CN116783199A

CN116783199A - 作为btk抑制剂的吡唑并[1,5-a]吡嗪衍生物

Info

Publication number: CN116783199A
Application number: CN202180089379.6A
Authority: CN
Inventors: B·T·霍普金斯; B·马; I·马克斯; J·舒尔茨; G·万德维尔; R·普林斯; M·内瓦莱宁; T·陈; Z·尤萨夫; M·希梅尔鲍尔; V·帕塔罗彭; J·H·琼斯; E·Y·林; F·冈萨雷斯洛佩兹德图里索; T·普吉特; A·G·卡帕奇; S·夏博拉
Original assignee: Bojian Massachusetts Co ltd
Current assignee: Bojian Massachusetts Co ltd
Priority date: 2020-11-13
Filing date: 2021-11-12
Publication date: 2023-09-19
Also published as: UY39517A; WO2022104079A1; AU2021377891A1; US20240083900A1; AU2021377891A9; EP4244223A1; BR112023009116A2; TW202233624A; JP2023549360A; CO2023007677A2; KR20230119134A; MX2023005626A; CL2023001367A1; AR124048A1

Abstract

提供了式(I')化合物：

Description

作为BTK抑制剂的吡唑并[1,5-A]吡嗪衍生物

相关申请

本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求2020年11月13日提交的美国临时申请第63/113,515号的申请日期的权益，所述临时申请的全部内容通过引用并入本文。

技术领域

提供了抑制布鲁顿氏酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，Btk)的某些剂，以及制造和使用此类剂的方法。

背景技术

蛋白激酶是由超过500种蛋白质组成的大型多基因家族，所述蛋白质在肿瘤学、神经学和免疫学中的许多人类疾病的发展和治疗中起关键作用。Tec激酶是非受体酪氨酸激酶，其由五个成员(Tec(在肝细胞癌中表达的酪氨酸激酶)、Btk(布鲁顿氏酪氨酸激酶)、Itk(白细胞介素2(IL-2)诱导型T细胞激酶；也称为Emt或Tsk)、Rlk(静息淋巴细胞激酶；也称为Txk)和Bmx(染色体X上的骨髓酪氨酸激酶基因；也称为Etk))组成并且主要在造血细胞中表达，不过Bmx和Tec的表达已在内皮细胞和肝细胞中检测到。Tec激酶(Itk、Rlk和Tec)在T细胞中表达，并且全部在T细胞受体(TCR)的下游激活。Btk是B细胞受体(BCR)信号传导的下游介质，其参与调控B细胞活化、增殖和分化。更具体地说，Btk含有结合磷脂酰肌醇(3,4,5)-三磷酸(PIP3)的PH结构域。PIP3结合诱导Btk以使磷脂酶C(PLCy)磷酸化，继而水解PIP2以产生两个二级信使，三磷酸肌醇(IP3)和二酰基甘油(DAG)，其激活蛋白激酶PKC，接着诱导额外B细胞信号传导。使Btk酶促活性失效的突变导致XLA综合征(X性联无γ球蛋白血症)，这是一种原发性免疫缺陷。鉴于Tec激酶在B细胞和T细胞信号传导两者中的关键作用，Tec激酶是自身免疫病症所关注的靶标。

因此，在本领域中极其需要有效的Btk抑制剂。

发明内容

本发明的一个实施方案是由式(I')表示的化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Het为苯基、5-6元杂芳基或N-(C₁-C₃烷基)吡啶酮基；

X⁰为N，X¹为C，X²为N并且X⁴为N；X⁰为CR⁰，X¹为C，X²为N并且X⁴为N；X⁰为CR⁰，X¹为N，X²为C并且X⁴为N；X⁰为CR⁰，X¹为N，X²为C并且X⁴为CH；或X⁰为CR⁰，X¹为C，X²为N并且X⁴为CH；

R⁰为H、卤基、甲基、卤甲基、环丙基、CN或苯基；

R¹为H或C₁-C₃烷基、C₁-C₃烷氧基、C₁-C₃卤烷基或4-7元单环含氧杂环；

R³为H或卤基；

X³不存在、为CH₂、CH₂CH₂、O、O-CH₂*、O-CH₂CH₂*、NH、N(CH₃)-*、CH₂N(CH₃)-*或NH-CH₂*，其中“*”指示与R²的连接点；

当X³不存在、为CH₂或CH₂CH₂时，R²为经由环氮原子(“N-连接”)键结至双环核或X³的4-12元单环或双环含氮杂环；当X³为CH₂、CH₂CH₂、O、O-CH₂*、NH、N(CH₃)-*、CH₂N(CH₃)-*或NH-CH₂*时，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元单环或双环含氧杂环、3-12元单环或双环碳环基或5-6元杂芳基；并且当X³为O-CH₂-CH₂*时，R²不存在、为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环、或C₁-C₃烷基，条件是当R²不存在时，X³直接连接至R⁴；

由R²表示的N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元含氧杂环、3-12元单环或双环碳环、5-6元杂芳基和C₁-C₃烷基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代，条件是当N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环含有两个环氮原子时，由R²表示的N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环任选地被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；

C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代；

R⁴为

R⁵为

每个R⁶独立地为H、CN、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤烷基、N(R^a)₂或CH₂N(R^a)₂，其中每个R^a独立地为H、C₁-C₃烷基或C₃-C₆环烷基；

每个R⁶'独立地为H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤烷基或C₃-C₆环烷基；

每个R⁷独立地为H、C₁-C₂烷基、C₁-C₂氟烷基或C₃-C₆环烷基；

R⁸为H或C₁-C₃烷基；

每个R¹⁰为卤基、C₁-C₃烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹¹为H或N(R¹²)₂；

每个R¹²独立地为H或C₁-C₃烷基；

R¹³为CN或F；

R¹⁴为卤基；

每个n独立地为0或1；

每个p独立地为1或2；并且

q为1或2。

本发明的另一个实施方案为式(I)化合物：

或其药学上可接受的盐，其中：

Het为苯基、5-6元杂芳基或N-(C₁-C₃烷基)吡啶酮基；

R⁰为H、卤基、甲基、卤甲基、环丙基或CN；

X³不存在、为CH₂、CH₂CH₂、O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，其中“*”指示与R²的连接点；

当X³不存在、为CH₂或CH₂CH₂时，R²为经由环氮原子(“N-连接”)键结至双环核或X³的4-12元单环或双环含氮杂环；并且当X³为CH₂、CH₂CH₂、O、O-CH₂*或NH-CH₂*时，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元单环含氧杂环或3-12元单环或双环碳环基；

由R²表示的N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元含氧杂环和3-12元单环或双环碳环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；

C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；

R⁴为

R⁵为

每个R⁶独立地为H、C₁-C₃烷基、C₁-C₃卤烷基、N(R^a)₂或CH₂N(R^a)₂，其中每个R^a独立地为H或甲基；

每个R⁶'独立地为H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤烷基；

每个R⁷独立地为H、C₁-C₂烷基或C₁-C₂氟烷基；

每个R¹⁰为F或甲基；

R¹¹为H或N(R¹²)₂。或者，R¹¹为H或NH₂；

每个R¹²独立地为H或C₁-C₃烷基；或者，R¹²为H或NH₂；

R¹³为CN或F；

每个n独立地为0或1；

每个p独立地为1或2；并且

q为1或2。

本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的赋形剂。

本发明的另一个实施方案是一种治疗受试者中对Btk抑制有反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还包括至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造用以治疗对Btk抑制有反应的病症的药剂。还提供了本文所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗对Btk抑制有反应的病症。

其他特征或优点根据若干实施方案的以下详细描述以及根据所附权利要求将是显而易见的。

具体实施方式

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可具有作为Btk调节剂的活性。特别地，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可为Btk抑制剂。

在第一个实施方案中，本发明的化合物由式(I')表示或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所述。

在第二个实施方案中，本发明的化合物由式(I)表示或其药学上可接受的盐，其中变量如上文所述。

在第三个实施方案中，对于式(I')或(I)化合物或其药学上可接受的盐，R¹¹为H或NH₂，并且其余变量如第一个或第二个实施方案所述。

在第四个实施方案中，本发明的化合物由式(II)表示：

或其药学上可接受的盐。式(II)中的变量如第一个或第二个实施方案中描述的式(I')或(I)所述。

在第五个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)或(II)表示或其药学上可接受的盐，其中式(I')、(I)和(II)中的(R¹)_q-Het-选自：

式(I)、(I')和(II)中的其余变量如第一个至第四个实施方案中的任一者所述。

在第六个实施方案中，本发明的化合物由式(III)表示：

或其药学上可接受的盐。式(III)中的变量如第一个或第二个实施方案中描述的式(I')或(I)所述。

在第七个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)或(III)表示或其药学上可接受的盐，其中X⁰为N，X¹为C，X²为N并且X⁴为N；X⁰为CH，X¹为C，X²为N并且X⁴为N；X⁰为CH，X¹为N，X²为C并且X⁴为N；X⁰为CR⁰，X¹为N，X²为C并且X⁴为CH；或X⁰为CH，X¹为C，X²为N并且X⁴为CH；X³不存在、为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，其中“*”指示与R²的连接点；当X³不存在时，R²为经由环氮原子(“N-连接”)键结至双环核或X³的4-12元单环或双环含氮杂环；并且当X³为O、O-CH₂*或NH-CH₂*时，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元单环含氧杂环或3-12元单环或双环碳环基；由R²表示的N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元单环含氧和3-12元单环或双环碳环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第六个实施方案中的任一者描述的式(I')、(I)、(II)和(III)所述。

在第八个实施方案中，本发明的化合物由式(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)表示：

或前述任一者的药学上可接受的盐，其中变量如第一个至第七个实施方案中的任一者所述。

在第九个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)中的任一者表示或其药学上可接受的盐，其中X³为键并且R²为经由环氮原子键结至双环核的4-12元单环或双环含氮杂环，并且由R²表示的单环或双环4-12元含氮杂环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代。或者，R²为经由环氮原子键结至双环核的4-7元单环含氮杂环，并且由R²表示的4-7元单环含氮杂环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代。其余变量如第一个至第八个实施方案中的任一者中的式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)所述。

在第十个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)中的任一者表示或其药学上可接受的盐，其中X³为键并且R²为经由其环氮原子键结至双环核的7-10元双环含氮杂环，并且由R²表示的7-10元双环含氮杂环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第九个实施方案中的任一者所述。

在第十一个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)中的任一者表示或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的7-10元双环含氮杂环为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代的氮杂螺[2.4]亚庚基；并且其余变量如第一个至第十个实施方案中的任一者所述。

在第十二个实施方案中，本发明的化合物由(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)中的任一者表示或其药学上可接受的盐，其中X³为键并且R²为经由其环氮原子键结至双环核的4-7元单环含氮杂环，并且由R²表示的4-7元单环含氮杂环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第九个实施方案中的任一者所述。

在第十三个实施方案中，本发明的化合物由(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)和(VIII)中的任一者表示或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的4-7元单环或双环含氮杂环为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚氮杂环庚烷基或亚氧氮杂环庚烷基，各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第九个实施方案中的任一者所述。

在第十四个实施方案中，本发明的化合物由式(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)表示：

或前述任一者的药学上可接受的盐，其中变量如第十三个实施方案所述。

在第十五个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R⁶和R⁶'独立地为H、CH₃或CH₂Cl，p为2，并且其余变量如第一个至第十四个实施方案中的任一者所述。

在第十六个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XI V)中的任一者表示，其中R⁴为CH₂NHC(O)C≡CH、CH₂NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)C≡CH、NHC(O)CH＝CH₂、NHC(O)C≡CH或NHC(O)CH＝CHCH₂Cl；并且其余变量如第一个至第十五个实施方案中的任一者所述。

在第十七个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R⁴为CH₂NHC(O)C≡CH、CH₂NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)C≡CH或CH₂NR⁷C(O)CH＝CHCH₂Cl；并且其余变量如第一个至第十五个实施方案中的任一者所述。

在第十八个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³为O、O-CH₂*、O-CH₂CH₂*、NH、NH-CH₂*、N(CH₃)或CH₂N(CH₃)-*，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环，并且C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个实施方案中的任一者所述。

在第十九个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元含氮杂环，并且C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个实施方案中的任一者所述。

在第二十个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，X³为O或O-CH₂*，并且其余变量如第一个至第八个、第十八个和第十九个实施方案中的任一者所述。

在第二十一个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环为任选地含有一个环氧或一个环硫原子的4-7元单环杂环、6-10元稠合双环、8-12元螺环或7-10桥连双环，并且由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个和第十八个至第二十个实施方案所述。

在第二十二个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环为氮杂螺[3.3]亚庚基、氮杂螺[3.5]亚壬基、氮杂螺[4.4]亚壬基、氮杂螺[3.4]亚辛基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基、亚吗啉基、八氢环戊二烯并[c]亚吡咯基、亚氧氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]亚庚基、氮杂双环[2.2.1]亚庚基、氮杂双环[3.1.1]亚庚基、氮杂双环[3.2.1]亚辛基、氮杂双环[4.2.0]亚辛基、氮杂三环[4.1.1.03,7]亚辛基、氮杂双环[3.2.0]亚庚基、氮杂双环[2.1.1]亚庚基、氮杂双环[2.1.1]亚己基、氮杂双环[3.1.0]亚己基、2λ²-氮杂螺[3.4]亚辛基或八氢环戊二烯并[c]亚吡咯基，并且由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个和第十八个至第二十一个实施方案中的任一者所述。由R²表示的示例性4-12元含氮杂环包括

/>其中“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁵的连接点，其中由R²表示的每个基团任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代。

在第二十三个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚氮杂环庚烷基、亚氧氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.1]亚辛基、氮杂三环[4.1.1.0^3,7]亚辛基、氮杂双环[3.2.0]亚庚基、氮杂双环[3.1.0]亚己基、2λ²-氮杂螺[3.4]亚辛基或八氢环戊二烯并[c]亚吡咯基，并且由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代，并且其余变量如第一个至第八个和第十八个至第二十一个实施方案中的任一者所述。由R²表示的示例性4-12元含氮杂环包括由R²表示的含氮杂环任选地进一步被R¹⁰取代；“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁵的连接点，其中由R²表示的每个基团任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

在第二十四个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中键结至X³的由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环中的环碳原子的立体化学构型为R。或者，键结至X³的由R²表示的C-连接的4-12元含氮杂环中的环碳原子的立体化学构型为S。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第十八个至第二十三个实施方案中的任一者所述。

在第二十五个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R⁶和R⁶'独立地为H、CH₃或CH₂Cl并且p为2；并且其余变量如第一个至第八个和第十八个至第二十四个实施方案中的任一者所述。

在第二十六个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R⁵为SO₂CH＝CH₂、SO₂CH＝CHCH₃、SO₂CH＝CHCH₂Cl、SO₂C≡CH、SO₂C≡CCH₃、SO₂C≡CCH₂Cl、COCH＝CH₂、COCH＝CHCH₃、COCH＝CHCH₂Cl、CO-C≡CH、CO-C≡CCH₃、CO-C≡CCH₂Cl、COCF＝CH₂、COCF＝CHCH₃、COCF＝CHCH₂Cl、并且其余变量如第一个至第八个和第十八个至第二十五个实施方案所述。

在第二十七个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R⁵为SO₂CH＝CH₂、SO₂CH＝CHCH₃、SO₂CH＝CHCH₂Cl、SO₂C≡CH、SO₂C≡CCH₃、SO₂C≡CCH₂Cl、COCH＝CH₂、COCH＝CHCH₃、COCH＝CHCH₂Cl、CO-C≡CH、CO-C≡CCH₃或CO-C≡CCH₂Cl。或者，R⁵为SO₂CH＝CH₂、SO₂CH＝CHCH₃、COCH＝CH₂、COCH＝CHCH₂Cl、CO-C≡CH或CO-C≡CCH₃。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第十八个至第二十五个实施方案中的任一者所述。

在第二十八个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为3-12元单环或双环碳环基、4-7元单环或双环含氧杂环或5-6元杂芳基，并且由R²表示的3-12元单环或双环碳环、4-7元单环或双环含氧杂环和5-6元杂芳基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个实施方案中的任一者所述。

在第二十九个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为4-7元单环或双环含氧杂环或5-6元杂芳基，并且由R²表示的4-7元单环或双环含氧杂环和5-6元杂芳基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个实施方案中的任一者所述。

在第三十个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中由R²表示的4-7元单环或双环含氧杂环为氧杂双环[3.1.1]亚庚基或四氢-2H-亚吡喃基，各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且5-6元杂芳基为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代的亚吡啶基；并且其余变量如第一个至第八个和第二十九个实施方案中的任一者所述。

在第三十一个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²选自：

/>

各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个和第二十九个实施方案中的任一者所述。

在第三十二个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为3-12元单环或双环碳环基，并且由R²表示的3-12元单环或双环碳环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代，并且其余变量如第一个至第八个实施方案中的任一者所述。或者，X³为O或O-CH₂*。在另一个替代方案中，X³为O。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个实施方案中的任一者所述。

在第三十三个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²为亚苯基、C₃-C₇亚环烷基或C₆-C₉双环饱和碳环，并且由R²表示的亚苯基、C₃-C₇亚环烷基和C₆-C₉双环饱和碳环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个和第二十八个至第三十二个实施方案中的任一者所述。

在第三十四个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代的亚苯基或C₄-C₇亚环烷基；并且其余变量如第一个至第八个、第三十二个和第三十三个实施方案中的任一者所述。

在第三十五个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³为O；并且其余变量如第一个至第八个和第二十八个至第三十四个实施方案中的任一者所述。

在第三十六个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²为亚苯基、亚环丁基、亚环己基、亚环戊基、亚环丙基、双环[3.3.1]亚庚基、双环[2.2.1]亚庚基、双环[4.1.0]亚庚基或双环[2.1.1]亚己基，其各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第三十五个实施方案中的任一者所述。

在第三十七个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代的亚苯基、亚环丁基、亚环己基或双环[3.3.1]亚庚基；并且其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第三十五个实施方案所述。

在第三十八个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²为其中“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁴的连接点，其中由R²表示的基团任选地被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第三十五个实施方案所述。

在第三十九个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²为其中由R²表示的基团任选地被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且其余变量如第一个至第八个或第三十二个至第三十五个实施方案中的任一者所述。

在第四十个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R⁶和R⁶'独立地为H、CN、CH₃、CH₂Cl、CF₃、环丙基或CH₂N(R^a)；并且其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第三十九个实施方案中的任一者所述。

在第四十一个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R^a各自独立地选自-CH₃和环丙基；并且其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第四十个实施方案中的任一者所述。

在第四十二个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R⁶和R⁶'各自独立地为H、CH₃或CH₂Cl；并且其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第三十九个实施方案中的任一者所述。

在第四十三个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(I II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R⁴为NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)CH＝CH₂、NHC(O)CH＝CHCH₃、N(CH₃)C(O)CH＝CHCH₃、N(CH₃)C(O)CH＝CHCN、NHC(O)C≡CH、N(CH₃)C(O)C≡CH、N(H)C(O)C≡CCH₃、N(CH₃)C(O)C≡CCH₃、N(CH₂CH₂F)C(O)CH＝CH₂、N(CH₂CH₂F)C(O)CH＝CHCH₃、N(CH₂CH₂F)C(O)C≡CH、N(CH₂CH₂F)C(O)C≡CCH₃、CH₂N(CH₃)C(O)CH＝CH₂、N(CH₂CHF₂)C(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)CH＝CHCH₂Cl、NHC(O)CH＝CHCF₃、N(CH₃)C(O)CH＝CHCF₃、NHC(O)C≡C-环丙基、NHC(O)CH＝CHCH₂N(CH₃)-环丁基、N(CH₂CHF₂)C(O)CH＝CHCH₂N(CH₃)₂、N(环丙基)C(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)CH₂Cl、N(CH₃)CH₂CN、CH₂NHC(O)CH＝CH₂或CH(CH₃)NHC(O)CH＝CH₂。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第四十一个实施方案中的任一者所述。

在第四十四个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(I II)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，R⁴为NHCOCH＝CH₂、N(CH₃)COCH＝CH₂、NHCOCH＝CHCH₃、N(CH₃)COCH＝CHC H₃、N(H)COC≡CH、N(CH₃)COC≡CH、N(H)COC≡CCH₃、N(CH₃)CO C≡CCH₃、N(CH₂CH₂F)COCH＝CH₂、N(CH₂CH₂F)COCH＝CHCH₃、N(C H₂CH₂F)COC≡CH或N(CH₂CH₂F)COC≡CCH₃。或者，R⁴为NHC(O)C≡CH、NHC(O)C≡CCH₃、NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)COCH＝CH₂、N(CH₃)COC≡CCH₃或N(CH₂CH₂F)COCH＝CH₂。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第四十二个实施方案中的任一者所述。

在第四十五个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中键结至X³的由R²表示的C-连接的3-12元碳环中的环碳原子的立体化学构型为R。或者，键结至X³的由R²表示的C-连接的3-12元碳环中的环碳原子的立体化学构型为S。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第四十四个实施方案中的任一者所述。

在第四十六个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³和R⁴定向为反式。或者，X³和R⁴定向为顺式。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第三十二个至第四十四个实施方案中的任一者所述。

在第四十七个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中X³为O-CH₂CH₂*，并且R²为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代的C₁-C₃烷基，或R²不存在并且X³直接连接至R⁴。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个实施方案所述。

在第四十八个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R²选自**-CH₂-***、**-CH₂CH(CH₃)-***，其中“**”表示与X³的连接点，并且“***”表示与R⁴的连接点。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的其余变量如第一个至第八个和第四十七个实施方案中的任一者所述。

在第四十九个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)或(VIII)中的任一者表示，其中R⁴为N(CH₃)C(O)CH＝CH₂；并且其余变量如第一个至第八个、第四十七个和第四十八个实施方案中的任一者所述。

在第五十个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R¹为H或C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基或4-7元单环含氧杂环。或者，R¹为H、CH₃、CH(CH₃)₂、CHF₂、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的其余变量如第一个至第四十九个实施方案中的任一者所述。

在第五十一个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R¹为H、CH₃、CH(CH₃)₂、CHF₂、CF₃、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基；并且其余变量如第一个至第四十九个实施方案中的任一者所述。

在第五十二个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R⁰为H、F、CN、CH₃、CF₃、环丙基或苯基；并且其余变量如第一个至第五十一个实施方案中的任一者所述。

在第五十三个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R⁰为H、F、CN、CH₃或CF₃；并且其余变量如第一个至第五十一个实施方案中的任一者所述。

在第五十四个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R⁷选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CHF₂和环丙基；并且其余变量如第一个至第五十三个实施方案中的任一者所述。

在第五十五个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R⁸为H或CH₃；并且其余变量如第一个至第五十四个实施方案中的任一者所述。

在第五十六个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R¹⁰为F、Cl、CH₃或环丙基；并且式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的其余变量如第一个至第五十五个实施方案中的任一者所述。

在第五十七个实施方案中，本发明的化合物由式(I')、(I)、(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)或(XIV)中的任一者表示，其中R¹⁴为Cl；并且其余变量如第一个至第五十六个实施方案中的任一者所述。

在第五十八个实施方案中，所述化合物由下式表示：

或其药学上可接受的盐，其中：R⁰为H、卤基或环丙基；X³为O或O-CH₂*；R²为4-7元单环或双环饱和碳环基，并且由R²表示的4-7元单环或双环饱和碳环基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代，或R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的7-9元双环含氮杂环并且C-连接的7-9元双环含氮杂环被R⁵表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代；R⁴为N(R⁷)C(O)C≡CCH₃、N(R⁷)C(O)CH＝CH₂，R⁵为C(O)CH＝CH₂，R⁷为H、C₁-C₂烷基或C₁-C₂卤烷基；并且R¹⁰为C₁-C₃烷基。

在第五十九个实施方案中，本发明的化合物由式(XV)表示，其中X³为O；并且式(XV)中的其余变量如第五十八个实施方案所述。

在第六十个实施方案中，本发明的化合物由式(XV)表示，其中R²为亚环丁基、亚环己基、亚环戊基或双环[2.1.1]亚己基，其各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代。式(XV)中的其余变量如第五十八个或第五十九个实施方案所述。

在第六十一个实施方案中，本发明的化合物由式(XV)表示，其中R²为其中由R²表示的基团任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。式(XV)中的其余变量如第五十八个或第五十九个实施方案所述。

在第六十二个实施方案中，本发明的化合物由式(XV)表示，其中R²为氮杂双环[3.2.1]亚辛基、氮杂双环[3.1.1]亚庚基或氮杂双环[3.2.0]亚庚基，其各自被R⁵表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代。式(XV)中的其余变量如第五十八个或第五十九个实施方案所述。

在第六十三个实施方案中，本发明的化合物由式(XV)表示，其中R²为其中“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁵的连接点，其中由R²表示的每个基团任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。式(XV)中的其余变量如第五十八个至第六十二个实施方案中的任一者所述。

在第六十四个实施方案中，本发明的化合物由式(XV)表示，其中R⁷为H、CH₃或CH₂CHF₂。式(XV)中的其余变量如第五十八个至第六十三个实施方案中的任一者所述。

在第六十五个实施方案中，本发明的化合物由式(XV)表示，其中R¹⁰为CH₃。式(XV)中的其余变量如第五十八个至第六十四个实施方案中的任一者所述。

本发明还包括范例中所公开的化合物的中性形式和药学上可接受的盐两者。

如本文所用，术语“烷基”是指完全饱和支链或无支链烃部分。除非另有说明，否则烷基包含1至6个碳原子或1至3个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基或正己基。

如本文所用，术语“烷氧基”是指经由氧桥连接的完全饱和支链或无支链烷基部分(即，--O--C_1-4烷基，其中C_1-4烷基如本文所定义)。烷氧基的代表性实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基等。在一些实施方案中，烷氧基具有约1-4个碳，更优选约1-2个碳。

基团中的碳原子数在本文中由前缀“C_x-xx”指定，其中x和xx为整数。例如，“C_1-3烷基”为具有1至3个碳原子的烷基。

“卤素”或“卤基”可为氟、氯、溴或碘。

术语“卤烷基”或“卤基取代的烷基”是指具有至少一个卤素取代的烷基。术语“氟烷基”或“氟取代的烷基”是指具有至少一个氟取代的烷基。

“杂环基”或“杂环”是指饱和或部分不饱和的单环或双环(例如，稠合、桥连或螺环体系)环系，其具有4至12个环成员，其中至少一者为杂原子，并且其中至多4者(例如，1、2、3或4者)可为杂原子，其中杂原子独立地选自O、S和N，并且其中C可经氧化(例如，C(O))，N可经氧化(例如，N(O))或季铵化，并且S可任选地被氧化成亚砜和砜。在一些实施方案中，如果本文所述的“杂环基”或“杂环”含有N和O两者，则“杂环基”或“杂环”视为含N杂环。

4-12元杂环基可为单环4至7元杂环基或稠合、桥连或螺式双环7至12元杂环基。4至7元单环杂环基的实例包括但不限于氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、二氧杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、哌啶基、四氢吡喃基、噻烷基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、二噁烷基、二噻烷基、三噁烷基、三噻烷基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、硫杂环庚烷基、二氢呋喃基、咪唑啉基和二氢吡喃基。

“稠环体系”具有8至12个成员(环原子)和共享两个相邻环原子的两个环。稠合双环杂环基具有与4至7元杂环基或3至7元非芳族碳环基稠合的4至7元杂环基。实例包括环戊二烯并吡咯烷基、环戊二烯并哌啶基、环戊二烯并氮杂环庚烷基、环己二烯并吡咯烷基、环己二烯并哌啶基、环己二烯并氮杂环庚烷基、环庚二烯并吡咯烷基、环庚二烯并哌啶基、环庚二烯并氮杂环庚烷基、吡咯并吡咯烷基、吡咯并哌啶基、吡咯并氮杂环庚烷基、呋喃并吡咯烷基、呋喃并哌啶基、呋喃并氮杂环庚烷基、吡喃并吡咯烷基、吡喃并哌啶基、吡喃并氮杂环庚烷基等。

“桥连双环体系”(本文中也称为“桥连双环”)具有7至10个成员(环原子)和共享三个相邻环原子的两个环。桥连双环杂环基包含与5至7元杂环基或5至7元非芳族碳环基共享三个环原子的5至7元杂环基。含氮桥连双环的实例包括氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基和二氮杂双环[3.3.1]壬基。含氧桥连双环的实例包括氧代双环[2.2.1]庚基、氧代双环[3.2.1]辛基、氧代双环[3.3.1]壬基、氧杂-氮杂双环[2.2.1]庚基、氧杂-氮杂双环[3.2.1]辛基和氧杂-氮杂双环[3.3.1]壬基。

“螺环体系”(本文中也称为“螺环”)具有8至12个成员(环原子)和共享一个环原子的两个环。螺双环杂环基包含与4至7元杂环基或4至7元非芳族碳环基共享一个原子的4至7元杂环基。8至12元含氮螺环体系的实例包括3,4-氮杂双环辛基、4,4-氮杂双环壬基、3,5-氮杂双环壬基、3,6-氮杂双环癸基、4,5-氮杂双环癸基、3,7-氮杂双环十一烷基、4,6-氮杂双环十一烷基和5,5-氮杂双环十一烷基。8-12元含氧螺环体系的实例包括3,4-氧代双环辛基、4,4-氧代双环壬基、3,5-氧代双环壬基、3,6-氧代双环癸基、4,5-氧代双环癸基、3,7-氧代双环十一烷基、4,6-氧代双环十一烷基和5,5-氧代双环十一烷基。

4至12元含氮杂环的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基、咪唑啉基、环戊二烯并吡咯烷基、环戊二烯并哌啶基、环戊二烯并氮杂环庚烷基、环己二烯并吡咯烷基、环己二烯并吡咯烷基、环己二烯并氮杂环庚烷基、环庚二烯并吡咯烷基、环庚二烯并吡咯烷基、环庚二烯并氮杂环庚烷基、吡咯并吡咯烷基、吡咯并哌啶基、吡咯并氮杂环庚烷基、呋喃并哌啶基、呋喃并氮杂环庚烷基、吡喃并吡咯烷基、吡喃并哌啶基、吡喃并氮杂环庚烷基、氮杂双环[2.2.1]庚基、氮杂双环[3.2.1]辛基、氮杂双环[3.3.1]壬基、二氮杂双环[2.2.1]庚基、二氮杂双环[3.2.1]辛基、二氮杂双环[3.3.1]壬基、3,4-氮杂双环辛基、4,4-氮杂双环壬基、3,5-氮杂双环壬基、3,6-氮杂双环癸基、4,5-氮杂双环癸基、3,7-氮杂双环十一烷基、4,6-氮杂双环十一烷基和5,5-氮杂双环十一烷基。4至7元含氮杂环(任选地含有一个环氧或一个环硫原子)的实例包括吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和咪唑啉基。

4至7元含氧杂环的实例包括氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、噁唑烷基、异噁唑烷基、二氧杂环戊烷基、氧硫杂环戊烷基、四氢吡喃基、吗啉基、二噁烷基、氧杂环庚烷基、二氢呋喃基和二氢吡喃基。

“杂芳基”是指芳族5至6元单环环系，其具有1至4个独立地选自O、N和S的杂原子，并且其中N可经氧化(例如，N(O))或季铵化，并且S可任选地被氧化成亚砜和砜。5至6元单环杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基(thiophenyl/thienyl)、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、呋咱基、噁二唑基、噻二唑基、二噻唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噁嗪基、噻嗪基、二氧杂环己二烯基、二硫杂环己二烯基、氧硫杂环己烷基、三嗪基、四嗪基等。在一个实施方案中，杂芳基为5元杂芳基。5元杂芳基的实例包括但不限于吡唑基、噁唑基、异噁唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和四唑基。

“碳环基”是指饱和或部分不饱和的单环或双环(例如，稠合、桥连或螺环体系)环系，其具有4至12个环成员，所有环成员都是碳。术语“碳环基”涵盖环烷基、环烯基和芳族基团(即，芳基)。“环烷基”是指3-7个碳原子的完全饱和单环烃基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环戊基；并且“环烯基”是指3-7个碳原子的不饱和非芳族单环烃基，包括环戊烯基、环己烯基和环戊烯基。示例性芳族碳环基包括苯基。

稠合双环碳环基具有与3至7元非芳族碳环基稠合的4至7元碳环基。实例包括十氢萘、八氢-1H-茚、八氢戊搭烯、十氢薁、十氢-1H-轮烯、双[4.2.0]辛烷、双环[3.2.0]庚烷等。

桥连双环碳环基包含非芳族5至7元碳环基，其与5至7元非芳族碳环基共享三个环原子。桥连双环碳环的实例包括双环[2.2.1]庚基、双环[3.2.1]辛基、双环[3.3.1]壬基。

添加至化学名称末尾的后缀“基”指示所命名的部分在某个点处键结至分子。添加至化学名称末尾的后缀“亚”指示所命名的部分在两个点处键结至分子。实例包括亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚氮杂环庚烷基或亚氧氮杂环庚烷基，其指示氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷或氧氮杂环庚烷在两个点处键结至化合物的其余部分。

在含氮杂环的情形中，“N-连接至双环核”意指含氮杂环经由其环氮原子键结至核在含氮杂环或碳环的情形中，“C-连接至双环核”意指含氮杂环或碳环经由环碳原子键结至核/>

当环氮原子被取代时，含氮杂环为“N-取代”。

在本文所提供的化合物具有足够碱性或酸性以形成稳定无毒酸或碱盐的情况下，以药学上可接受的盐形式制备和施用化合物可为适当的。药学上可接受的盐的实例是与形成生理学上可接受的阴离子的酸形成的有机酸加成盐，例如，甲苯磺酸盐、甲烷磺酸盐、乙酸盐、柠檬酸盐、丙二酸盐、酒石酸盐、丁二酸盐、苯甲酸盐、抗坏血酸盐、α-酮戊二酸盐或α-甘油磷酸盐。也可形成无机盐，包括盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、碳酸氢盐和碳酸盐。

药学上可接受的盐可使用本领域中熟知的标准程序获得，例如，通过使足够碱性的化合物(例如胺)与适合的酸反应，得到生理学上可接受的阴离子。也可制得羧酸的碱金属(例如钠、钾或锂)或碱土金属(例如钙)盐。

药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱形成。来自无机碱的盐可包括但不限于钠、钾、锂、铵、钙或镁盐。衍生自有机碱的盐可包括但不限于以下伯、仲或叔胺的盐：例如烷基胺、二烷基胺、三烷基胺、经取代的烷基胺、二(经取代的烷基)胺、三(经取代的烷基)胺、烯基胺、二烯基胺、三烯基胺、经取代的烯基胺、二(经取代的烯基)胺、三(经取代的烯基)胺、环烷基胺、二(环烷基)胺、三(环烷基)胺、经取代的环烷基胺、经二取代的环烷基胺、经三取代的环烷基胺、环烯基胺、二(环烯基)胺、三(环烯基)胺、经取代的环烯基胺、经二取代的环烯基胺、经三取代的环烯基胺、芳基胺、二芳基胺、三芳基胺、杂芳基胺、二杂芳基胺、三杂芳基胺、杂环烷基胺、二杂环烷基胺、三杂环烷基胺，或混合的二胺与三胺，其中胺上的至少两个取代基可不同并且可为烷基、经取代的烷基、烯基、经取代的烯基、环烷基、经取代的环烷基、环烯基、经取代的环烯基、芳基、杂芳基或杂环烷基等。还包括其中两个或三个取代基与氨基氮一起形成杂环烷基或杂芳基的胺。胺的非限制性实例可包括异丙胺、三甲胺、二乙胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、三甲胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡碱、普鲁卡因(procaine)、哈胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、N-烷基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、吗啉或N-乙基哌啶等。其他羧酸衍生物可适用，例如，羧酸酰胺，包括羧酰胺、低级烷基羧酰胺或二烷基羧酰胺等。

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可在分子中含有一个或多个不对称中心。根据本公开，未指定立体化学的任何结构应理解为包括纯或基本上纯形式的所有各种立体异构体(例如，非对映异构体和对映异构体)，以及其混合物(例如外消旋混合物，或富含对映异构体的混合物)。在本领域中熟知如何制备此类光学活性形式(例如，通过重结晶技术拆分外消旋形式、从光学活性起始物质合成、通过手性合成或使用手性固定相进行色谱分离)。

当化合物的特定立体异构体由名称或结构描绘时，化合物的立体化学纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“立体化学纯度”意指所需立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。

当化合物的特定对映异构体由名称或结构描绘时，化合物的立体化学纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。“立体化学纯度”意指所需对映异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。

当所公开的化合物的立体化学由结构命名或描绘，并且命名或描绘的结构涵盖超过一种立体异构体(例如，如在非对映异构体对中)时，应了解，包括所涵盖的立体异构体之一或所涵盖的立体异构体的任何混合物。应进一步了解，命名或描绘的立体异构体的立体异构纯度为至少20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、97％、99％、99.5％或99.9％。立体异构纯度为由名称或结构涵盖的所需立体异构体相对于所有立体异构体的组合重量的重量百分比。

当所公开的化合物以结构命名或描绘而不指示立体化学，并且所述化合物具有一个手性中心时，应了解，名称或结构涵盖纯或基本上纯形式的化合物的一种对映异构体，以及其混合物(例如化合物的外消旋混合物和相对于相应光学异构体富含一种对映异构体的混合物)。

当所公开的化合物以结构命名或描绘而不指示立体化学，并且例如所述化合物具有至少两个手性中心时，应了解，名称或结构涵盖纯或基本上纯形式的一种立体异构体，以及其混合物(例如立体异构体的混合物，和相对于其他立体异构体富含一种或多种立体异构体的立体异构体混合物)。

所公开的化合物可呈互变异构形式和混合物存在，并且涵盖单独的个别互变异构体。另外，一些化合物可表现出多态性。

在一个实施方案中，本发明提供了本文所公开的氘化化合物，其中氢占据的任何或多个位置可包括高于氘的天然丰度的氘富集。例如，一个或多个氢原子经氘代替，所述氘的丰度为氘的天然丰度(0.015％)的至少3340倍(即，至少50.1％氘并入)、至少3500倍(在每个指定氘原子处52.5％氘并入)、至少4000倍(60％氘并入)、至少4500倍(67.5％氘并入)、至少5000倍(75％氘)、至少5500倍(82.5％氘并入)、至少6000倍(90％氘并入)、至少6333.3倍(95％氘并入)、至少6466.7倍(97％氘并入)、至少6600倍(99％氘并入)或至少6633.3倍(99.5％氘并入)。在一个实施方案中，氢以其天然丰度存在于所有位置。如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可呈互变异构形式和混合物存在，并且涵盖单独的个别互变异构体。

另一个实施方案是一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和至少一种药学上可接受的载体。

本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可用于降低Btk的活性，或以其他方式影响Btk的特性和/或行为，例如，稳定性、磷酸化、激酶活性、与其他蛋白质的相互作用等。

在一些实施方案中，本发明提供了降低Btk酶促活性的方法。在一些实施方案中，此类方法包括使Btk与有效量的Btk抑制剂接触。因此，本发明进一步提供了通过使Btk与本发明的Btk抑制剂接触来抑制Btk酶促活性的方法。

本发明的一个实施方案包括一种治疗受试者中对Btk抑制有反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

在一个实施方案中，本发明提供了治疗有需要的受试者中的自身免疫病症、炎性病症和癌症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的至少一种本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。

术语“自身免疫病症”包括涉及针对原生抗原的不当免疫反应的疾病或病症，例如急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、艾迪森氏病(Addison's disease)、斑秃、抗磷脂抗体综合征(APS)、自身免疫溶血性贫血、自身免疫肝炎、大疱性类天疱疮(BP)、乳糜泻、皮肌炎、1型糖尿病、古巴士德氏综合征(Goodpasture's syndrome)、格雷夫斯氏病(Graves'disease)、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome，GBS)、桥本氏病(Hashimoto's disease)、特发性血小板减少性紫癜、红斑狼疮、混合性结缔组织病、多发性硬化症、重症肌无力、寻常性天疱疮、恶性贫血、多发性肌炎、原发性胆汁性肝硬化、休格伦氏综合征(Sjogren'ssyndrome)、颞动脉炎和韦格纳氏肉芽肿(Wegener's granulomatosis)。术语“炎性病症”包括涉及急性或慢性炎症的疾病或病症，例如过敏、哮喘、前列腺炎、肾小球肾炎、盆腔炎性疾病(PID)、炎性肠病(IBD，例如克罗恩氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎)、再灌注损伤、类风湿性关节炎、移植排斥和血管炎。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗类风湿性关节炎或狼疮的方法。在一些实施方案中，本发明提供了一种治疗多发性硬化症的方法。

术语“癌症”包括涉及异常细胞生长和/或增殖的疾病或病症，例如神经胶质瘤、甲状腺癌、乳腺癌、肺癌(例如，小细胞肺癌、非小细胞肺癌)、胃癌、胃肠道间质瘤、胰腺癌、胆管癌、卵巢癌、子宫内膜癌、前列腺癌、肾细胞癌、淋巴瘤(例如，间变性大细胞淋巴瘤)、白血病(例如，急性骨髓性白血病、T细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病)、多发性骨髓瘤、恶性间皮瘤、恶性黑色素瘤和结肠癌(例如高度微卫星不稳定性结肠直肠癌)。在一些实施方案中，本发明提供一种治疗白血病或淋巴瘤的方法。

如本文所用，术语“受试者”和“患者”可互换使用，并且意指有治疗需要的哺乳动物，例如，伴侣动物(例如，狗、猫等)、农场动物(例如，牛、猪、马、绵羊、山羊等)和实验室动物(例如，大鼠、小鼠、豚鼠等)。典型地，受试者是有治疗需要的人。

如本文所用，术语“治疗”或“治疗法”是指获得所需药理学和/或生理学作用。作用可为治疗性的，其包括部分或基本上实现以下一种或多种结果：部分或完全减轻疾病、病症或综合征的程度；改善或改进与病症相关的临床症状或指标；或延迟、抑制或降低疾病、病症或综合征进展的可能性。

本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐向受试者施用的有效剂量可为10μg-500mg。

向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括任何适合的递送方法。向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐包括向哺乳动物局部、经肠、经肠胃外、透皮、经粘膜、经由吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。向哺乳动物施用本文所述的化合物或其药学上可接受的盐还包括向哺乳动物局部、经肠、经肠胃外、透皮、经粘膜、经吸入、脑池内、硬膜外、阴道内、静脉内、肌肉内、皮下、皮内或玻璃体内施用在哺乳动物体内或体表代谢成本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的化合物。

因此，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与药学上可接受的媒介物，例如惰性稀释剂或可同化的食用载体组合全身施用，例如经口。其可封装于硬壳或软壳明胶胶囊中，可压成片剂，或者可直接与患者膳食中的食物合并。对于口服治疗性施用，如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可与一种或多种赋形剂组合并且以可摄取片剂、颊含片剂、锭剂、胶囊、酏剂、混悬剂、糖浆或糯米纸囊剂等使用。此类组合物和制剂应含有至少约0.1％的活性化合物。当然，组合物和制剂的百分比可变化并且可适宜地介于给定单位剂型的约2至约60重量％之间。此类治疗上适用的组合物中活性化合物的量可为将获得有效剂量水平的量。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等可包括以下物质：粘合剂如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂如磷酸二钙；崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂如硬脂酸镁；或甜味剂如蔗糖、果糖、乳糖或阿斯巴甜或调味剂。

活性化合物也可通过输注或注射静脉内或腹膜内施用。活性化合物或其盐的溶液可在水中制备，任选地与无毒表面活性剂混合。

用于注射或输注的示例性药物剂型可包括无菌水溶液或分散液或包含活性成分的无菌粉末，所述无菌粉末适于临时制备无菌可注射或可输注溶液或分散液。在所有情况下，最终剂型在制造和储存条件下应为无菌、流动和稳定的。

无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与上文所列举的各种其他成分一起掺入适当溶剂中来制备，视需要接着进行过滤灭菌。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法可为真空干燥和冷冻干燥技术，其可产生活性成分以及存在于先前无菌过滤的溶液中的任何额外所需成分的粉末。

示例性固体载体可包括细粉状固体，如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等。适用的液体载体包括水、醇或二醇或水-醇/二醇共混物，其中如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可按有效水平溶解或分散，任选地在无毒表面活性剂的帮助下。

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的适用剂量可通过比较其体外活性与动物模型中的体内活性来确定。将小鼠和其他动物的有效剂量外推至人类的方法在本领域中是已知的；例如，参见美国专利第4,938,949号，其通过引用整体并入。

用于治疗所需的如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的量不仅可随所选的特定盐而变化，而且随施用途径、所治疗疾患的性质以及患者的年龄和状况而变化，并且可最终由主治医师或临床医师自行决定。然而，一般而言，剂量可在每天约0.1至约10mg/kg体重的范围内。

如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐可适宜地以单位剂型施用；例如，每单位剂型含有0.01至10mg或0.05至1mg活性成分。在一些实施方案中，5mg/kg或更少的剂量可为适合的。

所需剂量可适宜地以单次剂量或以适当时间间隔施用的分次剂量呈现。

所公开的方法可包括包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和说明材料的药盒，所述说明材料可描述向细胞或受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或包含如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐的组合物。这应解释为包括本领域技术人员已知的药盒的其他实施方案，例如包含用于在向细胞或受试者施用如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物之前溶解或悬浮如本文所述的化合物或其药学上可接受的盐或组合物的溶剂(例如无菌)的药盒。在一些实施方案中，受试者可为人类。

本发明由以下实施例进行说明，所述实施方案不旨在具有限制性。

范例

本文所用的缩写词和首字母缩略词包括以下：

ABPR意指自动背压调节器；

Ac₂O意指乙酸酐；

ACN意指乙腈；

Aq.意指水性；

Ar意指氩气；

Bn意指苯甲基；

Boc意指叔丁氧基羰基；

Boc₂O意指二碳酸二-叔丁酯；

BPin意指频哪醇硼；

B₂pin₂意指双频哪醇二硼；

br意指宽；

t-BuOH意指叔丁醇；

n-BuLi意指正丁基锂；

℃意指摄氏度；

CHCl₃意指氯仿；

CDCl₃意指氘代氯仿；

CO₂意指二氧化碳；

Cs₂CO₃意指碳酸铯；

CsF意指氟化铯；

CuI意指碘化铜；

δ意指化学位移；

d意指二重峰；

dd意指双二重峰；

ddd意指双重双二重峰；

DCM意指二氯甲烷；

DIEA或DIPEA意指N-乙基二异丙胺或N,N-二异丙基乙胺；DEA意指二乙胺；

deg意指度；

DIAD意指偶氮二甲酸二异丙酯；

DME意指1,2-二甲氧基乙烷；

DMF意指N,N-二甲基甲酰胺；

DMSO意指二甲亚砜；

DMSO-d₆意指六氘代二甲亚砜；

DPPA意指二苯基磷酰基叠氮化物；

Et意指乙基；

Et₂O意指乙醚；

EtOH意指乙醇；

EtOAc意指乙酸乙酯；

Eq.意指当量；

g意指克；

h意指小时；

HATU意指O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐；

HBr意指溴化氢；

HCl意指盐酸；

HCO₂H意指甲酸；

Hept意指庚烷；

HFIP意指六氟异丙醇；

¹H NMR意指质子核磁共振；

H₂O意指水；

H₂SO₄意指硫酸；

HMPA意指六甲基磷酰胺；

HPLC意指高压液相色谱法；

Hz意指赫兹；

IPA或iPrOH意指异丙醇；

J意指耦合常数；

K₂CO₃意指碳酸钾；

kg意指千克；

KHMDS意指六甲基二硅叠氮钾；

KOAc意指乙酸钾；

KOH意指氢氧化钾；

KOt-Bu意指叔丁醇钾

K₃PO₄意指磷酸三钾；

K₄Fe(CN)₆·3H₂O意指六氰基铁(II)酸钾三水合物；

L意指升；

LCMS意指液相色谱质谱法；

m意指多重峰；

M意指摩尔浓度；

MBPR意指手动背压调节器；

Me意指甲基；

MeB(OH)₂意指甲基硼酸；

MeCN意指乙腈；

MeOH意指甲醇；

MeOH-d₄意指氘代甲醇；

mg意指毫克；

MgSO₄意指硫酸镁；

MHz意指兆赫兹；

mins意指分钟；

mL意指毫升；

mmol意指毫摩尔；

MMPNO意指甲基吗啉N-氧化物；

mol意指摩尔；

MS m/z意指质谱峰；

N₂意指氮气；

NaOt-Bu意指叔丁醇钠；

NaH意指氢化钠；

NaHCO₃意指碳酸氢钠；

NaHMDS意指六甲基二甲硅烷基叠氮化钠；

NaIO₄意指高碘酸钠；

NaOH意指氢氧化钠；

Na₂S₂O₃意指硫代硫酸钠；

Na₂SO₄意指硫酸钠；

NEt₃意指三乙胺；

NFSI意指N-氟苯磺酰亚胺；

NH₃意指氨；

NH₄Cl意指氯化铵；

NH₄OH为氢氧化铵；

NH₄OAc为乙酸铵；

NIS意指N-碘丁二酰亚胺；

OsO₄意指四氧化锇；

P(cy)₃意指三环己基膦；

Pd₂(dba)₃意指三(二苯亚甲基丙酮)二钯(0)；

Pd(dppf)Cl₂意指[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

Pd(dtbpf)Cl₂意指[1,1'-双(二-叔丁基膦基)二茂铁]二氯钯(II)；

PEPPSI-IPr或Pd-PEPPSI-IPr意指二氯化[1,3-双(2,6-二异丙基苯基)咪唑-2-亚基](3-氯吡啶基)钯(II)

Ph意指苯基；

POCl₃意指磷酰氯；

Pyr意指吡啶；

q意指四重峰；

Rf意指阻滞因子；

Rt意指保留时间；

RT意指室温；

RuPhos意指2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基联苯；

s意指单峰；

sat.意指饱和；

SCX意指强阳离子交换；

SFC意指超临界流体色谱法；

SiO₂意指二氧化硅；

Si-SPE意指二氧化硅固相萃取；

t意指三重峰；

td意指三双重峰；

t-BuONa意指叔丁醇钠；

TEA意指三乙胺；

TFA意指三氟乙酸；

THF意指四氢呋喃；

TLC意指薄层色谱法；

T₃P意指丙烷膦酸酐；

μL意指微升；

μmol意指微摩尔；

μW意指微波；

v/v意指体积/体积；

Xphos意指2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基联苯；

Xphos G3意指甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)[2-(2'-氨基-1,1'-联苯)]钯(II)。

方案1

合成1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(2)。

在室温下向1-甲基-1H-吡唑(50.0g，1当量，609mmol)和乙酸酐(112g，104mL，1.8当量，1.10mol)的混合物中添加硫酸(4.78g，2.61mL，0.08当量，48.7mmol)。在150℃下加热混合物7小时，此后使其冷却至室温过夜。将反应混合物倒入冰中，用20％NaOH水溶液将所得溶液的pH值调节至10，接着用DCM萃取，有机相经硫酸钠干燥并浓缩。这得到1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(36.8g，49％产率)。¹H NMR(300MHz,CDCl₃)d 7.80-7.96(m,2H),3.91(s,3H),2.39(s,3H)。

合成2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(3)。

在圆底烧瓶中，将1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(36.8g，1当量，296mmol)溶解于二氯甲烷(700mL)中。在15℃下逐份添加乙醇(175mL)和三溴化吡啶鎓(94.7g，1当量，296mmol)。将混合物从0℃至室温搅拌过夜。通过TLC(庚烷:EtOAc 4:6)和HPLC检查混合物。添加完成后，用水淬灭反应物。分离各层，并且有机相经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈棕色固体状的产物。将固体悬浮于DCM与庚烷的混合物中，升温至50℃并且再次冷却至室温。产物沉淀并通过过滤分离(28.8g)。从母液中沉淀出更多固体(7.43g)。总共分离出36.2g(60％产率)呈棕色固体的标题产物。ESI-MS(M+H)⁺:205.1。

合成1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(5)。

在圆底烧瓶中，将2-溴-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙-1-酮(60.6g，1当量，298mmol)溶解于DMF(900mL)中，添加1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(69.6g，1.1当量，328mmol)和碳酸铯(126g，1.30当量，388mmol)。在室温下搅拌反应物过夜。反应混合物用水稀释并用DCM萃取。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物悬浮于庚烷:EtOAc1:1(50-100mL)中并过滤。将固体用EtOAc洗涤一次并用庚烷洗涤一次，得到呈白色固体状的产物(68.5g)。浓缩母液并通过柱色谱法(120g二氧化硅，庚烷:EtOAc梯度0至100％)纯化，得到另一部分产物(9.7g)。总共分离出78.2g(78％产率)呈白色固体状的产物。ESI-MS(M+H)⁺:335.2。

合成4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(6)。

向贝高福反应器(Berghoff reactor)中装入1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氧代乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(15.0g，1当量，44.9mmol)、乙醇(150mL)和乙酸铵(10.4g，3.0当量，135mmol)。在130℃下加热混合物24小时，此后HPLC揭示完全转化(再次将反应器冷却至室温后取样)。滤出反应混合物，用水洗涤并在空气中干燥，得到呈白色固体状的产物(11.8g，92％)。对总量为78.2g的起始物质分批进行此反应，得到总量为66.6g的产物(92％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:288.3。

合成4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(7)。

在圆底烧瓶中，将4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(66.6g，1.0当量，232mmol)悬浮于甲醇(1.2L)中，并且在室温下添加1M氢氧化钠(27.9g，696mL，3.0当量，696mmol)。在室温下搅拌混合物过夜。用浓HCl将混合物酸化至pH2，接着过滤(过滤极其缓慢且困难)。固体用MeOH洗涤，转移至圆底烧瓶中并用乙腈汽提。所得产物变成甲酯与盐的混合物(92.8g，最大232mmol)。将固体分成两部分并且重复水解。在圆底烧瓶中，将4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸甲酯(46.0g，1.0当量，116mmol)悬浮于甲醇(1.2L)中，并且在室温下添加1M氢氧化钠(13.9g，348mL，3.0当量，348mmol)和10ml水。在室温下搅拌混合物过夜。用浓HCl将混合物中和至pH7，接着过滤(过滤仍困难)。固体用乙腈、二噁烷洗涤，转移至圆底烧瓶中并用乙腈汽提，得到第一批含有大量盐的4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸批次1(71.0g，最大116mmol，批次1)。对第二批甲酯重复相同操作。在这种情况下，当转化完成时，将反应混合物酸化至pH 5。这得到含大量盐的4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(60.0g，最大116mmol，批次1)。ESI-MS(M-H)⁺:258.0。

合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(8)。

向三颈烧瓶中装入预热的环丁砜(0.24kg，0.19L，30当量，2.0mol)，将其加热至50℃。接着逐份添加4-羟基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(41.8g，1.0当量，68mmol)和数滴浓硫酸。在350℃下加热反应混合物(外部，环丁砜缓缓回流)并且每小时检查转化率。4小时后，将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，并通过经用3L庚烷(fr1)、6L庚烷:EtOAc 1:1(fr2-3)、6L EtOAc(fr4-5)、4L DCM(fr6)、6L DCM:MeOH 9:1(fr7-8)洗脱的短二氧化硅塞过滤进行纯化。从fr7分离出呈棕色固体状的产物(含有副产物8a)(2.88g，20％)。ESI-MS(M-H)⁺:214.1。

合成4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。

中间体A

在圆底烧瓶中，将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇(2.88g，1.0当量，13.4mmol)悬浮于POCl₃(32.8g，19.9mL，16当量，214mmol)中，并且在80℃下加热反应物过夜。混合物用乙腈稀释并浓缩，将残余物悬浮于DCM中并且混合物用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法(DCM:EtOAc/NEt₃ 5％梯度0至25％)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的产物(1.35g，43％)。ESI-MS(M+H)⁺:234.0。

方案2

合成7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(11)。

在圆底烧瓶中，将6-氯-2-(甲硫基)嘧啶-4-胺(150g，1当量，854mmol)溶解于1,4-二噁烷(300mL)中，并且添加2-氯乙醛(220g，0.18L，1.5当量，1.28mol)。在100℃下搅拌混合物。2小时后，反应混合物中沉淀出固体，并且3小时后通过HPLC检查反应物以揭示转化完成。将反应混合物冷却至室温过夜。将悬浮液冷却至0℃并且滤出固体，得到呈黄色固体状的产物(151g，75％)。ESI-MS(M+H)⁺:200.1。

合成7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(12)。

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在三颈烧瓶中，将7-氯-5-(甲硫基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(52.2g，1当量，221mmol)悬浮于MeOH(200mL)中。缓慢添加氢氧化钾(55.9g，4.5当量，996mmol)于水(520mL)中的溶液。在回流下加热反应物3小时，接着通过HPLC-MS检查。起始物质消失。将反应物冷却至室温过夜。用1M HCl将混合物酸化至pH 6并过滤所得悬浮液。用MeOH洗涤固体，接着转移至圆底烧瓶中并悬浮于ACN中，接着浓缩。获得呈白色固体状的纯净产物7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(28.55g，76％)。ESI-MS(M+H)⁺:170.1。

合成7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(13)。

在三颈烧瓶中，将7-氯咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(40.0g，1当量，236mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(73.6g，1.5当量，354mmol)和X-phos(11.2g，0.10当量，23.6mmol)溶解于2-丙醇(1.8L)中，并且添加磷酸钾(150g，0.35L，3.0当量，708mmol)于水中的2M溶液。用N₂吹扫混合物15分钟，接着添加Pd₂(dba)₃(10.8g，0.05当量，11.8mmol)并且将混合物回流过夜。通过HPLC-MS检查反应物并且分析显示几乎完全转化。添加Pd₂(dba)₃(5.0g)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(25.0g)并且将混合物再回流一晚。HPLC-MS显示完全转化。过滤反应混合物以除去钯残余物。蒸发有机溶剂，并且将残余物分配在水与庚烷:EtOAc的1:1混合物之间。在有机层和水层中均沉淀出白色固体：滤出混合物。用水、乙酸乙酯和乙腈洗涤固体并在真空中干燥，得到产物(32.8g)。分离滤液层。弃去有机相，在冰浴上冷却水层。在搅拌下用浓HCl将溶液处理至pH 6并且收集所得细沉淀物，用H₂O和Et₂O洗涤并在真空下干燥，得到另一部分产物(9.0g)。总共获得41.8g(82％)呈微黄色固体状的产物。ESI-MS(M+H)⁺:215.0。

合成5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶。

中间体B

向圆底烧瓶中装入7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5(6H)-酮(41.8g，1当量，194mmol)、无水DCM(300mL)和DIPEA(126g，0.17L，5当量，971mmol)。5分钟后，将混合物冷却至0℃并且经5分钟滴加POCl₃(89.3g，54.1mL，3当量，583mmol)。使混合物达到室温并用DCM(150mL)稀释，接着在室温下搅拌24小时。用己烷稀释悬浮液并通过过滤收集固体(66.0g)。将收集的固体悬浮于DCM:DIPEA(5:1，500mL)中。搅拌混合物30分钟，接着添加饱和NaHCO₃水溶液并且搅拌混合物1小时。经硅藻土过滤混合物，接着分离各层，并用DCM萃取水层3次。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。获得呈黄色固体状的产物5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(22.5g，50％)。ESI-MS(M+H)⁺:234.0。

方案3

合成4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶

向6-溴-4-甲氧基吡唑并[1,5-a]吡啶(8.0g，35mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(8.8g，42mmol)于水(30mL)和二噁烷(150mL)中的溶液中添加K₂CO₃(9.74g，70.5mmol)和Pd(dppf)Cl₂(1.29g，1.76mmol)，并且在N₂下于90℃下搅拌反应混合物2小时。反应混合物用H₂O(80mL)稀释并用EtOAc(100mL x 2)萃取。合并的有机相经Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1-0/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(8.0g)。1HNMR(400MHz,CDCl₃)δ:8.27(s,1H),7.86(d,J＝1.6Hz,1H),7.74(s,1H),7.61(s,1H),6.62(s,1H),6.47(s,1H),4.00(s,3H),3.97(s,3H)

1.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-醇

将4-甲氧基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(15g，65.7mmol)于HBr水溶液(100mL，48％)中的溶液在120℃下搅拌48小时。在真空中浓缩反应混合物，用饱和NaHCO₃淬灭残余物直至pH值达到8并用EtOAc(3x 80mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。浓缩滤液得到粗产物，通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝20/1-10/1)纯化，得到呈灰色固体状的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(13.0g，92％产率)。LCMSm/z＝215.0(M+H)+

2.合成三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯

向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(40g，136mmol)于THF(600mL)中的溶液中添加DIPEA(87.58g，678mmol)和N-苯基-双(三氟甲烷磺酰亚胺)(72.63g，203mmol)，并且在20℃下搅拌反应物20小时。用H₂O(500mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x 350mL)萃取。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝20/1-1/1)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯(32.0g，68％产率)和另外10g粗物质。LCMSm/z＝347.1(M+H)+

C.合成实施例1-236

实施例1：1-[4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]丙-2-炔-1-酮。

合成4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中冷却4-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(664mg，3.30mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液。接着，在搅拌下分4批添加氢化钠(396mg，9.90mmol，60％纯度)。在冰浴中继续搅拌45分钟，在此期间形成淡黄色悬浮液。向此混合物中添加一批4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(701mg，3.00mmol)，并且混合物立即变成棕橙色。在室温下继续搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，接着小心地添加水。将混合物转移至分液漏斗并且分离各相。再次用EtOAc萃取水相，并且合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中蒸发。在10g Si-SPE柱上纯化残余物质：Rt＝0.18，于庚烷/EtOAc＝1/1中，得到呈粘性黄色胶状的4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.30g，98％产率，90％纯度)。LCMS:m/z＝399.0(M+H⁺)。

合成6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在搅拌下于室温下向4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.17g，2.94mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(6.70g，58.8mmol，4.5mL)。继续搅拌过夜。用MeOH稀释混合物并在10g SCX柱上纯化，其中产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈淡黄色固体状的6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(890mg，96％产率，95％纯度)。LCMS:m/z＝299.0(M+H⁺)。

合成1-[4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]丙-2-炔-1-酮

在搅拌下于室温下向6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，101μmol)于DMF(1mL)和丙炔酸(7.0mg，101μmol，6μL)中的溶液中添加DIPEA(26mg，201μmol，35μL)。接着，在搅拌下添加T3P(128mg，201μmol，50％纯度)。继续搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物并用水洗涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤并且将滤液蒸发至干。将此物质溶解于DMSO中，经针筒过滤器过滤并用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈白色固体状的1-[4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1-哌啶基]丙-2-炔-1-酮(12.6mg，95％纯度，34％产率)。LCMS:m/z＝351.0(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(s,1H),8.20(s,1H),7.98-8.04(m,2H),6.83-6.92(m,1H),5.55-5.69(m,1H),4.57(s,1H),3.95-4.06(m,1H),3.88(s,3H),3.72-3.86(m,2H),3.50-3.61(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.02-2.11(m,1H),1.82-1.91(m,1H),1.73-1.81(m,1H)。

实施例2：1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向20mL螺口瓶中装入6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，101μmol)和THF(1mL)。接着在搅拌下添加丙烯酰氯(12μL，151μmol)，立即形成乳状悬浮液。接着，在搅拌下添加三乙胺(28μL，201μmol)。在室温下搅拌5分钟后，蒸发挥发物并且留下白色固体。将此物质溶解于DMSO中，经针筒过滤器过滤并用制备型HPLC(WatersXSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈白色固体状的1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(24.9mg，95％纯度，67％产率)。LCMS:m/z＝353.0(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.75(d,J＝1.22Hz,1H),8.21(s,1H),8.01-8.03(m,2H),6.86-6.88(m,1H),6.83-6.90(m,1H),6.12(brdd,J＝2.44,16.48Hz,1H),5.67-5.73(m,1H),5.60(ddd,J＝3.97,7.63,11.60Hz,1H),3.85-3.97(m,2H),3.89(s,3H),3.39-3.69(m,2H),1.98-2.21(m,2H),1.59-1.91(m,2H)。

实施例3：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

除用2-氯-乙烷-磺酰氯代替丙烯酰氯以外，以类似于实施例2的方式制备6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色固体状的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(4.9mg，95％纯度，12％产率)。LCMS:m/z＝389.0(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.75(d,J＝1.22Hz,1H),8.20(s,1H),8.02(d,J＝2.44Hz,1H),8.01(s,1H),6.89(dd,J＝10.38,16.48Hz,1H),6.85(d,J＝3.05Hz,1H),6.20(d,J＝9.77Hz,1H),6.16(d,J＝17.09Hz,1H),5.49(ddd,J＝3.66,7.63,11.29Hz,1H),3.88(s,3H),3.37-3.54(m,2H),3.18(m,2H),2.10-2.24(m,2H),1.79-1.96(m,2H)。

实施例4：(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

除以(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯起始以外，以类似于实施例2的方式制备(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色粉末状的(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(23.1mg，95％纯度，67％产率)。LCMS:m/z＝353.0(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.76(s,1H),8.28-8.33(m,1H),8.14-8.22(m,1H),7.97-8.03(m,1H),6.67-6.77(m,1H),6.52-6.97(m,1H),5.92-6.15(m,1H),5.42-5.74(m,1H),5.19-5.40(m,1H),3.88(s,3H),3.59-4.27(m,4H),1.47-2.22(m,4H)。

实施例5：(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

除以(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯起始以外，以类似于实施例3的方式制备(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色粉末状的(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(8.9mg，95％纯度，22％产率)。LCMS:m/z＝389.0(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝1.83Hz,1H),8.02(s,1H),6.84(d,J＝2.44Hz,1H),6.78-6.88(m,1H),6.11(s,1H),6.08(d,J＝6.10Hz,1H),5.38(ddd,J＝3.66,7.17,10.53Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(br dd,J＝3.66,12.21Hz,1H),3.46(br d,J＝18.31Hz,1H),3.21-3.29(m,1H),3.11(ddd,J＝3.36,8.09,11.75Hz,1H),2.05(ddd,J＝3.66,8.39,12.36Hz,1H),1.89-1.98(m,1H),1.79-1.88(m,1H),1.71(tdd,J＝4.04,8.47,17.01Hz,1H)。

实施例6：(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

除以(S)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯起始以外，以类似于实施例3的方式制备(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(8.0mg，95％纯度，18％产率)。LCMS:m/z＝389.0(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝1.83Hz,1H),8.02(s,1H),6.84(d,J＝2.44Hz,1H),6.79-6.86(m,1H),6.11(s,1H),6.08(d,J＝6.10Hz,1H),5.38(tt,J＝3.59,7.10Hz,1H),3.88(s,3H),3.74(dd,J＝3.36,11.90Hz,1H),3.48(br s,1H),3.21-3.29(m,1H),3.11(ddd,J＝3.36,8.09,11.75Hz,1H),2.05(ddd,J＝3.97,8.24,12.21Hz,1H),1.89-1.98(m,1H),1.80-1.89(m,1H),1.65-1.76(m,1H)。

实施例7：(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮

合成(R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中冷却(R)-3-羟基哌啶-1-甲酸叔丁酯(221mg，1.10mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液。接着，在搅拌下分2批添加氢化钠(132mg，3.30mmol，60％纯度)。在冰浴中继续搅拌45分钟，在此期间形成淡黄色悬浮液。向此混合物中添加一批4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(234mg，1.00mmol)，并且混合物立即变成橙棕色。在室温下继续搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，接着小心地添加水。将混合物转移至分液漏斗并且分离各相。再次用EtOAc萃取水相，并且合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中蒸发。在10g Si-SPE柱上纯化残余物质：Rt＝0.22，于庚烷/EtOAc＝1/1中，得到呈无色粘性胶状的(R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，88％产率，90％纯度)。LCMS:m/z＝399.0(M+H⁺)。

合成(R)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(3-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在搅拌下于室温下向(R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基哌啶-1-甲酸叔丁酯(390mg，979μmol)于无水DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2.23g，19.58mmol，1.50mL)。在室温下搅拌过夜后，混合物用MeOH稀释并在5g SCX柱上纯化，其中产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈无色胶状的(R)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(3-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(270mg，88％产率，95％纯度)。LCMS:m/z＝299.0(M+H⁺)。

合成(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮

在搅拌下于室温下向(R)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(3-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，101μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加丙炔酸(7.0mg，101μmol，6μL)，继而添加DIPEA(26mg，201μmol，35μL)。接着，在搅拌下添加T3P(128mg，201μmol，50％纯度)。在室温下继续搅拌过夜。混合物用EtOAc稀释并用水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相并过滤。在真空中蒸发滤液并且将残余物质再溶解于DMSO中。用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色粉末状的(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(20.6mg，95％纯度，55％产率)。LCMS:m/z＝350.1(M+H⁺)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.75-8.77(m,1H),8.02(d,J＝1.83Hz,1H),8.00-8.27(m,2H),6.76-6.77(m,1H),5.26-5.49(m,1H),4.13-4.61(m,1H),3.90-4.33(m,1H),3.88(s,3H),3.70-3.84(m,1H),3.44-3.62(m,1H),3.15-3.30(m,1H),1.53-2.18(m,4H)。

实施例8：(Z)-4-氯-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮

合成(Z)-4-氯-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮

向20mL螺口瓶中装入6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(4-哌啶氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，100μmol)和DMF(1mL)。接着在搅拌下添加(Z)-4-氯丁-2-烯酸(15.5mg，120μmol)，立即形成乳状悬浮液。接着，添加HATU(57.7mg，150μmol)并且在室温下搅拌混合物5分钟。接着，在搅拌下添加DIPEA(35μL，201μmol)。在室温下继续搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物并用水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相并过滤。在真空中蒸发滤液并且将残余物质溶解于DMSO中，并用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈白色粉末状的(Z)-4-氯-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)哌啶-1-基)丁-2-烯-1-酮(17.8mg，95％纯度，42％产率)。LCMS:m/z＝400.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.76(s,1H),8.21(s,1H),8.00-8.03(m,2H),6.88(d,J＝1.22Hz,1H),6.84-6.87(m,1H),6.65-6.72(m,1H),5.61(ddd,J＝3.66,7.48,11.44Hz,1H),4.38(dd,J＝1.22,6.71Hz,2H),3.89(s,3H),3.44-3.69(m,4H),2.00-2.17(m,2H),1.67-1.86(m,2H)。

实施例9：1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中冷却3-羟基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(191mg，1.10mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液。接着，在搅拌下分2批添加氢化钠(132mg，3.30mmol，60％纯度)。在冰浴中继续搅拌45分钟，在此期间形成淡黄色悬浮液。向此混合物中添加一批4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(234mg，1.00mmol)，并且混合物立即变成橙棕色。在室温下继续搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，接着小心地添加水。将混合物转移至分液漏斗并且分离各相。再次用EtOAc萃取水相，并且合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中蒸发。在10g Si-SPE柱上纯化残余物质：Rt＝0.0.18，于庚烷/EtOAc＝1/1中，得到呈无色粘性胶状的3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，97％产率，95％纯度)。ESI-MS(M+H)⁺:371.0。

合成4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在搅拌下于室温下向3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(380mg，1.03mmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.34g，20.5mmol，1.57mL)。继续搅拌过夜。用MeOH稀释混合物并在10g SCX柱上纯化，其中产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈白色固体状的4-(氮杂环丁烷-3-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(250mg，85％产率，95％纯度)。ESI-MS(M+H)⁺:271.0。

合成1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

以与实施例2相同的方式制备1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。用制备型HPLC(Waters XSelect CSHC18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-45％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色粉末状的1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(20mg，95％纯度，64％产率)。LCMS:m/z＝325.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.82(s,1H),8.24(s,1H),8.06(d,J＝2.44Hz,1H),8.03(s,1H),6.90-6.92(m,1H),6.38(dd,J＝10.38,17.09Hz,1H),6.11-6.17(m,1H),5.70(dd,J＝2.44,10.38Hz,1H),5.62(tt,J＝4.27,6.71Hz,1H),4.83(br dd,J＝6.71,9.16Hz,1H),4.52(br dd,J＝7.02,11.29Hz,1H),4.37(br dd,J＝3.66,9.77Hz,1H),4.08(br dd,J＝3.66,11.60Hz,1H),3.89(s,3H)。

实施例10：(Z)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(丙-1-烯-1-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

除用(Z)-丙-1-烯-1-磺酰氯代替丙烯酰氯以外，以类似于实施例9的方式制备(Z)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(丙-1-烯-1-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈米色固体状的(Z)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(丙-1-烯-1-基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(10mg，95％纯度，28％产率)。LCMS:m/z＝374.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.82(s,1H),8.23-8.27(s,1H),8.06(d,J＝2.44Hz,1H),7.98-8.04(s,1H),6.87-6.92(m,1H),6.72-6.84(m,2H),5.42-5.56(m,1H),4.31-4.45(m,2H),3.92-4.04(m,2H),3.88(s,3H),1.95(d,J＝4.88Hz,3H)。

实施例11：(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中冷却(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(193mg，1.03mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液。接着，在搅拌下分4批添加氢化钠(136mg，3.40mmol，60％纯度)。在冰浴中继续搅拌45分钟，在此期间形成淡黄色悬浮液。向此混合物中添加一批4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(240mg，1.03mmol)，并且混合物立即变成橙棕色。在室温下继续搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，接着小心地添加水。将混合物转移至分液漏斗并且分离各相。再次用EtOAc萃取水相，并且合并的有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在真空中蒸发。在10g Si-SPE柱上于庚烷/EtOAc＝1/1中纯化残余物质，得到呈粘性无色胶状的(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(345mg，83％产率，95％纯度)，其在进一步干燥后变成粘性白色泡沫状物。ESI-MS(M+H)+:395.0。

合成6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-吡唑并[1,5-a]吡嗪

在搅拌下于室温下向(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(326mg，849μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(1.93g，17mmol，1.30mL)。继续搅拌过夜。混合物用MeOH稀释并在10g SCX柱上纯化，其中产物用2MNH₃-MeOH洗脱，得到呈粘性淡黄色胶状的6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-吡唑并[1,5-a]吡嗪(230mg，91％产率，95％纯度)。ESI-MS(M+H)+:285.0。

合成(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

以与实施例2相同的方式制备(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮。用制备型HPLC(Waters XSelect CSHC18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-45％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色固体状的(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(27.9mg，95％纯度，74％产率)。ESI-MS(M+H)+:339.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),8.21-8.26(m,1H),8.03(d,J＝1.83Hz,1H),8.00-8.02(m,1H),6.84(br d,J＝1.22Hz,1H),6.54-6.69(m,1H),6.12-6.20(m,1H),5.81-5.94(m,1H),5.64-5.73(m,1H),3.89(s,3H),3.82-4.11(m,1H),3.65-3.78(m,1H),3.43-3.59(m,2H),2.19-2.47(m,2H)。

实施例12：(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

除用2-氯-乙烷-磺酰氯代替丙烯酰氯以外，以类似于实施例11的方式制备(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。用制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色固体状的(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)吡咯烷-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(6.6mg，95％纯度，16％产率)。ESI-MS(M+H)+:375.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),8.22(s,1H),8.03(d,J＝2.44Hz,1H),8.00-8.02(m,1H),6.92(dd,J＝10.38,16.48Hz,1H),6.85-6.86(m,1H),6.07-6.12(m,1H),6.05(d,J＝9.77Hz,1H),5.78-5.84(m,1H),3.88(s,3H),3.39-3.75(m,4H),2.20-2.39(m,2H)。

实施例13：(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

以类似于实施例1的方式制备(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮。用制备型HPLC(Waters XSelect CSHC18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-45％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色固体状的(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮(18.2mg，95％纯度，51％产率)。ESI-MS(M+H)+:337.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.77-8.81(m,1H),8.21-8.26(m,1H),8.00-8.06(m,2H),6.86(d,J＝2.44Hz,1H),5.81-5.91(m,1H),4.43-4.58(m,1H),3.86-3.91(m,1H),3.86(s,3H),3.40-3.71(m,3H),2.20-2.47(m,2H)。

实施例14：(S)-1-(3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(3S)-3-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中冷却(3S)-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(222mg，1.03mmol)于无水DMF(3mL)中的溶液。接着，在搅拌下分4批添加氢化钠(136mg，3.40mmol，60％纯度)。在冰浴中继续搅拌45分钟，在此期间形成淡黄色悬浮液。向此混合物中添加一批4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(240mg，1.03mmol)，并且混合物立即变成橙棕色。在室温下继续搅拌过夜。用EtOAc稀释混合物，接着小心地添加水。将混合物转移至分液漏斗并且分离各相。再次用EtOAc萃取水相，并且合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中蒸发。在10g Si-SPE柱上纯化残余物质：Rt＝0.1，于庚烷/EtOAc＝2/1中，得到呈灰白色固体状的(3S)-3-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(386mg，86％产率，95％纯度)；ESI-MS(M+H)+:413.0。

合成6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[(3S)-3-哌啶基]甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡嗪

在搅拌下于室温下向(3S)-3-[[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(404mg，978μmol)于DCM(5mL)中的溶液中添加TFA(2.23g，19.6mmol，1.50mL)。继续搅拌过夜。混合物用MeOH稀释并在10g SCX柱上纯化，其中产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈淡黄色粘性胶状的6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[(3S)-3-哌啶基]甲氧基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(240mg，75％产率，95％纯度)，其在进一步干燥后形成白色泡沫状物。ESI-MS(M+H)+:313.0。

合成(S)-1-(3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

以与实施例2相同的方式制备(S)-1-(3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮。用制备型HPLC(Waters XSelectCSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色粉末状的(S)-1-(3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(10.6mg，95％纯度，28％产率)。ESI-MS(M+H)+:367.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.76(s,1H),8.21(br s,1H),8.03(d,J＝2.44Hz,1H),8.01(s,1H),6.85-6.92(m,1H),6.77-6.84(m,1H),5.96-6.10(m,1H),5.54-5.67(m,1H),4.41-4.50(m,2H),3.90-4.13(m,1H),3.89(s,3H),2.89-3.29(m,3H),1.88-2.07(m,2H),1.73(s,1H),1.35-1.57(m,2H)。

实施例15：(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

除用2-氯-乙烷-磺酰氯代替丙烯酰氯以外，以类似于实施例14的方式制备(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。用制备型HPLC(Waters SunFire Prep C18，5μm，OBD 19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.1％TFA最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈米色固体状的(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-3-基)甲氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(8.0mg，95％纯度，19％产率)。ESI-MS(M+H)+:403.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.77(s,1H),8.21(s,1H),8.03(d,J＝2.44Hz,1H),8.01(s,1H),6.84(d,J＝3.05Hz,1H),6.76-6.84(m,1H),6.13(d,J＝9.77Hz,1H),6.09(d,J＝16.48Hz,1H),4.42-4.52(m,2H),3.89(s,3H),3.63(br dd,J＝3.66,11.60Hz,1H),3.38-3.55(m,2H),2.59-2.74(m,1H),2.12-2.28(m,1H),1.84-1.95(m,1H),1.79(td,J＝3.66,13.43Hz,1H),1.50-1.64(m,1H),1.18-1.38(m,1H)。

实施例16：(S)-1-(3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮

以类似于实施例1的方式制备(S)-1-(3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮。用制备型HPLC(Waters XSelectCSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈白色固体状的(S)-1-(3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(24.8mg，95％纯度，68％产率)。ESI-MS(M+H)+:365.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.74-8.78(m,1H),8.21(s,1H),7.96-8.07(m,2H),6.78-6.90(m,1H),4.52-4.55(m,1H),4.27-4.51(m,2H),4.01-4.17(m,1H),3.89(s,3H),3.22-3.32(m,1H),2.78-2.98(m,2H),1.98-2.21(m,1H),1.88-1.95(m,1H),1.67-1.83(m,1H),1.28-1.55(m,2H)。

实施例17：(R,E)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(丙-1-烯-1-基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

1.合成(R,E)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(丙-1-烯-1-基磺酰基)哌啶-3-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向小瓶中按顺序添加6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[(3R)-3-哌啶基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(125mg，419μmol)、DCM(2.1mL)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(162mg，1.26mmol，220μL)和(E)-丙-1-烯-1-磺酰氯(88mg，628μmol，66μL)。在室温下搅拌小瓶过夜。反应物用水稀释，通过相分离器，并浓缩。将物质溶解于2.5mL DMSO中并通过针筒过滤器。经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化物质，得到呈灰白色固体状的6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[[(3R)-1-[(E)-丙-1-烯基]磺酰基-3-哌啶基]氧基]吡唑并[1,5-a]吡嗪(55mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)⁺:403.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.78(s,1H),8.21(s,1H),7.99-8.06(m,1H),6.84(dd,J＝1.22,2.44Hz,1H),6.61(br d,J＝6.71Hz,1H),6.46-6.54(m,1H),5.38(td,J＝3.89,7.48Hz,1H),3.88(s,3H),3.72(br dd,J＝3.36,11.90Hz,1H),3.12-3.28(m,2H),3.05(ddd,J＝3.36,8.09,11.75Hz,1H),2.02-2.08(m,1H),1.90-1.98(m,2H),1.85(dd,J＝1.83,6.71Hz,3H),1.71(ddd,J＝4.58,8.55,13.12Hz,2H)。

实施例18：1-(4-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成4-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(500mg，2.14mmol)和4-(氨基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(504mg，2.35mmol，500μL)于DMF(7.13mL)中的悬浮液中添加休尼格碱(Hunig's base)(553mg，4.28mmol，750μL)。将反应物升温至70℃并搅拌过夜。浓缩反应物并且经由柱色谱法(40g二氧化硅柱，梯度洗脱0-100％EtOAc:庚烷)纯化，得到呈棕色固体状的4-[[[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(398mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)⁺:412.2。

2.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(哌啶-4-基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺

将4-[[[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氨基]甲基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(397mg，965μmol)溶解于DCM(4.8mL)中。添加TFA(1.10g，9.65mmol，738μL)并且在室温下搅拌反应物过夜。浓缩反应物，用DCM稀释并用饱和碳酸氢钠溶液小心地淬灭。用DCM洗涤水层两次，接着用饱和氢氧化铵溶液稀释并用乙酸乙酯萃取两次。用盐水洗涤合并的乙酸乙酯层，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到呈浅黄色油性固体状的6-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(4-哌啶基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺(300mg，产率：100％)。ESI-MS(M+H)⁺:312.1。

3.合成1-(4-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向容纳6-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(4-哌啶基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺(75mg，241μmol)的小瓶中添加DCM(2.4mL)和TEA(73mg，725μmol，100μL)，接着将其置于干冰/丙酮浴上10分钟。向此溶液中滴加丙烯酰氯(28mg，313μmol，26μL)。搅拌反应物10分钟。用水稀释反应物并通过相分离器。用DCM萃取水层并且将合并的有机层浓缩，溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-35％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色固体状的1-[4-[[[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氨基]甲基]-1-哌啶基]丙-2-烯-1-酮(35mg，产率：39％)。ESI-MS(M+H)⁺:366.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.84(d,J＝2.44Hz,1H),7.64(br t,J＝5.49Hz,1H),6.93-6.97(m,1H),6.80(br dd,J＝10.68,16.79Hz,1H),6.07(br dd,J＝2.44,17.09Hz,1H),5.61-5.68(m,1H),4.42(br d,J＝12.21Hz,1H),4.06(br d,J＝12.82Hz,1H),3.87(s,3H),3.40-3.50(m,1H),2.97-3.10(m,1H),2.59-2.67(m,1H),1.99(ddd,J＝3.97,7.17,10.83Hz,2H),1.81(br d,J＝13.43Hz,2H),1.06-1.22(m,2H)。

实施例19：6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺

1.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺

向容纳6-(1-甲基吡唑-4-基)-N-(4-哌啶基甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺(75mg，241μmol)的小瓶中添加DCM(2.4mL)、DMF(200μL)和TEA(73mg，725μmol，100μL)，接着将其置于干冰/丙酮浴中10分钟。向此溶液中滴加乙烯磺酰氯(40mg，313μmol，28μL)。将反应物升温至室温并搅拌过夜。用水稀释反应物并通过相分离器。用DCM萃取水层并且将合并的有机层浓缩，溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-40％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色固体状的6-(1-甲基吡唑-4-基)-N-[(1-乙烯基磺酰基-4-哌啶基)甲基]吡唑并-[1,5-a]吡嗪-4-胺(19mg，产率：20％)。ESI-MS(M+H)⁺:402.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.27(s,1H),8.09(s,1H),7.92(s,1H),7.82-7.86(m,1H),7.66(br t,J＝5.80Hz,1H),6.93-6.96(m,1H),6.78(dd,J＝9.77,16.48Hz,1H),6.06-6.15(m,2H),3.87(s,3H),3.55(br d,J＝11.60Hz,2H),2.57-2.65(m,4H),1.85(br d,J＝11.60Hz,3H),1.25-1.35(m,2H)。

实施例20：N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丙-2-烯酰胺

合成N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(300mg，1.28mmol)于t-BuOH(5.1mL)中的溶液中按顺序添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(249mg，1.93mmol，336μL)和N-(3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(264mg，1.32mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩物质并且作为粗物质继续使用，假定产率100％。LCMS m/z＝398.0.(M+H)+。

合成1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐

向N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(509mg，1.28mmol)于二噁烷(6.4mL)中的溶液中添加HCl(4M，1.92mL)。在室温下搅拌混合物过夜。固体析出并滤出并用EtOAc洗涤。将固体空气干燥，得到呈棕色固体状的1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐(500mg，94％产率)。假定固体具有80％纯度。

合成N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丙-2-烯酰胺

向1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐(75mg，180μmol)于DCM(1.8mL)中的溶液中按顺序添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(93mg，719μmol，126μL)和丙-2-烯酰氯(18mg，198μmol，16μL)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩物质并且经由反相纯化(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；条件：5-45％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中；流动速率：30mL/min)进行纯化，得到30.5mg(49％产率)。LCMSm/z＝352.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.19-1.30(m,1H)1.53-1.69(m,2H)1.81-2.01(m,2H)3.06(dd,J＝12.82,9.77Hz,1H)3.23-3.27(m,1H)3.87(s,3H)3.91-3.97(m,1H)4.22-4.47(m,2H)5.57-5.66(m,1H)6.18(s,1H)6.23-6.34(m,1H)7.06(d,J＝2.44Hz,1H)7.89-8.03(m,1H)8.19-8.27(m,2H)8.40-8.53(m,1H)。

实施例21：N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丙-2-炔酰胺

合成N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丙-2-炔酰胺

向1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐(75mg，180μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中按顺序添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(86mg，669μmol,117μL)和HATU(68mg，178μmol)。搅拌反应混合物15分钟，接着向其中添加丙-2-炔酸(15mg，216μmol，13μL)并且在室温下搅拌所得混合物过夜。浓缩物质并经由反相纯化(柱：WatersXSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；条件：5-45％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中；流动速率：30mL/min)进行纯化，得到14.8mg(24％产率)。LCMS m/z＝350.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.22-1.43(m,1H)1.51-1.68(m,2H)1.78-1.99(m,2H)3.04(dd,J＝12.82,9.16Hz,1H)3.18-3.26(m,1H)3.87(s,3H)3.90-3.99(m,1H)4.22-4.41(m,2H)6.96(d,J＝1.83Hz,1H)7.90-8.07(m,1H)8.20(s,1H)8.44-8.56(m,1H)8.92(d,J＝7.32Hz,1H)。一个质子信号被氘化溶剂中的残余水遮蔽。

实施例22：4-氯-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丁-2-烯酰胺

合成4-氯-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丁-2-烯酰胺

向1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐(75mg，180μmol)于DCM(1.5mL)中的溶液中按顺序添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(86mg，669μmol,117μL)和HATU(68mg，178μmol)。搅拌反应混合物15分钟，接着向其中添加4-氯丁-2-烯酸(26mg，216μmol)并且在室温下搅拌所得混合物过夜。浓缩物质并且经由反相纯化(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；条件：5-55％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中；流动速率：30mL/min)进行纯化，得到5.7mg(8％产率)。LCMS m/z＝400.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.51-8.43(m,1H),8.30(d,J＝7.3Hz,1H),8.25-8.17(m,1H),8.02-7.89(m,1H),7.09-6.98(m,1H),6.75(td,J＝6.1,14.6Hz,1H),6.31-6.19(m,1H),4.37(dd,J＝1.2,6.1Hz,3H),4.32-4.19(m,1H),4.02-3.91(m,1H),3.87(s,3H),3.31-3.22(m,1H),3.15-3.00(m,1H),2.03-1.90(m,1H),1.86(br d,J＝3.1Hz,1H),1.70-1.54(m,2H),1.33-1.17(m,1H)。

实施例23：N-甲基-N-[1-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-哌啶基]丙-2-炔酰胺

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合成N-甲基-N-[1-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯

向5-氯-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(1.00g，4.28mmol)于t-BuOH(8.6mL)中的溶液中按顺序添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(830mg，6.42mmol，1.1mL)和N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(945mg，4.41mmol)。在80℃下搅拌反应混合物过夜。浓缩物质并且作为粗物质继续使用，假定产率100％。LCMS m/z＝412.0(M+H)+。

合成N-甲基-1-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌啶-3-胺盐酸盐

向N-甲基-N-[1-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.76g，4.28mmol)于二噁烷(8.56mL)中的溶液中添加HCl(4M，6.42mL)。在室温下搅拌混合物过夜。固体析出过夜并滤出并用EtOAc洗涤。将固体空气干燥，得到呈灰白色固体状的N-甲基-1-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌啶-3-胺盐酸盐(1.94g，3.90mmol，91％产率)。假定固体具有70％纯度。LCMS m/z＝312.1(M+H)+。

合成N-甲基-N-[1-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]-3-哌啶基]丙-2-炔酰胺

向N-甲基-1-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]哌啶-3-胺盐酸盐(100mg，201μmol)于DCM(1mL)中的溶液中按顺序添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(130mg，1.01mmol，176μL)、丙-2-炔酸(18mg，262μmol，16μL)。接着向小瓶中添加HATU(100mg，262μmol)并且在室温下搅拌所得混合物过夜。浓缩物质并且经由反相纯化(柱：Waters XSelectCSH Prep C18 5um OBD 19x100mm；条件：5-45％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中；流动速率：30mL/min)进行纯化，得到33.4mg(46％产率)。LCMS m/z＝364.3(M+H)+。

实施例24：N-甲基-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丙-2-炔酰胺

合成N-甲基-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(400mg，1.71mmol)于t-BuOH(3.42mL)中的溶液中按顺序添加N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(332mg，2.57mmol，448μL)和N-甲基-N-(3-哌啶基)氨基甲酸叔丁酯(378mg，1.76mmol)。在80℃下搅拌小瓶过夜。浓缩物质并且作为粗物质继续使用，假定产率100％。LCMS m/z＝412.1(M+H)+。

合成N-甲基-1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐

向N-甲基-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]氨基甲酸叔丁酯(704mg，1.71mmol)于二噁烷(8.6mL)中的溶液中添加HCl(4M，2.57mL)。在室温下搅拌混合物过夜。固体析出过夜并滤出并用EtOAc洗涤。将固体空气干燥，得到呈灰白色固体状的N-甲基-1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐(651mg，88％产率)。假定固体具有80％纯度。LCMS m/z＝312.1(M+H)+。

合成N-甲基-N-[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]丙-2-炔酰胺

向1N-甲基-1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]哌啶-3-胺盐酸盐(100mg，230μmol)于DCM(1mL)中的溶液中按顺序添加丙-2-炔酸(21mg，299μmol，18μL)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(86mg，669μmol，117μL)和HATU(114mg，299μmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。浓缩物质并且经由反相纯化(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5umOBD 19x100mm；条件：5-50％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中；流动速率：30mL/min)进行纯化，得到1.9mg(2％产率)。LCMS m/z＝364.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.59-1.75(m,1H)1.78-2.05(m,4H)2.90(s,2H),2.99-3.11(m,1H)3.14-3.18(m,1H)3.87(d,J＝1.83Hz,3H)4.29-4.56(m,4H)6.95(d,J＝2.44Hz,1H)7.90-8.04(m,2H)8.17(d,J＝17.70Hz,1H)8.46-8.59(m,1H)。

实施例25：N-((1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)哌啶-3-基)甲基)丙酰胺

合成N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

将N-(3-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(229mg，1.07mmol)、4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(250mg，1.07mmol)和DIPEA(277mg，2.14mmol，374μL)于异丙醇(4mL)中的悬浮液加热至回流持续17小时。将反应混合物冷却至室温并在真空中浓缩。将残余物溶于EtOAc中并用水和盐水洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物。获得呈淡黄色固体状的N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(379mg，86％产率)。LCMS:m/z＝412.3(M+H)+。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.09(s,1H),7.82-7.96(m,3H),6.69(br s,1H),4.81(br s,1H),4.38(br d,J＝13.4Hz,2H),3.98(s,3H),3.29(br t,J＝11.0Hz,1H),3.15(br s,2H),3.09(br dd,J＝12.8,9.8Hz,1H),1.95(br d,J＝12.2Hz,2H),1.87(dt,J＝13.4,3.7Hz,1H),1.68-1.78(m,1H),1.45-1.53(m,9H),1.33-1.42(m,1H)。

合成[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-哌啶基]甲胺(盐酸盐)

用盐酸(于二噁烷中的4M溶液，1mL)处理N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，365μmol)于无水甲醇(1mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时并在真空中浓缩。获得呈灰白色固体状的[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡咯并[2,1-f][1,2,4]三嗪-4-基]-3-哌啶基]甲胺盐酸盐。LCMS:m/z＝312.3(M+H)+。

合成N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]甲基]丙-2-炔酰胺

在氮气气氛下于0℃下向粗[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]甲胺盐酸盐(50mg，161μmol)于无水DMF(1mL)中的悬浮液中添加DIPEA(62mg，482μmol，84μL)，继而添加丙-2-炔酸(17mg，241μmol，15μL)和T3P(204mg，321μmol，217μL，50％，于DMF中)。在室温下搅拌所得溶液1小时，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用EtOAc萃取。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物。获得呈橙色油状的N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-3-哌啶基]甲基]丙-2-炔酰胺(42.8mg，66％产率，90％纯度)。LCMS:m/z＝364.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.07(s,1H),7.83-7.88(m,2H),7.79-7.83(m,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(br s,1H),4.16-4.25(m,2H),3.94-3.98(m,3H),3.44-3.52(m,1H),3.35-3.44(m,1H),3.28-3.35(m,1H),3.20-3.27(m,1H),2.80-2.84(m,1H),2.08(五重双峰,J＝9.0,9.0,9.0,9.0,3.7Hz,1H),1.91-2.00(m,1H),1.78-1.86(m,1H),1.61-1.78(m,1H),1.38-1.50(m,1H)。

实施例26：(S)-N-((1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)哌啶-2-基)甲基)丙酰胺和(R)-N-((1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)哌啶-2-基)甲基)丙酰胺

合成N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯

将N-(2-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(302mg，1.41mmol)、4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(300mg，1.28mmol)和碳酸铯(1.25g，3.84mmol)于二噁烷(5mL)中的悬浮液用氮气鼓泡5分钟。添加RuPhos(119mg，256μmol)和Pd₂(dba)₃(117mg，128μmol)，并且将所得混合物加热至回流过夜。再添加N-(2-哌啶基甲基)氨基甲酸叔丁酯(302mg，1.41mmol)、RuPhos(119mg，256μmol)和Pd₂(dba)₃(117mg，128μmol)并且再继续加热24小时。接着将反应混合物冷却至室温，在EtOAc冲洗下经硅藻土过滤，并在真空中浓缩滤液。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物。获得呈黄色泡沫状的N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(267mg，51％产率)。LCMS:m/z＝412.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.09(s,1H),7.82-7.95(m,3H),6.69(br s,1H),5.96(br s,1H),4.90(br s,1H),4.29-4.42(m,1H),3.99(s,3H),3.85(brt,J＝11.8Hz,1H),3.35(br d,J＝13.6Hz,2H),1.71-1.92(m,6H),1.35(s,9H)。

合成1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲胺(盐酸盐)

用盐酸(于二噁烷中的4M溶液，1mL)处理N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，365μmol)于无水甲醇(1mL)中的悬浮液，并且在室温下搅拌所得溶液2小时。形成固体并在真空中浓缩反应混合物，并且残余物直接使用。获得呈淡黄色固体状的[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲胺盐酸盐。假定为定量产率。LCMS:m/z＝312.2(M+H)+。

合成N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲基]丙-2-炔酰胺

在氮气下于0℃下向粗[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲胺盐酸盐(50mg，161μmol)于无水DMF(1mL)中的悬浮液中添加DIPEA(62mg，482μmol，84μL)，继而添加丙-2-炔酸(17mg，241μmol，15μL)和T3P(204mg，321μmol，217μL，50％，于DMF中)。在室温下搅拌所得溶液1小时，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用EtOAc萃取。有机层用水和盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物并通过制备型TLC(7％MeOH，于DCM中)进一步纯化产物。获得呈棕色固体状的N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲基]丙-2-炔酰胺(20mg，33％产率，95％纯度)。LCMS:m/z＝364.2(M+H)+。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm 8.56(br s,1H),8.07-8.14(m,1H),7.89(d,J＝2.3Hz,1H),7.84(s,2H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),4.90-5.02(m,1H),4.31(br d,J＝13.8Hz,1H),4.05-4.19(m,1H),3.92-4.00(m,3H),3.42-3.52(m,1H),3.36(br s,1H),2.54(s,1H),1.73-1.96(m,6H)。

手性SFC纯化(使用CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um柱；方法：30％MeOH，不含改性剂，于CO₂中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃))得到对映异构体E1(作为第一洗脱峰，7.9mg，100％ee)。Rf＝3.76min，和对映异构体E2(作为第二洗脱峰，7.8mg，95.90％ee)。Rf＝4.43min。

实施例27：N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲基]丙-2-烯酰胺

在氮气下和0℃下向粗[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲胺盐酸盐(60mg，193μmol)于无水THF(1mL)中的悬浮液中添加DIPEA(75mg，578μmol，101μL)，继而添加丙-2-烯酰氯(26mg，289μmol，24μL)。在0℃下搅拌所得悬浮液10分钟，用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用EtOAc萃取。有机层用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物并通过制备型TLC(93:7DCM/MeOH)进一步纯化。获得呈微棕色泡沫状的N-[[1-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]-2-哌啶基]甲基]丙-2-烯酰胺(13.2mg，18％产率，95％纯度)。LCMS:m/z＝366.1(M+H)+。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δppm8.09(s,1H),7.86-7.90(m,1H),7.83-7.86(m,1H),7.78(s,1H),7.70-7.90(br s,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.08(dd,J＝17.1,1.3Hz,1H),5.79(dd,J＝17.1,10.3Hz,1H),5.43(dd,J＝10.4,1.4Hz,1H),4.98-5.08(m,1H),4.27-4.40(m,1H),4.08-4.22(m,1H),3.93-4.00(m,3H),3.44-3.53(m,1H),3.28-3.44(m,1H),1.72-1.96(m,6H)。

实施例28：(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

1.合成(R)-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中冷却4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(710mg，3.30mmol)于无水DMF(10mL)中的溶液。接着，在搅拌下分4批添加氢化钠(396mg，9.90mmol，60％纯度)。在冰浴中继续搅拌45分钟，在此期间形成淡黄色悬浮液。向此混合物中添加一批4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(700mg，3.00mmol)。在室温下继续搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，接着小心地添加水。将混合物转移至分液漏斗并且分离各相。再次用乙酸乙酯萃取水相，并且合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。在10g二氧化硅柱上于50％庚烷/乙酸乙酯中纯化残余物质，得到呈粘性淡黄色胶状的4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.30g，产率：95％)。通过手性SFC纯化(CHIRALPAK AD-H30x250mm，5um，25％IPA和0.1％DEA，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，柱温40℃)拆分外消旋物质，得到呈灰白色固体状的(S)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(第一洗脱峰)(389mg，产率：63％)和(R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(第二洗脱峰)(407mg，产率：66％)。稍后使用市售手性(4S)-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯确认这两个峰中产物的绝对立体化学以合成分析数据与第一洗脱峰一致的化合物。ESI-MS(M+H)⁺:413.2。

2.合成(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在搅拌下于室温下向(4R)-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(407mg，987μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2.25g，19.7mmol，1.51mL)。搅拌过夜后，将混合物溶解于MeOH中并且在5g SCX柱上纯化，其中所需产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈白色固体状的4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(250mg，产率：77％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:313.2。

3.合成(R)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺

向(4R)-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，96μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2-氯乙烷磺酰氯(31mg，192μmol，20μL)，立即发生沉淀。接着，在搅拌下于室温下添加TEA(39mg，384μmol，53μL)。搅拌过夜后，除去挥发物并且将残余物质再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色油状的(R)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(1-乙烯基磺酰基氮杂环庚烷-4-基)氧基-吡唑并[1,5-a]吡嗪(11mg，产率：26％)。ESI-MS(M+H)⁺:403.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.74(s,1H),8.19(s,1H),7.98-8.03(m,1H),6.79-6.94(m,2H),6.05-6.11(m,2H),5.57(tt,J＝3.66,7.63Hz,1H),3.88(s,3H),3.40-3.67(m,2H),3.33-3.38(m,2H),3.21-3.31(m,1H),2.17-2.27(m,1H),1.99-2.10(m,3H),1.89-1.99(m,1H),1.68-1.83(m,1H)。

实施例29：(R)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

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1.合成(R)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

向(4R)-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，96μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加丙-2-烯酰氯(17mg，192μmol，16μL)，立即发生沉淀。接着，在搅拌下于室温下添加TEA(19mg，192μmol，27μL)。搅拌过夜后，除去挥发物并且将残余物质再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈透明油状的(R)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(9mg，产率：23％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.73(s,1H),8.18(d,J＝18.92Hz,1H),7.98-8.03(m,1H),6.76-6.87(m,2H),6.18(ddd,J＝2.44,3.66,16.48Hz,1H),5.65-5.75(m,1H),5.45-5.58(m,1H),3.88(d,J＝1.83Hz,3H),3.56-3.79(m,4H),2.71-2.92(m,1H),2.17-2.26(m,1H),1.99-2.10(m,2H),1.84-1.98(m,2H),1.63-1.82(m,1H)。

实施例30：(R)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

1.合成(R)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

在搅拌下于室温下向(4R)-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，96μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加丙炔酸(13mg，192μmol，12μL)，继而添加DIPEA(25mg，192μmol，34μL)。在室温下搅拌5分钟后，在搅拌下滴加T3P(122mg，192μmol，50％纯度)。在室温下再搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余白色固体再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(WatersXSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈白色固体状的(R)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮(24mg，产率：48％)。ESI-MS(M+H)⁺:365.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.70-8.81(m,1H),8.19(d,J＝3.66Hz,1H),7.95-8.08(m,2H),6.74-6.88(m,1H),5.45-5.63(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.84(m,2H),3.48-3.66(m,2H),2.19-2.29(m,1H),2.10-2.20(m,1H),1.85-2.09(m,4H),1.67-1.84(m,1H)。

实施例31：(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

1.合成(S)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在搅拌下于室温下向(4S)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(389mg，944μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(2.15g，18.9mmol，1.44mL)。搅拌过夜后，将混合物溶解于MeOH中并在5g SCX柱上纯化，其中所需产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈白色固体状的4-[(4S)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(170mg，产率：55％)。ESI-MS(M+H)⁺:313.2。

2.合成(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

在搅拌下于室温下向(4S)-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，96μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加丙炔酸(13mg，192μmol，12μL)，继而添加DIPEA(25mg，192μmol，34μL)。在室温下搅拌5分钟后，在搅拌下滴加T3P(122mg，192μmol，50％纯度)。在室温下再搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并蒸发。将残余白色固体再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(WatersXSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-55％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色固体状的(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮(18mg，产率：48％)。ESI-MS(M+H)⁺:365.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.74(d,J＝3.05Hz,1H),8.19(d,J＝3.66Hz,1H),7.98-8.05(m,2H),6.79-6.87(m,1H),5.46-5.64(m,1H),3.88(s,3H),3.75-3.84(m,2H),3.50-3.67(m,2H),2.12-2.29(m,2H),1.87-2.11(m,4H),1.67-1.84(m,1H)。

实施例32：(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

向(S)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，96μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加丙-2-烯酰氯(17mg，192μmol，16μL)，立即发生沉淀。接着，在搅拌下于室温下添加TEA(19mg，192μmol，27μL)。搅拌过夜后，除去挥发物并且将残余物质再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈透明油状的(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(25mg，产率：67％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.73(d,J＝1.22Hz,1H),8.18(d,J＝18.92Hz,1H),7.96-8.02(m,2H),6.76-6.87(m,2H),6.18(ddd,J＝2.44,3.66,16.48Hz,1H),5.66-5.72(m,1H),5.45-5.58(m,1H),3.88(d,J＝1.83Hz,3H),3.55-3.79(m,4H),2.18-2.25(m,1H),1.99-2.07(m,2H),1.85-1.98(m,2H),1.69-1.79(m,1H)。

实施例33：(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

合成(S)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-((1-(乙烯基磺酰基)哌啶-4-基)甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺

向4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(30mg，96μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2-氯乙烷磺酰氯(31mg，192μmol，20μL)，立即发生沉淀。接着，在搅拌下于室温下添加TEA(39mg，384μmol，53μL)。搅拌过夜后，除去挥发物并且将残余物质再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色油状的(S)-6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-(1-乙烯基磺酰氮杂环庚烷-4-基)氧基-吡唑并[1,5-a]吡嗪(7mg，产率：16％)。ESI-MS(M+H)⁺:403.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.74(s,1H),8.19(s,1H),7.98-8.04(m,2H),6.82-6.91(m,2H),6.09(d,J＝16.48Hz,1H),6.06(d,J＝10.38Hz,1H),5.57(tt,J＝3.66,7.63Hz,1H),3.88(s,3H),3.43-3.52(m,1H),2.17-2.25(m,1H),2.00-2.09(m,4H),1.88-1.98(m,2H),1.69-1.82(m,2H)。

实施例34：(S)或(R)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成(R)和(S)-4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在冰浴中冷却4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(355mg，1.65mmol)于无水DMF(5mL)中的溶液。接着，在搅拌下分4批添加氢化钠(198mg，4.95mmol，60％纯度)。在冰浴中继续搅拌45分钟，在此期间形成淡黄色悬浮液。向此混合物中添加一批5-氯-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(350mg，1.50mmol)。在室温下继续搅拌过夜。用乙酸乙酯稀释混合物，接着小心地添加水。将混合物转移至分液漏斗并且分离各相。再次用乙酸乙酯萃取水相，并且合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。在10g二氧化硅柱上于50％庚烷/乙酸乙酯中纯化残余物质，得到呈粘性淡黄色胶状的4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(520mg，产率：84％)。通过手性SFC纯化(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um，30％IPA和0.1％DEA，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 60psi，柱温40℃)拆分450mg外消旋物质，得到呈灰白色固体状的两种产物，呈第一洗脱峰(E1)峰1(172mg，产率：76％)和第二洗脱峰(E2)峰2(171mg，产率：76％)。ESI-MS(M+H)⁺:413.3。未指定每个峰中产物的绝对立体化学。

2.合成(R)或(S)-5-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶

在搅拌下于室温下向E2(4R)或(4S)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(172mg，416μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(949mg，8.33mmol，637μL)。搅拌过夜后，将反应物溶解于MeOH中并在10g SCX柱上纯化，其中所需产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈白色固体状的E3，5-[(4R)或(4S)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(95mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)⁺:313.2。

3.合成(R)或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

向E3 5-(4R)或(4S)-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(30mg，96μmol)(单一对映异构体；手性任意指定)于THF(1mL)中的溶液中添加丙-2-烯酰氯(17mg，192μmol，16μL)，立即发生沉淀。接着，在搅拌下于室温下添加TEA(19mg，192μmol，27μL)。搅拌过夜后，除去挥发物并且将残余物质再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-35％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈透明油状的(R)-或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(17mg，产率：45％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.25(d,J＝12.82Hz,1H),8.04(d,J＝3.66Hz,1H),7.70(s,1H),7.50(t,J＝1.53Hz,1H),7.44(s,1H),6.82(ddd,J＝8.55,10.38,16.48Hz,1H),6.17(dd,J＝2.44,16.48Hz,1H),5.69(dt,J＝2.44,10.38Hz,1H),5.50-5.64(m,1H),3.89(d,J＝1.22Hz,3H),3.75-3.84(m,1H),3.59-3.72(m,3H),2.21(dq,J＝3.05,7.32Hz,1H),2.06-2.17(m,2H),1.87-2.01(m,2H),1.70-1.82(m,1H)。

实施例35：(S)或(R)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

合成(R)或(S)1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

在搅拌下于室温下向E3 5-(4R)-或(4S)-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(30mg，96μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加丙炔酸(13mg，192μmol，12μL)，继而添加DIPEA(25mg，192μmol，34μL)。在室温下搅拌5分钟后，在搅拌下滴加T3P(122mg，192μmol，50％纯度)。在室温下再搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。将残余白色固体再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-40％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色油状的(R)或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮(2mg，产率：5％)。ESI-MS(M+H)⁺:365.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.26(d,J＝2.44Hz,1H),8.05(d,J＝4.27Hz,1H),7.73(d,J＝11.60Hz,1H),7.52(t,J＝1.53Hz,1H),7.46(d,J＝2.44Hz,1H),5.55-5.67(m,1H),4.53(d,J＝17.70Hz,1H),3.89(s,3H),3.78-3.82(m,1H),3.53-3.72(m,2H),3.40-3.52(m,1H),2.21-2.28(m,1H),2.07-2.19(m,2H),1.91-2.06(m,2H),1.72-1.89(m,1H)。

实施例36：(R)-或(S)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶

合成(R)-或(S)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶

向E3 5-(4R)-或(4S)-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(30mg，96μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加2-氯乙烷磺酰氯(31mg，192μmol，20μL)，立即发生沉淀。接着，在搅拌下于室温下添加TEA(39mg，384μmol，53μL)。搅拌过夜后，除去挥发物并且将残余物质再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-40％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色固体状的(R)-或(S)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-((1-(乙烯基磺酰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(2mg，产率：4％)。ESI-MS(M+H)⁺:403.2。

实施例37：(R)-或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

1.合成(R)或(S)-5-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶

在搅拌下于室温下向E1(4R)或(4S)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(172mg，416μmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加TFA(949mg，8.33mmol，637μL)。搅拌过夜后，将反应物溶解于MeOH中并在10g SCX柱上纯化，其中所需产物用2M NH₃-MeOH洗脱，得到呈白色固体状的E4，5-[(4R)或(4S)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(95mg，产率：69％)。ESI-MS(M+H)⁺:313.2。

2.合成(R)或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

在搅拌下于室温下向E4 5-[(4R)-或(4S)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(30mg，96μmol)于DMF(1mL)中的溶液中添加丙炔酸(13mg，192μmol，12μL)，继而添加DIPEA(25mg，192μmol，34μL)。在室温下搅拌5分钟后，在搅拌下滴加T3P(122mg，192μmol，50％纯度)。在室温下再搅拌3小时后，用乙酸乙酯稀释混合物并用水洗涤。用Na₂SO₄干燥有机相，过滤并浓缩。将残余白色固体再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-40％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈澄清油状的(R)-或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-炔-1-酮(1mg，产率：3％)。ESI-MS(M+H)⁺:365.2。

实施例38：(R)-或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成(R)-或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

向E4 5-[(4R)-或(4S)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(32mg，104μmol)于THF(1mL)中的溶液中添加丙-2-烯酰氯(19mg，207μmol，17μL)，立即发生沉淀。接着，在搅拌下于室温下添加TEA(21mg，207μmol，29μL)。搅拌过夜后，除去挥发物并且将残余物质再溶解于DMSO中，并经由反相HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-35％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)纯化，得到呈黄色油状的(R)-或(S)-1-(4-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(11mg，产率：27％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.26(d,J＝12.82Hz,1H),8.04(d,J＝3.05Hz,1H),7.70(s,1H),7.51(t,J＝1.53Hz,1H),7.44(s,1H),6.82(ddd,J＝8.55,10.38,16.48Hz,1H),6.17(dd,J＝2.14,16.18Hz,1H),5.69(dt,J＝2.44,10.38Hz,1H),5.53-5.64(m,1H),3.89(s,3H),3.75-3.83(m,1H),3.50-3.71(m,3H),2.18-2.26(m,1H),2.06-2.17(m,2H),1.91-2.02(m,2H),1.69-1.82(m,1H)。

实施例39：(R)-1-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

合成(R)-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯

向小瓶中添加5-氯-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(250mg，1.07mmol)、DMF(5.4mL)、氢化钠(64mg，1.61mmol，于矿物油中的60％悬浮液)和(3R)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，1.07mmol)。在80℃下搅拌小瓶过夜。接着用MeOH稀释混合物并浓缩，接着通过硅胶柱色谱法(10-100％[3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)纯化残余物，得到(3R)-3-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg，75％产率)与起始芳基氯化物的混合物，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝385.1(M+H)+。

合成(R)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(吡咯烷-3-基氧基)咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐

用HCl(4M，于二噁烷中，2.0mL)处理(3R)-3-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(310mg，806μmol)于甲醇(4mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得混合物1小时。接着在真空中浓缩混合物并且固体残余物未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝285.0(M+H)+。

合成(R)-1-(3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)吡咯烷-1-基)丙-2-炔-1-酮

向小瓶中添加7-(1-甲基吡唑-4-基)-5-[(3R)-吡咯烷-3-基]氧基-咪唑并[1,2-c]嘧啶盐酸盐(114mg，355μmol)、DCM(3.6mL)、N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(310μL，1.78mmol)，接着添加丙-2-炔酸(33μL，533μmol)。在室温下搅拌小瓶16小时。接着浓缩混合物并且经由硅胶柱色谱法(10-100％[3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)纯化残余物。将级分合并并浓缩，接着通过制备型HPLC(Waters SunFire Prep，C18 5μm，OBD 30x50mm，用10-70％MeCN:H₂O[含0.1％TFA改性剂]洗脱)纯化，得到呈固体状的1-[(3R)-3-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基]氧基吡咯烷-1-基]丙-2-炔-1-酮(27.3mg，23％产率)。LCMS m/z＝337.0(M+H)+。¹H NMR(500MHz,MeOD-d₄)δ:8.46(d,J＝4.3Hz,1H),8.23(d,J＝2.4Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.92(d,J＝2.4Hz,1H),7.65(d,J＝4.9Hz,1H),6.21-6.09(m,1H),4.33-4.22(m,1H),4.16-4.07(m,1H),4.01(d,J＝1.2Hz,5H),3.92-3.68(m,1H),2.66-2.47(m,2H)。

实施例40至53。

从5-氯-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶以及适当醇和羧酸按照实施例39中所述的步骤制备下表中的化合物：

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实施例54：(S)-1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙-2-烯-1-酮

合成(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含(6S)-6-羟基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(247mg，1.14mmol)的无水THF(2mL)的烧瓶，接着将叔丁醇钠(168mg，1.74mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。10分钟后，将4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(235mg，1.01mmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。18小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物，接着用乙酸乙酯萃取两相混合物三次。汇集有机物，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(30-100％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(319mg，76％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝415.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.77(s,1H),8.29-8.17(m,1H),8.11-7.91(m,2H),6.85-6.75(m,1H),5.62-5.53(m,1H),4.28-3.94(m,3H),3.93-3.74(m,4H),3.47-3.36(m,1H),3.73-3.32(m,3H),1.76-0.98(m,9H)。

合成(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷

在冰水浴中冷却容纳含(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(319mg，769μmol)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶，接着将三氟乙酸(1mL，13mmol)小心地滴加至冷混合物中。TFA添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。1小时后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷(345mg，三氟乙酸盐)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝315.0(M+H)⁺。

合成1-[(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]丙-2-烯-1-酮

在-25℃下向容纳含(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷(329mg，769μmol，三氟乙酸盐)的无水二氯甲烷(3mL)的小瓶中小心地滴加休尼格碱(0.7mL，4.02mmol)。5分钟后，将丙烯酰氯(0.2mL，2.46mmol)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。将两相混合物装载至硅胶柱上并纯化(15-75％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的1-[(6S)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]丙-2-烯-1-酮(226mg，76％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.82-8.74(m,1H),8.27-8.19(m,1H),8.13-7.96(m,2H),6.92-6.73(m,2H),6.19(dd,J＝2.4,16.5Hz,1H),5.76-5.60(m,2H),4.53-4.05(m,3H),4.03-3.84(m,5H),3.76-3.50(m,3H)。LCMS m/z＝369.1(M+H)⁺。

实施例55：(S)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(3S)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含(3S)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(464mg，2.16mmol)的无水THF(8mL)的小瓶，接着将叔丁醇钠(314mg，3.27mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。15分钟后，将4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(495mg，2.12mmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。2.5小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(0-30％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈黄色薄膜状的(3S)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氧氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝413.2(M+H)⁺。

合成4-[(3S)-氮杂环庚烷-3-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在冰水浴中冷却容纳含(3S)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(787mg，1.91mmol)的无水甲醇(2mL)的小瓶，接着将HCl(1.25M，于甲醇中，4mL)小心地滴加至冷混合物中。含1.25M HCl的甲醇添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。6天后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的4-[(3S)-氮杂环庚烷-3-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(672mg，粗物质)，其未经进一步纯化即使用。LCMS:m/z＝313.2(M+H)⁺。

合成1-[(3S)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

在-25℃下向容纳含4-[(3S)-氮杂环庚烷-3-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(288mg，824μmol)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶中小心地滴加休尼格碱(0.7mL，4.02mmol)。5分钟后，将丙烯酰氯(0.15mL，1.85mmol)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。将两相混合物装载至硅胶柱上并纯化(15-75％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的1-[(3S)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(73mg，23％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.76(d,J＝6.1Hz,1H),8.29-8.18(m,1H),8.06-7.99(m,1H),6.88-6.68(m,2H),6.16(dt,J＝2.4,16.8Hz,1H),5.74-5.51(m,2H),4.33(br dd,J＝5.5,13.4Hz,1H),4.01-3.91(m,1H),3.90-3.64(m,3H),3.64-3.43(m,2H),2.13-2.00(m,1H),2.00-1.62(m,4H),1.62-1.37(m,2H)。LCMS m/z＝367.1(M+H)⁺。

实施例56：(R)-1-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含(3R)-3-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(550mg，2.56mmol)的无水THF(9mL)的小瓶，接着将叔丁醇钠(338mg，3.52mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。15分钟后，将4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(537mg，2.30mmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。2小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(20-65％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈黄色薄膜状的(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(905.5mg，96％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS:m/z＝413.2(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.79-8.72(m,1H),8.28-8.18(m,1H),8.11-7.97(m,2H),6.78(dd,J＝1.2,18.3Hz,1H),5.58-5.47(m,1H),4.09-4.02(m,1H),4.01-3.87(m,3H),3.61-3.19(m,4H),1.97-1.78(m,3H),1.78-1.62(m,2H),1.41(s,3H),1.46-1.05(m,6H)。

合成4-[(3R)-氮杂环庚烷-3-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在冰水浴中冷却容纳含(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氧氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(905.5mg，2.20mmol)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶，接着将三氟乙酸(2mL，26.1mmol)小心地滴加至冷混合物中。TFA添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。1小时后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的4-[(3R)-氮杂环庚烷-3-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(941.1mg，100％产率，三氟乙酸盐)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝313.1(M+H)⁺。

合成1-[(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

在-25℃下向容纳含4-[(3R)-氮杂环庚烷-3-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(191mg，612mmol，三氟乙酸盐)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶中小心地滴加休尼格碱(0.5mL，2.87mmol)。5分钟后，将丙烯酰氯(0.1mL，1.23mmol)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。将两相混合物装载至硅胶柱上并纯化(15-75％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的1-[(3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.76(d,J＝5.5Hz,1H),8.29-8.18(m,1H),8.06-8.01(m,1H),6.88-6.71(m,2H),6.16(dt,J＝2.1,16.9Hz,1H),5.74-5.51(m,2H),4.33(brdd,J＝5.5,14.0Hz,1H),3.99-3.91(m,1H),3.90-3.68(m,3H),3.59-3.43(m,2H),2.06(ddd,J＝4.3,8.9,13.7Hz,1H),1.98-1.66(m,4H),1.65-1.42(m,2H)。LCMS m/z＝367.1(M+H)⁺。

实施例57：1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(659mg，3.06mmol)的无水THF(10mL)的小瓶，接着将叔丁醇钠(454mg，4.72mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。15分钟后，将6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(850mg，3.06mmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。2.5小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(20-45％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈淡黄色薄膜状的4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(952.3mg，76％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS:m/z＝412.0(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝9.03(s,1H),8.60(s,1H),5.35-5.29(m,1H),3.48-3.39(m,3H),3.34-3.25(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.98-1.83(m,4H),1.68(br dd,J＝4.9,9.2Hz,1H),1.42(s,9H)。

合成4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

将容纳4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(952mg，2.31mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(971mg，4.67mmol)、Pd(dppf)Cl₂二氯甲烷加合物(300mg，367μmol)和碳酸钾(961mg，6.95mmol)的烧瓶脱气，接着用氮气回填。将二噁烷(6mL)和水(0.6mL)添加至混合物中。水添加完成后，将反应物加热至90℃并用LCMS监测。2.5小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(25-100％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈粘性黄色泡沫状的4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(707.6mg，74％产率)，其未经进一步纯化即使用。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.97(s,1H),8.55(s,1H),8.25(br d,J＝15.3Hz,1H),8.04(d,J＝9.8Hz,1H),5.52-5.45(m,1H),3.59-3.42(m,3H),3.41-3.35(m,1H),3.35-3.25(m,4H),2.26-2.19(m,1H),2.05-1.85(m,4H),1.73(br dd,J＝4.6,8.9Hz,2H),1.43(d,J＝6.7Hz,7H)。LCMS m/z＝414.2(M+H)⁺。

合成8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪

在冰水浴中冷却容纳含4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(708mg，1.71mmol)的无水二氯甲烷(1mL)的小瓶，接着将三氟乙酸(1mL，13.1mmol)小心地滴加至冷混合物中。TFA添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。1小时后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(301mg，三氟乙酸盐)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝314.1(M+H)⁺。

合成1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

在-25℃下向容纳含8-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(301mg，704.5μmol，三氟乙酸盐)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶中小心地滴加休尼格碱(0.5mL，2.87mmol)。5分钟后，将丙烯酰氯(0.1mL，1.23mmol)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。将两相混合物装载至硅胶柱上并纯化(20-85％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(96mg，35％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.97(s,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),8.28-8.21(m,1H),8.04(d,J＝7.3Hz,1H),6.82(ddd,J＝10.4,12.2,16.5Hz,1H),6.18(td,J＝2.2,16.9Hz,1H),5.70(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),5.53-5.44(m,1H),3.90(d,J＝1.8Hz,3H),3.88-3.61(m,3H),3.59-3.49(m,2H),2.31-2.21(m,1H),2.06-1.97(m,3H),1.83-1.71(m,1H)。LCMS m/z＝368.1(M+H)⁺。

实施例58：(R)-1-(6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙-2-烯-1-酮

合成(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含(6R)-6-羟基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(496mg，2.28mmol)的无水THF(4mL)的烧瓶，接着将叔丁醇钠(308mg，3.20mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。10分钟后，将4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(465mg，1.99mmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。2小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物，接着用乙酸乙酯萃取两相混合物三次。汇集有机物，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(30-100％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(757.9mg，92％产率)，其未经进一步纯化即使用。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.77(s,1H),8.27-8.19(m,1H),8.08-7.95(m,2H),6.82-6.76(m,1H),5.58(br d,J＝3.7Hz,1H),4.14-3.92(m,3H),3.88(s,3H),3.85-3.80(m,1H),3.79-3.57(m,3H),3.45-3.37(m,1H),1.46-1.04(m,9H)。LCMS m/z＝415.1(M+H)⁺。

合成(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷

在冰水浴中冷却容纳含(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(758mg，1.83mmol)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶，接着将三氟乙酸(2mL，26.1mmol)小心地滴加至冷混合物中。TFA添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。18小时后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷(783.3mg，粗物质，三氟乙酸盐)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝315.0(M+H)⁺。

合成1-[(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]丙-2-烯-1-酮

在-25℃下向容纳含(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷(253mg，591μmol，三氟乙酸盐)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶中小心地滴加休尼格碱(0.5mL，2.87mmol)。5分钟后，将丙烯酰氯(0.1mL，1.23mmol)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。将两相混合物装载至硅胶柱上并纯化(15-100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的1-[(6R)-6-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-1,4-氧氮杂环庚烷-4-基]丙-2-烯-1-酮。LCMS:m/z＝369.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.80-8.73(m,1H),8.28-8.19(m,1H),8.13-7.99(m,2H),6.92-6.73(m,2H),6.19(dd,J＝2.1,16.8Hz,1H),5.90-5.59(m,3H),4.56-4.42(m,1H),4.18-4.09(m,1H),4.03-3.92(m,2H),3.90-3.84(m,3H),3.78-3.54(m,3H)。

实施例59：(R)-4-((1-丙烯酰基氮杂环庚烷-4-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈

合成4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在冰水浴中冷却容纳含4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(477mg，2.04mmol)的无水DMF(5mL)的小瓶，接着将N-碘丁二酰亚胺(1.23g，5.48mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。15分钟后，将混浊的黄色混合物小心地加热至50℃并用LCMS监测。2小时后，将反应物冷却至23℃并搅拌过夜。19小时后，过滤非均相混合物。将灰白色固体鉴定为4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，其未经纯化即使用。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝9.29(s,1H),8.31(s,1H),8.27(s,1H),8.06-8.00(m,1H),3.95-3.84(m,3H)。LCMS m/z＝359.9(M+H)⁺。

合成(4R)-4-[3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含(4R)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(113mg，525μmol)的无水THF(2mL)的小瓶，接着将叔丁醇钠(79.5mg，827μmol)小心地以多份添加至冷混合物中。10分钟后，将4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(181mg，504μmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。18小时后，小心地在减压下浓缩非均相反应物。用乙酸乙酯稀释残余物，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤。经无水硫酸钠干燥有机层。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(20-65％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈无色粘性薄膜状的(4R)-4-[3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(99.3mg，36％产率)，其未经进一步纯化即使用。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.78(s,1H),8.19(d,J＝6.0Hz,1H),8.09(s,1H),7.99(d,J＝2.5Hz,1H),5.59(br s,1H),3.88(s,3H),3.72-3.38(m,4H),2.09-1.97(m,3H),1.83-1.71(m,2H),1.55-1.46(m,1H),1.42(d,J＝5.0Hz,9H)。LCMS m/z＝539.0(M+H)⁺。

合成(4R)-4-[3-氰基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

将容纳含(4R)-4-[3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(106mg，196μmol)、六氰基铁(II)酸钾三水合物(44mg，104μmol)、二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(Xphos)(10mg，21μmol)、[2-(2-氨基苯基)苯基]-甲基磺酰氧基-钯；二环己基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(Xphos G3)(17mg，20μmol)和乙酸钾(40mg，408μmol)的二噁烷(1mL)和水(1mL)的小瓶脱气并用氮气回填。(重复抽真空和氮气回填三次。)将非均相白色反应混合物小心地加热至90℃并用LCMS监测。18小时后，将非均相反应物冷却至室温，接着小心地分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯再萃取水层两次。汇集有机萃取物，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，接着经无水硫酸钠干燥有机层。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(25-80％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈无色粘性薄膜状的(4R)-4-[3-氰基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(10.2mg，12％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝460.1(M+Na)⁺。

合成4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈

在冰水浴中冷却容纳含(4R)-4-[3-氰基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(10mg，23μmol)的无水二氯甲烷(0.5mL)的小瓶，接着将TFA(0.05mL，653μmol)小心地滴加至冷混合物中。TFA添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。15分钟后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(11mg，三氟乙酸盐)，其未经纯化即使用。LCMS m/z＝338.1(M+H)⁺。

合成6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[(4R)-1-丙-2-烯酰基氮杂环庚烷-4-基]氧基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈

在-25℃下向容纳含4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈(11mg，24.4μmol，三氟乙酸盐)的无水THF(0.5mL)的小瓶中小心地滴加休尼格碱(0.1mL，574μmol)。5分钟后，将丙烯酰氯(0.01mL，123μmol)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。将两相混合物装载至硅胶柱上并纯化(25-85％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈无色薄膜状的6-(1-甲基吡唑-4-基)-4-[(4R)-1-丙-2-烯酰基氮杂环庚烷-4-基]氧基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-3-甲腈。¹H NMR(400MHz,二氯甲烷-d₂)δ＝8.30-8.16(m,2H),7.96-7.89(m,1H),7.88-7.87(m,1H),6.75-6.61(m,1H),6.33-6.25(m,1H),5.71-5.64(m,2H),4.16-3.95(m,4H),3.86-3.54(m,3H),3.49-3.34(m,1H),2.35-2.13(m,4H),1.96(br d,J＝11.5Hz,1H)。LCMS m/z＝392.1(M+H)⁺。

实施例60：N-甲基-N-((反)-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

合成((反)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含外消旋反-N-(3-羟基环丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(406mg，2.0mmol)的无水THF(6mL)的小瓶，接着将叔丁醇钠(333mg，3.47mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。10分钟后，将4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(593mg，1.65mmol)小心地添加至冷混合物中。4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃。1小时后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物，接着用乙酸乙酯萃取两相混合物三次。汇集有机物，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(15-70％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈白色固体状的((反)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(698.5mg，粗物质)，其未经进一步纯化即使用。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.79(s,1H),8.16(s,1H),8.11(s,1H),7.98(s,1H),5.45(br t,J＝6.7Hz,1H),4.89(br s,1H),3.88(s,3H),2.89-2.84(m,3H),2.79-2.72(m,2H),2.48-2.42(m,2H),1.41(s,9H)。LCMS:m/z＝525.0(M+H)⁺。

合成甲基((反)-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将容纳含((反)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(204mg，389μmol)、甲基硼酸(81mg，1.35mmol)、三环己基膦(29mg，105μmol)、Pd₂(dba)₃(36mg，39μmol)、Pd(dppf)Cl₂·CH₂Cl₂(68mg，84μmol)和磷酸三钾(1.0M溶液，1.2mL)的二噁烷(4mL)的小瓶脱气并用氮气回填。重复执行抽真空和氮气回填三次。将非均相反应混合物小心地加热至90℃。18小时后，将非均相反应物冷却至室温，接着小心地分配在水与乙酸乙酯之间。用乙酸乙酯再萃取水层两次。汇集有机萃取物，接着用饱和氯化钠水溶液洗涤一次，接着经无水硫酸钠干燥有机层。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(30-90％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈暗黄色薄膜状的甲基((反)-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(125.7mg，78％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝413.2(M+H)⁺。

合成(反)-N-甲基-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

/>

在冰水浴中冷却容纳含甲基((反)-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(125.7mg，305μmol)的无水二氯甲烷(2mL)的小瓶，接着将三氟乙酸(0.23mL，3mmol)小心地滴加至冷混合物中。TFA添加完成后，使混合物升温至23℃。1.5小时后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的(反)-N-甲基-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(133.9mg，粗物质)，其未经纯化即使用。LCMS m/z＝313.1(M+H)⁺。

合成N-甲基-N-((反)-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

在-25℃下向容纳含(反)-N-甲基-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(133.9mg，314μmol)的无水THF(3mL)的小瓶中小心地滴加休尼格碱(1mL，5.74mmol)。5分钟后，将丙烯酰氯(0.05mL，615μmol)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。在23℃下搅拌混合物1小时，接着用乙酸乙酯萃取两相混合物三次。汇集有机物并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤一次。分离有机层，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(15-65％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到白色泡沫状物，将其用DMSO稀释，接着过滤。用反相质量定向型HPLC纯化来纯化均相混合物。(使用Waters XSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min进行液相色谱法。)汇集含有所需产物的级分，接着浓缩，得到呈无色薄膜状的N-甲基-N-((反)-3-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-丙烯酰胺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.62(s,1H),8.14(s,1H),7.97(s,1H),7.84(s,1H),6.76(br dd,J＝11.0,16.5Hz,1H),6.09(br s,1H),5.68(br s,1H),5.49(br s,1H),5.35-4.90(m,1H),3.88(s,3H),3.15-2.77(m,5H),2.67-2.52(m,2H),2.47(s,3H)。LCMS m/z＝367.2(M+H)⁺。

实施例61：1-[(4R)-4-[3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

/>

合成(4R)-4-[3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

将(4R)-4-[3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(224mg，416μmol)于THF(3mL)中的溶液冷却至-78℃，并且添加丁基锂(2.5M，200μL)并搅拌20分钟。接着添加含N-氟苯磺酰亚胺(157mg，499μmol)的THF并搅拌反应混合物1小时。添加NH₄Cl水溶液以淬灭反应物。用EtOAc稀释反应物，分离各层，并用EtOAc萃取水层。合并的有机层经Na₂SO₄干燥并纯化(SiO₂，0-70％EtOAc/DCM)浓缩的残余物，得到呈非晶形固体状的(4R)-4-[3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(25.3mg，14％产率)。LCMS:Rt＝0.93min,m/z431.2。¹HNMR(400MHz,氯仿-d)δ7.99(d,J＝1.51Hz,1H),7.83(s,1H),7.74-7.83(m,1H),7.70(d,J＝3.76Hz,1H),5.52-5.61(m,1H),3.97(s,3H),3.51-3.82(m,2H),3.25-3.48(m,2H),2.07-2.17(m,3H),1.98(br d,J＝12.05Hz,2H),1.78(br d,J＝5.02Hz,1H),1.49(s,9H)。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-174.27(s,1F)。

合成4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向(4R)-4-[3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(25mg，59μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.49g，13.1mmol，1mL)并且在室温下搅拌1小时。浓缩后，将粗残余物4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪按原样用于下一步骤。LCMS:Rt＝0.63min,m/z 183.2。

合成1-[(4R)-4-[3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

向4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(48mg，146μmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加TEA(30mg，292μmol，41μL)并搅拌反应物5分钟。冷却至0℃后，添加丙烯酰氯(16mg，175μmol，14μL)并搅拌3分钟。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物并用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥有机层并且在硅胶上对浓缩的残余物进行色谱分析(EtOAc/MeOH 0-30％)，得到1-[(4R)-4-[3-氟-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(12.6mg，21％产率，95％纯度)。LCMS:Rt＝0.70min,m/z 385.0。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.01(d,J＝1.51Hz,1H),7.85(br s,1H),7.76(s,1H),7.71(d,J＝3.76Hz,1H),6.58-6.68(m,1H),6.35-6.44(m,1H),5.73(br d,J＝10.54Hz,1H),5.62(br s,1H),3.99(br d,J＝2.51Hz,3H),3.79(br dd,J＝6.78,13.55Hz,1H),3.62-3.73(m,1H),3.52-3.61(m,1H),3.41-3.51(m,1H),2.16-2.29(m,4H),1.74-2.00(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-174.12(br d,J＝58.58Hz,1F)。

实施例62：1-[(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

合成(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向(4R)-4-[3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(125mg，232μmol)于DMF(1mL)和六甲基磷酰胺(42mg，232μmol，40μL)中的溶液中添加氟磺酰基二氟乙酸甲酯(223mg，1.16mmol，148μL)和碘化铜(I)(66mg，348μmol)并脱气。在80℃下加热混合物过夜。用EtOAc稀释冷却的混合物，用NH₄Cl水溶液洗涤并且经硅藻土过滤并用Na₂SO₄干燥。在硅胶上对浓缩的残余物进行色谱分析(庚烷/EtOAc 0-70％)，得到(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(18mg，15％产率，95％纯度)。LCMS:Rt＝1.03min,m/z481.2.381.2。

合成4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(18mg，37μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.49g，13.1mmol，1mL)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩粗物质，得到呈残余物形式的4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(19.0mg，粗物质，三氟乙酸)并且按原样用于下一步骤。LCMS:Rt＝0.64min,m/z 381.2。

合成1-[(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

向4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)-吡唑并[1,5-a]吡嗪(19mg，38μmol，三氟乙酸)于DCM(2mL)中的溶液中添加TEA(7.8mg，77μmol，11μL)并搅拌反应混合物5分钟。冷却至0℃后，添加丙烯酰氯(4.2mg，46μmol，3.8μL)并搅拌反应混合物3分钟。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物并用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥有机层并且在硅胶上对浓缩的残余物进行色谱分析(EtOAc/MeOH 0-30％)，得到1-[(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-(三氟甲基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(9mg，51％产率，95％纯度)。LCMS:Rt＝0.80min,m/z 457.1[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.24(s,1H),8.11(s,1H),7.88(s,1H),7.78-7.87(m,1H),6.58-6.70(m,1H),6.39(br t,J＝15.18Hz,1H),5.73(br d,J＝10.54Hz,1H),5.67(br s,1H),4.11-4.22(m,1H),4.00(s,3H),3.73-3.83(m,1H),3.52-3.70(m,1H),3.37(br dd,J＝5.52,14.31Hz,1H),2.18-2.38(m,4H),1.86-1.95(m,2H)。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)d-54.80(d,J＝5.45Hz,3F)。

实施例63：N-((顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

合成((顺)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含((顺)-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(175mg，868μmol)的无水THF(10mL)的小瓶，接着将叔丁醇钠(132mg，1.37mmol)小心地以多份添加至冷混合物中。10分钟后，将4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(300mg，834μmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。18小时后，用乙酸乙酯稀释残余物，并且经硅藻土过滤。将浓缩的残余物装载至硅胶柱上并纯化(20-65％乙酸乙酯/庚烷)，得到((顺)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(252mg，58％产率)。LCMS:Rt＝1.00min,m/z 525.2。

合成((顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)

氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将((顺)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(292mg，557μmol)于THF(3mL)中的溶液冷却至-78℃，并且添加丁基锂(2.5M，267.30μL)并搅拌反应混合物20分钟。接着添加含N-氟苯磺酰亚胺(211mg，668μmol)的THF(1mL)并且继续搅拌反应混合物1小时。添加NH₄Cl水溶液以淬灭反应物。用EtOAc稀释反应物，分离各层，并用EtOAc萃取水层。经Na₂SO₄干燥合并的有机层并且纯化浓缩的残余物(FCC，SiO₂，0-70％EtOAc/DCM)，得到呈非晶形固体状的((顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(75.5mg，33％产率)。LCMS,Rt＝0.92min,m/z 439.2,317.1。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-174.02(br s,1F)。

合成(顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺

向((顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(76mg，181μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.49g，13.1mmol，1mL)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩粗物质，得到呈残余物形式的(顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺(166mg，粗物质，三氟乙酸)并且按原样用于下一步骤。LCMS:Rt＝0.57min,m/z 317.1。

合成N-((顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

向(顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺(166mg，386μmol，三氟乙酸)于DCM(5mL)中的溶液中添加TEA(78mg，771μmol，108μL)并搅拌反应混合物5分钟。冷却至0℃后，添加丙烯酰氯(42mg，463μmol，38μL)并且继续搅拌3分钟。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物并用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥有机层并且在硅胶上对浓缩的残余物进行色谱分析(EtOAc/MeOH 0-30％)，得到残余物，其用制备型HPLC(10-90％H₂O/ACN)进一步纯化，得到N-((顺)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(30.1mg，15％产率，95％纯度，三氟乙酸)。LCMS:Rt＝0.70min,m/z 371.2[M+H]⁺,393.2[M+Na]⁺。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.06(d,J＝1.76Hz,1H),7.91(br s,1H),7.84(br s,1H),7.75(br d,J＝3.51Hz,1H),6.58(br dd,J＝10.92,16.69Hz,1H),6.35(br d,J＝19.07Hz,1H),5.79(br d,J＝10.79Hz,1H),5.17-5.25(m,1H),4.82(br s,1H),4.03(s,3H),3.11(br s,3H),3.00(br s,2H),2.59(br s,1H),2.43(br s,1H)。¹⁹F NMR(376MHz,氯仿-d)δ-75.97(s,3F),-173.35(br s,1F)。

实施例64：N-((反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,4-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基-N-甲基丙烯酰胺

合成甲基((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向微波小瓶中装入((反)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(135mg，257μmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(79mg，515μmol，87μL)、二-叔丁基(环戊基)膦；二氯钯；铁(34mg，51μmol)和碳酸钾(100mg，721μmol)并且置于N₂下。将小瓶加盖并且经由注射器添加二噁烷(1.2mL)和水(0.3mL)，并且将红色混合物再次置于N₂下(2个循环)。在室温下搅拌5分钟后，将混合物加热至90℃并在所述温度下搅拌5小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释混合物并过滤。在真空中蒸发滤液并且在10g Si-SPE上纯化残余物质：Rf＝0.27，于庚烷/EtOAc＝5/1中，得到呈黄色胶状的甲基((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，91％产率，90％纯度)。

合成((反)-3-((3-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向小瓶中装入甲基((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，259μmol)以及水(0.5mL)和THF(1.5mL)并且在冰浴中冷却。接着，添加四氧化锇(132mg，26μmol，5％纯度；树脂结合)和4-甲基-4-氧离子基-吗啉-4-鎓(30mg，259μmol)并且在冰浴中继续搅拌1小时。接着，添加(偏)高碘酸钠(111mg，518μmol)并且在水浴中继续搅拌，同时反应混合物升温至室温过夜。接着添加饱和Na₂S₂O₃，继而添加DCM。过滤混合物，并且分离有机相，干燥并在真空中蒸发，得到暗绿色粘性胶状物。此物质未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+Na)⁺:449.4。

合成((反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向小瓶中装入((反)-3-((3-甲酰基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，211μmol)和DCM(2mL)，置于N₂下，并且在冰浴中冷却。接着，在搅拌下滴加N-乙基-N-(三氟-硫烷基)乙胺(68mg，422μmol，56μL)。继续搅拌过夜，在此期间混合物逐渐升温至室温。用DCM稀释混合物并且添加硅胶。在真空中蒸发挥发物并且在5g Si-SPE上纯化残余物质：Rf＝0.5，于EtOAc中，得到呈淡黄色粘性胶状的((反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，43％产率，90％纯度)。ESI-MS(M+H)⁺:449.5。

合成(反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺

在搅拌下于室温下向((反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(40mg，89μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加TFA(102mg，892μmol，68μL)。搅拌过夜后，用MeOH稀释混合物并且在2g SCX柱上纯化，其中产物用2M NH₃-MeOH洗脱，在除去挥发物后得到呈黄色胶状的(反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺(28mg，81％产率，90％纯度)。

合成N-((反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

向小瓶中装入(反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺(28mg，80μmol)和THF(1mL)。接着，添加丙烯酰氯(7.2mg，80μmol)，立即发生沉淀。接着，添加TEA(12mg，121μmol，17μL)并且在室温下继续搅拌1小时。在真空下蒸发挥发物并且在碱性制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，30mm×50mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率60mL/min)上纯化残余物质，在HPLC级分冻干后得到呈白色固体状的N-((反)-3-((3-(二氟甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(6.8mg，19％产率，90％纯度)。ESI-MS(M+H)⁺:403.4。¹H NMR(氯仿-d,400MHz):δ＝10.39-10.44(m,1H),8.45-8.47(m,1H),8.30(s,1H),7.9(m,1H),7.82(m,1H),6.50-6.66(m,1H),6.31(br d,J＝15.8Hz,1H),5.72(br d,J＝10.3Hz,1H),5.63(br s,1H),5.07(br s,1H),4.01(s,3H),3.12(s,3H),2.80-2.90(m,2H),2.70-2.78(m,1H),2.64-2.84(m,2H)。

实施例65：1-[(4R)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

合成(4R)-4-(7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含5-氯-7-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶(155mg，557μmol)的无水THF(2mL)的小瓶，接着将叔丁醇钠(93mg，970μmol)小心地以多份添加至冷混合物中。15分钟后，将(4R)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(142mg，661μmol)小心地以多份添加至冷非均相混合物中。5-氯-7-碘-咪唑并[1,2-a]吡啶添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。19小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物，接着用乙酸乙酯萃取两相混合物三次。汇集有机物，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(20-65％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈浅黄色油状的(4R)-4-(7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(119mg，47％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝458.0(M+H)⁺。

合成(4R)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

将容纳含(4R)-4-(7-碘咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(119mg，260μmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(111mg，534μmol)、三环己基膦(19.4mg，69μmol)、三(二苯亚甲基丙酮)二钯(25.4mg，28μmol)和磷酸三钾(1M，0.8mL)的二噁烷(1mL)的小瓶脱气，接着用氮气回填。抽真空并用氮气回填(x3)后，将反应物加热至90℃并用LCMS监测。2小时后，缓慢添加水来小心地淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水硫酸钠干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(20-100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到呈黄色薄膜状的(4R)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(75.9mg，71％产率)，其未经进一步纯化即使用。LCMSm/z＝412.1(M+H)⁺。

合成5-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶

在冰水浴中冷却容纳含(4R)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(76mg，184μmol)的无水二氯甲烷(0.5mL)的小瓶，接着将三氟乙酸(149mg，1.31mmol，0.1mL)小心地滴加至冷混合物中。TFA添加完成后，使混合物升温至23℃并用LCMS监测。19小时后，在减压下小心地浓缩反应物，得到呈浅黄色薄膜状的5-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(粗物质，三氟乙酸)，其未经纯化即使用。LCMS m/z＝312.0(M+H)⁺。

合成1-[(4R)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

在-25℃下向容纳含5-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶(79mg，254μmol，三氟乙酸)的无水THF(1mL)的小瓶中小心地添加休尼格碱(445mg，3.44mmol，0.6mL)。4分钟后，将丙烯酰氯(45mg，492μmol，0.04mL)小心地滴加至冷均相溶液中。丙烯酰氯添加完成后，使反应物升温至23℃并用LCMS和TLC监测。3分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭反应物。将两相混合物装载至硅胶柱上并纯化(40-100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]/庚烷；接着用含20％甲醇的二氯甲烷冲洗)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到67mg无色薄膜状物，将其通过质量定向型反相HPLC(WatersXSelect CSH C18，5μm，19mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-50％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min)进一步纯化。浓缩含有所需产物的级分，得到呈无色薄膜状的1-[(4R)-4-[7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(1.6mg，2％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.52-8.12(m,2H),8.02-7.64(m,2H),7.47(s,1H),6.96-6.77(m,2H),6.23-6.13(m,1H),5.75-5.65(m,1H),5.28-5.16(m,1H),3.96-3.85(m,3H),3.84-3.46(m,6H),2.12-2.07(m,1H),1.99-1.91(m,2H),1.83-1.72(m,1H)。LCMS:m/z＝366.1(M+H)+。

实施例66：1-[(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

合成(4R)-4-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向(4S)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(303mg，1.41mmol)、6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(300mg，1.41mmol)和三苯基膦(554mg，2.11mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加DIAD(342mg，1.69mmol，333μL)并且在室温下搅拌16小时。在硅胶上对浓缩的粗物质进行色谱分析(庚烷/EtOAc 0-60％)，得到呈无色油状的(4R)-4-(6-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(255mg，42％产率，95％纯度)。LCMS:Rt＝1.00min,m/z356.1,412.1(M+H)⁺。

合成(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

将1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(194mg，932μmol)、Pd(dppf)Cl₂DCM(51mg，62μmol)和K₂CO₃(258mg，1.86mmol)于二噁烷(3mL)和水(0.5mL)中的溶液脱气并且加热至95℃持续16小时。冷却至室温后，混合物经硅藻土过滤并浓缩。在硅胶上对残余物进行色谱分析(庚烷/EtOAc 0-100％)，得到呈黄色凝胶状的(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(192mg，71％产率，95％纯度)。LCMS:Rt＝0.87min,m/z 412.3(M+H)⁺。

合成4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶

向(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(192mg，467μmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加TFA(1.49g，13.1mmol，1mL)并且在室温下搅拌反应混合物1小时。浓缩粗物质，得到4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(345mg，粗物质，三氟乙酸)，其按原样用于下一步骤。LCMS:Rt＝0.50min,m/z 312.1(M+H)⁺。

合成1-[(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

向4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(345mg，811μmol，三氟乙酸)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(164mg，1.62mmol，226μL)并搅拌反应混合物5分钟。冷却至0℃后，添加丙烯酰氯(88mg，973μmol，79μL)并搅拌反应混合物3分钟。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物并用DCM萃取。经Na₂SO₄干燥有机层并且在硅胶上对浓缩的残余物进行色谱分析(EtOAc/MeOH 0-30％)，得到1-[(4R)-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(112.1mg，36％产率，95％纯度)。LCMS:Rt＝0.62min,m/z 366.2(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.25(s,1H),7.84(t,J＝1.76Hz,1H),7.70(d,J＝3.26Hz,1H),7.59(d,J＝6.02Hz,1H),6.55-6.66(m,2H),6.44(d,J＝8.28Hz,1H),6.31-6.41(m,1H),5.68-5.75(m,1H),4.72(br s,1H),3.95(s,3H),3.63-3.80(m,2H),3.45-3.61(m,2H),2.07-2.25(m,4H),1.88-1.99(m,1H),1.69-1.86(m,1H)。

实施例67：1-[(4R)-4-[2-氨基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

合成4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯

在氮气下向4-羟基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(130mg，454μmol)于无水乙腈(2mL)中的悬浮液中滴加磷酰氯(1.11g，7.27mmol，677μL)。在80℃下加热所得混合物17小时。冷却至室温后，用EtOAc稀释反应混合物并用饱和碳酸氢钠水溶液来小心地淬灭。分离各层，并且依序用饱和碳酸氢盐溶液(2x)和盐水洗涤有机层。有机相经干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。获得呈白色固体状的4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯，其直接使用。假定为定量产率。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.94(s,1H),7.90(s,1H),7.37-7.42(m,1H),4.50(q,J＝6.9Hz,2H),3.97-4.01(m,3H),1.46(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS:m/z＝306.3[M+H]+。

合成4-(((R)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(R)-1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基酯

在氮气下于20℃下向(4R)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(232mg，1.08mmol)于无水DMF(2mL)中的溶液中添加NaHMDS(1M，1.08mL)。在20℃下搅拌混合物15分钟。添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(150mg，491μmol)于无水DMF(2mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得混合物2小时，用H₂O(1mL)淬灭并用EtOAc稀释。有机层用盐水(3x)洗涤，经MgSO₄干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈淡黄色泡沫状的4-[(4R)-1-叔丁氧基羰基氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸[(4R)-1-叔丁氧基羰基氮杂环庚烷-4-基]酯(136mg，42％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.23(s,1H),7.76-7.90(m,2H),5.55(br s,1H),5.22-5.32(m,1H),3.98(s,3H),3.58-3.72(m,2H),3.30-3.58(m,6H),2.06-2.25(m,4H),1.89-2.06(m,6H),1.69-1.84(m,2H),1.51(s,9H),1.49(s,9H)。LCMS:m/z＝654.7[M+H]+。

合成(R)-4-((1-(叔丁氧基羰基)氮杂环庚烷-4-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸

向4-[(4R)-1-叔丁氧基羰基氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸[(4R)-1-叔丁氧基羰基氮杂环庚烷-4-基]酯(41mg，63μmol)于甲醇(400μL)中的溶液中添加氢氧化钠溶液(2M，94μL)，并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。用HCl溶液(1M，188μL)淬灭反应混合物并用EtOAc和水稀释。分离各层，用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。获得呈白色固体状的4-[(4R)-1-叔丁氧基羰基氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸并且直接使用。假定为定量产率。LCMS:m/z＝457.4[M+H]+。

合成(R)-4-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向4-[(4R)-1-叔丁氧基羰基氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(110mg，241μmol)于无水DMF(1mL)和叔丁醇(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(37mg，361μmol，50μL)，继而在室温下滴加DPPA(99mg，361μmol，78μL)。在80℃下搅拌所得混合物17小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水(3x)洗涤。干燥(MgSO₄)有机层，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化残余物。获得呈油状的(4R)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(38mg，30％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm7.99(s,1H),7.72-7.84(m,2H),7.33(br s,1H),6.82-7.05(bs,1H),5.47-5.55(m,1H),3.96(s,3H),3.58-3.76(m,2H),3.45-3.56(m,2H),1.88-2.03(m,6H),1.50(s,9H),1.46(s,9H).。LCMS:m/z＝528.3[M+H]+。

合成(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺双盐酸盐

向(4R)-4-[2-(叔丁氧基羰基氨基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(38mg，72μmol)于甲醇(0.6mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，360μL)。在室温下搅拌所得溶液2小时并在真空中浓缩。获得呈灰白色固体状的4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(二盐酸盐)，其直接使用。假定为定量产率。LCMS:m/z＝328.1[M+H]+。

合成1-[(4R)-4-[2-氨基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

在氮气下向粗4-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(28mg，70μmol，二盐酸盐)于无水THF(1mL)和无水DMF(0.5mL)中的悬浮液中添加三乙胺(21mg，210μmol，29μL)，并且将所得悬浮液冷却至0℃。滴加丙烯酰氯(6mg，70μmol，6μL)并且在0℃下搅拌所得混合物30分钟。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用EtOAc稀释后，分离各层。用盐水(3x)洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化残余物并通过制备型TLC(96:4DCM/MeOH)进一步纯化所需产物。获得呈灰白色固体状的1-[(4R)-4-[2-氨基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮(4.2mg，15％产率，95％纯度)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.93(s,1H),7.79(s,1H),7.68-7.76(m,1H),6.58-6.67(m,1H),6.36-6.43(m,1H),5.94(d,J＝4.3Hz,1H),5.72(dd,J＝10.4,2.4Hz,1H),5.49-5.60(m,1H),4.02(br s,2H),3.96(s,3H),3.80-3.94(m,1H),3.55-3.77(m,3H),2.11-2.32(m,3H),1.93-2.11(m,2H),1.77-1.90(m,1H)。LCMS:m/z＝382.1[M+H]+。

实施例68：N-((顺)-3-((2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

合成4-((顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁酯

在氮气下于0℃下向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸乙酯(300mg，981μmol)和((顺)-3-羟基环丁基)(甲基)-氨基甲酸叔丁酯(494mg，2.45mmol)于无水THF(4mL)和无水DMSO(1mL)中的溶液中添加叔丁醇钾溶液(1M，于THF中，2.45mL)。使混合物升温至室温并在室温下搅拌2小时，用H₂O(1mL)淬灭并用EtOAc稀释。有机层用盐水(2x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈淡黄色泡沫状的4-((顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁酯(250mg，41％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm8.23(s,1H),7.74-7.92(m,2H),5.55(br s,1H),5.28(br s,1H),3.98(s,3H),3.59-3.74(m,2H),3.39-3.59(m,5H),3.29-3.39(m,1H),1.89-2.32(m,10H),1.69-1.84(m,2H),1.48-1.53(m,18H)。LCMS:m/z＝471.2[M+H]+。

合成4-((顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸

向4-((顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁酯(332mg，531μmol)于甲醇(1mL)中的溶液中添加氢氧化钠溶液(2M，266μL)，并且在室温下搅拌所得混合物30分钟。用HCl(1M，531μL)淬灭并用EtOAc和水稀释后，分离各层。用水和盐水洗涤有机层，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。获得呈白色固体状的4-((顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸并且直接使用。假定为定量产率。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.26(br s,1H),8.81(s,1H),8.27(s,1H),8.05(s,1H),7.20(s,1H),5.05-5.16(m,1H),3.91(s,3H),2.84(m,2H),2.80(s,3H),2.32-2.42(m,2H),1.42(s,9H)。LCMS:m/z＝443.1[M+H]+。

合成((顺)-3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向4-((顺)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)环丁氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲酸(115mg，260μmol)于无水DMF(1mL)和叔丁醇(0.5mL)中的溶液中添加三乙胺(39mg，390μmol，54μL)，继而在室温下滴加DPPA(107mg，390μmol，84μL)。在80℃下搅拌所得混合物17小时，冷却至室温，用EtOAc稀释，并用水和盐水(3x)洗涤。将有机层干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(庚烷/EtOAc 0-100％)纯化残余物。获得呈白色泡沫状的((顺)-3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，20％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 8.30-8.00(br s,1H),8.10(s,1H),7.81(s,1H),7.76(s,1H),6.82-7.09(b s,1H),5.10(q,J＝7.2Hz,1H),3.94-3.99(m,3H),2.80-2.92(m,2H),2.86(s,3H),2.33(m,2H),1.55(s,9H),1.49(s,9H)。LCMS:m/z＝514.2[M+H]+。

还分离出呈油状的((顺)-3-((2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(16mg，15％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.94(s,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),5.95(s,1H),5.01-5.10(五重峰,J＝7.2Hz,1H),4.01-4.09(b s,2H),3.95(s,3H),2.83-2.93(m,2H),2.86(s,3H),2.28-2.42(m,2H),1.48(s,9H)。LCMS:m/z＝414.2[M+H]+。

合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((顺)-3-(甲基氨基)环丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺

用HCl(4M，于二噁烷中，506μL)处理((顺)-3-((2-((叔丁氧基羰基)氨基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(26mg，51μmol)于无水甲醇(0.5mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物1小时。形成固体。在真空中浓缩混合物。获得呈白色固体状的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((顺)-3-(甲基氨基)环丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺(双盐酸盐)，其直接使用。假定为定量产率。LCMS:m/z＝314.5[M+H]+。

合成N-((顺)-3-((2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-

基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

在氮气下向粗6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((顺)-3-(甲基氨基)环丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-胺双盐酸盐(14mg，36μmol)于无水THF(0.5mL)和无水DMF(0.5mL)中的悬浮液中添加三乙胺(11mg，109μmol，15μL)并且将所得悬浮液冷却至0℃。滴加丙烯酰氯(3.3mg，36μmol，3μL)并且在0℃下搅拌所得混合物30分钟。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭并用EtOAc稀释。分离各层，并且有机层用盐水(3x)洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物。获得呈白色泡沫状的N-((顺)-3-((2-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(4.4mg，32％产率，95％纯度)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δppm 7.94(s,1H),7.78(br s,1H),7.73(br s,1H),6.58(dd,J＝16.8,10.7Hz,1H),6.24-6.40(m,1H),5.95(s,1H),5.71(dd,J＝10.4,1.8Hz,1H),5.13(五重峰,J＝7.2Hz,1H),4.83和4.30(2br s,1H),4.02(b s,2H),3.96(s,3H),3.06(br s,3H),2.90-2.98(m,2H),2.51和2.36(2br s,2H)。LCMS:m/z＝368.1[M+H]+。

实施例69：(S)-1-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮和(R)-1-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(4.0g，18.6mmol)和4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(3.5g，18.6mmol)于THF(100mL)中的溶液中缓慢添加叔丁醇钾溶液(1M，于THF中，18.6mL，18.6mmol)。在室温下搅拌烧瓶2小时。将物质浓缩至一半体积并且溶于EtOAc和水中。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由80g硅胶柱，使用0-60％EtOAc/庚烷的梯度纯化残余物。合并相关级分，得到呈黄色油状的4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(4.32g，63％产率)。LCMS m/z＝367.1(M+H)+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.36-1.47(m,9H)1.68(br dd,J＝11.7,5.4Hz,1H)1.83(brs,1H)1.90-1.98(m,3H)2.03-2.24(m,1H)3.34-3.53(m,4H)5.22-5.44(m,1H)6.88-6.98(m,1H)8.01-8.14(m,1H)8.65-8.76(m,1H)

合成4-[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向微波小瓶中添加4-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1M，0.55mL，0.55mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(145mg，0.65mmol)、K₃PO₄(1M，于水中，1.09mL)、Pd-PEPPSI^TM-IPr(37mg，55μmol)和二噁烷(5mL)。将小瓶加盖并在60℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物并且经由12g硅胶柱，使用40-70％EtOAc/庚烷的梯度纯化。合并相关级分，得到呈淡黄色油状的4-[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(136mg，58％产率)。LCMS m/z＝427.2(M+H)+。

合成4-[氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐

向4-[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(136mg，0.32mmol)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，0.8mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩物质，得到呈灰白色固体状的4-[氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(115mg，粗物质)。LCMS m/z＝327.1(M+H)+。

合成(S)-1-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮和(R)-1-(4-((6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

向小瓶中按顺序添加含4-[单杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(115mg，0.32mmol)的DCM(4mL)、三乙胺(193mg，1.9mmol，266μL)和丙-2-烯酰氯(35mg，0.38mmol，31μL)。在室温下搅拌小瓶过夜。将反应混合物浓缩，溶于DMSO中并通过塞。经由反相纯化(柱：Waters XSelect CSH Prep C185um OBD 19x100mm；条件：5-50％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中；流动速率：30mL/min)纯化物质，得到60.6mg(50％产率)所需产物。LCMS m/z＝381.2(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.67-1.80(m,1H)1.86-2.10(m,4H)2.16-2.26(m,1H)2.42(s,3H)3.56-3.78(m,4H)3.81(d,J＝1.22Hz,3H)5.42-5.56(m,1H)5.65-5.74(m,1H)6.13-6.21(m,1H)6.75-6.87(m,2H)7.98-8.04(m,1H)8.08-8.15(m,1H)8.42-8.49(m,1H)。

使用以下条件(柱：CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um；方法：30％MeOH，不含改性剂，于CO₂中；流动速率：100mL/min；ABPR：120巴；MBPR：40PSI；柱温：40℃)对物质进行手性纯化。浓缩第一洗脱峰E1，得到11.3mg呈白色固体状的1-[-4-[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮的一种对映异构体。LCMS m/z＝381.2(M+H)+。浓缩第二洗脱峰E2，得到5.4mg呈白色固体状的1-[4-[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮的第二对映异构体。LCMS m/z＝381.2(M+H)+。未指定两种异构体的立体化学。

实施例70：1-[(4R)-4-[[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]氧基]氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

合成(4R)4-((6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向(4R)-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(775mg，3.60mmol)和6,8-二溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(1g，3.60mmol)于THF(36mL)中的溶液中缓慢添加叔丁醇钾溶液(1M，于THF中，3.6mL，3.6mmol)。在室温下搅拌烧瓶1小时。将物质浓缩至一半体积并且溶于EtOAc和水中。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经由40g硅胶柱，使用10-70％EtOAc/庚烷的梯度纯化残余物。合并相关级分，得到呈白色泡沫状的(4R)-4-[(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1.48g，2.79mmol，77.5％产率)。LCMS m/z＝414.0(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.43(s,9H)1.69(brdd,J＝8.85,4.58Hz,1H)1.81-2.04(m,4H)2.10-2.31(m,1H)3.37-3.53(m,4H)5.27-5.39(m,1H)8.52-8.66(m,1H)8.97-9.15(m,1H)

合成(4R)-4-[[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]氧基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向微波小瓶中添加(4R)-4-[(6-溴-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基)氧基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(230mg，0.56mmol)、1,3-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(149mg，0.67mmol)、K₃PO₄(1M，于水中，1.12mL)、Pd-PEPPSI^TM-IPr(38mg，55.8μmol)和二噁烷(5.00mL)。将小瓶加盖并在70℃下搅拌过夜。浓缩反应混合物并且经由12g硅胶柱，使用30-100％EtOAc/庚烷的梯度纯化。合并相关级分，得到呈淡黄色油状的(4R)-4-[[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]氧基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，27％产率)。LCMS m/z＝428.2(M+H)+

合成8-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐

向(4R)-4-[[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]氧基]氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(65mg，0.15mmol)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，0.38mL)。在室温下搅拌混合物过夜。浓缩物质，得到呈灰白色固体状的8-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(55.3mg，100％产率)。LCMS m/z＝328.1(M+H)+。

合成1-[(4R)-4-[[6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-8-基]氧基]氮杂环庚烷-1-基]丙-2-烯-1-酮

向小瓶中按顺序添加含8-[(4R)-氮杂环庚烷-4-基]氧基-6-(1,3-二甲基吡唑-4-基)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(55.3mg，0.15mmol)的DCM(4mL)、三乙胺(93mg，0.92mmol，128μL)和丙-2-烯酰氯(17mg，0.18mmol，15μL)。在室温下搅拌小瓶过夜。将反应混合物浓缩，溶于DMSO中并通过塞。经由反相纯化(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5umOBD 19x100mm；条件：5-40％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中；流动速率：30mL/min)纯化物质，得到26.4mg(45％产率)所需产物。LCMS m/z＝382.3(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.69-1.81(m,1H)1.91-2.07(m,4H)2.21-2.31(m,1H)2.44(d,J＝1.22Hz,3H)3.49-3.59(m,2H)3.66-3.76(m,2H)3.82(d,J＝1.83Hz,3H)5.41-5.54(m,1H)5.65-5.77(m,1H)6.11-6.22(m,1H)6.75-6.88(m,1H)8.11-8.23(m,1H)8.52-8.61(m,1H)8.69-8.78(m,1H)。

实施例71：(S)-5-(4-((1-丙烯酰基氮杂环庚烷-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和(R)-5-(4-((1-丙烯酰基氮杂环庚烷-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

合成4-((6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

/>

向容纳含4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)的二噁烷(5.0mL)的20-mL闪烁小瓶中添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1H)-酮(154mg，0.64mmol)。紧接着，将K₃PO₄水溶液(1M，1.09mmol，1.1mL)添加至反应混合物中，继而添加Pd-PEPPSI^TM-IPr(37mg，55μmol)。用N₂吹扫小瓶并在100℃下加热过夜。此后，反应混合物经垫过滤并在减压下浓缩，得到琥珀色油状物。通过硅胶色谱法(0至25％EtOAc/庚烷，接着100％[3:1EtOAc:EtOH])纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的4-((6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(155mg，65％产率)。LC-MS:m/z＝440.0(M+H)⁺。

合成5-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

向4-((6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(155mg，0.35mmol)于二噁烷(1.4mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，883μL，3.5mmol)。添加HCl溶液后，反应混合物立即变成非均相的，并且在室温下搅拌1.5小时。直接在减压下浓缩反应混合物，得到呈橙色固体状的标题化合物，其未经进一步纯化即使用，假定产率100％。LC-MS:m/z＝361.9(M+Na)⁺。

合成(S)-5-(4-((1-丙烯酰基氮杂环庚烷-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮和(R)-5-(4-((1-丙烯酰基氮杂环庚烷-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮

向5-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(120mg，0.35mmol)于DCM(1.4mL)中的溶液中添加三乙胺(99μL，0.71mmol)，继而添加丙烯酰氯(57μL，0.71mmol)。添加丙烯酰氯后，溶液变成红色和均相的，并且在室温下搅拌20分钟。接着在真空中浓缩反应混合物并且装载至硅胶筒上。通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/庚烷，接着0至15％MeOH/庚烷)纯化粗物质，得到呈白色固体状的5-(4-((1-丙烯酰基氮杂环庚烷-4-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(52.1mg，38％，经2个步骤)。LC-MS:m/z＝393.9(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.72(br s,1H)1.74-1.91(m,2H)1.95-2.49(m,6H)3.46-3.64(m,2H)3.65-3.73(m,4H)3.77-4.12(m,2H)5.46-5.65(m,1H)5.69-5.75(m,1H)6.35-6.43(m,1H)6.58-6.70(m,2H)6.73-6.78(m,1H)7.74-7.79(m,1H)7.91(dd,J＝4.39,2.38Hz,1H)7.95-8.11(m,1H)8.23(d,J＝0.75Hz,1H)。

通过手性SFC(Chiralpak AD-H 30x250mm，5μm柱；25％MeOH，于CO₂中，不含改性剂；流动速率＝100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)分离外消旋物质，得到对映异构体，第一洗脱对映异构体E1(7.0mg，100％ee，Rf＝4.36min)和第二洗脱对映异构体E2(任意指定为R 7.6mg，90％ee，Rf＝4.77min)。

实施例72：1-(4-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(手性，但绝对化学未知)

合成4-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向容纳含4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.55mmol)的二噁烷(5.0mL)的20-mL闪烁小瓶中添加2-甲氧基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(100mg，0.65mmol)。接着将K₃PO₄水溶液(1M，1.09mmol，1.09mL)添加至反应混合物中，继而添加Pd-PEPPSI^TM-IPr(37mg，55μmol)。用N₂吹扫小瓶并在100℃下加热过夜。使反应混合物返回至室温，接着经垫过滤。在减压下浓缩，得到呈琥珀色油状的粗产物。通过硅胶色谱法(0至25％EtOAc/庚烷)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的4-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(184mg，77％产率)。LC-MS:m/z＝440.0(M+H)⁺。

合成4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向4-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(184mg，0.42mmol)于二噁烷(1.7mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M，于二噁烷中，1.05mL，4.2mmol)。在室温下搅拌反应混合物3小时，接着在真空中浓缩，得到呈亮黄色固体状的粗4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。粗产物未经进一步纯化即使用，假定产率100％。LC-MS:m/z＝340.0(M+H)⁺。

合成手性1-(4-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

在室温下向粗4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(142mg，0.42mmol)于DCM(1.7mL)中的溶液中添加三乙胺(0.29mL，2.09mmol)，继而立即添加丙烯酰氯(68μL，0.84mmol)。反应混合物变成深红色和均相的，并在室温下搅拌20分钟。此后，通过添加饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应混合物并用EtOAc稀释。分离所得层，并用EtOAc进一步萃取水层(3x)。合并的有机物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/庚烷)纯化粗物质，得到呈无色油状的1-(4-((6-(2-甲氧基吡啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(64.5mg，39％，经2个步骤)。LC-MS:m/z＝393.9(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 1.81-1.92(m,1H)1.97-2.13(m,2H)2.16-2.31(m,3H)3.62-3.85(m,4H)4.01-4.04(m,3H)5.64-5.70(m,1H)5.72(dd,J＝10.29,2.01Hz,1H)6.39(ddd,J＝16.75,7.72,2.13Hz,1H)6.57-6.68(m,1H)6.80(dd,J＝4.02,2.01Hz,1H)7.31-7.39(m,2H)7.98(t,J＝2.01Hz,1H)8.24(d,J＝5.27Hz,1H)8.56(s,1H)。

通过手性SFC(Chiralpak IB 30x250mm，5μm柱；15％MeOH，于CO₂中，不含改性剂；流动速率＝100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)分离外消旋物质，得到第一洗脱对映异构体E1(12.2mg，100％ee，Rf＝6.91min)和第二洗脱对映异构体E2(3.6mg，96％ee，Rf＝7.45min)。第二对映异构体含有不可分离的杂质并且未经进一步纯化。

实施例73：(R)-1-(4-((6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向容纳溶解于二噁烷(10mL)中的(R)-4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(734mg，2.0mmol)的20-mL闪烁小瓶中添加双(频哪醇合)二硼(610mg，2.4mmol)。紧接着，将KOAc(589mg，6.0mmol)添加至反应混合物中，继而添加[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯钯(II)(293mg，0.40mmol)。用N₂吹扫小瓶，接着在95℃下搅拌过夜。此后，将反应混合物冷却至室温并在EtOAc帮助下经垫过滤。将粗物质干式装载至硅胶上并通过硅胶色谱法(0至40％EtOAc/庚烷)纯化，得到呈无色油状的(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(744mg，81％产率)。LC-MS:m/z＝399.2(M-86+Na)⁺。

合成(R)-4-((6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向容纳含(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(248mg，0.54mmol)于二噁烷(1.8mL)中的20-mL闪烁小瓶中添加溴苯(38μL，0.36mmol)，继而依序添加K₃PO₄水溶液(0.5M，1.44mL，0.72mmol)和Pd-PEPPSI^TM-IPr(49mg，72μmol)。在95℃下加热反应混合物过夜，此后将其冷却至室温并直接在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(0至100％EtOAc/庚烷)纯化粗物质，得到呈黄色油状的(R)-4-((6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(47.6mg，32％产率)。LC-MS:m/z＝409.2(M+H)⁺。

合成(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪

向(R)-4-((6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(48mg，0.12mmol)于二噁烷(1.2mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，1.2mmol，291μL)。添加HCl溶液后，反应混合物立即变成白色浆液，并且在室温下搅拌4小时。直接在减压下浓缩反应混合物，得到粗(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪，其未经进一步纯化即继续使用，假定产率100％。LC-MS:m/z＝332.2(M+Na)⁺。

合成(R)-1-(4-((6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

将粗(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪(36mg，0.12mmol)于THF(1.2mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在搅拌下经由微型注射器添加三乙胺(81μL，0.58mmol)，继而立即添加丙烯酰氯(19μL，0.23mmol)。从冰浴中取出反应混合物并且使其缓慢升温至室温，在此过程中变成红色。在室温下搅拌2小时后，用EtOAc稀释反应混合物并通过添加饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离所得层，并用EtOAc进一步萃取水层(2x)。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈淡黄色油状的粗产物。通过反相HPLC(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD19x100mm；条件：5-70％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化粗物质，得到呈黄色薄膜状的(R)-1-(4-((6-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(16.7mg，40％产率，经2个步骤)。LC-MS:m/z＝363.3(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm1.71-1.80(m,1H)1.87-2.13(m,5H)2.18-2.30(m,1H)3.52-3.78(m,4H)5.54-5.62(m,1H)5.70(dt,J＝10.38,2.14Hz,1H)6.15-6.21(m,1H)6.77-6.88(m,2H)7.37-7.42(m,1H)7.45-7.50(m,2H)8.07-8.11(m,3H)9.03(s,1H)。

实施例74：(R)-1-(4-((6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(R)-4-((6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

向容纳含(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.30mmol)的二噁烷(3.0mL)的2打兰闪烁小瓶中添加4-溴-6-甲氧基嘧啶(38mg，0.20mmol)。接着添加K₃PO₄水溶液(0.5M，0.80mL，0.40mmol)，继而添加Pd-PEPPSI^TM-IPr(41mg，40μmol)。在95℃下加热反应混合物过夜，此后将其冷却至室温并且直接在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(0至50％[3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)纯化粗物质，得到(R)-4-((6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(98.6mg，75％产率)。LC-MS:m/z＝441.2(M+H)⁺。

合成(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向(R)-4-((6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(99mg，0.22mmol)于二噁烷(2.2mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，2.2mmol，0.56mL)，形成乳白色浆液。在室温下搅拌4小时后，直接在减压下浓缩反应混合物，得到粗(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，其未经进一步纯化即使用，假定产率100％。LC-MS:m/z＝363.3(M+Na)⁺。

合成(R)-1-(4-((6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

将粗(R)-4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)-6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(76mg，0.22mmol)于THF(2.2mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在搅拌下添加三乙胺(156μL，1.1mmol)，继而立即添加丙烯酰氯(36μL，0.45mmol)。从冰浴中取出反应混合物并且使其缓慢升温至室温，在此过程中变成红色。在室温下搅拌2小时后，用EtOAc稀释反应混合物并通过添加饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离所得层，并用EtOAc进一步萃取水层(2x)。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色油状的粗产物。经由反相HPLC(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm；条件：5-65％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化粗物质，得到呈白色固体状的(R)-1-(4-((6-(6-甲氧基嘧啶-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(22.7mg，26％产率，经2个步骤)。LC-MS:m/z＝395.3(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.71-1.81(m,1H)1.87-1.95(m,1H)1.97(br s,1H)1.98-2.11(m,2H)2.20-2.30(m,1H)3.53-3.81(m,4H)3.99-4.02(m,1H)4.00(s,1H)5.57-5.64(m,1H)5.68-5.72(m,1H)6.18(dt,J＝16.79,2.59Hz,1H)6.82(dt,J＝16.48,10.07Hz,1H)6.95-6.98(m,1H)7.53(dd,J＝10.99,1.22Hz,1H)8.17-8.22(m,1H)8.19-8.19(m,1H)8.19-8.20(m,1H)8.82-8.87(m,1H)8.83-9.11(m,1H)9.09(s,1H)。

实施例75：(R)-1-(4-((6-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(R)-4-((6-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

/>

向容纳含(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(138mg，0.30mmol)的二噁烷(3.0mL)的2打兰闪烁小瓶中添加2-溴-4-甲基噁唑(32mg，0.20mmol)。紧接着，添加K₃PO₄水溶液(0.5M，0.80mL，0.40mmol)，接着添加Pd-PEPPSI^TM-IPr(41mg，40μmol)。在95℃下加热反应混合物过夜，此后将其冷却至室温并直接在减压下浓缩。通过硅胶色谱法(0至50％[3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)纯化粗物质，得到(R)-4-((6-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(95.4mg，77％产率)。LC-MS:m/z＝441.2(M+H)⁺。

合成(R)-2-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-甲基噁唑

向(R)-4-((6-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(95mg，0.23mmol)于二噁烷(2.3mL)中的溶液中添加HCl(4M，于二噁烷中，2.3mmol，0.58mL)，形成亮黄色浆液。在室温下搅拌4小时后，直接在减压下浓缩反应混合物，得到粗(R)-2-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-甲基噁唑，其未经进一步纯化即使用，假定产率100％。LC-MS:m/z＝314.1(M+Na)⁺。

合成(R)-1-(4-((6-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

将粗(R)-2-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-4-甲基噁唑(72mg，0.23mmol)于THF(2.3mL)中的溶液在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃。在搅拌下添加三乙胺(161μL，1.2mmol)，继而立即添加丙烯酰氯(38μL，0.46mmol)。从冰浴中取出反应混合物并且使其缓慢升温至室温，在此过程中变成红色。在室温下搅拌2小时后，用EtOAc稀释反应混合物并通过添加饱和NaHCO₃水溶液淬灭。分离所得层，并用EtOAc进一步萃取水层(2x)。合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥并在减压下浓缩，得到呈黄色固体状的粗产物。经由反相HPLC(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm；条件：5-55％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的(R)-1-(4-((6-(4-甲基噁唑-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(28.2mg，22％产率，经2个步骤)。LC-MS:m/z＝368.3(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm1.67-1.79(m,1H)1.83-1.96(m,2H)2.02-2.13(m,3H)2.18(d,J＝1.22Hz,4H)3.54-3.77(m,3H)5.53-5.60(m,1H)5.69(ddd,J＝10.38,3.66,2.44Hz,1H)6.13-6.20(m,1H)6.80(ddd,J＝16.48,14.04,10.38Hz,1H)6.95-6.98(m,1H)7.97(s,1H)8.18(d,J＝1.22Hz,1H)8.90(s,1H)。

实施例76：(R)-1-(4-((6-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(R)-4-((6-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

将(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(193mg，0.42mmol)、4-溴-2-甲基-噻唑(50mg，0.28mmol)、二氢二氯双(二-叔丁基亚膦酰基)钯(2-)(7mg，14μmol)和氟化铯(128mg，0.84mmol)于异丙醇(1.4mL)中的溶液在90℃下于微波中搅拌3小时。用水和盐水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，粗(R)-4-((6-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，91％产率)未经进一步纯化即使用。LCMS:m/z＝430.0(M+H)⁺。

合成(R)-1-(4-((6-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1.将粗(R)-4-((6-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.26mmol)溶解于HCl溶液(1.25M，于MeOH中，1.5mL)中。在40℃下搅拌反应溶液。16小时后，缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液来小心地淬灭反应物。用氯仿与异丙醇(5:1)的混合物萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，将粗(R)-4-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-甲基噻唑(84mg，假定100％产率)浓缩至干并且未经纯化即使用。LCMS:m/z＝330.0(M+H)⁺。

步骤2.向容纳粗(R)-4-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-甲基噻唑(84mg，0.25mmol)的20mL小瓶中添加DCM(1.0mL)，继而添加TEA(129mg，1.27mmol，178μL)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，接着冷却至0℃。滴加丙烯酰氯(35mg，0.38mmol，31μL)。在0℃下搅拌溶液。1小时后，缓慢添加饱和NH₄Cl水溶液来小心地淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(25-100％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到(R)-1-(4-((6-(2-甲基噻唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(31.2mg，32％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.67(s,1H)8.08(s,1H)7.96(s,1H)7.92(旋转异构体,s,1H)6.77-6.89(m,2H)6.14-6.20(m,1H)5.69(ddd,J＝10.22,7.48,2.44Hz,1H)5.52-5.62(m,1H)3.58-3.78(m,4H)2.74(d,J＝1.22Hz,3H)2.23(ddt,J＝10.91,7.25,3.43,3.43Hz,1H)1.87-2.09(m,4H)1.71-1.82(m,1H)。LCMSm/z＝384.0(M+H)⁺。

实施例77：(R)-1-(4-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(R)-4-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在90℃下搅拌(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.44mmol)、5-溴-2-甲基-噻唑(156mg，0.87mmol)、二氢二氯双(二-叔丁基亚膦酰基)钯(2-)(22mg，44μmol)和氟化铯(199mg，1.3mmol)于异丙醇(1.0mL)中的溶液。16小时后，用水和盐水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，粗(R)-4-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(187mg，假定100％产率)未经进一步纯化即使用。LCMS:m/z＝430.0(M+H)⁺。

合成(R)-1-(4-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1.将粗(R)-4-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(187mg，0.44mmol)溶解于HCl溶液(1.25M，于MeOH中，1.7mL)中。在40℃下搅拌反应溶液。16小时后，缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液来小心地淬灭反应物。用氯仿与异丙醇(5:1)的混合物萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，将粗(R)-5-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-甲基噻唑(143mg，假定100％产率)浓缩至干并且未经纯化即使用。LCMS:m/z＝330.0(M+H)⁺。

步骤2.向容纳粗(R)-5-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-2-甲基噻唑(143mg，0.44mmol)的20mL小瓶中添加DCM(2mL)，继而添加TEA(439mg，4.34mmol，605μL)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，接着冷却至0℃。滴加丙烯酰氯(79mg，0.87mmol，71μL)。在0℃下搅拌溶液。1小时后，缓慢添加饱和NH₄Cl水溶液来小心地淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(25-100％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到(R)-1-(4-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(29.8mg，18％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.02-9.04(m,1H)8.25(d,J＝2.44Hz,1H)8.09(dd,J＝2.44,1.22Hz,1H)6.89(d,J＝3.05Hz,1H)6.81(ddd,J＝16.48,12.82,10.38Hz,1H)6.17(ddd,J＝16.63,7.48,2.75Hz,1H)5.70(dt,J＝10.38,2.44Hz,1H)5.38-5.44(m,1H)3.55-3.75(m,4H)2.68(s,3H)2.15-2.26(m,1H)1.87-2.10(m,4H)1.68-1.80(m,1H)。LCMS m/z＝384.0(M+H)⁺。

实施例78：(R)-1-(4-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

合成(R)-4-((6-(3-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

在90℃下搅拌(R)-4-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(80mg，175μmol)、5-溴-3-甲基-异噻唑(47mg，262μmol)、二氢二氯双(二-叔丁基亚膦酰基)钯(2-)(4.4mg，8.7μmol)和氟化铯(80mg，524μmol)于异丙醇(1.0mL)中的溶液。16小时后，用水和盐水淬灭反应物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，粗(R)-4-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，假定100％产率)未经进一步纯化即使用。LCMS:m/z＝430.0(M+H)⁺。

合成(R)-1-(4-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

步骤1.将粗(R)-4-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(75mg，175μmol)溶解于HCl溶液(1.25M，于MeOH中，1.4mL)中。在40℃下搅拌反应溶液。16小时后，缓慢添加饱和NaHCO₃水溶液来小心地淬灭反应物。用氯仿与异丙醇(5:1)的混合物萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，将粗(R)-5-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-3-甲基异噻唑(58mg，假定100％产率)浓缩至干并且未经纯化即使用。LCMS:m/z＝330.0(M+H)⁺。

步骤2.向容纳粗(R)-5-(4-(氮杂环庚烷-4-基氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-3-甲基异噻唑(58mg，175μmol)的20mL小瓶中添加DCM(1.0mL)，继而添加TEA(88mg，0.87mmol，122μL)。在室温下搅拌反应混合物5分钟，接着冷却至0℃。滴加丙烯酰氯(24mg，262μmol，21μL)。在0℃下搅拌溶液。1小时后，缓慢添加饱和NH₄Cl水溶液来小心地淬灭反应混合物。用乙酸乙酯萃取两相混合物三次，接着经无水MgSO₄干燥。过滤并在减压下浓缩后，将残余物装载至硅胶柱上并纯化(25-100％乙酸乙酯/庚烷)。汇集所需级分，接着在减压下浓缩，得到(R)-1-(4-((6-(3-甲基异噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(21.3mg，32％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 9.21(d,J＝1.22Hz,1H)8.15(dd,J＝2.44,1.22Hz,1H)7.80(d,J＝2.44Hz,1H)6.94(d,J＝3.05Hz,1H)6.81(dt,J＝16.63,10.30Hz,1H)6.14-6.21(m,1H)5.69(ddd,J＝10.38,5.49,2.44Hz,1H)5.34-5.43(m,1H)3.65-3.76(m,2H)3.53-3.64(m,2H)2.45(s,3H)2.17-2.29(m,1H)1.95-2.12(m,3H)1.86-1.93(m,1H)1.63-1.83(m,1H)。LCMS m/z＝384.0(M+H)⁺。

实施例79：N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

合成甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下于配备有冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中，在室温下将六甲基二硅叠氮钾(1M，于THF中，2.2mL)添加至((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.75mmol)于二噁烷(7.5mL)中的溶液中。5分钟后，将4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(128mg，0.68mmol)于二噁烷(2.5mL)中的溶液滴加至浓稠白色悬浮液中。在室温下将碘甲烷(240mg，1.70mmol，105μL)添加至所得橙色悬浮液中并且再继续搅拌30分钟。通过用氮气吹扫30分钟将所得反应混合物脱气，此后在室温下添加磷酸三钾(531mg，2.50mmol)于水(2.5mL)中的脱气溶液。用氮气再吹扫澄清橙色反应混合物10分钟后，添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(212mg，1.02mmol)于二噁烷(2.0mL)中的先前脱气溶液，继而添加固体Pd-PEPPSI^TM-IPr催化剂(93mg，0.14mmol)。用氮气再吹扫反应混合物15分钟后，在回流下加热反应混合物3小时。向剧烈搅拌的反应混合物中添加乙酸乙酯(20mL)，继而添加水(20mL)。30分钟后，分离有机相，并且在减压下除去挥发物。通过柱色谱法(40g硅胶，0-80％[3:1EtOAc:EtOH]，含2％NH₄OH改性剂，于庚烷中)纯化所得残余物，得到呈淡黄色油状的标题化合物(130mg，47％产率)。LCMS m/z＝413.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.42(s,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.91(d,J＝2.44Hz,1H),6.77(d,J＝1.22Hz,1H),4.10-4.45(m,1H),3.95(s,3H),2.82(s,3H),2.74-2.81(m,2H),2.67(br s,2H),1.81(s,3H),1.46(s,9H)。

合成(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

在室温下向甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.05g，9.82mmol)于HFIP(45mL)中的溶液中添加TFA(2.24g，19.6mmol，1.5mL)。搅拌所得反应混合物过夜。添加乙酸乙酯(50mL)，继而添加饱和NaHCO₃水溶液(25mL)和盐水(10mL)。剧烈搅拌30分钟后，分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(24g硅胶，80-100％[3:1EtOAc:EtOH]，含2％NH₄OH改性剂，于庚烷中)纯化所得残余物，得到呈淡黄色胶状的标题化合物(2.53g，82％产率)。LCMS m/z＝313.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.41(d,J＝1.22Hz,1H),8.05(s,1H),7.86-7.97(m,2H),6.72-6.81(m,1H),3.95(s,3H),2.96-3.11(m,1H),2.76-2.90(m,2H),2.31(s,3H),2.25-2.31(m,2H),2.25-2.31(m,2H),1.80(s,3H)。

合成N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

在0℃下向N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(4.05g，9.82mmol)和DIPEA(2.81g，21.7mmol，3.8mL)于THF(50mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(819mg，9.04mmol，740μL)。30分钟后，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物并且添加饱和NaHCO₃水溶液(50mL)。使剧烈搅拌的两相混合物达到室温并且再继续搅拌30分钟。分离有机相，用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(80g硅胶，0-100％[3:1EtOAc:EtOH]，含2％NH₄OH改性剂，于庚烷中)纯化所得残余物。使无色固体从EtOAc/庚烷(1/3，45mL)中重结晶，得到呈自由流动结晶固体状的标题化合物(1.8g，68％产率)。熔点＝137.5℃。LCMS m/z＝389.1.1(M+Na)+。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.44(s,1H),8.06(s,1H),7.85-7.98(m,2H),6.67-6.85(m,2H),6.12-6.26(m,1H),5.74(br d,J＝9.16Hz,1H),4.45-4.77(m,1H),3.95(s,3H),2.94-3.12(m,3H),2.62-2.94(m,4H),1.86(s,3H)。

实施例80：N-((1s,3s)-3-((6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

合成((1s,3s)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在氮气气氛下于配备有冷凝器的100-mL单颈圆底烧瓶中，在室温下将六甲基二硅叠氮钾(1M，于THF中，6.8mL)添加至((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol)于二噁烷(25mL)中的溶液中。再过15分钟后，将4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(425mg，2.26mmol)于二噁烷(7.5mL)中的溶液滴加至浓稠白色悬浮液中。再过30分钟后，在室温下将碘甲烷(240mg，1.70mmol，105μL)滴加至所得橙色悬浮液中并且继续搅拌30分钟。用EtOAc(40mL)稀释反应混合物并用水(30mL)洗涤。分离有机相，在减压下浓缩，并通过柱色谱法(40g硅胶，0-80％[3:1EtOAc:EtOH]，含2％NH₄OH改性剂，于庚烷中)纯化，得到呈米色固体状的标题化合物(555mg，67％产率)。LCMS m/z＝367.1(M+H)+。

合成4-(4-((1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基环丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯

向((1s,3s)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.36mmol)和4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(802mg，2.73mmol)于二噁烷(15mL)中的溶液中依序添加Pd-PEPPSI^TM-IPr催化剂(186mg，0.27mmol)、磷酸三钾(579mg，2.73mmol)和水(3mL)。通过用氮气吹扫30分钟将所得混合物脱气。在回流下加热1小时后，将反应混合物冷却至室温并且添加EtOAc(20mL)和水(20mL)。剧烈搅拌30分钟后，分离有机相，用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，并且在减压下浓缩。通过柱色谱法(40g硅胶，0-60％[3:1EtOAc:EtOH]，含2％NH₄OH改性剂，于庚烷中)纯化粗残余物，得到呈橙色胶状的标题化合物(640mg，94％产率)。LCMS m/z＝499.2(M+H)+。

合成(1s,3s)-3-((6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N,3-二甲基环丁-1-胺

在室温下向4-(4-((1s,3s)-3-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-1-甲基环丁氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(360mg，0.72mmol)于HFIP(5mL)中的溶液中添加TFA(374mg，3.3mmol，250μL)。搅拌所得反应混合物2小时。在室温下添加乙酸乙酯(20mL)，继而添加饱和NaHCO₃水溶液(10mL)和盐水(10mL)。剧烈搅拌30分钟后，分离有机相，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(12g硅胶，80-100％[3:1EtOAc:EtOH]，含2％NH₄OH改性剂，于庚烷中)纯化所得残余物，得到呈无色胶状的标题化合物(162mg，75％产率)。LCMS m/z＝299.0(M+H)+。

合成N-((1s,3s)-3-((6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

在0℃下向(1s,3s)-3-((6-(1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N,3-二甲基环丁-1-胺(162mg，0.54mmol)和DIPEA(211mg，1.63mmol，290μL)于THF(5mL)中的溶液中添加丙烯酰氯(54mg，0.60mmol，50μL)。30分钟后，用EtOAc(20mL)稀释反应混合物并且添加饱和NaHCO₃水溶液(20mL)。使两相混合物达到室温并且再继续剧烈搅拌30分钟。分离有机相，依序用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(12g硅胶，0-100％[3:1EtOAc:EtOH]，含2％NH₄OH改性剂，于庚烷中)纯化所得残余物，得到呈无色固体状的标题化合物(65mg，34％产率)。LCMS m/z＝375.1(M+Na)+。¹H NMR(500MHz,甲醇-d₄)δppm 8.39-8.48(m,1H),8.07(br s,2H),7.83-7.95(m,1H),6.62-6.86(m,2H),6.08-6.27(m,1H),5.56-5.83(m,1H),4.03-4.75(m,1H),2.88-3.09(m,3H),2.44-2.88(m,4H),1.83(m,3H)。

实施例81. 1-(3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

1.合成3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

将TEA(1.1当量)添加至6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(1.0当量)于无水DCM(10mL)中的溶液中，继而添加甲磺酰氯(1.05当量)，并搅拌反应混合物14小时。用H₂O(10mL)洗涤混合物，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，其直接用于下一步骤中

2.合成3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

在Ar(g)下将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(中间体C，步骤2，1.0当量)、Cs₂CO₃(1.1当量)、3-(2-((甲基磺酰基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1.0当量)于无水DMF(1mL)中的混合物在100℃下加热16小时。用H₂O(10mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到粗产物，其直接用于下一步骤中。

3.合成3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吗啉盐酸盐

向3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加含4M HCl的二噁烷(10当量)并且在25℃下搅拌所得溶液14小时。在减压下浓缩反应混合物。通过过滤收集产物，用IPA(3×10mL)洗涤，接着在40℃下真空干燥，得到3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吗啉盐酸盐。

4.合成1-(3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

向3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)吗啉盐酸盐(1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.1当量)，将混合物冷却至-10℃，添加丙烯酰氯(1.05当量)并且在室温下搅拌反应物3小时。用水(10mL)洗涤反应混合物，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗产物溶解于DMSO(0.5mL)中并通过制备型HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm柱)纯化，得到1-(3-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)乙基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮，10.2mg。LCMS m/z＝382.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.43-8.25(m,1H),7.86(s,1H),7.70(s,1H),7.64-7.55(m,1H),6.65-6.39(m,3H),6.21(dd,J＝16.7,1.8Hz,1H),5.68-4.43(m,2H),4.30-4.03(m,2H),4.01-3.83(m,5H),3.72-3.01(m,3H),2.55-2.45(m,1H),2.32-2.25(m,2H)

实施例82.N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酰胺

按照实施例81中所述的步骤，从6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(中间体C，步骤2)和(5-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯获得N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丙烯酰胺。LCMS m/z＝378.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm:8.27(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.72(s,1H),7.59(s,1H),6.58(d,J＝2.5Hz,1H),6.43(s,1H),6.25(d,J＝16.8Hz,1H),6.07(dd,J＝17.0,10.2Hz,1H),5.83(d,J＝7.3Hz,1H),5.61(d,J＝10.3Hz,1H),4.91-4.83(m,1H),4.47-4.38(m,1H),3.98(s,3H),2.78-2.72(m,1H),2.72-2.65(m,1H),2.07(t,J＝13.3,13.3Hz,2H),1.73-1.59(m,4H)

实施例83.(R)-1-(2,2-二甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

按照与实施例81中所述类似的方法，从(R)-6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯和6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(中间体C，步骤2)获得(R)-1-(2,2-二甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮。LCMS m/z＝396.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δppm:8.36(s,1H),8.01(s,1H),7.88(s,1H),7.86(d,J＝2.4Hz,1H),6.91-6.72(m,2H),6.66(s,1H),6.29(dd,J＝16.9,8.1Hz,1H),5.81(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),4.54(dd,J＝142.3,13.0Hz,1H),4.29-4.17(m,3.5H),3.97-3.90(m,3.5H),3.28-3.08(m,1H),2.86-2.69(m,1H),1.32-1.23(m,6H)

实施例84和85. 1-((1R,5S,6s)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,5S,6r)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯

向6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1g，4.40mmol)和TEA(1.34g，13.2mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加甲烷磺酰氯(0.72g，6.29mmol)并且在0℃下搅拌反应物1小时。添加水(10mL)并用DCM(20mL x 3)萃取混合物。用盐水(20mL)洗涤合并的有机物，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到呈黄色油状的6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(1.7g，粗物质)。1H NMR:(500MHz,DMSO-d₆)δ:4.45(d,J＝8.0Hz,1H),4.16(d,J＝7.5Hz,1H),3.57-3.31(m,5H),3.18(d,J＝14.5Hz,3H),2.50-2.35(m,2H),2.31-2.22(m,1H),2.04-1.95(m,1H),1.41(s,9H)。

2.合成6-(((6-溴-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯

向6-溴-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(80mg，346μmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(200mg，614μmol)和6-(((甲基磺酰基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(212mg，693μmol)并且在100℃下搅拌反应物1小时。在真空中浓缩反应混合物并通过制备型TLC(PE:EtOAc＝3:1)纯化粗产物，得到呈棕色油状的6-(((6-溴-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(100mg，56％产率)。LCMS m/z＝384.2(M+H)+

3.合成6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯

将6-(((6-溴-3-氟吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(90mg，204μmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(60mg，288μmol)、K₂CO₃(85mg，613μmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(13mg，20μmol)于二噁烷(5mL)和水(1mL)中的混合物用N₂吹扫1分钟，并且在90℃下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩反应混合物并通过用0％至100％EtOAc/PE洗脱进行纯化，得到呈黄色油状的6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(90mg，90％产率)。LCMS m/z＝442.3(M+H)+

4.合成(1R,5S,6s)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷和(1R,5S,6r)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷

向6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(85mg，193μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2mL)，并且在20℃下搅拌反应物30分钟。滴加DIPEA(0.5mL)并在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x25mm x 5μm；条件：水(10mMNH₄HCO₃)-MeCN，13-33％B，梯度时间(min)15，流动速率(mL/min)25)纯化粗物质，得到：第一洗脱峰(E1)，峰1(10mg，15％产率)，呈黄色油状。LCMS m/z＝342.1(M+H)+；和第二洗脱峰(E2)，峰2，(30mg，47％产率)，呈黄色油状。LCMS m/z＝342.1(M+H)+

5实施例84：合成1-((1R,5S,6s)或(1R,5S,6r)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

在0℃下向E1(1R,5S,6s)或(1R,5R,6r)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷(10mg，29μmol)和DIPEA(7.6mg，59μmol)于DCM(2mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(5.3mg，59μmol)，并搅拌反应物10分钟。滴加MeOH(0.5mL)并在真空中浓缩反应混合物。通过制备型HPLC(柱：Welch XtimateC18 150x25mm x 5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，21-41％B，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化粗产物，得到呈黄色油状的1-((1R,5S,6s)或(1R,5S,6r)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(3.0mg，26％产率)。LCMS m/z＝396.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.23(s,1H),8.06(s,1H),7.90(s,1H),7.76(d,J＝3.5Hz,1H),6.81-6.74(m,2H),6.33-6.28(m,1H),5.76(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.5Hz,1H),4.28-4.16(m,2H),4.01-3.91(m,5H),3.81-3.73(m,2H),2.97-2.85(m,1H),2.72(t,J＝6.0Hz,2H),2.30-2.23(m,1H),1.50(d,J＝9.5Hz,1H)。

6.实施例85：合成1-((1R,5S,6r)或(1R,5S,6s)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

按照步骤5中所述的程序，从E2(1R,5S,6r)或(1R,5S,6s)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷和丙烯酰氯获得呈黄色油状的1-((1R,5S,6r)或(1R,5S,6s)-6-(((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮，10.2mg，29％产率。LCMS m/z＝396.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.24(s,1H),8.07(s,1H),7.92(s,1H),7.77(d,J＝3.0Hz,1H),6.90-6.72(m,2H),6.35-6.31(m,1H),5.80(dd,J1＝2.0Hz,J2＝10.5Hz,1H),4.52(d,J＝7.5Hz,2H),4.10-3.98(m,2H),3.96(s,3H),3.91-3.85(m,1H),3.83-3.76(m,1H),2.70-2.64(m,1H),2.61-2.55(m,2H),2.38-2.23(m,1H),1.56-1.47(m,1H)。

实施例86：1-(6-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丁-2-炔-1-酮

1.合成6-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

将KOtBu(1.0M，于THF中，352μL)添加至6-羟基-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(80.0mg，352μmol)于THF(3.0mL)中的溶液中并搅拌混合物5分钟，接着浓缩至干。将褐色泡沫状固体溶解于THF(3mL)中并且添加4,6-二氯-3-氟-吡唑并[1,5-a]吡嗪(72.5mg，352μmol)。在室温下搅拌混合物15分钟，接着在40℃下搅拌75分钟。接着将反应混合物浓缩至干并且经由硅胶色谱法(庚烷至EtOAc)直接纯化，得到呈白色固体状的6-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(100mg，72％产率)。LCMS:m/z＝297.0(M-CO₂t-Bu+H)⁺。

2.合成6-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向小瓶中添加6-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(225mg，567μmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(210mg，1.01mmol)、K₂CO₃(210.2mg，1.52mmol)和Pd-PEPPSI^TM-IPr(10.0mg，14.7μmol)，继而添加二噁烷(2.0mL)和水(1.0mL)。将小瓶密封并且置于预热的90℃热板上并搅拌30分钟。将反应物冷却至室温，用水(2mL)稀释并用EtOAc(3x 3mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，接着经由硅胶色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到呈灰白色固体状的6-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，100％产率)。LC-MS:m/z＝465.1(M+Na)⁺。

3.合成3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐

向容纳6-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，565μmol)的小瓶中添加MeOH(3.0mL)和HCl(1.25M，于EtOH中，2.9mL)。接着将小瓶置于30℃热板上并搅拌过夜。将反应物浓缩至干，得到呈白色固体状的3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐。此物质未经进一步纯化即使用。LCMS:m/z＝343.1(M+H)⁺。

4.合成1-(6-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丁-2-炔-1-酮

向小瓶中添加3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(95mg，277μmol)、DCM(5.0mL)、2-丁炔酸(50mg，595μmol)、DIPEA(250.0μL，1.44mmol)和T3P(350mg，550μmol，于DMF中的50％溶液)，并且在35℃下搅拌混合物2小时。经由硅胶色谱法(庚烷至EtOAc至3:1EtOAc:EtOH)直接纯化反应物，得到1-(6-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)丁-2-炔-1-酮(75.0mg，65％产率，经2个步骤)。LCMS:m/z＝409.1(M+H)⁺。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm＝1.70(d,J＝3.66Hz,3H)1.97-2.02(m,3H)2.65-2.76(m,3H)3.15-3.18(m,1H)3.89(d,J＝1.83Hz,4H)4.05-4.14(m,2H)4.32(s,1H)7.99(s,1H)8.07(dd,J＝3.66,1.22Hz,1H)8.16(s,1H)8.61(s,1H)。

实施例87.N-(5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)丙烯酰胺

1.合成N-(5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)丙烯酰胺

将(5-氮杂螺[2.4]庚-6-基)氨基甲酸叔丁酯(59mg，280μmol)、三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯(中间体C，97mg，280μmol)和Cs₂CO₃(274mg，840μmol)于无水二噁烷(0.5mL)中混合。在惰性气氛中一次性添加Ruphos Pd G4(11.9mg，10μmol)(0.035mL于二噁烷中的储备溶液)和RuPhos(6.5mg，10μmol)(0.035mL于二噁烷中的储备溶液)。将反应混合物密封并在100℃下振荡加热16小时。冷却反应混合物，过滤并且一次性添加TFA(92.5％v/v)、水(5％v/v)和TIPS(2.5％v/v)(总共0.7mL)的混合物。在环境温度下搅拌反应混合物6小时。在减压下浓缩反应混合物并用无水DCM(0.5mL)稀释残余物。添加丙烯酰氯(35.5mg，390μmol)和DIPEA(253mg，300μmol)，并且将反应物密封并置于环境温度下16小时。在真空中蒸发混合物，并且将残余物溶解于DMSO(0.5mL)中并通过制备型HPLC(Waters SunFire C18 19*100 5mkm柱；梯度混合物H₂O-MeCN作为流动相)纯化，得到N-(5-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)-5-氮杂螺[2.4]庚-7-基)丙烯酰胺，3.7mg，3.7％产率。LCMS m/z＝363.2(M+H)+

实施例88. 1-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

按照实施例87中所述的程序，从三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯(中间体C)和5-氨基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯得到1-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮，1.6mg，2.2％产率。LCMS m/z＝363.2(M+H)+

实施例89.N-(5,5-二氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺

1.合成N-(5,5-二氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-

基)哌啶-3-基)丙烯酰胺

将(5,5-二氟哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)、三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯(中间体C，1.0当量)和Cs₂CO₃(3.0当量)于无水二噁烷(1mL)中混合。在惰性气氛下一次性添加RuPhos Pd G4(0.05当量)和RuPhos(0.05当量)，并且将反应混合物密封并在100℃下振荡加热16小时。用H₂O(10mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩，得到(5,5-二氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯。

将TFA(5当量)于DCM(1mL)中的溶液添加至(5,5-二氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(1当量)于DCM(2mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得溶液14小时。将NaHCO₃溶液添加至反应混合物中以达到pH 7-8，分离各层并在真空中浓缩有机相，得到5,5-二氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-3-胺。

向5,5-二氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-3-胺(1当量)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(1.1当量)，将反应混合物冷却至0℃并且添加丙烯酰氯(1.05当量)，并且在室温下搅拌反应物4小时。反应混合物用水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Chromatorex 18SMB100-5T；0-1-6min H₂O/MeOH/0.1％NH₄OH，流速：30mL/min；100x19mm 5um)纯化粗产物，得到N-(5,5-二氟-1-(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)哌啶-3-基)丙烯酰胺。LCMSm/z＝387.2(M+H)+

实施例90. 1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪

向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，0.5g，2.14mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(583mg，3.79mmol)于二噁烷(15mL)和水(1.5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(887mg，6.42mmol)，继而添加Pd(dtbpf)Cl₂(139mg，214μmol)，并且在N₂下于90℃下搅拌反应物5小时。在真空中浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法，用(PE/EtOAc＝1/0至1/1)洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪(180mg，36％产率)。LCMS m/z＝226.1(M+H)+

2.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲醛

向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-乙烯基吡唑并[1,5-a]吡嗪(0.18g，799μmol)于THF(10mL)和水(10mL)中的溶液中添加NaIO₄(393mg，1.84mmol)。添加K₂OsO₄(15mg，40μmol)并且在20℃下搅拌反应物4小时。在真空中浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法，用(PE/EtOAc＝1/0至1/1)洗脱来纯化粗物质，得到呈黄色固体状的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲醛(60mg，26％产率)。LCMS m/z＝228.1(M+H)+

3.合成4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

/>

向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲醛(126mg，555μmol)和1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(133mg，665μmol)于DCE(30mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(588mg，2.77mmol)，并且在20℃下搅拌混合物4小时。在真空下浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/4)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，粗物质)。LCMS m/z＝412.2(M+H)+

4.合成4-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐

向4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，437μmol)于EtOAc(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，10mL)，并且在20℃下搅拌混合物30分钟。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色固体状的4-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(0.13g，粗物质)，其未经纯化即用于下一步骤。LCMS m/z＝312.2(M+H)+

5.合成1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

向4-((1,4-二氮杂环庚烷-1-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(50mg，161μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(62mg，482μmol)，接着添加丙烯酰氯(17mg，193μmol)并且在20℃下搅拌混合物30分钟。在真空下浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x25mm x 5um；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，22-46％B，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化粗产物，得到呈棕色固体状的1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)-1,4-二氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(49mg，83％产率)。LCMS m/z＝366.2(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:9.02(s,1H),8.20(d,J＝5.6Hz,1H),8.05(t,J＝2.4Hz,1H),8.02(s,1H),7.07(t,J＝2.4Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),6.15-6.09(m,1H),5.68-5.62(m,1H),4.03(s,2H),3.88(s,3H),3.63-3.54(m,4H),2.82-2.78(m,2H),2.69-2.67(m,2H),1.77-1.72(m,2H)。

实施例91. 1-(3-(甲基((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成3-(甲基((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-甲醛(实施例90，步骤2，100mg，440μmol)和3-(甲基氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(94mg，440μmol)于DCE(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(466mg，2.20mmol)，并且在20℃下搅拌混合物30分钟。在真空下浓缩反应混合物并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝0/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的3-(甲基((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，53％)。LCMS m/z＝426.5(M+H)+

2.合成N-甲基-N-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]甲基)哌啶-3-胺盐酸盐

向3-(甲基((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，235μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，10mL)，并且在25℃下搅拌混合物1小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色固体状的N-甲基-N-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)哌啶-3-胺盐酸盐(90mg，粗物质)。LCMS m/z＝326.0(M+H)+

3.合成1-(3-(甲基((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向N-甲基-N-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)哌啶-3-胺盐酸盐(80mg，221μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(57mg，442μmol)，接着添加丙烯酰氯(20mg，221μmol)，并且在25℃下搅拌混合物10分钟。用MeOH(1mL)淬灭混合物并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x25mm x 5μm；条件：水(10mMNH₄HCO₃)-MeCN，21-51％B，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)：25)纯化残余物，得到呈黄色固体状的1-(3-(甲基((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)甲基)氨基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(43mg，51％产率)。LCMS m/z＝380.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm＝9.02(s,1H),8.22(d,J＝12.5Hz,1H),8.10-7.94(m,2H),7.06(d,J＝11.0Hz,1H),6.85-6.69(m,1H),6.11-5.97(m,1H),5.70-5.54(m,1H),4.56-4.16(m,1H),4.09-4.02(m,2H),3.89(s,3H),3.27-2.96(m,2H),2.88-2.56(m,2H),2.27(d,J＝6.0Hz,3H),2.00-1.74(m,2H),1.69-1.31(m,2H)。

实施例92.N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)-N-甲基丁-2-炔酰胺

1.合成4,6-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪

向Selectfluor(226g，638mmol)于MeCN(1200mL)和AcOH(120mL)中的溶液中添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(80g，426mmol)，并且在100℃下搅拌反应混合物24小时。在真空下浓缩反应混合物，添加水(300mL)并用DCM(300mL x 2)萃取混合物。合并的有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0％至50％，EtOAc/PE)纯化残余物并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Luna C18(250*80mm*15um)，条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-MeCN 40-68％B；梯度时间(min)：21；流动速率(mL/min)：250)再纯化产物，继而冻干，得到呈灰白色固体状的4,6-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪(13.5g，15％产率)。LCMS m/z＝206.0(M+H)+

2.合成((1S,3R)-3-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，511μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加t-BuONa(98mg，1.02mmol)并且在0℃下搅拌混合物10分钟。添加4,6-二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪(158mg，766μmol)并且在0℃下搅拌反应物30分钟。在真空下浓缩混合物并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝4/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的((1S,3R)-3-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，46％产率)。LCMS m/z＝407.2(M+H)+

3.合成((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向((1S,3R)-3-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，234μmol)于二噁烷(2mL)和水(0.4mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(73mg，351μmol)、K₂CO₃(97mg，702μmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(15mg，230μmol)，并且在N₂下于90℃下搅拌反应物2小时。在真空下浓缩混合物并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝0/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，79％产率)。LCMS m/z＝431.2(M+H)+

4.合成((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，186μmol)于DMF(4mL)中的溶液中添加NaH(22mg，558μmol)，并且在0℃下搅拌混合物10分钟。添加MeI(53mg，372μmol)并且在15℃下搅拌反应物3小时。用水(1mL)淬灭混合物并在真空下浓缩，得到呈白色固体状的((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，粗物质)。LCMS m/z＝445.3(M+H)+

5.合成(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环己-1-胺

向((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，157μmol)于DCM(8mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(5mL，4M)，并且在15℃下搅拌反应物30分钟。在真空下浓缩混合物并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x25mm x 5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，19-49％B，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)：25)纯化残余物，得到呈白色固体状的(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环己-1-胺(50mg，产率92％)。LCMS m/z＝345.1(M+H)+

6.合成N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)-N-甲基丁-2-炔酰胺

向(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环己-1-胺(45mg，131μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(34mg，261μmol)、丁-2-炔酸(12mg，144μmol)和HATU(50mg，131μmol)，并且在15℃下搅拌反应物30分钟。在真空下浓缩混合物并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100x25mm x 5μm；条件：水(0.225％FA)-MeCN，开始B 24结束B54，梯度时间(min)12，流动速率(mL/min)：25)纯化残余物，得到呈黄色固体状的N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4)-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)-N-甲基丁-2-炔酰胺(20mg，37％产率)。LCMS m/z＝411.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm:8.27(d,J＝4.5Hz,1H),8.08(d,J＝9.5Hz,1H),7.94(d,J＝7.5Hz,1H),7.79-7.84(m,1H),5.45-5.37(m,1H),4.58-4.50(m,1H),3.95(d,J＝1.5Hz,3H),2.89(s,3H),2.42-2.28(m,2H),2.12-2.03(m,3H),1.94-1.50(m,6H)。

实施例93.(E)-4-(二甲基氨基)-N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)-N-甲基丁-2-烯酰胺

按照与实施例92中所述类似的程序，从(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环己-1-胺(实施例92，步骤5)和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸获得呈白色固体状的(E)-4-(二甲基氨基)-N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)-N-甲基丁-2-烯酰胺。LCMS m/z＝456.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:8.61(s,1H),8.27-8.20(m,1H),8.15-8.07(m,1H),8.01(s,1H),6.77-6.50(m,2H),5.54-5.29(m,1H),4.58-4.10(m,1H),3.89(s,3H),3.13-3.07(m,2H),2.94-2.79(m,3H),2.24-2.15(m,8H),1.88-1.44(m,6H)。

实施例94.(E)-4-(二甲基氨基)-N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-烯酰胺

1.合成(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐

按照实施例92步骤5中所述的程序，从((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(步骤3，实施例92)制备(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐。

2.合成(E)-4-(二甲基氨基)-N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-烯酰胺

按照与实施例92中所述类似的方法，从(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺和(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸获得呈白色固体状的(E)-4-(二甲基氨基)-N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-烯酰胺。LCMS m/z＝442.2(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm:8.58(d,J＝1.2Hz,1H),8.30-8.12(m,2H),8.06-7.98(m,2H),6.5-6.50(m,1H),5.99(d,J＝15.6Hz,1H),5.30(d,J＝10.8Hz,1H),3.88(s,4H),2.95(d,J＝5.6Hz,2H),2.23-2.01(m,7H),1.81(d,J＝11.6Hz,2H),1.52-1.35(m,3H),1.24-1.11(m,2H)。

实施例95.N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丁2-炔酰胺

1.合成((1S,3R)-3-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

按照实施例92步骤2所述的程序，从((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯和二氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪(步骤1，实施例92)获得呈白色固体状的((1S,3R)-3-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯，140mg，76％产率。LCMSm/z＝371.2(M+H)+

2.合成((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

按照实施例92步骤3所述的程序，从((1S,3R)-3-((6-氯-3-氟吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯获得呈白色固体状的((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯，120mg，89％产率。LCMS m/z＝417.2(M+H)+

3.合成(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐

将((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.20mmol)于HCl/EtOAc(4M，7.14mL)中的混合物在15℃下搅拌1小时。在减压下蒸发反应混合物，得到呈黄色固体状的(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐(400mg，粗物质)。LCMS m/z＝317.1(M+H)+

4.合成N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)-N-甲基丁-2-炔酰胺

将DIPEA(98mg，759μmol)和丁-2-炔酸(58mg，685μmol)添加至(1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐(120mg，379μmol)于DCM(8mL)中的溶液中，并搅拌混合物30分钟。添加HATU(174mg，455μmol)并且在20℃下搅拌反应混合物1小时。在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150x25mm x 5μm，条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，开始B 28，结束B 58，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化粗物质，得到呈白色固体状的N-((1S,3R)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)-N-甲基丁-2-炔酰胺(62mg，43％产率)。LCMS m/z＝383.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.29(d,J＝1.5Hz,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),7.84(d,J＝3.5Hz,1H),5.72-5.67(m,1H),4.33-4.25(m,1H),3.96(s,3H),2.69-2.65(m,1H),2.19-2.09(m,3H),1.97(s,3H),1.91-1.80(m,2H)。

实施例96.N-甲基-N-((顺)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺。

1.合成5-乙氧基-2H-吡喃-3(6H)-酮

向2H-吡喃-3,5(4H,6H)-二酮(5g，43.8mmol)于EtOH(100mL)中的溶液中添加H₂SO₄(5.37mL，101mmol)，并且在25℃下搅拌反应物12小时。用饱和NaHCO₃水溶液(50mL)淬灭混合物，接着在减压下浓缩以除去EtOH。用EtOAc(60mL x 3)萃取残余物，合并的有机层用盐水(80mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过(PE/EtOAc＝5/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的5-乙氧基-2H-吡喃-3(6H)-酮(2.4g，39％产率)。LCMS m/z＝143.3(M+H)+

2.合成5-氨基-2H-吡喃-3(6H)-酮

在干冰浴中冷却5-乙氧基-2H-吡喃-3(6H)-酮(2.4g，16.9mmol)于EtOH(50mL)中的溶液，在搅拌下使NH₃(g)鼓泡通过持续10分钟，并且在25℃下搅拌反应混合物12小时。在真空下浓缩混合物并通过(PE/EtOAc＝0/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的5-氨基-2H-吡喃-3(6H)-酮(1.78g，93％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.41-6.75(m,2H),5.01(s,1H),4.18(s,2H),3.80(s,2H)。

3.合成(5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向5-氨基-2H-吡喃-3(6H)-酮(1.78g，15.7mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加TEA(3.2g，31.5mmol)和碳酸叔丁氧基羰基叔丁酯(5.16g，23.7mmol)，并且在25℃下搅拌反应混合物10小时。在真空下浓缩混合物并通过(PE/EtOAc＝2/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状的(5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，28％产率)。LCMS m/z＝214.3(M+H)+/>

4.合成(5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.2mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加Pd/C(374mg，10％纯度)，并且在H₂(15psi)下于25℃下搅拌反应物3小时。过滤混合物并且在减压下蒸发滤液，得到呈白色固体状的(5-氧代四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，79％产率)。LCMS m/z＝216.3(M+H)+

5.合成(5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-氧代-5,6-二氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.32mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaBH₄(176mg，4.65mmol)，并且在25℃下搅拌反应物1小时。用水(5mL)淬灭混合物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的(5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，粗物质)。LCMS m/z＝218.3(M+H)+

6.合成外消旋((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯和外消旋((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.15mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，350mg，1.50mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加t-BuONa(553mg，5.75mmol)，并且在75℃下搅拌反应混合物2小时。用水(10mL)淬灭反应物，用EtOAc(10mL x 3)萃取，合并的有机层用H₂O(10mL)和盐水(10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(柱：Gemini C18 150x 30mm x4um；条件：水(0.225％FA)-MeCN，开始B 35，结束B 65，梯度时间(min)11，流动速率(mL/min)30)纯化粗产物，得到

峰1，呈白色固体状的外消旋((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，15％产率，90％纯度)。1HNMR:(500MHz,MeOH-d₆)δ＝8.46(s,1H),8.11(s,1H),8.01-7.85(m,2H),6.86(s,1H),5.53-5.41(m,1H),4.10-4.06(m,1H),3.95(s,3H),3.90-3.86(m,1H),3.81-3.69(m,2H),3.8-3.45(m,1H),2.42-2.40(d,J＝10Hz,1H),2.08-1.98(m,1H),1.38(s,9H)。

峰2，外消旋((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，11％产率)。1HNMR:(500MHz,MeOH-d₆)δ＝8.45(s,1H),8.09(s,1H),8.03-7.90(m,2H),6.90(s,1H),5.62(s,1H),4.11-3.98(m,2H),3.94(s,4H),3.80-3.75(d,J＝15.0Hz,1H),3.29-3.23(m,1H),2.39-2.34(d,J＝15Hz,1H),1.99-1.90(m,1H),1.43(s,9H)。NOE用于确定产物的立体化学。

7.合成外消旋甲基((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向外消旋((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.193mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加NaH(23mg，0.579mmol，60％纯度)，并搅拌混合物0.5小时。添加CH₃I(82mg，579μmol)并且在20℃下搅拌反应物1小时。用水(20mL)淬灭反应物，用EtOAc(20mL x 3)萃取，合并的有机层用H₂O(20mL x 3)和盐水(30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥并过滤。在真空中浓缩滤液，得到呈白色固体状的外消旋甲基((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，粗物质)。LCMS m/z＝429.2(M+H)+

8.合成外消旋-(3R,5S)-N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐

向外消旋甲基((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.152mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，2mL)，并且在25℃下搅拌反应物1小时。在真空中浓缩混合物，得到呈棕色油状的外消旋-(3R,5S)-N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(65mg，粗物质)。LCMS m/z＝329.2(M+H)+

9.合成外消旋-N-甲基-N-((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺

在0℃下向外消旋-(3R,5S)-N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐(65mg，0.198mmol)和DIPEA(77mg，597μmol)于DCM(10mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(23.3mg，257μmol)。在25℃下搅拌混合物0.5小时，接着滴加MeOH(3mL)。在25℃下搅拌所得混合物10分钟，接着在真空中浓缩。通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x 25mm x5um；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-MeCN，开始B 25，结束B 55，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化粗产物，得到呈白色固体状的外消旋-N-甲基-N-((3R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(52mg，69％产率)。LCMS m/z＝405.0(M+Na)⁺；1HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.78(s,1H),8.23(s,1H),8.04-7.98(m,2H),6.98-6.69(m,2H),6.16-6.05(m,1H),5.69-5.47(m,1H),5.58-5.37(m,1H),4.70-4.13(m,2H),3.89(s,3H),3.82-3.68(m,1H),3.65-3.42(m,2H),3.03-2.85(m,3H),2.42-2.28(m,1H),2.14-2.08(m,1H)。

实施例97.外消旋-N-甲基-N-((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺。

1.合成甲基((反)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯

按照实施例95步骤7中所述的程序，从外消旋-((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯(步骤6，实施例96)获得外消旋-甲基((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯，50mg，粗物质。LCMS m/z＝451.2(M+Na)⁺

2.合成外消旋-(3R,5R)-N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐

按照实施例96步骤8中所述的程序，从外消旋-甲基((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐获得呈棕色油状的外消旋-(3R,5R)-N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺盐酸盐，50mg，粗物质。LCMS m/z＝329.2(M+H)+

3.合成外消旋-N-甲基-N-((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺

按照实施例96步骤9中所述的程序，从外消旋-甲基((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸叔丁酯盐酸盐获得呈白色固体状的外消旋-N-甲基-N-((3R,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺，54mg，93％产率。LCMS m/z＝405.0(M+H)+1HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.77(s,1H),8.19(s,1H),8.12-7.88(m,2H),6.95-6.79(m,1H),6.76-6.68(m,1H),6.15-5.94(m,1H),5.72-5.58(m,2H),4.85-4.36(m,1H),4.10-4.08(m,1H),3.88(s,3H),3.79-3.53(m,3H),2.99-2.83(m,3H),2.34-2.09(m,2H)。

实施例98和99：N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺和N-甲基-N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺

1.合成N-(4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺和N-(4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)-N-甲基丙烯酰胺

在室温下，在5分钟内将KHMDS(1M THF，3.65mL)添加至4-氨基双环[2.1.1]己-1-醇盐酸盐(300mg，2.01mmol)于THF(10mL)中的溶液中。在所述温度下搅拌10分钟后，在5分钟内滴加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(343mg，1.82mmol)于THF(4mL)中的溶液。15分钟后，在室温下将丙烯酰氯(150μL，1.82mmol)滴加至剧烈搅拌的暗棕色反应混合物中并且再继续搅拌30分钟。将KHMDS(1M THF，3.65mL)再添加至反应混合物中，继而滴加碘甲烷(140μL，2.28mmol)。在室温下再搅拌60分钟后，通过添加EtOAc(10mL)和饱和NaHCO₃水溶液(10mL)稀释反应混合物。剧烈搅拌两相混合物15分钟并且分离有机相，并用水(10mL)、盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(24g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化残余物，得到呈橙色胶状的不可分离的N-(4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)-N-甲基丙烯酰胺与N-(4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺的4:1混合物(353mg)。LCMS m/z＝333.1(M+H)⁺，LCMS m/z＝319.0(M+H)⁺。

2.合成N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺和N-甲基-N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺

将N-(4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)-N-甲基丙烯酰胺与N-(4-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺的4:1混合物(353mg，1.06mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(441，2.12mmol)、K₃PO₄(675mg，3.18mmol)和PePPSI-iPr催化剂(145mg，212μmol)于二噁烷(10mL)和水(1mL)中的混合物通过用氮气吹扫30分钟而脱气。在回流下加热所得混合物1小时，冷却至室温并用EtOAc(25mL)稀释。分离的有机相用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(24g SiO₂，20-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)，接着制备型HPLC(XSelect CSH Prep C18 OBD 5um 30x100mm；方法：(A)95％{H2O}//(B)5％{乙腈}，含0.2％NH₄OH(初始条件保持0.5分钟)，接着经12分钟线性梯度至5％(A)/75％(B)(流动速率：50mL/min)纯化残余物，得到：

实施例98N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺(13mg，3％产率)。LCMS m/z＝365.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.44(s,1H),8.12(s,1H),7.87-8.01(m,2H),6.77(d,J＝1.83Hz,1H),6.18-6.31(m,2H),5.65(dd,J＝4.58,7.63Hz,1H),3.96(s,3H),2.47(br s,2H),2.33-2.44(m,2H),2.19-2.32(m,2H),2.03-2.13(m,2H)。

实施例99N-甲基-N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.1.1]己-1-基)丙烯酰胺(71mg，18％产率)。LCMS m/z＝401.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.37(s,1H),8.00(s,1H),7.79-7.95(m,2H),6.72(d,J＝1.83Hz,2H),6.21(dd,J＝1.83,17.09Hz,1H),5.72(dd,J＝2.14,10.68Hz,1H),3.93(s,3H),3.07(br s,3H),2.64(br s,2H),1.98-2.37(m,6H)。

实施例100.N-甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)丁-2-炔酰胺

1.合成1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸乙酯

向甲基三苯基鏻(13.88g，38.9mmol)于THF(250mL)中的溶液中添加t-BuOK(1M，38.9mL)，并且在N₂下于0℃下搅拌混合物30分钟。添加1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-氧代环丁烷-1-甲酸乙酯(5g，19.4mmol)并且在0℃下搅拌反应物3小时。在真空中浓缩反应混合物并通过柱色谱法(PE:EtOAc＝5:1至0:1)纯化粗物质，得到呈白色固体状的1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸乙酯(1.6g，29％产率)。LCMS m/z＝256.3(M+H)+

2.合成(1-(羟甲基)-3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下于0℃下向1-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-亚甲基环丁烷-1-甲酸乙酯(1.5g，5.88mmol)于THF(45mL)中的溶液中添加LiAlH₄(600mg，15.8mmol)，并且在0℃下搅拌反应物6小时。滴加水(2mL)。过滤混合物并在真空中浓缩滤液。通过柱色谱法(PE:EtOAc＝5:2至0:1)纯化粗物质，得到呈白色固体状的(1-(羟甲基)-3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.09g，78％产率)。LCMS m/z＝214.3(M+H)+

3.合成(5-(羟甲基)-1-氧杂螺[2.3]己-5-基)氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向(1-(羟甲基)-3-亚甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(900mg，4.22mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加MCPBA(1.80g，8.87mmol，85％纯度)。在20℃下搅拌反应物5小时。用Na₂SO₃水溶液(20mL)淬灭反应溶液，添加水(30mL)并用DCM(3x 30mL)萃取混合物。合并的有机物用饱和NaHCO₃水溶液(30mL)、饱和Na₂SO₃水溶液(30mL)和盐水(30mL)洗涤，接着经Na₂SO₄干燥并过滤。在真空下浓缩滤液，得到呈黄色油状的(5-(羟甲基)-1-氧杂螺[2.3]己-5-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，粗物质)。LCMS m/z＝230.3(M+H)+

4.合成(5-羟基-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向(5-(羟甲基)-1-氧杂螺[2.3]己-5-基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.49mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加NaOMe(189mg，3.49mmol)，并搅拌反应物12小时。添加HCl水溶液以调节pH＝8，并且所得混合物用DCM(20mL x 3)、盐水(3mL)萃取，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过柱色谱法(PE:EtOAc＝5:4至0:1)纯化粗物质，得到呈白色固体状的(5-羟基-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，30％产率)。LCMSm/z＝230.3(M+H)+

5.合成(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯

向(5-羟基-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(270mg，1.18mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加t-BuOK(396mg，3.53mmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，275mg，1.18mmol)，并且在20℃下搅拌反应物1小时。再添加t-BuOK(264mg，2.36mmol)并且在20℃下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x 25mm x 5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，开始B 39，结束B69，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化粗产物，得到呈白色固体状的(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，44％产率)。LCMS m/z＝427.3(M+H)+

6.合成甲基(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯

在0℃下向(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，469μmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加NaH(47mg，1.17mmol，60％纯度)并搅拌混合物20分钟，接着冷却至0℃。添加CH₃I(67mg，469μmol)并且在0℃下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩混合物，接着冻干并通过柱色谱法(PE:EtOAc＝1:1至0:1)纯化，得到呈白色固体状的甲基(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，97％产率)。LCMS m/z＝441.2(M+H)+

7.合成N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-胺盐酸盐

向甲基(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，431μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(4M，10mL)，并且在20℃下搅拌反应物1小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-胺盐酸盐(150mg，粗物质)。LCMS m/z＝341.2(M+H)+

8.合成N-甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)丁-2-炔酰胺

按照实施例95步骤4中所述的程序，从N-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-胺盐酸盐获得呈白色固体状的N-甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氧杂双环[3.1.1]庚-1-基)丁-2-炔酰胺，63mg，74％产率。LCMS m/z＝407.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm:8.52-8.48(m,1H),8.14-8.10(m,1H),8.00-7.94(m,2H),6.83-6.79(m,1H),4.26-4.23(m,2H),3.99-3.87(m,5H),3.19-2.95(m,5H),2.77-2.57(m,2H),2.09-2.05(m,3H)。

实施例101和102.N-环丙基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺和N-环丙基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成3-(苯甲氧基)-N-环丙基环丁-1-胺

在25℃下向3-(苯甲氧基)环丁-1-酮(700mg，3.97mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中添加环丙胺(2.27g，40mmol)，并搅拌溶液0.5小时。添加NaBH₃CN(499mg，7.95mmol)并且在25℃下搅拌反应物2小时。在减压下浓缩混合物并通过硅胶色谱法，用PE/EtOAc(1/0至2/1)洗脱来纯化粗产物，得到呈无色油状的3-(苯甲氧基)环丁-1-酮(400mg，44％产率)。LCMSm/z＝218.3(M+H)+

2.合成(3-(苯甲氧基)环丁基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯

/>

在25℃下向3-(苯甲氧基)环丁-1-酮(300mg，1.38mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加DIPEA(357mg，2.76mmol)，继而添加二碳酸二-叔丁酯(603mg，2.76mmol)，并且在25℃下搅拌反应物0.5小时。在真空下浓缩混合物并通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18150x25mm x 5um，水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN作为流动相，55-85％，流动速率(mL/min)：25)纯化粗产物，得到呈橙色油状的(3-(苯甲氧基)环丁基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(410mg，94％产率)。LCMS m/z＝318.3(M+H)+

3.合成环丙基(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在25℃下向(3-(苯甲氧基)环丁基)(环丙基)氨基甲酸叔丁酯(410mg，1.29mmol)于MeOH(30mL)中的溶液中添加Pd/C(1.5g)，将悬浮液在真空下脱气并用H₂(3x)吹扫。在25℃下搅拌反应混合物12小时，接着过滤。在减压下蒸发滤液，得到环丙基(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝228.3(M+H)+。

4.合成环丙基(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，257mg，1.10mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加t-BuONa(317mg，3.30mmol)，接着添加环丙基(3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.10mmol)，并且在70℃下搅拌反应物2小时。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至3/2)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的环丙基(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，85％产率)。LCMS m/z＝425.4(M+H)+

5.合成N-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐

将环丙基(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，1.01mmol)于HCl/EtOAc(15mL)和DCM(15mL)中的溶液在25℃下搅拌0.5小时。过滤混合物并在真空下浓缩，得到N-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z＝325.3(M+H)+

6.合成N-环丙基-N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

向N-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐(315mg，0.97mmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(251mg，1.94mmol)，将溶液冷却至0℃，添加丙烯酰氯(88mg，0.97mmol)，并且在0℃下搅拌反应物0.5小时。在真空下浓缩混合物并通过制备型HPLC(Welch Xtimate C18 150x25mm x 5um，水(10mMNH₄HCO₃)-MeCN作为流动相，30-60％，流动速率(mL/min)：25)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-环丙基-N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(200mg，55％产率)。LCMS m/z＝379.1(M+H)+

7.合成N-环丙基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺和N-环丙基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm x 30mm x 5μm)，25％(0.1％NH₃H₂O/EtOH)作为流动相，流动速率(mL/min)：60)纯化N-环丙基-N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(200mg，0.53mmol)，得到：

实施例101：呈白色固体状的第一洗脱非对映异构体，峰1(99.8mg，50％产率)，LCMS m/z＝379.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm＝8.77(s,1H),8.22(s,1H),8.03(s,2H),6.93-6.85(m,2H),6.12-6.08(m,1H),5.68-5.64(m,1H),5.17-5.14(m,1H),4.01-3.97(m,1H),3.91(s,3H),3.04-3.01(m,2H),2.83(s,1H),2.47-2.44(m,2H),0.91(d,J＝5.5Hz,2H),0.65-0.62(m,2H)。

实施例102：和呈白色固体状的第二洗脱非对映异构体，峰2(45.8mg，22％产率)。LCMS m/z＝379.2(M+H)+。1H NMR:(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.77(s,1H),8.22(s,1H),8.16-7.96(m,2H),6.95-6.89(m,2H),6.14-6.09(m,1H),5.69-5.68(m,1H),5.67-5.54(m,1H),4.56-4.48(m,1H),3.89(s,3H),2.95-2.91(m,2H),2.86(s,1H),2.61-2.56(m,2H),0.96-0.91(m,2H),0.68-0.64(m,2H)。

未指定每个峰中产物的绝对立体化学。

实施例103和104.N-((1s,3s)-3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺和N-((1r,3r)-3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

1.合成(3-环丙基-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下于-70℃下向环丙基溴(640mg，5.29mmol)于乙醚(8mL)中的溶液中添加Sec-BuLi(1.3M，3.05mL)，并且在N₂下于-70℃下搅拌混合物2小时。混合物未经进一步纯化即直接用于下一步骤。

在N₂下于-70℃下向甲基(3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，1.0mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加环丙基锂溶液，并且在N₂下于20℃下搅拌反应物12小时。用MeOH(15mL)小心地淬灭混合物，接着在真空中浓缩。通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的(3-环丙基-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(180mg，67％产率)。LCMS m/z＝242.2(M+H)+

2.合成(3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-环丙基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向(3-环丙基-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.24mmol)于THF(30mL)中的溶液中添加t-BuONa(358mg，3.73mmol)。在0℃下将4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(234mg，1.24mmol)缓慢添加至混合物中，并搅拌反应物30分钟。在真空中浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状的(3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-环丙基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，68％产率)。LCMS m/z＝393.2(M+H)+

3.合成(3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向(3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-环丙基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，764μmol)于二噁烷(6mL)和水(1.2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(317mg，2.29mmol)和(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸(150mg，1.19mmol)。添加Pd(dtbpf)Cl₂(100mg，153μmol)并且在N₂下于90℃下搅拌反应物2小时。在真空下浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的(3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，89％产率)。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.43(s,1H),8.06(s,1H),7.98-7.85(m,2H),6.83-6.69(m,1H),4.37-4.13(m,1H),3.95(s,3H),2.82(s,3H),2.77-2.66(m,2H),2.66-2.55(m,2H),1.55-1.32(m,10H),0.63-0.55(m,4H)。

4.合成3-环丙基-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

在0℃下向(3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，570μmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加TMSOTf(634mg，2.85mmol)和2,6-二甲基吡啶(611mg，5.70mmol)，并且在20℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩混合物，得到呈黄色油状的3-环丙基-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(200mg，粗物质)，其未经进一步纯化即直接用于下一步骤。LCMS m/z＝339.2(M+H)+

5.合成N-(3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

向3-环丙基-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(200mg，591μmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加DIPEA(382mg，2.96mmol)，并且将溶液冷却至0℃。添加丙烯酰氯(80mg，887μmol)并且在0℃下搅拌反应物2小时。将混合物倒入水(50mL)中并用DCM(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到粗物质，将其通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150x25mm x 5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，开始B 30，结束B 60；梯度时间(min)：10；流动速率(mL/min)：25)纯化，得到呈黄色固体状的N-(3-环丙基)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(150mg，60％产率)。LCMS m/z＝415.1(M+H)+

6.合成N-((1s,3s)-3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺和N-((1r,3r)-3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10μm)，(35％0.1％NH₃.H₂OEtOH)作为流动相，流动速率(mL/min)：70)纯化N-(3-环丙基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(150mg，382μmol)，得到：

实施例103：呈黄色固体状的第一洗脱非对映异构体，峰1(75mg，50％产率)。LCMSm/z＝415.2(M+H)+¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.44(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.91(m,2H),6.79(s,1H),6.76-6.64(m,1H),6.24-6.11(m,1H),5.88-5.71(m,1H),4.62-4.26(m,1H),3.95(s,3H),3.07-2.95(m,3H),2.80-2.61(m,4H),2.12-2.06(m,1H),0.64-0.61(m,4H)。

实施例104：和呈黄色固体状的第二洗脱非对映异构体，峰2(7.4mg，4.5％产率)。LCMS m/z＝415.2(M+H)+。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.45(s,1H),8.06(s,1H),7.94(s,2H),6.83(s,1H),6.68(s,1H),6.22-6.07(m,1H),5.77-5.60(m,1H),4.85-4.47(m,1H),3.95(s,3H),3.10-3.00(m,3H),2.89(s,2H),2.53-2.40(m,2H),2.19-2.13(m,1H),0.63-0.56(m,4H)。

未指定每个峰中产物的绝对立体化学。

实施例105.N-((1R,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

1.合成3-(苯甲氧基)-N,2-二甲基环丁-1-胺

将DIPEA(2.04g，15.8mmol)添加至3-(苯甲氧基)-2-甲基环丁烷-1-酮(1.5g，7.88mmol)和NH₂Me(3.01g，31.5mmol)于MeOH(80mL)中的溶液中，并且在15℃下搅拌反应混合物1小时。添加NaBH₃CN(991mg，15.8mmol)并且在15℃下反应物搅拌2小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的3-(苯甲氧基)-N,2-二甲基环丁-1-胺(1.1g，粗物质)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。LCMS m/z＝206.3(M+H)+

2.合成(3-(苯甲氧基)-2-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将Boc₂O(1.75g，8.04mmol)添加至3-(苯甲氧基)-N,2-二甲基环丁-1-胺(1.1g，5.36mmol)和DIPEA(1.38g，10.7mmol)于DCM(100mL)中的溶液中，并且在10℃下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩反应混合物并通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝15/1至8/1)纯化粗产物，得到呈无色油状的(3-(苯甲氧基)-2-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，79％产率)。LCMS m/z＝306.3(M+H)+

3.合成(3-羟基-2-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将Pd/C(433mg，4.07mmol)添加至(3-(苯甲氧基)-2-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.3g，4.26mmol)于MeOH(20mL)中的溶液中，并且在H₂(50Psi)下于50℃下搅拌反应物24小时。过滤混合物并在真空下浓缩。通过硅胶(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化粗产物，得到呈无色油状的(3-羟基-2-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，37％产率)。LCMS m/z＝216.3(M+H)+。

4.合成甲基(2-甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将(3-羟基-2-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.86mmol)和DMP(541mg，2.79mmol)于DCM(10mL)中的混合物在20℃下搅拌1小时。添加饱和Na₂SO₃水溶液(15mL)并用DCM(3x 40mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机物，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化粗产物，得到呈无色油状的甲基(2-甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，50％产率)。LCMS m/z＝214.3(M+H)+

5.合成(3-羟基-2,3-二甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在-70℃下将甲基锂(1.6M，4mL)添加至甲基(2-甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol)于THF(5mL)中的溶液中，并且在-70℃下搅拌反应物1小时。添加饱和NH₄Cl水溶液(10mL)以淬灭反应物，过滤混合物并在真空下浓缩滤液，得到呈黄色油状的(3-羟基-2,3-二甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，粗物质)。LCMS m/z＝230.3(M+H)+

6.合成(3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2,3-二甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在20℃下向(3-羟基-2,3-二甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，959μmol)于THF(5mL)中的溶液中添加t-BuONa(461mg，4.80mmol)，并搅拌反应物1小时，接着冷却至0℃。添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(330mg，1.76mmol)并且在0℃下搅拌反应物1小时。在真空中浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(柱：Waters Xbridge BEH C18 100x25mmx 5μm；条件：水(0.225％FA)-MeCN，开始B 50，结束B 80，梯度时间(min)12，流动速率(mL/min)25)纯化粗物质，得到呈黄色油状的(3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2,3-二甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，60％产率)。LCMS m/z＝381.2(M+H)+

7.合成(2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

将(3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2,3-二甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，525μmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(200mg，961μmol)、K₂CO₃(218mg，1.58mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(34mg，53μmol)于二噁烷(2mL)/水(0.4mL)中的混合物用N₂吹扫1分钟，并且在90℃下搅拌反应物2小时。在真空中浓缩反应混合物并通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Synergi C18 150x 30mm x 4μm；条件：水(0.225％FA)-MeCN，开始B 52，结束B 82，梯度时间(min)11.5，流动速率(mL/min)25)纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(130mg，58％产率)。LCMS m/z＝427.3(M+H)+

8.合成((1S,2S,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、((1R,2R,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、((1S,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、((1R,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯、((1S,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和((1R,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

(任意指定立体化学)

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10μm)，25％(0.1％NH₃H₂O/IPA)，流动速率(mL/min)60)分离(2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(450mg，1.06mmol)，得到：

呈白色固体状的第一洗脱峰E1与第四洗脱峰E4的混合物(75mg，粗物质)，Rf＝3.14min和3.224min

呈白色固体状的第二洗脱峰E2(40mg，9％产率)，Rf＝3.175min

呈白色固体状的第三洗脱峰E3与第五洗脱峰E5的混合物(140mg，粗物质)，Rf＝3.215min和3.302min

呈白色固体状的第四洗脱峰E4(60mg，13.33％产率)，Rf＝3.222min

和呈白色固体状的第六洗脱峰E6(50mg，11.1％)。Rf＝3.739min

9.合成(1R,2R,3S)-N,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

(任意指定立体化学)

将E6(45mg，0.106mmol)于DCM(5mL)和HCl/EtOAc(4M，10mL)中的溶液在15℃下搅拌1小时。在真空中浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的(1R,2R,3S)-N,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(35mg，粗物质)。LCMS m/z＝327.3(M+H)+。

10.合成N-((1R,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

(任意指定立体化学)

在0℃下向(1R,2R,3S)-N,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(45mg，0.138mmol)和DIPEA(36mg，0.276mmol)于DCM(20mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(12.5mg，0.138mmol)，并搅拌反应物5分钟。滴加MeOH(3mL)以淬灭反应物并且在15℃下搅拌所得混合物5分钟。在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18 150x25mm x 5μm，条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，开始B 29，结束B 59，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化粗物质，得到呈淡黄色固体状的N-((1R,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(26mg，50％产率)。LCMS m/z＝381.3(M+H)+1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.46(s,1H),8.09(s,1H),8.02-7.88(m,2H),6.80-6.64(m,2H),6.33-6.20(m,1H),5.84-5.73(m,1H),4.45-4.30(m,1H),4.01-3.93(m,3H),3.20-3.08(m,3H),3.06-2.82(m,3H),1.93(s,3H),1.11-1.00(m,3H)。

实施例106.N-((1S,2S,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

(任意指定立体化学)

按照与实施例105中所述类似的程序，从E4(步骤8，实施例102)获得呈无色油状的N-((1S,2S,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺，11.3mg，28％产率。通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18150x30mm x 5μm；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-MeCN；开始B 38，结束B 68，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化化合物。LCMS m/z＝403.2(M+H)+1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.46(s,1H),8.07(s,1H),7.96-7.95(m,2H),6.84(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.22-6.12(m,1H),5.76-5.67(m,1H),4.74-4.36(m,1H),3.96(s,3H),3.13-3.05(m,4H),2.78-2.70(m,1H),2.58-2.42(m,1H),1.89(s,3H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例107.N-((1R,2R,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

(任意指定立体化学)

按照实施例105中所述的程序，从E1与E4的混合物(步骤8，实施例105)获得呈黄色固体状的N-((1R,2R,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺，14mg，53％产率。LCMS 381.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.46(s,1H),8.09(s,1H),8.02-7.88(m,2H),6.80-6.64(m,2H),6.33-6.20(m,1H),5.84-5.73(m,1H),4.45-4.30(m,1H),4.01-3.93(m,3H),3.20-3.08(m,3H),3.06-2.82(m,3H),1.93(s,3H),1.11-1.00(m,3H)。

实施例108.N-((1R,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

(任意指定立体化学)

按照实施例105中所述的程序，从实施例105的E2获得呈白色固体状的N-((1R,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺，44mg，60％产率。LCMS 381.3(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm＝8.43(s,1H),8.05(s,1H),7.94-7.92(m,2H),6.82-6.71(m,2H),6.23-6.19(m,1H),5.76-5.74(m,1H),4.44-4.02(m,1H),3.94(s,3H),3.08-3.04(m,3H),3.99(s,1H),2.89-2.69(m,2H),1.76(s,3H),1.29(d,J＝7.0Hz,3H)。

实施例109.N-((1S,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

1.合成((1S,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯和((1S,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

(任意指定立体化学)

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10um)；条件：20％(0.1％NH₃H₂O EtOH)，梯度时间(min)，流动速率(mL/min)60)分离来自实施例105步骤8的E3与E5的混合物(140mg，0.328mmol)，得到：

第一洗脱非对映异构体E3，呈无色油状的((1S,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(任意指定立体化学)(61mg，44％产率)。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.33(s,1H),7.98(s,1H),7.90-7.80(m,2H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),3.92(s,4H),2.85-2.71(m,5H),2.60-2.48(m,1H),1.69(s,3H),1.46(s,9H),1.24(d,J＝7.0Hz,3H)。

和第二洗脱非对映异构体E5，呈无色油状的((1S,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(任意指定立体化学)(45mg，32％产率)。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.45-8.34(m,1H),8.09-7.98(m,1H),7.93-7.86(m,2H),6.74(d,J＝2.0Hz,1H),4.11-3.89(m,4H),3.05-2.69(m,6H),1.91-1.80(m,3H),1.48(s,9H),1.04(d,J＝7.0Hz,3H)。

2.合成(1S,2R,3S)-N,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐

(任意指定立体化学)

将含HCl的EtOAc(4M，3mL)添加至E3((1S,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61mg，143μmol)于DCM(1mL)中的溶液中，并且在25℃下搅拌反应物1小时。浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的(1S,2R,3S)-N,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐(46mg，99％产率)，其直接用于下一步骤中。LCMS m/z＝327.2(M+H)+

3.合成N-((1S,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

在0℃下向(1S,2R,3S)-N,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐(46mg，125μmol)和DIPEA(55mg，422μmol)于DCM(3mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(13mg，140μmol)，并搅拌反应物5分钟。滴加MeOH(1mL)并且在25℃下搅拌所得混合物10分钟。在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC(柱：BostonPrime C18 150x30mm x 5um；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mM NH₄HCO₃)-MeCN，开始B 40，结束B 70，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)25)纯化粗产物，得到呈白色固体状的N-((1S,2R,3S)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(任意指定立体化学)(32mg，60％产率)。LCMS m/z＝381.2(M+H)+。1HNMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.42(s,1H),8.09-8.02(m,1H),7.96-7.89(m,2H),6.91-6.70(m,2H),6.25-6.22(m,1H),5.77(t,J＝8.5Hz,1H),4.50-3.99(m,1H),3.95(s,3H),3.09-2.86(m,5H),2.75-2.54(m,1H),1.83-1.74(m,3H),1.30(d,J＝6.5Hz,3H)。

实施例110.N-((1S,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

(任意指定立体化学)

按照实施例109中所述的方法，从E3((1S,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(步骤1，实施例109)获得呈白色固体状的N-((1S,2S,3R)-2,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺，23mg，59％产率。LCMS m/z＝381.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.46(s,1H),8.08(s,1H),7.97-7.88(m,2H),6.85-6.62(m,2H),6.37-6.14(m,1H),5.85-5.70(m,1H),4.49-4.27(m,1H),4.04-3.92(m,3H),3.1-2.81(m,6H),1.93(s,3H),1.11-0.98(m,3H)。

实施例111和112. 1-((1S,6S,7R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,6R,7S)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成外消旋(1R,6R)-7-羟基-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯

在N₂下于-78℃下将外消旋(1R,6R)-7-氧代-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯(300mg，1.16mmol)于THF(2mL)中的溶液添加至溴化甲基镁(193mg，1.62mmol)于THF(10mL)中的溶液中，并且在15℃下搅拌反应物0.5小时。过滤混合物并在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/3)纯化粗产物，得到呈黄色油状的外消旋(1R,6R)-7-羟基-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯(250mg，48％产率)。LCMS m/z＝276.1(M+H)+

2.合成外消旋(1R,6R)-7-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯

在0℃下向外消旋(1R,6R)-7-羟基-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯(250mg，908μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加t-BuONa(262mg，2.72mmol)，并搅拌溶液5分钟。添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(239mg，1.27mmol)并且在0℃下搅拌反应物0.5小时。过滤混合物，在真空下浓缩并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的外消旋(1R,6R)-7-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯(200mg，46％产率)。LCMS m/z＝427.2(M+H)+

3.合成外消旋(1R,6R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯

向外消旋(1R,6R)-7-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯(150mg，351μmol)于二噁烷(2mL)和水(0.3mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(219mg，1.05mmol)、K₂CO₃(97mg，703μmol)和Pd(dppf)Cl₂(34mg，53μmol)，并且在N₂下于80℃下搅拌反应物4小时。过滤混合物并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的外消旋(1R,6R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯(40mg，58％产率)。LCMSm/z＝473.2(M+H)+

4.合成外消旋6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1R,6R)-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛-7-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向外消旋(1R,6R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛烷-2-甲酸苯甲酯(220mg，466μmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加Pd/C(198mg，1.86mmol)，并且在H₂下于15℃下搅拌混合物3小时。通过真空过滤收集所得固体，用DCM(2x10mL)洗涤并在高真空下干燥，得到呈白色固体状的外消旋6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1R,6R)-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛-7-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(150mg，粗物质)。LCMS m/z＝339.1(M+H)+

5.合成外消旋1-((1R,6R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮

在15℃下向外消旋6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1R,6R)-7-甲基-2-氮杂双环[4.2.0]辛-7-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(150mg，443μmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加DIPEA(115mg，887μmol)。在0℃下将丙烯酰氯(80mg，887μmol)添加至混合物中并且在0℃下搅拌反应物0.5小时。过滤混合物并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状的外消旋1-((1R,6R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮(130mg，75％产率)。LCMS m/z＝393.1(M+H)+

6.合成1-((1S,6S,7R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,6R,7S)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm*30mm，10um)，50％[0.1％NH₃H₂O，EtOH]作为流动相，流动速率(mL/min)：80)纯化外消旋1-((1R,6R)-7-甲基-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[4.2.0]辛-2-基)丙-2-烯-1-酮(150mg，382μmol)，得到：

实施例111：呈白色固体状的第一洗脱对映异构体，峰1(51.7mg，34％产率)。LCMSm/z＝415.1(M+Na)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.93-7.92(m,2H),6.84-6.78(m,2H),6.26-6.17(m,1H),5.79-5.73(m,1H),4.69-4.42(m,1H),4.19(d,J＝13.0Hz,0.5H),3.95(s,3H),3.93-3.87(m,0.5H),3.31-3.29(m,1H),3.11-2.98(m,1H),2.79-2.65(m,2H),1.95-1.92(m,1H),1.91-1.89(m,3H),1.85-1.79(m,2H),1.40-1.34(m,1H)。

实施例112：呈白色固体状的第二洗脱对映异构体，峰2(51.2mg，34％产率)。LCMSm/z＝393.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δ＝8.44(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(s,1H),7.93-7.92(m,2H),6.84-6.78(m,2H),6.26-6.18(m,1H),5.79-5.72(m,1H),4.69-4.42(m,1H),4.19(d,J＝13.0Hz,0.5H),3.95(s,3H),3.93-3.87(m,0.5H),3.28-3.27(m,1H),3.09-3.07(m,1H),2.80-2.74(m,2H),1.95-1.92(m,1H),1.91-1.89(m,3H),1.85-1.79(m,2H),1.40-1.37(m,1H)。

未指定每个峰中产物的绝对立体化学。

实施例113、114、115和116.N-甲基-N-((1S,3S,6R)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺、N-甲基-N-((1S,3R,6R)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺、N-甲基-N-((1R,3R,6S)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺和N-甲基-N-((1R,3S,6S)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺

1.合成3-羟基庚-6-烯腈

在35℃下向NaCN(39.7g，809mmol)于H₂O(350mL)中的溶液中滴加1-氯己-5-烯-2-醇(72g，535mmol)，并且在N₂气氛下于60℃下搅拌反应物24小时。添加水(100mL)，用EtOAc(200mL x 3)萃取混合物，合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝15/1至5/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的3-羟基庚-6-烯腈(66g，99％产率)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.82-5.75(m,1H),5.10-4.96(m,2H),3.94(br s,1H),2.78(br s,1H),2.60-2.44(m,2H),2.26-2.09(m,2H),1.72-1.61(m,2H)。

2.合成3-羟基庚-6-烯酸甲酯

在20℃下将3-羟基庚-6-烯腈(66g，527mmol)溶解于HCl/MeOH(4M，700mL)中，并且在N₂下于90℃下搅拌反应物12小时。在减压下浓缩混合物并且在硅胶上通过柱色谱法(PE/EtOAc＝15/1至5/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状的3-羟基庚-6-烯酸甲酯(40g，48％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.83-5.75(m,1H),5.11-4.91(m,2H),4.02-3.97(m,1H),3.68(s,3H),2.98(d,J＝4.0Hz,1H),2.53-2.36(m,2H),2.26-2.08(m,2H),1.67-1.48(m,2H)。

3.合成3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)庚-6-烯酸甲酯

/>

在0℃下向3-羟基庚-6-烯酸甲酯(40g，253mmol)于DMF(400mL)中的溶液中添加咪唑(34.4g，506mmol)和TBSCl(45.7g，303mmol)，并且在N₂气氛下于20℃下搅拌反应物12小时。添加水(200mL)，用EtOAc(200mL x 3)萃取混合物，合并的有机层用H₂O(200mL x 3)和盐水(300mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。在硅胶上通过柱色谱法(PE/EtOAc＝15/1至5/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)庚-6-烯酸甲酯(51g，74％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δppm 5.84-5.77(m,1H),5.06-4.92(m,2H),4.19-4.07(m,1H),3.66(s,3H),2.52-2.38(m,2H),2.15-2.05(m,2H),1.62-1.57(m,2H),0.87-0.86(m,9H),0.05(d,J＝12.0Hz,6H)。

4.合成3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-1-醇

在20℃下向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)庚-6-烯酸甲酯(51.0g，187mmol)于THF(500mL)中的溶液中添加Ti(OiPr)₄(106.4g，374mmol)，并且将溶液冷却至-75℃。在N₂气氛下滴加i-PrMgCl(2M，374.4mL)，并且一旦添加完成，就在20℃下搅拌反应物2小时。在0℃下用饱和NH₄Cl水溶液(200mL)缓慢淬灭反应物并用EtOAc(200mL x 3)萃取混合物。合并的有机层用盐水(500mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝15/1至5/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状的3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-1-醇(25g，55％产率)。LCMS m/z＝243.2(M+H)+

5.合成4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-1-基)氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪

向3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-1-醇(2.50g，10.3mmol)于THF(200mL)中的溶液中添加t-BuONa(2.97g，30.9mmol)，并且将溶液冷却至0℃。添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.94g，10.3mmol)并且在0℃下搅拌反应物12小时。在真空下浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至8/1)纯化粗物质，得到呈无色油状的4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基))双环[4.1.0]庚-1-基)氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(2.5g，47％产率)。LCMS m/z＝394.2(M+H)+

6.合成4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-1-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在20℃下向4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-1-基)氧基)-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(2.3g，4.1mmol)于二噁烷(50mL)和水(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(1.69g，12.3mmol)和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.28g，6.13mmol)。添加Pd(dtbpf)Cl₂(533mg，817μmol)并且在N₂下于90℃下搅拌反应物4小时。在真空下浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1)纯化粗物质，得到呈黄色油状的4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基))双环[4.1.0]庚-1-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.7g，92％产率)。LCMS m/z＝440.3(M+H)+

7.合成1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-醇

向4-((3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)双环[4.1.0]庚-1-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.6g，3.64mmol)于THF(100mL)中的溶液中添加TBAF(1M，5.46mL)，并且在20℃下搅拌反应物3小时。在真空中浓缩混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1)纯化粗物质，得到呈无色油状的1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-醇(1.1g，3.93％产率)。LCMS m/z＝326.2(M+H)+

8.合成1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-酮

向1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-醇(1g，3.07mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(Dess-Martinperiodinane)(1.79g，9.22mmol)，并且在20℃下搅拌反应物3小时。过滤混合物并在真空下浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至0/1)纯化粗物质，得到呈黄色固体状的1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-酮(900mg，68％产率)。LCMS m/z＝324.2(M+H)+

9.合成N-甲基-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-胺

在0℃下向1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-酮(1.00g，3.09mmol)于MeOH(50mL)中的混合物中添加DIPEA(1.20g，9.3mmol)和甲胺盐酸盐(1.04g，15.5mmol)，并搅拌反应物15分钟。添加NaBH(OAc)₃(1.97g，9.28mmol)并且在0℃下搅拌反应物8小时。在真空下浓缩反应混合物，得到N-甲基-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-胺(900mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。LCMS m/z＝339.3(M+H)+

10.合成甲基(1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向N-甲基-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-胺(900mg，2.66mmol)于MeOH(50mL)中的溶液中添加DIPEA(1.35g，13.3mmol)和Boc₂O(1.74g，7.98mmol)，并且在20℃下搅拌反应物2小时。在真空下浓缩反应混合物并通过柱色谱法(PE/EtOAc＝0/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的甲基(1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，60％产率)。LCMS m/z＝439.3(M+H)+

11.合成N-甲基-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-胺盐酸盐

/>

向甲基(1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.60mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加HCl/EtOAc(3M，8.75mL)，并且在20℃下搅拌反应混合物1小时。在真空下浓缩反应混合物，得到N-甲基-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-胺盐酸盐(520mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。LCMS m/z＝339.2(M+H)+

12.合成N-甲基-N-(1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺

向N-甲基-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-胺盐酸盐(650mg，1.92mmol)于DCM(200mL)中的混合物中添加DIPEA(744mg，5.76mmol)，并且在20℃下搅拌反应物15分钟。添加丁-2-炔酸(194mg，2.30mmol)和HATU(879mg，2.30mmol)，并且在20℃下搅拌反应混合物2小时。在真空下浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝0/1)纯化粗物质，得到呈无色油状的N-甲基-N-(1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺(600mg，77％产率)。LCMSm/z＝405.3(M+H)+

13.合成N-甲基-N-((1S,3S,6R)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺、N-甲基-N-((1S,3R,6R)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺、N-甲基-N-((1R,3R,6S)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺和N-甲基-N-((1R,3S,6S)-1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10μm)；条件：35％[0.1％NH₃H₂O MeOH]；流动速率(mL/min)70)分离N-甲基-N-(1-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[4.1.0]庚-3-基)丁-2-炔酰胺(600mg，1.48mmol)，得到：

实施例113：呈淡白色固体状的第一洗脱对映异构体，峰1(82mg，14％产率)，LCMSm/z＝405.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.81-8.76(m,1H),8.38-8.25(m,1H),8.10-8.00(m,2H),6.79(d,J＝17.0Hz,1H),4.77-4.51(m,1H),3.93(d,J＝6.0Hz,3H),3.03-2.74(m,3H),2.41-2.21(m,3H),2.02-1.92(m,3H),1.55(s,2H),1.41(s,2H),1.16-1.12(m,1H),0.97-0.90(m,1H)。

实施例114：呈淡白色固体状的第二洗脱对映异构体，峰2(38mg，6％产率)。LCMSm/z＝405.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.16(s,1H),8.02-7.98(m,2H),6.78(d,J＝2.0Hz,1H),4.14-4.05(m,1H),3.91(s,3H),3.02(s,1H),2.78-2.73(m,3H),2.37-2.33(m,2H),2.14-2.01(m,3H),1.85-1.75(m,1H),1.57-1.48(m,3H),1.28-1.24(m,1H),0.82(q,J＝6.5Hz,1H)。

实施例116：呈无色油状的第三洗脱对映异构体，峰3(100mg，粗物质)。通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10μm)；条件：45％[0.1％NH₃H₂O MeOH]；流动速率(mL/min)80)再纯化此物(81mg，呈淡白色固体状)。LCMS m/z＝405.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.81-8.76(m,1H),8.37-8.24(m,1H),8.10-8.00(m,2H),6.79(td,J＝1.0,17.0Hz,1H),4.77-4.50(m,1H),3.92(d,J＝6.0Hz,3H),3.03-2.74(m,3H),2.49-2.21(m,3H),2.01(s,3H),1.55(s,2H),1.41(s,2H),1.14(d,J＝6.0,10.5Hz,1H),0.97-0.90(m,1H)。

实施例115：和呈无色油状的第四洗脱对映异构体，峰4(50mg，粗物质)。通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10μm)；条件：45％[0.1％NH₃H₂O MeOH]；流动速率(mL/min)80)再纯化此物(32mg，呈淡白色固体状)。LCMS m/z＝405.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.78(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(s,1H),8.03-8.00(m,2H),6.79(d,J＝2.0Hz,1H),4.15-4.06(m,1H),3.93(s,3H),3.03(s,1H),2.74(s,3H),2.40-2.36(m,2H),2.15-2.02(m,3H),1.85-1.78(m,1H),1.58-1.49(m,3H),1.29-1.25(m,1H),0.82(q,J＝6.5Hz,1H)。

未指定每个峰中产物的绝对立体化学。

实施例117.(S)或(R)-1-(2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

1.合成2-(羟甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

在0℃下向2-甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)酯2-甲酯(800mg，3.09mmol)于THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH₄(234mg，6.17mmol)，并且在0℃下搅拌反应物2小时。添加水(0.5mL)并且经Na₂SO₄干燥混合物，过滤并蒸发至干，得到呈黄色固体状的2-(羟甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，粗物质)。LCMS m/z＝176.3(M+H)+

2.合成2-(((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

在0℃下向2-(羟甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(500mg，2.16mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加t-BuONa(416mg，4.32mmol)，并搅拌混合物10分钟。添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(406mg，2.16mmol)并且在0℃下搅拌反应物30分钟。在真空下浓缩混合物并通过硅胶色谱法(从PE至PE/EtOAc＝2/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(340mg，41％产率)。LCMSm/z＝383.1(M+H)+

3.合成2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

向2-(((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-2-甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(490mg，1.28mmol)于二噁烷(12mL)和水(2mL)中的溶液中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(533mg，2.56mmol)、K₂CO₃(531mg，3.84mmol)和Pd(dtbpf)Cl₂(83mg，128μmol)，并且在N₂下于90℃下下搅拌反应物2小时。在真空下浓缩混合物并通过硅胶色谱法(从PE至EtOAc)纯化残余物，得到呈黄色油状的2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(460mg，84％产率)。

4.合成(R)和(S)-2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10μm)；条件：25％[0.1％NH₃H₂O EtOH]，流动速率(mL/min)：60)纯化2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(330mg，770μmol)，得到：

呈白色固体状的第一洗脱峰(E1)，峰1(120mg，36％产率)。LCMS m/z＝429.2(M+H)+

和呈白色固体状的第二洗脱峰(E2)，峰2(120mg，36％产率)。LCMS m/z＝429.2(M+H)+。未指定每个峰中产物的绝对立体化学。

5.合成(S)或(R)-2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉盐酸盐

向E2(S)或(R)-2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯(120mg，280mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/EtOAc(8mL，4M)，并且在15℃下搅拌反应物30分钟。在真空下浓缩混合物，得到呈白色固体状的(S)或(R)-2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉盐酸盐(100mg，粗物质)。LCMS m/z＝329.1(M+H)+

6.合成(S)或(R)-1-(2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

在0℃下向E3(S)或(R)-2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉盐酸盐(100mg，274μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(71mg，548μmol)和丙烯酰氯(25mg，274μmol)，并且在0℃下搅拌反应物10分钟。用MeOH(2mL)淬灭混合物并在真空下浓缩。通过制备型HPLC(柱：Welch Xtimate C18150x25mm x 5μm；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN，开始B 20结束B 50，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)：25)纯化残余物，得到呈黄色固体状的(S)或(R)-1-(2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮(76mg，73％产率)。LCMS m/z＝383.1(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.77(s,1H),8.19(d,J＝8.0Hz,1H),8.03(d,J＝2.0Hz,1H),8.00(s,1H),6.96-6.77(m,2H),6.14(t,J＝18.5Hz,1H),5.74-5.59(m,1H),4.65-4.48(m,2H),3.88(s,3H),3.78-3.58(m,6H),1.29(s,3H)。

实施例118.(R)或(S)-1-(2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

按照实施例117中所述的程序，从E1(R)或(S)-2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)吗啉-4-甲酸叔丁酯和丙烯酰氯获得呈白色固体状的(R)或(S)-1-(2-甲基-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮。LCMS m/z＝383.2(M+H)+。1H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.77(s,1H),8.19(d,J＝7.5Hz,1H),8.04-8.00(m,2H),6.96-6.88(m,2H),6.14(s,1H),5.74-5.59(m,1H),4.56-4.49(m,2H),3.88(s,3H),3.78-3.58(m,6H),1.29(s,3H)。

实施例119和120.(S)和(R)-1-(2,2,6-三甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

1.合成4-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基吗啉-2-甲酸

在0℃下向6-(羟甲基)-2,2-二甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(1g，4.08mmol)于丙酮(40mL)中的溶液中添加饱和NaHCO₃溶液(12mL)，继而添加NaBr(84mg，815μmol)和TEMPO(13mg，81μmol)，接着将溶液冷却至0℃。以多份添加1,3,5-三氯-1,3,5-三嗪烷-2,4,6-三酮(1.89g，8.15mmol)，并且在室温下搅拌反应物12小时。添加IPA(3mL)并且在25℃下搅拌所得溶液2小时。过滤混合物并且使用饱和Na₂CO₃溶液将滤液碱化至pH 8。在真空中浓缩所得混合物并冻干，得到呈白色固体状的4-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基吗啉-2-甲酸(1g，粗物质)。LCMS m/z＝204.1(M+H)+

2.合成6,6-二甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)酯2-甲酯

向4-(叔丁氧基羰基)-6,6-二甲基吗啉-2-甲酸(1g，3.86mmol)和K₂CO₃(1.60g，11.57mmol)于DMF(15mL)中的混合物中添加MeI(821mg，5.78mmol)，并且在15℃下搅拌反应物16小时。在真空中浓缩混合物并通过用0％至30％EtOAc/PE洗脱来纯化粗产物，得到呈白色固体状的6,6-二甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)酯2-甲酯(750mg，64％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl₃)δ＝4.41-4.09(m,2H),3.77(s,4H),2.94-2.60(m,2H),1.47(s,9H),1.30-1.23(m,6H)。

3.合成2,6,6-三甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)酯2-甲酯

在N₂下于0℃下向6,6-二甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)酯2-甲酯(200mg，731μmol)于DMF(3mL)中的溶液中添加NaH(88mg，2.20mmol)，并且在18℃下搅拌混合物1小时。将混合物再冷却至0℃，接着添加MeI(208mg，1.46mmol)。使反应物升温至18℃并搅拌8小时。滴加饱和NH₄Cl水溶液(2mL)并用1M HCl中和混合物。用EtOAc(15mL x 3)萃取混合物，用水(10mL x 4)洗涤有机物，经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过用0％至30％EtOAc/PE洗脱来纯化粗物质。通过/>用0％至30％EtOAc/PE洗脱来进一步纯化产物，得到呈无色油状的2,6,6-三甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)酯2-甲酯。LCMSm/z＝232.1(M+H)+

4.合成2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

在N₂下于0℃下向2,6,6-三甲基吗啉-2,4-二甲酸4-(叔丁基)酯2-甲酯(96mg，334μmol)于THF(20mL)中的混合物中添加LiAlH₄(32mg，843μmol)，并且在0℃下搅拌混合物1小时。滴加水(1mL)并过滤混合物。在减压下蒸发滤液，得到呈无色油状的2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(90mg，粗物质)。LCMS m/z＝204.1(M+H)+

5.合成2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯

将tBuONa(111mg，1.16mmol)添加至2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(100mg，385μmol)和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，90mg，385μmol)于THF(5mL)中的混合物中，并且在25℃下搅拌反应物12小时并在45℃下搅拌5小时。在真空中浓缩反应物并通过用0％至50％洗脱来纯化粗产物，得到呈白色胶状的2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(140mg，44％产率)。LCMSm/z＝457.3(M+H)+

6.合成2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯盐酸盐

将含HCl的EtOAc(4M，8mL)添加至2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯(120mg，262μmol)于DCM(2mL)中的溶液中，并且在25℃下搅拌反应物1小时。在减压下蒸发反应混合物，得到呈黄色固体状的2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(93mg，粗物质)，其直接用于下一步骤中。LCMS m/z＝357.2(M+H)+

7.合成1-(2,2,6-三甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

在0℃下向2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯盐酸盐(93mg，169μmol)和DIPEA(66mg，508μmol)于DCM(6mL)中的混合物中添加丙烯酰氯(18mg，203μmol)，并搅拌反应物2分钟。滴加MeOH(1mL)并且在25℃下搅拌混合物10分钟。在真空中除去溶剂并通过制备型HPLC(柱：Boston Prime C18 150x30mm x 5um；条件：水(0.05％NH₃H₂O+10mMNH₄HCO₃)-MeCN，开始B 32，结束B 47，梯度时间(min)14，流动速率(mL/min)25)纯化粗物质，得到呈白色固体状的1-(2,2,6-三甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮(50mg，68％产率)。LCMS m/z＝411.2(M+H)+

8.合成(S)和(R)-1-(2,2,6-三甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD(250mm x 30mm，10um)；条件：40％[0.1％NH₃H₂O)EtOH]，梯度时间(min)，流动速率(mL/min)80)纯化1-(2,2,6-三甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丙-2-烯-1-酮(50mg，121μmol)，得到

实施例119：呈白色固体状的第一洗脱对映异构体，峰1(23.4mg，46.8％产率)。LCMS m/z＝411.1(M+H)+。¹H NMR:(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.45(d,J＝3.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,2H),6.93-6.70(m,2H),6.33-6.13(m,1H),5.84-5.60(m,1H),4.67-4.32(m,2H),3.94(s,3H),3.87-3.52(m,4H),1.39(s,3H),1.30-1.18(m,6H)。

实施例120：和呈淡黄色固体状的第二洗脱对映异构体，峰2(19.4mg，38.8％产率)。LCMS m/z＝411.1(M+H)+。¹H NMR:(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.45(d,J＝3.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(s,2H),6.93-6.70(m,2H),6.33-6.13(m,1H),5.84-5.60(m,1H),4.67-4.32(m,2H),3.94(s,3H),3.87-3.52(m,4H),1.39(s,3H),1.30-1.18(m,6H)。

未指定每个峰的绝对立体化学。

实施例121和122.(S)和(R)-1-(2,2,6-三甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丁-2-炔-1-酮

按照实施例119步骤7中所述的程序，从2-(羟甲基)-2,6,6-三甲基吗啉-4-甲酸叔丁酯盐酸盐和丁-2-炔酸获得1-(2,2,6-三甲基-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)N-吗啉基)丁-2-炔-1-酮。通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCELOJ(250mm x 30mm，10um)；条件：20％[0.1％NH₃H₂O EtOH]，流动速率(mL/min)60)进一步纯化化合物，得到：

实施例121：呈白色固体状的第一洗脱对映异构体1，峰1(32mg，29％产率)。LCMSm/z＝423.3(M+H)+。1H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.46(d,J＝12.8Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),6.90-6.85(m,1H),4.86-4.40(m,1H),4.38-4.10(m,1H),3.94(s,3H),3.78-3.57(m,3H),3.37-3.34(m,1H),2.07-1.63(m,3H),1.46-1.24(m,9H)。

实施例122：和呈淡黄色固体状的第二洗脱对映异构体，峰2(40mg，38％产率)。LCMS m/z＝423.3(M+H)+。1H NMR:(400MHz,MeOH-d₄)δ＝8.46(d,J＝12.8Hz,1H),8.08(d,J＝9.2Hz,1H),7.97-7.92(m,2H),6.90-6.85(m,1H),4.86-4.40(m,1H),4.38-4.10(m,1H),3.94(s,3H),3.78-3.57(m,3H),3.37-3.34(m,1H),2.07-1.63(m,3H),1.46-1.24(m,9H)。

未指定每个峰中各产物的绝对立体化学。

实施例123.N-甲基-N-((1S,2S,4R,6R)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-炔酰胺和N-甲基-N-((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-炔酰胺

1.合成2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

在15℃下向双环[2.2.1]庚-5-烯-2-醇(15g，136mmol)于THF(400mL)中的溶液中添加2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(26.05g，177mmol)和PPh₃(53.58g，204mmol)。添加DIAD(41.3g，204mmol)并且在15℃下搅拌反应物8小时。过滤混合物并在真空下浓缩，并通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至5/1)纯化粗物质，得到呈白色固体状的2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(13g，40％产率)。LCMS m/z＝240.2(M+H)+

2.合成外消旋-2-((1S,2R,4S,5R)-5-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、外消旋-2-((1S,2R,4S,5S)-5-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮、外消旋-2-((1R,2R,4S,6S)-6-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮和外消旋-2-((1R,2R,4S,6R)-6-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮

在0℃下向2-(双环[2.2.1]庚-5-烯-2-基)异吲哚啉-1,3-二酮(2g，8.36mmol)于THF(60mL)中的溶液中滴加BH₃.THF(2.87g，33.4mmol)，并且在N₂下于0℃下搅拌反应物2小时。小心地添加水(20mL)，继而添加NaBO₃.4H₂O悬浮液(3.86g，25mmol)，并且在20℃下剧烈搅拌混合物12小时。在真空下浓缩混合物并通过柱色谱法(PE/EtOAc＝7/3)纯化粗产物。通过制备型HPLC(柱：Phenomenex Genimi NX C18 150x40mm x 5um；条件：水(10mM NH₄HCO₃)-MeCN；开始B 23，结束B 43，梯度时间(min)10，流动速率(mL/min)60)纯化产物，得到：

呈白色固体状的第一洗脱对映异构体，峰1，(E1)，(500mg，23％产率)，1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.77(s,4H),4.58(s,1H),3.84-3.81(m,1H),3.61(d,J＝5.6Hz,1H),2.33(d,J＝4.4Hz,1H),2.15-2.11(m,2H),1.96(s,1H),1.51-1.44(m,2H),1.37-1.31(m,1H),1.21-1.18(m,1H)。

呈棕色固体状的第二洗脱对映异构体，峰2，(E2)(100mg，5％产率)。LCMS m/z＝258.1(M+H)+

呈白色固体状的第三洗脱对映异构体，峰3，(E3)，(900mg，42％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝7.80-7.75(m,4H),4.67(s,1H),3.84-3.80(m,1H),3.66(d,J＝6.4Hz,1H),2.28(s,1H),2.19(s,1H),2.04-1.97(m,2H),1.55-1.51(m,2H),1.45-1.39(m,1H),1.19(d,J＝13.2Hz,1H)。

和呈棕色固体状的第四洗脱对映异构体，峰4，(E4)，(150mg，7％产率)。LCMS m/z＝240.1(M+H-18)+

3.合成外消旋-(1R,2S,4S,6R)-6-氨基双环[2.2.1]庚-2-醇

向E3(0.55g，2.14mmol)于EtOH(30mL)中的溶液中添加N₂H₄.H₂O(2mL，85％纯度)，并且在20℃下搅拌混合物30分钟。添加MTBE(30mL)并且在20℃下搅拌混合物10分钟。过滤混合物并且将滤饼溶解于DCM中。过滤混合物并在真空下浓缩合并的有机层，得到呈白色固体状的外消旋-(1R,2S,4S,6R)-6-氨基双环[2.2.1]庚-2-醇(0.27g，粗物质)。LCMS m/z＝128.1(M+H)+

4.合成外消旋-((1R,2R,4S,6S)-6-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯

向外消旋-(1R,2S,4S,6R)-6-氨基双环[2.2.1]庚-2-醇(0.27g，2.12mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加TEA(644mg，6.37mmol)和(Boc)₂O(1.39g，6.37mmol)，并且在20℃下搅拌反应物3小时。在真空下浓缩反应混合物并通过柱色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化粗产物，得到呈白色固体状的外消旋-((1R,2R,4S,6S)-6-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(325mg，61％产率)。LCMS m/z＝228.3(M+H)+。1HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝6.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.48(d,J＝3.6Hz,1H),3.53(s,1H),3.12(s,1H),2.09(s,1H),1.89(s,1H),1.44-1.40(m,2H),1.37(s,9H),1.34(s,1H),1.25(d,J＝9.2Hz,1H),1.17-1.10(m,2H)。

5.合成外消旋-((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯

在10℃下向外消旋-((1R,2R,4S,6S)-6-羟基双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(330mg，1.45mmol)于THF(40mL)中的溶液中添加KOtBu(326mg，2.90mmol)，搅拌反应物10分钟。添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(226mg，968μmol)并且在10℃下搅拌反应物5小时。添加水(30mL)并用DCM(3x 100mL)萃取混合物。用盐水(50mL)洗涤合并的有机物，接着经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈黄色油状的外消旋-((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(320mg，78％产率)。LCMS m/z＝425.3(M+H)+

6.合成外消旋-甲基((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯

将碘甲烷(127mg，895μmol)滴加至外消旋-((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(190mg，448μmol)于DMF(10mL)中的溶液中。添加NaH(21mg，895μmol)并且在15℃下搅拌反应物2小时。用H₂O(0.5mL)淬灭混合物，过滤并在真空下浓缩滤液，并通过制备型TLC(PE/EtOAc＝3/1)纯化粗产物，得到呈黄色油状的外消旋-甲基((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，68％产率)。LC MS m/z＝439.3(M+H)+

7.合成外消旋-(1R,2R,4S,6S)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐

将外消旋-甲基((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，365μmol)于HCl/EtOAc(10mL)和DCM(20mL)中的溶液在15℃下搅拌1小时。过滤混合物并在真空下浓缩，得到呈黄色固体状的外消旋-(1R,2R,4S,6S)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐(130mg，粗物质)。LCMS m/z＝339.2(M+H)+

8.合成外消旋-N-甲基-N-((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-炔酰胺

向外消旋-(1R,2R,4S,6S)-N-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-胺盐酸盐(120mg，355μmol)于DCM(30mL)中的溶液中添加DIPEA(92mg，709μmol)，接着添加丁-2-炔酸(60mg，709μmol)，并且在15℃下搅拌混合物5分钟。添加HATU(135mg，355μmol)并且在15℃下搅拌反应物1小时。过滤混合物并在真空下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(PE/EtOAc＝1/0至1/3)纯化残余物，得到呈黄色油状的外消旋-N-甲基-N-((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-炔酰胺(110mg，66％产率)。LCMS m/z＝405.3(M+H)+

9.合成N-甲基-N-((1S,2S,4R,6R)和(1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-炔酰胺

通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250mm*30mm，5um)，30％[0.1％NH₃H₂O，EtOH]作为流动相，流动速率(mL/min)：60)纯化外消旋-N-甲基-N-((1R,2R,4S,6S)-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-2-基)丁-2-炔酰胺(120mg，297μmol)，得到

呈白色固体状的第一洗脱非对映异构体，峰1，(50mg，39％产率)。LCMS m/z＝405.1(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.76-8.74(m,1H),8.23-8.16(m,1H),8.03-7.99(m,2H),6.81-6.78(m,1H),5.22-5.15(m,1H),4.50-4.46(m,1H),3.89(s,3H),3.11-2.79(m,3H),2.60-2.57(m,1H),2.43(s,1H),2.10-1.96(m,4H),1.66-1.54(m,5H)。

呈白色固体状的第二洗脱非对映异构体，峰2(42mg，34％产率)。LCMS m/z＝405.1(M+H)+。1H NMR:(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.77-8.75(m,1H),8.24-8.17(m,1H),8.03-7.99(m,2H),6.82-6.78(m,1H),5.22-5.15(m,1H),4.54-4.46(m,1H),3.89(s,3H),3.12-2.80(m,3H),2.61-2.57(m,1H),2.43(s,1H),2.10-1.98(m,4H),1.66-1.64(m,5H)。

未指定每个峰中各产物的绝对立体化学。

实施例124. 1-(1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯

将NaOtBu(202mg，2.11mmol)小心地以多份添加至4-羟基-1-甲基-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(284mg，1.34mmol)于无水THF(10mL)中的冰冷溶液中。10分钟后，将4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，300mg，1.28mmol)以多份添加至冷混合物中。使反应混合物升温至23℃并继续搅拌18小时。用EtOAc稀释反应混合物并且经过滤。在真空中蒸发滤液至干并通过柱色谱法(20-65％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(161mg，31％产率)。LCMS m/z＝411.2(M+H)+

2.合成1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷

将TFA(1.49g，13.1mmol)添加至1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷-2-甲酸叔丁酯(161mg，392μmol)于DCM(3mL)中的溶液中，并搅拌混合物1小时。将反应混合物在真空中蒸发至干，得到1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷，其未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝311.1(M+H)+

3.合成1-(1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)丙-2-烯-1-酮

在0℃下将TEA(239mg，2.37mmol)和丙烯酰氯(128mg，1.42mmol)依序添加至1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己烷于DCM(4mL)中的溶液中，并搅拌混合物3分钟。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物并萃取至DCM中。干燥(Na₂SO₄)合并的萃取物并在真空中蒸发至干，并通过柱色谱法(0-10％MeOH/EtOAc)纯化残余物，得到1-(1-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.1.1]己-2-基)丙-2-烯-1-酮(44mg，10％产率)。LCMS m/z＝365.2(M+H)⁺；¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ8.27(s,1H),7.92(d,J＝2.26Hz,1H),7.81(s,1H),7.66(s,1H),6.75(d,J＝2.26Hz,1H),6.41(br d,J＝5.02Hz,2H),5.67-5.72(m,1H),3.98(s,5H),2.44-2.51(m,2H),2.20-2.27(m,2H),2.00-2.08(m,3H)。

实施例125.N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-1-基)丙烯酰胺

使用与实施例124所述类似的3部分程序，从4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A)和(4-羟基双环[2.2.1]庚-1-基)氨基甲酸叔丁酯制备呈白色固体状的N-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[2.2.1]庚-1-基)丙烯酰胺(34.4mg，7％产率，95％纯度)。LCMS m/z＝379.2(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.21(d,J＝1.00Hz,1H),7.88(d,J＝2.26Hz,1H),7.86-7.87(m,1H),7.80(s,1H),6.72(dd,J＝1.00,2.26Hz,1H),6.28-6.33(m,1H),6.05-6.14(m,1H),5.70-5.74(m,1H),5.63-5.68(m,1H),4.01(s,3H),2.54-2.58(m,2H),2.43-2.51(m,2H),2.27(s,4H),2.02-2.10(m,2H)。

实施例126. 1-(6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯

将KOtBu(36mg，0.321mmol，1M溶液)添加至6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(55mg，0.257mmol)于THF(1mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物5分钟。添加4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，50mg，0.214mmol)并继续搅拌10分钟。将反应混合物蒸发至干，得到6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯并且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝447.5(M+Na)+；

2. 1-(6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

将6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(91mg，0.214mmol)溶解于DCM(1.5mL)中，并且添加TFA(164μL，2.14mmol)并搅拌反应物2小时。将反应物装载至SCX离子交换柱(用MeOH预润湿)上，接着用MeOH洗涤柱。使用7M NH₃/MeOH溶液释放产物并且将合并的有机物在真空中蒸发至干。将残余物溶解于DCM(1.5mL)中并且添加TEA(65mg，0.642mmol)，将溶液冷却至-78℃并添加丙烯酰氯，并搅拌混合物10分钟。将反应混合物在真空中蒸发至干，并通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm，5-55％MeCN:H₂O，含0.1％NH₄OH改性剂)纯化残余物，得到1-(6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(7mg)。LCMS m/z＝379.3(M+H)+；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.76(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.73(dd,J＝10.4,17.1Hz,1H),6.17(dd,J＝2.4,16.5Hz,1H),5.69(dd,J＝3.1,10.4Hz,1H),4.86(d,J＝7.9Hz,2H),3.91(d,J＝2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.86-3.82(m,1H),3.71(dd,J＝2.1,13.1Hz,1H),3.64-3.58(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.45(dd,J＝2.4,6.1Hz,2H),2.22(dt,J＝5.5,7.9Hz,1H),1.38(dd,J＝5.5,9.8Hz,1H)。

实施例127和128. 1-((1R,5S,6r)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

向小瓶中装入(1S,5R)-6-(羟甲基)-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷-3-甲酸叔丁酯(0.07g，0.308mmol)和THF(1.23mL)。添加KOtBu(1.0M，462μL)，搅拌反应物5分钟，接着添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(72mg，0.308mmol)并搅拌反应物15分钟。浓缩反应物，得到橙色固体。将固体溶解于HCl(1.25M，4.93mL)中并在50℃下搅拌过夜。浓缩反应物，溶解于DCM(1.5mL)中，并且添加TEA(312mg，3.08mmol)。将反应物在干冰/丙酮浴中冷却至-78℃并且添加丙烯酰氯(42mg，0.462mmol)，并且在-78℃下搅拌反应物15分钟。将反应物直接装载至二氧化硅筒上并通过柱色谱法(12g二氧化硅柱，梯度洗脱0-100％(3:1EtOAc:EtOH):庚烷)纯化，得到62mg非对映异构体混合物。

通过制备型SFC(CHIRALPAK IA 30x250mm，5um，方法：40％MeOH，不含改性剂，于CO₂中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)纯化物质，得到：接收12mg峰E1和14mg峰E2。

实施例127：非对映异构体1，峰E1，12mg，10％产率。LCMS m/z＝379.1(M+H)⁺；1H-NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.74(s,1H),8.15(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(s,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.77(dd,J＝10.4,17.1Hz,1H),6.20(br d,J＝14.7Hz,1H),5.75-5.65(m,1H),4.69-4.60(m,1H),4.50(dd,J＝7.3,11.6Hz,1H),3.93-3.82(m,5H),3.76-3.60(m,2H),2.76(s,1H),2.58(br s,2H),2.07(s,2H),1.36(d,J＝9.2Hz,1H)

实施例128：非对映异构体2，峰E2，(14mg，12％产率)。LCMS m/z＝379.1(M+H)⁺。1HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.76(d,J＝1.2Hz,1H),8.23(s,1H),8.03(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.86-6.82(m,1H),6.73(dd,J＝10.4,17.1Hz,1H),6.17(dd,J＝2.4,16.5Hz,1H),5.72-5.66(m,1H),4.86(d,J＝7.9Hz,2H),3.96-3.83(m,5H),3.73-3.58(m,2H),2.59-2.52(m,2H),2.45(dd,J＝1.8,6.7Hz,2H),2.25-2.18(m,1H),1.37(dd,J＝5.5,9.8Hz,1H)

实施例129.反-N-甲基-N-(2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成反-(2-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将NaBH₄(206mg，5.45mmol)添加至反-甲基-2-((叔丁氧基羰基)氨基)环丁-1-甲酸酯(250mg，1.09mmol)于MeOH(11mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物4小时。再添加NaBH₄(206mg，5.45mmol)并且在室温下搅拌反应物过夜。再添加NaBH₄(206mg，5.45mmol)并搅拌反应物8小时。用饱和NH₄Cl溶液淬灭反应物，用H₂O稀释并用EtOAc萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干，得到呈白色固体状的反-N-(2-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(199mg，91％产率)。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ4.84(br s,1H),3.66-3.59(m,1H),3.59-3.48(m,2H),2.39-2.28(m,1H),2.26-2.18(m,1H),1.82(q,J＝9.8Hz,1H),1.73(五重峰,J＝9.9Hz,1H),1.45(s,9H),1.42-1.30(m,1H)

2.合成反-甲基(2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将NaH(38.5mg，0.963mmol，60％纯度)添加至4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(75mg，0.322mmol)和N-(2-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(0.385mmol)于DMF(1.6mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物10分钟。添加碘甲烷(137mg，0.963mmol)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。用饱和氯化铵溶液淬灭反应物并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。使用柱色谱法(SiO₂，0-75％[3:1EtOAc:EtOH]:庚烷)纯化残余物，得到呈澄清无色油状的反-甲基(2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，68％产率)。LCMS m/z＝413.2(M+H)+

3.合成反-N-甲基-N-(2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丁基)丙烯酰胺

将反-甲基(2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(91mg，0.221mmol)和HCl(1.25M，1.76mL)加热至50℃并搅拌8小时。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物溶解于DCM(2mL)中，添加TEA(223mg，2.21mmol)，并且将混合物冷却至-78℃。添加丙烯酰氯(22mg，0.243mmol)并且在-78℃下搅拌混合物15分钟。将反应混合物装载至SiO₂筒上并通过柱色谱法(0-100％[3:1EtOAc:EtOH]:庚烷)纯化，得到呈灰白色固体状的反-N-甲基-N-(-2-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丁基)丙烯酰胺(49mg，61％产率)。LCMS m/z＝367.1(M+H)+；¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ8.73(s,1H),8.17(s,1H),8.03-7.96(m,2H),6.81-6.64(m,2H),6.07-5.90(m,1H),5.67-5.44(m,1H),4.86(br s,1H),4.67-4.44(m,3H),3.88(s,3H),3.09(br s,1H),3.03-2.85(m,3H),2.20-1.95(m,2H),1.93-1.81(m,1H),1.57(brs,1H)。

实施例130.N-(4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺

1.合成4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺

将Cs₂CO₃(139mg，0.428mmol)添加至微波小瓶中的4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，100mg，0.428mmol)和5-氨基-2-氟-苯酚(54.4mg，0.428mmol)于无水DMF(1mL)中的混合物中，所述微波小瓶加盖并在微波烘箱中于110℃下加热10分钟。冷却至室温后，用水稀释混合物并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(100％EtOAc)纯化残余物，得到呈棕色固体状的4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺(120mg，78％产率，90％纯度)。LCMS m/z＝325.3(M+H)+；

2.合成N-(4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺

向螺口小瓶中装入4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺(88mg，0.271mmol)和THF(2mL)。向其中添加丙烯酰氯(36.8mg，0.407mmol)，继而添加TEA(41.2mg，0.407mmol)，同时在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中蒸发至干并通过柱色谱法(庚烷/EtOAc＝1/1)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(97mg，90％产率，95％纯度)。LCMS m/z＝379.1(M+H)+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.45-10.32(m,1H),9.03-8.84(m,1H),8.23-8.15(m,1H),8.05-7.93(m,1H),7.92-7.85(m,1H),7.83-7.74(m,1H),7.62-7.51(m,1H),7.50-7.39(m,1H),7.08(br dd,J＝2.1,4.4Hz,1H),6.49-6.38(m,1H),6.36-6.22(m,1H),5.87-5.74(m,1H),3.81(s,3H)。

3.合成N-(4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺

向N-(4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(60mg，0.159mmol)于DMF(1.5mL)中的混合物中添加碘甲烷(67.5mg，0.476mmol)。在搅拌下于室温下向其中滴加KO^tBu(于THF中的1M溶液，0.444mL)。用EtOAc稀释混合物并用水洗涤。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm；梯度：5-70％MeCN:H₂O，含0.1％NH₄OH改性剂)纯化残余物，得到呈白色固体状的N-(4-氟-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)-N-甲基丙烯酰胺(18mg，27％产率，95％纯度)。LCMS m/z＝393.4(M+H)+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.01-8.90(m,1H),8.24-8.14(m,1H),7.88(s,1H),7.75(d,J＝0.8Hz,1H),7.62(dd,J＝2.5,7.0Hz,1H),7.61-7.50(m,1H),7.43-7.27(m,1H),7.16-7.07(m,1H),6.27-6.12(m,2H),5.63-5.50(m,1H),3.81(s,3H),3.29-3.23(m,3H)

实施例131.(E)-N-(2-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

1.合成2-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺

将Cs₂CO₃(293mg，0.899mmol)添加至微波小瓶中的4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，210mg，0.899mmol)和3-氨基-4-甲基苯酚(111mg，0.899mmol)于无水DMF(3mL)中的混合物中，所述微波小瓶加盖并在微波烘箱中于110℃下加热10分钟。冷却至室温后，用水稀释混合物并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(100％EtOAc)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的2-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺(250mg，78％产率，90％纯度)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.88-8.83(m,1H),8.11-8.07(m,1H),7.93-7.91(m,1H),7.86-7.83(m,1H),7.00-6.97(m,1H),6.93-6.88(m,1H),6.59-6.56(m,1H),6.46-6.40(m,1H),5.07-5.01(m,2H),3.85-3.82(m,3H),2.11-2.05(m,3H)。

2.合成(E)-N-(2-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

向螺口小瓶中装入2-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺(50mg，0.156mmol)和THF(2mL)。向其中添加丙烯酰氯(24.5mg，0.234mmol)，继而添加TEA(23.7mg，0.234mmol)，同时在室温下搅拌3小时。将反应混合物在真空中蒸发至干并通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD19x100mm；梯度：10-95％MeCN:H₂O，含0.1％NH₄OH改性剂)纯化残余物，得到呈白色固体状的(E)-N-(2-甲基-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺(28mg，44％产率，95％纯度)。LCMS m/z＝389.4(M+H)+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.17-9.40(m,1H),8.67-8.91(m,1H),7.89-8.16(m,2H),7.76-7.86(m,1H),7.54-7.86(m,1H),7.19-7.32(m,1H),7.00-7.10(m,1H),6.88-6.98(m,1H),6.62-6.82(m,1H),6.12-6.30(1H,m),3.76(3,3H),2.14-2.31(m,3H),1.71-1.91(m,3H)。

实施例132.N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯甲基)丙烯酰胺

按照与合成实施例131所述类似的程序，从4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A)和3-(氨基甲基)苯酚获得呈淡黄色固体状的N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯甲基)丙烯酰胺。通过制备型HPLC(Waters SunFire Prep，C18 5μm，OED 30x50mm，用10-95％MeCN:H₂O(含0.1％TFA改性剂)洗脱)纯化化合物。LCMS m/z＝375.1(M+H)+；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.93-8.87(m,1H),8.76-8.64(m,1H),8.15-8.10(m,1H),7.92-7.87(m,1H),7.86-7.80(m,1H),7.50-7.43(m,1H),7.34-7.19(m,3H),7.05-6.97(m,1H),6.36-6.22(m,1H),6.19-6.05(m,1H),5.67-5.55(m,1H),4.49-4.39(m,2H),3.83(s,3H)

实施例133.N-(2-氯-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基丙酰胺

1.合成2-氯-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺

将Cs₂CO₃(335mg，1.03mmol)添加至4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，240mg，1.03mmol)、3-氨基-2-氯-苯酚(155mg，1.08mmol)和无水DMF(3mL)的混合物中，将小瓶密封并在微波烘箱中于150℃下加热15分钟。用水稀释冷却的混合物并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。在10gSPE柱上用庚烷/EtOAc梯度洗脱来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的2-氯-3-(6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-苯胺(170mg，44％产率)。LCMS m/z＝341.3,353.3(M+H)+

2.合成N-(2-氯-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基丙酰胺

将TEA(36mg，0.352mmol)和T3P(187mg，0.293mmol)依次添加至2-氯-3-(6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-苯胺(40mg，0.117mmol)和3-环丙基丙-2-炔酸(26mg，0.235mmol)于DCM(1mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应物过夜。用水稀释混合物并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC(Waters SunFire Prep，C18 5μm，OED 30x50mm，用10-95％MeCN:H₂O[含0.1％TFA改性剂]洗脱)纯化残余物质：冻干后得到呈白色固体状的N-(2-氯-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)-3-环丙基丙酰胺(11mg，16％产率)。LCMS m/z＝433.3(M+H)+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ10.48-10.20(m,1H),9.02-8.82(m,1H),8.25-8.07(m,1H),7.91-7.72(m,2H),7.58-7.36(m,3H),7.18-7.03(m,1H),3.81(s,3H),1.73-1.44(m,1H),1.12-0.72(m,4H)。

实施例134.N-(5-氟-2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)环丁-1-烯-1-甲酰胺

1.合成5-氟-2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺

按照实施例133步骤1中所述的程序，从4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A)和3-氨基-5-氟-2-甲基苯酚获得呈黄色固体状的5-氟-2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺。LCMS m/z＝339.3(M+H)+

2.合成N-(5-氟-2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)环丁-1-烯-1-甲酰胺

按照实施例133步骤2中所述的程序，从5-氟-2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺和环丁烯-1-甲酸获得呈白色固体状的N-(5-氟-2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)环丁-1-烯-1-甲酰胺，4mg，6％产率。LCMS m/z＝419.4(M+H)+。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ9.66-9.44(m,1H),8.94-8.71(m,1H),8.18-7.98(m,1H),7.90-7.80(m,1H),7.76-7.68(m,1H),7.24-7.09(m,2H),7.07-6.97(m,1H),6.82-6.61(m,1H),3.86-3.63(m,3H),2.74-2.57(m,2H),2.40-2.29(m,2H),1.97-1.80(m,3H)。

实施例135.(E)-4-(环丁基(甲基)氨基)-N-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

1.合成2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺

按照实施例133步骤1中所述的程序，从4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A)和3-氨基-2-甲基苯酚获得呈淡黄色固体状的2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ8.88-8.75(m,1H),8.19-8.03(m,1H),7.88-7.70(m,2H),7.09-6.87(m,2H),6.68-6.55(m,1H),6.51-6.37(m,1H),5.16-4.93(m,2H),3.90-3.74(m,3H)。

2.合成(E)和(Z)-4-氯-N-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并

[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

将TEA(303mg，3.0mmol)和T3P(1.59g，2.50mmol，50％纯度)依次添加至2-氯-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺(320mg，1.0mmol)、(E)-4-氯丁-2-烯酸(268mg，2.0mmol)和DCM(7mL)中，并搅拌反应物2小时。用水稀释混合物并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发滤液。在10g Si-SPE柱上用EtOAc洗脱来纯化残余物质，得到呈淡黄色固体状的(E)-4-氯-N-[2-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-苯基]丁-2-烯酰胺(340mg，72％产率，90％纯度)和(Z)-4-氯-N-[2-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-苯基]丁-2-烯酰胺。LCMS m/z 423.4(M+H)+

3.合成(E)-4-(环丁基(甲基)氨基)-N-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

向螺口小瓶中装入(E)-4-氯-N-[2-甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-苯基]丁-2-烯酰胺(60mg，142μmol)、碘化钠(21mg，142μmol)和DMF(1mL)并在室温下搅拌。添加N-甲基环丁胺盐酸盐(52mg，426μmol)，继而添加Cs₂CO₃(185mg，568μmol)，在室温下搅拌混合物过夜。用水稀释混合物并用EtOAc(2x)萃取产物。经Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物，过滤并在真空中浓缩滤液。通过制备型HPLC(Waters SunFire Prep，C18 5μm，OED 30x 50mm，用10-95％MeCN:H₂O(含0.1％TFA改性剂)洗脱)纯化残余物质，得到呈白色固体状的(E)-4-(环丁基(甲基)氨基)-N-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺(21.1mg，24％产率，95％纯度)。LCMS m/z＝472.5(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝9.97-9.88(m,1H),9.87-9.75(m,1H),8.92-8.84(m,1H),8.19-8.10(m,1H),7.94-7.88(m,1H),7.82-7.73(m,1H),7.49-7.41(m,1H),7.38-7.30(m,1H),7.29-7.18(m,1H),7.12-7.04(m,1H),6.83-6.70(m,1H),6.65-6.50(m,1H),4.03-3.91(m,1H),3.81(s,3H),3.77-3.66(m,1H),2.71-2.62(m,3H),2.26-2.11(m,4H),2.06-1.98(m,3H),1.84-1.64(m,2H)

实施例136(E)-4,4,4-三氟-N-(2-氟-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

1.合成3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氟苯胺

将Cs₂CO₃(347mg，1.1mmol)添加至4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(200mg，1.06mmol)和3-氨基-2-氟-苯酚(171mg，1.28mmol)于无水DMF(2.5mL)中的溶液中，将小瓶密封并在微波烘箱中于150℃下加热15分钟。用水稀释冷却的混合物，用EtOAc(2x)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。在10g SPE筒上使用庚烷/EtOAc梯度纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氟苯胺(290mg，93％产率)。LCMS m/z＝279.1,281.2(M+H)+

2.合成2-氟-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺

将二噁烷(2mL)和水(1mL)添加至3-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-2-氟-苯胺(142mg，0.510mmol)、1-四氢呋喃-3-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(283mg，1.07mmol)、PEPPSI^TM-IPr催化剂(70mg，0.102mmol)和K₃PO₄(325mg，1.53mmol)的混合物中，将小瓶密封并在微波烘箱中于150℃下加热15分钟。用水稀释冷却的混合物并用EtOAc(2x)萃取，合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发。在10g SPE筒上用庚烷/EtOAc洗脱来纯化粗产物，得到呈淡黄色固体状的2-氟-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺(120mg，56％产率)。LCMS m/z＝381.4(M+H)+

3.合成(E)-4,4,4-三氟-N-(2-氟-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺

将TEA(32mg，0.316mmol)和T3P(167mg，0.263mmol)依次添加至2-氟-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯胺(40mg，0.105mmol)、(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(29mg，0.21mmol)于DCM(1mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌反应物3小时。用水稀释混合物并用EtOAc(2x)萃取。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下蒸发滤液。通过制备型HPLC(Waters SunFire Prep，C18 5μm，OED 30x 50mm，用10-95％MeCN:H₂O[含0.1％TFA改性剂]洗脱)纯化残余物质，冻干后得到呈白色固体状的(E)-4,4,4-三氟-N-(2-氟-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)丁-2-烯酰胺(25mg，37％产率)。LCMS m/z＝503.4(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:10.56(s,1H),8.97(d,J＝0.75Hz,1H),8.18(d,J＝2.51Hz,1H),8.03(s,1H),7.91-8.01(m,1H),7.79(s,1H),7.31-7.40(m,2H),7.18(dd,J＝1.88,15.44Hz,1H),7.12(dd,J＝0.88,2.38Hz,1H),6.93-7.05(m,1H),4.95-5.06(m,1H),3.89-3.99(m,2H),3.76-3.86(m,2H),2.29-2.41(m,1H),2.15-2.25(m,1H)

实施例137：N-(1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙基)丙烯酰胺

1.合成2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯甲腈

在Biotage微波反应器中将4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(740mg，3.94mmol)、3-羟基-2-甲基-苯甲腈(525mg，3.94mmol)和K₂CO₃(1.65g，12.0mmol)于DMF(5mL)中的混合物加热至100℃持续20分钟。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(1.5g，7.21mmol)、PEPPSI^TM-IPr催化剂(55mg，0.08mmol)、二噁烷(5mL)和水(2.50mL)，将反应小瓶密封并在Biotage微波反应器中加热至100℃持续1小时。用水(10mL)稀释冷却的反应混合物并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并通过柱色谱法(庚烷/EtOAc)纯化，得到2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯甲腈。LCMS m/z＝331.1(M+H)+

2.合成1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙-1-亚胺盐酸盐

将2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯甲腈(110mg，0.333mmol)于THF(1mL)中的混合物冷却至-78℃。滴加甲基锂(1.6M，333uL)并且在-78℃下搅拌反应物2小时。用MeOH淬灭反应物，使混合物升温至室温并搅拌2小时。用THF稀释混合物，接着经疏水玻璃料过滤。在减压下蒸发滤液，将残余物质溶解于MTBE中并用HCl/Et₂O处理。在减压下蒸发混合物，得到1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙-1-亚胺盐酸盐。LCMS m/z＝347.1(M+H)+

3.合成1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙-1-胺

将NaBH₄(11mg，0.287mmol)添加至冰浴中的1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙-1-亚胺盐酸盐(110mg，0.287mmol)于MeOH(3mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应物过夜。小心地添加水，继而添加DCM，并且剧烈搅拌混合物10分钟，接着倒在疏水玻璃料上。在真空中浓缩滤液并且在5g SCX柱上用2MNH₃-MeOH洗脱来纯化残余物，得到呈黄色固体状的1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙-1-胺(50mg，45％产率)。LCMS m/z＝349.1(M+H)+

4.合成N-(1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙基)丙烯酰胺

将丙烯酰氯(19.5mg，0.215mmol)添加至1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙-1-胺(50mg，0.144mmol)于THF(2mL)中的溶液中。添加TEA(21.8mg，0.215mmol)并且在室温下搅拌反应物过夜。在真空中浓缩混合物并通过制备型HPLC(Waters SunFire Prep，C18 5μm，OED 30x 50mm，用10-95％MeCN:H₂O(含0.1％TFA改性剂)洗脱)纯化残余物，冻干后得到呈白色固体状的N-(1-(2-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)苯基)乙基)丙烯酰胺(10.8mg，14％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δ:8.86-8.73(m,1H),8.68-8.53(m,1H),8.13-7.99(m,1H),7.83-7.66(m,2H),7.33-7.18(m,2H),7.16-7.06(m,1H),7.02-6.90(m,1H),6.36-6.16(m,1H),6.11-5.94(m,1H),5.62-5.46(m,1H),5.21-5.03(m,1H),3.84-3.72(m,14H),2.17-1.98(m,3H),1.44-1.25(m,3H)。

实施例138：N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-基)丁-2-炔酰胺

1.合成(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯

向微波小瓶中添加4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(100mg，428μmol)、(5-羟基吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，428μmol)和无水DMF(1.42mL)。添加Cs₂CO₃(139mg，428μmol)，并且将容器在微波中于110℃下加热10分钟。冷却至环境温度后，用水稀释混合物并用EtOAc萃取两次。粗产物在EtOAc中的溶解度最低并且在处理后从溶液中析出。过滤异质溶液，并且在真空下干燥沉淀物。分离粗沉淀物，得到呈白色固体状的(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，54％产率)并且未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)+:408.4。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:9.86(s,1H),8.94(s,1H),8.53(d,J＝1.8Hz,1H),8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,2H),7.96(s,1H),7.87(s,1H),7.07(d,J＝2.4Hz,1H),3.82(s,3H),1.49(s,9H)。

2.合成5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-胺二盐酸盐

向(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯(94mg，231μmol)于EtOAc(0.5mL)中的悬浮液中添加HCl溶液(1M，于EtOAc中，2.31mL)。在环境温度下搅拌反应混合物3天。浓缩反应混合物，得到5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-胺二盐酸盐(粗物质，假定为定量产率)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)+:308.3。

3.合成N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-基)丁-2-炔酰胺

向5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-胺二盐酸盐(粗物质，231μmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加丁-2-炔酸(40mg，473μmol)、NEt₃(144mg，1.42mmol)和T3P(377mg，592μmol，50％纯度)。在环境温度下搅拌反应混合物18小时，随后添加水。分离各相，并用EtOAc洗涤水相两次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。经由反相纯化(柱：Waters XSelect CSH Prep C18 5um OBD19x100mm；条件：5-50％MeCN，于0.1％v/v NH₄CO₃/水中；流动速率：30mL/min)纯化粗物质，得到呈琥珀色固体状的N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)吡啶-3-基)丁-2-炔酰胺(15.1mg，17％产率)。ESI-MS(M+H)+:374.4。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:11.08(br s,1H),8.94(d,J＝1.2Hz,1H),8.67(d,J＝1.8Hz,1H),8.42(d,J＝2.4Hz,1H),8.24(t,J＝2.1Hz,1H),8.15(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.84(s,1H),7.11-7.05(m,1H),3.82(s,3H),2.08(s,3H)。

实施例139、140和141：外消旋N-甲基-N-((1S,3R)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺；N-甲基-N-((1S,3R)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((1R,3S)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成外消旋((1S,3R)-3-羟基-2,2,3-三甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在烘干的烧瓶中装入THF(75mL)，继而装入甲基锂溶液(1.6M，于乙醚中，59mL，94mmol)，并且将混合物冷却至-78℃。在第二个烘干的烧瓶中装入THF(75mL)，继而装入(2,2-二甲基-3-氧代环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5g，23mmol)并且冷却至-78℃，并且经由套管将此溶液添加至冷却的甲基锂溶液中，并且在-78℃下搅拌反应混合物1小时。添加饱和NH₄Cl水溶液(150mL)，继而添加EtOAc(100mL)并且分离各层。用盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0％至50％EtOAc/庚烷)纯化粗物质，得到呈无色油状的外消旋((1S,3R)-3-羟基-2,2,3-三甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(4.04g，80％产率)。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ:4.73-4.38(m,1H),3.59-3.27(m,1H),2.32(br dd,J＝11.3Hz,8.2Hz,1H),1.88-1.63(m,2H),1.50-1.38(m,9H),1.27(s,3H),1.05(s,3H),1.00(s,3H)。

2.合成外消旋甲基((1S,3R)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下向外消旋((1S,3R)-3-羟基-2,2,3-三甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，8.72mmol)于无水THF(28mL)中的0℃冷却溶液中添加KHMDS溶液(0.5M，于甲苯中，34.9mL，17.4mmol)，并且在0℃下搅拌反应混合物15分钟。添加4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.85g，7.93mmol)于DMSO(28mL)中的溶液，并搅拌反应物，同时经30分钟使其升温至环境温度。添加另一部分KHMDS溶液(0.5M，于甲苯中，15.9mL，7.93mmol)，继而添加碘甲烷(987μL，15.9mmol)，并搅拌反应混合物30分钟。添加水(10mL)，继而添加1N HCl溶液直至pH＝7。添加EtOAc(100mL)并且分离各相。依序用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤有机相，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(0％至50％EtOAc/庚烷)纯化粗物质，得到外消旋甲基((1S,3R)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.54g，73％产率)。ESI-MS(M+H)+:441.6。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.24-8.17(m,1H),7.90-7.84(m,2H),7.76-7.72(m,1H),6.73-6.66(m,1H),3.98(s,3H),3.95-3.87(m,1H),2.88(s,3H),2.85-2.78(m,1H),2.73-2.65(m,1H),1.78(s,3H),1.49(s,9H),1.36(s,3H),1.11(s,3H)。

3.实施例139：合成外消旋(1S,3R)-N,2,2,3-四甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

向外消旋甲基((1S,3R)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.54g，5.76mmol)于MeOH(5mL)中的溶液中添加HCl溶液(1M，于EtOAc中，58mL)，并且在环境温度下搅拌反应物36小时。浓缩反应混合物并用水和EtOAc重构。分离各层并用EtOAc萃取酸性水相。浓缩合并的有机萃取物以回收未反应的起始物质。向酸性水相中添加饱和碳酸氢钠水溶液直至pH＝8-9。冻干整个碱性水相并且在MeOH中重构。过滤MeOH相并浓缩，得到呈淡黄色固体状的外消旋(1S,3R)-N,2,2,3-四甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(1.75g，89％产率，粗物质)。ESI-MS(M+H)+:341.4。

4.合成和手性分离外消旋N-甲基-N-((1S,3R)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

向外消旋(1S,3R)-N,2,2,3-四甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(1.75g，5.14mmol)于DCM(150mL)中的冰冷溶液中添加三乙胺(2.15mL，15.4mmol)，继而添加丙烯酰氯(627μL，7.71mmol)，并且在0℃下搅拌反应物15分钟。通过硅胶柱色谱法(0％至100％[3:1EtOAc/EtOH]/庚烷)直接纯化反应混合物，得到呈白色固体状的外消旋N-甲基-N-((1S,3R)-2,2,3-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(1.15g，57％产率)。ESI-MS(M+H)+:395.4。

通过手性SFC纯化(CHIRALPAK AD-H 30x 250mm，5μm柱，使用40％MeOH，于CO₂中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi，柱温40℃)拆分外消旋物质，得到：

实施例140：第一洗脱峰，(Rt＝2.41min)，(373mg，18％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.72(s,1H),8.14(s,1H),8.03-7.93(m,2H),6.79(br d,J＝1.8Hz,2H),6.21-6.02(m,1H),5.75-5.60(m,1H),4.15(br s,1H),3.94-3.83(m,3H),3.17(d,J＝5.5Hz,1H),3.06-2.89(m,3H),2.87-2.65(m,1H),1.85-1.71(m,3H),1.37-1.22(m,3H),1.11-0.95(m,3H)。

实施例141：和第二洗脱峰(Rt＝3.94min)，(399mg，19％产率)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.72(s,1H),8.14(s,1H),8.05-7.92(m,2H),6.79(br d,J＝1.2Hz,2H),6.12(br s,1H),5.68(br s,1H),4.15(br s,1H),3.89(s,3H),3.17(d,J＝4.9Hz,1H),3.06-2.90(m,3H),2.88-2.66(m,1H),1.77(br s,3H),1.31(br s,3H),1.10-0.95(m,3H)。

未指定每个峰中产物的绝对立体化学，但通过¹H NMR NOESY实验确认醚与酰胺之间的顺式构型

实施例142：N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺

(反式，外消旋)

1.合成((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含((1,3-反)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.24mmol)的无水THF(5mL)的烧瓶，接着小心地以多份添加KOtBu(123mg，1.1mmol)并搅拌混合物15分钟。接着添加4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(250mg，1.07mmol)并且使反应物升温至23℃。30分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应物，接着用EtOAc(3x)萃取两相混合物。合并的有机物经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法(EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(375mg，88％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:399.2。

2.合成(反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐

向容纳((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(375mg，941μmol)的小瓶中滴加HCl溶液(1.25M，于MeOH中，5mL)，并且使反应物升温至50℃。2小时后，在减压下浓缩反应物，得到(反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐(327mg，粗物质)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)⁺:299.0。

3.合成N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺

在-25℃下向容纳含(反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐(155mg，520μmol)的无水DCM(3mL)的小瓶中滴加DIPEA(0.27mL，1.56mmol)。5分钟后，滴加丙烯酰氯(0.04mL，520μmol)并搅拌反应物3分钟。缓慢添加1M NaOH水溶液来淬灭反应物，在23℃下搅拌混合物1小时，分离各相并用DCM(3x)萃取水相。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤合并的有机物，接着经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。通过硅胶柱([3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)纯化残余物，得到N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(70mg，38％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:353.1。

4.合成N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺

向容纳含N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(50mg，142μmol)的无水DMF(1mL)的小瓶中添加碘甲烷(22mL，352μmol)，继而在室温下添加KOtBu溶液(1M，于THF中，284μL)，并搅拌反应物30分钟。用DCM稀释反应物并通过硅胶柱([3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)直接纯化，得到N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(44mg，80％产率)。ESI-MS(M+Na)⁺:389.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.74(s,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J＝3.1Hz,2H),6.91-6.71(m,2H),6.13-6.02(m,1H),5.76-5.62(m,2H),5.21-4.62(m,1H),3.89(s,3H),3.01-2.73(m,4H),2.43-2.35(m,1H),2.28-2.13(m,1H),2.04-1.98(m,1H),1.91-1.86(m,1H),1.82-1.68(m,1H)。

实施例143：N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺

顺式外消旋

按照实施例142中所述的4步程序，从((顺)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯和4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪获得N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.03-7.99(m,2H),6.95-6.69(m,2H),6.17-6.03(m,1H),5.70-5.63(m,2H),5.18-4.55(m,1H),3.88(s,3H),2.99-2.72(m,4H),2.50-2.39(m,2H),2.03-1.97(m,1H),1.91-1.81(m,2H)。

实施例144和145：N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺。

1.手性拆分N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基))环戊基)丙烯酰胺

通过手性SFC纯化(Chiralpak AD-H，30x 250mm，5mm柱，使用40％MeOH，于CO₂中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi，柱温40℃)拆分N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(130mg，355μmol)，得到以下化合物，将其浓缩至干，接着冻干得到：

实施例144：第一洗脱对映异构体(E1)峰1(35mg，28％)。Rt＝2.88min。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ＝8.75(s,1H),8.21(br s,1H),8.04-7.96(m,2H),6.96-6.69(m,2H),6.09(br t,J＝16.5Hz,1H),5.71-5.62(m,2H),5.18-4.59(m,1H),3.88(s,3H),3.00-2.82(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.92-1.75(m,3H)。

实施例145：第二洗脱对映异构体(E2)(37mg，28％产率)。Rt＝3.37min。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.75(s,1H),8.21(br s,1H),8.04-7.96(m,2H),6.96-6.69(m,2H),6.09(br t,J＝16.5Hz,1H),5.71-5.62(m,2H),5.18-4.59(m,1H),3.88(s,3H),3.00-2.82(m,3H),2.49-2.41(m,1H),2.13-2.00(m,2H),1.92-1.75(m,3H)。

实施例146：N-(2,2-二氟乙基)-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺。

1.合成((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.97mmol)的无水THF(10mL)和DMF(2mL)的烧瓶，接着滴加含1M KOtBu的THF(4.5mL，4.5mmol)。15分钟后，以多份添加4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(1g，4.28mmol)，接着使混合物升温至23℃。30分钟后，缓慢添加饱和碳酸氢钠水溶液来淬灭反应物，分离各层并用EtOAc(3x)萃取水相。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。将残余物装载至硅胶柱上并纯化(EtOAc/庚烷)，得到((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.58g，100％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:399.2。

2.合成(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐

向容纳((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(3g，7.5mmol)的小瓶中添加MeOH(25mL)，继而滴加HCl(1.25M，于MeOH中，30mL)，并且使反应物升温至35℃。19小时后，再添加含HCl的MeOH(1.25M，30mL)并且在35℃下继续加热。总共40小时后，将反应物在减压下浓缩至低体积，接着用EtOAc稀释。在减压下浓缩异质混合物，得到呈白色固体状的(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐(2.7g，粗物质)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)⁺:299.1。

3.合成N-(2,2-二氟乙基)-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺

向容纳含(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐(50mg，149μmol)的无水DCM(5mL)的小瓶中滴加休尼格碱(0.13mL，747μmol)，继而在23℃下添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(32mg，149μmol)。18小时后，再添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(32mg，149μmol)并且将混合物加热至40℃。4小时后，将反应物冷却至23℃，接着添加丙烯酰氯(12μL，149μmol)。10分钟后，添加1M NaOH水溶液淬灭反应物。在23℃下搅拌混合物1小时，接着用DCM(3x)萃取两相混合物。用饱和NaHCO₃水溶液(2x)洗涤合并的有机物，分离有机层，接着经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，通过硅胶柱([3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)纯化残余物，得到N-(2,2-二氟乙基)-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(44mg，69％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:417.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.76(s,1H),8.22(s,1H),8.05-8.01(m,2H),7.03-6.71(m,2H),6.35-6.08(m,2H),5.82-5.60(m,2H),4.69(五重峰,J＝8.5Hz,1H),4.06-3.84(m,4H),3.81-3.70(m,1H),2.60-2.53(m,1H),2.08-1.99(m,2H),1.99-1.87(m,3H)。

实施例147：N-(2,2-二氟乙基)-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺。

1.合成(E)-N-(2,2-二氟乙基)-4-(二甲基氨基)-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丁-2-烯酰胺

向容纳含(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐(步骤2，实施例146，50mg，149μmol)的无水DCM(5mL)的小瓶中滴加休尼格碱(0.13mL，747μmol)，继而在23℃下添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(32mg，149μmol)。18小时后，再添加三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(32mg，149μmol)并且将混合物加热至40℃。4小时后，将反应物冷却至23℃，接着添加(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸盐酸盐(50mg，299μmol)和含50％T3P的DMF(190mg，299μmol)。将混合物加热至40℃。19小时后，将反应物冷却至室温，接着装载至硅胶柱上并纯化([3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)，得到(E)-N-(2,2-二氟乙基)-4-(二甲基氨基)-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丁-2-烯酰胺(28mg，39％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:474.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.75(s,1H),8.20(s,1H),8.04-8.00(m,2H),7.37-6.65(m,4H),6.57-6.53(m,1H),6.34-6.05(m,1H),5.70-5.59(m,1H),4.72-4.64(m,1H),3.88(s,3H),3.77-3.65(m,1H),3.03-3.00(m,2H),2.58-2.53(m,1H),2.15(s,3H),2.14(s,3H),2.08-1.99(m,2H),1.91-1.85(m,2H)。

实施例148：(2S,3R)-3-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环氧乙烷-2-甲酰胺和(2R,3S)-3-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环氧乙烷-2-甲酰胺。

1.合成(反)-3-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环氧乙烷-2-甲酰胺

在室温下向容纳(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺二盐酸盐(步骤2，实施例146，640mg，1.91mmol)的小瓶中添加DCM(10mL)、休尼格碱(1.7mL，9.56mmol)和(反)-3-甲基环氧乙烷-2-甲酸(293mg，2.87mmol)。滴加含50％T3P的DMF(2.43g，3.82mmol)并搅拌反应物30分钟。将反应物装载至硅胶柱上并纯化([3:1EtOAc:EtOH]/庚烷)，得到(反)-3-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环氧乙烷-2-甲酰胺(650mg，89％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:383.1。

2.合成(2S,3R)和(2R,3S)-3-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环氧乙烷-2-甲酰胺

/>

通过手性SFC纯化(Chiralpak OX-H，30x 250mm，5mm柱，使用30％MeOH，于CO₂中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi，柱温40℃)拆分(反)-3-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)-环氧乙烷-2-甲酰胺(650mg，1.70mmol)，得到以下化合物，将其浓缩至干，接着冻干。

第一洗脱峰(163mg，25％，Rt＝3.02min，100％ee)和第二洗脱峰(实施例148，163mg，25％，Rt＝3.34min，97.68％ee)。LCMS m/z＝383.3(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.05-8.00(m,3H),6.83(d,J＝1.5Hz,1H),5.62-5.56(m,1H),4.17(六重峰,J＝7.3Hz,1H),3.88(s,3H),3.13(d,J＝1.8Hz,1H),3.06(dq,J＝2.0,5.1Hz,1H),2.57-2.51(m,1H),2.17-2.08(m,1H),2.01-1.91(m,2H),1.82-1.69(m,2H),1.26(d,J＝5.2Hz,3H)。

实施例149：外消旋-N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环丁-1-烯-1-甲酰胺

1.合成外消旋-甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，50mg，214μmol)于THF(2mL)中的溶液中添加外消旋-((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(45mg，224μmol)，继而添加KOtBu溶液(1M，250μmol，250μL)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，随后依序添加碘甲烷(37μL，599μmol)和另一份KOtBu溶液(1M，600μmol，600μL)。添加DMF(1mL)以溶解异质混合物并且在环境温度下搅拌反应物30分钟。此时，添加另一份碘甲烷(85mg，599μmol，37μL)和KOtBu溶液(1M，600μmol，600μL)。再过30分钟后，添加饱和NaHCO₃水溶液(10mL)，继而添加MTBE(10mL)。分离各层并用MTBE(2x 10mL)萃取水相。在真空中浓缩合并的有机相并通过硅胶柱色谱法(0至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到外消旋-甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，54％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:413.2。

2.合成外消旋-(1R,3S)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐

向外消旋-甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.08g，5.03mmol)于MeOH(25mL)中的溶液中添加HCl溶液(1.25M，于MeOH中，20mL)。在环境温度下搅拌反应混合物3天并在35℃下搅拌1天。将反应混合物冷却至室温并浓缩。添加EtOAc并且将混合物浓缩至干，得到外消旋-(1R,3S)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐(1.75g，粗物质)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)⁺:313.1。

3.合成外消旋-N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环丁-1-烯-1-甲酰胺

向外消旋-(1R,3S)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐(100mg，287μmol)和环丁-1-烯-1-甲酸(42mg，430μmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中添加T3P(365mg，573μmol，385μL，50重量％，于DMF中)和DIPEA(200μL，1.15mmol)，并且在40℃下搅拌反应物16小时。用EtOAc稀释混合物，接着小心地添加水并且分离各相。用EtOAc萃取水相，合并的有机相用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。在Waters XSelect CSH Prep C18柱(5um OBD 19x100mm，纯化梯度：5-60％，纯化改性剂：NH₄OH)上纯化残余物质，得到呈白色固体状的外消旋-N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)环丁-1-烯-1-甲酰胺(64.4mg，57％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:393.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.75(d,J＝1.2Hz,2H),8.21(s,2H),8.03-8.00(m,4H),6.83(d,J＝2.4Hz,2H),6.48(s,2H),5.68-5.62(m,2H),5.11-4.97(m,1H),4.79(m,1H),3.89(s,6H),3.02(m,3H),2.80(m,3H),2.74(m,2H),2.69(m,2H),2.47-2.41(m,2H),2.38(m,2H),1.95-2.10(m,6H),1.89(m,3H),1.81(m,3H)。^*由于酰胺旋转异构体的存在，¹H-NMR光谱中的峰分裂为1:1混合物。描述两种旋转异构体。

实施例150：外消旋-(E)-3-氰基-N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺

按照与实施例149中所述类似的程序，从外消旋-(1R,3S)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐(步骤2，实施例149)和(E)-3-氰基丙烯酸获得呈白色固体状的外消旋-(E)-3-氰基-N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(31.5mg，56％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:392.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)*δ:8.75(s,2H),8.26-8.17(m,3H),8.04-8.00(m,4H),7.87(d,J＝15.9Hz,1H),7.66(d,J＝15.9Hz,1H),6.85-6.82(m,2H),6.51(dd,J＝15.9,7.9Hz,1H),5.71-5.59(m,2H),5.05(五重峰,J＝8.7Hz,1H),4.66-4.58(m,1H),3.89(d,J＝2.4Hz,6H),3.01(s,3H),2.90-2.82(m,3H),2.10-1.98(m,5H),1.96-1.80(m,7H)。^*由于酰胺旋转异构体的存在，¹H-NMR光谱中的峰分裂为1:1混合物。描述两种旋转异构体。

实施例151：2-(甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基)乙腈

1.合成((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(11.8g，58.5mmol)的无水二噁烷(100mL)的烧瓶，接着滴加含1M KOtBu的THF(60mL，60mmol)并搅拌混合物25分钟。以多份添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(10g，53.2mmol)。在环境温度下搅拌反应混合物30分钟，随后通过将N₂鼓泡通过反应混合物使反应物脱气。添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(33g，159mmol)、K₂CO₃(22g，159mmol)和Pd-PEPPSI^TM-IPr(700mg，

1.03mmol)，继而添加水(50mL)，并且将反应物加热至90℃并搅拌1小时。将反应混合物冷却至室温，用水稀释，接着用EtOAc(3x)萃取。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。将残余物悬浮于DCM(100mL)中并且经过滤，同时再用DCM洗涤。在减压下浓缩滤液并且将残余物装载至硅胶柱上并纯化(EtOAc/庚烷)，得到((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(29g，100％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:399.2。

2.合成甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(29g，54mmol)、无水THF(100mL)和无水DMF(20mL)的圆底烧瓶，接着滴加碘甲烷(4mL，64mmol)。经5分钟向冷却的混合物中缓慢添加KOtBu(1M，60mL)。搅拌混合物10分钟，随后再滴加碘甲烷(3.5mL，56mmol)，继而再添加KOtBu(1M，60mL)。30分钟后，将粗反应混合物浓缩至低体积，接着用MTBE稀释并且经过滤，同时用MTBE洗涤。用水(100mL)洗涤滤液并用MTBE(100mL)萃取水层。浓缩合并的有机层，得到澄清褐色油状物。将粗物质装载至硅胶柱上并纯化(EtOAc/庚烷)，得到甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(19g，85％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:413.2。

3.合成(1R,3S)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐

在0℃下向甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(19g，46mmol)于MeOH(10mL)中的溶液中添加HCl溶液(1.25M，于MeOH中，200mL)。在环境温度下搅拌反应混合物19小时并浓缩至干，得到呈白色固体状的(1R,3S)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐(23g，粗物质)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)⁺:313.1。

4.合成2-(甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基)乙腈

向(1R,3S)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊-1-胺盐酸盐(50mg，143μmol)和2-溴乙腈(34mg，287μmol)于无水DCM(1mL)中的溶液中添加Et₃N(73mg，717μmol)，并且在环境温度下搅拌反应混合物16小时。用EtOAc稀释混合物，添加水并且分离各相。用EtOAc萃取水相，并用盐水洗涤合并的有机相，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。通过HLPC(Waters XSelect CSH Prep C18柱(5um OBD 19x100mm，纯化梯度：5-60％，纯化改性剂：NH₄OH))纯化残余物质，得到呈白色固体状的2-(甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基)乙腈(16.8mg，29％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:352.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ:8.74(s,1H),8.21(s,1H),8.06-7.96(m,2H),6.81(m,1H),5.66-5.58(m,1H),3.89(s,3H),3.82(br s,2H),3.64-3.51(m,1H),2.33(s,3H),2.20-2.03(m,2H),2.01-1.85(m,2H),1.73-1.65(m,2H)。

实施例152和153：1-((1S,4S,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,4R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成外消旋(1R,4R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向小瓶中装入外消旋(1R,4R,5S)-5-羟基-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(146mg，685μmol)和THF(1.5mL)。添加KOtBu溶液(1.0M，于THF中，1.03mL)并搅拌反应物5分钟，继而添加固体4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，160mg，685μmol)。添加DMSO(1mL)，并且在环境温度下搅拌所得悬浮液15分钟。添加水，继而添加EtOAc。分离各层并用EtOAc萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的外消旋(1R,4R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(131mg，47％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:411.4。

2.合成外消旋4-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

用HCl溶液(4M，于二噁烷中，554μL)处理外消旋(1R,4R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(130mg，317μmol)于无水MeOH(1mL)中的悬浮液。在室温下搅拌所得溶液1小时并在真空下浓缩，得到呈粉红色固体状的外消旋4-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(粗物质)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)⁺:311.3

3.合成1-((1S,4S,5R)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,4R,5S)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

在N₂气氛下于0℃下向外消旋4-(((1R,4R,5S)-2-氮杂双环[2.2.1]庚-5-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(109mg，314μmol)于无水DMF(2mL)中的悬浮液中添加三乙胺(95mg，943μmol)，继而添加丙烯酰氯(57mg，629μmol)。在0℃下搅拌所得混合物30分钟，用饱和NaHCO₃水溶液淬灭并用EtOAc(5x)萃取。用盐水(5x)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化残余物。获得油状物，其随时间固化。ESI-MS(M+H)⁺:365.1。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.23(d,J＝5.5Hz,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.84(d,J＝6.1Hz,1H),7.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.74-6.70(m,1H),6.55-6.33(m,2H),5.79-5.67(m,1H),5.42-5.28(m,1H),4.50-4.42(m,1H),4.85-4.42(m,1H),3.98(d,J＝1.2Hz,3H),3.64-3.52(m,1H),3.42-3.30(m,1H),3.07-3.00(m,1H),2.53-2.34(m,1H),2.11-1.98(m,1H),1.98-1.87(m,1H),1.87-1.71(m,1H)。

在LUX Cellulose-4LC 30x250mm 5um柱上使用40％MeOH/CO₂(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)对此物质进行手性分离，得到呈白色固体状的第一洗脱峰(实施例152)(40mg，35％产率，100％ee)和呈白色固体状的第二洗脱峰(实施例153)(42mg，37％产率，96.4％ee)。

实施例154：1-(4-(甲基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯

将容纳脱气二噁烷(3mL)、4-氨基六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(191mg，844μmol)、6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基三氟甲烷磺酸盐(中间体C，200mg，578μmol)、BrettPhos(49mg，91μmol)、BrettPhos Pd G3(90mg，99μmol)和NaOtBu(192mg，2mmol)的小瓶加热至100℃并在N₂下搅拌2小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并用EtOAc(3x)萃取。用盐水(3x)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈棕色固体状的4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a])吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(57mg，24％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:423.3。

2.合成4-(甲基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯

在N₂下将KHMDS溶液(0.5M，于甲苯中，1.18mL)添加至4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(50mg，118μmol)于无水THF(1mL)中的溶液中，冷却至0℃并且在0℃下搅拌所得混合物15分钟。添加碘甲烷(84mg，592μmol)并且在0℃下搅拌反应物1小时。添加水，继而添加EtOAc，分离各相，并用EtOAc(3x)萃取水相。用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空下浓缩。通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈棕色固体状的4-(甲基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a])吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(11mg，21％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:437.3。

3.合成N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺盐酸盐

向4-(甲基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-甲酸叔丁酯(11mg，25μmol)于无水MeOH(1mL)中的溶液中添加HCl溶液(4M，于二噁烷中，315μL)。在环境温度下搅拌所得混合物1小时并在真空下浓缩，得到呈淡黄色固体状的N-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)-N-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺盐酸盐(10mg，粗物质)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)⁺:337.2。

4.合成1-(4-(甲基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮

在N₂下于0℃下向N-(1,2,3,3a,4,5,6,6a-八氢环戊二烯并[c]吡咯-4-基)-N-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺盐酸盐(10mg，27μmol)于无水DMF(1mL)中的溶液中添加三乙胺(7.4mg，73μmol)，继而添加丙烯酰氯(6.6mg，73μmol)，并且在0℃下搅拌反应物1小时。用饱和NaHCO₃溶液淬灭反应物并用EtOAc(3x)萃取。用盐水(3x)洗涤合并的有机萃取物，干燥(MgSO₄)，过滤并在真空下浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH 95:5)纯化残余物，得到呈黄色薄膜状的1-(4-(甲基(6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(2.4mg，24％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:391.2。¹H NMR(500MHz,CDCl₃)δ:8.29(s,1H),7.88-7.85(m,1H),7.74(d,J＝4.3Hz,1H),7.62(d,J＝1.8Hz,1H),6.53(d,J＝6.1Hz,1H),6.51-6.27(m,3H),5.71-5.59(m,1H),4.18-4.06(m,1H),3.98(s,3H),3.81-3.57(m,3H),3.51-3.38(m,1H),2.91(d,J＝5.5Hz,3H),2.89-2.75(m,1H),2.15-2.03(m,2H),2.01-1.90(m,1H),1.58(br s,3H)。

实施例155和156：N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成((顺)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含顺-N-(3-羟基环丁基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(543mg，2.7mmol)的无水THF(5mL)的小瓶，接着将NaOtBu(399mg，4.15mmol)以多份添加至冷混合物中。15分钟后，以多份添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(488mg，2.6mmol)并且使反应物升温至23℃并搅拌75分钟。用水淬灭反应物，接着用EtOAc(3x)萃取混合物。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(10-50％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈无色油状的((顺)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(890mg，产率：97％)ESI-MS(M+H)⁺:353.1。

2.合成顺-甲基(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将容纳含((顺)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(242mg，686μmol)、1-四氢呋喃-3-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(374mg，1.4mmol)、1M K₃PO₄溶液(2.0mL)和Pd-PEPPSI^TM-IPr(98mg，144μmol)的二噁烷(4mL)的小瓶用N₂脱气，并且在90℃下搅拌反应物1小时。用水小心地淬灭反应物，分离各相，用EtOAc(3x)萃取水层，并且经无水Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物。在减压下浓缩滤液，通过硅胶柱(15-55％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)纯化残余物，得到顺-甲基(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(299mg，产率：96％)。ESI-MS(M+H)⁺:455.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.79(s,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.85(d,J＝3.1Hz,1H),5.12-5.06(m,2H),4.49-4.08(m,1H),4.04-3.98(m,2H),3.92(dd,J＝3.7,9.8Hz,1H),3.88-3.83(m,1H),2.82(br s,2H),2.79(s,3H),2.43-2.29(m,4H),1.41(s,9H)。

3.合成顺-N-甲基-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐

在冰水浴中冷却容纳含顺-甲基(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(299mg，658μmol)的DCM(2mL)的小瓶，接着滴加TFA(0.45mL，5.88mmol)并搅拌反应物4.5小时。在减压下浓缩反应物，得到呈无色薄膜状的顺-N-甲基-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(308mg，产率：100％)，其未经纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:355.1。

4.合成顺-N-甲基-N-(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

在-25℃下向容纳含顺-N-甲基-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(308mg，869μmol)的无水THF(3mL)的小瓶中滴加休尼格碱(1.6mL，9.2mmol)。滴加丙烯酰氯(0.08mL，985μmol)并搅拌反应物3分钟，接着用1M NaOH溶液小心地淬灭。在23℃下搅拌混合物1小时，接着用EtOAc(3x)萃取。用饱和NaHCO₃水溶液洗涤合并的有机相。经无水Na₂SO₄干燥有机层，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(20-70％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)纯化残余物，得到呈粘性白色泡沫状的顺-N-甲基-N-(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(207mg，产率：53％)。ESI-MS(M+H)⁺:409.2。

5.合成顺-(R)-N-甲基-N-(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺和顺-(S)-N-甲基-N-(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

通过手性SFC纯化(LUX Cellulose-4LC，5mm柱，使用40％MeOH，于CO₂中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi，柱温40℃)拆分顺-N-甲基-N-(3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(207mg，507μmol)，得到以下化合物，将其浓缩至干，接着冻干：

实施例155：得到呈棕色固体状的第一洗脱峰(62mg，产率：28％)。ESI-MS(M+H)⁺:409.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.81(s,1H),8.32(s,1H),8.08(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),6.89-6.85(m,1H),6.85-6.69(m,1H),6.11(br d,J＝16.5Hz,1H),5.70(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),5.22-5.11(m,1H),5.11-5.07(m,1H),4.80-4.39(m,1H),4.05-3.99(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.89-3.82(m,1H),3.08-2.83(m,5H),2.48-2.29(m,4H)。

实施例156：呈棕色固体状的第二洗脱峰(64mg，产率：28％)。ESI-MS(M+H)⁺:409.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.80(s,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),6.86(d,J＝1.8Hz,1H),6.84-6.69(m,1H),6.11(br d,J＝15.3Hz,1H),5.69(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),5.21-5.11(m,1H),5.10-5.05(m,1H),4.79-4.40(m,1H),4.04-3.99(m,2H),3.95-3.91(m,1H),3.87-3.82(m,1H),3.05-2.83(m,5H),2.47-2.29(m,4H)。

实施例157：顺-N-(3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺

1.合成4,6-二氯-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡嗪

将NIS(13.4g，59.6mmol)小心地以多份添加至4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(4.97g，26.4mmol)于无水DMF(30mL)中的冰冷却溶液中，并且在15分钟后，将反应物加热至50℃并搅拌20小时。用1M硫代硫酸钠水溶液稀释冷却的混合物，接着用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(5-20％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的4,6-二氯-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡嗪(4.6g，产率：55％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝9.35(s,1H),8.40(s,1H)。

2.合成((顺)-3-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将NaOtBu(738mg，7.68mmol)以多份添加至((顺)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(970mg，4.82mmol)于无水THF(14mL)中的冰冷混合物中。15分钟后，以多份添加4,6-二氯-3-碘-吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.38g，4.39mmol)，接着在23℃下搅拌反应物45分钟。缓慢添加水来淬灭反应物并用EtOAc(3x)萃取两相混合物。合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(5-30％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的((顺)-3-((6-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.99g，产率：95％)ESI-MS(M+H)⁺:478.9。

3.合成顺-N-(3-(6-氯-3-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-3-甲基-环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将容纳含((顺)-3-((6-氯-3-碘吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸酯(1.99g，4.16mmol)、甲基硼酸(556mg，9.28mmol)、三环己基膦(311mg，1.11mmol)、Pd₂dba₃(408mg，0.445mmol)、Pd(dppf)Cl₂:DCM(405mg，0.496mmol)和1.0M K₃PO₄溶液(12.8mL)的二噁烷(15mL)的烧瓶脱气并用N₂吹扫。将反应混合物加热至90℃并搅拌80分钟，接着冷却至室温。将反应物分配在水与EtOAc之间，分离各层并用EtOAc(2x)萃取水层。合并的有机萃取物用盐水洗涤，接着经Na₂SO₄干燥，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶柱(5-35％EtOAc/庚烷)纯化残余物并通过硅胶柱(10％EtOAc/庚烷)再纯化产物，得到呈灰白色固体状的顺-N-(3-(6-氯-3-甲基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-3-甲基-环丁基)氨基甲酸叔丁酯(292mg，产率：19％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.0。

4.合成((顺)-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将容纳含((顺)-3-((6-氯-3-甲基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(292mg，795μmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1-(三氟甲基)吡唑(398mg，1.52mmol)、1M K₃PO₄溶液(2.4mL)和Pd-PEPPSI^TM-IPr(117mg，171μmol)的二噁烷(4mL)的小瓶脱气，接着用N₂吹扫。将反应物加热至90℃并搅拌45分钟。缓慢添加水来淬灭反应物，用EtOAc(3x)萃取两相混合物并且经无水Na₂SO₄干燥合并的有机萃取物。过滤混合物，在真空中浓缩并通过硅胶柱(10-40％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的((顺)-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(354mg，产率：95％)ESI-MS(M+H)⁺:467.0。

5.合成顺-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

将TFA(0.1mL，1.31mmol)滴加至在冰水浴中冷却的((顺)-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(191mg，409μmol)于HFIPA(2.1mL)中的溶液中，接着使反应物升温至室温并搅拌3.5小时。在减压下蒸发反应物，得到呈无色薄膜状的顺-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(200mg)，其未经纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。

6.合成N-顺-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺

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将休尼格碱(0.4mL，2.3mmol)和TBTU(160mg，0.5mmol)小心地添加至在冰浴中冷却的顺-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(100mg，273μmol)和丁-2-炔酸(49mg，578μmol)于无水DMF(1.5mL)中的溶液中，并且使反应物升温至室温并搅拌3小时。用饱和NaHCO₃水溶液稀释反应物，接着用EtOAc(3x)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(10-60％EtOAc/庚烷)纯化残余物。通过反相HPLC(Waters XSelectCSH C18，5mm，50mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-75％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率80mL/min)再纯化产物，得到呈白色固体状的N-顺-3-甲基-3-((3-甲基-6-(1-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺(24.3mg，产率：20％)。ESI-MS(M+H)⁺:433.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.87(s,1H),8.82-8.78(m,2H),8.48(s,1H),7.89(s,1H),4.15-4.07(m,1H),2.82(ddd,J＝2.4,7.3,9.8Hz,2H),2.40(s,4H),2.38-2.35(m,1H),1.93(s,3H),1.74(s,3H)。

实施例158和159：顺-N-甲基-N-(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺和反-N-甲基-N-(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺。

1.合成甲基(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将NaOtBu(311mg，3.24mmol)以多份添加至N-(3-羟基-1-甲基-环丁基)氨基甲酸叔丁酯(355mg，1.76mmol)于无水THF(3mL)中的冰冷却溶液中，并搅拌混合物10分钟。添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，341mg，1.46mmol)，使混合物升温至23℃并搅拌1.5小时。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物，接着用EtOAc(3x)萃取两相混合物。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(30-85％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的甲基(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(467mg，产率：80％)。ESI-MS(M+H)⁺:399.2。

2.合成甲基(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下将含1M KHDMS的THF(1M，1.8mL)滴加至冷却至-25℃的甲基(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(236mg，591μmol)于无水THF(4mL)中的溶液中，并搅拌混合物10分钟。滴加碘甲烷(0.08mL，1.29mmol)，并且添加完成后，使反应物升温至23℃并搅拌2小时。用水淬灭反应物并用EtOAc(3x)萃取两相混合物。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(20-70％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈白色泡沫状的甲基(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。ESI-MS(M+H)⁺:413.2。

3.合成N,1-二甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-环丁胺三氟乙酸盐

将TFA(0.35mL，4.6mmol)添加至在冰水浴中冷却的甲基(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(215mg，521μmol)于无水DCM(2mL)中的溶液中，接着在23℃下搅拌反应物2小时。在减压下蒸发反应物，得到呈无色薄膜状的N,1-二甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-环丁胺三氟乙酸盐(221mg)，其未经纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:313.1。

4.合成N-甲基-N-(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

按照与实施例155步骤4中所述类似的程序，从N,1-二甲基-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-环丁胺三氟乙酸盐和丙烯酰氯获得呈无色薄膜状的N-甲基-N-(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(124.4mg，产率：48％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.76(d,J＝3.7Hz,1H),8.22-8.15(m,1H),8.06-7.97(m,2H),6.91-6.80(m,1H),6.73-6.35(m,1H),6.09(br t,J＝14.0Hz,1H),5.70-5.60(m,1H),5.45-5.20(m,1H),3.89(d,J＝14.0Hz,3H),2.98-2.79(m,5H),2.49-2.22(m,2H),1.57-1.38(m,3H)。

5.合成N-甲基-N-((顺)-1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((反)-1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

通过手性SFC纯化(Chiralpak IA 30x250mm，5mm柱，使用30％MeOH，于CO₂中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi，柱温40℃)纯化N-甲基-N-(1-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(124mg，338μmol)，得到以下化合物，将其浓缩至干，接着冻干：

实施例158：得到呈白色固体状的第一洗脱峰，Rf＝3.87min(44mg，产率：34％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.75(s,1H),8.20(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,2H),6.82(s,1H),6.71-6.41(m,1H),6.07(br d,J＝16.5Hz,1H),5.63(dd,J＝2.4,10.4Hz,1H),5.32-5.19(m,1H),3.91(s,3H),2.96-2.79(m,5H),2.53-2.51(m,1H),2.36(brd,J＝1.8Hz,1H),1.57-1.40(m,3H)。

实施例159：和呈无色薄膜状的第二洗脱峰Rf＝3.99min(44mg，产率：34％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.77(s,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J＝2.4Hz,1H),7.99(s,1H),6.89(d,J＝1.2Hz,1H),6.69(br s,1H),6.11(br d,J＝16.5Hz,1H),5.65(br d,J＝10.4Hz,1H),5.41(br s,1H),3.93-3.83(m,3H),3.05-2.82(m,5H),2.38-2.24(m,2H),1.50(br s,3H)。

实施例160和161：(R)和(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯

将4-氨基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(407mg，1.9mmol)、4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，236mg，1.01mmol)、BrettPhos(79mg，148μmol)、BrettPhos Pd G3(132mg，145μmol)和NaOtBu(327mg，3.4mmol)于二噁烷(2mL)中的混合物脱气并用N₂(3x)回填。将反应混合物加热至90℃并搅拌2小时。用水淬灭反应物，接着用EtOAc(3x)萃取两相混合物。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(30-100％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(408mg，产率：98％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:412.2。

2.合成N-(氮杂环庚烷-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐

按照实施例158中所述的程序，从4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯获得呈黄色薄膜状的N-(氮杂环庚烷-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐(177mg，定量产率)。ESI-MS(M+H)⁺:312.1。

3.合成1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

按照与实施例142步骤3中所述类似的程序，从N-(氮杂环庚烷-4-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-胺三氟乙酸盐和丙烯酰氯获得呈黄色固体状的1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-酮，100mg，44％产率。ESI-MS(M+H)⁺:366.1。

4.合成(R)或(S)-1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环丙烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

通过SFC(Chiralpak IG 30x250mm柱，使用45％IPA，于CO₂中；流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 60psi，柱温40℃)纯化1-(4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氨基)氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(70mg，190μmol)，得到以下化合物，将其浓缩至干：

实施例160：得到呈无色薄膜状的峰1，Rf＝6.97min(31.7mg，产率：43％)。ESI-MS(M+H)⁺:366.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.27(s,1H),8.13-8.04(m,1H),7.91(d,J＝3.7Hz,1H),7.83(t,J＝2.1Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),6.96(d,J＝1.8Hz,1H),6.83(ddd,J＝7.6,10.4,16.8Hz,1H),6.24-6.14(m,1H),5.70(ddd,J＝3.1,4.7,10.5Hz,1H),4.19(br s,1H),3.87(s,3H),3.81-3.51(m,4H),2.26-2.13(m,1H),1.98(br s,1H),1.95-1.88(m,1H),1.84-1.68(m,2H),1.66-1.57(m,1H)。

实施例161：和呈无色薄膜状的峰2，Rf＝8.35min(32.2mg，产率：44％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:366.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)d＝8.27(s,1H),8.12-8.04(m,1H),7.91(d,J＝3.7Hz,1H),7.83(t,J＝1.8Hz,1H),7.43(d,J＝7.3Hz,1H),6.99-6.94(m,1H),6.83(ddd,J＝7.6,10.4,16.8Hz,1H),6.24-6.13(m,1H),5.74-5.66(m,1H),4.19(br s,1H),3.87(s,3H),3.81-3.47(m,4H),2.26-2.12(m,1H),2.03-1.96(m,1H),1.95-1.88(m,1H),1.83-1.69(m,2H),1.66-1.56(m,1H)。

实施例162和163：N-((1S,3R)-3-((6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺和N-((1S,3R)-3-((6-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺

1.合成((1S,3R)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含N-((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(239mg，1.11mmol)的无水THF(4mL)的小瓶，接着以多份添加NaOtBu(155mg，1.62mmol)。10分钟后，以多份添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(191mg，1.02mmol)并且使反应物升温至23℃并搅拌3小时。用水淬灭反应物，接着用EtOAc(3x)萃取两相混合物。经无水Na₂SO₄干燥合并的有机物，过滤并在减压下浓缩。在硅胶柱(5-30％EtOAc/庚烷)上纯化残余物，得到呈蜡样白色固体状的((1S,3R)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，产率：96％)。ESI-MS(M+H)⁺:367.1。

2.合成((1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

按照与实施例157步骤4中所述类似的程序，从1-四氢呋喃-3-基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑和((1S,3R)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯获得呈无色薄膜状的((1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(444mg，产率：97％)。ESI-MS(M+H)⁺:469.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.76(s,1H),8.33(d,J＝6.7Hz,1H),8.07(s,1H),8.00(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(br d,J＝7.9Hz,1H),6.80(d,J＝1.8Hz,1H),5.28(br t,J＝10.7Hz,1H),5.08(tt,J＝3.7,6.9Hz,1H),4.06-3.98(m,2H),3.96-3.91(m,1H),3.89-3.83(m,1H),3.53-3.44(m,1H),2.46-2.31(m,3H),2.18-2.10(m,1H),1.86-1.77(m,2H),1.52-1.35(m,12H),1.22-1.13(m,1H)。

3.合成(1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺三氟乙酸盐

按照实施例158步骤3中所述的程序，从((1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯获得呈无色薄膜状的(1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺三氟乙酸盐(209mg，产率：定量)。ESI-MS(M+H)⁺:369.4。

4.合成N-((1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺

在冰浴中冷却(1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺三氟乙酸盐(100mg，271μmol)和丁-2-炔酸(46mg，550μmol)于无水DMF(2mL)中的溶液，接着添加休尼格碱(0.59mL，3.39mmol)和TBTU(156mg，486μmol)。使反应物升温至23℃并搅拌18小时，接着用饱和NaHCO₃水溶液稀释。用DCM(3x)萃取混合物，合并的有机萃取物用盐水洗涤并且经MgSO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(25-70％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)纯化残余物，得到呈暗黄色固体状的N-((1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺(72mg，产率：61％)。ESI-MS(M+H)⁺:435.1。

5.合成N-((1S,3R)-3-((6-(1-((R)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺和N-((1S,3R)-3-((6-(1-((S)-四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺

通过SFC，在Chiralpak IG 30x 250mm 5mm柱上使用50％MeOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min；ABPR 120巴；MBPR 40psi，柱温40℃来纯化N-((1S,3R)-3-((6-(1-(四氢呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺(70mg，161μmol)，得到以下化合物，将其浓缩至干，接着冻干：

实施例162：得到呈白色固体状的第一洗脱峰，Rf＝4.98min(22mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)⁺:435.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.76(s,1H),8.55(d,J＝7.3Hz,1H),8.32(s,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,1H),6.81(d,J＝1.8Hz,1H),5.36-5.28(m,1H),5.09-5.04(m,1H),4.03-3.98(m,2H),3.95-3.92(m,1H),3.87-3.80(m,2H),2.40-2.28(m,3H),2.18-2.12(m,1H),1.94(s,3H),1.85-1.77(m,2H),1.54-1.38(m,3H),1.25-1.17(m,1H)。

实施例163：和呈白色固体状的第二洗脱峰，Rf＝5.51min(22mg，产率：30％)。ESI-MS(M+H)⁺:435.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.76(s,1H),8.55(br d,J＝7.3Hz,1H),8.31(s,1H),8.07(s,1H),8.01(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(br d,J＝1.8Hz,1H),5.33-5.30(m,1H),5.08-5.05(m,1H),4.01(br dd,J＝6.1,9.8Hz,2H),3.93-3.90(m,1H),3.88-3.82(m,2H),2.43-2.38(m,2H),2.37-2.34(m,1H),2.14(br d,J＝9.8Hz,1H),1.94(s,3H),1.85-1.79(m,2H),1.47-1.37(m,3H),1.22(br d,J＝3.7Hz,1H)。

实施例164：N-[(1S,3R)-3-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基]氧基环戊基]丁-2-炔酰胺

1.合成((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

将容纳含6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-醇(222mg，1.04mmol)和((1S,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(273mg，1.35mmol)于无水甲苯(3.5mL)中的小瓶脱气并用N₂回填，接着滴加2-(三丁基-亚膦基)乙腈(0.4mL，1.53mmol)。将反应物加热至90℃并搅拌6小时，冷却至室温并在真空中浓缩。通过硅胶柱(15-90％EtOAc/庚烷)纯化黑色残余物，得到呈褐色泡沫状的((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(360mg，产率：87％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.59(s,1H),8.27(s,1H),8.00(s,1H),7.87(d,J＝1.8Hz,1H),6.94(br d,J＝7.3Hz,1H),6.77(s,1H),6.57(d,J＝1.2Hz,1H),5.05-4.99(m,1H),3.90-3.81(m,4H),2.56-2.51(m,1H),2.09-2.00(m,1H),1.93-1.84(m,2H),1.71-1.62(m,2H),1.36(s,9H)。

2.合成(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊-1-胺三氟乙酸盐

在冰水浴中冷却容纳含((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，434μmol)的HFIPA(3mL)的小瓶，滴加TFA(0.11mL，1.44mmol)并且在23℃下搅拌反应物90分钟。在减压下浓缩反应物，得到呈棕色薄膜状的(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊-1-胺三氟乙酸盐(178mg，产率：100％)，其未经纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:298.1。

3.合成N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊基)丁-2-炔酰胺

在冰浴中冷却容纳含(1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊-1-胺三氟乙酸盐(90mg，0.303mmol)和丁-2-炔酸(53mg，0.626mmol)的无水DMF(1mL)的小瓶，接着添加休尼格碱(0.43mL，2.47mmol)和TBTU(251mg，0.780mmol)并搅拌反应物45分钟。用饱和NaHCO₃水溶液稀释异质反应物，用DCM(3x)萃取混合物，并用盐水洗涤合并的有机层。有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，5μm，50mm×100mm柱，流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-75％B(0.2％NH₄OH最终v/v％改性剂)，流动速率80mL/min)纯化残余物，得到呈无色薄膜状的N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氧基)环戊基)丁-2-炔酰胺，42mg，36％产率。ESI-MS(M+H)⁺:364.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.63(br d,J＝6.7Hz,1H),8.61-8.59(m,1H),8.27(s,1H),7.99(s,1H),7.88(d,J＝1.8Hz,1H),6.77(s,1H),6.58(d,J＝1.8Hz,1H),5.07-5.01(m,1H),4.11-4.07(m,1H),3.87(s,3H),2.58-2.52(m,1H),2.09-2.02(m,1H),1.96-1.88(m,5H),1.75-1.65(m,2H)。

实施例165：1-((1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成(1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯

按照实施例154中所述的程序，从(1R,5S,6s)-6-(氨基甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯和三氟甲烷磺酸6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基酯获得呈白色固体状的(1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯，52mg，36％产率。ESI-MS(M+H)⁺:409.2。

2.合成N-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺三氟乙酸盐

按照实施例158中所述的程序，从(1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯获得呈浅黄色薄膜状的N-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺三氟乙酸盐，53mg，定量产率。ESI-MS(M+H)⁺:309.2。

3.合成1-((1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮

在-25℃下向容纳含N-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-胺三氟乙酸盐(53mg，172μmol)的无水THF(1mL)的小瓶中滴加休尼格碱(0.5mL，2.87mmol)。5分钟后，滴加丙烯酰氯(17mL，209μmol)并搅拌反应物3分钟。用1M NaOH(水溶液)淬灭反应物，在23℃下搅拌混合物1小时，接着用EtOAc(3x)萃取两相混合物。合并的有机物用饱和NaHCO₃水溶液洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(25-90％3:1EtOAc:EtOH/庚烷)纯化残余物，得到呈无色薄膜状的1-((1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-4-基)氨基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮(11mg，产率：19％)。ESI-MS(M+H)⁺:363.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.24(s,1H),8.17(s,1H),7.90(s,1H),7.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝1.8Hz,1H),6.51(dd,J＝10.4,16.5Hz,1H),6.24(s,2H),6.09(dd,J＝2.4,17.1Hz,1H),5.66-5.60(m,1H),3.85(s,3H),3.81-3.72(m,2H),3.65-3.61(m,1H),3.40-3.36(m,2H),3.23-3.14(m,2H),1.71-1.65(m,1H),1.63-1.58(m,1H)。

实施例166：N-((顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)丙烯酰胺

1.合成3-溴-4,6-二氯-吡唑并[1,5-a]吡嗪

在冰水浴中冷却容纳含4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(2.0g，10.7mmol)的无水DMF(15mL)的烧瓶，接着添加NBS(3.0g，17.1mmol)，并且将反应物加热至50℃并搅拌1小时。将反应物冷却至23℃，用1M硫代硫酸钠水溶液稀释，用EtOAc(3x)萃取，并用饱和NaHCO₃水溶液洗涤合并的有机层。分离有机层，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(5-20％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到白色固体。将其悬浮于庚烷中，接着加热至40℃，搅拌20分钟，接着过滤混合物，得到呈白色固体状的3-溴-4,6-二氯-吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.78g，产率：62％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝9.33-9.30(m,1H),8.45(s,1H)。

2.合成((顺)-3-((3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在冰水浴中冷却容纳含顺-N-(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基甲酸叔丁酯(820mg，4.07mmol)的无水THF(10mL)的烧瓶，接着以多份添加NaOtBu(637mg，6.63mmol)并搅拌混合物15分钟。以多份添加3-溴-4,6-二氯-吡唑并[1,5-a]吡嗪(1.02g，3.82mmol)，使混合物升温至23℃并搅拌30分钟。用水淬灭反应物，接着用EtOAc(3x)萃取两相混合物。合并的有机物经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(0-25％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈白色固体状的((顺)-3-((3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.34g，产率：81％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.72(s,1H),8.21(s,1H),7.22(br d,J＝7.3Hz,1H),3.84-3.74(m,1H),2.66-2.62(m,2H),2.38-2.33(m,2H),1.66(s,3H),1.36(s,9H)。

3.合成((顺)-3-((6-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将容纳含((顺)-3-((3-溴-6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(406mg，941μmol)、环丙基三氟硼酸钾(300mg，2.03mmol)、Pd(dppf)Cl₂:CH₂Cl₂(161mg，197μmol)和K₂CO₃(389mg，2.81mmol)的二噁烷(4mL)和水(0.4mL)的小瓶脱气并用N₂(3x)回填。将异质反应混合物加热至90℃并搅拌3小时，接着冷却至室温。将混合物分配在水与EtOAc之间，分离各层并用EtOAc(2x)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。通过硅胶柱(5-20％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈无色薄膜状的((顺)-3-((6-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(97mg，产率：26％)。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.52(s,1H),7.74(s,1H),7.20(br d,J＝7.3Hz,1H),3.79(sxt,J＝7.8Hz,1H),2.64(ddd,J＝2.7,7.5,9.9Hz,2H),2.37-2.32(m,2H),2.22-2.17(m,1H),1.68(s,3H),1.36(s,9H),1.00-0.96(m,2H),0.73-0.70(m,2H)。

4.合成((顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

按照实施例157步骤4中所述的程序，从((顺)-3-((6-氯-3-环丙基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑获得呈白色固体状的((顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯，102mg，94％。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.56(s,1H),8.11(s,1H),7.94(s,1H),7.64(s,1H),7.22(br d,J＝7.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.87-3.80(m,1H),2.79-2.73(m,2H),2.39-2.33(m,2H),2.24-2.19(m,1H),1.73(s,3H),1.37(s,9H),0.99-0.95(m,2H),0.72-0.69(m,2H)。

5.合成(顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁-1-胺

按照实施例164步骤2中所述的程序，从((1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯获得呈无色薄膜状的(顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁-1-胺三氟乙酸盐，定量产率。ESI-MS(M+H)⁺:339.1。

5.合成N-((顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)丙烯酰胺

按照实施例165步骤3中所述的程序，从(顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁-1-胺三氟乙酸盐和丙烯酰氯获得N-((顺)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)丙烯酰胺，68mg，72％产率。ESI-MS(M+H)⁺:393.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.58(s,1H),8.44(d,J＝7.9Hz,1H),8.13(s,1H),7.95(s,1H),7.65(s,1H),6.17-6.05(m,2H),5.59(dd,J＝2.7,9.5Hz,1H),4.25-4.16(m,1H),3.88(s,3H),2.86(ddd,J＝2.7,7.5,9.9Hz,2H),2.44-2.39(m,2H),2.26-2.21(m,1H),1.78(s,3H),1.01-0.97(m,2H),0.73-0.69(m,2H)。

实施例167和168：1-((1R,3R,5S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,3S,5R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成1-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，200mg，856μmol)和6-氮杂双环[3.2.1]辛-3-醇(120mg，944μmol)于二噁烷(1.50mL)中的溶液中添加KOtBu(1M，1mL)，并且在室温下搅拌反应物5分钟。在减压下蒸发混合物，并用DCM(1.50mL)和DIPEA(332mg，2.57mmol)处理残余物。搅拌此混合物5分钟，冷却至-20℃，添加丙烯酰氯(77.5mg，856μmol)并搅拌反应物10分钟。向冷却的反应物中添加NaHCO₃(10mL)，在剧烈搅拌下使混合物升温至室温。分离各相，用DCM(2x 10mL)萃取水层并且将合并的有机层浓缩至干。经由硅胶柱色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)纯化粗反应混合物，得到1-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮(50mg，14％产率)。LCMS m/z＝379.3(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm1.39-1.66(m,1H)1.74-1.90(m,3H)2.21-2.38(m,1H)2.60-3.07(m,2H)3.38-3.60(m,1H)3.62-3.70(m,1H)3.88(d,J＝11.60Hz,3H)4.34-4.54(m,1H)5.31-5.44(m,1H)5.76(ddd,J＝10.22,5.95,2.75Hz,1H)6.32(ddd,J＝16.48,8.55,2.44Hz,1H)6.61-6.82(m,2H)7.86-8.12(m,3H)8.70-8.78(m,1H)。

2.分离1-((1R,3R,5S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,3S,5R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.1]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮

通过手性SFC纯化(CHIRALPAK IB 30x250mm，5um，20％EtOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)拆分50mg外消旋物质，得到两种产物，第一洗脱峰(实施例167)峰1(20.9mg，41％)和第二洗脱峰(实施例168)峰2(21.6mg，41.2％)。ESI-MS(M+H)⁺:379.3

实施例169、170、171和172. 1-((1R,5S,6R)-7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮、1-((1S,5R,6S)-7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮、1-((1S,5R,6R)-7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,5S,6S)-7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，310mg，1.33mmol)和6-羟基-7,7-二甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(320mg，1.33mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加KOtBu(1M，2.50mL)，并且在室温下搅拌反应物1小时。用MTBE(5mL)稀释反应物并用NaHCO₃(5mL)洗涤。用MTBE(10mL)萃取水层并且将合并的有机层浓缩至干。通过柱色谱法(庚烷至EtOAc)纯化残余物，得到7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯，定量产率。LCMSm/z＝439.2(M+H)+。

2.合成4-((7,7-二甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(648mg，1.48mmol)中添加HCl(1.25M，于MeOH中，8.9mL)，并且在室温下搅拌反应物过夜。在45℃下搅拌反应混合物1小时，接着在减压下蒸发，得到4-((7,7-二甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，粗物质。ESI-MS(M+H)⁺:339.2。

3.合成1-(7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

用DCM(10mL)和TEA(787mg，7.78mmol)处理4-((7,7-二甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。搅拌此混合物10分钟，接着冷却至-10℃。添加丙烯酰氯(141mg，1.56mmol)，搅拌混合物10分钟，接着添加NaHCO₃(10mL)以淬灭反应物并且使混合物升温至室温。分离各层，用EtOAc(10mL)萃取水层，并且将合并的有机层浓缩至干并通过柱色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到425mg(69％产率)1-(7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮LCMS m/z＝393.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm0.75(d,J＝10.38Hz,3H)1.13-1.21(m,1H)1.44(d,J＝10.99Hz,3H)1.80-1.98(m,1H)2.02-2.19(m,1H)3.45-3.60(m,1H)3.64-3.79(m,1H)3.87-3.91(m,3H)4.08-4.21(m,1H)5.10-5.23(m,1H)5.64-5.75(m,1H)6.10-6.35(m,1H)6.40-6.81(m,1H)6.90-6.93(m,1H)7.98-8.01(m,1H)8.04(s,1H)8.17(s,1H)8.74-8.83(m,1H)。

4.分离1-(7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

[任意指定立体化学]

通过手性SFC纯化(RegisPack 3x25cm，45％MeOH:MeCN 1:3，于CO₂中，流动速率：90g/min，ABPR100巴，柱温25℃)拆分1-(7,7-二甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(450mg)，得到：

实施例169：第一洗脱对映异构体(E1)峰1(17mg，3.92％)。LCMS m/z＝393.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.01-1.08(m,3H)1.12-1.19(m,3H)1.74-1.96(m,1H)2.07-2.19(m,1H)3.35-3.42(m,1H)3.44-3.78(m,1H)3.83-3.93(m,3H)4.11-4.23(m,2H)4.91-5.04(m,1H)5.64-5.78(m,1H)6.09-6.24(m,1H)6.44-6.79(m,1H)6.87(d,J＝1.22Hz,1H)7.97-8.02(m,1H)8.02-8.07(m,1H)8.13-8.17(m,1H)8.75-8.81(m,1H)。

实施例170：第二洗脱对映异构体，(E2)峰2(12mg，2.77％)。LCMS m/z＝393.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm0.99-1.08(m,3H)1.12-1.19(m,3H)1.74-1.95(m,1H)2.05-2.15(m,1H)3.35-3.40(m,1H)3.45-3.79(m,1H)3.84-3.93(m,3H)4.10-4.23(m,2H)4.93-5.05(m,1H)5.66-5.74(m,1H)6.12-6.24(m,1H)6.44-6.79(m,1H)6.84-6.90(m,1H)7.96-8.01(m,1H)8.02-8.07(m,1H)8.12-8.17(m,1H)8.74-8.80(m,1H)。

和呈产物混合物形式的第三与第四洗脱对映异构体。通过手性SFC纯化((RegisPack 3x25cm，40％i-PrOH:己烷1:1，于CO₂中，流动速率：80g/min，ABPR 100巴，柱温25℃)进一步拆分此物，得到：

实施例171：第三洗脱对映异构体，(E3)峰3(74mg，17.1％)。LCMS m/z＝393.1(M+H)+。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 0.75(d,J＝10.38Hz,3H)1.44(d,J＝10.99Hz,3H)1.78-1.99(m,1H)2.01-2.18(m,1H)3.45-3.58(m,1H)3.64-3.77(m,1H)3.87-3.94(m,4H)4.08-4.16(m,1H)5.12-5.21(m,1H)5.65-5.72(m,1H)6.10-6.21(m,1H)6.41-6.72(m,1H)6.87-6.94(m,1H)7.99(s,1H)8.03-8.06(m,1H)8.17(d,J＝1.83Hz,1H)8.77(d,J＝1.83Hz,1H)。

实施例172：和第四洗脱对映异构体(78mg，17.9％)。LCMS m/z＝393.1(M+H)+。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 0.75(d,J＝10.38Hz,3H)1.41-1.47(m,3H)1.80-1.99(m,1H)2.01-2.17(m,1H)3.46-3.58(m,1H)3.64-3.78(m,1H)3.86-3.95(m,4H)4.06-4.17(m,1H)5.11-5.22(m,1H)5.64-5.73(m,1H)6.10-6.21(m,1H)6.41-6.72(m,1H)6.91(dd,J＝3.66,2.44Hz,1H)7.99(s,1H)8.03-8.06(m,1H)8.17(d,J＝1.83Hz,1H)8.74-8.80(m,1H)。

通过硅胶柱色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)再纯化每个样品。

实施例173：N-甲基-N-((1R,3S)-3-(6-(1-甲基吡唑-4-基)-3-苯基-吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基环戊基)丙-2-烯酰胺

1.合成((1R,3S)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(步骤1，实施例59，425mg，1.18mmol)和N-((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸叔丁酯(238mg，1.18mmol)于THF(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中添加KOtBu(1M，1.27mL)，并且在室温下搅拌反应物30分钟。添加碘甲烷(503mg，3.55mmol)和KOtBu(1M，2.36mL)并且在室温下搅拌反应物30分钟。将反应混合物浓缩至低体积，接着用水(10mL)稀释并用MTBE(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，接着通过硅胶柱色谱法(庚烷至50％EtOAc/庚烷)纯化，得到((1R,3S)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(430mg，68％产率)。LCMS m/z＝539.0(M+H)+。

2.合成甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯

将((1R,3S)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，93μmol)、苯基硼酸(15mg，123μmol)、K₂CO₃(50mg，362μmol)和Pd(dppf)Cl₂:DCM(5mg，6.12μmol)于二噁烷(1mL)和水(1mL)中的溶液在45℃下搅拌30分钟。用NaHCO₃(10mL)稀释混合物并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并通过柱色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，66％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:427.2。

3.合成N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺

向甲基((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，61.4μmol)中添加HCl(1.25M，于MeOH中，3mL)，并且使反应物在30℃下静置过夜。将反应物浓缩至干，用EtOAc(5mL)稀释并浓缩，得到白色固体。添加DCM(3mL)和DIPEA(42.4mg，328μmol)并且将溶液冷却至-20℃。添加丙烯酰氯(5.94mg，66μmol)并搅拌反应物10分钟。通过硅胶柱色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)直接纯化混合物，并通过制备型HPLC，使用Waters Sunfire Prep C18，5μm，19mm×100mm柱和流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄HCO₃最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min再纯化，得到N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(16.2mg，52％产率)。LCMS m/z＝465.2(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.57-1.83(m,4H)1.93-2.02(m,2H)2.44-2.59(d,3H)3.90(s,3H)4.47-5.06(m,1H)5.61-5.71(m,2H)6.05(br t,J＝16.18Hz,1H)6.56-6.88(m,1H)7.33-7.40(m,1H)7.43-7.47(m,2H)7.65-7.70(m,2H)8.02-8.07(m,1H)8.16-8.20(m,1H)8.22-8.26(m,1H)8.75-8.79(m,1H)。

实施例174：1-((3aR,5s,6aS)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成1-((3aR,5s,6aS)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，100mg，428μmol)和(3aS,6aR)-5-羟基-3,3a,4,5,6,6a-六氢-1H-环戊二烯并[c]吡咯-2-甲酸叔丁酯(100mg，440μmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加KOtBu(1M，500μL)，并且在室温下搅拌反应物5分钟。将反应混合物浓缩至干，接着添加HCl(1.25M，3.5mL)并且在50℃下搅拌溶液3小时。将混合物浓缩至干，用EtOAc(10mL)稀释并浓缩，得到白色固体。将其用DCM(5mL)和DIPEA(166mg，1.28mmol)处理，接着在搅拌下冷却至-20℃。添加丙烯酰氯(39mg，428μmol)并搅拌反应物5分钟。通过硅胶柱色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)直接纯化粗反应混合物，得到1-((3aR,5s,6aS)-5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)六氢环戊二烯并[c]吡咯-2(1H)-基)丙-2-烯-1-酮(155mg，96％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:379.1。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.73(d,J＝1.2Hz,1H),8.18(s,1H),8.00(d,J＝1.8Hz,2H),6.81(d,J＝3.1Hz,1H),6.62(dd,J＝16.5,10.4Hz,1H),6.14(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),5.77(dt,J＝6.0,2.8Hz,1H),5.64-5.71(m,1H),3.88(s,3H),3.71-3.81(m,1H),3.56-3.65(m,1H),3.46-3.54(m,1H),3.34-3.41(m,1H),2.91-3.03(m,1H),2.86(br d,J＝6.1Hz,1H),2.10-2.20(m,2H),2.00-2.09(m,2H)

实施例175和176：N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺

1.合成外消旋-((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯

向(外消旋)-(1S,3R)-氨基环己烷-1-醇盐酸盐(1g，6.59mmol)于DCM(20mL)和TEA(1.33g，13.19mmol)中的浆液中添加Boc酸酐(1.44g，6.59mmol)于DCM(5mL)中的溶液，并且在35℃下搅拌反应物过夜。通过硅胶柱色谱法(EtOAc至3:1EtOAc:EtOH)直接纯化反应物，得到呈白色固体状的(外消旋)-((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(1.31g，93％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:6.72(br d,J＝7.9Hz,1H),4.57(d,J＝4.3Hz,1H),3.35(ddd,J＝15.0,6.4,4.3Hz,1H),3.20(br dd,J＝7.6,3.4Hz,1H),1.90(br d,J＝11.6Hz,1H),1.73(br d,J＝11.6Hz,1H),1.53-1.69(m,2H),1.37(s,9H),1.09-1.22(m,1H),0.87-1.08(m,3H)。

2.合成外消旋-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，250mg，1.07mmol)和(外消旋)-((1R,3S)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.16mmol)于THF(2mL)中的溶液中添加KOtBu(1M，3.5mL)，并且在室温下搅拌反应物5分钟。用NaHCO₃(5mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并通过硅胶柱色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)纯化，得到(外消旋)-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(325mg，74％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:413.2。¹HNMR(DMSO-d₆)δ:8.73(d,J＝0.8Hz,1H),8.18(s,1H),7.98-8.04(m,2H),6.77-6.91(m,2H),5.71(br s,1H),3.88(s,3H),3.64-3.79(m,1H),2.11(br d,J＝14.3Hz,1H),1.86-1.96(m,1H),1.56-1.85(m,6H),1.22-1.44(m,10H)。

3.合成(外消旋)-(1S,3R)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐

向小瓶中添加(外消旋)-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(155mg，376μmol)、THF(3mL)、KOtBu(1M，1.55mL)和碘甲烷(213mg，1.50mmol)，在40℃下搅拌30分钟。用NaHCO₃(10mL)稀释反应物并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并通过硅胶柱色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到白色固体(100mg，63％产率)。将其用含1.25M HCl的MeOH(10mL)处理并置于40℃热板上16小时。将反应物浓缩至干，得到(外消旋)-(1S,3R)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐。ESI-MS(M+H)⁺:327.1。

4.合成(外消旋)-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺。

用THF(3mL)和TEA(101mg，1.00mmol)处理(外消旋)-(1S,3R)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐，接着冷却至-20℃，并且添加丙烯酰氯(18mg，200μmol)并搅拌反应物5分钟。添加NaHCO₃(3mL)，搅拌混合物并且分离各层。用EtOAc(3x3mL)萃取水相并且将合并的有机层浓缩至干。通过制备型HPLC，使用Waters Sunfire Prep C18，5μm，19mm×100mm柱和流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％TFA最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min纯化产物，得到(外消旋)-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺(76mg)。ESI-MS(M+H)⁺:381.2。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.74(s,1H),8.26(s,1H),7.97-8.07(m,2H),6.79(s,2H),6.03-6.20(m,1H),5.62-5.74(m,1H),5.31-5.49(m,1H),4.47-4.66(m,1H),4.04-4.22(m,1H),3.90(d,J＝3.7Hz,3H),2.11-2.32(m,3H),1.57(br s,10H)。

5.分离N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺

通过手性SFC纯化(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5μm，40％MeOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)拆分(外消旋)-N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺(68mg)，得到呈灰白色固体状的两种产物，第一洗脱峰(实施例175)，峰1(13mg，18.2％，Rt＝2.55min，99.3％ee)和第二洗脱峰(实施例176)，峰2(17mg，16.7％，Rt＝3.52min，99.72％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:381.2。

实施例177和178：N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺和N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺

1.合成(外消旋)-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺

按照实施例149步骤3中所述的程序，从(外消旋)-(1S,3R)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐(步骤3，实施例175)和丁-2-炔酸获得(外消旋)-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺(70mg，89％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:393.1。¹HNMR(DMSO-d₆)δ:8.74(d,J＝7.9Hz,1H),8.18-8.24(m,1H),8.00(d,J＝4.9Hz,2H),6.79(dd,J＝7.3,1.8Hz,1H),5.29-5.43(m,1H),4.33-4.50(m,1H),3.89(s,3H),3.06(s,2H),2.76(s,2H),2.14-2.31(m,3H),2.11(s,2H),2.01(s,2H),1.37-1.95(m,9H)。

2.分离N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺

通过手性SFC纯化(CHIRALPAK IA-H 30x250mm，5μm，40％MeOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)拆分(外消旋)-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺(70mg)，得到呈灰白色固体状的两种产物，第一洗脱峰(实施例177)，峰1(10.2mg，14.6％，Rt＝2.28min，99.93％ee)和第二洗脱峰(实施例178)，峰2(9.5mg，13.6％，Rt＝3.23min，99.98％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:393.1。

实施例179和180：N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺和N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺

1.合成外消旋-(1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐。

向30mL小瓶中添加外消旋-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(155mg，0.376mmol)和5mL含1.25M HCl的MeOH并置于40℃热板上16小时。将反应混合物在真空中蒸发至干并且未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)+:313.1。

2.合成外消旋-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺。

在搅拌下于室温下用DMF(3mL)和TEA(101mg，1.0mmol)处理外消旋-(1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐。向此溶液中添加2-丁炔酸(34mg，400μmol)和T3P(191mg，300μmol，50％，于DMF中)，搅拌16小时。用NaHCO₃(10mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x 10mL)萃取。合并有机层并浓缩至干，接着通过制备型HPLC，使用Waters Sunfire Prep C18，5μm，19mm×100mm柱和流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄HCO₃最终v/v％改性剂)和流动速率30mL/min纯化，得到外消旋-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺(70mg，92.5％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:379.1。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.73(s,1H),8.56(d,J＝7.9Hz,1H),8.23(s,1H),7.97-8.05(m,2H),6.77-6.86(m,1H),5.32(tt,J＝11.0,4.3Hz,1H),3.89(s,4H),3.79-3.88(m,1H),2.34-2.43(m,2H),2.11-2.20(m,1H),1.95(s,3H),1.75-1.89(m,3H),1.33-1.59(m,3H),1.10-1.29(m,2H)。

3.分离N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺和N-甲基-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丙烯酰胺

通过手性SFC纯化(CHIRALPAK IA-H 30x250mm，5μm，40％MeOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)拆分外消旋-N-((1R,3S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)丁-2-炔酰胺(70mg)，得到呈灰白色固体状的两种产物，第一洗脱峰(实施例179)，峰1(23mg，31.2％，Rt＝2.09min，99.88％ee)和第二洗脱峰(实施例180)，峰2(21mg，28.5％，Rt＝2.60min，96.26％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:379.1。

实施例181：2-氯-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)乙酰胺

1.合成甲基((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯

将KOtBu(1M，1.11mL)添加至4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(260mg，1.11mmol)、((1S,3R)-3-羟基环己基)氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.16mmol)于THF(3mL)和DMF(3mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物15分钟。向其中添加MeI(474mg，3.34mmol)，继而添加KOtBu(1M，2.23mL)并在室温下继续搅拌30分钟。将反应混合物在真空中蒸发至干，并且将残余物分配在MTBE(10mL)与NaHCO₃(10mL)之间。再用MTBE(3x 10mL)萃取水层。将合并的有机物浓缩至干并通过硅胶柱色谱法(24g，庚烷至EtOAc)纯化，得到甲基((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(393mg，83％产率)。ESI-MS(M+H)+:427.2。1H NMR(DMSO-d6)δ:8.74(s,1H),8.16-8.31(m,1H),8.01(d,J＝1.8Hz,2H),6.79(d,J＝1.2Hz,1H),5.20-5.40(m,1H),3.89(s,3H),2.71(s,3H),2.11-2.31(m,2H),1.86(br s,1H),1.46-1.76(m,4H),1.41(s,10H)。

2.合成(1S,3R)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐

将HCl(1.25M，于MeOH中，5mL)添加至甲基((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)氨基甲酸叔丁酯(393mg，921.43umol)中，并且在45℃下搅拌混合物3小时。将反应混合物浓缩至干，用5mL EtOAc稀释并且再蒸发，得到呈白色固体状的(1S,3R)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐(425mg，127％产率)。ESI-MS(M+H)+:327.1。1H NMR(DMSO-d6)δ:9.11(br s,2H),8.76(s,1H),8.28(s,1H),8.04(s,1H),8.02(d,J＝2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),5.27-5.37(m,1H),3.85-3.95(m,3H),3.20-3.34(m,1H),2.69(br d,J＝11.6Hz,1H),2.55(t,J＝5.5Hz,3H),2.21(br d,J＝10.4Hz,1H),2.09(br d,J＝11.6Hz,1H),1.87-1.96(m,1H),1.56-1.67(m,1H),1.29-1.56(m,3H)。

3.合成2-氯-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)乙酰胺

向(1S,3R)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己-1-胺盐酸盐(50mg，0.138mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加DIPEA(92.6mg，717μmol)，并且将溶液冷却至-20℃。添加氯乙酰氯(16.2mg，143μmol)并搅拌反应物10分钟。经由色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)纯化反应物，得到40mg(71％产率)2-氯-N-甲基-N-((1S,3R)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环己基)乙酰胺。LCMSm/z＝403.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 1.39-1.49(m,1H)1.39-1.49(m,1H)1.50-1.64(m,3H)1.71(q,J＝11.39Hz,1H)1.81-1.92(m,1H)2.14-2.32(m,2H)2.74-2.94(m,2H)3.86-3.92(m,3H)4.31-4.56(m,3H)5.30-5.46(m,1H)6.78(d,J＝2.44Hz,1H)7.98-8.06(m,2H)8.18-8.26(m,1H)8.71-8.78(m,1H)。

实施例182：N-甲基-N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丙基)丙烯酰胺

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1.合成N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丙-1-胺盐酸盐

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，100mg，428μmol)和N-(3-羟丙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(90mg，476μmol)于THF(3mL)中的溶液中添加KOtBu(1M，500uL)，并且在室温下搅拌反应物5分钟。将反应混合物浓缩至干并且将粗中间体溶解于HCl(1.25M，于MeOH中，2mL)中并在40℃下搅拌16小时。将混合物浓缩至干，用EtOAc(10mL)稀释并浓缩，得到呈白色固体状的N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丙-1-胺盐酸盐。ESI-MS(M+H)⁺:287.0。

2.合成N-甲基-N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丙基)丙烯酰胺

用THF(3mL)和TEA(101mg，1.0mmol)处理N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丙-1-胺盐酸盐(65mg，200μmol)，并且将溶液冷却至-20℃。添加丙烯酰氯(18mg，200μmol)并搅拌反应物5分钟。用NaHCO₃(3mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x 3mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，并通过制备型HPLC，使用WatersSunfire Prep C18，5μm，19mm×100mm柱和流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄HCO₃最终v/v％改性剂)和流动速率30mL/min纯化粗产物，得到N-甲基-N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丙基)丙烯酰胺(22mg，32％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:363.1。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.76(d,J＝2.4Hz,1H),8.19(d,J＝4.9Hz,1H),8.02-8.09(m,1H),8.01(s,1H),6.69-6.94(m,2H),6.08(d,J＝2.4Hz,1H),5.48-5.71(m,1H),4.50-4.63(m,2H),3.89(s,3H),3.52-3.70(m,2H),2.91-3.12(m,3H),2.03-2.15(m,2H)。

实施例183：N-甲基-N-(3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)丙烯酰胺

1.合成N-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐

向4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，100mg，428μmol)、N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(80mg，457μmol)和THF(3mL)的溶液中添加KOtBu(1M，500uL)，并且在室温下搅拌反应物5分钟。将混合物浓缩至干，添加HCl(1.25M，2mL)，并且在40℃下搅拌溶液16小时。将混合物浓缩至干，用EtOAc(10mL)稀释并浓缩，得到呈白色固体状的N-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐。ESI-MS(M+H)⁺:273.0。

2.合成N-甲基-N-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)丙烯酰胺

按照实施例182步骤2中所述的程序，从N-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙-1-胺盐酸盐和丙烯酰氯获得N-甲基-N-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)乙基)丙烯酰胺，60mg，92％产率。ESI-MS(M+H)⁺:349.0。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.77(s,1H),8.22(d,J＝9.8Hz,1H),7.98-8.05(m,2H),6.67-6.94(m,2H),6.04-6.15(m,1H),5.57-5.72(m,1H),4.70(q,J＝5.5Hz,2H),3.77-3.98(m,5H),2.98(s,3H)。

实施例184：N-甲基-N-(2-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丁基)丙烯酰胺

1.合成N,2-二甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丁-1-胺三氟乙酸盐

在室温下向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，214μmol)和(4-羟基-2-甲基丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(48mg，235μmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(26mg，642μmol)，并搅拌混合物30分钟。添加碘甲烷(20μL，321μmol)并且再搅拌反应物30分钟。将EtOAc(5mL)添加至剧烈搅拌的反应混合物中，并用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤所得有机相。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到淡橙色残余物。将其溶解于DCM(3mL)中并且添加TFA(1mL)，并且在室温下搅拌溶液过夜。在减压下蒸发反应物，得到N,2-二甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丁-1-胺三氟乙酸盐。将粗物质分成两半，并且一半未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝315.0(M+H)⁺。

2.合成N-甲基-N-(2-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丁基)丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以粗N,2-二甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丁-1-胺三氟乙酸盐(33mg，105μmol)起始来合成N-甲基-N-(2-甲基-4-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)丁基)丙烯酰胺。通过柱色谱法(SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈白色固体状的产物(13mg，33％产率)。LCMS m/z＝369.2(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm8.35-8.42(m,1H),8.06(s,1H),7.89-7.97(m,2H),6.68-6.81(m,2H),6.14-6.25(m,1H),5.63-5.75(m,1H),4.57-4.72(m,2H),3.93(d,J＝1.22Hz,3H),3.46-3.54(m,1H),3.32-3.41(m,1H),2.94-3.17(m,3H),2.08-2.23(m,1H),1.89-2.03(m,1H),1.62-1.76(m,1H),1.02(dd,J＝1.83,6.71Hz,3H)。

实施例185：N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成(反)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

以与实施例184步骤1相同的方式，但以((反)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯起始来合成(反)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺。将粗物质分成两半并且未经进一步纯化即用于下一步骤中(假定100％产率)。LCMS m/z＝299.0(M+H)⁺。

2.合成N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

使用与实施例27所述类似的方法，从(反)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(31mg，0.104mmol)合成N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(37mg，72％)。通过柱色谱法(24g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化LCMSm/z＝375.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.35(br s,1H),7.99(s,1H),7.85-7.94(m,2H),6.80(d,J＝1.83Hz,1H),6.72(br s,1H),6.08-6.28(m,1H),5.73(br s,1H),5.43-5.54(m,1H),4.93-5.29(m,1H),3.91(s,3H),3.04-3.21(m,3H),2.74-2.95(m,2H),2.60(br s,2H)。

实施例186N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成((1s,3s)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向N-(3-羟基-3-甲基-环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5g，24.84mmol)于THF(150mL)中的溶液中分批添加KOtBu(5.58g，49.7mmol)。在室温下搅拌15分钟后，形成浓稠灰白色悬浮液。在冰水浴中冷却反应混合物，并且经30分钟滴加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(4.45g，23.66mmol)于THF(50mL)中的溶液。30分钟后，用EtOAc(200mL)稀释反应混合物并用水(2x 100mL)和盐水(100mL)萃取有机相。经Na₂SO₄干燥有机相，过滤并浓缩。通过柱色谱法(0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化粗残余物，得到呈米色固体状的((1s,3s)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(5.45g，65％产率)。LCMS m/z＝353.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.28(s,1H),7.95(d,J＝2.44Hz,1H),6.83(d,J＝2.44Hz,1H),3.86(br t,J＝7.94Hz,1H),2.75-2.84(m,2H),2.35-2.45(m,2H),1.74(s,3H),1.43(s,9H)。

2.合成((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向小瓶中添加((1s,3s)-3-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.45mmol)、双(频哪醇合)二硼(150mg，0.59mmol)、乙酸钾(140mg，1.4mmol)和Pd(dppf)Cl₂(20.0mg，31μmol)，继而添加二噁烷(2.0mL)。将混合物用N₂鼓泡30分钟，接着密封并升温至90℃。在此温度下搅拌反应物30分钟，接着加热至100℃持续6小时。添加K₂CO₃(125mg，0.91mmol)和5-溴-2-甲基-噻唑(107mg，0.6mmol)，继而添加水(1.0mL)并且在100℃下搅拌小瓶45分钟。将反应物从加热移开，冷却至室温，用水(10mL)稀释并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，接着通过硅胶色谱法(24g，庚烷至EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(105mg，56％产率)。LCMS:m/z＝438.1(M+Na)⁺。

3.合成(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐

按照实施例149步骤2中所述的程序，从((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)叔丁酯获得呈灰白色固体状的(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐。LCMS:m/z＝316.0(M+H)⁺。

4.合成N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

向容纳(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺盐酸盐(90mg，0.256mmol)的小瓶中添加DCM(3.0mL)和DIPEA(150μL，0.861mmol)，并且将溶液冷却至-20℃。添加丙烯酰氯(20.8μL，0.256mmol)并搅拌反应物10分钟。通过硅胶色谱法(庚烷至EtOAc)直接纯化混合物，得到呈浅黄色固体状的N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(70mg，73％产率，经2个步骤)。LCMS:m/z＝370.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆):δppm＝1.75(s,3H)2.39-2.46(m,2H)2.67(s,3H)2.82(ddd,J＝9.92,7.48,2.75Hz,2H)4.18(sxt,J＝7.81Hz,1H)5.52-5.64(m,1H)6.03-6.19(m,2H)6.90(d,J＝3.05Hz,1H)8.10(d,J＝2.44Hz,1H)8.26(s,1H)8.43(br d,J＝7.94Hz,1H)9.08(s,1H)。

实施例187和188：(R)-1-(3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

i)向容纳3-氟-3-(羟甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.60mmol)的小瓶中添加1.0mL 4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪于DMF中的溶液(0.53M，100mg，0.53mmol)，接着添加KOt-Bu溶液(1.0M，于THF中，700μL)，并且在室温下搅拌反应物30分钟。

制备1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(1.6g，7.97mmol)和Pd-PEPPSI^TM-IPr(100mg，0.16mmol)于二噁烷(20mL)中的储备溶液，继而制备K₂CO₃(775mg，10.6mmol)于水(10mL)中的储备溶液。

ii)向容纳来自部分i)的产物的小瓶中添加2.0mL二噁烷溶液和1.0mL水溶液。将小瓶加盖并在100℃下搅拌过夜。用H₂O(15mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并通过硅胶色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(160mg，70％产率)。LC-MS:m/z＝431.1(M+H)⁺。

2.合成4-((3-氟哌啶-3-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐

按照实施例149步骤2中所述的程序，从3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯获得4-((3-氟哌啶-3-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐，140mg，定量。LCMS:m/z＝331.1(M+H)⁺。

3.合成(R)-1-(3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮和(S)-1-(3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向容纳4-((3-氟哌啶-3-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(140mg，0.382mmol)的小瓶中添加DCM(5mL)和DIPEA(332μL，1.91mmol)，并搅拌混合物5分钟。在干冰/MeCN浴中冷却反应混合物，添加丙烯酰氯(31.0μL，0.382mmol)并搅拌反应物10分钟。通过硅胶色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)直接纯化反应混合物，得到1-(3-氟-3-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg，68％，经2个步骤)。LCMS:m/z＝385.1(M+H)⁺。

将外消旋产物溶解于含0.25％NEt₃的i-PrOH中，并通过手性SFC(3.0x 25.0cmRegisPack柱；30％i-PrOH和0.25％TFA，于CO₂中)；流动速率＝100mL/min，ABPR 100巴，MBPR 40psi，柱温25℃)分离，得到第一洗脱对映异构体(22.0mg，95.7％ee，Rf＝2.65min)(实施例187)和第二洗脱对映异构体(25.0mg，95.0％ee，Rf＝2.81min)(实施例188)。

实施例189：1-(4-甲基-4-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成1-(4-甲基-4-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮

向小瓶中添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(中间体A，150mg，0.642mmol)、(4-甲基-4-哌啶基)甲醇(90mg，0.697mmol)和二噁烷(3mL)，并搅拌溶液5分钟。向此混合物中添加KOtBu(1M，于THF中，1mL)并继续搅拌15分钟。再添加KOtBu(1M，于THF中，1mL)并且再搅拌混合物15分钟。将粗反应物浓缩至干，用DCM(5mL)稀释粗物质并用DIPEA(185.50mg，1.44mmol)处理。将此混合物冷却至-20℃并且添加丙烯酰氯(75mg，0.829mmol)。10分钟后，通过柱色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)纯化反应物，得到呈褐色泡沫固体状的1-(4-甲基-4-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg，39％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:381.2。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 8.76(d,J＝1.00Hz,1H),8.23(s,1H),7.99-8.05(m,2H),6.87(dd,J＝2.26,0.75Hz,1H),6.83(dd,J＝16.82,10.54Hz,1H),6.10(dd,J＝16.82,2.51Hz,1H),5.66(dd,J＝10.54,2.51Hz,1H),4.41(s,2H),3.95-3.87(m,4H),3.73-3.83(m,1H),3.42-3.53(m,1H),3.27-3.32(m,1H),1.54-1.69(m,2H),1.42-1.53(m,2H),1.16(s,3H)。

实施例190和191：1-((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮1-((1S,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成外消旋(1R,5R,6S)-6-羟基-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向圆底烧瓶中添加THF(150mL)和氯化甲基镁(3M，于THF中，75mL)，将其冷却至-70℃，接着经1小时滴加外消旋-(1R,5R)-6-氧代-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(32.5g，153.8mmol)于THF(100mL)中的溶液。在干冰/丙酮浴上搅拌反应物15分钟，接着缓慢升温至室温。将反应物冷却至0℃，滴加饱和NH₄Cl水溶液(50mL)，接着用水(400mL)和庚烷(200mL)稀释混合物，并且分离各层。用EtOAc(300mL)萃取水层，并用盐水(200mL)洗涤此有机层，接着经Na₂SO₄干燥，倾析并浓缩。第二有机层用于萃取盐水洗涤液并且冲洗Na₂SO₄，接着倾析并与粗产物合并。将溶液浓缩至干，得到呈澄清无色油状的外消旋-(1R,5R,6S)-6-羟基-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(33.65g，96％产率)。ESI-MS(M-tBu+H)⁺:172.0。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 4.68-4.85(m,1H),3.74-3.95(m,1H),3.35-3.51(m,2H),2.63-2.77(m,1H),2.20-2.32(m,1H),2.05-2.16(m,1H),1.60-1.79(m,2H),1.32-1.43(m,9H),1.21-1.28(m,3H)。

2.合成外消旋-(1R,5R,6S)-6-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向容纳外消旋-(1R,5R,6S)-6-羟基-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(33.65g，148mmol)的圆底烧瓶中添加二噁烷(200mL)，继而添加KOtBu(1M，于THF中，225mL)，同时在室温下搅拌。将所得暗橙色溶液浓缩至干以除去溶剂和tBuOH，留下褐色固体混合物。接着将此物质溶解于THF(150mL)中并置于冰浴中，同时搅拌20分钟。经20-30分钟滴加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(35g，186mmol)于THF(150mL)中的溶液并搅拌反应物15分钟。添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(5g，26.6mmol)并搅拌反应物15分钟。再添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(3g，16.0mmol)并且在室温下搅拌混合物15分钟，接着浓缩至低体积，用水(400mL)稀释并用EtOAc(2x 300mL)萃取。弃去水层并且将合并的有机层浓缩至干，得到浓稠暗棕色油状物。通过柱色谱法(庚烷至50％EtOAc/庚烷)纯化物质，得到呈浅橙色固体状的外消旋-(1R,5R,6S)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(57.7g，95％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:379.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.68-8.71(m,1H),8.07-8.13(m,1H),6.92-6.98(m,1H),3.96-4.12(m,1H),3.36-3.49(m,2H),3.13-3.27(m,1H),2.64-2.72(m,1H),2.19-2.29(m,1H),2.07-2.18(m,1H),1.84-1.96(m,1H),1.71-1.77(m,3H),1.33-1.39(m,9H)。

3.合成外消旋-(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向容纳外消旋-(1R,5R,6S)-6-(6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55g，133.6mmol)的圆底烧瓶中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(42g，201.9mmol)、K₂CO₃(35g，253.25mmol)、二噁烷(300mL)和水(100mL)。在室温下搅拌此混合物10分钟，接着用N₂(3x)脱气。添加PEPPSI^TM-IPr催化剂(500mg，0.734mmol)并且在N₂下将反应物加热至回流(95℃)持续45分钟。接着将反应物冷却至室温，添加水(300mL)和EtOAc(200mL)并且剧烈搅拌混合物30分钟。分离各层，用EtOAc(300mL)萃取水层，接着弃去，并在真空中浓缩合并的有机层。用DCM(200mL)稀释残余物质，经过滤，并浓缩至低体积。通过柱色谱法(25％EtOAc/庚烷至EtOAc)纯化红色溶液，得到外消旋-(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55.6g，98％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:425.1。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm8.72-8.77(m,1H),8.13-8.17(m,1H),8.00-8.03(m,1H),7.96-8.00(m,1H),6.78-6.89(m,1H),4.00-4.16(m,1H),3.86-3.92(m,3H),3.27-3.48(m,3H),2.72-2.83(m,1H),2.19-2.27(m,1H),2.05-2.19(m,1H),1.85-1.95(m,1H),1.79(s,3H),1.33-1.40(m,9H)。

4.合成外消旋-1-((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

向容纳外消旋-(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55g，129.6mmol)的圆底烧瓶中添加MeOH(300mL)，在冰浴中冷却溶液，接着经15分钟缓慢添加HCl(4M，于二噁烷中，100mL)。使反应混合物升温至室温并搅拌90分钟。将反应混合物浓缩至低体积，得到暗棕色粘稠油状物，将其用3:1EtOAc:EtOH(300mL)稀释。接着在剧烈搅拌下加热此混合物以完全溶解所有固体，接着冷却至室温并浓缩以除去约100mL溶剂。过滤所得浆液以收集固体，同时用100-150mL 3:1EtOAc:EtOH冲洗。收集白色固体，抽吸干燥，得到外消旋-4-(((1R,5R,6S)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(42.5g，86％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:325.1。

将此固体(42g，116mmol)于DCM(400mL)和DIPEA(65mL，373.2mmol)中的溶液在干冰/乙腈浴上冷却20分钟，接着经15分钟滴加丙烯酰氯(11.14g，123.1mmol)。搅拌反应物10分钟，接着浓缩除去一半溶剂并且经由色谱法(庚烷至EtOAc)直接纯化，得到呈浅褐色泡沫固体状的外消旋-1-((1R,5R,6S)-6-甲基-6-(6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮(34.2g，72％产率)。ESI-MS(M+H)⁺:379.2。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.72-8.75(m,1H),8.11-8.18(m,1H),7.99-8.02(m,1H),7.95-7.99(m,1H),6.79-6.85(m,1H),6.44-6.59(m,1H),6.05-6.16(m,1H),5.59-5.70(m,1H),4.31-4.43(m,1H),3.89(s,3H),3.61-3.78(m,1H),3.43-3.56(m,1H),3.28-3.37(m,1H),2.82-2.97(m,1H),2.08-2.35(m,2H),1.89-2.06(m,1H),1.79-1.84(m,3H)。

5.分离1-((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)丙-2-烯-1-酮

通过手性SFC纯化((S,S)Whelk O-1[Regis Technologies]2.1x25cm，45％EtOH和0.25％Et₃N，于CO₂中，流动速率：80g/min，系统压力100巴，柱温25℃)拆分34.2g外消旋异构体混合物，得到呈无色油状的两种产物，第一洗脱峰(E1)和第二洗脱峰(E2)。通过分析型SFC方法((S,S)Whelk O-1[Regis Technologies]4.6x100mm，5-65％EtOH和0.1％异丙胺，于CO₂中，流动速率：4mL/min，系统压力125巴，柱温40℃)分析峰，以鉴定峰1(实施例190)(2.6min，14.27g，98.3％ee，99.7％纯度)和第二洗脱峰(实施例191)(E2)峰2(2.9min，10.73g，98.8％ee，98.0％纯度)。

实施例192、193、194和195：((1R,5R,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2R,3S)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮和((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2S,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮和((1S,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2R,3S)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮和((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2S,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮

1.合成外消旋-(1R,5R,6S)-6-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向容纳6-羟基-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(33.7g，148mmol)的圆底烧瓶中添加二噁烷(200mL)，继而添加KOtBu(1.0M，于THF中，225mL)，同时在室温下搅拌。将所得溶液浓缩至干并且将残余物溶解于THF(150mL)中并置于冰浴中，同时搅拌20分钟。经30分钟滴加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(35.0g，186mmol)于THF(150mL)中的溶液并搅拌混合物15分钟。再添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(5.0g，27mmol)，并且再过15分钟后，再添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(3.0g，16mmol)并搅拌反应物15分钟。将反应混合物浓缩至低体积，用水(400mL)稀释并用EtOAc(2x 300mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干，得到浓稠暗棕色油状物。经由硅胶色谱法(庚烷至50％EtOAc/庚烷)纯化此物质，得到呈浅橙色固体状的外消旋-(1R,5R,6S)-6-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(57.7g，95％产率)。LC-MS:m/z＝278.1(M-CO₂t-Bu+H)⁺。

2.合成外消旋-(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向容纳外消旋-(1R,5R,6S)-6-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55.0g，134mmol)的圆底烧瓶中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(42.0g，202mmol)、K₂CO₃(35.0g，253mmol)、二噁烷(300mL)和水(100mL)，并且在室温下搅拌混合物10分钟，接着用N₂脱气。添加Pd-PEPPSI^TM-IPr(500mg，0.734mmol)并且在N₂下将反应物加热至95℃持续45分钟。将反应物冷却至室温，添加水(300mL)和EtOAc(200mL)并且剧烈搅拌混合物30分钟。分离各层，用EtOAc(300mL)萃取水层，浓缩合并的有机层，得到浓稠的暗红色/棕色油状物。用DCM(200mL)稀释此物质，经垫过滤并浓缩至低体积。通过硅胶色谱法(25％EtOAc/庚烷至EtOAc)纯化红色溶液，得到外消旋-(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55.6g，98％产率)。LC-MS:m/z＝447.1(M+Na)⁺

3.合成外消旋-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1R,5R,6S)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

向容纳外消旋-(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(55.0g，130mmol)的圆底烧瓶中添加MeOH(300mL)，在冰浴中冷却溶液15分钟，接着经15分钟缓慢添加HCl(4.0M，于二噁烷中，100mL)。使反应混合物升温至室温并搅拌90分钟。将反应混合物浓缩至低体积，得到浓稠暗棕色油状物。用3:1EtOAc:EtOH(300mL)稀释混合物，接着加热此混合物以在剧烈搅拌下完全溶解所有固体。使棕色溶液冷却至室温并浓缩以除去约100mL溶剂。过滤所得浆液以收集固体，同时用3:1EtOAc:EtOH(100-150mL)冲洗，得到外消旋-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1R,5R,6S)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(42.5g，86％产率)，其未经进一步纯化即使用。

4.合成((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2R,3S)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮、((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2S,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮、((1S,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2R,3S)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮和((1S,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2R,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮

向小瓶中添加外消旋-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(((1R,5R,6S)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(150mg，0.46mmol)、DCM(4.0mL)、DIPEA(200μL，1.15mmol)和外消旋-(2R,3S)-3-甲基环氧乙烷-2-甲酸(90.0mg，0.882mmol)，继而添加T3P(600mg，0.943mmol，于DMF中的50％溶液)，将反应物密封并在30℃下搅拌1小时。通过硅胶色谱法(庚烷至EtOAc至3:1EtOAc:EtOH)直接纯化混合物，得到呈透明无色薄膜状的外消旋-((1R,5R,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)((2S,3R)-3-甲基环氧乙烷-2-基)甲酮(180mg，95％产率)。

将此物质(180mg)溶解于MeOH(18mL)中并通过手性SFC(CHIRALPAK IA 30x250mm，5μm柱；20％(1:1)MeOH:DCM，含0.1％DMEA，于CO₂中)；流动速率＝100mL/min，ABPR120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)分离，得到：

实施例194，峰1，第一洗脱异构体(E1)；(32.0mg，92.7％ee，Rf＝2.98min)。LC/MS:m/z＝431.3(M+Na)+。

实施例195，峰2，第二洗脱异构体(E2)；(27.0mg，98.9％ee，Rf＝4.11min)。LC/MS:m/z＝431.3(M+Na)+。

与两种化合物的混合物(Rf＝2.61min)一起再进行手性SFC(LUX Cellulose-4LC30x 250mm，3μm柱；30％(1:1)MeOH:DCM，含0.1％DMEA，于CO₂中)；流动速率＝100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)，得到：

实施例192，峰3，第三洗脱异构体(E3)；(42.3mg，98.7％ee，Rf＝2.54min)。LC/MS:m/z＝431.3(M+Na)+

实施例193，峰4，第四洗脱异构体(E4)；(39.7mg，100％ee，Rf＝2.62min)。LC/MS:m/z＝431.3(M+Na)⁺。¹H NMR(600MHz,DMSO-d₆)δppm＝1.23-1.33(m,3H)1.82(d,J＝14.53Hz,3H)1.88-2.08(m,1H)1.88-2.09(m,1H)2.10-2.44(m,3H)2.80-3.06(m,1H)3.45-3.53(m,1H)3.55-3.85(m,2H)3.89(s,3H)4.27-4.45(m,1H)6.82(br s,1H)7.97(s,1H)8.00(d,J＝1.45Hz,1H)8.14(s,1H)8.72(s,1H)。

任意指定分离产物的绝对和相对立体化学。

实施例196：环丁-1-烯-1-基((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)甲酮和环丁-1-烯-1-基((1S,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)甲酮

1.合成外消旋(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯

向容纳外消旋(1R,5R,6S)-6-((6-氯吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(步骤1，实施例192，2.7g，7.1mmol)的小瓶中添加二噁烷(15mL)，并且将溶液用N₂吹扫10分钟。添加Pd(dppf)Cl₂:CH₂Cl₂(500mg，0.612mmol)、KOAc(2.0g，20.4mmol)和双(频哪醇合)二硼(3.5g，13.8mmol)，用N₂吹扫混合物，接着将小瓶密封并在90℃下加热7小时。将粗反应混合物转移至容纳K₂CO₃(2.0g，14.5mmol)和5-溴-2-甲基-噻唑(1.5g，8.4mmol)的小瓶中，添加水(5.0mL)，并且将小瓶密封并置于90℃搅拌板上。搅拌反应物45分钟，接着冷却至室温过夜。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(3x25mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并通过硅胶色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到呈澄清黄色油状的外消旋(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.5g，56％产率)LCMS:m/z＝442.3(M+H)⁺。

2.合成外消旋2-甲基-5-(4-(((1R,5R,6S)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)噻唑盐酸盐

向容纳外消旋(1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-甲酸叔丁酯(2.5g，4.0mmol)的小瓶中添加HCl(1.25M，于EtOH中，15mL)，并且在30℃下搅拌反应物过夜。使反应混合物升温至35℃并且再搅拌5小时。用EtOAc(15mL)稀释反应物，通过滤纸过滤收集固体，同时用EtOAc(10mL)冲洗，接着干燥，得到外消旋2-甲基-5-(4-(((1R,5R,6S)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)噻唑盐酸盐(1.33g，89％产率)。LC-MS:m/z＝342.3(M+H)⁺。

3.合成环丁-1-烯-1-基((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)甲酮

向小瓶中添加环丁烯-1-甲酸(51.9mg，0.53mmol)，继而添加含有外消旋2-甲基-5-(4-(((1R,5R,6S)-6-甲基-2-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-6-基)噻唑盐酸盐(100mg，0.26mmol)、DCM(3.0mL)和DIPEA(150μL 0.861mmol)的储备溶液。在室温下搅拌同时向此混合物中添加T3P(168mg，0.264mmol，于DMF中的50％溶液)。将小瓶密封，接着在35℃下搅拌过夜。将反应物浓缩至干并通过硅胶色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)纯化，得到呈澄清褐色油状的外消旋环丁-1-烯-1-基((1R,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(2-甲基噻唑-5-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂双环[3.2.0]庚-2-基)甲酮(70.0mg，63％产率)。LCMS:m/z＝422.2(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm＝1.81(d,J＝6.71Hz,3H)1.85-1.94(m,1H)1.98-2.18(m,1H)2.23-2.31(m,1H)2.32-2.42(m,3H)2.58-2.64(m,1H)2.67(s,3H)2.78-2.91(m,1H)3.22-3.46(m,1H)3.52-3.66(m,1H)3.69-3.82(m,1H)4.31-4.45(m,1H)6.49(d,J＝19.53Hz,1H)6.89-6.94(m,1H)7.95(s,1H)8.10(d,J＝2.44Hz,1H)8.25(s,1H)9.08(d,J＝4.88Hz,1H)。

通过手性SFC(CHIRALPAK IB 30x 250mm，5μm柱；20％MeOH，于CO₂中；流动速率＝100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)进一步纯化此外消旋物质，得到第一洗脱峰(实施例196)，E1，(1.0mg，100％ee，Rf＝2.81min)和第二洗脱峰，E2(1.0mg，93.1％ee，Rf＝2.96min)。

实施例197和198：1-((1S,5R,6R)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,5S,6S)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成外消旋-(1R,5S,6S)-6-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯

向小瓶中添加4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(350mg，0.973mol)、外消旋-(1S,5R,6R)-6-羟基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(250mg，1.17mmol)和THF(2mL)。在室温下搅拌此混合物5分钟，接着添加KOtBu(1.0M，1mL)。在室温下搅拌反应物10分钟，接着浓缩至干。通过柱色谱法(庚烷至EtOAc)直接纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的(1S,5R,6R)-6-(3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(490mg，94％)。ESI-MS(M+H)⁺:537.0。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.81(s,1H),8.19(s,1H),8.12(br s,1H),7.99(s,1H),5.35(q,J＝7.9Hz,1H),3.82-3.90(m,4H),3.38-3.54(m,2H),3.06-3.28(m,2H),2.70-2.89(m,2H),1.83-1.99(m,1H),1.26-1.50(m,9H)。

2.合成外消旋-(1S,5R,6R)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯

向微波小瓶中添加甲基硼酸(273mg，4.57mmol)、碳酸钾(250mg，1.81mmol)和Pd(dppf)Cl₂:CH₂Cl₂(25mg，0.031mmol)，继而添加外消旋(1S,5R,6R)-6-(3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(490mg，0.914mmol)于二噁烷(9mL)和水(2mL)中的溶液。将小瓶密封，接着在Biotage微波反应器中加热至120℃持续1小时。将反应物冷却至室温，接着用水(10mL)稀释并用EtOAc(4x 10mL)萃取。将合并的有机层浓缩至干并且经由硅胶柱色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到呈白色固体状的(1S,5R,6R)-6-(3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(330mg，64％)。ESI-MS(M+H)⁺:425.1。¹H NMR(DMSO-d₆)δ:8.62(s,1H),8.16(s,1H),7.97(s,1H),7.74-7.89(m,1H),5.42(br d,J＝7.9Hz,1H),3.84-3.91(m,3H),3.74-3.83(m,1H),3.36-3.52(m,2H),3.06-3.23(m,2H),2.67-2.90(m,2H),2.35-2.48(m,2H),1.73-1.86(m,1H),1.27-1.49(m,9H)。

3.合成外消旋-1-((1S,5R,6R)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮盐酸盐

向容纳外消旋-(1S,5R,6R)-6-(3-甲基-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-甲酸叔丁酯(330mg，0.583mmol)的小瓶中添加HCl(1.25M，6mL)。将混合物加热至45℃持续10分钟，添加MeOH(10mL)，并且使反应物在45℃下静置3小时。将反应混合物浓缩至干，得到呈白色固体状的外消旋-4-(((1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(300mg，粗物质)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:325.1。

向容纳外消旋-4-(((1S,5R,6R)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(50mg，0.154mmol)的小瓶中添加DCM(3mL)和DIPEA(74.2mg，0.574mmol)，同时在室温下搅拌。将反应物冷却至-20℃，接着添加丙烯酰氯(13.6mg，0.154mmol)。搅拌10分钟后，通过色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)纯化反应物，得到呈褐色油状的外消旋-1-((1S,5R,6R)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(65mg，粗物质)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:379.1。

4.分离1-((1S,5R,6R)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1R,5S,6S)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

通过手性SFC纯化(LUX Cellulose-2LC 30x250mm，5um，40％MeOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)分离外消旋-1-((1S,5R,6R)-6-((3-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(65mg)，接着通过手性SFC(CHIRALPAK AD-H 30x250mm，5um，40％MeOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR40psi，柱温40℃)二次纯化，得到呈白色固体状的第一洗脱峰(实施例197)(E1)(8mg，12％，Rt＝2.81min，100％ee)和第二洗脱峰(实施例198)(E2)(8mg，12％，Rt＝3.20min，97.26％ee)。

实施例199和200：1-((1R,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成外消旋-乙酸(1R,5R,6R)-3-苯甲基-6-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基酯

将N-苯甲基顺丁烯二酰亚胺(10g，53.4mmol)、乙酸异丙烯酯(6.00g，59.9mmol)和二苯甲酮(500mg，2.74mmol)于MeCN(350mL)中的混合物在室温下于N₂下紫外光下搅拌3天。将反应物蒸发至干并通过色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到外消旋-乙酸(1R,5R,6R)-3-苯甲基-6-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚烷乙酸-6-基酯(2.2g，14％)。ESI-MS(M+H)⁺:288.1。

2.合成外消旋-(1R,5S,6R)-3-苯甲基-6-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-醇

将LiAlH₄(2M，于THF中，1.32mL)添加至外消旋-乙酸(1R,5R,6R)-3-苯甲基-6-甲基-2,4-二氧代-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基酯(200mg，0.696mmol)于THF(3mL)中的冰冷溶液中，并且在50℃下搅拌反应物过夜。在冰浴中冷却反应物并且缓慢添加水(2mL)，继而添加30％NaOH(1mL)，从而形成凝胶状固体。使混合物沉降并且收集有机层。用温热THF(3x10mL)冲洗剩余固体。将合并的有机物在真空中蒸发至干，得到澄清油状物，将其通过色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH，含2％二乙胺)纯化，得到呈澄清油状的外消旋-(1R,5S,6R)-3-苯甲基-6-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-醇(95mg，63％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:218.1。

3.合成外消旋-4-(((1R,5S,6R)-3-苯甲基-6-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

将KOtBu(1M THF，437μL)添加至外消旋-(1R,5S,6R)-3-苯甲基-6-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-醇(95mg，0.437mmol)于THF(3mL)中的溶液中，并且将所得混合物在真空中蒸发至干。将所得钾盐溶解于THF(3mL)中并且添加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(85mg，0.452mmol)，并且在室温下搅拌混合物15分钟。将反应物蒸发至干，并且向残余物中添加1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑(225mg，1.08mmol)、碳酸钾(200mg，1.45mmol)、PEPPSI^TM-IPr(15mg，0.022mmol)、二噁烷(3mL)和水(1mL)，并且在100℃下加热混合物25分钟。用10mL水稀释反应混合物并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机物蒸发至干并通过色谱法(庚烷至EtOAc)纯化，得到外消旋-4-(((1R,5S,6R)-3-苯甲基-6-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(160mg，88％)。ESI-MS(M+H)⁺:415.2。

4.合成外消旋-1-((1S,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

第1部分：将Pd(OH)₂/C(150mg，0.213mmol，20％纯度)添加至外消旋-4-(((1R,5S,6R)-3-苯甲基-6-甲基-3-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(160mg，0.386mmol)于EtOH(5mL)中的溶液中。将混合物用H₂气球吹扫5分钟，接着在室温下搅拌过夜。经垫过滤反应混合物并用3:1EtOAc:EtOH(50mL)洗涤所述垫。将合并的有机物在真空中蒸发至干并通过色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH，含2％二乙胺)纯化残余物，得到外消旋-1-((1S,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(40mg，32％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:325.1。

第2部分：在-20℃下将丙烯酰氯(11.2mg，0.123mmol)添加至外消旋-1-((1S,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(40mg，0.123mmol)于DCM(5mL)和DIPEA(47.8mg，0.37mmol)中的溶液中，并搅拌混合物10分钟。通过色谱法(庚烷至3:1EtOAc:EtOH)纯化反应物，得到呈无色油状的外消旋-1-((1S,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(35mg，75％)。ESI-MS(M+H)⁺:379.2。

5.分离1-((1R,5S,6R)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮

通过手性SFC纯化(LUX Cellulose-2LC 30x250mm，5μm，40％MeOH，于CO₂中，流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃)分离外消旋-1-((1S,5R,6S)-6-甲基-6-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)丙-2-烯-1-酮(35mg)，得到两种产物，第一洗脱峰(实施例199)(E1)(9mg，25％，3.33min，95.6％ee)和第二洗脱峰(实施例200)(E2)(9mg，25％，3.93min，95.95％ee)。

实施例201：(E)-4,4,4-三氟-N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺。

1.合成((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

将NaOtBu(348mg，3.62mmol)以多份添加至((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(501mg，2.49mmol)于无水THF(5mL)中的冰冷溶液中，并搅拌混合物15分钟，随后添加5-氯-7-(1-甲基吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(469mg，2.01mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌45分钟。用水淬灭反应物并用EtOAc(x 3)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过硅胶色谱法(10-70％3:1EtOAc:EtOH，于庚烷中)纯化残余物，得到呈白色固体状的((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(796mg，100％)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δ＝8.21(s,1H),8.02(s,1H),7.68(dd,J＝0.8,1.5Hz,1H),7.50(d,J＝1.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.22(br d,J＝7.8Hz,1H),3.91-3.88(m,3H),3.88-3.77(m,1H),2.85-2.77(m,2H),2.47-2.41(m,2H),1.75(s,3H),1.37(s,9H)。

2.合成甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂下于-25℃下将含KHMDS的THF(1M，7mL)滴加至甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(796mg，2.00mmol)于无水THF(10mL)中的溶液中。在-25℃下搅拌反应混合物10分钟，随后滴加MeI(0.3mL，4.82mmol)并且在室温下搅拌混合物2小时。用水淬灭反应物并用EtOAc(x3)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过硅胶色谱法(15-85％3:1EtOAc:EtOH，于庚烷中)纯化残余物，得到呈白色固体状的甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(168mg，20％)。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.22(s,1H),8.02(s,1H),7.68(s,1H),7.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.44(s,1H),4.52-3.98(m,1H),3.89(s,4H),2.79-2.72(m,3H),2.72-2.62(m,3H),1.79(s,3H),1.40(s,9H)。

3.合成(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐

在0℃下将TFA(0.1mL，1.31mmol)添加至含甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(168mg，0.407mmol)的IPA(2.8mL)中，并且在室温下搅拌混合物45分钟。将反应混合物在减压下蒸发至干，得到呈无色薄膜状的(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(173mg，100％)。ESI-MS(M+H)⁺:313.1。

4.合成(E)-4,4,4-三氟-N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺

将DIPEA(0.6mL，3.44mmol)和TBTU(461mg，1.44mmol)添加至(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁-1-胺三氟乙酸盐(173mg，0.46mmol)和(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(160mg，1.14mmol)于无水DMF(2mL)中的冰冷混合物中，并且在室温下搅拌反应物18小时。用饱和NaHCO₃水溶液稀释反应混合物并用DCM(x3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，干燥(MgSO₄)并在真空中蒸发至干。通过制备型HPLC(Waters XSelect CSH C18，100x50mm，5mm；5-75％MeCN/H₂O+0.2％NH₄OH)纯化残余物，得到(E)-4,4,4-三氟-N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺(66.4mg，28％)。ESI-MS(M+H)⁺:435.1。¹HNMR(500MHz,DMSO-d₆)δ＝8.22(d,J＝10.4Hz,1H),8.02(d,J＝6.1Hz,1H),7.71(s,1H),7.51(s,1H),7.50-7.24(m,2H),6.81-6.70(m,1H),4.73-4.48(m,1H),3.89(d,J＝1.8Hz,3H),3.03-2.90(m,3H),2.85-2.80(m,2H),2.80-2.72(m,2H),1.84(d,J＝4.9Hz,3H)。

实施例202：外消旋-1-((3R,4S)-4-((3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氟氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成外消旋-(3S,4S)-3-氟-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯和外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。

在0℃下将NaOtBu(2M，1.5mL)添加至含3-氟-4-羟基氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(406mg，1.74mmol)的无水THF(10mL)中，并搅拌混合物10分钟，随后添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(390mg，1.67mmol)并且在室温下搅拌所得混合物18小时。将反应混合物蒸发至干并且将残余物溶解于EtOAc中，用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(SiO₂，20-65％EtOAc/庚烷)纯化残余物，得到呈无色油状的标题化合物。

峰1；外消旋-(3S,4S)-3-氟-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(200mg，28％)。ESI-MS(M+H)⁺:431.2。

峰2；外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(250mg，35％)。ESI-MS(M+H)⁺:431.2。

2.合成外消旋-(3R,4S)-4-((3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氟-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯。

将N-氯丁二酰亚胺(96.2mg，0.72mmol)添加至外消旋-(3R,4S)-3-氟-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(62mg，0.144mmol)于无水DCM(2mL)中的冰冷溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物24小时。将反应物在真空中蒸发至干并通过柱色谱法(10-30％(3:1EtOAc:EtOH)，于庚烷中)纯化残余物，得到外消旋-(3R,4S)-4-((3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氟-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，60％)。ESI-MS(M+H)⁺:465.2。

3.合成外消旋-3-氯-4-(((3R,4S)-3-氟氮杂环庚烷-4-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸盐

将TFA(74.1mg，0.650mmol)添加至外消旋-(3R,4S)-4-((3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氟-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.086mmol)于DCM(5mL)中的冰冷溶液中，并且在室温下搅拌混合物2.5小时。将反应物蒸发至干，得到呈淡黄色油状的外消旋-3-氯-4-(((3R,4S)-3-氟氮杂环庚烷-4-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸盐(31mg，99％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:365.2。

4.合成外消旋-1-((3R,4S)-4-((3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氟氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮

将丙烯酰氯(11.5mg，0.127mmol)添加至外消旋-3-氯-4-(((3R,4S)-3-氟氮杂环庚烷-4-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(31mg，0.085mmol)和DIPEA(274mg，2.12mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应物3分钟。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物，并且将两相混合物直接装载至硅胶柱上，用15-75％(3:1EtOAc/EtOH)/己烷洗脱，得到呈白色固体状的外消旋-1-((3R,4S)-4-((3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氟氮杂环庚烷-1-基)丙-2-烯-1-酮(5mg，14％)。ESI-MS(M+H)⁺:419.2。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.18(d,J＝6.02Hz,1H),8.05(m,2H),6.87(dd,J＝8.78,2.26Hz,1H),6.60-6.79(m,1H),6.44(m,1H),5.78(m,1H),5.61-5.71(m,1H),4.94-5.16(m,1H),4.03(s,3H),3.56-3.87(m,3H),3.36(dt,J＝13.68,6.96,1H),2.19-2.29(m,1H),1.98-2.06(m,2H),1.88(dt,J＝6.71,3.29,1H)。

实施例203：外消旋-1-((3S,4S)-4-((3-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-氟环庚基)丙-2-烯-1-酮

使用与实施例202所述类似的3步方法，从外消旋-(3S,4S)-3-氟-4-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯制备标题化合物。ESI-MS(M+H)+:419.2。1H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.14(s,1H),8.12(s,1H),8.04(m,1H),6.84(m,1H),6.51-6.66(m,1H),6.41(m,1H),5.73(m,1H),5.53-5.67(m,1H),4.72-4.84(m,1H),3.97(s,3H),3.51-3.77(m,3H),3.36(m,1H),2.15-2.24(m,1H),2.00-2.09(m,1H),1.88-1.93(m,2H)。

实施例204、205、206和207：合成1-((5S,7S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、1-((5S,7R)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、1-((5R,7S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((5R,7R)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮

任意指定异构体的相对和绝对立体化学

1.合成外消旋-(5S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯

将NaOtBu(0.94mL，2M，于THF中)添加至外消旋-(5R)-7-羟基-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(250mg，1.04mmol)于THF(12mL)中的冰冷溶液中并搅拌混合物30分钟，随后添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(220mg，0.942mmol)并在室温下继续搅拌3.5小时。用水淬灭反应物并用EtOAc(x3)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(SiO₂，0-35％(3:1EtOAc/EtOH)，于庚烷中)纯化残余物，得到外消旋-(5S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯。ESI-MS(M+H)⁺:439.3。

2.合成外消旋-4-(((5S)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐

将HCl(4M，于二噁烷中，3.1mL)添加至外消旋-(5S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(360mg，0.821mmol)，并且在室温下搅拌混合物1小时。将反应物蒸发至干，得到呈淡黄色油状的外消旋-4-(((5S)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(280mg，100％)。ESI-MS(M+H)⁺:339.2。

3.合成1-((5S,7S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、1-((5S,7R)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮、1-((5R,7S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮和1-((5R,7R)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬-2-基)丙-2-烯-1-酮

将DIPEA(1.07g，8.30mmol)添加至外消旋-4-(((5S)-2-氮杂螺[4.4]壬-7-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪盐酸盐(140mg，0.41mmol)于无水THF(5mL)中的冰冷溶液中并搅拌混合物5分钟，随后添加丙烯酰氯(56.2mg，1.24mmol)并且在室温下搅拌反应混合物3分钟。用饱和NaHCO₃水溶液淬灭反应物，并且将两相混合物直接装载至硅胶柱上，用15-75％(3:1EtOAc/EtOH)/己烷洗脱，得到外消旋-(5S)-7-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-2-氮杂螺[4.4]壬烷-2-甲酸叔丁酯(225mg，69％)。通过SFC(AD-H柱，含30％MeOH，不含改性剂，于CO2中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃))将此物质分离成两种非对映异构体(D1和D2)。

通过手性SFC色谱法(Chiralpak 1A 30x250mm，5um AD-H柱；方法：35％iPrOH，不含改性剂，于CO2中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃))分离非对映异构体1(D1)，得到：

实施例204，峰1第一洗脱异构体(D1-E1)；(10.6mg，100％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:393.9,Rf＝4.79min。

实施例205，峰2，第二洗脱异构体(D1-E2)；(9.6mg，100％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:393.9,Rf＝4.85min。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.22(s,1H),7.79-7.90(m,3H),6.72(m,1H),6.38-6.49(m,2H),5.69-5.77(m,2H),4.27(s,3H),3.66(m,2H),3.48-3.52(m,2H),2.25-2.33(m,2H),1.96-2.09(m,5H),1.73-1.82(m,1H)。

通过手性SFC色谱法(Chiralpak 1A 30x250mm，5um AD-H柱；方法：40％EtOH，不含改性剂，于CO2中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃))分离非对映异构体2，得到：

实施例206，峰1，第一洗脱异构体(D2-E1)；(43.7mg，99.6％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:393.9,Rf＝4.09min。

实施例207，峰2，第二洗脱异构体(D2-E1)；(43.5mg，100％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:393.9,Rf＝5.03min。

任意指定异构体的相对和绝对立体化学

实施例208：1-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯

将NaO^tBu(2M，于THF中，0.565mL)添加至2-羟基-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(150mg，0.622mmol)于无水THF(10mL)中的冰冷溶液中，并搅拌混合物15分钟，随后添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(132mg，0.565mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物3.5小时。用水稀释反应物并用EtOAc(x3)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(SiO2，0-35％(3:1EtOAc:EtOH)，于庚烷中)纯化残余物，得到呈白色固体状的2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(170mg，69％)。ESI-MS(M+H)⁺:439.3。

2.合成4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。

将TFA(0.224mL，2.93mmol)添加至2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬烷-7-甲酸叔丁酯(170mg，0.387mmol)于无水DCM(1mL)中的冰冷溶液中。使反应混合物升温至室温并搅拌2.5小时。将反应混合物在真空中蒸发至干，得到呈黄色薄膜状的4-(7-氮杂螺[3.5]壬-2-基氧基)-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(131mg，100％)，其未经额外纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:339.2。

3.合成1-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙-2-烯-1-酮

将4-((7-氮杂螺[3.5]壬-2-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(145mg，0.428mmol)和DIPEA(1.11g，8.57mmol)于THF中的冰冷溶液在室温下搅拌5分钟，随后添加丙烯酰氯(58.2mg，0.643mmol)。在室温下搅拌所得混合物3分钟并用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。通过柱色谱法(SiO₂，(15-75％(3:1EtOAc:EtOH)，于己烷中)纯化所得两相混合物，得到呈白色固体状的1-(2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)丙-2-烯-1-酮(110mg，65％)。ESI-MS(M+H)⁺:393.2。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.19(m,1H),7.85-7.88 9M,2H),7.75(M,1H),6.74(br s,1H),6.58-6.60(m,1H),6.26-6.28(m,1H),5.66-5.68(br d,J＝9.79,1H),5.44-5.57(m,1H),3.96(m,3H),3.69(m,1H),3.59(m,1H),3.54(m,1H),3.46(br s,1H),2.57(br s,2H),2.08(m,2H),1.68-1.74(m,4H)。

实施例209和210：外消旋-((1S,3R,5S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮和外消旋-1-((1S,3S,5S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯

将NaOtBu(1M，于THF中，2.13mL)添加至3-羟基-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯(250mg，1.07mmol)于无水THF(5mL)中的冰冷溶液中，并搅拌混合物45分钟，随后添加4-氯-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，并且在室温下搅拌所得混合物3.5小时。用水稀释反应物并用EtOAc(x3)萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(SiO₂，0-35％(3:1EtOAc:EtOH)，于庚烷中)纯化残余物，得到呈黄色泡沫状的外消旋-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚烷-6-甲酸叔丁酯(150mg，35％)。ESI-MS(M+H)⁺:411.2。

2.合成4-((6-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸盐

将TFA(315mg，2.76mmol)添加至4-((6-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(150mg，0.365mmol)于无水DCM(5mL)中的冰冷溶液中，并且使所得混合物升温至室温并搅拌2.5小时。将反应混合物蒸发至干，得到呈黄色油状的4-((6-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸盐(113mg，100％)，其未经额外纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:311.1。

3.合成外消旋-((1S,3R,5S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮和外消旋-1-((1S,3S,5S)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂双环[3.2.0]庚-6-基)丙-2-烯-1-酮

将4-((6-氮杂双环[3.2.0]庚-3-基]氧基]-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(67mg，0.216mmol)和DIPEA(557mg，4.32mmol)于THF(5mL)中的冰冷溶液在室温下搅拌5分钟，随后添加丙烯酰氯(29.3mg，0.324mmol)。在室温下搅拌所得混合物3分钟并用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。通过柱色谱法(SiO₂，(15-75％(3:1EtOAc:EtOH)，于己烷中)纯化所得两相混合物，得到呈白色固体状的2种非对映异构体。

实施例209峰1，(10mg，13％)；ESI-MS(M+H)⁺:365.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.15(d,J＝6.27Hz,1H),7.81(d,J＝2.26Hz,1H),7.65-7.77(m,2H),6.59-6.70(m,1H),6.28-6.43(m,1H),6.08-6.27(m,1H),5.81-5.98(m,1H),5.58-5.71(m,1H),4.89(q,J＝6.27Hz,1H),4.15-4.34(m,1H),3.88(d,J＝9.79Hz,3H),3.59-3.82(m,1H),2.73-3.17(m,2H),2.44(td,J＝13.05,6.27Hz,1H),1.64-2.01(m,2H)。

实施例210峰2，(22mg，28％)；ESI-MS(M+H)⁺:365.2；¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12(t,J＝0.88Hz,1H),7.73-7.81(m,2H),7.71(s,1H),6.43-6.78(m,1H)6.08-6.28(m,2H),5.95-6.08(m,1H),5.50-5.63(m,1H),4.89-5.00(m,1H),4.06-4.33(m,1H),3.83-4.02(m,4H),3.02-3.15(m,1H),2.50-2.93(m,1H),2.24-2.36(m,1H),1.88-2.11(m,2H)。

实施例211：N-((1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

1.合成((1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在-78℃下将BuLi(2.5M，0.156mL)添加至((1s,3s)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.278mmol)于THF(3mL)中的溶液中，并搅拌所得混合物20分钟，随后添加N-氟苯磺酰亚胺(123mg，0.39mmol)并且再继续搅拌1小时。用NH₄Cl水溶液淬灭反应物并用EtOAc萃取。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(SiO₂，0-25％(3:1EtOAc:EtOH)，于己烷中)纯化残余物，得到呈非晶形固体状的((1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，42％)。ESI-MS(M+H)⁺:431.2。

2.合成(1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N,3-二甲基环丁-1-胺三氟乙酸盐

将TFA(90mg，0.79mmol)添加至((1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.395mmol)于HFIP(5mL)中的冰冷溶液中。在室温下搅拌反应混合物90分钟并在真空中蒸发至干，得到(1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N,3-二甲基环丁-1-胺三氟乙酸盐，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:331.1。

2.合成N-((1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

将(1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N,3-二甲基环丁-1-胺三氟乙酸盐(42.9mg，0.130mmol)和DIPEA(419mg，3.24mmol)于THF(5mL)中的冰冷溶液在室温下搅拌5分钟，随后添加丙烯酰氯(17.6mg，0.195mmol)。在室温下搅拌所得混合物8分钟并用饱和NaHCO3水溶液淬灭。通过柱色谱法(SiO₂，(15-75％(3:1EtOAc:EtOH)，于己烷中)纯化所得两相混合物，得到N-((1s,3s)-3-((3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(10mg，20％)。ESI-MS(M+H)⁺:385.1。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.01(s,1H),7.83-7.86(m,1H),7.73-7.75(m,1H),7.70-7.73(m,1H),6.53-6.58(m,1H),6.30-6.35(m,1H),5.70-5.74(m,1H),4.83-4.88(m,1H),4.01(s,3H),3.04(s,3H),2.80-2.84(m,2H),2.62-2.68(m,2H),1.86(s,3H)。

实施例212和213：外消旋-1-((2s,4r)-2-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮和外消旋-1-((2r,4s)-2-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成2-甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯

在-78℃下将甲基锂(1.6M，2.77mL)缓慢添加至2-氧代-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(500mg，2.22mmol)于THF(10mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌反应物2小时。用氯化铵水溶液淬灭反应混合物，用EtOAc(25mL)稀释并用饱和NH₄Cl水溶液、水和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干，得到2-羟基-2-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯，将其溶解于无水THF(10mL)中。向此冰冷溶液中添加KOtBu(2M，0.44mL)并搅拌10分钟，随后添加4-氯-3-碘-6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(186mg，0.795mmol)并且在室温下继续搅拌18小时。将反应混合物蒸发至干并且将残余物溶于EtOAc中，并用盐水洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(SiO2，(0-35％(3:1EtOAc:EtOH)，于庚烷中)纯化残余物，得到2-甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯。ESI-MS(M+H)⁺:439.2。

2.合成6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸盐

将TFA(865mg，7.59mmol)添加至2-甲基-2-[6-(1-甲基吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基]氧基-6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(349mg，0.795mmol)于HFIP(3mL)中的冰冷溶液中。在室温下搅拌反应混合物2.5小时并在真空中蒸发至干，得到呈淡黄色油状的6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸盐(245mg，91％)，其未经进一步纯化即使用。ESI-MS(M+H)⁺:339.1。

3.合成1-(2-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮

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将6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-((2-甲基-6-氮杂螺[3.4]辛-2-基)氧基)吡唑并[1,5-a]吡嗪三氟乙酸盐(250mg，0.739mmol)和DIPEA(2.29g，18.5mmol)于THF(5mL)中的冰冷溶液在室温下搅拌5分钟，随后添加丙烯酰氯(100mg，1.11mmol)。在室温下搅拌所得混合物24小时并用饱和NaHCO₃水溶液淬灭。通过柱色谱法(SiO₂，(15-75％(3:1EtOAc:EtOH)，于己烷中)纯化所得两相混合物，得到1-(2-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮。ESI-MS(M+H)⁺:393.2。¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ8.12-8.26(m,1H),7.89(t,J＝2.38Hz,1H),7.80-7.86(m,1H),7.70-7.77(m,1H),6.69-6.75(m,1H),6.32-6.49(m,2H),5.62-5.76(m,1H),3.97-40.3(m,3H),3.50-3.60(m,4H),2.61-2.78(m,2H),2.39-2.58(m,2H),2.11-2.19(m,2H),1.86-1.91(m,3H)。

4.制备外消旋-1-((2s,4r)-2-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮和外消旋-1-((2r,4s)-2-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮

通过SFC(LUX Cellulose-4LC 30x250mm，5mm柱)纯化1-(2-甲基-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基)丙-2-烯-1-酮(28.9mg，0.074mmol)。方法：40％MeOH，于CO₂中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR40psi，柱温40℃)，得到2种非对映异构体。

实施例212峰1，(Rf：2.88min，98.88％ee)。ESI-MS(M+H)⁺:393.2。

实施例213峰2，(Rf：3.36min，96.12％ee.)。ESI-MS(M+H)⁺:393.2。

实施例214：1-((1R,5S,6r)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

在室温下向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(100mg，428μmol)和((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)MeOH(61mg，535μmol)于THF(4mL)中的溶液中添加KOtBu(120mg，1.1mmol)。30分钟后，用EtOAc(25mL)稀释反应混合物并用饱和NH₄Cl水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干，得到呈淡橙色残余物的4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪，其未经进一步纯化即用于下一步骤中(假定100％产率)。LCMS m/z＝311.0(M+H)⁺。

2.合成1-((1R,5S,6r)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮

以与实施例27相同的方式，但以粗4-(((1R,5S,6r)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(132mg，425μmol)起始来合成1-((1R,5S,6r)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮。通过柱色谱法(24g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(112mg，72％产率)。LCMS m/z＝387.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,乙腈-d₃)δppm 8.38(s,1H),7.99(s,1H),7.86-7.95(m,2H),6.79(d,J＝3.05Hz,1H),6.43-6.55(m,1H),6.11-6.23(m,1H),5.63(dd,J＝2.44,10.38Hz,1H),4.46-4.57(m,2H),3.92(s,3H),3.77-3.85(m,2H),3.68(dd,J＝4.27,10.38Hz,1H),3.45(dd,J＝4.88,12.21Hz,1H),1.75-1.86(m,2H),1.25(tt,J＝3.66,7.02Hz,1H)。

实施例215：N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

/>

1.合成甲基((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

以与实施例214相同的方式，但以((顺)-3-羟基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(750mg，3.7mmol)起始来合成甲基((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。获得呈淡橙色残余物的粗标题化合物(假定100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝399.1(M+H)⁺。

2.合成(顺)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

在室温下向粗甲基((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(1.35g，3.4mmol)于DCM(9mL)中的溶液中添加TFA(3mL)，并搅拌反应混合物1小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，继而在剧烈搅拌下小心地添加饱和NaHCO₃水溶液(50mL)。分离所得有机相并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，分离，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩，得到呈橙色油状的(1s,3s)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(假定100％)。LCMS m/z＝299.0(M+H)⁺。

3.合成N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以粗(顺)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(250mg，0.838mmol)起始来合成N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺。通过柱色谱法(24g SiO₂，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的N-甲基-N-((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(209mg，71％)。LCMS m/z＝375.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeCN-d₃)δppm 8.32(d,J＝1.22Hz,1H),7.94(s,1H),7.83-7.89(m,2H),6.60-6.76(m,2H),6.15(br d,J＝14.65Hz,1H),5.65(dd,J＝2.44,10.38Hz,1H),5.13(br s,1H),4.25-4.84(m,1H),3.88(s,3H),2.80-3.09(m,5H),2.30-2.55(m,2H)

实施例216：N-甲基-N-((1-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)丙烯酰胺

1.合成N-甲基-1-(1-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丙基)甲胺

以与实施例185相同的方式，但以((1-(羟甲基)环丙基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.235mmol)起始来合成(1r,3r)-N-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺。将粗物质分成两半并且未经进一步纯化即用于下一步骤中(假定100％产率)。LCMS m/z＝313.1(M+H)⁺。

2.合成N-甲基-N-((1-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以粗N-甲基-1-(1-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丙基)甲胺(33mg，0.107mmol)起始来合成N-甲基-N-((1-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)丙烯酰胺。通过柱色谱法(24g SiO2，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的N-甲基-N-((1-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)环丙基)甲基)丙烯酰胺(209mg，71％产率)。LCMS m/z＝389.1(M+Na)⁺。¹HNMR(500MHz,乙腈-d₃)δppm 8.29-8.40(m,1H),7.96(s,1H),7.92(dd,J＝2.14,12.51Hz,1H),7.87(s,1H),6.61-6.90(m,2H),5.93-6.06(m,1H),5.24-5.61(m,1H),4.29-4.49(m,2H),3.90(s,3H),3.61(s,2H),3.00-3.21(m,3H),0.66-0.84(m,4H)。

实施例217：N-甲基-N-((1r,3r)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成(1r,3r)-N,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

以与实施例185相同的方式，但以((1r,3r)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(47mg，0.235mmol)起始来合成(1r,3r)-N,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺。粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤中(假定100％产率)。LCMS m/z＝313.1(M+H)⁺。

2.合成N-甲基-N-((1r,3r)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以粗(1r,3r)-N,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(22mg，0.071mmol)起始来合成N-甲基-N-((1r,3r)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺。通过柱色谱法(24g SiO₂，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的N-甲基-N-((1r,3r)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(7mg，28％产率)。LCMS m/z＝389.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,乙腈-d₃)δ8.34ppm(s,1H),7.93(s,1H),7.88(d,J＝2.44Hz,1H),7.85(s,1H),6.73-6.80(m,1H),6.62(br s,1H),5.92-6.29(m,1H),5.34-5.75(m,1H),4.61-5.12(m,1H),3.89(s,3H),2.98(br s,5H),2.42-2.66(m,2H),1.85(s,3H)。

实施例218：外消旋-N-((反)-2,2-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

1.合成外消旋-(反)-N,2,2-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

以与实施例185相同的方式，但以外消旋((反)-3-羟基-2,2-二甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(51mg，0.235mmol)起始来合成外消旋-(反)-N,2,2-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺。粗物质未经进一步纯化即用于下一步骤中(假定100％产率)。LCMS m/z＝327.1(M+H)⁺。

2.合成外消旋-N-((反)-2,2-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以粗外消旋-(1S,3S)-N,2,2-三甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(30mg，0.092mmol)起始来合成外消旋-N-((1s,3s)-2,2-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺。通过柱色谱法(24g SiO2，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的外消旋-N-((反)-2,2-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(29mg，82％产率)。LCMS m/z＝403.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,乙腈-d₃)δppm 8.26(s,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝1.83Hz,1H),7.78(s,1H),6.71(d,J＝1.22Hz,1H),6.45-6.69(m,1H),6.08(dd,J＝2.14,16.79Hz,1H),5.57(br d,J＝10.38Hz,1H),5.25(br s,1H),4.19-4.58(m,1H),3.80(s,3H),3.06(br s,3H),2.81(br s,1H),2.51-2.68(m,1H),1.05-1.14(m,6H)。

实施例219和220：N-((1S,3S)-2,2-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺和N-((1R,3R)-2,2-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

从外消旋-N-((反)-2,2-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丙烯酰胺(实施例218)，通过制备型SFC(CHIRALPAK OX-H30x250mm，5um，方法：40％MeOH，不含改性剂，于CO₂中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR40psi，柱温40℃))制备标题化合物，得到：

*峰1，实施例21。LCMS m/z＝403.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeCN-d₃)δppm 8.26(s,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝1.83Hz,1H),7.78(s,1H),6.71(d,J＝1.22Hz,1H),6.45-6.69(m,1H),6.08(dd,J＝2.14,16.79Hz,1H),5.57(br d,J＝10.38Hz,1H),5.25(br s,1H),4.19-4.58(m,1H),3.80(s,3H),3.06(br s,3H),2.81(br s,1H),2.51-2.68(m,1H),1.05-1.14(m,6H)。

*峰2，实施例220。LCMS m/z＝403.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeCN-d₃)δppm 8.26(s,1H),7.84(s,1H),7.81(d,J＝1.83Hz,1H),7.78(s,1H),6.71(d,J＝1.22Hz,1H),6.45-6.69(m,1H),6.08(dd,J＝2.14,16.79Hz,1H),5.57(br d,J＝10.38Hz,1H),5.25(br s,1H),4.19-4.58(m,1H),3.80(s,3H),3.06(br s,3H),2.81(br s,1H),2.51-2.68(m,1H),1.05-1.14(m,6H)。

实施例221：1-((1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

以与实施例214相同的方式，但以((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲醇(27mg，0.235mmol)起始来合成4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪。获得呈淡橙色残余物的粗标题化合物，其未经进一步纯化即用于下一步骤中(假定100％产率)。LCMS m/z＝311.0(M+H)⁺。

2.合成1-((1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮

以与实施例27相同的方式，但以粗4-(((1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己-6-基)甲氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(66mg，0.213mmol)起始来合成1-((1R,5S,6s)-6-(((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)甲基)-3-氮杂双环[3.1.0]己-3-基)丙-2-烯-1-酮。通过柱色谱法(24g SiO2，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(37mg，48％产率)。LCMS m/z＝387.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,乙腈-d₃)δppm 8.24(d,J＝1.22Hz,1H),7.85(s,1H),7.80(d,J＝2.44Hz,1H),7.75(s,1H),6.63-6.70(m,1H),6.32-6.40(m,1H),6.02-6.08(m,1H),5.48(dd,J＝2.44,10.38Hz,1H),4.39-4.59(m,2H),3.79(s,3H),3.50-3.73(m,4H),1.75-1.90(m,3H)。

实施例222：N-((顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丁-2-炔酰胺

1.合成((顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向甲基((顺)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.211mmol；步骤1，实施例215)于乙腈(2.5mL)中的溶液中添加Selectfluor(93mg，0.264mmol)。在所述温度下15分钟后，添加EtOAc(2mL)，通过过滤除去所得沉淀物并且除去挥发物。通过柱色谱法(24g SiO2，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化粗残余物，得到呈灰白色固体状的((顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(88mg，70％产率)。LCMS m/z＝417.1(M+H)⁺。

2.合成(顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺

以与实施例215相同的方式，但以((1s,3s)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.146mmol)起始来合成(顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺。获得呈淡黄色残余物的(顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺(假定100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝317.0(M+H)⁺。

3.合成N-((顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丁-2-炔酰胺

以与实施例1(步骤3)相同的方式，但以(顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N-甲基环丁-1-胺(31mg，0.098mmol)起始并且使用2-丁酸(17mg，0.196mmol)来合成N-((顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丁-2-炔酰胺。通过柱色谱法(24g SiO2，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的N-((顺)-3-((7-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)-N-甲基丁-2-炔酰胺(38mg，93％产率)。LCMS m/z＝383.1(M+H)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.13(d,J＝4.88Hz,1H),8.10(dd,J＝2.14,3.97Hz,1H),7.98(d,J＝8.55Hz,1H),6.92-6.99(m,1H),5.23(五重双峰,J＝7.17,14.65Hz,1H),4.91-4.97(m,1H),4.61-4.70(m,1H),3.99(d,J＝3.66Hz,3H),2.92-3.06(m,4H),2.42-2.64(m,2H),2.05-2.14(m,3H)。

实施例223：N-(2-氟乙基)-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺

1.合成((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

以与实施例214相同的方式，但以((反)-3-羟基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(237mg，3.7mmol)起始来获得呈淡橙色残余物的((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(假定100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝399.1(M+H)⁺。

2.合成(2-氟乙基)((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向(2-氟乙基)((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(87mg，0.226mmol)和1-氟-2-碘乙烷(49mg，0.283mmol)于DMF(2mL)中的溶液中一次性添加氢化钠(18mg，0.453mmol)。搅拌过夜后，将EtOAc(5mL)添加至剧烈搅拌的反应混合物中，并用饱和NaHCO₃水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤所得有机相。分离有机相，经Na₂SO₄干燥，过滤并在减压下浓缩。粗橙色残余物(假定100％产率)未经进一步纯化即可用于下一步骤中。LCMS m/z＝431.2(M+H)⁺。

3.合成(反)-N-(2-氟乙基)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

以与实施例215相同的方式，但以(2-氟乙基)((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(97mg，0.226mmol)起始来合成呈淡黄色固体状的(反)-N-(2-氟乙基)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(假定100％)并且未经进一步纯化即使用。LCMS m/z＝331.1(M+H)⁺。

4.合成N-(2-氟乙基)-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺

以与实施例1(第3部分)相同的方式，但以(反)-N-(2-氟乙基)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(37mg，0.113mmol)起始并且使用2-丁酸(14mg，0.170mmol)来合成N-(2-氟乙基)-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺。通过制备型HPLC(柱WatersXSelect CSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm；条件：5-60％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的N-(2-氟乙基)-N-((1r,3r)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺(5mg，12％产率)。LCMS m/z＝419.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.68-8.82(m,1H),8.16(d,J＝8.55Hz,1H),7.93-8.09(m,2H),6.82-7.01(m,1H),5.42-5.62(m,2H),5.14-5.30(m,1H),4.46-4.74(m,2H),3.90(m,3H),3.71-3.81(m,1H),2.78-2.96(m,2H),2.57-2.69(m,2H),2.04(d,J＝10.99Hz,3H)。

实施例224：N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺

1.合成5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-胺

在室温下向4-氯-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(50mg，214μmol)和5-氨基双环[3.1.1]庚-1-醇(30mg，0.236mmol)于DMF(2.5mL)中的溶液中一次性添加氢化钠(26mg，0.642mmol)。在50℃下加热所得反应混合物30分钟，返回至室温并且添加EtOH:EtOAc(1:3，3mL)。将反应混合物装载至二氧化硅塞上并通过柱色谱法(12g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化，得到呈灰白色固体状的5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-胺(36mg，52％产率)。LCMS m/z＝325.1(M+H)⁺。

2.合成N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以粗5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-胺(35mg，0.108mmol)起始来合成N-甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺。通过柱色谱法(12g SiO₂，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺(31mg，76％产率)。LCMS m/z＝401.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.41(d,J＝1.22Hz,1H),8.05(s,1H),7.93(s,1H),7.90(d,J＝2.44Hz,1H),6.75(dd,J＝1.22,2.44Hz,1H),6.18-6.23(m,2H),5.62(dd,J＝4.27,7.32Hz,1H),3.96(s,3H),2.71-2.78(m,2H),2.43-2.50(m,2H),2.33(t,J＝6.41Hz,2H),1.96-2.08(m,4H)。

实施例225：N-甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺

合成N-甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺

在室温下向N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺(24mg，0.063mmol)和碘甲烷(14mg，0.095mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加氢化钠(8mg，0.190mmol)。在室温下再过30分钟后，将其用MeOH(100μL)稀释并且将反应混合物装载至二氧化硅塞上并通过柱色谱法(12g SiO₂，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化，得到呈灰白色固体状的N-甲基-N-(5-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)双环[3.1.1]庚-1-基)丙烯酰胺(8.6mg，35％产率)。LCMS m/z＝415.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.37-8.45(m,1H),8.06(s,1H),7.94(s,1H),7.90(d,J＝2.44Hz,1H),6.75(d,J＝1.83Hz,1H),6.56-6.73(m,1H),6.19(dd,J＝1.83,16.48Hz,1H),5.67-5.76(m,1H),3.96(s,3H),2.92-3.05(m,3H),2.87(br dd,J＝2.14,7.02Hz,2H),2.27-2.61(m,4H),1.95-2.14(m,4H)。

实施例226：N-(2,2-二氟乙基)-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

以与实施例224相同的方式，但以((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(258mg，1.28mmol)起始来合成((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯。用EtOAc(25mL)稀释反应混合物，用饱和NH4Cl水溶液(10mL)、水(5mL)和盐水洗涤。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干，得到呈淡橙色残余物的((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(假定100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝399.2(M+H)⁺。

2.合成(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺

在0℃下向((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(478mg，1.2mmol)于HFIP(10mL)中的溶液中添加TFA(275μL，2.4mmol)。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。将EtOAc(50mL)添加至上述混合物中，继而小心添加饱和NaHCO₃水溶液(25mL)。分离有机相并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(24g SiO₂，80-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(263mg，74％产率)。LCMS m/z＝299.0(M+H)⁺。

3.合成N-(2,2-二氟乙基)-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

在室温下向(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(50mg，0.168mmol)和三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(40μL，0.190mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(90μL，0.505mmol)。1小时后，添加丙烯酰氯(30μL，0.340mmol)并且在室温下再继续搅拌1小时。用EtOAc(5mL)稀释反应混合物并且分离有机相，用饱和NH4Cl水溶液(5mL)、水(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过柱色谱法(24g SiO₂，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)和制备型HPLC(柱Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm；条件：5-75％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的N-(2,2-二氟乙基)-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(22mg，32％产率)。LCMS m/z＝439.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.87-7.94(m,2H),6.77(s,2H),6.19-6.31(m,1H),5.86-6.15(m,1H),5.80(br s,1H),4.20-4.54(m,1H),3.69-4.04(m,5H),2.89-2.98(m,2H),2.71(br s,2H),1.84(s,3H)。

实施例227：(E)-4-氯-N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺

1.合成(E)-4-氯-N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺

在室温下向((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(101mg，0.264mmol)和碘甲烷(25μL，0.528mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加氢化钠(21mg，0.528mmol)。30分钟后，用EtOAc(5mL)稀释反应混合物并且添加饱和NaHCO₃水溶液(5mL)。分离有机相并用(H₂O，5mL)、盐水(5mL)洗涤并干燥(Na₂SO₄)并浓缩蒸发至干。将残余物再溶解于DCM(2mL)中并且在室温下添加TFA(750μL)。在室温下1小时后，在减压下除去挥发物，并且将所得淡黄色残余物和(E)-4-氯丁-2-烯酸(64mg，528μmol)溶解于THF(2mL)中。在室温下将DIPEA(230μL，1.32mmol)和T3P(336mg，528μmol，50％纯度)添加至混合物中，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。用EtOAc(5mL)稀释反应混合物并且添加饱和NaHCO₃水溶液(5mL)。分离有机相并用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过柱色谱法(24g SiO₂，10-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)和制备型HPLC(柱Waters XSelect CSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm；条件：5-60％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的(E)-4-氯-N-甲基-N-((反)-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺(5.4mg，5％产率)。LCMS m/z＝423.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,DMSO-d₆)δppm 8.76(s,1H),8.17(s,1H),8.04(d,J＝2.44Hz,1H),8.00(s,1H),6.94-7.22(m,1H),6.89(br s,1H),6.71-6.79(m,1H),6.63(br s,1H),5.50(br s,1H),4.83-5.32(m,1H),4.38(br s,2H),3.88(s,3H),3.35(s,3H),2.94-3.16(m,3H),2.74-2.94(m,2H),2.51-2.66(m,2H)。

实施例228：N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

合成N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(51mg，0.171mmol)起始并且使用DIPEA(150μL，0.855mmol)和丙烯酰氯(56μL，0.684mmol)来合成N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺。通过柱色谱法(24g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(25mg，42％产率)。LCMS m/z＝375.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.38(d,J＝1.22Hz,1H),8.02(s,1H),7.91(s,1H),7.89(d,J＝1.83Hz,1H),6.72-6.76(m,1H),6.16-6.25(m,2H),5.64(dd,J＝3.66,8.55Hz,1H),4.22-4.30(m,1H),3.93(s,3H),2.94(ddd,J＝3.05,7.63,10.07Hz,2H),2.46-2.53(m,2H),1.82(s,3H)。

实施例229：N-((1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

1.合成((1s,3s)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯

向4-氯-3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(893mg，2.48mmol)和((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，2.48mmol)于DMF(12.5mL)中的溶液中添加氢化钠(298mg，7.45mmol)。3小时后，添加碘甲烷(230μL，3.73mmol)并且继续搅拌直至通过LCMS分析所有起始物质都被消耗。向反应混合物中添加EtOAc(25mL)并用水(10mL)和盐水(10mL)萃取所得有机相。将合并的有机物干燥(Na₂SO₄)并浓缩。通过柱色谱法(24g SiO2，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的((1s,3s)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(780mg，58％产率)。LCMS m/z＝539.0(M+Na)⁺。

2.合成((1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯

向反应小瓶中装入((1s,3s)-3-((3-碘-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(103mg，0.191mmol)、碳酸钾(132mg，0.572mmol)、Pd(dppf)Cl2(28mg，0.038mmol)和环丙基三氟硼酸钾(56mg，0.381mmol)。通过蒸发和用氮气回填3次来交换反应小瓶中的气氛。将二噁烷(1.8mL)和水(0.2mL)添加至小瓶中，并且将所得反应混合物用氮气吹扫15分钟。在80℃下加热反应混合物8小时，返回至室温并用EtOAc(5mL)稀释。将暗棕色反应混合物装载至二氧化硅塞上并进行柱色谱法(24g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)，得到呈灰白色固体状的((1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，23％产率)。LCMS m/z＝453.0(M+H)⁺。

3.合成(1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N,3-二甲基环丁-1-胺

使用与实施例226类似的方法，从((1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.046mmol)合成标题化合物。粗物质(假定100％产率)未经纯化即用于下一步骤中。LCMSm/z＝453.1(M+H)⁺。

4.合成N-((1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-3-甲基环丁基)-N-甲基丙烯酰胺

以与实施例27相同的方式，但以粗(1s,3s)-3-((3-环丙基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-N,3-二甲基环丁-1-胺(16mg，0.046mmol)起始来合成标题化合物。通过柱色谱法(12g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的标题化合物(2.8mg，15％产率)。LCMS m/z＝389.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d4)δppm 8.28(s,1H),8.03(s,1H),7.91(s,1H),7.55(s,1H),6.63-6.87(m,1H),6.11-6.28(m,1H),5.74(br d,J＝8.55Hz,1H),4.50-4.79(m,1H),3.94(s,3H),2.97-3.11(m,3H),2.65-2.91(m,4H),2.23-2.33(m,1H),1.89(s,3H),0.97-1.07(m,2H),0.64-0.77(m,2H)。

实施例230：N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)环丁-1-烯-1-甲酰胺

合成N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)环丁-1-烯-1-甲酰胺

使用与实施例1所述类似的方法，从(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(25mg，0.080mmol)并且使用环丁-1-烯-1-甲酸(16mg，0.160mmol)合成标题化合物。通过制备型HPLC(柱Waters XSelect CSHPrep C18 5μm OBD 19x100mm；条件：5-75％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)环丁-1-烯-1-甲酰胺(5mg，12％产率)。LCMS m/z＝415.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.40(s,1H),8.04(s,1H),7.87-7.97(m,2H),6.77(br s,1H),6.50-6.61(m,1H),4.60-4.81(m,1H),3.94(s,3H),2.92-3.18(m,3H),2.76-2.92(m,5H),2.68(br s,1H),2.41-2.61(m,2H),1.84(s,3H)。

实施例231：(E)-4,4,4-三氟-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺

合成(E)-4,4,4-三氟-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺

以与实施例1相同的方式，但以(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(30mg，0.100mmol)起始并且使用(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(28mg，0.201mmol)合成标题化合物。通过制备型HPLC(柱Waters XSelect CSHPrep C18 5μm OBD19x100mm；条件：5-75％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的(E)-4,4,4-三氟-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺(25mg，60％产率)。LCMS m/z＝443.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.39(s,1H),8.03(s,1H),7.87-7.94(m,2H),6.68-6.79(m,2H),6.60-6.68(m,1H),4.27(五重峰,J＝8.09Hz,1H),3.87-3.99(m,3H),2.96(ddd,J＝2.75,7.33,10.07Hz,2H),2.51(dt,J＝2.75,9.31Hz,2H),1.83(s,3H)。

实施例232：(E)-4,4,4-三氟-N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺

合成(E)-4,4,4-三氟-N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺

/>

以与实施例1相同的方式，但以(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(25mg，0.080mmol)起始并且使用(E)-4,4,4-三氟丁-2-烯酸(22mg，0160mmol)合成标题化合物。通过制备型HPLC(柱Waters XSelectCSH Prep C18 5μm OBD 19x100mm；条件：5-75％乙腈，于0.1％v/v碳酸铵/水中)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的(E)-4,4,4-三氟-N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-烯酰胺(25mg，73％产率)。LCMS m/z＝457.1(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.40(d,J＝4.88Hz,1H),8.03(d,J＝3.05Hz,1H),7.88-7.93(m,2H),7.29(dd,J＝2.14,15.57Hz,1H),7.18(dd,J＝1.83,15.26Hz,1H),6.77(dd,J＝1.83,6.71Hz,1H),6.63-6.74(m,1H),4.60-4.74(m,1H),4.45(五重峰,J＝8.24Hz,1H),3.08(s,2H),3.00(s,1H),2.78-2.92(m,3H),2.66-2.76(m,1H),1.85(d,J＝2.44Hz,3H)。

实施例233：N-(2,2-二氟乙基)-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺

合成N-(2,2-二氟乙基)-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺

在室温下向(1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁-1-胺(106μmol，0.355mmol)和三氟甲烷磺酸2,2-二氟乙酯(105mg，0.533mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加DIPEA(310μL，1.78mmol)并搅拌1小时。在室温下向上述反应混合物中依序添加2-丁炔酸(60mg，0.711mmol)和T3P(452mg，0.710mmol，50％纯度)。在室温下搅拌反应混合物1小时。用EtOAc(10mL)和饱和NH4Cl水溶液(10mL)稀释反应混合物并用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤有机相。干燥(Na₂SO₄)合并的有机物并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(24g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化残余物，得到呈灰白色固体状的N-(2,2-二氟乙基)-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)环丁基)丁-2-炔酰胺(23mg，15％产率)。LCMS m/z＝451.2(M+Na)⁺。¹H NMR(500MHz,MeOH-d₄)δppm 8.37(dd,J＝1.22,10.38Hz,1H),8.01(d,J＝9.16Hz,1H),7.86-7.93(m,2H),6.67-6.82(m,1H),5.83-6.18(m,1H),4.16-4.81(m,1H),3.97-4.12(m,1H),3.93(d,J＝1.83Hz,3H),3.78(dt,J＝4.27,14.04Hz,1H),2.82-2.97(m,2H),2.61-2.82(m,2H),1.98-2.16(m,3H),1.82(d,J＝19.53Hz,3H)。

实施例234和235：1-((1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,2S,4R)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮

1.合成外消旋-(1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯

在室温下向外消旋-(1R,2R,4S)-2-羟基-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(1g，4.69mmol)于二噁烷(40mL)中的溶液中添加KHMDS(8.53mL，1M，于THF中)。搅拌反应混合物15分钟，随后滴加4,6-二氯吡唑并[1,5-a]吡嗪(801mg，4.26mmol)于二噁烷(20mL)中的溶液，并搅拌所得混合物30分钟。通过用氮气吹扫15分钟使反应混合物脱气。向其中添加PEPPSI-iPr催化剂(290mg，0.426mmol)，继而添加K₃PO₄(1.81g，8.53mmol)于水(10mL)中和1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.77g，8.53mmol)于二噁烷(10mL)中的先前脱气溶液。使氮气鼓泡通过所得混合物再持续15分钟，随后在回流下加热反应混合物2小时。将反应物分配在盐水(50mL)与EtOAc(50mL)之间，并且使所得两相混合物通过硅藻土塞。分离有机相，干燥(Na₂SO₄)并在真空中蒸发至干。通过柱色谱法(40g SiO₂，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化残余物，得到呈暗色胶状的外消旋-(1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸叔丁酯(假定100％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤中。LCMS m/z＝411.1(M+H)⁺。

2.合成外消旋-4-(((1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪

使用与实施例226所述类似的方法，从(1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-甲酸酯(1.75g，4.26mmol)合成标题化合物。柱色谱法(24g SiO₂，60-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)得到呈橙色油状的外消旋-4-(((1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(676mg，51％产率)。LCMS m/z＝311.1(M+H)⁺。

3.合成外消旋-1-((1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮

以与实施例27相同的方式，但以4-(((1R,2R,4S)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪(676mg，2.18mmol)起始来合成标题化合物。通过柱色谱法(40g SiO2，0-100％EtOH:EtOAc(2％NH₄OH)1:3，于庚烷中)纯化物质，得到呈灰白色固体状的外消旋-1-((1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮(786mg，99％产率)。LCMS m/z＝365.1(M+H)⁺。

制备1-((1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮和1-((1S,2S,4R)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚-7-基)丙-2-烯-1-酮

通过制备型SFC(CHIRALPAK IG 30x250mm，5um，方法：50％MeOH，不含改性剂，于CO₂中(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR 40psi，柱温40℃))分离外消旋-1-((1R,2R,4S)-2-((6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡嗪-4-基)氧基)-7-氮杂双环[2.2.1]庚烷-7-基)丙-2-烯-1-酮(786mg，2.16mmol)，得到：

*峰1(或E1)，实施例234；(246mg)；LCMS m/z＝365.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.25(s,1H),7.85-7.99(m,1H),7.73-7.85(m,2H),6.68(d,J＝2.01Hz,1H),6.50-6.64(m,1H),6.24(br d,J＝16.82Hz,1H),5.66-5.77(m,1H),5.18-5.34(m,1H),4.80-5.09(m,1H),4.45-4.63(m,1H),3.81(s,3H),2.34-2.52(m,1H),1.95-2.20(m,1H),1.37-1.87(m,4H)。

*峰2(或E2)，实施例235；(252mg)；LCMS m/z＝365.1(M+H)⁺。¹H NMR(400MHz,MeOH-d₄)δ8.25(s,1H),7.85-7.99(m,1H),7.73-7.85(m,2H),6.68(d,J＝2.01Hz,1H),6.50-6.64(m,1H),6.24(br d,J＝16.82Hz,1H),5.66-5.77(m,1H),5.18-5.34(m,1H),4.80-5.09(m,1H),4.45-4.63(m,1H),3.81(s,3H),2.34-2.52(m,1H),1.95-2.20(m,1H),1.37-1.87(m,4H)。

实施例236：N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

1.合成甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯

在N₂气氛下于冰水冷却浴中，向((1s,3s)-3-羟基-3-甲基环丁基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(800mg，3.72mmol)于无水THF(8mL)中的溶液中添加KHMDS溶液(1M，于THF中，8.4mL)。在冰水浴中搅拌反应物15分钟，随后添加5-氯-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶(650mg，2.78mmol)于DMSO(8mL)中的溶液。使合并的反应混合物升温至环境温度并搅拌30分钟。添加水(20mL)，继而添加1N HCl溶液直至pH＝7，并且添加EtOAc(50mL)。分离各层，并且再用EtOAc(50mL x 3)萃取水相。依序用水和盐水洗涤合并的有机相，接着干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩。通过硅胶柱色谱法(梯度自0-100％[3:1EtOAc/EtOH]，于庚烷中)纯化粗物质，得到呈灰白色固体状的甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(282mg，25％产率)。ESI-MS(M+H)+:413.2。¹H NMR(500MHz,MEOH-d₄)δ:8.15(s,1H),8.00(s,1H),7.68(d,J＝1.8Hz,1H),7.48(d,J＝1.2Hz,1H),7.30(s,1H),4.45-4.21(br s,1H),3.95(s,3H),2.84(s,3H),2.83-2.73(m,4H),1.87(s,3H),1.47(s,9H)。

2.合成(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁-1-胺

在冰水浴中冷却甲基((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)氨基甲酸叔丁酯(282mg，684μmol)于六氟异丙醇(4.7mL)中的溶液，随后滴加TFA(168μL，2.20mmol)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌4小时，接着浓缩并再溶解于EtOAc(10mL)中。添加饱和碳酸氢盐水溶液直至中性pH值并且分离各层。用EtOAc(10mL x 2)萃取水相，用盐水洗涤合并的有机萃取物，干燥(Na₂SO₄)，过滤并浓缩，得到呈橙色薄膜状的(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁-1-胺(粗物质，假定定量产率)，其未经进一步纯化即继续使用。ESI-MS(M+H)+:313.1。

3.合成N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺

向(1s,3s)-N,3-二甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁-1-胺(213mg，682μmol)于DCM(3.4mL)中的溶液中添加三乙胺(285μL，2.05mmol)。在冰水浴中冷却反应混合物，接着添加丙烯酰氯(83μL，1.02mmol)。将反应混合物在冰水浴中搅拌15分钟，随后升温至环境温度。将反应混合物直接装载至硅胶柱上并纯化(梯度为0-100％[3:1EtOAc/EtOH]，于庚烷中)，得到粗产物。通过反相HPLC(CHIRALPAKAD-H 30x250mm，5um，梯度＝30％MeOH CO₂(流动速率：100mL/min，ABPR 120巴，MBPR40psi，柱温40℃)进一步纯化回收的物质，得到呈薄膜状的N-甲基-N-((1s,3s)-3-甲基-3-((7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-c]嘧啶-5-基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(6.3mg，3％产率，经2个步骤)。ESI-MS(M+H)+:367.1。¹H NMR(500MHz,氯仿-d)δ:7.94(s,1H),7.83(s,1H),7.59-7.49(m,2H),7.44-7.34(m,1H),6.56(br dd,J＝16.8Hz,10.7Hz,1H),6.34(br d,J＝17.1Hz,1H),5.73(dd,J＝10.4Hz,1.8Hz,1H),4.81(br s,1H),4.02-3.97(m,3H),3.03(br s,3H),2.93-2.81(m,2H),2.70(br s,2H),1.90(s,3H)。

碱性PSR方法：向反应混合物中添加3mL饱和NaHCO3并用3x3mL EtOAc萃取。合并有机层并浓缩至干，接着用2mL DMSO稀释，并通过0.2um针筒过滤器。经由制备型HPLC，使用Waters Sunfire Prep C18，5μm,19mm×100mm柱和流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％NH₄HCO₃最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min来分离产物。

酸性PSR方法：向反应混合物中添加3mL饱和NaHCO3并用3x3mL EtOAc萃取。合并有机层并浓缩至干，接着用2mL DMSO稀释，并通过0.2um针筒过滤器。经由制备型HPLC，使用Waters Sunfire Prep C18，5μm,19mm×100mm柱和流动相H₂O(A)和MeCN(B)以及梯度5-60％B(0.2％TFA最终v/v％改性剂)，流动速率30mL/min来分离产物。

D.实验测试

体外BTK激酶测定：Btk-PolyGAT-LS测定

BTK体外测定的目的是通过测量IC50来确定化合物对BTK的效力。在活性BTK酶(Upstate 14-552)、ATP和抑制剂存在下监测荧光素标记的polyGAT肽(InvitrogenPV3611)的磷酸化量之后测量化合物抑制。在黑色96孔板(costar 3694)中进行BTK激酶反应。对于典型测定，将含24pL等分试样的ATP/肽主混合物(最终浓度；ATP 10μΜ、polyGAT100nM)的激酶缓冲液(10mM Tris-HCl pH 7.5、10mM MgCl2、200μM Na3PO4、5mM DTT、0.01％Triton X-100和0.2mg/ml酪蛋白)添加至每个孔中。紧接着，添加含I pL的4倍40X化合物滴定液的100％DMSO溶剂，继而添加含15uL BTK酶混合物的1X激酶缓冲液(最终浓度0.25nM)。温育测定30分钟，随后用28pL 50mM EDTA溶液终止。将激酶反应的等分试样(5uL)转移至小体积白色384孔板(Coming 3674)，并且添加5pL 2X检测缓冲液(InvitrogenPV3574，含4nM Tb-PY20抗体，Invitrogen PV3552)。将板封盖并在室温下温育45分钟。测量Molecular Devices M5上的时间分辨荧光(TRF)(332nm激发；488nm发射；518nm荧光素发射)。使用四参数拟合计算IC50值，从DMSO对照确定100％酶活性并且从EDTA对照确定0％活性。

表1显示所选的本发明的示例性化合物在体外Btk激酶测定中的活性，其中每个化合物编号对应于本文实施例1-236中列出的化合物编号。

表示大于1μM且等于或小于10μM的IC₅₀。/>表示大于10nM且等于或小于1μM的IC₅₀(10nM<IC₅₀≤1μM)。/>表示大于1nM且等于或小于10nM的IC₅₀(1nM<IC₅₀≤10nM)。表示小于1nM的IC50。

表1

/>

体外全血CD69测定

将来自健康供体的人肝素化静脉血等分至96孔板中，并用DMSO或不含药物的DMSO连续稀释式I化合物而“掺入”。所有孔中DMSO的最终浓度为0.1％。将板在37℃下温育30分钟。用0.1μg/mL小鼠抗人IgD-葡聚糖(1A62)或20μg/mL多克隆兔F(ab')2抗人IgD刺激含药物的样品。将磷酸盐缓冲盐水(PBS)添加至阴性对照未刺激样品中，并且将板在37℃下温育过夜(18至22小时)。用荧光染料缀合的抗CD19和抗CD69抗体将细胞染色。裂解/固定溶液用于通过低渗裂解去除红细胞并固定剩余细胞，接着通过流式细胞术进行分析。对CD19+B细胞进行闸控并分析CD69表达。将表达CD69的B细胞的百分比与药物浓度的log10进行作图，并且生成最佳拟合曲线(可变希尔斜率)以获得IC50值。

表2显示所选的本发明的示例性化合物在体外全血CD69测定中的活性，其中每个化合物编号对应于本文实施例1-80中列出的化合物编号。

表示大于10μM的IC₅₀。/>表示大于1μM且等于或小于10μM的IC₅₀(1μM<IC₅₀≤10μM)。/>表示小于1μM的IC₅₀。

表2

以下化合物尚未提交用于CD69测定中的分析：

17、18、32、35、36、37、38、40、41、42、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、65、68、69E1、69E2、73、74、75、76、77、78、80、82、83、84、87、88、89、90、91、94、97、102、105、106、119、112、114、119、122、131、132、133、134、135、136、137、138、142、144、147、149、151、152、153、154、155、156、157、159、161、162、163、165、180、181、182、184、194、195、196、198、201、202、203、204、205、206、208、209、210、216、218、219、222、223、227。

Claims

1.一种由式(I')表示的化合物，

或其药学上可接受的盐，其中：

Het为苯基、5-6元杂芳基或N-(C₁-C₃烷基)吡啶酮基；

R⁰为H、卤基、甲基、卤甲基、环丙基、CN或苯基；

R³为H或卤基；

由R²表示的所述N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环、所述4-7元含氧杂环、所述3-12元单环或双环碳环、所述5-6元杂芳基和所述C₁-C₃烷基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代，条件是当所述N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环含有两个环氮原子时，由R²表示的所述N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环任选地被R⁵表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；

所述C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代；

R⁴为

R⁵为

R⁸为H或C₁-C₃烷基；

每个R¹⁰为卤基、C₁-C₃烷基或C₃-C₆环烷基；

R¹¹为H或N(R¹²)₂；

每个R¹²独立地为H或C₁-C₃烷基；

R¹³为CN或F；

R¹⁴为卤基；

每个n独立地为0或1；

每个p独立地为1或2；并且

q为1或2。

2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(I)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

R⁰为H、卤基、甲基、卤甲基、环丙基或CN；

当X³不存在、为CH₂或CH₂CH₂时，R²为经由环氮原子(“N-连接”)键结至双环核或X³的4-12元单环或双环含氮杂环；并且当X³为CH₂、CH₂CH₂、O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*时，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元单环含氧杂环或3-12元单环或双环碳环基；

由R²表示的所述N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环、所述4-7元含氧杂环和所述3-12元单环或双环碳环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；

所述C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；

R⁴为

R⁵为

每个R⁶'独立地为H、C₁-C₃烷基或C₁-C₃卤烷基；

每个R⁷独立地为H、C₁-C₂烷基或C₁-C₂氟烷基；并且

每个R¹⁰为F或甲基。

3.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述R¹¹为H或NH₂。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(II)表示：

或其药学上可接受的盐。

5.如权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中(R¹)_q-Het-选自：

6.如权利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物由式(III)表示：

或其药学上可接受的盐。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：

X⁰为N，X¹为C，X²为N并且X⁴为N；X⁰为CH，X¹为C，X²为N并且X⁴为N；X⁰为CH，X¹为N，X²为C并且X⁴为N；X⁰为CR⁰，X¹为N，X²为C并且X⁴为CH；或X⁰为CH，X¹为C，X²为N并且X⁴为CH；

X³不存在、为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，其中“*”指示与R²的连接点；

当X³不存在时，R²为经由环氮原子(“N-连接”)键结至双环核或X³的4-12元单环或双环含氮杂环；并且当X³为O、O-CH₂*或NH-CH₂*时，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环、4-7元单环含氧杂环或3-12元单环或双环碳环基；

由R²表示的所述N-连接的4-12元单环或双环含氮杂环、所述4-7元单环含氧和所述3-12元单环或双环碳环被R⁴表示的基团取代，并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；

所述C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(IV)表示：

或其药学上可接受的盐。

9.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(V)表示：

或其药学上可接受的盐。

10.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(VI)表示：

或其药学上可接受的盐。

11.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(VII)表示：

或其药学上可接受的盐。

12.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中所述化合物由式(VIII)表示：

或其药学上可接受的盐。

13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为键并且R²为经由其环氮原子键结至双环核的4-12元单环或双环含氮杂环，并且由R²表示的所述4-12元单环或双环含氮杂环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

14.如权利要求13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为键并且R²为经由其环氮原子键结至双环核的7-10元双环含氮杂环，并且由R²表示的所述7-10元双环含氮杂环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

15.如权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的所述7-10元双环含氮杂环是被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代的氮杂螺[2.4]亚庚基。

16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为键并且R²为经由其环氮原子键结至双环核的4-7元单环含氮杂环，并且由R²表示的所述4-7元单环含氮杂环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被R¹⁰表示的基团取代。

17.如权利要求16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的所述4-7元单环含氮杂环为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚氮杂环庚烷基或亚氧氮杂环庚烷基，各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

18.如权利要求17中任一项所述的化合物，其中所述化合物由选自以下的结构式表示：

或其药学上可接受的盐。

19.如权利要求17所述的化合物，其中所述化合物由选自以下的结构式表示：

或其药学上可接受的盐。

20.如权利要求1-19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶为H、CH₃或CH₂Cl并且p为2。

21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为CH₂NHC(O)C≡CH、CH₂NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)C≡CH、NHC(O)CH＝CH₂、NHC(O)C≡CH或NHC(O)CH＝CHCH₂Cl。

22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为CH₂NHC(O)C≡CH、CH₂NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)C≡CH或CH₂N(R⁷)C(O)CH＝CHCH₂Cl。

23.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O、O-CH₂*、O-CH₂CH₂*、NH、NH-CH₂*、N(CH₃)或CH₂N(CH₃)-*，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元单环或双环含氮杂环，并且所述C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代。

24.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的4-12元含氮杂环，并且所述C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

25.如权利要求1-12、23和24中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O或O-CH₂*。

26.如权利要求1-12或23-25中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环为任选地含有一个环氧或一个环硫原子的4-7元单环、6-10元稠合双环、8-12元螺环或7-10桥连双环，并且由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

27.如权利要求1-12或23-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环为氮杂螺[3.3]亚庚基、氮杂螺[3.5]亚壬基、氮杂螺[4.4]亚壬基、氮杂螺[3.4]亚辛基、亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚氮杂环庚烷基、亚二氮杂环庚烷基、亚吗啉基、八氢环戊二烯并[c]亚吡咯基、亚氧氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.0]亚庚基、氮杂双环[2.2.1]亚庚基、氮杂双环[3.1.1]亚庚基、氮杂双环[3.2.1]亚辛基、氮杂双环[4.2.0]亚辛基、氮杂三环[4.1.1.03,7]亚辛基、氮杂双环[3.2.0]亚庚基、氮杂双环[2.1.1]亚庚基、氮杂双环[2.1.1]亚己基、氮杂双环[3.1.0]亚己基、2λ2-氮杂螺[3.4]亚辛基或八氢环戊二烯并[c]亚吡咯基，并且由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

28.如权利要求1-12或23-26中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环为亚氮杂环丁烷基、亚吡咯烷基、亚哌啶基、亚氮杂环庚烷基、亚氧氮杂环庚烷基、氮杂双环[3.2.1]亚辛基、氮杂三环[4.1.1.03,7]亚辛基、氮杂双环[3.2.0]亚庚基、氮杂双环[3.1.0]亚己基、2λ2-氮杂螺[3.4]亚辛基或八氢环戊二烯并[c]亚吡咯基，并且由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环被R⁵表示的基团N-取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

29.如权利要求27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的所述C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环选自：

其中“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁵的连接点，其中由R²表示的每个基团任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代。

30.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中由R²表示的所述C-连接的4-12元单环或双环含氮杂环选自：

/> 其中“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁵的连接点，其中由R²表示的每个基团任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

31.如权利要求1-12和23-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中键结至X³的由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环中的环碳原子的立体化学构型为R。

32.如权利要求1-12或23-30中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中键结至X³的由R²表示的所述C-连接的4-12元含氮杂环中的环碳原子处的立体化学构型为S。

33.如权利要求1-12或23-32中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁶'独立地为H、CH₃或CH₂Cl并且p为2。

34.如权利要求1-12或23-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为SO₂CH＝CH₂、SO₂CH＝CHCH₃、SO₂CH＝CHCH₂Cl、SO₂C≡CH、SO₂C≡CCH₃、SO₂C≡CCH₂Cl、COCH＝CH₂、COCH＝CHCH₃、COCH＝CHCH₂Cl、CO-C≡CH、CO-C≡CCH₃、CO-C≡CCH₂Cl、COCF＝CH₂、COCF＝CHCH₃、COCF＝CHCH₂Cl、

35.如权利要求1-12或23-33中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为SO₂CH＝CH₂、SO₂CH＝CHCH₃、SO₂CH＝CHCH₂Cl、SO₂C≡CH、SO₂C≡CCH₃、SO₂C≡CCH₂Cl、COCH＝CH₂、COCH＝CHCH₃、COCH＝CHCH₂Cl、CO-C≡CH、CO-C≡CCH₃、CO-C≡CCH₂Cl、COCF＝CH₂、COCF＝CHCH₃或COCF＝CHCH₂Cl。

36.如权利要求35所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁵为SO₂CH＝CH₂、SO₂CH＝CHCH₃、COCH＝CH₂、COCF＝CH₂、COCH＝CHCH₂Cl、CO-C≡CH或CO-C≡CCH₃。

37.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为3-12元单环或双环碳环基、4-7元单环或双环含氧杂环或5-6元杂芳基，并且由R²表示的所述3-12元单环或双环碳环、所述4-7元单环或双环含氧杂环和所述5-6元杂芳基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代。

38.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为4-7元单环或双环含氧杂环或5-6元杂芳基，并且由R²表示的所述4-7元单环或双环含氧杂环和所述5-6元杂芳基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代。

39.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述4-7元单环或双环含氧杂环为氧杂双环[3.1.1]亚庚基或四氢-2H-亚吡喃基，各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代；并且所述5-6元杂芳基为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个至三个由R¹⁰表示的基团取代的亚吡啶基。

40.如权利要求38所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²选自：

各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

41.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O、O-CH₂*、NH或NH-CH₂*，R²为3-12元单环或双环碳环基，并且由R²表示的所述3-12元单环或双环碳环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

42.如权利要求1-12和37-41中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O或O-CH₂*。

43.如权利要求1-12和37-42中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为亚苯基、C₃-C₇亚环烷基或C₆-C₉双环饱和碳环，并且由R²表示的所述亚苯基、所述C₃-C₇亚环烷基和所述C₆-C₉双环饱和碳环被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

44.如权利要求1-12或41-43中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代的亚苯基或C₄-C₇亚环烷基。

45.如权利要求1-12或37-44中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O。

46.如权利要求1-12或41-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为亚苯基、亚环丁基、亚环己基、亚环戊基、亚环丙基、双环[3.3.1]亚庚基、双环[2.2.1]亚庚基、双环[4.1.0]亚庚基或双环[2.1.1]亚己基，其各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

47.如权利要求1-12或41-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代的亚苯基、亚环丁基、亚环己基或双环[3.3.1]亚庚基。

48.如权利要求1-12或41-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为

/>

其中“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁴的连接点，其中由R²表示的基团任选地被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

49.如权利要求1-12或41-45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为其中由R²表示的基团任选地被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

50.如权利要求1-12和41-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁶'独立地为H、CN、CH₃、CH₂Cl、CF₃、环丙基或CH₂N(R^a)₂。

51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R^a各自独立地选自-CH₃和环丙基。

52.如权利要求1-12或41-49中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶和R⁶'独立地为H、CH₃或CH₂Cl。

53.如权利要求1-12和41-51中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)CH＝CH₂、NHC(O)CH＝CHCH₃、N(CH₃)C(O)CH＝CHCH₃、N(CH₃)C(O)CH＝CHCN、NHC(O)C≡CH、N(CH₃)C(O)C≡CH、N(H)C(O)C≡CCH₃、N(CH₃)C(O)C≡CCH₃、N(CH₂CH₂F)C(O)CH＝CH₂、N(CH₂CH₂F)C(O)CH＝CHCH₃、N(CH₂CH₂F)C(O)C≡CH、N(CH₂CH₂F)C(O)C≡CCH₃、CH₂N(CH₃)C(O)CH＝CH₂、N(CH₂CHF₂)C(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)CH＝CHCH₂Cl、NHC(O)CH＝CHCF₃、N(CH₃)C(O)CH＝CHCF₃、NHC(O)C≡C-环丙基、NHC(O)CH＝CHCH₂N(CH₃)-环丁基、N(CH₂CHF₂)C(O)CH＝CHCH₂N(CH₃)₂、N(环丙基)C(O)CH＝CH₂、N(CH₃)C(O)CH₂Cl、N(CH₃)CH₂CN、CH₂NHC(O)CH＝CH₂或CH(CH₃)NHC(O)CH＝CH₂。

54.如权利要求1-12或41-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NHCOCH＝CH₂、N(CH₃)COCH＝CH₂、NHCOCH＝CHCH₃、N(CH₃)COCH＝CHCH₃、N(H)COC≡CH、N(CH₃)COC≡CH、N(H)COC≡CCH₃、N(CH₃)COC≡CCH₃、N(CH₂CH₂F)COCH＝CH₂、N(CH₂CH₂F)COCH＝CHCH₃、N(CH₂CH₂F)COC≡CH或N(CH₂CH₂F)COC≡CCH₃。

55.如权利要求1-12或41-52中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为NHC(O)C≡CH、NHC(O)C≡CCH₃、NHC(O)CH＝CH₂、N(CH₃)COCH＝CH₂、N(CH₃)COC≡CCH₃或N(CH₂CH₂F)COCH＝CH₂。

56.如权利要求1-12或41-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中键结至X³的由R²表示的所述C-连接的3-12元碳环中的环碳原子的立体化学构型为R。

57.如权利要求1-12或41-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中键结至X³的由R²表示的所述C-连接的3-12元碳环中的环碳原子的立体化学构型为S。

58.如权利要求1-12或41-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³和R⁴定向为反式。

59.如权利要求1-12或41-55中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³和R⁴定向为顺式。

60.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O-CH₂CH₂*，并且R²为被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代的C₁-C₃烷基，或R²不存在并且X³直接连接至R⁴。

61.如权利要求60所述的化合物或其药学上可接受的盐，R²选自**-CH₂-***、**-CH₂CH(CH₃)-***，其中“**”表示与X³的连接点，并且“***”表示与R⁴的连接点。

62.如权利要求60或61所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁴为N(CH₃)C(O)CH＝CH₂。

63.如权利要求1-62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为H或C₁-C₃烷基、C₁-C₃氟烷基或4-7元单环含氧杂环。

64.如权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为H、CH₃、CH(CH₃)₂、CHF₂、CF₃、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。

65.如权利要求1-63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹为H、CH₃、CH(CH₃)₂、CHF₂、氧杂环丁烷基或四氢呋喃基。

66.如权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁰为H、F、CN、CH₃、CF₃、环丙基或苯基。

67.如权利要求1-65中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁰为H、F、CN、CH₃或CF₃。

68.如权利要求1-67中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷选自H、CH₃、CH₂CH₃、CH₂CHF₂和环丙基。

69.如权利要求1-68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁸为H或CH₃。

70.如权利要求1-69中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为F、Cl、CH₃或环丙基。

71.如权利要求1-70中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴为Cl。

72.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式(XV)表示：

或其药学上可接受的盐，其中：

R⁰为H、卤基或环丙基；

X³为O或O-CH₂*；

R²为4-7元单环或双环饱和碳环基，并且由R²表示的所述4-7元单环或双环饱和碳环基被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代，或

R²为经由环碳原子(“C-连接”)键结至X³的7-9元双环含氮杂环，并且所述C-连接的7-9元双环含氮杂环被R⁵表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代；

R⁴为N(R⁷)C(O)C≡CCH₃、N(R⁷)C(O)CH＝CH₂，

R⁵为C(O)CH＝CH₂，

R⁷为H、C₁-C₂烷基或C₁-C₂卤烷基；并且

R¹⁰为C₁-C₃烷基。

73.如权利要求72所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³为O。

74.如权利要求72或73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为亚环丁基、亚环己基、亚环戊基或双环[2.1.1]亚己基，其各自被R⁴表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代。

75.如权利要求72或73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为其中由R²表示的基团任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

76.如权利要求72或73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为氮杂双环[3.2.1]亚辛基、氮杂双环[3.1.1]亚庚基或氮杂双环[3.2.0]亚庚基，其各自被R⁵表示的基团取代并且任选地进一步被一个或两个R¹⁰取代。

77.如权利要求76所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²为其中“**”指示与X³的连接点；并且“***”指示与R⁵的连接点，其中由R²表示的每个基团任选地进一步被一个或两个由R¹⁰表示的基团取代。

78.如权利要求72-77中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁷为H、CH₃或CH₂CHF₂。

79.如权利要求72-78中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁰为CH₃。

80.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1-79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

81.一种治疗受试者的对布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制有反应的病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求1-79中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或根据权利要求80所述的药物组合物。

82.如权利要求81所述的方法，其中所述病症是自身免疫病症。

83.如权利要求82所述的方法，其中所述自身免疫病症是类风湿性关节炎。

84.如权利要求82所述的方法，其中所述自身免疫病症是全身性红斑狼疮。

85.如权利要求81所述的方法，其中所述病症是特应性皮炎。

86.如权利要求81所述的方法，其中所述病症是白血病或淋巴瘤。