CN107484415A - 作为usp30抑制剂的1‑氰基吡咯烷化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本发明涉及泛素C‑末端水解酶30(USP30)的抑制。本发明还涉及DUB抑制剂在治疗牵涉线粒体功能障碍的病症和癌症的治疗中的应用。本发明的化合物包括具有式(II)的化合物或其药学上可接受的盐，R1，R2，R3，R4，R5，R8，R9，R10，R12，Z，Y和m如本申请中所定义。

Description

作为USP30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
本发明涉及新化合物和制备去泛素化酶(DUBs)抑制剂的方法。特别地，本发明涉及泛素C-末端水解酶30(USP30)的抑制。本发明还涉及DUB抑制剂在治疗牵涉线粒体功能障碍的病症和治疗癌症中的应用。
发明背景
在本说明书中对明显在先公布的文件的列出或讨论不应该必然被视为承认该文件是现有技术的一部分或者是公知常识。
泛素是由76个氨基酸组成的小蛋白，其对于细胞中蛋白质功能的调节是重要的。泛素化和去泛素化是酶促介导的过程，通过该过程泛素通过去泛素化酶(DUBs)共价结合或从靶蛋白上裂解，其中人细胞中存在大约95个DUBs，它们基于序列同源性被分成亚家族。USP家族的特征在于其共同的Cys和His盒，该盒包含对于其DUB活性至关重要的Cys和His残基。泛素化和去泛素化过程牵涉许多细胞功能的调节，包括细胞周期进程、细胞凋亡、细胞表面受体修饰、DNA转录和DNA修复的调节。因此，泛素系统牵涉许多疾病状态的发病机制，所述疾病状态包括炎症、病毒感染、代谢功能障碍、CNS紊乱和肿瘤发生(Clague等人，Physiol Rev 93：1289-1315，2013)。
泛素是线粒体动力学的主要调节剂。线粒体是动态细胞器，其生物发生、融合和裂变事件经由许多关键因素例如线粒体融合蛋白的泛素化受到翻译后调控的调节。尽管已知泛素连接酶例如帕金蛋白使许多线粒体蛋白质泛素化，但是直到最近，去泛素化酶仍然难以理解。USP30是在线粒体外膜中发现的517个氨基酸的蛋白质(Nakamura等人，Mol Biol19：1903-11，2008)。它是具有线粒体寻址信号的唯一去泛素化酶，并且已显示使许多线粒体蛋白质去泛素化。已证明USP30抵抗帕金蛋白介导的线粒体自噬，并且USP30活性的下降可以拯救线粒体自噬中帕金蛋白介导的缺陷(Bingol等人，Nature 510：370-5，2014)。
线粒体功能障碍可以被定义为线粒体含量减少(线粒体自噬或线粒体生物发生)、线粒体活性和氧化磷酸化降低，而且可以被定义为活性氧类(ROS)产生的调变。因此，线粒体功能障碍在非常众多的老化过程和病理学中的作用包括，但不限于神经变性疾病(例如帕金森病(PD)、阿尔茨海默病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、肌肉硬化症)、癌症、糖尿病、代谢紊乱、心血管疾病、精神疾病(例如精神分裂症)和骨关节炎。
例如，帕金森病影响全世界约1000万人(帕金森病基金会)，且其特征在于黑质中多巴胺能神经元的丧失。潜在的PD的确切机制尚不清楚；然而，线粒体功能障碍越来越多地被认为是PD中多巴胺能神经元易感性的关键决定因素，并且是家族性和散发性疾病二者以及毒素诱导的帕金森综合征的特征。帕金蛋白是牵涉早发性PD的许多蛋白质之一。虽然大多数PD病例与α-突触核蛋白中的缺陷相关，但10％的帕金森病病例与特定的遗传缺陷有关，其中之一是在泛素E3连接酶帕金蛋白中。帕金蛋白和蛋白激酶PTEN诱导的推定激酶1(PINK1)协同使导致线粒体自噬的受损线粒体的线粒体膜蛋白泛素化。线粒体自噬的失调导致氧化性应激增加，这被描述为PD的特征。因此，抑制USP30可能是治疗PD的潜在策略。例如，具有突变导致活性降低的帕金蛋白突变的PD患者可以通过抑制USP30得到治疗性代偿。
据报道，USP30耗尽增强了线粒体的线粒体自噬清除率，并且还增强了帕金蛋白诱导的细胞死亡(Liang等人，EMBO Reports 2015DOI：10.15252/embr.201439820)。还显示出USP30调节与帕金蛋白超表达无关的BAX/BAK-依赖性细胞凋亡。USP30耗尽使癌细胞对BH-3模拟物例如ABT-737敏感，而不需要帕金蛋白超表达。因此，已证明了USP30的抗细胞凋亡作用，因此USP30是抗癌疗法的潜在靶标。
迄今为止，尚未有成功进入临床的DUB抑制剂的报道。因此，对于抑制DUBs例如USP30的化合物和药物组合物存在需求，它们用于治疗观察到DUB活性的适应证，包括，但不限于牵涉线粒体功能障碍的病症和癌症。
Lainé等人，Med Chem Lett.2011，2(2)，142-7描述了作为组织蛋白酶C抑制剂的化合物N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-4-氟-苯甲酰胺。WO2001/077073描述了作为组织蛋白酶抑制剂的化合物N-(1-氰基-3-吡咯烷基)-[1,1-联苯基]-4-甲酰胺和N-(1-氰基-3-哌啶基)-[1,1-联苯基]-4-甲酰胺。WO2009/129371描述了作为组织蛋白酶C抑制剂的化合物N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-3-({[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]氨基}磺酰基)苯甲酰胺和N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-3-([(3R)-3-吡咯烷基氨基]磺酰基)-苯甲酰胺。WO2016/021629描述了作为TrkA抑制剂的化合物1-((3S,4R)-1-氰基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-联吡唑]-5-基)脲基)脲。可以在待批权利要求中排除这些化合物。
发明概述
根据本发明的第一方面，提供式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
m是0或1；
当m是1时，Z表示-C(R6)(R7)-；
R2表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；
R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R1、R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R9表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10一起形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R10表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基，或与R9一起形成任选被取代的杂环，或与R11一起形成任选被取代的单环或双环，条件是当所述环是双环时，该环未被NH2取代；
Y表示共价键、-(C0-C3)亚烷基-NR11-(C0-C3)亚烷基或任选被取代的C1-C3亚烷基；
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10一起形成任选被取代的单环或双环杂环，条件是当所述环是双环时，该环未被NH2取代；
R12表示被取代的单环、任选被取代的双环或任选被取代的三环3－14元杂芳基、杂环基、芳基或环烷基环；且
其中所述的化合物不具有下式结构：
R12可以表示3－14元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环，其被一个或多个Q1-(R13)p取代，其中：
p是0或1；
Q1表示卤原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、-C0-C3亚烷基-O-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、-C0-C3亚烷基-SO2NR14、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-C0-C3亚烷基-SO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14COR15、-C0-C3亚烷基-NR14CONR15R16、-C0-C3亚烷基-NR14SO2NR15R16、-C0-C3亚烷基-CONR14R15、-C0-C3亚烷基-CO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14CO2R15、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14、-C0-C3亚烷基-C(O)R14和-C0-C3亚烷基-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；
q是0、1或2；
R14、R15和R16各自独立地表示氢原子或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基。
当p是1时，R13表示任选被取代的4－10元杂环基、杂芳基、芳基或3－8元环烷基环(当p是0时，Q1存在且R13不存在)。
R13可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18；其中
Q2表示共价键、氧原子、羰基或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；且
R16、R17、R18各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。
附图简述
图1是显示使用荧光偏振测定法测定的USP30的蛋白水解活性的示意图。将所示的不同体积的纯化的USP30与通过异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽一起温育。
发明详述
下面的定义和解释用于包括说明书和权利要求书在内的整个文件中使用的术语。对本申请中所述的化合物(例如式I化合物)的提及包括对式I、式II和式III的提及，包括其任意子通式的实施方案。
当式(I)化合物的任意基团被称为任选被取代时，该基团可以是被取代的或未被取代的。取代可以为特定取代基的一个或多个，所述取代基可以相同或不同。应当理解，将选择取代基的数量和性质以避免任意空间上不合需求的组合。
在本说明书的上下文中，除非另有说明，否则烷基、烯基或炔基取代基或取代基中的烷基、烯基部分可以是直链或支链的。烷基和烯基链还可以包括居间的杂原子，例如氧。
Cx-Cy烷基是指具有x-y个碳原子的饱和脂族烃基、其可以是直链或支链的。例如C1-C6烷基包含1至6个碳原子。“支链”是指至少有一个碳分支点存在于基团上。例如，叔丁基和异丙基都是支链基团。C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-3-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
Cx-Cy亚烷基或部分可以是直链或支链的，并且是指来自上文定义的Cx-Cy烷基的少一个氢原子的二价烃基。C1-C6亚烷基的实例包括亚甲烯、亚乙烯、亚正丙基、亚正丁基、甲基亚甲基和二甲基亚甲基。
C2-C6烯基是指包含至少两个碳原子和至少一个双键的直链或支链烃链基团。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-己烯基、2-甲基-1-丙烯基、1,2-丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基和1-己二烯基。
C2-C6炔基是指包含至少两个碳原子和至少一个三键的直链或支链烃链基团。烯基的实例包括乙炔基、丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基和1-己炔基。
C1-C6烷氧基是指根据上述Cx-Cy烷基定义具有-O-Cx-Cy烷基的基团或基团部分。C1-C6烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、戊氧基和己氧基。
C1-C6卤代烷基和C1-C6代烷氧基是指如上所定义的Cx-Cy烷基，其中至少一个氢原子被卤素原子替代。C1-C6卤代烷基的实例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、五氟乙基、氟甲氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基。
C1-C6羟基烷基是指如上所定义的Cx-Cy烷基，其中至少一个氢原子被羟基(-OH)替代。羟基C1-6烷基的实例包括羟基甲基、羟基乙基、二羟基乙基、羟基丙基和羟基异丙基。
术语“卤素”或“卤代”是指氯、溴、氟或碘原子。
术语“氧代”是指＝O。
为了避免疑问，应当理解，根据R2、R9、R11或R13定义的4-10元杂芳基、杂环基或芳基环或3-8元环烷基环或根据R12定义的3-14元杂芳基、杂环基、环烷基或芳基环不包括任何不稳定的环结构，或在杂芳基和杂环系统的情况下不包括任何O-O、O-S或S-S键。所述的环系统可以是定义允许的单环、双环或三环。双环和三环系统包括桥接、稠合和螺环系，特别是稠环系。如果存在，则取代基可以连接到任意适合环原子，该环原子可以是碳原子或者在杂芳基和杂环系的情况下可以是杂原子。在苯环上的取代可以包括在碳取代为氮的位置上的环原子的变化，得到吡啶环。
“Cx-Cy环烷基”是指x-y个碳原子的环状非芳族烃基。例如C3-C8环烷基是指包含3-8个碳原子的烃环。C3-C8环烷基的实例是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
“芳基”基团/部分是指包含至少一个芳族基团的任何单环或双环烃基，例如具有至多10个碳原子的环成员。芳基的实例包括苯基、萘基和四氢萘基。
“杂芳基”可以是单环、双环或三环。双环可以是稠合的芳香环，其中两个环是芳族的，或者可以是其中一个环是非芳族的稠合环。在R12的情况下，与酰胺氮连接的环可以是芳族环，其可以与另外的芳族或非芳香族环稠合。杂芳基环包含1、2、3或4个杂原子，特别是1、2或3个杂原子，其选自氧、硫和氮。当杂原子是氮时，它可以被氧化。杂芳基的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基、呋咱基、咪唑基、吲唑基、异噻唑基、异唑基、二唑基、嗪烷基、四唑基、噻二唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、萘啶基、蝶啶基、吡嗪基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、咪唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、异二氢吲哚基、三嗪基、哒嗪基、二氢吡啶基、苯并吡唑基、喹喔啉基、四氢吡啶并吲哚基、苯并咪唑基、吡咯并吡啶基、咪唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基和咪唑并吡嗪基。
“杂环基”也可以是单环或包含两个或更多个稠合环，其可以是饱和的或部分不饱和的，包含1、2、3或4个杂原子，特别是1、2或3个杂原子，其选自氧、硫和氮。杂环基的实例包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、氮杂环庚环基、二氮杂庚环基、二氢呋喃基(例如2,3-二氢呋喃基、2,5-二氢呋喃基)，4,5-二氢-1H-马来酰亚氨基、二氧戊环基、吗啉基、唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、硫代吗啉基、二氢吡喃基(例如3,4-二氢吡啶基、3,6-二氢吡喃基)、高哌嗪基、二烷基、六氢嘧啶基、吡唑啉基、吡唑烷基、哒嗪基、4H-喹嗪基、奎宁环基、四氢吡喃基、四氢吡啶基、四氢嘧啶基、四氢噻吩基、四亚甲基亚砜、噻唑烷基、乙内酰脲基、苯并吡喃基、四氢噻唑并吡啶基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、苯并吗啉基和二氢异喹啉基。
适用于任意基团的“任选被取代的”是指如果期望，所述基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基可以相同或不同。“被取代的”和“任选被取代的”部分的适合取代基的实例包括卤素、氘代、C1-6烷基或C1-3烷基、羟基、C1-6烷氧基或C1-3烷氧基、氰基、氨基、硝基或SF5(NO2的已知模拟物)、芳基、杂芳基、杂环基、C3-C6环烷基、C1-3烷基氨基、C2-6烯基氨基、二-C1-3烷基氨基、C1-3酰基氨基、二-C1-3酰基氨基、羧基、C1-3烷氧基羰基、氨基甲酰基、一-C1-3氨基甲酰基、二-C1-3氨基甲酰基或烃基部分自身被卤素取代的任意上述基团。在包含氧原子的基团例如羟基和烷氧基中，氧原子可以被硫替代，以形成例如硫基(SH)和硫-烷基(S-烷基)等基团。因此，任选的取代基包括例如S-甲基等基团。在硫烷基中，硫原子可以进一步被氧化以形成亚砜或砜，因此任选的取代基包括例如S(O)-烷基和S(O)2-烷基等基团。
因此，被取代的基团包括，例如Cl、F、OMe、Me、COCH3、CONH2、NHC(O)CH(CH3)2、CO2CH2CH3等。在芳基的情况下，取代可以是从芳基环中相邻碳原子取代而成的环的形式，例如环状缩醛，例如O-CH2-O。
本申请中所述的任意烷基、烯基、炔基、烷氧基、亚烷基或亚烯基的任选取代基可以选自C1-C3烷氧基、卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5，其中烷氧基可以是任选地被卤素取代。特别地，任选的取代基可以选自卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5，更特别是氟或羟基。
术语“治疗”包括预防和改善、缓解症状、暂时或永久性消除症状的原因或防止或减缓所称的障碍或病症的症状出现的方式。本发明的化合物可用于治疗人类和非人类动物。
化合物的剂量是有效预防病症症状发生或治疗患者所患病症的一些症状的量。所谓“有效量”或“治疗有效量”或“有效剂量”是指足以引起期望药理效应或治疗效果从而导致有效预防或治疗该病症的量。病症的预防表现为在医学上显著的程度上延迟该病症的症状发作。病症的治疗表现为与该病症相关的症状的减少或该病症的症状复发的改善。
本发明化合物的药学上可接受的盐包括但不限于加成盐(例如磷酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硼酸盐、乙酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、甲磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐和氢卤酸盐)；衍生自有机碱的盐(例如锂、钾和钠)、氨基酸(例如甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸和脯氨酸)的盐、无机碱(例如三乙基胺、氢氧化物、胆碱、硫胺和N-N'-二乙酰基乙二胺)。其它药学上可接受的盐包括铵盐、取代的铵盐和铝盐。其它药学上可接受的盐包括式(I)或式(II)化合物的季铵盐。
用于生产盐的一般方法是本领域技术人员众所周知的。这类盐可以通过常规方法形成，例如通过游离酸或游离碱形式的化合物与一或多当量的适当的酸或碱、任选地在溶剂中或在其中盐不溶的介质中反应，然后使用标准技术(例如在真空中、通过冷冻干燥或通过过滤)除去所述溶剂或所述介质。也可以通过以与具有另一种抗衡离子的盐形式的化合物的抗衡离子交换，例如使用适合的离子交换树脂来制备盐。
当本发明的化合物以不同的对映体形式和/或非对映异构体形式存在时，本发明涉及制备为异构体混合物的这些化合物或外消旋体，无论是以光学纯的形式存在，还是与其它异构体的混合物形式存在。对映体仅在以等量沿其相反方向旋转平面偏振光的能力方面不同，分别表示为(+)/(S)或(-)/(R)形式。单个对映体或异构体可以通过本领域已知的方法制备，例如产物或中间体的光学拆分(例如手性色谱分离，例如手性HPLC或不对称合成方法)。类似地，如果本发明化合物作为替代的互变异构形式存在，例如酮/烯醇、酰胺/亚氨酸，则本发明涉及分离的单独互变体以及所有比例的互变体的混合物。
本申请中包括的是根据式(IB)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中n、X、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R12和Y如本申请中对式(I)的化合物所定义。
本申请中包括的是根据式(III)的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中m、Z、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R12和Y如上文对式(II)的化合物所定义。
同位素
本申请中所述的化合物可以包含一个或多个同位素取代，并且对特定元素的提及包括其范围内该元素的所有同位素。例如，对氢的提及包括其范围内的1H、2H(D)和3H(T)。类似地，对碳和氧的提及分别包括其范围内的12C、13C和14C和16O和18O。同位素的实例包括2H、3H、11C、13C、14C、36Cl、18F、123I、125I、13N、15N、15O、17O、18O、32P和35S。
以类似的方式，对特定官能团的提及也包括其范围内的同位素的变化形式，除非上下文另有说明。例如，对烷基例如乙基的提及也涵盖其中基团上氢原子的一个或多个为氘或氚同位素形式的变化形式，例如，作为在其中所有五个氢原子为氘同位素形式的乙基(一种全氘代身乙基)。
同位素可以是放射性的或非放射性的。在一个实施方案中，化合物不含放射性同位素。这类化合物优选用于治疗用途。然而，在另一个实施方案中，化合物可以包含一种或多种放射性同位素。包含这类放射性同位素的化合物在诊断环境中可能是有用的。
某些同位素标记的式(I)或式(II)化合物，例如掺入放射性同位素的那些可用于药物和/或底物组织分布研究。鉴于其容易并入和便于检测的方式，放射性同位素即3H和14C对于此目的特别有用。用较重的同位素(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求导致的某些治疗优点，因此在某些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)进行取代可用于正电子发射解剖结构(PET)研究，用于检查受体占有率。式(I)或式(II)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术或通过与所附实施例和制备中描述的方法类似的方法、使用适合的同位素标记的试剂替代以前使用的非标记试剂来制备。
结晶形式和无定形形式
式(I)或式(II)的化合物可以以结晶或无定形形式存在，并且一些晶型可以以多晶型存在，其包括在本发明的范围内。式(I)或式(II)化合物的多晶型可以使用许多常规分析技术进行表征和区分，它包括但不限于红外光谱、拉曼光谱、X射线粉末衍射、差示扫描量热法、热重分析和固态核磁共振。
因此，在进一步的实施方案中，本发明提供了结晶形式的根据任何所述实施方案的化合物。该化合物可以是50％至100％结晶，更具体地为至少50％结晶或至少60％结晶或至少70％结晶或至少80％结晶或至少90％结晶或至少95％结晶或至少98％结晶或至少99％结晶或至少99.5％结晶或至少99.9％结晶，例如100％结晶。该化合物也可以是无定形形式。
本申请中所述的发明涉及无论何种情况下所制备的任何所公开的化合物的所有晶型、溶剂合物和水合物。在本申请中所公开的任何化合物具有酸或碱性中心例如甲酸酯或氨基的范围内，所述化合物的所有盐形式均包括在本申请中。在药物用途的情况下，盐应视为药学上可接受的盐。
本发明涉及化合物及其盐的任何溶剂合物。优选的溶剂合物是通过将无毒的药学上可接受的溶剂(以下称为溶剂化溶剂)分子掺入本发明化合物的固态结构(例如晶体结构)形成的溶剂合物。这类溶剂的实例包括水、醇(例如乙醇、异丙醇和丁醇)和二甲亚砜。溶剂合物可以通过用溶剂或包含溶剂化溶剂的溶剂混合物重结晶本发明化合物来制备。在任何给定情况下是否形成溶剂合物都可以通过使用众所周知的和标准技术例如热重分析(TGE)、差示扫描量热法(DSC)和X-射线晶体学对化合物的晶体进行分析来确定。
溶剂合物可以是化学计量的或非化学计量的溶剂合物。特定的溶剂合物可以是水合物，水合物的实施例包括半水合物、一水合物和二水合物。关于溶剂合物的更详细讨论以及用于制备和表征它们的方法，参见Bryn等人，Solid-State Chemistry of Drugs，第2版，SSCI出版，Inc of West Lafayette，IN，USA，1999，ISBN 0-967-06710-3。
本发明涉及本申请中所定义的化合物的药学功能衍生物，包括具有或提供与本发明任何相关化合物相同的生物功能和/或活性的酯衍生物和/或衍生物。因此，出于本发明的目的，该术语还包括本申请中所定义的化合物的前药。
相关化合物的术语“前药”包括在口服或肠胃外施用之后，在体内代谢以实验可检测到的用量并在预定时间内(例如在给药间隔为6-24小时(即每天1-4次)形成所述化合物的任何化合物。
化合物的前药可以通过以这样的方式修饰化合物上存在的官能团来制备，即当将这种前体药物施用于哺乳动物受试者时，修饰物被裂解。修饰典型地通过用前药取代基合成母体化合物来实现。前药包括化合物，其中化合物中的羟氨基、巯基、羧基或羰基分别键合到可在体内裂解以再生游离羟基、氨基、巯基、羧基或羰基的任何基团。
前药的实例包括但不限于羟基官能团的酯和氨基甲酸酯、羧基官能团的酯基、N-酰基衍生物和N-曼尼期(Mannich)碱。关于前药的一般信息可以在例如Bundegaard，H.“Design of Prodrugs”p.1-92，Elsevier，New York-Oxford(1985)中找到。
本发明的化合物可以在体内代谢。式(I)和式(II)化合物的代谢物也在本发明的范围内。术语“代谢物”是指在细胞或生物体，优选哺乳动物中衍生自本发明的任何化合物的所有分子。优选地，该术语涉及不同于在生理条件下存在于任何这样的细胞或生物体中的任何分子的分子。
本申请中所定义的治疗可以作为唯一疗法应用或除本发明的化合物外还可以包括常规手术或放疗或化疗。此外，式(I)或式(II)化合物还可以与现有治疗剂组合使用，用于治疗与线粒体功能障碍相关的病症和癌症，包括小分子治疗剂或基于抗体的治疗剂。
本申请中所述的化合物的特征在于氰基吡咯烷或氰基哌啶核。
本公开内容包括具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
n是1或2；
当n是1时，X是CR4R5，且当n是2时，X是CR6R7CR4R5(其中CR4R5与杂环的N原子相邻)；
R2表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；
R1、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R9表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基，或与R10形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R10表示氢原子、C1-6烷基，或与R9或R11形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
Y表示共价键、为NR11或任选被取代的C1-C3亚烷基；
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R12表示被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环。
在第一方面，本发明提供具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
m是0或1；
当m是1时，Z是-C(R6)(R7)-；
R2表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；
R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R1、R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R9表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环；
R10表示氢原子、任选被取代的C1-6烷基，或与R9形成任选被取代的杂环，或与R11形成任选被取代的单环或双环，条件是当该环是双环时，它不被NH2取代；
Y表示共价键、-(C0-C3)-亚烷基-N(R11)-(C0-C3)-亚烷基或任选被取代的C1-C3亚烷基；
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的单环或双环杂环，条件是该环是双环时，它不被NH2取代；
R12表示被取代的单环、任选被取代的双环或任选被取代的三环3－14元杂芳基、杂环基、环烷基或芳基环；且
其中所述的化合物不具有下式：
在一个实施方案中，R1表示氢原子。在另一个实施方案中，R1表示C1-C3甲基。在另一个实施方案中，R1表示甲基。
在一个实施方案中，R2表示C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R2表示C1-C2(例如甲基或乙基)。在另一个实施方案中，R2表示甲基。在另一个实施方案中，R2表示羟基。在另一个实施方案中，R2表示C1-C3烷基、C1-C2烷基(例如甲基或乙基)或羟基和R1、R3、R4、R5 、R8、R9和R6和R7(如果存在)各自独立地表示氢原子。在另一个实施方案中，R2表示C1-C3烷基或C1-C2烷基(例如甲基或乙基)，且R1、R3、R4、R5、R8、R9和R6和R7(如果存在)各自独立地表示氢原子。
在一个实施方案中，R5表示C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R5表示C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在另一个实施方案中，R5表示甲基。在另一个实施方案中，R5表示C1-C3烷基或C1-C2烷基(例如甲基或乙基)，且R1、R2、R3、R4、R8、R9和R6和R7(如果存在)各自独立地表示氢原子。
在一个实施方案中，R6和R7在存在时表示氢。
在一个实施方案中，R8表示C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R8表示C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在另一个实施方案中，R8表示甲基。在另一个实施方案中，R8表示C1-C3烷基、C1-C2烷基(例如甲基或乙基)或氟原子，且R1、R2、R3、R4、R5、R9和R6和R7(如果存在)各自独立地表示氢原子。
在一个实施方案中，R9表示C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R9表示C1-C2烷基(例如甲基或乙基)。在另一个实施方案中，R9表示甲基。在另一个实施方案中，R9表示C1-C3烷氧基。在另一个实施方案中，R9表示C1-C2烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)。在另一个实施方案中，R9表示甲氧基。在另一个实施方案中，R9表示环丙基。在另一个实施方案中，R9表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基或C3-C4环烷基。在另一个实施方案中，R9表示C1-C3烷基、C1-C2烷基(例如甲基或乙基)、氟原子或环丙基，且R1、R2、R3、R4、R5、R8和R6和R7(如果存在)各自独立地表示氢原子。在一个实施方案中，R9不是苯基，特别不是二氟苯基。
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9定义范围内的烷基和烷氧基可以任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、硝基和SF5。
在一个实施方案中，R9与R10形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子。在一个实施方案中，R9与R10形成5元杂环。在另一个实施方案中，R9与R10形成6元杂环，其中该环还包含一个氧杂原子。在另一个实施方案中，R9与R10形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子，且R1、R2、R3、R4、R5、R8和R6和R7(如果存在)各自独立地表示氢原子。由R9和R10形成的环可以任选地被本申请中所定义的取代基的一个或多个取代。在一个实施方案中，所述任选的取代基选自C1-C3烷基、C1-C3烷氧基、卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5，其中所述烷基和烷氧基可以任选地被卤素取代。
在一个实施方案中，R10表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基，或与R9或R11形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子。在一个实施方案中，R10表示氢原子。在另一个实施方案中，R10表示C1-C3烷基。在另一个实施方案中，R10表示甲基。在另一个实施方案中，R10表示乙基。在另一个实施方案中，所述C1-C6烷基可以任选地被取代。烷基的任选的取代基可以选自C1-C3烷氧基、卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5，其中所述烷氧基可以任选地被卤素，特别是氟取代。特别地，所述C1-C3可以任选地被C1-C3烷氧基，例如甲氧基取代。在一个实施方案中，R10表示CH2CH2OCH3。在另一个实施方案中，R10与R9形成5元杂环。在另一个实施方案中，R10与R9形成6元杂环，其中该环还包含一个氧杂原子。
在一个实施方案中，Y是共价键、-NR11-或C1-C3亚烷基。在一个实施方案中，Y是共价键或C1-C3亚烷基。在一个实施方案中，Y是共价键。在另一个实施方案中，Y表示C1-C2亚烷基(例如亚甲基或亚乙基)。在另一个实施方案中，Y是亚甲基。在另一个实施方案中，Y是–NH-。
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的单环或双环杂环，条件是当该环是双环时，它不被NH2取代。在一个实施方案中，R11是氢、C1-C6烷基，或与R10形成5或6元单环。
在一个实施方案中，R11和R10一起形成杂环基环。该环可以为单环或双环。特别地，当R11和R10一起形成杂环基环时，该环是5或6元单环。在一个实施方案中，R11和R10一起形成5元杂环。在另一个实施方案中，R11和R10一起形成6元杂环。在一个实施方案中，当R11和R10一起形成杂环时，该环不是二氢嘌呤。
式II的化合物可以是其中m是0的形式，即其中核心结构为氰基吡咯烷的形式。在这类情况中，该化合物可以具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12和Y如对式II的化合物所定义。
或者，式II的化合物可以是其中m是1的形式，即核心结构为氰基哌啶的形式。在这类情况中，该化合物可以具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R12和Y如对式II的化合物所定义。
当m是0时，式II的化合物可以是如下形式，其中R9和R10一起形成5元杂环基环，其与氰基吡咯烷核稠合，生成8元双环。特别地，Y可以是共价键，且R1、R2、R3、R4、R5和R8各自是氢。在这类情况中，该化合物可以具有下式：
或其药学上可接受的盐，其中R12如本申请中对式(II)的化合物所定义。
在本发明的另一个实施方案中，提供了式IID的化合物：
或其药学上可接受的盐，其中R12如上文对式(I)或式(II)的化合物所定义。
对于式(II)的化合物，R12是3－14元(例如3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14元)环。当R12是单环时，该环必须是被取代的。当R12是双环或三环时，该环可以未被取代或被取代。在一个实施方案中，R12是被取代的环。
当R12是被取代的杂芳基或芳基环时，该环可以为单环、双环或三环，且在杂芳基环的情况下，其包含一个或多个(例如1、2或3个)选自氮、氧和硫，特别是氮的杂原子。
当R12是被取代的杂芳基或芳基环时，该环可以为单环或双环，且在杂芳基环的情况下，其包含一个或多个(例如1、2或3个)独立地选自氮、氧和硫的杂原子。
在一个实施方案中，R12选自苯基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、异唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、氮杂环丁烷基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂庚环基、四氢吡啶并吲哚基、苯并吗啉基和吡咯并吡啶基。
在一个实施方案中，R12选自苯基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、异唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基和喹啉基。
R12的典型实例包括苯-3-基、苯-4-基、吡咯烷-1-基、噻唑-2-基、噻唑-5-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、异唑-5-基、唑-2-基、吡唑-4-基、吡唑-5-基、嘧啶-2-基、哒嗪-3-基、咪唑-4-基、吲哚-2-基、苯并咪唑-2-基、喹啉-4-基和喹啉-6-基。
特别地，R12可以选自氮杂环丁烷基和吡咯烷基。在一个实施方案中，R12是氮杂环丁烷基。在另一个实施方案中，R12是吡咯烷基。当R12是氮杂环丁烷基或吡咯烷基时，优选Y是共价键，其连接至氮杂环丁烷基或吡咯烷基环的氮原子。
在一个实施方案中，当R12是吡啶基，该吡啶基为吡啶-2-基。
R12的实例包括如下所示的那些：
其中*表示通过–Y-C(O)N(R10)-直接连接至氰基吡咯烷或氰基哌啶核的点。单环可以被至少一个-Q1-(R13)p取代，且双环和三环可以是未取代的或被一个或多个如本申请中所述的-Q1-(R13)p取代基取代。未显示连接至环氮原子的氢原子。本领域技术人员应当理解，该环氮原子适合于取代，且如果未被取代，则可以键合至氢原子以完成其化合价(如果适合)。
R12的另外实例包括如下所示的那些：
当被取代时，R12可以被一个或多个-Q1-(R13)p取代，其中-Q1-(R13)p每次出现时可以相同或不同。
p是0或1(当p是1时，Q1是共价键或连接基，且R13存在；当p是0时，Q1存在且R13不存在)。
优选地，p是1。
Q1表示卤原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、-C0-C3-亚烷基-O-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、-C0-C3亚烷基-SO2NR14、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-C0-C3亚烷基-SO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14COR15、-C0-C3亚烷基-NR14CONR15R16、-C0-C3亚烷基-NR14SO2NR15R16、-C0-C3亚烷基-CONR14R15、-C0-C3亚烷基-CO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14CO2R15、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14、-C0-C3亚烷基-C(O)R14和-C0-C3亚烷基-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；其中
q是0、1或2。
Q1可以表示卤原子、氰基、氧代、共价键、-NR14-、-NR14R15、-CONR14-、-NR14CO-、氧原子、-CO-、-S(O)q-、-SO2NR14、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14和-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；其中
q是0、1或2。
在一个实施方案中，Q1表示卤原子、氰基、氧代、共价键、氧原子、-C0-C3-亚烷基-O-C0-C3亚烷基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-C1-C6羟基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C2亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C4亚烯基，其可以任选地被羟基、卤原子(例如氟、氯或溴)、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C2卤代烷基、NR14-、-NR14R15-、-CONR14-、-NR14CO-、CO-、-S(O)q-、-SO2NR14、-NR14SO2-、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14、-NR14SO2R15或NO2取代。
在一个实施方案中，Q1表示卤原子、氰基、氧代、共价键、氧原子、-O-亚甲基、-O-亚乙基、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C4卤代烷氧基、C1-C2卤代烷氧基、-C1-C6羟基烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C2羟基烷基、C1-C6亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C2亚烷基、C2-C6亚烯基或C2-C4亚烯基，其可以任选地被羟基、卤原子(例如氟、氯或溴)、C1-C6烷基、C1-C4烷基、C1-C2烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C2卤代烷基、NR14-、-NR14R15-、-CONR14-、-NR14CO-、CO-、-S(O)q-、-SO2NR14、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14、-NR14SO2R15或NO2取代。
在另一个实施方案中，Q1选自卤素、氰基、氧代、任选被氟取代的C1-C6烷基、任选被氟取代的C1-C6烷氧基、-NR14COR15、共价键、氧原子、-C0-C3-亚烷基-O-C0-C3亚烷基、-NR14-、C1-C6亚烷基、-NR14SO2-和-NR14R15-。
在另一个实施方案中，Q1选自卤素、氧代、共价键、-NR14R15-、氧原子、C1-C6烷氧基、C1-C4烷氧基、C1-C2烷氧基、-NR14COR15或C1-C6烷基、C1-C4烷基或C1-C2烷基。
R14、R15和R16各自独立地表示氢原子或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基。所述烷基或亚烯基可以任选地被卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5取代。
在另一个实施方案中，Q1可以选自氟原子、氯原子、溴原子、氰基、氧代、甲基、丁基、CF3、甲氧基、OCF3、NMeC(O)CH(CH3)2、-NHCOCH(CH3)2、共价键、氧原子、-O-亚甲基、-NH-、C1-C2亚烷基、-NMeS(O)2-、-OCH2-和-N(CH3)CH2-。
在另一个实施方案中，Q1可以选自氟原子、氯原子、氧代、共价键、氧原子、甲氧基、-NHCOCH(CH3)2和-N(CH3)CH2-。
当R12是苯基或吡啶基时，苯基或吡啶基环优选地在环上的邻位之一上被氟取代。苯基或吡啶基环可以进一步如上所述被-Q1-(R13)p取代。
R13表示任选被取代的4－10元(例如4、5、6、7、8、9或10元)杂芳基、杂环基、芳基或3－8元(例如3、4、5、6、7或8元)环烷基环。
在一个实施方案中，R13表示4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17，Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18。
Q2表示共价键、氧原子、羰基或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基。
在一个实施方案中，Q2可以选自共价键，氧原子、羰基或任选被取代的C1-C6亚烷基(例如C1-C3亚烷基、C1-C4亚烷基、C1-C2亚烷基)C2-C6亚烯基或C2-C4亚烯基。所述亚烷基和亚烯基可以任选地被卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5取代。
在一个实施方案中，Q2选自共价键、氧原子或羰基。特别地，Q2是共价键。
R17、R18和R19各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。
R17、R18和R19可以各自独立地表示氢、C1-C6烷基或3－10元特别是3－6元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环，其中该环任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5，其中所述烷基或烷氧基任选地被氟取代。
R13可以被卤素、氰基、任选地被氟取代的C1-C3烷基、任选地被氟取代的C1-C3烷氧基或-Q2-R17取代，其中Q2表示共价键。氧原子、羰基或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基，且R17表示任选被取代的3－10元杂环基、杂芳基、芳基或环烷基环，其中任选的取代基选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤素、羟基、硫氢基、氰基、氨基、酰氨基、硝基和SF5，其中所述烷基或烷氧基任选地被氟取代。
特别地，R13可以被氟、氯、氰基、甲基、CF3，乙基、甲氧基或-Q2-R17取代，其中Q2是共价键、氧原子或羰基，且R17选自任选被取代的吗啉基、环丙基、苯基或吡啶基，且任选的取代基是一个或多个氟。
在一个实施方案中，R13未被取代。
在一个实施方案中，R13被另外任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环取代，其直接连接或经由连接基。所述连接基可以是氧原子或羰基。该连接基可以是氧原子或-CO-。
在一个实施方案中，R13选自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、异唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、喹啉基、吡咯烷基、苯并吡唑基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、高哌嗪基、嘧啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并咪唑基、哒嗪基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、咪唑并吡嗪基和二氢异喹啉基。
在一个实施方案中，R13选自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、异唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、喹啉基、吡咯烷基、苯并吡唑基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基和高哌嗪基。
在本发明中，本申请中所述的通式化合物可以不包括如下结构的化合物：
特别地，本申请中所述的通式化合物不包括如下化合物：
N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-4-氟-苯甲酰胺；
N-(1-氰基-3-吡咯烷基)-[1,1-联苯基]-4-甲酰胺；
N-(1-氰基-3-哌啶基)-[1,1-联苯基]-4-甲酰胺；
N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-3-({[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]氨基}磺酰基)苯甲酰胺；
N-[(3R)-1-氰基-3-吡咯烷基]-3-([(3R)-3-吡咯烷基氨基]磺酰基)-苯甲酰胺；或
1-((3S,4R)-1-氰基-4-(3,4-二氟苯基)吡咯烷-3-基)-3-(1',4-二甲基-1-苯基-1H,1'H-[3,4'-联吡唑]-5-基)脲基)脲，
即如下结构的化合物：
在本发明中，式(I)、(IB)和(IID)的化合物，包括其任何子通式的实施方案不包括如下结构的化合物：
可以提及的本发明实施方案包括式(I)、(IB)和(IID)的化合物，其中：
n、X、R1、R2、R3、R8、R9、R10和Y如上文对式(I)的化合物所定义；
R12表示如下之一：
i)被一个或多个Q1-(R13)p取代的4－10元杂芳基、杂环基或3－8元环烷基环；
ii)被两个或更多个Q1-(R13)p取代的4－10元芳基环；
iii)被取代的5、7、8、9或10元芳基环；或
iv)被取代的6元芳基环；
其中p是0或1；
Q1表示卤原子、氰基、氧代、共价键、-NR14-、-NR14R15、-CONR14-、-NR14CO-、氧原子、-CO-、-S(O)q-、-SO2NR14-、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16-、-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14和-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；
表示氯或溴原子、氰基、氧代、共价键、-NR14-、-NR14R15、-CONR14-、-NR14CO-、氧原子、-CO-、-S(O)q-、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-SO2R14、-NR14R15、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-CONR14R15、-CO2R145、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14和-NR14SO2R15或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；
q是0、1或2；
R14、R15和R16各自独立地表示氢原子或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基；且
当p是1时：
R13表示4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环(当p是0时，Q1存在且R13不存在)，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18；
R13’表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基或3－8元环烷基环、任选被取代的5、7、8、9或10元芳基环或取代的6元环(当p是0时，Q1’存在且R13’不存在)，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18；
Q2表示共价键，氧原子、羰基或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；且
R17、R18、R19各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。
在本发明的一个具体的实施方案中，提供式(IID)的化合物，其中：
R12选自苯基或吡啶基并且被一个或两个Q1(R13)p取代，其中p是1；
Q1各自独立地选自共价键、氟原子、C1-C3烷氧基或C1-C2烷氧基(例如甲氧基或乙氧基)；且
R13选自5或6元杂芳基或杂环基，其任选地被C1-C3烷基取代。
可被提及的本发明的实施方案包括式(II)或(III)的化合物，其中：
m、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10和Y如上文对式(II)的化合物所定义；
R12表示如下之一：
i)被一个或多个Q1-(R13)p取代的3－10元单环杂环基或环烷基环或任选被一个或多个Q1-(R13)p取代的双环杂环基或环烷基环；
ii)被两个或更多个Q1-(R13)p取代的5－14元单环芳基环或任选被两个或更多个Q1-(R13)p取代的双环或三环芳基环；
iii)被一个或多个Q1-(R13)p取代的5或7－14元单环芳基环或任选被一个或多个Q1-(R13)p取代的双环或三环芳基环；
iv)被单取代的6元芳基环；
v)被一个或两个Q1-(R13)p取代的5－14元杂芳基环；
vi)被一个或多个Q1-(R13)p取代的6－14元杂芳基环；或
vii)被一个或多个取代的5元杂芳基环。
其中p是0或1；
Q1表示卤原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、-C0-C3-亚烷基-O-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、-C0-C3亚烷基-SO2NR14、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-C0-C3亚烷基-SO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14COR15、-C0-C3亚烷基-NR14CONR15R16、-C0-C3亚烷基-NR14SO2NR15R16、-C0-C3亚烷基-CONR14R15、-C0-C3亚烷基-CO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14CO2R15、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14、-C0-C3亚烷基-C(O)R14和-C0-C3亚烷基-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；
表示氯或溴原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、-C0-C3-亚烷基-O-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、-C0-C3亚烷基-SO2NR14、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-C0-C3亚烷基-SO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14COR15、-C0-C3亚烷基-NR14CONR15R16、-C0-C3亚烷基-NR14SO2NR15R16、-C0-C3亚烷基-CONR14R15、-C0-C3亚烷基-CO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14CO2R15、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14、-C0-C3亚烷基-C(O)R14和-C0-C3亚烷基-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；
表示卤原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、-C0-C3-亚烷基-O-C0-C3亚烷基、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、-C0-C3亚烷基-SO2NR14、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-C0-C3亚烷基-SO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14COR15、-C0-C3亚烷基-NR14CONR15R16、-C0-C3亚烷基-NR14SO2NR15R16、-C0-C3亚烷基-CONR14R15、-C0-C3亚烷基-CO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14CO2R15、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14、-C0-C3亚烷基-C(O)R14和-C0-C3亚烷基-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C2-C6烷基；
q是0、1或2；
R14、R15和R16各自独立地表示氢原子或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基；且
当p是1时：
R13表示4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18；
表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基或3－8元环烷基环、任选被取代的5、7、8、9或10元芳基环或取代的6元芳基环，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17，Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17和-Q2-NR17SO2R18；
表示任选被取代的4－10元杂芳基、芳基或3－8元环烷基环、任选被取代的6－10元杂芳基环或取代的5元杂环基环，其中所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C2-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17和-Q2-NR17SO2R18；
Q2表示共价键、氧原子、羰基或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；且
R17、R18、R19各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。
式(I)和/或式(II)的新化合物的实例包括：
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
2'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺
3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2,4-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯甲酰胺
3'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
2-([1,1’-联苯]-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)乙酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
6-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)烟酰胺
4-(5-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)烟酰胺
6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺
2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂庚环-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)异唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
(R)-6-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
(R)-2-(2-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-甲基脲
(3aR,6aR)-1-([1,1'-联苯基]-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯基异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-(3-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基嘧啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基哒嗪-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
2-(2-氯苯基)-N-((3R,4R)-1-氰基-4-羟基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-吗啉代烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-6-(4-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟吡啶酰胺
(R)-3-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,3-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-苯基吗啉-4-甲酰胺
(R)-4-(2-氯-6-氟苄基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,4-二氮杂庚环-1-甲酰胺
(R)-4-苄基-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,4-二氮杂庚环-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氟-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(哒嗪-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-异丁基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-7-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
N-((2R,3R)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
3-氯-N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺
N-((3R,4R)-1-氰基-4-氟吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-((3R,4R)-1-氰基-4-环丙基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
N-((3S,4S)-1-氰基-4-甲氧基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(3aR,6aR)-1-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)脲
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(3aR,6aR)-N-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-N-(5-氯-2-氟苯基)-5-氰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(5-苯基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-乙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)四氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-3-(3-(3-吗啉代苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(4-环丙基嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(N-甲基异丁酰氨基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-甲酰胺
(R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(N-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-(异二氢吲哚-2-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(苄氧基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)二氢吲哚-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)-N-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
N-(1-氰基哌啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺
1-(3-苄基苯基)-3-(1-氰基哌啶-3-基)脲
1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
1-(3-苄基苯基)-3-(1-氰基吡咯烷-3-基)脲
1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-氰基吡咯烷-3-基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
3-(3-苄基苯基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
3-(3-氯苯基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲
3-([1,1’-联苯]-4-基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氯苯基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-2-苯基吗啉-4-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基二氢吲哚-1-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
(R)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
(3aR,6aR)-1-(3-氯-4-吗啉代苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(二氢吲哚-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
应当注意，上文所列出的化学化合物各自表示本发明的特别和独立的方面。
此处所描述的是用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式(IV)的胺与化合物R12-Y-COOH反应以形成酰胺的步骤：
其中R1、R2、R3、R8、R9、R10、X和n如他处所定义，且PG是胺保护基。该保护基可以是，但不限于BOC。本领域技术人员显而易见可以合并或调整这类保护性化学基团。在偶联R12-Y-COOH以形成酰胺后，可以除去保护基以得到式(V)的游离胺，然后可以用溴化氰处理，形成式(I)的化合物。
另外描述的是提供用于制备式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式(V)的胺与溴化氰反应的步骤，形成N-CN化合物：
本发明的另一方面提供用于制备式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式(IVA)的胺与化合物R12-Y-COOH反应的步骤：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12、Z和m如他处对式II所定义，且PG是胺保护基。该保护基可以是，但不限于BOC。本领域技术人员显而易见可以合并或调整这类保护性化学基团。在偶联R12-Y-COOH以形成酰胺后，可以除去保护基以得到式(VA)的游离胺，然后可以用溴化氰处理，形成式(II)的化合物。
根据本发明的另一方面，提供用于制备式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式(VA)的胺与溴化氰反应的步骤，形成N-CN化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、Z和m如他处对式II所定义。
根据本发明的另一方面，提供了包含式(I)或式(II)的化合物的药物组合物。
本发明的药物组合物包含与任何药学上可接受的载体、助剂或载体组合的任何本发明的化合物。药学上可接受的载体的实例是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。组合物可以是例如片剂，胶囊，粉剂，颗粒剂，酏剂，锭剂，栓剂，糖浆剂和包括悬液和溶液的液体制剂的形式。在本发明的上下文中，术语“药物组合物”是指包含活性剂并且另外包含一种或多种药学上可接受的载体的组合物。组合物还可以包含选自例如稀释剂，助剂，赋形剂，媒介物，防腐剂，填充剂，崩解剂，润湿剂，乳化剂，悬浮剂，甜味剂，矫味剂，芳香剂，抗菌剂，抗真菌剂，润滑剂和分散剂，这取决于施用方式的性质和剂型。
根据本发明的另一方面，提供了用于疗法中的式(I)的化合物或式(II)或其药物组合物。
还提供了式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物，其用于治疗癌症和涉及线粒体功能障碍的病症，
其中：
n是1或2；
当n是1时，X是CR4R5，且当n是2时，X是CR6R7CR4R5(其中CR4R5与杂环N原子相邻)；
R2表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；
R1、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R9表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环或与与R10形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R10表示氢原子、C1-6烷基，或与R9或R11形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
Y表示共价键、NR11或任选被取代的C1-C3亚烷基；
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环或与与R10形成任选被取代的杂环，其中该环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R12表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环.
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12和Y的另外的定义包括上述对式(I)、(IB)和(IID)实施方案中所述的那些。
牵涉线粒体功能障碍的病症
根据式(I)、(IA)和(II)的本发明的化合物可以用于治疗具有与线粒体功能障碍相关的成分的障碍或疾病，特别是与DUB活性相关的障碍或疾病。更具体地，障碍或疾病与USP30活性相关。
本申请中所述的式(I)、(IA)和(II)的化合物可用于制备用于治疗涉及线粒体功能障碍的病症的药剂。
在本发明的另一方面，提供了治疗或预防涉及线粒体功能障碍的病症的方法，所述方法包括将药学上有效的量的式(I)、(IA)和(II)化合物或其药物组合物施用给被诊断患有线粒体功能障碍的个体。
线粒体功能障碍是由线粒体的缺陷引起的，线粒体是除了红细胞以外身体的每个细胞中存在的特殊化隔室。当线粒体衰败时，在细胞内产生越来越少的能量，且随后发生细胞损伤乃至细胞死亡。如果该过程在体内自始至终重复，则发生这种情况的受试者的生命就会受到严重的损害。线粒体的疾病最常见于能量需求很强的器官，例如脑，心脏，肝脏，骨骼肌，肾脏以及内分泌和呼吸系统。
涉及线粒体功能障碍的病症可以选自涉及线粒体缺陷的病症、涉及线粒体DNA突变的病症、涉及线粒体氧化应激的病症、涉及线粒体膜电位缺陷的病症、线粒体生物发生、涉及在线粒体形状或形态中的缺陷的病症以及涉及溶酶体储存缺陷的病症。
特别地，涉及线粒体功能障碍的病症可以选自神经变性疾病；线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)综合征；Leber氏遗传性视神经病(LHON)；癌症；神经病，共济失调、视网膜炎色点-母系遗传性利氏综合征(NARP-MILS)；Danon病；糖尿病；代谢紊乱；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病，例如精神分裂症；多发性硫酸酯酶缺乏症(MSD)；黏脂质累积病II(ML II)；黏脂质累积病III(ML III)；黏脂质累积病IV(ML IV)；GMl-神经节苷脂贮积病(GM1)；神经元蜡样脂-脂褐质沉积病(NCL1)；阿尔佩斯病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏病；肉碱缺乏病；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；COX缺乏；慢性进行性外侧眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPT I缺乏；CPT II缺乏；戊二酸尿症II型；基-塞二氏综合征；乳酸酸中毒；长链酰基CoA脱氢酶缺乏(LCHAD)；利氏病或综合征；致命性婴儿心肌病(LIC)；勒夫特病；戊二酸尿症II型；中链酰基CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；肌阵挛型癫痫和蓬毛样红纤维素(MERRF)综合征；线粒体细胞病；线粒体退行性共济失调综合征；线粒体DNA消耗综合征；肌肉神经胃肠紊乱和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏；丙酮酸羧化酶缺乏；POLG突变；中/短链3-羟基酰基-CoA脱氢酶(M/SCHAD)缺乏；以及极长链酰基-CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏。
涉及线粒体功能障碍的病症可以是CNS病症，例如神经变性疾病。
神经变性疾病包括但不限于帕金森病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化(ALS)，亨廷顿病，局部缺血，中风，路易体(Lewy)痴呆和额颞叶痴呆。
在一个具体的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗帕金森病，包括但不限于与α-突触核蛋白、帕金蛋白和PINK1中的突变相关的PD、常染色体隐性遗传性青少年帕金森病(AR-JP)，其中帕金蛋白突变。
当用于治疗涉及线粒体功能障碍的病症时，本申请中所述的式(I)、(IA)和(II)的化合物或其药物组合物可与一种或多种另外的药剂组合。所述化合物可以与一种或多种另外的药剂组合，所述另外的药剂选自左旋多巴、多巴胺激动剂、单氨基加氧酶(MAO)B抑制剂、儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂、抗胆碱能药、利鲁唑、金刚烷胺、胆碱酯酶抑制剂、美金刚、丁苯那嗪、抗精神病药、地西泮、氯硝西泮、抗抑郁药和抗惊厥药。
癌症
式(I)和(IA)的化合物也可用于治疗癌症，更具体地用于治疗与DUB活性特别是USP30活性相关的癌症。
根据式(II)的本发明的化合物在治疗癌症中，更具体地在治疗与DUB活性或去苏素化活性相关的癌症中也具有用途。本发明的化合物可对于任何DUB或去苏素化酶(包括但不限于USP30和USP10)有用。
本申请中所述的化合物可以用于制备用于治疗与DUB活性相关的癌症的药剂。
本申请中所述的式(I)、(IB)和(II)的化合物也可用于制备用于治疗癌症的药剂。在本发明的另一方面，提供了治疗或预防癌症的方法，所述方法包括将药学上有效的量的式(I)、(IB)和(II)化合物或其药物组合物施用于患癌症的个体。
本发明的化合物也可用于治疗与线粒体功能障碍相关的癌症。
在一个实施方案中，根据本发明的化合物用于治疗癌症，其中凋亡途径失调，更特别地其中BCL-2家族的蛋白质突变或超表达或低于其表达的。
涉及的“癌症”或“肿瘤”包括但不限于乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肾癌，胃癌，结肠癌，睾丸癌，头颈癌，胰腺癌，脑癌，黑素瘤，骨癌或组织器官的其它癌症和血细胞癌症，例如淋巴瘤和白血病。特定的癌症包括淋巴瘤，多发性骨髓瘤，结肠直肠癌和非小细胞肺癌。
当用于治疗癌症时，本申请中所述的式(I)、(IA)和(II)的化合物或其药物组合物可与一种或多种另外的药剂组合。化合物可以与额外的抗肿瘤治疗剂组合，例如化学治疗药物或其它调节蛋白的抑制剂。在一个实施方案中，另外的抗肿瘤治疗剂是BH-3模拟物。在另一个实施方案中，BH-3模拟物可以选自但不限于ABT-737、ABT-199、ABT-263和奥巴克拉中的一种或多种。在另一个实施方案中，另外的抗肿瘤剂是化疗剂。化疗剂可以选自但不限于奥拉巴利，丝裂霉素C，顺铂，卡铂，奥沙利铂，电离辐射(IR)，喜树碱，伊立替康，托泊替康，替莫唑胺，紫杉烷，5-氟嘧啶，吉西他滨和多柔比星。
为了治疗线粒体功能障碍障碍，本发明的药物组合物可以通过口服、肠胃外或粘膜途径施用而设计，并且组合物的选择或具体形式取决于施用途径。因此，对于口服施用，组合物可以是例如片剂，锭剂，糖锭剂，薄膜，粉末，酏剂，糖浆，液体制剂包括分散液，悬浮液，乳剂，溶液或喷雾剂的液体制剂，扁囊剂，颗粒剂，胶囊的形式。为了施用于粘膜，组合物可以是喷雾剂，吸入剂，分散液，悬浮液，乳剂，溶液，凝胶，贴剂，薄膜，软膏，霜剂，洗剂，栓剂等的形式。对于肠胃外施用，组合物为的液体制剂如溶液、分散液、乳剂或悬浮液的形式，包括脂质体组合物。
为了治疗CNS障碍，本发明的化合物必须具有通过血脑屏障的能力。因此，这类化合物具有进入患者的中枢神经系统的能力。或者，本发明的药物组合物可以通过使用本领域已知的用于绕过血脑屏障的组合物和方法来绕过血脑屏障，或者可以直接注射到脑中。用于注射的适合区域包括大脑皮层，小脑，中脑，脑干，下丘脑，脊髓和心室组织，以及包括颈动脉体和肾上腺髓质的PNS区域。其它剂型包括用于口服递送的那些，包括但不限于片剂，糖锭剂，粉剂，酏剂，糖浆剂，液体制剂包括悬浮液，喷雾剂，吸入剂，片剂，锭剂，乳剂，溶液，扁囊剂，颗粒剂和胶囊。对于肠胃外施用，制剂包括无菌水、水-有机物和有机溶液、悬浮液和乳剂。
为了治疗癌症，本发明的药物组合物可以以用于靶向癌症细胞的任何有效方式施用，例如任何以口服可接受的剂型口服，包括但不限于片剂，糖锭剂，粉剂，酏剂，糖浆剂，液体制剂，包括悬浮液，喷雾剂，吸入剂，片剂，锭剂，乳剂，溶液，扁囊剂，颗粒剂和胶囊剂。本发明的用于肠胃外施用的制剂包括无菌水、水-有机和有机溶液、悬浮液和乳剂。
这类剂型是根据药物制剂领域已知的技术制备的。当以喷雾剂或吸入剂的形式时，药物组合物可以经鼻施用。用于此目的的适合的制剂是本领域技术人员已知的。
本发明的药物组合物可以通过注射施用，并且可以是用于注射的无菌液体制剂的形式，包括脂质体制剂。
本发明的药物组合物也可以是用于直肠给药的栓剂形式。将它们进行配制，使得药物组合物在室温下为固体，而在体温下为液体，以允许活性化合物释放。
剂量可以根据患者的要求，待治疗病症的严重程度和所使用的化合物的不同而变化。针对特定情况的适当剂量确定在本领域技术人员的职权范围内。通常，以较小的剂量开始治疗，其量小于化合物的最佳剂量。此后，剂量以小增量增加，直至达到在这种情况下的最佳效果。
化合物的有效剂量的量级当然会随待治疗病症的严重程度的性质和特定化合物及其施用途径的不同而变化。适当剂量的选择在本领域普通技术人员的能力范围内，没有过多的负担。每日剂量范围约为每千克体重的人和非人类动物10μg至约100mg，并且通常每剂量每千克体重约10μg至30mg。上述剂量可以每天给予1-3次。
合成方法
本发明的化合物可以通过各种多种不同途径制备。得到本发明的某些化合物的示例性路线如下所示。本发明的代表性化合物可以根据下面描述的通用合成方法合成，并且在下面的方案中更具体地示例。由于方案是一个示例，所以本发明不应被解释为受化学反应和所表达的条件的限制。方案中使用的各种起始材料的制备完全在本领域技术人员的技能范围内。本领域技术人员应当理解，在适当的情况下，方案中的各个转化可以以不同的顺序完成。以下方案描述了可以制备本发明的中间体和目标化合物的通用合成方法。可以使用根据通用方案制备的中间体和本领域技术人员已知的其它材料、化合物和试剂来合成其它代表性的化合物及其立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体和对映体。所有这类化合物、立体异构体、外消旋混合物、非对映异构体及其对映体旨在包括在本发明的范围内。
通过液相色谱法-质谱法(LCMS)和/或1H NMR表征所述化合物。
缩写：
aq 水
Ar 芳基
BOC 叔丁氧羰基
br 宽峰(NMR信号)
d 双峰(NMR信号)
CDI 羰基二咪唑
DCM 二氯甲烷
DCE 1,2-二氯乙烷
DIPEA 二异丙基乙胺
DMA 二甲基乙酰胺
DMAP 二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
dppf 1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁
EDC 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺
ES 电喷雾
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
Fmoc 芴基甲氧羰基
h 小时
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HBTU O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸盐
HOAt 1-羟基-7-氮杂苯并三唑
HOBT 1-羟基苯并三唑
IPA 异丙醇
LDA 二异丙基氨基锂
LiHMDS 六甲基二硅氮化锂
m 多重峰(NMR信号)
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
NCS N-氯琥珀酰亚胺
PE 石油醚
rt 室温
RT 保留时间
s 单峰(NMR信号)
t 三重峰(NMR信号)
T3P 2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧三磷六环-2,4,6-三氧化物
TBAI 碘化四丁基铵
TBD 1,5,7-三氮杂双环[4.4.0]癸-5-烯
TEA 三乙胺
TFAA 三氟乙酐
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TLC 薄层色谱法
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
X-Phos 2-二环己基膦基-2′,4′,6′-三异丙基联苯
分析方法：
通用方法A
试剂和条件：a)EDC.HCl，HOBT，DIPEA，THF，Rt，15h；b)TFA，DCM，0℃，然后在50℃，12h；c)溴化氰，K2CO3，THF，0℃，然后在rt，30min
通用方法B
试剂和条件：a)Pd(PPh3)4，Na2CO3，1,4-二烷：水(2：1)，90℃，8h；b)LiOH.H2O，THF，水(1：1)，Rt，3h；c)HATU，DIPEA，THF，0℃，然后在rt，2h；d)TFA，DCM，0℃，然后在rt，2h；e)溴化氰，K2CO3，THF，0℃，然后在rt，1h
通用方法C
试剂和条件：a)T3P(50％在EtOAc中)，DIPEA，THF，0℃，然后在rt，1.5h；b)ArB(OH)2，Pd(PPh3)4，K2CO3，1,4-二烷：水(5：1)，80℃，2h；c)TFA，DCM，0℃，然后在rt，2h；d)溴化氰，K2CO3，THF，0℃，然后在rt，20min
通用方法D
试剂和条件：a)HATU，DIPEA，DCM，0℃，然后rt，16h；b)R1R2NH，Cs2CO3，DMF，120℃，16h；c)HCl/EtOAc，Rt，2h；d)溴化氰，NaHCO3，EtOH，Rt，16h
通用方法E
试剂和条件：a)CDI，水(或THF或DCM)，0℃，30min，然后rt，18h(或三光气，TEA，DCM，0℃)；b)TFA，DCM，Rt，3h；c)溴化氰，DIPEA，DCM，0℃，30min
通用方法F
试剂和条件：a)(任选被取代的)顺式-2,6-二甲基吗啉，NaOtBu，Xantphos，Pd2(dba)3，甲苯，110℃，1h；b)LiOH.H2O，THF，水，50℃4h,，然后在rt，15h；c)HATU，DIPEA，DMF，Rt，2h；d)TFA，DCM，Rt，1h；e)溴化氰，K2CO3，THF，Rt，30min
通用方法G
试剂和条件：a)HATU，DIPEA，THF，Rt，4h；b)NaOtBu，DBU，BINAP，Pd2(dba)3，甲苯，110℃，1h；c)TFA，DCM，Rt 1h；d)溴化氰，K2CO3，THF，Rt，30min
通用方法H
试剂和条件：a)HATU，DIPEA，THF，Rt，4h；b)R1R2NH，NaOtBu或Cs2CO3，BINAP或Xantphos，Pd2(dba)3，甲苯或二烷：水，110℃，1h；c)TFA，DCM，Rt 1h；d)溴化氰，K2CO3，THF，Rt，30min
实施例1 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基吡啶酰胺
(根据通用方法A)
步骤a.在rt向(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(0.24mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入EDC.HCl(0.33mmol)、HOBt(0.33mmol)和DIPEA(0.45mmol)。将该反应混合物在rt搅拌15min。在rt将5-苯基吡啶-2-甲酸(0.22mmol)加到该反应混合物中，搅拌15h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用EtOAc(3x10ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(5-苯基吡啶酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+312.2(M-tBu)。
步骤b.在0℃向(R)-3-(5-苯基吡啶酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.27mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入TFA(1ml)。将该反应混合物在rt搅拌3h，然后在50℃加热12h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的残余物与DCM(2x10ml)共沸蒸馏，减压干燥，得到(R)-5-苯基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺TFA盐(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+268.2
步骤c.在0℃向(R)-5-苯基-N-(吡咯烷-3-基)吡啶酰胺TFA盐(0.26mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入K2CO3(1.3mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。在0℃将溴化氰(0.31mmol)加到该反应混合物中。然后将反应混合物在rt搅拌30min。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用EtOAc(3x10ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(40％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(0.11mmol)。LCMS：方法B，Rt 3.68min，MS：ES+293.5；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.05(d，J＝7.2Hz，1H)，8.95-8.96(m，1H)，8.29(dd，J＝1，2.4Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝1.6，6.8Hz，2H)，7.55-7.57(m，2H)，7.47-7.50(m，1H)，4.53-4.58(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，2.12-2.15(m，1H)，2.05-2.10(m，1H)
实施例2 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(根据通用方法B)
步骤a.在rt向4-溴-3-甲氧基苯甲酸甲酯(1.02mmol)、1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.52mmol)在1,4-二烷：水(2：1)(6ml)中的溶液中加入Na2CO3(3.35mmol)。将该反应混合物用氮气吹扫10min。将Pd(PPh3)4(0.04mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在90℃加热8h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(2x50ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸甲酯(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+247.1
步骤b.在rt向3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸酯(3.65mmol)在THF：水(1：1，10ml)中的溶液中分批加入LiOH.H2O(14.60mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h。将得到的混合物倾入水(50ml)，用EtOAc(2x50ml)萃取。将所得到的包含产物的水层冷却至0℃，通过缓慢添加稀HCl水溶液中和。用EtOAc(2x50ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(1.63mmol)。MS：ES+233.2
步骤c.在0℃向(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(0.86mmol)和3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(0.86mmol)在THF(7ml)中的溶液中加入HATU(1.29mmol)和DIPEA(2.5mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(2x50ml)萃取。采集合并的有机相，用稀柠檬酸溶液(2x50ml)、盐水(1x100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9mmol)。MS：ES+401.3
步骤d.在0℃向(R)-3-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.9mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入TFA(29.4mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的残余物与DCM(3x25ml)共沸蒸馏，得到(R)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺TFA盐(0.57mmol)。MS：ES+301.24
步骤e.在0℃向(R)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺TFA盐(0.57mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(4.7mmol)和溴化氰(0.79mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1h。将该反应混合物倾入水(50ml)，用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(1-5％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(0.29mmol)。LCMS：方法B，Rt 2.97min，MS：ES+326.27；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝6.4Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.98(s，1H)，7.70(d，J＝8.4Hz，1H)，7.48-7.50(m，2H)，4.45-4.53(m，1H)，3.94(s，3H)，3.88(s，3H)，3.63-3.67(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.30-3.33(m，1H)，2.10-2.18(m，1H)，1.94-2.00(m，1H)
实施例3 2'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
(根据通用方法C)
步骤a.在0℃向4-溴苯甲酸(4.97mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入T3P(50％的EtOAc溶液)(14.9mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min。在0℃将3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(5.93mmol)和DIPEA(14.96mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌1.5h。将得到的混合物倾入饱和NaHCO3溶液(80ml)，用EtOAc(2x40ml)萃取。用MHCl(40ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过使用Et2O：己烷(1：1)研磨纯化得到的混合物，得到叔丁基-3-(4-溴苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(1.90mmol)。MS：ES+369.13
步骤b.在rt向叔丁基-3-(4-溴苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(0.67mmol)和2-氯-苯基硼酸(1.01mmol)在1,4-二烷：水(5：1)(7.5ml)中的溶液中加入K2CO3(2.03mmol)。将该反应混合物用氮气吹扫30min。在氮气气氛中将Pd(PPh3)4(0.03mmol)加到该反应混合物中。将该反应体系加热至80℃2h。将得到的混合物倾入水(20ml)，用EtOAc(3x20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(0.5％MeOH的DCM溶液)，得到3-(2'-氯-[1,1'-联苯基]-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5mmol)。MS：ES+401.18，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(d，J＝6.8Hz，1H)，7.94(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65-7.58(m，2H)，7.53(d，J＝8.4Hz，2H)，7.44(dd，J＝2，5.6Hz，2H)，4.44-4.45(m，1H)，3.51-3.60(m，1H)，3.16-3.30(m，1H)，2.08-2.10(m，2H)，1.92-1.93(m，2H)，1.41(s，9H)。
步骤c，d.采用与实施例2所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 4.01min，MS：ES+326.23；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.70(d，J＝6.4Hz，1H)，7.94(d，J＝8.00Hz，2H)，7.59-7.62(m，1H)，7.54(d，J＝8.00Hz，2H)，7.42-7.46(m，3H)，4.49-4.53(m，1H)，3.60-3.68(m，1H)，3.54-3.58(m，1H)，3.45-3.56(m,1H)，3.34-3.44(m,1H)，2.01-2.17(m，1H)，1.95-2.01(m，1H)
实施例4 6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
(根据通用方法D)
步骤a.向6-氟吡啶-3-甲酸(5.32mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入HATU(15.9mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min。在rt将3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(5.33mmol)和DIPEA(15.96mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌16h。将得到的混合物倾入饱和NaHCO3溶液(80ml)，用EtOAc(2x40ml)萃取。用1M HCl(40ml)洗涤有机层，用无水Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的混合物(0－20％EtOAc的PE溶液)，得到3-[(6-氟吡啶-3-羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(3.88mmol)。MS：ES+310.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(d，J＝6.0Hz，1H)，8.71(d，J＝2.0Hz，1H)，8.35-8.46(m，1H)，7.26-7.37(m，1H)，4.34-4.51(m，1H)，3.49-3.63(m，1H)，3.33-3.43(m，2H)，3.16-3.27(m，1H)，2.05-2.18(m，1H)，1.84-1.96(m，1H)，1.37-1.46(m，9H)
步骤b.在rt向3-[(6-氟吡啶-3-羰基)氨基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)和N-甲基-1-苯基-甲胺(0.24mmol)在DMF(1ml)中的溶液中加入Cs2CO3(0.6mmol)。将该反应体系加热至120℃16h。减压浓缩得到的混合物，通过制备型-TLC(PE/EtOAc＝1：2)纯化残余物，得到3-(6-(苄基(甲基)氨基)-烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯。MS：ES+411.2
步骤c，d.采用与实施例2所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到标题化合物(23.2mg，0.069mmol)。LCMS：方法F，Rt 2.39min，MS：ES+336.2
实施例5 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(根据通用方法E)
步骤a.在0℃向(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(1.34mmol)在水(5ml)中的溶液中加入CDI(2.68mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。在0℃将3-苯基氮杂环丁烷(1.61mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌18h。将得到的反应混合物倾入水(150ml)，用DCM(3x100ml)萃取。采集有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(1.5％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60mmol)。MS：ES+346.1
步骤b.在rt向(R)-3-(3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(3.0mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h。减压浓缩得到的反应混合物，与DCM(3x10ml)共沸。通过与乙醚(5ml)一起研磨纯化得到的残余物。减压干燥得到的物质，得到(R)-3-苯基-N-(吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺TFA盐(0.25mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+246.53
步骤c.在0℃向(R)-3-苯基-N-(吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺TFA盐(0.25mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.75mmol)，搅拌10min。在0℃将溴化氰(0.37mmol)加到该反应混合物中，再搅拌30min。将得到的反应混合物倾入冰水(100ml)，用DCM(3x50ml)萃取。采集有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(2.0％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(0.08mmol)。LCMS：方法B，Rt 3.26min，MS：ES+271.38；1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.32-7.38(m，4H)，7.23-7.27(m，1H)，6.58(d，J＝6.4Hz，1H)，4.13-4.21(m，3H)，3.74-3.81(m，3H)，3.47-3.54(m，2H)，3.36-3.45(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，1.96-2.05(m，1H)，1.76-1.84(m，1H)。
实施例6 N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酰胺
(根据通用方法F)
步骤a.将4-溴-3-氟苯甲酸甲酯(0.42mmol)、顺式-2,6-二甲基吗啉(0.42mmol)和NaOtBu(0.42mmol)在无水甲苯(2ml)中的混合物在rt在玻璃试管内搅拌。将该反应混合物用氮气吹扫10min。将Xantphos(0.021mmol)和Pd2(dba)3(0.009mmol)加到该反应混合物中，密封玻璃试管。将得到的反应混合物在110℃(外部温度)加热1h。在完成时，将该反应混合物冷却至rt，用EtOAc(30ml)稀释。将得到的反应混合物倾入水(40ml)。用EtOAc(2x20ml)萃取该混合物。用盐水(25ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(50％EtOAc的己烷溶液)，得到4-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酸甲酯(0.37mmol)。MS：ES+268.3.
步骤b.在rt向4-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酸甲酯(1.49mmol)在THF：水(1：1，8ml)中的溶液中加入LiOH(14.98mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌4h，然后在rt搅拌15h。采用1M HCl水溶液将得到的反应混合物调整至pH 4，用EtOAc(3x100ml)萃取该混合物。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到4-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酸(0.95mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+254.26.
步骤c.在rt向4-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酸(0.95mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入HATU(1.42mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min。在rt将(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.85mmol)在DMF(1ml)加到该反应混合物中。在rt将DIPEA(2.85mmol)加到该反应混合物中。将得到的反应混合物在rt搅拌2h。将得到的反应混合物倾入水(150ml)，用EtOAc(3x100ml)萃取。采集合并的有机相，用饱和NaHCO3溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(4-((顺式)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+422.4.
步骤d，e.采用与实施例2所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到标题化合物(0.25mmol)。LCMS：方法A，Rt 3.87min，MS：ES+346.98；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.48(d，J＝6.4Hz，1H)，7.64-7.67(m，2H)，7.08(t，J＝8.4Hz，1H)，4.43-4.47(m，1H)，3.71-3.75(m，2H)，3.60-3.64(m，1H)，3.51-3.55(m，1H)，3.43-3.47(m，1H)，3.27-3.38(m，3H)，2.39-2.45(m，2H)，2.11-2.15(m，1H)，1.90-1.95(m，1H)，1.13(d，J＝6.4Hz，6H)
使用(rac)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号186550-13-0)，如实施例1-6所示例，采用通用方法A-F，合成了表1中的化合物。
表1
使用(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号147081-49-0)，如实施例1-6所示例，采用通用方法A-F，合成了表2中的化合物。
表2
使用(S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号147081-44-5)，如实施例1-6所示例，采用通用方法A-F，合成了表3中的化合物。
表3
使用(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号199336-83-9)，如实施例1-6所示例，采用通用方法A-F，合成了表4中的化合物。
表4
使用外消旋-(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(CAS编号180975-51-3)，如实施例1-6所示例，采用通用方法A-F，合成了表5中的化合物。
表5
实施例62 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酰胺
步骤a.在rt向3-氨基苯甲酸甲酯(3.31mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入TEA(9.93mmol)，将该反应混合物在rt搅拌30min。在0℃将异丁酰氯(4.96mmol)加到该反应混合物中。然后将该反应混合物在rt搅拌1h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用DCM(2x50ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-异丁酰氨基苯甲酸甲酯(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+222.2.
步骤b.在0℃向3-异丁酰氨基苯甲酸甲酯(1.80mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入NaH(60％的矿物油，3.61mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min。在rt将碘甲烷(3.61mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌2h。将得到的反应混合物倾入冰冷水(50ml)，用EtOAc(3x20ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(N甲基异丁酰氨基)苯甲酸甲酯(1.65mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+236.6.
步骤c.在0℃向3-(N甲基异丁酰氨基)苯甲酸酯(1.61mmol)在THF：水(10：2，12ml)中的溶液中加入LiOH.H2O(4.85mmol)。将该反应混合物在rt搅拌5h，通过缓慢添加柠檬酸水溶液将得到的反应混合物调整至pH 3。用EtOAc(3x20ml)萃取得到的混合物。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酸(1.44mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+222.2
步骤d.在0℃向3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酸(1.26mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入HATU(1.90mmol)和DIPEA(2.53mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min。在rt将(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(1.52mmol)加到该反应混合物中，搅拌2h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(2x50ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES-388.6.
步骤e.在0℃向(R)-3-(3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.02mmol)在DCM(15ml)中的溶液中加入TFA(4ml)。将该反应混合物在rt搅拌1h。减压浓缩得到的反应混合物，得到(R)-3-(N-甲基异丁酰氨基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺TFA盐(0.99mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+290.4.
步骤f.在rt向(R)-3-(N-甲基异丁酰氨基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺TFA盐(0.99mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入K2CO3(3.97mmol)。将该反应混合物在rt搅拌15min。在0℃将溴化氰(1.48mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌30min。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(2x50ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(77％EtOAc的己烷溶液)，得到标题化合物(0.28mmol)。LCMS：方法B，Rt 3.15min，MS：ES+315.1；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.64(d，J＝6Hz，1H)，7.81-7.86(m，2H)，7.53-7.57(m，2H)，4.46-4.49(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.52-3.58(m，1H)，3.42-3.48(m，2H)，3.17(s，3H)，2.33-2.39(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，1.93-1.98(m，1H)，0.88-1.0(m，6H)
实施例63 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基嘧啶-2-甲酰胺
步骤a.在rt在玻璃试管内向5-溴嘧啶-2-甲酸(1.47mmol)在1,4-二烷：水(3：1，7ml)中的溶液中加入苯基硼酸(2.19mmol)和Na2CO3(2.79mmol)。将该反应混合物用氮气吹扫10min。在氮气气氛中将Pd(PPh3)4(0.14mol)加到该反应混合物中，密封玻璃试管。将该反应混合物在100℃(外部温度)加热2h。将得到的反应混合物倾入1M NaOH溶液(50ml)，用乙醚(50ml)洗涤。用1M HCl酸化得到的包含产物的水层，用EtOAc(3x20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到5-苯基嘧啶-2-甲酸(1.25mmol)。MS：ES+201.02，1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.62(s，1H)，9.30(s，2H)，7.89-7.91(m，2H)，7.51-7.60(m，3H)。
步骤b.在rt向5-苯基嘧啶-2-甲酸(0.60mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入HATU(0.90mmol)、TEA(1.20mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.60mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用EtOAc(3x20ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(5-苯基嘧啶-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+369.40.
步骤c.在0℃向(R)-3-(5-苯基嘧啶-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.33mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入TFA(0.5ml)。将该反应混合物在rt搅拌6h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的粗物质余乙醚(5ml)一起研磨，得到(R)-5-苯基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺TFA盐(0.30mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+269.30.
步骤d.在0℃向(R)-5-苯基-N-(吡咯烷-3-基)嘧啶-2-甲酰胺TFA盐(0.27mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.54mmol)。在0℃将溴化氰(0.40mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌2h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用DCM(3x20ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物与乙醚(10ml)一起研磨，得到标题化合物(0.15mmol)。LCMS：方法A，Rt 3.34min，MS：ES+294.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.29(s，2H)，9.22(d，J＝7.20Hz，1H)，7.89-7.91(m，2H)，7.51-7.61(m，3H)，4.52-4.57(m，1H)，3.60-3.67(m，1H)，3.54-3.58(m，1H)，3.51-3.53(m，1H)，3.40-3.45(m，1H)，2.12-2.19(m，1H)，1.99-2.08(m，1H)
实施例64 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
步骤a.在rt向4-吡啶甲醛(28.04mmol)在MeOH(30ml)中的溶液中加入NH2OH.HCl(55.94mmol)。将该反应混合物在60℃加热30min。在反应混合物中观察到沉淀。通过过滤采集得到的沉淀，减压浓缩，得到异烟醛肟(23.77mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+122.8；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.78(s，1H)，8.89(d，J＝6.40Hz，2H)，8.42(s，1H)，8.14(d，J＝6.80Hz，2H)
步骤b.在rt向异烟醛肟(22.95mmol)在DMF(30ml)中的溶液中加入NCS(34.36mmol)，搅拌1h。将该反应混合物冷却至0℃，同时在0℃将丙炔酸甲酯(21.90mmol)在DCM(5ml)中的溶液加到该反应混合物中。在0℃将TEA(43.56mmol)滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌3h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(26％EtOAc的己烷溶液)，得到3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酸甲酯(2.45mmol)。MS：ES+205.19.
步骤c.在rt向3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酸甲酯(1.96mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入TBD(3.79mmol)。将(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.96mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌3h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(2％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-3-(3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.33mmol)。MS：ES+358.90.
步骤d.在0℃向(R)-3-(3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.31mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入TFA(0.8ml)。将该反应混合物在rt搅拌1h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的粗物质与乙醚(5ml)一起研磨，得到(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺TFA盐(0.20mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+259.20
步骤e.在0℃向(R)-3-(吡啶-4-基)-N-(吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺TFA盐(0.18mmol)在DCM(2ml)中的溶液中加入K2CO3(0.55mmol)。在0℃将溴化氰(0.27mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌2h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用DCM(3x20ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(2％MeOH的DCM溶液)，得到标题化合物(0.07mmol)。LCMS：方法A，Rt 2.90min，MS：ES+283.90；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.37(d，J＝6.80Hz，1H)，8.77(dd，J＝4.80，1.60Hz，2H)，7.92(dd，J＝4.40，1.60Hz，2H)，7.82(s，1H)，4.48-4.52(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.44-3.49(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，2.11-2.17(m，1H)，1.96-2.02(m，1H)
采用与实施例64所述方法类似的方法合成了表6中的化合物。
表6
实施例273 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
采用与实施例64所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.22min，MS：ES+311.99；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm：8.58(d，J＝5.2Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.77(d，J＝5.2Hz，1H)，7.45-7.48(m，1H)，3.68-3.74(m，3H)，3.53-3.59(m，2H)，3.22(s，3H)，3.65(s，3H)，2.26-2.33(m，2H)。
实施例67 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基哒嗪-3-甲酰胺
步骤a.将5-氯哒嗪-3(2H)-酮(9.96mmol)和苯基硼酸(11.95mmol)在1,4-二烷(10ml)中的溶液放入玻璃试管。在rt将Na2CO3(19.92mmol)作为2M的水溶液加到该反应混合物中。将该反应混合物用氮气吹扫10min。在rt将Pd(dppf)Cl2(4.98mmol)加到该反应混合物中。紧密密封玻璃试管，在110℃(外部温度)加热24h。通过C盐hyflow过滤得到的混合物，用EtOAc(3x50ml)洗涤。将水(2x50ml)加到滤液中。分离有机层，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(27％EtOAc的己烷溶液)，得到5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(6.25mmol)。MS：ES+172.79；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.14(s，1H)，8.31(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81-7.84(m，2H)，7.53-7.54(m，3H)，7.14(d，J＝2.4Hz，1H)
步骤b.在rt将POCl3(22ml)极为缓慢地加到包含5-苯基哒嗪-3(2H)-酮(12.19mmol)的100ml圆底烧瓶中。将该反应混合物在90℃加热1h。将得到的反应混合物谨慎地倾入冰冷水(50ml)，采用固体NaHCO3碱化(pH调整至8－9)，用EtOAc(3x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物与己烷(3x20ml)一起研磨，干燥，得到3-氯-5-苯基哒嗪(12.06mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+192.1.
步骤c.在rt将3-氯-5-苯基哒嗪(2.63mmol)在MeOH：DMF(1：1，10ml)中的溶液放入25ml玻璃试管。在rt将TEA(3.95mmol)加到该反应混合物中，搅拌5min。用dppf(0.26mmol)处理该反应混合物，用氮气吹扫10min。在氮气气氛中将得到的反应混合物转入高压釜。在rt在氮气气氛中将Pd(OAc)2(0.13mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在高压釜中在10psi CO2压力气氛中在70℃搅拌18h。谨慎地通过C盐hyflow过滤得到的反应混合物，用EtOAc(2x50ml)洗涤。将水(2x50ml)加到滤液中。分离有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(40％EtOAc的己烷溶液)，得到5-苯基哒嗪-3-甲酸甲酯(0.65mmol)。MS：ES+215.18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.86(d，J＝2.4Hz，1H)，8.44(d，J＝2.4Hz，1H)，7.99-8.04(m，2H)，7.57-7.64(m，3H)，4.00(s，3H)
步骤d.在rt向5-苯基哒嗪-3-甲酸甲酯(0.51mmol)在THF(4ml)中的溶液中加入TBD(0.77mmol)。在rt将(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(0.51mmol)在THF(1ml)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在70℃加热12h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用EtOAc(2x30ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(30％EtOAc的己烷溶液)，得到3-(5-苯基哒嗪-3-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.19mmol)。MS：ES+369.19.
步骤e，f.采用与实施例64步骤d、e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.25min，MS：ES+294.27；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.85(d，J＝2.4Hz，1H)，9.62(d，J＝7.2Hz，1H)，8.41(d，J＝2Hz，1H)，8.00-8.07(m，2H)，7.56-7.61(m，3H)，4.60-4.65(m，1H)，3.57-3.69(m，2H)，3.45-3.50(m，2H)，2.07-2.21(m，2H)
实施例68 N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
步骤a.在0℃向4-苯基苯甲酸(2.52mmol)在THF(12.5ml)中的溶液中加入T3P(50％的EtOAc溶液)(7.56mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min。在rt将3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.52mmol)和DIPEA(7.56mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌16h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用EtOAc萃取(3x30ml)。用1M HCl(30ml)、NaHCO3水溶液(30ml)、盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的混合物(25％EtOAc的己烷溶液)，得到3-([1,1'-联苯基]-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.03mmol)MS：ES+367.28.
步骤b.在0℃向3-([1,1'-联苯基]-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.96mmol)在DMF(9ml)中的溶液中加入NaH(60％的矿物油溶液，1.95mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌15min。在0℃将碘甲烷(1.45mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌10min。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.18mmol)MS：ES+381.4
步骤c，d.采用与实施例1步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 4.27min，MS：ES+305.94；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.63-7.68(m，2H)，7.61-7.62(m，2H)，7.47-7.51(m，4H)，7.40-7.43(m，1H)，5.13(br s，1H)，3.63-3.68(m，2H)，3.45-3.48(m，2H)，3.03(s，3H)，2.13-2.21(m，2H)
实施例69 N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
实施例70 N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
步骤a.将巴豆酸乙酯(17.5mmol)和N-苄基-O-乙基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)羟基胺(19.2mmol)在甲苯(40ml)中的溶液在rt搅拌5min。在rt将TFA(17.5mmol)滴加到该反应混合物中。然后将该反应混合物在50℃加热16h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用固体NaHCO3碱化。用EtOAc(2x180ml)萃取得到的混合物。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(0-9％EtOAc的己烷溶液)，得到乙基-(±)-反式-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸酯(9.0mmol)。MS：ES+248.33；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.24-7.36(m，5H)，4.13(q，J＝8.0，5.2Hz 2H)，3.67(d，J＝12.8Hz，1H)，3.58(d，J＝13.2Hz，1H)，2.77-2.91(m，3H)，2.47-2.59(m，2H)，2.21-2.26(m，1H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，1.16(d，J＝6.71Hz，3H)。
步骤b.在0℃向乙基-(±)-反式-1-苄基-4-甲基吡咯烷-3-甲酸酯(10mmol)在EtOH(30ml)中的溶液中加热聚甲基氢化硅氧烷(1.0w/w)、20％披Pd(OH)2碳(0.5w/w)和BOC酸酐(20mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1.5h。谨慎地通过C盐hyflow过滤得到的反应混合物，减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化得到的残余物(0-10％EtOAc的己烷溶液)，得到3-乙基(±)-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯(8.5mmol)。MS：ES+202.2(M-tBu)
步骤c.将3-乙基(±)-4-甲基吡咯烷-1,3-二甲酸1-叔丁酯(8.5mmol)在THF(15ml)中的溶液在0℃搅拌5min。在0℃将NaOH(34.0mmol)在水(15ml)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌16h。将得到的反应混合物倾入水(200ml)，用稀HCl酸化至pH 4.0。用EtOAc(2x150ml)萃取得到的混合物。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到1-[(叔丁氧基)羰基]-(±)-反式-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(7.1mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES-228.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.51(br s，1H)，3.47-3.56(m，2H)，3.28-3.34(m，1H)，2.78-2.86(m，1H)，2.58-2.64(m，1H)，2.27-2.34(m，1H)，1.38(s，9H)，1.04(d，J＝4.8Hz，3H)。
步骤d.在0℃向1-[(叔丁氧基)羰基]-(±)-反式-4-甲基吡咯烷-3-甲酸(2.62mmol)在甲苯(7ml)中的溶液中滴加DIPEA(5.24mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(3.93mmol)。将该反应混合物在80℃加热3h。将得到的反应混合物冷却至rt，然后添加8MNaOH(2ml)。将该反应混合物在80℃再加热30分钟。将得到的反应混合物倾入水(70ml)，用乙醚(2x70ml)萃取以除去极性杂质。再用DCM(3x70ml)萃取得到的水层。用Na-2SO4干燥合并的DCM有机层，减压蒸发，得到1-[(叔丁氧基)羰基]-(±)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷(1.17mmol，定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。MS：ES+145.09(M-tBu)。
步骤e，f，g.采用与实施例1步骤a、b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了作为外消旋混合物的标题化合物。
步骤h.通过制备型手性HPLC分离对映体；流动相：(A)0.1％TFA的己烷溶液(B)0.1％TFA的EtOH溶液，柱：Chiralpak IB，250x4.6mm，5μm，流速：1ml/min。
实施例69 N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
LCMS：方法B，Rt 3.78min，MS：ES+313.22；手性HPLC：方法Y，Rt 12.90min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(d，J＝7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.99-8.016(m，2H)，7.52-7.55(m，3H)，4.11-4.15(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例70 N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
LCMS：方法B，Rt 3.78min，MS：ES+313.22；手性HPLC：方法Y，Rt 15.61min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(d，J＝7.2Hz，1H)，8.49(s，1H)，7.99-8.016(m，2H)，7.52-7.55(m，3H)，4.11-4.15(m，1H)，3.73-3.77(m，1H)，3.66-3.70(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，3.09-3.13(m，1H)，2.26-2.33(m，1H)，1.02(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例71 N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
实施例72 N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
采用与实施例69/70所述方法类似的方法由上述中间体合成了作为外消旋混合物的标题化合物，通过制备型手性HPLC分离对映体；流动相：(A)0.1％TFA的己烷溶液(B)0.1％TFA的IPA溶液，柱：ChiralpakIB，250x4.6mm，5μm，流速：1ml/min。
实施例71 N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
LCMS：方法B，Rt 4.21min，MS：ES+312.96；手性HPLC：方法Z，Rt 14.29min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.52(m，3H)，4.15-4.23(m，1H)，3.64-3.72(m，2H)，3.33-3.38(m，1H)，3.07-3.12(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例72 N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
LCMS：方法B，Rt 4.21min，MS：ES+312.96；手性HPLC：方法Z，Rt 12.49min；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(d，J＝8.4Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.79(d，J＝7.2Hz，2H)，7.42-7.52(m，3H)，4.15-4.23(m，1H)，3.64-3.72(m，2H)，3.33-3.38(m，1H)，3.07-3.12(m，1H)，2.34-2.42(m，1H)，0.99(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例73 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺
(根据通用方法D)
步骤a.在0℃向2-氟吡啶-4甲酸(0.5g，3.50mmol)在DCM(8ml)中的溶液中加入HATU(2.01g，5.30mmol)和DIPEA(0.91g，7.08mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min，然后加入(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号147081-49-0)(0.52g，2.83mmol)。将该反应混合物在rt搅拌4h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用DCM(3x50ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(2-氟异烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，定量)。MS：ES+254.2(M-56)。
步骤b.在rt向(R)-3-(2-氟异烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，4.84mmol)在DMF(4ml)中的溶液中加入K2CO3(1.33g，9.6mmol)，搅拌10min。在rt将异二氢吲哚(CAS编号496-12-8)(0.63g，5.33mmol)在DMF(1ml)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在120℃加热18h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(3x40ml)萃取。采集合并的有机相，用盐水(2x50ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(40％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.85mmol)。MS：ES+409.3
步骤c.在0℃向(R)-3-(2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.35g，0.85mmol)在DCM(6ml)中的溶液中加入TFA(2ml)。将该反应混合物在rt搅拌2h，然后减压浓缩。将得到的残余物与DCM(2x20ml)一起共沸蒸馏。将得到的物质与正戊烷(2x20ml)、乙醚(2x20ml)一起研磨，最终干燥，得到(R)-2-(异二氢吲哚-2-基)-N-(吡咯烷-3-基)异烟酰胺TFA盐(0.18g，0.42mmol)MS：ES+309.3
步骤d.在0℃向(R)-2-(异二氢吲哚-2-基)-N-(吡咯烷-3-基)异烟酰胺TFA盐(0.18g，0.42mmol)在THF(6ml)中的溶液中加入K2CO3(0.23g，1.70mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min，然后加入溴化氰(0.045g，0.42mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用5％MeOH的DCM溶液(2x50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。将得到的物质与正戊烷(2x30ml)、乙醚(2x30ml)一起研磨，再通过制备型TLC，采用3％MeOH的DCM溶液作为流动相纯化。再通过制备型HPLC(流动相：0.1％甲酸水溶液/MeCN；柱：YMC ACTUS TRIART C18(250x20mm)，5μm；流速：18ml/min)纯化得到的物质，得到标题化合物(0.033g，0.099mmol)。LCMS：方法A，Rt 3.92min，MS：ES+334.01；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.76(d，J＝6.8Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，7.32-7.44(m，4H)，7.01(d，J＝4.8Hz，1H)，6.95(s，1H)，4.8(s，4H)，4.47-4.52(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.34-3.49(m，1H)，3.30-3.31(m，1H)，2.13-2.18(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)。
实施例74 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺
采用与实施例73所述方法类似的方法，采用1,2,3,4-四氢-异喹啉(CAS编号91-21-4)，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt 3.34min，MS：ES+348.35
实施例75 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
步骤a.将乙酐(0.89g，8.74mmol)在甲酸(1.3ml)中的溶液在rt搅拌30min。滴加4-氨基-2-氟-苯甲酸甲酯(CAS编号73792-08-2)(0.4g，2.36mmol)在THF(4ml)中的溶液，然后将该反应混合物加热至60℃16h。将该反应混合物倾入水(150ml)，在rt搅拌30min。通过真空过滤采集沉淀的固体，用水(2x25ml)洗涤，最终真空干燥，得到2-氟-4-甲酰氨基苯甲酸甲酯(0.31g，1.56mmol)MS：ES+198.28
步骤b.在rt向2-氟-4-甲酰氨基苯甲酸甲酯(0.31g，1.56mmol)在DMF(4ml)中的溶液中加入K2CO3(0.32g，2.34mmol)和KI(0.025g，0.15mmol)。将氯丙酮(0.36g，3.90mmol)滴加到该反应混合物中，在rt搅拌16h。将该反应混合物倾入水(150ml)，用EtOAc(3x100ml)萃取。采集合并的有机相，用盐水(100ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氟-4-(N-(2-氧代丙基)甲酰氨基)苯甲酸甲酯(0.3g，1.18mmol)MS：ES+254.5.
步骤c.在rt向2-氟-4-(N-(2-氧代丙基)甲酰氨基)苯甲酸酯(0.3g，1.18mmol)在冰醋酸(4ml)中的溶液中加入乙酸铵(0.54g，7.10mmol)。将该反应混合物在130℃加热3h。将得到的反应混合物冷却至rt，用氢氧化铵水溶液碱化，以调整至pH 7。用EtOAc(3x120ml)萃取得到的水溶液。采集合并的有机相，用水(100ml)、盐水(150ml)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.32g，1.38mmol)MS：ES+235.2.
步骤d.在rt向2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸甲酯(0.32g，1.38mmol)在THF：水(1：1)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.58g，13.80mmol)。将该反应混合物在rt搅拌8h。采用1M HCl酸化得到的反应混合物以调整至pH 4。用EtOAc(3x150ml)萃取得到的水溶液。期望的产物保留在水层中，蒸发。通过采用10％MeOH的DCM溶液(40ml)从得到的残余物中萃取期望的产物。用Na2SO4干燥得到的有机层，过滤，减压浓缩，得到2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(0.29g，1.31mmol)MS：ES+221.14.
步骤e.在rt向2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酸(0.29g，1.31mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入HATU(0.8g，2.1mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min。在rt将(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号186550-13-0)(0.19g，1.05mmol)在DMF(1ml)中的溶液加到该反应混合物中，然后在rt添加DIPEA(0.51g，3.9mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1h。将得到的反应混合物倾入冷却水(100ml)，用EtOAc(3x100ml)萃取。采集合并的有机相，用饱和NaHCO3溶液(100ml)、盐水(100ml)洗涤。用Na2SO4干燥得到的有机相，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)MS：ES+389.4
步骤f.在rt向(R)-3-(2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰氨基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.77mmol)在DCM(4ml)中的溶液中加入TFA(0.586ml，7.73mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的残余物与乙醚(3x25ml)一起研磨，干燥，得到(R)-2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺TFA盐(0.15g，0.37mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤g.在rt向(R)-2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-N-(吡咯烷-3-基)苯甲酰胺TFA盐(0.15g，0.37mmol)在THF(3ml)中的溶液中加入K2CO3(0.206g，1.49mmol)和溴化氰(0.039g，0.37mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min。将该反应混合物倾入水(70ml)，用EtOAc(3x50ml)萃取。用盐水(50ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(100％EtOAc)，得到标题化合物(0.020g，0.06mmol)LCMS：方法A，Rt 2.97min，MS：ES+313.98；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(d，J＝6.8Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.67-7.75(m，2H)，7.57-7.60(m，2H)，4.44-4.47(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.28-3.31(m，1H)，2.16(s，3H)，2.08-2.13(m，1H)，1.88-1.96(m，1H)。
实施例89 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(根据通用方法E)
步骤a.在0℃向(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号199336-83-9)(0.22g，1.08mmol)和TEA(0.5ml，3.59mmol)在DCM(5ml)中的溶液中加入三光气(0.1g，0.355mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌30min。在0℃将3-苯氧基-氮杂环丁烷盐酸盐(CAS编号301335-39-7)(0.2g，1.08mmol)和TEA(0.25ml，1.80mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物温热至rt，搅拌1hr。将得到的反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(50ml)，用DCM(3x25ml)萃取。用盐水(25ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(5％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-3-(N-甲基-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.80mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.25min，MS：ES+376.69.
步骤b，c.采用与实施例5步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.84min，MS：ES+301.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.30(t，J＝7.6Hz，2H)，6.97(t，7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝8.4Hz，2H)，4.96-4.98(m，1H)，4.56-4.60(m，1H)，4.31-4.38(m，2H)，3.83-3.89(m，2H)，3.37-3.52(m，3H)，3.24-3.28(m，1H)，2.68(s，3H)，1.89-1.98(m，2H)。
实施例90 (3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
采用与实施例89所述方法类似的方法，在步骤a中采用(3aR,6aR)-5-N-BOC-六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯(CAS编号370882-39-6)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.19min，MS：ES+343.05；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.34(s，1H)，8.46(t，J＝8.0Hz，1H)，7.68(d，J＝10.8Hz，1H)，7.52(d，J＝7.6Hz，1H)，4.37(m，1H)，3.51-3.61(m，4H)，3.41-3.45(m，1H)，3.24-3.28(m，1H)，2.96-2.98(m，1H)，2.02-207(m，1H)，1.80-1.86(m，1H)。
实施例91 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
(根据通用方法G)
步骤a.向4-氨基-2-氟苯甲酸(0.4g，2.58mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入HATU(1.46g，3.868mmol)和DIPEA(1.3ml，7.74mmol)在rt，搅拌20min。将(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(0.52g，2.84mmol)加到该反应混合物中在rt，搅拌4h。将得到的反应混合物倾入水(30ml)，用EtOAc萃取(2x50ml)。采集合并的有机相，用干燥Na2SO4，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.71mmol)。LCMS：方法C，Rt1.99min，MS：ES+324.29.
步骤b.在rt在甲苯(15ml)中制备将(R)-3-(4-氨基-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.7g，2.16mmol)、2-氯嘧啶(0.24g，2.16mmol)、DBU(0.03g，1.73mmol)和叔丁醇钠(0.31g，3.25mmol)的混合物。在rt给该反应混合物脱气10min，然后将外消旋BINAP(0.013g，0.021mmol)和Pd2(dba)3(0.02g，0.021mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在110℃加热12h。在rt冷却得到的反应混合物，倾入水(100ml)，用EtOAc(2x100ml)萃取。采集合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(1.5％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-3-(2-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，0.75mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.04min，MS：ES+402.5.
步骤c，d.采用与实施例1步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 2.98min，MS：ES+305.94；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 10.14(s，1H)，8.58(d，J＝5Hz，2H)，8.35(d，J＝5Hz，1H)，7.88-7.92(m，1H)，7.54-7.57(m，2H)，6.97(t，J＝5Hz，1H)，4.42-4.46(m，1H)，3.60-3.64(m，1H)，3.39-3.53(m，2H)，3.26-3.30(m，1H)，2.09-2.13(m，1H)，1.89-1.94(m，1H)
实施例92 N-((反式)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(根据通用方法H)
采用与实施例91步骤a所述方法类似的方法，采用1-[(叔丁氧基)羰基]-(±)-反式-3-氨基-4-甲基吡咯烷(实施例69/70合成中所述)进行步骤a。
采用与实施例6步骤a类似的方法进行步骤b。
采用与实施例91步骤c-d类似的方法进行步骤c-d。LCMS：方法B，Rt 3.74min，MS：ES+347.32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.86-7.89(m，1H)，7.51(t，J＝8.8Hz，1H)，6.30-6.41(m，2H)，4.11-4.15(m，2H)，3.61-3.68(m，2H)，3.43-3.45(m，1H)，3.27-3.33(m，2H)，3.25(s，3H)，3.21-3.24(m，2H)，3.05-3.10(m，1H)，2.23-2.31(m，1H)，2.04-2.09(m，2H)，1.03(d，J＝6.8Hz，3H)。
实施例93 2-(2-氯苯基)-N-((反式)-1-氰基-4-羟基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺
采用与实施例2所述方法类似的方法，在步骤a中采用2-溴噻唑-5-甲酸乙酯(CAS编号41731-83-3)并在步骤c中采用(3R,4R)-rel-3-氨基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号148214-90-8)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.76min，MS：ES+348.84；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.86(d，J＝6.8Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.25-8.27(m，1H)，7.68-7.70(m，1H)，7.50-7.61(m，2H)，5.65(dd，J＝16.4，4.0Hz，1H)，4.16-4.26(m，2H)，3.75-3.79(m，1H)，3.64-3.68(m，1H)，3.40-3.43(m，1H)，3.24-3.27(m，1H)。
实施例94 N-(1-氰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
采用与实施例2所述方法类似的方法，在步骤c中采用3-氨基-3-甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号1158758-59-8)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.43min，MS：ES+328.15；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.04(t，J＝8.4Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.71(s，1H)，7.38(d，J＝7.2Hz，1H)，7.22(d，J＝13.6Hz，1H)，6.73(d，J＝16Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.89(d，J＝10.4Hz，1H)，3.58-3.66(m，2H)，3.52(d，J＝10Hz，1H)，2.44-2.46(m，1H)，2.00-2.04(m，1H)，1.65(s，3H)。
实施例150 N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
步骤a.向搅拌的3-甲基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(1.0g，6.49mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入KOH(0.435g，7.78mmol)，在rt搅拌15min。用(1-溴乙基)苯(1.2g，6.49mmol)处理该反应体系，加热至80℃8h。将得到的反应混合物冷却至rt，快速倾入水(40ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物，得到不期望的区域异构体3-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-5-甲酸乙酯(0.12g，0.464mmol)的5％EtOAc的己烷溶液和期望的区域异构体5-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(0.8g，3.10mmol)的12％EtOAc的己烷溶液。LCMS：方法C，Rt 2.20min，MS：ES+259.32；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm：7.26-7.34(m，2H)，7.12-7.25(m，2H)，6.60(s，1H)，5.51(q，J＝7.2Hz，1H)，4.42(q，J＝7.2Hz，2H)。2.13(s，3H)，1.99(d，J＝6.8Hz，3H)，1.41(t，J＝6.8Hz，3H)。
步骤b-e.采用与实施例2所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.71min，MS：ES+324.38；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.19(d，J＝6.4Hz，1H)，7.31-7.35(m，2H)，7.26-7.27(m，1H)，7.16(d，J＝7.2Hz，2H)，6.48(s，1H)，5.64-5.66(m，1H)，4.46-4.48(m，1H)，3.58-3.62(m，2H)，3.51-3.53(m，1H)，3.41-3.46(m，1H)，2.16(s，3H)，2.08-2.11(m，1H)，1.95-2.05(m，1H)，1.83(d，J＝6.8Hz，3H)
实施例151 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
采用与实施例150所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt2.82min，MS：ES+311.21；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.53(dd，J＝4.8，0.8Hz，1H)，8.32(d，J＝7.2Hz，1H)，7.76-7.81(m，1H)，7.30-7.33(m，1H)，6.98(d，J＝7.6Hz，1H)，6.52(s，1H)，5.46(s，2H)，4.41-4.46(m，1H)，3.48-3.58(m，2H)，3.38-3.42(m，1H)，3.27-3.31(m，1H)，2.26(s，3H)，2.03-2.06(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)。
实施例152 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(哒嗪-4-基)苯甲酰胺
步骤a.在rt向5-氯哒嗪-3(2H)-酮(0.50g，3.83mmol)和3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.91g，4.59mmol)在1,4-二烷：水(9：1，10ml)中的溶液中加入Na2CO3(0.81g，7.66mmol)。将得到的反应混合物脱气20min，然后添加Pd(dppf)Cl2(0.14g，0.19mmol)，将该反应混合物在100℃加热16h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用EtOAc(2x50ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。将得到的残余物与乙醚(2x10ml)一起研磨，真空过滤，得到2-氟-4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酸甲酯(0.70g，2.82mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法C，Rt1.66min，MS：ES+249.22；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.24(s，1H)，8.35(d，J＝1.60Hz，1H)，7.99(t，J＝7.60Hz，1H)，7.91(d，J＝12.40Hz，1H)，7.80(d，J＝8.00Hz，1H)，7.31(s，1H)，3.88(s，3H)。
步骤b.将2-氟-4-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-4-基)苯甲酸甲酯(0.90g，3.62mmol)在POCl3(1.06ml，1.08mmol)中的溶液在100℃加热2h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入冰冷水(20ml)。采用固体NaHCO3将pH调整至～7-8。用EtOAc(3x100ml)萃取得到的混合物。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到4-(6-氯哒嗪-4-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.1g，定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法C，Rt1.96min，MS：ES+267.26.
步骤c.在高压釜中制备4-(6-氯哒嗪-4-基)-2-氟苯甲酸甲酯(1.10g，4.10mmol)在EtOAc：MeOH(1：1，20ml)中的溶液。在rt将甲酸铵(0.51g，8.21mmol)和20％批Pd(OH)2碳(0.5g，0.71mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在80℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，谨慎地通过C盐hyflow过滤。谨慎地用MeOH(5x30ml)洗涤C盐床。减压浓缩合并的滤液。通过柱色谱法纯化得到的残余物(2％MeOH的DCM溶液)，得到2-氟-4-(哒嗪-4-基)苯甲酸甲酯(0.17g，0.73mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.69min，MS：ES+233.26；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.73-9.74(m，1H)，9.36-9.37(m，1H)，8.03-8.15(m，3H)，7.93-7.94(m，1H)，3.90(s，3H)
步骤d-g.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 2.68min，MS：ES+312.32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.72-9.73(m，1H)，9.34(dd，J＝5.60，1.20Hz，1H)，8.82(d，J＝6.40Hz，1H)，8.11(dd，J＝5.60，2.80Hz，1H)，7.99(dd，J＝11.60，1.60Hz，1H)，7.89(dd，J＝8.40，2.00Hz，1H)，7.74(t，J＝7.60Hz，1H)，4.44-4.51(m，1H)，3.63-3.70(m，1H)，3.39-3.56(m，2H)，3.28-3.32(m，1H)，2.09-2.18(m，1H)，1.89-1.97(m，1H)
实施例153 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-异丁基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
步骤a.在rt向6-溴二氢吲哚-2,3-二酮(5g，22.12mmol)在水(55ml)中的混合物中加入NaOH(0.97g，24.3mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min。在5℃将NaNO2(1.68g，24.3mmol)在30ml水中的溶液中滴加到该反应混合物中，历时30min。将该反应混合物在5℃搅拌20min。将得到的反应混合物转入滴液漏斗，在低于10℃的温度下滴加到H2SO4(4.5ml)在水(55ml)中的溶液中，历时25min。将得到的反应混合物在10℃搅拌20min。在5℃将氯化锡(II)(10.06g，53.1mmol)在浓HCl(21ml)中的溶液滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在5℃搅拌2h。真空过滤出得到的反应混合物。用己烷(4x50ml)洗涤期望的固体，高度真空干燥，得到6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(5.95g，24.9mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.66min，MS：ES+239.20，241.20
步骤b.在rt向6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(5.95g，24.9mmol)在MeOH(95ml)中的溶液中加入H2SO4(5.8ml，58.0mmol)。将该反应混合物在90℃加热3.5h。减压浓缩得到的反应混合物。使得到大草原文在饱和NaHCO3水溶液(250ml)中沉淀，用EtOAc(4x200ml)萃取。用盐水(2x150ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(11％EtOAc的己烷溶液)，得到6-溴-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(1.81g，7.98mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.08min，MS：ES+255.13，257.10.
步骤c.在rt向6-溴-1H-吲唑-3-甲酸(0.25g，0.98mmol)在DMF(3ml)和水(3ml)中的混合物中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.30g，2.07mmol)，然后加入NaHCO3(0.33g，3.92mmol)。用N2给该反应混合物脱气15min，在rt将PdCl2(dppf)(0.071g，0.098mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在140℃加热1.5h。将得到的反应混合物倾入冷水(150ml)，用EtOAc(2x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.31g，1.21mmol)。LCMS：方法A，Rt 3.29min，MS：ES+256.19.
步骤d.在rt向6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.31g，1.21mmol)在DMF(7ml)中的溶液中加入Cs2CO3(0.59g，1.81mmol)和1-碘-2-甲基丙烷(0.16ml，1.45mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h。将该反应混合物倾入冷水(150ml)，用EtOAc(2x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到1-异丁基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酸甲酯的混合物(0.027g，0.08mmol)LCMS：方法C，Rt 2.24min，MS：ES+313.38，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.29(s，1H)，8.03(d，J＝4.8Hz，2H)，8.0(s，1H)，7.57(dd，J＝1.2，8.4Hz，1H)，4.33(d，J＝7.2Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.89(s，3H)，2.27–2.33(m，1H)，0.88(d，J＝6.4Hz，6H)和2-异丁基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2H-吲唑-3-甲酸甲酯(0.007g，0.022mmol)。LCMS：方法C，Rt2.40min，MS：ES+313.43.
步骤e-h.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.98min，MS：ES+392.23；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.09(d，J＝8.4Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.97(s，1H)，7.50(d，J＝8.4Hz，1H)，4.54-4.58(m，1H)，4.30(d，J＝7.2Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.55-3.66(m，2H)，3.39-3.47(m，2H)，2.33-2.37(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，2.01-2.06(m，1H)，0.90(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例154 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-甲酰胺
采用与实施例153所述方法类似的方法，在步骤c中采用3,5-二甲基异唑-4-硼酸(CAS编号16114-47-9)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.54min，MS：ES+407.07；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(d，J＝6.8Hz，1H)，8.21(d，J＝8.0Hz，1H)，7.82(s，1H)，7.27(dd，J＝8.8，J＝1.2Hz，1H)，4.57-4.58(m，1H)，4.35(d，J＝7.2Hz，1H)，3.55-3.66(m，2H)，3.33-3.48(m，2H)，2.44-2.46(m，4H)，2.28-2.33(m，4H)，1.99-2.15(m，2H)，0.85-0.89(m，6H)。
实施例155 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
采用与实施例154所述方法类似的方法，在步骤d中采用环丙基甲基溴(CAS编号7051-34-5)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.37min，MS：ES+404.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(d，J＝7.2Hz，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，7.83(s，1H)，7.28(dd，J＝8.4，1.2Hz，1H)，4.56-4.61(m，1H)，4.43-4.45(m，2H)，3.56-3.67(m，2H)，3.39-3.48(m，2H)，2.46(s，3H)，2.29(s，3H)，2.13-2.18(m，1H)，2.03-2.11(m，1H)，1.34-1.38(m，1H)，0.44-0.54(m，4H)。
实施例156 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-甲酰胺
采用与实施例3所述方法类似的方法，采用(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号199336-83-9)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 2.87min，MS：ES+350.17；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.82(s，1H)，8.24(s，1H)，8.19(s，1H)，7.89(s，1H)，7.65(d，J＝9.2Hz，1H)，7.58(dd，J＝9.2，1.2Hz，1H)，3.89(s，3H)，3.54-3.64(m，2H)，3.43-3.47(m，3H)，3.37(s，3H)，2.07-2.17(m，2H)。
实施例157 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
采用与实施例3所述方法类似的方法，采用(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号199336-83-9)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.38min，MS：ES+349.11；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.56(s，1H)，8.05(s，1H)，7.81(s，1H)，7.77(s，1H)，7.41(s，2H)，6.85(s，1H)，5.16(t，J＝8.0Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.57-3.66(m，2H)，3.40-3.49(m，2H)，3.13(s，3H)，2.08-2.17(m，2H)。
实施例158 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
采用与实施例3所述方法类似的方法，采用(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号199336-83-9)，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt 3.45min，MS：ES+365.3；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm13.02(s，1H)，7.49-7.82(m，2H)，7.28(s，1H)，3.59-3.71(m，2H)，3.44-3.54(m，3H)，3.02-3.09(m，3H)，2.42(s，3H)，2.24(s，3H)，2.13-2.21(m，2H)。
实施例159 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤a.在0℃向7-溴-咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.2g，0.743mmol)在THF：水(1：1)(12ml)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.062g，1.49mmol)。将该反应混合物在rt搅拌6h。通过滴加10％柠檬酸溶液将得到的反应混合物酸化至pH 4，搅拌10min。真空过滤出得到的固体，干燥，得到7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(0.16g，0.666mmol)。LCMS：方法C，Rt1.39min，MS：ES+241.08，242.99
步骤b-e.采用与实施例3所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 2.76min，MS：ES+336.32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.33-9.37(m，1H)，8.54(d，J＝6.4Hz，1H)，8.38(s，1H)，8.35(s，1H)，8.10(s，1H)，7.90(d，J＝0.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝2Hz，7.2Hz，1H)，4.51-4.55(m，1H)，3.89(s，3H)，3.65-3.69(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.44-3.50(m，1H)，3.31-3.35(m，1H)，2.12-2.21(m，1H)，1.94-2.01(m，1H)
实施例160 (R)-7-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用与实施例159所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.69min，MS：ES+357.16；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.48(d，J＝7.6Hz，1H)，8.68(d，J＝6.8Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.41(d，J＝1.6Hz，1H)，8.20-8.25(m，2H)，7.91(d，J＝8Hz，1H)，7.73(t，J＝7.6Hz，1H)，7.62(dd，J＝2Hz，7.6Hz，1H)，4.53-4.57(m，1H)，3.67-3.71(m，1H)，3.55-3.61(m，1H)，3.47-3.51(m，1H)，3.33-3.36(m，1H)，2.15-2.20(m，1H)，1.96-2.01(m，1H)
实施例161 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用与实施例159所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.04min，MS：ES+361.09；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.04(d，J＝7.2Hz，1H)，8.57(d，J＝5.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.18(s，1H)，7.83(s，1H)，7.73(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(dd，J＝2.0Hz，7.6Hz，1H)，5.11-5.15(m，1H)，3.57-3.69(m，2H)，3.35-3.50(m，2H)，3.13(s，3H)，2.57(s，3H)，2.10-2.22(m，2H)
实施例162 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用与实施例159所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.15min，MS：ES+361.09；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.03(d，J＝7.2Hz，1H)，8.97(d，J＝2.0Hz，1H)，8.14-8.20(m，3H)，7.53(dd，J＝1.6Hz，7.2Hz，1H)，7.40(d，J＝8.4Hz，1H)，5.12-5.15(m，1H)，3.57-3.69(m，2H)，3.40-3.50(m，2H)，3.13(s，3H)，2.54(s，3H)，2.10-2.21(m，2H)
实施例163 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用与实施例159所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.06min，MS：ES+364.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(d，J＝7.2Hz，1H)，8.19(s，1H)，8.10(s，1H)，7.67(s，1H)，7.27(dd，J＝7.2，2Hz，1H)，5.08-5.15(m，1H)，3.81(s，3H)，3.56-3.67(m，2H)，3.39-3.47(m，2H)，3.11(s，3H)，2.41(s，3H)，2.08-2.23(m，2H)。
实施例164 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用与实施例159所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.28min，MS：ES+375.0；1H NMR(400MHz，MeOD)δppm9.11(d，J＝7.6Hz，1H)，8.13(s，1H)，8.05(s，1H)，7.50-7.61(m，3H)，5.19-5.26(m，1H)，3.68-3.77(m，2H)，3.50-3.61(m，2H)，3.28(s，3H)，2.61(s，6H)，2.24-2.35(m，2H)。
实施例165 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用与实施例159所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.37min，MS：ES+375.0；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，J＝7.1Hz，1H)，8.56(d，J＝5.2Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.01(s，1H)，7.80(s，1H)，7.70(d，J＝5.2Hz，1H)，7.52-7.58(m，1H)，4.86-4.90(m，1H)，3.69-3.73(m，1H)，3.38-3.61(m，5H)，2.56(s，3H)，2.16-2.23(m，2H)，1.23(t，J＝6.8Hz，3H)。
实施例166 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
采用与实施例91所述方法类似的方法，采用7-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酸(根据实施例159步骤a所述方法制备)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 2.92min，MS：ES+341.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.16(d，J＝8.0Hz，1H)，8.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.04(dd，J＝2.4Hz，7.6Hz，1H)，6.81(d，J＝2.0Hz，1H)，4.47-4.51(m，1H)，3.73-3.76(m，4H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.44-3.48(m，1H)，3.25-3.33(m，5H)，2.09-2.18(m，1H)，1.91-1.98(m，1H)。
实施例167 (R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
步骤a.在rt向5-溴吡啶-2-胺(5g，28.9mmol)在甲苯(30ml)中的溶液中加入3,3,3-三氟-2-氧代丙酸甲酯(CAS编号13089-11-7)(4.5g，28.9mmol)和吡啶(4.65ml，57.8mmol)。将该反应混合物在rt搅拌5min，然后将SOCl2(3.43g，28.9mmol)滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌16h。将得到的反应混合物倾入冷水(200ml)，用固体NaHCO3碱化。用EtOAc(3x100ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(1％EtOAc的己烷溶液)，得到(Z)-2-((5-溴吡啶-2-基)亚氨基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(5g，16.07mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.75min，MS：ES+313.10，315.10
步骤b.在rt向(Z)-2-((5-溴吡啶-2-基)亚氨基)-3,3,3-三氟丙酸甲酯(5g，16.1mmol)在MeCN(50ml)中的溶液中加入亚磷酸三甲酯(2.99g，24.1mmol)。将该反应混合物在80℃加热24h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入冷水(150ml)，然后添加5％K2CO3溶液(100ml)。用EtOAc(3x100ml)萃取得到的混合物。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(25％EtOAc的己烷溶液)，得到6-溴-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，5.49mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.94min，MS：ES+273.10，275.13
步骤c.将6-溴-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸甲酯(1.5g，5.49mmol)在浓HCl中的混合物在100℃加热2.5h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的残余物与DCM(3x10ml)一起共沸蒸馏，减压干燥，得到6-溴-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酸HCl盐(1.2g，4.06mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.68min，MS：ES+259.30，261.30
步骤d-g.采用与实施例3所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.80min，MS：ES+374.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.83(s，1H)，8.76(d，J＝7.2Hz，1H)，8.36(s，1H)，8.16(d，J＝8.0Hz，1H)，7.90(d，J＝7.6Hz，1H)，7.80(dd，J＝1.6Hz，9.6Hz，1H)，7.72(t，J＝8.0Hz，1H)，7.66(d，J＝9.2Hz，1H)，4.50-4.55(m，1H)，3.54-3.63(m，2H)，3.37-3.47(m，2H)，2.01-2.14(m，2H)。
采用与实施例167所述方法类似的方法合成了表8中的化合物。
表8
实施例172 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
步骤a.在0℃向3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(CAS编号505083-04-5)(0.50g，2.50mmol)在THF：水(5：2，14ml)中的溶液中加入LiOH.H2O(0.32g，7.57mmol)。将该反应混合物在rt搅拌24h，然后在60℃加热1h。将得到的反应混合物冷却至rt，采用1M HCl溶液酸化。用EtOAc(3x50ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到4-二羟硼基(borono)-2-氟苯甲酸(0.42g，2.31mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.32min，MS：ES-183.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 13.22(s，1H)，8.42(s，2H)，7.81(t，J＝7.60Hz，1H)，7.65(d，J＝7.60Hz，1H)，7.59(d，J＝4.00Hz，1H)
步骤b-e.采用与实施例3所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.38min，MS：ES+351.04；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.27(d，J＝7.60Hz，1H)，8.82(d，J＝6.80Hz，1H)，8.29(d，J＝2.40Hz，1H)，8.13-8.18(m，2H)，7.75-7.77(m，2H)，6.83(d，J＝2.40Hz，1H)，4.47-4.49(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.40-3.56(m，2H)，3.28-3.30(m，1H)，2.10-2.17(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)
实施例173 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
步骤a.在rt向5-溴吡啶甲酸甲酯(CAS编号29682-15-3)(1g，4.62mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入DIPEA(1.79g，13.9mmol)和(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.03g，5.55mmol)，然后加入三甲基铝(2M的甲苯溶液)(11.5ml，2.34mmol)。将该反应混合物在70℃加热2h。将得到的反应混合物倾入饱和NH4Cl溶液(150ml)，将该混合物通过C盐hyflow过滤。用EtOAc(50ml)洗涤C盐床。用EtOAc(3x100ml)萃取滤液。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(20％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(5-溴吡啶酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，3.24mmol)，LCMS：方法C，Rt2.34min，MS：ES+314.18，316.18[M-56]；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.94(d，J＝7.2Hz，1H)，8.77-8.78(m，1H)，8.26(dd，J＝2，8Hz，1H)，7.96(d，J＝8.4Hz，1H)，4.42-4.45(m，1H)，3.48-3.58(m，1H)，3.37-3.39(m，1H)，3.21-3.29(m，2H)，1.97-2.06(m，2H)，1.40(s，9H)
步骤b-d.采用与实施例3步骤b-d所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到标题化合物LCMS：方法A，Rt 4.15min，MS：ES+311.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(d，J＝7.2Hz，1H)，8.94(d，J＝2.0Hz，1H)，8.28(dd，J＝2.4Hz，8.4Hz，1H)，8.09(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.89(m，2H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，4.53-4.57(m，1H)，3.54-3.64(m，2H)，3.39-3.48(m，2H)，2.02-2.16(m，2H)
实施例174 N-((顺式)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
采用与实施例2所述方法类似的方法，在步骤c中采用顺式-3-氨基-1-BOC-2-甲基吡咯烷(CAS编号1374653-02-7)合成，为外消旋混合物。LCMS：方法A，Rt 4.35min，MS：ES+324.96；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(s，1H)，8.76(d，J＝8.0Hz，1H)，8.29(d，J＝8.0Hz，1H)，8.11(d，J＝8.0Hz，1H)，7.85-7.89(m，2H)，7.39(t，J＝8.8Hz，2H)，4.54-4.59(m，1H)，3.82-3.87(m，1H)，3.63-3.68(m，1H)，3.37-3.43(m，1H)，2.07-2.21(m，2H)，1.08(t，J＝6.4Hz，3H)。
实施例175 3-氯-N-((反式)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺
采用与实施例69/70所述方法类似的方法，在步骤e中采用3-氯-4-吗啉代苯甲酸(CAS编号26586-20-9)合成，为外消旋混合物。LCMS：方法B，Rt 3.66min，MS：ES+349.10；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.52(d，J＝7.2Hz，1H)，7.93(d，J＝2.0，1H)，7.81(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.22(d，J＝8.8Hz，1H)，4.09-4.14(m，1H)，3.75(t，J＝4.8，4H)，3.63-3.72(m，2H)，3.21-3.25(m，1H)，3.06-3.11(m，1H)，3.04(t，J＝4.4，4H)，2.24-2.33(m，1H)，1.99(d，J＝6.8，3H)。
实施例176 N-((反式)-1-氰基-4-氟吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
步骤a.在rt向4-苯基苯甲酸(0.110g，0.555mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入DIPEA(0.110g，0.852mmol)和HATU(0.243g，0.639mmol)，搅拌30min。将反式-3-氨基-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号1363382-79-9)(0.100g，0.427mmol)加到该反应混合物中。将得到的反应混合物在rt搅拌1.5h。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(20ml)，用EtOAc(2x25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(10％EtOAc的己烷溶液)，得到反式-3-([1,1'-联苯基]-4-甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.170g，0.443mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.52min，MS：ES-383.45；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.72(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(d，J＝7.2Hz，2H)，7.73-7.82(m，4H)，7.48-7.52(m，2H)，7.40-7.43(m，1H)，4.52-4.54(m，1H)，3.63-3.69(m，2H)，3.52-3.58(m，1H)，3.44-3.50(m，2H)，1.44(s，9H)。
步骤b.在rt制备反式-3-([1,1'-联苯基]-4-甲酰氨基)-4-氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.150g，0.390mmol)在甲酸(7.5ml)中的溶液。将得到的反应混合物在50℃搅拌3h。减压蒸发得到的反应混合物。将得到的物质与DCM(2x30ml)一起共蒸发，真空干燥，得到反式-N-(4-氟吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺甲酸盐(0.140g，定量)。LCMS：方法C，Rt1.83min，MS：ES+285.22.
步骤c.采用与实施例1步骤c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法H，Rt 26.23min，MS：ES+309.92；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(d，J＝6.4Hz，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.97(d，J＝8.1Hz，2H)，7.73-7.75(m，2H)，7.50(t，J＝7.6Hz，2H)，7.40-7.44(m，1H)，5.12-5.24(m，1H)，4.54-4.61(m，1H)，3.82-3.89(m，1H)，3.65-3.76(m，2H)，3.56-3.59(m，1H)。
实施例177 N-((顺式)-1-氰基-4-环丙基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
步骤a.将6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(CAS编号114214-49-2)(1.00g，5.405mmol)在THF(40ml)中的溶液冷却至-30℃，用溴化亚铜(I)甲基硫复合物(0.221g，1.078mmol)处理。在-30℃将0.5M的溴化环丙基镁的THF溶液(41ml，20.5mmol)滴加到该反应混合物中。将该反应混合物温热至-10℃，搅拌1h。将得到的混合物倾入饱和NH4Cl溶液(500ml)，用EtOAc(2x70ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(30％EtOAc的己烷溶液)，得到反式-3-环丙基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，7.49mmol)。LCMS：方法A，Rt 3.91min，MS：ES+228.00；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm：4.97(d，J＝4.0Hz，1H)，3.97-3.99(m，1H)，3.59-3.72(m，1H)，3.35-3.47(m，2H)，3.02-3.07(m，2H)，1.37(s，9H)，0.55-0.60(m，1H)，0.33-0.45(m，2H)，0.17-0.23(m，1H)，0.06-0.12(m，1H)。
步骤b.在rt向反式-3-环丙基-4-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.70g，7.49mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入NaH(60％在石蜡油中的分散液，0.898g，37.42mmol)。将该反应混合物在50℃搅拌1h。将得到的反应混合物冷却至rt。将对-甲苯磺酰氯(2.800g，14.74mmol)在THF(10ml)中的溶液中滴加到该反应混合物中，搅拌16h。将得到的反应混合物倾入水(500ml)，用EtOAc(2x100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(17％EtOAc的己烷溶液)，得到反式-3-环丙基-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.500g，3.94mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.65min，MS：ES+326.30(M-56)。
步骤c.在rt向反式-3-环丙基-4-(甲苯磺酰氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.40g，3.67mmol)在DMF(20ml)中的溶液中加入NaN3(4.700g，72.31mmol)。将该反应混合物在60℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入冷水(400ml)。用EtOAc(2x70ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到顺式-3-叠氮基-4-环丙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤d.向在rt顺式-3-叠氮基-4-环丙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，3.97mmol)在MeOH(20ml)中的溶液中加入10％批Pd碳(干)(1.00g)。用氢气将该反应混合物吹扫2h。谨慎地通过C盐hyflow过滤得到的反应混合物，减压浓缩得到的滤液，得到顺式-3-氨基-4-环丙基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.570g，2.52mmol)。LCMS：方法A，Rt 3.75min，MS：ES+227.00。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤e-g.采用与实施例1所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.64min，MS：ES+354.60；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.56(d，J＝8.4Hz，1H)，8.24(d，J＝2.0Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.84(t，J＝8.0Hz，1H)，7.72-7.78(m，2H)，4.64-4.68(m，1H)，3.91(s，3H)，3.68-3.72(m，1H)，3.52-3.57(m，1H)，3.37-3.47(m，2H)，1.68-1.74(m，1H)，0.69-0.85(m，1H)，0.39-0.42(m，2H)，0.35-0.38(m，2H)。
实施例178 N-((反式)-1-氰基-4-甲氧基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
步骤a.在rt向4-溴苯甲酸乙酯(4.00g，17.47mmol)在1,4-二烷(10ml)中的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS编号761446-44-0)(5.44g，26.20mmol)。将得到的反应混合物脱气30min，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.201g，0.174mmol)和K2CO3(4.82g，34.93mmol)。将该反应混合物在90℃加热15h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入饱和NaHCO3水溶液(10ml)。用EtOAc(2x100ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙酯(4.00g，17.39mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.124min，MS：ES+231.10。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b.在rt向4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸乙酯(4.00g，17.39mmol)在THF(25ml)中的溶液中加入NaOH(1.40g，35.0mmol)在水(10ml)中的溶液。将该反应混合物在80℃加热15h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(20ml)。用EtOAc(100ml)萃取得到的混合物。用稀HCl溶液酸化得到的水层。过滤出得到的固体，用水(20ml)洗涤。高度真空干燥得到的固体，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(2.500g，12.376mmol)。LCMS：方法C，Rt1.586，MS：ES+203.01。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c.在rt向反式-叔丁基-3-羟基-4-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸酯(CAS编号203503-49-5)(0.800g，3.703mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(0.90g，4.44mmol)、HATU(2.80g，7.37mmol)和DIPEA(2ml，11.11mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h。将得到的反应混合物倾入水(20ml)，用EtOAc(4x25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(10％MeOH的DCM溶液)，得到反式-3-羟基-4-(N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.170g，0.425mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.90min，MS：ES+401.65.
步骤d.在0℃向反式-3-羟基-4-(N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.625mmol)在DMF(3ml)中的溶液中加入NaH(60％在石蜡油中的分散液，0.061g，1.54mmol)。在0℃将碘甲烷(0.264g，1.86mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌3h。将得到的反应混合物倾入冰冷水(10ml)，用EtOAc(2x50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(10％MeOH的DCM溶液)，得到反式-3-甲氧基-4-(N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.603mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.08min，MS：ES+415.75.
步骤e，f.采用与实施例1步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.17min，MS：ES+340.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.22(s，1H)，7.93(s，1H)，7.63(d，J＝8.0Hz，2H)，7.39(d，J＝7.6Hz，2H)，4.09-4.13(m，1H)，3.87(s，3H)，3.67-3.76(m，3H)，3.54-3.58(m，1H)，3.42-3.45(m，1H)，3.28(s，3H)，2.91(s，3H)。
实施例179 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
采用与实施例173所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.01min，MS：ES+311.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.96(d，J＝6.8Hz，1H)，8.72(s，1H)，8.15(s，1H)，8.02(s，2H)，4.51-4.54(m，1H)，3.82(s，3H)，3.53-3.64(m，2H)，3.38-3.48(m，2H)，2.35(s，3H)，2.03-2.13(m，2H)
实施例180 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶酰胺
步骤a.在rt向(R)-3-(5-溴吡啶酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.35mmol)(根据实施例173步骤a所述方法制备)在THF(15ml)中的溶液中加入双(频哪酸)二硼(0.51g，2.02mmol)。在rt将CH3COOK(0.26g，2.70mmol)和X-Phos(0.064g，0.13mmol)加到该反应混合物中。用N2给该反应混合物脱气15min，然后添加Pd2(dba)3(0.062g，0.067mmol)。将该反应混合物在90℃加热6h。将得到的混合物倾入水(200ml)，用EtOAc(3x50ml)萃取。用盐水(200ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(10％MeOH的DCM溶液)，得到(R)-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)吡啶酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.2g，0.19mmol)。LCMS：方法A，Rt 2.10min，MS：ES+336.07.
步骤b-d.采用与实施例3步骤b-d所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 4.03min，MS：ES+377.12；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.49(s，1H)，9.18(d，J＝7.2Hz，1H)，8.86(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.22(d，J＝8.4Hz，1H)，4.55-4.59(m，1H)，3.55-3.66(m，2H)，3.41-3.49(m，2H)，2.84(s，3H)，2.04-2.18(m，2H)
实施例181 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺
步骤a.在0℃向4-溴-2-氟苯甲酸(35.0g，159.81mmol)在THF(800ml)中的溶液中加入DIPEA(82.4ml，479mmol)，在0℃将HATU(91.1g，240mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌45min。在0℃将(R)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(29.7g，160mmol)滴加到该反应混合物中。将得到的反应混合物在0℃搅拌15min，然后在rt搅拌2h。将得到的混合物倾入水(1500ml)，用EtOAc(3x500ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(35％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(4-溴-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(50.50g，130mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.37min，MS：ES+387.23；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.65(d，J＝6.80Hz，1H)，7.65-7.67(m，1H)，7.48-7.54(m，2H)，4.36-4.39(m，1H)，3.47-3.56(m，1H)，3.30-3.40(m，2H)，3.14-3.18(m，1H)，2.05-2.08(m，1H)，1.83-1.86(m，1H)，1.45(s，9H)。
步骤b.在rt向(R)-3-(4-溴-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.75g，8.33mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入双(频哪酸)二硼(2.53g，9.99mmol)，然后加入CH3COOK(2.55g，26.0mmol)。将得到的反应混合物脱气10min。加入Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.34g，0.41mmol)，将该反应混合物在100℃加热6.5h。将该反应混合物冷却至rt。将得到的反应混合物倾入冰冷水(125ml)，用DCM(4x25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。用水(1200ml)稀释得到的残余物，用DCM(4x100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.20g，5.07mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法C，Rt 1.93min，MS：ES+353.30
步骤c.在rt向(R)-3-(2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.250g，0.576mmol)在1,4-二烷：水(8：2，10ml)中的溶液中加入K2CO3(0.238g，1.724mmol)，然后加入4-氯-2,6-二甲基嘧啶(CAS编号4472-45-1)(0.082g，0.576mmol)。给该反应混合物脱气30min。在rt将PdCl2(dppf)(0.042g，0.057mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在100℃加热3h。将得到的反应混合物冷却至rt，减压浓缩。将得到的反应混合物倾入水(25ml)，用EtOAc(2x25ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(70％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.110g，0.265mmol)。LCMS：方法C，2.18，MS：ES+415.38
步骤d，e.采用与实施例3步骤c、d所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.64min，MS：ES+340.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.79(d，J＝6.80Hz，1H)，8.06-8.12(m，2H)，7.91(s，1H)，7.71-7.75(m，1H)，4.46-4.50(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.44-3.56(m，2H)，3.27-3.32(m，1H)，2.66(s，3H)，2.51(s，3H)，2.12-2.17(m，1H)，1.91-1.96(m，1H)。
采用与实施例181所述方法类似的方法合成了表9中的化合物。
表9
实施例186 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶酰胺
采用与实施例181所述方法类似的方法，在步骤a中采用5-溴-3-氟吡啶甲酸(CAS编号669066-91-5)并在步骤c中采用5-氯吡唑并[1,5-a]嘧啶(CAS编号29274-24-6)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.19min，MS：ES+352.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.36(d，J＝7.6Hz，1H)，9.30(s，1H)，9.13(d，J＝6.8Hz，1H)，8.63(dd，J＝1.6Hz，11.6Hz，1H)，8.34(d，J＝2.4Hz，1H)，7.85(d，J＝7.6Hz，1H)，6.89-6.90(m，1H)，4.51-4.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.57(m，1H)，3.38-3.46(m，1H)，3.36-3.38(m，1H)，2.13-2.18(m，1H)，1.99-2.02(m，1H)
实施例187 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶酰胺
采用与实施例186所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.02min，MS：ES+351.04；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.19(s，1H)，9.02(d，J＝6.4Hz，1H)，8.88(s，1H)，8.29(d，J＝12.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，7.73(s，2H)，7.67(s，1H)，4.05-4.54(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.46-3.58(m，2H)，3.36-3.38(m，1H)，2.12-2.33(m，1H)，1.97-2.04(m，1H)
实施例188 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤a.在0℃向3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号398489-26-4)(10g，58.41mmol)在THF(100ml)中的溶液中加入溴化苯基镁(1M的THF溶液)(64.2ml，64.25mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2h，然后在rt搅拌16h。将该反应混合物倾入NH4Cl饱和溶液(150ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取。用水(2x50ml)、盐水(2x50ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(20％EtOAc的己烷溶液)，得到3-羟基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(11.92g，47.8mmol)。LCMS：方法C，Rt2.22min，MS：ES+194.1[M-56]，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.49(d，J＝7.2Hz，2H)，7.38(t，J＝8Hz，2H)，7.27-7.31(m，1H)，6.33(s，1H)，4.03(s，4H)，1.41(s，9H)
步骤b.在rt向3-羟基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1g，4.01mmol)在MeCN(40ml)中的溶液中加入NaH(60％在石蜡油中的分散液，0.3g，7.63mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min。在rt将碘甲烷(0.75g，5.28mmol)在MeCN(5ml)中的溶液滴加到该反应混合物中，搅拌4h。将得到的混合物倾入水(20ml)，用EtOAc(3x20ml)萃取。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.13g，4.29mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.39min，MS：ES+208.01[M-56]，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.34-7.50(m，5H)，4.03-4.11(m，4H)，2.96(s，1H)，1.39(s，9H)
步骤c.在rt向3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.12g，4.24mmol)在1,4-二烷(10ml)中的溶液中滴加4M HCl的1,4-二烷溶液(10ml)。将该反应混合物在rt搅拌3h。减压蒸发得到的反应混合物，将得到的残余物与正戊烷(20ml)、乙醚(20ml)一起研磨，真空干燥，得到3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷HCl盐(0.7g，3.5mmol)。LCMS：方法C，Rt1.50min，MS：ES+164.04
步骤d-f.采用与实施例89所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.38min，MS：ES+301.20；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.34-7.46(m，5H)，6.65(d，J＝6.4Hz，1H)，4.14(t，J＝5.6Hz，1H)，4.02-4.07(m，4H)，3.44-3.52(m，2H)，3.45-3.40(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，2.98(s，3H)，1.95-2.07(m，1H)，1.75-1.83(m，1H)。
实施例189 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤a.在微波玻璃试管中制备苯基硼酸(0.65g，5.33mmol)在IPA(4.5ml)中的溶液。在rt将NiI2(0.05g，0.15mmol)和反式-2-氨基环己醇盐酸盐(0.024g，0.15mmol)加到该反应混合物中。在rt向该反应混合物中滴加双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(1M的THF溶液)(5.3ml，5.28mmol)。加入N-BOC-3-碘氮杂环丁烷(CAS编号254454-54-1)(0.75g，2.65mmol)，密封玻璃试管，将该反应混合物在80℃进行微波加热50min。将该反应混合物冷却至rt，减压蒸发，得到黑色残余物。通过柱色谱法纯化得到的残余物(6％EtOAc的己烷溶液)，得到3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.3g，5.57mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.47min，MS：ES+234.4
步骤b.在0℃向3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.2g，5.15mmol)在DCM中的溶液中加入TFA(3.6ml)。将该反应混合物在rt搅拌3h。减压蒸发得到的反应混合物。将残余物与乙醚(10ml)一起共沸蒸馏，真空干燥，得到3-苯基氮杂环丁烷TFA盐(0.3g，1.21mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法C，Rt 1.08min，MS：ES+134.19
步骤c-e.采用与实施例89所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。得到标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.88min，MS：ES+285.18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.34-7.38(m，4H)，7.24-7.27(m，1H)，4.59-4.63(m，1H)，4.26-4.32(m，2H)，3.85-3.91(m，2H)，3.75-3.79(m，1H)，3.44-3.53(m，2H)，3.25-3.40(m，2H)，3.71(s，3H)，1.91-2.01(m，2H)。
实施例190 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
采用与实施例189步骤a、b所述方法类似的方法for，采用4-甲氧基苯基硼酸，然后通过实施例5步骤a-c，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.44min，MS：ES+301.08；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.25(d，J＝8.4Hz，2H)，6.91(d，J＝8.8Hz，2H)，6.56(d，J＝6.4Hz，1H)，4.12-4.20(m，3H)，3.74(s，3H)，3.53-3.73(m，3H)，3.45-3.53(m，2H)，3.37-3.41(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，1.96-2.04(m，1H)，1.77-1.83(m，1H)。
实施例191 (R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
采用与实施例189步骤a、b所述方法类似的方法，采用4-氯苯基硼酸，然后通过实施例5步骤a-c，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.86min，MS：ES+304.94；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.36-7.43(m，4H)，6.59(d，J＝6.4Hz，1H)，4.12-4.22(m，3H)，3.73-3.79(m，3H)，3.45-3.77(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，1.78-1.82(m，1H)。
实施例192 (R)-3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
采用与实施例189步骤a、b所述方法类似的方法，采用3-氯苯基硼酸，然后通过实施例5步骤a-c，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt 3.75min，MS：ES+305.22；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.38-7.41(m，2H)，7.32(d，J＝7.2Hz，2H)，6.58(d，J＝6.8Hz，1H)，4.13-4.20(m，3H)，3.77-3.78(m，3H)，3.45-3.53(m，2H)，3.35-3.39(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，1.96-2.09(m，1H)，1.77-1.83(m，1H)。
实施例193 (3aR,6aR)-1-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
采用与实施例189所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt3.82min，MS：ES+297.09；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.35-7.39(m，4H)，7.24-7.28(m，1H)，4.35-4.40(m，1H)4.20-4.27(m，2H)，3.92-3.96(m，1H)，3.76-3.86(m，3H)，3.50-3.55(m，2H)，3.37-3.42(m，2H)，3.16-3.23(m，1H)，2.87-2.89(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)，1.74-1.78(m，1H)。
实施例194 (R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)脲
步骤a.在rt向4-溴苯胺(3g，17.4mmol)在DMF：水(8：2)(60ml)中的混合物中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(CAS编号761446-44-0)(3.62g，17.4mmol)和Na2CO3(3.69g，34.8mmol)。用N2给该反应混合物脱气10min，然后添加PdCl2(dppf)(1.27g，1.74mmol)。将得到的反应混合物在110℃加热2.5h。将得到的反应混合物倾入冷水(300ml)，用EtOAc(3x300ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(1.8g，10.39mmol)。LCMS：方法A，Rt 2.84min，MS：ES+173.97，1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.85(s，1H)，7.63(s，1H)，7.20(d，J＝8.4Hz，2H)，6.54(d，J＝8.8Hz，2H)，5.01(s，2H)，3.81(s，3H)。
步骤b.在rt向4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯胺(0.5g，2.89mmol)在DCM(10ml)中的溶液中加入吡啶(0.69ml，8.67mmol)和氯甲酸4-硝基苯酯(0.057g，4.33mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h。在rt将(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.693g，3.46mmol)加到该反应混合物中再搅拌16h。将得到的反应混合物倾入冷水(100ml)，用DCM(3x100ml)萃取。用1％柠檬酸(1x100ml)、盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(1-甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)脲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.6g，1.50mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.07min，MS：ES+400.40.
步骤c，d.采用与实施例5步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.14min，MS：ES+325.03；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.35(s，1H)，8.02(s，1H)，7.77(s，1H)，7.41-7.46(m，4H)，4.88-4.92(m，1H)，3.84(s，3H)，3.50-3.56(m，2H)，3.35-3.39(m，1H)，3.27-3.31(m，1H)，2.88(s，3H)，1.94-2.03(m，2H)。
实施例195 (R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
采用与实施例194步骤b-d所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt4.14min，MS：ES+312.99；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.75(s，1H)，7.69(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.4Hz，2H)，4.84-4.92(m，1H)，3.51-3.57(m，2H)，3.42-3.49(m，1H)，3.31-3.34(m，1H)，2.90(s，3H)，1.92-2.08(m，2H)。
实施例196 (3aR,6aR)-N-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
步骤a.在0℃向4-氯-2-氟苯胺(CAS编号57946-56-2)(0.500g，3.434mmol)在氯仿(10ml)中的溶液中加入DIPEA(0.891g，6.906mmol)。在0℃将氯甲酸4-硝基苯酯(0.831g，4.122mmol)逐步中加到该反应混合物中。将该反应混合物加热至60℃2.5h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(70ml)。用DCM(3x40ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(11％EtOAc的己烷溶液)，得到(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯(0.230g，0.740mmol)。
步骤b.在rt向(4-氯-2-氟苯基)氨基甲酸4-硝基苯酯(0.220g，0.709mmol)在吡啶(10ml)中的溶液中加入(3aR,6aR)-六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(CAS编号370882-39-6)(0.181g，0.852mmol)。将该反应混合物加热至130℃8h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(100ml)。用EtOAc(3x50ml)萃取得到的混合物。用饱和柠檬酸(2x50ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(43％EtOAc的己烷溶液)，得到(3aR,6aR)-1-((4-氯-2-氟苯基)氨基甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲酸叔丁酯(0.097g，0.252mmol)。LCMS：方法C，2.263，MS：ES-382.59.
步骤c，d.采用与实施例5步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.59min，MS：ES+309.42；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.15(s，1H)，7.52(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.4Hz，10.4Hz，1H)，7.20-7.23(m，1H)，4.31-4.34(m，1H)，3.50-3.57(m，4H)，3.39-3.42(m，1H)，3.23-3.27(m，1H)，2.93-2.98(m，1H)，2.01-2.08(m，1H)，1.79-1.84(m，1H)。
如实施例5、实施例89或实施例196所示例，采用与通用方法E类似的方法，合成了表10中的化合物。
实施例204 (R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-乙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
步骤a.在0℃向(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g，5.34mmol)在DCM(2.5ml)中的溶液中加入TEA(1.8ml，13.3mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.62ml，8.01mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1.5h。减压浓缩得到的混合物，得到(S)-3-((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.5g，定量)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法C，Rt 2.05min，MS：ES+266.2
步骤b.将(S)-3-羟基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.88mmol)在乙胺水溶液(70％的水溶液)(10ml)中的混合物在90℃加热16h。减压浓缩得到的混合物。将得到的残余物与乙醚(3x5ml)一起共蒸馏，高度真空干燥，得到(R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.3g，1.39mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.54min，MS：ES+215.29
步骤c-e.采用与实施例194步骤b-d所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 4.42min，MS：ES+327.15；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.67(s，1H)，7.70(d，J＝8.8Hz，2H)，7.59(d，J＝8.8Hz，2H)，4.61-4.65(m，1H)，3.52-3.57(m，2H)，3.31-3.43(m，3H)，3.26-3.31(m，1H)，2.00-2.08(m，2H)，1.08(t，J1＝6.8，3H)。
实施例205 1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
采用与实施例89所述方法类似的方法，在步骤a中采用3-((2-甲氧基乙基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号887587-33-9)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.66min，MS：ES+357.03；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.91(s，1H)，7.54(d，J＝8.4Hz，2H)，7.43(d，J＝8.8Hz，2H)，4.83-4.87(m，1H)，3.57-3.79(m，4H)，3.56(s，3H)，3.37-3.53(m，3H)，3.28-3.32(m，1H)，2.19-2.25(m，1H)，1.97-2.05(m，1H)。
实施例206 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
采用与实施例63所述方法类似的方法，在步骤b中采用(R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(合成实施例204中所述)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.53min，MS：ES+342.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.19(d，J＝2.0Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.78(t，J＝8.0Hz，1H)，7.30(dd，J＝11.6，1.6Hz，1H)，7.21(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，4.39-4.43(m，1H)，3.90(s，3H)，3.51-3.59(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，3.28-3.33(m，2H)，2.01-2.15(m，2H)，1.04-1.10(m，3H)。
实施例207 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
采用与实施例189所述方法类似的方法，在步骤c中采用(R)-3-(乙基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(合成实施例204中所述)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.07min，MS：ES+299.08；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 7.33-7.41(m，4H)，7.29-7.31(m，1H)，4.38-4.46(m，3H)，4.02-4.06(m，2H)，3.77-3.81(m，1H)，3.58-3.64(m，2H)，3.36-3.47(m，2H)，3.17-3.20(m，2H)，2.11-2.15(m，2H)，1.18-1.21(m，3H)。
实施例208 (R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
步骤a.在0℃向搅拌的(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(1.0g，5.376mmol)和DIPEA(1.04g，8.06mmol)在THF(15ml)中的溶液中加入三光气(0.526g，1.774mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌2h。在rt将4-苯基噻唑-2-胺(0.95g，5.376mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在60℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，快速倾入水(50ml)，用EtOAc(2x20ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(3-(4-苯基噻唑-2-基)脲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g，2.58mmol)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。LCMS：方法C，Rt 2.51min，MS：ES+389.4
步骤b.向在rt搅拌的(R)-3-(3-(4-苯基噻唑-2-基)脲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.5g，1.29mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入K2CO3(0.71g，5.15mmol)。将该反应混合物在rt搅拌15min，然后添加1,2-二溴乙烷(0.29g，1.55mmol)。将该反应混合物在100℃加热2h。将得到的反应混合物冷却至rt，快速倾入水(50ml)，用EtOAc(2x20ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(35％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.07g，0.169mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.80min，MS：ES+415.4
步骤c，d.采用与实施例5步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 4.47min，MS：ES+340.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.89(d，J＝7.2Hz，2H)，7.56(s，1H)，7.41(t，J＝7.6Hz，2H)，7.30(t，J＝7.2Hz，1H)，4.90-4.52(m，1H)，4.07-4.12(m，2H)，3.61-3.65(m，2H)，3.41-3.58(m，4H)，2.05-2.13(m，2H)。
实施例209 (R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)四氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲腈
采用与实施例208所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt4.74min，MS：ES+354.31；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.90(d，J＝7.2Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.39(t，J＝7.4Hz，2H)，7.28(t，J＝7.2Hz，1H),4.99-5.03(m，1H)，4.08-4.20(m，2H)，3.50-3.57(m，2H),3.35-3.43(m，4H)，1.98-2.09(m，4H)。
实施例210 (R)-3-(3-(3-吗啉代苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
步骤a.在0℃向搅拌的(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(1.0g，5.37mmol)在THF(12ml)中的溶液中加入异氰酸2-氯乙酯(CAS编号1943-83-5)(0.57g，5.37mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1.5h。在0℃将NaH(60％在石蜡油中的分散液，0.645g，16.12mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物加热至50℃16h。将得到的反应混合物冷却至rt，快速倾入水(50ml)，用EtOAc(4x50ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法，采用(8-9％MeOH的DCM溶液)纯化得到的残余物，得到(R)-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.03g，4.062mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.67min，MS：ES+256.32
步骤b.在rt向搅拌的(R)-3-(2-氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(0.2g，0.829mmol)和4-(3-溴苯基)吗啉(CAS编号197846-82-5)(0.21g，0.83mmol)在甲苯(7ml)中的溶液中加入Cs2CO3(0.81g，2.49mmol)。给该反应混合物脱气30min，然后添加Pd(OAc)2(0.019g，0.083mmol)和BINAP(0.103g，0.166mmol)。将该反应混合物在90℃加热10h。冷却得到的反应混合物，与按照相同规模、用相同方法制备的另外两批合并。真空蒸馏过量的溶剂，通过急骤色谱法纯化得到的残余物(54％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(3-(3-吗啉代苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.267g，0.461mmol)。LCMS：方法C，Rt2.22min，MS：ES+417.70
步骤c，d.采用与实施例5步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.33min，MS：ES+342.58；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.23(s，1H)，7.15(t，J＝8.0Hz，1H)，6.94(dd，J＝1.2Hz，8.0Hz，1H)，6.61(dd，J＝2.0Hz，8.4Hz，1H)，4.42-4.49(m，1H)，3.72-3.81(m，6H)，3.34-3.56(m，6H)，3.07(t，J＝6.8Hz，4H),1.97-2.12(m，2H)。
实施例211 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰胺
步骤a.向在0℃在氮气气氛中搅拌的3-氧代-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯(CAS编号142166-00-5)(0.7g，3.38mmol)在THF(14ml)中的溶液中加入硼烷二甲硫复合物(0.513g，6.76mmol)。将该反应混合物在60℃加热3h。将该反应混合物冷却至rt。在0℃将MeOH(2ml)缓慢地加热到该反应混合物中，将得到的反应混合物在60℃加热10min。真空蒸馏过量的溶剂。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(20％EtOAc的己烷溶液)，得到3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯(0.55g，2.85mmol)。LCMS：方法C，Rt1.96min，MS：ES+194.1
步骤b.在rt在氮气气氛中向搅拌的3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯(0.44g，2.28mmol)和2-氯嘧啶(0.782g，6.83mmol)在DMF(13.2ml)中的溶液中加入Cs2CO3(2.23g，6.83mmol)。在rt给该反应混合物脱气15min，然后添加Pd2(dba)3(0.021g，0.023mmol)和xantphos(0.04g，0.683mmol)。将该反应混合物加热至140℃15h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(100ml)，用EtOAc(3x50ml)萃取。分离合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(10％EtOAc的己烷溶液)，得到4-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯(0.29g，1.07mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.25min，MS：ES+272.18
步骤c.在0℃向搅拌的4-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酸甲酯(0.29g，1.07mmol)，(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(0.22g，1.18mmol)和DIPEA(0.276g，2.14mmol)在THF(5.8ml)中的溶液中加入2M TMA的甲苯溶液(2.67ml，5.34mmol)。将该反应混合物加热至80℃2h。将得到的反应混合物冷却至rt，快速倾入EtOAc：水的混合物(1：1，100ml)。通过C盐床过滤该反应混合物，分离有机相，采用EtOAc(2x25ml)再萃取水相。用盐水(25ml)洗涤合并的有机相，分离，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(70％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(4-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.28g，0.66mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.19min，MS：ES+426.28
步骤d，e.采用与实施例2步骤d、e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.38min，MS：ES+351.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.58(d，J＝4.4Hz，2H)，8.47(d，J＝6.4Hz，1H)，8.13(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.43(m，2H)，6.99(t，J＝4.8Hz，1H)，4.43-4.47(m，1H)，4.30-4.32(m，2H)，4.20-4.22(m，2H)，3.60-3.64(m，1H)，3.52-3.56(m，1H)，3.42-3.47(m，1H)，3.28-3.32(m，1H)，2.08-2.13(m，1H)，1.93-1.96(m，1H)。
实施例212 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(4-环丙基嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1，4]嗪-7-甲酰胺
步骤a.在rt向搅拌的2,4-二氯嘧啶(4.0g，26.85mmol)和环丙基硼酸(2.54g，29.54mmol)在THF(80ml)中的溶液中加入K3PO4(14.25g，67.13mmol)。在rt给该反应混合物脱气15min，然后添加Pd(dppf)Cl2(1.965g，2.68mmol)。将该反应混合物在90℃加热2h。将该反应混合物冷却至rt，快速倾入水(150ml)，采用EtOAc(3x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机相，分离，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(20％EtOAc的己烷溶液)，得到2-氯-4-环丙基嘧啶(1.0g，6.47mmol)。LCMS：方法C，Rt2.01min，MS：ES+155.15
步骤b-e.采用与实施例211步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 4.22min，MS：ES+391.16；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(d，J＝6.8Hz，1H)，8.35(d，J＝4.8Hz，1H)，8.10(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37-7.41(m，2H)，6.94(d，J＝5.2Hz，1H)，4.44-4.46(m，1H)，4.27-4.29(m，2H)，4.15-4.18(m，2H)，3.60-3.64(m，1H)，3.52-3.56(m，1H)，3.41-3.47(m，1H)，3.28-3.31(m，1H)，2.03-2.13(m，2H)，1.93-1.97(m，1H)，1.00(s，4H)。
实施例213 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯甲酰胺
采用与实施例91所述方法类似的方法，在步骤b中采用2-氯-4-环丙基嘧啶(如实施例212中所述)，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt 3.90min，MS：ES+367.23；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.06(s，1H)，8.54(d，J＝6.4Hz，1H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，8.04(d，J＝8.8Hz，1H)，7.68-7.72(m，2H)，6.88(d，J＝5.2Hz，1H)，4.45-4.49(m，1H)，3.62-3.66(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.42-3.48(m，1H)，3.30-3.31(m，1H)，2.10-2.15(m，1H)，1.92-2.03(m，2H)，1.01-1.03(m，4H)。
实施例214 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氟苯甲酰胺
采用与实施例91所述方法类似的方法，在步骤b中采用2-氯-4-环丙基嘧啶(如实施例212中所述)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.12min，MS：ES+385.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.35(s，1H)，8.65(d，J＝6.4Hz，1H)，8.27(d，J＝5.2Hz，1H)，7.70-7.74(m，1H)，7.33-7.37(m，1H)，6.89(d，J＝5.2Hz，1H)，4.43-4.47(m，1H)，3.61-3.65(m，1H)，3.43-3.55(m，2H)，3.27-3.31(m，1H)，2.08-2.14(m，1H)，1.89-2.04(m，2H)，0.97-1.05(m，4H)。
实施例215 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(N-甲基异丁酰氨基)吡啶酰胺
步骤a，b.按照与对实施例62步骤a、b所述方法类似的方法，在步骤a中采用4-氨基吡啶甲酸甲酯(CAS编号71469-93-7)，得到4-(N-甲基异丁酰氨基)吡啶甲酸甲酯。LCMS：方法C，Rt 1.72min，MS：ES+237.00。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c.在rt向4-(N-甲基异丁酰氨基)吡啶甲酸甲酯(0.150g，0.635mmol)在THF(10ml)中的溶液中加入DIPEA(0.06ml，0.317mmol)。将该反应混合物冷却至0℃。将三甲基铝溶液(2M的甲苯溶液)(1.5ml，3.177mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在0℃搅拌30min，然后用(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(0.118g，0.633mmol)处理。将该反应混合物在90℃加热2h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入饱和NaHCO3水溶液(50ml)，用EtOAc(3x50ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(4-(N-甲基异丁酰氨基)吡啶酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.220g，0.564mmol)。LCMS：方法C，Rt2.097min，MS：ES+391.50。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤d，e.采用与实施例1步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.07min，MS：ES+316.10；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.08(d，J＝6.4Hz，1H)，8.66(d，J＝5.4Hz，1H)，7.97(d，J＝1.6Hz，1H)，7.62-7.64(m，1H)，4.51-4.55(m，1H)，3.50-3.63(m，2H)，3.38-3.47(m，2H)，3.30(s，3H)，2.74-2.78(m，1H)，1.99-2.16(m，2H)，1.01(d，J＝6.4Hz，6H)。
实施例216 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-甲酰胺
步骤a.在rt向5-溴吡啶甲酸甲酯(CAS编号29682-15-3)(0.500g，2.314mmol)在1,4-二烷(10ml)中的溶液中加入2-(三丁基甲锡烷基)吡啶(CAS编号17997-47-6)(1.00g，2.717mmol)。给该反应混合物脱气10min，然后添加Pd(PPh3)4(0.132g，0.114mmol)。将该反应混合物在110℃加热16h。将得到的反应混合物倾入水(70ml)，用EtOAc(2x70ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到[2,3'-联吡啶]-6'-甲酸甲酯(0.300g，1.401mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.75min，MS：ES+215.19。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b-e.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法C，Rt 1.76min，MS：ES+294.32；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.33-9.34(m，1H)，9.13(d，J＝7.2Hz，1H)，8.75-8.77(m，1H)，8.64(dd，J＝8.0，2.0Hz，1H)，8.14-8.17(m，2H)，7.96-8.01(m，1H)，7.47-7.50(m，1H)，4.54-4.58(m，1H)，3.55-3.65(m，2H)，3.40-3.48(m，2H)，2.03-2.17(m，2H)。
实施例217 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-甲酰胺
采用与实施例216所述方法类似的方法，在步骤a中采用4-溴吡啶甲酸甲酯(CAS编号29681-42-3)，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt 3.17min，MS：ES+294.33；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.11(d，J＝3.2Hz，1H)，8.78-8.79(m，2H)，8.71(d，J＝1.2Hz，1H)，8.29(dd，J＝5.2，1.6Hz，1H)，8.20(d，J＝8.0Hz，1H)，7.98-8.03(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)，4.54-4.62(m，1H)，3.59-3.64(m，1H)，3.55-3.59(m，1H)，3.34-3.49(m，2H)，2.12-2.19(m，1H)，2.02-2.11(m，1H)。
实施例218 (R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺
步骤a.向丙炔酸(0.800g，11.4mmol)在THF(20ml)中的溶液中加入DIPEA(6.00ml，35.1mmol)和HATU(6.500g，17.105mmol)。将该反应混合物在rt搅拌30min，然后冷却至0℃。用(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(2.120g，11.4mmol)处理该反应混合物，然后在rt搅拌15h。将得到的反应混合物倾入饱和NaHCO3溶液(50ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取。用盐水(2x50ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-丙炔酰氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.200g，9.24mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.88min，MS：ES+239.40。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b.在rt向4-氯苯甲醛(5.000g，35.5mmol)在EtOH(50ml)中的溶液中加入NH2OH.HCl(2.500g，36.0mmol)。在rt将NaOH(4.300g，407mmol)的水(30ml)溶液加到该反应混合物中。将该反应混合物回流2h。将得到的反应混合物冷却至rt，采用稀HCl溶液酸化以调整pH～3-4。通过过滤采集得到的沉淀，用水(200ml)洗涤。将得到的固体物质溶于EtOAc(100ml)，用包含NaHCO3水溶液(3x50ml)洗涤。用盐水(2x70ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(E)-4-氯苯甲醛肟(4.6g，29.49mmol)。LCMS：方法C，Rt2.06min，MS：ES+155.90；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 11.36(s，1H)，8.15(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，2H)，7.45-7.52(m，2H)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c，d.在0℃向(E)-4-氯苯甲醛肟(0.700g，4.49mmol)在DCM(20ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.900g，6.77mmol)。将该反应混合物在rt搅拌15h。然后将该反应混合物冷却至0℃，将TEA(1.2ml，9.032mmol)加到该反应混合物中，搅拌5min。在0℃将(R)-3-丙炔酰氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.300g，5.46mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌15h。将得到的反应混合物倾入水(100ml)，用DCM(3x30ml)萃取。用盐水(2x40ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(12-15％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(3-(4-氯苯基)异唑-5-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.400g，1.023mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.51min，MS：ES-390.70.
步骤e，f.采用与实施例1步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 4.30min，MS：ES+316.91；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(d，J＝6.8Hz，1H)，7.95-7.98(m，2H)，7.71(s，1H)，7.61-7.64(m，2H)，4.46-4.53(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)。
实施例219 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)异唑-5-甲酰胺
采用与实施例218所述方法类似的方法，在步骤a中采用4-(三氟甲基)苯甲醛，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.48min，MS：ES+350.91；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.35(d，J＝6.4Hz，1H)，8.17(d，J＝8.4Hz，2H)，7.93(d，J＝8.4Hz，2H)，7.80(s，1H)，4.47-4.54(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.42-3.49(m，1H)，3.34-3.39(m，1H)，2.11-2.19(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)。
实施例220 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
采用与实施例218所述方法类似的方法，在步骤a中采用3,4-二甲氧基苯甲醛，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.56min，MS：ES+343.12；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm9.24(d，J＝6.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.48-7.51(dd，J＝8，2.4Hz，1H)，7.45-7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，4.48-4.52(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(s，3H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.45-3.49(m，1H)，3.34-3.38(m，1H)，2.10-2.19(m，1H)，1.94-2.02(m，1H)。
实施例221 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
采用与实施例218所述方法类似的方法，在步骤a中采用3-甲氧基苯甲醛，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt 3.76min，MS：ES+313.46；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.30(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.44-7.52(m，3H)，7.09-7.12(m，1H)，4.48-4.52(m，1H)，3.84(s，3H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.34-3.37(m，1H)，2.12-2.17(m，1H)，1.95-2.00(m，1H)。
实施例222 N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
步骤a.在rt向2-亚甲基琥珀酸(CAS编号97-65-4)(5.000g，38.5mmol)在水(70ml)中的溶液中加入苯胺(3.000g，32.3mmol)。将该反应混合物在110℃加热30h。将得到的反应混合物冷却至rt，采用1MNaOH溶液(100ml)碱化。将得到的混合物在rt搅拌10min。过滤得到的沉淀，采用浓HCl酸化得到的滤液。通过过滤采集得到的沉淀，风干，得到5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(2.000g，9.76mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.70min，MS：ES+206.18；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 12.78(s，1H)，7.63-7.66(m，2H)，7.36-7.40(m，2H)，7.15(t，J＝7.2Hz，1H)，4.03-4.08(m，1H)，3.95-3.99(m，1H)，3.32-3.39(m，1H)，2.67-2.82(m，2H)。
步骤b.在0℃向5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸(1.000g，4.88mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中缓慢地加入SOCl2(0.658g，5.82mmol)，历时30min。将该反应混合物在rt搅拌1h。减压浓缩得到的反应混合物，得到5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.900g，4.11mmol)。LCMS：方法C，1.90min，MS：ES+220.50。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c.向5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酸酯(1.500g，6.85mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入9-BBN(0.5M的THF溶液)(15ml，7.50mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。减压蒸发得到的反应混合物，通过急骤色谱法纯化(40％EtOAc的己烷溶液)，得到1-苯基吡咯烷-3-甲酸甲酯(0.640g，3.12mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.44min。MS：ES+205.90.
步骤d-g.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.55min，MS：ES+285.28；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.36(d，J＝6.8Hz，1H)，7.15(t，J＝8.4Hz，2H)，6.59(t，J＝7.2Hz，1H)，6.52(d，J＝7.6Hz，2H)，4.23-4.27(m，1H)，3.37-3.55(m，4H)，3.24-3.32(m，3H)，3.14-3.22(m，1H)，3.03-3.09(m，1H)，2.01-2.17(m，3H)，1.75-1.82(m，1H)。
实施例223 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
步骤a.在rt向3,4-二氟苯甲醛(1.000g，7.04mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入4-甲基-1H-咪唑(0.580g，7.07mmol)和K2CO3(1.200g，8.70mmol)。将该反应混合物在110℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入饱和NaHCO3水溶液(150ml)。用EtOAc(3x50ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(30-50％EtOAc的己烷溶液)，得到3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.300g，6.37mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.38min，MS：ES+205.19；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.02(s，1H)，8.07(s，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.89-7.92(m，2H)，7.40(s，1H)，2.18(s，3H)。
步骤b.在rt向3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(1.300g，6.37mmol)在MeOH：水(7：1，16ml)中的溶液中加入KOH(1.420g，25.36mmol)。将该反应混合物在65℃加热。在65℃将H2O2溶液(30％w/w的水溶液)(5.60ml，49.41mmol)缓慢地加到该反应混合物中，搅拌16h。将得到的反应混合物冷却至rt，减压浓缩。将得到的混合物倾入水(200ml)，采用1M HCl溶液酸化，用EtOAc(100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲醛(0.550g，2.50mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.25min，MS：ES+221.19。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c-e.采用与实施例1所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.12min，MS：ES+313.98；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.78(d，J＝6.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.92-7.96(dd，J＝12.0，1.6Hz，1H)，7.83-7.85(m，1H)，7.74-7.78(m，1H)，7.36(s，1H)，4.47-4.50(m，1H)，3.63-3.67(m，1H)，3.53-3.59(m，1H)，3.45-3.49(m，1H)，3.32-3.33(m，1H)，2.18(s，3H)，2.08-2.16(m，1H)，1.93-2.00(m，1H)。
实施例224(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
采用与实施例223所述方法类似的方法，在步骤c中采用1-N-BOC-(3R)-3-(甲基氨基)吡咯烷，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.10min，MS：ES+328.02；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.97(s，1H)，7.69(t，J＝8.0Hz，1H)，7.55-7.62(m，1H)，7.34-7.42(m，1H)，7.32(s，1H)，4.32-4.37(m，1H)，3.52-3.54(m，2H)，3.44-3.47(m，2H)，2.89(s，3H)，2.18(s，3H)，2.02-2.09(m，2H)。
实施例225 N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
步骤a.向2-乙烯基吡啶(CAS编号100-69-6)(5.000g，47.62mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入TFA(0.542g，4.75mmol)。将该反应混合物在rt搅拌5min，然后通过滴加N-苄基-1-甲氧基-N-((三甲基甲硅烷基)甲基)甲胺(CAS编号93102-05-7)(16.92g，71.39mmol)在DCM(30ml)中的溶液处理，历时45min。将该反应混合物在rt搅拌16h。将该反应混合物倾入饱和NaHCO3水溶液(250ml)，用DCM(3x100ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶(8.00g，33.61mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.52min，MS：ES+239.25。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b.在rt向2-(1-苄基吡咯烷-3-基)吡啶(5.00g，21.01mmol)在EtOH(50ml)中的溶液中加入20％批Pd(OH)2碳(50％含湿量)(2.50g)。在rt将聚甲基羟基硅烷(5.00ml)加到该反应混合物中，历时10min。将得到的反应混合物在rt搅拌1h，然后添加BOC酸酐(9.150g，41.97mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。通过C盐床过滤得到的反应混合物，用MeOH(50ml)洗涤。减压浓缩合并的滤液。通过柱色谱法纯化得到的残余物(10％EtOAc的己烷溶液)，得到3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(2.50g，10.08mmol)。LCMS：方法C，Rt1.84min，MS：ES+249.40.
步骤c.在rt向3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，2.016mmol)在DCM(4ml)中的溶液中加入TFA(0.459g，4.03mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h。减压蒸发得到的反应混合物。将得到的残余物与DCM(3x10ml)一起共蒸发，高度真空干燥，得到2-(吡咯烷-3-基)吡啶TFA盐(0.260g，0.984mmol)。MS：ES+149.0。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤d-f.采用与实施例5所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 2.84min，MS：ES+285.98；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.51(d，J＝4.0Hz，1H)，7.72-7.77(m，1H)，7.34(d，J＝7.6Hz，1H)，7.24-7.27(m，1H)，6.24(d，J＝6.4Hz，1H)，4.09-4.18(m，1H)，3.68-3.73(m，1H)，3.47-3.57(m，4H)，3.36-3.45(m，1H)，3.27-3.31(m，1H)，3.16-3.19(m，2H)，2.19-2.25(m，1H)，1.95-2.11(m，2H)，1.80-1.88(m，1H)。
实施例226 N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺
采用与实施例5所述方法类似的方法，在步骤a中采用1-甲基-4-(吡咯烷-3-基)-1H-吡唑(CAS编号1211542-11-8)，合成了该化合物。LCMS：方法H，Rt 13.27min，MS：ES+289.07；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.54(s，1H)，7.31(s，1H)，6.18(d，J＝6.4Hz，1H)，4.11-4.14(m，1H)，3.78(s，3H)，3.60-3.64(m，1H)，3.45-3.52(m，2H)，3.36-3.41(m，2H)，3.21-3.28(m，1H)，3.15-3.18(m，2H)，3.04-3.08(m，1H)，2.12-2.14(m，1H)，1.95-2.02(m，1H)，1.77-1.87(m，2H)。
实施例227 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基异唑-5-甲酰胺
步骤a.向2-甲氧基异烟醛(CAS编号72716-87-1)(0.500g，3.65mmol)在MeOH(7ml)中的溶液中加入NH2OH.HCl(0.503g，7.29mmol)在rt。将该反应混合物在70℃加热1h。减压浓缩得到的反应混合物，得到(E)-2-甲氧基异烟醛肟(1.20g，定量)。LCMS：方法A，Rt2.54min，MS：ES+152.91。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b.在0℃向(E)-2-甲氧基异烟醛肟(0.600g，3.95mmol)在DMF(7ml)中的溶液中加入N-氯琥珀酰亚胺(0.787g，5.92mmol)。将该反应混合物在rt搅拌3h。将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(0.900g，5.92mmol)和丙炔酸甲酯(0.500g，5.95mmol)加到反应混合物中，在rt搅拌16h。将得到的混合物倾入冷水(150ml)，用EtOAc(2x100ml)萃取。用盐水(100ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(70％EtOAc的己烷溶液)，得到3-(2-甲氧基吡啶-4-基)异唑-5-甲酸甲酯(0.330g，1.410mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.17min，MS：ES+235.25.
步骤c-f.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.68min，MS：ES+328.02；1H NMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm 8.34(d，J＝5.2Hz，1H)，7.59(s，1H)，7.50(dd，J＝5.6，1.6Hz，1H)，7.34(s，1H)，4.50-5.10(m，1H)，3.94(s，3H)，3.56-3.65(m，2H)，3.41-3.51(m，2H)，3.04(s，3H)，2.10-2.23(m，2H)。
实施例228 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(N-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酰胺
步骤a.将4-氨基-2-氟苯甲酸甲酯(0.300g，1.77mmol)和甲酸乙酯(10ml)的混合物在80℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，减压浓缩，得到2-氟-4-甲酰氨基苯甲酸甲酯(0.332g，1.685mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.79min，MS：ES-196.12.
步骤b.在0℃向2-氟-4-甲酰氨基苯甲酸甲酯(0.332g，1.68mmol)在THF(5ml)中的溶液中加入1MBH3.THF复合物在THF中的溶液(8.42ml，8.43mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。将得到的反应混合物冷却至0℃，用10％HCl的MeOH溶液(5ml)酸化。将该反应混合物在50℃加热1h。将得到的反应混合物冷却至0℃，采用饱和NaHCO3水溶液碱化。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的残余物倾入水(30ml)，用EtOAc(2x20ml)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层，过滤，减压浓缩，得到2-氟-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(0.331g，定量)。LCMS：方法C，Rt 2.031min。MS：ES+184.06。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c.在0℃向2-氟-4-(甲基氨基)苯甲酸甲酯(0.331g，1.81mmol)在吡啶(3ml)中的溶液中加入苯磺酰氯(0.383g，2.17mmol)，搅拌1h。将得到的反应混合物倾入饱和柠檬酸水溶液(20ml)，用EtOAc(30ml)萃取。用饱和柠檬酸水溶液(2x20ml)洗涤有机层。用盐水(20ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-氟-4-(N-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酸甲酯(0.506g，1.56mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.36min，MS：ES+324.19。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤d-g.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 4.00min，MS：ES+402.94；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(d，J＝6.4Hz，1H)，7.72-7.75(m，1H)，7.53-7.64(m，5H)，7.09-7.15(m，2H)，4.41-4.45(m，1H)，3.60-3.64(m，1H)，3.42-3.53(m，2H)，3.26-3.29(m，1H)，3.17(s，3H)，2.06-2.15(m，1H)，1.87-1.93(m，1H)。
实施例229 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
步骤a.在rt向6-溴-1H-吲哚-2-甲酸(CAS编号16732-65-3)(0.249g，1.04mmol)在THF(8ml)中的溶液中加入DIPEA(0.402g，3.112mmol)和HATU(0.394g，1.04mmol)。将该反应混合物在rt搅拌10min。在rt将(R)-3-氨基-1N-BOC-吡咯烷(CAS编号147081-49-0)(0.193g，1.03mmol)在THF(2ml)中的溶液中滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌1h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用DCM(2x25ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(40％EtOAc的己烷溶液)，得到(R)-3-(6-溴-1H-吲哚-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.400g，0.980mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.24min，MS：ES+408.50，410.50.
步骤b.向(R)-3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.460g，1.130mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入Cs2CO3(0.730g，2.239mmol)和碘甲烷(0.320g，2.254mmol)。将该反应混合物在100℃加热2.5h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(150ml)。用DCM(2x25ml)萃取得到的混合物。用盐水(25ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到(R)-3-(6-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酰氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.400g，0.95mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.61min，MS：ES+422.30，424.30。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c-e.采用与实施例3步骤b-d所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.56min，MS：ES+349.11；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.62(d，J＝6.8Hz，1H)，8.18(s，1H)，7.94(s，1H)，7.72(s，1H)，7.61(d，J＝8.4Hz，1H)，7.33(d，J＝8.0Hz，1H)，7.12(s，1H)，4.47-4.50(m，1H)，4.00(s，3H)，3.88(s，3H)，3.63-3.67(m，1H)，3.56-3.58(m，1H)，3.43-3.47(m，2H)，2.11-2.14(m，1H)，1.96-1.97(m，1H)。
实施例230 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
采用与实施例229所述方法类似的方法，在步骤a中采用5-溴吲哚-2-甲酸(CAS编号7254-19-5)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.56min，MS：ES+349.04；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.68(d，J＝6.8Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.85(s，1H)，7.79(s，1H)，7.48-7.53(m，2H)，7.11(s，1H)，4.46-4.50(m，1H)，3.96(s，3H)，3.86(s，3H)，3.63-3.67(m，1H)，3.54-3.60(m，1H)，3.43-3.49(m，1H)，3.21-3.32(m，1H)，2.11-2.16(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)。
实施例231 (R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-(异二氢吲哚-2-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲
步骤a.在rt向2-氯吡啶-4-胺(0.500g，3.91mmol)在甲苯(5ml)中的溶液中加入异二氢吲哚(0.557g，4.68mmol)、叔丁醇钾(2.070g，9.76mmol)和BINAP(0.243g，0.390mmol)。给该反应混合物脱气5min，然后在rt添加Pd2(dba)3(0.178g，0.194mmol)。将该反应混合物在110℃加热4h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(200ml)。用DCM(3x100ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(3％MeOH的DCM溶液)，得到2-(异二氢吲哚-2-基)吡啶-4-胺(0.700g，3.317mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.68min，MS：ES+212.13.
步骤b-d.采用与实施例194步骤b-d所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.83min，MS：ES+363.08；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.60(s，1H)，7.92(d，J＝5.6Hz，1H)，7.39-7.42(m，2H)，7.30-7.33(m，2H)，6.91(d，J＝1.2Hz，1H)，6.82-6.84(m，1H)，4.85-4.93(m，1H)，4.68(s，4H)，3.50-3.58(m，2H)，3.36-3.42(m，1H)，3.30-3.32(m，1H)，2.90(s，3H)，1.95-2.07(m，2H)。
实施例232 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
步骤a.在rt向5-溴-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(CAS编号16732-70-0)(0.50g，1.86mmol)在DMF(5ml)中的溶液中加入K2CO3(0.521g，3.77mmol)和碘甲烷(0.536g，3.77mmol)。将该反应混合物在100℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(50ml)。用EtOAc(3x20ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.426g，1.52mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.83min，MS：ES+282.10，284.10。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b.在rt向5-溴-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.200g，0.71mmol)在1,2-二氯乙烷(10ml)中的溶液中加入三氟甲磺酸1-氟-2,4,6-三甲基吡啶鎓(CAS编号107264-00-6)(0.617g，2.13mmol)。将该反应混合物在100℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(30ml)。用EtOAc(3x10ml)萃取得到的混合物。用盐水(2x20ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法纯化得到的残余物(2％EtOAc的己烷溶液)，得到5-溴-3-氟-1-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(0.135g，0.450mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.96min，MS：ES+300.20，302.20.
步骤c-g.采用与实施例2所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.70min，MS：ES+367.07；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.64(d，J＝6.0Hz，1H)，8.17(s，1H)，7.91(s，1H)，7.79(s，1H)，7.57-7.59(m，2H)，4.51-4.52(m，1H)，3.86(s，3H)，3.83(s，3H)，3.64-3.75(m，1H)，3.39-3.56(m，3H)，2.13-2.18(m，1H)，1.94-1.99(m，1H)。
实施例233 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
步骤a.在rt向4-溴吡啶-2-甲腈(CAS编号62150-45-2)(1.50g，8.20mmol)在1,4-二烷：水(9：1，20ml)中的溶液中加入1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.870g，8.99mmol)和Cs2CO3(8.010g，24.57mmol)。给该反应混合物脱气10min，然后添加PdCl2(dppf)(0.598g，0.816mmol)。将该反应混合物在80℃加热1h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(40ml)。用EtOAc(3x75ml)萃取得到的混合物。用盐水(25ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物与正-戊烷(2x5ml)一起研磨，高度真空干燥，得到4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶腈(2.090g，11.36mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.66min，MS：ES+185.19。该物质未经进一步纯化直接用于下一步、
步骤b.在-5℃向4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶腈(0.900g，4.891mmol)在THF(40ml)中的溶液中加入1M LiAlH4的THF溶液(4.88ml，4.891mmol)。将该反应混合物在rt搅拌1h。用THF(50ml)稀释该反应混合物，用Na2SO4.10H2O(15.00g)处理，搅拌20min。过滤得到的反应混合物，用DCM(50ml)洗涤。减压浓缩合并的滤液。向得到的残余物中加入4M HCl的1,4-二烷溶液，形成相应的HCl盐。在氮气气氛中通过过滤采集得到的沉淀，高度真空干燥，得到(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺HCl盐(1.28g，定量)。MS：ES+189.12。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c.在0℃向(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲胺HCl盐(0.500g，2.22mmol)在DCM(30ml)中的溶液中加入DIPEA(0.860g，6.65mmol)。在0℃将氯氧代乙酸乙酯(0.300g，2.20mmol)在DCM(30ml)滴加到该反应混合物中的溶液中。将该反应混合物在rt搅拌1h。将得到的反应混合物倾入水(50ml)，用DCM(40ml)萃取。用盐水(20ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到2-(((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(0.540g，1.87mmol)。LCMS：方法F，Rt 4.49min，MS：ES+289.10。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤d.将2-(((4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基)甲基)氨基)-2-氧代乙酸乙酯(0.540g，1.87mmol)和P2O5(1.320g，9.295mmol)在POCl3(11ml)中的混合物在80℃加热48h。将得到的反应混合物冷却至rt，用饱和Na2CO3水溶液碱化。用EtOAc(3x50ml)萃取得到的混合物。用盐水(40ml)洗涤合并的有机相，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(80％EtOAc的己烷溶液)，得到7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.070g，0.259mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.78min，MS：ES+271.40.
步骤e-h.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.22min，MS：ES+336.07；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.32(d，J＝7.2Hz，1H)，8.80(d，J＝7.2Hz，1H)，8.28(s，1H)，8.01(s，1H)，7.93(s，1H)，7.51(s，1H)，7.26(d，J＝7.2Hz，1H)，4.52-4.57(m，1H)，3.88(s，3H)，3.55-3.64(m，2H)，3.38-3.51(m，2H)，2.02-2.14(m，2H)。
实施例234 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤a.在0℃向1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-甲酸(CAS编号142253-55-2)(3.00g，14.92mmol)在THF(30ml)中的溶液中加入CDI(2.70g，16.67mmol)。将该反应混合物在rt搅拌2h。将N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.90g，19.48mmol)在MeCN(45ml)中的溶液加到该反应混合物中，然后添加TEA(3.10ml，22.39mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。减压浓缩得到的反应混合物，倾入水(200ml)。用EtOAc(3x50ml)萃取得到的混合物。用柠檬酸溶液(100ml)和盐水(100ml)洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩，得到3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.40g，13.93mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.96min，MS：ES+245.20。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b.在0℃将CH3MgBr(3M的乙醚溶液)(9.25ml，27.75mmol)在甲苯：THF(7：3，48ml)中的混合物冷却至0℃。将3-(甲氧基(甲基)氨基甲酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(3.40g，13.93mmol)在THF(20ml)中的溶液中滴加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌1h。通过缓慢添加柠檬酸溶液(50ml)使得到的反应混合物猝灭。用EtOAc(3x50ml)萃取得到的反应混合物。用盐水(2x50ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-乙酰基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(2.150g，10.80mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.98min，MS：ES+144.10(M-56)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c.将3-乙酰基氮杂环丁烷-1-甲酸甲基叔丁酯(2.15g，10.80mmol)在N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(16ml，120.6mmol)中的混合物在110℃加热16h。减压浓缩得到的反应混合物，通过急骤色谱法纯化得到的残余物(80-100％EtOAc的己烷溶液)，得到(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.900g，7.48mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.91min，MS：ES+255.20.
步骤d.向(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.500g，1.97mmol)在EtOH(6ml)中的溶液中加入苯肼(0.280g，2.59mmol)和乙酸(0.05ml)。将该反应混合物在60℃加热4h。将得到的反应混合物冷却至rt，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的粗物质，得到3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(47％EtOAc/己烷)(0.170g，0.57mmol)和3-(1-苯基-1H-吡唑-5-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(70％EtOAc/己烷)(0.210g，0.70mmol)。将得到的3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯用于下一步。LCMS：方法C，Rt 2.58min，MS：ES+300.30；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)，7.49(t，J＝5.6Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，6.56(d，J＝2.4Hz，1H)，4.23(t，J＝8.0Hz，2H)，3.89-3.96(m，2H)，3.85-3.89(m，1H)，1.40(s，9H)。
步骤e.在rt向3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.270g，0.90mmol)在1,4-二烷(5ml)中的溶液中加入4M HCl的1,4-二烷溶液(5ml)。将该反应混合物在rt搅拌3h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的残余物与DCM(3x10ml)一起共蒸发，最终高度真空干燥，得到3-(氮杂环丁烷-3-基)-1-苯基-1H-吡唑HCl盐(0.270g，定量)。LCMS：方法C，Rt 1.53min，MS：ES+200.30。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤f-h.采用与实施例89所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 3.54min，MS：ES+337.22；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.46(d，J＝2.4Hz，1H)，7.81(d，J＝8.0Hz，2H)，7.48(t，J＝8.0Hz，2H)，7.29(t，J＝7.6Hz，1H)，6.54-6.57(m，2H)，4.13-4.21(m，3H)，3.84-3.94(m，3H)，3.45-3.54(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.13-3.17(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，1.77-1.82(m，1H)。
实施例235 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
采用与实施例134步骤a-e所述方法类似的方法，采用2-肼基吡嗪(CAS编号54608-52-5)，然后通过实施例5步骤a-c，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 3.04min，MS：ES+338.94；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.17(d，J＝1.2Hz，1H)，8.60(d，J＝2.4Hz，2H)，8.53-8.54(m，1H)，6.69(d，J＝2.4Hz，1H)，6.58(d，J＝6.8Hz，1H)，4.13-4.16(m，3H)，3.89-3.97(m，3H)，3.45-3.54(m，2H)，3.34-3.41(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，1.98-2.07(m，1H)，1.78-1.83(m，1H)。
实施例236 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤a.在rt向(E)-3-(3-(二甲基氨基)丙烯酰基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(如实施例234步骤a-c中所述)(0.900g，3.54mmol)在MeOH(10ml)中的溶液中加入NaOMe(0.480g，8.89mmol)。在rt将苄脒盐酸盐水合物(0.700g，4.47mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物回流5h。将得到的反应混合物冷却至rt，通过C盐床过滤，用MeOH(10ml)洗涤。减压浓缩滤液。通过柱色谱法纯化得到的残余物(25％EtOAc的己烷溶液)，得到3-(2-苯基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(0.610g，1.96mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.55min，MS：ES+312.13；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.83(d，J＝5.2Hz，1H)，8.42-8.44(m，2H)，7.51-7.55(m，3H)，7.39(d，J＝5.2Hz，1H)，4.23-4.26(m，2H)，4.13-4.10(m，2H)，3.96-4.01(m，1H)，1.42(s，9H)。
步骤b-e.采用与实施例134步骤e所述方法类似的方法，然后通过实施例5步骤a-c合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.63min，MS：ES+349.04；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.83-8.84(m，1H)，8.41-8.44(m，2H)，7.52-7.56(m，3H)，7.32-7.40(m，1H)，6.63(d，J＝6.4Hz，1H)，4.17-4.24(m，3H)，3.98-4.10(m，3H)，3.46-3.55(m，2H)，3.34-3.42(m，1H)，3.15-3.17(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，1.81-1.84(m，1H)。
实施例237 (R)-3-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
采用与实施例236所述方法类似的方法，在步骤a中采用4-氯苄脒盐酸盐(CAS编号14401-51-5)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.18min，MS：ES+382.97；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.45(d，J＝4.8Hz，1H)，8.42(d，J＝8.4Hz，1H)，7.62(d，J＝8.0Hz，2H)，7.43(d，J＝4.4Hz，1H)，6.65(d，J＝6.4Hz，1H)，4.14-4.24(m，3H)，3.99-4.09(m，3H)，3.45-3.55(m，3H)，3.34-3.42(m，1H)，3.14-3.17(m，1H)，1.99-2.04(m，1H)，1.80-1.83(m，1H)。
实施例238 (R)-3-(苄氧基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
步骤a.向3-羟基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.00g，4.016mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入溴化四丁基铵(0.129g，0.400mmol)和4M NaOH溶液(40ml)。在rt将苄基溴(1.43ml，12.05mmol)滴加到该反应混合物中的溶液中。将该反应混合物在80℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入盐水(50ml)。用DCM(50ml)萃取得到的混合物。用盐水(100ml)洗涤有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩，得到3-(苄氧基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.80g，定量)。LCMS：方法C，Rt 2.88min，MS：ES+340.30。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b.在0℃向3-(苄氧基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.80g，5.31mmol)在DCM(50ml)中的溶液中加入4M HCl的1,4-二烷溶液(18ml)。将该反应混合物在rt搅拌1h。减压浓缩得到的反应混合物。将得到的残余物与DCM(3x50ml)一起共蒸发。将得到的物质与乙醚(3x40ml)一起研磨，最终高度真空干燥，得到3-(苄氧基)-3-苯基氮杂环丁烷HCl盐(1.17g，4.25mmol)。LCMS：方法C，Rt 1.72min，MS：ES+240.23；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 9.76(s，1H)，9.48(s，1H)，7.45-7.53(m，5H)，7.33-7.36(m，5H)，4.38(s，2H)，4.30(s，2H)，4.17(s，2H)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤c-e.采用与实施例89所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 4.41min，MS：ES+377.06；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.45-7.51(m，4H)，7.26-7.40(m，6H)，6.69(d，J＝6.8Hz，1H)，4.20(s，2H)，4.14-4.17(m，1H)，4.13(s，4H)，3.44-3.53(m，2H)，3.35-3.41(m，1H)，3.13-3.16(m，1H)，1.98-2.03(m，1H)，1.76-1.81(m，1H)。
实施例239 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)二氢吲哚-5-甲酰胺
步骤a.在rt向2-氯-4-环丙基嘧啶(1.080g，7.01mmol)在DMF(10ml)中的溶液中加入二氢吲哚-5-甲酸甲酯(CAS编号339007-88-4)(1.000g，5.65mmol)和Cs2CO3(5.510g，16.90mmol)。给该反应混合物脱气30min，然后在rt添加Xantphos(0.320g，0.553mmol)和Pd2(dba)3(0.250g，0.273mmol)。将该反应混合物在120℃加热4h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入冰冷水(100ml)，用EtOAc(3x30ml)萃取。用冰冷水(25ml)洗涤合并的有机层，用Na2SO4干燥，过滤，减压浓缩。将得到的残余物与乙醚(25ml)一起研磨，高度真空干燥，得到2-氯-4-环丙基嘧啶(1.25g，4.21mmol)。LCMS：方法C，Rt 2.81min，MS：ES+296.40；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31-8.35(m，2H)，7.89(dd，J＝8.8，8.8Hz，1H)，7.85(s，1H)，6.70(d，J＝5.2Hz，1H)，4.28(t，J＝8.8Hz，2H)，3.90(s，3H)，3.21(t，J＝8.8Hz，2H)，1.94-1.98(m，1H)，1.23-1.28(m，2H)，1.11-1.08(m，2H)。该物质未经进一步纯化直接用于下一步。
步骤b-e.采用与实施例2步骤b-e所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 4.13min，MS：ES+375.22；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.31-8.35(m，2H)，7.60-7.64(m，2H)，6.71(d，J＝5.2Hz，1H)，6.16(d，J＝6.8Hz，1H)，4.71-4.73(m，1H)，4.26-4.30(m，2H)，3.75-3.80(m，1H)，3.54-3.66(m，2H)，3.39-3.42(m，1H)，3.19-3.24(m，2H)，2.27-2.34(m，1H)，1.95-2.07(m，2H)，1.22-1.27(m，2H)，1.19-1.21(m，2H)。
实施例240 (R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)-N-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺
采用与实施例239所述方法类似的方法，在步骤c中采用(R)-3-(甲基氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(CAS编号199336-83-9)，合成了该化合物。LCMS：方法A，Rt 4.48min，MS：ES+389.10；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 8.30-8.34(m，2H)，7.26-7.29(m，2H)，6.67(d，J＝4.8Hz，1H)，5.01-5.03(m，1H)，4.27(t，J＝8.8Hz，2H)，3.61-3.66(m，2H)，3.41-3.48(m，2H)，3.21(t，J＝8.8Hz，2H)，3.01(s，3H)，2.10-2.19(m，2H)，1.93-2.00(m，1H)，1.21-1.27(m，2H)，1.08-1.11(m，2H)。
实施例241 (3aR,6aR)-5-氰基-N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
步骤a.在rt向(2-甲基吡啶-4-基)硼酸(CAS编号579476-63-4)(0.500g，3.65mmol)和3-溴苯胺(0.620g，3.60mmol)在DMF：水(8：2，10ml)中的溶液中加入Cs2CO3(3.570g，10.95mmol)。给该反应混合物脱气30min，然后在rt添加Pd(PPh3)4(0.420g，0.363mmol)。将该反应混合物在90℃加热16h。将得到的反应混合物冷却至rt，倾入水(100ml)。用EtOAc(2x100ml)萃取得到的混合物。用Na2SO4干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化得到的残余物(70％EtOAc的己烷溶液)，得到3-(2-甲基吡啶-4-基)苯胺(0.450g，2.445mmol)。LCMS：方法C，Rt 0.97min，MS：ES+185.09
步骤b-d.采用与实施例89所述方法类似的方法由上述中间体，在步骤b中采用(3aR,6aR)-5-N-BOC-六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯(CAS编号370882-39-6)合成了标题化合物。LCMS：方法B，Rt 2.57min，MS：ES+348.16；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.49(d，J＝5.6Hz，1H)，8.43(s，1H)，7.94(s，1H)，7.61-7.63(m，1H)，7.49(s，1H)，7.40-7.42(m，1H)，7.34-7.36(m，2H)，4.36-4.40(m，1H)，3.52-3.60(m，4H)，3.41-3.47(m，1H)，3.25-3.29(m，1H)，2.92-3.97(m，1H)，2.45(s，3H)，1.99-2.08(m，1H)，1.82-1.86(m，1H)。
采用与实施例241所述方法类似的方法合成了表11中的化合物。
表11
实施例246 1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
采用制备型HPLC使实施例52进行进一步对映体分离；流动相：(A)己烷(B)IPA：MeOH(50：50)，柱：CHIRALPAK IC 250x21.0mm，5μm，流速：15ml/min，得到了标题化合物。LCMS：方法A，Rt 3.56min，MS：ES+308.06；手性HPLC：方法X，Rt 14.99min；1HNMR(400MHz，DMSO-d6，80℃)δppm 13.51(s，1H)，7.80-7.84(m，2H)，7.44-7.48(m，2H)，7.37-7.38(m，1H)，7.06(s，1H)，4.61-5.10(m，1H)，3.70-3.98(m，2H)，3.60-3.62(m，1H)，3.57-3.59(m，1H)，3.30-3.33(m，2H)，3.02-3.10(m，1H)，2.06-2.08(m，1H)，1.87-1.88(m，1H)。
实施例247 (3aR,6aR)-1-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3，4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
采用与实施例89所述方法类似的方法，在步骤a中采用(3aR,6aR)-5-N-BOC-六氢-吡咯并[3,4-b]吡咯(CAS编号370882-39-6)，合成了该化合物。LCMS：方法B，Rt 3.53min，MS：ES+313.34；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.30(t，J＝8.4Hz，2H)，6.97(t，J＝7.6Hz，1H)，6.83(d，J＝7.6Hz，2H)，4.98-5.01(m，1H)，4.40-4.44(m，1H)，4.25-4.29(m，2H)，3.90-3.94(m，1H)，3.78-3.82(m，1H)，3.49-3.54(m，2H)，3.34-3.40(m，3H)，3.18-3.22(m，1H)，2.85-2.87(m，1H)，1.88-1.95(m，1H)，1.75-1.76(m，1H)。
实施例248 N-(1-氰基哌啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺
步骤a.向3-苯基苯甲酸(0.2mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入HATU(0.2mmol)。将该反应混合物在0℃搅拌20min。在rt将3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)和DIPEA(0.6mmol)加到该反应混合物中。将该反应混合物在rt搅拌16h。减压浓缩得到的混合物。通过制备型-TLC(PE/EtOAc＝1：2)纯化得到的残余物，得到3-([1,1'-联苯基]-3-基甲酰氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS：ES+381.4.
步骤b，c.采用与实施例1步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。LCMS：方法D，Rt 2.82min，MS：ES+306.2.
实施例249 1-(3-苄基苯基)-3-(1-氰基哌啶-3-基)脲
步骤a.向1-苄基-3-异氰酰基苯(0.2mmol)在DCM(1ml)中的溶液中加入3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.2mmol)和DIPEA(0.6mmol)。将该反应混合物在rt搅拌16h。减压浓缩得到的混合物。通过制备型-TLC(PE/EtOAc＝1：2)纯化得到的残余物，得到3-(3-(3-苄基苯基)脲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。MS：ES+410.5.
步骤b，c.采用与实施例1步骤b、c所述方法类似的方法由上述中间体合成了标题化合物。MS：ES+335.2.
实施例250 1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
采用与实施例249所述方法类似的方法，合成了该化合物。LCMS：方法D，2.79min，MS：ES+337.2.
采用与实施例249所述方法类似的方法，在步骤a中采用3-氨基-1-吡咯烷甲酸叔丁酯(CAS编号186550-13-0)，合成了表12中的化合物。
表12
本发明化合物的生物活性
缩写：
TAMRA 羧基四甲基罗丹明
PCR 聚合酶链反应
PBS 磷酸缓冲盐水
EDTA 乙二胺四乙酸
Tris 2-氨基-2-(羟基甲基)-1,3-丙二醇
NP-40 Nonidet P-40，辛基苯氧基聚乙氧基乙醇
BSA 牛血清白蛋白
PNS 外周神经系统
BH3 Bcl-2同源结构域3
PTEN 磷酸酶和张力蛋白同系物
体外USP30 FP抑制试验
USP30生化动力学测定法。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。用反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM–β-巯基乙醇)将USP30CD(57-517，#64-0057-050Ubiquigent)稀释至0、0.005、0.01、0.05、0.1和0.5μl/孔当量。优化缓冲液的最佳温度、pH、还原剂、盐、温育时间和洗涤剂。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素的TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。将反应在室温温育并且每2min读数，持续120min。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
USP30生化IC50测定法
在96孔聚丙烯V型底板(Greiner#651201)中在50％DMSO中以21倍终浓度(对于100μM终浓度而言为2100μM)制备稀释板。典型8点稀释系列为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM终浓度。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。将1μl 50％DMSO或稀释的化合物加到所述的板中。用反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM–β-巯基乙醇)将USP30 CD(57-517，#64-0057-050Ubiquigent)稀释至0.05μl/孔当量，并且将10μl稀释的USP30加到化合物中。将酶和化合物在室温温育30min。通过添加50nM的经由异肽键连接至泛素所谓TAMRA标记的肽作为荧光偏振底物，启动反应。在添加底物和在室温2hr温育后即刻对反应进行读数。用PherastarPlus(BMG Labtech)进行读数。λ激发540nm；λ发射590nm。
体外USP30 FI抑制试验
USP30生化荧光强度动力学测定法。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。用反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM–β-巯基乙醇)将USP30 CD(Boston Biochem E-582或57-517，#64-0057-050Ubiquigent)稀释至0、0.0005、0.001、0.005,和0.01μl/孔当量。优化缓冲液的最佳温度、pH、还原剂、盐、温育时间和洗涤剂。通过添加终浓度为100nM的泛素-罗丹明110(U-555，Boston Biochem)启动反应。将反应体系在室温温育并且每2min读数，持续120min。用PherastarPlus(BMG Labtech)进行读数。λ激发487nm；λ发射535nm。
USP30生化荧光强度IC50测定法
在96孔聚丙烯V型底板(Greiner#651201)中在50％DMSO中以21倍终浓度制备稀释板(对于100μM终浓度而言为2100μM)。典型8点稀释系列为100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03μM终浓度。在黑色384孔板(小体积，Greiner 784076)中以21μl最终反应体积一式两份进行反应。将1μl 50％DMSO或稀释的化合物加到板中。用反应缓冲液(40mM Tris，pH 7.5，0.005％吐温20，0.5mg/ml BSA，5mM–β-巯基乙醇)将USP30稀释至0.001μl/孔当量，并且将10μl稀释的USP30加到化合物中。将酶和化合物在室温温育30min。通过添加终浓度为100nM的泛素-罗丹明110(U-555，Boston Biochem)启动反应。在添加底物和在室温2h温育后即刻对反应读数。用Pherastar Plus(BMG Labtech)进行读数。λ激发487nm；λ发射535nm。
示例性化合物在USP30生化FP或FI IC50试验中的活性
范围
A<0.1μM；
0.1<B<1μM；
1μM<C<10μM；
10μM<D<30μM
本发明的段落
1.具有式(I)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
n是1或2；
当n是1时，X是CR4R5，且当n是2时，X是CR6R7CR4R5(其中CR4R5与杂环N原子相邻)；
R2表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；
R1、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R9表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R10表示氢原子、C1-6烷基，或与R9或R11形成任选被取代的杂环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
Y表示共价键、NR11或任选被取代的C1-C3烷基；
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R12表示被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；且
其中该化合物不具有下式：
2.段落1的化合物，其中R12表示4－10元杂芳基、芳基、杂环基或3－8元环烷基环，其被一个或多个Q1-(R13)p取代，其中：
p是0或1；
Q1表示卤原子、氰基、氧代、共价键、-NR14-、-NR14R15,-CONR14-、-NR14CO-、氧原子、-CO-、-S(O)q-、-SO2NR14、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-SO2R14、-NR14COR15、-NR14CONR15R16、-NR14SO2NR15R16-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-C(O)R14和-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；
q是0、1或2；
R14、R15和R16各自独立地表示氢原子或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基；
当p是1时，R13表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环(当p是0时，Q1存在，且R13不存在)。
3.段落2的化合物，其中R13表示4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18；其中
Q2表示共价键、氧原子、-CO-或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；且
R16、R17、R18各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。
4.任何上述段落的化合物，其中R12选自苯基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、二氢吡啶基、异唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基和喹啉基。
5.段落1的化合物，其具有式(II)的结构
或其药学上可接受的盐，其中n、X、R1、R2、R3、R8、R9、R10、R12和Y如权利要求1至4中对式(I)的化合物所定义。
6.段落1的化合物，其具有式(IID)的结构
或其药学上可接受的盐，其中：
R12表示4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，其被一个或多个Q1-(R13)p取代；
p是0或1；
Q1表示卤原子、氰基、氧代、共价键、-NR14-、-NR14R15、-CONR14-、-NR14CO-、氧原子、-CO-、-S(O)q-、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-SO2R14、-NR14R15、-NR14COR15、-NRCONR14R15、-CONR14R15、-CO2R14、-NR14CO2R15、-SO2NR14R15、-CONR14、-C(O)R14和-NR14SO2R15或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；且
R13表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环。
7.段落6的化合物，其中：
R12表示5或6元芳基或杂芳基，其被Q1-(R13)p的一个或两个取代；
p是0或1；
Q1表示卤原子、共价键，C1-C3烷氧基或C1-C3烷基；且
R13表示5或6元芳基、杂芳基或杂环基环，其中所述环任选地被C1-C3烷基取代。
8.如段落1中所定义的式(I)的化合物，其选自：
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
2'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺
3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2,4-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯甲酰胺
3'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
2-([1,1’-联苯]-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)乙酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
6-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)烟酰胺
4-(5-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)烟酰胺
6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺
2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂庚环-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)异唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
(R)-6-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
(R)-2-(2-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-甲基脲
(3aR,6aR)-1-([1,1'-联苯基]-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯基异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-(3-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基嘧啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基哒嗪-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
2-(2-氯苯基)-N-((3R,4R)-1-氰基-4-羟基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-吗啉代烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-6-(4-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟吡啶酰胺
(R)-3-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,3-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-苯基吗啉-4-甲酰胺
(R)-4-(2-氯-6-氟苄基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,4-二氮杂庚环-1-甲酰胺
(R)-4-苄基-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,4-二氮杂庚环-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氟-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(哒嗪-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-异丁基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-7-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
N-((2R,3R)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
3-氯-N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺
N-((3R,4R)-1-氰基-4-氟吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-((3R,4R)-1-氰基-4-环丙基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
N-((3S,4S)-1-氰基-4-甲氧基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(3aR,6aR)-1-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)脲
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(3aR,6aR)-N-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-N-(5-氯-2-氟苯基)-5-氰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(5-苯基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-乙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)四氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-3-(3-(3-吗啉代苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(4-环丙基嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(N-甲基异丁酰氨基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-甲酰胺
(R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(N-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-(异二氢吲哚-2-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(苄氧基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)二氢吲哚-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)-N-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
N-(1-氰基哌啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺
1-(3-苄基苯基)-3-(1-氰基哌啶-3-基)脲
1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
1-(3-苄基苯基)-3-(1-氰基吡咯烷-3-基)脲
1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-氰基吡咯烷-3-基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
3-(3-苄基苯基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
3-(3-氯苯基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲
3-([1,1’-联苯]-4-基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氯苯基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-2-苯基吗啉-4-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基二氢吲哚-1-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
(R)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
(3aR,6aR)-1-(3-氯-4-吗啉代苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(二氢吲哚-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
9.药物组合物，它包含如段落1－8任何一个中所定义的式(I)的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
10.如段落1－8任何一个中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或如段落9中所定义的组合物，用于疗法。
11.如段落1－8任何一个中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或如段落9中所定义的组合物，用于治疗牵涉线粒体功能障碍的病症。
12.根据段落11应用的化合物或组合物，其中所述的牵涉线粒体功能障碍的病症选自：神经变性疾病；线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和中风样发作(MELAS)综合征；Leber氏遗传性视神经病(LHON)；癌症；神经病、共济失调、视网膜炎色点-母系遗传性利氏(Leigh)综合征(NARP-MILS)；Danon病；糖尿病；代谢紊乱；导致心肌梗死的缺血性心脏病；精神病，例如精神分裂症；多发性硫酸酯酶缺乏症(MSD)；黏脂质累积病II(ML II)；黏脂质累积病III(ML III)；黏脂质累积病IV(MLIV)；GM1-神经节苷脂贮积病(GM1)；神经元蜡样脂-脂褐质沉积病(NCL1)；阿尔佩斯(Alpers)病；Barth综合征；β-氧化缺陷；肉碱-酰基-肉碱缺乏病；肉碱缺乏病；肌酸缺乏综合征；辅酶Q10缺乏；复合物I缺乏；复合物II缺乏；复合物III缺乏；复合物IV缺乏；复合物V缺乏；COX缺乏；慢性进行性外侧眼肌麻痹综合征(CPEO)；CPT I缺乏；CPT II缺乏；II型戊二酸尿症；基-塞二氏(Kearns-Sayre)综合征；乳酸酸中毒；长链酰基CoA脱氢酶缺乏(LCHAD)；利氏病或综合征；致命性婴儿心肌病(LIC)；勒夫特(Luft)病；II型戊二酸尿症；中链酰基CoA脱氢酶缺乏(MCAD)；肌阵挛型癫痫和蓬毛样红纤维素(MERRF)综合征；线粒体细胞病；线粒体退行性共济失调综合征；线粒体DNA消耗综合征；肌肉神经胃肠紊乱和脑病；Pearson综合征；丙酮酸脱氢酶缺乏；丙酮酸羧化酶缺乏；POLG突变；中/短链3-羟基酰基-CoA脱氢酶(M/SCHAD)缺乏；以及极长链酰基-CoA脱氢酶(VLCAD)缺乏。
13.用于段落11的用途的化合物或组合物，其中牵涉线粒体功能障碍的病症是中枢神经系统障碍。
14.如段落1－8任何一个中所定义的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或如段落9中所定义的组合物，用于治疗癌症。
15.治疗或预防牵涉线粒体功能障碍的病症或癌症的方法，该方法包括向受试者施用有效量的如段落1－8任何一个中所定义的化合物或段落9的药物组合物。
16.式(IA)的化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗牵涉线粒体功能障碍的病症或癌症，
其中
n是1或2；
当n是1时，X是CR4R5，且当n是2时，X是CR6R7CR4R5(其中CR4R5与杂环N原子相邻)；
R2表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；
R1、R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R9表示氢原子、氟原子、氰基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R10表示氢原子、C1-6烷基，或与R9或R11形成任选被取代的杂环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
Y表示共价键，NR11或任选被取代的C1-C3烷基；
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环，其中所述环任选地包含一个或多个另外的杂原子；
R12表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环。

Claims (21)

1.具有式(II)的化合物
或其药学上可接受的盐，其中：
m是0或1；
当m是1时，Z是-C(R6)(R7)-；
R2表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环；
R3、R4和R5各自独立地表示氢原子、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R1、R6、R7和R8各自独立地表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C3烷基或任选被取代的C1-C3烷氧基；
R9表示氢原子、氟原子、氰基、羟基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C1-C3烷氧基、任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的杂环；
R10表示氢原子、任选被取代的C1-6烷基，或与R9形成任选被取代的杂环，或与R11形成任选被取代的单环或双环，条件是当所述环是双环时，它不被NH2取代；
Y表示共价键、-(C0-C3)-亚烷基-N(R11)-(C0-C3)-亚烷基或任选被取代的C1-C3亚烷基；
R11表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基、4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，或与R10形成任选被取代的单环或双环杂环，条件是当所述环是双环时，它不被NH2取代；
R12表示被取代的单环、任选被取代的双环或任选被取代的三环3－14元杂芳基、杂环基、环烷基或芳基环；且
其中该化合物不具有下式：
2.根据权利要求1的化合物，其中R12是未取代的或被一个或多个-Q1-(R13)p取代，其中：
p是0或1；
Q1表示卤原子、氰基、氧代、羟基、共价键、-C0-C3亚烷基-NR14-、-C0-C3亚烷基-NR14R15、-C0-C3亚烷基-CONR14-、-C0-C3亚烷基-NR14CO-、-C0-C3亚烷基-NR14SO2-、氧原子、-C0-C3亚烷基-CO-、-C0-C3亚烷基-S(O)q-、-C0-C3亚烷基-SO2NR14、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、C1-C6羟基烷基、-C0-C3亚烷基-SO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14COR15、-C0-C3亚烷基-NR14CONR15R16、-C0-C3亚烷基-NR14SO2NR15R16、-C0-C3亚烷基-CONR14R15、-C0-C3亚烷基-CO2R14、-C0-C3亚烷基-NR14CO2R15、-C0-C3亚烷基-SO2NR14R15、-C0-C3亚烷基-C(O)R14和-C0-C3亚烷基-NR14SO2R15、NO2或任选被取代的C1-C6亚烷基、-C2-C6亚烯基或-C1-C6烷基；
q是0、1或2；
R14、R15和R16各自独立地表示氢原子或任选被取代的C1-C6烷基或任选被取代的C1-C6亚烷基；
当p是1时，R13表示任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环(当p是0时，Q1存在且R13不存在)。
3.根据权利要求2的化合物，其中R13表示4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环，其被一个或多个取代基取代，所述取代基选自卤素、任选被取代的C1-C6卤代烷基、任选被取代的C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的C2-C6烯基、任选被取代的C2-C6炔基、C1-C6羟基烷基、氧代、氰基、任选被取代的杂环基、任选被取代的环烷基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基、-Q2-R17、-Q2-NR17CONR18R19、-Q2-NR17R18、-Q2-COR17、-Q2-NR17COR18、-Q2-NR17CO2R18、-Q2-SO2R17、Q2-CONR17R18、-Q2-CO2R17、-Q2-SO2NR17R18和-Q2-NR17SO2R18；其中
Q2表示共价键、氧原子、-CO-或C1-C6亚烷基或C2-C6亚烯基；且
R16、R17、R18各自独立地表示氢、任选被取代的C1-C6烷基、任选被取代的杂环基、任选被取代的杂芳基、任选被取代的芳基或任选被取代的环烷基。
4.根据任一上述权利要求的化合物，其中R12选自苯基、吡咯烷基、噻唑基、吡啶基、二氢吡啶基、异唑基、唑基、咪唑基、吡唑基、哒嗪基、嘧啶基、吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、氮杂环丁烷基、吲唑基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、二氢吲哚基、哌嗪基、吗啉基、二氮杂庚环基、四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚基、苯并吗啉基和吡咯并吡啶基。
5.根据任一上述权利要求的化合物，其中R12是含氮环，其选自氮杂环丁烷基和吡咯烷基，且Y是共价键，其连接至所述氮杂环丁烷基或吡咯烷基环的氮。
6.根据任一上述权利要求的化合物，其中Q1选自卤素、氰基、氧代、共价键、-NR14R15-、-NR14CO-、氧原子、-C0-C3亚烷基-O-C0-C3亚烷基、C1-C6烷氧基、-NR14-、-NR14COR15、C1-C6烷基、C1-C3亚烷基，其中所述烷基和烷氧基任选地被氟取代；且R14和R15各自独立地表示氢原子或C1-C3烷基。
7.根据权利要求2－6任一项的化合物，其中R13选自苯基、吡啶基、吡唑基、咪唑基、异唑基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、喹啉基、吡咯烷基、苯并吡唑基、异二氢吲哚基、四氢喹啉基、高哌嗪基、嘧啶基、咪唑并嘧啶基、咪唑并吡啶基、吲唑基、吡咯并吡啶基、异唑基、苯并咪唑基、哒嗪基、环丙基、吡唑并嘧啶基、吡咯并嘧啶基、二氢异喹啉基和咪唑并吡嗪基。
8.根据任一上述权利要求的化合物，其中m是0。
9.根据任一上述权利要求的化合物，其中R10表示氢原子、任选被取代的C1-C6烷基，或与R9形成任选被取代的杂环，或与R11形成任选被取代的5或6元单环。
10.根据任一上述权利要求的化合物，其中R1、R3、R4、R5和R6、R7和R8，如果存在，各自独立地表示氢原子，且其中R2表示氢或甲基。
11.根据任一上述权利要求的化合物，其中R9表示氢、氟原子、羟基、甲基、甲氧基、环丙基或与R10形成5元杂环。
12.根据任一上述权利要求的化合物，其中R10与R9形成5元杂环。
13.根据上述权利要求的化合物，其中R12是被至少-Q1-(R13)p取代的5或6元杂芳基或芳基环，其中p是1，Q1是共价键，且R13是任选被取代的4－10元杂芳基、杂环基、芳基或3－8元环烷基环。
14.根据任一上述权利要求的化合物，它具有结构式(III)
或其药学上可接受的盐，其中m、Z、R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12和Y如根据权利要求1－13中对式(II)的化合物所定义。
15.如权利要求1中所定义的式(II)的化合物，它选自下组化合物：
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
2'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-3-氟苯甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基噻唑-2-甲酰胺
3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基-1H-咪唑-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2,4-二氟苄基)-5-氧代吡咯烷-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(3,5-二甲基异唑-4-基)苯甲酰胺
3'-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2'-甲氧基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯氧基苯甲酰胺
2-([1,1’-联苯]-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)乙酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-苯基喹啉-4-甲酰胺
6-(4-氨基甲酰基哌啶-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(2,4-二氟苯基)哌嗪-1-基)烟酰胺
4-(5-((1-氰基吡咯烷-3-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸乙酯
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(2-(吡啶-3-基)吡咯烷-1-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)烟酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-(吡啶-4-基)哌啶-1-基)烟酰胺
6-(苄基(甲基)氨基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(4-苯氧基哌啶-1-基)吡啶酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺
2-(4-乙酰基-1,4-二氮杂庚环-1-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-4-基)异唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
(R)-6-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)烟酰胺
(R)-2-(2-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)苯甲酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基吡咯烷-1-甲酰胺
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(吡啶-4-基)苯甲酰胺
(S)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-苯基吡啶酰胺
(R)-4-(3-氯吡啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基苯甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基)-1-甲基脲
(3aR,6aR)-1-([1,1'-联苯基]-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯基异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(1-苯基-1H-咪唑-4-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(吡啶-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(4-(3-氯吡啶-4-基)-3-甲氧基苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(2-氧代-6-苯基-1,2-二氢吡啶-3-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(N-甲基异丁酰氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基嘧啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-3-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)异唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基哒嗪-3-甲酰胺
N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-苯基噻唑-5-甲酰胺
N-((3S,4R)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-5-苯基噻唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(5-(三氟甲基)-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
2-(2-氯苯基)-N-((3R,4R)-1-氰基-4-羟基吡咯烷-3-基)噻唑-5-甲酰胺
N-(1-氰基-3-甲基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-吗啉代烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-苯基-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-6-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3,5-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,6-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-3-甲氧基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-6-(4-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-吗啉代吡啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(1-甲基-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟吡啶酰胺
(R)-3-氯-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,3-二氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-4-甲基吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯氧基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(1H-苯并[d]咪唑-2-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-苯基哌嗪-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-苯基吗啉-4-甲酰胺
(R)-4-(2-氯-6-氟苄基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,4-二氮杂庚环-1-甲酰胺
(R)-4-苄基-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,4-二氮杂庚环-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1,3,4,9-四氢-2H-吡啶并[3,4-b]吲哚-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-氟异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-氟-2-(异二氢吲哚-2-基)异烟酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-吗啉代苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2,5-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-(嘧啶-2-基氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-4-((4-甲基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-((4-甲氧基嘧啶-2-基)氨基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(1-苯基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(哒嗪-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-异丁基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1-异丁基-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(环丙基甲基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-1H-吲唑-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-甲基-1H-苯并[d]咪唑-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-7-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-7-(6-甲基吡啶-3-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-N-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-7-(2-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-吗啉代咪唑并[1,2-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-6-(3-氰基苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-3-氟咪唑并[1,2-a]吡啶-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
N-((2R,3R)-1-氰基-2-甲基吡咯烷-3-基)-5-(4-氟苯基)吡啶酰胺
3-氯-N-((3R,4S)-1-氰基-4-甲基吡咯烷-3-基)-4-吗啉代苯甲酰胺
N-((3R,4R)-1-氰基-4-氟吡咯烷-3-基)-[1,1'-联苯基]-4-甲酰胺
N-((3R,4R)-1-氰基-4-环丙基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
N-((3S,4S)-1-氰基-4-甲氧基吡咯烷-3-基)-N-甲基-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-5-(2-甲基-6-(三氟甲基)嘧啶-4-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(2,6-二甲基嘧啶-4-基)-2-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(5-氟-2-甲基嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-(三氟甲基)嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(2-甲基-3H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(咪唑并[1,2-a]吡嗪-3-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(吡唑并[1,5-a]嘧啶-5-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-5-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-甲氧基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-甲氧基苯基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(3-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(3aR,6aR)-1-(3-苯基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)脲
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(3aR,6aR)-N-(4-氯-2-氟苯基)-5-氰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-氰基-2-氟苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-氰基-2,5-二氟苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-N-(5-氯-2-氟苯基)-5-氰基六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-5-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(5-苯基吡啶-2-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-(三氟甲基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-乙基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(2-甲氧基乙基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-乙基-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-3-(2-氧代-3-(4-苯基噻唑-2-基)四氢嘧啶-1(2H)-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-3-(3-(3-吗啉代苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)吡咯烷-1-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(4-环丙基嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]嗪-7-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-3-氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-((4-环丙基嘧啶-2-基)氨基)-2,3-二氟苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-4-(N-甲基异丁酰氨基)吡啶酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,3'-联吡啶]-6'-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-[2,4'-联吡啶]-2'-甲酰胺
(R)-3-(4-氯苯基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3-甲氧基苯基)异唑-5-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-N-甲基-4-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)苯甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(吡啶-2-基)吡咯烷-1-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡咯烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-甲基异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-2-氟-4-(N-甲基苯基磺酰氨基)苯甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-(异二氢吲哚-2-基)吡啶-4-基)-1-甲基脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-氟-1-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-7-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)咪唑并[1,5-a]吡啶-3-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-苯基-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(1-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-苯基嘧啶-4-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(2-(4-氯苯基)嘧啶-4-基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-3-(苄氧基)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-苯基氮杂环丁烷-1-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)二氢吲哚-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-(4-环丙基嘧啶-2-基)-N-甲基二氢吲哚-5-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(3-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(2-甲基吡啶-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2'-甲基-[3,4'-联吡啶]-6-基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
(3aR,6aR)-5-氰基-N-(2-氟-4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-1(2H)-甲酰胺
1-(3-苯基-1H-吡唑-5-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(3-苯氧基氮杂环丁烷-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
N-(1-氰基哌啶-3-基)-[1,1'-联苯基]-3-甲酰胺
1-(3-苄基苯基)-3-(1-氰基哌啶-3-基)脲
1-(1-氰基哌啶-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氯苯基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
1-(3-苄基苯基)-3-(1-氰基吡咯烷-3-基)脲
1-([1,1’-联苯]-4-基)-3-(1-氰基吡咯烷-3-基)脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3-苯氧基苯基)脲
3-(3-苄基苯基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
3-(3-氯苯基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(3-苯氧基苯基)脲
3-([1,1’-联苯]-4-基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氯苯基)-1-甲基脲
1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(4-(三氟甲基)苯基)脲
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-6-(3,5-二甲基异唑-4-基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-2-甲酰胺
N-((R)-1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-2-苯基吗啉-4-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基二氢吲哚-1-甲酰胺
(R)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基-3-(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)脲
(R)-3-(5-氯吡啶-2-基)-1-(1-氰基吡咯烷-3-基)-1-甲基脲
(3aR,6aR)-1-(3-氯-4-吗啉代苯甲酰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(3aR,6aR)-1-(二氢吲哚-1-羰基)六氢吡咯并[3,4-b]吡咯-5(1H)-甲腈
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(3,4-二甲基苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-3-(2,4-二氟苯基)异唑-5-甲酰胺
(R)-N-(1-氰基吡咯烷-3-基)-N-甲基-3-(2-甲基吡啶-4-基)异唑-5-甲酰胺。
16.制备根据权利要求1所定义的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐的方法，它包括使式(IVA)的胺与溴化氰反应：
其中R1、R2、R3、R4、R5、R8、R9、R10、R12、Z、Y和m如权利要求1中所定义。
17.药物组合物，它包含如权利要求1－15任一项中所定义的式(II)的化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂。
18.如权利要求1－15任一项中所定义的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求17中所定义的组合物，它用于疗法中。
19.如权利要求1－15任一项中所定义的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求17中所定义的组合物，它用于治疗牵涉线粒体功能障碍的病症。
20.如权利要求1－15任一项中所定义的式(II)的化合物或其药学上可接受的盐或如权利要求17中所定义的组合物，它用于治疗癌症。
21.治疗或预防牵涉线粒体功能障碍的病症或癌症的方法，该方法包括对受试者施用有效量的如权利要求1－15任一项中所定义的化合物或根据权利要求17的药物组合物。
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ZA (1) ZA201705717B (zh)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884068A (zh) * 2016-03-24 2018-11-23 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物
CN111303128A (zh) * 2020-04-07 2020-06-19 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用
CN112513036A (zh) * 2018-05-17 2021-03-16 福马治疗有限公司 用作泛素特异性肽酶30抑制剂的稠合双环化合物
CN113166108A (zh) * 2018-10-05 2021-07-23 福马治疗有限公司 作为泛素特异性蛋白酶30(usp30)抑制剂的稠合吡咯啉

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB201416754D0 (en) 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN107484415B (zh) * 2015-03-30 2021-01-29 特殊治疗有限公司 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
GB201521109D0 (en) * 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
JP6959332B2 (ja) 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体
GB201616511D0 (en) 2016-09-29 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
GB201616627D0 (en) * 2016-09-30 2016-11-16 Mission Therapeutics Limited Novel compounds
TWI771327B (zh) * 2016-10-05 2022-07-21 英商使命醫療公司 新穎化合物
JOP20190072A1 (ar) * 2016-10-13 2019-04-07 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd مشتقات 1، 3 سيكلوبوتان ثنائي الاستبدال أو آزيتيدين كمثبطات للإنزيم المخلق للبروستاجلاندين d المكون للدم
US10968172B2 (en) 2017-05-15 2021-04-06 Mitobridge, Inc. USP30 inhibitors
GB201708652D0 (en) * 2017-05-31 2017-07-12 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds and uses
US11059809B2 (en) 2017-06-20 2021-07-13 Mission Therapeutics Limited Substituted cyanopyrrolidines with activity as DUB inhibitors
MX2020003671A (es) * 2017-10-06 2020-08-03 Forma Therapeutics Inc Inhibicion de peptidasa especifica de ubiquitina 30.
EP3837262A1 (en) 2018-08-14 2021-06-23 Amgen Inc. N-cyano-7-azanorbornane derivatives and uses thereof
EP3897631A4 (en) 2018-12-20 2022-11-23 C4 Therapeutics, Inc. TARGETED PROTEIN DEGRADATION
GB201905371D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201905375D0 (en) 2019-04-16 2019-05-29 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201912674D0 (en) 2019-09-04 2019-10-16 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
WO2021202600A1 (en) * 2020-03-30 2021-10-07 The Scripps Research Institute Small molecule inhibitors of influenza hemagglutinin
JP2023520727A (ja) 2020-04-08 2023-05-18 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０阻害剤として活性を有するｎ－シアノピロリジン
JP2023527025A (ja) 2020-05-28 2023-06-26 ミッション セラピューティクス リミティド ミトコンドリア機能不全の治療のためのｕｓｐ３０阻害剤としてのｎ－（１－シアノ－ピロリジン－３－イル）－５－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）オキサゾール－２－カルボキサミド誘導体及び対応するオキサジアゾール誘導体
CN115698001A (zh) 2020-06-04 2023-02-03 特殊治疗有限公司 具有作为usp30抑制剂活性的n-氰基吡咯烷类化合物
BR112022024794A2 (pt) 2020-06-08 2022-12-27 Mission Therapeutics Ltd Hexahidropirrolo[3,4-b]pirrolo-5(1h)-carbonitrilas com atividade como inibidores de usp30 para uso no tratamento de disfunção mitocondrial, câncer e fibrose
GB202016800D0 (en) 2020-10-22 2020-12-09 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
EP4267559A1 (en) * 2020-12-22 2023-11-01 Gilead Sciences, Inc. Substituted indole compounds
US11661431B2 (en) 2021-04-16 2023-05-30 Gilead Sciences, Inc. Thienopyrrole compounds
AU2022362107A1 (en) 2021-10-11 2024-05-02 Anebulo Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of a cannabinoid receptor type 1 (cb1) modulator and methods of use and preparation thereof
WO2023099561A1 (en) 2021-12-01 2023-06-08 Mission Therapeutics Limited Substituted n-cyanopyrrolidines with activity as usp30 inhibitors
WO2024086708A2 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Ohio State Innovation Foundation Compositions and methods for preventing cardiomyopathy

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077073A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2009129371A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors
US20120077806A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5665754A (en) 1993-09-20 1997-09-09 Glaxo Wellcome Inc. Substituted pyrrolidines
US6187797B1 (en) 1996-12-23 2001-02-13 Dupont Pharmaceuticals Company Phenyl-isoxazoles as factor XA Inhibitors
WO2004022536A1 (en) 2002-09-04 2004-03-18 Glenmark Pharmaceuticals Limited New heterocyclic amide compounds useful for the treatment of inflammatory and allergic disorders: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EA014445B1 (ru) * 2005-02-22 2010-12-30 Дзе Риджентс Оф Дзе Юниверсити Оф Мичиган Низкомолекулярные ингибиторы mdm2 и их применения
EP2959900B1 (en) 2008-06-16 2017-03-08 University of Tennessee Research Foundation Compound for treatment of cancer
US8354444B2 (en) * 2008-09-18 2013-01-15 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted pyrrolidine-2-carboxamides
EP2358371B1 (en) 2008-10-31 2015-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. P2x3, receptor antagonists for treatment of pain
US8946231B2 (en) 2009-03-23 2015-02-03 Merck Sharp & Dohme Corp. P2X3, receptor antagonists for treatment of pain
BR112014009365B1 (pt) * 2011-10-19 2021-08-03 Vivolux Ab Composto para inibição de atividade desubiquitinadora, composição farmacêutica contendo-o e uso do mesmo
CA2861066C (en) 2012-01-12 2024-01-02 Yale University Compounds and methods for the enhanced degradation of targeted proteins and other polypeptides by an e3 ubiquitin ligase
CA2904393A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Araxes Pharma Llc Covalent inhibitors of kras g12c
WO2016019237A2 (en) 2014-07-31 2016-02-04 Pharmacyclics Llc Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
US10160727B2 (en) 2014-08-06 2018-12-25 Shionogi & Co., Ltd. Heterocycle and carbocycle derivatives having TrkA inhibitory activity
GB201416754D0 (en) * 2014-09-23 2014-11-05 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
CN107484415B (zh) * 2015-03-30 2021-01-29 特殊治疗有限公司 作为usp30抑制剂的1-氰基吡咯烷化合物
CN107849013B (zh) 2015-07-14 2022-03-29 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂用于治疗癌症的氰基吡咯烷类
GB201521109D0 (en) 2015-11-30 2016-01-13 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522267D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201522768D0 (en) 2015-12-23 2016-02-03 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201602854D0 (en) * 2016-02-18 2016-04-06 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201603779D0 (en) 2016-03-04 2016-04-20 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604638D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
GB201604647D0 (en) 2016-03-18 2016-05-04 Mission Therapeutics Ltd Novel compounds
MA43753A (fr) 2016-03-24 2018-11-28 Mission Therapeutics Ltd Dérivés 1-cyano-pyrrolidine comme inhibiteurs de dbu
JP6959332B2 (ja) * 2016-09-27 2021-11-02 ミッション セラピューティクス リミティド Ｕｓｐ３０の阻害剤としての活性を有するシアノピロリジン誘導体

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001077073A1 (en) * 2000-04-06 2001-10-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
WO2009129371A1 (en) * 2008-04-18 2009-10-22 Glaxo Group Limited Cathepsin c inhibitors
US20120077806A1 (en) * 2010-09-24 2012-03-29 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase Inhibitors and Methods for Use of the Same

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DRAMANE LAINE等: "Discovery of Novel Cyanamide-Based Inhibitors of Cathepsin C", 《ACS MED. CHEM. LETT.》 *
JEAN-PIERRE FALGUEYRET等: "Novel, Nonpeptidic Cyanamides as Potent and Reversible Inhibitors of Human Cathepsins K and L", 《J. MED. CHEM.》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN108884068A (zh) * 2016-03-24 2018-11-23 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物
CN108884068B (zh) * 2016-03-24 2021-02-26 特殊治疗有限公司 作为dub抑制剂的1-氰基-吡咯烷衍生物
CN112513036A (zh) * 2018-05-17 2021-03-16 福马治疗有限公司 用作泛素特异性肽酶30抑制剂的稠合双环化合物
CN112513036B (zh) * 2018-05-17 2024-05-24 福马治疗有限公司 用作泛素特异性肽酶30抑制剂的稠合双环化合物
CN113166108A (zh) * 2018-10-05 2021-07-23 福马治疗有限公司 作为泛素特异性蛋白酶30(usp30)抑制剂的稠合吡咯啉
CN111303128A (zh) * 2020-04-07 2020-06-19 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用
CN111303128B (zh) * 2020-04-07 2020-10-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种多环类化合物、其制备方法及应用

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