KR20150064098A - 이미다졸 유도체 - Google Patents

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KR20150064098A
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사토시 스에쓰구
미쓰타카 이와타
유스케 사와야마
요코 나카이
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다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
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Abstract

중추신경계(CNS) 및/또는 말초신경계(PNS)의 콜린 작동성 관련 칠환, 평활근 수축 관련 질환, 내분비계 질환, 신경변성 관련 질환 등을 위한 치료제가 제공되며, 상기 치료제는 식(I):
Figure pct00089

[X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B 등을 나타내고; R1는 페닐기 등을 나타내고; R2A 및 R2B는 서로 같거나 달라도 좋고, 독립적으로 수소 원자 등을 나타내고; R3A 내지 R3D 및 R6는 서로 같거나 달라도 좋고, 독립적으로 수소 원자 등을 나타내고; R4A 및 R4B는 서로 같거나 달라도 좋고, 독립적으로 아릴기 등을 나타내고; n은 1 또는 2를 나타낸다]로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하며, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR)의 강력한 조절 활성을 가진다.

Description

이미다졸 유도체{IMIDAZOLE DERIVATIVE}
본 발명은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR)의 조절물질인 신규 이미다졸 유도체에 관한 것이다. 이러한 약리학적 특성을 기초로 해서 본 발명의 화합물은 예를 들어 중추신경계(CNS) 및/또는 말초신경계(PNS)의 콜린 작동성 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환, 내분비계 질환, 신경변성 질환, 염증 및 통증 등의 질환 및 상습성 약물 남용으로 인한 금단 증상 관련 질환 등의 치료에 유용할 수 있다.
최근에 니코틴의 잠재적 신경 보호 효과가 나타나고 있으며, 흥분 독성 상해(excitotoxic), 영양결핍(athrepsia), 허혈(ischemia), 상해(injury), 아밀로이드 베타(amyloid beta: Aß)에 의해서 유도되는 신경 세포사(neuronal cell death), 또는 단백질 응집에 의해서 유도되는 신경변성(neurodegeneration)을 수반하는 동물과 배양 세포의 다양한 신경변성 모델이 제안되어 왔다. 니코틴이 신경 보호 효과를 나타내는 여러 경우에서, α7-아형을 함유하는 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 활성화된 것이 발견되었다. 이러한 발견은 니코틴이 신경 보호 효과를 제공하는 데 유용하다는 것을 제안하고 있으며, α7-아형을 함유하는 수용체가 해당 효과에 직접적으로 관련되어 있다는 것을 나타낸 것이다. 이러한 데이터는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 일반적으로 신경 보호를 위한 적절한 분자 표적(molecular-target)인 것을 제시하고 있다. 즉, 수용체의 활성 작용제/양성 조절물질(즉, 양성 알로스테릭 조절물질: PAM)을 개발함으로써 신경 보호가 달성될 수 있다. 사실, α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체 작용제가 확인되었지만, 신경 보호 약물의 개발에 가능성 있는 단서를 제공할 것으로 기대되고 있다. 추가로, 최근에 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체가 염증에도 관여하고 있다는 것이 보고되었다. 따라서, 수용체의 신규 조절물질의 개발은 신경계 질환, 정신질환 장애 및 염증성 질환을 위한 신규 치료법을 이끌어 낼 것으로 예측되고 있다.
이전에 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR)의 조절물질에 대해 여러 가지 개시가 있었지만, 그의 화학 구조는 본 발명의 화합물의 구조와 다르다(특허 참고문헌 1과 특헌 참고문헌 2 참조).
[특허 참고문헌1] WO 2003/093250 [특허 참고문헌2] WO 2006/138510
본 발명에 의해서 해결할 과제는 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR)의 활성에 대한 강력한 조절작용 효과를 가지고, 신경계 질환, 정신질환 장애 및 염증성 질환의 신규 치료제 및/또는 예방제로 유용할 수 있는 신규 화합물을 제공하는 것이다.
추가로, 이미 공개되어 있는 WO 2012/133509과 WO 2012/176763는 본 출원에 관련되어 있는 출원이다. 이들 화합물은 본 발명의 화합물과 유사하지만 다른 구조를 가진다. 추가로, 본 출원의 우선일은 관련 출원의 공개일보다 빠르므로, 이들 문헌은 본 출원에 대한 선행 기술 문헌이 아니다.
본 발명자들은 해당 문제를 해결하기 위해서 광범위하게 연구해왔고, 하기 식(1)의 신규 화합물이 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR)의 활성에 대한 강력한 조절작용 효과를 나타낸다는 것을 알아냈다. 새로운 발견에 근거해서 본 발명이 완성되었다. 본 발명은 하기 식(I)의 이미다졸 유도체 또는 그의 약제학적으로 가능한 염(여기서, 임의로 "본 화합물"이라고도 함)을 제공한다.
[1항] 식(I):
Figure pct00001
(식 중, X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B, N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B, CR6-NR7-COR5, CR6-NR7-CONR4AR4B 또는 CR6-NR7-Q이고,
R1은 페닐 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐과 상기 헤테로아릴은 각각 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 시아노, -NR8R9, -COOR8, -CONR8R9 및 -NR8COR9으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자; 할로겐; 시아노; -COOR10; -CONR10R11; -NR10R11; -NR10COR11; 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 또는 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬이고; 단, X-Y-Z가 N-CO-NHEt이고 n = 1일 때, R2A는 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬이며,
R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6는 같거나 다르고, 수소 원자; 불소 원자; 수산기; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 또는 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고; 단, R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6 중 어느 2개가 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 2개의 알킬기는 상기 알킬기들이 결합되어 있는 고리와 함께 서로 결합하여서 다른 고리를 형성할 수 있으며,
R4A, R4B, R5 및 R7는 같거나 다르고, 아릴 또는 헤테로아릴(여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 아릴 또는 헤테로아릴(여기서 상기 아릴과 상기 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며, 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 -NR12R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 포화복소환; 아릴 또는 헤테로아릴, 여기서 상기 아릴과 상기 헤테로아릴은 각각 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음; 또는 수소 원자이고; 단, R5은 수소 원자가 아니며, R4A과 R4B는 동시에 수소 원자가 아니며, R4A과 R4B는 모두 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 불소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성하도록 서로 결합할 수 있으며,
Q는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고[여기서 상기 헤테로아릴은 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR10R11, -CONR10R11 및 -NR10COR11으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시 또는 4원 내지 10원 포화복소환(여기서 시클로알킬, 시클로알콕시 및 포화복소환은 각각 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR14R15, -CONR14R15 및 -NR14COR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -NR14R15, -CONR14R15 및 -NR14COR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 할로겐; 시아노; -CONR14R15; -NR14COR15; 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며],
R8 내지 R15는 같거나 다르고, 동일한 치환기가 복수일 경우 서로 독립적이고, 수소 원자 또는 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고; 단, R8과 R9, R10과 R11, R12과 R13, 또는 R14와 R15의 각 조합은 (1)하나가 수소 원자이면 다른 하나는 수소 원자가 아니고, (2)이들 모두가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 서로 결합하여서 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성할 수 있으며,
n은 1 또는 2이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[2항] 식(I):
Figure pct00002
(식 중, X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B, N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B, CR6-NR7-COR5, CR6-NR7-CONR4AR4B 또는 CR6-NR7-Q이고,
R1은 페닐 또는 단환의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐과 상기 단환의 헤테로아릴은 각각 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자리 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 시아노, -NR8R9, -COOR8, -CONR8R9 및 -NR8COR9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자; 할로겐; 시아노; -COOR10; -CONR10R11; -NR10R11; -NR10COR11; 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 또는 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬이고; 단, X-Y-Z가 N-CO-NHEt이고 n = 1일 때, R2A는 수소 원자; 할로겐; 시아노; 또는 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬이며,
R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6는 같거나 다르고, 수소 원자; 불소 원자; 수산기; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 또는 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고; 단, R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6 중 어느 2개가 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 2개의 알킬기는 상기 알킬기들이 결합되어 있는 고리와 함께 서로 결합하여서 다른 고리를 형성할 수 있으며,
R4A, R4B, R5 및 R7는 같거나 다르고, 아릴과 헤테로아릴(여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 아릴과 헤테로아릴(여기서 상기 아릴과 상기 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 -NR12R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 포화복소환; 아릴 또는 헤테로아릴, 여기서 상기 아릴과 상기 헤테로아릴은 각각 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는 수소 원자이고; 단, R5은 수소 원자가 아니며, R4A과 R4B는 동시에 수소 원자가 아니며, R4A과 R4B는 모두 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 불소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성하도록 서로 결합할 수 있으며,
Q는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고[여기서 상기 헤테로아릴은 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR10R11, -CONR10R11 및 -NR10COR11으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시 또는 4원 내지 10원 포화복소환(여기서 시클로알킬, 시클로알콕시 및 포화복소환은 각각 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -NR14R15, -CONR14R15 및 -NR14COR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -NR14R15, -CONR14R15 및 -NR14COR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 할로겐; 시아노; -CONR14R15; -NR14COR15; 및 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
R8 내지 R15는 같거나 다르고, 동일한 치환기가 복수일 경우 서로 독립적이고, 수소 원자 또는 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고; 단, R8과 R9, R10과 R11, R12과 R13, 또는 R14와 R15의 각 조합은 (1)하나가 수소 원자이면 다른 하나는 수소 원자가 아니고, (2)이들 모두가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 서로 결합하여서 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성할 수 있으며,
n은 1 또는 2이다)로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[3항] n이 1인 1항 또는 2항의 화합물, 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[4항] X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B, N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B 또는 CR6-NR7-COR5인 1항 내지 3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[5항] R1은 페닐 또는 단환의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐과 상기 단환의 헤테로아릴은 각각 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[6항] R1은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 시아노, -NR8R9, -COOR8, -CONR8R9 및 -NR8COR9로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 1항 내지 4항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[7항] R1은 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 1항 내지 4항 중 어느 하나의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[8항] R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자; 할로겐; 시아노; 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 또는 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬이고; 단, X-Y-Z가 N-CO-NHEt이고 n = 1일 때, R2A는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 또는 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬인 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[9항] R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자; 할로겐; 시아노; 또는 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고; 단, X-Y-Z가 N-CO-NHEt이고 n = 1일 때, R2A는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 또는 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬인 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[10항] R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자, 할로겐 또는 시아노인 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[11항] R2A는 할로겐 또는 시아노이고, R2B는 수소 원자인 1항 내지 7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[12항] R2B는 수소 원자인 1항 내지 10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[13항] R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6는 같거나 다르고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이고; 단, R3A, R3B, R3C 및 R3D 중 어느 2개가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 2개의 알킬기는 상기 알킬기들이 결합되어 있는 탄소 원자 또는 탄소 원자를 함유하는 고리와 함께 결합하여서 다른 고리를 형성할 수 있는 1항 내지 12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[14항] R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6는 모두 수소 원자인 1항 내지 12항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[15항] R4A, R4B, R5 및 R7는 같거나 다르고, 아릴과 헤테로아릴(상기 아릴과 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 아릴과 헤테로아릴(여기서 상기 아릴과 상기 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 -NR12R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 또는 수소 원자이고; 단, R5은 수소 원자가 아니며 R4A과 R4B는 모두 동시에 수소 원자가 아니며, R4A과 R4B는 모두 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 불소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성하도록 서로 결합할 수 있는 1항 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[16항] R4A, R4B, R5 및 R7는 같거나 다르고, 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴(여기서 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 또는 수소 원자이고; 단, R5은 수소 원자가 아니며 R4A과 R4B는 모두 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 불소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성하도록 서로 결합할 수 있는 1항 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[17항] R4A, R4B, R5 및 R7은 같거나 다르고, 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 또는 -NR12R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬이고, 단 R5는 수소 원자가 아닌 1항 내지 14항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[18항] R4B과 R7는 수소 원자인 1항 내지 17항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[19항] X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B인 1항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[20항] X-Y-Z는 N-COR5인 1항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[21항] X-Y-Z는 CR6-CO-NR4AR4B인 1항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[22항] X-Y-Z는 CR6-NR7-COR5인 1항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[23항] X-Y-Z는 CR6-NR7-Q인 1항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[24항] X-Y-Z는 CR6-NR7-Q이고, Q는 피리미디닐, 여기서 상기 피리미디닐은 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 1항, 2항, 또는 4항 내지 18항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
[25항] 이하의 화합물에서 선택되는 1항의 화합물 또는 약제학적으로 허용 가능한 염:
N-시클로헥실-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 1),
1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-페닐-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 7),
N-시클로헥실-4-[4-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 66),
4-{5-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 94),
N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 105),
1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 154),
1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 156),
N-{cis-4-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 183),
N-[cis-4-(5-시아노-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 197),
N-(cis-4-{5-시아노-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}시클로헥실)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 201),
cis-4-{5-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥산카르복스아미드(실시예 224),
N-{cis-4-[4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 280),
N-{cis-4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 283),
N-{cis-4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 300),
N-{cis-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 332),
cis-4-[5-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥산카르복스아미드(실시예 370) 및
{(3-엑소)-3-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-8-일}(4,4-디플루오로시클로헥실)메탄온(실시예 452).
[26항] 이하의 화합물에서 선택되는 1항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염.
N-시클로헥실-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 1),
1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-페닐-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 7),
N-시클로헥실-4-[4-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 66),
1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 154),
N-{cis-4-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 183),
cis-4-[5-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥산카르복스아미드(실시예 370), 및
{(3-엑소)-3-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-8-일}(4,4-디플루오로시클로헥실)메탄온(실시예 452).
[27항] 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
[28항] 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료제.
[29항] 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환은 CIAS(정신분열증에 수반하는 인지 기능 장애), 알츠하이머 병, 다운 증후군, 인지 기능 장애, 경도 인지 기능 장애, 기억 장애 / 학습 장애, 주의력 결핍 / 과다 행동 장애 또는 대뇌 맥관병증인 28항의 치료제.
[30항] 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 비정형 항정신병약물로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합한 의약.
[31항] 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효한 양으로 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료 방법.
[32항] 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료제 제조에 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위한 방법.
[33항] 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한 1항 내지 26항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
본 화합물은 신경계 질환, 정신 질환 및 염증성 질환(예를 들어 노인성 치매, 주의력 결핍 장애, 알츠하이머 병 및 정신분열증)의 신규 치료제로 유용하다. 본 발명은 또한 신경계 질환, 정신분열증 등의 정신 질환을 치료하기 위한 비정형적 정신병 약물과 조합한 의약으로 유용하다.
본 발명의 화합물은 수화물 및/또는 용매화물 형태로 존재할 수 있으므로 이러한 수화물 및/또는 용매화물도 본 발명의 화합물에 포함된다.
식(I)의 본 화합물은 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유하거나, 기하 이성질 또는 축방향 키랄성을 가질 수 있으므로, 상기 화합물은 여러 가지의 입체이성질체로 존재할 수 있다. 이러한 입체이성질체들, 이들의 혼합물 및 라세미체도 식(I)의 본 발명의 화합물에 포함된다.
하나 이상의 1H가 2H(D)(즉, 중수소변환체)로 변환되어 있는 식(I)의 본 발명의 화합물도 식(I)의 본 발명의 화합물에 포함된다.
본 발명에서, 식(I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 수화물, 에탄올용매화물 등의 용매화물도 식(I)의 본 발명의 화합물에 포함된다.
여기에 사용되는 용어를 이하에 설명하기로 한다.
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 말하고, 예를 들어 "C1-4 알킬" 또는 "C1-6 알킬"은 탄소원자 수가 각각 1~4개, 또는 1~6개인 알킬을 말한다. 구체적으로, 알킬이 "C1-4 알킬"인 경우, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸 등을 포함한다. 알킬이 "C1-6 알킬"인 경우, 예를 들어, 상기 언급한 것에 추가로 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 단환 또는 다환의 포화 탄화수소를 말하고, 예를 들어 "C3-10 시클로알킬"은 탄소원자 수가 3~10개인 고리형 알킬을 말하고, 또한 부분적으로 가교 결합된 구조를 가지고, 아릴 또는 헤테로아릴에 의해 축합 고리를 형성하는 기를 포함한다. 구체적으로 시클로알킬이 "C3-10 시클로알킬"인 경우, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 아다만틸 등을 포함한다.
용어 "알콕시"는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기가 산소 원자에 의해서 모 분자 부분에 결합되어 있는 기를 말하고, 예를 들어 "C1-6 알콕시"는 탄소원자 수가 1~6개인 알콕시를 말한다. 알콕시가 "C1-6 알콕시"인 경우, 구체적인 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 이소펜틸옥시, 네오펜틸옥시, 헥실옥시 등을 포함한다.
용어 "할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자를 말한다. 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자다.
용어 "아릴"은 구체적으로 예를 들어 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 안트릴 등을 포함한다. 바람직하게는 페닐을 포함한다.
용어 "헤테로아릴"은 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~4개의 원자를 함유하는, 단환의 5원 내지 7원 방향족 복소환기, 이환식 8원 내지 11원 방향족 복소환기 또는 삼환의 12원 내지 16원 방향족 복소환기를 포함한다. 예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 크로메닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈이소옥사졸릴, 벤즈이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티오크산텐, 6,11-디히드로디벤조[B,E]티에피닐 등을 포함한다. 바람직한 헤테로아릴은 피리딜, 피리미디닐, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴을 포함한다.
용어 "단환의 헤테로아릴"은 예를 들어, 피리딜, 피리다지닐, 이소티아졸릴, 피롤릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 이미다졸릴, 피리미디닐, 티아디아졸릴, 피라졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 이미다졸리디닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴 등을 포함한다. 바람직하게는 피리딜, 피리다지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피리미디닐 등을 포함한다. 가장 바람직하게는 피리딜과 티에닐을 포함한다.
용어 "1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴"은 예를 들어, 피리딜, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐 등을 포함한다. 바람직하게는 피리미디닐을 포함한다.
용어 "4원 내지 10원 포화복소환"은 탄소 원자 외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~2개 원자를 포함하는 4~10개 원자로 이루어진 포화복소환을 말한다. 예를 들면, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 몰포린, 호모피페리딘, 테트라히드로퓨란, 테트라히드로퓨란 등을 포함한다.
용어 "4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환"은 탄소원자 외에 적어도 1~2개의 질소 원자를 포함하는 4~10개 원자로 이루어진 포화복소환을 말한다. 예를 들어, 아제티딘, 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 호모피페리딘 등을 포함한다.
식(I)의 본 발명의 화합물에서, X-Y-Z, Q, R1, R2A, R2B, R3A 내지 R3D, R4A, R4B, R5 내지 R15 및 n는 바람직하게는 하기에 나타낸 바와 같지만, 본 발명의 기술적인 범위를 하기 화합물로 한정하는 것은 아니다.
X-Y-Z는 바람직하게는 N-CO-NR4AR4B, N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B, CR6-NR7-COR5을 포함한다.
Q는 바람직하게는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴[여기서, 해당 헤테로아릴은 불소, 수산기 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-8 시클로알킬 또는 C3-8 시클로알콕시(여기서, 해당 시클로알킬과 시클로알콕시는 각각 불소 원자, 수산기, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 불소 원자, 수산기 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 또는 할로겐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음]을 포함한다. 더 바람직하게는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴을 포함하고, 여기서 헤테로아릴은 불소 원자와 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬; C3-8 시클로알콕시; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 염소 원자; 또는 불소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 더 바람직하게는 피리미디닐을 포함하며, 여기서 해당 피리미디닐은 불소 원자와 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-8 시클로알킬; C3-8 시클로알콕시; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 염소 원자; 또는 불소 원자로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 더 바람직하게는 피리미디닐을 포함하며, 여기서 해당 피리미디닐은 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다.
R1는 바람직하게는 페닐 또는 단환의 헤테로아릴을 포함하며, 여기서 해당 페닐과 단환의 헤테로아릴은 각각 할로겐, 수소 원자, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다. 더 바람직하게는 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 임의로 치환될 수 있는 페닐을 포함한다. 더 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자, 1~3개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐을 포함한다. 가장 바람직하게는 불소 원자 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 페닐을 포함한다.
R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자; 할로겐; 시아노; 할로겐 ,수산기, C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬, C1-6 알콕시 또는 4원 내지 10원 포화복소환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬을 포함한다. 더 바람직하게는, R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자, 할로겐 또는 시아노를 포함한다. 더 바람직하게는, R2A는 할로겐 또는 시아노를 포함하고, R2B는 수소 원자를 포함한다. 가장 바람직하게는, R2A는 염소 원자 또는 시아노를 포함하고, R2B는 수소 원자를 포함한다.
R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6는 같거나 다르고, 바람직하게는 수소 원자, 불소 원자, 수산기 또는 C1-6 알킬을 포함한다. 더 바람직하게는 수소 원자를 포함한다.
R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6중 어느 두개가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택되는 경우, 두개의 알킬기는 해당 알킬기가 결합되어 있는 고리와 함께 서로 결합하여서 특히, 하기 고리를 포함하는 다른 고리를 형성할 수 있다. 새로 형성된 고리의 탄소 원자는 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있다. 더 바람직하게는 r3-1과 r3-2을 포함한다.
Figure pct00003
R4A, R4B, R5 및 R7는 같거나 다르고, 바람직하게는 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 포화복소환; 또는 수소 원자를 포함한다. 더 바람직하게는, 같거나 다르고, 할로겐, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환 및 C3-10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 할로겐, C1-6 알콕시, C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 또는 수소 원자를 포함한다. 더 바람직하게는, 그들은 같거나 다르고, 불소 원자, 4원 내지 10원 포화복소환 및 C3-10 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 불소 원자, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 또는 수소 원자를 포함한다. 가장 바람직하게는, 그들은 같거나 다르고, 불소 원자 및 4원 내지 10원 포화복소환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 또는 수소 원자를 포함한다.
R8 내지 R15는 같거나 다르고, 바람직하게는 수소 원자 또는 C1-6 알킬을 포함한다. 더 바람직하게는 C1-6 알킬을 포함한다.
n은 1 또는 2을 포함하고, 바람직하게는 1이다.
식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 식(I)의 화합물과 약제학적으로 허용가능한 산 또는 염기로 형성되는 염을 말한다. 아미노기 등의 염기성 작용기를 가지는 식(I)의 본 화합물은 여러 가지 종류의 산을 가지는 염을 형성할 수 있다. 산부가염은 구체적으로 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염(hydroiodide), 중황산염(hydrosulfate), 과염소산염 및 인산염 등의 무기산염; 옥살산염, 말론산염, 말레인산염, 푸마르산염, 유산염, 말산염, 구연산염, 타르타르산염, 벤조산염, 트리플루오로초산염, 초산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염 등의 유기산염; 및 글루타민산염, 아스파르트산염 등의 아미노산염을 포함한다.
카르복실기 등의 산성 작용기를 가지는 식(I)의 본 화합물은 여러 가지 종류의 염기를 가지는 염을 형성할 수 있다. 이러한 약제학적으로 허용가능한 염은 나트륨염과 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염 등의 알칼린 토금속염 및 암모늄염을 포함한다. 식(I)의 본 화합물을 상기 염기와 혼합한 후 재결정 등의 통상적인 방법에 따라 분리시켜서 이들 염을 제조할 수 있다.
표시를 간단하게 하기 위해 여기서 하기의 약어를 사용할 수 있다. o-: ortho-, m-: meta-, p-: para-, t-: tert-, s-: sec-, THF: 테트라히드로푸란, DMF: N,N-디메틸포름아미드, NMP: N-메틸피롤리돈, DMSO: 디메필술폭시드, d6-DMSO: 중수소화 디메필술폭시드, HEPES: N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술폰산염, BSA: 소혈청 알부민, FDSS: 기능성 약물 스크리닝 시스템, Boc: tert-부톡시카르보닐, c-Hex: 시클로헥실, EDCI: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드, HOBt: 1-히드록시벤조트리아졸, HBTU: 2-(1H-7-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-t테트라메틸우로늄 헥사플루오로인산염, TFA: 트리플루오로초산
이하에 본 화합물의 제조공정을 설명하였다. 식(I)의 본 화합물은 예를 들어 하기의 제조 공정 A 내지 G에 의해서 제조될 수 있다.
제조 공정 A(합성 중간체 제조 공정)
예를 들어 하기 공정에 의해서 식(I)의 화합물의 합성 중간체 a3 내지 a5를 제조할 수 있다.
Figure pct00004
(식 중에서, R1, R3A 내지 R3D, R6, R7 및 n은 1항에 정의된 바와 같고, P는 아미노기를 위한 보호기이며, R은 알킬 또는 페닐이다.)
화합물 a1는 대응하는 알코올의 산화 반응과 에스테르의 환원 반응 등의 알려진 방법에 의해서 합성될 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능하다.
[단계 A-1]
이 단계에서는 화합물 a1을 화합물 a6과 반응시켜서 화합물 a2를 얻을 수 있다. 이 단계에서 사용되는 용매는 이하에 예시된 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 에탄올 또는 테트라히드로푸란이다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이다. 예를 들어 Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-15에 기재되어 있는 공정과 유사 반응으로 알려져 있고, 이와 유사하게 화합물을 합성할 수 있다.
[단계 A-2]
이 단계에서, 상기 단계 A-1에서 얻어지는 화합물 a2를 화합물 a7과 반응시켜서 화합물 a3를 얻을 수 있다. 이 단계에서 사용되는 용매는 이하에 예시된 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 크실렌 또는 톨루엔이다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 150℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이다. 예를 들어, Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154에 기재되어 있는 공정은 유사 반응으로 알려져 있고 이와 유사하게 화합물을 합성할 수 있다.
[단계 A-3]
이 단계에서, 상기 단계 A-1에서 얻어지는 화합물 a2를 상기 단계 A-2에 따라 화합물 a8과 반응시켜서 화합물 a4를 얻을 수 있다.
[단계 A-4]
이 단계에서, 상기 단계 A-1에서 얻어지는 화합물 a2를 상기 단계 A-2에 따라 화합물 a9과 반응시켜서 화합물 a5를 얻을 수 있다.
제조 공정 B(합성 중간체 제조 공정)
식(I)의 화합물의 합성 중간체 b2 내지 b4를 예를 들어 하기의 공정의 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00005
(식 중에서, R1, R2A, R3A 내지 R3D, R6, R7 및 n는 1항에 정의된 바와 같고, P는 아미노기를 위한 보호기이며, R는 알킬 또는 페닐이다.)
화합물 b1을 해당 알코올의 산화 반응과 해당 에스테르의 환원 반응 등의 알려진 방법에 의해서 합성할 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능하다.
화합물 b5를, 예를 들어 Tetrahedron. Lett. 1996, 37, 8113-8116, Organic Synthesis, 2000, 77, 198에 기재된 방법에 의해서 합성될 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능하다.
[단계 B-1]
이 단계에서, 화합물 b1을 적절한 용매의 적절한 염기의 존재하에서 화합물 a7과 화합물 b5를 반응시켜서 화합물 b2를 얻을 수 있다. 이 단계에서 사용되는 염기는 이하에 예시된 염기로부터 선택되고, 바람직하게는 탄산칼륨 또는 피페라진이다. 이 단계에서 사용되는 용매는 이하에 예시된 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란이다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 150℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이다. 예를 들어, J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524에 기재된 공정은 유사 반응으로 알려져 있고, 이와 유사하게 화합물을 합성할 수 있다.
[단계 B-2]
이 단계에서는, 화합물 b1을 상기 단계 B-1에 따라 화합물 a8과 화합물 b5와 반응시켜서 화합물 b3을 얻을 수 있다.
[단계 B-3]
이 단계에서는, 화합물 b1을 상기 단계 B-1에 따라 화합물 a9와 화합물 b5와 반응시켜서 화합물 b4를 얻을 수 있다.
제조 공정 C
식(I)의 화합물 중에서, X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B인 식 [C1], [C2] 및 [C3]의 화합물(이하에서 각각 화합물 C1, C2 및 C3라고도 함)를 예를 들어 하기 공정에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00006
(식 중에서, R1, R2A, R3A 내지 R3D, R4A, R4B 및 n는 1항에 정의된 바와 같고, R과 Rx는 수소 원자, 질소, 불소 원자 또는 트리플루오로메틸이고, R2AX는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, P는 아미노기를 위한 보호기이다.)
[단계 C-1]
이 단계에서는 상기 제조 공정 A에서 얻어지는 화합물 a3의 아미노기의 보호기(P)를 탈보호해서 화합물 c1를 얻을 수 있다. Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999) 등에 기재된 공정에 따라 이 단계를 수행할 수 있다.
[단계 C-2]
이 단계에서는 상기 단계 C-1에서 얻어지는 화합물 c1를 적당한 용매 중의 적당한 염기 존재하에서 화합물 c3 또는 c4와 반응시켜서 화합물 C1를 얻을 수 있다. 이 단계에서 사용되는 염기는 이하에 예시된 염기로부터 선택되며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민이다. 이 단계에서 사용되는 용매는 이하에 예시된 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌이다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일일 수 있다. 예를 들어, J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8262-8266, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 727-779, Tetrahedron Lett.2001, 42(8), 1445-1447 등에 기재된 공정은 유사 반응으로 알려져 있고, 마찬가지로 화합물을 얻을 수 있다.
[단계 C-3]
이 단계에서는, 상기 단계 C-2에서 얻어지는 화합물 C1을 적당한 용매 중의 적절한 산의 존재하에서 여러 가지 할로겐화 작용제와 반응시켜서 화합물 C2을 얻을 수 있다. 이 단계에서 사용되는 할로겐화 작용제는 바람직하게는 N-클로로숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-요오드숙신이미드이다. 이 단계에서 사용되는 용매는 이하에 예시된 바와 같은 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 염화메틸렌 또는 디클로로에탄이다. 이 단계에서 사용되는 산은 이하에 예시된 바와 같은 산으로부터 선택되고, 바람직하게는 트리플루오로초산 또는 염산이다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이다. 예를 들어, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702-1707, J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913-5918 등에 기재된 공정은 유사 반응으로 알려져 있고, 이와 유사하게 화합물을 합성할 수 있다.
[단계 C-4]
이 단계에서는, 상기 단계 C-3에서 얻어지는 화합물 C2를 적당한 용매 중의 적절한 금속 시약의 존재하에서 반응시켜서 화합물 C3를 얻을 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 150℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이다. 예를 들어, Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379-1382, J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370-4379, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009-3015, J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365-3373, Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339-2343 등에 기재된 공정은 유사 반응으로 알려져 있고, 이와 유사하게 화합물을 합성할 수 있다.
[단계 C-5]
이 단계에서, 제조 공정 B로 얻어지는 화합물 b2를 상기 단계 C-1에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 c2를 얻을 수 있다.
[단계 C-6]
이 단계에서, 상기 단계 C-5에서 얻어지는 화합물 c2를 상기 단계 C-2에 따른 조건 하에서 화합물 c3 또는 c4와 반응시켜서 화합물 C3를 얻을 수 있다.
제조 공정 D
식(I)의 화합물 중에서, X-Y-Z는 N-COR5인 식 [D1], [D2] 및 [D3]의 화합물(이하에서 각각 화합물 D1, D2 및 D3라고도 함)을 예를 들어 하기 공정에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00007
(식 중에서, R1, R2A, R3A 내지 R3D, R5및 n은 1항에 정의된 바와 같고, R2AX는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.)
[단계 D-1]
이 단계에서는, 제조 공정 C에서 얻어지는 화합물 c1를 적당한 용매 중의 적당한 염기의 존재하에, 적당한 축합제 존재 또는 부존재하에서 화합물 d1 또는 d2를 반응시켜서 화합물 D1를 얻을 수 있다. 이 단계에서 사용되는 축합제는 바람직하게는 EDCI(염산염 포함) 또는 HBTU이다. 이 단계에서 사용되는 염기는 이하에 예시된 염기로부터 선택되고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민이다. 이 단계에서 사용되는 용매는 이하에 예시된 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌이다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이다.
[단계 D-2]
이 단계에서는, 상기 단계 D-1에서 얻어지는 화합물 D1를 상기 단계 C-3에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 D2을 얻을 수 있다.
[단계 D-3]
이 단계에서는, 상기 단계 D-2에서 얻어지는 화합물 D2를 상기 단계 D-4에따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 D3를 얻을 수 있다.
[단계 D-4]
이 단계에서는, 제조 공정 C에서 얻어지는 화합물 c2를 상기 단계 D-1에 따른 조건 하에서 화합물 d1 또는 d2와 반응시켜서 화합물 D3를 얻을 수 있다.
제조 공정 E
식(I)의 화합물 중에서, X-Y-Z는 CR6-NR7-COR5 또는 CR6-NR7-Q인 식 [E1], [E2] 및 [E3]의 화합물(각각 화합물 E1, E2 및 E3라고도 함)을 예를 들어 하기 공정에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00008
(식 중에서, Q, R1, R2A, R3A 내지 R3D, R5, R6, R7 및 n은 1항에 정의된 바와 같고, R2AX는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, P는 아미노기를 위한 보호기이고, LG는 할로겐 등의 이탈기이다.)
화합물 Q-LG는 예를 들어, EP1333029(A1), European Journal of Organic Chemistry, 6, 1593-1598(2006), US2004/2507 A1, 2004, Tetrahedron Letters, 46, 3977-3979(2005), WO 2011/063272 pamphlet 등에 기재된 공정에 의해서 제조될 수 있거나, 또는 상업적으로 이용가능하다.
[단계 E-1]
이 단계에서는, 제조 공정 A에서 얻어지는 화합물 a4를 상기 단계 C-3에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 e1를 얻을 수 있다.
[단계 E-2]
이 단계에서는, 상기 단계 E-1에서 얻어지는 화합물 e1를 상기 단계 C-1에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 e2를 얻을 수 있다.
[단계 E-3]
이 단계에서는, 상기 단계 E-2에서 얻어지는 화합물 e2를 상기 단계 D-1에 따른 조건 하에서 화합물 d1 또는 d2와 반응시켜서 화합물 E1을 얻을 수 있다.
[단계 E-4]
이 단계에서는, 상기 단계 E-3에서 얻어지는 화합물 E1을 상기 단계 C-4에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 E2를 얻을 수 있다.
[단계 E-5]
이 단계에서는, 제조 공정 B에서 얻어지는 화합물 b3를 상기 단계 C-1에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 e3를 얻을 수 있다.
[단계 E-6]
이 단계에서는, 상기 단계 E-5에서 얻어지는 화합물 e3를 상기 단계 D-1에 따른 조건 하에서 화합물 d1 또는 d2와 반응시켜서 화합물 E2를 얻을 수 있다.
[단계 E-7]
이 단계에서는, 상기 단계 E-2에서 얻어지는 화합물 e2를 무용매 또는 적당한 용매 중에서, 염기 존재하에, 촉매의 존재 또는 부존재하에서, 화합물 Q-LG과 결합시켜서 화합물 E3를 얻을 수 있다. 여기서 사용되는 촉매는 전이 금속(예를 들어, 팔라듐) 또는 그의 염, 그의 복합물 또는 고분자 등의 담체에 지지되는 것들을 포함한다. 이 단계에서 사용되는 염기는 이하에 예시된 염기로부터 선택되며, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민 또는 탄산칼륨이다. 이 단계에서 사용되는 용매는 원료 화합물 등의 타입에 따라 선택되어야 하고, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸피롤리딘-2-온, 디메필술폭시드, 테트라히드로푸란, 디옥산, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 염화메틸렌, 에틸 초산염, 아세톤, 아세토니트릴 또는 물을 포함한다. 이들 용매는 각각 단독으로 사용되거나, 두개 이상을 조합해서 사용될 수 있다. 반응 온도는 바람직하게는 실온 내지 200℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이고, 마이크로파 노출 하의 반응도 수행될 수 있다.
[단계 E-8]
이 단계에서는, 상기 단계 E-5에서 얻어지는 화합물 e3를 상기 단계 E-7에 따른 조건 하에서 화합물 Q-LG과 반응시켜서 화합물 E3를 얻을 수 있다.
제조 공정 F
식(I)의 화합물 중에서, X-Y-Z가 CR6-CO-NR4AR4B인 식 [F1]과 [F2]의 화합물(이하에서 각각 화합물 F1과 F2라고도 함)을 예를 들어 하기 공정에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00009
(식 중에서, R1, R2A, R3A 내지 R3D, R4A, R4B, R6 및 n은 1항에 정의된 바와 같고, R2AX는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이고, R는 알킬, 페닐 또는 벤질이다.)
[단계 F-1]
이 단계에서는, 제조 공정 A에서 얻어지는 화합물 a5을 상기 단계 C-3에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 f1을 얻을 수 있다.
[단계 F-2]
이 단계에서는, 상기 단계 F-1에서 얻어지는 에스테르 화합물 f1를 대응하는 카르복시산 화합물 f2로 변환한다. Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999) 등에 기재된 공정에 따라 이 단계를 수행할 수 있다.
[단계 F-3]
이 단계에서는, 상기 단계 F-2에서 얻어지는 화합물 f2를 적당한 용매 중의 적당한 축합제와 적당한 염기 존재하에서 화합물 f4와 반응시켜서 화합물 F1을 얻을 수 있다. 이 단계에서 사용되는 축합제는 바람직하게는 EDCI(염산염 포함) 또는 BTU이다. 이 단계에서 사용되는 염기는 이하에 예시된 염기로부터 선택되고, 바람직하게는 디이소프로필에틸아민 또는 트리아텔아민이다. 이 단계에 사용되는 용매는 이하에 예시된 용매로부터 선택되고, 바람직하게는 디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 또는 염화메틸렌이다. 반응 온도는 바람직하게는 -78℃ 내지 100℃이고, 반응 시간은 바람직하게는 수분 내지 수일이다.
[단계 F-4]
이 단계에서는, 상기 단계 F-3에서 얻어지는 화합물 F1를 상기 단계 C-4에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 F2를 얻을 수 있다.
[단계 F-5]
이 단계에서는, 제조 공정 B에서 얻어지는 화합물 b4를 상기 단계 F-2에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 f3을 얻을 수 있다.
[단계 F-6]
이 단계에서는, 상기 단계 F-5에서 얻어지는 화합물 f3을 상기 단계 F-3에 따른 조건 하에서 화합물 f4와 반응시켜서 화합물 F2를 얻을 수 있다.
제조 공정 G
식(I)의 화합물 중에서, X-Y-Z가 CR6-NR7-CONR4AR4B인 식 [G1]과 [G2]의 화합물(이하에서 각각 G1과 G2라고도 함)을 예를 들어 하기 공정에 의해서 제조할 수 있다.
Figure pct00010
(식 중에서, R1, R2A, R3A 내지 R3D, R4A, R4B, R6, R7 및 n은 1항에 정의된 바와 같고, R과 Rx는 수소 원자, 질소, 불소 원자 또는 트리플루오로메틸이고, R2AX는 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.)
[단계 G-1]
이 단계에서는, 제조 공정 E에서 얻어지는 화합물 e2을 상기 단계 C-2에 따른 조건 하에서 화합물 c3 또는 c4와 반응시켜서 화합물 G1을 얻을 수 있다.
[단계 G-2]
이 단계에서는, 상기 단계 G-1에서 얻어지는 화합물 G1를 상기 단계 C-4에 따른 조건 하에서 반응시켜서 화합물 G2을 얻을 수 있다.
[단계 G-3]
이 단계에서는, 제조 공정 E에서 얻어지는 화합물 e3을 상기 단계 C-2에 따른 조건 하에서 화합물 c3 또는 c4와 반응시켜서 화합물 G2를 얻을 수 있다.
R2B이 제조 공정 A 내지 G에서 제조된 수소 원자인 이미다졸 유도체는 통상적인 친핵성 치환 반응을 거쳐서 R2B가 수소 원자가 아닌 치환기를 가지는 식(I)의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 공정의 각 단계에 사용되는 염기는 반응 및 원료 화합물 등의 타입에 따라 임의로 선택될 수 있으며; 예를 들어 중탄산나트륨과 중탄산칼륨 등의 알칼리성 중탄산염; 탄산나트륨과 탄산칼륨 등의 알칼리성 탄산염; 나트륨 수소화물과 칼륨 수소화물 등의 금속 수소화물; 수산화나트륨과 수산화칼륨 등의 알칼리 금속 수산화물; 나트륨 메톡시드와 나트륨 t-부톡시드 등의 알칼리 금속 알콕시드; 부틸리튬과 리튬 디이소프로필아미드 등의 유기금속 염기; 및 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘(DMAP) 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데칸(DBU) 등의 유기 염기를 포함한다.
상기 공정의 각 단계에 사용되는 용매는 반응과 원료 화합물 타입에 따라 임의로 선택될 수 있으며; 예를 들어 메탄올, 에탄올 및 이소프로판올 등의 알코올; 아세톤과 메틸 케톤 등의 케톤; 염화메틸렌과 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소; 테트라히드로푸란(THF)과 디옥산 등의 에테르; 톨루엔과 벤젠 등의 방향족 탄화수소; 헥산과 헵탄 등의 지방족 탄화수소; 에틸 초산염과 프로필 초산염 등의 에스테르; N,N-디메틸포름아미드(DMF) 및 N-메틸-2-피롤리돈 등의 아미드; 디메필술폭시드(DMSO) 등의 술폭시드; 및 아세토니트릴 등의 니트릴을 포함한다. 이들 용매를 단독으로 또는 2개 이상을 조합해서 사용할 수 있다. 추가로, 유기 염기는 반응 타입에 따라 용매로 사용될 수 있다.
식(I)의 본 화합물 또는 그의 중간체는 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해서 분리되고 정제될 수 있다. 예를 들어, 이러한 방법은 추출, 분배, 재침전, 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피, 이온 교환 컬럼 크로마토그래피 또는 예비 액체 크로마토그래피) 또는 재결정 등을 포함한다. 여기서 사용되는 재결정 용매로는 예를 들어 메탄올, 에탄올 또는 2-프로판올 등의 알코올 용매; 디에틸 에테르 등의 에틸 용매; 에틸 초산염 등의 에스테르 용매; 벤젠과 톨루엔 등의 방향족 탄화수소 용매; 아세톤 등의 케톤 용매; 디클로로메탄과 클로로포름 등의 할로겐 용매; 헥산 등의 탄화수소 용매; 디메틸포름아미드와 아세토니트릴 등의 비양자성 용매; 물, 또는 상기 나열된 용매의 혼합 용매를 포함한다. 예를 들어 Experimental Chemistry Textbook Vol. 1(the Chemical Society of Japan, ed., Maruzen)에 기재된 것을 포함하는 다른 정제 방법이 여기에 사용될 수 있다. 본 화합물의 분자 구조는 각 원료 화합물로부터 유래되는 각 구조를 고려해서 핵자기 공명법, 적외선 흡수 분광학 또는 원편광 이색성 분광법 등의 분광 사진 방법 및 질량 분석법에 의해서 쉽게 결정될 수 있다.
식(I)의 본 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 광학 이성질체로 존재할 수 있는 키랄성을 나타내거나, 비대칭 탄소를 가지는 치환기를 함유할 수 있다. 본 화합물은 통상적인 방법에 따라 제조될 수 있는, 각 이성질체의 혼합물과, 그로부터 분리된 하나의 이성질체를 포함한다. 이러한 통상적인 방법으로는 예를 들어 공정 시 비대칭 중심을 가지는 출발 물질을 이용하는 것 또는 키랄성을 도입하는 것을 포함한다. 예를 들어, 광학 이성질체를 얻기 위해서, 공정 시 적절한 단계에서 광학 활성 화합물을 출발 물질로 이용하거나, 또는 광학 분할을 수행함으로써 제조될 수 있다. 식(I)의 화합물 또는 그의 중간체가 염기성 작용기를 가지는 경우, 광학 분할법은 예를 들어 불활성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등의 알코올 용매; 디에틸에테르 등의 에테르 용매; 에틸 초산염 등의 에스테르 용매; 톨루엔 등의 탄화수소 용매; 아세토니트릴 등의 비양자성 용매; 또는 그의 혼합 용매)에서 광학 활성 산(예를 들어 만델산, N-벤질옥시알라닌 또는 젖산 등의 모노카르복시산, 타르타르산 등의 디카르복시산, o-디이소프로필리덴 타르타르산 또는 말산, 장뇌 술폰산 또는 브로모장뇌 술폰산 등의 술폰산염)을 이용해서 염을 형성하게 되는 부분 이성질체 방법을 포함한다. 식(I)의 화합물 또는 그의 중간체가 카르복실기 등의 산성 작용기를 가지는 경우, 광학 분할법은 광학 활성 아민(예를 들어, 1-페닐에틸아민, 키닌, 퀴니딘, 신코니딘, 신코닌 및 스트리크닌 등의 유기 아민)을 이용하여 수행되어서 그의 염을 형성할 수 있다.
염을 형성하기 위한 온도는 사용되는 용매의 -50℃ 내지 끓는점, 더 바람직하게는 용매의 실온 내지 비점으로부터 선택된다. 용매의 온도를 비점 주위까지 상승시켜서 광학 순도를 향상시키는 것이 바람직하다. 침전된 염이 필터에 수집될 때, 필요하다면 냉각 조건 하에서 여과를 수행해서 수율을 향상시킬 수 있다. 여기서 사용되는 광학 활성 산 또는 아민의 적당량은 반응물 약 0.5 내지 2.0 몰당량, 바람직하게는 약 1 몰당량이다. 필요하다면, 불활성 용매(예를 들어, 메탄올, 에탄올 및 2-프로판올 등의 알코올성 용매; 디에틸에테르 등의 에테르 용매; 에틸 초산염 등의 에스테르 용매; 톨루엔 등의 탄화수소 용매; 아세토니트릴 등의 반양자성 용매; 또는 그의 혼합 용매)로부터 결정이 재결정화되어서 고순도의 광학 활성 염을 얻을 수 있다. 추가로 필요하다면, 광학적으로 분해된 염을 통상적인 방법에 의해서 산 또는 염기로 처리해서 그의 유리 형태(free form)를 얻을 수 있다.
대안적으로, 식(I)의 화합물 또는 그의 중간체가 카르복실기를 가지는 경우에, 광학 분할법은 광학 활성 아민(예를 들어, 1-페닐에틸아민 등)을 이용하여 수행하여서 아미드를 형성할 수 있다.
본 화합물은 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환, 특히 예를 들어 CIAS(정신분열증에 수반하는 인지 기능 장애), 알츠하이머 병, 다운 증후군, 인지 기능 장애, 경도 인지 기능 장애, 기억 장애/학습 장애, 주의력 결핍/과다 행동 장애 또는 대뇌 맥관병증의 신규 치료제 및/또는 예방제일 수 있다. 본 화합물은 신경계 질환, 정신질환 장애 질환 및 염증성 질환(예를 들어 노인성 치매, 주의력 결핍 장애, 알츠하이머 병 및 정신분열증)의 신규 치료제가 될 수 있다. 본 화합물의 투여 경로로는 경구, 비경구 또는 직장내 투여 중 어느 하나일 수 있으며; 1일 투여량은 화합물의 종류, 투여 방법, 환자의 증상/연령 및 다른 인자들에 따라 달라질 수 있다. 예를 들어, 경구 투여 경우에, 본 화합물은 일반적으로 인간 또는 포유동물에 1kg의 체중당 약 0.01 내지 1000mg 및 더욱 바람직하게는 약 0.1 내지 500mg을 1회 또는 여러 차례로 나누어 투여될 수 있다. 정맥 주사 등의 비경구 투여의 경우, 본 화합물은 일반적으로 인간 또는 포유 동물에게 1kg의 체중당 약 0.01mg 내지 300mg, 및 더욱 바람직하게는 약 1mg 내지 100mg으로 투여될 수 있다. 여기서 사용되는 용어 "처리"는 예방 투여를 포함한다.
본 화합물의 투여 형태로는 예를 들어 정제, 캡슐제, 과립제, 가루약, 시럽제, 현탁제, 주사제, 좌제, 점안제, 연고제, 도포제, 접착제 및 흡입제를 포함한다. 이들 제형은 통상적인 방법에 따라 조제할 수 있다. 추가로, 액체 제제로는 본 화합물은 사용 시에 물, 적절한 수용액, 또는 기타 적절한 매체에 용해하거나 현택하는 형태일 수 있다. 정제 및 과립제는 알려진 방법에 따라 코팅될 수 있다. 또한, 제제는 치료에 유용한 추가 성분들을 포함할 수 있다.
본 화합물은 비정형적 정신병 약물과 조합해서 사용할 수 있다. 비정형적 정신병 약물로는 예를 들어 올란자핀, 리스페리돈, 팔리페리돈, 쿠에티아핀, 지프라시돈, 아리피프라졸, 아세나핀, 이로페리돈, 클로자핀, 세르틴돌, 브로난세린 및 루라시돈을 포함한다.
실시예
이하의 참고예, 실시예 및 시험예에서 본 발명을 더 상세히 설명하겠지만, 이것들로 본 발명이 한정되는 것은 아니다. 추가로 화합물의 동정은 예를 들어, 원소 분석치, 매스스펙트라(mass spectra), 고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계, LCMS, IR 스펙트라, NMR 스펙트라 및 고속 액체 크로마토그래피(HPLC)로 확인했다.
명세서의 기재를 간략하게 하기 위해서 참고예, 실시예 및 실시예의 표에 이하에 나타낸 바와 같은 약어를 임의로 사용할 수 있다. 치환기로 사용하는 약어로 Me는 메틸기, Et는 에틸기, Ph는 페닐기, Ts는 토실기를 의미한다. TFA는 트리플루오로초산을 의미한다. NMR 데이터에 사용하는 신호로 s: 단일선; d: 이중선; dd: 이중선의 이중선; t: 삼중선; td: 삼중선의 이중선; q: 사중선; m: 다중선; br: 광폭; brs: 광폭의 단일선; brd: 광폭의 이중선; brt; 광폭의 삼중선; 및 J: 결합 상수를 의미한다.
고속 액체 크로마토그래피 질량 분석계: LCMS의 측정 조건을 하기에 나타내고; 관찰된 질량 분석의 값[MS(m/z)]을 MH+로 나타내며, 보유 시간은 Rt(분, min)로 나타낸다. 추가로, 각 실측값에 대해서는 측정에 사용된 조건을 A 내지 G로 표시한다.
측정 조건 A
검출기기: Waters ACQUITY UPLC
컬럼: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 ㎛ 2.1×50 mm 컬럼
용매: A액: 0.05% HCOOH/H2O, B액: CH3CN
그레디언트 조건(Gradient Condition):
0.0-1.3분; A/B = 90:10 내지 1:99(선형 그레디언트)
1.35-1.5분; A/B = 1:99
1.5-2분; A/B = 90:10
유량: 0.75ml/min
UV:220 nm, 254 nm
컬럼 온도: 50℃
측정 조건 B
검출기기:Shimadzu LCMS-2020
컬럼: Phenomenex Kinetex 1.7 ㎛ C18 2.1 mm×50 mm
용매: A액: MeOH, B액: 0.05% TFA/H2O
그레디언트 조건:
0분: A/B = 30:70
0-1.90분: A/B = 99:1
1.91-3.00분: A/B = 30:70
유량: 0.5ml/min.
UV:220 nm
컬럼 온도: 40℃
측정 조건 C
검출기기: API 시리즈용 Agilent 1100 시리즈(applied Biosystems사제)
HPLC: API 150EX LC/MS system(applied Biosystems사제)
컬럼: YMC CombiScreen Hydrosphere C18(S-5 ㎛, 12 nm, 4.6×50 mm)
용매: A액: 0.05 % TFA/H2O, B액: 0.05 % TFA/MeOH
그레디언트 조건:
0.0-6.0분; A/B = 75:25 내지 1:99(선형 그레디언트)
유량: 3.5ml/min
UV:254 nm
측정 조건 D
검출기기: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010
컬럼: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 ㎛
용매: A액: 1.5ml/4L TFA/H2O, B액: 0.75ml/4L TFA/MeCN
그레디언트 조건:
2.2분 동안 용출 그레디언트 10%-80%(B액)을 이용하고 0.3분 동안 80%로 유지한다.
유량: 0.8ml/min
UV:220 nm
측정 조건 E
검출기기: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010
컬럼: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 ㎛
용매: A액: 1.5ml/4L TFA/H2O, B액: 0.75ml/4 L TFA/MeCN
그레디언트 조건:
2.2분 동안 용출 그레디언트 30%-90%(용매 B)를 이용하고 0.3분 동안 90%로 유지한다.
유량: 0.8ml/min
UV:220 nm
측정 조건 F
검출기: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010
컬럼: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 ㎛
용매: A액: 1.5ml/4 L TFA/H2O, B액: 0.75ml/4 L TFA/MeCN
그레디언트 조건:
2.2분 동안 용출 그레디언트 0%-60%(B액)를 이용하고 0.3분 동안 유지한다.
유량: 0.8ml/min
UV:220 nm
측정 조건 G
검출기기: Agilent, LC: 1200, MS: 6110
컬럼: Xbrige RP-18 2.1*50 mm, 5 ㎛
용매: A액: 0.5ml/1 L NH3 ·H2O/H2O, B액: MeCN
그레디언트 조건:
2.0분 동안 용출 그레디언트 10%-80%(용매 B)를 이용하고 0.5분 동안 80%로 유지한다.
유량: 1.0ml/min
UV:220 nm
참고예 1
tert-부틸 4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복시산염(참고예 1)
Figure pct00011
a)5-(3-플루오로페닐)-4-[(4-메틸페닐)술포닐]-4,5-디히드로-1,3-옥사졸(화합물 cmp-1)의 제조
3-플루오로벤즈알데히드(6.68g)의 에탄올(200ml)과 테트라히드로푸란(60ml) 용액에 실온에서 p-톨루엔술포닐메틸이소시안화물(10g)을 첨가하고, 소량의 물에 용해된 시안화 나트륨(252mg)을 적하한 후 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 하 농축한 후에, 최종 잔류물에 에틸 초산염을 첨가했다. 혼합물을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압 농축하여 화합물 cmp-1(15.8g)을 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(320 / 1.02: A)
b)tert-부틸 4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복시산염(참고예 1)의 제조
실온에서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복시산염(15.4g)과 크실렌(100ml)을 화합물 cmp-1(15.8 g)에 첨가하고, 혼합물을 135℃로 가열시키면서 13시간 동안 질소 분위기 하 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 참고예 1(5.63 g)을 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(346 / 0.70: A)
참고예 2
4-(5-브로모-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘(참고예 2)
Figure pct00012
참고예 1과 유사한 방식으로 얻어진 tert-부틸 4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(1g)의 염화메틸렌 용액(10ml)에 실온에서 N-브로모숙신이미드(816mg)과 트리플루오로초산(1.18ml)을 첨가하고, 혼합물을 3시간 동안 50℃에서 가열 환류했다. 반응을 빙냉 하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 급냉한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하 제거한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 참고예 2(900mg)를 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(306 / 0.18: A)
참고예 3
tert-부틸 4-(5-시아노-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(참고예 3)
Figure pct00013
a)tert-부틸 4-(5-포르밀-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(화합물 cmp-2)의 제조
40% 글리옥살 수용액(1.52g)의 디메틸포름아미드(50ml) 용액에 실온에서 tert-부틸 4-아미노피페리딘-1-카르복시산염(2.8g)을 첨가하고, 혼합물을 8시간 동안 실온에서 교반한 후,(1-페닐-1-토실)메틸이소시안화물(2g)과 탄산칼륨(2.41 g)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반했다. 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가해서 반응을 급냉시킨 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하 제거한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올 = 100:0 to 90:10)로 정제하여 화합물 cmp-2(549mg)을 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(356 / 1.58: B)
b)tert-부틸 4-(5-시아노-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(참고예 3)의 제조
실온에서 히드록실아민 염산염(754mg)의 수용액(10ml)에 탄산수소나트륨(916mg)을 첨가한 후, 화합물 cmp-2(549mg)의 에탄올(5ml) 용액을 첨가하였고, 혼합물을 15시간 동안 실온에서 교반했다. 이후에, 석출한 고체를 필터에 수집하고, 물로 세척한 후, 60℃에서 건조하여 고체(298mg)를 얻었다. 이후, 무수초산(15ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 15시간 동안 환류 하 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 제거했다. 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 참고예 3(254mg)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 8.03-7.99(m, 2H), 7.69(s, 1H), 7.50-7.40(m, 3H), 4.38-4.24(m, 3H), 2.94-2.86(m, 2H), 2.24-2.20(m, 2H), 2.01-1.88(m, 2H), 1.49(s, 9H).
참고예 4
tert-부틸 4-(5-플루오로-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(참고예 4)
Figure pct00014
참고예 1과 동일한 방식으로 얻어진 tert-부틸 4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(250mg)의 테트라히드로푸란 용액(5ml)을 -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬/헥산 용액(2.69 mol/l: 0.30ml)을 첨가하고, 혼합물을 20분 동안 -78℃에서 교반했다. 이후에, 반응 혼합물에 tert-부틸디메틸클로로실란(121mg)의 테트라히드로푸란 용액(5ml)을 -78℃에서 적하한 후, 혼합물을 실온으로 승온하고, 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 다시 -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬/헥산 용액(2.69 mol/l: 0.30ml)을 첨가하고, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반했다. 이후에, -78℃에서 N-플루오로벤젠술폰이미드(252mg)의 테트라히드로푸란 용액(5ml)에 반응 혼합물을 첨가한 후, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반했다. 빙냉 하에서 반응액에 1 mol/L 염산을 첨가하여 반응을 급냉시킨후 초산에틸로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 제거한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 참고예 4(18mg)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.78-7.76(m, 2H), 7.43-7.38(m, 2H), 7.30(s, 1H), 7.27-7.22(m, 1H), 4.35-4.31(m, 2H), 4.14-4.03(m, 1H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.13-2.08(m, 2H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.49(s, 9H).
참고예 5
tert-부틸 4-(2-플루오로-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(참고예 5)
Figure pct00015
참고예 1과 동일한 방식으로 얻어진 tert-부틸 4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복시산염(160mg)의 테트라히드로푸란 용액(5ml)을 -78℃로 냉각한 후, n-부틸리튬/헥산 용액(2.69 mol/l: 0.19ml)을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반했다. 이후에, 혼합물에 N-플루오로벤젠술폰이미드(161mg)의 테트라히드로푸란 용액(5ml)을 -78℃에서 적하한 후, 혼합물을 1시간 동안 -78℃에서, 15시간 동안 실온에서 교반했다. 빙냉 하에서 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 급냉한 후, 에틸 초산염으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 제거한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매; 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 참고예 5(10mg)을 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.90-7.76(m, 2H), 7.42-7.36(m, 3H), 7.23(s, 1H), 4.35-4.31(m, 2H), 4.13-4.02(m, 1H), 2.90-2.82(m, 2H), 2.13-2.09(m, 2H), 1.96-1.82(m, 2H), 1.49(s, 9H).
참고예 6
cis-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)시클로헥산카르복시산(참고예 6)
Figure pct00016
참고예 1과 동일한 방식으로 얻어진 메틸 cis-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)시클로헥산카르복시산염(280mg)의 메탄올/테트라히드로푸란 용액(2.5ml/5ml)에 2 mol/l 수산화나트륨 수용액(2.5ml)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 혼합물을 감압 농축한 후, 최종 잔류물에 클로로포름 및 1 mol/l 염산을 첨가했다. 혼합물을 클로로포름으로 5회 추출한 후, 결합된 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 농축하여 참고예 6(146mg)를 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(271 / 0.39: B)
실시예 1
N-시클로헥실-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 1)
Figure pct00017
a) 4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘 염산염(화합물 cmp-3)의 제조
참고예 1(5.63g)에 4 mol/L 염화수소/초산에틸 용액(50ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축하여 화합물 cmp-3(4.06g)을 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(246 / 0.18: A)
b) N-시클로헥실-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 1)의 제조
화합물 cmp-3(1g)의 테트라히드로푸란(15ml) 용액에 이소시안산 시클로헥실 (0.48ml) 및 트리에틸아민(1.3ml)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후에, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 실시예 1(960mg)를 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(371 / 0.63: A)
1H-NMR(400 MHz, MeOD) δ: 7.62(s, 1H), 7.52-7.45(m, 2H), 7.33(s, 1H), 6.93(s, 1H), 6.73(s, 1H), 4.36(s, 1H), 4.15-4.11(m, 3H), 3.67(s, 1H), 2.96-2.89(m, 2H), 2.15-2.13(m, 2H), 1.97-1.90(m, 2H), 1.71-1.62(m, 4H), 1.40-1.37(m, 2H), 1.14-1.11(m, 4H)
실시예 2
N-(비시클로[2.2.1]헵타-2-일)-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 2)
Figure pct00018
엑소-2-아미노노르보르넨0.027ml)의 테트라히드로푸란(0.5ml) 용액에 트리포스젠(27mg)과 트리에틸아민(0.064ml)을 빙냉 하에서 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 빙냉 하에서 교반했다. 이후에, 반응 혼합물에 화합물 cmp-3(53mg) 의 테트라히드로푸란(0.5ml)과 트리에틸아민(0.082ml)을 빙냉 하에서 첨가한 후, 소량의 물을 첨가하여 균질화한 후에 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 2(14mg)를 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(383 / 0.65: A)
실시예 3
4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N-[trans-4-(트리플루오로메틸)시클로헥실]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 3)
Figure pct00019
trans-4-트리플루오로메틸시클로헥산카르복시산(0.045ml)의 톨루엔(5ml) 용액에 디페닐포스포릴산 아지드(0.137ml) 및 트리에틸아민(0.096ml)을 첨가하고, 혼합물을 95℃로 가열시키면서 3시간 동안 교반했다. 이후에, 혼합물을 실온으로 냉각한 후, 화합물 cmp-3(53mg)의 테트라히드로푸란 용액과 트리에틸아민(0.082ml) 용액을 첨가한 후, 소량의 물을 첨가하여 균질화한 후에 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 실시예 3(22mg)을 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(439 / 0.70: A)
실시예 4
N-(trans-4-메톡시시클로헥실)-4-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 4)
Figure pct00020
참고예 1과 동일한 방식으로 얻어진 4-{4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}피페리딘 염산염(200mg)의 디메틸포름아미드 용액(6ml)에 디이소프로필에틸아민(0.47ml) 및 페닐(trans-4-메톡시시클로헥실)카르밤산염(136mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃로 가열시키면서 60시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 실시예 4(11mg)를 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(451 / 1.27: B)
실시예 5
N-tert-부틸-4-[5-클로로-4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(실시예 5)
Figure pct00021
실시예 1과 동일한 방식으로 얻어진 N-tert-부틸-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복스아미드(48mg)의 염화메틸렌 용액(3ml)에 N-클로로숙신이미드(29mg)와 트리플루오로초산(0.06ml)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 50℃에서 40시간 동안 가열환류했다. 빙냉 하에서 반응액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 급냉한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 제거한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 실시예 5(9mg)를 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(379 / 1.59: B)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.76-7.73(m, 1H), 7.70-7.65(m, 1H), 7.61(s, 1H), 7.41-7.34(m, 1H), 7.02-6.98(m, 1H), 4.37(brs, 1H), 4.26-4.09(m, 3H), 2.96-2.87(m, 2H), 2.18-2.13(m, 2H), 1.96-1.83(m, 2H), 1.38(s, 9H).
실시예 6
[4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-일](4,4-디플루오로시클로헥실)메탄온(실시예 6)
Figure pct00022
참고예 1, 실시예 1a)에서 동일한 방식으로 얻어진 4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘 디염산염(300mg)의 염화메틸렌 용액(10ml)에 4,4-디플루오로시클로헥실카르복시산(246mg)과 디이소프로필에틸아민(0.87ml), HBTU(569mg)을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 실시예 6(370mg)을 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(374 / 0.54: A)
실시예 7
1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-페닐-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 7)
Figure pct00023
실시예 6(370mg)의 염화메틸렌 용액(12ml)에 N-아이오도숙신이미드(391mg) 및 트리플루오로초산(0.52ml)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 18시간 동안 차광 하에서 실온에서 교반했다. 반응액에 티오황산나트륨 수용액을 첨가해서 반응을 급냉한 후, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조하고, 용매를 감압 제거한 후, 잔류물에 실온에서 디메틸포름아미드(6ml), 아이오딘화구리(67mg) 및 시안화칼륨(113mg)을 첨가하고, 혼합물을 150℃로 가열시키면서 15시간 동안 가열했다. 반응액을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 실시예 7(269mg)를 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(399 / 1.49: B)
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 8.03-7.99(m, 2H), 7.68(s, 1H), 7.50-7.38(m, 3H), 4.92-4.89(m, 1H), 4.41-4.36(m, 1H), 4.11-4.07(m, 1H), 3.30-3.26(m, 1H), 2.69-2.60(m, 2H), 2.30-1.67(m, 12H).
실시예 8
2-플루오로-N-{cis-4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-메틸프로판아미드(실시예 8)
Figure pct00024
참고예 1과 동일한 방식으로 얻어진 tert-부틸{cis-4-[4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}카르밤산염(2.89g)의 메탄올 용액(20ml)을 실온에서 4 mol/L 염화수소/디옥산 용액(5ml)을 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 잔류물에 실온에서 디클로로메탄(40.2ml), 디이소프로필에틸아민(7.00ml), HBTU(4.57g) 및 2-플루오로-2-메틸프로피온산(1.28 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 반응액을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 아미노실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 헥산:클로로포름 = 20:80 내지 0:100)로 정제하여 실시예 8(2.86 g)를 얻었다.
1H-NMR(400 MHz, CDCl3) δ: 7.70(dd, J = 9, 5.5 Hz, 2H), 7.56(s, 1H), 7.19(s, 1H), 7.03(t, J = 9 Hz, 2H), 6.46(br, 1H), 4.00-4.12(m, 2H), 2.01-2.10(m, 2H), 1.74-1.98(m, 6H), 1.58(s, 3H), 1.52(s, 3H).
실시예 9
cis-N-시클로헥실-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)시클로헥산카르복스아미드(실시예 9)
Figure pct00025
참고예 6(49mg)의 디메틸포름아미드 용액(3ml)에 시클로헥실아민(41mg), WSC·HCl(69mg), HOBt(49mg) 및 트리에틸아민(0.15ml)을 실온에서 첨가한 후, 혼합물을 실온에서 72시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 농축한 후, 최종 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매는 클로로포름:메탄올 = 100:0 내지 90:10)로 정제하여 실시예 9(23mg)를 얻었다.
1H-NMR(300 MHz, CDCl3) δ: 7.78-7.75(m, 2H), 7.59-7.58(m, 1H), 7.39-7.19(m, 4H), 5.35-5.32(m, 1H), 4.06-3.97(m, 1H), 3.84-3.73(m, 1H), 2.44-2.42(m, 1H), 2.31-2.18(m, 2H), 2.13-1.06(m, 16H).
실시예 10 내지 137
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 내지 5, 실시예 1 내지 5 또는 7의 방법에 따라 표 1에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 1]
Figure pct00026
Figure pct00027
Figure pct00028
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
Figure pct00033
Figure pct00034
실시예 138 내지 160
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 3, 실시예 5 내지 7의 방법에 따라 표 2에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 2]
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037
실시예 161 내지 203
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 5, 실시예 5, 7 또는 8의 방법에 따라 표 3에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 3]
Figure pct00038
Figure pct00039
Figure pct00040
Figure pct00041
실시예 204 내지 207
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 및 실시예 5 또는 8의 방법에 따라 표 4에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 4]
Figure pct00042
Figure pct00043
실시예 208 내지 230
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 6 및 실시예 5,7 또는 9의 방법에 따라 표 5에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 5]
Figure pct00044
Figure pct00045
Figure pct00046
실시예 231 내지 234
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 6 및 실시예 5 또는 9의 방법에 따라 표 6에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 6]
Figure pct00047
Figure pct00048
실시예 235
N-[cis-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]-6-(트리플루오로메틸)피리미딘-4-아민(실시예 235)
Figure pct00049
참고예 1, 실시예 1a)과 동일한 방식으로 얻어진 cis-4-(4-페닐-1H-이미다졸-1-일)시클로헥산아민 염산염(55mg)과 디이소프로필에틸아민(122 ㎕)의 NMP(2ml) 용액에 4-클로로-6-트리플루오로메틸피리미딘(35mg)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 4시간 동안 교반했다. 반응액에 물(50ml)을 첨가하고, 혼합물을 초산에틸(80ml×2회)로 추출했다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조한 후, 필터로 여과하고, 용매를 감압 제거했다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(용출 용매: 헥산/ 초산에틸 = 50:50 내지 0:100)로 정제하여 표제 화합물 39mg을 얻었다.
LCMS; [M+H]+ / Rt(min): 측정 조건(388 / 0.62: A)
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.71-2.37(8H, m), 3.20-3.54(1H, m), 3.85-4.42(1H, m), 5.58-5.89(1H, m), 6.65(1H, s), 7.09-7.39(3H, m), 7.53(1H, s), 7.60-7.80(3H, m), 8.61(1H, s)
실시예 236 내지 239
대응하는 원료 화합물을 이용하여 실시예 235의 방법에 따라 표 7에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 7]
Figure pct00050
Figure pct00051
실시예 240과 241
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 및 실시예 1 내지 5의 방법에 따라 표 8에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 8]
Figure pct00052
실시예 242 내지 243
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 및 실시예 5 또는 6의 방법에 따라 표 9에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 9]
Figure pct00053
실시예 244 내지 259
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 내지 5 및 실시예 1 내지 5 또는 7의 방법에 따라 표 10에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 10]
Figure pct00054
Figure pct00055
실시예 260 내지 276
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 3 및 실시예 5 내지 7의 방법에 따라 표 11에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 11]
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
실시예 277 내지 354
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 및 실시예 5, 7 또는 8의 방법에 따라 표 12에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 12]
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
Figure pct00063
Figure pct00064
실시예 355 내지 381
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 6 및 실시예 5, 7 또는 9의 방법에 따라 표 13에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 13]
Figure pct00065
Figure pct00066
Figure pct00067
실시예 382 내지 404
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 내지 5 및 실시예 1 내지 5 또는 7의 방법에 따라 표 14에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 14]
Figure pct00068
Figure pct00069
Figure pct00070
실시예 405 내지 424
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 내지 5 및 실시예 1 내지 5 또는 7의 방법에 따라 표 15에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 15]
Figure pct00071
Figure pct00072
Figure pct00073
실시예 425 내지 445
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 3 및 실시예 5 내지 7의 방법에 따라 표 16에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 16]
Figure pct00074
Figure pct00075
Figure pct00076
실시예 446 내지 464
대응하는 원료 화합물을 이용하여 참고예 1 또는 3 및 실시예 5 내지 7의 방법에 따라 표 17에 표시한 화합물을 얻었다.
[표 17]
Figure pct00077
Figure pct00078
Figure pct00079
시험예
이하에 본 발명의 대표 화합물의 약리 시험 결과를 나타내었고, 이러한 화합물에 대한 약리 작용을 설명하였지만, 본 발명은 이들의 시험예에 한정되는 것은 아니다.
시험예 1. 사람 α7 nACh 수용체 안정 발현 세포를 이용한 PAM 활성 평가
(1) 사람α7 nAChR 안정 발현 세포
사람 α7 nAChR 안정 발현 세포를 제작하여 배양시켰다. 구체적으로는 숙주 세포로서 래트 뇌하수체로부터 유래된 GH4C1 세포(cat#CCL-82.2, ATCC, USA)를 사용했다. GenBank BAC81731의 단백질을 인코딩하는 염기 서열을 함유하는 pcDNA3.1Zeo 벡터와, 사람 α7 nAChR 유전자를 삽입한 pcDNA3.1 벡터(cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 세포에 감염시켜서 에쿼린 및 사람 α7 nAChR 안정 발현 세포를 얻었다. 에쿼린 및 사람 α7 nAChR 안정 발현 세포를 각각 Zeocin(cat#R25001, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 및 Geneticin(cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 선별했다.
2.5 % 소태아혈청(cat#2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA), 15 % 비동화 말 혈청(cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), 1 μg/mL Geneticin, 및 5 μg/mL Puromycin(cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)를 함유하는 F-10 Nutrient Mixture(Ham) 배지(cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)의 세포를 콜라겐 Type 1-코팅 접시(cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan)에 배양시켰다. 배양 중, 매체를 2일 내지 3일마다 신선 배지로 교체했고, 세포를 TrypLE Express(cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)로 처리하고 7일마다 수집하여 세포를 계대배양했다.
계대배양 후 7일에, 세포가 약 80%로 합류될 때 TrypLE Express로 처리하여 수집했다. Hanks(cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) / 20 mmol/L Hepes(cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad, CA, USA), Buffer(pH 7.4), F-10 Nutrient Mixture(Ham) 및 0.1mg/mL Geneticin를 함유하는 반응 배지에서 세포를 현탁시키고, 웰당 20000세포/25 μL의 현탁제를 384웰 플레이트(cat#781090)에 파종하였다.
파종 후 다음 날, Viviren(cat#E649X Promega, Medison, WI, USA)를 배지에 첨가해서 최종 농도가 4㎛(15μL/웰)이 되도록 했다. 플레이트를 원심분리한 후 실온에서 4시간 동안 차광 하에서 정치(定値)했다.
(2) 시험 시료의 조제
각 시험 화합물을 최종 농도의 1000배의 농도의 각 시험 시료를 조제하기 위해 DMSO에 용해시켰다. 이 용액에 Hanks/20 mM HEPES/0.2% BSA(cat#A3803, Sigma, St.Louis, MO, USA)을 첨가하고, 농도를 최종 농도의 6배 농도로 조절했다.
(3) PAM 활성 평가
α7 nAChR 자극에 의한 발광 시그널의 검출하기 위해서 FDSS7000(Hamamatsu Photonics)를 이용했다. 세포와 발광 기질을 첨가한 플레이트에 시험 시료를 첨가했다. 150초 후에, 농도가 최대 시그널의 20%(EC20)인 ACh를 첨가했다. ACh 첨가 후, 138초간 발광 시그널(중심 파장：465 nm)을 측정해서 RLU(최대-최소)를 산출했다. 대조 웰에 대한 시험 화합물이 함유되어 있는 웰과의 RLU(최대-최소)의 비를 PAM 활성으로 정의했다.
본 발명의 대표 화합물의 α7 PAM 활성 데이터를 표 18 내지 25에 나타내었다.
[표 18]
Figure pct00080
[표 19]
Figure pct00081
[표 20]
Figure pct00082
[표 21]
Figure pct00083
[표 22]
Figure pct00084
[표 23]
Figure pct00085
[표 24]
Figure pct00086
[표 25]
Figure pct00087
표 18 내지 25은 본 발명의 화합물이 PAM 활성 평가 시험에 의해 α7 nAChR의 PAM 활성을 가지고 있다는 것을 보여주고 있다. 특히, 실시예 18, 19, 22, 25, 72, 73, 85, 93, 98, 99, 118, 218, 230, 362, 363, 380, 391 및 416는 다른 화합물들보다 보다 강한 PAM 활성을 나타냈다.
시험예 2. 신규 물체 인식 시험(이하에, "mORT"라고 함)에서 쥐의 인지 기능 평가
1차 시행(트레이닝)과 2차 시행(시험)사이의 간격이 1차 시험에 사용된 피험체의 기억 저하와 관련이 있고, 1차 시험 후 24시간에 2차 시험이 수행될 때 상당한 기억 저하가 관찰되는 신규 물체 인식 시험에 Slc:ddY 쥐(25 내지 30 g, 수컷, Japan SLC)이 이용될 수 있다. 시험 메커니즘에 따라 1차 시험 전에 본 화합물을 투여했고, 2차 시험에서 기억 증강 효과를 평가했다. 이 결과로 실시예 1, 183, 280, 370 및 452는 3mg/kg(경구)에서 상당한 기억 증강 효과를 가지는 것을 확인했다.
시험예 3. Y자형 미로 시험(이하에, "Y자형 미로 시험"이라고 함)에서 쥐의 인지 기능 장애 개선 평가
Y자형 미로 시험에서, 0.6mg/kg 스코폴아민 HBr(cat#S0929, Sigma Aldrich, Japan)가 Slc:Wistar 쥐(280 내지 300g, 수컷, 일본 SLC)에 피하 투여해서 인지 기능 장애를 일으키고, 자발적 교체 행동율을 저하시켰다. 시험 메커니즘에 따라 스코폴아민 투여 전에 본 화합물을 처리하고, 인지 기능 장애에 대한 개선 효과를 평가했다. 이 결과로부터 실시예 1과 183의 화합물이 3mg/kg(경구)에서 상당한 기억 장애 개선 효과를 가진다는 점을 확인했다.
산업상 이용 가능성
상술한 바와 같이, 식(I)의 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 α7 니코틴성 아세틸콜린 수용체(α7 nAChR) 활성에 대한 강력한 조절작용 효과를 가지며, 치료, 예를 들어 중추신경계(CNS) 및/또는 말초신경계(PNS)의 콜린 작동성 관련 질환, 평활근 수축 관련 질환, 내분비계 질환, 신경변성 질환, 염증과 통증 등의 질환 및 상습성 약물 남용에 의해서 야기되는 금단 증상 관련 질환의 치료에 유용하다.
SEQUENCE LISTING <110> Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. <120> IMIDAZOLE DERIVATIVES <130> 671727 <150> JP 2012-219934 <151> 2012-10-02 <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 1514 <212> DNA <213> homo sapience <220> <223> Human alpha7 nAChR gene <400> 1 ccaccatgcg ctgctcgccg ggaggcgtct ggctggcgct ggccgcgtcg ctcctgcacg 60 tgtccctgca aggcgagttc cagaggaagc tttacaagga gctggtcaag aactacaatc 120 ccttggagag gcccgtggcc aatgactcgc aaccactcac cgtctacttc tccctgagcc 180 tcctgcagat catggacgtg gatgagaaga accaagtttt aaccaccaac atttggctgc 240 aaatgtcttg gacagatcac tatttacagt ggaatgtgtc agaatatcca ggggtgaaga 300 ctgttcgttt cccagatggc cagatttgga aaccagacat tcttctctat aacagtgctg 360 atgagcgctt tgacgccaca ttccacacta acgtgttggt gaattcttct gggcattgcc 420 agtacctgcc tccaggcata ttcaagagtt cctgctacat cgatgtacgc tggtttccct 480 ttgatgtgca gcactgcaaa ctgaagtttg ggtcctggtc ttacggaggc tggtccttgg 540 atctgcagat gcaggaggca gatatcagtg gctatatccc caatggagaa tgggacctag 600 tgggaatccc cggcaagagg agtgaaaggt tctatgagtg ctgcaaagag ccctaccccg 660 atgtcacctt cacagtgacc atgcgccgca ggacgctcta ctatggcctc aacctgctga 720 tcccctgtgt gctcatctcc gccctcgccc tgctggtgtt cctgcttcct gcagattccg 780 gggagaagat ttccctgggg ataacagtct tactctctct taccgtcttc atgctgctcg 840 tggctgagat catgcccgca acatccgatt cggtaccatt gatagcccag tacttcgcca 900 gcaccatgat catcgtgggc ctctcggtgg tggtgacagt gatcgtgctg cagtaccacc 960 accacgaccc cgacgggggc aagatgccca agtggaccag agtcatcctt ctgaactggt 1020 gcgcgtggtt cctgcgaatg aagaggcccg gggaggacaa ggtgcgcccg gcctgccagc 1080 acaagcagcg gcgctgcagc ctggccagtg tggagatgag cgccgtggcg ccgccgcccg 1140 ccagcaacgg gaacctgctg tacatcggct tccgcggcct ggacggcgtg cactgtgtcc 1200 cgacccccga ctctggggta gtgtgtggcc gcatggcctg ctcccccacg cacgatgagc 1260 acctcctgca cggcgggcaa ccccccgagg gggacccgga cttggccaag atcctggagg 1320 aggtccgcta cattgccaac cgcttccgct gccaggacga aagcgaggcg gtctgcagcg 1380 agtggaagtt cgccgcctgt gtggtggacc gcctgtgcct catggccttc tcggtcttca 1440 ccatcatctg caccatcggc atcctgatgt cggctcccaa cttcgtggag gccgtgtcca 1500 aagactttgc gtaa 1514

Claims (20)

  1. 식(I):
    Figure pct00088

    (식 중, X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B, N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B, CR6-NR7-COR5, CR6-NR7-CONR4AR4B 또는 CR6-NR7-Q이고,
    R1은 페닐 또는 단환의 헤테로아릴이고, 여기서 상기 페닐과 상기 단환의 헤테로아릴은 각각 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시, 시아노, -NR8R9, -COOR8, -CONR8R9 및 -NR8COR9으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고,
    R2A과 R2B는 같거나 다르고, 수소 원자; 할로겐; 시아노; -COOR10; -CONR10R11; -NR10R11; -NR10COR11; 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 또는 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 시아노, -NR10R11, -COOR10, -CONR10R11 및 -NR10COR11로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬이고; 단, X-Y-Z가 N-CO-NHEt이고 n = 1일 때, R2A는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 또는 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬이며,
    R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6는 같거나 다르고, 수소 원자; 불소 원자; 수산기; 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 또는 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고;단, R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6 중 2개가 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 2개의 알킬기는 상기 알킬기들이 결합되어 있는 고리와 함께 서로 결합되어서 다른 고리를 형성할 수 있으며,
    R4A, R4B, R5 및 R7는 같거나 다르고, 아릴과 헤테로아릴(상기 아릴과 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음), 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 아릴과 헤테로아릴(상기 아릴과 상기 헤테로아릴은 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음);
    할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 -NR12R13으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; C1-6 알킬로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 포화복소환; 아릴 또는 헤테로아릴(상기 아릴과 상기 헤테로아릴은 각각 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 또는 수소 원자이고;단, R5은 수소 원자가 아니며 R4A과 R4B는 동시에 수소 원자가 아니며, R4A과 R4B 모두는 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 불소 원자, C1-6 알킬 및 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성하도록 서로 결합될 수 있으며,
    Q는 1개 또는 2개의 질소 원자를 함유하는 6원 헤테로아릴이고[상기 헤테로아릴은 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, C3-6 시클로알킬, -NR10R11, -CONR10R11 및 -NR10COR11으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; C3-10 시클로알킬, C3-10 시클로알콕시 또는 4원 내지 10원 포화복소환(여기서 시클로알킬, 시클로알콕시 및 포화복소환은 각각 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -NR14R15, -CONR14R15 및 -NR14COR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있음); 불소 원자, 수산기, C1-6 알콕시, -NR14R15, -CONR14R15 및 -NR14COR15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시; 할로겐; 시아노; -CONR14R15; -NR14COR15; 또는 -NR14R15로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~3개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며,
    R8 내지 R15는 같거나 다르고, 동일한 치환기가 복수일 경우 서로 독립적이고, 수소 원자 또는 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이고; 단, R8과 R9, R10과 R11, R12과 R13, 또는 R14와 R15의 각 조합은 (1)하나가 수소 원자이면 다른 하나는 수소 원자가 아니고, (2)이들 모두가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 서로 결합되어서 4원 내지 10원 질소 함유 포화복소환을 형성할 수 있으며,
    n은 1 또는 2이다) 로 표시되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    n이 1인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B, N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B 또는 CR6-NR7-COR5인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 페닐 또는 단환의 헤테로아릴, 여기서 상기 페닐과 단환의 헤테로아릴은 각각 할로겐, 수산기, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시 및 시아노로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    R2A과 R2B은 같거나 다르고, 수소 원자; 할로겐; 시아노; 또는 할로겐, 수산기, C1-6 알킬, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C3-10시클로알킬, C1-6 알콕시 및 4원 내지 10원 포화복소환으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬이며, 단, X-Y-Z는 N-CO-NHEt이고, n = 1일 때, R2A는 수소 원자, 할로겐, 시아노, 또는 상기 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-4 알킬인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    R3A, R3B, R3C, R3D 및 R6는 같거나 다르고, 수소 원자 또는 C1-6 알킬이며, 단, R3A, R3B, R3C 및 R3D중 어느 2개가 C1-6 알킬로부터 독립적으로 선택될 때, 2개의 알킬기는 상기 알킬기가 결합되어 있는 탄소 원자 또는 탄소 원자를 함유하는 고리와 함께 서로 결합하여서 다른 고리를 형성할 수 있는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4A, R4B, R5 및 R7는 같거나 다르고, 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, 4원 내지 10원 포화복소환, C3-10 시클로알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬; 할로겐, 수산기, C1-6 알콕시, C1-6 알킬 및 -NR12R13로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 C3-10 시클로알킬; 아릴 또는 헤테로아릴, 상기 아릴과 헤테로아릴은 각각 할로겐, 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알킬 및 1~5개의 불소 원자로 임의로 치환될 수 있는 C1-6 알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되는 1~5개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고; 또는 수소 원자, 단, R5는 수소 원자는 아닌 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    R4B과 R7는 수소 원자인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-Y-Z는 N-CO-NR4AR4B인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-Y-Z는 N-COR5인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    X-Y-Z는 CR6-CO-NR4AR4B인 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 제1항에 있어서,
    N-시클로헥실-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사아미드(실시예 1),
    1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-페닐-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 7),
    N-시클로헥실-4-[4-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사아미드(실시예 66),
    4-{5-클로로-4-[3-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-1-카르복사아미드(실시예 94),
    N-(4,4-디플루오로시클로헥실)-4-(5-메틸-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)피페리딘-1-카르복사아미드(실시예 105),
    1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 154),
    1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 156),
    N-{cis-4-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 183),
    N-[cis-4-(5-시아노-4-페닐-1H-이미다졸-1-일)시클로헥실]-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 197),
    N-(cis-4-{5-시아노-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}시클로헥실)-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 201),
    cis-4-{5-클로로-4-[4-(트리플루오로메틸)페닐]-1H-이미다졸-1-일}-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥산카르복사아미드(실시예 224),
    N-{cis-4-[4-(4-클로로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 280),
    N-{cis-4-[4-(4-클로로-2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 283),
    N-{cis-4-[4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 300),
    N-{cis-4-[5-시아노-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 332),
    cis-4-[5-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥산카르복사아미드(실시예 370) 및
    {(3-엑소)-3-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-8-일}(4,4-디플루오로시클로헥실)메탄온(실시예 452)로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 제1항에 있어서,
    N-시클로헥실-4-[4-(3-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사아미드(실시예 1),
    1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-페닐-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 7),
    N-시클로헥실-4-[4-(2-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]피페리딘-1-카르복사아미드(실시예 66),
    1-{1-[(4,4-디플루오로시클로헥실)카르보닐]피페리딘-4-일}-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-5-카르보니트릴(실시예 154),
    N-{cis-4-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]시클로헥실}-2-플루오로-2-메틸프로판아미드(실시예 183),
    cis-4-[5-클로로-4-(3,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)시클로헥산카르복사아미드(실시예 370) 및
    {(3-엑소)-3-[5-클로로-4-(4-플루오로페닐)-1H-이미다졸-1-일]-8-아자비시클로[3.2.1]옥타-8-일}(4,4-디플루오로시클로헥실)메탄온(실시예 452)으로부터 선택되는 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 유효 성분으로 포함하는, 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료제.
  16. 제15항에 있어서,
    아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환은 CIAS(정신분열증에 수반하는 인지 기능 장애), 알츠하이머 병, 다운 증후군, 인지 기능 장애, 경도 인지 기능 장애, 기억 장애/학습 장애, 주의력 결핍/과다 행동 장애 또는 대뇌 맥관병증인 치료제.
  17. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염과, 비정형 항정신병약물로부터 선택되는 적어도 하나의 약제를 조합한 의약.
  18. 치료가 필요한 환자에게 치료학적으로 유효한 양으로 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료 방법.
  19. 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료제 제조에 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하기 위한 방법.
  20. 아세틸콜린이 관여하는 세포내 신호전달의 이상으로 인한 질환의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물.



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