血症、先天性ハインツ小体型溶血性貧血、HbH病、HbS/β-サラセミア、HbE/β-サラセミア、HbSC病、ホモ接合型α+-サラセミア(α0-サラセミアの表現型)、Hbバルツ病を伴う胎児性水腫、鎌状赤血球貧血/鎌状赤血球症、鎌状赤血球形質、鎌状β-サラセミア疾患、α+-サラセミア、α0-サラセミア、骨髄異形成症候群を伴うα-サラセミア、α-サラセミア/精神遅滞(ATR)症候群、β0-サラセミア、β+-サラセミア、δ-サラセミア、γ-サラセミア、重症型β-サラセミア、中間型β-サラセミア、δβ-サラセミア、及びεγδβ-サラセミアが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、自己免疫疾患を治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「自己免疫疾患」という用語は、対象の免疫系が当該対象の組織を攻撃し損害をもたらす疾患または疾病を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的な腎疾患としては、アカラシア、アジソン病、成人スティル病、無ガンマグロブリン血症、円形脱毛症、アミロイドーシス、強直性脊椎炎、抗GBM/抗TBM腎炎、抗リン脂質症候群、自己免疫性血管浮腫、自己免疫性自律神経障害、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患(AIED)、自己免疫性心筋炎、自己免疫性卵巣炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性じんましん、軸索型及びニューロン型ニューロパチー(AMAN)、バロー病、ベーチェット病、良性粘膜類天疱瘡、水疱性類天疱瘡、キャッスルマン病(CD)、セリアック病、シャーガス病、慢性炎症性脱髄性多発ニューロパチー(CIDP)、慢性再発性多巣性骨髄炎(CRMO)、チャーグ・ストラウス症候群(CSS)すなわち好酸球性多発血管炎性肉芽腫症(EGPA)、瘢痕性類天疱瘡、コーガン症候群、寒冷凝集素症、先天性心ブロック、コクサッキー心筋炎、CREST症候群、クローン病、疱疹状皮膚炎、皮膚筋炎、デビック病(視神経脊髄炎)、円板状エリテマトーデス、ドレスラー症候群、子宮内膜症、好酸球性食道炎(EoE)、好酸球性筋膜炎、結節性紅斑、本態性混合型クリオグロブリン血症、エバンス症候群、線維筋痛症、線維性肺胞炎、巨細胞性動脈炎(側頭動脈炎)、巨細胞性心筋炎、糸球体腎炎、グッドパスチャー症候群、多発性血管炎性肉芽腫症、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本甲状腺炎、溶血性貧血、ヘノッホ・シェーンライン紫斑病(HSP)、妊娠性ヘルペスまたは妊娠性類天疱瘡(PG)、化膿性汗腺炎(HS)(反対型ざ瘡)、低ガンマグロブリン血症、IgA腎症、IgG4関連硬化性疾患、免疫性血小板減少性紫斑病(ITP)、封入体筋炎(IBM)、間質性膀胱炎(IC)、若年性関節炎、若年性糖尿病(1型糖尿病)、若年性筋炎(JM)、川崎病、ランバート・イートン症候群、白血球破砕性血管炎、扁平苔癬、硬化性苔癬、木質性結膜炎、線状IgA病(LAD)、ループス、慢性ライム病、メニエール病、顕微鏡的多発性血管炎(MPA)、混合性結合組織病(MCTD)、モーレン潰瘍、ムッハ・ハーバーマン病、多巣性運動ニューロパチー(MMN)またはMMNCB、多発性硬化症、重症筋無力症、筋炎、ナルコレプシー、新生児ループス、視神経脊髄炎、好中球減少症、眼瘢痕性類天疱瘡、視神経炎、パリンドロームリウマチ(PR)、PANDAS、腫瘍随伴性小脳変性症(PCD)、発作性夜間ヘモグロビン尿症(PNH)、パリー・ロンバーグ症候群、毛様体扁平部炎(周辺部ブドウ膜炎)、パーソネージ・ターナー症候群、天疱瘡、末梢性ニューロパチー、静脈周囲性脳脊髄炎、悪性貧血(PA)、POEMS症候群、結節性多発動脈炎、多腺性自己免疫症候群I型、多腺性自己免疫症候群II型、多腺性自己免疫症候群III型、リウマチ性多発筋痛、多発性筋炎、心筋梗塞後症候群、心膜切開後症候群、原発性胆汁性肝硬変、原発性硬化性胆管炎、プロゲステロン皮膚炎、乾癬、乾癬性関節炎、赤芽球ろう(PRCA)、壊疽性膿皮症、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発軟骨炎、むずむず脚症候群(RLS)、後腹膜線維症、リウマチ熱、関節リウマチ、サルコイドーシス、シュミット症候群、強膜炎、強皮症、シェーグレン症候群、精液及び精巣に対する自己免疫性、全身硬直症候群(SPS)、亜急性細菌性心内膜炎(SBE)、スザック症候群、交感性眼炎(SO)、高安動脈炎、側頭動脈炎/巨細胞性動脈炎、血小板減少性紫斑病(TTP)、トロサ・ハント症候群(THS)、横断性脊髄炎、1型糖尿病、潰瘍性大腸炎(UC)、未分化結合組織病(UCTD)、ブドウ膜炎、血管炎、白斑、フォークト・小柳・原田病、ならびにウェゲナー肉芽腫症(または多発性血管炎を伴う肉芽腫症(GPA))が挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、ウイルス感染症を治療するために使用される。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なウイルス感染症としては、インフルエンザ、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、及びヘルペスが挙げられる。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、マラリアを治療するために使用される。本明細書で使用する場合、「マラリア」という用語は、赤血球(RBC)の感染を引き起こすplasmodium属の原虫の寄生虫疾患を指し得る。式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得る例示的なマラリア感染症としては、Plasmodium vivax、Plasmodium ovale、Plasmodium malariae、及びPlasmodium falciparumによって引き起こされる感染症が挙げられる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を用いて治療され得るマラリア感染症は、抵抗性/再燃性マラリアである。
いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、UPR誘発につながる変異を有する疾患を治療するために使用される。UPR誘発につながる変異を有する例示的な疾患としては、マリネスコ・シェーグレン症候群、神経障害性疼痛、糖尿病性神経障害性疼痛、騒音性難聴、非症候群性感音性難聴、加齢性難聴、ウォルフラム症候群、ダリエ・ホワイト病、アッシャー症候群、コラーゲン異常症、菲薄基底膜(thin basement)腎症、アルポート症候群、骨格軟骨異形成症、骨幹端軟骨異形成症シュミット型、及び偽性軟骨異形成症が挙げられる。
別の態様において、本明細書では、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法であって、細胞を、有効量の式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体に接触させ、それにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を調節する方法が開示される。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を増加させる。いくつかの実施形態において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体を細胞に接触させることにより、細胞におけるeIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの発現を減少させる。
別の態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、タンパク質産生用のin vitro無細胞系のような、eIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
別の態様において、式(I)の化合物、またはその薬学的に許容される塩、共結晶、溶媒和物、水和物、互変異性体、エステル、N-オキシド、もしくは立体異性体は、eIF2B、eIF2α、eIF2経路の構成因子、ISR経路の構成因子、またはこれらの任意の組み合わせの産生量を増加させることが望ましい適用に有用であり得る。
1つの態様において、本発明は、式(I)の化合物またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、水和物、互変異性体、もしくはその立体異性体と、第2の薬剤(例えば、第2の治療剤)とを含む、薬学的組成物を特徴とする。いくつかの実施形態において、薬学的組成物は、第2の薬剤(例えば、第2の治療剤)を治療有効量で含む。いくつかの実施形態において、第2の薬剤は、がん、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、代謝疾患、あるいはeIF2B、eIF2α、またはeIF2経路もしくはISR経路の構成因子の機能障害に関連する疾患または障害を治療するための薬剤である。
「抗がん剤」とは、それが有する通常の意味に従って使用され、抗悪性腫瘍特性または細胞の成長もしくは増殖を阻害する能力を有する組成物(例えば、化合物、薬物、アンタゴニスト、阻害剤、調節剤)を指す。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、化学療法剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、本明細書でがんを治療する方法における有用性を有すると特定された薬剤である。いくつかの実施形態において、抗がん剤は、FDAまたは米国以外の国における同様の規制機関の承認を受けたがんを治療するための薬剤である。抗がん剤の例としては、限定されるものではないが、以下のものが挙げられる:MEK(例えば、MEK1、MEK2、またはMEK1及びMEK2)阻害剤(例えば、XL518、CI-1040、PD035901、セルメチニブ/AZD6244、GSK1120212/トラメチニブ、GDC-0973、ARRY-162、ARRY-300、AZD8330、PD0325901、U0126、PD98059、TAK-733、PD318088、AS703026、BAY 869766)、アルキル化剤(例えば、シクロホスファミド、イホスファミド、クロランブシル、ブスルファン、メルファラン、メクロレタミン、ウラムスチン、チオテパ、ニトロソウレア、ニトロジェンマスタード(例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド、クロランブシル、メルファラン)、エチレンイミン及びメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、スルホン酸アルキル(例えば、ブスルファン)、ニトロソウレア(例えば、カルムスチン、ロムスチン、セムスチン、ストレプトゾシン)、トリアゼン(デカルバジン)、代謝拮抗薬(例えば、5-アザチオプリン、ロイコボリン、カペシタビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、ラルチトレキセド、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)、またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)、プリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)など)、植物アルカロイド(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビノレルビン、ビンデシン、ポドフィロトキシン、パクリタキセル、ドセタキセルなど)、トポイソメラーゼ阻害剤(例えば、イリノテカン、トポテカン、アムサクリン、エトポシド(VP 16)、エトポシドリン酸塩、テニポシドなど)、抗腫瘍抗生物質(例えば、ドキソルビシン、アドリアマイシン、ダウノルビシン、エピルビシン、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ミトマイシン、ミトキサントロン、プリカマイシンなど)、白金系化合物(例えば、シスプラチン、オキサロプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換ウレア(例えば、ヒドロキシウレア)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)、副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド)、抗生物質(例えば、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン)、酵素(例えば、L-アスパラギナーゼ)、マイトジェン活性化タンパク質キナーゼシグナリング阻害剤(例えば、U0126、PD98059、PD184352、PD0325901、ARRY-142886、SB239063、SP600125、BAY 43-9006、ワートマニン、またはLY294002)、Syk阻害剤、mTOR阻害剤、抗体(例えば、リツキサン)、ゴシポール(gossyphol)、ゲナセンス、ポリフェノールE、クロロフシン、全トランス型レチノイン酸(ATRA)、ブリオスタチン、腫瘍壊死因子関連アポトーシス誘導リガンド(TRAIL)、5-アザ-2’-デオキシシチジン、全トランス型レチノイン酸、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、ゲムシタビン、イマチニブ(Gleevec(登録商標))、ゲルダナマイシン、17-N-アリルアミノ-17-デメトキシゲルダナマイシン(17-AAG)、フラボピリドール、LY294002、ボルテゾミブ、トラスツズマブ、BAY 1 1-7082、PKC412、PD184352、20-epi-1、25ジヒドロキシビタミンD3;5-エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL-TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アナストロゾール;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリックス;抗背側化形態形成タンパク質1(anti-dorsalizing morphogenetic protein-1);抗アンドロゲン、前立腺癌;抗エストロゲン;抗新生物薬;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子調節因子;アポトーシス調節因子;アプリン酸;ara-CDP-DL-PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータアレチン;ベータクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビサントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリポックスIL-2;カペシタビン;カルボキサミド-アミノ-トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨由来阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤(ICOS);カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリックス;塩素;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス-ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリマイシンA;コリマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;シクロペンタアントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;サイトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド(dexifosfamide);デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ-5-アザシチジン;9-ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルフォシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;エキセメスタン;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン(fluorodaunorunicin);ホルフェニメクス;フォルメスタン;ホストリエシン;フォテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリックス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセタミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫刺激ペプチド;インスリン様増殖因子-1受容体阻害剤;インターフェロンアゴニスト;インターフェロン;インターロイキン;イオベングアン;ヨードドキソルビシン;イポメアノール;4-;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラライドF;ラメラリン-Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;レンチナンサルフェート;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;白血球アルファインターフェロン;ロイプロリド+エストロゲン+プロゲステロン;ロイプロレリン;レバミゾール;リアロゾール;直鎖ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ラルトテカン;ルテチウムテキサフィリン;リゾフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリリシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;ミスマッチ二重鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン繊維芽細胞成長因子-サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+ミオバクテリウム(myobacterium)細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍抑制物質1ベース療法;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシドB;ミコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N-アセチルジナリン;N-置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン(napavin);ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素調節剤;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン(nitrullyn);06-ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘導剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペグアスパルガーゼ;ペルデシン;ポリ硫酸ペントサンナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;パーフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;酢酸フェニル;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニル;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノーゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金-トリアミン錯体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニソン;プロピルビス-アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;タンパク質A系免疫調節剤;プロテインキナーゼC阻害剤;プロテインキナーゼC阻害剤、微細藻類;タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシル化ヘモグロビンポリオキシエチレン結合体;rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras-GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチナミド;ログレチミド;ロヒツキン(rohitukine);ロムルチド;ロキニメクス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチ
ン;老化由来阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達調節剤;一本鎖抗原結合タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール(solverol);ソマトメジン結合タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンジスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分割阻害剤;スチピアミド;ストロメリシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作動性腸管ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ(suradista);スラミン;スワインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム(tellurapyrylium);テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣体;チマルファシン;チモポエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;チタノセンビクロリド;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキセート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チルホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖器洞由来成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ボロゾール;ザノテロン;ゼニプラチン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー、アドリアマイシン、ダクチノマイシン、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビサントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナーナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチマー;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソーマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクオン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキセート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;エストラムスチンリン酸ナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロキスリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イイモホシン(iimofosine);インターロイキンII(組み換えインターロイキンII、またはrIL.sub.2を含む)、インターフェロンアルファ-2a;インターフェロンアルファ-2b;インターフェロンアルファ-n1;インターフェロンアルファ-n3;インターフェロンベータ-1a;インターフェロンガンマ-1b;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;マイトカルシン;マイトクロミン;マイトギリン;ミトマルシン;マイトマイシン;マイトスパー;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;パーホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホセートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキセート;グルクロン酸トリメトレキセート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシネート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;細胞をG2-M期で停止させる、及び/または微小管の形成または安定性を調節する薬剤(例えば、タキソール(すなわち、パクリタキセル)、タキソテール、タキサン骨格を含む化合物、エルブロゾール(すなわち、R-55104)、ドラスタチン10(すなわち、DLS-10及びNSC-376128)、イセチオン酸ミボブリン(すなわち、CI-980)、ビンクリスチン、NSC-639829、ディスコデルモリド(すなわち、NVP-XX-A-296)、ABT-751(Abbott、すなわち、E-7010)、アルトリルチン(例えば、アルトリルチンA及びアルトリルチンC)、スポンジスタチン(例えば、スポンジスタチン1、スポンジスタチン2、スポンジスタチン3、スポンジスタチン4、スポンジスタチン5、スポンジスタチン6、スポンジスタチン7、スポンジスタチン8、及びスポンジスタチン9)、塩酸セマドチン(すなわち、LU-103793及びSC-D-669356)、エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(すなわち、デスオキシエポチロンAまたはdEpoA)、エポチロンD(すなわち、KOS-862、dEpoB、及びデスオキシエポチロンB)、エポチロンE、エポチロンF、エポチロンB N-オキシド、エポチロンA N-オキシド、16-アザ-エポチロンB、21-アミノエポチロンB(すなわち、BMS-310705)、21-ヒドロキシエポチロンD(すなわち、デスオキシエポチロンF及びdEpoF)、26-フルオロエポチロン、オーリスタチンPE(すなわち、NSC-654663)、ソブリドチン(すなわち、TZT-1027)、LS-4559-P(Pharmacia、すなわち、LS-4577)、LS-4578(Pharmacia、すなわち、LS-477-P)、LS-4477(Pharmacia)、LS-4559(Pharmacia)、RPR-1 12378(Aventis)、硫酸ビンクリスチン、DZ-3358(Daiichi)、FR-182877(Fujisawa、すなわち、WS-9885B)、GS-164(Takeda)、GS-198(Takeda)、KAR-2(Hungarian Academy of Sciences)、BSF-223651(BASF、すなわち、ILX-651及びLU-223651)、SAH-49960(Lilly/Novartis)、SDZ-268970(Lilly/Novartis)、AM-97(Armad/Kyowa Hakko)、AM-132(Armad)、AM-138(Armad/Kyowa Hakko)、IDN-5005(Indena)、クリプトフィシン52(すなわち、LY-355703)、AC-7739(Ajinomoto、すなわち、AVE-8063A及びCS-39.HC1)、AC-7700(Ajinomoto、すなわち、AVE-8062、AVE-8062A、CS-39-L-Ser.HCl、及びRPR-258062A)、ビチレブアミド、ツブリシンA、カナデンソール、センタウレイジン(すなわち、NSC-106969)、T-138067(Tularik、すなわち、T-67、TL-138067及びTI-138067)、COBRA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、DDE-261及びWHI-261)、H10(Kansas State University)、H16(Kansas State University)、オンコシジンA1(すなわち、BTO-956及びDIME)、DDE-313(Parker Hughes Institute)、フィジアノリドB、ラウリマリド、SPA-2(Parker Hughes Institute)、SPA-1(Parker Hughes Institute、すなわち、SPIKET-P)、3-IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-569)、ナルコシン(NSC-5366としても知られている)、ナスカピン、D-24851(Asta Medica)、A-105972(Abbott)、ヘミアステリン、3-BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、すなわち、MF-191)、TMPN(Arizona State University)、バナドセンアセチルアセトネート、T-138026(Tularik)、モンサトロール、イナノシン(すなわち、NSC-698666)、3-IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine)、A-204197(Abbott)、T-607(Tularik、すなわち、T-900607)、RPR-115781(Aventis)、エロイテロビン(例えば、デスメチルエロイテロビン、デスアセチルエロイテロビン、イソエロイテロビンA、及びZ-エロイテロビン)、カリベオシド、カリベオリン、ハリコンドリンB、D-64131(Asta Medica)、D-68144(Asta Medica)、ジアゾナミドA、A-293620(Abbott)、NPI-2350(Nereus)、タッカロノリドA、TUB-245(Aventis)、A-259754(Abbott)、ジオゾスタチン、(-)-フェニルアヒスチン(すなわち、NSCL-96F037)、D-68838(Asta Medica)、D-68836(Asta Medica)、ミオセベリンB、D-43411(Zentaris、すなわち、D-81862)、A-289099(Abbott)、A-318315(Abbott)、HTI-286(すなわち、SPA-110、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth)、D-82317(Zentaris)、D-82318(Zentaris)、SC-12983(NCI)、レスベラスタチンリン酸ナトリ
ウム、BPR-OY-007(National Health Research Institutes)、及びSSR-25041 1(Sanofi)、ステロイド(例えば、デキサメタゾン)、フィナステリド、アロマターゼ阻害剤、ゴナドトロピン放出ホルモンアゴニスト(GnRH)、例えば、ゴセレリンまたはロイプロリド、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン(例えば、フルタミド)、免疫賦活剤(例えば、カルメット・ゲラン桿菌(BCG)、レバミゾール、インターロイキン-2、アルファ-インターフェロンなど)、モノクローナル抗体(例えば、抗CD20、抗HER2、抗CD52、抗HLA-DR、及び抗VEGFモノクローナル抗体)、免疫毒素(例えば、抗CD33モノクローナル抗体-カリケアマイシン結合体、抗CD22モノクローナル抗体-シュードモナス外毒素結合体など)、放射性免疫療法(例えば、U1ln、90Y、または131Iなどに結合した抗CD20モノクローナル抗体)、トリプトリド、ホモハリングトニン、ダクチノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、トポテカン、イトラコナゾール、ビンデシン、セリバスタチン、ビンクリスチン、デオキシアデノシン、セルトラリン、ピタバスタチン、イリノテカン、クロファジミン、5-ノニルオキシトリプタミン、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、エルロチニブ、ゲフィチニブ、EGFR阻害剤、上皮成長因子受容体(EGFR)標的療法または治療剤(例えば、ゲフィチニブ(Iressa(商標))、エルロチニブ(Tarceva(商標))、セツキシマブ(Erbitux(商標))、ラパチニブ(Tykerb(商標))、パニツムマブ(Vectibix(商標))、バンデタニブ(Caprelsa(商標))、アファチニブ/BIBW2992、CI-1033/カネルチニブ、ネラチニブ/HKI-272、CP-724714、TAK-285、AST-1306、ARRY334543、ARRY-380、AG-1478、ダコミチニブ/PF299804、OSI-420/デスメチルエルロチニブ、AZD8931、AEE788、ペリチニブ/EKB-569、CUDC-101、WZ8040、WZ4002、WZ3146、AG-490、XL647、PD153035、BMS-599626)、ソラフェニブ、イマチニブ、スニチニブ、ダサチニブなど。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物との併用で使用するための第2の薬剤は、神経変性疾患、白質ジストロフィー、炎症性疾患、筋骨格系疾患、または代謝疾患の治療で使用するための薬剤である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物(例えば、式(I)の化合物)またはその組成物との併用で使用するための第2の薬剤は、FDAまたは米国以外の国における同様の規制機関によって承認された、本明細書に記載の疾患、障害、または疾病を治療するための薬剤である。
本明細書で提供する化合物は、当業者によく知られているであろう下記の具体的な合成プロトコルの変更形態を使用して、容易に入手可能な出発物質から調製することができる。典型的な、または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など)が示されている場合、別段の明示がない限り、他のプロセス条件を使用することもできることは分かるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒で変化し得るが、かかる条件は、当業者がルーチン的な最適化手順によって決定することができる。加えて、本発明の例示的化合物を作製する方法に関する一般スキームを、化合物を作製する方法と標題されたセクションに記載する。
APCIは大気圧化学イオン化、DCIは脱離化学イオン化、DMSOはジメチルスルホキシド、HATUは1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート、HPLCは高速液体クロマトグラフィー、LC/MSは液体クロマトグラフィー/質量分析法、MSは質量スペクトル、NMRは核磁気共鳴、psiはポンド毎平方インチ、SFCは超臨界流体クロマトグラフィー、TLCは薄層クロマトグラフィー、及びUVは紫外線である。
実施例1A:エチル1,4-ジオキサスピロ[4.5]デカン-8-カルボキシラート
トルエン(200mL)中のエチル4-オキソシクロヘキサンカルボキシラート(11.70mL、73.4mmol)、エタン-1,2-ジオール(12.29mL、220mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(1.397g、7.34mmol)の混合物をDean-Starkトラップ装置を用いて還流下で180分間にわたって撹拌した。反応混合物をN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミンで中和し、次いで、濃縮した。残渣をシリカゲル(ヘプタン中0~30%の酢酸エチル)で精製して12.77gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.01 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.81 (s, 4H), 2.32 (tt, J = 10.4, 3.8 Hz, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.62 - 1.38 (m, 5H), 1.13 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
0℃のテトラヒドロフラン(25mL)中のジイソプロピルアミン(5.19mL、36.4mmol)の溶液に5℃未満のn-ブチルリチウムを徐々に添加した。30分間撹拌した後、溶液を窒素下で-78℃に冷却し、テトラヒドロフラン(3mL)中の実施例1A(6.0g、28.0mmol)の溶液を徐々に添加し、得られた混合物を同じ温度で30分間撹拌した。次いで塩化アセチル(2.59mL、36.4mmol)を徐々に添加して-60℃未満の温度を維持し、混合物を-70℃で2時間撹拌した。反応物を飽和NH4Cl溶液でクエンチし、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル(ヘプタン中0~70%の酢酸エチル)で精製して6.78gの標題化合物を得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.19 - 4.11 (m, 2H), 3.85 (s, 4H), 2.13 (s, 3H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.90 (ddd, J = 13.9, 9.6, 4.6 Hz, 2H), 1.54 (th, J = 13.6, 4.7 Hz, 4H), 1.18 (dd, J = 7.6, 6.5 Hz, 3H)。
アセトン(60mL)中の実施例1B(6.5g、25.4mmol)及びHCl(21.13mL、127mmol)の混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮して5.46gの標題化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.35 2.07 (m, 8H), 1.17 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
トルエン(100mL)中の実施例1C(9.7g、45.7mmol)、ベンジルアミン(14.98mL、137mmol)、及びp-トルエンスルホン酸一水和物(0.087g、0.457mmol)の混合物をDean-Starkトラップ装置を用いて還流下で終夜撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)と3NのHCl(100mL)の混合物と30分間撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、酢酸エチル/ヘプタンの混合物で洗浄し、空気乾燥させて11.3gの標題化合物をHCl塩として得た。濾液を6NのNaOHで中和し、酢酸エチル(100mL×2)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。残渣をシリカゲル(ヘプタン中0~70%の酢酸エチル)で精製してさらなる0.77gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 7.87 - 7.12 (m, 5H), 4.09 (m, 4H), 2.88 (s, 2H), 2.08 (dt, J = 20.7, 13.4 Hz, 6H), 1.16 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS(ESI+)m/z302.1(M+H)+。
250mLの圧力ボトル内のテトラヒドロフラン(110mL)中の実施例1D(11.2gのHCl塩、33.2mmol)の混合物に20%のPd(OH)2/C、湿潤(2.2g、1.598mmol)を添加し、反応物を50℃で50psiの水素下で22時間振盪した。反応混合物を周囲温度に冷却し、固体を濾過によって除去し、メタノール(1L)で洗浄した。濾液及び洗浄物を濃縮して7.9gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 3H), 4.07 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 2H), 2.17 - 2.05 (m, 2H), 2.04 - 1.78 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(200mL)中の実施例1E(7.8g、31.5mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(22.00mL、126mmol)及び2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(7.41g、36.2mmol)の懸濁液に2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(14.97g、39.4mmol)を添加し、得られた溶液を周囲温度で16時間撹拌した。水を添加し、混合物を15分間撹拌した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて12.1gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.07 (m, 1H), 2.01 - 1.84 (m, 6H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H);MS(ESI+)m/z398.0(M+H)+。
メタノール(100mL)中の実施例1F(11.37g、28.6mmol)及び水酸化ナトリウム(7.15mL、57.2mmol、8M溶液)の懸濁液を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を1NのHClで酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて9.9gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.49 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.74 (m, 1H), 4.45 (s, 2H), 2.71 (s, 2H), 2.01 - 1.81 (m, 7H);MS (ESI-) m/z 368.1 (M-H)-。
エタノール(50mL)中のエチル4-クロロ-3-フルオロベンゾエート(2.5g、12.34mmol)及びヒドラジン(5.81mL、185mmol)の混合物を3時間還流した。揮発性物質を除去し、残渣を100mLの水で処理した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて1.7gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.90 (s, 1H), 7.79 7.71 (m, 2H), 7.75 7.61 (m, 3H), 4.52 (s, 2H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の実施例1G(0.2g、0.541mmol)、実施例1H(0.117g、0.622mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.283mL、1.623mmol)の混合物に2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.308g、0.811mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌して完全な反応物を得た。反応混合物を0.5NのHClとジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾液を濃縮し、残渣をアセトニトリルで懸濁した。沈澱物を濾過によって収集して290mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.61 (s, 1H), 9.67 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.91 - 7.83 (m, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.78 (s, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 2H), 2.11 - 1.88 (m, 6H);MS (ESI+) m/z 540.0 (M+H)+。
アセトニトリル(5.0mL)中の実施例1I(0.292g、0.54mmol)の懸濁液を0℃に冷却し、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.283mL、1.620mmol)及び4-メチルベンゼン-1-スルホニルクロリド(0.206g、1.080mmol)で処理した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで濃縮した。残渣を飽和重炭酸ナトリウムとジクロロメタンの間で分配した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、残渣をジクロロメタン/メタノール(1:1)の混合物で摩砕して45mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 3.5, 1.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.44 (ddd, J = 12.9, 7.6, 4.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.02 (m, 8H);MS(ESI+)m/z522.2(M+H)+。
ジクロロメタン(2.5mL)及びメタノール(2.5mL)中の実施例1J(0.2g、0.306mmol)の溶液にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.029g、0.766mmol)を添加した。反応混合物を周囲温度で2時間撹拌した。水及びジクロロメタンを添加し、有機層を分離し、濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製した。30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を25分にわたって50mL/分の流速で使用して85mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (dt, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 2.07 - 1.73 (m, 8H;MS (ESI+) m/z 524.1 (M+H)+。
標題化合物を実施例1Kのキラル分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)によって、カラムから溶離される第2のピークとして単離した。分取SFCを、SuperChrom(商標)ソフトウェア制御下で作動するTHAR/Waters SFC 80システムで行った。分取SFCシステムは、8ウェイ分取カラムスイッチャー、CO2ポンプ、調整ポンプ、自動バックプレッシャーレギュレーター(ABPR)、UV検出器、及び6ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、メタノールの調整剤を含む、350psiまで加圧された絶乾非認定CO2のデュワーによって70g/分の流速で供給される超臨界CO2からなった。カラムは周囲温度にあり、バックプレッシャーレギュレーターを、100バールを維持するように設定した。試料をメタノール/ジクロロメタン(1:1)の混合物に15mg/mLの濃度で溶解させた。試料を注入物2mL(30mg)で調整剤流に装填した。移動相を35%メタノール:CO2で定組成に保持した。画分収集を時間駆動させた。機器に、内径21mm×長さ250mmの寸法で5μm粒子を有するChiralpak(登録商標)OJ-Hカラムを取り付けた。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.98 - 7.91 (m, 1H), 7.85 - 7.75 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.79 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.03 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.17 (dd, J = 9.5, 3.3 Hz, 1H), 2.45 - 2.29 (m, 2H), 2.04 - 1.85 (m, 3H), 1.84 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 3H);MS (ESI+) m/z 524.3 (M+H)+。
標題化合物を実施例1Lに記載の方法を使用して実施例1Kのキラル分取SFCによって、カラムから溶離される第1のピークとして単離した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 (dt, J = 9.8, 0.9 Hz, 1H), 7.95 - 7.85 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.55 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.89 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.27 (dd, J = 9.4, 3.3 Hz, 1H), 2.54 - 2.38 (m, 1H), 2.13 - 1.95 (m, 3H), 1.97 - 1.81 (m, 6H);MS(ESI+)m/z524.3(M+H)+。
実施例3A:2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(2-ヒドロキシ-4-(1H-ピロール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミド
酢酸(1mL)中のN-(4-アミノ-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(実施例13E、100mg、0.292mmol)、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(46.3mg、0.350mmol)、及び酢酸ナトリウム(96mg、1.167mmol)の混合物を80℃で1時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2で希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(65mg、57%の収率)を得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 - 7.29 (m, 1H), 6.83 - 6.78 (m, 2H), 6.76 (ddd, J = 10.1, 2.9, 0.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.63 (m, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.16 (q, J = 1.9 Hz, 2H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.43 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.29 (dt, J = 8.9, 1.5 Hz, 1H), 2.62 - 2.52 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 12.7, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 2.33 (dddd, J = 13.3, 11.2, 6.5, 2.4 Hz, 1H), 2.17 (ddd, J = 11.5, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 13.4, 2.0 Hz, 1H), 2.06 - 2.01 (m, 2H), 1.98 (t, J = 11.8 Hz, 1H), 1.91 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.77 - 1.63 (m, 1H);MS(APCI)m/z393.3(M+H)+。
ジクロロメタン(5mL)中の2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)-N-(2-ヒドロキシ-4-(1H-ピロール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)アセトアミド(220mg、0.560mmol)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(100mg、0.560mmol)を-78℃で添加した。10分後、反応混合物を周囲温度に温め、周囲温度で3時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。揮発性物質を除去し、残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(178mg、67%の収率)を得た。MS(APCI)m/z473.1(M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸(11.38mg、0.065mmol)及びN-(4-(3-ブロモ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(22mg、0.047mmol、実施例3B)の混合物に2Mの炭酸ナトリウム水溶液(0.093mL、0.187mmol)を添加し、混合物をN2で5分間スパージしてから、ジクロロメタンを有する[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(3.81mg、4.66μmol)を添加した。次いで混合物を油浴中で125℃で4時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.35 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.18 (dt, J = 8.4, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.0, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.68 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.40 (dd, J = 2.9, 1.8 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 4.31 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 2.62 (dd, J = 13.7, 10.0 Hz, 1H), 2.51 - 2.29 (m, 2H), 2.19 (ddd, J = 11.0, 7.2, 4.3 Hz, 1H), 2.15 - 1.87 (m, 5H), 1.78 - 1.64 (m, 1H);MS(APCI)m/z521.2(M+H)+。
実施例4A:(R)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
メタノール(200mL)中の実施例1G(10g、25.7mmol)の溶液にNaBH4(1.069g、28.3mmol)を-20℃で添加し、反応混合物を同じ温度で2時間撹拌した。揮発性物質を減圧下で除去し、残渣をHCl水溶液(1.5M)でpH=1にクエンチした。水(50mL)を添加し、得られた沈澱物を濾過によって収集した。収集した固体を水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で洗浄し、高真空下で乾燥させて8.7gのラセミ標題化合物を得た。次いでこの中間体を分取SFC精製に供して実施例4Aをカラムから溶離される第2のピーク(保持時間=4.23分)として得た。キラルSFCによる分離方法(機器:Thar SFC80分取SFC;カラム:Chiralpak(登録商標)AD-H 250×30mm内径5μm;移動相:35%メタノール(0.1%NH4OH)/CO2;流速:70g/分;波長=220nm;カラム温度:40℃;システム背圧:100バール;循環時間:4分;注入量:注入当たり25mg。後処理:得られた溶液を減圧下で40℃で濃縮し、残渣を水(150mL)で希釈し、pH=1にHCl水溶液(1.5M)でpH=1に調整した。得られた混合物を濾過し、ケーキを水(100mL)及び酢酸エチル(100mL)で洗浄した。フィルターケーキを高真空下で乾燥させて標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.54-1.77 (m, 7H), 1.84 (td, J=11.55, 4.89 Hz, 1H), 1.96-2.13 (m, 1H), 2.18-2.30 (m, 1H), 2.31-2.45 (m, 1H), 2.53-2.58 (m, 1H), 4.06 (br d, J=7.83 Hz, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.49 (s, 1H), 4.84 (br s, 1H), 6.81 (dt, J=8.93, 1.41 Hz, 1H), 7.03 (dd, J=11.49, 2.81 Hz, 1H), 7.43-7.56 (m, 2H), 11.84-12.12 (m, 1H);MS(+ESI)m/z372.0(M+H)+。
エタノール(50mL)中の4-クロロ-3-フルオロベンゾニトリル(2.5g、16.07mmol)及び塩酸ヒドロキシルアミン(2.61mL、20.09mmol)の混合物を16時間還流した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をジクロロメタン/ヘプタン(3:1)で摩砕して2.5gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 5.94 (s, 2H);MS (+ESI) m/z 189.1 (M+H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の実施例4A(120mg、0.323mmol)、実施例4B(76mg、0.403mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.141mL、0.807mmol)の混合物に2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(184mg、0.484mmol)を添加し、混合物を周囲温度で30分間撹拌した。反応混合物に0.5NのHCl(50mL)を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過した。濾過物を濃縮し、残渣をテトラヒドロフラン(5mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(0.807mL、0.807mmol)で60℃で6時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製した。30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を25分にわたって50mL/分の流速で使用して95mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (dd, J = 9.8, 1.8 Hz, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (dt, J = 8.7, 3.8 Hz, 1H), 2.51 - 2.33 (m, 2H), 2.09 - 1.89 (m, 3H), 1.88 (q, J = 6.8 Hz, 4H), 1.82 (dd, J = 13.2, 3.3 Hz, 1H);MS(+ESI)m/z524.1(M+H)。標題化合物の絶対立体化学は、そのX線構造によって確認した。
実施例5A:(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸
標題化合物を実施例4Aに記載の手順を使用して調製し、実施例4Aに記載のものと同じSFCキラル精製法を使用してカラムから溶離される第1のピークとして精製した(保持時間=3.84分)。MS(+ESI)m/z372.0(M+H)。
実施例4Cに記載のものと同じ方法を使用して実施例5Aを実施例4Aの代わりに用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.92 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.89 7.74 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.23 (dt, J = 9.1, 3.6 Hz, 1H), 2.50 2.33 (m, 2H), 2.09 1.77 (m, 8H);MS(+ESI)m/z524.3(M+H)+。
実施例4Cに記載のものと同じ方法を使用して実施例1Gを実施例4Aの代わりに用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 (s, 1H), 7.94 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.90 7.76 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.94 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 2.45 (dd, J = 11.3, 4.5 Hz, 2H), 2.31 (ddd, J = 13.2, 11.2, 4.5 Hz, 2H), 2.22 2.13 (m, 2H), 2.09 (dd, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H);MS(+ESI)m/z522.2(M+H)+。
実施例1Jにおいて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 3.5, 1.3 Hz, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.44 (ddd, J = 12.9, 7.6, 4.3 Hz, 2H), 2.32 - 2.02 (m, 8H);MS(ESI+)m/z522.2(M+H)+。
実施例1Kにおいて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.02 - 7.94 (m, 1H), 7.90 - 7.79 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.21 (dt, J = 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.49 - 2.32 (m, 2H), 2.07 - 1.73 (m, 8H;MS(ESI+)m/z524.1(M+H)+。
実施例9A:ジメチル2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキシラート
酢酸(40mL)中のジメチルビシクロ[2.2.2]オクタン-1,4-ジカルボキシラート(3.89g、17.19mmol)の溶液に三酸化クロム(3.44g、34.4mmol)を20℃で添加し、次いで混合物を90℃で18時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(200mL)で希釈し、水(500mL)に注ぎ、固体NaHCO3でpH=9に調整し、水層を酢酸エチル(3×200mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をブライン(300mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルでのカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=20:1~10:1)によって精製して粗標題化合物を得、これを石油エーテル(50mL)で摩砕した。固体を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて標題化合物(4g、収率18.9%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ ppm 1.68-2.16 (m, 8H), 2.25-2.35 (m, 2H), 2.58 (s, 2H), 3.64 (s, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.74 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン(80mL)及びメタノール(20mL)中の実施例9A(8.4g、33.2mmol)の溶液に水(20mL)中のLiOH・H2O(1.116g、26.6mmol)の溶液を0℃で添加し、得られた混合物を周囲温度で48時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣を水(40mL)で希釈した。混合物を2-メトキシ-2-メチルプロパン(2×80mL)で抽出し、水層をHCl水溶液(0.5N)でpH=2に調整した。沈澱物を濾過によって収集し、高真空下で乾燥させて標題化合物(4g、収率50.6%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.88-2.12 (m, 7H), 2.27-2.39 (m, 2H), 2.60 (s, 2H), 3.72 (s, 1H), 3.75 (s, 3H)。
t-ブタノール(60mL)中の実施例9B(4g、16.80mmol)の溶液にピリジン(9.57g、121mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.052g、16.80mmol)を添加した。次いでジ-tert-ブチルジカルボネート(18.33g、84mmol)を20℃で徐々に添加し、混合物を35℃で24時間撹拌した。得られた溶液を減圧下で濃縮し、残渣を酢酸エチル(100mL)と水(100mL)の間で分配した。有機相を水(2×100mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して標題化合物(5.5g)を得、これを次のステップで直接使用した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.79 (br d, J=12.35 Hz, 2H), 1.83-2.00 (m, 4H), 2.21 (br d, J=13.33 Hz, 2H), 2.46 (s, 2H), 3.68 (s, 3H)。
実施例9Bに記載のものと同じ方法を使用して実施例9Cを実施例9Aの代わりに用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (s, 1H), 1.41-1.53 (m, 9H), 1.78-1.98 (m, 2H), 2.03-2.27 (m, 6H), 2.57-2.69 (m, 2H)。
トルエン(100mL)中の実施例9D(1g、3.73mmol)の溶液にトリエチルアミン(1.558mL、11.18mmol)及びジフェニルホスホラジデート(2.051g、7.45mmol)を周囲温度で順番に添加し、混合物を120℃でN2下で2時間撹拌した。次いでベンジルアルコール(1.163mL、11.18mmol)を120℃で添加し、混合物を同じ温度で12時間撹拌した。反応混合物を25℃に冷却し、減圧下で濃縮した。残渣を水(300mL)で希釈し、酢酸エチル(2×400mL)で抽出した。組み合わせた有機画分をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。残渣を石油エーテル及び酢酸エチル(100:1~30:1~10:1)で溶離するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(5.8g、収率62.5%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (s, 9H), 1.50-1.56 (m, 2H), 1.70-1.88 (m, 3H), 1.97-2.12 (m, 3H), 2.55 (s, 2H), 2.72-2.90 (m, 2H), 4.99 (s, 2H), 5.92 (br s, 1H), 7.25-7.31 (m, 5H)。
テトラヒドロフラン(60mL)中のPd(OH)2(600mg、4.27mmol)の混合物にテトラヒドロフラン(60mL)中の実施例9E(2g、4.82mmol)の溶液を周囲温度でアルゴン下で添加し、得られた混合物をH2下で15psiで2時間撹拌した。得られた混合物を珪藻土のパッドを通して濾過し、ケーキを酢酸エチル(30mL)で洗浄した。水(20mL)を濾液に添加し、得られた混合物をHCl水溶液(1.2M)でpH=1に調整した。水層を酢酸エチル(2×20mL)で洗浄し、水層を凍結乾燥させて標題化合物(1.2g、収率88%)を得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.46-1.49 (m, 9H), 1.94-2.07 (m, 4H), 2.13-2.25 (m, 4H), 2.74 (s, 2H)。
N,N-ジメチルホルムアミド(10.0mL)中の実施例9F(0.51g、1.849mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.435g、2.127mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.969mL、5.55mmol)の混合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.703g、1.849mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。水(100mL)を滴下添加し、撹拌を15分間継続した。沈澱物を濾過によって収集し、水及びヘプタンで洗浄し、真空下で乾燥させて0.74gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.67 (s, 1H), 7.45 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.53 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.46 - 2.29 (m, 2H), 1.94 (t, J = 9.9 Hz, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 1H), 1.78 (d, J = 10.5 Hz, 3H), 1.36 (s, 9H);MS(+ESI)m/z426.1(M+H)+。
ジクロロメタン(10.0mL)中の実施例9G(0.73g、1.714mmol)の溶液に2,2,2-トリフルオロ酢酸(1.321mL、17.14mmol)を添加し、反応物を周囲温度で2時間撹拌し、次いで50℃で1時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去した。残渣をジクロロメタン/ヘプタンで摩砕して0.63gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.53 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 2.59 (d, J = 1.3 Hz, 2H), 2.42 (dd, J = 11.5, 8.5 Hz, 2H), 2.09 - 1.93 (m, 2H), 1.84 (d, J = 8.3 Hz, 4H);MS(+ESI)m/z370.2(M+H)+。
実施例1I~実施例1Kに記載のものと同じ方法を使用して実施例9Hを実施例1Gの代わりに用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.99 (dd, J = 9.6, 1.8 Hz, 1H), 7.90 - 7.78 (m, 2H), 7.54 - 7.42 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.70 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.21 (dt, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 13.7, 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.17 - 1.77 (m, 9H);MS(+ESI)m/z524.2(M+H)+。
実施例3Cに記載のものと同じ方法を使用して(4-クロロフェニル)ボロン酸を4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸の代わりに用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.46 - 7.39 (m, 2H), 7.36 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 - 7.25 (m, 2H), 7.07 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.77 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 4.96 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 4.32 (dd, J = 8.8, 1.9 Hz, 1H), 2.68 - 2.57 (m, 1H), 2.52 - 2.32 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 1H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 2.07 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 2H), 2.04 - 1.97 (m, 1H), 1.94 (t, J = 10.3 Hz, 1H), 1.71 (m, 1H);MS(APCI)m/z503.2(M+H)+。
実施例11A:(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)エタノン塩酸塩(133mg、0.646mmol)、(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(実施例5A、200mg、0.538mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.282mL、1.614mmol)の混合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(307mg、0.807mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。反応混合物をメタノール(2mL)で希釈し、次いでHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製し、30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を30分にわたって50mL/分の流速で使用して標題化合物(250mg、89%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.98 - 7.83 (m, 2H), 7.57 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 4.5 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 4.70 (qd, J = 19.7, 4.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.27 (dt, J = 9.1, 2.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 13.4, 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.43 - 2.31 (m, 1H), 2.30 - 1.86 (m, 5H), 1.86 - 1.45 (m, 3H);MS(APCI)m/z523.2(M+H)+。
室温のジオキサン(1mL)中の(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド(50mg、0.096mmol、実施例11A)の溶液に酢酸アンモニウム(73.6mg、0.955mmol)を添加した。反応混合物を125℃で2時間撹拌した。反応混合物をジメチルスルホキシド(1mL)で希釈し、濾過し、HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、0.1%トリフルオロ酢酸を有する0~95%アセトニトリル-水、流速=50mL/分)によって精製して標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.87 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.65 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 5.41 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.14 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 2.44 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 11.7, 8.8, 2.2 Hz, 1H), 2.17 - 2.05 (m, 1H), 2.01 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.74 (m, 6H);MS(APCI)m/z504.2(M+H)+。
実施例4Cに記載のものと同じ方法を使用して実施例9Hを実施例4Aの代わりに用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.87 - 7.72 (m, 3H), 7.46 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.05 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.93 (s, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.27 (td, J = 12.2, 4.1 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 11.9, 5.6 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 12.2, 6.2 Hz, 2H);MS(+ESI)m/z522.3(M+H)+。
実施例13A:4-(ベンジルアミノ)-2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸塩酸塩
メタノール(200mL)及び水(200mL)中の実施例1D(20.7g、61.3mmol)及び25%水酸化ナトリウム水溶液(49.0mL、306mmol)の混合物を周囲温度で24時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣を1NのHClで酸性化した。沈澱物を濾過によって収集し、水で洗浄し、空気乾燥させて16.4gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.70 (s, 1H), 9.67 (s, 2H), 7.62 (dd, J = 7.5, 2.0 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 6.6 Hz, 3H), 4.13 (s, 2H), 2.87 (s, 2H), 2.08 (tdq, J = 14.4, 10.8, 5.8, 5.0 Hz, 8H)。
ジクロロメタン(100mL)中の実施例13A(5.0g、16.14mmol)及び二塩化オキサリル(24.21mL、48.4mmol)の混合物にN,N-ジメチルホルムアミド(0.250mL、3.23mmol)を添加し、懸濁液を周囲温度で14時間撹拌した。混合物を濃縮し、残渣をエーテル/ヘプタンで摩砕した。沈澱物を濾過によって収集し、乾燥させて4.99gの4-(ベンジルアミノ)-2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニルクロリドを得、これをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。0℃のジオキサン(10mL)及び水(10mL)中のナトリウムアジド(0.832g、12.80mmol)の混合物にジオキサン(30mL)中の粗4-(ベンジルアミノ)-2-オキソビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボニルクロリド(0.934g、3.2mmol)の懸濁液を添加し、溶液を周囲温度で30分間撹拌した。揮発性物質を除去して対応する粗アシルアジドを得、これを50mLのトルエンで懸濁し、65℃で2時間加熱してイソシアネートである4-(ベンジルアミノ)-1-イソシアナトビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オンに変換した。次いで3NのHCl(40mL)を注意深く添加し、混合物を100℃で3時間撹拌した。揮発性物質を真空下で除去し、残渣をメタノールで撹拌し、無機塩を濾過によって除去した。濾液を濃縮し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラムで50mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中0~60%のアセトニトリル)によって精製して550mgの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (s, 2H), 8.59 (s, 3H), 7.55 - 7.39 (m, 5H), 4.18 (s, 2H), 3.01 (s, 2H), 2.28 - 2.09 (m, 6H), 1.96 (td, J = 12.6, 12.0, 7.0 Hz, 2H);MS(ESI+)m/z245.1(M+H)+。
N,N-ジメチルホルムアミド(10mL)中の実施例13B(0.66g、0.699mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(0.179g、0.873mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.610mL、3.49mmol)の混合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.398g、1.048mmol)で処理し、反応混合物を周囲温度で15分間撹拌した。反応混合物を水とジクロロメタンの間で分配した。有機層を濃縮し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C18 10μm(250mm×50mm)カラムで50mL/分の流速で0.1%トリフルオロ酢酸/水中15~100%のアセトニトリル)によって精製して0.34gの標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.23 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 7.55 - 7.39 (m, 6H), 7.09 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.17 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.90 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 2.50 - 2.36 (m, 2H), 2.23 - 2.09 (m, 2H), 2.13 - 1.95 (m, 4H);MS(ESI+)m/z431.2(M+H)+。
テトラヒドロフラン(500mL)中のPd(OH)2(2.7g、3.85mmol)の混合物に実施例13C(10g、22.05mmol)をアルゴン下で周囲温度で添加し、反応混合物をH2下で50psiで7.5時間撹拌した。メタノール(1000mL)を添加し、混合物を珪藻土のパッドを通して濾過した。フィルターケーキをメタノール(1000mL)で洗浄し、濾液を減圧下で濃縮した。残渣を逆相HPLC(250mm×80mmのPhenomenex(登録商標)Luna(登録商標)-C18 10μmカラムで80mL/分の流速で30分にわたって0.075%トリフルオロ酢酸/水中10~80%のアセトニトリル)によって精製して標題化合物をトリフルオロ酢酸塩として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (s, 3H), 7.81 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 11.3, 2.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.38 (t, J = 9.1 Hz, 2H), 1.95 (d, J = 8.3 Hz, 6H)。
メタノール(200mL)及び塩化メチレン(200mL)の混合物中の実施例13D(7g、15.39mmol)及びNaBH4(0.582g、15.39mmol)の混合物を20℃で12時間撹拌した。溶液を濃縮し、残渣を分取HPLC(SNAP C18(20~35μm、800g)カラムで200mL/分の流速で0.05%HClを有する水中5~100%のアセトニトリル)によって精製して標題化合物を塩酸塩(5.0g、83%)として提供した。MS(ESI+)m/z343.1(M+H)+。
標題化合物を実施例13Eのキラル分取SFCによって、カラムから溶離される第1のピークとして単離した。分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)をChiralpak(登録商標)IC-H、250×30mm内径、5μmカラムを使用するThar 200分取SFC(SFC-5)システムで実施した。カラムを38℃で加熱し、バックプレッシャーレギュレーターを、100バールを維持するように設定した。移動相AはCO2であり、Bはイソプロパノール(0.1%の水酸化アンモニウム)であった。溶離液は、40%の移動相Bで75mL/分の流速で定組成に保持されている。画分収集は、UVモニター波長を220nmに設定して時間で動作させた。MS(ESI+)m/z343.1(M+H)+。その鏡像異性体(カラムから溶離した第2のピーク)のキラリティをX線結晶学によって確認した。
クロロホルム(2.5mL)中の実施例13F(200mg、0.583mmol)の混合物にクロロホルム中のtert-ブチル3-(4-シアノフェニル)-1,2-オキサジリジン-2-カルボキシラート(287mg、1.167mmol)を0℃で滴下添加し、反応混合物を周囲温度で終夜撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製した。30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を25分にわたって50mL/分の流速で使用して125mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 4.14 (dt, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 2.18 - 1.49 (m, 10H), 1.48 (s, 9H);MS(+ESI)m/z456.1(M+H)+。
1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エタノン(1.0g、5.79mmol)、N,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(1.93mL、0.00mmol)及びトリエチルアミン(0.808mL、5.79mmol)の混合物を95℃で16時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、酢酸エチル/ヘプタンで摩砕して0.83gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.87 (dd, J = 10.5, 1.9 Hz, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 2H), 7.64 (dd, J = 8.3, 7.5 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.94 (s, 3H);MS(+ESI)m/z228.2(M+H)+。
N,N-ジメチルホルムアミド(1.0mL)中の実施例13G(50mg、0.109mmol)の混合物に実施例13H(26.1mg、0.115mmol)及び塩化水素(0.109mL、0.437mmol)を添加し、反応混合物を150℃で1時間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製した。30~100%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を25分にわたって50mL/分の流速で使用して7.0mgの標題化合物を得た。1HNMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 7.45 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.20 (m, 2H), 7.18 (dd, J = 9.6, 2.0 Hz, 1H), 7.08 (ddd, J = 8.2, 2.0, 0.8 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 10.9, 2.8 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.14 (ddd, J = 9.4, 3.1, 1.7 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.6, 9.3, 2.7 Hz, 1H), 2.02 - 1.75 (m, 9H);MS(+ESI)m/z522.2(M+H)+。
実施例14A:(S)-tert-ブチル(4-(ベンジルアミノ)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート、塩酸
硫酸マグネシウム(0.196g)及びニコチンアミドアデニンジヌクレオチドホスファート(NADPH、0.200g)を360mLのリン酸カリウム緩衝液(125mM、pH=7.0)及び0.04Lのイソプロパノール中で混合した。この溶液の一部(60mL)を取り置き、Codexis KRED P02C2酵素(400mg)を溶解するために使用した。実施例13B(20.0g)を340mLの残存緩衝溶液に添加し、pHを50%(w/w)NaOHで7.5に調整した。反応を60mLの緩衝溶液中で酵素の添加によって開始させた。反応混合物を40℃で終夜撹拌した。曇った水溶液を50%重量/重量水酸化ナトリウム水溶液でpH>11に調整した。珪藻土(20g)を反応混合物に添加し、次いで10分間撹拌した。反応物を濾過してすべての不溶性物質を除去した。水層を反応容器に戻し、400mLの酢酸エチル中のジ-tert-ブチルジカルボネート(16g、1.2当量)を同じ容器に入れた。二相性溶液を2時間撹拌した。水層をルーチン的に確認してpH>10に維持した。2時間の時点で、2つの層を分離し、水層を反応容器に戻した。水層に残存するアミノアルコール中間体の量を高速液体クロマトグラフィー(HPLC)によって測定し、1.2当量のジ-tert-ブチルジカルボネートを200mLの酢酸エチルに溶解した反応容器に添加した。pHを>10に維持した。この反応は2時間進行し、2つの層を分離した。有機層を組み合わせ、2.5%水酸化ナトリウムを含有するブライン(60mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムを通して濾過し、真空中で濃縮した。残留物質を200mLのメチルtert-ブチルエーテルに取り、5℃に冷却し、ジオキサン(14.0mL)中4NのHClを溶液に徐々に添加した。沈澱した物質を濾過によって収集し、真空中で乾燥させて標題化合物を提供した。(18.1g、75%)。MS(APCI+)m/z347.4(M+H)+。
メタノール(84ml)中の実施例14A(10.01g、26.1mmol)を300mLのステンレス鋼反応器内の20%Pd(OH)2/C(湿潤、0.979g、3.56mmol)に添加した。反応器をアルゴンでパージし、1200RPMで40℃で50psiの水素下で21時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濃縮して標題化合物(7.3g、95%の収率)を提供した。MS(APCI+)m/z257.3(M+H)+。
酢酸(2mL)中の(S)-tert-ブチル(4-アミノ-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(400mg、1.560mmol、実施例14B)、2,5-ジメトキシテトラヒドロフラン(217mg、1.638mmol)、及び酢酸ナトリウム(256mg、3.12mmol)の懸濁液を65℃で1時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中0~80%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 6.15 (t, J = 2.2 Hz, 2H), 4.74 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 4.24 (dq, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 2.52 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 13.5, 8.9, 3.2 Hz, 1H), 2.32 - 2.22 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 1H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 2.00 - 1.89 (m, 3H), 1.74 (t, J = 10.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.44 (s, 9H);MS(APCI)m/z307.4(M+H)+。
ジクロロメタン(2mL)中の(S)-tert-ブチル(2-ヒドロキシ-4-(1H-ピロール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(実施例14C、94mg、0.307mmol)の混合物にN-ブロモスクシンイミド(54.6mg、0.307mmol)を-78℃で添加し、混合物を-78℃で1時間撹拌した。次いで冷浴を除去し、反応混合物を室温まで徐々に温め、次いで室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(106mg、90%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.76 (dd, J = 2.6, 1.8 Hz, 1H), 6.68 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 6.14 (dd, J = 3.0, 1.7 Hz, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.54 (s, 1H), 4.24 (dq, J = 8.9, 1.8 Hz, 1H), 2.54 (t, J = 12.1 Hz, 1H), 2.34 (ddd, J = 13.6, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 2.30 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.04 (m, 1H), 2.04 - 1.85 (m, 4H), 1.82 - 1.68 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 1H), 1.45 (s, 9H);MS(APCI)m/z485.3(M+H)+。
ジオキサン(1mL)中の4-クロロ-3-フルオロフェニルボロン酸(67.2mg、0.385mmol)及び(S)-tert-ブチル(4-(3-ブロモ-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(106mg、0.275mmol、実施例14D)の混合物に2Mの炭酸ナトリウム(0.550mL、1.100mmol)を添加し、混合物をN2で5分間スパージしてから、ジクロロメタンを有する[1,1′-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体(22.47mg、0.028mmol)を添加した。次いで混合物を125℃で4時間加熱した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(70mg、0.161mmol、58.5%の収率)を得た。MS(APCI)m/z435.3(M+H)+。
ジクロロメタン(2mL)中の(S)-tert-ブチル(4-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-イル)カルバメート(65mg、0.149mmol、実施例14E)の溶液にトリフルオロ酢酸(1g、8.77mmol)を添加し、混合物を室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して粗標題化合物(50mg、0.111mmol、74.5%の収率)を得、これをさらなる精製をせずに次のステップで使用した。MS(APCI)m/z521.2(M+H)+。
N,N-ジメチルホルムアミド(1mL)中の2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(11.40mg、0.056mmol)、(S)-1-アミノ-4-(3-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-ピロール-1-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-オール、トリフルオロ酢酸(25mg、0.056mmol、実施例14F)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.029mL、0.167mmol)の混合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(25.4mg、0.067mmol)で処理し、反応物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をメタノール(1mL)で希釈し、濾過し、HPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標) 5μm AXIA(商標)150×30mmで50mL/分で0.1%トリフルオロ酢酸を有する5~95%アセトニトリル-水)によって精製して標題化合物(16mg、0.031mmol、55.1%の収率)を得た。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.38 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.84 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 10.2, 2.9 Hz, 1H), 6.71 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.0, 1.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.00 (s, 1H), 4.46 (d, J = 2.6 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 2.68 - 2.59 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 13.4, 8.8, 3.2 Hz, 1H), 2.43 - 2.34 (m, 1H), 2.27 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.06 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.77 - 1.67 (m, 1H);MS(APCI)m/z521.2(M+H)+。
実施例15A:(2R)-4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]-N-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド
N,N-ジメチルホルムアミド(2mL)中の2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)エタノン塩酸塩(100mg、0.484mmol)、(R)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボン酸(実施例4A、150mg、0.403mmol)、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.211mL、1.210mmol)の混合物を2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(230mg、0.605mmol)で処理し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(120mg、0.229mmol、56.8%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 - 7.79 (m, 2H), 7.58 - 7.42 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (t, J = 4.4 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.70 (qd, J = 19.7, 4.5 Hz, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (dq, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 2.50 (ddd, J = 13.3, 9.3, 3.0 Hz, 1H), 2.38 (ddt, J = 13.2, 10.8, 3.8 Hz, 1H), 2.17 - 1.89 (m, 5H), 1.90 - 1.67 (m, 3H);MS(APCI)m/z523.2(M+H)+。
ジクロロメタン(2mL)中の(2R)-4-[2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド]-N-[2-(4-クロロフェニル)-2-オキソエチル]-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド(100mg、0.191mmol、実施例15A)の溶液にトリエチルアミン(38.7mg、0.382mmol)を室温で添加し、続いて4-ブロモベンゾイルクロリド(50.3mg、0.229mmol)及びN,N-ジメチルピリジン-4-アミン(2.334mg、0.019mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5NのHCl、飽和NaHCO3、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 - 7.92 (m, 2H), 7.82 - 7.64 (m, 5H), 7.58 - 7.47 (m, 2H), 7.37 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.27 (s, 4H), 6.72 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 6.64 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.64 - 5.40 (m, 1H), 4.32 (s, 2H), 2.65 (ddd, J = 14.4, 9.3, 2.8 Hz, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 1H), 2.25 - 2.14 (m, 1H), 2.13 - 1.87 (m, 7H);MS(APCI)m/z889.0(M+H)+。
トルエン(2mL)中の(R,Z)-1-((2-((4-ブロモベンゾイル)オキシ)-2-(4-クロロフェニル)ビニル)カルバモイル)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル4-ブロモベンゾエート(80mg、0.090mmol、実施例15B)の溶液にオキシ塩化リン(80mg、0.522mmol)を室温で添加した。反応混合物を120℃で8時間撹拌した。次いで反応混合物を氷上に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機画分を飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中0~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.58 - 7.45 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.28 (m, 3H), 7.15 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 6.66 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.3 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.68 - 5.55 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 2.94 - 2.60 (m, 2H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.18 (d, J = 17.8 Hz, 2H), 2.14 - 2.05 (m, 4H);MS(APCI)m/z688.9(M+H)+。
メタノール中の(R)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-1-(5-(4-クロロフェニル)オキサゾール-2-イル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-2-イル4-ブロモベンゾエート(13mg、0.019mmol、実施例15C)の溶液に炭酸カリウム(5.22mg、0.038mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次いで反応混合物をジクロロメタンで希釈し、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をヘプタン中10~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.35 - 7.29 (m, 2H), 7.26 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.68 (dd, J = 10.3, 2.9 Hz, 1H), 6.60 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.3 Hz, 1H), 6.09 (s, 1H), 4.33 (ddt, J = 9.8, 3.4, 1.6 Hz, 1H), 4.29 (s, 2H), 3.90 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 2.54 (ddd, J = 12.9, 9.6, 2.8 Hz, 1H), 2.39 - 2.16 (m, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 5H), 1.84 - 1.68 (m, 2H);MS(APCI)m/z505.2(M+H)+。
実施例14Eに記載の方法を使用して2-(3,4-ジクロロフェノキシ)酢酸を2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸に代えて用いて標題化合物を調製した。1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.32 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.21 (ddd, J = 8.3, 2.0, 0.7 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 3.0, 2.3 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 6.43 (dd, J = 3.0, 1.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 5.00 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 4.36 - 4.31 (m, 1H), 2.68 - 2.60 (m, 1H), 2.47 (ddd, J = 13.3, 8.7, 3.1 Hz, 1H), 2.44 - 2.35 (m, 1H), 2.26 - 2.18 (m, 1H), 2.18 - 2.12 (m, 1H), 2.12 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.95 (m, 1H), 1.78 - 1.69 (m, 1H);MS(APCI)m/z537.2(M+H)+。
実施例17A:メチル3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシラート
(1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート)(HATU、4.71g、12.4mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(30mL)中のヒューニッヒ塩基(4.92mL、0.57mmol)、2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)酢酸(2.53g、12.4mmol、Aldlab)、及びメチル3-アミノビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキシラート塩酸塩(4.71g、12.4mmol、ArkPharm)の混合物に添加した。反応混合物を周囲温度で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。得られた残渣を水(100mL)と酢酸エチル(2×100mL)の間で分配した。有機層を組み合わせ、セライト(登録商標)を通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、ジクロロメタン中0~5%のメタノール)によって精製して標題化合物(3.546g、10.82mmol、96%)を得た。MS(APCI+)m/z328(M+H)+。
LiOH水溶液(1.0M、23.3mL)をテトラヒドロフラン(18mL)中の実施例17Aの生成物(2.546g、7.77mmol)の溶液に添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性テトラヒドロフランを減圧下で除去した。得られた水性溶液のpHをHCl水溶液(3.0M)で7未満に調整した。沈澱物を濾過によって収集し、真空オーブン内で乾燥させて標題化合物(2.39g、7.62mmol、98%)を得た。MS(APCI+)m/z314(M+H)+。
3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボン酸(実施例17B、500mg、1.594mmol)、トリエチルアミン(0.666mL、4.78mmol)及び2-アミノ-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エタノン塩酸塩(429mg、1.913mmol)をN,N-ジメチルホルムアミド(5mL)中で組み合わせ、1-[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート(HATU、848mg、2.231mmol)を一度に添加した。得られた混合物を室温で14時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をアセトニトリル(5mL)で摩砕して標題化合物(390mg、0.807mmol、50.6%の収率)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (s, 1H), 8.16 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 9.8, 1.9 Hz, 1H), 7.84 - 7.71 (m, 2H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.18 (s, 6H);MS(APCI)m/z483.1(M+H)+。
p-キシレン(1mL)中の3-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ビシクロ[1.1.1]ペンタン-1-カルボキサミド(60mg、0.124mmol、実施例17C)の溶液に酢酸アンモニウム(96mg、1.241mmol)を室温で添加した。反応混合物を160℃で1時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮した。残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)C8(2)Luna(登録商標)5μm AXIA(商標)150×30mmカラム、0.1%トリフルオロ酢酸を有する5~95%アセトニトリル-水、50mL/分)によって精製して標題化合物(25mg、43%の収率)を得、これをアセトニトリル(1mL)で摩砕して純粋な標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.90 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.84 (dd, J = 10.7, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.1, 2.8 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.51 (s, 6H);MS(APCI)m/z464.2(M+H)+。
実施例17Cに記載の方法を使用してメタンアミン(テトラヒドロフラン中2M)を酢酸アンモニウムの代わりに用いて標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.84 (s, 1H), 7.66 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.30 (ddd, J = 8.4, 2.1, 0.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.88 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.47 (s, 6H);MS(APCI)m/z478.2(M+H)+。
実施例20について記載の方法を使用して標題化合物を調製した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.74 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.44 (m, 3H), 7.36 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.39 - 2.14 (m, 2H), 2.06 - 1.59 (m, 8H);MS(APCI)m/z504.2(M+H)+。
実施例20A:(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド
実施例11Aについて記載されている手順を使用して2-アミノ-1-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)エタン-1-オン塩酸塩を2-アミノ-1-(4-クロロフェニル)エタノン塩酸塩の代わりに用いて標題化合物を45%の収率で調製した。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.85 - 7.74 (m, 2H), 7.55 - 7.44 (m, 2H), 7.03 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.81 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 5.4, 1.8 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.31 - 2.18 (m, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.82 - 1.65 (m, 5H), 1.65 - 1.48 (m, 2H);MS(APCI)m/z541.2(M+H)+。
ジクロロメタン(3mL)中の(S)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)-2-ヒドロキシビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド(実施例20A、115mg、0.212mmol)の溶液に室温で2,6-ジメチルピリジン(45.5mg、0.425mmol)を添加し、続いてtert-ブチルジメチルシリルトリフルオロメタンスルホナート(73.0mg、0.276mmol)を添加した。反応混合物を2時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、0.5NのHCl、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をヘプタン中30~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物(115mg、83%の収率)を得た。1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.94 (dd, J = 9.9, 1.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 8.4, 1.9 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.3, 7.1 Hz, 1H), 7.67 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.80 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.1 Hz, 1H), 4.53 - 4.35 (m, 4H), 4.25 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 13.1, 8.8, 2.9 Hz, 1H), 2.12 (t, J = 11.7 Hz, 1H), 1.86 (td, J = 11.5, 5.8 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.57 (m, 2H), 1.57 - 1.49 (m, 1H), 0.81 (s, 9H), -0.00 (s, 3H), -0.09 (s, 3H);MS(APCI)m/z655.1(M+H)+。
キシレン(2mL)中の(S)-2-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド)-N-(2-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-2-オキソエチル)ビシクロ[2.2.2]オクタン-1-カルボキサミド(実施例20B、110mg、0.168mmol)の溶液に酢酸アンモニウム(259mg、3.36mmol)を周囲温度で添加した。反応混合物を160℃で5時間撹拌した。次いで混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。粗生成物をヘプタン中20~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を得た。MS(APCI)m/z636.1(M+H)+。
テトラヒドロフラン(2mL)中の(S)-N-(3-((tert-ブチルジメチルシリル)オキシ)-4-(5-(4-クロロ-3-フルオロフェニル)-1H-イミダゾール-2-イル)ビサイクル[2.2.2]オクタン-1-イル)-2-(4-クロロ-3-フルオロフェノキシ)アセトアミド(実施例20C、40mg、0.063mmol)の溶液にテトラブチルアンモニウムフルオリド(0.075ml、0.075mmol)を添加し、次いで混合物を室温で1時間撹拌した。次いで反応混合物を真空中で濃縮し、残渣をヘプタン中30~100%の酢酸エチルで溶離するシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して標題化合物を黄褐色の固体として得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.79 (s, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 1H), 7.64 - 7.53 (m, 3H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.83 (ddd, J = 8.9, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.05 (s, 1H), 4.47 (s, 2H), 4.16 - 4.03 (m, 1H), 2.40 - 2.19 (m, 2H), 2.04 - 1.62 (m, 8H);MS(APCI)m/z522.2(M+H)+。
実施例21A:(E)-4-クロロ-3-フルオロ-N’-ヒドロキシベンズイミダミド
エタノール(50mL)中の4-クロロ-3-フルオロベンゾニトリル(2.5g、16.07mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(2.61mL、20.09mmol)の混合物を16時間還流した。揮発性物質を高真空下で除去して2.5gの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.89 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 11.0, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.52 (m, 2H), 5.94 (s, 2H);MS(ESI+)m/z189.1(M+H)+。
N,N-ジメチルホルムアミド(25mL)中の実施例13A(1.0g、3.66mmol)、実施例21A(0.862g、4.57mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(1.917mL、10.98mmol)の混合物に2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(2.087g、5.49mmol)を添加し、混合物を周囲温度で30分撹拌した。水を混合物に添加し、次いでこれをジクロロメタンで抽出した。有機画分を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をテトラヒドロフラン(1.0mL)に溶解し、テトラブチルアンモニウムフルオリド(9.15mL、テトラヒドロフラン中1N溶液、9.15mmol)で周囲温度で1時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣を水で摩砕し、濾過して180mgの標題化合物を得た。MS(ESI+)m/z425.9(M+H)+。
メタノール(2.5mL)中の実施例21B(0.18g、0.423mmol)の混合物にテトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.032g、0.845mmol)を添加し、混合物を周囲温度で15分間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去して130mgの標題化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。MS(ESI+)m/z427.9(M+H)+。
20mLのBarnstead Hast C反応器内でテトラヒドロフラン(4mL)中の実施例21Cの溶液に20%Pd(OH)2/C、湿潤(10.6mg、0.038mmol)を添加した。反応混合物を水素(50psi)下で25℃で1.36時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮して2つの標題化合物の混合物を得、これはこの段階では分離不可能であり、そのためさらなる精製をせずに使用した。
N,N-ジメチルホルムアミド(2.5mL)中の実施例21D(0.11g、0.163mmol)、3-(ジフルオロメチル)イソキサゾール-5-カルボン酸(0.031g、0.187mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.142mL、0.814mmol)の混合物に2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(0.093g、0.244mmol)を添加し、反応混合物を周囲温度で16時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣を1mLのテトラヒドロフランに溶解し、1mLの1NのLiOH水溶液で1時間処理した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製した。20~95%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を25分にわたって50mL/分の流速で使用して15mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (s, 1H), 7.90 - 7.61 (m, 4H), 7.58 - 7.41 (m, 3H), 7.34 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1H), 2.46 (dq, J = 9.4, 2.4 Hz, 2H), 2.15 - 1.81 (m, 8H);MS(ESI+)m/z449.3(M+H)+。
実施例21Eに記載の反応から他の生成物として標題化合物を単離した。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (s, 1H), 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.90 - 7.80 (m, 2H), 7.45 (d, J = 17.3 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 52.0 Hz, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.25 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 2.50 - 2.41 (m, 2H), 2.15 - 2.02 (m, 2H), 2.04 - 1.92 (m, 4H), 1.96 - 1.84 (m, 2H);MS(ESI+)m/z483.1(M+H)+。
標題化合物を実施例9のキラル分取SFC(超臨界流体クロマトグラフィー)によって、カラムから溶離される第2のピークとして単離し、絶対立体化学を任意に割り当てた。分取SFCは、SuperChrom(商標)ソフトウェア制御下で作動するTHAR/Waters SFC 80システムで実施した。分取SFCシステムは、8ウェイ分取カラムスイッチャー、CO2ポンプ、調整ポンプ、自動バックプレッシャーレギュレーター(ABPR)、UV検出器、及び6ポジションフラクションコレクターを備えていた。移動相は、メタノールの調整剤を含む、350psiまで加圧された絶乾非認定CO2のデュワーによって70g/分の流速で供給される超臨界CO2からなった。カラムは周囲温度にあり、バックプレッシャーレギュレーターを、100バールを維持するように設定した。試料をメタノール/ジクロロメタン(1:1)の混合物に10mg/mLの濃度で溶解させた。試料を注入物1mL(10mg)で調整剤流に装填した。移動相を30%メタノール:CO2で定組成に保持した。画分収集を時間駆動させた。機器に、内径21mm×長さ250mmの寸法で5μm粒子を有するChiralpak(登録商標)AD-Hカラムを取り付けた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 - 7.95 (m, 1H), 7.89 - 7.78 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.23 - 4.14 (m, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.4, 9.2, 2.5 Hz, 1H), 2.14 (ddd, J = 12.7, 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.78 (m, 8H);MS(ESI+)m/z524.2(M+H)+。
実施例23に記載のキラル分取SFCを使用して標題化合物をカラムから溶離される第1のピークとして単離し、絶対立体化学を任意に割り当てた。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.03 - 7.96 (m, 1H), 7.89 - 7.74 (m, 2H), 7.50 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 6.85 (ddd, J = 8.9, 2.8, 1.2 Hz, 1H), 5.26 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.18 (dd, J = 8.9, 4.3 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 13.5, 9.3, 2.4 Hz, 1H), 2.13 (ddd, J = 12.8, 10.8, 4.3 Hz, 1H), 2.08 - 1.93 (m, 6H), 1.97 - 1.85 (m, 1H), 1.83 (dt, J = 13.6, 2.9 Hz, 1H);MS(ESI+)m/z524.2(M+H)+。
実施例25A:2-メトキシピリミジン-5-カルボヒドラジド
エタノール(10mL)中のメチル2-メトキシピリミジン-5-カルボキシラート(0.45g、2.68mmol)の混合物にヒドラジン(1.260mL、40.1mmol)を添加した。混合物を1時間還流し、次いで周囲温度に冷却し、終夜撹拌した。懸濁液を濾過し、収集した固体を空気乾燥させて0.37gの標題化合物を得、これをさらなる精製をせずに使用した。MS(ESI+)m/z168.8(M+H)+。
N,N-ジメチルホルムアミド(5.0mL)中の実施例9H(150mg、0.406mmol)、実施例25A(102mg、0.426mmol)、及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.213mL、1.217mmol)の混合物に、2-(3H-[1,2,3]トリアゾロ[4,5-b]ピリジン-3-イル)-1,1,3,3-テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスファート(V)(193mg、0.507mmol)を添加し、混合物を周囲温度で1時間撹拌した。揮発性物質を高真空下で除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製した。20~95%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を25分にわたって50mL/分の流速で使用して63mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.82 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.71 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.80 (s, 2H), 7.74 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 6.86 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.67 (d, J = 1.6 Hz, 2H), 2.44 (dd, J = 11.4, 8.4 Hz, 2H), 2.12 (s, 2H), 1.91 (dd, J = 13.7, 9.5 Hz, 4H)。
アセトニトリル(1.0mL)中の実施例25B(0.03g、0.058mmol)の懸濁液に三塩化ホスホリル(10.62mg、0.069mmol)を添加し、反応混合物を80℃で終夜撹拌した。反応混合物を周囲温度に冷却し、メタノール(1mL)でクエンチした。揮発性物質を除去し、残渣をメタノール/ジクロロメタン(1:1、5mL)の混合物に溶解し、過剰のテトラヒドロホウ酸ナトリウムで処理し、周囲温度で30分間撹拌した。揮発性物質を除去し、残渣をHPLC(Phenomenex(登録商標)Luna(登録商標)C18(2)10μm 100Å AXIA(商標)カラム(250mm×50mm)によって精製した。20~95%勾配のアセトニトリル(A)及び水中0.1%のトリフルオロ酢酸(B)を25分にわたって50mL/分の流速で使用して7.5mgの標題化合物を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.47 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.06 (dd, J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 6.84 (ddd, J = 9.0, 2.9, 1.2 Hz, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.06 (dd, J = 9.5, 3.1 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 2.22 (ddd, J = 13.6, 9.4, 2.3 Hz, 1H), 2.10 (ddd, J = 12.2, 10.7, 4.5 Hz, 1H), 1.98 - 1.63 (m, 8H);MS(ESI+)m/z506.0(M+H)+。
細胞状況において本発明の例示的化合物を試験するために、安定なVWMD細胞系を初めに構築した。Sidrauski et al(eLife 2013)に記載されているとおりに、イニシエーターメチオニンを欠いたホタルルシフェラーゼ(FLuc)コード配列の前にヒト全長ATF4 5’-UTR(NCBI受託番号BC022088.2)を融合することによって、ATF4レポーターを調製した。この構築物を使用して、標準的な方法を使用して組換えレトロウイルスを生成し、得られたウイルス上清を使用して、HEK293T細胞に形質導入し、続いて、そのHEK293T細胞を、安定な細胞系を生成するためにピューロマイシンで選択した。
請求項において、冠詞、例えば、「1つの(a)」、「1つの(an)」、及び「その(the)」は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、または1つより多くを意味し得る。群の1つ以上のメンバー間に「または」を含む請求項または記述は、反対に示されていない限り、または別段に文脈から明らかでない限り、1つ、1つより多く、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する場合に、満たされるとみなされる。本発明は、群の正確に1つのメンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。本発明は、1つより多い、またはすべての群メンバーが、所与の生成物またはプロセス中に存在し、使用され、または別段にこれらに関連する実施形態を含む。
Claims (21)
- 式(I):
の化合物であって、
式中、
Dは、
であり、
L1は、結合、または-CH 2 O-*であり、ここで、「-*」はAへの結合点を示し、
R1は、水素もしくは-CH 3 であり、
Wは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、またはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のRWで置換されており、Wが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、RN2で置換されていてもよく、
Aは、フェニル、またはイソオキサゾリルであり、ここで、これらのそれぞれは、1~2個のR Y で置換されていてもよく、
Zは、フェニルもしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれのフェニルもしくは5~6員ヘテロアリールは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のRYで置換されていてもよく、前記5~6員ヘテロアリールが、置換可能な窒素部分を含有する場合、前記置換可能な窒素は、RN3で置換されていてもよく、
RN2は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RN3は、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C2~C6アルキル、ハロ-C2~C6アルキル、アミノ-C2~C6アルキル、シアノ-C2~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RWは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
それぞれのRXは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、オキソ、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-SRE、-S(O)RD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
それぞれのRYは独立に、水素、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルコキシ、アミノ-C1~C6アルキル、シアノ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、-S(RF)m、-S(O)RD、-S(O)2RD、及びG1からなる群から選択されるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、3~7員縮合シクロアルキル、3~7員縮合ヘテロシクリル、縮合アリール、もしくは5~6員縮合ヘテロアリールを形成し、これらのそれぞれは1~5個のRXで置換されていてもよく、
それぞれのG1は独立に、3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールであり、ここで、それぞれの3~7員シクロアルキル、3~7員ヘテロシクリル、アリール、もしくは5~6員ヘテロアリールは、1~3個のRZで置換されていてもよく、
それぞれのRZは独立に、C1~C6アルキル、ヒドロキシ-C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、ハロ、シアノ、-ORA、-NRBRC、-NRBC(O)RD、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、-C(O)OH、-C(O)ORD、及び-S(O)2RDからなる群から選択され、
RAは、各存在について、独立に、水素、C1~C6アルキル、ハロ-C1~C6アルキル、-C(O)NRBRC、-C(O)RD、もしくは-C(O)ORDであり、
RB及びRCのそれぞれは独立に、水素もしくはC1~C6アルキルであるか、または
RB及びRCは、それらが結合する原子と共に、1~3個のRZで置換されていてもよい3~7員ヘテロシクリル環を形成し、
それぞれのRDは独立に、C1~C6アルキルもしくはハロ-C1~C6アルキルであり、
それぞれのREは独立に、水素、C1~C6アルキル、もしくはハロ-C1~C6アルキルであり、
それぞれのRFは独立に、水素、C1~C6アルキル、もしくはハロであり、
mは、RFが水素もしくはC1~C6アルキルの場合に1であり、RFがC1~C6アルキルの場合に3であり、またはRFがハロの場合に5である、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - それぞれのRXが独立に、オキソ、-OH、-C(O)OH、-C(O)ORD、ハロ、及びヒドロキシ-C1~C6アルキルからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- Zが、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、またはピラゾリルであり、これらのそれぞれが1~3個のRY基で置換されていてもよい、請求項1~6のいずれか1項に記載の化合物。
- それぞれのRYが独立に、水素、クロロ、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、または-CNである、請求項1~8のいずれか1項に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、式(I-a):
の化合物であって、
式中、
Dは、ビシクロ[1.1.1]ペンタニルもしくはビシクロ[2.2.2]オクタニルであり、これらのそれぞれが、1~4個のRX基で置換されていてもよく、
L1は、CH2O-*であり、ここで、「-*」は、Aへの結合点を示し、
Wは、オキサジアゾール、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、もしくはオキサゾール部分であり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~3個のRW基で置換されていてもよく、イミダゾール及びトリアゾールは、利用可能な窒素上で水素もしくは-CH3で置換されていてもよく、
Aは、フェニル、もしくはイソオキサゾリルであり、これらのそれぞれは、1~2個のRY基で置換されていてもよく、
Zは、フェニル、ピリジル、イソオキサゾリル、ピリミジニル、もしくはピラゾリルであり、これらのそれぞれは、1つ以上の利用可能な炭素上で1~5個のRY基で置換されていてもよく、ピラゾリルは、利用可能な窒素上で水素もしくは-CH3で置換されていてもよく、
それぞれのRWは独立に、クロロ、フルオロ、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、もしくは-CNであり、
それぞれのRXは独立に、フルオロ、オキソ、-OH、-OCH3、-C(O)OH、もしくは-C(O)OCH3であり、
それぞれのRYは独立に、クロロ、フルオロ、-CF3、-CHF2、-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2、-OCH3、-OCH(CH3)2、もしくは-CNであるか、または
隣接する原子上の2個のRY基が、それらが結合する原子と共に、フラニル環、ピロリル環、もしくはジオキソラニル環を形成し、これらのそれぞれは、1~2個のRXで置換されていてもよく、
R1は、水素である、
前記化合物である、請求項1~11のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
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