CN104395292A - 新的1-取代的吲唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供用于治疗以下疾病的药剂：与中枢神经系统(CNS)及/或外周神经系统(PNS)的胆碱能性有关的疾病、与平滑肌收缩有关的疾病、内分泌病症、神经变性病症等，所述药剂包含式(I)化合物：其中，A是CR1E或氮原子，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B等，R1A到R1E各自独立地为氢原子等，R2A到R2D各自独立地为氢原子等，R3A及R3B各自独立地为任选地被取代的C3-10环烷基等，并且n是1或2或其药学上可接受的盐，其对α7烟碱乙酰胆碱受体(α7 nAChR)的活性表现出强效调节作用。

Description

新的1-取代的吲唑衍生物
技术领域
本发明涉及新的吲唑衍生物，它是α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的调节剂。基于此类药理学性质，本发明化合物可用于治疗例如与中枢神经系统(CNS)及/或外周神经系统(PNS)的类胆碱能性质有关的疾病、与平滑肌收缩有关的疾病、内分泌病症、神经变性病症、例如炎症及疼痛的疾病，以及与由成瘾药物滥用引起的戒断症状有关的疾病。
发明背景
最近，已经显示出烟碱的潜在的神经保护效果，同时已经提出遭受兴奋性毒性损伤、营养不良、缺血、损伤、由淀粉样β蛋白(Aβ)诱导的神经元细胞死亡或由蛋白质聚集诱导的神经变性的动物及培养细胞的各种神经变性模型。在烟碱显示神经保护效果的许多情况下，已经发现，含有α7亚型的烟碱乙酰胆碱受体被激活。这些发现表明，烟碱可用于提供神经保护效果，并且表明，含有α7亚型的受体与所述效果直接相关。这些数据表明，典型地，α7烟碱乙酰胆碱受体是合适的用于神经保护的分子靶标。换句话说，神经保护可通过开发受体的活性激动剂/正性调节剂(即正性变构调节剂：PAM)来实现。事实上，α7烟碱乙酰胆碱受体激动剂已被确定，并且预期会提供开发神经保护药物的可能的线索。此外，最近已经报道，α7烟碱乙酰胆碱受体还与炎症有关。因此，预期开发新的受体调节剂会实现神经系统疾病、精神疾病及炎症性疾病的新治疗。
在过去，存在一些关于α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的调节剂的公开，但其化学结构与本发明化合物不同(参见专利文献1及专利文献2)。
(现有技术文献)
(专利文献)
[专利文献1]WO 2003/093250
[专利文献2]WO 2006/138510
发明内容
(技术问题)
本发明打算解决的问题是提供新的化合物，所述化合物对α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的活性具有强效调节效果，并且可以用作用于治疗及/或预防神经系统疾病、精神疾病及炎症性疾病的新药剂。
此外，WO 2012/133509及WO 2012/176763是已经公布的与本申请相关的申请。其中的化合物与本发明化合物具有相似但不同的结构。然而，本申请的优先权日早于这些相关申请的公布日，因此它们不是本申请的现有技术文献。
问题的解决方案
本发明的发明人进行了广泛地研究以便解决上述问题，并且已经发现，新的下式(I)的化合物对α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的活性表现出强效调节效果。基于这些新的发现，本发明得以完成。本发明提供下式(I)的1-取代的吲唑衍生物或其药学上可接受的盐(在下文中，任选地称为“本发明化合物”)。具体地，本发明如下：
第1项.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是CR1E或氮原子，
X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CONR3AR3B，
R1A是任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷基；C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，条件是R6及R7两者并不均为氢原子，
R1B到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代的C1-6烷基；C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；C1-6烷氧基或C3-10环烷氧基(其中，烷氧基及环烷氧基可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；氢原子；羟基；卤素；芳基或杂芳基(其中，芳基及杂芳基可任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；-NR6’R7’；氰基；-CONR6’R7’；-NR6’COR7’；或-SO2R6’，条件是R6’及R7’两者并不均为氢原子，
R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代的C1-6烷基；氢原子；卤素；羟基；或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基，或当R2A到R2E中的两者均为C1-6烷基时，它们可以一起形成4-10元饱和碳环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代)，
R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自苯基、单环杂芳基、4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；苯基；单环杂芳基；或氢原子，其中，环烷基、饱和杂环、苯基及单环杂芳基可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：芳基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、卤素、羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基及氟原子的取代基取代)、C1-6烷基羰基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子，
R5到R11、R6’及R7’是相同或不同的(当各符号存在多个时，各符号也是相同或不同的)，并且为氢原子或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基，条件是，在R6-R7、R6’-R7’、R8-R9及R10-R11中的各组合中，(1)当一者是氢原子时，另一者不是氢原子，及(2)各组合可以一起形成4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)，并且
n是1或2。
第2项.一种式(I)化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是CR1E或氮原子，
X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CO-NR3AR3B，
R1A是任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代的C3-10环烷基或4-10元饱和杂环；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，条件是R6及R7两者并不均为氢原子，
R1B到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C3-10环烷基或4-10元饱和杂环；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；羟基；卤素；任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的芳基或杂芳基；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，条件是R6及R7两者并不均为氢原子，
R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代的C1-6烷基；氢原子；卤素；羟基；或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基，或当R2A到R2E中的两者均为C1-6烷基时，它们可以一起形成4-10元饱和碳环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)，
R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自苯基、单环杂芳基、4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；苯基；单环杂芳基；或氢原子，其中，环烷基、饱和杂环、苯基及单环杂芳基可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及被1-5个氟原子取代的C3-6环烷基、C1-6烷基羰基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子，
R5到R11是相同或不同的(当各符号存在多个时，各符号也是相同或不同的)，并且为氢原子或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基，条件是，在R6-R7、R8-R9及R10-R11中的各组合中，(1)当一者是氢原子时，另一者不是氢原子，及(2)各组合可以一起形成4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)，并且
n是1或2。
第3项.根据第1或2项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4或CR2E-NR5-COR4。
第4项.根据第1到3项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n是1。
第5项.根据第1到4项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A或R3B是氢原子。
第6项.根据第1到5项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；氢原子；或氟原子。
第7项.根据第1到6项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；含氮的单环杂芳基；或氢原子，其中，环烷基、饱和杂环及含氮的单环杂芳基可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、任选地被C3-6环烷基或1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元含氮的饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子。
第8项.根据第1到7项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1A到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子、C3-6环烷基、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代的C3-8环烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；或任选地被C1-6烷基取代的4-10元饱和杂环。
第9项.根据第1到8项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4。
第10项.根据第1到9项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是CR1E。
第11项.根据第1到10项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自氟原子及任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；或氢原子，其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代)及任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基，条件是(1)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(2)R4不为氢原子。
第12项.根据第1到11项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1A到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代的C3-8环烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；或卤素。
第13项.根据第1到12项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B。
第14项.根据第1项所述的化合物，其选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，
4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例2)，
(4,4-二氟环己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(实施例3)，
N-(顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺(实施例4)，
1-(4,4-二氟环己基)-3-(顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己基)脲(实施例5)，
顺式-N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酰胺(实施例6)，
N-环己基-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例8)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例13)，
4-(5-丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例15)，
4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例16)，
N-环己基-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例18)，
4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例22)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例27)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例28)，
4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-环戊基哌啶-1-甲酰胺(实施例33)，
4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-(4,4-二氟环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例34)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例36)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例41)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例42)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例45)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例46)，
N-环己基-4-(5-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例48)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例52)，
4-(5-乙基-3-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例63)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例64)，
4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例66)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例70)，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例74)，
(R)-N-(2,2-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例78)，
(S)-N-(2,2-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例79)，
(S)-N-(2,2-二氟环戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例80)，
(R)-N-(2,2-二氟环戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例81)，
N-(反式-4-乙氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例90)，及
(4-(5-异丁基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮(实施例103)。
第15项.根据第1项所述的化合物，其选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，
(4,4-二氟环己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮(实施例3)，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例13)，
4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例16)，
4-(5-乙基-3-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例63)，
4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例66)，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例74)，及
N-(反式-4-乙氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例90)。
第16项.根据第1项所述的化合物，其选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例144)，
4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例145)，
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例163)，
N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例178)，
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例219)，
N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例226)，
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例227)，
4-[5-(环丙氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例230)，
4-[5-(环丙氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(4,4-二氟环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例249)，
4-(5-乙基-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例255)，
4-(5-环丙基-4-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例283)，
4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}哌啶-1-甲酰胺(实施例295)，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}哌啶-1-甲酰胺(实施例296)，
N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例300)，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-[(1S,3S)-3-甲氧基环己基]哌啶-1-甲酰胺(实施例211)，
4-(5-环丙基-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例263)，
4-(4-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例272)，
4-(5-乙基-4-甲氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例275)，
4-(5-环丙基-4-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例277)，
4-[5-(二氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例291)，及
N-环丁基-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例298)。
第17项.根据第1项所述的化合物，其选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，
4-(5-乙基-3-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例63)，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例74)，
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例144)，
4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺(实施例145)，
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例163)，
N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}-4-[5-(三氟甲基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例178)，
N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例226)，
N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例227)，
4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}哌啶-1-甲酰胺(实施例295)，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}哌啶-1-甲酰胺(实施例296)，及
N-(四氢-2H-吡喃-3-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例300)。
第18项.根据第1项所述的化合物，其为N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例1)，或其药学上可接受的盐。
第19项.根据第1项所述的化合物，其为4-(5-乙基-3-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺(实施例63)，或其药学上可接受的盐。
第20项.根据第1项所述的化合物，其为N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例144)，或其药学上可接受的盐。
第21项.根据第1项所述的化合物，其为N-(四氢-2H-吡喃-4-基)-4-[5-(三氟甲氧基)-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酰胺(实施例227)，或其药学上可接受的盐。
第22项.根据第1项所述的化合物，其为4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-{反式-4-[(2H3)甲氧基]环己基}哌啶-1-甲酰胺(实施例295)，或其药学上可接受的盐。
第23项.一种药物组合物，其包含根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第24项.一种用于治疗与乙酰胆碱有关的疾病的药剂，其包含根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
第25项.根据第24项所述的药剂，其中，所述与乙酰胆碱有关的疾病是神经系统疾病、精神疾病或炎症性疾病。
第26项.根据第25项所述的药剂，其中，所述神经系统疾病、所述精神疾病或所述炎症性疾病是痴呆、精神分裂症、CIAS(与精神分裂症有关的认知损害)、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、注意力缺陷障碍或脑血管病。
第27项.一种用于治疗或预防神经系统疾病、精神疾病或炎症性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第28项.一种组合药物，其包含根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自分类为非典型抗精神病药物的药物的药物。
第29项.一种用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
第30项.根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病。
第31项.一种药物组合物，其包含根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病。
第32项.一种根据第1到22项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备用以治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病的药剂。
本发明的效果
本发明化合物可用作用于治疗及/或预防神经系统疾病、精神疾病及炎症性疾病的新药剂，所述疾病例如痴呆、精神分裂症、CIAS(与精神分裂症有关的认知损害)、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、注意力缺陷障碍及脑血管病。此外，本发明化合物与分类为非典型抗精神病药物的药物的组合可用于治疗及/或预防神经系统疾病及精神疾病例如精神分裂症。
实施方案的描述
本发明化合物可以水合物及/或溶剂合物的形式存在，因此，此类水合物及/或溶剂合物也包括在本发明化合物内。
式(I)化合物可含有一个或更多个不对称碳原子，或可具有几何异构现象或轴向手性；因此，所述化合物可作为若干种立体异构体存在。此类立体异构体、它们的混合物及外消旋物也包括在本发明的式(I)化合物内。
一个或更多个1H被2H(D)(即氘化形式)取代的式(I)化合物也包括在本发明的式(I)化合物内。
式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以晶体形式获得，所述晶体可显示出多晶型现象，因此此类结晶多晶型现象也包括在本发明内。
下文对本文所用的术语进行说明。
如本文所用的术语“烷基”是指直链或支链的饱和烃基。例如，术语“C1-4烷基”、“C1-6烷基”及“C1-10烷基”分别是指具有1-4个、1-6个及1-10个碳原子的烷基。具体地，“C1-4烷基”包括例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基及叔丁基。除所述基团以外，“C1-6烷基”包括例如戊基、异戊基、新戊基及己基。除所述基团以外，“C1-10烷基”包括例如庚基及辛基。如本文所用的术语“环烷基”是指单环或多环的饱和烃，包括具有部分交联的结构或与芳基或杂芳基形成稠环的那些。例如，“C3-10环烷基”是指具有3-10个碳原子的环状烷基，并且包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基及金刚烷基。
如本文所用的术语“烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的直链或支链的饱和烃基。例如，“C1-6烷氧基”是指具有1-6个碳原子的烷氧基，并且包括例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基及己氧基。如本文所用的术语“环烷氧基”是指通过氧原子连接到母体分子部分的上文定义的“环烷基”。
如本文所用的术语“C1-6烷基羰基”包括例如乙酰基、乙基羰基、丙基羰基、异丙基羰基、丁基羰基、异丁基羰基及叔丁基羰基；优选为“C1-3烷基羰基”；更优选为乙酰基。
如本文所用的术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子；优选为氟或氯原子。如本文所用的术语“芳基”包括例如苯基、1-萘基、2-萘基及蒽基；优选为苯基。
如本文所用的术语“杂芳基”包括包含1-4个选自氮、氧及硫原子的原子的5-7元单环芳族杂环基、8-11元二环芳族杂环基及12-16元三环芳族杂环基。杂芳基包括例如吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑烷基、噁二唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲唑基、色烯基(chromenyl)、喹啉基、异喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、苯并三唑基、苯并咪唑基、噻吨基及6,11-二氢二苯并[B,E]噻庚英基(thiepinyl)；优选为吡啶基、嘧啶基、喹啉基及异喹啉基。
如本文所用的术语“单环杂芳基”包括包含1-4个选自氮、氧及硫原子的原子的5-7元单环芳族杂环基。单环杂芳基包括例如吡啶基、哒嗪基、异噻唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、噻二唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、咪唑烷基、噁二唑基、三唑基及四唑基；优选为含氮的单环杂芳基，例如吡啶基及嘧啶基。
如本文所用的术语“4-10元饱和杂环”是指包含4-10个环原子的单环或二环的饱和杂环，所述4-10个环原子包括1-2个选自氮、氧及硫原子的原子。所述4-10元饱和杂环也包括具有部分交联的结构的那些、部分螺环化的那些、部分不饱和的那些以及与芳基或杂芳基形成稠环的那些。4-10元饱和杂环包括例如氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、哌嗪、吗啉、高哌啶、四氢呋喃、四氢吡喃及3,6-二氢-2H-吡喃。
在由式(I)表示的本发明化合物中，A、X-Y-Z、R1A到R1E、R2A到R2E、R3A、R3B、R4到R11、R6’、R7’及n优选为下文所示的那些，但本发明的技术范围不应限于以下化合物。此外，短语“R4到R11”表示R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10及R11，并且其它类似的短语表示同样的含义。
A优选为CR1E或氮原子，更优选为CR1E。X-Y-Z优选为N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4，更优选为N-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4，甚至更优选为N-CO-NR3AR3B。
R1A到R1E优选为任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代的C3-8环烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；或任选地被C1-6烷基取代的4-10元饱和杂环。R1A到R1E更优选为任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代的C3-8环烷基；任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基；氢原子；或卤素。R1A到R1E甚至更优选为任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基；氢原子；或卤素。R1A到R1E最优选为任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基；任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基；或氢原子。
R2A到R2E优选为任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；氢原子；或氟原子。R2A到R2E更优选为C1-6烷基、氢原子或氟原子，甚至更优选为C1-6烷基或氢原子，最优选为氢原子。
R3A、R3B及R4优选为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；含氮的单环杂芳基；或氢原子，其中，环烷基、饱和杂环及含氮的单环杂芳基可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元含氮的饱和杂环(其可任选地被上述饱和杂环的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子。R3A、R3B及R4更优选为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自氟原子及任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；或氢原子，其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代)及任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基。
R3A、R3B及R4甚至更优选为C1-10烷基；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；或氢原子，其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-3个独立地选自氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代。
R3A、R3B及R4最优选为C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；或氢原子，其中，环烷基及饱和杂环可任选地被1-3个独立地选自C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代。
此外，在另一个实施方案中，R3A或R3B是氢原子。
R5到R11、R6’及R7’是相同或不同的(当各符号存在多个时，各符号也是相同或不同的)，并且优选为氢原子或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基，更优选为氢原子或C1-6烷基，甚至更优选为C1-6烷基，条件是，在R6-R7、R6’-R7’、R8-R9及R10-R11中的各组合中，(1)当一者是氢原子时，另一者不是氢原子，及(2)各组合可以一起形成4-10元饱和杂环。
n是1或2，优选为1。
式(I)化合物的药学上可接受的盐是指式(I)的结构具有可形成酸加成盐或碱加成盐的基团，由此形成式(I)化合物的药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐。
当本发明化合物具有碱性基团例如氨基时，它可以形成各种酸式盐。本发明化合物的酸加成盐包括例如无机酸盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、高氯酸盐及磷酸盐；有机酸盐，例如草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、富马酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苯甲酸盐、三氟乙酸盐、乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐及三氟甲磺酸盐；及氨基酸盐，例如谷氨酸盐及天冬氨酸盐。
当本发明化合物具有酸性基团例如羧基时，它可以与各种碱形成盐。此类药学上可接受的盐包括例如碱金属盐，例如钠盐及钾盐；碱土金属盐，例如钙盐；以及铵盐。
这些盐可以通过将本发明的式(I)化合物与上述酸或碱混合，然后按照常规方法(例如重结晶)进行分离来制备。
出于简化表达的目的，在本文中可以任选地使用以下缩写。
o-：邻-
m-：间-
p-：对-
t-：叔-
s-：仲-
CHCl3：氯仿
CH2Cl2：二氯甲烷
THF：四氢呋喃
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：二甲亚砜
PAM：正性变构调节剂
HEPES：N-2-羟乙基哌嗪-N'-2-乙磺酸
BSA：牛血清白蛋白
FDSS：功能性药物筛选系统
Boc：叔丁氧基羰基
c-Hex：环己基
c-Pen：环戊基
iPr：异丙基
c-Pr：环丙基
n-Pr：正丙基
EDCI·HCl：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐
HOBt：1-羟基苯并三唑
DIEA：二异丙基乙胺
TEA：三乙胺
Ms：甲磺酰基
在下文中，对本发明化合物的方法进行说明。本发明的式(I)化合物可通过例如以下方法A1、A2、B、C1、C2及D制备。
方法A 1
在式(I)化合物中，其中X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B并且R1A既不是烷氧基也不是氢原子的如式A1所示的那些(即化合物A1)可通过例如以下方法制备：
其中
A、R1B到R1D、R2A到R2D、R3A、R3B及n如第1项中所定义，
R1A’与第1项中定义的R1A相同，不同之处在于，排除了烷氧基及氢原子，
An是抗衡阴离子，
X1是卤素，
L是离去基团，
P是氨基的保护基团，并且
Ra1是氢原子或C1-6烷基。
A是CR1E的化合物a1(即2-甲基苯胺)可以通过出版物(例如Bioorganic&Medicinal ChemistryLetters 2002,12(20),2925-2930；European Journal ofOrganic Chemistry 2010,24,4662-4670及WO2009/001132)中所公开的方法合成，或可商购。A是氮原子的化合物a1(即2-甲基-3-氨基吡啶)可以通过出版物(例如WO 2008/157404及WO 2009/088103)中所公开的方法合成，或可商购。
(步骤A-1)
在这个步骤中，使化合物a1与例如亚硝酸钠及四氟硼酸钠在任何酸存在下在合适的溶剂中反应，得到化合物a2。这里所用的酸包括无机酸，例如盐酸、硝酸及硫酸，优选盐酸。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选水。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-50℃到150℃，优选-30℃到100℃，更优选-10℃到60℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-2)
在这个步骤中，使在步骤A-1中制备的化合物a2例如在存在或不存在有机盐或无机盐及冠醚下环化，得到化合物a3。这里所用的有机盐或无机盐包括例如乙酸钾、乙酸钠、碳酸氢钠及叔丁醇钾，优选乙酸钾。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选氯仿或二氯甲烷。这里的步骤的类似反应公开在例如Tetrahedron Lett.2002,43,2695-2697及Tetrahedron 2006,62,7772-7775中，并且此类反应也可用于制备这里的产物。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-50℃到100℃，优选-30℃到50℃，更优选-10℃到30℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-3)
在这个步骤中，使在步骤A-2中制备的化合物a3卤化，得到化合物a4。例如，在碘化的情况下，所述反应可以在任何碱存在下在合适的溶剂中用碘进行。这里所用的碱可以选自下文所例示的那些，优选氢氧化钠或氢氧化钾。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选二甲基甲酰胺或氯仿。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选-10℃到100℃，更优选0℃到80℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-4)
在这个步骤中，使在步骤A-3中制备的化合物a4与硼酸等在催化剂及碱存在下偶合，得到化合物a5。这里所用的催化剂包括过渡金属(例如钯)、其盐、复合物或聚合物等负载在载体上的那些。这里所用的碱可以选自下文所例示的那些，优选碳酸钠、碳酸钾等。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选二噁烷与水的混合溶剂。这里的步骤的类似反应公开在例如WO 2005/073219中，并且此类反应也可用于制备这里的产物。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为0℃到200℃，优选30℃到150℃，更优选50℃到120℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-5)
在这个步骤中，使在步骤A-4中制备的化合物a5与化合物a8在碱存在下反应，得到化合物a6。这里所用的碱可以选自下文所例示的那些，优选氢化钠、叔丁醇钾等。这里所用的还原剂可为氢、甲酸盐(例如甲酸铵)或肼。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选DMF或THF。此外，化合物a8也可以通过出版物(例如WO2012/068106、WO 2007/030366及Tetrahedron Lett.2012,53,948-951)中所公开的方法合成，或可商购。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为0℃到200℃，优选30℃到150℃，更优选50℃到120℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-6)
在这个步骤中，使在步骤A-5中制备的化合物a6的氨基的保护基团(定义为“P”)脱保护，得到化合物a7。这里的步骤可以按照例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,John Wiley&Sons公司，1999)中所公开的方法进行。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到80℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-7)
在这个步骤中，使在步骤A-6中制备的化合物a7与化合物a9或a10在任何碱存在下在合适的溶剂中反应，得到化合物A1。这里所用的碱可以选自下文所例示的那些，优选二异丙基乙胺或三乙胺。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选四氢呋喃或二甲基甲酰胺。此外，化合物a9或a10可商购或按照常规方法制备。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-50℃到200℃，优选-20℃到150℃，更优选0℃到100℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
方法A 2
在式(I)化合物中，其中X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B并且R1A是任选地被取代的烷氧基的如式A2所示的那些(即化合物A2)可通过例如以下方法制备：
其中
A、R1B到R1D、R2A到R2D、R3A、R3B及n如第1项中所定义，
R1A″是任选地被取代的C1-6烷基，并且
P是氨基的保护基团。
2-氨基苯甲酸酯衍生物(化合物a11)可以通过出版物(例如Chemistry Letters,2009,38(3),200-201及Organic Process Research&Development,2009,13(4),698-705)中所公开的方法合成，或可商购。
(步骤A-8)
在这个步骤中，使化合物a11与亚硝酸钠然后硫代硫酸钠在任何酸存在下在合适的溶剂中反应，得到化合物a12。这里所用的酸选自无机酸，例如盐酸、硝酸及硫酸，优选盐酸。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选水。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-50℃到150℃，优选-30℃到100℃，更优选-10℃到60℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-9)
在这个步骤中，用氨基的保护基团(定义为“P”)替换在步骤A-8中制备的化合物a12中的吲唑的1位上的氢原子，得到化合物a13。这里的步骤可以按照例如Protective Groups in Organic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts,John Wiley&Sons公司，1999)中所公开的方法进行。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到60℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-10)
在这个步骤中，使在步骤A-9中制备的化合物a13与任何烷基化剂在任何碱存在下在合适的溶剂中反应，得到化合物a14。这里所用的亲电子试剂可为例如1-甲基-1-亚硝基脲、乙基碘或异丙基碘。这里所用的碱可以选自下文所例示的那些，优选碳酸钾、碳酸铯、碳酸银等。这里所用的溶剂优选为乙腈或乙醚。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到100℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-11)
在这个步骤中，使在步骤A-10中制备的化合物a14的氨基的保护基团(定义为“P”)脱保护，得到化合物a15。这里的步骤可以按照例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,John Wiley&Sons公司，1999)中所公开的方法进行。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到60℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤A-12)
在这个步骤中，按照步骤A-5中的条件，使在步骤A-11中制备的化合物a15转化成化合物a16。
(步骤A-13)
在这个步骤中，按照步骤A-6中的条件，使在步骤A-12中制备的化合物a16转化成化合物a17。
(步骤A-14)
在这个步骤中，按照步骤A-7中的条件，使在步骤A-13中制备的化合物a17转化成化合物A2。
方法B
在式(I)化合物中，其中X-Y-Z是N-CO-NR4的如式B1所示的那些(即化合物B1)可通过例如以下方法制备：
其中，A、R1A到R1D、R2A到R2D、R4及n如第1项中所定义。
(步骤B-1)
在这个步骤中，使分别在步骤A-6或A-13中制备的化合物a7或a17与化合物b1或b2在任何缩合剂或碱存在下在合适的溶剂中反应，得到化合物B1。这里所用的缩合剂包括在常规方法中使用的各种类型，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(包括其盐酸盐)。这里所用的碱可以选自下文所例示的那些，优选二异丙基乙胺或三乙胺。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选二甲基甲酰胺或四氢呋喃。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到80℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
方法C 1
在式(I)化合物中，其中X-Y-Z是CR2E-NR5-COR4的如式C1及C2所示的那些(即化合物C1及C2)可通过例如以下方法制备：
其中
A、R1A到R1D、R2A到R2E、R4、R5及n如第1项中所定义，
X2是离去基团，例如卤素，并且
P是氨基的保护基团。
(步骤C-1)
在这个步骤中，使化合物a3、a5或a15与环己醇c3通过Mitsunobu反应在偶氮化合物类似物及有机磷化合物的存在下反应，得到化合物c1。这里所用的偶氮化合物类似物包括例如偶氮二甲酸二乙酯及偶氮二甲酸二异丙酯。这里所用的有机磷化合物优选为三苯基膦等。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选四氢呋喃。这里的步骤的类似反应公开在例如Synlett,2009,16,2673-2675及Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2007,17(7),2036-2042中。此外，化合物c3可以通过出版物(例如WO 2011/035159及WO 2010/032009)中所公开的方法合成，或可商购。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到100℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤C-2)
在这个步骤中，使在步骤C-1中制备的化合物c1的氨基的保护基团(定义为“P”)脱保护，得到化合物c2。这里的步骤可以按照例如Protective Groups in Organic Synthesis(Theodora W.Greene,Peter G.M.Wuts,John Wiley&Sons公司，1999)中所公开的方法进行。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到60℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤C-3)
在这个步骤中，按照步骤B-1中的条件，使在步骤C-2中制备的化合物c2转化成化合物C1。
(步骤C-4)
在这个步骤中，使在步骤C-3中制备的化合物C1与化合物c4在任何碱存在下在合适的溶剂中反应，得到化合物C2。这里所用的碱可以选自下文所例示的那些，优选氢化钠或二异丙胺。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些，优选二甲基甲酰胺或四氢呋喃。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到80℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
方法C 2
在式(I)化合物中，其中X-Y-Z是CR2E-NR5-CONR3AR3B的如式C3及C4所示的那些(即化合物C3及C4)可通过例如以下方法制备：
其中
A、R1A到R1D、R2A到R2E、R3A、R3B、R5及n如第1项中所定义，
X2是离去基团，例如卤素，并且
P是氨基的保护基团。
(步骤C-5)
在这个步骤中，按照步骤A-14中的条件，使在步骤C-2中制备的化合物c2转化成化合物C3。
(步骤C-6)
在这个步骤中，按照步骤C-4中的条件，使在步骤C-5中制备的化合物C3转化成化合物C4。
方法D
在式(I)化合物中，其中X-Y-Z是CR2E-CO-NR3AR3B的如式D1所示的那些(即化合物D1)可通过例如以下方法制备：
其中
A、R1A到R1D、R2A到R2E、R3A、R3B及n如第1项中所定义，并且Rx是羧基的保护基团。
(步骤D-1)
在这个步骤中，按照步骤C-1中的条件，使化合物a3、a5或a15转化成化合物d1。
(步骤D-2)
在这个步骤中，使在步骤D-1中制备的酯化合物d1转化成对应的羧酸化合物d2。这里的步骤可以按照例如Protective Groups inOrganic Synthesis(TheodoraW.Greene,Peter G.M.Wuts,John Wiley&Sons公司，1999)中所公开的方法进行。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到60℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
(步骤D-3)
在这个步骤中，使在步骤D-2中制备的化合物d2与化合物d3在任何缩合剂存在下在合适的溶剂中反应，得到化合物D1。这里所用的缩合剂包括在常规方法中使用的各种类型，优选1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(包括其盐酸盐)。这里所用的溶剂可以选自下文所例示的那些。这里的反应温度取决于诸多因素，例如起始化合物及试剂的类型，并且它典型地为-30℃到200℃，优选0℃到150℃，更优选0℃到80℃。这里的反应时间典型地为约1-48小时，优选1-24小时，更优选1-16小时。
在上文所示各方法的各步骤中所用的碱可以根据各种因素例如反应及起始化合物的类型来选择；并且包括例如碱性碳酸氢盐，例如碳酸氢钠及碳酸氢钾；碱性碳酸盐，例如碳酸钠及碳酸钾；金属氢化物，例如氢化钠及氢化钾；碱金属氢氧化物，例如氢氧化钠及氢氧化钾；碱金属醇盐，例如甲醇钠及叔丁醇钠；有机金属碱，例如丁基锂及二异丙基氨基锂；以及有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、4-二甲基氨基吡啶(DMAP)及1,8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯(DBU)。
在上文所示方法的各步骤中所用的溶剂可以任选地根据各种因素例如反应及起始化合物的类型来选择；并且包括例如醇，例如甲醇、乙醇及异丙醇；酮，例如丙酮及甲基酮；卤化烃，例如二氯甲烷及氯仿；醚，例如四氢呋喃(THF)及二噁烷；芳烃，例如甲苯及苯；脂族烃，例如己烷及庚烷；酯，例如乙酸乙酯及乙酸丙酯；酰胺，例如N,N-二甲基甲酰胺(DMF)及N-甲基-2-吡咯烷酮；亚砜，例如二甲亚砜(DMSO)；及腈，例如乙腈。这些溶剂可以单独使用或两种或更多种组合使用。此外，取决于反应的类型，有机碱也可以用作溶剂。
本发明的式(I)化合物或其中间体可以通过已知的方法分离及纯化，例如萃取、分配、再沉淀、柱色谱(例如硅胶柱色谱、离子交换柱色谱及制备型液相色谱)以及重结晶。这里所用的重结晶溶剂包括例如醇溶剂，例如甲醇、乙醇及2-丙醇；醚溶剂，例如乙醚；酯溶剂，例如乙酸乙酯；芳烃溶剂，例如苯及甲苯；酮溶剂，例如丙酮；卤素溶剂，例如二氯甲烷及氯仿；烃溶剂，例如己烷；非质子溶剂，例如二甲基甲酰胺及乙腈；水以及选自上文所列溶剂中的两种或更多种的混合溶剂。这里也可以使用其它纯化方法，例如，Experimental ChemistryTextbook，第1卷(日本化学学会编，Maruzen)中所公开的那些。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐可表现出手性或含有具有不对称碳的取代基，其可作为光学异构体存在。本发明化合物包括各异构体的混合物及分离的单一异构体，它可以按照常规方法制备，例如，使用具有不对称中心的起始材料或在方法期间引入手性。详细地说，为获得光学异构体，它可以通过使用光学活性化合物作为起始材料或在方法期间的适当阶段光学拆分混合物来制备。这里所用的光学拆分方法包括例如经由如下形成的非对映体盐的分离技术。当式(I)化合物或其中间体具有碱性基团时，此类非对映体盐可以用光学活性的酸例如单羧酸(例如扁桃酸、N-苄氧基丙氨酸及乳酸)、二羧酸(例如，酒石酸、邻-二亚异丙基酒石酸及苹果酸)及磺酸(例如樟脑磺酸及溴代樟脑磺酸)在惰性溶剂例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇及2-丙醇)、醚溶剂(例如乙醚)、酯溶剂(例如乙酸乙酯)、烃溶剂(例如甲苯)、非质子溶剂(例如乙腈)及选自上文所列溶剂中的两种或更多种的混合溶剂中形成。当本发明的式(I)化合物或其中间体具有酸性基团(例如羧基)时，此类非对映体盐可以用光学活性的胺例如有机胺(例如1-苯乙胺、激肽、奎尼丁、辛可尼丁、辛可宁及士的宁)形成。因此，可经由此类非对映体盐的拆分来拆分光学异构体的混合物。
本发明化合物可以是用于治疗及/或预防由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病的新药剂，具体地，神经系统疾病、精神疾病及炎症性疾病[例如痴呆、精神分裂症、CIAS(与精神分裂症有关的认知损害)、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、注意力缺陷障碍及脑血管病]。本发明化合物的给药途径可以是口服、肠胃外及直肠中的任一种；并且其日剂量可以根据化合物的类型、给药方法、患者的症状/年龄及其它因素而变化。例如，在口服给药的情况下，本发明化合物可以典型地每kg体重约0.01mg到1000mg、优选约0.1mg到500mg作为单一剂量或多剂量给药于人类或哺乳动物。在肠胃外给药(例如静脉内注射)的情况下，本发明化合物可以典型地每kg体重约0.01mg到300mg、优选约1mg到100mg给药于人类或哺乳动物。
本发明化合物的剂型包括例如片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、糖浆剂、混悬剂、注射剂、栓剂、滴眼剂、软膏剂、擦剂、粘性皮肤贴剂及吸入剂。这些制剂可以按照常规方法来制备。此外，液体制剂可以采取在使用时将本发明化合物溶解或悬浮在水、合适的水性溶液或其它合适的媒剂中的形式。片剂及颗粒剂可以根据已知的方法进行包衣。此外，制剂还可以包含可用于治疗的附加成分。
本发明化合物可以与分类为非典型抗精神病药物的药物组合使用。非典型抗精神病药物包括例如奥氮平、利培酮、帕潘立酮、喹硫平、齐拉西酮、阿立哌唑、阿塞那平、伊潘立酮、氯氮平、舍吲哚、布南色林及鲁拉西酮。
用于形成盐的温度在室温到所用溶剂的沸点的范围内。为提高光学纯度，理想的是，将温度一次升高到溶剂的沸点左右。将沉淀的盐收集在过滤器上；并且如果需要，在冷却的条件下进行过滤，以提高产率。这里所用的光学活性的酸或胺的合适量为每当量反应物约0.5当量到约2.0当量，优选约1当量。如果需要，晶体可从惰性溶剂重结晶，例如醇溶剂(例如甲醇、乙醇及2-丙醇)、醚溶剂(例如乙醚)、酯溶剂(例如乙酸乙酯)、烃溶剂(例如甲苯)、非质子溶剂(例如乙腈)及选自上文所列溶剂中的两种或更多种的混合溶剂，以便得到高纯度的光学活性盐。此外，如果需要，也可以通过常规方法用酸或碱处理光学拆分的盐，以便得到其游离形式。
(实施例)
在下文中，在参考例、实施例及测试例中对本发明作进一步详细说明，但本发明不应限于此。此外，通过例如元素分析、质谱、高效液相色谱仪-质谱仪、LCMS、IR光谱、NMR谱及高效液相色谱(HPLC)鉴定化合物。
出于简化表达的目的，在参考例、实施例及其表格中可任选地使用以下缩写。当指代取代基时，Me及Ph分别是甲基及苯基的缩写。TFA是三氟乙酸的缩写。在NMR数据中使用以下缩写。
s：单峰
d：双重峰
dd：双二重峰
t：三重峰
td：三二重峰
q：四重峰
m：多重峰
br：宽峰
brs：宽单峰
brs：宽多重峰
J：偶合常数
下文示出用高效液相色谱仪-质谱仪的LCMS的测定条件。质谱[MS(m/z)]的观测值示出为MH+，并且保留时间示出为Rt(min)。此外，在测定各观测值中使用的条件示出为A到F：
测定条件A
检测器：由Applied Biosystems制造的API系列的Agilent 1100系列
HPLC：由Applied Biosystems制造的API 150EX LC/MS系统
柱：YMC CombiScreen Hydrosphere C18(S-5μM,12nm,4.6×50mm)
溶剂：溶液A：0.05％TFA/H2O，溶液B：0.05％TFA/MeOH
梯度条件：
0.0-6.0min；A/B＝75:25-1:99(线性梯度)
流速：3.5mL/min
UV：254nm
测定条件B
检测器：HPLC：由Shimadzu制造的LCMS-2010EV
柱：Xtimate(3μM,2.1×30mm)，由Welch Materials制造
溶剂：溶液A：0.019％TFA/H2O，溶液B：0.038％TFA/MeOH
梯度条件：
0.0-1.35min；A/B＝90:10-20:80(线性梯度)
1.35-2.25min；A/B＝20:80
流速：0.8mL/min
UV：220nm
柱温度：50℃
测定条件C
检测器：Perkin-Elmer Sciex API 150EX质谱仪(40eV)
HPLC：Shimadzu LC 10ATVP
柱：Shiseido CAPCELL PAK C18ACR(S-5μm,4.6mm×50mm)
溶剂：溶液A：0.035％TFA/CH3CN，溶液B：0.05％TFA/H2O
梯度条件：
0.0-0.5min；A/B＝1:99
0.5-4.8min；A/B＝10:90-99:1(线性梯度)
4.8-5.0min；A/B＝99:1
流速：3.5mL/min
UV：220nm
柱温度：40℃
测定条件D
检测器：Waters ACQUITY UltraPerfomanc LC-PDA-ELSD-SQD
柱：Waters UPLC BEH C181.7m,2.1×30mm(零件号码：186002349)
溶剂：溶液A：0.05％HCOOH/H2O，溶液B：CH3CN
梯度条件：
0.0min；A/B＝90:10
0.0-1.3min；A/B＝90:10-5:95(线性梯度)
流速：0.80mL/min
UV：220nm、254nm
柱温度：40℃
测定条件E
检测器：Shimadzu LCMS-2020
柱：Phenomenex Kinetex(1.7μm C18,50mm×2.10mm)
溶剂：溶液A：MeOH，溶液B：0.05％TFA/H2O
梯度条件：
0.0min；A/B＝30:70
0.0-1.9min；A/B＝99:1
1.9-3.0min；A/B＝30:70
流速：0.5mL/min
UV：220nm
柱温度：40℃
测定条件F
检测器：Waters ACQUITY UPLC
柱：Waters ACQUITY UPLC BEH Phenyl 1.7μm 2.1×50mm
溶剂：溶液A：0.05％HCOOH/H2O，溶液B：CH3CN
梯度条件：
0.0-1.3min；A/B＝90:10-1:99(线性梯度)
1.3-1.5min；A/B＝1:99
1.5-2.0min；A/B＝90:10
流速：0.75mL/min
UV：220nm、254nm
柱温度：50℃
参考例1
5-甲基-1-(4-哌啶基)-1H-吲唑盐酸盐
a)4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q1)的制备
在0℃下，向5-甲基吲唑(901mg)在DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(327mg)，并将混合物在40℃加热下搅拌30分钟。向反应溶液中添加4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.28g)，并将混合物在90℃加热下搅拌19小时。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:5作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q1(1.04g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.47(9H,s)，2.00(2H,m)，2.21(2H,m)，2.43(3H,s)，2.93(2H,br)，4.28(2H,br)，4.50(1H,m)，7.19(1H,d,J＝8.0Hz)，7.32(1H,d,J＝8.0Hz)，7.48(1H,s)，7.89(1H,s)。
b)5-甲基-1-(4-哌啶基)-1H-吲唑盐酸盐(参考例1)的制备
向化合物Q1(1.04g)在氯仿(20mL)中的溶液中添加4mol/L HCl-二噁烷(3.3mL)，并将混合物在室温下搅拌7小时。然后，在减压下蒸发溶剂，得到参考例1(720mg)。
参考例2
3-乙氧基-5-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐
a)5-溴-1H-吲唑-3-醇(化合物Q2)的制备
向2-氨基-5-溴苯甲酸(50g)在水(200mL)中的溶液中添加HCl(46mL)。在0℃下，向混合物中添加NaNO2水溶液(17.7g/37mL)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。在0℃下，向反应溶液中滴加Na2SO3水溶液(79.3g/200mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。向混合物中添加HCl(70mL)，并将混合物在室温下搅拌18小时，然后在80℃下搅拌4小时。通过碱化反应溶液使沉淀的固体溶解，然后，酸化溶液以沉淀固体。通过过滤收集固体并在减压下干燥，得到化合物Q2(36g)。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)：7.28(1H,d,J＝8.0Hz)，7.39(1H,d,J＝8.0Hz)，7.82(1H,s)，10.67(1H,s)，11.75(1H,s)。
b)5-溴-3-羟基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(化合物Q3)的制备
在氮气气氛中，向化合物Q2(5.00g)在乙腈(50mL)中的溶液中添加三乙胺(3.60g)及4-N,N-二甲基氨基吡啶(144mg)，并将混合物在室温下搅拌10分钟。向混合物中添加二碳酸二叔丁酯(5.14g)，并将混合物在室温下搅拌10小时。除去溶剂，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，得到化合物Q3(4.5g)。
1H-NMR(400MHz,d-DMSO)：1.61(9H,s)，7.73(1H,dd,J＝8.0Hz,1.6Hz)，7.94(2H,m)。
c)5-溴-3-乙氧基-1H-吲唑-1-甲酸叔丁酯(化合物Q4)的制备
将化合物Q3(15.0g)、乙基碘(7.5g)及碳酸铯(31.3g)在乙腈(250mL)中的溶液在80℃加热下搅拌16小时。除去溶剂，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(石油醚:乙酸乙酯＝30:1作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q4(9.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.50(3H,t,J＝7.2Hz)，1.72(9H,s)，4.56(2H,q,J＝7.2Hz)，7.60(1H,dd,J＝8.0Hz,1.6Hz)，7.85(2H,m)。
d)5-溴-3-乙氧基-1H-吲唑(化合物Q5)的制备
向化合物Q4(7.60g)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中添加4mol/LHCl-乙酸乙酯(50mL)，并将混合物在室温下搅拌8小时。然后，在减压下蒸发溶剂，并且残留物用乙酸乙酯洗涤，通过过滤收集并在减压下干燥，得到化合物Q5(6.20g)。
1H-NMR(400MHz,CD3OD)：1.48(3H,t,J＝7.2Hz)，4.44(2H,q,J＝7.2Hz)，7.31(1H,d,J＝9.2Hz)，7.49(1H,d,J＝9.2Hz)，7.80(1H,s)。
e)4-(5-溴-3-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q6)的制备
在氮气气氛中，向上文获得的化合物Q5(2.03g)在脱水的DMF(120mL)中的溶液中添加氢化钠(1.17g)，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。向反应溶液中添加4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.08g)，并将混合物在90℃加热下搅拌16小时。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:30作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q6(3.10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.41(3H,t,J＝7.2Hz)，1.45(3H,s)，1.90(2H,m)，2.15(2H,m)，2.93(2H,m)，4.28(3H,m)，4.40(2H,q,J＝7.2Hz)，7.14(1H,d,J＝9.2Hz)，7.39(1H,dd,J＝9.2Hz,1.6Hz)，7.79(1H,d,J＝1.6Hz)。
f)4-(3-乙氧基-5-乙烯基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q7)的制备
将上文获得的化合物Q6(2.40g)、2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷(1.09g)、碳酸铯(5.51g)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.83g)在二噁烷(50mL)-水(5mL)中的溶液在氮气气氛中在90℃下搅拌16小时。然后，除去溶剂，将混合物分配在二氯甲烷与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:40作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q7(2.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(12H,m)，1.90(2H,m)，2.19(2H,m)，2.93(2H,m)，4.28(3H,m)，4.43(2H,q,J＝7.2Hz)，5.16(1H,d,J＝11.0Hz)，5.69(1H,d,J＝17.2Hz)，6.80(1H,dd,J＝17.2Hz,11.0Hz)，7.20(1H,d,J＝8.8Hz)，7.49(1H,dd,J＝8.8Hz,1.6Hz)，7.63(1H,d,1.6Hz)。
g)4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q8)的制备
将上文获得的化合物Q7(1.62g)及氢氧化钯(II)/碳(162mg)在乙醇(180mL)中的溶液在氢气气氛中在室温下搅拌16小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并除去溶剂，得到化合物Q8(1.60g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.27(3H,t,J＝7.2Hz)，1.49(3H,t,J＝7.2Hz)，1.51(9H,s)，1.93(2H,m)，2.16(2H,m)，2.74(2H,q,J＝7.2Hz)，2.97(2H,m)，4.28(3H,m)，4.43(2H,q,J＝7.2Hz)，7.27(2H,m)，7.63(1H,s)。
h)3-乙氧基-5-乙基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑(参考例2)的制备
向上文获得的化合物Q8(1.45g)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加4mol/L HCl-乙酸乙酯(15mL)，并将混合物在室温下搅拌8小时。然后，在减压下蒸发溶剂，并且残留物用乙酸乙酯洗涤，通过过滤收集并在减压下干燥，得到参考例2(1.20g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J＝7.2Hz)，1.49(3H,t,J＝7.2Hz)，2.40(2H,br)，2.50(2H,br)，2.74(2H,q,J＝7.2Hz)，3.28(2H,br)，3.75(2H,br)，4.44(2H,q,J＝7.2Hz)，4.58(1H,m)，7.24(2H,m)，7.49(1H,s)。
参考例3
5-乙氧基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐
a)5-乙氧基-1H-吲唑(化合物Q9)的制备
向5-羟基吲唑(2.68g)在DMF(50mL)中的溶液中添加乙基碘(3.28g)及碳酸钾(4.16g)，并将混合物在室温下搅拌1天。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q9(1.95g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.43(3H,t,J＝7.0Hz)，4.05(2H,q,J＝7.0Hz)，7.07(2H,m)，7.39(1H,m)，7.98(1H,s)。
b)4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q10)的制备
在0℃下，向上文获得的化合物Q9(810mg)在无水DMF(10mL)中的溶液中添加氢化钠(220mg)，并将混合物在40℃加热下搅拌30分钟。向反应溶液中添加4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.54g)，并将混合物在90℃加热下搅拌16小时。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:3作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q10(521mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.43(3H,t,J＝7.0Hz)，1.46(9H,s)，1.99(2H,m)，2.17(2H,m)，2.91(2H,m)，4.04(2H,q,J＝7.0Hz)，4.28(2H,br)，4.50(1H,m)，7.04(2H,m)，7.33(1H,m)，7.87(1H,s)。
c)5-乙氧基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(参考例3)的制备
向上文获得的化合物Q10(637mg)在氯仿(10mL)中的溶液中添加4mol/L HCl-乙酸乙酯(1.38mL)，并将混合物在室温下搅拌16小时。然后，在减压下蒸发溶剂，并且残留物用乙酸乙酯洗涤，通过过滤收集并在减压下干燥，得到参考例3(484mg)。
参考例4
顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己胺盐酸盐
a)顺式-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(化合物Q11)的制备
将5-溴吲唑(15g)、反式-4-羟基环己基氨基甲酸叔丁酯(50g)及三苯基膦(50g)在THF中的溶液在0℃下搅拌15分钟。在氮气气氛中，在0℃下，向反应溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯(38.5g)，并将混合物在50℃下搅拌1天。然后，除去溶剂，向其中添加乙酸乙酯(300mL)及石油醚(90mL)，并将混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应溶液，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:80-1:15作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q11(8.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.48(9H,s)，1.80(2H,m)，1.94-2.10(4H,m)，2.18(2H,m)，3.93(1H,br)，4.45(1H,m)，4.90(1H,br)，7.31(1H,d,J＝9.2Hz)，7.46(1H,dd,J＝9.2Hz,0.8Hz)，7.89(1H,d,J＝0.8Hz)，7.96(1H,s)。
b)顺式-4-(5-乙烯基-1H-吲唑-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(化合物Q12)的制备
将上文获得的化合物Q11(5.00g)、2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷(4.57g)、碳酸铯(12.40g)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.75g)在二噁烷(150mL)-水(25mL)中的溶液在氮气气氛中在90℃下搅拌15小时。然后，除去溶剂，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:30-1:10作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q12(4.00g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(9H,s)，1.82(2H,m)，1.96-2.12(4H,m)，2.20(2H,m)，3.94(1H,br)，4.47(1H,m)，4.92(1H,br)，5.24(1H,d,J＝10.8Hz)，5.75(1H,d,J＝17.6Hz)，6.85(1H,dd,J＝17.6Hz,10.8Hz)，7.40(1H,d,J＝8.8Hz)，7.56(1H,d,J＝8.8Hz)，7.71(1H,s)，8.00(1H,s)。
c)顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己基氨基甲酸叔丁酯(化合物Q13)的制备
将上文获得的化合物Q12(4.00g)及氢氧化钯(II)/碳(20％,400mg)在乙醇(100mL)中的溶液在氢气气氛中在室温下搅拌16小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并除去溶剂，得到化合物Q13(3.50g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J＝7.6Hz)，1.48(9H,s)，1.79(2H,m)，1.95-2.10(4H,m)，2.26(2H,m)，2.77(2H,q,J＝7.6Hz)，3.93(1H,br)，4.46(1H,m)，4.98(1H,br)，7.26(1H,d,J＝8.8Hz)，7.36(1H,d,J＝8.8Hz)，7.54(1H,s)，7.95(1H,s)。
d)顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己胺盐酸盐(参考例4)的制备
向上文获得的化合物Q13(2.50g)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加4mol/L HCl-乙酸乙酯(15mL)，并将混合物在室温下搅拌8小时。然后，在减压下蒸发溶剂，并且残留物用乙酸乙酯洗涤，通过过滤收集并在减压下干燥，得到参考例4(2.0g)。
1H-NMR(400MHz,dDMSO)：1.22(3H,t,J＝7.6Hz)，1.87-2.02(6H,m)，2.21(2H,m)，2.71(2H,q,J＝7.6Hz)，3.35(1H,m)，4.73(1H,m)，7.25(1H,d,J＝8.8Hz)，7.54(1H,s)，7.64(1H,d,J＝8.8Hz)，7.98(1H,s)。
参考例5
顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酸(参考例5)
a)顺式-4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(化合物Q14)的制备
将5-溴吲唑(5.00g)、反式-4-羟基环己烷甲酸乙酯(8.73g)、三苯基膦(13.3g)在THF(150mL)中的溶液在0℃下搅拌15分钟。在氮气氛围中，在0℃下，向反应溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(9.03g)，并将混合物在50℃下搅拌13小时。然后，除去溶剂，并向其中添加乙酸乙酯(100mL)及石油醚(30mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。过滤反应溶液，在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:80-1:15作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q14(3.50g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J＝7.6Hz)，1.76(2H,m)，1.95(2H,m)，2.27(2H,m)，2.35(2H,m)，2.70(1H,m)，4.20(1H,q,J＝7.6Hz)，4.45(1H,m)，7.35(1H,d,J＝8.8Hz)，7.43(1H,d,J＝8.8H)，7.85(1H,s)，7.91(1H,s)。
b)顺式-4-(5-乙烯基-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(化合物Q15)的制备
将上文获得的化合物Q14(3.80g)、2,4,6-三乙烯基环三硼氧烷(3.90g)、碳酸铯(10.5g)、1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯化钯(0.38g)在二噁烷(80mL)-水(8mL)中的溶液在氮气气氛中在90℃下搅拌18小时。然后，除去溶剂，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:石油醚＝1:30-1:10作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q15(2.10g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J＝7.6Hz)，1.75(2H,m)，1.98(2H,m)，2.25(2H,m)，2.40(2H,m)，2.70(1H,m)，4.22(1H,q,J＝7.6Hz)，4.47(1H,m)，5.20(1H,d,J＝10.8Hz)，5.72(1H,d,J＝17.6Hz)，6.82(1H,dd,J＝17.6Hz,10.8Hz)，7.49(1H,d,J＝8.8Hz)，7.52(1H,d,J＝8.8H)，7.67(1H,s)，7.95(1H,s)。
c)顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酸乙酯(化合物Q16)的制备
将上文获得的化合物Q15(3.00g)、氢氧化钯(II)/碳(20％,300mg)在乙醇(80mL)中的溶液在氢气气氛中在室温下搅拌16小时。然后，通过硅藻土过滤混合物并除去溶剂，得到化合物Q16(2.80g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.29(7H,m)，1.76(2H,m)，2.00(2H,m)，2.27(2H,m)，2.41(2H,m)，2.70-2.80(3H,m)，4.25(1H,q,J＝7.6Hz)，4.48(1H,m)，7.23(1H,d,J＝8.8Hz)，7.38(1H,d,J＝8.8Hz)，7.53(1H,s)，7.92(1H,s)。
d)顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酸(参考例5)的制备
向上文获得的化合物Q16(2.00g)及氢氧化锂(32mg)在甲醇(5mL)中的溶液中添加水(5mL)及THF(5mL)，并将混合物在室温下搅拌7小时。除去溶剂，向其中添加水(30mL)，并用10％HCl水溶液将混合物调节到pH 5-6，然后用乙酸乙酯萃取。除去溶剂，得到参考例5。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t,J＝7.6Hz)，1.76(2H,m)，1.75(2H,m)，1.98(2H,m)，2.25-2.50(4H,m)，2.70-2.83(3H,m)，4.45(1H,m)，7.23(1H,d,J＝8.8Hz)，7.37(1H,d,J＝8.8Hz)，7.51(1H,s)，7.95(1H,s)。
参考例6
5-( 2 H 3 )甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐
a)4-(5-溴-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q17)的制备
向叔丁醇钾(37.25g)在四氢呋喃(1000mL)中的悬浮液中添加5-溴吲唑(54.52g)，并将混合物在室温下搅拌15分钟。向反应溶液中添加4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(98.74g)，并将反应溶液回流加热1天。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝1:3作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q17(45.68g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(9H,s)，2.00(2H,m)，2.21(2H,m)，2.96(2H,m)，4.31(2H,m)，4.52(1H,m)，7.34(1H,d,J＝8.8Hz)，7.45(1H,d,J＝1.7Hz,8.8Hz)，7.88(1H,d,J＝1.7Hz)，7.94(1H,s)。
b)4-[5-(2H3)甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q18)的制备
在-78℃下，向化合物Q17(5.70g)在无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中滴加正丁基锂(2.6mol/L，在正己烷中，7.61mL)。将反应溶液在-78℃下搅拌3小时，并在-78℃下向其中添加氘化的甲基碘(4.35g)。将混合物在室温下搅拌16小时，并在冰温度下向其中添加饱和NH4Cl水溶液。将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，并且有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝5:2作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q18(3.64g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.49(9H,s)，2.02(2H,t,J＝10.5Hz)，2.22(2H,m)，2.96(2H,m)，4.31(2H,s)，4.54(1H,m)，7.21(1H,m)，7.34(1H,d,J＝8.5Hz)，7.50(1H,m)，7.90(1H,s)。
c)5-(2H3)甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(参考例6)的制备
在室温下，向化合物Q18(225mg)在二噁烷(3mL)中的溶液中添加4mol/L HCl-二噁烷(3.3mL)，并将混合物在55℃下搅拌2小时。然后，在减压下蒸发溶剂，得到参考例6(225mg)。
参考例7
4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶盐酸盐的制备
a)2-(苄氧基)-3-溴-6-氟苯甲醛(化合物Q20)的制备
向2-溴-5-氟苯酚(10g)在丙酮(100mL)中的溶液中添加碳酸钾(8.68g)及苄基溴(7.51mL)，并将混合物回流加热18小时。将反应溶液冷却到室温，并通过过滤除去不溶物，得到作为粗产物的化合物Q19。将二异丙胺(2.88mL)在无水四氢呋喃(40mL)中的溶液冷却到-78℃。向混合物中滴加正丁基锂(2.6mol/L，在正己烷中，6.19mL)，并将混合物在-78℃下搅拌10分钟。经15分钟，向混合物中滴加化合物Q19(4.10g)在无水四氢呋喃(10mL)中的溶液。将反应溶液在-78℃下搅拌1小时，向其中添加二甲基甲酰胺(1.25mL)，并将混合物在相同温度下搅拌5分钟。将反应溶液升温到室温，向溶液中添加饱和NH4Cl水溶液(100mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。将残留物从乙酸乙酯/己烷的混合溶液中重结晶，得到化合物Q20(3.08g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：5.03(2H,s)，6.78-6.90(1H,m)，7.22-7.51(5H,m)，7.64-7.78(1H,m)，10.14(1H,s)。
b)4-(苄氧基)-5-溴-1H-吲唑(化合物Q21)的制备
向化合物Q20(3.0g)在1,2-二甲氧基乙烷(15mL)中的溶液中添加碳酸钾(1.47g)及O-甲基羟胺盐酸盐(810mg)，并将混合物在室温下搅拌5小时。通过过滤除去不溶物，并在减压下蒸发溶剂。向残留物中添加1,2-二甲氧基乙烷(15mL)及水合肼(15mL)，并将混合物回流加热21小时。将反应溶液冷却到室温，用盐水洗涤1,2-二甲氧基乙烷层，经无水MgSO4干燥混合物，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0-40:60作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q21(1.37g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：5.40(2H,s)，7.06-7.16(1H,m)，7.30-7.62(6H,m)，8.06(1H,s)，10.58(1H,br s)。
c)4-[4-(苄氧基)-5-溴-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q22)的制备
向氢化钠(271mg)在无水二甲基甲酰胺(20mL)中的悬浮液中添加化合物Q21(1.37g)，并将混合物在室温下搅拌5分钟。向反应溶液中添加4-(甲基磺酰基氧基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.89g)，并将混合物在80℃下搅拌2小时。将反应溶液冷却到室温，向其中添加水(100mL)，并用乙酸乙酯萃取混合物。有机层经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0-50:50作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q22(1.26g)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.49(9H,s)，1.92-2.08(2H,m)，2.09-2.29(2H,m)，2.84-3.06(2H,m)，4.19-4.39(2H,m)，4.41-4.58(1H,m)，5.39(2H,s)，7.00-7.08(1H,m)，7.28-7.60(6H,m)，7.99(1H,s)。
d)4-[4-(苄氧基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q23)的制备
在氮气气氛中，向化合物Q22(1.2g)及双(三-叔丁基膦)钯(63mg)在无水四氢呋喃(12mL)中的溶液中滴加氯甲基锌(0.5mol/L，在四氢呋喃中，1.24mL)，并将混合物在室温下搅拌24小时。向反应溶液中添加水(50mL)，并通过过滤除去不溶物。用乙酸乙酯萃取滤液，有机层经无水MgSO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0-50:50作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q23(981mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.92-2.09(2H,m)，2.11-2.41(2H,m)，2.32(3H,s)，2.83-3.10(2H,m)，4.19-4.61(3H,m)，5.33(2H,s)，7.01-7.09(1H,m)，7.14-7.23(1H,m)，7.32-7.55(5H,m)，8.02(1H,s)。
e)4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(化合物Q25)的制备
向化合物Q23(981mg)在乙醇/乙酸乙酯(3/1,20mL)中的溶液中添加碳载氢氧化钯(100mg)，并将混合物在氢气气氛中搅拌16小时。通过硅藻土过滤反应溶液，并在减压下蒸发滤液，得到作为粗产物的化合物Q24。向丙酮(10mL)中添加所获得的化合物Q24、碳酸钾(817mg)及乙基碘(0.284mL)，并将混合物回流加热24小时。将反应溶液冷却到室温，通过过滤除去不溶物，并在减压下蒸发滤液。通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝100:0-20:80作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到化合物Q25(611mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.46(3H,t,J＝7.1Hz)，1.94-2.07(2H,m)，2.13-2.27(2H,m)，2.32(3H,s)，2.85-3.04(2H,m)，4.21-4.43(2H,m)，4.37(2H,q,J＝7.1Hz)，4.43-4.55(1H,m)，6.98-7.04(1H,m)，7.15-7.20(1H,m)，8.02(1H,s)。
f)4-乙氧基-5-甲基-1-(哌啶-4-基)-1H-吲唑盐酸盐(参考例7)的制备
向化合物Q25(611mg)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液中添加4mol/L HCl-二噁烷(1.8mL)，并将混合物在室温下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，用乙酸乙酯洗涤残留物，并通过过滤收集沉淀的晶体，得到参考例7(420mg)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-D6)δ：1.36(3H,t,J＝7.0Hz)，1.98-2.14(2H,m)，2.17-2.41(2H,m)，2.23(3H,s)，2.99-3.22(2H,m)，3.32-3.50(2H,m)，4.34(2H,q,J＝7.0Hz)，4.81-4.98(1H,m)，7.16-7.29(2H,m)，8.17(1H,s)，8.79-9.03(1H,m)，9.06-9.29(1H,m)。
实施例1
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺
向参考例1(600mg)在DMF(5mL)中的溶液中添加反式-4-甲氧基环己烷氨基甲酸苯酯(564mg)及二异丙基乙胺(1.24mL)，并将混合物在70℃加热下搅拌16小时。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，有机层经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到实施例1(564mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.16(2H,m)，1.36(2H,m)，2.06(6H,m)，2.25(2H,m)，2.46(3H,s)，2.93-3.21(3H,m)，3.35(3H,s)，3.68(1H,m)，4.10(2H,m)，4.28(1H,m)，4.55(2H,m)，7.21(1H,d,J＝8,8Hz)，7.34(1H,d,J＝8,8Hz)，7.50(1H,s)，7.90(1H,s)。
实施例2
4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1- 甲酰胺
向上文获得的参考例2(136mg)在DMF(3mL)中的溶液中添加4-吡喃氨基甲酸苯酯(97mg)及二异丙基乙胺(307μL)，并将混合物在70℃加热下搅拌16小时。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到实施例2(71mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.28(3H,t,J＝7.2Hz)，1.48(7H,m)，1.99(2H,m)，2.21(2H,m)，2.74(2H,q,J＝7.2Hz)，3.03(2H,m)，3.51(2H,m)，3.98(3H,m)，4.12(2H,m)，4.30-4.50(3H,m)，4.58(1H,m)，7.23(2H,m)，7.48(1H,s)。
实施例3
(4,4-二氟环己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮
向上文获得的参考例3(25mg)、EDCI·HCl(25mg)、HOBt(17mg)及二异丙基乙胺(62μL)在DMF(1.0mL)中的溶液中添加4,4-二氟环己烷甲酸(14mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。然后，将混合物分配在二氯甲烷与水之间，有机层用盐水洗涤，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到实施例3(18mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.38(3H,t,J＝7.0Hz)，1.87-1.66(6H,m)，2.16-2.02(6H,m)，2.56(1H,s)，2.77(1H,s)，3.23(1H,s)，3.99(3H,q,J＝7.0Hz)，4.53(1H,m)，4.70(1H,m)，7.00(2H,m)，7.26(1H,m)，7.82(1H,s)。
实施例4
N-(顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺
向上文获得的参考例4(94mg)、EDCI·HCl(95mg)、HOBt(66mg)及二异丙基乙胺(236μL)在DMF(2.0mL)中的溶液中添加4,4-二氟环己烷甲酸(55mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。然后，将混合物分配在二氯甲烷与水之间，有机层用盐水洗涤，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到实施例4(72mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.30(3H,t,J＝7.6Hz)，1.65-2.08(12H,m)，2.10-2.30(5H,m)，2.78(2H,q,J＝7.6Hz)，4.25(1H,m)，4.51(1H,m)，5.81(1H,m)，7.26(1H,d,J＝8.8Hz)，7.54(1H,d,J＝8.4Hz)，7.55(1H,s)，7.96(1H,s)。
实施例5
1-(4,4-二氟环己基)-3-(顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己基)脲
向上文获得的参考例4(131mg)在DMF(3mL)中的溶液中添加4,4-二氟环己烷氨基甲酸苯酯(119mg)及二异丙基乙胺(328μL)，并将混合物在70℃加热下搅拌16小时。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，有机层用盐水洗涤并经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到实施例5(24mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.25(3H,t,J＝7.6Hz)，1.50(2H,m)，1.70-2.25(13H,m)，2.75(2H,q,J＝7.6Hz)，3.65(1H,m)，4.08(1H,m)，4.45(1H,m)，4.55(1H,m)，5.00(1H,m)，7.25(1H,d,J＝8.8Hz)，7.45(1H,d,J＝8.4Hz)，7.51(1H,s)，7.93(1H,s)。
实施例6
顺式-N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酰胺
向上文获得的参考例5(155mg)、EDCI·HCl(107mg)、HOBt(74mg)及二异丙基乙胺(399μL)在DMF(3.0mL)中的溶液中添加4,4-二氟环己胺(77mg)，并将混合物在室温下搅拌1天。然后，将混合物分配在二氯甲烷与水之间，有机层用盐水洗涤，并通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯:己烷＝2:1作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到实施例6(127mg)。1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.26(3H,t,J＝7.2Hz)，1.50(2H,m)，1.70-2.22(12H,m)，2.30-2.48(3H,m)，2.72(2H,q,J＝7.2Hz)，3.92(1H,m)，4.52(1H,m)，5.45(1H,m)，7.21(1H,d,J＝8.8Hz)，7.37(1H,d,J＝8.8Hz)，7.49(1H,s)，7.87(1H,s)。
实施例7-101
表1中的化合物以与实施例1-2相同的方式制备，不同之处在于使用对应的起始化合物。
表1
实施例102-118
表2中的化合物以与实施例3相同的方式制备，不同之处在于使用对应的起始化合物。
表2
实施例119-126
表3中的化合物以与实施例4及5相同的方式制备，不同之处在于使用对应的起始化合物。
表3
实施例127-131
表4中的化合物以与实施例6相同的方式制备，不同之处在于使用对应的起始化合物。
表4
实施例132-141
表5中的化合物以与实施例3相同的方式制备，不同之处在于使用对应的起始化合物。
表5
实施例142及143
表6中的化合物以与实施例1及2相同的方式制备，不同之处在于使用对应的起始化合物。
表6
实施例144
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-[5-( 2 H 3 )甲基-1H-吲唑-1-基]哌啶-1-甲 酰胺
向参考例6(225mg)在乙腈(5mL)中的溶液中添加反式-4-甲氧基环己烷氨基甲酸苯酯(176mg)及二异丙基乙胺(0.62mL)，并将混合物在80℃加热下搅拌16小时。然后，将混合物分配在乙酸乙酯与水之间，有机层经Na2SO4干燥，并在减压下蒸发溶剂。通过硅胶柱色谱(乙酸乙酯作为洗脱溶剂)纯化残留物，得到实施例144(127mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：1.16(2H,m)，1.36(2H,m)，2.07(6H,m)，2.25(2H,m)，2.46(3H,s)，2.97-3.07(2H,m)，3.13(1H,m)，3.35(3H,s)，3.68(1H,m)，4.11(2H,m)，4.31(1H,m)，4.55(2H,m)，7.21(1H,dd,J＝1.7Hz,8,6Hz)，7.34(1H,d,J＝8,8Hz)，7.50(1H,m)，7.90(1H,s)。
LC-MS：[M+H]+/Rt(min)＝374.4/4.63(方法A)
实施例145
4-(4-乙氧基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶 -1-甲酰胺
向参考例7(89mg)及二异丙基乙胺(0.156mL)在乙腈(4mL)中的溶液中添加反式-4-甲氧基环己烷氨基甲酸苯酯(75mg)，并将混合物在80℃下搅拌17小时。在减压下蒸发溶剂，并通过硅胶柱色谱(己烷:乙酸乙酯＝40:60-1:100作为洗脱溶剂)纯化残留物，然后重结晶(乙酸乙酯:己烷)，得到实施例145(61mg)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)δ：1.04-1.56(4H,m)，1.46(3H,t,J＝7.0Hz)，1.94-2.41(8H,m)，2.32(3H,s)，2.92-3.21(3H,m)，3.35(3H,s)，3.59-3.77(1H,m)，4.02-4.18(2H,m)，4.29(1H,d,J＝7.2Hz)，4.37(2H,q,J＝7.0Hz)，4.43-4.60(1H,m)，6.96-7.04(1H,m)，7.13-7.21(1H,m)，8.01(1H,s)。
实施例146-303
表7中的化合物以与实施例1、2、144及145相同的方式制备，不同之处在于使用对应的起始化合物。
表7
测试例
在下文中，证明了本发明的代表性化合物的药理测试结果，并对此类化合物的药理作用进行了说明，但本发明不应限于此。
测试例1：用稳定表达人类α7nACh受体的细胞评估PAM活性
(1)稳定表达人类α7nAChR的细胞
生成稳定表达人类α7nAChR的细胞并进行培养。详细地说，使用从大鼠垂体获得的GH4C1细胞(目录号为CCL-82.2，ATCC，USA)作为宿主细胞。将含有编码蛋白质GenBank BAC81731的核苷酸序列的PcDNA3.1Zeo载体及含有人类α7nAChR基因的pcDNA3.1载体(目录号为V790-20，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)转染到细胞中，分别得到稳定表达水母发光蛋白及人类α7nAChR的细胞。分别用博来霉素(Zeocin)(目录号为R25001，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)及遗传霉素(目录号为10131-027，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)筛选所述稳定表达水母发光蛋白及人类α7nAChR的细胞。
将细胞在涂布有1型胶原的培养皿(目录号为4030-010，iwaki,Tokyo,Japan)中在含有2.5％胎牛血清(目录号为2917354，ICNBiomedicals公司，USA)、15％灭活的马血清(目录号为26050-088，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)、1μg/mL遗传霉素及5μg/mL嘌呤霉素(目录号为14861-84，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)的F-10营养混合物(Ham)培养基(目录号为11550-043，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)中进行培养。在培养期间，每2到3天用新鲜培养基替换培养基，并用TrypLE Express(目录号为45604-021，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)处理细胞，以便每7天进行收集。由此对细胞进行次代培养。
在次代培养后7天，将细胞用TrypLE Express进行处理，以便在它们约80％汇合时进行收集。将细胞悬浮在含有Hanks(目录号为14065-056，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)/20mmol/L Hepes(目录号为15630-080，invitrogen,Carlsbad,CA,USA)、缓冲液(pH 7.4)、F-10营养混合物(Ham)及0.1mg/mL遗传霉素的反应培养基中，并将所述悬浮液以每孔20000个细胞/25μL接种在384孔板(目录号为781090，Greiner,Germany)中。
在接种后的第二天，将Viviren(目录号为E649X，Promega,Madison,WI,USA)添加到培养基中，以使最终浓度为4μmol/L(15μL/孔)。对板进行离心，然后在暗处在室温下放置4小时。
(2)测试样品的制备
将各测试化合物溶解在DMSO中，以便制备浓度为1000倍于最终浓度的各测试样品。向溶液中添加Hanks/20mMHEPES/0.2％BSA(目录号为A3803，Sigma,St.Louis,MO,USA)，并将浓度调节到6倍于最终浓度。
(3)PAM活性的评估
使用FDSS7000(Hamamatsu Photonics)来检测由α7nAChR刺激引起的发光信号。将细胞和发光底物置于板上，并向其中添加测试样品。在150秒后，向其中添加浓度显示最大信号的20％(EC20)的ACh。添加ACh后，测定138秒的发光信号(中心波长：465nm)，以便计算RLU(最大值-最小值)。含有测试化合物的孔的RLU(最大值-最小值)与对照孔的RLU的比率定义为PAM活性。表8示出了本发明中的代表性化合物的α7PAM活性数据。
表8
(表8，续)
(表8，续)
表8表明，根据PAM活性的评估测试，本发明化合物对α7nAChR具有PAM活性。具体地，实施例4、8、13、17、18、20、23、40、41、119及220的化合物比其它化合物显示出更强的PAM活性。
测试例2：hERG抑制测试
使用自动膜片钳系统QPatch HT(Sophion Bioscience A/S)，通过全细胞膜片钳技术记录稳定表达hERG基因的CHO细胞中的hERG(人类ether-a-go-go)钾电流。诱导hERG电流时，膜电位以电压钳模式保持在-80mV，然后去极化到-50mV保持20毫秒，然后在+20mV保持5秒。然后，将膜电位复极化到-50mV保持5秒，并且测定尾电流振幅。以每15秒的频率给予刺激，并且所述实验在室温(22±2℃)下进行。将化合物以4种浓度累积地施用到各细胞，其中所述施用在各浓度下经5分钟完成。抑制电流的抑制百分比通过比较在给予各浓度的化合物之前及之后的电流强度来计算。根据Hill方程，计算各50％抑制浓度(IC50[μmol/L])。这里所用的测试溶液如下：
细胞外溶液(mmol/L)：2CaCl2、1MgCl2、10HEPES、4KCl、145NaCl、10葡萄糖，
细胞内溶液(mmol/L)：5.4CaCl2、1.8MgCl2、10HEPES、31KOH、10EGTA、120KCl、4ATP
根据测试例2(hERG抑制测试)对实施例中的化合物进行了测试，并且其测试结果在下文示出。
表9
测试例3：反应性代谢物测试
在由本发明化合物在肝微粒体中生成的代谢物中，对与丹磺酰基谷胱甘肽(dGSH)反应的那些进行检测及定量。代谢物及丹磺酰基谷胱甘肽的结合化合物的浓度用UPLC荧光检测系统(由Waters公司制造的UPLC)进行测定。
根据测试例3(反应性代谢物测试)对实施例中的化合物进行了测试，并且其测试结果在下文示出。
表10
n.d.＝未检测到反应性代谢物
测试例4：大鼠PK测试
将本发明化合物在盐水溶液中经静脉内或在甲基纤维素溶液中口服给药到7周龄的大鼠，并根据以下时间安排采集其血液：
(静脉内给药)给药后5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时及24小时
(口服给药)给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、6小时及24小时
将采集的血液在设定为4℃的冷冻离心机中在3000rpm下离心10分钟。用HPLC测定所获得的血浆，以便得到血浆水平的时间曲线，由此计算药代动力学参数。
这里的测试证明，本发明化合物具有优良的药代动力学。例如，实施例1、163及227中的化合物分别具有41％、41％及69％的生物利用度。
测试例5：蛋白结合比率的测定
本发明化合物在血清中的蛋白结合比率使用96孔平衡透析仪MW10K(HARVARD APPARATUS)通过平衡透析方法进行测定。这里所用的人类血清是冷冻的人类血清池(Cosmo Bio，编号为12181201)，并且这里所用的缓冲液是PBS pH 7.4(GIBCO，编号为10010-023l)。
这里的测试证明，本发明化合物具有低的蛋白结合比率。例如，实施例1中的化合物在血浆中具有84.7％的蛋白结合比率，并且在脑中具有91.9％的蛋白结合比率。
测试例6：脑渗透的测定
用甲醇使血浆及脑匀浆脱蛋白，然后离心。过滤上清液，并将所获得的样品用LC-MS/MS进行定量，以便计算血浆及脑的浓度。
这里的测试证明，本发明化合物具有优良的脑渗透。例如，在实施例1、163、227及258的化合物中，大脑对血浆的浓度比分别为1.27、2.01、1.92及1.55。
测试例7：用小鼠在新物体识别测试(在下文中，称为“mORT”)中 认知功能的评估
在新物体识别测试中可以使用Slc:ddY小鼠(25g到30g，雄性，日本SLC)，其中，第一试验(训练)与第二试验(测试)之间的时间间隔与对第一试验中使用的物体的记忆丧失相关，并且当在第一试验后24小时进行第二试验时观察到显著的记忆丧失。根据测试机制，本发明化合物均在第一试验之前给药，并且评估对第二试验中的记忆的增强效果。
这里的测试证明，本发明化合物甚至以连续方式用非常低的剂量也可以表现出改善认知功能的效果。例如，实施例1中的化合物的最小有效剂量为0.1mg/kg，并且在0.3mg/kg、1.0mg/kg或3mg/kg的剂量下效力并未降低。实施例74中的化合物的最小有效剂量为0.1mg/kg，并且在0.3mg/kg、1.0mg/kg或3mg/kg的剂量下效力并未降低。此外，实施例63及66中的化合物分别在3mg/kg及1mg/kg的剂量下显示功效。
测试例8：用大鼠在Y形迷宫测试(在下文中，称为“Y迷宫测试”) 中对认知损害的改善的评估
在Y迷宫测试中，可将0.6mg/kg东莨菪碱HBr(目录号为S0929，SigmaAldrich,Japan)经皮下施用到Slc:Wistar大鼠(280g到300g，雄性，日本SLC)，以便造成认知损害并降低变换行为的百分比。根据测试机制，在施用东莨菪碱之前对本发明化合物进行处理，并评估对认知损害的改善效果。
这里的测试证明，本发明化合物甚至以连续方式用非常低的剂量也可以表现出改善认知功能的效果。例如，实施例1中的化合物从0.3mg/kg的剂量起显著改善认知功能。实施例74中的化合物从0.3mg/kg的剂量起显著改善认知功能。实施例63中的化合物从0.3mg/kg的剂量起显示出改善认知功能的倾向。
工业适用性
如上文所说明，式(I)化合物或其药学上可接受的盐对α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)的活性具有强效调节效果，因此可用于治疗例如与中枢神经系统(CNS)及/或外周神经系统(PNS)的胆碱能性质有关的疾病、与平滑肌收缩有关的疾病、内分泌病症、神经变性病症、例如炎症及疼痛的疾病，以及与由成瘾药物滥用引起的戒断症状有关的疾病。

Claims (23)

1.一种式(I)的化合物：
或其药学上可接受的盐，
其中
A是CR1E或氮原子，
X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4、CR2E-CO-NR3AR3B、CR2E-NR5-COR4或CR2E-NR5-CONR3AR3B，
R1A是任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷基；C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，所述环烷基及所述饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-NR6R7、-CONR6R7及-NR6COR7的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；-NR6R7；氰基；-CONR6R7；-NR6COR7；或-SO2R6，条件是R6及R7两者并不均为氢原子，
R1B到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代的C1-6烷基；C3-10环烷基或4-10元饱和杂环(其中，所述环烷基及所述饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；C1-6烷氧基或C3-10环烷氧基(其中，所述烷氧基及所述环烷氧基可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷氧基、-CONR6’R7’及
-NR6’COR7’的取代基取代)；氢原子；羟基；卤素；芳基或杂芳基(其中，所述芳基及所述杂芳基可任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、-NR6’R7’、
-CONR6’R7’及-NR6’COR7’的取代基取代)；-NR6’R7’；氰基；-CONR6’R7’；-NR6’COR7’；或-SO2R6’，条件是R6’及R7’两者并不均为氢原子，
R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自卤素、羟基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代的C1-6烷基；氢原子；卤素；羟基；或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基，或当R2A到R2E中的两者均为C1-6烷基时，它们可以一起形成4-10元饱和碳环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR8R9的取代基取代)，
R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自苯基、单环杂芳基、4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；苯基；单环杂芳基；或氢原子，其中，所述环烷基、所述饱和杂环、所述苯基及所述单环杂芳基可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：芳基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、卤素、羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、C1-6烷氧基(其可任选地被1-5个独立地选自C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基及氟原子的取代基取代)、C1-6烷基羰基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子，
R5到R11、R6’及R7’是相同或不同的(当各符号存在多个时，各符号也是相同或不同的)，并且为氢原子或任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基，条件是，在R6-R7、R6’-R7’、R8-R9及R10-R11中的各组合中，(1)当一者是氢原子时，另一者不是氢原子，及(2)各组合可以一起形成4-10元饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR6R7的取代基取代)，并且
n是1或2。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B、N-CO-R4或CR2E-NR5-COR4。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，n是1。
4.根据权利要求1到3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A或R3B是氢原子。
5.根据权利要求1到4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2A到R2E各自独立地为任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷基；C1-6烷氧基；氢原子；或氟原子。
6.根据权利要求1到5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自4-10元饱和杂环、C3-10环烷基、氟原子、羟基、任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；含氮的单环杂芳基；或氢原子，其中，所述环烷基、所述饱和杂环及所述含氮的单环杂芳基可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、羟基、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)、任选地被C3-6环烷基或1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基及-NR10R11，条件是(1)R3A及R3B可以一起形成4-10元含氮的饱和杂环(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基及-NR10R11的取代基取代)，(2)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(3)R4不为氢原子。
7.根据权利要求1到6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1A到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子、C3-6环烷基、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代的C3-8环烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、羟基及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；卤素；或任选地被C1-6烷基取代的4-10元饱和杂环。
8.根据权利要求1到7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B或CR2E-NR5-COR4。
9.根据权利要求1到8中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，A是CR1E。
10.根据权利要求1到9中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R3A、R3B及R4各自独立地为C1-10烷基，其任选地被1-5个独立地选自氟原子及任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基的取代基取代；C3-10环烷基；4-10元饱和杂环；或氢原子，其中，所述环烷基及所述饱和杂环可任选地被1-5个独立地选自以下的取代基取代：氟原子、C1-6烷基(其可任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代)及任选地被1-5个氟原子取代的C1-6烷氧基，条件是(1)R3A及R3B两者并不均为氢原子，及(2)R4不为氢原子。
11.根据权利要求1到10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1A到R1E各自独立地为任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子、C1-6烷基及C1-6烷氧基的取代基取代的C3-8环烷基；任选地被1-5个独立地选自氟原子及C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷氧基；氢原子；或卤素。
12.根据权利要求1到11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，X-Y-Z是N-CO-NR3AR3B。
13.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(3-乙氧基-5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺，
(4,4-二氟环己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮，
N-(顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己基)-4,4-二氟环己烷甲酰胺，
1-(4,4-二氟环己基)-3-(顺式-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己基)脲，
顺式-N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)环己烷甲酰胺，
N-环己基-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺，
N-环己基-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-3-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-氟-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-环戊基哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-氯-1H-吲唑-1-基)-N-(4,4-二氟环己基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(3-(甲氧基甲基)-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(3-乙基-5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(3,5-二甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-环己基-4-(5-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-3-(四氢-2H-吡喃-4-基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-乙基-3-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-(4-氟苯基)-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺，
(R)-N-(2,2-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
(S)-N-(2,2-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
(S)-N-(2,2-二氟环戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
(R)-N-(2,2-二氟环戊基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
N-(反式-4-乙氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，及
(4-(5-异丁基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲酮。
14.根据权利要求1所述的化合物，其选自以下化合物或其药学上可接受的盐：
N-(反式-4-甲氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
(4,4-二氟环己基)(4-(5-乙氧基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮，
N-(4,4-二氟环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-乙基-3-异丙氧基-1H-吲唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-4-基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(4-乙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺，
4-(5-环丙基-1H-吲唑-1-基)-N-(反式-4-甲氧基环己基)哌啶-1-甲酰胺，及
N-(反式-4-乙氧基环己基)-4-(5-甲基-1H-吲唑-1-基)哌啶-1-甲酰胺。
15.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
16.一种用于治疗与乙酰胆碱有关的疾病的药剂，其包含根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐作为活性成分。
17.根据权利要求16所述的药剂，其中所述与乙酰胆碱有关的疾病是神经系统疾病、精神疾病或炎症性疾病。
18.根据权利要求17所述的药剂，其中，所述神经系统疾病、所述精神疾病或所述炎症性疾病是痴呆、精神分裂症、CIAS(与精神分裂症有关的认知损害)、阿尔茨海默氏病、唐氏综合征、注意力缺陷障碍或脑血管病。
19.一种用于治疗或预防神经系统疾病、精神疾病或炎症性疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
20.一种组合药物，其包含根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自分类为非典型抗精神病药物的药物的药物。
21.一种用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病的方法，所述方法包括向有需要的患者给药治疗有效量的根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
22.根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病。
23.一种药物组合物，其包含根据权利要求1到14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗由乙酰胆碱介导的细胞内信号传导的异常引起的疾病。
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