CN104837820A - 咪唑衍生物 - Google Patents

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末次圣
岩田光贵
泽山裕介
中井阳子
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Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
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Abstract

本发明提供治疗剂，其用于与中枢神经系统(CNS)和/或外周神经系统(PNS)的胆碱能性质相关联的疾病，与平滑肌收缩相关联的疾病，内分泌疾病，与神经退行相关联的疾病等，所述治疗剂包含由式(I)表示的化合物：[其中X-Y-Z代表 N-CO-NR4AR4B等；R1代表苯基等；R2A和R2B彼此可为相同或不同的，且独立地代表氢原子等；R3A至R3D 和R6彼此可为相同或不同的，且独立地代表氢原子等；R4A和R4B彼此可为相同或不同的，且独立地代表芳基等；且n代表1或2]或其可药用盐，且其具有调节α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的有效活性。

Description

咪唑衍生物
技术领域
本发明涉及新型咪唑衍生物，其为α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的调节剂。基于此类药理学性质，本发明的化合物可用于治疗例如在中枢神经系统(CNS)和/或外周神经系统(PNS)中与胆碱能性质有关的疾病，与平滑肌收缩相关联的疾病，内分泌紊乱，神经退行性疾病，疾病例如炎症和疼痛，以及与由成瘾性药物滥用导致的戒断症状相关联的疾病。
背景技术
最近，已经知道烟碱的潜在的神经保护性效果，且同时在经受兴奋性毒性损伤(excitotoxic injury)，营养不良，局部贫血，损伤，由β-淀粉样蛋白(Aβ)引起的神经元细胞凋亡或由蛋白质聚集引起的神经退行性变的动物和培养细胞中的各种神经变性模型已经被提出。在其中烟碱显示神经保护性效果的许多情况中，已经发现含有α7亚型的烟碱型乙酰胆碱受体是活化的。这些发现暗示了烟碱在提供神经保护性作用中是有用的，且表明了含有α7亚型的受体与该作用直接有关。这些数据暗示α7烟碱型乙酰胆碱受体对于神经保护来说是典型的合适的分子靶。换句话说，可通过开发受体的活性激动剂/正向调节剂(即正向变构调节剂：PAM)来实现神经保护。实际上，α7烟碱型乙酰胆碱受体激动剂已经被确认，且被期望为神经保护性药物的开发提供可能的线索。此外，近期已经报道了α7烟碱型乙酰胆碱受体还涉及炎症。因此，期望对受体的新型调节剂的开发，以为神经系统疾病，精神疾病和炎性疾病带来新颖的治疗。
在过去存在关于α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的调节剂的一些公开，但其化学结构与本发明的化合物不同(见专利参考文献1和专利参考文献2)。
专利参考文献1　WO 2003/093250
专利参考文献2　WO 2006/138510。
发明内容
本发明所要解决的问题
本发明所要解决的问题是提供新型的化合物，其具有对α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的活性的有效调节作用，且可用作用于治疗和/或预防神经系统疾病，精神疾病和炎性疾病的新型药物。
此外，WO 2012/133509和WO 2012/176763是已经公开的与本申请有关的申请。其中的化合物具有与本发明的化合物相似但不同的结构。进一步地，本申请的优先权日早于相关申请的公开日，且因此它们对于本申请来说不是现有技术参考文献。
解决问题的手段
本发明人已经进行广泛地研究以解决问题，并因而已经发现了对α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的活性表现出有效调节作用的下式(I)的新型化合物。已经在该新发现的基础上完成了本发明。本发明提供了下式(I)的咪唑衍生物或其可药用盐(在下文中任选地称作“本发明的化合物”)。
[项目1]　式(I)的化合物：
其中 X-Y-Z是N-CO-NR4AR4B，N-COR5，CR6-CO-NR4AR4B，CR6-NR7-COR5，CR6-NR7-CONR4AR4B或CR6-NR7-Q。
R1是苯基或杂芳基，其中所述苯基和杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，-NR8R9，-COOR8，-CONR8R9和-NR8COR9的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代，
R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基；-COOR10； -CONR10R11；-NR10R11；-NR10COR11；C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C3-10环烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，氰基， -NR10R11，-COOR10，-CONR10R11和-NR10COR11的1-5个取代基取代；或C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，-NR10R11，-COOR10，-CONR10R11和-NR10COR11的1-5个取代基取代；条件是当 X-Y-Z是 N-CO-NHEt且n=1时，R2A是C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被上述取代基取代，
R3A, R3B, R3C, R3D和R6是相同或不同的，且为氢原子；氟原子；羟基；C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)；或C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)；条件是当R3A, R3B, R3C, R3D和R6中的任意两个独立地选自C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)时，两个烷基基团可以彼此结合与烷基基团所连接的环一起形成另一个环，
R4A, R4B, R5和R7是相同或不同的，且为C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；4-至10-元饱和杂环，所述4-至10-元饱和杂环可任选地被C1-6烷基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，和C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)的1-5个取代基取代；或氢原子；条件是R5不是氢原子，且 R4A和R4B不同时为氢原子，和当R4A和R4B两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可以彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，所述4-至10-元含氮饱和杂环可任选地被独立地选自氟原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，
Q是6-元杂芳基，其含有一个或两个氮原子[其中所述杂芳基可任选地被独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基，-NR10R11, -CONR10R11和-NR10COR11的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，C3-10环烷氧基或4-至10-元饱和杂环(其中所述环烷基，所述环烷氧基和所述饱和杂环可各自任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基， -NR14R15，-CONR14R15和-NR14COR15的1-5个取代基取代)；C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷氧基， -NR14R15，-CONR14R15和-NR14COR15的1-5个取代基取代；卤素；氰基；-CONR14R15；-NR14COR15；和-NR14R15的1-3个取代基取代]，
R8至R15是相同或不同的，且当相同的取代基符号存在多个时彼此独立，且为氢原子，或C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)；条件是在R8和R9，R10和R11，R12和R13，或R14和R15中的各个组合中，(1)当一个是氢原子时，另一个不是氢原子，且(2)当它们两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，和
n为1或2，
或其可药用盐。
[项目2]　式(I)的化合物：
其中X-Y-Z是N-CO-NR4AR4B，N-COR5，CR6-CO-NR4AR4B， CR6-NR7-COR5，CR6-NR7-CONR4AR4B或CR6-NR7-Q，
R1是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基和所述单环杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，氰基，-NR8R9，-COOR8，-CONR8R9和-NR8COR9的1-5个取代基取代，
R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基； -COOR10；-CONR10R11；-NR10R11；-NR10COR11；C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C3-10环烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，氰基，-NR10R11，-COOR10，-CONR10R11，和-NR10COR11的1-5个取代基取代；或C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，-NR10R11，-COOR10，-CONR10R11，和-NR10COR11的1-5个取代基取代；条件是当 X-Y-Z是N-CO-NHEt且n=1时，R2A是氢原子；卤素；氰基；或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被上述取代基所取代，
R3A，R3B，R3C，R3D和R6是相同或不同的，且为氢原子；氟原子；羟基；C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)；或C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)；条件是当R3A，R3B，R3C，R3D和R6中的任意两个独立地选自C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)时，两个烷基基团可以彼此结合与烷基基团所连接的环一起形成另一个环，
R4A，R4B，R5和R7是相同或不同的，且为C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；4-至10-元饱和杂环，所述4-至10-元饱和杂环可任选地被C1-6烷基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，和C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)的1-5个取代基取代；或氢原子；条件是R5不是氢原子，且 R4A和R4B不同时为氢原子，和当R4A和R4B两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可以彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，所述4-至10-元含氮饱和杂环可任选地被独立地选自氟原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，
Q是6-元杂芳基，其含有一个或两个氮原子[其中所述杂芳基可任选地被独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基， -NR10R11, -CONR10R11和-NR10COR11的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，C3-10环烷氧基或4-至10-元饱和杂环(其中所述环烷基，所述环烷氧基和所述饱和杂环可各自任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基， -NR14R15，-CONR14R15和-NR14COR15的1-5个取代基取代)；C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷氧基， -NR14R15，-CONR14R15 和-NR14COR15的1-5个取代基取代；卤素；氰基；-CONR14R15；-NR14COR15；和-NR14R15的1-3个取代基取代]，
R8至R15是相同或不同的，且当相同的取代基符号存在多个时彼此独立，且为氢原子，或C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)；条件是在R8和R9，R10和R11，R12和R13，或R14和R15的各个组合中，(1)当一个是氢原子时，另一个不是氢原子，且(2)当它们两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，和
n为1或2，
或其可药用盐。
[项目3]　项目1或2的化合物，其中n为1，或其可药用盐。
[项目4]　项目1-3中任一项的化合物，其中X-Y-Z是N-CO-NR4AR4B，N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B或CR6-NR7-COR5，或其可药用盐。
[项目5]　项目1-4中任一项的化合物，其中R1是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基和所述单环杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，以及氰基的1-5个取代基取代，或其可药用盐。
[项目6]　项目1-4中任一项的化合物，其中R1是苯基，其可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，氰基，-NR8R9，-COOR8，-CONR8R9，和-NR8COR9的1-5个取代基取代，或其可药用盐。
[项目7]　项目1-4中任一项的化合物，其中R1是苯基，其可任选地被独立地选自卤素，C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，和C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)的1-5个取代基取代，或其可药用盐。
[项目8]　项目1-7中任一项的化合物，其中 R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基；C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C3-10烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，氰基，-NR10R11，-COOR10，-CONR10R11，和-NR10COR11的1-5个取代基取代；或C3-10烷氧基，所述C3-10烷氧基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，-NR10R11，-COOR10，-CONR10R11，和-NR10COR11的1-5个取代基取代；条件是当X-Y-Z是N-CO-NHEt且n = 1时，R2A是氢原子，卤素，氰基，或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被上述取代基所取代，或其可药用盐。
[项目9]　项目1-7中任一项的化合物，其中 R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基；或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C3-10烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，C1-6烷氧基和4-至10-元饱和杂环的1-5个取代基取代；条件是当X-Y-Z 是N-CO-NHEt且n = 1时，R2A是氢原子，卤素，氰基，或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被上述取代基所取代，或其可药用盐。
[项目10]　项目1-7中任一项的化合物，其中R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素或氰基，或其可药用盐。
[项目11]　项目1-7中任一项的化合物，其中R2A是卤素或氰基，且R2B是氢原子，或其可药用盐。
[项目12]　项目1-10中任一项的化合物，其中R2B氢原子，或其可药用盐。
[项目13]　项目1-12中任一项的化合物，其中R3A，R3B，R3C，R3D和R6是相同或不同的，且为氢原子，或C1-6烷基；条件是当R3A，R3B，R3C，R3D中任意的两个独立地选自C1-6烷基时，两个烷基可以彼此结合与烷基基团所连接的碳原子一起或者与含有该碳原子的环一起形成另外一个环，或其可药用盐。
[项目14]　项目1-12中任一项的化合物，其中R3A，R3B，R3C，R3D和R6全部是氢原子，或其可药用盐。
[项目15]　项目1-14中任一项的化合物，其中R4A，R4B，R5和R7是相同或不同的，且为C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；或氢原子；条件是R5不是氢原子，且 R4A和R4B两者不同时为氢原子，和当R4A和R4B两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可以彼此组合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，所述4-至10-元含氮饱和杂环可任选地被独立地选自氟原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，或其可药用盐。
[项目16]　项目1-14中任一项的化合物，其中R4A，R4B，R5和R7是相同或不同的，且为C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)；或氢原子；条件是R5不是氢原子，和当R4A和R4B两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可以彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，所述4-至10-元含氮饱和杂环可任选地被独立地选自氟原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，或其可药用盐。
[项目17]　项目1-14中任一项的化合物，其中R4A，R4B，R5和R7是相同或不同的，且为C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基或-NR12R13的1-5个取代基取代；或氢原子；条件是R5不是氢原子，或其可药用盐。
[项目18]　项目1-17中任一项的化合物，其中R4B和R7是氢原子，或其可药用盐。
[项目19]　项目1-18中任一项的化合物，其中X-Y-Z是N-CO-NR4AR4B，或其可药用盐。
[项目20]　项目1-18中任一项的化合物，其中X-Y-Z是N-COR5，或其可药用盐。
[项目21]　项目1-18中任一项的化合物，其中X-Y-Z是CR6-CO-NR4AR4B,或其可药用盐。
[项目22]　项目1-18中任一项的化合物，其中X-Y-Z是 CR6-NR7-COR5，或其可药用盐。
[项目23]　项目1-18中任一项的化合物，其中X-Y-Z是CR6-NR7-Q，或其可药用盐。
[项目24]　项目1,2或4-18中任一项的化合物，其中X-Y-Z是CR6-NR7-Q，且Q是嘧啶基，其中所述嘧啶基可任选地被独立地选自卤素，C1-6烷基(其可任选地被1-5个氟原子取代)，和C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个氟原子取代)的1-3个取代基取代，或其可药用盐。
[项目25]　项目1的化合物，其选自以下化合物：N-环己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-腈(实施例7)，N-环己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例66)，4-{5-氯-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例94)，N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例105)，1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-腈 (实施例154)，1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-5-腈(实施例156)，N-{顺-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例183)，N-[顺-4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)环己基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例197)，N-(顺-4-{5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}环己基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例201)，顺-4-{5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷甲酰胺(实施例224)，N-{顺-4-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例280)，N-{顺-4-[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例283)，N-{顺-4-[4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例300)，N-{顺-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例332)，顺-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷甲酰胺(实施例370)，和{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟环己基)甲酮(实施例452)，或其可药用盐。
[项目26]　项目1的化合物，其选自以下化合物：N-环己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-腈(实施例7)，N-环己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例66)，1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-腈 (实施例154)，N-{顺-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例183)，顺-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷甲酰胺(实施例370)，和{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟环己基)甲酮(实施例452)，或其可药用盐。
[项目27]　制药组合物，其包含项目1-26中任一项的化合物或其可药用盐。
[项目28]　用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病的药物，其包含项目1-26中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
[项目29]　项目28的药物，其中由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病为CIAS(与精神分裂症相关联的认知损害)，阿尔茨海默病，唐氏综合征，认知障碍，轻度认知障碍，记忆障碍/学习障碍，注意力不足/多动症或脑血管病。
[项目30]　药，其包括项目1-26中任一项的化合物或其可药用盐与选自非典型抗精神病药的至少一种药联合使用。
[项目31]　用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病的方法，包括将治疗有效量的项目1-26中任一项的化合物或其可药用盐给药至需要其的病人。
[项目32]　项目1-26中任一项的化合物或其可药用盐在制造用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病的药物中的用途。
[项目33]药物组合物，其包含项目1-26中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病。
发明效果
本发明的化合物可用作用于治疗神经系统疾病，精神疾病和炎性疾病(例如老年性痴呆，注意力不足障碍，阿尔茨海默病，以及精神分裂症)的新型药物。本发明的化合物还可用作与非典型抗精神病药的联合药，用于治疗神经系统疾病，精神疾病例如精神分裂症。
实施方式描述
本发明的化合物可以以水合物和/或溶剂化物的形式存在，且因此此类水合物和/或溶剂化物也包括在本发明的化合物中。
由于式(I)的化合物可含有一个或可能多个的不对称碳原子，或可具有几何异构或轴手性，所述化合物可以以若干立体异构体的形式存在。此类立体异构体，其混合物，以及消旋体也包括在本发明的式(I)的化合物中。
式(I)的化合物，其中一个或多个1H被2H (D)取代(即其氘代形式)，也包括在本发明的式(I)的化合物中。
在本发明中，水合物和溶剂化物例如式(I)的化合物的乙醇化物或其可药用盐也包括在本发明的式(I)的化合物中。
在下文中说明在此使用的术语。
术语“烷基”指直链或支链饱和烃基团，且例如，“C1-4烷基”或“C1-6烷基”指其中碳原子的数量分别是1-4，或1-6的烷基。在其中烷基是“C1-4烷基”的情况下，其具体例子包括，例如，甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基等。在其中烷基是“C1-6烷基”的情况下，除了上面提到的那些之外，其包括例如戊基，异戊基，新戊基，己基等。
术语“环烷基”指单环或多环的饱和烃，且例如，“C3-10环烷基”指其中碳原子的数量是3-10的环状烷基，且还包括具有部分交连的结构或与芳基或杂芳基形成稠环的基团。在其中环烷基是“C3-10环烷基”的情况下，其具体例子包括，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，金刚烷基等。
术语“烷氧基”指其中其直链或支链的饱和烃基团通过其氧原子与母体分子基团相连的基团，且例如，“C1-6烷氧基”指其中碳原子的数量是1-6的烷氧基。在其中烷氧基是“C1-6烷氧基”的情况下，其具体的例子包括，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基等。
术语“卤素”指氟原子，氯原子，溴原子或碘原子。它们中优选的一个是氟原子或氯原子。
术语“芳基”具体包括，例如苯基，1-萘基，2-萘基，蒽基等。它们中优选的一个包括苯基。
术语“杂芳基”包括单环5-至7-元环芳族杂环基团，双环8-至11-元芳族杂环基团或三环12-至16-元芳族杂环基团，其含有独立地选自氮原子，氧原子和硫原子的1-4个原子。其包括例如，吡啶基，哒嗪基，异噻唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，吡嗪基，三嗪基，三唑基，咪唑烷基，噁二唑基，三唑基，四唑基，吲哚基，吲唑基，苯并吡喃基(chromenyl)，喹啉基，异喹啉基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，苯并噁唑基，苯并噻唑基，苯并异噁唑基，苯并异噻唑基，苯并三唑基，苯并咪唑基，噻吨，6,11-二氢二苯并[B,E]硫杂?基(6,11-dihydrodibenzo[B,E]thiepinyl)等。优选的杂芳基包括吡啶基，嘧啶基，喹啉基，和异喹啉基。
术语“单环杂芳基”包括，例如吡啶基，哒嗪基，异噻唑基，吡咯基，呋喃基，噻吩基，噻唑基，咪唑基，嘧啶基，噻二唑基，吡唑基，噁唑基，异噁唑基，吡嗪基，三嗪基，三唑基，咪唑烷基，噁二唑基，三唑基，四唑基等。它们中优选的一个包括吡啶基，哒嗪基，噻吩基，咪唑基，嘧啶基等。最优选的一个包括吡啶基和噻吩基。
术语“含有1或2个氮原子的6-元杂芳基”包括，例如吡啶基，嘧啶基，吡嗪基，哒嗪基等。它们中优选的一个包括嘧啶基。
术语“4-至10-元饱和杂环”指由4-10个原子组成的饱和杂环，其包含独立地选自氮原子，氧原子和硫原子的1-2个原子以及碳原子。例如，其包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，吗啉，高哌啶，四氢呋喃，四氢吡喃等。
术语“4-至10-元含氮饱和杂环”指由4-10个原子组成的饱和杂环，其包含至少1-2个氮原子以及碳原子。例如，其包括氮杂环丁烷，吡咯烷，哌啶，哌嗪，高哌啶等。
在本发明的式(I)的化合物中，X-Y-Z, Q, R1, R2A, R2B, R3A至R3D, R4A, R4B, R5至R15，和n优选为下面示出的那些，但本发明的技术范围不应被限制于以下的化合物。
X-Y-Z优选包括N-CO-NR4AR4B, N-COR5, CR6-CO-NR4AR4B, CR6-NR7-COR5。
Q优选包括6-元杂芳基，其含有1或2个氮原子[其中所述杂芳基可任选地被1-3个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自氟，羟基和C1-6烷氧基的1-5个取代基所取代；C3-8环烷基或C3-8环烷氧基(其中所述环烷基和环烷氧基可各自任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1-5个取代基所取代)；C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可任选地被独立地选自氟原子，羟基和C1-6烷氧基的1-5个取代基所取代；或卤素]。其更优选包括含有两个氮原子的6-元杂芳基，其中所述杂芳基可任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自氟原子和C1-6烷氧基的1-5个取代基所取代；C3-8环烷基，所述C3-8环烷基可任选地被1-5个氟原子所取代；C3-8环烷氧基；C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代；氯原子；或氟原子。其进一步更优选包括嘧啶基，其中所述嘧啶基可任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自氟原子和C1-6烷氧基的1-5个取代基所取代；C3-8环烷基，所述C3-8环烷基可任选地被1-5个氟原子所取代；C3-8环烷氧基；C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代；氯原子；或氟原子。其进一步更优选包括嘧啶基，其中所述嘧啶基可任选地被1-3个取代基所取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子所取代；或C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子所取代。
R1优选包括苯基或单环杂芳基，其中所述苯基和所述单环杂芳基可各自任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代，C1-6烷氧基，其可任选地被1-5个氟原子取代。其更优选包括苯基，所述苯基可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-6烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代，C1-6烷氧基，其可任选地被1-5个氟原子取代。其进一步更优选包括苯基，所述苯基可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟原子，氯原子，C1-6烷基，其可任选地被1-3个氟原子所取代，和C1-6烷氧基。其最优选包括苯基，所述苯基可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟原子和C1-6烷氧基。
R2A和R2B为相同或不同的，且优选包括氢原子；卤素；氰基；C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C3-10环烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代，C1-6烷氧基或4-至10-元饱和杂环。更优选地，R2A和R2B为相同或不同的，且包括氢原子，卤素或氰基。进一步更优选地，R2A包括卤素或氰基，且R2B包括氢原子。最为优选地，R2A包括氯原子或氰基，且R2B包括氢原子。
R3A, R3B, R3C, R3D和R6为相同或不同的，且优选包括氢原子，氟原子，羟基或C1-6烷基。更优选其包括氢原子。
在其中R3A, R3B, R3C, R3D和R6中的任意两个独立地选自C1-6烷基的情况下，该两个烷基基团可以彼此结合与烷基基团所连接的环一起形成另一个环，其特别地包括以下的环。在新形成的环上的碳原子可任选地被1-5个氟原子所取代。其更优选包括r3-1和r3-2。
R4A, R4B, R5和R7为相同或不同的，且优选包括C1-6烷基，其可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13；C3-10环烷基，其可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和-NR12R13；4-至10-元饱和杂环，其可任选地被C1-6烷基所取代；或氢原子。更优选地，它们为相同或不同的，且包括C1-6烷基，其可任选地被1-5个取代基取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环和C3-10环烷基；C3-10环烷基，其可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自卤素，C1-6烷氧基，C1-6烷基；或氢原子。进一步更优选地，它们是相同或不同的，且包括C1-6烷基，其可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟原子，4-至10-元饱和杂环和C3-10环烷基；C3-10环烷基，其可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟原子，C1-6烷氧基和C1-6烷基；或氢原子。最优选地，它们是相同或不同的，且包括C1-6烷基， 其可任选地被1-5个取代基所取代，所述取代基独立地选自氟原子和4-至10-元饱和杂环；C3-10环烷基，其可任选地被1-5个氟原子所取代；或氢原子。
R8 至R15为相同或不同的，且优选包括氢原子或C1-6烷基。更优选其包括C1-6烷基。
n包括1或2，优选为1。
式(I)的化合物的可药用盐指用式(I)的化合物与可药用的酸或碱形成的盐。具有碱性官能团例如氨基基团的本发明的式(I)的化合物可与各种类型的酸形成盐。酸加合盐的具体例子包括无机酸盐例如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸氢盐，高氯酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如草酸盐，丙二酸盐，马来酸盐，反丁烯二酸盐，乳酸盐，苹果酸盐，柠檬酸盐，酒石酸盐，安息香酸盐，三氟乙酸盐，乙酸盐，甲磺酸盐，对-甲苯磺酸盐，三氟甲磺酸盐；和氨基酸盐例如谷氨酸盐，天冬氨酸盐。
具有酸性官能团例如羧基基团的本发明的式(I)的化合物可与各种类型的碱形成盐。此类可药用盐包括碱金属盐例如钠盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐，以及铵盐。可通过混合本发明的式(I)的化合物与上面提到的碱来制备这些盐，随后根据常规方法例如重结晶来将其分离。
出于简化表达的目的，在此可使用以下缩写词：o-：正-，m-：间-，p-: 对-，t-：叔-，s-：仲-，THF：四氢呋喃，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，NMP：N-甲基吡咯烷酮，DMSO：二甲亚砜，d6-DMSO: 氘代二甲亚砜， HEPES：N-2-羟基乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸，BSA：牛血清蛋白，FDSS: 功能药筛选系统，Boc: 叔-丁氧基羰基, c-Hex：环己基，EDCI: 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，HOBt：1-羟基苯并三唑，HBTU: 2-(1H-7-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸盐，TFA：三氟乙酸。
在下文中，说明了用于制备本发明化合物的方法。本发明的式(I)的化合物可通过例如以下制备方法A-G来制备。
制备方法A(用于制备合成中间体的方法)
用于式(I)的化合物的合成中间体a3至a5可通过例如以下方法来制备：
(在该流程图中，R1, R3A至R3D, R6, R7和n为项目1中所定义的，P是用于氨基基团的保护基团，且R是烷基或苯基)。
化合物a1可通过已知方法例如对应醇的氧化反应和对应酯的还原反应来合成，或为市售的。
[步骤A-1]
在该步骤中，化合物a1与化合物a6反应以给出化合物a2。在该步骤中所使用的溶剂选自如后文阐述的溶剂，且优选为乙醇或四氢呋喃。在此的反应温度优选-78℃至100℃，且在此反应时间优选为若干分钟至若干天。在例如Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154中所描述的方法作为类似的反应是已知的且可类似地给出该化合物。
[步骤A-2]
在该步骤中，在上面步骤A-1中获得的化合物a2可与化合物a7反应以给出化合物a3。在该步骤中使用的溶剂选自如后文阐述的溶剂，且优选为二甲苯或甲苯。在此反应温度优选室温至150℃，且在此反应时间优选为若干分钟至若干天。在例如Heterocycles, 1994, Vol. 39, 139-154中所描述的方法作为类似的反应是已知的且可类似地给出该化合物。
[步骤A-3]
在该步骤中，在上面步骤A-1中获得的化合物a2与化合物a8反应，依照上面的步骤A-2以给出化合物a4。
[步骤A-4]
在该步骤中，在上面步骤A-1中获得的化合物a2与化合物a9反应，依照上面的步骤A-2以给出化合物a5。
制备方法B(用于制备合成中间体的方法)
用于式(I)的化合物的合成中间体b2至b4可通过例如以下方法来制备：
(在该流程图中，R1, R2A,R3A至R3D, R6, R7和n为项目1中所定义的，P是用于氨基基团的保护基团，且R是烷基或苯基)。
化合物b1可通过已知方法例如对应醇的氧化反应和对应酯的还原反应来合成，或为市售的。
化合物b5可通过在例如Tetrahedron. Lett. 1996, 37, 8113-8116, Organic Synthesis, 2000, 77, 198中描述的方法来合成，或为市售的。
[步骤B-1]
在该步骤中，化合物b1可与化合物a7和化合物b5在合适的溶剂中在合适的碱的存在下反应以给出化合物b2。在该步骤中使用的碱选自后文中所阐述的碱，且优选为碳酸钾或哌嗪。在该步骤中使用的溶剂选自后文中所阐述的溶剂，且优选为二甲基甲酰胺或四氢呋喃。在此反应温度优选-78℃至150℃，且在此反应时间优选为若干分钟至若干天。在例如J. Org. Chem. 2000, 65, 1516-1524中所描述的方法作为类似的反应是已知的且可类似地给出该化合物。
[步骤B-2]
在该步骤中，化合物b1与化合物a8和化合物b5反应，根据上面的步骤B-1以给出化合物b3。
[步骤B-3]
在该步骤中，化合物b1与化合物a9和化合物b5反应，根据上面的步骤B-1以给出化合物b4。
制备方法C
在式(I)的化合物中，其中X-Y-Z为N-CO-NR4AR4B的式[C1], [C2]和[C3]的化合物(在下文中也分别称作化合物C1，C2和C3)可通过例如以下方法制备。
(在该流程图中，R1, R2A, R3A至R3D, R4A, R4B和n为项目1中所定义的，R和Rx为氢原子，硝基，氟原子或三氟甲基，R2AX为氯原子，溴原子或碘原子，且P是氨基基团的保护基团)。
[步骤C-1]
在该步骤中，使上面制备方法A中获得的化合物a3中的氨基基团的保护基团P脱保护以给出化合物c1。该步骤可根据Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999)等中所描述的方法来进行。
[步骤C-2]
在该步骤中，在合适的碱的存在下在合适的溶剂中使上面步骤C-1中获得的化合物c1与化合物c3或c4反应以给出化合物C1。在该步骤中使用的碱选自如下文中所阐述的碱，且优选为二异丙基乙基胺或三乙基胺。在该步骤中使用的溶剂选自如下文中所阐述的溶剂，且优选为四氢呋喃或二氯甲烷。在此的反应温度优选-78℃至100℃，且反应时间优选为若干分钟至若干天。在例如J. Org. Chem. 1995, 60(25), 8262-8266, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2004, 14(3), 727-779, Tetrahedron Lett.2001, 42(8), 1445-1447等中所描述的方法作为类似的反应是已知的且可类似地给出该化合物。
[步骤C-3]
在该步骤中，在合适的溶剂中在合适的酸的存在下使在上面步骤C-2中获得的化合物C1与各种卤化剂反应以给出化合物C2。在该步骤中所使用的卤化剂优选为N-氯代琥珀酰亚胺，N-溴代琥珀酰亚胺，N-碘代琥珀酰亚胺。在该步骤中使用的溶剂选自如下文中所阐述的溶剂，且优选为二氯甲烷或二氯乙烷。在该步骤中使用的酸选自如下文中所阐述的酸，且优选为三氟乙酸或盐酸。在此反应温度优选-78℃至100℃，且反应时间优选为若干分钟至若干天。在例如Bioorg. Med. Chem. Lett. 2008, 18(5), 1702-1707, J. Org. Chem. 2002, 67(17), 5913-5918等中所描述的方法作为类似的反应是已知的且可类似地给出该化合物。
[步骤C-4]
在该步骤中，在合适的溶剂中在合适的金属试剂的存在下使上面步骤C-3中获得的化合物C2反应以给出化合物C3，在此反应温度优选-78℃至150℃，且反应时间优选为若干分钟至若干天。在例如Tetrahedron Lett. 2003, 44(7), 1379-1382, J. Med. Chem. 2009, 52(14), 4370-4379, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2012, 20(9), 3009-3015, J. Org. Chem. 2002, 67(10), 3365-3373, Tetrahedron Lett. 2007, 48(13), 2339-2343等中所描述的方法作为类似的反应是已知的且可类似地给出该化合物。
[步骤C-5]
在该步骤中，在依照上面步骤C-1的条件下使上面制备方法B中获得的化合物b2反应以给出化合物c2。
[步骤C-6]
在该步骤中，在依照上面步骤C-2的条件下使上面步骤C-5中获得的化合物c2与化合物c3或c4反应以给出化合物C3。
制备方法D
在式(I)的化合物中，其中X-Y-Z为N-COR5的式[D1], [D2], 和[D3]的化合物(在下文中也分别称作化合物D1, D2, 和D3)可通过例如以下方法制备。
(在该流程图中，R1, R2A, R3A至R3D, R5和n为项目1中所定义的，且R2AX是氯原子，溴原子或碘原子)。
[步骤D-1]
在该步骤中，在存在或不存在合适的缩合剂的情况下在合适的碱的存在下在合适的溶剂中使在制备方法C中获得的化合物c1与化合物d1或d2反应以给出化合物D1。在该步骤中使用的缩合剂优选为EDCI(包括其盐酸盐)或HBTU。在该步骤中使用的碱选自如在下文中所阐述的碱，且优选为二异丙基乙基胺或三乙基胺。在该步骤中使用的溶剂选自如下文中所阐述的溶剂，且优选为二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二氯甲烷。在此反应温度优选-78℃至100℃，且反应时间优选为若干分钟至若干天。
[步骤D-2]
在该步骤中，在依照上面步骤C-3的条件下使在上面步骤D-1中获得的化合物D1反应以给出化合物D2。
[步骤D-3]
在该步骤中，在依照上面步骤C-4的条件下使在上面步骤D-2中获得的化合物D2反应以给出化合物D3。
[步骤D-4]
在该步骤中，在依照上面步骤D-1的条件下使制备方法C中获得的化合物c2与化合物d1或d2反应以给出化合物D3。
制备方法E
在式(I)的化合物中，其中X-Y-Z为CR6-NR7-COR5或CR6-NR7-Q的式[E1], [E2], 和[E3]的化合物(在下文中也分别称作化合物E1，E2和E3)可通过例如以下方法来制备。
(在该流程图中，Q, R1, R2A, R3A至R3D, R5, R6, R7, 和n为如项目1中所定义的，且R2AX是氯原子，溴原子或碘原子，P是氨基基团的保护基团，且LG是离去基团例如卤素)。
化合物Q-LG可通过在例如EP1333029 (A1), European Journal of Organic Chemistry, 6, 1593-1598 (2006), US2004/2507 A1, 2004, Tetrahedron Letters, 46, 3977-3979 (2005), WO 2011/063272小册子等中所描述的方法制备，或其为市售的。
[步骤E-1]
在该步骤中，在依照上面步骤C-3的条件下使在制备方法A中获得的化合物a4反应以给出化合物e1。
[步骤E-2]
在该步骤中，在依照上面步骤C-1的条件下使在上面步骤E-1中获得的化合物e1反应以给出化合物e2。
[步骤E-3]
在该步骤中，在依照上面步骤D-1的条件下使在上面步骤E-2中获得的化合物e2与化合物d1或d2反应以给出化合物E1。
[步骤E-4]
在该步骤中，在依照上面步骤C-4的条件下使在上面步骤E-3中获得的化合物E1反应以给出化合物E2。
[步骤E-5]
在该步骤中，在依照上面步骤C-1的条件下使在制备方法B中获得的化合物b3反应以给出化合物e3。
[步骤E-6]
在该步骤中，在依照上面步骤D-1的条件下使在上面步骤E-5中获得的化合物e3与化合物d1或d2反应以给出化合物E2。
[步骤E-7]
在该步骤中，在无溶剂下或在合适的溶剂中，在存在或不存在催化剂的情况下在碱的存在下使在上面步骤E-2中获得的化合物e2与化合物Q-LG偶联以给出化合物E3。在此使用的催化剂包括过渡金属(例如钯)或其盐，其络合物，或负载在载体例如聚合物上的那些。在该步骤中使用的碱选自如下文中所阐述的碱，且优选为二异丙基乙基胺，三乙基胺或碳酸钾。在该步骤中使用的溶剂应基于起始化合物的类型等进行选择，且包括例如N,N-二甲基甲酰胺，1-甲基吡咯烷-2-酮，二甲亚砜，四氢呋喃，二噁烷，乙二醇二甲醚，二氯甲烷，乙酸乙酯，丙酮，乙腈或水。这些溶剂各自可单独使用，或以它们两种或更多种的组合。反应温度优选室温至200℃，反应时间优选为若干分钟至若干天，且也可进行在微波下的反应。
[步骤E-8]
在该步骤中，在依照上面步骤E-7的条件下使在上面步骤E-5获得的化合物e3与化合物Q-LG反应以给出化合物E3。
制备方法F
在式(I)的化合物中，其中X-Y-Z为CR6-CO-NR4AR4B的式[F1]和[F2]的化合物(在下文中也分别称作化合物F1和F2)可通过例如以下方法来制备。
(在该流程图中，R1, R2A, R3A至R3D, R4A, R4B, R6和n是如项目1中所定义的，R2AX是氯原子，溴原子或碘原子，且R是烷基，苯基或苯甲基)。
[步骤F-1]
在该步骤中，在根据上面步骤C-3的条件下使在制备方法A中获得的化合物a5反应以给出化合物f1。
[步骤F-2]
在该步骤中，使在上面步骤F-1中获得的酯化合物f1转化为对应的羧酸化合物f2。该步骤可依照在Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, John Wiley & Sons, Inc., 1999)等中描述的方法进行。
[步骤F-3]
在该步骤中，在合适的缩合剂和合适的碱的存在下在合适的溶剂中使上面步骤F-2中获得的化合物f2与化合物f4反应以给出化合物F1。在该步骤中使用的缩合剂优选为EDCI(包括其盐酸盐)或HBTU。在该步骤中使用的碱选自如在下文中所阐述的碱，且优选为二异丙基乙基胺或三乙基胺。在该步骤中使用的溶剂选自如在下文中所阐述的溶剂，且优选为二甲基甲酰胺，四氢呋喃或二氯甲烷。在此反应温度优选-78℃至100℃，且反应时间优选为若干分钟至若干天。
[步骤F-4]
在该步骤中，在依照上面步骤C-4的条件下使在上面步骤F-3中获得的化合物F1反应以给出化合物F2。
[步骤F-5]
在该步骤中，在依照上面步骤F-2的条件下使制备方法B中获得的化合物b4反应以给出化合物f3。
[步骤F-6]
在该步骤中，在依照上面步骤F-3的条件下使在上面步骤F-5中获得的化合物f3与化合物f4反应以给出化合物F2。
制备方法G
在式(I)的化合物中，其中X-Y-Z是CR6-NR7-CONR4AR4B的式[G1] 和[G2]的化合物(在下文中也分别称作化合物G1和G2)可通过例如以下方法来制备。
(在该流程图中，R1, R2A, R3A至R3D, R4A, R4B, R6, R7,和n为如项目1中所定义的，R和Rx为氢原子，硝基，氟原子或三氟甲基，且R2AX为氯原子，溴原子或碘原子。)
[步骤G-1]
在该步骤中，在依照上面步骤C-2的条件下使在制备方法E中获得的化合物e2与化合物c3或c4反应以给出化合物G1。
[步骤G-2]
在该步骤中，在依照上面步骤C-4的条件下使上面步骤G-1中获得的化合物G1反应以给出化合物G2。
[步骤G-3]
在该步骤中，在依照上面步骤C-2的条件下使制备方法E中获得的化合物e3与化合物c3或c4反应以给出化合物G2。
在制备方法A-G中制备的咪唑衍生物(其中R2B是氢原子)可经历常规亲核取代反应以给出式(I)的化合物，其中R2B是取代基而不是氢原子。
在上面方法中各个步骤中使用的碱可任选地基于反应和起始化合物的类型等来选择；且其包括例如碱金属碳酸氢盐例如碳酸氢钠和碳酸氢钾；碱金属碳酸盐例如碳酸钠和碳酸钾；金属氢化物例如氢化钠和氢化钾；碱金属氢氧化物例如氢氧化钠和氢氧化钾；碱金属醇盐例如甲醇钠和叔丁醇钠；有机金属碱例如丁基锂和二异丙基氨基锂；以及有机碱例如三乙基胺，二异丙基乙基胺，吡啶，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)和1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。
在上面方法中各个步骤中使用的溶剂可任选地基于反应和起始化合物的类型等来选择；且其包括例如醇例如甲醇，乙醇和异丙醇；酮例如丙酮和甲基酮；卤化烃例如二氯甲烷和氯仿；醚例如四氢呋喃(THF)和二噁烷；芳族烃例如甲苯和苯；脂族烃例如己烷和庚烷；酯例如乙酸乙酯和乙酸丙酯；酰胺例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)和N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜例如二甲亚砜(DMSO)；和腈例如乙腈。这些溶剂可单独或以它们的两种或更多种的组合的方式使用。此外，基于反应类型，有机碱也可作为溶剂使用。
本发明的式(I)的化合物或其中间体可通过本领域技术人员已知的方法来分离并纯化。例如，此类方法包括提取，分配，再沉淀，柱色谱(例如硅胶柱色谱，离子交换柱色谱或制备型液相色谱)或重结晶等。在此使用的重结晶溶剂包括例如醇溶剂例如甲醇，乙醇或2-丙醇；醚溶剂例如二乙基醚；酯溶剂例如乙酸乙酯；芳族烃溶剂例如苯和甲苯；酮溶剂例如丙酮；卤素溶剂例如二氯甲烷和氯仿；烃溶剂例如己烷；非质子溶剂例如二甲基甲酰胺和乙腈；水，或上面列出的溶剂的混合溶剂。其他纯化方法(包括例如在Experimental Chemistry Textbook Vol. 1 (the Chemical Society of Japan, ed., Maruzen)中所描述的那些)也可在此使用。本发明的化合物的分子结构可通过光谱方法例如核磁共振法，红外吸收光谱，或圆形二色光谱，和质谱基于衍生自各个起始化合物的各个结构容易地确定。
本发明的式(I)的化合物或其可药用盐可表现出手性或包含具有不对称碳的取代基，其可以以光学异构体的形式存在。本发明的化合物包含各个异构体的混合物和从其中分离的单独的异构体，其可依照常规方法来制备。此类常规方法包括例如，使用具有不对称中心的起始材料，或在方法中引入手性。例如，为了获得光学异构体，可通过使用光学活性化合物作为起始材料来进行制备，或在方法中在合适的阶段进行光学拆分。在其中式(I)的化合物或其中间体具有碱性官能团的情况下，光学拆分方法包括例如，使用光学活性的酸(例如一元羧酸如扁桃酸，N-苄氧基丙氨酸或乳酸，二元羧酸如酒石酸，o-二亚异丙基酒石酸或苹果酸，磺酸例如樟脑磺酸或溴樟脑磺酸)在惰性溶剂(例如醇溶剂如甲醇，乙醇和2-丙醇；醚溶剂如二乙基醚；酯溶剂如乙酸乙酯；烃溶剂例如甲苯；非质子溶剂例如乙腈；或它们的混合溶剂)中形成盐的非对映的方法。在其中式(I)的化合物或其中间体具有酸性官能团例如羧基基团的情况下，光学拆分方法还可通过使用光学活性的胺(例如有机胺如1-苯基乙基胺，激肽，奎尼定，辛可尼定，辛可宁和士的宁)以形成其盐来进行。
用于形成盐的温度选自-50℃至所使用的溶剂的沸点的范围，优选室温至溶剂的沸点的范围。为了改进光学纯度，使温度一度升高至溶剂的沸点附近是所期望的。当在过滤器上收集沉淀的盐时，如必要，过滤可在冷却条件下进行以改进产率。在此使用的光学活性的酸或胺的合适的量相对于每摩尔反应物约为0.5至约2.0当量，优选约1当量。如必要，可从惰性溶剂(例如醇溶剂如甲醇，乙醇和2-丙醇；醚溶剂如二乙基醚；酯溶剂如乙酸乙酯；烃溶剂例如甲苯；非质子溶剂例如乙腈；或其混合溶剂)中使晶体重结晶以给出高纯度的光学活性的盐。此外，如必要，还可通过常规方法用酸或碱来处理经光学拆分的盐以给出其游离形式。
可选地，在其中式(I)的化合物或其中间体具有羧基基团的情况下，光学拆分方法还可通过使用光学活性的胺(例如1-苯基乙基胺等)以形成其酰胺来进行。
本发明的化合物可为用于治疗和/或预防由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病的新型药物，所述疾病特别是例如CIAS(认知损害与精神分裂症)，阿尔茨海默病，唐氏综合征，认知障碍，轻度认知障碍，记忆障碍/学习障碍，注意力不足/多动症或脑血管病。
本发明的化合物还可为用于治疗神经系统疾病，精神疾病和炎性疾病(例如老年性痴呆，注意力不足障碍，阿尔茨海默病，以及精神分裂症)的新型药物。本发明的化合物的给药途径可为口服、非肠道或直肠给药中的任何途径；且其日剂量可取决于化合物类型，给药方法，病人病症/年龄，以及其他因素而改变。例如，在口服给药的情况下，可在每kg体重通常约0.01至1000mg且更优选约0.1至500mg下以单独或多剂量的形式将本发明的化合物给药至人类或哺乳动物。在非肠道给药例如静脉注射的情况下，可在每kg体重通常约0.01mg至300mg且更优选约1mg至100mg下将本发明的化合物给药至人类或哺乳动物。在此使用的术语“治疗”也包括预防性给药。
本发明的化合物的剂型包括例如，片剂，胶囊，颗粒，粉末，糖浆，悬浊液，注射剂，栓剂，滴眼剂，药膏，涂擦剂，粘性皮肤贴片，和吸入剂。可依照常规方法来制备这些制剂。此外，液体制剂可为以下形式，其中本发明的化合物在使用时溶解在或悬浮在水中，合适的水溶液中，或其它合适的介质中。可依照已知方法对片剂和颗粒进行包衣。更进一步地，这些制剂可包含对于治疗有用的额外的成分。
本发明的化合物可与非典型抗精神病药联合使用。所述非典型抗精神病药包括例如奥氮平，利培酮，帕潘立酮，喹硫平，齐拉西酮，阿立哌唑，阿莫沙平，伊潘立酮，氯氮平，舍吲哚，布南色林，以及鲁拉西酮。
实施例
在下文中，特别在参考实施例，实施例和测试实施例中进一步说明详细内容，但本发明不旨在被限制在其中。此外，通过例如元素分析，质谱，高效液相色谱-质谱仪，LCMS，IR光谱，NMR波谱，和高效液相色谱(HPLC)来表征化合物。
在此出于简化表达的目的，可在参考实施例，实施例和实施例的表格中任选地使用以下缩写词。当以缩写词指代取代基时，Me为甲基，Et为乙基，Ph为苯基，Ts为甲苯磺酰基。TFA是三氟乙酸。以下缩写词用于NMR数据中：s：单峰；d：二重峰；dd：二双重峰；t：三重峰；td：三双重峰；q：四重峰；m：多重峰；br：宽峰；brs：宽单峰；brd：宽二重峰；brt：宽三重峰和J：耦合常数。
高效液相色谱-质谱仪：LCMS的测定条件显示如下：将质谱的观测值[MS(m/z)]显示为MH+，且将保留时间显示为Rt(分钟，min)。此外，将在测量各个观测值中使用的条件显示为A-G。
测定条件A
检测器: Waters ACQUITY UPLC
柱: ACQUITY UPLC BEH C18 1.7 μm 2.1 × 50 mm柱
溶剂: 溶液A: 0.05% HCOOH/H2O, 溶液B: CH3CN
梯度条件:
0.0-1.3 min; A/B = 90:10至1:99 (线性梯度)
1.35-1.5 min; A/B = 1:99
1.5-2 min; A/B = 90:10
流量: 0.75 mL/min
UV: 220 nm, 254 nm
柱温: 50℃。
测定条件B
检测器: Shimadzu LCMS-2020
柱: Phenomenex Kinetex 1.7 μm C18 2.1 mm × 50 mm
溶剂: 溶液A: MeOH, 溶液B: 0.05% TFA/H2O
梯度条件:
0 min: A/B = 30:70
0-1.90 min: A/B = 99:1
1.91-3.00 min: A/B = 30:70
流量: 0.5 ml/min.
UV: 220 nm
柱温: 40℃。
测定条件C
检测器: 用于API系列的Agilent 1100系列(由Applied Biosystems制造)
HPLC: API 150EX LC/MS系统(由Applied Biosystems制造)
柱: YMC CombiScreen Hydrosphere C18 (S-5 μM, 12 nm, 4.6 × 50 mm)
溶剂: 溶液A: 0.05 % TFA/H2O, 溶液B: 0.05 % TFA/MeOH
梯度条件:
0.0-6.0 min; A/B = 75:25至1:99 (线性梯度)
流量: 3.5 mL/min
UV: 254 nm。
测定条件D
检测器: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010
柱: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 μm
溶剂: 溶液A: 1.5 mL/4L TFA/H2O, 溶液B: 0.75 mL/4L TFA/MeCN
梯度条件:
使用洗脱梯度10%-80% (溶剂B)2.2分钟并且保持在80% 持续0.3分钟
流量: 0.8 mL/min
UV: 220 nm。
测定条件E
检测器: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010
柱: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 μm
溶剂: 溶液A: 1.5 mL/4L TFA/H2O, 溶液B: 0.75 mL/4 L TFA/MeCN
梯度条件:
使用洗脱梯度30%-90% (溶剂B)2.2分钟并且保持在90% 持续0.3分钟
流量: 0.8 mL/min
UV: 220 nm。
测定条件F
检测器: Shimadzu, LC: 20A, MS: 2010
柱: Xtimate C18 2.1*30 mm, 3 μm
溶剂: 溶液A: 1.5 mL/4 L TFA/H2O, 溶液B: 0.75 mL/4 L TFA/MeCN
梯度条件:
使用洗脱梯度0%-60% (溶剂B)2.2分钟并且保持在60%持续0.3分钟
流量: 0.8 mL/min
UV: 220 nm。
测定条件G
检测器: Agilent, LC: 1200, MS: 6110
柱: Xbrige RP-18 2.1*50 mm, 5 μm
溶剂: 溶液A: 0.5 mL/1 L NH3 · H2O/H2O, 溶液B: MeCN
梯度条件:
使用洗脱梯度10%-80% (溶剂B)2.0分钟并且保持在80%持续0.5分钟
流量: 1.0 mL/min
UV: 220 nm。
参考实施例1
4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参考实施例1)
a)5-(3-氟苯基)-4-[(4-甲基苯基)磺酰基]-4,5-二氢-1,3-噁唑(化合物cmp-1)的制备
在室温下向3-氟苯甲醛(6.68 g)在乙醇(200 ml)和四氢呋喃(60 ml)的溶液中添加对甲苯磺酰基甲基异腈(10 g)，并逐滴向其添加溶解在少量水中的氰化钠(252 mg)，并然后在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后向得到的残余物添加乙酸乙酯。使该混合物以无水硫酸镁干燥，并然后在减压下使其浓缩以给出化合物cmp-1(15.8 g)。
b)4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参考实施例1)的制备
在室温下向化合物cmp-1(15.8 g)添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(15.4 g)和二甲苯(100 ml)，并在氮气气氛下以及在135℃加热下搅拌混合物13小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过硅胶柱色谱来纯化得到的残余物以给出参考实施例1(5.63 g)。
参考实施例2
4-(5-溴-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶(参考实施例2)
在室温下向以与参考实施例1类似的方式得到的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(1 g)在二氯甲烷(10 ml)的溶液中添加N-溴代琥珀酰亚胺(816 mg)和三氟乙酸(1.18 ml)，然后加热混合物以在50℃下回流3小时。通过在冰冷却下向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液来使反应淬停，然后用氯仿对所述反应溶液进行提取。使有机层以硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出参考实施例2(900 mg)。
参考实施例3
4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参考实施例3)
a)4-(5-甲酰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(化合物cmp-2)的制备
在室温下向40%的乙二醛水溶液(1.52 g)在二甲基甲酰胺(50 ml)中的溶液添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁基酯(2.8 g)，并在室温下搅拌混合物8小时，并然后向其添加 (1-苯基-1-甲苯磺酰基)甲基异腈(2 g)和碳酸钾(2.41 g)，并在室温下搅拌混合物18小时。通过向反应溶液添加1 mol/L的盐酸来使反应淬停，然后用氯仿来提取所述反应溶液。使有机层以硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出化合物cmp-2(549 mg)。
b)4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参考实施例3)的制备
在室温下向盐酸羟胺(754 mg)的水溶液(10 ml)添加碳酸氢钠(916 mg)，然后向其添加化合物cmp-2(549 mg)在乙醇(5 ml)中的溶液，然后在室温下搅拌混合物15小时。然后，在过滤器上收集沉淀的固体并用水洗涤，并然后在60℃下干燥以给出固体(298 mg)。然后，在室温下向其添加乙酸酐(15 ml)，并在回流下搅拌混合物15小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后用氯仿提取，并使有机层以硫酸钠干燥且在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出参考实施例3(254 mg)。
参考实施例4
4-(5-氟-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参考实施例4)
将以与参考实施例1类似的方式获得的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(250 mg)在四氢呋喃(5 ml)中的溶液冷却至-78℃，并然后向其添加正丁基锂/己烷溶液(2.69 mol/l: 0.30 ml)，并在-78℃下搅拌混合物20分钟。然后，在-78℃下向反应混合物逐滴添加叔丁基二甲基氯硅烷(121 mg)在四氢呋喃(5 ml)中的溶液，并然后使混合物温热至室温并对其搅拌4小时。再次将混合物冷却至-78℃，并然后向其添加正丁基锂/己烷溶液(2.69 mol/l: 0.30 ml)，并在-78℃下搅拌混合物1小时。然后，在-78℃下向反应混合物添加N-氟苯磺酰亚胺(252 mg)在四氢呋喃(5 ml)中的溶液，并然后在-78℃下搅拌混合物1小时并在室温下搅拌混合物1小时。通过在冰冷却下向反应溶液添加1 mol/L盐酸来使反应淬停，然后用乙酸乙酯提取所述反应溶液。使有机层以硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出参考实施例4(18 mg)。
参考实施例5
4-(2-氟-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(参考实施例5)
将以与参考实施例1类似的方式获得的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁基酯(160 mg)在四氢呋喃(5 ml)中的溶液冷却至-78℃，并然后向其添加正丁基锂/己烷溶液(2.69 mol/l: 0.19 ml)，并在-78℃下搅拌混合物30分钟。然后，在-78℃下向混合物逐滴添加N-氟苯磺酰亚胺(161 mg)在四氢呋喃(5 ml)中的溶液，并然后在-78℃下搅拌混合物1小时并在室温下搅拌混合物15小时。通过在冰冷却下向反应溶液添加饱和的氯化铵水溶液来使反应淬停，并然后用乙酸乙酯来提取所述反应溶液。使有机层以硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出参考实施例5(10 mg)。
参考实施例6
顺-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)环己烷甲酸(参考实施例6)
在室温下向以与参考实施例1类似的方式获得的顺-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)环己烷甲酸甲酯(280 mg)在甲醇/四氢呋喃(2.5 ml/5 ml)中的溶液添加 2 mol/l的氢氧化钠水溶液(2.5 ml)，并然后在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩混合物，并然后向得到的残余物添加氯仿和1 mol/l的盐酸。用氯仿提取混合物5次，并然后使经合并的有机层以硫酸钠干燥并在减压下使其浓缩以给出参考实施例6(146 mg)。
实施例1
N-环己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例1)
a)4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶盐酸盐(化合物cmp-3)的制备
在室温下向参考实施例1(5.63 g)添加4 mol/L的盐酸/乙酸乙酯溶液(50 ml)，并在室温下搅拌混合物30分钟。在减压下浓缩反应溶液以给出化合物cmp-3(4.06 g)。
b)N-环己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例1)的制备
在室温下向化合物cmp-3(1 g)在四氢呋喃(15 ml)中的溶液添加环己基异氰酸酯(0.48 ml)和三乙基胺(1.3 ml)，并在室温下搅拌混合物18小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出实施例1(960 mg)。
实施例2
N-(二环[2.2.1]庚-2-基)-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例2)
在冰冷却下向外-2-氨基降冰片烯(0.027 ml)在四氢呋喃(0.5 ml)中的溶液添加三光气(27 mg)和三乙基胺(0.064 ml)，并在冰冷却下搅拌混合物1小时。然后，在冰冷却下向反应混合物添加化合物cmp-3(53 mg)在四氢呋喃(0.5 ml)中的溶液和三乙基胺(0.082 ml)，随后向其添加少量的水使其均匀，并然后在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过硅胶柱色谱来纯化得到的残余物以给出实施例2(14 mg)。
实施例3
4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-[反-4-(三氟甲基)环己基]哌啶-1-甲酰胺(实施例3)
向反-4-三氟甲基环己烷甲酸(0.045 ml)在甲苯(5 ml)中的溶液添加叠氮化磷酸二苯酯(0.137 ml)和三乙基胺(0.096 ml)，并在95℃加热下搅拌混合物3小时。然后，将混合物冷却至室温，并向其添加化合物cmp-3(53 mg)在四氢呋喃中的溶液和三乙基胺(0.082 ml)，随后添加少量的水以使其均匀，并然后在室温下搅拌混合物2小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过硅胶柱色谱来纯化得到的残余物以给出实施例3(22 mg)。
实施例4
N-(反-4-甲氧基环己基)-4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}哌啶-1-甲酰胺(实施例4)
在室温下向以与参考实施例1、实施例1a)类似的方式获得的4-{4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}哌啶盐酸盐(200 mg)在二甲基甲酰胺(6 ml)中的溶液添加二异丙基乙基胺(0.47 ml)和 (反-4-甲氧基环己基)氨基甲酸苯基酯(136 mg)，且在70℃的加热下搅拌混合物60小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出实施例4(11mg)。
实施例5
N-叔丁基-4-[5-氯-4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例5)
在室温下向以与实施例1类似的方式获得的N-叔丁基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(48 mg)在二氯甲烷(3 ml)中的溶液添加N-氯代琥珀酰亚胺(29 mg)和三氟乙酸(0.06 ml)，并然后将混合物在50℃下加热回流40小时。通过在冰冷却下向反应溶液添加饱和碳酸氢钠水溶液来使反应淬停，然后用氯仿提取所述反应溶液。使有机层以硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出实施例5(9 mg)。
实施例6
[4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-基](4,4-二氟环己基)甲酮(实施例6)
在室温下向以与参考实施例1、实施例1a)类似的方式获得的4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶二盐酸盐(300 mg)在二氯甲烷(10 ml)中的溶液添加4,4-二氟环己基甲酸(246 mg)和二异丙基乙基胺(0.87 ml)，HBTU(569 mg)，并在室温下搅拌混合物5小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出实施例6(370 mg)。
实施例7
1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-腈
在室温下向实施例6(370 mg)在二氯甲烷(12 ml)中的溶液添加N-碘代琥珀酰亚胺(391 mg)和三氟乙酸(0.52 ml)，并然后在室温下避光搅拌混合物18小时。通过向反应溶液添加硫代硫酸钠水溶液来使反应淬停，然后用氯仿提取所述反应溶液。使有机层以硫酸钠干燥并在减压下去除溶剂，并然后在室温下向残余物添加二甲基甲酰胺(6 ml)，碘化亚铜(67 mg)，和氰化钾(113 mg)，并在150℃的加热下搅拌混合物15小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出实施例7(269 mg)。
实施例8
2-氟-N-{顺-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-甲基丙酰胺(实施例8)
在室温下向以与参考实施例1类似的方式获得的{顺-4-[4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}氨基甲酸叔丁基酯(2.89 g)在甲醇(20 ml)中的溶液添加4 mol/L的盐酸/二噁烷溶液(5 ml)，并然后在室温下搅拌混合物5小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后在室温下向残余物添加二氯甲烷(40.2 ml)，二异丙基乙基胺(7.00 ml)，HBTU(4.57 g)，和2-氟-2-甲基丙酸(1.28 g)，然后在室温下搅拌混合物3小时。在减压下浓缩反应溶液，并然后通过氨基硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷：氯仿=20:80至0:100)来纯化得到的残余物以给出实施例8(2.86 g)。
实施例9
顺-N-环己基-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)环己烷甲酰胺(实施例9)
在室温下向参考实施例6(49 mg)在二甲基甲酰胺(3 ml)中的溶液添加环己胺(41 mg)，WSC?HCl(69 mg)，HOBt(49 mg)，和三乙基胺(0.15 ml)，并然后在室温下搅拌混合物72小时。在减压下浓缩混合物，并然后通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：氯仿：甲醇=100:0至90:10)来纯化得到的残余物以给出实施例9(23 mg)。
实施例10-137
依照参考实施例1-5和实施例1-5或7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表1中列出的化合物。
实施例138-160
依照参考实施例1或3，和实施例5-7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表2中列出的化合物。
实施例161-123
依照参考实施例1或5，和实施例5,7或8的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表3中列出的化合物。
实施例204-207
依照参考实施例1，和实施例5或8的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表4中列出的化合物。
实施例208-230
依照参考实施例1或6，和实施例5,7或9的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表5中列出的化合物。
实施例231-234
依照参考实施例1或6，和实施例5或9的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表6中列出的化合物。
实施例235
N-[顺-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)环己基]-6-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(实施例235)
以与参考实施例1、实施例1a)类似的方式获得的顺-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)环己烷胺盐酸盐(55 mg)和二异丙基乙基胺(122 μl)在NMP(2 ml)中的溶液添加4-氯-6-三氟甲基嘧啶(35 mg)，并在50℃下搅拌混合物4小时。向反应溶液添加水(50 ml)，且用乙酸乙酯(80 ml×2次)提取混合物。使有机层以无水硫酸镁干燥，并然后使其通过过滤器，并在减压下去除溶剂。通过硅胶柱色谱(洗脱溶剂：己烷/乙酸乙酯=50:50至0:100)来纯化残余物以给出标题化合物39 mg。
实施例236-239
依照实施例235的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表7中列出的化合物。
实施例240和241
依照参考实施例1和实施例1-5的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表8中列出的化合物。
实施例242至243
依照参考实施例1和实施例5或6的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表9中列出的化合物。
实施例244至259
依照参考实施例1-5和实施例1-5或7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表10中列出的化合物。
实施例260至276
依照参考实施例1或3和实施例5-7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表11中列出的化合物。
实施例277至354
依照参考实施例1和实施例5，7或8的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表12中列出的化合物。
实施例355至381
依照参考实施例1或6和实施例5，7或9的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表13中列出的化合物。
实施例382至404
依照参考实施例1-5和实施例1-5或7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表14中列出的化合物。
实施例405至424
依照参考实施例1-5和实施例1-5或7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表15中列出的化合物。
实施例425至445
依照参考实施例1或3和实施例5-7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表16中列出的化合物。
实施例446至464
依照参考实施例1或3和实施例5-7的方法，通过使用对应的起始化合物来获得表17中列出的化合物。
测试实施例
在下文中，论证了本发明的代表性的化合物的药理学测试结果并说明了此类化合物的药理学行为，但不应将本发明限制于其中。
测试实施例1. 使用人α7 nACh受体稳定表达细胞的PAM活性评价
(1)人α7 nACh稳定表达细胞
产生并培养人α7 nACh稳定表达细胞。特别地，使用源自大鼠垂体(cat#CCL-82.2, ATCC, USA)的GH4C1细胞作为宿主细胞。将含有编码蛋白质GenBank BAC81731的核苷酸序列的pcDNA3.1Zeo载体和含有人α7 nAChR基因(cat#V790-20, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)的pcDNA3.1载体转染至细胞以给出水母发光蛋白和人α7 nAChR稳定表达细胞。分别用Zeocin (cat#R25001, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) 和Geneticin (cat#10131-027, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)来筛选水母发光蛋白和人α7 nAChR稳定表达细胞。
在Collagen Type 1涂覆的盘 (cat#4030-010, iwaki, Tokyo, Japan)中在F-10 Nutrient Mixture (Ham)培养基(cat#11550-043, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)中培养细胞，所述培养基含有2.5 %的胎牛血清(cat#2917354, ICN Biomedicals, Inc, USA)，15%的非活化马血清(cat#26050-088, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)，1 μg/mL的Geneticin，和 5 μg/mL的Puromycin (cat#14861-84, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)。在培养过程中，每2-3天用新鲜培养基替换培养基，并每7天用 TrypLE Express (cat# 45604-021, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)处理细胞以对它们进行收集。因此，细胞被传代培养(subcultured)。
在传代培养之后7天，当细胞为约80%汇合(confluent)时，用TrypLE Express处理所述细胞以对它们进行收集。将细胞悬浮在反应培养基中，所述反应培养基含有Hanks (cat#14065-056, invitrogen, Carlsbad, CA, USA) / 20 mmol/L Hepes (cat#15630-080, invitrogen, Carlsbad, CA, USA)，Buffer (pH 7.4), F-10 Nutrient Mixture (Ham)，和0.1 mg/mL Geneticin，并以每孔20000细胞/ 25 μL将悬浊液接种在384-孔板(cat#781090, Greiner, Germany)中。
在接种之后第二天，向培养基添加Viviren (cat#E649X, Promega, Madison, WI, USA) 以使最终浓度可为4 μM (15 μL/孔)。对板离心并然后在室温下将其放置在暗处4小时。
(2)测试样品的制备
将各个测试化合物溶解在DMSO中以制备最终浓度的1000倍的浓度的各个测试样品。向溶液添加 Hanks / 20 mM HEPES / 0.2% BSA (cat#A3803, Sigma, St.Louis, MO, USA)，并将浓度调整为最终浓度的6倍。
(3)PAM活性评价
使用FDSS7000 (Hamamatsu Photonics)来检测由α7 nAChR刺激所诱发的发光信号。将细胞和发光基质放在板材上，并向其添加测试样品。在150秒之后，向其添加ACh(其浓度显示为最大信号的20%(EC20))。在添加ACh之后，测定发光信号(中心波长：465 nm)138秒以计算RLU (Max-Min)。将含有测试化合物的孔的RLU (Max-Min)相对于对照孔的RLU (Max-Min)的比例定义为PAM活性。
表18-25显示了本发明中代表性的化合物的 α7 PAM活性数据。
根据PAM活性的评价测试，表18-25显示了本发明的化合物具有对α7 nAChR的PAM活性。特别地， 实施例18, 19, 22, 25, 72, 73, 85, 93, 98, 99, 118, 218, 230, 362, 363, 380, 391和416显示出比其他更强的PAM活性。
测试实施例2. 使用小鼠新奇事物认知测试(在下文中称作"mORT")对认知功能评价
Slc:ddY小鼠(25至30 g, 雄性, Japan SLC)可用在新奇事物认知测试中，其中第1次试验(训练)与第二次试验(测试)之间的间隔与针对在第1次试验中使用的事物的记忆损失相关，且当在第1次试验之后24小时进行第2次试验时，观察到显著的记忆损失。根据测试机理，在第1次试验前给药本发明的化合物，且在第2次试验中评价在记忆方面的增强效果。结果确认了以3 mg/kg(口服)的实施例1, 183, 280, 370和452具有显著的记忆增强效果。
测试实施例3. 使用大鼠Y-形迷宫测试(在下文中称作"Y-迷宫测试")来评价对认知损害的改善
在Y-迷宫测试中，可将 0.6 mg/kg东莨菪碱HBr(cat#S0929, Sigma Aldrich, Japan)皮下给药至Slc:Wistar大鼠(280至300 g, 雄性, Japan SLC)以导致认知损害并降低自发变换行为的百分比。根据测试机理，在给药东莨菪碱之前使用本发明的化合物，并评价在认知损害方面的改善效果。结果确认了以3 mg/kg(口服)的实施例1和183的化合物在记忆障碍方面具有显著的改善效果。
产业适用性
正如上面说明的，式(I)的衍生物或其可药用盐在α7烟碱型乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的活性方面具有有效的调节作用，且因此其可用于治疗例如与在中枢神经系统(CNS)和/或外周神经系统(PNS)中的胆碱能性质相关联的疾病，与平滑肌收缩相关联的疾病，内分泌紊乱，神经退行性疾病，疾病例如炎症和疼痛，以及与由成瘾性药物滥用导致的戒断症状相关联的疾病。

Claims (20)

1.式(I)的化合物：
其中 X-Y-Z是N-CO-NR4AR4B，N-COR5，CR6-CO-NR4AR4B，CR6-NR7-COR5，CR6-NR7-CONR4AR4B或CR6-NR7-Q，
R1是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基和单环杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，-NR8R9，-COOR8，-CONR8R9和-NR8COR9的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代，
R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基；-COOR10； -CONR10R11；-NR10R11；-NR10COR11；C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C3-10环烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，氰基，-NR10R11，-COOR10，-CONR10R11和-NR10COR11的1-5个取代基取代；或C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，氰基，-NR10R11，-COOR10，-CONR10R11和-NR10COR11的1-5个取代基取代；条件是当 X-Y-Z是 N-CO-NHEt且n=1时，R2A是氢原子，卤素，氰基，或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被上述取代基取代，
R3A, R3B, R3C, R3D和R6是相同或不同的，且为氢原子；氟原子；羟基；C1-6烷氧基，其可任选地被1-5个氟原子取代；或C1-6烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代；条件是当R3A, R3B, R3C, R3D和R6中的任意两个独立地选自可任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基时，两个烷基基团可以彼此结合与烷基基团所连接的环一起形成另一个环，
R4A, R4B, R5和R7是相同或不同的，且为C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自芳基和杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自芳基和杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)，卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；4-至10-元饱和杂环，所述4-至10-元饱和杂环可任选地被C1-6烷基取代；芳基或杂芳基(其中所述芳基和所述杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代)；或氢原子；条件是R5不是氢原子，R4A和R4B不同时为氢原子，和当R4A和R4B两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可以彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，所述4-至10-元含氮饱和杂环可任选地被独立地选自氟原子，C1-6烷基和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，
Q是6-元杂芳基，其含有一个或两个氮原子[其中所述杂芳基可任选地被独立地选自C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷氧基，C3-6环烷基， -NR10R11, -CONR10R11和-NR10COR11的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，C3-10环烷氧基或4-至10-元饱和杂环(其中所述环烷基，所述环烷氧基和所述饱和杂环可各自任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，-NR14R15，-CONR14R15和-NR14COR15的1-5个取代基取代)；C1-6烷氧基，所述C1-6烷氧基可任选地被独立地选自氟原子，羟基，C1-6烷氧基， -NR14R15，-CONR14R15 和-NR14COR15的1-5个取代基取代；卤素；氰基；-CONR14R15；-NR14COR15；或-NR14R15的1-3个取代基取代]，
R8至R15是相同或不同的，且当相同的取代基符号存在多个时彼此独立，且为氢原子，或C1-6烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代；条件是在R8和R9，R10和R11，R12和R13，或R14和R15中的各个组合中，(1)当一个是氢原子时，另一个不是氢原子，和(2)当它们两者均独立地选自C1-6烷基时，它们可彼此结合以形成4-至10-元含氮饱和杂环，和
n为1或2，
或其可药用盐。
2.权利要求1的化合物，其中n为1，或其可药用盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中 X-Y-Z 为N-CO-NR4AR4B，N-COR5，CR6-CO-NR4AR4B或CR6-NR7-COR5，或其可药用盐。
4.权利要求1-3中任一项的化合物，其中R1是苯基或单环杂芳基，其中所述苯基和所述单环杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，其可任选地被1-5个氟原子取代，C1-6烷氧基，其可任选地被1-5个氟原子取代，以及氰基的1-5个取代基取代，或其可药用盐。
5.权利要求1-4中任一项的化合物，其中 R2A和R2B是相同或不同的，且为氢原子；卤素；氰基；或C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C3-10烷氧基，其可任选地被1-5个氟原子取代，C1-6烷氧基，和4-至10-元饱和杂环的1-5个取代基取代；条件是X-Y-Z 是N-CO-NHEt且n = 1，R2A是氢原子，卤素，氰基，或C1-4烷基，所述C1-4烷基可任选地被上述取代基所取代，或其可药用盐。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，其中R3A，R3B，R3C，R3D和R6是相同或不同的，且为氢原子，或C1-6烷基；条件是当R3A，R3B，R3C和R3D中任意的两个独立地选自C1-6烷基时，两个烷基可以彼此结合与烷基基团所连接的碳原子一起或者与含有该碳原子的环一起形成另外一个环，或其可药用盐。
7.权利要求1-6中任一项的化合物，其中R4A，R4B，R5和R7是相同或不同的，且为C1-6烷基，所述C1-6烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，4-至10-元饱和杂环，C3-10环烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；C3-10环烷基，所述C3-10环烷基可任选地被独立地选自卤素，羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷基和-NR12R13的1-5个取代基取代；芳基或杂芳基，其中所述芳基和所述杂芳基可各自任选地被独立地选自卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基的1-5个取代基取代，所述C1-6烷基可任选地被1-5个氟原子取代，所述C1-6烷氧基可任选地被1-5个氟原子取代；或氢原子；条件是R5不是氢原子，或其可药用盐。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R4B和R7是氢原子，或其可药用盐。
9.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X-Y-Z 为N-CO-NR4AR4B，或其可药用盐。
10.权利要求1-8中任一项的化合物，其中X-Y-Z为N-COR5，或其可药用盐。
11.权利要求1-8中任一项的化合物，其中 X-Y-Z为CR6-CO-NR4AR4B，或其可药用盐。
12.权利要求1的化合物，其选自以下化合物：
N-环己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，
1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-腈(实施例7)，
N-环己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例66)，
4-{5-氯-4-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例94)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例105)，
1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-腈 (实施例154)，
1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-5-腈(实施例156)，
N-{顺-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例183)，
N-[顺-4-(5-氰基-4-苯基-1H-咪唑-1-基)环己基]-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例197)，
N-(顺-4-{5-氰基-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}环己基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例201)，
顺-4-{5-氯-4-[4-(三氟甲基)苯基]-1H-咪唑-1-基}-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷甲酰胺(实施例224)，
N-{顺-4-[4-(4-氯苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例280)，
N-{顺-4-[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例283)，
N-{顺-4-[4-(2,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例300)，
N-{顺-4-[5-氰基-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例332)，
顺-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷甲酰胺(实施例370)，和
{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟环己基)甲酮(实施例452)，
或其可药用盐。
13.权利要求1的化合物，其选自以下化合物：N-环己基-4-[4-(3-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，
1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-苯基-1H-咪唑-5-腈(实施例7)，
N-环己基-4-[4-(2-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例66)，
1-{1-[(4,4-二氟环己基)羰基]哌啶-4-基}-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-5-腈 (实施例154)，
N-{顺-4-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]环己基}-2-氟-2-甲基丙酰胺(实施例183)，
顺-4-[5-氯-4-(3,4-二氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)环己烷甲酰胺(实施例370)，和
{(3-外)-3-[5-氯-4-(4-氟苯基)-1H-咪唑-1-基]-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基}(4,4-二氟环己基)甲酮(实施例452)，
或其可药用盐。
14.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐。
15.用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病的药物，其包含权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐作为活性成分。
16.权利要求15的药物，其中由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病为CIAS(与精神分裂症相关联的认知损害)，阿尔茨海默病，唐氏综合征，认知障碍，轻度认知障碍，记忆障碍/学习障碍，注意力不足/多动症或脑血管病。
17.药，其包括权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐与选自非典型抗精神病药的至少一种药剂的联合使用。
18.用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病的方法，包括将治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐给药至对其需要的病人。
19.权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐在制造用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病的药物中的用途。
20.药物组合物，其包含权利要求1-13中任一项的化合物或其可药用盐，其用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导异常造成的疾病。
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