TW202208379A - 新穎的巨環lrrk2激酶抑制劑 - Google Patents

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克里斯多夫 加坦 豪斯曼
阿蘭 多岡
奧德里 杜莫林
馬克西姆 勞格斯
亞歷克西斯 丹尼斯
雅恩 拉莫特
尼可拉斯 福徹
尤里安那 波茲
雅諾 樂提倫
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Abstract

本發明係關於一種式(I)化合物：

Description

新穎的巨環LRRK2激酶抑制劑
本發明係關於新穎巨環化合物及含有該等化合物之組合物，其充當激酶抑制劑，尤其LRRK2 (富含白胺酸重複激酶2)之抑制劑。此外，本發明提供製備所揭示之化合物的方法、含有其之醫藥組合物以及使用其例如作為藥物或診斷劑之方法，尤其用於治療及/或診斷受LRRK2激酶活性影響或調節之疾病，諸如神經病症，包括帕金森氏症(Parkinson's disease)及阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)，以及心臟疾病或發炎性病症，諸如克羅恩氏病(Crohn's disease)。
帕金森氏症為最常見之運動障礙，且為在阿茲海默氏症之後之第二最常見神經退化性疾病。帕金森氏症影響大約1%之65歲以上人群，其特徵為四種典型核心運動併發症：靜息性震顫、運動遲緩、姿勢不穩定及肌肉僵硬。患有帕金森氏症之患者亦受大量非動症狀影響，諸如便秘、嗅覺不靈、立位低血壓、睡眠紊亂(包括REM睡眠行為異常)、失智症、視覺障礙、抑鬱、焦慮、幻覺及情緒波動。
帕金森氏症之護理標準為使用諸如多巴胺前驅體左旋多巴、多巴胺促效劑或影響多巴胺之半衰期的化合物(諸如MAO-B抑制劑)等多巴胺替代療法以緩解運動併發症之症狀。迄今為止，尚無經批准用於預防、治癒或延緩帕金森氏症進展之療法。
帕金森氏症之病理標誌為黑質緻密部中之多巴胺激導性神經元缺失以及蛋白質內含物之死後證據，亦稱為路易體及路易神經突。在來自帕金森氏症患者之死後組織中，路易體及神經突亦見於整個中樞神經系統及外周組織中。內含物之主要組分為聚集且錯誤摺疊之α-突觸核蛋白蛋白質，其在胺基酸位置129之絲胺酸處磷酸化(Nature 388, 839-840, 1997 ； Nat Cell Biol 4, 160-64, 2002 )。路易體及神經突亦含有涉及其他神經退化性疾病之蛋白質，諸如過磷酸化之Tau蛋白，其為Tau蛋白病之病理標誌，諸如阿茲海默氏症(Alzheimer's disease，AD)、額顳葉型失智症(frontotemporal dementia，FTD)、進行性核上麻痹(progressive supranuclear palsy，PSP)及皮質基底核退化症(corticobasal degeneration，CBD)(Biochem Soc Trans 26(3), 463-71, 1998 ； Am J Hum Genet 64(2), 414-21, 1999 ； J Neuropathol Exp Neurol 62(4), 389-97, 2003 )。帕金森氏症之病理過程不限於基底神經節系統中多巴胺激導性神經元之缺失。其他腦部區域(諸如新皮質、睡眠核或中縫核)以及周邊器官及組織(諸如心臟及胃腸道系統)中之不同神經元群亦受帕金森氏症患者之退化性過程影響。
富含白胺酸重複激酶2 (LRRK2)為具有由LRRK2基因編碼之分子量為286 kDa之2527胺基酸蛋白質。其由以下功能性及結構蛋白域組成：犰狳(ARM)、錨蛋白(ANK)、富白胺酸重複序列(LRR)、複雜域之Ras (Roc)、Roc之C端 (COR)、map激酶(MAPK)及色胺酸-天冬胺酸重複域(WD40)。LRRK2主要作為與膜結構或細胞質定位相關之二聚蛋白質存在。犰狳、錨蛋白、LRR及WD40蛋白質-蛋白質相互作用域使LRRK2能夠與不同蛋白質搭配物之宿主相互作用以影響其自身以及其搭配物蛋白質次細胞定位。含有Roc-COR及MAPK域之LRRK2蛋白的中心酶核心具有獨特GTP酶及ATP酶酶活性，使得LRRK2能夠使胞內受質磷酸化且控制胞內受質之功能。LRRK2經由其酶活性及受質相互作用影響各種次細胞過程及對於胞內囊泡結構及細胞器(諸如溶酶體、胞內體、自噬體、高基氏體及粒線體)之運輸重要的生物機制。結構工作以及模型化強調LRRK2之功能性及結構域中天然存在之錯義變化如何影響酶活性(bioRxiv 2020.01.06.895367 )。在非活性(開放) LRRK2構形中，酶促GTP酶(Roc-COR)域與ATP酶(MAPK)域之間存在主要相互作用。另外，WD40域之最終C端沿著整個激酶(MAPK)域結合。在活性(封閉) LRRK2構形中，LRR域使自體磷酸化位點Ser1292定位在鄰近激酶活性位點處。在緊接在LRR域之前的絲胺酸叢集處LRRK2之磷酸化使得LRRK2之LRR域能夠與14-3 -3蛋白質結合。在該等磷酸化位點當中為在以下胺基酸位置處之絲胺酸(Ser)：Ser910、Ser935、Ser955及Ser973。源自GTP酶域之病原性LRRK2突變在此等位點處具有減少之磷酸化且因此減少與14-3-3之結合，導致增加之微管網路募集。所有ATP-競爭性LRRK2抑制劑在Ser910、Ser935、Ser955及Ser973位點處誘導去磷酸化，使得此等位點適用作替代標靶接合標記物(Biochem J 430(3), 405-13, 2010 ； J Neurochem 120(1), 37-45, 2012 )。真實LRRK2受質由包括Rab10及Rab29之小Rab GTP酶的子集組成。高基氏體常駐蛋白Rab29(亦稱為Rab7L1)為位於PARK16基因座處之帕金森氏症易感基因(Nat Genet 41(12), 1308-12, 2009 )。
LRRK2基因中之罕見蛋白編碼變異體導致帕金森氏症。引起常染色體顯性家族性帕金森氏症之最常見病原性變異體為p.G2019S取代，其在LRRK2激酶域之活化迴路中將甘胺酸改變為絲胺酸，使得p.G2019S變異體比野生型LRRK2蛋白質更具活性(Lancet 365(9457), 412-5, 2005 )。此導致在胺基酸位置1292之絲胺酸處自體磷酸化增加(Sci Transl Med, 4(164), 164ra161, 2012 )。估計全球患有PD之患者的p.G2019S突變之發病率為1-2%；然而，在德系猶太人及北非阿拉伯-柏柏爾人群體中，PD患者之p.G2019S發病率分別高達30%及40% (Lancet Neurol 7, 583-90, 2008 ； N Engl J Med 354(4), 424-5, 2006 ； Lancet Neurol 7, 591-4, 2008 )。攜帶p.G2019S突變之患者中帕金森氏症之臨床表現與偶發性形式之帕金森氏症之患者不可區分(Ann Neurol 57(5), 762-5, 2005 )。除p.G2019S外，其他七種罕見LRRK2外顯子變異體，在中心酶核心具有非同義胺基酸取代(p.N1437H；p.R1441C/G/H；p.Y1699C；p.S1761R；p.I2020T)亦導致常染色體顯性帕金森氏症(Parkinsonism Relat Disord 15(6), 466-7, 2009 ； Mov Disord 25(14), 2340-5, 2010 ； Neuron  44(4), 601-7, 2004 ； Parkinsonism Relat Disord 18(4), 332-8, 2012 ； Ann Neurol 57(6), 918-21, 2005 ； Mov Disord 27(1), 146-51, 2012 )。如同p.G2019S，臨床表現與特發性PD不可區分(Neurology 70, 1456-60, 2008 )。LRRK2錯義變異體展現增加之Ser1292磷酸化、增加之藉由Rab29之反式高基氏體募集及增加之在胺基酸位置73處之Rab10磷酸化(Rab10-Thr73)，其可由LRRK2抑制逆轉(Sci Transl Med 4(164), 164ra161, 2012 ； EMBO J 37(1), 1-18, 2018 ； Proc Natl Acad Sci USA 111, 2626-31, 2014 )。LRRK2基因中之常見蛋白編碼變異體亦與帕金森氏症之風險相關。變異體，諸如p.A419V、p.M1646T、p.R1628P及p.G2385R增加帕金森氏症之風險且具有增加之激酶活性(bioRxiv 447946, 2018 ) (Proc Natl Acad Sci USA 116(5), 1579-1584, 2019 )而p.N551K變異體與帕金森氏症之風險降低相關(Lancet Neurol 10(10), 898-908, 2011 )且具有降低之激酶活性(bioRxiv 447946, 2018 )。LRRK2亦在偶發性帕金森氏症中起作用之證據來自PD腦部之基因研究以及死後分析兩者。LRRK2基因座之單核苷酸多形現象(single nucleotide polymorphism，SNP)在全基因體內與帕金森氏症風險相關。(Nat Genet 46(9), 989-93, 2014 )此特定SNP變異體與增加之LRRK2表現相關(Sci Transl Med 9 ( 421 ), 2017 )，其與在來自偶發性PD患者之產死後腦部之存活多巴胺神經元中觀測到的LRRK2激酶活性增加一致(Sci Transl Med 10 ( 451 ), 2018 )。
因此，LRRK2激酶活性之抑制劑可用作偶發性PD患者以及患有LRRK2突變或Rab29/Rab7L1多形現象之PD患者的療法。
帕金森氏症風險基因座含有若干編碼參與胞內體-溶酶體過程之蛋白質的基因，諸如GBA、SCARB2、GALC、VPS35、LAMP1、VPS13C、VPS35、TMEM175、ATP6V0A1及CTSB已經全基因體關聯研究(GWAS)及連接研究鑑別。LRRK2亦在胞內體-溶酶體系統中及在與胞內體功能(諸如自體吞噬及粒線體自噬)連接之方法中起關鍵作用。LRRK2與液泡H+-ATP酶α次單元相互作用以調節藉由魚藤酮(已知與帕金森氏症之風險增加相關之毒素)誘導之溶酶體pH及胞內體-溶酶體功能障礙，可藉由LRRK2抑制緩解(Neurobiol Dis 134 , 104626 , 2020 )。致病LRRK2突變藉由擴增溶酶體而誘導溶酶體應激(Hum Mol Genet 24 ( 21 ), 6013 - 28 , 2015 )。同樣，在逆運複合體複合蛋白質VPS35中之胺基酸位置620處之天冬胺酸至天冬醯胺錯義突變(VPS35至D620N)造成晚發性常染色體顯性家族性帕金森氏症。在疾病狀態中，VPS35-D620N錯義突變干擾組織蛋白酶D之運輸，該蛋白酶負責α-突觸核蛋白之降解(Traffic 15 ( 2 ), 230 - 44 , 2014 )且活化LRRK2，其產生LRRK2-Ser1292位點處之自體磷酸化增加且增加Rab10-Thr73磷酸化(Biochem J 475 ( 11 ), 1861 - 1883 , 2018 )。在溶酶體中，LRRK2與GBA相互作用，亦即GBA與溶酶體貯積病高雪氏症(Gaucher's疾病)及帕金森氏症風險基因有因果關聯。LRRK2錯義突變降低GBA活性，其可由LRRK2抑制削弱(Nat Commun 10 ( 1 ), 5570 , 2019 )。反向地，星形膠質細胞溶酶體生物學過程之GBA疾病相關缺陷亦可藉由LRRK2抑制緩解(Mov Disord Feb 8 , 2020 , doi : 10 . 1002 / mds . 27994 )。粒線體激酶PINK1及E3接合酶PARKIN之錯義突變均導致與粒線體功能障礙相關之常染色體隱性早發性帕金森氏症(Science 304 ( 5674 ), 1158 - 60 , 2004 ； Nature 392 ( 6676 ), 605 - 8 , 1998 )。胺基酸位置72處之蘇胺酸上之Rab8a的LRRK2依賴性磷酸化藉由Rab8a上胺基酸位置111上之絲胺酸的PINK1磷酸化調節(Biochem J . Mar 30 , 2020 , doi : 10 . 1042 / BCJ20190664 )。除此之外，此LRRK2活性削弱在正常條件下藉由PINK1/PARKIN路徑調節之粒線體自噬。此可藉由LRRK2抑制逆轉(Hum Mol Genet 28 ( 10 ), 1645 - 1660 , 2019 )。LRRK2錯義突變引起粒線體DNA損傷，其可藉由基因校正(Neurobiol Dis 62 , 381 - 6 , 2014 )以及LRRK2抑制劑(Hum Mol Genet . 26 ( 22 ), 4340 - 4351 , 2017 )逆轉。
此表明LRRK2抑制劑適用於治療溶酶體貯積病，諸如高雪氏症、克拉伯氏症(Krabbe's disease)、尼曼匹克(Niemann-Pick)症及法布瑞氏症(Fabry's disease)、具有粒線體缺陷之病症，包括與PINK1及PARKIN錯義突變相關之早發性帕金森氏症、以及患者中之帕金森氏症，該病症具有編碼涉及胞內體-溶酶體系統之蛋白的基因的多形現象，該等基因為諸如GBA、GALC、VPS35、VPS13C、ATP6V0A1、LAMP1、SCARB2、TMEM175及CTSB。
來自帶有LRRK2突變之帕金森氏症患者之腦部的死後分析展示α-突觸核蛋白病變(JAMA Neurol . 72 ( 1 ), 100 - 5 , 2015 )。在臨床前帕金森氏症(PD)模型中，p.G2019S增強可由LRRK2抑制逆轉之PD相關病理學。LRRK2已在黑質及腦幹區域中之路易體中鑑別出(Neuropathol Appl Neurobiol 34 ( 3 ), 272 - 83 , 2008 )且亦已展示出會使Ser129上之α-突觸核蛋白磷酸化(Biochem Biophys Res Commun 387 ( 1 ), 149 - 52 , 2009 )。LRRK2外顯子變化與多發性系統萎縮症之風險相關(Neurology 83 ( 24 ), 2256 - 61 , 2014 )且LRRK2錯義突變亦已報導於患有多發性系統萎縮症之患者中(J Parkinsons Dis ; 8 ( 1 ), 93 - 100 , 2018 )。MAPT (tau)基因座中之單核苷酸多形現象與帕金森氏症之風險增加及多發性系統萎縮症相關(Hum Genet 124 ( 6 ), 593 - 605 , 2009 ； Parkinsonism Relat Disord 30 , 40 - 5 , 2016 )。Tau病理學亦為患有LRRK2錯義突變之帕金森氏症患者之顯著特徵(Acta Neuropathol Commun 7 ( 1 ), 183 , 2019 )。動物模型中病原性LRRK2之過度表現增加tau病理學(Neurobiol Dis 40 ( 3 ), 503 - 17 , 2010 )。已報導患有tau蛋白病之患者的LRRK2錯義突變，諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症(Mov Disord . 32 ( 1 ), 115 - 123 , 2017 )。LRRK2基因座處之常見變異與原發性tau蛋白病進行性核上麻痹之存活率相關(bioRxiv 2020 . 02 . 04 . 932335 )，且GWAS研究已鑑別LRRK2基因座處之額顳葉型失智症的風險(PLoS Med 15 ( 1 ), e1002487 , 2018 )。
此表明LRRK2抑制劑適用於治療突觸核蛋白病及tau蛋白病，包括額顳葉型失智症、進行性核上麻痹、皮質基底核退化症及阿茲海默氏症。
LRRK2 mRNA及蛋白質廣泛表現，但尤其富集於腦部組織以及周邊器官，更尤其腎臟、肺、腸及脾中。除此之外，LRRK2表現高度富集於腦部中之免疫細胞及周邊嗜中性白血球、B細胞、巨噬細胞及單核細胞。LRRK2 mRNA及蛋白質表現在促炎性刺激或病原體之後誘發，藉此增加LRRK2激酶活性。在人類周邊血液單核細胞中，LRRK2受質Rab10及Rab12在用模擬病毒感染之試劑刺激之後磷酸化(Sci Rep 7 ( 1 ), 10300 , 2017 )。與響應於發炎性刺激LRRK2錯義突變起作用之LRRK2生物學一致，該等生物學與發炎性腸病克羅恩氏病之風險相關且GWAS研究已鑑別出與全基因體顯著風險之克羅恩氏病相關之LRRK2基因座中之單核苷酸多形現象(Inflamm Bowel Dis 17 ( 12 ), 2407 - 15 , 2011 )。在德系猶太人群體中，克羅恩氏病之發病率增加兩倍至四倍，且在相同群體中，LRRK2變異體與克羅恩氏病之風險增加相關(PLoS Genet 14 ( 5 ), e1007329 , 2018 )。LRRK2外顯子變異體，諸如p.N2081D及p.M2397T增加克羅恩氏病之風險且如對帕金森氏症所觀測，保護性單倍型變異體p.N551K/p.R1348H降低克羅恩氏病之風險。在基於細胞之研究中，p.N2081D變異體具有增加之激酶活性，其產生增加之Rab10磷酸化(bioRxiv 447946 , 2018 ； Sci Transl Med 10 ( 423 ), 2018 )。帕金森氏症與自體免疫性病症之間的生物學連接進一步藉由研究支持，該等研究發現亦包括LRRK2之常見基因路徑在帕金森氏症與自體免疫性病症(諸如類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎及克羅恩氏病)之間共享(JAMA Neurol 74 ( 7 ), 780 - 92 , 2017 )。與此LRRK2一致亦與狼瘡(Oncotarget8 , 13754 - 61 , 2017 ； J Transl Med 17 ( 1 ), 37 , 2019 )及痲瘋(N Engl J Med 361 ( 27 ), 2609 - 18 , 2009 ； PLoS One 8 ( 8 ), e73103 , 2013 ； PLoS Negl Trop Dis 10 ( 2 ), e0004412 , 2016 )相關。
因此，LRRK2抑制劑可用於治療克羅恩氏病及其他自體免疫性病症，諸如但不限於類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡及痲瘋。
LRRK2藉由影響MET信號傳導而在腎及甲狀腺癌中之腫瘤生長中起作用，且LRRK2表現之降低誘導生長停滯(Proc Natl Acad Sci USA 108 ( 4 ), 1439 - 44 , 2011 )。LRRK2-PD患者具有增加之白血病以及皮膚及結腸癌之風險(Mov Disord 34 ( 9 ), 1392 - 8 , 2019 )。p.G2019S之攜帶者亦具有總體上增加之非皮膚癌之風險；尤其為女性中之乳癌及激素相關癌症(JAMA Neurol 72 ( 1 ), 58 - 65 , 2015 )。研究展示LRRK2靜默促進T細胞生長抑制且促進細胞凋亡及細胞週期停滯(Int J Oncol 55 ( 1 ), 21 - 34 , 2019 )。LRRK2亦差異表現於肺腺狀癌及肺鱗狀細胞癌以及非小細胞肺癌中(J Cell Physiol 234 ( 7 ), 10918 - 25 , 2019 ； J Cell Physiol 234 ( 12 ), 22742 - 52 , 2019 )。
因此，LRRK2抑制劑具有抗致癌作用且可用於治療皮膚癌及非皮膚癌，諸如腎癌、結腸癌、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、激素相關之癌症、甲狀腺癌、白血病及乳癌。
擴展之先前技術已知於LRRK2抑制劑之領域中。本領域申請之最新專利申請案覆蓋寡聚衍生物，諸如揭示於WO2020/006267中之化合物；非巨環或多環結構，諸如揭示於WO2019/222173、WO2019/112269、WO2019/074809、WO2018/217946、WO2018/163066、WO2018/155916、WO2018/137618、WO2018/06931中之化合物；及亦巨環衍生物，諸如揭示於WO2019/012093、WO2016/042089中之化合物。儘管在過去幾年內詳述大量結構，但仍持續需要設計具有較佳效能及選擇性以滿足未滿足的醫療需求的新型支架。
將在下文描述本發明。在以下段落中，更詳細地定義本發明之不同態樣。除非相反地清楚指示，否則如此定義之各態樣可與任何其他態樣組合。特定言之，指示為較佳或有利之任何特徵可與指示為較佳或有利之任何其他一或多個特徵組合。
在一第一態樣中，本發明提供一種式(I)化合物
Figure 02_image006
其中： ♦  R表示氫原子、鹵素原子或烷基， ♦  Z1、Z2、Z3各自獨立地表示碳或氮原子，應理解含有Z1、Z2及Z3之6員環可具有0、1或2個氮原子， ♦  -X1-不存在或表示-O-、-S-或-N(R'a)-，其中R'a表示氫原子或烷基， ♦  -X2-表示視情況經一或多個相同或不同的取代基取代之烷二基，該等取代基係選自鹵素原子、多鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基， 應理解，當-X1-表示-O-、-S-或-N(R'a)-時，-N(Ra)之α位置中之碳原子及-X1-之α位置中之碳原子不能經氧或氮雜原子取代， ♦  -X3-表示視情況經一或多個相同或不同的取代基取代之烷二基，該等取代基係選自鹵素原子、多鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、氰基、環烷基及雜環烷基， 應理解，當A1表示氮原子時，-O-之α位置中之碳原子及A1之α位置中之碳原子不能經氧或氮雜原子取代， ♦  Ra表示氫原子或烷基， 應理解，當Ra表示烷基時，Ra之一個碳原子可連接至-X2-之碳原子或連接至-X3-之碳原子以形成含有5或6個環成員之環狀部分， ♦  A表示 -   式(a)之芳族或部分氫化之環狀基團：
Figure 02_image008
其中 ü A1、A4各自獨立地表示碳原子或氮原子， ü A2、A3、A5各自獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子， 應理解，A1、A2、A3、A4及A5不能同時表示雜原子， -   或式(b)之芳族或部分氫化之環狀基團：
Figure 02_image010
其中A'1、A'2、A'3、A'4各自獨立地表示碳原子或氮原子， 應理解，*意謂鍵連接至X3， 如此定義之該芳族或部分氫化之環狀基團A係視情況經一或多個相同或不同的取代基取代，該等取代基係選自以下：鹵素原子、烷基、烷氧基、羥基、側氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、多鹵代烷基、多鹵代烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、(雜環烷基)(烷基)胺基、二烷胺基烷基、雜環烷基烷氧基、氰基及氰基烷基， 其中如此定義之該雜環烷基及環烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、多鹵代烷基、多鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基， 其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、N-氧化物、同位素、氘化衍生物及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽。
當描述本發明之化合物時，除非上下文另外規定，否則根據以下定義解釋所用術語：
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷基」係指完全飽和單價烴基，包括相應氘化衍生物。本發明之烷基包含1至6個碳原子。烷基可為直鏈或分支鏈，可包括螺環結構，且可視情況如本文所指示經取代。烷基之實例為甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基及其異構物(例如正丁基、異丁基及第三丁基)、戊基及其異構物、己基及其異構物。
術語「烷二基」意謂具有兩個單鍵以連接至兩個其他基團之完全飽和的二價烴基，且可表示為「-(烷基)-」基團，其中烷基如上文所定義。本發明之烷二基包含1至6個碳原子，可為直鏈或分支鏈，可包括螺環結構，且可如本文中所指示經取代。烷二基之非限制性實例包括：-CH2 -、-CH2 -CH2 -、-CD2 -、-CD2 -CD2 -、-CH(CH3 )-、-CH(CH2 -CH3 )-、-CH(i-Pr)-、-C(CH3 )(CH3 )-、-CH2 -C(CH3 )(CH3 )-、-CH2 -CH2 -C(CH3 )(CH3 )-、
Figure 02_image012
、-CH2 -CH(i-Pr)-、-CH(i-Pr)-CH2 -、-CH2 -CH(i-Bu)-、-CH(i-Bu)-CH2 -、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH2 -、-CD2 -CD2 -CD2 -、-CH(CH3 )-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、-CH(CH3 )-CH2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH(CH2 -CH3 )-、-CH(CH2 -CH3 )-CH2 -CH2 -、-CH(CH2 -CH3 )-CH2 -CH(CH3 )-、-CH(CH3 )-CH2 -CH(CH2 -CH3 )-，當經指示時，彼等基團有可能進一步經取代。例如，經烷氧基取代之烷二基將包括(但不限於)-CH(OCH3 )-、-CH(OCH3 )-CH(CH3 )-、-CH2 -CH2 -CH(OCH3 )-、-CH(OCH3 )-CH2 -CH2 -、-CH2 -CH2 -CH(CH2 -OCH3 )-、-CH(CH2 -OCH3 )-CH2 -CH2 -、-CH(O-CH2 -CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(O-CH2 -CH3 )-。作為非限制性其他實例，經環烷基取代之烷二基將包括-CH2 -CH(Cy-Pr)-、-CH(Cy-Pr)-CH2 -，其中Cy-Pr意謂環丙基。經一或多個鹵素原子取代之烷二基包括例如(但不限於)-CHF-、-CHF-CH2 -、-CF2 -、-CF2 -CH2 -、-CH2 -CF2 -。經雜環烷基取代之烷二基將包括例如(但不限於)-CH2 -CH(四氫哌喃基)-、-CH(四氫哌喃基)-CH2 -、-CH2 -CH(氧雜環戊基)-、-CH(氧雜環戊基)-CH2 -。
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「環烷基」為具有一個或兩個環狀結構之單價飽和或不飽和烴基。環烷基包括具有一個或兩個環狀結構之所有飽和、部分飽和或芳族烴基。環烷基包含3個或更多個碳原子且一般根據本發明包含3至10個碳原子。
具有一個環狀結構之環烷基之實例包括(但不限於)苯基、環丙基、環丁基、環戊基、環己基。
當設想雙環環結構時，兩個環可： - 稠合，意謂其共用共同鍵；例示性環烷基雙環稠合系統包括(但不限於)萘基、雙環[1.1.0]丁烷基、八氫并環戊二烯基、十氫萘基、八氫-1H -茚基； - 經由兩個環狀結構之間的鍵連接；例示性環烷基雙環連接系統包括(但不限於)聯苯基、二環丙烯基、二環戊烯基、二環己烷基、環丙基環己烷基、環丙基環戊烷基； - 橋接，意謂兩個環共用三個或更多個原子，藉由含有至少一個原子之橋將兩個橋頭原子分離；例示性環烷基雙環橋接系統包括(但不限於)雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基； - 或表示螺雙環系統，其中兩個環經由單個原子連接；例示性環烷基螺雙環系統包括(但不限於)螺[2.2]戊烷基、螺[2.4]庚烷基、螺[4.4]壬烷基、螺[5.5]十一烷基。
如此定義之「環烷基」可視情況經1至3個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、多鹵代烷基、多鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基， 當環烷基經2或3個取代基取代時，取代基可藉由相同原子或不同原子承載，其限制條件為考慮各原子之價數。
單獨或作為另一取代基之一部分的術語「烷氧基」係指「(烷基)-O-」基團，其中「烷基」如上文所定義。烷氧基之非限制性實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、丁氧基(及其異構物)、戊氧基(及其異構物)、己氧基(及其異構物)。
術語「烷氧基烷基」係指「(烷基)-O-(烷基)-」基團，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括CH3 -O-CH2 -、CH3 -O-CH2 -CH2 -。
術語「烷氧基烷氧基」係指「(烷基)-O-(烷基)-O-」基團，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括CH3 -O-CH2 -O-、CH3 -O-CH2 -CH2 -O-。
術語「烷基胺基」係指「-NH-(烷基)」基團，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括-NH-CH3 、-NH-CH2 -CH3 、-NH-CH(CH3 )(CH3 )。
術語「二烷胺基」係指「-N(烷基)(烷基)」基團，其中「烷基」如上文所定義。非限制性實例包括-N(CH3 )2 、-N(CH3 )(CH2 -CH3 )。
術語「多鹵代烷基」係指如上文所定義之烷基，其中由相同或不同碳原子攜帶之一或多個氫原子經一或多個鹵素原子置換。非限制性實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、2-氯乙基。
術語「多鹵代烷氧基」係指「(多鹵代烷基)-O-」基團，其中「多鹵代烷基」如上文所定義。非限制性實例包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2-氯乙氧基。
術語「雜環烷基」意指含有3至10個環成員且含有1至3個選自氧原子、硫原子及氮原子之雜原子的單價單環或雙環芳族或非芳族碳環基。雜環烷基在可能時可藉由碳或氮原子連接。如此定義之雜環烷基可為單環系統或雙環環系統。雜環烷基單環系統包括(但不限於)吡啶基、哌𠯤基、哌啶基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、吡咯啶基、二氫吡咯基、氧雜環戊基、二氫呋喃基、𠰌啉基、吡唑基、氮雜環丁烷基、氧雜環丁烷基。當設想雙環環系統時，兩個環可： - 稠合，意謂其共享共同鍵；例示性雜環烷基雙環稠合系統包括(但不限於)吲哚基、吲哚啉基、苯并哌喃基、苯并呋喃基、㖠啶基、喹啉基、吡啶并吡𠯤基、吡啶并嗒𠯤基、吡啶并嘧啶基、二氫喹啉基、四氫喹啉基、二氫苯并呋喃基、苯并哌喃基、二氫苯并哌喃基； - 經由兩個環狀結構之間的鍵連接；例示性雜環烷基雙環連接系統包括(但不限於)苯基吡啶基、聯吡啶基、氧雜環丁烷基吡啶基、氧雜環丁烷基哌啶基、吡咯啶基哌啶基、𠰌啉基哌啶基、吡咯啶基四氫吡啶基、吡咯啶基吡啶基、氧雜環丁烷基哌𠯤基、吡咯啶基哌𠯤基； - 橋接，意謂兩個環共用三個或更多個原子，藉由含有至少一個原子之橋將兩個橋頭原子分離；例示性雜環烷基雙環橋接系統包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚烷基、氧雜氮雜雙環[2.2.1]庚烷基； - 或表示螺雙環系統，其中兩個環經由單個原子連接；例示性雜環烷基螺雙環系統包括(但不限於)氧雜螺辛烷、氮雜螺辛烷、二氮雜螺辛烷、氧雜氮雜螺辛烷、氧雜螺壬烷、氮雜螺壬烷、二氮雜螺壬烷、氧雜氮雜螺壬烷。
如此定義之「雜環烷基」可視情況經1至3個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、多鹵代烷基、多鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基， 當雜環烷基經2或3個取代基取代時，取代基可藉由相同原子或不同原子承載，其限制條件為考慮各原子之價數。
術語「雜環烷基烷基」係指「(雜環烷基)-(烷基)-」基團，其中雜環烷基及烷基部分如上文所定義。非限制性實例包括𠰌啉基甲基、吡咯啶基甲基、哌𠯤基甲基、哌啶基甲基。
術語「鹵素原子」意謂氟、氯、溴或碘原子。
醫藥學上可接受之酸中可以不暗示任何限制之方式提及氫氯酸、氫溴酸、硫酸、膦酸、乙酸、三氟乙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、酒石酸、順丁烯二酸、檸檬酸、抗壞血酸、草酸、甲磺酸、樟腦酸等。
在醫藥學上可接受之鹼中可以不暗示任何限制之方式提及氫氧化鈉、氫氧化鉀、三乙胺、三級丁胺等。
本發明之式(I)化合物之特定實施例描述於下文中。彼等特定實施例之特性可單獨或組合以產生新特定實施例。
在一特定實施例中，本發明更佳係指式(I)化合物，其中R表示氫原子。
在另一實施例中，R有利地表示鹵素原子，且最佳為氟或氯原子。
當R為烷基時，其較佳為甲基。
當Z2表示碳原子時，R較佳連接至Z2。
在本發明之另一特定較佳實施例中，Z1、Z2及Z3同時表示碳原子。
在一有利替代實施例中，Z1、Z2及Z3中之一者為氮原子，而其他兩者表示碳原子。更特定言之，當Z1、Z2及Z3中之一者表示氮原子時，其較佳地為Z1或Z2。
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物，其中-X1-表示-O-或-NH-。更佳地，-X1-表示-O-。
在本發明之另一特定實施例中，-X2-表示具有2、3、4或5個碳原子，且更佳3、4或5個碳原子之烷二基直鏈或分支鏈。-X2-較佳未經取代。當-X2-經取代時，較佳為氟或甲氧基。
有利地，-X2-表示-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CH(CH3 )-CH2 -、
Figure 02_image014
、-CH2 -CHF-CH2 -、-CH2 -CF2 -CH2 -、-(CH2 )2 -CH(CH2 -CH3 )-或-CH(CH2 -CH3 )-(CH2 )2 。甚至更佳地，-X2-表示-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-(CH2 )2 -、-(CH2 )2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CF2 -CH2 -或-CH2 -CHF-CH2 -。
式(I)化合物中Ra之較佳值為氫原子。
在本發明之另一特定實施例中，-X3-表示具有1、2、3、4或5個碳原子，且更佳1或2個碳原子之烷二基直鏈或分支鏈。-X3-較佳未經取代。有利地，-X3-表示-CH2 -、-CH(CH3 )-、-(CH2 )2 -、-(CH2 )3 -、-CH(CH2 -CH3 )-、-CH(CH3 )-CH2 -、-CH2 -CH(CH3 )-、-CH2 -CH(i-Pr)-、-CH(i-Pr)-CH2 -、-CH2 -CH(Cy-Pr)-、-CH(Cy-Pr)-CH2 -。甚至更佳地，-X3-表示-(CH2 )2 -、-CH2 -或-CH(CH3 )-。
本發明之另一特定實施例由式(I)化合物表示，其中A表示式(b)之基團：
Figure 02_image016
。 (A'1、A'2、A'3、A'4)之較佳值為： -   四個碳原子，或 -   三個碳原子及一個氮原子，更佳地，氮原子在A'4中， -   或兩個碳原子及兩個氮原子。 A'3有利地為碳原子。 作為本發明之一特定實施例，A表示以下較佳支架，其在無任何取代之情況下表示於本文中：
Figure 02_image018
。
式(b)之A之最佳實施例為苯基或吡啶基。A之有利替代方案為吡𠯤基。
A之有利替代方案由式(a)之基團表示：
Figure 02_image020
。
式(a)之最佳支架含有一個、兩個或三個雜原子，其中之一者為氮原子。式(a)之代表性較佳支架如下，在無任何取代之情況下表示於本文中：
Figure 02_image022
Figure 02_image024
。
式(a)之A的最佳實施例為三唑基或吡唑基。
較佳地，式(I)化合物之基團A未經取代。
當式(I)化合物之基團A經取代時，取代可發生於具有至少一個自由價的A支架之任何碳或氮原子上。最佳取代包括鹵素原子、氰基、氰基烷基、側氧基、烷氧基、烷基、環烷基及雜環烷基。特定言之，較佳取代包括氟、溴或氯原子、甲基、乙基、環丙基、甲氧基、異丙氧基、氰基、氰基甲基及側氧基。
最佳雜環烷基包括吡咯啶基、哌𠯤基、𠰌啉基、氮雜環丁烷基、哌啶基、四氫吡啶基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、氧雜環丁烷基、吡唑啶基。
基團A之最佳取代為氟或溴原子、甲氧基、甲基、乙基、未經取代或經取代之吡咯啶基、未經取代或經取代之哌𠯤基。
本發明之另一特定實施例由式(I-a)化合物表示：
Figure 02_image026
其中X1、X2、X3、Ra及A如針對式(I)所定義。
在另一較佳實施例中，本發明係關於式(I-b)化合物：
Figure 02_image028
其中X2、X3、Ra及A如針對式(I)所定義。最佳式(I-b)化合物為其中-X2-表示-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-(CH2 )2 -、-CH2 -CHF-CH2 -、-CH2 -CF2 -CH2 -或-(CH2 )2 -CH(CH3 )-之彼等化合物。另一最佳式(I-b)化合物為其中-X3 -表示-CH2 -或-(CH)(CH3 )-之彼等化合物。
本發明之另一特定實施例係關於式(I)化合物，其中-X1-X2-N(Ra)-C(O)O-X3-鏈較佳地表示-O-(CH2 )3 -NH-C(O)O-CH2 -、-O-CH(CH3 )-(CH2 )2 -NH-C(O)O-CH2 -、-O-CH2 -CHF-CH2 -NHC(O)O-CH2 -、-O-CH2 -CF2 -CH2 -NHC(O)O-CH2 -、-O-CH(CH3 )-(CH2 )2 -NHC(O)O-(CH2 )2 -或-O-CH(CH3 )-(CH2 )2 -NH-C(O)O-CH(CH3 )-。
較佳地，本發明化合物為式(I-c)或(I-c')化合物：
Figure 02_image030
其中X1、X2、X3、Ra、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義。
另一特定實施例係關於式(I-d)或(I-d')化合物：
Figure 02_image032
其中X2、X3、Ra、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義。最佳式(I-d)或(I-d')化合物為其中-X2-表示-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-(CH2 )2 -、-CH2 -CHF-CH2 -、-CH2 -CF2 -CH2 -或-(CH2 )2 -CH(CH3 )-之彼等化合物。另一最佳式(I-d)或(I-d')化合物為其中-X3-表示-CH2 -或-(CH2 )2 -之彼等化合物。
本發明之另一較佳化合物為式(I-e)化合物：
Figure 02_image034
其中X1、X2、X3、Ra、A1、A2及A5如針對式(I)所定義。
本發明之另一較佳化合物為式(I-f)化合物：
Figure 02_image036
其中X2、X3、Ra、A1、A2及A5如針對式(I)所定義。最佳式(I-f)化合物為其中-X2-表示-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-(CH2 )2 -、-CH2 -CHF-CH2 -、-CH2 -CF2 -CH2 -或-(CH2 )2 -CH(CH3 )-之彼等化合物。另一最佳式(I-f)化合物為其中-X3-表示-CH2 -或-(CH2 )2 -之彼等化合物。
在另一特定實施例中，本發明之較佳化合物為： -   8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17, 21‐七烯‐9‐酮； -   10‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   10‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   5‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[4‐(丙‐2‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐{2‐氧雜‐6‐氮雜螺[3.4]辛-6-基}‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[4‐(氧雜環丁-3‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(2R,6S)‐2,6‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   5‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(4,4‐二氟哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   9,14‐二氧雜‐11,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐10‐酮； -   4‐[(3R)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(2‐甲氧基乙基)(甲基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐氯‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐氟‐5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4,5‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   5-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(3‐甲氧基氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   1‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐4‐基}哌啶‐4‐甲腈； -   4‐[4‐(吡咯啶‐1‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(2,5‐二氫呋喃‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[4‐(𠰌啉‐4‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(1‐甲基‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(2S,5S)‐2,5‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(𠰌啉‐4‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   5‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(二乙基胺基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   5‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   8,14-二氧雜-4,5,10,19,20-五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   4‐[甲基(氧雜環丁-3‐基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(二甲基胺基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4,10‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(丙‐2‐基氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[1‐(氧雜環丁-3‐基)‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(3‐甲基哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐[(3S)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20), 2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐(氧雜環戊‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13S)-13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)-13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐(1‐甲基‐1H‐吡唑‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (7S)‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐[2‐(𠰌啉‐4‐基)乙氧基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐(2‐甲氧基乙基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (7R)-7-甲基-8,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9-酮； -   5-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(2‐甲氧基乙氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   4‐(3‐側氧基𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   5‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐(2‐甲基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   2‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐4‐基}乙腈； -   (11R)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (11S)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐乙炔基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐(哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐(1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   11‐(甲氧基甲基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   11‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐氟‐5,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   4‐氟‐5‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   5‐氟‐4,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20),2(24),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   5‐氟‐4‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)-13-甲基-8,14-二氧雜-4,5,10,19,20-五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   8,15‐二氧雜‐4,10,20,21‐四氮雜五環[14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ]二十五碳‐1(21),2(25), 3,5,16(23),17,19(22)‐七烯‐9‐酮； -   8,14-二氧雜-5,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   (13S)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   6-環丙基-8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)-13‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (7R,13R)‐4-氟-7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (7R)-4-氟-7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (7S)-4-氟-7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   6‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   6‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   (13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (7R)-7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮； -   (7S)-7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   6‐(㗁烷‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),15,17,21‐五烯‐9‐酮； -   (13R)‐23‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   9,14‐二氧雜‐4,5,11,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,15,17,21‐六烯‐10‐酮； -   4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   3,9,15‐三氧雜‐4,11,20,21‐四氮雜四環[14.5.2.12,5 .019,22 ]二十四碳‐1(21),2(24), 4,16,18,22‐六烯‐10‐酮； -   (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐4‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐2,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),3,5(23), 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   (13R)‐4‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐5‐甲腈； -   (13R)‐13‐甲基‐4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐4‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23), 15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐3‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 4,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐4‐[(3R)‐3‐甲氧基吡咯啶‐1‐基]‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐16‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13,16‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮鹽酸鹽； -   8‐氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐5‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 6(23),15,17,21‐六烯‐5,9‐二酮； -   4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   7,13‐二氧雜‐4‐硫雜‐9,18,19,22‐四氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22), 14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮； -   (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15(22), 16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐4‐甲腈； -   12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐17‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13S)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,22‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (12R)‐4,12‐二甲基‐7,13‐二氧雜‐4,9,18,19,22‐五氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,16,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   14‐甲基‐8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,22‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,17,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； -   12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮)； -   (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； -   (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； -   (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； -   8',14'‐二氧雜‐10',19',20'‐三氮雜螺[環丙烷‐1,13'‐四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三烷]‐1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')‐七烯‐9'‐酮。
本發明亦係關於一種用於製備式(I)化合物之整體方法，該方法特徵在於使用式(I-1)化合物作為起始材料：
Figure 02_image038
其中R、X1、Z1、Z2及Z3如針對式(I)所定義， 其中首先縮合化合物PG1-LG1，接著縮合化合物PG2-LG2，或首先縮合化合物PG2-LG2，接著縮合化合物PG1-LG1，其中PG1為保護基，或當-X1-為鍵時PG1表示鹵素，且PG2為保護基且LG1及LG2為脫離基，產生式(I-2)化合物：
Figure 02_image040
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、PG1及PG2如上文所定義， 式(I-2)化合物在其上： -        縮合脫離基LG3，得到式(I-3)化合物：
Figure 02_image042
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、PG1、PG2及LG3如上文所定義， 式(I-3)化合物： •   其中，在脫除保護基X1之後，縮合化合物LG4-X2-NPG3，其中LG4為脫離基、PG3為保護基且X2如針對式(I)所定義，產生式(I-4)化合物：
Figure 02_image044
其中R、X1、X2、Z1、Z2、Z3、PG2、PG3及LG3如上文所定義， 式(I-4)化合物在其上縮合式(I-5)化合物：
Figure 02_image046
其中A及X3如式(I)中所定義，或式(I-5)化合物之有機金屬衍生物，諸如
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯，產生式(I-6)化合物：
Figure 02_image048
其中R、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3、PG2及PG3如上文所定義， 使式(I-6)化合物經-X2-NPG3之脫除保護基，接著經環化，得到式(I-7)化合物：
Figure 02_image050
其中R、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3及PG2如上文所定義， 式(I-7)化合物視情況在胺基甲酸酯官能基上烷基化及/或視情況在A環上經取代，接著經-N(PG2)-之脫除保護基，得到式(I)化合物， •   或式(I-3)化合物在其上縮合式(I-8)化合物：
Figure 02_image052
其中Ra、X2、X3以及A如上文所定義且LG4為脫離基，或式(I-8)化合物之有機金屬衍生物，諸如
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯，產生式(I-9)化合物：
Figure 02_image054
其中R、Ra、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3、PG1、PG2及LG4如上文所定義， 式(I-9)化合物在經X1脫除保護基之後經歷環化，產生如上文所定義之式(I-7)化合物，其在-N(PG2)-脫除保護基及/或視情況在A環上經取代之後，得到式(I)化合物， •   或式(I-3)化合物，在X1脫除保護基後，在其上縮合化合物LG5-X2-NRaCOOBn，其中X2及Ra如式(I)中所定義且LG5為脫離基，產生式(I-10)化合物：
Figure 02_image056
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3、PG2及LG3如上文所定義， 式(I-10)化合物在其上縮合式(I-5)化合物：
Figure 02_image058
其中X3及A如上文所定義，或式(I-5)化合物之有機金屬衍生物，諸如
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯，產生式(I-11)化合物：
Figure 02_image060
其中R、Ra、X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3、A及PG2如上文所定義， 式(I-11)化合物經歷環化，產生如上文所定義之式(I-7)化合物，其在-N(PG2)-脫除保護基及/或視情況在A環上經取代之後，得到式(I)化合物， -    或式(I-2)化合物在脫除保護基X1之後其上縮合式(I-12)化合物：
Figure 02_image062
其中A、X3及X2如上文所定義且LG6及LG7為脫離基，產生式(I-13)化合物：
Figure 02_image064
其中R、X1、X2、X3、A、Z1、Z2、Z3、PG2及LG6如上文所定義， 式(I-13)化合物經環化產生式(I-7)化合物，其視情況在胺基甲酸酯官能基上烷基化，接著經-N(PG2)脫除保護基及/或視情況在A環上經取代，得到式(I)化合物， -        或式(I-2)化合物，其在式(I-14)之
Figure 110116241-A0304-12-01
酸衍生物中轉化：
Figure 02_image066
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、PG1及PG2如上文所定義，且R'表示氫原子或烷基，應理解，兩個R'烷基可經連結以形成環狀結構， •   式(I-14)化合物在其上縮合式(I-15)化合物：
Figure 02_image068
其中A如上文所定義，X4為羧酸或X3之酯或羰基衍生物，且LG8為脫離基，產生式(I-16)化合物：
Figure 02_image070
其中R、X1、Z1、Z2、Z3、X4、PG1及PG2如上文所定義， 在脫除保護基X1之後，式(I-16)化合物在其上縮合如上文所定義之化合物LG5-X2-NRaCOOBn，產生式(I-17)化合物：
Figure 02_image072
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3、X4及PG2如上文所定義， 該化合物經還原，產生式(I-11)化合物，其轉化為如上文所描述之式(I)化合物， •   式(I-14)化合物在其上縮合式(I-18)化合物：
Figure 02_image074
其中A、X2、X3及Ra如上文所定義，且LG9為脫離基，產生式(I-19)化合物：
Figure 02_image076
其中R、Ra、A、X1、X2、X3、Z1、Z2、Z3、PG1及PG2如上文所定義， 式(I-19)化合物在其上引入脫離基，產生如上文所定義之式(I-9)化合物，其轉化為如上文所描述之式(I)化合物， -      在脫除保護基X1之後，式(I-2)化合物在其上縮合如上文所定義之化合物LG5-X2-NRaCOOBn，產生式(I-20)化合物：
Figure 02_image078
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3及PG2如上文所定義， 式(I-20)化合物，其在式(I-21)之
Figure 110116241-A0304-12-01
酸衍生物中轉化：
Figure 02_image080
其中R、Ra、X1、X2、Z1、Z2、Z3、PG2及R'如上文所定義， •   式(I-21)化合物在其上縮合式(I-22)化合物：
Figure 02_image082
其中X3及A如上文所定義，且LG10為脫離基，產生式(I-11)化合物，其轉化為如上文所描述之式(I)化合物， •   或式(I-21)化合物在其上縮合如上文所定義之式(I-15)化合物，產生式(I-17)化合物，其轉化為如上文所描述之式(I)化合物， 式(I)化合物可接著根據習知的分離技術進行純化，其視需要轉化成其與醫藥學上可接受之酸或鹼之加成鹽，且其視情況根據習知的分離技術分離成其異構物， 應理解在上述方法過程期間視為適當之任何時刻，視合成所需，起始試劑或合成中間體之一些基團可經保護，隨後脫除保護基且官能化。
式(I-5)、(I-8)、(I-12)、(I-15)、(I-18)及(I-22)之化合物為商購的或可由熟習此項技術者使用文獻中所描述之習知化學反應來獲得。
本發明式(I)化合物之藥理學研究展現針對LRRK2激酶之抑制活性，包括LRRK2突變體激酶，諸如突變體p.G2019S。可以使用激酶分析測定激酶活性，該激酶分析典型地使用激酶受質及磷酸酯基供體，諸如ATP (或其衍生物)。例示性激酶分析描述於藥理學研究中。
本發明之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽為LRRK2激酶活性之抑制劑，且因此被認為可能用於治療或預防與LRRK2激酶活性相關或特徵為LRRK2激酶活性之疾病，諸如神經疾病、胞內體-溶酶體病症、發炎性疾病、細菌、病毒及寄生蟲之感染、心血管病、自體免疫疾病及癌症。
特定言之，本發明化合物適用於治療神經疾病，包括(但不限於)帕金森氏症(包括偶發性帕金森氏症患者以及具有LRRK2突變諸如p.G2019S或Rab29/Rab7L1多形現象之病患)、阿茲海默氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、失智症(包括路易體性失智症及血管性失智症、HIV誘導之失智症)、糖尿病神經病變、年齡相關之記憶功能異常、輕度認知障礙、嗜銀顆粒型失智症、皮克氏病、癲癇症、tau蛋白病(諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症)、其他突觸核蛋白病諸如多發性系統萎縮症、額顳葉型失智症、與染色體17相關之遺傳性額顳葉型失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、左旋多巴誘導之運動障礙、缺血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷及多發性硬化症。
可藉由抑制LRRK2活性潛在治療之其他疾病為胞內體-溶酶體疾病包括(但不限於)A型、B型或C型尼曼匹克症、高雪氏症、克拉伯氏症、法布瑞氏症及具有粒線體缺陷之病症；發炎性疾病包括(但不限於)血管炎、肺病諸如慢性阻塞性肺病、特發性肺部纖維化、發炎性肌病、僵直性脊椎炎；自體免疫性疾病包括(但不限於)克羅恩氏病、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癲、I型糖尿病、肥胖症、伊文氏症候群(Evans syndrome)、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、德維克氏病(Devic's disease)及痲瘋。本發明化合物亦具有抗致癌作用且潛在地適用於治療癌症，該等癌症包括(但不限於)甲狀腺癌、腎癌(包括乳頭狀腎細胞癌)、乳癌、激素相關之癌症、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)及淋巴瘤。
本發明化合物亦潛在地適用於治療心血管疾病，包括(但不限於)中風。
可藉由本發明化合物治療之其他疾病為細菌感染，諸如(但不限於)痲瘋及肺結核；病毒感染，諸如(但不限於)冠狀病毒，諸如SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒及屈公病毒(chikungunya virus)。
本發明之另一態樣係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)化合物以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。特定言之，此等醫藥組合物經關注用於治療或預防與LRRK2激酶活性相關或特徵為LRRK2激酶活性之疾病，諸如(但不限於)神經疾病、胞內體-溶酶體病症、發炎性疾病、細菌、病毒及寄生蟲之感染、心血管疾病、自體免疫性疾病及癌症。在一特定實施例中，本發明之醫藥組合物適用於治療或預防帕金森氏症(包括偶發性帕金森氏症患者以及具有LRRK2突變或Rab29/Rab7L1多形現象之病患)、阿茲海默氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、失智症(包括路易體性失智症及血管性失智症、HIV誘導之失智症)、糖尿病神經病變、年齡相關之記憶功能異常、輕度認知障礙、嗜銀顆粒型失智症、皮克氏病、癲癇症、tau蛋白病(諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症)、其他突觸核蛋白病、額顳葉型失智症、與染色體17相關之遺傳性額顳葉型失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、左旋多巴誘導之運動障礙、缺血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、多發性硬化症、A型、B型或C型尼曼匹克症、高雪氏症、克拉伯氏症、法布瑞氏症、具有粒線體缺陷之病症、克羅恩氏病、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癲、I型糖尿病、肥胖症、伊文氏症候群、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群、德維克氏病、痲瘋、甲狀腺癌、腎癌(包括乳頭狀腎細胞癌)、乳癌、激素相關之癌症、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)、淋巴瘤、中風、痲瘋、肺結核、及SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒及屈公病毒感染。
在根據本發明之醫藥組合物中，更尤其可提及適用於經口、非經腸、經鼻、經皮或透皮、經直腸、經舌、經眼或經呼吸道投與之醫藥組合物，尤其錠劑或糖衣藥丸、舌下錠劑、藥囊、藥包、膠囊、直腸給藥劑型(glossette)、口含錠、栓劑、乳膏、軟膏、皮膚凝膠劑及可飲用或可注射安瓿。
根據本發明之醫藥組合物包含一或多種選自稀釋劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑、穩定劑、防腐劑、吸附劑、著色劑、甜味劑、調味劑等之賦形劑或載劑。
藉助於非限制性實例 ， 可提及 ： ♦作為稀釋劑 ：乳糖、右旋糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纖維素、甘油， ♦作為潤滑劑 ：二氧化矽、滑石、硬脂酸及其鎂及鈣鹽、聚乙二醇， ♦作為黏合劑 ：矽酸鎂鋁、澱粉、明膠、黃蓍、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及聚乙烯吡咯啶酮， ♦作為崩解劑 ：瓊脂、海藻酸及其鈉鹽、起泡性混合物。
劑量根據患者性別、年齡及體重、投與途徑、治療適應症或任何相關治療之性質而變化，且在每24小時分一或多次投與0.01 mg至1 g範圍內。
以下製備及實例說明本發明但不以任何方式對其進行限制。
本發明之化合物可藉由熟習有機化學技術者常用之若干標準合成方法中之任一者製備。化合物一般自可購得或藉由熟習此項技術者明白之標準方式製備的起始材料製備。
通用流程 如前文所指示，本發明提供根據式(I)之化合物：
Figure 02_image084
其中R、Z1、Z2、Z3、X1、X2、X3、Ra及A如針對式(I)所定義。
參考適合於製備該等化合物之通用反應流程，此等化合物可由式(I)表示，其通用反應流程可在下文中發現。在下文通用流程中，R、Z1、Z2、Z3、X1、X2、X3、Ra及A將具有與針對式(I)所定義相同之含義。
含有Z1、Z2、Z3及R之稠合吡唑并雙環結構在以下中將被稱作稠合吡唑并結構。
在下文通用流程中，Lg1 及Lg2 各自獨立地表示適合脫離基。Pg1 及Pg3 各自獨立地表示適合保護基，其可用於保護X1及/或X2。Pg2 表示適用於保護稠合吡唑并結構之NH的保護基。
以下流程中之Rb可為H、烷基或環烷基。
對於使用轉胺甲醯化反應之彼等化合物，CbzX2Lg2部分可藉由自對應溴烷基胺經由與Cbz氯化物反應或藉由羥基烷基胺經由與Cbz氯化物反應繼之以甲磺酸化或甲苯磺醯化反應而製備。
在下文所有通用流程中，在稠合吡唑并結構之NH脫除保護基之前，胺基甲酸酯可視情況經烷基化反應取代，得到式(XIIIa)化合物，其後稠合吡唑并結構之NH可脫除保護基，得到式(I)之最終化合物。
或者，在下文所有通用流程中，在稠合吡唑并結構之NH的脫除保護基之前，視情況選用之交叉偶合反應(諸如布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)、鈴木反應(Suzuki reaction)、薗頭反應(Sonogashira reaction))或者O-烷基化或親核芳族取代可在含有諸如鹵化物之脫離基之(雜)芳族環上進行，以形成式(XIIIa)化合物。在交叉偶合反應，諸如布赫瓦爾德、鈴木、薗頭反應或者O-烷基化或親核性芳族取代之後，稠合吡唑并結構之NH可脫除保護基以產生最終式(I)化合物。
式(I)化合物可如以下通用流程A中所示製備，其中式(II)化合物轉化為經保護之式(III)化合物。此式(III)化合物可轉化為在稠合吡唑并結構上含有脫離基的式(IV)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(V)化合物。式(V)化合物可轉化成經選擇性保護之式(VI)之稠合吡唑并結構，其接著用含有脫離基之式(VIII)之中間體烷基化，得到式(IX)化合物。式(VIII)化合物可由式(VII)化合物經由親核取代來製備。式(IX)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木或烏爾曼偶合(Ullmann coupling))與式(X)或(Xa)之(雜)芳基偶合以形成式(XI)化合物。接著，式(XI)化合物可在環化以形成式(XIII)化合物之前選擇性脫除保護基成式(XII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯部分烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 A
Figure 02_image086
在以上反應流程 A 中，式(VI)化合物與式(VIII)化合物之間的反應可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中實現。
在式(IX)化合物與式(X)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如90℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
或者，鹵素置換反應可在烏爾曼條件下，在碳酸鉀及8-羥基喹啉存在下，在諸如二甲亞碸之溶劑中，在諸如70℃之高溫下使用碘化銅實現。
適合之式(X)或式(Xa)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。對於式(Xa)化合物之合成，可能需要硼基化步驟。
Pg3 之脫除保護基產生式(XII)化合物。
式(XII)化合物環化得到式(XIII)化合物可藉由熟習此項技術者已知的方法作為胺甲醯化反應進行，例如藉由用1,1'-羰基二咪唑及N , N -二異丙基乙胺或氫化鈉於溶劑(諸如N , N - 二甲基乙醯胺)中在例如在90℃下處理。在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之NH的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 B 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。稠合吡唑并結構之NH可經保護為式(XIV)化合物。此式(XIV)化合物可轉化成式(XV)之
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(或
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯)。式(XV)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木偶合)與式(XVI)之(雜)芳基偶合以形成式(XVII)化合物。式(XVII)化合物可用含有胺基甲酸酯(諸如胺基甲酸苯甲酯)之式(XIX)之中間體烷基化，得到式(XX)化合物。式(XIX)化合物可商購或由式(XVIII)化合物經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2而製備。化合物(XX)之X4部分可通常藉由羧酸或羧酸酯或(環)烷基-羰基或雜環烷基-羰基之還原而轉化成X3-OH。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 B
Figure 02_image088
在以上反應流程 B 中，可在諸如TBME之溶劑中使用銥催化劑及雙(頻哪醇合)二硼實現式(XV)化合物與式(XVI)化合物之稠合吡唑并結構硼基化。
在式(XV)化合物與式(XVI)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如110℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
在以上反應流程中，式(XVII)化合物與式(XIX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如120℃之高溫下實現。適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
式(XX)化合物中之X4可為(環)烷基-羰基、雜環烷基-羰基或羧酸衍生物(羧酸或酯)，其可利用硼氫化鈉或氫化鋰鋁在諸如THF之溶劑中在諸如120℃之高溫下還原為對應的醇。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在諸如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 C 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。此式(III)化合物可轉化為在稠合吡唑并結構上含有脫離基的式(IV)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(V)化合物。式(V)化合物可轉化成經選擇性保護之式(VI)之稠合吡唑并結構，其隨後用含有脫離基之式(XIX)之中間體烷基化，得到式(XXII)化合物。式(XIX)化合物可商購或由式(XVIII)化合物經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2而製備。式(XXII)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木偶合)與式(X)之(雜)芳基偶合以形成式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 C
Figure 02_image090
在以上反應流程 C 中，式(VI)化合物與式(XIX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如120℃之高溫下實現。
適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
在式(XXII)化合物與式(X)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在有機金屬偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如110℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
適合之式(X)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。可能需要硼基化步驟以獲得式(X)化合物。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在諸如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 D 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(XIV)化合物。式(XIV)化合物可轉化成經選擇性保護之式(XXIII)之稠合吡唑并結構，其隨後用含有Cbz基團之式(XIX)之中間體的化合物烷基化，得到式(XXIV)化合物。式(XIX)化合物可由式(XVIII)化合物，經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2來製備。式(XXIV)化合物可經硼化為式(XXV)化合物。硼化式(XXV)化合物可在交叉偶合反應(諸如鈴木偶合)中與式(XXVI)之(雜)芳基反應以形成式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 D
Figure 02_image092
在以上反應流程 D 中，式(XXIII)化合物與式(XIX)化合物之間的反應可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中實現。
適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
在以上反應流程中，可在諸如TBME之溶劑中使用銥催化劑及雙(頻哪醇合)二硼實現式(XXIV)化合物與式(XXV)化合物之稠合吡唑并結構硼基化。
在式(XXV)化合物與式(XXVI)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在有機金屬交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如90℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
適合之式(XXVI)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 E 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。此式(III)化合物可轉化為在稠合吡唑并結構上含有脫離基的式(IV)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(V)化合物。式(V)化合物可轉化成經選擇性保護之式(VI)之稠合吡唑并結構，其隨後在交叉偶合反應(諸如鈴木偶合)中用式(XXVII)之(雜)芳基偶合，以形成式(XXVIII)化合物。式(XXVII)化合物中之X4部分含有羰基前驅體，諸如(環)烷基-羰基、雜環烷基-羰基、羧酸或酯，其可還原成式(XXIX)化合物。式(XXIX)化合物接著用含有脫離基之式(XIX)之中間體烷基化，得到式(XXI)化合物。式(XIX)化合物可商購或由式(XVIII)化合物經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2而製備。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮之最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 E
Figure 02_image094
在式(VI)化合物之間的反應的以上流程E中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在有機金屬交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如110℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
適合之式(XXVII)化合物含有醇之前驅體部分，諸如酯或羧酸。式(XXVII)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。對於式(XXVII)化合物，可能需要硼基化步驟。
式(XXVIII)化合物中之X4羰基之還原產生式(XXIX)化合物。
在以上反應流程中，式(XXIX)化合物與式(XIX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如120℃之高溫下實現。
適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在諸如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 F 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。此式(III)化合物可轉化為在稠合吡唑并結構上含有脫離基的式(IV)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(V)化合物。式(V)化合物可轉化成經選擇性保護之式(VI)之稠合吡唑并結構，其隨後用含有脫離基之式(XIX)之中間體烷基化，得到式(XXII)化合物。式(XIX)化合物可商購或由式(XVIII)化合物經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2而製備。式(XXII)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木偶合)與式(XXVII)之(雜)芳基偶合以形成式(XX)化合物。式(XX)化合物中之X4部分含有羰基前驅體，諸如(環)烷基-羰基、雜環烷基-羰基、羧酸或酯，其可還原成式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 F
Figure 02_image096
在以上反應流程 F 中，式(VI)化合物與式(XIX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如120℃之高溫下實現。
適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
在式(XXII)化合物與式(XXVII)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如110℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
適合之式(XXVII)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。對於式(XXVII)化合物，可能需要硼基化步驟。
式(XX)化合物中之X4羰基之還原產生式(XXI)化合物。
在130℃至150℃範圍內之高溫下，使用氫化鈉在無水甲苯中進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。或者，可在諸如140℃之高溫下使用碳酸鉀或KOH在諸如乙腈之溶劑中進行轉胺甲醯化。在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 G 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(XIV)化合物。式(XIV)化合物可轉化成經選擇性保護之式(XXIII)之稠合吡唑并結構，其隨後用含有Cbz基團之式(XIX)之中間體的化合物烷基化，得到式(XXIV)化合物。式(XIX)化合物可由式(XVIII)化合物，經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2來製備。式(XXIV)化合物可經硼化為式(XXV)化合物。硼化式(XXV)化合物可在交叉偶合(諸如鈴木偶合)中與式(XVI)之(雜)芳基反應以形成式(XX)化合物。式(XX)化合物中之X4部分含有羰基前驅體，諸如(環)烷基-羰基、雜環烷基-羰基、羧酸或酯，其可還原成式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 G
Figure 02_image098
在以上反應流程 G 中，式(XXIII)化合物與式(XIX)化合物之間的反應可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中實現。
適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
在以上反應流程中，可在諸如TBME之溶劑中使用銥催化劑及雙(頻哪醇合)二硼實現式(XXIV)化合物與式(XXV)化合物之稠合吡唑并結構硼基化。
在式(XXV)化合物與式(XVI)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在微波條件下，在諸如90℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
適合之式(XVI)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。
可利用例如硼氫化鈉或氫化鋰鋁在諸如THF之溶劑中在諸如120℃之高溫下將式(XX)化合物中之X4的羰基部分還原成對應的醇。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 H 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(XIV)化合物。式(XIV)化合物可轉化成經選擇性保護之式(XXIII)之稠合吡唑并結構，其隨後用含有(雜)芳族基之中間體(XXX)化合物烷基化，得到式(XXXI)化合物。式(XXX)化合物可使用熟習此項技術者已知之不同反應步驟製備且詳細描述例示化合物。式(XXXI)化合物可經由CH-活化反應巨環化。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 H
Figure 02_image100
在以上反應流程H中，式(XXIII)化合物與式(XXX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如80℃之高溫下實現。
適合之式(XXX)化合物可商購或經由文獻中可獲得之合成途徑獲得。在式(XXX)化合物與式(XXIII)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg2 有利地為甲磺酸酯基。
可使用CataCXium、乙酸鈀及乙酸鉀在無水甲苯中在微波條件下在諸如140℃之高溫下達成式(XXXI)化合物到式(XIII)之巨環的CH活化。脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物(式(I)化合物之特定情況，其中X1為NR'a)可如以下通用流程 I 中所示製備，其中式(XXXII)之稠合吡唑并結構(其中X5例如為硝基)轉化為經保護之式(XXXIII)化合物，且接著轉化為氮保護之式(XXXIV)化合物。式(XXXIV)化合物可轉化成經選擇性保護之式(VI)之稠合吡唑并結構，其隨後用含有保護基Pg3之式(VIII)化合物烷基化。在烷基化之後，脫除保護基X2產生式(XXXVI)化合物，其接著在諸如鈴木反應之交叉偶合反應中與式(X)化合物偶合。所得式(XII)化合物可經巨環化，得到式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 I
Figure 02_image102
在以上反應流程 I 中，X5為硝基且X1在此流程中尤其為NR'a。可使用例如碘及氫氧化鉀在諸如N , N -二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如60℃之高溫下實現稠合吡唑并結構之鹵化。
硝基之還原可使用鐵在氯化氨存在下在諸如EtOH、THF及水之溶劑的混合物中在諸如80℃之高溫下獲得，得到式(VI)化合物。
式(VI)化合物與式(VIII)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如80℃或90℃之高溫下實現。式(VIII)化合物含有保護基Pg3，其可為鄰苯二甲醯亞胺基。
可使用諸如肼之試劑在諸如EtOH之溶劑中在諸如60℃之高溫下達成式(IX)化合物中之X2-NPg3之脫除保護基。
諸如式(XXXVI)化合物與式(X)化合物之有機金屬交叉偶合(諸如鈴木)可在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如120℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
式(XII)化合物環化得到式(XIII)化合物可藉由熟習此項技術者已知的方法作為胺甲醯化反應進行，例如藉由用1,1'-羰基二咪唑及N , N -二異丙基乙胺於溶劑(諸如N , N -二甲基乙醯胺)中在例如在90℃下處理。在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 J 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。此式(III)化合物可轉化為在稠合吡唑并結構上含有脫離基的式(IV)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(V)化合物。式(V)化合物可轉化成經選擇性保護之式(VI)之稠合吡唑并結構，其中接著X1經保護以形成式(XXXVII)化合物。式(XXXVII)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木偶合)與式(XXXVIII)之(雜)芳基偶合以形成式(XXXIX)化合物。(雜)芳族環之烷基化產生式(XL)化合物。脫除保護基X1，接著用式(XIX)化合物烷基化，產生式(XLII)化合物。式(XIX)化合物可商購或由式(XVIII)化合物經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2而製備。脫除保護基X3，產生式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 J
Figure 02_image104
在以上反應流程 J 中，式(VI)化合物之X1的保護可用氯甲苯在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在室溫下或在高溫下實現。
在式(XXXVII)化合物與式(XXXVIII)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可經由有機金屬交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如110℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
適合之式(XXXVIII)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。對於式(XXXVIII)化合物，可能需要硼基化步驟。
在以上反應流程中，式(XXXIX)化合物之烷基化可使用(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷於諸如N , N -二甲基甲醯胺之溶劑及鹼(諸如氫化鈉)中在0℃下或在高溫下實現。
式(XL)化合物中之X1之脫除保護基可在Pd/C存在下，於溶劑(諸如EtOH)中，在室溫下使用氫氣實現。
式(XLI)化合物與式(XIX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如120℃下之高溫實現。
適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
式(XLII)化合物中X3-OPg4之脫除保護基可在諸如THF之溶劑中在室溫下使用TBAF來進行。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 K 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。稠合吡唑并結構之NH可經保護為式(XIV)化合物。此式(XIV)化合物可轉化成式(XV)之
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(或
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯)。式(XV)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木偶合)與式(XLIII)或式(XXVI)之(雜)芳基偶合以形成式(XLIV)化合物或式(XLIVa)化合物。X1之脫除保護基產生式(XLV)化合物或式(XLVa)化合物。式(XLV)化合物或式(XLVa)化合物可用含有胺基甲酸酯之式(XIX)之中間體烷基化，得到式(XLVI)化合物或式(XXI)化合物。式(XLVI)化合物中X3-OPg4之脫除保護基得到式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 K
Figure 02_image106
在以上反應流程 K 中，可在諸如TBME之溶劑中使用銥催化劑及雙(頻哪醇合)二硼實現式(XIV)化合物與式(XV)化合物之稠合吡唑并結構硼基化。
在式(XV)化合物與式(XLIII)化合物或式(XXVI)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如90℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
可在室溫下在諸如THF之溶劑中使用諸如TBAF之試劑實現式(XLIV)化合物或式(XLIVa)化合物中之X1之脫除保護基。
在以上反應流程中，式(XLV)化合物或式(XLVa)化合物與式(XIX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如50℃下之高溫實現。適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
式(XLVI)化合物中X3-OPg4之脫除保護基可使用諸如碳酸鉀在諸如MeOH之溶劑中在室溫下之條件達成。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 L 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。稠合吡唑并結構之NH可經保護為式(XIV)化合物。此式(XIV)化合物可轉化成式(XV)之
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(或
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯)。式(XV)化合物可以交叉偶合反應(諸如鈴木偶合)與式(XLVIII)之(雜)芳基偶合，以形成式(XLIX)化合物。在X2上引入脫離基產生式(L)化合物。X1之脫除保護基產生式(LI)化合物。式(LI)化合物可隨後藉由親核取代環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 L
Figure 02_image108
在以上反應流程 L 中，可在諸如TBME之溶劑中使用銥催化劑及雙(頻哪醇合)二硼實現式(XIV)化合物與式(XV)化合物之稠合吡唑并結構硼基化。
在式(XV)化合物與式(XLVIII)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可經由有機金屬交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如90℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
式(XLVIII)化合物可由式(XXVI)之醇諸如氯甲酸硝基苯酯之氯甲酸酯與式(XLVII)之胺的反應製得。
可使用甲磺醯氯在諸如三甲胺之鹼存在下在室溫下在諸如DCM之溶劑中實現在式(XLIX)化合物的X2(諸如甲磺酸酯)上引入脫離基且產生式(L)化合物。
式(LI)化合物中X1之脫除保護基可在諸如THF之溶劑中在室溫下使用諸如TBAF之試劑來實現。
式(LI)化合物藉由親核取代之巨環化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺之溶劑中在諸如80℃之高溫下使用碳酸銫進行且產生式(XIII)化合物。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 M 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。此式(III)化合物可轉化為在稠合吡唑并結構上含有脫離基的式(IV)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(V)化合物。式(V)化合物可轉化成經選擇性保護之式(VI)之稠合吡唑并結構，其隨後用含有脫離基之式(XIX)之中間體烷基化，得到式(XXII)化合物。式(XIX)化合物可商購或由式(XVIII)化合物經由與CbzCl反應或經由在式(XVIIIa)化合物上引入脫離基Lg2而製備。式(XXII)化合物可以在銅介導之偶合中與經保護之炔烴(LII)偶合以形成式(LIII)化合物。
脫除保護基炔烴，產生式(LIV)化合物。可由炔烴形成(雜)芳族環，得到式(XLII)化合物。X3-OPg4之脫除保護基產生式(XXI)化合物。式(XXI)化合物可隨後藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 M
Figure 02_image110
在以上流程 M 中，A為如式(a)中所定義之5員芳族環基，其中A4為碳原子，且A5表示視情況經取代之碳原子。
在以上反應流程中，式(VI)化合物與式(XIX)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在諸如120℃下之高溫實現。
適合之式(XIX)化合物可商購或經由與式(XVIII)化合物於水中之CbzCl及氫氧化鈉作為溶劑反應獲得。或者，式(XIX)化合物可藉由將Lg2引入式(XVIIIa)化合物而製得。
在式(XXII)化合物與式(LII)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在條件下，在三乙胺存在下，在諸如THF之溶劑中，在諸如80℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與或不與CuI組合進行。
炔烴脫除保護基可使用TBAF在諸如THF之溶劑中在室溫下實現，得到式(LIV)化合物。
形成式(XLII)化合物之雜芳族環可經由與諸如第三丁基-(3-硝基丙氧基)-二苯基-矽烷之試劑在PhNCO及三甲胺存在下在諸如THF之溶劑中在諸如80℃之高溫下反應實現。
式(XLII)化合物中X3-OPg4之脫除保護基可在諸如THF之溶劑中在室溫下使用TBAF來進行得到式(XXI)化合物。
在或不在微波條件下，在室溫至回流溶劑範圍內之溫度下，可使用碳酸鉀或碳酸銫或氫氧化鉀在諸如乙腈之溶劑中，或在0℃至回流溶劑範圍內之溫度下，使用氫化鈉在如甲苯之無水溶劑中來進行式(XXI)化合物到式(XIII)之巨環之轉胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 N 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。此式(III)化合物可轉化為在稠合吡唑并結構上含有脫離基的式(IV)化合物，且隨後轉化為氮保護之式(V)化合物。式(V)化合物可轉化成式(VI)之選擇性經保護之稠合吡唑并結構。使式(VI)化合物與式(VIIIa)化合物烷基化以形成式(LV)化合物；X2-N(Ra)Pg3之脫除保護基產生式(LVI)化合物。式(LVI)化合物可經由與CDI反應而偶合成式(LVII)之(雜)芳族化合物。式(LVIII)化合物可隨後藉由CH活化反應環化以形成式(XIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 N
Figure 02_image112
在以上反應流程 N 中，式(VI)化合物與式(VIIIa)化合物之間的烷基化可在諸如N , N -二甲基甲醯胺或乙腈之溶劑及鹼(諸如碳酸銫或碳酸鉀)中在室溫下或在高溫下實現。適合之式(VIIIa)化合物可商購或經由熟習此項技術者已知的各種選擇性保護及脫除保護基步驟獲得。
可在室溫下在諸如MeOH之溶劑中使用鈀/碳/木炭及氫氣來使式(LV)化合物脫除保護基。
式(LVI)上之(雜)芳族部分之偶合可在室溫下在諸如N , N -二甲基乙醯胺之溶劑中使用1,1'-羰基二咪唑及鹼(諸如碳酸銫)實現。
可使用cataCXium、乙酸鈀及乙酸鉀在無水甲苯中在微波條件下在諸如150℃之高溫下達成經由式(LVIII)化合物到式(XIII)之巨環的CH活化的閉環。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 O 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。稠合吡唑并結構之NH可經保護為式(XIV)化合物。此式(XIV)化合物可轉化成式(XV)之
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(或
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯)。式(XV)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木偶合)與式(XLIII)或式(XXVI)之(雜)芳基偶合以形成式(XLIV)化合物或式(XLIVa)化合物，其可隨後與式(XIX)化合物烷基化且在一鍋式反應中藉由轉胺甲醯化反應環化以形成式(XIII)化合物。或者，可在一鍋式烷基化及環化之前將式(XLIVa)化合物首先脫除保護基成式(XLIVb)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 O
Figure 02_image114
在以上反應流程 O 中，可在諸如TBME之溶劑中使用銥催化劑及雙(頻哪醇合)二硼實現式(XIV)化合物與式(XV)化合物之稠合吡唑并結構硼基化。
在式(XV)化合物與式(XLIII)化合物或式(XXVI)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如90℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
X1之可能脫除保護基可在諸如THF之溶劑中在室溫之溫度下使用TBAF來實現。
與式(XIX)化合物之可能一鍋式烷基化及轉胺甲醯化成式(XIII)之巨環可在諸如乙腈之溶劑中在室溫至80℃範圍內之溫度下使用碳酸銫進行。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
或者，式(I)化合物可如以下通用流程 P 中所示製備，其中將式(II)之稠合吡唑并結構轉化為經保護之式(III)化合物。稠合吡唑并結構之NH可經保護為式(XIV)化合物。此式(XIV)化合物可轉化成式(XV)之
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(或
Figure 110116241-A0304-12-01
酸酯)。式(XV)化合物可經由有機金屬交叉偶合(諸如鈴木偶合)與式(XXVI)之(雜)芳基偶合以形成式(XLIVa)化合物，其接著與式(XLVI)化合物烷基化且藉由胺甲醯化反應環化以形成式(XLVIII)化合物。無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生式(I)化合物。
流程 P
Figure 02_image116
在以上反應流程 P 中，可在諸如TBME之溶劑中使用銥催化劑及雙(頻哪醇合)二硼實現式(XIV)化合物與式(XV)化合物之稠合吡唑并結構硼基化。
在式(XV)化合物與式(XXVI)化合物之間的以上反應中，脫離基Lg1 有利地為鹵素原子，諸如氯、溴或碘。此類鹵素置換反應可在交叉偶合條件(諸如鈴木條件)下，在磷酸三鉀存在下，在諸如例如1,4-二㗁烷/水之溶劑混合物中，在或不在微波條件下，在諸如90℃之高溫下，使用鈀催化劑(諸如四(三苯基膦)鈀(0))與2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(Xphos)組合進行。
式(XLV)化合物與式(XLVI)化合物之烷基化可使用碳酸銫在諸如乙腈之溶劑中在室溫至80℃範圍內之溫度下進行。
可使用諸如CDI、COCl2 、CO2 或CO之試劑實現式(XLVIII)化合物之胺甲醯化。
在酸性條件下無論在或不在胺基甲酸酯烷基化及/或A環取代之後，稠合吡唑并結構之氮的最終脫除保護基產生最終式(I)化合物。
實例 本發明化合物之IUPAC名稱使用以下軟體產生： 產品版本：MarvinSketch 18.3.0 構建日期：2018-01-26 內部構建id：18.3.0-7913 操作系統：amd64 Windows 10.10.0 字符編碼：windows-1252 Java：Jeroen Frijters Java 1.8.0 存儲：43,8M總計，10,0M可用 環境：應用 .NET版本：v2.0.50727 IKVM版本：8.10.1.2 JChem .NET API組合版本：18.3.07913 JChem .NET API文件版本：18.3.0.7913 Marvin .NET Version：18.3.0.137 製程類型：x64 http://www.chemaxon.com
在所繪製化學結構與相應化學名稱之間存在差異之情況下，所繪製化學結構將視為真實結構。
為製備實例中所描述之化合物，除非另外指明，否則遵循以下實驗方案。
除非另外說明，否則反應混合物在室溫下磁性攪拌。在有機溶液經「乾燥」時，其通常經諸如硫酸鈉或硫酸鎂之乾燥劑乾燥。當混合物、溶液及萃取物「濃縮」時，其典型地在減壓下經旋轉式蒸發器濃縮。
遵循下文所描述方法中之一者藉由高效液相層析(HPLC)對所有中間體及最終例示化合物進行分析。
LCMS 方法 A 在35℃下，在Thermo Scientific Accucore C18 (50 mm長×2.1 mm內徑，2.6 μm)上以1.50 mL/min之流動速率進行分析。以1.30分鐘內95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行梯度溶離；所得組合物保持0.5 min；接著最終移動相組合物；在0.10分鐘內，5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈至90% (水+0.1%甲酸)/10%乙腈。注射體積為1 μL。MS獲取範圍及UV偵測器分別設定成100-1000 m/z及190-400 nm。
LCMS 方法 B 在60℃下，在Phenomenex Kinetex 00B-4475-AN C18管柱(50 mm長×2.1 mm內徑；1.7 μm粒子)上以1.5 mL/min之流動速率進行分析。以1.50分鐘內90% (水+0.1%甲酸)/10%乙腈至10% (水+0.1%甲酸)/90%乙腈進行梯度溶離；所得組合物保持0.40 min；接著最終移動相組合物；在0.10分鐘內，10% (水+0.1%甲酸)/90%乙腈至90% (水+0.1%甲酸)/10%乙腈。注射體積為2 μL用Agilent自動取樣器注射器或5 μL用Gerstel MPS注射器。MS獲取範圍及DAD偵測器分別設定成100-800 m/z及190-400 nm。
LCMS 方法 C 在35℃下，在YMC pack ODS-AQ C18管柱(50 mm長×4.6 mm內徑；3 μm粒度)上以2.6 mL/min之流動速率進行分析。在4.8 min內95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行梯度溶離；所得組合物保持1.0 min；在0.2 min內，5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈至95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈。標準注射體積為2 µL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於TOF-LCMS偵測器，設定成100-1400 m/z。總運行時間：6.2分鐘。
LCMS 方法 D 在35℃下，在Phenomenex Kinetex C18管柱(50 mm長×2.1 mm內徑；2.6 μm粒度)上以0.7 mL/min之流動速率進行分析。在4.8 min內95% (水+50 mM乙酸銨)/5%乙腈至5% (水+50 mM乙酸銨)/95%乙腈進行梯度溶離；所得組合物保持1.0 min；在0.2 min內，5% (水+50 mM乙酸銨)/95%乙腈至95% (水+50 mM乙酸銨)/5%乙腈。標準注射體積為2 µL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1400 m/z。總運行時間：6.2分鐘。
LCMS 方法 E 在35℃下，在YMC pack ODS-AQ C18管柱(50 mm長×4.6 mm內徑；3 μm粒度)上以2.6 mL/min之流動速率進行分析。在4.8 min內95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈至5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈進行梯度溶離；所得組合物保持1.0 min；在0.2 min內，5% (水+0.1%甲酸)/95%乙腈至95% (水+0.1%甲酸)/5%乙腈。標準注射體積為2 µL。對於UV-PDA偵測器，獲取範圍設定成190-400 nm，且對於MS偵測器，設定成100-1400 m/z。
LCMS 方法 F 使用以下溶離梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘至100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐形電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H]+ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H]- 分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。
LCMS 方法 G 使用以下溶離梯度0-3分鐘：5%至100% B，3-4分鐘至100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用(NH4 )2 CO3 水溶液2g/L/水(溶劑A)及乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐形電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H]+ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H]- 分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。
LCMS 方法 H 使用以下溶離梯度0-4分鐘：0%至50% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐形電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H]+ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H]- 分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。
LCMS 方法 I 使用以下溶離梯度0-4分鐘：40%至100% B，4-5分鐘至100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐形電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H]+ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H]- 分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。
LCMS 方法 J 使用以下溶離梯度0-6分鐘：5%至100% B，6-7分鐘至100% B，在40℃下以1.8 mL/min之流動速率，在用0.1%甲酸/水(溶劑A)及0.1%甲酸/乙腈(溶劑B)溶離之X-Select CSH C18 XP管柱(2.5 µm 30×4.6 mm內徑)上進行分析型HPLC。使用具有20 V錐形電壓之電噴霧正極電離[ES+，得到[M+H]+ 分子離子]或電噴霧負極電離[ES-，得到[M-H]- 分子離子]模式，在Waters ZQ質譜儀(掃描200-900 uma)上記錄質譜(MS)。
在35℃下以2.5 mL/min之流動速率，在用CO2/甲醇(70/30)溶離之Whelk O1 (R,R)管柱(1.8 μm 100×4.6 mm內徑)上進行手性分析型SFC。
藉由質子NMR分析所有最終例示化合物。
1H NMR質譜在Bruker Avance 400 MHz上記錄於CDCl3 、d 6-DMSO或CD3 OD中或在Bruker Ultrashield AV300 MHz質譜儀上用Bruker 5 mm BBI 1H/D-BB Z-GRD探針，使用BACS-60樣品轉換器記錄，且用Bruker Topspin 2.1軟體登記。以相對於殘餘氕化(protiated)溶劑之百萬分率(ppm) (CDCl3 為7.26 ppm，d 6-DMSO為2.50 ppm且CD3 OD為3.31 ppm)報告化學位移。對於1 H NMR質譜，多峰性、以赫茲為單位之偶合常數及質子數目附帶指出。NMR資料之縮寫如下：s=單峰，d=二重峰，t=三重峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬單峰。
或者，在Bruker Avance III 500 MHz質譜儀上使用DMSO-d6 (六氘-二甲亞碸)或CDCl3 (氘代氯仿)作為溶劑進行1 H-NMR量測。1 H NMR資料呈使用溶劑之殘餘峰(DMSO-d6 之2.50 ppm及CDCl3 之7.26 ppm)作為內標以百萬分率(ppm)給出之δ值形式。分裂模式表示為：s (單峰)、2s (2×單峰)、d (二重峰)、2d (2×二重峰)、t (三重峰)、2t (2×三重峰)、q (四重峰)、2q (2×四重峰)、quint (五重峰)、sept (七重峰)、m (多重峰)、2m (2×多重峰)、brs (寬單峰)、brd (寬二重峰)、brt (寬三重峰)、brq (寬四重峰)、brm (寬多重峰)、vbrs (極寬單峰)、dd (雙二重峰)、td (三二重峰)、dt (雙三重峰)、dq (雙四重峰)、ddd (二雙二重峰)、dm (雙多重峰)、tm (三多重峰)、qm (四多重峰)。
縮寫： 本文中採用以下縮寫： Ph = 苯基 Ac = 乙酸酯 Bn = 苯甲基 t-Bu = 第三丁基 n-Bu = 線性丁基 Me = 甲基 Et = 乙基 Pr = 丙基 iPr = 異丙基 Bu = 丁基 TMS = 三甲基矽烷基 TBS = 第三丁基二甲基矽烷基 TFA = 三氟乙酸 i-Pr2 NEt或DIPEA =N,N -二異丙基乙胺 TEA = 三乙胺 DMAP = 4-二甲基胺基吡啶 Pd/C = 鈀/碳 KOH = 氫氧化鉀 NaOH = 氫氧化鈉 LiOH = 氫氧化鋰 Ar = 氬氣 N2 = 氮氣 H2 = 氫氣 LAH = 氫化鋁鋰 Boc = 三級丁氧基羰基 Cbz = 羧苄基 LDA = 二異丙胺鋰 NBS =N -溴琥珀醯亞胺 NIS =N -碘琥珀醯亞胺 ACN = 乙腈 PTSA = 對甲苯磺酸 THF = 四氫呋喃 DCM = 二氯甲烷 DMF =N,N -二甲基甲醯胺 AA = 乙酸 TBME = 甲基第三丁基醚 Hept = 庚烷 EtOAc = 乙酸乙酯 DHP = 3,4-二氫-2H-哌喃 THP = 四氫哌喃 TBAF = 四丁基氟化銨 cataCXium = 二(1-金剛烷基)-n-丁基膦 XPhos = 2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯 dppf = 1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵 wt% = 重量% e.e. = 對映物過量 min = 分鐘(s) h 或 hr = 小時(s) L = 公升(s) mL = 毫升(s) µL = 微升(s) g = 公克(s) mg = 毫克(s) mol = 莫耳 mmol = 毫莫耳(s) RT = 室溫 tR = 滯留時間 sat = 飽和 aq. = 水溶液 TLC = 薄層層析 HPLC = 高效液相層析 LC/MS = 高效液相層析/質譜 MS或Mass Spec = 質譜 NMR = 核磁共振 ppm = 百萬分率
實例 1 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image118
實例1係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 1 ： 5-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image120
將1H-吲唑-5-醇(19 g，141.643 mmol)溶解於425 mL DCM中，接著添加咪唑(11.572 g，169.972 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(23.485 g，155.807 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO3 溶液且用DCM (2×)萃取反應混合物。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物使用Hept/EtOAc (100:0至70:30)藉由矽膠急驟層析純化。合併所需溶離份且在減壓下濃縮產生呈淡橙紅色固體狀之1 5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-1H-吲唑。 LCMS方法A：[M+H]+ = 249.0，tR = 0.997 min
製備中間體 2 ： 5-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-3- 碘 -1H- 吲唑
Figure 02_image122
將5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑1 (20 g，80.515 mmol)溶解於240 mL DCM中，添加N-碘琥珀醯亞胺(19.021 g，84.541 mmol)且將混合物在室溫下攪拌16小時。用DCM稀釋反應混合物且添加飽和NaHCO3 溶液。分離兩層且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到粗產物，將其使用Hept/EtOAc (100:0至80:20)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑產生呈淺棕色固體狀之2 5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑。 LCMS方法A：[M+H]+ = 374.9，tR = 1.156 min
製備中間體 3 ： 5-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 )-3- 碘 -1-( 四氫 -2H- 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image124
向5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-碘-1H-吲唑2 (27.960 g，74.699 mmol)於224 mL DCM中之溶液中添加4-甲苯磺酸單水合物(1.421 g，7.470 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(20.490 mL，224.097 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用DCM稀釋混合物且添加飽和NaHCO3 溶液。分離兩層且用DCM (2×)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。濃縮物藉由急驟層析(二氧化矽；庚烷/EtOAc 100:0至95:5)純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈淺橘色油狀物之3 5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法A：[M+H]+ = 458.9，tR = 1.377 min
製備中間體 4 ： 3- 碘 -1-( 四氫 - 哌喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image126
將5-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)-3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑3 (10.000 g，21.814 mmol)溶解於62 mL THF中。在0℃下添加TBAF [1M]/THF (32.8 mL，32.800 mmol)。將反應在室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO3 溶液且分離兩層。用DCM (2×)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗品藉由急驟層析(二氧化矽；庚烷/EtOAc 100:0至60:40)純化。合併含有所需產物之溶離份且在減壓下蒸發溶劑得到呈乳油色固體狀之4 3-碘-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇。 LCMS方法B：[M+H]+ = 345.0，tR = 0.767 min
製備中間體 5 ： 3-( 二苯甲基胺基 ) 丙 -1- 醇
Figure 02_image128
向3-胺基丙-1-醇(5 g，66.569 mmol)於200 mL EtOH中之溶液中仔細添加碳酸鉀(18.861 g，136.466 mmol)及溴化苄(17.395 mL，146.452 mmol)，且將所得混合物在70℃下在回流下攪拌4小時。將混合物過濾且用水洗滌濾液。用EtOAc (2×)萃取水層且合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗產物，將其使用Hept/EtOAc (100:0至80:20)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑產生呈微黃色油狀物之5 3-(二苯甲基胺基)丙-1-醇。 LCMS方法B：未偵測m/z，tR = 0.248 min
製備中間體 6 ：甲磺酸 3-( 二苯甲基胺基 ) 丙 酯
Figure 02_image130
將3-(二苯甲基胺基)丙-1-醇5 (5.000 g，19.580 mmol)溶解於60 mL DCM中且添加三乙胺(8.187 mL，58.740 mmol)。將混合物冷卻至0℃且添加甲磺醯氯(1.970 mL，25.454 mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。添加DCM及飽和NaHCO3 溶液。分離兩層且用DCM (×2)萃取混合物。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑產生呈黃色油狀物之6 甲磺酸3-(二苯甲基胺基)丙酯，其無需純化即可用於下一步。 LCMS方法B：未偵測m/z，tR = 0.380 min
製備中間體 7 ： N,N- 二苯甲基 -3-((3- 碘 -1-( 四 氫 -2H- 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ) 丙 -1- 胺
Figure 02_image132
將甲磺酸3-(二苯甲基胺基)丙酯6 (粗品，6.298 g，18.888 mmol)溶解於10 mLN,N -二甲基甲醯胺中且添加至3-碘-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇4 (5.000 g，14.529 mmol)及碳酸銫(7.101 g，21.794 mmol)於40 mLN,N -二甲基甲醯胺中之攪拌混合物中。將反應在室溫下攪拌30分鐘且接著在85℃下加熱2小時。用EtOAc稀釋混合物且添加水。分離兩層且用DCM (×2)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品使用Hept/EtOAc (100:0至80:20)藉由矽膠急驟層析純化。合併含有所需化合物之溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈微黃色油狀物之7 N,N-二苯甲基-3-((3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙-1-胺。 LCMS方法B：[M+H]+ = 582.2，tR = 0.890 min
製備中間體 8 ： (5-( 羥 基甲基 ) 吡 啶 -3- 基 )
Figure 110116241-A0304-12-01
酸
Figure 02_image134
將(5-溴吡啶-3-基)甲醇(3.000 g，15.956 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(4.862 g，19.147 mmol)及乙酸鉀(4.698 g，47.868 mmol)溶解於50 mL 1,4-二㗁烷中。在用N2脫氣5分鐘後，添加Pd(dppf)Cl2 ·DCM (1.303 g，1.596 mmol)且將反應混合物在110℃下攪拌4小時。用EtOAc稀釋混合物且經矽藻土墊過濾。在減壓下蒸發溶劑，產生呈深棕色固體狀之8 (5-(羥基甲基)吡啶-3-基)
Figure 110116241-A0304-12-01
酸。粗產物無需純化即可用於下一步。 LCMS方法B：[M+H]+ = 154.1，tR = 0.107 min
製備中間體 9 ： {5-[5-(3- 二苯甲基胺基 - 丙氧基 )-1-( 四 氫 - 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }- 甲醇
Figure 02_image136
將四(三苯基膦)鈀(0) (1.411 g，1.221 mmol)及XPhos (0.291 g，0.611 mmol)添加至N,N-二苯甲基-3-((3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙-1-胺7 (7.100 g，12.210 mmol)、(5-(羥基甲基)吡啶-3-基)
Figure 110116241-A0304-12-01
酸8 (粗品，8.84 g，15.873 mmol)及磷酸三鉀(7.77 g，36.63 mmol)於122.00 mL 1,4-二㗁烷/H2 O (3:1)中之混合物中。將混合物用N2 脫氣5分鐘且在90℃下攪拌16小時。用EtOAc稀釋混合物且添加水。分離兩層且用DCM (×2)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品使用DCM:MeOH (100:0至98:2)藉由矽膠急驟層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀物之9 {5-[5-(3-二苯甲基胺基-丙氧基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇。 LCMS方法B：[M+H]+ = 563.3，tR = 0.749 min
製備中間體 10 ： {5-[5-(3- 胺基 - 丙氧基 )-1-( 四 氫 - 哌 喃 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ]- 吡 啶 -3- 基 }- 甲醇
Figure 02_image138
將{5-[5-(3-二苯甲基胺基-丙氧基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇9 (6.000 g，10.662 mmol)溶解於106 mL EtOAc中，用N2脫氣。添加Pd/C 10% w/w (6.000 g)且將反應混合物用氣球在H2氣氛下在室溫下攪拌66小時。將反應混合物經矽藻土墊過濾且用DCM:MeOH:DMA (9:1:1)之混合物洗滌。在減壓下濃縮濾液得到粗產物，其藉由急驟層析(矽膠，DCM/MeOH/MeOH (NH3) (100:0:0至90:9:1)純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈乳油色固體狀之10 {5-[5-(3-胺基-丙氧基)-1-(四氫-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基]-吡啶-3-基}-甲醇。 LCMS方法B：[M+H]+ = 383.3，tR = 0.316 min
製備中間體 11 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20- 四氮雜四 - 環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image140
將CDI (0.103 g，0.633 mmol)添加至(5-(5-(3-胺基丙氧基)-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-3-基)吡啶-3-基)甲醇10 (0.220 g，0.575 mmol)於133 mL DMA中之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時且在90℃下放置72小時。將反應用EtOAc稀釋，冷卻至0℃且添加飽和NaHCO3溶液。分離兩層且用EtOAc (×2)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。產物藉由急驟層析(矽膠，DCM:MeOH 100:0至97.5:2.5)純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈無色泡沫狀之11 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法B：[M+H]+ = 409.1，tR = 0.753 min
製備實例 1 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image142
將19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮11 (0.135 g，0.331 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷[4N] (33 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物冷卻至0℃，用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 溶液仔細淬滅。分離兩層且用DCM (×2)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。產物藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH，100:0至94:6)純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑產生呈白色固體狀之實例1 8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法C: [M+H]+ = 325.05，tR = 2.020 min LCMS方法D：[M+H]+ = 325.1，tR = 3.945 min1 H NMR (300 MHz, DMSO) δ 13.32 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (brs, 2H), 4.29 (t, J = 8.3 Hz, 2H), 3.17 (d, J = 4.6 Hz, 2H), 1.97 (brs, 2H) ppm。
實例 2 ： 10 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image144
實例2係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 12 ： 10 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜 - 四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image146
在0℃下在氮氣氣氛下，向中間體11 (0.05 g，0.12 mmol)於5 mL無水N,N -二甲基甲醯胺中之溶液中添加氫化鈉60%於礦物油中(0.007 g，0.15 mmol)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘，接著添加碘甲烷(0.02 mL，0.33 mmol)且將混合物在室溫下攪拌15分鐘。將混合物冷卻至0℃，用EtOAc稀釋且用水仔細淬滅。分離兩層且用EtOAc (×2)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。產物藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH，100:0至97.5:2.5)純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀物之12 10‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.12,6 . 018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法B：[M+H]+ = 423.1，tR = 0.897 min
製備實例 2 ： 10 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image148
將10‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮12 (0.042 g，0.099 mmol)於HCl/1,4-二㗁烷[4N] (5.0 mL)中之混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在0℃下冷卻，用DCM稀釋且用飽和NaHCO3 溶液仔細淬滅。分離兩層且用DCM (×2)萃取水層。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。產物藉由矽膠急驟層析(DCM:MeOH，100:0至94:6)純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈白色固體狀之實例2 10‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法E：[M+H]+ = 339.1，tR = 2.298 min LCMS方法D：[M+H]+ = 339.1，tR = 3.425 min1 H NMR (300 MHz, 100℃,d 6-DMSO) δ 13.00 (s, 1H), 9.03 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.52 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.02 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.40 (brs, J = 17.6 Hz, 2H), 4.32 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 3.68 - 3.21 (m, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.33 - 2.04 (m, 2H) ppm。
實例 3 ： 4 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image150
實例3係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 13 ： 2-[3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image152
將3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇4 (4 g，11.63 mmol)、碳酸銫(7.560 g，23.26 mmol)及N -(3-溴丙基)鄰苯二甲醯亞胺(4.679 g，17.45 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(48 mL)中之懸浮液在60℃下加熱16小時。在減壓下濃縮反應混合物。所得白色固體用乙酸乙酯研磨且回收。用水洗滌所回收之濾液。用乙酸乙酯(3×)萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下蒸發得到乳油色固體。收集所有白色及乳油色固體得到呈乳油色固體狀之13 2-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]異吲哚啉-1,3-二酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 532，tR = 3.12 min
製備中間體 14 ： 3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙 -1- 胺
Figure 02_image154
將2-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]異吲哚啉-1,3-二酮13 (6.176 g，11.63 mmol)及肼單水合物(2.04 mL，58.15 mmol)於EtOH (40 mL)中之混合物加熱至50℃持續16小時。在減壓下蒸發反應混合物且將EtOH添加至白色固體中。將固體過濾，用EtOH (3×)洗滌且在減壓下蒸發濾液得到呈淡棕色油狀物之14 3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-胺。 LCMS方法F：[M+H]+ = 402，tR = 1.65 min
製備中間體 15 ： [3-[5-(3- 胺基丙氧基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5- 氟 - 苯基 ] 甲醇
Figure 02_image156
向3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-胺14 (200 mg，0.500 mmol)、3-氟-5-(羥基甲基)苯基
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(127 mg，0.750 mmol)、磷酸三鉀(318 mg，1.500 mmol)及xPhos (24 mg，0.050 mmol)於1,4-二㗁烷(3.2 mL)及水(1.4 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (29 mg，0.025 mmol)。在120℃下在吸收水準：高之µ-波(Biotage initiator+)下輻射反應混合物1小時。將反應混合物通過矽藻土床過濾接著用乙酸乙酯洗滌矽藻土。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈淡黃色油狀物之15 [3-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 400，tR = 1.76 min
製備中間體 16 ： 4 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image158
向[3-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]甲醇15 (199 mg，0.499 mmol)於DMA (150 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(89 mg，0.549 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著加熱至90℃持續48小時。在真空下濃縮反應接著添加乙酸乙酯及飽和NaHCO3 水溶液。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物用環己烷/EtOAc/EtOH (3-1)：100/0至70/30溶離藉由管柱層析純化之得到呈白色固體狀之16 4‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 426，tR = 2.84 min
製備實例 3 ： 4 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image160
向4‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮16 (92 mg，0.217 mmol)於1,4-二㗁烷(2.6 mL)中之溶液中添加4 M HCl/1,4-二㗁烷(0.54 mL，2.17 mmol)且將反應在室溫下攪拌1小時30分。將反應混合物加熱至50℃持續60小時。在減壓下移除溶劑且乳油色固體用乙腈再結晶得到呈白色固體狀之實例3 4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342，tR = 2.16 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342，tR = 2.24 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.06 (1H, s), 7.74 (2H, m), 7.62 - 7.58 (1H, m), 7.52 - 7.49 (1H, m), 7.35 (1H, m), 7.14 - 7.11 (1H, m), 7.00 (1H, m), 5.29 (2H, s), 4.33 (2H, t), 3.22 - 3.18 (2H, m), 2.06 - 2.05 (2H, m) ppm。
實例 4 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image162
實例4係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 17 ： 第三丁基 - 二甲基 -(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 氧基 - 矽烷
Figure 02_image164
在室溫下，向第三丁基-(1H-吲唑-5-基氧基)-二甲基-矽烷1 (15.95 g，64.28 mmol)於DCM (200 mL)及THF (100 mL)中之溶液中添加甲磺酸(0.834 mL，12.86 mmol)及DHP (17.59 mL，192.84 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(120 g二氧化矽Biotage)層析(環己烷-乙酸乙酯，1:0至90/10)純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈白色晶體狀之17 第三丁基-二甲基-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基-矽烷。 LCMS方法F：[M+H]+ = 333.2，tR = 3.53 min
製備中間體 18 ： [5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸 及 5-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-3-( 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image166
於密封管中添加第三丁基-二甲基-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基-矽烷17 (3 g；9.03 mmol)、TBME(15 mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.3 g；9.03 mmol)、4,4'-二第三丁基l-2,2'-聯吡啶(145 mg；0.54 mmol)及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(119 mg；0.18 mmol)。將反應用氬氣脫氣10分鐘，接著將其在80℃下反應隔夜。在減壓下移除溶劑，接著用乙酸乙酯及水溶解油狀物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併有機層且在減壓下移除溶劑得到呈棕色油狀物之18 [5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸及5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-1-(㗁烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑之混合物。 產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 459，tR = 3.80 min LCMS方法G：[M+H]+ = 377.2，tR = 3.15 min
製備中間體 19 ： 2-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 吡啶 -4- 甲酸酯
Figure 02_image168
在室溫下，向[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸及5-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]-1-(㗁烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑18 (1.5 g，3.99 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液中添加6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(1.030 g，4.78 mmol)、碳酸銫(3.8 g，11.96 mmol)及PdCl2 dppf.DCM (163 mg，0.2 mmol)。將所得反應混合物在110℃下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且將油狀物溶解於EtOAc及水中。分離兩層且用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(30 g二氧化矽BIOTAGE)層析(環己烷-乙酸乙酯，100/0至50/50)純化得到呈黃色粉末狀之19 2-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)吡啶-4-甲酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354.1，tR = 2.59 min
製備中間體 20 ： N-(3- 溴丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image170
在0℃下，向3-溴丙胺鹽酸鹽(6 g，27 mmol)於10% NaOH水溶液(40 mL)中之溶液中緩慢添加CbzCl (4.3 mL，30 mmol)及10% NaOH (40 mL)。12小時後，反應混合物用DCM稀釋。用DCM (100 mL)萃取水層兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。此殘餘物用梯度溶離：環己烷/EtOAc 0-20%藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，80 g)純化得到呈透明油狀物之20 N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 274，tR = 2.41 min
製備中間體 21 ： 6-[5-(3-{[( 苯甲基氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙氧基 )-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ] 吡啶 -2- 甲酸酯
Figure 02_image172
向6-[5-羥基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯19 (1 g，2.82 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.83 g，5.6 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯20 (0 .765 g，2.82 mmol)。將反應在120℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。添加水(200 mL)且用EtOAc (4×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到棕/橘色油狀物。此殘餘物用梯度溶離：環己烷/EtOAc 0-70%藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，120 g)純化得到呈白色固體狀之21 6-[5-(3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 545.2，tR = 3.21 min
製備中間體 22 ： N-[3-({3-[6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 } 氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image174
在0℃下，向6-[5-(3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]吡啶-2-甲酸甲酯21 (1.2 g，2.2 mmol)於THF (50 mL)中添加1 M四氫化鋁鋰溶液(4.4 mL，4.2 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物中添加EtOAc (10 mL)且倒入10%羅氏鹽(Rochelle's salt) (100 mL)溶劑及EtOAc (100 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。在分離之後，用EtOAc (2x50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到棕/橘色油狀物。此殘餘物用梯度溶離:環己烷/EtOAc 0-100 %藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，120 g)純化得到呈黃色油狀物之22 N-[3-({3-[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 517.3，tR = 2.76 min
製備中間體 23 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image176
在室溫下，將N-[3-({3-[6-(羥基甲基)吡啶-2-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯22 (0.4 g；0.775 mmol)於100 mL甲苯中之溶液添加至氫化鈉(60%懸浮液於石蠟油中) (310 mg，7.75 mmol)於100 mL甲苯中之溶液中持續30分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘且接著在130℃下攪拌一小時。使反應冷卻且接著仔細添加10 mL EtOH。添加100 mL水。在分離之後，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到橘色油狀物。藉由管柱層析(DCM/MeOH 0-10%)純化得到呈微白色固體狀之純23 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409.2，tR = 2.53 min
製備實例 4 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image178
在室溫下，向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23-四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮23 (0.2 g; 0.489 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.38 mL，4.89 mmol)。將混合物在50℃下攪拌24小時。使反應冷卻。將50 mL甲苯添加至溶液中且在減壓下濃縮反應混合物得到橘色油狀物。添加25 mL水、25 mL DCM及25 wt%氨水(1.5 mL)。在分離之後，用DCM (2x20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到橘色油狀物。藉由管柱層析(DCM/MeOH 0-5%)純化得到呈微白色固體狀之純實例4 8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 325.2，tR = 1.93 min LCMS方法G：[M+H]+ = 325.2，tR = 1.94 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.2 (1H, m), 8.08 (1H, d, J = 9.7 Hz), 7.90 (1H, d, J = 3.5 Hz), 7.83 (1H, t, J = 8.3 Hz), 7.75 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.47 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26 (1H, d, J = 8.3 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.5, 9.1 Hz), 5.31 (2H, m), 4.31 (2H, dd, J = 7.7, 8.6 Hz), 3.11 - 3.09 (2H, m), 1.97- 2.03 (2H, m) ppm。
實例 5 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23), 15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image180
實例5係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 24 ： [3-[5-(3- 胺基丙氧基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 苯基 ] 甲醇
Figure 02_image182
向3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙-1-胺14 (400 mg，0.998 mmol)、3-(羥基甲基)苯基
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(227 mg，1.497 mmol)、磷酸三鉀(636 mg，2.994 mmol)及xPhos (48 mg，0.100 mmol)於二㗁烷(6.4 mL)及水(2.8 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (58 mg，0.050 mmol)。將反應混合物在微波條件(Biotage initiator+)下在120℃下加熱1小時。反應混合物通過矽藻土床過濾，接著用乙酸乙酯洗滌矽藻土。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈淡黃色油狀物之24 [3-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 382，tR = 1.64 min
製備中間體 25 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image184
向[3-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]苯基]甲醇24 (380 mg，0.998 mmol)於DMA (300 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(178 mg，1.100 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時，接著在90℃下攪拌64小時。在真空下濃縮反應，接著添加乙酸乙酯及飽和NaHCO3水溶液。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)：100/0至70/30溶離藉由管柱層析純化得到白色固體。該固體用乙腈再結晶得到呈白色固體狀之25 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 408，tR = 2.76 min
製備實例 5 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23), 15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image186
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮25 (81 mg，0.199 mmol)於二㗁烷(2.4 mL)中之溶液中添加4 M HCl/二㗁烷(0.75 mL，2.985 mmol)且將反應加熱至50℃持續24小時。將反應混合物冷卻至室溫且將固體過濾且用二異丙醚(3×)沖洗得到呈白色固體狀之實例5 8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 324，tR = 2.02 min LCMS方法G：[M+H]+ = 324，tR = 2.10 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.93 - 7.87 (2H, m), 7.69 - 7.66 (1H, m), 7.50 - 7.44 (2H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.28 - 7.25 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.33 - 5.29 (3H, m), 4.32 (2H, m), 3.18 (2H, m), 2.04 (2H, m) ppm。
實例 6 ： 10 ‐ ( 丙‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20- 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image188
實例6係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。 實例6係使用如實例2之類似條件製得。2-碘丙烷用於胺基甲酸酯之烷化步驟得到實例 6 10‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法E：[M+H]+ = 367.2，tR = 2.829 min LCMS方法D：[M+H]+ = 367.2，tR = 3.832 min1 H NMR (300 MHz, 100℃,d 6-DMSO) δ 12.96 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.23 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 5.36 (brs, 2H), 4.28 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.20 - 4.04 (m, 1H), 3.32 (brt, J = 7.3 Hz, 2H), 2.19 (brs, 2H), 1.18 (s, 3H), 1.15 (s, 3H) ppm。
實例 7 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image190
實例7係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。 實例7係使用如實例4之類似條件製得。4-溴吡啶-2-甲酸甲酯用於鈴木反應得到實例 7 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 325.1，tR = 1.58 min LCMS方法G：[M+H]+ = 325.2，tR = 1.83 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.28 (1H, s), 8.59 - 8.57 (1H, m), 7.86 (2H, m), 7.83 (1H, dd, J = 2.1, 5.5 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.44 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.1, 9.0 Hz), 5.32 - 5.31 (2H, m), 4.37 (2H, dd, J = 8.3, 8.6 Hz), 3.19 - 3.18 (2H, m), 2.10 - 2.05 (2H, m) ppm。
實例 8 ： 4 ‐甲氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image192
實例8係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 26 ： N-[3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image194
將3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇4 (17.012 g，49.453 mmol)、碳酸銫(32.144 g，98.906 mmol)於N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯20 (10.6 mL，54.398 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(250 mL)中之懸浮液在60℃下加熱20小時。將反應混合物過濾且用乙腈沖洗。將濾液再結晶且將其過濾得到白色固體，將其用水(3×)沖洗。回收濾液且在減壓下蒸發得到粉色固體。將其用DCM溶解且添加水。將其用DCM (2×)萃取接著合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到淡粉色固體。固體自乙腈再結晶得到呈白色固體狀之26 N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 536.0，tR = 3.11 min
製備中間體 27 ： N-[3-[3-[3-( 羥基甲基 )-5- 甲氧基 - 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image196
向N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯26 (600 mg，1.12 mmol)、[3-甲氧基-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲醇(444 mg，1.68 mmol)、磷酸三鉀(713 mg，3.36 mmol)及xPhos (53 mg，0.112 mmol)於1,4-二㗁烷(7 mL)及水(4.8 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (65 mg，0.056 mmol)。在120℃下在吸收水準：高之µ-波(Biotage initiator+)下輻射反應混合物1小時。反應混合物通過矽藻土床過濾接著用乙酸乙酯洗滌矽藻土。接著濾液用水稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗品用DCM/乙酸乙酯，100/0至70/30溶離藉由管柱層析純化得到呈無色油狀物之27 N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 546，tR = 2.89 min
製備中間體 28 ： 4 ‐ 甲氧基 ‐ 19 ‐ ( 㗁烷 ‐ 2 ‐ 基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐ 七烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image198
在室溫下，向碳酸鉀(80 mg，0.582 mmol)於乙腈(12 mL)中之懸浮液中逐滴添加N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-5-甲氧基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯27 (53 mg，0.097 mmol)於乙腈(7 mL)中之溶液。將反應混合物在微波條件下在140℃下加熱6小時。將反應混合物過濾且用DCM/乙酸乙酯，100/0至80/20溶離直接藉由管柱層析純化得到呈無色油狀物之28 4‐甲氧基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 438，tR = 2.76 min
製備實例 8 ： 4 ‐甲氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image200
在室溫下，向4‐甲氧基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮28 (23 mg，0.053 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(80 µL，1.06 mmol)。在80℃下在吸收水準：高之µ-波(Biotage initiator+)下輻射反應混合物1小時30分。 粗反應混合物用DCM/乙酸乙酯：100/0至80/20溶離藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體狀之實例 8 4‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354，tR = 2.07 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354，tR = 2.09 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.89 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.52 - 7.47 (2H, m), 7.42 - 7.34 (2H, m), 6.99 - 6.96 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.25 (2H, m), 4.31 (2H, t), 3.86 (3H, s), 3.17 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm。
實例 9 ： 4- 溴 -8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image202
實例9可根據通用流程A、C及D中描述之合成途徑製備。
製備中間體 29 ： 1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 醇
Figure 02_image204
在室溫下，向第三丁基-二甲基-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基-矽烷17 (12.58 g，37.8 mmol)於四氫呋喃 (100 mL)中之溶液中批次添加氟化四丁銨1.0 M於THF (47.58 mL，47.58 mmol)中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入冰水(300 mL)中且攪拌1小時。用乙酸乙酯(2×150 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。使用環己烷/乙酸乙酯90/10至80/20作為溶離劑進行矽膠管柱(RS SiOH 80 g)純化得到呈無色油狀物之29 1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 219，tR = 1.81 min
製備中間體 30 ： N-[3-(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image206
在室溫下，向1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-醇29 (7.06 g，32.3 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(110 mL)中之溶液中添加碳酸銫(21.0 g，64.6 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯20 (10.14 g，37.3 mmol)。將混合物在80℃下攪拌隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。向殘餘物中添加水(100 mL)及乙酸乙酯(200 mL)。在分離之後，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮至乾燥。 使用環己烷/乙酸乙酯80/20至60/40作為溶離劑進行矽膠管柱(RS SiOH 200 g)純化得到呈米色固體狀之30 N-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 410.2，tR = 2.77 min (電流20V)
製備中間體 31 ： N-[3-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image208
向N-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯30 (11.42 g，27.9 mmol)於TBME/THF (500/100 mL)中之溶液中添加4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(7.79 g，30.69 mmol)及4,4'-二第三丁基l-2,2'-聯吡啶(450 mg，1.67 mmol)。反應混合物藉由鼓泡氮氣脫氣15分鐘且添加(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(370 mg，0.56 mmol)。將反應混合物在80℃下在氮氣氣氛下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，接著用乙酸乙酯及水溶解油狀物。分離各層且用乙酸乙酯萃取水層兩次。合併有機層且在減壓下移除溶劑得到呈棕色油狀物之31 N-[3-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 536.2，tR = 3.18 min (電流20V)
製備中間體 32 ： (3- 溴 -5- 碘 - 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image210
在0℃下，向3-溴-5-碘-苯甲酸(10.0 g，30.6 mmol)於THF (450 mL)中之溶液中緩慢添加固體硼氫化鈉(3.47 g，91.8 mmol)。在氣體釋放結束(亦即5分鐘)後，逐滴添加三氟化硼乙醚(11.3 mL，91.8 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫且在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且緩慢添加1 M氫氧化鈉水溶液(100 mL)。反應混合物用矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯溶離。用水(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌溶液。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下乾燥得到呈米色固體狀之純淨32 (3-溴-5-碘-苯基)甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ =未偵測，tR =  2.54 min (電流20V)
製備中間體 33 ： N-[3-[3-[3- 溴 -5-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image212
在室溫下，向N-[3-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯32 (1.870 g，3.50 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加(3-溴-5-碘-苯基)甲醇31 (1.314 g，4.20 mmol)及Cs2 CO3 (3.421 g，10.50 mmol)。反應混合物藉由鼓泡氮氣脫氣15分鐘且添加PdCl2 dppf (0.128 g，0.18 mmol)。將所得混合物在110℃下在微波輻射下攪拌50分鐘。反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除溶劑且將油狀物溶解於EtOAc及水中。分離兩層且用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。藉由急驟管柱(40 g RS SiOH)層析(環己烷-乙酸乙酯，100/0至50/50)純化得到呈橘色油狀物之33 N-[3-[3-[3-溴-5-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 596.1，tR = 3.07 min (電流20V)
製備中間體 34 ： 4- 溴 -19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image214
在室溫下，向N-[3-[3-[3-溴-5-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯33 (288 mg，0.48 mmol)於無水甲苯(300 mL)中之溶液中添加氫化鈉60 %於油中(480 mg，12 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌1小時。接著將反應在室溫下攪拌隔夜且添加氫化鈉60 %於油中(192 mg，4.8 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌3小時。添加更多氫化鈉60 %於油中(192 mg，4.8 mmol)且將反應混合物在140℃下攪拌隔夜。添加更多氫化鈉60 %於油中(192 mg，4.8 mmol)且將反應混合物在140℃下攪拌5小時。再次添加氫化鈉60 %於油中(192 mg，4.8 mmol)且將反應混合物在140℃下攪拌1小時直到反應完成。使反應混合物在室溫下且在冰浴中冷卻。緩慢添加EtOH (50 mL)。用乙酸乙酯(200 mL)稀釋反應混合物且添加水(200 mL)。在分離之後，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下乾燥得到橘色油狀物。 使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100及DCM/MeOH 90/10作為溶離劑進行矽膠管柱(RS SiOH 80 g)純化得到60 mg預期產物。彙集不純溶離份且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑進行矽膠管柱(RS SiOH 40 g)純化得到呈白色固體狀之34 4-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 487.7，tR = 3.05 min
製備實例 9 ： 4- 溴 -8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image216
向4-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮34 (30 mg，0.062 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(95 µL，1.24 mmol)。將反應混合物在80℃下在微波輻射下攪拌2小時。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋。添加水(50 mL)及氫氧化銨25重量%水溶液(3 mL)。在分離之後，用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和碳酸鈉水溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下乾燥得到米色固體。將DCM添加至固體中。過濾沈澱物且濾液使用環己烷/乙酸乙酯；50/50作為溶離劑進行製備型TLC純化。所得產物使用環己烷/乙酸乙酯；50/50作為溶離劑進行第二次製備型TLC純化得到呈米色固體狀之實例 9 4-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 403，tR = 2.40 min LCMS方法G：[M+H]+ = 403，tR = 2.38 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.07 (1H, s), 8.02 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.51 (2H, q, J = 2.8 Hz), 7.32 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.29 (2H, m), 4.32 (2H, m), 3.18 (2H, m, J = 8.1 Hz), 2.03 (2H, m) ppm。
實例 10 ： 5 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image218
實例10係根據通用流程E中描述之合成途徑製備。
製備中間體 35 ： 2- 氟 -5-[5- 羥基 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ] 苯甲酸
Figure 02_image220
向3-碘-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇4 (1 g，2.90 mmol)、2-氟-5-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸(0.925 g，2.52 mmol)於二㗁烷/水；70/30 (12 mL)中之溶液中添加磷酸三鉀(1.84 g，8.7 mmol)。藉由鼓泡氮氣使混合物脫氣15分鐘。添加Xphos (0.138 g，0.29 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0.167 g，0.145 mmol)。將混合物在120℃下在微波輻射下(BIOTAGE)加熱2小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯溶離。溶液用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到棕色油狀物。使用環己烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑在Biotage上進行矽膠管柱純化得到呈白色粉末狀之35 2-氟-5-[5-羥基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]苯甲酸。 LCMS方法F：[M+H]+ = 357.1，tR = 2.34 min
製備中間體 36 ： 3-[4- 氟 -3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image222
在室溫下，向2-氟-5-[5-羥基-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]苯甲酸35 (0.2 g，0.56 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加固體硼氫化鈉(0.062 g，1.68 mmol)。在氣體釋放結束(亦即5分鐘)後，將反應混合物冷卻至0℃且逐滴添加三氟化硼乙醚(0.163 mL，1.68 mmol)持續1小時。使反應混合物溫熱至室溫且在65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃且添加1 M氫氧化鈉水溶液(50 mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯溶離。用水(50 mL)及鹽水(50 mL)洗滌溶液。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到棕色油狀物。使用環己烷/乙酸乙酯100/00至50/50作為溶離劑進行矽膠管柱(Biotage)純化得到呈白色粉末狀之36 3-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 343.1，tR = 2.27 min
製備中間體 37 ： N-[3-({3-[4- 氟 -3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 } 氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image224
向3-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇36 (0.18 g，0.52 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.338 g，1.04 mmol)及3-[(甲磺醯基氧基)甲基]吡咯啶-1-甲酸三級丁酯20 (0.169 gr, 0.624 mmol)。將反應在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。添加水(50 mL)且用EtOAc (4×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和鹽水(2×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到棕/橘色油狀物。殘餘物用梯度溶離：環己烷/EtOAc 0-70%藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，12 g)純化得到呈白色固體狀之37 N-[3-({3-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 534.2，tR = 2.90 min
製備中間體 38 ： 5 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image226
在室溫下，將N-[3-({3-[4-氟-3-(羥基甲基)苯基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯37 (0.153 g; 0.28 mmol)於50 mL甲苯中之溶液添加至氫化鈉(60%懸浮液於石蠟油中) (114 mg，24 mmol)於50 mL甲苯中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌5分鐘且在130℃下攪拌一小時。使反應冷卻且接著仔細添加10 mL EtOH。添加100 mL水。在分離之後，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到橘色油狀物。藉由管柱層析(DCM/MeOH 0-10 %)純化得到呈微白色固體狀之純38 5‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 426.2，tR = 2.78 min
製備實例 10 ： 5 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image228
向5‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮38 (35 mg，0.082 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(63 µL，0.82 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時且在30℃下攪拌隔夜。添加更多三氟乙酸(32 µL，0.41 mmol)且將反應混合物在50℃下攪拌5小時。再次添加更多三氟乙酸(32 µL，0.41 mmol)且將反應混合物在50℃下再攪拌2小時。將反應混合物蒸發至乾燥且與甲苯共蒸發。添加DCM (40 mL)、水(125 mL)及氫氧化銨25重量%水溶液(3 mL)。在分離之後，用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和碳酸鈉溶液(100 mL)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到米色固體。 殘餘物在乙腈中研磨一次，在DCM中研磨五次，在EtOH中研磨兩次得到呈白色粉末狀之實例 10 5‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.1，tR = 2.18 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.1，tR = 2.36 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.95 (1H, s), 7.93 (2H, m), 7.81 (1H, s), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.33 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 9.1 Hz), 5.35 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm。
實例 11 ： 5 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2, 4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image230
實例11係根據通用流程F中描述之合成途徑製備。
製備中間體 39 ： 5-[5-[3-( 苯甲基氧基羰基胺基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image232
將N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯26 (假定1.2 g，2.2 mmol)、(3-甲氧基羰基-4-甲基-苯基)
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(467 mg，2.42 mmol)、磷酸三鉀(1.4 g，6.6 mmol)及三乙胺(1.4 mL，9.9 mmol)於THF/H2 O (6.5/3.2 mL)中之溶液脫氣15分鐘。添加Pd(dppf)Cl2 .DCM (179 mg，0.22 mmol)且將反應混合物在氮氣氣氛下在100℃下攪拌17小時。反應混合物經矽藻土過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物用溶離劑環己烷/EtOAc (100/0至80/20)藉由管柱(Macherey Nagel，40 g)層析純化。收集所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈白色固體狀之39 5-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯(1.04 g，1.87 mmol)。 LCMS方法F：[M+H]+ = 558，tR = 3.33 min
製備中間體 40 ： N-[3-[3-[3-( 羥基甲基 )-4- 甲基 - 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image234
在N2 下在0℃下，向5-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-苯甲酸甲酯39 (1 g，1.8 mmol)於THF (6 mL)中之溶液中添加LAH 1 M於THF (2.2 mL，2.2 mmol)中。將反應在0℃下攪拌2小時30分鐘。混合物用水(1 mL)、NaOH 10 % (0.2 mL)及水(0.5 mL)淬滅。將混合物過濾且用EtOAc洗滌。濾液用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。粗品用環己烷/EtOAc (60/40)作為溶離劑藉由二氧化矽墊純化得到呈白色油狀物之40 N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-4-甲基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 530，tR = 2.90 min
製備中間體 41 ： 5 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image236
向N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-4-甲基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯40 (120 mg，0.23 mmol)於乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(190 mg，1.38 mmol)。將混合物分成兩小瓶接著在140℃下在微波中加熱4小時30分鐘。將兩小瓶在140℃下在微波中再次加熱4小時。過濾混合物以移除碳酸鉀且在減壓下蒸發溶劑得到呈白色粉末狀之41 5‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 422，tR = 2.87 min
製備實例 11 ： 5 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2, 4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image238
向5‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮41 (84 mg，0.2 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(306 µL，4 mmol)。將混合物在微波中在80℃下加熱1小時。在減壓下移除溶劑得到油性殘餘物，將其溶解於DCM (20 mL)中。形成沈澱物且過濾。將固體溶解於DCM/MeOH (15 mL)中，接著添加飽和NaHCO3 (15 mL)。在分離之後，用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈白色固體狀之實例 11 5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.32 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.35 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.86 - 12.79 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.82 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.46 (1 H, d, J = 8.9 Hz), 7.42 (1H, m), 7.28 (1H, dd, J = 0.6, 8.3 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.28 (2H, s), 4.34 (2H, dd, J = 8.2, 8.5 Hz), 3.2 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.04 - 1.99 (2H, m) ppm。
實例 12 ： 4 ‐ ( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image240
實例12係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。吡咯啶用於與溴化物中間體34之布赫瓦爾德反應(Buchwald reaction)。
製備中間體 42 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 4 ‐ ( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image242
在室溫下，向4-溴-10-甲基-19-(㗁烷-2-基)-7-氧雜-10,13,19,20-四氮雜四環[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15(22),16,18(21)‐七烯‐14-酮實例9 (100 mg，0.206 mmol)、吡咯啶(19 µl，0.227 mmol)、tBuONa (40 mg，0.412 mmol)及SPhos (3 mg，0.008 mmol)於二㗁烷(2.5 mL)中之脫氣溶液中添加Pd2 dba3 (4 mg，0.004 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在60℃下攪拌45分鐘。添加更多吡咯啶(2 µl；0.021 mmol)且將反應在微波輻射下在60℃下攪拌持續20分鐘。在冷卻至室溫後，反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(5g SiO2 )層析(環己烷/乙酸乙酯，1:0至50/50)純化得到呈白色粉末狀之42 19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 477.2，tR = 3.00 min
製備實例 12 ： 4 ‐ ( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image244
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮42 (60 mg；0.126 mmol)於DCM (2.5mL)中之混合物中添加TFA (48 µl；0.630 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌持續30分鐘。在減壓下移除溶劑，將混合物溶解於EtOAc中且用1N NaOH (pH=7)洗滌，接著用水洗滌。在減壓下濃縮有機層且產物用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離藉由使用4 g SiO2管柱之層析純化。合併所需溶離份得到呈黃色粉末狀之實例 12 4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 393.1，tR = 2.39 min (電流20V) LCMS方法G：[M+H]+ = 393.1，tR = 2.47 min (pH10電流20V) ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.61 (1H, m), 7.47 - 7.44 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.20 (1H, s), 7.04 (1H, t, J = 1.9 Hz), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.50 (1H, s), 5.22 - 5.20 (2H, m), 4.30 (2H, d, J = 16.9 Hz),3.32 (4H, m), 3.17 - 3.15 (2H, m), 2.03 - 1.99 (6H, m), 1.07 (1H, d, J = 6.1 Hz) ppm。
實例 13 ： 4 ‐ [4 ‐ ( 丙‐ 2 ‐基 ) 哌 𠯤 ‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image246
實例13係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。1-(丙-2-基)哌𠯤用於與溴化物中間體34之布赫瓦爾德反應得到實例 13 4‐[4‐(丙‐2‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 450.2，tR = 1.54 min LCMS方法G：[M+H]+ = 450.2，tR = 2.26 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.80 (1H, s), 7.68 - 7.57 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 - 7.34 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.87 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.28 (2H, s), 3.25 - 3.22 (4H, m), 3.17 (2H, s), 2.76 - 2.67 (1H, m), 2.66 - 2.61 (4H, m), 2.02 (2H, s), 1.05 (6H, d, J = 6.5 Hz) ppm。
實例 14 ： 4 ‐ {2 ‐氧雜‐ 6 ‐氮雜螺 [3.4] 辛 -6- 基 } ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image248
實例14係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。2-氧雜-6-氮雜螺[3.4]辛烷用於與溴化物中間體34之布赫瓦爾德反應得到實例 14 4‐{2‐氧雜‐6‐氮雜螺[3.4]辛-6-基}‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 435，tR = 2.16 min LCMS方法G：[M+H]+ = 435，tR = 2.20 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.77 (1H, s), 7.61 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.36 (1H, m), 7.22 (1H, m), 7.04 (1H, m), 6.96 (1H, m), 6.51 (1H, m), 5.22 (2H, m), 4.64 - 4.56 (4H, m), 4.30 (2H, m), 3.60 (2H, s), 3.35 (2H, t), 3.16 (2H, m), 2.31 (2H, m), 2.02 (2H, m) ppm。
實例 15 ： 4 ‐ [4 ‐ ( 氧雜環丁 -3 ‐基 ) 哌 𠯤 ‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image250
實例15係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。1-(氧雜環丁-3-基)哌𠯤用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 15 4‐[4‐(氧雜環丁-3‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 464.2，tR = 1.47 min LCMS方法G：[M+H]+ = 464.2，tR = 2.00 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.81 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.48 - 7.45 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 - 7.34 (3H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 6.89 (1H, m), 5.23 (2H, s), 4.62 - 4.57 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.55 - 4.51 (2H, m), 4.33 - 4.27 (2H, t, J = 8.6 Hz), 3.58 - 3.51 (1H, q, J = 6.2 Hz), 3.30 - 3.26 (4H, m), 3.17 - 3.11 (2H, m), 2.10 - 1.99 (2H, m) ppm。4種質子位於DMSO峰下且不在此處報導。
實例 16 ： 4 ‐ ( 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image252
實例16係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。𠰌啉用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 16 4‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409.2，tR = 2.13 min LCMS方法G：[M+H]+ = 409.2，tR = 2.15 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.82 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, d, J = 9.0 Hz ), 7.40 (2H, m), 7.34 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 6.89 (1H, s), 5.23 (2H, s), 4.33 - 4.28 (2H, t, J = 8.32), 3.82 - 3.76 (4H, t, J = 4.8 Hz), 3.23 - 3.20 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.17 (2H, s), 2.02 (2H, s) ppm。
實例 17 ： 4 ‐ [(2R,6S) ‐ 2,6 ‐二甲基 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image254
實例17係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。順式-2,6-二甲基𠰌啉用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 17 4‐[(2R,6S)‐2,6‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 437.1，tR = 2.30 min LCMS方法G：[M+H]+ = 437.2，tR = 2.36 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.81 (1H, s), 7.63 (1H, s),  7.48 - 7.45 (1H, m), 7.39 - 7.34 (3H, m), 6.98 - 6.90 (2H, m), 5.23 (2H, s), 4.30 (2H, m), 3.80 - 3.73 (2H, m), 3.64 (2H, dd, J = 1.5, 12.1 Hz), 3.17 (2H, s),  2.41 - 2.35 (2H, m), 2.06 - 2.05 (2H, m), 1.21 (6H, d, J = 6.3 Hz) ppm。
實例 18 ： 4 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image256
實例18係根據通用流程F中描述之合成途徑且與用於獲得實例 11 之程序類似程序製備。(3-甲氧基羰基-5-甲基-苯基)
Figure 110116241-A0304-12-01
酸用於與中間體26 之鈴木偶合得到實例 18 4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.25 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.30 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.73 - 7.65 (3H, m), 7.49 - 7.45 (1H, m), 7.34 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.10 - 7.07 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 5.26 - 5.25 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.41 (3H, s), 2.04 - 2.01 (2H, m) ppm。吲唑NH質子在此溶劑中不可見。
實例 19 ： 5 ‐甲氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image258
實例19係根據通用流程F中描述之合成途徑且與用於獲得實例 11 之程序類似程序製備。(4-甲氧基-3-甲氧基羰基-苯基)
Figure 110116241-A0304-12-01
酸用於與中間體26 之鈴木偶合得到實例 19 5‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354，tR = 2.19 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354，tR = 2.17 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.75 (1H, s), 7.91 (1H, dd, J = 2.2, 8.6 Hz), 7.83 (1H, m), 7.72 (1H, m), 7.45 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.26 (2H, s), 4.33 (2H, m), 3.90 (3H, s), 3.18 (2H, m), 2.02 (2H, m) ppm。
實例 20 ： 4 ‐ (4,4 ‐二氟哌啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image260
實例20係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。4,4-二氟吡啶用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 20 4‐(4,4‐二氟哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 443.1，tR = 2.46 min LCMS方法G：[M+H]+ = 443.1，tR = 2.49 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.83 (1H, s), 7.64 (1H, s),  7.49 - 7.43 (2H, m), 7.39 (1H, s), 7.36 - 7.33 (1H, m), 5.24 (2H, s), 4.36 - 4.27 (2H, m), 3.46 - 3.42 (4H, m), 3.17 (4H, s), 2.17 - 1.98 (6H, m) ppm。
實例 21 ： 4 ‐ (3,3 ‐二氟吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image262
實例21係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。3,3-二氟吡咯啶用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 21 4‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 429.1，tR = 2.46 min LCMS方法G：[M+H]+ = 429.1，tR = 2.48 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.82 (1H, s), 7.63 (1H, s,), 7.47 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.36 - 7.31 (2H, m), 7.10 - 7.08 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.59 - 6.58 (1H, m), 5.23 (2H, s), 4.33 - 4.27 (2H, m), 3.37 (2H, t, J = 13.7 Hz), 3.58 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.16 (2H, s), 2.63 - 2.53 (2H, m) 2.02 (2H, m) ppm。
實例 22 ： 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image264
實例22係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 8 之程序類似程序製備。(3-(1-羥基乙基)苯基)
Figure 110116241-A0304-12-01
酸用於鈴木偶合得到實例 22 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.22 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.25 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.95 - 7.92 (1H, m), 7.86 - 7.83 (2H, m), 7.50 - 7.46 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.31 - 7.29 (1H, m), 7.00 - 6.97 (1H, m), 5.95 - 5.90 (1H, m), 4.37 - 4.25 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.77 - 2.68 (1H, m), 2.24 - 2.15 (1H, m), 1.77 - 1.69 (1H, m), 1.59 (3H, d, J = 6.7 Hz) ppm。
實例 23 ： 4 ‐ [4 ‐ (2 ‐甲氧基乙基 ) 哌啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image266
實例23係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。4-(2-甲氧基乙基)哌啶用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 23 4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 465.2，tR = 1.81 min LCMS方法G：[M+H]+ = 465.2，tR = 2.53 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.79 (1H, br. s), 7.63 - 7.59 (1H, m), 7.46 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.37 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.34 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.32 (1H, s), 6.96 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 6.86 (1H, s), 5.22 - 5.19 (2H, m), 4.33 - 4.28 (2H, m), 3.77 - 3.73 (2H, m), 3.43 (2H, t,J = 8.0 Hz), 3.21 - 3.16 (2H, m), 3.09 - 3.06 (3H, br. s), 2.78 (2H, dt,J = 4.0, 11.2 Hz), 2.05 - 2.01 (2H, m), 1.82 - 1.77 (2H, m), 1.58 - 1.49 (3H, m), 1.38 - 1.27 (2H, m) ppm。
實例 24 ： 9,14 ‐二氧雜‐ 11,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 10 ‐酮
Figure 02_image268
實例24係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 8 之程序類似程序製備。2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙-1-醇用於鈴木偶合得到實例 24 9,14‐二氧雜‐11,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐10‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 324.1，tR = 2.14 min LCMS方法G：[M+H]+ = 324.1，tR = 2.19 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.05 - 13.03 (1H, m), 7.99 (1H, t, J = 5.9 Hz), 7.82 (1H, s), 7.68 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.58 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.46 - 7.41 (2H, m), 7.28 - 7.25 (1H, m), 7.04 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 4.33 - 4.21 (4H, m), 3.40 - 3.3 (2H, m), 3.01 (2H, t, J = 5.0 Hz) ppm。
實例 25 ： 4 ‐ [(3R) ‐ 3 ‐羥基吡咯啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image270
實例25係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。(3R)-吡咯啶-3-醇用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 25 4‐[(3R)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409.1，tR = 1.96 min LCMS方法G：[M+H]+ = 409.2，tR = 2.04 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.65- 7.56 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.5 Hz), 7.19 (1H, s), 7.01 (1H, s), 6.93 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 6.46 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.48 - 4.43 (1H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.53 - 3.32 (3H, m),  3.18- 3.13 (2H, m), 3.11- 2.99 (2H, m),   2.15 - 2.07 (1H, m), 2.07 -1.97 (2H, m),  1.97 - 1.92 (1H, m) ppm。吲唑NH質子在此溶劑中不可見。
實例 26 ： 4 ‐ [(2 ‐甲氧基乙基 )( 甲基 ) 胺基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image272
實例26係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。2-甲氧基-N-甲基-乙胺用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 26 4‐[(2‐甲氧基乙基)(甲基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 411.2，tR = 2.07 min LCMS方法G：[M+H]+ = 411.2，tR = 2.32 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.74 (1H, s), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.23 - 7.19 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.67 (1H, dd, J = 1.3, 2.5 Hz), 5.22 (1H, t, J = 9.7 Hz), 4.30 (2H, d, J = 16.7 Hz), 3.31 - 3.31 (3H, m), 3.11 - 3.04 (8H, s), 3.01 (3H, s), 2.01 - 2.02 (2H, m) ppm。
實例 27 ： 4 ‐氯‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20), 2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image274
實例27係根據通用流程F中描述之合成途徑且與用於獲得實例 11 之程序類似程序製備。(3-氯-5-甲氧基羰基-苯基)
Figure 110116241-A0304-12-01
酸用於與中間體26 之鈴木偶合得到實例 27 4‐氯‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 358.0，tR = 2.38 min LCMS方法G：[M+H]+ = 358.1，tR = 2.52 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 13.08 (1H, s), 7.85 (2H, d,J = 15.0 Hz), 7.77 - 7.75 (1H, m), 7.50 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, s), 7.32 (1H, d,J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 5.29 - 5.25 (2H, m), 4.35 - 4.30 (2H, m), 3.23 - 3.12 (2H, m), 2.06 - 2.00 (2H, m) ppm。
實例 28 ： 4 ‐氟‐ 5 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image276
實例28係根據通用流程G中描述之合成途徑製備。
製備中間體 43 ： 5-[5-(3-{[( 苯甲基氧基 ) 羰基 ] 胺基 } 丙氧基 )-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ]-3- 氟 -2- 甲基苯甲酸甲酯
Figure 02_image278
在室溫下，向N-(3-{[1-(㗁烷-2-基)-3-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)胺基甲酸苯甲酯31 (0.6 g，1.12 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(15 mL)中之溶液中添加5-溴-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯(0.332 g，1.35 mmol)、Cs2 CO3 (1.096 g，3.36 mmol)及PdCl2 (dppf). DCM (0.041 g，0.06 mmol)。所得混合物藉由鼓泡氮氣脫氣10分鐘且在110℃下在微波輻射下攪拌50分鐘。在減壓下移除溶劑且將油狀物溶解於EtOAc及水中。分離兩層且用乙酸乙酯萃取水相兩次。合併之有機層經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽BIOTAGE)層析(環己烷-乙酸乙酯，100/0至50/50)純化得到呈黃色粉末狀之43 5-[5-(3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 576.2，tR = 3.48 min
製備中間體 44 ： N-[3-({3-[3- 氟 -5-( 羥基甲基 )-4- 甲基苯基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 } 氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image280
在0℃下，向5-[5-(3-{[(苯甲基氧基)羰基]胺基}丙氧基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基苯甲酸甲酯43 (0.225 g，0.39 mmol)於THF (50 mL)中添加1 M四氫化鋁鋰溶液(0.78 mL，0.78 mmol)。將混合物在0℃下攪拌1小時。在0℃下向反應混合物中添加EtOAc (10 mL)且倒入10%羅氏鹽(100 mL)及EtOAc (100 mL)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2小時。在分離之後，用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到棕/橘色油狀物。此殘餘物用梯度溶離：環己烷/EtOAc 0-100%藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，25 g)純化得到呈黃色油狀物之44 N-[3-({3-[3-氟-5-(羥基甲基)-4-甲基苯基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 548.2，tR = 3.10 min
製備中間體 45 ： 4 ‐氟‐ 5 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20),2, 4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image282
在室溫下，向N-[3-({3-[3-氟-5-(羥基甲基)-4-甲基苯基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯44 (0.125 g，0.23 mmol)於無水乙腈(33 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.447 g，1.37 mmol)。將所得反應混合物在90℃下攪拌1小時30分。將反應混合物過濾，在減壓下移除溶劑且殘餘物藉由急驟管柱(15 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(DCM-乙酸乙酯，1:0至8:2)純化得到呈白色泡沫狀之45 4‐氟‐5‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 440.2，tR = 3.03 min
製備實例 28 ： 4 ‐氟‐ 5 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image284
在室溫下，向4‐氟‐5‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮45 (0.066 g，0.15 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.143 mL，1.92 mmol)。將所得反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌1小時30分。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由急驟管柱(5 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(DCM-乙酸乙酯，1:0至4:6)純化得到固體，將其在乙腈中研磨且過濾得到呈白色固體狀之實例 28 4‐氟‐5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.36 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.39 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.63 (1H, d, J = 11.2 Hz), 7.48 (1H, dd, J = 0.6, 9.1 Hz), 7.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.96 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.29 (2H, s), 4.35 (2H, t, J = 8.1 Hz), 3.24 - 3.17 (2H, m), 2.22 (3H, d, J = 1.7 Hz), 2.06 - 2.05 (2H, m) ppm。吲唑NH質子在此溶劑中不可見。
實例 29 ： 4,5 ‐二氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image286
實例29係根據通用流程F中描述之合成途徑且與用於獲得實例 11 之程序類似程序製備。2,3‐二氟‐5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯用於與中間體26 之鈴木偶合得到實例 29 4,5‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 360，tR = 2.47 min LCMS方法G：[M+H]+ = 360，tR = 2.52 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 13.06 (1H, s), 7.84 - 7.78 (2H, m), 7.71 - 7.69 (1H, m), 7.51 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.31 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.38 (2H, m), 4.34 (2H, dd, J = 8.1, 8.8 Hz), 3.18 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm。
實例 30 ： 5- 溴 -8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image288
實例30係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 8 之程序類似程序製備。
製備中間體 46 ： [3- 溴 -5-( 羥基甲基 ) 苯基 ]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸
Figure 02_image290
在0℃下，將硼烷四氫呋喃錯合物(1.0 M於THF中，8.2 mL，8.2 mmol)之溶液緩慢添加至3-硼基-6-溴-苯甲酸(500 mg，2.05 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中。使反應混合物達到室溫且攪拌16小時。在0℃下添加MeOH (25 mL)以淬滅反應直到無氣體產生。蒸發溶劑，且將殘餘物在乙酸乙酯(50 mL)及水(50 mL)之間進行分配。在分離之後，用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈白色固體狀之46 [3-溴-5-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸。 LCMS方法F：未偵測m/z，tR = 1.58 min
製備中間體 47 ： N-[3-[3-[4- 溴 -3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image292
向N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯26 (692 mg，1.29 mmol)、[4-溴-3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸46 (357 mg，1.55 mmol)及1 M Na2 CO3 溶液(3.9 mL，3.87 mmol)於DME (13 mL)中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(75 mg，0.065 mmol，5 mol%)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。在冷卻至室溫後，反應混合物用水(20 mL)稀釋，用乙酸乙酯(2x50 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到黃色固體。粗品用24 g Redisep藉由急驟層析(CyH/EtOAc，0至100% EtOAc)純化得到呈白色固體狀之47 N-[3-[3-[4-溴-3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 594，tR = 3.12 min
製備中間體 48 ： 5- 溴 -19 ‐ ( 㗁烷 ‐ 2 ‐ 基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐ 七烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image294
將N-[3-[3-[4-溴-5-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯47 (590 mg，0.99 mmol)及碳酸銫(1.94 g，5.96 mmol)於乙腈(200 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續2小時。將反應混合物冷卻至室溫接著過濾且在減壓下濃縮。所的固體用乙腈研磨得到呈白色固體狀之48 5-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ =  486/488，tR = 3.25 min
製備實例 30 ： 5- 溴 -8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image296
向5-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮48 (50 mg，0.10 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(157 µL，2.05 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用DCM (20 mL)稀釋。添加水(20 mL)及氫氧化銨25重量%水溶液(3 mL)。有機層中出現白色沈澱物，且不溶於DCM。將固體過濾且在減壓下乾燥得到呈白色固體狀之實例 30 5-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 403，tR = 2.58 min LCMS方法G：[M+H]+ = 403，tR = 2.48 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.05 (1H, s), 7.91 - 7.87 (3H, m), 7.73 - 7.69 (1H, m), 7.52 - 7.49 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.01 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.27 (2H, s), 4.37 - 4.33 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.02 - 1.99 (2H, m) ppm。
實例 31 ： 4 ‐ (4 ‐甲基哌 𠯤 ‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image298
實例31係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。1-甲基哌𠯤用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 31 4‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 422，tR = 1.44 min LCMS方法G：[M+H]+ = 422，tR = 2.02 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.2 Hz), 7.38 (1H, m), 7.35 (2H, m), 6.98 - 6.95 (1H, m), 6.88 (1H, m), 5.23 (2H, m), 4.32 - 4.28 (2H, m), 3.25 (4H, m), 3.16 (2H, m), 2.53 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.04 (2H, m) ppm。
實例 32 ： 4 ‐ (3 ‐甲氧基氮雜環丁烷‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image300
實例32係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。3-甲氧基氮雜環丁烷鹽酸鹽用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 32 4‐(3‐甲氧基氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409.2，tR = 2.15 min LCMS方法G：[M+H]+ = 409.1，tR = 2.13 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.85 (1H, br s), 7.61 (1H, br s), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 - 7.34 (1H, m), 7.27 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 9.2 Hz), 6.90 (1H, t, J = 2.0 Hz), 6.37 (1H, dd, J = 1.5, 2.1 Hz), 5.20 (2H, s), 4.40 - 4.27 (3H, m), 4.15 - 4.11 (2H, m), 3.69 (2H, dd, J = 4.3, 8.6 Hz), 3.30 (3H, s), 3.22 - 3.12 (2H, m), 2.09 - 1.96 (2H, m) ppm。
實例 33 ： 1 ‐ {9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 4 ‐基 } 哌啶‐ 4 ‐甲腈
Figure 02_image302
實例33係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。哌啶-4-甲腈用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 33 1‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐4‐基}哌啶‐4‐甲腈。 LCMS方法F：[M+H]+ = 432，tR = 2.15 min LCMS方法G：[M+H]+ = 432，tR = 2.21 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.82 (1H, s), 7.63 (1H, m), 7.48 - 7.46 (1H, m), 7.40 - 7.35 (3H, m), 7.98 - 7.95 (1H, m), 7.90 (1H, m), 5.23 (2H, m), 4.30 (2H, m), 3.50 - 3.44 (2H, m), 3.22 - 3.15 (4H, m), 2.08 - 2.00 (4H, m), 1.92 - 1.84 (2H, m), 1.07 (1H, d, J = 5.9 Hz) ppm。
實例 34 ： 4 ‐ [4 ‐ ( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) 哌啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image304
實例34係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。4-吡咯啶-1-基哌啶用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 34 4‐[4‐(吡咯啶‐1‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 476，tR = 1.59 min LCMS方法G：[M+H]+ = 476，tR = 1.51 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.85 (1H, m), 7.47 (1H, d, J = 8.7 Hz), 7.37 (3H, t, J = 13.0 Hz), 6.98 - 6.92 (2H, m), 5.28 (2H, m), 4.30 (2H, s), 3.85 (2H, m), 3.42 (1H, q, J = 7.0 Hz), 3.18 (3H, s), 2.88 - 2.82 (2H, m), 2.14 (2H, s), 2.04 (10H, m) ppm。兩種質子位於DMSO峰下且不在此處報導。
實例 35 ： 4 ‐ ( 氮雜環丁烷‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image306
實例35係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。氮雜環丁烷 用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 35 4‐(氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 379，tR = 2.08 min LCMS方法G：[M+H]+ = 379，tR = 2.23 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.78 (1H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.25 (1H, s), 6.98 - 6.94 (1H, m), 6.88 - 6.87 (1H, m), 6.34 (1H, s), 5.20 (2H, s), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.90 (3H, t, J = 7.2 Hz), 3.15 (3H, m), 2.39 - 2.32 (2H, m), 2.06 (2H, s) ppm。
實例 36 ： 4 ‐ ( 哌啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image308
實例36係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。哌啶用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 36 4‐(哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 407.2，tR = 1.65 min LCMS方法G：[M+H]+ = 407.2，tR = 2.48 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.79 (1H, s), 7.64 - 7.62 (1H, m), 7.48 - 7.44 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.38 - 7.32 (3H, m), 6.96 (1H, dd,J = 2.3, 9.1 Hz), 6.87 - 6.86 (1H, m), 5.22 (2H, s), 4.30 (2H, dd,J = 7.6, 10.0 Hz), 3.27 - 3.21 (4H, m), 3.20 - 3.11 (2H, m), 2.06 - 1.97 (2H, m), 1.71 -1.64 (4H, m), 1.63 - 1.58 (2H, m) ppm。
實例 37 ： 4 ‐ (2,5 ‐二氫呋喃‐ 3 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image310
實例37係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 37 4‐(2,5‐二氫呋喃‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 392.2，tR = 2.19 min LCMS方法G：[M+H]+ = 392.2，tR = 2.19 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.94 (1H, s), 7.85 (2H, d,J = 6.3 Hz), 7.69 (1H, s), 7.50 (1H, d,J = 9.6 Hz), 7.37 (1H, s),  7.33 (1H, d,J = 2.0 Hz), 6.99 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 6.55 - 6.52 (1H, m), 5.33 - 5.30 (2H, m), 5.00 - 4.96 (2H, m), 4.80 - 4.77 (2H, m), 4.35 - 4.29 (2H, m), 3.19 - 3.17 (2H, m), 1.99 (2H, s) ppm。
實例 38 ： 4 ‐ [4 ‐ ( 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ) 哌啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image312
實例38係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。4-(4-哌啶基)𠰌啉用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 38 4‐[4‐(𠰌啉‐4‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 492.2，tR = 1.48 min LCMS方法G：[M+H]+ = 492.2，tR = 2.07 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.79 (1H, s), 7.61 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 5.8 Hz),7.39- 7.29 (3H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.2, 9.1 Hz), 6.89 (1H, s), 5.22 (2H, s), 4.36 - 4.26 (2H, m), 3.87 - 3.75 (2H, m), 3.64 - 3.54 (4H, m),  3.23- 3.12 (2H, m), 2.88- 2.76 (2H, m), 2.57- 2.52 (4H, m),  2.41 - 2.29 (1H, m), 2.09 -1.88 (4H, m), 1.63 - 1.5 (2H, m) ppm。
實例 39 ： 4 ‐ (1 ‐甲基‐ 1,2,3,6 ‐四氫吡啶‐ 4 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image314
實例39係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 39 4‐(1‐甲基‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 419.2，tR = 1.49 min LCMS方法G：[M+H]+ = 419.2，tR = 2.16 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.95 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.71 - 7.69 (1H, m), 7.50 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.40 (1H, s), 7.34 (1H, d,J = 1.5 Hz), 7.00 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 6.28 - 6.25 (1H, m), 5.35 - 5.32 (2H, m), 4.32 (2H, dd,J = 8.1, 9.0 Hz), 3.94 - 3.91 (2H, m), 3.55 - 3.41 (2H, m), 3.25 - 3.17 (2H, m), 2.92 (3H, s), 2.90 - 2.84 (2H, m), 2.10 - 1.99 (2H, m) ppm。
實例 40 ： 4 ‐ [(2S,5S) ‐ 2,5 ‐二甲基 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image316
實例40係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。(1S,4S)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 40 4‐[(2S,5S)‐2,5‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 421.1，tR = 2.06 min LCMS方法G：[M+H]+ = 421.2，tR = 2.06 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.78 (1H, s), 7.62 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.36 (1H, s), 7.23 (1H, s), 7.06 (1H, s), 6.97 - 6.95 (1H, m), 6.58 (1H, s), 5.21 (2H, m), 4.63 (2H, d, J = 17.5 Hz), 4.32 - 4.28 (2H, m), 3.82 (1H, m), 3.76 (1H, m), 3.58 - 3.56 (1H, m), 3.16 (2H, m), 3.10 (1H, m), 2.03 (2H, m), 1.98 - 1.95 (1H, m),1.90 - 1.88 (1H, m) ppm。
實例 41 ： 4 ‐ [( 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ) 甲基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image318
實例41係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 49 ： 4 ‐ [( 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ) 甲基 ] ‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image320
於密封管中，在室溫下向4-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20 三氮雜四環[13.5.2.12,6.018,21]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮實例 12 (100 mg，0.21 mmol)於THF/H2O 9/1 (4 mL)中之溶液中添加鉀1-三氟
Figure 110116241-A0304-12-01
酸甲基𠰌啉(87 mg，0.42 mmol)及碳酸銫(205 mg，0.63 mmol)。反應混合物藉由向溶液中鼓泡氮氣脫氣15分鐘，接著添加乙酸鈀(2 mg，0.01 mmol)及Xphos (10 mg，0.02 mmol)且將反應混合物在100℃下攪拌18小時。使反應混合物冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將EtOAc (50 mL)添加至殘餘物中且經矽藻土過濾懸浮液。濾液用EtOAc (2×20 mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到黃色油狀物。將油狀物用乙腈及乙醚研磨得到呈米色粉末狀之49 4‐[(𠰌啉‐4‐基)甲基]‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 507，tR = 1.74 min
製備實例 41 ： 4 ‐ [( 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ) 甲基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image322
將4‐[(𠰌啉‐4‐基)甲基]‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮49 (60 mg，0.13 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液在室溫下攪拌6小時。在減壓下蒸發反應混合物得到棕色油狀物。將dDCM (20 mL)及飽和碳酸氫鹽溶液(10 mL)添加至殘餘物中，在分離之後，有機層用DCM (2x10 mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發得到黃色油狀物。向油狀物中加入一些乙腈及乙醚，過濾形成之沈澱物得到呈米色固體狀之實例 41 4‐[(𠰌啉‐4‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 423，tR = 1.42 min LCMS方法G：[M+H]+ = 423，tR = 2.03 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (1H, s), 7.81 (2H, d, J = 11.8 Hz), 7.66 (1H, s), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.22 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.29 - 5.26 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.63 (4H, m), 3.56 (2H, s), 3.18 (2H, s), 2.46 (4H, m), 2.06 - 2.03 (2H, m) ppm。
實例 42 ： 4 ‐ [( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) 甲基 ] ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image324
實例42係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 41 之程序類似程序製備。三氟[(吡咯啶-1-基)甲基]硼酸鉀用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 42 4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 407，tR = 1.44 min LCMS方法G：[M+H]+ = 407，tR = 2.12 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.88 (1H, s), 7.84 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.22 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.28 (2H, s), 4.32 (2H, dd, J = 8.1, 8.6 Hz), 3.69 (2H, s), 3.17 (2H, m), 2.54 (4H, m), 2.03 (2H, m), 1.75 (4H, m) ppm。
實例 43 ： 4 ‐ [( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) 甲基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image326
實例43係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 41 之程序類似程序製備。三氟[(哌啶-1-基)甲基]硼酸鉀用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 43 4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 421，tR = 1.49 min LCMS方法G：[M+H]+ = 421，tR = 2.33 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.86 (1H, s), 7.86 (2H, m), 7.59 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.25 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.32 (2H, m), 3.19 (2H, m), 2.05 (2H, m), 1.62 (4H, m), 1.48 (2H, m) ppm。由於構形不同，一些質子不可見。結構藉由COSY確認。
實例 44 ： 4 ‐ [(4 ‐甲基哌 𠯤 ‐ 1 ‐基 ) 甲基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image328
實例44係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 41 之程序類似程序製備。三氟[(4-甲基哌𠯤-1-基)甲基]硼酸鉀用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 44 4‐[(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 436，tR = 1.36 min (電流20V) LCMS方法G：[M+H]+ = 436，tR = 1.95 min (pH10電流20V) ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.66 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.35 (1H, m), 7.20 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 5.28 (2H, s), 4.31 (2H, m), 3.55 (2H, s), 3.17 (2H, m), 2.46 - 2.37 (8H, m), 2.20 (3H, s), 2.04 (2H, m) ppm。
實例 45 ： 5 ‐ ( 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image330
實例45係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。𠰌啉用於與溴化物中間體48 之布赫瓦爾德偶合得到實例 45 5‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409，tR = 2.17 min LCMS方法G：[M+H]+ = 409，tR = 2.16 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 7.89 - 7.86 (2H, m), 7.68 (1H, s), 7.49 - 7.45 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.29 - 7.25 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.37 (2H, s), 4.31 (2H, dd, J = 8.3, 8.6 Hz), 3.78 (4H, m), 3.17 (2H, s),  2.91 (4H, m), 2.05 (2H, s) ppm。
實例 46 ： 4 ‐ [4 ‐ (2 ‐甲氧基乙基 ) 哌 𠯤 ‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image332
實例46係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。1-(2-甲氧基乙基)哌𠯤用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 46 4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 LCMS方法F：[M+H]+ = 466.2，tR = 1.48 min LCMS方法G：[M+H]+ = 466.2，tR = 2.06 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.83 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.49 - 7.46 (1H, m), 7.40 (2H, s), 7.34 (1H, s), 6.99 - 6.91 (2H, m), 5.24 (2H, s), 4.33 - 4.27 (2H, m), 3.67 - 3.63 (2H, m), 3.17 - 3.08 (15H, m), 2.10 - 1.99 (2H, m) ppm。
實例 47 ： 4 ‐ ( 二乙基胺基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image334
實例47係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。二乙胺用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 47 4‐(二乙基胺基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 395.2，tR = 1.57 min LCMS方法G：[M+H]+ = 395.2，tR = 2.48 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.73 (1H, br s), 7.59 (1H, br s), 7.46 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.18 - 7.16 (2H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 8.8 Hz), 6.63 (1H, s), 5.21 - 5.20 (2H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.42 (4H, q, J = 7.0 Hz), 3.21 - 3.10 (2H, m), 2.08 - 1.96 (2H, m), 1.17 (6H, t, J = 6.9 Hz) ppm。
實例 48 ： 4- 環丙基 -8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image336
實例48係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。三氟[環丙基]硼酸鉀用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 48 4-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 . 018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 364，tR = 2.40 min LCMS方法G：[M+H]+ = 364，tR = 2.39 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, s), 7.68 (1H, s), 7.64 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.47 (1H, d, J = 9.1 Hz), 7.33 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J = 9.0, 2.3 Hz), 5.24 (2H, m), 4.30 (2H, m), 3.17 (2H, m), 2.03 (3H, m), 1.00 (2H, m), 0.74 (2H, m) ppm。
實例 49 ： 5 ‐ (4 ‐甲基哌 𠯤 ‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image338
實例49係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。4-甲基哌𠯤用於與溴化物中間體48 之布赫瓦爾德偶合得到實例 49 5‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 422，tR = 1.44 min LCMS方法G：[M+H]+ = 422，tR = 2.13 min ¹H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ 8.01 - 7.99 (1H, m), 7.92 (1H, dd, J = 2.1, 8.4 Hz), 7.79 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.49 - 7.34 (4H, m), 7.04 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 5.51 - 5.47 (2H, m), 4.36 (2H, m), 3.74 - 3.63 (2H, m), 3.42 (4H, m), 3.21 (4H, m), 3.03 (3H, s), 2.12 (2H, m) ppm。
實例 50 ： 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image340
實例50係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 8 之程序類似程序製備。 在室溫下，向13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮(330 mg，0.78 mmol)於二氯甲烷(12 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.19 mL，15.65 mmol)。接著將溶液在微波(Biotage initiator+)下輻射2小時。在真空下濃縮反應混合物且將殘餘物溶解於EtOAc中。有機相用飽和碳酸氫鈉水溶液及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體在二異丙醚中研磨且乾燥得到呈淡黃色固體狀之預期化合物實例 50 13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.25 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.24 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.93 - 7.84 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J = 8.5, 15.8 Hz), 7.27 (2H, d, J = 7.0 Hz), 6.97 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 5.75 (1H, d, J = 12.1 Hz), 4.81 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.57 (1H, dd, J = 6.0, 9.2 Hz), 3.59 - 3.54 (1H, m), 2.93 - 2.86 (1H, m), 2.47-2.33 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm。
實例 51 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image342
實例51係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 50 ： N-[3-({3-[1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡唑 -4- 基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 } 氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image344
在室溫下，向N-(3-{[3-碘-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)胺基甲酸苯甲酯26 (0.535 g，1.0 mmol)於二㗁烷(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-
Figure 110116241-A0304-12-01
酸頻哪醇酯(0.286 g，1.2 mmol)、K3 PO4 (0.637 g，3.0 mmol)、XPhos (0.048 g，0.1 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.058 g，0.05 mmol)。將所得反應混合物在微波輻射下在120℃下攪拌1小時。殘餘物用飽和氯化鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。殘餘物藉由急驟管柱(25g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，1:0至1:1)純化得到呈黃色油狀物之50 N-[3-({3-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 520.2，tR = 2.56 min
製備中間體 51 ：
Figure 02_image346
在室溫下，向N-[3-({3-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡唑-4-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯50 (0.380 g，0.73 mmol)於無水乙腈(146 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.430 g，4.39 mmol)。將所得反應混合物在90℃下攪拌36小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱(15g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，1:0至3:7)純化得到呈白色固體狀之51 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 412.2，tR = 2.20 min
製備實例 51 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image348
在室溫下，向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20-五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮51 (0.155 g，0.38 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.561 mL，7.53 mmol)。將所得反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌1小時30分。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(15 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，9:1至0:1)純化得到固體(70 mg)，將其在二異丙醚中研磨且過濾得到呈白色固體狀之實例51 8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 328.1，tR = 1.68 min LCMS方法G：[M+H]+ = 328.1，tR = 1.68 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.82 (1H, s), 8.09 (1H, s), 7.86 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.77 (1H, d, J = 0.6 Hz), 7.44 - 7.41 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.53 - 4.49 (2H, m), 4.38 - 4.28 (4H, m), 3.14 - 3.09 (2H, m), 1.86 (2H, q, J = 8.7 Hz) ppm。
實例 52 ： 4 ‐ [ 甲基 ( 氧雜環丁 -3 ‐基 ) 胺基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image350
實例52係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。N-甲基氧雜環丁-3-胺用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 52 4‐[甲基(氧雜環丁-3‐基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409，tR = 2.04 min LCMS方法G：[M+H]+ = 409，tR = 2.06 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.81 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.46 (1H, d), 7.34 (2H, s), 7.13 (1H, s), 6.98 - 6.95 (1H, m), 6.64 (1H, s), 5.22 (2H, m), 4.84 - 4.81 (2H, m), 4.77 - 4.74 (1H, m), 4.65 - 4.64 (2H, m), 4.32 - 4.28 (2H, m), 3.16 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.03 (2H, m) ppm。
實例 53 ： 4 ‐ [( 二甲基胺基 ) 甲基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image352
實例53係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。(二甲基胺基)甲基三氟硼酸鉀用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 53 4‐[(二甲基胺基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 381，tR = 1.39 min LCMS方法G：[M+H]+ = 381，tR = 2.03 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.93 (1H, s), 7.87 (2H, m), 7.70 - 7.66 (1H, m), 7.51 - 7.47 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.25 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 5.30 - 5.26 (2H, m), 4.34 - 4.30 (2H, m), 3.73 (2H, m), 3.17 (2H, s), 2.40 - 2.33 (6H, m), 2.06 (2H, s) ppm。
實例 54 ： 4,10 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image354
實例54係根據通用流程F中描述之合成途徑製備。
製備中間體 52 ： 4,10 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image356
在0℃下，向4‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮實例 18 (115 mg，0.273 mmol)於THF (2.5 mL)中之混合物中添加NaH 60%於油分散液中(8 mg，0.328 mmol)及MeI (20 µL，0.328 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。添加更多NaH 60%於油分散液中(8 mg，0.328 mmol)及MeI (20 µL，0.328 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，添加EtOAc及水。分離各層，用乙酸乙酯萃取水層。合併有機層且在減壓下移除溶劑得到呈無色油狀物之52 4,10‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 436.2，tR = 3.15 min
製備實例 54 ： 4,10 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image358
向4,10‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮52 (150 mg; 0.345 mmol)於DCM (2.5 mL)中之混合物中添加TFA (132 µl，1.723 mmol)。將反應混合物在微波條件下在80℃下攪拌60分鐘。在減壓下移除溶劑，將混合物溶解於EtOAc且用1 N飽和NaHCO3 溶液(pH=7)接著用水洗滌。在減壓下濃縮有機層，油狀物用DCM/MeOH 100/0至95/5溶離藉由使用10 g SiO2 管柱之層析純化。合併所需溶離份但產物不夠純，將其用環己烷/乙酸乙酯70/30至50/50溶離藉由使用10 g SiO2 管柱之層析再純化。合併所需溶離份，且在減壓下移除溶劑，接著將油狀物用戊烷研磨。將固體過濾且在熱水中煮沸，將其過濾且在高真空下乾燥得到呈白色粉末狀之實例 54 4,10‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 352.2，tR = 2.49 min LCMS方法G：[M+H]+ = 352.2，tR = 2.49 min1 H NMR分析表明存在旋轉異構物。 ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.11 - 13.05 (1H, m), 7.68 (2H, d, J = 13.7 Hz), 7.51 - 7.47 (1H, m), 7.20 - 7.12 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 5.82 (0.75H, d, J = 13.3 Hz), 5.15 (0.25H, s),  4.78 (0.75H, d, J = 13.5 Hz), 4.43 - 4.35 (0.75H, m), 4.28 - 4.12 (1.25H, m), 3.94 - 3.84 (0.75H, m), 3.47 - 3.39 (0.25H, m), 3.04 - 3.03 (3H, m), 2.91 - 2.82 (1.25H, m), 2.41 - 2.39 (4H, m), 2.27 - 2.16 (0.25H,m), 1.77 - 1.70 (0.75H, m) ppm。
實例 55 ： 4 ‐ ( 丙 ‐ 2 ‐ 基氧基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐ 七烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image360
實例54係根據通用流程F中描述之合成途徑製備。
製備中間體 53 ： 3-[5-[3-( 苯甲基氧基羰基胺基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5- 羥基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image362
向N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯26 (2.876 g，5.372 mmol)、3-羥基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(2.988 g，10.473 mmol)、XPhos (256 mg，0.537 mmol)及K3 PO4 (3.421 g，16.116 mmol)於二㗁烷(40.0 mL)及水(10.0 mL)中之脫氣溶液中添加Pd(PPh3 )4 (311 mg，0.269 mmol)。將所得混濁棕色溶液用氮氣脫氣5分鐘且分離成三批，密封且各自在微波輻射下加熱至120℃持續1小時。將混合物倒入水(50 mL)中，添加EtOAc (100 mL)且分離各相。用EtOAc (3×100 mL)萃取水層且合併之有機萃取物用飽和NaCl水溶液(1×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗材料(棕色油，4.1 g)藉由管柱層析(220 g Macherey Nagel SiO2 ， 100 mL/min，CyH/EtOAc 100:0至60:40)純化得到呈棕色油狀物之53 3-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-羥基-苯甲酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 560.1，tR = 2.97 min
製備中間體 54 ： 3-[5-[3-( 苯甲基氧基羰基胺基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5- 異丙氧基 - 苯甲酸甲酯
Figure 02_image364
向3-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-羥基-苯甲酸甲酯53 (2.800 g，5.004 mmol)及K2 CO3 (1.729 g，12.510 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(25.0 mL)中之溶液中添加2-溴丙烷(940 µL，1.231 mg，10.008 mmol)。將所得混濁棕色溶液加熱至70℃持續2小時。反應用水(20 mL)淬滅，添加EtOAc (50 mL)且分離各相。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層且合併之有機萃取物用NaCl水溶液(1×20 mL)洗滌飽和，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。所得粗材料(棕色固體，3.5 g)藉由管柱層析(120 g Macherey Nagel SiO2 ， CyH/EtOAc 100:0至70:30)純化得到呈棕色固體狀之54 3-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 602.3，tR = 3.48 min
製備中間體 55 ： N-[3-[3-[3-( 羥基甲基 )-5- 異丙氧基 - 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image366
在0℃下，向3-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-異丙氧基-苯甲酸甲酯54 (3.000 g，4.986 mmol)於THF (50.0 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 (1.0 M於THF中，9.97 mL，9.972 mmol)。將所得棕色溶液在0℃下攪拌15分鐘，接著在室溫下攪拌1小時。反應用飽和羅氏鹽水溶液(20 mL)仔細淬滅，添加EtOAc (50 mL)且分離各相。用EtOAc (3×50 mL)萃取水層且合併之有機萃取物用飽和NaCl水溶液(1×50 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈棕色油狀物之粗製55 N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-5-異丙氧基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 574.2，tR = 3.06 min
製備中間體 56 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 4 ‐ ( 丙‐ 2 ‐基氧基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image368
向N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-5-異丙氧基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯55 (100 mg，0.174 mmol)於MeCN (18.0 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (341 mg，1.046 mmol)。將所得混濁黃色混合物在回流下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。所得粗材料(黃色油狀物，100 mg)藉由管柱層析 (4 g Macherey Nagel SiO2 ，15 mL/min，CH2 Cl2 /MeOH 100:0至98:2)純化得到呈透明油狀物之56 19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(丙‐2‐基氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 466.2，tR = 3.03 min
製備實例 55 ： 4 ‐ ( 丙‐ 2 ‐基氧基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image370
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(丙‐2‐基氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮56 (54 mg，0.116 mmol)於CH2 Cl2 (5.0 mL)中之溶液中添加TFA (300 µL，447 mg，3.920 mmol)。將含有所得清澄黃色溶液之小瓶密封且在微波輻射下加熱至50℃持續3小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(1 mL)且分離各相。用CH2 Cl2 (3×5 mL)萃取水層且合併之有機萃取物用水(1×5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗材料(淡黃色油狀物，49 mg)用i Pr2 O研磨得到呈白色無定形固體狀之實例 55 4‐(丙‐2‐基氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 382.1，tR = 2.41 min LCMS方法G：[M+H]+ = 382.2，tR = 2.40 min1 H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 7.66 (brs, 1H), 7.49 - 7.46 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 6.98 (dd,J = 2.4, 9.0 Hz, 1H), 6.85 (brs, 1H), 5.24 (brs, 1H), 4.72 - 4.63 (sept,J = 5.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.29 (m, 2H), 3.19 - 3.15 (m, 2H), 2.04 - 2.02 (m, 2H), 1.35 - 1.33 (m, 6H) ppm。兩種不穩定質子在此溶劑中不可見。.
實例 56 ： 4 ‐氟‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image372
實例56係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 57 ： 1-(3- 溴 -5- 氟 - 苯基 ) 乙醇
Figure 02_image374
在0℃下，向3-溴-5-氟苯甲醛(1.5 g，7.389 mmol)於無水四氫呋喃(19 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加甲基溴化鎂溶液3 M於乙醚(4.93 mL，14.778 mmol)中。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘接著在室溫下攪拌16小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅接著用乙酸乙酯(2×)萃取。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1):100/0至80/20溶離藉由急驟管柱層析純化，得到呈無色油狀物之57 1-(3-溴-5-氟-苯基)乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 質量未偵測，tR = 2.32 min
製備中間體 58 ： 1-[3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ] 乙醇
Figure 02_image376
於密封管中，向1-(3-溴-5-氟-苯基)乙醇57 (1.196 g，5.461 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.080 g，8.192 mmol)及乙酸鉀(2.144 g，21.844 mmol)於二㗁烷(17 mL)中之脫氣溶液中添加PdCl2 (dppf). CH2 Cl2 (0.446 g，0.546 mmol)。將反應混合物在90℃下加熱24小時。反應混合物在Whatman紙上經矽藻土過濾且用乙酸乙酯沖洗。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈黑色油狀物之58 1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇。 LCMS方法F：未偵測m/z，tR = 2.65 min.
製備中間體 59 ： N-[3-[3-[3- 氟 -5-(1- 羥基乙基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image378
向N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯26 (1.462 g，2.734 mmol)、1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇58 (1.453 g，5.466 mmol)、磷酸三鉀(1.742 g，8.202 mmol)及xPhos (0.130 g，0.274 mmol)於二㗁烷(14.6 mL)及水(8.8 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (0.158 g，0.137 mmol)。將反應混合物在微波(Biotage initiator+)下在120℃下輻射1小時。反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌矽藻土。接著用水稀釋濾液且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗品用DCM/乙酸乙酯，100/0至80/20溶離藉由管柱層析純化得到呈乳油色固體狀之59 N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羥基乙基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 產量：780 mg中間體59 (50%) LCMS方法F：[M+H]+ = 548，tR = 3.07 min
製備中間體 60 ： 1-[3-[5-(3- 胺基丙氧基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5- 氟 - 苯基 ] 乙醇及 4 ‐氟‐ 7 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image380
將N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羥基乙基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯59 (0.780 g，1.426 mmol)及碳酸銫(2.781 g，8.556 mmol)於乙腈(300 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續16小時。LCMS分析表明所需產物形成，但剩餘起始材料且觀察到1-[3-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]乙醇之形成。將反應混合物加熱至90℃持續16小時。將反應混合物冷卻至室溫接著過濾且在減壓下濃縮得到呈橘色油狀物之1-[3-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]乙醇(66%)及4‐氟‐7‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮(26 %)之混合物(0.667 g，1.426 mmol (假定))。粗產物未經純化，其無需進一步純化直接用於下一步。
製備中間體 61 ： 4 ‐氟‐ 7 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image382
向1-[3-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-氟-苯基]乙醇及4‐氟‐7‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮60 (0.567 g，1.373 mmol)於DMA (350 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.245 g，1.510 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時接著在90℃下攪拌22小時。在減壓下濃縮反應混合物且添加乙酸乙酯及飽和NaHCO3 水溶液。用乙酸乙酯(2×)萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓濃縮。 粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1):100/0至70/30溶離藉由管柱層析純化得到乳油色固體。將固體自二異丙醚研磨得到呈白色固體狀之61 4‐氟‐7‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 產量：100 mg中間體61 (14%) LCMS方法F：[M+H]+ = 440，tR = 2.96 min
製備實例 56 ： 4 ‐氟‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image384
在室溫下，向4‐氟‐7‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮61 (100 mg，0.228 mmol)於DCM (16 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(350 µL，4.560 mmol)。將反應混合物在微波條件(Biotage initiator)下輻射。將固體自二異丙醚研磨得到呈乳油色固體狀之實例 56 4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356，tR = 2.33 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356，tR = 2.32 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.26 (1H, s), 8.01 - 7.98 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.53 - 7.50 (1H, m), 7.33 (1H, m), 7.22 - 7.18 (1H, m), 7.02 - 6.99 (1H, m), 5.91 - 5.86 (1H, m), 4.35 - 4.28 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.79 - 2.72 (1H, m), 2.21 - 2.16 (1H, m), 1.77 - 1.71 (1H, m), 1.61 - 1.58 (3H, d) ppm。
實例 57 ： 4 ‐ [1 ‐ ( 氧雜環丁 -3 ‐基 ) ‐ 1,2,3,6 ‐四氫吡啶‐ 4 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image386
實例57係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 62 ： 1-( 氧雜環丁 -3- 基 )-4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-3,6- 二氫 -2H- 吡啶
Figure 02_image388
向4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,2,3,6-四氫吡啶(370 mg，1.77 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中添加三乙胺(245 µL，1.77 mmol)及3-溴氧雜環丁烷(750 mg，5.5 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2天。在減壓下蒸發反應混合物得到呈橘色油狀物之62 1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(500 mg，1.77假定)。該化合物無需進一步純化即可用於下一步。
製備中間體 63 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 4 ‐ (1,2,3,6 ‐四氫吡啶‐ 4 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20),2, 4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image390
向4-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體34 (260 mg，0.53 mmol)於二㗁烷/水(15/1.5 mL)中之溶液中添加1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶62 (假定300 mg，1.06 mmol)及K3 PO4 (337 mg，1.59 mmol)。將混合物脫氣10分鐘，接著添加Pd(dppf)Cl2 . DCM (17 mg，0.021 mmol)。將混合物在90℃下加熱20小時。LCMS分析監測顯示不含氧雜環丁烷之預期產物之形成。將反應混合物冷卻至室溫，接著添加更多1-(氧雜環丁-3-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(假定200 mg，0.71 mmol)及K3 PO4 (168 mg，0.79 mmol)。將混合物脫氣10分鐘，接著添加更多Pd(dppf)Cl2 . DCM (8 mg，0.0098 mmol)。將混合物在90℃下加熱1天。反應混合物經矽藻土過濾，用EtOAc (50 mL)及水(50 mL)稀釋。在分離之後，用EtOAc (2×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品用DCM/(MeOH/NH3) (100/0至90/10)藉由管柱(Macherey Nagel，25 g)層析純化。收集所需溶離份，合併且蒸發得到呈橘色固體狀之63 19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 489，tR = 1.81 min
製備中間體 64 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 4 ‐ [1 ‐ ( 氧雜環丁 -3 ‐基 ) ‐ 1,2,3,6 ‐四氫吡啶‐ 4 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image392
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮63 (289 mg，0.59 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加氧雜環丁-3-酮(212 mg，2.95 mmol)。將混合物冷卻至0℃接著添加三(乙醯氧基)硼氫化鈉(248 mg，1.18 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物用Na2 CO3 1 M (~ 7 mL，pH = 8)淬滅，接著混合物用EtOAc (50 mL)稀釋。在分離之後，用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品用DCM/MeoH (100/0至97/3)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，15 g)急驟層析純化，得到呈白色晶體狀之64 19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐[1‐(氧雜環丁-3‐基)‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 545，tR = 1.84 min
製備實例 57 ： 4 ‐ [1 ‐ ( 氧雜環丁 -3 ‐基 ) ‐ 1,2,3,6 ‐四氫吡啶‐ 4 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image394
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐[1‐(氧雜環丁-3‐基)‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮64 (82 mg，0.15 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(107 µL，1.4 mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時。接著將反應混合物在40℃下加熱4小時。添加更多三氟乙酸(26 µL，0.35 mmol)且將反應混合物在40℃下加熱3小時且在室溫下隔夜。反應混合物用DCM (25 mL)及飽和NaHCO3 溶液(25 mL)稀釋。在分離之後，用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。將粗品在乙腈中研磨，過濾且用乙腈洗滌固體若干次得到呈乳油色粉末狀之實例 57 4‐[1‐(氧雜環丁-3‐基)‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 461，tR = 1.49 min LCMS方法G：[M+H]+ = 461，tR = 2.19 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (1H, m), 7.90 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.67 (1H, m), 7.48 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.35 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 1.5, 8.9 Hz), 6.23 (1H, m), 5.29 (2H, m), 4.61 (2H, t, J = 6.5 Hz), 4.55 (2H, t, J = 5.9 Hz), 4.31 (2H, t, J = 9.3 Hz), 3.65 (1H, t, J = 6.1 Hz), 3.18 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.61 (2H, m), 2.57 (2H, m), 2.04 (2H, m) ppm。
實例 58 ： 4 ‐ (3 ‐甲基哌啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image396
實例58係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。3-甲基哌啶用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 58 4‐(3‐甲基哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 421.2，tR = 1.88 min LCMS方法G：[M+H]+ = 421.2，tR = 2.66 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.69 - 7.56 (1H , m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.38 - 7.31 (3H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.87 - 6.86 (1H, m), 5.24 - 5.20 (2H, m), 4.30 (2H, dd, J = 8.0, 9.1 Hz), 3.22 - 3.1 (2H , m),  3.07 (6H, s), 2.79 - 2.68 (1H, m), 2.07 - 1.98 (2H, m) 1.83 - 1.74 (3H, m), 1.7 - 1.55 (1H, m), 1.19 - 1.05 (1H, m) ppm。吲唑NH質子在此溶劑中不可見。
實例 59 ： 4 ‐ [(3S) ‐ 3 ‐羥基吡咯啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image398
實例59係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。(3S)-吡咯啶-3-醇用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 59 4‐[(3S)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409.2，tR = 1.98 min LCMS方法G：[M+H]+ = 409.2，tR = 1.96 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.84 (1H, m),  7.61 - 7.60 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.21 - 6.93 (3H, m), 6.47 (1H, s), 5.25 - 5.21 (2H, m), 4.88 - 4.66 (1H, m)  4.48 - 4.45 (1H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.53 - 3.32 (3H, m), 3.20 - 3.16 (3H, m), 2.16 - 2.07 (1H, m), 2.02 - 1.94 (3H, m) ppm。
實例 60 ： 4 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜五環 [13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ] 二十四碳‐ 1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image400
實例60係根據以下描述之合成途徑製備。
製備中間體 65 ： 1-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-2- 硝基乙 -1- 醇
Figure 02_image402
在0℃下，向3-溴-5-氟苯甲醛(2 g，10 mmol)於THF (20 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加硝基甲烷(0.536 mL，10 mmol)且接著逐滴添加1 N氫氧化鈉溶液(10 mL，10 mmol)。將溶液在0℃下攪拌15分鐘。將溶液用乙酸溶液(12 mL)淬滅。向所得混合物中添加水(25 mL)。用EtOAc (4×50 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水(2×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到棕/橘色油狀物。此殘餘物用梯度溶離:環己烷/EtOAc 0-30 %藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，120 g)純化得到呈白色固體狀之65 1-(3-溴-5-氟苯基)-2-硝基乙-1-醇。 LCMS方法F：[M-H]- = 262.2，tR = 2.28 min
製備中間體 66 ： 2- 胺基 -1-(3- 溴 -5- 氟苯基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image404
向1-(3-溴-5-氟苯基)-2-硝基乙-1-醇65 (6.2 g，15.2 mmol)於EtOH (100 mL)中之溶液中添加Raney® -鎳(2 g)及0.5 mL乙酸。向混合物中鼓泡氫氣5分鐘。將反應混合物在氫氣氣氛下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土過濾且在減壓下移除濾液之溶劑得到66 2-胺基-1-(3-溴-5-氟苯基)乙-1-醇，其無需純化直接用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 236，tR = 1.12 min
製備中間體 67 ： 5-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image406
向2-胺基-1-(3-溴-5-氟苯基)乙-1-醇66 (1.75 g , 1.75 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(1.34 g，8.25 mmol)及咪唑(0.561 g，8.25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中添加飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)。用乙酸乙酯(2×50 mL)萃取混合物。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯(3-1):100/0至70/30溶離在Biotage上藉由管柱層析純化得到呈白色固體狀之67 5-(3-溴-5-氟苯基)-1,3-㗁唑啶-2-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 262.0，tR = 2.07 min
製備中間體 68 ： 5-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-3-{3-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ]] 丙基 }-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image408
在0℃下，向5-(3-溴-5-氟苯基)-1,3-㗁唑啶-2-酮67 (1.6 g，6.1 mmol)於THF (10 mL)中之攪拌溶液中添加氫化鈉(0.366 g，9.1 mmol)。將溶液在0℃下攪拌10分鐘。接著將(3-溴丙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(1.5 g，6.1 mmol)於THF (10 mL)中之溶液添加至混合物中。將混合物在室溫下攪拌16小時。溶液用飽和氯化銨溶液(25 mL)淬滅。所得混合物用EtOAc (4×100 mL)萃取。合併之有機層用飽和鹽水(2×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到棕/橘色油狀物。此殘餘物用梯度溶離：環己烷/EtOAc 0-50 %藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，24 g)純化得到呈黃色油狀物之68 5-(3-溴-5-氟苯基)-3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基}-1,3-㗁唑啶-2-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 434.0，tR = 3.42 min
製備中間體 69 ： 5-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-3-(3- 羥基丙基 )-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image410
在室溫下，向5-(3-溴-5-氟苯基)-3-{3-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]丙基}-1,3-㗁唑啶-2-酮68 (假定0.8 g，1.85 mmol)於四氫呋喃 (50 mL)中之溶液中分批添加1.0 M氟化四丁銨於THF中(1.85 mL，1.85 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物倒入冰水(100 mL)且攪拌10分鐘。用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水相。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析(24 g二氧化矽BIOTAGE)層析(環己烷-乙酸乙酯，100/0至50/50)純化得到呈米色粉末狀之69 5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-1,3-㗁唑啶-2-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 320.0，tR = 2.02 min
製備中間體 70 ：甲磺酸 3-[5-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-2- 側氧基 -1,3- 㗁唑啶 -3- 基 ] 丙酯
Figure 02_image412
在0℃下，向5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-羥基丙基)-1,3-㗁唑啶-2-酮69 (0.5 g，1.57 mmol)及二異丙基乙胺(0.545 mL，3.14 mmol)於二氯甲烷(50 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.145 mL，1.88 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。反應混合物用飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈無色油狀物之70 甲磺酸3-[5-(3-溴-5-氟苯基)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基]丙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 397.9，tR = 2.36 min
製備中間體 71 ： 5-(3- 溴 -5- 氟苯基 )-3-(3-{[1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 } 丙基 )-1,3- 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image414
向甲磺酸3-[5-(3-溴-5-氟苯基)-2-側氧基-1,3-㗁唑啶-3-基]丙酯70 (0.618 g，1.57 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.02 g，3.14 mmol)及1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇29 (0.343 g，1.57 mmol)。將反應在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮混合物。添加水(200 mL)且用EtOAc (4×100 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到棕/橘色油狀物。此殘餘物用梯度溶離：環己烷/EtOAc 0-70%藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，120 g)純化得到呈白色固體狀之71 5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-{[1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)-1,3-㗁唑啶-2-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 520.0，tR = 2.91 min
製備中間體 72 ： 4 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜五環 [13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ] 二十四碳‐ 1(20),2(24), 3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image416
在室溫下，向5-(3-溴-5-氟苯基)-3-(3-{[1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)-1,3-㗁唑啶-2-酮71 (50 mg，0.0963 mmol)於15 mL甲苯中之溶液中添加試劑乙酸鉀(113 mg，1.156 mmol，2當量)。藉由鼓泡氮氣使混合物脫氣15分鐘。添加乙酸鈀(25 mg，0.115 mmol，0.2當量)及cataxium (41 mg，0.115 mmol，0.2當量)。將混合物在140℃下在微波條件下加熱2小時。反應混合物經矽藻土過濾且將20 mL水添加至濾液中。用乙酸乙酯(2×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到橘色油狀物。在Biotage (環己烷/乙酸乙酯0-100%)上藉由管柱層析純化得到呈微白色固體狀之純72 4‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20),2(24), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 438.1，tR = 2.77 min
製備實例 60 ： 4 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜五環 [13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ] 二十四碳 -1(20),2(24),3,5, 15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image418
在室溫下，向4‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜五環[13.5.2.12,6 . 17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮72 (0.113g; 0.258 mmol)於DCM (20 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.2 mL，2.58 mmol)。將混合物在室溫下攪拌24小時。使反應冷卻至室溫且添加甲苯(50 mL)。在減壓下濃縮反應混合物得到橘色油狀物。添加水(25 mL)、DCM (25 mL)及25 wt%氨水(1.5 mL)。在分離之後，用DCM (2×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到橘色油狀物。在Biotage (DCM/MeOH 0-5%)上藉由管柱層析純化得到呈微白色固體狀之純實例 60 4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳-1(20),2(24),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354.1，tR = 2.22 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354.2，tR = 2.22 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.26 - 13.24 (1H, m), 8.22 (1H, s), 7.59 (1H, ddd, J = 1.5, 2.5, 9.9 Hz), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 7.49 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.36 (1H, td, J = 1.8, 9.4 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.3, 9.3 Hz), 5.69 (1H, dd, J = 2.8, 9.0 Hz), 4.47 - 4.38 (1H, m), 4.22 (1H, q, J = 3.9 Hz), 4.17 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.02 - 3.96 (1H, m), 3.57 - 3.46 (1H, m), 3.08 (1H, dd, J = 4.6, 14.4 Hz), 2.36 - 2.25 (1H, m), 1.98 - 1.88 (1H, m) ppm。
實例 61 ： 4 ‐ ( 氧雜環戊‐ 3 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image420
實例61係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 73 ： 4 ‐ (2,5 ‐二氫呋喃‐ 3 ‐基 ) ‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image422
在氬氣下在室溫下，向4-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮34 (125 mg，0.25 mmol)、2-(2,5-二氫呋喃-3-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(100 mg，0.50 mmol)、磷酸三鉀(160 mg，0.765 mmol)於二㗁烷/水(9/1，5.0 mL)中之脫氣溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (18.5 mg，0.025 mmol，10 mol%)。反應混合物在90℃下攪拌5小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用乙酸乙酯(3×15 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌，經無水硫酸鈉鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈橘色泡沫狀之73 4‐(2,5‐二氫呋喃‐3‐基)‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。粗產物無需任何進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 476.1，tR = 2.74 min
製備中間體 74 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 4 ‐ ( 氧雜環戊‐ 3 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image424
向4‐(2,5‐二氫呋喃‐3‐基)‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮73 (59 mg，0.125 mmol)於1.75 mL MeOH 及0.2 mL乙酸中之攪拌溶液中添加10%鈀/炭(1.5 mg，0.0013 mmol，10 mol%)且將混合物在室溫下在氫氣氣氛下攪拌20分鐘。接著過濾混合物。用DCM洗滌，且在減壓下移除濾液之溶劑得到呈無色油狀物之74 19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(氧雜環戊‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 478.1，tR = 2.71 min
製備實例 61 ： 4 ‐ ( 氧雜環戊‐ 3 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image426
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(氧雜環戊‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮74 (0.019 g，0.039 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.06 mL，0.78 mmol)。將混合物在微波條件下在80℃下加熱1小時。在減壓下移除溶劑。粗產物在製備型TLC (DCM/MeOH/NH3 ：90/9/1)上純化得到呈白色固體狀之實例 61 4‐(氧雜環戊‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 394.1，tR = 2.13 min LCMS方法G：[M+H]+ = 394.2，tR = 2.13 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.88 (1H, br. s), 7.77 (2H, m), 7.65 (1H, br. s), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.35 - 7.33 (1H, m), 7.19 (1H, s), 6.99 - 6.96 (1H, dd,J = 2.0, 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 4.34 - 4.28 (2H, m), 4.12 - 4.07 (1H, m), 4.03 - 3.97 (1H, m), 3.88 - 3.82 (1H, m), 3.67 (1H, t,J = 5.2 Hz), 3.53 - 3.44 (1H, m), 3.22 - 3.11 (2H, m), 2.43 - 2.33 (1H, m), 2.06 - 1.96 (3H, m) ppm。
實例 62 ： (13S) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image428
實例62係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由實例 50 之手性HPLC分離製備。手性分離在Chiralpak IA管柱(20×250 mm 5 µm，溶離劑[C7/EtOH]+0.1%DEA [90/10]，運行時間40min，19 mL/min RT)上完成，得到實例 62 (13S)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338.1，tR = 2.24 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338.1，tR = 2.25 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.11 (1H, s), 7.93 - 7.84 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J = 8.4, 15.7 Hz), 7.29 - 7.25 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 5.77 - 5.71 (1H, m), 4.83 - 4.79 (1H, m), 4.59 - 4.53 (1H, m), 3.58 (1H, m), 2.94 - 2.85 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m), 1.25 - 1.14 (1H, m) ppm。 手性HPLC e.e. 98.2%
實例 63 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image430
實例63係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由實例 50 之手性HPLC分離製備。手性分離在Chiralpak IA管柱(20×250 mm 5 µm，溶離劑[C7/EtOH]+0.1% DEA [90/10]，運行時間40 min，19 mL/min RT)上完成，得到實例 63 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338.2，tR = 2.25 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338.2，tR = 2.23 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.11 (1H, s), 7.93 - 7.84 (3H, m), 7.47 (2H, dd, J = 8.6, 15.1 Hz), 7.29 - 7.25 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 5.77 - 5.74 (1H, m), 4.83 - 4.79 (1H, m), 4.59 - 4.53 (1H, m), 3.59 - 3.54 (1H, m), 2.96 - 2.86 (1H, m), 1.42 - 1.38 (4H, m), 1.25 - 1.14 (1H, m) ppm。 手性HPLC e.e. 98.8%
實例 64 ： 4 ‐ (1 ‐甲基‐ 1H ‐吡唑‐ 3 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image432
實例64係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。1-甲基-1H-吡唑-3-
Figure 110116241-A0304-12-01
酸頻哪醇酯用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 64 4‐(1‐甲基‐1H‐吡唑‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 404，tR = 2.12 min LCMS方法G：[M+H]+ = 404，tR = 2.12 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.93 (1H, s), 8.30 (1H, s), 7.82 (1H, s), 7.73 - 7.68 (3H, m), 7.51 - 7.49 (1H, d), 7.38 (1H, m), 7.01 - 6.98 (1H, dd), 6.71 (1H, d, J = 2.3 Hz), 5.34 (2H, m), 4.35 - 4.31 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.19 (2H, m), 2.05 (2H, m) ppm。
實例 65 ： (7S) ‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image434
實例65係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。(1S)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇用於與中間體26 之鈴木偶合得到實例 65 (7S)‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.19 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.19 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.94 (1H, m), 7.86 - 7.84 (2H, m), 7.50 - 7.46 (2H, m), 7.35 - 7.29 (2H, m), 7.00 - 6.98 (1H, dd), 5.95 - 5.90 (1H, q), 4.38 - 4.23 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.70 (1H, m), 2.25 - 2.15 (1H, m), 1.77 - 1.69 (1H, m), 1.59 (3H, d) ppm。
實例 66 ： 4 ‐ [2 ‐ ( 𠰌 啉 ‐ 4 ‐ 基 ) 乙氧基 ] ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐ 七烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image436
實例66係根據通用流程F中描述之合成途徑製備。
製備中間體 75 ： 3-[5-[3-( 苯甲基氧基羰基胺基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5-(2- 𠰌 啉基乙氧基 ) 苯甲酸甲酯
Figure 02_image438
向3-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-羥基-苯甲酸甲酯53 (400 mg，0.715 mmol), 2-𠰌啉乙醇(131 µL，141 mg，1.073 mmol)及PPh3 (281 mg，1.073 mmol)於THF (5.0 mL)中之溶液中逐滴添加DMEAD(251 mg，1.073 mmol)於THF (2.5 mL)中之溶液。將所得清澄黃色溶液在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在EtOAc (20 mL)及水(20 mL)之間進行分配。用EtOAc (3×20 mL)萃取水相且合併之有機層用鹽水(1×20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗材料(黃色油狀物，700 mg)藉由管柱層析(40 g Macherey Nagel SiO2 ，30 mL/min，CyH/EtOAc 100:0至80:20接著CH2 Cl2 /MeOH 95:5)純化得到呈淡黃色油狀物之75 3-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-(2-𠰌啉基乙氧基)苯甲酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 673.3，tR = 2.24 min
製備中間體 76 ： N-[3-[3-[3-( 羥基甲基 )-5-(2- 𠰌 啉基乙氧基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image440
在0℃下，向3-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-(2-𠰌啉基乙氧基)苯甲酸甲酯75 (451 mg，0.670 mmol)於THF (6.5 mL)中之溶液中逐滴添加LiAlH4 (1.0 M溶液於THF中，1.34 mL，1.340 mmol)。將所得混濁白色溶液在0℃下攪拌1小時。反應用飽和羅氏鹽水溶液(5 mL)淬滅，添加EtOAc (20 mL)且分離兩層。用EtOAc (3×10 mL)萃取水層且合併之有機層用鹽水(1×5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈透明油狀物之粗製76 N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-5-(2-𠰌啉基乙氧基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 645.3，tR = 2.07 min
製備中間體 77 ： 4 ‐ [2 ‐ ( 𠰌 啉 ‐ 4 ‐ 基 ) 乙氧基 ] ‐ 19 ‐ ( 㗁烷 ‐ 2 ‐ 基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐ 七烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image442
向N-[3-[3-[3-(羥基甲基)-5-(2-𠰌啉基乙氧基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯76 (200 mg，0.310 mmol)於脫氣MeCN (30.0 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (606 mg，1.860 mmol)。將所得混濁黃色溶液在回流下加熱5小時。將混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈棕色固體狀之粗製77 4‐[2‐(𠰌啉‐4‐基)乙氧基]‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 537.2，tR = 1.82 min
製備實例 66 ： 4 ‐ [2 ‐ ( 𠰌 啉 ‐ 4 ‐ 基 ) 乙氧基 ] ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐ 七烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image444
向粗製4‐[2‐(𠰌啉‐4‐基)乙氧基]‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮77 (189 mg，0.310 mmol postulated)於CH2 Cl2 (6.0 mL)中之溶液中添加TFA (475 µL，707 mg，6.200 mmol)。將所得清澄黃色溶液在室溫下攪拌6小時。添加飽和NaHCO3 水溶液(5 mL)且分離兩層。用CH2 Cl2 (3×5 mL)萃取水層且合併之有機層用水(1×5 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型逆相層析(管柱XSELECT PHENYL-HEXYL 19*100 mm 5µm，[(NH4 )2 CO3 水溶液2 g/L/ACN] 35% B至55% B於7 min，19 mL/min RT)純化得到呈淡橘色固體狀之實例 66 4‐[2‐(𠰌啉‐4‐基)乙氧基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 453.3，tR = 1.79 min LCMS方法G：[M+H]+ = 453.3，tR = 2.80 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.90 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.51 (brs, 1H), 7.48 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 7.42 - 7.40 (m, 1H), 7.36 - 7.34 (m, 1H), 6.98 (dd,J = 8.6, 2.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.88 (m, 1H), 5.25 (brs, 1H), 4.34 - 4.31 (m, 2H), 4.20 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 3.63 - 3.59 (m, 4H), 3.17 (brs, 2H), 2.77 (t,J = 5.7 Hz, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 4H), 2.03 (brs, 2H) ppm。
實例 67 ： 4 ‐ (2 ‐甲氧基乙基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image446
實例67係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。(2-甲氧基乙基)三氟硼酸鉀用於與中間體26 之鈴木偶合得到實例 67 4‐(2‐甲氧基乙基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 382.2，tR = 2.17 min LCMS方法G：[M+H]+ = 382.2，tR = 2.18 min1 H NMR分析表明存在兩種旋轉異構物。 ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, br. s), 7.82 (0.4H, d,J = 1.6 Hz, rot. 2), 7.74 (1.6H, d,J = 4.9 Hz, rot. 1), 7.67 - 7.63 (1H, m), 7.50 - 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, d,J = 1.9 Hz), 7.22 (0.2H, s, rot. 2), 7.14 (0.8H, s, rot. 1), 6.99 - 6.96 (1H, m), 5.31 - 5.26 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.65 (2H, t,J = 6.80 Hz), 3.30 (3H, s), 3.20 - 3.11 (2H, m), 2.91 (2H, t,J = 6.7 Hz), 2.07 - 1.99 (3H, m) ppm。
實例 68 ： (7R) ‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image448
實例68係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。(1R)-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇用於與中間體26 之鈴木偶合得到實例 68 (7R)‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338.2，tR = 2.18 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338.2，tR = 2.19 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.13 - 13.11 (1H, m), 7.94 (1H, dd, J = 4.7, 7.4 Hz), 7.87 - 7.83 (2H, m), 7.51 - 7.46 (2H, m), 7.36 - 7.29 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 5.93 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.38 - 4.23 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.70 (1H, m), 2.25 - 2.15 (1H, m), 1.78 - 1.69 (1H, m), 1.61 - 1.58 (3H, m) ppm。
實例 69 ： 5- 環丙基 -8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image450
實例69係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。環丙基(三氟)硼酸鉀用於與溴化物中間體48 之鈴木偶合得到實例 69 5-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 364，tR =  2.40 min LCMS方法G：[M+H]+ = 364，tR =  2.40 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.86 - 7.83 (2H, m), 7.74 (1H, s), 7.50 - 7.37 (3H, m), 7.16 - 7.13 (1H, m), 6.99 - 6.96 (1H, m), 5.48 (2H, s), 4.37 - 4.32 (2H, m), 3.20 (2H, s), 2.00 (1H, m), 1.92 (1H, m), 1.16 (1H, m), 1.02 - 0.97 (2H, m), 0.73 - 0.68 (2H, m) ppm。
實例 70 ： 4 ‐ (2 ‐甲氧基乙氧基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image452
實例70係根據通用流程F中描述之合成途徑且與用於獲得實例 66 之程序類似程序製備，得到實例 70 4‐(2‐甲氧基乙氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 398.2，tR =  2.89 min LCMS方法G：[M+H]+ = 398.2，tR =  2.13 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (brs, 1H), 7.67 (brs, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.48 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 7.42 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 6.98 (dd,J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.25 (brs, 2H), 4.34 - 4.29 (m, 2H), 4.21 (t,J = 4.5 Hz, 2H), 3.72 (t,J = 4.5 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.22 - 3.12 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H) ppm。
實例 71 ： 4 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image454
實例71係根據通用流程C中描述之合成途徑製備，得到實例 71 4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.1，tR = 2.37 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.33 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.26 (1H, m), 8.01 - 7.96 (1H, m), 7.68 (1H, s), 7.61 - 7.50 (2H, m), 7.27 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.17 (1H, ddd, J = 1.4, 2.4, 9.5 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 5.71 (1H, d, J = 13.7 Hz), 4.89 - 4.83 (1H, m), 4.62 - 4.54 (1H, m), 3.61-3.50 (1H, m), 2.94 - 2.86 (1H, m), 2.43 - 2.36 (1H, m), 1.42-1.39 (4H, m) ppm。
實例 72 ： 11 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image456
實例72係根據通用流程C中描述之合成途徑製備，得到實例 7 2 11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.26 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.25 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.92 - 12.85 (1H, m), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.56 (1H, s), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.35 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.28 - 7.26 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.68 (1H, s), 4.94 - 4.89 (1H, m), 4.41 - 4.34 (2H, m), 3.88 - 3.81 (1H, m), 2.19 (1H, s), 1.97 - 1.95 (1H, m), 1.25 - 1.22 (3H, m) ppm。
實例 73 ： 4 ‐ (3 ‐側氧基 𠰌 啉‐ 4 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image458
實例73係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。𠰌啉-3-酮用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 73 4‐(3‐側氧基𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 423，tR = 1.88 min LCMS方法G：[M+H]+ = 423，tR = 1.87 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.99 (1H, s), 7.87 (1H, s), 7.80 (1H, s), 7.72 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.34 (2H, d, J = 10.8 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 5.31 (2H, s), 4.35 - 4.30 (2H, m), 4.24 (2H, s), 4.03 (2H, t, J = 5.1 Hz), 3.82 (2H, t, J = 5.0 Hz),  3.18 (2H, s), 2.06 (2H, s) ppm。
實例 74 ： 4 ‐ (2 ‐側氧基吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image460
實例74係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。吡咯啶-2-酮用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 7 4 4‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 407，tR = 2.02 min LCMS方法G：[M+H]+ = 407，tR = 2.01 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.93 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.69 (2H, s), 7.59 (1H, s), 7.48 (1H, d, J = 9.54 Hz), 7.35 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.28 (2H, s), 4.32 (2H, m), 3.93 (2H, m), 3.17 (2H, m), 3.53 (2H, m),  3.13 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm。
實例 75 ： 5 ‐ (2 ‐側氧基吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image462
實例75係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。吡咯啶-2-酮用於與溴化物中間體48 之布赫瓦爾德反應得到實例 7 5 5‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 407，tR = 1.92 min LCMS方法G：[M+H]+ = 407，tR = 1.92 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.95 (1H, s), 7.97 - 7.93 (2H, m), 7.71 (1H, s), 7.48 (1H, s), 7.40 - 7.37 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.2, 8.8 Hz), 5.11 (2H, s), 4.36 - 4.31 (2H, m), 3.81 (2H, t, J = 6.9 Hz), 3.17 (2H, s), 3.06 (2H, m隱藏), 2.23 - 2.18 (2H, m), 2.03 (2H, m) ppm。
實例 76 ： 4 ‐ (2 ‐甲基吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image464
實例76係根據通用流程C中描述之合成途徑且與用於獲得實例 12 之程序類似程序製備。2-甲基吡咯啶用於與溴化物中間體34之布赫瓦爾德反應得到實例 76 4‐(2‐甲基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 407，tR = 2.27 min LCMS方法G：[M+H]+ = 407，tR = 2.56 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.75 (1H, m), 7.61 - 7.58 (1H, m), 7.47 - 7.44 (1H, m), 7.36 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.18 (1H, s), 7.05 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.50 (1H, s), 5.24 - 5.21 (2H, m), 4.32 - 4.27 (2H, m), 3.98 - 3.95 (1H, m), 3.48 - 3.43 (1H, m), 3.19 (2H, m), 2.12 - 1.97 (6H, m), 1.73 - 1.70 (1H, m), 1.19 (3H, d, J = 6.1 Hz) ppm。
實例 77 ： 2 ‐ {9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 4 ‐基 } 乙腈
Figure 02_image466
實例77係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 78 ： 2 ‐ [19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 4 ‐基 ] 乙腈
Figure 02_image468
在室溫下，向4-溴-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮34 (100 mg，0.21 mmol)於DMSO (2 mL)中之溶液中添加㗁唑-3-基
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(49 mg，0.25 mmol)及1 M氟化鉀溶液(0.63 mL，0.63 mmol)。反應混合物藉由鼓泡氮氣脫氣15分鐘，接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) (15 mg，0.02 mmol)。將反應混合物在130℃下攪拌18小時。反應混合物經矽藻土過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮。添加EtOAc (30 mL)及水(10 mL)，混合物經矽藻土過濾。分離兩層，有機層用EtOAc (2x20 mL)萃取，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到黑色油狀物。殘餘物藉由急驟層析(CyH/AE 5/5)純化得到呈白色固體狀之78 2‐[19‐(㗁烷‐2‐基)‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐4‐基]乙腈。 LCMS方法F：[M+H]+ = 447，tR = 2.64 min
製備實例 77 ： 2 ‐ {9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 4 ‐基 } 乙腈
Figure 02_image470
向2‐[19‐(㗁烷‐2‐基)‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐4‐基]乙腈78 (38 mg，0.085 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (130 µL，1.70 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及DCM (10 mL)。分離兩層，有機層用DCM (10 mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到黃色油狀物。將殘餘物放入乙醚及水中，過濾沈澱物得到呈白色固體狀之實例 77 2‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐4‐基}乙腈。 LCMS方法F：[M+H]+ = 363，tR = 2.08 min LCMS方法G：[M+H]+ = 363，tR = 2.08 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.97 (1H, s), 7.90 - 7.85 (2H, m), 7.73 - 7.69 (1H, m), 7.52 - 7.48 (1H, m), 7.35 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.25 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.30 (2H, s), 4.32 (2H, dd, J = 7.6, 8.7 Hz), 4.10 (2H, s), 3.17 (2H, s), 2.02 (2H, s) ppm。
實例 78 ： (11R) 或 (11S) ‐ 11 ‐ 甲基 ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image472
實例78係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由實例 72 之兩種對映異構物之手性HPLC分離製備。手性分離在Chiralpak IA管柱(20×250 mm 5 µm，溶離劑[C7/EtOH]+0.1%DEA [90/10]，運行時間40 min，19 mL/min RT)上完成得到實例 78 (11R)或(11S)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.27 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.27 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.90 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.57 (1H, s), 7.50 - 7.43 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.28 - 7.26 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.67 (1H, m), 4.90 (1H, m), 4.39 - 4.34 (2H, m), 3.82 (1H, s), 2.20 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.25 - 1.22 (3H, m) ppm。 手性HPLC e.e. 98.2% 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知。
實例 79 ： (11R) 或 (11S) ‐ 11 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image474
實例79係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由兩種對映異構物之手性HPLC分離製備。手性分離在Chiralpak IA管柱(20×250 mm 5 µm，溶離劑[C7/EtOH]+0.1%DEA [90/10]，運行時間40 min，19 mL/min RT)上完成得到實例 79 (11R)或(11S)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338，tR = 2.27 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338，tR = 2.26 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) δ 12.89 (1H, s), 7.94 (1H, s), 7.87 - 7.84 (1H, m), 7.55 (1H, m), - 7.47 (2H, m), 7.35 (1H, m), 7.28 - 7.26 (1H, m), 7.01 - 6.97 (1H, m), 5.66 (1H, m), 4.90 (1H, m), 4.41 - 4.34 (2H, m), 3.87 - 3.81 (1H, m), 2.22 (1H, m), 1.93 (1H, m), 1.25 - 1.22 (3H, m) ppm。 手性HPLC e.e. 98.5% 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知。
實例 80 ： 4 ‐乙炔基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image476
實例80係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 79 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 4 ‐ [2 ‐ ( 三乙基矽烷基 ) 乙炔基 ] ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image478
於密封管中，向中間體34 (100 mg，0.21 mmol)於THF( 2 mL)中之溶液中添加三乙基(乙炔基)矽烷(44.1 mg，0.31 mmol)及三乙胺(63.63 mg，0.63 mmol)。反應混合物藉由鼓泡氮氣脫氣15分鐘且添加Pd(PPh3 )4 (12 mg，0.01 mmol)及碘化銅(0.4 mg，0.0021 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮反應混合物得到黃色油狀物。向殘餘物中添加EtOAc (20 mL)及水(10 mL)，在分離兩層後，有機層用EtOAc (10 mL)萃取兩次，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到米白色固體。向殘餘物中添加乙醚，過濾米色沈澱物，用水洗滌，得到呈米色固體狀之79 19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐[2‐(三乙基矽烷基)乙炔基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 546，tR = 3.88 min
製備中間體 80 ： 4 ‐乙炔基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image480
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐[2‐(三乙基矽烷基)乙炔基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮79 (97 mg，0.21 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(87 mg，0.63 mmol)。將所得反應混合物在60℃下攪拌3小時。將反應混合物過濾且用水洗滌得到呈白色固體狀之80 4‐乙炔基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 . 018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 432，tR = 2.93 min (電流20V)
製備實例 80 ： 4 ‐乙炔基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image482
向4‐乙炔基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮80 (45 mg，0.10 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加TFA (147 µL，2.00 mmol)且在室溫下攪拌12小時。向反應混合物中添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及DCM (10 mL)。分離兩層且用DCM (10 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到黃色油狀物。殘餘物藉由急驟層析(CyH/AE 5/5)純化得到呈白色固體狀之實例 80 4‐乙炔基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 348，tR =  2.30 min LCMS方法G：[M+H]+ = 348，tR =  2.30 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.02 (1H, s), 7.93 (2H, d, J = 16.3 Hz), 7.74 - 7.72 (1H, m), 7.52 - 7.48 (1H, m), 7.39 (1H, s), 7.32 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 5.29 - 5.27 (2H, m), 4.35 - 4.29 (2H, m), 4.08 - 4.07 (1H, m), 3.18 (2H, s), 2.02 (2H, s) ppm。
實例 81 ： 4 ‐ ( 哌 𠯤 ‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image484
實例81係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。哌𠯤-1-甲酸三級丁酯用於與溴化物中間體34 之布赫瓦爾德反應得到實例 81 4‐(哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 408.2，tR = 1.45 min LCMS方法G：[M+H]+ = 408.2，tR = 1.85 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.82 (1H, s), 7.62 (1H, s), 7.47 (1H, d,J = 9.3 Hz), 7.39 - 7.33 (3H, m), 6.96 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 6.88 - 6.86 (1H, m), 5.23 - 5.22 (2H, m), 4.33 - 4.27 (2H, m), 3.21 - 3.16 (7H, m), 2.96 - 2.92 (4H, m), 2.06 - 1.99 (2H, m) ppm。實例 82 ： 4‐(1,2,3,6‐ 四氫吡啶 ‐4‐ 基 )‐8,14‐ 二氧雜 ‐10,19,20‐ 三氮雜四 環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐ 七烯 ‐9‐ 酮
Figure 02_image486
實例82係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)- 3,6-二氫-2H-吡啶-1-甲酸第三丁酯用於與溴化物中間體34 之鈴木反應得到實例 82 4‐(1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 405.2，tR = 1.49 min LCMS方法G：[M+H]+ = 405.2，tR = 1.95 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.95 (1H, s), 7.89 (1H, s), 7.79 (1H, s), 7.70 - 7.65 (1H, m), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.35 - 7.32 (2H, m), 6.98 (1H, dd,J = 2.4, 9.2 Hz), 6.29 - 6.25 (1H, m), 5.37 - 5.30 (2H, m), 4.34 - 4.28 (2H, m), 3.50 – 3.44 (2H, m), 3.14 - 3.00 (5H, m), 2.48 – 2.41 (2H, m), 2.06 - 2.03 (2H, m) ppm。
實例 83 ： 11 ‐ ( 甲氧基甲基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image488
實例83係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 81 ： 3- 苯甲基胺基 -4- 甲氧基 - 丁 -2- 烯酸甲酯
Figure 02_image490
將4-甲氧基乙醯乙酸甲酯(5.00 g，34.24 mmol)、苯甲胺(3.73 mL，34.24 mmol)及乙酸(0.097 mL，1.71 mmol)於甲苯(24 mL)中之溶液在60℃下加熱6小時。在減壓下濃縮混合物得到呈橘色油狀物之81 3-苯甲基胺基-4-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯。粗產物無需純化即可用於下一步。
製備中間體 82 ： 3-( 苯甲基胺基 )-4- 甲氧基 - 丁酸甲酯
Figure 02_image492
在0℃下，向3-苯甲基胺基-4-甲氧基-丁-2-烯酸甲酯81 (假定8.66 g，34.24 mmol)於DCE (80 mL)中之溶液中添加乙酸(9.77 mL，171 mmol)及三(乙醯氧基)硼氫化鈉(21.67 g，102.72 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫，接著在室溫下攪拌17小時。混合物用DCM (30 mL)稀釋，用飽和NaHCO3 溶液(40 mL)淬滅。添加水 (50 mL)且用DCM (2×70 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品用環己烷/EtOAc (100/0至0/100)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，330 g)層析純化。DCM/MeOH (90/10)用於溶離產物。合併所需溶離份且在減壓下蒸發得到呈棕色油狀物之82 3-(苯甲基胺基)-4-甲氧基-丁酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 238，tR = 0.94 min
製備中間體 83 ： 3-( 苯甲基胺基 )-4- 甲氧基 - 丁 -1- 醇
Figure 02_image494
在N2 下在0℃下，向3-(苯甲基胺基)-4-甲氧基-丁酸甲酯82 (3.97 g，16.8  mmol)於THF (70 mL)中之溶液中添加LAH 1 M於THF中(20.2 mL，20.2 mmol)。將反應在0℃下攪拌18小時。混合物用水(1.8 mL)、NaOH 10 % (1.8 mL)及水(1.8 mL)淬滅。用EtOAc過濾混合物作為溶離劑。濾液用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈棕色油狀物之83 3-(苯甲基胺基)-4-甲氧基-丁-1-醇。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法H: [M+H]+ = 210，tR = 0.48 min
製備中間體 84 ： 3- 胺基 -4- 甲氧基 - 丁 -1- 醇 ;2,2,2- 三氟乙酸
Figure 02_image496
向3-(苯甲基胺基)-4-甲氧基-丁-1-醇83 (2.44 g，11.7 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加TFA (2.42 mL，31.59 mmol)。將所得混合物在N2 下脫氣15分鐘。添加Pd(OH)2 (819 mg，5.85 mmol)且將反應混合物在50℃下在H2 下加熱19小時。混合物經矽藻土過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀物之84 3-胺基-4-甲氧基-丁-1-醇;2,2,2-三氟乙酸。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。
製備中間體 85 ： N-[3- 羥基 -1-( 甲氧基甲基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image498
在室溫下，向3-胺基-4-甲氧基-丁-1-醇;2,2,2-三氟乙酸84 (假定3.32 g，13 mmol)於THF (18 mL)/水(18 mL)中之溶液中添加NaHCO3 (3.28 g，39 mmol)。將反應在室溫下攪拌15分鐘，接著在0℃下緩慢添加CbzCl (1.85 mL，13 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物用水(50 mL)及EtOAc (50 mL)稀釋。在分離之後，用EtOAc (3×50 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品用環己烷/EtOAc (100/0至0/100)接著DCM/MeOH (90/10)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，120 g)層析純化。收集所需溶離份，合併且在減壓下移除溶劑得到呈無色油狀物之85 N-[3-羥基-1-(甲氧基甲基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 254，tR = 1.86 min
製備中間體 86 ： [3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-4- 甲氧基 - 丁基 ] 甲磺酸酯
Figure 02_image500
在0℃下，向N-[3-羥基-1-(甲氧基甲基)丙基]胺基甲酸苯甲酯85 (1.94 g，7.67 mmol)及二異丙基乙胺(2.66 mL，15.34 mmol)於二氯甲烷(70 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.71 mL，9.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。混合物用水(100 mL)及DCM (100 mL)稀釋。用DCM (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈橘色黏性油狀物之86 [3-(苯甲基氧基羰基胺基)-4-甲氧基-丁基]甲磺酸酯。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 332，tR = 2.18 min
製備中間體 87 ： N-[3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image502
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇86 (2.33 g，6.77 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加碳酸銫(6.21 g，19.1 mmol)及[3-(苯甲基氧基羰基胺基)-4-甲氧基-丁基]甲磺酸酯(2.53 g，7.64 mmol)。所得混合物在60℃下加熱隔夜。將混合物過濾且在減壓下濃縮。殘餘物用水(100 mL)及EtOAc (100 mL)稀釋。在分離之後，用EtOAc (2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到紅色油狀物。粗品用環己烷/EtOAc (100/0至80/20)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，120 g)急驟層析純化。收集所需溶離份，合併且在減壓下移除溶劑得到呈白色油狀物之87 N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 580，tR = 3.13 min
製備中間體 88 ： N-[3-[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 -1-( 甲氧基甲基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image504
向N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]胺基甲酸苯甲酯87 (2.81 g，4.85 mmol)、[3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(1.11 g，7.28 mmol)及1 M Na2 CO3 溶液(14.55 mL，14.55 mmol)於DME (50 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(277 mg，0.24 mmol，5 mol%)。將反應混合物在80℃下攪拌2天。添加更多[3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(72 mg，0.48 mmol)、1 MNa2 CO3 溶液(14.55 mL，14.55 mmol)及四(三苯基膦)鈀(56 mg，0.049 mmol，1 mol%)且將反應混合物在80℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫後，反應混合物經矽藻土過濾且濾液用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品用環己烷/EtOAc (100/0至60/40)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，120 g)急驟層析純化。收集所需溶離份，合併且在減壓下移除溶劑得到呈黃色黏性油狀物之88 N-[3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 560，tR = 2.90 min
製備中間體 89 ： 11 ‐ ( 甲氧基甲基 ) ‐ 19 ‐ ( 㗁烷 ‐ 2 ‐ 基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21) ‐ 七烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image506
將N-[3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-1-(甲氧基甲基)丙基]胺基甲酸苯甲酯88 (1.5 g，2.68 mmol)及碳酸銫(5.23 g，16.08 mmol)於乙腈(600 mL)中之懸浮液加熱至90℃持續6小時。將反應混合物在90℃下過濾，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗品用環己烷/EtOAc (100/0至60/40)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，80 g)層析純化。收集所需溶離份，合併且在減壓下移除溶劑得到呈白色粉末狀之11‐(甲氧基甲基)‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)‐七烯‐9‐酮89 (757 mg，1.67 mmol)。 LCMS方法F：[M+H]+ = 452，tR = 2.87 min
製備實例 83 ： 11 ‐ ( 甲氧基甲基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image508
向11‐(甲氧基甲基)‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮89 (100 mg，0.22 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.34 mL，4.4 mmol)。將混合物在微波條件下在80℃下加熱1小時。在減壓下移除溶劑得到油性殘餘物，將其溶解於DCM (20 mL)中且添加飽和NaHCO3 溶液(20 mL)。在分離之後，用DCM (3×10 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將粗品在乙腈中研磨但所得固體不純淨。將粗產物溶解於DCM中且與濾液合併。在減壓下移除溶劑。粗品用環己烷/EtOAc (100/0至60/40)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，15 g)急驟層析純化。收集所需溶離份，合併且在減壓下移除溶劑得到呈淡黃色粉末狀之實例 83 11‐(甲氧基甲基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 368，tR = 2.21 min LCMS方法G：[M+H]+ = 368，tR = 2.20 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.9 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.86 (1H, m), 7.58 (1H, m), 7.47 (2H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.27 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.61 (1H, m), 4.96 (1H, m), 4.33 (2H, m), 3.81 (1H, m), 3.51 (1H, m), 3.43 (1 H, dd, J = 6.6, 10.0 Hz), 3.32 (3H, s), 2.15 (1H, m), 2.0 (1H, m) ppm。
實例 84 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image510
實例84係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 90 ： 2-(3- 溴吡唑 -1- 基 ) 乙醇
Figure 02_image512
在室溫下，向3-溴吡唑(1 g，6.807 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(60 mL)中之溶液中添加三級丁醇鉀溶液(1 M於THF中) (10.2 mL，10.211 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著添加1,3,2-二氧硫雜環戊烷2,2-二氧化物(1.267 g，10.211 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時30分。向反應混合物中添加濃鹽酸(6 mL)且將其在室溫下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物且用乙酸乙酯稀釋。添加NaHCO3 飽和溶液且將其用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至60/40溶離藉由急驟管柱層析純化得到呈無色油狀物之90 2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 193，tR = 1.25 min
製備中間體 91 ： 2-[3-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ] 乙醇
Figure 02_image514
向[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(563 mg，1.496 mmol)、2-(3-溴吡唑-1-基)乙醇(300 mg，1.571 mmol)、磷酸三鉀(953 mg，4.488 mmol)、xPhos (71.5 mg，0.150 mmol)於二㗁烷(4.52 mL)及水(1.51 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (86.7 mg，0.075 mmol)。將反應混合物在微波條件下(Biotage initiator+)在100℃下輻射1小時。反應混合物經矽藻土過濾且用乙酸乙酯洗滌。濾液用水稀釋且用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至70/30溶離藉由管柱層析純化得到呈橘色油狀物之91 2-[3-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 443，tR = 3.25 min
製備中間體 92 ： 3-[1-(2- 羥基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image516
向2-[3-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]乙醇91 (406 mg，0.919 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加1 M四丁基氟化銨於THF中之溶液(1 mL，1.012 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加冰水且將反應混合物攪拌20分鐘。用EtOAc (3×)萃取水相且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至60/40溶離藉由急驟管柱層析純化得到呈黃色油狀物之92 3-[1-(2-羥基乙基)吡唑-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 329，tR = 1.92 min
製備中間體 93 ： N-[3-[3-[1-(2- 羥基乙基 ) 吡唑 -3- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image518
將3-[1-(2-羥基乙基)吡唑-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇92 (150 mg，0.457 mmol)、碳酸銫(297 mg，0.914 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯(98 µL，0.503 mmol)於無水乙腈(4 mL)中之懸浮液在室溫下攪拌16小時。添加更多N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯(25 µL，0.091 mmol，0.2當量)於無水乙腈(1 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌32小時。將反應混合物過濾且用乙酸乙酯沖洗。添加水且將其用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至60/40溶離藉由急驟管柱層析純化，得到呈白色固體狀之93 N-[3-[3-[1-(2-羥基乙基)吡唑-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 520，tR = 2.64 min
製備中間體 94 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image520
將N-[3-[3-[1-(2-羥基乙基)吡唑-3-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯93 (187 mg，0.360 mmol，1當量)及碳酸銫(702 mg，2.160 mmol，6當量)於乙腈(54 mL)中之溶液在85℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，用乙酸乙酯沖洗且在減壓下蒸發。粗產物用DCM/乙酸乙酯:100/0至60/40溶離藉由管柱層析純化得到呈白色固體狀之預期產物94 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 412，tR = 2.28 min
製備實例 84 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image522
在室溫下，向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮94 (51 mg，0.124 mmol，1當量)於DCM (5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(190 µL，2.480 mmol，20當量)。將溶液在微波條件下在80℃下加熱2小時。在減壓下濃縮反應混合物且將棕色殘餘物溶解於乙酸乙酯中。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且將其用乙酸乙酯(3×)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至50/50溶離藉由急驟管柱層析純化。收集所需溶離份且在減壓下移除溶劑。化合物用二異丙醚研磨得到呈白色固體狀之實例 84 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 328，tR = 1.69 min LCMS方法G：[M+H]+ = 328，tR = 1.66 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.83 (1H, s), 7.82 (1H, d), 7.65 (1H, m), 7.61 - 7.58 (1H, m), 7.40 (1H, d), 6.95 - 6.92 (1H, dd), 6.63 (1H, d), 4.52 - 4.50 (2H, m), 4.42 - 4.40 (2H, m), 4.28 - 4.24 (2H, m), 3.11 - 3.07 (2H, m), 1.90 - 1.84 (2H, m) ppm。
實例 85 ： 11 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image524
實例85係根據通用流程C中描述之合成途徑製備，得到實例 85 11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342，tR = 1.83 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342，tR = 1.83 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.82 - 12.79 (1H, m), 8.10 (1H, s), 7.76 - 7.71 (2H, m), 7.44 - 7.39 (1H, m), 7.08 (1H, d, J = 0.9 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 1.7, 8.9 Hz), 4.68 - 4.62 (1H, m), 4.55 - 4.41 (3H, m), 4.35 - 4.26 (1H, m), 4.08 - 4.03 (1H, m), 3.82 - 3.76 (1H, m), 1.98 (1H, s), 1.80 (1H, s), 1.14 - 1.04 (3H, m) ppm。
實例 86 ： 12 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image526
實例86係根據通用流程E中描述之合成途徑製備，得到實例 86 12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 338.2，tR = 3.12 min LCMS方法G：[M+H]+ = 338.2，tR = 3.09 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.13 (brs, 1H), 8.04 - 7.99 (m, 1H), 7.88 - 7.83 (m, 2H), 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 2.5, 9.0 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 14.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 12.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.30 (m, 1H), 0.96 (d, J = 6.5 Hz, 3H) ppm。兩種質子位於DMSO峰下且不在此處報導。
實例 87 ： 11 ‐乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image528
實例87係根據通用流程E中描述之合成途徑製備，得到實例 87 11‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 352，tR = 2.44 min LCMS方法G：[M+H]+ = 352，tR = 2.38 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, m), 7.95 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.46 (3H, m), 7.37 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 0.7, 7.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.67 (1H, m),  4.91 (1H, m), 4.35 (2H, m), 3.55 (1H, m), 2.21 (1H, m), 1.96 (1H, m), 1.57 (2H, m), 0.95 (3H, t, J = 7.5 Hz) ppm。
實例 88 ： 4 ‐氟‐ 5,7 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image530
實例88係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 95 ： (5- 溴 -3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 甲醇
Figure 02_image532
在0℃下，向5-溴-3-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(3.00 g，12.14 mmol)於THF (35 mL)中之混合物中添加DIBAL-H溶液(30.4 mL，30.36 mmol，1.0 M溶液於THF中)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且添加冷卻之1 N HCl。有機層用1 N HCl及鹽水洗滌，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈白色固體狀之95 (5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇。粗產物無需任何進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M-H2 O+H]+ = 201.0，tR = 2.35 min
製備中間體 96 ： 5- 溴 -3- 氟 -2- 甲基 - 苯甲醛
Figure 02_image534
向(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)甲醇95 (2.66 g，12.14 mmol)於DCM (160 mL)中之溶液中分批添加二氧化錳(10.56 g，121.4 mmol)。在室溫下攪拌18小時後，懸浮液通過燒結漏斗過濾。濾液經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈微黃色之96 5-溴-3-氟-2-甲基-苯甲醛。粗產物無需任何進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：未偵測m/z，tR = 2.67 min (電流20V)
製備中間體 97 ： 1-(5- 溴 -3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ) 乙醇
Figure 02_image536
在0℃下，向5-溴-3-氟-2-甲基-苯甲醛96 (2.43 g，11.20 mmol)於無水四氫呋喃(30 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加3 M甲基溴化鎂溶液於乙醚(7.5 mL，22.40 mmol)中。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘且使其達到室溫持續16小時。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1):100/0至80/20溶離藉由急驟管柱層析純化，得到呈無色油狀物之97 1-(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)乙醇。 LCMS方法F：[M-H2 O+H]+ = 217.0，tR = 2.50 min
製備中間體 98 ： 1-[3- 氟 -2- 甲基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ] 乙醇
Figure 02_image538
於密封管中，向1-(5-溴-3-氟-2-甲基-苯基)乙醇97 (2.49 g，10.66 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(4.06 g，15.99 mmol)及乙酸鉀(4.18 g，42.64 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之脫氣溶液中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與DCM錯合(0.874 g，1.07 mmol)。將反應混合物在氬氣氣氛下在100℃下攪拌16小時。反應混合物在Whatman紙上經矽藻土過濾且用乙酸乙酯沖洗。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮得到呈深棕色油狀物之98 1-[3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇。粗產物無需任何純化用於下一步。 LCMS方法F：[M-H2 O+H]+ = 263.2，tR = 2.77 min
製備中間體 99 ： N-[3-[3-[3- 氟 -5-(1- 羥基乙基 )-4- 甲基 - 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image540
將N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯26 (700 mg，1.31 mmol)、1-[3-氟-2-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙醇98 (403 mg，1.44 mmol)、磷酸三鉀(833 mg，3.93 mmol)、Xphos (62 mg，0.13 mmol)及四(三苯基膦)鈀(75 mg，0.065 mmol，5 mol %)於二㗁烷(22 mL)及水(5 mL)之混合物中之溶液在110℃下加熱2天。溶液用水稀釋且用EtOAc萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品藉由矽膠層析(DCM/MeOH:100/0至95/5)純化得到呈微黃色油狀物之99 N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羥基乙基)-4-甲基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 562.3，tR = 3.15 min
製備中間體 100 ： 4 ‐氟‐ 5,7 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮及 1-[5-[5-(3- 胺基丙氧基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-3- 氟 -2- 甲基 - 苯基 ]
Figure 02_image542
在室溫下，向N-[3-[3-[3-氟-5-(1-羥基乙基)-4-甲基-苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯99 (594 mg，1.06 mmol)於無水乙腈(200 mL)中之溶液中添加碳酸銫(861 mg，2.65 mmol)。將所得反應混合物在90℃下攪拌17小時30分。LCMS顯示了預期大環(40 %藉由LCMS)及胺基甲酸酯水解產生之副產物(42 %藉由LCMS)之形成。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之100 4‐氟‐5,7‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮及1-[5-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基-苯基]乙醇之混合物。粗混合物無需任何純化即用於下一步(CDI，DMA，90℃)。 LCMS方法F：預期大環[M+H]+ = 454.2，tR = 3.01 min LCMS方法F：水解產物[M+H]+ = 428.2，tR = 1.94 min
製備中間體 101 ： 4 ‐氟‐ 5,7 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image544
向4‐氟‐5,7‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮及1-[5-[5-(3-胺基丙氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-氟-2-甲基-苯基]乙醇100 (0.452 g，1.06 mmol)於二甲基乙醯胺(350 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.188 g，1.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物稀釋於水中且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取3次。合併之有機層用水接著鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(溶離劑：DCM/MeOH 100/0至95/5)純化得到呈無色油狀物之101 4‐氟‐5,7‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 454.1，tR = 2.99 min (電流20V)
製備實例 88 ： 4 ‐氟‐ 5,7 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image546
向4‐氟‐5,7‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮101 (0.080 g，0.176 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.27 mL，3.52 mmol)。將混合物在微波條件下在80℃下加熱1小時15分。在減壓下移除溶劑得到黃色固體於油性殘餘物中之混合物。固體殘餘物似乎為預期產物，其溶解度不足以進行管柱層析純化。為從該固體中移除雜質，將粗混合物懸浮在MeOH(3 mL)中且回流3小時。過濾懸浮液且用MeOH沖洗濾餅。將該濾餅再次懸浮於MeOH (3 mL)中且回流3小時。過濾後，將殘餘固體懸浮於水(3 mL)中且回流2小時。過濾所得懸浮液後，收集固體且在60℃下在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之實例 88 4‐氟‐5,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 370.2，tR = 2.38 min LCMS方法G：[M+H]+ = 370.2，tR = 2.35 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.89 (1H, br. s), 7.70 - 7.67 (2H, m), 7.49 - 7.42 (2H, m), 7.36 (1H, s), 7.00 - 6.97 (1H, m), 5.81 - 5.68 (1H, m), 4.35 - 4.25 (2H, m), 3.52 (1H, br. s), 2.77 (1H, br. s), 2.27 (3H, d,J = 1.9 Hz), 2.12 (1H, br. s), 1.75 (1H, br. s), 1.50 (3H, d,J = 7.2 Hz) ppm。
實例 89 ： 4 ‐氟‐ 5 ‐甲氧基‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image548
實例89係根據通用流程A中描述之合成途徑且與用於獲得實例 88 之程序類似程序製備，得到實例 89 4‐氟‐5‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 386.2，tR = 2.40 min LCMS方法G：[M+H]+ = 386.2，tR = 2.37 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.95 (1H, br. s), 7.74 (1H, s), 7.64 (1H, s), 7.55 (1H, d,J = 13.1 Hz), 7.49 - 7.46 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.01 - 6.97 (1H, m), 5.80 (1H, s), 4.38 - 4.27 (2H, m), 4.00 - 3.99 (3H, m), 3.53 (1H, br. s), 2.78 (1H, br. s), 2.15 (1H, br. s), 1.76 (1H, br. s), 1.54 (3H, d,J = 6.6 Hz) ppm。
實例 90 ： 5 ‐氟‐ 4,7 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image550
實例90係根據通用流程A中描述之合成途徑且與用於獲得實例 88 之程序類似程序製備，得到實例 90 5‐氟‐4,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 370.2，tR = 2.44 min LCMS方法G：[M+H]+ = 370.2，tR = 2.43 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.83 (1H, s), 7.73 - 7.69 (3H, m), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.37 - 7.35 (1H, m), 6.98 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 5.88 - 5.82 (1H, m), 4.38 - 4.25 (2H, m), 3.56 (1H, br. s), 2.81 - 2.76 (1H, m), 2.36 - 2.33 (3H, m), 2.19 - 2.14 (1H, m), 1.80 - 1.73 (1H, m), 1.58 (3H, d,J = 6.8 Hz) ppm。
實例 91 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜五環 [13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ] 二十四碳‐ 1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image552
實例91係根據以下描述之合成途徑製備。
製備中間體 102 ： 1-(3- 溴苯基 )-2- 硝基 - 乙醇
Figure 02_image554
在圓底燒瓶中，在0℃下向3-溴-苯甲醛(1.850 g，10.00 mmol)於THF (50.0 ml)中之攪拌溶液中逐滴添加硝基甲烷(535 µL，10.00 mmol)且接著添加1 N氫氧化鈉溶液(10.00 ml，10.00 mmol)。將混合物攪拌1小時。LC/MS分析表明形成70%之所需產物及50%之起始材料。將橘色混合物在室溫下攪拌3小時。用乙酸溶液(10 ml)及水(20 ml)仔細淬滅溶液。分離各相且用AcOEt (3×35 ml)萃取水層。合併之有機層用鹽水(30 ml)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗材料(1.720 g)。粗品藉由固體沈積物(Macherey Nagel，4 g，環己烷/AcOEt:90/10至70/30)藉由層析管柱純化。蒸發溶劑得到呈淡黃色油狀物之102 1-(3-溴苯基)-2-硝基-乙醇。 LCMS方法F：[M-H]- = 246.1，tR = 2.24 min
製備中間體 103 ： 2- 胺基 -1-(3- 溴苯基 ) 乙醇
Figure 02_image556
將反應分成2批730 mg (2.97 mmol)之1-(3-溴苯基)-2-硝基-乙醇102 。 向1-(3-溴苯基)-2-硝基-乙醇(0.730 g，2.97 mmol)於EtOH/水(2:1 v:v)中之溶液中添加鐵粉(0.829 g，29.67 mmol)及氯化銨(4.758 g，177.90 mmol)。將所得棕色混合物在室溫下攪拌16小時。過濾溶液以移除鐵。濃縮溶劑且向殘餘物中添加水及EtOAc (50 ml)且分離各相且用EtOAc (3×50 ml)萃取。彙集有機相且用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈淡黃色油狀物之2-胺基-1-(3-溴苯基)乙醇103，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法H: [M+H]+ = 216.0，tR = 1.02 min
製備中間體 104 ： 5-(3- 溴苯基 ) 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image558
向2-胺基-1-(3-溴苯基)乙醇103 (0.710 g，3.29 mmol)於THF (33.0 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.587 g，3.62 mmol)及咪唑(0.246 g，3.62 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。向反應混合物中添加飽和NH4 Cl水溶液(30 ml)。用乙酸乙酯(3×30 ml)萃取混合物。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯:100/0至70/30溶離在biotage上藉由管柱層析純化得到5-(3-溴苯基)㗁唑啶-2-酮104 。
製備中間體 105 ： 5-(3- 溴苯基 )-3-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基丙基 ] 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image560
在0℃下，向5-(3-溴苯基)㗁唑啶-2-酮104 (0.580 g，2.40 mmol)於THF (25.0 ml)中之溶液中添加氫化鈉(0.115 g，4.80 mmol)。將反在0℃下攪拌30分鐘，接著添加碘化四丁銨(0.044 g，0.120 mmol)及3-溴丙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷(0.669 g，612 µL，2.64 mmol)。所得黃色混合物在60℃下攪拌2天。將其用飽和溶液NaHCO3 (25 ml)淬滅且用EtOAc (3×50 ml)萃取。有機相用鹽水(25 ml)洗滌，接著經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗品(1.200 g)，將其藉由固體沈積物(Macherey Nagel 24g，環己烷/AcOEt 90/10至70/30)藉由管柱層析純化。蒸發溶劑得到呈淡黃色油狀物之105 5-(3-溴苯基)-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基]㗁唑啶-2-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 416.1，tR = 3.41 min
製備中間體 106 ： 5 -(3- 溴苯基 )-3-(3- 羥基丙基 ) 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image562
在室溫下，向5-(3-溴苯基)-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基丙基]㗁唑啶-2-酮105 (0.650 g，1.57 mmol)於THF (31.0 ml)中之溶液中添加氟化四丁銨(1.57 ml, 1.57 mmol，1.0 M於THF)。將反應在室溫下攪拌16小時。將混合物倒入冰水(20 ml)中且攪拌15分鐘。用乙酸乙酯(3×25 ml)萃取水相。合併之有機層用鹽水(25 ml)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈淡黃色油狀物之106 5-(3-溴苯基)-3-(3-羥基丙基)㗁唑啶-2-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 302.0，tR = 2.00 min
製備中間體 107 ：甲磺酸 3-[5-(3- 溴苯基 )-2- 側氧基 - 㗁唑啶 -3- 基 ] 丙酯
Figure 02_image564
在0℃下，向5-(3-溴苯基)-3-(3-羥基丙基)㗁唑啶-2-酮106 (0.420 g，1.40 mmol)及二異丙基乙胺(0.487 mL，2.80 mmol)於DCM (15.0 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(0.130 mL，1.68 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。LC/MS分析表明反應完成。有機相用飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉溶液及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈淡黃色油狀物之107 甲磺酸3-[5-(3-溴苯基)-2-側氧基-㗁唑啶-3-基]丙酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 380.1，tR = 2.28 min
製備中間體 108 ： 5-(3- 溴苯基 )-3-[3-(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 氧基丙基 ] 㗁唑啶 -2- 酮
Figure 02_image566
向甲磺酸3-[5-(3-溴苯基)-2-側氧基-㗁唑啶-3-基]丙酯107 (0.912 g，1.40 mmol)於DMF (28.0 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.913 g，2.80 mmol)及1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-醇(0.305 g，1.40 mmol)。將反應在60℃下攪拌1小時30分。在減壓下濃縮混合物。添加水(50 mL)且用AcOEt (4×30 mL)萃取所得混合物。合併之有機層用飽和鹽水(30 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到棕色油狀物。此殘餘物藉由矽膠急驟層析(Macherey Nagel，24 g，用梯度溶離：環己烷/AcOEt:100/0至70/30)純化得到呈黃色油狀物之108 5-(3-溴苯基)-3-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]㗁唑啶-2-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 502.0，tR = 2.45 min
製備中間體 109 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜五環 [13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ] 二十四碳‐ 1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image568
在室溫下，向5-(3-溴苯基)-3-[3-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基丙基]㗁唑啶-2-酮108 (0.300 g，0.600 mmol)於10.0 ml甲苯中之溶液中添加試劑乙酸鉀(0.118 g，1.200 mmol)。藉由鼓泡氮氣使混合物脫氣15分鐘。接著添加乙酸鈀(0.027 g，0.120 mmol)及cataCXium A (0.043 g，0.120 mmol)。將混合物在微波輻射(BIOTAGE)下在120℃下加熱1小時，接著在130℃下加熱1小時30分且在140℃下加熱45分鐘。反應混合物經矽藻土過濾且向濾液中添加20 ml水。用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取水層。合併之有機層用飽和鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且在真空中蒸發得到粗品(0.280 g)，將其藉由藉由管柱層析(Macherey Nagel，12 g，DCM/MeOH氨:100/0至95/5)純化。蒸發溶劑得到呈黃色粉末狀之109 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 420.2，tR = 2.57 min
製備實例 91 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜五環 [13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ] 二十四碳‐ 1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image570
在小瓶中，添加19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮109 (0.195 g，0.465 mmol)溶解於CH2 Cl2 (9.0 mL)及TFA (0.1 M於CH2 Cl2 ，80 µL)中。將所得清澄黃色溶液在室溫下攪拌3天。反應用飽和NaHCO3 水溶液(10 mL)淬滅且添加EtOAc (10 mL)。用EtOAc (3×15 mL)萃取水相且合併之有機萃取物用飽和NaHCO3 水溶液(15 mL)及飽和NaCl水溶液(15 mL)洗滌，經無水MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗品(0.195 g)，將其藉由製備型逆相層析(管柱XSELECT PHENYL-HEXYL 19*100mm 5µm [(NH4)2CO3水溶液2g/LACN] 30%B至40%B於7min 19mL/min R.T.)純化。移除溶劑且藉由管柱(Macherey Nagel 4g，DCM/MeOH: 100/0至96/4)層析完成其他純化(0.015 g粗品)得到實例91 8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 336.2，tR = 1.97 min LCMS方法G：[M+H]+ = 336.2，tR = 1.96 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.86 (1H, s), 8.39 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.92 - 7.86 (1H, m), 7.58 - 7.41 (4H, m), 7.01 - 6.97 (1H, m), 5.69 - 5.69 (2H, m), 4.46 - 4.37 (1H, m), 4.30 - 4.23 (1H, m), 4.12 - 3.99 (2H, m), 3.61 - 3.40 (1H, m), 2.35 - 2.24 (1H, m), 2.04 - 1.92 (1H, m) ppm。
實例 92 ： 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image572
實例92係根據通用流程B中描述之合成途徑製備，得到實例 92 13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339.2，tR = 2.09 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339.2，tR = 2.07 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.22 (1H, s), 8.09 - 8.06 (1H, m), 7.90 - 7.81 (2H, m), 7.74 - 7.70 (1H, m), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.26 - 7.23 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.58 (1H, s), 5.08 - 5.04 (1H, m), 4.62 (1H, s), 3.45 (1H, m), 2.92 (1H, s), 2.29 - 2.25 (1H, m), 1.38 - 1.35 (4H, m) ppm。
實例 93 ： 12 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image574
實例93係根據通用流程C中描述之合成途徑製備，得到實例 93 12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.1，tR = 2.45 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.2，tR = 2.40 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (brs, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.95 - 7.91 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d,J = 9.6 Hz, 1H), 7.07 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.99 - 6.96 (m, 1H), 4.67 - 4.43 (m, 4H), 4.07 (ddt,J = 2.4, 5.6, 6.1 Hz, 1H), 3.70 (dd,J = 10.1, 12.7 Hz, 1H), 3.36 - 3.26 (m, 1H), 2.58 - 2.53 (m, 1H), 2.22 - 2.10 (m, 1H), 0.93 (d,J = 6.6 Hz, 3H) ppm。
實例 94 ： 7 ‐ 甲基 ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 4,5,10,19,20 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐ 六烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image576
實例94係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 110 ： 1-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image578
在微波小瓶中，添加NaH (60%與礦物油中，480 mg，12.000 mmol)懸浮於N,N -二甲基甲醯胺(10.0 mL)中及4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(776 mg，4.000 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10.0 mL)中之溶液。將所得混濁白色溶液在室溫下攪拌15分鐘且添加外消旋環氧丙烷(839 µL，697 mg，12.000 mmol)。將含有所得混濁黃色溶液之小瓶密封且加熱至80℃持續2小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於CH2 Cl2 (50 mL)中，通過矽藻土墊過濾且在減壓下濃縮得到粗製呈棕色固體狀之110 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 253.2，tR = 1.93 min
製備中間體 111 ： N-[3-[3-[1-(2- 羥基丙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image580
在微波小瓶中，將N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯26 (803 mg，1.500 mmol)、1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇110 (567 mg，2.250 mmol)、XPhos (72 mg，0.150 mmol)及K3 PO4 (955 mg，4.500 mmol)懸浮於二㗁烷(6.0 mL)及水(1.5 mL)中且將混合物用N2 脫氣15分鐘。添加Pd(PPh3 )4 (87 mg，0.075 mmol)且將所得混濁黃色溶液密封且在微波條件下加熱至120℃持續2小時。將混合物冷卻至室溫且倒入EtOAc (25 mL)及水(25 mL)中且分離兩層。用EtOAc (3×25 mL)萃取水層且合併之有機層用洗滌飽和NaCl水溶液(1×25 mL)，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得粗材料(黃色油狀物，900 mg)藉由管柱層析(40 g Macherey Nagel SiO2 ，CH2 Cl2 /MeOH 100:0至95:5)純化得到呈黃色固體狀之111 N-[3-[3-[1-(2-羥基丙基)吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 534.3，tR = 2.66 min
製備中間體 112 ： 7 ‐ 甲基 ‐ 19 ‐ ( 㗁烷 ‐ 2 ‐ 基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 4,5,10,19,20 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐ 六烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image582
向N-[3-[3-[1-(2-羥基丙基)吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯111 (180 mg，0.334 mmol)於MeCN (18.0 mL)中之溶液中添加Cs2 CO3 (659 mg，2.024 mmol)。所得混濁白色溶液加熱回流6小時。LC/MS分析表明反應完成。將混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。所得粗材料(淡黃色油狀物，180 mg)藉由管柱層析(4 g Macherey Nagel SiO2 ，15 mL/min，CyH/EtOAc 100:0至0:100)純化得到呈白色固體狀之112 7‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 426.2，tR = 2.31 min
製備實例 94 ： 7 ‐ 甲基 ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 4,5,10,19,20 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐ 六烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image584
向7‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20-五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮112 (43 mg，0.101 mmol)於CH2 Cl2 (2.5 mL)中之溶液中添加TFA (0.39 mL，0.576 mg，5.050 mmol)。將所得透明溶液在室溫下攪拌6小時。在減壓下移除溶劑且殘餘物用MeCN研磨且乾燥(50℃，5 mbar)3小時得到呈白色固體狀之實例 94 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.2，tR = 2.42 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.2，tR = 2.39 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.81 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.42 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 6.94 (dd,J = 2.7, 9.1 Hz, 1H), 4.96 - 4.89 (m, 1H), 4.49 (dd,J = 2.3, 14.9 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 3.6, 12.2 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 10.2, 14.5 Hz, 1H), 4.24 - 4.16 (m, 1H), 3.53 - 3.47 (m, 1H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 1.97 - 1.88 (m, 1H), 1.78 - 1.68 (m, 1H), 1.31 (d,J = 6.3 Hz, 3H) ppm。
實例 95 ： 5 ‐氟‐ 4 ‐甲氧基‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image586
實例95係根據通用流程A中描述之合成途徑且與用於獲得實例 88 之程序類似程序製備，得到實例 95 5‐氟‐4‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 386.2，tR = 2.41 min LCMS方法G：[M+H]+ = 386.2，tR = 2.40 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.14 (1H, br. s), 8.07 (1H, dd,J = 4.2, 7.8 Hz), 7.52 - 7.47 (2H, m), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.33 (1H, d,J = 2.1 Hz), 6.99 (1H, dd,J = 2.2, 9.0 Hz), 5.84 - 5.77 (1H, m), 4.37 - 4.27 (2H, m), 3.93 (3H, s), 3.55 - 3.48 (1H, m), 2.77 - 2.67 (1H, m), 2.15 - 2.07 (1H, m), 1.78 - 1.69 (1H, m), 1.56 - 1.53 (3H, d,J = 6.4 Hz) ppm。
實例 96 ： (7R,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image588
實例96係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由手性HPLC純化製備。手性純化在Chiralpak IA管柱(250x4.6mm 5 µm，溶離劑[庚烷/EtOH]+0.1%DEA [80/0]，1 mL/min RT)上完成得到實例 96 (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 352.2，tR = 2.47 min LCMS方法G：[M+H]+ = 352.2，tR = 2.44 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.81 - 12.77 (1H, m), 7.92 (1H, s), 7.76 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.53 - 7.36 (3H, m), 7.31 - 7.27 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.92 (1H, s), 4.64 (1H, s), 3.26 - 3.22 (1H, m), 3.15 - 3.05 (1H, m), 2.1-1.86 (1H, m), 1.62 (4H, s), 1.41 - 1.37 (3H, m) ppm。 手性HPLC e.e. 100%
實例 97 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image590
實例97係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由手性HPLC純化製備。手性純化在Chiralpak IB N-5管柱(20x250 mm 5 µm，溶離劑[庚烷/EtOH]+0.1%DEA [85/15]，運行時間20 min，19 mL/min RT)上完成得到實例 97 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.3，tR = 1.91 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.2，tR = 1.92 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.08 (1H, s), 7.77 - 7.76 (2H, m), 7.43 - 7.39 (1H, m), 7.07 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.92 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 4.68 - 4.42 (4H, m), 4.11 - 4.05 (1H, m), 3.58 - 3.46 (1H, mm), 2.94 - 2.86 (1H, m), 2.16 - 2.08 (1H, m), 1.39 - 1.36 (4H, m) ppm。 手性HPLC e.e. ＞99%
實例 98 ： 8,15 ‐二氧雜‐ 4,10,20,21 ‐四氮雜五環 [14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ] 二十五碳‐ 1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image592
實例98係根據通用流程N中描述之合成途徑製備。
製備中間體 113 ： 3-( 羥基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
Figure 02_image594
在0℃下，向3-溴丙胺氫溴酸鹽(2.0 g，19.8 mmol)於NaOH 10 %水溶液(60 mL)中之溶液中緩慢添加氯甲酸苯甲酯(3.1 mL，21.8 mmol)且將混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用DCM (100 mL)稀釋。水層用DCM (50mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到黃色油狀物。殘餘物藉由急驟層析(CyH/AE 0至100% EtOAc)純化得到呈黃色油狀物之113 3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 236，tR = 1.97 min
製備中間體 114 ： 3-( 甲基磺醯基氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
Figure 02_image596
在0℃下，向3-(羥基甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯113 (2.90 g，12.3 mmol)及二異丙基乙胺(4.28 mL，24.6 mmol)於二氯甲烷(20 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(1.13 mL，14.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。有機層用飽和氯化銨溶液(50 mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)及鹽水洗滌，過濾且在減壓下移除溶劑得到114 3-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯，粗產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 314，tR = 2.29 min
製備中間體 115 ： 3-( 甲基磺醯基氧基甲基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸苯甲酯
Figure 02_image598
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇4 (4.33 g，12.6 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(10.27 g，31.5 mmol)。將所得綠色溶液在室溫下攪拌10分鐘。添加3-(甲基磺醯基氧基甲基)氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯114 (3.94 g，12.6 mmol)且將混合物在60℃下攪拌12小時。將混合物冷卻至室溫且在減壓下濃縮。殘餘物用水(50 mL)及乙酸乙酯(100 mL)稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到黃色油狀物。油性殘餘物藉由急驟層析(CyH/EtOAc 7/3)純化得到呈無色油狀物之115 3-(甲基磺醯基氧基甲基)吡咯啶-1-甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 562，tR = 3.32 min
製備中間體 116 ： 5-( 吡咯啶 -3- 基甲氧基 )-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑
Figure 02_image600
向3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸苯甲酯115 (4.00 g，7.13 mmol)於MeOH (200 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.4 mL)及10% Pd/C (75 mg)。將反應容器於帕爾震盪器(Parr shaker)中減壓至50 psi (大約3-4 bar)持續24小時。混合物經矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液得到呈淺黃色泡沫狀116 5-(吡咯啶-3-基甲氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑。粗產物無需任何進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 302.2，tR = 1.43 min
製備中間體 117 ： 3-[(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 氧基甲基 ] 吡咯啶 -1- 甲酸 (5- 溴 -3- 吡啶基 ) 甲酯
Figure 02_image602
向5-(吡咯啶-3-基甲氧基)-1-四氫哌喃-2-基-吲唑116 (0.890 g，2.95 mmol)於二甲基乙醯胺(200 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.526 g，3.25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著在90℃下將反應混合物逐滴添加至(5-溴-3-吡啶基)甲醇(0.830 g，4.42 mmol)及碳酸銫(4.79 g，14.75 mmol)於DMA (50 mL)中之溶液中且將混合物在90℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至室溫且過濾。濾液用水稀釋且用乙酸乙酯(3×100 mL)萃取三次。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物藉由矽膠管柱層析(溶離劑：環己烷/EtOAc 95/5至50/50)純化得到呈無色油狀物之117 3-[(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸(5-溴-3-吡啶基)甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 517.1，tR = 2.81 min
製備中間體 118 ： 20 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,15 ‐二氧雜‐ 4,10,20,21 ‐四氮雜五環 [14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ] 二十五碳‐ 1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image604
在室溫下，向3-[(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基甲基]吡咯啶-1-甲酸(5-溴-3-吡啶基)甲酯117 (0.530 g，1.03 mmol)於甲苯(60 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(0.202 g，2.06 mmol)。藉由鼓泡氮氣使混合物脫氣15分鐘。接著添加乙酸鈀(0.047 g，0.21 mmol)及三環己基膦(0.059 g，0.21 mmol)。在微波條件下在150℃下加熱混合物1小時及30分鐘。反應混合物經矽藻土過濾，在減壓下濃縮，用DCM稀釋，用水萃取，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH:10/0至9/1)純化得到呈無色油狀物之118 20‐(㗁烷‐2‐基)‐8,15‐二氧雜‐4,10,20,21‐四氮雜五環[14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ]二十五碳‐1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 435.3，tR = 2.48 min
製備實例 98 ： 8,15 ‐二氧雜‐ 4,10,20,21 ‐四氮雜五環 [14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ] 二十五碳‐ 1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image606
向20‐(㗁烷‐2‐基)‐8,15‐二氧雜‐4,10,20,21‐四氮雜五環 [14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ]二十五碳‐1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)‐七烯‐9‐酮118 (0.043 g，0.10 mmol)於DCM (8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.15 mL，2.00 mmol)。將混合物在微波條件下在80℃下加熱1小時。添加更多三氟乙酸(0.3 mL，4.00 mmol)。將混合物在微波條件下在90℃下再加熱2小時。在減壓下蒸發溶劑得到黃色油性殘餘物。殘餘物於DCM中再結晶，過濾且在減壓下乾燥得到呈淺棕色米色固體狀之實例 98 8,15‐二氧雜‐4,10,20,21‐四氮雜五環[14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ]二十五碳‐1(21),2(25), 3,5,16(23),17,19(22)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 351.2，tR = 1.75 min LCMS方法G：[M+H]+ = 351.2，tR = 1.96 min NMR顯示旋轉異構物之混合物，在以下NMR描述中報告為rot.1及rot.2。 ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.33 (0.7H, rot.1, br. s), 13.30 (0.3H, rot.2, br. s), 8.95 (0.7H, rot.1, s),  8.89 (0.3H, rot.2, s), 8.60 (0.3H, rot.2, s),  8.56 (0.7H, rot.1, s), 8.29 (0.7H, rot.1, s),  8.26 (0.3H, rot.2, s), 7.52 (0.7H, rot.1, d, J = 9.4 Hz), 7.51 (0.3H, rot.2, d, J = 9.4 Hz), 7.23 - 7.05 (2H, rot.1 + rot.2, m), 5.75 (0.7H, rot.1, d, J = 13.6 Hz), 5.67 (0.3H, rot.2, d, J = 14.0 Hz), 5.04 (0.7H, rot.1, d, J = 13.6 Hz), 5.02 (0.3H, rot.2, d, J = 13.6 Hz), 4.27 - 4.20 (1H, rot.1 + rot.2, m), 4.15 - 4.01 (1H, rot.1 + rot.2, m), 3.89 (1H, rot.1 + rot.2, t, J = 12.4 Hz), 3.72 - 3.61 (1H, rot.1 + rot.2, m), 3.57 - 3.47 (2H, rot.1 + rot.2, m), 2.80 - 2.70 (1H, rot.1 + rot.2, m), 2.16 - 1.98 (1H, rot.1 + rot.2, m), 1.74 - 1.64 (1H, rot.1 + rot.2, m) ppm。
實例 99 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image608
實例99係根據通用流程J中描述之合成途徑製備。
製備中間體 119 ： 5-( 苯甲基氧基 )-3- 碘 -1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image610
在室溫下，向3-碘-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇(3.442 g，10.0 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加碳酸銫(4.235 g，13.0 mmol)及溴化苄(1.308 mL，11.0 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水及鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑。殘餘物在乙腈中研磨且過濾得到呈白色固體狀之119 5-(苯甲基氧基)-3-碘-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法F：[M+H]+ = 435.1，tR = 3.33 min
製備中間體 120 ： 5-( 苯甲基氧基 )-1-( 㗁烷 -2- 基 )-3-(1H- 吡咯 -3- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image612
在室溫下，向5-(苯甲基氧基)-3-碘-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑119 (1.000 g，2.3 mmol)於二㗁烷(6.9 mL)及水(2.3 mL)中之溶液中添加3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡咯(0.534 g，2.76 mmol)、K3 PO4 (1.466 g，6.91 mmol)、XPhos (0.110 g，0.23 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.133 g，0.12 mmol)。將所得反應混合物在微波條件下在120℃下攪拌1小時。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯，1:0至6:4)純化得到呈黃色油狀物之120 5-(苯甲基氧基)-1-(㗁烷-2-基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑。 LCMS方法F：[M+H]+ = 374.2，tR = 2.95 min
製備中間體 121 ： 5-( 苯甲基氧基 )-3-(1-{2-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 }-1H- 吡咯 -3- 基 )-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑
Figure 02_image614
在0℃下，向5-(苯甲基氧基)-1-(㗁烷-2-基)-3-(1H-吡咯-3-基)-1H-吲唑120 (0.740 g，1.98 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中分批添加NaH (0.119 g，2.97 mmol)。在20分鐘後在0℃下逐滴添加(2-溴乙氧基)(第三丁基)二甲基矽烷(0.850 mL，3.96 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中。將所得反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且在室溫下攪拌2小時。反應混合物藉由添加MeOH來淬滅且將其在減壓下濃縮。殘餘物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯，1:0至9:1)純化得到呈黃色油狀物之121 5-(苯甲基氧基)-3-(1-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑。 LCMS方法F：[M+H]+ = 532.4，tR = 3.80 min
製備中間體 122 ： 3-(1-{2-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 }-1H- 吡咯 -3- 基 )-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image616
在室溫下，向5-(苯甲基氧基)-3-(1-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑121 (0.900 g，1.69 mmol)於EtOH (15 mL)中之溶液中添加10%鈀/碳(90 mg)。將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯，1:0至8:2)純化得到呈無色油狀物之122 3-(1-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 442.2，tR = 3.27 min
製備中間體 123 ： N-(3-{[3-(1-{2-[( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ] 乙基 }-1H- 吡咯 -3- 基 )-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 ] 氧基 } 丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image618
在室溫下，向3-(1-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-醇122 (0.310 g，0.70 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.297 g，0.91 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯(0.150 mL，0.77 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。在減壓下濃縮反應混合物。殘餘物用水及鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之123 N-(3-{[3-(1-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)胺基甲酸苯甲酯。產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 633.3，tR = 3.64 min
製備中間體 124 ： N-[3-({3-[1-(2- 羥基乙基 )-1H- 吡咯 -3- 基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 } 氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image620
在室溫下，向N-(3-{[3-(1-{2-[(第三丁基二甲基矽烷基)氧基]乙基}-1H-吡咯-3-基)-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基]氧基}丙基)胺基甲酸苯甲酯123 (0.444 g，0.70 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加1 M四丁基氟化銨於THF中(1.4 mL，1.40 mmol)。所得反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(15 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，1:0至7:3)純化得到呈無色油狀物之124 N-[3-({3-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 519.2，tR = 2.72 min
製備中間體 125 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image622
在室溫下，向N-[3-({3-[1-(2-羥基乙基)-1H-吡咯-3-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丙基]胺基甲酸苯甲酯124 (0.230 g，0.44 mmol)於無水乙腈(88 mL)中之溶液中添加碳酸銫(0.867 g，2.66 mmol)。將所得反應混合物在90℃下攪拌48小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮濾液。殘餘物藉由急驟管柱(15 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，1:0至8:2)純化得到呈無色油狀物之125 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 411.2，tR = 2.42 min
製備實例 99 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image624
在室溫下，向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮125 (0.100 g，0.24 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TFA (0.363 mL，4.87 mmol)。將所得反應混合物在微波條件下在80℃下攪拌20分鐘。在減壓下濃縮反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(15 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，1:0至7:3)純化得到帶有一些雜誌之產物。產物急驟管柱(2*4 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(DCM-MeOH，1:0至98:2)純化兩次得到固體(10 mg)，將其在二異丙醚中研磨且過濾得到呈乳油色固體狀之實例 99 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 327.2，tR = 1.82 min LCMS方法G：[M+H]+ = 327.3，tR = 1.90 min ¹¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.56 (1H, s); 7.90 - 7.86 (1H, m), 7.39 - 7.36 (1H, m), 7.26 - 7.24 (1H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.9 Hz), 6.92 - 6.87 (2H, m), 6.39 (1H, dd, J = 1.7, 2.5 Hz), 4.35 - 4.23 (6H, m), 3.18 - 3.11 (2H, m), 1.92 - 1.83 (2H, m) ppm。
實例 100 ： (13R) 或 (13S) ‐ 4 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image626
實例100係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由實例 71 之手性SFC分離製備，得到實例 100 (13R)或(13S)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.46 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.46 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.26 (1H, s), 7.99 (1H, dd, J = 5.0, 7.3 Hz), 7.67 (1H, s), 7.61 - 7.50 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.17 (1H, d, J=9.5 Hz), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.73 (1H, s), 4.89 - 4.83 (1H, m), 4.61 - 4.54 (1H, m), 3.61 - 3.58 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.42 - 1.39 (4H, m) ppm。 手性HPLC e.e. ＞98% 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知。
實例 101 ： (13R) 或 (13S) ‐ 4 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮 實例101係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由實例 71 之手性SFC分離製備，得到實例 101 (13R)或(13S)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。
Figure 02_image628
LCMS方法F：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.47 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.46 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.28 - 13.26 (1H, m), 7.99 (1H, dd, J = 5.2, 6.7 Hz), 7.67 (1H, s), 7.61 - 7.50 (2H, m), 7.26 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.19 - 7.15 (1H, m), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.74 - 5.70 (1H, m), 4.89-4.79 (1H, m), 4.61 - 4.53 (1H, m), 3.59 (1H, s), 2.95 - 2.86 (1H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.42 - 1.39 (4H, m) ppm。 手性HPLC e.e. ＞98% 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知
實例 102 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image630
實例102係根據通用流程C中描述之合成途徑且藉由手性HPLC純化製備。手性純化在Chiralpak IB N-5管柱(250x4.6 mm 5 µm，溶離劑[C7/EtOH]+0.1%DEA [80/20]，1 mL/min RT)上完成得到實例 102 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339，tR = 1.80 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339，tR = 2.05 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.32 (1H, s), 9.04 (1H, d), 8.53 (1H, d), 8.15 (1H, m), 8.02 - 7.99 (1H, m), 7.54 (1H, d), 7.19 (1H, m), 7.01 - 6.98 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 5.77 - 5.74 (1H, m), 4.95 - 4.92 (1H, m), 4.59 - 4.52 (1H, m), 3.60 - 3.53 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.45 - 2.38 (1H, m), 1.41 (3H, d), 1.38 - 1.34 (1H, m) ppm。 手性HPLC e.e. ＞99%
實例 103 ： 6- 環丙基 -8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image632
實例103係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 126 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-2- 環丙基 - 乙酸乙酯
Figure 02_image634
向4-溴-1H-吡唑(588 mg，4 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液中添加2-溴-2-環丙基-乙酸乙酯(1 g，4.8 mmol)及碳酸鉀(1.11 g，8 mmol)。將混合物在80℃下攪拌4小時。反應用水(15 mL)淬滅且所得溶液用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾，且在減壓下濃縮得到呈黃色液體狀之126 2-(4-溴吡唑-1-基)-2-環丙基-乙酸乙酯。粗產物無需任何純化即用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 274，tR = 2.53 min
製備中間體 127 ： 2-[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 環丙基 - 乙酸乙酯
Figure 02_image636
向[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸18 (1.63 g，4.35 mmol)、2-(4-溴吡唑-1-基)-2-環丙基-乙酸乙酯126 (700 mg，2.56 mmol)、磷酸三鉀(1.63 g，7.68 mmol)於二㗁烷(7.7 mL)及水(2.6 mL)中之溶液中添加XPhos (122 mg，0.25 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (147 mg，0.13 mmol)。將反應混合物在微波條件下在100℃下加熱1小時及30分鐘。反應混合物經矽藻土過濾且矽藻土用EtOAc洗滌。接著用水稀釋濾液且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/EtOAc (100/0至80/20)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，40 g)層析純化。合併所需溶離份且在減壓下蒸發得到呈黃色油狀物之127 2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-環丙基-乙酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 525，tR = 3.76 min
製備中間體 128 ： 2- 環丙基 -2-[4-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image638
在室溫下，向2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-環丙基-乙酸乙酯127 (238 mg，0.45 mmol)於THF (1.8 mL)中之溶液中逐滴添加1 M四丁基氟化銨於THF中(0.5 mL，0.5 mmol)。將所得反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。用EtOAc萃取水相兩次且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈橘色固體狀之128 2-環丙基-2-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 411，tR = 2.53 min
製備中間體 129 ： 2-[4-[5-[3-( 苯甲基氧基羰基胺基 ) 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡唑 -1- 基 ]-2- 環丙基 - 乙酸乙酯
Figure 02_image640
向2-環丙基-2-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)吡唑-1-基]乙酸乙酯128 (232 mg，0.57 mmol)於乙腈(6 mL)中之溶液中添加碳酸銫(370 mg，1.14 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯(169 mg，0.62 mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過濾且用EtOAc沖洗。添加水且用EtOAc (3×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈棕色油狀物之129 2-[4-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-環丙基-乙酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 602，tR = 3.18 min
製備中間體 130 ： N-[3-[3-[1-(1- 環丙基 -2- 羥基 - 乙基 ) 吡唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image642
將2-[4-[5-[3-(苯甲基氧基羰基胺基)丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡唑-1-基]-2-環丙基-乙酸乙酯129 (324 mg，0.54  mmol)於THF (2.3 mL)中之溶液用N2 脫氣10分鐘，在0℃下添加1 ML AH於THF中(0.65 mL，0.65 mmol)且將反應在0℃下攪拌2小時及30分鐘。混合物用水(0.2 mL)、10% NaOH (0.2 mL)及水(0.2 mL)淬滅。用EtOAc過濾混合物作為溶離劑。濾液用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下移除溶劑得到呈無色油狀物之130 N-[3-[3-[1-(1-環丙基-2-羥基-乙基)吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 560，tR = 2.76 min
製備中間體 131 ： 6- 環丙基 -19 ‐ ( 㗁烷 ‐ 2 ‐ 基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 4,5,10,19,20 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐ 六烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image644
將N-[3-[3-[1-(1-環丙基-2-羥基-乙基)吡唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯130 (112 mg，0.2 mmol)及碳酸銫(390 mg，1.2 mmol)於乙腈(44 mL)中之懸浮液加熱至80℃持續5小時。將反應混合物在80℃下過濾，冷卻至室溫且在減壓下濃縮。粗品用DCM/MeOH (100/0至97/3)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，15 g)層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈無色固體狀之131 6-環丙基-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 452，tR = 2.47 min
製備實例 103 ： 6- 環丙基 -8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 -1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image646
向6-環丙基-19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮131 (46 mg，0.1 mmol)於DCM (11 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.16 mL，2.03 mmol)。將混合物在微波條件下在80℃下加熱1小時。反應混合物用DCM (25 mL)及飽和碳酸氫鈉溶液(25 mL)稀釋。在分離之後，用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品用DCM/EtOAc (100/0至25/75)作為溶離劑藉由管柱(Macherey Nagel，15 g)層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈白色固體狀之實例 103 6-環丙基-8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 368，tR = 2.02 min LCMS方法G：[M+H]+ = 368，tR = 2.03 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.82 (1H, dd, J = 4.6, 7.3 Hz), 7.75 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 9 Hz), 7.09 (1H, d, J = 2.3 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.55 (1H, dd, J = 2.5, 11.6 Hz), 4.40 (1H, m), 4.23 (2H, m), 3.90 (1H, m), 2.89 (1H, m), 1.85 (2H, m), 1.58 (1H, m), 0.67 (1H, m), 0.55 (2H, m), 0.44 (1H, m) ppm。一種質子位於殘留水峰下方且不在此處報導。
實例 104 ： 7 ‐乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image648
實例104係根據通用流程G中描述之合成途徑製備。
製備中間體 132 ： 1-[3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ] 丙 -1- 酮
Figure 02_image650
向1-(3-溴苯基)丙-1-酮(2 g，9.4 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之混合物中添加4,4,5,5-四甲基-2-(四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(2.63 g，10.3 mmol)、Pd2 dba3 (431 mg，0.471 mmol)、KOAc (1.48 g，15 mmol)及三環己基膦(264 mg，0.94 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。在減壓下移除溶劑，接著將其溶解於EtOAc中且用水(×3)洗滌。在胍(SPE)墊上過濾有機層。接著在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀物之132 1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]丙-1-酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 261，tR = 2.99 min
製備實例 104 ： 7 ‐乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image652
向7‐乙基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮124 (220 mg，0.51 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(775 µL，10.11 mmol)。在50℃下攪拌2小時。反應混合物用EtOAc (30 mL)及水(20 mL)稀釋。在分離之後，用EtOAc (3×10 mL)萃取水層。合併之有機層用飽和碳酸鈉水溶液(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥。將油狀物在DCM中研磨且過濾固體且在減壓下乾燥得到呈白色粉末狀之104 7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 352.2，tR = 2.41 min (電流20V) LCMS方法G：[M+H]+ = 352.2，tR = 2.38 min (pH10電流20V) ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.96 (1H, dd, J = 4.7, 7.6 Hz), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 3.6, 8.5 Hz),4.41 - 4.21 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.23 - 2.15 (1H, m), 2.10 - 2.01 (1H, m), 1.89 - 1.69 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.3 Hz) ppm。
實例 105 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image654
實例105係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。 向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(100 mg，0.24 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(362 µL，4.73 mmol)。將混合物在微波輻射下在80℃下加熱45分鐘。反應混合物用DCM (25 mL)及飽和NaHCO3 (25 mL)稀釋。出現黃色沈澱物且過濾以在60℃下在真空下乾燥12小時得到呈黃色固體狀之實例 105 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 340，tR = 2.00 min LCMS方法G：[M+H]+ = 340，tR = 2.02 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.68 - 13.67 (1H, m), 8.77 - 8.74 (1H, m), 8.05 (1H, d, J = 5.3 Hz), 7.92 - 7.87 (2H, m), 7.55 - 7.52 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 5.61 - 5.55 (1H, m), 5.03 - 4.97 (1H, m), 4.61 (1H, t, J = 6.8 Hz), 3.50 (1H, m), 2.94 - 2.86 (1H, m), 2.38 - 2.31 (1H, m), 1.42 - 1.38 (4H, m) ppm。
實例 106 ： (7R,13R) ‐ 4 ‐氟‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image656
實例106係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 133 ： (1R)-1-[3- 氟 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 ] 乙 -1- 醇
Figure 02_image658
在室溫下向(1R)-1-(3-溴-5-氟苯基)乙-1-醇(0.500 g，2.28 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之脫氣溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(0.695 g，2.74 mmol)、KOAc (0.672 g，6.85 mmol)及PdCl2 (dppf). DCM (0.093 g，0.11 mmol)。所得反應混合物在微波輻射下在100℃下攪拌2小時。殘餘物在矽藻土上過濾，用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈黑色油狀物之133 (1R)-1-[3-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]乙-1-醇，無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M-H2 O+H]+ = 249.1，tR = 2.68 min
製備實例 106 ： (7R,13R) ‐ 4 ‐氟‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image660
在室溫下，向(7R,13R)‐4‐氟‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(0.530 g，1.17 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中添加TFA (1.740 mL，23.37 mmol)。所得反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌1小時。反應混合物在真空中濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(15 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，1:0至6:4)純化得到固體(0.380 g)，將其在乙腈中研磨且過濾得到呈白色固體狀之實例 106 (7R,13R)‐4‐氟‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 370.1, [M-H]- = 368.3，tR = 2.51 min LCMS方法G：[M+H]+ = 370.2, [M-H]- = 368.4，tR = 2.58 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 13.22 - 13.20 (1H, m), 7.78 (1H, dd, J = 4.6, 8.0 Hz), 7.65 (1H, d, J = 0.8 Hz), 7.52 - 7.44 (2H, m), 7.23 - 7.19 (2H, m), 7.00 - 6.96 (1H, m), 5.88 (1H, q, J = 6.6 Hz), 4.65 - 4.57 (1H, m), 3.24 - 3.17 (1H, m), 3.10 - 3.04 (1H, m), 1.83 (1H, dd, J = 8.4, 13.1 Hz), 1.72 - 1.64 (1H, m), 1.62 (3H, d, J = 6.6 Hz), 1.38 - 1.35 (3H, m) ppm。
實例 107 ： 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image662
實例107係根據通用流程H中描述之合成途徑製備。 在室溫下，向7‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(32 mg，0.076 mmol，1當量)於DCM (1.8 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(233 µL，3.040 mmol，40當量)。將溶液在微波條件下在80℃下加熱2小時40分鐘。反應混合物(棕色溶液)在真空下蒸發，將棕色殘餘物溶解於EtOAc中接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到橘色油狀物。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至60/40溶離藉由管柱層析純化得到預期產物。將其自二異丙醚研磨且直接轉移至棕色小瓶(由於質量低而無需過濾)中，在真空下乾燥得到呈白色固體狀之實例 107 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339，tR = 1.69 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339，tR = 1.98 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.33 (1H, s), 9.03 (1H, d), 8.57 (1H, d), 8.15 (1H, m), 8.04 - 8.01 (1H, m), 7.55 - 7.53 (1H, d), 7.28 (1H, m), 7.03 - 7.01 (1H, dd), 5.98 - 5.93 (1H, q), 4.37 - 4.27 (2H, m), 3.55 - 3.48 (1H, m), 2.80 - 2.71 (1H, m), 2.23 - 2.14 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.65 (3H, d) ppm。
實例 108 ： (7R)- 或 (7S)-4 ‐氟‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image664
實例108係根據通用流程A中描述之合成途徑且藉由手性SFC分離製備，得到實例 108 (7R)-或(7S)-4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356，tR = 2.39 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356，tR = 2.42 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.28 (1H, s), 8.01 - 7.97 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.53 - 7.50 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.21 - 7.18 (1H, m), 7.02 - 6.99 (1H, dd), 5.91 - 5.86 (1H, q), 4.37 - 4.26 (2H, m), 3.55 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.71 (1H, m), 2.23 - 2.14 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.59 (3H, d) ppm。 手性HPLC：ee ＞ 97.5 % 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知。
實例 109 ： (7R)- 或 (7S)-4 ‐氟‐ 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image666
實例109係根據通用流程A中描述之合成途徑且藉由手性SFC分離製備，得到實例 109 (7R)-或(7S)-4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356，tR = 2.39 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356，tR = 2.41 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.27 (1H, s), 8.01 - 7.98 (1H, m), 7.69 (1H, s), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.53 - 7.51 (1H, m), 7.33 (1H, d), 7.21 - 7.18 (1H, m), 7.01 - 6.99 (1H, dd), 5.91 - 5.86 (1H, q), 4.37 - 4.24 (2H, m), 3.56 - 3.49 (1H, m), 2.78 - 2.71 (1H, m), 2.23 - 2.14 (1H, m), 1.78 - 1.70 (1H, m), 1.59 (3H, d) ppm。 手性HPLC：ee ＞ 98.0 % 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知。
實例 110 ： 6 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image668
實例110係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 134 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 ) 丙酸乙酯
Figure 02_image670
將4-溴-1H-吡唑(2.00 g，13.60 mmol)、2-溴丙酸乙酯(2.1 mL，16.32 mmol)及碳酸鉀(3.78 g，27.20 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(8.0 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌3小時。反應由水(30 mL)淬滅，且所得溶液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之134 2-(4-溴吡唑-1-基)丙酸乙酯。 產量：4.58 g中間體134 (定量) LCMS方法F：[M+H]+ = 249，tR = 2.29 min
製備實例 110 ： 6 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image672
向6‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮(68 mg，0.16 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(245 µL，3.20 mmol)。將混合物在微波中在80℃下加熱30分鐘。反應混合物用DCM (25 mL)及飽和NaHCO3 (25 mL)稀釋。在分離之後，用DCM (3×20 mL)萃取水層。合併之有機層用鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗品藉由急驟層析(DCM/MeOH 95/5)純化得到呈米白色固體狀之實例 110 6‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342，tR = 1.86 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342，tR = 1.89 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 - 12.79 (1H, m), 8.07 (1H, s), 7.83 - 7.76 (2H, m), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.06 (1H, d, J = 2.1 Hz), 6.94 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.82 - 4.75 (1H, m), 4.44 - 4.15 (4H, m), 3.23 (1H, t, J = 7.1 Hz), 3.03 - 2.98 (1H, m), 1.91 - 1.82 (2H, m), 1.59 (3H, d, J = 7.0 Hz) ppm。
實例 111 ： 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image674
實例111係根據使用SEM作為吲唑保護基之通用流程H中描述之合成途徑製備。
製備中間體 135 ： 1 -(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 乙醇
Figure 02_image676
在0℃下，向6-溴吡啶-2-甲醛 (2.0 g，10.81 mmol)於無水四氫呋喃(28 mL)中之冷卻溶液中逐滴添加3 M甲基溴化鎂溶液於乙醚中(7.2 mL，21.62 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌20分鐘接著使其達到室溫持續16小時。TLC分析顯示起始材料之總消耗。反應混合物用飽和NH4 Cl水溶液淬滅接著用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1):100/0至80/20溶離藉由急驟管柱層析純化得到呈無色油狀物之135 1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 202.0，tR = 1.65 min
製備實例 111 ： 7 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image678
向7‐甲基‐20‐{[2‐(三甲基矽烷基)乙氧基]甲基}‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(21),2(23),3,5,15(22),16,18‐七烯‐9‐酮(0.037 g，0.079 mmol)於二氯乙烷(2.0 mL)中之溶液中添加HCl水溶液(6 N，0.15 mL，0.95 mmol)。將混合物在70℃下加熱16小時。在減壓下濃縮混合物且添加1,4-二㗁烷(2.0 mL)及NH4 OH溶液(0.4 mL)。將混合物在75℃下加熱3小時，在減壓下濃縮且將殘餘物懸浮於MeOH (0.4 mL)中且過濾。粗產物用連續兩次矽膠製備型TLC (第一次使用(DCM/MeOH:95/5)作為溶離劑，接著使用環己烷/EtOAc-EtOH:4/6 (3-1))純化得到呈白色固體狀之實例 111 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339.2，tR = 2.02 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.07 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.27 (1H, s), 8.04 (1H, d,J = 8.4 Hz), 7.88 - 7.84 (2H, m), 7.71 (1H, dd,J = 4.5, 7.7 Hz), 7.47 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.33 (1H, d,J = 7.2 Hz), 6.97 (1H, dd,J = 2.8, 9.6 Hz),  5.93 (1H, q,J = 6.8 Hz), 4.37 - 4.24 (2H, m), 3.52 - 3.40 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.22 - 2.12 (1H, m), 1.64 - 1.61 (4H, m) ppm。
實例 112 ： 6 ‐ ( 丙‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image680
實例112係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 136 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-3- 甲基 - 丁酸乙酯
Figure 02_image682
將4-溴-1H-吡唑(2.00 g，13.60 mmol)、2-溴-3-甲基-丁酸乙酯(2.5 mL，16.32 mmol)及碳酸鉀(3.78 g，27.20 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(4.0 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌3小時。反應由水(30 mL)淬滅，且所得溶液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈無色油狀物之136 2-(4-溴吡唑-1-基)-3-甲基-丁酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 277.1，tR = 2.72 min
製備實例 112 ： 6 ‐ ( 丙‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image684
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐6‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮(0.409 g，0.90 mmol)於DCM (22 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.37 mL，18.0 mmol)。將反應混合物直接加熱至50℃持續3小時。LCMS分析顯示預期產物之形成及起始材料之總消耗。在減壓下蒸發反應混合物(棕色溶液)。棕色殘餘物溶解於EtOAc中接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到橘色油狀物。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至70/30溶離藉由管柱層析純化。合併純溶離份且在減壓下蒸發。殘餘溶劑蒸發後，產物在DCM中之溶解度低於先前，允許在該溶劑中進行再結晶試驗。為此，將固體(大約160 mg)在DCM(5 mL)中攪拌若干分鐘，同時將懸浮液加熱至40℃。冷卻至室溫後，藉由過濾分離固體，接著回收且進一步在60℃下在高真空下乾燥，得到呈白色固體狀之實例 112 6‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 370.3，tR = 2.05 min LCMS方法G：[M+H]+ = 370.3，tR = 2.12 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.17 (1H, s), 7.76 - 7.75 (2H, m), 7.43 - 7.40 (1H, m), 7.09 (1H, d,J = 1.9 Hz), 6.94 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 4.53 (1H, dd,J = 1.6, 11.2 Hz), 4.43 (1H, dt,J = 4.4, 12 Hz), 4.29 - 4.19 (3H, m), 3.44 - 3.35 (1H, m), 3.30 (1H, s), 2.88 - 2.81 (1H, m), 1.97- 1.85 (1H, m), 1.80 - 1.75 (1H, m), 1.10 (3H, d,J = 6.6 Hz), 0.78 (3H, d,J = 6.6 Hz) ppm。
實例 113 ： (13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image686
實例113係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 137 ： 1-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑 -1- 基 ] 丙 -2- 醇
Figure 02_image688
在密封圓底燒瓶中，NaH (60%於礦物油中，0.990 g，41.24 mmol)懸浮於N,N -二甲基甲醯胺(100.0 mL)中且添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(4.00 g，20.62 mmol)溶液。將反應在室溫下攪拌15分鐘，接著添加外消旋環氧丙烷(4.33 mL，2.40 g，41.24 mmol)。將含有所得混濁棕色溶液之圓底燒瓶密封且加熱至50℃持續4小時。LC/MS分析表明反應完成。在減壓下蒸發溶劑以得到粗製呈棕色固體狀之137 1-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑-1-基]丙-2-醇，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 253.2，tR = 1.92 min
製備實例 113 ： (13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image690
向(13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮(0.090 g，0.183 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(140 µL，1.83 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。LCMS分析顯示預期產物之形成。添加飽和NaHCO3 溶液(10 mL)且分離各相。用DCM (3×10 mL)萃取水相且有機相用鹽水(10 mL)洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品(120 mg)藉由管柱層析(Macherey Nagel，4g，DCM/MeOH:100/0至90/10)純化。蒸發溶劑得到呈白色粉末狀之實例 113 (13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.3，tR = 1.96 及 2.02 min, 非對映異構物 LCMS方法G：[M+H]+ = 356.3，tR = 2.03 及 2.08 min, 非對映異構物 ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) (兩種非對映異構物之混合物) δ 12.79 (s, 1H), 8.13 - 8.12 (2H, m), 7.84 (dd, J = 3.3, 8.8 Hz, 1H), 7.74 (dd, J = 0.7, 16.4 Hz, 2H), 7.61 - 7.56 (1H, m), 7.43 - 7.39 (2H, m), 7.08 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (2H, m), 5.12 - 5.04 (1H, m), 4.91 - 4.86 (1H, m), 4.72 - 4.64 (1H, m), 4.50 - 4.43 (2H, m), 4.38 - 4.25 (2H, m), 3.61 - 3.51 (2H, m), 3.25 - 3.18 (1H, m), 2.86 (1H, t, J = 11.0 Hz), 2.08 (2H, t, J = 12.1 Hz), 1.86 (1H, s), 1.62 - 1.52 (1H, m), 1.39 - 1.35 (9H, m), 1.32 - 1.28 (3H, m) ppm .
實例 114 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image692
實例114係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。 向2 µ波管中放入(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(300 mg，0.71 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。向該溶液中添加三氟乙酸(4.3 mL，56.84 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，將油狀物溶解於EtOAc中且用飽和溶液NaHCO3 洗滌。分離各相且有機相用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。粗品用環己烷/乙酸乙酯 70/30至50/50溶離使用10 g SiO2 管柱藉由層析純化。合併良好的溶離份且在減壓下移除溶劑。油狀物在DCM中研磨且將形成之固體過濾且在減壓下乾燥得到呈淺黃色粉末狀之實例 114 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.17 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.16 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.24 - 13.21 (1H, m), 8.10 - 8.06 (1H, m), 7.90 - 7.80 (2H, m), 7.75 - 7.71 (1H, m), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.26 - 7.23 (1H, m), 6.96 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.59 (1H, d, J = 14.0 Hz), 5.06 (1H, d, J = 14.6 Hz), 4.66 - 4.59 (1H, m), 3.5 - 3.42 (1H, m), 2.97 - 2.89 (1H, m), 2.29 - 2.22 (1H, m), 1.39 - 1.35 (4H, m) ppm。
實例 115 ： (7R)- 或 (7S)-7- 乙基 ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image694
實例115係根據通用流程G中描述之合成途徑且藉由實例 104 之手性HPLC分離製備，使用Chiralpak IB N-5 (20x250mm 5 µm [C7/EtOH]+0.1%DEA [80/20]，運行時間20 min，19 mL/min RT)得到實例 115 (7R)-或(7S)-7-乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 352.3，tR = 2.42 min LCMS方法G：[M+H]+ = 352.3，tR = 2.41 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.96 (1H, dd, J = 5.0, 7.7 Hz), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.52 - 7.45 (2H, m), 7.37 - 7.27 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 3.5, 8.8 Hz), 4.38 - 4.24 (2H, m), 3.58 - 3.466 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.22 - 2.16 (1H, m), 2.10 - 2.02 (1H, m), 1.87 - 1.72 (2H, m), 1.08 - 0.98 (3H, m) ppm。吲唑NH質子在此溶劑中不可見。 手性HPLC：ee 100% 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知。
實例 116 ： (7R)- 或 (7S)-7- 乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image696
實例116係根據通用流程G中描述之合成途徑且藉由實例 104 之手性HPLC分離製備，使用Chiralpak IB N-5 (20x250mm 5 µm [C7/EtOH]+0.1%DEA [80/20]，運行時間20min，19 mL/min RT)得到實例 116 (7R)-或(7S)-7-乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 352.2，tR = 2.42 min LCMS方法G：[M+H]+ = 352.3，tR = 2.41 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 7.96 (1H, dd, J = 4.7, 7.8 Hz), 7.85 - 7.80 (2H, m), 7.51 - 7.45 (2H, m), 7.37 - 7.28 (2H, m), 6.99 (1H, dd, J = 2.1, 8.9 Hz), 5.68 (1H, dd, J = 3.6, 8.7 Hz), 4.39 - 4.24 (2H, m), 3.56 - 3.50 (1H, m), 2.78 - 2.67 (1H, m), 2.22 - 2.16 (1H, m), 2.10 - 2.01 (1H, m), 1.87 - 1.72 (2H, m), 1.00 (3H, t, J = 7.2 Hz) ppm。 手性HPLC：ee 100% 化合物為純對映異構物，但手性中心之絕對立體化學未知。
實例 117 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image698
實例117係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。 向圓底燒瓶中添加(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐ 5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(0.280 g，0.663 mmol)於DCM (10.0 mL)及三氟乙酸(2.02 mL，26.52 mmol)中。將反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌2小時。LC/MS分析表明反應完成。反應用飽和NaHCO3 溶液(10 mL)淬滅。分離各相且用DCM (3×10 mL)萃取水相。有機相用飽和NaCl溶液(10 mL)洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗品(0.250 g)，將其藉由管柱層析(Macherey Nagel 4g，DCM/MeOH:100/0至90/10)純化。移除溶劑用DCM研磨，得到呈黃色粉末狀之實例 117 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339.2，tR = 1.83 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339.2，tR = 2.07 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.57- 13.48 (1H, s), 8.59 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.14 (1H, s), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.58 - 7.55 (1H, m), 7.37 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.02 (1H, dd, J = 2.2, 9.0 Hz), 5.72 - 5.56 (1H, m), 4.99 - 4.85 (1H, m), 4.62 (1H, dd, J = 6.1, 11.2 Hz), 3.00 - 2.88 (1H, m), 2.70 - 2.66 (1H, m), 2.35 - 2.32 (1H , m), 1.43 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.06 (1H, t, J = 7.0 Hz) ppm。
實例 118 ： 6 ‐ ( 㗁烷‐ 4 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image700
實例118係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 138 ： 2- 四氫哌喃 -4- 基亞基乙酸乙酯
Figure 02_image702
將氰化鈉(60 %分散液於礦物油中，0.88 g，22.0 mmol)懸浮於THF (120 mL)中且在冰浴中冷卻至0-5℃。逐滴添加膦醯基乙酸三乙酯(4.4 mL，22.0 mmol)於THF (120 mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌30分鐘且逐滴添加四氫-4H-哌喃-4-酮(1.9 mL，20.0 mmol)於THF (120 mL)中之溶液。將所得混合物在室溫下再攪拌6小時，冷卻至0-5℃且添加水(500 mL)。用乙醚(3×250 mL)萃取混合物，合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈無色油狀物之138 2-四氫哌喃-4-基亞基乙酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 171.1，tR = 2.08 min
製備中間體 139 ： 2- 四氫哌喃 -4- 基乙酸乙酯
Figure 02_image704
在氬氣氣氛下，向2-四氫哌喃-4-基亞基乙酸乙酯138 (3.40 g，20.0 mmol)於MeOH (130 mL)中之溶液中添加10% Pd/C (0.40 g，0.40 mmol)。將混合物在氫氣氣氛下氫化4小時。將懸浮液通過矽藻土墊過濾，用MeOH (100 mL)沖洗且在減壓下蒸發濾液得到呈無色油狀物之139 2-四氫哌喃-4-基乙酸乙酯。粗產物無需任何純化用於下一步。
製備中間體 140 ： 2- 溴 -2- 四氫哌喃 -4- 基 - 乙酸乙酯
Figure 02_image706
在-78℃下，向二異丙胺鋰(1.8 M於THF/庚烷/乙苯，10.6 mL，19.1 mmol)於30 mL THF中之溶液中逐滴添加三甲基氯矽烷(4.2 mL，33.1 mmol)。接著將2-四氫哌喃-4-基乙酸乙酯139 (3.000 g，17.4 mmol)於15 mL THF緩慢逐滴添加至混合物中。將混合物在-78℃下攪拌2小時接著將N -溴琥珀醯亞胺(3.258 g，18.3 mmol)於30 mL THF緩慢逐滴添加。使反應混合物緩慢溫熱至室溫且攪拌16小時。TLC顯示反應完全。在減壓下濃縮混合物且將殘餘物溶解於120 mL乙酸乙酯中，用1×30 mL水洗滌。用3×30 mL乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到棕色油性殘餘物。粗品藉由矽膠管柱層析(環己烷:EtOAc 100:0至80:20)純化得到呈黃色油狀物之140 2-溴-2-四氫哌喃-4-基-乙酸乙酯。 LCMS方法F：tR = 2.36 min，未偵測m/z
製備中間體 141 ： 2-(4- 溴吡唑 -1- 基 )-2- 四氫哌喃 -4- 基 - 乙酸乙酯
Figure 02_image708
將4-溴-1H-吡唑(1.50 g，10.20 mmol)、2-溴-2-四氫哌喃-4-基-乙酸乙酯140 (3.07 g，12.24 mmol)及碳酸鉀(2.83 g，20.40 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之懸浮液在80℃下攪拌3小時。由水(30 mL)淬滅反應，且所得溶液用乙酸乙酯(50 mL×2)萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈微黃色油狀物之141 2-(4-溴吡唑-1-基)-2-四氫哌喃-4-基-乙酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 317.0，tR = 2.38 min
製備實例 118 ： 6 ‐ ( 㗁烷‐ 4 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image710
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐6‐(㗁烷‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮(0.115 g，0.23 mmol)於DCM (6.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.35 mL，4.60 mmol)。將反應混合物直接加熱至50℃持續3小時。在減壓下蒸發反應混合物(棕色溶液)。將棕色殘餘物溶解於EtOAc中接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到橘色油狀物。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOH (3-1)，100/0至70/30溶離藉由矽膠製備型TLC板純化得到呈白色固體狀之實例 118 6‐(㗁烷‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 412.3，tR = 1.92 min LCMS方法G：[M+H]+ = 412.3，tR = 1.92 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 8.22 (1H, s), 7.83 (1H, dd,J = 3.6, 8.0 Hz), 7.77 (1H, s), 7.42 (1H, d,J = 9.2 Hz), 7.10 (1H, d,J = 1.9 Hz), 6.94 (1H, dd,J = 2.3, 8.9 Hz), 4.57 (1H, dd,J = 1.8, 12.1 Hz), 4.45 (1H, dt,J = 2.8, 12.0 Hz), 4.38 (1H, dq,J = 2.0, 10.4 Hz), 4.26 - 4.15 (2H, m), 3.95 (1H, dd,J = 2.8, 11.1 Hz), 3.84 - 3.80 (1H, m), 3.48 - 3.39 (1H, m), 3.32 - 3.28 (1H, m), 3.22 (1H, dt,J = 2.4, 11.2 Hz), 2.82 (1H, dt,J = 2.8, 11.2 Hz), 2.47 - 2.36 (1H, m), 1.95 - 1.88 (1H, m), 1.81 - 1.75 (2H, m), 1.48 (1H, dq,J = 4.8, 12.8 Hz), 1.26 (1H, dq,J = 4.8, 12.8 Hz), 1.07 (1H, d,J = 12.8 Hz) ppm。
實例 119 ： 4 ‐乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),15,17,21 ‐五烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image712
實例119係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 142 ： 5- 乙基吡唑啶 -3- 酮
Figure 02_image714
在室溫下，向水合肼50-60 % (1.00 mL，15.94 mmol)於異丙醇(13 mL)中之溶液中添加a戊-2-烯酸甲酯(2.000 g，17.54 mmol)於異丙醇(10 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下蒸發混合物。加入DCM且再次在減壓下蒸發兩次以移除異丙醇，得到粗製呈淡黃色油狀物之142 5-乙基吡唑啶-3-酮。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。 產量：1.940 g中間體142 (定量)
製備中間體 143 ： 2-(5- 乙基 -3- 側氧基 - 吡唑啶 -1- 基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image716
在0℃下，向5-乙基吡唑啶-3-酮142 (1.817 g，15.94 mmol)及乙醛酸乙酯50 wt%/甲苯(3.576 g，17.53 mmol)於DCM (35 mL)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(13.45 g，63.76 mmol)。觀察到氣體逸出。將反應混合物溫熱至室溫且攪拌48小時。藉由緩慢添加NaHCO3 水溶液(50 mL)淬滅反應。觀察到氣體逸出。所得混合物用DCM (50 mL)稀釋，隨後用1 M NaOH水溶液稀釋直至pH ~ 8/9。在分離之後，用DCM (3×50 mL)萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈棕色油狀物之143 2-(5-乙基-3-側氧基-吡唑啶-1-基)乙酸乙酯。粗產物無需進一步純化即可用於下一步。
製備中間體 144 ： 2-(5- 溴 -3- 乙基 -3,4- 二氫吡唑 -2- 基 ) 乙酸乙酯
Figure 02_image718
在20‐25℃下，向2-(5-乙基-3-側氧基-吡唑啶-1-基)乙酸乙酯143 (1.443 g，7.21 mmol)及溴化四乙銨(0.453 g，2.16 mmol)於DCM (3.5 mL)中之混合物中逐滴添加三乙胺(0.90 mL，6.49 mmol)持續2-3分鐘，保持內部溫度低於35℃。接著使所得反應混合物冷卻至0‐5℃。逐滴添加三溴氧化磷(V) (2.680 g，9.37 mmol)於DCM (3.7 mL)中之溶液持續5-10分鐘，保持內部溫度低於20℃。反應混合物溫熱至30℃且在此溫度下攪拌5小時。5小時後，在0-5℃下將反應混合物緩慢倒入含有NaOH (1.298 g，32.44 mmol)於水(26 mL)中之溶液之分離反應器中。使用加料漏斗進行緩慢添加，保持內部溫度低於20℃。用DCM (1.1 mL)沖洗加料漏斗。將所得雙相混合物溫熱至20‐25℃，攪拌3小時，且藉由pH檢查水層。分離各層。有機層依次用0.1 M磷酸二氫鈉水溶液(NaH2 PO4 (水溶液)，10 mL)及水(10 mL)洗滌，接著在減壓下濃縮。粗製油性殘餘物藉由矽膠管柱層析(環己烷/EtOAc:10/0至9/1)純化得到呈黃色油狀物之144 2-(5-溴-3-乙基-3,4-二氫吡唑-2-基)乙酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 265.1，tR = 2.42 min
製備實例 119 ： 4 ‐乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),15,17,21 ‐五烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image720
向4‐乙基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),15,17,21‐五烯‐9‐酮(0.052 g，0.12 mmol)於DCM (3.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.18 mL，2.40 mmol)。將反應混合物直接加熱至50℃持續3小時。LCMS分析顯示預期產物之形成及起始材料之總消耗。在減壓下蒸發反應混合物(棕色溶液)。棕色殘餘物溶解於EtOAc中接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到橘色油狀物。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-EtOHormate (3-1)，100/0至70/30溶離經矽膠製備型TLC板純化。合併純溶離份且在減壓下蒸發得到呈淺黃色固體狀之實例 119 4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),15,17,21‐五烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 358.2，tR = 2.01 min LCMS方法G：[M+H]+ = 358.3，tR = 2.13 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.70 (1H, br. s), 7.61 (1H, d,J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, d,J = 8.8 Hz), 7.11 (1H, br. s), 6.94 (1H, dd,J = 2.8, 8.8 Hz), 4.45 - 4.17 (4H, m), 3.31 - 3.07 (5H, m), 2.71 - 2.59 (1H, m), 1.92 - 1.80 (3H, m), 1.64 - 1.52 (1H, m), 1.32 - 1.27 (1H, m), 0.98 (3H, t,J = 7.6 Hz) ppm。
實例 120 ： (13R) ‐ 23 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image722
實例120係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。 向微波管中放入(13R)‐23‐氟‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(165 mg，0.391 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液。向此溶液中添加三氟乙酸(1.2 mL，15.6 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑，將油狀物溶解於EtOAc中且用飽和溶液NaHCO3 洗滌。分離各相且有機相用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。在DCM中研磨粗品，將形成之固體過濾，用水洗滌且乾燥得到呈米白色粉末狀之實例 120 (13R)‐23‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.2,  tR = 2.25 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.25 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.42 - 13.11 (1H, s), 7.76 - 7.68 (2H, m), 7.56 - 7.45 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.96 - 6.90 (2H, m), 6.07 - 6.02 (1H, m), 4.65 (1H, d, J = 12.5 Hz), 4.58 - 4.54 (1H, m), 3.66 - 3.58 (1H, m), 2.81 - 2.68 (1H, m), 2.23 - 2.16 (1H, m), 1.35 - 1.31 (4H, m) ppm。
實例 121 ： 9,14 ‐二氧雜‐ 4,5,11,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 10 ‐酮
Figure 02_image724
實例121係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。
製備中間體 145 ： 3-[4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ] 丙 -1- 醇
Figure 02_image726
在室溫下，向4-溴-1-(3-羥基丙基)-1H-吡唑(0.410 g，2.0 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇合)二硼(0.609 g，2.4 mmol)、KOAc (0.589 g，6.0 mmol)及PdCl2 (dppf). DCM (0.082 g，0.1 mmol)。將所得反應混合物在微波輻射下在100℃下攪拌2小時。殘餘物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥得到呈棕色油狀物之145 3-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丙-1-醇，其無需進一步純化即可用於下一步。 產量：0.504 g中間體145 (定量) LCMS方法F：[M+H]+ = 253.2，tR = 1.91 min
製備實例 121 ： 9,14 ‐二氧雜‐ 4,5,11,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 10 ‐酮
Figure 02_image728
在室溫下，向19‐(㗁烷‐2‐基)‐9,14‐二氧雜‐4,5,11,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐10‐酮(0.015 g，0.04 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (0.054 mL，0.73 mmol)。所得反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌1小時。反應混合物在真空中濃縮，用飽和碳酸氫鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(4 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯3/EtOH 1，1:0至6:4)純化得到呈白色固體狀之實例 121 9,14‐二氧雜‐4,5,11,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐10‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 328.2, [M-H]- = 326.3，tR = 1.67 LCMS方法G：[M+H]+ = 328.2, [M-H]- = 326.4，tR = 1.75 ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.79 (1H, s), 8.31 (1H, s), 7.94 (1H, t, J = 5.5 Hz), 7.80 (1H, s), 7.42 - 7.36 (2H, m), 7.00 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 4.38 (2H, t, J = 6.0 Hz), 4.29 - 4.25 (2H, m), 3.60 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.41 - 3.35 (2H, m) 2.14 - 2.08 (2H, m) ppm。
實例 122 ： 4 ‐乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image730
實例122係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 146 ： 2-[3-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-5- 乙基 - 吡唑 -1- 基 ] 乙酸乙酯
Figure 02_image732
2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-3-乙基-3,4-二氫吡唑-2-基]乙酸乙酯(0.470 g，0.91 mmol)在甲苯(3.2 mL)及二氧化錳(IV) (1.193 g，13.72 mmol)中稀釋且在100-105℃下攪拌24小時。將反應混合物冷卻至室溫，經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗，接著在減壓下蒸發。粗殘餘物藉由管柱層析(DCM/EtOAc 1:0至7:3)純化得到呈黃色固體狀之146 2-[3-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-5-乙基-吡唑-1-基]乙酸乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 513.4，tR = 3.77 min
製備實例 122 ： 4 ‐乙基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image734
向4‐乙基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮(0.024 g，0.054 mmol)於DCM (1.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(83 µL，1.09 mmol)。將反應混合物直接加熱至50℃ (砂浴預先加熱至 50 ℃ )持續6小時。在減壓下蒸發反應混合物(棕色溶液)。棕色殘餘物溶解於EtOAc中接著添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層用水接著用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物使用DCM/MeOH 9/1作為溶離劑藉由製備型TLC板得到呈橘色固體狀之實例 122 4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.3，tR = 1.99 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.3，tR = 2.03 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.80 (1H, s), 7.64 - 7.58 (2H, m), 7.38 (1H, d,J = 9.2 Hz), 6.92 (1H, dd,J = 9.2 , 3.2 Hz), 6.44 (1H, s), 4.41 (4H, s), 4.27 - 4.22 (2H, m), 3.11 - 3.06 (2H, m), 2.70 (2H, q,J = 7.2 Hz), 1.92 - 1.82 (2H, m), 1.27 (3H, t,J = 7.2 Hz) ppm。
實例 123 ： 3,9,15 ‐三氧雜‐ 4,11,20,21 ‐四氮雜四環 [14.5.2.12,5 .019,22 ] 二十四碳‐ 1(21),2(24),4,16,18,22 ‐六烯‐ 10 ‐酮
Figure 02_image736
實例123係根據通用流程M中描述之合成途徑製備。
製備中間體 147 ： N-[3-[1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-(2- 三乙基矽烷基乙炔基 ) 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image738
向N-[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯(2.500 g，4.67 mmol)於THF (15.0 mL)中之脫氣溶液中添加三乙胺(0.754 mL，5.65 mmol)、CuI (0.071 g，0.374 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0.058 g，0.050 mmol)。緩慢添加三乙基矽烷基乙炔(1.088 mL，6.07 mmol)且將反應加熱至80℃持續4小時。反應混合物用水(30 mL)及EtOAc (30 mL)稀釋且用EtOAc (3×30 mL)萃取。合併有機層，用飽和鹽水(30 mL)洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗材料(3.0 g)藉由管柱(Macherey Nagel，40 g，CyH/EtOAc:90/10至70/30)純化。蒸發溶劑得到呈橘色油狀物之147 N-[3-[1-四氫哌喃-2-基-3-(2-三乙基矽烷基乙炔基)吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 548.4，tR = 3.81 min
製備中間體 148 ： N-[3-(3- 乙炔基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image740
在室溫下，向N-[3-[1-四氫哌喃-2-基-3-(2-三乙基矽烷基乙炔基)吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯147 (2.375 g，4.36 mmol)於THF (100.0 mL)中之溶液中逐滴添加1 M四丁基氟化銨於THF中(4.77 mL，4.77 mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時。添加水(35 mL)及EtOAc (35 mL)且分離各相。用EtOAc (3×25 mL)萃取水層且有機相用鹽水(35 mL)洗滌且用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗品(2.0 g)藉由管柱層析(Macherey Nagel，24 g，CyH/EtOAc:90/10至70/30)純化。蒸發溶劑得到呈黃色油狀物之148 N-[3-(3-乙炔基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 434.3，tR = 3.05 min
製備中間體 149 ：第三丁基 -(4- 硝基丁氧基 )- 二苯基 - 矽烷
Figure 02_image742
在圓底燒瓶中，向4-硝基丁-1-醇(1.00 g，8.39 mmol)及咪唑(0.686 g，10.07 mmol)於DCM (85.0 mL)中之溶液中緩慢添加第三丁基(氯)二苯基矽烷(2.18 mL，8.39 mmol)。將混合物在室溫下攪拌3小時。添加水(35 mL)且分離各相。用DCM (3×30 mL)萃取水層，接著有機層用飽和NaCl溶液(25 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗製呈無色油狀物之149 第三丁基-(4-硝基丁氧基)-二苯基-矽烷，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 358.3，tR = 3.67 min
製備中間體 150 ： N-[3-[3-[3-[2-[ 第三丁基 ( 二苯基 ) 矽烷基 ] 氧基乙基 ] 異㗁唑 -5- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image744
在圓底燒瓶中，向第三丁基-(4-硝基丁氧基)-二苯基-矽烷149 (3.030 g，8.39 mmol)及N-[3-(3-乙炔基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯141 (1.000 g，2.31 mmol)於甲苯(25.0 mL)中之溶液中添加異氰酸苯酯(0.276 mL，2.54 mmol)及三乙胺(0.353 mL，2.54 mmol)。將反應在60℃下攪拌2天。過濾沈澱物(尿素)且移除溶劑，得到粗品(4 g)，將其藉由固體沈積物(Macherey Nagel 40 g，Cyclo/EtOAc:100/0至70/30)藉由管柱層析純化。蒸發溶劑得到呈黃色固體狀之150 N-[3-[3-[3-[2-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基乙基]異㗁唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法I: [M+H]+ = 773.5，tR = 3.71 min
製備中間體 151 ： N-[3-[3-[3-(3- 羥基丙基 ) 㗁唑 -5- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image746
在圓底燒瓶中，向N-[3-[3-[3-[3-[第三丁基(二苯基)矽烷基]氧基丙基]異㗁唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯150 (2.00 g，2.31 mmol)於THF (25.0 mL)中之溶液中添加TBAF (1.0 M於THF中，2.77 mL，2.77 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。添加水(20 mL)及EtOAc (20 mL)。分離各相且用EtOAc (3×25 mL)萃取水相。接著，有機相用飽和NaCl溶液(20 mL)洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗品(1.8 g)，將其藉由管柱層析(RediSep 25 g，CyH/EtOAc:100/0至70/30，接著DCM/MeOH:100/0至90/10)純化。蒸發溶劑得到呈橘色油狀物之151 N-[3-[3-[3-(3-羥基丙基)㗁唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯基酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 535.3，tR = 2.85 min
製備中間體 152 ： 20 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 3,9,15 ‐三氧雜‐ 4,11,20,21 ‐四氮雜四環 [14.5.2.12,5 .019,22 ] 二十四碳‐ 1(21),2(24), 4,16,18,22 ‐六烯‐ 10 ‐酮
Figure 02_image748
將反應分為2批。在圓底燒瓶中，N-[3-[3-[3-(3-羥基丙基)㗁唑-5-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯基酯151 (0.430 g，0.805 mmol)於無水MeCN (300.0 mL)中添加碳酸銫(1.572 g，4.825 mmol)。將反應在85℃下攪拌48小時。過濾混合物且在減壓下濃縮濾液，得到粗品(2×400 mg)，將其合併且藉由固體沈積物(Macherey Nagel 4 g，DCM/MeOH:100/0至95/5)藉由管柱層析純化。收集良好溶離份且移除溶劑，得到呈白色粉末狀之152 20‐(㗁烷‐2‐基)‐3,9,15‐三氧雜‐4,11,20,21‐四氮雜四環[14.5.2.12,5 .019,22 ]二十四碳‐1(21),2(24), 4,16,18,22‐六烯‐10‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 427.2，tR = 2.51 min
製備實例 123 ： 3,9,15 ‐三氧雜‐ 4,11,20,21 ‐ 四氮雜四環 [14.5.2.12,5 .019,22 ] 二十四碳‐ 1(21),2(24),4,16,18,22 ‐六烯‐ 10 ‐酮
Figure 02_image750
在0℃下，在圓底燒瓶中，向20‐(㗁烷‐2‐基)‐3,9,15‐三氧雜‐4,11,20,21‐四氮雜四環[14.5.2.12,5 .019,22 ]二十四碳‐1(21),2(24),4,16(23),17,19(22)‐六烯‐10‐酮152 (0.200 g，0.470 mmol)於DCM (50.0 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.08 mL，14.10 mmol)。將反應在室溫下攪拌18小時。添加飽和NaHCO3 溶液(50 mL)且分離各相。用DCM (3×25 mL)萃取水相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮得到粗品(90 mg)，將其藉由製備型逆相層析(管柱Waters XSELECT C18 19*100mm，5 µm (NH4 )2 CO3 水溶液2 g/L MeCN 19 mL /min，RT 25% B至55% B於7 min)純化。移除溶劑得到呈白色粉末狀之實例 123 3,9,15‐三氧雜‐4,11,20,21‐ 四氮雜四環[14.5.2.12,5 .019,22 ] 二十四碳‐1(21),2(24),4,16,18,22‐六烯‐10‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 343.3，tR = 2.01 min LCMS方法G：[M+H]+ = 343.2，tR = 1.99 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.59 (1H, s), 7.78 (1H, t, J = 6.0 Hz), 7.59 - 7.56 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 2.3 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 6.86 (1H, s), 4.39 - 4.33 (2H, m), 3.85 (2H, t, J = 5.6 Hz), 3.08 (2H, dd, J = 6.2, 10.0 Hz), 2.93 (2H, t, J = 6.5 Hz), 2.02 - 1.96 (2H, m), 1.86 - 1.75 (2H, m) ppm。
實例 124 ： (13R) ‐ 16 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image752
實例124係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 153 ： N-[(3R)-3-[(6- 氟 -3- 碘 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ] 丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image754
在0℃下，向N -[(3R)-3-[(6-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]胺基甲酸苯甲酯(1.96 g，5.49 mmol)於丙酮(14 mL)中之溶液中分批添加N -碘琥珀醯亞胺(1.35 g，6.04 mmol)且接著將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物蒸發至乾燥且將殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中。有機相用1 M硫代硫酸鈉溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到無色油狀物。殘餘物藉由急驟層析(CyH/EtOAc 5/5)純化得到153 N-[(3R)-3-[(6-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 484，tR = 2.82 min
製備中間體 154 ： N ‐ [(3R) ‐ 3 ‐ [(6 ‐氟‐ 3 ‐碘‐ 1H ‐吲唑‐ 5 ‐基 ) 氧基 ] 丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image756
向N ‐[(3R)‐3‐[(6‐氟‐3‐碘‐1H‐吲唑‐5‐基)氧基]丁基]胺基甲酸苯甲酯及N ‐[(3R)‐3‐{[6‐氟‐3‐碘‐1‐(㗁烷‐2‐基)‐1H‐吲唑‐5‐基]氧基}丁基]胺基甲酸苯甲酯(900 mg，1.59 mmol supposed)於DCM (20 mL)中之混合物中添加三氟乙酸(0.6 mL，7.95 mmol)且將溶液在室溫下攪拌4小時。殘餘物用飽和碳酸氫鈉溶液(50 mL)稀釋且用DCM (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用環己烷/EtOAc:100/0至50/50溶離在矽藻土墊上過濾得到預期化合物呈無色油狀物之154 N ‐[(3R)‐3‐[(6‐氟‐3‐碘‐1H‐吲唑‐5‐基)氧基]丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 568，tR = 3.25 min
製備實例 124 ： (13R) ‐ 16 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image758
向(13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(126 mg，0.29 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(438 µL，5.73 mmol)。將混合物在微波輻射下在80℃下加熱30分鐘。反應混合物用DCM (25 mL)及飽和NaHCO3 (25 mL)稀釋。2小時後在室溫下在層之間形成沈澱物。過濾此沈澱物且用乙醚洗滌兩次且在真空下在60℃下乾燥12小時得到呈白色固體狀之實例 124 (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 357，tR = 1.94 min LCMS方法G：[M+H]+ = 357，tR = 1.93 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.43 (1H, s), 9.04 (1H, d, J=1.1 Hz), 8.57 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.03 - 8.00 (1H, m), 7.53 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.32 - 7.28 (1H, m), 5.77 - 5.73 (1H, m), 4.98 - 4.94 (1H, m), 4.64 - 4.58 (1H, m), 3.51 (1H, m), 2.93 (1H, dd, J=13.3, 16.9 Hz), 2.41 - 2.39 (1H, m), 1.44 (4H, m) ppm。
實例 125 ： (13R) ‐ 4 ‐氯‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image760
實例125係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。 在圓底燒瓶中，添加(13R)‐4‐氯‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮(0.650 g，1.42 mmol)於DCM (14.5 mL)及三氟乙酸(3.26 mL，42.60 mmol)中。將反應混合物在80℃下攪拌2小時。LC/MS分析表明反應完成。反應用飽和NaHCO3 溶液(15 mL)淬滅。分離各相且用DCM (3×10 mL)萃取水相。有機相用飽和NaCl溶液(15 mL)洗滌，用MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗品(0.600 g)，將其藉由管柱層析(Macherey Nagel 12 g，DCM/MeOH:100/0至95/5)純化。移除溶劑且用DCM研磨粉末，得到呈白色粉末狀之實例 125 (13R)‐4‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 373.2，tR = 2.32 min LCMS方法G：[M+H]+ = 373.2，tR = 2.31 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.41 (1H, s), 8.08 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.84 - 7.76 (2H, m), 7.50 - 7.42 (2H, m), 6.97 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.62 - 5.57 (1H, m), 5.09 - 5.04 (1H, m), 4.60 (1H, t, J = 10.2 Hz), 3.50 - 3.44 (1H, m), 2.92 (1H, t, J = 14.8 Hz), 2.27 - 2.23 (1H, m), 1.39 - 1.36 (4H, m) ppm。
實例 126 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 2,4,10,19,20 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),3,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image762
實例126係根據通用流程A中描述之合成途徑製備。 向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐2,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮(99 mg，0.24 mmol)於二㗁烷(3.8 mL)中之溶液中添加HCl 4 M於二㗁烷(1.2 mL，4.82 mmol)中。將混合物在微波輻射下在100℃下加熱1小時及30分鐘。添加HCl 4 M於二㗁烷(0.5 mL，2 mmol)中且將反應在微波輻射下加熱1小時及20分鐘。沈澱物形成於反應混合物中因此將其過濾且在乙腈中研磨固體。因此用DCM/MeOH溶解此固體且用飽和NaHCO3 稀釋。在分離之後，用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈白色粉末狀之實例 126 8,14‐二氧雜‐2,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 328，tR = 1.15 min LCMS方法G：[M+H]+ = 328，tR = 1.62 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.05 (1H, m), 8.02 (1H, d, J = 1.3 Hz), 7.69 (1H, t, J = 6.1 Hz), 7.50 (1H, m), 7.30 (1H, m), 7.04 (2H, dd, J = 2.3, 9.1 Hz), 6.95 (1H, m), 4.38 (2H, m), 4.25 (2H, m), 3.08 (2H, m), 2.95 (2H, t, J = 5.3 Hz), 1.85 (1H, m) ppm。
實例 127 ： (13R) ‐ 4 ‐甲氧基‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image764
實例127係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。 向微波管中放入(13R)‐4‐甲氧基‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(60 mg，0.133 mmol)於DCM (2.5 mL)中之溶液。向此溶液中添加三氟乙酸(0.813 mL，10.6 mmol)。將反應混合物在80℃下在微波條件下攪拌1小時。 在減壓下移除溶劑，將油狀物溶解於EtOAc中且用飽和NaHCO3 溶液洗滌。分離各相且有機相用Na2 SO4 乾燥。在減壓下移除溶劑。粗品用環己烷/乙酸乙酯70/30至50/50溶離使用10 g SiO2 管柱藉由層析純化。合併良好溶離份且在減壓下移除溶劑。在DCM中研磨油狀物且將形成之固體過濾且在減壓下乾燥得到呈白色蓬鬆粉末狀之實例 127 (13R)‐4‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 369.3，tR = 2.05 min LCMS方法G：[M+H]+ = 369.3，tR = 2.06 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.22 - 13.20 (1H, m), 7.88 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 5.4, 6.9 Hz), 7.60 (1H, d, J=2.5 Hz), 7.47 - 7.44 (1H, m), 6.96 - 6.88 (2H, m), 5.55 (1H, d, J = 14.6 Hz), 5.01 - 4.96 (1H, m), 4.61 (1H, dd, J = 2.9, 3.9 Hz), 3.91 (3H, s), 3.48 - 3.42 (1H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.34 - 2.22 (1H, m), 1.38 - 1.35 (4H, m) ppm。
實例 128 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 . 018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 5 ‐甲腈
Figure 02_image766
實例128係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。
製備中間體 155 ： 5- 溴 -2- 氰基 - 苯甲酸乙酯
Figure 02_image768
向5-溴-2-氰基-苯甲酸(2.500 g，11.06 mmol)於ACN (50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(7.207 g，22.12 mmol)及碘乙烷(1.33 mL，16.59 mmol)。將混合物在90℃下攪拌30分鐘。添加碘乙烷(1.33 mL，16.59 mmol)且將反應在80℃下加熱。2小時後，添加碘乙烷(1.33 mL，16.59 mmol)且將反應在80℃下再加熱3小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用水及EtOAc稀釋且分離各層。用EtOAc (3×20 mL)萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/(EtOAc/EtOH 3:1) 100:0至80:20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析(Chromabond Macherey Nagel 80 g)純化。合併預期溶離份且在減壓下蒸發得到呈白色固體狀之155 5-溴-2-氰基-苯甲酸乙酯。 LCMS方法F：tR = 2.53 min, 未偵測m/z
製備實例 128 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 5 ‐甲腈
Figure 02_image770
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐5‐甲腈 (102 mg，0.23 mmol)於DCM (3 mL)中之懸浮液中添加TFA (0.03 mL，0.35 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加TFA (0.03 mL，0.35 mmol)且將反應再攪拌2小時。添加更多TFA (0.03 mL，0.35 mmol)持續額外3小時。添加飽和NaHCO3 溶液且分離各層。用DCM (3×15 mL)萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱Waters Phenyl-Hexyl C18 19*100 mm，5 µm/A：(NH4 )2 CO3 水溶液2 g/L/B：ACN/19 mL/min，RT / 40% B至90% B於7 min) 純化。在減壓下蒸發溶劑得到呈白色固體狀之實例128 (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐5‐甲腈。 LCMS方法F：[M+H]+ = 363.3，tR = 2.28 min LCMS方法G：[M+H]+ = 363.3，tR = 2.26 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.49 (1H, s), 8.19 - 8.15 (1H, m), 8.11 - 8.07 (1H, m), 7.97 - 7.93 (2H, m), 7.58 - 7.54 (1H, m), 7.29 (1H, s), 7.04 - 6.99 (1H, m), 5.76 - 5.71 (1H, m), 5.16 - 5.10 (1H, m), 4.61 - 4.57 (1H, m), 3.58 - 3.55 (1H, m), 2.99 - 2.90 (1H, m), 2.39 - 2.33 (1H, m), 1.44 - 1.40 (4H, m) ppm。
實例 129 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 4 ‐ ( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image772
實例129係根據以下描述之合成途徑製備。
製備中間體 156 ： 4- 氯 -2-( 氯甲基 )-6- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶
Figure 02_image774
在0℃下，向4,6-二氯-2-(氯甲基)嘧啶(0.050 g，0.253 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.048 mL，0.304 mmol)，且將反應攪拌20分鐘。接著，添加吡咯啶(0.021 mL，0.253 mmol)且將反應攪拌2小時。蒸發溶劑。添加水(10 mL)及EtOAc (10 mL)。用EtOAc (3×10 mL)萃取水相，接著用飽和NaCl溶液(10 mL)洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。粗品(60 mg)藉由管柱層析(Macherey Nagel 4 g，CyH/EtOAc:100/0至80/20)純化。移除溶劑得到呈白色粉末狀之156 4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯啶-1-基-嘧啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 232.2，tR = 2.53 min
製備中間體 157 ： 乙酸 (4- 氯 -6- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image776
在0℃下，向4-氯-2-(氯甲基)-6-吡咯啶-1-基-嘧啶156 (0.041 g，0.177 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3.0 mL)中之溶液中添加碘化鈉(0.030 g，0.195 mmol)，且添加乙酸鉀(0.035 g，0.354 mmol)且在室溫下攪拌混合物3天。蒸發溶劑。添加水(10 mL)及EtOAc (10 mL)。用EtOAc (3×10 mL)萃取水相，接著用飽和NaCl溶液(10 mL)洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且濃縮得到呈白色粉末狀之157 乙酸(4-氯-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-基)甲酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 256.1，tR = 2.28 min
製備中間體 158 ： N-[(3R)-3-[3-[2-( 羥基甲基 )-6- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image778
向乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-2-基]甲酯157 (0.650 g，1.011 mmol)於MeOH (20.0 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(0.168 g，1.214 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。停止反應且過濾且蒸發。粗品(1.0 g)藉由管柱層析(RediSep，12 g，DCM/MeOH:100/0至95/5)過濾。蒸發溶劑得到呈黃色固體狀之158 N-[(3R)-3-[3-[2-(羥基甲基)-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 601.4，tR = 2.33 min
製備實例 129 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 4 ‐ ( 吡咯啶‐ 1 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19, 20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image780
在圓底燒瓶中，添加(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮(0.210 g，0.426 mmol)於DCM (25.0 mL)及三氟乙酸(1.00 mL，12.79 mmol)中。將反應混合物在50℃下攪拌6小時。添加飽和溶液NaHCO3 (30 mL)且分離各相。用DCM (3×25 mL)洗滌水相，且用飽和NaCl溶液(30 mL)洗滌有機相，用MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到粗品，將其用MeOH研磨接著乾燥(真空濃縮儀)，得到呈白色粉末狀之實例 129 (13R)‐13‐甲基‐4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 409.4，tR = 2.03 min LCMS方法G：[M+H]+ = 409.4，tR = 2.20 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.35 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 2.1 Hz), 7.78 (1H, dd, J = 4.4, 7.6 Hz), 7.48 - 7.45 (1H, m), 7.05 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 5.43 - 5.31 (1H, m), 4.80 - 4.53 (2H, m),  3.60 - 3.52 (6H, m), 2.96 - 2.80 (1H, m), 2.34 (1H, dd, J = 1.9, 3.6 Hz), 1.99 (4H, s), 1.37 (3H, d, J = 6.1 Hz) ppm。
實例 130 ： (7R,13R) ‐或 (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image782
實例130係根據以下描述之合成途徑製備。
製備中間體 159 ： 4- 氯 -2- 碘嘧啶
Figure 02_image784
在室溫下，向4-氯嘧啶-2-胺(50 g，386.0 mmol)、亞硝酸異戊酯(155.9 mL，1157.9 mmol)及二碘甲烷(139.9 mL，1736.8 mmol)於501 mL THF中之混合物中添加碘化銅(I) (73.5 g，386.0 mmol)。將混合物在85℃下攪拌6小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且在真空下濃縮。混合物用EtOAc稀釋且用10%亞硫酸氫鈉溶液(×2)洗滌。有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。產物使用庚烷/乙酸乙酯(100:0至80:20)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化得到呈白色固體狀之159 4-氯-2-碘嘧啶。 LCMS方法B：[M+H]+ = 240.9，tR = 0.485 min
製備中間體 160 ： 1-(4- 氯嘧啶 -2- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image786
在氮氣氣氛下，將4-氯-2-碘嘧啶159 (6.000 g，24.955 mmol)溶解於125 mL無水THF中。將反應冷卻至-78℃且逐滴添加甲基氯化鎂(3 M於THF中) (16.630 mL，49.910 mmol)且將反應在-78℃下攪拌1小時。向混合物中添加乙醛(4.185 mL，74.865 mmol)且將反應在0℃下溫熱2.5小時。反應用EtOAc稀釋且添加飽和NH4 Cl溶液。分離有機層，經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗品使用庚烷/乙酸乙酯(100:0至65:35)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化，得到呈黃色油狀物之160 1-(4-氯嘧啶-2-基)乙-1-醇。 LCMS方法E：[M+H]+ = 159.0，tR = 1.297 min
製備實例 130 ： (7R,13R) ‐或 (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19, 20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image788
實例130係經由兩種非對映異構物之手性HPLC分離製備。手性分離在管柱(Waters XSELECT C18 19*100 mm，5 µm，35%至40% MeCN於(NH4 )2 CO3 水溶液2 g/L，19 mL/min，RT)上完成。 向(13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 (710 mg，1.62 mmol)於MeOH (27.8 mL)及水(4.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(1.54 g，8.12 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌24小時。接著，向反應混合物中添加對甲苯磺酸單水合物(308 mg，1.62 mmol)且在80℃下攪拌2小時。在真空下蒸發反應混合物且使殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)。在分離之後，用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈白色固體狀之實例 130 (7R,13R)‐或(7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354，tR = 1.92 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354，tR = 1.92 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.63 (1H, m), 8.78 (1H, d, J = 5.3 Hz), 8.03 (1H, dd, J = 0.7, 5.2 Hz), 7.89 - 7.86 (2H, m), 7.55 - 7.52 (1H, m), 7.00 (1H, dd, J = 2.5, 8.9 Hz), 5.77 (1H, q, J = 6.8 Hz), 4.63 - 4.57 (1H, m), 3.58 - 3.50 (1H, m), 2.89 - 2.80 (1H, m), 2.38 - 2.29 (1H, m), 1.67 (3H, d, J = 7.0 Hz), 1.40 - 1.37 (4H, m) ppm。
實例 131 ： (7R,13R) ‐或 (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23- 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21- 庚烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image790
實例131係根據通用流程K中描述之合成途徑且藉由兩種非對映異構物之手性HPLC分離製備。手性分離在管柱(Waters XSELECT C18 19*100 mm，5 µm，35%至40% MeCN於(NH4 )2 CO3 水溶液2 g/L，19 mL/min，RT)上完成。 在真空中蒸發第二批之溶離份，得到純度為90% (含有5%之其他非對映異構圖)之(7R,13R)‐或(7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。因此將粉末置於乙腈中用於再結晶，過濾所獲固體得到呈白色粉末狀之純實例 131 (7R,13R)‐或(7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354，tR = 2.03 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354，tR = 2.02 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.62 (1H, s), 8.81 - 8.78 (1H, m), 8.02 - 7.98 (2H, m), 7.60 - 7.49 (2H, m), 7.04 - 6.97 (1H, m), 6.10 (1H, q, J = 6.7 Hz), 4.93 - 4.85 (1H, m), 3.25 (1H, m), 3.05 - 2.97 (1H, m), 1.85 - 1.77 (1H, m), 1.71 - 1.51 (4H, m), 1.41 - 1.38 (3H, m) ppm。
實例 132 ： (13R) ‐ 16 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image792
實例132係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。 向(13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(284 mg，0.65 mmol)於MeOH (11 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(615 mg，3.23 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌12小時。在真空下蒸發反應混合物且使殘餘物溶解於EtOAc (50 mL)中，接著添加碳酸氫鈉飽和水溶液(50 mL)。在分離之後，用乙酸乙酯(2×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到油狀物。將殘餘物置於乙腈中，出現固體且將其過濾得到呈白色固體狀之實例 132 (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356，tR = 2.30 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356，tR = 2.38 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.23 - 13.20 (1H, m), 7.93 (1H, dd, J = 4.9, 7.0 Hz), 7.86 - 7.80 (2H, m), 7.50 - 7.45 (2H, m), 7.39 - 7.36 (1H, m), 7.31 - 7.28 (1H, m), 5.75 (1H, d, J = 12.9 Hz), 4.82 (1H, d, J = 12.0 Hz), 4.66 - 4.59 (1H, m), 3.59 - 3.54 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.40 - 2.33 (1H, m), 1.45 - 1.42 (4H, m) ppm。
實例 133 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image794
實例133係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。 向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 (413 mg，0.98 mmol)於MeOH (16.8 mL)及水(2.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(931 mg，4.88 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。反應混合物用DCM及用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。在分離之後，用DCM (3×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到黃色油狀物。在ACN中研磨該油狀物且觀察到乳油色沈澱物。將混合物過濾且用ACN (2×)洗滌，將乳油色固體乾燥1夜得到呈乳油色固體狀之實例 133 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 340，tR = 1.92 min LCMS方法G：[M+H]+ = 340，tR = 1.98 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.51 (1H, m), 9.27 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.83 (2H, m), 7.52 (1H, d, J = 8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J = 2.3, 8.9 Hz), 5.69 (1H, d, J = 15.0 Hz), 5.16 (1H, d, J = 14.8 Hz), 4.60 (1H, m), 3.49 (1H, m), 2.91 (1H, t, J = 11.4 Hz), 2.32 (1H, t, J = 11.8 Hz), 1.43 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 5.9 Hz) ppm。
實例 134 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4 ‐硫雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,5(23),15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image796
實例134係根據通用流程L中描述之合成途徑製備。
製備中間體 161 ： N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸 2-(4- 溴噻唑 -2- 基 ) 乙酯
Figure 02_image798
在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯酯(0.426 g，2.11 mmol)及吡啶(0.311 mL，3.84 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加2-(4-溴噻唑-2-基)乙醇(0.400 g，1.92 mmol)於DCM (5 mL)。1小時後在室溫下，添加3-胺基丙-1-醇(0.159 g，2.11 mmol)及DIPEA (0.668 mL，3.84 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。殘餘物用0.5 N NaOH溶液稀釋且用DCM萃取兩次。合併之有機層再次用0.5 N NaOH溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(DCM-乙酸乙酯1:0至3:7)純化得到呈無色油狀物之161 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-(4-溴噻唑-2-基)乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 309，tR = 1.65 min
製備中間體 162 ： N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸 2-[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙酯
Figure 02_image800
在室溫下，向第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(0.700 g，1.53 mmol)於二㗁烷(15 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-(4-溴噻唑-2-基)乙酯161 (0.472 g，1.53 mmol)、K3 PO4 (0.972 g，4.58 mmol)、XPhos (0.073 g，0.15 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.088 g，0.08 mmol)。將所得反應混合物在微波輻射下在90℃下攪拌1小時。殘餘物用飽和氯化鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(環己烷-乙酸乙酯，1:0至0:1)純化得到呈無色油狀物之162 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 561.3，tR = 3.29 min
製備中間體 163 ： 甲磺酸 3-[2-[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙氧基羰基胺基 ] 丙酯
Figure 02_image802
在0℃下，向N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙酯162 (0.540 g，0.96 mmol)及三乙胺(0.268 mL，1.93 mmol)於DCM (18 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.097 mL，1.25 mmol)於DCM (2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。殘餘物用飽和氯化鈉溶液稀釋且用DCM萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈黃色油狀物之163 甲磺酸3-[2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]丙酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 639.3，tR = 3.41 min
製備中間體 164 ： 甲磺酸 3-[2-[4-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 噻唑 -2- 基 ] 乙氧基羰基胺基 ] 丙酯
Figure 02_image804
在-10℃下，向甲磺酸3-[2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]丙酯163 (0.615 g，0.96 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加1 M四丁基氟化銨於THF中(1.06 mL，1.06 mmol)。將所得反應混合物在-10℃下攪拌5分鐘。反應混合物用飽和氯化銨溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到呈黃色油狀物之164 甲磺酸3-[2-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]丙酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 525.1，tR = 2.34 min
製備中間體 165 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4 ‐硫雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image806
在80℃下，向碳酸銫(0.941 g，2.89 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(192 mL)中之懸浮液中逐滴添加(持續2小時)甲磺酸3-[2-[4-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]丙酯164 (0.505 g，0.96 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(192 mL)中。添加之後將所得反應混合物在80℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾且在真空中濃縮，用飽和氯化鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(DCM-乙酸乙酯，1:0至7:3)純化得到呈白色固體狀之165 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 429.4，tR = 2.45 min
製備實例 134 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4 ‐硫雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,5(23),15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image808
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮165 (0.150 g，0.35 mmol)於MeOH (17.5 mL)及水(2.5 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺酸單水合物(0.333 g，1.75 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌4小時。在真空下濃縮反應混合物且殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和。殘餘物用EtOAc稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。固體於乙腈中再結晶得到呈白色固體狀之實例 134 8,14‐二氧雜‐4‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 345.2，tR = 1.79 min LCMS方法G：[M+H]+ = 345.2，tR = 1.78 min, [M-H]- = 343.1，tR = 1.78 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.05 - 13.03 (1H, m), 7.83 (1H, s), 7.59 - 7.51 (2H, m), 7.46 - 7.43 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 4.42 (2H, t, J = 5.2 Hz), 4.27 - 4.22 (2H, m), 3.48 (2H, dd, J = 4.6, 5.8 Hz), 3.10 - 3.05 (2H, m), 1.82 (2H, d, J = 8.2 Hz) ppm。
實例 135 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 3 ‐硫雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),4,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image810
實例135係根據通用流程L中描述之合成途徑製備。
製備中間體 166 ： N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸 2-(2- 溴噻唑 -4- 基 ) 乙酯
Figure 02_image812
在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯酯(0.533 g，2.64 mmol)及吡啶(0.388 mL，4.81 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中逐滴添加2-(2-溴噻唑-4-基)乙醇(0.500 g，2.40 mmol)於DCM (5 mL)中。1小時後在室溫下，添加3-胺基丙-1-醇(0.198 g，2.64 mmol)及DIPEA (0.835 mL，4.81 mmol)於DCM (5 mL)中之混合物。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。殘餘物用0.5 N NaOH溶液稀釋且用DCM萃取兩次。合併之有機層再次用0.5 N NaOH溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由急驟管柱(25 g二氧化矽Macherey Nagel)層析(DCM-乙酸乙酯1:0至2:8)純化得到呈無色油狀物之166 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-(2-溴噻唑-4-基)乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 309，tR = 1.60 min
製備實例 135 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 3 ‐硫雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),4,15, 17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image814
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐3‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),4,15,17,21‐六烯‐9‐酮(0.360 g，0.84 mmol)於MeOH (150 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(0.799 g，4.20 mmol)且將反應混合物在80℃下攪拌4天。在真空下濃縮反應混合物且殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和。殘餘物用EtOAc稀釋。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用碳酸氫鈉及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在乙腈中研磨固體得到呈白色固體狀之實例 135 8,14‐二氧雜‐3‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),4,15, 17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 345.2  tR = 1.87 min LCMS方法G：[M+H]+ = 345.2，tR = 1.85 min, [M-H]- = 343.1，tR = 1.85 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.35 (1H, s), 7.69 - 7.67 (1H, m), 7.56 - 7.49 (2H, m), 7.35 (1H, s), 7.01 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 4.38 - 4.26 (4H, m), 3.18 - 3.05 (4H, m), 1.84 (2H, ddd, J = 0.8, 8.9, 17.4 Hz) ppm。
實例 136 ： (7R,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image816
實例136係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 167 ： [(1R)-1-(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 乙基 ] 乙酸酯
Figure 02_image818
在0℃下，向1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇(1 g，4.94 mmol，1當量)於無水二異丙醚(120 mL)中之攪拌溶液中添加乙酸乙烯酯(2 mL，21 mmol，42當量)、4A分子篩(1 g)及來自Candida Antarctica 之固定化脂酶(200 mg)且將反應混合物在室溫下攪拌48小時。過濾掉催化劑及分子篩且在減壓下濃縮溶劑。油性殘餘物用環己烷/EtOAc:90/10至80/20溶離藉由管柱層析得到呈無色油狀物之167 [(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]乙酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 246，tR = 2.28 min
製備中間體 168 ： (1R)-1-(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 乙醇
Figure 02_image820
向[(1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙基]乙酸酯167 (563 mg，2.3 mmol，1當量)於MeOH/水:1/1 (20 mL)之混合物中之溶液中添加碳酸鉀(317 mg，2.3 mmol，1當量)且將溶液在室溫下攪拌3小時。接著蒸發MeOH且用EtOAc (3×)萃取水相。合併之有機層萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到預期化合物呈無色油狀物之168 (1R)-1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 202，tR = 1.69 min
製備實例 136 ： (7R,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4, 6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image822
向(7R,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(80 mg，0.18 mmol，1當量)於MeOH/水(14 mL / 2 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺酸單水合物(174 mg，0.91 mmol，5當量)且將反應混合物在65℃下加熱持續24小時。在減壓下部分移除MeOH且添加飽和NaHCO3 溶液。用EtOAc (2×)萃取水相且有機萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。在二異丙醚中研磨固體殘餘物，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 136 (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 353.2，tR = 2.28 min LCMS方法G：[M+H]+ = 353.3，tR = 2.15 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.93 - 12.90 (1H, m), 8.11 - 8.05 (2H, m), 7.85 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.46 - 7.42 (1H, m), 7.34 - 7.29 (1H, m), 7.22-7.08 (1H, m), 6.97 - 6.94 (1H, m), 6.2-5.9 (1H, m), 5.05-4.8 (1H, m), 3.4-3.2 (1H, m), 3-2.95 (1H, m),  1.94-1.73 (1H, m), 1.72-1.51 (4H, m), 1.40 (3H, d, J = 6.1 Hz) ppm。
實例 137 ： (13R) ‐ 4 ‐ [(3R) ‐ 3 ‐甲氧基吡咯啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20, 23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 -1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image824
實例137係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 169 ：乙酸 (4,6- 二氯嘧啶 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image826
在0℃下，向4,6-二氯-2-(氯甲基)嘧啶(0.830 g，4.23 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(50.0 mL)中之溶液中添加碘化鉀(0.774 g，4.66 mmol)，且添加乙酸鉀(0.457 g，4.66 mmol)且將混合物在室溫下攪拌12小時。蒸發溶劑。添加水(25 mL)及EtOAc (25 mL)。分離各相且用EtOAc (3×25 mL)萃取水相，接著有機相用飽和NaCl溶液(25 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮得到呈白色粉末狀之169 乙酸(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 221，tR = 2.07 min
製備中間體 170 ：乙酸 [4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-6- 氯 - 嘧啶 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image828
在室溫下，向第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(2.5 g，5.45 mmol)於二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加乙酸(4,6-二氯嘧啶-2-基)甲酯169 (999 mg，4.54 mmol)及磷酸三鉀(2.89 g，13.62 mmol)。反應混合物藉由鼓泡氮氣脫氣15分鐘，接著添加XPhos (65 mg，0.14 mmol)及Pd(PPh3 )4 (53 mg，0.045 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌45分鐘。在真空中蒸發反應混合物得到棕色油狀物。向反應混合物中添加EtOAc (100 mL)及水(50 mL)。在分離之後，用EtOAc (2x50 mL)萃取水層，接著有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發。殘餘物藉由急驟層析(CyH/EtOAc 100至8/2 CyH/EtOAc)純化得到呈黃色油狀物之170 乙酸[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 517，tR = 3.91 min
製備中間體 171 ：乙酸 [4- 氯 -6-(5- 羥基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ) 嘧啶 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image830
在室溫下，向乙酸[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲酯170 (2.34 g，4.53 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加1 M四丁基氟化銨於THF中(1.3 mL，4.98 mmol)。在室溫下攪拌所得反應混合物隔夜。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。用乙酸乙酯萃取水相(100 mL)兩次且合併之有機相用飽和鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮得到棕色油狀物。殘餘物藉由急驟層析CyH/EtOAc 5/5純化得到呈白色固體狀之171 乙酸[4-氯-6-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 403，tR = 2.82 min
製備中間體 172 ：乙酸 [4-[5-[(1R)-3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-6- 氯 - 嘧啶 -2- 基 ] 甲酯苯甲酯
Figure 02_image832
向乙酸[4-氯-6-(5-羥基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基)嘧啶-2-基]甲酯171 (945 mg，2.35 mmol)及碳酸銫(1.53 g，4.7 mmol)於乙腈(20 mL)及N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之混合物中添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(假定778 mg，2.59 mmol)且在室溫下將懸浮液加熱8小時。過濾反應混合物以移除碳酸銫且用乙腈洗滌鹽。在真空中蒸發濾液得到黃色油狀物。將油性殘餘物置於EtOAc (50 mL)及水(30 mL)中，用EtOAc (2x50 mL)萃取水層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發得到油狀物。殘餘物藉由急驟層析(CyH/AE 5/5)純化得到呈米白色固體狀之172 乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲酯苯甲酯。 LCMS方法I: [M+H]+ = 608，tR = 2.86 min
製備中間體 173 ：乙酸 [4-[5-[(1R)-3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-6-[(3R)-3- 甲氧基吡咯啶 -1- 基 ] 嘧啶 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image834
向乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-氯-嘧啶-2-基]甲酯172 (103 mg，0.17 mmol)及碳酸鉀(94 mg，0.37 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1.5 mL)中之混合物中添加(3R)-3-甲氧基吡咯啶鹽酸鹽(51 mg，0.37 mmol)且將懸浮液在室溫下攪拌8小時。在真空中蒸發反應混合物得到黃色油狀物。接著相殘餘物中添加EtOAc (20 mL)及水(10 mL)。在分離各層之後，用EtOAc (10 mL)萃取水層兩次，接著有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發得到粗製呈黃色油狀物之173 乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 673，tR = 2.89 min
製備中間體 174 ： N-[(3R)-3-[3-[2-( 羥基甲基 )-6- 吡咯啶 -1- 基 - 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image836
向乙酸[4-[5-[(1R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙氧基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]嘧啶-2-基]甲酯173 (0.155 g，0.23 mmol)於MeOH (2.0 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(0.038 g，0.28 mmol)。將反應在室溫下攪拌2小時。停止反應且過濾且蒸發。粗品藉由管柱層析(RediSep, 4 g，CyH/EtOAc:0%至100% EtOAc)純化得到呈淺黃色油狀物之174 N-[(3R)-3-[3-[2-(羥基甲基)-6-吡咯啶-1-基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 631，tR = 2.23 min
製備中間體 175 ： (13R) ‐ 4 ‐ [(3R) ‐ 3 ‐甲氧基吡咯啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜 -5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image838
在室溫下，向N-[(3R)-3-[3-[2-(羥基甲基)-6-[(3R)-3-甲氧基吡咯啶-1-基]嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯174 (121 mg，0.19 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之溶液中一次性添加精細粉末狀之氫氧化鉀(54 mg，0.96 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌12小時。過濾反應混合物接著用乙酸乙酯沖洗且在減壓下蒸發得到呈淺黃色油狀物之175 (13R)‐4‐[(3R)‐3‐甲氧基吡咯啶‐1‐基]‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜-5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 523，tR = 2.68 min
製備實例 137 ： (13R) ‐ 4 ‐ [(3R) ‐ 3 ‐甲氧基吡咯啶‐ 1 ‐基 ] ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image840
向(13R)‐4‐[(3R)‐3‐甲氧基吡咯啶‐1‐基]‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮175 (53 mg，0.10 mmol)於MeOH/H2 O (2/0.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(95 mg，0.5 mmol)。將混合物在80℃下加熱5小時。接著向向反應混合物中添加對甲苯磺酸單水合物(50 mg，0.26 mmol)且在80℃下攪拌5小時。在真空中蒸發反應混合物且添加飽和碳酸氫鈉溶液(10 mL)及DCM (10 mL)。接著，用DCM (2×10 mL)萃取水層，接著有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中蒸發得到固體。固體藉由急驟層析(CyH至100% EtOAc)純化得到呈白色粉末狀之實例 137 (13R)‐4‐[(3R)‐3‐甲氧基吡咯啶‐1‐基]‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 439，tR = 2.06 min LCMS方法G：[M+H]+ = 439，tR = 2.23 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.36 (1H, s), 7.93 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.79 (1H, dd, J = 4.9, 7.4 Hz), 7.49 - 7.46 (1H, m), 7.06 (1H, s), 6.95 (1H, dd, J = 2.4, 9.0 Hz), 5.41 - 5.36 (1H, m), 4.74 (1H, d, J = 15.6 Hz), 4.62 - 4.56 (1H, m), 4.14 - 4.07 (1H, m), 3.57 (4H, m), 3.50 - 3.43 (3H, m), 2.87 (1H, t, J = 14.4 Hz), 2.35 - 2.28 (1H, m), 2.09 - 2.09 (3H, m), 1.39 - 1.36 (4H, m) ppm。
實例 138 ： (13R) ‐ 16 ‐氯‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 10,19,20- 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image842
實例138係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。 向(13R)‐16‐氯‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(376 mg，0.83 mmol)於MeOH (49 mL)及水(6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(785 mg，4.13 mmol)且將反應混合物加熱至65℃持續3小時及30分鐘。在真空下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和粗品。將其用EtOAc稀釋且在分離之後，用EtOAc (3×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。自ACN研磨粗品接著過濾且用ACN洗滌兩次得到呈白色粉末狀之實例 138 (13R)‐16‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 372，tR = 2.42 min LCMS方法G：[M+H]+ = 372，tR = 2.40 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.24 (1H, m), 7.94 (1H, m), 7.85 (1H, m), 7.80 (1H, m), 7.74 (1H, s), 7.48 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.37 (1H, s), 7.29 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.8 (1H, m), 4.63 (1H, m), 3.56 (1H, m), 2.92 (1H, m), 2.37 (1H, m), 1.48 (1H, m), 1.44 (3H, d, J = 6 Hz) ppm。
實例 139 ： (13R) ‐ 13,16 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image844
實例139係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。 向(13R)‐13,16‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(537 mg，1.23 mmol)於MeOH (72 mL)及水(9 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(1.17 g，6.17 mmol)且將反應混合物加熱至65℃持續3小時及30分鐘。在真空下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和粗品。將其用EtOAc稀釋且在分離之後，用EtOAc (3×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。自ACN研磨粗品接著過濾且用ACN洗滌兩次得到呈白色粉末狀之實例 139 (13R)‐13,16‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 352，tR = 2.39 min LCMS方法G：[M+H]+ = 352，tR = 2.38 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ = 12.97 (1H, s), 7.94 (1H, m), 7.86 (1H, m), 7.84 (1H, m), 7.45 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.37 (1H, s), 7.26 (1H, m), 7.24 (1H, m), 5.74 (1H, m), 4.82 (1H, m), 4.58 (1H, m), 3.57 (1H, m), 2.9 (1H, m), 2.41 (1H, m), 2.27 (3H, d, J = 0.8 Hz), 1.42 (3H, d, J = 5.9 Hz), 1.39 (1H, m) ppm
實例 140 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 3,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image846
實例140係根據通用流程B中描述之合成途徑製備。 向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐3,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮(77 mg，0.18 mmol)於MeOH (10.6 mL)及水(1.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(173 mg，0.91 mmol)且將反應混合物加熱至65℃持續3小時及30分鐘。將混合物在65℃下加熱1天。在真空下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和粗品。將其用EtOAc稀釋且在分離之後，用EtOAc (3×)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發. 自ACN研磨粗品接著過濾且用ACN洗滌兩次得到呈淡黃色固體狀之實例 140 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 340，tR = 1.73 min LCMS方法G：[M+H]+ = 340，tR = 1.74 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.51 (1H, m), 8.81 (1H, d, J = 5 Hz), 7.84 (2H, m), 7.5 (1H, m), 7.33 (1H, m), 6.97 (1H, dd, J = 1.6, 8.4 Hz), 5.59 (1H, m), 5.07 (1H, m), 4.62 (1H, m), 3.48 (1H, m), 2.91 (1H, m), 2.3 (1H, m), 1.41 (1H, m), 1.38 (3H, d, J = 5.5 Hz) ppm。
製備中間體 176 ： N-[(3S)-3- 羥基丁基 ] 胺基甲酸 苯甲 酯
Figure 02_image848
向(2S)-4-胺基丁-2-醇(10 g，112.36 mmol)於THF (143 mL)及水(143 mL)之混合物中之溶液中添加碳酸氫鈉(10.38 g，123.59 mmol)。將懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加氯甲酸苯甲酯(17.64 mL，123.59 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。溶液用水稀釋且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。油性殘餘物用二氯甲烷/乙酸乙酯:100/0至80/20溶離藉由管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體176 N -[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 224，tR = 1.94 min
製備中間體 177 ： [(1S)-3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-1- 甲基 - 丙基 ] 甲磺酸酯
Figure 02_image850
向N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體176 (17.06 g，76.52 mmol)及三乙胺(21.3 mL，153.04 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之冷卻溶液(0℃)中逐滴添加甲磺醯氯(7.7 mL，99.47 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌19小時。反應混合物用1 N HCl水溶液淬滅且用二氯甲烷(1×)萃取。有機層用飽和NaHCO3水溶液接著用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈黃色油狀物之中間體177 [(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 302，tR = 2.26 min
製備中間體 178 ： N-[(3R)-3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image852
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇4 (5.152 g，14.97 mmol)及碳酸銫(14.633 g，44.91 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中逐滴添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯177 (5.406 g，17.96 mmol)於DMF (26 mL)中之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌週末。過濾反應混合物接著在減壓下濃縮。用乙酸乙酯稀釋粗產物且添加飽和溶液NaHCO3接著將其用乙酸乙酯(2×)萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物用環己烷/乙酸乙酯-乙醇(3-1)，100/0至70/30溶離藉由急驟管柱層析純化得到呈黃色油狀物之178 N -[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 550.1，tR = 3.20 min
製備中間體 179 ： N-(3- 羥基丁基 ) 胺基甲酸 苯甲 酯
Figure 02_image854
向4-胺基丁-2-醇(1.78 g，20 mmol)於THF (30 mL)及水(30 mL)之混合物中之溶液中添加碳酸氫鈉(1.84  g，22 mmol)。將懸浮液在0℃下冷卻且分批添加氯甲酸苯甲酯(3.15 mL，22 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。用水稀釋溶液且用EtOAc (3×)萃取。合併之有機層萃取物用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。油性殘餘物用環己烷/EtOAc:70/30至50/50溶離藉由層析純化得到預期化合物呈無色油狀物之中間體179 N -(3-羥基丁基)胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 224.1，tR = 1.92 min
製備中間體 180 ： [3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-1- 甲基 - 丙基 ] 甲磺酸酯
Figure 02_image856
向N-(3-羥基丁基)胺基甲酸苯甲酯179 (1.67 g，7.5 mmol) and Et3 N (1.56 mL，11.25 mmol)於二氯甲烷(30 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加甲磺醯氯(638 µL，8.25 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。有機相用1 N HCl溶液用飽和溶液NaHCO3 及用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到預期化合物呈無色油狀物之180 [3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯。粗化合物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 302，tR = 2.24 min
製備中間體 181 ： N-[3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 胺基甲酸酯
Figure 02_image858
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇4 (2 g，6.08 mmol)及碳酸銫(5.94 g，18.25 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中逐滴添加[3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯180 (2.2 g，7.3 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液且將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至室溫且添加水。用EtOAc (3×)萃取水相且有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用環己烷/EtOAc:70/30溶離藉由層析純化得到預期化合物呈無色油狀物之180 N -[3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]胺基甲酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 550.1，tR = 3.20 min
中間體179 至181 在實例 50 、 71 、 92 之合成中用作中間體。實例 62 、 63 、 96 、 97 、 100 、 101 、 102 、 105 、 106 、 113 、 114 、 117 、 120 、 125 、 127 、 128 、 129 、 130 、 131 、 133 、 136 、 137 及140 可以通過相應外消旋物之手性HPLC分離，或通過使用中間體176 至178 之手性合成獲得。
實例 141 ： 8 ‐氧雜‐ 10,14,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image860
實例141係根據通用流程I中描述之合成途徑製備。 向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮(37mg, 0.09mmol)於二㗁烷(7.5ml)中之溶液中添加HCl 4 N 二㗁烷(360 µl，1.8mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌隔夜。添加三滴37% HCl且將反應混合物在60℃下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑且混合物用DCM/MeOH 100/0至90/10溶離使用4g SiO2管柱藉由層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈乳油色粉末狀之實例 141 8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9-酮鹽酸鹽。 LCMS方法F：[M+H]+ = 323.2,  tR = 1.70 min LCMS方法G：[M+H]+ = 323.2，tR = 1.72 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 7.92 (1H, s), 7.85 (2H, d, J=1.5 Hz), 7.53 - 7.45 (2H, m), 7.35 - 7.31 (2H, m), 6.54 (1H, q, J=2.9 Hz), 5.3 (1H, m), 4.61 (2H, d, J=6.1 Hz), 3.68 (2H, t, J=5.5 Hz), 3.27 (2H, m),  2.03 - 1.97 (2H, m), 1.04 (1H, d, J=6.1 Hz) ppm。
實例 142 ： 8 ‐氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image862
實例142係根據以下描述之合成途徑製備。
製備中間體 182 ： 二異丙銨 ;4- 螺 [7,9- 二氧雜 -8- 矽負離子雜雙環 [4.3.0] 壬 -1(6),2,4- 三烯 -8,8'-7,9- 二氧雜 -8- 矽負離子雜雙環 [4.3.0] 壬 -1,3,5- 三烯 ]-8- 基丁腈
Figure 02_image864
向配有攪拌棒、回流冷凝器及氣體入口接頭至經烘箱乾燥的100 mL 圓底燒瓶中添加兒茶酚(5.67 g，51.58 mmol)，隨後添加THF (62 mL)及i -Pr2 NH (4.44 mL，31.74 mmol)。將混合物放置在氬氣氣氛下且使其在室溫下攪拌5分鐘。溶液變成淡紅色。添加4-三甲氧基矽烷基丁腈(5.00 g，26.45 mmol)。將溶液在油浴中加熱至回流且使其在此溫度下攪拌18小時。在減壓下移除溶劑。經由通過中等孔隙率至燒結漏斗過濾收集所得粉末。將粉末用Et2 O (~100 mL)及戊烷(~150 mL)洗滌。收集固體且在減壓下進一步乾燥得到呈微粉色粉末狀之182 4-螺[7,9-二氧雜-8-矽負離子雜雙環[4.3.0]壬-1(6),2,4-三烯-8,8'-7,9-二氧雜-8-矽負離子雜雙環[4.3.0]壬-1,3,5-三烯]-8-基丁腈二異丙銨。 LCMS方法F：[M+H]+ =未偵測，tR = 1.01 min
製備中間體 183 ： 4-(1H- 吲唑 -5- 基 ) 丁腈
Figure 02_image866
向配備有經Teflon被覆之磁力攪拌棒的500 mL圓底燒瓶中添加4,4'-二第三丁基-2,2'-聯吡啶(134 mg，0.5 mmol)及氯化鎳(II)乙二醇二甲基醚錯合物(109 mg，0.5 mmol)。將小瓶加蓋且用氮氣吹掃，接著引入30 mL THF。將所得懸浮液用熱槍短暫加熱直至鎳及配體完全溶解，產生淺綠色溶液。將溶液在冰浴中冷卻，產生立即沈澱之常綠固體。接著在減壓下蒸發溶劑以得到配體化鎳錯合物之精細覆層。 一旦乾燥，相繼添加5-碘-1H-吲唑(2.440 g，10.0 mmol，1.0當量)、4-螺[7,9-二氧雜-8-矽負離子雜雙環[4.3.0]壬-1(6),2,4-三烯-8,8'-7,9-二氧雜-8-矽負離子雜雙環[4.3.0]壬-1,3,5-三烯]-8-基丁腈二異丙銨182 (8.280 g，20.0 mmol)及三(2,2'-聯吡啶)釕(II)六氟磷酸鹽(172 mg，0.2 mmol)。接著將小瓶加蓋且吹掃四次。在惰性氣氛下，引入DMF (100 mL)。將含有所有試劑之小瓶進一步用封口膜密封且在距PR160L LED光反應照明設置(2種具有不同波長之LED：390 nm及456 nm)大約10 cm處攪拌且攪拌24小時。使風扇吹過反應設置以抑制後者產生之熱(反應溫度估計為~30℃)。使反應混合物再攪拌24小時。將粗反應混合物倒入分液漏斗中且用H2 O (120 mL)稀釋。所得懸浮液用Et2O (3 × 180 mL)萃取，且合併之有機萃取物用飽和Na2 CO3 溶液(2 × 120 mL)接著用H2 O (120 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。合併之殘餘物用EtOAc及己烷(99/1至40/60)溶離藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之183 4-(1H-吲唑-5-基)丁腈。 LCMS方法F：[M+H]+ = 186.3，tR = 1.75 min
製備中間體 184 ： 4-(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 丁腈
Figure 02_image868
向4-(1H-吲唑-5-基)丁腈183 (1.256 g，6.79 mmol)於DCM (25 mL)中之溶液中添加3,4-二氫-2H-哌喃(1.140 g，1.24 mL，13.58 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.644 g，3.39 mmol)且將反應在室溫下攪拌24小時。將殘餘物溶解於乙酸乙酯(150 mL)，用1 M NaHCO3 水溶液(5 mL)淬滅，用水(25 mL)及鹽水(25 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用環己烷/乙酸乙酯(99/1至70/30)藉由急驟層析純化得到呈無色油狀物之184 4-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)丁腈。 LCMS方法F：[M+H]+ =未偵測，tR = 2.36 min
製備中間體 185 ： 4-(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 丁 -1- 胺
Figure 02_image870
在0℃下，將1.0 M氫化鋁鋰溶液於THF(14.3 mL，14.30 mmol)逐滴添加至4-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)丁腈184 (1.540 g，5.72 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中且在室溫下攪拌24小時。混合物用飽和羅氏鹽水溶液(100 mL)淬滅且將所得混合物攪拌隔夜以破壞鋁乳劑。用二氯甲烷(2×150 mL)萃取所得雙相介質。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈無色油狀物之185 4-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)丁-1-胺。 LCMS方法F：[M+H]+ =未偵測，tR = 1.37 min
製備中間體 186 ： N-[4-(1- 四氫哌喃 -2- 基吲唑 -5- 基 ) 丁基 ] 胺基甲酸 (3- 溴苯基 ) 甲酯
Figure 02_image872
向4-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)丁-1-胺185 (1.076 g，3.94 mmol)於乙腈(120 mL)中之溶液中添加1,1'-羰基二咪唑(0.701 g，4.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。接著在90℃下將反應混合物逐滴添加至(3-溴苯基)甲醇(2.36 mL，19.70 mmol)及碳酸銫(12.805 g，39.40 mmol)於乙腈(60 mL)中之溶液中。將所得混合物在90℃下攪拌5小時。使反應混合物冷卻至室溫且經矽藻土墊過濾。在減壓下蒸發濾液得到黃色油狀物。將殘餘物在乙酸乙酯(150 mL)及水(100 mL)之間進行分配。有機層用乙酸乙酯(2×100 mL)萃取兩次。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。所得油狀物使用DCM/MeOH (1/0至9/1)作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈無色油狀物之186 N -[4-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)丁基]胺基甲酸(3-溴苯基)甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 488.1，tR = 3.13 min
製備中間體 187 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8 ‐氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image874
向N -[4-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)丁基]胺基甲酸(3-溴苯基)甲酯186 (340 mg，0.70 mmol)於無水二㗁烷(68 mL)中之溶液中添加乙酸鉀(137 mg，1.40 mmol)。將長針氬氣氣球放入反應混合物中，鼓泡15分鐘。添加三環己基膦(39 mg，0.14 mmol)及乙酸鈀(15 mg，0.07 mmol)且將反應混合物放入沙浴中在200℃下預加熱，且在此溫度下攪拌16小時。反應混合物用水稀釋。用乙酸乙酯(2×20 ml)萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物藉由矽膠管柱層析(DCM/MeOH/EtOAc:100/0/0至95/2.5/2.5)純化得到預期大環之第一溶離份(0.015 g)及另一溶離份(0.119 g)，另一溶離份為預期大環及脫鹵副產物之混合物，該副產物為N -[4-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)丁基]胺基甲酸苯甲酯。此第二溶離份使用(DCM/MeOH/EtOAc = 95/2.5/2.5)作為溶離劑藉由製備型TLC再次純化。自TLC板上回收純大環且與管柱層析之第一溶離份合併得到呈白色固體狀之187 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8‐氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 406.2，tR = 2.92 min
製備實例 142 ： 8 ‐氧雜‐ 10,19,20 ‐三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image876
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8‐氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮187 (30 mg，0.074 mmol)於甲醇(4.0 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(70 mg，0.36 mmol)且將反應混合物加熱至65℃持續4小時。在減壓下濃縮反應混合物且藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和粗產物。用乙酸乙酯稀釋所得懸浮液。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗品用DCM/MeOH 95/5溶離藉由矽膠製備型TLC純化，得到預期產物。添加DCM (5 mL)白色為懸浮液。過濾掉沈澱物且用CH2 Cl2 (2×3 mL)沖洗。回收固體。在40℃下在減壓下移除殘餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例 142 8‐氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 322.3,  tR = 2.25 min LCMS方法G：[M+H]+ = 322.3，tR = 2.25 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO, 80℃) δ 12.87 (1H, br. s), 7.92 (1H, s), 7.87 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.76 (1H, s), 7.54 (1H, br. s), 7.51 - 7.42 (2H, m), 7.27 (1H, d,J = 8.0 Hz), 7.20 (1H, dd,J = 1.6, 8.8 Hz), 5.28 (2H, s), 3.22 - 3.19 (2H, m), 2.92 - 2.88 (2H, m), 1.95 - 1.90 (2H, m), 1.72 - 1.63 (2H, m) ppm。
實例 143 ： (13R) ‐ 5 ‐甲氧基‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image878
實例143係根據通用流程O中描述之合成途徑製備。
製備中間體 184 ： 5- 溴 -2- 甲氧基 - 吡 啶 -3- 甲 醛
Figure 02_image880
在-78℃下，向3,5-二溴-2-甲氧基-吡啶(1.62 g，6.11 mmol)於無水乙醚(24 mL)中之溶液中逐滴添加n -BuLi於己烷(4,16 M滴定) (1.47 mL，6.11 mmol)中之溶液。將反應混合物在-78℃下攪拌15分鐘，接著逐滴添加N,N -二甲基甲醯胺(0.95 mL，12.22 mmol)且將反應混合物在-50℃下攪拌30分鐘。在-78℃下用飽和氯化銨水溶液逐滴淬滅反應混合物，溫熱至室溫且攪拌30分鐘。將乙醚添加至溶液中。在分離之後，用乙醚萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到黃色固體，將其於己烷中再結晶得到呈黃色粉末狀之中間體 184 5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 10.32 (1H, s), 8.44 (1H, d, J=2.7 Hz), 8.22 (1H, d, J=2.7Hz), 4.09 (3H, m) ppm。
製備中間體 185 ： (5- 溴 -2- 甲氧基 -3- 吡 啶 基 ) 甲醇
Figure 02_image882
在0℃下，向5-溴-2-甲氧基-吡啶-3-甲醛中間體184 (997 mg，4.64 mmol)於甲醇(21 mL)中之溶液中一次性添加硼氫化鈉(176 mg，4.64 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下蒸發反應混合物。殘餘物用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉溶液稀釋。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色晶體狀之中間體185 (5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 218-220，tR = 1.81 min
製備中間體 186 ： [5-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷 基 ] 氧基 -1- 四 氫哌 喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 甲氧基 -3- 吡 啶 基 ] 甲醇
Figure 02_image884
在室溫下，向第三丁基-二 甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(1.24 g，2.71 mmol)於1,4-二㗁烷(20 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加(5-溴-2-甲氧基-3-吡啶基)甲醇中間體185 (588 mg，2.71 mmol)及磷酸三鉀(1.72 g，8.13 mmol)。經由鼓泡氬氣將反應混合物脫氣15分鐘，接著添加XPhos (388 mg，0.8 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (312 mg，0.27 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌12小時。在減壓下蒸發反應混合物。殘餘物用乙酸乙酯稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100藉由矽膠管柱層析純化得到呈淺黃色油狀物之中間體186 [5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 470.4，tR = 3.52 min
製備中間體 187 ： (13R) ‐ 5 ‐甲氧基‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐ 二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image886
向[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲氧基-3-吡啶基]甲醇中間體186 (824 mg，1.76 mmol)於無水乙腈(190 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.86 g，8.8 mmol)及[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(582 mg，1.93 mmol)於乙腈(10 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌24小時。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體187 (13R)‐5‐甲氧基‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 453.4，tR = 2.82 min
製備實例 143 ： (13R) ‐ 5 ‐甲氧基‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image888
向(13R)‐5‐甲氧基‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮中間體187 (170 mg，0.38 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(357 mg，1.88 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱18小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷及碳酸氫鹽飽和水溶液中。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物在乙醚中研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 143 (13R)‐5‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 369.3，tR = 2.15 min LCMS方法G：[M+H]+ = 369.3，tR = 2.13 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.13 (1H, s), 8.67 (1H, d, J=1.7 Hz), 8.11 - 8.07 (2H, m), 7.52 - 7.48 (1H, m), 7.24 (1H, d, J=0.8 Hz), 6.98 (1H, dd, J=2.1, 9.1 Hz), 5.45 - 5.42 (1H, m), 4.95 - 4.91 (1H, m), 4.60 - 4.54 (1H, m), 3.98 (3H, s), 3.53 (1H, s), 2.97 - 2.88 (1H, m), 2.33 (1H, s), 1.41 (4H, d, J=5.9 Hz) ppm。
實例 144 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,6(23),15,17,21 ‐六烯‐ 5,9 ‐二酮
Figure 02_image890
實例144係藉由中間體187 之脫甲基化及伴隨之脫保護製備。 將(13R)‐5‐甲氧基‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四-環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮中間體187 (150 mg，0.33 mmol)、碘化鈉(99 mg，0.66 mmol)、三甲基氯矽烷(83 µL，0.66 mmol)及乙腈(3 mL)之混合物在70℃下加熱4小時。在減壓下蒸發溶劑。添加乙酸乙酯及飽和碳酸氫鹽水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇90/10作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淺黃色固體狀之實例 144 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,6(23),15,17,21‐六烯‐5,9‐二酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 355.3，tR = 1.70 min LCMS方法G：[M+H]+ = 355.3，tR = 1.69 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ13.00 (1H, s), 12.03 (1H, s), 8.01 (1H, t, J=6.2 Hz), 7.90 (1H, s), 7.81 (1H, s), 7.48 - 7.44 (1H, m), 7.16 (1H, s), 6.96 (1H, dd, J=1.9, 9.1 Hz), 5.25 (1H, m), 4.80 (1H, m), 4.57 - 4.51 (1H, m), 3.53 (1H, m), 2.91 (1H, s), 2.31 (1H, m), 1.39 (4H, d, J=6.1 Hz) ppm。
實例 145 ： 4 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 3,4,10,19,20 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 - 1(20),2,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image892
實例145係根據通用流程L中描述之合成途徑製備。
製備中間體 188 ： N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸 (2-(5- 溴 -2- 甲基 - 吡唑 -3- 基 ) 乙酯
Figure 02_image894
在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯酯(432 mg，2.15 mmol)及吡啶(0.315 mL，3.90 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加2-(5-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙醇(400 mg，1.95 mmol)於二氯甲烷(5 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加3-胺基丙-1-醇(161 mg，2.15 mmol)及DIPEA (0.678 mL，3.90 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。殘餘物用0.5 N氫氧化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層再次用0.5 N 氫氧化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體188 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-(5-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 306-308，tR = 2.25 min
製備中間體 189 ： 2-[5-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫 - 哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑 -3- 基 ] 乙基 -N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image896
在室溫下，向第三丁基-二 甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(600 mg，1.31 mmol)於1,4-二㗁烷(13 mL)及水(1.3 mL)中之溶液中添加N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-(5-溴-2-甲基-吡唑-3-基)乙酯中間體188 (441 mg，1.44 mmol)、磷酸三鉀(833 mg，3.93 mmol)、XPhos (62 mg，0.13 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (76 mg，0.07 mmol)。將反應混合物在微波條件下在90℃下攪拌1小時。殘餘物用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體189 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 558.4，tR = 3.17 min
製備中間體 190 ：甲磺酸 3-[2-[5-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫 - 哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 甲基 - 吡唑 -3- 基 ] 乙氧基羰基胺基 ] 丙酯
Figure 02_image898
在0℃下，向N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙酯中間體189 (470 mg，0.84 mmol)及三乙胺(0.235 mL，1.69 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.085 mL，1.10 mmol)於二氯甲烷(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。殘餘物用飽和氯化鈉溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之中間體190 甲磺酸3-[2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙氧基羰基胺基]丙酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 636.4，tR = 3.32 min
製備中間體 191 ： 4 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 3,4,10,19,20 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image900
在80℃下，向碳酸銫(0.824 g，2.53 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(168 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸3-[2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-甲基-吡唑-3-基]乙氧基羰基胺基]丙酯中間體190 (0.536 g，0.84 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(168 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮接著用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯，100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體191 4‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐3,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 426.4，tR = 2.10 min
製備實例 145 ： 4 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 3,4,10,19,20 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image902
向4‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐3,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮中間體191 (55 mg，0.13 mmol)於甲醇(3.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(123 mg，0.65 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物且殘餘物藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇 100/0至96/4作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。固體於乙腈中結晶得到呈白色固體狀之實例 145 4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5 (23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.3，tR = 1.63 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.3，tR = 1.63 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.91 (1H, s), 7.74 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.45 - 7.41 (1H, m), 7.11 (1H, d, J=1.9 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.2, 8.8 Hz), 6.38 (1H, s), 4.47 - 4.44 (2H, m), 4.27 - 4.21 (2H, m), 3.84 - 3.82 (3H, m), 3.10 - 3.02 (4H, m), 1.91 - 1.84 (2H, m) ppm。
實例 146 ： (13R) ‐ 16 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image904
實例146係根據通用流程O中描述之合成途徑製備。
製備中間體 192 ：第三丁基 -[6- 氟 -1- 四氫哌喃 -2- 基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image906
將第三丁基-二 甲基-(1-四氫哌喃-2-基吲唑-5-基)氧基-矽烷(500 mg，1.43 mmol)、TBME (在3A分子篩上乾燥) (6 mL)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(711 mg，1.43 mmol)、4,4'-二第三丁基l-2,2'-聯吡啶(23 mg，0.09 mmol)及(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚物(19 mg，0.03 mmol)中之混合物用氬氣吹掃且在80℃下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且用乙酸乙酯及水溶解殘餘物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈棕色油狀物之中間體192 第三丁基-[6-氟-1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 477.2，tR = 3.87 min (所觀察之主要圖片為
Figure 110116241-A0304-12-01
酸[M+H]+ = 395.2，tR = 3.18 min)
製備中間體 193 ： [6-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -6- 氟 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-2- 吡啶基 ] 甲醇
Figure 02_image908
在室溫下，向第三丁基-[6-氟-1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-二甲基-矽烷中間體192 (1.00 g，2.10 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 ml)中之溶液中添加(6-溴-2-吡啶基)甲醇(302 mg，1.62 mmol)及磷酸三鉀(1.03 g，4.86 mmol)。將反應混合物用氬氣脫氣15分鐘，接著添加XPhos (76 mg，0.16 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (56 mg，0.05 mmol)。將反應混合物在80℃下在微波輻射下攪拌45分鐘。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於乙酸乙酯及水中。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體193 [6-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-6-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 458.2，tR = 3.55 min
製備中間體 194 ： (13R) ‐ 16 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image910
向[6-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-6-氟-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-2-吡啶基]甲醇中間體193 (400 mg，0.87 mmol)於無水乙腈(90 mL)中之溶液中添加碳酸銫(2.83 g，8.7 mmol)及[(1S)-3-(苯甲氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(290 mg，0.96 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液。將反應混合物在80℃下攪拌24小時。過濾反應混合物且在減壓下蒸發濾液。殘餘物在乙醚中研磨，過濾且乾燥得到呈米白色粉末狀之中間體194 (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。. LCMS方法F：[M+H]+ = 441.2，tR = 2.78 min
製備實例 146 ： (13R) ‐ 16 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image912
向(13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮中間體194 (160 mg，0.36 mmol)於甲醇(4 mL)及水(0.7 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(345 mg，1.82 mmol)。將反應混合物在80℃下加熱18小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物溶解於二氯甲烷(20 mL)及飽和碳酸氫鈉水溶液(20 mL)中。在分離之後，用二氯甲烷(10 mL)萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物用乙醚研磨，過濾且乾燥得到呈白色粉末狀之實例 146 (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 357.1，tR = 2.10 min LCMS方法G：[M+H]+ = 357.2，tR = 2.09 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.31 (1H, s), 8.06 (2H, dd, J=8.2, 15.9 Hz), 7.84 (1H, t, J=7.9 Hz), 7.74 (1H, dd, J=4.8, 6.7 Hz), 7.44 (1H, d, J=10.8 Hz), 7.29 - 7.26 (1H, m), 5.58 (1H, s), 5.10 - 5.06 (1H, m), 4.64 (1H, s), 3.52 - 3.50 (1H, m), 2.96 (1H, s), 2.23 - 2.20 (1H, m), 1.51 (1H, s), 1.40 (3H, d, J=6.1 Hz) ppm。
實例 147 ： 7,13 ‐二氧雜‐ 4 ‐硫雜‐ 9,18,19,22 ‐ 四氮雜四環 [12.5.2.12,5 .017,20 ] 二十二碳 ‐ 1(19),2,5(22),14(21),15,17(20) ‐六烯‐ 8 ‐酮
Figure 02_image914
實例147係根據通用流程L中描述之合成途徑製備。
製備中間體 195 ： N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸 (4- 溴噻唑 -2- 基 ) 甲酯
Figure 02_image916
在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯酯(572 mg，2.84 mmol)及吡啶(0.416 mL，5.15 mmol)於二氯甲烷(10 mL)中之溶液中逐滴添加(4-溴噻唑-2-基)甲醇(500 mg，2.58 mmol)於二氯甲烷(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加3-胺基丙-1-醇(213 mg，2.84 mmol)及DIPEA (0.896 mL，5.15 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。殘餘物用0.5 N氫氧化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層再次用0.5 N氫氧化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之結晶中間體195 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸(4-溴噻唑-2-基)甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 295-297，tR = 1.51 min
製備中間體 196 ： 2-[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙基 -N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸酯
Figure 02_image918
在室溫下，向第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(1.091 g，2.38 mmol)於1,4-二㗁烷(15 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加N-(3-羥基丙基)胺基甲酸(4-溴噻唑-2-基)甲酯中間體195 (585 mg，1.98 mmol)、磷酸三鉀(1.263 g，5.95 mmol)、XPhos (95 mg，0.20 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (115 mg，0.10 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在90℃下攪拌1.5小時。殘餘物用飽和氯化鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物用環己烷/乙酸乙酯 100/0至0/100作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體196 2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙基-N-(3-羥基丙基)胺基甲酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 547.4，tR = 3.27 min
製備中間體 197 ：甲磺酸 3-[[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 甲氧基羰基胺基 ] 丙酯
Figure 02_image920
在0℃下，向N-(3-羥基丙基)胺基甲酸[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲酯中間體196 (500 mg，0.91 mmol)及三乙胺(0.255 mL，1.83 mmol)於二氯甲烷(6 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.092 mL，1.19 mmol)於二氯甲烷(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。殘餘物用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之中間體197 甲磺酸3-[[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基羰基胺基]丙酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 625.4，tR = 3.41 min
製備中間體 198 ： 18 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 7,13 ‐二氧雜‐ 4 ‐硫雜‐ 9,18,19,22 ‐四氮雜四環 [12.5.2.12,5 .017,20 ] 二十二碳 ‐ 1(19),2,5(22),14(21),15,17(20) ‐六烯‐ 8 ‐酮
Figure 02_image922
在85℃下，向碳酸銫(532 mg，1.63 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(135 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸3-[[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]甲氧基羰基胺基]丙酯中間體197 (340 mg，0.54 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(135 mL)。將反應混合物在85℃下攪拌30分鐘。在減壓下蒸發溶劑，用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機相經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯，100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之結晶 中間體198 18‐(㗁烷‐2‐基)‐7,13‐二氧雜‐4‐硫雜‐9,18,19,22‐四氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 415.1，tR = 3.47 min
製備實例 147 ： 7,13 ‐二氧雜‐ 4 ‐硫雜‐ 9,18,19,22 ‐ 四氮雜四環 [12.5.2.12,5 .017,20 ] 二十二碳 ‐ 1(19),2,5(22),14(21),15,17(20) ‐六烯‐ 8 ‐酮
Figure 02_image924
向18‐(㗁烷‐2‐基)‐7,13‐二氧雜‐4‐硫雜‐9,18,19,22‐四氮雜四環[12.5.2. 12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮中間體198 (67 mg，0.16 mmol)於甲醇(3.5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(154 mg，0.81 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物在乙腈中研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 147 7,13‐二氧雜‐4‐硫雜‐9,18,19,22‐四氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 331.2，tR = 1.75 min LCMS方法G：[M+H]+ = 331.2，tR = 1.75 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.04 (1H, s), 8.00 - 7.94 (3H, m), 7.44 - 7.41 (1H, m), 6.95 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 5.52 (2H, t, J=17.5 Hz), 4.32 - 4.26 (2H, m), 3.12 (2H, s), 2.08 - 1.99 (2H, m) ppm。
實例 148 ： (13R) ‐ 4,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image926
實例148係根據通用流程O中描述之合成途徑製備。
製備中間體 199 ： [(1S)-3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-1- 甲基 - 丙基 ] 甲磺酸酯
Figure 02_image928
向N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸苯甲酯(17.06 g，76.52 mmol)及三乙胺(21.3 mL，153.04 mmol)於二氯甲烷(300 mL)中之冷卻溶液(0℃)中逐滴添加甲磺醯氯(7.7 mL，99.47 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌19小時。反應混合物用1 N HCl水溶液淬滅且用二氯甲烷(1×)萃取。有機層用飽和NaHCO3水溶液接著用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈黃色油狀物之中間體199 [(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 302，tR = 2.26 min
製備中間體 200 ：乙酸 [4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-6- 甲基 - 嘧啶 -2- 基 ] 甲酯
Figure 02_image930
在室溫下，向第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(1.37 g，3 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加乙酸(4-氯-6-甲基-嘧啶-2-基)甲酯(499 mg，2.5 mmol)及磷酸三鉀(1.59 g，7.5 mmol)。反應混合物用氮氣吹掃15分鐘，接著添加XPhos (36 mg，0.075 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (29 mg，0.025 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在80℃下攪拌45分鐘。反應混合物經矽藻土墊過濾且濾液用乙酸乙酯及水稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈橘色油狀物之中間體200 乙酸[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 497.3，tR = 3.68 min
製備中間體 201 ： 3-[2-( 羥基甲基 )-6- 甲基 - 嘧啶 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image932
在室溫下，向乙酸[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-6-甲基-嘧啶-2-基]甲酯中間體200 (1.33 g，2.5 mmol)於甲醇(12 mL)及水(12 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(690 mg，5 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌24小時。在減壓下蒸發甲醇。過濾所得沈澱物，用水洗滌且乾燥得到呈乳油色粉末狀之中間體201 3-[2-(羥基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 341.2，tR = 1.99 min
製備中間體 202 ： (13R) ‐ 4,13 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19, 20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image934
在室溫下，向3-[2-(羥基甲基)-6-甲基-嘧啶-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇中間體201 (361 mg，1.06 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之混合物中添加碳酸銫(689 mg，2.12 mmol)。攪拌反應混合物20分鐘且添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體199 (383 mg，1.27 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加額外[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體199 (64 mg，0.21 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時接著用DMF (106 mL)稀釋且添加碳酸銫(1.03 g，3.18 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱16小時。添加額外碳酸銫(344 mg，1.06 mmol)且將反應混合物在50℃下加熱3小時。在減壓下濃縮反應混合物接著用乙酸乙酯及水稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體202 (13R)‐4,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 438.3，tR = 2.57 min
製備實例 148 ： (13R) ‐ 4,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image936
向(13R)‐4,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體202 (407 mg，0.93 mmol)於甲醇(16 mL)及水(2.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(884 mg，4.66 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16小時。添加額外對甲苯磺酸單水合物(176 mg，0.93 mmol)且將反應混合物在65℃下加熱24小時。在減壓下蒸發反應混合物接著用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物在乙腈中研磨，過濾，用乙腈洗滌且乾燥得到呈白色粉末狀之實例 148 (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354.3，tR = 1.89 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354.3，tR = 1.91 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.64 (1H, m), 7.94 (1H, s), 7.91 (1H, d, J= 2.3 Hz), 7.86 (1H, m), 7.51 (1H, d, J= 8.9 Hz), 6.99 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.54 (1H, m), 4.95 (1H, m), 4.61 (1H, m), 3.52 (1H, m), 2.89 (1H, m), 2.50 (3H, s), 2.34 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.1 Hz), 1.34 (1H, m) ppm。
實例 149 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 23 ‐硫雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image938
實例149係根據通用流程L中描述之合成途徑製備。
製備中間體 203 ： N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸 2-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 乙酯
Figure 02_image940
在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯酯(266 mg，1.32 mmol)及吡啶(0.194 mL，2.40 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加2-(5-溴噻唑-2-基)乙醇(250 mg，1.20 mmol)於二氯甲烷(3 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時接著添加3-胺基丙-1-醇(99 mg，1.32 mmol)及DIPEA (0.418 mL，2.40 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。殘餘物用0.5 N氫氧化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層再次用0.5 N氫氧化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/00至30/70作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體203 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 309-311，tR = 1.71 min
製備中間體 204 ： N-(3- 羥基丙基 ) 胺基甲酸 2-[5-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙酯
Figure 02_image942
在室溫下，向第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(409 mg，0.89 mmol)於1,4-二㗁烷(2 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙酯中間體203 (230 mg，0.74 mmol)、磷酸三鉀(474 mg，2.23 mmol)、XPhos (35 mg，0.07 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (43 mg，0.04 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在90℃下攪拌1.5小時。反應混合物用飽和氯化鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至0/100作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體204 N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 561.3，tR = 3.23 min
製備中間體 205 ：甲磺酸 3-[2-[5-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙氧基羰基胺基 ] 丙酯
Figure 02_image944
在0℃下，向N-(3-羥基丙基)胺基甲酸2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙酯中間體204 (345m g，0.62 mmol)及三乙胺(0.172 mL，1.23 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中添加甲磺醯氯(0.062 mL，0.80 mmol)於二氯甲烷(1 mL)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和氯化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之中間體205 甲磺酸3-[2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]丙酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 639.3，tR = 3.37 min
製備中間體 206 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 23 ‐硫雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image946
在85℃下，向碳酸銫(601 mg，1.85 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(155 mL)中之懸浮液中逐滴添加甲磺酸3-[2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]丙酯中間體205 (393 mg，0.62 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(155 mL)。將反應混合物在85℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑，用飽和氯化鈉溶液稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1) 100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體206 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 429.4，tR = 2.27 min
製備實例 149 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 23 ‐硫雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image948
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2. 12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮中間體206 (19 mg，0.04 mmol)於甲醇(14 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(42 mg，0.22 mmol)且將反應混合物在70℃下攪拌24小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來淬滅。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。分離各相且用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物在乙腈中研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 149 8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 15(22),16, 18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 345.3，tR = 1.70 min LCMS方法G：[M+H]+ = 345.3，tR = 1.71 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.23 - 13.23 (1H, m), 8.00 - 8.00 (2H, m), 7.51 - 7.48 (1H, m), 7.42 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.00 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.41 (2H, t, J=5.2 Hz), 4.34 - 4.29 (2H, m), 3.41 - 3.35 (2H, m), 3.14 - 3.11 (2H, m), 1.91 - 1.84 (2H, m) ppm。
實例 150 ： (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image950
實例150係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 207 ： 1-(6- 溴 -2- 吡啶基 ) 乙醇
Figure 02_image952
在0℃下，向1-(6-溴-2-吡啶基)乙酮(6.0 g，30.0 mmol)於無水甲醇(80 mL)中之溶液中添加小部分硼氫化鈉溶液(2.30 mL，89.9 mmol)。使反應混合物溫熱至室溫且攪拌16小時。反應混合物用水接著藉由仔細添加1 M鹽酸水溶液來淬滅。用乙酸乙酯萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水鎂乾燥，過濾且蒸發得到呈無色油狀物之中間體207 1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇。 ¹H NMR (500 MHz,d 6-DMSO) δ 7.74 (t, 1 H), 7.53 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 5.5 (d), 4.67 (m, 1 H), 1.34 (d, 3 H) ppm。
製備中間體 208 ： 1-{6-[5-{[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 }-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -3- 基 ] 吡啶 -2- 基 } 乙 -1- 醇
Figure 02_image954
將5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(㗁烷-2-基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H -吲唑(2.4 g，5.2 mmol)、1-(6-溴-2-吡啶基)乙醇中間體207 (1.0 g，4.9 mmol)及磷酸鉀單水合物(2.3 g，9.9 mmol)於1,4-二㗁烷(50 mL)及水(5 mL)中之混合物用氮氣吹掃接著添加三苯基膦鈀(290 mg，0.25 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，反應混合物用乙酸乙酯及水稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯20/80至30/70藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體208 1-{6-[5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(㗁烷-2-基)-1H -吲唑-3-基]吡啶-2-基}乙-1-醇。 ¹H NMR (500 MHz,d 6-DMSO) δ δ (m, 2 H), 8.11 (d, 1 H), 7.97 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.67 (d, 1 H), 7.48 (d, 1 H), 7.04 (dd, 1 H), 5.88 (d, 1 H), 5.48 (d, 1 H), 4.85 (m, 1 H), 3.91/3.76 (d+m, 2 H), 2.47/2.02 (m+m, 2 H), 2.07/1.77 (m+m, 2 H), 1.5 (d, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.23 (s, 6 H) ppm。
製備中間體 209 ： [(3R)-3-({3-[6-(1- 羥基乙基 ) 吡啶 -2- 基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 } 氧基 ) 丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image956
在室溫下，向1-{6-[5-{[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-(㗁烷-2-基)-1H -吲唑-3-基]吡啶-2-基}乙-1-醇中間體208 (1.84 g，4.06 mmol)於乙腈(81.1 mL)中之溶液中添加[(1S )-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體199 (1.47 g，4.87 mmol)於乙腈(18.4 mL)及碳酸銫(3.970 g，12.2 mmol)。將反應混合物加熱至50℃且攪拌22小時。將反應混合物過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。在分離之後，用乙酸乙酯洗滌水相。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥。在減壓下蒸發溶劑且將庚烷/乙酸乙酯(80/20)添加至粗產物中。過濾掉沈澱物得到呈米白色固體狀之中間體209 [(3R)-3-({3-[6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丁基]胺基甲酸苯甲酯。 ¹H NMR (500 MHz,d 6-DMSO) δ 8.12 (d, 1 H), 7.96 (d, 1 H), 7.88 (t, 1 H), 7.68 (d, 1 H), 7.49 (d, 1 H), 7.1 (dd, 1 H), 5.89 (d, 1 H), 5.46 (d, 1 H), 4.99/4.98 (s/s, 2 H), 4.88 (m, 1 H), 4.49 (m, 1 H), 3.91/3.76 (d+m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1.53 (d, 3 H), 1.32/1.31 (d/d, 3 H) ppm。
製備中間體 210 ： (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image958
向[(3R)-3-({3-[6-(1-羥基乙基)吡啶-2-基]-1-(㗁烷-2-基)-1H-吲唑-5-基}氧基)丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體209 (500 mg，0.918 mmol)於乙腈(45 mL)中添加氫氧化鉀(258 mg，4.59 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。過濾反應混合物接著將乙酸乙酯及水添加至濾液中。在分離之後，有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯90/10至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。分離兩種非對映異構物。呈白色固體狀之第一經溶離之(7R,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。呈白色固體狀之第二經溶離之 中間體210 (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 ¹H NMR (500 MHz,d 6-DMSO) δ  (m, 6 H), 8.02 (d, 1 H), 7.87 (t, 1 H), 7.81/7.8 (d/d, 1 H), 7.76/7.74 (t/t, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 7.35 (d, 1 H), 7.02 (dd, 1 H), 5.88 (m, 1 H), 5.87 (m, 1 H), 4.55 (m, 1 H), 3.9/3.76 (m+m, 2 H), 3.54/2.82 (m+m, 2 H), 2.27/1.36 (m+m, 2 H), 1.61 (d, 3 H), 1.35 (d, 3 H) ppm。
製備實例 150 ： (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,23 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image960
將(7S,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體210 (200 mg，0.46 mmol)及對甲苯磺酸單水合物(0.407 mL，2.291 mmol)添加至甲醇(33 mL)及水(4.5 mL)。將反應混合物在65℃下攪拌16小時。藉由在減壓下蒸發部分移除甲醇且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯洗滌水相。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯70/30至40/60藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之實例 150 (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)‐七烯‐9‐酮。 ¹H NMR (500 MHz,d 6-DMSO) δ 13.21 (s, 1 H), 8.03 (d, 1 H), 7.84 (t, 1 H), 7.8 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.45 (d, 1 H), 7.31 (d, 1 H), 6.95 (dd, 1 H), 5.87 (q, 1 H), 4.54 (m, 1 H), 3.54/2.82 (m+m, 2 H), 2.28/1.35 (m+m, 2 H), 1.61 (d, 3 H), 1.34 (d, 3 H) ppm。 LCMS方法F：[M+H]+ = 353.3，tR = 2.04 min LCMS方法G：[M+H]+ = 353.2，tR = 2.10 min
實例 151 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 4 ‐ 甲腈
Figure 02_image962
實例151係根據通用流程O中描述之合成途徑製備。
製備中間體 211 ： 4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1-(2- 羥基乙基 ) 吡咯 -2- 甲腈
Figure 02_image964
向第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(936 mg，2.045 mmol)、4-溴-1-(2-羥基乙基)吡咯-2-甲腈(350 mg，1.635 mmol)及磷酸三鉀(1.04 g，4.905 mmol)於1,4-二㗁烷(3.5 mL)及水(250 µL)中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (94 mg，0.0817 mmol)及2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(78 mg，0.163 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1小時。反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體211 4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-(2-羥基乙基)吡咯-2-甲腈。 LCMS方法F：[M+H]+ = 467.3，tR = 3.37 min
製備中間體 212 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 4 ‐ 甲腈
Figure 02_image966
向4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-(2-羥基乙基)吡咯-2-甲腈中間體211 (230 mg，0.493 mmol)及碳酸銫(480 mg，1.48mmol)於乙腈(60 mL)中之懸浮液中添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(193 mg，0.642  mmol)。將反應混合物在50℃下加熱4小時。添加額外碳酸銫(481 mg，1.48 mmol)及乙腈(200 mL)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物。將殘餘物溶解在水及乙酸乙酯之間。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色粉末狀之中間體212 (13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)‐六烯‐4‐甲腈。 LCMS方法F：[M+H]+ = 366.3，tR = 2.10 min
製備實例 151 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 9 ‐側氧基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 5,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 4 ‐ 甲腈
Figure 02_image968
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐4‐甲腈中間體212 (100 mg，0.22 mmol)於甲醇(10 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(212 mg，1.11 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和且用乙酸乙酯稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。合併之有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。油性產物於二氯甲烷中結晶得到呈黃色粉末狀之實例 151 (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐4‐甲腈。 LCMS方法F：[M+H]+ =未觀察到質量，tR = 2.03 min LCMS方法G：[M+H]+ = 366.2，tR = 1.96 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 12.85 (1H, s), 7.84 (1H, dd, J=4.3, 7.7 Hz), 7.54 (1H, d, J=1.7 Hz), 7.44 - 7.40 (1H, m), 7.28 - 7.27 (1H, m), 7.09 (1H, d, J=2.3 Hz), 6.93 (1H, dd, J=2.1, 8.9 Hz), 4.68 - 4.59 (2H, m), 4.46 - 4.37 (2H, m), 4.18 - 4.12 (1H, m), 3.49 - 3.48 (1H, m), 2.96 - 2.88 (1H, m), 2.13 (1H, t, J=14.0 Hz), 1.38 - 1.35 (4H, m) ppm。
實例 152 ： 12,12 ‐二氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image970
實例152係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 213 ： N-(2,2 ‐二氟‐ 3- 羥基 - 丙基 ) 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image972
向3-胺基-2,2-二氟丙-1-醇(3 g，27.005 mmol)於40.5 mL THF及40.5 mL水之混合物中之溶液中添加碳酸氫鈉(4.991 g，59.411 mmol)。將懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加氯甲酸苯甲酯(8.376 mL，59.411 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。用EtOAc稀釋產物，添加飽和NaHCO3水溶液且用EtOAc (×4)萃取混合物。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。產物使用庚烷/EtOAc (100:0至75:25)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化。合併所需溶離份且在真空下濃縮得到呈白色固體狀之中間體213 (2,2‐二氟‐3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法B：[M+H]+ = 246.0，tR = 0.526 min
製備中間體 214 ： N-[2,2 ‐二氟‐ 3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基 - 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image974
向(2,2‐二氟‐3-羥基丙基)胺基甲酸苯甲酯中間體213 (2 g，8.156 mmol)於THF (49 mL，6 mL/mmol)中之溶液中添加3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇(3.368 g，9.787 mmol)及三苯基膦(3.209 g，12.234 mmol)且將混合物攪拌5分鐘。逐滴添加DIAD (2.409 mL，12.234 mmol)且將反應混合物在90℃下攪拌1.5小時。在減壓下濃縮混合物且粗產物使用庚烷/EtOAc (100:0至80:20)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化得到3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-醇及(2,2‐二氟‐3-((3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙基)胺基甲酸苯甲酯之混合物。混合物使用DCM/EtOAc (100:0至98:2)作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化得到呈白色固體狀之中間體214 (2,2‐二氟‐3-((3-碘-1-(四氫-2H-哌喃-2-基)-1H-吲唑-5-基)氧基)丙基)胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法E：[M+H]+ = 572.0，tR = 4.275 min
製備中間體 215 ： N-[2,2 ‐二氟‐ 3-[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 丙基 ] 胺基甲酸酯
Figure 02_image976
向N -[2,2‐二氟‐3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體214 (250 mg，0.44 mmol)、[3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(79 mg，0.52 mmol)及磷酸三鉀(280 mg，1.32 mmol)於1,4-二㗁烷(3.2 mL)及水(1.6 mL)中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (25 mg，0.022 mmol)及2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(21 mg，0.044 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱2小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯99/1至40/60作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體215 N -[2,2‐二氟‐3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 552.3，tR = 2.90 min
製備中間體 216 ： 12,12 ‐二氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image978
在室溫下，向N -[2,2‐二氟‐3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體215 (243 mg，0.44 mmol)於無水乙腈(28 mL)中之溶液中一次性添加氫氧化鉀(0.123 g，2.20 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌8小時。過濾反應混合物接著用乙酸乙酯洗滌且在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3-1)) 100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體216 12,12‐二氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 444.3，tR = 2.78 min
製備實例 152 ： 12,12 ‐二氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image980
向12,12‐二氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體216 (65 mg，0.15 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(230 µL，3.0 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱2小時。在減壓下蒸發反應混合物且將殘餘物溶解於乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用水接著鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/乙醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。所得產物在二氯甲烷中研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 152 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 360.3，tR = 2.09 min LCMS方法G：[M+H]+ = 360.2，tR = 2.10 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO, 80℃) δ 12.93 (1H, s), 8.00 - 7.99 (1H, m), 7.90 - 7.88 (2H, m), 7.51 - 7.45 (3H, m), 7.31 - 7.28 (1H, m), 7.13 - 7.07 (1H, m), 5.39 - 5.31 (2H, m), 4.71 (2H, t,J = 16.9 Hz), 3.71 - 3.52 (2H, m) ppm。
實例 153 ： (13R) ‐ 17 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image982
實例153係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 217 ： 第三丁基 -[(7- 氟 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image984
向7-氟-1H-吲唑-5-醇(4.858g, 31.933mmol)於DCM (100mL)中之攪拌溶液中添加咪唑(2.609g, 38.32mmol)隨後添加第三丁基二甲基氯矽烷(5.295 g，35.126mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土墊過濾且用二氯甲烷洗滌。在真空下濃縮濾液得到中間體217 第三丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷。 產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法B：[M+H]+ = 267.0，tR = 1.153 min
製備中間體 218 ： 第三丁基 -[(7- 氟 -3- 碘 -1H- 吲唑 -5- 基 ) 氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image986
將1-碘吡咯啶-2,5-二酮(7.601 g，33.785 mmole)於DMF (30mL)添加至第三丁基-[(7-氟-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷中間體217 (6 g，22.523 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下添加10%硫代硫酸鈉(300 ml)溶液且用EtOAC (4×200 ml)萃取混合物。合併之有機層經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。產物使用庚烷/EtOAc (90:10)作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黏性透明膠狀物之 中間體218 第三丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷。 LCMS方法B：[M+H]+ = 392.9，tR = 1.316 min
製備中間體 219 ： 第三丁基 -(7- 氟 -3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image988
向第三丁基-[(7-氟-3-碘-1H-吲唑-5-基)氧基]-二甲基-矽烷中間體218 (5.340 g，13.612 mmol)於54 ml DCM中之溶液中添加4-甲苯磺酸單水合物(0.518 g，2.722 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(3.734 ml, 40.836 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用DCM稀釋且用飽和NaHCO3水溶液(3×500ml)及鹽水(500 ml)洗滌。有機相經MgSO4 乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物使用梯度之n-庚烷/EtOAc (100:0至90:10)作為溶離劑藉由矽膠急驟管柱層析純化。合併所需溶離份且在減壓下移除溶劑得到呈無色油狀物之中間體219 第三丁基-(7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷。 LCMS方法B：[M-84+H]+ = 392.9，tR = 1.577 min
製備中間體 220 ： 7- 氟 -3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image990
將第三丁基-(7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-二甲基-矽烷中間體219 (5.390 g，11.314 mmol)溶解於35 ml THF中。將混合物冷卻至0℃且添加TBAF 1 M於THF (14.708 ml, 14.708 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃，用EtOAc稀釋混合物用飽和NaHCO3水溶液(×3)洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到固體，將其用DCM研磨得到呈白色固體狀之中間體220 7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇。 LCMS方法C: [M+H]+ = 363.0，tR = 4.563 min
製備中間體 221 ： N-[(3R)-3-(7- 氟 -3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image992
在室溫下，向7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇中間體220 (700 mg，1.93 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(8 mL)中之溶液中添加碳酸銫(942 mg，2.90 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘且逐滴添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(638 mg，2.12 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌5小時。將反應混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體221 N-[(3R)-3-(7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 568.2，tR = 3.30 min
製備中間體 222 ： N-[(3R)-3-[7- 氟 -3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image994
向N-[(3R)-3-(7-氟-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體221 (755 mg，1.33 mmol)、[3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(241 mg，1.60 mmol)及磷酸三鉀(848 mg，4.00 mmol)於1,4-二㗁烷(12 mL)及水(2 mL)中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (76 mg，0.066 mmol)及2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(62 mg，0.13 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌2小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯99/1至40/60作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體222 N-[(3R)-3-[7-氟-3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 548.4，tR = 3.09 min
製備中間體 223 ： (13R) ‐ 17 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image996
將N -[(3R )-3-[7-氟-3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體222 (550 mg，1.00 mmol)及碳酸銫(1.95 g，6.00 mmol)於無水乙腈(150 mL)中之溶液在85℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，用乙酸乙酯洗滌且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇3/1) 100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體223 (13R)‐17‐氟‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 440.3，tR = 3.08 min
製備實例 153 ： (13R) ‐ 17 ‐氟‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image998
向(13R)‐17‐氟‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體223 (346 mg，0.79 mmol)於二氯甲烷(19 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1.20 mL，15.8 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱16小時。在減壓下蒸發反應混合物。將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇 100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。所得產物在二氯甲烷中研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 153 (13R)‐17‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.41 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.2，tR = 2.33 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.70 (1H, s), 7.93 - 7.81 (3H, m), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.33 - 7.29 (1H, m), 7.08 (1H, s), 6.88 (1H, dd,J = 1.3, 12.1 Hz), 5.77 - 5.73 (1H, m), 4.84 - 4.80 (1H, m), 4.62 - 4.54 (1H, m), 3.58 - 3.53 (1H, m), 2.93 - 2.85 (1H, m), 2.44 - 2.37 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm。
實例 154 ： (7S,13R) ‐ 7,13 ‐ 二甲基 ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image1000
實例154係根據以下描述之合成途徑製備。
製備中間體 224 ： 1-(6- 氯吡 𠯤 -2- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1002
在0℃下，向1-(6-氯吡𠯤-2-基)乙酮(1.00 g，6.39 mmol)於甲醇(15 mL)中之溶液中添加小部分硼氫化鈉(725 mg，19.2 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌3小時。向反應混合物中添加水，接著添加1 M鹽酸水溶液。用乙酸乙酯萃取反應混合物。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈無色油狀物之中間體224 1-(6-氯吡𠯤-2-基)乙醇。 ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 8.74 (s, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 5.73 (d, 1 H), 4.79 (m, 1 H), 1.4 (d, 3 H) ppm。
製備中間體 225 ： 1-[6-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 乙醇
Figure 02_image1004
1-(6-氯吡𠯤-2-基)乙醇中間體224 (970  mg，6.12  mmol)於1,4-二㗁烷(60 mL)溫熱至60℃且過濾掉所有不溶性固體。向濾液中添加水(6 mL)、第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(3.08 g，6.73 mmol)、碳酸鉀(1.69 g，12.2 mmol)及最後三苯基膦鈀(212 mg，0.183 mmol)。反應混合物用氮氣吹掃10分鐘，接著將其在氮氣下回流40分鐘。將反應混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌，接著用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯80/20至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈棕色油狀物之中間體225 1-[6-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]乙醇。 ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.09 (dd, 1 H), 5.94(dd, 1 H), 5.7 (d, 1 H), 4.94 (qn, 1 H), 3.93/3.78 (dt+td, 2 H), 2.48/2.05 (m+dd, 2 H), 2.09/1.79 (m+m, 2 H), 1.62 (qn, 2 H), 1.55 (d, 3 H), 0.99 (s, 9 H), 0.24/0.23 (s/s, 6 H) ppm。
製備中間體 226 ： 3-[6-(1- 羥基乙基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇鹽 ( 四丁銨鹽 )
Figure 02_image1006
在室溫下，向1-[6-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]乙醇中間體225 (2.61 g，5.74 mmol)於四氫呋喃(15 mL)中之溶液中逐滴添加1 M四丁基氟化銨溶液於THF中 (6.3 ML，6.32 mmol)。將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物在0℃下攪拌10分鐘且濾出固體，接著用THF (10 mL)及乙醚洗滌得到呈米白色固體狀之中間體226 3-[6-(1-羥基乙基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇鹽四丁銨。 鹼酸比率約為1:2。 ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.1 (s, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 7.52 (brs., 1 H), 7.39 (d, 1 H), 6.9 (dd, 1 H), 5.78 (dd, 1 H), 4.9 (q, 1 H), 3.91/3.73 (brd+td, 2 H), 2.53-1.53 (m, 6 H), 1.51 (d, 3 H) ppm。
製備中間體 227 ： N-[(3R)-3-[3-[6-(1- 羥基乙基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1008
在45℃下，向3-[6-(1-羥基乙基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇鹽四丁銨中間體226 (2.24 g，3.96 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(20 mL)中之懸浮液中添加碳酸銫(5.21 g，16.0 mmol)。將反應混合物攪拌3分鐘，接著添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(1.51 g，5.00 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(5 mL)中之溶液。將反應混合物在45℃下攪拌3小時。過濾溫熱溶液且濾液用乙酸乙酯接著水及鹽水稀釋。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將固體懸浮在乙醚中，接著過濾且乾燥得到呈米色固體狀之中間體227 N-[(3R)-3-[3-[6-(1-羥基乙基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯，為非對映異構物之混合物。 ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.19 (s, 1 H), 8.7 (s, 1 H), 7.98 (d, 1 H), 7.74 (d, 1 H), 7.41-7.19 (m, 6 H), 7.15 (dd, 1 H), 5.94 (dd, 1 H), 5.68 (d, 1 H), 4.98 (s, 2 H), 4.97 (m, 1 H), 4.51 (m, 1H), 3.92/3.78 (brd+m, 2 H), 3.18 (m, 2 H), 2.48/2.04 (m+m, 2 H), 2.08/1.78 (m+m, 2 H), 1.87/1.79 (m+m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.57 (d, 3 H), 1.31 (d, 3 H) ppm。
製備中間體 228 ： (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1010
在30℃下，向N-[(3R)-3-[3-[6-(1-羥基乙基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體227 (1.80 g，3.30 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(50  mL)中之溶液中一次性添加氫氧化鉀(555 mg，9.90 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌60分鐘。過濾出固體且用乙酸乙酯洗滌。濾液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發. 殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯50/50至0/100作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化且分離成非對映異構物，得到呈白色固體狀之中間體228 (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.23 (d, 1 H), 8.66 (d, 1 H), 7.87/7.85 (t/t, 1 H), 7.78/7.77 (d/d, 1 H), 7.72/7.71 (d/d, 1 H), 7.05 (dd, 1 H), 5.94 (q, 1 H), 5.93 (dd, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.91/3.77 (dq+td, 2 H), 3.53/2.83 (m+m, 2 H), 2.48/2.05 (m+m, 2 H), 2.3/1.33 (td+td, 2 H), 2.09/1.8 (m+m, 2 H), 1.68 (d, 3 H), 1.62 (m, 2 H), 1.37 (d, 3 H) ppm。
製備實例 154 ： (7S,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1012
向(7S,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體228 (460 mg，1.1 mmol)於甲醇(77 mL)及水(11 mL)之混合物中之懸浮液中添加對甲苯磺酸單水合物(0.93 mL，5.3 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在減壓下蒸發甲醇。用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯90/10至0/100作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之實例 154 (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354.2，tR = 2.03 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354.3，tR = 1.89 min ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.48 (s, 1 H), 9.24 (s, 1 H), 8.62 (s, 1 H), 7.85 (dd, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.51 (d, 1 H), 6.99 (dd, 1H), 5.94 (q, 1 H), 4.56 (m, 1 H), 3.53/2.83 (dq+td, 2 H), 2.32/1.33 (t+td, 2 H), 1.68 (d, 3  H),  1.37  (d,  3  H) ppm。
實例 155 ： (7R,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5. 2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1014
實例155係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 229 ： (7R,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1016
在30℃下，向N-[(3R)-3-[3-[6-(1-羥基乙基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體227 (1.80 g，3.30 mmol)於無水N,N-二甲基甲醯胺(50 mL)中之溶液中一次性添加氫氧化鉀(555 mg，9.90 mmol)。將反應混合物在30℃下攪拌60分鐘。過濾掉固體且用乙酸乙酯洗滌。濾液用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯50/50至0/100作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體229 (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 9.28/9.1 (s/s, 1 H), 8.65 (s, 1 H), 8.13/7.91 (d/d, 1 H), 7.72/7.69 (d/d, 1 H), 7.56/7.18 (t/t, 1 H), 7.06/7.04 (dd/dd, 1 H), 6.14/5.78 (q/q, 1 H), 5.93 (dd, 1 H), 4.89 (m, 1 H), 3.93/3.78 (dq+td, 2 H), 3.24/2.98 (dq+dt, 2 H), 2.46/2.03 (td+dq, 2 H), 2.07/1.78 (m+m, 2 H), 1.75/1.6 (m+m, 2 H), 1.75 (d, 3 H), 1.61 (m, 2 H), 1.5/1.4 (d/d, 3 H) ppm。
製備實例 155 ： (7R,13R) ‐ 7,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1018
向(7R,13R)‐7,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體229 (86 mg，0.20 mmol)於甲醇(14 mL)及水(2.0 mL)之混合物中之懸浮液中添加對甲苯磺酸單水合物(190 mg，0.98 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌48小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加飽和碳酸氫鈉水溶液及水。蒸發甲醇，同時沈澱出固體。過濾固體且在減壓下乾燥。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之實例 155 (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 354.2，tR = 2.14 min LCMS方法G：[M+H]+ = 354.3，tR = 2.03 min ¹H NMR (500 MHz, d6-DMSO) δ 13.47(s, 1 H), 9.29/9.11 (s/s, 1 H), 8.61 (s, 1 H), 8.15/7.9 (d/d, 1 H), 7.55/7.17 (dd/dd, 1 H), 7.52/7.48 (d/d, 1 H), 7/6.98 (dd/dd, 1 H), 6.13/5.78 (q/q, 1 H), 4.89/4.34 (m/m, 1 H), 3.69/3.24/2.98/2.98 (dq+dq/dq+dq, 2 H), 2.76/1.77/1.59/1.42 (dd+td/dd+td, 2 H), 1.75/1.51 (d/d, 3 H), 1.38/1.37 (d/d, 3 H) ppm。
實例 156 ： (13S) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1020
實例156係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 230 ： [6-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 吡 𠯤 -2- 基 ] 甲醇
Figure 02_image1022
在室溫下，向(6-氯吡𠯤-2-基)甲醇(200 mg，1.66 mmol)於1,4-二㗁烷(10.8 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中添加第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(760 mg，1.66 mmol)及碳酸鉀(380 mg，2.76 mmol)。用氮氣吹掃反應混合物且添加四(三苯基膦)鈀(0) (161 mg，0.14 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯99/1至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體230 [6-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]吡𠯤-2-基]甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 441.3，tR = 3.36 min
製備中間體 231 ： 3-[6-( 羥基甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 醇
Figure 02_image1024
在室溫下，向[6-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基] 吡𠯤-2-基]甲醇中間體230 (594 g，1.35 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中逐滴添加1.0 M四丁基氟化銨溶液於THF中(1.48 mL，1.48 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。用乙酸乙酯萃取水層，接著合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之中間體231 3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 327.3，tR = 2.01 min
製備中間體 232 ： N-[(3S)-3-[3-[6-( 羥基甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1026
[(1R )-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯係自(2R)-4-胺基丁-2-醇開始根據中間體199 之相同合成途徑製備。 向3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇中間體231 (0.414 g，1.27 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(12 mL)中之混合物中添加碳酸銫(825 mg，2.54 mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘。接著，添加[(1R )-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(421 mg，1.40 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加額外[(1R )-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(57 mg，0.19 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮反應混合物接著用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體232 N -[(3S )-3-[3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 532.3，tR = 2.79 min
製備中間體 233 ： (13S) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1028
在室溫下，向N -[(3S )-3-[3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體232 (562 mg，1.06 mmol)於無水乙腈(53 mL)中之溶液中一次性添加氫氧化鉀(297 mg，5.30 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌4小時。將反應混合物過濾且用乙腈沖洗且在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色泡沫狀之中間體233 (13S)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 424.3，tR = 2.54 min
製備實例 156 ： (13S) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1030
向(13S)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體233 (183 mg，0.43 mmol)於甲醇(7.4 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(409 mg，2.15 mmol)且將反應混合物在65℃下攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物在二氯甲烷中結晶，過濾，且乾燥得到呈乳油色粉末狀之實例 156 (13S)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 340.2，tR = 1.86 min LCMS方法G：[M+H]+ = 340.3，tR = 1.81 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.49 - 13.48 (1H, m), 9.27 (1H, s), 8.52 (1H, s), 7.86 - 7.81 (2H, m), 7.51 (1H, d,J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, dd,J =2.4, 9.0 Hz), 5.69 (1H, d,J = 15.6 Hz), 5.18 - 5.14 (1H, m), 4.62 - 4.58 (1H, m), 3.52 - 3.46 (1H, m), 2.95 - 2.87 (1H, m), 2.35 - 2.28 (1H, m), 1.40 - 1.37 (4H, m) ppm。
實例 157 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,22 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1032
實例157係根據通用流程C中描述之合成途徑製備。
製備中間體 234 ： 5- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1034
在0℃下，向6-甲氧基-2-甲基-吡啶-3-胺(4.0 g，28.95 mmol)於乙酸(40 mL)中之溶液中逐滴添加硝酸鈉(2.99 g，43.42 mmol)於水(8 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈棕色固體狀之中間體234 5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 150.2，tR = 1.33 min
製備中間體 235 ： 3- 碘 -5- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1036
向5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中間體234 (1.88 g，12.6 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加N -碘琥珀醯亞胺(3.40 g，15.12 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在120℃下加熱20分鐘。反應混合物用飽和溶液硫代硫酸鈉稀釋且添加乙酸乙酯。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈橘色固體狀之中間體235 3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 276.0，tR = 2.08 min
製備中間體 236 ： 3- 碘 -5- 甲氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1038
向3-碘-5-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中間體235 (700 mg，2.54 mmol)於二氯甲烷(4.6 mL)中之溶液中添加4-甲苯磺酸單水合物(242 mg，1.27 mmol)及3,4-二氫-2H-哌喃(0.46 mL，5.08 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈橘色油狀物之中間體236 3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 360.1，tR = 2.82 min
製備中間體 237 ： 3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image1040
向3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中間體236 (912 mg，2.54 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液中添加碘化鈉(1.14 g，7.62 mmol)及三甲基氯矽烷(0.97 mL，7.62 mmol)。將反應混合物在80℃下攪拌1.5小時。反應混合物用水及乙酸乙酯稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3:1)) 100/0至30/70作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。所得產物在乙腈中研磨，過濾且乾燥得到呈淡黃色固體狀之中間體237 3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 346.1，tR = 1.74 min
製備中間體 238 ： N-[(3R)-3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1042
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇中間體237 (140 mg，0.41 mmol)於乙腈(3.5 mL)中之溶液中添加碳酸銫(240 mg，0.81 mmol)及[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體199 (159 mg，0.53 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈米色固體狀之中間體238 N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 551.2，tR = 3.17 min
製備中間體 239 ： N-[(3R)-3-[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1044
向N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體238 (210 mg，0.38 mmol)於1,4-二㗁烷(2.2 mL)及水(0.11 mL)中之懸浮液中添加[3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(69 mg，0.46 mmol)及磷酸三鉀(242 mg，1.14 mmol)。反應混合物用氬氣脫氣10分鐘且添加四(三苯基膦)鈀(0) (22 mg，0.02 mmol)及Xphos (18 mg，0.04 mmol)。將混合物在105℃下攪拌7小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體239 N-[(3R)-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 531.4，tR = 3.00 min
製備中間體 240 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19, 20,22 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1046
向N-[(3R)-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體239 (156 mg，0.29 mmol)於無水乙腈(40 mL)中之溶液中添加碳酸銫(574 mg，1.76 mmol)。將所得混合物在90℃下攪拌2小時。將懸浮液過濾且用乙腈洗滌鹽。在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體240 (13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,22‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 423.4，tR = 2.88 min
製備實例 157 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20,22 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1048
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,22‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮中間體240 (124 mg，0.29 mmol)於甲醇(5.5 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸(280 mg，1.47 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且仔細用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅反應接著添加乙酸乙酯。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至96/4作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之實例 157 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,22‐四氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.17 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.15 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.25 (1H, brs), 8.58 (1H, s), 8.04 - 7.93 (2H, m), 7.71 (1H, t, J=6.3 Hz), 7.42 (1H, t, J=7.7 Hz), 7.22 - 7.18 (1H, m), 6.81 (1H, d, J=9.1 Hz), 5.61 - 5.53 (1H, m), 5.51 - 5.44 (1H, m), 5.10 - 5.03 (1H, m), 3.43 - 3.36 (1H, m), 3.02 - 2.94 (1H, m), 2.45 - 2.36 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=6.2 Hz), 1.38 - 1.34 (1H, m) ppm。
實例 158 ： (12R) ‐ 4,12 ‐二甲基‐ 7,13 ‐二氧雜‐ 4,9,18,19,22 ‐ 五氮雜四環 [12.5.2. 12,5 .017,20 ] 二十二碳 ‐ 1(19),2,5(22),14(21),15,17(20) ‐六烯‐ 8 ‐酮
Figure 02_image1050
實例158係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 241 ： (4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 甲醇
Figure 02_image1052
在0℃下，向4-溴-1-甲基-咪唑-2-甲酸甲酯(3.0 g，13.76 mmol)於甲醇(30 mL)中之懸浮液中批次添加硼氫化鈉(1.14 g，30.27 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌2小時。添加額外硼氫化鈉(1.14 g，30.27 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物藉由添加水及甲醇淬滅，接著在減壓下蒸發。用乙酸乙酯萃取水相。有機相用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發得到呈白色固體狀之中間體241 (4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇。 LCMS方法H: [M+H]+ = 191-193，tR = 0.93 min
製備中間體 242 ： [4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ] 甲醇
Figure 02_image1054
向第三丁基-二 甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(753 mg，1.64 mmol)、(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)甲醇中間體241 (250 mg，1.31 mmol)及磷酸三鉀(833 mg，3.93 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)及水(150 µL)中之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (76 mg，0.065 mmol)及2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(62 mg，0.131 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在水及乙酸乙酯之間進行分配。用乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50接著二氯甲烷/甲醇90/10藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體242 [4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 443.3，tR = 2.33 min
製備中間體 243 ： N-[(3R)-3-[3-[2-( 羥基甲基 )-1- 甲基 - 咪唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸 苯甲 酯
Figure 02_image1056
向[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]甲醇中間體242 (100 mg，0.226 mmol)及碳酸銫(220 mg，0.678 mmol)於乙腈(30 mL)中之懸浮液中添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(88 mg，0.294 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。添加額外碳酸銫(220 mg，0.678 mmol)且將混合物在60℃下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物在水及乙酸乙酯之間進行分配。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體243 N-[(3R)-3-[3-[2-(羥基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 534.4，tR = 2.08 min
製備中間體 244 ： (12R) ‐ 4,12 ‐二甲基‐ 18 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 7,13 ‐二氧雜‐ 4,9,18,19, 22 ‐ 五氮雜四環 [12.5.2.12,5 .017,20 ] 二十二碳 ‐ 1(19),2,5(22),14(21),15,17(20) ‐六烯‐ 8 ‐酮
Figure 02_image1058
向N-[(3R)-3-[3-[2-(羥基甲基)-1-甲基-咪唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體243 (200 mg，0.375 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(105 mg，1.87 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物溶解於乙酸乙酯中且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體244 (12R)‐4,12‐二甲基‐18‐(㗁烷‐2‐基)‐7,13‐二氧雜‐4,9,18,19,22‐五氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15, 17(20)‐六烯‐8‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 426.3，tR = 2.16 min
製備實例 158 ： (12R) ‐ 4,12 ‐二甲基‐ 7,13 ‐二氧雜‐ 4,9,18,19,22 ‐ 五氮雜四環 [12.5.2.12,5 .017,20 ] 二十二碳 ‐ 1(19),2,5(22),14(21),15,17(20) ‐六烯‐ 8 ‐酮
Figure 02_image1060
向(12R)‐4,12‐二甲基‐18‐(㗁烷‐2‐基)‐7,13‐二氧雜‐4,9,18,19,22‐五氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮中間體244 (56 mg，0.13 mmol)於甲醇(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(125 mg，0.66 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物藉由緩慢添加飽和碳酸氫鈉水溶液來中和。用乙酸乙酯稀釋殘餘物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由製備型TLC純化得到呈乳油色粉末狀之實例 158 (12R)‐4,12‐二甲基‐7,13‐二氧雜‐4,9,18,19,22‐五氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.3，tR = 1.67 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.3，tR = 1.73 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 12.6 - 12.4 (1H; m),  8.32 (1H, d, J=2.3 Hz), 7.88 - 7.85 (1H, m), 7.42 (1H, s), 7.32 - 7.29 (1H, m), 6.85 (1H, dd, J=2.5, 8.9 Hz), 5.48 (1H, d, J=14.8 Hz), 5.01 - 4.96 (1H, m), 4.62 -4.52 (1H, m ), 3.63 - 3.62 (3H, m), 2.91 - 2.78 (1H, m), 2.45 -2.38 (1H, m), 1.39 (3H, d, J=5.9 Hz), 1.27 - 1.24 (2H, m) ppm。
實例 159 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1062
實例159係根據通用流程O中描述之合成途徑製備。
製備中間體 245 ： 4,5- 二溴 -2-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 三唑
Figure 02_image1064
向4,5-二溴-2H-三唑(3.40 g，15.0 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(100 mL)在-10℃下冷卻之溶液中添加碳酸鉀(4.14 g，30.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌15分鐘。逐滴添加2-(2-溴乙氧基)四氫哌喃(3.44 g，16.50 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(10 mL)且將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物借由添加水來淬滅接著用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯90/10至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色液體狀之中間體245 4,5-二溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.1，tR = 2.69 min
製備中間體 246 ： 4- 溴 -2-(2- 四氫哌喃 -2- 基氧基乙基 ) 三唑
Figure 02_image1066
向4,5-二溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑中間體 245 (1.90 g，5.35 mmol)於THF (50 mL)在-20℃下冷卻之溶液中逐滴添加2 M異丙基氯化鎂溶液於THF中(3.20 mL，6.42 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時接著用飽和氯化銨溶液稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色液體狀之中間體246 4-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑。 LCMS方法F：[M+H]+ = 276-278，tR = 2.34 min
製備中間體 247 ： 2-(4- 溴三唑 -2- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1068
向4-溴-2-(2-四氫哌喃-2-基氧基乙基)三唑中間體246 (2.45 g，8.88 mmol)於THF (70 mL)在0℃下冷卻之溶液中添加4 M氯化氫溶液於1,4-二㗁烷中(6.66 mL，26.61 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時。用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯70/30作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化得到呈無色液體狀之中間體247 2-(4-溴三唑-2-基)乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 192-194，tR = 1.20 min
製備中間體 248 ： 2-[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 三唑 -2- 基 ] 乙醇
Figure 02_image1070
向2-(4-溴三唑-2-基)乙醇中間體247 (420 mg，2.18 mmol)於1,4-二㗁烷(70 mL)及水(7 mL)中之溶液中添加第三丁基-二 甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(1.20 g，2.62 mmol)及磷酸三鉀(1.39 g，6.56 mmol)。用氬氣吹掃溶液且添加四(三苯基膦)鈀(0) (126 mg，0.11 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯80/20作為溶離劑藉由矽膠急驟層析純化得到呈淡棕色油狀物之中間體248 2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 444.3，tR = 3.28 min
製備中間體 249 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20, 23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1072
向2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙醇中間體248 (480 mg，1.08 mmol)及碳酸銫(1.05 g，3.24 mmol)於乙腈(25 mL)中之懸浮液中添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯(391 mg，1.29 mmol)於乙腈(5 mL)中之溶液。將所得混合物在50℃下攪拌16小時。添加額外乙腈 (25 mL)及碳酸銫(1.05 g，3.24 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌3小時。過濾反應混合物以移除鹽且用乙腈洗滌。在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯70/30至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體249 (13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 427.3，tR = 2.50 min
製備實例 159 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1074
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮中間體249 (100 mg，0.23 mmol)於甲醇(14 mL) )及水(2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(222 mg，1.17 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16小時。在減壓下移除部分溶劑且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。將所得產物在乙腈中再結晶過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 159 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 343.3，tR = 1.89 min LCMS方法G：[M+H]+ = 343.3，tR = 1.90 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.12 (1H, s), 8.12 (1H, s), 7.64 (1H, t, J=6.0 Hz), 7.53 - 7.44 (2H, m), 6.96 (1H, dd, J=2.0, 9.0 Hz), 4.90 - 4.84 (1H, m), 4.78 - 4.72 (2H, m), 4.62 - 4.56 (1H, m), 4.34 - 4.27 (1H, m), 3.42 - 3.29 (1H, m), 2.96 - 2.89 (1H, m), 2.13 - 2.06 (1H, m), 1.38 - 1.34 (4H, m) ppm。
實例 160 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 23 ‐硫雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1076
實例160係根據通用流程L中描述之合成途徑製備。
製備中間體 250 ： 2-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1078
向2-(5-溴噻唑-2-基)乙酸乙酯(1.50 g，6.00 mmol)於THF (20 mL)在0℃下冷卻之溶液中添加硼氫化鈉(340 mg，9.00 mmol)於乙醇(4 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌48小時。反應混合物在0℃下藉由添加水來淬滅且用乙酸乙酯萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發溶劑。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體250 2-(5-溴噻唑-2-基)乙醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 208-210，tR = 1.46 min
製備中間體 251 ： N-[(3S)-3- 羥基丁基 ] 胺基甲酸 2-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 乙酯
Figure 02_image1080
向氯甲酸4-硝基苯酯(480 mg，2.38 mmol)及吡啶(0.35 mL，4.32 mmol)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中逐滴添加2-(5-溴噻唑-2-基)乙醇中間體250 (450 mg，2.16 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。接著添加(2S)-4-胺基丁-2-醇(210 mg，2.38 mmol)及DIPEA (0.75 mL，4.32 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用0.5 M氫氧化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層 再次用0.5 M氫氧化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體251 N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 325.1，tR = 1.75 min
製備中間體 252 ： N-[(3S)-3- 羥基丁基 ] 胺基甲酸 2-[5-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙酯
Figure 02_image1082
向N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-(5-溴噻唑-2-基)乙酯中間體251 (350 mg，1.08 mmol)於1,4-二㗁烷(10 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(600 mg，1.30 mmol)及磷酸三鉀(690 mg，3.25 mmol)。用氮氣吹掃溶液接著添加XPhos (52 mg，0.11 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (63 mg，0.05 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在90℃下攪拌1.5小時。將反應用鹽水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體252 N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 575.4，tR = 3.32 min
製備中間體 253 ： [(1S)-3-[2-[5-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙氧基羰基胺基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 甲磺酸酯
Figure 02_image1084
向N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙酯中間體252 (530 mg，0.92 mmol)及三乙胺(0.26 mL，1.84 mmol)於二氯甲烷(8 mL)在0℃下冷卻之溶液中添加甲磺醯氯(0.09 mL，1.20 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物用鹽水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到呈黃色油狀物之中間體253 [(1S)-3-[2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]-1-甲基-丙基]甲磺酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 653.5，tR = 3.45 min
製備中間體 254 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 23 ‐硫雜‐ 4,10,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1086
在80℃下，向[(1S)-3-[2-[5-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]噻唑-2-基]乙氧基羰基胺基]-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體253 (500 mg，0.77 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(195 mL)中之溶液中逐滴添加碳酸銫(750 mg，2.30 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(190 mL)中之溶液持續2小時。將反應混合物在80℃下攪拌1小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物用鹽水及乙酸乙酯稀釋。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至20/80作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體254 (13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15, 17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 443.4，tR = 2.43 min
製備實例 160 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 23 ‐硫雜‐ 4,10,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,4,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1088
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15,17,21‐六烯‐9‐酮中間體254 (44 mg，0.10 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(95 mg，0.50 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌24小時。在減壓下移除部分溶劑且添加飽和碳酸氫鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物在二異丙醚中研磨，過濾且乾燥得到呈淺黃色固體狀之實例160 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 359.3，tR = 1.87 min LCMS方法G：[M+H]+ = 359.3，tR = 1.87 min ¹H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 13.22 (1H, s), 7.99 (1H, s), 7.92 (1H, dd, J=4.4, 8.2 Hz), 7.50 - 7.47 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=2.5 Hz), 6.97 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.71 - 4.61 (2H, m), 4.14 - 4.08 (1H, m), 3.61 - 3.53 (1H, m), 3.41 - 3.34 (2H, m), 2.93 - 2.86 (1H, m), 2.08 - 2.08 (1H, m), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm。
實例 161 ： (13R) ‐ 4,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1090
實例161係根據通用流程L中描述之合成途徑製備。
製備中間體 255 ：第三丁基 -[2-(1H- 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1092
在室溫下，向2-(1H-咪唑-2-基)乙醇(1.2 g，10.7 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(11.5 mL)中之溶液中添加咪唑(1.09 g，16.05 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(1.61 g，10.7 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物倒入水(150 mL)中且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用10%氯化鋰水溶液，水及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之中間體255 第三丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 227.3，tR = 1.64 min
製備中間體 256A 及 256B ：第三丁基 -[2-(4,5- 二溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷及 2-(4- 溴 -1H- 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 - 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1094
中間體256A 中間體256B 在室溫下，向第三丁基-[2-(1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷中間體255 (2.379 g，10.52 mmol)於THF (350 mL)中之懸浮液中添加N -溴琥珀醯亞胺(1.955 g，11.05 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化，得到兩種不同產物： 呈無色油狀物之中間體256A 第三丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷；LCMS方法F：[M+H]+ = 383.1-385.1-387.0，tR = 3.00 min, 及呈無色油狀物之中間體256B 2-(4-溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷；LCMS方法F：[M+H]+ = 305.1-307.1，tR = 2.34 min
製備中間體 257 ：第三丁基 -[2-(4,5- 二溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1096
在室溫下，向第三丁基-[2-(4,5-二溴-1H-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷中間體256A (600 mg，1.56 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(2.5 mL)中之懸浮液中添加碳酸鉀(473 mg，3.43 mmol)隨後添加碘甲烷(0.11 mL，1.87 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用二氯甲烷稀釋，用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之中間體257 第三丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷，無需進一步純化即可使用。 LCMS方法F：[M+H]+ = 397.0-399.1-401.0，tR = 3.24 min
製備中間體 258 ： 2-(4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 乙氧基 - 第三丁基 - 二甲基矽烷
Figure 02_image1098
在-78℃下，向第三丁基-[2-(4,5-二溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基]-二甲基-矽烷中間體257 (614 mg，1.54 mmol)於THF (24 mL)中之脫氣溶液中添加2.5 Mn -BuLi溶液於THF中(0.6 mL，1.54 mmol)。將反應混合物在-78℃下攪拌30分鐘。反應混合物藉由添加水來淬滅且溫熱至室溫。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之中間體258 2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F：[M+H]+ = 319.2-321.2，tR = 2.70 min
製備中間體 259 ： 2-(4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 乙醇
Figure 02_image1100
在室溫下，向2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙氧基-第三丁基-二甲基-矽烷中間體258 (300 mg，0.94 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中逐滴添加1 M四丁基氟化銨於THF中之溶液(1.03 mL，1.03 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。用乙酸乙酯萃取水相。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體259 2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.78 (1H, s), 4.02 (2H, t,J = 5.6 Hz), 3.89 (1H, br. s), 3.57 (3H, s), 2.83 (2H, t,J = 5.8 Hz) ppm。
製備中間體 260 ： N-[(3S)-3- 羥基丁基 ] 胺基甲酸 2-(4- 溴 -1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ) 乙酯
Figure 02_image1102
在室溫下，向氯甲酸4-硝基苯酯(137m g，0.68 mmol)及吡啶(0.10 mL，1.24 mmol)於二氯甲烷(2.5 mL)中之溶液中逐滴添加2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙醇中間體259 (128 mg，0.62 mmol)於二氯甲烷(1.5 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。添加(2S)-4-胺基丁-2-醇(60 mg，0.68 mmol)及DIPEA (0.21 mL，1.24 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之混合物。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用0.5 N氫氧化鈉水溶液稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機層用0.5 N氫氧化鈉水溶液洗滌且經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至30/70作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體260 N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 320.1-322.1，tR = 1.17 min
製備中間體 261 ： N-[(3S)-3- 羥基丁基 ] 胺基甲酸 2-[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ] 乙酯
Figure 02_image1104
向N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-(4-溴-1-甲基-咪唑-2-基)乙酯中間體260 (102 mg，0.32 mmol)、第三丁基-二甲基-[1-四氫哌喃-2-基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吲唑-5-基]氧基-矽烷(175 mg，0.38 mmol)及磷酸三鉀(204 mg，0.96 mmol)於1,4-二㗁烷(2.7 mL)及水(0.1 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (19 mg，0.016 mmol)及2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(15 mg，0.032 mmol)。將反應混合物在125℃下加熱1小時。將反應混合物通過矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至98/2作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體261 N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 572.4，tR = 2.28 min
製備中間體 262 ： [(1S)-3-[2-[4-[5-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -3- 基 ]-1- 甲基 - 咪唑 -2- 基 ] 乙氧基羰基胺基 ]-1- 甲基 - 丙基 ] 甲磺酸酯
Figure 02_image1106
在0℃下，向N-[(3S)-3-羥基丁基]胺基甲酸2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙酯中間體261 (112 mg，0.20 mmol)及三乙胺(56 µL，0.40 mmol)於二氯甲烷(2.2 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺醯氯(20 µL，0.26 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用水稀釋且用二氯甲烷萃取。合併之有機物用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈無色油狀物之中間體262 [(1S)-3-[2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基羰基胺基]-1-甲基-丙基]甲磺酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 650.4，tR = 2.53 min
製備中間體 263 ： (13R) ‐ 4,13 ‐二甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19, 20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1108
在60℃下，向碳酸銫(112 mg，0.34 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(6 mL)中之懸浮液中逐滴添加[(1S)-3-[2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]-1-甲基-咪唑-2-基]乙氧基羰基胺基]-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體262 (75 mg，0.11 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(3 mL)中。將反應混合物在60℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫，接著經矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯洗滌。在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體263 (13R)‐4,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 440.3，tR = 1.71 min
製備實例 161 ： (13R) ‐ 4,13 ‐二甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2,5(23),15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1110
向(13R)‐4,13‐二甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮中間體263 (38 mg，0.086 mmol)於甲醇(6 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(82 mg，0.43 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌22小時。反應混合物用二氯甲烷及飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇90/10作為溶離劑藉由矽膠製備型TLC純化得到呈白色固體狀之實例 161 (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 356.3，tR = 1.27 min LCMS方法G：[M+H]+ = 356.3，tR = 1.76 min ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 7.89-7.85 (1H, m), 7.34 (1H, s), 7.24 (1H, d,J = 9.6 Hz), 6.96 (1H, dd,J = 2.4, 9.6 Hz), 5.58 (1H, br. s), 4.77 - 4.67 (2H, m), 4.60-4.55 (1H, m), 3.67-3.62 (4H, m), 3.45-3.32 (2H, m), 3.04-2.94 (2H, m), 2.18-2.09 (1H, m), 1.64-1.50 (1H, m),  1.46-1.39 (3H, m) ppm。
實例 162 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,16,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1112
實例162係根據下文詳細描述之合成途徑製備。
製備中間體 264 ： 2-[(3R)-3-[(4- 甲基 -5- 硝基 -2- 吡啶基 ) 氧基 ] 丁基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image1114
在氮氣氣氛下，將含有碳酸銫(26.41 g，83.56 mmol), Pd2 (dba)3 (1.64 g，1.791 mmol), 外消旋-BINAP (2.23 g，3.581 mmol)、(R)-2-(3-羥基丁基)異吲哚啉-1,3-二酮(18.32 g，83.56 mmol)及2-氯-4-甲基-5-硝基吡啶(10.3 g，59.686 mmol)之混合物之壓力小瓶懸浮於甲苯(78 mL)中。將反應混合物在110℃下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經矽藻土墊過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯100/0至90/10作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體264 2-[(3R)-3-[(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氧基]丁基]異吲哚啉-1,3-二酮。 LCMS方法B：[M+H]+ = 356.0，tR = 1.020 min
製備中間體 265 ： 2-[(3R)-3-[(5- 胺基 -4- 甲基 -2- 吡啶基 ) 氧基 ] 丁基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image1116
在氮氣氣氛下，向2-[(3R)-3-[(4-甲基-5-硝基-2-吡啶基)氧基]丁基]異吲哚啉-1,3-二酮中間體264 (14.6 g，41.086 mmol)於乙酸乙酯(240 mL)中之溶液中添加10 wt%鈀/碳(2.9 g)。將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌20小時。懸浮液經矽藻土墊過濾且用乙酸乙酯洗滌。在減壓下移除溶劑。殘餘物使用庚烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈橘色泡沫狀之中間體265 2-[(3R)-3-[(5-胺基-4-甲基-2-吡啶基)氧基]丁基]異吲哚啉-1,3-二酮。 LCMS方法E：[M+H]+ = 3526.1，tR = 2.092 min
製備中間體 266 ： N-[6-[(1R)-3-(1,3- 二側氧基異吲哚啉 -2- 基 )-1- 甲基 - 丙氧基 ]-4- 甲基 -3- 吡啶基 ] 乙醯胺
Figure 02_image1118
在0℃下，向2-[(3R)-3-[(5-胺基-4-甲基-2-吡啶基)氧基]丁基]異吲哚啉-1,3-二酮中間體265 (5.0 g，15.36 mmol)及三乙胺(4.26 mL，30.37 mmol)於二氯甲烷(75 mL)中之溶液中添加乙酸酐(2.18 mL，23.05 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘接著溫熱至室溫且攪拌1小時。將反應混合物過濾且用二氯甲烷沖洗。在減壓下蒸發濾液且殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體266 N-[6-[(1R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺。 LCMS方法F：[M+H]+ = 368.2，tR = 2.13 min
製備中間體 267 ： 2-[(3R)-3-(1- 乙醯基吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image1120
將N-[6-[(1R)-3-(1,3-二側氧基異吲哚啉-2-基)-1-甲基-丙氧基]-4-甲基-3-吡啶基]乙醯胺中間體266 (5.0 g，13.60 mmol)、乙酸酐(5.79 mL，61.24 mmol)及乙酸鉀(2.39 g，20.41 mmol)於甲苯(70 mL)中之溶液在80℃下攪拌。添加亞硝酸異戊酯(7.33 mL，54.437 mmol)且將所得混合物在80℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且過濾。在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至2/1作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體267 2-[(3R)-3-(1-乙醯基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]異吲哚啉-1,3-二酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 379.3，tR = 2.63 min
製備中間體 268 ： [(3R)-3-(1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡 啶 -5- 基氧基 ) 丁基 ] 異 吲哚 啉 -1,3- 二 酮
Figure 02_image1122
向2-[(3R)-3-(1-乙醯基吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]異吲哚啉-1,3-二酮中間體267 (2.75 g，7.28 mmol)於甲醇(36 mL)中之溶液中添加7 N氨溶液於甲醇中(5.20 mL，36.42 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。在減壓下濃縮溶劑且殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淡橘色固體狀之中間體268 2-[(3R)-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氧基)丁基]異吲哚啉-1,3-二酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 337.3，tR = 2.09 min
製備中間體 269 ： 2-[(3R)-3-[(3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ] 丁基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image1124
向2-[(3R)-3-(1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基氧基)丁基]異吲哚啉-1,3-二酮中間體268 (673 mg，2 mmol)於DMF (20 mL)中之溶液中添加N-碘-琥珀醯亞胺(675 mg，3 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在乙酸乙酯及水之間進行分配。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體269 2-[(3R)-3-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基]丁基]異吲哚啉-1,3-二酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 463.2，tR = 2.54 min
製備中間體 270 ： 2-[(3R)-3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 異吲哚啉 -1,3- 二酮
Figure 02_image1126
向2-[(3R)-3-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基]丁基]異吲哚啉-1,3-二酮中間體269 (897 mg，1.94 mmol)及DHP (0.53 mL，5.82 mmol)於二氯甲烷(15 mL)及THF (5 mL)中之溶液中添加甲磺酸(25 µL，0.38 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層且合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至35/65作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體270 2-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]異吲哚啉-1,3-二酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 547.2，tR = 3.17 min
製備中間體 271 ： (3R)-3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基丁 -1- 胺
Figure 02_image1128
在0℃下，向2-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]異吲哚啉-1,3-二酮中間體270 (800 mg，1.464 mmol)於乙醇(15.0 mL)中之溶液中添加肼單水合物(0.22 mL，4.392 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌16小時。添加THF (60 mL)且將混合物攪拌5分鐘，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物用THF (15 mL)稀釋，過濾且在減壓下濃縮濾液得到粗製呈橘色固體狀之中間體271 (3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁-1-胺。產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 417.2，tR = 1.63 min
製備中間體 272 ： N-[(3R)-3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1130
在0℃下，向(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁-1-胺中間體271 (650 mg，1.464 mmol)於二氯甲烷(15 mL)中之溶液中依次添加三乙胺(0.24 mL，1.75 mmol)及氯甲酸苯甲酯(0.23 mL，1.610 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且溫熱至室溫且攪拌16小時。反應混合物用水稀釋。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層且合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化 使用環己烷/乙酸乙酯100:0至50:50作為溶離劑得到呈透明油狀物之中間體272 N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 551.1，tR = 3.17 min
製備中間體 273 ： N-[(3R)-3-[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-c] 吡啶 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1132
向N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體272 (320 mg，0.581 mmol)、3-(羥基甲基)苯基
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(106 mg，0.698 mmol)、磷酸三鉀(370 mg，1.744 mmol)及XPhos (28 mg，0.058 mmol)於1,4-二㗁烷(5.5 mL)及水(0.5 mL)中之用氬氣脫氣之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (34 mg，0.029 mmol)。將反應混合物在100℃下加熱1小時。冷卻反應混合物且用乙酸乙酯及水稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至1/1作為溶離劑藉由管柱層析純化得到呈淡黃色油狀物之中間體273 N-[(3R)-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 531.3，tR = 2.90 min
製備中間體 274 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,16,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1134
向N-[(3R)-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-c]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體273 (180 mg，0.339 mmol)於乙腈(170 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(95 mg，1.69 mmol)。將反應混合物在50℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體274 (13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,16,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 423.4，tR = 2.49 min
製備實例 162 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,16,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1136
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,16,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體274 (84 mg，0.199 mmol)於甲醇(1.8 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(189 mg，0.994 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌80小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。反應混合物用二異丙醚研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 162 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,16,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.45 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.48 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.64 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 7.97 (dd,J = 4.8, 6.8 Hz, 1H), 7.88 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 5.76 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.84 (d,J = 15.2 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 3.61 - 3.58 (m, 1H), 2.91 (t,J = 14.0 Hz, 1H), 2.36 (t,J = 12.4 Hz, 1H), 1.48 - 1.46 (m, 1H), 1.44 (d,J = 5.6 Hz, 3H) ppm。
實例 163 ： 14 ‐甲基‐ 8 ‐氧雜‐ 10,14,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1138
實例163係根據下文詳細描述之合成途徑製備。
製備中間體 275 ： N-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 )-2- 硝基 - 苯磺醯胺
Figure 02_image1140
向3‐碘‐1‐(㗁烷‐2‐基)‐1H‐吲唑‐5‐胺(2.0 g，5.83 mmol)於乙腈(100 mL)中之混合物中添加吡啶(943 µL，11.66mmol)及2-硝基苯磺醯氯(1.29 g，5.83mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水相。有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈粉色固體狀之中間體275 N-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺醯胺。 LCMS方法F：[M+H]+ = 529.1，tR = 2.83 min
製備中間體 276 ： N-[3-[(3- 碘 -1- 四 氫哌 喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 )-(2- 硝基苯基 ) 磺 醯 基 - 胺基 ] 丙基 ] 胺基甲酸苯甲 酯
Figure 02_image1142
向N-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-2-硝基-苯磺醯胺中間體275 (800 mg，1.51 mmol)於乙腈(200 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(229 mg，1.66 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯(410 mg，1.51 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。添加額外碳酸鉀(229 mg，1.66 mmol)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯(410 mg，1.51 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且用乙酸乙酯及水溶解反應混合物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體276 N-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 720.2，tR = 3.09 min
製備中間體 277 ： N-[3-[(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 胺基 ] 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1144
向N-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體276 (810 mg，1.15 mmol)及碳酸銫(749 mg，2.30 mmol)於N,N -二甲基甲醯胺(40 mL)中之懸浮液中添加4-甲基苯硫酚(171 mg，1.38 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水及鹽水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體277 N-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 535.1，tR = 2.75 min
製備中間體 278 ： N-[3-[(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 )- 甲基 - 胺基 ] 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1146
向N-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體277 (360 mg，0.673 mmol)於乙腈(54 mL)中之溶液中添加甲醛(37%溶液) (18 mL)及三乙醯氧基硼氫化鈉(570 mg，2.69 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑。殘餘物用乙酸乙酯稀釋且用水洗滌。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50藉由矽膠管柱層析純化得到呈棕色油狀物之中間體278 N-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 549.2，tR = 2.73 min
製備中間體 279 ： N-[3-[[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ]- 甲基 - 胺基 ] 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1148
向N-[3-[(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體278 (150 mg，0.273 mmol)於1,4-二㗁烷(2.2 mL)及水(0.11 mL)中之懸浮液中添加[3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(50 mg，0.327 mmol)及磷酸三鉀(173mg, 0.819mmol)。將反應用氬氣吹掃10分鐘且添加四(三苯基膦)鈀(0) (15 mg，0.0136 mmol)及XPhos (13 mg，0.0273 mmol)。將所得混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下蒸發。殘餘物用乙酸乙酯及水稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體279 N-[3-[[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 529.4，tR = 2.23 min
製備中間體 280 ： 14 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8 ‐氧雜‐ 10,14,19,20 ‐四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1150
向N-[3-[[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]-甲基-胺基]丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體279 (110 mg，0.208 mmol)於無水乙腈(30 mL)中之溶液中添加碳酸銫(406 mg，1.24 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌16小時。將懸浮液過濾且用乙腈洗滌。在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體280 14‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 421.3，tR = 2.59 min
製備實例 163 ： 14 ‐甲基‐ 8 ‐氧雜‐ 10,14,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1152
向14‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮中間體280 (40 mg，0.095 mmol)於甲醇(1.8 mL)及水(0.26 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(90 mg，0.475 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。添加乙酸乙酯。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之實例 163 14‐甲基‐8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 337.1，tR = 1.70 min LCMS方法G：[M+H]+ = 337.3，tR = 2.12 min ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 9.97 (1H, bs), 8.03 (1H, s), 7.98 - 7.94 (1H, m), 7.48 - 7.36 (2H, m), 7.23 - 7.20 (2H, m), 7.01 (1H, dd, J=2.3, 9.1 Hz), 5.45 - 5.26 (3H, m), 3.49-3.27 (4H, m), 3.06 - 3.05 (3H, s), 2.05 - 1.97 (2H, m) ppm。
實例 164 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,22 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1154
實例164係根據下文詳細描述之合成途徑製備。
製備中間體 281 ： 5- 氯 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1156
向5-氯-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(1.0 g，6.51 mmol)於乙腈(10 mL)中之溶液中添加N -碘琥珀醯亞胺(1.75 g，7.81 mmol)。將反應混合物在微波輻射下在100℃下加熱25分鐘。在減壓下部分蒸發溶劑且用水及乙酸乙酯稀釋殘餘物。在分離之後，有機層用飽和硫代硫酸鈉溶液洗滌。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之中間體281 5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 279.9，tR = 2.00 min
製備中間體 282 ： 5- 氯 -3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1158
向5-氯-3-碘-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶中間體281 (7.00 g，25.05 mmol)於二氯甲烷(45 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(2.38 g，12.53 mmol)且接著添加3,4-二氫-2H-哌喃(4.11 mL，45.09 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1小時。反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋且添加更多二氯甲烷。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至75/25作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淡黃色固體狀之中間體282 5-氯-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 364.0，tR = 2.75 min
製備中間體 283 ： 3- 碘 -5- 甲氧基 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image1160
向5-氯-3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中間體282 (4.10 g，11.28 mmol)於無水N,N -二甲基甲醯胺(160 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液於礦物油中) (2.25 g，56.38 mmol)及甲醇(2.28 mL，56.38 mmol)。將反應混合物在50℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫且仔細用水淬滅。在減壓下部分蒸發溶劑且添加水及乙酸乙酯。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淡黃色油狀物之中間體283 3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 360.0，tR = 2.82 min
製備中間體 284 ： 3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image1162
向3-碘-5-甲氧基-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶中間體283 (1.73 g，4.84 mmol)於乙腈(18 mL)及1,2-二氯乙烷(18 mL)中之溶液中添加碘化鈉(2.17 g，14.52 mmol)且接著添加三甲基氯矽烷(1.22 mL，9.67 mmol)。將反應混合物在40℃下攪拌4小時。用飽和硫代硫酸鈉水溶液及乙酸乙酯稀釋反應混合物。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 100/0至30/70作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。所得固體在乙腈中研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之中間體284 3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 346.0，tR = 1.85 min
製備中間體 285 ： N-[(3R)-3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1164
向[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體199 (783 mg，2.6 mmol)於無水乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.3 g，4.0 mmol)及3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-醇中間體284 (702 mg，2.0 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌16小時。在減壓下蒸發反應混合物且用水及乙酸乙酯進行分配。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至40/60作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體285 N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 551.2，tR = 3.17 min
製備中間體 286 ： N-[(3R)-3-[3-[5-( 羥基甲基 )-3- 吡啶基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1166
向N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)氧基]丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體285 (420 mg，0.76 mmol)於1,4-二㗁烷(4.0 mL)及水(0.2 mL)中之懸浮液中添加(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基)甲醇(214 mg，0.91 mmol)及磷酸三鉀(484 mg，2.28 mmol)。將反應用氬氣吹掃10分鐘接著添加Xphos (36 mg，0.08 mmol)及四(三苯基膦)鈀(0) (44 mg，0.04 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫且用水及乙酸乙酯稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯/乙醇(3/1)) 90/10至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色泡沫狀之中間體286 N-[(3R)-3-[3-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 532.3，tR = 2.23 min
製備中間體 287 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,22 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1168
向N-[(3R)-3-[3-[5-(羥基甲基)-3-吡啶基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體286 (250 mg，0.47 mmol)於無水乙腈(80 mL)中之溶液中添加碳酸銫(919 mg，2.82 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌2小時。將懸浮液過濾且用乙腈洗滌鹽。在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體287 (13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,22‐五氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 424.3，tR = 2.17 min
製備實例 164 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,22 ‐ 五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1170
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,22‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮中間體287 (200 mg，0.47 mmol)於甲醇(11 mL)及水(1.6 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(446 mg，2.35 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌2小時接著冷卻至室溫且用飽和碳酸氫鈉水溶液仔細淬火。添加乙酸乙酯。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/(乙酸乙酯-乙醇(3-1)) 80/20至20/80作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。將所得固體在乙醚中研磨，過濾接著溶解於二氯甲烷/甲醇中且在減壓下蒸發得到呈白色固體狀之實例 164 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,22‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23), 3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 340.3，tR = 1.63 min LCMS方法G：[M+H]+ = 340.3，tR = 1.97 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.45 (1H, s), 9.19 - 9.18 (1H, m), 8.88 (1H, s), 8.46 - 8.44 (1H, m), 8.02 - 7.98 (1H, m), 7.87 - 7.82 (1H, m), 6.86 - 6.83 (1H, m), 5.57 - 5.46 (2H, m), 5.12 - 5.08 (1H, m), 3.46 - 3.40 (1H, m), 3.00 - 2.92 (1H, m), 2.45 (1H, d, J=14.3 Hz), 1.41 - 1.38 (4H, m) ppm。
實例 165 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,17,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1172
實例165係根據下文詳細描述之合成途徑製備。
製備中間體 288 ： 5- 溴 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
Figure 02_image1174
向5-溴-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶(3.96 g，20.0 mmol)及3,4-二氫哌喃(5.49 mL，60.0 mmol)於二氯甲烷(45 mL)及THF (15 mL)中之溶液中添加甲磺酸(0.26 mL，4.0 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淡黃色油狀物之中間體288 5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶。 LCMS方法F：[M+H]+ = 282.0-284.0，tR = 2.45 min
製備中間體 289 ： 1- 四氫哌喃 -2- 基 -5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 吡唑并 [3,4-b] 吡啶
Figure 02_image1176
向5-溴-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶中間體288 (1.25 g，4.43 mmol)、雙(頻哪醇合)二硼(2.81 g，11.07 mmol)、乙酸鉀(1.30 g，13.29 mmol)於DMF (20 mL)之經氬氣脫氣之混合物中添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)，與二氯甲烷錯合(91 mg，0.111 mmol)。將反應混合物加熱至100℃持續2小時。在減壓下濃縮溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈棕色油狀物之中間體289 1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 330.3，tR = 2.73 min
製備中間體 290 ： 1- 四氫哌喃 -2- 基吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image1178
向1-四氫哌喃-2-基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑并[3,4-b]吡啶中間體289 (6.0 g，17.72 mmol)於THF (45 mL)及1 N氫氧化鈉水溶液(45 mL)中之溶液中添加過氧化氫(30 wt%水溶液，2.0 mL，53.166 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。反應混合物用飽和硫代硫酸鈉水溶液淬滅且用乙酸乙酯稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈棕色油狀物之中間體290 1-四氫哌喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 220.3，tR = 1.58 min
製備中間體 291 ：第三丁基 - 二甲基 -(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基氧基 ) 矽烷
Figure 02_image1180
在0℃下，向1-四氫哌喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中間體290 (2.37 g，17.59 mmol)及咪唑(1.43 g，21.11 mmol)於DMF (18 mL)中之溶液中添加第三丁基二甲基氯矽烷( 2.91 g，19.35 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘接著溫熱至室溫且攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈棕色油狀物之中間體291 第三丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)矽烷，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 334.2，tR = 3.29 min
製備中間體 292 ： 1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image1182
向第三丁基-二甲基-(1-四氫哌喃-2-基吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基-矽烷中間體291 (4.69 g，14.50 mmol)於甲醇(60 mL)及水(12 mL)中之溶液中添加甲苯磺酸單水合物(5.52 g，29.01 mmol)。將溶液在室溫下攪拌2小時。將溶劑蒸發且將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。用乙酸乙酯洗滌水層，收集且在減壓下蒸發。殘留物使用乙腈/水10/90至50/50作為溶離劑藉由逆相管柱層析純化。所需溶離份在減壓下濃縮且用二異丙醚研磨得到呈米色固體狀之中間體292 1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 136.1，tR = 1.36 min
製備中間體 293 ：第三丁基 - 二甲基 -(1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基氧基 ) 矽烷
Figure 02_image1184
向粗製1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中間體292 (500 mg，3.70 mmol)於DMF (16 mL)中之溶液中依次添加咪唑(504 mg，7.40 mmol)及第三丁基二甲基氯矽烷(669 mg，4.44 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和氯化銨及乙酸乙酯水溶液。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之中間體293 第三丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)矽烷，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 250.3，tR = 2.73 min
製備中間體 294 ：第三丁基 -[(3- 碘 -1H- 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 ]- 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1186
向第三丁基-二甲基-(1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基氧基)矽烷中間體293 (3.00 g，12.03 mmol)於DMF (60 mL)中之溶液中添加N -碘琥珀醯亞胺(3.24 g，14.43 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加額外N -碘琥珀醯亞胺(1.12 g，5.0 mmol)且將反應混合物攪拌5小時。在減壓下濃縮溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯及飽和硫代硫酸鈉水溶液之間進行分配。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用飽和碳酸氫鈉水溶液接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之中間體294 第三丁基-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基]-二甲基-矽烷，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 376.2，tR = 3.20 min
製備中間體 295 ：第三丁基 -(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基 - 二甲基 - 矽烷
Figure 02_image1188
向第三丁基-[(3-碘-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基]-二甲基-矽烷中間體294 (1.16 g，3.10 mmol)及DHP (0.85 mL，9.303 mmol)於二氯甲烷(12 mL)及THF (4 mL)中之溶液中添加甲磺酸(40 µL，0.62 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。添加飽和碳酸氫鈉水溶液。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淡黃色油狀物之中間體295 第三丁基-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基-二甲基-矽烷。 LCMS方法F：[M+H]+ = 460.1，tR = 3.67 min
製備中間體 296 ： 3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 醇
Figure 02_image1190
向第三丁基-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基-二甲基-矽烷中間體295 (630 mg，1.371 mmol)於THF (15 mL)中之0℃之溶液中逐滴添加1 M TBAF溶液於THF中(1.64 mL，1.64 mmol)持續5分鐘。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘接著溫熱至室溫且攪拌16小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯及飽和氯化銨水溶液之間進行分配。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色固體狀之中間體296 3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 346.1，tR = 2.17 min
製備中間體 297 ： N-[(3R)-3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基 ) 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1192
向3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-醇中間體296 (270 mg，0.781 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液中添加碳酸銫(382 mg，1.17 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘，接著逐滴添加[(1S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-1-甲基-丙基]甲磺酸酯中間體199 (259 mg，0.859 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液持續2分鐘。將反應混合物在室溫下攪拌72小時。將反應混合物過濾。添加乙酸乙酯及水。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈黃色油狀物之中間體297 N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 551.2，tR = 3.06 min
製備中間體 298 ： N-[(3R)-3-[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吡唑并 [3,4-b] 吡啶 -5- 基 ] 氧基丁基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1194
向N-[(3R)-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基)氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體297 (260 mg，0.472 mmol)、[3-(羥基甲基)苯基]
Figure 110116241-A0304-12-01
酸(79 mg，0.52 mmol)、磷酸三鉀(301 mg，1.41 mmol)及XPhos (22 mg，0.047 mmol)於二㗁烷(4.75 mL)及水(0.25 mL)中經氬氣脫氣之溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (28 mg，0.024 mmol)。將反應混合物在90℃下攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫且添加乙酸乙酯及水。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淡黃色固體狀之中間體298 N-[(3R)-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 531.4，tR = 2.82 min
製備中間體 299 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,17,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1196
向N-[(3R)-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吡唑并[3,4-b]吡啶-5-基]氧基丁基]胺基甲酸苯甲酯中間體298 (300 mg，0.565 mmol)於乙腈(300 mL)中之溶液中添加氫氧化鉀(159 mg，2.82 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮溶劑。殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淡黃色泡沫狀之中間體299 (13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,17,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 423.2，tR = 2.73 min
製備實例 165 ： (13R) ‐ 13 ‐甲基‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,17,19,20 ‐ 四氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1198
向(13R)‐13‐甲基‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,17,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體299 (160 mg，0.378 mmol)於甲醇(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(360 mg，1.89 mmol)。將反應混合物在50℃下保持16小時。在減壓下濃縮溶劑且殘餘物在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液之間進行分配。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至90/10作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。在減壓下濃縮必要溶離份且在戊烷/乙醚(10/1)溶液中研磨得到呈白色固體狀之實例 165 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,17,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.76 min LCMS方法G：[M+H]+ = 339.3，tR = 2.75 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.73 (s, 1H), 8.27 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 7.97 (dd,J = 4.9, 7.2 Hz, 1H), 7.87 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.50 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.31 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 5.79 - 5.74 (m, 1H), 4.83 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.58 (dd,J = 5.9, 10.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.56 (m, 1H), 2.91 (t,J = 13.6 Hz, 1H), 2.33 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 1.45 (d,J = 6.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.39 (m, 1H) ppm。
實例 166 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1200
實例166係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 300 ： N-[3-[3-[2-(2- 羥基乙基 ) 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1202
向2-[4-[5-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-3-基]三唑-2-基]乙醇中間體248 (443 mg，1 mmol)及碳酸銫(977 mg，3.24 mmol)於乙腈(20 mL)中之攪拌混合物中添加N-(3-溴丙基)胺基甲酸苯甲酯(272 mg，1.1 mmol)於乙腈(2 mL)中之溶液。將反應混合物在50℃下攪拌16小時。藉由過濾移除鹽，用乙腈沖洗且在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯50/50至20/80作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體300 N-[3-[3-[2-(2-羥基乙基)三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 521.3，tR = 2.64 min
製備中間體 301 ： 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1204
向N-[3-[3-[2-(2-羥基乙基)三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體300 (230 mg，0.44 mmol，1當量)於乙腈(50 mL)中之溶液中添加碳酸銫(860 mg，2.65 mmol)。將懸浮液在回流下攪拌48小時。將懸浮液過濾且用乙腈研磨鹽。在減壓下蒸發濾液且殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯50/50至30/70藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體301 19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16, 18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 413.2，tR = 2.33 min
製備實例 166 ： 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 - 六氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1206
向19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮中間體301 (50 mg，0.12 mmol)於甲醇(7 mL)及水(1 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺酸單水合物(115 mg，0.6 mmol)。將反應混合物在65℃下加熱6小時。在減壓下移除部分甲醇且添加飽和NaHCO3 水溶液直至pH呈鹼性。用乙酸乙酯萃取水相。有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。固體用乙醚研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之實例 166 8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 329.2，tR = 1.72 min LCMS方法G：[M+H]+ = 329.2，tR = 1.75 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.15 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.69 (1H, t, J=6.1 Hz), 7.53 - 7.45 (2H, m), 6.98 (1H, dd, J=2.3, 8.9 Hz), 4.84 - 4.79 (2H, m), 4.53 (2H, dd, J=2.9, 5.2 Hz), 4.31 - 4.24 (2H, m), 3.09 - 3.06 (2H, m), 1.91 - 1.85 (2H, m) ppm。
實例 167 ： 12,12 ‐二氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1208
實例167係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 302 ： [3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-2,2 ‐二氟‐丙基 ] 三氟甲磺酸酯
Figure 02_image1210
在0℃下在氬氣氣氛下，向N-(2,2‐二氟‐3-羥基-丙基)胺基甲酸苯甲酯中間體213 (2.63 g，10.725 mmol)及三乙胺(2.97 mL，21.45 mmol)於二氯甲烷(100 mL)中之溶液中逐滴添加持續5分鐘之Tf2 O (2.65 mL，16.088 mmol)。將反應混合物在0℃下攪拌5分鐘且在室溫下攪拌16小時。添加飽和NaHCO3 水溶液且分離各層。用二氯甲烷萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下移除溶劑得到粗製呈棕色油狀物之中間體302 [3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2,2‐二氟‐丙基]三氟甲磺酸酯。產物無需進一步純化即可用於下一步。 ¹H NMR (400 MHz, d6 DMSO)δ 7.38 - 7.32 (m, 5H), 5.14 - 5.06 (m, 3H), 3.64 (dt,J = 6.5, 14.5 Hz, 2H), 3.14 - 3.07 (m, 1H). [1 個不穩定質子在此溶劑中不可見 ]
製備中間體 303 ： N-[2,2 ‐二氟‐ 3-[3-[2-(2- 羥基乙基 ) 三唑 -4- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1212
在氬氣氣氛下，向3-[2-(2-羥基乙基)三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(210 mg，0.638 mmol)及[[3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2,2‐二氟‐丙基]三氟甲磺酸酯中間體302 (361 mg，0.957 mmol)於無水乙腈(20 mL)中之混合物中添加碳酸銫(249 mg，0.766 mmol) 。將反應混合物在70℃下攪拌16小時。添加額外[[3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2,2‐二氟‐丙基]三氟甲磺酸酯中間體302 (361 mg，0.957 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌4小時。添加額外[[3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2,2‐二氟‐丙基]三氟甲磺酸酯中間體302 (361 mg，0.957 mmol)。將反應混合物在70℃下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑，添加乙酸乙酯及水，分離各層且用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至50/50藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色油狀物之中間體303 N-[2,2‐二氟‐3-[3-[2-(2-羥基乙基)三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 557.4，tR = 2.66 min
製備中間體 304 ： 12,12 ‐二氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1214
將N-[2,2‐二氟‐3-[3-[2-(2-羥基乙基)三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體303 (240 mg，0.431 mmol)及碳酸銫(844 mg，2.59  mmol)於乙腈(42 mL)中之攪拌溶液在回流溫度下加熱24小時。將反應混合物過濾且用乙腈沖洗鹽。接著在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯70/30至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈乳油色固體狀之中間體304 12,12‐二氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23-六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 449.1，tR = 2.45 min
製備實例 167 ： 12,12 ‐二氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21) ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1216
向12,12‐二氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23-六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮中間體304 (85 mg，0.19 mmol)於甲醇(12 mL)及水(1.7 mL)中之懸浮液中添加對甲苯磺酸單水合物(180 mg，0.948 mmol)。將反應混合物在65℃下加熱16小時。在減壓下部分移除甲醇且添加飽和NaHCO3 水溶液直至pH呈鹼性。用EtOAc萃取水相且有機萃取物用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。將殘餘物在二氯甲烷中研磨且過濾。所得固體自乙腈再結晶得到呈白色固體狀之實例 167 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 365.1，tR = 1.89 min LCMS方法G：[M+H]+ = 365.2，tR = 1.87 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.37 (1H, s), 8.16 - 8.15 (2H, m), 7.62 (1H, s), 7.51 - 7.46 (1H, m), 7.13 - 7.08 (1H, m), 4.84 (2H, t, J=4.4 Hz), 4.68 - 4.59 (4H, m), 3.59 - 3.52 (2H, m).
實例 168 ： (12R) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1218
實例168係根據通用流程E中描述之合成途徑製備。
製備中間體 305 ： (2S)-2-( 二苯甲基胺基 )-3- 羥基 - 丙酸甲酯
Figure 02_image1220
在室溫下，向L-絲胺酸甲酯鹽酸鹽(2 g，12.9 mmol)於乙腈(30 mL)中之溶液中添加碳酸鉀(3.56 g，25.8 mmol)及溴化苄(3.1 mL，25.8 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌3.5小時。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮。粗產物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之中間體305 (2S)-2-(二苯甲基胺基)-3-羥基-丙酸甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 300.2，tR = 2.64 min
製備中間體 306 ： (2R)-3-( 二苯甲基胺基 )-2- 氟 - 丙酸甲酯
Figure 02_image1222
在室溫下，向DAST (1 mL，7.91 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中緩慢添加(2S)-2-(二苯甲基胺基)-3-羥基-丙酸甲酯中間體305 (2.15 g，7.19 mmol)於THF (15 mL)中之溶液。將反應混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加冰水及乙酸乙酯。有機層用5% NaHCO3 水溶液接著用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮得到呈黃色黏性油狀物之中間體306 (2R)-3-(二苯甲基胺基)-2-氟-丙酸甲酯。產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 302.3，tR = 2.81 min
製備中間體 307 ： (2R)-3-( 二苯甲基胺基 )-2- 氟 - 丙 -1- 醇
Figure 02_image1224
在-10℃下，向硼氫化鋰(302 mg，7.97 mmol)於THF (10 mL)中之脫氣溶液中逐滴添加(2R)-3-(二苯甲基胺基)-2-氟-丙酸甲酯中間體306 (2 g，6.64 mmol)於THF (10 mL)中之溶液。使混合物溫熱至室溫且攪拌隔夜。將反應混合物冷卻至0℃且用飽和氯化銨水溶液淬滅。用乙酸乙酯萃取混合物。合併之有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將粗產物溶解於2 M鹽酸(9 mL，直至pH = 2)中且用乙醚洗滌水層。用飽和NaHCO3 水溶液將水層鹼化至大約pH=10且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將粗品溶解於乙醇且過濾，接著濃縮濾液得到呈白色黏性油狀物之中間體307 (2R)-3-(二苯甲基胺基)-2-氟-丙-1-醇。 LCMS方法F：[M+H]+ = 274.3，tR = 1.32 min
製備中間體 308 ： (2R)-3- 胺基 -2- 氟 - 丙 -1- 醇
Figure 02_image1226
在室溫下，向(2R)-3-(二苯甲基胺基)-2-氟-丙-1-醇中間體307 (1.55 g，5.68 mmol)於乙醇(20 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀10 wt.%負載(155 mg)。將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌2天。將反應混合物過濾且在減壓下濃縮濾液得到呈黃色液體狀之中間體308 (2R)-3-胺基-2-氟-丙-1-醇。產物無需進一步純化即可用於下一步。 ¹H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ 4.62 - 4.5 (1H, m), 3.9 (1H, m), 3.84 (1H, m), 3.1 (1H, m), 3.04 (1H, m), 2.0 (3H, br).
製備中間體 309 ： N-[(2R)-2- 氟 -3- 羥基 - 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1228
向(2R)-3-胺基-2-氟-丙-1-醇中間體308 (541 mg，5.68 mmol)於THF (9 mL)及水(9 mL)之混合物中之溶液中添加碳酸氫鈉(525 mg，6.25 mmol)。將懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加氯甲酸苯甲酯(0.89 mL，6.25 mmol)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。粗產物使用環己烷/EtOAc 100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體309 N-[(2R)-2-氟-3-羥基-丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+Na]+ = 250.1，tR = 1.79 min
製備中間體 310 ： [(2R)-3-( 苯甲基氧基羰基胺基 )-2- 氟 - 丙基 ] 甲磺酸酯
Figure 02_image1230
向N-[(2R)-2-氟-3-羥基-丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體309 (726 mg，3.2 mmol)於二氯甲烷(13 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.89 mL，6.4 mmol)。在0℃下添加甲磺醯氯(0.32 mL，4.16 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應混合物藉由添加氯化銨溶液來淬滅且用二氯甲烷萃取混合物。有機層用飽和NaHCO3 水溶液及鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈橘色油狀物之中間體310 [(2R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-氟-丙基]甲磺酸酯。產物無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 306.1，tR = 2.15 min
製備中間體 311 ： N-[(2R)-2- 氟 -3-[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1232
向3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(518 mg，1.60 mmol)於DMF (18 mL)中之混合物中添加碳酸銫(1.04 g，3.20 mmol)。將反應混合物攪拌20分鐘。添加[(2R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-氟-丙基]甲磺酸酯中間體310 (1.032 g，3.2 mmol)於DMF (6 mL)中。將反應混合物在室溫下攪拌4天。將反應混合物過濾且用乙酸乙酯沖洗。用水稀釋濾液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。粗品使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到在室溫下結晶之呈白色油狀物之中間體311 N-[(2R)-2-氟-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 534.2，tR = 2.83 min
製備中間體 312 ： (12R) ‐ 12 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1234
在室溫下，向N-[(2R)-2-氟-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯中間體311 (167 mg，0.31 mmol)於無水乙腈(16 mL)中之溶液中一次性添加精細粉末狀之氫氧化鉀(87 mg，1.55 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過濾，用乙腈沖洗且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至70/30作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體312 (12R)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 426.4，tR = 2.76 min
製備實例 168 ： (12R) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1236
向(12R)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體312 (116 mg，0.27 mmol)於甲醇(4.6 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(259 mg，1.36 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。將乳油色固體用乙醚研磨，過濾且乾燥得到呈白色粉末狀之實例 168 (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.2，tR = 2.08 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.3，tR = 2.07 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.21 (1H, s), 8.05 (1H, t, J=5.7 Hz), 7.86 (1H, d, J=7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.56 (1H, d, J=8.5 Hz), 7.49 (1H, t, J=7.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J=9.2, 2.2 Hz), 5.80 (1H, m), 5.16 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.35 (1H, m, 3.61 (1H, m), 3.11 (1H, m) ppm。
實例 169 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1238
實例169係根據通用流程E中描述之合成途徑且根據針對實例168所描述之相同方法製備。
製備中間體 313 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1240
在室溫下，向N-[(2S)-2-氟-3-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯(0.265 g，0.50 mmol)於無水乙腈(32 mL)中之溶液中一次性添加精細粉末狀之氫氧化鉀(140 mg，2.50 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物過濾且用乙腈沖洗。在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯90/10至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之中間體313 (12S)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 426.2，tR = 2.78 min
製備實例 169 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 10,19,20 ‐ 三氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1242
向(12S)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮中間體313 (115 mg，0.27 mmol)於甲醇(4.6 mL)及水(0.8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(259 mg，1.36 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。白色固體用乙醚研磨，過濾且乾燥得到呈白色粉末狀之實例 169 (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 342.2，tR = 2.08 min LCMS方法G：[M+H]+ = 342.2，tR = 2.07 min ¹H NMR (400 MHz,d 6-DMSO) δ 13.21 (1H, s), 8.05 (1H, t, J = 5.7 Hz), 7.86 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.77 (1H, s), 7.55 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.31 (1H, m), 7.15 (1H, m), 7.08 (1H, dd, J = 9.2, 2.2 Hz), 5.80 (1H, m), 5.16 (1H, m), 4.85 (1H, m), 4.61 (1H, m), 4.35 (1H, m), 3.61 (1H, m), 3.11 (1H, m) ppm。
實例 170 ： 12,12 ‐二氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1244
實例170 係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 314 ： N-[2,2 ‐二氟‐ 3-[3-[6-( 羥基甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1246
向3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(125 mg，0.38 mmol)及[3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2,2‐二氟‐丙基]三氟甲磺酸酯(158 mg，0.42 mmol)於乙腈(4 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(157 mg，1.14 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌2小時。將反應混合物過濾且用乙酸乙酯沖洗。在減壓下濃縮濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯99/1至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈黃色固體狀之314 N-[2,2‐二氟‐3-[3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 554.2，tR = 2.75 min
製備中間體 315 ： 12,12 ‐二氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1248
向N -[2,2‐二氟‐3-[3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丙基]胺基甲酸苯甲酯314 (57 mg，0.11 mmol)於乙腈(12 mL)中之攪拌溶液中添加碳酸銫(208 mg，0.64 mmol)且將反應混合物在回流下攪拌24小時。將反應混合物過濾且用乙腈沖洗。在減壓下蒸發濾液。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯70/30至50/50作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之315 12,12‐二氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 446.1，tR = 2.50 min
製備實例 170 ： 12,12 ‐二氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21) ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1250
向12,12‐二氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮315 (13 mg，0.029 mmol)於甲醇(0.55 mL)及水(85 µL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(28 mg，0.145 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。添加額外對甲苯磺酸單水合物(28 mg，0.145 mmol)、甲醇(0.55 mL)及水(85 µL)且將反應混合物在65℃下攪拌24小時。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至60/40作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化。所得固體用二氯甲烷研磨，過濾且乾燥得到呈白色粉末狀之實例 170 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 362.2，tR = 1.88 min LCMS方法G：[M+H]+ = 362.2，tR = 1.85 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) : 13.57 (1H, s), 9.29 (1H, s), 8.57 (1H, s), 8.19 (1H, t, J=6.6 Hz), 8.00 (1H, d, J=1.1 Hz), 7.55 (1H, d, J=8.9 Hz), 7.14 (1H, dd, J=2.6, 9.0 Hz), 4.73 (2H, m), 3.61 (2H, m), 3.51 (2H, s) ppm。
實例 171 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1252
實例171 係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 316 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1254
向3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(195 mg，0.597 mmol)及[(2S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-氟-丙基]甲磺酸苯甲酯(260 mg，0.66 mmol)於乙腈(10 mL)中之混合物中添加碳酸鉀(247 mg，1.79 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌2小時接著隔夜。添加額外碳酸銫(583 mg，1.79 mmol)且將反應在回流下攪拌3小時。在減壓下蒸發溶劑且將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之316 (12S)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法J：[M+H]+ = 428.4，tR = 3.58 min
製備實例 171 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1256
向(12S)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮316 (30 mg，0.07 mmol)於甲醇(3 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(67 mg，0.35 mmol)且將反應混合物在75℃下攪拌隔夜。添加額外對甲苯磺酸單水合物(67 mg，0.35 mmol)且將反應混合物在75℃下攪拌6小時接著在60℃下攪拌72小時。反應混合物用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇 100/0至95/5作為溶離劑藉由NH2 矽膠管柱層析純化。所得固體依次用熱甲醇及熱水研磨，過濾且乾燥得到呈乳油色粉末狀之實例 171 (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 344.2，tR = 1.87 min LCMS方法G：[M+H]+ = 344.2，tR = 1.88 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 13.59 (1H, s), 9.30-9.29 (1H, m), 8.56 - 8.54 (1H, m), 8.04-8.00 (1H, m), 7.73-7.71 (1H, m), 7.61-7.58 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.78-4.92 (3H, m), 4.74-4.58 (1H, m), 4.41-4.28 (1H, m), 3.56-3.47 (1H, m), 3.14 (1H, s) ppm。
實例 172 ： (12R) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1258
實例172 係根據通用流程K中描述之合成途徑製備。
製備中間體 317 ： N-[(2R)-2- 氟 -3-({3-[6-( 羥基甲基 ) 吡 𠯤 -2- 基 ]-1-( 㗁烷 -2- 基 )-1H- 吲唑 -5- 基 } 氧基 ) 丙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1260
向3-[6-(羥基甲基)吡𠯤-2-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(400 mg，1.23 mmol)及[(2R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-氟-丙基]甲磺酸酯(460 mg，1.36 mmol)於乙腈(20 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.2 g，3.69 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌4小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈淺黃色固體狀之317 (12R)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 428.4.2，tR = 2.48 min
製備實例 172 ： (12R) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,10,19,20,23 ‐五氮雜四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15,17,21 ‐七烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1262
向(12R)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮317 (291 mg，0.681 mmol)於甲醇(25 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(647 mg，3.4 mmol)。將反應混合物在60℃下攪拌72小時。添加額外對甲苯磺酸單水合物(647 mg，3.4 mmol)且將混合物在75℃下攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑且殘餘物用乙酸乙酯及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。在分離之後，用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇100/0至95/5作為溶離劑藉由NH2 矽膠管柱層析純化。所得固體用熱水研磨，過濾且乾燥得到呈乳油色固體狀之實例 172 (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 344.3，tR = 1.80 min LCMS方法G：[M+H]+ = 344.2，tR = 1.80 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 13.59 (1H, s), 9.30 (1H, s), 8.56-8.54 (1H, m), 8.02 (1H, t, J=5.0 Hz), 7.73-7.71 (1H, m), 7.62-7.58 (1H, m), 7.11 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 5.78-4.92 (3H, m), 4.73-4.58 (1H, m), 4.40-4.28 (1H, m), 3.52-3.48 (1H, m), 3.14 (1H, s) ppm。
實例 173 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐六氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1264
實例173 係根據通用流程O中描述之合成途徑製備。
製備中間體 318 ： (12S) ‐ 12 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20, 23 ‐六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1266
向3-[2-(2-羥基乙基)三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(250 mg，0.759 mmol)及[(2S)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-氟-丙基]甲磺酸酯(348 mg，1.14 mmol)於乙腈(50 mL)中之混合物中添加碳酸銫(743 mg，2.28 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌6小時。在減壓下蒸發溶劑。將殘餘物在乙酸乙酯及水之間進行分配。有機層經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。所得固體用甲醇研磨，過濾且乾燥得到呈白色固體狀之318 (12S)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 431.4，tR = 2.46 min
製備實例 173 ： (12S) ‐ 12 ‐ 氟 ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐ 六烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image1268
向(12S)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮318 (130 mg，0.302 mmol)於甲醇(12 mL)及水(4 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(287 mg，1.51 mmol)。將反應混合物在75℃下攪拌8小時。在減壓下蒸發甲醇。所得固體用飽和NaHCO3 水溶液研磨且過濾，接著用水洗滌且乾燥得到呈白色固體狀之實例 173 (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 347.3，tR = 1.82 min LCMS方法G：[M+H]+ = 347.3，tR = 1.75 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 13.24 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.88-7.84 (1H, m), 7.55-7.51 (1H, m), 7.39 (1H, d, J=2.1 Hz), 7.08 (1H, dd, J=2.4, 9.0 Hz), 4.94-4.43 (6H, m), 4.35-4.24 (1H, m), 3.47-3.42 (1H, m), 3.20-3.11 (1H, m) ppm。
實例 174 ： (12R) ‐ 12 ‐氟‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20,23 ‐六氮雜四環 [13.5.2. 12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1270
實例174 係根據通用流程O中描述之合成途徑製備。
製備中間體 319 ： (12R) ‐ 12 ‐氟‐ 19 ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8,14 ‐二氧雜‐ 4,5,10,19,20, 23 ‐六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐六烯‐ 9 ‐酮
Figure 02_image1272
向3-[2-(2-羥基乙基)三唑-4-基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(345 mg，1.05 mmol)及[(2R)-3-(苯甲基氧基羰基胺基)-2-氟-丙基]甲磺酸酯(530 mg，0.482  mmol)於乙腈(70 mL)中之溶液中添加碳酸銫(1.03 g，3.15 mmol)。將反應混合物在回流下攪拌8小時。在減壓下移除溶劑。殘餘物用甲醇研磨，過濾，用甲醇沖洗且乾燥得到呈白色固體狀之319 (12R)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2. 12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 431.4，tR = 2.44 min
製備實例 174 ： (12R) ‐ 12 ‐ 氟 ‐ 8,14 ‐ 二氧雜 ‐ 4,5,10,19,20,23 ‐ 六氮雜四環 [13.5.2.12,5 .018,21 ] 二十三碳 ‐ 1(20),2(23),3,15,17,21 ‐ 六烯 ‐ 9 ‐ 酮
Figure 02_image1274
向(12R)‐12‐氟‐19‐(㗁烷‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮319 (230 mg，0.534 mmol)於甲醇(24 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(508 mg，2.67 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。在減壓下蒸發溶劑。所得固體用飽和NaHCO3 水溶液研磨。過濾後固體用水洗滌且乾燥得到呈乳油色固體狀之實例 174 (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17, 21‐六烯‐9‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 347.2，tR = 1.82 min LCMS方法G：[M+H]+ = 347.3，tR = 1.75 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO) 13.24 (1H, s), 8.16 (1H, s), 7.89-7.83 (1H, m), 7.57-7.46 (1H, m), 7.40-7.37 (1H, m), 7.15-7.05 (1H, m), 4.93-4.85 (1H, m), 4.81-4.57 (4H, m),  4.49-4.43 (1H, m), 4.36-4.23 (1H, m), 3.50-3.41 (1H, m), 3.21-3.12 (1H, m) ppm。
實例 175 ： 8',14' ‐二氧雜‐ 10',19',20' ‐三氮雜螺 [ 環丙烷‐ 1,13' ‐四環 [13.5.2. 12,6 .018,21 ] 二十三烷 ] ‐ 1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21') ‐七烯‐ 9 '‐酮
Figure 02_image1276
實例175 係根據下文詳細描述之合成途徑製備。
製備中間體 320 ： (3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 )3-( 二苯甲基胺基 ) 丙酸酯
Figure 02_image1278
向3-(二苯甲基胺基)丙酸鹽酸鹽(864 mg，2.83 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加N -乙基-N,N -二異丙胺(1.47 mL，8.50 mmol)。將反應混合物冷卻至0℃接著添加N -(3-二甲基胺基丙基)-N '-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(1.088 g，5.67 mmol)、1-羥基苯并三唑(867 mg，5.67 mmol)及3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-醇(1.46 g，4.25 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入水中，接著用乙酸乙酯萃取。有機層依次用飽和NaHCO3 水溶液、水、飽和氯化銨水溶液接著鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯99/1至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之320 (3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-3-(二苯甲基胺基)丙酸酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 596.1，tR = 2.73 min
製備中間體 321 ： N,N- 二苯甲基 -3-(3- 碘 -1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ) 氧基 - 丁 -3- 烯 -1- 胺
Figure 02_image1280
在0℃下，向(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)-3-(二苯甲基胺基)丙酸酯320 (1.541 g，2.59 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中逐滴添加特貝試劑(Tebbe reagent) (0.5 M溶液於甲苯中) (6.22 mL，3.11 mmol)。使反應混合物達到室溫且攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰/水中接著添加1 M氫氧化鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯99/1至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之321 N ,N -二苯甲基-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丁-3-烯-1-胺。 LCMS方法F：[M+H]+ = 594.1，tR = 2.65 min
製備中間體 322 ： N,N- 二苯甲基 -3-[3-[3-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ] 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基 - 丁 -3- 烯 -1- 胺
Figure 02_image1282
向N ,N -二苯甲基-3-(3-碘-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基)氧基-丁-3-烯-1-胺321 (642 mg，1.08 mmol)、第三丁基-二甲基-[[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]甲氧基]矽烷(487 mg，1.40 mmol)及磷酸三鉀(686 mg，3.24 mmol)於二㗁烷(5.35 mL)及水(1.50 mL)中之脫氣溶液中添加四(三苯基膦)鈀(0) (57 mg，0.05 mmol)及2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基聯苯(52 mg，0.11 mmol)。將反應混合物在100℃下攪拌1小時。反應混合物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈微黃色油狀物之322 N ,N -二苯甲基-3-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丁-3-烯-1-胺。 LCMS方法J: [M+H]+ = 688.6，tR = 5.42 min
製備中間體 323 ： N,N- 二苯甲基 -2-[1-[3-[3-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ] 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基環丙基 ] 乙胺
Figure 02_image1284
將無水DCE (20 mL)於密封管中脫氣，接著在室溫下添加二乙基鋅(1 M於庚烷中) (2.43 mL，2.43 mmol)及二碘甲烷(210 µL，2.43 mmol)。將溶液在室溫下攪拌5分鐘。逐滴添加N ,N -二苯甲基-3-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基-丁-3-烯-1-胺322 (745 mg，1.06 mmol)於無水DCE (20 mL)中之溶液且將所得混合物在室溫下攪拌16.5小時。在獨立燒瓶中，在氬氣下，將無水DCE (20 mL)脫氣接著在室溫下添加1 M於庚烷中之二乙基鋅(2.43 mL，2.43 mmol)及二碘甲烷(210 µL，2.43 mmol)持續5分鐘。將所得懸浮液添加至初始反應混合物中且使其在室溫下攪拌隔夜。反應混合物藉由倒入至氯化銨水溶液中來淬滅，接著用二氯甲烷萃取。合併之有機層用水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之323 N,N-二苯甲基-2-[1-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙胺 LCMS方法F：[M+H]+ = 702.4，tR = 3.14 min
製備中間體 324 ： 2-[1-[3-[3-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ] 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基環丙基 ] 乙胺
Figure 02_image1286
在室溫下，向N ,N -二苯甲基-2-[1-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙胺323 (210 mg，0.30 mmol)於甲醇(3 mL)及二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加氫氧化鈀/碳10 wt.%負載(5 mg)。將反應混合物在氫氣氣氛下在室溫下攪拌2小時。將反應混合物過濾，用乙酸乙酯沖洗且在減壓下蒸發得到呈白色泡沫狀之324 2-[1-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙胺，其無需任何進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法F：[M+H]+ = 522.5，tR = 2.68 min
製備中間體 325 ： N-[2-[1-[3-[3-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ] 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基環丙基 ] 乙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1288
向2-[1-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙胺324 (156 mg，0.30 mmol)於THF (2 mL)及水(1.5 mL)中之溶液中添加碳酸氫鈉(28 mg，0.33 mmol)。將懸浮液冷卻至0℃且逐滴添加氯甲酸苯甲酯(50 µL，0.33 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌2小時。用水稀釋溶液且用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用環己烷/乙酸乙酯100/0至85/15作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈無色油狀物之325 N -[2-[1-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙基]胺基甲酸苯甲酯。 LCMS方法F：[M+H]+ = 656.3，tR = 3.89 min
製備中間體 326 ： N-[2-[1-[3-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-1- 四氫哌喃 -2- 基 - 吲唑 -5- 基 ] 氧基環丙基 ] 乙基 ] 胺基甲酸苯甲酯
Figure 02_image1290
在室溫下，向N -[2-[1-[3-[3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙基]胺基甲酸苯甲酯325 (90 mg，0.14 mmol)於THF (1.5 mL)中之溶液中逐滴添加氟化四丁銨(1.0 M於THF中) (0.15 mL，0.15 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物倒入冰水中且攪拌20分鐘。用乙酸乙酯萃取水層且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下濃縮得到呈無色油狀物之326 N -[2-[1-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙基]胺基甲酸苯甲酯，其無需進一步純化即可用於下一步。 LCMS方法J: [M+H]+ = 542.4，tR = 4.57 min
製備中間體 327 ： 19' ‐ ( 㗁烷‐ 2 ‐基 ) ‐ 8',14' ‐二氧雜‐ 10',19',20' ‐三氮雜螺 [ 環丙烷‐ 1,13' ‐四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三烷 ]-1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16', 18'(21') ‐七烯‐ 9 ' ‐ 酮
Figure 02_image1292
在室溫下，向N-[2-[1-[3-[3-(羥基甲基)苯基]-1-四氫哌喃-2-基-吲唑-5-基]氧基環丙基]乙基]胺基甲酸苯甲酯326 (65 mg，0.12 mmol)於無水乙腈(10 mL)中之溶液中一次性添加氫氧化鉀(33 mg，0.60 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。過濾反應混合物接著用乙酸乙酯沖洗且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/乙酸乙酯100/0至80/20作為溶離劑藉由矽膠管柱層析純化得到呈白色固體狀之327 19'‐(㗁烷‐2‐基)‐8',14'‐二氧雜‐10',19',20'‐三氮雜螺[環丙烷‐1,13'‐四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三烷]‐1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')‐七烯‐9'‐酮。 LCMS方法J: [M+H]+ = 434.4，tR = 4.43 min
製備實例 175 ： 8',14' ‐二氧雜‐ 10',19',20' ‐三氮雜螺 [ 環丙烷‐ 1,13' ‐四環 [13.5.2.12,6 .018,21 ] 二十三烷 ] ‐ 1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21') ‐七烯‐ 9 '‐酮
Figure 02_image1294
向19'‐(㗁烷‐2‐基)‐8',14'‐二氧雜‐10',19',20'‐三氮雜螺[環丙烷‐1,13'‐四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三烷]‐1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16', 18'(21')‐七烯‐9'‐酮327 (41 mg，0.095 mmol)於甲醇(2 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加對甲苯磺酸單水合物(90 mg，0.47 mmol)。將反應混合物在65℃下攪拌隔夜。反應混合物用二氯甲烷及飽和NaHCO3 水溶液稀釋。在分離之後，用二氯甲烷萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水硫酸鎂乾燥，過濾且在減壓下蒸發。殘餘物使用二氯甲烷/甲醇95/5作為溶離劑藉由製備型TLC純化得到呈白色固體狀之實例 175 8',14'‐二氧雜‐10',19',20'‐三氮雜螺[環丙烷‐1,13'‐四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三烷]‐1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')‐七烯‐9'‐酮。 LCMS方法F：[M+H]+ = 350.1，tR = 2.30 min LCMS方法G：[M+H]+ = 350.2，tR = 2.18 min ¹H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80℃): 12.85 (1H, s), 7.95 (1H, s), 7.86 (1H, d,J = 7.6 Hz), 7.51 (1H, d,J = 2.0 Hz), 7.49-7.40 (3H, m), 7.30-7.27 (1H, m), 6.90 (1H, dd,J = 2.3, 9.1 Hz), 5.27 (2H, s), 3.01-2.95 (2H, m), 2.58-2.52 (2H, m), 1.13-1.11 (2H, m), 0.79-0.75 (2H, m) ppm。
表1提供實例編號、IUPAC名稱及根據其製備化合物之通用流程。
表 1
實例編號 IUPAC名稱 通用流程
實例1 8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例2 10‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例3 4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例4 8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程B
實例5 8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例6 10‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例7 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程B
實例8 4‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例9 4-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程D
實例10 5‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程E
實例11 5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例12 4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例13 4‐[4‐(丙‐2‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例14 4‐{2‐氧雜‐6‐氮雜螺[3.4]辛-6-基}‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例15 4‐[4‐(氧雜環丁-3‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例16 4‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例17 4‐[(2R,6S)‐2,6‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例18 4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例19 5‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例20 4‐(4,4‐二氟哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例21 4‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例22 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例23 4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例24 9,14‐二氧雜‐11,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐10‐酮 流程C
實例25 4‐[(3R)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例26 4‐[(2‐甲氧基乙基)(甲基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例27 4‐氯‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例28 4‐氟‐5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程G
實例29 4,5‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例30 5-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例31 4‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例32 4‐(3‐甲氧基氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例33 1‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐4‐基}哌啶‐4‐甲腈 流程C
實例34 4‐[4‐(吡咯啶‐1‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例35 4‐(氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例36 4‐(哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例37 4‐(2,5‐二氫呋喃‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例38 4‐[4‐(𠰌啉‐4‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例39 4‐(1‐甲基‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐ 二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例40 4‐[(2S,5S)‐2,5‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例41 4‐[(𠰌啉‐4‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例42 4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例43 4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例44 4‐[(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例45 5‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例46 4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例47 4‐(二乙基胺基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例48 4-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例49 5‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例50 13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例51 8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程C
實例52 4‐[甲基(氧雜環丁-3‐基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例53 4‐[(二甲基胺基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例54 4,10‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例55 4‐(丙‐2‐基氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例56 4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例57 4‐[1‐(氧雜環丁-3‐基)‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基]‐ 8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例58 4‐(3‐甲基哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例59 4‐[(3S)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例60 4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐ 1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例61 4‐(氧雜環戊‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例62 (13S)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例63 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例64 4‐(1‐甲基‐1H‐吡唑‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例65 (7S)‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例66 4‐[2‐(𠰌啉‐4‐基)乙氧基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程F
實例67 4‐(2‐甲氧基乙基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程A
實例68 (7R)‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例69 5-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例70 4‐(2‐甲氧基乙氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程F
實例71 4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例72 11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例73 4‐(3‐側氧基𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例74 4‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例75 5‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例76 4‐(2‐甲基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例77 2‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22), 16,18(21)‐七烯‐4‐基}乙腈 流程C
實例78 (11R)或(11S)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例79 (11R)或(11S)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例80 4‐乙炔基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例81 4‐(哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程A
實例82 4‐(1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程A
實例83 11‐(甲氧基甲基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例84 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程K
實例85 11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程C
實例86 12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程E
實例87 11‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程E
實例88 4‐氟‐5,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程A
實例89 4‐氟‐5‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程A
實例90 5‐氟‐4,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程A
實例91 8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐ 1(20),2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例92 13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程B
實例93 12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程C
實例94 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程C
實例95 5‐氟‐4‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程A
實例96 (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例97 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程C
實例98 8,15‐二氧雜‐4,10,20,21‐四氮雜五環 [14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ]二十五碳‐ 1(21),2(25),3,5,16(23),17,19(22)‐七烯‐9‐酮 流程N
實例99 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程J
實例100 (13R)或(13S)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例101 (13R)或(13S)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例102 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例103 6-環丙基-8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程B
實例104 7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程G
實例105 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程B
實例106 (7R,13R)‐4‐氟‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐ 10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例107 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程H
實例108 (7R)-或(7S)-4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例109 (7R)-或(7S)-4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程A
實例110 6‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程B
實例111 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程H
實例112 6‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程B
實例113 (13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程C
實例114 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例115 (7R)-或(7S)-7-乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程G
實例116 (7R)-或(7S)-7-乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程G
實例117 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例118 6‐(㗁烷‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程B
實例119 4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),15,17,21‐五烯‐9‐酮 流程B
實例120 (13R)‐23‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例121 9,14‐二氧雜‐4,5,11,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐10‐酮 流程A
實例122 4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程B
實例123 3,9,15‐三氧雜‐4,11,20,21‐ 四氮雜四環[14.5.2.12,5 .019,22 ]二十四碳‐ 1(21),2(24),4,16,18,22‐六烯‐10‐酮 流程M
實例124 (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例125 (13R)‐4‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜-10,19,20, 23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程K
實例126 8,14‐二氧雜‐2,4,10,19,20‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),3,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程A
實例127 (13R)‐4‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20, 23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例128 (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐5‐甲腈 流程B
實例129 (13R)‐13‐甲基‐4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐ 5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例130 (7R,13R)‐或(7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例131 (7R,13R)‐或(7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例132 (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例133 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例134 8,14‐二氧雜‐4‐硫雜‐10,19,20,23‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,5(23),15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程L
實例135 8,14‐二氧雜‐3‐硫雜‐10,19,20,23‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),4,15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程L
實例136 (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐ 四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例137 (13R)‐4‐[(3R)‐3‐甲氧基吡咯啶‐1‐基]‐13-甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例138 (13R)‐16‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例139 (13R)‐13,16‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐ 三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程K
實例140 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,10,19,20,23‐ 五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程B
實例141 8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程I
實例142 8‐氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐ 1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例143 (13R)‐5‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程O
實例144 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,6(23),15,17,21‐六烯‐5,9‐二酮 實例143之去甲基化
實例145 4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程L
實例146 (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程O
實例147 7,13‐二氧雜‐4‐硫雜‐9,18,19,22‐四氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮 流程L
實例148 (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程O
實例149 8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程L
實例150 (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程K
實例151 (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐4‐甲腈 流程O
實例152 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例153 (13R)‐17‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程C
實例154 (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19, 20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例155 (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20, 23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程K
實例156 (13S)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程K
實例157 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,22‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮 流程C
實例158 (12R)‐4,12‐二甲基‐7,13‐二氧雜‐4,9,18,19,22‐五氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮 流程K
實例159 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程O
實例160 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15,17,21‐六烯‐9‐酮 流程L
實例161 (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程L
實例162 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,16,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例163 14‐甲基‐8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例164 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,22‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例165 (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,17,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 詳細描述合成
實例166 8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22), 16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程K
實例167 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮 流程K
實例168 (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程E
實例169 (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮 流程E
實例170 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮    流程K
實例171 (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮    流程K
實例172 (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮    流程K
實例173 (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮    流程O
實例174 (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮    流程O
實例175 8',14'‐二氧雜‐10',19',20'‐三氮雜螺[環丙烷‐1,13'‐四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三烷]‐1'(20'), 2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')‐七烯‐9'‐酮 詳細描述合成
藥理學研究 實例 A ： LRRK2 激酶活性分析 方案 LRRK2激酶反應在最終體積為6 µl之384孔白色聚苯乙烯板中使用ADP-Glo™激酶分析套組(Promega公司)進行。首先將分析緩衝液中之化合物及受質(LRRKtide肽及ATP)施配於孔中。激酶反應隨後藉由添加人類重組LRRK2蛋白開始。在37℃下培育1小時之後，藉由添加6 µl之ADP-Glo試劑-1停止酶促反應且再在23℃下培育40分鐘(殘餘ATP耗盡)。在發光信號採集(EnVision™多模式板讀取器-PerkinElmer公司)之前，在添加12 µL試劑-2 (ADP至ATP轉化及螢光素/螢光素酶反應)後進行最後30分鐘培養。對10種個別濃度之測試化合物(N=2)之資料進行擬合(XLfit™ - ID Business Solutions有限公司)以提供IC50 (化合物濃度導致參考酶活性抑制50%)。
化合物 將化合物在DMSO中溶解至5 mM。在需要時，溶液在超音波浴中進行超音波處理。
表2提供根據本發明之化合物的IC50 值，其使用上述激酶分析獲得。活性表示為+++、++及+，且具有以下含義： +++意謂IC50 ＜ 10 nM ++意謂10 nM ≤ IC50 ＜ 100 nM +意謂100 nM ≤ IC50 ＜ 1 µM。
表 2
實例編號 IC50 LRRK2 wt ADP-Glo 實例編號 IC50 LRRK2 wt ADP-Glo
實例1 +++ 實例89 +
實例2 ++ 實例90 +++
實例3 +++ 實例91 +++
實例4 +++ 實例92 +++
實例5 +++ 實例93 +++
實例6 ++ 實例94 +++
實例7 +++ 實例95 +++
實例8 +++ 實例96 +++
實例9 +++ 實例97 +++
實例10 +++ 實例98 +++
實例11 +++ 實例99 +++
實例12 +++ 實例100 +++
實例13 +++ 實例101 +++
實例14 +++ 實例102 +++
實例15 +++ 實例103 +++
實例16 +++ 實例104 ++
實例17 +++ 實例105 +++
實例18 +++ 實例106 +++
實例19 +++ 實例107 +++
實例20 +++ 實例108 ++
實例21 +++ 實例109 +++
實例22 +++ 實例110 +++
實例23 +++ 實例111 ++
實例24 ++ 實例112 ++
實例25 +++ 實例113 +++
實例26 +++ 實例114 +++
實例27 +++ 實例115 +
實例28 +++ 實例116 +++
實例29 +++ 實例117 +++
實例30 +++ 實例118 +
實例31 +++ 實例119 ++
實例32 +++ 實例120 +
實例33 +++ 實例121 +
實例34 +++ 實例122 +++
實例35 +++ 實例123 +++
實例36 +++ 實例124 +++
實例37 +++ 實例125 +++
實例38 +++ 實例126 ++
實例39 +++ 實例127 +++
實例40 +++ 實例128 +++
實例41 +++ 實例129 +++
實例42 +++ 實例130 ++
實例43 ++ 實例131 +++
實例44 +++ 實例132 +++
實例45 +++ 實例133 +++
實例46 +++ 實例134 +++
實例47 +++ 實例135 +++
實例48 +++ 實例136 +++
實例49 ++ 實例137 +++
實例50 +++ 實例138 +++
實例51 +++ 實例139 +++
實例52 +++ 實例140 ++
實例53 ++ 實例141 +
實例54 +++ 實例142 +++
實例55 +++ 實例143 +++
實例56 +++ 實例144 +++
實例57 +++ 實例145 +
實例58 +++ 實例146 +++
實例59 +++ 實例147 +++
實例60 +++ 實例148 +++
實例61 +++ 實例149 +++
實例62 +++ 實例150 ++
實例63 +++ 實例151 +++
實例64 +++ 實例152 +++
實例65 ++ 實例153 +++
實例66 +++ 實例154 ++
實例67 +++ 實例155 +++
實例68 +++ 實例156 +++
實例69 +++ 實例157 +++
實例70 +++ 實例158 ++
實例71 +++ 實例159 +++
實例72 +++ 實例160 +++
實例73 +++ 實例161 ++
實例74 +++ 實例162 +++
實例75 +++ 實例163 +++
實例76 +++ 實例164 +++
實例77 +++ 實例165 +++
實例78 +++ 實例166 +++
實例79 +++ 實例167 +++
實例80 +++ 實例168 +++
實例81 +++ 實例169 +++
實例82 +++ 實例170 +++
實例83 +++ 實例171 +++
實例84 ++ 實例172 +++
實例85 ++ 實例173 +++
實例86 +++ 實例174 +++
實例87 +++ 實例175 +++
實例88 ++  
實例 B ： 醫藥組合物 ： 錠劑 1000個含有5 mg之劑量的選自實例1至175之化合物的錠劑. 5 g 小麥澱粉........................................................................ 20 g 玉米澱粉........................................................................ 20 g 乳糖............................................................................... 30 g 硬脂酸鎂.......................................................................... 2 g 二氧化矽.......................................................................... 1 g 羥丙基纖維素................................................................... 2 g
Figure 110116241-A0101-11-0002-3

Claims (42)

  1. 一種式(I)化合物，
    Figure 03_image004
    及其對映異構物、非對映異構物、互變異構物、外消旋物、水合物、溶劑合物、N-氧化物、同位素、氘化衍生物及其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽， 其中： R表示氫原子、鹵素原子或烷基， Z1、Z2、Z3各自獨立地表示碳或氮原子，應理解含有Z1、Z2及Z3之6員環可具有0、1或2個氮原子， -X1-不存在或表示-O-、-S-或-N(R'a)-，其中R'a表示氫原子或烷基， -X2-表示視情況經一或多個相同或不同的取代基取代之烷二基，該等取代基係選自鹵素原子、多鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基及氰基， 應理解，當-X1-表示-O-、-S-或-N(R'a)-時，-N(Ra)之α位置中之碳原子及-X1-之α位置中之碳原子不能經氧或氮雜原子取代， -X3-表示視情況經一或多個相同或不同的取代基取代之烷二基，該等取代基係選自鹵素原子、多鹵代烷基、烷氧基、羥基、胺基、烷胺基、二烷胺基、氰基、環烷基及雜環烷基， 應理解，當A1表示氮原子時，-O-之α位置中之碳原子及A1之α位置中之碳原子不能經氧或氮雜原子取代， Ra表示氫原子或烷基， 應理解，當Ra表示烷基時，Ra之一個碳原子可連接至-X2-之碳原子或連接至-X3-之碳原子以形成含有5或6個環成員之環狀部分， A表示 式(a)之芳族或部分氫化之環狀基團：
    Figure 03_image1297
    其中 A1、A4各自獨立地表示碳原子或氮原子， A2、A3、A5各自獨立地表示碳原子、氧原子、硫原子或氮原子， 應理解，A1、A2、A3、A4及A5不能同時表示雜原子， 或式(b)之芳族或部分氫化之環狀基團：
    Figure 03_image1299
    其中A'1、A'2、A'3、A'4各自獨立地表示碳原子或氮原子， 應理解，*意謂鍵連接至X3， 如此定義之該芳族或部分氫化之環狀基團A係視情況經一或多個相同或不同的取代基取代，該等取代基係選自以下：鹵素原子、烷基、烷氧基、羥基、側氧基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基、多鹵代烷基、多鹵代烷氧基、雜環烷基、雜環烷基烷基、(烷氧基烷基)(烷基)胺基、胺基、烷胺基、二烷胺基、環烷基、(雜環烷基)(烷基)胺基、二烷胺基烷基、雜環烷基烷氧基、氰基及氰基烷基， 其中如此定義之該雜環烷基及環烷基可視情況經一或多個選自以下之取代基取代：烷基、鹵素原子、多鹵代烷基、多鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基、氰基及側氧基。
  2. 如請求項1之化合物，其中R表示氫原子。
  3. 如請求項1之化合物，其中R表示鹵素原子。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Z1、Z2及Z3同時表示碳原子。
  5. 如請求項1至3中任一項之化合物，其中Z1或Z2中之一者表示氮原子且Z3表示碳原子。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，其中-X1-表示-O-。
  7. 如請求項1至6中任一項之化合物，其中-X2-表示具有2、3、4或5個碳原子之直鏈或分支鏈的烷二基。
  8. 如請求項7之化合物，其中-X2-表示-(CH2 )3 -、-CH(CH3 )-(CH2 )2 -、-CH2 -CHF-CH2 -、-CH2 -CF2 -CH2 -或-(CH2 )2 -CH(CH3 )-。
  9. 如請求項1至8中任一項之化合物，其中Ra為氫原子。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，其中-X3-表示具有1、2、3、4或5個碳原子之直鏈或分支鏈的烷二基。
  11. 如請求項10之化合物，其中-X3-表示-(CH2 )2 -、-CH2 -或-CH(CH3 )-。
  12. 如請求項1至11中任一項之化合物，其中A表示式(b)之基團：
    Figure 03_image1301
    其中A'1、A'2、A'3、A'4及*如請求項1中所定義。
  13. 如請求項12之化合物，其中A表示
    Figure 03_image1303
    ， 如此定義之A基團未經取代或視情況經取代。
  14. 如請求項12之化合物，其中A表示苯基。
  15. 如請求項12之化合物，其中A表示吡啶基。
  16. 如請求項12之化合物，其中A表示吡𠯤基。
  17. 如請求項1至11之化合物，其中A表示式(a)之基團：
    Figure 03_image1305
    其中A1、A2、A3、A4、A5及*如請求項1中所定義。
  18. 如請求項17之化合物，其中A表示
    Figure 03_image1307
    Figure 03_image1309
    ， 如此定義之A基團未經取代或視情況經取代。
  19. 如請求項17之化合物，其中A表示三唑基。
  20. 如請求項17之化合物，其中A表示吡唑基。
  21. 如請求項12至20之化合物，其中A未經取代。
  22. 如請求項12至20之化合物，其中A經一或多個選自以下之基團取代：鹵素原子、氰基、氰基烷基、側氧基、烷氧基、烷基、環烷基及雜環烷基。
  23. 如請求項1之化合物，其為式(I-a)化合物：
    Figure 03_image1311
    其中X1、X2、X3、Ra及A如請求項1中所定義。
  24. 如請求項23之化合物，其為式(I-b)化合物：
    Figure 03_image1313
    其中X2、X3、Ra及A如請求項1中所定義。
  25. 如請求項23之化合物，其為式(I-c)或(I-c')化合物：
    Figure 03_image1315
    其中X1、X2、X3、Ra、A'1、A'2及A'4如請求項1中所定義。
  26. 如請求項23或25之化合物，其為式(I-d)或(I-d')化合物：
    Figure 03_image1317
    其中X2、X3、Ra、A'1、A'2及A'4如針對式(I)所定義。
  27. 如請求項23之化合物，其為式(I-e)化合物：
    Figure 03_image1319
    其中X1、X2、X3、Ra、A1、A2及A5如針對式(I)所定義。
  28. 如請求項23或27之化合物，其為式(I-f)化合物：
    Figure 03_image1321
    其中X2、X3、Ra、A1、A2及A5如針對式(I)所定義。
  29. 如請求項23、25或27之化合物，其中該-X1-X2-N(Ra)-C(O)O-X3-鏈表示-O-(CH2 )3 -NHC(O)O-CH2 -、-O-CH(CH3 )-(CH2 )2 -NHC(O)O-CH2 -、-O-CH2 -CHF-CH2 -NHC(O)O-CH2 -、-O-CH2 -CF2 -CH2 -NHC(O)O-CH2 -、-O-CH(CH3 )-(CH2 )2 -NHC(O)O-(CH2 )2 -或-O-CH(CH3 )-(CH2 )2 -NH-C(O)O-CH(CH3 )-。
  30. 如請求項1之化合物，其為： 8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 10‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 10‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 5‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[4‐(丙‐2‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐{2‐氧雜‐6‐氮雜螺[3.4]辛-6-基}‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[4‐(氧雜環丁-3‐基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(2R,6S)‐2,6‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 5‐甲氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(4,4‐二氟哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(3,3‐二氟吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 9,14‐二氧雜‐11,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐10‐酮； 4‐[(3R)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(2‐甲氧基乙基)(甲基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐氯‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐氟‐5‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4,5‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 5-溴-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(3‐甲氧基氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 1‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐4‐基}哌啶‐4‐甲腈； 4‐[4‐(吡咯啶‐1‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(氮雜環丁烷‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(2,5‐二氫呋喃‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[4‐(𠰌啉‐4‐基)哌啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(1‐甲基‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(2S,5S)‐2,5‐二甲基𠰌啉‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(𠰌啉‐4‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(吡咯啶‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 5‐(𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[4‐(2‐甲氧基乙基)哌𠯤‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(二乙基胺基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 5‐(4‐甲基哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 8,14-二氧雜-4,5,10,19,20-五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)-六烯‐9‐酮； 4‐[甲基(氧雜環丁-3‐基)胺基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(二甲基胺基)甲基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4,10‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(丙‐2‐基氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐氟‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[1‐(氧雜環丁-3‐基)‐1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(3‐甲基哌啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐[(3S)‐3‐羥基吡咯啶‐1‐基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20), 2(24),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐(氧雜環戊‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13S)-13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)-13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐(1‐甲基‐1H‐吡唑‐3‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (7S)‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐[2‐(𠰌啉‐4‐基)乙氧基]‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐(2‐甲氧基乙基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (7R)-7-甲基-8,14-二氧雜-10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)-七烯-9-酮； 5-環丙基-8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(2‐甲氧基乙氧基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； 4‐(3‐側氧基𠰌啉‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 5‐(2‐側氧基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐(2‐甲基吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 2‐{9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐4‐基}乙腈； (11R)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (11S)‐11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐乙炔基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐(哌𠯤‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐(1,2,3,6‐四氫吡啶‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 11‐(甲氧基甲基)‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； 11‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； 12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 11‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐氟‐5,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 4‐氟‐5‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 5‐氟‐4,7‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20-三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜五環[13.5.2.12,6 .17,10 .018,21 ]二十四碳‐1(20),2(24),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 12‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； 5‐氟‐4‐甲氧基‐7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)-13-甲基-8,14-二氧雜-4,5,10,19,20-五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,15,17,21-六烯‐9‐酮； 8,15‐二氧雜‐4,10,20,21‐四氮雜五環[14.5.2.12,6 .110,13 .019,22 ]二十五碳‐1(21),2(25), 3,5,16(23),17,19(22)‐七烯‐9‐酮； 8,14-二氧雜-5,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)-六烯‐9‐酮； (13S)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)‐4‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 6-環丙基-8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； 7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)-13‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23), 15,17,21‐七烯‐9‐酮； (7R,13R)‐4-氟-7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (7R)-4-氟-7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (7S)-4-氟-7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 6‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； 7‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 6‐(丙‐2‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； (13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (7R)-7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15, 17,21‐七烯‐9‐酮； (7S)-7‐乙基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 6‐(㗁烷‐4‐基)‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； 4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),15,17,21‐五烯‐9‐酮； (13R)‐23‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 9,14‐二氧雜‐4,5,11,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,15,17,21‐六烯‐10‐酮； 4‐乙基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； 3,9,15‐三氧雜‐4,11,20,21‐四氮雜四環[14.5.2.12,5 .019,22 ]二十四碳‐1(21),2(24), 4,16,18,22‐六烯‐10‐酮； (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐4‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐2,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),3,5(23), 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； (13R)‐4‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐5‐甲腈； (13R)‐13‐甲基‐4‐(吡咯啶‐1‐基)‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐4‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23), 15,17,21‐六烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐3‐硫雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),4,15,17,21‐六烯‐9‐酮； (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2. 12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐4‐[(3R)‐3‐甲氧基吡咯啶‐1‐基]‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23-五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐16‐氯‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13,16‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4, 6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮鹽酸鹽； 8‐氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16, 18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)‐5‐甲氧基‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20-四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 6(23),15,17,21‐六烯‐5,9‐二酮； 4‐甲基‐8,14‐二氧雜‐3,4,10,19,20‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2, 5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； (13R)‐16‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,6(23),15,17,21‐七烯‐9‐酮； 7,13‐二氧雜‐4‐硫雜‐9,18,19,22‐四氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮； (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15(22), 16,18(21)‐六烯‐9‐酮； (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,23‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐9‐側氧基‐8,14‐二氧雜‐5,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐4‐甲腈； 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)‐17‐氟‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (7S,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (7R,13R)‐7,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13S)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,19,20,22‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20), 2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； (12R)‐4,12‐二甲基‐7,13‐二氧雜‐4,9,18,19,22‐五氮雜四環[12.5.2.12,5 .017,20 ]二十二碳‐1(19),2,5(22),14(21),15,17(20)‐六烯‐8‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐23‐硫雜‐4,10,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,4,15,17,21‐六烯‐9‐酮； (13R)‐4,13‐二甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2,5(23),15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,16,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 14‐甲基‐8‐氧雜‐10,14,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5, 15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,22‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳-1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； (13R)‐13‐甲基‐8,14‐二氧雜‐10,17,19,20‐四氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3, 15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15(22),16,18(21)‐六烯‐9‐酮； (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐10,19,20‐三氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23), 3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； 12,12‐二氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15(22),16,18(21)‐七烯‐9‐酮； (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,10,19,20,23‐五氮雜四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,5,15,17,21‐七烯‐9‐酮； (12S)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； (12R)‐12‐氟‐8,14‐二氧雜‐4,5,10,19,20,23‐六氮雜四環[13.5.2.12,5 .018,21 ]二十三碳‐1(20),2(23),3,15,17,21‐六烯‐9‐酮； 8',14'‐二氧雜‐10',19',20'‐三氮雜螺[環丙烷‐1,13'‐四環[13.5.2.12,6 .018,21 ]二十三烷]‐1'(20'),2'(23'),3',5',15'(22'),16',18'(21')‐七烯‐9'‐酮。
  31. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1至30中任一項之式(I)化合物或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽、以及一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
  32. 如請求項31之醫藥組合物，其用作LRRK2激酶活性之抑制劑。
  33. 如請求項31之醫藥組合物，其用於治療神經疾病、胞內體-溶酶體病症、發炎性疾病、細菌、病毒及寄生蟲感染、心血管疾病、自體免疫疾病及癌症。
  34. 如請求項33之醫藥組合物，其中該神經疾病係選自帕金森氏症(Parkinson's disease)、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、失智症、糖尿病神經病變、年齡相關之記憶功能異常、輕度認知障礙、嗜銀顆粒型失智症、皮克氏病(Pick's disease)、癲癇症、tau蛋白病(諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症)、其他突觸核蛋白病(諸如多發性系統萎縮症)、額顳葉型失智症、與染色體17相關之遺傳性額顳葉型失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、左旋多巴誘導之運動障礙、缺血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷及多發性硬化症。
  35. 如請求項34之醫藥組合物，其用於治療帕金森氏症或阿茲海默氏症。
  36. 如請求項33之醫藥組合物，其中該胞內體-溶酶體病症係選自A型、B型或C型尼曼匹克(Niemann-Pick)症、高雪氏症(Gaucher's disease)、克拉伯氏症(Krabbe's disease)、法布瑞氏症(Fabry's disease)及具有粒線體缺陷之病症。
  37. 如請求項33之醫藥組合物，其中該發炎性疾病係選自血管炎、諸如慢性阻塞性肺病之肺病、特發性肺纖維化、發炎性肌病、僵直性脊椎炎。
  38. 如請求項33之醫藥組合物，其中該自體免疫性疾病係選自克羅恩氏病(Crohn's disease)、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癲、I型糖尿病、肥胖症、伊文氏症候群(Evans syndrome)、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群(Sjogren's syndrome)、德維克氏病(Devic's disease)及痲瘋。
  39. 如請求項33之醫藥組合物，其中該癌症係選自甲狀腺癌、腎癌、乳癌、激素相關之癌症、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病及淋巴瘤。
  40. 如請求項33之醫藥組合物，其中心血管疾病為中風。
  41. 如請求項33之醫藥組合物，其中細菌或病毒感染係選自痲瘋、肺結核、SARS-CoV、MERS-CoV及SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒(West Nile virus)及屈公病毒(chikungunya virus)。
  42. 如請求項1至30中任一項之式(I)化合物，或其與醫藥學上可接受之酸或鹼的加成鹽，其用於治療帕金森氏症、阿茲海默氏症、肌萎縮性脊髓側索硬化(ALS)、失智症、糖尿病神經病變、年齡相關之記憶功能異常、輕度認知障礙、嗜銀顆粒型失智症、皮克氏病、癲癇症、tau蛋白病(諸如進行性核上麻痹及皮質基底核退化症)、其他突觸核蛋白病、額顳葉型失智症、與染色體17相關之遺傳性額顳葉型失智症及帕金森氏症(FTDP-17)、與藥物成癮相關之戒斷症狀/復發、左旋多巴誘導之運動障礙、缺血性中風、創傷性腦損傷、脊髓損傷、多發性硬化症、A型、B型或C型尼曼匹克症、高雪氏症、克拉伯氏症、法布瑞氏症、具有粒線體缺陷之病症、克羅恩氏病、發炎性腸道疾病、類風濕性關節炎、潰瘍性結腸炎、狼瘡、自體免疫性溶血性貧血、純紅血球再生不良、特發性血小板減少性紫癲、I型糖尿病、肥胖症、伊文氏症候群、大皰性皮膚病、修格蘭氏症候群、德維克氏病、痲瘋、甲狀腺癌、腎癌(包括乳頭狀腎細胞癌)、乳癌、激素相關之癌症、腺狀及鱗狀肺癌、非小細胞肺癌、結腸癌、前列腺癌、皮膚癌、白血病(包括急性骨髓性白血病)、淋巴瘤、中風、痲瘋、肺結核、及SARS-CoV、MERS-CoV、SARS-CoV-2、HIV、西尼羅河病毒及屈公病毒感染。
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