JP2023523863A - 新規大環状ｌｒｒｋ２キナーゼインヒビター - Google Patents

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Abstract

式（Ｉ）の化合物：式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ及びＲａは、明細書で定義されたとおりである。医薬品。

Description

本発明は、新規な大環状化合物及びキナーゼインヒビター、具体的にはＬＲＲＫ２（ロイシンリッチリピートキナーゼ２）のインヒビターとして作用する前記化合物を含む組成物に関する。さらに、本発明は、開示された化合物の調製方法、それらを含む医薬組成物、並びにそれらを例えば薬剤又は診断薬として使用するための、具体的には、パーキンソン病及びアルツハイマー病を含む神経障害などのＬＲＲＫ２キナーゼ活性により影響を受け又は変調される疾患、さらには心臓疾患又はクローン病のような炎症性障害の処置及び／又は診断のために使用する方法を提供する。
パーキンソン病は最も一般的な運動障害であり、アルツハイマー病に次いで２番目に一般的な神経変性疾患である。パーキンソン病は６５歳以上の人口の約１％が罹患しており、安静時振戦、動作緩慢、姿勢不安定及び筋硬直という４つの古典的な中核運動合併症を特徴とする。パーキンソン病に罹患した患者はまた、便秘、嗅覚低下、起立性低血圧、レム睡眠行動障害を含む睡眠障害、認知症、視覚障害、抑うつ、不安、幻覚及び気分変動などの多くの非運動症状により影響を受ける。
パーキンソン病における標準的な治療は、ドーパミン前駆体Ｌ－ドパ、ドーパミンアゴニスト、又はＭＡＯ－Ｂインヒビターなどのドーパミンの半減期に影響を与える化合物などのドーパミン補充療法を使用した運動合併症の症状緩和である。現在のところ、パーキンソン病の予防、治療、進行を遅らせるための承認された治療法はない。
パーキンソン病の病理学的特徴は、黒質緻密部のドーパミン作動性ニューロンの消失、並びにレビー小体及びレビー神経突起としても知られるタンパク質封入体の死後証拠である。パーキンソン病患者からの死後組織では、レビー小体とレビー神経突起が、中枢神経系全体に見られ、同様に末梢組織にも見られる。前記封入体の主要な構成要素は、アミノ酸位置１２９のセリンでリン酸化された、凝集し、ミスフォールドしたαシヌクレインタンパク質である(Nature 388, 839-840, 1997; Nat Cell Biol 4, 160-64, 2002)。レビー小体及びレビー神経突起は、アルツハイマー病（ＡＤ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）及び大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ）などのタウオパチーの病理学的特徴である過剰リン酸化タウ蛋白など、他の神経変性疾患に関与するタンパク質も包含する(Biochem Soc Trans 26(3), 463-71, 1998; Am J Hum Genet 64(2), 414-21, 1999; J Neuropathol Exp Neurol 62(4), 389-97, 2003)。パーキンソン病の病理学的プロセスは、大脳基底核系におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失に限定されない。また、新皮質、睡眠核又は縫線核などの他の脳領域、並びに心臓及び消化器系などの末梢器官及び組織における個別のニューロン集団も、パーキンソン病患者における変性プロセスの影響を受ける。
ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）は、ＬＲＲＫ２遺伝子によりコードされる分子量２８６kDaを有する２５２７個のアミノ酸のタンパク質である。それは、次の機能的及び構造的タンパク質ドメイン：アルマジロ（ＡＲＭ）、アンキリン（ＡＮＫ）、ロイシンリッチリピート（ＬＲＲ）、複合ドメインのＲａｓ（Ｒｏｃ）、Ｒｏｃのｃ末端（ＣＯＲ）、マップキナーゼ（ＭＡＰＫ）及びトリプトファン－アスパラタートリピートドメイン（ＷＤ４０）からなる。ＬＲＲＫ２は、主として二量体タンパク質として存在し、膜構造に関連するか、又は細胞質に局在する。アルマジロ、アンキリン、ＬＲＲ及びＷＤ４０のタンパク質－タンパク質相互作用ドメインは、ＬＲＲＫ２が多数の異なるタンパク質パートナーの宿主と相互作用して、それ自身並びにそのパートナータンパク質の細胞内局在に影響を与えることを可能にする。Ｒｏｃ－ＣＯＲ及びＭＡＰＫドメインを含有するＬＲＲＫ２タンパク質の中心の酵素コアは、ＬＲＲＫ２がリン酸化して細胞内基質の機能を制御することを可能にする個別のＧＴＰアーゼ及びＡＴＰアーゼの酵素活性を有する。ＬＲＲＫ２は、その酵素活性及び基質相互作用を介して、リソソーム、エンドソーム、オートファゴソーム、ゴルジ体及びミトコンドリアなどの細胞内小胞構造物及びオルガネラを輸送するために重要な様々な細胞内プロセス及び生物学的機序に影響を与える。構造的研究並びにモデリングは、ＬＲＲＫ２の機能ドメインと構造ドメインにおいて自然に発生するミスセンス変異が酵素活性にどのように影響を与えるかを浮き彫りにしている(bioRxiv 2020.01.06.895367)。不活性な（開いた）ＬＲＲＫ２立体配座では、酵素のＧＴＰアーゼ（Ｒｏｃ－ＣＯＲ）とＡＴＰアーゼ（ＭＡＰＫ）ドメインの間に大きな相互作用が存在する。さらに、ＷＤ４０ドメインを進行させる最終Ｃ末端は、キナーゼ（ＭＡＰＫ）ドメイン全体に沿って結合する。活性な（閉じた）ＬＲＲＫ２立体配座では、ＬＲＲドメインは、キナーゼ活性部位の近くに自己リン酸化部位Ｓｅｒ１２９２を配置する。ＬＲＲドメイン直前のセリンのクラスターでのＬＲＲＫ２のリン酸化は、ＬＲＲＫ２のＬＲＲドメインの１４－３－３タンパク質への結合を可能にする。これらのリン酸化部位の中には、次のアミノ酸位置：Ｓｅｒ９１０、Ｓｅｒ９３５、Ｓｅｒ９５５及びＳｅｒ９７３にセリン（Ｓｅｒ）がある。
ＧＴＰアーゼドメインにおいて起こる病原性ＬＲＲＫ２変異は、これらの部位でのリン酸化を減少させ、それにより１４－３－３結合を減少させ、増加した微小管ネットワークの動員をもたらす。すべてのＡＴＰ競合ＬＲＲＫ２インヒビターは、Ｓｅｒ９１０、Ｓｅｒ９３５、Ｓｅｒ９５５及びＳｅｒ９７３部位で脱リン酸化を誘導し、これらの部位をサロゲートターゲットエンゲージメントマーカーとして役立たせる(Biochem J 430(3), 405-13, 2010; J Neurochem 120(1), 37-45, 2012)。本来のＬＲＲＫ２基質は、Ｒａｂ１０及びＲａｂ２９を含む小さなＲａｂＧＴＰアーゼのサブセットからなる。Ｒａｂ７Ｌ１としても知られるゴルジ体内在タンパク質Ｒａｂ２９は、ＰＡＲＫ１６遺伝子座に位置するパーキンソン病感受性遺伝子である(Nat Genet 41(12), 1308-12, 2009)。
ＬＲＲＫ２遺伝子における希なタンパク質コード変異体は、パーキンソン病を引き起こす。常染色体優性の家族性パーキンソン病を引き起こす最も一般的な病原性変異体は、ＬＲＲＫ２キナーゼドメインにおける活性化ループ内のグリシンをセリンに変え、ｐ.Ｇ２０１９Ｓの変異体を野生型ＬＲＲＫ２タンパク質よりも活性をより高くするｐ.Ｇ２０１９Ｓの置換である(Lancet 365(9457), 412-5, 2005)。これは、アミノ酸位置１２９２のセリンでの増加した自己リン酸化をもたらす(Biochem J 430(3), 405-13, 2010; J Neurochem 120(1), 37-45, 2012)。ＰＤに罹患した患者におけるｐ.Ｇ２０１９Ｓの変異の推定の世界有病率は１～２％であるが、アシュケナージ系ユダヤ人と北アフリカのアラブ系ベルベル人では、ＰＤ患者のｐ.Ｇ２０１９Ｓ有病率は、それぞれ最大３０％と４０％である(Lancet Neurol 7, 583-90, 2008; N Engl J Med 354(4), 424-5, 2006; Lancet Neurol 7, 591-4, 2008)。ｐ.Ｇ２０１９Ｓ変異体を保持する患者におけるパーキンソン病の臨床的徴候は、散在性パーキンソン病の形態を有する患者と識別できない(Ann Neurol 57(5), 762-5, 2005)。ｐ.Ｇ２０１９Ｓの他に、中心の酵素コア中に非同義アミノ酸置換を有する、７つの稀なＬＲＲＫ２エクソン変異体（ｐ.Ｎ１４３７Ｈ；ｐ.Ｒ１４４１Ｃ／Ｇ／Ｈ；ｐ.Ｙ１６９９Ｃ；ｐ.Ｓ１７６１Ｒ；ｐ.Ｉ２０２０Ｔ）もまた、常染色体優性パーキンソン病を引き起こす(Parkinsonism Relat Disord 15(6), 466-7, 2009; Mov Disord 25(14), 2340-5, 2010; Neuron 44(4), 601-7, 2004; Parkinsonism Relat Disord 18(4), 332-8, 2012; Ann Neurol 57(6), 918-21, 2005; Mov Disord 27(1), 146-51, 2012)。ｐ.Ｇ２０１９Ｓと同様に、それらの臨床的表象（clinical representations）は、特発性のＰＤと識別できない(Neurology 70, 1456-60, 2008)。ＬＲＲＫ２ミスセンス変異体は、増加したＳｅｒ１２９２リン酸化、Ｒａｂにより増加したトランスゴルジ体の動員、アミノ酸位置７３のＲａｂ１０(Rab10-Thr73)での増加したリン酸化を示し、これはＬＲＲＫ２の阻害により逆転することができる(Sci Transl Med 4(164), 164ra161, 2012; EMBO J 37(1), 1-18, 2018; Proc Natl Acad Sci USA 111, 2626-31, 2014)。ＬＲＲＫ２遺伝子における一般的なタンパク質をコードする変異もまた、パーキンソン病のリスクと関連している。ｐ.Ａ４１９Ｖ、ｐ.Ｍ１６４６Ｔ、ｐ.Ｒ１６２８Ｐ及びｐ.Ｇ２３８５Ｒなどの変異体は、パーキンソン病のリスクを増加させ、増加したキナーゼ活性を有する(Sci Transl Med 4(164), 164ra161, 2012; EMBO J 37(1), 1-18, 2018; Proc Natl Acad Sci USA 111, 2626-31, 2014)、）のに対し、ｐ.Ｎ５５１Ｋ変異体は、減少したパーキンソン病のリスクと関連しており(Lancet Neurol 10(10), 898-908, 2011)、減少したキナーゼ活性を有する(bioRxiv 447946, 2018)。ＬＲＲＫ２が散在性パーキンソン病にも関与しているという証拠は、遺伝子研究並びにＰＤ脳の死後分析の両方から得られている。ＬＲＲＫ２遺伝子座での一塩基多型（ＳＮＰ）は、ゲノム全体でパーキンソン病のリスクと関連している(Nat Genet 46(9), 989-93, 2014)。この特定のＳＮＰ変異体は、増加したＬＲＲＫ２発現と関連しており(Sci Transl Med 9 (421), 2017S)、これは散在性ＰＤ患者の死後脳からの生存ドーパミン神経において観察された、増加したＬＲＲＫ２キナーゼ活性と一致している（Sci Transl Med 10 (451), 2018）。
したがって、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性のインヒビターは、散在性ＰＤ患者並びにＬＲＲＫ２変異又はＲａｂ２９／Ｒａｂ７Ｌ１多型を有するＰＤ患者の両方の治療として使用することができる。
ＧＢＡ、ＳＣＡＲＢ２、ＧＡＬＣ、ＶＰＳ３５、ＬＡＭＰ１、ＶＰＳ１３Ｃ、ＶＰＳ３５、ＴＭＥＭ１７５、ＡＴＰ６Ｖ０Ａ１及びＣＴＳＢなどのエンドソーム－リソソームプロセスに関与するタンパク質をコードするいくつかの遺伝子を含有するパーキンソン病のリスク遺伝子座が、ゲノムワイド関連解析（ＧＷＡＳ）及びそれに関連した研究により特定されている。ＬＲＲＫ２はまた、エンドソーム－リソソーム系ならびにオートファジー及びマイトファジーなどのエンドソーム機能に関連するプロセスにおいても重要な役割を果たす。ＬＲＲＫ２は、液胞Ｈ＋－ＡＴＰアーゼαサブユニットと相互作用してリソソームのpHを調節し、パーキンソン病の増加したリスクと関連することが知られている毒素であるロテノンにより誘導されるエンドソーム－リソソーム機能障害が、ＬＲＲＫ２阻害により緩和される可能性がある(Neurobiol Dis 134, 104626, 2020)。疾患を引き起こすＬＲＲＫ２変異は、リソソームを増大させることによりリソソームのストレスを誘導する(Hum Mol Genet 24(21), 6013-28, 2015)。同様に、アミノ酸位置６２０（ＶＰＳ３５－Ｄ６２０Ｎ）でのレトロマー複合体タンパク質ＶＰＳ３５におけるアスパラギン酸塩からアスパラギンへのミスセンス変異は、遅発性の常染色体優性家族性パーキンソン病を引き起こす。その病態において、ＶＰＳ３５－Ｄ６２０Ｎミスセンス変異は、αシヌクレインの分解に関与するプロテアーゼであるカテプシンＤの輸送を中断し(Traffic 15(2), 230-44, 2014)、そしてＬＲＲＫ２を活性化して、ＬＲＲＫ２－Ｓｅｒ１２９２部位での増加した自己リン酸化及び増加したＲａｂ１０－Ｔｈｒ７３リン酸化をもたらす(Biochem J 475(11), 1861-1883, 2018)。リソソームにおいては、ＬＲＲＫ２は、リソソーム蓄積障害であるゴーシェ病（Gaucher's disease）と因果関係があるＧＢＡ、及びパーキンソン病のリスク遺伝子と相互作用する。ＬＲＲＫ２ミスセンス変異は、ＬＲＲＫ２阻害により打ち消すことができるＧＢＡ活性を低下させる(Nat Commun 10(1), 5570, 2019)。逆に、星状細胞のリソソーム生物学的プロセスにおけるＧＢＡ疾患関連の欠損も、ＬＲＲＫ２阻害により緩和することができる(Mov Disord Feb 8, 2020, doi: 10.1002/mds.27994)。ミトコンドリアキナーゼのＰＩＮＫ１及びＥ３リガーゼのＰＡＲＫＩＮにおけるミスセンス変異は、どちらもミトコンドリア機能障害に関連する常染色体劣性の早期発症パーキンソン病を引き起こす(Science 304(5674), 1158-60, 2004; Nature 392(6676), 605-8, 1998)。アミノ酸位置７２でのトレオニン上のＲａｂ８ａのＬＲＲＫ２依存性リン酸化は、Ｒａｂ８ａのアミノ酸位置１１１上のセリンのＰＩＮＫ１リン酸化により調節される(Biochem J. Mar 30, 2020, doi: 10.1042/BCJ20190664B)。このほかに、このＬＲＲＫ２活性は、正常な条件下でＰＩＮＫ１／ＰＡＲＫＩＮ経路により調節されるマイトファジーを低下させる。これはＬＲＲＫ２阻害により逆転することができる(Hum Mol Genet 28(10), 1645-1660, 2019)。ＬＲＲＫ２ミスセンス変異は、ミトコンドリアＤＮＡの損傷を引き起こすが、これはＬＲＲＫ２のインヒビターを使用した場合(Hum Mol Genet. 26(22), 4340-4351, 2017)と同様に、遺伝子修正により逆転することができる(Neurobiol Dis 62, 381-6, 2014)。
これは、ＬＲＲＫ２インヒビターがゴーシェ病、クラッベ病、ニーマン－ピック病、及びファブリー病などのリソソーム蓄積障害、ＰＩＮＫ１及びＰＡＲＫＩＮミスセンス変異に関連する早期発症パーキンソン病などのミトコンドリア欠損を伴う障害、並びにＧＢＡ、ＧＡＬＣ、ＶＰＳ３５、ＶＰＳ１３Ｃ、ＡＴＰ６Ｖ０Ａ１、ＬＡＭＰ１、ＳＣＡＲＢ２、ＴＭＥＭ１７５、ＣＴＳＢなどのエンドソーム－リソソーム系に関与するタンパク質をコードする遺伝子の多型を有する患者におけるパーキンソン病を処置するために有用であることを示唆する。
ＬＲＲＫ２変異を有するパーキンソン病患者からの脳の死後分析は、αシヌクレイン病理の存在を示す(JAMA Neurol. 72(1), 100-5, 2015)。前臨床パーキンソン病（ＰＤ）モデルにおいて、ｐ.Ｇ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２阻害により回復され得るＰＤ関連の病理を悪化させる。ＬＲＲＫ２は、黒質及び脳幹領域のレビー小体において特定されており(Neuropathol Appl Neurobiol 34(3), 272-83, 2008)、Ｓｅｒ１２９上のαシヌクレインをリン酸化することも示されている(Biochem Biophys Res Commun 387(1), 149-52, 2009)。ＬＲＲＫ２エクソン変異は、多系統萎縮症のリスクと関連しており(Neurology 83(24), 2256-61, 2014)、ＬＲＲＫ２ミスセンス変異もまた、多系統萎縮症に罹患した患者で報告されている(J Parkinsons Dis;8(1), 93-100, 2018)。ＭＡＰＴ（タウ）遺伝子座の一塩基多型は、パーキンソン病及び多系統萎縮症の増加したリスクと関連している(Hum Genet 124(6), 593-605, 2009; ParkinsonＩsm Relat DＩsord 30, 40-5, 2016)。タウ病理もまた、ＬＲＲＫ２ミスセンス変異を有するパーキンソン病患者に見られる顕著な特徴である(Acta Neuropathol Commun 7(1), 183, 2019)。動物モデルにおける病原性ＬＲＲＫ２の過剰発現は、タウ病理を増加させる(Neurobiol Dis 40(3), 503-17, 2010)。ＬＲＲＫ２ミスセンス変異は、進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症などのタウオパチーに罹患している患者で報告されている(MoＶ Disord. 32(1), 115-123, 2017)。ＬＲＲＫ２遺伝子座での一般的な変異は、原発性タウオパチー進行性核上性麻痺における生存と関連しており(bioRＸiＶ2020.02.04.932335)、ＧＷＡＳ研究は、ＬＲＲＫ２遺伝子座での前頭側頭型認知症のリスクを特定している。
これは、ＬＲＲＫ２インヒビターは、前頭側頭型認知症、進行性核上性麻痺、大脳皮質基底核変性症及びアルツハイマー病を含むシヌクレイノパチー及びタウオパチーを処置するのに有用であることを示唆する。
ＬＲＲＫ２のｍＲＮＡ及びタンパク質は広範囲に発現するが、特に脳組織並びに末梢器官、より具体的には腎臓、肺、腸、脾臓で富化する。このほかに、このＬＲＲＫ２の発現は、脳内の免疫細胞、並びに末梢の好中球、Ｂ細胞、マクロファージ及び単球において高度に富化する。ＬＲＲＫ２のｍＲＮＡ及びタンパク質の発現は、炎症性誘発性刺激又は病原体の後に誘導され、それによりＬＲＲＫ２キナーゼ活性を増加させる。ヒト末梢血単核細胞において、ＬＲＲＫ２の基質であるＲａｂ１０及びＲａｂ１２は、ウイルス感染を模倣した試薬による刺激後にリン酸化される(Sci Rep 7(1), 10300, 2017)。ＬＲＲＫ２の生物学が炎症性刺激に応答する役割を果たしていることと一致して、ＬＲＲＫ２ミスセンス変異は、炎症性腸疾患であるクローン病のリスクと関連しており、ＧＷＡＳ研究は、クローン病のゲノム全体の有意なリスクと関連するＬＲＲＫ２遺伝子座における一塩基多型を特定した(Ｉnflamm Bowel Dis 17(12), 2407-15, 2011)。アシュケナージ系ユダヤ人の集団では、クローン病の２倍から４倍増加した有病率があり、そして同じ集団では、ＬＲＲＫ２変異体が、増加したクローン病のリスクと関連している(PLoS Genet 14(5), e1007329, 2018)。ｐ. Ｎ２０８１Ｄ及びｐ.Ｍ２３９７ＴなどのＬＲＲＫ２エクソン変異体は、クローン病のリスクを増加させ、そしてパーキンソン病で観察されるように、保護的なハプロタイプの変異体であるｐ.Ｎ５５１Ｋ／ｐ.Ｒ１３４８Ｈは、クローン病のリスクを低下させる。細胞ベースの研究において、ｐ.Ｎ２０８１Ｄ変異体は、増加したＲａｂ１０のリン酸化をもたらすキナーゼ活性を増加させた(bioRＸiＶ 447946, 2018; Sci Transl Med 10(423), 2018)。パーキンソン病と自己免疫障害との間の生物学的関連性は、ＬＲＲＫ２も含む一般的な遺伝子経路が、パーキンソン病と関節リウマチ、潰瘍性大腸炎及びクローン病などの自己免疫障害との間で共有されていることを見出した研究(JAMA Neurol 74(7), 780-92, 2017)により、さらに支持されている。これと一致してＬＲＲＫ２はまた、ループス(Oncotarget8, 13754-61, 2017; J Transl Med 17(1), 37, 2019)及びハンセン病(N Engl J Med 361(27), 2609-18, 2009; PLoS One 8(8), e73103, 2013; PLoS Negl Trop DＩs 10(2), e0004412, 2016)のリスクにも関連している。
したがって、ＬＲＲＫ２インヒビターは、クーロン病、ならびに関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ループス、及びハンセン病などの他の自己免疫障害の処置に使用できるが、これらに限定されない。
ＬＲＲＫ２はＭＥＴシグナル伝達に影響を与えることにより腎癌癌及び甲状腺癌の腫瘍増殖の一旦を担い、そしてＬＲＲＫ２発現の低下は増殖の停止を誘導する(Proc Natl Acad Sci USA 108(4), 1439-44, 2011)。ＬＲＲＫ２－ＰＤ患者は、皮膚癌及び結腸癌と同様に増加した白血病のリスクを有する(MoＶ Disord 34(9), 1392-8, 2019)。ｐ.Ｇ２０１９Ｓの保因者はまた、全体的に増加した皮膚以外の癌、具体的には、女性における乳癌及びホルモン関連の癌のリスクも有する(JAMA Neurol 72(1), 58-65, 2015)。研究は、ＬＲＲＫ２サイレンシングが、Ｔ細胞の増殖阻害を促進し、アポトーシス及び細胞周期の停止を容易にすることを示している(Ｉnt J Oncol 55(1), 21-34, 2019)。ＬＲＲＫ２はまた、非小細胞肺癌と同様に、肺腺及び肺扁平細胞癌においても差次的に発現する(J Cell Physiol 234(7), 10918-25, 2019; J Cell Physiol 234(12), 22742-52, 2019)。
したがって、ＬＲＲＫ２インヒビターは、抗発癌作用を有し、皮膚癌、ならびに腎癌、結腸癌、腺及び扁平肺癌、非小細胞肺癌、ホルモン関連癌、甲状腺癌、白血病、及び乳癌など皮膚以外の癌の処置に使用することができる。
拡張された先行技術が、ＬＲＲＫ２インヒビターの分野で公知である。当分野で出願された最新の特許出願は、国際公開公報第２０２０／００６２６７号に開示された化合物のようなオリゴマー誘導体、国際公開公報第２０１９／２２２１７３号、国際公開公報第２０１９／１１２２６９号、国際公開公報第２０１９／０７４８０９号、国際公開公報第２０１８／２１７９４６号、国際公開公報第２０１８／１６３０６６号、国際公開公報第２０１８／１５５９１６号、国際公開公報第２０１８／１３７６１８号、国際公開公報第２０１８／０６９３１号に開示された化合物のような非大環状又は多環構造、そしてまた国際公開公報第２０１９／０１２０９３号、国際公開公報第２０１６／０４２０８９号に開示された化合物のような大環状誘導体を含む。過去数年間にわたり作成された膨大な量の構造物にもかかわらず、満たされていない医療ニーズを満たすために、より優れた効力と選択性を有する新たな骨格を設計する必要性が継続的に存在する。
発明の詳細な説明
以下、本発明について説明する。以下の節では、本発明の様々な態様をより詳細に定義する。そのように定義された各態様は、任意な別の態様又は明確に反対のことが示されない態様と組み合わせてもよい。特に、好ましい又は有利であるとして示された任意の特徴は、任意の別の特徴、又は好ましい又は有利であるとして示された他の特徴と組み合わせてもよい。
第一の態様において、本発明は、
式（Ｉ）：
Figure 2023523863000002
〔式中、
Ｒは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表し、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立して炭素又は窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３を含む６員環は、０、１又は２個の窒素原子を有することができると理解され、
－Ｘ１－は、存在しないか又は－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－Ｎ（Ｒ’ａ）－を表し、式中Ｒ’ａは、水素原子又はアルキル基を表し、
－Ｘ２－は、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシアノ基から選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換されたアルカンジイル基を表し、
－Ｎ（Ｒａ）のα位の炭素原子、及び－Ｘ１－が－Ｏ－、－Ｓ－、又はＮ（Ｒ’ａ）－を表すときの－Ｘ１－のα位の炭素原子は、酸素又は窒素ヘテロ原子で置換されることができないと理解され、
－Ｘ３－は、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換されたアルカンジイル基を表し、
－Ｏ－のα位の炭素原子、及びＡ１が窒素原子を表すときのＡ１のα位の炭素原子は、酸素又は窒素ヘテロ原子で置換されることができないと理解され、
Ｒａは、水素原子又はアルキル基を表し、
Ｒａがアルキル基を表すとき、Ｒａの１つの炭素原子は、－Ｘ２－の炭素原子又はＸ３－の炭素原子と連結して、５個又は６個の環員を含む環式部分を形成することができると理解され、
Ａは、式（ａ）：
Figure 2023523863000003
（式中、
Ａ１、Ａ４は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子を表し、
Ａ２、Ａ３、Ａ５は、それぞれ独立して炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を表し、
Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、同時にヘテロ原子を表すことはできないと理解される。）
の芳香族又は部分的に水素化された環式基か、
又は式（ｂ）：
Figure 2023523863000004
（式中、Ａ’１、Ａ’２、Ａ’３、Ａ’４は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子を表す。）
の芳香族又は部分水素化された環式基を表し、
＊は、結合がＸ３に連結されることを意味すると理解される〕
の化合物であって、
そのように定義された芳香族又は部分的に水素化された環式基Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、ポリハロゲノアルキル基、ポリハロゲノアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）アミノ基、ジアルキルアミノアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基、シアノ基及びシアノアルキル基から選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換され、
ここで、そのように定義されたヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、アルキル基、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、ポリハロゲノアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びオキソ基から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されることができる
化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体、重水素化誘導体及びそれらの薬学的に許容され得る酸又は塩基との付加塩を提供する。
本発明の化合物を説明するとき、使用される用語は、文脈上別段の規定がない限り、以下の定義に従って解釈されるものとする。
それ自体又は別の置換基の一部として、用語「アルキル」は、対応する重水素化誘導体を含む完全に飽和した一価の炭化水素基を指す。本発明のアルキル基は１から６個の炭素原子を含む。アルキル基は直鎖状又は分岐状であってもよく、スピラン構造を含んでもよく、そして本明細書に示すように場合により置換されていてもよい。アルキル基の例は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ブチル及びその異性体（例えば、ｎ－ブチル、ｉ－ブチル及びｔ－ブチル）、ペンチル及びその異性体、ヘキシル及びその異性体である。
用語「アルカンジイル」は、他の２つの基への結合のための２つの単結合を有する完全に飽和した２価の炭化水素基を意味し、アルキルが上記の定義の通りである「－（アルキル）－」基として表すことができる。本発明のアルカンジイル基は、１から６個の炭素原子を含み、直線状又は分岐状であってもよく、スピラン構造を含んでいてもよく、そして本明細書に示すように置換されてもよい。アルカンジイル基の非限定的な例は、－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＤ２－、－ＣＤ２－ＣＤ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－、－ＣＨ（ｉ－Ｐｒ）－、－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）（ＣＨ３）－、
Figure 2023523863000005
－ＣＨ２－ＣＨ（ｉ－Ｐｒ）－、－ＣＨ（ｉ－Ｐｒ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ｉ－Ｂｕ）－、－ＣＨ（ｉ－Ｂｕ）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＤ２－ＣＤ２－ＣＤ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－を含み、これらの基が示された場合、さらに置換することが可能である。例えば、アルコキシ基で置換されたアルカンジイル基は、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＯＣＨ３）－、－ＣＨ（ＯＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ２－ＯＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ２－ＯＣＨ３）－ＣＨ２－ＣＨ２－、－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ３）－を含むがこれらに限定されない。非限定された他の例として、シクロアルキル基で置換されたアルカンジイル基は、－ＣＨ２－ＣＨ（Ｃｙ－Ｐｒ）－、－ＣＨ（Ｃｙ－Ｐｒ）－ＣＨ２－を含み、式中、Ｃｙ－Ｐｒは、シクロプロピルを意味する。１つ以上のハロゲン原子で置換されたアルカンジイル基は、例えば、－ＣＨＦ－、－ＣＨＦ－ＣＨ２－、－ＣＦ２－、－ＣＦ２－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＦ２－を含むがこれらに限定されない。ヘテロシクロアルキル基で置換されたアルカンジイル基は、例えば－ＣＨ２－ＣＨ（テトラヒドロピラニル）－、－ＣＨ（テトラヒドロピラニル）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（オキソラニル）－、－ＣＨ（オキソラニル）－ＣＨ２－を含むがこれらに限定されない。
それ自体又は別の置換基の一部として、用語「シクロアルキル」は、１つ又は２つの環式構造を有する一価、飽和、又は不飽和の炭化水素基である。シクロアルキルは、１つ又は２つの環式構造を有するすべての飽和、部分的飽和又は芳香族炭化水素基を含む。シクロアルキル基は、３個以上の炭素原子を含み、一般的に、本発明によれば３個から１０個の炭素原子を含む。
１つの環式構造を有するシクロアルキル基の例は、フェニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルを含むが、これらに限定されない。
二環式環構造を想定した場合、２つの環は：
－ 縮合されることができ、それらが共通の結合を共有していることを意味し；例示的なシクロアルキル二環が縮合している系が、ナフタレニル、ビシクロ［１．１．０］ブタニル、オクタヒドロペンタレニル、デカヒドロナフタレニル、オクタヒドロ－１Ｈ－インデニルを含むが、これらに限定されないか；
－ その２つの環式構造間の結合を介して連結されることができ；例示的なシクロアルキル二環式で連結された系が、ビフェニル、ビシクロプロパニル、ビシクロペンテニル、ビシクロヘキサニル、シクロプロピルシクロヘキサニル、シクロプロピルシクロペンタニルを含むが、これらに限定されないか；
－ 架橋されることができ、その２つの環が３つ以上の原子を共有することを意味し、少なくとも１つの原子を含有するブリッジにより２つの橋頭原子を分離し；例示的なシクロアルキル二環式架橋系が、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニルを含むが、これらに限定されないか；
－又は、その２つの環が単一の原子を介して接続されているスピロ二環式環系を表すことができ、例示的なシクロアルキルスピロ二環式系が、スピロ［２．２］ペンタニル、スピロ［２．４］ヘプタニル、スピロ［４．４］ノナニル、スピロ［５．５］ウンデカニルを含むが、これらに限定されない。
そのように定義される「シクロアルキル基」は、アルキル基、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、ポリハロゲノアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びオキソ基から選択される１から３個の置換基により場合により置換されることができる。シクロアルキル基が２又は３個の置換基により置換される場合、置換基は同じ原子又は異なる原子で担われることができるが、但し、それぞれの原子の原子価は配慮される。
それ自体又は別の置換基の一部として、用語「アルコキシ」は、「アルキル」が上記に定義される通りである「（アルキル）－Ｏ－」基を指す。アルコキシ基の非限定的な例は、メトキシ、エチルオキシ、ｎ－プロピルオキシ、ｉ－プロピルオキシ、ブチルオキシ（及びその異性体）、ペンチルオキシ（及びその異性体）、ヘキシルオキシ（及びその異性体）を含む。
用語「アルコキシアルキル」は、「アルキル」が上記に定義される通りである「（アルキル）－Ｏ－（アルキル）－」基を指す。非限定的な例は、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－を含む。
用語「アルコキシアルコキシ」は、「アルキル」が上記に定義される通りである「（アルキル）－Ｏ－（アルキル）－Ｏ－」基を指し、非限定的な例は、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－Ｏ－、ＣＨ３－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨ２－Ｏ－を含む。
用語「アルキルアミノ」は、「アルキル」が上記に定義される通りである「－ＮＨ－（アルキル）」基を指す。非限定的な例とは、－ＮＨ－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ２－ＣＨ３、－ＮＨ－ＣＨ（ＣＨ３）（ＣＨ３）を含む。
用語「ジアルキルアミノ」は、「アルキル」が上記に定義される通りである「－Ｎ（アルキル）（アルキル）」基を指す。非限定的な例は、－Ｎ（ＣＨ３）２、－Ｎ（ＣＨ３）（ＣＨ２－ＣＨ３）を含む。
用語「ポリハロゲノアルキル」は、同じ又は異なる炭素原子により保持される１つ以上の水素原子が、１つ以上のハロゲン原子により置き換えられている、上記に定義される通りのアルキル基を指す、非限定的な例は、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、２－クロロエチルを含む。
用語「ポリハロゲノアルコキシ」は、「ポリハロゲノアルキル」が上記に定義にされる通りである「（ポリハロゲノアルキル）－Ｏ－」基を指す。非限定的な例は、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、２－クロロエトキシを含む。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、３から１０個の環員を含み、そして酸素原子、硫黄原子及び窒素原子から選択される１から３個のヘテロ原子を含む一価の単環または二環の芳香族又は非芳香族の炭素環基を意味する。ヘテロシクロアルキル基は、可能であれば炭素又は窒素原子でにより連結することができる。そのように定義されるヘテロシクロアルキル基は、単環式環系又は二環式環系であることができる。ヘテロシクロアルキル単環式環系は、ピリジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピラニル、ピロリジニル、ジヒドロピロリル、オキソラニル、ジヒドロフラニル、モルホリニル、ピラゾリル、アゼチジニル、オキセタニルを含むが、これらに限定されない。二環式環系が想定される場合、２つの環は：
－ 縮合されることができ、それらが共通の結合を共有していることを意味し；例示的なヘテロシクロアルキル二環が縮合している系が、インドリル、インドリニル、ベンゾピラニル、ベンゾフラニル、ナフチリジニル、キノリニル、ピリドピラジニル、ピリドピリダジニル、ピリドピリミジニル、ジヒドロキノリニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾピラニル、ジヒドロベンゾピラニルを含むが、これらに限定されないか；
－ その２つの環式構造間の結合を介して連結されされることができ；例示的なヘテロシクロアルキル二環式で連結された系が、フェニルピリジニル、ビピリジニル、オキセタニルピリジニル、オキセタニルピペリジニル、オキセタニルテトラヒドロピリジニル、ピロリジニルピペリジニル、モルホリノピペリジニル、ピロリジニルテトラヒドロピリジニル、ピロリジニルピリジニル、オキセタニルピペラジニル、ピロリジニルピペラジニルを含むが、これらに限定されないか；
－ 架橋されることができ、その２つの環が３つ以上の原子を共有することを意味し、少なくとも１つの原子を含有するブリッジにより２つの橋頭原子を分離し；例示的なヘテロシクロアルキル二環式で架橋した系が、アザビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、オキサアザビシクロ［２．２．１］ヘプタニルを含むが、これらに限定されないか；
－ 又は、その２つの環が単一の原子を介して接続されているスピロ二環式環系を表すことができ；例示的なヘテロシクロアルキルスピロ二環式系が、オキサスピロオクタン、アザスピロオクタン、ジアザスピロオクタン、オキサアザスピロオクタン、オキサスピロノナン、アザスピロノナン、ジアザスピロノナン、オキサアザスピロノナンを含むが、これらに限定されない。
そのように定義される「ヘテロシクロアルキル基」は、アルキル基、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、ポリハロゲノアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びオキソ基から選択される１から３個の置換基により場合により置換することができる。ヘテロシクロアルキル基が２又は３個の置換基により置換されている場合、置換基は同じ原子又は異なる原子で担われることができるが、但し、それぞれの原子の原子価は配慮される。
用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル及びアルキル部分が上記の定義の通りである「（ヘテロシクロアルキル）－（アルキル）－」基を指す。非限定的な例は、モルホリニルメチル、ピロリジニルメチル、ピペラジニルメチル、ピペリジニルメチルを含む。
用語「ハロゲン原子」は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素原子を意味する。
薬学的に許容され得る酸としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ホスホン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、乳酸、ピルビン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、アスコルビン酸、シュウ酸、メタンスルホン酸、樟脳酸などが挙げられるが、これらに限定されない。
薬学的に許容され得る塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の式（Ｉ）の化合物の具体的な実施態様を以下に説明する。これらの具体的な実施態様の特徴は、単独で、又は組み合わせて、新たな具体的な実施態様を生み出すことができる。
ある具体的な実施態様では、本発明は、より好ましくは、Ｒが水素原子を表す式（Ｉ）の化合物を参照する。
別の実施態様では、Ｒは、有利には、ハロゲン原子を表し、そして最も好ましくはフッ素又は塩素原子を表す。
Ｒがアルキル基の場合、好ましくは、Ｒはメチル基である。
Ｚ２が炭素原子を表す場合、好ましくは、ＲはＺ２と連結している。
本発明の別の具体的な好ましい実施態様では、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、同時に炭素原子を表す。
有利な別の実施態様では、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の１つは窒素原子であり、他の２つは炭素原子を表す。より具体的には、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３の１つが窒素原子を表す場合、優先的にそれは、Ｚ１又はＺ２である。
本発明の別の具体的な実施態様は、式（Ｉ）の化合物に関し、式中、－Ｘ１－は、－Ｏ－又はＮＨ－を表す。より好ましくは、－Ｘ１－は、－Ｏ－を表す。
本発明の別の具体的な実施態様では、－Ｘ２－は、２、３、４又は５個の炭素原子、より好ましくは３、４又は５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルカンジイル基を表す。好ましくは－Ｘ２－は置換されない。－Ｘ２－が置換された場合、フルオロ基又はメトキシ基が好ましい。
有利には、－Ｘ２－は、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、
Figure 2023523863000006
－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－又は－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－を表す。さらにより好ましくは、－Ｘ２－は、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－又は－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－を表す。
式（Ｉ）の化合物におけるＲａの好ましい有用な物は水素原子である。
本発明の別の具体的な実施態様では、－Ｘ３－は、１、２、３、４又は５個の炭素原子、より好ましくは１又は２個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルカンジイル基を表す。好ましくは－Ｘ３－は、置換されない。有利には、－Ｘ３－は、－ＣＨ２－、－ＣＨ（ＣＨ３）－、－（ＣＨ２）２－、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ２－ＣＨ３）－、－ＣＨ（ＣＨ３）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（ＣＨ３）－、－ＣＨ２－ＣＨ（i－Ｐｒ）－、－ＣＨ（ｉ－Ｐｒ）－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＨ（Ｃｙ－Ｐｒ）－、－ＣＨ（Ｃｙ－Ｐｒ）－ＣＨ２－を表す。さらにより好ましくは、－Ｘ３－は、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－を表す。
本発明の別の具体的な実施態様は、Ａが式（ｂ）：
Figure 2023523863000007
の基を表す式（Ｉ）の化合物により表される。
（Ａ’１、Ａ’２、Ａ’３、Ａ’４）の好ましい有用な物は、
－４つの炭素原子、又は
－３つの炭素原子及び１つの窒素原子（より好ましくは、窒素原子はＡ’４にある）、
－又は２つの炭素原子と２つの窒素原子
である。
Ａ’３は、有利には炭素原子である。
本発明の特定の実施態様として、Ａは以下：
Figure 2023523863000008
 の好ましい骨格を表し、本明細書において、置換なしで表される。
式（ｂ）のＡのための最も好ましい実施態様は、フェニル又はピリジニル基である。Ａのための有利な別の実施態様はピラジニル基である。
Ａの有利な代替は、式（ａ）：
Figure 2023523863000009
の基により表される。
式（ａ）の最も好ましい骨格は、１つ、２つ、又は３つのヘテロ原子を含有し、そのうちの１つは窒素原子である。式（ａ）の代表的な好ましい骨格は以下：
Figure 2023523863000010
 のとおりであり、本明細書において、置換なしで表される。
式（ａ）のＡのための最も好ましい実施態様は、トリアゾリル基又はピラゾリル基である。
好ましくは、式（Ｉ）の化合物の基Ａは、置換されない。
式（Ｉ）の化合物の基Ａが置換された場合、置換は、少なくとも１つの自由原子価を有するＡ骨格の任意の炭素原子又は窒素原子上で行うことができる。最も好ましい置換基は、ハロゲン原子、シアノ基、シアノアルキル基、オキソ基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基を含む。具体的には、好ましい置換基は、フッ素、臭素若しくは塩素原子、メチル、エチル、シクロプロピル、メトキシ、イソプロピルオキシ、シアノ、シアノメチル、及びオキソ基を含む。
最も好ましいヘテロシクロアルキル基は、ピロリジニル基、ピペラジニル基、モルホリニル基、アゼチジニル基、ピペリジニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、オキセタニル、ピラゾリジニルを含む。
基Ａの最も好ましい置換基は、フッ素若しくは臭素原子、メトキシ基、メチル基、エチル基、無置換若しくは置換されたピロリジニル基、無置換若しくは置換されたピペラジニル基である。
本発明の別の具体的な実施態様は、式（Ｉ－ａ）：
Figure 2023523863000011
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ及びＡは、式（Ｉ）の定義のとおりである。）
の化合物により表される。
別の好ましい実施態様では、本発明は式（Ｉ－ｂ）：
Figure 2023523863000012
（式中、Ｘ２，Ｘ３，Ｒａ及びＡは、式（Ｉ）の定義のとおりである。式（Ｉ－ｂ）の最も好ましい化合物は、－Ｘ２－が、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－又は－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－を表すものである。式（Ｉ－ｂ）の別の最も好ましい化合物は、－Ｘ３－が、－ＣＨ２－又は－（ＣＨ）（ＣＨ３）－を表すものである。）
の化合物に関する。
本発明の別の具体的な実施態様は、－Ｘ１－Ｘ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｘ３－鎖が、好ましくは－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）２－又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－を表す式（Ｉ）の化合物に関する。
好ましくは、本発明の化合物は、式（Ｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｃ’）：
Figure 2023523863000013
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ａ’１、Ａ’２及びＡ’４は、式（Ｉ）の定義のとおりである。）
の化合物である。
別の具体的な実施態様は、式（Ｉ－ｄ）又は（Ｉ－ｄ’）：
Figure 2023523863000014
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ａ’１、Ａ’２及びＡ’４は、式（Ｉ）の定義のとおりである。）
の化合物に関する。式（Ｉ－ｄ）又は（Ｉ－ｄ’）の最も好ましい化合物は、－Ｘ２－が、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－又は－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－を表すものである。式（Ｉ－ｄ）又は（Ｉ－ｄ’）の別の最も好ましい化合物は、－Ｘ３－が－ＣＨ２－又は－（ＣＨ２）２－を表すものである。
本発明の別の好ましい化合物は、式（Ｉ－ｅ）：
Figure 2023523863000015
（式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ａ１、Ａ及びＡ５は、式（Ｉ）の定義のとおりである。）
の化合物である。
本発明の別の好ましい化合物は、式（Ｉ－ｆ）：
Figure 2023523863000016
（式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ａ１、Ａ２及びＡ５は式（Ｉ）の定義のとおりである。）の化合物である。式（Ｉ－ｆ）の最も好ましい化合物は、－Ｘ２－が、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－又は－（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－を表すものである。式（Ｉ－ｆ）の別の最も好ましい化合物は、－Ｘ３－が、－ＣＨ２－又は－（ＣＨ２）２－を表すものである。
別の具体的な実施態様では、本発明の好ましい化合物は、以下の化合物である：
８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
１０－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
１０－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
５－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［４－（プロパン－２－イル）－ピぺラジン－１－イル］８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－｛２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル｝－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
５－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［４－（２－メトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
９，１４－ジオキサ－１１，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－１０－オン；
４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（２－メトキシエチル（メチル）アミノ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－クロロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－フルオロ－５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４，５－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
５－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
１－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボニトリル；
４－［４－ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（アゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（ピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（ピロロジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（ピロロジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
５－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジンー１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（ジエチルアミノ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
４－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（ジメチルアミノ）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４，１０－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（３－メチルピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｓ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－（２－メトキシエチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｒ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
５－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（２－メトキシエトキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－（２－メチルピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
２－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル｝アセトニトリル；
（１１Ｒ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１１Ｓ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－エチニル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－（ピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
１１－（メトキシメチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
１１－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
１２－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
１１－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－フルオロ－５，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
４－フルオロ－５－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
５－フルオロ－４，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
１２－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
５－フルオロ－４－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｓ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
６－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｒ，１３Ｒ）－４－フルオロ－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｒ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｓ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
６－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
６－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｒ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｓ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
６－（オキサン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），１５，１７，２１－ペンタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－２３－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
９，１４－ジオキサ－４，５，１１，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－１０－オン；
４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６，１８，２２－ヘキサエン－１０－オン；
（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－４－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－２，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），３，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｒ）－４－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－５－カルボニトリル；
（１３Ｒ）－１３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－３－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メチルピロリジン－１－イル］－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１６－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３，１６－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－３，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ヒドロクロリド；
８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，６（２３），１５，１７，２１－ヘキサエン－５，９－ジオン；
４－メチル－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン；
（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－４－カルボニトリル；
１２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
１４－メチル－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
１２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
（１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
１２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
（１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
（１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
（１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン。
本発明はまた、式（Ｉ）の化合物を調製するための包括的な方法に関し、この方法は、出発物質として式（Ｉ－１）：
Figure 2023523863000017
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３は、式（Ｉ）の定義のとおりである）
の化合物を使用し、これに、最初に化合物ＰＧ１－ＬＧ１を縮合させ、次に化合物ＰＧ２－ＬＧ２を縮合させるか、又は最初に化合物ＰＧ２－ＬＧ２を縮合させ、次に化合物ＰＧ１－ＬＧ１を縮合させて（式中、ＰＧ１は保護基であるか、又はＸ１が単結合の場合、ＰＧ１はハロゲンを表し、そしてＰＧ２は保護基であり、ＬＧ１及びＬＧ２は脱離基である）、式（Ｉ－２）：
Figure 2023523863000018
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３，ＰＧ１及びＰＧ２は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－２）の化合物に：
－ 脱離基ＬＧ３を縮合させて、式（Ｉ－３）：
Figure 2023523863000019
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ１、ＰＧ２及びＬＧ３は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－３）の化合物に：
・ Ｘ１の脱保護後、化合物ＬＧ４－Ｘ２－ＮＰＧ３（式中、ＬＧ４は、脱離基であり、ＰＧ３は、保護基であり、そしてＸ２は、式（Ｉ）で定義されたとおりである）を縮合させて、式（Ｉ－４）：
Figure 2023523863000020
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ２、ＰＧ３及びＬＧ３は、上記で定義したとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－４）の化合物に、式（Ｉ－５）：
Figure 2023523863000021
（式中、Ａ及びＸ３は式（Ｉ）で定義されたとおりである）の化合物か、又は式（Ｉ－５）の化合物の有機金属誘導体、例えばボロナートを縮合させて、式（Ｉ－６）：
Figure 2023523863000022
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ２及びＰＧ３は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ―６）の化合物を－Ｘ２－ＮＰＧ３の脱保護に供し、次いで環化反応に供して、式（Ｉ－７）：
Figure 2023523863000023
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＰＧ２は、上記で定義されたとおりである）の化合物を与え、
この式（Ｉ－７）の化合物を、場合によりカルバメート官能基上でアルキル化させるか、及び／又は場合によりＡ環上で置換させ、その後、－Ｎ（ＰＧ２）－の脱保護に供して、式（Ｉ）の化合物を与えるか、
・ 又は式（Ｉ－３）の化合物に式（Ｉ－８）：
Figure 2023523863000024
（式中、Ｒａ、Ｘ２、Ｘ３、及びＡは上記で定義されたとおりであり、ＬＧ４は、脱離基である）の化合物か、又は式（Ｉ－８）の化合物の有機金属誘導体、例えばボロナートを縮合させて、式（Ｉ－９）：
Figure 2023523863000025
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ１、ＰＧ２及びＬＧ４は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
式（Ｉ－９）の化合物を、Ｘ１の脱保護後、環化反応に供して、上記で定義されたとおりの式（Ｉ－７）の化合物を生成し、これを－Ｎ（ＰＧ２）－の脱保護及び／又はＡ環上の任意選択的な置換の後に、式（Ｉ）の化合物を与えるか、
・ 又は式（Ｉ－３）の化合物に、Ｘ１の脱保護後、化合物ＬＧ５－Ｘ２－ＮＲａＣＯＯＢｎ（式中、Ｘ２及びＲａは、式（Ｉ）で定義されたとおりであり、ＬＧ５は脱離基である）を縮合させて、式（Ｉ－１０）：
Figure 2023523863000026
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ２及びＬＧ３は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－１０）の化合物に、式（Ｉ－５）：
Figure 2023523863000027
（式中、Ｘ３及びＡは、上記で定義した通りである）の化合物か、又は式（Ｉ－５）の化合物の有機金属誘導体、例えばボロナートを縮合させて、式（Ｉ－１１）：
Figure 2023523863000028
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ａ及びＰＧ２は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－１１）の化合物を環化反応に供して、上記で定義した式（Ｉ－７）の化合物を生成し、これを、－Ｎ（ＰＧ２）－の脱保護及び／又はＡ環上の任意選択的な置換の後、式（Ｉ）の化合物を与えるか、
－ あるいは式（Ｉ－２）の化合物に、Ｘ１の脱保護後、式（Ｉ－１２）：
Figure 2023523863000029
（式中、Ａ、Ｘ３及びＸ２は上記で定義されたとおりであり、ＬＧ６及びＬＧ７は脱離基である）の化合物を縮合させて、式（Ｉ－１３）：
Figure 2023523863000030
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ａ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ２及びＬＧ６は、上記の定義のとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－１３）の化合物を環化して、式（Ｉ－７）の化合物を生成し、これを場合によりカルバメート官能基上でアルキル化させ、次いで－Ｎ（ＰＧ２）の脱保護に付するか、及び／又は場合によりＡ環上で置換させて、式（Ｉ）の化合物を与えるか、
－ あるい式（Ｉ－２）の化合物を、式（Ｉ－１４）：
Figure 2023523863000031
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ１及びＰＧ２は上記で定義したとおりであり、Ｒ’は水素原子又はアルキル基を表し、２つのＲ’アルキル基は、連結して環式構造を形成することができると理解される）のボロン誘導体に変換させ、
・ この式（Ｉ－１４）の化合物に式（Ｉ－１５）：
Figure 2023523863000032
（式中、Ａは上記で定義されたとおりであり、Ｘ４は、Ｘ３のカルボン酸若しくはエステル若しくはカルボニル誘導体であり、ＬＧ８は、脱離基である）の化合物を縮合させて、式（Ｉ－１６）：
Figure 2023523863000033
（式中、Ｒ、Ｘ１、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ４、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記で定義したとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－１６）の化合物に、Ｘ１の脱保護後に、上記で定義された化合物ＬＧ５－Ｘ２－ＮＲａＣＯＯＢｎを縮合させて、式（Ｉ－１７）：
Figure 2023523863000034
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ４及びＰＧ２は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
これを還元反応に供して、式（Ｉ－１１）の化合物を生成し、これを上記の式（Ｉ）の化合物に変換させるか、
・ 又はこの式（Ｉ－１４）の化合物に式（Ｉ－１８）：
Figure 2023523863000035
（式中、Ａ、Ｘ２、Ｘ３及びＲａは、上記に定義されたとおりであり、ＬＧ９は、脱離基である）の化合物を縮合させて、式（Ｉ－１９）：
Figure 2023523863000036
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ１及びＰＧ２は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成し、
この式（Ｉ－１９）の化合物に脱離基を導入して、上記に定義された式（Ｉ－９）の化合物を生成し、これを上記の式（Ｉ）の化合物に変換させるか、
－ あるいはこの式（Ｉ－２）の化合物に、Ｘ１の脱保護後、上記で定義された化合物ＬＧ５－Ｘ２－ＮＲａＣＯＯＢｎを縮合させて、式（Ｉ－２０）：
Figure 2023523863000037
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＰＧ２は、上記で定義されたとおりである）の化合物を生成させ、
この式（Ｉ－２０）の化合物を、式（Ｉ－２１）：
Figure 2023523863000038
（式中、Ｒ、Ｒａ、Ｘ１、Ｘ２、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、ＰＧ２及びＲ’は、上記で定義されたとおりである）のボロン誘導体に変換させ、
・ この式（Ｉ－２１）の化合物に、式（Ｉ－２２）：
Figure 2023523863000039
（式中、Ｘ３及びＡは、上記で定義されたとおりであり、ＬＧ１０は脱離基である）
の化合物を縮合させて、式（Ｉ－１１）の化合物を生成し、これを上記の式（Ｉ）の化合物に変換させるか、
・ 又はこの式（Ｉ－２１）の化合物に上記で定義された式（Ｉ－１５）の化合物を縮合させて、式（Ｉ－１７）の化合物を生成し、これを上記の式（Ｉ）の化合物に変換させ、
この式（Ｉ）の化合物を、その後、通常の分離技術に従って精製してもよく、そして、必要に応じて薬学的に許容され得る酸又は塩基とのその付加塩に変換して、そしてこれを場合により通常の分離技術に従ってその異性体に分離する
ことを特徴とし、
上記の方法の過程で適切であると考えられるいかなる時点においても、合成により要求されるように、出発試薬又は合成中間体のいくつかの基を保護して、その後、脱保護し、官能化することができると理解される。
式（Ｉ－５）、（Ｉ－８）、（Ｉ－１２）、（Ｉ－１５）、（Ｉ－１８）及び（Ｉ－２２）の化合物は、市販されているか、又は文献に記載されている通常の化学反応を使用して当業者が得ることができる。
本発明の式（Ｉ）の化合物の薬理学的研究は、変異体ｐ. Ｇ２０１９ＳなどのＬＲＲＫ２変異体キナーゼを含むＬＲＲＫ２キナーゼに対して阻害活性を示す。キナーゼ活性は、キナーゼアッセイを使用して測定することができ、典型的には、キナーゼ基質及びＡＴＰ（又はその誘導体）などのリン酸基供与体を用いる。例示的なキナーゼアッセイは、薬理学的研究に記載されている。
本発明の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る塩は、ＬＲＲＫ２キナーゼ活性のインヒビターであり、したがって、神経疾患、エンドソーム－リソソーム障害、炎症性疾患、細菌、ウイルス及び寄生虫感染症、心血管疾患、自己免疫疾患、ならびに癌などのＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するか又は特徴付けられる疾患の治療又は予防に使用する可能性があると信じられる。
具体的には、本発明の化合物は、パーキンソン病（散在性パーキンソン病患者並びにｐ.Ｇ２０１９Ｓ又はＲａｂ２９／Ｒａｂ７Ｌ１多型などのＬＲＲＫ２変異を有する患者を含む）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、糖尿病性神経障害、加齢に関係する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒性認知症、ピック病、てんかん、進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症などのタウオパチー、多系統萎縮症などの他のシヌクレイノパチー、前頭側頭型認知症、遺伝性前頭側頭型認知症及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、薬物依存症に関連する禁断症状／再発、Ｌ－ドパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、ならびに多発性硬化症を含むがこれらに限定されない神経疾患の処置に有用である。
ＬＲＲＫ２活性の阻害により処置できる可能性のある他の疾患は、ニーマン－ピック病Ａ型、Ｂ型又はＣ型、ゴーシェ病、クラッベ病、ファブリー病及びミトコンドリア欠損を伴う障害を含むがこれらに限定されない、エンドソーム－リソソーム疾患；血管炎、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎を含むがこれらに限定されない炎症性疾患；クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ループス、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病、Ｉ型糖尿病、肥満、エバンス症候群、水疱性皮膚障害、シェーグレン症候群、デビック病及びハンセン病を含むがこれらに限定されない自己免疫疾患である。本発明の化合物は、抗発癌作用も有し、そして甲状腺癌、腎癌（乳頭状腎を含む）、乳癌、ホルモン関連癌、腺及び扁平上皮肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、白血病（急性骨髄性白血病を含む）及びリンパ腫を含むがこれらに限定されない癌の処置に有用である可能性がある。
本発明の化合物はまた、脳卒中を含むがそれに限定されない心血管疾患の処置において有用である可能性がある。
本発明の化合物により治療できる可能性のある他の疾患は、ハンセン病及び結核などのそれらに限定されない細菌感染症；ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２などのコロナウイルス、ＨＩＶ、西ナイルウイルス、ならびにチクングニアウイルスなどのそれらに限定されないウイルス感染症である。
本発明の別の態様は、１つ以上の薬学的に許容される賦形剤と組み合わせた式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む医薬組成物に関する。具体的には、これらの医薬組成物は、神経疾患、エンドソーム－リソソーム障害、炎症性疾患、細菌、ウイルス及び寄生虫感染症、心血管疾患、自己免疫疾患、ならびに癌などであるがそれらに限定されないＬＲＲＫ２キナーゼ活性に関連するか又は特徴付けられる疾患の治療又は予防における使用に値する。具体的な実施態様では、本発明の医薬組成物は、パーキンソン病（散在性パーキンソン病患者並びにＬＲＲＫ２変異又はＲａｂ２９／Ｒａｂ７Ｌ１多型を有する患者を含む）、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症（レビー小体型認知症、血管性認知症、ＨＩＶ誘発性認知症を含む）、糖尿病性神経障害、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒性認知症、ピック病、てんかん、進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症などのタウオパチー、多系統萎縮症などの他のシヌクレイノパチー、前頭側頭型認知症、遺伝性前頭側頭型認知症及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、薬物依存症に関連する禁断症状／再発、Ｌ－ドパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、多発性硬化症、ニーマン－ピック病Ａ型、Ｂ型又はＣ型、ゴーシェ病、クラッベ病、ファブリー病、ミトコンドリア欠損を伴う障害、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ループス、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病、Ｉ型糖尿病、肥満、エバンス症候群、水疱性皮膚障害、シェーグレン症候群、デビック病、ハンセン病、甲状腺癌、腎癌（乳頭状腎を含む）、乳癌、ホルモン関連癌、腺及び扁平上皮肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、脳卒中、ハンセン病、結核、ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＩＶ、ウエストナイルウイルス及びチクングニアウイルス感染症の治療又は予防に有用である。
本発明による医薬組成物の中で、より特に経口、非経口、経鼻、経皮、直腸、経舌、眼又は呼吸器投与に適したもの、特に錠剤又はドラジェ、舌下錠、小袋、パケット、カプセル、グロゼット、トローチ、坐剤、クリーム、軟膏、皮膚用ゲル、及び飲用可能若しくは注射可能なアンプルが挙げられる。
本発明による医薬組成物は、希釈剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤、安定剤、保存剤、吸収剤、着色剤、甘味剤、香料などから選択される１つ以上の賦形剤又は担体を含む。
非限定的な例として、次のようなものが挙げられる：
希釈剤として、乳糖、ブドウ糖、ショ糖、マンニトール、ソルビトール、セルロース、グリセロール、
潤滑剤として、シリカ、タルク、ステアリン酸及びそのマグネシウム塩及びカルシウム塩、ポリエチレングリコール、
結合剤として、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、デンプン、ゼラチン、トラガカンス、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びポリビニルピロリドン、
崩壊剤として：寒天、アルギン酸及びそのナトリウム塩、発泡性混合物。
投与量は、患者の性別、年齢及び体重、投与経路、治療指標又はいずれかの関連した処置の性質により異なり、そして１回又は複数回の投与で２４時間あたり０．０１mgから１ｇである。
以下の調製及び実施例は、本発明を例示するものであるが、いずれの方法においても限定するものではない。
本発明の化合物は、有機化学の技術者が一般的に使用するいずれかの標準的な合成方法により調製することができる。化合物は一般に、市販されているか、又は当業者にとって明らかな標準的手段により調製された出発物質から調製される。
一般的なスキーム
上記に示したように、本発明は式（Ｉ）：
Figure 2023523863000040
（式中、Ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ及びＡは式（Ｉ）で定義されたとおりである）
による化合物を提供する。
上記の化合物を調製するのに適した一般的な反応スキームに関して、これらの化合物は、式（Ｉ）で表され、その一般的な反応スキームは以下に示すことができる。
以下の一般的なスキームでは、Ｒ、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ及びＡは式（Ｉ）で定義されたのと同一の意味を有する。
以下では、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３及びＲを含有する縮合したピラゾロ二環構造は、縮合ピラゾロ構造と呼ぶ。
以下の一般的なスキームでは、Ｌｇ１及びＬｇ２は、それぞれ独立して適切な脱離基を表す。Ｐｇ１及びＰｇ３は、それぞれ独立して、Ｘ１及び／又はＸ２を保護するために使用できる適切な保護基を表す。Ｐｇ２は縮合ピラゾロ構造のＮＨを保護するのに適した保護基を表す。
以下のスキームにおけるＲｂは、Ｈ、アルキル又は環式アルキルのいずれかであり得る。
カルバミル基転移反応が使用される化合物では、ＣｂｚＸ２Ｌｇ２部分は、対応するブロモアルキルアミンからのＣｂｚクロリドとの反応を介した反応によるか、又はヒドロキシアルキルアミンのＣｂｚクロリドとの反応と、それに続くメシル化又はトシル化を介した反応によるかのいずれかにより作ることができる。
以下の一般的なスキームのすべてにおいて、縮合ピラゾロ構造のＮＨの脱保護の前に、カルバメートは、場合によりアルキル化反応により置換されて、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を得ることができ、その後、縮合ピラゾロ構造のＮＨを脱保護して、式（Ｉ）の最終化合物をもたらすことができる。
あるいは、以下の一般的なスキームの全てにおいて、縮合ピラゾロ構造のＮＨの脱保護の前に、ハロゲン化物などの脱離基を含有する（ヘテロ）芳香環上で、バックワルド、鈴木、薗頭反応、又はＯ－アルキル化若しくは求核芳香族置換などの任意選択的なクロスカップリング反応を実施し、式（ＸＩＩＩａ）の化合物を形成することができる。バックワルド、鈴木、薗頭反応、又は別のＯ－アルキル化若しくは求核芳香族置換などのクロスカップリング反応の後、縮合ピラゾロ構造のＮＨは脱保護されて、式（Ｉ）の最終化合物をもたらすことができる。
式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＡに示すように調製することができ、ここで、式（ＩＩ）の化合物は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。式（ＩＩＩ）のこの化合物は、縮合ピラゾロ構造上に脱離基を含有する式（ＩＶ）の化合物に変換され、次に式（Ｖ）の窒素保護された化合物に変換することができる。式（Ｖ）の化合物は、選択的に保護された式（ＶＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、それは脱離基を含有する式（ＸＩＩＩ）の中間体でアルキル化されて、式（ＩＸ）の化合物をもたらす。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＶＩＩ）の化合物から求核置換を介して調製することができる。式（ＩＸ）の化合物は、鈴木又はウルマンカップリングなどの有機金属クロスカップリングを介して式（Ｘ）又は（Ｘａ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＩ）の化合物を形成することができる。その後、式（ＸＩ）の化合物は、式（ＸＩＩ）の化合物に選択的に脱保護され、次いで環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバメート部分のアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000041
上記の反応スキームＡにおいて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶIII）の化合物と間の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で達成することができる。
式（ＩＸ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間の上記反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のようなクロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば９０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
あるいは、ハロゲン置換反応は、炭酸カリウムと８－ヒドロキシキノリンの存在下、例えばジメチルスルホキシドのような溶媒中、例えば７０℃のような高温下で、ヨウ化銅を使用する、ウルマンの条件下で実施することができる。
式（Ｘ）又は式（Ｘａ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の様々な選択的保護及び脱保護ステップを介して得るかのどちらであってもよい。式（Ｘａ）の化合物の合成には、ホウ素化ステップが必要となる場合がある。
Ｐｇ３の脱保護は、式（ＸＩＩ）の化合物をもたらす。
式（ＸＩＩＩ）の化合物を与える式（ＸＩＩ）の化合物の環化は、当業者にカルバミル化反応として知られている方法、例えばＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのような溶媒中、例えば９０℃で、１，１’－カルボニルジイミダゾールとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン又は水素化ナトリウムで処理することにより行うことができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方を行った後の、酸性条件下での縮合ピラゾロ構造のＮＨの最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＢに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。縮合ピラゾロ構造のＮＨは保護されて式（ＸＩＶ）の化合物になることができる。式（ＸＩＶ）のこの化合物は、式（ＸＶ）のボロン酸（又はボロン酸エステル）に変換することができる。式（ＸＶ）の化合物は、鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリング反応を介して式（ＸＶＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＶＩＩ）の化合物を形成することができる。式（ＸＶＩＩ）の化合物は、カルバミン酸ベンジルなどのカルバミン酸エステルを含有する式（ＸＩＸ）の中間体を用いてアルキル化することができ、式（ＸＸ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に取得するか、又はＣｂｚＣｌとの反応を介すか若しくは式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。化合物（ＸＸ）のＸ４部分は、通常、カルボン酸若しくはカルボン酸エステル、又は（シクロ）アルキルカルボニル若しくはヘテロシクロアルキルカルボニルの還元により、Ｘ３－ＯＨに変換することができる。次に、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後に、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000042
上記の反応スキームＢにおいて、式（ＸＶ）の化合物の式（ＸＶＩ）の化合物への縮合ピラゾロ構造のホウ素化は、イリジウム触媒及びビス（ピナコラト）ジボロンを使用して、ＴＢＭＥのような溶媒中で達成することができる。
式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＶＩ）の化合物との間の上記反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のようなクロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下、例えば１１０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
上記の反応スキームにおいて、式（ＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で、１２０℃のような高温で達成することができる。式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒としての水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウムとの反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物にＬｇ２を導入することで作ることができる。
式（ＸＸ）の化合物中のＸ４は、（シクロ）アルキル－カルボニル、ヘテロシクロアルキル－カルボニル又はカルボン酸誘導体（カルボン酸又はエステル）であることができ、１２０℃などの高温で、ＴＨＦのような溶媒中で水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて対応するアルコールに還元することができる。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で、炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用するか、又はトルエンなどの乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で、水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＣに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。この式（ＩＩＩ）の化合物は、縮合ピラゾロ構造上に脱離基を含有する式（ＩＶ）の化合物に変換され、次に式（Ｖ）の窒素保護された化合物に変換することができる。式（Ｖ）の化合物は、選択的に保護された式（ＶＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、脱離基を含有する式（ＸＩＸ）の中間体によりアルキル化され、式（ＸＸＩＩ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に取得するか、又はＣｂｚＣｌとの反応を介するか若しくは式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリング反応を介して式（Ｘ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＸＩ）の化合物を形成することができる。次に、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後に、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000043
上記の反応スキームＣにおいて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中、１２０℃のような高温で達成することができる。
式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウムとの反応を介するかどちらかで得てもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物へのＬｇ２の導入により作ることができる。
式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との間の上記反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のような有機金属カップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば１１０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（Ｘ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の様々な選択的保護及び脱保護ステップを介して得るかのどちらかでもよい。式（Ｘ）の化合物を得るためには、ホウ素化のステップが必要となる場合がある。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用して、又はトルエンなどの乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物をもたらす。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＤに示すように調製することができ、ここで、式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換され、次いで式（ＸＩＶ）の窒素保護された化合物に変換される。式（ＸＩＶ）の化合物は、選択的に保護された式（ＸＸＩＩＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、次いでこれをＣｂｚ基を含有する中間体（ＸＩＸ）の化合物でアルキル化して、式（ＸＸＩＶ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、ＣｂｚＣｌとの反応を介して、又は式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、ホウ素化して、式（ＸＸＶ）の化合物にすることができる。式（ＸＸＶ）のホウ化された化合物は、鈴木カップリングのようなクロスカップリング反応で式（ＸＸＶＩ）の（ヘテロ）アリールと反応させて、式（ＸＸＩ）の化合物を形成することができる。その後、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化して、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後に、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000044
上記の反応スキームＤにおいて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で達成することができる。
式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウムとの反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物へのＬｇ２の導入により作ることができる。
上記の反応スキームにおいて、式（ＸＸＩＶ）の化合物の式（ＸＸＶ）の化合物への縮合ピラゾロ構造のホウ素化は、ＴＢＭＥのような溶媒中、イリジウム触媒とビス（ピナコラト）ジボロンを使用して達成することができる。
式（ＸＸＶ）の化合物と式（ＸＸＶＩ）の化合物との間の上記反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のような有機金属クロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば９０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（ＸＸＶＩ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の選択的保護及び脱保護ステップを含む様々な反応を介して得るかのどちらかでもよい。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で、炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用して、又はトルエンなどの乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で、水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＥに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。この式（ＩＩＩ）の化合物は、縮合ピラゾロ構造上に脱離基を含有する式（ＩＶ）の化合物に変換され、次に式（Ｖ）の窒素保護された化合物に変換することができる。式（Ｖ）の化合物は、選択的に保護された式（ＶＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、これは鈴木カップリングのようなクロスカップリング反応中で式（ＸＸＶＩＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされ、式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物を形成する。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物のＸ４部分は、（シクロ）アルキル－カルボニル、ヘテロシクロアルキル－カルボニル、カルボン酸又はエステルなどのカルボニル前駆体を含有し、これは式（ＸＸＩＸ）の化合物に還元することができる。その後、式（ＸＸＩＸ）の化合物は、脱離基を含有する式（ＸＩＸ）の中間体でアルキル化して、式（ＸＸＩ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に取得するか、又はＣｂｚＣｌとの反応を介して若しくは式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。その後、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化され、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後に、窒素縮合ピラゾロ構造の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000045
上記のスキームＥにおいて、式（ＶＩ）の化合物間の反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のような有機金属クロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば１１０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（ＸＸＶＩＩ）の適切な化合物は、エステル又はカルボン酸などのアルコールの前駆体部分を含有する。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の選択的保護及び脱保護ステップを含む様々な反応を介して得るかのどちらかでもよい。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物については、ホウ素化のステップが必要となる場合がある。
式（ＸＸＶＩＩＩ）の化合物におけるＸ４カルボニルの還元は、式（ＸＸＩＸ）の化合物をもたらす。
上記の反応スキームにおいて、式（ＸＸＩＸ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウムや炭酸カリウムのような塩基中で、１２０℃のような高温で達成することができる。
式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウムとの反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物にＬｇ２を導入することにより作ることができる。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用するか、又はトルエンなどの乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で、水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＦに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護化された化合物に変換される。この式（ＩＩＩ）の化合物は、縮合ピラゾロ構造上に脱離基を含有する式（ＩＶ）の化合物に変換され、次いで式（Ｖ）の窒素保護された化合物に変換することができる。式（Ｖ）の化合物は、選択的に保護された式（ＶＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、これは脱離基を含有する式（ＸＩＸ）の中間体でアルキル化されて、式（ＸＸＩＩ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に取得するか、又はＣｂｚＣｌとの反応を介すか又は式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリング反応により式（ＸＸＶＩＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＸ）の化合物を形成することができる。式（ＸＸ）の化合物のＸ４部分は、（シクロ）アルキル－カルボニル、ヘテロシクロアルキル－カルボニル、カルボン酸又はエステルなどのカルボニル前駆体を含有し、これは式（ＸＸＩ）の化合物に還元することができる。その後、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000046
上記の反応スキームＦにおいて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で、１２０℃のような高温で達成することができる。
式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウムとの反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物へのＬｇ２の導入により作ることができる。
式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＸＸＶＩＩ）の化合物との間の上記反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のようなクロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば１１０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（ＸＸＶＩＩ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の選択的保護及び脱保護ステップを含む様々な反応を介して得るかのどちらかでもよい。式（ＸＸＶＩＩ）の化合物については、ホウ素化のステップが必要となる場合がある。
式（ＸＸ）の化合物中におけるＸ４カルボニルの還元は、式（ＸＸＩ）の化合物をもたらす。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、乾燥トルエン中で水素化ナトリウムを使用して、１３０℃から又は１５０℃の範囲のような高温で達成することができる。あるいは、カルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中で炭酸カリウム又はＫＯＨを使用して、１４０℃のような高温で行うこともできる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＧに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換され、次いで式（ＸＩＶ）の窒素保護された化合物に変換される。式（ＸＩＶ）の化合物は、選択的に保護された式（ＸＸＩＩＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、これをＣｂｚ基を含有する中間体（ＸＩＸ）の化合物でアルキル化して、式（ＸＸＩＶ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、ＣｂｚＣｌとの反応を介すか又は式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＸＶ）の化合物にホウ素化することができる。ホウ素化された式（ＸＸＶ）の化合物は、鈴木カップリングのようなクロスカップリングで式（ＸＶＩ）の（ヘテロ）アリールと反応させて、式（ＸＸ）の化合物を形成することができる。式（ＸＸ）の化合物のＸ４部分は、（シクロ）アルキル－カルボニル、ヘテロシクロアルキル－カルボニル、カルボン酸又はエステルなどのカルボニル前駆体を含有し、これらは式（ＸＸＩ）の化合物に還元することができる。その後、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000047
上記の反応スキームＧにおいて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間の反応は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で達成することができる。
式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び及び水酸化ナトリウムとの反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物へのＬｇ２の導入により作ることもできる。
上記の反応スキームにおいて、式（ＸＸＩＶ）の化合物の式（ＸＸＶ）の化合物への縮合ピラゾロ構造のホウ素化は、ＢＭＥのような溶媒中でイリジウム触媒及びビス（ピナコラト）ジボロンを使用して達成することができる。
式の化合物（ＸＸＶ）と式の化合物（ＸＶＩ）との間の上記反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のようなクロスカップリングの条件下、例えば、１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば９０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（ＸＶＩ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の選択的保護及び脱保護ステップを含む様々な反応を介して得るかのどちらかでもよい。
式（ＸＸ）の化合物中におけるＸ４のカルボニル部分は、例えばＴＨＦのような溶媒中、１２０℃などの高温で、水素化ホウ素ナトリウム又は水素化アルミニウムリチウムを用いて、対応するアルコールに還元することができる。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で、炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用して、又はトルエンなどの乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で、水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、下記の一般的なスキームＨに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換され、次いで式（ＸＩＶ）の窒素保護された化合物に変換される。式（ＸＩＶ）の化合物は、選択的に保護された式（ＸＸＩＩＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、それは（ヘテロ）芳香族基を含有する中間体（ＸＸＸ）の化合物でアルキル化され、式（ＸＸＸＩ）の化合物をもたらす。式（ＸＸＸ）の化合物は、当業者に公知の様々な反応ステップを使用して調製することができ、例示した化合物について詳細に説明される。式（ＸＸＸＩ）の化合物は、ＣＨ活性化反応を介して大環状化することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000048
上記の反応スキームＨにおいて、式（ＸＸＩＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で、８０℃のような高温で達成することができる。
式（ＸＸＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は文献で利用可能な合成経路を介して得るかのどちらかでもよい。式（ＸＸＸ）の化合物と式（ＸＸＩＩＩ）の化合物との間の上記反応において、脱離基Ｌｇ２は、有利には、メシラート基である。
式（ＸＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのＣＨ活性化は、乾燥トルエン中、１４０℃などの高温で、マイクロ波条件下、ＣａｔａＣＸＩｕｍ、酢酸パラジウム及び酢酸カリウムを使用して、達成することができる。脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物、Ｘ１がＮＲ’ａである式（Ｉ）の化合物の特定のケースは、下記の一般的なスキームＩに示されるように調製することができ、ここで、Ｘ５が例えばニトロ基である式（ＸＸＸＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＸＸＸＩＩＩ）の保護された化合物に変換され、次いで式（ＸＸＸＩＶ）の窒素保護された化合物に変換される。式（ＸＸＸＩＶ）の化合物は、選択的に保護された式（ＶＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、それは保護基Ｐｇ３を含有する式（ＶＩＩＩ）の化合物でアルキル化される。アルキル化の後、Ｘ２の脱保護は、式（ＸＸＸＶＩ）の化合物をもたらし、その後、それは式（Ｘ）の化合物との鈴木反応などのクロスカップリング反応でカップリングされる。得られた式（ＸＩＩ）の化合物は大環状化され、式（ＸＩＩＩ）の化合物を与えることができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000049
上記の反応スキームＩにおいて、Ｘ５は、ニトロ基であり、そしてＸ１は、特にこのスキームにおいて、ＮＲ’ａである。縮合ピラゾロ構造のハロゲン化は、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのような溶媒中、６０℃のような高温でヨウ素及び水酸化カリウムを使用して達成することができる。
ニトロ基の還元は、塩化アンモニアの存在下、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ及び水などの溶媒の混合物中、８０℃などの高温で鉄を使用して得られ、式（ＶＩ）の化合物を生成することができる。
式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で、８０℃又は９０℃のような高温で達成することができる。式（ＶＩＩＩ）の化合物は、フタルイミド基となり得る保護基Ｐｇ３を含有する。
式（ＩＸ）の化合物におけるＸ２－ＮＰｇ３の脱保護は、６０℃などの高温で、ＥｔＯＨのような溶媒中でヒドラジンなどの試薬を使用して達成することができる。
式（ＸＸＸＶＩ）の化合物と式（Ｘ）の化合物との鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリングは、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用し、リン酸三塩基カリウムの存在下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、例えば１２０℃のような高温で、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで行うことができる。
式（ＸＩＩＩ）の化合物を与えるための式（ＸＩＩ）の化合物の環化は、カルバミル化反応として当業者に公知の方法、例えばＮ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのような溶媒中、例えば９０℃で、１，１’－カルボニルジイミダゾールとＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンで処理することにより実施することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方を行った後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＪに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。この式（ＩＩＩ）の化合物は、縮合ピラゾロ構造上に脱離基を含有する式（ＩＶ）の化合物に変換され、次に式（Ｖ）の窒素保護された化合物に変換することができる。式（Ｖ）の化合物は、選択的に保護された式（ＶＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができ、ここでその後Ｘ１を保護して、式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物を形成する。式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物は、鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリングを介して式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物を形成することができる。（ヘテロ）芳香環のアルキル化は、式（ＸＬ）の化合物をもたらす。Ｘ１の脱保護の後、式（ＸＩＸ）の化合物でアルキル化して、式（ＸＬＩＩ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に取得するか、又はＣｂｚＣｌとの反応を介すか若しくは式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。Ｘ３の脱保護は、式（ＸＸＩ）の化合物をもたらす。その後、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化され、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000050
上記の反応スキームＪにおいて、式（ＶＩ）の化合物のＸ１の保護は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中の塩化ベンジルを用いて、室温又は高温で達成することができる。
式（ＸＸＸＶＩＩ）の化合物と式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物との間の上記の反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のような有機金属クロスカップリングの条件を介して、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下、例えば１１０℃のような高温で、マイクロ波条件下又は非条件下で実施することができる。
式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の選択的保護及び脱保護ステップを含む様々な反応を介して得るかのどちらかでもよい。式（ＸＸＸＶＩＩＩ）の化合物については、ホウ素化のステップが必要となる場合がある。
上記の反応スキームにおいて、式（ＸＸＸＩＸ）の化合物のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのような溶媒及び水素化ナトリウムのような塩基中、０℃又は室温で（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジメチルシランを使用して達成することができる。
式（ＸＬ）の化合物におけるＸ１の脱保護は、Ｐｄ／Ｃの存在下、ＥｔＯＨのような溶媒中、室温で水素ガスを使用して達成することができる。
式（ＸＬＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で、１２０℃のような高温で達成することができる。
式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウムとの反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物へのＬｇ２の導入により作ることができる。
式（ＸＬＩＩ）の化合物におけるＸ３－ＯＰｇ４の脱保護は、ＴＨＦのような溶媒中、室温でＴＢＡＦ使用して行うことができる。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用するか、又はトルエンのような乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、一般的なスキームＫに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。縮合ピラゾロ構造のＮＨは保護されて式（ＸＩＶ）の化合物になることが可能である。式（ＸＩＶ）のこの化合物は、式（ＸＶ）のボロン酸（又はボロン酸エステル）に変換することができる。式（ＸＶ）の化合物は、鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリングを介して式（ＸＬＩＩＩ）の又は式（ＸＸＶＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＬＩＶ）の化合物又は式（ＸＬＩＶａ）の化合物を形成することができる。Ｘ１の脱保護は、式（ＸＬＶ）の化合物又は式（ＸＬＶａ）の化合物をもたらす。式（ＸＬＶ）の化合物又は式（ＸＬＶａ）の化合物は、カルバミン酸エステルを含有する式（ＸＩＸ）の中間体でアルキル化されて、式（ＸＬＶＩ）の化合物又は式（ＸＸＩ）の化合物をもたらすことができる。式（ＸＬＶＩ）の化合物におけるＸ３－ＯＰｇ４の脱保護は、式（ＸＸＩ）の化合物をもたらす。その後、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000051
上記の反応スキームＫにおいて、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）の化合物への縮合ピラゾロ構造のホウ素化は、ＴＢＭＥのような溶媒中で、イリジウム触媒とビス（ピナコラト）ジボロンを用いて達成することができる。
式（ＸＶ）の化合物及と式（ＸＬＩＩＩ）の化合物若しくは式（ＸＸＶＩ）の化合物との間の上記の反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のようなクロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば９０℃のような高温で、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（ＸＬＩＶ）の化合物又は式（ＸＬＩＶａ）の化合物におけるＸ１の脱保護は、室温で、ＴＨＦのような溶媒中でＴＢＡＦなどの試薬を使用して達成することができる。
上記の反応スキームにおいて、式（ＸＬＶ）の化合物又は式（ＸＬＶａ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で、５０℃のような高温で達成することができる。式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウム塩との反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物へのＬｇ２の導入により作ることもできる。
式（ＸＬＶＩ）の化合物におけるＸ３－ＯＰｇ４の脱保護は、室温でＭｅＯＨのような溶媒中の炭酸カリウムなどの条件を使用して達成することができる。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用するか、又はトルエンのような乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＬに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。縮合ピラゾロ構造のＮＨは保護されて、式（ＸＩＶ）の化合物になることができる。式（ＸＩＶ）のこの化合物は、式（ＸＶ）のボロン酸（又はボロン酸エステル）に変換することができる。式（ＸＶ）の化合物は、鈴木カップリングのようなクロスカップリング反応で式（ＸＬＶＩＩＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＬＩＸ）の化合物を形成することができる。Ｘ２への脱離基の導入は、式（Ｌ）の化合物をもたらす。Ｘ１の脱保護は、式（ＬＩ）の化合物をもたらす。その後、式（ＬＩ）の化合物は、求核置換により環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000052
上記の反応スキームＬにおいて、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）の化合物への縮合ピラゾロ構造のホウ素化は、ＴＢＭＥのような溶媒中、イリジウム触媒とビス（ピナコラト）ジボロンを使用して達成することができる。
式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物との間の上記の反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のような有機金属クロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば９０℃のような高温において、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物は、式（ＸＸＶＩ）のアルコール、クロロギ酸ニトロフェニルなどのクロロギ酸エステル及び式（ＸＬＶＩＩ）のアミンの反応から作ることができる。
式（ＸＬＩＸ）の化合物へのメシラートなどのＸ２上の脱離基の導入は、室温でＤＣＭのような溶媒中、トリメチルアミンのような塩基の存在下で塩化メシルを使用して達成することができ、式（Ｌ）の化合物をもたらす。
式（ＬＩ）の化合物に対するＸ１の脱保護は、室温でＴＨＦのような溶媒中、ＴＢＡＦなどの試薬を使用して達成することができる。
求核置換による式（ＬＩ）の化合物の大環状化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドのような溶媒中、８０℃のような高温で炭酸セシウムを使用して行うことができ、式（ＸＩＩＩ）の化合物をもたらす。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＭに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。この式（ＩＩＩ）の化合物は、縮合ピラゾロ構造上に脱離基を含有する式（ＩＶ）の化合物に変換され、次いで式（Ｖ）の窒素保護された化合物に変換することができる。式（Ｖ）の化合物は、式（ＶＩ）の選択的に保護された縮合ピラゾロ構造に変換することができ、その後、それは脱離基を含有する式（ＸＩＸ）の中間体でアルキル化されて、式（ＸＸＩＩ）の化合物をもたらす。式（ＸＩＸ）の化合物は、商業的に取得するか、又はＣｂｚＣｌとの反応を介すか若しくは式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物への脱離基Ｌｇ２の導入を介して、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物から調製することができる。式（ＸＸＩＩ）の化合物は、銅を媒介したカップリングにおいて、保護されたアルキン（ＬＩＩ）とカップリングされ、式（ＬＩＩＩ）の化合物を形成することができる。
アルキンの脱保護は、式（ＬＩＶ）の化合物をもたらす。アルキンから（ヘテロ）芳香環が形成されて、式（ＸＬＩＩ）の化合物をもたらすことができる。Ｘ３－ＯＰｇ４の脱保護は、式（ＸＸＩ）の化合物をもたらす。その後、式（ＸＸＩ）の化合物は、カルバミル基転移反応により環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000053
上記のスキームＭにおいて、Ａは、式（ａ）で定義される５員環芳香族環式基であり、Ａ４は、炭素原子であり、そしてＡ５は、場合により置換された炭素原子を表す。
上記の反応スキームにおいて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＸＩＸ）の化合物との間のアルキル化は、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウムや炭酸カリウムのような塩基中、１２０℃のような高温で達成することができる。
式（ＸＩＸ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は溶媒として水中で、式（ＸＶＩＩＩ）の化合物のＣｂｚＣｌ及び水酸化ナトリウムとの反応を介して得るかのどちらかでもよい。あるいは、式（ＸＩＸ）の化合物は、式（ＸＶＩＩＩａ）の化合物へのＬｇ２の導入により作ることができる。
式（ＸＸＩＩ）の化合物と式（ＬＩＩ）の化合物との上記の反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。このようなハロゲン置換反応は、トリエチルアミンの存在下、例えばＴＨＦのような溶媒中、例えば８０℃のような高温で、ＣｕＩと組み合わせた又は組み合わせない例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用する条件下で実施することができる。
アルキンの脱保護は、ＴＨＦのような溶媒中、室温で、ＴＢＡＦを使用して達成することができ、式（ＬＩＶ）の化合物を与える。
式（ＸＬＩＩ）の化合物へのヘテロ芳香環形成は、ＴＨＦのような溶媒中、８０℃のような高温で、ＰｈＮＣＯとトリメチルアミンの存在下、ｔｅｒｔ－ブチル－（３－ニトロプロポキシ）－ジフェニル－シランなどの試薬と反応を介して実施することができる。
化合物（ＸＬＩＩ）におけるＸ３－ＯＰｇ４の脱保護は、ＴＨＦのような溶媒中室温で、ＴＢＡＦを使用して行なうことができ、式（ＸＸＩ）の化合物を与える。
式（ＸＸＩ）の化合物の式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から還流溶媒の範囲の温度で、炭酸カリウム又は炭酸セシウム又は水酸化カリウムを使用するか、又はトルエンのような乾燥溶媒中、０℃から還流溶媒の範囲の温度で、水素化ナトリウムを使用して、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで、行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＮに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。この式（ＩＩＩ）の化合物は、縮合ピラゾロ構造上に脱離基を含有する式（ＩＶ）の化合物に変換され、次いで式（Ｖ）の窒素保護された化合物に変換することができる。式（Ｖ）の化合物は、選択的に保護された式（ＶＩ）の縮合ピラゾロ構造に変換することができる。式（ＶＩ）の化合物は、式（ＶＩＩＩａ）の化合物でアルキル化されて、式（ＬＶ）の化合物を形成する。
Ｘ２－Ｎ（Ｒａ）Ｐｇ３の脱保護は、式（ＬＶＩ）の化合物をもたらす。式（ＬＶＩ）の化合物は、ＣＤＩとの反応を介して式（ＬＶＩＩ）の（ヘテロ）芳香族化合物にカップリングすることができる。その後、式（ＬＶＩＩＩ）の化合物は、ＣＨ活性化反応により環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000054
上記の反応スキームＮにおいて、式（ＶＩ）の化合物と式（ＶＩＩＩａ）の化合物との間のアルキル化は、室温又は高温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド又はアセトニトリルのような溶媒及び炭酸セシウム又は炭酸カリウムのような塩基中で達成することができる。式（ＶＩＩＩａ）の適切な化合物は、商業的に取得するか、又は当業者に公知の様々な選択的保護及び脱保護ステップを介して得るかのどちらかでもよい。
式（ＬＶ）の化合物の脱保護は、ＭｅＯＨのような溶媒中、室温で、木炭上の炭素上のパラジウム及び水素ガスを使用して実施することができる。
式（ＬＶＩ）上の（ヘテロ）芳香族部分のカップリングは、室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドのような溶媒中、１，１’－カルボニルジイミダゾール及び炭酸セシウムのような塩基を使用して達成することができる
式（ＬＶＩＩＩ）の化合物のＣＨ活性化を介した式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物への閉環は、１５０℃などの高温で、マイクロ波条件下で乾燥トルエン中のｃａｔａＣＸＩｕｍ，酢酸パラジウム及び酢酸カリウムを使用して達成することができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＯに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。縮合ピラゾロ構造のＮＨは保護されて式（ＸＩＶ）の化合物になることができる。この式（ＸＩＶ）の化合物は、式（ＸＶ）のボロン酸（又はボロン酸エステル）に変換することができる。式（ＸＶ）の化合物は、鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリングを介して式（ＸＬＩＩＩ）又は式（ＸＸＶＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＬＩＶ）の化合物又は式（ＸＬＩＶａ）の化合物を形成することができ、その後、これらは式（ＸＩＸ）の化合物でアルキル化され、そしてワンポット反応におけるカルバミル基転移反応により環化されて、式（ＸＩＩＩ）の化合物を形成することができる。あるいは、式（ＸＬＩＶａ）の化合物は、ワンポットアルキル化及び環化の前に、最初に式（ＸＬＩＶｂ）の化合物に脱保護されることができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000055
上記の反応スキームＯにおいて、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）の化合物への縮合ピラゾロ構造のホウ素化は、ＴＢＭＥのような溶媒中で、イリジウム触媒とビス（ピナコラト）ジボロンを使用して達成することができる。
上記の式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＬＩＩＩ）の化合物又は式（ＸＸＶＩ）の化合物との間の反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のようなクロスカップリングの条件下、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば９０℃のような高温で、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
可能なＸ１の脱保護は、室温などの温度で、ＴＨＦのような溶媒中でＴＢＡＦを使用して行うことができる。
式（ＸＩＸ）の化合物を用いたアルキル化と式（ＸＩＩＩ）の大環状化合物へのカルバミル基転移の可能なワンポットは、アセトニトリルのような溶媒中、室温から８０℃の範囲の温度で、炭酸セシウムを使用して行うことができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
あるいは、式（Ｉ）の化合物は、以下の一般的なスキームＰに示すように調製することができ、ここで式（ＩＩ）の縮合ピラゾロ構造は、式（ＩＩＩ）の保護された化合物に変換される。縮合ピラゾロ構造のＮＨは保護されて式（ＸＩＶ）の化合物になることができる。式（ＸＩＶ）のこの化合物は、式（ＸＶ）のボロン酸（又はボロン酸エステル）に変換することができる。式（ＸＶ）の化合物は、鈴木カップリングのような有機金属クロスカップリングを介して式（ＸＸＶＩ）の（ヘテロ）アリールとカップリングされて、式（ＸＬＩＶａ）の化合物を形成することができ、その後、それは式（ＸＬＶＩ）の化合物でアルキル化され、そしてカルバミル化反応により環化されて、式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物を形成することができる。カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の化合物をもたらす。
Figure 2023523863000056
上記の反応スキームＰにおいて、式（ＸＩＶ）の化合物の式（ＸＶ）の化合物への縮合ピラゾロ構造のホウ素化は、ＴＢＭＥのような溶媒中で、イリジウム触媒とビス（ピナコラト）ジボロンを使用して達成することができる。
式（ＸＶ）の化合物と式（ＸＸＶＩ）の化合物との間の上記の反応において、脱離基Ｌｇ１は、有利には、塩素、臭素又はヨウ素などのハロゲン原子である。そのようなハロゲン置換反応は、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（Ｘｐｈｏｓ）と組み合わせた例えばテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）のようなパラジウム触媒を使用した鈴木の条件のようなクロスカップリングの条件下で、例えば１，４－ジオキサン／水のような溶媒混合物中、リン酸三塩基カリウムの存在下で、例えば９０℃のような高温で、マイクロ波条件下又は非条件下のどちらかで実施することができる。
式（ＸＬＶ）の化合物の式（ＸＬＶＩ）の化合物を用いたアルキル化は、アセトニトリルのような溶媒中、室温から８０℃の温度範囲で、炭酸セシウムを使用して行うことができる。
式（ＸＬＶＩＩＩ）の化合物のカルバミル化は、ＣＤＩ、ＣＯＣｌ２、ＣＯ２又はＣＯなどの試薬を使用して達成することができる。
カルバミン酸エステルのアルキル化及び／又はＡ環の置換のいずれか又は両方の後の、酸性条件下での、縮合ピラゾロ構造の窒素の最終的な脱保護は、式（Ｉ）の最終化合物を生成する。
本発明の化合物のＩＵＰＡＣ名は、以下のソフトウェアを使用して生成された。
製品バージョン：ＭａｒＶＩｎＳｋｅｔｃｈ１８．３．０
製造日：２０１８－０１－２６
内部製造ＩＤ：１８．３．０－７９１３
オペレーティングシステム：ａｍｄ６４ＷＩｎｄｏｗｓ１０．１０．０
文字コード：ｗＩｎｄｏｗｓ－１２５２
ＪａＶａ：ＪｅｒｏｅｎＦｒＩｊｔｅｒｓＪａＶａ１．８．０
メモリ：４３、合計８Ｍ、１０、０Ｍ空き容量
環境：アプリケーション
．ＮＥＴバージョン：Ｖ２．０．５０７２７
ＩＫＶＭバージョン：８．１０．１．２
ＪＣｈｅｍ：ＮＥＴ ＡＰＩアセンブリバージョン：１８．３．０７９１３
ＪＣｈｅｍ：ＮＥＴ ＡＰＩファイルバージョン：１８．３．０．７９１３
Ｍａｒｖｉｎ：ＮＥＴバージョン：１８．３．０．１３７
プロセスタイプ：Ｘ６４
ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｃｈｅｍａＸｏｎ．ｃｏｍ
図示された化学構造と対応する化学名が一致しない場合、図示された化学構造が真の構造と見なされる。
実施例に記載されている化合物を調製するために、特に指示がない限り、以下の実験手順に従った。
特に断りのない限り、反応混合物は、室温で磁気的に撹拌した。有機溶液を「乾燥」する場合、一般に硫酸ナトリウム又は硫酸マグネシウムなどの乾燥剤で乾燥させた。混合物、溶液及び抽出物を「濃縮」した場合、それらは、典型的には、減圧下でロータリー蒸発器で濃縮した。
すべての中間体及び最終的に例示された化合物は、以下に記載されたのいずれか１つの方法に従って高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）により分析した。
ＬＣＭＳ法Ａ
分析は、３５℃、流速１．５０mL／分で、Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｃｃｕｃｏｒｅ Ｃ１８（長さ ５０mm×内径 ２．１mm、粒径 ２．６μm）で実施した。グラディエント溶出は、９５％（水＋０．１％ ギ酸）／５％ アセトニトリルから、５％ （水＋０．１％ ギ酸）／９５％ アセトニトリルまで１．３０分で実施し；得られた組成は０．５分間保持し；その後、最終的な移動相組成；５％ （水＋０．１％ ギ酸）／９５％ アセトニトリルから、９０％ （水＋０．１％ ギ酸）／１０％ アセトニトリルまで０．１０分で実施した。注入量は、１μLであった。ＭＳ取得範囲及びＵＶ検出器は、それぞれ１００～１０００m/z及び１９０～４００nmに設定した。
ＬＣＭＳ法Ｂ
分析は、６０℃、流速１．５mL／分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ ００Ｂ－４４７５－ＡＮ Ｃ１８カラム（長さ ５０mm×内径 ２．１mm、粒径 １．７μm）で実施した。グラディエント溶出は、９０％（水＋０．１％ ギ酸）／１０％ アセトニトリルから、１０％ （水＋０．１％ ギ酸）／９０％ アセトニトリルまで１．５０分で実施し；得られた組成は０．４０分間保持し；その後、最終的な移動相組成；１０％（水＋０．１％ ギ酸）／９０％アセトニトリルから、９０％（水＋０．１％ ギ酸）／１０％ アセトニトリルまで０．１０分で実施した。注入量は、Agilent autosampler injectorを用いて２μLか又は、Agilent autosampler injectorを用いて５μLであった。ＭＳ取得範囲及び，ＤＡＤ検出器は、それぞれ１００～８００m/z及び１９０～４００nmに設定した。
ＬＣＭＳ法Ｃ
分析は、ＹＭＣ ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＱ Ｃ１８カラム（長さ ５０mm×内径 ４．６mm、粒径 ３μm）で３５℃、流速２．６mL／分で実施した。グラディエント溶出は、９５％（水＋０．１％ギ酸）／５％ アセトニトリルから、５％ （水＋０．１％ ギ酸）／９５％アセトニトリルまで４．８分で実施し；得られた組成は１．０分間保持し；５％（水＋０．１％ ギ酸）／９５％ アセトニトリルから、９５％ （水＋０．１％ギ酸）／５％ アセトニトリルまで０．２分で実施した。標準注入量は、２μLであった。取得範囲はＵＶ－ＰＤＡ検出器で１９０～４００nmに、そしてＴＯＦ－ＬＣＭＳ検出器で１００～１４００m/zに設定した。合計の操作時間は、６．２分であった。
ＬＣＭＳ法Ｄ
分析は、３５℃、流速０．７mL／分で、Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｋｉｎｅｔｅｘ Ｃ１８カラム（長さ ５０mm×内径 ２．１mm、粒径 ２．６μm）で実施した。グラディエント溶出は、９５％ （水＋５０mM 酢酸アンモニウム）／５％ アセトニトリルから、５％ （水＋５０mM 酢酸アンモニウム）／９５％アセトニトリルまで、４．８分で実施し；得られた組成は１．０分間保持し；５％ （水＋５０mM 酢酸アンモニウム）／９５％ アセトニトリルから、９５％（水＋５０mM 酢酸アンモニウム）／５％ アセトニトリルまで、０．２分間実施した。標準注入量は、２μLであった。取得範囲は、ＵＶ‐ＰＤＡ検出器で１９０～４００nm，ＭＳ検出器で１００～１４００m/zに設定した。合計の操作時間は６．２分であった。
ＬＣＭＳ法Ｅ
分析は、ＹＭＣ ｐａｃｋ ＯＤＳ－ＡＱ Ｃ１８カラム（長さ ５０mm×内径 ４．６mm、粒径 ３μm）で３５℃、流速 ２．６mL／分で実施した。グラディエント溶出は、９５％ （水＋０．１％ ギ酸）／５％ アセトニトリルから、５％ （水＋０．１％ ギ酸）／９５％ アセトニトリルまで、４．８分で実施し；得られた組成は１．０分間保持し；５％ （水＋０．１％ ギ酸）／９５％ アセトニトリルから、９５％ （水＋０．１％ ギ酸）／５％ アセトニトリルまで、０．２分間実施した。標準注入量は、２μLであった。取得範囲は、ＵＶ‐ＰＤＡ検出器で１９０～４００nm、ＭＳ検出器で１００～１４００m/zに設定した。
ＬＣＭＳ法Ｆ
分析用ＨＰＬＣは、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（２．５μm、３０×４．６mm内径）で行い、水中の０．１％のギ酸（溶媒Ａ）及び、アセトニトリル中の０．１％のギ酸（溶媒Ｂ）を用いて、次の溶出グラディエント：０～３分間、５％から１００％のＢ、３～４分間１００％のＢを使用して、４０℃、流速 １．８mL／分で溶出した、質量スペクトル（ＭＳ）は、２０Ｖのコーン電圧で、エレクトロスプレイ正イオン化［ＥＳ＋は、［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを与える］又はエレクトロスプレイ負イオン化［ＥＳ－は［Ｍ－Ｈ］－分子イオンを与える］モードを使用して、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計（スキャン２００～９００uma）に記録した。
ＬＣＭＳ法Ｇ
分析用ＨＰＬＣは、Ｘ－Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｃ１８ ＸＰカラム（２．５μm、３０×４．６mm内径）で行い、水中の２g/Lの（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の２g/Lの（ＮＨ４）２ＣＯ３（溶媒Ｂ）を用いて、次の溶出グラディエント：０～３分は５％から１００％のＢ、３～４分は１００％のＢを使用して、４０℃、流速 １．８mL／分で溶出した。質量スペクトル（ＭＳ）は、２０Ｖコーン電圧で、エレクトロスプレイ正イオン化［ＥＳ＋は［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを与える］又はエレクトロスプレイ負イオン化［ＥＳ－は［Ｍ－Ｈ］－分子イオンを与える］モードを使用して、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計（スキャン２００～９００uma）に記録した。
ＬＣＭＳ法Ｈ
分析用ＨＰＬＣは、Ｘ－ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８Ｘカラム（２．５μm、３０×４．６mm内径）で行い、水中の０．１％のギ酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％のギ酸（溶媒Ｂ）を用いて、次の溶出グラディエント０～４分：０％から５０％Ｂを使用して、４０℃、流速 １．８mL／分で溶出した。質量スペクトル（ＭＳ）は、２０Ｖのコーン電圧でエレクトロスプレイ正イオン化［ＥＳ＋は［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを与える］又はエレクトロスプレイ負イオン化［ＥＳ－は［Ｍ－Ｈ］－分子イオンを与える］モードを使用して、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計（スキャン２００～９００uma）に記録した。
ＬＣＭＳ法Ｉ
分析用ＨＰＬＣは、Ｘ－ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８ＸＰカラム（２．５μm３０×４．６mm内径）で行い、水中の０．１％のギ酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％のギ酸（溶媒Ｂ）を用いて、次の溶出グラディエント０～４分：４０％から１００％Ｂ、４～５分：１００％Ｂ、を使用して、４０℃、流速 １．８mL／分で溶出した。質量スペクトル（ＭＳ）は、２０Ｖのコーン電圧で、エレクトロスプレイ正イオン化［ＥＳ＋は［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを与える］又はエレクトロスプレイ負イオン化［ＥＳ－は［Ｍ－Ｈ］－分子イオンを与える］モードを使用して、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計（スキャン２００～９００uma）に記録した。
ＬＣＭＳ方式Ｊ
分析用ＨＰＬＣは、Ｘ－ＳｅｌｅｃｔＣＳＨＣ１８ＸＰカラム（２．５μm、３０×４．６mm内径）で行い、水中の０．１％のギ酸（溶媒Ａ）及びアセトニトリル中の０．１％のギ酸（溶媒Ｂ）を用いて、次の溶出グラディエント０～６分間：５％から１００％Ｂ、６～７分間：１００％Ｂ、を使用して、４０℃、流速 １．８mL／分で溶出した。質量スペクトル（ＭＳ）は、２０Ｖのコーン電圧で、エレクトロスプレイ正イオン化［ＥＳ＋は［Ｍ＋Ｈ］＋分子イオンを与える］又はエレクトロスプレイ負イオン化［ＥＳ－は［Ｍ－Ｈ］－分子イオンを与える］モードを使用して、ＷａｔｅｒｓＺＱ質量分析計（スキャン２００～９００uma）に記録した。
キラル分析ＳＦＣは、ＷｈｅｌｋＯ１（Ｒ，Ｒ）カラム（１．８μm、１００×４．６mm内径）で行い、３５℃、流量２．５mL／分で、ＣＯ２／メタノール（７０／３０）で溶出した。
最終的に例示した全ての化合物は、プロトンＮＭＲにより分析した。
１ＨＮＭＲスペクトルは、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶａｎｃｅ４００MHzを用いて、ＣＤＣｌ３、ｄ６－ＤＭＳＯ又はＣＤ３ＯＤのいずれかで記録されるか、又はＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍＢＢＩ １Ｈ／Ｄ－ＢＢ Ｚ－ＧＲＤプローブを用いて、ＢＡＣＳ－６０サンプルチェンジャーを使用して、Ｂｒｕｋｅｒ Ｕｌｔｒａｓｈｉｅｌｄ ＡＶ３００MHz分光計で記録され、ＢｒｕｋｅｒＴｏｐｓｐＩｎ２．１ソフトウェアで登録された。ケミカルシフトは、残留プロトン化溶媒（ＣＤＣｌ３では７．２６ppm、ｄ６－ＤＭＳＯでは２．５０ppm、ＣＤ３ＯＤでは３．３１ppm）に対する１００万あたりの部（ppm）で報告される。１ＨＮＭＲスペクトルについては、多重度、ヘルツ単位のカップリング定数、陽子数を括弧で示した。ＮＭＲデータの略号は、次のとおりである：ｓ＝単一線、ｄ＝二重線、ｔ＝三重線、ｑ＝四重線、ｍ＝多重線、ｂｒｓ＝幅広の単一線。
あるいは、１Ｈ－ＮＭＲの測定は、溶媒としてＤＭＳＯ－ｄ６（ヘキサデウテロ－ジメチルスルホキシド）又はＣＤＣｌ３（デウテロクロロホルム）を使用して、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶａｎｃｅＩＩＩ ５００MHz分光計で実施した。１Ｈ－ＮＭＲのデータは、溶媒の残留ピーク（ＤＭＳＯ－ｄ６では２．５０ppm、ＣＤＣｌ３では７．２６ppm）を内部標準として使用して、ｐｐｍ単位で与えられるデルタ値の形式である。分裂パターンは次のように表される：ｓ（単一線）、２ｓ（２×単一線）、ｄ（二重線）、２ｄ（２×二重線）、ｔ（三重線）、２ｔ（２×三重線）、ｑ（四重線）、２ｑ（２×四重線）、ｑｕｉｎｔ（五重線）、ｓｅｐｔ（七重線）、ｍ（多重線）、２ｍ（２×多重線）、ｂｒｓ（幅広の単一線）、ｂｒｄ（幅広の二重線）、ｂｒｔ（幅広の三重線）、ｂｒｑ（幅広の四重線）、ｂｒｍ（幅広の多重線）、Ｖｂｒｓ（極幅広の単一線）、ｄｄ（二重線の二重線）、ｔｄ（二重線の三重線）、ｄｔ（三重線の二重線）、ｄｑ（４重線の二重線）、ｄｄｄ（二重線の二重線の二重線）、ｄｍ（多重線の二重線）、ｔｍ（多重線の三重線）、ｑｍ（多重線の四重線）。
略語:
以下の略語は、本願明細書において使用される：
Ｐｈ＝フェニル
Ａｃ＝アセタート
Ｂｎ＝ベンジル
ｔ－Ｂｕ＝tert－ブチル
ｎ－Ｂｕ＝直鎖ブチル
Ｍｅ＝メチル
Ｅｔ＝エチル
Ｐｒ＝プロピル
ｉＰｒ＝イソプロピル
Ｂｕ＝ブチル
ＴＭＳ＝トリメチルシリル
ＴＢＳ＝tert－ブチルジメチルシリル
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ｉ－Ｐｒ２ＮＥｔ又はＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４－ジメチルアミノピリジン
Ｐｄ／Ｃ＝パラジウム担持炭素
ＫＯＨ＝水酸化カリウム
ＮａＯＨ＝水酸化ナトリウム
ＬｉＯＨ＝水酸化リチウム
Ａｒ＝アルゴン
Ｎ２＝窒素
Ｈ２＝水素
ＬＡＨ＝水素化アルミニウムリチウム
Ｂｏｃ＝tert－ブトキシカルボニル
Ｃｂｚ＝カルボキシベンジル
ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド
ＮＢＳ＝Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＮＩＳ＝Ｎ－ヨードスクシンイミド
ＡＣＮ＝アセトニトリル
ＰＴＳＡ＝ｐ－トルエンスルホン酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＡＡ＝酢酸
ＴＢＭＥ＝メチル tert－ブチルエーテル
Ｈｅｐｔ＝ヘプタン
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＤＨＰ＝３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン
ＴＨＰ＝テトラヒドロピラン
ＴＢＡＦ＝フッ化テトラブチルアンモニウム
ｃａｔａＣＸｉｕｍ＝ジ（１－アダマンチル）－ｎ－ブチルホスフィン
ＸＰｈｏｓ＝２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル
ｄｐｐｆ＝１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン
ｗｔ％＝重量％
ｅ．ｅ．＝鏡像体過剰率
ｍｉｎ＝分（ｓ）
ｈ又はｈｒ＝時間（ｓ）
Ｌ＝リットル（ｓ）
ｍＬ＝ミリリットル（ｓ）
μＬ＝マイクロリットル（ｓ）
ｇ＝グラム（ｓ）
ｍｇ＝ミリグラム（ｓ）
ｍｏｌ＝モル
ｍｍｏｌ＝ミリモル（ｓ）
ＲＴ＝室温
ｔＲ＝保持時間
ｓａｔ＝飽和
ａｑ．＝水性
ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー
ＨＰＬＣ＝高速液体クロマトグラフィー
ＬＣ／ＭＳ＝高速液体クロマトグラフィー／質量分析
ＭＳ又はＭａｓｓ Ｓｐｅｃ＝質量分析
ＮＭＲ＝核磁気共鳴
ｐｐｍ＝百万分率
実施例１： ８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000057
実施例１は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１の調製： ５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023523863000058
１Ｈ－インダゾール－５－オール（１９ｇ、１４１．６４３mmol）を、ＤＣＭ（４２５mL）に溶解し、次にイミダゾール（１１．５７２ｇ、１６９．９７２mmol）及びtert－ブチルクロロジメチルシラン（２３．４８５ｇ、１５５．８０７mmol）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、反応混合物をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～７０：３０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－１Ｈ－インダゾール １をサーモン色(salmon)の固体として生成した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９．０、保持時間＝０．９９７分
中間体２の調製： ５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023523863000059
５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール １（２０ｇ、８０．５１５mmol）をＤＣＭ（２４０mL）に溶解し、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１９．０２１ｇ、８４．５４１mmol）を加え、そして混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物を与え、これを溶離剤としてＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール ２を淡褐色の固体として生成した。
ＬＣＭＳ方法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．９、保持時間＝１．１５６分
中間体３の調製： ５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023523863000060
ＤＣＭ（２２４mL）中の５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール ２（２７．９６０ｇ、７４．６９９mmol）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（１．４２１ｇ、７．４７０mmol）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（２０．４９０mL、２２４．０９７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。２層を分離し、水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。濃縮物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～９５：５）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール ３を淡橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ａ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．９、保持時間＝１．３７７分
中間体４の調製： ３－ヨード－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール
Figure 2023523863000061
５－（（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ）－３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール ３（１０．０００ｇ、２１．８１４mmol）を、ＴＨＦ（６２mL）に溶解した。ＴＨＦ中のＴＢＡＦ［１M］（３２．８mL、３２．８００mmol）を０℃で加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、２層を分離した。水層をＤＣＭ（２×）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ；ヘプタン／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で蒸発させて、３－ヨード－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール ４をクリーム状の固体として生成した。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．０、保持時間＝０．７６７分
中間体５の調製： ３－（ジベンジルアミノ）プロパン－１－オール
Figure 2023523863000062
ＥｔＯＨ（２００mL）中の３－アミノプロパン－１－オール（５ｇ、６６．５６９mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１８．８６１ｇ、１３６．４６６mmol）及び臭化ベンジル（１７．３９５mL、１４６．４５２mmol）を注意深く加え、得られた混合物を還流下、７０℃で４時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を水で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、これを溶離剤としてＨｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、３－（ジベンジルアミノ）プロパン－１－オール ５を帯黄色の油状物として生成した。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚは検出されず、保持時間＝０．２４８分
中間体６の調製： ３－（ジベンジルアミノ）プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000063
３－（ジベンジルアミノ）プロパン－１－オール ５（５．０００ｇ、１９．５８０mmol）を、ＤＣＭ（６０mL）に溶解し、トリエチルアミン（８．１８７mL、５８．７４０mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（１．９７０mL、２５．４５４mmol）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。ＤＣＭ及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。２層を分離し、混合物をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３－（ジベンジルアミノ）プロピルメタンスルホナート ６を黄色の油状物として生成して、これを精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：ｍ／ｚは検出されず、保持時間＝０．３８０分
中間体７の調製： Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）プロパン－１－アミン
Figure 2023523863000064
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０mL）に溶解した３－（ジベンジルアミノ）プロピルメタンスルホナート ６（粗、６．２９８ｇ、１８．８８８mmol）を、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０mL）中の３－ヨード－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール ４（５．０００ｇ、１４．５２９mmol）と炭酸セシウム（７．１０１ｇ、２１．７９４mmol）との撹拌した混合物に加えた。反応物を室温で３０分間撹拌し、次に８５℃で２時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。２層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、Ｈｅｐｔ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の化合物を含有する画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）プロパン－１－アミン ７を帯黄色の油状物として生成した。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８２．２、保持時間＝０．８９０分
中間体８の調製： （５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸
Figure 2023523863000065
（５－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（３．０００ｇ、１５．９５６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．８６２ｇ、１９．１４７mmol）及び酢酸カリウム（４．６９８ｇ、４７．８６８mmol）を、１，４－ジオキサン（５０mL）に溶解した。Ｎ２で５分間脱気した後、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３０３ｇ、１．５９６mmol）を加え、反応混合物を１１０℃で４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライトパッドで濾過した。溶媒を減圧下で蒸発させて、（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸 ８を暗褐色の固体として生成した。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５４．１、保持時間＝０．１０７分
中間体９の調製： ｛５－［５－（３－ジベンジルアミノ－プロポキシ）－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール
Figure 2023523863000066
テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．４１１ｇ、１．２２１mmol）及びＸＰｈｏｓ（０．２９１ｇ、０．６１１mmol）を、１，４－ジオキサン／Ｈ２Ｏ（３：１）（１２２．００mL）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－３－（（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）プロパン－１－アミン ７（７．１００ｇ、１２．２１０mmol）、（５－（ヒドロキシメチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸 ８（粗、８．８４ｇ、１５．８７３mmol）及び三塩基性リン酸カリウム(potassium phosphate tribasic)（７．７７ｇ、３６．６３mmol）の混合物に加えた。混合物をＮ２で５分間脱気し、９０℃で１６時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水を加えた。２層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１００：０～９８：２）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、｛５－［５－（３－ジベンジルアミノ－プロポキシ）－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール ９を黄色の油状物として得た。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６３．３、保持時間＝０．７４９分
中間体１０の調製： ｛５－［５－（３－アミノ－プロポキシ）－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール
Figure 2023523863000067
｛５－［５－（３－ジベンジルアミノ－プロポキシ）－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール ９（６．０００ｇ、１０．６６２mmol）を、ＥｔＯＡｃ（１０６mL）に溶解し、Ｎ２で脱気した。Ｐｄ／Ｃ １０％ w/w（６．０００ｇ）を加え、反応混合物をＨ２雰囲気下、バルーンを用いて室温で６６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ：ＤＭＡの混合物（９：１：１）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を与え、これをフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＭｅＯＨ（ＮＨ３）（１００：０：０～９０：９：１）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、｛５－［５－（３－アミノ－プロポキシ）－１－（テトラヒドロ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－ピリジン－３－イル｝－メタノール １０をクリーム色の固体として生成した。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．３、保持時間＝０．３１６分
中間体１１の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラ－シクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000068
ＣＤＩ（０．１０３ｇ、０．６３３mmol）を、ＤＭＡ（１３３mL）中の（５－（５－（３－アミノプロポキシ）－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル）ピリジン－３－イル）メタノール １０（０．２２０ｇ、０．５７５mmol）の溶液に加えた。混合物を室温で２時間及び９０℃で７２時間撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、０℃に冷やし、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加えた。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９７．５：２．５）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン １１を無色の泡状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１、保持時間＝０．７５３分
実施例１の調製： ８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000069
１，４－ジオキサン中のＨＣｌ［４N］（３３mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン １１（０．１３５ｇ、０．３３１mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＤＣＭで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深くクエンチした。２層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９４：６）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１を白色の固体として生成した。
ＬＣＭＳ方法Ｃ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．０５、保持時間＝２．０２０分
ＬＣＭＳ方法Ｄ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１、保持時間＝３．９４５分
1H NMR (300 MHz, DMSO) δ13.32 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (t, J=5.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.9 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H), 4.29 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.17 (d, J=4.6 Hz, 2H), 1.97 (brs, 2H) ppm.
実施例２： １０－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000070
実施例２は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１２の調製： １０－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザ－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000071
窒素雰囲気下、０℃で、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５mL）中の中間体１１（０．０５ｇ、０．１２mmol）の溶液に、鉱油中６０％水素化ナトリウム（０．００７ｇ、０．１５mmol）を加えた。混合物を０℃で１５分間撹拌し、次にヨードメタン（０．０２mL、０．３３mmol）を加え、混合物を室温で１５分間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして水で注意深くクエンチした。２層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（×２）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ １００：０～９７．５：２．５）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、１０－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン １２を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．１、保持時間＝０．８９７分
実施例２の調製： １０－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000072
１，４－ジオキサン中ＨＣｌ［４N］（５．０mL）中の１０－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン １２（０．０４２ｇ、０．０９９mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を０℃で冷却し、ＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で注意深くクエンチした。２層を分離し、水層をＤＣＭ（×２）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ、１００：０～９４：６）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、１０－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｅ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１、保持時間＝２．２９８分
ＬＣＭＳ方法Ｄ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．１、保持時間＝３．４２５分
1H NMR (300 MHz, 100℃, d6-DMSO) δ 13.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (brs, J=17.6 Hz, 2H), 4.32 (t, J=8.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 - 2.04 (m, 2H) ppm.
実施例３： ４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000073
実施例３は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３の調製： ２－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023523863000074
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４８mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ４（４ｇ、１１．６３mmol）、炭酸セシウム（７．５６０ｇ、２３．２６mmol）及びＮ－（３－ブロモプロピル）フタルイミド（４．６７９ｇ、１７．４５mmol）の懸濁液を、６０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた白色の固体を酢酸エチルでトリチュレートし、回収した。回収した濾液を水で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、クリーム色の固体を与えた。白色及びクリーム色の両方の固体を集めて、２－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］イソインドリン－１，３－ジオン １３をクリーム色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２、保持時間＝３．１２分
中間体１４の調製： ３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロパン－１－アミン
Figure 2023523863000075
ＥｔＯＨ（４０mL）中の２－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］イソインドリン－１，３－ジオン １３（６．１７６ｇ、１１．６３mmol）とヒドラジン一水和物（２．０４mL、５８．１５mmol）との混合物を、５０℃に１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、ＥｔＯＨを白色の固体に加えた。固体を濾過し、ＥｔＯＨ（３×）で洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させて、３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロパン－１－アミン １４を微褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０２、保持時間＝１．６５分
中間体１５の調製： ［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－フルオロ－フェニル］メタノール
Figure 2023523863000076
１，４－ジオキサン（３．２mL）及び水（１．４mL）中の３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロパン－１－アミン １４（２００mg、０．５００mmol）、３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１２７mg、０．７５０mmol）、リン酸三カリウム（３１８mg、１．５００mmol）及びｘＰｈｏｓ（２４mg、０．０５０mmol）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９mg、０．０２５mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波（Biotage initiator+）で照射し、吸収レベル：高い １２０℃で１時間。反応混合物をセライトベッドで濾過し、次にセライトを酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－フルオロ－フェニル］メタノール １５を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４００、保持時間＝１．７６分
中間体１６の調製： ４－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000077
ＤＭＡ（１５０mL）中の［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－フルオロ－フェニル］メタノール １５（１９９mg、０．４９９mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（８９mg、０．５４９mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次に９０℃に４８時間加熱した。反応物を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液加えた。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ（３～１）：１００／０～７０／３０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６、保持時間＝２．８４分
実施例３の調製： ４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000078
１，４－ジオキサン（２．６mL）中の４－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １６（９２mg、０．２１７mmol）の溶液に、１，４－ジオキサン中４M ＨＣｌ（０．５４mL、２．１７mmol）を加え、反応物を室温で１時間３０分撹拌した。反応混合物を５０℃に６０時間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、クリーム色の固体をアセトニトリルで再結晶化して、４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、保持時間＝２．１６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、保持時間＝２．２４分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.06 (1H, s), 7.74 (2H, m), 7.62 - 7.58 (1H, m), 7.52 - 7.49 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.14 - 7.11 (1H, m), 7.00 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.22 - 3.18 (2H, m), 2.06 - 2.05 (2H, m) ppm.
実施例４： ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000079
実施例４は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１７の調製： tert－ブチル－ジメチル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシ－シラン
Figure 2023523863000080
ＤＣＭ（２００mL）及びＴＨＦ（１００mL）中のtert－ブチル－（１Ｈ－インダゾール－５－イルオキシ）－ジメチル－シラン １（１５．９５ｇ、６４．２８mmol）の溶液に、メタンスルホン酸（０．８３４mL、１２．８６mmol）及びＤＨＰ（１７．５９mL、１９２．８４mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ Biotage）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１：０～９０／１０）により精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、tert－ブチル－ジメチル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシ－シラン １７を白色の結晶として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３３．２、保持時間＝３．５３分
中間体１８の調製： ［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ボロン酸及び５－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（オキサン－２－イル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023523863000081
密閉管中に、tert－ブチル－ジメチル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシ－シラン １７（３ｇ；９．０３mmol）、ＴＢＭＥ（１５mL）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．３ｇ；９．０３mmol）、４，４’－ジ－tert－ブチル－２，２’－ビピリジン（１４５mg；０．５４mmol）及び（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（１１９mg；０．１８mmol）を加えた。反応物をアルゴンで１０分間脱気し、次にそれを８０℃で一晩反応させるのに置いた。溶媒を減圧下で除去し、次に油状物を酢酸エチル及び水で溶解した。層を分離し、そして水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ボロン酸と５－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（オキサン－２－イル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール １８との混合物を褐色の油状物として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５９、保持時間＝３．８０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７７．２、保持時間＝３．１５分
中間体１９の調製： ２－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピリジン－４－カルボキシラート
Figure 2023523863000082
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５mL）中の［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ボロン酸及び５－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］－１－（オキサン－２－イル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール １８（１．５ｇ、３．９９mmol）の溶液に、メチル ６－ブロモピリジン－２－カルボキシラート（１．０３０ｇ、４．７８mmol）、炭酸セシウム（３．８ｇ、１１．９６mmol）及びＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ．ＤＣＭ（１６３mg、０．２mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を１１０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。２層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（３０ｇシリカ BIOTAGE）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１００／０～５０／５０）により精製して、メチル ２－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピリジン－４－カルボキシラート １９を黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１、保持時間＝２．５９分
中間体２０の調製： ベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000083
０℃で、ＮａＯＨ １０％水溶液（４０mL）中の３－ブロモプロピルアミン塩酸塩（６ｇ、２７mmol）の溶液に、ＣｂｚＣｌ（４．３mL、３０mmol）及びＮａＯＨ １０％（４０mL）をゆっくりと加えた。１２時間後、反応混合物をＤＣＭで希釈した。水層をＤＣＭ（１００mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。この残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～２０％でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、８０ｇ）により精製して、ベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート ２０を透明な油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４、保持時間＝２．４１分
中間体２１の調製： メチル ６－［５－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシラート
Figure 2023523863000084
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００mL）中のメチル ６－［５－ヒドロキシ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシラート １９（１ｇ、２．８２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．８３ｇ、５．６mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート ２０（０．７６５ｇ、２．８２mmol）を加えた。反応物を１２０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（２００mL）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下で蒸発させて、褐色／橙色の油状物を与えた。この残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～７０％を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、１２０ｇ）により精製して、メチル ６－［５－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシラート ２１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５．２、保持時間＝３．２１分
中間体２２の調製： ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000085
ＴＨＦ（５０mL）中のメチル ６－［５－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリジン－２－カルボキシラート ２１（１．２ｇ、２．２mmol）に、１M 四水素化リチウムアルミニウム(lithium aluminium tetrahydride)溶液（４．４mL、４．２mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物にＥｔＯＡｃ（１０mL）を０℃で加え、１０％ Rochelle塩溶液（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）を注いだ。混合物を室温で２時間撹拌した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、褐色／橙色の油状物を与えた。この残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～１００％でシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、１２０ｇ）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ２２を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．３、保持時間＝２．７６分
中間体２３の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000086
トルエン（１００mL）中のベンジル Ｎ－［３－（｛３－［６－（ヒドロキシメチル）ピリジン－２－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ２２（０．４ｇ；０．７７５mmol）の溶液を、室温で、トルエン（１００mL）中の水素化ナトリウム溶液（パラフィン油中６０％懸濁液）（３１０mg、７．７５mmol）の溶液に３０分間かけて加えた。反応混合物を室温で５分間、次に１３０℃で１時間撹拌した。反応物を放冷し、次にＥｔＯＨ（１０mL）を注意深く加えた。水（１００mL）を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）による精製が、純粋な１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ２３を白色がかった固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、保持時間＝２．５３分
実施例４の調製： ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４， ６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000087
ＤＣＭ（２０mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ２３（０．２ｇ；０．４８９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３８mL、４．８９mmol）を室温で加えた。混合物を５０℃で２４時間撹拌した。反応物を放冷した。トルエン（５０mL）を溶液に加え、反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を与えた。水（２５mL）及びＤＣＭ（２５mL）及び２５重量％アンモニア水溶液（１．５mL）を加えた。分離後、水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、橙色の油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）による精製が、純粋な８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４を白色がかった固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２、保持時間＝１．９３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２、保持時間＝１．９４分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.2 (1H, m), 8.08 (1H, d, J=9.7 Hz), 7.90 (1H, d, J=3.5 Hz), 7.83 (1H, t, J=8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.3 Hz), 7.26 (1H, d, J=8.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.5, 9.1 Hz), 5.31 (2H, m), 4.31 (2H, dd, J=7.7, 8.6 Hz), 3.11 - 3.09 (2H, m), 1.97- 2.03 (2H, m) ppm.
実施例５： ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000088
実施例５は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２４の調製： ［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］フェニル］メタノール
Figure 2023523863000089
ジオキサン（６．４mL）及び水（２．８mL）中の３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロパン－１－アミン １４（４００mg、０．９９８mmol）、３－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（２２７mg、１．４９７mmol）、リン酸三カリウム（６３６mg、２．９９４mmol）及びｘＰｈｏｓ（４８mg、０．１００mmol）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５８mg、０．０５０mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下（Biotage initiator+）、１２０℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトベッドで濾過し、次にセライトを酢酸エチルで洗浄した。次に、濾液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］フェニル］メタノール ２４を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２、保持時間＝１．６４分
中間体２５の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000090
ＤＭＡ（３００mL）中の［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］フェニル］メタノール ２４（３８０mg、０．９９８mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１７８mg、１．１００mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間、次に９０℃で６４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３～１）：１００／０～７０／３０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体を与えた。固体をアセトニトリルで再結晶化して、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ２５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８、保持時間＝２．７６分
実施例５の調製： ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000091
ジオキサン（２．４mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ２５（８１mg、０．１９９mmol）の溶液に、ジオキサン中４M ＨＣｌ（０．７５mL、２．９８５mmol）を加え、反応物を５０℃に２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、固体を濾過し、次にジイソプロピルエーテル（３×）ですすいで、８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４、保持時間＝２．０２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４、保持時間＝２．１０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.93 - 7.87 (2H, m), 7.69 - 7.66 (1H, m), 7.50 - 7.44 (2H, m), 7.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.28 - 7.25 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.33 - 5.29 (3H, m), 4.32 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.04 (2H, m) ppm.
実施例６： １０－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000092
実施例６は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
実施例６は、実施例２と類似の条件を用いて作成する。カラバマートのアルキル化工程に２－ヨードプロパンを用いて、１０－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例６を生成した。
ＬＣＭＳ方法Ｅ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２、保持時間＝２．８２９分
ＬＣＭＳ方法Ｄ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６７．２、保持時間＝３．８３２分
1H NMR (300 MHz, 100℃, d6-DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (dd, J=9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (brs, 2H), 4.28 (t, J=8.6 Hz, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.32 (brt, J=7.3 Hz, 2H), 2.19 (brs, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) ppm.
実施例７： ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000093
実施例７は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
実施例７は、実施例４に関する類似の条件を使用して作成する。Suzuki反応にメチル ４－ブロモピリジン－２－カルボキシラートを使用して、８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１、保持時間＝１．５８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．２、保持時間＝１．８３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.28 (1H, s), 8.59 - 8.57 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J=2.1, 5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.44 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J=2.1, 9.0 Hz), 5.32 - 5.31 (2H, m), 4.37 (2H, dd, J=8.3, 8.6 Hz), 3.19 - 3.18 (2H, m), 2.10 - 2.05 (2H, m) ppm.
実施例８： ４－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000094
実施例８は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２６の調製： ベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000095
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５０mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ４（１７．０１２ｇ、４９．４５３mmol）、炭酸セシウム（３２．１４４ｇ、９８．９０６mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート ２０（１０．６mL、５４．３９８mmol）の懸濁液を、６０℃で２０時間加熱した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルですすいだ。濾液を結晶化し、それを濾過して、白色の固体を与え、これを水（３×）ですすいだ。濾液を回収し、減圧下で蒸発させて、ピンク色の固体を与えた。それをＤＣＭで可溶化し、水を加えた。それをＤＣＭ（２×）で抽出し、次に合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、微ピンク色の固体を与えた。固体をアセトニトリルから再結晶化して、ベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．０、保持時間＝３．１１分
中間体２７の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000096
１，４－ジオキサン（７mL）及び水（４．８mL）中のベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６（６００mg、１．１２mmol）、［３－メトキシ－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メタノール（４４４mg、１．６８mmol）、リン酸三カリウム（７１３mg、３．３６mmol）及びｘＰｈｏｓ（５３mg、０．１１２mmol）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６５mg、０．０５６mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波下で照射し（Biotage initiator+）、吸収レベル：高い １２０℃で１時間。反応混合物をセライトベッドで濾過し、次にセライトを酢酸エチルで洗浄した。次に、濾液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／酢酸エチル、１００／０～７０／３０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ２７を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６、保持時間＝２．８９分
中間体２８の調製： ４－メトキシ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000097
アセトニトリル（１２mL）中の炭酸カリウム（８０mg、０．５８２mmol）の懸濁液に、室温で、アセトニトリル（７mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－メトキシ－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ２７（５３mg、０．０９７mmol）の溶液を滴下した。反応混合物をマイクロ波条件下、１４０℃で６時間加熱した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭ／酢酸エチル、１００／０～８０／２０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより直接精製して、４－メトキシ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ２８を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８、保持時間＝２．７６分
実施例８の調製： ４－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000098
ＤＣＭ（４mL）中の４－メトキシ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ２８（２３mg、０．０５３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８０μL、１．０６mmol）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波下で照射し（Biotage initiator+）、吸収レベル：高い ８０℃で１時間３０分。
粗反応混合物を、ＤＣＭ／酢酸エチル：１００／０～８０／２０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝２．０７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝２．０９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.89 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.52 - 7.47 (2H, m), 7.42 - 7.34 (2H, m), 6.99 - 6.96 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.25 (2H, m), 4.31 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.17 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm.
実施例９： ４－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000099
実施例９は、一般スキームＡ、Ｃ及びＤに記載されている合成経路に従って調製することができる。
中間体２９の調製： １－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－オール
Figure 2023523863000100
テトラヒドロフラン（１００mL）中のtert－ブチル－ジメチル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシ－シラン １７（１２．５８ｇ、３７．８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１．０M テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（４７．５８mL、４７．５８mmol）を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（３００mL）に注ぎ、１時間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム(magnesium sulfate anhydrous)で乾燥し、減圧下で濃縮した。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０～８０／２０を用いるシリカカラム（ＲＳ ＳｉＯＨ ８０ｇ）での精製が、１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－オール ２９を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１９、保持時間＝１．８１分
中間体３０の調製： ベンジル Ｎ－［３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000101
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１０mL）中の１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－オール ２９（７．０６ｇ、３２．３mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２１．０ｇ、６４．６mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート ２０（１０．１４ｇ、３７．３mmol）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。水（１００mL）及び酢酸エチル（２００mL）を残留物に加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮乾固した。
溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ８０／２０～６０／４０を用いるシリカカラム（ＲＳ ＳｉＯＨ ２００ｇ）での精製が、ベンジル Ｎ－［３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ３０をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１０．２、保持時間＝２．７７分（電流 ２０Ｖ）
中間体３１の調製： ベンジル Ｎ－［３－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000102
ＴＢＭＥ／ＴＨＦ（５００／１００mL）中のベンジル Ｎ－［３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ３０（１１．４２ｇ、２７．９mmol）の溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７．７９ｇ、３０．６９mmol）及び４，４’－ジ－tert－ブチル－２，２’－ビピリジン（４５０mg、１．６７mmol）を加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより反応混合物を脱気し、（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（３７０mg、０．５６mmol）を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、８０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次に油状物を酢酸エチル及び水で溶解した。層を分離し、水層を酢酸エチルで２回抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、ベンジル Ｎ－［３－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ３１を褐色の油状物として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３６．２、保持時間＝３．１８分（電流 ２０Ｖ）
中間体３２の調製：（３－ブロモ－５－ヨード－フェニル）メタノール
Figure 2023523863000103
ＴＨＦ（４５０mL）中の３－ブロモ－５－ヨード－安息香酸（１０．０ｇ、３０．６mmol）の溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（３．４７ｇ、９１．８mmol）を０℃でゆっくりと加えた。ガス放出の終了後（すなわち５分）、三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート（１１．３mL、９１．８mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を室温まで放温し、室温で一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１M 水酸化ナトリウム水溶液（１００mL）をゆっくりと加えた。反応混合物をセライトパッド下で濾別し、酢酸エチルで溶離した。溶液を水（１００mL）で、及びブライン（１００mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下で乾燥して、純粋な（３－ブロモ－５－ヨード－フェニル）メタノール ３２をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝検出されず、保持時間＝２．５４分（電流 ２０Ｖ）
中間体３３の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000104
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５mL）中のベンジル Ｎ－［３－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ３２（１．８７０ｇ、３．５０mmol）の溶液に、（３－ブロモ－５－ヨード－フェニル）メタノール ３１（１．３１４ｇ、４．２０mmol）及びＣｓ２ＣＯ３（３．４２１ｇ、１０．５０mmol）を室温で加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより反応混合物を脱気し、ＰｄＣｌ２ｄｐｐｆ（０．１２８ｇ、０．１８mmol）を加えた。得られた混合物をマイクロ波照射下、１１０℃で５０分間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去し、油状物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。２層を分離し、水相を酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇ ＲＳ ＳｉＯＨ）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１００／０～５０／５０）による精製が、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ３３を橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．１、保持時間＝３．０７分（電流 ２０Ｖ）
中間体３４の調製： ４－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000105
乾燥トルエン（３００mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ３３（２８８mg、０．４８mmol）の溶液に、油中６０％水素化ナトリウム（４８０mg、１２mmol）を室温で加えた。反応混合物を１３０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を室温で一晩撹拌し、油中６０％水素化ナトリウム（１９２mg、４．８mmol）を加えた。反応混合物を１３０℃で３時間撹拌した。さらに油中６０％水素化ナトリウム（１９２mg、４．８mmol）を加え、反応混合物を１４０℃で一晩撹拌した。さらに油中６０％水素化ナトリウム（１９２mg、４．８mmol）を加え、反応混合物を１４０℃で５時間撹拌した。再び、油中６０％水素化ナトリウム（１９２mg、４．８mmol）を加え、反応が完了するまで、反応混合物を１４０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温にし、氷浴中で冷却した。ＥｔＯＨ（５０mL）をゆっくりと加えた。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水を加えた（２００mL）。分離後、水層を酢酸エチル（×３ ５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して、橙色の油状物を与えた。
溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～０／１００及びＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９０／１０を用いるシリカカラム（ＲＳ ＳｉＯＨ ８０ｇ）による精製が、６０mgの目的生成物を与えた。不純な画分をプールし、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカカラム（ＲＳ ＳｉＯＨ ４０ｇ）で精製して、４－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８７．７、保持時間＝３．０５分
実施例９の調製： ４－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000106
ＤＣＭ（３mL）中の４－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３４（３０mg、０．０６２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（９５μL、１．２４mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０mL）で希釈した。水（５０mL）及び水酸化アンモニウム２５重量％水溶液（３mL）を加えた。分離後、水層をＤＣＭ（×３ １０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で乾燥して、ベージュ色の固体を与えた。ＤＣＭを固体に加えた。沈殿物を濾過し、濾液を溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル；５０／５０を用いる分取ＴＬＣで精製した。得られた生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル；５０／５０を用いる分取ＴＬＣでもう一度精製して、４－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例９をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、保持時間＝２．４０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、保持時間＝２．３８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.07 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.51 (2H, q, J=2.8 Hz), 7.32 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.29 (2H, m), 4.32 (2H, m), 3.18 (2H, m, J=8.1 Hz), 2.03 (2H, m) ppm.
実施例１０： ５－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000107
実施例１０は、一般スキームＥに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３５の調製： ２－フルオロ－５－［５－ヒドロキシ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］安息香酸
Figure 2023523863000108
ジオキサン／水；７０／３０（１２mL）中の３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール ４（１ｇ、２．９０mmol）、２－フルオロ－５－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）安息香酸（０．９２５ｇ、２．５２mmol）の溶液に、リン酸三カリウム（１．８４ｇ、８．７mmol）を加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより混合物を脱気した。Ｘｐｈｏｓ（０．１３８ｇ、０．２９mmol）及びパラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（０．１６７ｇ、０．１４５mmol）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２時間加熱した（BIOTAGE）。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶液を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を与えた。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～２０／８０を用いるBiotageのシリカカラムによる精製が、２－フルオロ－５－［５－ヒドロキシ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］安息香酸 ３５を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１、保持時間＝２．３４分
中間体３６の調製： ３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール
Figure 2023523863000109
ＴＨＦ（２５mL）中の２－フルオロ－５－［５－ヒドロキシ－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］安息香酸 ３５（０．２ｇ、０．５６mmol）溶液に、固体の水素化ホウ素ナトリウム（０．０６２ｇ、１．６８mmol）を室温で加えた。ガス放出の終了後（すなわち５分）、反応混合物を０℃に冷却し、ニートの（neat）三フッ化ホウ素ジメチルエーテラート（０．１６３mL、１．６８mmol）を１時間かけて滴下した。反応混合物を室温まで放温し、６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、１M水酸化ナトリウム水溶液（５０mL）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで溶離した。溶液を水（５０mL）及びブライン（５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、褐色の油状物を与えた。溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／００～５０／５０を用いるシリカカラム（Biotage）での精製が、３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール ３６を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．１、保持時間＝２．２７分
中間体３７の調製： ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000110
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０mL）中の３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール ３６（０．１８ｇ、０．５２mmol）溶液に、炭酸セシウム（０．３３８ｇ、１．０４mmol）及びtert－ブチル ３－［（メタンスルホニルオキシ）メチル］ピロリジン－１－カルボキシラート ２０（０．１６９gr、０．６２４mmol）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（５０mL）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、褐色／橙色の油状物を与えた。残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～７０％を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、１２ｇ）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ３７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２、保持時間＝２．９０分
中間体３８の調製： ５－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000111
トルエン（５０mL）中のベンジル Ｎ－［３－（｛３－［４－フルオロ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ３７（０．１５３ｇ；０．２８mmol）の溶液を、室温で、トルエン（５０mL）中の水素化ナトリウム（パラフィン油中６０％懸濁液）（１１４mg、２４mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で５分間、次に１３０℃で１時間撹拌した。反応物を放冷し、次にＥｔＯＨ（１０mL）を注意深く加えた。水（１００mL）を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、橙色の油状物を与えた。カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～１０％）による精製が、純粋な５－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３８を白色がかった固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２、保持時間＝２．７８分
実施例１０の調製： ５－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000112
ＤＣＭ（５mL）中の５－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３８（３５mg、０．０８２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（６３μL、０．８２mmol）を加えた。反応混合物を室温で６時間及び３０℃で一晩撹拌した。さらにトリフルオロ酢酸（３２μL、０．４１mmol）を加え、反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。再び、さらにトリフルオロ酢酸（３２μL、０．４１mmol）を加え、反応混合物を５０℃でさらに２時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、トルエンで共蒸発させた。ＤＣＭ（４０mL）、水（１２５mL）及び水酸化アンモニウム２５重量％水溶液（３mL）を加えた。分離後、水層をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム溶液（１００mL）及びブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、ベージュ色の固体を与えた。
アセトニトリルで１回、ＤＣＭで５回及びＥｔＯＨで２回、残留物のトリチュレーションが、５－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１０を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１、保持時間＝２．１８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１、保持時間＝２．３６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.95 (1H, s), 7.93 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.33 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J=9.1 Hz), 5.35 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm.
実施例１１： ５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000113
実施例１１は、一般スキームＦに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３９の調製： メチル ５－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ベンゾアート
Figure 2023523863000114
ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（６．５／３．２mL）中のベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６（１．２ｇ、２．２mmol 仮定）、（３－メトキシカルボニル－４－メチル－フェニル）ボロン酸（４６７mg、２．４２mmol）、三塩基性リン酸カリウム（１．４ｇ、６．６mmol）及びトリエチルアミン（１．４mL、９．９mmol）の溶液を、１５分間脱気した。Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１７９mg、０．２２mmol）を加え、反応混合物を窒素雰囲気下、１００℃で１７時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～８０／２０）を用いるカラム（Macherey Nagel、４０ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧下で除去して、メチル ５－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ベンゾアート ３９（１．０４ｇ、１．８７mmol）を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８、保持時間＝３．３３分
中間体４０の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000115
Ｎ２下、ＴＨＦ（６mL）中のメチル ５－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ベンゾアート ３９（１ｇ、１．８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１M ＬＡＨ（２．２mL、２．２mmol）を０℃で加えた。反応物を０℃で２時間３０分撹拌した。混合物を水（１mL）、ＮａＯＨ １０％（０．２mL）及び水（０．５mL）でクエンチした。混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（６０／４０）を用いるシリカのパッドにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ４０を白色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３０、保持時間＝２．９０分
中間体４１の調製： ５－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000116
アセトニトリル（４０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－４－メチル－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ４０（１２０mg、０．２３mmol）の溶液に、炭酸カリウム（１９０mg、１．３８mmol）を加えた。混合物を２つのバイアルに分け、次にマイクロ波中、１４０℃で４時間３０分加熱した。２つのバイアルをマイクロ波中、１４０℃で４時間再び加熱した。混合物を濾過して炭酸カリウムを除去し、溶媒を減圧下で蒸発させて、５－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４１を白色の粉末として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２、保持時間＝２．８７分
実施例１１の調製： ５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000117
ＤＣＭ（１５mL）中の５－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４１（８４mg、０．２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３０６μL、４mmol）を加えた。混合物をマイクロ波中、８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、油状の残留物を与え、これをＤＣＭ（２０mL）に溶解した。沈殿物を形成し、濾過した。固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１５mL）に溶解し、次に飽和ＮａＨＣＯ３を加えた（１５mL）。分離後、水層をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．３２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．３５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.86 - 12.79 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.46 (1 H, d, J=8.9 Hz), 7.42 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J=0.6, 8.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.28 (2H, s), 4.34 (2H, dd, J=8.2, 8.5 Hz), 3.2 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.04 - 1.99 (2H, m) ppm.
実施例１２： ４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000118
実施例１２は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、ピロリジンを使用する。
中間体４２の調製： １９－（オキサン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000119
ジオキサン（２．５mL）中の４－ブロモ－１０－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－７－オキサ－１０，１３，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－１４－オン 実施例９（１００mg、０．２０６mmol）、ピロリジン（１９μL、０．２２７mmol）、ｔＢｕＯＮａ（４０mg、０．４１２mmol）及びＳＰｈｏｓ（３mg、０．００８mmol）の脱気した溶液に、Ｐｄ２ｄｂａ３（４mg、０．００４mmol）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、６０℃で４５分間撹拌した。さらにピロリジン（２μL；０．０２１mmol）を加え、反応物をマイクロ波照射下、６０℃で２０分間撹拌した。室温に冷却した後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（５ｇ ＳｉＯ２）クロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル、１：０～５０／５０）により精製して、１９－（オキサン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４２を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２、保持時間＝３．００分
実施例１２の調製： ４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000120
ＤＣＭ（２．５mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４２（６０mg；０．１２６mmol）の混合物に、ＴＦＡ（４８μl；０．６３０mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして１N ＮａＯＨ（ｐＨ＝７）、次に水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮して、生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０で溶離した４ｇ ＳｉＯ２カラムを用いるクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせて、４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１２を黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１、保持時間＝２．３９分（電流 ２０Ｖ）
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９３．１、保持時間＝２．４７分（ｐＨ１０ 電流 ２０Ｖ）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.61 (1H, m), 7.47 - 7.44 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.7 Hz), 7.20 (1H, s), 7.04 (1H, t, J=1.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.50 (1H, s), 5.22 - 5.20 (2H, m), 4.30 (2H, d, J=16.9 Hz),3.32 (4H, m), 3.17 - 3.15 (2H, m), 2.03 - 1.99 (6H, m), 1.07 (1H, d, J=6.1 Hz) ppm.
実施例１３： ４－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000121
実施例１３は、一般スキームＣに記載されている合成経路及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、１－（プロパン－２－イル）ピペラジンを使用して、４－［４－（プロパン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２、保持時間＝１．５４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５０．２、保持時間＝２．２６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.80 (1H, s), 7.68 - 7.57 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.37 - 7.34 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.25 - 3.22 (4H, m), 3.17 (2H, s), 2.76 - 2.67 (1H, m), 2.66 - 2.61 (4H, m), 2.02 (2H, s), 1.05 (6H, d, J=6.5 Hz) ppm.
実施例１４： ４－｛２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル｝－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000122
実施例１４は、一般スキームＣに記載されている合成経路及び、実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタンを使用して、４－｛２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル｝－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１４を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、保持時間＝２．１６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５、保持時間＝２．２０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.77 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.36 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.51 (1H, m), 5.22 (2H, m), 4.64 - 4.56 (4H, m), 4.30 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.35 (2H, t), 3.16 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.02 (2H, m) ppm.
実施例１５： ４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000123
実施例１５は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、１－（オキセタン－３－イル）ピペラジンを使用して、４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２、保持時間＝１．４７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６４．２、保持時間＝２．００分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.81 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.48 - 7.45 (1H, d, J=9.0 Hz), 7.39 - 7.34 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.89 (1H, m), 5.23 (2H, s), 4.62 - 4.57 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.55 - 4.51 (2H, m), 4.33 - 4.27 (2H, t, J=8.6 Hz), 3.58 - 3.51 (1H, q, J=6.2 Hz), 3.30 - 3.26 (4H, m), 3.17 - 3.11 (2H, m), 2.10 - 1.99 (2H, m) ppm. ４つのプロトンはＤＭＳＯピーク下に位置しており、ここでは報告されていない。
実施例１６： ４－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000124
実施例１６は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、モルホリンを使用して、４－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、保持時間＝２．１３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、保持時間＝２．１５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.82 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, d, J=9.0 Hz ), 7.40 (2H, m), 7.34 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.89 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.33 - 4.28 (2H, t, J=8.32), 3.82 - 3.76 (4H, t, J=4.8 Hz), 3.23 - 3.20 (4H, t, J=4.9 Hz), 3.17 (2H, s), 2.02 (2H, s) ppm.
実施例１７： ４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000125
実施例１７は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、cis－２，６－ジメチルモルホリンを使用して、４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．１、保持時間＝２．３０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３７．２、保持時間＝２．３６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.81 (1H, s), 7.63 (1H, s), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.39 - 7.34 (3H, m), 6.98 - 6.90 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.30 (2H, m), 3.80 - 3.73 (2H, m), 3.64 (2H, dd, J=1.5, 12.1 Hz), 3.17 (2H, s), 2.41 - 2.35 (2H, m), 2.06 - 2.05 (2H, m), 1.21 (6H, d, J=6.3 Hz) ppm.
実施例１８： ４－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000126
実施例１８は、一般スキームＦに記載されている合成経路、及び実施例１１を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。中間体２６とのSuzukiカップリングに、（３－メトキシカルボニル－５－メチル－フェニル）ボロン酸を使用して、４－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１８を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．３０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.73 - 7.65 (3H, m), 7.49 - 7.45 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.10 - 7.07 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.26 - 5.25 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.04 - 2.01 (2H, m) ppm. インダゾールＮＨプロトンは、この溶媒では見えなかった。
実施例１９： ５－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000127
実施例１９は、一般スキームＦに記載されている合成経路、及び実施例１１を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。中間体２６とのSuzukiカップリングに、（４－メトキシ－３－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸を使用して、５－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝２．１９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝２．１７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.75 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J=2.2, 8.6 Hz), 7.83 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.45 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.2 Hz), 7.15 (1H, d, J=8.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.26 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.18 (2H, m), 2.02 (2H, m) ppm.
実施例２０： ４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000128
実施例２０一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、４，４－ジフルオロピペリジンを使用して、４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２０を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１、保持時間＝２．４６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．１、保持時間＝２．４９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.83 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.49 - 7.43 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.36 - 7.33 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.36 - 4.27 (2H, m), 3.46 - 3.42 (4H, m), 3.17 (4H, s), 2.17 - 1.98 (6H, m) ppm.
実施例２１： ４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000129
実施例２１は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、３，３－ジフルオロピロリジンを使用して、４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２１を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１、保持時間＝２．４６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．１、保持時間＝２．４８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.82 (1H, s), 7.63 (1H, s,), 7.47 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.36 - 7.31 (2H, m), 7.10 - 7.08 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.59 - 6.58 (1H, m), 5.23 (2H, s), 4.33 - 4.27 (2H, m), 3.37 (2H, t, J=13.7 Hz), 3.58 (2H, t, J=7.2 Hz), 3.16 (2H, s), 2.63 - 2.53 (2H, m) 2.02 (2H, m) ppm.
実施例２２： ７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000130
実施例２２は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例８を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。Suzukiカップリングに、（３－（１－ヒドロキシエチル）フェニル）ボロン酸を使用して、７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.95 - 7.92 (1H, m), 7.86 - 7.83 (2H, m), 7.50 - 7.46 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.29 (1H, m), 7.00 - 6.97 (1H, m), 5.95 - 5.90 (1H, m), 4.37 - 4.25 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.77 - 2.68 (1H, m), 2.24 - 2.15 (1H, m), 1.77 - 1.69 (1H, m), 1.59 (3H, d, J=6.7 Hz) ppm.
実施例２３： ４－［４－（２－メトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000131
実施例２３は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、４－（２－メトキシエチル）ピペリジンを使用して、４－［４－（２－メトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２、保持時間＝１．８１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６５．２、保持時間＝２．５３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.79 (1H, br. s), 7.63 - 7.59 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.34 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.32 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.86 (1H, s), 5.22 - 5.19 (2H, m), 4.33 - 4.28 (2H, m), 3.77 - 3.73 (2H, m), 3.43 (2H, t, J=8.0 Hz), 3.21 - 3.16 (2H, m), 3.09 - 3.06 (3H, br. s), 2.78 (2H, dt, J=4.0, 11.2 Hz), 2.05 - 2.01 (2H, m), 1.82 - 1.77 (2H, m), 1.58 - 1.49 (3H, m), 1.38 - 1.27 (2H, m) ppm.
実施例２４： ９，１４－ジオキサ－１１，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－１０－オン
Figure 2023523863000132
実施例２４は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例８を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。Suzukiカップリングに、２－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オールを使用して、９，１４－ジオキサ－１１，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－１０－オン 実施例２４を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１、保持時間＝２．１４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２４．１、保持時間＝２．１９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.05 - 13.03 (1H, m), 7.99 (1H, t, J=5.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.28 - 7.25 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 4.33 - 4.21 (4H, m), 3.40 - 3.3 (2H, m), 3.01 (2H, t, J=5.0 Hz) ppm.
実施例２５： ４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000133
実施例２５は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、（３Ｒ）－ピロリジン－３－オールを使用して、４－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１、保持時間＝１．９６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、保持時間＝２．０４分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.65- 7.56 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.19 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 6.46 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.48 - 4.43 (1H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.53 - 3.32 (3H, m), 3.18- 3.13 (2H, m), 3.11- 2.99 (2H, m), 2.15 - 2.07 (1H, m), 2.07 -1.97 (2H, m), 1.97 - 1.92 (1H, m) ppm. インダゾールＮＨプロトンは、この溶媒では見えなかった。
実施例２６： ４－［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000134
実施例２６は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、２－メトキシ－Ｎ－メチル－エタンアミンを使用して、４－［（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２、保持時間＝２．０７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２、保持時間＝２．３２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.74 (1H, s), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.23 - 7.19 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J=1.3, 2.5 Hz), 5.22 (1H, t, J=9.7 Hz), 4.30 (2H, d, J=16.7 Hz), 3.31 - 3.31 (3H, m), 3.11 - 3.04 (8H, s), 3.01 (3H, s), 2.01 - 2.02 (2H, m) ppm.
実施例２７： ４－クロロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000135
実施例２７は、一般スキームＦに記載されている合成経路、及び実施例１１を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。中間体２６とのSuzukiカップリングに、（３－クロロ－５－メトキシカルボニル－フェニル）ボロン酸を使用して、４－クロロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．０、保持時間＝２．３８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．１、保持時間＝２．５２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 13.08 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=15.0 Hz), 7.77 - 7.75 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.29 - 5.25 (2H, m), 4.35 - 4.30 (2H, m), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.06 - 2.00 (2H, m) ppm.
実施例２８： ４－フルオロ－５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000136
実施例２８は、一般スキームＧに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体４３の調製： メチル ５－［５－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－フルオロ－２－メチルベンゾアート
Figure 2023523863000137
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５mL）中のベンジル Ｎ－（３－｛［１－（オキサン－２－イル）－３－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）カルバマート ３１（０．６ｇ、１．１２mmol）の溶液に、（メチル ５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチルベンゾアート（０．３３２ｇ、１．３５mmol）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０９６ｇ、３．３６mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０４１ｇ、０．０６mmol）を室温で加えた。窒素を１０分間バブリングすることにより得られた混合物を脱気し、マイクロ波照射下、１１０℃で５０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状物をＥｔＯＡｃ及び水に溶解した。２層を分離し、水相を酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ BIOTAGE）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１００／０～５０／５０）により精製して、メチル ５－［５－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－フルオロ－２－メチルベンゾアート ４３を黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７６．２、保持時間＝３．４８分
中間体４４の調製： ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000138
ＴＨＦ（５０mL）中のメチル ５－［５－（３－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝プロポキシ）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］－３－フルオロ－２－メチルベンゾアート ４３（０．２２５ｇ、０．３９mmol）に、１Ｍ 四水素化リチウムアルミニウム溶液（０．７８mL、０．７８mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１０mL）を０℃で加え、Rochelle塩（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）の１０％溶液に注いだ。混合物を室温で２時間撹拌した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、褐色／橙色の油状物を与えた。この残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～１００％を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、２５ｇ）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ４４を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．２、保持時間＝３．１０分
中間体４５の調製： ４－フルオロ－５－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000139
無水アセトニトリル（３３mL）中のベンジル－Ｎ－［３－（｛３－［３－フルオロ－５－（ヒドロキシメチル）－４－メチルフェニル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ４４（０．１２５ｇ、０．２３mmol）の溶液に、炭酸セシウム（０．４４７ｇ、１．３７mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で除去して、残留物をフラッシュカラム（１５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（ＤＣＭ－酢酸エチル、１：０～８：２）により精製して、４－フルオロ－５－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４５を白色の泡状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．２、保持時間＝３．０３分
実施例２８の調製： ４－フルオロ－５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000140
ＤＣＭ（３mL）中の４－フルオロ－５－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４５（０．０６６ｇ、０．１５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．１４３mL、１．９２mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラム（５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（ＤＣＭ－酢酸エチル、１：０～４：６）により精製して、固体を与え、これをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過して、４－フルオロ－５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．３６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．３９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d, J=11.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J=0.6, 9.1 Hz), 7.40 (1H, d, J=2.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.29 (2H, s), 4.35 (2H, t, J=8.1 Hz), 3.24 - 3.17 (2H, m), 2.22 (3H, d, J=1.7 Hz), 2.06 - 2.05 (2H, m) ppm. インダゾールＮＨプロトンは、この溶媒では見えなかった。
実施例２９： ４，５－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000141
実施例２９は、一般スキームＦに記載されている合成経路、及び実施例１１を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。中間体２６とのSuzukiカップリングに、メチル ２，３－ジフルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアートを使用して、４，５－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例２９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０、保持時間＝２．４７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０、保持時間＝２．５２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 13.06 (1H, s), 7.84 - 7.78 (2H, m), 7.71 - 7.69 (1H, m), 7.51 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.31 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.38 (2H, m), 4.34 (2H, dd, J=8.1, 8.8 Hz), 3.18 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm.
実施例３０： ５－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000142
実施例３０は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例８を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。
中間体４６の調製： ［３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸
Figure 2023523863000143
ボラン テトラヒドロフラン錯体の溶液（ＴＨＦ中１．０M、８．２mL、８．２mmol）を、０℃で、ＴＨＦ（３０mL）中の３－ボロノ－６－ブロモ－安息香酸（５００mg、２．０５mmol）の溶液にゆっくりと加えた。反応混合物を室温にして、１６時間撹拌した。ガスが発生しなくなるまでＭｅＯＨ（２５mL）を０℃で加えて反応物をクエンチした。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル（５０mL）と水（５０mL）に分配した。分離後、水層を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水ナトリウム硫酸マグネシウム(anhydrous sodium magnesium sulfate)で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、［３－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸 ４６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：ｍ／ｚは検出されず、保持時間＝１．５８分
中間体４７の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［４－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000144
ＤＭＥ（１３mL）中のベンジル－Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６（６９２mg、１．２９mmol）、［４－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸 ４６（３５７mg、１．５５mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３溶液（３．９mL、３．８７mmol）の溶液に、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７５mg、０．０６５mmol、５mol％）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物を水（２０mL）で希釈し、酢酸エチル（２×５０mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を与えた。粗生成物を、２４ｇ Redisepを用いてフラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［４－ブロモ－３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ４７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４、保持時間＝３．１２分
中間体４８の調製： ５－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000145
アセトニトリル（２００mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［４－ブロモ－５－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ４７（５９０mg、０．９９mmol）と炭酸セシウム（１．９４ｇ、５．９６mmol）の懸濁液を、９０℃に２時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた固体をアセトニトリルでトリチュレートして、５－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８６／４８８、保持時間＝３．２５分
実施例３０の調製： ５－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000146
ＤＣＭ（３mL）中の５－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４８（５０mg、０．１０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１５７μL、２．０５mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（２０mL）で希釈した。水（２０mL）及び水酸化アンモニウム２５重量％水溶液（３mL）を加えた。白色の沈殿物は有機層に存在し、ＤＣＭには可溶性でなかった。固体を濾過し、減圧下で乾燥して、５－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３０を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、保持時間＝２．５８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、保持時間＝２．４８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.05 (1H, s), 7.91 - 7.87 (3H, m), 7.73 - 7.69 (1H, m), 7.52 - 7.49 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.27 (2H, s), 4.37 - 4.33 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.02 - 1.99 (2H, m) ppm.
実施例３１： ４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000147
実施例３１は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、１－メチルピペラジンを使用して、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３１を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２、保持時間＝１．４４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２、保持時間＝２．０２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.38 (1H, m), 7.35 (2H, m), 6.98 - 6.95 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.23 (2H, m), 4.32 - 4.28 (2H, m), 3.25 (4H, m), 3.16 (2H, m), 2.53 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.04 (2H, m) ppm.
実施例３２： ４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000148
実施例３２は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、３－メトキシアゼチジン塩酸塩を使用して、４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、保持時間＝２．１５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．１、保持時間＝２．１３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.85 (1H, br s), 7.61 (1H, br s), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 - 7.34 (1H, m), 7.27 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 6.90 (1H, t, J=2.0 Hz), 6.37 (1H, dd, J=1.5, 2.1 Hz), 5.20 (2H, s), 4.40 - 4.27 (3H, m), 4.15 - 4.11 (2H, m), 3.69 (2H, dd, J=4.3, 8.6 Hz), 3.30 (3H, s), 3.22 - 3.12 (2H, m), 2.09 - 1.96 (2H, m) ppm.
実施例３３： １－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボニトリル
Figure 2023523863000149
実施例３３は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、ピペリジン－４－カルボニトリルを使用して、１－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボニトリル 実施例３３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２、保持時間＝２．１５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２、保持時間＝２．２１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.82 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.48 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (3H, m), 7.98 - 7.95 (1H, m), 7.90 (1H, m), 5.23 (2H, m), 4.30 (2H, m), 3.50 - 3.44 (2H, m), 3.22 - 3.15 (4H, m), 2.08 - 2.00 (4H, m), 1.92 - 1.84 (2H, m), 1.07 (1H, d, J=5.9 Hz) ppm.
実施例３４： ４－［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000150
実施例３４は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、４－ピロリジン－１－イルピペリジンを使用して、４－［４－（ピロリジン－１－イル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３４を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、保持時間＝１．５９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６、保持時間＝１．５１分
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (1H, m), 7.47 (1H, d, J=8.7 Hz), 7.37 (3H, t, J=13.0 Hz), 6.98 - 6.92 (2H, m), 5.28 (2H, m), 4.30 (2H, s), 3.85 (2H, m), 3.42 (1H, q, J=7.0 Hz), 3.18 (3H, s), 2.88 - 2.82 (2H, m), 2.14 (2H, s), 2.04 (10H, m) ppm. ２つのプロトンはＤＭＳＯピーク下に位置しており、ここでは報告されない。
実施例３５： ４－（アゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000151
実施例３５は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、アゼチジンを使用して、４－（アゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、保持時間＝２．０８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９、保持時間＝２．２３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.78 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, s), 6.98 - 6.94 (1H, m), 6.88 - 6.87 (1H, m), 6.34 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.90 (3H, t, J=7.2 Hz), 3.15 (3H, m), 2.39 - 2.32 (2H, m), 2.06 (2H, s) ppm.
実施例３６： ４－（ピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000152
実施例３６は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、ピペリジンを使用して、４－（ピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２、保持時間＝１．６５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７．２、保持時間＝２．４８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.79 (1H, s), 7.64 - 7.62 (1H, m), 7.48 - 7.44 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.38 - 7.32 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 6.87 - 6.86 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.30 (2H, dd, J=7.6, 10.0 Hz), 3.27 - 3.21 (4H, m), 3.20 - 3.11 (2H, m), 2.06 - 1.97 (2H, m), 1.71 -1.64 (4H, m), 1.63 - 1.58 (2H, m) ppm.
実施例３７： ４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000153
実施例３７は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とSuzuki反応に、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロランを使用して、４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２、保持時間＝２．１９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．２、保持時間＝２．１９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.94 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=6.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.50 (1H, d, J=9.6 Hz), 7.37 (1H, s), 7.33 (1H, d, J=2.0 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.55 - 6.52 (1H, m), 5.33 - 5.30 (2H, m), 5.00 - 4.96 (2H, m), 4.80 - 4.77 (2H, m), 4.35 - 4.29 (2H, m), 3.19 - 3.17 (2H, m), 1.99 (2H, s) ppm.
実施例３８： ４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000154
実施例３８は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、４－（４－ピペリジル）モルホリンを使用して、４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３８を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２、保持時間＝１．４８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９２．２、保持時間＝２．０７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.79 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=5.8 Hz),7.39- 7.29 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.2, 9.1 Hz), 6.89 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.36 - 4.26 (2H, m), 3.87 - 3.75 (2H, m), 3.64 - 3.54 (4H, m), 3.23- 3.12 (2H, m), 2.88- 2.76 (2H, m), 2.57- 2.52 (4H, m), 2.41 - 2.29 (1H, m), 2.09 -1.88 (4H, m), 1.63 - 1.5 (2H, m) ppm.
実施例３９： ４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000155
実施例３９は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とSuzuki反応に、１－メチル－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジンを使用して、４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例３９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２、保持時間＝１．４９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１９．２、保持時間＝２．１６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.95 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.71 - 7.69 (1H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.34 (1H, d, J=1.5 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.28 - 6.25 (1H, m), 5.35 - 5.32 (2H, m), 4.32 (2H, dd, J=8.1, 9.0 Hz), 3.94 - 3.91 (2H, m), 3.55 - 3.41 (2H, m), 3.25 - 3.17 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.90 - 2.84 (2H, m), 2.10 - 1.99 (2H, m) ppm.
実施例４０： ４－［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000156
実施例４０は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、（１Ｓ，４Ｓ）－２－オキサ－５－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン塩酸塩を使用して、４－［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４０を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．１、保持時間＝２．０６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２、保持時間＝２．０６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.78 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.46 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.97 - 6.95 (1H, m), 6.58 (1H, s), 5.21 (2H, m), 4.63 (2H, d, J=17.5 Hz), 4.32 - 4.28 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.58 - 3.56 (1H, m), 3.16 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.98 - 1.95 (1H, m), 1.90 - 1.88 (1H, m) ppm.
実施例４１： ４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000157
実施例４１は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体４９の調製： ４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000158
密閉管中で、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ ９／１（４mL）中の４－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１２（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、カリウム １－トリフルオロボラトメチルモルホリン（８７mg、０．４２mmol）及び炭酸セシウム（２０５mg、０．６３mmol）を室温で加えた。溶液に窒素ガスをバブリングすることにより反応混合物を１５分間脱気し、次にパラジウムアセタート（２mg、０．０１mmol）及びＸｐｈｏｓ（１０mg、０．０２mmol）を加え、反応混合物を１００℃で１８時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、溶媒を減圧下で除去した。ＥｔＯＡｃ（５０mL）を残留物に加え、懸濁液をセライトで濾過した。濾液をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、黄色の油状物を与えた。油状物をアセトニトリル及びジメチルエーテルでトリチュレートして、４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４９をベージュ色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０７、保持時間＝１．７４分
実施例４１の調製： ４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000159
ＤＣＭ（２mL）中の４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ４９（６０mg、０．１３mmol）の溶液を、室温で６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、褐色の油状物を与えた。ｄＤＣＭ（２０mL）及び飽和重炭酸溶液(saturated solution of bicarbonate)（１０mL）を残留物に加え、分離後、有機層をＤＣＭ（２×１０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。いくらかのアセトニトリル及びジメチルエーテルを油状物に加え、形成された沈殿物を濾過し、４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４１をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３、保持時間＝１．４２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３、保持時間＝２．０３分
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (1H, s), 7.81 (2H, d, J=11.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.22 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.29 - 5.26 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.63 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.46 (4H, m), 2.06 - 2.03 (2H, m) ppm.
実施例４２： ４－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000160
実施例４２は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例４１を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのSuzukiカップリングに、カリウムトリフルオロ［（ピロリジン－１－イル）メチル］ボラートを使用して、４－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝１．４４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝２．１２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.88 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.22 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.28 (2H, s), 4.32 (2H, dd, J=8.1, 8.6 Hz), 3.69 (2H, s), 3.17 (2H, m), 2.54 (4H, m), 2.03 (2H, m), 1.75 (4H, m) ppm.
実施例４３： ４－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000161
実施例４３は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例４１を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのSuzukiカップリングに、カリウム トリフルオロ［（ピペリジン－１－イル）メチル］ボラートを使用して、４－［（ピロリジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１、保持時間＝１．４９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１、保持時間＝２．３３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.86 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.32 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.48 (2H, m) ppm. いくつかのプロトンは異なるインフォメーションによって見えなかった。ＣＯＳＹにより確認された構造。
実施例４４： ４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000162
実施例４４は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例４１を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのSuzukiカップリングに、カリウム トリフルオロ［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］ボラートを使用して、４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４４を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６、保持時間＝１．３６分（電流 ２０Ｖ）
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６、保持時間＝１．９５分（ｐＨ１０ 電流 ２０Ｖ）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.35 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.28 (2H, s), 4.31 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.17 (2H, m), 2.46 - 2.37 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.04 (2H, m) ppm.
実施例４５： ５－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000163
実施例４５は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体４８とBuchwaldカップリングに、モルホリンを使用して、５－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９、保持時間＝２．１７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９、保持時間＝２．１６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 7.89 - 7.86 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.49 - 7.45 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.29 - 7.25 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.37 (2H, s), 4.31 (2H, dd, J=8.3, 8.6 Hz), 3.78 (4H, m), 3.17 (2H, s), 2.91 (4H, m), 2.05 (2H, s) ppm.
実施例４６： ４－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000164
実施例４６は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、１－（２－メトキシエチル）ピペラジンを使用して、４－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２、保持時間＝１．４８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２、保持時間＝２．０６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.83 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.49 - 7.46 (1H, m), 7.40 (2H, s), 7.34 (1H, s), 6.99 - 6.91 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.33 - 4.27 (2H, m), 3.67 - 3.63 (2H, m), 3.17 - 3.08 (15H, m), 2.10 - 1.99 (2H, m) ppm.
実施例４７： ４－（ジエチルアミノ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000165
実施例４７は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、ジエチルアミンを使用して、４－（ジエチルアミノ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２、保持時間＝１．５７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２、保持時間＝２．４８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.73 (1H, br s), 7.59 (1H, br s), 7.46 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.36 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.18 - 7.16 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 8.8 Hz), 6.63 (1H, s), 5.21 - 5.20 (2H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.42 (4H, q, J=7.0 Hz), 3.21 - 3.10 (2H, m), 2.08 - 1.96 (2H, m), 1.17 (6H, t, J=6.9 Hz) ppm.
実施例４８： ４－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000166
実施例４８は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのSuzukiカップリングに、カリウム トリフルオロ［シクロプロピル］ボラートを使用して、４－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４８を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４、保持時間＝２．４０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４、保持時間＝２．３９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.64 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=9.1 Hz), 7.33 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J=9.0, 2.3 Hz), 5.24 (2H, m), 4.30 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.00 (2H, m), 0.74 (2H, m) ppm.
実施例４９： ５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000167
実施例４９は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体４８とBuchwaldカップリングに、４－メチルピペラジンを使用して、５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例４９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２、保持時間＝１．４４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２２、保持時間＝２．１３分
1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.01 - 7.99 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J=2.1, 8.4 Hz), 7.79 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.49 - 7.34 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.51 - 5.47 (2H, m), 4.36 (2H, m), 3.74 - 3.63 (2H, m), 3.42 (4H, m), 3.21 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.12 (2H, m) ppm.
実施例５０： １３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000168
実施例５０は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例８を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。
ジクロロメタン（１２mL）中の１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン（３３０mg、０．７８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．１９mL、１５．６５mmol）を室温で加えた。次に、溶液をマイクロ波下で２時間照射した（Biotage initiator+）。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた固体をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、乾燥して、予想された化合物 １３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５０を微黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２４分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.93 - 7.84 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J=8.5, 15.8 Hz), 7.27 (2H, d, J=7.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 5.75 (1H, d, J=12.1 Hz), 4.81 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.57 (1H, dd, J=6.0, 9.2 Hz), 3.59 - 3.54 (1H, m), 2.93 - 2.86 (1H, m), 2.47-2.33 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm.
実施例５１： ８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000169
実施例５１は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体５０の調製： ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000170
ジオキサン（３mL）及び水（１mL）中のベンジル－Ｎ－（３－｛［３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）カルバマート ２６（０．５３５ｇ、１．０mmol）の溶液に、１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－ボロン酸ピナコールエステル（０．２８６ｇ、１．２mmol）、Ｋ３ＰＯ４（０．６３７ｇ、３．０mmol）、ＸＰｈｏｓ（０．０４８ｇ、０．１mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０５８ｇ、０．０５mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で１時間撹拌した。残留物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、１：０～１：１）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ５０を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．２、保持時間＝２．５６分
中間体５１の調製：
Figure 2023523863000171
無水アセトニトリル（１４６mL）中のベンジル Ｎ－［３－（｛３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート ５０（０．３８０ｇ、０．７３mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．４３０ｇ、４．３９mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で３６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（１５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、１：０～３：７）により精製して、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン ５１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．２、保持時間＝２．２０分
実施例５１の調製： ８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000172
ＤＣＭ（３mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン ５１（０．１５５ｇ、０．３８mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．５６１mL、７．５３mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１時間３０分撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（１５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、９：１～０：１）により精製して、固体（７０mg）を与え、これをジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過して、８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例５１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１、保持時間＝１．６８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．１、保持時間＝１．６８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.82 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.86 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.77 (1H, d, J=0.6 Hz), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.53 - 4.49 (2H, m), 4.38 - 4.28 (4H, m), 3.14 - 3.09 (2H, m), 1.86 (2H, q, J=8.7 Hz) ppm.
実施例５２： ４－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000173
実施例５２は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、Ｎ－メチルオキセタン－３－アミンを使用して、４－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９、保持時間＝２．０４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９、保持時間＝２．０６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.81 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.34 (2H, s), 7.13 (1H, s), 6.98 - 6.95 (1H, m), 6.64 (1H, s), 5.22 (2H, m), 4.84 - 4.81 (2H, m), 4.77 - 4.74 (1H, m), 4.65 - 4.64 (2H, m), 4.32 - 4.28 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.03 (2H, m) ppm.
実施例５３： ４－［（ジメチルアミノ）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000174
実施例５３は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのSuzukiカップリングに、カリウム（ジメチルアミノ）メチルトリフルオロボラートを使用して、４－［（ジメチルアミノ）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１、保持時間＝１．３９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８１、保持時間＝２．０３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.93 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.51 - 7.47 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.25 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.30 - 5.26 (2H, m), 4.34 - 4.30 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.17 (2H, s), 2.40 - 2.33 (6H, m), 2.06 (2H, s) ppm.
実施例５４： ４，１０－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000175
実施例５４は、一般スキームＦに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体５２の調製： ４，１０－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000176
０℃で、ＴＨＦ（２．５mL）中の４－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１８（１１５mg、０．２７３mmol）の混合物に、油中ＮａＨ ６０％分散液（８mg、０．３２８mmol）及びＭｅＩ（２０μL、０．３２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。さらに油中ＮａＨ ６０％分散液（８mg、０．３２８mmol）及びＭｅＩ（２０μL、０．３２８mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、ＥｔＯＡｃ及び水を加えた。層を分離し、水性のものを酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、４，１０－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ５２を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３６．２、保持時間＝３．１５分
実施例５４の調製： ４，１０－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000177
ＤＣＭ（２．５mL）中の４，１０－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ５２（１５０mg；０．３４５mmol）の混合物に、ＴＦＡ（１３２μl、１．７２３mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、８０℃で６０分間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物をＥｔＯＡｃに溶解し、飽和１N ＮａＨＣＯ３溶液（ｐＨ＝７）で、次に水で洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、油状物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５で溶離した１０ｇ ＳｉＯ２カラムを用いるクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせたが生成物は十分に純粋ではなく、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０～５０／５０で溶離した１０ｇ ＳｉＯ２カラムを用いるクロマトグラフィーにより再精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去し、次に油状物をペンタンでトリチュレートした。固体を濾過し、熱水で沸騰させ、それを濾過し、高真空下で乾燥して、４，１０－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５４を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２、保持時間＝２．４９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２、保持時間＝２．４９分
１Ｈ ＮＭＲ分析は、回転異性体の存在を示した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.11 - 13.05 (1H, m), 7.68 (2H, d, J=13.7 Hz), 7.51 - 7.47 (1H, m), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.82 (0.75H, d, J=13.3 Hz), 5.15 (0.25H, s), 4.78 (0.75H, d, J=13.5 Hz), 4.43 - 4.35 (0.75H, m), 4.28 - 4.12 (1.25H, m), 3.94 - 3.84 (0.75H, m), 3.47 - 3.39 (0.25H, m), 3.04 - 3.03 (3H, m), 2.91 - 2.82 (1.25H, m), 2.41 - 2.39 (4H, m), 2.27 - 2.16 (0.25H, m), 1.77 - 1.70 (0.75H, m) ppm.
実施例５５： ４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000178
実施例５４は、一般スキームＦに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体５３の調製： メチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－ヒドロキシ－ベンゾアート
Figure 2023523863000179
ジオキサン（４０．０mL）及び水（１０．０mL）中のベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６（２．８７６ｇ、５．３７２mmol）、メチル ３－ヒドロキシ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ベンゾアート（２．９８８ｇ、１０．４７３mmol）、ＸＰｈｏｓ（２５６mg、０．５３７mmol）及びＫ３ＰＯ４（３．４２１ｇ、１６．１１６mmol）の脱気した溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３１１mg、０．２６９mmol）を加えた。得られた濁った褐色の溶液を窒素ガスで５分間脱気し、３つのバッチで分離し、密閉し、そしてマイクロ波照射下、１２０℃に１時間それぞれ加熱した。混合物を水（５０mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（１００mL）を加え、そして相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗物質（褐色の油状物、４．１ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（２２０ｇ Macherey Nagel ＳｉＯ２、１００mL／分、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １００：０～６０：４０）により精製して、メチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－ヒドロキシ－ベンゾアート ５３を褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０．１、保持時間＝２．９７分
中間体５４の調製： メチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－イソプロポキシ－ベンゾアート
Figure 2023523863000180
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２５．０mL）中のメチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－ヒドロキシ－ベンゾアート ５３（２．８００ｇ、５．００４mmol）及びＫ２ＣＯ３（１．７２９ｇ、１２．５１０mmol）の溶液に、２－ブロモプロパン（９４０μL、１．２３１mg、１０．００８mmol）を加えた。得られた濁った褐色の溶液を７０℃に２時間加熱した。反応物を水（２０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、そして相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。得られた粗物質（褐色の固体、３．５ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Macherey Nagel ＳｉＯ２、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １００；０～７０；３０）により精製して、メチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－イソプロポキシ－ベンゾアート ５４を褐色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２．３、保持時間＝３．４８分
中間体５５の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－イソプロポキシ－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000181
０℃で、ＴＨＦ（５０．０mL）中のメチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－イソプロポキシ－ベンゾアート ５４（３．０００ｇ、４．９８６mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０M、９．９７mL、９．９７２mmol）を滴下した。得られた褐色の溶液を０℃で１５分間、次に室温で１時間撹拌した。反応物を飽和Rochelle塩水溶液（２０mL）で注意深くクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５０mL）を加え、そして相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×５０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－イソプロポキシ－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ５５を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７４．２、保持時間＝３．０６分
中間体５６の調製： １９－（オキサン－２－イル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000182
ＭｅＣＮ（１８．０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－イソプロポキシ－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ５５（１００mg、０．１７４mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３４１mg、１．０４６mmol）を加えた。得られた濁った黄色の混合物を還流下で５時間加熱した。混合物を室温に冷やし、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗物質（黄色の油状物、１００mg）を、カラムクロマトグラフィー（４ｇ Macherey Nagel ＳｉＯ２、１５mL／分、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０～９８：２）により精製して、１９－（オキサン－２－イル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ５６を透明な油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６６．２、保持時間＝３．０３分
実施例５５の調製： ４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000183
ＣＨ２Ｃｌ２（５．０mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ５６（５４mg、０．１１６mmol）の溶液に、ＴＦＡ（３００μL、４４７mg、３．９２０mmol）を加えた。得られた澄明な黄色の溶液を含有するバイアルを密閉し、マイクロ波照射下で５０℃に３時間加熱した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１mL）を加え、相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を水（１×５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗物質（微黄色の油状物、４９mg）をｉＰｒ２Ｏでトリチュレートして、４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５５を白色の無定形の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．１、保持時間＝２．４１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２、保持時間＝２．４０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 7.66 (brs, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (dd, J=2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.85 (brs, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.72 - 4.63 (sept, J=5.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.35 - 1.33 (m, 6H) ppm. ２つの不安定なプロトンは、この溶媒では見えなかった。
実施例５６： ４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000184
実施例５６は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体５７の調製： １－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）エタノール
Figure 2023523863000185
乾燥テトラヒドロフラン（１９mL）中の３－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒド（１．５ｇ、７．３８９mmol）の冷却した溶液に、０℃で、ジメチルエーテル中のメチルマグネシウムブロミド３M溶液（４．９３mL、１４．７７８mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で２０分間、次に室温で１６時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）：１００／０～８０／２０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）エタノール ５７を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝質量は検出されず、保持時間＝２．３２分
中間体５８の調製： １－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール
Figure 2023523863000186
ジオキサン（１７mL）中の１－（３－ブロモ－５－フルオロ－フェニル）エタノール ５７（１．１９６ｇ、５．４６１mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．０８０ｇ、８．１９２mmol）及び酢酸カリウム（２．１４４ｇ、２１．８４４mmol）の密閉管中の脱気した溶液に、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（０．４４６ｇ、０．５４６mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で２４時間加熱した。反応混合物を、Whatman紙のセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール ５８を黒色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：ｍ／ｚは検出されず、保持時間＝２．６５分。
中間体５９の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－フルオロ－５－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000187
ジオキサン（１４．６mL）及び水（８．８mL）中のベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６（１．４６２ｇ、２．７３４mmol）、１－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール ５８（１．４５３ｇ、５．４６６mmol）、リン酸三カリウム（１．７４２ｇ、８．２０２mmol）及びｘＰｈｏｓ（０．１３０ｇ、０．２７４mmol）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．１５８ｇ、０．１３７mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波下（Biotage initiator+）、１２０℃で１時間照射した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトを酢酸エチルで洗浄した。次に、濾液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。
粗生成物を、ＤＣＭ／酢酸エチル、１００／０～８０／２０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－フルオロ－５－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ５９をクリーム色の固体として与えた。
収率：７８０mgの中間体５９（５０％）
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８、保持時間＝３．０７分
中間体６０の調製： １－［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－フルオロ－フェニル］エタノール及び４－フルオロ－７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000188
アセトニトリル（３００mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－フルオロ－５－（１－ヒドロキシエチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ５９（０．７８０ｇ、１．４２６mmol）と炭酸セシウム（２．７８１ｇ、８．５５６mmol）の懸濁液を、９０℃に１６時間加熱した。ＬＣＭＳ分析は所望の生成物の形成を示したが、出発物質が残り、１－［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－フルオロ－フェニル］エタノールの形成が観察された。反応混合物を９０℃に１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、次に濾過し、減圧下で濃縮して、１－［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－フルオロ－フェニル］エタノール（６６％）と４－フルオロ－７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン（２６％）（０．６６７ｇ、１．４２６mmol（仮定））との混合物を橙色の油状物として与えた。粗生成物は精製されず、それをさらに精製することなく次の工程で使用された。
中間体６１の調製： ４－フルオロ－７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000189
ＤＭＡ（３５０mL）中の１－［３－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－フルオロ－フェニル］エタノール及び４－フルオロ－７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ６０（０．５６７ｇ、１．３７３mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．２４５ｇ、１．５１０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間、次に９０℃で２２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。混合物を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。
粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）：１００／０～７０／３０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、クリーム色の固体を与えた。固体をジイソプロピルエーテルからトリチュレートして、４－フルオロ－７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ６１を白色の固体として与えた。
収率：１００mgの中間体６１（１４％）
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０、保持時間＝２．９６分
実施例５６の調製： ４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000190
ＤＣＭ（１６mL）中の４－フルオロ－７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ６１（１００mg、０．２２８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３５０μL、４．５６０mmol）を室温で加えた。反応混合物をマイクロ波条件下で照射した（Biotage initiator）。固体をジイソプロピルエーテルからトリチュレートして、４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５６をクリーム色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．３３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．３２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.26 (1H, s), 8.01 - 7.98 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.53 - 7.50 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.22 - 7.18 (1H, m), 7.02 - 6.99 (1H, m), 5.91 - 5.86 (1H, m), 4.35 - 4.28 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.79 - 2.72 (1H, m), 2.21 - 2.16 (1H, m), 1.77 - 1.71 (1H, m), 1.61 - 1.58 (3H, d) ppm.
実施例５７： ４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000191
実施例５７は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体６２の調製： １－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン
Figure 2023523863000192
ＤＣＭ（９mL）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（３７０mg、１．７７mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２４５μL、１．７７mmol）及び３－ブロモオキセタン（７５０mg、５．５mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン ６２（５００mg、１．７７ 仮定）を橙色の油状物として与えた。化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
中間体６３の調製： １９－（オキサン－２－イル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000193
ジオキサン／水（１５／１．５mL）中の４－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体３４（２６０mg、０．５３mmol）の溶液に、１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン ６２（３００mg、１．０６mmol 仮定）及びＫ３ＰＯ４（３３７mg、１．５９mmol）を加えた。混合物を１０分間で脱気し、次にＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（１７mg、０．０２１mmol）を加えた。混合物を９０℃で２０時間加熱した。ＬＣＭＳ分析によるモニタリングは、オキセタンなしで予想された生成物を示した。反応混合物を室温に冷やし、次にさらなる１－（オキセタン－３－イル）－４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン（２００mg、０．７１mmol 仮定）及びＫ３ＰＯ４（１６８mg、０．７９mmol）を加えた。混合物を１０分間で脱気し、より多くのＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＤＣＭ（８mg、０．００９８mmol）を加えた。混合物を９０℃で１日間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０mL）及び水（５０mL）で希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、ＤＣＭ／（ＭｅＯＨ／ＮＨ３）（１００／０～９０／１０）を用いるカラム（Macherey Nagel、２５ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、蒸発させて、１９－（オキサン－２－イル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ６３を橙色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８９、保持時間＝１．８１分
中間体６４の調製： １９－（オキサン－２－イル）－４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000194
乾燥ＴＨＦ（１５mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ６３（２８９mg、０．５９mmol）の溶液に、オキセタン－３－オン（２１２mg、２．９５mmol）を加えた。混合物を０℃に冷却し、次にナトリウム トリス（アセトキシ）ボロヒドリド（２４８mg、１．１８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＣＯ３１M（約７mL、ｐＨ＝８）でクエンチし、次に混合物をＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅｏＨ（１００／０～９７／３）を用いるカラム（Macherey Nagel、１５ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１９－（オキサン－２－イル）－４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ６４を白色の結晶として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４５、保持時間＝１．８４分
実施例５７の調製： ４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000195
ＤＣＭ（４mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ６４（８２mg、０．１５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１０７μL、１．４mmol）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。次に、反応混合物を４０℃で４時間加熱した。さらにトリフルオロ酢酸（２６μL、０．３５mmol）を加え、反応混合物を４０℃で３時間及び室温で一晩加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５mL）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレート、濾過し、固体をアセトニトリルで数回洗浄して、４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５７をクリーム色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１、保持時間＝１．４９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６１、保持時間＝２．１９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.48 (1H, d, J=9.5 Hz), 7.35 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=1.5, 8.9 Hz), 6.23 (1H, m), 5.29 (2H, m), 4.61 (2H, t, J=6.5 Hz), 4.55 (2H, t, J=5.9 Hz), 4.31 (2H, t, J=9.3 Hz), 3.65 (1H, t, J=6.1 Hz), 3.18 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.04 (2H, m) ppm.
実施例５８： ４－（３－メチルピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000196
実施例５８は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、３－メチルピペリジンを使用して、４－（３－メチルピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５８を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２、保持時間＝１．８８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．２、保持時間＝２．６６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.69 - 7.56 (1H , m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.38 - 7.31 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.87 - 6.86 (1H, m), 5.24 - 5.20 (2H, m), 4.30 (2H, dd, J=8.0, 9.1 Hz), 3.22 - 3.1 (2H , m), 3.07 (6H, s), 2.79 - 2.68 (1H, m), 2.07 - 1.98 (2H, m) 1.83 - 1.74 (3H, m), 1.7 - 1.55 (1H, m), 1.19 - 1.05 (1H, m) ppm. インダゾールＮＨプロトンは、この溶媒では見えなかった。
実施例５９： ４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000197
実施例５９は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オールを使用して、４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例５９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、保持時間＝１．９８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．２、保持時間＝１．９６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.84 (1H, m), 7.61 - 7.60 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.21 - 6.93 (3H, m), 6.47 (1H, s), 5.25 - 5.21 (2H, m), 4.88 - 4.66 (1H, m) 4.48 - 4.45 (1H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.53 - 3.32 (3H, m), 3.20 - 3.16 (3H, m), 2.16 - 2.07 (1H, m), 2.02 - 1.94 (3H, m) ppm.
実施例６０： ４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000198
実施例６０は、以下に記載された合成経路に従って調製する。
中間体６５の調製： １－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－ニトロエタン－１－オール
Figure 2023523863000199
ＴＨＦ（２０mL）中の３－ブロモ－５－フルオロベンズアルデヒド（２ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液に、ニトロメタン（０．５３６mL、１０mmol）を０℃で滴下し、次に１N 水酸化ナトリウム溶液（１０mL、１０mmol）を滴下した。溶液を０℃で１５分間撹拌した。溶液を酢酸溶液（１２mL）でクエンチした。得られた混合物に水（２５mL）を加えた。水層をＥｔＯＡｃ（４×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色／橙色の油状物を与えた。この残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～３０％を用いてシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、１２０ｇ）により精製して、１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－ニトロエタン－１－オール ６５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ－Ｈ］－＝２６２．２、保持時間＝２．２８分
中間体６６の調製： ２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール
Figure 2023523863000200
ＥｔＯＨ（１００mL）中の１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－ニトロエタン－１－オール ６５（６．２ｇ、１５．２mmol）の溶液に、Raney（登録商標）-Nickel（２ｇ）及び酢酸（０．５mL）を加えた。混合物中で二水素を５分間バブリングした。反応混合物を二水素雰囲気下で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、濾液の溶媒を減圧下で除去して、透明な油状物として、２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール ６６として黄色の固体を与え、これを更に精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６、保持時間＝１．１２分
中間体６７の調製： ５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000201
ＴＨＦ（１００mL）中の２－アミノ－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール ６６（１．７５ｇ、１．７５mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（１．３４ｇ、８．２５mmol）及びイミダゾール（０．５６１ｇ、８．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００mL）を加えた。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（３－１）：１００／０～７０／３０で溶離するBiotageのカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体を５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン ６７として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６２．０、保持時間＝２．０７分
中間体６８の調製： ５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－｛３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000202
ＴＨＦ（１０mL）中の５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン ６７（１．６ｇ、６．１mmol）の撹拌した溶液に、水素化ナトリウム（０．３６６ｇ、９．１mmol）を０℃で加えた。溶液を０℃で１０分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１０mL）中の（３－ブロモプロポキシ）（tert－ブチル）ジメチルシラン（１．５ｇ、６．１mmol）の溶液を、混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を飽和塩化アンモニウム溶液(solution of saturated chloride ammonium)（２５mL）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（２×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、褐色／橙色の油状物を与えた。この残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～５０％を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、２４ｇ）により精製して、５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－｛３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン ６８を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．０、保持時間＝３．４２分
中間体６９の調製： ５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000203
テトラヒドロフラン（５０mL）中の５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－｛３－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］プロピル｝－１，３－オキサゾリジン－２－オン ６８（０．８ｇ、１．８５mmol 仮定）の溶液に、ＴＨＦ中１．０M テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１．８５mL、１．８５mmol）を室温で少量ずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を氷水（１００mL）に注ぎ、１０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（２４ｇシリカ BIOTAGE）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１００／０～５０／５０）により精製して、５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン ６９をベージュ色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．０、保持時間＝２．０２分
中間体７０の調製： ３－［５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000204
０℃で、ジクロロメタン（５０mL）中の５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン ６９（０．５ｇ、１．５７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５４５mL、３．１４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１４５mL，１．８８mmol）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３－［５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］プロピルメタンスルホナート ７０を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．９、保持時間＝２．３６分
中間体７１の調製： ５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（３－｛［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000205
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００mL）中の３－［５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－オキソ－１，３－オキサゾリジン－３－イル］プロピルメタンスルホナート ７０（０．６１８ｇ、１．５７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．０２ｇ、３．１４mmol）及び１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール ２９（０．３４３ｇ、１．５７mmol）を加えた。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（２００mL）を加え、得られた混合物をＥｔＯＡｃ（４×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×５０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色／橙色の油状物を与えた。この残留物を、勾配溶離：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０～７０％を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、１２０ｇ）により精製して、５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（３－｛［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン ７１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０．０、保持時間＝２．９１分
中間体７２の調製： ４－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000206
トルエン（１５mL）中の５－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－３－（３－｛［１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）－１，３－オキサゾリジン－２－オン ７１（５０mg、０．０９６３mmol）の溶液に、試薬の酢酸カリウム（１１３mg、１．１５６mmol）２当量）を室温で加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより混合物を脱気した。パラジウムアセタート（２５mg、０．１１５mmol、０．２当量）及びカタキシウム(cataxium)（４１mg、０．１１５mmol、０．２当量）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、１４０℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、水（２０mL）を濾液に加えた。水層を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の油状物を与えた。Biotageのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／酢酸エチル ０～１００％）による精製が、純粋な４－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ７２を白色がかった固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．１、保持時間＝２．７７分
実施例６０の調製： ４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000207
ＤＣＭ（２０mL）中の４－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ７２（０．１１３ｇ；０．２５８mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２mL、２．５８mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を室温まで放冷し、トルエン（５０mL）を加えた。反応混合物を減圧下で濃縮して、橙色の油状物を与えた。水（２５mL）、ＤＣＭ（２５mL）及び２５重量％アンモニア水溶液（１．５mL）を加えた。分離後、水層をＤＣＭ（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して橙色の油状物を与えた。Biotageのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ０～５％）による精製が、純粋な４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６０を白色がかった固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．１、保持時間＝２．２２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２、保持時間＝２．２２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.26 - 13.24 (1H, m), 8.22 (1H, s), 7.59 (1H, ddd, J=1.5, 2.5, 9.9 Hz), 7.52 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.49 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.36 (1H, td, J=1.8, 9.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.3, 9.3 Hz), 5.69 (1H, dd, J=2.8, 9.0 Hz), 4.47 - 4.38 (1H, m), 4.22 (1H, q, J=3.9 Hz), 4.17 (1H, t, J=6.0 Hz), 4.02 - 3.96 (1H, m), 3.57 - 3.46 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J=4.6, 14.4 Hz), 2.36 - 2.25 (1H, m), 1.98 - 1.88 (1H, m) ppm.
実施例６１： ４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000208
実施例６１は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体７３の調製： ４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000209
ジオキサン／水（９／１、５．０mL）中の４－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ３４（１２５mg、０．２５mmol）、２－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１００mg、０．５０mmol）、三塩基性リン酸カリウム（１６０mg、０．７６５mmol）の脱気した溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１８．５mg、０．０２５mmol、１０mol％）をアルゴン下、室温で加えた。反応混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を水（１０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×１５mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５mL）で洗浄し、無水ナトリウム硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ７３を橙色の泡状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７６．１、保持時間＝２．７４分
中間体７４の調製： １９－（オキサン－２－イル）－４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000210
ＭｅＯＨ（１．７５mL）及び酢酸（０．２mL）中の４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ７３（５９mg、０．１２５mmol）の撹拌した溶液に、１０％パラジウム担持炭素（１．５mg、０．００１３mmol、１０mol％）を加え、混合物を水素雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。次に、混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄し、濾液の溶媒を減圧下で除去して、１９－（オキサン－２－イル）－４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ７４を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７８．１、保持時間＝２．７１分
実施例６１の調製： ４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000211
ＤＣＭ（３mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ７４（０．０１９ｇ、０．０３９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．０６mL、０．７８mmol）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去した。粗残留物を、分取ＴＬＣ（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＮＨ３：９０／９／１）で精製して、４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例６１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．１、保持時間＝２．１３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９４．２、保持時間＝２．１３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.88 (1H, br. s), 7.77 (2H, m), 7.65 (1H, br. s), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.35 - 7.33 (1H, m), 7.19 (1H, s), 6.99 - 6.96 (1H, dd, J=2.0, 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 4.34 - 4.28 (2H, m), 4.12 - 4.07 (1H, m), 4.03 - 3.97 (1H, m), 3.88 - 3.82 (1H, m), 3.67 (1H, t, J=5.2 Hz), 3.53 - 3.44 (1H, m), 3.22 - 3.11 (2H, m), 2.43 - 2.33 (1H, m), 2.06 - 1.96 (3H, m) ppm.
実施例６２： （１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000212
実施例６２は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って、及び実施例５０のキラルＨＰＬＣ分離により調製する。キラル分離は、Chiralpak IA カラム（２０×２５０mm ５μm、溶離剤［Ｃ７／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［９０／１０］実施時間４０分、１９mL／分 室温）により行われて、（１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１、保持時間＝２．２４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．１、保持時間＝２．２５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.11 (1H, s), 7.93 - 7.84 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J=8.4, 15.7 Hz), 7.29 - 7.25 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.77 - 5.71 (1H, m), 4.83 - 4.79 (1H, m), 4.59 - 4.53 (1H, m), 3.58 (1H, m), 2.94 - 2.85 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m), 1.25 - 1.14 (1H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ９８．２％
実施例６３： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000213
実施例６３は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って、及び実施例５０のキラルＨＰＬＣ分離により調製する。キラル分離は、Chiralpak IA カラム（２０×２５０mm ５μm、溶離剤［Ｃ７／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［９０／１０］実施時間４０分、１９mL／分 室温）により行われて、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２、保持時間＝２．２５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２、保持時間＝２．２３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.11 (1H, s), 7.93 - 7.84 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J=8.6, 15.1 Hz), 7.29 - 7.25 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.77 - 5.74 (1H, m), 4.83 - 4.79 (1H, m), 4.59 - 4.53 (1H, m), 3.59 - 3.54 (1H, m), 2.96 - 2.86 (1H, m), 1.42 - 1.38 (4H, m), 1.25 - 1.14 (1H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ９８．８％
実施例６４： ４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000214
実施例６４は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのSuzukiカップリングに、１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－ボロン酸ピナコールエステルを使用して、４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６４を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４、保持時間＝２．１２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０４、保持時間＝２．１２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.93 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.73 - 7.68 (3H, m), 7.51 - 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, m), 7.01 - 6.98 (1H, dd), 6.71 (1H, d, J=2.3 Hz), 5.34 (2H, m), 4.35 - 4.31 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.19 (2H, m), 2.05 (2H, m) ppm.
実施例６５： （７Ｓ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000215
実施例６５は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。中間体２６とのSuzukiカップリングに、（１Ｓ）－１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノールを使用して、（７Ｓ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．１９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．１９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.94 (1H, m), 7.86 - 7.84 (2H, m), 7.50 - 7.46 (2H, m), 7.35 - 7.29 (2H, m), 7.00 - 6.98 (1H, dd), 5.95 - 5.90 (1H, q), 4.38 - 4.23 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.70 (1H, m), 2.25 - 2.15 (1H, m), 1.77 - 1.69 (1H, m), 1.59 (3H, d) ppm.
実施例６６： ４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000216
実施例６６は、一般スキームＦに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体７５の調製： メチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾアート
Figure 2023523863000217
ＴＨＦ（５．０mL）中のメチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－ヒドロキシ－ベンゾアート ５３（４００mg、０．７１５mmol）、２－モルホリノエタノール（１３１μL、１４１mg、１．０７３mmol）及びＰＰｈ３（２８１mg、１．０７３mmol）の溶液に、ＴＨＦ（２．５mL）中のＤＭＥＡＤ（２５１mg、１．０７３mmol）の溶液を滴下した。得られた澄明な黄色の溶液を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（２０mL）と水（２０mL）に分配した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×２０mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗物質（黄色の油状物、７００mg）を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇ Macherey Nagel ＳｉＯ２、３０mL／分、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０、次にＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９５：５）により精製して、メチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾアート ７５を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３．３、保持時間＝２．２４分
中間体７６の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000218
０℃で、ＴＨＦ（６．５mL）中のメチル ３－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－（２－モルホリノエトキシ）ベンゾアート ７５（４５１mg、０．６７０mmol）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（ＴＨＦ中１．０M溶液、１．３４mL、１．３４０mmol）を滴下した。得られた濁った白色の溶液を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和Rochelle塩水溶液（５mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２０mL）を加え、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、合わせた有機層をブライン（１×５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ７６を透明な油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６４５．３、保持時間＝２．０７分
中間体７７の調製： ４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000219
脱気したＭｅＣＮ（３０．０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）－５－（２－モルホリノエトキシ）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ７６（２００mg、０．３１０mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６０６mg、１．８６０mmol）を加えた。得られた濁った黄色の溶液を還流下で５時間加熱した。混合物を室温に冷やし、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ７７を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３７．２、保持時間＝１．８２分
実施例６６の調製： ４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000220
ＣＨ２Ｃｌ２（６．０mL）中の粗４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ７７（１８９mg、０．３１０mmol 仮定）の溶液に、ＴＦＡ（４７５μL、７０７mg、６．２００mmol）を加えた。得られた澄明な黄色の溶液を室温で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）を加え、２層を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３×５mL）で抽出し、合わせた有機層を水（１×５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、分取逆相クロマトグラフィー（Column XSELECT PHENYL-HEXYL １９＊１００mm ５μm、［（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液 ２ｇ／Ｌ／ＡＣＮ］３５％ Ｂ～５５％ Ｂ ７分で、１９mL／分 室温）により精製て、４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６６を微橙色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３、保持時間＝１．７９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．３、保持時間＝２．８０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.90 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (dd, J=8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 2H), 4.20 (t, J=5.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.17 (brs, 2H), 2.77 (t, J=5.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.03 (brs, 2H) ppm.
実施例６７： ４－（２－メトキシエチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000221
実施例６７は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。中間体２６とのSuzukiカップリングに、カリウム（２－メトキシエチル）トリフルオロボラートを使用して、４－（２－メトキシエチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２、保持時間＝２．１７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８２．２、保持時間＝２．１８分
１Ｈ ＮＭＲ分析は、２つの回転異性体の存在を示した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, br. s), 7.82 (0.4H, d, J=1.6 Hz, rot. 2), 7.74 (1.6H, d, J=4.9 Hz, rot. 1), 7.67 - 7.63 (1H, m), 7.50 - 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.22 (0.2H, s, rot. 2), 7.14 (0.8H, s, rot. 1), 6.99 - 6.96 (1H, m), 5.31 - 5.26 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.65 (2H, t, J=6.80 Hz), 3.30 (3H, s), 3.20 - 3.11 (2H, m), 2.91 (2H, t, J=6.7 Hz), 2.07 - 1.99 (3H, m) ppm.
実施例６８： （７Ｒ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000222
実施例６８は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。中間体２６とのSuzukiカップリングに、（１Ｒ）－１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノールを使用して、（７Ｒ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例６８を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２、保持時間＝２．１８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２、保持時間＝２．１９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.13 - 13.11 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J=4.7, 7.4 Hz), 7.87 - 7.83 (2H, m), 7.51 - 7.46 (2H, m), 7.36 - 7.29 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.93 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.38 - 4.23 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.70 (1H, m), 2.25 - 2.15 (1H, m), 1.78 - 1.69 (1H, m), 1.61 - 1.58 (3H, m) ppm.
実施例６９： ５－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000223
実施例６９は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体４８とのSuzukiカップリングに、カリウム シクロプロピル（トリフルオロ）ボラートを使用して、５－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例６９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４、保持時間＝２．４０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４、保持時間＝２．４０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.86 - 7.83 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.50 - 7.37 (3H, m), 7.16 - 7.13 (1H, m), 6.99 - 6.96 (1H, m), 5.48 (2H, s), 4.37 - 4.32 (2H, m), 3.20 (2H, s), 2.00 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.02 - 0.97 (2H, m), 0.73 - 0.68 (2H, m) ppm.
実施例７０： ４－（２－メトキシエトキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000224
実施例７０は、一般スキームＦに記載されている合成経路、及び実施例６６を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製して、４－（２－メトキシエトキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例７０を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２、保持時間＝２．８９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９８．２、保持時間＝２．１３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J=1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd, J=8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.25 (brs, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.72 (t, J=4.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H) ppm.
実施例７１： ４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000225
実施例７１は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製して、４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例７１を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１、保持時間＝２．３７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．３３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.26 (1H, m), 8.01 - 7.96 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.61 - 7.50 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.17 (1H, ddd, J=1.4, 2.4, 9.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.71 (1H, d, J=13.7 Hz), 4.89 - 4.83 (1H, m), 4.62 - 4.54 (1H, m), 3.61-3.50 (1H, m), 2.94 - 2.86 (1H, m), 2.43 - 2.36 (1H, m), 1.42-1.39 (4H, m) ppm.
実施例７２： １１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000226
実施例７２は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製して、１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例７２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.92 - 12.85 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.35 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.28 - 7.26 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.68 (1H, s), 4.94 - 4.89 (1H, m), 4.41 - 4.34 (2H, m), 3.88 - 3.81 (1H, m), 2.19 (1H, s), 1.97 - 1.95 (1H, m), 1.25 - 1.22 (3H, m) ppm.
実施例７３： ４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２． １２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000227
実施例７３は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用された類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、モルホリン－３－オンを使用して、４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例７３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３、保持時間＝１．８８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３、保持時間＝１．８７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.99 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.34 (2H, d, J=10.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 5.31 (2H, s), 4.35 - 4.30 (2H, m), 4.24 (2H, s), 4.03 (2H, t, J=5.1 Hz), 3.82 (2H, t, J=5.0 Hz), 3.18 (2H, s), 2.06 (2H, s) ppm.
実施例７４： ４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２． １２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000228
実施例７４は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、ピロリジン－２－オンを使用して、４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例７４を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝２．０２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝２．０１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.93 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.69 (2H, s), 7.59 (1H, s), 7.48 (1H, d, J=9.54 Hz), 7.35 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.28 (2H, s), 4.32 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.53 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm.
実施例７５： ５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000229
実施例７５は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体４８とのBuchwald反応に、ピロリジン－２－オンを使用して、５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例７５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝１．９２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝１．９２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.95 (1H, s), 7.97 - 7.93 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.40 - 7.37 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.36 - 4.31 (2H, m), 3.81 (2H, t, J=6.9 Hz), 3.17 (2H, s), 3.06 (2H, m hidden), 2.23 - 2.18 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm.
実施例７６： ４－（２－メチルピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000230
実施例７６は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例１２を得るために使用されたそれらと類似の手順に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、２－メチルピロリジンを使用して、４－（２－メチルピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例７６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝２．２７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０７、保持時間＝２．５６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.75 (1H, m), 7.61 - 7.58 (1H, m), 7.47 - 7.44 (1H, m), 7.36 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.50 (1H, s), 5.24 - 5.21 (2H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.98 - 3.95 (1H, m), 3.48 - 3.43 (1H, m), 3.19 (2H, m), 2.12 - 1.97 (6H, m), 1.73 - 1.70 (1H, m), 1.19 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm.
実施例７７： ２－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル｝アセトニトリル
Figure 2023523863000231
実施例７７は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体７８の調製： ２－［１９－（オキサン－２－イル）－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル］アセトニトリル
Figure 2023523863000232
ＤＭＳＯ（２mL）中の４－ブロモ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３４（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、イソオキサゾール－３－イルボロン酸（４９mg、０．２５mmol）及び１M フッ化カリウム溶液（０．６３mL、０．６３mmol）を室温で加えた。窒素ガスを１５分間バブリングすることにより反応混合物を脱気し、次に［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（１５mg、０．０２mmol）を加え、反応混合物を１３０℃で１８時間撹拌した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。ＥｔＯＡｃ（３０mL）及び水（１０mL）を加え、混合物をセライトで濾過した。２層を分離し、有機層をＥｔＯＡｃ（２×２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黒色の油状物を与えた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＡＥ ５／５）により精製して、２－［１９－（オキサン－２－イル）－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル］アセトニトリル ７８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４７、保持時間＝２．６４分
実施例７７の調製： ２－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル｝アセトニトリル
Figure 2023523863000233
ＤＣＭ（２mL）中の２－［１９－（オキサン－２－イル）－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル］アセトニトリル ７８（３８mg、０．０８５mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１３０μL、１．７０mmol）を加え、反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物に、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加えた。２層を分離し、有機層をＤＣＭ（１０mL）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。残留物をジメチルエーテル及び水に入れ、沈殿物を濾過して、２－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル｝アセトニトリル 実施例７７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間＝２．０８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３、保持時間＝２．０８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.97 (1H, s), 7.90 - 7.85 (2H, m), 7.73 - 7.69 (1H, m), 7.52 - 7.48 (1H, m), 7.35 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.25 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.32 (2H, dd, J=7.6, 8.7 Hz), 4.10 (2H, s), 3.17 (2H, s), 2.02 (2H, s) ppm.
実施例７８： （１１Ｒ）又は（１１Ｓ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000234
実施例７８は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び実施例７２の２つのエナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離に従って調製する。キラル分離は、Chiralpak IA カラム（２０×２５０mm ５μm、溶離剤［Ｃ７／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［９０／１０］実施時間４０分、１９mL／分 室温）により行われて、（１１Ｒ）又は（１１Ｓ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例７８を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.90 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, d, J=7.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.28 - 7.26 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.67 (1H, m), 4.90 (1H, m), 4.39 - 4.34 (2H, m), 3.82 (1H, s), 2.20 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.25 - 1.22 (3H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ９８．２％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である。
実施例７９： （１１Ｒ）又は（１１Ｓ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000235
実施例７９は、一般スキームＣに記載されている合成経路、及び２つのエナンチオマーのキラルＨＰＬＣ分離により従って調製する。キラル分離は、Chiralpak IA カラム（２０×２５０mm ５μm、溶離剤［Ｃ７／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［９０／１０］実施時間４０分、１９mL／分 室温）により行われて、（１１Ｒ）又は（１１Ｓ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例７９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８、保持時間＝２．２６分
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.87 - 7.84 (1H, m), 7.55 (1H, m), - 7.47 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.28 - 7.26 (1H, m), 7.01 - 6.97 (1H, m), 5.66 (1H, m), 4.90 (1H, m), 4.41 - 4.34 (2H, m), 3.87 - 3.81 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.25 - 1.22 (3H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ９８．５％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である。
実施例８０： ４－エチニル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000236
実施例８０は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体７９の調製： １９－（オキサン－２－イル）－４－［２－（トリエチルシリル）エチニル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000237
密閉管中でＴＨＦ（２mL）の中間体３４（１００mg、０．２１mmol）の溶液に、トリエチル（エチニル）シラン（４４．１mg、０．３１mmol）及びトリエチルアミン（６３．６３mg、０．６３mmol）を加えた。窒素ガスをバブリングすることにより反応混合物を１５分間脱気し、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１２mg、０．０１mmol）及びヨウ化銅（０．４mg、０．００２１mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。残留物にＥｔＯＡｃ（２０mL）及び水（１０mL）を加え、２つの層の分離後、有機層をＥｔＯＡｃ（１０mL）で２回抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、オフホワイトの固体を与えた。ジエチルエーテルを残留物に加え、ベージュ色の沈殿物を濾過し、水で洗浄して、１９－（オキサン－２－イル）－４－［２－（トリエチルシリル）エチニル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ７９をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４６、保持時間＝３．８８分
中間体８０の調製： ４－エチニル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000238
ＭｅＯＨ（２mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－４－［２－（トリエチルシリル）エチニル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ７９（９７mg、０．２１mmol）の溶液に、炭酸カリウム（８７mg、０．６３mmol）を加えた。得られた反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、水で洗浄して、４－エチニル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ８０を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３２、保持時間＝２．９３分（電流 ２０Ｖ）
実施例８０の調製： ４－エチニル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000239
ＤＣＭ（２mL）中の４－エチニル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ８０（４５mg、０．１０mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１４７μL、２．００mmol）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加えた。２層を分離し、水層をＤＣＭ（１０mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＡＥ ５／５）により精製して、４－エチニル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８０を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８、保持時間＝２．３０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４８、保持時間＝２．３０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.02 (1H, s), 7.93 (2H, d, J=16.3 Hz), 7.74 - 7.72 (1H, m), 7.52 - 7.48 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.32 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.29 - 5.27 (2H, m), 4.35 - 4.29 (2H, m), 4.08 - 4.07 (1H, m), 3.18 (2H, s), 2.02 (2H, s) ppm.
実施例８１： ４－（ピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000240
実施例８１は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのBuchwald反応に、tert－ブチル ピペラジン－１－カルボキシラートを使用して、４－（ピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８１を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２、保持時間＝１．４５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０８．２、保持時間＝１．８５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.82 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.47 (1H, d, J=9.3 Hz), 7.39 - 7.33 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 6.88 - 6.86 (1H, m), 5.23 - 5.22 (2H, m), 4.33 - 4.27 (2H, m), 3.21 - 3.16 (7H, m), 2.96 - 2.92 (4H, m), 2.06 - 1.99 (2H, m) ppm.
実施例８２： ４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000241
実施例８２は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。ブロミド中間体３４とのSuzukiカップリングに、tert－ブチル ４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピリジン－１－カルボキシラートを使用して、４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２、保持時間＝１．４９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０５．２、保持時間＝１．９５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.95 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.70 - 7.65 (1H, m), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.35 - 7.32 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.4, 9.2 Hz), 6.29 - 6.25 (1H, m), 5.37 - 5.30 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.50 - 3.44 (2H, m), 3.14 - 3.00 (5H, m), 2.48 - 2.41 (2H, m), 2.06 - 2.03 (2H, m) ppm.
実施例８３： １１－（メトキシメチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000242
実施例８３は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体８１の調製： ３－ベンジルアミノ－４－メトキシ－ブタ－２－エン酸メチルエステル
Figure 2023523863000243
トルエン（２４mL）中のメチル－４－メトキシアセトアセタート（５．００ｇ、３４．２４mmol）、ベンジルアミン（３．７３mL、３４．２４mmol）及び酢酸（０．０９７mL、１．７１mmol）の溶液を、６０℃で６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮して、３－ベンジルアミノ－４－メトキシ－ブタ－２－エン酸メチルエステル ８１を橙色の油状物として与えた。粗生成物を精製することなく次の工程で用いた。
中間体８２の調製： メチル ３－（ベンジルアミノ）－４－メトキシ－ブタノアート
Figure 2023523863000244
ＤＣＥ（８０mL）中の３－ベンジルアミノ－４－メトキシ－ブタ－２－エン酸メチルエステル ８１（８．６６ｇ、３４．２４mmol 仮定）の溶液に、酢酸（９．７７mL、１７１mmol）及びナトリウム トリス（アセトキシ）ボロヒドリド（２１．６７ｇ、１０２．７２mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温まで放温し、次に室温で１７時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（３０mL）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（４０mL）でクエンチした。水（５０mL）を加え、水層をＤＣＭ（２×７０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～０／１００）を用いるカラム（Macherey Nagel、３３０ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。ＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を使用して生成物を溶離した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、メチル ３－（ベンジルアミノ）－４－メトキシ－ブタノアート ８２を褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３８、保持時間＝０．９４分
中間体８３の調製： ３－（ベンジルアミノ）－４－メトキシ－ブタン－１－オール
Figure 2023523863000245
Ｎ２下、ＴＨＦ（７０mL）中のメチル ３－（ベンジルアミノ）－４－メトキシ－ブタノアート ８２（３．９７ｇ、１６．８mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１M ＬＡＨ（２０．２mL、２０．２mmol）を０℃で加えた。反応物を０℃で１８時間撹拌した。混合物を水（１．８mL）で、ＮａＯＨ １０％（１．８mL）及び水（１．８mL）でクエンチしした。混合物を溶離剤としてＥｔＯＡｃで濾過した。濾液を水（５０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－（ベンジルアミノ）－４－メトキシ－ブタン－１－オール ８３を褐色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｈ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１０、保持時間＝０．４８分
中間体８４の調製： ３－アミノ－４－メトキシ－ブタン－１－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸
Figure 2023523863000246
ＭｅＯＨ（２００mL）中の３－（ベンジルアミノ）－４－メトキシ－ブタン－１－オール ８３（２．４４ｇ、１１．７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（２．４２mL、３１．５９mmol）を加えた。得られた混合物をＮ２下で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）２（８１９mg、５．８５mmol）を加え、反応混合物をＨ２下、５０℃で１９時間加熱した。混合物をセライトで濾過し、溶媒を減圧下で除去して、３－アミノ－４－メトキシ－ブタン－１－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸 ８４を黄色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
中間体８５の調製： ベンジル Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000247
ＴＨＦ（１８mL）／水（１８mL）中の３－アミノ－４－メトキシ－ブタン－１－オール；２，２，２－トリフルオロ酢酸 ８４（３．３２ｇ、１３mmol 仮定）の溶液に、ＮａＨＣＯ３（３．２８ｇ、３９mmol）を室温で加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次に０℃でＣｂｚＣｌ（１．８５mL、１３mmol）をゆっくりと加えた。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水（５０mL）及びＥｔＯＡｃ（５０mL）で希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～０／１００）、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ（９０／１０）を用いるカラム（Macherey Nagel、１２０ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、溶媒を減圧下で除去して、ベンジル Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート ８５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５４、保持時間＝１．８６分
中間体８６の調製： ［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ブチル］メタンスルホナート
Figure 2023523863000248
０℃で、ジクロロメタン（７０mL）中のベンジル Ｎ－［３－ヒドロキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート ８５（１．９４ｇ、７．６７mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２．６６mL、１５．３４mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．７１mL、９．２０mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１００mL）及びＤＣＭ（１００mL）で希釈した。水層をＤＣＭ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ブチル］メタンスルホナート ８６を橙色の粘性の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３２、保持時間＝２．１８分
中間体８７の調製： ベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000249
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ８６（２．３３ｇ、６．７７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（６．２１ｇ、１９．１mmol）及び［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－４－メトキシ－ブチル］メタンスルホナート（２．５３ｇ、７．６４mmol）を加えた。得られた混合物を６０℃で一晩加熱した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を水（１００mL）及びＥｔＯＡｃ（１００mL）で希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、赤色の油状物を与えた。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～８０／２０）を用いたカラム（Macherey Nagel、１２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、溶媒を減圧下で除去して、ベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート ８７を白色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５８０、保持時間＝３．１３分
中間体８８の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000250
ＤＭＥ（５０mL）中のベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート ８７（２．８１ｇ、４．８５mmol）、［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（１．１１ｇ、７．２８mmol）及び１M Ｎａ２ＣＯ３溶液（１４．５５mL、１４．５５mmol）の脱気した溶液に、パラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（２７７mg、０．２４mmol、５mol％）を加えた。反応混合物を８０℃で２日間撹拌した。より多くの［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（７２mg、０．４８mmol）、１M Ｎａ２ＣＯ３溶液（１．４５mL、１．４５mmol）及びパラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（５６mg、０．０４９mmol、１mol％）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。室温に冷やした後、反応混合物をセライトで濾過し、濾液を水（１００mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～６０／４０）を用いるカラム（Macherey Nagel、１２０ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、溶媒を減圧下で除去して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート ８８を黄色の粘性の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０、保持時間＝２．９０分
中間体８９の調製： １１－（メトキシメチル）－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000251
アセトニトリル（６００mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－１－（メトキシメチル）プロピル］カルバマート ８８（１．５ｇ、２．６８mmol）と炭酸セシウム（５．２３ｇ、１６．０８mmol）の懸濁液を、９０℃に６時間加熱した。反応混合物を９０℃で濾過し、室温に冷やし、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～６０／４０）を用いるカラム（Macherey Nagel、８０ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、溶媒を減圧下で除去して、１１－（メトキシメチル）－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ８９（７５７mg、１．６７mmol）を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２、保持時間＝２．８７分
実施例８３の調製： １１－（メトキシメチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000252
ＤＣＭ（１５mL）中の１１－（メトキシメチル）－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ８９（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３４mL、４．４mmol）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、８０℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で除去して、油状の残留物を与え、これをＤＣＭ（２０mL）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２０mL）加えた。分離後、水層をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をアセトニトリルでトリチュレートしたが、得られた固体はきれい純粋ではなかった。粗生成物をＤＣＭで可溶化し、濾液と合わせた。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～６０／４０）を用いるカラム（Macherey Nagel、１５ｇ）フラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、合わせ、溶媒を減圧下で除去して、１１－（メトキシメチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８３を微黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８、保持時間＝２．２１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８、保持時間＝２．２０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.9 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.61 (1H, m), 4.96 (1H, m), 4.33 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.43 (1 H, dd, J=6.6, 10.0 Hz), 3.32 (3H, s), 2.15 (1H, m), 2.0 (1H, m) ppm.
実施例８４： ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000253
実施例８４は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体９０の調製： ２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）エタノール
Figure 2023523863000254
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６０mL）中の３－ブロモピラゾール（１ｇ、６．８０７mmol）の溶液に、カリウムtert－ブトキシド溶液（ＴＨＦ中１M）（１０．２mL、１０．２１１mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で１０分間撹拌し、次に１，３，２－ジオキサチオラン ２，２－ジオキシド（１．２６７ｇ、１０．２１１mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間３０分撹拌した。濃塩酸（６mL）を反応混合物に加え、それを室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、酢酸エチルで希釈した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、それを酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３～１）、１００／０～６０／４０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）エタノール ９０を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９３、保持時間＝１．２５分
中間体９１の調製： ２－［３－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］エタノール
Figure 2023523863000255
ジオキサン（４．５２mL）及び水（１．５１mL）中の［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ボロン酸（５６３mg、１．４９６mmol）、２－（３－ブロモピラゾール－１－イル）エタノール（３００mg、１．５７１mmol）、リン酸三カリウム（９５３mg、４．４８８mmol）、ｘＰｈｏｓ（７１．５mg、０．１５０mmol）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（８６．７mg、０．０７５mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、１００℃で１時間照射した（Biotage initiator+）。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）、１００／０～７０／３０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［３－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］エタノール ９１を橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３、保持時間＝３．２５分
中間体９２の調製： ３－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール
Figure 2023523863000256
ＴＨＦ（２mL）中の２－［３－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］エタノール ９１（４０６mg、０．９１９mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１mL、１．０１２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。氷水を加え、反応混合物を２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）、１００／０～６０／４０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ９２を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９、保持時間＝１．９２分
中間体９３の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000257
乾燥アセトニトリル（４mL）中の３－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ９２（１５０mg、０．４５７mmol）、炭酸セシウム（２９７mg、０．９１４mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート（９８μL、０．５０３mmol）の懸濁液を、室温で１６時間撹拌した。乾燥アセトニトリル（１mL）中のより多くのベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート（２５μL、０．０９１mmol、０．２当量）を加え、反応混合物を室温で３２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。水を加え、それを酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）、１００／０～６０／４０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ９３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２０、保持時間＝２．６４分
中間体９４の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000258
アセトニトリル（５４mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（２－ヒドロキシエチル）ピラゾール－３－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ９３（１８７mg、０．３６０mmol、１当量）及び炭酸セシウム（７０２mg、２．１６０mmol、６当量）の溶液を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、濾過し、酢酸エチルですすぎ、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／酢酸エチル：１００／０～６０／４０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン ９４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２、保持時間＝２．２８分
実施例８４の調製： ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000259
ＤＣＭ（５mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン ９４（５１mg、０．１２４mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１９０μL、２．４８０mmol、２０当量）を室温で加えた。溶液をマイクロ波条件下、８０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の残留物を酢酸エチルに溶解した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル（３×）で抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）、１００／０～５０／５０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を集め、溶媒を減圧下で除去した。化合物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例８４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、保持時間＝１．６９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、保持時間＝１．６６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.83 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, m), 7.61 - 7.58 (1H, m), 7.40 (1H, d), 6.95 - 6.92 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 4.52 - 4.50 (2H, m), 4.42 - 4.40 (2H, m), 4.28 - 4.24 (2H, m), 3.11 - 3.07 (2H, m), 1.90 - 1.84 (2H, m) ppm.
実施例８５： １１－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000260
実施例８５は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製して、１１－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例８５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、保持時間＝１．８３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、保持時間＝１．８３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.82 - 12.79 (1H, m), 8.10 (1H, s), 7.76 - 7.71 (2H, m), 7.44 - 7.39 (1H, m), 7.08 (1H, d, J=0.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J=1.7, 8.9 Hz), 4.68 - 4.62 (1H, m), 4.55 - 4.41 (3H, m), 4.35 - 4.26 (1H, m), 4.08 - 4.03 (1H, m), 3.82 - 3.76 (1H, m), 1.98 (1H, s), 1.80 (1H, s), 1.14 - 1.04 (3H, m) ppm.
実施例８６： １２－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000261
実施例８６は、一般スキームＥに記載されている合成経路に従って調製して、１２－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２、保持時間＝３．１２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３８．２、保持時間＝３．０９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.13 (brs, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (dd, J=2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J=14.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.75 (t, J=12.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 0.96 (d, J=6.5 Hz, 3H) ppm.
２つのプロトンはＤＭＳＯピーク下に位置しており、ここでは報告されていない。
実施例８７： １１－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000262
実施例８７は、一般スキームＥに記載されている合成経路に従って調製して、１１－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２、保持時間＝２．４４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２、保持時間＝２．３８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.46 (3H, m), 7.37 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J=0.7, 7.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.67 (1H, m), 4.91 (1H, m), 4.35 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J=7.5 Hz) ppm.
実施例８８： ４－フルオロ－５，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000263
実施例８８は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体９５の調製： （５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メタノール
Figure 2023523863000264
０℃で、ＴＨＦ（３５mL）中のメチル ５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－ベンゾアート（３．００ｇ、１２．１４mmol）の混合物に、ＤＩＢＡＬ－Ｈ（３０．４mL、３０．３６mmol、ＴＨＦ中１．０M溶液）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、冷１N ＨＣｌを加えた。有機層を１N ＨＣｌ及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メタノール ９５を白色の固体として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝２０１．０、保持時間＝２．３５分
中間体９６の調製： ５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－ベンズアルデヒド
Figure 2023523863000265
ＤＣＭ（１６０mL）中の（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）メタノール ９５（２．６６ｇ、１２．１４mmol）の溶液に、二酸化マンガン（１０．５６ｇ、１２１．４mmol）を少量ずつ加えた。室温で１８時間撹拌した後、懸濁液を焼結漏斗に通して濾過した。濾液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－ベンズアルデヒド ９６を淡黄色として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：ｍ／ｚは検出されず、保持時間＝２．６７分（電流 ２０Ｖ）
中間体９７の調製： １－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）エタノール
Figure 2023523863000266
乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－ベンズアルデヒド ９６（２．４３ｇ、１１．２０mmol）の冷却した溶液に、ジメチルエーテル中３M メチルマグネシウムブロミド溶液（７．５mL、２２．４０mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２０分間撹拌し、１６時間室温にした。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）：１００／０～８０／２０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）エタノール ９７を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝２１７．０、保持時間＝２．５０分
中間体９８の調製： １－［３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール
Figure 2023523863000267
ジオキサン（３０mL）中の１－（５－ブロモ－３－フルオロ－２－メチル－フェニル）エタノール ９７（２．４９ｇ、１０．６６mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（４．０６ｇ、１５．９９mmol）及び酢酸カリウム（４．１８ｇ、４２．６４mmol）の密閉管中で脱気した溶液に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ＤＣＭ錯体（０．８７４ｇ、１．０７mmol）を加えた。反応混合物をアルゴン雰囲気下、１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物をWhatman紙によるセライトで濾過し、酢酸エチルですすいだ。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、１－［３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール ９８を暗褐色の油状物として与えた。粗生成物をいかなる精製もすることなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝２６３．２、保持時間＝２．７７分
中間体９９の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－フルオロ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000268
ジオキサン（２２mL）と水（５mL）との混合物中のベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６（７００mg、１．３１mmol）、１－［３－フルオロ－２－メチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタノール ９８（４０３mg、１．４４mmol）、三塩基性リン酸カリウム（８３３mg、３．９３mmol）、Ｘｐｈｏｓ（６２mg、０．１３mmol）及びパラジウム－テトラキス（トリフェニルホスフィン）（７５mg、０．０６５mmol、５mol％）の溶液を、１１０℃で２日間加熱した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－フルオロ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ９９を僅かに黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２．３、保持時間＝３．１５分
中間体１００の調製： ４－フルオロ－５，７－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン及び１－［５－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－３－フルオロ－２－メチル－フェニル］
Figure 2023523863000269
室温で、無水アセトニトリル（２００mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－フルオロ－５－（１－ヒドロキシエチル）－４－メチル－フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート ９９（５９４mg、１．０６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（８６１mg、２．６５mmol）を加えた。得られた反応混合物を９０℃で１７時間３０分撹拌した。ＬＣＭＳは、予想された大環状化合物の形成（ＬＣＭＳにより４０％）及びカルバマート加水分解から生じている副生成物（ＬＣＭＳにより４２％）を示した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮して、４－フルオロ－５，７－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オンと１－［５－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－３－フルオロ－２－メチル－フェニル］エタノール １００との混合物を黄色の固体として与えた。粗混合物をいかなる精製もすることなく次の工程で用いた（ＣＤＩ、ＤＭＡ、９０℃）。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：予想された大環状化合物［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．２、保持時間＝３．０１分
ＬＣＭＳ方法Ｆ：加水分解生成物［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．２、保持時間＝１．９４分
中間体１０１の調製： ４－フルオロ－５，７－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000270
ジメチルアセトアミド（３５０mL）中の４－フルオロ－５，７－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン及び１－［５－［５－（３－アミノプロポキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－３－フルオロ－２－メチル－フェニル］エタノール １００（０．４５２ｇ、１．０６mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．１８８ｇ、１．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で３回抽出した。合わせた有機層を水で、次にブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９５／５）により精製して、４－フルオロ－５，７－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １０１を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５４．１、保持時間＝２．９９分（電流 ２０Ｖ）
実施例８８の調製： ４－フルオロ－５，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000271
ＤＣＭ（１５mL）中の４－フルオロ－５，７－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １０１（０．０８０ｇ、０．１７６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．２７mL、３．５２mmol）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、８０℃で１時間１５分加熱した。溶媒を減圧下で除去して、油状の残留物中の黄色の固体の混合物を与えた。固体の残留物は予想された生成物のように見えたが、カラムクロマトグラフィー精製に十分に可溶性でなかった。この固体から不純物を除去するために、粗混合物をＭｅＯＨ（３mL）に懸濁し、そして３時間還流した。懸濁液を濾過し、フィルターケーキをＭｅＯＨですすいだ。このフィルターケーキをＭｅＯＨ（３mL）に再び懸濁し、３時間還流した。濾過後、残留固体を水（３mL）に懸濁し、２時間還流した。得られた懸濁液の濾過後、固体を集め、減圧下、６０℃で乾燥して、４－フルオロ－５，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２、保持時間＝２．３８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２、保持時間＝２．３５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (1H, br. s), 7.70 - 7.67 (2H, m), 7.49 - 7.42 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.00 - 6.97 (1H, m), 5.81 - 5.68 (1H, m), 4.35 - 4.25 (2H, m), 3.52 (1H, br. s), 2.77 (1H, br. s), 2.27 (3H, d, J=1.9 Hz), 2.12 (1H, br. s), 1.75 (1H, br. s), 1.50 (3H, d, J=7.2 Hz) ppm.
実施例８９： ４－フルオロ－５－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000272
実施例８９は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って、及び実施例８８を得るために記載された手順に従って調製して、４－フルオロ－５－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例８９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２、保持時間＝２．４０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２、保持時間＝２．３７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.95 (1H, br. s), 7.74 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=13.1 Hz), 7.49 - 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.01 - 6.97 (1H, m), 5.80 (1H, s), 4.38 - 4.27 (2H, m), 4.00 - 3.99 (3H, m), 3.53 (1H, br. s), 2.78 (1H, br. s), 2.15 (1H, br. s), 1.76 (1H, br. s), 1.54 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm.
実施例９０： ５－フルオロ－４，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000273
実施例９０は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って、及び実施例８８を得るために記載された手順に従って調製して、５－フルオロ－４，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例９０を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２、保持時間＝２．４４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２、保持時間＝２．４３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.83 (1H, s), 7.73 - 7.69 (3H, m), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.37 - 7.35 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.88 - 5.82 (1H, m), 4.38 - 4.25 (2H, m), 3.56 (1H, br. s), 2.81 - 2.76 (1H, m), 2.36 - 2.33 (3H, m), 2.19 - 2.14 (1H, m), 1.80 - 1.73 (1H, m), 1.58 (3H, d, J=6.8 Hz) ppm.
実施例９１： ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000274
実施例９１は、以下に記載された合成経路に従って調製する。
中間体１０２の調製： １－（３－ブロモフェニル）－２－ニトロ－エタノール
Figure 2023523863000275
丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（５０．０ml）中の３－ブロモ－ベンズアルデヒド（１．８５０ｇ、１０．００mmol）の撹拌した溶液に、ニトロメタン（５３５μL、１０．００mmol）、次に１N 水酸化ナトリウム溶液（１０．００ml、１０．００mmol）を０℃で滴下した。混合物を１時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、７０％の必要な生成物の形成及び５０％の出発物質を示した。橙色の混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を酢酸の溶液（１０ml）及び水（２０ml）で注意深くクエンチした。相を分離し、水層をＡｃＯＥｔ（３×３５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３０ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗物質（１．７２０ｇ）を与えた。粗生成物を、固体の析出物（Macherey Nagel、４ｇ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：９０／１０～７０／３０）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて、１－（３－ブロモフェニル）－２－ニトロ－エタノール １０２を黄色の微油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ－Ｈ］－＝２４６．１、保持時間＝２．２４分
中間体１０３の調製： ２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール
Figure 2023523863000276
反応物を、１－（３－ブロモフェニル）－２－ニトロ－エタノール １０２の７３０mg（２．９７mmol）の２バッチに分けた。ＥｔＯＨ／水（２：１ ｖ：ｖ）中の１－（３－ブロモフェニル）－２－ニトロ－エタノール（０．７３０ｇ、２．９７mmol）の溶液に、鉄粉末（０．８２９ｇ、２９．６７mmol）及び塩化アンモニウム（４．７５８ｇ、１７７．９０mmol）を加えた。得られた褐色の混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を濾過して鉄を除去した。溶媒を濃縮し、残留物に水及びＥｔＯＡｃ（５０ml）を加え、相を分離し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。有機相を集め、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール １０３を微黄色の油状物として与えて、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｈ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１６．０、保持時間＝１．０２分
中間体１０４の調製： ５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000277
ＴＨＦ（３３．０mL）中の２－アミノ－１－（３－ブロモフェニル）エタノール １０３（０．７１０ｇ、３．２９mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．５８７ｇ、３．６２mmol）及びイミダゾール（０．２４６ｇ、３．６２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物に飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ml）を加えた。混合物を酢酸エチル（３×３０ml）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル：１００／０～７０／３０で溶離するbiotageカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン １０４を与えた。
中間体１０５の調製： ５－（３－ブロモフェニル）－３－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000278
０℃で、乾燥ＴＨＦ（２５．０ml）中の５－（３－ブロモフェニル）オキサゾリジン－２－オン １０４（０．５８０ｇ、２．４０mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（０．１１５ｇ、４．８０mmol）を加えた。反応物を０℃で３０分撹拌し、次にテトラブチルアンモニウムヨージド（０．０４４ｇ、０．１２０mmol）及び３－ブロモプロポキシ－tert－ブチル－ジメチル－シラン（０．６６９ｇ、６１２μL、２．６４mmol）を加えた。得られた黄色の混合物を６０℃で２日間撹拌した。それを飽和ＮａＨＣＯ３溶液（２５ml）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×５０ml）で抽出した。有機相をブライン（２５ml）で洗浄し、次にＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．２００ｇ）を与え、これを固体の析出物（Macherey Nagel ２４ｇ、シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ ９０／１０～７０／３０）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて、５－（３－ブロモフェニル）－３－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］オキサゾリジン－２－オン １０５を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１６．１、保持時間＝３．４１分
中間体１０６の調製： ５－（３－ブロモフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000279
室温で、乾燥ＴＨＦ（３１．０ml）中の５－（３－ブロモフェニル）－３－［３－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシプロピル］オキサゾリジン－２－オン １０５（０．６５０ｇ、１．５７mmol）の溶液に、テトラ－ｎ－ブチルアンモニウムフルオリド（１．５７ml、１．５７mmol、ＴＨＦ中１．０M）を加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を氷水（２０ml）に注ぎ、１５分間撹拌した。水相を酢酸エチル（３×２５ml）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５ml）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、５－（３－ブロモフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン－２－オン １０６を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．０、保持時間＝２．００分
中間体１０７の調製： ３－［５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000280
０℃で、ＤＣＭ（１５．０mL）中の５－（３－ブロモフェニル）－３－（３－ヒドロキシプロピル）オキサゾリジン－２－オン １０６（０．４２０ｇ、１．４０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（０．４８７mL、２．８０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（０．１３０mL、１．６８mmol）を滴下した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。有機相を飽和塩化アンモニウム溶液で、飽和重炭酸ナトリウム溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、３－［５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］プロピルメタンスルホナート １０７を微黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８０．１、保持時間＝２．２８分
中間体１０８の調製： ５－（３－ブロモフェニル）－３－［３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシプロピル］オキサゾリジン－２－オン
Figure 2023523863000281
ＤＭＦ（２８．０mL）中の３－［５－（３－ブロモフェニル）－２－オキソ－オキサゾリジン－３－イル］プロピルメタンスルホナート １０７（０．９１２ｇ、１．４０mmol）の溶液に、炭酸セシウム（０．９１３ｇ、２．８０mmol）及び１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－オール（０．３０５ｇ、１．４０mmol）を加えた。反応物を６０℃で１時間３０分撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。水（５０mL）を加え、得られた混合物をＡｃＯＥｔ（４×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブライン（３０mL）で洗浄した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、減圧下で蒸発させて、褐色の油状物を与えた。この残留物を、シリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（Macherey Nagel、２４ｇ、勾配溶離で：シクロヘキサン／ＡｃＯＥｔ：１００／０～７０／３０）により精製し、５－（３－ブロモフェニル）－３－［３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシプロピル］オキサゾリジン－２－オン １０８を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５０２．０、保持時間＝２．４５分
中間体１０９の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000282
トルエン（１０．０ml）中の５－（３－ブロモフェニル）－３－［３－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシプロピル］オキサゾリジン－２－オン １０８（０．３００ｇ、０．６００mmol）の溶液に、試薬の酢酸カリウム（０．１１８ｇ、１．２００mmol）を室温で加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより混合物を脱気した。次に、パラジウムアセタート（０．０２７ｇ、０．１２０mmol）及びcataCXium A（０．０４３ｇ、０．１２０mmol）を加えた。混合物をマイクロ波照射下（BIOTAGE）、１２０℃で１時間、次に１３０℃で１時間３０分及び１４０℃で４５分間加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、水（２０ml）を濾液に加えた。水層を酢酸エチル（２×２０ml）で抽出した。合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真空下で蒸発させて、粗生成物（０．２８０ｇ）を与え、これをカラムクロマトグラフィー（Macherey Nagel、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨammoniac：１００／０～９５／５）により精製した。溶媒を蒸発させて、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １０９を黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２０．２、保持時間＝２．５７分
実施例９１の調製： ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000283
バイアル中で、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １０９（０．１９５ｇ、０．４６５mmol）をＣＨ２Ｃｌ２（９．０mL）に溶解し、ＴＦＡ（ＣＨ２Ｃｌ２中０．１M、８０μL）を加えた。得られた澄明な黄色の溶液を室温で３日間撹拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０mL）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（１０mL）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１５mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１５mL）及び飽和ＮａＣｌ水溶液（１５mL）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．１９５ｇ）を与え、これを分取逆相クロマトグラフィー（Column XSELECT PHENYL-HEXYL １９＊１００mm ５μm［（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液 ２ｇ／ＬＡＣＮ］ ３０％ Ｂ～４０％ Ｂ ７分で １９mL／分 室温）により精製した。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー（Macherey Nagel ４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９６／４）により他の精製が行われて（０．０１５ｇ粗）、８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例９１を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２、保持時間＝１．９７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３６．２、保持時間＝１．９６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.86 (1H, s), 8.39 (1H, t, J=1.7 Hz), 7.92 - 7.86 (1H, m), 7.58 - 7.41 (4H, m), 7.01 - 6.97 (1H, m), 5.69 - 5.69 (2H, m), 4.46 - 4.37 (1H, m), 4.30 - 4.23 (1H, m), 4.12 - 3.99 (2H, m), 3.61 - 3.40 (1H, m), 2.35 - 2.24 (1H, m), 2.04 - 1.92 (1H, m) ppm.
実施例９２： １３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000284
実施例９２は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製して、１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例９２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２、保持時間＝２．０９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２、保持時間＝２．０７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.22 (1H, s), 8.09 - 8.06 (1H, m), 7.90 - 7.81 (2H, m), 7.74 - 7.70 (1H, m), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.26 - 7.23 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.58 (1H, s), 5.08 - 5.04 (1H, m), 4.62 (1H, s), 3.45 (1H, m), 2.92 (1H, s), 2.29 - 2.25 (1H, m), 1.38 - 1.35 (4H, m) ppm.
実施例９３： １２－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000285
実施例９３は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製して、１２－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例９３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．１、保持時間＝２．４５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、保持時間＝２．４０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.07 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 4.67 - 4.43 (m, 4H), 4.07 (ddt, J=2.4, 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.70 (dd, J=10.1, 12.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H) ppm.
実施例９４： ７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000286
実施例９４は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１１０の調製： １－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール
Figure 2023523863000287
マイクロ波バイアル中で、ＮａＨ（鉱油中６０％、４８０mg、１２．０００mmol）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０mL）に懸濁し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０．０mL）中の４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（７７６mg、４．０００mmol）の溶液を加えた。得られた濁った白色の溶液を室温で１５分間撹拌し、rac－プロピレンオキシド（８３９μL、６９７mg、１２．０００mmol）を加えた。得られた濁った黄色の溶液を含有するバイアルを密閉し、８０℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をＣＨ２Ｃｌ２（５０mL）に溶解し、シリカパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、粗１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール １１０を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２、保持時間＝１．９３分
中間体１１１の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（２－ヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000288
マイクロ波バイアル中で、ベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート ２６（８０３mg、１．５００mmol）、１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール １１０（５６７mg、２．２５０mmol）、ＸＰｈｏｓ（７２mg、０．１５０mmol）及びＫ３ＰＯ４（９５５mg、４．５００mmol）を、ジオキサン（６．０mL）及び水（１．５mL）に懸濁し、混合物をＮ２で１５分間脱気した。Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（８７mg、０．０７５mmol）を加え、得られた濁った黄色の溶液を密閉し、マイクロ波条件下で１２０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷やし、ＥｔＯＡｃ（２５mL）及び水（２５mL）に注ぎ、２層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出し、合わせた有機層を飽和ＮａＣｌ水溶液（１×２５mL）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗物質（黄色の油状物、９００mg）を、カラムクロマトグラフィー（４０ｇ Macherey Nagel ＳｉＯ２、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：０～９５：５）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（２－ヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １１１を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．３、保持時間＝２．６６分
中間体１１２の調製： ７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000289
ＭｅＣＮ（１８．０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（２－ヒドロキシプロピル）ピラゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １１１（１８０mg、０．３３４mmol）の溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（６５９mg、２．０２４mmol）を加えた。得られた濁った白色の溶液を６時間加熱還流した。ＬＣ／ＭＳは、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷やし、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた粗物質（微黄色の油状物、１８０mg）を、カラムクロマトグラフィー（４ｇ Macherey Nagel ＳｉＯ２、１５mL／分、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １００：０～０：１００）により精製して、７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １１２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２、保持時間＝２．３１分
実施例９４の調製： ７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000290
ＣＨ２Ｃｌ２（２．５mL）中の７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １１２（４３mg、０．１０１mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．３９mL、０．５７６mg、５．０５０mmol）を加えた。得られた透明な溶液を室温で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物をＭｅＣＮでトリチュレートし、３時間乾燥して（５０℃、５mbar）て、７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例９４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、保持時間＝２．４２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、保持時間＝２．３９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd, J=2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.49 (dd, J=2.3, 14.9 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=3.6, 12.2 Hz, 1H), 4.30 (dd, J=10.2, 14.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.31 (d, J=6.3 Hz, 3H) ppm.
実施例９５： ５－フルオロ－４－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000291
実施例９５は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って、及び実施例８８を得るために記載された手順に従って調製して、５－フルオロ－４－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例９５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２、保持時間＝２．４１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８６．２、保持時間＝２．４０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.14 (1H, br. s), 8.07 (1H, dd, J=4.2, 7.8 Hz), 7.52 - 7.47 (2H, m), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.84 - 5.77 (1H, m), 4.37 - 4.27 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.55 - 3.48 (1H, m), 2.77 - 2.67 (1H, m), 2.15 - 2.07 (1H, m), 1.78 - 1.69 (1H, m), 1.56 - 1.53 (3H, d, J=6.4 Hz) ppm.
実施例９６： （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000292
実施例９６は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って、及びキラルＨＰＬＣ精製により調製した。キラル精製は、Chiralpak IA カラム（２５０×４．６mm ５μm、溶離剤［ヘプタン／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［８０／０］、１mL／分 室温）により使われて、（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例９６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２、保持時間＝２．４７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２、保持時間＝２．４４分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.81 - 12.77 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.76 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.53 - 7.36 (3H, m), 7.31 - 7.27 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.92 (1H, s), 4.64 (1H, s), 3.26 - 3.22 (1H, m), 3.15 - 3.05 (1H, m), 2.1-1.86 (1H, m), 1.62 (4H, s), 1.41 - 1.37 (3H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 １００％
実施例９７： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000293
実施例９７は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って、及びキラルＨＰＬＣ精製により調製する。キラル精製は、Chiralpak IB N-5カラム（２０×２５０mm ５μm、溶離剤［ヘプタン／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［８５／１５］ 実施時間２０分、１９mL／分 室温）により使われて、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例９７を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、保持時間＝１．９１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、保持時間＝１．９２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.77 - 7.76 (2H, m), 7.43 - 7.39 (1H, m), 7.07 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 4.68 - 4.42 (4H, m), 4.11 - 4.05 (1H, m), 3.58 - 3.46 (1H, mm), 2.94 - 2.86 (1H, m), 2.16 - 2.08 (1H, m), 1.39 - 1.36 (4H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ＞９９％
実施例９８： ８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000294
実施例９８は、一般スキームＮに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１１３の調製： ベンジル ３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
Figure 2023523863000295
０℃で、ＮａＯＨ １０％水溶液（６０mL）中の３－ブロモプロピルアミン臭化水素酸（２．０ｇ、１９．８mmol）の溶液に、ベンジルクロロホルマート（３．１mL、２１．８mmol）をゆっくりと加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ（１００mL）で希釈した。水層をＤＣＭ（５０mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブライン（５０mL）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色の油状物を与えた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＡＥ ０～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル ３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート １１３を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３６、保持時間＝１．９７分
中間体１１４の調製： ベンジル ３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
Figure 2023523863000296
０℃で、ジクロロメタン（２０mL）中のベンジル ３－（ヒドロキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート １１３（２．９０ｇ、１２．３mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（４．２８mL、２４．６mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（１．１３mL、１４．８mmol）を滴下した。反応混合物を室温で４時間撹拌した。有機層を飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）で、飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）及びブラインで洗浄し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、ベンジル ３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート １１４を黄色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１４、保持時間＝２．２９分
中間体１１５の調製： ベンジル ３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート
Figure 2023523863000297
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ４（４．３３ｇ、１２．６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１０．２７ｇ、３１．５mmol）を加えた。得られた緑色の溶液を室温で１０分間撹拌した。tert－ブチル ３－（メチルスルホニルオキシメチル）アゼチジン－１－カルボキシラート １１４（３．９４ｇ、１２．６mmol）を加え、混合物を６０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷やし、そして減圧下で濃縮した。残留物を水（５０mL）及び酢酸エチル（１００mL）で希釈した。分離後、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。油状の残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ７／３）により精製して、ベンジル ３－（メチルスルホニルオキシメチル）ピロリジン－１－カルボキシラート １１５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６２、保持時間＝３．３２分
中間体１１６の調製： ５－（ピロリジン－３－イルメトキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール
Figure 2023523863000298
ＭｅＯＨ（２００mL）中のベンジル ３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシラート １１５（４．００ｇ、７．１３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（２．４mL）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（７５mg）を加えた。反応容器をparr shakerで２４時間、５０psi（約３～４bar）に加圧した。混合物をセライトで濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、５－（ピロリジン－３－イルメトキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール １１６を僅かに黄色の泡状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．２、保持時間＝１．４３分
中間体１１７の調製： （５－ブロモ－３－ピリジル）メチル ３－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシラート
Figure 2023523863000299
ジメチルアセトアミド（２００mL）中の５－（ピロリジン－３－イルメトキシ）－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール １１６（０．８９０ｇ、２．９５mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．５２６ｇ、３．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、９０℃で、ＤＭＡ（５０mL）中の（５－ブロモ－３－ピリジル）メタノール（０．８３０ｇ、４．４２mmol）及び炭酸セシウム（４．７９ｇ、１４．７５mmol）の溶液に滴下し、混合物を９０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、濾過した。濾液を水で希釈し、酢酸エチル（３×１００mL）で３回抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶離剤：シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９５／５～５０／５０）により精製して、（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル ３－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシラート １１７を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７．１、保持時間＝２．８１分
中間体１１８の調製： ２０－（オキサン－２－イル）－８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000300
トルエン（６０mL）中の（５－ブロモ－３－ピリジル）メチル ３－［（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシメチル］ピロリジン－１－カルボキシラート １１７（０．５３０ｇ、１．０３mmol）の溶液に、酢酸カリウム（０．２０２ｇ、２．０６mmol）を室温で加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより混合物を脱気し、次に、パラジウムアセタート（０．０４７ｇ、０．２１mmol，）及びトリシクロヘキシルホスフィン（０．０５９ｇ、０．２１mmol）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、１５０℃で１時間と３０分加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、減圧下で濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１０／０～９／１）により精製して、２０－（オキサン－２－イル）－８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン １１８を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．３、保持時間＝２．４８分
実施例９８の調製： ８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000301
ＤＣＭ（８mL）中の２０－（オキサン－２－イル）－８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン １１８（０．０４３ｇ、０．１０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１５mL、２．００mmol）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、８０℃で１時間加熱した。さらにトリフルオロ酢酸（０．３mL、４．００mmol）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、９０℃でさらに２時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させて、黄色の油状の残留物を与えた。残留物をＤＣＭで再結晶化し、濾過し、減圧下で乾燥して、８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン 実施例９８を僅かに褐色のベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２、保持時間＝１．７５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５１．２、保持時間＝１．９６分
ＮＭＲは回転異性体の混合物を示し、以下のＮＭＲの記述中のｒｏｔ．１及びｒｏｔ．２として報告した。
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.33 (0.7H, rot.1, br. s), 13.30 (0.3H, rot.2, br. s), 8.95 (0.7H, rot.1, s), 8.89 (0.3H, rot.2, s), 8.60 (0.3H, rot.2, s), 8.56 (0.7H, rot.1, s), 8.29 (0.7H, rot.1, s), 8.26 (0.3H, rot.2, s), 7.52 (0.7H, rot.1, d, J=9.4 Hz), 7.51 (0.3H, rot.2, d, J=9.4 Hz), 7.23 - 7.05 (2H, rot.1 + rot.2, m), 5.75 (0.7H, rot.1, d, J=13.6 Hz), 5.67 (0.3H, rot.2, d, J=14.0 Hz), 5.04 (0.7H, rot.1, d, J=13.6 Hz), 5.02 (0.3H, rot.2, d, J=13.6 Hz), 4.27 - 4.20 (1H, rot.1 + rot.2, m), 4.15 - 4.01 (1H, rot.1 + rot.2, m), 3.89 (1H, rot.1 + rot.2, t, J=12.4 Hz), 3.72 - 3.61 (1H, rot.1 + rot.2, m), 3.57 - 3.47 (2H, rot.1 + rot.2, m), 2.80 - 2.70 (1H, rot.1 + rot.2, m), 2.16 - 1.98 (1H, rot.1 + rot.2, m), 1.74 - 1.64 (1H, rot.1 + rot.2, m) ppm.
実施例９９： ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000302
実施例９９は、一般スキームＪに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１１９の調製： ５－（ベンジルオキシ）－３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023523863000303
アセトニトリル（１００mL）中の３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（３．４４２ｇ、１０．０mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４．２３５ｇ、１３．０mmol）及び臭化ベンジル（１．３０８mL、１１．０mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水及びブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。残留物をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過して、５－（ベンジルオキシ）－３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール １１９を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３５．１、保持時間＝３．３３分
中間体１２０の調製： ５－（ベンジルオキシ）－１－（オキサン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023523863000304
ジオキサン（６．９mL）及び水（２．３mL）中の５－（ベンジルオキシ）－３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール １１９（１．０００ｇ、２．３mmol）の溶液に、３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピロール（０．５３４ｇ、２．７６mmol）、Ｋ３ＰＯ４（１．４６６ｇ、６．９１mmol）、ＸＰｈｏｓ（０．１１０ｇ、０．２３mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．１３３ｇ、０．１２mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波条件下、１２０℃で１時間撹拌した。残留物をブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１：０～６：４）により精製して、５－（ベンジルオキシ）－１－（オキサン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－インダゾール １２０を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７４．２、保持時間＝２．９５分
中間体１２１の調製： ５－（ベンジルオキシ）－３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール
Figure 2023523863000305
０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８mL）中の５－（ベンジルオキシ）－１－（オキサン－２－イル）－３－（１Ｈ－ピロール－３－イル）－１Ｈ－インダゾール １２０（０．７４０ｇ、１．９８mmol）の溶液に、ＮａＨ（０．１１９ｇ、２．９７mmol）を少量ずつ加えた。２０分後、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２mL）中の（２－ブロモエトキシ）（tert－ブチル）ジメチルシラン（０．８５０mL、３．９６mmol）を、０℃で滴下した。得られた反応混合物を０℃で１０分間及び室温で２時間撹拌した。反応混合物をＭｅＯＨの添加によりクエンチし、それを減圧下で濃縮した。残留物をブラインで希釈し、酢酸エチルで２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１：０～９：１）により精製して、５－（ベンジルオキシ）－３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール １２１を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．４、保持時間＝３．８０分
中間体１２２の調製： ３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール
Figure 2023523863000306
ＥｔＯＨ（１５mL）中の５－（ベンジルオキシ）－３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール １２１（０．９００ｇ、１．６９mmol）の溶液に、パラジウム担持炭素１０％（９０mg）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１：０～８：２）により精製して、３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール １２２を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４２．２、保持時間＝３．２７分
中間体１２３の調製： ベンジル Ｎ－（３－｛［３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）カルバマート
Figure 2023523863000307
アセトニトリル（５mL）中の３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール １２２（０．３１０ｇ、０．７０mmol）の溶液に、炭酸セシウム（０．２９７ｇ、０．９１mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート（０．１５０mL、０．７７mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水及びブラインで希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、ベンジル Ｎ－（３－｛［３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）カルバマート １２３を黄色の油状物として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３３．３、保持時間＝３．６４分
中間体１２４の調製： ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000308
ＴＨＦ（５mL）中のベンジル Ｎ－（３－｛［３－（１－｛２－［（tert－ブチルジメチルシリル）オキシ］エチル｝－１Ｈ－ピロール－３－イル）－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝プロピル）カルバマート １２３（０．４４４ｇ、０．７０mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１Mフッ化テトラブチルアンモニウム（１．４mL、１．４０mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（１５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、１：０～７：３）により精製して、ベンジル Ｎ－［３－（｛３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート １２４を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１９．２、保持時間＝２．７２分
中間体１２５の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000309
無水アセトニトリル（８８mL）中のベンジル Ｎ－［３－（｛３－［１－（２－ヒドロキシエチル）－１Ｈ－ピロール－３－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート １２４（０．２３０ｇ、０．４４mmol）の溶液に、炭酸セシウム（０．８６７ｇ、２．６６mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物を９０℃で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（１５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、１：０～８：２）により精製して、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １２５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１．２、保持時間＝２．４２分
実施例９９の調製： ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000310
ＤＣＭ（３mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １２５（０．１００ｇ、０．２４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．３６３mL、４．８７mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波条件下、８０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（１５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、１：０～７：３）により精製して、いくらかの不純物を含む生成物を与えた。生成物を、フラッシュカラム（２＊４ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（ＤＣＭ－ＭｅＯＨ、１：０～９８：２）により２回精製して、固体（１０mg）を与え、これをジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過して、８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例９９をクリーム色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．２、保持時間＝１．８２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３、保持時間＝１．９０分
11H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.56 (1H, s); 7.90 - 7.86 (1H, m), 7.39 - 7.36 (1H, m), 7.26 - 7.24 (1H, m), 7.15 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.92 - 6.87 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J=1.7, 2.5 Hz), 4.35 - 4.23 (6H, m), 3.18 - 3.11 (2H, m), 1.92 - 1.83 (2H, m) ppm.
実施例１００： （１３Ｒ）又は（１３Ｓ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000311
実施例１００は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って、及び実施例７１のキラルＳＦＣ分離により調製して、（１３Ｒ）又は（１３Ｓ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１００を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．４６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．４６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.26 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J=5.0, 7.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.61 - 7.50 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.17 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.73 (1H, s), 4.89 - 4.83 (1H, m), 4.61 - 4.54 (1H, m), 3.61 - 3.58 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.42 - 1.39 (4H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ＞９８％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である。
実施例１０１： （１３Ｒ）又は（１３Ｓ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
実施例１０１は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って、及び実施例７１のキラルＳＦＣ分離により調製して、（１３Ｒ）又は（１３Ｓ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１０１を与えた。
Figure 2023523863000312
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．４７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．４６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.28 - 13.26 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J=5.2, 6.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.61 - 7.50 (2H, m), 7.26 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.19 - 7.15 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.74 - 5.70 (1H, m), 4.89-4.79 (1H, m), 4.61 - 4.53 (1H, m), 3.59 (1H, s), 2.95 - 2.86 (1H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.42 - 1.39 (4H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ＞９８％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である
実施例１０２：（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000313
実施例１０２は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って、及びキラルＨＰＬＣ精製により調製する。キラル精製は、Chiralpak IB N-5カラム（２５０×４．６mm ５μm、溶離剤［Ｃ７／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［８０／２０］、１mL／分 室温）により行われて、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１０２を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９、保持時間＝１．８０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９、保持時間＝２．０５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.32 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.15 (1H, m), 8.02 - 7.99 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.19 (1H, m), 7.01 - 6.98 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.77 - 5.74 (1H, m), 4.95 - 4.92 (1H, m), 4.59 - 4.52 (1H, m), 3.60 - 3.53 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.45 - 2.38 (1H, m), 1.41 (3H, d), 1.38 - 1.34 (1H, m) ppm.
キラルＨＰＬＣ 鏡像体過剰率 ＞９９％
実施例１０３： ６－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000314
実施例１０３は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１２６の調製： エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－２－シクロプロピル－アセタート
Figure 2023523863000315
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２mL）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（５８８mg、４mmol）の溶液に、エチル ２－ブロモ－２－シクロプロピル－アセタート（１ｇ、４．８mmol）、及び炭酸カリウム（１．１１ｇ、８mmol）を加えた。混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応物を水（１５mL）でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（２０mL×３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－２－シクロプロピル－アセタート １２６を黄色の液体として与えた。粗生成物をいかなる精製もすることなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４、保持時間＝２．５３分
中間体１２７の調製： エチル ２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］－２－シクロプロピル－アセタート
Figure 2023523863000316
ジオキサン（７．７mL）及び水（２．６mL）中の［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ボロン酸 １８（１．６３ｇ、４．３５mmol）、エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－２－シクロプロピル－アセタート １２６（７００mg、２．５６mmol）、リン酸三カリウム（１．６３ｇ、７．６８mmol）の溶液に、ＸＰｈｏｓ（１２２mg、０．２５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１４７mg、０．１３mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、１００℃で１時間と３０分加熱した。反応混合物をセライトで濾過し、セライトをＥｔＯＡｃで洗浄した。次に、濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ（１００／０～８０／２０）を用いるカラム（Macherey Nagel、４０ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、エチル ２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］－２－シクロプロピル－アセタート １２７を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５、保持時間＝３．７６分
中間体１２８の調製： エチル ２－シクロプロピル－２－［４－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピラゾール－１－イル］アセタート
Figure 2023523863000317
ＴＨＦ（１．８mL）中のエチル ２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］－２－シクロプロピル－アセタート １２７（２３８mg、０．４５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中１M フッ化テトラブチルアンモニウム（０．５mL、０．５mmol）を室温で滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２０分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、エチル ２－シクロプロピル－２－［４－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピラゾール－１－イル］アセタート １２８を橙色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１１、保持時間＝２．５３分
中間体１２９の調製： エチル ２－［４－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］－２－シクロプロピル－アセタート
Figure 2023523863000318
アセトニトリル（６mL）中のエチル ２－シクロプロピル－２－［４－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピラゾール－１－イル］アセタート １２８（２３２mg、０．５７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３７０mg、１．１４mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート（１６９mg、０．６２mmol）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、ＥｔＯＡｃですすいだ。水を加え、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ２－［４－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］－２－シクロプロピル－アセタート １２９を褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０２、保持時間＝３．１８分
中間体１３０の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）ピラゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000319
ＴＨＦ（２．３mL）中のエチル ２－［４－［５－［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラゾール－１－イル］－２－シクロプロピル－アセタート １２９（３２４mg、０．５４mmol）の溶液を、Ｎ２で１０分間脱気し、ＴＨＦ中１M ＬＡＨ（０．６５mL、０．６５mmol）を０℃で加え、反応物を０℃で２時間と３０分撹拌した。混合物を水（０．２mL）、１０％ ＮａＯＨ（０．２mL）及び水（０．２mL）でクエンチした。混合物を溶離剤としてＥｔＯＡｃで濾過した。濾液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減圧下で除去して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）ピラゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １３０を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６０、保持時間＝２．７６分
中間体１３１の調製： ６－シクロプロピル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000320
アセトニトリル（４４mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［１－（１－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－エチル）ピラゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １３０（１１２mg、０．２mmol）と炭酸セシウム（３９０mg、１．２mmol）の懸濁液を、８０℃に５時間加熱した。反応混合物を８０℃で濾過し、室温に冷やし、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１００／０～９７／３）を用いるカラム（Macherey Nagel、１５ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、６－シクロプロピル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １３１を無色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５２、保持時間＝２．４７分
実施例１０３の調製： ６－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000321
ＤＣＭ（１１mL）中の６－シクロプロピル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １３１（４６mg、０．１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１６mL、２．０３mmol）を加えた。混合物をマイクロ波条件下、８０℃で１時間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５mL）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２５mL）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００／０～２５／７５）を用いるカラム（Macherey Nagel、１５ｇ）クロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、６－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１０３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８、保持時間＝２．０２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８、保持時間＝２．０３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J=4.6, 7.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=9 Hz), 7.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.55 (1H, dd, J=2.5, 11.6 Hz), 4.40 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.90 (1H, m), 2.89 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.58 (1H, m), 0.67 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.44 (1H, m) ppm. １つのプロトンは残留水のピーク下に位置し、ここでは報告されなかった。
実施例１０４： ７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000322
実施例１０４は、一般スキームＧに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３２の調製： １－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－１－オン
Figure 2023523863000323
ジオキサン（３０mL）中の１－（３－ブロモフェニル）プロパン－１－オン（２ｇ、９．４mmol）の混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（２．６３ｇ、１０．３mmol）、Ｐｄ２ｄｂａ３（４３１mg、０．４７１mmol）、ＫＯＡｃ（１．４８ｇ、１５mmol）及びトリシクロヘキシルホスフィン（２６４mg、０．９４mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、次にそれをＥｔＯＡｃに溶解し、そして水（×３）で洗浄した。有機層をグアニジン（ＳＰＥ）パッドで濾過した。次に、溶媒を減圧下で除去して、１－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパン－１－オン １３２を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６１、保持時間＝２．９９分
実施例１０４の調製： ７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000324
ＤＣＭ（１０mL）中の７－エチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １２４（２２０mg、０．５１mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（７７５μL、１０．１１mmol）を加えた。５０℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３０mL）及び水（２０mL）で希釈した。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出した。合わせた有機層を飽和炭酸ナトリウム水溶液（３０mL）及びブライン（３０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾別し、濃縮乾固した。油状物をＤＣＭでトリチュレートし、固体を濾過し、減圧下で乾燥して、７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン １０４を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２、保持時間＝２．４１分（電流 ２０Ｖ）
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２、保持時間＝２．３８分（ｐＨ１０ 電流 ２０Ｖ）
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.96 (1H, dd, J=4.7, 7.6 Hz), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.68 (1H, dd, J=3.6, 8.5 Hz),4.41 - 4.21 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.23 - 2.15 (1H, m), 2.10 - 2.01 (1H, m), 1.89 - 1.69 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.3 Hz) ppm.
実施例１０５： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000325
実施例１０５は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
ＤＣＭ（２mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（１００mg、０．２４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（３６２μL、４．７３mmol）を加えた。混合物をマイクロ波照射中、８０℃で４５分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２５mL）で希釈した。黄色の沈殿物が現われ、濾過して、真空下、６０℃で１２時間乾燥した後、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１０５を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、保持時間＝２．００分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、保持時間＝２．０２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.68 - 13.67 (1H, m), 8.77 - 8.74 (1H, m), 8.05 (1H, d, J=5.3 Hz), 7.92 - 7.87 (2H, m), 7.55 - 7.52 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.61 - 5.55 (1H, m), 5.03 - 4.97 (1H, m), 4.61 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.50 (1H, m), 2.94 - 2.86 (1H, m), 2.38 - 2.31 (1H, m), 1.42 - 1.38 (4H, m) ppm.
実施例１０６： （７Ｒ，１３Ｒ）－４－フルオロ－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000326
実施例１０６は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３３の調製： （１Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール
Figure 2023523863000327
ジオキサン（３mL）中の（１Ｒ）－１－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）エタン－１－オール（０．５００ｇ、２．２８mmol）の脱気した溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６９５ｇ、２．７４mmol）、ＫＯＡｃ（０．６７２ｇ、６．８５mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＤＣＭ（０．０９３ｇ、０．１１mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２時間撹拌した。残留物をセライトで濾過し、水で希釈し、そして酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、（１Ｒ）－１－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］エタン－１－オール １３３を黒色の油状物として与え、さらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ－Ｈ２Ｏ＋Ｈ］＋＝２４９．１、保持時間＝２．６８分
実施例１０６の調製： （７Ｒ，１３Ｒ）－４－フルオロ－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000328
ＤＣＭ（１０mL）中の（７Ｒ，１３Ｒ）－４－フルオロ－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（０．５３０ｇ、１．１７mmol）の溶液に、ＴＦＡ（１．７４０mL、２３．３７mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（１５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、１：０～６：４）により精製して、固体（０．３８０ｇ）を与え、これをアセトニトリルでトリチュレートし、濾過して、（７Ｒ，１３Ｒ）－４－フルオロ－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１０６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．１、［Ｍ－Ｈ］－＝３６８．３、保持時間＝２．５１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．２、［Ｍ－Ｈ］－＝３６８．４、保持時間＝２．５８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 13.22 - 13.20 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J=4.6, 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J=0.8 Hz), 7.52 - 7.44 (2H, m), 7.23 - 7.19 (2H, m), 7.00 - 6.96 (1H, m), 5.88 (1H, q, J=6.6 Hz), 4.65 - 4.57 (1H, m), 3.24 - 3.17 (1H, m), 3.10 - 3.04 (1H, m), 1.83 (1H, dd, J=8.4, 13.1 Hz), 1.72 - 1.64 (1H, m), 1.62 (3H, d, J=6.6 Hz), 1.38 - 1.35 (3H, m) ppm.
実施例１０７： ７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000329
実施例１０７は、一般スキームＨに記載されている合成経路に従って調製する。
ＤＣＭ（１．８mL）中の７－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（３２mg、０．０７６mmol、１当量）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２３３μL、３．０４０mmol、４０当量）を室温で加えた。溶液をマイクロ波条件下、８０℃で２時間４０分加熱した。反応混合物（褐色の溶液）を真空下で蒸発させ、褐色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物を与えた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）、１００／０～６０／４０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、予想された生成物を与えた。それをジイソプロピルエーテルからトリチュレートし、褐色のバイアル内に直接移し（低質量によって濾過することなく）、真空下で乾燥して、７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１０７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９、保持時間＝１．６９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９、保持時間＝１．９８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.33 (1H, s), 9.03 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.15 (1H, m), 8.04 - 8.01 (1H, m), 7.55 - 7.53 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.03 - 7.01 (1H, dd), 5.98 - 5.93 (1H, q), 4.37 - 4.27 (2H, m), 3.55 - 3.48 (1H, m), 2.80 - 2.71 (1H, m), 2.23 - 2.14 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.65 (3H, d) ppm.
実施例１０８： （７Ｒ）－又は（７Ｓ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000330
実施例１０８は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って、及びキラルＳＦＣ分離により調製して、（７Ｒ）－又は（７Ｓ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１０８を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．３９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．４２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.28 (1H, s), 8.01 - 7.97 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.53 - 7.50 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.21 - 7.18 (1H, m), 7.02 - 6.99 (1H, dd), 5.91 - 5.86 (1H, q), 4.37 - 4.26 (2H, m), 3.55 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.71 (1H, m), 2.23 - 2.14 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.59 (3H, d) ppm.
キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率 ＞９７．５％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である。
実施例１０９： （７Ｒ）－又は（７Ｓ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000331
実施例１０９は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って、及びキラルＳＦＣ分離により調製して、（７Ｒ）－又は（７Ｓ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１０９を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．３９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．４１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.27 (1H, s), 8.01 - 7.98 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.53 - 7.51 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.21 - 7.18 (1H, m), 7.01 - 6.99 (1H, dd), 5.91 - 5.86 (1H, q), 4.37 - 4.24 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.71 (1H, m), 2.23 - 2.14 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.59 (3H, d) ppm.
キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率 ＞９８．０％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である。
実施例１１０： ６－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000332
実施例１１０は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３４の調製： エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）プロパノアート
Figure 2023523863000333
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８．０mL）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１３．６０mmol）、エチル ２－ブロモプロパノアート（２．１mL、１６．３２mmol）、及び炭酸カリウム（３．７８ｇ、２７．２０mmol）の懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。反応物を水（３０mL）によりクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（５０mL×２）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）プロパノアート １３４を黄色の油状物として与えた。
収率：４．５８ｇの中間体１３４（定量的）
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４９、保持時間＝２．２９分
実施例１１０の調製： ６－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000334
ＤＣＭ（２mL）中の６－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン（６８mg、０．１６mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２４５μL、３．２０mmol）を加えた。混合物をマイクロ波、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２５mL）で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（３×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５）により精製して、６－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１１０をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、保持時間＝１．８６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２、保持時間＝１．８９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 - 12.79 (1H, m), 8.07 (1H, s), 7.83 - 7.76 (2H, m), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.06 (1H, d, J=2.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.82 - 4.75 (1H, m), 4.44 - 4.15 (4H, m), 3.23 (1H, t, J=7.1 Hz), 3.03 - 2.98 (1H, m), 1.91 - 1.82 (2H, m), 1.59 (3H, d, J=7.0 Hz) ppm.
実施例１１１： ７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000335
実施例１１１は、インダゾール保護基としてＳＥＭを使用して、一般スキームＨに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３５の調製： １－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール
Figure 2023523863000336
乾燥テトラヒドロフラン（２８mL）中の６－ブロモピリジン－２－カルボアルデヒド（２．０ｇ、１０．８１mmol）の冷却した溶液に、ジメチルエーテル中３M メチルマグネシウムブロミド溶液（７．２mL、２１．６２mmol）を０℃で滴下した。反応混合物を０℃で２０分間、次に室温まで１６時間撹拌した。ＴＬＣ分析は、出発物質の完全な消費を示した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）：１００／０～８０／２０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール １３５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２．０、保持時間＝１．６５分
実施例１１１の調製： ７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000337
ジクロロエタン（２．０mL）中の７－メチル－２０－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２１），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８－ヘプタエン－９－オン（０．０３７ｇ、０．０７９mmol）の溶液に、ＨＣｌ水溶液（６N、０．１５mL、０．９５mmol）を加えた。混合物を７０℃で１６時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮し、１，４－ジオキサン（２．０mL）及びＮＨ４ＯＨ溶液（０．４mL）を加えた。混合物を７５℃で３時間加熱し、減圧下で濃縮し、残留物をＭｅＯＨ（０．４mL）に懸濁し、そして濾過した。粗生成物を、２連続のシリカゲルの分取ＴＬＣ（溶離剤として最初に用い（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：９５／５）、次にシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ：４／６（３－１）を用いる）で精製して、７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１１１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２、保持時間＝２．０２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．０７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.27 (1H, s), 8.04 (1H, d, J=8.4 Hz), 7.88 - 7.84 (2H, m), 7.71 (1H, dd, J=4.5, 7.7 Hz), 7.47 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.33 (1H, d, J=7.2 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.8, 9.6 Hz), 5.93 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.37 - 4.24 (2H, m), 3.52 - 3.40 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.22 - 2.12 (1H, m), 1.64 - 1.61 (4H, m) ppm.
実施例１１２： ６－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000338
実施例１１２は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３６の調製： エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－３－メチル－ブタノアート
Figure 2023523863000339
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４．０mL）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（２．００ｇ、１３．６０mmol）、エチル ２－ブロモ－３－メチル－ブタノアート（２．５mL、１６．３２mmol）、及び炭酸カリウム（３．７８ｇ、２７．２０mmol）の懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。反応物を水（３０mL）によりクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（５０mL×２）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－３－メチル－ブタノアート １３６を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７７．１、保持時間＝２．７２分
実施例１１２の調製： ６－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000340
ＤＣＭ（２２mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－６－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン（０．４０９ｇ、０．９０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．３７mL、１８．０mmol）を加えた。反応混合物を５０℃に３時間直接加熱した。ＬＣＭＳ分析は、予想された生成物の形成及び出発物質の完全な消費を示した。反応混合物（褐色の溶液）を減圧下で蒸発させた。褐色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物を与えた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）、１００／０～７０／３０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で蒸発させた。残留溶媒を蒸発させた後、生成物は以前より可溶性でないことが判明したので、この溶媒において再結晶化試験が可能になった。それを実施するためには、固体（約１６０mg）をＤＣＭ（５mL）中で数分間撹拌し、その間懸濁液を４０℃まで加熱した。室温まで冷やした後、固体を濾過により単離し、次に回収し、高真空下、６０℃でさらに乾燥して、６－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１１２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．３、保持時間＝２．０５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７０．３、保持時間＝２．１２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.76 - 7.75 (2H, m), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.53 (1H, dd, J=1.6, 11.2 Hz), 4.43 (1H, dt, J=4.4, 12 Hz), 4.29 - 4.19 (3H, m), 3.44 - 3.35 (1H, m), 3.30 (1H, s), 2.88 - 2.81 (1H, m), 1.97- 1.85 (1H, m), 1.80 - 1.75 (1H, m), 1.10 (3H, d, J=6.6 Hz), 0.78 (3H, d, J=6.6 Hz) ppm.
実施例１１３： （１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000341
実施例１１３は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３７の調製： １－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール
Figure 2023523863000342
密封丸底フラスコ中で、ＮａＨ（鉱油中６０％、０．９９０ｇ、４１．２４mmol）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００．０mL）に懸濁し、４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール（４．００ｇ、２０．６２mmol）の溶液を加えた。反応物を室温で１５分間撹拌し、次にrac－プロピレンオキシド（４．３３mL、２．４０ｇ、４１．２４mmol）を加えた。得られた濁った褐色の溶液を含有する丸底フラスコを密閉し、５０℃に４時間加熱した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。溶媒を減圧下で蒸発させて、粗１－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾール－１－イル］プロパン－２－オール １３７を褐色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２、保持時間＝１．９２分
実施例１１３の調製： （１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000343
ＤＣＭ（３．０mL）中の（１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン（０．０９０ｇ、０．１８３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１４０μL、１．８３mmol）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。ＬＣＭＳ分析は、予想された生成物の形成を示した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出し、有機相をブライン（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物（１２０mg）を、カラムクロマトグラフィー（Macherey Nagel、４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）により精製した。溶媒を蒸発させて、（１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１１３を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３、保持時間＝１．９６及び２．０２分、ジアステレオマー
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３、保持時間＝２．０３及び２．０８分、ジアステレオマー
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) (両ジアステレオマーの混合物) δ 12.79 (s, 1H), 8.13 - 8.12 (2H, m), 7.84 (dd, J=3.3, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J=0.7, 16.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (1H, m), 7.43 - 7.39 (2H, m), 7.08 (d, J=2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J=2.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (2H, m), 5.12 - 5.04 (1H, m), 4.91 - 4.86 (1H, m), 4.72 - 4.64 (1H, m), 4.50 - 4.43 (2H, m), 4.38 - 4.25 (2H, m), 3.61 - 3.51 (2H, m), 3.25 - 3.18 (1H, m), 2.86 (1H, t, J=11.0 Hz), 2.08 (2H, t, J=12.1 Hz), 1.86 (1H, s), 1.62 - 1.52 (1H, m), 1.39 - 1.35 (9H, m), 1.32 - 1.28 (3H, m) ppm.
実施例１１４： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000344
実施例１１４は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
２マイクロ波管中に、ＤＣＭ（１０mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（３００mg、０．７１mmol）の溶液を入れた。この溶液にトリフルオロ酢酸（４．３mL、５６．８４mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。相を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０～５０／５０で溶離した１０ｇ ＳｉＯ２カラムを用いるクロマトグラフィーにより精製した。良好な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。油状物をＤＣＭでトリチュレートし、形成された固体を濾過し、減圧下で乾燥して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１１４を淡黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．１７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．１６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.24 - 13.21 (1H, m), 8.10 - 8.06 (1H, m), 7.90 - 7.80 (2H, m), 7.75 - 7.71 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.26 - 7.23 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.59 (1H, d, J=14.0 Hz), 5.06 (1H, d, J=14.6 Hz), 4.66 - 4.59 (1H, m), 3.5 - 3.42 (1H, m), 2.97 - 2.89 (1H, m), 2.29 - 2.22 (1H, m), 1.39 - 1.35 (4H, m) ppm.
実施例１１５： （７Ｒ）－又は（７Ｓ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000345
実施例１１５は、一般スキームＧに記載されている合成経路に従って、及びChiralpak IB N-5（２０×２５０mm ５μm［Ｃ７／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［８０／２０］実施２０分、１９mL／分 室温）を用いる実施例１０４のキラルＨＰＬＣ分離により調製して、（７Ｒ）－又は（７Ｓ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１１５を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．３、保持時間＝２．４２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．３、保持時間＝２．４１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.96 (1H, dd, J=5.0, 7.7 Hz), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.52 - 7.45 (2H, m), 7.37 - 7.27 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.68 (1H, dd, J=3.5, 8.8 Hz), 4.38 - 4.24 (2H, m), 3.58 - 3.466 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.22 - 2.16 (1H, m), 2.10 - 2.02 (1H, m), 1.87 - 1.72 (2H, m), 1.08 - 0.98 (3H, m) ppm. インダゾールＮＨプロトンは、この溶媒では見えなかった。
キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率 １００％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である。
実施例１１６： （７Ｒ）－又は（７Ｓ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000346
実施例１１６は、一般スキームＧに記載されている合成経路に従って、及びChiralpak IB N-5（２０×２５０mm ５μm［Ｃ７／ＥｔＯＨ］＋０．１％ ＤＥＡ［８０／２０］実施２０分、１９mL／分 室温）を用いる実施例１０４のキラルＨＰＬＣ分離により調製して、（７Ｒ）－又は（７Ｓ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１１６を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．２、保持時間＝２．４２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２．３、保持時間＝２．４１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J=4.7, 7.8 Hz), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.51 - 7.45 (2H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 5.68 (1H, dd, J=3.6, 8.7 Hz), 4.39 - 4.24 (2H, m), 3.56 - 3.50 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.22 - 2.16 (1H, m), 2.10 - 2.01 (1H, m), 1.87 - 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t, J=7.2 Hz) ppm.
キラルＨＰＬＣ：鏡像体過剰率 １００％
化合物は純粋なエナンチオマーであるが、キラル中心の絶対立体化学は不明である。
実施例１１７： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000347
実施例１１７は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（１０．０mL）及びトリフルオロ酢酸（２．０２mL、２６．５２mmol）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（０．２８０ｇ、０．６６３mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０mL）でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物（０．２５０ｇ）を与え、これをカラムクロマトグラフィー（Macherey Nagel ４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）により精製した。溶媒を除去し、粉末をＤＣＭでトリチュレートし、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１１７を黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２、保持時間＝１．８３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．２、保持時間＝２．０７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.57- 13.48 (1H, s), 8.59 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.14 (1H, s), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.58 - 7.55 (1H, m), 7.37 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J=2.2, 9.0 Hz), 5.72 - 5.56 (1H, m), 4.99 - 4.85 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J=6.1, 11.2 Hz), 3.00 - 2.88 (1H, m), 2.70 - 2.66 (1H, m), 2.35 - 2.32 (1H , m), 1.43 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.06 (1H, t, J=7.0 Hz) ppm.
実施例１１８： ６－（オキサン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000348
実施例１１８は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１３８の調製： エチル ２－テトラヒドロピラン－４－イリデンアセタート
Figure 2023523863000349
水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液、０．８８ｇ、２２．０mmol）をＴＨＦ（１２０mL）に懸濁し、氷浴中で０～５℃に冷却した。ＴＨＦ（１２０mL）中のトリエチルホスホノアセタート（４．４mL、２２．０mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温で３０分間撹拌し、ＴＨＦ（１２０mL）中のテトラヒドロ－４Ｈ－ピラン－４－オン（１．９mL、２０．０mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温でさらに６時間撹拌し、０～５℃に冷却し、そして水（５００mL）を加えた。混合物をジメチルエーテル（３×２５０mL）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ２－テトラヒドロピラン－４－イリデンアセタート １３８を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１７１．１、保持時間＝２．０８分
中間体１３９の調製： エチル ２－テトラヒドロピラン－４－イルアセタート
Figure 2023523863000350
アルゴン雰囲気下で、ＭｅＯＨ（１３０mL）中のエチル ２－テトラヒドロピラン－４－イリデンアセタート １３８（３．４０ｇ、２０．０mmol）の溶液に、１０％ Ｐｄ／Ｃ（０．４０ｇ、０．４０mmol）を加えた。混合物を水素雰囲気下で４時間水素化した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、ＭｅＯＨ（１００mL）ですすぎ、濾液を減圧下で蒸発させて、エチル ２－テトラヒドロピラン－４－イルアセタート １３９を無色の油状物として与えた。粗生成物をいかなる精製もすることなく次の工程で用いた。
中間体１４０の調製： エチル ２－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－アセタート
Figure 2023523863000351
－７８℃で、ＴＨＦ（３０mL）中のリチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ／ヘプタン／エチルベンゼン中１．８M、１０．６mL、１９．１mmol）の溶液に、トリメチルシリルクロリド（４．２mL、３３．１mmol）を滴下した。次に、ＴＨＦ（１５mL）中のエチル ２－テトラヒドロピラン－４－イルアセタート １３９（３．０００ｇ、１７．４mmol）を、混合物に非常にゆっくりと滴下した。混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次にＴＨＦ（３０mL）中のＮ－ブロモスクシンイミド（３．２５８ｇ、１８．３mmol）を非常にゆっくりと滴下した。反応混合物を室温までゆっくりと放温し、１６時間撹拌した。ＴＬＣは完全な反応を示した。混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチル（１２０mL）に溶解し、水（１×３０mL）で洗浄した。水層を酢酸エチル（３×３０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、褐色の油状残留物を与えた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン：ＥｔＯＡｃ １００：０～８０：２０）により精製して、エチル ２－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－アセタート １４０を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：保持時間＝２．３６分、ｍ／ｚは検出されず
中間体１４１の調製： エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－アセタート
Figure 2023523863000352
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４－ブロモ－１Ｈ－ピラゾール（１．５０ｇ、１０．２０mmol）、エチル ２－ブロモ－２－テトラヒドロピラン－４－イル－アセタート １４０（３．０７ｇ、１２．２４mmol）、及び炭酸カリウム（２．８３ｇ、２０．４０mmol）の懸濁液を、８０℃で３時間撹拌した。反応物を水（３０mL）によりクエンチし、得られた溶液を酢酸エチル（５０mL×２）で２回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル ２－（４－ブロモピラゾール－１－イル）－２－テトラヒドロピラン－４－イル－アセタート １４１を僅かに黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１７．０、保持時間＝２．３８分
実施例１１８の調製： ６－（オキサン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000353
ＤＣＭ（６．０mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－６－（オキサン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン（０．１１５ｇ、０．２３mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．３５mL、４．６０mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃に３時間直接加熱した。反応混合物（褐色の溶液）を減圧下で蒸発させた。褐色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物を与えた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨ（３－１）、１００／０～７０／３０で溶離するシリカの分取ＴＬＣプレートにより精製して、６－（オキサン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１１８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．３、保持時間＝１．９２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１２．３、保持時間＝１．９２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, dd, J=3.6, 8.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.42 (1H, d, J=9.2 Hz), 7.10 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.57 (1H, dd, J=1.8, 12.1 Hz), 4.45 (1H, dt, J=2.8, 12.0 Hz), 4.38 (1H, dq, J=2.0, 10.4 Hz), 4.26 - 4.15 (2H, m), 3.95 (1H, dd, J=2.8, 11.1 Hz), 3.84 - 3.80 (1H, m), 3.48 - 3.39 (1H, m), 3.32 - 3.28 (1H, m), 3.22 (1H, dt, J=2.4, 11.2 Hz), 2.82 (1H, dt, J=2.8, 11.2 Hz), 2.47 - 2.36 (1H, m), 1.95 - 1.88 (1H, m), 1.81 - 1.75 (2H, m), 1.48 (1H, dq, J=4.8, 12.8 Hz), 1.26 (1H, dq, J=4.8, 12.8 Hz), 1.07 (1H, d, J=12.8 Hz) ppm.
実施例１１９： ４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），１５，１７，２１－ペンタエン－９－オン
Figure 2023523863000354
実施例１１９は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１４２の調製： ５－エチルピラゾリジン－３－オン
Figure 2023523863000355
イソプロパノール（１３mL）中のヒドラジン水和物５０～６０％（１．００mL、１５．９４mmol）の溶液に、室温で、イソプロパノール（１０mL）中のメチル ペンタ－２－エノアート（２．０００ｇ、１７．５４mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。混合物を減圧下で蒸発させた。ＤＣＭに取り、再び減圧下で２回蒸発させて、イソプロパノールを除去して、粗５－エチルピラゾリジン－３－オン １４２を微黄色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
収率：１．９４０ｇの中間体１４２（定量的）
中間体１４３の調製： エチル ２－（５－エチル－３－オキソ－ピラゾリジン－１－イル）アセタート
Figure 2023523863000356
ＤＣＭ（３５mL）中の５－エチルピラゾリジン－３－オン １４２（１．８１７ｇ、１５．９４mmol）及びトルエン中５０重量％エチルグリオキシラート（３．５７６ｇ、１７．５３mmol）の溶液に、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３．４５ｇ、６３．７６mmol）を０℃で加えた。ガスの発生が観察された。反応混合物を室温まで温め、４８時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３水溶液（５０mL）をゆっくり加えて反応物をクエンチした。ガスの発生が観察された。得られた混合物をＤＣＭ（５０mL）で希釈し、続いてｐＨ約８／９になるまで１M ＮａＯＨ水溶液で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、エチル ２－（５－エチル－３－オキソ－ピラゾリジン－１－イル）アセタート １４３を褐色の油状物として与えた。粗生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
中間体１４４の調製： エチル ２－（５－ブロモ－３－エチル－３，４－ジヒドロピラゾール－２－イル）アセタート
Figure 2023523863000357
２０～２５℃で、ＤＣＭ（３．５mL）中のエチル ２－（５－エチル－３－オキソ－ピラゾリジン－１－イル）アセタート １４３（１．４４３ｇ、７．２１mmol）と臭化テトラエチルアンモニウム（０．４５３ｇ、２．１６mmol）との混合物に、内部温度を３５℃未満に維持して、２～３分間かけてトリエチルアミン（０．９０mL、６．４９mmol）を滴下した。次に、得られた反応混合物を０～５℃に冷却した。ＤＣＭ（３．７mL）中のオキシ臭化リン（Ｖ）（２．６８０ｇ、９．３７mmol）の溶液を、内部温度を２０℃未満に維持して、５～１０分間かけて滴下した。反応混合物を３０℃に温め、この温度で５時間撹拌した。５時間後、反応混合物を、０～５℃で水（２６mL）中のＮａＯＨ（１．２９８ｇ、３２．４４mmol）の溶液を含有する別の反応器にゆっくりと注いだ。内部温度を２０℃未満に維持して、添加漏斗を使用して、このゆっくりとした添加を実施した。添加漏斗をＤＣＭ（１．１mL）ですすいだ。得られた二相混合物を２０～２５℃に温め、３時間撹拌し、そして水層をｐＨにより確認した。層を分離した。有機層をリン酸二水素ナトリウム(sodium dihydrogenophosphate)の０．１M水溶液（ＮａＨ２ＰＯ４（水溶液）、１０mL）及び水（１０mL）で順次洗浄し、次に減圧下で濃縮した。粗油状残留物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１０／０～９／１）により精製して、エチル ２－（５－ブロモ－３－エチル－３，４－ジヒドロピラゾール－２－イル）アセタート １４４を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６５．１、保持時間＝２．４２分
実施例１１９の調製： ４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），１５，１７，２１－ペンタエン－９－オン
Figure 2023523863000358
ＤＣＭ（３．０mL）中の４－エチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），１５，１７，２１－ペンタエン－９－オン（０．０５２ｇ、０．１２mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．１８mL、２．４０mmol）を加えた。反応混合物を５０℃に３時間直接加熱した。ＬＣＭＳ分析は、予想された生成物の形成及び出発物質の完全な消費を示した。反応混合物（褐色の溶液）を減圧下で蒸発させた。褐色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、橙色の油状物を与えた。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－ＥｔＯＨｏｒｍａｔｅ（３－１）、１００／０～７０／３０で溶離するシリカの分取ＴＬＣプレートで精製した。純粋な画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），１５，１７，２１－ペンタエン－９－オン 実施例１１９を僅かに黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．２、保持時間＝２．０１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．３、保持時間＝２．１３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.70 (1H, br. s), 7.61 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.39 (1H, d, J=8.8 Hz), 7.11 (1H, br. s), 6.94 (1H, dd, J=2.8, 8.8 Hz), 4.45 - 4.17 (4H, m), 3.31 - 3.07 (5H, m), 2.71 - 2.59 (1H, m), 1.92 - 1.80 (3H, m), 1.64 - 1.52 (1H, m), 1.32 - 1.27 (1H, m), 0.98 (3H, t, J=7.6 Hz) ppm.
実施例１２０： （１３Ｒ）－２３－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000359
実施例１２０は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
マイクロ波管に、ＤＣＭ（１０mL）中の（１３Ｒ）－２３－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（１６５mg、０．３９１mmol）の溶液を入れた。この溶液にトリフルオロ酢酸（１．２mL、１５．６mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。相を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物をＤＣＭでトリチュレートし、形成された固体を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、（１３Ｒ）－２３－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１２０をオフホワイトの粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．２５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．２５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.42 - 13.11 (1H, s), 7.76 - 7.68 (2H, m), 7.56 - 7.45 (2H, m), 7.30 (1H, t, J=7.6 Hz), 6.96 - 6.90 (2H, m), 6.07 - 6.02 (1H, m), 4.65 (1H, d, J=12.5 Hz), 4.58 - 4.54 (1H, m), 3.66 - 3.58 (1H, m), 2.81 - 2.68 (1H, m), 2.23 - 2.16 (1H, m), 1.35 - 1.31 (4H, m) ppm.
実施例１２１： ９，１４－ジオキサ－４，５，１１，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－１０－オン
Figure 2023523863000360
実施例１２１は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１４５の調製： ３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール
Figure 2023523863000361
ジオキサン（４mL）中の４－ブロモ－１－（３－ヒドロキシプロピル）－１Ｈ－ピラゾール（０．４１０ｇ、２．０mmol）の溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（０．６０９ｇ、２．４mmol）、ＫＯＡｃ（０．５８９ｇ、６．０mmol）及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＤＣＭ（０．０８２ｇ、０．１mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２時間撹拌した。残留物を水で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥して、３－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－ピラゾール－１－イル］プロパン－１－オール １４５を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
収率：０．５０４ｇの中間体１４５（定量的）
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５３．２、保持時間＝１．９１分
実施例１２１の調製： ９，１４－ジオキサ－４，５，１１，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－１０－オン
Figure 2023523863000362
ＤＣＭ（１mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－９，１４－ジオキサ－４，５，１１，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－１０－オン（０．０１５ｇ、０．０４mmol）の溶液に、ＴＦＡ（０．０５４mL、０．７３mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（４ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル ３／ＥｔＯＨ １、１：０～６：４）により精製して、９，１４－ジオキサ－４，５，１１，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－１０－オン 実施例１２１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２、［Ｍ－Ｈ］－＝３２６．３、保持時間＝１．６７
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８．２、［Ｍ－Ｈ］－＝３２６．４、保持時間＝１．７５
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.79 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.94 (1H, t, J=5.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.42 - 7.36 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.38 (2H, t, J=6.0 Hz), 4.29 - 4.25 (2H, m), 3.60 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.41 - 3.35 (2H, m) 2.14 - 2.08 (2H, m) ppm.
実施例１２２： ４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000363
実施例１２２は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１４６の調製： エチル ２－［３－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－エチル－ピラゾール－１－イル］アセタート
Figure 2023523863000364
エチル ２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－３－エチル－３，４－ジヒドロピラゾール－２－イル］アセタート（０．４７０ｇ、０．９１mmol）を、トルエン（３．２mL）及び二酸化マンガン（IV）（１．１９３ｇ、１３．７２mmol）で希釈し、１００～１０５℃で２４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷やし、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルですすぎ、次に減圧下で蒸発させた。粗残留物を、カラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ １：０～７：３）により精製して、エチル ２－［３－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－５－エチル－ピラゾール－１－イル］アセタート １４６を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１３．４、保持時間＝３．７７分
実施例１２２の調製： ４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000365
ＤＣＭ（１．５mL）中の４－エチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン（０．０２４ｇ、０．０５４mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（８３ μＬ， １．０９mmol）を加えた。反応混合物を、５０℃（予め５０℃に加熱した砂浴）に６時間直接加熱した。反応混合物（褐色の溶液）を減圧下で蒸発させた。褐色の残留物をＥｔＯＡｃに溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９／１を用いる分取ＴＬＣプレートにより精製して、４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１２２を橙色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３、保持時間＝１．９９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３、保持時間＝２．０３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 7.64 - 7.58 (2H, m), 7.38 (1H, d, J=9.2 Hz), 6.92 (1H, dd, J=9.2 , 3.2 Hz), 6.44 (1H, s), 4.41 (4H, s), 4.27 - 4.22 (2H, m), 3.11 - 3.06 (2H, m), 2.70 (2H, q, J=7.2 Hz), 1.92 - 1.82 (2H, m), 1.27 (3H, t, J=7.2 Hz) ppm.
実施例１２３： ３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６，１８，２２－ヘキサエン－１０－オン
Figure 2023523863000366
実施例１２３は、一般スキームＭに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１４７の調製： ベンジル Ｎ－［３－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（２－トリエチルシリルエチニル）インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000367
ＴＨＦ（１５．０mL）、トリエチルアミン（０．７５４mL、５．６５mmol）中のベンジル Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート（２．５００ｇ、４．６７mmol）の脱気した溶液に、ＣｕＩ（０．０７１ｇ、０．３７４mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０．０５８ｇ、０．０５０mmol）を加えた。トリエチルシリルアセチレン（１．０８８mL、６．０７mmol）をゆっくりと加え、反応物を８０℃に４時間加熱した。反応混合物を水（３０mL）及びＥｔＯＡｃ（３０mL）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×３０mL）で抽出した。有機層を合わせ、飽和ブライン（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗物質（３．０ｇ）を、カラム（Macherey Nagel、４０ｇ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０～７０／３０）により精製した。溶媒を蒸発させて、ベンジル Ｎ－［３－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（２－トリエチルシリルエチニル）インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １４７を橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．４、保持時間＝３．８１分
中間体１４８の調製： ベンジル Ｎ－［３－（３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000368
ＴＨＦ（１００．０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（２－トリエチルシリルエチニル）インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １４７（２．３７５ｇ、４．３６mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム（４．７７mL、４．７７mmol）を室温で滴下した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水（３５mL）及びＥｔＯＡｃ（３５mL）を加え、相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出し、有機相をブライン（３５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（２．０ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（Macherey Nagel、２４ｇ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ：９０／１０～７０／３０）により精製した。溶媒を蒸発させて、ベンジル Ｎ－［３－（３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート １４８を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．３、保持時間＝３．０５分
中間体１４９の調製： tert－ブチル－（４－ニトロブトキシ）－ジフェニル－シラン
Figure 2023523863000369
丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（８５．０mL）中の４－ニトロブタン－１－オール（１．００ｇ、８．３９mmol）及びイミダゾール（０．６８６ｇ、１０．０７mmol）の溶液に、tert－ブチル（クロロ）ジフェニルシラン（２．１８mL、８．３９mmol）をゆっくりと加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。水を加え（３５mL）、相を分離した。水層をＤＣＭ（３×３０mL）で抽出し、次に有機層を飽和ＮａＣｌ溶液（２５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗tert－ブチル－（４－ニトロブトキシ）－ジフェニル－シラン １４９を無色の油状物とし与えた、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５８．３、保持時間＝３．６７分
中間体１５０の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］イソオキサゾール－５－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000370
丸底フラスコ中で、トルエン（２５．０mL）中のtert－ブチル－（４－ニトロブトキシ）－ジフェニル－シラン １４９（３．０３０ｇ、８．３９mmol）及びベンジル Ｎ－［３－（３－エチニル－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシプロピル］カルバマート １４１（１．０００ｇ、２．３１mmol）の溶液に、フェニルイソシアナート（０．２７６mL、２．５４mmol）及びトリエチルアミン（０．３５３mL、２．５４mmol）を加えた。反応物を６０℃で２日間撹拌した。沈殿物（ウレア）を濾過し、溶媒を除去して、粗生成物（４ｇ）を与え、これを固体の析出物（Macherey Nagel ４０ｇ、シクロ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。溶媒を蒸発させて、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－［２－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシエチル］イソオキサゾール－５－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １５０を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７７３．５、保持時間＝３．７１分
中間体１５１の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（３－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－５－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000371
丸底フラスコ中で、ＴＨＦ（２５．０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－［３－［tert－ブチル（ジフェニル）シリル］オキシプロピル］イソオキサゾール－５－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １５０（２．００ｇ、２．３１mmol）の溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中１．０Ｍ）、２．７７mL、２．７７mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。水（２０mL）及びＥｔＯＡｃ（２０mL）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出した。次に、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過しし、減圧下で濃縮して、粗生成物（１．８ｇ）を与え、これをカラムクロマトグラフィー（ＲｅｄｉＳｅｐ ２５ｇ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～７０／３０、次にＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９０／１０）により精製した。溶媒を蒸発させて、ベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（３－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－５－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １５１を橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．３、保持時間＝２．８５分
中間体１５２の調製： ２０－（オキサン－２－イル）－３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６，１８，２２－ヘキサエン－１０－オン
Figure 2023523863000372
反応物を２つのバッチに分けた。丸底フラスコ中で、乾燥ＭｅＣＮ（３００．０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［３－（３－ヒドロキシプロピル）イソオキサゾール－５－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート １５１（０．４３０ｇ、０．８０５mmol）に、炭酸セシウム（１．５７２ｇ、４．８２５mmol）を加えた。反応物を８５℃で４８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物（２×４００mg）を与え、これを合わせ、固体の析出物（Macherey Nagel ４ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）によるカラムクロマトグラフィーにより精製した。良好な画分を集め、溶媒を除去し、２０－（オキサン－２－イル）－３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６，１８，２２－ヘキサエン－１０－オン １５２を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．２、保持時間＝２．５１分
実施例１２３の調製： ３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６，１８，２２－ヘキサエン－１０－オン
Figure 2023523863000373
０℃で、丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（５０．０mL）中の２０－（オキサン－２－イル）－３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘキサエン－１０－オン １５２（０．２００ｇ、０．４７０mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．０８mL、１４．１０mmol）を加えた。反応物を室温で１８時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（５０mL）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭ（３×２５mL）で抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、粗生成物（９０mg）を与え、これを分取逆相クロマトグラフィー（Column Waters XSELECT C18 １９＊１００mm、５μm（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液 ２ｇ／L ＭｅＣＮ １９mL／分、室温 ２５％ Ｂ～５５％ Ｂ ７分で）により精製した。溶媒を除去し、３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６，１８，２２－ヘキサエン－１０－オン 実施例１２３を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．３、保持時間＝２．０１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．２、保持時間＝１．９９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.59 (1H, s), 7.78 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.16 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 6.86 (1H, s), 4.39 - 4.33 (2H, m), 3.85 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.08 (2H, dd, J=6.2, 10.0 Hz), 2.93 (2H, t, J=6.5 Hz), 2.02 - 1.96 (2H, m), 1.86 - 1.75 (2H, m) ppm.
実施例１２４： （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000374
実施例１２４は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１５３の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］ブチル］カルバマート
Figure 2023523863000375
アセトン（１４mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］ブチル］カルバマート（１．９６ｇ、５．４９mmol）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．３５ｇ、６．０４mmol）を０℃で少量ずつ加え、次に反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固し、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解した。有機相を１M チオ硫酸ナトリウムの溶液で、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、無色の油状物を与えた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５／５）により精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］ブチル］カルバマート １５３を与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８４、保持時間＝２．８２分
中間体１５４の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］ブチル］カルバマート
Figure 2023523863000376
ＤＣＭ（２０mL）中のベンジル ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］ブチル］カルバマートとベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－｛［６－フルオロ－３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル］オキシ｝ブチル］カルバマート（９００mg、１．５９mmol 仮定）との混合物に、トリフルオロ酢酸（０．６mL、７．９５mmol）を加え、溶液を室温で４時間撹拌した。残留物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５０mL）で希釈し、ＤＣＭ（３×５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：１００／０～５０／５０で溶離するシリカパッドで濾過して、予想された化合物ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［（６－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］ブチル］カルバマート １５４を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８、保持時間＝３．２５分
実施例１２４の調製： （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000377
ＤＣＭ（３mL）中の（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（１２６mg、０．２９mmol，）の溶液に、トリフルオロ酢酸（４３８μL、５．７３mmol）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、８０℃で３０分間加熱した。反応混合物をＤＣＭ（２５mL）及び飽和ＮａＨＣＯ３（２５mL）で希釈した。室温で２時間後、沈殿物が層の間に形成された。この沈殿物を濾過し、ジメチルエーテルで２回洗浄し、真空下、６０℃で１２時間乾燥して、（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１２４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７、保持時間＝１．９４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７、保持時間＝１．９３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.43 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.57 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.03 - 8.00 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.32 - 7.28 (1H, m), 5.77 - 5.73 (1H, m), 4.98 - 4.94 (1H, m), 4.64 - 4.58 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=13.3, 16.9 Hz), 2.41 - 2.39 (1H, m), 1.44 (4H, m) ppm.
実施例１２５： （１３Ｒ）－４－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000378
実施例１２５は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
丸底フラスコ中で、ＤＣＭ（１４．５mL）及びトリフルオロ酢酸（３．２６mL、４２．６０mmol）中の（１３Ｒ）－４－クロロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン（０．６５０ｇ、１．４２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。ＬＣ／ＭＳ分析は、反応が完了したことを示した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１５mL）でクエンチした。相を分離し、水相をＤＣＭ（３×１０mL）で抽出した。有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１５mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物（０．６００ｇ）を与え、これをカラムクロマトグラフィー（Macherey Nagel １２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）により精製した。溶媒を除去し、粉末をＤＣＭでトリチュレートし、（１３Ｒ）－４－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１２５を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２、保持時間＝２．３２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７３．２、保持時間＝２．３１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.41 (1H, s), 8.08 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.84 - 7.76 (2H, m), 7.50 - 7.42 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.62 - 5.57 (1H, m), 5.09 - 5.04 (1H, m), 4.60 (1H, t, J=10.2 Hz), 3.50 - 3.44 (1H, m), 2.92 (1H, t, J=14.8 Hz), 2.27 - 2.23 (1H, m), 1.39 - 1.36 (4H, m) ppm.
実施例１２６： ８，１４－ジオキサ－２，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），３，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000379
実施例１２６は、一般スキームＡに記載されている合成経路に従って調製する。
ジオキサン（３．８mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－２，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），３，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン（９９mg、０．２４mmol）の溶液に、ジオキサン中の４M ＨＣｌ（１．２mL、４．８２mmol）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、１００℃で１時間と３０分加熱した。ジオキサン中の４M ＨＣｌ（０．５mL、２mmol）を加え、反応物をマイクロ波照射下、１時間２０分加熱した。反応混合物中に沈殿物が形成されたので、それを濾過し、固体をアセトニトリルでトリチュレートした。こうして固体をＤＣＭ／ＭｅＯＨで溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、８，１４－ジオキサ－２，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），３，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１２６を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、保持時間＝１．１５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２８、保持時間＝１．６２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.05 (1H, m), 8.02 (1H, d, J=1.3 Hz), 7.69 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.04 (2H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 6.95 (1H, m), 4.38 (2H, m), 4.25 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.95 (2H, t, J=5.3 Hz), 1.85 (1H, m) ppm.
実施例１２７： （１３Ｒ）－４－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000380
実施例１２７は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
マイクロ波管中に、ＤＣＭ（２．５mL）中の（１３Ｒ）－４－メトキシ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（６０mg、０．１３３mmol）の溶液を入れた。この溶液にトリフルオロ酢酸（０．８１３mL、１０．６mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、８０℃で１時間撹拌した。
溶媒を減圧下で除去し、油状物をＥｔＯＡｃに溶解し、そして飽和ＮａＨＣＯ３溶液で洗浄した。相を分離し、有機物をＮａ２ＳＯ４で乾燥した。溶媒を減圧下で除去した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０～５０／５０で溶離する１０ｇ ＳｉＯ２カラムを用いるクロマトグラフィーにより精製した。良好な画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去した。油状物をＤＣＭでトリチュレートし、形成された固体を濾過し、減圧下で乾燥して、（１３Ｒ）－４－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１２７を白色の綿毛状の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３、保持時間＝２．０５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３、保持時間＝２．０６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.22 - 13.20 (1H, m), 7.88 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J=5.4, 6.9 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.47 - 7.44 (1H, m), 6.96 - 6.88 (2H, m), 5.55 (1H, d, J=14.6 Hz), 5.01 - 4.96 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J=2.9, 3.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.48 - 3.42 (1H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.34 - 2.22 (1H, m), 1.38 - 1.35 (4H, m) ppm.
実施例１２８： （１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－５－カルボニトリル
Figure 2023523863000381
実施例１２８は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１５５の調製： エチル ５－ブロモ－２－シアノ－ベンゾアート
Figure 2023523863000382
ＡＣＮ（５０mL）中の５－ブロモ－２－シアノ－安息香酸（２．５００ｇ、１１．０６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（７．２０７ｇ、２２．１２mmol）及びヨウ化エチル（１．３３mL、１６．５９mmol）を加えた。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。ヨウ化エチル（１．３３mL、１６．５９mmol）を加え、反応物を８０℃で加熱した。２時間後、ヨウ化エチル（１．３３mL、１６．５９mmol）を加え、反応物を８０℃でさらに３時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水及びＥｔＯＡｃで希釈し、層を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（３×２０mL）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ３：１）１００：０～８０：２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー（Chromabond Macherey Nagel ８０ｇ）により精製した。予想された画分を合わせ、減圧下で蒸発させて、エチル ５－ブロモ－２－シアノ－ベンゾアート １５５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：保持時間＝２．５３分、ｍ／ｚは検出されず
実施例１２８の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－５－カルボニトリル
Figure 2023523863000383
ＤＣＭ（３mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－５－カルボニトリル（１０２mg、０．２３mmol）の懸濁液に、ＴＦＡ（０．０３mL、０．３５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。ＴＦＡ（０．０３mL、０．３５mmol）を加え、反応物をさらに２時間撹拌した。より多くのＴＦＡ（０．０３mL、０．３５mmol）をさらに３時間加えた。飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、層を分離した。水層をＤＣＭ（３×１５mL）で抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、分取ＨＰＬＣ（Column Waters Phenyl-Hexyl C18 １９＊１００mm、５μm／Ａ：（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液 ２ｇ／Ｌ／Ｂ：ＡＣＮ／１９mL／分、室温／４０％ Ｂ～９０％ Ｂ ７分で）により精製した。溶媒を減圧下で蒸発させて、（１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－５－カルボニトリル 実施例１２８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３、保持時間＝２．２８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．３、保持時間＝２．２６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.49 (1H, s), 8.19 - 8.15 (1H, m), 8.11 - 8.07 (1H, m), 7.97 - 7.93 (2H, m), 7.58 - 7.54 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.04 - 6.99 (1H, m), 5.76 - 5.71 (1H, m), 5.16 - 5.10 (1H, m), 4.61 - 4.57 (1H, m), 3.58 - 3.55 (1H, m), 2.99 - 2.90 (1H, m), 2.39 - 2.33 (1H, m), 1.44 - 1.40 (4H, m) ppm.
実施例１２９：（１３Ｒ）－１３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000384
実施例１２９は、以下に記載された合成経路に従って調製する。
中間体１５６の調製： ４－クロロ－２－（クロロメチル）－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン
Figure 2023523863000385
０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４，６－ジクロロ－２－（クロロメチル）ピリミジン（０．０５０ｇ、０．２５３mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．０４８mL、０．３０４mmol）を加え、反応物を２０分間撹拌した。次に、ピロリジン（０．０２１mL、０．２５３mmol）を加え、混合物を２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、次に有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物（６０mg）を、カラムクロマトグラフィー（Macherey Nagel ４ｇ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ：１００／０～８０／２０）により精製した。溶媒を除去して、４－クロロ－２－（クロロメチル）－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン １５６を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２３２．２、保持時間＝２．５３分
中間体１５７の調製： （４－クロロ－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン－２－イル）酢酸メチル
Figure 2023523863000386
０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３．０mL）中の４－クロロ－２－（クロロメチル）－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン １５６（０．０４１ｇ、０．１７７mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（０．０３０ｇ、０．１９５mmol）を加え、及び酢酸カリウム（０．０３５ｇ、０．３５４mmol）を加え、混合物を室温で３日間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（１０mL）及びＥｔＯＡｃ（１０mL）を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×１０mL）で抽出し、次に有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（１０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４－クロロ－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン－２－イル）酢酸メチル １５７を白色の粉末として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５６．１、保持時間＝２．２８分
中間体１５８の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000387
ＭｅＯＨ（２０．０mL）中の［４－［５－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １５７（０．６５０ｇ、１．０１１mmol）の懸濁液に、炭酸カリウム（０．１６８ｇ、１．２１４mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応を停止し、濾過し、及び蒸発させた。粗生成物（１．０ｇ）を、カラムクロマトグラフィー（RediSep、１２ｇ、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ：１００／０～９５／５）により精製した。溶媒を蒸発させて、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート １５８を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０１．４、保持時間＝２．３３分
実施例１２９の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000388
丸底フラスコ中に、ＤＣＭ（２５．０mL）及びトリフルオロ酢酸（１．００mL、１２．７９mmol）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（０．２１０ｇ、０．４２６mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３溶液（３０mL）を加え、相を分離した。水相をＤＣＭ（３×２５mL）で洗浄し、有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（３０mL）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物になり、これをＭｅＯＨでトリチュレート、次に乾燥して（speedvac）、（１３Ｒ）－１３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１２９を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．４、保持時間＝２．０３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０９．４、保持時間＝２．２０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.35 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J=4.4, 7.6 Hz), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.05 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.43 - 5.31 (1H, m), 4.80 - 4.53 (2H, m), 3.60 - 3.52 (6H, m), 2.96 - 2.80 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J=1.9, 3.6 Hz), 1.99 (4H, s), 1.37 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm.
実施例１３０： （７Ｒ，１３Ｒ）－又は（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000389
実施例１３０は、以下に記載された合成経路に従って調製する。
中間体１５９の調製： ４－クロロ－２－ヨードピリミジン
Figure 2023523863000390
ＴＨＦ（５０１mL）中の４－クロロピリミジン－２－アミン（５０ｇ、３８６．０mmol）、亜硝酸イソペンチル（１５５．９mL、１１５７．９mmol）及びジヨードメタン（１３９．９mL、１７３６．８mmol）の混合物に、ヨウ化銅（Ｉ）（７３．５ｇ、３８６．０mmol）を室温で加えた。混合物を８５℃で６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、１０％ 重亜硫酸ナトリウム溶液（×２）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１００：０～８０：２０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－クロロ－２－ヨードピリミジン １５９を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４０．９、保持時間＝０．４８５分
中間体１６０の調製： １－（４－クロロピリミジン－２－イル）エタン－１－オール
Figure 2023523863000391
４－クロロ－２－ヨードピリミジン １５９（６．０００ｇ、２４．９５５mmol）を、窒素雰囲気下で、乾燥ＴＨＦ（１２５mL）に溶解した。反応物を－７８℃で冷却し、メチルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中３M）（１６．６３０mL、４９．９１０mmol）を滴下し、混合物を－７８℃で１時間撹拌した。アセトアルデヒド（４．１８５mL、７４．８６５mmol）を混合物に加え、反応物を０℃で２．５時間かけて温めた。反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液を加えた。有機層を分離し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル（１００：０～６５：３５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、１－（４－クロロピリミジン－２－イル）エタン－１－オール １６０を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｅ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５９．０、保持時間＝１．２９７分
実施例１３０の調製： （７Ｒ，１３Ｒ）－又は（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000392
実施例１３０は、２つのジアステレオ異性体のキラルＨＰＬＣ分離を介して調製した。キラル分離は、Column Waters XSELECT C18 １９＊１００mm、５μm、（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液中の３５％～４０％ ＭｅＣＮ ２ｇ／Ｌ、１９mL／分、室温で行われた。
ＭｅＯＨ（２７．８mL）及び水（４．６mL）中の（１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（７１０mg、１．６２mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．５４ｇ、８．１２mmol）を加え、反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。次に、反応混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３０８mg、１．６２mmol）を加え、８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（７Ｒ，１３Ｒ）－又は（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３０を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝１．９２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝１．９２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.63 (1H, m), 8.78 (1H, d, J=5.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J=0.7, 5.2 Hz), 7.89 - 7.86 (2H, m), 7.55 - 7.52 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.77 (1H, q, J=6.8 Hz), 4.63 - 4.57 (1H, m), 3.58 - 3.50 (1H, m), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.38 - 2.29 (1H, m), 1.67 (3H, d, J=7.0 Hz), 1.40 - 1.37 (4H, m) ppm.
実施例１３１： （７Ｒ，１３Ｒ）－又は（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000393
実施例１３１は、一般スキームＫに記載されている合成経路、及び２つのジアステレオ異性体のキラルＨＰＬＣ分離に従って調製する。キラル分離は、Column Waters XSELECT C18 １９＊１００mm、５μm、（ＮＨ４）２ＣＯ３水溶液中の３５％～４０％ ＭｅＣＮ ２ｇ／Ｌ、１９mL／分、室温で行われた。
２番目のバッチの画分を真空下で蒸発させて、純度９０％（他のジアステレオ異性体を５％含む）を有する（７Ｒ，１３Ｒ）－又は（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オンを与えた。こうして粉末を再結晶化のためにアセトニトリルに入れ、得られた固体を濾過し、純粋な（７Ｒ，１３Ｒ）－又は（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３１を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝２．０３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４、保持時間＝２．０２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.62 (1H, s), 8.81 - 8.78 (1H, m), 8.02 - 7.98 (2H, m), 7.60 - 7.49 (2H, m), 7.04 - 6.97 (1H, m), 6.10 (1H, q, J=6.7 Hz), 4.93 - 4.85 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.05 - 2.97 (1H, m), 1.85 - 1.77 (1H, m), 1.71 - 1.51 (4H, m), 1.41 - 1.38 (3H, m) ppm.
実施例１３２： （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000394
実施例１３２は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
ＭｅＯＨ（１１mL）及び水（２mL）中の（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（２８４mg、０．６５mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６１５mg、３．２３mmol）を加え、反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）に溶解し、次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（５０mL）を加えた。分離後、水層を酢酸エチル（２×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、油状物を与えた。残留物をアセトニトリルに入れ、固体が現われ、濾過して、（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．３０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６、保持時間＝２．３８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.23 - 13.20 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J=4.9, 7.0 Hz), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.39 - 7.36 (1H, m), 7.31 - 7.28 (1H, m), 5.75 (1H, d, J=12.9 Hz), 4.82 (1H, d, J=12.0 Hz), 4.66 - 4.59 (1H, m), 3.59 - 3.54 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.45 - 1.42 (4H, m) ppm.
実施例１３３： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000395
実施例１３３は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
ＭｅＯＨ（１６．８mL）及び水（２．８mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（４１３mg、０．９８mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９３１mg、４．８８mmol）を加え、反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物をＤＣＭ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で希釈した。分離後、水層をＤＣＭ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。この油状物をＣＡＮでトリチュレートし、クリーム色の沈殿物を観察した。混合物を濾過し、ＡＣＮ（２×）で洗浄し、クリーム色の固体を一夜乾燥して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３３をクリーム色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、保持時間＝１．９２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、保持時間＝１．９８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.51 (1H, m), 9.27 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.52 (1H, d, J=8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 5.69 (1H, d, J=15.0 Hz), 5.16 (1H, d, J=14.8 Hz), 4.60 (1H, m), 3.49 (1H, m), 2.91 (1H, t, J=11.4 Hz), 2.32 (1H, t, J=11.8 Hz), 1.43 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=5.9 Hz) ppm.
実施例１３４： ８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000396
実施例１３４は、一般スキームＬに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１６１の調製： ２－（４－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000397
ＤＣＭ（１０mL）中の４－ニトロクロロギ酸フェニル（０．４２６ｇ、２．１１mmol）及びピリジン（０．３１１mL、３．８４mmol）の溶液に、ＤＣＭ（５mL）中の２－（４－ブロモチアゾール－２－イル）エタノール（０．４００ｇ、１．９２mmol）を室温で滴下した。室温で１時間後、ＤＣＭ（５mL）中の３－アミノプロパン－１－オール（０．１５９ｇ、２．１１mmol）とＤＩＰＥＡ（０．６６８mL、３．８４mmol）との混合物を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。残留物を０．５N ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＤＣＭで二度抽出した。合わせた有機層を０．５N ＮａＯＨ溶液でもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（ＤＣＭ－酢酸エチル １：０～３：７）によりにより精製して、２－（４－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート １６１を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９、保持時間＝１．６５分
中間体１６２の調製： ２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000398
ジオキサン（１５mL）及び水（１．５mL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（０．７００ｇ、１．５３mmol）の溶液に、２－（４－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート １６１（０．４７２ｇ、１．５３mmol）、Ｋ３ＰＯ４（０．９７２ｇ、４．５８mmol）、ＸＰｈｏｓ（０．０７３ｇ、０．１５mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８８ｇ、０．０８mmol）を室温で加えた。得られた反応混合物をマイクロ波照射下、９０℃で１時間撹拌した。残留物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（シクロヘキサン－酢酸エチル、１：０～０：１）により精製して、２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート １６２を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．３、保持時間＝３．２９分
中間体１６３の調製： ３－［２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000399
ＤＣＭ（１８mL）中の２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート １６２（０．５４０ｇ、０．９６mmol）及びトリエチルアミン（０．２６８mL、１．９３mmol）の溶液に、ＤＣＭ（２mL）中のメタンスルホニルクロリド（０．０９７mL、１．２５mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。残留物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、ＤＣＭで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３－［２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート １６３を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．３、保持時間＝３．４１分
中間体１６４の調製： ３－［２－［４－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000400
ＴＨＦ（１０mL）中の３－［２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート １６３（０．６１５ｇ、０．９６mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム（１．０６mL、１．０６mmol）を－１０℃で加えた。得られた反応混合物を－１０℃で５分間撹拌した。反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で希釈し、酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、３－［２－［４－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート １６４を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２５．１、保持時間＝２．３４分
中間体１６５の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000401
８０℃で、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９２mL）中の炭酸セシウム（０．９４１ｇ、２．８９mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９２mL）中の３－［２－［４－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート １６４（０．５０５ｇ、０．９６mmol）を滴下した（２時間）。添加後、得られた反応混合物を８０℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、真空下で濃縮し、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで二度抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（ＤＣＭ－酢酸エチル、１：０～７：３）により精製して、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １６５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．４、保持時間＝２．４５分
実施例１３４の調製： ８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000402
ＭｅＯＨ（１７．５mL）及び水（２．５mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン １６５（０．１５０ｇ、０．３５mmol）の懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．３３３ｇ、１．７５mmol）を加え、反応混合物を８０℃で４時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。固体をアセトニトリルで再結晶化し、８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１３４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２、保持時間＝１．７９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２、保持時間＝１．７８分，［Ｍ－Ｈ］－＝３４３．１、保持時間＝１．７８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.05 - 13.03 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.59 - 7.51 (2H, m), 7.46 - 7.43 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.42 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.27 - 4.22 (2H, m), 3.48 (2H, dd, J=4.6, 5.8 Hz), 3.10 - 3.05 (2H, m), 1.82 (2H, d, J=8.2 Hz) ppm.
実施例１３５： ８，１４－ジオキサ－３－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000403
実施例１３５は、一般スキームＬに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１６６の調製： ２－（２－ブロモチアゾール－４－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000404
ＤＣＭ（１０mL）中の４－ニトロクロロギ酸フェニル（０．５３３ｇ、２．６４mmol）及びピリジン（０．３８８mL、４．８１mmol）の溶液に、ＤＣＭ（５mL）中の２－（２－ブロモチアゾール－４－イル）エタノール（０．５００ｇ、２．４０mmol）を室温で滴下した。室温で１時間後、ＤＣＭ（５mL）中の３－アミノプロパン－１－オール（０．１９８ｇ、２．６４mmol）とＤＩＰＥＡ（０．８３５mL、４．８１mmol）との混合物を加えた。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。残留物を０．５N ＮａＯＨ溶液で希釈し、ＤＣＭで二度抽出した。合わせた有機層を０．５N ＮａＯＨ溶液でもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラム（２５ｇシリカ Macherey Nagel）クロマトグラフィー（ＤＣＭ－酢酸エチル １：０～２：８）により精製して、２－（２－ブロモチアゾール－４－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート １６６を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９、保持時間＝１．６０分
実施例１３５の調製： ８，１４－ジオキサ－３－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000405
ＭｅＯＨ（１５０mL）及び水（５mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－３－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン（０．３６０ｇ、０．８４mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．７９９ｇ、４．２０mmol）を加え、反応混合物を８０℃で４日間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により中和した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を炭酸水素ナトリウム、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。固体をアセトニトリルでトリチュレートして、８，１４－ジオキサ－３－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１３５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２、保持時間＝１．８７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．２、保持時間＝１．８５分、［Ｍ－Ｈ］－＝３４３．１、保持時間＝１．８５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.35 (1H, s), 7.69 - 7.67 (1H, m), 7.56 - 7.49 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.38 - 4.26 (4H, m), 3.18 - 3.05 (4H, m), 1.84 (2H, ddd, J=0.8, 8.9, 17.4 Hz) ppm.
実施例１３６： （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000406
実施例１３６は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１６７の調製： ［（１Ｒ）－１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］アセタート
Figure 2023523863000407
０℃で、無水ジイソプロピルエーテル（１２０mL）中の１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール（１ｇ、４．９４mmol、１当量）の撹拌した溶液に、酢酸ビニル（２mL、２１mmol、４２当量）、４Ａモレキュラーシーブ（１ｇ）、及びカンジダアンタルクティカ(Candida Antarctica)から固定化されたリパーゼ（２００mg）を加え、反応混合物を室温で４８時間撹拌した。触媒及びモレキュラーシーブを濾別し、溶媒を減圧下で濃縮した。油状の残留物をシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：９０／１０～８０／２０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、［（１Ｒ）－１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］アセタート １６７を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６、保持時間＝２．２８分
中間体１６８の調製： （１Ｒ）－１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール
Figure 2023523863000408
ＭｅＯＨ／水の混合物：１／１（２０mL）中の［（１Ｒ）－１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エチル］アセタート １６７（５６３mg、２．３mmol、１当量）の溶液に、炭酸カリウム（３１７mg、２．３mmol、１当量）を加え、溶液を室温で３時間撹拌した。次に、ＭｅＯＨを蒸発させ、水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機集出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、予想された化合物（１Ｒ）－１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール １６８を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０２、保持時間＝１．６９分
実施例１３６の調製： （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000409
ＭｅＯＨ／水（１４mL／２mL）中の（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（８０mg、０．１８mmol、１当量）の懸濁液に、パラ－トルエンスルホン酸一水和物（１７４mg、０．９１mmol、５当量）を加え、反応混合物を６５℃で２４時間加熱した。ＭｅＯＨを減圧下で部分的に除去し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液で加えた。水相をＥｔＯＡｃ（２×）で抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。固体の残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２、保持時間＝２．２８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．３、保持時間＝２．１５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.93 - 12.90 (1H, m), 8.11 - 8.05 (2H, m), 7.85 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.46 - 7.42 (1H, m), 7.34 - 7.29 (1H, m), 7.22-7.08 (1H, m), 6.97 - 6.94 (1H, m), 6.2-5.9 (1H, m), 5.05-4.8 (1H, m), 3.4-3.2 (1H, m), 3-2.95 (1H, m), 1.94-1.73 (1H, m), 1.72-1.51 (4H, m), 1.40 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm.
実施例１３７： （１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000410
実施例１３７は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１６９の調製： （４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）酢酸メチル
Figure 2023523863000411
０℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０．０mL）中の４，６－ジクロロ－２－（クロロメチル）ピリミジン（０．８３０ｇ、４．２３mmol）の溶液に、ヨウ化カリウム（０．７７４ｇ、４．６６mmol）を加え、酢酸カリウム（０．４５７ｇ、４．６６mmol）を加え、混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を蒸発させた。水（２５mL）及びＥｔＯＡｃ（２５mL）を加えた。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（３×２５mL）で抽出し、次に有機相を飽和ＮａＣｌ溶液（２５mL）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）酢酸メチル １６９を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２１、保持時間＝２．０７分
中間体１７０の調製： ［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル
Figure 2023523863000412
ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（２．５ｇ、５．４５mmol）の溶液に、（４，６－ジクロロピリミジン－２－イル）酢酸メチル １６９（９９９mg、４．５４mmol）、三塩基性リン酸カリウム（２．８９ｇ、１３．６２mmol）を室温で加えた。窒素を１５分間バブリングすることにより反応混合物を脱気し、次にＸＰｈｏｓ（６５mg、０．１４mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（５３mg、０．０４５mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、褐色の油状物を与えた。反応混合物に、ＥｔＯＡｃ（１００mL）及び水（５０mL）を加えた。分離後、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ １００～８／２ ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ）により精製して、［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７０を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５１７、保持時間＝３．９１分
中間体１７１の調製： ［４－クロロ－６－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル］酢酸メチル
Figure 2023523863000413
ＴＨＦ（４０mL）中の［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７０（２．３４ｇ、４．５３mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム（１．３mL、４．９８mmol）を室温で滴下した。得られた反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２０分間撹拌した。水相を酢酸エチル（１００mL）で２回抽出し、合わせた有機相を飽和ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下で濃縮して、褐色の油状物を与えた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ ５／５）により精製して、［４－クロロ－６－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０３、保持時間＝２．８２分
中間体１７２の調製： ベンジル ［４－［５－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル
Figure 2023523863000414
アセトニトリル（２０mL）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５mL）中の［４－クロロ－６－（５－ヒドロキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル）ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７１（９４５mg、２．３５mmol）と炭酸セシウム（１．５３ｇ、４．７mmol）との混合物に、［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（７７８mg、２．５９mmol 仮定）を加え、懸濁液を室温で８時間加熱した。反応混合物を濾過して炭酸セシウムを除去し、塩をアセトニトリルで洗浄した。濾液を真空下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。油状の残留物をＥｔＯＡｃ（５０mL）及び水（３０mL）に入れ、水層をＥｔＯＡｃ（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、油状物を与えた。残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ／ＡＥ ５／５）により精製して、ベンジル［４－［５－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７２をオフホワイトの固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｉ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６０８、保持時間＝２．８６分
中間体１７３の調製： ［４－［５－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］酢酸メチル
Figure 2023523863000415
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．５mL）中の［４－［５－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－クロロ－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７２（１０３mg、０．１７mmol）と炭酸カリウム（９４mg、０．３７mmol）との混合物に、（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン塩酸塩（５１mg、０．３７mmol）を加え、懸濁液を室温で８時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。次に、残留物にＥｔＯＡｃ（２０mL）及び水（１０mL）を加えた。層の分離後、水層をＥｔＯＡｃ（１０mL）で二度抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、粗［４－［５－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７３を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６７３、保持時間＝２．８９分
中間体１７４の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000416
ＭｅＯＨ（２．０mL）中の［４－［５－［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロポキシ］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］ピリミジン－２－イル］酢酸メチル １７３（０．１５５ｇ、０．２３mmol）の懸濁液に、炭酸カリウム（０．０３８ｇ、０．２８mmol）を加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応を停止し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物を、カラムクロマトグラフィー（RediSep、４ｇ、ＣｙＨ／ＥｔＯＡｃ：０％～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－ピロリジン－１－イル－ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート １７４を淡黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３１、保持時間＝２．２３分
中間体１７５の調製： （１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000417
乾燥アセトニトリル（１０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート １７４（１２１mg、０．１９mmol）の溶液に、微粉末の水酸化カリウム（５４mg、０．９６mmol）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で１２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に酢酸エチルですすぎ、減圧下で蒸発させて、（１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １７５を淡黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２３、保持時間＝２．６８分
実施例１３７の調製： （１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000418
ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ（２／０．３mL）中の（１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １７５（５３mg、０．１０mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９５mg、０．５mmol）を加えた。混合物を８０℃で５時間加熱した。次に、反応混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５０mg、０．２６mmol）を加え、８０℃で５時間撹拌した。反応混合物を真空下で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液（１０mL）及びＤＣＭ（１０mL）を加えた。次に、水層をＤＣＭ（２×１０mL）で抽出し、次に有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させて、固体を与えた。固体を、フラッシュクロマトグラフィー（ＣｙＨ～１００％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、（１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３７を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９、保持時間＝２．０６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３９、保持時間＝２．２３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.36 (1H, s), 7.93 (1H, d, J=1.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J=4.9, 7.4 Hz), 7.49 - 7.46 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.41 - 5.36 (1H, m), 4.74 (1H, d, J=15.6 Hz), 4.62 - 4.56 (1H, m), 4.14 - 4.07 (1H, m), 3.57 (4H, m), 3.50 - 3.43 (3H, m), 2.87 (1H, t, J=14.4 Hz), 2.35 - 2.28 (1H, m), 2.09 - 2.09 (3H, m), 1.39 - 1.36 (4H, m) ppm.
実施例１３８： （１３Ｒ）－１６－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000419
実施例１３８は、一般スキームＫ．に記載されている合成経路に従って調製する。
ＭｅＯＨ（４９mL）及び水（６mL）中の（１３Ｒ）－１６－クロロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（３７６mg、０．８３mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７８５mg、４．１３mmol）を加え、反応混合物を６５℃に３時間３０分加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加により中和した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＡＮからトリチュレートし、次に濾過し、ＣＡＮで２回洗浄して、（１３Ｒ）－１６－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３８を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２、保持時間＝２．４２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７２、保持時間＝２．４０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.24 (1H, m), 7.94 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.48 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.37 (1H, s), 7.29 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.8 (1H, m), 4.63 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.37 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.44 (3H, d, J=6 Hz) ppm.
実施例１３９： （１３Ｒ）－１３，１６－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000420
実施例１３９は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
ＭｅＯＨ（７２mL）及び水（９mL）中の（１３Ｒ）－１３，１６－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（５３７mg、１．２３mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１．１７ｇ、６．１７mmol）を加え、反応混合物を６５℃に３時間３０分加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくり添加することにより粗生成物を中和した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＡＮからトリチュレートし、次に濾過し、ＡＣＮで２回洗浄して、（１３Ｒ）－１３，１６－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１３９を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２、保持時間＝２．３９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２、保持時間＝２．３８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ = 12.97 (1H, s), 7.94 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.45 (1H, t, J=7.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.24 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.82 (1H, m), 4.58 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.27 (3H, d, J=0.8 Hz), 1.42 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.39 (1H, m) ppm
実施例１４０： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－３，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000421
実施例１４０は、一般スキームＢに記載されている合成経路に従って調製する。
ＭｅＯＨ（１０．６mL）及び水（１．３mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－３，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン（７７mg、０．１８mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１７３mg、０．９１mmol）を加え、反応混合物を６５℃に３時間３０分加熱した。混合物を６５℃で１日間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加することにより粗生成物を中和した。それをＥｔＯＡｃで希釈し、分離後、水層をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物をＣＡＮからトリチュレートし、次に濾過し、ＡＣＮで２回洗浄して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－３，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１４０を微黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、保持時間＝１．７３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０、保持時間＝１．７４分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.51 (1H, m), 8.81 (1H, d, J=5 Hz), 7.84 (2H, m), 7.5 (1H, m), 7.33 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J=1.6, 8.4 Hz), 5.59 (1H, m), 5.07 (1H, m), 4.62 (1H, m), 3.48 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.3 (1H, m), 1.41 (1H, m), 1.38 (3H, d, J=5.5 Hz) ppm.
中間体１７６の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000422
ＴＨＦ（１４３mL）と水（１４３mL）との混合物中の（２Ｓ）－４－アミノブタン－２－オール（１０ｇ、１１２．３６mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム(sodium hydrogenocarbonate)（１０．３８ｇ、１２３．５９mmol）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（１７．６４mL、１２３．５９mmol）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。油状の残留物を、ジクロロメタン／酢酸エチル：１００／０～８０／２０で溶離するカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体１７６を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４、保持時間＝１．９４分
中間体１７７の調製： ［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート
Figure 2023523863000423
ジクロロメタン（３００mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体１７６（１７．０６ｇ、７６．５２mmol）及びトリエチルアミン（２１．３mL、１５３．０４mmol）の冷却溶液（０℃）に、メタンスルホニルクロリド（７．７mL、９９．４７mmol）を滴下し、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１７７を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２、保持時間＝２．２６分
中間体１７８の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000424
ＤＭＦ（５０mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ４（５．１５２ｇ、１４．９７mmol）及び炭酸セシウム（１４．６３３ｇ、４４．９１mmol）の溶液に、ＤＭＦ（２６mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート １７７（５．４０６ｇ、１７．９６mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を週末に室温で撹拌した。反応混合物を濾過し、次に減圧下で濃縮した。粗生成物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液を加え、次にそれを酢酸エチル（２×）で抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル－エタノール（３－１）、１００／０～７０／３０で溶離するフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシブチル］カルバマート １７８を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．１、保持時間＝３．２０分
中間体１７９の調製： ベンジル Ｎ－（３－ヒドロキシブチル）カルバマート
Figure 2023523863000425
ＴＨＦ（３０mL）と水（３０mL）との混合物中の４－アミノブタン－２－オール （１．７８ｇ、２０mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（１．８４ｇ、２２mmol）を加えた。懸濁液を０℃で冷却し、クロロギ酸ベンジル（３．１５mL、２２mmol）を少量ずつ加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×）で抽出した。合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。油状の残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０～５０／５０で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物ベンジル Ｎ－（３－ヒドロキシブチル）カルバマート 中間体１７９を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２４．１、保持時間＝１．９２分
中間体１８０の調製： ［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート
Figure 2023523863000426
ジクロロメタン（３０mL）中のベンジル Ｎ－（３－ヒドロキシブチル）カルバマート １７９（１．６７ｇ、７．５mmol）及びＥｔ３Ｎ（１．５６mL、１１．２５mmol）の冷却した（０℃）溶液に、メタンスルホニルクロリド（６３８μL、８．２５mmol）を滴下し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。有機相を１N ＨＣｌ溶液、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、予想された化合物［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート １８０を無色の油状物として与えた。粗化合物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２、保持時間＝２．２４分
中間体１８１の調製： Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000427
ＤＭＦ（２０mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール ４（２ｇ、６．０８mmol）及び炭酸セシウム（５．９４ｇ、１８．２５mmol）の溶液に、ＤＭＦ（１０mL）中の［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート １８０（２．２ｇ、７．３mmol）の溶液を滴下し、反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水を加えた。水相をＥｔＯＡｃ（３×）で抽出し、有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ：７０／３０で溶離するクロマトグラフィーにより精製して、予想された化合物 Ｎ－［３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシブチル］カルバマート １８０を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５０．１、保持時間＝３．２０分
中間体１７９～１８１は、実施例５０、７１、９２の合成において中間体として使用される。実施例６２、６３、９６、９７、１００、１０１、１０２、１０５、１０６、１１３、１１４、１１７、１２０、１２５、１２７、１２８、１２９、１３０、１３１、１３３、１３６、１３７、及び１４０は、対応するラセミ体のキラルＨＰＬＣ分離により、又は中間体１７６～１７８を用いるキラル合成により得ることができる。
実施例１４１： ８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000428
実施例１４１は、一般スキームＩに記載されている合成経路に従って調製する。
ジオキサン（７．５ml）中の１９－（オキサン－２－イル）－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン（３７mg、０．０９mmol）の溶液に、４N ジオキサン中ＨＣｌ（３６０μｌ，１．８mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で一晩撹拌した。３滴のＨＣｌ ３７％を加え、反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、混合物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ １００／０～９０／１０で溶離した４ｇ ＳｉＯ２カラムを用いるクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン塩酸塩 実施例１４１をクリーム色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２、保持時間＝１．７０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２３．２、保持時間＝１．７２分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.92 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=1.5 Hz), 7.53 - 7.45 (2H, m), 7.35 - 7.31 (2H, m), 6.54 (1H, q, J=2.9 Hz), 5.3 (1H, m), 4.61 (2H, d, J=6.1 Hz), 3.68 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.27 (2H, m), 2.03 - 1.97 (2H, m), 1.04 (1H, d, J=6.1 Hz) ppm.
実施例１４２： ８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000429
実施例１４２は、以下に記載された合成経路に従って調製する。
中間体１８２の調製： ジイソプロピルアンモニウム；４－スピロ［７，９－ジオキサ－８－シラヌイダビシクロ［４．３．０］ノナ－１（６），２，４－トリエン－８，８’－７，９－ジオキサ－８－シラヌイダビシクロ［４．３．０］ノナ－１，３，５－トリエン］－８－イルブタンニトリル
Figure 2023523863000430
オーブン乾燥させた、撹拌子、還流冷却器、及びガス入口アダプターを備えた１００mLの丸底フラスコに、カテコール（５．６７ｇ、５１．５８mmol）、続いてＴＨＦ（６２mL）及びｉ－Ｐｒ２ＮＨ（４．４４mL、３１．７４mmol）を加えた。混合物をアルゴン雰囲気下に置き、室温で５分間撹拌した。溶液は微赤色になった。４－トリメトキシシリルブタンニトリル（５．００ｇ、２６．４５mmol）を加えた。溶液を油浴中で加熱還流し、この温度で１８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。得られた粉末を、中間の多孔率のフリット漏斗で濾過して集めた。粉末をＥｔ２Ｏ（約１００mL）及びペンタン（約１５０mL）で洗浄した。固体を集め、さらに減圧下で乾燥して、ジイソプロピルアンモニウム；４－スピロ［７，９－ジオキサ－８－シラヌイダビシクロ［４．３．０］ノナ－１（６），２，４－トリエン－８，８’－７，９－ジオキサ－８－シラヌイダビシクロ［４．３．０］ノナ－１，３，５－トリエン］－８－イルブタンニトリル １８２を僅かにピンク色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝検出されず、保持時間＝１．０１分
中間体１８３の調製： ４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンニトリル
Figure 2023523863000431
テフロン（登録商標）コーティングした磁気撹拌子を備えた５００mLの丸底フラスコに、４，４’－ジ－tert－ブチル－２，２’－ビピリジン（１３４mg、０．５mmol）、及びニッケル（ＩＩ）クロリドエチレングリコールジメチルエーテル錯体（１０９mg、０．５mmol）を加えた。バイアルに蓋をし、窒素でパージし、次にＴＨＦ（３０mL）を導入した。ニッケル及びリガンドが完全に可溶化するまで、得られた懸濁液をヒートガンで短時間加熱して、常緑色の溶液を生成した。溶液を氷浴中で冷却すると、その結果直ちに常緑色の固体の沈殿が生じた。次に、溶媒を減圧下で蒸発させて、結合した(ligated)ニッケル錯体の微細なコーティングを与えた。
乾いたら、５－ヨード－１Ｈ－インダゾール（２．４４０ｇ、１０．０mmol、１．０当量）、ジイソプロピルアンモニウム；４－スピロ［７，９－ジオキサ－８－シラヌイダビシクロ［４．３．０］ノナ－１（６），２，４－トリエン－８，８’－７，９－ジオキサ－８－シラヌイダビシクロ［４．３．０］ノナ－１，３，５－トリエン］－８－イルブタンニトリル １８２（８．２８０ｇ、２０．０mmol）、及びトリス（２，２’－ビピリジン）ルテニウム（II）へキサフルオロホスファート（１７２mg、０．２mmol）を連続して加えた。次に、バイアルに蓋をし、４回パージした。不活性雰囲気下で、ＤＭＦ（１００mL）を導入した。すべての試薬を含有するバイアルを、さらにパラフィルムで密閉し、PR160L LED Photo Reaction Lightingセットアップから約１０cm離して撹拌し（異なる波長で２LED：３９０nm及び４５６nm）、そして２４時間撹拌した。送風機は、後者により生成された熱を抑制するために反応装置全体に吹きつけた（反応温度は約３０℃であると推定された）。反応混合物をさらに２４時間撹拌した。粗反応混合物を分液漏斗で注ぎ、Ｈ２Ｏ（１２０mL）で希釈した。得られた懸濁液をＥｔ２Ｏ（３×１８０mL）で抽出し、合わせた有機抽出物を飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液（２×１２０mL）、次にＨ２Ｏ（１２０mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。合わせた残留物を、ＥｔＯＡｃ及びヘキサン（９９／１～４０／６０）で溶離するシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンニトリル １８３を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１８６．３、保持時間＝１．７５分
中間体１８４の調製： ４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブタンニトリル
Figure 2023523863000432
ＤＣＭ（２５mL）中の４－（１Ｈ－インダゾール－５－イル）ブタンニトリル １８３（１．２５６ｇ、６．７９mmol）の溶液に、３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（１．１４０ｇ、１．２４mL、１３．５８mmol）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．６４４ｇ、３．３９mmol）を加え、反応物を室温で２４時間撹拌した。残留物を酢酸エチル（１５０mL）に溶解し、１M ＮａＨＣＯ３水溶液（５mL）でクエンチし、水（２５mL）、ブライン（２５mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を、シクロヘキサン／酢酸エチル（９９／１～７０／３０）を用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブタンニトリル １８４を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝検出されず、保持時間＝２．３６分
中間体１８５の調製： ４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブタン－１－アミン
Figure 2023523863000433
ＴＨＦ中の１．０M 水素化アルミニウムリチウム溶液（１４．３mL、１４．３０mmol）を、０℃で、ＴＨＦ（２０mL）中の４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブタンニトリル １８４（１．５４０ｇ、５．７２mmol）の溶液に滴下し、室温で２４時間撹拌した。混合物を飽和Rochelle塩水溶液（１００mL）でクエンチし、得られた混合物を、アルミニウムエマルジョン(aluminium emulsions)を分解するために一晩撹拌した。得られた二相性媒体をジクロロメタン（２×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００mL）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブタン－１－アミン １８５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝検出されず、保持時間＝１．３７分
中間体１８６の調製： （３－ブロモフェニル）メチル Ｎ－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブチル］カルバマート
Figure 2023523863000434
アセトニトリル（１２０mL）中の４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブタン－１－アミン １８５（１．０７６ｇ、３．９４mmol）の溶液に、１，１’－カルボニルジイミダゾール（０．７０１ｇ、４．３３mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を、９０℃で、アセトニトリル（６０mL）中の（３－ブロモフェニル）メタノール（２．３６mL、１９．７０mmol）及び炭酸セシウム（１２．８０５ｇ、３９．４０mmol）の溶液に滴下した。得られた混合物を９０℃で５時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で蒸発させて、黄色の油状物を与えた。この残留物を酢酸エチル（１５０mL）と水（１００mL）に分配した。有機層を酢酸エチル（２×１００mL）で２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。得られた油状物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＭｅＯＨ（１／０～９／１）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、（３－ブロモフェニル）メチル Ｎ－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブチル］カルバマート １８６を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４８８．１、保持時間＝３．１３分
中間体１８７の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000435
乾燥ジオキサン（６８mL）中の（３－ブロモフェニル）メチル Ｎ－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブチル］カルバマート １８６（３４０mg、０．７０mmol）の溶液に、酢酸カリウム（１３７mg、１．４０mmol）を加えた。長い針を備えたアルゴンバルーンに、１５分間バブリングして反応混合物を入れた。トリシクロヘキシルホスフィン（３９mg、０．１４mmol）及びパラジウムアセタート（１５mg、０．０７mmol）を加え、反応混合物を砂浴中に入れ、２００℃で予熱し、そしてこの温度で１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。水層を酢酸エチル（２×２０mL）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、シリカゲルのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ：１００／０／０～９５／２．５／２．５）により精製して、予想された大環状化合物の第１の画分（０．０１５ｇ）及び別の画分を与えた。これは、予想された大環状化合物と脱ハロゲン化された副生成物との混合物ベンジル Ｎ－［４－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）ブチル］カルバマート（０．１１９ｇ）であった。第２の画分を溶離剤として（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ＝９５／２．５／２．５）を用いる分取ＴＬＣにより再び精製した。純粋な大環状化合物をＴＬＣプレートから回収し、カラムクロマトグラフィーから第１の画分を用いて合わせて、１９－（オキサン－２－イル）－８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １８７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４０６．２、保持時間＝２．９２分
実施例１４２の調製： ８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000436
メタノール（４．０mL）及び水（０．４mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン １８７（３０mg、０．０７４mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（７０mg、０．３６mmol）を加え、反応混合物を６５℃に４時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加により粗生成物を中和した。得られた懸濁液を酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、ＤＣＭ／ＭｅＯＨ ９５／５で溶離するシリカゲルの分取ＴＬＣにより精製して、予想された生成物を与えた。ＤＣＭ（５mL）を加え、白色の懸濁液を与えた。沈殿物を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２（２×３mL）ですすいだ。固体を回収した。残留溶媒を減圧下、４０℃で除去して、８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１４２を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．３、保持時間＝２．２５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２２．３、保持時間＝２．２５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, br. s), 7.92 (1H, s), 7.87 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.76 (1H, s), 7.54 (1H, br. s), 7.51 - 7.42 (2H, m), 7.27 (1H, d, J=8.0 Hz), 7.20 (1H, dd, J=1.6, 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.22 - 3.19 (2H, m), 2.92 - 2.88 (2H, m), 1.95 - 1.90 (2H, m), 1.72 - 1.63 (2H, m) ppm.
実施例１４３： （１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000437
実施例１４３は、一般スキームＯに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１８４の調製： ５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボアルデヒド
Figure 2023523863000438
－７８℃で、乾燥ジメチルエーテル（２４mL）中の３，５－ジブロモ－２－メトキシ－ピリジン（１．６２ｇ、６．１１mmol）の溶液に、ヘキサン中のｎ－ＢｕＬｉ溶液（４、１６M 滴定）（１．４７mL、６．１１mmol）を滴下した。反応混合物を－７８℃で１５分間撹拌し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（０．９５mL、１２．２２mmol）を滴下し、反応混合物を－５０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を、－７８℃で飽和塩化アンモニウム水溶液を滴下してクエンチし、室温に温め、３０分間撹拌した。ジエチルエーテルを溶液に加えた。分離後、水層をジメチルエーテルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、黄色の固体を与え、これをヘキサンで再結晶化して、５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボアルデヒド 中間体１８４を黄色の粉末として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.32 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.7Hz), 4.09 (3H, m) ppm.
中間体１８５の調製： （５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタノール
Figure 2023523863000439
０℃で、メタノール（２１mL）中の５－ブロモ－２－メトキシ－ピリジン－３－カルボアルデヒド 中間体１８４（９９７mg、４．６４mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（１７６mg、４．６４mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタノール 中間体１８５を黄色の結晶として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２１８－２２０、保持時間＝１．８１分
中間体１８６の調製： ［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メタノール
Figure 2023523863000440
室温で、１，４－ジオキサン（２０mL）及び水（２mL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（１．２４ｇ、２．７１mmol）の溶液に、（５－ブロモ－２－メトキシ－３－ピリジル）メタノール 中間体１８５（５８８mg、２．７１mmol）、三塩基性リン酸カリウム（１．７２ｇ、８．１３mmol）を加えた。アルゴンを１５分間バブリングすることにより反応混合物を脱気し、次にＸＰｈｏｓ（３８８mg、０．８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（３１２mg、０．２７mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メタノール 中間体１８６を淡黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７０．４、保持時間＝３．５２分
中間体１８７の調製： （１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000441
無水アセトニトリル（１９０mL）中の［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メトキシ－３－ピリジル］メタノール 中間体１８６（８２４mg、１．７６mmol）の溶液に、アセトニトリル（１０mL）中の炭酸セシウム（２．８６ｇ、８．８mmol）及び［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（５８２mg、１．９３mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体１８７を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５３．４、保持時間＝２．８２分
実施例１４３の調製： （１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000442
メタノール（７mL）及び水（１．２mL）中の（１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体１８７（１７０mg、０．３８mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３５７mg、１．８８mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタン及び飽和重炭酸水溶液(saturated aqueous solution of bicarbonate)に溶解した。分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をジメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１４３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３、保持時間＝２．１５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６９．３、保持時間＝２．１３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.13 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.11 - 8.07 (2H, m), 7.52 - 7.48 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.1, 9.1 Hz), 5.45 - 5.42 (1H, m), 4.95 - 4.91 (1H, m), 4.60 - 4.54 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.53 (1H, s), 2.97 - 2.88 (1H, m), 2.33 (1H, s), 1.41 (4H, d, J=5.9 Hz) ppm.
実施例１４４： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，６（２３），１５，１７，２１－ヘキサン－５，９－ジオン
Figure 2023523863000443
実施例１４４は、中間体１８７の脱メチル化および付随する脱保護により調製する。
（１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラ－シクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体１８７（１５０mg、０．３３mmol）、ヨウ化ナトリウム（９９mg、０．６６mmol）、クロロトリメチルシラン（８３μL、０．６６mmol）及びアセトニトリル（３mL）の混合物を、７０℃で４時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。酢酸エチル及び飽和重炭酸水溶液を加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９０／１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，６（２３），１５，１７，２１－ヘキサン－５，９－ジオン 実施例１４４を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．３、保持時間＝１．７０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５５．３、保持時間＝１．６９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.00 (1H, s), 12.03 (1H, s), 8.01 (1H, t, J=6.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.16 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J=1.9, 9.1 Hz), 5.25 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.57 - 4.51 (1H, m), 3.53 (1H, m), 2.91 (1H, s), 2.31 (1H, m), 1.39 (4H, d, J=6.1 Hz) ppm.
実施例１４５： ４－メチル－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000444
実施例１４５は、一般スキームＬに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１８８の調製： （２－（５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000445
室温で、ジクロロメタン（１０mL）中の４－ニトロクロロギ酸フェニル（４３２mg、２．１５mmol）及びピリジン（０．３１５mL、３．９０mmol）の溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の２－（５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）エタノール（４００mg、１．９５mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（５mL）中の３－アミノプロパン－１－オール（１６１mg、２．１５mmol）とＤＩＰＥＡ（０．６７８mL、３．９０mmol）との混合物を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液でもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１８８を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６－３０８、保持時間＝２．２５分
中間体１８９の調製： ２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロ－ピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－イル］エチル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000446
室温で、１，４－ジオキサン（１３mL）及び水（１．３mL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（６００mg、１．３１mmol）の溶液に、２－（５－ブロモ－２－メチル－ピラゾール－３－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１８８（４４１mg、１．４４mmol）、三塩基性リン酸カリウム（８３３mg、３．９３mmol）、ＸＰｈｏｓ（６２mg、０．１３mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６mg、０．０７mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波条件下、９０℃で１時間撹拌した。残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１８９を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５８．４、保持時間＝３．１７分
中間体１９０の調製： ３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロ－ピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000447
ジクロロメタン（６mL）中の２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１８９（４７０mg、０．８４mmol）及びトリエチルアミン（０．２３５mL、１．６９mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２mL）中のメタンスルホニルクロリド（０．０８５mL、１．１０mmol）を０℃で加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート 中間体１９０を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３６．４、保持時間＝３．３２分
中間体１９１の調製： ４－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000448
８０℃で、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６８mL）中の炭酸セシウム（０．８２４ｇ、２．５３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６８mL）中の３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－メチル－ピラゾール－３－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート 中間体１９０（０．５３６ｇ、０．８４mmol）を滴下した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮し、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル、１００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 中間体１９１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４、保持時間＝２．１０分
実施例１４５の調製： ４－メチル－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000449
メタノール（３．５mL）及び水（０．５mL）中の４－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 中間体１９１（５５mg、０．１３mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２３mg、０．６５mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加により残留物を中和した。残留物を酢酸エチルで希釈した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９６／４を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体をアセトニトリルで結晶化して、４－メチル－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１４５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、保持時間＝１．６３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、保持時間＝１．６３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.91 (1H, s), 7.74 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.45 - 7.41 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.38 (1H, s), 4.47 - 4.44 (2H, m), 4.27 - 4.21 (2H, m), 3.84 - 3.82 (3H, m), 3.10 - 3.02 (4H, m), 1.91 - 1.84 (2H, m) ppm.
実施例１４６： （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000450
実施例１４６は、一般スキームＯに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１９２の調製： tert－ブチル－［６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000451
tert－ブチル－ジメチル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルインダゾール－５－イル）オキシ－シラン（５００mg、１．４３mmol）、ＴＢＭＥ（３Ａ モレキュラーシーブで乾燥）（６mL）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（７１１mg、１．４３mmol）、４，４’－ジ－tert－ブチル－２，２’－ビピリジン（２３mg、０．０９mmol）及び（１，５－シクロオクタジエン）（メトキシ）イリジウム（Ｉ）ダイマー（１９mg、０．０３mmol）の混合物を、アルゴンでパージし、８０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び水で溶解した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、tert－ブチル－［６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－ジメチル－シラン 中間体１９２を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４７７．２、保持時間＝３．８７分（ボロン酸として観察された主要なpic［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９５．２、保持時間＝３．１８分）
中間体１９３の調製： ［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］メタノール
Figure 2023523863000452
１，４－ジオキサン（１０mL）及び水（１ml）中のtert－ブチル－［６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－ジメチル－シラン 中間体１９２（１．００ｇ、２．１０mmol）の溶液に、（６－ブロモ－２－ピリジル）メタノール（３０２mg、１．６２mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１．０３ｇ、４．８６mmol）を室温で加えた。反応混合物をアルゴンで１５分間脱気し、次にＸＰｈｏｓ（７６mg、０．１６mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５６mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で４５分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び水に溶解した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］メタノール 中間体１９３を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４５８．２、保持時間＝３．５５分
中間体１９４の調製： （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000453
無水アセトニトリル（９０mL）中の［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－６－フルオロ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－２－ピリジル］メタノール 中間体１９３（４００mg、０．８７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２．８３ｇ、８．７mmol）及びアセトニトリル（１０mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（２９０mg、０．９６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物をジメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体１９４をオフホワイトの粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．２、保持時間＝２．７８分
実施例１４６の調製： （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000454
メタノール（４mL）及び水（０．７mL）中の（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体１９４（１６０mg、０．３６mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３４５mg、１．８２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１８時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、ジクロロメタン（２０mL）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）に溶解した。分離後、水層をジクロロメタン（１０mL）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をジメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１４６を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．１、保持時間＝２．１０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５７．２、保持時間＝２．０９分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.31 (1H, s), 8.06 (2H, dd, J=8.2, 15.9 Hz), 7.84 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J=4.8, 6.7 Hz), 7.44 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.29 - 7.26 (1H, m), 5.58 (1H, s), 5.10 - 5.06 (1H, m), 4.64 (1H, s), 3.52 - 3.50 (1H, m), 2.96 (1H, s), 2.23 - 2.20 (1H, m), 1.51 (1H, s), 1.40 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm.
実施例１４７： ７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン
Figure 2023523863000455
実施例１４７は、一般スキームＬに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１９５の調製： （４－ブロモチアゾール－２－イル）メチル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000456
ジクロロメタン（１０mL）中の４－ニトロクロロギ酸フェニル（５７２mg、２．８４mmol）及びピリジン（０．４１６mL、５．１５mmol）の溶液に、ジクロロメタン（３mL）中の（４－ブロモチアゾール－２－イル）メタノール（５００mg、２．５８mmol）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（２mL）中の３－アミノプロパン－１－オール（２１３mg、２．８４mmol）とＤＩＰＥＡ（０．８９６mL、５．１５mmol）との混合物を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。残留物を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液でもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～４０／６０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１９５を無色の油状物として与え、これを結晶化した。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２９５－２９７、保持時間＝１．５１分
中間体１９６の調製： ２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000457
室温で、１，４－ジオキサン（１５mL）及び水（１．５mL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（１．０９１ｇ、２．３８mmol）の溶液に、（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１９５（５８５mg、１．９８mmol）、三塩基性リン酸カリウム（１．２６３ｇ、５．９５mmol）、ＸＰｈｏｓ（９５mg、０．２０mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１１５mg、０．１０mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、９０℃で１．５時間撹拌した。残留物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１９６を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．４、保持時間＝３．２７分
中間体１９７の調製： ３－［［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］メトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000458
０℃で、ジクロロメタン（６mL）中の［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］メチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体１９６（５００mg、０．９１mmol）及びトリエチルアミン（０．２５５mL、１．８３mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２mL）中のメタンスルホニルクロリド（０．０９２mL、１．１９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３－［［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］メトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート 中間体１９７を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６２５．４、保持時間＝３．４１分
中間体１９８の調製： １８－（オキサン－２－イル）－７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン
Figure 2023523863000459
８５℃で、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３５mL）中の炭酸セシウム（５３２mg、１．６３mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１３５mL）中の３－［［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］メトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート 中間体１９７（３４０mg、０．５４mmol）を滴下した。反応混合物を８５℃で３０分間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル、１００／０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１８－（オキサン－２－イル）－７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン 中間体１９８を無色の油状物として与え、これを結晶化した。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１５．１、保持時間＝３．４７分
実施例１４７の調製： ７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン
Figure 2023523863000460
メタノール（３．５mL）及び水（０．５mL）中の１８－（オキサン－２－イル）－７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン 中間体１９８（６７mg、０．１６mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１５４mg、０．８１mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加により残留物を中和した。残留物を酢酸エチルで希釈した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン 実施例１４７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２、保持時間＝１．７５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３１．２、保持時間＝１．７５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.04 (1H, s), 8.00 - 7.94 (3H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 5.52 (2H, t, J=17.5 Hz), 4.32 - 4.26 (2H, m), 3.12 (2H, s), 2.08 - 1.99 (2H, m) ppm.
実施例１４８： （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000461
実施例１４８は、一般スキームＯに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体１９９の調製： ［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート
Figure 2023523863000462
ジクロロメタン（３００mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート（１７．０６ｇ、７６．５２mmol）及びトリエチルアミン（２１．３mL、１５３．０４mmol）の冷却溶液（０℃）に、メタンスルホニルクロリド（７．７mL、９９．４７mmol）を滴下し、反応混合物を室温で１９時間撹拌した。反応混合物を１N ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ジクロロメタン（１×）で抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、次に水及びブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１９９を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２、保持時間＝２．２６分
中間体２００の調製： ［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－メチル－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル
Figure 2023523863000463
室温で、１，４－ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（１．３７ｇ、３mmol）の溶液に、（４－クロロ－６－メチル－ピリミジン－２－イル）酢酸メチル（４９９mg、２．５mmol）、三塩基性リン酸カリウム（１．５９ｇ、７．５mmol）を加えた。反応混合物を窒素で１５分間パージし、次にＸＰｈｏｓ（３６mg、０．０７５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２９mg、０．０２５mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、８０℃で４５分間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を酢酸エチル及び水で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－メチル－ピリミジン－２－イル］メチルアセタート 中間体２００を橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４９７．３、保持時間＝３．６８分
中間体２０１の調製： ３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール
Figure 2023523863000464
室温で、メタノール（１２mL）及び水（１２mL）中の［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－６－メチル－ピリミジン－２－イル］酢酸メチル 中間体２００（１．３３ｇ、２．５mmol）の溶液に、炭酸カリウム（６９０mg、５mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で２４時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、乾燥して、３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール 中間体２０１をクリーム色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４１．２、保持時間＝１．９９分
中間体２０２の調製： （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000465
室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８mL）中の３－［２－（ヒドロキシメチル）－６－メチル－ピリミジン－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール 中間体２０１（３６１mg、１．０６mmol）の混合物に、炭酸セシウム（６８９mg、２．１２mmol）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１９９（３８３mg、１．２７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１９９（６４mg、０．２１mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌し、次にＤＭＦ（１０６mL）で希釈し、そして炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１８mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。さらなる炭酸セシウム（３４４mg、１．０６mmol）を加え、反応混合物を５０℃で３時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に酢酸エチル及び水で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２０２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３８．３、保持時間＝２．５７分
実施例１４８の調製： （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000466
メタノール（１６mL）及び水（２．６mL）中の（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２０２（４０７mg、０．９３mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８８４mg、４．６６mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。さらなるｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１７６mg、０．９３mmol）を加え、反応混合物を６５℃で２４時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、次にジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、アセトニトリルで洗浄し、乾燥して、（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１４８を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３、保持時間＝１．８９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３、保持時間＝１．９１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.64 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.91 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.86 (1H, m), 7.51 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.54 (1H, m), 4.95 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.52 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.34 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.34 (1H, m) ppm.
実施例１４９： ８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000467
実施例１４９は、一般スキームＬに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２０３の調製： ２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000468
室温で、ジクロロメタン（５mL）中の４－ニトロクロロギ酸フェニル（２６６mg、１．３２mmol）及びピリジン（０．１９４mL、２．４０mmol）の溶液に、ジクロロメタン（３mL）中の２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタノール（２５０mg、１．２０mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、次にジクロロメタン（２mL）中の３－アミノプロパン－１－オール（９９mg、１．３２mmol）とＤＩＰＥＡ（０．４１８mL、２．４０mmol）との混合物を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。残留物を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液でもう一度洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル １００／００～３０／７０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体２０３を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０９－３１１、保持時間＝１．７１分
中間体２０４の調製： ２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート
Figure 2023523863000469
室温で、１，４－ジオキサン（２mL）及び水（０．２mL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（４０９mg、０．８９mmol）の溶液に、２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体２０３（２３０mg、０．７４mmol）、三塩基性リン酸カリウム（４７４mg、２．２３mmol）、ＸＰｈｏｓ（３５mg、０．０７mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４３mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、９０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体２０４を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６１．３、保持時間＝３．２３分
中間体２０５の調製： ３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート
Figure 2023523863000470
０℃で、ジクロロメタン（５mL）中の２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体２０４（３４５mg、０．６２mmol）及びトリエチルアミン（０．１７２mL、１．２３mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１mL）中のメタンスルホニルクロリド（０．０６２mL、０．８０mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和塩化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮して、３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート 中間体２０５を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６３９．３、保持時間＝３．３７分
中間体２０６の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000471
８５℃で、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５５mL）中の炭酸セシウム（６０１mg、１．８５mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５５mL）中の３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］プロピルメタンスルホナート 中間体２０５（３９３mg、０．６２mmol）を滴下した。反応混合物を８５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和塩化ナトリウム溶液で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル／エタノール ３／１）１００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 中間体２０６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２９．４、保持時間＝２．２７分
実施例１４９の調製： ８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000472
メタノール（１４mL）及び水（２mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 中間体２０６（１９mg、０．０４mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４２mg、０．２２mmol）を加え、反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液のゆっくりとした添加により残留物をクエンチした。残留物を酢酸エチルで希釈した。相を分離し、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１４９を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３、保持時間＝１．７０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４５．３、保持時間＝１．７１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.23 - 13.23 (1H, m), 8.00 - 8.00 (2H, m), 7.51 - 7.48 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.41 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.34 - 4.29 (2H, m), 3.41 - 3.35 (2H, m), 3.14 - 3.11 (2H, m), 1.91 - 1.84 (2H, m) ppm.
実施例１５０： （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000473
実施例１５０は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２０７の調製： １－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール
Figure 2023523863000474
０℃で、乾燥メタノール（８０mL）中の１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノン（６．０ｇ、３０．０mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム溶液（２．３０mL、８９．９mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した。反応混合物を水で、次に注意深く１M 塩酸水溶液を添加することによりクエンチした。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール 中間体２０７を無色の油状物として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 7.74 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 5.5 (d), 4.67 (m, 1 H), 1.34 (d, 3 H) ppm.
中間体２０８の調製： １－｛６－［５－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝エタン－１－オール
Figure 2023523863000475
１，４－ジオキサン（５０mL）と水（５mL）との混合物中の５－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－（オキサン－２－イル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール（２．４ｇ、５．２mmol）、１－（６－ブロモ－２－ピリジル）エタノール 中間体２０７（１．０ｇ、４．９mmol）及びリン酸カリウム一水和物（２．３ｇ、９．９mmol）を、窒素でパージし、次にパラジウムトリフェニルホスファン（２９０mg、０．２５mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。室温に冷やした後、反応混合物を酢酸エチル及び水で希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル ２０／８０～３０／７０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－｛６－［５－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝エタン－１－オール中間体２０８を無色の油状物として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ δ (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.91/3.76 (d+m, 2 H), 2.47/2.02 (m+m, 2 H), 2.07/1.77 (m+m, 2 H), 1.5 (d, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H) ppm.
中間体２０９の調製： ベンジル［（３Ｒ）－３－（｛３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）ブチル］カルバマート
Figure 2023523863000476
アセトニトリル（８１．１mL）中の１－｛６－［５－｛［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ｝－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－３－イル］ピリジン－２－イル｝エタン－１－オール 中間体２０８（１．８４ｇ、４．０６mmol）の溶液に、室温で、アセトニトリル（１８．４mL）及び炭酸セシウム（３．９７０ｇ、１２．２mmol）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１９９（１．４７ｇ、４．８７mmol）を加えた。反応混合物を５０℃に加熱し、２２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に分配した。分離後、水相を酢酸エチルで洗浄した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で蒸発させ、ヘプタン／酢酸エチル（８０／２０）を粗生成物に加えた。沈殿物を濾別し、ベンジル［（３Ｒ）－３－（｛３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）ブチル］カルバマート 中間体２０９をオフホワイトの固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.12 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.46 (d, 1 H), 4.99/4.98 (s/s, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 3.91/3.76 (d+m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1.53 (d, 3 H), 1.32/1.31 (d/d, 3 H) ppm.
中間体２１０の調製： （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000477
アセトニトリル（４５mL）中のベンジル［（３Ｒ）－３－（｛３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピリジン－２－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）ブチル］カルバマート 中間体２０９（５００mg、０．９１８mmol）に、水酸化カリウム（２５８mg、４．５９mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に酢酸エチル及び水を濾液に加えた。分離後、有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ９０／１０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。２つのジアステレオマーを分離した。第１に、（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オンを白色の固体として溶離した。第２に、（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２１０を白色の固体として溶離した。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ (m, 6 H), 8.02 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.81/7.8 (d/d, 1 H), 7.76/7.74 (t/t, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.9/3.76 (m+m, 2 H), 3.54/2.82 (m+m, 2 H), 2.27/1.36 (m+m, 2 H), 1.61 (d, 3 H), 1.35 (d, 3 H) ppm.
実施例１５０の調製： （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000478
（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２１０（２００mg、０．４６mmol）及びｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．４０７mL、２．２９１mmol）を、メタノール（３３mL）及び水（４．５mL）に加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。メタノールを減圧下での蒸発により部分的に除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水相を酢酸エチルで洗浄した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、ヘプタン／酢酸エチル ７０／３０～４０／６０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１５０を白色の固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.21 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 5.87 (q, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 3.54/2.82 (m+m, 2 H), 2.28/1.35 (m+m, 2 H), 1.61 (d, 3 H), 1.34 (d, 3 H) ppm.
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．３、保持時間＝２．０４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５３．２、保持時間＝２．１０分
実施例１５１： （１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサン－４－カルボニトリル
Figure 2023523863000479
実施例１５１は、一般スキームＯに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２１１の調製： ４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロール－２－カルボニトリル
Figure 2023523863000480
１，４－ジオキサン（３．５mL）及び水（２５０μL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（９３６mg、２．０４５mmol）、４－ブロモ－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロール－２－カルボニトリル（３５０mg、１．６３５mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１．０４ｇ、４．９０５mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（９４mg、０．０８１７mmol）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（７８mg、０．１６３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロール－２－カルボニトリル 中間体２１１を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６７．３、保持時間＝３．３７分
中間体２１２の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサン－４－カルボニトリル
Figure 2023523863000481
アセトニトリル（６０mL）中の４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロール－２－カルボニトリル 中間体２１１（２３０mg、０．４９３mmol）と炭酸セシウム（４８０mg、１．４８mmol）との懸濁液に、［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（１９３mg、０．６４２mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で４時間加熱した。さらなる炭酸セシウム（４８１mg、１．４８mmol）及びアセトニトリル（２００mL）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水と酢酸エチルに溶解した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサン－４－カルボニトリル 中間体２１２を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．３、保持時間＝２．１０分
実施例１５１の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサン－４－カルボニトリル
Figure 2023523863000482
メタノール（１０mL）及び水（１．５mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサン－４－カルボニトリル 中間体２１２（１００mg、０．２２mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２１２mg、１．１１mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をゆっくりと添加することにより残留物を中和し、酢酸エチルで希釈した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。油状の生成物をジクロロメタンで結晶化して、（１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサン－４－カルボニトリル 実施例１５１を黄色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝質量は観察されず、保持時間＝２．０３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６６．２、保持時間＝１．９６分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.85 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=4.3, 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.44 - 7.40 (1H, m), 7.28 - 7.27 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.68 - 4.59 (2H, m), 4.46 - 4.37 (2H, m), 4.18 - 4.12 (1H, m), 3.49 - 3.48 (1H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.13 (1H, t, J=14.0 Hz), 1.38 - 1.35 (4H, m) ppm.
実施例１５２： １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000483
実施例１５２は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２１３の調製： ベンジル Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－プロピル）カルバマート
Figure 2023523863000484
ＴＨＦ（４０．５mL）と水（４０．５mL）との混合物中の３－アミノ－２，２－ジフルオロプロパン－１－オール（３ｇ、２７．００５mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（４．９９１ｇ、５９．４１１mmol）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（８．３７６mL、５９．４１１mmol）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。生成物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（×４）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０～７５：２５）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ベンジル（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体２１３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２４６．０、保持時間＝０．５２６分
中間体２１４の調製： ベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000485
乾燥ＴＨＦ（４９mL、６mL／mmol）中のベンジル（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシプロピル）カルバマート 中間体２１３（２ｇ、８．１５６mmol）の溶液に、３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オール（３．３６８ｇ、９．７８７mmol）及びトリフェニルホスフィン（３．２０９ｇ、１２．２３４mmol）を加え、混合物を５分間撹拌した。ＤＩＡＤ（２．４０９mL、１２．２３４mmol）を滴下し、反応混合物を９０℃で１．５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、粗生成物を溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０～８０：２０）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－オールとベンジル（２，２－ジフルオロ－３－（（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）プロピル）カルバマートとの混合物を与えた。混合物を、溶離剤としてＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ（１００：０～９８：２）を用いるシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（２，２－ジフルオロ－３－（（３－ヨード－１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ）プロピル）カルバマート 中間体２１４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｅ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．０、保持時間＝４．２７５分
中間体２１５の調製： Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000486
１，４－ジオキサン（３．２mL）及び水（１．６mL）中のベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－プロピル］カルバマート 中間体２１４（２５０mg、０．４４mmol）、［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（７９mg、０．５２mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（２８０mg、１．３２mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２５mg、０．０２２mmol）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（２１mg、０．０４４mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９９／１～４０／６０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート 中間体２１５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５２．３、保持時間＝２．９０分
中間体２１６の調製： １２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000487
室温で、乾燥アセトニトリル（２８mL）中のベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート 中間体２１５（２４３mg、０．４４mmol）の溶液に、水酸化カリウム（０．１２３ｇ、２．２０mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に酢酸エチルで洗浄し、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル／エタノール（３－１））１００／０～８０／２０を用いる４シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２１６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．３、保持時間＝２．７８分
実施例１５２の調製： １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000488
ジクロロメタン（４mL）中の１２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２． １２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２１６（６５mg、０．１５mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（２３０μL、３．０mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させて、残留物を酢酸エチル及び飽和重炭酸ナトリウム溶液に溶解した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、次にブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／エタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、１２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１５２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．３、保持時間＝２．０９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．２、保持時間＝２．１０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ12.93 (1H, s), 8.00 - 7.99 (1H, m), 7.90 - 7.88 (2H, m), 7.51 - 7.45 (3H, m), 7.31 - 7.28 (1H, m), 7.13 - 7.07 (1H, m), 5.39 - 5.31 (2H, m), 4.71 (2H, t, J=16.9 Hz), 3.71 - 3.52 (2H, m) ppm.
実施例１５３： （１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000489
実施例１５３は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２１７の調製： tert－ブチル－［（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000490
ＤＣＭ（１００mL）中の７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－オール（４．８５８ｇ、３１．９３３mmol）の撹拌した溶液に、イミダゾール（２．６０９ｇ、３８．３２mmol）、続いてtert－ブチルジメチルクロロシラン（５．２９５ｇ、３５．１２６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物をセライトパッドで濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、tert－ブチル－［（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン 中間体２１７を与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２６７．０、保持時間＝１．１５３分
中間体２１８の調製： tert－ブチル－［（７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000491
ＤＭＦ（３０mL）中の１－ヨードピロリジン－２，５－ジオン（７．６０１ｇ、３３．７８５mmole）を、ＤＭＦ（１５mL）中のtert－ブチル－［（７－フルオロ－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン 中間体２１７（６ｇ、２２．５２３mmol）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（３００ml）を０℃で加え、混合物をＥｔＯＡＣ（４×２００ml）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。生成物を、溶離剤としてヘプタン／ＥｔＯＡｃ（９０：１０）を用いるシリカゲルのカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert－ブチル－［（７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン 中間体２１８を粘着性の透明なガム状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９２．９、保持時間＝１．３１６分
中間体２１９の調製： tert－ブチル－（７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000492
ＤＣＭ（５４ml）中のtert－ブチル－［（７－フルオロ－３－ヨード－１Ｈ－インダゾール－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン 中間体２１８（５．３４０ｇ、１３．６１２mmol）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（０．５１８ｇ、２．７２２mmol）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３．７３４ml、４０．８３６mmol）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５００ml）及びブライン（５００ml）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてｎ－ヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１００：０～９０：１０）の勾配を用いるシリカゲルのフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した。所望の画分を合わせ、溶媒を減圧下で除去して、tert－ブチル－（７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－ジメチル－シラン 中間体２１９を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ－８４＋Ｈ］＋＝３９２．９、保持時間＝１．５７７分
中間体２２０の調製： ７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール
Figure 2023523863000493
Tert－ブチル－（７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－ジメチル－シラン 中間体２１９（５．３９０ｇ、１１．３１４mmol）を、ＴＨＦ（３５ml）に溶解した。混合物を０℃に冷却し、ＴＨＦ中１M ＴＢＡＦ（１４．７０８ml、１４．７０８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、そして混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（×３）で洗浄した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して固体を得、それをＤＣＭでトリチュレートして、７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール 中間体２２０を白色の固体として得た。
ＬＣＭＳ方法Ｃ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６３．０、保持時間＝４．５６３分
中間体２２１の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000494
室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８mL）中の７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール 中間体２２０（７００mg、１．９３mmol）の溶液に、炭酸セシウム（９４２mg、２．９０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（６３８mg、２．１２mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２２１を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５６８．２、保持時間＝３．３０分
中間体２２２の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［７－フルオロ－３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000495
１，４－ジオキサン（１２mL）及び水（２mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（７－フルオロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２２１（７５５mg、１．３３mmol）、［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（２４１mg、１．６０mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（８４８mg、４．００mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６mg、０．０６６mmol）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６２mg、０．１３mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９９／１～４０／６０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［７－フルオロ－３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２２２を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４８．４、保持時間＝３．０９分
中間体２２３の調製： （１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000496
乾燥アセトニトリル（１５０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［７－フルオロ－３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２２２（５５０mg、１．００mmol）及び炭酸セシウム（１．９５ｇ、６．００mmol）の溶液を、８５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルで洗浄し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル／エタノール ３／１）１００／０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２２３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３、保持時間＝３．０８分
実施例１５３の調製： （１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000497
ジクロロメタン（１９mL）中の（１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２２３（３４６mg、０．７９mmol）の溶液に、トリフルオロ酢酸（１．２０mL、１５．８mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１５３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．４１分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．２、保持時間＝２．３３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.70 (1H, s), 7.93 - 7.81 (3H, m), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.33 - 7.29 (1H, m), 7.08 (1H, s), 6.88 (1H, dd, J=1.3, 12.1 Hz), 5.77 - 5.73 (1H, m), 4.84 - 4.80 (1H, m), 4.62 - 4.54 (1H, m), 3.58 - 3.53 (1H, m), 2.93 - 2.85 (1H, m), 2.44 - 2.37 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm.
実施例１５４： （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000498
実施例１５４は、以下に記載された合成経路に従って調製する。
中間体２２４の調製： １－（６－クロロピラジン－２－イル）エタノール
Figure 2023523863000499
０℃で、メタノール（１５mL）中の１－（６－クロロピラジン－２－イル）エタノン（１．００ｇ、６．３９mmol）の溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（７２５mg、１９．２mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で３時間撹拌した。水を反応混合物に、次に１M 塩酸水溶液に加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させ、１－（６－クロロピラジン－２－イル）エタノール 中間体２２４を無色の油状物として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 1.4 (d, 3 H) ppm.
中間体２２５の調製： １－［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラジン－２－イル］エタノール
Figure 2023523863000500
１，４－ジオキサン（６０mL）中の１－（６－クロロピラジン－２－イル）エタノール 中間体２２４（９７０mg、６．１２mmol）を６０℃に温め、すべての不溶性固体を濾別した。濾液に、水（６mL）、tert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（３．０８ｇ、６．７３mmol）、炭酸カリウム（１．６９ｇ、１２．２mmol）、そして最後にパラジウム、トリフェニルホスファン（２１２mg、０．１８３mmol）を加えた。反応混合物を窒素で１０分間パージし、次にそれを窒素下で４０分間還流した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、次に水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ８０／２０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラジン－２－イル］エタノール 中間体２２５を褐色の油状物として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 5.94(dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 4.94 (qn, 1 H), 3.93/3.78 (dt+td, 2 H), 2.48/2.05 (m+dd, 2 H), 2.09/1.79 (m+m, 2 H), 1.62 (qn, 2 H), 1.55 (d, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.24/0.23 (s/s, 6 H) ppm.
中間体２２６の調製： ３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オラート（テトラブチルアンモニウム塩）
Figure 2023523863000501
室温で、テトラヒドロフラン（１５mL）中の１－［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラジン－２－イル］エタノール 中間体２２５（２．６１ｇ、５．７４mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（６．３ML、６．３２mmol）を滴下した。反応混合物を１時間撹拌した。反応混合物を０℃で１０分間撹拌し、固体を濾別し、次にＴＨＦ（１０mL）で、及びジメチルエーテルで洗浄して、３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オラート テトラブチルアンモニウム 中間体２２６をオフホワイトの固体として与えた。塩基酸比率は、約１：２である。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.1 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.52 (brs., 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.9 (q, 1 H), 3.91/3.73 (brd+td, 2 H), 2.53-1.53 (m, 6 H), 1.51 (d, 3 H) ppm.
中間体２２７の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000502
４５℃で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２０mL）中の３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オラート テトラブチルアンモニウム 中間体２２６（２．２４ｇ、３．９６mmol）の懸濁液に、炭酸セシウム（５．２１ｇ、１６．０mmol）を加えた。反応混合物を３分間撹拌し、次にＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（１．５１ｇ、５．００mmol）の溶液を加えた。反応混合物を４５℃で３時間撹拌した。温かい溶液を濾過し、濾液を酢酸エチルで希釈し、次にブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。固体をジメチルエーテルに懸濁し、次に濾過し、乾燥して、ジアステレオマーの混合物としてベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２２７をベージュ色の固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.41-7.19 (m, 6 H), 7.15 (dd, 1 H), 5.94 (dd, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 4.51 (m, 1H), 3.92/3.78 (brd+m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.48/2.04 (m+m, 2 H), 2.08/1.78 (m+m, 2 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H), 1.31 (d, 3 H) ppm.
中間体２２８の調製： （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000503
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチル ホルムアミド（５０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２２７（１．８０ｇ、３．３０mmol）の溶液に、水酸化カリウム（５５５mg、９．９０mmol）を３０℃で一度に加えた。反応混合物を３０℃で６０分間撹拌した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ５０／５０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーとして分離して、（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２２８を白色の固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.87/7.85 (t/t, 1 H), 7.78/7.77 (d/d, 1 H), 7.72/7.71 (d/d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.94 (q, 1 H), 5.93 (dd, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.91/3.77 (dq+td, 2 H), 3.53/2.83 (m+m, 2 H), 2.48/2.05 (m+m, 2 H), 2.3/1.33 (td+td, 2 H), 2.09/1.8 (m+m, 2 H), 1.68 (d, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.37 (d, 3 H) ppm.
実施例１５４の調製： （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000504
メタノール（７７mL）と水（１１mL）との混合物中の（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２２８（４６０mg、１．１mmol）の懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（０．９３mL、５．３mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。メタノールを減圧下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル ９０／１０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１５４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２、保持時間＝２．０３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３、保持時間＝１．８９分
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.48 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1H), 5.94 (q, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.53/2.83 (dq+td, 2 H), 2.32/1.33 (t+td, 2 H), 1.68 (d, 3 H), 1.37 (d, 3 H) ppm.
実施例１５５： （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000505
実施例１５５は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２２９の調製： （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000506
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［６－（１－ヒドロキシエチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２２７（１．８０ｇ、３．３０mmol）の溶液に、水酸化カリウム（５５５mg、９．９０mmol）を３０℃で一度に加えた。反応混合物を３０℃で６０分間撹拌した。固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ５０／５０～０／１００を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ジアステレオマーとして分離して、（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２２９を白色の固体として与えた。
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.28/9.1 (s/s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.13/7.91 (d/d, 1 H), 7.72/7.69 (d/d, 1 H), 7.56/7.18 (t/t, 1 H), 7.06/7.04 (dd/dd, 1 H), 6.14/5.78 (q/q, 1 H), 5.93 (dd, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 3.93/3.78 (dq+td, 2 H), 3.24/2.98 (dq+dt, 2 H), 2.46/2.03 (td+dq, 2 H), 2.07/1.78 (m+m, 2 H), 1.75/1.6 (m+m, 2 H), 1.75 (d, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.5/1.4 (d/d, 3 H) ppm.
実施例１５５の調製： （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000507
メタノール（１４mL）と水（２．０mL）との混合物中の（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２２９（８６mg、０．２０mmol）の懸濁液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１９０mg、０．９８mmol）を加え、反応混合物を６５℃で４８時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム溶液及び水を加えた。メタノールを蒸発させ、その一方で固体を沈殿させた。固体を濾過し、減圧下で乾燥した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１５５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．２、保持時間＝２．１４分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５４．３、保持時間＝２．０３分
1H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.47(s, 1 H), 9.29/9.11 (s/s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.15/7.9 (d/d, 1 H), 7.55/7.17 (dd/dd, 1 H), 7.52/7.48 (d/d, 1 H), 7/6.98 (dd/dd, 1 H), 6.13/5.78 (q/q, 1 H), 4.89/4.34 (m/m, 1 H), 3.69/3.24/2.98/2.98 (dq+dq/dq+dq, 2 H), 2.76/1.77/1.59/1.42 (dd+td/dd+td, 2 H), 1.75/1.51 (d/d, 3 H), 1.38/1.37 (d/d, 3 H) ppm.
実施例１５６： （１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000508
実施例１５６は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２３０の調製： ［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラジン－２－イル］メタノール
Figure 2023523863000509
１，４－ジオキサン（１０．８mL）及び水（１．２mL）中の（６－クロロピラジン－２－イル）メタノール（２００mg、１．６６mmol）の溶液に、tert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（７６０mg、１．６６mmol）及び炭酸カリウム（３８０mg、２．７６mmol）を室温で加えた。反応混合物を窒素でパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１６１mg、０．１４mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９９／１～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラジン－２－イル］メタノール 中間体２３０を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４１．３、保持時間＝３．３６分
中間体２３１の調製： ３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール
Figure 2023523863000510
ＴＨＦ（１０mL）中の［６－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］ピラジン－２－イル］メタノール 中間体２３０（５９４ｇ、１．３５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１．０M フッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１．４８mL、１．４８mmol）を室温で滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、次に合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール 中間体２３１を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２７．３、保持時間＝２．０１分
中間体２３２の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｓ）－３－［３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000511
［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナートを、（２Ｒ）－４－アミノブタン－２－オールから出発して、中間体１９９と同じ合成手順に従って調製した。
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２mL）中の３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール 中間体２３１（０．４１４ｇ、１．２７mmol）の混合物に、炭酸セシウム（８２５mg、２．５４mmol）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。次に、［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（４２１mg、１．４０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなる［（１Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナートを加え（５７mg、０．１９mmol）、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、次に水で希釈し、そして酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｓ）－３－［３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２３２を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３、保持時間＝２．７９分
中間体２３３の調製： （１３Ｓ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000512
室温で、乾燥アセトニトリル（５３mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｓ）－３－［３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２３２（５６２mg、１．０６mmol）の溶液に、水酸化カリウム（２９７mg、５．３０mmol）を一度に加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルですすぎ、そして濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｓ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２３３を黄色の泡状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．３、保持時間＝２．５４分
実施例１５６の調製： （１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000513
メタノール（７．４mL）及び水（１．２mL）中の（１３Ｓ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２３３（１８３mg、０．４３mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４０９mg、２．１５mmol）を加え、反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンで結晶化し、濾過し、乾燥して、（１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１５６をクリーム色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．２、保持時間＝１．８６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．３、保持時間＝１．８１分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.49 - 13.48 (1H, m), 9.27 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.51 (1H, d, J=8.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J =2.4, 9.0 Hz), 5.69 (1H, d, J=15.6 Hz), 5.18 - 5.14 (1H, m), 4.62 - 4.58 (1H, m), 3.52 - 3.46 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.35 - 2.28 (1H, m), 1.40 - 1.37 (4H, m) ppm.
実施例１５７： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000514
実施例１５７は、一般スキームＣに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２３４の調製： ５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000515
０℃で、酢酸（４０mL）中の６－メトキシ－２－メチル－ピリジン－３－アミン（４．０ｇ、２８．９５mmol）の溶液に、水（８mL）中の硝酸ナトリウム（２．９９ｇ、４３．４２mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加え、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２３４を褐色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１５０．２、保持時間＝１．３３分
中間体２３５の調製： ３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000516
アセトニトリル（２０mL）中の５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２３４（１．８８ｇ、１２．６mmol）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．４０ｇ、１５．１２mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で２０分間加熱した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で希釈し、酢酸エチルを加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２３５を橙色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６．０、保持時間＝２．０８分
中間体２３６の調製： ３－ヨード－５－メトキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000517
ジクロロメタン（４．６mL）中の３－ヨード－５－メトキシ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２３５（７００mg、２．５４mmol）の溶液に、４－メチルベンゼンスルホン酸一水和物（２４２mg、１．２７mmol）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（０．４６mL、５．０８mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させて、３－ヨード－５－メトキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２３６を橙色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．１、保持時間＝２．８２分
中間体２３７の調製： ３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オール
Figure 2023523863000518
アセトニトリル（５mL）中の３－ヨード－５－メトキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２３６（９１２mg、２．５４mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（１．１４ｇ、７．６２mmol）及びトリメチルクロロシラン（０．９７mL、７．６２mmol）を加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を水及び酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル／エタノール（３：１））１００／０～３０／７０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をアセトニトリルでトリチュレート、濾過し、乾燥させて、３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２３７を微黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１、保持時間＝１．７４分
中間体２３８の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000519
アセトニトリル（３．５mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２３７（１４０mg、０．４１mmol）の溶液に、炭酸セシウム（２４０mg、０．８１mmol）及び［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１９９（１５９mg、０．５３mmol）を加えた。反応混合物を７５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２３８をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２、保持時間＝３．１７分
中間体２３９の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000520
１，４－ジオキサン（２．２mL）及び水（０．１１mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２３８（２１０mg、０．３８mmol）の懸濁液に、［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（６９mg、０．４６mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（２４２mg、１．１４mmol）を加えた。反応混合物をアルゴンで１０分間脱気し、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２２mg、０．０２mmol）及びＸｐｈｏｓ（１８mg、０．０４mmol）を加えた。混合物を１０５℃で７時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水及び酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２３９を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．４、保持時間＝３．００分
中間体２４０の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000521
乾燥アセトニトリル（４０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２３９（１５６mg、０．２９mmol）の溶液に、炭酸セシウム（５７４mg、１．７６mmol）を加えた。得られた混合物を９０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、塩をアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体２４０を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．４、保持時間＝２．８８分
実施例１５７の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000522
メタノール（５．５mL）及び水（０．８mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体２４０（１２４mg、０．２９mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸（２８０mg、１．４７mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深くクエンチし、次に酢酸エチルを加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９６／４を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１５７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．１７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．１５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.25 (1H, brs), 8.58 (1H, s), 8.04 - 7.93 (2H, m), 7.71 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.42 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.22 - 7.18 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=9.1 Hz), 5.61 - 5.53 (1H, m), 5.51 - 5.44 (1H, m), 5.10 - 5.03 (1H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.02 - 2.94 (1H, m), 2.45 - 2.36 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.38 - 1.34 (1H, m) ppm.
実施例１５８： （１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン
Figure 2023523863000523
実施例１５８は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２４１の調製： （４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）メタノール
Figure 2023523863000524
０℃で、メタノール（３０mL）中のメチル ４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－カルボキシラート（３．０ｇ、１３．７６mmol）の懸濁液に、水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ、３０．２７mmol）を少量ずつ加えた。反応混合物を０℃で２時間撹拌した。さらなる水素化ホウ素ナトリウム（１．１４ｇ、３０．２７mmol）を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水及びメタノールの添加によりクエンチし、次に減圧下で蒸発させた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機相をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で蒸発させて、（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）メタノール 中間体２４１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｈ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９１－１９３、保持時間＝０．９３分
中間体２４２の調製： ［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］メタノール
Figure 2023523863000525
１，４－ジオキサン（３mL）及び水（１５０μL）中のtert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（７５３mg、１．６４mmol）、（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）メタノール 中間体２４１（２５０mg、１．３１mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（８３３mg、３．９３mmol）の溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（７６mg、０．０６５mmol）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（６２mg、０．１３１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水と酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０、次にジクロロメタン／メタノール ９０／１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］メタノール 中間体２４２を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．３、保持時間＝２．３３分
中間体２４３の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－イミダゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000526
アセトニトリル（３０mL）中の［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］メタノール 中間体２４２（１００mg、０．２２６mmol）と炭酸セシウム（２２０mg、０．６７８mmol）の懸濁液に、［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（８８mg、０．２９４mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。さらなる炭酸セシウム（２２０mg、０．６７８mmol）を加え、混合物を６０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を水と酢酸エチルに分配(portioned)した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－イミダゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２４３を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．４、保持時間＝２．０８分
中間体２４４の調製： （１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－１８－（オキサン－２－イル）－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン
Figure 2023523863000527
アセトニトリル（２０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［２－（ヒドロキシメチル）－１－メチル－イミダゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２４３（２００mg、０．３７５mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１０５mg、１．８７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解し、そして水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９０／１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－１８－（オキサン－２－イル）－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン 中間体２４４を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．３、保持時間＝２．１６分
実施例１５８の調製： （１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン
Figure 2023523863000528
メタノール（５mL）及び水（０．５mL）中の（１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－１８－（オキサン－２－イル）－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン 中間体２４４（５６mg、０．１３mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１２５mg、０．６６mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、飽和重炭酸ナトリウム溶液をゆっくりと加えて残留物を中和した。残留物を酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いる分取ＴＬＣにより精製して、（１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン 実施例１５８をクリーム色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、保持時間＝１．６７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、保持時間＝１．７３分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.6 - 12.4 (1H; m), 8.32 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.88 - 7.85 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.32 - 7.29 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.48 (1H, d, J=14.8 Hz), 5.01 - 4.96 (1H, m), 4.62 -4.52 (1H, m ), 3.63 - 3.62 (3H, m), 2.91 - 2.78 (1H, m), 2.45 -2.38 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.27 - 1.24 (2H, m) ppm.
実施例１５９： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000529
実施例１５９は、一般スキームＯに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２４５の調製： ４，５－ジブロモ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）トリアゾール
Figure 2023523863000530
－１０℃で冷却したＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１００mL）中の４，５－ジブロモ－２Ｈ－トリアゾール（３．４０ｇ、１５．０mmol）の溶液に、炭酸カリウム（４．１４ｇ、３０．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１５分間撹拌した。Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０mL）中の２－（２－ブロモエトキシ）テトラヒドロピラン（３．４４ｇ、１６．５０mmol）を滴下し、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、次に酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ９０／１０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４，５－ジブロモ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）トリアゾール 中間体２４５を無色の液体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．１、保持時間＝２．６９分
中間体２４６の調製： ４－ブロモ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）トリアゾール
Figure 2023523863000531
－２０℃で冷却したＴＨＦ（５０mL）中の４，５－ジブロモ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）トリアゾール 中間体２４５（１．９０ｇ、５．３５mmol）の溶液に、ＴＨＦ中２M イソプロピルマグネシウムクロリド溶液（３．２０mL、６．４２mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １００／０～９０／１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－ブロモ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）トリアゾール 中間体２４６を無色の液体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７６－２７８、保持時間＝２．３４分
中間体２４７の調製： ２－（４－ブロモトリアゾール－２－イル）エタノール
Figure 2023523863000532
０℃で冷却したＴＨＦ（７０mL）中の４－ブロモ－２－（２－テトラヒドロピラン－２－イルオキシエチル）トリアゾール 中間体２４６（２．４５ｇ、８．８８mmol）の溶液に、１，４－ジオキサン（６．６６mL、２６．６１mmol）中の４M 塩化水素溶液を加えた。反応混合物を室温で２４時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ７０／３０を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモトリアゾール－２－イル）エタノール 中間体２４７を無色の液体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１９２－１９４、保持時間＝１．２０分
中間体２４８の調製： ２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］トリアゾール－２－イル］エタノール
Figure 2023523863000533
１，４－ジオキサン（７０mL）及び水（７mL）中の２－（４－ブロモトリアゾール－２－イル）エタノール 中間体２４７（４２０mg、２．１８mmol）の溶液に、tert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（１．２０ｇ、２．６２mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１．３９ｇ、６．５６mmol）を加えた。溶液をアルゴンでパージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２６mg、０．１１mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ８０／２０を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］トリアゾール－２－イル］エタノール 中間体２４８を微褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４４．３、保持時間＝３．２８分
中間体２４９の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000534
アセトニトリル（２５mL）中の２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］トリアゾール－２－イル］エタノール 中間体２４８（４８０mg、１．０８mmol）と炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２４mmol）の懸濁液に、アセトニトリル（５mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート（３９１mg、１．２９mmol）の溶液を加えた。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。さらなるアセトニトリル（２５mL）及び炭酸セシウム（１．０５ｇ、３．２４mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濾過して塩を除去し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル ７０／３０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 中間体２４９を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２７．３、保持時間＝２．５０分
実施例１５９の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000535
メタノール（１４mL））及び水（２mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 中間体２４９（１００mg、０．２３mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２２２mg、１．１７mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた生成物をアセトニトリルで再結晶化し、濾過し、乾燥して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１５９を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．３、保持時間＝１．８９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４３．３、保持時間＝１．９０分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.64 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.53 - 7.44 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 4.90 - 4.84 (1H, m), 4.78 - 4.72 (2H, m), 4.62 - 4.56 (1H, m), 4.34 - 4.27 (1H, m), 3.42 - 3.29 (1H, m), 2.96 - 2.89 (1H, m), 2.13 - 2.06 (1H, m), 1.38 - 1.34 (4H, m) ppm.
実施例１６０： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000536
実施例１６０は、一般スキームＬに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２５０の調製： ２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタノール
Figure 2023523863000537
０℃で冷却したＴＨＦ（２０mL）中のエチル ２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）アセタート（１．５０ｇ、６．００mmol）の溶液に、エタノール（４mL）中の水素化ホウ素ナトリウム（３４０mg、９．００mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で４８時間撹拌した。反応混合物を水の添加により０℃でクエンチし、反応混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタノール 中間体２５０を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２０８－２１０、保持時間＝１．４６分
中間体２５１の調製： ２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000538
ジクロロメタン（５mL）中の４－ニトロクロロギ酸フェニル（４８０mg、２．３８mmol）及びピリジン（０．３５mL、４．３２mmol）の溶液に、ジクロロメタン（３mL）中の２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エタノール 中間体２５０（４５０mg、２．１６mmol）の溶液を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。次に、ジクロロメタン（３mL）中の（２Ｓ）－４－アミノブタン－２－オール（２１０mg、２．３８mmol）及びＤＩＰＥＡ（０．７５mL、４．３２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を０．５M 水酸化ナトリウム水溶液で再び洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～２０／８０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２５１を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２５．１、保持時間＝１．７５分
中間体２５２の調製： ２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000539
１，４－ジオキサン（１０mL）及び水（１mL）中の２－（５－ブロモチアゾール－２－イル）エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２５１（３５０mg、１．０８mmol）の溶液に、tert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（６００mg、１．３０mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（６９０mg、３．２５mmol）を加えた。溶液を窒素でパージし、次にＸＰｈｏｓ（５２mg、０．１１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（６３mg、０．０５mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、９０℃で１．５時間撹拌した。反応物をブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １００／０～３０／７０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２５２を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７５．４、保持時間＝３．３２分
中間体２５３の調製： ［（１Ｓ）－３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート
Figure 2023523863000540
０℃で冷却したジクロロメタン（８mL）中の２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２５２（５３０mg、０．９２mmol）及びトリエチルアミン（０．２６mL、１．８４mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２mL）中のメタンスルホニルクロリド（０．０９mL、１．２０mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、［（１Ｓ）－３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体２５３を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５３．５、保持時間＝３．４５分
中間体２５４の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000541
８０℃で、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９５mL）中の［（１Ｓ）－３－［２－［５－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］チアゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体２５３（５００mg、０．７７mmol）の溶液に、乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１９０mL）中の炭酸セシウム（７５０mg、２．３０mmol）の溶液を２時間かけて滴下した。反応混合物を８０℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物をブライン及び酢酸エチルで希釈した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～２０／８０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 中間体２５４を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４３．４、保持時間＝２．４３分
実施例１６０の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000542
メタノール（７mL）及び水（１mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 中間体２５４（４４mg、０．１０mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９５mg、０．５０mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で２４時間撹拌した。溶媒を減圧下で部分的に除去し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１６０を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３、保持時間＝１．８７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５９．３、保持時間＝１．８７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO)δ 13.22 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J=4.4, 8.2 Hz), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.71 - 4.61 (2H, m), 4.14 - 4.08 (1H, m), 3.61 - 3.53 (1H, m), 3.41 - 3.34 (2H, m), 2.93 - 2.86 (1H, m), 2.08 - 2.08 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm.
実施例１６１： （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000543
実施例１６１は、一般スキームＬに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２５５の調製： tert－ブチル－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000544
室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１１．５mL）中の２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エタノール（１．２ｇ、１０．７mmol）の溶液に、イミダゾール（１．０９ｇ、１６．０５mmol）及びtert－ブチルジメチルシリルクロリド（１．６１ｇ、１０．７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（１５０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を１０％ 塩化リチウム水溶液、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert－ブチル－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン 中間体２５５を黄色の油状物として生成し、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２７．３、保持時間＝１．６４分
中間体２５６Ａ及び２５６Ｂの調製： tert－ブチル－［２－（４，５－ジブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン及び２－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ－tert－ブチル－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000545
室温で、ＴＨＦ（３５０mL）中のtert－ブチル－［２－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン 中間体２５５（２．３７９ｇ、１０．５２mmol）の懸濁液に、Ｎ－ブロモスクシンイミド（１．９５５ｇ、１１．０５mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２つの異なる生成物を与えた：
tert－ブチル－［２－（４，５－ジブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン 中間体２５６Ａを無色の油状物として；ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３８３．１－３８５．１－３８７．０、保持時間＝３．００分、
及び２－（４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ－tert－ブチル－ジメチル－シラン 中間体２５６Ｂを無色の油状物として；ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０５．１－３０７．１、保持時間＝２．３４分
中間体２５７の調製： tert－ブチル－［２－（４，５－ジブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000546
室温で、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２．５mL）中のtert－ブチル－［２－（４，５－ジブロモ－１Ｈ－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン 中間体２５６Ａ（６００mg、１．５６mmol）の懸濁液に、炭酸カリウム（４７３mg、３．４３mmol）、続いてヨードメタン（０．１１mL、１．８７mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、tert－ブチル－［２－（４，５－ジブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン 中間体２５７を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３９７．０－３９９．１－４０１．０、保持時間＝３．２４分
中間体２５８の調製： ２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エトキシ－tert－ブチル－ジメチル シラン
Figure 2023523863000547
－７８℃で、乾燥ＴＨＦ（２４mL）中のtert－ブチル－［２－（４，５－ジブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エトキシ］－ジメチル－シラン 中間体２５７（６１４mg、１．５４mmol）の脱気した溶液に、ＴＨＦ中２．５M ｎ－ＢｕＬｉ溶液（０．６mL、１．５４mmol）を加えた。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した。反応混合物を水の添加によりクエンチし、室温に温めた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エトキシ－tert－ブチル－ジメチル－シラン 中間体２５８を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３１９．２－３２１．２、保持時間＝２．７０分
中間体２５９の調製： ２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エタノール
Figure 2023523863000548
室温で、ＴＨＦ（４mL）中の２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エトキシ－tert－ブチル－ジメチル－シラン 中間体２５８（３００mg、０．９４mmol）の溶液に、ＴＨＦ中の１M フッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１．０３mL、１．０３mmol）を滴下した。反応混合物を室温で６時間撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２０分間撹拌した。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エタノール 中間体２５９を白色の固体として与えた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (1H, s), 4.02 (2H, t, J=5.6 Hz), 3.89 (1H, br. s), 3.57 (3H, s), 2.83 (2H, t, J=5.8 Hz) ppm.
中間体２６０の調製： ２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000549
室温で、ジクロロメタン（２．５mL）中の４－ニトロクロロギ酸フェニル（１３７mg、０．６８mmol）及びピリジン（０．１０mL、１．２４mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１．５mL）中の２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エタノール 中間体２５９（１２８mg、０．６２mmol）を滴下した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。ジクロロメタン（１mL）中の（２Ｓ）－４－アミノブタン－２－オール（６０mg、０．６８mmol）とＤＩＰＥＡ（０．２１mL、１．２４mmol）との混合物を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を０．５N 水酸化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～３０／７０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２６０を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２０．１－３２２．１、保持時間＝１．１７分
中間体２６１の調製： ２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000550
１，４－ジオキサン（２．７mL）及び水（０．１mL）中の２－（４－ブロモ－１－メチル－イミダゾール－２－イル）エチル－Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２６０（１０２mg、０．３２mmol）、tert－ブチル－ジメチル－［１－テトラヒドロピラン－２－イル－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インダゾール－５－イル］オキシ－シラン（１７５mg、０．３８mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（２０４mg、０．９６mmol）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１９mg、０．０１６mmol）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（１５mg、０．０３２mmol）を加えた。反応混合物を１２５℃で１時間加熱した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９８／２を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２６１を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５７２．４、保持時間＝２．２８分
中間体２６２の調製： ［（１Ｓ）－３－［２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート
Figure 2023523863000551
０℃で、ジクロロメタン（２．２mL）中の２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］エチル Ｎ－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシブチル］カルバマート 中間体２６１（１１２mg、０．２０mmol）及びトリエチルアミン（５６μL、０．４０mmol）の溶液に、メタンスルホニルクロリド（２０μL、０．２６mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ジクロロメタンで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮して、［（１Ｓ）－３－［２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体２６２を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５０．４、保持時間＝２．５３分
中間体２６３の調製： （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000552
６０℃で、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６mL）中の炭酸セシウム（１１２mg、０．３４mmol）の懸濁液に、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３mL）中の［（１Ｓ）－３－［２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］－１－メチル－イミダゾール－２－イル］エトキシカルボニルアミノ］－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体２６２（７５mg、０．１１mmol）を滴下した。反応混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温まで放冷し、次にセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル／エタノール（３／１））１００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 中間体２６３を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４０．３、保持時間＝１．７１分
実施例１６１の調製： （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000553
メタノール（６mL）及び水（０．８mL）中の（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 中間体２６３（３８mg、０．０８６mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（８２mg、０．４３mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２２時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９０／１０を用いるシリカゲルの分取ＴＬＣにより精製して、（１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１６１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３、保持時間＝１．２７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．３、保持時間＝１．７６分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89-7.85 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, d, J=9.6 Hz), 6.96 (1H, dd, J=2.4, 9.6 Hz), 5.58 (1H, br. s), 4.77 - 4.67 (2H, m), 4.60-4.55 (1H, m), 3.67-3.62 (4H, m), 3.45-3.32 (2H, m), 3.04-2.94 (2H, m), 2.18-2.09 (1H, m), 1.64-1.50 (1H, m), 1.46-1.39 (3H, m) ppm.
実施例１６２： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000554
実施例１６２は、以下に詳細に記載されている合成経路に従って調製する。
中間体２６４の調製： ２－［（３Ｒ）－３－［（４－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023523863000555
炭酸セシウム（２６．４１ｇ、８３．５６mmol）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１．６４ｇ、１．７９１mmol）、rac－ＢＩＮＡＰ（２．２３ｇ、３．５８１mmol）、（Ｒ）－２－（３－ヒドロキシブチル）イソインドリン－１，３－ジオン（１８．３２ｇ、８３．５６mmol）及び２－クロロ－４－メチル－５－ニトロピリジン（１０．３ｇ、５９．６８６mmol）の混合物を含有する圧力バイアルを、窒素雰囲気下でトルエン（７８mL）懸濁した。反応混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトパッドで濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １００／０～９０／１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（３Ｒ）－３－［（４－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｂ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５６．０、保持時間＝１．０２０分
中間体２６５の調製： ２－［（３Ｒ）－３－［（５－アミノ－４－メチル－２－ピリジル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023523863000556
窒素雰囲気下で、酢酸エチル（２４０mL）中の２－［（３Ｒ）－３－［（４－メチル－５－ニトロ－２－ピリジル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６４（１４．６ｇ、４１．０８６mmol）の溶液に、１０重量％パラジウム担持炭素（２．９ｇ）を加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２０時間撹拌した。懸濁液をセライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてヘプタン／酢酸エチル １００／０～４０／６０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（３Ｒ）－３－［（５－アミノ－４－メチル－２－ピリジル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６５を橙色の泡状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｅ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５２６．１、保持時間＝２．０９２分
中間体２６６の調製： Ｎ－［６－［（１Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロポキシ］－４－メチル－３－ピリジル］アセトアミド
Figure 2023523863000557
０℃で、ジクロロメタン（７５mL）中の２－［（３Ｒ）－３－［（５－アミノ－４－メチル－２－ピリジル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６５（５．０ｇ、１５．３６mmol）及びトリエチルアミン（４．２６mL、３０．３７mmol）の溶液に、無水酢酸（２．１８mL、２３．０５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温に温め、１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－［６－［（１Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロポキシ］－４－メチル－３－ピリジル］アセトアミド 中間体２６６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６８．２、保持時間＝２．１３分
中間体２６７の調製： ２－［（３Ｒ）－３－（１－アセチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023523863000558
トルエン（７０mL）中のＮ－［６－［（１Ｒ）－３－（１，３－ジオキソイソインドリン－２－イル）－１－メチル－プロポキシ］－４－メチル－３－ピリジル］アセトアミド 中間体２６６（５．０ｇ、１３．６０mmol）、無水酢酸（５．７９mL、６１．２４mmol）及び酢酸カリウム（２．３９ｇ、２０．４１mmol）の溶液を、８０℃で撹拌した。亜硝酸イソアミル（７．３３mL、５４．４３７mmol）を加え、得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～２／１を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（３Ｒ）－３－（１－アセチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６７を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７９．３、保持時間＝２．６３分
中間体２６８の調製： ［（３Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イルオキシ）ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023523863000559
メタノール（３６mL）中の２－［（３Ｒ）－３－（１－アセチルピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６７（２．７５ｇ、７．２８mmol）の溶液に、メタノール中７N アンモニア溶液（５．２０mL、３６．４２mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（３Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イルオキシ）ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６８を微橙色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３、保持時間＝２．０９分
中間体２６９の調製： ２－［（３Ｒ）－３－［（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023523863000560
ＤＭＦ（２０mL）中の２－［（３Ｒ）－３－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イルオキシ）ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６８（６７３mg、２mmol）の溶液に、Ｎ－ヨード－スクシンイミド（６７５mg、３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（３Ｒ）－３－［（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６９を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６３．２、保持時間＝２．５４分
中間体２７０の調製： ２－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］イソインドリン－１，３－ジオン
Figure 2023523863000561
ジクロロメタン（１５mL）及びＴＨＦ（５mL）中の２－［（３Ｒ）－３－［（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシ］ブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２６９（８９７mg、１．９４mmol）及びＤＨＰ（０．５３mL、５．８２mmol）の溶液に、メタンスルホン酸（２５μL、０．３８mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～３５／６５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２７０を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４７．２、保持時間＝３．１７分
中間体２７１の調製： （３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブタン－１－アミン
Figure 2023523863000562
０℃で、エタノール（１５．０mL）中の２－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］イソインドリン－１，３－ジオン 中間体２７０（８００mg、１．４６４mmol）の溶液に、ヒドラジン一水和物（０．２２mL、４．３９２mmol）を加えた。反応混合物を０℃で５分間及び室温で１６時間撹拌した。ＴＨＦ（６０mL）を加え、混合物を５分間撹拌し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物をＴＨＦ（１５mL）で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブタン－１－アミン 中間体２７１を橙色の固体として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１７．２、保持時間＝１．６３分
中間体２７２の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000563
０℃で、ジクロロメタン（１５mL）中の（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブタン－１－アミン 中間体２７１（６５０mg、１．４６４mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．２４mL、１．７５mmol）及びクロロギ酸ベンジル（０．２３mL、１．６１０mmol）を連続して加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温に温め、そして１６時間撹拌した。反応混合物を水で希釈した。分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００：０～５０：５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２７２を透明な油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．１、保持時間＝３．１７分
中間体２７３の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000564
１，４－ジオキサン（５．５mL）及び水（０．５mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２７２（３２０mg、０．５８１mmol）、３－（ヒドロキシメチル）フェニルボロン酸（１０６mg、０．６９８mmol）、三塩基性リン酸カリウム（３７０mg、１．７４４mmol）及びＸＰｈｏｓ（２８mg、０．０５８mmol）のアルゴンで脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（３４mg、０．０２９mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混合物を冷却し、酢酸エチル及び水で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～１／１を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２７３を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．３、保持時間＝２．９０分
中間体２７４の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000565
アセトニトリル（１７０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２７３（１８０mg、０．３３９mmol）の溶液に、水酸化カリウム（９５mg、１．６９mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷やし、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２７４を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．４、保持時間＝２．４９分
実施例１６２の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000566
メタノール（１．８mL）及び水（０．２mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２７４（８４mg、０．１９９mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（１８９mg、０．９９４mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で８０時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液で、次に飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。反応混合物をジイソプロピルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１６２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．４５分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．４８分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.97 (dd, J=4.8, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (t, J=7.2 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.76 (d, J=12.8 Hz, 1H), 4.84 (d, J=15.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 2.91 (t, J=14.0 Hz, 1H), 2.36 (t, J=12.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.46 (m, 1H), 1.44 (d, J=5.6 Hz, 3H) ppm.
実施例１６３： １４－メチル－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000567
実施例１６３は、以下に詳細に記載された合成経路に従って調製する。
中間体２７５の調製： Ｎ－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド
Figure 2023523863000568
アセトニトリル（１００mL）中の３－ヨード－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－アミン（２．０ｇ、５．８３mmol）の混合物に、ピリジン（９４３μL、１１．６６mmol）及び２－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（１．２９ｇ、５．８３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。分離後、水相を酢酸エチルで抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド 中間体２７５をピンク色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．１、保持時間＝２．８３分
中間体２７６の調製： ベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－（２－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000569
アセトニトリル（２００mL）中のＮ－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－２－ニトロ－ベンゼンスルホンアミド 中間体２７５（８００mg、１．５１mmol）の混合物に、炭酸カリウム（２２９mg、１．６６mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート（４１０mg、１．５１mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。さらなる炭酸カリウム（２２９mg、１．６６mmol）及びベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート（４１０mg、１．５１mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、反応混合物を酢酸エチル及び水で溶解した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－（２－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７６を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７２０．２、保持時間＝３．０９分
中間体２７７の調製： ベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）アミノ］プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000570
Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－（２－ニトロフェニル）スルホニル－アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７６（８１０mg、１．１５mmol）と炭酸セシウム（７４９mg、２．３０mmol）の懸濁液に、４－メチルベンゼンチオール（１７１mg、１．３８mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして溶媒を減圧下で除去した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３５．１、保持時間＝２．７５分
中間体２７８の調製： ベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－メチル－アミノ］プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000571
アセトニトリル（５４mL）中のベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７７（３６０mg、０．６７３mmol）の溶液に、ホルムアルデヒド（３７％溶液）（１８mL）及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５７０mg、２．６９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－メチル－アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７８を褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４９．２、保持時間＝２．７３分
中間体２７９の調製： ベンジル Ｎ－［３－［［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］－メチル－アミノ］プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000572
１，４－ジオキサン（２．２mL）及び水（０．１１mL）中のベンジル Ｎ－［３－［（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－メチル－アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７８（１５０mg、０．２７３mmol）の懸濁液に、［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（５０mg、０．３２７mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（１７３mg、０．８１９mmol）を加えた。反応物をアルゴンで１０分間パージし、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１５mg、０．０１３６mmol）及びＸＰｈｏｓ（１３mg、０．０２７３mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチル及び水で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～４０／６０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル Ｎ－［３－［［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］－メチル－アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７９を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２９．４、保持時間＝２．２３分
中間体２８０の調製： １４－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000573
乾燥アセトニトリル（３０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］－メチル－アミノ］プロピル］カルバマート 中間体２７９（１１０mg、０．２０８mmol）の溶液に、炭酸セシウム（４０６mg、１．２４mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、アセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１４－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体２８０を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２１．３、保持時間＝２．５９分
実施例１６３の調製： １４－メチル－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000574
メタノール（１．８mL）及び水（０．２６mL）中の１４－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体２８０（４０mg、０．０９５mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９０mg、０．４７５mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。酢酸エチルを加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、１４－メチル－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１６３を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．１、保持時間＝１．７０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３７．３、保持時間＝２．１２分
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.97 (1H, bs), 8.03 (1H, s), 7.98 - 7.94 (1H, m), 7.48 - 7.36 (2H, m), 7.23 - 7.20 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.45 - 5.26 (3H, m), 3.49-3.27 (4H, m), 3.06 - 3.05 (3H, s), 2.05 - 1.97 (2H, m) ppm.
実施例１６４： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000575
実施例１６４は、以下に詳細に記載された合成経路に従って調製する。
中間体２８１の調製： ５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000576
アセトニトリル（１０mL）中の５－クロロ－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン（１．０ｇ、６．５１mmol）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（１．７５ｇ、７．８１mmol）を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下、１００℃で２５分間加熱した。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、残留物を水及び酢酸エチルで希釈した。分離後、有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２８１を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７９．９、保持時間＝２．００分
中間体２８２の調製： ５－クロロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000577
ジクロロメタン（４５mL）中の５－クロロ－３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２８１（７．００ｇ、２５．０５mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２．３８ｇ、１２．５３mmol）、次に３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（４．１１mL、４５．０９mmol）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、より多くのジクロロメタンを加えた。分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７５／２５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、５－クロロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２８２を微黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６４．０、保持時間＝２．７５分
中間体２８３の調製： ３－ヨード－５－メトキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000578
乾燥Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１６０mL）中の５－クロロ－３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２８２（４．１０ｇ、１１．２８mmol）の溶液に、水素化ナトリウム（鉱油中６０％分散液）（２．２５ｇ、５６．３８mmol）及びメタノール（２．２８mL、５６．３８mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水で注意深くクエンチした。溶媒を減圧下で部分的に蒸発させ、水及び酢酸エチルを加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８５／１５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、３－ヨード－５－メトキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２８３を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６０．０、保持時間＝２．８２分
中間体２８４の調製： ３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オール
Figure 2023523863000579
アセトニトリル（１８mL）及び１，２－ジクロロエタン（１８mL）中の３－ヨード－５－メトキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン 中間体２８３（１．７３ｇ、４．８４mmol）の溶液に、ヨウ化ナトリウム（２．１７ｇ、１４．５２mmol）、次にトリメチルクロロシラン（１．２２mL、９．６７mmol）を加えた。反応混合物を４０℃で４時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル／エタノール（３／１））１００／０～３０／７０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をアセトニトリルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２８４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．０、保持時間＝１．８５分
中間体２８５の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000580
乾燥アセトニトリル（２０mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１９９（７８３mg、２．６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．３ｇ、４．０mmol）及び３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２８４（７０２mg、２．０mmol）を加えた。反応混合物を還流で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で蒸発させ、水と酢酸エチルに分配した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～４０／６０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２８５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２、保持時間＝３．１７分
中間体２８６の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000581
１，４－ジオキサン（４．０mL）及び水（０．２mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２８５（４２０mg、０．７６mmol）の懸濁液に、（５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）メタノール（２１４mg、０．９１mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（４８４mg、２．２８mmol）を加えた。反応物をアルゴンで１０分間パージし、次にＸｐｈｏｓ（３６mg、０．０８mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（４４mg、０．０４mmol）を加えた。反応混合物を還流で４時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、水及び酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル／エタノール（３／１））９０／１０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２８６を白色の泡状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３２．３、保持時間＝２．２３分
中間体２８７の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000582
乾燥アセトニトリル（８０mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［５－（ヒドロキシメチル）－３－ピリジル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［４，３－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート 中間体２８６（２５０mg、０．４７mmol）の溶液に、炭酸セシウム（９１９mg、２．８２mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で２時間撹拌した。懸濁液を濾過し、塩をアセトニトリルで洗浄した。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体２８７を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２４．３、保持時間＝２．１７分
実施例１６４の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000583
メタノール（１１mL）及び水（１．６mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 中間体２８７（２００mg、０．４７mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（４４６mg、２．３５mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で２時間撹拌し、次に室温に冷やし、そして飽和重炭酸ナトリウム水溶液で注意深くクエンチした。酢酸エチルを加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／（酢酸エチル－エタノール（３－１））８０／２０～２０／８０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた固体をジメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、次にジクロロメタン／メタノールに溶解し、減圧下で蒸発させ、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１６４を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．３、保持時間＝１．６３分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４０．３、保持時間＝１．９７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.45 (1H, s), 9.19 - 9.18 (1H, m), 8.88 (1H, s), 8.46 - 8.44 (1H, m), 8.02 - 7.98 (1H, m), 7.87 - 7.82 (1H, m), 6.86 - 6.83 (1H, m), 5.57 - 5.46 (2H, m), 5.12 - 5.08 (1H, m), 3.46 - 3.40 (1H, m), 3.00 - 2.92 (1H, m), 2.45 (1H, d, J=14.3 Hz), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm.
実施例１６５： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000584
実施例１６５は、以下に詳細に記載された合成経路に従って調製する。
中間体２８８の調製： ５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000585
ジクロロメタン（４５mL）及びＴＨＦ（１５mL）中の５－ブロモ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン（３．９６ｇ、２０．０mmol）及び３，４－ジヒドロピラン（５．４９mL、６０．０mmol）の溶液に、メタンスルホン酸（０．２６mL、４．０mmol）を加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン 中間体２８８を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２８２．０－２８４．０、保持時間＝２．４５分
中間体２８９の調製： １－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン
Figure 2023523863000586
ＤＭＦ（２０mL）中の５－ブロモ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン 中間体２８８（１．２５ｇ、４．４３mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（２．８１ｇ、１１．０７mmol）、酢酸カリウム（１．３０ｇ、１３．２９mmol）のアルゴンで脱気した混合物に、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）、ジクロロメタンとの錯体（９１mg、０．１１１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃に２時間加熱した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン 中間体２８９を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３０．３、保持時間＝２．７３分
中間体２９０の調製： １－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール
Figure 2023523863000587
ＴＨＦ（４５mL）及び１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（４５mL）中の１－テトラヒドロピラン－２－イル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン 中間体２８９（６．０ｇ、１７．７２mmol）の溶液に、過酸化水素（３０重量％水溶液、２．０mL、５３．１６６mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２９０を褐色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２２０．３、保持時間＝１．５８分
中間体２９１の調製： tert－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）シラン
Figure 2023523863000588
０℃で、ＤＭＦ（１８mL）中の１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２９０（２．３７ｇ、１７．５９mmol）及びイミダゾール（１．４３ｇ、２１．１１mmol）の溶液に、tert－ブチル－ジメチルシリルクロリド（２．９１ｇ、１９．３５mmol）を加えた。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温に温め、そして１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチルと水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）シラン 中間体２９１を褐色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３４．２、保持時間＝３．２９分
中間体２９２の調製： １Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール
Figure 2023523863000589
メタノール（６０mL）及び水（１２mL）中のtert－ブチル－ジメチル－（１－テトラヒドロピラン－２－イルピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ－シラン 中間体２９１（４．６９ｇ、１４．５０mmol）の溶液に、トルエンスルホン酸一水和物（５．５２ｇ、２９．０１mmol）を加えた。溶液を室温で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び水に分配した。水層を酢酸エチルで洗浄し、収集し、減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてアセトニトリル／水 １０／９０～５０／５０を用いる逆相カラムクロマトグラフィーにより精製した。必要な画分を減圧下で濃縮し、ジイソプロピルエーテルでトリチュレートして、１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２９２をベージュ色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝１３６．１、保持時間＝１．３６分
中間体２９３の調製： tert－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）シラン
Figure 2023523863000590
ＤＭＦ（１６mL）中の粗１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２９２（５００mg、３．７０mmol）の溶液に、イミダゾール（５０４mg、７．４０mmol）及びtert－ブチル－ジメチルシリルクロリド（６６９mg、４．４４mmol）を連続して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液及び酢酸エチルを加えタた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）シラン 中間体２９３を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２５０．３、保持時間＝２．７３分
中間体２９４の調製： tert－ブチル－［（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000591
ＤＭＦ（６０mL）中のtert－ブチル－ジメチル－（１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イルオキシ）シラン 中間体２９３（３．００ｇ、１２．０３mmol）の溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（３．２４ｇ、１４．４３mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。さらなるＮ－ヨードスクシンイミド（１．１２ｇ、５．０mmol）を加え、反応混合物を５時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム溶液、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、tert－ブチル－［（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン 中間体２９４を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３７６．２、保持時間＝３．２０分
中間体２９５の調製： tert－ブチル－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ－ジメチル－シラン
Figure 2023523863000592
ジクロロメタン（１２mL）及びＴＨＦ（４mL）中のtert－ブチル－［（３－ヨード－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ］－ジメチル－シラン 中間体２９４（１．１６ｇ、３．１０mmol）及びＤＨＰ（０．８５mL、９．３０３mmol）の溶液に、メタンスルホン酸（４０μL、０．６２mmol）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。飽和重炭酸ナトリウム溶液を加えた。分離後、水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、tert－ブチル－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ－ジメチル－シラン 中間体２９５を微黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４６０．１、保持時間＝３．６７分
中間体２９６の調製： ３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール
Figure 2023523863000593
ＴＨＦ（１５mL）中のtert－ブチル－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシ－ジメチル－シラン 中間体２９５（６３０mg、１．３７１mmol）の０℃溶液に、ＴＨＦ中１M ＴＢＡＦ溶液（１．６４mL、１．６４mmol）を５分間かけて滴下した。反応混合物を０℃で５分間撹拌し、次に室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、及び残留物を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウム水溶液に分配した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２９６を黄色の固体として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４６．１、保持時間＝２．１７分
中間体２９７の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000594
ＤＭＦ（４mL）中の３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－オール 中間体２９６（２７０mg、０．７８１mmol）の溶液に、炭酸セシウム（３８２mg、１．１７mmol）を加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にＤＭＦ（４mL）中の［（１Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－１－メチル－プロピル］メタンスルホナート 中間体１９９（２５９mg、０．８５９mmol）の溶液を２分間かけて滴下し、反応混合物を室温で７２時間撹拌した。反応混合物を濾過した。酢酸エチル及び水を加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２９７を黄色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５１．２、保持時間＝３．０６分
中間体２９８の調製： ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート
Figure 2023523863000595
ジオキサン（４．７５mL）及び水（０．２５mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル）オキシブチル］カルバマート 中間体２９７（２６０mg、０．４７２mmol）、［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］ボロン酸（７９mg、０．５２mmol）、三塩基性リン酸カリウム（３０１mg、１．４１mmol）及びＸＰｈｏｓ（２２mg、０．０４７mmol）のアルゴンで脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）－パラジウム（０）（２８mg、０．０２４mmol）を加えた。反応混合物を９０℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温に冷やし、酢酸エチル及び水を加えた。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート中間体２９８を微黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３１．４、保持時間＝２．８２分
中間体２９９の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000596
アセトニトリル（３００mL）中のベンジル Ｎ－［（３Ｒ）－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピリジン－５－イル］オキシブチル］カルバマート中間体２９８（３００mg、０．５６５mmol）の溶液に、水酸化カリウム（１５９mg、２．８２mmol）を加えた。反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、溶媒を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水に分配した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２９９を微黄色の泡状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２３．２、保持時間＝２．７３分
実施例１６５の調製： （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000597
メタノール（３mL）及び水（１mL）中の（１３Ｒ）－１３－メチル－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体２９９（１６０mg、０．３７８mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（３６０mg、１．８９mmol）を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。溶媒を減圧下で濃縮し、残留物を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分配した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９０／１０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィー、により精製した。必要な画分を減圧下で濃縮し、ペンタン／ジメチルエーテル（１０／１）溶液でトリチュレートして、（１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１６５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．７６分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３３９．３、保持時間＝２．７５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.73 (s, 1H), 8.27 (d, J=2.9 Hz, 1H), 7.97 (dd, J=4.9, 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d, J=2.7 Hz, 1H), 7.50 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.83 (d, J=13.5 Hz, 1H), 4.58 (dd, J=5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 2.91 (t, J=13.6 Hz, 1H), 2.33 (t, J=12.7 Hz, 1H), 1.45 (d, J=6.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.39 (m, 1H) ppm.
実施例１６６： ８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000598
実施例１６６は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３００の調製： ベンジル Ｎ－［３－［３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート
Figure 2023523863000599
アセトニトリル（２０mL）中の２－［４－［５－［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシ－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－３－イル］トリアゾール－２－イル］エタノール 中間体２４８（４４３mg、１mmol）、及び炭酸セシウム（９７７mg、３．２４mmol）の撹拌した混合物に、アセトニトリル（２mL）中のベンジル Ｎ－（３－ブロモプロピル）カルバマート（２７２mg、１．１mmol）の溶液を加えた。反応混合物を５０℃で１６時間撹拌した。塩を濾過により除去し、アセトニトリルですすぎ、そして濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０～２０／８０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［３－［３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート 中間体３００を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２１．３、保持時間＝２．６４分
中間体３０１の調製： １９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000600
アセトニトリル（５０mL）中のベンジル Ｎ－［３－［３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシプロピル］カルバマート 中間体３００（２３０mg、０．４４mmol、１当量）の溶液に、炭酸セシウム（８６０mg、２．６５mmol）を加えた。懸濁液を還流で４８時間撹拌した。懸濁液を濾過し、塩をアセトニトリルですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させ、残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル ５０／５０～３０／７０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン中間体３０１を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４１３．２、保持時間＝２．３３分
実施例１６６の調製： ８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000601
メタノール（７mL）及び水（１mL）中の１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン中間体３０１（５０mg、０．１２mmol）の懸濁液に、パラ－トルエンスルホン酸一水和物（１１５mg、０．６mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で６時間加熱した。メタノールを減圧下で部分的に除去し、ｐＨが塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液加えた。水相を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。固体をジメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１６６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２、保持時間＝１．７２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３２９．２、保持時間＝１．７５分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.15 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.69 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.53 - 7.45 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.84 - 4.79 (2H, m), 4.53 (2H, dd, J=2.9, 5.2 Hz), 4.31 - 4.24 (2H, m), 3.09 - 3.06 (2H, m), 1.91 - 1.85 (2H, m) ppm.
実施例１６７： １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000602
実施例１６７は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３０２の調製： ［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホナート
Figure 2023523863000603
０℃で、アルゴン雰囲気下、ジクロロメタン（１００mL）中のベンジル Ｎ－（２，２－ジフルオロ－３－ヒドロキシ－プロピル）カルバマート 中間体２１３（２．６３ｇ、１０．７２５mmol）及びトリエチルアミン（２．９７mL、２１．４５mmol）の溶液に、５分間かけてＴｆ２Ｏ（２．６５mL、１６．０８８mmol）を滴下した。反応混合物を０℃で５分間及び室温で１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、層を分離した。水層をジクロロメタンで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で除去して、粗［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホナート 中間体３０２を褐色の油状物として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, d6 DMSO) δ 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.14 - 5.06 (m, 3H), 3.64 (dt, J=6.5, 14.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H)． ［１つの不安定なプロトンは、この溶媒では見えなかった］
中間体３０３の調製： ベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000604
アルゴン雰囲気下で、乾燥アセトニトリル（２０mL）中の３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（２１０mg、０．６３８mmol）と［［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホナート 中間体３０２（３６１mg、０．９５７mmol）との混合物に、炭酸セシウム（２４９mg、０．７６６mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で１６時間撹拌した。さらなる［［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホナート 中間体３０２（３６１mg、０．９５７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。さらなる［［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホナート 中間体３０２（３６１mg、０．９５７mmol）を加えた。反応混合物を７０℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、酢酸エチル及び水を加え、層を分離し、そして水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、シクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート 中間体３０３を黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５７．４、保持時間＝２．６６分
中間体３０４の調製： １２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000605
アセトニトリル（４２mL）中のベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート 中間体３０３（２４０mg、０．４３１mmol）及び炭酸セシウム（８４４mg、２．５９mmol）の撹拌した溶液を、還流温度で２４時間加熱した。反応混合物を濾過し、塩をアセトニトリルですすいだ。次に、濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－エクサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 中間体３０４をクリーム色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４９．１、保持時間＝２．４５分
実施例１６７の調製； １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000606
メタノール（１２mL）及び水（１．７mL）中の１２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン中間体３０４（８５mg、０．１９mmol）の懸濁液に、パラ－トルエンスルホン酸一水和物（１８０mg、０．９４８mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で１６時間加熱した。メタノールを減圧下で部分的に除去し、ｐＨが塩基性になるまで飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を加えた。水相をＥｔＯＡｃで抽出し、有機抽出物をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過した。得られた固体をアセトニトリルから再結晶化して、１２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン 実施例１６７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．１、保持時間＝１．８９分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６５．２、保持時間＝１．８７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.37 (1H, s), 8.16 - 8.15 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.13 - 7.08 (1H, m), 4.84 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.68 - 4.59 (4H, m), 3.59 - 3.52 (2H, m).
実施例１６８： （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000607
実施例１６８は、一般スキームＥに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３０５の調製： メチル（２Ｓ）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパノアート
Figure 2023523863000608
アセトニトリル（３０mL）中のＬ－セリンメチルエステル塩酸塩（２ｇ、１２．９mmolの溶液に）に、炭酸カリウム（３．５６ｇ、２５．８mmol）及び臭化ベンジル（３．１mL、２５．８mmol）を室温で加えた。反応混合物を室温で３．５時間撹拌した。反応混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパノアート 中間体３０５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３００．２、保持時間＝２．６４分
中間体３０６の調製： メチル（２Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパノアート
Figure 2023523863000609
乾燥ＴＨＦ（１５mL）中のＤＡＳＴ（１mL、７．９１mmol）の溶液に、乾燥ＴＨＦ（１５mL）中のメチル（２Ｓ）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－プロパノアート 中間体３０５（２．１５ｇ、７．１９mmol）の溶液をゆっくりと室温で加えた。反応混合物を室温で３０分間撹拌した。氷水及び酢酸エチルを加えた。有機層を５％ ＮａＨＣＯ３水溶液、次にブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、メチル （２Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパノアート 中間体３０６を黄色の粘性油状物として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０２．３、保持時間＝２．８１分
中間体３０７の調製： （２Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール
Figure 2023523863000610
－１０℃で、乾燥ＴＨＦ（１０mL）中の水素化ホウ素リチウム（３０２mg、７．９７mmol）の脱気した溶液に、乾燥ＴＨＦ（１０mL）中のメチル （２Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパノアート 中間体３０６（２ｇ、６．６４mmol）の溶液を滴下した。混合物を室温まで放温し、一晩撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。粗生成物を２M 塩酸（９mL、ｐＨ＝２になるまで）に溶解し、水層をジメチルエーテルで洗浄した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で水層を約ｐＨ＝１０に塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。粗生成物をエタノールに溶解し、濾過し、次に濾液を濃縮して、（２Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール 中間体３０７を白色の粘性油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝２７４．３、保持時間＝１．３２分
中間体３０８の調製： （２Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロ－プロパン－１－オール
Figure 2023523863000611
エタノール（２０mL）中の（２Ｒ）－３－（ジベンジルアミノ）－２－フルオロ－プロパン－１－オール 中間体３０７（１．５５ｇ、５．６８mmol）の溶液に、水酸化パラジウム１０重量％ 装填（１５５mg）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロ－プロパン－１－オール 中間体３０８を黄色の液体として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.62 - 4.5 (1H, m), 3.9 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.1 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.0 (3H, br).
中間体３０９の調製： ベンジル Ｎ－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000612
ＴＨＦ（９mL）と水（９mL）との混合物中の（２Ｒ）－３－アミノ－２－フルオロ－プロパン－１－オール 中間体３０８（５４１mg、５．６８mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（５２５mg、６．２５mmol）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（０．８９mL、６．２５mmol）を滴下し、そして反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバマート 中間体３０９を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｎａ］＋＝２５０．１、保持時間＝１．７９分
中間体３１０の調製： ［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロピル］メタンスルホナート
Figure 2023523863000613
ジクロロメタン（１３mL）中のベンジル Ｎ－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－ヒドロキシ－プロピル］カルバマート 中間体３０９（７２６mg、３．２mmol）の溶液に、トリエチルアミン（０．８９mL、６．４mmol）を加えた。０℃で、メタンスルホニルクロリド（０．３２mL、４．１６mmol）を加えた。反応混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液の添加によりクエンチし、混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロピル］メタンスルホナート 中間体３１０を橙色の油状物として与えた。生成物をさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３０６．１、保持時間＝２．１５分
中間体３１１の調製： ベンジル Ｎ－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000614
ＤＭＦ（１８mL）中の３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（５１８mg、１．６０mmol）の混合物に、炭酸セシウム（１．０４ｇ、３．２０mmol）を加えた。反応混合物を２０分間撹拌した。ＤＭＦ（６mL）中の［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロピル］メタンスルホナート 中間体３１０（１．０３２ｇ、３．２mmol）を加えた。反応混合物を室温で４日間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして濃縮した。粗生成物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート 中間体３１１を白色の油状物として与え、これを室温で結晶化した。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５３４．２、保持時間＝２．８３分
中間体３１２の調製： （１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000615
乾燥アセトニトリル（１６mL）中のベンジル Ｎ－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート 中間体３１１（１６７mg、０．３１mmol）の溶液に、微粉末の水酸化カリウム（８７mg、１．５５mmol）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルですすぎ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～７０／３０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン中間体３１２を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．４、保持時間＝２．７６分
実施例１６８の調製； （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000616
メタノール（４．６mL）及び水（０．８mL）中の（１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン中間体３１２（１１６mg、０．２７mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２５９mg、１．３６mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。クリーム色の固体をジメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１６８を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、保持時間＝２．０８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．３、保持時間＝２．０７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.21 (1H, s), 8.05 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 5.80 (1H, m), 5.16 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.35 (1H, m, 3.61 (1H, m), 3.11 (1H, m) ppm.
実施例１６９： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000617
実施例１６９は、一般スキームＥに記載されている合成経路に従って、及び実施例１６８に記載されている同じ方法に従って調製する。
中間体３１３の調製： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000618
乾燥アセトニトリル（３２mL）中のベンジル Ｎ－［（２Ｓ）－２－フルオロ－３－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート（０．２６５ｇ、０．５０mmol）の溶液に、微粉末の水酸化カリウム（１４０mg、２．５０mmol）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９０／１０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン中間体３１３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２６．２、保持時間＝２．７８分
実施例１６９の調製： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000619
メタノール（４．６mL）及び水（０．８mL）中の（１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 中間体３１３（１１５mg、０．２７mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２５９mg、１．３６mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。白色の固体をジメチルエーテルでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１６９を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、保持時間＝２．０８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４２．２、保持時間＝２．０７分
1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.21 (1H, s), 8.05 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.55 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 5.80 (1H, m), 5.16 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.11 (1H, m) ppm.
実施例１７０： １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000620
実施例１７０は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３１４の調製： ベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000621
アセトニトリル（４mL）中の３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（１２５mg、０．３８mmol）と［３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２，２－ジフルオロ－プロピル］トリフルオロメタンスルホナート（１５８mg、０．４２mmol）との混合物に、炭酸カリウム（１５７mg、１．１４mmol）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９９／１～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート ３１４を黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５５４．２、保持時間＝２．７５分
中間体３１５の調製： １２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000622
アセトニトリル（１２mL）中のベンジル Ｎ－［２，２－ジフルオロ－３－［３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－プロピル］カルバマート ３１４（５７mg、０．１１mmol）の撹拌した溶液に、炭酸セシウム（２０８mg、０．６４mmol）を加え、反応混合物を還流で２４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、アセトニトリルですすいだ。濾液を減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ７０／３０～５０／５０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ３１５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４４６．１、保持時間＝２．５０分
実施例１７０の調製： １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000623
メタノール（０．５５mL）及び水（８５μL）中の１２，１２－ジフルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ３１５（１３mg、０．０２９mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８mg、０．１４５mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。さらなるｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８mg、０．１４５mmol）、メタノール（０．５５mL）及び水（８５μL）を加え、反応混合物を６５℃で２４時間撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブライン洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～６０／４０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体をジクロロメタンでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、１２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン 実施例１７０を白色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２、保持時間＝１．８８分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３６２．２、保持時間＝１．８５分
1H NMR (400 MHz, DMSO): 13.57 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.19 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 4.73 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.51 (2H, s) ppm.
実施例１７１： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000624
実施例１７１は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３１６の調製： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000625
アセトニトリル（１０mL）中の３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（１９５mg、０．５９７mmol）とベンジル［（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロピル］メタンスルホナート（２６０mg、０．６６mmol）との混合物に、炭酸カリウム（２４７mg、１．７９mmol）を加えた。反応混合物を７５℃で２時間、次に一晩撹拌した。さらなる炭酸セシウム（５８３mg、１．７９mmol）を加え、反応物を還流で３時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３１６を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｊ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４、保持時間＝３．５８分
実施例１７１の調製： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000626
メタノール（３mL）及び水（１mL）中の（１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３１６（３０mg、０．０７mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６７mg、０．３５mmol）を加え、反応混合物を７５℃で一晩撹拌した。さらなるｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６７mg、０．３５mmol）を加え、反応混合物を７５℃で６時間、次に６０℃で７２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を高温メタノール、次に熱水で連続してトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１７１をクリーム色の粉末として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２、保持時間＝１．８７分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２、保持時間＝１．８８分
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.59 (1H, s), 9.30-9.29 (1H, m), 8.56 - 8.54 (1H, m), 8.04-8.00 (1H, m), 7.73-7.71 (1H, m), 7.61-7.58 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.78-4.92 (3H, m), 4.74-4.58 (1H, m), 4.41-4.28 (1H, m), 3.56-3.47 (1H, m), 3.14 (1H, s) ppm.
実施例１７２： （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000627
実施例１７２は、一般スキームＫに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３１７の調製： ベンジル Ｎ－［（２Ｒ）－２－フルオロ－３－（｛３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－（オキサン－２－イル）－１Ｈ－インダゾール－５－イル｝オキシ）プロピル］カルバマート
Figure 2023523863000628
アセトニトリル（２０mL）中の３－［６－（ヒドロキシメチル）ピラジン－２－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（４００mg、１．２３mmol）及び［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロピル］メタンスルホナート（４６０mg、１．３６mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．２ｇ、３．６９mmol）を加えた。反応混合物を還流で４時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３１７を淡黄色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４２８．４．２、保持時間＝２．４８分
実施例１７２の調製： （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン
Figure 2023523863000629
メタノール（２５mL）及び水（８mL）中の（１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン ３１７（２９１mg、０．６８１mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６４７mg、３．４mmol）を加えた。反応混合物を６０℃で７２時間撹拌した。さらなるｐ－トルエンスルホン酸一水和物（６４７mg、３．４mmol）を加え、混合物を７５℃で２時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させ、残留物を酢酸エチル及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール １００／０～９５／５を用いるＮＨ２シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を熱水でトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン 実施例１７２をクリーム色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．３、保持時間＝１．８０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４４．２、保持時間＝１．８０分
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.59 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.56-8.54 (1H, m), 8.02 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.73-7.71 (1H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.78-4.92 (3H, m), 4.73-4.58 (1H, m), 4.40-4.28 (1H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 3.14 (1H, s) ppm.
実施例１７３： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000630
実施例１７３は、一般スキームＯに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３１８の調製： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000631
アセトニトリル（５０mL）中の３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（２５０mg、０．７５９mmol）と［（２Ｓ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロピル］メタンスルホナート（３４８mg、１．１４mmol）との混合物に、炭酸セシウム（７４３mg、２．２８mmol）を加えた。反応混合物を還流で６時間撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。残留物を酢酸エチルと水に分配した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。得られた固体をメタノールでトリチュレートし、濾過し、乾燥して、（１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン ３１８を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．４、保持時間＝２．４６分
実施例１７３の調製： （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000632
メタノール（１２mL）及び水（４mL）中の（１２Ｓ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン ３１８（１３０mg、０．３０２mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２８７mg、１．５１mmol）を加えた。反応混合物を７５℃で８時間撹拌した。メタノールを減圧下で蒸発させた。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でトリチュレートし、濾過し、次に水で洗浄し、乾燥して、（１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１７３を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３、保持時間＝１．８２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３、保持時間＝１．７５分
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.24 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.88-7.84 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.94-4.43 (6H, m), 4.35-4.24 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m) ppm.
実施例１７４： （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000633
実施例１７４は、一般スキームＯに記載されている合成経路に従って調製する。
中間体３１９の調製： （１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000634
アセトニトリル（７０mL）中の３－［２－（２－ヒドロキシエチル）トリアゾール－４－イル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（３４５mg、１．０５mmol）及び［（２Ｒ）－３－（ベンジルオキシカルボニルアミノ）－２－フルオロ－プロピル］メタンスルホナート（５３０mg、０．４８２mmol）の溶液に、炭酸セシウム（１．０３ｇ、３．１５mmol）を加えた。反応混合物を還流で８時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残留物をメタノールでトリチュレートし、濾過し、メタノールですすぎ、乾燥して、（１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン ３１９を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３１．４、保持時間＝２．４４分
実施例１７４の調製： （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン
Figure 2023523863000635
メタノール（２４mL）及び水（８mL）中の（１２Ｒ）－１２－フルオロ－１９－（オキサン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン ３１９（２３０mg、０．５３４mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（５０８mg、２．６７mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で蒸発させた。得られた固体を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でトリチュレートした。濾過後、固体を水で洗浄し、乾燥して、（１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン 実施例１７４をクリーム色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．２、保持時間＝１．８２分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３４７．３、保持時間＝１．７５分
1H NMR (400 MHz, DMSO) 13.24 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.89-7.83 (1H, m), 7.57-7.46 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.15-7.05 (1H, m), 4.93-4.85 (1H, m), 4.81-4.57 (4H, m), 4.49-4.43 (1H, m), 4.36-4.23 (1H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.21-3.12 (1H, m) ppm.
実施例１７５： ８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン
Figure 2023523863000636
実施例１７５は、以下に詳細に記載された合成経路に従って調製する。
中間体３２０の調製： （３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）３－（ジベンジルアミノ）プロパノアート
Figure 2023523863000637
ＤＭＦ（１０mL）中の３－（ジベンジルアミノ）プロパン酸塩酸塩（８６４mg、２．８３mmol）の溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルアミン（１．４７mL、８．５０mmol）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、次にＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．０８８ｇ、５．６７mmol）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（８６７mg、５．６７mmol）及び３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－オール（１．４６ｇ、４．２５mmol）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水に注ぎ、次に酢酸エチルで抽出した。有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液、水、飽和塩化アンモニウム水溶液、次にブラインで連続して洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９９／１～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－３－（ジベンジルアミノ）プロパノアート ３２０を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９６．１、保持時間＝２．７３分
中間体３２１の調製： Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－ブタ－３－エン－１－アミン
Figure 2023523863000638
０℃で、乾燥ＴＨＦ（１５mL）中の（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）－３－（ジベンジルアミノ）プロパノアート ３２０（１．５４１ｇ、２．５９mmol）の溶液に、Tebbe試薬（トルエン中０．５M溶液）（６．２２mL、３．１１mmol）を滴下した。反応混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を氷／水に注ぎ、次に１M 水酸化ナトリウム水溶液を加えた。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル ９９／１～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製しして、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－ブタ－３－エン－１－アミン ３２１を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５９４．１、保持時間＝２．６５分
中間体３２２の調製： Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－ブタ－３－エン－１－アミン
Figure 2023523863000639
ジオキサン（５．３５mL）及び水（１．５０mL）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－３－（３－ヨード－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル）オキシ－ブタ－３－エン－１－アミン ３２１（６４２mg、１．０８mmol）、tert－ブチル－ジメチル－［［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］メトキシ］シラン（４８７mg、１．４０mmol）及び三塩基性リン酸カリウム（６８６mg、３．２４mmol）の脱気した溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５７mg、０．０５mmol）及び２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’，４’，６’－トリイソプロピルビフェニル（５２mg、０．１１mmol）を加えた。反応混合物を１００℃で１時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８５／１５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－３－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－ブタ－３－エン－１－アミン ３２２を僅かに黄色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｊ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６８８．６、保持時間＝５．４２分
中間体３２３の調製： Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エタンアミン
Figure 2023523863000640
乾燥ＤＣＥ（２０mL）を密閉管中で脱気し、次にジメチル亜鉛（ヘプタン中１Ｍ）（２．４３mL、２．４３mmol）及びジヨードメタン（２１０μL、２．４３mmol）を室温で加えた。溶液を室温で５分間撹拌した。乾燥ＤＣＥ（２０mL）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－３－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシ－ブタ－３－エン－１－アミン ３２２（７４５mg、１．０６mmol）の溶液を滴下し、得られた混合物を室温で１６．５時間撹拌した。別のフラスコで、アルゴン下、乾燥ＤＣＥ（２０mL）を脱気し、次にヘプタン中１M ジメチル亜鉛（２．４３mL、２．４３mmol）及びジヨードメタン（２１０μL、２．４３mmol）を室温で５分間加えた。得られた懸濁液を初期の反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム水溶液に注ぐことによりクエンチし、次にジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で濃縮した。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８５／１５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ，Ｎ－ジベンジル－２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エタンアミン ３２３を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝７０２．４、保持時間＝３．１４分
中間体３２４の調製： ２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エタンアミン
Figure 2023523863000641
メタノール（３mL）及びジクロロメタン（３mL）中のＮ，Ｎ－ジベンジル－２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エタンアミン ３２３（２１０mg、０．３０mmol）の溶液に、水酸化パラジウム担持炭素１０重量％ 装填（５mg）を室温で加えた。反応混合物を水素雰囲気下、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、酢酸エチルですすぎ、減圧下で蒸発させて、２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エタンアミン ３２４を白色の泡状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５２２．５、保持時間＝２．６８分
中間体３２５の調製： ベンジル Ｎ－［２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エチル］カルバマート
Figure 2023523863000642
ＴＨＦ（２mL）及び水（１．５mL）中の２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エタンアミン ３２４（１５６mg、０．３０mmol）の溶液に、炭酸水素ナトリウム（２８mg、０．３３mmol）を加えた。懸濁液を０℃に冷却し、クロロギ酸ベンジル（５０μL、０．３３mmol）を滴下した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。溶液を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてシクロヘキサン／酢酸エチル １００／０～８５／１５を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル Ｎ－［２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エチル］カルバマート ３２５を無色の油状物として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝６５６．３、保持時間＝３．８９分
中間体３２６の調製： ベンジル Ｎ－［２－［１－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エチル］カルバマート
Figure 2023523863000643
室温で、ＴＨＦ（１．５mL）中のベンジル Ｎ－［２－［１－［３－［３－［［tert－ブチル（ジメチル）シリル］オキシメチル］フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エチル］カルバマート ３２５（９０mg、０．１４mmol）の溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（ＴＨＦ中１．０M）（０．１５mL、０．１５mmol）を滴下した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を氷水に注ぎ、２０分間撹拌した。水層を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、ベンジル Ｎ－［２－［１－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エチル］カルバマート ３２６を無色の油状物として与え、これをさらに精製することなく次の工程で用いた。
ＬＣＭＳ方法Ｊ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝５４２．４、保持時間＝４．５７分
中間体３２７の調製： １９’－（オキサン－２－イル）－８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン
Figure 2023523863000644
乾燥アセトニトリル（１０mL）中のベンジル Ｎ－［２－［１－［３－［３－（ヒドロキシメチル）フェニル］－１－テトラヒドロピラン－２－イル－インダゾール－５－イル］オキシシクロプロピル］エチル］カルバマート ３２６（６５mg、０．１２mmol）の溶液に、水酸化カリウム（３３mg、０．６０mmol）を室温で一度に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、次に酢酸エチルですすぎ、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／酢酸エチル １００／０～８０／２０を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１９’－（オキサン－２－イル）－８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン ３２７を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｊ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝４３４．４、保持時間＝４．４３分
実施例１７５の調製： ８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン
Figure 2023523863000645
メタノール（２mL）及び水（０．３mL）中の１９’－（オキサン－２－イル）－８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン ３２７（４１mg、０．０９５mmol）の溶液に、ｐ－トルエンスルホン酸一水和物（９０mg、０．４７mmol）を加えた。反応混合物を６５℃で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。分離後、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、そして減圧下で蒸発させた。残留物を、溶離剤としてジクロロメタン／メタノール ９５／５を用いる分取ＴＬＣにより精製して、８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン 実施例１７５を白色の固体として与えた。
ＬＣＭＳ方法Ｆ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．１、保持時間＝２．３０分
ＬＣＭＳ方法Ｇ：［Ｍ＋Ｈ］＋＝３５０．２、保持時間＝２．１８分
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃): 12.85 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, d, J=7.6 Hz), 7.51 (1H, d, J=2.0 Hz), 7.49-7.40 (3H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.90 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.27 (2H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.58-2.52 (2H, m), 1.13-1.11 (2H, m), 0.79-0.75 (2H, m) ppm.
表１は、実施例番号、ＩＵＰＡＣ名及び化合物が作られた一般スキームを提供する。
Figure 2023523863000646
Figure 2023523863000647

Figure 2023523863000648

Figure 2023523863000649

Figure 2023523863000650

Figure 2023523863000651

Figure 2023523863000652

Figure 2023523863000653

Figure 2023523863000654

Figure 2023523863000655

Figure 2023523863000656

Figure 2023523863000657

Figure 2023523863000658

Figure 2023523863000659
薬理研究
実施例Ａ：ＬＲＲＫ２キナーゼ活性アッセイ
プロトコル
ＬＲＲＫ２キナーゼ反応は、ＡＤＰ－Ｇｌｏ（商標）キナーゼアッセイキット（Promega Corp.）を使用して、最終容積６μLの３８４ウェル白色ポリスチレンプレートで実施した。アッセイ緩衝液中の化合物及び基質（ＬＲＲＫtideペプチド及びＡＴＰ）を最初にウェルに分注した。その後、ヒト組換えＬＲＲＫ２タンパク質を加えて、キナーゼ反応を開始した。３７℃での１時間のインキュベーションの後、ＡＤＰ－Ｇｌｏ試薬１の６μLを加え、さらに２３℃で４０分間インキュベーションして酵素反応を停止させた（残留ＡＴＰの枯渇）。１２μLの試薬２を加えた後、最後の３０分間のインキュベーション（ＡＤＰのＡＴＰへの変換及びルシフェリン／ルシフェラーゼ反応）を実施し、その後発光シグナルを取得した（EnVision（商標）multimode plate reader - PerkinElmer, Inc.）。試験した化合物の１０個の個々の濃度のデータ（Ｎ＝２）を、ＩＣ５０（参照酵素活性の５０％阻害をもたらす化合物濃度）を提供するように適合させた（XLfit（商標） - ID Business Solutions Ltd）。
化合物
化合物は、ＤＭＳＯ中で溶解し５mMにする。必要に応じて、溶液を超音波処理浴中で超音波処理をする。
表２は、上記のキナーゼアッセイを使用して得られた本発明による化合物のＩＣ５０値を提供する。活性は、＋＋＋、＋＋、＋として表され、次の意味を有する。
＋＋＋は、ＩＣ５０＜１０nMを意味し
＋＋は、１０nM≦ＩＣ５０＜１００nMを意味し
＋は、１００ｎＭ≦ＩＣ５０＜１μMを意味する。
Figure 2023523863000660
Figure 2023523863000661

Figure 2023523863000662

Figure 2023523863000663
実施例Ｂ：医薬組成物：錠剤
実施例１から実施例１７５までの中から選択された化合物を５mgの用量で含有する１０００錠．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．５ｇ
小麦でん粉．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
トウモロコシでん粉．．．．．．．．．．．．．．．．２０ｇ
乳糖．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．３０ｇ
ステアリン酸マグネシウム．．．．．．．．．．．．．．２ｇ
シリカ．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．．１ｇ
ヒドロキシプロピルセルロース．．．．．．．．．．．．２ｇ

Claims (42)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2023523863000664
    〔式中、
    Ｒは、水素原子、ハロゲン原子又はアルキル基を表し、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３は、それぞれ独立して炭素又は窒素原子を表し、Ｚ１、Ｚ２及びＺ３を含有する６員環は、０、１又は２個の窒素原子を有することができると理解され、
    －Ｘ１－は、存在しないか又は－Ｏ－、－Ｓ－若しくは－Ｎ（Ｒ’ａ）－を表し、式中Ｒ’ａは、水素原子又はアルキル基を表し、
    －Ｘ２－は、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基及びシアノ基から選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換されたアルカンジイル基を表し、
    －Ｎ（Ｒａ）のα位の炭素原子、及び－Ｘ１－が－Ｏ－、－Ｓ－、又はＮ（Ｒ’ａ）－を表すときの－Ｘ１－のα位の炭素原子は、酸素又は窒素のヘテロ原子で置換されることができないと理解され、
    －Ｘ３－は、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シアノ基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換されたアルカンジイル基を表し、
    －Ｏ－のα位の炭素原子、及びＡ１が窒素原子を表すときのＡ１のα位の炭素原子は、酸素又は窒素のヘテロ原子で置換されることができないと理解され、
    Ｒａは、水素原子又はアルキル基を表し、
    Ｒａがアルキル基を表すとき、Ｒａの１つの炭素原子は、－Ｘ２－の炭素原子又は－Ｘ３－の炭素原子と連結して、５個又は６個の環員を含有する環式部分を形成することができると理解され、
    Ａは、式（ａ）：
    Figure 2023523863000665
    （式中、
    Ａ１、Ａ４は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子を表し、
    Ａ２、Ａ３、Ａ５は、それぞれ独立して炭素原子、酸素原子、硫黄原子又は窒素原子を表し、
    Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４及びＡ５は、同時にヘテロ原子を表すことはできないと理解される。）
    の芳香族又は部分的に水素化された環式基か、
    又は式（ｂ）：
    Figure 2023523863000666
    （式中、Ａ’１、Ａ’２、Ａ’３、Ａ’４は、それぞれ独立して炭素原子又は窒素原子を表す。）
    の芳香族又は部分的に水素化された環式基を表し、
    ＊は結合がＸ３に連結されていることを意味すると理解される〕
    の化合物であって、
    そのように定義された芳香族又は部分的に水素化された環式基Ａは、ハロゲン原子、アルキル基、アルコキシ基、ヒドロキシ基、オキソ基、アルコキシアルキル基、アルコキシアルコキシ基、ポリハロゲノアルキル基、ポリハロゲノアルコキシ基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルキル基、（アルコキシアルキル）（アルキル）アミノ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、シクロアルキル基、（ヘテロシクロアルキル）（アルキル）アミノ基、ジアルキルアミノアルキル基、ヘテロシクロアルキルアルコキシ基、シアノ基及びシアノアルキル基から選択される、同一又は異なる１つ以上の置換基で場合により置換され、
    ここで、そのように定義されたヘテロシクロアルキル基及びシクロアルキル基は、アルキル基、ハロゲン原子、ポリハロゲノアルキル基、ポリハロゲノアルコキシ基、アルコキシ基、アルコキシアルキル基、ヒドロキシ基、シアノ基及びオキソ基から選択される１つ以上の置換基により場合により置換されることができる
    化合物、それらのエナンチオマー、ジアステレオマー、互変異性体、ラセミ体、水和物、溶媒和物、Ｎ－オキシド、同位体、重水素化誘導体及びそれらの薬学的に許容される酸又は塩基との付加塩。
  2. Ｒが、水素原子を表す、請求項１記載の化合物。
  3. Ｒが、ハロゲン原子を表す、請求項１記載の化合物。
  4. Ｚ１、Ｚ２及びＺ３が、同時に炭素原子を表す、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
  5. Ｚ１又はＺ２の１つが、窒素原子を表し、Ｚ３が炭素原子を表す、請求項１乃至３のいずれかに記載の化合物。
  6. －Ｘ１－が、－Ｏ－を表す、請求項１乃至５のいずれかに記載の化合物。
  7. －Ｘ２－が、２、３、４又は５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルカンジイル基を表す、請求項１乃至６のいずれかに記載の化合物。
  8. －Ｘ２－が、－（ＣＨ２）３－、－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－、－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－、又は（ＣＨ２）２－ＣＨ（ＣＨ３）－を表す、請求項７記載の化合物。
  9. Ｒａが、水素原子である、請求項１乃至８のいずれかに記載の化合物。
  10. －Ｘ３－が、１、２、３、４又は５個の炭素原子を有する直鎖又は分岐のアルカンジイル基を表す、請求項１乃至９のいずれかに記載の化合物。
  11. －Ｘ３－が、－（ＣＨ２）２－、－ＣＨ２－又は－ＣＨ（ＣＨ３）－を表す、請求項１０記載の化合物。
  12. Ａが、式（ｂ）：
    Figure 2023523863000667
    （式中、Ａ’１、Ａ’２、Ａ’３、Ａ’４及び＊は、請求項１に定義されたとおりである）
    の基を表す、請求項１乃至１１のいずれかに記載の化合物。
  13. Ａが、
    Figure 2023523863000668
    を表し、
    そのように定義されたＡ基は置換されないか又は場合により置換される、
    請求項１２記載の化合物。
  14. Ａが、フェニル基を表す、請求項１２記載の化合物。
  15. Ａが、ピリジニル基を表す、請求項１２記載の化合物。
  16. Ａが、ピラジニル基を表す、請求項１２記載の化合物。
  17. Ａが、式（ａ）：
    Figure 2023523863000669
    （式中、Ａ１、Ａ２、Ａ３、Ａ４、Ａ５及び＊は、請求項１に定義されたとおりである）
    の基を表す、請求項１乃至１１記載の化合物。
  18. Ａが、
    Figure 2023523863000670
    を表し、そのように定義されたＡ基は置換されないか又は場合により置換される、
    請求項１７記載の化合物。
  19. Ａが、トリアゾリル基を表す、請求項１７記載の化合物。
  20. Ａが、ピラゾリル基を表す、請求項１７記載の化合物。
  21. Ａが置換されていない、請求項１２乃至２０記載の化合物。
  22. Ａが、ハロゲン原子、シアノ基、シアノアルキル基、オキソ基、アルコキシ基、アルキル基、シクロアルキル基及びヘテロシクロアルキル基から選択される１つ以上の基で置換される、請求項１２乃至２０記載の化合物。
  23. 式（Ｉ－ａ）：
    Figure 2023523863000671
    （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ及びＡは、請求項１に定義されたとおりである）
    である、請求項１記載の化合物。
  24. 式（Ｉ－ｂ）：
    Figure 2023523863000672
    （式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ及びＡは請求項１に定義された通りである）
    の化合物である、請求項２３記載の化合物：
  25. 式（Ｉ－ｃ）又は（Ｉ－ｃ’）：
    Figure 2023523863000673
    （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ａ’１、Ａ’２及びＡ’４は、請求項１に定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項２３記載の化合物。
  26. 式（Ｉ－ｄ）又は（Ｉ－ｄ’）：
    Figure 2023523863000674
    （式中、Ｘ２，Ｘ３，Ｒａ，Ａ’１，Ａ’２及びＡ’４は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項２３又は２５記載の化合物：
  27. 式（Ｉ－ｅ）：
    Figure 2023523863000675
    （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ａ１、Ａ２及びＡ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項２３記載の化合物。
  28. 式（Ｉ－ｆ）：
    Figure 2023523863000676
    （式中、Ｘ２、Ｘ３、Ｒａ、Ａ１、Ａ２及びＡ５は、式（Ｉ）に定義されたとおりである）
    の化合物である、請求項２３又は２７記載の化合物。
  29. 前記－Ｘ１－Ｘ２－Ｎ（Ｒａ）－Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｘ３－鎖が、－Ｏ－（ＣＨ２）３－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＨＦ－ＣＨ２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ２－ＣＦ２－ＣＨ２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ２－、－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－ＮＨＣ（Ｏ）Ｏ－（ＣＨ２）２－又は－Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－（ＣＨ２）２－ＮＨ－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（ＣＨ３）－を表す、請求項２３、２５又は２７記載の化合物。
    。
  30. ８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    １０－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    １０－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ５－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［４－（プロパン－２－イル）ピぺラジン１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－｛２－オキサ－６－アザスピロ［３．４］オクタン－６－イル｝－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［４－（オキセタン－３－イル）ピペラジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ５－メトキシ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（４，４－ジフルオロピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（３，３－ジフルオロピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［４－（２－メトキシエチル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ９，１４－ジオキサ－１１，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－１０－オン；
    ４－［（３Ｒ）－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（２－メトキシエチル（メチル）アミノ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］）トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－クロロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－フルオロ－５－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４，５－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ５－ブロモ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（３－メトキシアゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    １－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタン－４－イル｝ピペリジン－４－カルボニトリル；
    ４－［４－ピロリジン－１－イル］ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（アゼチジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（ピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（２，５－ジヒドロフラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［４－（モルホリン－４－イル）ピペリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（１－メチル－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（２Ｓ，５Ｓ）－２，５－ジメチルモルホリン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（モルホリン－４－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（ピロロジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（ピロロジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（４－メチルピペラジン－１－イル）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ５－（モルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［４－（２－メトキシエチル）ピペラジンー１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（ジエチルアミノ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    １３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    ４－［メチル（オキセタン－３－イル）アミノ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（ジメチルアミノ）メチル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４，１０－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（プロパン－２－イルオキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［１－（オキセタン－３－イル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（３－メチルピペリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（オキソラン－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｓ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－［２－（モルホリン－４－イル）エトキシ］－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（２－メトキシエチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｒ）－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ５－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（２－メトキシエトキシ）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    １１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（３－オキソモルホリン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ５－（２－オキソピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（２－メチルピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ２－｛９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－４－イル｝アセトニトリル；
    （１１Ｒ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１１Ｓ）－１１－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－エチニル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（ピペラジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    １１－（メトキシメチル）－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    １１－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    １２－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    １１－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－フルオロ－５，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ４－フルオロ－５－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ５－フルオロ－４，７－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザペンタシクロ［１３．５．２．１２，６．１７，１０．０１８，２１］テトラコサ－１（２０），２（２４），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    １３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    １２－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    ７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    ５－フルオロ－４－メトキシ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    ８，１５－ジオキサ－４，１０，２０，２１－テトラアザペンタシクロ［１４．５．２．１２，６．１１０，１３．０１９，２２］ペンタコサ－１（２１），２（２５），３，５，１６（２３），１７，１９（２２）－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｓ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－４－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ６－シクロプロピル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    ７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｒ，１３Ｒ）－４－フルオロ－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ７－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｒ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｓ）－４－フルオロ－７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ６－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    ７－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ６－（プロパン－２－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｒ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｓ）－７－エチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ６－（オキサン－４－イル）－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    ４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），１５，１７，２１－ペンタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－２３－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ９，１４－ジオキサ－４，５，１１，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－１０－オン；
    ４－エチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    ３，９，１５－トリオキサ－４，１１，２０，２１－テトラアザテトラシクロ［１４．５．２．１２，５．０１９，２２］テトラコサ－１（２１），２（２４），４，１６，１８，２２－ヘキサエン－１０－オン；
    （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－４－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－２，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），３，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－４－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－５－カルボニトリル；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－４－（ピロリジン－１－イル）－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－４－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－３－チア－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－４－［（３Ｒ）－３－メトキシピロリジン－１－イル］－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１６－クロロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３，１６－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－３，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン ヒドロクロリド；
    ８－オキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－５－メトキシ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，６（２３），１５，１７，２１－ヘキサエン－５，９－ジオン；
    ４－メチル－８，１４－ジオキサ－３，４，１０，１９，２０－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１６－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，６（２３），１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    ７，１３－ジオキサ－４－チア－９，１８，１９，２２－テトラアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン；
    （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２３－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－９－オキソ－８，１４－ジオキサ－５，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－４－カルボニトリル；
    １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１７－フルオロ－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｓ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （７Ｒ，１３Ｒ）－７，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｓ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０，２２－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１２Ｒ）－４，１２－ジメチル－７，１３－ジオキサ－４，９，１８，１９，２２－ペンタアザテトラシクロ［１２．５．２．１２，５．０１７，２０］ドコサ－１（１９），２，５（２２），１４（２１），１５，１７（２０）－ヘキサエン－８－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－２３－チア－４，１０，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，４，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－４，１３－ジメチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２，５（２３），１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１６，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    １４－メチル－８－オキサ－１０，１４，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２２－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１３Ｒ）－１３－メチル－８，１４－ジオキサ－１０，１７，１９，２０－テトラアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    ８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘキサエン－９－オン；
    （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－１０，１９，２０－トリアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    １２，１２－ジフルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５（２２），１６，１８（２１）－ヘプタエン－９－オン；
    （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，１０，１９，２０，２３－ペンタアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，５，１５，１７，２１－ヘプタエン－９－オン；
    （１２Ｓ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；
    （１２Ｒ）－１２－フルオロ－８，１４－ジオキサ－４，５，１０，１９，２０，２３－ヘキサアザテトラシクロ［１３．５．２．１２，５．０１８，２１］トリコサ－１（２０），２（２３），３，１５，１７，２１－ヘキサエン－９－オン；又は
    ８’，１４’－ジオキサ－１０’，１９’，２０’－トリアザスピロ［シクロプロパン－１，１３’－テトラシクロ［１３．５．２．１２，６．０１８，２１］トリコサン］－１’（２０’），２’（２３’），３’，５’，１５’（２２’），１６’，１８’（２１’）－ヘプタエン－９’－オン
    である請求項１記載の化合物。
  31. 請求項１から３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る酸若しくは塩基との付加塩を１つ以上の薬学的に許容され得る賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  32. ＬＲＲＫ２キナーゼ活性のインヒビターとして使用するための、請求項３１記載の医薬組成物。
  33. 神経疾患、エンドソーム－リソソーム障害、炎症性疾患、細菌、ウイルス及び寄生虫感染症、心血管疾患、自己免疫疾患、ならびに癌の処置における使用のための請求項３１記載の医薬組成物。
  34. 神経疾患が、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、糖尿病性神経障害、加齢に関連する記憶機能障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒性認知症、ピック病、てんかん、進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症などのタウオパチー、多系統萎縮症などの他のシヌクレイノパチー、前頭側頭型認知症、遺伝性前頭側頭型認知症及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、薬物依存症に関連する禁断症状／再発、Ｌ－ドパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、ならびに多発性硬化症から選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
  35. パーキンソン病又はアルツハイマー病の処置における使用のための請求項３４記載の医薬組成物。
  36. エンドソーム－リソソーム障害が、ニーマン－ピック病Ａ型、Ｂ型、若しくはＣ型、ゴーシェ病、クラッベ病、ファブリー病、及びミトコンドリア欠損を伴う障害から選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
  37. 炎症性疾患が、血管炎、慢性閉塞性肺疾患などの肺疾患、特発性肺線維症、炎症性ミオパチー、強直性脊椎炎から選択される、請求項３３に記載の医薬組成物。
  38. 自己免疫疾患が、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ループス、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病、Ｉ型糖尿病、肥満、エバンス症候群、水疱性皮膚障害、シェーグレン症候群、デービック病、及びハンセン病から選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
  39. 癌が、甲状腺癌、腎癌、乳癌、ホルモン関連癌、腺及び扁平上皮肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、白血病、ならびにリンパ腫から選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
  40. 心血管疾患が、脳卒中である、請求項３３記載の医薬組成物。
  41. 細菌又はウイルス感染症が、ハンセン病、結核、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＩＶ、ウエストナイルウイルス、ならびにチクングニアウイルスから選択される、請求項３３記載の医薬組成物。
  42. パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知症、糖尿病性神経障害、加齢に関連する記憶障害、軽度認知障害、嗜銀顆粒性認知症、ピック病、てんかん、進行性核上性麻痺及び大脳皮質基底核変性症などのタウオパチー、その他のシヌクレイノパチー、前頭側頭型認知症、遺伝性前頭側頭型認知症及び１７番染色体に関連するパーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、薬物依存症に関連する禁断症状／再発、Ｌ－ドパ誘発性ジスキネジア、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、多発性硬化症、ニーマン－ピック病Ａ型、Ｂ型又はＣ型、ゴーシェ病、クラッベ病、ファブリー病、ミトコンドリア欠損を伴う障害、クローン病、炎症性腸疾患、関節リウマチ、潰瘍性大腸炎、ループス、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球ろう、特発性血小板減少性紫斑病、Ｉ型糖尿病、肥満、エヴァンス症候群、水疱性皮膚障害、シェーグレン症候群、デービック病、ハンセン病、甲状腺癌、腎癌（乳頭状腎癌を含む）、乳癌、ホルモン関連癌、腺及び扁平上皮肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前立腺癌、皮膚癌、白血病（急性骨髄性白血病を含む）、リンパ腫、脳卒中、ハンセン病、結核、ならびにＳＡＲＳ－ＣｏＶ、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２、ＨＩＶ、ウエストナイルウイルス及びチクングニアウイルス感染症の処置における使用のための、請求項１乃至３０のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容され得る酸若しくは塩基との付加塩。
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