JP2015199722A

JP2015199722A - イミダゾール誘導体からなる医薬

Info

Publication number: JP2015199722A
Application number: JP2015071898A
Authority: JP
Inventors: 光貴岩田; Mitsutaka Iwata; 聖末次; Sei Suetsugu; 裕介澤山; Yusuke Sawayama; 中井　陽子; Yoko Nakai; 陽子中井
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2014-04-02
Filing date: 2015-03-31
Publication date: 2015-11-12

Abstract

【課題】α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節作用を有し、中枢神経系、末梢神経系のコリン作動性に関する疾患、内分泌疾患等に有用な化合物、医薬の提供。【解決手段】式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。［Ｘ−Ｙ−ＺはＣＲ６−ＣＯ−ＮＲ４ＡＲ４Ｂ等；Ｒ１はフェニル等；Ｒ２Ａ及びＲ２ＢはＨ、ハロゲン等；Ｒ３Ａ〜Ｒ３Ｄ及びＲ６は各々独立にＨ、Ｃｌ、フッ素化アルキルで、前記の２つはフッ素化アルキル等；Ｒ４Ａ又はＲ４ＢはＨ、放香環、複素放香環、４〜１０の飽和複素環等；ｎは、１又は２］【選択図】なし

Description

本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬ならびに医薬組成物に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の医薬は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。

近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。

これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明にかかわる化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。

国際公開第２００３／０９３２５０号国際公開第２００６／１３８５１０号

本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物からなる医薬を提供することにある。

本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるイミダゾール化合物又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明にかかわる化合物」と称することもある）からなる医薬が提供される。すなわち本発明は以下のとおりである。

［項１］式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ又はＣＲ^６−ＮＲ^７−Ｑを表し、
Ｒ^１は、フェニル又はヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び−ＮＲ^８ＣＯＲ^９からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＲ^１０；−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ^２Ａは、上記置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７は、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子を表し、ただし、Ｒ^５は水素原子ではなく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが共にＣ_１−６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｑは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルコキシ若しくは４〜１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５及び−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５及び−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；ハロゲン；シアノ；−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５；−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５；又は−ＮＲ^１４Ｒ^１５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］を表し、
Ｒ^８〜Ｒ^１５は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ^８及びＲ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３又はＲ^１４及びＲ^１５の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ_１−６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。

［項２］式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ又はＣＲ^６−ＮＲ^７−Ｑであり、
Ｒ^１は、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び−ＮＲ^８ＣＯＲ^９からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＲ^１０；−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ^２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；
水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７は、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ただし、Ｒ^５は水素原子ではなく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが共にＣ_１−６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｑは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルコキシ若しくは４〜１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５及び−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５及び−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；ハロゲン；シアノ；−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５；−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５；又は−ＮＲ^１４Ｒ^１５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｒ^８〜Ｒ^１５は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^８及びＲ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３又はＲ^１４及びＲ^１５の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ_１−６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ｎは、１又は２である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。

［項３］ｎが１である、
項１または項２に記載の医薬。

［項４］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ又はＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５である、
項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。

［項５］Ｒ^１が、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。

［項６］Ｒ^１が、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び−ＮＲ^８ＣＯＲ^９からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。

［項７］Ｒ^１が、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。

［項８］Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキルであり、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ^２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。

［項９］Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；又はハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ^２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。

［項１０］Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノである、
項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。

［項１１］Ｒ^２Ａがハロゲン又はシアノであって、Ｒ^２Ｂが水素原子である、
項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。

［項１２］Ｒ^２Ｂが、水素原子である、
項１〜１０のいずれか一項に記載の医薬。

［項１３］Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ及びＲ^３Ｄのいずれかの２つがＣ_１−６アルキルのとき、２個のアルキルは、該アルキルが結合する炭素原子又はそれら炭素原子を含む環と一緒になって別の環を形成していてもよい、
項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。

［項１４］Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６が、すべて水素原子である、
項１〜１２のいずれか一項に記載の医薬。

［項１５］Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７が、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル並びに１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；又は水素原子であり、ただし、Ｒ^５は水素原子ではなく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは共に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが共にＣ_１−６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。

［項１６］Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ^５は水素原子ではなく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが共にＣ_１−６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。

［項１７］Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル又は−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；又は水素原子であり、ただし、Ｒ^５は水素原子ではない、項１〜１４のいずれか一項に記載の医薬。

［項１８］Ｒ^４Ｂ及びＲ^７が、水素原子である、
項１〜１７のいずれか一項に記載の医薬。

［項１９］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

［項２０］Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯＲ^５である、
項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

［項２１］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

［項２２］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５である、
項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

［項２３］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＮＲ^７−Ｑである、
項１〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

［項２４］Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＮＲ^７−Ｑであり、Ｑが、ピリミジニル（該ピリミジニルは、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１、２又は４〜１８のいずれか一項に記載の医薬。

［項２５］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬：
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例７）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）、
４−{５−クロロ−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例９４）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１０５）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１５４）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１５６）、
Ｎ−{シス−４−[５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]シクロヘキシル}−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
Ｎ−[シス−４−（５−シアノ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例１９７）、
Ｎ−（シス−４−{５−シアノ−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}シクロヘキシル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例２０１）、
シス−４−{５−クロロ−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例２２４）、
Ｎ−｛シス−４−［４−（４−クロロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例２８０）、
Ｎ−｛シス−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例２８３）、
Ｎ−｛シス−４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例３００）、
Ｎ−｛シス−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例３３２）、
シス−４−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
{（３−エキソ）−３−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル}（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。

［項２６］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬：
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例７）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１５４）、
Ｎ−{シス−４−[５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]シクロヘキシル}−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
シス−４−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
{（３−エキソ）−３−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル}（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。

［項２７］項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。

［項２８］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤である、項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬。

［項２９］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、軽度認知障害、記憶障害・学習障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、項２８に記載の医薬。

［項３０］項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤を含有する医薬。

［項３１］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための、項１〜２６のいずれか一項に記載の医薬。

［項３２］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。

［項３３］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。

［項３４］項１〜２６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、少なくとも１種以上の非定型抗精神病薬と併用して、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物。
なお、本願明細書において「式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬」とは、「式（Ｉ）で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬」と同義である。同様に、「○○に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬」とは、「○○に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬」と同義である。同様に、「〜からなる医薬」は、「〜を含有する医薬」と書き換えることもできる。

本発明にかかわる化合物は神経系疾患、精神疾患、及び炎症性疾患（例えば老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、及び統合失調症）の新規な治療剤として有用である。また、本発明にかかわる化合物は、非定型抗精神病薬との併用剤として、統合失調症などの神経系疾患、精神疾患の治療に有用である。

本発明にかかわる化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明にかかわる化合物に包含される。

式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明にかかわる化合物においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明にかかわる化合物である式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の^１Ｈを^２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物又はその製剤学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。

つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。

「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ_１−４アルキル」又は「Ｃ_１−６アルキル」とは炭素原子数が１〜４又は１〜６のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等が挙げられる。「Ｃ_１−６アルキル」の場合には、前記に加えて、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。

「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ_３−１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３〜１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ_３−１０シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。

「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ_１−６アルコキシ」とは炭素原子数が１〜６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ_１−６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。

「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。

「アリール」としては、具体的にはフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、アンスリル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。

「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５〜７員環の芳香族複素環基、２環の８〜１１員の芳香族複素環基又は３環の１２〜１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１−ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。

「単環ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、チエニル、イミダゾリル、ピリミジニル等が挙げられる。もっとも好ましくは、ピリジル及びチエニルが挙げられる。

「窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピリミジニルが挙げられる。

「４〜１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１〜２個の原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。

「４〜１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に少なくとも１〜２個の窒素原子を含む４〜１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン等が挙げられる。

式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物の中でも、Ｘ−Ｙ−Ｚ、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２Ａ、Ｒ^２Ｂ、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５〜Ｒ^１５及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明にかかわる化合物の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。

Ｘ−Ｙ−Ｚとして好ましくは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５が挙げられる。

Ｑとして好ましくは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−８シクロアルキル若しくはＣ_３−８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；又はハロゲンからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］が挙げられる。より好ましくは、窒素原子を２つ含む６員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−8シクロアルキル；Ｃ_３−8シクロアルコキシ；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；塩素；又はフッ素からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、ピリミジニル（該ピリミジニルは、フッ素及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−8シクロアルキル；Ｃ_３−8シクロアルコキシ；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；塩素；又はフッ素からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、ピリミジニル（該ピリミジニルは、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。

Ｒ^１として好ましくは、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールはそれぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。さらに好ましくは、フッ素、塩素、１から３個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。最も好ましくは、フッ素、Ｃ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。

Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂとして好ましくは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ又は４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ^２Ａがハロゲン又はシアノであって、Ｒ^２Ｂは水素原子が挙げられる。もっとも好ましくは、Ｒ^２Ａが塩素又はシアノであって、Ｒ^２Ｂは水素原子が挙げられる。

Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基又はＣ_１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
また、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６のいずれかの２つが該Ｃ_１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、具体的には以下の環が挙げられる。ここで新たに形成された環上の炭素は１から５個のフッ素で置換されていてもよい。より好ましくは、ｒ^３-１及びｒ^３-２が挙げられる。

Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられる。より好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環及びＣ_３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；ハロゲン、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。さらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素、４〜１０員の飽和複素環及びＣ_３−１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；フッ素、Ｃ_１−６アルコキシ及びＣ_１−６アルキルからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。最も好ましくは、同一又は異なって、フッ素及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。

Ｒ^８〜Ｒ^１５として好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はＣ_１−６アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ_１−６アルキルが挙げられる。

ｎとしては１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。

式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、式（Ｉ）の化合物に製薬学的に許容される酸又は塩基で形成された塩を意味する。式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。

式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の製薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。

なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｏ−：ｏｒｔｈｏ−、ｍ−：ｍｅｔａ−、ｐ−：ｐａｒａ−、ｔ−：ｔｅｒｔ−、ｓ−：ｓｅｃ−、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ−メチルピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ_６−ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳ：Ｎ−２−ヒドロキンエチルピペラジン−Ｎ’−２−エタンスルホン酸、ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅｓｅｒｕｍａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：ＦｕｎｃｔｉｏｎａｌＤｒｕｇＳｃｒｅｅｎｉｎｇＳｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、ｃ−Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ＥＤＣＩ：１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢｔ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ：２−（１Ｈ−７−ベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸

本発明にかかわる化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物は、例えば下記の製造法Ａ〜Ｇにより製造することができる。

製造法Ａ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体となるａ３〜ａ５は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^６、Ｒ^７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノの保護基、Ｒはアルキル又はフェニルを意味する）
化合物ａ１は対応するアルコールの酸化反応やエステルの還元反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。

［Ａ−１工程］
本工程は化合物ａ１に、化合物ａ６を反応させることにより、化合物ａ２を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノール又はテトラヒドロフランである。その際の反応温度は−７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。

［Ａ−２工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２と化合物ａ７を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはキシレン又はトルエンである。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。

［Ａ−３工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２に、上記Ａ−２工程に準じた条件で、化合物ａ８を反応させることにより、化合物ａ４を得る工程である。

［Ａ−４工程］
本工程は上記Ａ−１工程で得られた化合物ａ２に、上記Ａ−２工程に準じた条件で、化合物ａ９を反応させることにより、化合物ａ５を得る工程である。

製造法Ｂ（合成中間体の製法）
式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体となるｂ２〜ｂ４は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^６、Ｒ^７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノの保護基、Ｒはアルキル又はフェニルを意味する。）
化合物ｂ１は対応するアルコールの酸化反応やエステルの還元反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。

化合物ｂ５は、例えばTetrahedron. Lett. 1996, 37, 8113-8116、Organic Synthesis, 2000, 77, 198などに記載されている方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。

［Ｂ−１工程］
本工程は化合物ｂ１と化合物ａ７及び化合物ｂ５を適当な溶媒中、適当な塩基の存在化で反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又はピペラジンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。その際の反応温度は−７８℃から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。

［Ｂ−２工程］
本工程は化合物ｂ１に、上記Ｂ−１工程に準じた条件で、化合物ａ８及び化合物ｂ５を反応させることにより、化合物ｂ３を得る工程である。

［Ｂ−３工程］
本工程は化合物ｂ１に、上記Ｂ−１工程に準じた条件で、化合物ａ９及び化合物ｂ５を反応させることにより、化合物ｂ４を得る工程である。

製造法Ｃ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂである式［Ｃ１］［Ｃ２］［Ｃ３］で表される化合物（以下、化合物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＲおよびＲ^ｘは、水素原子、ニトロ、フッ素原子又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ^２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素、Ｐはアミノの保護基を意味する。）

［Ｃ−１工程］
本工程は上記製造法Ａで得られた化合物ａ３のアミノの保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ｃ１を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。

［Ｃ−２工程］
本工程は上記Ｃ−１工程で得られた化合物ｃ１に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。その際の反応温度は−７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8262-8266、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 727-779、Tetrahedron Lett.2001, 42(8), 1445-1447などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。

［Ｃ−３工程］
本工程は上記Ｃ−２工程で得られた化合物Ｃ１に、適当な溶媒中、適当な酸の存在下で、種々のハロゲン化剤を反応させることにより、化合物Ｃ２を得る工程である。本工程において使用されるハロゲン化剤は、好ましくはＮ−クロロスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−ヨードスクシンイミドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。本工程において使用される酸は、後記に例示する酸等から選択されるが、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸ある。その際の反応温度は−７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702-1707、J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913-5918、などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。

［Ｃ−４工程］
本工程は上記Ｃ−３工程で得られた化合物Ｃ２に、適当な溶媒中、適当な金属試薬の存在下で反応させることにより、化合物Ｃ３を得る工程である。その際の反応温度は−７８℃から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379-1382、J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370-4379、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009-3015、J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365-3373、Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339-2343などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。

［Ｃ−５工程］
本工程は上記製造法Ｂで得られた化合物ｂ２に、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｃ２を得る工程である。

［Ｃ−６工程］
本工程は上記Ｃ−５工程で得られた化合物ｃ２に、上記Ｃ−２工程に準じた条件で、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ３を得る工程である。

製造法Ｄ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯＲ^５である式［Ｄ１］［Ｄ２］［Ｄ３］で表される化合物（以下、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ^２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。）

［Ｄ−１工程］
本工程は製造法Ｃで得られた化合物ｃ１に、適当な縮合剤存在下又は非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｄ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくはＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵである。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。その際の反応温度は−７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。

［Ｄ−２工程］
本工程は上記Ｄ−１工程で得られた化合物Ｄ１に、上記Ｃ−３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｄ２を得る工程である。

［Ｄ−３工程］
本工程は上記Ｄ−２工程で得られた化合物Ｄ２に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｄ３を得る工程である。

［Ｄ−４工程］
本工程は製造法Ｃで得られた化合物ｃ２に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｄ３を得る工程である。

製造法Ｅ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５又はＣＲ^６−ＮＲ^７−Ｑある式［Ｅ１］、［Ｅ２］又は[Ｅ３]で表される化合物（以下、化合物Ｅ１、Ｅ２又はＥ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｑ、Ｒ^１、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^５、Ｒ⁶、Ｒ^７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ^２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素、Ｐはアミノの保護基、ＬＧはハロゲン等の脱離基を意味する。）

化合物Ｑ−ＬＧは、例えばEP1333029 (A1)、European Journal of Organic Chemistry, 6, 1593-1598 (2006)、US2004/2507 A1, 2004、Tetrahedron Letters, 46, 3977-3979 (2005)、国際公開第2011/063272号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。

［Ｅ−１工程］
本工程は製造法Ａで得られた化合物ａ４に、上記Ｃ−３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ１を得る工程である。

［Ｅ−２工程］
本工程は上記Ｅ−１工程で得られた化合物ｅ１に、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ２を得る工程である。

［Ｅ−３工程］
本工程は上記Ｅ−２工程で得られた化合物ｅ２に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｅ１を得る工程である。

［Ｅ−４工程］
本工程は上記Ｅ−３工程で得られた化合物Ｅ１に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｅ２を得る工程である。

［Ｅ−５工程］
本工程は製造法Ｂで得られた化合物ｂ３に、上記Ｃ−１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ３を得る工程である。

［Ｅ−６工程］
本工程は上記Ｅ−５工程で得られた化合物ｅ３に、上記Ｄ−１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｅ２を得る工程である。

［Ｅ−７工程］
本工程は上記Ｅ−２工程で得られた化合物ｅ２に、触媒の存在下又は非存在下、塩基存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中で化合物Ｑ−ＬＧとカップリングし化合物Ｅ３を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は炭酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、Ｎ,Ｎ−ジメチルホルムアミド、１−メチルピロリジン−２−オン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又は水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独として、又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。反応温度は室温から２００℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。

［Ｅ−８工程］
本工程は上記Ｅ−５工程で得られた化合物ｅ３に、上記Ｅ−７工程に準じた条件で、化合物Ｑ−ＬＧを反応させることにより、化合物Ｅ３を得る工程である。

製造法Ｆ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂである式［Ｆ１］［Ｆ２］で表される化合物（以下、化合物Ｆ１、Ｆ２とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^６及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ^２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素、Ｒはアルキル、フェニル又はベンジルを意味する。）

［Ｆ−１工程］
本工程は製造法Ａで得られた化合物ａ５に、上記Ｃ−３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｆ１を得る工程である。

［Ｆ−２工程］
本工程は上記Ｆ−１工程で得られたエステル化合物ｆ１を、対応するカルボン酸化合物ｆ２に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。

［Ｆ−３工程］
本工程は上記Ｆ−２工程で得られた化合物ｆ２に、適当な縮合剤、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｆ４を反応させることにより、化合物Ｆ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくはＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵである。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。その際の反応温度は−７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。

［Ｆ−４工程］
本工程は上記Ｆ−３工程で得られた化合物Ｆ１に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｆ２を得る工程である。

［Ｆ−５工程］
本工程は製造法Ｂで得られた化合物ｂ４に、上記Ｆ−２工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｆ３を得る工程である。

［Ｆ−６工程］
本工程は上記Ｆ−５工程で得られた化合物ｆ３に、上記Ｆ−３工程に準じた条件で、化合物ｆ４を反応させることにより、化合物Ｆ２を得る工程である。

製造法Ｇ
式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＮＲ^４ＡＲ^４Ｂある式［Ｇ１］又は[Ｇ２]で表される化合物（以下、化合物Ｇ１又はＧ２とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２Ａ、Ｒ^３Ａ〜Ｒ^３Ｄ、Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^６、Ｒ^７及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＲおよびＲ^ｘは、水素原子、ニトロ、フッ素原子又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ^２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。）

［Ｇ−１工程］
本工程は製造法Ｅで得られた化合物ｅ２に、上記Ｃ−２工程に準じた条件で、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｇ１を得る工程である。

［Ｇ−２工程］
本工程は上記Ｇ−１工程で得られた化合物Ｇ１に、上記Ｃ−４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｇ２を得る工程である。

［Ｇ−３工程］
本工程は製造法Ｅで得られた化合物ｅ３に、上記Ｃ−２工程に準じた条件で、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｇ２を得る工程である。

Ｒ^２Ｂが水素原子である製造法Ａ〜Ｇで製造されるイミダゾール誘導体に、通常の求核置換反応などを行うことで、Ｒ^２Ｂに水素原子以外の置換基を有する式（Ｉ）の化合物が製造できる。

上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ−ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］−７−ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。

上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ−メチル−２−ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。

式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明にかかわる化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二光スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。

式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物またそれらの製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明にかかわる化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ−ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ−ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１−フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

塩を形成させる温度としては、−５０℃から溶媒の沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５〜約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２−プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。

あるいは式（Ｉ）で表される本発明にかかわる化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１−フェニルエチルアミンなど）を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。

本発明にかかわる化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患、具体的には、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、軽度認知障害、記憶障害・学習障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチー等の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。

また、本発明にかかわる化合物は、神経系疾患、精神疾患、及び炎症性疾患（例えば老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、及び統合失調症）の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明にかかわる化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１〜１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１〜５００ｍｇを１〜数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ〜３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ〜１００ｍｇを投与することができる。

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。

本発明にかかわる化合物は、非定型抗精神病薬と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
従って、「本発明にかかわる化合物と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬」、「非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤、および本発明にかかわる化合物を含有する医薬」、「非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤と併用して神経系疾患、精神疾患または炎症性疾患を治療するための、本発明にかかわる化合物を含有する医薬」なども、本発明に含まれる。

以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない（後述において、実施例を製造例と読み替える）。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。

明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはトシル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。

高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ〜Ｇで付記する。

測定条件Ａ
検出機器：Waters ACQUITY UPLC
Ｃｏｌｕｍｎ：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50 mm column
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% HCOOH／H₂O、Ｂ液：CH₃CN
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10〜1：99（linear gradient）
1.35-1.5分；Ａ／Ｂ＝1:99
1.5-2分；Ａ／Ｂ＝90：10
ＦｌｏｗＲａｔｅ：0.75 mL／分
ＵＶ：220 nm, 254 nm
カラム温度：50℃

測定条件Ｂ
検出機器：Shimadzu LCMS-2020
Ｃｏｌｕｍｎ：Phenomenex Kinetex 1.7μm C18 2.1 mm×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeOH, Ｂ液 : 0.05% TFA/H₂O
Ｇｒａｄｉｅｎｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0 min: Ａ／Ｂ＝ 30:70
0-1.90 min: Ａ／Ｂ＝99:1
1.91-3.00 min: Ａ／Ｂ＝30:70
ＦｌｏｗＲａｔｅ：0.5 ml/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：40℃

測定条件Ｃ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05 % TFA／H₂O、Ｂ液：0.05 % TFA/MeOH
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25〜1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm

測定条件Ｄ
検出機器：Shimadzu, LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate C18 2.1*30 mm, 3μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5 mL/4L TFA／H₂O、Ｂ液：0.75 mL/4L TFA/MeCN
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Using the elution gradient 10%-80% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 80% for 0.3 minutes
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm

測定条件Ｅ
検出機器：Shimadzu, LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate C18 2.1*30 mm, 3μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5 mL/4L TFA／H₂O、Ｂ液：0.75 mL/4 L TFA/MeCN
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Using the elution gradient 30%-90% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 90% for 0.3 minutes
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm

測定条件Ｆ
検出機器：Shimadzu, LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate C18 2.1*30 mm, 3μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5 mL/4 L TFA／H₂O、Ｂ液：0.75 mL/4 L TFA/MeCN
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Using the elution gradient 0%-60% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 60% for 0.3 minutes
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm

測定条件Ｇ
検出機器：Agilent, LC:1200, MS:6110
Ｃｏｌｕｍｎ：Xbrige RP-18 2.1*50 mm, 5μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.5 mL/1 L NH₃・H₂O／H₂O、Ｂ液：MeCN
ＧｒａｄｉｅｎｔＣｏｎｄｉｔｉｏｎ：
Using the elution gradient 10%-80% (solvent B) over 2.0 minutes and holding at 80% for 0.5 minutes
Ｆｌｏｗｒａｔｅ：1.0 mL／分
ＵＶ：220 nm

参考例１
ｔｅｒｔ−ブチル４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（参考例１）

ａ）５−（３−フルオロフェニル）−４−[（４−メチルフェニル）スルフォニル]−４，５−ジヒドロ−１，３−オキサゾール（化合物ｃｍｐ−１）の製造
３−フルオロベンズアルデヒド（6.68 g）のエタノール（200 ml）、テトラヒドロフラン（60 ml）溶液に、室温にてｐ−トルエンスルホニルメチルイソシアニド（10 g）を加えて、さらに少量の水に溶かしたシアン化ナトリウム（252 mg）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、化合物ｃｍｐ−１(15.8 g)を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３２０ / １．０２ : Ａ）
ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキシレート（参考例１）の製造
化合物ｃｍｐ−１（15.8 g）に、室温にてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（15.4 g）とキシレン（100 ml）を加え、窒素雰囲気下１３５℃で１３時間加熱攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例１（5.63 g)を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３４６ / ０．７０ : Ａ）

参考例２
４−（５−ブロモ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン（参考例２）

参考例１と同様の方法にて得られるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（1 g）の塩化メチレン溶液（10 ml）に、室温にてＮ−ブロモスクシンイミド（816 mg）、トリフルオロ酢酸（1.18 ml）を加えた後に、５０℃で３時間加熱還流した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、参考例２（900 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３０６ / ０．１８ : Ａ）

参考例３
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（参考例３）

ａ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−ホルミル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（化合物ｃｍｐ−２）の製造
４０％グリオキサール水溶液（1.52 g）のジメチルホルムアミド溶液（50 ml）に、室温にてｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート(2.8 g)を加えて、室温で８時間攪拌した後に、（１−フェニル−１−トシル）メチルイソシアニド（2 g）と炭酸カリウム（2.41 g）を加えて、室温にて１８時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、化合物ｃｍｐ−２（549 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３５６ / １．５８ : Ｂ）

ｂ）ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−シアノ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（参考例３）の製造
ヒドロキシルアミン塩酸塩（754 mg）の水溶液（10 ml）に、室温にて炭酸水素ナトリウム（916 mg）を加えた後に、化合物ｃｍｐ−２（549 mg）のエタノール溶液（5 ml）を加えて、室温で１５時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取して水で洗浄した後に、６０℃で乾燥して固体（298 mg）を取得した。その後、室温にて無水酢酸（15 ml）を加えて、加熱還流下１５時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、参考例３（254 mg）を取得した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.03-7.99 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 4.38-4.24 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

参考例４
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（参考例４）

参考例１と同様の方法により得られるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（250 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を−７８℃に冷却した後に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（2.69 mol/l : 0.30 ml）を加えて、−７８℃にて２０分攪拌した。その後、−７８℃にてｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラン（121 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を滴下した後に、室温まで昇温して４時間攪拌した。再び−７８℃まで冷却した後に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（2.69 mol/l : 0.30 ml）を加えて、−７８℃にて１時間攪拌した。その後、−７８℃にてＮ―フルオロベンゼンスルホンイミド（252 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を滴下した後に、−７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてクエンチした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、参考例４（18 mg）を取得した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.78-7.76 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

参考例５
ｔｅｒｔ−ブチル４−（２−フルオロ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（参考例５）

参考例１と同様の方法により得られるｔｅｒｔ−ブチル４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（160 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を−７８℃に冷却した後に、ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（2.69 mol/l : 0.19 ml）を加えて、−７８℃にて３０分攪拌した。その後、−７８℃にてＮ―フルオロベンゼンスルホンイミド（161 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を滴下した後に、−７８℃で１時間、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、参考例５（10 mg）を取得した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.90-7.76 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).

参考例６
シス−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボン酸（参考例６）

参考例１と同様の方法により得られるメチルシス−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキシレート（280 mg）のメタノール／テトラヒドロフラン溶液（2.5 ml/5 ml）に、室温にて２mol/l水酸化ナトリウム水溶液（2.5 ml）を加えた後に、室温で３時間攪拌した。減圧留去した後に、得られた残渣にクロロホルムと１mol/l塩酸を加えて、クロロホルムで５回抽出した後に、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して参考例６（146 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（２７１ / ０．３９ : Ｂ）

実施例１
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）

ａ）４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン塩酸塩（化合物ｃｍｐ−３）の製造
参考例１(5.63 g)に、室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（50 ml）を加えて、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧留去して、化合物ｃｍｐ−３（4.06 g）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（２４６ / ０．１８ : Ａ）

ｂ）Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）の製造
化合物ｃｍｐ−３（1 g）のテトラヒドロフラン（15 ml）溶液に、室温にてイソシアン酸シクロヘキシル（0.48 ml）とトリエチルアミン（1.3 ml）を加え、室温下にて１８時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）にて精製することにより、実施例１（960 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３７１ / ０．６３ : Ａ）
¹H-NMR (400 MHz, MeOD) δ : 7.62 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 4H)

実施例２
Ｎ−（ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル）−４−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例２）

エキソ−２−アミノノルボルネン（0.027 ml）のテトラヒドロフラン（0.5 ml）溶液にトリホスゲン（27mg）とトリエチルアミン（0.064 ml）を氷冷下で加え、1時間氷冷下にて攪拌した。その後、化合物ｃｍｐ−３（53 mg）のテトラヒドロフラン（0.5 ml）溶液とトリエチルアミン（0.082 ml）を氷冷下にて加え、さらに均一溶媒になるまで少量の水を添加した後、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、実施例２(14 mg)を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３８３ / ０．６５ : Ａ）

実施例３
４−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−［トランス−４−（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例３）

トランス−４−トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸（0.045 ml）のトルエン（5 ml）溶液にジフェニルリン酸アジド（0.137 ml）とトリエチルアミン（0.096 ml）を加えて９５℃で３時間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却して化合物ｃｍｐ−３（53 mg）のテトラヒドロフラン溶液とトリエチルアミン（0.082 ml）を加え、さらに均一溶媒になるまで少量の水を添加した後、室温下にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、実施例３（22 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（４３９ / ０．７０ : Ａ）

実施例４
Ｎ−（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）−４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例４）

参考例１、実施例１ａ）と同様の方法により得られる４−｛４−［４−（トリフルオロメチル）フェニル］−１Ｈ−イミダゾール−１−イル｝ピペリジン塩酸塩（200 mg）のジメチルホルムアミド溶液（6 ml）に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（0.47 ml）、フェニル（トランス−４−メトキシシクロヘキシル）カルバメート（136 mg）を加えて、７０℃で６０時間加熱攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、実施例４（11 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（４５１ / １．２７ : Ｂ）

実施例５
Ｎ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［５−クロロ−４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例５）

実施例１と同様の方法により得られるＮ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−［４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］ピペリジン−１−カルボキサミド（48 mg）の塩化メチレン溶液（3 ml）に、室温にてＮ−クロロスクシンイミド（29 mg）、トリフルオロ酢酸（0.06 ml）を加えた後に、５０℃で４０時間加熱還流した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより、実施例５（9 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３７９ / １．５９ : Ｂ）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.76-7.73 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.37 (brs, 1H), 4.26-4.09 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).

実施例６
［４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−イル］（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例６）

参考例１、実施例１ａ）と同様の方法により得られる４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン塩酸塩（300 mg）の塩化メチレン溶液（10 ml）に、室温にて４，４−ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸（246 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.87 ml）、ＨＢＴＵ（569 mg）を加え、室温下で５時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより実施例６（370 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３７４ / ０．５４ : Ａ）

実施例７
１−｛１−［（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン−４−イル｝−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例７）

実施例６（370 mg）の塩化メチレン溶液（12 ml）に、室温にてＮ−ヨードスクシンイミド（391 mg）、トリフルオロ酢酸（0.52 ml）を加えた後に、室温で遮光下１８時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、室温にてジメチルホルムアミド（6 ml）、ヨウ化銅（67 mg）、シアン化カリウム（113 mg）を加えて、１５０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより実施例７（269 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３９９ / １．４９ : Ｂ）
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 8.03-7.99 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.30-1.67 (m, 12H).

実施例８
２−フルオロ−Ｎ−｛シス−４−[４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]シクロヘキシル｝−２−メチルプロパンアミド（実施例８）

参考例１と同様の方法で得られるｔｅｒｔ−ブチル｛シス−４−［４−（４−フロオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝カルバメート（2.89 g）のメタノール溶液（20 ml）に、室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素・ジオキサン溶液（5 ml）を加えた後に、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、室温にてジクロロメタン溶液（40.2 ml）、ジイソプロピルエチルアミン（7.00 ml）、ＨＢＴＵ（4.57 g）、２−フルオロ−２−メチルプロピオン酸（1.28 g）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：クロロホルム＝２０：８０〜０：１００）で精製することにより実施例８（2.86 g）を取得した。
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ: 7.70 (dd, J = 9, 5.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.46 (br, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).

実施例９
シス−Ｎ−シクロヘキシル−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例９）

参考例６（49 mg）のジメチルホルムアミド溶液（3 ml）に、室温にてシクロヘキシルアミン（41 mg）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（69 mg）、ＨＯＢｔ（49 mg）、トリエチルアミン（0.15 ml）を加えた後に、室温で７２時間攪拌した。減圧留去した後に、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０〜９０：１０）で精製することにより実施例９（23 mg）を取得した。
¹H-NMR (300 MHz, CDCl₃) δ: 7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.39-7.19 (m, 4H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.13-1.06 (m, 16H).

実施例１０〜１３７
対応する原料化合物を用いて、参考例１〜５及び実施例１〜５又は７に準ずる方法により、表１に示す化合物を得た。

実施例１３８〜１６０
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３、及び実施例５〜７に準ずる方法により、表２に示す化合物を得た。

実施例１６１〜２０３
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は５及び実施例５、７又は８に準ずる方法により、表３に示す化合物を得た。

実施例２０４〜２０７
対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例５又は８に準ずる方法により、表４に示す化合物を得た。

実施例２０８〜２３０
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は６及び実施例５、７又は９に準ずる方法により、表５に示す化合物を得た。

実施例２３１〜２３４
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は６、及び実施例５又は９に準ずる方法により、表６に示す化合物を得た。

実施例２３５
Ｎ−［シス−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］−６−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（実施例２３５）

参考例１、実施例１ａ）と同様の方法により得られるシス−４−（４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（５５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２２μｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に４−クロロ−６−トリフルオロメチルピリミジン（３５ｍｇ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（８０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０〜０：１００）で精製して標記化合物３９ｍｇを得た。
LCMS; [M+H]⁺ / Rt (min): 測定条件（３８８ / ０．６２ : Ａ）
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.71-2.37 (8H, m), 3.20-3.54 (1H, m), 3.85-4.42 (1H, m), 5.58-5.89 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.09-7.39 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.60-7.80 (3H, m), 8.61 (1H, s)

実施例２３６〜２３９
対応する原料化合物を用いて、実施例２３５に準ずる方法により、表７に示す化合物を得た。

実施例２４０及び２４１
対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例１〜５に準ずる方法により、表８に示す化合物を得た。

実施例２４２〜２４３
対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例５又は６に準ずる方法により、表９に示す化合物を得た。

実施例２４４〜２５９
対応する原料化合物を用いて、参考例１〜５及び実施例１〜５又は７に準ずる方法により、表１０に示す化合物を得た。

実施例２６０〜２７６
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３及び実施例５〜７に準ずる方法により、表１１に示す化合物を得た。

実施例２７７〜３５４
対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例５、７又は８に準ずる方法により、表１２に示す化合物を得た。

実施例３５５〜３８１
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は６及び実施例５、７又は９に準ずる方法により、表１３に示す化合物を得た。

実施例３８２〜４０４
対応する原料化合物を用いて、参考例１〜５及び実施例１〜５又は７に準ずる方法により、表１４に示す化合物を得た。

実施例４０５〜４２４
対応する原料化合物を用いて、参考例１〜５及び実施例１〜５又は７に準ずる方法により、表１５に示す化合物を得た。

実施例４２５〜４４５
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３及び実施例５〜７に準ずる方法により、表１６に示す化合物を得た。

実施例４４６〜４６４
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３及び実施例５〜７に準ずる方法により、表１７に示す化合物を得た。

試験例
以下に、本発明にかかわる代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。

試験例１．ヒトα７ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat. no. CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα７ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat. no. V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリン及びヒトα７ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin （cat. no. R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）及びGeneticin（cat. no. 10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat. no. 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat. no. 26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、１μｇ／ｍＬ Geneticin、５μｇ／ｍＬ Puromycin（cat. no. 14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat. no. 11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat. no. 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２−３日毎に培地交換を行い、７日毎にTrypLE Express（cat. no. 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks （cat. no. 14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍｍｏｌ／Ｌ Hepes（cat. no. 15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA） Buffer （pH7.4）、F-10 Nutrient Mixture （Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384 wellプレート（cat. no. 781090, Greiner,Germany）に播種した。
播種翌日、Viviren（cat. no. E649X, Promega, Madison，WI，USA）を終濃度４μｍｏｌ／Ｌとなるように添加し（15μL/well）、遠心後４時間室温、遮光下で静置した。

（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mM HEPES／0.2% BSA（cat. no. A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。

（３）ＰＡＭ活性評価
α７ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ_２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲＬＵ（Ｍａｘ−Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。

代表的化合物のα７ＰＡＭ活性のデータを表１８〜２５に示す。

表１８〜２５に示すように、本発明にかかわる化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例１８、１９、２２、２５、７２、７３、８５、９３、９８、９９、１１８、２１８、２３０, ３６２、３６３、３８０、３９１及び４１６は、より強いＰＡＭ活性を示した。

試験例２．マウス新奇物体認識試験を用いた認知機能評価(以下、ｍＯＲＴという）
２５−３０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いた新奇物体認識試験において、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明にかかわる化合物を第一試行前に投与し、第２試行における記憶増強作用を評価した。その結果、実施例１、１８３、２８０、３７０及び４５２は、３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶増強作用が確認された。

試験例３．ラットＹ字型迷路試験を用いた認知障害の改善評価（以下、Ｙ−ｍａzｅ試験とする）
２８０−３００ｇのＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラット（雄性、日本エスエルシー）を用いたＹ字型迷路試験において、０．６ｍｇ／ｋｇのＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅＨＢｒ（cat#S0929, Sigma Aldrich, Japan）皮下投与により記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明にかかわる化合物を前処置し、記憶障害改善作用を評価する。その結果、実施例１及び１８３の化合物は、３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶障害改善作用が確認された。

製剤実施例１：錠剤の製造
実施例３７０の化合物（２５０ｇ）、コーンスターチ（５４ｇ）、カルボキシメチルセルロールカルシウム（４０ｇ）、結晶セルロース（５０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（６ｇ）を、常法により混合、造粒し、１錠あたり４００ｍｇで打錠し、１０００錠を製する。

製剤実施例２：散剤の製造
実施例４５２の化合物（５００ｇ）、乳糖（４７０ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（２５ｇ）及び軽質ケイ酸（５ｇ）を、常法により混合した後、散剤に製する。

以上で説明したように、式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。

Claims

式（Ｉ）：

［式中、
Ｘ−Ｙ−Ｚは、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ又はＣＲ^６−ＮＲ^７−Ｑであり、
Ｒ^１は、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^８Ｒ^９、−ＣＯＯＲ^８、−ＣＯＮＲ^８Ｒ^９及び−ＮＲ^８ＣＯＲ^９からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；−ＣＯＯＲ^１０；−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＮＲ^１０Ｒ^１１；−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、シアノ、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＯＲ^１０、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ^２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルであり、
Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；
水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７は、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；Ｃ_１−６アルキルで置換されていてもよい４〜１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ただし、Ｒ^５は水素原子ではなく、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ^４Ａ及びＲ^４Ｂが共にＣ_１−６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ_１−６アルキル及びＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
Ｑは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_３−６シクロアルキル、−ＮＲ^１０Ｒ^１１、−ＣＯＮＲ^１０Ｒ^１１及び−ＮＲ^１０ＣＯＲ^１１からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；Ｃ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_３−１０シクロアルコキシ若しくは４〜１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５及び−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、−ＮＲ^１４Ｒ^１５、−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５及び−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ；ハロゲン；シアノ；−ＣＯＮＲ^１４Ｒ^１５；−ＮＲ^１４ＣＯＲ^１５；又は−ＮＲ^１４Ｒ^１５からなる群から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されていてもよい］であり、
Ｒ^８〜Ｒ^１５は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^８及びＲ^９、Ｒ^１０及びＲ^１１、Ｒ^１２及びＲ^１３又はＲ^１４及びＲ^１５の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ_１−６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって４〜１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
ｎは、１又は２である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬。
ｎが１である、
請求項１に記載の医薬。
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ、Ｎ−ＣＯＲ^５、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂ又はＣＲ^６−ＮＲ^７−ＣＯＲ^５である、
請求項１又は請求項２に記載の医薬。
Ｒ^１が、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）である、
請求項１〜３のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ^２Ａ及びＲ^２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；又はハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル、Ｃ_１−６アルコキシ及び４〜１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｘ−Ｙ−ＺがＮ−ＣＯ−ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ^２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ_１−４アルキルである、
請求項１〜４のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ、Ｒ^３Ｄ及びＲ^６が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ_１−６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ^３Ａ、Ｒ^３Ｂ、Ｒ^３Ｃ及びＲ^３Ｄのいずれかの２つがＣ_１−６アルキルのとき、２個のアルキルは、該アルキルが結合する炭素原子又はそれら炭素原子を含む環と一緒になって別の環を形成していてもよい、
請求項１〜５のいずれか一項に記載の医薬。
Ｒ^４Ａ、Ｒ^４Ｂ、Ｒ^５及びＲ^７が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、４〜１０員の飽和複素環、Ｃ_３−１０シクロアルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ_１−６アルコキシ、Ｃ_１−６アルキル及び−ＮＲ^１２Ｒ^１３からなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよいＣ_３−１０シクロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルキル及び１〜５個のフッ素で置換されていてもよいＣ_１−６アルコキシからなる群から独立して選択される１〜５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ただし、Ｒ^５は水素原子ではない、
請求項１〜６のいずれか一項に記載の化医薬。
Ｒ^４Ｂ及びＲ^７が、水素原子である、
請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬。
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
Ｘ−Ｙ−Ｚが、Ｎ−ＣＯＲ^５である、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
Ｘ−Ｙ−Ｚが、ＣＲ^６−ＣＯ−ＮＲ^４ＡＲ^４Ｂである、
請求項１〜８のいずれか一項に記載の医薬。
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬：
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例７）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）、
４−{５−クロロ−４−[３−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例９４）、
Ｎ−（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）−４−（５−メチル−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１０５）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１５４）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１５６）、
Ｎ−{シス−４−[５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]シクロヘキシル}−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
Ｎ−[シス−４−（５−シアノ−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）シクロヘキシル］−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例１９７）、
Ｎ−（シス−４−{５−シアノ−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}シクロヘキシル）−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例２０１）、
シス−４−{５−クロロ−４−[４−（トリフルオロメチル）フェニル]−１Ｈ−イミダゾール−１−イル}−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例２２４）、
Ｎ−｛シス−４−［４−（４−クロロフェニル）−１H−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例２８０）、
Ｎ−｛シス−４−［４−（４−クロロ−２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例２８３）、
Ｎ−｛シス−４−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例３００）、
Ｎ−｛シス−４−［５−シアノ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］シクロヘキシル｝−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例３３２）、
シス−４−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
{（３−エキソ）−３−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル}（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。
以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩からなる医薬：
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（３−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例１）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−フェニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例７）、
Ｎ−シクロヘキシル−４−[４−（２−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]ピペリジン−１−カルボキサミド（実施例６６）、
１−{１−[（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン−４−イル}−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（実施例１５４）、
Ｎ−{シス−４−[５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル]シクロヘキシル}−２−フルオロ−２−メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
シス−４−［５−クロロ−４−（３，４−ジフルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−Ｎ−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
{（３−エキソ）−３−［５−クロロ−４−（４−フルオロフェニル）−１Ｈ−イミダゾール−１−イル］−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタ−８−イル}（４，４−ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、軽度認知障害、記憶障害・学習障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１５に記載の医薬。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩、及び非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤を含有する医薬。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の医薬。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療及び／又は予防に使用するための、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
請求項１〜１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含有する、少なくとも１種以上の非定型抗精神病薬と併用して、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患を治療及び／又は予防するための医薬組成物。