WO2014054635A1 - イミダゾール誘導体 - Google Patents

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聖 末次
光貴 岩田
裕介 澤山
中井　陽子
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Definitions

  • the present invention relates to a novel imidazole derivative which is a modulator of ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR). Due to their pharmacological properties, the compounds of the present invention can be used for diseases related to cholinergic activity of the central nervous system (CNS) and / or peripheral nervous system (PNS), diseases related to smooth muscle contraction, endocrine diseases, diseases related to neurodegeneration, It may be useful for the treatment of diseases such as inflammation or pain and diseases related to withdrawal symptoms caused by addictive drug abuse.
  • CNS central nervous system
  • PNS peripheral nervous system
  • diseases related to smooth muscle contraction endocrine diseases
  • diseases related to neurodegeneration It may be useful for the treatment of diseases such as inflammation or pain and diseases related to withdrawal symptoms caused by addictive drug abuse.
  • ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor represents a valid molecular target for neuroprotection.
  • neuroprotection can be achieved by developing an active agonist / positive modulator of the receptor (positive allosteric modulator: PAM).
  • PAM positive allosteric modulator
  • ⁇ 7 nicotinic receptor agonists have already been identified and evaluated as potential clues for the development of neuroprotective drugs.
  • the involvement of ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptors in inflammation has also been reported. From the above, the development of a novel modulator of the receptor is expected to be a novel treatment for nervous system diseases, psychiatric diseases and inflammatory diseases.
  • Patent Document 1 a modulator of ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR), but the structure is different from the compound of the present invention (Patent Document 1 and Patent Document 2).
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a potent ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7 nAChR) regulating action and useful as a novel therapeutic agent and / or preventive agent for nervous system diseases, mental disorders and inflammatory diseases.
  • ⁇ 7 nAChR potent ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor
  • an imidazole derivative represented by the following formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter sometimes referred to as “the compound of the present invention”) is provided.
  • R 1 is phenyl or heteroaryl (the phenyl and the heteroaryl are each substituted halogen, hydroxyl, 1 to 5 fluorine optionally substituted by C 1-6 alkyl, 1 to 5 fluorines
  • 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy, cyano, —NR 8 R 9 , —COOR 8 , —CONR 8 R 9 and —NR 8 COR 9
  • R 2A and R 2B are the same or different and are a hydrogen atom; halogen; cyano; —COOR 10 ; —CONR 10 R 11 ; —NR 10 R 11 ; —NR 10 COR 11 ; halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkyl C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, C 1-6 alkoxy, 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring, cyan
  • R 15 and —NR 14 COR 15 optionally substituted by 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of R 15 and —NR 14 COR 15 ); fluorine, hydroxyl group, C 1-6 a C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of: alkoxy, —NR 14 R 15 , —CONR 14 R 15 and —NR 14 COR 15 ; halogen Cyano; —CONR 14 R 15 ; —NR 14 COR 15 ; or optionally substituted by 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of —NR 14 R 15 ]
  • R 8 to R 15 are the same or different, and when there are a plurality of R 8 to R 15 , each independently represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, , R 8 and R 9 , R 10 and R 11 , R 12 and R 13 or R 14 and R 15 are (1) when one is a hydrogen
  • R 1 is phenyl or monocyclic heteroaryl (the phenyl and monocyclic heteroaryl are each halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, 1 to 5 1 to 5 independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy optionally substituted with fluorine, cyano, —NR 8 R 9 , —COOR 8 , —CONR 8 R 9 and —NR 8 COR 9 May be substituted with one substituent),
  • R 2A and R 2B are the same or different and are a hydrogen atom; halogen; cyano; —COOR 10 ; —CONR 10 R 11 ; —NR 10 R 11 ; —NR 10 COR 11 ; halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkyl C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine atoms, C 1-6 alkoxy, 4- to 10-membered saturated heterocycl
  • R 15 and —NR 14 COR 15 optionally substituted by 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of R 15 and —NR 14 COR 15 ); fluorine, hydroxyl group, C 1-6 a C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of: alkoxy, —NR 14 R 15 , —CONR 14 R 15 and —NR 14 COR 15 ; halogen Cyano; —CONR 14 R 15 ; —NR 14 COR 15 ; or optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of —NR 14 R 15 ];
  • R 8 to R 15 are the same or different, and when there are a plurality of R 8 to R 15 , each independently represents a hydrogen atom or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, , R 8 and R 9 , R 10 and R 11 , R 12 and R 13 or R 14 and R 15 are (1) when one is a
  • n is 1.
  • Item 3. The compound according to Item 1 or Item 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • XYZ is N—CO—NR 4A R 4B , N—COR 5 , CR 6 —CO—NR 4A R 4B or CR 6 —NR 7 —COR 5 ;
  • Item 4 The compound according to any one of Items 1 to 3, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is phenyl or monocyclic heteroaryl (the phenyl and monocyclic heteroaryl are each halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, 1 And optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy and cyano optionally substituted with 5 fluorines).
  • Item 5 The compound according to any one of Items 1 to 4 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 1 is halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines, C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorines, It is phenyl optionally substituted by 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of cyano, —NR 8 R 9 , —COOR 8 , —CONR 8 R 9 and —NR 8 COR 9 , Item 5.
  • R 2A and R 2B are the same or different and are a hydrogen atom; halogen; cyano; halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkyl, or C 3-10 optionally substituted by 1 to 5 fluorines Independently selected from the group consisting of cycloalkyl, C 1-6 alkoxy, 4-10 membered saturated heterocycle, cyano, —NR 10 R 11 , —COOR 10 , —CONR 10 R 11 and —NR 10 COR 11.
  • R 2A and R 2B are the same or different and each represents a hydrogen atom; a halogen; a cyano; or a halogen, a hydroxyl group, C 1-6 alkyl, 1 to 5 fluorine atoms optionally substituted with C 3 10 cycloalkyl, C 1-6 alkoxy and 4-10 membered saturated 1-5 C 1-6 alkyl optionally substituted with a substituent selected independently from the group consisting of heterocyclic,
  • R 2A is a hydrogen atom; halogen; cyano: or C 1-4 optionally substituted with the above substituents Item 8.
  • R 2A and R 2B are the same or different and each is a hydrogen atom, halogen or cyano.
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2A is halogen or cyano
  • R 2B is a hydrogen atom.
  • Item 8 The compound according to any one of Items 1 to 7, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 2B is a hydrogen atom.
  • Item 11 The compound according to any one of Items 1 to 10, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3A , R 3B , R 3C , R 3D and R 6 are the same or different and each is a hydrogen atom or C 1-6 alkyl, wherein R 3A , R 3B , R 3C and R 6 When any two of 3D are C 1-6 alkyl, the two alkyls may form another ring together with the carbon atom to which the alkyl is attached or the ring containing the carbon atom.
  • Item 13 The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 3A , R 3B , R 3C , R 3D and R 6 are all hydrogen atoms.
  • Item 13 The compound according to any one of Items 1 to 12, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • R 4A , R 4B , R 5 and R 7 are the same or different and are aryl or heteroaryl (the aryl and heteroaryl are each substituted with halogen, hydroxyl, or 1 to 5 fluorines.
  • C 1-6 alkyl may be substituted by also C 1-6 alkyl and one to five 1 to 5 substituents fluorine optionally substituted independently selected from the group consisting of even a C 1-6 alkoxy ), Halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, 4-10 membered saturated heterocycle, C 3-10 cycloalkyl and —NR 12 R 13 independently selected from 1-5 substituents in an optionally substituted C 1-6 alkyl; aryl or heteroaryl (wherein aryl and said heteroaryl are optionally halogen, hydroxyl, optionally substituted with 1-5 fluorine C -6 alkyl and may be substituted with 1-5 of 1 to 5 substituents fluorine optionally substituted independently selected from the group consisting of a C 1-6 alkoxy), halogen, C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of a hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl and —NR
  • R 4A , R 4B , R 5 and R 7 are the same or different and are halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring, C 3-10 cycloalkyl and —NR C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of 12 R 13 ; halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl and — C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of NR 12 R 13 ; aryl or heteroaryl (the aryl and heteroaryl are each halogen are independently selected from the group consisting of one to five fluorine may be substituted with C 1-6 alkyl and 1 to 5 fluorine optionally substituted by a C 1-6 alkoxy 1-5 may be substituted with a substituent); a or a hydrogen atom, wherein, R 5 is not
  • R 4A , R 4B , R 5 and R 7 are the same or different and are halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring, C 3-10 cycloalkyl and —NR C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of 12 R 13 ; halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl or — C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of NR 12 R 13 ; or a hydrogen atom, provided that R 5 is not a hydrogen atom 15.
  • R 4B and R 7 are hydrogen atoms.
  • Item 18 The compound according to any one of Items 1 to 17, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • XYZ is N—CO—NR 4A R 4B .
  • Item 19 The compound according to any one of Items 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • XYZ is N-COR 5 .
  • Item 19 The compound according to any one of Items 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • XYZ is CR 6 —CO—NR 4A R 4B .
  • Item 19 The compound according to any one of Items 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • XYZ is CR 6 —NR 7 —COR 5 ; Item 19.
  • XYZ is CR 6 -NR 7 -Q.
  • Item 19 The compound according to any one of Items 1 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • XYZ is CR 6 -NR 7 -Q
  • Q is pyrimidinyl (wherein the pyrimidinyl is halogen, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines) And optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorines).
  • Item 19 The compound according to any one of Items 1, 2, or 4 to 18, or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of items 1 to 26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Item 29 Diseases caused by abnormal intracellular signaling involving acetylcholine are CIAS (cognitive impairment associated with schizophrenia), Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, mild cognitive impairment, memory impairment / learning impairment, Item 29.
  • the therapeutic agent according to Item 28 which is attention deficit / hyperactivity disorder or cerebrovascular angiopathy.
  • a pharmaceutical comprising the compound according to any one of items 1 to 26 or a pharmaceutically acceptable salt thereof for use in the treatment of a disease caused by an abnormality in intracellular signal transduction involving acetylcholine Composition.
  • the compound of the present invention is useful as a novel therapeutic agent for nervous system diseases, psychiatric diseases, and inflammatory diseases (for example, senile dementia, attention deficit disorder, Alzheimer's disease, and schizophrenia).
  • inflammatory diseases for example, senile dementia, attention deficit disorder, Alzheimer's disease, and schizophrenia.
  • the compound of the present invention is useful for the treatment of nervous system diseases such as schizophrenia and psychiatric disorders as a concomitant drug with atypical antipsychotic drugs.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of hydrates and / or solvates, these hydrates and / or solvates are also included in the compounds of the present invention.
  • the compound of formula (I) may have one or more asymmetric carbon atoms and may cause geometric isomerism and axial chirality, and therefore exist as several stereoisomers. There is. In the present invention, these stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compound represented by the formula (I) of the present invention.
  • a deuterium converter obtained by converting any one or two or more 1 H of the compound represented by the general formula (I) to 2 H (D). Is done.
  • the compound represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt hydrate, solvate such as ethanol solvate is also represented by the general formula (I). Included in the compound.
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group.
  • C 1-4 alkyl or “C 1-6 alkyl” has 1 to 4 carbon atoms or Means 1-6 alkyl. Specific examples thereof include “C 1-4 alkyl” such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl and the like.
  • C 1-6 alkyl in addition to the above, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl and the like can be mentioned.
  • Cycloalkyl means a monocyclic or polycyclic saturated hydrocarbon.
  • C 3-10 cycloalkyl means a cyclic alkyl having 3 to 10 carbon atoms and is partially bridged. Also included are those having a structure or those formed with an aryl or heteroaryl ring. Specific examples thereof include “C 3-10 cycloalkyl” such as cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, adamantyl and the like.
  • Alkoxy means a group in which a linear or branched saturated hydrocarbon group is bonded via an oxygen atom.
  • C 1-6 alkoxy has 1 carbon atom.
  • Specific examples of “C 1-6 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butyloxy, pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, hexyloxy and the like.
  • Halogen means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom. Among them, preferred is a fluorine atom or a chlorine atom.
  • aryl examples include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, anthryl and the like. Of these, phenyl is preferable.
  • Heteroaryl is a monocyclic 5- to 7-membered aromatic heterocyclic group or bicyclic ring containing 1 to 4 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom And an 8- to 11-membered aromatic heterocyclic group or a 3-ring 12- to 16-membered aromatic heterocyclic group.
  • Monocyclic heteroaryl '' means pyridyl, pyridazinyl, isothiazolyl, pyrrolyl, furyl, thienyl, thiazolyl, imidazolyl, pyrimidinyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyrazinyl, triazinyl, triazolyl, imidazolidinyl, oxadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, etc. Can be mentioned. Of these, pyridyl, pyridazinyl, thienyl, imidazolyl, pyrimidinyl and the like are preferable. Most preferably, pyridyl and thienyl are mentioned.
  • the “6-membered heteroaryl containing one or two nitrogen atoms” includes pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl and the like. Of these, pyrimidinyl is preferable.
  • the “4- to 10-membered saturated heterocyclic ring” means 4 to 10 atoms including 1 to 2 atoms independently selected from the group consisting of a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to a carbon atom. Means a composed heterocycle.
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine, homopiperidine, tetrahydrofuran, tetrahydropyran and the like can be mentioned.
  • the 4- to 10-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring means a saturated heterocyclic ring composed of 4 to 10 atoms containing at least 1 to 2 nitrogen atoms in addition to carbon atoms.
  • azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, homopiperidine and the like can be mentioned.
  • Preferred examples of XYZ include N—CO—NR 4A R 4B , N—COR 5 , CR 6 —CO—NR 4A R 4B , and CR 6 —NR 7 —COR 5 .
  • Q is preferably a 6-membered heteroaryl containing 1 or 2 nitrogen atoms, wherein the heteroaryl is independently selected from the group consisting of fluorine, hydroxyl and C 1-6 alkoxy C 1-6 alkyl optionally substituted by a group; C 3-8 cycloalkyl or C 3-8 cycloalkoxy (the cycloalkyl and cycloalkoxy are fluorine, hydroxyl, C 1-6 alkyl and C 1 , respectively) -6 may be substituted with 1 to 5 substituents selected independently from the group consisting of alkoxy); fluorine, 1-independently selected from the group consisting of hydroxyl and C 1-6 alkoxy five C 1-6 alkoxy optionally substituted with a substituent; may be substituted with one to three substituents independently selected from the group consisting or halogen is exemplified It is.
  • a 6-membered heteroaryl containing two nitrogen atoms (the heteroaryl is substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and C 1-6 alkoxy) also C 1-6 alkyl; 1-5 fluorine may be substituted with C 3-8 cycloalkyl; C 3-8 cycloalkoxy; 1-5 good C 1 be substituted by fluorine -6alkoxy ; chlorine; or optionally substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group consisting of fluorine.
  • pyrimidinyl (said pyrimidinyl, fluorine and C 1-6 1-5 amino C 1-6 optionally substituted by a substituent alkyl independently selected from the group consisting of alkoxy; 1-5 number of fluorine optionally substituted C 3-8 cycloalkyl; C 3-8 cycloalkoxy; the group consisting of or fluorine; 1-5 optionally substituted by fluorine C 1-6 alkoxy; chlorine And may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the above.
  • pyrimidinyl (the pyrimidinyl consists of C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines; or C 1-6 alkoxy optionally substituted with 1 to 5 fluorines) And may be substituted with 1 to 3 substituents independently selected from the group).
  • R 1 is preferably phenyl or monocyclic heteroaryl (the phenyl and monocyclic heteroaryl are each halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorine, 1 to 5 And optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of C 1-6 alkoxy optionally substituted with fluorine. More preferably, halogen, optionally substituted with 1-5 fluorine C 1-6 alkyl, independently from the group consisting of from one to five fluorines optionally substituted C 1-6 alkoxy And phenyl optionally substituted by 1 to 5 selected substituents.
  • it is 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorine and C 1-6 alkoxy.
  • substituents independently selected from the group consisting of fluorine, chlorine, C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 3 fluorine and C 1-6 alkoxy.
  • Examples include optionally substituted phenyl.
  • phenyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and C 1-6 alkoxy.
  • R 2A and R 2B are preferably the same or different and are each a hydrogen atom; halogen; cyano; halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkyl, C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 fluorines include C 1-6 alkoxy or 4-10 membered C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents selected independently from the group consisting of saturated heterocycle. More preferably, R 2A and R 2B are the same or different and include a hydrogen atom, halogen or cyano. More preferably, R 2A is halogen or cyano, and R 2B is a hydrogen atom. Most preferably, R 2A is chlorine or cyano, and R 2B is a hydrogen atom.
  • R 3A , R 3B , R 3C , R 3D and R 6 are preferably the same or different and include a hydrogen atom, fluorine, hydroxyl group or C 1-6 alkyl. More preferably, a hydrogen atom is mentioned. Further, when any two of R 3A , R 3B , R 3C , R 3D and R 6 are the C 1-6 alkyl, the two alkyls are combined to separate from the ring to which the alkyl is bonded. The following rings are specifically mentioned. Here, the carbon on the newly formed ring may be substituted with 1 to 5 fluorines. More preferably include r 3 -1 and r 3 -2.
  • R 4A , R 4B , R 5 and R 7 are preferably the same or different and are halogen, hydroxyl group, C 1-6 alkoxy, 4- to 10-membered saturated heterocycle, C 3-10 cycloalkyl and —NR 12 R C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of 13 ; halogen, hydroxyl, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl and —NR 12 C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1-5 substituents independently selected from the group consisting of R 13 ; 4-10 membered optionally substituted with C 1-6 alkyl A saturated heterocyclic ring; or a hydrogen atom.
  • C 1-6 alkyl which may be substituted; C which may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of halogen, C 1-6 alkoxy, C 1-6 alkyl 3-10 cycloalkyl; or a hydrogen atom. More preferably, it may be the same or different and may be substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, a 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring and C 3-10 cycloalkyl.
  • C 1-6 alkyl C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of fluorine, C 1-6 alkoxy and C 1-6 alkyl; Or a hydrogen atom is mentioned. Most preferably, it is the same or different and is C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 5 substituents independently selected from the group consisting of fluorine and a 4- to 10-membered saturated heterocyclic ring; A C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 5 fluorines; or a hydrogen atom.
  • R 8 to R 15 are preferably the same or different and include a hydrogen atom or C 1-6 alkyl. More preferred is C 1-6 alkyl.
  • N may be 1 or 2, preferably 1.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by the formula (I) means a salt formed of the compound of the formula (I) with a pharmaceutically acceptable acid or base.
  • a pharmaceutically acceptable acid or base When the compound of the present invention represented by the formula (I) has a basic functional group such as an amino group, it can form salts with various acids.
  • acid addition salts include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, perchlorate, phosphate and other inorganic acid salts, oxalate, malonate, maleate Acid, fumarate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, trifluoroacetate, acetate, methanesulfonate, p-toluenesulfonate, trifluoromethanesulfonate And organic acid salts such as glutamic acid salts and aspartic acid salts.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) When the compound of the present invention represented by the formula (I) has an acidic functional group such as a carboxyl group, it can form salts with various bases.
  • the pharmaceutically acceptable salt in this case include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium salt, and ammonium salt. These salts can be obtained by a conventional method such as recrystallization after mixing the compound of the present invention represented by formula (I) with a base.
  • the method for producing the compound of the present invention is described below.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) can be produced, for example, by the following production methods A to G.
  • Production method A production method of synthetic intermediate A3 to a5 which are synthetic intermediates of the compound represented by the formula (I) can be produced, for example, by the following production method. (Wherein R 1 , R 3A to R 3D , R 6 , R 7 and n are as defined in item 1, P is an amino protecting group, and R is alkyl or phenyl)
  • Compound a1 can be synthesized by a known method such as oxidation reaction of corresponding alcohol or ester reduction reaction, or can be purchased as a commercial product.
  • Step A-1 This step is a step of obtaining compound a2 by reacting compound a1 with compound a6.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and is preferably ethanol or tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably several minutes to several days.
  • the methods described in Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154 are known and can be synthesized in the same manner.
  • Step A-2 compound a3 can be obtained by reacting compound a2 obtained in step A-1 with compound a7.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and is preferably xylene or toluene.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably from several minutes to several days.
  • the methods described in Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154 are known and can be synthesized in the same manner.
  • Step A-3 This step is a step of obtaining compound a4 by reacting compound a2 obtained in step A-1 with compound a8 under the same conditions as in step A-2.
  • Step A-4 This step is a step of obtaining compound a5 by reacting compound a2 obtained in step A-1 with compound a9 under the same conditions as in step A-2.
  • Production method B (Production method of synthetic intermediate) B2 to b4 which are synthetic intermediates of the compound represented by the formula (I) can be produced, for example, by the following production method.
  • R 1 , R 2A , R 3A to R 3D , R 6 , R 7 and n are as defined in item 1
  • P is an amino protecting group
  • R is alkyl or phenyl.
  • Compound b1 can be synthesized by a known method such as the corresponding alcohol oxidation reaction or ester reduction reaction, or can be purchased as a commercial product.
  • Compound b5 can be synthesized by the method described in, for example, Tetrahedron. Lett. 1996, 37, 8113-8116, Organic Synthesis, 2000, 77, 198, or can be purchased as a commercial product.
  • Step B-1 compound b2 can be obtained by reacting compound b1, compound a7 and compound b5 in the presence of a suitable base in a suitable solvent.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and is preferably potassium carbonate or piperazine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably dimethylformamide or tetrahydrofuran.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably several minutes to several days.
  • a similar reaction for example, a method described in J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524 is known, and can be synthesized in the same manner.
  • Step B-2 In this step, compound b3 is obtained by reacting compound b1 with compound a8 and compound b5 under the same conditions as in step B-1.
  • Step B-3 In this step, compound b4 is obtained by reacting compound b1 with compound a9 and compound b5 under the same conditions as in step B-1.
  • a compound represented by the formula [C1] [C2] [C3] in which XYZ is N—CO—NR 4A R 4B (hereinafter referred to as a compound C1, C2 and C3) can be produced, for example, by the following production method.
  • R 1 , R 2A , R 3A to R 3D , R 4A , R 4B and n are as defined in item 1, and R and R x are a hydrogen atom, nitro, fluorine atom or trifluoro M represents methyl, R 2AX represents chlorine, bromine or iodine, and P represents an amino protecting group.
  • Step C-1 This step is a step of obtaining a compound c1 by deprotecting the amino protecting group P of the compound a3 obtained by the production method A.
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step C-2 This step is a step of obtaining compound C1 by reacting compound c1 obtained in step C-1 with compound c3 or c4 in a suitable solvent in the presence of a suitable base.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and is preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and is preferably tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably several minutes to several days. Similar reactions include, for example, J. Org. Chem.
  • Step C-3 This step is a step of obtaining compound C2 by reacting compound C1 obtained in step C-2 with various halogenating agents in a suitable solvent in the presence of a suitable acid.
  • the halogenating agent used in this step is preferably N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, or N-iodosuccinimide.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below and preferably methylene chloride or dichloroethane.
  • the acid used in this step is selected from the acids exemplified below, and preferably trifluoroacetic acid or hydrochloric acid. In this case, the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C.
  • reaction time is preferably several minutes to several days.
  • the method described in Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18 (5), 1702-1707, J. Org. Chem. 2002, 67 (17), 5913-5918, etc. It is known and can be synthesized similarly.
  • Step C-4 This step is a step of obtaining compound C3 by reacting compound C2 obtained in step C-3 with a suitable metal reagent in a suitable solvent.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably several minutes to several days.
  • Similar reactions include, for example, Tetrahedron Lett. 2003, 44 (7), 1379-1382, J. Med. Chem. 2009, 52 (14), 4370-4379, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20 (9 ), 3009-3015, J. Org. Chem. 2002, 67 (10), 3365-3373, Tetrahedron Lett. 2007, 48 (13), 2339-2343, etc. Can be synthesized.
  • Step C-5 This step is a step of obtaining compound c2 by reacting compound b2 obtained by the above Production Method B under the conditions according to the above-mentioned Step C-1.
  • Step C-6 This step is a step of obtaining a compound C3 by reacting the compound c2 obtained in the step C-5 with the compound c3 or c4 under the conditions according to the step C-2.
  • Step D-1 compound d1 is obtained by reacting compound c1 obtained by production method C with compound d1 or d2 in the presence of a suitable base in the presence or absence of a suitable condensing agent and in the presence of a suitable base.
  • the condensing agent used in this step is preferably EDCI (including hydrochloride) or HBTU.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and is preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably dimethylformamide, tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably several minutes to several days.
  • Step D-2 This step is a step of obtaining compound D2 by reacting compound D1 obtained in step D-1 with the same conditions as in step C-3.
  • Step D-3 This step is a step of obtaining compound D3 by reacting compound D2 obtained in step D-2 with the same conditions as in step C-4.
  • Step D-4 This step is a step of obtaining compound D3 by reacting compound d1 or d2 with compound c2 obtained by production method C under the conditions according to the above step D-1.
  • XYZ is represented by the formula [E1], [E2] or [E3] wherein CR 6 -NR 7 -COR 5 or CR 6 -NR 7 -Q
  • the compound to be produced (hereinafter also referred to as compound E1, E2 or E3) can be produced, for example, by the following production method.
  • Q, R 1 , R 2A , R 3A to R 3D , R 5 , R 6 , R 7 and n are as defined in item 1;
  • R 2AX is chlorine, bromine or iodine;
  • P is (Amino protecting group, LG means a leaving group such as halogen)
  • Compound Q-LG is, for example, EP1333029 (A1), European Journal of Organic Chemistry, 6,1593-1598 (2006), US2004 / 2507 A1, 2004, Tetrahedron Letters, 46, 3977-3979 (2005), International Publication No. 2011. / 063272 Can be produced by the method described in the pamphlet or the like, or can be purchased as a commercial product.
  • Step E-1 This step is a step of obtaining a compound e1 by reacting the compound a4 obtained by the production method A under the conditions according to the above-mentioned step C-3.
  • Step E-2 This step is a step of obtaining a compound e2 by reacting the compound e1 obtained in the step E-1 with the conditions according to the step C-1.
  • Step E-3 This step is a step of obtaining a compound E1 by reacting the compound e2 obtained in the step E-2 with the compound d1 or d2 under the conditions according to the step D-1.
  • Step E-4 This step is a step of obtaining a compound E2 by reacting the compound E1 obtained in the step E-3 with the conditions according to the step C-4.
  • Step E-5 This step is a step of obtaining a compound e3 by reacting the compound b3 obtained by the production method B with the conditions according to the above-mentioned step C-1.
  • Step E-6 This step is a step of obtaining a compound E2 by reacting the compound e3 obtained in the step E-5 with the compound d1 or d2 under the conditions according to the step D-1.
  • Step E-7 In this step, compound e2 obtained in step E-2 is coupled with compound Q-LG in the presence or absence of a catalyst, in the presence of a base, in the absence of a solvent, or in a suitable solvent to obtain compound E3. It is a process.
  • the catalyst include those supported on a carrier such as a transition metal such as palladium, a salt thereof, a complex thereof, or a polymer.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and preferably includes diisopropylethylamine, triethylamine, or potassium carbonate.
  • the solvent used in this step should be selected according to the type of raw material compound and the like.
  • examples include dimethyl ether, methylene chloride, ethyl acetate, acetone, acetonitrile, or water.
  • Each of these solvents can be used alone or as a mixed solvent of two or more.
  • the reaction temperature is preferably from room temperature to 200 ° C.
  • the reaction time is preferably from several minutes to several days, and the reaction can be carried out under microwave irradiation.
  • Step E-8 This step is a step of obtaining compound E3 by reacting compound e3 obtained in step E-5 with compound Q-LG under the same conditions as in step E-7.
  • XYZ is CR 6 —CO—NR 4A R 4B represented by the formula [F1] [F2] (hereinafter referred to as the compounds F1 and F2)
  • R 1 , R 2A , R 3A to R 3D , R 4A , R 4B , R 6 and n are as defined in item 1
  • R 2AX is chlorine, bromine or iodine
  • R is alkyl
  • Step F-1 This step is a step of obtaining a compound f1 by reacting the compound a5 obtained by the production method A under the conditions according to the above-mentioned step C-3.
  • Step F-2 This step is a step of converting the ester compound f1 obtained in the step F-1 to the corresponding carboxylic acid compound f2.
  • This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • Step F-3 This step is a step of obtaining compound F1 by reacting compound f2 obtained in step F-2 with compound f4 in a suitable solvent in the presence of a suitable condensing agent and a suitable base.
  • the condensing agent used in this step is preferably EDCI (including hydrochloride) or HBTU.
  • the base used in this step is selected from the bases exemplified below, and is preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the solvent used in this step is selected from the solvents exemplified below, and preferably dimethylformamide, tetrahydrofuran or methylene chloride.
  • the reaction temperature is preferably ⁇ 78 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is preferably several minutes to several days.
  • Step F-4 This step is a step of obtaining compound F2 by reacting compound F1 obtained in step F-3 with the same conditions as in step C-4.
  • Step F-5 This step is a step for obtaining a compound f3 by reacting the compound b4 obtained by the production method B with the conditions according to the above-mentioned step F-2.
  • Step F-6 This step is a step of obtaining compound F2 by reacting compound f3 obtained in step F-5 with compound f4 under the same conditions as in step F-3.
  • XYZ is CR 6 —NR 7 —CONR 4A R 4B
  • a compound represented by formula [G1] or [G2] (hereinafter referred to as compound G1 or G2) Can also be produced, for example, by the following production method.
  • R 1 , R 2A , R 3A to R 3D , R 4A , R 4B , R 6 , R 7 and n are as defined in item 1;
  • R and R x are a hydrogen atom, nitro Represents a fluorine atom or trifluoromethyl, and R 2AX means chlorine, bromine or iodine.
  • Step G-1 This step is a step of obtaining a compound G1 by reacting the compound e2 obtained by the production method E with the compound c3 or c4 under the conditions according to the above step C-2.
  • Step G-2 This step is a step of obtaining compound G2 by reacting compound G1 obtained in step G-1 with the same conditions as in step C-4.
  • Step G-3 This step is a step of obtaining a compound G2 by reacting the compound e3 obtained by the production method E with the compound c3 or c4 under the conditions according to the above step C-2.
  • the compound of formula (I) having a substituent other than a hydrogen atom on R 2B can be obtained by subjecting the imidazole derivative produced by Production Methods A to G where R 2B is a hydrogen atom to a normal nucleophilic substitution reaction or the like. Can be manufactured.
  • alkali bicarbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate, sodium carbonate and potassium carbonate
  • Alkali carbonates such as sodium hydride, metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride, alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metals such as sodium methoxide and sodium t-butoxide Alkoxides, organometallic bases such as butyllithium and lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene ( Organic bases such as DBU) That.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] -7-undecene
  • the solvent used in each of the above steps should be appropriately selected depending on the reaction and the type of raw material compound.
  • alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol
  • ketones such as acetone and methyl ketone
  • Halogenated hydrocarbons such as methylene and chloroform
  • ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane
  • ethyl acetate Esters such as propyl acetate
  • amides such as N, N-dimethylformamide (DMF), N-methyl-2-pyrrolidone
  • sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO)
  • nitriles such as acetonitrile.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or an intermediate thereof can be separated and purified by methods known to those skilled in the art.
  • extraction, distribution, reprecipitation, column chromatography (for example, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography) or recrystallization may be mentioned.
  • the recrystallization solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol and 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, acetone and the like.
  • a halogen solvent such as dichloromethane or chloroform
  • a hydrocarbon solvent such as hexane
  • an aprotic solvent such as dimethylformamide or acetonitrile
  • water or a mixed solvent thereof.
  • the molecular structure of the compound of the present invention is determined by referring to the structure derived from each raw material compound, spectroscopic techniques such as nuclear magnetic resonance, infrared absorption, and circular two-spectrum analysis, and mass. It can be easily done by analytical methods.
  • the compound of the present invention represented by the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof may have an asymmetry or may have a substituent having an asymmetric carbon.
  • Has optical isomers The compounds of the present invention include mixtures of these isomers and isolated ones, which can be produced according to ordinary methods. Examples of the production method include a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing asymmetry at an intermediate stage. For example, in the case of optical isomers, optical isomers can be obtained by using optically active raw materials or by performing optical resolution at an appropriate stage of the production process.
  • the solvent is an inert solvent (for example, an alcohol solvent such as methanol, ethanol or 2-propanol).
  • An ether solvent such as diethyl ether, an ester solvent such as ethyl acetate, a hydrocarbon solvent such as toluene, an aprotic solvent such as acetonitrile, or a mixed solvent thereof), an optically active acid (for example, mandelic acid, N-benzyloxyalanine or monocarboxylic acid such as lactic acid, tartaric acid, dicarboxylic acid such as o-diisopropylidenetartaric acid or malic acid, sulfonic acid such as camphorsulfonic acid or bromocamphorsulfonic acid) Stereomer method can be mentioned.
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine, strychnine, etc.
  • the optical resolution can also be carried out by forming a salt using an organic amine).
  • the temperature for forming the salt is selected from the range from ⁇ 50 ° C. to the boiling point of the solvent, more preferably from the range from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to raise the temperature once to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, it can be cooled as necessary to improve the yield.
  • the amount of the optically active acid or amine used is suitably in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably in the range of about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • Crystals in an inert solvent as necessary for example, alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, acetonitrile, etc.
  • an optically resolved salt can be treated with an acid or a base by a conventional method to obtain a free form.
  • optical resolution is achieved by forming an amide using an optically active amine (for example, 1-phenylethylamine). Can also be done.
  • an optically active amine for example, 1-phenylethylamine
  • the compound of the present invention is a disease caused by abnormal intracellular signaling involving acetylcholine, specifically, CIAS (cognitive impairment associated with schizophrenia), Alzheimer's disease, Down's syndrome, cognitive impairment, mild cognitive impairment, It can be a novel therapeutic agent and / or preventive agent such as memory disorder / learning disorder, attention deficit / hyperactivity disorder, or cerebrovascular angiopathy.
  • CIAS cognitive impairment associated with schizophrenia
  • the compounds of the present invention can also be novel therapeutic agents for nervous system diseases, psychiatric diseases, and inflammatory diseases such as senile dementia, attention deficit disorder, Alzheimer's disease, and schizophrenia.
  • the administration route of the compound of the present invention may be any of oral administration, parenteral administration and rectal administration, and the daily dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age and the like.
  • oral administration usually about 0.01 to 1000 mg, more preferably about 0.1 to 500 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered in 1 to several divided doses.
  • parenteral administration such as intravenous injection, usually, for example, about 0.01 mg to 300 mg, more preferably about 1 mg to 100 mg per kg body weight of a human or mammal can be administered.
  • “treatment” includes prophylactic administration.
  • Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, eye drops, ointments, coatings, patches, inhalants and the like.
  • These preparations can be prepared according to a conventional method. In the case of a liquid preparation, it may be dissolved or suspended in water, an appropriate aqueous solution or other appropriate medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In addition, these formulations may contain other therapeutically valuable ingredients.
  • the compound of the present invention can be used in combination with an atypical antipsychotic drug.
  • atypical antipsychotics include olanzapine, risperidone, paliperidone, quetiapine, ziprasidone, aripiprazole, asenapine, iloperidone, clozapine, sertindole, blonanserin and lurasidone.
  • Me means a methyl group
  • Et means an ethyl group
  • Ph means a phenyl group
  • Ts means a tosyl group.
  • TFA means trifluoroacetic acid.
  • s is a single line
  • d is a double line
  • dd is a double double line
  • t is a triple line
  • td is a triple double line
  • q is a quadruple line
  • m is Multiple lines
  • br means broad
  • brs means broad single line
  • brd means broad double line
  • brt means broad triple line
  • J means coupling constant.
  • High-performance liquid chromatographic mass spectrometer The measurement conditions of LCMS are as follows, and the observed mass spectrometry value [MS (m / z)] is represented by MH +, and the retention time is represented by Rt (min, min). In each actual measurement value, measurement conditions used for the measurement are denoted by A to G.
  • Measurement condition D Detection equipment: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010 Column: Xtimate C18 2.1 * 30 mm, 3 ⁇ m Solvent: Liquid A: 1.5 mL / 4L TFA / H 2 O, Liquid B: 0.75 mL / 4L TFA / MeCN Gradient Condition: Using the elution gradient 10% -80% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 80% for 0.3 minutes Flow rate: 0.8 mL / min UV: 220 nm
  • Measurement condition F Detection equipment: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010 Column: Xtimate C18 2.1 * 30 mm, 3 ⁇ m Solvent: A solution: 1.5 mL / 4 L TFA / H 2 O, B solution: 0.75 mL / 4 L TFA / MeCN Gradient Condition: Using the elution gradient 0% -60% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 60% for 0.3 minutes Flow rate: 0.8 mL / min UV: 220 nm
  • Reference example 1 tert-Butyl 4- [4- (3-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] piperidine-1-carboxylate (Reference Example 1) a) Preparation of 5- (3-fluorophenyl) -4-[(4-methylphenyl) sulfonyl] -4,5-dihydro-1,3-oxazole (compound cmp-1) 3-Fluorobenzaldehyde (6.68 g) After adding p-toluenesulfonylmethyl isocyanide (10 g) to a solution of ethanol in ethanol (200 ml) and tetrahydrofuran (60 ml) at room temperature, sodium cyanide (252 mg) dissolved in a small amount of water was added dropwise.
  • Reference example 2 4- (5-Bromo-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidine (Reference Example 2) To a methylene chloride solution (10 ml) of tert-butyl 4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (1 g) obtained in the same manner as in Reference Example 1 at room temperature. After adding N-bromosuccinimide (816 mg) and trifluoroacetic acid (1.18 ml), the mixture was heated to reflux at 50 ° C. for 3 hours. The reaction solution was quenched by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice cooling, and then extracted with chloroform.
  • Reference example 4 tert-Butyl 4- (5-fluoro-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Reference Example 4)
  • a tetrahydrofuran solution (5 ml) of tert-butyl 4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (250 mg) obtained by the same method as in Reference Example 1 was brought to -78 ° C. After cooling, an n-butyllithium / hexane solution (2.69 mol / l: 0.30 ml) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 20 minutes.
  • a tetrahydrofuran solution (5 ml) of tert-butyldimethylchlorosilane (121 mg) was added dropwise at ⁇ 78 ° C., and then the mixture was warmed to room temperature and stirred for 4 hours. After cooling to ⁇ 78 ° C. again, an n-butyllithium / hexane solution (2.69 mol / l: 0.30 ml) was added, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 1 hour.
  • Reference Example 5 tert-Butyl 4- (2-fluoro-4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (Reference Example 5)
  • a tetrahydrofuran solution (5 ml) of tert-butyl 4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidine-1-carboxylate (160 mg) obtained by the same method as in Reference Example 1 was brought to -78 ° C. After cooling, an n-butyllithium / hexane solution (2.69 mol / l: 0.19 ml) was added, and the mixture was stirred at -78 ° C for 30 minutes.
  • Reference Example 6 Cis-4- (4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl) cyclohexanecarboxylic acid (Reference Example 6) To a methanol / tetrahydrofuran solution (2.5 ml / 5 ml) of methyl cis-4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) cyclohexanecarboxylate (280 mg) obtained by the same method as in Reference Example 1 at room temperature. After adding 2 mol / l aqueous sodium hydroxide solution (2.5 ml), the mixture was stirred at room temperature for 3 hours.
  • Example 1 N-cyclohexyl-4- [4- (3-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] piperidine-1-carboxamide
  • Example 1 a) Preparation of 4- [4- (3-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] piperidine hydrochloride (Compound cmp-3) To Reference Example 1 (5.63 g), 4 mol / L hydrogen chloride at room temperature / Ethyl acetate solution (50 ml) was added and stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain compound cmp-3 (4.06 g). LCMS; [M + H] + / Rt (min): Measurement conditions (246 / 0.18: A)
  • Example 2 N- (bicyclo [2.2.1] hept-2-yl) -4- [4- (3-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] piperidine-1-carboxamide (Example 2)
  • Triphosgene (27 mg) and triethylamine (0.064 ml) were added to a solution of exo-2-aminonorbornene (0.027 ml) in tetrahydrofuran (0.5 ml) under ice cooling, and the mixture was stirred for 1 hour under ice cooling.
  • Example 3 4- [4- (3-Fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] -N- [trans-4- (trifluoromethyl) cyclohexyl] piperidine-1-carboxamide (Example 3)
  • Diphenylphosphoric acid azide (0.137 ml) and triethylamine (0.096 ml) were added to a toluene (5 ml) solution of trans-4-trifluoromethylcyclohexanecarboxylic acid (0.045 ml), and the mixture was stirred with heating at 95 ° C. for 3 hours.
  • Example 4 N- (trans-4-methoxycyclohexyl) -4- ⁇ 4- [4- (trifluoromethyl) phenyl] -1H-imidazol-1-yl ⁇ piperidine-1-carboxamide (Example 4)
  • diisopropylethylamine (0.47 ml) and phenyl (trans-4-methoxycyclohexyl) carbamate 136 mg
  • Example 5 N-tert-butyl-4- [5-chloro-4- (3-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] piperidine-1-carboxamide (Example 5) N-tert-butyl-4- [4- (3-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] piperidine-1-carboxamide (48 mg) obtained in the same manner as in Example 1 in methylene chloride solution (48 mg) 3 ml), N-chlorosuccinimide (29 mg) and trifluoroacetic acid (0.06 ml) were added at room temperature, and the mixture was heated to reflux at 50 ° C. for 40 hours.
  • reaction solution was quenched by adding a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution under ice cooling, and then extracted with chloroform.
  • Example 6 [4- (4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidin-1-yl] (4,4-difluorocyclohexyl) methanone (Example 6)
  • 4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) piperidine hydrochloride 300 mg obtained by the same method as in Reference Example 1 and Example 1a) at room temperature.
  • 4,4-Difluorocyclohexylcarboxylic acid (246 mg), diisopropylethylamine (0.87 ml) and HBTU (569 mg) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Example 7 1- ⁇ 1-[(4,4-Difluorocyclohexyl) carbonyl] piperidin-4-yl ⁇ -4-phenyl-1H-imidazole-5-carbonitrile (Example 7) N-iodosuccinimide (391 mg) and trifluoroacetic acid (0.52 ml) were added to a methylene chloride solution (12 ml) of Example 6 (370 mg) at room temperature, and the mixture was stirred at room temperature for 18 hours under light shielding. The reaction solution was quenched by adding an aqueous sodium thiosulfate solution, and extracted with chloroform.
  • Example 8 2-Fluoro-N- ⁇ cis-4- [4- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] cyclohexyl ⁇ -2-methylpropanamide
  • Example 8 A solution of tert-butyl ⁇ cis-4- [4- (4-fluorophenyl) -1H-imidazol-1-yl] cyclohexyl ⁇ carbamate (2.89 g) obtained in the same manner as in Reference Example 1 (20 ml) After adding a 4 mol / L hydrogen chloride / dioxane solution (5 ml) at room temperature, the mixture was stirred at room temperature for 5 hours.
  • Examples 10 to 137 The compounds shown in Table 1 were obtained by the methods according to Reference Examples 1 to 5 and Examples 1 to 5 or 7 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 138-160 The compounds shown in Table 2 were obtained by the method according to Reference Example 1 or 3 and Examples 5 to 7 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 161-203 The compounds shown in Table 3 were obtained by a method according to Reference Example 1 or 5 and Example 5, 7 or 8 using the corresponding starting material compound.
  • Examples 204-207 The compounds shown in Table 4 were obtained by the method according to Reference Example 1 and Example 5 or 8 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 208-230 The compounds shown in Table 5 were obtained by the method according to Reference Example 1 or 6 and Example 5, 7 or 9 using the corresponding starting compound.
  • Examples 231 to 234 The compounds shown in Table 6 were obtained by the method according to Reference Example 1 or 6 and Example 5 or 9 using the corresponding starting compound.
  • Example 235 N- [cis-4- (4-Phenyl-1H-imidazol-1-yl) cyclohexyl] -6- (trifluoromethyl) pyrimidin-4-amine (Example 235)
  • Reference Example 1 cis-4- (4-phenyl-1H-imidazol-1-yl) cyclohexaneamine hydrochloride (55 mg) and diisopropylethylamine (122 ⁇ l) NMP (2 ml) obtained by the same method as in Example 1a) 4-Chloro-6-trifluoromethylpyrimidine (35 mg) was added to the solution, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 4 hr.
  • Examples 236 to 239 The compounds shown in Table 7 were obtained by the method according to Example 235 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 240 and 241 The compounds shown in Table 8 were obtained by the method according to Reference Example 1 and Examples 1 to 5 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 242 to 243 The compounds shown in Table 9 were obtained by the method according to Reference Example 1 and Example 5 or 6 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 260-276 Using corresponding raw material compounds, the compounds shown in Table 11 were obtained by the method according to Reference Example 1 or 3 and Examples 5 to 7.
  • Examples 277-354 The compounds shown in Table 12 were obtained by the method according to Reference Example 1 and Example 5, 7 or 8 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 355 to 381 The compounds shown in Table 13 were obtained by a method according to Reference Example 1 or 6 and Example 5, 7 or 9 using the corresponding starting compound.
  • Examples 382-404 The compounds shown in Table 14 were obtained by the methods according to Reference Examples 1 to 5 and Examples 1 to 5 or 7 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 405-424 The compounds shown in Table 15 were obtained by the methods according to Reference Examples 1 to 5 and Examples 1 to 5 or 7 using the corresponding starting compounds.
  • Examples 425 to 445 The compounds shown in Table 16 were obtained by the method according to Reference Example 1 or 3 and Examples 5 to 7 using the corresponding starting compounds.
  • Test Example 1 PAM activity evaluation using human ⁇ 7 nACh receptor stable expression cells
  • Human ⁇ 7 nAChR stable expression cells Human ⁇ 7 nAChR stable expression cells were prepared and subjected to culture. Specifically, rat pituitary-derived GH4C1 cells (cat # CCL-82.2, ATCC, USA) were used as host cells.
  • Aequorin by introducing pcDNA3.1Zeo vector into which the nucleotide sequence encoding the protein of GenBank BAC81731 was inserted and pcDNA3.1 vector (cat # V790-20, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) into which the human ⁇ 7 nAChR gene was inserted Then, human ⁇ 7 nAChR stably expressing cells were obtained.
  • Zeocin catalog # R25001, invitrogen, Carlsbad, CA, USA
  • Geneticin catalog # 10131-027, invitrogen, Carlsbad, CA, USA
  • Medium includes 2.5% fetal bovine serum (cat # 2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA), 15% inactivated horse serum (cat # 26050-088, Invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 1 ⁇ g / mL Geneticin, Using F-10TypeNutrient Mixture (Ham) medium (cat # 11550-043, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) containing 5 ⁇ g / mL Puromycin (cat # 14861-84, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), collagen Type1 Cultivation was performed in a coat dish (cat # 4030-010, iwaki, Tokyo, Japan). During the culture, the medium was changed every 2-3 days, and the cells were collected by TrypLE®Express (cat # cat45604-021, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) treatment every 7 days and subcultured.
  • Viviren (cat # E649X, Promega, Madison, WI, USA) was added to a final concentration of 4 ⁇ M (15 ⁇ L / well), and the mixture was allowed to stand for 4 hours at room temperature in the dark after centrifugation.
  • test compound A DMSO solution having a concentration 1000 times the final concentration was prepared as a test compound, and this solution was added to Hanks / 20 mM HEPES / 0.2% BSA (cat # A3803, Sigma, St. Louis, MO, USA). The final concentration was adjusted to 6 times the final concentration.
  • PAM activity evaluation FDSS7000 (Hamamatsu Photonics) was used for the detection of the luminescent signal by ⁇ 7 nAChR stimulation. Test compounds were added to the plates to which cells and luminescent substrate had been added, and ACh at a concentration indicating EC 20 was added alone after 150 seconds. The luminescence signal (center wavelength: 465 nm) was measured for 138 seconds after the addition of ACh to calculate RLU (Max-Min), and the ratio of RLU (Max-Min) between the control well and the test compound added well was defined as PAM activity. .
  • the ⁇ 7 PAM activity data for representative compounds is shown in Tables 18-25.
  • the compound of the present invention had ⁇ 7 nAChR PAM activity in the PAM activity evaluation test.
  • Examples 18, 19, 22, 25, 72, 73, 85, 93, 98, 99, 118, 218, 230, 362, 363, 380, 391 and 416 showed stronger PAM activity.
  • Test Example 2 Evaluation of cognitive function using mouse novel object recognition test (hereinafter referred to as mORT)
  • mORT mouse novel object recognition test
  • Slc ddY mice
  • test the second trial
  • the compound of the present invention was administered before the first trial, and the memory enhancing action in the second trial was evaluated.
  • Examples 1, 183, 280, 370 and 452 were confirmed to have a significant memory enhancing action at 3 mg / kg (oral).
  • Test Example 3 Evaluation of improvement of cognitive impairment using rat Y-shaped maze test (hereinafter referred to as Y-maze test)
  • Y-maze test In a Y-shaped maze test using 280-300 g Slc: Wistar rats (male, SLC), memory impairment was caused by subcutaneous administration of 0.6 mg / kg Scopolamine HBr (cat # S0929, Sigma Aldrich, Japan)
  • the compound of the present invention is pretreated and the memory impairment improving action is evaluated.
  • the compounds of Examples 1 and 183 significantly improved memory impairment at 3 mg / kg (oral).
  • the derivative represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a strong ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor ( ⁇ 7ACnAChR) modulating action, and the central nervous system ( CNS) and / or peripheral nervous system (PNS) cholinergic diseases, smooth muscle contraction diseases, endocrine diseases, neurodegenerative diseases, diseases such as inflammation or pain, and withdrawal symptoms caused by addictive drug abuse Useful for treatment of diseases and the like.
  • ⁇ 7ACnAChR ⁇ 7 nicotinic acetylcholine receptor
  • CNS central nervous system
  • PNS peripheral nervous system

Abstract

　式（Ｉ）：［式中、Ｘ－Ｙ－ＺはＮ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ等を表し、Ｒ１はフェニル等を表し、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子等を表し、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは、同一又は異なって、アリール等を表し、ｎは、１又は２を表す］ で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患等の治療薬の提供。

Description

イミダゾール誘導体
　本発明は、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質である新規なイミダゾール誘導体に関する。それらの薬理学的特性から、本発明の化合物は、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用であり得る。
　近年、ニコチンの潜在的な神経保護効果が示されており、興奮毒性傷害、栄養欠乏、虚血、外傷、アミロイドベータ（Ａβ）媒介神経細胞死及びタンパク質凝集媒介神経変性を伴う動物及び培養細胞の様々な神経変性モデルが提唱されている。ニコチンが神経保護効果を呈する多くの例において、α７サブタイプ含有ニコチン性アセチルコリン受容体が活性化されていることが明らかになっている。これらは、ニコチンが神経保護効果を媒介するために役立つことが示唆され、α７サブタイプを含む受容体の直接的関与が想起されてきた。これらデータから、α７ニコチン性アセチルコリン受容体が、神経保護として妥当な分子標的の代表であることが示唆される。つまり、該受容体の活性なアゴニスト／正のモジュレーター（ポジティブアロステリックモジュレーター：ＰＡＭ）を開発することにより、神経保護が達成され得る。実際に、α７ニコチン性受容体アゴニストはすでに同定され、神経保護薬の開発のために可能性ある手がかりとして評価されている。また、近年α７ニコチン性アセチルコリン受容体の炎症への関与も、報告されている。以上のことから、該受容体の新規モジュレーターの開発は、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療が想定される。
　これまでに、α７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節物質に関する開示はあるが、本願発明の化合物とは構造が異なる（特許文献１及び特許文献２）。
国際公開第２００３／０９３２５０号パンフレット 国際公開第２００６／１３８５１０号パンフレット
　本発明の課題は、強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、神経系疾患、精神疾患及び炎症性疾患の新規な治療剤及び／又は予防剤として有用な新規化合物を提供することにある。
　なお、本願と関連する出願として、国際公開第２０１２／１３３５０９号及び国際公開第２０１２／１７６７６３号が、本願発明の化合物とは異なる構造の類似化合物を既に公開しているが、これらは本願の優先権主張の基礎となる先の出願の出願後に公開されたものであり、先行技術文献ではない。
　本発明者らは、鋭意研究を行った結果、下記式（Ｉ）で表される新規化合物が強力なα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有することを見出し、本発明を完成させた。本発明によれば、下記式（Ｉ）で表されるイミダゾール誘導体又はその製薬学的に許容される塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）が提供される。
［項１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 ［式中、
　Ｘ－Ｙ－Ｚは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６－ＮＲ７－Ｑを表し、
　Ｒ１は、フェニル又はヘテロアリール（該フェニル及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）を表し、
　Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＯＲ１０；－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０ＣＯＲ１１；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｘ－Ｙ－ＺがＮ－ＣＯ－ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ２Ａは、上記置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、
　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
　Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子を表し、ただし、Ｒ５は水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１－６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
　Ｑは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５及び－ＮＲ１４ＣＯＲ１５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５及び－ＮＲ１４ＣＯＲ１５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５；－ＮＲ１４ＣＯＲ１５；又は－ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい］を表し、
　Ｒ８～Ｒ１５は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルを表し、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３又はＲ１４及びＲ１５の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ１－６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
　ｎは、１又は２を表す］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、
　Ｘ－Ｙ－Ｚは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６－ＮＲ７－Ｑであり、
　Ｒ１は、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
　Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＯＲ１０；－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０ＣＯＲ１１；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｘ－Ｙ－ＺがＮ－ＣＯ－ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、
　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；
水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
　Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ただし、Ｒ５は水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１－６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
　Ｑは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５及び－ＮＲ１４ＣＯＲ１５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５及び－ＮＲ１４ＣＯＲ１５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５；－ＮＲ１４ＣＯＲ１５；又は－ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい］であり、
　Ｒ８～Ｒ１５は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３又はＲ１４及びＲ１５の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ１－６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
　ｎは、１又は２である］
で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項３］ｎが１である、
項１または項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項４］Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５である、
項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項５］Ｒ１が、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項６］Ｒ１が、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項７］Ｒ１が、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルである、
項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項８］Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルであり、ここにおいて、Ｘ－Ｙ－ＺがＮ－ＣＯ－ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、
項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項９］Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び４～１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｘ－Ｙ－ＺがＮ－ＣＯ－ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１０］Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノである、
項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１１］Ｒ２Ａがハロゲン又はシアノであって、Ｒ２Ｂが水素原子である、
項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１２］Ｒ２Ｂが、水素原子である、
項１～１０のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１３］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれかの２つがＣ１－６アルキルのとき、２個のアルキルは、該アルキルが結合する炭素原子又はそれら炭素原子を含む環と一緒になって別の環を形成していてもよい、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１４］Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、すべて水素原子である、
項１～１２のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１５］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル並びに１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；又は水素原子であり、ただし、Ｒ５は水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは共に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１－６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１６］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ここにおいて、Ｒ５は水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１－６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよい、
項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１７］Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル又は－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；又は水素原子であり、ただし、Ｒ５は水素原子ではない、項１～１４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１８］Ｒ４Ｂ及びＲ７が、水素原子である、
項１～１７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項１９］Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２０］Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯＲ５である、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２１］Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２２］Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５である、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２３］Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＮＲ７－Ｑである、
項１～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２４］Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＮＲ７－Ｑであり、Ｑが、ピリミジニル（該ピリミジニルは、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）である、
項１、２又は４～１８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
［項２５］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）、
１－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例７）、
Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６６）、
４－{５－クロロ－４－[３－（トリフルオロメチル）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例９４）、
Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１０５）、
１－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例１５４）、
１－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例１５６）、
Ｎ－{シス－４－[５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]シクロヘキシル}－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
Ｎ－[シス－４－（５－シアノ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル］－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例１９７）、
Ｎ－（シス－４－{５－シアノ－４－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－１－イル}シクロヘキシル）－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例２０１）、
シス－４－{５－クロロ－４－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－１－イル}－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例２２４）、
Ｎ－｛シス－４－［４－（４－クロロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例２８０）、
Ｎ－｛シス－４－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例２８３）、
Ｎ－｛シス－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例３００）、
Ｎ－｛シス－４－［５－シアノ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例３３２）、
シス－４－［５－クロロ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
{（３－エキソ）－３－［５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル}（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。
［項２６］以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）、
１－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例７）、
Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６６）、
１－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例１５４）、
Ｎ－{シス－４－[５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]シクロヘキシル}－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
シス－４－［５－クロロ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
{（３－エキソ）－３－［５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル}（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。
［項２７］項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
［項２８］項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤。
［項２９］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、軽度認知障害、記憶障害・学習障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、項２８に記載の治療剤。
［項３０］項１～２６のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
［項３１］治療が必要な患者に、治療上の有効量の項１～２６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
［項３２］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤を製造するための、項１～２６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
［項３３］アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、項１～２６のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
　本発明化合物は神経系疾患、精神疾患、及び炎症性疾患（例えば老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、及び統合失調症）の新規な治療剤として有用である。また、本発明化合物は、非定型抗精神病薬との併用剤として、統合失調症などの神経系疾患、精神疾患の治療に有用である。
　本発明の化合物は、水和物及び／又は溶媒和物の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物もまた本発明の化合物に包含される。
　式（Ｉ）の化合物は、１個又は場合によりそれ以上の不斉炭素原子を有する場合があり、また幾何異性や軸性キラリティを生じることがあるので、数種の立体異性体として存在することがある。本発明においては、これらの立体異性体、それらの混合物及びラセミ体は本発明の式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、一般式（Ｉ）で表される化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　また、本発明には、式（Ｉ）で表される化合物又はその製剤学的に許容される塩の水和物、エタノール溶媒和物等の溶媒和物も一般式（Ｉ）で表される化合物に包含される。
　つぎに、本明細書における用語について以下に説明する。
　「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、例えば、「Ｃ１－４アルキル」又は「Ｃ１－６アルキル」とは炭素原子数が１～４又は１～６のアルキルを意味する。その具体例として、「Ｃ１－４アルキル」の場合には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の場合には、前記に加えて、ぺンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル等が挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、単環又は多環式飽和炭化水素を意味し、例えば「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは炭素原子数が３～１０の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のもの又はアリール若しくはヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。その具体例として、「Ｃ３－１０シクロアルキル」の場合には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、アダマンチル等が挙げられる。
　「アルコキシ」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基が酸素原子を介して結合している基を意味し、例えば、「Ｃ１－６アルコキシ」とは炭素原子数が１～６のアルコキシを意味する。その具体例として、「Ｃ１－６アルコキシ」の場合には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブチルオキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等が挙げられる。
　「ハロゲン」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子を意味する。中でも好ましくは、フッ素原子又は塩素原子である。
　「アリール」としては、具体的にはフェニル、１－ナフチル、２－ナフチル、アンスリル等が挙げられる。中でも好ましくは、フェニルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」としては、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選ばれる１から４個の原子を含む、単環の５～７員環の芳香族複素環基、２環の８～１１員の芳香族複素環基又は３環の１２～１６員の芳香族複素環基が挙げられる。具体的にはピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インダゾリル、クロメニル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、チオキサンテン、６，１１－ジヒドロジベンゾ［Ｂ，Ｅ］チエピニル等が挙げられる。好ましいヘテロアリールとしては、ピリジル、ピリミジニル、キノリル、及びイソキノリルが挙げられる。
　「単環ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリダジニル、イソチアゾリル、ピロリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリミジニル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピラジニル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピリジル、ピリダジニル、チエニル、イミダゾリル、ピリミジニル等が挙げられる。もっとも好ましくは、ピリジル及びチエニルが挙げられる。
　「窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール」とは、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル等が挙げられる。中でも好ましくは、ピリミジニルが挙げられる。
　「４～１０員の飽和複素環」とは、炭素原子以外に窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から独立して選択される１～２個の原子を含む４～１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、ホモピペリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン等が挙げられる。
　「４～１０員の含窒素飽和複素環」とは、炭素原子以外に少なくとも１～２個の窒素原子を含む４～１０個の原子で構成される飽和複素環を意味する。例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、ホモピペリジン等が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される本発明の化合物の中でも、Ｘ－Ｙ－Ｚ、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５～Ｒ１５及びｎで、好ましいものは以下のとおりであるが、本発明の技術的範囲は下記に挙げる化合物の範囲に限定されるものではない。
　Ｘ－Ｙ－Ｚとして好ましくは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５が挙げられる。
　Ｑとして好ましくは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－８シクロアルキル若しくはＣ３－８シクロアルコキシ（該シクロアルキル及び該シクロアルコキシは、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；又はハロゲンからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい］が挙げられる。より好ましくは、窒素原子を２つ含む６員環ヘテロアリール（該ヘテロアリールは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－8シクロアルキル；Ｃ３－8シクロアルコキシ；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；塩素；又はフッ素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、ピリミジニル（該ピリミジニルは、フッ素及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－8シクロアルキル；Ｃ３－8シクロアルコキシ；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；塩素；又はフッ素からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。さらに好ましくは、ピリミジニル（該ピリミジニルは、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。
　Ｒ１として好ましくは、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールはそれぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）が挙げられる。より好ましくは、ハロゲン、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。さらに好ましくは、フッ素、塩素、１から３個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。最も好ましくは、フッ素、Ｃ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。
　Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂとして好ましくは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ又は４～１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン又はシアノが挙げられる。さらに好ましくは、Ｒ２Ａがハロゲン又はシアノであって、Ｒ２Ｂは水素原子が挙げられる。もっとも好ましくは、Ｒ２Ａが塩素又はシアノであって、Ｒ２Ｂは水素原子が挙げられる。
　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６として好ましくは、同一又は異なって、水素原子、フッ素、水酸基又はＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、水素原子が挙げられる。
　また、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６のいずれかの２つが該Ｃ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、具体的には以下の環が挙げられる。ここで新たに形成された環上の炭素は１から５個のフッ素で置換されていてもよい。より好ましくは、ｒ３-１及びｒ３-２が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
　Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７として好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；又は水素原子が挙げられる。より好ましくは、同一又は異なって、ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環及びＣ３－１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ハロゲン、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。さらに好ましくは、同一又は異なって、フッ素、４～１０員の飽和複素環及びＣ３－１０シクロアルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；フッ素、Ｃ１－６アルコキシ及びＣ１－６アルキルからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。最も好ましくは、同一又は異なって、フッ素及び４～１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；又は水素原子が挙げられる。
　Ｒ８～Ｒ１５として好ましくは、同一又は異なって、水素原子又はＣ１－６アルキルが挙げられる。より好ましくは、Ｃ１－６アルキルが挙げられる。
　ｎとしては１又は２が挙げられ、好ましくは、１が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物の製薬学的に許容される塩とは、式（Ｉ）の化合物に製薬学的に許容される酸又は塩基で形成された塩を意味する。式（Ｉ）で表される本発明化合物がアミノ基などの塩基性官能基を有する場合、各種の酸と塩を形成しうる。酸付加塩の具体例としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、過塩素酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、シュウ酸塩、マロン酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン酸塩等の有機酸塩、又はグルタミン酸塩、アスパラギン酸塩等のアミノ酸塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物がカルボキシル基などの酸性官能基を有する場合、各種の塩基と塩を形成しうる。この場合の薬学的に許容される塩としては、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩などのアルカリ土類金属塩、又はアンモニウム塩などが挙げられる。これらの塩は、式（Ｉ）で表される本発明化合物を塩基と混合した後、再結晶などの常法により得ることができる。
　なお、本明細書において記載の簡略化のために、次に挙げる略号を用いることもある。ｏ－：ｏｒｔｈｏ－、ｍ－：ｍｅｔａ－、ｐ－：ｐａｒａ－、ｔ－：ｔｅｒｔ－、ｓ－：ｓｅｃ－、ＴＨＦ：テトラヒドロフラン、ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、ＮＭＰ：Ｎ－メチルピロリドン、ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド、ｄ６－ＤＭＳＯ：重ジメチルスルホキシド、ＨＥＰＥＳ：Ｎ－２－ヒドロキンエチルピペラジン－Ｎ’－２－エタンスルホン酸、ＢＳＡ：ｂｏｖｉｎｅ ｓｅｒｕｍ ａｌｂｕｍｉｎ、牛血清アルブミン、ＦＤＳＳ：Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ、Ｂｏｃ：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ｃ－Ｈｅｘ：シクロヘキシル、ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド、ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、ＨＢＴＵ：２－（１Ｈ－７－ベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べる。式（Ｉ）で表される本発明の化合物は、例えば下記の製造法Ａ～Ｇにより製造することができる。
製造法Ａ（合成中間体の製法）
　式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体となるａ３～ａ５は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 （式中、Ｒ１、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ６、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノの保護基、Ｒはアルキル又はフェニルを意味する）
　化合物ａ１は対応するアルコールの酸化反応やエステルの還元反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
［Ａ－１工程］
　本工程は化合物ａ１に、化合物ａ６を反応させることにより、化合物ａ２を得る工程である。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはエタノール又はテトラヒドロフランである。その際の反応温度は－７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
［Ａ－２工程］
　本工程は上記Ａ－１工程で得られた化合物ａ２と化合物ａ７を反応させることにより、化合物ａ３を得ることができる。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはキシレン又はトルエンである。その際の反応温度は室温から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
［Ａ－３工程］
　本工程は上記Ａ－１工程で得られた化合物ａ２に、上記Ａ－２工程に準じた条件で、化合物ａ８を反応させることにより、化合物ａ４を得る工程である。
［Ａ－４工程］
　本工程は上記Ａ－１工程で得られた化合物ａ２に、上記Ａ－２工程に準じた条件で、化合物ａ９を反応させることにより、化合物ａ５を得る工程である。
製造法Ｂ（合成中間体の製法）
　式（Ｉ）で表される化合物の合成中間体となるｂ２～ｂ４は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 （式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ６、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｐはアミノの保護基、Ｒはアルキル又はフェニルを意味する。）
　化合物ｂ１は対応するアルコールの酸化反応やエステルの還元反応などの既知の方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
　化合物ｂ５は、例えばTetrahedron. Lett. 1996, 37, 8113-8116、Organic Synthesis, 2000, 77, 198などに記載されている方法により合成できるか、又は市販品として購入できる。
［Ｂ－１工程］
　本工程は化合物ｂ１と化合物ａ７及び化合物ｂ５を適当な溶媒中、適当な塩基の存在化で反応させることにより、化合物ｂ２を得ることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくは炭酸カリウム又はピペラジンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はテトラヒドロフランである。その際の反応温度は－７８℃から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
［Ｂ－２工程］
　本工程は化合物ｂ１に、上記Ｂ－１工程に準じた条件で、化合物ａ８及び化合物ｂ５を反応させることにより、化合物ｂ３を得る工程である。
［Ｂ－３工程］
　本工程は化合物ｂ１に、上記Ｂ－１工程に準じた条件で、化合物ａ９及び化合物ｂ５を反応させることにより、化合物ｂ４を得る工程である。
製造法Ｃ
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂである式［Ｃ１］［Ｃ２］［Ｃ３］で表される化合物（以下、化合物Ｃ１、Ｃ２、Ｃ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 （式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＲおよびＲｘは、水素原子、ニトロ、フッ素原子又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素、Ｐはアミノの保護基を意味する。）
［Ｃ－１工程］
　本工程は上記製造法Ａで得られた化合物ａ３のアミノの保護基Ｐを、脱保護することにより、化合物ｃ１を得る工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｃ－２工程］
　本工程は上記Ｃ－１工程で得られた化合物ｃ１に、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ１を得る工程である。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。その際の反応温度は－７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8262-8266、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 727-779、Tetrahedron Lett.2001, 42(8), 1445-1447などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
［Ｃ－３工程］
　本工程は上記Ｃ－２工程で得られた化合物Ｃ１に、適当な溶媒中、適当な酸の存在下で、種々のハロゲン化剤を反応させることにより、化合物Ｃ２を得る工程である。本工程において使用されるハロゲン化剤は、好ましくはＮ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミドである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくは塩化メチレン又はジクロロエタンある。本工程において使用される酸は、後記に例示する酸等から選択されるが、好ましくはトリフルオロ酢酸又は塩酸ある。その際の反応温度は－７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702-1707、J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913-5918、などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
［Ｃ－４工程］
　本工程は上記Ｃ－３工程で得られた化合物Ｃ２に、適当な溶媒中、適当な金属試薬の存在下で反応させることにより、化合物Ｃ３を得る工程である。その際の反応温度は－７８℃から１５０℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。類似反応として、例えば、Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379-1382、J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370-4379、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009-3015、J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365-3373、Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339-2343などに記載されている方法が既知であり、同様に合成することができる。
［Ｃ－５工程］
　本工程は上記製造法Ｂで得られた化合物ｂ２に、上記Ｃ－１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｃ２を得る工程である。
［Ｃ－６工程］
　本工程は上記Ｃ－５工程で得られた化合物ｃ２に、上記Ｃ－２工程に準じた条件で、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｃ３を得る工程である。
製造法Ｄ
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯＲ５である式［Ｄ１］［Ｄ２］［Ｄ３］で表される化合物（以下、化合物Ｄ１、Ｄ２、Ｄ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 （式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ５及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。）
［Ｄ－１工程］
　本工程は製造法Ｃで得られた化合物ｃ１に、適当な縮合剤存在下又は非存在下、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｄ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくはＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵである。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。その際の反応温度は－７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｄ－２工程］
　本工程は上記Ｄ－１工程で得られた化合物Ｄ１に、上記Ｃ－３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｄ２を得る工程である。
［Ｄ－３工程］
　本工程は上記Ｄ－２工程で得られた化合物Ｄ２に、上記Ｃ－４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｄ３を得る工程である。
［Ｄ－４工程］
　本工程は製造法Ｃで得られた化合物ｃ２に、上記Ｄ－１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｄ３を得る工程である。
製造法Ｅ
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５又はＣＲ６－ＮＲ７－Ｑある式［Ｅ１］、［Ｅ２］又は[Ｅ３]で表される化合物（以下、化合物Ｅ１、Ｅ２又はＥ３とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （式中、Ｑ、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ５、Ｒ6、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素、Ｐはアミノの保護基、ＬＧはハロゲン等の脱離基を意味する。）
　化合物Ｑ－ＬＧは、例えばEP1333029 (A1)、European Journal of Organic Chemistry, 6, 1593-1598 (2006)、US2004/2507 A1, 2004、Tetrahedron Letters, 46, 3977-3979 (2005)、国際公開第2011/063272号パンフレットなどに記載されている方法により製造できるか、又は市販品として購入できる。
［Ｅ－１工程］
　本工程は製造法Ａで得られた化合物ａ４に、上記Ｃ－３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ１を得る工程である。
［Ｅ－２工程］
　本工程は上記Ｅ－１工程で得られた化合物ｅ１に、上記Ｃ－１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ２を得る工程である。
［Ｅ－３工程］
　本工程は上記Ｅ－２工程で得られた化合物ｅ２に、上記Ｄ－１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｅ１を得る工程である。
［Ｅ－４工程］
　本工程は上記Ｅ－３工程で得られた化合物Ｅ１に、上記Ｃ－４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｅ２を得る工程である。
［Ｅ－５工程］
　本工程は製造法Ｂで得られた化合物ｂ３に、上記Ｃ－１工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｅ３を得る工程である。
［Ｅ－６工程］
　本工程は上記Ｅ－５工程で得られた化合物ｅ３に、上記Ｄ－１工程に準じた条件で、化合物ｄ１又はｄ２を反応させることにより、化合物Ｅ２を得る工程である。
［Ｅ－７工程］
　本工程は上記Ｅ－２工程で得られた化合物ｅ２に、触媒の存在下又は非存在下、塩基存在下、無溶媒下又は適当な溶媒中で化合物Ｑ－ＬＧとカップリングし化合物Ｅ３を得る工程である。触媒としては、パラジウムなどの遷移金属やその塩、その錯体、ポリマーなどの担体に担持させたものを挙げることができる。本工程において使用される塩基は、後記に例示される塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン、トリエチルアミン又は炭酸カリウムが挙げられる。本工程において使用される溶媒は、原料化合物の種類等に従って選択されるべきであるが、例えば、Ｎ,Ｎ－ジメチルホルムアミド、１－メチルピロリジン－２－オン、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、アセトン、アセトニトリル又は水が挙げられる。これらの溶媒はそれぞれ単独として、又は２種以上の混合溶媒として用いることができる。反応温度は室温から２００℃、反応時間は数分から数日間が好ましく、マイクロウェーブ照射下での反応も実施可能である。
［Ｅ－８工程］
　本工程は上記Ｅ－５工程で得られた化合物ｅ３に、上記Ｅ－７工程に準じた条件で、化合物Ｑ－ＬＧを反応させることにより、化合物Ｅ３を得る工程である。
製造法Ｆ
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂである式［Ｆ１］［Ｆ２］で表される化合物（以下、化合物Ｆ１、Ｆ２とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 （式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６及びｎは項１に定義されるとおりであり、Ｒ２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素、Ｒはアルキル、フェニル又はベンジルを意味する。）
［Ｆ－１工程］
　本工程は製造法Ａで得られた化合物ａ５に、上記Ｃ－３工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｆ１を得る工程である。
［Ｆ－２工程］
　本工程は上記Ｆ－１工程で得られたエステル化合物ｆ１を、対応するカルボン酸化合物ｆ２に変換する工程である。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。
［Ｆ－３工程］
　本工程は上記Ｆ－２工程で得られた化合物ｆ２に、適当な縮合剤、適当な塩基存在下、適当な溶媒中、化合物ｆ４を反応させることにより、化合物Ｆ１を得る工程である。本工程において使用される縮合剤は、好ましくはＥＤＣＩ（塩酸塩を含む）又はＨＢＴＵである。本工程において使用される塩基は、後記に例示する塩基等から選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンである。本工程において使用される溶媒は、後記に例示する溶媒等から選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン又は塩化メチレンある。その際の反応温度は－７８℃から１００℃、反応時間は数分から数日間が好ましい。
［Ｆ－４工程］
　本工程は上記Ｆ－３工程で得られた化合物Ｆ１に、上記Ｃ－４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｆ２を得る工程である。
［Ｆ－５工程］
　本工程は製造法Ｂで得られた化合物ｂ４に、上記Ｆ－２工程に準じた条件で反応させることにより、化合物ｆ３を得る工程である。
［Ｆ－６工程］
　本工程は上記Ｆ－５工程で得られた化合物ｆ３に、上記Ｆ－３工程に準じた条件で、化合物ｆ４を反応させることにより、化合物Ｆ２を得る工程である。
製造法Ｇ
　式（Ｉ）で表される化合物のうち、Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂある式［Ｇ１］又は[Ｇ２]で表される化合物（以下、化合物Ｇ１又はＧ２とも称する）は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 （式中、Ｒ１、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ～Ｒ３Ｄ、Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ６、Ｒ７及びｎは項１に定義されるとおりであり、ＲおよびＲｘは、水素原子、ニトロ、フッ素原子又はトリフルオロメチルを表し、Ｒ２ＡＸは塩素、臭素又はヨウ素を意味する。）
［Ｇ－１工程］
　本工程は製造法Ｅで得られた化合物ｅ２に、上記Ｃ－２工程に準じた条件で、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｇ１を得る工程である。
［Ｇ－２工程］
　本工程は上記Ｇ－１工程で得られた化合物Ｇ１に、上記Ｃ－４工程に準じた条件で反応させることにより、化合物Ｇ２を得る工程である。
［Ｇ－３工程］
　本工程は製造法Ｅで得られた化合物ｅ３に、上記Ｃ－２工程に準じた条件で、化合物ｃ３又はｃ４を反応させることにより、化合物Ｇ２を得る工程である。
　Ｒ２Ｂが水素原子である製造法Ａ～Ｇで製造されるイミダゾール誘導体に、通常の求核置換反応などを行うことで、Ｒ２Ｂに水素原子以外の置換基を有する式（Ｉ）の化合物が製造できる。
　上記の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ－ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
　上記の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適宜選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独あるいは２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィーもしくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶などが挙げられる。再結晶溶媒としては例えば、メタノール、エタノールもしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、ベンゼンもしくはトルエンなどの芳香族炭化水素系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジクロロメタンもしくはクロロホルムなどのハロゲン系溶媒、ヘキサンなどの炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミドもしくはアセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒などを用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻などに記載された方法などを用いることができる。また、本発明化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二光スペクトル分析法などの分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
　式（Ｉ）で表される本発明化合物またそれらの薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割などを行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（Ｉ）で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニンもしくは乳酸などのモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸もしくはリンゴ酸などのジカルボン酸、カンファースルフォン酸もしくはブロモカンファースルホン酸などのスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基などの酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニンもしくはストリキニーネなどの有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノールもしくは２－プロパノールなどのアルコール系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒、トルエンなどの炭化水素系溶媒、アセトニトリルなどの非プロトン系溶媒、又はこれらの混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　あるいは式（Ｉ）で表される本発明化合物の中間体が、カルボキシル基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば、１－フェニルエチルアミンなど）を用いてアミドを形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　本発明の化合物は、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患、具体的には、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、軽度認知障害、記憶障害・学習障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチー等の新規な治療剤及び／又は予防剤となり得る。
　また、本発明の化合物は、神経系疾患、精神疾患、及び炎症性疾患（例えば老人性認知症、注意力欠陥障害、アルツハイマー病、及び統合失調症）の新規な治療剤となり得る。本発明の化合物の投与経路としては、経口投与、非経口投与又は直腸内投与のいずれでもよく、その一日投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢等により異なる。例えば、経口投与の場合は、通常、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１～１０００ｍｇ、更に好ましくは約０．１～５００ｍｇを１～数回に分けて投与することができる。静注等の非経口投与の場合は、通常、例えば、ヒト又は哺乳動物１ｋｇ体重当たり約０．０１ｍｇ～３００ｍｇ、更に好ましくは約１ｍｇ～１００ｍｇを投与することができる。本明細書においては、「治療」とは予防的投与も含まれる。
　剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、点眼剤、軟膏剤、塗布剤、貼付剤、吸入剤等が挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製することができる。なお、液体製剤にあっては、用時、水、適当な水溶液又は他の適当な媒体に溶解又は懸濁する形であってもよい。また、錠剤及び顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。更に、これらの製剤は治療上価値ある他の成分を含有してもよい。
　本発明の化合物は、非定型抗精神病薬と併用することができる。非定型抗精神病薬としては、例えば、オランザピン、リスペリドン、パリペリドン、ケチアピン、ジプラシドン、アリピプラゾール、アセナピン、イロペリドン、クロザピン、セルティンドール、ブロナンセリン及びルラシドンが挙げられる。
　以下に参考例、実施例及び試験例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、これらは本発明を限定するものではない。なお、化合物の同定は元素分析値、マス・スペクトル、高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳ、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトル、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）等により行った。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、Ｍｅはメチル基、Ｅｔはエチル基、Ｐｈはフェニル基、Ｔｓはトシル基を意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸を意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｄｄは二重の二重線、ｔは三重線、ｔｄは三重線の二重線、ｑは四重線、ｍは多重線、ｂｒは幅広い、ｂｒｓは幅広い一重線、ｂｒｄは幅広い二重線、ｂｒｔは幅広い三重線及びＪは結合定数を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分、ｍｉｎ）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ～Ｇで付記する。
測定条件Ａ
検出機器：Waters ACQUITY UPLC
Ｃｏｌｕｍｎ：ACQUITY UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×50 mm column
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05% HCOOH／H2O、Ｂ液：CH3CN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-1.3分；Ａ／Ｂ＝90：10～1：99（linear gradient）
　　1.35-1.5分；Ａ／Ｂ＝1:99
　　1.5-2分；Ａ／Ｂ＝90：10
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.75 mL／分
ＵＶ：220 nm, 254 nm
カラム温度：50℃
測定条件Ｂ
検出機器：Shimadzu LCMS-2020
Ｃｏｌｕｍｎ：Phenomenex Kinetex  1.7μm C18 2.1 mm×50 mm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：MeOH, Ｂ液 : 0.05% TFA/H2O
Ｇｒａｄｉｅｎｔ ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
   0 min: Ａ／Ｂ＝ 30:70
   0-1.90 min: Ａ／Ｂ＝99:1
   1.91-3.00 min: Ａ／Ｂ＝30:70
Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ：0.5 ml/min.
UＶ：220 nm
カラム温度：40℃
測定条件Ｃ
検出機器：ＡＰＩシリーズ用Agilent 1100シリーズ (applied Biosystems社製)
ＨＰＬＣ：API 150EX LC/MS system (applied Biosystems社製)
Ｃｏｌｕｍｎ：YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5μM, 12 nm, 4.6×50 mm)
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.05 % TFA／H2O、Ｂ液：0.05 % TFA/MeOH
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　　0.0-6.0分；Ａ／Ｂ＝75：25～1：99（linear gradient）
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：3.5 mL／分
ＵＶ：254 nm
測定条件Ｄ
検出機器：Shimadzu, LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate C18 2.1*30 mm, 3μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5 mL/4L TFA／H2O、Ｂ液：0.75 mL/4L TFA/MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
 Using the elution gradient 10%-80% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 80% for 0.3 minutes
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
測定条件Ｅ
検出機器：Shimadzu, LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate C18 2.1*30 mm, 3μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5 mL/4L TFA／H2O、Ｂ液：0.75 mL/4 L TFA/MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
 Using the elution gradient 30%-90% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 90% for 0.3 minutes
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
測定条件Ｆ
検出機器：Shimadzu, LC:20A, MS:2010
Ｃｏｌｕｍｎ：Xtimate C18 2.1*30 mm, 3μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：1.5 mL/4 L TFA／H2O、Ｂ液：0.75 mL/4 L TFA/MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
 Using the elution gradient 0%-60% (solvent B) over 2.2 minutes and holding at 60% for 0.3 minutes
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：0.8 mL／分
ＵＶ：220 nm
測定条件Ｇ
検出機器：Agilent, LC:1200, MS:6110
Ｃｏｌｕｍｎ：Xbrige RP-18 2.1*50 mm, 5μm
Ｓｏｌｖｅｎｔ：Ａ液：0.5 mL/1 L NH3・H2O／H2O、Ｂ液：MeCN
Ｇｒａｄｉｅｎｔ Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
 Using the elution gradient 10%-80% (solvent B) over 2.0 minutes and holding at 80% for 0.5 minutes
Ｆｌｏｗ ｒａｔｅ：1.0 mL／分
ＵＶ：220 nm
参考例１
ｔｅｒｔ－ブチル ４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ａ）５－（３－フルオロフェニル）－４－[（４－メチルフェニル）スルフォニル]－４，５－ジヒドロ－１，３－オキサゾール（化合物ｃｍｐ－１）の製造
　３－フルオロベンズアルデヒド（6.68 g）のエタノール（200 ml）、テトラヒドロフラン（60 ml）溶液に、室温にてｐ－トルエンスルホニルメチルイソシアニド（10 g）を加えて、さらに少量の水に溶かしたシアン化ナトリウム（252 mg）を滴下した後、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣に酢酸エチルを加えた。無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下留去し、化合物ｃｍｐ－１(15.8 g)を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３２０ / １．０２ : Ａ）
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例１）の製造
　化合物ｃｍｐ－１（15.8 g）に、室温にてｔｅｒｔ－ブチル ４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート（15.4 g）とキシレン（100 ml）を加え、窒素雰囲気下１３５℃で１３時間加熱攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、参考例１（5.63 g)を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３４６ / ０．７０ : Ａ）
参考例２
４－（５－ブロモ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン（参考例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 　参考例１と同様の方法にて得られるｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（1 g）の塩化メチレン溶液（10 ml）に、室温にてＮ－ブロモスクシンイミド（816 mg）、トリフルオロ酢酸（1.18 ml）を加えた後に、５０℃で３時間加熱還流した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより、参考例２（900 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３０６ / ０．１８ : Ａ）
参考例３
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－シアノ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
ａ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－ホルミル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（化合物ｃｍｐ－２）の製造
　４０％グリオキサール水溶液（1.52 g）のジメチルホルムアミド溶液（50 ml）に、室温にてｔｅｒｔ－ブチル ４－アミノピペリジン－１－カルボキシレート(2.8 g)を加えて、室温で８時間攪拌した後に、（１－フェニル－１－トシル）メチルイソシアニド（2 g）と炭酸カリウム（2.41 g）を加えて、室温にて１８時間攪拌した。反応液に１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより、化合物ｃｍｐ－２（549 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３５６ / １．５８ : Ｂ）
ｂ）ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－シアノ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例３）の製造
　ヒドロキシルアミン塩酸塩（754 mg）の水溶液（10 ml）に、室温にて炭酸水素ナトリウム（916 mg）を加えた後に、化合物ｃｍｐ－２（549 mg）のエタノール溶液（5 ml）を加えて、室温で１５時間攪拌した。その後、析出した固体をろ取して水で洗浄した後に、６０℃で乾燥して固体（298 mg）を取得した。その後、室温にて無水酢酸（15 ml）を加えて、加熱還流下１５時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、クロロホルムで抽出、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより、参考例３（254 mg）を取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.03-7.99 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.50-7.40 (m, 3H), 4.38-4.24 (m, 3H), 2.94-2.86 (m, 2H), 2.24-2.20 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
参考例４
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（５－フルオロ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 　参考例１と同様の方法により得られるｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（250 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を－７８℃に冷却した後に、ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（2.69 mol/l : 0.30 ml）を加えて、－７８℃にて２０分攪拌した。その後、－７８℃にてｔｅｒｔ－ブチルジメチルクロロシラン（121 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を滴下した後に、室温まで昇温して４時間攪拌した。再び－７８℃まで冷却した後に、ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（2.69 mol/l : 0.30 ml）を加えて、－７８℃にて１時間攪拌した。その後、－７８℃にてＮ―フルオロベンゼンスルホンイミド（252 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を滴下した後に、－７８℃で１時間、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下で１ｍｏｌ／Ｌ塩酸を加えてクエンチした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより、参考例４（18 mg）を取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.78-7.76 (m, 2H), 7.43-7.38 (m, 2H), 7.30 (s, 1H), 7.27-7.22 (m, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.14-4.03 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.13-2.08 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
参考例５
ｔｅｒｔ－ブチル ４－（２－フルオロ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（参考例５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 　参考例１と同様の方法により得られるｔｅｒｔ－ブチル ４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキシレート（160 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を－７８℃に冷却した後に、ｎ－ブチルリチウム／ヘキサン溶液（2.69 mol/l : 0.19 ml）を加えて、－７８℃にて３０分攪拌した。その後、－７８℃にてＮ―フルオロベンゼンスルホンイミド（161 mg）のテトラヒドロフラン溶液（5 ml）を滴下した後に、－７８℃で１時間、室温で１５時間攪拌した。反応液に氷冷下で飽和塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチした後に、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより、参考例５（10 mg）を取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.90-7.76 (m, 2H), 7.42-7.36 (m, 3H), 7.23 (s, 1H), 4.35-4.31 (m, 2H), 4.13-4.02 (m, 1H), 2.90-2.82 (m, 2H), 2.13-2.09 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 2H), 1.49 (s, 9H).
参考例６
シス－４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボン酸（参考例６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 　参考例１と同様の方法により得られるメチル シス－４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキシレート（280 mg）のメタノール／テトラヒドロフラン溶液（2.5 ml/5 ml）に、室温にて２mol/l水酸化ナトリウム水溶液（2.5 ml）を加えた後に、室温で３時間攪拌した。減圧留去した後に、得られた残渣にクロロホルムと１mol/l塩酸を加えて、クロロホルムで５回抽出した後に、硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去して参考例６（146 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（２７１ / ０．３９ : Ｂ）
実施例１
Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ａ）４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン塩酸塩（化合物ｃｍｐ－３）の製造
　参考例１(5.63 g)に、室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素／酢酸エチル溶液（50 ml）を加えて、室温で３０分間攪拌した。反応液を減圧留去して、化合物ｃｍｐ－３（4.06 g）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（２４６ / ０．１８ : Ａ）
ｂ）Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）の製造
　化合物ｃｍｐ－３（1 g）のテトラヒドロフラン（15 ml）溶液に、室温にてイソシアン酸シクロヘキシル（0.48 ml）とトリエチルアミン（1.3 ml）を加え、室温下にて１８時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）にて精製することにより、実施例１（960 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３７１ / ０．６３ : Ａ）
1H-NMR (400 MHz, MeOD) δ : 7.62 (s, 1H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.33 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 4.36 (s, 1H), 4.15-4.11 (m, 3H), 3.67 (s, 1H), 2.96-2.89 (m, 2H), 2.15-2.13 (m, 2H), 1.97-1.90 (m, 2H), 1.71-1.62 (m, 4H), 1.40-1.37 (m, 2H), 1.14-1.11 (m, 4H)
実施例２
Ｎ－（ビシクロ［２．２．１］ヘプト－２－イル）－４－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例２）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 　エキソ－２－アミノノルボルネン（0.027 ml）のテトラヒドロフラン（0.5 ml）溶液にトリホスゲン（27mg）とトリエチルアミン（0.064 ml）を氷冷下で加え、1時間氷冷下にて攪拌した。その後、化合物ｃｍｐ－３（53 mg）のテトラヒドロフラン（0.5 ml）溶液とトリエチルアミン（0.082 ml）を氷冷下にて加え、さらに均一溶媒になるまで少量の水を添加した後、室温で2時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、実施例２(14 mg)を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３８３ / ０．６５ : Ａ）
実施例３
４－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－Ｎ－［トランス－４－（トリフルオロメチル）シクロヘキシル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例３）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 　トランス－４－トリフルオロメチルシクロヘキサンカルボン酸（0.045 ml）のトルエン（5 ml）溶液にジフェニルリン酸アジド（0.137 ml）とトリエチルアミン（0.096 ml）を加えて９５℃で３時間加熱攪拌した。その後、室温まで冷却して化合物ｃｍｐ－３（53 mg）のテトラヒドロフラン溶液とトリエチルアミン（0.082 ml）を加え、さらに均一溶媒になるまで少量の水を添加した後、室温下にて２時間攪拌した。反応溶液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより、実施例３（22 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（４３９ / ０．７０ : Ａ）
実施例４
Ｎ－（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）－４－｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例４）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 　参考例１、実施例１ａ）と同様の方法により得られる４－｛４－［４－（トリフルオロメチル）フェニル］－１Ｈ－イミダゾール－１－イル｝ピペリジン塩酸塩（200 mg）のジメチルホルムアミド溶液（6 ml）に、室温にてジイソプロピルエチルアミン（0.47 ml）、フェニル（トランス－４－メトキシシクロヘキシル）カルバメート（136 mg）を加えて、７０℃で６０時間加熱攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより、実施例４（11 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（４５１ / １．２７ : Ｂ）
実施例５
Ｎ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［５－クロロ－４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 　実施例１と同様の方法により得られるＮ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－［４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］ピペリジン－１－カルボキサミド（48 mg）の塩化メチレン溶液（3 ml）に、室温にてＮ－クロロスクシンイミド（29 mg）、トリフルオロ酢酸（0.06 ml）を加えた後に、５０℃で４０時間加熱還流した。反応液に氷冷下で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより、実施例５（9 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３７９ / １．５９ : Ｂ）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.76-7.73 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 1H), 7.02-6.98 (m, 1H), 4.37 (brs, 1H), 4.26-4.09 (m, 3H), 2.96-2.87 (m, 2H), 2.18-2.13 (m, 2H), 1.96-1.83 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
実施例６
［４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－イル］（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例６）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 　参考例１、実施例１ａ）と同様の方法により得られる４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン塩酸塩（300 mg）の塩化メチレン溶液（10 ml）に、室温にて４，４－ジフルオロシクロヘキシルカルボン酸（246 mg）、ジイソプロピルエチルアミン（0.87 ml）、ＨＢＴＵ（569 mg）を加え、室温下で５時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより実施例６（370 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３７４ / ０．５４ : Ａ）
実施例７
１－｛１－［（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例７）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 　実施例６（370 mg）の塩化メチレン溶液（12 ml）に、室温にてＮ－ヨードスクシンイミド（391 mg）、トリフルオロ酢酸（0.52 ml）を加えた後に、室温で遮光下１８時間攪拌した。反応液にチオ硫酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした後に、クロロホルムで抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥、減圧留去した後に、室温にてジメチルホルムアミド（6 ml）、ヨウ化銅（67 mg）、シアン化カリウム（113 mg）を加えて、１５０℃で１５時間加熱攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより実施例７（269 mg）を取得した。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３９９ / １．４９ : Ｂ）
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 8.03-7.99 (m, 2H), 7.68 (s, 1H), 7.50-7.38 (m, 3H), 4.92-4.89 (m, 1H), 4.41-4.36 (m, 1H), 4.11-4.07 (m, 1H), 3.30-3.26 (m, 1H), 2.69-2.60 (m, 2H), 2.30-1.67 (m, 12H).
実施例８
２－フルオロ－Ｎ－｛シス－４－[４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]シクロヘキシル｝－２－メチルプロパンアミド（実施例８）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 　参考例１と同様の方法で得られるｔｅｒｔ－ブチル｛シス－４－［４－（４－フロオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝カルバメート（2.89 g）のメタノール溶液（20 ml）に、室温にて４ｍｏｌ／Ｌ塩化水素・ジオキサン溶液（5 ml）を加えた後に、室温で５時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、室温にてジクロロメタン溶液（40.2 ml）、ジイソプロピルエチルアミン（7.00 ml）、ＨＢＴＵ（4.57 g）、２－フルオロ－２－メチルプロピオン酸（1.28 g）を加えて、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧留去した後に、得られた残査をアミノシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：クロロホルム＝２０：８０～０：１００）で精製することにより実施例８（2.86 g）を取得した。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.70 (dd, J = 9, 5.5 Hz, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.46 (br, 1H), 4.00-4.12 (m, 2H), 2.01-2.10 (m, 2H), 1.74-1.98 (m, 6H), 1.58 (s, 3H), 1.52 (s, 3H).
実施例９
シス－Ｎ－シクロヘキシル－４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例９）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 　参考例６（49 mg）のジメチルホルムアミド溶液（3 ml）に、室温にてシクロヘキシルアミン（41 mg）、ＷＳＣ・ＨＣｌ（69 mg）、ＨＯＢｔ（49 mg）、トリエチルアミン（0.15 ml）を加えた後に、室温で７２時間攪拌した。減圧留去した後に、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：メタノール＝１００：０～９０：１０）で精製することにより実施例９（23 mg）を取得した。
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 7.78-7.75 (m, 2H), 7.59-7.58 (m, 1H), 7.39-7.19 (m, 4H), 5.35-5.32 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.84-3.73 (m, 1H), 2.44-2.42 (m, 1H), 2.31-2.18 (m, 2H), 2.13-1.06 (m, 16H).
実施例１０～１３７
　対応する原料化合物を用いて、参考例１～５及び実施例１～５又は７に準ずる方法により、表１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000027
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000028
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000030
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000031
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000033
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000036
実施例１３８～１６０
　対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３、及び実施例５～７に準ずる方法により、表２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000039
実施例１６１～２０３
　対応する原料化合物を用いて、参考例１又は５及び実施例５、７又は８に準ずる方法により、表３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000040
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000041
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
実施例２０４～２０７
　対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例５又は８に準ずる方法により、表４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000044
実施例２０８～２３０
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は６及び実施例５、７又は９に準ずる方法により、表５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
実施例２３１～２３４
　対応する原料化合物を用いて、参考例１又は６、及び実施例５又は９に準ずる方法により、表６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000048
実施例２３５
Ｎ－［シス－４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル］－６－（トリフルオロメチル）ピリミジン－４－アミン（実施例２３５）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　参考例１、実施例１ａ）と同様の方法により得られるシス－４－（４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキサンアミン塩酸塩（５５ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（１２２μｌ）のＮＭＰ（２ｍｌ）溶液に４－クロロ－６－トリフルオロメチルピリミジン（３５ｍｇ）を加え、５０℃にて４時間攪拌した。反応液に水（５０ｍｌ）を加え酢酸エチル（８０ｍｌ×２回）で抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、ろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：ヘキサン／酢酸エチル＝５０：５０～０：１００）で精製して標記化合物３９ｍｇを得た。
LCMS; [M+H]+ / Rt (min): 測定条件（３８８ / ０．６２ : Ａ）
1H-NMR (CDCl3) δ: 1.71-2.37 (8H, m), 3.20-3.54 (1H, m), 3.85-4.42 (1H, m), 5.58-5.89 (1H, m), 6.65 (1H, s), 7.09-7.39 (3H, m), 7.53 (1H, s), 7.60-7.80 (3H, m), 8.61 (1H, s)
実施例２３６～２３９
　対応する原料化合物を用いて、実施例２３５に準ずる方法により、表７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000050
実施例２４０及び２４１
　対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例１～５に準ずる方法により、表８に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000051
実施例２４２～２４３
　対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例５又は６に準ずる方法により、表９に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
実施例２４４～２５９
　対応する原料化合物を用いて、参考例１～５及び実施例１～５又は７に準ずる方法により、表１０に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
実施例２６０～２７６
　対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３及び実施例５～７に準ずる方法により、表１１に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
実施例２７７～３５４
　対応する原料化合物を用いて、参考例１及び実施例５、７又は８に準ずる方法により、表１２に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000059
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000061
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000062
実施例３５５～３８１
対応する原料化合物を用いて、参考例１又は６及び実施例５、７又は９に準ずる方法により、表１３に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000065
実施例３８２～４０４
　対応する原料化合物を用いて、参考例１～５及び実施例１～５又は７に準ずる方法により、表１４に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000068
実施例４０５～４２４
　対応する原料化合物を用いて、参考例１～５及び実施例１～５又は７に準ずる方法により、表１５に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000070
実施例４２５～４４５
　対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３及び実施例５～７に準ずる方法により、表１６に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000072
実施例４４６～４６４
　対応する原料化合物を用いて、参考例１又は３及び実施例５～７に準ずる方法により、表１７に示す化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000074
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
試験例１．ヒトα７ ｎＡＣｈ受容体安定発現細胞を用いたＰＡＭ活性評価
（１）ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞
　ヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を作製し、培養に供した。具体的には、宿主細胞としてラット下垂体由来ＧＨ４Ｃ１細胞（cat#CCL-82.2, ATCC, USA）を用いた。GenBank BAC81731の蛋白をコードする塩基配列を挿入したpcDNA3.1Zeoベクターの導入、及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ遺伝子を挿入したpcDNA3.1ベクター（cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）の導入によりエクオリン及びヒトα７ ｎＡＣｈＲ安定発現細胞を得た。選別にはそれぞれZeocin（cat#R25001, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）及びGeneticin（cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用いた。
　培地には２．５％ウシ胎児血清（cat#2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA）、１５％非働化ウマ血清（cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）、１μｇ／ｍＬ Geneticin、５μｇ／ｍＬ Puromycin（cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を含むF-10 Nutrient Mixture（Ham）培地（cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）を用い、コラーゲンType1コートディッシュ（cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan）にて培養を行った。培養中、２－３日毎に培地交換を行い、７日毎にTrypLE Express（cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）処理にて細胞を回収し、継代培養を行った。
　継代から7日後、約８０％コンフルエントな状態でTrypLE Express処理にて細胞を回収し、Hanks（cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）／２０ｍＭ Hepes（cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad，CA，USA）Buffer（pH 7.4）、F-10 Nutrient Mixture（Ham）、０．１mg／ｍＬ Geneticinからなる反応培地にて20000 cells/25μL/wellとなるように懸濁し、３８４ｗｅｌｌプレート（cat#781090, Greiner,Germany）に播種した。
　播種翌日、Viviren（cat#E649X, Promega, Madison，WI，USA）を終濃度４μＭとなるように添加し（15μL/well）、遠心後４時間室温、遮光下で静置した。
（２）試験化合物の調製
　試験化合物は最終濃度の1000倍濃度のＤＭＳＯ溶液を作製し、この溶液をHanks／20 mM HEPES／0.2% BSA（cat#A3803, Sigma，St.Louis, MO, USA）にて最終濃度の６倍濃度に調製した。
（３）ＰＡＭ活性評価
　α７ ｎＡＣｈＲ刺激による発光シグナルの検出にはFDSS7000（浜松ホトニクス）を用いた。細胞及び発光基質を添加したプレートに試験化合物を添加し、１５０秒後に単独処置でＥＣ２０を示す濃度のＡＣｈを添加した。ＡＣｈ添加後１３８秒間発光シグナル（中心波長：465 nm）を測定してＲＬＵ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）を算出し、コントロールｗｅｌｌと試験化合物添加ｗｅｌｌとのＲＬＵ（Ｍａｘ－Ｍｉｎ）の比をＰＡＭ活性とした。
　代表的化合物のα７ ＰＡＭ活性のデータを表１８～２５に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000075
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000082
　表１８～２５に示すように、本発明の化合物はＰＡＭ活性評価試験においてα７ ｎＡＣｈＲのＰＡＭ活性を有した。特に、実施例１８、１９、２２、２５、７２、７３、８５、９３、９８、９９、１１８、２１８、２３０, ３６２、３６３、３８０、３９１及び４１６は、より強いＰＡＭ活性を示した。
試験例２．マウス新奇物体認識試験を用いた認知機能評価(以下、ｍＯＲＴという）
　２５－３０ｇのＳｌｃ：ｄｄＹマウス（雄性、日本エスエルシー）を用いた新奇物体認識試験において、第一試行（トレーニング）と第二試行（テスト）の間隔時間依存的に、既知物体に対する記憶低下が認められ、２４時間後に第二試行を行った場合、顕著な忘却が認められる。そこで本発明化合物を第一試行前に投与し、第二試行における記憶増強作用を評価した。その結果、実施例１、１８３、２８０、３７０及び４５２は、３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶増強作用が確認された。
試験例３．ラットＹ字型迷路試験を用いた認知障害の改善評価（以下、Ｙ－ｍａzｅ試験とする）
　２８０－３００ｇのＳｌｃ：Ｗｉｓｔａｒラット（雄性、日本エスエルシー）を用いたＹ字型迷路試験において、０．６ｍｇ／ｋｇのＳｃｏｐｏｌａｍｉｎｅ ＨＢｒ（cat#S0929, Sigma Aldrich, Japan）皮下投与により記憶障害が惹起され、自発交替行動率の低下が認められる。そこで本発明化合物を前処置し、記憶障害改善作用を評価する。その結果、実施例１及び１８３の化合物は、３ｍｇ／ｋｇ（経口）において有意な記憶障害改善作用が確認された。
　以上で説明したように、式（Ｉ）で表される誘導体、又はその製薬学上許容される塩は、強いα７ニコチン性アセチルコリン受容体（α７ ｎＡＣｈＲ）の調節作用を有し、中枢神経系（ＣＮＳ）及び／又は末梢神経系（ＰＮＳ）のコリン作動性に関する疾患、平滑筋収縮に関する疾患、内分泌疾患、神経変性に関する疾患、炎症又は痛み等の疾患及び常習性の薬物乱用から引き起こされる禁断症状に関する疾患等の治療に有用である。

Claims (20)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｘ－Ｙ－Ｚは、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６－ＮＲ７－Ｑであり、
    　Ｒ１は、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ８Ｒ９、－ＣＯＯＲ８、－ＣＯＮＲ８Ｒ９及び－ＮＲ８ＣＯＲ９からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）であり、
    　Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂは、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＯＲ１０；－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０Ｒ１１；－ＮＲ１０ＣＯＲ１１；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、シアノ、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＯＲ１０、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルを表し、ここにおいて、Ｘ－Ｙ－ＺがＮ－ＣＯ－ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルであり、
    　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６は、同一又は異なって、水素原子；フッ素；
    水酸基；１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；又は１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６のいずれかの２つが１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルのとき、２個のアルキルが一緒になって該アルキルが結合している環と別の環を形成していてもよく、
    　Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７は、同一又は異なって、アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、ハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；Ｃ１－６アルキルで置換されていてもよい４～１０員の飽和複素環；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ただし、Ｒ５は水素原子ではなく、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂは同時に水素原子ではなく、ここにおいて、Ｒ４Ａ及びＲ４Ｂが共にＣ１－６アルキルのとき、一緒になってフッ素、Ｃ１－６アルキル及びＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
    　Ｑは、窒素原子を１つ又は２つ含む６員環ヘテロアリール［該ヘテロアリールは、フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ３－６シクロアルキル、－ＮＲ１０Ｒ１１、－ＣＯＮＲ１０Ｒ１１及び－ＮＲ１０ＣＯＲ１１からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ３－１０シクロアルコキシ若しくは４～１０員の飽和複素環（該シクロアルキル、該シクロアルコキシ及び該飽和複素環は、それぞれフッ素、水酸基、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５及び－ＮＲ１４ＣＯＲ１５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；フッ素、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、－ＮＲ１４Ｒ１５、－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５及び－ＮＲ１４ＣＯＲ１５からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ；ハロゲン；シアノ；－ＣＯＮＲ１４Ｒ１５；－ＮＲ１４ＣＯＲ１５；又は－ＮＲ１４Ｒ１５からなる群から独立して選択される１～３個の置換基で置換されていてもよい］であり、
    　Ｒ８～Ｒ１５は、同一又は異なって、また複数存在する場合にはそれぞれ独立して、水素原子又は１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ８及びＲ９、Ｒ１０及びＲ１１、Ｒ１２及びＲ１３又はＲ１４及びＲ１５の各組は、（１）一方が水素原子のときは、もう一方が水素原子ではなく、かつ、（２）共に該Ｃ１－６アルキルであるとき、それぞれ一緒になって４～１０員の含窒素飽和複素環を形成していてもよく、
    　ｎは、１又は２である］
    で表される化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  2. ｎが１である、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  3. 　Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ、Ｎ－ＣＯＲ５、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂ又はＣＲ６－ＮＲ７－ＣＯＲ５である、
    請求項１又は請求項２に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  4. 　Ｒ１が、フェニル又は単環ヘテロアリール（該フェニル及び該単環ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、水酸基、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ及びシアノからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）である、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  5. 　Ｒ２Ａ及びＲ２Ｂが、同一又は異なって、水素原子；ハロゲン；シアノ；又はハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルキル、１から５個のフッ素で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル、Ｃ１－６アルコキシ及び４～１０員の飽和複素環からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｘ－Ｙ－ＺがＮ－ＣＯ－ＮＨＥｔであって、ｎ＝１のとき、Ｒ２Ａは、水素原子；ハロゲン；シアノ：又は上記置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキルである、請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  6. 　Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ、Ｒ３Ｄ及びＲ６が、同一又は異なって、水素原子、又はＣ１－６アルキルであり、ここにおいて、Ｒ３Ａ、Ｒ３Ｂ、Ｒ３Ｃ及びＲ３Ｄのいずれかの２つがＣ１－６アルキルのとき、２個のアルキルは、該アルキルが結合する炭素原子又はそれら炭素原子を含む環と一緒になって別の環を形成していてもよい、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  7. 　Ｒ４Ａ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５及びＲ７が、同一又は異なって、ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、４～１０員の飽和複素環、Ｃ３－１０シクロアルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル；ハロゲン、水酸基、Ｃ１－６アルコキシ、Ｃ１－６アルキル及び－ＮＲ１２Ｒ１３からなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキル；アリール若しくはヘテロアリール（該アリール及び該ヘテロアリールは、それぞれハロゲン、１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルキル及び１～５個のフッ素で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシからなる群から独立して選択される１～５個の置換基で置換されていてもよい）；又は水素原子であり、ただし、Ｒ５は水素原子ではない、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  8. 　Ｒ４Ｂ及びＲ７が、水素原子である、
    請求項１～７のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  9. 　Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  10. 　Ｘ－Ｙ－Ｚが、Ｎ－ＣＯＲ５である、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  11. 　Ｘ－Ｙ－Ｚが、ＣＲ６－ＣＯ－ＮＲ４ＡＲ４Ｂである、
    請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩。
  12. 　以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）、
    １－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例７）、
    Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６６）、
    ４－{５－クロロ－４－[３－（トリフルオロメチル）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例９４）、
    Ｎ－（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）－４－（５－メチル－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１０５）、
    １－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例１５４）、
    １－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例１５６）、
    Ｎ－{シス－４－[５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]シクロヘキシル}－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
    Ｎ－[シス－４－（５－シアノ－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）シクロヘキシル］－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例１９７）、
    Ｎ－（シス－４－{５－シアノ－４－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－１－イル}シクロヘキシル）－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例２０１）、
    シス－４－{５－クロロ－４－[４－（トリフルオロメチル）フェニル]－１Ｈ－イミダゾール－１－イル}－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例２２４）、
    Ｎ－｛シス－４－［４－（４－クロロフェニル）－１H－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例２８０）、
    Ｎ－｛シス－４－［４－（４－クロロ－２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例２８３）、
    Ｎ－｛シス－４－［４－（２，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例３００）、
    Ｎ－｛シス－４－［５－シアノ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］シクロヘキシル｝－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例３３２）、
    シス－４－［５－クロロ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
    {（３－エキソ）－３－［５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル}（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。
  13. 　以下の化合物から選択される、項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（３－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例１）、
    １－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－フェニル－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例７）、
    Ｎ－シクロヘキシル－４－[４－（２－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]ピペリジン－１－カルボキサミド（実施例６６）、
    １－{１－[（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）カルボニル]ピペリジン－４－イル}－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－５－カルボニトリル（実施例１５４）、
    Ｎ－{シス－４－[５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル]シクロヘキシル}－２－フルオロ－２－メチルプロパンアミド（実施例１８３）、
    シス－４－［５－クロロ－４－（３，４－ジフルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－Ｎ－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）シクロヘキサンカルボキサミド（実施例３７０）、及び、
    {（３－エキソ）－３－［５－クロロ－４－（４－フルオロフェニル）－１Ｈ－イミダゾール－１－イル］－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタ－８－イル}（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メタノン（実施例４５２）。
  14. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  15. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩を有効成分とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤。
  16. 　アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患が、ＣＩＡＳ（統合失調症に伴う認知機能障害）、アルツハイマー病、ダウン症、認知障害、軽度認知障害、記憶障害・学習障害、注意欠陥・多動性障害又は脳血管アンギオパチーである、請求項１５に記載の治療剤。
  17. 　請求項１～１３のいずれか一項に記載の化合物又はそれらの製薬学的に許容される塩と、非定型抗精神病薬から選択される少なくとも１種以上の薬剤とを組み合わせてなる医薬。
  18. 　治療が必要な患者に、治療上の有効量の請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を投与することを特徴とする、アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療方法。
  19. 　アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療剤を製造するための請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩の使用。
  20. 　アセチルコリンが関与する細胞内シグナル伝達の異常に起因する疾患の治療に使用する、請求項１～１３のいずれか１項に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩を含む医薬組成物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015152253A1 (ja) * 2014-04-01 2015-10-08 大日本住友製薬株式会社 ４－アリールイミダゾール誘導体
WO2015152254A1 (ja) * 2014-04-01 2015-10-08 大日本住友製薬株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体
US9688670B2 (en) 2015-09-11 2017-06-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Benzimidazole compounds and medical uses thereof

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20200179361A1 (en) * 2017-05-22 2020-06-11 Torrey Pines Institute For Molecular Studies Compositions, methods of use, and methods of treatment
CR20200054A (es) 2017-08-09 2020-03-21 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
WO2019212927A1 (en) 2018-05-01 2019-11-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Spiropiperidine allosteric modulators of nicotinic acetylcholine receptors
MA54953A (fr) 2019-02-13 2021-12-22 Denali Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés
US20220177456A1 (en) * 2019-03-06 2022-06-09 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
BR112021021703A2 (pt) 2019-04-30 2022-04-19 Abbvie Inc Cicloalquilas substituídas como moduladores da via de estresse integrada

Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1333029A1 (en) 2000-11-08 2003-08-06 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same
WO2003093250A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Pharmacia & Upjohn Company Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
US20040002507A1 (en) 2002-01-23 2004-01-01 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
WO2006138510A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 The Regents Of The University Of California Substituted enaminones as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP2007524707A (ja) * 2004-02-26 2007-08-30 サノフイ−アベンテイス アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
JP2009523747A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
JP2009523748A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
WO2010007966A1 (ja) * 2008-07-14 2010-01-21 アステラス製薬株式会社 アゾール化合物
JP2010515770A (ja) * 2007-01-16 2010-05-13 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター
JP2011510925A (ja) * 2008-01-25 2011-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性アミド
JP2011515367A (ja) * 2008-03-19 2011-05-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換された１，２，４−トリアゾール
JP2011516598A (ja) * 2008-04-17 2011-05-26 グラクソ グループ リミテッド ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプアルファ−７１のモジュレータとしてのインドール
WO2011063272A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012133509A1 (ja) 2011-03-29 2012-10-04 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体
WO2012176763A1 (ja) 2011-06-20 2012-12-27 大日本住友製薬株式会社 新規インダゾール誘導体

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101374810A (zh) * 2006-01-18 2009-02-25 锡耶纳生物技术股份公司 α7烟碱型乙酰胆碱受体的调节剂及其治疗用途
MX2010008875A (es) * 2008-02-13 2010-08-31 Targacept Inc Agonistas nicotinicos alfa 7 y antipsicoticos.
MX2014012236A (es) * 2012-04-10 2014-11-25 Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd Derivado novedoso de indazol 1-sustituido.

Patent Citations (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1333029A1 (en) 2000-11-08 2003-08-06 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Pyrimidine derivatives and herbicides containing the same
US20040002507A1 (en) 2002-01-23 2004-01-01 Bayer Corporation Rho-kinase inhibitors
WO2003093250A2 (en) 2002-05-03 2003-11-13 Pharmacia & Upjohn Company Positive allosteric modulators of the nicotinic acetylcholine receptor
JP2007524707A (ja) * 2004-02-26 2007-08-30 サノフイ−アベンテイス アリール及びヘテロアリールピペリジンカルボン酸誘導体、その製造並びにｆａａｈ酵素阻害剤としてのその使用
WO2006138510A1 (en) 2005-06-17 2006-12-28 The Regents Of The University Of California Substituted enaminones as nicotinic acetylcholine receptor modulators
JP2009523748A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体の調節物質およびそれらの治療への使用
JP2009523747A (ja) * 2006-01-18 2009-06-25 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ α７ニコチン性アセチルコリン受容体のモジュレーターおよびその治療上の使用
JP2010515770A (ja) * 2007-01-16 2010-05-13 シエナ ビオテク ソシエタ ペル アチオニ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーター
JP2011510925A (ja) * 2008-01-25 2011-04-07 イー・アイ・デュポン・ドウ・ヌムール・アンド・カンパニー 殺菌性アミド
JP2011515367A (ja) * 2008-03-19 2011-05-19 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ ニコチン性アセチルコリン受容体モジュレーターとしての三置換された１，２，４−トリアゾール
JP2011516598A (ja) * 2008-04-17 2011-05-26 グラクソ グループ リミテッド ニコチン性アセチルコリン受容体サブタイプアルファ−７１のモジュレータとしてのインドール
WO2010007966A1 (ja) * 2008-07-14 2010-01-21 アステラス製薬株式会社 アゾール化合物
WO2011063272A1 (en) 2009-11-23 2011-05-26 Amgen Inc. Amino heteroaryl compounds as beta-secretase modulators and methods of use
WO2012133509A1 (ja) 2011-03-29 2012-10-04 大日本住友製薬株式会社 新規ベンズイミダゾール誘導体
WO2012176763A1 (ja) 2011-06-20 2012-12-27 大日本住友製薬株式会社 新規インダゾール誘導体

Non-Patent Citations (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 14, no. 3, 2004, pages 727 - 779
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 18, no. 5, 2008, pages 1702 - 1707
BIOORG. MED. CHEM. LETT., vol. 20, no. 9, 2012, pages 3009 - 3015
EUROPEAN JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY, vol. 6, 2006, pages 1593 - 1598
HETEROCYCLES, vol. 39, 1994, pages 139 - 154
J. MED. CHEM., vol. 52, no. 14, 2009, pages 4370 - 4379
J. ORG. CHEM., vol. 60, no. 25, 1995, pages 8262 - 8266
J. ORG. CHEM., vol. 65, 2000, pages 1516 - 1524
J. ORG. CHEM., vol. 67, no. 10, 2002, pages 3365 - 3373
J. ORG. CHEM., vol. 67, no. 17, 2002, pages 5913 - 5918
ORGANIC SYNTHESIS, vol. 77, 2000, pages 198
See also references of EP2905279A4 *
TETRAHEDRON LETT., vol. 42, no. 8, 2001, pages 1445 - 1447
TETRAHEDRON LETT., vol. 44, no. 7, 2003, pages 1379 - 1382
TETRAHEDRON LETT., vol. 48, no. 13, 2007, pages 2339 - 2343
TETRAHEDRON LETTERS, vol. 46, 2005, pages 3977 - 3979
TETRAHEDRON. LETT., vol. 37, 1996, pages 8113 - 8116
THE CHEMICAL SOCIETY OF JAPAN: "Experimental Chemistry Textbook", vol. 1, MARUZEN
THEODORA W. GREENE; PETER G. M. WUTS: "Protective Groups in Organic Synthesis", 1999, JOHN WILEY & SONS, INC.

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015152253A1 (ja) * 2014-04-01 2015-10-08 大日本住友製薬株式会社 ４－アリールイミダゾール誘導体
WO2015152254A1 (ja) * 2014-04-01 2015-10-08 大日本住友製薬株式会社 ５員環ヘテロアリール誘導体
US9688670B2 (en) 2015-09-11 2017-06-27 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Benzimidazole compounds and medical uses thereof
US10407395B2 (en) 2015-09-11 2019-09-10 Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd. Benzimidazole compound and medical use thereof

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