KR20190092518A

KR20190092518A - 메닌-mll 상호작용의 아제판 억제제

Info

Publication number: KR20190092518A
Application number: KR1020197019795A
Authority: KR
Inventors: 패트릭 레네 안기바우드; 비네트 판데; 바바라 헤르케르트; 다니엘 제이슨 크로스카이; 올리비에 알렉시스 조르주 쿠에롤; 애런 나타니엘 패트릭; 이사벨 노엘 콘스탄스 필라트
Original assignee: 얀센 파마슈티카 엔.브이.
Priority date: 2016-12-15
Filing date: 2017-12-14
Publication date: 2019-08-07
Also published as: EP3555103A1; KR102513564B1; IL267277A; CA3044739A1; US11530226B2; CN110248946B; CN110248946A; US20190322685A1; ES2901227T3; AU2017376599A1; US20200339594A1; MX2019007067A; IL267277B; EP3555103B1; BR112019012106A2; AU2017376599B2; JP7142010B2; JP2020512290A; US10745409B2

Abstract

본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 의약품(pharmaceutical agent), 구체적으로 질환, 예컨대 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료에 유용한 하기 화학식 I:
[화학식 I]

Description

메닌-MLL 상호작용의 아제판 억제제

본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 의약품(pharmaceutical agent), 구체적으로 질환, 예컨대 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료에 유용한 아제판 화합물, 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 및 메닌(menin)/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

혼합 직계성 백혈병 유전자(MLL; MLL1; KMT2A)에 영향을 미치는 염색체 재배열은 모든 연령군에 걸쳐 공격적 급성 백혈병을 초래하고, 여전히 대부분 불치병을 나타내며, 이는 신규한 치료적 접근법에 대한 시급한 필요성을 강조하게 된다. 이들 MLL의 염색체 전좌를 보유하는 급성 백혈병은 림프성, 골수성 또는 이중표현형 질환으로서 나타나고, 성인에서 급성 백혈병의 5 내지 10% 및 유아에서 대략 70%를 구성한다(문헌[Marschalek, Br J Haematol 2011. 152(2), 141-54]; 문헌[Tomizawa et al., Pediatr Blood Cancer 2007. 49(2), 127-32]).

MLL은 히스톤 H3, 라이신 4(H3K4)를 메틸화하고 다중단백질 복합체에서 기능하는 히스톤 메틸트랜스퍼라아제이다. Mll1의 유도가능한 기능 손실 대립유전자의 사용에 의해, Mll1이 조혈 줄기 세포(HSC)의 유지 및 B 세포의 발달에 필수적인 역할을 하지만 Mll1의 히스톤 메틸트랜스퍼라아제 활성은 조혈에 불필요함을 입증하였다(문헌[Mishra et al., Cell Rep 2011. 7(4), 1239-47]).

지금까지 MLL과 60개 초과의 상이한 파트너와의 융합이 보고되었고, 상기 융합은 백혈병 형성/진행과 연관되어 있었다(문헌[Meyer et al., Leukemia 2013. 27,　2165-2176]). 흥미롭게도, MLL의 SET(Su(var)3-9, zeste의 인핸서, 및 트리토락스(Su(var)3-9, enhancer of zeste, and trithorax)) 도메인은 키메라 단백질에서 보유되는 것이 아니라 융합 파트너로 대체된다(문헌[Thiel et al., Bioessays 2012.34, 771-80]). 융합 파트너에 의한 Dot1L 및/또는 pTEFb 복합체와 같은 염색질 변경 효소의 모집은 가장 유망한 것으로서 HOXA 유전자(예를 들어, HOXA9) 및 HOX 보조인자 MEIS1을 포함하는 MLL 표적 유전자의 증강된 전사 및 전사 신장을 초래한다. 이들 유전자의 이상 발현은 결과적으로 조혈 분화를 차단하고 증식을 향상시킨다.

다중 내분비 종양 유형 1(Multiple Endocrine Neoplasia type 1, MEN1) 유전자에 의해 코딩되는 메닌은 보편적으로 발현되며 주로 핵에 편재되어 있다. 이것은 많은 단백질과 상호작용하는 것으로 밝혀졌고, 따라서 다양한 세포 과정에 연루되어 있다. 메닌의 가장 잘 이해된 기능은 MLL 융합 단백질의 종양형성 보조인자로서의 역할이다. 메닌은 모든 융합 단백질에 보유된 MLL의 N-말단 단편 내의 2개의 모티프인 MBM1(메닌-결합 모티프 1) 및 MBM2와 상호작용한다(문헌[Thiel et al., Bioessays 2012.34, 771-80]). 메닌/MLL 상호작용은 수정체 상피-유래 성장 인자(LEDGF)를 위한 새로운 상호작용 표면의 형성을 초래한다. MLL은 LEDGF에 직접 결합하지만, 메닌은 MLL과 LEDGF 사이의 안정적인 상호작용 및 LEDGF의 PWWP 도메인을 통한 MLL 복합체의 유전자 특이적 염색질 모집을 위해 필수적이다(문헌[Cermakova et al., Cancer Res 2014. 15, 5139-51]; 문헌[Yokoyama & Cleary, Cancer Cell 2008. 8, 36-46]). 더욱이, 많은 유전자 연구에서 메닌이 MLL 융합 단백질에 의한 종양형성 형질전환에 절대적으로 요구됨이 밝혀졌으며, 이는 매력적인 치료 표적으로서의 메닌/MLL 상호작용을 시사한다. 예를 들어, Men1의 조건부 결실은 MLL 융합물을 이소 발현하는 골수 전구 세포에서 백혈병 유발을 방지한다(문헌[Chen et al., Proc Natl Acad Sci 2006. 103, 1018-23]). 이와 유사하게, 기능 손실 돌연변이에 의한 메닌/MLL 융합 상호작용의 유전자 파괴는 MLL 융합 단백질의 종양형성 특성을 무효화하고, 생체 내에서 백혈병의 발생을 차단하고 MLL-형질전환 백혈병 모세포의 분화 블록을 방출한다. 이들 연구에서는 또한, 메닌이 MLL 융합 단백질에 의한 HOX 유전자 발현의 유지에 요구됨을 보여주었다(문헌[Yokoyama et al., Cell 2005. 123, 207-18]). 게다가, 메닌/MLL 상호작용의 소분자 억제제가 개발되어 이 단백질/단백질 상호작용의 약물가능성(druggability)을 제시하였고, 상기 소분자 억제제는 또한 AML의 전임상 모델에서 효능을 보여주었다(문헌[Borkin et al., Cancer Cell 2015. 27, 589-602]; 문헌[Cierpicki and Grembecka, Future Med Chem 2014. 6, 447-462]). 메닌은 정상 조혈 중에 MLL1의 필수 보조인자가 아니라는 관찰과 함께(문헌[Li et al., Blood 2013. 122, 2039-2046]), 이들 데이터는 MLL 재배열 백혈병 및 활성 HOX/MEIS1 유전자 서명을 갖는 다른 암의 치료를 위한 유망한 새로운 치료적 접근법으로서 메닌/MLL 상호작용의 파괴를 입증한다. 예를 들어, MLL 유전자의 5' 영역 내에서 내부의 부분적 탠덤 복제(partial tandem duplication, PTD)는 신생 및 이차 AML뿐만 아니라 골수 이형성 증후군에서 주로 발견되는 또 다른 주요 이상을 나타낸다. 비록 MLL-PTD의 생물학적 기능 및 분자적 기전은 잘 이해되어 있지 않다 하더라도, 메닌/MLL 상호작용에 영향을 미치는 새로운 치료적 표적화 전략이 MLL-PTD-관련 백혈병의 치료에 효과적임을 또한 입증할 수 있을 것이다. 더욱이, 거세-저항성 전립선암은 메닌/MLL 상호작용에 의존성인 것으로 밝혀졌다(문헌[Malik et al., Nat Med 2015. 21, 344-52]).

다음과 같이 몇몇 참고문헌에는 메닌-MLL 상호작용을 표적으로 하는 억제제가 기술되어 있다: 국제 공개 제2011029054호, 문헌[J Med Chem 2016, 59, 892-913]에는 티에노피리미딘 및 벤조디아제핀 유도체가 기술되어 있으며; 국제 공개 제2014164543호에는 티에노피리미딘 및 티에노피리딘 유도체가 기술되어 있으며; 문헌[Nature Chemical BiologyMarch 2012, 8, 277-284] 및 문헌[Ren, J.; et al. Bioorg Med Chem Lett (2016), 26(18), 4472-4476]에는 티에노피리미딘 유도체가 기술되어 있으며; 문헌[J Med Chem 2014, 57, 1543-1556]에는 히드록시- 및 아미노메틸피페리딘 유도체가 기술되어 있으며; 문헌[Future Med Chem 2014, 6, 447-462]에는 소분자 및 펩티드 모방 화합물이 개관되어 있으며; 국제 공개 제2016/195776호에는 푸로[2,3-d]피리미딘, 9H-퓨린, [1,3]옥사졸로[5,4-d]피리미딘, [1,3]옥사졸로[4,5-d]피리미딘, [1,3]티아졸로[5,4-d]피리미딘, 티에노[2,3-b]피리딘 및 티에노[2,3-d]피리미딘 유도체가 기술되어 있으며; 국제 공개 제2016/197027호에는 5,6,7,8-테트라히드로피리도[3,4-d]피리미딘, 5,6,7,8-테트라히드로피리도]4,3-d]피리미딘, 피리도[2,3-d]피리미딘 및 퀴놀린 유도체가 기술되어 있다. 국제 공개 제2017112768호에는 메닌-MLL 상호작용의 억제제가 기술되어 있다. 국제 공개 제2017161002호에는 메닌-MLL의 억제제가 기술되어 있다. 국제 공개 제2017161028호에는 메닌-MLL의 억제제가 기술되어 있다.

본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다:

[화학식 I]

여기서,

R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂ 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y¹은 수소; C_1- ₆알킬; C_1- ₄알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 플루오로, -CN, 페닐, -OR^1Y, 및 -NR^2YR^2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬(여기서,

R^1Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^3y 및 -NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2Y 및 R^2YY는 각각 독립적으로, 수소; -C(=O)NR^1yR^2y 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^3y 및 -NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y² 및 Y³은 각각 독립적으로 수소; OH; NH₂; -C(=O)NR^1yR^2y; C_1- ₆알킬; 및 플루오로, -CN, -OR^3Y, 및 -NR^4YR^4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, Y² 및 Y³ 둘 다가 동일 탄소 원자에서의 치환체이고 Y² 또는 Y³ 중 하나가 OH 또는 NH₂이면, 다른 하나의 Y³ 또는 Y²는 H, C_1-6알킬, 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬, 또는 -OR^3Y 및 -NR^4YR^4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬(여기서,

R^3Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^6y 및 -NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4Y 및 R^4YY는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^6y 및 -NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1y, R^2y, R^3y, R^4y, R^5y 및 R^6y는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)로부터 선택된다:

(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R^1A가 수소이면, Y¹은 수소가 아님)임; 또는

(b) L은 -O-, -O-CR^1BR^1BB-, -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및 -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^B는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1b, R^2b, 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1B는 수소; -C(=O)NR^3BR^3BB; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^4B 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 형성하고;

R^2B는 수소; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; -C(=O)NR^8BR^8BB; 플루오로, -CN, -OR^4B, 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3B, R^3BB, R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B, R^7BB, R^8B 및 R^8BB는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN 및 -C(=O)NR^9BR^9BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^10B 및 -NR^11BR^11BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B 및 R^11BB는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는

(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^1C-CO₂R^2C; -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^C는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^1c 및 -NR^2cR^2cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1C 및 R^3C는 각각 수소; -C(=O)NR^3cR^3cc; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^4c 및 -NR^5cR^5cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4C 및 R^6C는 각각 수소, 및 NR^6cR^6cc, Ar, 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2C는 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^5C는 수소; -NR^2cR^2cc, Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^1c, R^2c, R^2cc, R^3c, R^3cc, R^4c, R^5c 및 R^5cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^6c 및 R^6cc는 각각 독립적으로 수소, 및 -NHC₁ _- ₄알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4C와 R^4CC, 또는 R^6C와 R^6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het²를 형성함; 또는

(d) L은 -N(R^D)-CR^1DR^1DD- 및-N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-로부터 선택되고; 여기서

R^D는 수소; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^1d 및 -NR^2dR^2dd로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^1d, R^2d 및 R^2dd는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1D, R^1DD, R^2D 및 R^2DD는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R³은

및

로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^3D, R^4D, 및 R^5D는 각각 독립적으로 -OH, -OC_1- ₆알킬, 또는 -NH₂ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1E는 수소, 플루오로 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2E는 플루오로, -OC_1- ₄알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C₃ _- ₅시클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고;

R^3E는 수소; 플루오로 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^4E 및 -NR^5ER^5EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^4E, R^5E 및 R^5EE는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^6ER^6EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^7E 및

-NR^8ER^8EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E 및 R^8EE는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는

(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,

여기서 R^1F는 수소, C_1- ₄알킬 및 -C_2- ₄알킬-NR^fR^ff로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^2F 및 R^3F는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로부터 선택되고; R^f 및 R^ff는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨

(여기서,

Ar은 각각 독립적으로 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;

Het²는 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;

R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ 및 R^8'는 각각 독립적으로 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR⁹R^9'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR¹⁰ 및 -NR¹¹R^11'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹ 및 R^11'는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨).

본 발명은 또한 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.

추가로, 본 발명은 약제로 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 그리고 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시 형태에서, 본 발명은 암의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.

특정 실시 형태에서, 상기 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암(예컨대, 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교모세포종 등)으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수양(myeloid) 백혈병, 골수성(myelogeneous) 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCl), MLL-재배열 백혈병(MLL-rearranged leukemia), MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병 등을 포함한다.

본 발명은 또한 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 추가 의약품과 조합된 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.

더욱이, 본 발명은 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 치료 또는 예방에서의 동시적 사용, 별개 사용 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서의, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 추가 의약품을 포함하는 생성물에 관한 것이다.

추가로 본 발명은, 본원에 정의된 바와 같은 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 본원에 정의된 바와 같은 제약 조성물 또는 조합물을 온혈 동물에 투여하는 단계를 포함하는, 상기 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용되는 용어 '할로' 또는 '할로겐'은 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 나타낸다.

본원에서 사용되는 접두어 'C_x _-y'(여기서, x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서의 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C_1- ₆알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함하는 등의 식이다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_1- ₄알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_2- ₄알킬'은 2 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 'C_1- ₆알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C_1- ₄알킬에 대해 정의된 기 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.

본원에서 기 또는 기의 일부로서 사용되는 용어 "C_2- ₆알킬"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C_2- ₄알킬에 대해 정의된 기 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.

S(=O)₂, (SO₂) 또는 SO₂는 술포닐 모이어티를 나타냄이 당업자에게 명백할 것이다.

CO 또는 C(=O)는 카르보닐 모이어티를 나타냄이 당업자에게 명백할 것이다.

본원에서 사용되는 '스피로 바이사이클릭' 시스템은 2개의 환이 단일 원자에서 연결되는 환형 시스템이다. 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이사이클릭 시스템의 예는 다음을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다:

등.

일반적으로 용어 "치환된"이 본 발명에 사용되는 경우에는 항상, 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 경우, 이는 '치환된'을 사용한 표현으로 나타내는 원자 또는 라디칼 상에 있는 1개 이상의 수소, 특히 1개 내지 4개의 수소, 더욱 특히는 1개 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 나타낸 기들로부터 선택되는 기로 치환되되, 단, 정상 원자가는 초과되지 않고, 이 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도까지 단리되는 것을 견디기에 충분히 견고한 화합물로 이어지는 것을 나타냄을 의미한다.

치환체 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성할 경우에만 허용 가능하다. '안정한 화합물'은 반응 혼합물로부터 유용한 순도로 분리되는 것을 견딜 정도로 충분히 강력한 화합물을 나타냄을 의미한다.

당업자는 원자 또는 라디칼이 '치환체'로 치환될 때, 이는 언급된 원자 또는 라디칼이 지정된 군으로부터 선택되는 하나의 치환체로 치환되는 것을 의미함을 이해할 것이다.

당업자는 "선택적으로 치환된"이라는 용어가 "선택적으로 치환된"을 사용하는 표현으로 나타낸 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는(이는 각각 치환된 또는 비치환된 것을 의미함) 것을 의미한다는 것을 이해할 것이다.

--L-R³의 옵션 (b)에서 예를 들어 L이 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-인 경우, 이것은 Rb로^B로 치환된 질소 원자가 아제판 고리에 부착됨을 의미한다는 것이 당업자에게 명확할 것이다. 이것은 예를 들어

-O-CR^1BR^1BB- (산소가 아제판 고리에 부착됨), -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B- (R^B로 치환된 질소 원자가 아제판 고리에 부착됨), -N(R^D)-CR^1DR^1DD- (R^D로 치환된 질소 원자가 아제판 고리에 부착됨), -N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-(R^D로 치환된 질소 원자가 아제판 고리에 부착됨)와 같은 L의 다른 정의, 또는 이 범주 내의 L의 다른 유사한 정의에 있어서 유사하다.

둘 이상의 치환체가 모이어티 상에 존재할 때, 가능한 경우, 그리고 달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명백하지 않는 한, 이들은 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나 모이어티 내에서 상이한 원자 상의 수소를 대체할 수 있다.

달리 명시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않은 한, 헤테로시클릴기 상의 치환체가 고리 탄소 원자 상의 또는 고리 헤테로원자(예컨대 질소 원자 상의 수소가 치환체에 의해 대체될 수 있음) 상의 임의의 수소 원자를 대체할 수 있음은 당업자에게 명확할 것이다.

본 발명의 문맥 내에서 '포화'는 달리 명시되지 않는 한, "완전 포화'를 의미한다.

'비-방향족 기'는 방향족 특징이 없는 불포화 고리 시스템, 부분 포화 및 완전 포화 탄소환식 및 복소환식 고리 시스템을 포괄한다. 용어 '부분 포화'는 고리 구조(들)가 적어도 하나의 다중 결합, 예컨대 C=C, N=C 결합을 함유하는 고리를 나타낸다. 용어 '완전 포화'는 고리 원자 간에 다중 결합이 존재하지 않는 고리를 나타낸다. 따라서, '비-방향족 헤테로시클릴'은 달리 명시되지 않는 한, 예를 들어 3개 내지 12개 고리 구성원, 보다 일반적으로 5개 내지 10개 고리 구성원을 갖는 비-방향족 단환식 또는 이환식 시스템이다. 단환식 기의 예는 4개 내지 7개 고리 구성원, 보다 일반적으로 5개 내지 6개 고리 구성원을 함유하는 기이다. 이환식 기의 예는 8개 내지 12개, 보다 일반적으로 9개 또는 10개 고리 구성원을 함유하는 것들이다.

질소, 산소 또는 황(N, O, S)으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 포함하는 단환식 헤테로시클릴 시스템의 비-제한적 예는 4 내지 7원 헤테로시클릴 시스템, 예를 들어 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 및 테트라히드로-2H-티오피라닐 1,1-디옥사이드, 특히 아제티디닐, 옥세타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 및 티오모르폴리닐을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 질소, 산소 또는 황(N, O, S)으로부터 선택되는 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 이환식 헤테로시클릴 시스템의 비제한적 예는 옥타히드로-1H-인돌릴, 인돌리닐,

을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 달리 명시되지 않는 한, 각각은 임의의 이용가능한 고리 탄소 원자(C-연결) 또는 질소 원자(N-연결)를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 결합될 수 있고, 가능한 경우, 실시 형태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 선택적으로 치환될 수 있다.

본원에서 단독으로, 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 '적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 헤테로시클릴'이라는 용어는, 이용가능한 탄소 원자를 통하여 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 4 내지 7개의 고리 구성원을 갖고 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 포화, 환형 탄화수소 라디칼로 정의된다. 본원에서 단독으로, 또는 또 다른 기의 일부로서 사용되는 '산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로시클릴'이라는 유사 용어는 (예를 들어 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 및 테트라히드로피라닐과 같이) 이용가능한 탄소 원자를 통하여 결합된, 상기에 정의된 바와 같은 4 내지 6개의 고리 구성원을 갖고 하나의 산소 원자를 포함하는 포화, 환형 탄화수소 라디칼로 정의된다.

치환체를 화학 구조로 나타낼 때마다, "---"는 화학식 I의 분자의 나머지에 부착된 결합을 나타낸다.

고리 시스템으로 그어진 선(예를 들어 '---')은 결합이 임의의 적합한 고리 원자에 부착될 수 있음을 나타낸다.

Het¹ 및 Het²는 달리 명시되지 않을 경우, 적절한 임의의 이용가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 I의 분자의 나머지에 결합될 수 있다.

포화 환형 모이어티는, 가능한 경우, 달리 표시되지 않거나 문맥으로부터 명확하지 않는 한, 탄소 및 질소 원자 둘 다에서 치환체를 가질 수 있음이 명확할 것이다.

임의의 변수가 임의의 구성 요소에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 I)에 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.

본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 인간을 말한다.

본원에서 사용되는 용어 "치료적 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상을 완화 또는 역전시키는 것을 비롯하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의의 연구 대상이 되고 있는 조직계, 동물 또는 인간 내에서 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 의약품의 양을 의미한다.

용어 "조성물"은 특정된 성분을 특정된 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라 특정된 성분을 특정된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.

본원에서 사용되는 용어 “치료"는 질환의 진행을 늦추거나, 방해하거나, 중지시키거나, 중단시킬 수 있지만 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 지칭하고자 한다.

본원에서 사용되는 용어 '(본) 발명의 화합물(들)' 또는 '(본) 발명에 따른 화합물(들)'은, 화학식 I의 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.

본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 나타내지 않은 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.

이상 및 이하에서, 용어 "화학식 I의 화합물(들)"은 이의 호변이성질체와 이의 입체이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.

이상 또는 이하에서 용어 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"는 상호교환가능하게 사용된다.

본 발명은 순수한 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.

거울상 이성질체는 서로의 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.

회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합에 대한 제한된 회전으로부터 생기는 특정한 공간 배열을 가지는 입체이성질체이다. 화학식 I의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.

부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이다. 즉, 그들은 거울상으로서 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다.

2가 시클릭 (부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스(cis) 배열 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며, 예를 들어 화합물이 이치환된(disubstituted) 시클로알킬 기를 포함하는 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.

따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능한 경우마다, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.

모든 이들 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이의 혼합물의 의미는 당업자에게 알려져 있다.

절대 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나로 특정된다. 절대 배열이 알려지지 않은 분할 입체이성질체는, 이들이 편광면을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 알려지지 않은 분해 거울상 이성질체는, 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.

특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에 다른 입체이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체이성질체와 결부됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하고; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 I의 화합물이, 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 해당 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.

화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 위의 화학식 I에 명시적으로 나타내지 않는다 하더라도 이들이 존재할 수 있는 한, 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결과적으로 단일 화합물이 입체이성질체 및 호변이성질체 형태 둘 다로 존재할 수 있다는 것이 된다.

제약상 허용가능한 염에는 산 부가염 및 염기 부가염이 포함된다. 이러한 염은 통상적인 수단에 의해, 예를 들어, 유리 산 또는 유리 염기 형태를 선택적으로 용매 중에, 또는 염이 불용성인 매질 중에, 1 당량 이상의 적절한 염기 또는 산과 반응시키고, 이어서 표준 기법을 사용하여(예를 들어, 진공에서, 동결-건조에 의하거나 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거함으로써 형성될 수 있다. 또한, 염은 염 형태의 본 발명의 화합물의 상대 이온을, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여 또 다른 상대 이온과 교환시킴으로써 제조될 수 있다.

이상 또는 이하에 언급된 바와 같은 제약상 허용가능한 염은 화학식 I의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료적으로 활성인 비독성 산 및 염기 염 형태를 포함함을 의미한다.

적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등; 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 적절한 염기로 처리함으로써 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.

화학식 I의 화합물 및 산성 양성자를 포함하는 이의 용매화물은 또한, 적절한 유기 및 무기 염기로 처리함으로써 이의 비독성 금속 또는 아민 염 형태로 전환될 수 있다.

적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄 염, 알칼리 및 알칼리토금속 염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 역으로, 염 형태는 산으로 처리함으로써 유리 산 형태로 전환될 수 있다.

용매화물이라는 용어는, 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태뿐 아니라 이의 염도 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.

후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 화합물, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식에는 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피가 포함된다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다. 바람직하게는, 특정 입체이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 이용할 것이다.

본 발명은 또한, 하나 이상의 원자가 자연에서 통상 발견되는 원자 질량 또는 질량수(또는 자연에서 발견되는 가장 풍부한 것)와 상이한 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는, 본 명세서에서 언급된 것들과 동일한 본 발명의 동위원소-표지 화합물을 포함한다.

본원에 명시된 바와 같이 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위원소 및 동위원소 혼합물이 본 발명의 화합물의 범주 내에 있는 것으로 사료되며, 이는 천연 발생적이거나 합성에 의해 생성되고 천연적으로 풍부하거나 동위원소 풍부 형태로 있다. 본 발명의 화합물 내에 혼입될 수 있는 예시적인 동위원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 불소, 염소 및 요오도의 동위원소, 예컨대 ²H, ³H, ¹¹C,¹³C, ¹⁴C , ¹³N, ¹⁵O, ¹⁷O, ¹⁸O, ³²P, ³³P, ³⁵S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ¹²²I, ¹²³I, ¹²⁵I, ¹³¹I, ⁷⁵Br, ⁷⁶Br, ⁷⁷Br 및 ⁸²Br을 포함한다. 바람직하게는 방사성 동위원소는 ²H, ³H, ¹¹C 및 ¹⁸F의 군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는 방사성 동위원소는 ²H이다. 특히, 중수소화 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되도록 의도된다.

본 발명의 특정한 동위원소 표지 화합물(예를 들어 ³H 및 ¹⁴C로 표지된 것)은 예를 들어 기질 조직 분포 분석에서 유용할 수 있다. 3중 수소(³H) 및 탄소-l4(¹⁴C) 동위원소는 이들의 제조 용이성 및 검출 가능성으로 유용하다. 추가로, 중수소(즉, ²H)와 같은 더 무거운 동위원소에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성으로부터 기인하는 특정한 치료적 장점(예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여량 요건)을 제공할 수 있으며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 따라서, 본 발명의 특정 실시 형태에서, R²는 수소 또는 중수소, 특히 중수소로부터 선택된다. ¹⁵O, ¹³N, ¹¹C 및 ¹⁸F와 같은 양전자 방출 동위원소는 양전자 방출 단층촬영(PET) 연구에 유용하다. 암에서 PET 이미징은 종양의 위치를 찾아내고 확인하고, 질환의 병기를 결정하고 적합한 치료를 결정하는 것을 돕는 데 있어서 유용성이 발견된다. 인간 암 세포는 잠재적 질환-특이적 분자 표적인 많은 수용체 또는 단백질을 과발현한다. 종양 세포 상의 이러한 수용체 또는 단백질에 대하여 높은 친화성 및 특이성을 갖고 결합하는 방사성동위원소 표지된 추적자는 진단적 이미징 및 표적화된 방사성 핵종 요법에서 큰 가능성을 갖는다(문헌[Charron, Carlie L. et al. Tetrahedron Lett. 2016, 57(37), 4119-4127]). 추가적으로, 표적-특이적 PET 방사성 추적자는, 예를 들어 표적 발현 및 치료 반응을 측정함으로써, 병상을 검사 및 평가하기 위한 바이오마커로서 사용될 수 있다(문헌[Austin R. et al. Cancer Letters (2016), doi: 10.1016/J.canlet.2016.05.008]).

본 발명은 구체적으로, 본원에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물, 및 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것으로, 식 중

R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1Y, R^2Y 및 R^2YY는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y² 및 Y³은 수소 및 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택된다:

(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는

(b) L은 -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및 -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^1B는 수소; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^4B 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 형성하고;

R^2B는 수소; 및 플루오로, -CN, -OR^4B, 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4B, R^5B 및 R^5BB는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는

R^1C 및 R^3C는 각각 수소; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^4c 및 -NR^5cR^5cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2C는 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^5C는 수소; -NR^2cR^2cc, Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^1c, R^2c, R^2cc, R^4c, R^5c 및 R^5cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4C와 R^4CC, 또는 R^6C와 R^6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het²를 형성함; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4E, R^5E 및 R^5EE는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^6ER^6EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; -OR^7E 및 -NR^8ER^8EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,

여기서 R^1F는 수소, C_1- ₄알킬 및 -C_2- ₄알킬-NR^fR^ff로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^2F 및 R^3F는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬, 구체적으로 수소부터 선택되고; R^f 및 R^ff는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨

(여기서,

Ar은 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 각각이 할로 및 C_1- ₄알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R⁸'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 4- 또는 5-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;

Het²는 각각이 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로시클릴이고;

R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ 및 R^8'은 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨) .

R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y¹은 수소; C_1- ₆알킬; C_1- ₄알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 플루오로, -CN, 페닐, -OR^1Y, 및 -NR^2YR^2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬(여기서,

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)로부터 선택된다:

(b) L은 -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및 -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B 및 R^11BB는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는

R^5C는 수소; -NR^2cR^2cc, Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^D는 수소; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^1d 및 -NR^2dR^2dd로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R³은

및

로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E 및 R^8EE는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;

R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹ 및 R^11'는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨.

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소이고;

Y¹은 수소이고;

Y² 및 Y³은 수소 및 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택된다:

(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는

(b) L은 -O-, -O-CR^1BR^1BB-, -N(R^B)-, 및 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^B는 수소; 페닐로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1b, R^2b 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1B는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소임; 또는

(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; 및 -N(R^C)-COR^5C로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^C는 수소이고;

R^3C는 C_1- ₄알킬이고;

R^4C는 수소이고;

R^5C는 Het²이며;

R^4CC는 C_1- ₄알킬임; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소이고;

R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되고 함께 C_3- ₅시클로알킬을 형성하고;

R^3E는 수소임; 또는

(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼임

(여기서,

Ar은 할로, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', 및

-OR⁶, 및 -NR⁷R^7'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 각각이 -OR⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;

Het²는 1개, 2개, 또는 3개의 C_1- ₄알킬 치환체로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;

R⁴, R⁵, R^21a, 및 R^21b는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소이고;

Y¹은 수소이고;

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택된다:

(b) L은 -N(R^B)-, 및 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^1B는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이거나; 또는

(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; 및

-N(R^C)-COR^5C로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^C는 수소이고;

R^3C는 C_1- ₄알킬이고;

R^4C는 수소이고;

R^5C는 Het²이며;

R^4CC는 C_1- ₄알킬임; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소이고;

R^3E는 수소이고;

Ar은 할로, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', 및

R⁴, R⁵, R^21a, 및 R^21b는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨.

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소이고;

Y¹은 수소이고;

Y² 및 Y³은 수소이고;

--L-R³은 하기 (a) 또는 (b)로부터 선택된다:

(a) --L-R³은 -NHR^1A이고, 여기서 R^1A는 C_1- ₆알킬임; 또는

(b) L은 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-이고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^B는 수소이고;

R^1B는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이고;

Ar은 1개의 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환된 페닐이고;

Het¹은 피라졸릴이고;

Het²는 비-방향족 헤테로시클릴; 구체적으로 3-아제티디닐임.

R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y¹은 수소; C_1- ₆알킬; C_1- ₄알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 페닐, -OR^1Y, 및 -NR^2YR^2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y² 및 Y³은 수소이고;

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택된다:

(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 및 시클로프로필으로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는

R^1B는 수소; 페닐 또는 Het¹ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH 및 -NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥세타닐 고리를 형성하고;

R^2B는 수소임; 또는

(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^C는 수소; 및 페닐 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3C는 수소 또는 C_1- ₄알킬이고;

R^4C 및 R^6C는 각각 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^5C는 -NR^2cR^2cc(여기서, R^2c 및 R^2cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬이고;

R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4C와 R^4CC, 또는 R^6C와 R^6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het²를 형성함; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^2E는 플루오로, -OC_1- ₄알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C₃ _- ₅시클로알킬을 형성하고;

R^3E는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는

(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,

여기서 R^1F는 수소 또는 C_1- ₄알킬임

(여기서,

Ar은 할로, -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 여기서 R⁵ 및 R^5'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het¹은 각각이 할로 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;

Het²는 각각이 할로 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로시클릴임.

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소이고;

Y¹은 수소; C_1- ₆알킬; C_1- ₄알킬 치환체로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 페닐, -OH 및 -OC_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Y² 및 Y³은 수소이고;

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택된다:

(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 -OR^1a 및

-NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는

(b) L은 -N(R^B)- 및 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^B는 수소; 페닐 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1b, R^2b 및 R^2bb는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1B는 수소; 페닐 또는 Het¹ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥세타닐 고리를 형성함; 또는

(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC;

-N(R^C)-COR^5C; 및 -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^3C, R^4C 및 R^6C는 각각 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^1E 및 R^2E는 각각 독립적으로 선택된 C_1- ₄알킬 치환체이거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C_3- ₅시클로알킬을 형성하고;

R^3E는 수소임; 또는

(f) --L-R³은

임

(여기서,

Ar은 할로, -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 여기서 R⁵ 및 R^5'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

Het¹은 각각이 할로 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;

Het²는 각각이 C_1- ₄알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로시클릴임).

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소이고;

Y¹, Y² 및 Y³은 수소이고;

--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택된다:

(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 -OR^1a 및

(b) L은 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-이고, R³은 Ar 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^1B는 수소; Het¹ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥세타닐 고리를 형성함; 또는

(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; 및 -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3E는 수소임; 또는

(f) --L-R³은

임

(여기서,

Het¹은 각각이 할로 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴임).

본 발명의 또 다른 실시 형태는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 식 중

R¹은 CF₃이고;

R²는 수소이고;

Y¹은 수소이고;

Y² 및 Y³은 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것으로, 식 중

--L-R³은 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)로부터 선택된다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 --L-R³이 (a)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 --L-R³이 (b)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 --L-R³이 (c)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 --L-R³이 (d)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 --L-R³ (e)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

일 실시 형태에서, 본 발명은 --L-R³이 (f)인, 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.

--L-R³은 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)로부터 선택되고; (a), (c), (d) 및 (e)는 다른 실시 형태들 중 어느 하나에 따라 정의되며; (b)는 다음의 것으로 정의되고:

(b) L은 -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및

-(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B 및 R^11BB는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨.

--L-R³은 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)로부터 선택되고; 단, 옵션 (b)에서 L은 -O- 또는 -O-CR^1BR^1BB-가 아니다.

--L-R³은 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로부터 선택되고; (a), (c), (d) 및 (e)는 다른 실시 형태들 중 어느 하나에 따라 정의되며; (b)는 다음의 것으로 정의된다:

R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B 및 R^11BB는 각각 독립적으로 수소; C_1- ₄알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨;

(f)는 다음의 것으로 정의된다:

(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼임.

--L-R³은 (a), (b), (c), (d), (e) 또는 (f)로부터 선택되고; (a), (b), (c), (d) 및 (e)는 다른 실시 형태들 중 어느 하나에 따라 정의되며;

(f)는 다음의 것으로 정의된다:

(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼임.

본 발명의 또 다른 실시 형태는 하기 제한들 중 하나 이상이 적용되는 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시 형태에서 언급된 바와 같은 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:

(i) R¹은 CF₃임;

(ii) R²는 수소임;

(iii) Y¹은 수소임;

(iv) Y² 및 Y³은 수소임;

(v) --L-R³은 하기 (a) 또는 (b)로부터 선택됨:

(a) --L-R³은 -NHR^1A이고, 여기서 R^1A는 C_1- ₆알킬임; 또는

(b) L은 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-이고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택됨;

(vi) R^B는 수소임;

(vii) R^1B는 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 및

(viii) R^1BB는 수소임;

(ix) Ar은 하나의 C_1- ₄알킬로 선택적으로 치환된 페닐임;

(x) Het¹은 피라졸릴임;

(xi) Het²는 비-방향족 헤테로시클릴; 구체적으로 3-아제티디닐임.

(i) R¹은 CF₃임;

(ii) R²는 수소임;

(iii) Y¹, Y² 및 Y³은 수소임;

(iv) --L-R³은 하기 (a), (b), (c) 또는 (e)로부터 선택됨:

(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₆알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₆알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1- ₄알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는

R^B는 수소; 페닐 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1b, R^2b, 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3E는 수소임;

(v) --L-R³은 하기 (a), (b), (c) 또는 (e)로부터 선택됨:

(b) L은 -NH-CR^1BR^1BB-이고, R³은 Ar 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3E는 수소임;

(vi) --L-R³은 하기 (a), (b), (c) 또는 (e)로부터 선택됨:

R^1B는 수소; Het¹ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1- ₄알킬; 및 -OH 치환체로 치환된 C_2- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소임; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3E는 수소임;

(vii) --L-R³은 하기 (a), (b), 또는 (e)로부터 선택됨:

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3E는 수소임;

(vii) --L-R³은 하기 (a), (b), 또는 (e)로부터 선택됨:

(b) L은 -NH-CH₂-이고, R³은 Ar 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는

(e) --L-R³은

이며, 여기서

R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;

R^3E는 수소임;

(viii) Ar은 할로, -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 여기서 R⁵ 및 R^5'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨;

(ix) Ar은 할로 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐임;

(x) Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고, 그 각각은 각각 독립적으로 할로 및 C_1- ₄알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음;

(xi) Het¹은 C_1- ₄알킬 치환체로 선택적으로 치환된 피라졸릴임;

(xii) Het²는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로시클릴이며, 그 각각은 C_1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있음.

위에 나타낸 실시 형태의 모든 가능한 조합은 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 간주된다.

화학식 I의 특정한 화합물은

이다

(이의 입체이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염, 구체적으로 이의 히드로클로라이드 염, 및 이의 용매화물을 포함함).

화학식 I의 특정한 화합물은

이다

화학식 I의 화합물의 제조 방법

이 섹션에서, 문맥이 달리 나타내지 않는 한 모든 다른 섹션에서처럼, 화학식 I에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 그것의 모든 다른 하위군 및 예도 포함한다.

화학식 I의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 특정 실시예에서 기술되고, 일반적으로, 구매가능하거나 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 재료로부터 제조된다. 하기 반응식은 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.

대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 당업자가 통상적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기술된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.

당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 최종 생성물에 요구되는 반응성 작용기 (예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카르복시 기)가 반응에 원치 않게 참여하는 것을 피하기 위해 이들을 보호하는 것이 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이지만, 이것은 항상 명백하게 예시되는 것은 아니다. 예를 들어 반응식 5에서, 아제파닐 고리 상의 NH 모이어티는 tert-부톡시카르보닐 보호기로 보호될 수 있다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당업계에 공지된 방법을 사용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 이는 특정 실시예에서 예시된다.

당업자는 반응식에 기술된 반응에서, 예를 들어 N₂ 가스 분위기와 같은 불활성 분위기에서 반응을 수행하는 것이 바람직하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 컬럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.

당업자라면 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.

당업자는 하기 반응식에 도시된 화학 반응의 또 다른 시퀀스(sequence)가 원하는 화학식 I의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.

당업자라면 하기 반응식에 도시된 중간체 및 최종 화합물이 당업자에게 잘 알려진 방법에 따라 더 작용화될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 본원에 기재되는 중간체 및 화합물은 유리 형태 또는 염으로 단리될 수 있다.

반응식 1

일반적으로, 모든 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, LG는 예를 들어 할로와 같은 이탈기이다. 반응식 1에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예컨대 실온에서, 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴에서;

반응식 2

일반적으로, 모든 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 화학식 IV', IV" 및 Ib의 화합물에서 Y¹은 수소이고, Y^1a는 화학식 VI, VI' 및 Ia의 화합물에서 수소를 제외하고는 본 발명의 범주에서 정의된 Y¹과 동일한 의미를 가지며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라히드로푸란(THF)와 같은 적합한 용매에서 케톤에의 그리냐르(Grignard) 시약의 첨가;

2: 당업자에게 공지된 방법에 의해, 미츠노부(Mitsunobu) 반응을 사용하거나, 히드록실 모이어티를 이탈기, 예를 들어 메실레이트로 변환시킴;

3: 적절한 반응 조건, 예를 들어 친핵성 치환 조건 하에서, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 구매가능한 시약을 이용한 적절한 작용기 상호전환에 의해, Y^1a가 수소를 제외하고는 Y¹과 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성함;

4: 적합한 온도에서 적합한 용매, 예컨대 알코올에서 예를 들어 NaBH₄ 사용과 같은 적절한 환원 조건 하에.

반응식 3

일반적으로, 모든 변수가 본 발명의 범주에 따라 정의되는 화학식 I의 화합물은 다음 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, Y¹은 화학식 Id의 화합물에서 수소이고, Y^1a는 화학식 Ic의 화합물에서 수소를 제외하고는 본 발명의 범주에서 정의된 Y¹과 동일한 의미를 가지며, -L-R³은 (b)에서 정의된 바와 같이 -N(R^B)-R³, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-R³ 또는 -N(R^B)-CHR^1B-CHR^2B-R³이거나, 또는 -L-R³은 (c) 또는 (d)에서 정의된 바와 같고(본원에서 -NQ-L^a-R³으로 지칭됨), 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다. Q는 각각 R^B, R^C 또는 Rd를^D를 나타내고, L^a는 나머지 L 정의(-NQ-를 포함하지 않음)임이 명확할 것이다.

반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 에탄올과 같은 적합한 용매에서;

2: 적절한 반응 조건 하에, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 구매가능한 그리냐르(Y^1a-Mg-할로) 시약 또는 적합한 유기리튬(Y^1a-Li)을 이용한 적절한 작용기 상호전환에 의해, Y^1a가 수소를 제외하고는 Y¹과 동일한 의미를 갖는 화학식 I의 화합물을 생성함;

3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 NaBH(OAc)₃과 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 에탄올과 같은 적합한 용매에서; Y¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 생성함.

반응식 3B

대안적으로, L^b가 R^2B로 선택적으로 치환된 C_1-2알킬이고;

L^b1이 R^2B로 선택적으로 치환된 C_0-1알킬이고;

R^3a가 Het² 또는 7 내지 10원 포화 스피로시클릭 시스템으로부터 선택되고;

R^Ba가 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_0-3알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 화학식 I의 화합물은 반응식 3B에 따라 제조될 수 있다.

모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다. 당업자라면 R^B가 수소인 경우, 반응식 3B의 일부 반응이 생략될 수 있음을 이해할 것이다.

1: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 적합한 용매, 예컨대 에탄올, THF, 디클로로에탄(DCE)에서(아세트산(AcOH)을 포함하거나 포함하지 않음).

2 및 3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 NaBH(OAc)₃과 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 에탄올; THF, DCE(아세트산(AcOH)을 포함하거나 포함하지 않음)에서; Y¹이 수소인 화학식 I의 화합물을 생성함.

당업자라면, 화합물의 제조에서, 단계 1 및 단계 2의 순서가 단계 3에 의해 도치될 수 있으며, 예를 들어 화합물 (If)의 제조에 있어서, 시약 (XXIV)는 시약 (XXII) 전에 사용될 수 있음을 인식할 것이다.

반응식 4

화학식 IV의 중간체는 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있으며, 여기서,

는 적합한 보호기, 예를 들어 아세탈 보호기를 나타내며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 적합한 온도, 예컨대 80℃에서, 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올에서.

2: 보호기를 절단하기에 적합한 반응 조건 하에, 예를 들어, 환류에서 염산과 같은 산의 존재 하에.

대안적으로, 보호되거나 비보호된 화학식 IX의 중간체는 구매가능할 수 있다.

반응식 4B

대안적으로, 화학식 IV의 추가 중간체가 다음의 반응식 4B에 따라 제조될 수 있다.

반응식 4B에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

반응식 4C

화학식 XXI의 중간체는 다음의 반응식 4b에 따라 제조될 수 있다:

1: 적합한 온도, 예컨대 80℃에서, 적합한 염기, 예컨대 디이소프로필에틸아민의 존재 하에, 적합한 용매, 예컨대 이소프로판올에서. 화합물 (XXV)를 위한 적합한 PG(보호기), 예를 들어 tert-부틸옥시카르보닐.

2: 보호기를 절단하기에 적합한 반응 조건 하에, 예를 들어, 환류에서 염산 또는 트리플루오로아세트산과 같은 산의 존재 하에.

반응식 5

화학식 III의 중간체는 다음의 반응식 5에 따라 제조될 수 있으며, 여기서, Y¹은 화학식 IIIb의 화합물에서 수소이고, Y^1a는 화학식 IIIa의 화합물에서 수소를 제외하고는 본 발명의 범주에서 정의된 Y¹과 동일한 의미를 가지며, -L-R³은 (b)에서 정의된 바와 같이 -N(R^B)-R³, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-R³ 또는 -N(R^B)-CHR^1B-CHR^2B-R³이거나, 또는 -L-R³은 (c) 또는 (d)에서 정의된 바와 같고(본원에서 -NQ-L^a-R³ 또는 -NH-L^a-R³으로 지칭됨), 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

2: 적절한 반응 조건 하에, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 구매가능한 그리냐르(Y^1a-Mg-할로) 시약 또는 적합한 유기리튬(Y^1a-Li)을 이용한 적절한 작용기 상호전환에 의해, Y^1a가 수소를 제외하고는 Y¹과 동일한 의미를 갖는 화학식 XIII의 화합물을 생성함;

3: 적합한 온도, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 NaBH(OAc)₃과 같은 적합한 환원제의 존재 하에, 에탄올과 같은 적합한 용매에서; Y¹이 수소인 화학식 XIV의 화합물을 생성함;

4: PG가 tert-부틸옥시카르보닐일 때, 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중, 예를 들어 산, 예를 들어 염산과 같은 적합한 절단 조건의 존재 하에.

대안적으로, 화학식 III의 중간체는 구매가능할 수 있다.

반응식 5B

대안적으로, 화학식 III의 추가 중간체(본원에서 (IIIc) 및 (IIId)로 지칭됨)가 다음의 반응식 5b에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5b에서, 화학식 IIId, XIX 및 XX의 화합물에서 Y¹은 수소이고, Y^1a는 화학식 IIIc, XV, XVI 및 XVII의 화합물에서 수소를 제외하고는 본 발명의 범주에서 정의된 Y¹과 동일한 의미를 가지며, 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 5b에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 THF와 같은 적합한 용매에서 케톤에의 그리냐르 시약의 첨가;

2: 당업자에게 공지된 방법에 의해, 미츠노부 반응을 사용하거나, 히드록실 모이어티를 이탈기, 예를 들어 메실레이트로 변환시킴;

3: 적절한 반응 조건, 예를 들어 친핵성 치환 조건 하에서, 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있거나 구매가능한 시약을 이용한 적절한 작용기 상호전환에 의해, Y^1a가 수소를 제외하고는 Y¹과 동일한 의미를 갖는 화학식 XVII의 화합물, 또는 화학식 Xx의 화합물을 생성함;

5: PG가 tert-부틸옥시카르보닐일 때, 예를 들어 0℃ 내지 실온과 같은 적합한 온도에서, 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중, 예를 들어 산, 예를 들어 염산과 같은 적합한 절단 조건의 존재 하에.

대안적으로, 화학식 IIIc 및 화학식 IIId의 중간체는 구매가능할 수 있다.

반응식 6

R²가 메틸인 화학식 II의 중간체는 다음 반응식 6에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 LG는 예를 들어 할로 또는 메탄술포닐과 같은 적합한 이탈기를 나타낸다. 반응식 6에서 모든 다른 변수는 본 발명의 범주에 따라 정의된다.

반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:

1: 예를 들어 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 아세트산 무수물 및 예를 들어 트리메틸아민과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매에서;

2: 예를 들어 환류 온도와 같은 적합한 온도에서, 수산화칼륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에, 예를 들어 에탄올과 같은 적합한 용매에서;

3: 예를 들어, 110℃와 같은 적합한 온도에서 포스포릴 트리클로라이드와의 반응에 의해, 예를 들어, 클로로와 같은 이탈기를 형성하기에 적합한 반응 조건 하에.

대안적으로, 화학식 II의 중간체는 구매가능할 수 있다.

적절한 작용기가 존재할 경우, 화합물의 제조에 사용된 임의의 중간체 또는 다양한 화학식의 화합물은 축합, 치환, 산화, 환원, 또는 절단 반응을 이용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음을 알 것이다. 특정 치환 접근법에는 통상의 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 질산화, 포르밀화 및 커플링 방법이 포함된다.

화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 하기 분할 절차로부터 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체들의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 포함하는 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태들로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로, 예를 들어 선택적 또는 분별 결정화에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 이로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한, 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 재료의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.

본 발명의 화합물의 제조에 있어서, 중간체의 원위 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이와 같은 보호의 필요성은 원위 작용기의 성질과 제조 방법의 조건에 따라서 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-PG)에는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)이 포함된다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 이들의 사용에 대한 일반적인 설명에 대해서는 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.

약리학적 특성

본 발명의 화합물이 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용을 차단한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물은 암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병과 같은 질환의 치료 또는 예방, 특히 치료에 유용할 수 있다.

특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 제약 조성물은 암의 치료 또는 예방에 유용할 수 있다. 일 실시 형태에 따르면, 본 발명의 메닌/MLL 억제제로 치료하는 것으로부터 혜택을 얻을 수 있는 암은 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암(예를 들어, 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교아종 등)을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 백혈병은 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수양 백혈병, 골수성 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병 등을 포함한다.

그러므로, 본 발명은 약제로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 및 입체이성질체 형태, 및 이의 제약상 허용가능한 염, 및 용매화물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 약제의 제조를 위한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 또는 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 인간을 포유하는 포유류에서 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 연관된 질환의 치료, 예방, 완화, 제어 또는 위험 감소에서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 그 치료 또는 예방은 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용 차단에 의해 영향받거나 촉진된다.

또한, 본 발명은 인간을 포유하는 포유류에서 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용과 연관된 질환의 치료, 예방, 완화, 제어 또는 위험 감소용 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 제약상 허용가능한 염, 또는 이의 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 그 치료 또는 예방은 메닌과 MLL 단백질 및 종양형성 MLL 융합 단백질의 상호작용 차단에 의해 영향받거나 촉진된다.

본 발명은 또한 상기 예시된 바와 같은 질병들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방에 사용되기 위한 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이기도 하다.

본 발명은 또한 상기 예시된 바와 같은 병태들 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위한 약물을 제조함에 있어서 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이기도 하다.

본 발명의 화합물은 앞서 언급된 질환 중 임의의 하나의 치료 또는 예방을 위하여 포유 동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.

화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물의 유용성의 관점에서, 상기 언급된 임의의 하나의 질병을 앓고 있는 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다.

상기 방법은 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체, 입체이성질체 형태, 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료 유효량으로 온혈 동물, 예를 들어 인간에 투여, 즉 전신 투여 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여하는 단계를 포함한다.

그러므로 본 발명은 또한, 본 발명에 따른 화합물의 투여를 필요로 하는 환자에게 이를 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는, 상기 언급된 질병들 중 임의의 하나를 치료하는 방법에 관한 것이다.

당업자는, 본 발명의 화합물들의 치료 유효량이, 치료 활성을 발휘하기에 충분한 양이며, 이 양은 무엇보다도 질병의 유형, 치료 제형 중 화합물의 농도, 그리고 환자의 상태에 따라서 달라지는 것임을 인식할 것이다. 일반적으로 본원에 언급된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 치료에 참여하는 전문의에 의해 사례별로 결정될 것이다.

이러한 질환의 치료에 있어서 당업자라면 이하에 제시된 시험 결과로부터 치료적 일일 유효량을 결정할 수 있을 것이다. 치료적 일일 유효량은 체중 kg 당 약 0.005 mg 내지 100 mg, 특히 체중 kg 당 0.005 mg 내지 50 mg, 특히 체중 kg 당 0.01 mg 내지 50 mg, 더욱 구체적으로 체중 kg 당 0.01 mg 내지 25 mg, 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 15 mg, 더욱 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 한층 더 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.01 mg 내지 약 1 mg, 가장 바람직하게는 체중 kg 당 약 0.05 mg 내지 약 1 mg일 것이다. 특정한 치료적 일일 유효량은 체중 kg 당 1 mg, 체중 kg 당 2 mg, 체중 kg 당 4 mg, 또는 체중 kg 당 8 mg일 수 있을 것이다. 본원에서 활성 성분이라고도 언급되는 본 발명에 따른 화합물의, 치료 효과를 달성하기 위해 필요한 양은 사례별로 달라질 수 있는데, 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수용자의 연령과 병태, 그리고 치료 중인 특정 장애 또는 질환에 따라서 달라질 수 있다. 치료 방법은 또한, 1일 1회 내지 4회 섭취의 요법으로 활성 성분을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이들 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화된다. 본원에서 이하에 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은 잘 알려져 있고 용이하게 입수할 수 있는 성분을 사용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.

본 발명은 또한 본원에 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 또는 용매화물, 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.

활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 추가로, 본 발명에 따른 화합물을 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성이고 이의 수용자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능"하여야 한다.

본 발명의 제약 조성물들은 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법들에 의해, 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18^th ed., Mack Publishing Company, 1990, 특히 Part 8:Pharmaceutical preparations and their Manufacture 참고)]에 기술된 방법들을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 베이스 형태 또는 염 형태의 특정 화합물의 치료적 유효량을 제약상 허용가능한 담체와 친밀한 혼합물 형태로 배합하며, 이는 투여에 요망되는 제제의 형태에 따라 매우 다양한 형태를 취할 수 있다. 바람직하게는, 이들 제약 조성물은 바람직하게는 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여에 적합하거나; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 것과 같은 국소 투여에 적합한 단위(unitary) 투여 형태이다. 예를 들어, 조성물을 경구 투여량 형태로 제조함에 있어서, 통상의 약학 매질 중 임의의 것, 예를 들어 현탁액, 시럽, 엘릭서 및 용액과 같은 경구 액체 제제의 경우 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제의 경우 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체가 이용될 수 있다. 이의 투여 용이성 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 단위 투여 형태를 나타내며, 이 경우에는 분명히 고체 약학 담체가 사용된다. 비경구 조성물의 경우, 다른 성분이, 예컨대 용해를 돕기 위하여 포함될 수 있지만, 담체는 대개 멸균수를 적어도 많은 비율로 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 염수, 포도당 용액 또는 염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 주사 가능한 현탁액이 또한 제조될 수 있는데, 이 경우에는 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 작은 비율의 임의의 성질의 적합한 첨가제와 선택적으로 배합된, 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 선택적으로 포함하는데, 상기 첨가제는 피부에 대해 어떠한 상당한 해로운 효과도 야기하지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 요망되는 조성물을 제조하는데 도움을 줄 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법으로, 예를 들어 경피 패치, 스팟-온(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.

전술한 제약 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위하여 단위 투여 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본원의 명세서 및 청구범위에서 사용되는 단위 투여 형태는 단위 투여형으로서 적합한 물리적으로 별개인 단위를 말하며, 각각의 단위는 필요한 제약적 담체와 회합하여 요망되는 치료 효과를 생성하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 투여 형태의 예로는 정제(분할선이 있거나 코팅된 정제를 포함), 캡슐, 환제, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액, 티스푼풀, 테이블스푼풀 등, 그리고 이의 분리형 멀티플이 있다.

본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신적 투여; 또는 흡입, 코 스프레이, 점안액을 통하거나 크림, 겔, 샴푸 등을 통하는 것과 같은 국소적 투여를 위해 사용될 수 있다. 본 화합물은 바람직하게는 경구로 투여된다. 당업자에게 잘 알려진 바와 같이, 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 화학식 I의 특정 화합물, 치료될 특정 병태, 치료될 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 전반적인 신체 상태와, 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에 의존한다. 더욱이, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상체의 반응에 따라 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있음이 명백하다.

본 발명의 화합물은 단독으로, 또는 하나 이상의 추가 치료제와 조합되어 투여될 수 있다. 조합 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 부가적인 치료제를 포함하는 단일 약학적 투여 제형을 투여하는 것뿐만 아니라, 본 발명에 따른 화합물 및 그 자체가 별개의 약학적 투여 제형으로 된 각각의 부가적인 치료제를 투여하는 것을 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물과 치료제는 단일 경구 투여 조성물, 예를 들어 정제 또는 캡슐로서 함께 환자에 투여될 수 있거나, 또는 각각의 약제가 별개의 경구 투여 제형으로서 투여될 수 있다.

그러므로, 본 발명의 실시 형태는 암 환자의 치료에 동시, 별개 또는 순차적 사용을 위한 병용 제제로서, 본 발명에 따른 화합물을 제1 활성 성분으로서, 그리고 하나 이상의 항암제를 추가의 활성 성분으로서 포함하는 생성물에 관한 것이다.

하나 이상의 기타 의약제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자의 경우, 유리한 효과 또는 상승 효과 달성을 보장하기에 충분한 양 및 방식으로 상기 보장에 충분한 기간 내에 둘 이상의 화합물이 투여될 것이다. 조합물의 바람직한 투여의 방법 및 순서, 및 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 섭생법은 투여되는 특정한 다른 의약제 및 본 발명의 화합물, 그 투여 경로, 치료될 특정 병태, 구체적으로 종양, 및 치료받는 특정 숙주에 의존할 것임이 이해될 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 섭생법은 종래의 방법을 사용하고 본원에 기재된 정보를 고려하여 당업자가 용이하게 결정할 수 있다.

조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비율 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 성별, 식이, 투여 시간 및 종합적인 건강 상태, 투여 양식뿐만 아니라 개체가 복약 중일 수 있는 다른 약에 의존하며, 이는 당업자에게 잘 알려진 바와 같다. 더욱이, 일일 유효량은 치료되는 대상의 반응에 따라, 그리고/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 저하되거나 증가될 수 있음이 명백하다. 화학식 I의 본 발명의 화합물과 다른 항암제에 대한 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 훨씬 더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.

실시예

본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법이 다음 실시예에 예시된다. 달리 지칭하지 않는 한, 모든 출발 재료는 상업적 공급처로부터 입수하였고 추가의 정제 없이 사용하였다.

이하, 용어: 'ACN' 또는 'CAN'은 아세토니트릴을 의미하며, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'DCE'는 디클로로에탄을 의미하며,'DIEA'는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하며, 'DIAD'는 디이소프로필 디아조디카르복실레이트를 의미하며, 'h'는 시간을 의미하며, 'min'은 분을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하며, 'DSC'는 시차 주사 열량법을 의미하며, 'EtOAc' 또는 'AcOEt'는 에틸 아세테이트를 의미하며, 'Et₂O'는 디에틸 에테르를 의미하며, 'EtOH'는 에탄올을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하며, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하며, 'HBTU'는 1-비스(디메틸아미노)메틸렌-벤조트리아졸륨헥사플루오로포스페이트(1-)3-옥시드를 의미하며, 'iPrOH'는 이소프로필 알코올을 의미하며, TFA는 트리플루오로아세트산을 의미하며, NaBH₄는 소듐 보로히드라이드를 의미하며, TBAF는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, K₂CO₃은 탄산칼륨을 의미하며, MgSO₄는 황산마그네슘을 의미하며, Na₂SO₄는 황산나트륨을 의미하며, Et₃N은 트리에틸아민을 의미하며, PPh₃은 트리페닐 포스핀을 의미하며, NaHCO₃은 탄산수소나트륨을 의미하며, 'LC/MS'는 액체 크로마토그래피/질량 분광법을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하며, 'NMR'은 핵 자기 공명을 의미하며, 'rt'는 실온을 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하며, 'M.P' 또는 'm.p'는 융점을 의미하며, 'OR'은 선광도를 의미한다.

당업자가 이해하고 있듯이, 명시된 프로토콜을 사용하여 합성한 화합물은 용매화물, 예를 들어 수화물로 존재할 수 있고/있거나 잔류 용매 또는 소량의 불순물을 함유할 수 있다. 염 형태로 단리된 화합물은 정수 화학량론적, 즉 일 또는 이-염이거나 중간 화학량론적일 수 있다. 　

달리 명시되지 않는 한, 입체중심이 'RS'로 지정될 때 이것은 라세미 혼합물이 지정된 중심에서 얻어졌음을 의미한다.

일부 화합물에서 중심에 대한 입체화학 배열은 혼합물(들)이 분리되는 경우 "R" 또는 "S"로 지정될 수 있다; 일부 화합물에 있어서, 나타낸 중심에서의 입체화학 배열은 화합물 자체가 단일 입체이성질체로 단리되었지만 절대 입체화학이 결정되지 않은 경우(결합이 입체화학적으로 그려진 경우라도) 그리고 거울상이성질체로서 순수한 경우, "*R"(컬럼 조건이 합성 프로토콜에 기재되어 있고 하나이 입체중심만 존재하는 경우, 컬럼으로부터 첫 번째로 용출됨) 또는 "*S"(컬럼 조건이 합성 프로토콜에 기재되어 있고 하나이 입체중심만 존재하는 경우, 컬럼으로부터 두 번째로 용출됨)로 지정될 수 있다.

예를 들어, 화합물 11A

는

임이 명확할 것이다.

2개의 입체중심을 갖고 이중 하나의 입체중심의 입체화학적 배열만이 *(예를 들어, *R 또는 *S)로서 지정된 화합물(예를 들어, 화합물 14A 또는 14B 참조)은 위와 유사한 규칙을 따른다. 이것은, 비록 화합물이 지정된 중심에서 거울상 이성질체로서 순수하다 하더라도, *로 지정된 입체중심의 절대 입체배열이 미정임을(비록 결합이 입체특이적으로 그려진다 하더라도) 의미한다.

2개의 입체중심의 입체화학적 배열이 *(예를 들어, *R 또는 *S)로 지정되는, 예를 들어 31, 32, 35, 36, 54A, 54B, 54C, 54D, 66A, 66B, 66C, 66D, 68A 및 68B과 같은 화합물에 있어서, 비록 화합물 자체가 단일 입체이성질체로서 단리되었고 거울상 이성질체로서 순수하다 하더라도, 입체중심의 절대 입체화학은 미정이다(비록 결합이 입체특이적으로 그려진다 하더라도). 이 경우, 동일 화합물에서 제1 입체중심의 배열은 제2 입체중심의 배열과는 무관하다.

예를 들어, 화합물 31

에 있어서,

이는 화합물이

임을 의미한다.

입체화학적 배열에 관한 위의 문구는 또한 중간체에도 적용된다.

본원에서 사용되는 "거울상 이성질체로서 순수한"이라는 용어는 생성물이 적어도 80 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 20 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 생성물은 적어도 90 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 10 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유한다. 가장 바람직한 실시 형태에서, "거울상 이성질체로서 순수한"이라는 용어는 조성물이 적어도 99 중량%의 하나의 거울상 이성질체 및 1 중량% 이하의 다른 거울상 이성질체를 함유하는 것을 의미한다.

아래의 실험 파트에서 중간체 또는 화합물이 HCl 또는 TFA의 균등부의 수에 대한 표시 없이 'HCl 염' 또는 'TFA 염'으로 나타나는 경우, 이는 HCl 또는 TFA의 균등부의 수가 결정되지 않았음을 의미한다.

당업자는 아래의 실험 프로토콜에서 명시적으로 언급되지 않았더라도, 전형적으로 컬럼 크로마토그래피 정제 후, 요망되는 분획이 수집되며 용매가 증말됨을 인식할 것이다.

A. 중간체의 제조

중간체 1의 제조:

iPrOH (60 mL) 중 1,4-디옥산-8-아자스피로[4.6]운데칸 (1 g, 6.36 mmol) (CAS[16803-07-9]); 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913]에 기술된 바와 같이 제조된 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (CAS[1628317-85-0]) (1.46 g, 5.78 mmol); DIEA (3 mL, 17.35 mmol)의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 붓고, EtOAc로 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 40 g, 이동상: 97% DCM, 3% MeOH (+10% NH₄OH)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조상태까지 증발시켜 2.28 g (수율 106%)의 8-(6-(2,2,2 트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)-1,4-디옥사-8-아자스피로[4.6]운데칸 (I-1)을 생성하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 상기 화합물의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

중간체 3의 제조:

HCl (1 mL, 6 N) 중 중간체 1 (90 mg, 0.24 mmol)을 환류에서 5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 얼음물에 붓고, NaOH 용액 (3 N)으로 염기성화하고, 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태가 될 때까지 증발시켜 58 mg (수율 73%)의 1-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아제판-4-온을 제공하였다.

중간체 4의 제조:

MeOH (3 mL) 중 디옥산 중 HCl의 용액 (1.5 mL/4 N, 6 mmol) 및 (R)-tert-부틸 4-(벤질아미노)아제판-1-카르복실레이트 (160 mg, 0.53 mmol) (CAS[1391730-07-6])의 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시켜 129 mg의 중간체 4를 제공하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.

중간체 5를 (S)-tert-부틸 4-(벤질아미노)아제판-1-카르복실레이트 (CAS[1391730-08-7])로부터 유사하게 제조하였다:

중간체 6의 제조:

N₂ 유동 하에, 2,2-디플루오로에틸아민 (0.39 mL, 5.51 mmol)을 THF (5 mL) 중 tert-부틸 4-옥소아제판-1-카르복실레이트 (350 mg, 1.38 mmol), (CAS[188975-88-4]), 및 아세트산 (0.17 mL, 3.03 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시키고, 그 후 NaBH(OAc)₃ (643 mg, 3.03 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, 경사시키고, 수성 층을 DCM (x2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 그 후 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켜 380 mg의 중간체 6 tert-부틸 4-((2,2-디플루오로에틸)아미노)아제판-1-카르복실레이트를 제공하였다. 조 생성물을 어떤 정제도 없이 다음 단계에 직접적으로 사용하였다.

중간체 7의 제조:

(HCl 염으로서)

5℃에서, 디옥산 중 HCl의 용액(3.4 mL/4 N, 13.65 mmol)을 DCM (10 mL) 중 중간체 5 (380 mg, 1.37 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 Et₂O로 녹이고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 350 mg의 중간체 7을 HCl 염으로서 제공하였다.

중간체 8의 제조:

iPrOH (75 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (CAS[1628317-85-0]) (3 g, 11.87 mmol), t-부틸 N-(아제판-4-일) 카르바메이트 (CAS[454451-28-6]) (3.05 g, 14.25 mmol), 및 DIEA (8.2 mL, 47.5 mmol)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 40 g 그레이스(GRACE), 이동상: 구배: 100% DCM으로부터 0.1% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 건조상태까지 증발시켜 4.8 g (수율 94%)의 중간체 8을 생성하였다.

중간체 8a 및 중간체 8b의 제조:

중간체 8의 라세미 혼합물의 거울상 이성질체들을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 키랄팩(Chiralpak) AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 82% CO₂, 18% EtOH). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 1.35 g (수율 26%)의 첫 번째 용출 거울상 이성질체 8A (중간체 8A; I-8A) ([]= +4.78 ° (589 nm, c 0.293 w/v %, DMF, 20℃)) 및 1.47 g (수율 29%)의 두 번째 용출 거울상 이성질체 8B (중간체 8B; I-8B)([]= -4.95 ° (589 nm, c 0.364 w/v %, DMF, 20℃))를 생성하였다.

중간체 9의 제조:

(HCl 염으로서)

5℃에서, HCl (11.6 mL, 46.46 mmol, 디옥산 중 4 M 용액)을 DCM (50mL) 중 중간체 8 (2 g, 4.65 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et₂O로 녹이고, 건조상태까지 증발시켜(2회) 1.8 g의 중간체 9를 HCl 염으로 제공하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 상기 중간체 9의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다

중간체 12a의 제조:

N₂ 유동 하에, 10℃에서, HBTU (188 mg, 0.5 mmol)를 DMF (5 mL) 중 (R)-5-Boc 아자스피로[2.4]헵탄-6 카르복실산 (CAS[1129634-44-1]) (120 mg, 0.66 mmol) 및 DIEA (0.43 mL, 2.49 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 10℃에서 30분 동안 교반시켰다. 그 후 중간체 9 (200 mg, 0.55 mmol)를 첨가하고, 용액을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 그 후 반응 혼합물을 냉각된 물, 및 K₂CO₃ (10%)에 부었다. 생성물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 ㎛ 24 g, 이동상: 구배: 0.1% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 100 mg (수율 36%)의 중간체 12A를 생성하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여 상기 중간체 12A의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 13의 제조:

N₂ 유동 하에, THF (6 mL) 중 중간체 3 (223 mg, 0.68 mmol), L-발린 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (CAS: [17609-47-1]), (308 mg, 1.70 mmol) 및 아세트산 (78 μL, 1.35 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. NaBH(OAc)₃ (308 mg; 1.7 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 ㎛ 24 g, 머크(MERCK), 이동상: 97% DCM, 3% MeOH (+10% NH₄OH)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 176 mg의 중간체 13 (수율 26%)을 생성하였다. 생성물을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 추가로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 24 g, 이동상: 60% 헵탄, 35% AcOEt, 5% MeOH (+10% NH₄OH)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 82 mg의 중간체 13을 생성하였다.

중간체 14의 제조:

(TFA 염으로서)

TFA (1.6 mL, 20.9 mmol)를 실온에서 DCM (9 mL) 중 중간체 8 (0.9 g, 2.1 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시켜 1.5 g의 중간체 14를 TFA 염으로서 제공하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여 상기 중간체 14의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

중간체 17의 제조:

Tert-부틸 4-포르밀-1H-피라졸-1-카르복실레이트 (CAS [821767-61-7]), (122 mg, 0.62 mmol)를 N₂ 하에 10℃에서 MeOH (7 mL) 중 중간체 15(183 mg, 0.55 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 NaBH₄ (31 mg, 0.83 mmol)를 일부씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 0.35 g의 조 화합물을 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 40 g, 이동상: 구배: 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH로부터 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 150 mg (수율 39%)의 중간체 17을 생성하였다.

중간체 18의 제조:

ACN (18mL) 중 2-브로모에톡시-tert-부틸디메틸실란(CAS [86864-60-0]), (2.44mL; 11.37mmol), 1H-피라졸-4-카르브알데히드 (CAS [35344-95-7]), (0.91g; 9.5mmol) 및 K₂CO₃ (1.57g; 11.37mmol)의 용액을 2시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 냉각시키고, 얼음물 및 포화 NaHCO₃ 용액에 붓고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 조 화합물을 제공하고, 이를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 120 g, 이동상: 구배: 100% DCM, 0% MeOH로부터 95% DCM, 5% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 1.56g (수율 65%)의 중간체 18을 생성하였다.

중간체 19의 제조:

각각의 출발 재료 중간체 15 및 중간체 18로부터 출발하여, 중간체 17의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 이 화합물을 제조하였다.

중간체 20A 및 20B의 제조

ter-부틸-3-(1-아미노-2-메틸프로필)아제티딘-1-카르복실레이트 (CAS [1782590-67-3]), (900mg, 3.94mmol)의 라세미 혼합물의 거울상 이성질체들을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 룩스 셀룰로오스(Lux Cellulose)-2 5 μm 250*30 mm, 이동상: 85% CO₂, 15% MeOH(0.3%iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 390 mg (수율 43%)의 첫 번째 용출 거울상 이성질체 20A 및 331 mg (수율 37%)의 두 번째 용출 거울상 이성질체 20B를 생성하였다.

중간체 21의 제조

N₂ 유동 하에, THF (19 mL) 중 중간체 3 (473 mg, 1.44mmol), 중간체 20B (331 mg, 1.45 mmol) 및 아세트산 (85μL, 1.49 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 그 후, NaBH(OAc)₃ (918 mg, 4.33 mmol)를 일부씩 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 조심스럽게 얼음물에 붓고, NaOH로 염기성화하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 1.1 g의 조 화합물을 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 40 g, 이동상: 65% 헵탄, 5% MeOH, 35% EtOAc). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 565 mg의 중간체 21 (수율 72%)을 생성하였다.

중간체 21A 및 21B의 제조

부분입체 이성질체 혼합물인 중간체 21 (240mg, 0.44mmol)을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 키라셀(CHIRACEL) OJ-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 85% CO₂, 15% MeOH(0.3%iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 84 mg (수율 11%)의 첫 번째 용출 이성질체 21A 및 97mg (수율 13%)의 두 번째 용출 이성질체 21B를 생성하였다.

중간체 22의 제조

각각의 출발 재료 중간체 3 및 중간체 20A로부터 출발하여, 중간체 21의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 이 화합물을 제조하였다

중간체 22A 및 22B의 제조

중간체 22 (240mg, 0.44mmol)에서의 부분입체 이성질체들의 혼합물을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 키랄팩-AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 70% CO₂, 30% iPrOH(0.3%iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 96 mg (수율 11%)의 첫 번째 용출 분획 22A 및 110 mg (수율 12%)의 두 번째 용출 분획 22B를 생성하였다.

중간체 27의 제조

질소 분위기 하에, 아세트산 (139μL; 2.43mmol)을 실온에서 THF (15mL) 중 중간체 3 (400mg; 1.21mmol)의 용액에 첨가하고, 이어서 N-Boc-N-메틸에틸렌디아민 (CAS [121492-06-6]) (423mg; 2.43mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시키고, 그 후 NaBH(OAc)₃ (772mg; 3.64mmol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물과 10% K₂CO₃, 용액의 혼합물에 붓고, 그 후 EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 0.6 g의 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 300 g, 머크, 이동상: 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 460 mg (72%)의 중간체 27을 생성하였다.

중간체 28의 제조

아세트산 (101μL; 1.76mmol)을 질소 분위기 하에 실온에서 THF (15mL) 중 중간체 27 (430mg; 0.88mmol) 및 1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (CAS [25016-11-9]) (194mg; 1.76mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 후속적으로, NaBH(OAc)₃(561mg; 2.65mmol)를 일부씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 물과 10% K₂CO₃ 용액의 혼합물에 부었다. EtOAc를 첨가하고, 실온에서 15분 동안 교반시키고, EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 24 g 그레이스, 이동상: 구배: 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH로부터 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 420 mg (82%)의 중간체 28을 생성하였다.

중간체 33의 제조

N₂ 하에, THF (7 mL)와 아세트산 (67 μL; 1.16 mmol)의 혼합물 중 중간체 3 (255 mg; 0.78 mmol), 에틸-4(아미노메틸)벤조에이트 (277 mg; 1.55 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 그 후, NaBH(OAc)₃ (361 mg; 1.7 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다. 혼합물을 얼음물에 붓고 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 2회 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 그 후 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켰다.

조 물질 (1.6 g)을 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 80 g, 이동상: 구배: 97% DCM, 3% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 95% DCM, 5% MeOH (+10% NH₄OH)까지). 생성물을 함유하는 분획을 혼합하여 81 mg (21%)의 중간체 33을 수득하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 중간체 33의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

중간체 35의 제조

(HCl 염으로서)

LiOH 수화물 (33 mg; 0.79 mmol)의 용액을 실온에서 THF ( 4.6 mL)와 물 (0.5 mL)의 혼합물 중 중간체 33 (65 mg; mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 24시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 물로 희석시키고, 1 N HCl 로 산성화하고, 건조상태가 될 때까지 증발시켜 107 mg의 중간체 35를 HCl 염으로 제공하였다.

중간체 42의 제조

iPrOH (10 mL) 중 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913]에 기술된 바와 같이 제조됨) (CAS[1628317-85-0]) (466mg, 1.82 mmol), 3-메틸 아제파논 (CAS[748712-34-7]) (255mg, 2 mmol), 및 DIEA (0.94 mL, 5.47mmol)의 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 그 후 물에 붓고, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 24 g, 이동상: 구배: 99% DCM, 1% MeOH( +10% NH₄OH)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 65 mg (수율 10%)의 순수 화합물을 생성하였다. 이 분획을 ACN/물로부터 동결 건조시켜 44 mg의 중간체 42를 백색 분말로서 생성하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여 상기 중간체의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 중간체를 제조하였다.

중간체 44의 제조:

(tert-부틸 4-(벤질옥시)아제판-1-카르복실레이트)

NaH (광유 중 60% 분산물) (89 mg; 2.23 mmol)를 실온에서 DMF (7.6 mL) 중 1H-아제핀-1-카르복실산, 헥사히드로-4-히드록시-1,1-디메틸에틸 에스테르 (CAS [478832-21-2]) (0.4 g; 1.86 mmol)의 용액에 첨가하였다. 30분 후 벤질 브로마이드 (0.221 mL; 1.86 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 계속 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (15~40 μm, 40 g, 용출제: 헵탄/EtOAc: 100/0에서 0/100까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 0.394 g (69%)의 중간체 44를 생성하였다.

중간체 45의 제조

(HCl 염으로서의 4-(벤질옥시)아제판)

HCl (디옥산 중 4 N) (1.88 mL; 7.5 mmol)을 0℃에서 DCM (8 mL) 중 중간체 44 (0.382 g; 1.25 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 Et₂O로 녹이고, 백색 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 0.285 g (94%)의 중간체 45를 HCl 염으로서 생성하였다.

B. 화합물의 제조

실시예 B1

거울상 이성질체 B1A 및 B1B의 제조

N₂ 유동 하에, THF (3 mL) 중 중간체 3 (158 mg, 0.48 mmol), 이소부틸아민 ([CAS : 78-81-9]) (191 μL, 1.9 mmol) 및 아세트산 (60 μL, 1.1 mmol)의 용액을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. NaBH(OAc)₃ (224 mg, 1.06 mmol)을 일부씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, 상기 혼합물을 분리하고, 수성 층을 EtOAc (x2)로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, 그 후 MgSO₄로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (불규칙 SiOH 15~40μm 24 g 머크, 이동상: 구배: 96% DCM, 4% MeOH (+10% NH₄OH)로부터 90% DCM, 10% MeOH (+10% NH₄OH)까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 123 mg (수율 66%)의 라세미 N-이소부틸-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아제판-4-아민을 생성하였다.

두 이성질체를 키랄 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄셀(CHIRALCEL) OJ-H 5 μm 250x20 mm, 이동상: 90% CO₂, 10% iPrOH(0.3% iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 47 mg (수율 10%)의 첫 번째 용출 거울상 이성질체 A 및 48 mg (수율 10%)의 두 번째 용출 거울상 이성질체 B를 생성하였다.

둘 다의 거울상 이성질체를 ACN/물 (20/80)을 이용하여 개별적으로 동결 건조시켜 화합물 B1A (거울상 이성질체 A) (0.041 g) 및 화합물 B1B (거울상 이성질체 B) (0.051 g)를 제공하였다.

NMR: 화합물 B1A: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.33 (s, 1H) 7.60 (s, 1H) 4.08 (q, J=11.0 Hz, 2H) 3.86 - 3.98 (m, 2H) 3.69 - 3.85 (m, 2H) 2.61 (br s, 1H) 2.46 (br s, 1H) 2.29 (br d, J=6.6 Hz, 2H) 2.00 (br d, J=6.6 Hz, 2H) 1.51 - 1.78 (m, 4H) 1.34 - 1.45 (m, 1H) 0.83 (dd, J=6.5, 3.6 Hz, 6H)

실시예 B2

화합물 3의 제조:

(HCl 염으로서)

ACN (5 mL) 중 ( R)-N-벤질아제판-4-아민, 중간체 4 (129 mg, 0.465 mmol), 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913]에 기술된 바와 같이 제조된 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (CAS[1628317-85-0]), (118 mg, 0.465 mmol), 및 DIEA (0.32 mL, 1.86 mmol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 용액을 냉각시키고, 잔사를 냉각시킨 물에 부었다. K₂CO₃ (고체)을 첨가하고, 상기 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 순수 실리카(bare silica) 40 g, 이동상: 구배: 100% DCM, 0% MeOH로부터 97% DCM, 3% MeOH, 0.1% NH₄OH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 117 mg (수율 60%)의 (R) N-벤질-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸) 티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아제판-4-아민을 생성하였다. 이 잔사를 아세톤에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 N)을 이용한 처리에 의해 염산염으로 전환시키고, 침전물을 여과시키고, 고형물을 건조시켜 115 mg (수율 48.5%)의 화합물 3 (C₂₁H₂₃F₃N₄S . 1.7HCl . 1.4H₂O, 융점: 134℃ (코플러(Kofler)), 선광도: +59.1° (365 nm, DMF, 20℃, c=3.03 mg/mL))을 제공하였다.

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.22 (br s, 2H) 8.44 (s, 1H) 7.67 (s, 1 H) 7.52 - 7.58 (m, 2H) 7.37 - 7.44 (m, 3H) 4.07 - 4.19 (m, 5H) 3.99 - 4.06 (m, 1H) 3.75 - 3.86 (m, 2H) 3.20 (br s, 1H) 2.47 (br s, 1H) 2.24 (br d, J=12.3 Hz, 1H) 2.03 - 2.13 (m, 1H) 1.97 (q, J=9.9 Hz, 1H) 1.80 (br d, J=11.0 Hz, 1H) 1.59 - 1.71 (m, 1H)

실시예 B3

화합물 4의 제조:

(HCl 염으로서)

(S)-N-벤질아제판-4-아민, 및 중간체 5로부터 출발하여 화합물 3과 유사하게 (S)-N-벤질-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아제판-4-아민 (97 mg, 수율 50%)을 제조하였다. 이 화합물을 아세톤에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 N)을 이용한 처리에 의해 염산염으로 전환시키고, 침전물을 여과시키고, 고형물을 건조시켜 80 mg (수율 34%)의 화합물 4 (C₂₁H₂₃F₃N₄S . 1.6HCl . 1H₂O, 융점: 230℃ (코플러), 선광도: -60.6° (365 nm, DMF, 20℃, c=2.84 mg/mL))를 제공하였다.

실시예 B4

화합물 3a

의 제조 및 화합물 3 및 화합물 4의 대안적인 제조

iPrOH (5 mL) 중 N-벤질아제판-4-아민 (166 mg, 0.81 mmol), (CAS[1565450-95-4]), 문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913]에 기술된 바와 같이 제조된 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (CAS[1628317-85-0]), (186 mg, 0.74 mmol), 및 DIPEA (0.26 mL, 1.48 mmol)의 혼합물을 90℃에서 하룻밤 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 그 후 농축시키고, 잔사를 DCM으로 녹이고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 24 g 머크, 이동상: 구배: 95% DCM, 5% MeOH (+10% NH₄OH)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 223 mg (수율 72%)의 라세미 N-벤질-1-(6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘-4-일)아제판-4-아민 화합물 3A를 생성하였다. 두 거울상 이성질체를 키랄 SFC로 분리하였다 (고정상: 키랄셀 OJ-H 5 μm 250x20 mm, 이동상: 80% CO₂, 20% EtOH (0.3% iPrNH₂)). 생성물 함유 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 각각 103 mg (수율 33%)의 첫 번째 용출 거울상 이성질체 A (이는 절대 배열 (R)의 화합물 3에 상응함) 및 102 mg (수율 33%)의 두 번째 용출 거울상 이성질체 B (이는 절대 배열 (S)의 화합물 4에 상응함)를 생성하였다.

각각의 거울상 이성질체를 개별적으로 아세톤에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 N)을 이용한 처리에 의해 염산염으로 전환시키고, 침전물을 여과시키고, 고형물을 건조시켜 100 mg의 화합물 3 (C₂₁H₂₃F₃N₄S . 3.4HCl . 2.7H₂O, 융점: 130℃ (코플러; 검) 및 98 mg의 화합물 4 (C₂₁H₂₃F₃N₄S . 2.4HCl . 1H₂O, 융점: 224℃ (코플러)를 제공하였다.

화합물 3A의 대안적인 제조

N₂ 유동 하에, 실온에서, MeOH (15mL) 및 DCE (15mL) 중 중간체 3 (1.5g, 4.55mmol), 벤질아민 , (1.49mL, 13.66mmol), 및 아세트산 (0.52mL; 9.11mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 NaBH(OAc)₃ (2.12g, 10.02 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 상기 용액을 냉각시킨 물에 붓고, 3 N NaOH로 염기성화하였다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 24 g, 이동상: 96% DCM, 4% MeOH (+10% NH₄OH)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 1.9 g의 화합물 3A (수율 99%)를 생성하였다.

실시예 B5

화합물 6의 제조:

N₂ 유동 하에, THF (10 mL) 중 중간체 3 (250 mg, 0.76mmol), 이소인돌린 (CAS[496-12-8]) (361 mg, 3.04 mmol) 및 아세트산 (96μL, 1.67 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 그 후 NaBH(OAc)₃ (354 mg, 1.67 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 상기 혼합물을 조심스럽게 얼음물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 ㎛ 24 g, 머크, 이동상: 구배: 0.1% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH로부터 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 130 mg의 화합물 6 (수율 40%)을 생성하였다. 이 분획을 Et₂O로부터 결정화하고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 건조시켜 40 mg의 화합물 6 (융점 = 111℃ (DSC))을 제공하였다.

실시예 B6

화합물 10a의 제조:

(HCl 염으로서)

HCl (0.45 mL, 1.81 mmol, 디옥산 중 4 M 용액)을 5℃에서 DCM (3 mL) 중 중간체 12A (100 mg, 0.18 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 Et₂O로 녹이고, 용매를 다시 건조상태까지 증발시켜(x2) HCl 염으로서의 화합물 10A의 고체 잔사 (60 mg)를 제공하였다 (융점 = 220℃, 코플러).

실시예 B7

화합물 11의 제조:

1-메틸-1H-피라졸-4-카르브알데히드 (CAS : [25016-11-9 ]) (100 mg, 0.9 mmol)를 20℃에서 MeOH (5 mL) 중 중간체 9 (300 mg, 0.9 mmol) 및 Et₃N (0.23 mL, 1.64 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 그 후 NaBH₄ (47 mg, 1.23 mmol)를 일부씩 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 10% NH₄Cl 함유 얼음물에 붓고, DCM으로 3회 추출하였다. 유기 층을 모으고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 24 g 그레이스, 이동상: 구배: 0.1% NH₄OH, 97% DCM, 3% MeOH로부터 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 140 mg (40%)의 화합물 11을 생성하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 화합물 11의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B8

화합물 11a 및 11b의 제조:

화합물 11 (135 mg)의 라세미 혼합물의 거울상 이성질체들을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 키랄팩 AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 60% CO₂, 40% iPrOH(0.3% iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 62 mg (수율 46%)의 첫 번째 용출 거울상 이성질체 화합물 11A 및 65 mg (수율 48%)의 두 번째 용출 거울상 이성질체 (화합물 11B의 유리 염기)를 생성하였다. 화합물 11A를 아세토니트릴/물 (20/80)로 동결 건조시켜 46 mg의 화합물 11A를 제공하였다. 화합물 11B의 유리 염기를 2 mL의 ACN에 용해시키고, iPrOH (2 당량) 중 6 N HCl, 그 후 Et₂O를 10℃에서 적가하였다. 상기 혼합물을 미분화하고, 여과시키고, 건조시켜 25 mg의 화합물 11B (HCl 염으로서)를 생성하였다.

NMR: 화합물 9B: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.90 (br s, 2H) 8.41 (s, 1H) 7.67 (s, 1H) 7.35 (d, J=7.6 Hz, 1H) 6.96 - 7.15 (m, 2H) 3.97 - 4.25 (m, 6H) 3.81 - 3.91 (m, 2H) 3.33 (br s, 1H) 2.46 (br s, J=1.9 Hz, 1H) 2.32 (s, 3H) 2.27 (s, 4H) 2.06 - 2.15 (m, 1H) 1.98 (q, J=10.1 Hz, 1H) 1.84 (br d, J=9.5 Hz, 1H) 1.66 (q, J=11.2 Hz, 1H)

NMR: 화합물 7B: ¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.60 (br s, 2H) 8.56 (br s, 1H) 7.83 (br d, J=6.6 Hz, 1H) 7.74 (br s, 1H) 7.34 (br t, J=8.8 Hz, 1H) 7.18 (br s, 1H) 3.99 - 4.29 (m, 6H) 3.85 (br s, 2H) 3.30 (br s, 1H) 2.41 - 2.49 (m, 1H) 2.26 (br s, 1H) 1.93 - 2.17 (m, 2H) 1.84 (br d, J=8.8 Hz, 1H) 1.71 (br d, J=11.3 Hz, 1H)

실시예 B9

화합물 14a 및 화합물 14b의 제조:

N₂ 유동 하에, THF (3 mL) 중 중간체 13 (82 mg, 0.18 mmol)의 용액을 5℃에서 THF (2 mL) 중 수소화알루미늄리튬 (6.8 mg, 0.18 mmol)의 용액에 적가하였다. 상기 혼합물을 5℃에서 4시간 동안 교반시켰다. EtOAc를 상기 용액에 적가하고, 이어서 물을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태가 될 때까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 순수 실리카 24 g; 이동상: 0.5% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 29 mg (수율 39%)의 라세미 혼합물을 생성하였다. 상기 혼합물을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 키랄팩 AD-H 5 μm 250x20 mm, 이동상: 75% CO₂, 25% iPrOH (0.3% iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 10 mg (수율 46%)의 첫 번째 용출 이성질체 A 및 10 mg (수율 48%)의 두 번째 용출 이성질체 B를 생성하였다.

이성질체 A를 ACN/물(20/80)을 이용하여 동결 건조시켜 0.009 g (12%)의 화합물 14A를 제공하였다.

이성질체 B를 ACN/물(20/80)을 이용하여 동결 건조시켜 0.008 g (11%)의 화합물 14B를 제공하였다.

실시예 B10

화합물 15의 제조:

N₂ 유동 하에, 0℃에서, DIAD (0.219 mL; 1.11 mmol) THF (8 mL) 중 중간체 2 (0.3 g, 0.905 mmol), 페놀 (CAS : [108-95-2]), (102 mg, 1.09 mmol) 및 PPh₃ (371 mg; 1.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에 도달하게 하고, 하룻밤 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시켰다.

조 생성물을 실리카 겔에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다 (용출제: 1/0으로부터 3/1까지의 헵탄/EtOAc). 원하는 분획을 수집하고, 농축시켜 0.211 g의 조 화합물을 제공하고, 이를 역상을 통한 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (고정상: YMC-악투스(actus) 트리아트(Triart)-C18 10 μm 30*150 mm, 이동상: 구배: 40% NH₄HCO₃ 0.2%, 60% ACN으로부터 0% NH₄HCO₃ 0.2%, 100% ACN까지). 생성물 함유 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 0.145 g (수율 39%)의 생성물을 제공하고, 이를 초음파 처리 하에 DIPE로부터 결정화하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 0.095 g (수율 26%)의 화합물 15를 생성하였다.

실시예 B11

화합물 16의 제조:

(HCl 염으로서)

N₂ 유동 하에, DCE (10 mL) 중 중간체 3 (200 mg, 0.544 mmol), 4-메틸벤질아민 (CAS[104-84-7]) (66mg, 0.544 mmol), 및 NaBH(OAc)₃ (224 mg, 1.06 mmol)의 용액을 실온에서 하룻밤 교반시켰다. 포화 NaHCO₃ 용액 (10 mL) 및 DCM (10 mL)을 첨가하고, 상기 혼합물을 분리하고, 수성 층을 DCM (10 mLx2)으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 물로 세척하고, 그 후 Na₂SO₄로 건조시키고, 증발시켜 300mg의 조 화합물을 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 크로마실(Kromasil) 150*25 mm*10 μm, 이동상: 구배: 47% 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)), 53% ACN으로부터 37% 물 (0.05% 수산화암모니아 (v/v)), 63% ACN까지). 생성물 함유 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 ACN (3 mL)에 용해시키고, 물 (20mL) 및 HCl (12M, 0.15mL)을 다시 서서히 첨가하였다. 투명 용매를 동결 건조시켜 250 mg (수율 97%)의 화합물 16을 HCl 염으로서 생성하였다. (융점: 262~264℃).

1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.55 (br s, 2H), 8.57 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.46 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 7.17 (br d, J=7.5 Hz, 2H), 4.15 (br d, J=11.0 Hz, 6H), 3.83 (br d,

J=9.7 Hz, 2H), 3.14 (br d, J=13.2 Hz, 1H), 2.48 - 2.38 (m, 1H), 2.28 (s, 4H), 2.14 - 1.96 (m, 2H), 1.84 - 1.71 (m, 2H).

실시예 B12

화합물 26의 제조:

(HCl 염으로서)

HCl (0.74 mL, 2.94 mmol, 디옥산 중 4 M 용액)을 5℃에서 DCM (5 mL) 중 중간체 17 (150 mg, 0.29 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 잔사를 Et₂O로 녹이고, 여과 제거하고, 진공 하에 하룻밤 건조시켜 HCl 염으로서의 화합물 26의 침전물 (69 mg)을 제공하였다 (융점 = 156℃ (코플러), 선광도: +40.24° (365nm, DMF, 20℃, c=2.79mg/mL)).

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 9.18 (br s, 2H) 8.52 (s, 1H) 7.79 (s, 2H) 7.71 (s, 1H) 3.95 - 4.25 (m, 6H) 3.62 - 3.91 (m, 2H) 3.15 (br s, 1H) 2.43 (br s, 1H) 2.15 - 2.26 (m, 1H) 2.03 - 2.13 (m, 1H) 1.74 - 1.99 (m, 2H) 1.55 - 1.72 (m, 1H)

실시예 B13

화합물 27의 제조:

실온에서, TBAF (0.35 mL; 0.35 mmol, THF 중 1 M)를 THF (10 mL) 중 중간체 19 (200mg; 0.35 mmol)의 용액에 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다.

반응 혼합물을 10% K₂CO₃ 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 10% 수성 K₂CO₃ (2 X 30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 150mg의 조 화합물을 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 24 g, 이동상: 구배: 0.1% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH로부터 0.1% NH₄OH, 90% DCM, 10% MeOH까지). 생성물 함유 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 34 mg (수율 21%)의 생성물을 생성하고, 이를 역상을 통하여 정제하였다 (고정상: YMC-악투스 트리아트-C18 10μm 30*150 mm, 이동상: 구배: 75% NH₄HCO₃ (0.2%), 25% ACN으로부터 35% NH₄HCO₃ (0.2%), 65% ACN까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 25 mg (수율 16%)의 화합물을 제공하고, 이를 ACN / 물을 이용하여 동결 건조시켜 17 mg (수율 11%)의 화합물 27을 생성하였다.

실시예 B14

화합물 28의 제조:

1-메틸-1H-이미다졸-5-카르복스알데히드 (CAS [39021-62-0]), (100 mg, 0.91 mmol)를 10℃에서, N₂ 유동 하에 MeOH (6 mL) 중 중간체 15(150 mg, 0.45 mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시켰다. 그 후 NaBH₄ (26 mg, 0.68 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 얼음물에 붓고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켜 350 mg의 조 화합물을 제공하였다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 40 g, 이동상: 구배: 0.5% NH₄OH, 93% DCM, 7% MeOH). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 113 mg (수율 59%)의 화합물을 생성하고, 이를 ACN 및 물을 이용하여 동결 건조시켜 66 mg의 화합물 28을 생성하였다.

실시예 B15

화합물 31의 제조:

HCl (0.4 mL, 1.6 mmol, 디옥산 중 4 M 용액)을 5℃에서 MeOH (4 mL) 중 중간체 21A (84 mg, 0.16 mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 빙수조로 냉각시키고, 잔사를 Et₂O로 녹이고, 침전물을 여과 제거하고, 진공 하에 하룻밤 건조시켜 HCl 염으로서의 화합물 31의 고체 화합물 (67 mg, )을 제공하였다. 융점 = 184℃ (코플러), (선광도 : +13.97° (589nm, DMF, 20℃, c=3.15 mg/mL)).

¹H NMR (500 MHz, DMSO-d ₆) δ ppm 8.44 (s, 1H) 8.23 - 8.36 (m, 1H) 7.68 (s, 1H) 4.12 - 4.27 (m, 5H) 3.91 (br d, J=7.3 Hz, 4H) 3.58 - 3.70 (m, 2H) 3.39 - 3.46 (m, 1H) 3.22 (br s, 1H) 2.43 (br s, 1H) 2.20 (br d, J=12.3 Hz, 1H) 1.83 - 2.13 (m, 4H) 1.60 (q, J=11.2 Hz, 1H) 0.93 (d, J=6.6 Hz, 3H) 0.88 (d, J=7.3 Hz, 3H)

실시예 B18

화합물 39의 제조

(HCl 염으로서)

TFA (1.05mL; 13.75mmol)를 5℃에서 DCM (12mL) 중 중간체 28 (200mg; 0.34mmol)의 용액에 적가하고, 상기 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 그 후 상기 혼합물을 건조상태까지 증발시키고, 그 후 잔사를 DCM 및 H₂O(3 N NaOH로 염기성화함)로 녹였다. 유기 층을 추출하고 (3회), MgSO₄로 건조시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 순수 실리카 40 g, 이동상: 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 110 mg (66%)을 생성하였다. 이 분획을 ACN (2mL)에 용해시키고, HCl (디옥산 중 4 M)을 이용하여 HCl 염 (75mg)으로 전환시켰다.

실시예 B20

화합물 44의 제조

문헌[Journal of Medicinal Chemistry (2016), 59(3), 892-913]에 기술된 바와 같이 제조된 4-클로로-6-(2,2,2-트리플루오로에틸)티에노[2,3-d]피리미딘 (CAS[1628317-85-0]) (0.248 g; 0.98 mmol), 중간체 45 (4-벤질옥시아제판 HCl 염) (0.285 g), TEA (0.51 ml; 2.95 mmol) (iPrOH (8 mL) 중)의 혼합물을 90℃에서 1시간 30분 동안 가열하였다. 상기 용액을 실온까지 냉각시키고, 농축시키고, 잔사를 DCM으로 녹이고, 유기 층을 물로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (40 g, 15~40 μm, 용출제: DCM/MeOH: 100/0으로부터 90/10까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴/물(20/80)을 이용하여 동결 건조시켜 0.308 g의 화합물 44 (74%)를 생성하였다.

실시예 B23

화합물 49의 제조

각각의 출발 재료로부터 출발하여 중간체 12A 및 12B의 제조에 대하여 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물 49를 제조하였다.

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실시예 B24

화합물 65의 제조:

N₂ 유동 하에 실온에서, 티타늄 (IV) 에톡시드 (CAS[3087-36-3]), (0.52mL; 2.52mmol)를 MeOH (8mL) 중 중간체-3 (410 mg, 1.25mmol), 및 1-메틸 4,5,6,7 테트라히드로인다졸-4아민 (CAS[927803-64-3]), ( 205 mg, 1.36mmol)의 용액에 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 그 후 NaBH(OAc)₃ (804 mg, 3.79 mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 상기 용액을 냉각시킨 물에 붓고, K₂CO₃ 분말로 염기성화하고, DCM을 첨가하고, 상기 혼합물을 셀라이트® 패드를 통하여 여과시켰다. 생성물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 합하고, 염수로 세척하고, MgSO₄로 건조시키고, 여과시키고, 건조상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 40 g, 이동상: 구배: 100% DCM, 0% MeOH로부터 0.2% NH₄OH, 95% DCM, 5% MeOH까지). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 417 mg (수율 72%)의 화합물 65를 제공하였다.

각각의 출발 재료로부터 출발하여, 상기에 설명한 것과 유사한 방법을 사용하여 하기 표에서의 화합물을 제조하였다.

실시예 B25

화합물 65A, 65B, 65C 및 65D의 제조

화합물 65 (417 mg; 0.9mmol)를 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 키랄팩 AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 65% CO₂, 35% EtOH(0.3% iPrNH₂)). 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 81mg (수율 14%)의 첫 번째 용출 부분입체 이성질체 A를 생성하였다. 이 분획을 ACN/물로부터 동결 건조시켜 79mg의 화합물 65A를 백색 분말로서 생성하고 (선광도= -20 ° (589 nm, c = 2.60mg/mL, DMF, 20℃)), 67mg (수율 12%)의 두 번째 용출 부분입체 이성질체 B를 생성하였다. 이 분획을 ACN/물로부터 동결 건조시켜 60mg의 화합물 65B를 백색 분말로서 생성하고 (선광도 = -21.72 ° (589 nm, c = 2.44mg/mL, DMF, 20℃)), 84mg (수율 15%)의 세 번째 용출 부분입체 이성질체 C를 생성하였다. 이 분획을 ACN/물로부터 동결 건조시켜 83mg의 화합물 65C를 백색 분말로서 생성하고 (선광도 = +10.74 ° (589 nm, c = 2.42mg/mL, DMF, 20℃)), 50mg (수율 9%)의 네 번째 용출 부분입체 이성질체 D를 생성하였다. 이 분획을 ACN/물로부터 동결 건조시켜 44mg의 화합물 65D를 백색 분말로서 생성하였다 (선광도 = +11.34 ° (589 nm, c = 2.38 mg/mL, DMF, 20℃)).

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실시예 B26

화합물 68A, 68B 및 68C의 제조

화합물 68(214 mg)을 실리카 겔에서 크로마토그래피로 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15~40 μm 40 g 이동상: 0.2% NH₄OH, 98% DCM, 2% MeOH). 첫 번째 용출 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 부분입체 이성질체 A 및 B의 첫 번째 혼합물 92mg (수율 47%)을 제공하고, 두 번째 용출 화합물을 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 부분입체 이성질체 C의 두 번째 혼합물 35 mg을 제공하였다. 부분입체 이성질체 A 및 B의 첫 번째 혼합물 (92 mg)을 키랄 SFC를 사용하여 분리하였다 (고정상: 룩스 셀룰로오스-2 5 μm 250*21.2 mm, 이동상: 60% CO₂, 40% EtOH(0.3% iPrNH₂)). 첫 번째 용출 부분입체 이성질체 A를 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 41mg의 화합물 (수율 14%)을 생성하고, 이를 2 mL의 ACN에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl 3 당량 (71 μL; 0.28 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고, 30분 후, 상기 용액을 건조상태까지 증발시키고, Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 20 mg의 화합물 68A (MP =136℃ / 코플러)를 제공하였다. 두 번째 용출 부분입체 이성질체 B를 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 42mg (수율 22%)을 생성하고, 이를 2 mL의 ACN에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl 3 당량 (210 μL; 0.84 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고, 30분 후, 상기 용액을 건조상태까지 증발시키고, Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 18 mg의 화합물 68B (MP =150℃ / 코플러)를 제공하였다.

실리카 겔에서의 첫 번째 정제 중에 수득된 부분입체 이성질체들 C의 두 번째 혼합물을 SFC를 사용하여 정제하였다 (고정상: NH₂ 5 μm 150*30 mm, 이동상: 90% CO₂, 10% MeOH(0.3% iPrNH₂)). 부분입체 이성질체들 C를 함유하는 분획을 수집하고, 건조상태까지 증발시켜 14mg (수율 7%)의 화합물 68C (시스의 혼합물 또는 트랜스의 혼합물)를 생성하였다.

실시예 B27

화합물 54A, 54B, 54C 및 54D의 제조.

화합물 54 (570 mg)를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AD-H 5 μm 250*30 mm, 이동상: 80% CO₂, 20% EtOH(0.3% iPrNH₂))를 사용하여 정제하여 부분입체 이성질체들 A의 첫 번째 용출 혼합물 237mg, 두 번째 용출 부분입체 이성질체 C 112mg 및 세 번째 용출 부분입체 이성질체 D 93mg을 생성하였다. 두 번째 분리를 키랄팩 IC 5 μm 250*21.2mm, 이동상 : 60% CO₂, 40% EtOH(0.3%iPrNH₂)를 사용하여 부분입체 이성질체 A 및 B의 혼합물에서 하여서 116mg의 첫 번째 용출 부분입체 이성질체 A 및 100mg의 두 번째 용출 부분입체 이성질체 B를 생성하였다. 부분입체 이성질체 A를 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl 2 당량 (133 μL; 0.53 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고, 30분 후, 상기 용액을 건조상태까지 증발시키고, Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 116 mg의 화합물 54A를 HCl 염으로서 제공하였다 (MP =160℃ / 코플러).

부분입체 이성질체 B를 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl 2 당량 (114 μL; 0.46 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고, 30분 후, 상기 용액을 건조상태까지 증발시키고, Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 104 mg의 화합물 54B를 HCl 염으로서 제공하였다 (MP =160℃ / 코플러).

부분입체 이성질체 C를 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl 2 당량 (128 μL; 0.51 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고, 30분 후, 상기 용액을 건조상태까지 증발시키고, Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 123 mg (수율 17%)의 화합물 54C를 HCl 염으로서 제공하였다 (MP =160℃ / 코플러).

부분입체 이성질체 D를 5 mL의 MeOH에 용해시키고, 디옥산 중 4 N HCl 2 당량 (106 μL; 0.42 mmol)을 10℃에서 적가하고, Et₂O를 첨가하고, 30분 후, 상기 용액을 건조상태까지 증발시키고, Et₂O를 첨가하고, 침전물을 여과시키고 건조시켜 95 mg (수율 13%)의 화합물 54D를 HCl 염으로서 제공하였다 (MP =160℃ / 코플러).

분석 파트

NMR

NMR 실험은 z 경도의 Bruker 5mm BBFO 프로브 헤드가 장착되고 양성자는 500 MHz, 탄소는 125 MHz에서 작동하는 Bruker Avance 500 분광계를 사용하거나, 내부 중수소 잠금 장치를 사용하고 z 경도의 역 이중-공명(¹H, ¹³C, SEI) 프로브 헤드가 장착되고 양성자는 400 MHz, 탄소는 100 MHz에서 작동하는 Bruker Avance DRX 400 분광계를 사용하여 실시하였다. 화학적 이동()은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz 단위로 표현된다.

LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광측정)

일반 절차:

고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 컬럼을 사용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).

컬럼으로부터의 유동물을 대기압 이온 공급원과 함께 구성된 질량 분광계(MS)로 가져왔다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.

화합물은 그의 실험적 체류 시간(R_t) 및 이온에 의해 기술된다. 데이터의 표에 상이하게 명시되어 있지 않다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]⁺(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]^-(탈양성자화된 분자)에 해당한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 특정되어 있다(즉, [M+NH₄]⁺, [M+HCOO]^- 등 …). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용된 방법과 일반적으로 연관되어 있는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.

이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기를 의미한다.

[표 1a]

융점

다수의 화합물에 대하여, 융점(MP)을 DSC1(Mettler-Toledo)로 측정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 값은 피크값이다.

다수의 화합물에 있어서, 선형 온도 구배를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터(sliding pointer) 및 섭씨 온도 눈금으로 이루어진 코플러 핫 벤치(hot bench)를 이용하여 융점을 얻었다.

[표 1b]

SFCMS 방법

SFC-MS 방법의 일반적 절차

이산화탄소(CO₂) 전달용의 이원 펌프 및 모디파이어(modifier), 오토샘플러(autosampler), 컬럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성되는 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(Supercritical fluid chromatography; SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계(MS)와 함께 구성되는 경우, 컬럼으로부터의 유동물을 (MS)로 보냈다. 화합물의 공칭 단일동위원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간...)를 설정하는 것은 당업자의 지식 범위 내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.

[표 2a]

[표 2b]

선광도(OR)

선광도는 편광계 341 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)로 측정한다. 편광을 1 데시미터의 경로 길이와 100 밀리리터 당 0.2 내지 0.4 g의 샘플 농도를 갖는 샘플에 통과시킨다. 바이알 내의 2 내지 4 mg의 생성물을 칭량한 다음, 1 내지 1.2 mL의 분광용 용매(예를 들어, DMF)에 용해시킨다. 셀을 용액으로 충전시키고 20℃의 온도에서 편광계로 넣는다. OR을 0.004°의 정확도로 판독한다.

농도의 계산: 중량 (g) x 100/ 부피 (mL)

[α] _d ²⁰:(판독 선광도 x 100)/(1.000 dm x 농도).

^d는 또 다른 파장이 특정되지 않는 한 소듐 D 라인 (589 나노미터)임.

[표 3]

약리학 파트

1) 메닌/MLL 형광 편광 분석

표면 비-결합, 흑색 384웰 마이크로타이터 플레이트에 DMSO 중 160X 테스트 화합물 50 nL 및 분석 완충액(40 mM 트리스·HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM DTT 및 0.001% 트윈 20) 중 2X 메닌 4 μL를 첨가하였다. 테스트 화합물 및 메닌을 10분 동안 주위 온도에서 10분 동안 인큐베이션한 후, 분석 완충액 중 2X FITC-MBM1 펩티드(FITC-β-알라닌-SARWRFPARPGT-NH₂) 4 μL를 첨가하고, 마이크로타이터 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 분석 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 분석 혼합물에 존재하는 메닌·FITC-MBM1 복합체의 상대적인 양은 FITC 표지체의 형광 편광(FP)을 주위 온도에서 BMG Pherastar 플레이트 판독기(ex. 485 nm/em. 520 nm)로 측정하여 결정한다. 결합 분석에서 시약의 최종 농도는 분석 완충액 중 100 nM 메닌, 5 nM FITC-MBM1 펩티드 및 0.625% DMSO이다. 테스트 화합물의 용량-반응 적정은 31 μM에서 시작하여 11 포인트, 3배 연속 희석 계획을 사용하여 수행한다.

화합물 효력은 다음 등식 1에 따라 각 화합물 농도에서의 억제율 %를 먼저 계산하여 결정하였다:

억제율 % = ((HC - LC) - (FP^화합물 - LC)) / (HC - LC)) *100 (등식 1)

식 중, LC 및 HC는 메닌에의 결합에 대하여 FITC-MBM1과 경쟁하는 화합물의 포화 농도의 존재 또는 부재 하에서의 분석의 FP 값이고, FP^화합물은 테스트 화합물의 존재 하에서의 측정된 FP 값이다. HC 및 LC FP 값은 플레이트 당 적어도 16회 반복의 평균을 나타낸다. 각각의 테스트 화합물에 있어서, 억제율 % 값을 테스트 화합물 농도의 로그값, 및 다음 등식 2에 이들 데이터를 피팅하여 유도된 IC ₅₀ 값에 대하여 도시하였다:

억제율 % = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((logIC ₅₀-log[cmpd])*h)) (등식 2)

식 중, Bottom 및 Top은 용량-반응 곡선의 하한 점근선 및 상한 점근선이며, IC ₅₀은 50% 신호 억제를 제공하는 화합물 농도이고, h는 힐(Hill) 계수이다.

2) 메닌/MLL 균일 시간-분해 형광(homogenous time-resolved fluorescence, HTRF) 분석

비처리된 백색 384웰 마이크로타이터 플레이트에 DMSO 중 200X 테스트 화합물 40 nL 및 분석 완충액(40 mM 트리스·HCl, pH 7.5, 50 mM NaCl, 1 mM DTT 및 0.05% 플루로닉(Pluronic) F-127) 중 2X 테르븀 킬레이트-표지 메닌(제조에 대해서는 아래 참조) 4 μL를 첨가하였다. 테스트 화합물 및 테르븀 킬레이트-표지 메닌을 5분 동안 주위 온도에서 인큐베이션한 후, 분석 완충액 중 2X FITC-MBM1 펩티드(FITC-β-알라닌-SARWRFPARPGT-NH₂) 4 μL를 첨가하고, 마이크로타이터 플레이트를 1000 rpm에서 1분 동안 원심분리하고 분석 혼합물을 15분 동안 주위 온도에서 인큐베이션하였다. 분석 혼합물에 존재하는 메닌·FITC-MBM1 복합체의 상대적인 양은 테르븀/FITC 공여체/수용체 형광발색단 쌍의 균일 시간-분해 형광(HTRF)을 주위 온도에서 BMG Pherastar 플레이트 판독기(ex. 337 nm/테르븀 em. 490 nm/FITC em. 520 nm)를 사용하여 측정함으로써 결정한다. 형광 공명 에너지 전달 정도(HTRF 값)를 FITC 및 테르븀 형광단의 형광 방출 강도의 비로서 표현한다(F ^em 520 nm/F ^em 490 nm). 결합 분석에서 시약의 최종 농도는 분석 완충액 중 100 pM 테르븀 킬레이트-표지 메닌, 75 nM FITC-MBM1 펩티드 및 0.5% DMSO이다. 테스트 화합물의 용량-반응 적정은 전형적으로 25 μM에서 시작하여 11 포인트, 3배 연속 희석 계획을 사용하여 수행한다.

화합물 효력은 다음 방정식 1에 따라 각 화합물 농도에서의 억제율 %를 먼저 계산하여 결정하였다:

억제율 % = ((HC - LC) - (HTRF^화합물 - LC)) / (HC - LC)) *100 (등식 1)

식 중, LC 및 HC는 메닌에의 결합에 대하여 FITC-MBM1과 경쟁하는 화합물의 포화 농도의 존재 또는 부재 하에서의 분석의 HTRF 값이고, HTRF^화합물은 테스트 화합물의 존재 하에서의 측정된 HTRF 값이다. HC 및 LC HTRF 값은 플레이트 당 적어도 16회 반복의 평균을 나타낸다. 각각의 평가 화합물에 있어서, 억제% 값을 평가 화합물 농도의 로그값, 및 공식 2에 이들 데이터를 피팅하여 유도된 IC ₅₀ 값 대비 도시하였다:

억제% = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10^((logIC ₅₀-log[cmpd])*h)) (공식 2)

메닌의 테르븀 크립테이트 표지의 제조: 메닌(a.a. 1-610-6xhis 태그)을 하기와 같이 테르븀 크립테이트로 표지하였다. 2 mg의 메닌을 1x 포스페이트 완충 식염수 내로 완충액 교환하였다. 16 uM 메닌을 4배 몰 과량의 NHS-테르븀 크립테이트(시스바이오 바이오어세이즈(Cisbio Bioassays), 미국 매사추세츠주 베드포드 소재)와 함께 실온에서 2시간 동안 인큐베이션하였다. 반응을 수퍼덱스(Superdex) 200 인크리스(Increase) 10/300 GL 컬럼에서 0.75 mL/분으로 실행하여 표지 단백질을 유리 표지체로부터 정제하였다. 피크 분획을 수집하고, 분취하여 -80℃에서 냉동시켰다.

메닌 단백질 서열 (서열 번호 1):

3) 증식 분석

메닌/MLL 단백질/단백질 상호작용 억제제 테스트 화합물의 항-증식 효과를 인간 백혈병 세포주에서 평가하였다. 세포주 MV-4-11 및 MOLM14는 MLL 전좌를 보유하고 각각 MLL 융합 단백질 MLL-AF4 및 MLL-AF9뿐만 아니라 제2 대립유전자로부터의 야생형 단백질도 발현한다. 따라서, MLL 재배열 세포주 MV-4-11 및 MOLM14는 줄기세포-유사 HOXA/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타낸다. 일반적 세포독성 효과를 나타내는 화합물을 제외하기 위해 2개의 MLL 야생형 대립유전자를 포함하는 대조 세포주로서 K562를 사용하였다.

MV-4-11 및 MOLM14를 10% 소 태아 혈청(하이클론(HyClone)), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치(Sigma Aldrich)) 및 50 μg/mL의 겐타마이신(깁코(Gibco))이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 배양하였다. K562를 20% 소 태아 혈청(하이클론), 2 mM L-글루타민(시그마 알드리치) 및 50 μg/mL의 겐타마이신(깁코)이 보충된 RPMI-1640(시그마 알드리치)에서 증식시켰다. 세포를 배양하는 동안 ml 당 30만 내지 250만개의 세포로 유지하고 계대수는 25를 초과하지 않았다.

항-증식 효과를 평가하기 위해, 1,500개의 MV-4-11, 300개의 MOLM14, 또는 750개의 K562 세포를 96웰 둥근 바닥 초-저부착 플레이트(코스타(Costar), 카탈로그 번호 7007)에서 웰 당 200 μL의 배지에 접종하였다. 세포 접종 수는 실험 내내 선형 성장을 보장하도록 성장 곡선을 기반으로 하여 선택하였다. 테스트 화합물을 상이한 농도로 첨가하고 DMSO 함량을 0.3%로 정규화하였다. 세포를 37℃ 및 5% CO₂에서 8일 동안 인큐베이션하였다. 스페로이드(spheroid) 유사 성장을 생세포 이미징(인큐사이트줌(IncuCyteZOOM), 에센바이오(Essenbio), 4x 대물렌즈)에 의해 실시간으로 모니터링하여 8일 동안 4시간마다 하나의 영상을 얻었다. 스페로이드 크기의 척도로서 융합성(%)을 통합 분석 도구를 사용하여 결정하였다.

시간 경과에 따른 테스트 화합물의 누적 효과를 결정하기 위해, 시간에 대한 융합성의 그래프에서 곡선 하 면적(AUC)을 계산하였다. 실험 시작 시의 융합성(t=0)을 AUC 계산을 위한 기준선으로 사용하였다.

절대 IC₅₀ 값을 하기 절차에 따라 계산하였다:

대조군 % = (AUC 샘플/AUC 대조군)*100

AUC 대조군 = 대조군 값의 평균 AUC(화합물 비함유 세포/비히클 대조군으로서의 DMSO)

비-선형 곡선 맞춤(fit)을 최소 자승(범용) 맞춤 방법을 사용하여 대조군 % 대 화합물 농도의 그래프에 적용하였다. 이것을 기반으로, 절대 IC₅₀ 값(비히클 대조군에 비하여 50% 항-증식 효과를 야기하는 테스트 화합물의 반치 최대 억제 농도)을 계산하였다.

[표 4]

SEQUENCE LISTING <110> Janssen Pharmaceutica NV <120> AZEPANE INHIBITORS OF MENIN-MLL INTERACTION <130> JAB6100 <160> 1 <170> BiSSAP 1.3.6 <210> 1 <211> 616 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> MENIN protein sequence with His tag <400> 1 Met Gly Leu Lys Ala Ala Gln Lys Thr Leu Phe Pro Leu Arg Ser Ile 1 5 10 15 Asp Asp Val Val Arg Leu Phe Ala Ala Glu Leu Gly Arg Glu Glu Pro 20 25 30 Asp Leu Val Leu Leu Ser Leu Val Leu Gly Phe Val Glu His Phe Leu 35 40 45 Ala Val Asn Arg Val Ile Pro Thr Asn Val Pro Glu Leu Thr Phe Gln 50 55 60 Pro Ser Pro Ala Pro Asp Pro Pro Gly Gly Leu Thr Tyr Phe Pro Val 65 70 75 80 Ala Asp Leu Ser Ile Ile Ala Ala Leu Tyr Ala Arg Phe Thr Ala Gln 85 90 95 Ile Arg Gly Ala Val Asp Leu Ser Leu Tyr Pro Arg Glu Gly Gly Val 100 105 110 Ser Ser Arg Glu Leu Val Lys Lys Val Ser Asp Val Ile Trp Asn Ser 115 120 125 Leu Ser Arg Ser Tyr Phe Lys Asp Arg Ala His Ile Gln Ser Leu Phe 130 135 140 Ser Phe Ile Thr Gly Thr Lys Leu Asp Ser Ser Gly Val Ala Phe Ala 145 150 155 160 Val Val Gly Ala Cys Gln Ala Leu Gly Leu Arg Asp Val His Leu Ala 165 170 175 Leu Ser Glu Asp His Ala Trp Val Val Phe Gly Pro Asn Gly Glu Gln 180 185 190 Thr Ala Glu Val Thr Trp His Gly Lys Gly Asn Glu Asp Arg Arg Gly 195 200 205 Gln Thr Val Asn Ala Gly Val Ala Glu Arg Ser Trp Leu Tyr Leu Lys 210 215 220 Gly Ser Tyr Met Arg Cys Asp Arg Lys Met Glu Val Ala Phe Met Val 225 230 235 240 Cys Ala Ile Asn Pro Ser Ile Asp Leu His Thr Asp Ser Leu Glu Leu 245 250 255 Leu Gln Leu Gln Gln Lys Leu Leu Trp Leu Leu Tyr Asp Leu Gly His 260 265 270 Leu Glu Arg Tyr Pro Met Ala Leu Gly Asn Leu Ala Asp Leu Glu Glu 275 280 285 Leu Glu Pro Thr Pro Gly Arg Pro Asp Pro Leu Thr Leu Tyr His Lys 290 295 300 Gly Ile Ala Ser Ala Lys Thr Tyr Tyr Arg Asp Glu His Ile Tyr Pro 305 310 315 320 Tyr Met Tyr Leu Ala Gly Tyr His Cys Arg Asn Arg Asn Val Arg Glu 325 330 335 Ala Leu Gln Ala Trp Ala Asp Thr Ala Thr Val Ile Gln Asp Tyr Asn 340 345 350 Tyr Cys Arg Glu Asp Glu Glu Ile Tyr Lys Glu Phe Phe Glu Val Ala 355 360 365 Asn Asp Val Ile Pro Asn Leu Leu Lys Glu Ala Ala Ser Leu Leu Glu 370 375 380 Ala Gly Glu Glu Arg Pro Gly Glu Gln Ser Gln Gly Thr Gln Ser Gln 385 390 395 400 Gly Ser Ala Leu Gln Asp Pro Glu Cys Phe Ala His Leu Leu Arg Phe 405 410 415 Tyr Asp Gly Ile Cys Lys Trp Glu Glu Gly Ser Pro Thr Pro Val Leu 420 425 430 His Val Gly Trp Ala Thr Phe Leu Val Gln Ser Leu Gly Arg Phe Glu 435 440 445 Gly Gln Val Arg Gln Lys Val Arg Ile Val Ser Arg Glu Ala Glu Ala 450 455 460 Ala Glu Ala Glu Glu Pro Trp Gly Glu Glu Ala Arg Glu Gly Arg Arg 465 470 475 480 Arg Gly Pro Arg Arg Glu Ser Lys Pro Glu Glu Pro Pro Pro Pro Lys 485 490 495 Lys Pro Ala Leu Asp Lys Gly Leu Gly Thr Gly Gln Gly Ala Val Ser 500 505 510 Gly Pro Pro Arg Lys Pro Pro Gly Thr Val Ala Gly Thr Ala Arg Gly 515 520 525 Pro Glu Gly Gly Ser Thr Ala Gln Val Pro Ala Pro Ala Ala Ser Pro 530 535 540 Pro Pro Glu Gly Pro Val Leu Thr Phe Gln Ser Glu Lys Met Lys Gly 545 550 555 560 Met Lys Glu Leu Leu Val Ala Thr Lys Ile Asn Ser Ser Ala Ile Lys 565 570 575 Leu Gln Leu Thr Ala Gln Ser Gln Val Gln Met Lys Lys Gln Lys Val 580 585 590 Ser Thr Pro Ser Asp Tyr Thr Leu Ser Phe Leu Lys Arg Gln Arg Lys 595 600 605 Gly Leu His His His His His His 610 615

Claims

하기 화학식 I의 화합물, 또는 호변이성질체 또는 입체이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 또는 용매화물:
[화학식 I]

[여기서,
R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂ 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y¹은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 플루오로, -CN, 페닐, -OR^1Y, 및 -NR^2YR^2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬(여기서,
R^1Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^3y 및 -NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2Y 및 R^2YY는 각각 독립적으로, 수소; -C(=O)NR^1yR^2y 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^3y 및 -NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y² 및 Y³은 각각 독립적으로 수소; OH; NH₂; -C(=O)NR^1yR^2y; C_1-6알킬; 및 플루오로, -CN, -OR^3Y, 및 -NR^4YR^4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, Y² 및 Y³ 둘 다가 동일 탄소 원자에서의 치환체이고 Y² 또는 Y³ 중 하나가 OH 또는 NH₂이면, 다른 하나의 Y³ 또는 Y²는 H, C_1-6알킬, 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬, 또는 -OR^3Y 및 -NR^4YR^4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬(여기서,
R^3Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^6y 및 -NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4Y 및 R^4YY는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^6y 및 -NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1y, R^2y, R^3y, R^4y, R^5y 및 R^6y는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (d), (e), 또는 (f)로부터 선택됨:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R^1A가 수소이면, Y¹은 수소가 아님)임; 또는
(b) L은 -O-, -O-CR^1BR^1BB-, -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및 -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b, 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소; -C(=O)NR^3BR^3BB; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^4B 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 형성하고;
R^2B는 수소; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; -C(=O)NR^8BR^8BB; 플루오로, -CN, -OR^4B, 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3B, R^3BB, R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B, R^7BB, R^8B 및 R^8BB는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN 및 -C(=O)NR^9BR^9BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^10B 및 -NR^11BR^11BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B 및 R^11BB는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^1C-CO₂R^2C; -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1c 및 -NR^2cR^2cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1C 및 R^3C는 각각 수소; -C(=O)NR^3cR^3cc; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^4c 및 -NR^5cR^5cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4C 및 R^6C는 각각 수소, 및 NR^6cR^6cc, Ar, 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2C는 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^5C는 수소; -NR^2cR^2cc, Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1c, R^2c, R^2cc, R^3c, R^3cc, R^4c, R^5c 및 R^5cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^6c 및 R^6cc는 각각 독립적으로 수소, 및 -NHC_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4C와 R^4CC, 또는 R^6C와 R^6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het²를 형성함; 또는
(d) L은 -N(R^D)-CR^1DR^1DD- 및-N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-로부터 선택되고; 여기서
R^D는 수소; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1d 및 -NR^2dR^2dd로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^1d, R^2d 및 R^2dd는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1D, R^1DD, R^2D 및 R^2DD는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R³은
및
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^3D, R^4D, 및 R^5D는 각각 독립적으로 -OH, -OC_1-6알킬, 또는 -NH₂ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1E는 수소, 플루오로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2E는 플루오로, -OC_1-4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C_3-5시클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
R^3E는 수소; 플루오로 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^4E 및 -NR^5ER^5EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^4E, R^5E 및 R^5EE는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^6ER^6EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^7E 및 -NR^8ER^8EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E 및 R^8EE는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
여기서 R^1F는 수소, C_1-4알킬 및 -C_2-4알킬-NR^fR^ff로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^2F 및 R^3F는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로부터 선택되고; R^f 및 R^ff는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨
(여기서,
Ar은 각각 독립적으로 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het²는 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ 및 R^8'는 각각 독립적으로 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR⁹R^9'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR¹⁰ 및 -NR¹¹R^11'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹ 및 R^11'는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)].
제1항에 있어서,
R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂ 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y¹은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 플루오로, -CN, 페닐, -OR^1Y, 및 -NR^2YR^2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬(여기서,
R^1Y, R^2Y 및 R^2YY는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y² 및 Y³은 수소 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택되는 화합물:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는
(b) L은 -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및 -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b, 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^4B 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 하나 이상의 질소 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 형성하고;
R^2B는 수소; 및 플루오로, -CN, -OR^4B, 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4B, R^5B 및 R^5BB는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^1C-CO₂R^2C; -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1c 및 -NR^2cR^2cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1C 및 R^3C는 각각 수소; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^4c 및 -NR^5cR^5cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4C 및 R^6C는 각각 수소, 및 NR^6cR^6cc, Ar, 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2C는 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^5C는 수소; -NR^2cR^2cc, Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1c, R^2c, R^2cc, R^4c, R^5c 및 R^5cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^6c 및 R^6cc는 각각 독립적으로 수소, 및 -NHC_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4C와 R^4CC, 또는 R^6C와 R^6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het²를 형성함; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1E는 수소, 플루오로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2E는 플루오로, -OC_1-4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C_3-5시클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
R^3E는 수소; 플루오로 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^4E 및 -NR^5ER^5EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^4E, R^5E 및 R^5EE는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^6ER^6EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^7E 및
-NR^8ER^8EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E 및 R^8EE는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
여기서 R^1F는 수소, C_1-4알킬 및 -C_2-4알킬-NR^fR^ff로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^2F 및 R^3F는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬, 구체적으로 수소부터 선택되고; R^f 및 R^ff는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨
(여기서,
Ar은 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
Het¹은 각각이 할로 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 및 4- 또는 5-티아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;
Het²는 각각이 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ 및 R^8'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
제1항 또는 제2항에 있어서,
R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂ 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y¹은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 페닐, -OR^1Y, 및 -NR^2YR^2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1Y, R^2Y 및 R^2YY는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y² 및 Y³은 수소이고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택되는 화합물:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는
(b) L은 -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및 -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b, 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소; 페닐 또는 Het¹ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OH 및 -NH₂로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥세타닐 고리를 형성하고;
R^2B는 수소임; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소; 및 페닐 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3C는 수소 또는 C_1-4알킬이고;
R^4C 및 R^6C는 각각 수소 및 C_1-4 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^5C는 -NR^2cR^2cc(여기서, R^2c 및 R^2cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이고;
R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4C와 R^4CC, 또는 R^6C와 R^6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het²를 형성함; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1E는 수소, 플루오로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2E는 플루오로, -OC_1-4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C_3-5시클로알킬을 형성하고;
R^3E는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼이고,
여기서 R^1F는 수소 또는 C_1-4알킬임
(여기서,
Ar은 할로, -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 여기서 R⁵ 및 R^5'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het¹은 각각이 할로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;
Het²는 각각이 할로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로시클릴임).
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 CF₃이고;
R²는 수소이고;
Y¹은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환된, 적어도 하나의 질소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 페닐, -OH 및 -OC_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y² 및 Y³은 수소이고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택되는 화합물:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는
(b) L은 -N(R^B)- 및 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 페닐 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b 및 R^2bb는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소; 페닐 또는 Het¹ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OH 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥세타닐 고리를 형성함; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; 및 -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소; 및 페닐 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3C, R^4C 및 R^6C는 각각 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^5C는 -NR^2cR^2cc(여기서, R^2c 및 R^2cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이고;
R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1E 및 R^2E는 각각 독립적으로 선택된 C_1-4알킬 치환체이거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C_3-5시클로알킬을 형성하고;
R^3E는 수소임; 또는
(f) --L-R³은

임
(여기서,
Ar은 할로, -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 여기서 R⁵ 및 R^5'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het¹은 각각이 할로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;
Het²는 각각이 C_1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 아제티디닐, 피롤리디닐 및 피페리디닐로부터 선택되는 비-방향족 헤테로시클릴임).
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
R¹은 CF₃이고;
R²는 수소이고;
Y¹, Y² 및 Y³은 수소이고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택되는 화합물:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는
(b) L은 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-이고, R³은 Ar 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 페닐 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b 및 R^2bb는 각각 독립적으로, 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소; Het¹ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OH 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소이거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 옥세타닐 고리를 형성함; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; 및 -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소; 및 페닐 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3C, R^4C 및 R^6C는 각각 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^5C는 -NR^2cR^2cc(여기서, R^2c 및 R^2cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬이고;
R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1E 및 R^2E는 각각 독립적으로 선택된 C_1-4알킬 치환체이거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C_3-5시클로알킬을 형성하고;
R^3E는 수소임; 또는
(f) --L-R³은

임
(여기서,
Ar은 할로, -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고; 여기서 R⁵ 및 R^5'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Het¹은 각각이 할로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 및 이미다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴임).
제1항에 있어서,
R¹은 CH₃, CH₂F, CHF₂ 및 CF₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R²는 수소 및 CH₃으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y¹은 수소; C_1-6알킬; C_1-4알킬 또는 시클로프로필 치환체로 선택적으로 치환된, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴; 및 플루오로, -CN, 페닐, -OR^1Y, 및 -NR^2YR^2YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬(여기서,
R^1Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^3y 및 -NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2Y 및 R^2YY는 각각 독립적으로, 수소; -C(=O)NR^1yR^2y 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^3y 및 -NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)로 이루어진 군으로부터 선택되고;
Y² 및 Y³은 각각 독립적으로 수소; OH; NH₂; -C(=O)NR^1yR^2y; C_1-6알킬; 및 플루오로, -CN, -OR^3Y, 및 -NR^4YR^4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되되; 단, Y² 및 Y³ 둘 다가 동일 탄소 원자에서의 치환체이고 Y² 또는 Y³ 중 하나가 OH 또는 NH₂이면, 다른 하나의 Y³ 또는 Y²는 H, C_1-6알킬, 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_1-4알킬, 또는 -OR^3Y 및 -NR^4YR^4YY로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬(여기서,
R^3Y는 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^6y 및 -NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4Y 및 R^4YY는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^1yR^2y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^6y 및 -NR^4yR^5y로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1y, R^2y, R^3y, R^4y, R^5y 및 R^6y는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; 및 적어도 하나의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨)이고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (d), 또는 (e)로부터 선택되는 화합물:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 수소; 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및
-NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되되, 단, R^1A가 수소이면, Y¹은 수소가 아님)임; 또는
(b) L은 -N(R^B)-, -N(R^B)-CR^1BR^1BB-, 및 -(NR^B)-CHR^1B-CHR^2B-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b, 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소, C_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소; -C(=O)NR^3BR^3BB; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^4B 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1B 및 R^1BB는 이들이 부착된 탄소와 함께, 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴을 형성하고;
R^2B는 수소; -OR^6B; -NR^7BR^7BB; -C(=O)NR^8BR^8BB; 플루오로, -CN, -OR^4B, 및 -NR^5BR^5BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^3B, R^3BB, R^4B, R^5B, R^5BB, R^6B, R^7B, R^7BB, R^8B 및 R^8BB는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN 및 -C(=O)NR^9BR^9BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^10B 및 -NR^11BR^11BB로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^9B, R^9BB, R^10B, R^11B 및 R^11BB는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^1C-CO₂R^2C; -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; -N(R^C)-COR^5C; -N(R^C)-SO₂-NR^6CR^6CC로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소; 플루오로, 페닐 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1c 및 -NR^2cR^2cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1C 및 R^3C는 각각 수소; -C(=O)NR^3cR^3cc; 플루오로, 페닐, Het¹, 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^4c 및 -NR^5cR^5cc로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4C 및 R^6C는 각각 수소, 및 NR^6cR^6cc, Ar, 및 Het¹로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2C는 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^5C는 수소; -NR^2cR^2cc, Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1c, R^2c, R^2cc, R^3c, R^3cc, R^4c, R^5c 및 R^5cc는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^6c 및 R^6cc는 각각 독립적으로 수소, 및 -NHC_1-4알킬 및 시클로프로필로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^4CC 및 R^6CC는 각각 독립적으로 수소; Ar 또는 Het¹로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; Ar; Het¹; Het²; 및 7 내지 10원 포화 스피로카르보바이시클릭 시스템으로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^4C와 R^4CC, 또는 R^6C와 R^6CC는 이들이 부착된 질소 원자와 함께, N-연결된 Het²를 형성함; 또는
(d) L은 -N(R^D)-CR^1DR^1DD- 및-N(R^D)-CR^1DR^1DD-CR^2DR^2DD-로부터 선택되고; 여기서
R^D는 수소; 플루오로 및 -CN으로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1d 및 -NR^2dR^2dd로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^1d, R^2d 및 R^2dd는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1D, R^1DD, R^2D 및 R^2DD는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R³은

및
로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^3D, R^4D, 및 R^5D는 각각 독립적으로 -OH, -OC_1-6알킬, 또는 -NH₂ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1E는 수소, 플루오로 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^2E는 플루오로, -OC_1-4알킬, 및 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되며 함께 C_3-5시클로알킬 또는 산소 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 6원 헤테로시클릴을 형성하고;
R^3E는 수소; 플루오로 또는 -CN 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^4E 및 -NR^5ER^5EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^4E, R^5E 및 R^5EE는 각각 독립적으로 수소; 플루오로, -CN, 및 -C(=O)NR^6ER^6EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; -OR^7E 및
-NR^8ER^8EE로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^6E, R^6EE, R^7E, R^8E 및 R^8EE는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨
(여기서,
Ar은 각각 독립적으로 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', -C(=O)NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
Het¹은 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 4- 또는 5-티아졸릴, 이소티아졸릴, 및 이속사졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이며; 이들 각각은 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있고;
Het²는 할로, -CN, -OR⁴, -NR⁵R^5', 및 C_1-4알킬(플루오로, -CN, -OR⁶, -NR⁷R^7', 및 -C(=O)NR⁸R^8'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환됨)로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, R^7', R⁸ 및 R^8'는 각각 독립적으로 수소; 플루오로 및 -C(=O)NR⁹R^9'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR¹⁰ 및 -NR¹¹R^11'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R⁹, R^9', R¹⁰, R¹¹ 및 R^11'는 각각 독립적으로 수소; C_1-4알킬; 및 하나 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C-연결된 4 내지 7원 비-방향족 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택됨).
제1항에 있어서,
R¹은 CF₃이고;
R²는 수소이고;
Y¹은 수소이고;
Y² 및 Y³은 수소 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택되는 화합물:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는
(b) L은 -O-, -O-CR^1BR^1BB-, -N(R^B)-, 및 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소임; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; 및 -N(R^C)-COR^5C로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소이고;
R^3C는 C_1-4알킬이고;
R^4C는 수소임;
R^5C는 Het²이며;
R^4CC는 C_1-4알킬임; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소이고;
R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되고 함께 C_3-5시클로알킬을 형성하고;
R^3E는 수소임; 또는
(f) --L-R³은

로 이루어진 군으로부터 선택되는 라디칼임
(여기서,
Ar은 할로, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', 및 -OR⁶, 및 -NR⁷R^7'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
Het¹은 각각이 -OR⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;
Het²는 1개, 2개, 또는 3개의 C_1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, 및 R^7'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
제6항 또는 제7항에 있어서,
R¹은 CF₃이고;
R²는 수소이고;
Y¹은 수소이고;
Y² 및 Y³은 수소 및 C_1-6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되고;
--L-R³은 하기 (a), (b), (c), (e), 또는 (f)로부터 선택되는 화합물:
(a) --L-R³은 -NHR^1A(여기서, R^1A는 1개, 2개 또는 3개의 플루오로 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-6알킬; 및 -OR^1a 및 -NR^2aR^2aa로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-6알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, R^1a, R^2a 및 R^2aa는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨)임; 또는
(b) L은 -N(R^B)-, 및 -N(R^B)-CR^1BR^1BB-로 이루어진 군으로부터 선택되고; R³은 Ar; Het¹; 및 Het²로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^B는 수소; 페닐로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬; 및 -OR^1b 및 -NR^2bR^2bb로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 치환된 C_2-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1b, R^2b 및 R^2bb는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R^1B는 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; R^1BB는 수소임; 또는
(c) --L-R³은 -N(R^C)-CHR^3C-CONR^4CR^4CC; 및 -N(R^C)-COR^5C로 이루어진 군으로부터 선택되고; 여기서
R^C는 수소이고;
R^3C는 C_1-4알킬이고;
R^4C는 수소임;
R^5C는 Het²이며;
R^4CC는 C_1-4알킬임; 또는
(e) --L-R³은
이며, 여기서
R^E는 수소이고;
R^1E 및 R^2E는 동일 탄소 원자에 결합되고 함께 C_3-5시클로알킬을 형성하고;
R^3E는 수소임
(여기서,
Ar은 할로, -OR⁴, -C(=O)NR⁵R^5', 및 -OR⁶, 및 -NR⁷R^7'로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환된 페닐이고;
Het¹은 각각이 -OR⁶ 치환체로 선택적으로 치환된 C_1-4알킬로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 치환체로 선택적으로 치환될 수 있는 피리딜, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐, 피리다지닐, 및 피라졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 단환식 헤테로아릴이고;
Het²는 1개, 2개, 또는 3개의 C_1-4알킬 치환체로 선택적으로 치환된 비-방향족 헤테로시클릴이고;
R⁴, R⁵, R^5', R⁶, R⁷, 및 R^7'는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택됨).
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 제약 조성물.
제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 혼합하는 단계를 포함하는, 제9항에서 정의된 제약 조성물의 제조 방법.
약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항의 제약 조성물.
암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병의 예방 또는 치료에서 사용하기 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항의 제약 조성물.
제12항에 있어서, 암이 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암, 예컨대 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교모세포종으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
제13항에 있어서, 백혈병이 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수양(myeloid) 백혈병, 골수성(myelogeneous) 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병(MLL-rearranged leukemia), MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, 및 HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병으로부터 선택되는, 사용하기 위한 화합물 또는 제약 조성물.
암, 골수형성이상 증후군(MDS) 및 당뇨병으로부터 선택되는 장애를 치료하거나 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제9항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
제15항에 있어서, 장애는 암인 방법.
제16항에 있어서, 암이 백혈병, 골수종 또는 고형 종양 암, 예컨대 전립선암, 폐암, 유방암, 췌장암, 결장암, 간암, 흑색종 및 교모세포종으로부터 선택되는 방법.
제16항 또는 제17항에 있어서, 백혈병이 급성 백혈병, 만성 백혈병, 골수양 백혈병, 골수성 백혈병, 림프아구 백혈병, 림프구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병(AML), 만성 골수성 백혈병(CML), 급성 림프아구 백혈병(ALL), 만성 림프구성 백혈병(CLL), T 세포 전림프구성 백혈병(T-PLL), 대형 과립 림프구성 백혈병, 모양 세포성 백혈병(HCL), MLL-재배열 백혈병, MLL-PTD 백혈병, MLL 증폭 백혈병, MLL-양성 백혈병, 및 HOX/MEIS1 유전자 발현 서명을 나타내는 백혈병으로부터 선택되는 방법.