JP2020143124A - Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物 - Google Patents

Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物 Download PDF

Info

Publication number
JP2020143124A
JP2020143124A JP2020088995A JP2020088995A JP2020143124A JP 2020143124 A JP2020143124 A JP 2020143124A JP 2020088995 A JP2020088995 A JP 2020088995A JP 2020088995 A JP2020088995 A JP 2020088995A JP 2020143124 A JP2020143124 A JP 2020143124A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
cyanopyrrolidine
carboxamide
methyl
benzamide
fluoro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2020088995A
Other languages
English (en)
Other versions
JP7216682B2 (ja
Inventor
ジョーンズ アリソン
Jones Alison
ジョーンズ アリソン
ケンプ マーク
Kemp Mark
ケンプ マーク
ストックリー マーティン
Stockley Martin
ストックリー マーティン
ギブソン カール
Karl Gibson
ギブソン カール
ウィットロック ギャビン
Gavin WHITLOCK
ウィットロック ギャビン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mission Therapeutics Ltd
Original Assignee
Mission Therapeutics Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB1505429.9A external-priority patent/GB201505429D0/en
Priority claimed from GBGB1512829.1A external-priority patent/GB201512829D0/en
Application filed by Mission Therapeutics Ltd filed Critical Mission Therapeutics Ltd
Publication of JP2020143124A publication Critical patent/JP2020143124A/ja
Priority to JP2022099677A priority Critical patent/JP7389856B2/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP7216682B2 publication Critical patent/JP7216682B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Abstract

【課題】脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）の阻害剤の製造のための新規な化合物及びその方法、詳細には、ユビキチンC末端加水分解酵素30（USP30）の阻害に関し、さらに、ミトコンドリア機能不全を伴う状態及び癌の治療におけるＤＵＢ阻害剤の使用に関する。【解決手段】特定の構造式を有する１−シアノピロリジン化合物又はその医薬上許容される塩であって、前記化合物の一例として、(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピコリンアミド、(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド等。【選択図】なし

Description

本発明は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）の阻害剤の製造のための新規な化合物及びその方法に関する。詳細には、本発明は、ユビキチンC末端加水分解酵素30（USP30）の阻害に関する。本発明はさらに、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療及び癌の治療におけるＤＵＢ阻害剤の使用に関する。
発明の背景
本明細書で明らかに先に出版された文書のリスト又は議論は、その文書が最新技術の一部であるか、又は公共の一般知識であるという承認として解釈されるべきではない。
ユビキチンは、細胞内のタンパク質機能の調節にとって重要な76個のアミノ酸からなる小さなタンパク質である。ユビキチン化及び脱ユビキチン化は、ユビキチンが共有結合され、又は、脱ユビキチン化酵素（ＤＵＢ）によって標的タンパク質から切断される酵素的に媒介されるプロセスであり、そのうちの約95種のＤＵＢはヒト細胞中に存在し、配列相同性に基づいてサブファミリーに分類される。USPファミリーは、それらのDUB活性にとって重要なCys及びHis残基を含む共通のCys及びHisボックスによって特徴付けられる。ユビキチン化及び脱ユビキチン化プロセスは、細胞周期の進行、アポトーシス、細胞表面受容体の修飾、DNA転写及びDNA修復の調節を含む多くの細胞機能の調節に関与している。したがって、ユビキチン系は、炎症、ウイルス感染、代謝機能不全、CNS障害、及び発癌を含む多数の病状の病因に関与している(Clagueら, Physiol Rev 93:1289-1315, 2013)。
ユビキチンはミトコンドリア動態のマスターレギュレーターである。ミトコンドリアは、ミトフシンなどの多くの重要な因子のユビキチン化を介して翻訳後調節によって生物発生、融合及び分裂事象が調節される動的オルガネラである。パーキンなどのユビキチンリガーゼは、多くのミトコンドリアタンパク質をユビキチン化することが知られているが、最近まで、脱ユビキチン化酵素は理解しにくいままであった。ＵＳＰ30は、ミトコンドリア外膜に見出される517アミノ酸タンパク質である（Nakamuraら、Mol Biol 19：1903-11,2008）。それは、ミトコンドリアアドレッシングシグナルを有する唯一の脱ユビキチン化酵素であり、多数のミトコンドリアタンパク質を脱ユビキチン化することが示されている。ＵＳＰ30がパーキン媒介性マイトファジーに抗し、ＵＳＰ30活性の低下が、マイトファジーにおけるパーキン媒介性欠陥を救済できることが実証されている（Bingolら,Nature 510：370-5,2014）。
ミトコンドリア機能不全は、ミトコンドリア含量の減少（マイトファジー又はミトコンドリアの生物発生）として、ミトコンドリア活性及び酸化的リン酸化の減少として、また反応性酸素種（ＲＯＳ）生成の調節として定義することができる。したがって、ミトコンドリア機能不全は、限定するわけではないが、神経変性疾患（例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、筋肉硬化症）、癌、糖尿病、代謝障害、心血管疾患、精神疾患（例えば統合失調症）及び変形性関節症を含む、非常に多数の老化プロセス及び病理において役割を有する。
例えば、パーキンソン病は、世界中の約1000万人の人々に影響を及ぼし（パーキンソン病財団）、黒質におけるドーパミン作動性ニューロンの喪失を特徴とする。ＰＤの根底にある正確なメカニズムは不明であるが、ミトコンドリア機能不全は、ＰＤにおけるドーパミン作動性ニューロン感受性の重要な決定因子としてますます高く評価されており、家族性及び散発性疾患の両方ならびに毒素誘発パーキンソニズムの特徴である。パーキンは、早期発症ＰＤに関与している多数のタンパク質の1つである。ほとんどのＰＤの症例はα-シヌクレインの欠陥に関連しているが、パーキンソン症例の１０％は特定の遺伝的欠陥に関連しており、その1つはユビキチンＥ３リガーゼパーキンにある。パーキン及びプロテインキナーゼＰＴＥＮ誘導性推定キナーゼ1（ＰＩＮＫ１）はマイトファジーをもたらす損傷ミトコンドリアのミトコンドリア膜タンパク質をユビキチン化するために協力する。マイトファジーの調節不全は酸化ストレスの増加をもたらし、これはＰＤの特徴として記載されている。したがって、ＵＳＰ30の阻害はＰＤの治療のための潜在的戦略となる可能性がある。例えば、低下した活性に導くパーキン変異を有するＰＤ患者はＵＳＰ30の阻害によって治療的に補償されうる。
ＵＳＰ30の欠乏はミトコンドリアのマイトファジークリアランス（mitophagic clearance）を増強し、パーキン誘導性細胞死も増強することが報告されている（Liangら、EMBO Reports 2015 DOI: 10.15252/embr.201439820)。ＵＳＰ30は、パーキン過剰発現とは独立して、BAX / BAK依存性アポトーシスを調節することも示されている。ＵＳＰ30の欠乏は、パーキン過剰発現を必要とせずに、ＡＢＴ-737などのＢＨ-3模倣物に対して癌細胞を感作する。このように、抗アポトーシスの役割はＵＳＰ30について証明されており、したがって、ＵＳＰ30は抗癌療法の潜在的標的である。
これまで、ＤＵＢ阻害剤がうまく臨床段階に入ったという報告はない。したがって、限定するわけではないが、ミトコンドリア機能不全が関与する状態及び癌を含む、ＤＵＢ活性が観察される適応症の治療のためのＵＳＰ30などのＤＵＢを阻害する化合物及び医薬組成物が必要とされている。
Laineら, Med Chem Lett. 2011, 2(2), 142-7はカテプシンCの阻害剤としての化合物N-[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]-4-フルオロ-ベンズアミドを記載している。WO2001/077073はカテプシン阻害剤として化合物N-(1-シアノ-3-ピロリジニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド及びN-(1-シアノ-3-ピペリジニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドを記載している。WO2009/129371はカテプシンC阻害剤として化合物N-[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]-3-(｛[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]アミノ｝スルホニル)ベンズアミド及びN-[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]-3-([(3R)-3-ピロリジニルアミノ]スルホニル)-ベンズアミドを記載している。WO2016/021629はＴｒｋＡ阻害剤として化合物1-((3S,4R)-1-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(1',4-ジメチル-1-フェニル-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)ウレアリル)ウレアを記載している。これらの化合物は添付の特許請求の範囲に関して権利放棄されうる。
発明の概要
本発明の第一の態様によれば、式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩が提供される。
Figure 2020143124
上式中、
m は0又は1であり、
mが1であるときに、Zは-C(R6)(R7)-を表し、
R2 は水素原子、 場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又は、3〜8員シクロアルキル環を表し、
R3、R4 及びR5 は各々独立して、水素原子、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル又は場合により置換されていてよいC1-C3アルコキシ基を表し、
R1、R6、R7及びR8 は各々独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、ヒドロキシル、場合により置換されていてよいC1-C3アルキル、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ基を表し、
R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、ヒドロキシル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10 員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又は、3〜8 員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、該環は場合により、1個以上の追加のヘテロ原子を含み、
R10 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキルを表し、又は、R9とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、又は、R11 とともに、場合により置換されていてよい単環式又は二環式環を形成し、ただし、環が二環式であるときに、環はNH2により置換されておらず、
Yは共有結合、-(C0-C3) アルキレン-NR11-(C0-C3) アルキレン、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキレンを表し、
R11 は水素原子、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール、又は、3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10 とともに、場合により置換されていてよい単環式又は二環式複素環を形成し、ただし、環が二環式であるときに、環はNH2により置換されておらず、
R12 は置換された単環式、場合により置換されていてよい二環式、又は、場合により置換されていてよい三環式の3〜14員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又はシクロアルキル環を表し、
ただし、前記化合物は下記式の化合物でない。
Figure 2020143124
R12 は1個以上のQ1-(R13)pにより置換された3〜14員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表すことができ、
pは0又は1であり、
Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、共有結合、-C0-C3 アルキレン-NR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14CO-、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2-、-C0-C3 アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、-C0-C3 アルキレン-CO-、C0-C3 アルキレン-S(O)q-、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-C0-C3 アルキレン-SO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14COR15、-C0-C3 アルキレン-NR14CONR15R16、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2NR15R16、-C0-C3 アルキレン-CONR14R15、-C0-C3 アルキレン-CO2R14、-C0-C3 アルキレン- NR14CO2R15、C0-C3 アルキレン-SO2NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14、-C0-C3 アルキレン-C(O)R14 及び-C0-C3 アルキレン-NR14SO2R15、NO2、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン、又は、-C1-C6 アルキル基を表し、
qは0、1又は2であり、
R14、R15 及びR16 は各々独立して、水素原子、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン基を表し、
pが1であるときに、R13 は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又は3〜8員シクロアルキル環(pが0であるときに、Q1 は存在し、R13 は存在しない)であり、
R13 は1個以上の置換基によって場合により置換されていてよく、該置換基は、ハロゲン、場合により置換されていてよいC1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18 及び-Q2-NR17SO2R18 から選ばれ、ここで、
Q2 は共有結合、酸素原子、カルボニル、又は、C1-C6 アルキレン又はC2-C6 アルキレン基を表し、そして、
R16、R17、R18 は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、又は、場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す）。
図１は蛍光偏光アッセイを用いて測定したUSP30のタンパク質分解活性を示すグラフである。様々な量の指示の精製USP30を、イソペプチド結合を介してユビキチンに連結されたTAMRA標識ペプチドとともにインキュベートした。
発明の詳細な説明
以下の定義及び説明は、明細書及び特許請求の範囲の両方を含むこの文書全体を通して使用される用語に関するものである。 本明細書に記載の化合物（例えば、式Iの化合物）の言及には、式I、式II及び式IIIの言及が包含され、そのいずれかの準一般的な実施形態が含まれる。
式（I）の化合物のいずれかの基が、場合により置換されていてよい、として言及される場合には、この基は置換されていても又は置換されていなくてもよい。置換は、同じであっても又は異なっていてもよい1個以上の特定の置換基によってなされうる。置換基の数及び性質は、立体的に望ましくない組み合わせを回避するように選択されることは理解されるであろう。
本明細書の関係において、特に明記しない限り、アルキル、アルケニル又はアルキニル置換基、又は、置換基中のアルキル、アルケニル部分は、直鎖状又は枝分かれ状であることができる。 アルキル及びアルケニル鎖はまた、介在するヘテロ原子、例えば酸素を含んでもよい。
Cx-Cy アルキルは直鎖状又は枝分かれ状であってよいx〜y個の炭素原子を有する飽和脂肪族炭化水素基を指す。例えば、C1-C6 アルキルは1〜6個の炭素原子を含有する。「枝分かれした」とは、少なくとも1つの炭素分岐点が基の中に存在することを意味する。 例えば、tert-ブチル及びイソプロピルは両方とも枝分かれした基である。C1-C6 アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、2-メチル-1-プロピル、2-メチル-2-プロピル、2-メチル-1-ブチル、3-メチル-1-ブチル、2-メチル-3-ブチル、2,2-ジエチル-1-プロピル、2-メチルペンチル、3-メチル-1-ペンチル、4-メチル-1-ペンチル、2-メチル-2-ペンチル、3-メチル-2-ペンチル、4-メチル-2-ペンチル、2,2-ジメチル-1-ブチル、3,3-ジメチル-1-ブチル、2-エチル-1-ブチル、n-ブチル、イソブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びn-ヘキシルが挙げられる。
Cx-Cy アルキレン基又は部分は直鎖状又は枝分かれ状であってよく、上記に規定したとおりのCx-Cy アルキルから1個少ない水素原子を有する二価の炭化水素基を指す。C1-C6アルキレン基の例としては、メチレン、エチレン、n-プロピレン、n-ブチレン、メチルメチレン及びジメチルメチレンが挙げられる。
C2-C6 アルケニルは、少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の二重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、2-プロペニル、1-ブテニル、2-ブテニル、1-ヘキセニル、2-メチル-1-プロペニル、1,2-ブタジエニル、1,3-ペンタジエニル、1,4-ペンタジエニル及び1-ヘキサジエニルが挙げられる。
C2-C6アルキニルは少なくとも2個の炭素原子及び少なくとも1個の三重結合を含む直鎖又は枝分かれ炭化水素鎖基を指す。アルケニル基の例としては、エチニル、プロピニル、2-プロピニル、1-ブチニル、2-ブチニル及び1-ヘキシニルが挙げられる。
C1-C6 アルキルコキシは、上記のCx-Cy アルキルの定義による-O-Cx-Cy アルキル基を有する基又はその基の一部を指す。C1-C6 アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ペントキシ及びヘキソキシが挙げられる。
C1-C6 ハロアルキル及びC1-C6 ハロアルコキシは、少なくとも1個の水素原子がハロゲン原子で置換された、上記に規定されるとおりのCx-Cy アルキル基を指す。C1-C6ハロアルキル基の例としては、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、ペンタフルオロエチル、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ及びトリフルオロメトキシが挙げられる。
C1-C6ヒドロキシアルキルは、少なくとも1個の水素原子がヒドロキシ（-OH）基で置換された、上記に規定されるとおりのCx-Cy アルキル基を指す。ヒドロキシ C1-6 アルキル基の例としては、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ジヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル及びヒドロキシイソプロピルが挙げられる。
用語「ハロゲン」又は「ハロ」は、塩素、臭素、フッ素又はヨウ素原子を指す。
用語「オキソ」は=Oを意味する。
疑義を避けるために、R2、R9、R11 又はR13により規定されるとおりの4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル又はアリール環、又は、3〜8員シクロアルキル環、又は、R12により規定されるとおりの3〜14員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はアリール環は不安定な環構造を含まず、又は、ヘテロアリール及び複素環系の場合には、O-O、O-S又はS-S結合を含まないものと理解されるであろう。環系は、定義が許す限り、単環式、二環式又は三環式であってよい。二環系及び三環系は、橋掛け、縮合及びスピロ環系、特に縮合環系を含む。置換基は、存在するならば、炭素原子、又は、ヘテロアリール及び複素環系の場合には、ヘテロ原子であってよい、任意の適切な環原子に結合していてよい。フェニル環上の置換は、炭素から窒素への置換位置における環原子の変化を含み、その結果、ピリジン環が得られる。
「Cx-Cy シクロアルキル」は、x〜y個の炭素原子の環式非芳香族炭化水素基を指す。例えば、C3-C8シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子を含む炭化水素環を指す。C3-C8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチルである。
「アリール」基/部分は、少なくとも1個の芳香族基を含む任意の単環式又は二環式炭化水素基を指し、例えば、10個までの炭素原子環員を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル及びテトラヒドロナフチルが挙げられる。
「ヘテロアリール」基は単環式、二環式又は三環式であってよい。二環式環は、両方の環が芳香族である縮合芳香族環であってよく、又は、環の1つが非芳香族である縮合環であってよい。R12の場合に、アミド窒素に結合している環は芳香族環であってよく、それはさらなる芳香族環又は非芳香族環に縮合していてよい。ヘテロアリール環は、酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子、特に1、2又は3個のヘテロ原子を含む。ヘテロ原子が窒素であるときに、それは酸化されてよい。ヘテロアリール基の例としては、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、フリル、チオフェニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インドリル、インドリジニル、イソインドリル、インドリニル、プリニル、フラザニル、イミダゾリル、インダゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、オキサジナニル、テトラゾリル、チアジアゾリル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、イソベンゾチオフェニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ナフチリジニル、プテリジニル、ピラジニル、4H-キノリジニル、キノリニル、イソキノリニル、シンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、イミダゾピリジニル、ピラゾロピリジニル、チアゾロピリジニル、イソインドリニル、トリアジニル、ピリダジニル、ジヒドロピリジニル、ベンゾピラゾリル、キノキサリニル、テトラヒドロピリドインドリル、ベンゾイミダゾリル、ピロロピリジニル、イミダゾピリミジニル、ピラゾロピリミジニル、 ピロロピリミジニル及びイミダゾピラジニルが挙げられる。
ヘテロシクリル基はまた、単環式であっても、又は、２個以上の縮合環を含んでもよく、それは酸素、硫黄及び窒素から選ばれる1、2、3又は4個のヘテロ原子、特に、1, 2又は3個のヘテロ原子を含む、飽和又は部分飽和であることができる。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、アゼパニル、ジアゼパニル、ジヒドロフラニル（例えば、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロフラニル）、4,5-ジヒドロ-1H-マレイミド、ジオキソラニル、モルホリニル、オキサゾリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロフラニル、チオモルホリニル、ジヒドロピラニル（例えば3,4-ジヒドロピラニル、3,6-ジヒドロピラニル）、ホモピペラジニル、ジオキサニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、ピリダジニル、4H-キノリジニル、キヌクリニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロピリジニル、テトラヒドロピリミジニル、テトラヒドロチオフェニル、テトラメチレンスルホキシド、チアゾリジニル、ヒダントイニル 、ベンゾピラニル、テトラヒドロチアゾロピリジニル、テトラヒドロキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、ベンゾモルホリニル及びジヒドロイソキノリニルが挙げられる。
任意の基に適用されるときに、「場合により置換されていてよい」は、前記基が、所望であれば、同じでも又は異なっていてもよい1個以上の置換基により置換されていてよいことを意味する。「置換された」及び「場合により置換されていてよい」部分に適した置換基の例としては、ハロ、デューテロ、C1-6アルキル又はC1-3アルキル、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ又はC1-3アルコキシ、シアノ、アミノ、ニトロ又はSF5 (NO2の既知の類似体)、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、C3-C6シクロアルキル、C1-3アルキルアミノ、C2-6アルケニルアミノ、ジ-C1-3アルキルアミノ、C1-3アシルアミノ、ジ-C1-3アシルアミノ、カルボキシ、C1-3アルコキシカルボニル、カルバモイル、モノ-C1-3カルバモイル、ジ-C1-3カルバモイル又はヒドロカルビル部分自体がハロにより置換された上記のいずれかが挙げられる。ヒドロキシ及びアルコキシなどの酸素原子を含む基では、酸素原子は硫黄で置換されてチオ（SH）及びチオアルキル（S-アルキル）などの基を作ることができる。したがって、場合により存在する置換基として、S-メチルなどの基が挙げられる。チオアルキル基では、硫黄原子はさらに酸化されてスルホキシド又はスルホンを形成することができ、したがって、場合により存在する置換基として、S（O）- アルキル及びS（O）2-アルキルなどの基が挙げられる。
このため、置換された基は、例えば、Cl、F、OMe、Me、COCH3、CONH2、NHC(O)CH(CH3)2、CO2CH2CH3 などを含む。アリール基の場合には、置換はアリール環における隣接炭素原子から形成される環の形態を取ることができ、例えば、O-CH2-Oなどの環状アセタールである。
本明細書に記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキレン又はアルケニレン基のための場合により存在する置換基はC1-C3アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5から選択することができ、ここで、アルコキシは場合によってはハロゲンで置換されていてよい。特に、場合により存在する置換基は、ハロゲン、ヒドロキシシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5、より具体的にはフッ素又はヒドロキシシルから選択することができる。
用語「治療（処置）する（treat）」又は「治療（処置）する（treating）」又は「治療（処置）（treatment）」は予防を含み、そして、症状を改善し、緩和し、一時的又は永続的に症状の原因を排除し、又は、指定された障害又は病態の症状の出現を防止又は緩徐化する手段を含む。本発明の化合物はヒト及び非ヒト動物の治療に有用である。
化合物の用量は、障害の症状の発生を防止するため、又は、患者が罹患している障害のいくつかの症状を治療するのに有効な量である。 「有効量」又は「治療有効量」又は「有効用量」とは、所望の薬理学的又は治療的効果を引き出すのに十分な量を意味し、したがって障害の有効な予防又は治療をもたらす。障害の予防は障害の症状の発症を医学的に有意な程度まで遅らせることによって明らかになる。障害の治療は障害に関連する症状の減少又は障害の症状の再発の改善によって明らかにされる。
本発明の化合物の医薬上許容される塩としては、限定するわけではないが、付加塩（例えば、リン酸塩、硝酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、メタンスルホン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩及びハロゲン化水素塩） 、有機塩基に由来する塩（例えば、リチウム、カリウム及びナトリウム）、アミノ酸の塩（例えば、グリシン、アラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、システイン、メチオニン及びプロリン）、無機塩基（例えば、トリエチルアミン、水酸化物、コリン、チアミン及びN -N'-ジアセチルエチレンジアミン）が挙げられる。 他の医薬上許容される塩としては、アンモニウム塩、置換アンモニウム塩及びアルミニウム塩が挙げられる。 さらなる医薬上許容される塩としては、式（I）又は式（II）の化合物の第四級アンモニウム塩が挙げられる。
塩の一般的な製造方法は当業者に周知である。このような塩は、従来の手段、例えば化合物の遊離酸又は遊離塩基形態と、１当量以上の適切な酸又は塩基とを、場合により溶媒中又は塩が不溶性である媒体中で反応させ、次いで、標準的な技術（例えば、真空中、凍結乾燥又はろ過によって）前記溶媒又は前記媒体を除去することによって生成されうる。塩はまた、例えば適切なイオン交換樹脂を使用して、塩の形態の化合物の対イオンを別の対イオンと交換することによって調製することができる。
本発明の化合物が異なるエナンチオマー及び/又はジアステレオマー形態で存在する場合に、本発明は、光学的に純粋な形態又は他の異性体との混合物として存在するかどうかにかかわらず、異性体混合物又はラセミ体として調製されるこれらの化合物に関する。 エナンチオマーは、反対方向の等しい量だけ平面偏光を回転させる能力においてのみ異なり、それぞれ（+）/（S）又は（-）/（R）形態として示される。個々のエナンチオマー又は異性体は、生成物又は中間体の光学分割（例えば、キラルクロマトグラフィー分離、例えば、キラルHPLC又は非対称合成アプローチ）などの当該技術分野で公知の方法によって調製することができる。同様に、本発明の化合物がケト/エノール、アミド/イミド酸などの別の互変異性体として存在する場合には、本発明は、単離された個々の互変異性体、及び、全ての割合の互変異性体の混合物に関する。
Figure 2020143124
（上式中、n、X、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R12 及びYは式（I）の化合物に関して本明細書中で規定されている）の式(IB)による化合物又はその医薬上許容される塩はここに含まれる。
Figure 2020143124
（上式中、m、Z、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R12 及びYは式(II)の化合物に関して上記に規定されている）の式(III)による化合物又はその医薬上許容される塩はここに含まれる。
同位体
本明細書に記載の化合物は、1つ以上の同位体置換を含むことができ、特定の元素の言及は、その範囲内のその元素のすべての同位体を含む。例えば、水素の言及は、その範囲内の1H、2H (D)及び3H (T)を含む。同様に、炭素及び酸素の言及は、それぞれ、その範囲の12C、13C及び14C ならびに16O及び18Oを含む。同位体の例には、2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P及び35Sが挙げられる。
同様に、特定の官能基の言及もまた、その文脈が他の意味を示さない限り、同位体変形体をその範囲内に含む。例えば、エチル基などのアルキル基の言及は、例えば、5つの水素原子の全てが重水素同位体形態（ペルデューテロエチル基）であるエチル基の場合のように、基中の水素の1つ以上が重水素又はトリチウム同位体の形態である変形体をも網羅する。
同位体は放射性又は非放射性であることができる。１つの実施形態において、化合物は放射性同位体を含まない。このような化合物は治療的使用に好ましい。別の実施形態において、化合物は1個以上の放射性同位元素を含有してよい。そのような放射性同位元素を含む化合物は、診断の関係において有用なことがある。
式（I）又は式（II）の特定の同位体標識された化合物、例えば、放射性同位体を組み込んだ化合物は、薬物及び/又は基質組織分布研究に有用である。放射性同位体、すなわち、3H及び14Cは、取り込みの容易さ及び即座の検出手段の観点から、この目的に特に有用である。より重い同位体、すなわち、2Hでの置換は、より大きな代謝安定性、例えばインビボ半減期の増加又は用量要件の減少に起因する特定の治療上の利点をもたらすことがあり、したがって、幾つかの状況によって好ましいことがある。11C、18F、15O及び13Nなどの陽電子放出性同位体による置換は、受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究において有用なことがある。同位体標識された式（I）又は式（II）の化合物は、一般に、当業者に知られている慣用の技術によって、又は、添付の実施例に記載されている方法と類似する方法、及び、以前から使用されている非標識試薬に置き換えて適切な同位体標識された試薬を用いた調製物によって調製することができる。
結晶及びアモルファス形態
式（I）又は式（II）の化合物は結晶又は非晶質形態で存在してよく、結晶形態の幾つかは本発明の範囲内に含まれる多形体として存在してよい。式（I）又は式（II）の化合物の多形形態は、限定するわけではないが、赤外線スペクトル、ラマンスペクトル、X線粉末回折、示差走査熱量測定、熱重量分析及び固体核磁気共鳴を含む多くの従来の分析技術を用いて特徴化することができる。
したがって、さらなる実施形態では、本発明は、記載された実施形態による化合物を結晶形態で提供する。化合物は、50％〜100％の結晶性、より特定的には少なくとも50％の結晶性、又は少なくとも60％の結晶性、又は少なくとも70％の結晶性、又は少なくとも80％の結晶性、又は少なくとも90％の結晶性、又は少なくとも95％の結晶性、又は少なくとも98％結晶性、又は少なくとも99％の結晶性、又は少なくとも99.5％の結晶性、又は少なくとも99.9％の結晶性、例えば100％の結晶性である。あるいは、化合物は非晶質形態であってもよい。
本明細書中に記載される発明は、そのように調製された開示の化合物の結晶形態、溶媒和物及び水和物のすべてに関する。本明細書に開示の化合物のいずれかがカルボキシレート又はアミノ基などの酸又は塩基性中心を有する限り、前記化合物のすべての塩形態はここに含まれる。医薬用途の場合には、塩は医薬上許容される塩であると見なされるべきである。
本発明は、化合物及びその塩のいずれかの溶媒和物に関する。好ましい溶媒和物は、本発明の化合物の固体状態構造（例えば、結晶構造）への非毒性の医薬上許容される溶媒（以下、溶媒和溶媒という）の分子の取り込みによって形成される溶媒和物である。このような溶媒の例としては、水、アルコール（例えば、エタノール、イソプロパノール及びブタノール）及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は溶媒和溶媒を含有する溶媒又は溶媒混合物とともに本発明の化合物を再結晶化することによって調製することができる。所与の場合に溶媒和物が形成されたか否かは、化合物の結晶を、熱重量分析（TGE）、示差走査熱量測定（DSC）及びX線結晶学などの周知の標準技術を用いて分析することによって決定することができる。
溶媒和物は化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であることができる。特定の溶媒和物は水和物であってよく、水和物の例としては半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。溶媒和物及びそれらの製造及び特性化に使用される方法のより詳細な議論については、Brynら、Solid State Chemistry of Drugs、Second Edition、1999年、West Lafayette、IncのSSCI, Incにより出版、ISBN 0-967-06710-3を参照されたい。
本発明は、エステル誘導体、及び/又は、本発明のいずれかの関連化合物と同じ生物学的機能及び/又は活性を有する又は提供する誘導体を含む、本明細書に規定されるとおりの化合物の医薬上機能的な誘導体に関する。したがって、本発明の目的のために、この用語はまた、本明細書に規定されるとおりの化合物のプロドラッグも含む。
関連する化合物の用語「プロドラッグ」は、経口又は非経口投与後にインビボで代謝されて実験的に検出可能な量で所定の時間内に（例えば、6〜24時間の投与間隔（すなわち、1日に1回〜4回）その化合物を形成する任意の化合物を含む。
化合物のプロドラッグは、そのようなプロドラッグが哺乳動物対象に投与されたときにインビボで修飾物が切断されるように化合物に存在する官能基を修飾することによって調製されうる。修飾は、典型的には、プロドラッグ置換基を含む親化合物を合成することによって達成される。プロドラッグとしては、化合物中のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基が、インビボで切断されて遊離のヒドロキシル、アミノ、スルフヒドリル、カルボキシル又はカルボニル基をそれぞれ再生することができる任意の基に結合した化合物が挙げられる。
プロドラッグの例としては、限定するわけではないが、ヒドロキシシル官能基のエステル及びカルバメート、カルボキシル官能基のエステル基、N-アシル誘導体及びN-マンニッヒ塩基が挙げられる。プロドラッグに関する一般情報は、例えば、Bundegaard, H. “Design of Prodrugs” p. 1-92, Elsevier, New York-Oxford (1985)に見ることができる。
本発明の化合物は、インビボで代謝されうる。式（I）及び式（II）の化合物の代謝産物も本発明の範囲内である。用語「代謝産物」は細胞又は生物体、好ましくは哺乳動物における本発明の化合物のいずれかから得られるすべての分子を指す。好ましくは、この用語は、生理学的条件下でそのような細胞又は生物体に存在するいずれの分子とも異なる分子に関する。
本明細書中に規定される治療は、単独の治療として適用されても、又は、本発明の化合物に加えて、従来の外科手術又は放射線療法又は化学療法を伴ってもよい。さらに、式（I）又は式（II）の化合物は、小分子治療薬又は抗体に基づく治療薬を含む、ミトコンドリア機能不全が関与する病態及び癌を治療するための既存の治療薬と組み合わせて使用することもできる。
本明細書に記載の化合物はシアノピロリジン又はシアノピペリジンコアを特徴とする。
本開示は式(I)を有する化合物又は医療上許容される塩を含む。
Figure 2020143124
（上式中、nは1又は2であり、
nが1であるときに、XはCR4R5 であり、nが2であるときに、XはCR6R7CR4R5 (CR4R5 は複素環N原子に隣接している)であり、
R2 は水素原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、
R1、R3、R4 及びR5 は各々独立して、水素原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ基を表し、
R6、R7 及びR8 は各々独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ基を表し、
R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキルを表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R10 は水素原子、C1-6 アルキルを表し、又は、R9 又はR11 とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により1個以上のヘテロ原子を含んでいてよく、
Yは共有結合、NR11 又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルキレンを表し、
R11 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R12 は置換4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表す）。
第一の態様において、本発明は式(II)を有する化合物又はその医薬上許容される塩を提供する。
Figure 2020143124
上式中
m は0又は1であり、
mが1であるときには、Zは-C(R6)(R7)-であり、
R2 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、
R3、R4 及びR5 は各々独立して、水素原子、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
R1、R6、R7 及びR8 は各々独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、ヒドロキシル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、ヒドロキシル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基、場合により置換されていてよい 4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、
R10 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-6 アルキルを表し、又は、R9とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、又は、R11とともに、場合により置換されていてよい単環式又は二環式環を形成し、ただし、該環が二環式であるときに、NH2により置換されておらず、
Yは共有結合、-(C0-C3)-アルキレン-N(R11)-(C0-C3)-アルキレン、又は、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキレンを表し、
R11 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10 とともに、場合により置換されていてよい単環式又は二環式複素環を形成し、ただし、該環が二環式であるときに、NH2により置換されておらず、
R12 は置換された単環式、場合により置換されていてよい二環式又は場合により置換されていてよい三環式の3〜14員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はアリール環を表し、
ただし前記化合物は下記式：
Figure 2020143124
 の化合物ではない。
１つの実施形態において、R1 は水素原子を表す。別の実施形態において、R1 はC1-C3 メチルを表す。別の実施形態において、R1 メチルを表す。
１つの実施形態において、R2 はC1-C3 アルキルを表す。別の実施形態において、R2 はC1-C2 (例えば、メチル又はエチル)を表す。別の実施形態において、R2 はメチルを表す。別の実施形態において、R2 はヒドロキシルを表す。別の実施形態において、R2 はC1-C3 アルキル、C1-C2 アルキル (例えば、メチル又はエチル)又はヒドロキシルを表し、そしてR1、R3、R4、R5 、R8、R9及びR6 及びR7 (存在するならば)は各々独立して、水素原子を表す。別の実施形態において、R2 はC1-C3 アルキル又はC1-C2 アルキル (例えば、メチル又はエチル)を表し、そしてR1、R3、R4、R5 、R8、R9及びR6 及びR7 (存在するならば)は各々独立して、水素原子を表す。
１つの実施形態において、R5 はC1-C3 アルキルを表す。別の実施形態において、R5 はC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。別の実施形態において、R5 はメチルを表す。別の実施形態において、R5 はC1-C3 アルキル又はC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表し、そしてR1、R2、R3、R4、R8、R9 及びR6 及びR7 (存在するならば)は各々独立して、水素原子を表す。
１つの実施形態において、R6 及びR7 は存在するときに、水素を表す。
１つの実施形態において、R8 はC1-C3 アルキルを表す。別の実施形態において、R8 はC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。別の実施形態において、R8 はメチルを表す。別の実施形態において、R8 はC1-C3 アルキル、C1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)又はフッ素原子を表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R9 及びR6 及びR7 (存在するならば)は各々独立して、水素原子を表す。
１つの実施形態において、R9 はC1-C3 アルキルを表す。別の実施形態において、R9 はC1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)を表す。別の実施形態において、R9 はメチルを表す。別の実施形態において、R9 はC1-C3 アルコキシを表す。別の実施形態において、R9 はC1-C2 アルコキシ(例えば、メトキシ又はエトキシ)を表す。別の実施形態において、R9 はメトキシを表す。別の実施形態において、R9 はシクロプロピルを表す。別の実施形態において、R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、ヒドロキシル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基又はC3-C4 シクロアルキルを表す。別の実施形態において、R9 はC1-C3 アルキル、C1-C2 アルキル(例えば、メチル又はエチル)、フッ素原子又はシクロプロピルを表し、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R8及びR6 及びR7 (存在するならば)は各々独立して、水素原子を表す。１つの実施形態において、R9 はフェニルでなく、特にジフルオロフェニルでない。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8 及びR9 の定義におけるアルキル及びアルコキシはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基によって、場合により置換されていてよい。
１つの実施形態において、R9 は、R10 とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよい。１つの実施形態において、R9 はR10とともに、5員複素環式環を形成する。別の実施形態において、R9 はR10とともに、6員複素環式環を形成し、ここで、該環は酸素ヘテロ原子をさらに含む。別の実施形態において、R9 は、R10 とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、そしてR1、R2、R3、R4、R5、R8 及びR6 及びR7 (存在するならば)は各々独立して、水素原子を表す。R9 及びR10 により形成される環は、1個以上の本明細書中に規定される置換基によって、場合により置換されていてよい。１つの実施形態において、場合により存在する置換基は、C1-C3 アルキル、C1-C3 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5から選ばれ、ここで、アルキル及びアルコキシは、ハロゲンによって、場合により置換されていてよい。
１つの実施形態において、R10 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキルを表し、又は、R9 又はR11 とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよい。１つの実施形態において、R10 は水素原子を表す。別の実施形態において、R10 はC1-C3 アルキルを表す。別の実施形態において、R10 はメチルを表す。別の実施形態において、R10 はエチルを表す。別の実施形態において、C1-C6 アルキルは場合により置換されていてよい。アルキルのための場合により存在する置換基はC1-C3 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5から選択することができ、ここで、アルコキシは、ハロゲン、特に、フッ素によって、場合により置換されていてよい。特に、C1-C3 は、C1-C3 アルコキシ、例えば、メトキシによって、場合により置換されていてよい。１つの実施形態において、R10 はCH2CH2OCH3を表す。なおも別の実施形態において、R10 はR9とともに、5員複素環式環を形成する。別の実施形態において、R10 はR9 とともに、6員複素環式環を形成し、ここで、該環は酸素ヘテロ原子をさらに含む。
１つの実施形態において、Yは共有結合、-NR11-又はC1-C3 アルキレンである。１つの実施形態において、Yは共有結合又はC1-C3 アルキレンである。１つの実施形態において、Yは共有結合である。別の実施形態において、YはC1-C2 アルキレン(例えば、メチレン又はエチレン)である。別の実施形態において、Yはメチレンである。別の実施形態において、Yは-NH-である。
R11 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい単環式又は二環式複素環を形成し、ただし、環が二環式であるときに、それはNH2により置換されていない。１つの実施形態において、R11 は水素、C1-C6 アルキルであり、又は、R10とともに、5又は6員単環式環を形成する。
１つの実施形態において、R11 及びR10 は、一緒に、ヘテロシクリル環を形成する。その環は単環式又は二環式であってよい。特に、R11 及びR10 が一緒にヘテロシクリル環を形成するときには、環は5又は6員単環式環である。１つの実施形態において、R11 及びR10 は一緒に、5員複素環式環を形成する。別の実施形態において、R11 及びR10 は一緒に6員複素環式環を形成する。１つの実施形態において、R11 及びR10 が一緒に複素環式環を形成しているときに、環はジヒドロプリンではない。
式IIの化合物はmが0である形態、すなわち、コア構造がシアノピロリジンである形態であってよい。このような場合には、化合物は下記式:
Figure 2020143124
又はその医薬上許容される塩であり、上式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12 及びYは式IIの化合物に関して本明細書中で規定されるとおりである。
あるいは、式IIの化合物はmが1である形態、すなわち、コア構造がシアノピペリジンである形態であってよい。このような場合には、化合物は下記式:
Figure 2020143124
又はその医薬上許容される塩であり、上式中、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12 及びYは式(II)の化合物に関して本明細書中で規定されるとおりである。
mが0であるときに、式IIの化合物はR9 及びR10 が一緒にシアノピロリジンコアに縮合した5員ヘテロシクリル環を形成し、8員二環式環を形成することができる。特に、Yは共有結合であってよく、そしてR1、R2、R3、R4、R5 及びR8 は各々水素である。このような場合には、化合物は下記式:
Figure 2020143124
又はその医薬上許容される塩であり、上式中、R12 は式（II）の化合物に関して本明細書中で規定されるとおりである。
本発明のさらなる実施形態において、式IID:
Figure 2020143124
の化合物又はその医薬上許容される塩は提供され、上式中、R12 は式（I）又は式（II）の化合物に関して本明細書中で規定されるとおりである。
式（II）の化合物について、R12は、3〜14員環（例えば、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13又は14員環）である。R12が単環式環であるときには、環は置換されていなければならない。R12が二環式又は三環式環であるときには、環は非置換であっても、又は、置換されていてもよい。１つの実施形態において、R12は置換された環である。
R12が置換ヘテロアリール又はアリール環であるときには、環は単環式、二環式又は三環式であってよく、ヘテロアリール環の場合には、窒素、酸素及び硫黄から選ばれる1個以上の（例えば、1、2又は3個の）ヘテロ原子、特に窒素を含む。
R12が置換ヘテロアリール又はアリール環であるときには、環は単環式又は二環式であってよく、ヘテロアリール環の場合には、窒素、酸素及び硫黄から独立して選ばれる１個以上の（例えば1,2又は3個の）ヘテロ原子を含む。
１つの実施形態において、R12はフェニル、ピロリジニル、チアゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾイミダゾリル、キノリニル、アゼチジニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロピリドインドリル、ベンゾモルホリニル及びピロロピリジニルから選ばれる。
R12はフェニル、ピロリジニル、チアゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル及びキノリニルから選ばれる。
R12の典型的な例としては、フェン-3-イル、フェン-4-イル、ピロリジン-1-イル、チアゾール-2-イル、チアゾール-5-イル、ピリジン-2-イル、ピリジン-3-イル、ピリジン-4-イル、イソオキサゾール-5-イル、オキサゾール-2-イル、ピラゾール-4-イル、ピラゾール-5-イル、ピリミジン-2-イル、ピラダジン-3-イル、イミダゾール-4-イル、インドール-2-イル 、ベンズイミダゾール-2-イル、キノリン-4-イル及びキノリン-6-イルが挙げられる。
特に、R12は、アゼチジニル及びピロリジニルから選択されうる。1つの実施形態において、R12はアゼチジニルである。 別の実施形態において、R12はピロリジニルである。R12がアゼチジニル又はピロリジニルであるときに、好ましくは、Yはアゼチジニル又はピロリジニル環の窒素原子に結合した共有結合である。
１つの実施形態において、R12がピリジニルであるときに、ピリジニルはピリジン-2-イルである。
R12 の例として下記のものが挙げられる。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
*はシアノピロリジン又はシアノピペリジンコアへの-Y-C(O)N(R10)-を介した直接的な結合の点を表す。単環式環は少なくとも1個の-Q1-(R13)p により置換されており、そして二環式及び三環式環は非置換であっても又は本明細書中に記載されるとおりの1個以上の-Q1-(R13)p 置換基により置換されていてもよい。環窒素原子に結合された水素原子は示されていない。環窒素原子が置換に適しており、置換されていない窒素は水素原子に結合して、適宜その原子価を満たすことができることは当業者に理解されるであろう。
R12 のさらなる例として下記のものが挙げられる。
Figure 2020143124
置換されているときに、R12 は1個以上の-Q1-(R13)pにより置換されていてよく、ここで、各々の場合の-Q1-(R13)p は同一であっても又は異なっていてもよい。
pは0又は1である(pが1のときに、Q1 は共有結合又は結合基であり、R13 は存在し、pが0のときに、Q1 は存在し、そしてR13 は非存在である)。
好ましくは、pは1である。
Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、共有結合、-C0-C3 アルキレン-NR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14CO-、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2-、-C0-C3-アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、-C0-C3 アルキレン-CO-、-C0-C3 アルキレン-S(O)q-、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-C0-C3 アルキレン-SO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14COR15、 -C0-C3 アルキレン-NR14CONR15R16、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2NR15R16、-C0-C3 アルキレン-CONR14R15、-C0-C3 アルキレン-CO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14CO2R15、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14、-C0-C3 アルキレン-C(O)R14 及び-C0-C3 アルキレン-NR14SO2R15、NO2、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、
qは0、1又は2である。
Q1はハロゲン原子、シアノ、オキソ、共有結合、-NR14-、-NR14R15,-CONR14-、-NR14CO-、酸素原子、-CO-、-S(O)q-、-SO2NR14、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16、-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14 及び-NR14SO2R15, NO2、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表すことができ、
qは0、1又は2である。
１つの実施形態において、 Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、共有結合、酸素原子、-C0-C3-アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、C1-C6 アルコキシ、C1-C4 アルコキシ、C1-C2 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C4 ハロアルコキシ、C1-C2 ハロアルコキシ、-C1-C6 ヒドロキシアルキル、C1-C4 ヒドロキシアルキル、C1-C2 ヒドロキシアルキル、C1-C6 アルキレン、C1-C4 アルキレン、C1-C2 アルキレン、C2-C6 アルケニレン又はC2-C4 アルケニレン基を表し、それはヒドロキシ、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素又は臭素)、C1-C6 アルキル、C1-C4 アルキル、C1-C2 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C4 ハロアルキル、C1-C2 ハロアルキル、NR14-、-NR14R15-、-CONR14-、-NR14CO-、CO-,-S(O)q-、-SO2NR14、-NR14SO2-、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16 -CONR14R15、-CO2R14、- NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14、-NR14SO2R15又はNO2によって、場合により置換されていてよい。
１つの実施形態において、Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、共有結合、酸素原子、-O-メチレン、-O-エチレン、C1-C6 アルコキシ、C1-C4 アルコキシ、C1-C2 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C4 ハロアルコキシ、C1-C2 ハロアルコキシ、-C1-C6 ヒドロキシアルキル、C1-C4 ヒドロキシアルキル、C1-C2 ヒドロキシアルキル、C1-C6 アルキレン、C1-C4 アルキレン、C1-C2 アルキレン、C2-C6 アルケニレン又はC2-C4 アルケニレン基を表し、それは、ヒドロキシ、ハロゲン原子(例えば、フッ素、塩素、臭素)、C1-C6 アルキル、C1-C4 アルキル、C1-C2 アルキル、C1-C6 ハロアルキル、C1-C4 ハロアルキル、C1-C2 ハロアルキル、NR14-、-NR14R15-,-CONR14-、-NR14CO-、CO-、-S(O)q-、-SO2NR14、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16 -CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14、-NR14SO2R15又はNO2によって、場合により置換されていてよい。
別の実施形態において、Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、場合によりフッ素により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合によりフッ素により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、-NR14COR15、共有結合、酸素原子、-C0-C3-アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、-NR14-、C1-C6 アルキレン、-NR14SO2- 及び-NR14R15-から選ばれる。
別の実施形態において、Q1 はハロゲン、オキソ、共有結合、-NR14R15-、酸素原子、C1-C6 アルコキシ、C1-C4 アルコキシ、C1-C2 アルコキシ、-NR14COR15 又はC1-C6 アルキル、C1-C4 アルキル又はC1-C2 アルキルから選ばれる。
R14、R15 及びR16 は各々独立して、水素原子又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン基を表す。アルキル又はアルキレン基は、場合により、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5によって置換されていてよい。
さらなる実施形態において、Q1 はフッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ、オキソ、メチル、ブチル、CF3、メトキシ、OCF3、NMeC(O)CH(CH3)2、-NHCOCH(CH3)2、共有結合、酸素原子、-O-メチレン、-NH-、C1-C2 アルキレン、-NMeS(O)2-、-OCH2-及び-N(CH3)CH2-から選択されうる。
さらなる実施形態において、Q1 はフッ素原子、塩素原子、オキソ、共有結合、酸素原子、メトキシ、-NHCOCH(CH3)2及び-N(CH3)CH2-から選択されうる。
R12 がフェニル又はピリジニルであるときに、フェニル又はピリジニル環は、好ましくは、環のオルト位の１つでフッ素により置換されている。フェニル又はピリジニル環は上記のとおりの-Q1-(R13)p によりさらに置換されていてよい。
R13 は場合により置換されていてよい4〜10員(例えば、4、5、6、7、8、9又は10員)ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員(例えば、3、4、5、6、7又は8員)シクロアルキル環を表す。
１つの実施形態において、R13 は4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環であって、ハロゲン、場合により置換されていてよい C1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよいC2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18 及び-Q2-NR17SO2R18 から選ばれる1個以上の置換基により置換されたものを表す。
Q2 は共有結合、酸素原子、カルボニル、又は、C1-C6 アルキレン又はC2-C6 アルケニレン基を表す。
１つの実施形態において、Q2 は共有結合、酸素原子、カルボニル、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン(例えば、C1-C3 アルキレン、C1-C4 アルキレン、C1-C2 アルキレン)、C2-C6 アルケニレン又はC2-C4 アルケニレンから選択されうる。アルキレン及びアルケニレンはハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5によって、場合により置換されていてよい。
別の実施形態において、Q2 は共有結合、酸素原子又はカルボニルから選ばれる。特に、Q2 は共有結合である。
R17, R18 及びR19 は各々独立して、水素、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよい ヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す。
R17、R18 及びR19 は各々独立して、水素、C1-C6 アルキル又は3〜10員、特に3〜6員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表すことができ、環はC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5から選ばれる1個以上の置換基によって、場合により置換されていてよく、ここで、アルキル又はアルコキシはフッ素によって、場合により置換されていてよい。
R13 はハロゲン、シアノ、場合によりフッ素によって置換されていてよいC1-C3 アルキル、場合によりフッ素によって置換されていてよいC1-C3 アルコキシ又は-Q2-R17により置換されていてよく、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子、カルボニル又はC1-C6 アルキレン又はC2-C6 アルキレン基を表し、そしてR17 は場合により置換されていてよい 3〜10 員ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アリール又はシクロアルキル環を表し、ここで、場合により存在する置換基はC1-C6 アルキル、C1-C6 アルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシル、チオール、シアノ、アミノ、アミド、ニトロ及びSF5から選ばれ、ここで、アルキル又はアルコキシは場合によりフッ素によって置換されていてよい。
特に、R13 はフッ素、塩素、シアノ、メチル、CF3, エチル、メトキシ又は-Q2-R17により置換されていてよく、ここで、Q2 は共有結合、酸素原子又はカルボニルであり、そしてR17 は場合により置換されていてよいモルホリニル、シクロプロピル、フェニル又はピリジニルから選ばれ、そして場合により存在する置換基は1個以上のフッ素である。
１つの実施形態において、R13 は非置換である。
１つの実施形態において、R13 は、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環によって、さらに置換されており、直接的に結合されるか又は結合基を介して結合されている。結合基は酸素原子又はカルボニルであってよい。結合基は酸素原子又は-CO-であってよい。
１つの実施形態において、R13 はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、ピロリジニル、ベンゾピラゾリル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、イミダゾピラジニル及びジヒドロイソキノリニルから選ばれる。
１つの実施形態において、R13 はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、ピロリジニル、ベンゾピラゾリル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル及びホモピペラジニルから選ばれる。
本発明において、本明細書中に記載の式の化合物は下記構造の化合物を含まない。
Figure 2020143124
特に、本明細書中に記載の式の化合物は下記化合物を含まない。
N-[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]-4-フルオロ-ベンズアミド;
N-(1-シアノ-3-ピロリジニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-(1-シアノ-3-ピペリジニル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド;
N-[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]-3-(｛[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]アミノ｝スルホニル)ベンズアミド;
N-[(3R)-1-シアノ-3-ピロリジニル]-3-([(3R)-3-ピロリジニルアミノ]スルホニル)-ベンズアミド;又は
1-((3S,4R)-1-シアノ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)ピロリジン-3-イル)-3-(1',4-ジメチル-1-フェニル-1H,1'H-[3,4'-ビピラゾール]-5-イル)ウレアイル)ウレア。
すなわち、下記構造の化合物である:
Figure 2020143124
本発明において、式(I)、(IB)及び(IID)の化合物（その下位一般概念の実施形態を含む）は下記構造の化合物を含まない。
Figure 2020143124
挙げることができる本発明の実施形態は式(I)、(IB)及び (IID)の化合物を含み、式中、n、X、R1、R2、R3、R8、R9、R10 及びYは式(I)の化合物に関して上記に規定され、
R12 は
i)1個以上のQ1-(R13)pにより置換された4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は3〜8員シクロアルキル環、
ii) 2個以上のQ1-(R13)pにより置換された4〜10員アリール環、
iii) Q1′-(R13')pにより単独で置換された、5、7、8、9又は10員アリール環、
iv) Q1′-(R13')pにより単独で置換された6員アリール環、
のいずれかを表し、
ここで、pは0又は1であり、
Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、共有結合、-NR14-、-NR14R15、-CONR14-、-NR14CO-、酸素原子、-CO-、-S(O)q-、-SO2NR14-、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16-、-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14 及び-NR14SO2R15、NO2 又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、
Q1' は塩素又は臭素原子、シアノ、オキソ、共有結合、-NR14-、-NR14R15,-CONR14-、-NR14CO-、酸素原子、-CO-、-S(O)q-、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-SO2R14、-NR14R15、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-CONR14R15、-CO2R145、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14 及び-NR14SO2R15 、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、
qは0、1又は2であり、
R14、R15 及びR16 は各々独立して、水素原子又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン基を表し、そして
pが1であるときに、
R13 は4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環(pが0であるときに、Q1 は存在し、そしてR13 は非存在である)を表し、それは、ハロゲン、場合により置換されていてよいC1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18 及び-Q2-NR17SO2R18から選ばれる1個以上の置換基によって、場合により置換されていてよく、
R13’ は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は3〜8員シクロアルキル環、場合により置換されていてよい5、7、8、9又は10員アリール環、又は、1個以上の置換基により置換された置換6員環(pが0のときに、Q1’ は存在し、そしてR13’ は非存在である)を表し、該置換基は、ハロゲン、場合により置換されていてよい C1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよいC2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18 及び-Q2-NR17SO2R18から選ばれ、
Q2 は共有結合、酸素原子、カルボニル又はC1-C6 アルキレン又はC2-C6 アルケニレン基を表し、そして
R17、R18、R19 は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す。
本発明の特定の実施形態において、式(IID)の化合物は提供され、ここで、
R12 はフェニル又はピリジニルから選ばれ、そして1個又は2個のQ1(R13)pにより置換されており、pは1であり、
各Q1 は独立して、共有結合、フッ素原子、C1-C3 アルコキシ又はC1-C2 アルコキシ (例えば、メトキシ又はエトキシ)から選ばれ、そして
R13 は5又は6員ヘテロアリール又はヘテロシクリルから選ばれ、それはC1-C3 アルキルによって、場合により置換されていてよい。
挙げることができる本発明の実施形態は式(II)又は (III)の化合物を含み、ここで、m、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10 及びYは式(II)の化合物に関して上記に規定されており、
R12 は
i) 1個以上のQ1-(R13)pにより置換された3〜10員単環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環、又は、1個以上のQ1-(R13)pによって、場合により置換されていてよい二環式ヘテロシクリル又はシクロアルキル環、
ii) 2個以上のQ1-(R13)pにより置換された5〜14員単環式アリール環、又は、2個以上のQ1-(R13)pによって、場合により置換されていてよい二環式又は三環式アリール環、
iii) 1個以上のQ1-(R13)pにより置換された5又は7〜14員単環式アリール環、又は、1個以上のQ1-(R13)pによって、場合により置換されていてよい二環式又は三環式アリール環、
iv) Q1'-(R13')pにより一置換された6員アリール環、
v) 1又は2個のQ1-(R13)pにより置換された5〜14員ヘテロアリール環、
vi) 1個以上のQ1-(R13)pにより置換された6〜14員ヘテロアリール環、又は、
vii) 1個以上のQ1''-(R13'')pにより置換された5員ヘテロアリール環、
のいずれかであり、
ここで、pは0又は1であり、
Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、共有結合、-C0-C3 アルキレン-NR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14CO-、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2-、-C0-C3-アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、-C0-C3 アルキレン-CO-、-C0-C3 アルキレン-S(O)q-、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-C0-C3 アルキレン-SO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14COR15、-C0-C3 アルキレン-NR14CONR15R16、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2NR15R16、-C0-C3 アルキレン-CONR14R15、-C0-C3 アルキレン-CO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14CO2R15、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14、-C0-C3 アルキレン-C(O)R14 及び-C0-C3 アルキレン-NR14SO2R15、NO2、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、
Q1' は塩素又は臭素原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、共有結合、-C0-C3 アルキレン-NR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14CO-、-C0-C3 アルキルレン-NR14SO2-、-C0-C3-アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、-C0-C3 アルキレン-CO-、-C0-C3 アルキレン-S(O)q-、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-C0-C3 アルキレン-SO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14COR15、-C0-C3 アルキレン-NR14CONR15R16、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2NR15R16、-C0-C3 アルキレン-CONR14R15、-C0-C3 アルキレン-CO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14CO2R15、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14、-C0-C3 アルキレン-C(O)R14 及び-C0-C3 アルキレン-NR14SO2R15、NO2、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、
Q1'' はハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、共有結合、-C0-C3 アルキレン-NR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14CO-、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2-、-C0-C3-アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、-C0-C3 アルキレン-CO-、-C0-C3 アルキレン-S(O)q-、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-C0-C3 アルキレン-SO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14COR15、-C0-C3 アルキレン-NR14CONR15R16、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2NR15R16、-C0-C3 アルキレン-CONR14R15、-C0-C3 アルキレン-CO2R14、-C0-C3 アルキレン- NR14CO2R15、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14、-C0-C3 アルキレン-C(O)R14 及び-C0-C3 アルキレン-NR14SO2R15、NO2、又は、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C2-C6 アルキル基を表し、
qは0、1又は2であり、
R14、R15 及びR16 は各々独立して、水素原子又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレンを表し、そして
pが1であるときに、
R13 は4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、それはハロゲン、場合により置換されていてよいC1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18 及び-Q2-NR17SO2R18 から選ばれる1個以上の置換基によって、場合により置換されていてよく、
R13' は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル又は3〜8員シクロアルキル環、場合により置換されていてよい5、7、8、9又は10員アリール環、又は、置換6員アリール環を表し、それは、ハロゲン、場合により置換されていてよい C1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよいC2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよい アリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17及び-Q2-NR17SO2R18から選ばれる1個以上の置換基により置換されており、
R13'' は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、アリール又は3〜8員シクロアルキル環、場合により置換されていてよい6〜10員ヘテロアリール環、又は、置換基がハロゲン、場合により置換されていてよいC1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよい C2-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17及び-Q2-NR17SO2R18から選ばれる置換5員ヘテロシクリル環を表し、
Q2 は共有結合、酸素原子、カルボニル、又はC1-C6 アルキレン又はC2-C6 アルキレン基を表し、そして
R17、R18、R19 は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、 場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す。
式（I）及び/又は式（II）の新規化合物の例として、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
2'-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド、
6-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロベンズアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド、
3-(3-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンズアミド、
3'-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド、
2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アセトアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド、
6-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド、
エチル4-(5-((1-シアノピロリジン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(2-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ニコチンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ニコチンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド、
6-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ピコリンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピコリンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ピコリンアミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)イソニコチンアミド、
2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェニルピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-モルホリノベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-モルホリノベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルイソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド、
(R)-6-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド、
(R)-2-(2-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、
(R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンズアミド、
(R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(2-モルホリノピリジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキサミド、
(S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド、
(S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェニルピコリンアミド、
(R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチルベンズアミド、
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-メチルウレア、
(3aR,6aR)-1-([1,1'-ビフェニル]-3-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(3-フェニルイソオキサゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(4-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-メトキシベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(N-メチルイソブチルアミド)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリミジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリダジン-3-カルボキサミド、
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド、
N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド、
N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド、
N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド、
N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)イソニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ [d]イミダゾール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド、
N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ベンズアミド、
2-(2-クロロフェニル)-N-((3R,4R)-1-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド、
N-(1-シアノ-3-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-モルホリノニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3,5-ジフルオロ4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-6-(4-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-モルホリノピリジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロピコリンアミド、
(R)-3-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチルピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニルモルホリン-4-カルボキサミド、
(R)-4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド、
(R)-4-ベンジル-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-フルオロイソニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ4-モルホリノベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-((4-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((4-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリダジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-イソブチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-7-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(6-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
N-((2R,3R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド、
3-クロロ-N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-4-モルホリノベンズアミド、
N-((3R,4R)-1-シアノ-4-フルオロピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド、
N-((3R,4R)-1-シアノ-4-シクロプロピルピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
N-((3S,4S)-1-シアノ-4-メトキシピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-3-(3-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-1-(3-フェニルアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ウレア、
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア、
(3aR,6aR)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-N-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-エチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア、
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-3-(3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(N-メチルイソブチルアミド)ピコリンアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,4'-ビピリジン]-2'-カルボキサミド、
(R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(N-メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-(イソインドリン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-メチルウレア、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニルピリミジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-3-(2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-3-(ベンジルオキシ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)インドリン-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(3-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2'-メチル-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド、
1-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(3-フェノキシアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
N-(1-シアノピペリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド、
1-(3-ベンジルフェニル)-3-(1-シアノピペリジン-3-イル)ウレア、
1-(1-シアノピペリジン-3-イル)-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア、
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)ウレア、
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア、
1-(3-ベンジルフェニル)-3-(1-シアノピロリジン-3-イル)ウレア、
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-シアノピロリジン-3-イル)ウレア、
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア、
3-(3-ベンジルフェニル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア、
3-(3-クロロフェニル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア、
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア、
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア、
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-メチルウレア、
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-2-フェニルモルホリン-4-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチルインドリン-1-カルボキサミド、
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ウレア、
(R)-3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア、
(3aR,6aR)-1-(3-クロロ-4-モルホリノベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(3aR,6aR)-1-(インドリン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチルフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド、
が挙げられる。
上記の各々の化合物は本発明の特定かつ独立の態様を表すことに注意されるべきである。
式（IV）のアミンを化合物R12-Y-COOHと反応させてアミドを形成する工程を含む、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法は本明細書に記載される。
Figure 2020143124
（上式中、R1、R2、R3、R8、R9、R10、X及びnは他の箇所で規定されているとおりであり、そしてPGはアミン保護基である）。保護基は、限定するわけではないが、BOCであってよい。このような保護化学基を組み合わせる又は調整することは当業者に明らかである。R12-Y-COOHを結合させてアミドを形成した後に、保護基は除去されて、式（V）による遊離アミンを残し、次いで、これを臭化シアンで処理して式（I）に係る化合物を形成することができる。
式（V）のアミンを臭素化シアンと反応させてN-CN化合物を形成する工程を含む、式（I）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法も本明細書に記載される。
Figure 2020143124
本発明のさらなる態様によれば、式（IVA）のアミンを化合物R12-Y-COOHと反応させてアミドを形成する工程を含む、式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法は提供される。
Figure 2020143124
（上式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、 R12、Z及びmは式IIに関して他の箇所で規定されるとおりであり、そしてPGはアミン保護基である）。保護基は、限定するわけではないが、BOCであってよい。このような保護化学基を組み合わせる又は調整することは当業者に明らかである。R12-Y-COOHを結合させてアミドを形成した後に、保護基は除去されて、式(VA)による遊離アミンを残し、次いで、これを臭化シアンで処理して式(II)に係る化合物を形成することができる。
本発明のさらなる態様によれば、式（VA）のアミンを臭化シアンと反応させてN- CN化合物を形成する工程を含む、式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法は提供される。
Figure 2020143124
（上式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、Z及びmは式IIに関して他の箇所で規定されるとおりである）。
本発明のさらなる態様によれば、式（I）又は式（II）の化合物を含む医薬組成物は提供される。
本発明の医薬組成物は、任意の医薬上許容されるキャリア、アジュバント又はビヒクルと組み合わせた本発明の化合物のいずれかを含む。医薬上許容されるキャリアの例は当業者に知られており、限定するわけではないが、投与形態及び剤形の特質に応じて、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁化剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤が挙げられる。組成物は、例えば、錠剤、カプセル、粉末、顆粒、エリキシル、ロゼンジ、坐剤、シロップ、及び、懸濁液及び溶液を含む液体製剤の形態であることができる。本発明の関係における「医薬組成物」という用語は、活性薬剤を含み、さらに1種以上の医薬上許容されるキャリアを含む組成物を意味する。組成物は、投与形態及び剤形の特質に応じて、例えば、希釈剤、アジュバント、賦形剤、ビヒクル、防腐剤、充填剤、崩壊剤、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味剤、香味剤、芳香剤、抗細菌剤、抗真菌剤、潤滑剤及び分散剤から選ばれる要素をさらに含むことができる。
本発明のさらなる態様によれば、治療において使用するための式（I）又は式（II）の化合物又はその医薬組成物が提供される。
また、癌及びミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療での使用のための式（IA）の化合物もしくはその医薬上許容される塩又はその医薬組成物は提供される。
Figure 2020143124
（上式中、
nは1又は2であり、
nが1であるときに、XはCR4R5 であり、そしてnが2であるときに、XはCR6R7CR4R5 (式中、CR4R5 は複素環N原子に隣接している)であり、
R2 は水素原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、
R1、R3、R4 及びR5 は各々独立して、水素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよいC1-C3 アルコキシ基を表し、
R6、R7 及びR8 は各々独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基、場合により置換されていてよい 4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R10 は水素原子、C1-6 アルキルを表し、又は、R9 又はR11とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
Yは共有結合、NR11 又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルキレンを表し、
R11 は水素原子、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、該環は場合により1個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R12 は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表す）。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12 及びYのさらなる定義は式(I), (IB)及び(IID)に関する上記の実施形態において記載されたものを含む。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態
式（I）、（IA）及び（II）による本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全に関連する要素を有する障害又は疾患、特にDUB活性に関連する障害又は疾患の治療に使用することができる。より詳細には、障害又は疾患はUSP30活性に関連する。
本明細書に記載のとおりの式（I）、（IA）及び（II）の化合物はミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療のための医薬品の製造に使用することができる。
本発明のさらなる態様において、式（I）、（IA）及び（II）の化合物又はその医薬組成物の医薬上有効な量を、ミトコンドリア機能不全を伴う状態と診断された個体に投与することを含む、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療又は予防方法は提供される。
ミトコンドリアの機能不全は、赤血球以外の体のあらゆる細胞に存在する特殊な区画であるミトコンドリアの欠陥に起因する。ミトコンドリアが機能しなくなるときに、細胞内で生成されるエネルギーがますます少なくなり、細胞傷害又は細胞死が続く。このプロセスが体全体に繰り返されると、これが起こっている対象の生活はひどく損なわれる。ミトコンドリアの疾患は、脳、心臓、肝臓、骨格筋、腎臓及び内分泌系及び呼吸器系などの、非常にエネルギーが要求される器官において最も頻繁に現れる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、ミトコンドリア欠損を伴う状態、ミトコンドリアDNAの変異を伴う状態、ミトコンドリア酸化ストレスを伴う状態、ミトコンドリア膜電位の欠損を伴う状態、ミトコンドリアの生体発生、ミトコンドリアの形状又は形態における欠損を伴う状態、及び、リソソーム蓄積欠陥を伴う状態から選択されうる。
特に、ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様発作（MELAS）症候群、Leber遺伝性視神経症（LHON）、癌、神経障害、運動失調、色素性網膜炎で、母系的に遺伝したリー症候群（NARP-MILS）、ダノン病、糖尿病、代謝障害、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、例えば、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症（MSD）、ムコリピドーシスII（ML II）、ムコリピドーシスIII（ML III）、ムコリピドーシスIV（ML IV）、GM1-ガングリオシドーシス（GM1）、ニューロンセロイド-リポフスノーゼ（NCL1）、アルパー病、バース症候群、ベータ酸化欠陥、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、共酵素Q10欠乏症、複合体I欠乏症、複合体II欠乏症、複合体III欠乏症、複合体IV欠乏症、複合体V欠乏症、COX欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、CPT I欠乏症、CPT II欠乏症、グルタル酸性尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症（LCHAD）、リー疾患又は症候群、致死性小児心筋症（LIC）、Luft病、グルタル酸性尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症（MCAD）、ミオクロニー性てんかん及びぼろ赤色線維症（MERRF）症候群、ミトコンドリア細胞病、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、POLG突然変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損症、及び、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損症から選択されうる。
ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、CNS障害、例えば、神経変性疾患であり得る。
神経変性疾患としては、限定するわけではないが、パーキンソン病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症（ALS）、ハンチントン病、虚血、脳卒中、レビー小体型痴呆、及び、前頭側頭型痴呆が挙げられる。
特定の実施形態において、本発明の化合物はパーキンソン病の治療に有用であり、パーキンソン病としては、限定するわけではないが、α-シヌクレイン、パーキン及びPINK1における変異に関連するPD、パーキンが変異している常染色体劣性若年性パーキンソン病（AR-JP）が挙げられる。
本明細書に記載のとおりの式（I）、（IA）及び（II）の化合物又はその医薬組成物は、ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療のために使用されるときに、１種以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。その化合物は、レボドパ、ドーパミンアゴニスト、モノアミノオキシゲナーゼ（MAO）B阻害剤、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ（COMT）阻害剤、抗コリン作用薬、リルゾール、アマンタジン、コリンエステラーゼ阻害剤、メマンチン、テトラベナジン、抗精神病薬、ジアゼパム、クロナゼパム、抗うつ薬及び抗痙攣薬から選ばれる１種以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。
癌
式（I）及び（IA）の化合物はまた、癌の治療、より詳細には、DUB活性、特にUSP30活性に関連する癌の治療にも使用される。
式（II）による本発明の化合物はまた、癌の治療において、より詳細には、DUB活性又はデスモイル化活性に関連する癌の治療において使用される。本発明の化合物は、限定するわけではないが、USP30及びUSP10を含む任意のDUB又はデスモイル化酵素に対して有用であることができる。
本明細書に記載の化合物は、DUB活性に関連する癌の治療のための医薬品の製造に使用することができる。
本明細書に記載のとおりの式（I）、（IB）及び（II）の化合物はまた、癌の治療のための医薬品の製造に使用することもできる。本発明のさらなる態様において、式（I）、（IB）及び（II）の化合物又はその医薬組成物の医薬上有効な量を癌に罹患している個体に投与することを含む、癌の治療又は予防方法は提供される。
本発明の化合物は、ミトコンドリア機能不全に関連する癌の治療にも使用される。
１つの実施形態において、本発明の化合物は、アポトーシス経路が調節不全であり、より詳細には、BCL-2ファミリーのタンパク質が突然変異しているか、又は、過剰発現又は過少発現している癌の治療に使用される。
「癌」又は「腫瘍」との言及は、限定するわけではないが、乳癌、卵巣癌、前立腺癌、肺癌、腎臓癌、胃癌、結腸癌、精巣癌、頭頸部癌、膵臓癌、脳腫瘍、メラノーマ、骨又は他の組織器官の癌、及び、リンパ腫及び白血病などの血液細胞の癌を包含する。特定の癌としては、リンパ腫、多発性骨髄腫、結腸直腸癌及び非小細胞肺カルシノ―マが挙げられる。
本明細書に記載のとおりの式（I）、（IA）及び（II）の化合物又はその医薬組成物は、癌の治療のために使用されるときに、１種以上の追加の薬剤と組み合わせることができる。化合物は、追加の抗腫瘍治療剤、例えば、化学療法剤又は他の調節タンパク質の阻害剤と組み合わせることができる。１つの実施形態において、追加の抗腫瘍治療薬はBH-3模倣体である。さらなる実施形態において、BH-3模倣体は、限定するわけではないが、ABT-737、ABT-199、ABT-263及びObatoclaxのうちの1つ以上から選択されうる。さらなる実施形態において、追加の抗腫瘍剤は化学療法剤である。化学療法剤は、限定するわけではないが、オラパリブ、マイトマイシンC、シスプラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、電離放射線（IR）、カンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、テモゾロミド、タキサン、5-フルオロピリミジン、ゲムシタビン及びドキソルビシンから選択されうる。
ミトコンドリア機能不全を治療するために、本発明の医薬組成物は、経口、非経口又は粘膜経路による投与のために設計することができ、組成物の選択又は特定の形態は投与経路に依存する。したがって、経口投与のために、組成物は、例えば、錠剤、ロゼンジ、糖衣錠、フィルム、粉末、エリキシル、シロップ、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液又はスプレーを含む液体製剤、カシェ剤、顆粒剤、カプセル剤などの形態であることができる。粘膜への投与のために、組成物はスプレー、吸入剤、分散液、懸濁液、エマルジョン、溶液、ゲル、パッチ、フィルム、軟膏、クリーム、ローション、坐剤などの形態であってもよい。非経口投与のために、リポソーム組成物を含む溶液、分散液、エマルジョン又は懸濁液などの液体製剤の形態である。
CNS障害を治療するために、本発明の化合物は血液脳関門を通過する能力を有しなければならない。従って、そのような化合物は患者の中枢神経系に入る能力を有する。あるいは、本発明の医薬組成物は血液脳関門をバイパスするための当該技術分野で公知の組成物及び方法の使用により血液脳関門をバイパスすることができ、又は、脳に直接注入することができる。適切な注射領域としては、大脳皮質、小脳、中脳、脳幹、視床下部、脊髄及び心室組織、ならびに、頸動脈及び副腎髄質を含むPNSの領域が挙げられる。さらなる剤形としては、限定するわけではないが、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液、スプレー剤を含む液体製剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ剤、エマルジョン、溶液剤、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む経口デリバリーに適する形態が挙げられる。非経口投与のために、調製剤として、滅菌水性、水性有機及び有機溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
癌を治療するために、本発明の医薬組成物は癌細胞を標的化するのに適した任意の有効な様式で、例えば、限定するわけではないが、錠剤、糖衣錠、粉末、エリキシル剤、シロップ剤、懸濁液、スプレーを含む液体調製剤、吸入剤、錠剤、ロゼンジ剤、エマルジョン、溶液、カシェ剤、顆粒剤及びカプセル剤を含む、任意の経口的に受け入れ可能な剤形で投与されうる。非経口投与のための本発明による調製剤としては、滅菌水性、水性有機及び有機溶液、懸濁液及びエマルジョンが挙げられる。
そのような剤形は医薬製剤分野で公知の技術に従って調製される。スプレー又は吸入剤の形態であるときに、医薬組成物は経鼻的に投与されてもよい。この目的のための適切な製剤は当業者に知られている。
本発明の医薬組成物は、注射によって投与することができ、リポソーム製剤を含む注射用の滅菌液体製剤の形態でありうる。
本発明の医薬組成物は、直腸投与のための坐剤の形態であってよい。これらは、医薬組成物が室温で固体であり、体温で液体であり、活性化合物の放出を可能にするように処方される。
用量は、患者の要求、治療される状態の重篤度、及び、使用される化合物により変動しうる。特定の状況のための適切な用量の決定は当業者の任務の範囲内である。一般に、治療は、化合物の最適用量よりも少ない少用量で開始される。その後、その状況下での最適効果に達するまで、用量を少しずつ増加させる。
化合物の有効用量の大きさは、もちろん、治療される状態の重症度の性質及び特定の化合物及びその投与経路によって変化するであろう。適切な用量の選択は過度の負担なしに、当業者の能力の範囲内である。1日の用量範囲は、ヒト及びヒト以外の動物の体重1kgあたり約10μg〜約100mgであり、一般に1用量あたり約10μg〜30mg / kg体重でありうる。上記用量は1日当たり1〜3回投与することができる。
合成方法論
本発明の化合物は様々な合成経路によって調製することができる。本発明の特定の化合物への例示的な経路を以下に示す。本発明の代表的な化合物は、以下に記載する一般的な合成方法に従って合成することができ、より詳細には以下のスキームに例示する。スキームは例示であるので、本発明は、表現された化学反応及び条件によって制限されると解釈されるべきではない。スキームで使用される種々の出発材料の調製は、十分に当業者の技術範囲内である。当業者は、適切な場合には、スキーム内の個々の変換を異なる順序で完了することができることを理解する。以下のスキームは、本発明の中間体及び標的化合物を調製することができる一般的な合成方法を記載する。さらなる代表的な化合物及びその立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは、一般的スキーム及び当業者に公知の他の材料、化合物及び試薬により調製された中間体を用いて合成することができる。全てのそのような化合物、立体異性体、ラセミ混合物、ジアステレオマー及びエナンチオマーは本発明の範囲内に包含されることが意図される。
化合物は液体クロマトグラフィー質量分析（LCMS）及び/又は1H NMRによって特徴付けられた。
略語：
aq 水性
Ar アリール
BOC Tert-ブチルオキシカルボニル
br ブロード(NMR シグナル)
d 二重項(NMRシグナル)
CDI カルボニルジイミダゾール
DCM ジクロロメタン
DCE 1,2-ジクロロエタン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
dppf 1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
EDC 1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド
ES エレクトロスプレイ
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
Fmoc フルオレニルメチルオキシカルボニル
h 時
HATU 1-[ビス (ジメチルアミノ)メチレン]-1H-1,2,3-トリアゾロ[4,5-b]ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスフェート
HBTU O-ベンゾトリアゾール-N,N,N',N'-テトラメチル-ウロニウム-ヘキサフルオロホスフェート
HOAt 1-ヒドロキシ-7-アザベンゾトリアゾール
HOBT 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール
IPA イソプロピルアルコール
LDA リチウムジイソプロピルアミド
LiHMDS リチウムヘキサメチルジシラジド
m 多重項(NMRシグナル)
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
min 分
NCS N-クロロスクシンイミド
PE 石油エーテル
rt 室温
RT 滞留時間
s 一重項(NMRシグナル)
t 三重項(NMRシグナル)
T3P 2,4,6-トリプロピル-1,3,5,2,4,6-トリオキサトリホスホリナン-2,4,6-トリオキシド
TBAI ヨウ化テトラブチルアンモニウム
TBD 1,5,7-トリアザビシクロ[4.4.0]デス-5-エン
TEA トリエチルアミン
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
Xantphos 4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン
X-Phos 2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2′,4′,6′-トリイソプロピルビフェニル
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) EDC.HCl, HOBT, DIPEA, THF, rt, 15 h; b) TFA, DCM, 0°C、次いで、50°Cにて 12 h; c) 臭化シアン, K2CO3, THF, 0°C、次いで、rt, 30 min
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) Pd(PPh3)4, Na2CO3, 1,4-ジオキサン:水(2:1), 90°C, 8 h; b) LiOH.H2O, THF, 水(1:1), rt, 3h; c) HATU, DIPEA, THF, 0°C、次いで、rt, 2 h; d) TFA, DCM, 0°C、次いで、rt, 2 h; e) 臭化シアン, K2CO3, THF, 0°C、次いで、rt, 1 h
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) T3P (EtOAc中50%)、DIPEA, THF, 0°C、次いで、rt, 1.5h; b) ArB(OH)2, Pd(PPh3)4, K2CO3, 1,4-ジオキサン:水(5:1), 80°C, 2 h; c) TFA, DCM, 0°C、次いで、rt, 2 h; d)臭化シアン, K2CO3, THF, 0°C、次いで、rt, 20 min
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) HATU, DIPEA, DCM, 0°C、次いで、rt, 16 h; b) R1R2NH, Cs2CO3, DMF, 120°C, 16 h; c) HCl/ EtOAc, rt, 2 h; d) 臭化シアン, NaHCO3, EtOH, rt, 16 h
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) CDI, 水, (又はTHF又はDCM), 0°C, 30 min、次いで、rt, 18 h (又はトリホスゲン, TEA, DCM, 0°C); b) TFA, DCM, rt, 3 h; c) 臭化シアン, DIPEA, DCM, 0°C, 30 min
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) (場合により置換されていてよい)シス-2,6-ジメチルモルホリン, NaOtBu, Xantphos, Pd2(dba)3, トルエン、110°C, 1 h; b) LiOH.H2O, THF, 水、50°C 4 h, 次いで、rt, 15 h; c) HATU, DIPEA, DMF, rt, 2 h; d) TFA, DCM, rt, 1 h; e) 臭化シアン, K2CO3, THF, rt, 30 min
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) HATU, DIPEA, THF, rt, 4 h; b) NaOtBu, DBU, BINAP, Pd2(dba)3, トルエン, 110°C, 1 h; c) TFA, DCM, rt 1 h; d) 臭化シアン、 K2CO3, THF, rt, 30 min
Figure 2020143124
試薬及び条件: a) HATU, DIPEA, THF, rt, 4 h; b) R1R2NH, NaOtBu又はCs2CO3, BINAP又はXantphos, Pd2(dba)3, トルエン又はジオキサン:水, 110°C, 1 h; c) TFA, DCM, rt 1 h; d) 臭化シアン、K2CO3, THF, rt, 30 min
例１(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピコリンアミド
(一般法Aにより調製)
Figure 2020143124
工程a. (R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (0.24 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液にEDC.HCl (0.33 mmol)、HOBt (0.33 mmol)及びDIPEA (0.45 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌した。5-フェニルピリジン-2-カルボン酸(0.22 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、15時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 10 ml)で抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧にて濃縮し、tert-ブチル(R)-3-(5-フェニルピコリンアミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程にて直接的に使用した。MS: ES+ 312.2 (M-tBu)。
工程b. tert-ブチル(R)-3-(5-フェニルピコリンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.27 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、TFA (1 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌し、次いで、50°Cにて12時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (2 x 10 ml)を用いて共沸蒸留し、減圧下に乾燥し、(R)-5-フェニル-N-(ピロリジン-3-イル) ピコリンアミド TFA塩(定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程にて直接的に使用した。MS: ES+ 268.2
工程c. (R)-5-フェニル-N-(ピロリジン-3-イル) ピコリンアミド TFA塩(0.26 mmol)のTHF (15 ml)中の溶液に、K2CO3 (1.3 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて30分間攪拌した。臭化シアン(0.31 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。次いで、反応混合物を室温にて30分間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 10 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.11 mmol)を生成した。LCMS: 方法B, RT 3.68 min, MS: ES+ 293.5; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.05 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.95 - 8.96 (m, 1 H), 8.29 (dd, J= 1, 2.4 Hz, 1 H), 8.10 (d, J= 8.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=1.6, 6.8 Hz, 2 H), 7.55 - 7.57 (m, 2 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 4.53 - 4.58 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 2.12 - 2.15 (m, 1 H), 2.05 - 2.10 (m, 1 H)
例２ (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(一般法Bにより調製)
Figure 2020143124
工程a. メチル4-ブロモ-3-メトキシベンゾエート(1.02 mmol)、1-メチルピラゾール-4-ボロン酸ピナコールエステル(1.52 mmol)の1,4-ジオキサン:水(2:1) (6 ml)中の溶液に、Na2CO3 (3.35 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を窒素にて10分間パージした。Pd(PPh3)4 (0.04 mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を90°Cにて8時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート(定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程にて直接的に使用した。MS: ES+ 247.1
工程b. 3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) ベンゾエート(3.65 mmol) のTHF:水(1:1, 10 ml)中の溶液に、LiOH.H2O (14.60 mmol) を部分分けして室温にて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。生成物を含む得られた水性層を0°Cに冷却し、そしてHCl希水溶液のゆっくりとした添加により中和した。得られた混合物をEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) 安息香酸(1.63 mmol)を生成した。 MS: ES+ 233.2
工程c. (R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (0.86 mmol)及び3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) 安息香酸(0.86 mmol)のTHF (7 ml)中の溶液に、HATU (1.29 mmol)及びDIPEA (2.5 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水 (100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、そして希クエン酸溶液(2 x 50 ml)、塩水(1 x 100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(R)-3-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)-ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9 mmol)を生成した。MS: ES+ 401.3
工程d. tert-ブチル (R)-3-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-ベンズアミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(0.9 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、TFA (29.4 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (3 x 25ml)を用いて共沸蒸留し、乾燥して、(R)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(ピロリジン-3-イル) ベンズアミド TFA塩(0.57 mmol)を提供した。MS: ES+ 301.24
工程e. (R)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-(ピロリジン-3-イル) ベンズアミド TFA塩(0.57 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、K2CO3 (4.7 mmol)及び臭化シアン(0.79 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そして酢酸エチル(2 x 50ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中 1〜5% MeOH)により精製し、(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド (0.29 mmol)を生成した。LCMS: 方法 B, RT 2.97 min, MS: ES+ 326.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 8.21 (s, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.48 - 7.50 (m, 2 H), 4.45 - 4.53 (m, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 1 H), 2.10 - 2.18 (m, 1 H), 1.94 - 2.00 (m, 1 H)
例３ 2'-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
(一般法Cにより調製)
Figure 2020143124
工程a. 4-ブロモ安息香酸(4.97 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、T3P (EtOAc中50%) (14.9 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて20分間撹拌した。3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (5.93 mmol)及びDIPEA (14.96 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(80 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 40 ml)にて抽出した。有機層をM HCl (40 ml)にて洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた混合物をEt2O:ヘキサン(1:1)を用いて研和し、tert-ブチル-3-(4-ブロモベンズアミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(1.90 mmol)を生成した。 MS: ES+ 369.13
工程b. tert-ブチル-3-(4-ブロモベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.67 mmol)及び2-クロロ-フェニルボロン酸 (1.01 mmol)の1,4-ジオキサン:水(5:1) (7.5 ml)中の溶液に、K2CO3 (2.03 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を窒素により30分間パージした。Pd(PPh3)4 (0.03 mmol)を反応混合物に窒素雰囲気下に添加した。反応物を80°Cに2時間加熱した。得られた混合物を(20 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中0.5% MeOH)により精製し、tert-ブチル3-(2'-クロロ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.5 mmol)を生成した。 MS: ES+ 401.18, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=6.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=2, 5.6 Hz, 2H), 4.44 - 4.45 (m, 1H), 3.51 - 3.60 (m, 1H), 3.16 - 3.30 (m, 1H), 2.08 - 2.10 (m, 2H), 1.92 - 1.93 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。
工程c, d. 例２に記載の手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法B, RT 4.01 min, MS: ES+ 326.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.70 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.94 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.59 - 7.62 (m, 1 H), 7.54 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.42 - 7.46 (m, 3 H), 4.49 - 4.53 (m, 1 H), 3.60 - 3.68 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.45 -3.56 (m ,1 H), 3.34 -3.44 (m ,1 H), 2.01 - 2.17 (m, 1 H), 1.95 - 2.01 (m, 1 H)
例４ 6-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
(一般法Dにより調製)
Figure 2020143124
工程a. 6-フルオロピリジン-3-カルボン酸(5.32 mmol)のDCM (20 ml)中の溶液に、HATU (15.9 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cにて20分間攪拌した。3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (5.33 mmol)及びDIPEA (15.96 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。得られた混合物を飽和NaHCO3 溶液(80 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 40 ml)により抽出した。有機層を1M HCl (40 ml)で洗浄し、無水Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(PE中0〜20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-[(6-フルオロピリジン-3-カルボニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(3.88 mmol)を生成した。 MS: ES+ 310.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (d, J = 6.0 Hz, 1 H), 8.71 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.35 - 8.46 (m, 1 H), 7.26 - 7.37 (m, 1 H), 4.34 - 4.51 (m, 1 H), 3.49 - 3.63 (m, 1 H), 3.33-3.43 (m, 2 H), 3.16 - 3.27 (m, 1 H), 2.05 - 2.18 (m, 1 H), 1.84 - 1.96 (m, 1 H), 1.37 - 1.46 (m, 9 H)
工程b. tert-ブチル 3-[(6-フルオロピリジン-3-カルボニル)アミノ]ピロリジン-1-カルボキシレート(0.2 mmol)及びN-メチル-1-フェニル-メタンアミン(0.24 mmol)のDMF (1 ml)中の溶液に、Cs2CO3 (0.6 mmol)を室温にて添加した。反応物を120°Cに16時間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、そして残留物を分取-TLC (PE /EtOAc=1:2)により精製し、tert-ブチル 3-(6-(ベンジル(メチル)アミノ)-ニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレートを生成した。MS: ES+ 411.2
工程c, d. 例２に記載の手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成し、題記化合物 (23.2 mg, 0.069 mmol)を提供した。LCMS: 方法F, RT 2.39 min, MS: ES+ 336.2
例５ (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
(一般法Eにより調製)
Figure 2020143124
工程a. (R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (1.34 mmol)の水(5 ml)中の溶液に、CDI (2.68 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて30分間撹拌した。3-フェニルアゼチジン (1.61 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて18時間攪拌した。得られた反応混合物を水(150 ml)中に注ぎ、そしてDCM (3 x 100 ml)により抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5% MeOH)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(0.60 mmol)を生成した。 MS: ES+ 346.1
工程b. tert-ブチル (R)-3-(3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(0.60 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、TFA (3.0 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、DCM (3 x 10 ml)を用いて共沸蒸留した。得られた残留物をジエチルエーテル(5 ml)を用いた研和により精製した。得られた材料を減圧下に乾燥し、 (R)-3-フェニル-N-(ピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド TFA塩(0.25 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程にて直接的に使用した。MS: ES+ 246.53
工程c. (R)-3-フェニル-N-(ピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド TFA塩(0.25 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、DIPEA (0.75 mmol)を0°Cにて添加し、そして10分間攪拌した。臭化シアン(0.37 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加し、さらに30分間撹拌した。得られた反応混合物を氷水(100 ml)中に注ぎ、そしてDCM (3 x 50 ml)により抽出した。有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2.0% MeOH)により精製し、題記化合物(0.08 mmol)を生成した。LCMS: 方法B, RT 3.26 min, MS: ES+ 271.38; 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.32 - 7.38 (m, 4 H), 7.23 - 7.27 (m, 1 H), 6.58 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.13 - 4.21 (m, 3 H), 3.74 - 3.81 (m, 3 H), 3.47 - 3.54 (m, 2 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 3.14 - 3.17 (m, 1 H), 1.96 - 2.05 (m, 1 H), 1.76 -1.84 (m, 1 H)。
例６ N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((シス)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロベンズアミド
(一般法Fにより調製)
Figure 2020143124
工程a. メチル4-ブロモ-3-フルオロベンゾエート(0.42 mmol)、シス-2,6-ジメチルモルホリン (0.42 mmol)及びNaOtBu (0.42 mmol)の乾燥トルエン (2 ml)中の混合物を室温にてガラスチューブ内で撹拌した。反応混合物を窒素により10分間パージした。Xantphos (0.021 mmol)及びPd2(dba)3 (0.009 mmol)を反応混合物に添加し、そしてガラスチューブをシールした。得られた反応混合物を110°C (外部温度)にて1時間加熱した。完了時に、反応混合物を室温に冷却し、そしてEtOAc (30 ml)により希釈した。得られた反応混合物を水(40 ml)中に注いだ。混合物をEtOAc (2 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(25 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中50% EtOAc)により精製し、メチル4-((シス)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロベンゾエート(0.37 mmol)を生成した。 MS: ES+ 268.3。
工程b. メチル4-((シス)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロベンゾエート(1.49 mmol)のTHF:水(1:1, 8 ml)中の溶液に、LiOH (14.98 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を50°Cにて4時間撹拌し、次いで、室温にて15時間攪拌した。得られた反応混合物を1 M HCl水溶液を用いてpH 4に調整し、そして混合物をEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-((シス)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロ安息香酸(0.95 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程にて直接的に使用した。MS: ES+ 254.26。
工程c. 4-((シス)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロ安息香酸(0.95 mmol)のDMF (3 ml)中の溶液に、HATU (1.42 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。tert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(0.85 mmol)のDMF (1 ml)中の溶液を反応混合物に室温にて添加した。DIPEA (2.85 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。得られた反応混合物を室温にて2時間攪拌した。得られた反応混合物を水(150 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相 を回収し、飽和NaHCO3 溶液(100 ml)、塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(4-((シス)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程にて直接的に使用した。MS: ES+ 422.4。
工程d, e. 題記化合物を、例２に記載の手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成し、題記化合物(0.25 mmol)を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.87 min, MS: ES+ 346.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.48 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.64 - 7.67 (m, 2 H), 7.08 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 4.43 - 4.47 (m, 1 H), 3.71 - 3.75 (m, 2 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.51 - 3.55 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 1 H), 3.27 - 3.38 (m, 3 H), 2.39 - 2.45 (m, 2 H), 2.11 - 2.15 (m, 1 H), 1.90 - 1.95 (m, 1 H), 1.13 (d, J=6.4 Hz, 6 H)
表１中の化合物を(rac)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(CAS 番号186550-13-0)を用いて、例１〜６により示されたとおりの一般法A〜Fを用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
表２中の化合物を (R)-tert-ブチル3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(CAS 番号147081-49-0)を用いて例１〜６により示された一般法A〜Fを用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
表２中の化合物を(S)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(CAS番号147081-44-5)を用いて例１〜６により示された一般法A〜Fを用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
表４中の化合物を(R)-tert-ブチル 3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート(CAS 番号199336-83-9)を用いて例１〜６により示された一般法A〜Fを用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
表５中の化合物をtert-ブチル rac-(3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボキシレート(CAS番号180975-51-3)を用いて例１〜６により示された一般法A〜Fを用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
例62 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(N-メチルイソブチルアミド)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. メチル 3-アミノベンゾエート (3.31 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液にTEA (9.93 mmol)を室温にて添加し、そして反応混合物を室温にて30分間撹拌した。塩化イソブチリル(4.96 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。次いで、反応混合物を室温にて1時間攪拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてDCM (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、メチル3-イソブチルアミドベンゾエート(定量的)を提供した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 222.2。
工程b.メチル 3-イソブチルアミドベンゾエート(1.80 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、NaH (60% 鉱油、3.61 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。ヨウ素メチル(3.61 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。得られた反応混合物を氷冷水(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、そして減圧下に濃縮し、メチル 3-(N メチルイソブチルアミド) ベンゾエート(1.65 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 236.6.
工程c. 3-(N メチルイソブチルアミド) ベンゾエート(1.61 mmol)のTHF:水(10:2, 12 ml)中の溶液に、LiOH.H2O (4.85 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて5時間撹拌した。得られた反応混合物をクエン酸水溶液のゆっくりとした添加によりpH 3に調整した。得られた混合物をEtOAc (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、3-(N-メチルイソブチルアミド)安息香酸(1.44 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 222.2
工程d. 3-(N-メチルイソブチルアミド)安息香酸(1.26 mmol)のTHF (15 ml)中の溶液に、HATU (1.90 mmol)及びDIPEA (2.53 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。(R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (1.52 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、2時間撹拌した。得られた反応混合物を水 (100 ml)中に注ぎ、そして EtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(3-(N-メチルイソブチルアミド)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES- 388.6。
工程e. tert-ブチル(R)-3-(3-(N-メチルイソブチルアミド)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.02 mmol)のDCM (15 ml)中の溶液に、TFA (4 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、 (R)-3-(N-メチルイソブチルアミド)-N-(ピロリジン-3-イル) ベンズアミド TFA塩 (0.99 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 290.4。
工程f. (R)-3-(N-メチルイソブチルアミド)-N-(ピロリジン-3-イル) ベンズアミド TFA塩(0.99 mmol)のTHF (15 ml)中の溶液に、K2CO3 (3.97 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間攪拌した。臭化シアン(1.48 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中77% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.28 mmol)を生成した。 LCMS: 方法B, RT 3.15 min, MS: ES+ 315.1; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=6Hz, 1 H), 7.81 - 7.86 (m, 2 H), 7.53 - 7.57 (m, 2 H), 4.46 - 4.49 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 2 H), 3.17 (s, 3 H), 2.33 - 2.39 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.93 - 1.98 (m, 1 H), 0.88 - 1.0 (m, 6 H)
例63 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリミジン-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 5-ブロモピリミジン-2-カルボン酸(1.47 mmol)の1,4-ジオキサン:水(3:1, 7 ml)中の溶液に、フェニルボロン酸 (2.19 mmol)及びNa2CO3 (2.79 mmol)を室温にてガラスチューブ内で添加した。反応混合物を窒素で10分間パージした。Pd(PPh3)4 (0.14 mol)を反応混合物に窒素雰囲気下に添加し、そしてガラスチューブをシールした。反応混合物を100°C (外部温度)にて２時間加熱した。得られた反応混合物を1M NaOH溶液(50 ml)中に注ぎ、ジエチルエーテル(50ml)で洗浄した。生成物を含む、得られた水性層を1 M HClで酸性化し、EtOAc (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、5-フェニルピリミジン-2-カルボン酸(1.25 mmol)を生成した。MS: ES+ 201.02, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.62 (s, 1 H), 9.30 (s, 2 H), 7.89 - 7.91 (m, 2 H), 7.51 - 7.60 (m, 3 H)。
工程b. 5-フェニルピリミジン-2-カルボン酸(0.60 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、HATU (0.90 mmol)、TEA (1.20 mmol)及びtert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(0.60 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。得られた反応混合物を水 (50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(5-フェニルピリミジン-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.35 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 369.40。
工程c. tert-ブチル (R)-3-(5-フェニルピリミジン-2-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(0.33 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、TFA (0.5 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて6時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をジエチルエーテル(5 ml)で研和し、(R)-5-フェニル-N-(ピロリジン-3-イル) ピリミジン-2-カルボキサミド TFA塩(0.30 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 269.30。
工程d. (R)-5-フェニル-N-(ピロリジン-3-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド TFA 塩(0.27 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.54 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン(0.40 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間攪拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてDCM (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(10 ml)で研和し、題記化合物(0.15 mmol)を生成した。 LCMS: 方法A, RT 3.34 min, MS: ES+ 294.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.29 (s, 2 H), 9.22 (d, J=7.20 Hz, 1 H), 7.89 - 7.91 (m, 2 H), 7.51 - 7.61 (m, 3 H), 4.52 - 4.57 (m, 1 H), 3.60 - 3.67 (m, 1 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.51 - 3.53 (m, 1 H), 3.40 - 3.45 (m, 1 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H)
例６４(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 4-ピリジンカルボキサルデヒド (28.04 mmol)のMeOH (30 ml)中の溶液に、NH2OH.HCl (55.94 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて30分間加熱した。反応混合物中で沈殿が観測された。得られた沈殿物をろ過により回収し、そして減圧下に濃縮し、イソニコチンアルデヒドオキシム(23.77 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 122.8; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1 H), 8.89 (d, J=6.40 Hz, 2 H), 8.42 (s, 1 H), 8.14 (d, J=6.80 Hz, 2 H)
工程b. イソニコチンアルデヒドオキシム(22.95 mmol)のDMF (30 ml)中の溶液に、NCS (34.36 mmol)を室温にて添加し、そして1時間撹拌した。反応混合物を0°Cに冷却し、そしてプロピオル酸メチル(21.90 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液を反応混合物に0°Cにてすべて1回で添加した。TEA (43.56 mmol)を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中26% EtOAc)により精製し、メチル3-(ピリジン-4-イル) イソオキサゾール-5-カルボキシレート(2.45 mmol)を生成した。MS: ES+ 205.19。
工程c. メチル3-(ピリジン-4-イル) イソオキサゾール-5-カルボキシレート(1.96 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、TBD (3.79 mmol)を室温にて添加した。Tert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(1.96 mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(3-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(0.33 mmol)を生成した。 MS: ES+ 358.90。
工程d. tert-ブチル (R)-3-(3-(ピリジン-4-イル) イソオキサゾール-5-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート(0.31 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液に、TFA (0.8 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をジエチルエーテル(5 ml)で研和し、(R)-3-(ピリジン-4-イル)-N-(ピロリジン-3-イル) イソオキサゾール-5-カルボキサミド TFA塩(0.20 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 259.20
工程e. (R)-3-(ピリジン-4-イル)-N-(ピロリジン-3-イル) イソオキサゾール-5-カルボキサミド TFA塩(0.18 mmol)のDCM (2 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.55 mmol)を0°Cにて添加した。臭化シアン(0.27 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてDCM (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、題記化合物(0.07 mmol)を生成した。LCMS: 方法A, RT 2.90 min, MS: ES+ 283.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.37 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 8.77 (dd, J=4.80, 1.60 Hz, 2 H), 7.92 (dd, J=4.40, 1.60 Hz, 2 H), 7.82 (s, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.44 - 3.49 (m, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 2.11 - 2.17 (m, 1 H), 1.96 - 2.02 (m, 1 H)
表６中の化合物を例６４に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
例２７３ (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
例64に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.22 min, MS: ES+ 311.99; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm: 8.58 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1 H), 7.77 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.48 (m, 1 H), 3.68 - 3.74 (m, 3 H), 3.53 - 3.59 (m, 2 H), 3.22(s, 3 H), 3.65 (s, 3 H), 2.26 - 2.33 (m, 2 H)。
例67 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリダジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(9.96 mmol)及びフェニルボロン酸 (11.95 mmol)の1,4-ジオキサン (10 ml)中の溶液をガラスチューブ中に入れた。Na2CO3 (19.92 mmol)を反応混合物に室温にて2M水溶液として添加した。反応混合物を窒素で10分間パージした。Pd(dppf)Cl2 (4.98 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。ガラスチューブをしっかりとシールし、110°C (外部温度)にて24時間加熱した。得られた混合物をセライトハイフロー（celite hyflow）を通してろ過し、そしてEtOAc (3 x 50 ml)で洗浄した。水(2 x 50 ml)をろ液に添加した。有機相を分離し、そして塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中27% EtOAc)により精製し、5-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(6.25 mmol)を生成した。MS: ES+ 172.79; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.14 (s, 1 H), 8.31 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.81 - 7.84 (m, 2 H), 7.53 - 7.54 (m, 3 H), 7.14 (d, J=2.4 Hz, 1 H)
工程b. 室温にて5-フェニルピリダジン-3(2H)-オン(12.19 mmol)を含む100 ml丸底フラスコにPOCl3 (22 ml)を非常にゆっくりと添加した。反応混合物を90°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を注意深く氷冷水(50 ml)に注ぎ、固体NaHCO3 を用いて塩基化し(pHを8〜9に調整)、そしてEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をヘキサン(3 x 20 ml)で研和し、そして乾燥して、3-クロロ-5-フェニルピリダジン (12.06 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 192.1。
工程c. 3-クロロ-5-フェニルピリダジン (2.63 mmol)のMeOH:DMF (1:1, 10 ml)中の溶液を室温で25mlガラスチューブ中に取った。TEA (3.95 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、そして5分間撹拌した。反応混合物をdppf (0.26 mmol)で処理し、そして窒素で10分間パージした。得られた反応混合物を窒素雰囲気下にオートクレーブに移した。Pd(OAc)2 (0.13 mmol)を反応混合物に室温にて窒素雰囲気下に添加した。反応混合物をオートクレーブ中で10 psi CO2 圧力下に70°Cで18時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトハイフロー（celite hyflow）を通して注意深くろ過し、そしてEtOAc (2 x 50 ml)で洗浄した。水(2 x 50 ml)をろ液に添加した。有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、メチル5-フェニルピリダジン-3-カルボキシレート(0.65 mmol)を生成した。MS: ES+ 215.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.86 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.99 - 8.04 (m, 2 H), 7.57 - 7.64 (m, 3 H), 4.00 (s, 3 H)
工程d. メチル5-フェニルピリダジン-3-カルボキシレート(0.51 mmol)のTHF (4 ml)中の溶液にTBD (0.77 mmol)を室温にて添加した。(R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (0.51 mmol)のTHF (1 ml)中の溶液を反応混合物に室温にて滴下して添加した。反応混合物を70°Cにて12時間加熱した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、EtOAc (2 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-(5-フェニルピリダジン-3-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.19 mmol)を生成した。MS: ES+ 369.19。
工程e, f. 題記化合物を、例６４の工程d, eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。 LCMS: 方法B, RT 3.25 min, MS: ES+ 294.27; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.85 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 9.62 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.41 (d, J=2 Hz, 1 H), 8.00 - 8.07 (m, 2 H), 7.56 - 7.61 (m, 3 H), 4.60 - 4.65 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 3.45 - 3.50 (m, 2 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H)
例68 N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 4-フェニル安息香酸(2.52 mmol)のTHF (12.5 ml)中の溶液に、T3P (EtOAc中50%) (7.56 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて20分間攪拌した。Tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(2.52 mmol)及びDIPEA (7.56 mmol) を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機層を1M HCl (30 ml)、NaHCO3 水溶液(30 ml)、塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた混合物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-([1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.03 mmol)を生成した。MS: ES+ 367.28。
工程b. tert-ブチル 3-([1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(0.96 mmol)のDMF (9 ml)中の溶液に、NaH (60% 鉱油、1.95 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて15分間攪拌した。ヨウ化メチル(1.45 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-(N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.18 mmol)を生成した。MS: ES+ 381.4
工程c, d. 題記化合物を、例１の工程b, c に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記の中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 4.27 min, MS: ES+ 305.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 7.61 - 7.62 (m, 2 H), 7.47 -7.51 (m, 4 H), 7.40 -7.43 (m, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 3.63 - 3.68 (m, 2 H), 3.45 - 3.48 (m, 2 H), 3.03 (s, 3H), 2.13 - 2.21 (m, 2 H)
例69 N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
例70 N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. クロトン酸エチル(17.5 mmol)及びN-ベンジル-O-エチル-N-((トリメチルシリル)メチル)ヒドロキシルアミン(19.2 mmol)のトルエン (40 ml)中の溶液を室温にて5分間撹拌した。TFA (17.5 mmol)を反応混合物に室温にて滴下して添加した。次いで、反応混合物を50°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そして固体NaHCO3により塩基化した。得られた混合物をEtOAc (2 x 180 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0-9% EtOAc)により精製し、エチル-(±)-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(9.0 mmol)を生成した。MS: ES+ 248.33; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.24 - 7.36 (m, 5 H), 4.13 (q, J= 8.0, 5.2 Hz 2 H), 3.67 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 3.58 (d, J=13.2 Hz, 1 H), 2.77 - 2.91 (m, 3 H), 2.47 - 2.59 (m, 2 H), 2.21 - 2.26 (m, 1 H), 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.16 (d, J=6.71 Hz, 3 H)。
工程b. エチル-(±)-トランス-1-ベンジル-4-メチルピロリジン-3-カルボキシレート(10 mmol)のEtOH (30 ml)中の溶液に、ポリメチルヒドロシロキサン(1.0 w/w)、20% Pd(OH)2 （炭素上）(0.5 w/w) 及び無水BOC (20 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。得られた反応混合物をセライトハイフロー（celite hyflow）を通して注意深くろ過し、そしてろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜10% EtOAc)により精製し、1-tert-ブチル3-エチル (±)-4-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(8.5 mmol)を生成した。MS: ES+ 202.2 (M-tBu)
工程c. 1-tert-ブチル3-エチル (±)-4-メチルピロリジン-1,3-ジカルボキシレート(8.5 mmol)のTHF (15 ml)中の溶液を0°Cにて5分間撹拌した。NaOH (34.0 mmol)の水(15 ml)中の溶液を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を室温にて16時間攪拌した。得られた反応混合物を水(200 ml)中に注ぎ、そして希HClによりpH 4.0に酸性化した。得られた混合物をEtOAc (2 x 150 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-トランス-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸(7.1 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES- 228.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.51 (br s, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 2 H), 3.28 - 3.34 (m, 1 H), 2.78 - 2.86 (m, 1 H), 2.58-2.64 (m, 1H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 1.38 (s, 9 H), 1.04 (d, J=4.8 Hz, 3 H)。
工程d. 1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-トランス-4-メチルピロリジン-3-カルボン酸(2.62 mmol)のトルエン (7 ml)中の溶液に、DIPEA (5.24 mmol)及びジフェニルホスホリルアジド(3.93 mmol)を0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を80°Cにて3 時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、次いで、8M NaOH (2ml)を添加した。反応混合物をさらに80°Cにて30分間加熱した。得られた反応混合物を水 (70 ml)中に注ぎ、ジエチルエーテル(2 x 70 ml)により抽出し、非極性不純物を除去した。得られた水性層をさらにDCM (3 x 70 ml)により抽出した。合わせたDCM有機層をNa-2SO4 上で乾燥し、そして減圧下に蒸発させ、1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-トランス-3-アミノ-4-メチルピロリジン (1.17 mmol, 定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。MS: ES+ 145.09 (M-tBu)。
工程e, f, g. 題記化合物を、例１の工程a, b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記の中間体からラセミ混合物として合成した。
工程h. エナンチオマーを分取キラルHPLC; 移動相: (A) ヘキサン中0.1% TFA (B) EtOH中0.1% TFA, カラム: Chiralpak IB, 250 x 4.6 mm, 5μm, 流速: 1 ml/min.により分離した。
例69 N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
LCMS: 方法B, RT 3.78 min, MS: ES+ 313.22; キラルHPLC: 方法Y, RT 12.90 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.99 - 8.016 (m, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 3 H), 4.11 - 4.15 (m, 1 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
例70 N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
LCMS: 方法 B, RT 3.78 min, MS: ES+ 313.22; キラルHPLC: 方法Y, RT 15.61 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 7.99 - 8.016 (m, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 3 H), 4.11 - 4.15 (m, 1 H), 3.73 - 3.77 (m, 1 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 3.09 - 3.13 (m, 1 H), 2.26 - 2.33 (m, 1 H), 1.02 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
例71 N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
例72 N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
題記化合物を、例69/70に関して記載されたのと同様の手順を用いて上記の中間体からラセミ混合物として合成し、エナンチオマーを分取キラルHPLC; 移動相: (A) ヘキサン中0.1% TFA (B) IPA中0.1% TFA, カラム: Chiralpak IB, 250 x 4.6 mm, 5μm, 流速: 1 ml/min. により分離した。
例71 N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
LCMS: 方法B, RT 4.21 min, MS: ES+ 312.96; キラルHPLC: 方法Z, RT 14.29 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
例72 N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
LCMS: 方法B, RT 4.21 min, MS: ES+ 312.96; キラルHPLC: 方法Z, RT 12.49 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 7.79 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.42 - 7.52 (m, 3 H), 4.15 - 4.23 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 2 H), 3.33 - 3.38 (m, 1 H), 3.07 - 3.12 (m, 1 H), 2.34 - 2.42 (m, 1 H), 0.99 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
例73 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド
(一般法Dにより調製)
Figure 2020143124
工程a. 2-フルオロピリジン-4 カルボン酸(0.5 g, 3.50 mmol)のDCM (8 ml)中の溶液に、HATU (2.01 g, 5.30 mmol)及びDIPEA (0.91 g, 7.08 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて20分間撹拌し、その後、tert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート(CAS 番号147081-49-0) (0.52 g, 2.83 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて4時間撹拌した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてDCM (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し、そして減圧下に濃縮して、tert-ブチル (R)-3-(2-フルオロイソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート(1.5 g, 定量的)を生成した。MS: ES+ 254.2 (M-56)。
工程b. tert-ブチル (R)-3-(2-フルオロイソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.5 g, 4.84 mmol)のDMF (4 ml)中の溶液に、K2CO3 (1.33 g, 9.6 mmol)を室温にて添加し、そして10分間攪拌した。イソインドリン (CAS 番号496-12-8) (0.63 g, 5.33 mmol)のDMF (1 ml)中に溶液を反応混合物に室温にて滴下して加えた。反応混合物を120°Cにて18時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 40 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、塩水(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.35 g, 0.85 mmol)を生成した。MS: ES+ 409.3
工程c. tert-ブチル (R)-3-(2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.35 g, 0.85 mmol)のDCM (6 ml)中の溶液に、TFA (2 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌し、次いで、減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (2 x 20 ml)を用いて共沸蒸留した。得られた材料をn-ペンタン(2 x 20 ml)、ジエチルエーテル(2 x 20 ml)で研和し、最終的に乾燥して、(R)-2-(イソインドリン-2-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)イソニコチンアミド TFA 塩 (0.18 g, 0.42 mmol)を生成した。MS: ES+ 309.3
工程d. (R)-2-(イソインドリン-2-イル)-N-(ピロリジン-3-イル) イソニコチンアミド TFA 塩(0.18 g, 0.42 mmol)のTHF (6 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.23 g, 1.70 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて20分間撹拌し、その後、臭化シアン(0.045 g, 0.42 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)中に注ぎ、そしてDCM中5 % MeOH (2 x 50ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた材料をn-ペンタン(2 x 30 ml)、ジエチルエーテル(2 x 30 ml)で研和し、さらに、移動相としてDCM中3 % MeOHを用いて分取TLCにより精製した。得られた材料を分取HPLC (移動相: 水/MeCN中0.1% ギ酸; カラム: YMC ACTUS TRIART C18 (250x20mm), 5μm; 流速: 18 ml/min)によりさらに精製し、題記化合物(0.033 g, 0.099 mmol)を生成した。LCMS: 方法A, RT 3.92 min, MS: ES+ 334.01; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.76 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.26 (d, J = 5.2 Hz, 1 H), 7.32 - 7. 44 (m, 4 H), 7.01 (d, J =4.8 Hz, 1 H), 6.95 (s, 1 H), 4. 8 (s, 4 H), 4.47 - 4.52 (m, 1 H), 3.64 - 3.68 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 1 H), 2.13 - 2.18 (m, 1 H), 1.94 - 1.99 (m, 1 H)。
例74 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)イソニコチンアミド
Figure 2020143124
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリン(CAS 番号91-21-4)を用いて、例73に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 3.34 min, MS: ES+ 348.35
例75 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. 無水酢酸(0.89 g, 8.74 mmol)のギ酸(1.3 ml)中の溶液を室温にて30分間攪拌した。4-アミノ-2-フルオロ-安息香酸メチルエステル(CAS番号73792-08-2) (0.4 g, 2.36 mmol)のTHF (4 ml)中の溶液を滴下して加え、次いで、反応混合物を60°Cに16時間加熱した。反応混合物を水(150 ml)中に注ぎ、そして室温にて30分間攪拌した。沈殿した固形分を真空下にろ過で回収し、水(2 x 25 ml)で洗浄し、最終的に、真空下に乾燥し、メチル 2-フルオロ-4-ホルムアミドベンゾエート(0.31 g, 1.56 mmol)を生成した。MS: ES+ 198.28
工程b. メチル 2-フルオロ-4-ホルムアミドベンゾエート(0.31 g, 1.56 mmol)のDMF (4 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.32 g, 2.34 mmol)及びKI (0.025g, 0.15 mmol)を室温にて添加した。クロロアセトン(0.36 g, 3.90 mmol)を滴下して反応混合物に加え、そして室温にて16時間撹拌した。反応混合物を水(150 ml)中に注ぎ、EtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル 2-フルオロ-4-(N-(2-オキソプロピル)ホルムアミド) ベンゾエート(0.3 g, 1.18 mmol)を生成した。MS: ES+ 254.5。
工程c. 2-フルオロ-4-(N-(2-オキソプロピル)ホルムアミド) ベンゾエート (0.3 g, 1.18 mmol)の氷酢酸(4 ml)中の溶液に、酢酸アンモニウム(0.54 g, 7.10 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を130°Cにて3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水性水酸化アンモニウムを用いて塩基化して、pH 7に調整した。得られた水溶液をEtOAc (3 x 120 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、水(100 ml)、 塩水(150 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮して、メチル 2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンゾエート (0.32 g, 1.38 mmol)を生成した。MS: ES+ 235.2。
工程d. メチル 2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル) ベンゾエート (0.32 g, 1.38 mmol)のTHF:水(1:1)中の溶液に、LiOH.H2O (0.58 g, 13.80 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて8時間攪拌した。得られた反応混合物を、1M HClを用いてpH 4に調整した。得られた水溶液をEtOAc (3 x 150 ml)により抽出した。所望の生成物は水性層に残り、水性層を蒸発させた。DCM中の10% MeOH(40ml)を用いて所望の生成物を得られた残留物から抽出した。得られた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸(0.29 g, 1.31 mmol)を生成した。MS: ES+ 221.14。
工程e. 2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)安息香酸(0.29 g, 1.31 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液に、HATU (0.8 g, 2.1 mmol)を室温で添加した。反応混合物 を室温にて30分間撹拌した。tert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (CAS 番号186550-13-0) (0.19 g, 1.05 mmol)のDMF (1 ml)中の溶液を反応混合物に室温にて添加し、次いで、DIPEA (0.51 g, 3.9 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて1時間攪拌した。得られた反応混合物を冷水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、飽和NaHCO3 溶液(100 ml)、塩水(100 ml)で洗浄した。得られた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル(R)-3-(2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 0.77 mmol)を生成した。MS: ES+ 389.4
工程f. tert-ブチル (R)-3-(2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド)-ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 0.77 mmol)のDCM (4 ml)中の溶液に、TFA (0.586 ml, 7.73 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル(3 x 25ml)で研和し、そして乾燥し、(R)-2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)ベンズアミド TFA塩(0.15 g, 0.37 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程g. (R)-2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)-N-(ピロリジン-3-イル)ベンズアミド TFA 塩(0.15 g, 0.37 mmol)のTHF (3 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.206 g, 1.49 mmol)及び臭化シアン(0.039 g, 0.37 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。反応混合物を水(70 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー (100% EtOAc)により精製し、題記化合物(0.020 g, 0.06 mmol)を生成した。LCMS: 方法 A, RT 2.97 min, MS: ES+ 313.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.33 (s, 1 H), 7.67 - 7.75 (m, 2 H), 7.57 - 7.60 (m, 2 H), 4.44 - 4.47 (m, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.08 - 2.13 (m, 1 H), 1.88 - 1.96 (m, 1 H)。
例89 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド
(一般法Eにより調製)
Figure 2020143124
工程a. tert-ブチル (R)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (CAS 番号199336-83-9) (0.22 g, 1.08 mmol)及びTEA (0.5 ml, 3.59 mmol)のDCM (5 ml)中の溶液に、トリホスゲン (0.1 g, 0.355 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて30分間撹拌した。3-フェノキシ-アゼチジンヒドロクロリド(CAS 番号301335-39-7) (0.2 g, 1.08 mmol)及びTEA (0.25 ml, 1.80 mmol)の溶液を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温に温め、そして1時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(50 ml)中に注ぎ、そしてDCM (3 x 25 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(25 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中5% MeOH)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(N-メチル-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 0.80 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.25 min, MS: ES+ 376.69。
工程b, c. 題記化合物を、例５の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記の中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.84 min, MS: ES+ 301.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (t, J=7.6 Hz, 2H), 6.97 (t, 7.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 2H), 4.96 - 4.98 (m, 1H), 4.56 - 4.60 (m, 1H), 4.31 - 4.38 (m, 2H), 3.83 - 3.89 (m, 2H), 3.37 - 3.52 (m, 3H), 3.24 - 3.28 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 1.89 - 1.98 (m, 2H)。
例90 (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
Figure 2020143124
例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて、工程a.において(3aR,6aR)-5-N-BOC-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール (CAS番号370882-39-6)を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.19 min, MS: ES+ 343.05; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.34 (s, 1 H), 8.46 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.68 (d, J=10.8 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 4.37 (m, 1 H), 3.51 - 3.61 (m, 4 H), 3.41 - 3.45 (m, 1 H), 3.24 - 3.28 (m, 1 H), 2.96 - 2.98 (m, 1 H), 2.02 - 207 (m, 1 H), 1.80 - 1.86 (m, 1 H)。
例91 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
(一般法Gにより調製)
Figure 2020143124
工程a. 4-アミノ-2-フルオロ安息香酸 (0.4 g, 2.58 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、HATU (1.46 g, 3.868 mmol)及びDIPEA (1.3 ml, 7.74 mmol)を室温にて添加し、そして20分間攪拌した。(R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (0.52 g, 2.84 mmol)を反応混合物に室温にて添加し、そして4時間攪拌した。得られた反応混合物を水 (30 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(4-アミノ-2-フルオロベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.2 g, 3.71 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.99 min, MS: ES+ 324.29。
工程b. tert-ブチル (R)-3-(4-アミノ-2-フルオロベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.7 g, 2.16 mmol)、2-クロロピリミジン (0.24 g, 2.16 mmol)、DBU (0.03 g, 1.73 mmol)及びナトリウムtert-ブトキシド(0.31 g, 3.25 mmol)の混合物をトルエン (15 ml)中に室温にて調製した。反応混合物を10分間室温にて脱気し、次いで、ラセミBINAP (0.013 g, 0.021 mmol)及びPd2(dba)3 (0.02 g, 0.021 mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を110°Cにて12時間加熱した。得られた反応混合物を室温で冷却し、水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相を回収し、Na2SO4で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物はフラッシュクロマトグラフィー(DCM中1.5% MeOH)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 0.75 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.04 min, MS: ES+ 402.5。
工程c, d. 例１の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法B, RT 2.98 min, MS: ES+ 305.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.58 (d, J=5 Hz, 2H), 8.35 (d, J=5 Hz, 1H), 7.88 - 7.92 (m, 1H), 7.54 - 7. 57 (m, 2H), 6.97 (t, J=5 Hz, 1H), 4.42 - 4. 46 (m, 1H), 3.60 - 3.64 (m, 1H), 3.39 -3.53 (m, 2H), 3.26 - 3.30 (m, 1H), 2.09 - 2.13 (m, 1H), 1.89 - 1.94 (m, 1H)
例92 N-((トランス)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ベンズアミド
(一般法Hにより調製)
Figure 2020143124
1-[(tert-ブトキシ)カルボニル]-(±)-トランス-3-アミノ-4-メチルピロリジン (例69/70の合成に記載)を用いて、工程a.を、例91の工程a.に関して記載した手順と同様の手順を用いて行った。
工程b.を、例６の工程a.と同様の手順を用いて行った。
工程c〜dを、例91の工程c〜dと同様の手順を用いて行った。LCMS: 方法B, RT 3.74 min, MS: ES+ 347.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.86 - 7.89 (m, 1 H), 7.51 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 6.30 - 6.41 (m, 2 H), 4.11 - 4.15 (m, 2 H), 3.61 - 3.68 (m, 2 H), 3.43 - 3.45 (m, 1 H), 3.27 - 3.33 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 3.21 - 3.24 (m, 2 H), 3.05 - 3.10 (m, 1 H), 2.23 - 2.31 (m, 1 H), 2.04 - 2.09 (m, 2 H), 1.03 (d, J=6.8 Hz, 3 H)。
例93 2-(2-クロロフェニル)-N-((トランス)-1-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
例２に関して記載した手順と同様の手順を用いて、工程a.にてエチル 2-ブロモチアゾール-5-カルボキシレート (CAS 番号41731-83-3)及び工程c.にて(3R,4R)-rel-tert-ブチル 3-アミノ-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート (CAS 番号148214-90-8)を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.76 min, MS: ES+ 348.84; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H), 8.25- 8.27 (m, 1 H), 7.68 - 7.70 (m, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 2 H), 5.65 (dd, J=16.4, 4.0 Hz, 1 H), 4.16 - 4.26 (m, 2 H), 3.75 - 3.79 (m, 1 H), 3.64 - 3.68 (m, 1 H), 3.40 - 3.43 (m, 1 H), 3.24 - 3.27 (m, 1 H)。
例94 N-(1-シアノ-3-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
例２に関して記載した手順と同様の手順を用いて、工程c.にてtert-ブチル 3-アミノ-3-メチルピロリジン-1-カルボキシレート (CAS 番号1158758-59-8)を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.43 min, MS: ES+ 328.15; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.04 (t, J=8.4 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.38 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=13.6 Hz, 1 H), 6.73 (d, J=16 Hz, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 3.89 (d, J=10.4 Hz, 1 H), 3.58 - 3.66 (m, 2 H), 3.52 (d, J=10 Hz, 1 H), 2.44 - 2.46 (m, 1 H), 2.00 - 2.04 (m, 1 H), 1.65 (s, 3 H)。
表７中の化合物を、例１〜６及び例８９により示されるとおりの一般法A〜F、又は、例９１により示されるとおりの一般法G、又は、例９２により示されるとおりの一般法Hのいずれかを用いて、(R)-tert-ブチル 3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (CAS 番号147081-49-0)を用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
例150 N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. エチル 3-メチル-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (1.0 g, 6.49 mmol)のTHF (25 ml)中の撹拌された溶液に、KOH (0.435 g, 7.78 mmol)を添加し、そして室温にて15分間撹拌した。反応物を(1-ブロモエチル)ベンゼン(1.2 g, 6.49 mmol)により処理し、そして80°Cに8時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(40 ml)中に素早く注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、所望されない位置異性体であるエチル 3-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-5-カルボキシレート (0.12 g, 0.464 mmol) をヘキサン中5% EtOAcに、そして所望の位置異性体であるエチル5-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキシレート (0.8 g, 3.10 mmol)をヘキサン中12% EtOAcに生成した。LCMS: 方法C, RT 2.20 min, MS: ES+ 259.32; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.26 - 7.34 (m, 2 H), 7.12 - 7.25 (m, 2 H), 6.60 (s, 1 H), 5.51 (q, J=7.2 Hz, 1 H), 4.42 (q, J=7.2 Hz, 2 H). 2.13 (s, 3 H), 1.99 (d, J=6.8 Hz, 3 H), 1.41 (t, J=6.8 Hz, 3 H)。
工程b〜e. 題記化合物を例２に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法B, RT 3.71 min, MS: ES+ 324.38; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.31 - 7.35 (m, 2 H), 7.26 - 7.27 (m, 1 H), 7.16 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.48 (s, 1 H), 5.64 - 5.66 (m, 1 H), 4.46 - 4.48 (m, 1 H), 3.58 - 3.62 (m, 2 H), 3.51 - 3.53 (m, 1 H), 3.41 - 3.46 (m, 1 H), 2.16 (s, 3 H), 2.08 - 2.11 (m, 1 H), 1.95 -2.05 (m, 1 H), 1.83 (d, J=6.8 Hz, 3 H)
例151 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例150に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 2.82 min, MS: ES+ 311.21; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (dd, J=4.8, 0.8 Hz, 1 H), 8.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.76 - 7.81 (m, 1 H), 7.30 - 7.33 (m, 1 H), 6.98 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 5.46 (s, 2 H), 4.41 - 4.46 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 2 H), 3.38 - 3.42 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 2.26 (s, 3 H), 2.03 - 2.06 (m, 1 H), 1.91 - 1.96 (m, 1 H)。
例152 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリダジン-4-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. 5-クロロピリダジン-3(2H)-オン(0.50 g, 3.83 mmol)及び3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸 (0.91 g, 4.59 mmol)の1,4-ジオキサン:水 (9:1, 10 ml)中の溶液にNa2CO3 (0.81 g, 7.66 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を20分間脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2 (0.14 g, 0.19 mmol)を添加し、そして反応混合物を100°Cで16時間加熱した。得られた反応混合物を水(100 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル (2 x 10 ml)で研和し、そして真空下にろ過し、メチル 2-フルオロ-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ベンゾエート (0.70 g, 2.82 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。LCMS: 方法C, RT 1.66 min, MS: ES+ 249.22; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.24 (s, 1 H), 8.35 (d, J=1.60 Hz, 1 H), 7.99 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=12.40 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 3.88 (s, 3 H)。
工程b. メチル 2-フルオロ-4-(6-オキソ-1,6-ジヒドロピリダジン-4-イル)ベンゾエート (0.90 g, 3.62 mmol)のPOCl3 (1.06 ml, 1.08 mmol)中の溶液を100°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、氷冷水(20 ml)中に注いだ。pHを約7〜8に固体NaHCO3を用いて調整した。得られた混合物をEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル 4-(6-クロロピリダジン-4-イル)-2-フルオロベンゾエート (1.1 g, 定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。LCMS: 方法C, RT 1.96 min, MS: ES+ 267.26。
工程c. メチル 4-(6-クロロピリダジン-4-イル)-2-フルオロベンゾエート (1.10 g, 4.10 mmol)のEtOAc: MeOH (1:1, 20 ml)中の溶液をオートクレーブ中で調製した。ギ酸アンモニウム(0.51 g, 8.21 mmol)及び20% Pd(OH)2 （炭素上）(0.5 g, 0.71 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を80°Cで16時間加熱した。得られた反応混合物に室温に冷却し、セライトハイフロー（celite hyflow）を通して注意深くろ過した。セライト床をMeOH (5 x 30 ml)により注意深く洗浄した。合わせたろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(DCM中2% MeOH)により精製し、メチル 2-フルオロ-4-(ピリダジン-4-イル) ベンゾエート (0.17 g, 0.73 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.69 min, MS: ES+ 233.26; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.73 - 9.74 (m, 1 H), 9.36 - 9.37 (m, 1 H), 8.03 - 8.15 (m, 3 H), 7.93 - 7.94 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H)
工程d〜g. 例２の工程b〜cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法A, RT 2.68 min, MS: ES+ 312.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.72 - 9.73 (m, 1 H), 9.34 (dd, J=5.60, 1.20 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=6.40 Hz, 1 H), 8.11 (dd, J=5.60, 2.80 Hz, 1 H), 7.99 (dd, J=11.60, 1.60 Hz, 1 H), 7.89 (dd, J=8.40, 2.00 Hz, 1 H), 7.74 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 4.44 - 4.51 (m, 1 H), 3.63 - 3.70 (m, 1 H), 3.39 - 3.56 (m, 2 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 2.09 - 2.18 (m, 1 H), 1.89 - 1.97 (m, 1 H)
例153 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-イソブチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 6-ブロモインドリン-2,3-ジオン(5 g, 22.12 mmol)の水(55 ml)中の溶液に、NaOH (0.97 g, 24.3 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌した。NaNO2 (1.68 g, 24.3 mmol)の30 mlの水中の溶液を滴下して反応混合物に5℃にて30分にわたって添加した。反応混合物を5°Cにて20分間撹拌した。得られた反応混合物を滴下ロートに移し、H2SO4 (4.5 ml)の水(55 ml)中の溶液に10℃未満の温度で25分にわたって滴下して加えた。得られた反応混合物を10°Cにて20分間撹拌した。塩化スズ(II) (10.06 g, 53.1 mmol)の濃HCl (21 ml)中の溶液を滴下して反応混合物に5°Cにて添加した。反応混合物を5°Cにて2時間撹拌した。得られた反応混合物を真空下にろ過した。所望の固形分をヘキサン(4 x 50 ml)で洗浄し、そして高真空下に乾燥し、6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(5.95 g, 24.9 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.66 min, MS: ES+ 239.20, 241.20。
工程b. 6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(5.95 g, 24.9 mmol)のMeOH (95 ml)中の溶液に、H2SO4 (5.8 ml, 58.0 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて3.5時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を飽和NaHCO3 溶液(250 ml)に入れそしてEtOAc (4 x 200 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(2 x 150 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中11% EtOAc)により精製し、メチル 6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボキシレート (1.81 g, 7.98 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.08 min, MS: ES+ 255.13, 257.10。
工程c. 6-ブロモ-1H-インダゾール-3-カルボン酸(0.25 g, 0.98 mmol)のDMF (3 ml)及び水(3 ml)中の混合物に1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(0.30 g, 2.07 mmol)を室温にて添加し、NaHCO3 (0.33 g, 3.92 mmol)を添加した。反応混合物をN2 で15分間脱気し、PdCl2(dppf) (0.071 g, 0.098 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を140°Cにて1.5時間加熱した。得られた反応混合物を冷水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート (0.31 g, 1.21 mmol)を生成した。LCMS: 方法A, RT 3.29 min, MS: ES+ 256.19。
工程d. メチル 6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート (0.31 g, 1.21 mmol)のDMF (7 ml)中の溶液に、Cs2CO3 (0.59 g, 1.81 mmol)及び1-ヨード-2-メチルプロパン(0.16 ml, 1.45 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。反応混合物を冷水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル1-イソブチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキシレート(0.027g, 0.08 mmol) LCMS: 方法C, RT 2.24 min, MS: ES+ 313.38, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.29 (s, 1 H), 8.03 (d, J = 4.8 Hz, 2 H), 8.0 (s, 1 H), 7.57 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 3.89 (s, 3 H), 2.27 - 2.33 (m, 1 H), 0.88 (d, J = 6.4 Hz, 6 H)及びメチル 2-イソブチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2H-インダゾール-3-カルボキシレート (0.007 g, 0.022 mmol) LCMS: 方法C, RT 2.40 min, MS: ES+ 313.43の混合物を生成した。
工程e〜h. 題記化合物を、例２の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。 LCMS: 方法A, RT 3.98 min, MS: ES+ 392.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.09 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.97 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.54 - 4.58 (m, 1 H), 4.30 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 2.33 - 2.37 (m, 1 H), 2.11 - 2.16 (m, 1 H), 2.01 - 2.06 (m, 1 H), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 6 H)。
例154 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例153に関して記載した手順と同様の手順を用いて工程c.にて3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-ボロン酸 (CAS 番号16114-47-9)を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.54 min, MS: ES+ 407.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.21 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.82 (s, 1 H), 7.27 (dd, J=8.8, J=1.2 Hz, 1 H), 4.57 - 4.58 (m, 1 H), 4.35 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.33 - 3.48 (m, 2 H), 2.44 - 2.46 (m, 4 H), 2.28 - 2.33 (m, 4 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 0.85 - 0.89 (m, 6 H)。
例155 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例154に関して記載した手順と同様の手順を用いて、工程d.にてシクロプロピルメチルブロミド(CAS番号 7051-34-5)を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.37 min, MS: ES+ 404.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1 H), 7.28 (dd, J=8.4, 1.2 Hz, 1 H), 4.56 - 4.61 (m, 1 H), 4.43 - 4.45 (m, 2 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 2.46 (s, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.13 - 2.18 (m, 1 H), 2.03 - 2.11 (m, 1 H), 1.34 - 1.38 (m, 1 H), 0.44 - 0.54 (m, 4 H)。
例156 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
(R)-tert-ブチル 3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (CAS番号 199336-83-9)を用いて、例3に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 2.87 min, MS: ES+ 350.17; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.82 (s, 1 H ), 8.24 (s, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 7.89 (s, 1 H), 7.65 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 7.58 (dd, J=9.2, 1.2 Hz, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.43 - 3.47 (m, 3 H), 3.37 (s, 3 H), 2.07 - 2.17 (m, 2 H)。
例157 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
例3に関して記載された手順と同様の手順を用いて(R)-tert-ブチル 3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (CAS番号 199336-83-9)を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.38 min, MS: ES+ 349.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.56 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.41 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 5.16 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.57 - 3.66 (m, 2 H), 3.40 - 3.49 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.08 - 2.17 (m, 2 H)。
例158 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
例3に関して記載された手順と同様の手順を用いて(R)-tert-ブチル 3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (CAS番号 199336-83-9)を用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 3.45 min, MS: ES+ 365.3; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.02 (s, 1 H), 7.49 - 7.82 (m, 2 H), 7.28 (s, 1 H), 3.59 - 3.71 (m, 2 H), 3.44 - 3.54 (m, 3 H), 3.02 -3.09 (m, 3 H), 2.42 (s, 3 H), 2.24 (s, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 2 H)。
例159 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 7-ブロモ-イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸エチルエステル(0.2 g, 0.743 mmol)のTHF: 水(1:1) (12ml)中の溶液に、LiOH.H2O (0.062g, 1.49 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて6時間攪拌した。得られた反応混合物を10％クエン酸溶液を滴下して加えることによりpH 4まで酸性化し、そして10分間撹拌した。得られた固形分を真空下にろ過し、そして乾燥して、7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(0.16 g, 0.666 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.39 min, MS: ES+ 241.08, 242.99
工程b〜e. 題記化合物を、例3に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法B, RT 2.76 min, MS: ES+ 336.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 - 9.37 (m, 1H), 8.54 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.38 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.90 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 4.51 - 4.55 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.65 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.60 (m, 1H), 3.44 - 3.50 (m, 1H), 3.31 - 3.35 (m, 1H), 2.12 - 2.21 (m, 1H), 1.94 - 2.01 (m, 1H)。
例160 (R)-7-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例159に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.69 min, MS: ES+ 357.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.48 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.68 (d, J=6.8 Hz, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.41 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.20 - 8.25 (m, 2H), 7.91 (d, J=8 Hz, 1H), 7.73 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=2 Hz, 7.6 Hz, 1H), 4.53 - 4.57 (m, 1H), 3.67 - 3.71 (m, 1H), 3.55 - 3.61 (m, 1H), 3.47 - 3.51 (m, 1H), 3.33 - 3.36 (m, 1H), 2.15 - 2.20 (m, 1H), 1.96 - 2.01 (m, 1H)
例161 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例159に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.04 min, MS: ES+ 361.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.04 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.57 (d, J=5.2 Hz, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.73 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 1H), 5.11 - 5.15 (m, 1H), 3.57 - 3.69 (m, 2H), 3.35 - 3.50 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.10 - 2.22 (m, 2H)
例162 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(6-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例159に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.15 min, MS: ES+ 361.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.03 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.97 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.20 (m, 3 H), 7.53 (dd, J=1.6 Hz, 7.2 Hz, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 5.12 - 5.15 (m, 1 H), 3.57 - 3.69 (m, 2 H), 3.40 - 3.50 (m, 2 H), 3.13 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.10 - 2.21 (m, 2 H)
例163 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例159に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.06 min, MS: ES+ 364.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.19 (s, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.27 (dd, J=7.2, 2 Hz, 1 H), 5.08 - 5.15 (m, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.56 - 3.67 (m, 2 H), 3.39 - 3.47 (m, 2 H), 3.11 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 2.08 - 2.23 (m, 2 H)。
例164 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例159に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.28 min, MS: ES+ 375.0; 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 9.11 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.05 (s, 1 H), 7.50 - 7.61 (m, 3 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 3.68 - 3.77 (m, 2 H), 3.50 - 3.61 (m, 2 H), 3.28 (s, 3 H), 2.61 (s, 6 H), 2.24 - 2.35 (m, 2 H)。
例165 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
例159に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, RT 3.37 min, MS: ES+ 375.0; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.56 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.26 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.80 (s, 1 H), 7.70 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.58 (m, 1 H), 4.86 - 4.90 (m, 1 H), 3.69 - 3.73 (m, 1 H), 3.38 - 3.61 (m, 5 H), 2.56 (s, 3 H), 2.16 - 2.23 (m, 2 H), 1.23 (t, J=6.8 Hz, 3 H)。
例166 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
7-ブロモイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボン酸(例159, 工程a.に関して記載した方法により調製)を用いて、例91に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 2.92 min, MS: ES+ 341.19; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J=6.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 7.04 (dd, J=2.4 Hz, 7.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 4.47 - 4.51 (m, 1H), 3.73 - 3.76 (m, 4H), 3.63 - 3.67 (m, 1H), 3.53 - 3.59 (m, 1H), 3.44 - 3.48 (m, 1H), 3.25 - 3.33 (m, 5H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 1.91 - 1.98 (m, 1H)。
例167 (R)-6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 5-ブロモピリジン-2-アミン(5 g, 28.9 mmol)のトルエン (30 ml)中の溶液に、メチル 3,3,3-トリフルオロ-2-オキソプロパノエート(CAS番号 13089-11-7) (4.5 g, 28.9 mmol)及びピリジン (4.65 ml, 57.8 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌し、その後、SOCl2 (3.43 g, 28.9 mmol)を滴下して反応混合物に加えた。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を冷水(200 ml)に注ぎ、そして固体NaHCO3により塩基化した。得られた混合物をEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中1% EtOAc)により精製し、メチル (Z)-2-((5-ブロモピリジン-2-イル)イミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパネート(5 g, 16.07 mmol)を提供した。LCMS: 方法C, RT 2.75 min, MS: ES+313.10, 315.10
工程b. メチル (Z)-2-((5-ブロモピリジン-2-イル)イミノ)-3,3,3-トリフルオロプロパノエート(5 g, 16.1 mmol)のMeCN (50 ml)中の溶液に、トリメチルホスフィット(2.99 g, 24.1 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて24時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして冷水(150 ml)に注ぎ、次いで、5% K2CO3 溶液(100 ml)を添加した。得られた混合物をEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25%)により精製し、メチル 6-ブロモ-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート (1.5 g, 5.49 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.94 min, MS: ES+ 273.10, 275.13
工程c. メチル 6-ブロモ-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキシレート (1.5 g, 5.49 mmol)の濃HCl中の混合物を100°Cで2.5時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (3 x 10 ml)で共沸蒸留し、そして減圧下に乾燥し、6-ブロモ-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボン酸HCl塩(1.2 g, 4.06 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.68 min, MS: ES+ 259.30, 261.30
工程d〜g. 題記化合物を例3に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.80 min, MS: ES+ 374.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (s, 1 H), 8.76 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 8.16 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.90 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.80 (dd, J=1.6 Hz, 9.6 Hz, 1 H), 7.72 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.66 (d, J=9.2 Hz, 1 H), 4.50 - 4.55 (m, 1 H), 3.54 - 3.63 (m, 2 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 2.01 - 2.14 (m, 2 H)。
表８中の化合物を例167に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
例172 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. 3-フルオロ-4-(メトキシカルボニル)フェニル)ボロン酸 (CAS番号 505083-04-5) (0.50 g, 2.50 mmol)のTHF : 水(5:2, 14 ml)中の溶液に、LiOH.H2O (0.32 g, 7.57 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて24時間撹拌し、次いで、60°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、1M HCl溶液を用いて酸性化した。得られた混合物をEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-ボロノ-2-フルオロ安息香酸 (0.42 g, 2.31 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.32 min, MS: ES- 183.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 13.22 (s, 1 H), 8.42 (s, 2 H), 7.81 (t, J=7.60 Hz, 1 H), 7.65 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=4.00 Hz, 1 H)
工程b〜e. 題記化合物を例3に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.38 min, MS: ES+ 351.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.27 (d, J=7.60 Hz, 1 H), 8.82 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 8.13 - 8.18 (m, 2 H), 7.75 - 7.77 (m, 2 H), 6.83 (d, J=2.40 Hz, 1 H), 4.47 - 4.49 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.40 - 3.56 (m, 2 H), 3.28 - 3.30 (m, 1 H), 2.10 - 2.17 (m, 1 H), 1.91 - 1.96 (m, 1 H)
例173 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
Figure 2020143124
工程a. メチル 5-ブロモピコリネート(CAS番号 29682-15-3) (1 g, 4.62 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、DIPEA (1.79 g, 13.9 mmol)及びtert-ブチル(R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (1.03 g, 5.55 mmol)を室温にて添加し、次いで、トリメチルアルミニウム(トルエン中2 M) (11.5 ml, 2.34 mmol)を添加した。反応混合物を70°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を飽和NH4Cl溶液(150 ml)中に注ぎ、そして混合物をセライトハイフロー（celite hyflow）を通してろ過した。セライト床をEtOAc (50 ml)で洗浄した。ろ液をEtOAc (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(5-ブロモピコリンアミド) ピロリジン-1-カルボキシレート (1.2 g, 3.24 mmol)を提供した。LCMS: 方法C, RT 2.34 min, MS: ES+ 314.18, 316.18 [M-56]; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.94 (d, J = 7.2 Hz, 1 H), 8.77 - 8.78 (m, 1 H), 8.26 (dd, J = 2, 8 Hz, 1 H), 7.96 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.42 - 4.45 (m, 1 H), 3.48 - 3.58 (m, 1 H), 3.37 - 3.39 (m, 1 H), 3.21 - 3.29 (m, 2 H), 1.97 - 2.06 (m, 2 H), 1.40 (s, 9 H)
工程b〜d. 題記化合物を例3の工程b〜dに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 4.15 min, MS: ES+ 311.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.94 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.28 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 2 H), 7.39 (t, J= 8.8 Hz, 2 H), 4.53 - 4.57 (m, 1 H), 3.54 - 3.64 (m, 2 H), 3.39 - 3.48 (m, 2 H), 2.02 - 2.16 (m, 2 H)
例174 N-((シス)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
Figure 2020143124
例２に関して記載した手順と同様の手順を用いて、工程c.にてシス-3-アミノ-1-BOC-2-メチルピロリジン (CAS番号 1374653-02-7)を用いて、ラセミ混合物として合成した。LCMS: 方法A, RT 4.35 min, MS: ES+ 324.96; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (s, 1 H), 8.76 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.29 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.85 - 7.89 (m, 2 H), 7.39 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 4.54 - 4.59 (m, 1 H), 3.82 - 3.87 (m, 1 H), 3.63 - 3.68 (m, 1 H), 3.37 - 3.43 (m, 1 H), 2.07 - 2.21 (m, 2 H), 1.08 (t, J=6.4 Hz, 3 H)。
例175 3-クロロ-N-((トランス)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-4-モルホリノベンズアミド
Figure 2020143124
例69/70に関して記載した手順と同様の手順を用いて、3-クロロ-4-モルホリノ安息香酸 (CAS番号 26586-20-9)を工程e.にて用いて、ラセミ混合物として合成した。LCMS: 方法B, RT 3.66 min, MS: ES+ 349.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.52 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 7.93 (d, J=2.0, 1 H), 7.81 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 4.09 - 4.14 (m, 1 H), 3.75 (t, J=4.8, 4 H), 3.63 - 3.72 (m, 2 H), 3.21- 3.25 (m, 1 H), 3.06 - 3.11 (m, 1 H), 3.04 (t, J=4.4, 4 H), 2.24 - 2.33 (m, 1 H), 1.99 (d, J=6.8, 3 H)。
例176 N-((トランス)-1-シアノ-4-フルオロピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 4-フェニル安息香酸 (0.110 g, 0.555 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液にDIPEA (0.110 g, 0.852 mmol)及びHATU (0.243 g, 0.639 mmol)を室温にて添加し、そして30 分間撹拌した。トランス-tert-ブチル3-アミノ-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (CAS番号 1363382-79-9) (0.100 g, 0.427 mmol)を反応混合物に添加した。得られた反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 溶液(20 ml)に添加しそしてEtOAc (2 x 25 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、トランス-tert-ブチル 3-([1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (0.170 g, 0.443 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.52 min, MS: ES- 383.45; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.73 - 7.82 (m, 4 H), 7.48 - 7.52 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 4.52 - 4.54 (m, 1 H), 3.63 - 3.69 (m, 2 H), 3.52 - 3.58 (m, 1 H), 3.44 - 3.50 (m, 2 H), 1.44 (s, 9 H)。
工程b. トランス-tert-ブチル 3-([1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド)-4-フルオロピロリジン-1-カルボキシレート (0.150 g, 0.390 mmol)のギ酸(7.5 ml)中の溶液を室温にて調製した。得られた混合物を50°Cにて3時間加熱した。得られた反応混合物を真空下に蒸発させた。得られた材料をDCM (2 x 30 ml)とともに共蒸発させ、真空下に乾燥し、トランス-N-(4-フルオロピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドギ酸塩(0.140 g, 定量的)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.83 min, MS: ES+ 285.22。
工程c. 例１の工程c.に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から題記化合物を合成した。 LCMS: 方法H, RT 26.23 min, MS: ES+ 309.92; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.97 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.73 - 7.75 (m, 2 H), 7.50 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.40 - 7.44 (m, 1 H), 5.12 - 5.24 (m, 1 H), 4.54 - 4.61 (m, 1 H), 3.82 - 3.89 (m, 1 H), 3.65 - 3.76 (m, 2 H), 3.56 - 3.59 (m, 1 H)。
例177 N-((シス)-1-シアノ-4-シクロプロピルピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. tert-ブチル 6-オキサ-3-アザビシクロ [3.1.0]ヘキサン-3-カルボキシレート (CAS番号 114214-49-2) (1.00 g, 5.405 mmol)のTHF (40 ml)中の溶液を-30°Cに冷却し、そして臭化銅 (I)メチルスルフィド錯体(0.221 g, 1.078 mmol)にて処理した。シクロプロピルマグネシウムブロミドのTHF (41 ml, 20.5 mmol)中の0.5M溶液を反応混合物に-30°Cにて添加した。反応混合物を-10°Cまで温め、そして1時間撹拌した。得られた混合物をNH4Clの飽和溶液(500 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 70 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30% EtOAc)により精製し、トランス-tert-ブチル3-シクロプロピル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート (1.70 g, 7.49 mmol)を生成した。LCMS: 方法A, RT 3.91 min, MS: ES+ 228.00; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm: 4.97 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 3.97 - 3.99 (m, 1 H), 3.59 - 3.72 (m, 1 H), 3.35 - 3.47 (m, 2 H), 3.02 - 3.07 (m, 2 H), 1.37 (s, 9 H), 0.55 - 0.60 (m, 1 H), 0.33 - 0.45 (m, 2 H), 0.17 - 0.23 (m, 1 H), 0.06 - 0.12 (m, 1 H)。
工程b. トランス-tert-ブチル 3-シクロプロピル-4-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート (1.70 g, 7.49 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、NaH (パラフィンオイル中60% 分散体、0.898 g, 37.42 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を50°Cにて1時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却した。p-トルエンスルホニルクロリド(2.800 g, 14.74 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液を反応混合物に滴下して加え、そして16時間撹拌した。得られた反応混合物を水(500 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中17% EtOAc)により精製し、トランス-tert-ブチル 3-シクロプロピル-4-(トシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.500 g, 3.94 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.65 min, MS: ES+ 326.30 (M-56)。
工程c. トランス-tert-ブチル 3-シクロプロピル-4-(トシルオキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.40 g, 3.67 mmol)のDMF (20 ml)中の溶液に、NaN3 (4.700 g, 72.31 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温にて冷却し、そして冷水(400 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 70 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、シス-tert-ブチル3-アジド-4-シクロプロピルピロリジン-1-カルボキシレート (1.00 g, 定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程d. シス-tert-ブチル 3-アジド-4-シクロプロピルピロリジン-1-カルボキシレート (1.00 g, 3.97 mmol)のMeOH (20 ml)中の溶液に10% Pd（炭素上）(乾燥) (1.00 g)を室温にて添加した。反応混合物を水素で2時間パージした。得られた反応混合物をセライトハイフロー（celite hyflow）を通して注意深くろ過し、得られたろ液を減圧下に濃縮し、シス-tert-ブチル 3-アミノ-4-シクロプロピルピロリジン-1-カルボキシレート (0.570 g, 2.52 mmol)を生成した。LCMS: 方法 A, RT 3.75 min, MS: ES+ 227.00。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程e〜g. 例1に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から題記化合物を合成した。LCMS: 方法B, RT 3.64 min, MS: ES+ 354.60; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.56 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.98 (s, 1 H), 7.84 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.78 (m, 2 H), 4.64 - 4.68 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.68 - 3.72 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 1 H), 3.37 - 3.47 (m, 2 H), 1.68 - 1.74 (m, 1 H), 0.69 - 0.85 (m, 1 H), 0.39 - 0.42 (m, 2 H), 0.35 - 0.38 (m, 2 H)。
例178 N-((トランス)-1-シアノ-4-メトキシピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. エチル 4-ブロモベンゾエート (4.00 g, 17.47 mmol)の1,4-ジオキサン (10 ml)中の溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(CAS番号 761446-44-0) (5.44 g, 26.20 mmol)を室温にて添加した。得られた反応混合物を30分間脱気し、その後、Pd(PPh3)4 (0.201 g, 0.174 mmol)及びK2CO3 (4.82 g, 34.93 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて15時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして飽和水性NaHCO3 (10 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、エチル 4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) ベンゾエート (4.00 g, 17.39 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.124 min, MS: ES+ 231.10。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. エチル4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾエート (4.00 g, 17.39 mmol)のTHF (25 ml)中の溶液に、NaOH (1.40 g, 35.0 mmol)の水(10 ml)中の溶液を室温にて添加した。反応混合物を80°Cにて15時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(20 ml)中に注いだ。得られた混合物をEtOAc (100 ml)により抽出した。得られた水性層を希HCl溶液により酸性化した。得られた固形分をろ過しそして水(20 ml)で洗浄した。得られた固体材料を高真空下に乾燥し、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) 安息香酸 (2.500 g, 12.376 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.586, MS: ES+ 203.01。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c. トランス-tert-ブチル-3-ヒドロキシ-4-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (CAS番号 203503-49-5) (0.800 g, 3.703 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)安息香酸 (0.90 g, 4.44 mmol)、HATU (2.80 g, 7.37 mmol)及びDIPEA (2 ml, 11.11 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を水(20 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (4 x 25 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10% MeOH)により精製し、トランス-tert-ブチル 3-ヒドロキシ-4-(N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.170 g, 0.425 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.90 min, MS: ES+ 401.65。
工程d. トランス-tert-ブチル 3-ヒドロキシ-4-(N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.250 g, 0.625 mmol)のDMF (3 ml)中の溶液に、NaH (パラフィンオイル中60%分散体, 0.061 g, 1.54 mmol)を0°Cにて添加した。ヨウ化メチル(0.264 g, 1.86 mmol)を反応混合物に0°Cに添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を氷冷水(10 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中10% MeOH)により精製し、トランス- tert-ブチル 3-メトキシ-4-(N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.250 g, 0.603 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.08 min, MS: ES+ 415.75。
工程e, f. 題記化合物を、例1の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 3.17 min, MS: ES+ 340.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.22 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.63 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.09 - 4.13 (m, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.67 - 3.76 (m, 3 H), 3.54 - 3.58 (m, 1 H), 3.42 - 3.45 (m, 1 H), 3.28 (s, 3 H), 2.91 (s, 3 H)。
例179 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2020143124
例173に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.01 min, MS: ES+ 311.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.96 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.72 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 8.02 (s, 2 H), 4.51 - 4.54 (m, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.53 - 3.64 (m, 2 H), 3.38 - 3.48 (m, 2 H), 2.35 (s, 3 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H)
例180 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピコリンアミド
Figure 2020143124
工程a. tert-ブチル (R)-3-(5-ブロモピコリンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.5 g, 1.35 mmol) (例173 工程a.に関して記載した方法により調製)のTHF (15 ml)中の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(0.51 g, 2.02 mmol)を室温にて添加した。CH3COOK (0.26 g, 2.70 mmol)及びX-Phos (0.064 g, 0.13 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物をN2 で15分間脱気し、その後、Pd2(dba)3 (0.062 g, 0.067 mmol)を添加した。反応混合物を90°Cにて6時間加熱した。得られた混合物を水(200 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(200 ml)で洗浄し、そしてNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー (DCM中10% MeOH)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(5-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ピコリンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.19 mmol)を生成した。LCMS: Method A, RT 2.10 min, MS: ES+336.07。
工程b〜d. 題記化合物を、例3の工程b〜dに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法B, RT 4.03 min, MS: ES+ 377.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.49 (s, 1 H), 9.18 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.86 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.22 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.55 - 4.59 (m, 1 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.41 - 3.49 (m, 2 H), 2.84 (s, 3 H), 2.04 - 2.18 (m, 2 H)
例181 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. 4-ブロモ-2-フルオロ安息香酸 (35.0 g, 159.81mmol)のTHF (800 ml)中の溶液に、DIPEA (82.4 ml, 479 mmol)を0°Cにて添加した。HATU (91.1 g, 240 mmol)を反応混合物0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて45分間撹拌した。Tert-ブチル (R)-3-アミノピロリジン-1-カルボキシレート (29.7 g, 160 mmol)を滴下して反応混合物に0°Cにて加えた。得られた反応混合物を0°Cにて15分間撹拌し、次いで、室温にて2時間撹拌した。得られた混合物を水 (1500 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 500 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(4-ブロモ-2-フルオロベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (50.50 g, 130 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.37 min, MS: ES+ 387.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.65 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 7.65 - 7.67 (m, 1 H), 7.48 - 7.54 (m, 2 H), 4.36 - 4.39 (m, 1 H), 3.47 - 3.56 (m, 1 H), 3.30 - 3.40 (m, 2 H), 3.14 - 3.18 (m, 1 H), 2.05 - 2.08 (m, 1 H), 1.83 - 1.86 (m, 1 H), 1.45 (s, 9 H)。
工程b. tert-ブチル (R)-3-(4-ブロモ-2-フルオロベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (2.75 g, 8.33 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、ビス(ピナコラト)ジボロン(2.53 g, 9.99 mmol)を室温にて添加し、次いで、CH3COOK (2.55 g, 26.0 mmol)を添加した。得られた反応混合物を10分間脱気した。Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (0.34 g, 0.41 mmol) を添加し、そして反応混合物を100°Cにて6.5時間加熱した。反応混合物を室温に冷却した。得られた反応混合物を氷冷水(125 ml)に注ぎ、そしてDCM (4 x 25 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物を水(1200 ml)で希釈し、そしてDCM (4 x 100 ml)で抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (2.20 g, 5.07 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。LCMS: 方法C, RT 1.93 min, MS: ES+ 353.30
工程c. tert-ブチル (R)-3-(2-フルオロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)ベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.250 g, 0.576 mmol)の1,4-ジオキサン: 水(8:2, 10 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.238 g, 1.724 mmol)を添加し、次いで、4-クロロ-2,6-ジメチルピリミジン (CAS番号 4472-45-1) (0.082 g, 0.576 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を30分間脱気した。PdCl2(dppf) (0.042 g, 0.057 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて3時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた反応混合物を水(25 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 25 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(4-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.110 g, 0.265 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.18, MS: ES+ 415.38
工程d, e. 題記化合物を、例3の工程c, dに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法B, RT 3.64 min, MS: ES+ 340.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.79 (d, J=6.80 Hz, 1 H), 8.06 - 8.12 (m, 2 H), 7.91 (s, 1 H), 7.71 - 7.75 (m, 1 H), 4.46 - 4.50 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.44 - 3.56 (m, 2 H), 3.27 - 3.32 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 2.51 (s, 3 H), 2.12 - 2.17 (m, 1 H), 1.91 - 1.96 (m, 1 H)。
表９中の化合物を例181に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
例186 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピコリンアミド
Figure 2020143124
例181に関して記載した手順と同様の手順を用いて、5-ブロモ-3-フルオロピコリン酸(CAS番号 669066-91-5)を工程a.及び5-クロロピラゾロ[1,5-a]ピリミジン (CAS番号 29274-24-6)を工程c.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.19 min, MS: ES+ 352.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.36 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 9.30 (s, 1 H), 9.13 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.63 (dd, J=1.6 Hz, 11.6 Hz, 1 H), 8.34 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 6.89 - 6.90 (m, 1 H), 4.51 - 4.53 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.57 (m, 1 H), 3.38 - 3.46 (m, 1 H), 3.36 - 3.38 (m, 1 H), 2.13 - 2.18 (m, 1 H), 1.99 - 2.02 (m, 1 H)
例187 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
Figure 2020143124
例186に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.02 min, MS: ES+ 351.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.19 (s, 1 H), 9.02 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.88 (s, 1 H), 8.29 (d, J=12.8 Hz, 1 H), 8.00 (s, 1 H), 7.73 (s, 2 H), 7.67 (s, 1 H), 4.05 - 4.54 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.46 - 3.58 (m, 2 H), 3.36 - 3.38 (m, 1 H), 2.12 - 2.33 (m, 1 H), 1.97 - 2.04 (m, 1 H)。
例188 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. tert-ブチル 3-オキソアゼチジン-1-カルボキシレート (CAS番号 398489-26-4) (10 g, 58.41 mmol)のTHF (100 ml)中の溶液に、フェニルマグネシウムブロミド(THF中1 M) (64.2 ml, 64.25 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を0°Cにて2時間撹拌し、次いで、室温にて16時間撹拌した。反応混合物をNH4Clの飽和溶液 (150 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機層を水(2 x 50 ml)、塩水(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (11.92 g, 47.8 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.22 min, MS: ES+ 194.1 [M-56], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.49 (d, J = 7.2 Hz, 2 H), 7.38 (t, J = 8 Hz, 2 H), 7.27 - 7.31 (m, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 4.03 (s, 4 H), 1.41 (s, 9 H)
工程b. tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1 g, 4.01 mmol)のMeCN (40 ml)中の溶液に、NaH (パラフィンオイル中60%分散体, 0.3 g, 7.63 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて30分間攪拌した。ヨウ化メチル(0.75 g, 5.28 mmol)のMeCN (5 ml)中の溶液を反応混合物に室温にて滴下して加え、そして4時間撹拌した。得られた混合物を水(20 ml)中に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(2 x 20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-メトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1.13 g, 4.29 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.39 min, MS: ES+ 208.01 [M-56], 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.50 (m, 5 H), 4.03 - 4.11 (m, 4 H), 2.96 (s, 1 H), 1.39 (s, 9 H)
工程c. tert-ブチル 3-メトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1.12 g, 4.24 mmol)の1,4-ジオキサン (10 ml)中の溶液に、1,4-ジオキサン中の4 M HCl(10 ml)を滴下して室温にて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をn-ヘキサン(20 ml)、ジエチルエーテル (20 ml)で研和し、そして真空下に乾燥して、3-メトキシ-3-フェニルアゼチジン HCl 塩(0.7 g, 3.5 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.50 min, MS: ES+ 164.04
工程 d〜f. 題記化合物を、例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法B, RT 3.38 min, MS: ES+ 301.20; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.46 (m, 5 H), 6.65 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.14 (t, J=5.6 Hz, 1 H), 4.02 - 4.07 (m, 4 H), 3.44 - 3.52 (m, 2 H), 3.45 - 3.40 (m, 1 H), 3.13 - 3.16 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 1 H), 1.75 - 1.83 (m, 1 H)。
例189 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. フェニルボロン酸 (0.65 g, 5.33 mmol)のIPA (4.5 ml)中の溶液をマイクロ波可能なガラスチューブ中で調製した。NiI2 (0.05 g, 0.15 mmol)及びトランス-2-アミノシクロヘキサノールヒドロクロリド (0.024 g, 0.15 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。ナトリウムビス (トリメチルシリル)アミド(THF中1 M) (5.3 ml, 5.28 mmol)を反応混合物に滴下して加えた。N-BOC-3-ヨードアゼチジン (CAS番号 254454-54-1) (0.75 g, 2.65 mmol)を添加し、ガラスチューブをシールし、そして反応混合物をマイクロ波加熱に80°Cにて50分間付した。反応混合物を室温に冷却し、減圧下に蒸発させ、黒色残留物を生じた。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中6% EtOAc) により精製し、tert-ブチル 3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1.3 g, 5.57 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.47 min, MS: ES+ 234.4。
工程b. tert-ブチル 3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1.2 g, 5.15 mmol) のDCM中の溶液に、TFA (3.6 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に蒸発させた。残留物をジエチルエーテル (10 ml)とともに共沸蒸留し、真空下に乾燥して、3-フェニルアゼチジン TFA塩(0.3 g, 1.21 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。LCMS: 方法C, RT 1.08 min, MS: ES+ 134.19
工程c〜e. 題記化合物を、例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.88 min, MS: ES+ 285.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.34 - 7.38 (m, 4H), 7.24 - 7.27 (m, 1H), 4.59 - 4.63 (m, 1H), 4.26 - 4.32 (m, 2H), 3.85 - 3.91 (m, 2H), 3.75 - 3.79 (m, 1H), 3.44 - 3.53 (m, 2H), 3.25 - 3.40 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 1.91 - 2.01 (m, 2H)。
例190 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
4-メトキシフェニルボロン酸を用いて、例189の工程a, b、次いで例5の工程a〜cに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.44 min, MS: ES+ 301.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.25 (d, J=8.4 Hz, 2 H ), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2 H ), 6.56 (d, J=6.4 Hz, 1 H ), 4.12 - 4.20 (m, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.53 - 3.73 (m, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 2 H), 3.37 - 3.41 (m, 1H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 1.96 - 2.04 (m, 1 H), 1.77 - 1.83 (m, 1 H)。
例191 (R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
4-クロロフェニルボロン酸を用いて、例189の工程a, b、次いで例５の工程a〜cに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.86 min, MS: ES+ 304.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.36-7.43 (m, 4 H ), 6.59 (d, J=6.4 Hz, 1 H ), 4.12 - 4.22 (m, 3 H), 3.73 - 3.79 (m, 3 H), 3.45 - 3.77 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 1.98 - 2.03 (m, 1 H), 1.78 - 1.82 (m, 1 H)。
例192 (R)-3-(3-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
3-クロロフェニルボロン酸を用いて、例189の工程a, b、次いで例5の工程a〜cに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 3.75 min, MS: ES+ 305.22; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.38 - 7.41 (m, 2 H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 6.58 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.13 - 4.20 (m, 3 H), 3.77 - 3.78 (m, 3 H), 3.45 - 3.53 (m, 2 H), 3.35 - 3.39 (m, 1H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 1.96 - 2.09 (m, 1 H), 1.77 - 1.83 (m, 1 H)。
例193 (3aR,6aR)-1-(3-フェニルアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
Figure 2020143124
例189に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, RT 3.82 min, MS: ES+ 297.09; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.35 - 7.39 (m, 4 H), 7.24 - 7.28 (m, 1 H), 4.35 - 4.40 (m, 1 H) 4.20 - 4.27 (m, 2 H), 3.92 - 3.96 (m, 1 H), 3.76 - 3.86 (m, 3 H), 3.50 - 3.55 (m, 2 H), 3.37 - 3.42 (m, 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 2.87 - 2.89 (m, 1 H), 1.74 - 1.78 (m, 1 H), 1.74 - 1.78 (m, 1 H)。
例194 (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ウレア
Figure 2020143124
工程a. 4-ブロモアニリン(3 g, 17.4 mmol)のDMF: 水(8:2) (60 ml)中の混合物に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール(CAS番号 761446-44-0) (3.62 g, 17.4 mmol)及びNa2CO3 (3.69 g, 34.8 mmol)を室温にて添加した。反応混合物をN2 により10分間脱気し、その後に、PdCl2(dppf) (1.27 g, 1.74 mmol)を添加した。得られた反応混合物を110°Cにて2.5時間加熱した。得られた反応混合物を冷水(300 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 300 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン(1.8 g, 10.39 mmol)を生成した。 LCMS: 方法A, RT 2.84 min, MS: ES+ 173.97, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.85 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.20 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.54 (d, J = 8.8 Hz, 2 H), 5.01 (s, 2 H), 3.81 (s, 3 H)。
工程b. 4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)アニリン (0.5 g, 2.89 mmol)のDCM (10 ml)中の溶液に、ピリジン (0.69 ml, 8.67 mmol)及び4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.057 g, 4.33 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。 (R)-3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボン酸tert-ブチルエステル(0.693 g, 3.46 mmol)を室温にて反応混合物に添加し、そしてさらに16時間撹拌した。得られた反応混合物を冷水(100 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層を1% クエン酸(1 x 100ml)、塩水(100ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(1-メチル-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ウレイド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.6 g, 1.50 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.07 min, MS: ES+400.40。
工程c, d. 題記化合物を、例5の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.14 min, MS: ES+ 325.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.35 (s, 1 H), 8.02 (s, 1 H), 7.77 (s, 1 H), 7.41 - 7.46 (m, 4 H), 4.88 - 4.92 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.50 - 3.56 (m, 2 H), 3.35 - 3.39 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 2.88 (s, 3 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H)。
例195 (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
Figure 2020143124
例194の工程b〜dに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法 A, RT 4.14 min, MS: ES+ 312.99; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.75 (s, 1 H), 7.69 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 4.84 - 4.92 (m, 1 H), 3.51 - 3.57 (m, 2 H), 3.42 - 3.49 (m, 1 H), 3.31 - 3.34 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 1.92 - 2.08 (m, 2 H)。
例196 (3aR,6aR)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 4-クロロ-2-フルオロアニリン (CAS番号 57946-56-2) (0.500 g, 3.434 mmol)のクロロホルム(10 ml)中の溶液に、DIPEA (0.891 g, 6.906 mmol)を0°Cにて添加した。4-ニトロフェニルクロロホルメート(0.831 g, 4.122 mmol)を部分分けして反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を60°Cに2.5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(70 ml)に注いだ。得られた混合物をDCM (3 x 40 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中11% EtOAc)により精製し、4-ニトロフェニル (4-クロロ-2-フルオロフェニル)カルバメート(0.230 g, 0.740 mmol)を生成した。
工程b. 4-ニトロフェニル (4-クロロ-2-フルオロフェニル)カルバメート(0.220 g, 0.709 mmol)のピリジン (10 ml)中の溶液に、tert-ブチル (3aR,6aR)-ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボキシレート (CAS番号 370882-39-6) (0.181 g, 0.852 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を130°Cに8時間加熱した。得られた反応混合物 を室温に冷却し、そして水(100 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を飽和クエン酸(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中43% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (3aR,6aR)-1-((4-クロロ-2-フルオロフェニル)カルバモイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボキシレート (0.097 g, 0.252 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 2.263, MS: ES- 382.59。
工程c, d. 題記化合物を例5の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法B, RT 3.59 min, MS: ES+ 309.42; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.15 (s, 1 H), 7.52 (t, J=8.8 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J=2.4 Hz, 10.4 Hz, 1 H), 7.20 - 7.23 (m, 1 H), 4.31 - 4.34 (m, 1 H), 3.50 - 3.57 (m, 4 H), 3.39 - 3.42 (m, 1 H), 3.23 - 3.27 (m, 1 H), 2.93 - 2.98 (m, 1 H), 2.01 - 2.08 (m, 1 H), 1.79 - 1.84 (m, 1 H)。
表10の化合物を例5、例89又は例196のいずれかにより示される一般法Eと同様の手順を用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
例204 (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-エチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
Figure 2020143124
工程a. tert-ブチル (S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート (1 g, 5.34 mmol)のDCM (2.5 ml)中に溶液に、TEA (1.8 ml, 13.3 mmol)を0°Cにて、次いで、メシルクロリド(0.62 ml, 8.01 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、tert-ブチル (S)-3-((メチルスルホニル)オキシ)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.5 g, 定量的)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。LCMS: 方法C, RT 2.05 min, MS: ES+ 266.2
工程b. tert-ブチル(S)-3-ヒドロキシピロリジン-1-カルボキシレート (0.5 g, 1.88 mmol)の水性エチルアミン(水中70%) (10 ml)中の混合物を90°Cにて16時間加熱した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル (3 x 5 ml)とともに共沸蒸留し、そして高真空下に乾燥し、tert-ブチル (R)-3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.3 g, 1.39 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.54 min, MS: ES+ 215.29
工程c〜e. 題記化合物を、例194の工程b〜dに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 4.42 min, MS: ES+ 327.15; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.67 (s, 1 H), 7.70 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.61 - 4.65 (m, 1 H), 3.52 - 3.57 (m, 2 H), 3.31 - 3.43 (m, 3 H), 3.26 - 3.31 (m, 1 H), 2.00 - 2.08 (m, 2 H), 1.08 (t, J1=6.8, 3 H)。
例205 1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
Figure 2020143124
例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル 3-((2-メトキシエチル)アミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (CAS番号 887587-33-9)を工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法 A, RT 4.66 min, MS: ES+ 357.03; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.91 (s, 1 H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 2 H), 4.83 - 4.87 (m, 1 H), 3.57 - 3.79 (m, 4 H), 3.56 (s, 3 H), 3.37 - 3.53 (m, 3 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 2.19 - 2.25 (m, 1 H), 1.97 - 2.05 (m, 1 H)。
例 206 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
例63に関して記載した手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル (R)-3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (例 204の合成に記載)を工程b.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.53 min, MS: ES+ 342.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.19 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.78 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.30 (dd, J=11.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.21 (dd, J=8.0, 1.6 Hz, 1 H), 4.39 - 4.43 (m, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 3.51 - 3.59 (m, 2 H), 3.41 - 3.47 (m, 2 H), 3.28 - 3.33 (m, 2 H), 2.01 - 2.15 (m, 2 H), 1.04 - 1.10 (m, 3 H)。
例 207 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
例189に関して記載した手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル (R)-3-(エチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (例 204の合成に記載)を工程c.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.07 min, MS: ES+ 299.08; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.33 - 7.41 (m, 4 H), 7.29 - 7.31 (m, 1 H), 4.38 - 4.46 (m, 3 H), 4.02 - 4.06 (m, 2 H), 3.77 - 3.81 (m, 1 H), 3.58 - 3.64 (m, 2 H), 3.36 - 3.47 (m, 2 H), 3.17 - 3.20 (m, 2 H), 2.11 - 2.15 (m, 2 H), 1.18 - 1.21 (m, 3 H)。
例 208 (R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
Figure 2020143124
工程a. (R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (1.0 g, 5.376 mmol)及びDIPEA (1.04 g, 8.06 mmol)のTHF (15 ml)中の撹拌された溶液に、トリホスゲン (0.526 g, 1.774 mmol)を0°Cを添加した。反応混合物を0°Cにて2時間撹拌した。4-フェニルチアゾール-2-アミン(0.95 g, 5.376 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を60°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)中に素早く注ぎ、そしてEtOAc (2 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ウレイド)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.0 g, 2.58 mmol)を生成した。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。LCMS: 方法C, RT 2.51 min, MS: ES+ 389.4
工程b. tert-ブチル (R)-3-(3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)ウレイド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.5 g, 1.29 mmol)のDMF (10 ml)中の撹拌された溶液に、K2CO3 (0.71 g, 5.15 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間撹拌し、その後、1,2-ジブロモエタン(0.29 g, 1.55 mmol)を添加した。反応混合物を100°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、素早く水(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中35% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.07 g, 0.169 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.80 min, MS: ES+ 415.4
工程 c, d. 題記化合物を、例5の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて、上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法B, RT 4.47 min, MS: ES+ 340.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.89 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.56 (s, 1 H), 7.41 (t, J=7.6 Hz, 2 H), 7.30 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 4.90 - 4.52 (m, 1 H), 4.07 - 4.12 (m, 2 H), 3.61 - 3.65 (m, 2 H), 3.41 - 3.58 (m, 4 H), 2.05 - 2.13 (m, 2 H)。
例 209 (R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
Figure 2020143124
例208に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 4.74 min, MS: ES+ 354.31; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.90 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 7.54 (s , 1 H), 7.39 (t, J=7.4 Hz, 2 H), 7.28 (t, J=7.2 Hz, 1 H),4.99 - 5.03 (m, 1 H), 4.08 - 4.20 (m, 2 H), 3.50 - 3.57 (m, 2 H),3.35 - 3.43 (m, 4 H), 1.98 - 2.09 (m, 4 H)。
例 210 (R)-3-(3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
Figure 2020143124
工程a. (R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (1.0 g, 5.37 mmol)のTHF (12 ml)中の攪拌された溶液に、2-クロロエチルイソシアネート(CAS番号 1943-83-5) (0.57 g, 5.37 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1.5時間撹拌した。NaH (パラフィンオイル中60%分散体、0.645 g, 16.12 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を50°Cに16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(50 ml)に素早く注ぎ、そしてEtOAc (4 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中8〜9% MeOH)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (1.03 g, 4.062 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.67 min, MS: ES+ 256.32
工程b. tert-ブチル (R)-3-(2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.2 g, 0.829 mmol)及び4-(3-ブロモフェニル)モルホリン (CAS番号 197846-82-5) (0.21 g, 0.83 mmol)のトルエン (7 ml)中の撹拌された溶液に、Cs2CO3 (0.81 g, 2.49 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を30分間脱気し、その後に、Pd(OAc)2 (0.019 g, 0.083 mmol)及びBINAP (0.103 g, 0.166 mmol)を添加した。反応混合物を90°Cにて10時間加熱した。得られた反応混合物を冷却し、同一の方法により同一のスケールで調製した２つの他のバッチと合わせた。過剰の溶媒を真空下に蒸留し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中54% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.267 g, 0.461 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.22 min, MS: ES+ 417.70
工程c, d. 題記化合物を、例5の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法B, RT 3.33 min, MS: ES+ 342.58; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.23 (s, 1 H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.94 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 6.61 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.42 - 4.49 (m, 1 H), 3.72 - 3.81 (m, 6 H), 3.34 - 3.56 (m, 6 H), 3.07 (t, J=6.8 Hz, 4 H),1.97 -2.12 (m, 2 H)。
例 211 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. メチル 3-オキソ-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート (CAS番号 142166-00-5) (0.7 g, 3.38 mmol)のTHF (14 ml)中の攪拌された溶液に、ボランジメチルスルフィド錯体(0.513 g, 6.76 mmol)を0°Cにて窒素下に添加した。反応混合物を60°Cにて3時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、MeOH (2 ml)をゆっくりと反応混合物に0°Cにて添加し、そして得られた反応混合物を60°Cにて10分間加熱した。過剰の溶媒を真空下に蒸留した。粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc) により精製し、メチル 3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート (0.55 g, 2.85 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.96 min, MS: ES+ 194.1
工程b. メチル 3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート (0.44 g, 2.28 mmol)及び2-クロロピリミジン (0.782 g, 6.83 mmol)のDMF (13.2 ml)中の攪拌された溶液に、Cs2CO3 (2.23 g, 6.83 mmol)を窒素雰囲気下に添加した。反応混合物を室温にて15分間脱気し、その後に、Pd2(dba)3 (0.021 g, 0.023 mmol)及びxantphos (0.04 g, 0.683 mmol)を添加した。反応混合物を140°Cに15時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、メチル 4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート (0.29 g, 1.07 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.25 min, MS: ES+ 272.18
工程c. メチル 4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキシレート (0.29 g, 1.07 mmol)、(R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (0.22 g, 1.18 mmol)及びDIPEA (0.276 g, 2.14 mmol)のTHF (5.8 ml)中の撹拌された溶液に、 トルエン中2 M TMA (2.67 ml, 5.34 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を80°Cに2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして素早くEtOAc: 水の混合物(1:1, 100 ml)に注いだ。反応混合物をセライト床を通してろ過し、有機相を分離し、そして水性相をEtOAc (2 x 25 ml)を用いて再抽出した。合わせた有機相を塩水(25 ml)で洗浄し、分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.28 g, 0.66 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.19 min, MS: ES+ 426.28
工程d, e. 題記化合物を、例2の工程d, eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.38 min, MS: ES+ 351.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.58 (d, J=4.4 Hz, 2 H ), 8.47 (d, J=6.4 Hz, 1 H ), 8.13 (d, J=8.4 Hz, 1 H ), 7.37 - 7.43 (m, 2 H), 6.99 (t, J=4.8 Hz, 1 H), 4.43 - 4.47 (m, 1 H), 4.30 - 4.32 (m, 2 H), 4.20 - 4.22 (m, 2 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 3.42 - 3.47 (m, 1 H), 3.28 - 3.32 (m, 1 H), 2.08 - 2.13 (m, 1 H), 1.93 - 1.96 (m, 1 H)。
例 212 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 2,4-ジクロロピリミジン (4.0 g, 26.85 mmol)及びシクロプロピルボロン酸 (2.54 g, 29.54 mmol)のTHF (80 ml)中の撹拌された溶液に、K3PO4 (14.25 g, 67.13 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて15分間脱気し、その後、Pd(dppf)Cl2 (1.965 g, 2.68 mmol)を添加した。反応混合物を90°Cにて2時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水(150 ml)に素早く注ぎ、そしてEtOAc (3 x 100 ml)を用いて抽出した。合わせた有機相を塩水(100 ml)で洗浄し、分離し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中20% EtOAc)により精製し、2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン (1.0 g, 6.47 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.01 min, MS: ES+ 155.15
工程b〜e. 題記化合物を例211の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 4.22 min, MS: ES+ 391.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=6.8 Hz, 1 H ), 8.35 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.41 (m, 2 H), 6.94 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.44 - 4.46 (m, 1H), 4.27 - 4.29 (m, 2 H), 4.15 - 4.18 (m, 2 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.52 - 3.56 (m, 1 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 3.28 - 3.31 (m, 1 H), 2.03 - 2.13 (m, 2 H), 1.93 - 1.97 (m, 1 H), 1.00 (s, 4 H)。
例 213 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロベンズアミド
Figure 2020143124
例91に関して記載した手順と同様の手順を用いて2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン (例 212に関して記載のとおり)を工程b.において用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 3.90 min, MS: ES+ 367.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.06 (s, 1 H), 8.54 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.26 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 8.04 (d, J=8.8 Hz, 1 H), 7.68 - 7.72 (m, 2 H), 6.88 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.45 - 4.49 (m, 1 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.42 - 3.48 (m, 1 H), 3.30 - 3.31 (m, 1 H), 2.10 - 2.15 (m, 1 H), 1.92 - 2.03 (m, 2 H), 1.01 - 1.03 (m, 4 H)。
例 214 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロベンズアミド
Figure 2020143124
例91に関して記載した手順と同様の手順を用いて、2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン (例 212に関して記載のとおり)を工程b.において用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.12 min, MS: ES+ 385.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (s, 1 H), 8.65 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.27 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.70 - 7.74 (m, 1 H), 7.33 - 7.37 (m, 1 H), 6.89 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 4.43 - 4.47 (m, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 3.43 - 3.55 (m, 2 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 2.08 - 2.14 (m, 1 H), 1.89 - 2.04 (m, 2 H), 0.97 - 1.05 (m, 4 H)。
例 215 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(N-メチルイソブチルアミド)ピコリンアミド
Figure 2020143124
工程a, b. 例62の工程a, bに関して記載した手順と同様の手順に従って、メチル 4-アミノピコリネート (CAS番号 71469-93-7)を工程a.にて用いて、メチル 4-(N-メチルイソブチルアミド) ピコリネートを提供した。 LCMS: 方法C, RT 1.72 min, MS: ES+ 237.00。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c. メチル 4-(N-メチルイソブチルアミド)ピコリネート (0.150 g, 0.635 mmol)のTHF (10 ml)中の溶液に、DIPEA (0.06 ml, 0.317 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を0°Cに冷却した。トリメチルアルミニウム溶液(トルエン中2M) (1.5 ml, 3.177 mmol)を反応混合物に添加した。反応混合物を0°Cにて30分間撹拌し、その後、(R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (0.118 g, 0.633 mmol)により処理した。反応混合物を90°Cにて2時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして飽和NaHCO3 水溶液(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(4-(N-メチルイソブチルアミド) ピコリンアミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.220 g, 0.564 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.097 min, MS: ES+ 391.50。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程d, e. 題記化合物を例１の工程b, cを用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法B, RT 3.07 min, MS: ES+ 316.10; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.08 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=5.4 Hz, 1 H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1 H), 7.62 - 7.64 (m, 1 H), 4.51 - 4.55 (m, 1 H), 3.50 - 3.63 (m, 2 H), 3.38 - 3.47 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 2.74 - 2.78 (m, 1 H), 1.99 - 2.16 (m, 2 H), 1.01 (d, J=6.4 Hz, 6 H)。
例 216 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. メチル 5-ブロモピコリネート (CAS番号 29682-15-3) (0.500 g, 2.314 mmol)の1,4-ジオキサン (10 ml)中の溶液に、2-(トリブチルスタニル)ピリジン (CAS番号 17997-47-6) (1.00 g, 2.717 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を10分間脱気し、その後に、Pd(PPh3)4 (0.132 g , 0.114 mmol)を添加した。反応混合物を110°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を水(70 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 70 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル [2,3'-ビピリジン]-6'-カルボキシレート (0.300 g, 1.401 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.75 min, MS: ES+ 215.19。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b〜e. 題記化合物を、例2の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法C, RT 1.76 min, MS: ES+ 294.32; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.33 - 9.34 (m, 1 H), 9.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.75 - 8.77 (m, 1 H), 8.64 (dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1 H), 8.14 - 8.17 (m, 2 H), 7.96 - 8.01 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 4.54 - 4.58 (m, 1 H), 3.55 - 3.65 (m, 2 H), 3.40 - 3.48 (m, 2 H), 2.03 - 2.17 (m, 2 H)。
例 217 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,4'-ビピリジン]-2'-カルボキサミド
Figure 2020143124
例216に関して記載した手順と同様の手順を用いて、メチル 4-ブロモピコリネート (CAS番号 29681-42-3)を工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 3.17 min, MS: ES+ 294.33; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.11 (d, J=3.2 Hz, 1 H), 8.78 - 8.79 (m, 2 H), 8.71 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.29 (dd, J=5.2, 1.6 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.98 - 8.03 (m, 1 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H), 4.54 - 4.62 (m, 1 H), 3.59 - 3.64 (m, 1 H), 3.55 - 3.59 (m, 1 H), 3.34 - 3.49 (m, 2 H), 2.12 - 2.19 (m, 1 H), 2.02 - 2.11 (m, 1 H)。
例 218 (R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. プロピオル酸(0.800 g, 11.4 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液に、DIPEA (6.00 ml, 35.1 mmol)及びHATU (6.500 g, 17.105 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて30分間撹拌し、その後、0°Cに冷却した。反応混合物を(R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (2.120 g, 11.4 mmol)で処理し、次いで、室温にて15時間攪拌した。得られた反応混合物をNaHCO3 飽和溶液(50 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(2 x 50ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-プロピオルアミドピロリジン-1-カルボキシレート (2.200 g, 9.24 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.88 min, MS: ES+ 239.40。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. 4-クロロベンズアルデヒド (5.000 g, 35.5 mmol)のEtOH (50 ml)中の溶液に、NH2OH.HCl (2.500 g, 36.0 mmol)を室温にて添加した。NaOH (4.300 g, 407 mmol)の水(30 ml)中に溶液を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を2時間還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして希HCl溶液を用いて酸性化して、pH 約3〜4に調整した。得られた沈殿物をろ過により回収し、そして水(200 ml)で洗浄した。得られた固体材料をEtOAc (100 ml)中に溶解し、そして飽和NaHCO3 水溶液(3 x 50 ml)で洗浄した。合わせた有機層を塩水 (2 x 70 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、(E)-4-クロロベンズアルデヒドオキシム(4.6 g, 29.49 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.06 min, MS: ES+ 155.90; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 11.36 (s, 1 H), 8.15 (s, 1 H), 7.61 (d, J =8.4 Hz, 2 H), 7.45 - 7.52 (m, 2 H)。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c, d. (E)-4-クロロベンズアルデヒドオキシム(0.700 g, 4.49 mmol)のDCM (20 ml)中の溶液に、N-クロロスクシンアミド(0.900 g, 6.77 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて15時間撹拌した。次いで、反応混合物を0°Cに冷却した。TEA (1.2 ml, 9.032 mmol)を反応混合物に添加し、そして5分間撹拌した。Tert-ブチル (R)-3-プロピオルアミドピロリジン-1-カルボキシレート (1.300 g, 5.46 mmol)を反応混合物に0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて15時間撹拌した。得られた反応混合物を水 (100 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(2 x 40 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中12〜15% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(3-(4-クロロフェニル) イソオキサゾール-5-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 1.023 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.51 min, MS: ES- 390.70。
工程 e, f. 例１の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて題記化合物を上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 4.30 min, MS: ES+ 316.91; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.95 - 7.98 (m, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.61 - 7.64 (m, 2 H), 4.46 - 4.53 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.94 - 2.02 (m, 1 H)。
例 219 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
例218に関して記載した手順と同様の手順を用いて、4-(トリフルオロメチル)ベンズアルデヒドを工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.48 min, MS: ES+ 350.91; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.35 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 8.17 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.80 (s, 1 H), 4.47 - 4.54 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.42- 3.49 (m, 1 H), 3.34 - 3.39 (m, 1 H), 2.11 - 2.19 (m, 1 H), 1.94 - 2.02 (m, 1 H)。
例 220 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
例218に関して記載した手順と同様の手順を用いて、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドを工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.56 min, MS: ES+ 343.12; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.48 - 7.51 (dd, J=8, 2.4 Hz, 1 H), 7.45 - 7.46 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 3.34 - 3.38 (m, 1 H), 2.10 - 2.19 (m, 1 H), 1.94 - 2.02 (m, 1 H)。
例 221 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
例218に関して記載した手順と同様の手順を用いて、3-メトキシベンズアルデヒドを工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 3.76 min, MS: ES+ 313.46; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.30 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.44 - 7.52 (m, 3 H), 7.09 - 7.12 (m, 1 H), 4.48 - 4.52 (m, 1 H), 3.84 (s, 3 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.34 - 3.37 (m, 1 H), 2.12 - 2.17 (m, 1 H), 1.95 - 2.00 (m, 1 H)。
例 222 N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 2-メチレンコハク酸(CAS番号 97-65-4) (5.000 g, 38.5 mmol)の水(70 ml)中の溶液に、アニリン (3.000 g, 32.3 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて30時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして1M NaOH溶液(100 ml)
用いて塩基性化した。得られた混合物を室温にて10分間撹拌した。得られた沈殿物をろ過し、そして得られたろ液を濃HClを用いて酸性化した。得られた沈殿物をろ過により回収し、そして空気乾燥して、5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸(2.000 g, 9.76 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.70 min, MS: ES+ 206.18; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 12.78 (s, 1 H), 7.63 - 7.66 (m, 2 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.15 (t, J =7.2 Hz, 1 H), 4.03 - 4.08 (m, 1 H), 3.95 - 3.99 (m, 1 H), 3.32 - 3.39 (m, 1 H), 2.67 - 2.82 (m, 2 H)。
工程b. 5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボン酸(1.000 g, 4.88 mmol)のMeOH (10 ml)中の溶液に、ゆっくりとSOCl2 (0.658 g, 5.82 mmol)を0°Cにて30分間にわたって添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、メチル 5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキシレート (0.900 g, 4.11 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, 1.90 min, MS: ES+ 220.50。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c. 5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキシレート (1.500 g, 6.85 mmol)のTHF (40 ml)中の溶液に、9-BBN (THF中0.5 M) (15 ml, 7.50 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に蒸発させ、そしてフラッシュクロマトグラフィー (ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、メチル1-フェニルピロリジン-3-カルボキシレート (0.640 g, 3.12 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.44 min. MS: ES+ 205.90。
工程d〜g. 題記化合物を例２の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法B, RT 3.55 min, MS: ES+ 285.28; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.36 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 7.15 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 6.59 (t, J=7.2 Hz, 1 H), 6.52 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.23 - 4.27 (m, 1 H), 3.37 - 3.55 (m, 4 H), 3.24 - 3.32 (m, 3 H), 3.14 - 3.22 (m, 1 H), 3.03 - 3.09 (m, 1 H), 2.01 - 2.17 (m, 3 H), 1.75 - 1.82 (m, 1 H)。
例 223 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. 3,4-ジフルオロベンズアルデヒド (1.000 g, 7.04 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、4-メチル-1H-イミダゾール (0.580 g, 7.07 mmol)及びK2CO3 (1.200 g, 8.70 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして飽和NaHCO3 水溶液(150 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中30〜50%)により精製し、3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアルデヒド (1.300 g, 6.37 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.38 min, MS: ES+ 205.19; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 10.02 (s, 1 H), 8.07 (s, 1 H), 7.96 (d, J =1.2 Hz, 1 H), 7.89 - 7.92 (m, 2 H), 7.40 (s, 1 H), 2.18 (s, 3 H)。
工程b. 3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアルデヒド (1.300 g, 6.37 mmol)のMeOH: 水(7:1, 16 ml)中の溶液に、KOH (1.420 g, 25.36 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を65°Cで加熱した。H2O2 の溶液(水中30% w/w) (5.60 ml, 49.41 mmol)をゆっくりと反応混合物に65°Cにて添加し、そして16時間撹拌した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた混合物を水(200 ml)に注ぎ、1 M HCl 溶液を用いて酸性化し、そしてEtOAc (100 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル) ベンズアルデヒド (0.550 g, 2.50 mmol)を生成した。 LCMS: 方法C, RT 1.25 min, MS: ES+ 221.19。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c〜e. 題記化合物を例１に記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 3.12 min, MS: ES+ 313.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.78 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.92 - 7.96 (dd, J=12.0, 1.6 Hz, 1 H), 7.83 - 7.85 (m, 1 H), 7.74 - 7.78 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.47 - 4.50 (m, 1 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.53 - 3.59 (m, 1 H), 3.45 - 3.49 (m, 1 H), 3.32 - 3.33 (m, 1 H), 2.18 (s, 3 H), 2.08 - 2.16 (m, 1 H), 1.93 - 2.00 (m, 1 H)。
例 224 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
Figure 2020143124
例223に関して記載した手順と同様の手順を用いて、1-N-BOC-(3R)-3-(メチルアミノ)ピロリジンを工程c.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.10 min, MS: ES+ 328.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.97 (s, 1 H), 7.69 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 7.55 - 7.62 (m, 1 H), 7.34 - 7.42 (m, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 4.32 - 4.37 (m, 1 H), 3.52 - 3.54 (m, 2 H), 3.44 - 3.47 (m, 2 H), 2.89 (s, 3 H), 2.18 (s, 3 H), 2.02 - 2.09 (m, 2 H)。
例 225 N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 2-ビニルピリジン (CAS番号 100-69-6) (5.000 g, 47.62 mmol)のDCM (30 ml)中の溶液に、TFA (0.542 g, 4.75 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて5分間撹拌し、次いで、N-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(CAS番号 93102-05-7) (16.92 g, 71.39 mmol)のDCM (30 ml)中の溶液で滴下して45分間処理した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3 水溶液(250 ml)に注ぎ、そしてDCM (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)ピリジン (8.00 g, 33.61 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.52 min, MS: ES+ 239.25。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. 2-(1-ベンジルピロリジン-3-イル)ピリジン (5.00 g, 21.01 mmol)のEtOH (50 ml)中の溶液に、20% Pd(OH)2 （炭素上）(50%湿分) (2.50 g)を室温にて添加した。ポリメチルヒドロキシルシラン(5.00 ml)を反応混合物に室温にて10分間にわたって添加した。得られた反応混合物を室温にて1時間攪拌し、その後に、BOC無水物(9.150 g, 41.97 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物セライト床を通してろ過し、そしてMeOH (50 ml)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-(ピリジン-2-イル) ピロリジン-1-カルボキシレート (2.50 g, 10.08 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.84 min, MS: ES+ 249.40。
工程c. tert-ブチル 3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.500 g, 2.016 mmol)のDCM (4 ml)中の溶液に、TFA (0.459 g, 4.03 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (3 x 10 ml)とともに蒸発させ、そして高真空下に乾燥し、2-(ピロリジン-3-イル)ピリジン TFA 塩(0.260 g, 0.984 mmol)を生成した。MS: ES+ 149.0。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程d〜f. 題記化合物を例５に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 2.84 min, MS: ES+ 285.98; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.51 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.72 - 7.77 (m, 1 H), 7.34 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.24 - 7.27 (m, 1 H), 6.24 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.09 - 4.18 (m, 1 H), 3.68 - 3.73 (m, 1 H), 3.47 - 3.57 (m, 4 H), 3.36 - 3.45 (m, 1 H), 3.27 - 3.31 (m, 1 H), 3.16 - 3.19 (m, 2 H), 2.19 - 2.25 (m, 1 H), 1.95 - 2.11 (m, 2 H), 1.80 - 1.88 (m, 1 H)。
例 226 N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
例５に関して記載した手順と同様の手順を用いて、1-メチル-4-(ピロリジン-3-イル)-1H-ピラゾール (CAS番号 1211542-11-8)を工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法H, RT 13.27 min, MS: ES+ 289.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.54 (s, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 6.18 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.11 - 4.14 (m, 1 H), 3.78 (s, 3 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.45 - 3.52 (m, 2 H), 3.36 - 3.41 (m, 2 H), 3.21 - 3.28 (m, 1 H), 3.15 - 3.18 (m, 2 H), 3.04 - 3.08 (m, 1 H), 2.12 - 2.14 (m, 1 H), 1.95 - 2.02 (m, 1 H), 1.77 - 1.87 (m, 2 H)。
例 227 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 2-メトキシイソニコチンアルデヒド(CAS番号 72716-87-1) (0.500 g, 3.65 mmol)のMeOH (7 ml)中の溶液に、NH2OH.HCl (0.503 g, 7.29 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を70°Cで1時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、(E)-2-メトキシイソニコチンアルデヒドオキシム(1.20 g, 定量的)を生成した。LCMS: 方法A, RT 2.54 min, MS: ES+ 152.91。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. (E)-2-メトキシイソニコチンアルデヒドオキシム (0.600 g, 3.95 mmol)のDMF (7 ml)中に溶液に、N-クロロスクシンアミド(0.787 g, 5.92 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて3時間撹拌した。1,8-ジアザビシクロ [5.4.0]ウンデス-7-エン(0.900 g, 5.92 mmol)及びプロピオル酸メチル(0.500 g, 5.95 mmol)を反応混合物に添加し、室温にて16時間撹拌した。反応混合物を冷水(150 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、メチル 3-(2-メトキシピリジン-4-イル) イソオキサゾール-5-カルボキシレート (0.330 g, 1.410 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.17 min, MS: ES+ 235.25。
工程c〜f. 題記化合物を、例２の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。 LCMS: 方法A, RT 3.68 min, MS: ES+ 328.02; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 8.34 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.50 (dd, J=5.6, 1.6 Hz, 1 H), 7.34 (s, 1 H), 4.50 - 5.10 (m, 1H), 3.94 (s, 3 H), 3.56 - 3.65 (m, 2 H), 3.41 - 3.51 (m, 2 H), 3.04 (s, 3 H), 2.10 - 2.23 (m, 2 H)。
例 228 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(N-メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
Figure 2020143124
工程a. メチル4-アミノ-2-フルオロベンゾエート (0.300 g, 1.77 mmol)及びギ酸エチル(10 ml)の混合物を80°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮し、メチル2-フルオロ-4-ホルムアミドベンゾエート (0.332 g, 1.685 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.79 min, MS: ES- 196.12。
工程b. メチル 2-フルオロ-4-ホルムアミドベンゾエート (0.332 g, 1.68 mmol)のTHF (5 ml)中の溶液に、BH3.THF錯体のTHF中の1 M溶液(8.42 ml, 8.43 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を0°Cに冷却し、そして10% HCl（MeOH中）(5 ml)により酸性化した。反応混合物を50°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を0°Cに冷却し、そして飽和NaHCO3 水溶液を用いて塩基性化した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を水(30 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (2 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル 2-フルオロ-4-(メチルアミノ) ベンゾエート (0.331 g, 定量的)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.031 min. MS: ES+ 184.06。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c. メチル 2-フルオロ-4-(メチルアミノ)ベンゾエート (0.331 g, 1.81 mmol)のピリジン (3 ml)中の溶液に、塩化ベンゼンスルホニル(0.383 g, 2.17 mmol)を0°Cにて添加し、そして1時間撹拌した。得られた反応混合物を飽和クエン酸水溶液(20 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (30 ml)により抽出した。有機層を飽和クエン酸水溶液(2 x 20 ml)で洗浄した。有機層を塩水(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、メチル 2-フルオロ-4-(N-メチルフェニルスルホンアミド) ベンゾエート (0.506 g, 1.56 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.36 min, MS: ES+ 324.19。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程 d〜g. 題記化合物を、例２の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 4.00 min, MS: ES+ 402.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 7.72 - 7.75 (m, 1 H), 7.53 - 7.64 (m, 5 H), 7.09 - 7.15 (m, 2 H), 4.41 - 4.45 (m, 1 H), 3.60 - 3.64 (m, 1 H), 3.42 - 3.53 (m, 2 H), 3.26 - 3.29 (m, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.06 - 2.15 (m, 1 H), 1.87 - 1.93 (m, 1 H)。
例 229 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボン酸(CAS番号 16732-65-3) (0.249 g, 1.04 mmol)のTHF (8 ml)中の溶液に、DIPEA (0.402 g, 3.112 mmol)及びHATU (0.394 g, 1.04 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて10分間撹拌した。 (R)-3-アミノ-1N-BOC-ピロリジン (CAS番号 147081-49-0) (0.193 g, 1.03 mmol)のTHF (2 ml)中の溶液を反応混合物に室温にて滴下して加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてDCM (2 x 25 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中40% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (R)-3-(6-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 0.980 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.24 min, MS: ES+ 408.50, 410.50。
工程b. tert-ブチル (R)-3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド)ピロリジン-1-カルボキシレート (0.460 g, 1.130 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、Cs2CO3 (0.730 g, 2.239 mmol)及びヨウ化メチル(0.320 g, 2.254 mmol)を添加した。反応混合物を100°Cにて2.5時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(150 ml)に注いだ。得られた混合物をDCM (2 x 25 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水 (25 ml) で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル (R)-3-(6-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド) ピロリジン-1-カルボキシレート (0.400 g, 0.95 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.61 min, MS: ES+ 422.30, 424.30。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c〜e. 題記化合物を、例３の工程b〜dに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 3.56 min, MS: ES+ 349.11; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1 H), 7.12 (s, 1 H), 4.47 - 4.50 (m, 1 H), 4.00 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.56 - 3.58 (m, 1 H), 3.43 - 3.47 (m, 2 H), 2.11 - 2.14 (m, 1 H), 1.96 - 1.97 (m, 1 H)。
例 230 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
例229に関して記載した手順と同様の手順を用いて、5-ブロモインドール-2-カルボン酸(CAS番号 7254-19-5)を工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.56 min, MS: ES+ 349.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.68 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.48 - 7.53 (m, 2 H), 7.11 (s, 1 H), 4.46 - 4.50 (m, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 3.86 (s, 3 H), 3.63 - 3.67 (m, 1 H), 3.54 - 3.60 (m, 1 H), 3.43 - 3.49 (m, 1 H), 3.21 - 3.32 (m, 1 H), 2.11 - 2.16 (m, 1 H), 1.94 - 1.99 (m, 1 H)。
例 231 (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-(イソインドリン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-メチルウレア
Figure 2020143124
工程a. 2-クロロピリジン-4-アミン(0.500 g, 3.91 mmol)のトルエン (5 ml)中の溶液に、イソインドリン(0.557 g, 4.68 mmol)、カリウムtert-ブトキシド(2.070 g, 9.76 mmol)及びBINAP (0.243 g, 0.390 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を5分間脱気し、その後、Pd2(dba)3 (0.178 g, 0.194 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を110°Cにて４時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(200 ml)に注いだ。得られた混合物をDCM (3 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(DCM中3% MeOH)により精製し、2-(イソインドリン-2-イル) ピリジン-4-アミン(0.700 g, 3.317 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.68 min, MS: ES+ 212.13。
工程b〜d. 題記化合物を、例194の工程b〜dに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 3.83 min, MS: ES+ 363.08; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.60 (s, 1 H), 7.92 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 7.39 - 7.42 (m, 2 H), 7.30 - 7.33 (m, 2 H), 6.91 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 6.82 - 6.84 (m, 1 H), 4.85 - 4.93 (m, 1 H), 4.68 (s, 4 H), 3.50 - 3.58 (m, 2 H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.30 - 3.32 (m, 1 H), 2.90 (s, 3 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H)。
例 232 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. エチル 5-ブロモ-1H-インドール-2-カルボキシレート (CAS番号 16732-70-0) (0.50 g, 1.86 mmol)のDMF (5 ml)中の溶液に、K2CO3 (0.521 g, 3.77 mmol)及びヨウ化メチル(0.536 g, 3.77 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(50 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 20 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、エチル 5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート (0.426 g, 1.52 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.83 min, MS: ES+ 282.10, 284.10。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. エチル 5-ブロモ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート (0.200 g, 0.71 mmol)のジクロロエタン(10 ml)中の溶液に、1-フルオロ-2,4,6-トリメチルピリジニウムトリフレート(CAS番号 107264-00-6) (0.617 g, 2.13 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を100°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水 (30 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 10 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(2 x 20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中2% EtOAc)により精製し、エチル 5-ブロモ-3-フルオロ-1-メチル-1H-インドール-2-カルボキシレート (0.135 g, 0.450 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.96 min, MS: ES+ 300.20, 302.20。
工程 c〜g. 題記化合物を、例２に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 3.70 min, MS: ES+ 367.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.64 (d, J=6.0 Hz, 1 H), 8.17 (s, 1 H), 7.91 (s, 1 H), 7.79 (s, 1 H), 7.57 - 7.59 (m, 2 H), 4.51 - 4.52 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 3.64 - 3.75 (m, 1 H), 3.39 - 3.56 (m, 3 H), 2.13 - 2.18 (m, 1 H), 1.94 - 1.99 (m, 1 H)。
例 233 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 4-ブロモピリジン-2-カルボニトリル (CAS番号 62150-45-2) (1.50 g, 8.20 mmol)の1,4-ジオキサン: 水(9:1, 20 ml)中の溶液に、1-メチル-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-1H-ピラゾール (1.870 g, 8.99 mmol)及びCs2CO3 (8.010 g, 24.57 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を10分間脱気し、その後、PdCl2(dppf) (0.598 g, 0.816 mmol)を添加した。反応混合物を80°Cにて1時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(40 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 75 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(25 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をn-ヘプタン(2 x 5 ml)で研和し、そして高真空下に乾燥し、4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリノニトリル(2.090 g, 11.36 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.66 min, MS: ES+ 185.19。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. 4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリノニトリル(0.900 g, 4.891mmol) のTHF (40 ml)中の溶液に、LiAlH4 のTHF中の１M溶液(4.88 ml, 4.891 mmol)を-5°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。反応混合物をTHF (50 ml)で希釈し、Na2SO4.10H2O (15.00 g)により処理し、そして20分間撹拌した。得られた反応混合物をろ過し、そしてDCM (50 ml)で洗浄した。合わせたろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物に、1,4-ジオキサン中4 M HCl溶液を添加し、対応するHCl塩を形成した。得られた沈殿物を窒素雰囲気下にろ過により回収し、そして高真空下に乾燥し、(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) ピリジン-2-イル)メタンアミンHCl塩(1.28 g, 定量的)を生成した。MS: ES+ 189.12。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c. (4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル) ピリジン-2-イル)メタンアミンHCl塩(0.500 g, 2.22 mmol)のDCM (30 ml)中の溶液に、DIPEA (0.860 g, 6.65 mmol)を0°Cにて添加した。エチルクロロオキソアセテート(0.300 g, 2.20 mmol)のDCM (30 ml)中の溶液を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を水(50 ml)に注ぎ、そしてDCM (40 ml)により抽出した。有機層を塩水(20 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、エチル 2-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-2-オキソアセテート(0.540 g, 1.87 mmol)を生成した。LCMS: 方法F, RT 4.49 min, MS: ES+ 289.10。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程d. エチル 2-(((4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリジン-2-イル)メチル)アミノ)-2-オキソアセテート(0.540 g, 1.87 mmol)及びP2O5 (1.320 g, 9.295 mmol)のPOCl3 (11 ml)中の混合物を80°Cにて48時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして飽和Na2CO3 水溶液により塩基性化した。得られた混合物をEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機相を塩水(40 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中80% EtOAc)により精製し、エチル 7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキシレート (0.070 g, 0.259 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.78 min, MS: ES+ 271.40。
工程e〜h. 題記化合物を、例２の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 3.22 min, MS: ES+ 336.07; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.80 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 7.93 (s, 1 H), 7.51 (s, 1 H), 7.26 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 4.52 - 4.57 (m, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 3.55 - 3.64 (m, 2 H), 3.38 - 3.51 (m, 2 H), 2.02 - 2.14 (m, 2 H)。
例 234 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 1-(tert-ブトキシカルボニル)アゼチジン-3-カルボン酸(CAS番号 142253-55-2) (3.00 g, 14.92 mmol)のTHF (30 ml)中の溶液に、CDI (2.70 g, 16.67 mmol)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて2時間撹拌した。N,O-ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(1.90 g, 19.48 mmol)のMeCN (45 ml)中の溶液を反応混合物に添加し、次いで、TEA (3.10 ml, 22.39 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、そして水(200 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機層をクエン酸溶液(100 ml)及び塩水(100 ml)で洗浄した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート (3.40 g, 13.93 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.96 min, MS: ES+ 245.20。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. CH3MgBr (ジエチルエーテル中3M) (9.25 ml, 27.75 mmol)のトルエン : THF (7:3, 48 ml)の混合物を0°Cに冷却した。tert-ブチル 3-(メトキシ(メチル)カルバモイル)アゼチジン-1-カルボキシレート (3.40 g, 13.93 mmol)のTHF (20 ml)中の溶液を反応混合物に0°Cにて滴下して加えた。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物をクエン酸溶液 (50 ml)のゆっくりした添加によりクエンチした。得られた反応混合物をEtOAc (3 x 50 ml)により抽出した。合わせた有機層を塩水(2 x 50 ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシレート (2.150 g, 10.80 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.98 min, MS: ES+ 144.10 (M-56)。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程c. メチル tert-ブチル 3-アセチルアゼチジン-1-カルボキシレート (2.15 g, 10.80 mmol)のN,N-ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(16 ml, 120.6 mmol)中の混合物を110°Cで16時間加熱した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮し、そして得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中80〜100% EtOAc)により精製し、tert-ブチル (E)-3-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)アゼチジン-1-カルボキシレート (1.900 g, 7.48 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.91 min, MS: ES+ 255.20。
工程d. tert-ブチル (E)-3-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)アゼチジン-1-カルボキシレート (0.500 g, 1.97 mmol)のEtOH (6 ml)中の溶液に、フェニルヒドラジン(0.280 g, 2.59 mmol)及び酢酸(0.05 ml)を添加した。反応混合物を60°Cにて4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして減圧下に濃縮した。得られた粗製材料をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、tert-ブチル 3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート (47% EtOAc /ヘキサン) (0.170 g, 0.57 mmol)及びtert-ブチル 3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-5-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート (70% EtOAc /ヘキサン) (0.210 g, 0.70 mmol)を得た。得られたtert-ブチル 3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレートを次の工程のために用いた。LCMS: 方法C, RT 2.58 min, MS: ES+ 300.30; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.81 (dd, J=8.8, 1.2 Hz, 2 H), 7.49 (t, J=5.6 Hz, 2 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.56 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 4.23 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 3.89 - 3.96 (m, 2 H), 3.85 - 3.89 (m, 1 H), 1.40 (s, 9 H)。
工程e. tert-ブチル 3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート (0.270 g, 0.90 mmol)の1,4-ジオキサン (5 ml)中の溶液に、1,4-ジオキサン中の4 M HCl (5 ml)を室温にて添加した。反応混合物を室温にて3時間攪拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (3 x 10 ml)とともに蒸発させ、そして最終的に高真空下に乾燥し、3-(アゼチジン-3-イル)-1-フェニル-1H-ピラゾールHCl塩(0.270 g, 定量的)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.53 min, MS: ES+ 200.30。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程 f〜h. 題記化合物を、例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法B, RT 3.54 min, MS: ES+ 337.22; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.46 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.81 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.48 (t, J=8.0 Hz, 2 H), 7.29 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.54 - 6.57 (m, 2 H), 4.13 - 4.21 (m, 3 H), 3.84 - 3.94 (m, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 - 3.17 (m, 1 H), 1.98 - 2.03 (m, 1 H), 1.77 - 1.82 (m, 1 H)。
例 235 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
2-ヒドラジノピラジン (CAS番号 54608-52-5)を用いて、例134の工程a〜e、次いで、例５の工程a〜cに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.04 min, MS: ES+ 338.94; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.17 (d, J=1.2 Hz, 1 H), 8.60 (d, J=2.4 Hz, 2 H), 8.53 - 8.54 (m, 1 H), 6.69 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.13 - 4.16 (m, 3 H), 3.89 - 3.97 (m, 3 H), 3.45 - 3.54 (m, 2 H), 3.34 - 3.41 (m, 1 H), 3.14 - 3.17 (m, 1 H), 1.98 - 2.07 (m, 1 H), 1.78 - 1.83 (m, 1 H)。
例 236 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニルピリミジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. tert-ブチル (E)-3-(3-(ジメチルアミノ)アクリロイル)アゼチジン-1-カルボキシレート(例234の工程a〜cに記載) (0.900 g, 3.54 mmol)のMeOH (10 ml)中の溶液にNaOMe (0.480 g, 8.89 mmol)を室温にて添加した。ベンズアミジンヒドロクロリド水和物(0.700 g, 4.47 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を5時間還流した。得られた反応混合物を室温に冷却し、セライト床を通してろ過し、MeOH (10 ml)で洗浄した。ろ液を減圧下に濃縮した。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中25% EtOAc)により精製し、tert-ブチル 3-(2-フェニルピリミジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキシレート (0.610 g, 1.96 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.55 min, MS: ES+ 312.13 ; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 8.42 - 8.44(m, 2 H), 7.51 - 7.55 (m, 3 H), 7.39 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 4.23 - 4.26 (m, 2 H), 4.13 - 4.10 (m, 2 H), 3.96 - 4.01 (m, 1 H), 1.42 (s, 9 H)。
工程b〜e. 題記化合物を例134の工程e.、次いで、例５の工程a〜cに関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 3.63 min, MS: ES+ 349.04; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.83 - 8.84 (m, 1 H), 8.41 - 8.44 (m, 2 H), 7.52 - 7.56 (m, 3 H), 7.32 - 7.40 (m, 1 H), 6.63 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.17 - 4.24 (m, 3 H), 3.98 - 4.10 (m, 3 H), 3.46 - 3.55 (m, 2 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.15 - 3.17 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.81 - 1.84 (m, 1 H)。
例 237 (R)-3-(2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
例236に関して記載した手順と同様の手順を用いて、4-クロロベンズアミジンヒドロクロリド(CAS番号 14401-51-5)を工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.18 min, MS: ES+ 382.97; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.45 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 8.42 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.43 (d, J=4.4 Hz, 1 H), 6.65 (d, J=6.4 Hz, 1 H), 4.14 - 4.24 (m, 3 H), 3.99 - 4.09 (m, 3 H), 3.45 - 3.55 (m, 3 H), 3.34 - 3.42 (m, 1 H), 3.14 - 3.17 (m, 1 H), 1.99 - 2.04 (m, 1 H), 1.80 - 1.83 (m, 1 H)。
例 238 (R)-3-(ベンジルオキシ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. tert-ブチル 3-ヒドロキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1.00 g, 4.016 mmol)のDCM (50 ml)中の溶液に、テトラブチルアンモニウムブロミド(0.129 g, 0.400 mmol)及び4 M NaOH溶液 (40 ml)を添加した。臭化ベンジル(1.43 ml, 12.05 mmol)を反応混合物に室温にて滴下して加えた。反応混合物を80°Cで16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして塩水(50 ml)中に注いだ。得られた混合物をDCM (50 ml)により抽出した。有機層を塩水(100 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮し、tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1.80 g, 定量的に)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.88 min, MS: ES+ 340.30。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b. tert-ブチル 3-(ベンジルオキシ)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキシレート (1.80 g, 5.31 mmol)のDCM (50 ml)中の溶液に、1,4-ジオキサン中4 M HCl(18 ml)を0°Cにて添加した。反応混合物を室温にて1時間撹拌した。得られた反応混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物をDCM (3 x 50 ml)ととともに蒸発させた。得られた材料をジエチルエーテル (3 x 40 ml)で研和し、最終的に高真空下に乾燥し、3-(ベンジルオキシ)-3-フェニルアゼチジン HCl 塩(1.17 g, 4.25 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 1.72 min, MS: ES+ 240.23; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.76 (s, 1H), 9.48 (s, 1 H), 7.45 - 7.53 (m, 5 H), 7.33 - 7.36 (m, 5 H), 4.38 (s, 2 H), 4.30 (s, 2 H), 4.17 (s, 2 H)。この材料をさらに精製することなく次の工程の工程のために直接的に使用した。
工程c〜e. 題記化合物を、例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法A, RT 4.41 min, MS: ES+ 377.06; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.45 - 7.51 (m, 4 H), 7.26 - 7.40 (m, 6 H), 6.69 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.20 (s, 2 H), 4.14 - 4.17 (m, 1 H), 4.13 (s, 4 H), 3.44 - 3.53 (m, 2 H), 3.35 - 3.41 (m, 1 H), 3.13 - 3.16 (m, 1 H), 1.98 - 2.03 (m, 1 H), 1.76 - 1.81 (m, 1 H)。
例 239 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)インドリン-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン (1.080 g, 7.01 mmol)のDMF (10 ml)中の溶液に、メチルインドリン-5-カルボキシレート (CAS番号 339007-88-4) (1.000 g, 5.65 mmol)及びCs2CO3 (5.510 g, 16.90 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を30分間脱気し、その後、Xantphos (0.320 g, 0.553 mmol)及びPd2(dba)3 (0.250 g, 0.273 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を120°Cにて4時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして氷冷水(100 ml)に注ぎ、そしてEtOAc (3 x 30 ml)により抽出した。合わせた有機層を氷冷水(25 ml)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をジエチルエーテル (25 ml)で研和し、そして真空下に濃縮し、2-クロロ-4-シクロプロピルピリミジン (1.25 g, 4.21 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 2.81 min, MS: ES+ 296.40; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 - 8.35 (m, 2 H), 7.89 (dd, J=8.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.85 (s, 1 H), 6.70 (d, J =5.2 Hz, 1 H), 4.28 (t, J =8.8 Hz, 2 H), 3.90 (s, 3 H), 3.21 (t, J =8.8 Hz, 2 H), 1.94 - 1.98 (m, 1 H), 1.23 - 1.28 (m, 2 H), 1.11 - 1.08 (m, 2 H)。この材料をさらに精製することなく次の工程のために直接的に使用した。
工程b〜e. 題記化合物を、例２の工程b〜eに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法B, RT 4.13 min, MS: ES+ 375.22; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.31 - 8.35 (m, 2 H), 7.60 - 7.64 (m, 2 H), 6.71 (d, J=5.2 Hz, 1 H), 6.16 (d, J=6.8 Hz, 1 H), 4.71 - 4.73 (m, 1 H), 4.26 - 4.30 (m, 2 H), 3.75 - 3.80 (m, 1 H), 3.54 - 3.66 (m, 2 H), 3.39 - 3.42 (m, 1 H), 3.19 - 3.24 (m, 2 H), 2.27 - 2.34 (m, 1 H), 1.95 - 2.07 (m, 2 H), 1.22 - 1.27 (m, 2 H), 1.19 - 1.21 (m, 2 H)。
例 240 (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
Figure 2020143124
例239に関して記載した手順と同様の手順を用いて、(R)-tert-ブチル 3-(メチルアミノ)ピロリジン-1-カルボキシレート (CAS番号 199336-83-9)を工程c.にて用いて合成した。LCMS: 方法A, RT 4.48 min, MS: ES+ 389.10; 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.30 - 8.34 (m, 2 H), 7.26 - 7.29 (m, 2 H), 6.67 (d, J=4.8 Hz, 1 H), 5.01 - 5.03 (m, 1 H), 4.27 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.61 - 3.66 (m, 2 H), 3.41 - 3.48 (m, 2 H), 3.21 (t, J=8.8 Hz, 2 H), 3.01 (s, 3 H), 2.10 - 2.19 (m, 2 H), 1.93 - 2.00 (m, 1 H), 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.08 - 1.11 (m, 2 H)。
例 241 (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(3-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. (2-メチルピリジン-4-イル)ボロン酸 (CAS番号 579476-63-4) (0.500 g, 3.65 mmol)及び3-ブロモアニリン (0.620 g, 3.60 mmol)のDMF : 水(8:2, 10 ml)中の溶液に、Cs2CO3 (3.570 g, 10.95 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を30分間脱気し、その後、Pd(PPh3)4 (0.420 g, 0.363 mmol)を室温にて添加した。反応混合物を90°Cにて16時間加熱した。得られた反応混合物を室温に冷却し、そして水(100 ml)に注いだ。得られた混合物をEtOAc (2 x 100 ml)により抽出した。合わせた有機相をNa2SO4上で乾燥し、ろ過しそして減圧下に濃縮した。得られた残留物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中70% EtOAc)により精製し、3-(2-メチルピリジン-4-イル) アニリン (0.450 g, 2.445 mmol)を生成した。LCMS: 方法C, RT 0.97 min, MS: ES+ 185.09
工程 b〜d. 題記化合物を、例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて、(3aR,6aR)-5-N-BOC-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール (CAS番号 370882-39-6)を工程b.にて用いて、上記中間体から合成した。LCMS: 方法 B, RT 2.57 min, MS: ES+ 348.16; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.49 (d, J=5.6 Hz, 1 H), 8.43 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.61 - 7.63 (m, 1 H), 7.49 (s, 1 H), 7.40 - 7.42 (m, 1 H), 7.34 - 7.36 (m, 2 H), 4.36 - 4.40 (m, 1 H), 3.52 - 3.60 (m, 4 H), 3.41 - 3.47 (m, 1 H), 3.25 - 3.29 (m, 1 H), 2.92 - 3.97 (m, 1 H), 2.45 (s, 3 H), 1.99 - 2.08 (m, 1 H), 1.82 - 1.86 (m, 1 H)。
表11中の化合物は例241に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
例 246 1-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
Figure 2020143124
例 52を分取HPLC; 移動相: (A) ヘキサン(B) IPA : MeOH (50:50), カラム: CHIRALPAK IC 250x21.0 mm, 5μm, 流速: 15 ml/minを用いてエナンチオマー分離にさらに付し、題記化合物を提供した。LCMS: 方法A, RT 3.56 min, MS: ES+ 308.06; Chiral HPLC: 方法X, RT 14.99 min; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6, 80°C) δ ppm 13.51 (s, 1 H), 7.80 - 7.84 (m, 2 H), 7.44 - 7.48 (m, 2 H), 7.37 - 7.38 (m, 1 H), 7.06 (s, 1 H), 4.61 - 5.10 (m, 1 H), 3.70 - 3.98 (m, 2 H), 3.60 - 3.62 (m, 1 H), 3.57 - 3.59 (m, 1 H), 3.30 - 3.33 (m, 2 H), 3.02 - 3.10 (m, 1 H), 2.06 - 2.08 (m, 1 H), 1.87 - 1.88 (m, 1 H)。
例 247 (3aR,6aR)-1-(3-フェノキシアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
Figure 2020143124
例89に関して記載した手順と同様の手順を用いて、(3aR,6aR)-5-N-BOC-ヘキサヒドロ-ピロロ[3,4-b]ピロール (CAS番号 370882-39-6)を工程a.にて用いて合成した。LCMS: 方法B, RT 3.53 min, MS: ES+ 313.34; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.30 (t, J=8.4 Hz, 2 H), 6.97 (t, J=7.6 Hz, 1 H), 6.83 (d, J=7.6 Hz, 2 H), 4.98 - 5.01 (m, 1 H), 4.40 - 4.44 (m, 1 H), 4.25 - 4.29 (m, 2 H), 3.90 - 3.94 (m, 1 H), 3.78 - 3.82 (m, 1 H), 3.49 - 3.54 (m, 2 H), 3.34 - 3.40 (m, 3 H), 3.18 - 3.22 (m, 1 H), 2.85 - 2.87 (m, 1 H), 1.88 - 1.95 (m, 1 H), 1.75 - 1.76 (m, 1 H)。
例 248 N-(1-シアノピペリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
Figure 2020143124
工程a. 3-フェニル安息香酸 (0.2 mmol)のDCM (1 ml)中の溶液に、HATU (0.2 mmol)を添加した。反応混合物を0°Cにて20分間撹拌した。Tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート (0.2 mmol)及びDIPEA (0.6 mmol)を反応混合物に室温にて添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取-TLC (PE/EtOAc=1:2)により精製し、tert-ブチル 3-([1,1'-ビフェニル]-3-イルカルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートを生成した。MS: ES+ 381.4。
工程 b, c. 題記化合物を、例１の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。LCMS: 方法 D, RT 2.82 min, MS: ES+ 306.2。
例 249 1-(3-ベンジルフェニル)-3-(1-シアノピペリジン-3-イル)ウレア
Figure 2020143124
工程a. 1-ベンジル-3-イソシアナトベンゼン(0.2 mmol)のDCM (1 ml)中の溶液に、tert-ブチル 3-アミノピペリジン-1-カルボキシレート (0.2 mmol)及びDIPEA (0.6 mmol)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌した。得られた混合物を減圧下に濃縮した。得られた残留物を分取-TLC (PE/EtOAc=1:2)により精製し、tert-ブチル 3-(3-(3-ベンジルフェニル)ウレイド)ピペリジン-1-カルボキシレートを生成した。MS: ES+ 410.5。
工程b, c. 題記化合物を、例１の工程b, cに関して記載した手順と同様の手順を用いて上記中間体から合成した。MS: ES+ 335.2。
例 250 1-(1-シアノピペリジン-3-イル)-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア
Figure 2020143124
例249に関して記載した手順と同様の手順を用いて合成した。LCMS: 方法D, 2.79 min, MS: ES+ 337.2。
表12中の化合物を例249に関して記載した手順と同様の手順を用いて、tert-ブチル 3-アミノ-1-ピロリジンカルボキシレート (CAS番号 186550-13-0)を工程a.にて用いて合成した。
Figure 2020143124
Figure 2020143124
本発明の化合物の生物学的活性
略語:
TAMRA カルボキシテトラメチルローダミン
PCR ポリメラーゼ連鎖反応
PBS リン酸緩衝食塩水
EDTA エチレンジアミン四酢酸
Tris 2-アミノ-2-（ヒドロキシメチル）-1,3-プロパンジオール
NP-40 ノニデットP-40、オクチルフェノキシポリエトキシエタノール
BSA ウシ血清アルブミン
PNS 末梢神経系
BH3 Bcl-2相同ドメイン3
PTEN ホスファターゼ及びテンシン相同体
インビトロＵＳＰ30 ＦＰ阻害アッセイ
ＵＳＰ30生化学的動態アッセイ
反応は、黒色の384ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積21μlで2回実施した。ＵＳＰ30 ＣＤ（57-517、＃64-0057-050 Ubiquigent）を、反応緩衝液（40mM Tris, pH7.5, 0.005％Tween20, 0.5mg/ml BSA、5mM-β-メルカプトエタノール）中で0, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1及び0.5μl/ウェルに希釈した。緩衝液は、最適な温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及びディタージェントのために最適化された。蛍光偏光基質としてのイソペプチド結合を介してユビキチンに連結されたTAMRA標識ペプチド５０nMの添加によって反応を開始させた。反応物を室温でインキュベートし、2分ごとに120分間読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起540nm; λ発光590nm。
ＵＳＰ30生化学IC50アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルポリプロピレンV-ボトムプレート（Greiner＃651201）中の５０％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２１倍（最終濃度100μMの場合には2100μM）で調製した。典型的な8点希釈系列は、最終量が100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、最終反応容積２１μl中、黒色３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で２回行った。1μlの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物をプレートに添加した。ＵＳＰ30を反応緩衝液（40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM-β-メルカプトエタノール）で０．０５μl/ウェルに希釈し、１０μlの希釈ＵＳＰ30を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で３０分間インキュベートした。蛍光偏光基質としてのイソペプチド結合を介してユビキチンに連結されたTAMRA標識ペプチド５０nMの添加によって反応を開始させた。基質の添加直後及び室温で２時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起540nm; λ発光590nm。
インビトロＵＳＰ30 ＦＩ阻害アッセイ
ＵＳＰ30生化学蛍光強度動態アッセイ
反応は、黒色３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で、最終反応容積21μlで２回行った。ＵＳＰ30 ＣＤ（Boston Biochem E-582又は57-517、＃64-0057-050 Ubiquigent）を反応緩衝液（40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM-β-メルカプトエタノール）で0、0005、0.001、0.005及び0.01μl/ウェルの当量に希釈した。緩衝液は、最適な温度、pH、還元剤、塩、インキュベーション時間及びディタージェントのために最適化された。反応は、１００nMの最終濃度でユビキチン - ローダミン110（U-555、Boston Biochem）を添加することによって開始した。反応物を室温でインキュベートし、２分ごとに１２０分間読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起487nm; λ発光535nm。
ＵＳＰ30生化学的蛍光強度IC50アッセイ
希釈プレートを、９６ウェルポリプロピレンV-ボトムプレート（Greiner＃651201）中の５０％ＤＭＳＯ中の最終濃度の２１倍（最終濃度100μMの場合には2100μM）で調製した。典型的な8点希釈系列は、最終量が100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μMである。反応は、最終反応容積２１μl中、黒色３８４ウェルプレート（小容量、Greiner 784076）中で２回行った。1μlの５０％ＤＭＳＯ又は希釈化合物をプレートに添加した。ＵＳＰ30を反応緩衝液（40 mM Tris, pH 7.5, 0.005% Tween 20, 0.5 mg/ml BSA, 5 mM-β-メルカプトエタノール）で０．００１μl/ウェルに希釈し、１０μlの希釈ＵＳＰ30を化合物に添加した。酵素及び化合物を室温で30分間インキュベートした。反応は、１００nMの最終濃度でユビキチン - ローダミン110（U-555; Boston Biochem）を添加することによって開始した。基質の添加直後及び室温で２時間のインキュベーション後に反応を読み取った。読みはPherastar Plus（BMG Labtech）で行った。λ励起487nm; λ発光535nm。
ＵＳＰ30生化学ＦＰ又はＦＩ IC50アッセイにおける例示化合物の活性
範囲
A<0.1μM;
0.1<B<1μM;
1μM<C<10μM;
10μM<D<30μM
Figure 2020143124
Figure 2020143124
Figure 2020143124
発明のパラグラフ
１．式（Ｉ）
Figure 2020143124
 を有する化合物又はその医薬上許容される塩：
（上式中、
nは1又は2であり、
nが1であるときに、XはCR4R5 であり、そしてnが2であるときに、XはCR6R7CR4R5 (ここで、CR4R5 は複素環N原子に隣接している)であり、
R2 は水素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、
R1、R3、R4 及びR5 は各々独立して、水素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
R6、R7 及びR8 は各々独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基、場合により置換されていてよい 4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10 とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R10 は水素原子、C1-6 アルキルを表し、又は、R9 又はR11とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
Yは共有結合、NR11 又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルキルを表し、
R11 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R12 は置換された4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表す）
であって、
ただし、前記化合物は下記式の化合物：
Figure 2020143124
 ではない、式（Ｉ）を有する化合物又はその医薬上許容される塩。
２．R12 は１個以上のQ1-(R13)pにより置換された4〜10員ヘテロアリール、アリール、ヘテロシクリル又は3〜8員シクロアルキル環を表し、
pは0又は1であり、
Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、共有結合、-NR14-、-NR14R15,-CONR14-、-NR14CO-、酸素原子、-CO-,-S(O)q-、-SO2NR14、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16 -CONR14R15、-CO2R14、- NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-C(O)R14 及び-NR14SO2R15、NO2、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルキレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、
qは0、1又は2であり、
R14、R15 及びR16 は各々独立して、水素原子又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、又は、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン基を表し、
pが1であるときに、R13 は場合により置換されていてよい 4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表す(pが0であるときに、Q1 は存在し、そしてR13 は存在しない)、パラグラフ１記載の化合物。
３．R13 は、ハロゲン、場合により置換されていてよい C1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18 及び-Q2-NR17SO2R18 から選ばれる１個以上の置換基により置換された、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、ここで、
Q2 は共有結合、酸素原子、-CO-又はC1-C6 アルキレン又はC2-C6 アルケニレン基を表し、そして
R16、R17、R18 は、各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、又は、場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す、パラグラフ２記載の化合物。
４．R12 はフェニル、ピロリジニル、チアゾリル、 ピリジニル、ジヒドロピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル及びキノリニルからなる群より選ばれる、先行のパラグラフのいずれか１項記載の化合物。
５．式(II)
Figure 2020143124
 （上式中、n、X、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R12 及びYは式（Ｉ）の化合物に関して請求項１〜４に規定されている）の構造を有するパラグラフ１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
６．式(IID)
Figure 2020143124
 （上式中、
R12 は１個以上のQ1-(R13)pにより置換された4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、ここで、
pは0又は1であり、
Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、共有結合、-NR14-、-NR14R15、-CONR14-、-NR14CO-、酸素原子、-CO-、-S(O)q-、C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-SO2R14、-NR14R15、-NR14COR15、-NRCONR14R15、-CONR14R15、-CO2R14、- NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14 及び-NR14SO2R15 又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、そして
R13 は場合により置換されていてよい 4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表す）
の構造を有するパラグラフ１記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
７．R12 は１又は２個のQ1-(R13)pにより置換された5又は6員アリール又はヘテロアリールを表し、
pは0又は1であり、
Q1 はハロゲン原子、共有結合、C1-C3 アルコキシ又はC1-C3 アルキルを表し、そして
R13 は5又は6 員アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクリル環を表し、該環はC1-C3 アルキルによって場合により置換されていてよい、パラグラフ６記載の化合物。
８．下記の化合物からなる群より選ばれる、パラグラフ１記載の式（Ｉ）の化合物：
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
2'-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
6-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロベンズアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
3-(3-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンズアミド
3'-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド
2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アセトアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド
6-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
エチル 4-(5-((1-シアノピロリジン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(2-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ニコチンアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ニコチンアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド
6-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ピコリンアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピコリンアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ピコリンアミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)イソニコチンアミド
2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェニルピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-モルホリノベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-モルホリノベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルイソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
(R)-6-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
(R)-2-(2-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
(R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンズアミド
(R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(2-モルホリノピリジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキサミド
(S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド
(S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェニルピコリンアミド
(R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチルベンズアミド
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-メチルウレア
(3aR,6aR)-1-([1,1'-ビフェニル]-3-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(3-フェニルイソオキサゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(4-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-メトキシベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(N-メチルイソブチルアミド)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリミジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリダジン-3-カルボキサミド
N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)イソニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ベンズアミド
2-(2-クロロフェニル)-N-((3R,4R)-1-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
N-(1-シアノ-3-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-モルホリノニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3,5-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-6-(4-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-モルホリノピリジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロピコリンアミド
(R)-3-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチルピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニルモルホリン-4-カルボキサミド
(R)-4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド
(R)-4-ベンジル-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-フルオロイソニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ-4-モルホリノベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-((4-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((4-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリダジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-イソブチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-7-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(6-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
N-((2R,3R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
3-クロロ-N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-4-モルホリノベンズアミド
N-((3R,4R)-1-シアノ-4-フルオロピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
N-((3R,4R)-1-シアノ-4-シクロプロピルピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
N-((3S,4S)-1-シアノ-4-メトキシピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-3-(3-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(3aR,6aR)-1-(3-フェニルアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ウレア
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
(3aR,6aR)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-N-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-エチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-3-(3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(N-メチルイソブチルアミド)ピコリンアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,4'-ビピリジン]-2'-カルボキサミド
(R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(N-メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-(イソインドリン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-メチルウレア
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニルピリミジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-3-(2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-3-(ベンジルオキシ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)インドリン-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(3-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2'-メチル-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
(3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
1-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(3-フェノキシアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
N-(1-シアノピペリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
1-(3-ベンジルフェニル)-3-(1-シアノピペリジン-3-イル)ウレア
1-(1-シアノピペリジン-3-イル)-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)ウレア
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
1-(3-ベンジルフェニル)-3-(1-シアノピロリジン-3-イル)ウレア
1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-シアノピロリジン-3-イル)ウレア
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア
3-(3-ベンジルフェニル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
3-(3-クロロフェニル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア
3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-メチルウレア
1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド
N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-2-フェニルモルホリン-4-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチルインドリン-1-カルボキサミド
(R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ウレア
(R)-3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
(3aR,6aR)-1-(3-クロロ-4-モルホリノベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(3aR,6aR)-1-(インドリン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチルフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
(R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
９．パラグラフ１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を１種以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
１０．治療における使用のための、パラグラフ１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩又は請求項９記載の組成物。
１１．ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための、パラグラフ１〜８のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩又は請求項９記載の組成物。
１２．ミトコンドリア機能不全を伴う状態は、神経変性疾患、ミトコンドリアミオパチー、脳症、乳酸アシドーシス及び脳卒中様発作（MELAS）症候群、Leber遺伝性視神経症（LHON）、癌、神経障害、運動失調、色素性網膜炎で、母系的に遺伝したリー症候群（NARP-MILS）、ダノン病、糖尿病、代謝障害、心筋梗塞を引き起こす虚血性心疾患、精神医学的疾患、例えば、統合失調症、多種スルファターゼ欠損症（MSD）、ムコリピドーシスII（ML II）、ムコリピドーシスIII（ML III）、ムコリピドーシスIV（ML IV）、GM1-ガングリオシドーシス（GM1）、ニューロンセロイド-リポフスノーゼ（NCL1）、アルパー病、バース症候群、ベータ酸化欠陥、カルニチン-アシル-カルニチン欠乏症、カルニチン欠乏症、クレアチン欠乏症候群、共酵素Q10欠乏症、複合体I欠乏症、複合体II欠乏症、複合体III欠乏症、複合体IV欠乏症、複合体V欠乏症、COX欠乏症、慢性進行性外眼筋麻痺症候群（CPEO）、CPT I欠乏症、CPT II欠乏症、グルタル酸性尿症II型、ケーンズ・セイヤー症候群、乳酸アシドーシス、長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症（LCHAD）、リー疾患又は症候群、致死性小児心筋症（LIC）、Luft病、グルタル酸性尿症II型、中鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ欠乏症（MCAD）、ミオクロニー性てんかん及びぼろ赤色線維症（MERRF）症候群、ミトコンドリア細胞病、ミトコンドリア性劣性運動失調症候群、ミトコンドリアDNA枯渇症候群、筋胃腸管障害及び脳症、ピアソン症候群、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ欠損症、ピルビン酸カルボキシラーゼ欠損症、POLG突然変異、中/短鎖3-ヒドロキシアシル-CoAデヒドロゲナーゼ（M/SCHAD）欠損症、及び、超長鎖アシル-CoAデヒドロゲナーゼ（VLCAD）欠損症から選ばれる、パラグラフ１１記載の使用のための化合物又は組成物。
１３．ミトコンドリア機能不全を伴う状態は中枢神経系障害である、パラグラフ１１記載の使用のための化合物又は組成物。
１４．癌の治療における使用のための、パラグラフ1〜８のいずれか1項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、パラグラフ９記載の組成物。
１５．パラグラフ1〜８のいずれか1項記載の式（Ｉ）の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、パラグラフ９記載の医薬組成物の有効量を対象に対して投与することを含む、ミトコンドリア機能不全を伴う状態又は癌の治療又は予防方法。
１６．ミトコンドリア機能不全を伴う状態又は癌の治療における使用のための、式（ＩＡ）の化合物又はその医薬上許容される塩、
Figure 2020143124
（上式中、
nは1又は2であり、
nが1であるときに、XはCR4R5 であり、そしてnが2であるときに、XはCR6R7CR4R5 (ここで、CR4R5 は複素環N原子に隣接している)であり、
R2 は水素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、
R1、R3、R4 及びR5 は各々独立して、水素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
R6、R7 及びR8 は各々独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基、場合により置換されていてよい 4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10 とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R10 は水素原子、C1-6 アルキルを表し、又は、R9 又はR11とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
Yは共有結合、NR11 又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルキルを表し、
R11 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、ここで、該環は場合により１個以上の追加のヘテロ原子を含んでいてよく、
R12 は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を形成している）。

Claims (21)

  1. 式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩：
    Figure 2020143124
     ［上式中、
    mは0又は1であり、
    mが1であるときに、Zは-C(R6)(R7)-であり、
    R2 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、
    R3、R4 及びR5 は各々独立して、水素原子、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
    R1、R6、R7 及びR8 は各々独立して、水素原子、フッ素原子、シアノ、ヒドロキシル、場合により置換されていてよいC1-C3 アルキル基又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基を表し、
    R9 は水素原子、フッ素原子、シアノ、ヒドロキシル、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C1-C3 アルコキシ基、場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、
    R10 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-6 アルキルを表し、又は、R9とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、又は、R11とともに、場合により置換されていてよい単環式又は二環式環を形成し、ただし、該環が二環式であるときには、それはNH2により置換されておらず、
    Yは共有結合、-(C0-C3)-アルキレン-N(R11)-(C0-C3)-アルキレン又は場合により置換されていてよい C1-C3 アルキレンを表し、
    R11 は水素原子、場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル、4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、又は、R10とともに、場合により置換されていてよい単環式又は二環式複素環を形成し、ただし、該環が二環式であるときには、それはNH2により置換されておらず、
    R12 は置換された単環式、場合により置換されていてよい二環式又は場合により置換されていてよい三環式の3〜14員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、シクロアルキル又はアリール環を表す］
    であって、
    ただし、前記化合物は、下記式：
    Figure 2020143124
     ではない、式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩。
  2. R12 は置換されていないか、又は、1個以上の-Q1-(R13)pにより置換されており、ここで、
    pは0又は1であり、
    Q1 はハロゲン原子、シアノ、オキソ、ヒドロキシル、共有結合、-C0-C3 アルキレン-NR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14R15、-C0-C3 アルキレン-CONR14-、-C0-C3 アルキレン-NR14CO-、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2-、酸素原子、-C0-C3 アルキレン-CO-、-C0-C3 アルキレン-S(O)q-、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14R15、-C1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、C1-C6 ヒドロキシアルキル、-C0-C3 アルキレン-SO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14COR15、-C0-C3 アルキレン-NR14CONR15R16、-C0-C3 アルキレン-NR14SO2NR15R16、-C0-C3 アルキレン-CONR14R15、-C0-C3 アルキレン-CO2R14、-C0-C3 アルキレン-NR14CO2R15、-C0-C3 アルキレン-SO2NR14R15、-C0-C3 アルキレン-C(O)R14 及び-C0-C3 アルキレン-NR14SO2R15、NO2又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン、-C2-C6 アルケニレン又は-C1-C6 アルキル基を表し、
    qは0、1又は2であり、
    R14、R15 及びR16 は各々独立して、水素原子又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキル又は場合により置換されていてよい C1-C6 アルキレン基を表し、
    pが1であるときに、R13 は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表す(pが0であるときに、Q1 は存在し、そしてR13 は存在しない)、請求項１記載の化合物。
  3. R13 は1個以上の置換基により置換された4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環を表し、前記置換基はハロゲン、場合により置換されていてよいC1-C6 ハロアルキル、場合により置換されていてよいC1-C6 アルコキシ、C1-C6 ハロアルコキシ、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルケニル、場合により置換されていてよい C2-C6 アルキニル、C1-C6 ヒドロキシアルキル、オキソ、シアノ、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいシクロアルキル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18 及び-Q2-NR17SO2R18 から選ばれ、ここで、
    Q2 は共有結合、 酸素原子、-CO-又はC1-C6 アルキレン又はC2-C6 アルケニレン基を表し、
    R16、R17、R18 は各々独立して、水素、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキル、場合により置換されていてよいヘテロシクリル、場合により置換されていてよいヘテロアリール、場合により置換されていてよいアリール又は場合により置換されていてよいシクロアルキルを表す、請求項２記載の化合物。
  4. R12 はフェニル、ピロリジル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロピリジニル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンズイミダゾリル、キノリニル、アゼチジニル、インダゾリル、ピラゾロピリジニル、イミダゾピリジニル、インドリニル、ピペラジニル、モルホリニル、ジアゼパニル、テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドリル、ベンゾモルホリニル及びピロロピリジニルからなる群より選ばれる、請求項１〜４のいずれか1項記載の化合物。
  5. R12 はアゼチジニル及びピロリジニルから選ばれる窒素含有環であり、そしてYは共有結合であり、それはアゼチジニル又はピロリジニル環の窒素に結合されている、請求項１〜４のいずれか1項記載の化合物。
  6. Q1 はハロゲン、シアノ、オキソ、共有結合、-NR14R15-、-NR14CO-、酸素原子、-C0-C3 アルキレン-O-C0-C3 アルキレン、C1-C6 アルコキシ、-NR14-、-NR14COR15、C1-C6 アルキル、C1-C3 アルキレンから選ばれ、ここで、該アルキル及びアルコキシはフッ素によって場合により置換されていてよく、そしてR14 及びR15 は各々独立して、水素原子又はC1-C3 アルキルを表す、請求項１〜５のいずれか1項記載の化合物。
  7. R13 はフェニル、ピリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、モルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、キノリニル、ピロリジニル、ベンゾピラゾリル、イソインドリニル、テトラヒドロキノリニル、ホモピペラジニル、ピリミジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾピリジニル、インダゾリル、ピロロピリジニル、イソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ピリダジニル、シクロプロピル、ピラゾロピリミジニル、ピロロピリミジニル、ジヒドロイソキノリニル及びイミダゾピラジニルから選ばれる、請求項２〜6のいずれか1項記載の化合物。
  8. mは0である、請求項１〜７のいずれか1項記載の化合物。
  9. R10 は水素原子、場合により置換されていてよいC1-C6 アルキルを表し、又は、R9とともに、場合により置換されていてよい複素環式環を形成し、又は、R11とともに、場合により置換されていてよい5又は6員単環式環を形成している、請求項１〜８のいずれか1項記載の化合物。
  10. R1、R3、R4、R5及びR6、R7 及びR8 は、存在するならば、各々独立して、水素原子を表し、そしてR2 は水素又はメチルを表す、請求項１〜９のいずれか1項記載の化合物。
  11. R9 は水素、フッ素原子、ヒドロキシル、メチル、メトキシ、シクロプロピルを表し、又は、R10とともに、5員複素環式環を形成している、請求項１〜１０のいずれか1項記載の化合物。
  12. R10 はR9とともに、5員複素環式環を形成している、請求項１〜１１のいずれか1項記載の化合物。
  13. R12 は少なくとも-Q1-(R13)pにより置換された5又は6員ヘテロアリール又はアリール環であり、ここで、pは1であり、Q1 は共有結合であり、そしてR13 は場合により置換されていてよい4〜10員ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール又は3〜8員シクロアルキル環である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
  14. 式(III)
    Figure 2020143124
     （上式中、m、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12 及びYは、式（II）の化合物に関して請求項１〜１３に規定されている）
    の構造を有する、請求項１〜１３のいずれか1項記載の化合物又はその医薬上許容される塩。
  15. 下記の化合物からなる群より選ばれる、請求項１記載の式（II）の化合物：
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    2'-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
    6-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-3-フルオロベンズアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
    3-(3-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(2,4-ジフルオロベンジル)-5-オキソピロリジン-3-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-オキソ-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)ベンズアミド
    3'-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2'-メトキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェノキシベンズアミド
    2-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アセトアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニルキノリン-4-カルボキサミド
    6-(4-カルバモイルピペリジン-1-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-(2,4-ジフルオロフェニル)ピペラジン-1-イル)ニコチンアミド
    エチル 4-(5-((1-シアノピロリジン-3-イル)カルバモイル)ピリジン-2-イル)ピペラジン-1-カルボキシレート
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(2-(ピリジン-3-イル)ピロリジン-1-イル)ニコチンアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ニコチンアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-(ピリジン-4-イル)ピペリジン-1-イル)ニコチンアミド
    6-(ベンジル(メチル)アミノ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ピコリンアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)ピコリンアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(4-フェノキシピペリジン-1-イル)ピコリンアミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)イソニコチンアミド
    2-(4-アセチル-1,4-ジアゼパン-1-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェニルピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-モルホリノベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-モルホリノベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルイソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
    (R)-6-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ニコチンアミド
    (R)-2-(2-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
    (R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)ベンズアミド
    (R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(2-モルホリノピリジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピリミジン-2-カルボキサミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルピロリジン-1-カルボキサミド
    (S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリジン-4-イル)ベンズアミド
    (S)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-フェニルピコリンアミド
    (R)-4-(3-クロロピリジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチルベンズアミド
    (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-イル)-1-メチルウレア
    (3aR,6aR)-1-([1,1'-ビフェニル]-3-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(3-フェニルイソオキサゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(1-フェニル-1H-イミダゾール-4-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(3-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(4-フルオロ-3-(ピリジン-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(4-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(4-(3-クロロピリジン-4-イル)-3-メトキシベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(2-オキソ-6-フェニル-1,2-ジヒドロピリジン-3-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(N-メチルイソブチルアミド)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリミジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニルピリダジン-3-カルボキサミド
    N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
    N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
    N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フェニルチアゾール-5-カルボキサミド
    N-((3S,4R)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
    N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-5-フェニルチアゾール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-(3,4-ジヒドロイソキノリン-2(1H)-イル)イソニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-2-フルオロベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-(2-メトキシエチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(5-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
    N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ベンズアミド
    2-(2-クロロフェニル)-N-((3R,4R)-1-シアノ-4-ヒドロキシピロリジン-3-イル)チアゾール-5-カルボキサミド
    N-(1-シアノ-3-メチルピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-メトキシフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-フルオロフェニル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-モルホリノニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フェニル-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-6-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3,5-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,6-ジフルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピラゾロ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-3-メトキシ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-6-(4-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-モルホリノピリジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-インダゾール-5-イル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(1-メチル-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-5-イル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロピコリンアミド
    (R)-3-クロロ-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,3-ジフルオロ4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-4-メチルピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェノキシアゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-3-(1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-フェニルピペラジン-1-カルボキサミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フェニルモルホリン-4-カルボキサミド
    (R)-4-(2-クロロ-6-フルオロベンジル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド
    (R)-4-ベンジル-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,4-ジアゼパン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2H-ピリド[3,4-b]インドール-2-カルボキサミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-((2S,6R)-2,6-ジメチルモルホリノ)-5-フルオロイソニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-フルオロ-2-(イソインドリン-2-イル)イソニコチンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ4-モルホリノベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2,5-ジフルオロ4-(ピロリジン-1-イル)ベンズアミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((R)-3-メトキシピロリジン-1-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-(ピリミジン-2-イルアミノ)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-4-((4-メチルピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-((4-メトキシピリミジン-2-イル)アミノ)ベンズアミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(1-フェニルエチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-メチル-1-(ピリジン-2-イルメチル)-1H-ピラゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピリダジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-イソブチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1-イソブチル-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(シクロプロピルメチル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-1H-インダゾール-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-メチル-1H-ベンゾ[d]イミダゾール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-7-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-7-(6-メチルピリジン-3-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(2,6-ジメチルピリジン-4-イル)-N-メチルイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-7-(2-メチルピリジン-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-モルホリノイミダゾ[1,2-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-6-(3-シアノフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1-エチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-3-フルオロイミダゾ[1,2-a]ピリジン-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
    N-((2R,3R)-1-シアノ-2-メチルピロリジン-3-イル)-5-(4-フルオロフェニル)ピコリンアミド
    3-クロロ-N-((3R,4S)-1-シアノ-4-メチルピロリジン-3-イル)-4-モルホリノベンズアミド
    N-((3R,4R)-1-シアノ-4-フルオロピロリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
    N-((3R,4R)-1-シアノ-4-シクロプロピルピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    N-((3S,4S)-1-シアノ-4-メトキシピロリジン-3-イル)-N-メチル-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(1,3-ジメチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-5-(2-メチル-6-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(2,6-ジメチルピリミジン-4-イル)-2-フルオロベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(5-フルオロ-2-メチルピリミジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-(トリフルオロメチル)ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(2-メチル-3H-ピロロ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(イミダゾ[1,2-a]ピラジン-3-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(ピラゾロ[1,5-a]ピリミジン-5-イル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-5-(イミダゾ[1,2-a]ピリジン-6-イル)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-メトキシ-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-メトキシフェニル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-3-(3-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-1-(3-フェニルアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ウレア
    (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
    (3aR,6aR)-N-(4-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-シアノ-2-フルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-シアノ-2,5-ジフルオロフェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-N-(5-クロロ-2-フルオロフェニル)-5-シアノヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-5-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(5-フェニルピリジン-2-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-エチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
    1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(2-メトキシエチル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-エチル-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)イミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
    (R)-3-(2-オキソ-3-(4-フェニルチアゾール-2-イル)テトラヒドロピリミジン-1(2H)-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
    (R)-3-(3-(3-モルホリノフェニル)-2-オキソイミダゾリジン-1-イル)ピロリジン-1-カルボニトリル
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(ピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-3,4-ジヒドロ-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-7-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-3-フルオロベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-((4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)アミノ)-2,3-ジフルオロベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-4-(N-メチルイソブチルアミド)ピコリンアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,3'-ビピリジン]-6'-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-[2,4'-ビピリジン]-2'-カルボキサミド
    (R)-3-(4-クロロフェニル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3-メトキシフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-1-フェニルピロリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-N-メチル-4-(4-メチル-1H-イミダゾール-1-イル)ベンズアミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(ピリジン-2-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)ピロリジン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-メトキシピリジン-4-イル)-N-メチルイソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-2-フルオロ-4-(N-メチルフェニルスルホンアミド)ベンズアミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-6-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-(イソインドリン-2-イル)ピリジン-4-イル)-1-メチルウレア
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フルオロ-1-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-7-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)イミダゾ[1,5-a]ピリジン-3-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-フェニル-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(1-(ピラジン-2-イル)-1H-ピラゾール-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-フェニルピリミジン-4-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-3-(2-(4-クロロフェニル)ピリミジン-4-イル)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)アゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-3-(ベンジルオキシ)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-フェニルアゼチジン-1-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)インドリン-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-(4-シクロプロピルピリミジン-2-イル)-N-メチルインドリン-5-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(3-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(2-メチルピリジン-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2'-メチル-[3,4'-ビピリジン]-6-イル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    (3aR,6aR)-5-シアノ-N-(2-フルオロ-4-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)フェニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-1(2H)-カルボキサミド
    1-(3-フェニル-1H-ピラゾール-5-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(3-フェノキシアゼチジン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    N-(1-シアノピペリジン-3-イル)-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボキサミド
    1-(3-ベンジルフェニル)-3-(1-シアノピペリジン-3-イル)ウレア
    1-(1-シアノピペリジン-3-イル)-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア
    1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)ウレア
    1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
    1-(3-ベンジルフェニル)-3-(1-シアノピロリジン-3-イル)ウレア
    1-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-3-(1-シアノピロリジン-3-イル)ウレア
    1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア
    3-(3-ベンジルフェニル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
    3-(3-クロロフェニル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
    1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(3-フェノキシフェニル)ウレア
    3-([1,1'-ビフェニル]-4-イル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
    1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジクロロフェニル)-1-メチルウレア
    1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)ウレア
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-6-(3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イル)-N-メチル-1H-インドール-2-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-5-(1-メチル-1H-ピラゾール-4-イル)-1H-ピロロ[2,3-c]ピリジン-2-カルボキサミド
    N-((R)-1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-2-フェニルモルホリン-4-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチルインドリン-1-カルボキサミド
    (R)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチル-3-(6-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ウレア
    (R)-3-(5-クロロピリジン-2-イル)-1-(1-シアノピロリジン-3-イル)-1-メチルウレア
    (3aR,6aR)-1-(3-クロロ-4-モルホリノベンゾイル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (3aR,6aR)-1-(インドリン-1-カルボニル)ヘキサヒドロピロロ[3,4-b]ピロール-5(1H)-カルボニトリル
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2-メチルピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(3,4-ジメチルフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド
    (R)-N-(1-シアノピロリジン-3-イル)-N-メチル-3-(2-メチルピリジン-4-イル)イソオキサゾール-5-カルボキサミド。
  16. 式(IVA)：
    Figure 2020143124
     （上式中、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12、Z、Y及びmは、請求項１に規定されるとおりである）
    のアミンを臭化シアンと反応させることを含む、請求項１記載の式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩の調製方法。
  17. 請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（II）の化合物を1種以上の医薬上許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
  18. 治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか1項記載の式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、請求項１７記載の医薬組成物。
  19. ミトコンドリア機能不全を伴う状態の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか１項記載の式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、請求項１７記載の組成物。
  20. 癌の治療における使用のための、請求項１〜１５のいずれか1項記載の式（II）の化合物又はその医薬上許容される塩、又は、請求項１７記載の組成物。
  21. 請求項１〜１５のいずれか1項記載の化合物又は請求項１７記載の医薬組成物の有効量を対象に対して投与することを含む、ミトコンドリア機能不全を伴う状態又は癌の治療又は予防方法。
JP2020088995A 2015-03-30 2020-05-21 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物 Active JP7216682B2 (ja)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022099677A JP7389856B2 (ja) 2015-03-30 2022-06-21 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1505429.9A GB201505429D0 (en) 2015-03-30 2015-03-30 Novel compounds
GB1505429.9 2015-03-30
GBGB1512829.1A GB201512829D0 (en) 2015-07-21 2015-07-21 Novel compounds
GB1512829.1 2015-07-21

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017551189A Division JP6708661B2 (ja) 2015-03-30 2016-03-24 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物

Related Child Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022099677A Division JP7389856B2 (ja) 2015-03-30 2022-06-21 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2020143124A true JP2020143124A (ja) 2020-09-10
JP7216682B2 JP7216682B2 (ja) 2023-02-01

Family

ID=55646790

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017551189A Active JP6708661B2 (ja) 2015-03-30 2016-03-24 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物
JP2020088995A Active JP7216682B2 (ja) 2015-03-30 2020-05-21 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
JP2022099677A Active JP7389856B2 (ja) 2015-03-30 2022-06-21 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2017551189A Active JP6708661B2 (ja) 2015-03-30 2016-03-24 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022099677A Active JP7389856B2 (ja) 2015-03-30 2022-06-21 Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物

Country Status (29)

Country Link
US (6) US10343992B2 (ja)
EP (3) EP3842427A1 (ja)
JP (3) JP6708661B2 (ja)
KR (1) KR102578325B1 (ja)
CN (2) CN112707893B (ja)
AU (1) AU2016240033B2 (ja)
BR (1) BR112017020900B1 (ja)
CA (1) CA2976741C (ja)
CO (1) CO2017011172A2 (ja)
CY (1) CY1124170T1 (ja)
DK (1) DK3277677T3 (ja)
ES (1) ES2864950T3 (ja)
HK (1) HK1245266A1 (ja)
HR (1) HRP20210791T2 (ja)
HU (1) HUE054474T2 (ja)
IL (1) IL254721B (ja)
LT (1) LT3277677T (ja)
MD (1) MD3277677T2 (ja)
MX (1) MX2017012566A (ja)
MY (1) MY188957A (ja)
NZ (1) NZ736450A (ja)
PL (1) PL3277677T3 (ja)
PT (1) PT3277677T (ja)
RS (1) RS61759B9 (ja)
RU (1) RU2717238C2 (ja)
SG (1) SG11201706542TA (ja)
SI (1) SI3277677T1 (ja)
WO (1) WO2016156816A1 (ja)
ZA (1) ZA201705717B (ja)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
SG11201706542TA (en) 2015-03-30 2017-10-30 Mission Therapeutics Ltd 1-cyano-pyrrolidine compounds as usp30 inhibitors
GB201521109D0 (en) * 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) * 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP3433246B1 (en) 2016-03-24 2022-05-04 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
EP3519385B1 (en) 2016-09-27 2020-11-18 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
JOP20190072A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
US10968172B2 (en) 2017-05-15 2021-04-06 Mitobridge, Inc. USP30 inhibitors
GB201708652D0 (en) * 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
WO2018234775A1 (en) * 2017-06-20 2018-12-27 Mission Therapeutics Limited SUBSTITUTED CYANOPYRROLIDINES HAVING ACTIVITY AS DUB INHIBITORS
SG11202001684PA (en) 2017-10-06 2020-03-30 Forma Therapeutics Inc Inhibiting ubiquitin specific peptidase 30
KR20210010887A (ko) * 2018-05-17 2021-01-28 포르마 세라퓨틱스 인크. 유비퀴틴-특이적 펩티다제 30 억제제로서 유용한 융합된 비시클릭 화합물
EP3837262A1 (en) * 2018-08-14 2021-06-23 Amgen Inc. N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof
LT3860989T (lt) * 2018-10-05 2023-06-12 Forma Therapeutics, Inc. Sulieti pirolinai, kurie veikia kaip ubikvitinui specifinės proteazės 30 (ups30) inhibitoriai
CN113453679A (zh) 2018-12-20 2021-09-28 C4医药公司 靶向蛋白降解
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP4126853A1 (en) * 2020-03-30 2023-02-08 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of influenza hemagglutinin
CN111303128B (zh) * 2020-04-07 2020-10-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用
CN115461340A (zh) 2020-04-08 2022-12-09 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的n-氰基吡咯烷类化合物
KR20230016674A (ko) 2020-05-28 2023-02-02 미션 테라퓨틱스 엘티디 미토콘드리아 기능장애의 치료를 위한 usp30 억제제로서 n-(1-시아노피롤리딘-3-일)-5-(3-(트라이플루오로메틸)페닐)옥사졸-2-카복스아미드 유도체 및 상응하는 옥사다이아졸 유도체
WO2021245186A1 (en) 2020-06-04 2021-12-09 Mission Therapeutics Limited N-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
CN115836073A (zh) * 2020-06-08 2023-03-21 特殊治疗有限公司 用于治疗线粒体功能障碍、癌症和纤维化的作为usp30抑制剂的1-(5-(2-氰基吡啶-4-基)噁唑-2-羰基)-4-甲基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1h)-甲腈
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2022140326A1 (en) * 2020-12-22 2022-06-30 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
CA3214808A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
CA3234167A1 (en) 2021-10-11 2023-04-20 Joseph Fenton Lawler Crystalline forms of a cannabinoid receptor type 1 (cb1) modulator and methods of use and preparation thereof
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6708661B2 (ja) * 2015-03-30 2020-06-10 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
AU2001256981A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-23 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA014445B1 (ru) * 2005-02-22 2010-12-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применения
TW201002317A (en) * 2008-04-18 2010-01-16 Glaxo Group Ltd Cathepsin C inhibitors
HUE034598T2 (en) 2008-06-16 2018-02-28 Univ Tennessee Res Found Compound for cancer treatment
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
JP5592388B2 (ja) 2008-10-31 2014-09-17 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 疼痛治療用のｐ２ｘ３受容体アンタゴニスト技術分野
US8946231B2 (en) 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
CN103261169A (zh) * 2010-09-24 2013-08-21 密歇根大学董事会 脱泛素酶抑制剂及其应用方法
PL2780326T3 (pl) * 2011-10-19 2019-06-28 Vivolux Ab Sposób hamowania aktywności deubikwitynacyjnej
US10730862B2 (en) 2012-01-12 2020-08-04 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an E3 ubiquitin ligase
MX364438B (es) 2013-03-15 2019-04-26 Araxes Pharma Llc Inhibidores covalentes de kras g12c.
WO2016019237A2 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
JP6618120B2 (ja) 2014-08-06 2019-12-11 塩野義製薬株式会社 ＴｒｋＡ阻害活性を有する複素環および炭素環誘導体
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP3800186A1 (en) 2015-07-14 2021-04-07 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidines as dub inhibitors for the treatment of cancer
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP3433246B1 (en) 2016-03-24 2022-05-04 Mission Therapeutics Limited 1-cyano-pyrrolidine derivatives as dbu inhibitors
EP3519385B1 (en) * 2016-09-27 2020-11-18 Mission Therapeutics Limited Cyanopyrrolidine derivatives with activity as inhibitors of usp30

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6708661B2 (ja) * 2015-03-30 2020-06-10 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤としての１−シアノ−ピロリジン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
RU2017134901A (ru) 2019-04-30
US11390584B2 (en) 2022-07-19
BR112017020900A2 (pt) 2018-07-10
JP6708661B2 (ja) 2020-06-10
JP7216682B2 (ja) 2023-02-01
ZA201705717B (en) 2019-09-25
CA2976741C (en) 2023-01-17
CN112707893B (zh) 2023-10-31
US20190270708A1 (en) 2019-09-05
AU2016240033B2 (en) 2020-04-16
RU2717238C2 (ru) 2020-03-19
US20190322624A1 (en) 2019-10-24
US11053198B2 (en) 2021-07-06
US10689345B2 (en) 2020-06-23
CO2017011172A2 (es) 2018-01-16
RS61759B1 (sr) 2021-05-31
EP3277677B9 (en) 2021-07-14
CY1124170T1 (el) 2022-05-27
DK3277677T3 (da) 2021-05-25
HUE054474T2 (hu) 2021-09-28
JP2022123095A (ja) 2022-08-23
EP3842427A1 (en) 2021-06-30
MY188957A (en) 2022-01-14
HRP20210791T1 (hr) 2021-06-25
MX2017012566A (es) 2018-01-25
HK1245266A1 (zh) 2018-08-24
WO2016156816A1 (en) 2016-10-06
EP3277677B1 (en) 2021-02-24
US20220251041A1 (en) 2022-08-11
US11066365B2 (en) 2021-07-20
BR112017020900B1 (pt) 2023-02-23
US20190284138A1 (en) 2019-09-19
AU2016240033A1 (en) 2017-11-09
KR102578325B1 (ko) 2023-09-15
US20180086708A1 (en) 2018-03-29
HRP20210791T2 (hr) 2021-12-10
PL3277677T3 (pl) 2021-08-30
PT3277677T (pt) 2021-04-20
SI3277677T1 (sl) 2021-08-31
SG11201706542TA (en) 2017-10-30
JP7389856B2 (ja) 2023-11-30
RU2017134901A3 (ja) 2019-06-25
JP2018510183A (ja) 2018-04-12
LT3277677T (lt) 2021-05-25
IL254721B (en) 2019-12-31
ES2864950T9 (es) 2021-11-18
KR20170131654A (ko) 2017-11-29
IL254721A0 (en) 2017-11-30
NZ736450A (en) 2022-04-29
CA2976741A1 (en) 2016-10-06
US20200181086A1 (en) 2020-06-11
MD3277677T2 (ro) 2021-07-31
US10343992B2 (en) 2019-07-09
EP3943490A1 (en) 2022-01-26
ES2864950T3 (es) 2021-10-14
CN107484415B (zh) 2021-01-29
CN112707893A (zh) 2021-04-27
CN107484415A (zh) 2017-12-15
EP3277677A1 (en) 2018-02-07
RS61759B9 (sr) 2021-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP7389856B2 (ja) Ｕｓｐ３０阻害剤としての１－シアノ－ピロリジン化合物
JP7010935B2 (ja) Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノ置換ヘテロ環
JP6959299B2 (ja) 新規化合物
JP6802251B2 (ja) 癌の処置のためのｄｕｂ阻害剤としてのシアノピロリジン
JP6959252B2 (ja) Ｄｕｂ阻害剤としての１−シアノピロリジン誘導体
JP7044769B2 (ja) Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノ置換複素環
JP6959250B2 (ja) 癌治療用の２−シアノイソインドリン誘導体
ES2864948T3 (es) Aparato de colocación de remaches ciegos y dispositivo de procesamiento de remaches ciegos con un aparato de colocación de remaches ciegos

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20200619

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20200619

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20210727

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20211026

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20220222

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20220621

C60 Trial request (containing other claim documents, opposition documents)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60

Effective date: 20220621

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821

Effective date: 20220624

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20220712

C21 Notice of transfer of a case for reconsideration by examiners before appeal proceedings

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C21

Effective date: 20220719

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20220830

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221129

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20230110

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20230120

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 7216682

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150