WO2014054634A1 - ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
式（Ｉ）： ［式中、Ｘ－Ｙ－ＺはＮＲ６－Ｎ＝Ｃ等を表し、ＡはＣＲ１Ｄ等を表し、Ｂ１は、窒素原子等を表し、Ｂ２は単結合等を表し、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、水素原子等を表す］ で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患等の治療薬の提供。
Description
本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なピリミジン誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。
これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
なお、本願と関連する出願として、国際公開第２０１２／１３３５０９号及び国際公開第２０１２／１７６７６３号が、本願発明の化合物とは異なる構造の類似化合物を既に公開しているが、これらは本願の優先権主張の基礎となる先の出願の出願後に公開されたものであり、先行技術文献ではない。
なお、本願と関連する出願として、国際公開第２０１２／１３３５０９号及び国際公開第２０１２／１７６７６３号が、本願発明の化合物とは異なる構造の類似化合物を既に公開しているが、これらは本願の優先権主張の基礎となる先の出願の出願後に公開されたものであり、先行技術文献ではない。
本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるピリミジン誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
［項１］
式（Ｉ）：
［式中、
Ｘ－Ｙ－Ｚは、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｂ１は、窒素原子又はＣＲ２Ｆを表し、
Ｂ２は、単結合又はＮＲＸを表し、ここにおいて、（１）Ｂ１が窒素原子のときは、Ｂ２は単結合を表し、（２）Ｂ１がＣＲ２Ｆのときは、Ｂ２はＮＲＸを表し、
ＲＸは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子を表し、
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；ハロゲン；－ＮＲ８Ｒ９；シアノ；－ＣＯＮＲ８Ｒ９；又は－ＮＲ８ＣＯＲ９を表し、
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０ＣＯＲ１１；又は－ＮＲ１２Ｒ１３を表し、ここにおいて、Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、かつＢ２がＮＲＸであるときは、Ｒ３は水素原子を表し、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ３－１０シクロアルキル（該アルキル及び該シクロアルキルは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及びフッ素からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子を表し、
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル若しくはＣ３－１０シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；水素原子；又はハロゲンを表し、
Ｒ８～Ｒ１１は、同一又は異なって、また複数ある場合はそれぞれ、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、［Ｒ８及びＲ９］並びに［Ｒ１０及びＲ１１］の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ３－８シクロアルキル（該アルキル及び該シクロアルキルは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子を表し、ここにおいて、Ｒ１２及びＲ１３は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよい］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）：
Ｘ－Ｙ－Ｚは、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｂ１は、窒素原子又はＣＲ２Ｆを表し、
Ｂ２は、単結合又はＮＲＸを表し、ここにおいて、（１）Ｂ１が窒素原子のときは、Ｂ２は単結合を表し、（２）Ｂ１がＣＲ２Ｆのときは、Ｂ２はＮＲＸを表し、
ＲＸは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子を表し、
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；ハロゲン；－ＮＲ８Ｒ９；シアノ；－ＣＯＮＲ８Ｒ９；又は－ＮＲ８ＣＯＲ９を表し、
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素を表し、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０ＣＯＲ１１；又は－ＮＲ１２Ｒ１３を表し、ここにおいて、Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、かつＢ２がＮＲＸであるときは、Ｒ３は水素原子を表し、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ３－１０シクロアルキル（該アルキル及び該シクロアルキルは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及びフッ素からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子を表し、
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル若しくはＣ３－１０シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；水素原子；又はハロゲンを表し、
Ｒ８～Ｒ１１は、同一又は異なって、また複数ある場合はそれぞれ、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、［Ｒ８及びＲ９］並びに［Ｒ１０及びＲ１１］の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ３－８シクロアルキル（該アルキル及び該シクロアルキルは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子を表し、ここにおいて、Ｒ１２及びＲ１３は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよい］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素であり、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆのいずれかの２つが該Ｃ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって、該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素であり、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆのいずれかの２つが該Ｃ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって、該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよい、
項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］
Ｂ１が窒素原子であり、Ｂ２が単結合である、
項１または２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｂ１が窒素原子であり、Ｂ２が単結合である、
項１または２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］
Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、Ｂ２がＮＲＸである、
項１または２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、Ｂ２がＮＲＸである、
項１または２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］
Ｂ１が窒素原子であり、Ｂ２が単結合であり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
項１～３又は５に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｂ１が窒素原子であり、Ｂ２が単結合であり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
項１～３又は５に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］
Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、Ｂ２がＮＲＸであり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
項１、２、４又は５に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、Ｂ２がＮＲＸであり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
項１、２、４又は５に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎであるときは、（１）Ｂ１が窒素原子かつＢ２が単結合であるか、または（２）Ｂ１がＣＲ２ＦかつＢ２がＮＲＸであり、または
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝ＣまたはＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎであるときは、Ｂ１がＣＲ２ＦかつＢ２がＮＲＸである、
項１または２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎであるときは、（１）Ｂ１が窒素原子かつＢ２が単結合であるか、または（２）Ｂ１がＣＲ２ＦかつＢ２がＮＲＸであり、または
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝ＣまたはＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎであるときは、Ｂ１がＣＲ２ＦかつＢ２がＮＲＸである、
項１または２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ又はＯ－Ｎ＝Ｃである、
項１～４または９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ又はＯ－Ｎ＝Ｃである、
項１～４または９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ又はＯ－Ｎ＝Ｃである、
項１～４または９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ又はＯ－Ｎ＝Ｃである、
項１～４または９に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］
ＲＸが水素原子である、
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
ＲＸが水素原子である、
項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、すべて水素原子である、
項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、すべて水素原子である、
項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－8シクロアルキル、Ｃ３－8シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；塩素；又はフッ素である、
項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－8シクロアルキル、Ｃ３－8シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；塩素；又はフッ素である、
項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１９］
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２０］
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２１］
Ｒ６が、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子である、
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ６が、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子である、
項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２２］
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；又は水素原子である、
項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；又は水素原子である、
項１～２１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
項１～２２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２４］
Ａが、ＣＲ１Ｄである、
項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
Ａが、ＣＲ１Ｄである、
項１～２３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２５］
項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２６］
項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤。
項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤。
［項２７］
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、
項２６に記載の治療剤。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、
項２６に記載の治療剤。
［項２８］
神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、
項２７に記載の治療剤。
神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、
項２７に記載の治療剤。
［項２９］
項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項３０］
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
［項３１］
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療のための項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３２］
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
［項３３］
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤を製造するための、項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤を製造するための、項１～２４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
本発明化合物は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用である。また、本発明化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤との併用剤として、統合失調症などの神経系疾患、精神疾患等の治療及び／又は予防に有用である。
本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。溶媒和物としてはエタノール溶媒和物などが挙げられる。
式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の光学または立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
結晶として得られる一般式（Ｉ）で表される化合物及びその製薬学的に許容される塩には、結晶多形が存在する場合があり、その結晶多形も本発明に包含される。
つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－４アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～４又は１～６のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１－４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の場合には、前記に加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ３－８シクロアルキル」又は「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～８又は３～１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ環を構築したもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３－６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。「Ｃ３－８シクロアルキル」の場合には、前記に加え、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。「Ｃ３－１０シクロアルキル」の場合には、さらに前記に加え、アダマンチル、スピロ［２，５］オクタン等が挙げられる。
「シクロアルコキシ」とは、上記と同様の単環又は多環式飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味する。例えば、「Ｃ３－８シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３～８のシクロアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ３－８シクロアルコキシ」の場合には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素原子数が１～６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１－６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－４アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素原子数が１～４又は１～６のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１－４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の場合には、前記に加え、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば、「Ｃ３－８シクロアルキル」又は「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは、炭素原子数が３～８又は３～１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ環を構築したもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３－６シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。「Ｃ３－８シクロアルキル」の場合には、前記に加え、シクロヘプチル、シクロオクチル等が挙げられる。「Ｃ３－１０シクロアルキル」の場合には、さらに前記に加え、アダマンチル、スピロ［２，５］オクタン等が挙げられる。
「シクロアルコキシ」とは、上記と同様の単環又は多環式飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味する。例えば、「Ｃ３－８シクロアルコキシ」とは、炭素原子数が３～８のシクロアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ３－８シクロアルコキシ」の場合には、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロへキシルオキシ、シクロヘプチルオキシ、シクロオクチルオキシ等が挙げられる。
「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」とは、炭素原子数が１～６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１－６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基、２環の８～１１員の芳香族複素環基又は３環の１２～１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラゾリルが挙げられる。さらに好ましくは、ピリジル又はピリミジニルが挙げられ、もっとも好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「アリール」としては、具体的にはフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アントラセニル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基、２環の８～１１員の芳香族複素環基又は３環の１２～１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、及びピラゾリルが挙げられる。さらに好ましくは、ピリジル又はピリミジニルが挙げられ、もっとも好ましくは、ピリジルが挙げられる。
「４～１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～２個の原子を含む４～１０個の原子で構成される単環又は２環の飽和複素環を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。さらに好ましくは、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、ＲＸ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７Ａ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８～Ｒ１３、Ｘ－Ｙ－Ｚ、Ａ、Ｂ１及びＢ２で、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
ＲＸとしては、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子が挙げられ、中でも好ましくは水素原子が挙げられる。
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄとして好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
より好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
さらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
最も好ましくは同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル；又はＣ１－６アルコキシが挙げられる。
より好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
さらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
最も好ましくは同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル；又はＣ１－６アルコキシが挙げられる。
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆとして好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素が挙げられ、より好ましくはＣ１－６アルキル又は水素原子が挙げられる。さらに好ましくは水素原子が挙げられる。
また、シクロアルキル環又は含窒素飽和環上において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆのいずれかの２つが該Ｃ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって、該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、具体的には以下の環が挙げられる。より好ましくは、ｒ２-１及びｒ２-２が挙げられる。
また、シクロアルキル環又は含窒素飽和環上において、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆのいずれかの２つが該Ｃ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって、該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、具体的には以下の環が挙げられる。より好ましくは、ｒ２-１及びｒ２-２が挙げられる。
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５として好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
より好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；塩素；又はフッ素が挙げられる。
さらに好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；又は水素原子が挙げられる。
最も好ましくはトリフルオロメチルが挙げられる。
より好ましくは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；塩素；又はフッ素が挙げられる。
さらに好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；又は水素原子が挙げられる。
最も好ましくはトリフルオロメチルが挙げられる。
Ｒ６として好ましくは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子が挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂとして好ましくは、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
さらに好ましくは、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
最も好ましくはＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；又は水素原子が挙げられる。
さらに好ましくは、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンが挙げられる。
最も好ましくはＣ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；又は水素原子が挙げられる。
Ｒ８～Ｒ１１としては、同一又は異なって、また複数ある場合はそれぞれ、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられ、好ましくは、水素原子又はＣ１－４アルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１－４アルキルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ８及びＲ９並びにＲ１０及びＲ１１の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ１－６アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよい。
Ｒ１２及びＲ１３としては、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ３－８シクロアルキル（該アルキル及び該シクロアルキルは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられ、好ましくは、水素原子又はＣ１－４アルキルが挙げられ、より好ましくは、Ｃ１－４アルキルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ１２及びＲ１３は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ（２）共に該Ｃ１－６アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよい。
Ｘ－Ｙ－Ｚとして好ましくは、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ又はＯ－Ｎ＝Ｃが挙げられ、
より好ましくは、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎが挙げられる。
より好ましくは、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎが挙げられる。
ＡとしてはＣＲ１Ｄ又は窒素原子が挙げられ、好ましくは、ＣＲ１Ｄが挙げられる。
例えば、ＡがＣＲ１０であり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃである場合は３－インダゾールを、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである場合はベンズイミダゾールを表す。
例えば、ＡがＣＲ１０であり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃである場合は３－インダゾールを、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである場合はベンズイミダゾールを表す。
Ｂ１としては、窒素原子又はＣＲ２Ｆであり、Ｂ２としては、単結合又はＮＲＸであり、ここにおいて（１）Ｂ１が窒素原子のときは、Ｂ２は単結合であり、（２）Ｂ１がＣＲ２Ｆのときは、Ｂ２はＮＲＸである。好ましくはＢ１がＣＲ２Ｆであり、かつ、Ｂ２がＮＲＸである。
式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、式（Ｉ）の化合物に製薬学的に許容される酸又は塩基と共に塩を形成することを意味する。式（Ｉ）で表される本発明化合物がアミノ基等の塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物が酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。塩基付加塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を酸又は塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物が酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。塩基付加塩の具体例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩等が挙げられる。
これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を酸又は塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｏ－：ｏｒｔｈｏ－、ｍ－：ｍｅｔａ－、ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｓ－：ｓｅｃ－、ＣＨＣｌ３：クロロホルム、ＣＨ２Ｃｌ２：ジクロロメタン、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、ＰＡＭ：ポジティブアロステリックモジュレーター、ＨＥＰＥＳ：Ｎ－２－ヒドロキンエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸、ＢＳＡ：牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｃ－Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ｃ－Ｐｅｎ：シクロペンチル、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ：Ｎ－（３－ジエチルアミノプロピル)－Ｎ’－エチルカルボジイミド 塩酸塩、ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＴＥＡ：トリエチルアミン
本発明の実施例化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法１又は２により製造することができる。
製造法１
式（Ｉ）で表される化合物Ｉは、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、ＲはＣ１－６アルキル基、ＬＧは脱離基（例えば、塩素、臭素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ－トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基）を意味し、Ａ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲＸは項１に記載の定義と同義である。）
式（Ｉ）で表される化合物Ｉは、例えば下記の製法により製造することができる。
βケトエステル類（１－１）は例えば日本公開特許公報10330311（1998）、EP0694526、Tetrahedron, 61 (8), 2169-2186 (2005)、Journal of Fluorine Chemistry, 44 (3), 377-394 (1989)などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。アミジン化合物（１－２）は例えばJournal of Organic Chemistry, 46(12), 2455-65 (1981)、国際公開第2006/104356号パンフレット、国際公開第2011/089132号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［１－１工程］
本工程は、化合物(１－１)と化合物(１－２)を種々の塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下で反応させることにより環化体(１－３)を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１５０℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は、化合物(１－１)と化合物(１－２)を種々の塩基の存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下で反応させることにより環化体(１－３)を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、炭酸カリウム又はナトリウムメトキシドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはメタノール、エタノール、アセトニトリル、アセトン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１５０℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［１－２工程］
本工程は上記１－１工程で得られた化合物(１－３)にハロゲン化またはスルホニル化反応を行うことにより、化合物(１－４)を得る工程である。ハロゲン化の際に用いられるハロゲン化剤としては、常法で使用される種々のハロゲン化剤を使用することができるが、好ましくは、オキシ塩化リン、三臭化リン又は塩化チオニルが挙げられる。本反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロメタン又はクロロホルムが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～２５０℃であり、好ましくは２０℃～１５０℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。スルホニル化反応の際に用いられるスルホニル化剤としては、常法で使用される種々のハロゲン化剤を使用することができるが、好ましくは、メタンスルホニルクロリド又はｐ－トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は上記１－１工程で得られた化合物(１－３)にハロゲン化またはスルホニル化反応を行うことにより、化合物(１－４)を得る工程である。ハロゲン化の際に用いられるハロゲン化剤としては、常法で使用される種々のハロゲン化剤を使用することができるが、好ましくは、オキシ塩化リン、三臭化リン又は塩化チオニルが挙げられる。本反応は無溶媒下または適当な溶媒中で常圧または加圧下に行われる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロメタン又はクロロホルムが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～２５０℃であり、好ましくは２０℃～１５０℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。スルホニル化反応の際に用いられるスルホニル化剤としては、常法で使用される種々のハロゲン化剤を使用することができるが、好ましくは、メタンスルホニルクロリド又はｐ－トルエンスルホニルクロリドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロメタン、トルエン又はテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［１－３工程］
本工程は上記１－２工程で得られた化合物(１－４)に触媒の存在下又は非存在下、塩基存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物とカップリング反応に付し、式（Ｉ）を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は炭酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン又はアセトニトリルが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独として、または２種以上の混合溶媒として用いることができる。反応温度は室温から２００℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。
本工程は上記１－２工程で得られた化合物(１－４)に触媒の存在下又は非存在下、塩基存在下、無溶媒下または適当な溶媒中で式（ＩＩ）または式（ＩＩＩ）の化合物とカップリング反応に付し、式（Ｉ）を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は炭酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン又はアセトニトリルが挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独として、または２種以上の混合溶媒として用いることができる。反応温度は室温から２００℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。
製造法２
式（Ｉ）で表される化合物Ｉは、例えば下記の製法によっても製造することができる。
（式中、Ｗ１及びＷ２は、同一又は異なって、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシのようなトリハロゲノメタンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシまたはｐ－トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基を意味し、ＷはＷ１またはＷ２の一方を表し、Ｍは金属原子を意味し、Ａ、Ｂ１、Ｂ２、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲｘは項１に定義されるとおりである。）
式（Ｉ）で表される化合物Ｉは、例えば下記の製法によっても製造することができる。
［２－１工程］
本工程は上記化合物（２－１）を上記１－３工程に準じた条件で化合物２－２へ変換する工程である。
本工程は上記化合物（２－１）を上記１－３工程に準じた条件で化合物２－２へ変換する工程である。
［２－２工程］
本工程は上記２－１工程で得られた化合物（２－２）に触媒及び塩基存在下、又は非存在下、化合物（２－３）とカップリングし式（Ｉ）を得る工程である。化合物Ｒ４－Ｍとしては、有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、有機スズ化合物、アルケン化合物又はアルキン化合物が挙げられる。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン－水の混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から２００℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本反応は例えば、J. Med. Chem., 51, 6512-6530 (2008)、Org. Lett., 6, 19 3225-3228 (2004)、J. Med. Chem., 43, 4288-4312 (2000)、Tetrahedron Lett., 35, 19, 3155-3158 (1994)に記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
本工程は上記２－１工程で得られた化合物（２－２）に触媒及び塩基存在下、又は非存在下、化合物（２－３）とカップリングし式（Ｉ）を得る工程である。化合物Ｒ４－Ｍとしては、有機ホウ素化合物、有機亜鉛化合物、有機マグネシウム化合物、有機スズ化合物、アルケン化合物又はアルキン化合物が挙げられる。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン又はナトリウム－ｔｅｒｔ－ブトキシドが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジオキサン－水の混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から２００℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本反応は例えば、J. Med. Chem., 51, 6512-6530 (2008)、Org. Lett., 6, 19 3225-3228 (2004)、J. Med. Chem., 43, 4288-4312 (2000)、Tetrahedron Lett., 35, 19, 3155-3158 (1994)に記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
式（ＩＩ）の化合物は、以下に例示する製法を用いて合成できるか、あるいは国際公開第2004/006923号パンフレット、EP1425366 A1、Bio. Org. Med. Chem. Lett., 15, 8, 2129-2134 (2005)、J. Med. Chem., 47, 27, 6921-6934 (2004)、J. Med. Chem., 47, 25, 6326-6337 (2004)、Tetrahedron, 57, 10, 2039-2050 (2001)、J. Med. Chem., 28, 6, 761-769 (1985) に準じて製造できる。又は市販品を使用することができる。
式（ＩＩ）で示される本発明の重要中間体化合物の製造方法について以下に述べる。式Ａ１、Ａ２、Ｂ１、Ｂ２、Ｃで示される本発明の参考例に該当する中間体は例えば下記の製造法Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ｂ１、Ｂ２、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆにより製造することができる。
製造法Ａ １
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃであり、Ｒ２Ａが水素原子である式［Ａ１］で表される化合物Ａ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ｐは、アミノ基の保護基を意味し、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ｂ～Ｒ２Ｅ及びＲ６は項１に定義されるとおりである。）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃであり、Ｒ２Ａが水素原子である式［Ａ１］で表される化合物Ａ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
上記Ｐで表されるアミノ基の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載の保護基を使用でき、２－メチルアニリン類（ａ１）は、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2002, 12(20), 2925-2930、European Journal of Organic Chemistry 2010, 24, 4662-4670、国際公開第2009/001132号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ－１工程］
本工程は化合物（ａ１）に、種々の酸又は無機塩存在下、適当な溶媒中、亜硝酸化合物を反応させることによりアジド化合物を得た後、クラウンエーテル存在下又は非存在下で環化し化合物（ａ２）を得る工程である。アジド化の工程において使用される酸又は無機塩のうち、酸の方が好ましいが、その中でも塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸が好ましく、より好ましくは塩酸が挙げられる。また、アジド化工程において使用される亜硝酸化合物は、好ましくは亜硝酸アミル又は亜硝酸ナトリウムが挙げられる。その際の反応温度は－７８℃から１００℃、反応時間は数分から数時間が好ましい。環化の工程において使用される塩は、例えば、テトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられるが、好ましくはテトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。その際の反応温度は０℃～１００℃、反応時間は数時間から数日間が好ましい。アジド化工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくは水、酢酸が挙げられる。環化工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられる。本反応は、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。
本工程は化合物（ａ１）に、種々の酸又は無機塩存在下、適当な溶媒中、亜硝酸化合物を反応させることによりアジド化合物を得た後、クラウンエーテル存在下又は非存在下で環化し化合物（ａ２）を得る工程である。アジド化の工程において使用される酸又は無機塩のうち、酸の方が好ましいが、その中でも塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸が好ましく、より好ましくは塩酸が挙げられる。また、アジド化工程において使用される亜硝酸化合物は、好ましくは亜硝酸アミル又は亜硝酸ナトリウムが挙げられる。その際の反応温度は－７８℃から１００℃、反応時間は数分から数時間が好ましい。環化の工程において使用される塩は、例えば、テトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等が挙げられるが、好ましくはテトラフルオロボランナトリウム、酢酸カリウムが挙げられる。その際の反応温度は０℃～１００℃、反応時間は数時間から数日間が好ましい。アジド化工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくは水、酢酸が挙げられる。環化工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはクロロホルム又はジクロロメタンが挙げられる。本反応は、Tetrahedron Lett. 2002, 43, 2695-2697、Tetrahedron 2006, 62, 7772-7775などに記載されている方法を用い同様に製造することができる。
［Ａ－２工程］
本工程は上記Ａ－１工程で得られた化合物（ａ２）をヨウ素化する工程であり、種々のヨウ素化試薬を用いることができる。例えば、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ素を反応させることにより、化合物（ａ３）を得ることができる。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。
本工程は上記Ａ－１工程で得られた化合物（ａ２）をヨウ素化する工程であり、種々のヨウ素化試薬を用いることができる。例えば、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、ヨウ素を反応させることにより、化合物（ａ３）を得ることができる。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はクロロホルムが挙げられる。
［Ａ－３工程］
本工程は上記Ａ－２工程で得られた化合物（ａ３）に触媒及び塩基存在下、化合物（ａ７）とカップリングし化合物（ａ４）を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくは１，４－ジオキサン－水の混合溶媒が挙げられる。本反応は、国際公開第2005/073219号パンフレットに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。なお、本反応においては、化合物（ａ７）と同様に反応が進行する各種ボラン酸試薬も使用することができる。
本工程は上記Ａ－２工程で得られた化合物（ａ３）に触媒及び塩基存在下、化合物（ａ７）とカップリングし化合物（ａ４）を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくは１，４－ジオキサン－水の混合溶媒が挙げられる。本反応は、国際公開第2005/073219号パンフレットに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。なお、本反応においては、化合物（ａ７）と同様に反応が進行する各種ボラン酸試薬も使用することができる。
［Ａ－４工程］
本工程は上記Ａ－３工程で得られた化合物（ａ４）に触媒存在下で還元し化合物（ａ５）を得る工程である。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。その際の反応温度は０℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。
本工程は上記Ａ－３工程で得られた化合物（ａ４）に触媒存在下で還元し化合物（ａ５）を得る工程である。還元剤としては、例えば水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。その際の反応温度は０℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルト、白金等の遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノール又はメタノールが挙げられる。
［Ａ－５工程］
本工程は上記Ａ－４工程で得られた化合物（ａ５）に、種々の縮合剤及び／又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、各種アルキルハライド、ボラン酸等と反応させることにより、化合物（ａ６）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤は、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。Ｒ６が、水素原子である式Ａ２で表される化合物は本工程を実施しない。
本工程は上記Ａ－４工程で得られた化合物（ａ５）に、種々の縮合剤及び／又は塩基存在下又は非存在下、適当な溶媒中、各種アルキルハライド、ボラン酸等と反応させることにより、化合物（ａ６）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウムが挙げられる。本工程において使用される縮合剤は、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。Ｒ６が、水素原子である式Ａ２で表される化合物は本工程を実施しない。
［Ａ－６工程］
本工程は上記Ａ－５工程で得られた化合物（ａ６）のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記Ａ－５工程で得られた化合物（ａ６）のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物Ａ１を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
製造法Ａ ２
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃである式［Ａ２］で表される化合物Ａ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ及びＲ６は項１に定義されるとおりであり、Ｒｙは塩素、臭素又はヨウ素原子を意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃである式［Ａ２］で表される化合物Ａ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
２－フルオロ-ハロゲン化ベンゼン類（ａ８）は、例えば、Bio. Org. Med. Chem. Lett., 21, 24, 7344-7350 (2011)、国際公開第2010/026124号パンフレット、国際公開第2007/082098号パンフレットに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。４－ピペリジルカルボン酸類（ａ１０）は、例えば、国際公開第2010/117323号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ－７工程］
本工程は化合物（ａ８）に、アルキルリチウム等を反応させることにより、ハロゲン金属交換反応を行い、アリールリチウム化合物（ａ９）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃から室温、反応時間は数分から数時間が好ましい。本工程において使用されるアルキルリチウムは、好ましくはｎ－ブチルリチウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
本工程は化合物（ａ８）に、アルキルリチウム等を反応させることにより、ハロゲン金属交換反応を行い、アリールリチウム化合物（ａ９）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃から室温、反応時間は数分から数時間が好ましい。本工程において使用されるアルキルリチウムは、好ましくはｎ－ブチルリチウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
［Ａ－８工程］
本工程は化合物（ａ１０）に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、メトキシメチルアミンを反応させることにより、ワインレブアミド（ａ１１）を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。
本工程は化合物（ａ１０）に、種々の縮合剤存在下、適当な溶媒中、メトキシメチルアミンを反応させることにより、ワインレブアミド（ａ１１）を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。
［Ａ－９工程］
本工程は化合物（ａ１１）に、適当な溶媒中、化合物（ａ９）を反応させることにより、化合物（ａ１２）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
本工程は化合物（ａ１１）に、適当な溶媒中、化合物（ａ９）を反応させることにより、化合物（ａ１２）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されが、好ましくはテトラヒドロフラン又はジエチルエーテルが挙げられる。
［Ａ－１０工程］
本工程は上記Ａ－９工程で得られた化合物（ａ１２）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中にヒドラジンのみ存在下反応させるか、又は、メチルヒドロキシルアミン添加に続きヒドラジンと反応させることにより、化合物（ａ１３）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはピリジン又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはピリジン又はジメトキシエタンが挙げられる。本反応は、J. Org. Chem., 71, 21, 8166-8172(2001)に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
本工程は上記Ａ－９工程で得られた化合物（ａ１２）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中にヒドラジンのみ存在下反応させるか、又は、メチルヒドロキシルアミン添加に続きヒドラジンと反応させることにより、化合物（ａ１３）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはピリジン又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはピリジン又はジメトキシエタンが挙げられる。本反応は、J. Org. Chem., 71, 21, 8166-8172(2001)に記載されている方法が挙げられ、本方法に準じて製造することができる。
［Ａ－１１工程］
本工程は上記Ａ－１０工程で得られた化合物（ａ１３）を上記Ａ－５工程に準じた条件で化合物（ａ１４）へ変換する工程である。Ｒ６が水素原子である場合には、本工程は実施しない。
本工程は上記Ａ－１０工程で得られた化合物（ａ１３）を上記Ａ－５工程に準じた条件で化合物（ａ１４）へ変換する工程である。Ｒ６が水素原子である場合には、本工程は実施しない。
［Ａ－１２工程］
本工程は上記Ａ－１１工程で得られた化合物（ａ１４）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ａ２へ変換する工程である。
本工程は上記Ａ－１１工程で得られた化合物（ａ１４）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ａ２へ変換する工程である。
製造法Ａ ３
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃである、式［Ａ２］で表される化合物Ａ２は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ及びＲ６は項１に定義されるとおりであり、ＡｒはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、ニトロなどで置換されていてもよいフェニルを意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃである、式［Ａ２］で表される化合物Ａ２は、例えば下記の製法によっても製造することができる。
［Ａ－１３工程］
本工程は化合物（ａ１５）を種々の活性化試薬又は縮合剤でカルボニル部位を活性化し、化合物（ａ１９）を反応させることにより、チオエステル（ａ１６）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される活性化試薬は好ましくはオギザリルクロライドが挙げられる。また、本工程において使用される縮合剤は種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
本工程は化合物（ａ１５）を種々の活性化試薬又は縮合剤でカルボニル部位を活性化し、化合物（ａ１９）を反応させることにより、チオエステル（ａ１６）を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃～１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。本工程において使用される活性化試薬は好ましくはオギザリルクロライドが挙げられる。また、本工程において使用される縮合剤は種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくはＮ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミドが挙げられる。本工程において使用される塩基は、好ましくはジイソプロピルエチルアミンが挙げられ、本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。
［Ａ－１４工程］
本工程は化合物（ａ１６）に、適当な溶媒中、パラジウム触媒、銅錯体、リン配位子存在下、ボラン酸（ａ２０）と反応させることにより、化合物（ａ１７）を得る工程である。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用されるパラジウム触媒は、好ましくはトリスジベンジリデンアセトンビスパラジウムが挙げられ、銅錯体は好ましくはチオフェンカルボン酸銅が挙げられる。リン配位子として、好ましくは亜リン酸トリエチルが挙げられ、溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応として、例えば、J. Am. Chem. Soc., 129, 5, 1132-1140 (2007)、J. Am. Chem. Soc., 129, 51, 15734-15735 (2007)などに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
本工程は化合物（ａ１６）に、適当な溶媒中、パラジウム触媒、銅錯体、リン配位子存在下、ボラン酸（ａ２０）と反応させることにより、化合物（ａ１７）を得る工程である。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。本工程において使用されるパラジウム触媒は、好ましくはトリスジベンジリデンアセトンビスパラジウムが挙げられ、銅錯体は好ましくはチオフェンカルボン酸銅が挙げられる。リン配位子として、好ましくは亜リン酸トリエチルが挙げられ、溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。類似反応として、例えば、J. Am. Chem. Soc., 129, 5, 1132-1140 (2007)、J. Am. Chem. Soc., 129, 51, 15734-15735 (2007)などに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
［Ａ－１５工程］
本工程は化合物（ａ１７）を上記Ａ－１０工程に準じた条件で化合物（ａ１８）へ変換する工程である。
本工程は化合物（ａ１７）を上記Ａ－１０工程に準じた条件で化合物（ａ１８）へ変換する工程である。
［Ａ－１６工程］
本工程は化合物（ａ１８）を上記Ａ－１１工程に準じた条件で化合物（ａ１９）へ変換する工程である。Ｒ６が水素原子である場合には、本工程は実施しない。
本工程は化合物（ａ１８）を上記Ａ－１１工程に準じた条件で化合物（ａ１９）へ変換する工程である。Ｒ６が水素原子である場合には、本工程は実施しない。
［Ａ－１７工程］
本工程は上記Ａ－１６工程で得られた化合物（ａ１９）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ａ２へ変換する工程である。
本工程は上記Ａ－１６工程で得られた化合物（ａ１９）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ａ２へ変換する工程である。
製造法Ｂ １
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎであり、Ｒ７Ａが項１の定義から置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが除かれる式［Ｂ１］で表される化合物Ｂ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、及びＲ２Ａ～Ｒ２Ｅは項１に定義されるとおりであり、ＬＧは脱離基を、Ｐはアミノ基の保護基を、Ｒ７Ａ’は項１のＲ７Ａの定義のうち置換されていてもよいＣ１－６アルコキシを除いた基を意味する。）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎであり、Ｒ７Ａが項１の定義から置換されていてもよいＣ１－６アルコキシが除かれる式［Ｂ１］で表される化合物Ｂ１は、例えば下記の製法により製造することができる。
［Ｂ－１工程］
本工程は上記Ａ－２工程で得られた化合物（ａ３’）に触媒及び塩基存在下、ボラン酸等とカップリングし化合物（ｂ１）を得る工程である。（ａ３’）は、（ａ３）の製造方法に準じた方法で製造できるか、又は市販品として購入できる。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは１，４－ジオキサン－水の混合溶媒が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、国際公開第2005/073219号パンフレットなどに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
本工程は上記Ａ－２工程で得られた化合物（ａ３’）に触媒及び塩基存在下、ボラン酸等とカップリングし化合物（ｂ１）を得る工程である。（ａ３’）は、（ａ３）の製造方法に準じた方法で製造できるか、又は市販品として購入できる。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸ナトリウム又は炭酸カリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは１，４－ジオキサン－水の混合溶媒が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、国際公開第2005/073219号パンフレットなどに記載されている方法が挙げられ、本方法を用い同様に製造することができる。
［Ｂ－２工程］
本工程は上記Ｂ－１工程で得られた化合物（ｂ１）を、塩基存在下、化合物（ｂ３）と反応させることにより化合物（ｂ２）を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。なお、化合物（ｂ３）は市販されているか、常法により製造することができる。
本工程は上記Ｂ－１工程で得られた化合物（ｂ１）を、塩基存在下、化合物（ｂ３）と反応させることにより化合物（ｂ２）を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム又はｔｅｒｔ－ブトキシカリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはＤＭＦ又はＴＨＦが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。なお、化合物（ｂ３）は市販されているか、常法により製造することができる。
［Ｂ－３工程］
本工程は上記Ｂ－２工程で得られた化合物（ｂ２）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ｂ１へ変換する工程である。
本工程は上記Ｂ－２工程で得られた化合物（ｂ２）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ｂ１へ変換する工程である。
製造法Ｂ ２
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎであり、Ｒ７Ａが置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである式［Ｂ２］で表される化合物Ｂ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｃ及びＲ２Ａ～Ｒ２Ｅは項１に定義されるとおりであり、Ｒ７Ａ”は置換されていてもよいＣ１－６アルキルを意味し、ＬＧは脱離基を意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）。
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎであり、Ｒ７Ａが置換されていてもよいＣ１－６アルコキシである式［Ｂ２］で表される化合物Ｂ２は、例えば下記の製法により製造することができる。
［Ｂ－４工程］
本工程は化合物（ｂ４）に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムを反応させた後にチオ硫酸ナトリウムを作用させることにより、化合物（ｂ５）を得る工程である。２－アミノ安息香酸誘導体（ｂ４）は、例えば、Chemistry Letters, 38, 3, 200-201 (2009)、Organic Process Research & Development, 2009, 13(4), 698-705 などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは－２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は化合物（ｂ４）に、種々の酸存在下、適当な溶媒中、亜硝酸ナトリウムを反応させた後にチオ硫酸ナトリウムを作用させることにより、化合物（ｂ５）を得る工程である。２－アミノ安息香酸誘導体（ｂ４）は、例えば、Chemistry Letters, 38, 3, 200-201 (2009)、Organic Process Research & Development, 2009, 13(4), 698-705 などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。本工程において使用される酸は、塩酸、硝酸、硫酸等の鉱酸から選択されるが、好ましくは塩酸が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは水が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは－２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｂ－５工程］
本工程は上記Ｂ－４工程で得られた化合物（ｂ５）にアミノ基の保護基Ｐを導入することにより、化合物（ｂ６）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記Ｂ－４工程で得られた化合物（ｂ５）にアミノ基の保護基Ｐを導入することにより、化合物（ｂ６）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｂ－６工程］
本工程は上記Ｂ－５工程で得られた化合物（ｂ６）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、種々のアルキル化剤と反応させることにより、化合物（ｂ７）を得る工程である。求電子剤としては、１－メチル－１－ニトロソウレア、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等を用いることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム等、炭酸セシウム又は炭酸銀が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、好ましくはアセトニトリル又はジエチルエーテルが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃～約１５０℃であり、好ましくは約２０℃～約１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は上記Ｂ－５工程で得られた化合物（ｂ６）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、種々のアルキル化剤と反応させることにより、化合物（ｂ７）を得る工程である。求電子剤としては、１－メチル－１－ニトロソウレア、ヨウ化エチル、ヨウ化イソプロピル等を用いることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム等、炭酸セシウム又は炭酸銀が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、好ましくはアセトニトリル又はジエチルエーテルが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約０℃～約１５０℃であり、好ましくは約２０℃～約１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｂ－７工程］
本工程は上記Ｂ－６工程で得られた化合物（ｂ７）のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物（ｂ８）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記Ｂ－６工程で得られた化合物（ｂ７）のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物（ｂ８）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｂ－８工程］
本工程は上記Ｂ－７工程で得られた化合物（ｂ８）を上記Ｂ－２工程に準じた条件で化合物（ｂ９）へ変換する工程である。
本工程は上記Ｂ－７工程で得られた化合物（ｂ８）を上記Ｂ－２工程に準じた条件で化合物（ｂ９）へ変換する工程である。
［Ｂ－９工程］
本工程は上記Ｂ－８工程で得られた化合物（ｂ９）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ｂ２へ変換する工程である。
本工程は上記Ｂ－８工程で得られた化合物（ｂ９）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ｂ２へ変換する工程である。
製造法Ｃ
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである式［Ｃ］で表される化合物Ｃは、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ及びＲ７Ａは項１に定義されるとおりであり、ＬＧは脱離基を意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである式［Ｃ］で表される化合物Ｃは、例えば下記の製法により製造することができる。
化合物（ｃ１）においてＡがＣＲ１Ｄである２－ハロニトロベンゼンは、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(10), 1725-1728; Tetrahedron 1999, 55(25), 7725-7738; Synth. Commun. 1998, 28(23), 4295-4301などに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
化合物（ｃ１）においてＡが窒素原子である２－ハロニトロピリジンは、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(10), 525-527; J. Heterocyclic Chem. 2000, 37(5), 1253-1256; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; J. Heterocyclic Chem. 1996, 33(6), 1815-1821; J. Org. Chem. 1991, 56(9), 3006-3009などに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
化合物（ｃ１）においてＡが窒素原子である２－ハロニトロピリジンは、例えば、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2003, 13(10), 525-527; J. Heterocyclic Chem. 2000, 37(5), 1253-1256; Tetrahedron Lett. 1993, 34(18), 2937-2940; J. Heterocyclic Chem. 1996, 33(6), 1815-1821; J. Org. Chem. 1991, 56(9), 3006-3009などに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
［Ｃ－１工程］
本工程は化合物（ｃ１）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（ｃ５）を反応させることにより、化合物（ｃ２）を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は化合物（ｃ１）に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、化合物（ｃ５）を反応させることにより、化合物（ｃ２）を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又は炭酸カリウムである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｃ－２工程］
本工程は上記Ｃ－１工程で得られた化合物（ｃ２）を触媒存在下又は非存在化で還元し化合物（ｃ３）を得る工程である。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルトもしくは白金などの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。還元剤としては、水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。または、亜鉛、鉄または２塩化スズなどの金属および塩酸若しくは塩化アンモニウム等を用いても還元することができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは約２０℃～約１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は上記Ｃ－１工程で得られた化合物（ｃ２）を触媒存在下又は非存在化で還元し化合物（ｃ３）を得る工程である。触媒としては、パラジウム、ニッケル、ロジウム、コバルトもしくは白金などの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。還元剤としては、水素、蟻酸アンモニウムなどの蟻酸の塩、ヒドラジンを用いることができる。または、亜鉛、鉄または２塩化スズなどの金属および塩酸若しくは塩化アンモニウム等を用いても還元することができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又はメタノールである。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは約２０℃～約１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｃ－３工程］
Ｒ７Ａが水素原子である化合物（ｃ４）は、上記Ｃ－２工程で得られた化合物（ｃ３）に、適当な溶媒中、トリメトキシメタン又はトリエトキシメタン又は蟻酸を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2006, 47(30), 5359-5361、国際公開第2010/012121号パンフレット、国際公開第2010/027500号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
Ｒ７Ａがベンズイミダゾール環と炭素－炭素結合している化合物（ｃ４）は、上記Ｃ－２工程で得られた化合物（ｃ３）に、適当な溶媒中、対応するカルボン酸（Ｒ７ＡＣＯ２Ｈ）あるいは酸塩化物（Ｒ７ＡＣＯＣｌ）を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Chemistry and Biodiversity 2008, 714-728、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23), 6633-6637、国際公開第2008/108958号パンフレット、米国公開特許公報US2008/0249101などに記載されている方法により合成することもできる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
Ｒ７Ａが水素原子である化合物（ｃ４）は、上記Ｃ－２工程で得られた化合物（ｃ３）に、適当な溶媒中、トリメトキシメタン又はトリエトキシメタン又は蟻酸を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2006, 47(30), 5359-5361、国際公開第2010/012121号パンフレット、国際公開第2010/027500号パンフレットなどに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
Ｒ７Ａがベンズイミダゾール環と炭素－炭素結合している化合物（ｃ４）は、上記Ｃ－２工程で得られた化合物（ｃ３）に、適当な溶媒中、対応するカルボン酸（Ｒ７ＡＣＯ２Ｈ）あるいは酸塩化物（Ｒ７ＡＣＯＣｌ）を反応させることにより得ることができる。類似反応として、例えば、Chemistry and Biodiversity 2008, 714-728、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2007, 17(23), 6633-6637、国際公開第2008/108958号パンフレット、米国公開特許公報US2008/0249101などに記載されている方法により合成することもできる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択される。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常０℃～１５０℃であり、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｃ－４工程］
本工程は上記Ｃ－３工程で得られた化合物（ｃ４）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ｃへ変換する工程である。
本工程は上記Ｃ－３工程で得られた化合物（ｃ４）を上記Ａ－６工程に準じた条件で化合物Ｃへ変換する工程である。
製造法Ｄ
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃである式［Ｄ］で表される化合物Ｄは、例えばJ. Med. Chem., 47, 25, 6326-6337 (2004)、Angew. Chem. Int. Ed., 48, 5841-5844 (2009)、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2701-2703 (2000)などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ、Ｒ６及びＲ７Ａは項１に定義されるとおりである）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃである式［Ｄ］で表される化合物Ｄは、例えばJ. Med. Chem., 47, 25, 6326-6337 (2004)、Angew. Chem. Int. Ed., 48, 5841-5844 (2009)、Bioorg. Med. Chem. Lett., 10, 2701-2703 (2000)などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
製造法Ｅ
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａである式［Ｅ］で表される化合物Ｅは、例えばTetrahedron, 57, 10, 2039-2049 (2001)、Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 31, 9, 3186-97 (1983)、などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｅ、Ｒ６及びＲ７Ａは項１に定義されるとおりである）
式（ＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａである式［Ｅ］で表される化合物Ｅは、例えばTetrahedron, 57, 10, 2039-2049 (2001)、Chemical & Pharmaceutical Bulletin, 31, 9, 3186-97 (1983)、などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
製造法Ｆ
式（ＩＩ）で表される化合物のうちＸ－Ｙ－ＺがＯ－Ｎ＝Ｃである式［Ｆ］で表される化合物Ｆは、例えばJ. Med. Chem., 28, 6, 761-769 (1985)、J. Phys. Org. Chem.,18, 773-778 (2005)などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ及びＲ２Ａ～Ｒ２Ｅは項１に定義されるとおりである）
式（ＩＩ）で表される化合物のうちＸ－Ｙ－ＺがＯ－Ｎ＝Ｃである式［Ｆ］で表される化合物Ｆは、例えばJ. Med. Chem., 28, 6, 761-769 (1985)、J. Phys. Org. Chem.,18, 773-778 (2005)などに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
式（ＩＩＩ）の化合物は、以下に例示する製法を用いて合成できるか、あるいは国際公開2010/130422号パンフレット、J. Med. Chem., 55, 6, 2688-2701 (2012)、国際公開2010093191号パンフレット、J. Med. Chem., 51, 6, 1861-1873 (2008)、国際公開2011134877号パンフレット、Letters in Organic Chemistry, 9, 3, 225-232 (2012)、Synlett, 4, 503-507 (2011) に準じて製造できる。又は市販品を使用することができる。
式（ＩＩＩ）で示される本発明の重要中間体化合物の製造方法について以下に述べる。式Ｇ、Ｈ、Ｊで示される本発明の参考例に該当する中間体は例えば下記の製造法Ｇ、Ｈ、Ｊにより製造することができる。
製造法Ｇ
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃである式［Ｇ］で表される化合物Ｇは、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆ、Ｒ６及びＲＸは項１に定義されるとおりであり、ＡｒはＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ハロゲン、ニトロなどで置換されていてもよいフェニルを意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃである式［Ｇ］で表される化合物Ｇは、例えば下記の製法により製造することができる。
４－アミノシクロヘキサンカルボン酸誘導体（ｇ１）は、例えば、Synthetic Communications 2002, 32(13), 1985-1995、米国公開第2005/0020645号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ｇ－１工程］
本工程は化合物（ｇ１）を、オキサリルクロライド、チオニルクロライド等の試薬を用いて、対応する酸クロライド化合物（ｇ２）に変換する工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は化合物（ｇ１）を、オキサリルクロライド、チオニルクロライド等の試薬を用いて、対応する酸クロライド化合物（ｇ２）に変換する工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジクロロメタン又はテトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｇ－２工程］
本工程は上記Ｇ－１工程で得られた化合物（ｇ２）を、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、（ｇ８）を用いて対応するチオエステル（ｇ３）を製造する工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが好ましくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
本工程は上記Ｇ－１工程で得られた化合物（ｇ２）を、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、（ｇ８）を用いて対応するチオエステル（ｇ３）を製造する工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが好ましくはテトラヒドロフラン又はジクロロメタンが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは２０℃～１００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｇ－３工程］
本工程は上記Ｇ－２工程で得られた化合物（ｇ３）を、対応するボラン酸（ｇ９）を用いて、上記Ａ－１４工程に準じた条件で化合物ｇ４へ変換する工程である。
本工程は上記Ｇ－２工程で得られた化合物（ｇ３）を、対応するボラン酸（ｇ９）を用いて、上記Ａ－１４工程に準じた条件で化合物ｇ４へ変換する工程である。
［Ｇ－４工程］
本工程は上記Ｇ－３工程で得られた化合物（ｇ４）を、上記Ａ－１５工程に準じた条件で化合物ｇ５へ変換する工程である。
本工程は上記Ｇ－３工程で得られた化合物（ｇ４）を、上記Ａ－１５工程に準じた条件で化合物ｇ５へ変換する工程である。
［Ｇ－５工程］
本工程は上記Ｇ－４工程で得られた化合物（ｇ５）を、上記Ａ－５工程に準じた条件で化合物（ｇ６）へ変換する工程である。Ｒ６が、水素原子である式Ｇで表される化合物は本工程を実施しない。
本工程は上記Ｇ－４工程で得られた化合物（ｇ５）を、上記Ａ－５工程に準じた条件で化合物（ｇ６）へ変換する工程である。Ｒ６が、水素原子である式Ｇで表される化合物は本工程を実施しない。
［Ｇ－６工程］
本工程は上記Ｇ－５工程で得られた化合物（ｇ６）を対応するアミン化合物（ｇ７）に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記Ｇ－５工程で得られた化合物（ｇ６）を対応するアミン化合物（ｇ７）に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｇ－７工程］
本工程は上記Ｇ－６工程で得られた化合物（ｇ７）に、塩基存在下又は非存在下、還元剤存在下又は非存在下、適当な溶媒中、各種アルキルハライド、アルキルアルデヒド等と反応させることにより、化合物Ｇを得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウム等が挙げられる。本工程において使用される還元剤として好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素 ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは－２０℃～１５０℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。ＲＸが、水素原子である式Ｇで表される化合物は本工程を実施しない。
本工程は上記Ｇ－６工程で得られた化合物（ｇ７）に、塩基存在下又は非存在下、還元剤存在下又は非存在下、適当な溶媒中、各種アルキルハライド、アルキルアルデヒド等と反応させることにより、化合物Ｇを得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくは水素化ナトリウム、ジイソプロピルエチルアミン又は炭酸ナトリウム等が挙げられる。本工程において使用される還元剤として好ましくは、水素化ホウ素ナトリウム、シアノ水素化ホウ素 ナトリウム又はトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から選択される。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは－２０℃～１５０℃である。反応時間は数分から数日間が好ましい。ＲＸが、水素原子である式Ｇで表される化合物は本工程を実施しない。
製造法Ｈ
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎである式［Ｈ］で表される化合物Ｈは、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆ、Ｒ７Ａ及びＲＸは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎである式［Ｈ］で表される化合物Ｈは、例えば下記の製法により製造することができる。
［Ｈ－１工程］
本工程は化合物（ａ２’）、（ｂ１’）又は（ｂ８’）を、アゾ化合物類縁体および有機リン化合物存在下、シクロヘキシルアルコール（ｈ３）と光延反応を行うことにより化合物（ｈ１）を得る工程である。（ａ２’）、（ｂ１’）及び（ｂ８’）は、それぞれ（ａ２）、（ｂ１）及び（ｂ８）の製造方法に準じた方法で製造できるか、又は市販品として購入できる。本工程において使用されるアゾ化合物類縁体は、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。本工程において使用される有機リン化合物は、好ましくはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは２０℃～２００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。類似反応としてSynlett, 2009, 16, 2673-2675、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(7), 2036-2042 に記載されている方法が挙げられる。
本工程は化合物（ａ２’）、（ｂ１’）又は（ｂ８’）を、アゾ化合物類縁体および有機リン化合物存在下、シクロヘキシルアルコール（ｈ３）と光延反応を行うことにより化合物（ｈ１）を得る工程である。（ａ２’）、（ｂ１’）及び（ｂ８’）は、それぞれ（ａ２）、（ｂ１）及び（ｂ８）の製造方法に準じた方法で製造できるか、又は市販品として購入できる。本工程において使用されるアゾ化合物類縁体は、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等が挙げられる。本工程において使用される有機リン化合物は、好ましくはトリフェニルホスフィン等が挙げられる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、好ましくは２０℃～２００℃である。反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。類似反応としてSynlett, 2009, 16, 2673-2675、Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 2007, 17(7), 2036-2042 に記載されている方法が挙げられる。
［Ｈ－２工程］
本工程は上記Ｈ－１工程で得られた化合物（ｈ１）のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物（ｈ２）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
本工程は上記Ｈ－１工程で得られた化合物（ｈ１）のアミノ基の保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物（ｈ２）を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年) に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｈ－３工程］
本工程は上記Ｈ－２工程で得られた化合物（ｈ２）を、上記Ｇ－７工程に準じた条件で化合物Ｈへ変換する工程である。ＲＸが、水素原子である式Ｈで表される化合物は本工程を実施しない。
本工程は上記Ｈ－２工程で得られた化合物（ｈ２）を、上記Ｇ－７工程に準じた条件で化合物Ｈへ変換する工程である。ＲＸが、水素原子である式Ｈで表される化合物は本工程を実施しない。
製造法Ｊ
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである式［Ｊ］で表される化合物Ｊは、例えば下記の製法により製造することができる。
（式中、Ａ、ＲＸ、Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄ、Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆ及びＲ７Ａは項１に定義されるとおりであり、ＬＧは脱離基を意味し、Ｐはアミノ基の保護基を意味する）
式（ＩＩＩ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである式［Ｊ］で表される化合物Ｊは、例えば下記の製法により製造することができる。
［Ｊ－１工程］
本工程は化合物（ｃ１）に、上記Ｃ－１工程に準じた条件で、化合物（ｊ５）を反応させることにより、化合物（ｊ１）を得る工程である。化合物（ｊ５）は例えば、国際公開第2010/022159号パンフレット又は国際公開第2007/08669号パンフレットに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
本工程は化合物（ｃ１）に、上記Ｃ－１工程に準じた条件で、化合物（ｊ５）を反応させることにより、化合物（ｊ１）を得る工程である。化合物（ｊ５）は例えば、国際公開第2010/022159号パンフレット又は国際公開第2007/08669号パンフレットに記載されている方法により合成できるか、または市販品として購入できる。
［Ｊ－２工程］
本工程は上記Ｊ－１工程で得られた化合物（ｊ１）を、上記Ｃ－２工程に準じた条件で化合物（ｊ２）へ変換する工程である。
本工程は上記Ｊ－１工程で得られた化合物（ｊ１）を、上記Ｃ－２工程に準じた条件で化合物（ｊ２）へ変換する工程である。
［Ｊ－３工程］
本工程は上記Ｊ－２工程で得られた化合物（ｊ２）を、上記Ｃ－３工程に準じた条件で化合物（ｊ３）へ変換する工程である。
本工程は上記Ｊ－２工程で得られた化合物（ｊ２）を、上記Ｃ－３工程に準じた条件で化合物（ｊ３）へ変換する工程である。
［Ｊ－４工程］
本工程は上記Ｊ－３工程で得られた化合物（ｊ３）を、上記Ｇ－６工程に準じた条件で化合物（ｊ４）へ変換する工程である。
本工程は上記Ｊ－３工程で得られた化合物（ｊ３）を、上記Ｇ－６工程に準じた条件で化合物（ｊ４）へ変換する工程である。
［Ｊ－５工程］
本工程は上記Ｊ－４工程で得られた化合物（ｊ４）を、上記Ｇ－７工程に準じた条件で化合物Ｊへ変換する工程である。ＲＸが、水素原子である式Ｊで表される化合物は本工程を実施しない。
本工程は上記Ｊ－４工程で得られた化合物（ｊ４）を、上記Ｇ－７工程に準じた条件で化合物Ｊへ変換する工程である。ＲＸが、水素原子である式Ｊで表される化合物は本工程を実施しない。
上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者にとって公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン、トルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座(日本化学会編、丸善)１巻などに記載された方法などを用いることができる。
式（Ｉ）で表される本発明化合物又はそれらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（I)で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルフォン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患、具体的には、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、軽度認知障害、記憶障害・学習障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチー等の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。
また、本発明の化合物は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
また、本発明の化合物は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患（例えば、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害、脳血管アンギオパチー等）の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。
剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
本発明の化合物は、非定型抗精神病薬に分類される薬剤と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
塩を形成させる温度としては、室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し０．５～２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の二トリル系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル、Ｐｈはフェニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｓは幅広い多重線及びＪは結合定数を意味する。
高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。
測定条件
ＬＣＭＳ：
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｍａｎｃ ＬＣ－ＰＤＡ－ＥＬＳＤ－ＳＱＤ
Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｍ, ２．１×３０ｍｍ（Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００２３４９）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０－１．３ｍｉｎ；Ａ：Ｂ＝９０：１０～５：９５（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：
０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：
４０℃
測定条件
ＬＣＭＳ：
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵｌｔｒａＰｅｒｆｏｍａｎｃ ＬＣ－ＰＤＡ－ＥＬＳＤ－ＳＱＤ
Ｃｏｌｕｍｎ：
Ｗａｔｅｒｓ ＡＣＱＵＩＴＹ ＵＰＬＣ ＢＥＨ Ｃ１８ １．７ｍ, ２．１×３０ｍｍ（Ｐａｒｔ．Ｎｏ．１８６００２３４９）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
Ａ液：０．０５％ギ酸／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：ＣＨ３ＣＮ
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
０．０－１．３ｍｉｎ；Ａ：Ｂ＝９０：１０～５：９５（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：
０．８０ｍＬ／ｍｉｎ
ＵＶ：
２２０、２５４ｎｍ
カラム温度：
４０℃
参考例１
７－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール２塩酸塩の製造
（１）７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（化合物Ｑ１）の製造
２－メトキシ－６－メチルアニリン（１０.０ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に無水酢酸（１５．８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸カリウム（２．１５ｇ）および亜硝酸アミル（２１．５ｍｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（２９ｍｌ）、メタノール（１５０ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水（１００ｍｌ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ １０とし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製して７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール８．６４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz).
７－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール２塩酸塩の製造
２－メトキシ－６－メチルアニリン（１０.０ｇ）のクロロホルム（２００ｍｌ）溶液に無水酢酸（１５．８ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に酢酸カリウム（２．１５ｇ）および亜硝酸アミル（２１．５ｍｌ）を加えて３時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、６ｍｏｌ／Ｌ 塩酸（２９ｍｌ）、メタノール（１５０ｍｌ）を加え、室温で１５時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣に水（１００ｍｌ）を加え、１ｍｏｌ／Ｌ 水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ １０とし、酢酸エチル（１００ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製して７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール８．６４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.02 (3H, s), 6.75 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.10 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, d, J = 8.0 Hz).
（２）３－ヨード－７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール（化合物Ｑ２）の製造
上記生成物（６．８４ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（５．１８ｇ）およびヨウ素（１２．３ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）で精製して３－ヨード－７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール９．７４ｇを得た。
１H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz).
上記生成物（６．８４ｇ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に水酸化カリウム（５．１８ｇ）およびヨウ素（１２．３ｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に水（２００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１５０ｍＬ×３回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）で精製して３－ヨード－７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール９．７４ｇを得た。
１H-NMR (CDCl3) δ: 4.01 (3H, s), 6.82 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.10 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.18 (1H, t, J = 8.0 Hz).
（３）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（化合物Ｑ３）の製造
上記生成物（１．５ｇ）、１－Ｎ－Ｂｏｃ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］－ジオキサボラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２．３７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９１９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、イソプロパノール（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液をマイクロウェーブ照射下１４０℃に加熱した。１時間後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１．５６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.71-2.89 (2H, m), 3.61-3.75 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.09-4.24 (2H, m), 6.47 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz).
上記生成物（１．５ｇ）、１－Ｎ－Ｂｏｃ－４－（４，４，５，５－テトラメチル－［１，３，２］－ジオキサボラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２．３７ｇ）、炭酸水素ナトリウム（９１９ｍｇ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、イソプロパノール（１２ｍＬ）および水（４ｍＬ）の混合液をマイクロウェーブ照射下１４０℃に加熱した。１時間後、反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート１．５６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 2.71-2.89 (2H, m), 3.61-3.75 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.09-4.24 (2H, m), 6.47 (1H, br s), 6.73 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.09 (1H, t, J = 8.1 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.4 Hz).
（４）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ４）の製造
上記生成物（９．４ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合液に１０％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート７．３ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.84-2.09 (4H, m), 2.83-3.02 (2H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.11-4.36 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz).
上記生成物（９．４ｇ）、メタノール（１００ｍＬ）およびＴＨＦ（１５ｍＬ）の混合液に１０％パラジウム炭素（５．０ｇ）を加えて、水素雰囲気下、室温にて２４時間攪拌した。反応液をセライト濾過して、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（７－メトキシ－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート７．３ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.84-2.09 (4H, m), 2.83-3.02 (2H, m), 3.13-3.25 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.11-4.36 (2H, m), 6.73 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.05 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz).
（５）７－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール２塩酸塩（参考例１）の製造
上記生成物（７．３ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（２７．９ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記化合物６．０ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.16 (4H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.28-3.39 (3H, m), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, br s), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78-9.14 (2H, m).
上記生成物（７．３ｇ）の酢酸エチル（１００ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（２７．９ｍＬ）を加え、室温で１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記化合物６．０ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.99-2.16 (4H, m), 2.95-3.12 (2H, m), 3.28-3.39 (3H, m), 3.92 (3H, s), 5.40 (2H, br s), 6.80 (1H, d, J = 7.6 Hz), 6.99 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.78-9.14 (2H, m).
参考例２
５－シクロプロピル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩の製造
（１）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ５）の製造
ｔ－ブトキシカリウムのＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に５－ブロモインダゾール（３．０ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ‐ブチル ４－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１ｇ）を加えて２２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２．７８ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.11-2.31 (2H, m), 2.84-3.07 (2H, m), 4.19-4.43 (2H, m), 4.45-4.61 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 7.94 (1H, s).
５－シクロプロピル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩の製造
ｔ－ブトキシカリウムのＴＨＦ（６０ｍＬ）懸濁液に５－ブロモインダゾール（３．０ｇ）を加え、室温で１５分間攪拌した。反応液にｔｅｒｔ‐ブチル ４－（メチルスルホニル）ピペリジン－１－カルボキシレート（５．１ｇ）を加えて２２時間加熱還流した。反応液を室温に戻し、水（１５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍＬ）で２回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２．７８ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.92-2.08 (2H, m), 2.11-2.31 (2H, m), 2.84-3.07 (2H, m), 4.19-4.43 (2H, m), 4.45-4.61 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.45 (1H, dd, J = 9.0, 1.8 Hz), 7.86-7.89 (1H, m), 7.94 (1H, s).
（２）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ６）の製造
上記生成物（３．０ｇ）、酢酸パラジウム（８５ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１３ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（８５０ｍｇ）、リン酸三カリウム（５．６５ｇ）、トルエン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下１８時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２．４８ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.49 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.20 (9H, s), 1.62-1.80 (3H, m), 1.82-2.02 (2H, m), 2.54-2.79 (2H, m), 3.88-4.13 (2H, m), 4.15-4.33 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.61 (1H, s).
上記生成物（３．０ｇ）、酢酸パラジウム（８５ｍｇ）、トリシクロヘキシルホスフィン（２１３ｍｇ）、シクロプロピルボロン酸（８５０ｍｇ）、リン酸三カリウム（５．６５ｇ）、トルエン（４０ｍＬ）および水（２ｍＬ）の混合液を窒素雰囲気下１８時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－シクロプロピル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート２．４８ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.34-0.49 (2H, m), 0.61-0.73 (2H, m), 1.20 (9H, s), 1.62-1.80 (3H, m), 1.82-2.02 (2H, m), 2.54-2.79 (2H, m), 3.88-4.13 (2H, m), 4.15-4.33 (1H, m), 6.86 (1H, dd, J = 8.7, 1.6 Hz), 7.05 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.11-7.17 (1H, m), 7.61 (1H, s).
（３）５－シクロプロピル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩（参考例２）の製造
上記生成物（２４０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（８７９μＬ）を加えて５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、乾燥して、標記化合物１４０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.59-0.73 (2H, m), 0.84-0.99 (2H, m), 1.93-2.14 (2H, m), 2.23-2.42 (2H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.29-3.49 (3H, m), 4.85-5.03 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 9.00-9.52 (2H, m).
上記生成物（２４０ｍｇ）の酢酸エチル（２ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（８７９μＬ）を加えて５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、乾燥して、標記化合物１４０ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 0.59-0.73 (2H, m), 0.84-0.99 (2H, m), 1.93-2.14 (2H, m), 2.23-2.42 (2H, m), 3.01-3.21 (2H, m), 3.29-3.49 (3H, m), 4.85-5.03 (1H, m), 7.14 (1H, dd, J = 8.8, 1.5 Hz), 7.43 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.96 (1H, s), 9.00-9.52 (2H, m).
参考例３
５－ブロモ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
（１）ｔｅｒｔ－ブチル ４－［（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ７）の製造
５－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼン（１０．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９．４ｍＬ）のＮＭＰ（２３０ｍＬ）溶液に４－アミノ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンを加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）の混合液（５０ｍＬ×６回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－［（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート２０．９ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.63 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.97-2.12 (2H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.94-4.12 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz).
５－ブロモ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール塩酸塩の製造
５－ブロモ－２－フルオロニトロベンゼン（１０．０ｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（３９．４ｍＬ）のＮＭＰ（２３０ｍＬ）溶液に４－アミノ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルピペリジンを加え、８０℃にて３時間攪拌した。反応液に水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル／ヘキサン（１／１）の混合液（５０ｍＬ×６回）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－［（４－ブロモ－２－ニトロフェニル）アミノ］ピペリジン－１－カルボキシレート２０．９ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.40-1.63 (2H, m), 1.48 (9H, s), 1.97-2.12 (2H, m), 2.96-3.11 (2H, m), 3.58-3.71 (1H, m), 3.94-4.12 (2H, m), 6.79 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.49 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.08 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.33 (1H, d, J = 2.4 Hz).
（２）、（３）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物Ｑ９）の製造
上記生成物（１９．８ｇ）、塩化アンモニウム（１３．２ｇ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）、メタノール（１６０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の混合液に還元鉄（１３．８ｇ）を加えて７０℃に加熱した。２時間後、反応液を室温に戻し、セライトろ過して、ろ液をクロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にオルトギ酸トリメチル（２４８ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸水和物（４７１ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１３．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.88-2.26 (4H, m), 2.79-3.05 (2H, m), 4.23-4.51 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.91-8.00 (2H, m).
上記生成物（１９．８ｇ）、塩化アンモニウム（１３．２ｇ）、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）、メタノール（１６０ｍＬ）および水（８０ｍＬ）の混合液に還元鉄（１３．８ｇ）を加えて７０℃に加熱した。２時間後、反応液を室温に戻し、セライトろ過して、ろ液をクロロホルム（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣にオルトギ酸トリメチル（２４８ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸水和物（４７１ｍｇ）を加え、室温で１０分間攪拌した。反応液を酢酸エチル（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２回）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ブロモ－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート１３．０ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.50 (9H, s), 1.88-2.26 (4H, m), 2.79-3.05 (2H, m), 4.23-4.51 (3H, m), 7.30 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 8.6, 1.8 Hz), 7.91-8.00 (2H, m).
（４）５－ブロモ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール塩酸塩（参考例３）の製造
上記生成物（１．０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（３．３ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、析出した結晶をろ取し、乾燥して、標記化合物８７１ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.20-2.58 (4H, m), 3.01-3.23 (2H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 4.88-5.07 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.31-9.67 (3H, m).
上記生成物（１．０ｇ）の酢酸エチル（１０ｍＬ）溶液に４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（３．３ｍＬ）を加え、室温にて４時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）で洗浄し、析出した結晶をろ取し、乾燥して、標記化合物８７１ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 2.20-2.58 (4H, m), 3.01-3.23 (2H, m), 3.37-3.54 (2H, m), 4.88-5.07 (1H, m), 7.72 (1H, dd, J = 8.8, 1.8 Hz), 8.06 (2H, d, J = 1.5 Hz), 8.16 (2H, d, J = 8.4 Hz), 9.31-9.67 (3H, m).
参考例４
シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキサンアミン塩酸塩の製造
（１）ｔｅｒｔ－ブチル （シス－４－｛［２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート（化合物Ｑ１０）の製造
１－フルオロ－２－ニトロ－（４－トリフルオロメチル）ベンゼン（７７．４ｇ）、炭酸カリウム（９６．８ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合液に、水冷下、シス－Ｎ－Ｂｏｃ－１，４－シクロヘキサンジアミン（７５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。反応液を５０℃下で３時間撹拌後、室温に冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧留去し、残渣を水で洗浄して析出した結晶をろ取した。得られた結晶をヘキサンで洗浄し、ろ過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル （シス－４－｛［２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート１３８．９ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (2H, m), 1.75-1.95 (6H, m), 3.55-3.88 (2H, m), 4.48-4.69 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.41-8.61 (2H, m).
シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキサンアミン塩酸塩の製造
１－フルオロ－２－ニトロ－（４－トリフルオロメチル）ベンゼン（７７．４ｇ）、炭酸カリウム（９６．８ｇ）およびテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）の混合液に、水冷下、シス－Ｎ－Ｂｏｃ－１，４－シクロヘキサンジアミン（７５．０ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を２０分間かけて滴下した。反応液を５０℃下で３時間撹拌後、室温に冷却し、不溶物をろ去した。ろ液を減圧留去し、残渣を水で洗浄して析出した結晶をろ取した。得られた結晶をヘキサンで洗浄し、ろ過し、乾燥して、ｔｅｒｔ－ブチル （シス－４－｛［２－ニトロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］アミノ｝シクロヘキシル）カルバメート１３８．９ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.45 (9H, s), 1.52-1.63 (2H, m), 1.75-1.95 (6H, m), 3.55-3.88 (2H, m), 4.48-4.69 (1H, m), 6.94 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.60 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 8.41-8.61 (2H, m).
（２）、（３）ｔｅｒｔ-ブチル ｛シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルバメート（化合物Ｑ１２）の製造
上記生成物（１３９．０ｇ）、メタノール（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）の混合液に、１０％パラジウム炭素（５５％ｗｅｔ）（１５ｇ）を加え、水素雰囲気下２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加え、室温にてオルトギ酸トリメチル（３６１ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸（５．７１ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ｔｅｒｔ-ブチル ｛シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルバメート７０．６ｇを得た。さらにろ液を減圧留去し、得られた結晶を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再結晶し、２８．６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.94-2.34 (8H, m), 3.88-4.03 (1H, m), 4.24-4.40 (1H, m), 4.83-5.02 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.47 (1H, s).
上記生成物（１３９．０ｇ）、メタノール（２００ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（４００ｍＬ）の混合液に、１０％パラジウム炭素（５５％ｗｅｔ）（１５ｇ）を加え、水素雰囲気下２４時間撹拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣にテトラヒドロフラン（５００ｍＬ）を加え、室温にてオルトギ酸トリメチル（３６１ｍＬ）およびｐ－トルエンスルホン酸（５．７１ｇ）を加えて室温で３時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、ｔｅｒｔ-ブチル ｛シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルバメート７０．６ｇを得た。さらにろ液を減圧留去し、得られた結晶を酢酸エチル（５００ｍＬ）で再結晶し、２８．６ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.94-2.34 (8H, m), 3.88-4.03 (1H, m), 4.24-4.40 (1H, m), 4.83-5.02 (1H, m), 7.53 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.13 (1H, s), 8.47 (1H, s).
（４）シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキサンアミン塩酸塩（参考例４）の製造
上記生成物（７９．３ｇ）、クロロホルム（３００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合液に、水冷下、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液を加え室温にて２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をエタノール（６５０ｍＬ）で再結晶し、標記化合物６５．０ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-2.07 (6H, m), 2.27-2.59 (2H, m), 3.40-3.58 (1H, m), 4.67-4.83 (1H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 8.07-8.24 (2H, m), 8.36 (3H, s), 9.41 (1H, s)
上記生成物（７９．３ｇ）、クロロホルム（３００ｍＬ）およびメタノール（１００ｍＬ）の混合液に、水冷下、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液を加え室温にて２０時間攪拌した。溶媒を減圧留去し、得られた結晶をエタノール（６５０ｍＬ）で再結晶し、標記化合物６５．０ｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.78-2.07 (6H, m), 2.27-2.59 (2H, m), 3.40-3.58 (1H, m), 4.67-4.83 (1H, m), 7.70-7.82 (1H, m), 8.07-8.24 (2H, m), 8.36 (3H, s), 9.41 (1H, s)
参考例５
シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩の製造
（１）ｔｅｒｔ－ブチル ［シス－４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバメート（化合物Ｑ１３）の製造
５－ブロモインダゾール（３．０２ｇ）、（トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル（９．２５ｇ）、トランス－４－Ｂｏｃ－アミノシクロヘキサノール（９．８８ｇ）、トルエン（４５ｍＬ）の混合液を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ［シス－４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバメート３．１４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 2.22 (2H, m), 3.93 (1H, s), 4.45 (1H, m), 4.90 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s).
シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩の製造
５－ブロモインダゾール（３．０２ｇ）、（トリフェニルホスホラニリデン)アセトニトリル（９．２５ｇ）、トランス－４－Ｂｏｃ－アミノシクロヘキサノール（９．８８ｇ）、トルエン（４５ｍＬ）の混合液を１８時間加熱還流した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ［シス－４－（５－ブロモ－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバメート３．１４ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.48 (9H, s), 1.62-1.85 (2H, m), 1.90-2.10 (4H, m), 2.22 (2H, m), 3.93 (1H, s), 4.45 (1H, m), 4.90 (1H, s), 7.31 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.46 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.89 (1H, s), 7.96 (1H, s).
（２）ｔｅｒｔ－ブチル ［シス－４－（５－エテニル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバメート（化合物Ｑ１４）の製造
上記生成物（２．００ｇ）、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（１．８３ｇ）、炭酸セシウム（３．３０ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍL）、水（５ｍＬ）の混合液を９０℃にて１０時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍL×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ［シス－４－（５－エテニル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバメート１．７１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.80 (2H, m), 1.93-2.10 (4H, m), 2.22 (2H, m), 3.94 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.92 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 11.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s).
上記生成物（２．００ｇ）、２，４，６－トリビニルシクロトリボロキサンピリジン錯体（１．８３ｇ）、炭酸セシウム（３．３０ｇ）、１，４－ジオキサン（２０ｍL）、水（５ｍＬ）の混合液を９０℃にて１０時間攪拌した。反応液を室温に戻し、水（１００ｍＬ）を加え、酢酸エチル（１００ｍL×３）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過して溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製してｔｅｒｔ－ブチル ［シス－４－（５－エテニル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］カルバメート１．７１ｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.49 (9H, s), 1.80 (2H, m), 1.93-2.10 (4H, m), 2.22 (2H, m), 3.94 (1H, s), 4.47 (1H, m), 4.92 (1H, s), 5.24 (1H, d, J = 11.2 Hz), 5.75 (1H, d, J = 17.6 Hz), 6.85 (1H, dd, J = 17.6 Hz, 11.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.71 (1H, s), 8.00 (1H, s).
（３）シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（参考例５）の製造
上記生成物（１．１ｇ）、水酸化パラジウム炭素（２００ｍｇ）のエタノール溶液を水素雰囲気下、１０分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（３．３４ｍＬ）を加えて１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記化合物７１１ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.70-2.32 (8H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22-3.43 (1H, m), 4.60-4.79 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.31 (3H, s).
上記生成物（１．１ｇ）、水酸化パラジウム炭素（２００ｍｇ）のエタノール溶液を水素雰囲気下、１０分間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧留去した。残渣を酢酸エチル（１０ｍＬ）に溶かし、４ｍｏｌ／Ｌ 塩化水素／酢酸エチル溶液（３．３４ｍＬ）を加えて１５時間攪拌した。析出した結晶をろ取し、酢酸エチルで洗浄し、乾燥して標記化合物７１１ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.19 (3H, t, J = 7.5 Hz), 1.70-2.32 (8H, m), 2.67 (2H, q, J = 7.5 Hz), 3.22-3.43 (1H, m), 4.60-4.79 (1H, m), 7.22 (1H, dd, J = 8.6, 1.7 Hz), 7.51 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.96 (1H, s), 8.31 (3H, s).
実施例１
７－メトキシ－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾールの製造
７－メトキシ－３－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール二塩酸塩＜参考例１の化合物＞（７６ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（４６ｍｇ）を加え室温にて３０分間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）で精製して標記化合物９０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.29 (4H, m), 3.11-3.52 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.28-4.78 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.18-7.35 (1H, m), 8.66 (1H, s).
７－メトキシ－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾールの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.90-2.29 (4H, m), 3.11-3.52 (3H, m), 3.96 (3H, s), 4.28-4.78 (2H, m), 6.72 (1H, d, J = 7.5 Hz), 6.85 (1H, s), 7.05 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.18-7.35 (1H, m), 8.66 (1H, s).
実施例２
５－シクロプロピル－１－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾールの製造
５－シクロプロピル－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－インダゾール塩酸塩＜参考例２の化合物＞（８０ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４９μＬ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（４８ｍｇ）を加え、室温にて１時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え、酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製して標記化合物１００ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.77 (2H, m), 0.88-1.05 (2H, m), 1.93-2.44 (5H, m), 3.19-3.40 (2H, m), 4.42-4.86 (3H, m), 6.87 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.68 (1H, s).
５－シクロプロピル－１－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インダゾールの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 0.62-0.77 (2H, m), 0.88-1.05 (2H, m), 1.93-2.44 (5H, m), 3.19-3.40 (2H, m), 4.42-4.86 (3H, m), 6.87 (1H, s), 7.16 (1H, dd, J = 8.6, 1.6 Hz), 7.33 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.40-7.45 (1H, m), 7.88 (1H, s), 8.68 (1H, s).
実施例３
５－ブロモ－１－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾールの製造
５－ブロモ－１－（ピペリジン－４－イル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール塩酸塩＜参考例３の化合物＞（１００ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１４７μＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（４６ｍｇ）を加え室温にて３時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～５０／５０）で精製して標記化合物１０９ｍｇを得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.28 (4H, m), 3.03-3.41 (2H, m), 4.62-4.93 (2H, m), 7.31-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.65 (1H, s).
５－ブロモ－１－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－ベンズイミダゾールの製造
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 1.85-2.28 (4H, m), 3.03-3.41 (2H, m), 4.62-4.93 (2H, m), 7.31-7.49 (2H, m), 7.73 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.85 (1H, d, J = 1.7 Hz), 8.40 (1H, s), 8.65 (1H, s).
実施例４
２－メチル－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インドールの製造
４－（２－メチル－３－インドリル）ピペリジン（５４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（４６ｍｇ）を加え室温にて１７時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）で精製して標記化合物６０ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.95 (2H, m), 2.02-2.22 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.88-3.13 (3H, m), 4.36-4.88 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.88-7.10 (2H, m), 7.12-7.30 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, br s), 8.63 (1H, s).
２－メチル－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１Ｈ－インドールの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.78-1.95 (2H, m), 2.02-2.22 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.88-3.13 (3H, m), 4.36-4.88 (2H, m), 6.82 (1H, s), 6.88-7.10 (2H, m), 7.12-7.30 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.68 (1H, br s), 8.63 (1H, s).
実施例５
３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オンの製造
３－（ピペリジン－４－イル）－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オン（５４ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（４６ｍｇ）を加え室温にて１０時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）で精製して標記化合物８１ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.97 (4H, m), 2.30-2.54 (1H, m), 2.73-3.04 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.19-4.85 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.60 (1H, s).
３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，３－ジヒドロ－２Ｈ－インドール－２－オンの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.34-1.97 (4H, m), 2.30-2.54 (1H, m), 2.73-3.04 (2H, m), 3.45 (1H, d, J = 3.7 Hz), 4.19-4.85 (2H, m), 6.74 (1H, s), 6.85 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.00 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.19 (1H, d, J = 7.9 Hz), 8.10 (1H, s), 8.60 (1H, s).
実施例６
６－フルオロ－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，２－ベンズイソキサゾールの製造
６－フルオロ－３－（４－ピペリジニル）－１，２－ベンズイソキサゾール（５５ｍｇ）およびジイソプロピルエチルアミン（１３０μＬ）のＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（４６ｍｇ）を加え室温にて１０時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（８０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～２０／８０）で精製して標記化合物８２ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87-2.38 (4H, m), 3.11-3.56 (3H, m), 4.33-4.75 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.06 (1H, td, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 8.67 (1H, s).
６－フルオロ－３－｛１－［６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－イル］ピペリジン－４－イル｝－１，２－ベンズイソキサゾールの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.87-2.38 (4H, m), 3.11-3.56 (3H, m), 4.33-4.75 (2H, m), 6.86 (1H, s), 7.06 (1H, td, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 8.2, 2.5 Hz), 7.61 (1H, dd, J = 8.8, 5.0 Hz), 8.67 (1H, s).
実施例７～２５
対応する原料化合物を用いて実施例１～６と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例１～６と同様に反応・処理し、表１に示す化合物を得た。
実施例２６
６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－｛シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝ピリミジン－４－アミンの製造
シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキサンアミン二塩酸塩＜参考例４の化合物＞（５０ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（８１μＬ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（２９ｍｇ）を加え室温にて１６時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～０／１００）で精製して標記化合物３９ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.35 (8H, m), 4.17-4.50 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.75 (1H, s), 7.42-7.63 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.68 (1H, s).
６－（トリフルオロメチル）－Ｎ－｛シス－４－［５－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－ベンズイミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝ピリミジン－４－アミンの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.88-2.35 (8H, m), 4.17-4.50 (2H, m), 5.76 (1H, d, J = 7.0 Hz), 6.75 (1H, s), 7.42-7.63 (2H, m), 8.08 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.68 (1H, s).
実施例２７
Ｎ－［シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミンの製造
シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩＜参考例５の化合物＞（１００ｍｇ）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４９μＬ）のＮＭＰ（２ｍＬ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（６２ｍｇ）を加え５０℃にて４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍＬ）を加え酢酸エチル（５０ｍＬ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝１００／０～４０／６０）で精製して標記化合物８７ｍｇを得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (4H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-2.38 (9H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.38-4.57 (1H, m), 5.51 (1H, br s), 6.63 (1H, s), 7.15-7.24 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.60 (1H, s).
Ｎ－［シス－４－（５－エチル－１Ｈ－インダゾール－１－イル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミンの製造
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.22 (4H, t, J = 7.6 Hz), 1.72-2.38 (9H, m), 2.69 (2H, q, J = 7.6 Hz), 4.38-4.57 (1H, m), 5.51 (1H, br s), 6.63 (1H, s), 7.15-7.24 (2H, m), 7.29 (1H, d, J = 8.6 Hz), 7.46 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.87 (1H, s), 8.60 (1H, s).
実施例２８～３０
対応する原料化合物を用いて実施例２６又は２７と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
対応する原料化合物を用いて実施例２６又は２７と同様に反応・処理し、表２に示す化合物を得た。
Ｂ１が窒素原子であり、Ｂ２が単結合であるもののうち、以上の実施例の他に表３に示す化合物が想定されるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、Ｂ２がＮＲＸであるもののうち、以上の実施例の他に表４に示す化合物が想定されるが、本発明はこれらの化合物に限定されるものではない。
試験例
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１．ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat#CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、およびヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリンおよびヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin（cat#R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）およびGeneticin（cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat#2917354, ICN Biomeジcals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、1μｇ／ｍＬ Geneticin、5μｇ／ｍＬ Puromycin（cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２－３日毎に培地交換を行い、7日毎にTrypLE Express（cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks（cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍＭ Hepes（cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）Buffer（pH 7.4）、F-10 Nutrient Mixture（Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384ｗｅｌｌプレート（cat#781090, Greiner,Germany）に播種した。
播種翌日、Viviren（cat#E649X, Promega, Maジson，WI，USA）を終濃度４μＭとなるように添加し（15μL/well）、遠心後4時間室温、遮光下で静置した。
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat#CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、およびヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリンおよびヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin（cat#R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）およびGeneticin（cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
培地には２．５％ウシ胎児血清（cat#2917354, ICN Biomeジcals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、1μｇ／ｍＬ Geneticin、5μｇ／ｍＬ Puromycin（cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２－３日毎に培地交換を行い、7日毎にTrypLE Express（cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
継代から７日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks（cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍＭ Hepes（cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）Buffer（pH 7.4）、F-10 Nutrient Mixture（Ham）、０．１ｍｇ／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、384ｗｅｌｌプレート（cat#781090, Greiner,Germany）に播種した。
播種翌日、Viviren（cat#E649X, Promega, Maジson，WI，USA）を終濃度４μＭとなるように添加し（15μL/well）、遠心後4時間室温、遮光下で静置した。
（２）試験化合物の調製
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mM HEPES／0.2％BSA（cat#A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。
試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mM HEPES／0.2％BSA（cat#A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。
（３）ＰＡＭ活性評価
α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲｌｕ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲｌｕ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表５に示す。
α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲｌｕ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲｌｕ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表５に示す。
表５に示すように、本発明の化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例９、１８及び２３は、より強いＰＡＭ活性を示した。
試験例２．脳内移行性の測定
血漿および脳ホモジネートをメタノールで除蛋白後遠心分離し，その上清のフィルターろ過後の試料をLC-MS/MSを用いて定量することにより，血漿および脳内濃度を求めた。
血漿および脳ホモジネートをメタノールで除蛋白後遠心分離し，その上清のフィルターろ過後の試料をLC-MS/MSを用いて定量することにより，血漿および脳内濃度を求めた。
この試験により本発明化合物が脳内移行性に優れていること証明することができ、例えば実施例６の化合物の脳内濃度/血漿中濃度比は ２．０９であった。
以上で説明したように、式（Ｉ）で表される化合物、又はその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。
Claims (26)
- 式（Ｉ）：
Ｘ－Ｙ－Ｚは、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎを表し、
Ａは、ＣＲ１Ｄ又は窒素原子を表し、
Ｂ１は、窒素原子又はＣＲ２Ｆを表し、
Ｂ２は、単結合又はＮＲＸを表し、ここにおいて、（１）Ｂ１が窒素原子のときは、Ｂ２は単結合を表し、（２）Ｂ１がＣＲ２Ｆのときは、Ｂ２はＮＲＸを表し、
ＲＸは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子を表し、
Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄは、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；ハロゲン；－ＮＲ８Ｒ９；シアノ；－ＣＯＮＲ８Ｒ９；又は－ＮＲ８ＣＯＲ９を表し、
Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素を表し、ここにおいて、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ２Ｃ、Ｒ２Ｄ、Ｒ２Ｅ及びＲ２Ｆのいずれかの２つが該Ｃ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって、該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
Ｒ３、Ｒ４及びＲ５は、同一又は異なって、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０ＣＯＲ１１；又は－ＮＲ１２Ｒ１３を表し、ここにおいて、Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、かつＢ２がＮＲＸであるときは、Ｒ３は水素原子を表し、
Ｒ６は、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ３－１０シクロアルキル（該アルキル及び該シクロアルキルは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及びフッ素からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子を表し、
Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂは、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル若しくはＣ３－１０シクロアルコキシ（該シクロアルキルおよび該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；水素原子；又はハロゲンを表し、
Ｒ８～Ｒ１１は、同一又は異なって、また複数ある場合はそれぞれ、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、［Ｒ８及びＲ９］並びに［Ｒ１０及びＲ１１］の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよく、
Ｒ１２及びＲ１３は、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ３－８シクロアルキル（該アルキル及び該シクロアルキルは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；４～１０員の飽和複素環；又は水素原子を表し、ここにおいて、Ｒ１２及びＲ１３は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該アルキルであるときは、それぞれ一緒になって１～５個のフッ素で置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環を形成していてもよい］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｂ１が窒素原子であり、Ｂ２が単結合である、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、Ｂ２がＮＲＸである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎである、
請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｂ１が窒素原子であり、Ｂ２が単結合であり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
請求項１、２又は４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｂ１がＣＲ２Ｆであり、Ｂ２がＮＲＸであり、Ｘ－Ｙ－ＺがＮＲ６－Ｎ＝Ｃ又はＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎである、
請求項１、３又は４に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝ＣＲ７Ｂ－Ｎ、Ｏ－Ｎ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＲ７Ａ＝Ｃ、ＮＲ６－ＣＯ－ＣＲ７Ａ又はＣＲ７ＡＲ７Ｂ－ＣＯ－Ｎであるときは、（１）Ｂ１が窒素原子かつＢ２が単結合であるか、または（２）Ｂ１がＣＲ２ＦかつＢ２がＮＲＸであり、または
Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝ＣまたはＮ＝ＣＲ７Ａ－Ｎであるときは、Ｂ１がＣＲ２ＦかつＢ２がＮＲＸである、
請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＮＲ６－Ｎ＝Ｃ、Ｎ＝ＣＲ７Ａ－Ｎ、ＣＲ７Ａ＝Ｎ－Ｎ又はＯ－Ｎ＝Ｃである、
請求項１～３または８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - ＲＸが、水素原子である、
請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル；Ｃ１－６アルコキシ；水素原子；又はフッ素である、
請求項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれフッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキルおよび該アルコキシは、それぞれフッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ２Ａ～Ｒ２Ｆが、すべて水素原子である、
請求項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ７Ａ及びＲ７Ｂが、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１～１５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ６が、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は水素原子である、
請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ３、Ｒ４及びＲ５が、同一又は異なって、Ｃ１－６アルキル若しくはＣ１－６アルコキシ（該アルキル及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；又は水素原子である、
請求項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ｒ１Ａ～Ｒ１Ｄが、同一又は異なって、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルコキシ若しくはＣ１－６アルコキシ（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該アルコキシは、それぞれ１～５個のフッ素で置換されていてもよい）；水素原子；又はハロゲンである、
請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - Ａが、ＣＲ１Ｄである、
請求項１～１９のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。 - 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
- 請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤。
- アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患である、
請求項２２に記載の治療剤。 - 神経系疾患、精神疾患又は炎症性疾患が、認知症、統合失調症、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、注意欠陥障害又は脳血管アンギオパチーである、
請求項２３に記載の治療剤。 - 項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬に分類される薬剤から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
- アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、請求項１～２０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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