ES2537658T3 - Compuestos de espiro amino adecuados para el tratamiento de (entre otros) los trastornos del sueño y la adicción de fármacos - Google Patents
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Abstract
Un compuesto espiro-amino de Fórmula (VI):**Fórmula** en la que m es 1 o 2 o 3 n es 1 o 2, R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), un átomo halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno; P es un sustituyente Q o COQ, en el que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando dicho Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
E10743065
25-05-2015
DESCRIPCIÓN
Compuestos de espiro amino adecuados para el tratamiento de (entre otros) los trastornos del sueño y la adicción de fármacos 5
[0001] La invención se refiere a compuestos espiroamínicos novedosos con actividad antagonista de la orexina 1.
10 [0002] La invención se refiere también a un proceso para la preparación de dichos compuestos, de las composiciones farmacéuticas que contienen uno o más compuestos de Fórmula (VI) y su uso como antagonistas del receptor de la orexina 1.
15 [0003] Las orexinas son neuropéptidos descubiertos en 1998 por dos grupos de investigación. La orexina A es un péptido de 33 ácidos amínicos mientras que la orexina B es un péptido de 28 ácidos amínicos. Las orexinas se secretan desde un grupo discreto de neuronas del hipotálamo lateral y se unen a receptores acoplados en G, concretamente OX1 y OX2. El receptor de la orexina 1 (OX1) se une selectivamente a la orexina A, mientras que el
20 receptor de la orexina 2 (OX2) se une a la orexina A y la orexina B.
[0004] Las orexinas son conocidas por estimular el consumo de alimentos en ratas, sugiriendo de esta forma su papel como moduladores en los mecanismos de captación de alimentos.
25 [0005] Además, se ha mostrado que las orexinas regulan la arquitectura del sueño, convirtiéndolas de esta manera en una novedosa solución para la narcolepsia, como tratamiento para el insomnio y otros trastornos del sueño. Se ha mostrado recientemente que las orexinas están implicadas en los mecanismos de adicción, de esta manera, sus modulaciones harán posible el tratamiento de los trastornos compulsivos y las adicciones a fármacos. Los receptores de las orexinas están localizados en el cerebro de los mamíferos
30 [0006] En la solicitud de patente internacional WO2009/016560 se han descrito derivados de trans-3-aza-biciclo[3.1.0]hexano como una serie de antagonistas de la orexina.
[0007] Se han descrito derivados novedosos de pirrolidina y piperidina en el documento WO2009/040730, se han
35 descrito derivados de amina N-aroil cíclica en la solicitud de patente internacional WO02/090355 y compuestos de piperazina y compuestos de piperazina en el documento WO03/051873, siendo todas ellas estructuras novedosas propuestas como antagonistas de los receptores de la orexina.
[0008] Se ha descrito una serie de derivados de N-aroilamina cíclica en la solicitud de patente internacional
40 WO2004/026866 como antagonistas no peptídicos de los receptores de la orexina humana. En particular, se han ensayado 43 compuestos de piperidina, en los que la posición beta del nitrógeno se ha sustituido con hidrógeno o grupos metilo, para determinar sus actividades frente a los receptores OX1 y OX2.
[0009] Los documentos describen compuestos con actividad en ambos receptores.
45 [0010] El objeto de la presente invención es proporcionar compuestos con actividad selectiva en el receptor de la orexina 1.
50 [0011] El objeto de la invención se ha logrado mediante un compuesto espiro-amino de Fórmula (VI):
55 enlaque
E10743065
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m es 1o2o 3 n es 1o 2, R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo aromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes
5 seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno; P es un sustituyente Q o COQ, en el que Q es un grupo seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más
10 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi; metilcarboxi
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
15 [0012] En esta invención, pueden existir compuestos de Fórmula (VI) como enantiómeros R y S y como una mezcla racémica. Esta invención incluye en su alcance de protección todos los isómeros y mezclas racémicas posibles. Siempre que puedan estar presentes centros simétricos adicionales, esta invención incluye también todos los posibles diastereoisómeros y mezclas relativas.
20 [0013] En una primera realización, en el compuesto espiro-amino de Fórmula (VI), P es Q. Este es un compuesto de Fórmula (VIa):
25 [0014] En una segunda realización, en el compuesto espiro-amino de Fórmula (VI), P es COQ. Este es un compuesto de Fórmula (Vlb):
30 [0015] Un aspecto adicional de esta invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (VIa) que comprende las siguientes etapas representadas en el siguiente esquema:
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a) proteger un compuesto de Fórmula (I) con un grupo protector BOC para obtener un compuesto de Fórmula (II); b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con bases fuertes y dimetilformamida, obteniendo de este modo
5 un compuesto de Fórmula (III); c) añadir una amina de Fórmula Q-NH2, en la que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi en presencia de un agente reductor para obtener un compuesto
10 de Fórmula (IV); d) escindir el grupo BOC del compuesto de Fórmula (IV) para obtener un compuesto de Fórmula (V); e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V) con RCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes RCOCI en presencia de una base, en la que R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos
15 seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalcoxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que contiene al menos un átomo de nitrógeno.
20 [0016] En un aspecto adicional, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (VIb) que comprende las siguientes etapas representadas en el siguiente esquema:
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a) proteger un compuesto de Fórmula (I) con un grupo protector BOC para obtener un compuesto de Fórmula (II); b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con bases fuertes y dimetilformamida, obteniendo de este modo un compuesto de Fórmula (III); f) hacer una aminación reductora del compuesto de Fórmula (III) para obtener una amina de Fórmula (VII);
5 g) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VII) con QCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes QCOCI en presencia de una base para obtener la amida de Fórmula (VIII), en la que Q es un grupo seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi,
10 metilcarboxi; h) escindir el grupo BOC del compuesto de Fórmula (VIII) y hacerlo reaccionar con RCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes RCOCI en presencia de una base para dar un compuesto de Fórmula Vlb, en la que R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que contiene de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal
15 anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
[0017] En otro aspecto, la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de 20 Fórmula (VI), preferentemente (VIa) y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
[0018] En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto de Fórmula (VI) como medicamento, en particular se refiere a su uso para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de patologías en las que se necesite un antagonista del antagonista OX1, tales como, el tratamiento de la obesidad, trastornos del sueño, trastornos
25 compulsivos, drogodependencia, esquizofrenia.
[0019] La invención se refiere de este modo a un compuesto espiro-amino de Fórmula (VI): 30
en la que
35 mes1o2o3 n es 1o 2, R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5),
40 alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno; P es un sustituyente Q o COQ, en el que Q es un grupo seleccionado entre fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi,
45 metilcarboxi;
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
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[0020] En una primera realización, en el compuesto espiro-amino de Fórmula (VI), P es Q. Este es un compuesto de Fórmula (VIa):
5 [0021] En esta realización, preferentemente n es 2 y m es 1.
[0022] Una realización preferida de la primera realización de la invención se refiere a un compuesto de anillo de piperidina con un anillo espiro de 3 átomos de carbono gamma con respecto al átomo de nitrógeno. R es
10 preferentemente un fenilo o un anillo heterocíclico.
[0023] Mas preferentemente, cuando R es un anillo heterocíclico, este es un anillo de tiazol, incluso más preferentemente un anillo de tiazol sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos.
15 [0024] Más preferentemente, cuando R es fenilo, es un fenilo sustituido con un grupo seleccionado entre ciclopropil-alquiloxi (C1-C3), triazolilo, pirimidilo.
[0025] Preferentemente, Q es un anillo de piridilo, incluso más preferentemente, un piridilo sustituido con uno o más 20 sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en trifluorometilo, carboxi, metilcarboxi metilo y halógeno.
[0026] Los compuestos preferidos de la invención se seleccionan entre el grupo que consiste en:
5-cloro-2-(((6-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-6-azaespiro[2,5]octan-5-il)metil)amino)benzoato de metilo
25 (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(7-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona (5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanona (5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona
30 (5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanona (5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (5-(((5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
35 (7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (R)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (R)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (R)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (R)-(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona
40 (S)-(2,5-diclorofenil)(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((4-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona
45 (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((4,6-difluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirazin-2-il)fenil)metanona
50 (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(piridin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
55 (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirazin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona
E10743065
25-05-2015
(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
5 (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((6-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
10 (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona
15 (S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-[1,1’-bifenil]-2-il(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(7-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona
20 (S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)metanona (S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona
[0027] En una primera realización de la invención, cuando m=2, n es preferentemente igual a 2.
25 [0028] En esta realización,
Q se selecciona preferentemente entre piridilo, piridilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado entre alquilo (C1-C3), trifluorometilo, halógeno; y
30 R se selecciona entre fenilo y un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con un sustituyente seleccionado entre alquilo (C1-C3), pirimidilo, tiazolilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
[0029] Los compuestos preferidos cuando m = 2, son: 35
(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(6-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona
(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona
(6-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
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(6-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanona
(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona imagen13
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona
15 (6-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
(6-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona
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(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona
(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona
(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona
(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(6-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-7-azaespiro[3,5]nonan-7-il)metanona
15 [0030] Cuando m = 3, n es preferentemente igual a 2.
[0031] En esta realización:
Q se selecciona preferentemente entre piridilo, piridilo sustituido con trifluorometilo; piridilo sustituido con alquilo 20 (C1-C3)
R se selecciona preferentemente entre fenilo y un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal R sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3), halógeno, pirimidilo, tiazolilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno.
25 [0032] Más preferentemente, Q es piridilo sustituido con trifluorometilo o piridilo sustituido con alquilo (C1-C3) y R es un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N, aún más preferentemente, tiazolilo, estando tal R sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) y halógeno.
30 [0033] Los compuestos preferidos cuando m = 3 son:
35 (2-metil-5-p-toliltiazol-4-il)(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona (5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona
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(±)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(7-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona
(±)(7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
10 (5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona (5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(7-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona
[0034] Cuando n = 1, m es preferentemente igual a 1. 15 [0035] En esta realización:
Q se selecciona preferentemente entre piridilo, piridilo sustituido con uno o más halógenos. piridilo sustituido con alquilo (C1-C3);
20 R se selecciona preferentemente entre fenilo y un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende dos o tres heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal R sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3), halógeno, pirimidilo, tiazolilo, fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
25 [0036] Más preferentemente, Q es piridilo sustituido con uno o más halógenos; piridilo sustituido con alquilo (C1-C3) y R es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) y un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
[0037] Los compuestos preferidos cuando m = 1, son: 30
(6-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-5-azaespiro[2,4]eptan-5-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (6-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-5-azaespiro[2,4]eptan-5-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona;
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S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)metanona
- 10
- S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona
- 15
- [0038] En una segunda realización, en el compuesto espiro-amino de Fórmula (VI), P es COQ. Este es un compuesto de Fórmula (Vlb):
[0039] La invención también se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (VIa) que comprende las siguientes etapas representadas en el siguiente esquema:
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a) proteger un compuesto de Fórmula (I) con un grupo protector BOC para obtener un compuesto de Fórmula (II); b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con bases fuertes y dimetilformamida, obteniendo de este modo
5 un compuesto de Fórmula (III); c) añadir una amina de Fórmula Q-NH2, en la que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi, en presencia de un agente reductor para obtener un compuesto
10 de Fórmula (IV); d) escindir el grupo BOC del compuesto de Fórmula (IV) para obtener un compuesto de Fórmula (V); e) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (V) con RCOOH en presencia de agentes de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes RCOCI en presencia de una base, en el que R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos
15 seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
20 [0040] Además, la invención se refiere a un proceso para la preparación de un compuesto de Fórmula (VIb) que comprende las siguientes etapas representadas en el siguiente esquema:
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a) proteger un compuesto de Fórmula (I) con un grupo protector BOC para obtener un compuesto de Fórmula (II); b) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (II) con bases fuertes y dimetilformamida, obteniendo de este modo un compuesto de Fórmula (III); f) hacer una aminación reductora del compuesto de Fórmula (III) para obtener una amina de Fórmula (VII);
5 g) hacer reaccionar un compuesto de Fórmula (VII) con QCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes QCOCI en presencia de una base para obtener la amida de Fórmula (VIII), en la que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi,
10 metilcarboxi; h) escindir el grupo BOC del compuesto de Fórmula (VIII) y hacerlo reaccionar con RCOOH en presencia de reactivos de acoplamiento o con los cloruros de acilo correspondientes RCOCI en presencia de una base para dar un compuesto de Fórmula Vlb, en la que R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando
15 tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
[0041] Los compuestos de Fórmula (I) de la etapa a) están disponibles en el mercado y/o se describen en la 20 bibliografía. En la etapa (b), podría usarse sec-BuLi entre bases fuertes.
[0042] En la realización más preferida, la invención se refiere a compuestos de piperidina con un anillo espiro de tres átomos de carbono.
25 [0043] Un objeto adicional de la invención, es también la preparación de compuestos de Fórmula VIa, en la que m = 1 y n = 2, comprendiendo las siguientes etapas:
a) hacer reaccionar un compuesto de fórmula (I) con dicarbonato de terc-butilo en un disolvente orgánico para
30
b) hacer reaccionar compuestos de Fórmula (II) con una base fuerte y dimetilformamida; para dar un compuesto de Fórmula (III)
35
o hacer reaccionar compuestos de Fórmula (II) con una base y N,N,N’N’-tetrametiletilendiamina a -60 ºC en un disolvente orgánico y después con dimetilformamida a -78 ºC; c) hacer reaccionar compuestos de Fórmula (III) con compuestos de Fórmula Q-NH2, usando un agente reductor
40 en un disolvente orgánico durante aproximadamente 18 horas a temperatura ambiente para dar compuestos de Fórmula (IV), en la que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando tal Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi;
45
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d) hacer reaccionar compuestos de Fórmula (IV) con ácido trifluoroacético en un orgánico adecuado durante aproximadamente 4 horas para dar compuestos de Fórmula (V);
e) hacer reaccionar compuestos de Fórmula (V) con compuestos de fórmula RCOOH usando un agente de condensación adecuado y una base en un disolvente orgánico durante aproximadamente 18 horas para dar
10 compuestos de Fórmula (VIa), en la que R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno
15
[0044] El proceso para la preparación de compuestos de Fórmula VIa, en la que m = 1 y n = 2 prevé preferentemente el uso de diclorometano como disolvente orgánico en la etapa d) y NaBH(OAc)3 en dicloroetano en la etapa c).
20 [0045] El agente de acoplamiento preferido en la etapa e) es hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il) N,N,N',N'-tetrametiluronio, diisopropietilamina como base, dimetilformamida/diclorometano como disolventes.
[0046] De acuerdo con la invención, los compuestos se obtienen utilizando un proceso sencillo, fácil de escalar y que 25 evita etapas de preparación prolongadas y caras, obteniendo altos rendimientos de un compuesto estable de calidad farmacéutica.
[0047] Los compuestos de la invención como tales o una de sus sales farmacéuticamente aceptables podrían utilizarse en medicina, en particular como antagonistas del receptor de la Orexina 1.
30 [0048] Podrían utilizarse junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, con excipientes adecuados, para obtener composiciones farmacéuticas. El término "transportador farmacéuticamente aceptable" significa disolventes, agentes transportadores, agentes diluyentes y similares que se utilizan en la administración de compuestos de la invención.
35 [0049] Dichas composiciones farmacéuticas se pueden administrar mediante administración parenteral, oral, bucal, sublingual, nasal, rectal, tópica o transdérmica. Las composiciones de la presente invención adecuadas para la administración oral serán convenientemente unidades discretas tales como comprimidos, cápsulas, sellos, polvos o aglomerados, o como una suspensión líquida.
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[0050] Los comprimidos pueden incluir también excipientes adecuados utilizados de forma rutinaria en el campo farmacéutico tales como almidón pregelatinizado, celulosa microcristalina, almidón glicolato de sodio, talco, lactosa, estearato de magnesio, sacarosa, ácido esteárico, manitol. Las composiciones para la administración parenteral incluyen convenientemente preparaciones estériles.
5 [0051] Las composiciones para la administración tópica pueden formularse convenientemente como cremas, pastas, aceites, pomadas, emulsiones, espumas, geles, gotas, soluciones para pulverización y parches transdérmicos.
[0052] Los compuestos para la invención podrían utilizarse para fabricar un medicamento para el tratamiento de
10 patologías que requieren el uso de un antagonista del receptor OX1, tales como el tratamiento de la obesidad y los trastornos del sueño, trastornos compulsivos, farmacodependencias y alcoholemia, esquizofrenia.
[0053] La invención se detallará ahora por medio de los siguientes ejemplos que se refieren a la preparación de algún compuesto de la invención y para la evaluación de su actividad frente al receptor OX1 y un OX2 receptor.
15 [0054] En el procedimiento que sigue, tras los materiales de partida, se proporciona normalmente referencia a una descripción. El material de partida puede no haberse preparado necesariamente a partir de la descripción citada. La estereoquímica de los Ejemplos se ha asignado sobre la asunción de que se retengan los centros de configuración absoluta.
20 [0055] Los reactivos utilizados en los siguientes ejemplos estuvieron comercialmente disponibles de diversos suministradores (por ejemplo Sigma-Aldrich, Acros o Apollo scientific) y se usaron sin purificaciones adicionales. Se utilizaron los disolventes en forma seca. La reacción en un entorno anhidro se desarrolló a una presión positiva de N2 seco.
25 [0056] Las reacciones de microondas se desarrollaron en un equipo Biotage Initiator 2.5.
[0057] Se registraron los espectros de resonancia magnética nuclear de protón (RMN 1H) en un equipo Bruker Avance de 400 MHz. Se notificaron los desplazamientos químicos en ppm (δ) utilizando la línea del disolvente residual como
30 patrón interno. Se designaron los modelos de descomposición como: s, singlete; d, doblete; t, triplete; c, cuadruplete; m, multiplete; b, señal amplia. Cuando se detectó más de un conformador, se notificaron usualmente los desplazamientos químicos del más abundante.
[0058] Se obtuvieron los espectros de masas (EM) en un espectrómetro clásico Ion Trap Thermo LCQ, funcionando en 35 modo de ionización positivo EN(+) y negativo EN(-).
[0059] Los espectros de HPLC se realizaron usando un aparato Waters Alliance 2965 y un detector UV-Vis Waters 2996. El método cromatográfico (usando Phenomenex Luna C18, 150*4,6, 5 μ) fue el siguiente: 35 min de elusión a 30 ºC, fase móvil compuesta de diferentes mezclas de acetonitrilo/metanol/KH2PO4 (20 mM, pH 2,5), caudal de
40 0,6 ml/min.
[0060] Los espectros de HPLC para las determinaciones de la pureza quiral se realizaron usando un aparato Agilent 1200 y un detector UV DAD G1315D. El método cromatográfico (usando un Phenomenex LUX 5u celulosa-1, 250*4,6 mm) fue el siguiente: 30 min de elusión a 30 ºC, fase móvil n-hexano al 90 %, etanol al 10 % + DEA al 0,1 %, caudal de
45 0,5 ml/min.
[0061] Los espectros UPLC se realizaron en un instrumento Waters Acquity UPLC-SQD usando una columna Acquity UPLC-BEH C18 (1,7 μM, 50 x 2,1 mm).
50 [0062] Las purificaciones por medio de HPLC preparativa quiral se realizaron usando un aparato LC-8A Cromatógrafo Líquido Preparativo Shimadzu y un detector UV SPD-20A. Los métodos cromatográficos (usando un Phenomenex LUX 5u celulosa-1, AXIA 250*21,20 mm) fueron los siguientes:
A: fase móvil n-hexano al 90 %, etanol al 10 % + DEA al 0,1 %, caudal de 10 ml/min. 55 B: fase móvil n-hexano al 60 %, etanol al 40 % + DEA al 0,1 %, caudal de 10 ml/min.
C: fase móvil n-hexano al 93 %, isopropanol al 7 % + DEA al 0,1 %, caudal de 10 ml/min.
D: fase móvil n-hexano al 95 %, isopropanol al 5 % + DEA al 0,1 %, caudal de 10 ml/min.
E: fase móvil n-hexano al 80 %, etanol al 20 % + DEA al 0,1 %, caudal de 10 ml/min. Se realizó cromatografía ultrarrápida de gel de sílice en gel de sílice malla 230-400 (suministrada por MerckAG Darmstadt, Alemania); en
60 una diversidad de preparaciones, se realizaron sistemas cromatográficos ultrarrápidos automáticos de Biotage (sistemas Sp1 e Isolera), usando cartuchos de sílice de Biotage.
[0063] Se realizó cromatografía de capa fina usando placas de TLC Merck Kieselgel 60F-254, visualizada con luz UV, solución acuosa de permanganato, vapores de yodo.
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Ejemplo 1: preparación del intermedio 1: Bromhidrato de 6-azaespiro[2,5]octano
5
[0065] Se disolvió 6-azaespiro[2-5]octano-6-carboxilato de bencilo (9 g, 36 mmol), cuya preparación se ha descrito, por ejemplo en el documento WO2008084300, en HBr al 35 % en AcOH (10 ml) a 0 ºC y se mantuvo en agitación durante 3 horas. La solución se trató con 200 ml de hexano. Después de haber decantado el disolvente, se añadieron
10 80 ml de Et2O. El sólido obtenido se filtró, se lavó con éter y hexano (50 ml), después se secó al vacío para obtener 6,3 g del intermedio 1 (sólido cremoso de color blanco). EM (IEN) m/z: 112 [M+H]+ RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 8,35 (m, 2H) 3,07 (m, 4H), 1,50-1,54 (m, 4H); 0,38 (s, 4H).
15 Ejemplo 2: preparación del intermedio 2: 6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo
20 [0067] A una suspensión de bromhidrato de 6-azaespiro[2,5]octano (Intermedio 1, 3,4 g, 17,6 mmol) en diclorometano (50 ml), que se había enfriado a 0 ºC, se le añadió trietilamina (5,14 ml, 3,9 mmol), después se añadió una solución de dicarbonato de terc-butilo (4,24 g, 19,4 mmol) en diclorometano (20 ml) en 20 minutos. La solución transparente se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, después se añadió diclorometano (50 ml) y la
25 solución orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), HCl 0,5 N (20 ml) y después con agua (2 x 20 ml). El disolvente orgánico se anhidrificó (Na2SO4) y se evaporó para dar 3,7 g del intermedio 2 (solido de color amarillo claro). RMN 1H (CDCl3) δ ppm 3,43 (m, 4H); 1,46 (s, 9H) 1,32 (m, 4H); 0,32 (s, 4H).
Ejemplo 3: preparación del intermedio 3: (±) 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo 30
35 [0069] Se enfrió a -60 ºC 6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 2,1 g, 4,73 mmol) disuelto en 20 ml de Et2O, después se añadieron N,N,N’,N’-tetrametiletilendiamina (0,71 ml, 4,73 mmol) y secBuLi 1,4 M en hexano (4,05 ml, 5,68 mmol). Después de 10 minutos a -60 ºC, la temperatura se incrementó a -20 ºC durante 30 minutos, después la reacción se enfrió a -78 ºC y se añadió dimetilformamida (0,55 ml, 7,09 mmol, disuelta en 5 ml de Et2O). Después de 30 minutos, se añadió lentamente una solución acuosa saturada de NH4CI (8 ml), después se dejó
40 que la reacción alcanzará temperatura ambiente. La reacción se extrajo con Et2O (3 x 50 ml), el disolvente orgánico se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 95/5 a 85/15). Se obtuvo (±) 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo en forma de un sólido de color amarillo claro (400 mg). EM (IEN) m/z = 262 (M+Na)+.
45 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 9,65 (s, 1H) 4,61 (m, 1H) 4,02 (m, 1H) 3,10 (m, 1H) 2,08 (m, 1H) 1,80 (m, 1H) 1,51 (m, 1H) 1,49 (s, 9H) 0,88 (m, 1H) 0,35-0,42 (m, 4H).
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Ejemplo 4: preparación del intermedio 4: (±) 5-((6-metilpiridin-2-ilamino) metil)-6-azaespiro [2,5] octano-6-carboxilato de terc-butilo
[0071] Se disolvió (±) 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 3, 400 mg, 1,67 mmol) en dicloroetano (5 ml), después se añadieron ácido acético (5 equiv.) y 2-amino-6-picolina (217 mg, 2,0 mmol). 10 Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (560 mg, 2,63 mmol) y la reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; lo obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 8/2 a 1/1). Se obtuvieron 360 mg del intermedio 4 en forma de aceite incoloro. EM (IEN) m/z: 354 [M+Na]+. RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,32 (m, 1H) 6,44 (d, 1H)
15 6,24 (d, 1H) 4,65 (m, 1H) 4,55 (m, 1H) 4,10 (m, 1H) 3,37 (m, 1H) 3,05 (m, 1H) 2,37 (s, 3H) 1,8-2,1 (m, 2H) 1,49 (s, 9H) 1,15 (m, 1H) 0,85 (m, H) 0,25-0,48 (m, 4H).
Ejemplo 5: preparación del intermedio 5: (±) 5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo 20
25 [0073] Se disolvió (±) 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 3,450 mg, 1,88 mmol) en dicloroetano (5 ml), después se añadieron ácido acético (5 equiv.) y 2-amino-5-cloropiridina (290 mg, 2,25 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (636 mg, 3,0 mmol) y la reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto se
30 purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando Éter de petróleo/Acetato de etilo = 8/2. Se obtuvieron 240 mg del intermedio 5 en forma de aceite incoloro. RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,03 (d, 1H) 7,33 (dd, 1H) 6,33 (d, 1H) 4,7 (m, 1H) 4,57 (m, 1H) 4,13 (m, 1H) 3,85 (m, 1H) 3,36 (m, 1H) 2,99 (m, 1H) 2,16 (m, 1H) 1,88-1,95 (m, 1H) 1,42 (s, 9H) 0,99 (m, 1H) 0,82 (m, H) 0,45-0,50 (m, 2H) 0,28-0,32
- (m, 2H).
- 35
- Ejemplo
- 6: preparación del intermedio 6: (±)
- 5-((5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)metil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo
- 40
- [0074]
[0075] Se disolvió (±) 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 3,450 mg, 1,88 mmol) en dicloroetano (5 ml), después se añadieron ácido acético (5 equiv.) y 2-amino 5-trifluorometilpiridina (365 mg,
45 2,25 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (636 mg, 3,0 mmol) y la reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, usando un gradiente de diclorometano a diclorometano/Acetato de etilo = 95/5). Se obtuvieron 200 mg del intermedio 6 en forma de un aceite de color amarillo.
50 EM (IEN) m/z: 408 [M+Na]+. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 8,35 (s, 1H) 7,6 (d, 1H) 6,5 (d, 1H) 5,85 (m, 1H) 5,40 (d, 1H) 5,15 (m, 1H) 3,75 (m, 1H) 3,51
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(m, 1H) 2,25-2,45 (m, 2H) 1,40-1,75 (m, 10H) 0,3-0,55 (m, 4H). Ejemplo 7: preparación del intermedio 7: (±) N-(6 azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-6-metilpiridin-2-amina
[0077] Se disolvió (±) 5-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (intermedio
10 4, 350 mg, 1,05 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC, después se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 1 hora a 0 ºC y 2 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío, el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3/MeOH = 8/2). Se obtuvieron 65 mg del Intermedio 7 en forma de un aceite de color amarillo claro.
15 EM (IEN) m/z: 232 [M+H]+ RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,32 (m, 1H) 6,46 (d, 1H) 6,32 (d, 1H) 5,75 (m, 1H) 3,45-3,65 (m, 4H) 3,05 (m, 1H) 2,42 (s, 3H) 2,06-2,18 (m, 1H) 1,0-1,29 (m, 2H) 0,36-0,52 (m, 4H).
Ejemplo 8: preparación del intermedio 8: (±) N-(6 azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-cloropiridin -2-amina 20
25 [0079] Se disolvió (±) 5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (intermedio 5, 240 mg, 0,68 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC, después se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 1 hora a 0 ºC y 2 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice
30 (gradiente de diclorometano a diclorometano/MeOH = 9/1). Se obtuvieron 150 mg del Intermedio 8 en forma de un aceite de color amarillo claro. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 7,96 (d, 1H) 7,30 (m, 1H) 6,42 (d, 1H) 6,25 (m, 1H) 3,74 (m, 1H) 3,37-3,55 (m, 3H) 2,93 (m, 1H) 2,20 (m, 1H) 2,0-2,66 (m, 1H) 1,20 (m, 1H) 1,04 (m, 1H) 0,42-0,58 (m, 4H).
35 Ejemplo 9: preparación del intermedio 9: (±) N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina
40 [0081] Se disolvió (±) 5-((5-trifluorometilpiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (intermedio 5, 200 mg, 0,520 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC, después se añadió ácido trifluoroacético (2 ml). Después de 1 hora a 0 ºC y 18 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas
45 combinadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (gradiente de diclorometano a diclorometano/MeOH = 9/1). Se obtuvieron 60 mg del intermedio 9 en forma de aceite de color amarillo claro. EM (IEN) m/z: 286 [M+H]+.
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Ejemplo 10: preparación del intermedio 10: 2-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetilamino)-5-clorobenzoato de metilo
5
[0083] A una solución de (±) 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de terc-butilo (intermedio 3) (160 mg, 0,669 mmol) en dicloroetano (10 ml), se le añadieron 2-amino-5-clorobenzoato de metilo (149 mg, 0,802 mmol) y AcOH glacial (0,191 ml, 3,343 mmol). La mezcla de reacción se dejó a temperatura ambiente durante 3 horas, 10 después se añadió triacetoxiborohidruro sódico (227 mg, 1,070 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante una noche. La mezcla se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2x). La fase orgánica se separó en cartuchos separadores y se evaporó. El residuo obtenido (273 mg, 0,669 mmol) se disolvió en una mezcla 3:1 de ácido trifluoroacético:diclorometano (1,2:0,4 ml), mediante refrigeración en una baño con hielo. Después, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. Los
15 disolventes se evaporaron, después el residuo se disolvió en diclorometano y la solución se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (2x). Después de la evaporación de la fase orgánica, el residuo se purificó mediante un cartucho SPE-Si (5 g), eluyendo con una mezcla de diclorometano:MeOH (de diclorometano a 95:5 de diclorometano:MeOH). Se obtuvieron 78 mg del intermedio 10. RMN 1H: (CDCI3) δ ppm 7,87-7,86 (d, 2H), 7,3-7,27 (dd, 1H) 6,68-6,66 (d, 1H) 3,87 (s, 3H) 3,25-3,21 (m, 2H) 3,15-3,11
20 (m, 1H) 3,06-3,0 (m, 1H) 2,86-2,79 (dt, 1H) 2,74 (s a, 1H) 1,98-1,91 (dt, 1H), 1,78-1,72 (t, 1H) 0,97-0,93 (m, 1H) 0,88-0,83 (m, 1H) 0,41-0,35 (m, 2H) 0,32-0,28 (m, 2H)
Ejemplo 11: Preparación del intermedio 12: 4-metil éster del ácido (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(2-metoxicarbonil-etil)amino]-succínico 25
30 [0085] A una solución de clorhidrato de 4-metil éster del ácido (S)-2-amino-succínico (intermedio 11, 250 g, 1,36 mol) en agua (600 ml) enfriada a 0 ºC, se le añadió trietilamina (474 ml, 3,4 mol) y acrilato de metilo (368 ml, 4,09 mol). La mezcla se agitó vigorosamente y se calentó a temperatura ambiente. Después de lavar con éter de petróleo (2 x 2 l), se añadieron terc-butanol (200 ml) y Boc2O (370 g, 1,70 mol) y se continuó agitando vigorosamente durante 16 horas. La mezcla se lavó con éter de petróleo (2 x 2 l). La solución acuosa se enfrió a 0 ºC y el valor de pH se ajustó a 3,0 con HCl
35 concentrado. El producto se extrajo con acetato de etilo (3 x 1 l) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (1 l), se secaron (Na2SO4) y se evaporaron para dar 420 g (rendimiento: 92 %) de 4-metil éster del ácido (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(2-metoxicarbonil-etil)-amino]-succínico. RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 5,45 (s, 1H), 4,44 (m, 1H), 3,80-3,87 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,45-3,53 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,57-2,90 (m, 3H), 1,43 (s, 9H)
40 Ejemplo 12: Preparación del intermedio 13: Sal terc-butilamina del éster 1-terc-butilo del ácido (S)-4-oxo-piperidin-1,2dicarboxílico
45
[0087] A una solución de 4-metil éster del ácido (S)-2-[terc-butoxicarbonil-(2-metoxicarbonil-etil)-amino]-succínico (intermedio 12, 420 g, 1,35 mol) en THF (2 l) en una atmósfera de nitrógeno enfriada a 0 ºC, se le añadió
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NaOMe/MeOH (1,5 l, 2,7 M) en media hora. La solución de color amarillo resultante se agitó a 85 ºC durante 3 horas (después de 1 hora, se obtuvo una suspensión). El THF (1,5 l) se retiró por destilación a presión reducida y se añadió agua (2 l). La mezcla resultante se agitó a 110 ºC durante 20 horas. La mezcla se lavó con acetato de etilo (2 x 1 l). La solución acuosa se enfrió a 0 ºC y el valor de pH se ajustó a 2,5 con HCl concentrado. El producto se extrajo con 5 acetato de etilo (3 x 1 l) y los extractos orgánicos se combinaron, se lavaron con NaCl saturado (1 l), se secaron (Na2SO4) y se filtraron. El filtrado se enfrió a 0 ºC y se añadió con agitación terc-butilamina (145 ml, 1,35 mol). El sólido de color amarillo se recogió por filtración y se secó, después se hirvió en alcohol isopropílico (1,5 l). La suspensión se enfrió a 5 ºC y se recogió por filtración para dar 180 g del intermedio 3 (sólido de color blanco claro, rendimiento: 45 %). RMN 1H (D2O) δ (ppm) 8,94 (s, 1H), 5,10 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,86 (m, 2H), 2,55 (m, 2H), 1,47 (s, 9H)
10 [α]D25-14,4 (c1,0, H2O)
Ejemplo 13: Preparación del intermedio 14: 1-terc-butil éster de 2-bencil éster del ácido (S)-4-oxo-piperidin-1,2
dicarboxílico
15 [0088]
[0089] A una suspensión de sal terc-butilamina de 1-terc-butil éster del ácido (S)-4-oxo-piperidin-1,2-dicarboxílico
20 (intermedio 13, 300 g, 0,95 mol) en acetato de etilo (2,5 l) agitada a 0 ºC, se le añadió lentamente HCl acuoso saturado 0,5 N (3 l) con NaCI. Después de observarse la disolución completa, la fase orgánica se decantó y se lavó con NaCl saturado, se secó (Na2SO4) y se evaporó para producir 200 g de derivado de ácido. A una solución de derivado de ácido (200 g, 0,82 mol) en diclorometano anhidro (1,5 l) se le añadió alcohol bencílico (88,9 g, 0,82 mol) N,N’-diciclohexilcarbodiimida (186 g, 0,91 mol), 4-dimetilaminopiridina (11 g, 0,09 mol) a 0 ºC, después se calentó a
25 temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se filtró y la fase líquida se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 5/1). Se obtuvo 1-terc-butil éster de 2-bencil éster del ácido (S)-4-oxo-piperidin-1,2-dicarboxílico en forma de un aceite incoloro (210 g), rendimiento: 73 %. RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,34-7,41 (m, 5H), 5,20 (s, 2H), 4,91 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 2,82 (m, 2H), 2,51 (m,
30 2H), 1,45 (d, 9H)
Ejemplo 14: Preparación del intermedio 15: 1-terc-butil éster de 2-bencil éster del ácido (S)-4-metilen-piperidin-1,2
dicarboxílico
35 [0090]
[0091] A una suspensión de bromuro de metil(trifenil)fosfonio (248 g, 0,69 mol) en tolueno anhidro (1 l) se le añadió
40 hexametildisilazida sódica (258 ml, 0,69 mol) a 0 ºC, después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, después se enfrió a 0 ºC y se añadió la solución de 1-terc-butil éster de 2-bencil éster del ácido (S)-4-oxo-piperidin-1,2-dicarboxílico (intermedio 14, 210 g, 0,63 mol) en tolueno anhidro (0,5 l). La mezcla resultante se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua (500 ml), se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicas
45 combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y se evaporaron para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 5/1). Se obtuvo 1-terc-butil éster de 2-bencil éster del ácido (S)-4-metilen-piperidin-1,2-dicarboxílico en forma de un aceite incoloro (120 g), rendimiento: 57,4 %. RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,29-7,41 (m, 5H), 4,73-5,25 (m, 5H), 4,14 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 2,47 (m, 1H), 2,13 (m, 2H), 1,35 (d, 9H)
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Ejemplo 15: Preparación del intermedio 16: 6-terc-butil éster de 5-bencil éster del ácido (S)-6-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico
[0092]
[0093] A una solución de 1-terc-butil éster de 2-bencil éster del ácido (S)-4-metilen-piperidin-1,2-dicarboxílico (intermedio 15 preparado mediante el Método A, 120 g, 0,36 mol) en THF anhidro (1 l), se le añadió lentamente 10 diazometano en éter (500 ml) [que se preparó a partir de metil-3-nitro-1-nitroxoguanida (213 g) en KOH al 40 % (1 l)] de -25 ºC a -35 ºC, en una atmósfera de protección de nitrógeno y se calentó lentamente a temperatura ambiente (aproximadamente 4 horas) y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla se filtró y la fase líquida se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 5/1). Se obtuvo 6-terc-butil éster de 5-bencil éster del ácido
15 (S)2,5-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico en forma de aceite incoloro (110 g), rendimiento: 88 %. RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,36 (m, 5H), 5,14-5,33 (m, 2H), 4,90 (m, 1H), 3,98 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 2,19 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,42 (d, 9H), 0,80 (m, 1H), 0,10-0,30 (m, 4H)
Ejemplo 16: Preparación del intermedio 17: 6-terc-butil éster del ácido (S)-6-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico 20
[0094]
25 [0095] A una solución de 6-terc-butil éster de 5-bencil éster del ácido (S)-6-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico (intermedio 16, 110 g, 0,32 mol, ee: 66 %) en metanol anhidro (1 l), se le añadió Pd/BaSO4 (50 g) en una atmósfera de hidrógeno, la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se filtró y la fase líquida se evaporó para dar 68 g de 6-terc-butil éster del ácido (S)-6-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico (sólido de color blanco claro, rendimiento: 85 %) que se recristalizó en PE/EtOAc (4:1) para dar 38 g de 6-terc-butil
30 éster del ácido (S)-6-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico. RMN 1H (CDCI3) δ ppm 12,67 (s, 1H), 4,60 (m, 2H), 3,85 (m, 1H), 3,10 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 1,40 (d, 9H), 0,84 (m, 1H), 0,28-0,32 (m, 4H)
Ejemplo 17: Preparación del intermedio 18: éster terc-butílico del ácido (S)-5-hidroximetil-6-aza-espiro[2,5]octano-635 carboxílico
[0096]
[0097] A una solución de 6-terc-butil éster del ácido (S)-6-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico (intermedio 17, 35 g, 0,122 mol) en THF anhidro (300 ml), se le añadió BH3/THF (1 M, 360 ml, 0,365 mol) en una atmósfera de nitrógeno a 0 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla resultante se evaporó para obtener un material en bruto que se
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purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 5/1). Se obtuvo éster terc-butílico del ácido (S)-5-hidroximetil-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico en forma de aceite incoloro (31 g), rendimiento: 86 %. RMN 1H (CDCI3) δ ppm 4,40 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,66 (m, 1H), 3,06 (m, 1H), 2,03 (m, 1H), 1,87 (m, 1H), 1,50 (s, 9H),
5 1,02 (d, 1H), 0,85 (d, 1H), 0,27-0,43 (m, 4H); EM calc.: 241; EM encontrada: 142 ([M-100+1]+).
[0098] De forma alternativa, el Intermedio 18 se preparó a partir del Intermedio 16. A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (0,57 g, 15 mmol) en THF anhidro (30 ml), se le añadió la solución de 6-terc-butil éster de 5-bencil éster del 10 ácido (S)-6-aza-espiro[2,5]octano-5,6-dicarboxílico (intermedio 16, 3,45 g, 10 mmol) en THF (20 ml) a 0 ºC, después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 2 horas. La mezcla resultante se inactivó con Na2SO4·10H2O, se filtró y la filtración se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 5/1). Se obtuvo éster terc-butílico del ácido (S)-5-hidroximetil-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico en forma de aceite incoloro (2,0 g),
15 rendimiento: 83 %.
Ejemplo 18: preparación del intermedio 19: 5-formil-6-azaespiro [2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo
20
[0100] A 5-(hidroximetil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 18, 20 g, 82,0 mmol) disuelto en 80 ml de DCM, se le añadieron TEMPO (2,6 g, 16 mmol) y BAIB (29,3 g, 90 mmol). Después de 2 horas a
25 25 ºC, la reacción se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3, después con agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo a 95/5 de éter de petróleo/acetato de etilo). Se obtuvo 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S) terc-butilo en forma de sólido de color amarillo claro (7 g). RMN 1H (CDCI3) δ ppm 9,66 (s, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,13 (m, 1H), 2,07 (m, 1H), 1,83 (m, 1H), 1,50 (m,
30 10H), 0,88 (m, 1H), 0,35-0,50 (m, 2H), 0,20-0,30 (m, 2H).
Ejemplo 19: preparación del intermedio 20-24
35
Procedimiento general 1:
40 [0102] Se disolvió 5-formil-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S) terc-butilo (Intermedio 19, 1 equiv.) en dicloroetano (2,5-5 ml/mmol), después se añadieron ácido acético (5 equiv.) y la 2-amino piridina correspondiente (1,2 equiv.). Después de 1-3 horas a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (1,6 equiv.) y la reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el material en
45 bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice usando Éter de petróleo/Acetato de etilo = 8/2 a 1/1 o DCM/MeOH = 98/2 a 9/1. Se obtuvieron los intermedios 20-24 en forma de aceites.
[0103] De acuerdo con el procedimiento general 1, se prepararon los siguientes intermedios:
50
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- Intermedio
- Nombre Rendimiento
- 20
- 5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo 66
- 21
- 5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo 17
- 22
- 5-((6-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo 80
- 23
- 5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo 58
- 24
- 5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo 54
Caracterización de los intermedios 20-24:
[0104]
- Intermedio
- Ar1 RMN 1H EM
- 20
- RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 9 Hz, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 9 Hz, 1H) 5,55 (m, 1H) 4,04 (m, 1H) 3,82 (m, 1H) 3,38 (m, 1H) 3,0 (m, 1H) 2,12-2,16 (m, 1H) 1,92 (m, 1H), 1,43 (s, 9H), 1,02 (m, 1H), 0,84 (m, 1H), 0,33-0,49 (m, 4H) IEN+ m/z 352 [M+1]+
- 21
- - IEN+ m/z 386 [M+1]+
- 22
-
imagen55 - IEN+ m/z 332 [M+1]+
- 23
- - IEN+ m/z 419 [M+1]+
- 24
- - IEN+ m/z 286 [M+1]+ -BOC
Ejemplo 20: Preparación del intermedio 25: Éster terc-butílico del ácido (S)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico
15 [0106] A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-hidroximetil-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico (intermedio 18, 10 g, 42 mmol) en THF (300 ml), se le añadieron trifenilfosfina (13 g, 50 mmol) ftalimida (6,2 g, 42 mmol) y azodicarboxilato de dietilo (21,75 g, 50 mmol) a 0 ºC en una atmósfera de protección de nitrógeno. Después de completarse la adición, la mezcla de reacción se calentó a temperatura ambiente y se agitó a temperatura ambiente durante 10 horas. La mezcla resultante se evaporó para obtener un material en bruto, que se purificó por
20 cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 5/1). Se obtuvo éster terc-butílico del ácido (S)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílco en forma de sólido de color blanco claro (13 g, rendimiento: 83,6 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,73-7,92 (m, 5H), 4,79 (m, 1H), 4,51 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 3,33 (m,
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1H), 2,21 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,25 (m, 1H), 1,09 (s, 9H), 0,88 (m, 1H), 0,33-0,61 (m, 4H)
Ejemplo 21: Preparación del intermedio 26: Éster terc-butílico del ácido (S)-5-aminometil-6-aza-espiro[2,5]octano6-carboxílico
10 [0108] A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-ilmetil)-6-azaespiro[2,5]octano-6-carboxílico (intermedio 25, 12 g, 32,4 mmol) en etanol (150 ml) se le añadió hidrato de hidrazina (8,1 g, 162 mmol). Después de que se completará la adición, la mezcla de reacción se agitó a 80 ºC durante 5 horas. La mezcla resultante se filtró y el filtrado se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 1/1). Se obtuvo éster terc-butílico del ácido
15 (S)-5-aminometil-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico en forma de aceite incoloro (6,88 g), rendimiento del 86 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,28 (m, 1H), 4,06 (m, 1H), 3,20 (m, 1H), 2,96 (m, 1H), 1,79 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,95 (d, 1H), 0,80 (d, 1H), 0,27-0,44 (m, 4H);
Ejemplo 22: preparación de los intermedios 27-33 20
25 Procedimiento general 2:
[0110] A una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-5-aminometil-6-aza-espiro[2,5]octano-6-carboxílico (intermedio 26, 2 mmol) en isopropanol (50 ml) y N,N-diisopropiletilamina (3 mmol), se le añadió Ar1-X (en el que X= 2Cl, 2F o 2Br; 1,1 mmol). Después de que se completará la adición, la mezcla de reacción se agitó hasta la conversión
30 del material de partida y, dependiendo de Ar1-X, en un intervalo de temperaturas de -20 ºC a 90 ºC. La mezcla resultante se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 10/1 a 3/1).
[0111] De acuerdo con el procedimiento general 2, se prepararon los siguientes intermedios: 35
- Inter.
- Ar1 Nombre X Temperatura (ºC) Rendimiento
- 27
- 5-(((5-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo Br 90 36
- 28
- 5-(((4-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo Cl 90 54
- 29
- 5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo Cl 90 47
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- Inter.
- Ar1 Nombre X Temperatura (ºC) Rendimiento
- 30
- 5-(((4,6-difluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo F -20, después TA 58
- 31
- 5-(((6-fluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo F 90 32
- 32
- 5-(((5-fluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo F 90 50
- 33
-
imagen59 5-(((5-fluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octano-6-carboxilato de (S)-terc-butilo Cl 90 50
Ejemplo 23: preparación de los intermedios 34-45
Procedimiento general 3:
10 [0113] Una selección de los Intermedios 20-24 y 27-33 (1 equiv.) se disolvieron en diclorometano (10 ml/mmol) y se enfriaron a 0 ºC, después se añadió ácido trifluoroacético (2 ml/mmol). Después de 1 hora a 0 ºC y 2 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3/MeOH = 8/2). Se obtuvieron
15 intermedios en forma de aceites de color amarillo claro.
Procedimiento general 4:
[0114] A la solución de una selección de los intermedios 20-24 y 27-33 en acetato de etilo, se le añadió HCl (g)/EtOAc
20 (4,0 M) a 0 ºC. Después de que se completará la adición, la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 1 hora. Los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con éter de petróleo y se secaron para dar intermedios en forma de clorhidratos.
[0115] De acuerdo con el procedimiento general 3 o 4, se prepararon los siguientes intermedios: 25
- Intermedio
- Nombre Procedimiento Rendimiento
- 34
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina 3 98
- 35
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-fluoropiridin-2-amina 4 75
- 36
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-(trifluorometil)piridin-2-amina 3 90
- 37
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-6-metilpiridin-2-amina 3 70
- 38
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-6-cloropiridin-2-amina 3 87
- 39
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-6-(trifluorometil)piridin-2-amina 3 88
- 40
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-metilpirimidin-2-amina 4 100
- 41
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-4-metilpirimidin-2-amina 4 60
- 42
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina 4 90
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- Intermedio
- Nombre Procedimiento Rendimiento
- 43
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-4,6-difluoropirimidin-2-amina 4 85
- 44
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-6-fluoropiridin-2-amina 4 85
- 45
- (S)-N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-fluoropirimidin-2-amina 4 56
Caracterización de los intermedios 34-45:
- Intermedio
- Ar1 Intermedio de partida RMN 1H EM
- 34
- 20 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 7,94 (d, 1H) 7,32 (m, 1H), 6,48 (d, 1H) 6,22 (m, 1H) 3,74 (m, 1H) 3,37-3,50 (m, 3H) 2,95 (m, 1H) 2,25 (m, 1H) 2,08-2,66 (m, 1H) 1,23 (m, 1H) 1,07 (m, 1H) 0,41-0,55 (m, 4H). IEN+ m/z 254 [M+1]*
- 35
-
imagen61 32 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 9,38 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 7,79 (d, 1H), 7,00 (d, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (m, 2H), 2,91 (m, 1H), 2,13 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,28 (m, 1H), 1,03 (m, 1H), 0,35-0,46 (m, 4H); IEN+ m/z 236 [M+1]+
- 36
- 21 - IEN+ m/z 287 [M+1]*
- 37
- 22 RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,32 (m, 1H), 6,46 (d, 1H), 6,32 (d, 1H) 5,75 (m, 1H) 3,45-3,65 (m, 4H) 3,05 (m, 1H); 2,42 (s, 3H) 2,06-2,18 (m, 1H) 1,0-1,29 (m, 2H) 0,36-0,52 (m, 4H).
- 38
-
imagen62 23 RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,30-7,34 (m, 1H), 6,56-6,58 (m, 1H), 6,33-6,35 (m, 1H), 5,76 (m, 1H), 3,53-3,58 (m, 1H), 3,41-3,47 (m, 1H), 3,24-3,32 (m, 1H), 2,91-2,98 (m, 1H), 2,06-2,13 (m, 1H), 1,91-1,97 (m, 1H), 1,06-1,09 (m, 1H), 0,95-0,98 (m, 1H), 0,34-0,49 (m, 4H); IEN+ m/z 252 [M+1]+
- 39
-
imagen63 24 RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,48-7,52 (m, 1H), 6,92-6,94 (m, 1H), 6,60-6,62 (m, 1H), 5,69 (m, 1H), 3,54-3,59 (m, 1H), 3,37-3,42 (m, 1H), 3,17-3,26 (m, 1H), 2,86-2,69 (m, 1H), 1,99-2,06 (m, 1H), 1,83-1,89 (m, 1H), 1,02-1,06 (m, 1H), 0,92-0,95 (m, 1H), 0,32-0,46 (m, 4H); IEN+ m/z 287 [M+1]+
- 40
- 27 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 9,09 (s, 2H), 8,39 (d, 2H), 8,02 (s, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,15 (s, 3H), 1,92 (m, 2H), 1,91 (m, 2H), 1,18 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,35-0,45 (m, 4H); IEN+ m/z 233 [M+1]+
- 41
- 28 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 9,18 (s, 2H), 8,36 (d, 1H), 6,85 (s, 1H), 3,73 (m, 1H), 3,64 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,30 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 2,44 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,95 (m, 1H), 1,20 (m, 1H), 1,05 (m, 1H), 0,35-0,47 (m, 4H) IEN+ m/z 233 [M+1]+
- 42
- 29 RMN 1H (CDCI3) δ ppm 9,12-9,23 (m, 2H), 8,24 (s, 1H), 6,81 (s, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 3,32 (m, 1H), 2,91 (m, 1H), 2,43 (m, 1H), 1,92-2,11 (m, 2H), 1,04-1,24 (m, 3H), 0,36-0,48 (m, 4H) IEN+ m/z 247 [M+1]+
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- Intermedio
- Ar1 Intermedio de partida RMN 1H EM
- 43
- 30 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 8,95 (s, 2H), 8,28 (t, 2H), 6,32 (s, 1H), 329-3,58 (m, 4H), 2,93 (m, 1H), 2,02 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,15 (m, 1H), 1,03 (s, 1H), 0,33-0,47 (m, 4H); IEN+ m/z 255 [M+1]+
- 44
- 31 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 9,28 (s, 2H), 7,54 (c, 1H), 7,19 (s, 4H), 6,45 (dd, 1H), 6,16 (dd, 1H), 3,54 (m, 1H), 3,42 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,97 (m, 1H), 1,17 (m, 1H), 1,02 (m, 1H), 0,35-0,46 (m, 4H); IEN+ m/z 236 [M+1]+
- 45
- 33 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 9,07 (s, 2H), 8,42 (s, 2H), 7,48 (s, 1H), 3,43-3,60 (m, 2H), 3,29 (m, 2H), 2,89 (m, 1H), 2,08 (m, 1H), 1,89 (m, 1H), 1,01-1,17 (m, 2H), 0,33-0,44 (m, 4H); IEN+ m/z 237 [M+1]+
Ejemplo 24: preparación de los intermedios 46-50
[0117]
Procedimiento general 5:
10 [0118] Los intermedios 34-45 (1 equiv.) se disolvieron en diclorometano seco (10 ml/mmol) a 0 ºC con TEA (3 equiv.), se añadió el cloruro de 2-yodobenzoílo correspondiente disuelto en diclorometano seco. Después de 2 horas, la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con diclorometano. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (Hexano/AcOEt = 9/1).
15 [0119] De acuerdo con el procedimiento general 5, se prepararon los siguientes intermedios:
- Intermedio
- Nombre Rendimiento
- 46
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-yodofenil)metano na 98
- 47
- (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-yodo-5-metilfenil) metanona 98
- 48
- (S)-(2-yodo-5-metilfenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 93
- 49
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-yodofenil )-metanona 98
- 50
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-yodofenil )-metanona 98
Caracterización de los intermedios 46-50:
- lnt.
- Ar1 R1 R2 Intermedio de partida RMN 1H. EM
- 46
- H H 34 - IEN+ m/z 482 [M+1]+
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- lnt.
- Ar1 R1 R2 Intermedio de partida RMN 1H. EM
- 47
- Me H 38 RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,62-7,70 (m, 1H), 7,21-7,40 (m, 2H), 6,81-7,06 (m, 1H), 6,51-6,62 (m, 1H), 6,28-6,43 (m, 1H), 5,16-5,26 (m, 1H), 4,47-5,01 (m, 1H), 3,63-4,07 (m, 2H), 3,42-3,56 (m, 1H), 3,02-3,35 (m, 1H), 2,21-2,37 (m, 4H), 1,83-2,07 (m, 1H), 1,09-1,28 (m, 1H), 0,78-0,98 (m, 1H), 052-0,63 (m, 2H), 0,31-0,41 (m, 2H) IEN+ m/z 496 [M+1]+
- 48
- Me H 39 RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,65-7,70 (m, 1H), 7,45-7,55 (m, 1H), 6,55-7,08 (m, 3H), 6,65-6,35 (m, 1H), 4,75-5,38 (m, 2H), 3,65-4,20 (m, 2H), 3,43-3,58 (m, 1H), 3,08-3,35 (m, 1H), 2,15-2,35 (m, 4H), 1,80-2,0 (m, 1H), 1,05-1,25 (m, 1H), 0,75-1,0 (m, 1H), 0,50-0,65 (m, 2H), 0,30-0,42 (m, 2H) IEN+ m/z 530 [M+1]+
- 49
- F H 34 RMN 1H (CDCI3) δ ppm 8,04-8,06 (m, 1H), 7,69-7,85 (m, 1H), 7,32-7,41 (m, 1H), 6,70-7,01 (m, 2H), 6,23-6,47 (m, 1H), 5,19 (m, 1H), 4,41-4,93 (m, 1H), 3,79-4,12 (m, 1H), 3,03-3,65 (m, 3H), 2,23-2,38 (m, 1H), 1,85-1,92 (m, 1H), 1,07-1,28 (m, 1H), 0,80-1,02 (m, 1H), 0,34-0,61 (m, 4H) IEN+ m/z 500 [M+1]+
- 50
- H F 34 RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,70-8,04 (m, 1H), 7,59-7,67 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 1H), 6,86-7,16 (m, 2H), 6,28-6,49 (m, 1H), 5,16-5,29 (m, 1H), 4,59-4,97 (m, 1H), 3,70-4,14 (m, 1H), 3,30-3,61 (m, 2H), 2,29-3,09 (m, 1H), 1,99-2,30 (m, 2H), 1,18-1,32 (m, 1H), 0,85-1,05 (m, 1H), 0,33-061 (m, 4H) IEN+ m/z 500 [M+1]+
Ejemplo 25: Preparación del intermedio 52: 2-metil éster de 1-terc-butil éster del ácido (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetilsilaniloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico
[0121]
[0122] Se añadieron imidazol (21,7 g, 320 mmol) y cloruro de terc-butildimetilsililo (26,2 g, 170 mol) a una solución de
10 2-metil éster de 1-terc-butil éster del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (intermedio 51, 38,7 g, 160 mmol) en diclorometano (700 ml) a 0 ºC, la solución se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla se filtró, después la fase líquida se lavó con HCl 0,5 N (500 ml), NaHCO3 acuoso saturado (500 ml) y después salmuera (2 x 500 ml). El disolvente orgánico se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 58 g del intermedio 52 (solido de color amarillo, rendimiento: 100 %).
15 RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,34-4,46 (m, 2H), 3,75 (m, 3H), 3,58-3,65 (m, 1H), 3,32-3,44 (m, 1H), 2,20 (m, 1H), 2,04 (m, 1H), 1,48-1,43 (d, 9H), 0,92 (s, 9H), 0,05 (s, 6H).
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Ejemplo 26: Preparación del intermedio 53: Éster terc-butílico del ácido (2S.4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2hidroximetil-pirrolidin-1-carboxílico
[0123]
[0124] A una suspensión de hidruro de litio y aluminio (7,2 g, 190 mmol) en THF (200 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se le añadió gota a gota 2-metil éster de 1-terc-butil éster del ácido
10 (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-pirrolidin-1,2-dicarboxílico (intermedio 52,58 g, 160 mmol) en THF (300 ml) a 0 ºC. La solución se mantuvo en agitación a 0 ºC durante 2 horas, después se añadió Na2SO4·10H2O y la mezcla se filtró, el filtrado se concentró para dar 51,4 g del intermedio 53 (aceite de color amarillo, rendimiento: 96 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,95 (m, 1H), 4,30 (m, 1H), 4,15 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,36 (m, 1H), 1,98 (m, 1H), 1,49 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,06 (s, 6H)
15 Ejemplo 27: preparación del intermedio 54: Éster terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2(4-nitro-benzoiloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
20
[0126] Se enfrió a 0 ºC éster terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-(tert-butil-dimetil-silaniloxi)-2-hidroximetil-pirrolidin1-carboxílico (intermedio 53, 51,4 g, 155 mmol) disuelto en 500 ml de diclorometano, después se añadieron ácido 25 p-nitrobenzoico (28,5 g, 171 mmol) N,N-diciclohexilcarbodiimida (35,2 g, 171 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (1,90 g, 1,60 mmol). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, después se filtró; el filtrado se concentró para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 15/1 a 10/1). Se obtuvo éster terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-nitro-benzoiloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico en forma de sólido de color
30 blanco (70 g, rendimiento: 94 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,32 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 4,44-4,56 (m, 4H), 3,42-3,58 (m, 2H), 2,08 (m, 1H), 1,96 (m, 1H), 1,48 (s, 9H), 0,89 (s, 9H), 0,08 (s, 6H)
Ejemplo 28: preparación del intermedio 55: Éster terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-2-(4-nitro35 benzoiloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico
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[0128] A la solución de éster terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-2-(4-nitro-benzoiloximetil)pirrolidin-1-carboxílico (intermedio 54, 35 g, 72,9 mmol) en 300 ml de piridina, se le añadió gota a gota fluorhidrato de piridina al 70 % (200 ml) a 0 ºC. Después de 2 horas a temperatura ambiente, la temperatura se disminuyó a 0 ºC y se añadieron 1500 ml de agua, después se dejó que la reacción alcanzará temperatura ambiente. La reacción se extrajo con acetato de etilo (2 x 1,5 l), el disolvente orgánico se lavó con HCl 1 N (2,0 l), NaHCO3 acuoso saturado (2,0 l) y salmuera (2,0 l), se secó (Na2SO4) y se evaporó para dar 23 g del intermedio 55 (sólido de color amarillo, rendimiento: 92 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,32 (d, 2H), 8,20 (d, 2H), 4,34-4,59 (m, 4H), 3,48-3,70 (m, 2H), 1,99-2,20 (m, 3H),
- 1,46 (s, 9H)
- 10
- Ejemplo
- 29: preparación del intermedio 56: Éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4-nitro-benzoiloximetil-4-oxo
- pirrolidin-1-carboxílico
- 15
- [0129]
[0130] A una solución de cloruro de oxalilo (23,5 ml, 246 mmol) en diclorometano (400 ml), que se había enfriado a -75 ºC, se le añadió dimetilsulfóxido (35 ml, 492 mmol) en diclorometano (60 ml) en 20 minutos. Después de 30 20 minutos a -70 ºC, se añadió gota a gota una solución de éster terc-butílico del ácido (2S,4R)-4-hidroxi-2-(4-nitro-benzoiloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (intermedio 55, 45 g, 123 mmol) en diclorometano (300 ml). Después de 2 horas a -70 ºC, se añadió N,N-diisopropiletilamina (60 ml) en 10 minutos. Después de 25 minutos a -60 ºC y 30 minutos a temperatura ambiente, se añadió diclorometano (200 ml). El disolvente orgánico se lavó con HCl 0,5 N (500 ml), agua (500 ml) y salmuera (500 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un
25 material en bruto, que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5/1 a 3/1). Se obtuvo éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4-nitro-benzoiloximetil)-4-oxo-pirrolidin-1-carboxílico en forma de sólido de color blanco (28,5 g, rendimiento: 70 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,32 (d, 2H), 8,12 (d, 2H), 4,69-4,84 (m, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,01 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,56 (m, 1H), 1,51 (s, 9H)
30 Ejemplo 30: preparación del intermedio 57: Éster terc-butílico del ácido (S)-4-metilen-2-4-nitro-benzoiloximetil)pirrolidin-1-carboxílico
35
[0132] Se enfrió a 0 ºC bromuro de metitrifenilfosfonio (38 g, 106 mmol) disuelto en 300 ml de tolueno, después se añadió gota a gota hexametildisilazida sódica (48,3 ml, 93,7 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la 40 temperatura se disminuyó a 0 ºC, se añadió una solución de éster terc-butílico del ácido (S)-2-(4-nitro-benzoiloximetil)-4-oxo-pirrolidin-1-carboxílico (intermedio 56, 15,5 g, 42,6 mmol) en 300 ml de tolueno. Después de 10 minutos, se añadieron lentamente 500 ml de agua, después se dejó que la reacción alcanzará temperatura ambiente. El disolvente orgánico se lavó con salmuera (500 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo de 15/7
45 a 7/1). Se obtuvo éster terc-butílico del ácido (S)-4-metilen-2-(4-nitro-benzoiloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico en forma de sólido de color amarillo (6,82 g, rendimiento del 46 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,29 (d, 2H), 8,23 (d, 2H), 5,07 (s, 2H), 4,35-4,50 (m, 3H), 4,16 (m, 1H), 3,93 (m, 1H),
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2,89 (m, 1H), 2,52 (m, 1H), 1,48 (s, 9H)
Ejemplo 31: preparación del intermedio 58: Éster terc-butílico del ácido (S)-6-(4-nitro-benzoiloximetil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxílico
[0133]
10 [0134] Se añadió lentamente metil-3-nitro-1-nitroxoguanida (90 g) a una solución de KOH (66 g) en agua (130 ml) y Et2O (250 ml) a 0 ºC. Después de 30 minutos a 0 ºC, la fase orgánica se separó para obtener un diazometano.
[0135] Se disolvió éster terc-butílico del ácido (S)-4-metilen-2-(4-nitro-benzoiloximetil)-pirrolidin-1-carboxílico (intermedio 57, 11,3 g, 31,2 mmol) en 120 ml de THF, se añadió acetato de paladio (3,0 g). Después de 2 horas a
15 temperatura ambiente, la temperatura se disminuyó a -60 ºC; la solución de diazometano se añadió lentamente. La mezcla se mantuvo en agitación de -60 ºC a 0 ºC durante 3 horas y se calentó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se filtró, después la fase líquida se concentró para dar 9,0 g del intermedio 58 (aceite de color amarillo, rendimiento: 79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,30 (d, 2H), 8,25 (d, 2H), 4,30-4,60 (m, 3H), 3,55 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,29 (m,
20 1H), 1,47 (s, 9H), 0,88 (m, 1H), 0,66 (m, 4H)
Ejemplo 32: preparación del intermedio 59: Éster terc-butílico del ácido (S)-6-hidroximetil-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico
[0137] Se enfrió a 0 ºC éster terc-butílico del ácido
30 (S)-6-(4-nitro-benzoiloximetil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxílico (intermedio 58, 8,9 g, 23,7 mmol) disuelto en 200 ml de metanol, después se añadió NaOH acuoso 2 N (100 ml). La mezcla se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró. Se añadió acetato de etilo (200 ml) y el disolvente orgánico se lavó con agua (200 ml) y salmuera (200 ml), se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo 5/1) para dar 5,0 g del producto en bruto,
35 después se purificó por HPLC preparativa para dar 3,25 g del intermedio 59 (aceite incoloro, rendimiento: 62 %). RMN 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 4,73 (m, 1H), 3,78 (m, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,64 (m, 1H), 1,40 (s, 9H), 0,53 (m, 4H); EM calc.: 227; EM encontrada: 228 ([M+1]+).
40 Ejemplo 33: preparación del intermedio 60: 6-formil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo
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[0139] A 6-(hidroximetil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 59, 2,2 g, 9,7 mmol) disuelto en 10 ml de DCM, se le añadieron TEMPO (306 mg, 1,9 mmol) y BAIB (3,43 mg, 10,6 mmol). Después de 2 horas a 25 ºC, la reacción se diluyó con DCM (150 ml), se lavó con una solución acuosa de Na2S2O3, después con agua, se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener un material en bruto que se purificó por cromatografía de gel de sílice (éter de petróleo a 95/5 de éter de petróleo/acetato de etilo). Se obtuvo 6-formil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de sólido de color amarillo claro (1,8 g). RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 9,52 (s, 1H) 4,21 (m, 1H) 3,20-3,40 (m, 2H) 2,11 (m, 1H) 1,50-1,80 (m, 1H) 1,36-1,41 (m, 9H) 0,50-0,65 (m, 4H)
Ejemplo 34: preparación del intermedio 61: 6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo
15 [0141] Se disolvió 6-formil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 60, 700 mg, 3,1 mmol) en dicloroetano (15 ml), después se añadieron ácido acético (0,9 ml, 15,5 mmol) y 5-cloropiridina (400 mg, 3,1 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (1,05 g, 4,97 mmol) y la reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto se purificópor cromatografía en columna de gel de sílice usando Éter de petróleo/Acetato de etilo = 95/5 a 85/15. Se obtuvo 6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de aceite incoloro (600 mg). EM (IEN) m/z: 338 [M+H]+
25 Ejemplo 35: preparación del intermedio 62: 6-(((6-metipiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0143] Se disolvió 6-formil-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 60, 700 mg, 3,1 mmol) en dicloroetano (15 ml), después se añadieron ácido acético (0,9 ml, 15,5 mmol) y 6-metil piridina (336 mg, 3,1 mmol). Después de 2 horas a temperatura ambiente, se añadió NaBH(OAc)3 (1,05 g, 4,97 mmol) y la reacción se mantuvo en
35 agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con DCM. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto se purificópor cromatografía en columna de gel de sílice usando Éter de petróleo/Acetato de etilo = 95/5 a 85/15. Se obtuvo 6-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de aceite incoloro (600 mg).
Ejemplo 36: preparación del intermedio 63:(S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina
[0145] Se disolvió 6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 60, 600 mg, 1,77 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC, después se añadió ácido trifluoroacético (4 ml). Después de 1 hora a 0 ºC y 3 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3/MeOH = 8/2). Se obtuvo (S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina en forma de
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aceite de color amarillo claro (400 mg). EM (IEN) m/z: 238 [M+H]+ RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 8,02 (d, J = 3 Hz, 1H) 7,35 (dd, J = 8 Hz, 3 Hz, 1H) 6,39 (d, J = 8 Hz, 1H) 5,05 (m, 1H) 3,60-3,63 (m, 1 H) 3,40-3,48 (m, 1H) 3,20-3,30 (m, 1H) 2,85-2,90 (m, 1H) 1,85-1,95 (m, 1H) 1,52-1,61 (m, 1H)
5 0,50-0,60 (m, 4H)
Ejemplo 37: preparación del intermedio 64: (S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-6-metilpiridin-2-amina
10
[0147] Se disolvió 6-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 60, 600 mg, 1,89 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC, después se añadió ácido
15 trifluoroacético (4 ml). Después de 1 hora a 0 ºC y 3 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (CHCI3/MeOH = 8/2). Se obtuvo (S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-6-metilpiridin-2-amina en forma de aceite de color amarillo claro (225 mg).
20 EM (IEN) m/z: 218 [M+H]+. RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,37-7,41 (m, 1H) 6,55 (d, J = 8 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8 Hz, 1H); 5,62 (s, 1H) 4,25-4,31 (m, 1H) 3,76-3,80 (m, 1H) 3,60-3,66 (m, 1H) 3,28 (d, J = 12 Hz, 1H) 3,07 (d, J = 12 Hz, 1H) 1,89-2,01 (m, 2H) 0,59-0,81 (m, 4H)
Ejemplo 38: Preparación del intermedio 65: 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de 25 (S)-terc-butilo
30 [0149] En un matraz de fondo redondo en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron trifenilfosfina (947 mg, 3,61 mmol) y ftalimida (541 mg, 3,67 mmol) a la solución de 6-(hidroximetil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 59, 498 mg, 2,19 mmol) en 10 ml de THF seco. La reacción se enfrió con un baño de hielo y se añadió gota a gota una solución de DEAD al 40 %p en tolueno (1,6 ml, 3,51 mmol).
35 [0150] La reacción se dejó calentar hasta temperatura ambiente durante una noche. A la mañana siguiente, la mezcla se inactivó con una pequeña cantidad de MeOH; después el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de 50 g de sílice, eluyendo con un gradiente por etapas: ciclohexano al 100 % en 2 volúmenes de columna, 95/5 de ciclohexano/AcOEt en 2 volúmenes de columna, gradiente lineal hasta
40 85/15 en 10 volúmenes de columna y después 85/15 isocrático en 4 volúmenes de columna.
[0151] Después, las fracciones recogidas se evaporaron para dar 758 mg de 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de aceite transparente (rendimiento del 97 %).
45 EM (IEN) m/z 357 [M+H]+; 379 [M+Na]+ RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,83-7,91 (m, 2H) 7,69-7,78 (m, 1H) 4,29-4,52 (m, 1H) 4,0-4,13 (m, 1H) 3,77-3,87 (m, 1H) 3,46-3,61 (m, 1H) 3,09 (m, 1H) 2,21-2,31 (m, 1H) 1,26-1,40 (m, 9H) 0,55-0,89 (m, 4H)
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Ejemplo 39: Preparación del intermedio 66: 6-(aminometil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo
5
[0153] Se disolvió 6-((1,3-dioxoisoindolin-2-il)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 65,752 mg, 2,11 mmol) en 20 ml de etanol. Se añadió monohidrato de hidrazina (550 ul, 11,32 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche.
10 [0154] Se formó una cantidad abundante de un precipitado de color blanco, que se filtró y se lavó concienzudamente con éter dietílico. La fase líquida se evaporó a sequedad y el residuo se recogió de nuevo en éter dietílico. Después, la suspensión resultante se filtró de nuevo, lavando adicionalmente todos los sólidos con éter. Todas las fases líquidas recogidas se evaporaron para dar 420 mg de 6-(aminometil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo
15 en forma de un aceite viscoso transparente (rendimiento del 88 %). EM (IEN) m/z 227 [M+H]+; 249 [M+Na]+ RMN 1H (CDCl3) δ ppm 4,38-4,26 (m, 1 H) 3,42-3,66 (m, 1H) 2,87-3,09 (m, 3H) 2,14-2,19 (m, 1H) 1,48 (s, 9H) 1,24-1,32 (m, 1H) 0,58-0,75 (m, 4H)
20 Ejemplo 40: Preparación del intermedio 67: 6-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano5-carboxilato de (S)-terc-butilo
[0156] Se disolvieron en un vial para microondas 6-(aminometil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 66, 61 mg, 0,27 mmol) y 2-cloro-4,6-dimetilpirimidina (61 mg, 0,43 mmol) en 1 ml de alcohol isopropílico. Se añadió DIPEA (0,1 ml, 0,57 mmol) y el vial se cerró herméticamente y se calentó a 120 ºC en dos ciclos
30 de 30 minutos cada uno por irradiación de microondas.
[0157] Después, el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente de etapa: ciclohexano/AcOEt en 2 volúmenes de columna, después un gradiente lineal a 65/35 en 16 volúmenes de columna y finalmente isocrático a 65/35 en 3 volúmenes de columna.
35 [0158] La retirada del disolvente produjo 37 mg de 6-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-5-aza-espiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de una corteza transparente (rendimiento del 41 %). ES (IEN) m/z 333 [M+H]+; 355 [M+Na]+
40 RMN 1H (CDCl3) δ ppm 6,30-6,32 (m, 1 H) 5,37-5,72 (m, 1H) 4,11-4,20 (m, 1H) 3,60-3,85 (m, 2H) 3,44-3,58 (m, 1H) 3,09-3,12 (m, 1H) 2,30 (s, 6H) 2,14-2,20 (m, 1H) 1,50 (s, 9H) 0,85-0,95 (m, 1H) 0,50-0,76 (m, 4H)
Ejemplo 41: Preparación del intermedio 68: 6-(((5-cloropirimidin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-carboxilato de (S)-terc-butilo
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[0160] En un vial para microondas, se disolvieron 6-(aminometil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 66, 66 mg, 0,29 mmol) y 2,5-dicloropirimidina (65 mg, 0,44) en 1 ml de alcohol isopropílico. Se añadió DIPEA (100 ul, 0,58 mmol); el vial se cerró herméticamente y se calentó a 120 ºC durante 20 minutos por irradiación de microondas.
5 [0161] Después el disolvente se retiró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida en un cartucho de sílice de 10 g, eluyendo con un gradiente de etapa: ciclohexano/AcOEt en 2 volúmenes de columna, después un gradiente lineal a 80/20 en 10 volúmenes de columna y finalmente 80/20 isocrático en 2 volúmenes de columna.
10 [0162] La retirada del disolvente produjo 60 mg de 6-(((5-cloropirimidin-2-il)amino)metil)-5-aza-espiro[2,4]heptano5-carboxilato de (S)-terc-butilo en forma de sólido de color blanco (rendimiento del 61 %). EM (IEN) m/z 339-341 (patrón Cl) [M+H]+; 361-363 [M+Na]+ RMN 1H (CDC3) δ ppm 8,21 (s, 2H) 5,62-6,5 (m, 1H) 4,20-4,30 (m, 1H) 3,53-3,62 (m, 2H) 3,07-3,49 (m, 2H) 2,24-2,29 (m, 1H) 1,61 (m, 1H) 1,49 (m, 9H) 0,56-0,70 (m, 4H)
15 Ejemplo 42: Preparación del intermedio 69: (S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina
20
[0164] Se disolvió 6-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 68,18 mg, 0,054 mmol) en 0,5 ml de DCM seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió TFA (0,2 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas.
25 [0165] La mezcla de reacción se cargó en un cartucho de SCX de 1 g, que después se lavó con MeOH, seguido de una solución de amoniaco 2,0 M en MeOH. Las fracciones básicas se recogieron y se evaporaron para dar 9 mg de (S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-4,6-dimetilpirimidin-2-amina en forma de un residuo incoloro (rendimiento del 71 %).
30 EM (IEN) m/z 233 (M+H)+ RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 6,32 (s, 1H) 5,36 (m, 1H) 3,61-3,67 (m, 2H) 3,41-3,47 (m, 1H) 2,89 (m, 2H); 2,30 (s, 6H) 1,83-1,87 (m, 1H) 1,61-1,65 (m, 1H) 0,52-0,63 (m, 4H)
Ejemplo 43: Preparación del intermedio 70: (S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-5-cloropirimidin-2-amina 35
40 [0167] Se disolvió 6-(((5-cloropirimidin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptano-5-carboxilato de (S)-terc-butilo (Intermedio 68, 59 mg, 0,17 mmol) en 1 ml de DCM seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió TFA (0,3 ml) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos.
[0168] La mezcla de reacción se diluyó en una pequeña cantidad de MeOH y se cargó en un cartucho de SCX de 1 g,
45 que después se lavó con MeOH, seguido de una solución de amoniaco 2,0 M en MeOH. Las fracciones básicas se recogieron y se evaporaron para dar 37 mg de (S)-N-(5-azaespiro[2,4]heptan-6-ilmetil)-5-cloropirimidin-2-amina en forma de un sólido de color blanco (rendimiento del 91 %). EM (IEN) m/z 239-241 (patrón Cl) [M+H]+ RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,22 (s, 2H) 5,74 (m, 1H) 3,55-3,67 (m, 2H) 3,35-3,41 (m, 1H) 2,86-2,92 (m, 2H) 1,84-1,89 (m,
50 1H) 1,56-1,61 (m, 1H) 0,45-0,70 (m, 4H).
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Ejemplo 44: Preparación del intermedio 71: 8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
5
[0170] A una solución de 8-azaespiro[4,5]decano (que se ha descrito en el documento WO 9800404 A1 6,2 g, 44,5 mmol) en diclorometano (130 ml), que se enfrió a 0 ºC, trietilamina (7,5 ml, 53,4 mmol) después se le añadió una solución de dicarbonato de terc-butilo (10,68 g, 48,9 mmol) en diclorometano (50 ml) en 20 minutos. La solución
10 transparente se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas, después se añadió diclorometano (50 ml) y la solución orgánica se lavó con agua (2 x 20 ml), HCl 0,1 N (20 ml) después con agua (2 x 20 ml). El disolvente orgánico se anhidrificó (Na2SO4) y se evaporó para dar un material en bruto que se purificó en una columna de gel de sílice (Hexano/AcOEt 95/5) para dar 6 g del compuesto del título (sólido de color amarillo claro).
15 Ejemplo 45: Preparación del intermedio 72: (±) 7-formil-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
[0171]
20 [0172] Se disolvió 8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 71, 6 g, 25,07 mmol) en 150 ml de Et2O, se enfrió a -78 ºC, después se añadieron N,N,N’,N’-tetrametil etilendiamina (9,08 ml, 60,16 mmol) y secBuLi 1,4 M en hexano (42,95 ml, 60,16 mmol). Después de 10 minutos a -60 ºC, la temperatura se incrementó a -20 ºC durante 60 minutos, después la reacción se enfrió a -78 ºC y se añadió dimetilformamida (4,47 ml, 60,16 mmol,
25 disuelta en 5 ml de Et2O). Después de 30 minutos, se añadió lentamente una solución acuosa saturada de NH4CI (30 ml), después se dejó que la reacción alcanzará temperatura ambiente. La reacción se extrajo con Et2O (3 x 100 ml), el disolvente orgánico se secó (Na2SO4) y se evaporó para obtener 4 g del compuesto del título en forma de aceite de color amarillo.
30 Ejemplo 46: Preparación del intermedio 73: (±) 7-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
[0173]
[0174] Se disolvió (±) 7-formil-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 72,2 g, 7,48 mmol) en dicloroetano (25 ml), después se añadieron ácido acético (5 equiv.) y 2-amino-6-picolina (810 mg, 7,48 mmol). Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron NaBH(OAc)3 (2,53 g, 11,96 mmol) y la reacción se
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mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; después, el material en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 9/1) para obtener 1,3 g del intermedio en forma de aceite incoloro.
5 Ejemplo 47: Preparación del intermedio 74: (±) 7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo
10
[0176] Se disolvió (±) 7-formil-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (Intermedio 72,2 g, 7,48 mmol) en dicloroetano (25 ml), después se añadieron ácido acético (5 equiv.) y 2-amino 5-cloropiridina (961 mg, 7,48 mmol).
15 Después de 3 horas a temperatura ambiente, se añadieron NaBH(OAc)3 (2,53 g, 11,96 mmol) y la reacción se mantuvo en agitación a temperatura ambiente durante 18 horas. La reacción se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo = 9/1). Se obtuvo 1 g del intermedio 74 en forma de aceite incoloro.
20 Ejemplo 48: Preparación del intermedio 75: (±)N-(8-azaespiro[4,5]decan-7-ilmetil)-6-metilpiridin-2-amina
[0178] Se disolvió (±) 7-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (intermedio 73, 1,3 g, 3,62 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC, después se añadió ácido trifluoroacético (30 ml). Después de 1 hora a 0 ºC y 2 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se redisolvió en
30 diclorometano y se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío para obtener 900 mg del compuesto del título. EM (IEN) m/z 260 (M+H)+
Ejemplo 49: Preparación del intermedio 76: (±)N-(8-azaespiro[4,5]decan-7-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina 35
[0179]
40 [0180] Se disolvió (±) 7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decano-8-carboxilato de terc-butilo (intermedio 74,1 g, 2,63 mmol) en diclorometano (10 ml) y se enfrió a 0 ºC, después se añadió ácido trifluoroacético (30 ml). Después de 1 hora a 0 ºC y 2 horas a temperatura ambiente, la solución se evaporó, el residuo se disolvió de nuevo en diclorometano, se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO3. Las fases orgánicas se secaron
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(Na2SO4) y se concentraron al vacío para obtener 600 mg compuesto del título.
EM (IEN) m/z 281 (M+H)+
5 Ejemplo 50: Compuesto 1: (±) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 10 [0181]
[0182] Se disolvió el intermedio 7 (30 mg, 0,129 mmol))en diclorometano (2 ml), después se añadieron diisopropil
15 etilamina (75 μl, 0,427 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio (69 mg, 0,18 mmol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se disolvió ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico, cuya preparación se ha descrito en el documento US 3282927(40 mg, 0,18 mmol), en diclorometano (2 ml) y se añadió dimetilformamida (1 ml) a la reacción. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en NaHCO3 acuoso y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío;
20 el material en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (éter de petróleo/acetato de etilo =7/3), obteniendo de este modo 12 mg del compuesto 1 en forma de sólido de color blanco. EM (IEN) m/z 433,1 [M+H]+; RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se refiere al componente principal] (CDCI3) δ ppm 7,84 (d, 1H) 7,25-7,64 (m, 5H), 6,48 (d, 1H) 6,11 (d, 1H) 4,95-4,98 (m, 1H) 3,70-3,85 (m, 1H) 3,44-3,55 (m, 1H) 2,95-3,15 (m, 1H); 2,74 (s, 3H); 2,50 (s, 3H) 1,80-1,95 (m, 1H) 1,32-1,15 (m,
25 2H) 0,89-0,80 (m, 2H) 0,57-0,15 (m, 4H),
[0183] La mezcla enantiomérica de (±) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-6-aza-espiro[2,5]octan-6-il)metanona (compuesto 1,30 mg) se separó por HPLC preparativa quiral (condiciones cromatográficas preparativas: Método C) para dar dos
30 enantiómeros:
Ejemplo 51:
Compuesto 2: (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 35 (Isómero A)
[0184] Tiempo de retención de HPLC: 36,3 min (10 mg)
Ejemplo 52:
40 Compuesto 3: (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil-6-azaespiro[2,5]octan-6il)metanona (Isómero B)
[0185] Tiempo de retención de HPLC: 38,6 min (6 mg) 45 Ejemplo 53:
Compuesto 4: (±) (5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
50 [0186]
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[0187] El Intermedio 8 (60 mg, 0,238 mmol) se disolvió en diclorometano (2 ml), después se añadieron diisopropil etilamina (137 μl, 0,786 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio (126 mg, 5 0,33 mmol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se disolvió ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico (73 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió dimetilformamida (1 ml) a la reacción. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (de 1/1 de éter de petróleo/acetato de etilo a acetato de etilo),
10 obteniendo de este modo 37 mg del compuesto 4 en forma de sólido de color blanco. EM (IEN) m/z 453,1 [M+H]+; RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se refiere al componente principal] (CDCI3) δ ppm 7,92 (s, 1H) 7,28-7,51 (m, 5H), 6,33 (d, 1H) 5,57 (m, 1H) 4,68-4,71 (m, 1H) 3,89-3,95 (m, 1H) 3,41-3,46 (m, 1H) 3,10-3,25 (m, 1H) 2,90-3,05 (m, 1H) 2,81 (s, 3H) 1,80-1,90 (m, 1H), 1,20-1,50 (m, 1H), 0,87 (d, 1H), 0,70 (d, 2H) 0,35-0,50 (m, 2H) 0,15-0,30 (m, 2H).
15 [0188] La mezcla enantiomérica de (±) (5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5feniltiazol-4-il)metanona (compuesto 4,75 mg) se separó por HPLC preparativa quiral (condiciones cromatográficas preparativas: método A) para dar dos enantiómeros:
20 Ejemplo 54:
Compuesto 5: (5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (Isómero A)
25 [0189] Tiempo de retención de HPLC: 16 min (23 mg)
Ejemplo 55:
Compuesto 6: (5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona 30 (Isómero B)
[0190] Tiempo de retención de HPLC: 18 min (26 mg)
Ejemplo 56:
35 Compuesto 7:(±) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona
[0191]
40
[0192] El intermedio 9 (60 mg, 0,210 mmol)) se disolvió en diclorometano (2 ml), se añadieron diisopropil etilamina (121 μl, 0,693 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio (112 mg, 0,294 mmol).
45 Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se disolvió ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico (65 mg, 0,294 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió dimetilformamida (1 ml) a la reacción. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto obtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de diclorometano/acetato de etilo = 1/1
50 a acetato de etilo), obteniendo de este modo 15 mg del compuesto 7 en forma de sólido de color blanco. EM (IEN) m/z = 509 (M+Na)+. RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se
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refiere al componente principal ] (CD3OD) δ ppm 8,05 (s, 1H) 7,39-7,60 (m, 5H), 6,41 (d, 1H) 4,65 (m, 1H) 4,20 (m, 1H) 3,69-3,76 (m, 1H) 3,28-3,35 (m, 1H) 3,10-3,15 (m, 1H) 2,43 (s, 3H) 1,82 (m, 1H) 1,30-1,45 (m, 1H) 0,90-1,05 (m, 2H) 0,6-0,68 (m, 1H) 0,30-0,55 (m, 2H) 0,15-0,25 (m, 2H).
5 [0193] La mezcla enantiomérica de (±) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (compuesto 7, 8 mg) se separó por HPLC preparativa quiral (condiciones cromatográfica preparativa: Método A) para dar el enantiómero puro:
10 Ejemplo 57:
Compuesto 8: (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (enantiómero sencillo)
15 [0194] Tiempo de retención de HPLC: 17,9 min (4 mg)
Ejemplo 58:
20 Compuesto 9: (±) (5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanona
[0195]
25 [0196] El intermedio 8 (50 mg, 0,198 mmol)) se disolvió en diclorometano (2 ml), después se añadieron diisopropil etilamina (115 μl, 0,65 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio (105 mg, 0,277 mmol). Después de 30 minutos a temperatura ambiente, se disolvió ácido 2-(ciclopropilmetoxi) benzoico, cuya preparación se ha descrito en Journal of Medicinal Chemistry (1993), 36(10), 1387-92 (Intermedio 10,53 mg,
30 0,277 mmol) en diclorometano (2 ml) y se añadió dimetilformamida (1 ml) a la reacción. Después de 18 horas a temperatura ambiente, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en brutoobtenido se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (gradiente de Éter de petróleo/Acetato de etilo = 8/2 a 1/1), obteniendo de este modo 12 mg del compuesto 9 en forma de sólido de color blanco. EM (IEN) m/z: 426
35 [M+H]+. RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se refiere al componente principal ] (CDCI3) δ ppm 8,02 (s, 1H) 6,75-7,29 (m, 6H), 6,45 (d, 1H) 5,0-5,32 (m, 2H) 3,75-4,05 (m, 4H) 3,20-3,50 (m, 1H) 2-2,40 (m, 2H) 1,1-1,45 (m, 2H) 0,73-0,76 (m, 1H) 0,2-0,7 (m, 8H).
Ejemplo 59:
40 Compuesto 10: (±) (5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4il)metanona
45
[0198] A una solución de hidroxibenzotriazol (12 mg, 0,09 mmol) y 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimida HCI (23 mg, 0,12 mmol) en diclorometano anhidro (1,5 ml), se le añadió ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carboxílico 50 (20 mg, 0,08 mmol) y la solución resultante se agitó durante 15 min. Se añadió (±) N-(6
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azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina (Intermedio 8,20 mg, 0,08 mmol) y la mezcla se agitó durante 3 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (2 ml) y se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 5 ml). Después del secado sobre Na2SO4 y la filtración, la fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó mediante un cartucho SPE-Si (5 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano:MeOH
5 (de diclorometano a diclorometano:MeOH 95:5).
[0199] Se aislaron 39,8 mg del compuesto deseado como mezcla 1:0,57 de confórmeros. EM (IEN): m/z 471 [MH]+ RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se refiere al componente principal] (CDCI3) δ ppm 7,9 (d, 1H) 7,50-7,42 (m, 2H) 7,28-7,25 (dd, 1H), 7,12-7,09 (t, 1H) 6,34 -6,31 (d, 1H) 5,65 (m,
10 1H) 4,66-4,65 (m, 1H) 3,96-3,90 (m, 1H) 3,21-3,17 (m, 1H) 3,01-2,94 (dt, 1H) 2,60 (s, 3H) 2,15-2,05 (dd, 1H) 1,9-1,77 (dt, 1H) 1,46-1,42 (dd, 1H) 0,77-0,74 (d, 1H) 0,49-0,39 (m, 2H) 0,25-0,15 (m, 2H).
Ejemplo 60:
15 Compuesto 11: (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona
20
[0201] A una solución de hidroxibenzotriazol (12,9 mg, 0,095 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio HCI (23 mg, 0,12 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml), se le añadió ácido 5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)benzoico (19,4 mg, 0,095 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h a
25 temperatura ambiente. Se añadió (±) N-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina (Intermedio 8, 20 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante una noche. La mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 5 ml).
[0202] Después del secado sobre Na2SO4 y la filtración, la fase orgánica se evaporó al vacío y el residuo se purificó
30 mediante un cartucho SPE-Si (2 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano:MeOH (de diclorometano a 98:2 de diclorometano:MeOH).
[0203] Se aislaron 29 mg del compuesto deseado como mezcla de confórmeros.
EM (IEN): m/z 436 [MH]+
35 RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se refiere al componente principal] (CDCI3) δ ppm 8,08-8,07 (d, 1 H) 7,95-7,92 (m, 1 H) 7,85-7,79 (m, 2H) 7,7 (s, 2H) 7,35-7,33 (d, 1 H) 6,40-6,38 (d, 1 H) 5,61-5,60 (d, 1 H) 5,21-5,14 (m, 1 H) 3,90-3,84 (m, 1 H) 3,66-3,59 (m, 1 H) 3,41-3,32 (m, 1 H) 3,11-3,01 (m, 1 H) 2,45 (s, 3H) 2,29-2,21 (dd, 1 H) 1,99-1,85 (m, 1 H) 1,19-1,16 (d, 1 H) 0,75-0,68 (d, 1 H) 0,58-0,27 (m, 4H).
40 Ejemplo 61:
Compuesto 12: (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona
45 [0204]
[0205] A una solución de hidroxibenzotriazol (13 mg, 0,095 mmol) y hexafluorofosfato de
50 O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio HCI (23 mg, 0,12 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml), se le añadió ácido 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoico (20,4 mg, 0,095 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió (±) N-(6 azaespiro[2,5]octan-5-ilmetil)-5-cloropiridin-2-amina (Intermedio 8,20 mg,
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0,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante una noche. La mezcla de reacción se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 5 ml). Después del secado sobre Na2SO4 y la filtración, la fase orgánica se evaporó al vacío y se purificó mediante un cartucho SPE-Si (2 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano:MeOH (de diclorometano a diclorometano:MeOH 98:2).
5 [0206] Se aislaron 10 mg del compuesto deseado como mezcla de confórmeros. EM (IEN): m/z 446 [MH]+ RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se refiere al componente principal] (CDCI3) δ ppm 8,80-8,77 (m, 1 H) 8,64-8,6 (d, 1 H) 8,36-8,31 (d, 1H) 8,08-8,04 (m, 1H) 7,43-7,17 (m, 3H)
10 7,08-7,03 (t,1 H) 6,36-6,31 (d, 1 H) 5,79 (bs, 1 H) 5,19-5,11 (m, 1 H) 4,00-3,89 (m, 1 H) 3,71-3,62 (m, 1 H) 3,50-3,39 (m, 1 H) 3,37-3,21 (m, 1 H) 2,45 (s, 3H) 2,31-2,24 (dd, 1 H) 1,99-1,88 (dt, 1 H) 1,25-1,19 (d, 1 H) 0,75-0,68 (d, 1 H) 0,60-0,13 (m, 4H).
[0207] La mezcla enantiomérica de (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil
15 2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (compuesto 12, 550 mg) se separó por HPLC preparativa quiral (condiciones cromatográficas preparativas: método B) para dar el enantiómero sencillo (Compuestos 13):
Ejemplo 62:
20 Compuesto 13: (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-pirimidin-2-il)fenil)metanona (Isómero A) Tiempo de retención de HPLC: 9 min (150 mg,
25
[0209] De forma alternativa, se obtuvo el Compuesto 13 mediante el siguiente procedimiento: se disolvieron ácido 5-metil-2-(pirimidin-2-il)benzoico (428 mg, 2 mmol; preparado de acuerdo con el documento WO 2008147518), el
30 intermedio 34 (500 mg, 2 mmol) y DIPEA (0,65 ml) en DCM (5 ml) a 0 ºC, después se añadió T3P (al 50 % en DCM, 1,5 g). La mezcla se agitó a reflujo durante 8 horas, después a TA durante una noche. La reacción se lavó con NaOH 1 M y agua, se secó (Na2SO4) y se filtró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM a DCM/MeOH = 95/05). Se aislaron 180 mg del compuesto deseado. EM (IEN): m/z 446 [MH]+
35 RMN 1H [el producto está presente como una mezcla de confórmeros. La asignación se refiere al componente principal] (CDCI3) δ ppm 8,80-8,77 (m, 1 H) 8,64-8,6 (d, 1 H) 8,36-8,31 (d, 1 H) 8,08-8,04 (m, 1 H) 7,43-7,17 (m, 3H) 7,08-7,03 (t,1 H) 6,36-6,31 (d, 1H) 5,79 (bs, 1 H) 5,19-5,11 (m, 1 H) 4,00-3,89 (m, 1H) 3,71-3,62 (m, 1 H) 3,50-3,39 (m, 1 H) 3,37-3,21 (m, 1 H) 2,45 (s, 3H) 2,31-2,24 (dd, 1 H) 1,99-1,88 (dt, 1 H) 1,25-1,19 (d, 1 H) 0,75-0,68 (d, 1 H) 0,60-0,13 (m, 4H).
40 Ejemplo 64:
Compuesto 15: (±) 5-cloro-2-((6-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-6-azaespiro[2,5]octan-5-il)metilamino)benzoato de metilo
45 [0210]
50 [0211] A una solución de hidroxibenzotriazol (13 mg, 0,097 mmol) y hexafluorofosfato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N’N’-tetrametiluronio HCI (23 mg, 0,12 mmol) en diclorometano anhidro (2 ml), se le añadió
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ácido 5-(4-fluorofenil)-2-metil-tiazol-4-carboxílico (23 mg, 0,097 mmol) y la solución resultante se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. Se añadió (±) 2-(6-azaespiro[2,5]octan-5-ilmetilamino)-5-clorobenzoato de metilo (intermedio 10) (20 mg, 0,08 mmol) y la mezcla resultante se agitó a la misma temperatura durante una noche. La mezcla se lavó con una solución saturada de NaHCO3 (3 x 5 ml).
5 [0212] Después del secado sobre Na2SO4 y la filtración, la fase orgánica se secó al vacío y se purificó mediante un cartucho de SPE-Si (2 g) eluyendo con una mezcla de diclorometano:MeOH (de diclorometano a diclorometano:MeOH 98:2). Se aislaron 35 mg del compuesto deseado. EM (IEN): m/z 528 [MH]+
10 Ejemplos 64-87: preparación de los compuestos 16-35, 37-39
15
[0214] En la fórmula anterior, Ar1 es Q y Ar2 es R en la Fórmula (VIa).
Procedimiento general 6:
20 [0215] Se agitaron Ar2-COOH (1 equiv.; preparado de acuerdo con el documento WO 2008147518 para los compuestos 19, 20. 26-35, 37-39 y de acuerdo con el documento US 3282927 para los compuestos 16, 17, 18, 21-25), HOBT (1 equiv.) y EDCI.HCI (1,5 equiv.) disuelto en diclorometano (5 ml/mmol) a 25 ºC durante 0,5-2 horas, después se añadieron los intermedios 34-45 disueltos en diclorometano. Después de 18 horas, la mezcla se vertió en una
25 solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM a DCM/MeOH = 9/1)
Procedimiento general 7:
30 [0216] Se disolvieron Ar2-COOH (1 equiv.; preparado de acuerdo con el documento WO 2008147518 para los compuestos 19, 20, 26-39 y de acuerdo con el documento US 3282927 para los compuestos 16, 17, 18, 21-25), los intermedios 34-45 (1 equiv.) y DIPEA (2 equiv.) en diclorometano (5 ml/mmol) a 0 ºC, después se añadió T3P (al 50 % en diclorometano, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a reflujo durante 3-5 horas, después a TA durante una noche. La reacción se lavó con NaOH 1 M y agua, se secó (Na2SO4) y se filtró. El material en bruto se purificó por cromatografía
35 en columna de gel de sílice (DCM a DCM/MeOH = 9/1). La pureza enantiomérica se calculó como exceso enantiomérica (% ee) por métodos HPLC quiral.
[0217] De acuerdo al procedimiento general 6 o 7, se prepararon los siguientes compuestos:
- Comp.
- Nombre Procedimiento % de rendimiento
- 16
- (S)-(5-(((5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5feniltiazol-4-il)metanona 6 63
- 17
- (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5feniltiazol-4-il)metanona 6 83
- 18
- (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 6 82
- 19
- (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona 6 80
- 20
- (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 6 78
- 21
- (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((4-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 6 60
- 22
- (S)-(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil -5-feniltiazol-4-il)metanona 6 63
- 23
- (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 6 80
- 24
- (S)-(5-(((4,6-difluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-met il-5-feniltiazol-4-il)metanona 6 80
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- Comp.
- Nombre Procedimiento % de rendimiento
- 25
- (S)-(5-(((6-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5feniltiazol-4-il)metanona 6 71
- 26
- (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 6 52
- 27
- (S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6 -azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 7 44
- 28
- (S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespir o-[2,5]octan-6-il)metanona 6 13
- 29
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona 6 56
- 30
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirazin-2-i l)-fenil)metanona 6 9
- 31
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(2 H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona 6 17
- 32
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2(piridin-2-il)fenil)metanona 6 54
- 33
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2(piridin-2-il)fenil)metanona 6 76
- 34
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6(piridin-2-il)fenil)metanona 6 32
- 35
- (S)-[1,1’-bifenil]-2-il(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 6 50
- 37
- (S)-(2,5-diclorofenil)(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona 6 55
- 38
- (S)-[1,1’-bifenil]-2-il(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6 -il)metanona 6 34
- 39
- (S)-[1,1’-bifenil]-2-il(5-(((4-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan -6-il)metanona 6 50
Caracterización de los compuestos 16-39:
- Comp.
- Ar1 Ar2 RMN 1H. EM % ee
- 16
-
imagen100 imagen101 RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,87-7,95 (m, 1H), 7,51 (m, 2H), 7,40 (m, 2H), 7,33 (m, 1H), 7,12-7,28 (m, 1H), 6,32-6,54 (m, 1H), 4,71-5,41 (m, 1H), 3,85-4,03 (m, 2H), 3,46 (m, 1H), 2,94-3,23 (m, 3H), 1,84-2,12 (m, 1H), 1,28-1,46 (m, 1H), 0,88-1,15 (m, 1H), 0,59-0,76 (m, 1H), 0,41-0,52 (m, 2H), 0,17-0,82 (m, 2H) IEN+ m/z 459 [M+Na]+ 98* Método D
- 17
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,25-7,55 (m, 6H), 6,52-6,59 (m, 1H), 6,23-6,40 (m, 1H), 5,13-5,53 (m, 1H), 3,90-4,76 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 2,93-3,47 (m, 2H), 2,61-2,75 (m, 3H), 1,79-2,2 (m, 1H), 1,29-1,45 (m, 1H), 0,87-1,14 (m, 1H), 0,57-0,74 (m, 1H), 0,38-0,50 (m, 2H), 0,17-0,29 (m, 2H) IEN+ m/z 475 [M+Na]+ 40
E10743065
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- Comp.
- Ar1 Ar2 RMN 1H. EM % ee
- 18
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,30-7,55 (m, 6H), 6,85-6,95 (m, 1H), 6,50-6,70 (m, 1H), 5,25-5,70 (m, 1H), 4,65-5,15 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,25 (m, 1H), 2,2-3 (m, 1H), 2,55-2,70 (m, 3H), 1,75-2,15 (m, 1H), 0,80-1,15 (m, 1H), 0,55-0,75 (m, 1H), 0,35-050 (m, 2H), 0,15-0,30 (m, 2H) IEN+ m/z 487 [M+Na]+ 40
- 19
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,75-7,97 (m, 3H), 7,30-7,40 (m, 2H), 7,08-7,26 (m, 1H), 6,37-6,65 (m, 2H), 5,17 (m, 1H), 4,27-4,83 (m, 1H), 3,79-3,90 (m, 1H), 3,40 (m, 1H), 2,96-3,11 (m, 1H), 2,34-2,45 (m, 1H), 2,11-2,30 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,18-1,32 (m, 1H), 0,70-1,07 (m, 1H), 0,44-0,62 (m, 2H), 0,16-0,40 (m, 2H) IEN+ m/z 459 [M+Na]+ 40
- 20
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,97 (m, 1H), 7,72-7,86 (m, 2H), 7,45-7,58 (m, 1H), 7,15-7,36 (m, 1H, 6,89-7,03 (m, 1H), 6,62-6,82 (m, 1H), 5,79-6,37 (m, 1H), 5,18 (m, 1H), 3,71-4,82 (m, 1H), 3,19-4,37 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,36-3,58 (m, 1H), 2,99-3,13 (m, 1H), 2,25-2,45 (m, 3H), 2,09-2,17 (m, 1H), 1,93 (m, 1H), 1,08-1,35 (m, 1H), 0,55-0,76 (m, 1H), 0,19-0,52 (m, 4H) IEN+ m/z 493 [M+Na]+ 40
- 21
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,07-8,17 (m, 1H), 7,38-7,53 (m, 5H); 6,39-6,44 (m, 1H), 4,73-5,20 (m, 1H), 3,73-4,10 (m, 2H), 3,01-3,42 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 3H), 2,31-2,36 (m, 3H), 1,80-2,14 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,58-1,11 (m, 2H), 0,35-0,52 (m, 2H), 0,15-0,28 (m, 2H), IEN+ m/z 434 [M+H]+ 90
- 22
- RMN 1H (CDCI3) δ ppm 7,35-7,55 (m, 5H), 6,35 (m, 1H), 4,70-5,35 (m, 1H), 3,73-4,10 (m, 2H), 3,01-3,42 (m, 2H), 2,74-2,67 (m, 3H), 2,31-2,36 (m, 3H), 1,80-2,14 (m, 1H), 1,46 (m, 1H), 0,58-1,11 (m, 2H), 0,35-0,52 (m, 2H), 0,15-0,28 (m, 2H), IEN+ m/z 448 [M+H]+ 90
25-05-2015 E10743065
- Comp.
- Ar1 Ar2 RMN 1H. EM % ee
- 23
- RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 8,20 (s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,35-7,55 (m, 5H), 4,73-5,35 (m, 1H), 3,75-4,20 (m, 2H), 3,03-3,45 (m, 2H), 2,74-2,78 (m, 3H), 2,15 (s, 3H), 1,85 (m, 2H), 1,52 (m, 1H), 0,80-1,20 (m, 1H), 0,55-0,75 (m, 1H), 0,25-0,52 (m, 2H), 0,15-0,20 (m, 2H), IEN+ m/z 434 [M+H]+ 90
- 24
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,30-7,55 (m, 6H), 5,70-5,95 (m, 1H), 4,75-5,30 (m, 1H), 3,55-4,20 (m, 1H), 3,02-3,25 (m, 2H), 2,75-2,79 (m, 3H), 1,55-2,20 (m, 2H), 0,60-1,15 (m, 2H), 0,40-0,60 (m, 2H), 0,35-0,45 (m, 2H), 0,20-0,32 (m, 2H) IEN+ m/z 456 [M+H]+ 90
- 25
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,32-7,53 (m, 6H), 6,10-6,25 (m, 1H), 6,07-6,9 (m, 1H), 4,70-5,20 (m, 1H), 3,88-4,10 (m, 1H), 2,95-3,50 (m, 2H), 2,65-2,75 (m, 3H), 1,30-2,10 (m, 3H), 0,60-1,15 (m, 2H), 0,35-0,45 (m, 2H), 0,20-0,29 (m, 2H) IEN+ m/z 437 [M+H]+ 40
- 26
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,22-8,38 (m, 1H), 7,94-8,14 (m, 1H), 7,79-7,86 (m, 1H), 7,69 (m, 1H), 7,50-7,62 (m, 1H), 7,28-7,37 (m, 1H), 7,0-7,24 (m, 1H), 6,48-6,66 (m, 1H), 5,20 (m, 1H), 4,34-4,84 (m, 1H), 3,89-4,0 (m, 1H), 3,65-3,75 (m, 1H), 3,21-3,44 (m, 2H), 3,01-3,11 (m, 1H), 2,26-2,46 (m, 3H), 1,89-2,17 (m, 1H), 1,02-1,28 (m, 1H), 0,19-0,63 (m, 4H) IEN+ m/z 493 [M+Na]+ 40
- 27
-
imagen102 imagen103 RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,80-8,94 (m, 1H), 8,59 (d, 1H), 8,11-8,40 (m, 2H), 7,50-7,62 (m, 1H), 7,04-7,36 (m, 2H), 6,18-6,63 (m, 2H), 5,18-5,40 (m, 1H), 4,41-4,92 (m, 1H), 3,98-4,20 (m, 1H), 3,70-3,95 (m, 1H), 3,25-3,55 (m, 1H), 2,95-3,12 (m, 1H), 2,30-2,47 (m, 3H), 1,92-2,24 (m, 1H), 0,73-1,11 (m, 1H), 0,21-0,66 (m, 4H) IEN+ m/z 504 [M+Na]+ 40
25-05-2015 E10743065
- Comp.
- Ar1 Ar2 RMN 1H. EM % ee
- 28
- RMN 1H (CDC3) δ ppm 8,05-8,11 (m, 2H), 7,87-8,0 (m, 2H), 7,40-7,75 (m, 3H), 7,04-7,20 (m, 1H), 6,57 (m, 1H), 5,13 (m 1H), 3,65-3,95 (m, 2H), 3,0-3,40 (m, 3H), 1,90-2,30 (m, 2H), 1,25-1,45 (m, 2H) 0,25-0,65 (m, 4H) IEN+ m/z 423 [M+H]+ 98
- 29
- RMN 1H (CDCI3) δ ppm 8,05-8,07 (m, 1H), 7,70-7,93 (m, 3H), 7,39-7,41 (m, 1H), 7,08-7,25 (m, 2H), 6,53 (m, 1H), 5,10 (m, 1H), 3,75-3,89 (m, 2H), 3,08-3,40 (m, 2H), 1,90-2,28 (m, 2H), 1,05-1,45 (m, 2H) 0,15-0,65 (m, 4H), IEN+ m/z 441 [M+H]+ 98
- 30
- RMN 1H (DMSO-d6) δ ppm 8,70-8,71 (m, 1H), 8,66-8,69 (m, 2H), 7,80-7,97 (m, 1H), 7,38-7,80 (m, 3H), 6,90-7,10 (m, 2H), 6,45-6,55 (m, 1H), 4,45-4,90 (m, 1H), 3,54-3,64 (m, 1H), 3,20-3,45 (m, 3H), δ -2,94-2,97 (m, 1H) 1,82-2,0 (m, 1H), 1,021-1,024 (m, 1H), 0,58-0,82 (m, 2H), 0,14-0,41 (m, 4H) IEN+ m/z 434 [M+H]+ 98
- 31
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,05-8,08 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 3H), 7,30-7,51 (m, 2H), 7,05-7,20 (m, 2H), 6,29-6,45 (m, 1H), 5,66-5,75 (m, 1H), 5,25 (m, 1H), 4,61-4,90 (m, 1H), 3,35-4,02 (m, 3H), 2,05-2,47 (m, 1H) 1,05-1,25 (m, 1H), 0,60-0,90 (m, 2H), 0,19-0,58 (m, 4H) IEN+ m/z 441 [M+H]+ 98
- 32
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,70 (m, 1H), 8,03-8,41 (m, 1H), 7,66-7,93 (m, 3H), 7,05-7,40 (m, 3H), 6,46-6,83 (m, 1H), 6,01-6,21 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,20-4,70 (m, 2H), 3,48-3,81 (m, 2H), 2,90-3,30 (m, 2H) 1,50-2,35 (m, 2H), 0,76-1,20 (m, 2H), 0,05-0,60 (m, 4H) IEN+ m/z 451 [M+H]+ 98
- 33
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,65-8,70 (m, 1H), 8,03-8,40 (m, 1H), 6,99-7,82 (m, 6H), 6,50-6,75 (m, 1H), 6,02-6,23 (m, 1H), 5,05 (m, 1H), 4,2-4,75 (m, 1H), 3,50-3,85 (m, 2H), 2,85-3,20 (m, 1H), 1,50-2,10 (m, 2H), 1,50-2,35 (m, 2H), 0,76-1,15 (m, 2H), 0,05-0,65 (m, 4H) IEN+ m/z 447 [M+H]+ 98
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- Comp.
- Ar1 Ar2 RMN 1H. EM % ee
- 34
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,60-8,80 (m, 1H), 7,80-8,06 (m, 1H), 7,55-7,75 (m, 2H), 7,20-7,50 (m, 4H), 6,90-7,20 (m, 1H), 5,90-6,47 (m, 1H), 4,54-5,19 (m, 1H), 3,75-4,0 (m, 1H), 3,35-3,70 (m, 2H), 2,85-3,30 (m, 1H) 1,96-2,54 (m, 2H), 0,75-1,10 (m, 2H), 0,09-0,60 (m, 4H) IEN+ m/z 451 [M+H]+ 98
- 35
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,02-7,53 (m, 9H), 6,26-6,32 (m, 1H), 4,80-5,08 (m, 1H), 4,19-4,70 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 2,70-3,45 (m, 2H), 2,31-2,05 (m, 7H), 1,40-1,70 (m, 1H), 0,65-0,90 (m, 1H), 0,01-0,51 (m, 5H); IEN+ m/z 427 [M+H]+ 90
- 37
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,29-7,34 (m, 1H), 7,21-7,24 (m, 1H), 6,67-7,06 (m, 1H), 6,30-6,38 (m, 1H), 5,24 (m, 1H), 4,50-5,01 (m, 2H), 3,10-3,98 (m, 3H), 2,05-2,48 (m, 9H), 0,75-1,20 (m, 2H), 0,33-0,58 (m, 4H) IEN+ m/z 420 [M+H]+ 90
- 38
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,76-8,01 (m, 1H), 7,05-7,51 (m, 10H), 6,01-6,50 (m, 1H), 5,05-5,17 (m, 1H), 4,18-4,71 (m, 1H), 2,87-3,66 (m, 2H), 1,45-2,12 (m, 2H), 0,69-2,15 (m, 1H), 0,25-0,55 (m, 4H), 0,01-0,50 (m, 2H) IEN+ m/z 433 [M+H]+ 98
- 39
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,96-8,15 (m, 1H), 7,04-7,55 (m, 9H), 6,38-6,45 (m, 1H), 5,0-5,45 (m, 1H), 4,16-4,91 (m, 1H), 2,93-3,76 (m, 2H), 2,25-2,34 (m, 3H), 1,45-2,07 (m, 2H), 0,50-1,14 (m, 2H), 0,02-0,48 (m, 5H) IEN+ m/z 414 [M+H]+ 98
- * Los compuestos se purificaron adicionalmente por HPLC quiral para obtener productos enantioméricamente puros
Ejemplos 87-93: preparación de los compuestos 40 -46
[0220] En la fórmula anterior, Ar1 es Q y el grupo fenilo sustituido con R1, R2, Ar2 es R en la fórmula (Vla).
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Procedimiento general 8:
[0221] Los intermedios 46-50 (1 equiv.) se disolvieron en DMF seca (20 ml/mmol), después se añadieron CsF (2 equiv.), Cul (0,2 equiv.), [Ph3Pl4Pd (0,1 equiv.) y el Ar2-tributilestanano correspondiente (1,5 equiv.; preparado de
5 acuerdo con Eur. J. Org. Chem. 2003. 1711-1721). La mezcla se calentó a 130 ºC durante 10 minutos (microondas), después se vertió en una solución acuosa saturada de NH4CI y se extrajo con AcOEt. Las fases orgánicas se combinaron, se secaron (Na2SO4) y se concentraron al vacío; el producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM a DCM/MeOH 9/1). La pureza enantiomérica se calculó como exceso enantiomérico (% ee) por métodos HPLC quirales.
10 [0222] De acuerdo con el procedimiento general 8, se prepararon los siguientes compuestos:
- Comp.
- Nombre % de Rendimiento
- 40
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil) metanona 30
- 41
- (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2il)fenil)metanona 55
- 42
- (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirazin-2-il) fenil)metanona 18
- 43
- (S)-(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[ 2,5]octan-6-il)metanona 5
- 44
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2 -il)fenil)metanona 15
- 45
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2 -il)fenil)metanona 11
- 46
- (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirazin-2il)fenil)metanona 17
Caracterización de los compuestos 40-46:
- Comp.
- Ar1 Ar2 R1 R2 RMN 1H EM % ee
- 40
- H H RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,80-8,98 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,08-8,42 (m, 1H), 8,05 (m, 1H), 7,60-7,90 (m, 1H), 7,10-7,50 (m, 4H), 6,20-6,45 (m, 1H), 4,75-5,20 (m, 1H), 4,0-4,45 (m, 1H), 3,01-3,95 (m, 3H), 1,90-2,34 (m, 2H), 1,50-1,80 (m, 1H), 0,68-1,20 (m, 1H), 0,20-0,65 (m, 4H) IEN+ m/z 434 [M+H]+ 98
- 41
- Me H RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,79-9,0 (m, 1H), 8,71 (d, 1H), 8,13-8,36 (m, 1H), 7,70 (m, 1H), 7,47-7,59 (m, 1H), 7,25-7,40 (m, 2H), 7,10-7,20 (m, 1H), 5,86-6,64 (m, 2H), 5,22-5,96 (m, 1H), 4,64-5,17 (m, 1H), 3,91-4,40 (m, 1H), 3,45-3,73 (m, 1H), 3,01-3,40 (m, 2H), 2,34-2,46 (m, 3H), 1,91-2,29 (m, 2H), 1,22-1,66 (m, 1H), 0,19-0,74 (m, 4H) IEN+ m/z 470 [M+Na]+ 40
E10743065
25-05-2015 E10743065
- Comp.
- Ar1 Ar2 R1 R2 RMN 1H EM % ee
- 42
-
imagen105 Me H RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,41-8,93 (m, 3H), 7,55-7,72 (m, 2H), 7,48 (m, 1H), 7,12-7,40 (m, 3H), 5,95-6,65 (m, 3H), 5,0-5,45 (m, 1H), 4,30-4,77 (m, 1H), 3,69-3,91 (m, 1H), 3,43-3,63 (m, 1H), 2,91-3,39 (m, 2H), 2,23-2,47 (m, 3H), 0,71-2,0 (m, 1H), 0,77-1,28 (m, 3H), 0,15-0,63 (m, 4H) IEN+ m/z 470 [M+Na]+ 40
- 43
- Me H RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,93 (m, 1H), 8,41-8,67 (m, 2H), 7,20-7,67 (m, 4H, 6,83-7,08 (m, 1H), 6,22-6,69 (m, 1H), 5,11 (m, 1H), 4,43-4,76 (m, 1H), 3,6-3,95 (m, 1H), 3,18-3,54 (m, 2H), 2,17-2,48 (m, 3H), 1,98 (m, 1H), 0,77-1,28 (m, 1H), 0,2-0,65 (m, 4H) IEN+ m/z 504 [M+Na]+ 98* Método E
- 44
- F H RMN 1 H (CDCI3) δ ppm 8,80-8,93 (m, 1H), 8,64 (d, 1H), 8,24-8,50 (m, 1H), 7,83-8,08 (m, 1H), 6,89-7,40 (m, 4H), 6,17-6,56 (m, 1H), 5,11-5,25 (m, 1H), 4,3-4,9 (m, 1H), 3,6-4,0 (m, 2H), 3,01-3,47 (m, 2H), 1,92-2,38 (m, 1H), 1,45-1,8 (m, 1H), 0,65-1,12 (m, 1H), 0,17-0,59 (m, 4H) IEN+ m/z 474 [M+Na]+ 98* Método E
- 45
- H F RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,82-8,92 (m, 1H), 8,69 (m, 1H), 8,17-8,28 (m, 1H), 7,81-8,02 (m, 1H), 7,51 (m, 1H), 7,01-7,35 (m, 3H), 6,28-6,57 (m, 1H), 4,79-5,32 (m, 1H), 3,90-4,18 (m, 1H), 3,35-3,77 (m, 2H), 3,06 (m, 1H), 2,27-2,56 (m, 1H), 1,84-2,19 (m, 1H), 1,18-1,29 (m, 1H), 0,73-1,10 (m, 1H), 0,17-0,70 (m, 4H) IEN+ m/z 474 [M+Na]+ 98
25-05-2015
- Comp.
- Ar1 Ar2 R1 R2 RMN 1H EM % ee
- 46
-
imagen106 F H RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,55-7,78 (m, 2H), 7,13-7,37 (m, 6H), 6,95 (m, 1H), 4,71-5,07 (m, 1H), 3,6-3,95 (m, 1H), 3,20-3,55 (m, 2H), 1,99-2,18 (m, 1H), 1,67 (m, 1H), 0,85-1,30 (m, 0,16-0,65 (m, 4H) IEN+ m/z 474 [M+Na]+ 40
- * Los compuestos se purificaron adicionalmente por HPLC quiral para obtener productos enantioméricamente puros
Ejemplo 89-95: preparación de los compuestos 47 -53
[0225] En la fórmula anterior, Ar1 es Q y Ar2 es R en la Fórmula (VIa).
10 Procedimiento general 9:
[0226] Se agitaron Ar2-COOH (1 equiv.; preparado de acuerdo con el documento WO 2008147518 para los compuestos 49-51), HOBT (1 equiv.) y EDCI.HCI (1,5 equiv.) disuelto en diclorometano (5 ml/mmol), a 25 ºC durante 0,5-2 horas, después se añadieron los intermedios 67-68 disueltos en diclorometano. Después de 18 horas, la mezcla
15 se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM a DCM/MeOH = 9/1)
Procedimiento general 10:
20 [0227] Se disolvieron Ar2-COOH (1 equiv.; preparado de acuerdo con el documento WO 2008147518 para los compuestos 49-51 y de acuerdo con el documento US 3282927 para los compuestos 47-48), los intermedios 67-68 (1 equiv.) y DIPEA (2 equiv.) en diclorometano (5 ml/mmol) a 0 ºC, después se añadió T3P (al 50 % en DCM, 1,2 equiv.). La mezcla se agitó a reflujo durante 3-5 horas, después a TA durante una noche. La reacción se lavó con NaOH 1 M y agua, se secó (Na2SO4) y se filtró. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM
25 a DCM/MeOH = 9/1).
[0228] La pureza enantiomérica de todos los compuestos se calcularon como exceso enantiomérico (% ee) por métodos HPLC quirales.
30 [0229] De acuerdo con el procedimiento general 9 o 10, se prepararon los siguientes compuestos:
- Comp.
- Nombre Procedimiento Rendimiento %
- 49
- (S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-met il-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona 9 70
- 50
- (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil )-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)metanona 9 90
- 51
- (S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-met il-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona 10 37
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Caracterización de los compuestos 47-53:
[0230]
- Comp.
- Ar1 Ar2 RMN 1H. EM % ee
- 49
-
imagen108 RMN 1H (CDCl3) δ (ppm) 7,99 (s, 1H), 7,69-7,85 (m, 3H), 7,30-7,39 (m, 2H), 7,18 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 6,69 (d, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,71 (m, 1H), 3,59 (m, 1H), 3,11 (d, 1H), 2,40 (s, 3H), 2,19 (m, 1H), 1,59 (m, 1H), 0,37-0,69 (m, 4H) IEN+ m/z 423 [M+H]+ 98
- 50
-
imagen109 imagen110 RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,85 (m, 3H), 7,30 (m, 3H), 6,48 (dd, 2H), 5,50 (m, 1H), 4,68 (m, 1H), 3,09-3,91 (m, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,15 (m, 1H), 1,69 (m, 1H), 0,09-0,72 (m, 4H) IEN+ m/z 403 [M+H]+ 97
- 51
- RMN 1H (CDCl3) δ ppm 8,67 (m, 2H), 8,24 (d, 1H), 8,03 (d, 1H), 7,32 (m, 2H), 7,13 (m, 1H), 6,09-6,58 (d, 1H), 4,77 (m, 1H), 3,65-3,76 (m, 2H), 3,21 (d, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,25 (m, 1H), 1,63 (m, 1H), 0,37-0,69 (m, 4H) IEN+ m/z 456 [M+Na]+ 97
5
Ejemplo 96:
Compuesto 54: (±)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(7-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona 10 [0231]
[0232] Se agitaron ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico, cuya preparación se ha descrito en el documento US
15 3282927 (85 mg, 0,38 mmol), HOBT (52 mg, 0,38 mmol) y EDCI.HCI (110 mg, 0,578 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) a 25 ºC durante 0,5-2 horas, después se añadió el intermedio 75 (100 mg, 0,38 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml). Después de 18 horas, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM a DCM/MeOH = 9/1). Rendimiento de 36 mg del compuesto del título. EM (IEN) m/z 461 [M+H]+; RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,20-7,51 (m,
20 6H) 6,02-6,46 (m, 2H) 4,63-5,07 (m, 1H) 3,60-3,97 (m, 1H) 3,25-3,51 (m, 2H) 2,83-3,07 (m, 1H) 2,61-2,74 (m, 3H) 2,34-2,39 (m, 3H) 1,76-1,11 (m, 12H) 0,71-0,92 (m, 1H).
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Ejemplo 97: Compuesto 55: (±)(7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona
[0233]
[0234] Se agitaron ácido 2-metil-5-feniltiazol-4-carboxílico, cuya preparación se ha descrito en el documento US
10 3282927(78 mg, 0,35 mmol), HOBT (48 mg, 0,35 mmol) y EDCI.HCI (102 mg, 0,53 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml) a 25 ºC durante 0,5-2 horas, después se añadió el intermedio 76 (100 mg, 0,38 mmol) disuelto en diclorometano (5 ml). Después de 18 horas, la mezcla se vertió en una solución acuosa saturada de NaHCO3 y se extrajo con diclorometano. El material en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (DCM a DCM/MeOH = 9/1). Rendimiento de 52 mg del compuesto del título. EM (IEN) m/z 503 [M+Na]+; RMN 1H (CDCl3) δ ppm 7,91-8,03 (m,
15 1H) 7,23-7,49 (m, 6H) 6,29-6,41 (m, 1H) 5,32-5,44 (m, 1H) 4,62-5,01 (m, 1H) 3,75-3,95 (m, 1H) 3,36-3,63 (m, 1H) 3,32-3,25 (m, 1H) 2,82-3,20 (m, 1H) 2,61-2,74 (m, 3H), 1,11-1,89 (m, 12H), 0,76-0,95 (m, 1H).
Ejemplo 98
20 Evaluación de los efectos de los compuestos de la invención
[0235] Se ha determinado la utilidad de los compuestos de acuerdo con la presente invención como antagonistas del receptor de la orexina 1 (OX1) mediante metodologías bien conocidas por los expertos en la materia, incluyendo la medida "FLIPR" de los niveles del calcio intracelular, [Ca2+]i (D. Smart, J.C. Jerman, S.J. Brough, S.L. Rushton, P.R.
25 Murdock, F. Jewitt, N.A. Elshourbagy, C.E. Ellis, D.N. Middlemiss & F. Brown; British Journal of Pharmacology (1999) 128, 1-3).
[0236] En un experimento típico, la actividad antagónica frente a los receptores OX1 y OX2 humanos se determina utilizando células CHO y HEK-293 transfectadas con receptores OX1 y OX2 recombinantes humanos,
30 respectivamente, sembrados a una densidad de 2 y 3 x 104 células/pocillo en una placa fluorométrica de 96 pocillos. De este modo, la placa se cargó con colorante de calcio (Fluo-4NW/probenecid en HBSS, Hepes 20 mM, pH 7,4; Invitrogen) a 37 ºC durante 60 min. Posteriormente, se equilibró la temperatura a 22 ºC durante 15 min y se midió la [Ca2+]i directamente sobre la placa utilizando un lector de placas fluorescente (CeIILux Perkin Elmer).
35 [0237] Se disolvieron los compuestos de la invención 1-11 en DMSO, se diluyeron en HBSS (DMSO, 0,3 % final) y se añadieron a los pocillos En este ensayo se han ensayado otros 5 compuestos, con similares estructuras sustituyentes con respecto a los compuestos de la invención pero sin el anillo espiro, para su comparación. Después de 5 min, las células CHO se activaron con orexina-A, 3 nM mientras que las células HEK-293 se activaron con orexina-B, 10 nM.
40 [0238] Los compuestos, disueltos en DMSO y diluidos en el medio (DMSO, 0,3 %, final), se analizaron en el intervalo de concentración 1 nM-1 μM (cada concentración por duplicado). La actividad antagonista se ha expresado como pKb (cologaritmo de la constante de disociación aparente utilizando la ecuación de Cheng Prusoff modificada).
[0239] Los compuestos de los siguientes ejemplos ensayados de acuerdo con este ejemplo proporcionaron pKb como 45 sigue:
Compuesto pKb OX1 pKb OX2
1 6,8 <5,0 2 8,2 <5,0 3 7,4 NA 4 7,6 NA 5 7,9 <6,0 6 6,8 NA 7 7,6 <5,0 8 7,7 <5,0
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- Compuesto
- pKb OX1 pKb OX2
- 9
- 7,0 <5,0
- 10
- 7,4 NA
- 11
- 7,5 NA
- 12
- 7,3 NA
- 13
- 7,6 NA
- 15
- 6,9 <5,0
- 16
- 7,2 NA
- 17
- 7,5 <5,0
- 18
- 7,3 <5,0
- 19
- 6,9 NA
- 20
- 7,3 NA
- 21
- 6,9 NA
- 22
- 7,7 <5,0
- 23
- 7,3 NA
- 24
- 7,0 NA
- 25
- 7,4 NA
- 26
- 7,6 NA
- 27
- 7,9 NA
- 28
- 7,6 NA
- 29
- 7,5 NA
- 30
- 7,2 NA
- 31
- 7,8 NA
- 32
- 7,2 NA
- 33
- 8,8 NA
- 34
- 7,7 NA
- 35
- 8,3 7,1
- 37
- 6,8 <5,0
- 38
- 7,7 NA
- 39
- 7,9 <5,0
- 40
- 7,5 NA
- 41
- 7,2 NA
- 42
- 7,6 NA
- 43
- 8,0 NA
- 44
- 7,8 NA
- 45
- 8,0 NA
- 46
- 6,8 NA
- 49
- 8,1 <5,0
- 50
- 7,1 <5,0
- 51
- 8,2 <5,0
- 54
- 7,2 <4,0
- 55
- 7,4 <4,0
- comparación 1
- 6,9 7,5
- comparación 2
- 8,0 7,6
- comparación 3
- 9,0 8,5
- comparación 4
- 8,5 6,8
- comparación 5
- 8,5 8,4
- Estructura de compuestos de comparación
- 5
- [0240]
[0241] NA: valor de CI50 no calculable. La curva de concentración respuesta mostró menos de un 25 % del efecto a la concentración más elevada ensayada.
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[0242] <5,0 o <6,0: valor de CI50 superior a la concentración más elevada ensayada. La curva de concentración respuesta mostró menos de un 50 % del efecto a la concentración más elevada ensayada.
[0243] Como se muestra en la tabla, los compuestos de la invención resultaron sorprendentemente selectivos frente al 5 receptor OX1, a diferencia de los compuestos comparativos, que mostraron actividad antagonista frente a los receptores OX1 y OX2.
[0244] Específicamente el compuesto 2, que tenía una estructura casi idéntica al compuesto comparativo 2 separado del anillo espiro, dio como resultado una elevada selectividad frente al receptor OX1. Se ha observado el mismo
10 comportamiento entre el compuesto 1 y el compuesto comparativo 3, el compuesto 7 y el compuesto comparativo 4 y el compuesto 8 y el compuesto comparativo 5.
Ejemplo 99
15 [0245] Se estudió la farmacocinética del compuesto 4 en ratas Han Wistar macho. Se trataron las ratas por vía intravenosa y oral (n=3 para cada ruta de dosis) con una solución del compuesto 2 a la dosis de 1 mg/kg, formulada en ácido láctico 150 mM pH 4,5 en agua, DMSO al 5 %, TWEEN 80 al 10 %. Se colocó una cánula en la yugular a las ratas para un muestreo en serie, se adquirió un perfil completo de cada rata. Otro grupo de ratas (n=3) se trató por vía intravenosa y se sacrificó tras extraer durante 1 hora sangre arterial para evaluar la penetración en el cerebro. El
20 plasma y los extractos cerebrales se analizaron de manera cuantitativa utilizando un método bioanalítico específico y sensible a CL-EM/EM. Se limitaron las variaciones interindividuales entre las tres ratas en cada grupo (los CV para los parámetros farmacocinéticos estuvieron por debajo del 30 %).
[0246] tras la inyección intravenosa, el compuesto estuvo disponible en la circulación sistémica con valores del AUB de
25 aproximadamente 740 ng.h/ml Los valores promedio del aclaramiento fueron aproximadamente de 320 ml/h representando el 40 % del flujo de sangre del hígado de rata, lo que sugirió un aclaramiento moderado y la extracción hepática. El volumen promedio de distribución (Vss) fue de 330 ml, que fue dos veces el volumen total corporal de agua de la rata, sugiriendo una distribución moderada del compuesto fuera del compartimento de la sangre.
30 [0247] Tras la administración oral, la absorción fue bastante rápida alcanzándose una concentración máxima clara en 30 minutos para los tres animales. La ABC promedio fue de aproximadamente 360 ng.h/ml representando aproximadamente el 50 % de la ABC tras la administración intravenosa.
[0248] Una hora después de la administración intravenosa, el nivel plasmático arterial promedio fue de 126 ng/ml, el
35 nivel cerebral total promedio fue de 83 ng/g. La relación de concentraciones en cerebro/plasma dio como resultado 0,66 indicando una penetración en el cerebro del compuesto significativa.
[0249] En conclusión, el compuesto 2 administrado a ratas a 1 mg/kg dio como resultado un moderado aclaramiento del fármaco con un moderado volumen de distribución con buenas características de penetración en el cerebro.
40 Administrado como una solución oral, el compuesto 2 presentó una buena biodisponibilidad oral absoluta del 50 %.
Claims (19)
- REIVINDICACIONES1. Un compuesto espiro-amino de Fórmula (VI):
imagen1 5en la quem es 1o2o 310 nes1o2, R se selecciona entre un anillo aromático de 5 o 6 miembros y un anillo heteroaromático de 5 o 6 miembros que comprende de 1 a 3 heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando tal anillo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), un átomo halógeno, cicloalquiloxi (C3-C5), alquilcarbonilo (C1-C3), fenilo opcionalmente sustituido con uno o más átomos de halógeno, un heterociclo15 de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno; P es un sustituyente Q o COQ, en el que Q se selecciona entre el grupo que consiste en fenilo, piridilo, pirimidilo, quinolilo, isoquinolilo, quinoxalilo, benzofuranilo, imidazotriazolilo, estando dicho Q opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C3), halógeno, trifluorometilo, carbamido, metilcarbamido, carboxi, metilcarboxi;20o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. -
- 2.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que P es Q y es un compuesto de Fórmula (VIa):
-
- 3.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que P es COQ y es un compuesto de Fórmula (VIb):
-
- 4.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en el que n es 2 y m es 1.
imagen2 imagen3 56 - 5. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1, 2, 4, en el que R es fenilo o un anillo heterocíclico.
- 6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que cuando R es un anillo heterocíclico, este es un anillo de 5 tiazol.
-
- 7.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en el que el anillo de tiazol está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en metilo, fenilo, fenilo sustituido con uno o más halógenos.
-
- 8.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 5, en el que R es fenilo, opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado entre ciclopropil-alquiloxi (C1-C3), triazolilo, pirimidilo.
-
- 9.
- El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que Q es un anillo de piridilo,
opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados entre el grupo que consiste en trifuorometilo, 15 carboxi, metilo y halógeno. -
- 10.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que m = 2 y n = 2.
-
- 11.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que m = 3 y n = 2.
-
- 12.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en el que Q es piridilo sustituido con trifluorometilo o piridilo sustituido con alquilo (C1-C3) y R es un anillo heteroaromático de 5 miembros que comprende dos heteroátomos seleccionados entre S, O y N, estando dicho R sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) y halógeno.
25 -
- 13.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que m = 1 y n = 1.
-
- 14.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13, en el que Q es piridilo sustituido con uno o más halógenos o piridilo sustituido con alquilo (C1-C3) y R es fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados entre alquilo (C1-C3) y un heterociclo de 5 o 6 miembros que comprende al menos un átomo de nitrógeno.
-
- 15.
- El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, estando dicho compuesto seleccionado entre grupo que consiste en:
35 (±) (2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((6-metilpiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (R)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (R)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (±)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-((5-(trifluorometil)piridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(ciclopropilmetoxi)fenil)metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-il)metanona45 (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona (±)(5-((5-cloropiridin-2-ilamino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (±) 5-cloro-2-((6-(5-(4-fluorofenil)-2-metiltiazol-4-carbonil)-6-azaespiro[2,5]octan-5-il)metil-amino)benzoato de metilo (S)-(5-(((5-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil) metanona (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-aza-espiro[2,5]octan-6-il)55 metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((4-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il) metanona (S)-(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(5-(((5-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((4,6-difluoropirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(5-(((6-fluoropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-aza-espiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)(5-(((5-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona65 (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirazin-2-il)fenil)metanona57(S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(piridin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(piridin-2-il)fenil)metanona5 (S)-[1,1’-bifenil]-2-il(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(2,5-diclorofenil)(5-(((4,6-dimetilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-[1,1’-bifenil]-2-il(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-[1,1’-bifenil]-2-il(5-(((4-metilpirimidin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona10 (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((6-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-metil-2-(pirazin-2-il)fenil)(5-(((6-(trifluorometil)piridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(2-fluoro-6-(pirimidin-2-il)fenil)metanona15 (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirazin-2-il)fenil)metanona (S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)metanona (S)-(5-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)fenil)(6-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)metanona (S)-(6-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-5-azaespiro[2,4]heptan-5-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona (±)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)(7-(((6-metilpiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)metanona20 (±)(7-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-8-azaespiro[4,5]decan-8-il)(2-metil-5-feniltiazol-4-il)metanona - 16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 15, en el que dicho compuesto es (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-metil-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona o (S)-(5-(((5-cloropiridin-2-il)amino)metil)-6-azaespiro[2,5]octan-6-il)(5-fluoro-2-(pirimidin-2-il)fenil)metanona25
-
- 17.
- Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso como medicamento.
-
- 18.
- Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 16 y un transportador farmacéuticamente aceptable. 30 - 19. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 16 para su uso en el tratamiento de patologías que requieren el uso de un antagonista de la orexina 1, donde la patología se selecciona entre obesidad, trastornos del sueño, trastornos compulsivos, farmacodependencias y alcoholemia, esquizofrenia.58
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