KR20180100441A - Nik 억제제로서 신규 치환된 시아노인돌린 유도체 - Google Patents

Nik 억제제로서 신규 치환된 시아노인돌린 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 포유류에서의 치료 및/또는 예방에 유용한 하기 화학식 (I)의 약제, 및 특히 암, 염증성 장애, 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB-유도 키나아제(NF-κB-inducing kinase)(NIK, MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

NIK 억제제로서 신규 치환된 시아노인돌린 유도체
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제, 및 특히 암(특히 백혈병, 림프종 및 골수종을 포함하는 B-세포 악성 종양), 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB-유도 키나아제(NF-κB-inducing kinase)(NIK, MAP3K14로도 알려짐)의 억제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환의 예방 또는 치료를 위한, 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물, 및 상기 화합물 또는 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 포유류에서 치료 및/또는 예방에 유용한 약제, 및 특히 암 및 염증성 장애와 같은 질환을 치료하는데 유용한 NF-κB-유도 키나아제(NIK, MAP3K14로도 공지됨)의 억제제에 관한 것이다. 핵 인자-카파(NF-κB)는 면역 반응, 세포 증식, 부착, 아폽토시스 및 발암과 관련된 다양한 유전자의 발현을 조절하는 전사 인자이다. NF-κB 의존적 전사 활성화는 인산화 및 단백질 분해를 포함하는 순차적인 사건을 통해 엄격하게 조절되는 신호전달 경로이다. NIK는 NF-κB 경로 활성화를 조절하는 세린/트레오닌 키나아제이다. 여기에는, 표준 및 비표준의 2가지 NF-κB 신호전달 경로가 존재한다. NIK는 비표준 신호전달 경로에 필수적으로, IKK-α를 인산화하여 p100의 부분적인 단백질 분해를 유도하고; p52를 유리시키고 이는 이어서 RelB와 이종이량체화하고, 핵으로 이동하여 유전자 발현을 매개한다. 비표준 경로는 CD40 리간드, B 세포 활성화 인자(BAFF: B-cell activating factor), 림프구 독소 β 수용체 리간드 및 아폽토시스의 TNF-관련된 약한 유도 인자(TWEAK: TNF-related weak inducer of apoptosis)와 같은 소수의 리간드에 의해서만 활성화되고 NIK는 이러한 리간드에 의한 경로의 활성화에 필요한 것으로 나타났다. NIK 발현은 이의 중요한 역할 때문에, 엄격하게 조절된다. 정상적으로 자극이 없는 조건하에서 NIK 단백질 수준은 매우 낮은데, 이는 유비퀴틴 리가아제이며 NIK의 분해를 초래하는 다양한 TNF 수용체 관련 인자(TRAF2 및 TRAF3)와의 상호작용 때문이다. 비표준 경로가 리간드에 의해 자극될 때, 활성화된 수용체는 이제 TRAF와 경쟁하여 TRAF-NIK 복합체를 해리시킴으로써 NIK의 수준을 증가시키는 것으로 생각된다(Thu and Richmond, Cytokine Growth F. R. 2010, 21, 213-226).
연구는 암세포에서 NF-κB 신호전달 경로의 차단이 세포가 증식을 멈추고, 사멸하고 다른 항암 요법의 작용에 더 민감해지도록 유발할 수 있다는 것을 보였다. 혈액 악성 종양과 고형 종양 둘 다의 발병 과정에서 NIK의 역할을 보였다.
다발성 골수종에서 표준 및 비표준 경로의 관여를 유도하는 다양한 유전적 이상으로 인해 NF-κB 경로에 조절 장애가 생긴다(Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). 골수종 환자 샘플은 빈번하게 증가된 수준의 NIK 활성을 보인다. 이는 염색체 증폭, 전위(TRAF 결합 도메인이 상실된 NIK 단백질을 생성함), 돌연변이(NIK의 TRAF 결합 도메인에서) 또는 TRAF 기능 상실 돌연변이에 기인할 수 있다. 연구자들은 골수종 세포주가 증식에 대해 NIK에 의존적일 수 있음을 보였다; 이러한 세포주에서 shRNA 또는 화합물 억제에 의해 NIK 활성이 감소한다면, 이는 NF-κB 신호전달의 실패 및 세포 사멸의 유도로 이어진다(Annuziata 2007).
유사한 방식으로, 호지킨 림프종(HL: 호지킨 림프종) 환자의 샘플에서도 TRAF의 돌연변이와 NIK의 수준증가가 나타났다. HL 환자에서 유래한 세포주를 한 번 더 증식하면 shRNA 및 화합물 둘 다에 의해 NIK 기능이 쉽게 억제된다(Ranuncolo et al, Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood-2012-01-405951).
또한, 성인 T 세포 백혈병(ATL: adult T cell leukemia) 세포에서도 NIK 수준이 높아졌으며, shRNA로 NIK를 표적화하여 생체 내에서 ATL 성장을 감소시켰다(Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129). 점막 관련 림프계 조직(MALT: mucosa-associated lymphoid tissue) 림프종에서 재발성 전위 t(11;18)(q21;q21)에 의해 생성된 API2-MALT1 융합 종양 단백질이 아르기닌 325에서 NF-κB 유도 키나아제(NIK)의 단백질 분해 절단을 유도한다는 것이 증명되었다. NIK 절단은 키나아제 활성을 보유하고, 프로테아좀 분해(TRAF 결합 영역의 상실로 인함)에 내성인 C 말단 NIK 단편을 생성한다. 이 절단된 NIK의 존재는 구성적 비표준 NF-κB 신호전달, B 세포 부착 향상, 및 아폽토시스 내성을 일으킨다. 따라서 NIK 억제제는 불응성 t(11;18)-양성 MALT 림프종에 대한 새로운 치료법을 제시할 수 있었다(Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).
광범위 거대 B 세포 림프종(DLBCL: diffuse large B-cell lymphoma) 세포에서 자소성(autochthonous) B-림프구 자극 인자(BLyS: B-lymphocyte stimulator) 리간드와의 상호 작용을 통한 B 세포 활성화 인자(BAFF)의 구성적 활성화로 인해 NIK가 비정상적으로 축적된다. 인간 DLBCL 세포주 및 환자 종양 샘플에서 NIK가 축적됨은 구성적 NIK 키나아제 활성화가 비정상 림프종 종양 세포 증식에 관여하는 주요 신호전달 기전일 수 있음을 시사하였다. 성장 분석은 GCB- 및 ABC-유사 DLBCL 세포에서 NIK 키나아제 단백질 발현을 억제하는 shRNA을 사용하여 시험관 내에서 림프종 세포 성장이 감소함을 보였으며, 이는 NIK 유도된 NF-κB 경로 활성화가 DLBCL 증식에 중요한 역할을 한다는 것을 시사한다(Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).
더 최근에는, TRAF3의 기능 상실 돌연변이가 인간과 개과의 DLBCL에서 특성화되었다(Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).
최근에는, 비표준 NFkB 신호전달 경로(TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3)에서 유사한 돌연변이가 이브루티닙 불응성 맨틀 세포 림프종 세포주에서 발견되었다(Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).
언급한 바와 같이, 종양 세포 증식에서 NIK의 역할은 혈액 세포에만 국한되지 않으며, 일부 췌장암 세포주에서 NIK 단백질 수준이 안정화되고 혈액 세포에서 나타난 바와 같이 이들 췌장암 세포주의 증식이 NIK siRNA 처리에 영향을 받는다는 보고가 있다(Nishina et al. Biochem . Bioph . Res. Co. 2009, 388, 96-101). NF-κB의 구성적 활성화는 특정 주에서 NIK 단백질의 수준 상승을 포함하여, 기저부 유사 아형의 유방암 세포주의 증식에 우선적으로 관여한다(Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). 흑색종 종양에서, NIK 발현의 조직 마이크로어레이 분석은 양성 조직과 비교했을 때 NIK 발현이 통계적으로 유의하게 상승하였음을 나타냈다. 더욱이, shRNA 기술을 사용하여 NIK를 녹아웃시킨 결과, 생성된 NIK-결핍 흑색종 세포주는 마우스 이종이식 모델에서 증식 감소, 아폽토시스 증가, 세포주기 진행 지연 및 종양 성장 감소를 나타냈다(Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). NF-κB가 비소세포 폐암 조직 표본 및 세포주에서 종종 구성적으로 활성화된다는 것이 많은 증거에서 나타났다. RNAi에 의한 NIK의 고갈은 아폽토시스를 유도하고 비부착 NSCLC 세포 성장의 효율에 영향을 미쳤다.
또한, 연구에서 NF-κB가 염증에 관여하는 많은 유전자의 발현을 조절한다는 것과 NF-κB 신호전달이 류마티스성 관절염, 염증성 장 질환, 패혈증 및 기타와 같은 많은 염증성 질환에서 만성적으로 활성화됨이 확인된다는 것이 밝혀졌다. 따라서, NIK를 억제하여 NF-κB 신호전달을 감소시킬 수 있는 약제는 NF-κB 신호전달의 과다 활성화가 관찰되는 질환 및 장애의 치료에 대한 치료적 이점을 가질 수 있다.
NF-κB 활성의 조절 장애는 결장 염증 및 암과 관련되며, Nlrp12 결핍 마우스가 대장염 및 대장염 관련 결장암에 매우 걸리기 쉽다는 것이 밝혀졌다. 이러한 맥락에서, 연구는 NLRP12가 NIK 및 TRAF3과의 상호작용과 이들의 조절을 통한 NF-κB 경로의 음성 조절 인자로서 기능을 하고, 염증과 염증 관련 종양 발생과 관련된 중요한 경로의 체크 포인트로서 기능을 한다는 것을 보였다(Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).
종양 괴사 인자(TNF)-α는 류마티스 관절염 및 염증성 장 질환과 같은 질환에서 염증성 자극에 반응하여 분비된다. 결장 상피 세포와 마우스 배아 섬유아세포의 일련의 실험에서, TNF-α는 NF-κB의 비표준 경로를 통해 염증 캐스케이드를 자극하고, 핵 RelB 및 p52의 증가를 유도하여, 아폽토시스와 염증 둘 다를 매개한다. TNF-α는 NIK와 상호작용하는 TRAF의 유비퀴틴화를 유도하여, 포스포-NIK의 수준증가를 유도하였다(Bhattacharyya et al. J Biol . Chem. 2011, 285, 39511-39522).
염증 반응은 만성 폐색성 폐 질환(COPD: chronic obstructive pulmonary disease)의 주요 부분이며, NIK가 그람 음성 박테리아의 비피막형 헤모필루스 인플루엔자(nontypeable Hemophilus influenza)에 감염된 후 질환을 악화시키는 데 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다(Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). 마찬가지로 담배 연기(CS: cigarette smoke)는 COPD 및 폐암과 같은 만성 염증성 폐 질환의 발병의 가장 중요한 원인 중 일부로 여겨지는 수많은 반응성 산소/질소 종, 반응성 알데히드 및 퀴논을 함유한다. NIK와 p-IKKα의 수준증가가 흡연자와 COPD 환자의 말초 폐에서 관찰되었다. 또한, 내인성 NIK가 염증 유발성 유전자의 프로모터 부위에 동원되어 히스톤의 번역 후 변형을 유도함으로써 CS 또는 TNFα에 반응하여 유전자 발현 프로파일을 변형시키는 것으로 밝혀졌다(Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). 스트레스에 대한 세포 반응을 조절하는 유전자를 확인하기 위해 산화 스트레스에 의해 유도된 세포 사멸의 시험관 내 모델(COPD 모델로서)에서, shRNA 스크링을 사용하여 인간의 의약품이 될만한 게놈 siRNA 라이브러리를 조사하였다. NIK는 만성 폐질환에서 상피 세포 아폽토시스를 조절할 수 있는 잠재적인 새로운 치료 표적으로서 이 스크리닝에서 확인된 유전자 중 하나였다(Wixted et al. Toxicol . In Vitro 2010, 24, 310-318).
당뇨병 환자는 염증과 관련된 다양한 추가 증상으로 고생할 수 있다. 그러한 한 합병증은 심혈관 질환이며, 당뇨병성 대동맥 조직에서 p-NIK, p-IKK-α/β 및 pIκB-α의 수준이 상승한 것으로 밝혀졌다(Bitar et al. Life Sci . 2010, 86, 844-853). 유사한 방식으로, NIK는 TRAF3과 관련된 기전을 통해 근위 신세뇨관 상피 세포의 염증 유발성 반응을 조절하는 것으로 나타났다. 이것은 신세뇨관 상피에서 당뇨병 유발성 염증을 조절하는 데 있어 NF-κB의 비표준 경로 활성화의 역할을 시사한다(Zhao et al. Exp . Diabetes Res. 2011, 1-9). 동일 그룹은 NIK가 비표준 NF-κB 경로 활성화에 중요한 역할을 한다는 것을 보였으며, 시험관 내에서 골격근 인슐린 내성을 유도하였으며, 이는 비만 및 2형 당뇨병에서 염증과 관련된 인슐린 내성의 치료에 중요한 치료 표적이 될 수 있음을 시사한다(Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
NF-κB는 류마티스 관절염(RA)에서 자가 면역 및 뼈 파괴 둘 다에 중요한 요소이다. 기능적인 NIK가 결핍된 마우스는 말초 림프절이 없으며, B 및 T 세포 결함을 가지며, NF-κB 리간드-자극된 파골 세포 형성의 수용체 활성화 인자가 손상되어 있다. 아야 연구자들(Aya et al.)(J. Clin . Invest. 2005, 115, 1848-1854)은 Nik -/- 마우스를 이용한 염증성 관절염의 쥣과 모델에서 NIK의 역할을 조사하였다. 혈청 전달 관절염 모델은 미리 형성된 항체에 의해 시작되었고 수여자에서 손상되지 않은 호중구와 보체 시스템만을 필요로 하였다. Nik -/- 마우스는 Nik +/+ 대조군과 동등한 염증을 보였지만, 관절 주위 파골 세포 형성의 유의한 감소 및 뼈 미란의 감소를 보였다. 대조적으로, Nik -/- 마우스는 완전한 항원 제시와 림프구 기능이 필요하지만 림프절이 필요하지 않는 항원 유도 관절염(AIA: antigen-induced arthritis)에 완전한 내성을 보였다. 또한, Nik +/+ 비장 세포 또는 T 세포의 Rag2 -/- 마우스로의 전달은 AIA에 대한 감수성을 부여하였지만, Nik-/- 세포의 전달은 그렇지 않았다. Nik -/- 마우스는 또한 KRN T 세포 수용체와 H-2g7 둘 다를 발현하는 마우스에서 생성된 유전적, 자연 발생적 형태의 관절염에 내성을 보였다. 동일 그룹은 TRAF3 결합 도메인(NT3)이 결여된 NIK의 OC-계통이 발현되는 형질전환 마우스를 사용하여, NIK의 구성적 활성화가 기저 조건에서와 염증성 자극에 반응하여 모두 파골 세포 형성 및 골 흡수를 향상시키는 것을 증명하였다(Yang et al. PLoS ONE 2010, 5(11): e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). 따라서 이 그룹은 NIK가 염증성 관절염의 면역 및 뼈 파괴 구성요소에서 중요하며 이러한 질환의 가능한 치료 표적을 제시한다고 결론내렸다.
또한, T 세포에서 NIK의 수준을 조작하는 것이 치료적으로 가치가 있을 수 있다고 가정하였다. T 세포에서 NIK 활성을 감소시키면 GVHD(Graft Versus Host Disease: 이식편 대 숙주 질환) 및 이식 거부와 같은 자가 면역 반응 및 동종 반응을 표준의 NF-κB 활성화의 억제제만큼 면역계를 심하게 손상시키지 않으면서 크게 개선시킬 수 있다.
WO2003030909호는 암 치료에서 키나아제 억제제로서 사용하기 위한 비시클릭 고리로 N-치환된 2- 및 4- 아미노피리미딘의 제조를 기술한다.
WO2002079197호는 c-Jun N-말단 키나아제(JNK: c-Jun N-terminal kinase) 및 다른 단백질 키나아제의 억제제로서 유용한 4-아릴-치환된 2-피리미딘아민 및 2-피리딘아민을 기재한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 신규 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
화학식 (I)
상기 식에서,
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4 또는 N을 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 할로, Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1-4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; C2-6알키닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C1- 4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 및 Het8은 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 및 Het8은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00002
화학식 (b-1)
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 Het7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; -C1- 4알킬-Het8; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;
Figure pct00003
화학식 (c-1)
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타낸다.
또한, 본 발명은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:
또한, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 암, 염증성 장애, 자가 면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 본 발명은 혈액 악성 종양 또는 고형 종양의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 상기 혈액 악성 종양은 다발성 골수종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 관련 림프계 조직 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 및 맨틀 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 추가의 약제와 병용되는 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
게다가, 본 발명은 본 발명에 따른 약학 조성물의 제조 방법으로서, 약학적으로 허용 가능한 담체가 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물과 친밀하게 혼합되는 것을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 암, 염증성 장애, 자가면역 장애, 및 당뇨병 및 비만과 같은 대사 장애의 치료 또는 예방에 동시에, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합제제로서 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 추가의 약제를 포함하는 약품에 관한 것이다.
추가로, 본 발명은 온혈 동물에서 세포 증식성 질환을 치료 또는 예방하는 방법으로서, 상기 동물에게 본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본원에서 정의된 약학 조성물 또는 조합물을 투여하는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 일부 화합물은 생체 내에서보다 활성이 큰 형태(프로드러그)로 대사를 거칠 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 '할로' 또는 '할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오도를 나타낸다.
본원에서 사용되는 접두어 'Cx -y'(여기서 x 및 y는 정수임)는, 주어진 기에서 탄소 원자의 수를 나타낸다. 따라서, C1- 6알킬 기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, C3-6시클로알킬 기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 함유하며, 기타 등등이다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C1- 4알킬'은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, s-부틸, t-부틸 등을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 'C1- 6알킬'은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄의 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 C1- 4알킬에 대해 정의된 기 및 n-펜틸, n-헥실, 2-메틸부틸 등을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 6알케닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 함유하고 탄소 탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기, 예를 들어, 그러나 제한 없이, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 1-프로펜-2-일, 헥세닐 등을 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C2- 6알키닐"은 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 탄소 탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 기를 나타낸다.
기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 "C3- 6시클로알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 시클릭 포화 탄화수소 라디칼, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실을 나타낸다.
일반적으로, "치환된"이라는 용어가 본 발명에서 사용될 때마다, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 이것은 "치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 구체적으로 1 내지 4개의 수소, 더 구체적으로 1 내지 3개의 수소, 바람직하게는 1 또는 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 지시된 기로부터 선택된 것으로 대체되되, 단, 정상 원자가는 초과하지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리, 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 생성한다는 것을 나타냄을 의미한다.
치환기 및/또는 변수의 조합은 이러한 조합이 화학적으로 안정한 화합물을 생성하는 경우에만 허용된다. "안정한 화합물"은 반응 혼합물로부터 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제제화를 견디기에 충분히 강한 화합물을 나타내는 것을 의미한다.
당업자는 용어 "임의로 치환된"이 "임의로 치환된"을 사용하는 표현에서 지시된 원자 또는 라디칼이 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있음을 의미한다는 것을 이해할 것이다(이는 각각 치환된 또는 비치환된을 의미한다).
2개 이상의 치환기가 한 모이어티 상에 존재할 경우, 이들은 가능한 경우, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 동일한 원자 상의 수소를 대체하거나, 모이어티 내 상이한 원자 상의 수소 원자를 대체 할 수 있다.
당업자에게는, 달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 헤테로시클릴 기 상의 치환기가, 예를 들어 포화 헤테로시클릴 기 또는 R18의 정의에서 사용된 5원 방향족 고리에서, 고리 탄소 원자 또는 고리 이종원자 상의 임의의 수소 원자를 대체 할 수 있음(예를 들어, 질소 원자 상의 수소는 치환기로 대체될 수 있음)이 명백할 것이다.
C(O) 또는 C(=O)는 카보닐 모이어티를 나타낸다.
S(=O)2 또는 SO2는 술포닐 모이어티를 나타낸다.
당업자는 -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬이
Figure pct00004
에 해당한다는 것을 이해할 것이다.
본 발명의 문맥 내에, '포화'는 달리 명시되지 않은 한 '완전 포화'를 의미한다.
Het1a, Het1c 및 Het1d는 달리 명시되지 않은 한 적절한 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
R18의 정의에서 언급된 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리는 달리 명시되지 않은 한 임의의 이용 가능한 고리 탄소 또는 질소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착될 수 있다.
포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 1개의 치환기로 치환되는 경우, 총 2개의 탄소-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 탄소 원자 상에 1개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환기로 치환되는 경우, 총 4개의 탄소-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 탄소 원자 상에 2개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
포화 시클릭 모이어티가 3개의 고리 탄소 원자 상에서 2개의 치환기로 치환되는 경우, 총 6개의 탄소-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 탄소 원자 상에 2개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
포화 시클릭 모이어티가 2개의 고리 N-원자 상에서 1개의 치환기로 치환되는 경우, 총 2개의 N-결합된 치환기가 포화 시클릭 모이어티 상에 존재한다(각 N-원자 상에 1개의 치환기)는 것은 명백할 것이다.
달리 명시되지 않거나 문맥에서 명백하지 않은 한, 포화 시클릭 모이어티가 가능한 경우 탄소 및 N-원자 상에 둘 다 치환기를 가질 수 있다는 것은 명백할 것이다.
본 발명의 문맥 내에서, 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기는 융합된, 스피로 및 가교된 포화 헤테로사이클을 포함한다.
융합된 비시클릭 기는 2개의 원자 및 이 원자들 사이의 결합을 공유하는 2개의 사이클이다.
스피로 비시클릭 기는 단일 원자에서 결합된 2개의 사이클이다.
가교된 비시클릭 기는 2개 초과의 원자를 공유하는 2개의 사이클이다.
N-결합된 6원 내지 11원 융합된 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기의 예로는
Figure pct00005
Figure pct00006
등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
N-결합된 6원 내지 11원 스피로 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기의 예로는
Figure pct00007
,
Figure pct00008
등이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
N-결합된 6원 내지 11원 가교된 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기는
Figure pct00009
등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
당업자는 Het1a, Het1c 및 Het1d의 정의가 (임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된) C-결합된 비사이클을 포함한다는 것을 알 것이다.
상기 언급된 예시 비시클릭 포화 헤테로시클릴 기는 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다는 것을 이해해야된다.
O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 이종 원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티(Het1a, Het1c, 및 Het1d의 정의에서와 같이)의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:
Figure pct00010
Figure pct00011
등.
이들 각각은 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다.
임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자(C-결합됨)를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되고, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 포함하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티(Het1b, Het1e, Het1g,Het4, Het7 및 Het8의 정의에서와 같이)의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:
Figure pct00012
Figure pct00013
등.
이들 각각은 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다.
O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택된 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 모이어티((b-1) 및 (c-1)의 정의에서와 같이)의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:
Figure pct00014
Figure pct00015
등.
이들 각각은 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다.
R18의 정의에서 언급된 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리의 비제한적인 예는 하기에 나타낸다:
Figure pct00016
등.
이들 각각은 가능한 경우 임의의 실시양태에 따라 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환될 수 있다.
치환기를 화학 구조로 나타낼 때마다, "---"는 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 결합을 나타낸다.
고리계에 그려진 선(예를 들어, "---")은 결합이 적합한 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있다는 것을 나타낸다.
임의의 변수가 임의의 구성성분에서 1회 초과로 나타날 때, 각각의 정의는 독립적이다.
임의의 변수가 임의의 화학식(예를 들어, 화학식 (I))에서 1회 초과로 나타날 때, 각 정의는 독립적이다.
본원에서 사용되는 용어 "피험체(subject)"는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유동물(예를 들어, 고양이, 개, 영장류 또는 인간), 더 바람직하게는 인간을 언급한다.
본원에서 사용되는 용어 "치료 유효량"은 치료 중인 질환 또는 장애의 증상의 완화 또는 역전을 포함하여, 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간 내 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미한다.
용어 "조성물"은 명시된 성분을 명시된 양으로 포함하는 약품 및 명시된 성분을 명시된 양으로 조합함으로써 직접적으로 또는 간접적으로 생성되는 임의의 약품을 포함하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "치료"는 질환의 진행을 지연시키거나, 중단시키거나, 정지시키거나, 중지시킬 수 있지만 반드시 모든 증상들을 완전히 없애는 것을 나타내는 것은 아닌 모든 과정을 언급하는 것으로 의도된다.
본원에서 사용되는 용어 "(본) 발명의 화합물(들)" 또는 "(본) 발명에 따른 화합물(들)"은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물을 포함하는 것을 의미한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 실선으로만 표시되고 실선 쐐기 또는 빗금 쐐기 결합으로 표시되지 않거나, 달리 1개 이상의 원자 주위에 특정한 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시된 결합을 가지는 임의의 화학식은 각각 가능한 입체 이성질체, 또는 2가지 이상의 입체 이성질체의 혼합물을 고려한다.
상기 및 하기에서, 용어 "화학식 (I)의 화합물(들)"은 이의 호변 이성질체 및 이의 입체 이성질체 형태를 포함하는 것을 의미한다.
상기 또는 하기에서, 용어 "입체 이성질체", "입체 이성질체 형태" 또는 "입체 화학적 이성질체 형태"는 호환적으로 사용된다.
본 발명은 순수한 입체 이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체 이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체 이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 서로 겹쳐지지 않는(non-superimposable) 거울상인 입체 이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
회전장애 이성질체(atropisomer 또는 atropoisomer)는 큰 입체 장애로 인해 단일 결합에 대해 회전이 제한되어서 생기는 특정한 공간 배열을 가지는 입체 이성질체이다. 화학식 (I)의 화합물의 모든 회전장애 이성질체 형태는 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
부분입체 이성질체(diastereomer 또는 diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체 이성질체이다. 즉, 이들은 거울상으로서 관련이 없다. 화합물이 이중 결합을 포함하는 경우, 치환기는 E 또는 Z 배열일 수 있다.
2가 시클릭 포화 또는 부분 포화 라디칼 상의 치환기는 시스(cis) 또는 트랜스(trans) 배열을 가질 수 있으며; 예를 들어 화합물이 이치환된 시클로알킬기를 포함하는 경우, 치환기는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다.
따라서, 본 발명은, 화학적으로 가능한 경우마다, 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 이들 용어, 즉 거울상 이성질체, 회전장애 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대적인 배열은 칸-인골드-프렐로그(Cahn-Ingold-Prelog) 체계에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 지정된다. 절대 배열이 공지되지 않은 분할 입체 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되지 않은 분할 거울상 이성질체는 이들이 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 지정될 수 있다.
특정 입체 이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체 이성질체에 다른 입체 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다. 즉, 상기 입체 이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 더욱더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 입체 이성질체와 관련됨을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 없음을 의미하며; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로서 명시될 때, 이는 이 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 없음을 의미한다.
화학식 (I)에 따른 화합물 중 일부는 또한 이들의 호변 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 형태는, 이들이 존재할 수 있는 한, 상기 화학식 (I)에 명백하게 나타내지 않더라도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다. 결과적으로 단일 화합물이 입체 이성질체 및 호변 이성질체 형태 둘 다로서 존재할 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 부가 염은 산부가 염 및 염기 부가 염을 포함한다. 이러한 염은 통상적인 방법에 의해, 예를 들어, 유리산 또는 유리 염기 형태를 적합한 산 또는 염기의 하나 이상의 등가물과, 임의로 용매 중에서 또는 염이 불용성이 매질 중에서, 반응시킨 후, 표준 기술을 이용하여(예를 들어, 진공, 동결 건조 또는 여과에 의해) 상기 용매 또는 상기 매질을 제거하여 형성될 수 있다. 염은 또한, 예를 들어 적합한 이온 교환 수지를 사용하여, 염 형태의 본 발명의 화합물의 반대 이온을 또 다른 반대 이온과 교환시켜 제조될 수 있다.
상기 또는 하기에서 언급되는 약학적으로 허용 가능한 부가 염은 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물이 형성할 수 있는 치료 활성의 비독성 산 및 염기 부가 염 형태를 포함한다는 것을 의미한다.
적절한 산은, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산 등과 같은 무기산; 또는 예를 들어, 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디온산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디온산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등과 같은 유기산을 포함한다. 반대로, 상기 염 형태는 적절한 염기 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
산성 양성자를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 용매화물은 또한 적절한 유기 및 무기 염기 처리에 의해 비독성 금속 또는 아민 부가 염 형태로 전환될 수 있다.
적절한 염기 염 형태는, 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘 염 등, 유기 염기와의 염, 예를 들어 1차, 2차 및 3차 지방족 및 방향족 아민, 예를 들어 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산과의 염을 포함한다. 반대로, 염 형태는 산 처리에 의해 유리산 형태로 전환될 수 있다.
용어 용매화물은 화학식 (I)의 화합물이 형성할 수 있는 용매 부가 형태 및, 이의 염을 포함한다. 이러한 용매 부가 형태의 예는 예를 들어, 수화물, 알코올레이트 등이다.
후술하는 공정에서 제조되는 본 발명의 화합물은 당해 분야에 알려진 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 혼합물, 특히 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 방식은 키랄 고정상을 이용한 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수한 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수도 있다. 바람직하게, 특정 입체 이성질체가 요구되는 경우, 상기 화합물은 입체 특이적 제조 방법에 의해 합성될 것이다. 이들 방법은 유리하게는 거울상 이성질체로서 순수한 출발 물질을 사용할 것이다.
본 발명은 또한 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량 수(또는 자연에서 발견되는 가장 큰 존재비)와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자로 대체된 사실을 제외하고는 본원에서 인용된 것과 동일한 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물을 포함한다.
본원에 명시된 임의의 특정 원자 또는 원소의 모든 동위 원소 및 동위 원소 혼합물은 자연에 존재하거나, 자연 존재비로 또는 동위원소가 농축된 형태로 합성적으로 생산된 본 발명의 화합물의 범위 내에서 고려된다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 예시적인 동위 원소는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 황, 플루오린, 염소 및 요오드의 동위 원소, 예를 들어, 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br을 포함한다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 2H, 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 2H이다. 특히, 중수소화된 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 의도된다.
본 발명의 특정 동위 원소로 표지된 화합물(예를 들어, 3H 및 14C로 표지된 화합물)은 화합물에서와 기질 조직 분포 분석에서 유용하다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 동위 원소는 제조 및 검출 용이성에 유용하다. 또한, 중수소(즉, 2H)와 같은 더 무거운 동위 원소로 대체하면 대사 안정성이 향상되어(예를 들어, 생체 내 반감기가 증가하거나 필요 투여량이 감소하여) 특정 치료 이점을 얻을 수 있으므로 일부 경우에 바람직할 수 있다. 15O, 13N, 11C 및 18F와 같은 양전자 방출 동위원소는 기질 수용체 점유를 검사하는 양전자 방출 단층 촬영(PET: positron emission tomography) 연구에 유용하다.
본 발명은 특히,
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C1- 4알킬 또는 C3 -6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, Het1g, 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00017
화학식 (b-1)
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00018
화학식 (c-1)
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4 또는 N을 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 할로, Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C1- 4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00019
화학식 (b-1)
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 Het7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; -C1- 4알킬-Het8; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00020
화학식 (c-1)
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C1- 4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, 및 Het1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, 및 Het1g는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00021
화학식 (b-1)
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00022
화학식 (c-1)
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4 또는 N을 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 할로, Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C1- 4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 및 Het8은 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 및 Het8은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00023
화학식 (b-1)
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 Het7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; -C1- 4알킬-Het8; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1-4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;
Figure pct00024
화학식 (c-1)
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1-4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4을 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1-4알킬-Het3b를 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, 또는 -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R21은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C1- 4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, Het1g, 및 Het4는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00025
화학식 (b-1)
(b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1-4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00026
화학식 (c-1)
(c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
p는 1 또는 2를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4 또는 N을 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 할로, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1을 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, 또는 -NR11aR11b를 나타내며;
R11b는 수소; C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 또는 Ar2를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;;
R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1을 나타내며;
R8a는 수소 또는 C1-4알킬을 나타내며;
R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, 또는 -NR11aR11b을 나타내며;
R11b는 수소; C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, 또는 Ar2를 나타내며;
Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1-4알킬; C3-6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4 또는 N을 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 할로, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소를 나타내며;
R6b는 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내며;
R7은 수소, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1을 나타내며;
R8a는 수소를 나타내며;
R8b는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00027
화학식 (b-1)
(b-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 Het7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, C1- 4알킬, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; -C1- 4알킬-Het8; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00028
화학식 (c-1)
(c-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6a는 수소를 나타내며;
R6b는 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내며;
R7은 수소,-C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1- 4알킬-Ar1을 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, 및 Het1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, 및 Het1g는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00029
화학식 (b-1)
(b-1)은 1개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, 및 C1-4 알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; 1, 2, 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar1은 페닐을 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00030
화학식 (c-1)
(c-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, R15a, 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, R15b, 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 C1- 4알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1-4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 1개의 -O-C1- 4알킬로치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1b, Het1e, 및 Het1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, 및 Het1g는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00031
화학식 (b-1)
(b-1)은 1개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 Het1e; C1- 4알킬; 1, 2, 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
Het1f는 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00032
화학식 (c-1)
(c-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
R11a, R14a, R14c, 및 R15a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
R14b, R14d, 및 R15b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 1개의 -NH2 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -O-C3- 6시클로알킬; -O-Het1b; -NH-C(=O)-Het1g; 및 1개의 R13으로 치환된 C1 -4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
Het1g는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1g는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het1b는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1개의 고리 C-원자 상에서 1개의 할로 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00033
화학식 (b-1)
(b-1)은 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며,
여기서 (b-1)은 1개의 C-원자 상에서 1개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R11a는 수소를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 C1- 4알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -NH-C(=O)-Het1g; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
Het1g는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1g는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 1개의 C1- 4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00034
화학식 (b-1)
(b-1)은 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며,
여기서 (b-1)은 1개의 C-원자 상에서 1개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R11a는 수소를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 1개의 -NH2 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -O-C3- 6시클로알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -NR11aR11b를 나타내며;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R11a는 수소를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 C1- 6알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -O-C3- 6시클로알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -NR11aR11b를 나타내며;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R11a는 수소를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 C1- 4알킬, 또는 1개의 -NH2 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -O-C3- 6시클로알킬; 및 -O-Het1b로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -NR11aR11b를 나타내며;
Het1b는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 1개의 C1- 4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1개의 고리 C-원자 상에서 1개의 할로 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
R11a는 수소를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소를 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -O-C3- 6시클로알킬; -O-Het1b; -NH-C(=O)-Het1g; 및 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -NR11aR11b를 나타내며;
Het1b는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착된 피롤리딘을 나타내며, 여기서 N-원자는 메틸로 치환되고 1개의 고리 C-원자는 1개의 할로 치환기로 치환되며;
Het1g는 N-원자가 메틸로 치환된 4-피페리디닐을 나타내며;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R11a는 수소를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소를 나타내며;
R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -NH-C(=O)-Het1g; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
특히, R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
R10은 -NR11aR11b를 나타내며;
Het1g는 N-원자가 메틸로 치환된 4-피페리디닐을 나타내며;
R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
R11a는 수소를 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 C1- 4알킬; 또는 -NH2, 및 -COOH로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R3은 할로; 시아노; 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소를 나타내며;
R3은 할로; 시아노; 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 메틸을 나타내며
R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
R9는 1개의 -NH2 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
R3은 시아노; 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 특히
R1은 메틸을 나타내며
R2는 1개의 R5로 치환된 메틸을 나타내며;
Y는 CR4를 나타내며;
R4는 수소를 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소를 나타내며;
R3은 시아노; 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는
본원에서 정의된 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R5가 -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
R6b가 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -S(=O)2-C1- 4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
R7가 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1- 4알킬-Ar1을 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y가 CR4 또는 N을 나타내는, 특히 Y가 CR4를 나타내는; 그리고 하기 제약 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R5는 할로, -NR6aR6b, 또는 -OR7를 나타내며, 특히 R5는 -NR6aR6b, 또는 -OR7를 나타낸다;
(b) R6a는 수소를 나타낸다;
(c) R6b는 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타낸다;
(d) R7은 수소, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1을 나타내며; 특히 R7은 수소, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1을 나타낸다;
(e) R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
특히, R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다;
(f) R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며, 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다;
(g) Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다;
(h) Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며; 특히 Het1b, Het1e, 및 Het1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, 및 Het1g는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있다;
(i) Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00035
화학식 (b-1)
(b-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 Het7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, C1- 4알킬, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
특히, Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00036
화학식 (b-1)
(b-1)은 1개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유하는 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있다;
(j) R11b는 Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; -C1- 4알킬-Het8, 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며; 특히, R11b는 Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3-6시클로알킬을 나타낸다;
(k) R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타낸다;
(l) R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타낸다;
(m) Ar1은 페닐을 나타낸다;
(n) Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00037
화학식 (c-1)
(c-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있다;
(o) R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내며; 특히 R14b, R14d, R15b, 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1-4알킬을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 실시양태는 Y는 CR4 또는 N을 나타내는, 특히 Y는 CR4를 나타내는; 그리고 하기 제약 중 하나 이상이 적용되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다:
(a) R4는 수소를 나타낸다;
(b) R5는 -OR7을 나타낸다;
(c) R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타낸다;
(d) R9는 C1- 4알킬을 나타낸다;
(e) R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -NH-C(=O)-Het1g; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타낸다;
(f) R10은 -NR11aR11b 또는 Het2를 나타낸다;
(g) Het1g는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1g는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있다;
(h) Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00038
화학식 (b-1)
(b-1)은 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며,
여기서 (b-1)은 1개의 C-원자 상에서 1개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있다;
(i) R11b는 C1- 4알킬을 나타낸다;
(j) R13은 -O-C1- 4알킬을 나타낸다;
(k) R12는 -O-C1- 4알킬을 나타낸다;
(l) R11a는 수소를 나타낸다.
한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 하기 화학식 (I')의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00039
화학식 (I')
상기 식에서, R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
구체적으로, 상기 식에서, R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
더 구체적으로, 상기 식에서, R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소를 나타내며;
여기서 다른 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 하기 화학식 (I")의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00040
화학식 (I")
상기 식에서, R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
구체적으로, 상기 식에서, R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
더 구체적으로 상기 식에서, R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
R5는 -OR7을 나타내며;
R7은 수소를 나타내며;
여기서 다른 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸을 나타내며;
R2가 메틸 또는 -CH2-OH를 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R1이 메틸을 나타내며; R2가 -CH2-OH를 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R3이 임의의 다른 실시양태에 따른 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R3이 임의의 다른 실시양태에 따른 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내되, 단, 치환기가 -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1- 4알킬; 및 -P(=O)-(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 선택되지 않는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소 또는 플루오로인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R4가 수소인 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R7이 수소를 나타내는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R5가 -OR7을 나타내며;
R7이 수소를 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
R9가 C1- 4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R18이 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R18이
Figure pct00041
특히
Figure pct00042
를 나타내며, 각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 R18이
Figure pct00043
, 특히,
Figure pct00044
를 나타내며, 각각이 NH 상에서 C1- 4알킬로 치환되는 화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1a, Het1c 및 Het1d가 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1a, Het1c 및 Het1d가 각각 독립적으로 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1a, Het1c 및 Het1d가 각각 독립적으로
Figure pct00045
Figure pct00046
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1a가
Figure pct00047
Figure pct00048
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1c가
Figure pct00049
또는
Figure pct00050
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1d가
Figure pct00051
또는
Figure pct00052
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4가 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는, 모르폴리닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 옥세타닐, 아제티디닐, 피페라지닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 테트라히드로푸라닐, 또는 헥사히드로-1,4-옥사제피닐을 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4가 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는, 피페리디닐, 테트라히드로-2H-피라닐, 또는 피롤리디닐을 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1b, Het1e, Het1g 및 Het4가 각각 독립적으로
Figure pct00053
또는
Figure pct00054
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1g가
임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
Figure pct00055
를 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1e가
Figure pct00056
또는
Figure pct00057
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1b가
Figure pct00058
또는
Figure pct00059
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het2가
Figure pct00060
Figure pct00061
Figure pct00062
또는
Figure pct00063
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f가 각각 독립적으로
Figure pct00064
또는
Figure pct00065
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het4가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로피라닐, 아제티닐, 또는 1,1-디옥시드티오피라닐을 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het5가
Figure pct00066
또는
Figure pct00067
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het6이
Figure pct00068
또는
Figure pct00069
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het1f가
Figure pct00070
를 나타내며,
각각이 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Het7 및 Het8이 각각 독립적으로, 임의의 다른 실시양태에 따라서 탄소 및/또는 질소 원자 상에서 임의로 치환되는
Figure pct00071
를 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Het1a, Het1c 및 Het1d가 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴이, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Het2가 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
Figure pct00072
화학식 (b-1)
(b-1)이 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 (b-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 N-원자가 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 (b-1)이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은
Het1a가 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴이, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1-4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
Het1c 및 Het1d가 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내거나; Het1c 및 Het1d가 N-원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 경우, Het1c 및 Het1d가 또한 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타낼 수 있으며;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-결합된 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴이, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴이 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1-4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 CR4를 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 화학식 (I-x)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00073
화학식 (I-x)
상기 식에서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 Y가 N을 나타내는
화학식 (I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물, 또는 임의의 다른 실시양태에서 언급되는 이의 임의의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 본 발명은 이로써 화학식 (I-y)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 하위군, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00074
화학식 (I-y)
상기 식에서, 모든 변수는 임의의 다른 실시양태에 따라 정의된다.
한 실시양태에서, 본 발명은 일반 반응식에서 정의된 화학식 (I)의 하위군에 관한 것이다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 125, 138, 155, 156 및 232, 이들의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태,
및 이들의 유리 염기, 임의의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 125, 138, 155, 156 및 232로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1, 138, 155, 156 및 232, 이들의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태,
및 이들의 유리 염기, 임의의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1, 138, 155, 156 및 232로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 및 125, 이들의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태,
및 이들의 임의의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 및 125로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은 임의의 예시된 화합물,
이들의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태,
및 이들의 유리 염기, 임의의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00075
Figure pct00076
Figure pct00077
이들의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태,
및 이들의 임의의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
한 실시양태에서, 화학식 (I)의 화합물은
Figure pct00078
이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태,
및 이의 임의의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 명시된 실시양태의 가능한 모든 조합은 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주한다.
화학식 (I)의 화합물의 제조 방법
이 부분에서, 문맥이 달리 명시하지 않은 한, 화학식 (I)에 대한 언급은 또한 본원에 정의된 그의 다른 모든 하위군 및 예도 포함한다.
화학식 (I)의 화합물의 일부 전형적인 예의 일반적인 제조는 하기에 그리고 구체적인 실시예에 기재되고, 일반적으로, 구입 가능하거나 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정에 의해 제조되는 출발 물질로부터 제조된다. 하기 반응식은 단지 본 발명의 예를 나타내기 위한 것일 뿐이며 결코 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 또한 유기 화학 분야의 당업자가 일반적으로 사용하는 표준 합성 공정과 조합하여 하기 일반 반응식에 기재된 것과 유사한 반응 프로토콜에 의해 제조될 수 있다.
당업자라면 Y가 CR4인 화학식 (I)의 화합물에 대해 하기 반응식에 예시된 작용기화 반응이 또한 Y가 N인 화합물에 대해 수행될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 또한, 당업자는 이것이, 예를 들어 그리고 제한 없이, 반응식 2 및 반응식 18의 단계 3에 적용된다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 반응식에 기재된 반응에서, 반응성 작용기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 또는 카복시 기)가 최종 생성물에 요구되는 경우, 이들의 반응에서 원치 않는 참여를 방지하기 위해서 이들을 보호하는 것이, 항상 명백하게 나타내지는 않지만, 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예를 들어, 반응식 6에서, 피리미디닐 상의 NH 모이어티는 t-부톡시카보닐 보호 기로 보호될 수 있다. 일반적으로, 통상적인 보호기는 표준 관행에 따라 사용될 수 있다. 보호기는 당 업계에 공지된 방법을 이용하여 편리한 후속 단계에서 제거될 수 있다. 이는 구체적인 실시예에서 예시된다.
당업자라면 반응식에 기재된 반응에서, 예를 들어 N2 가스 대기와 같은 불활성 대기에서 반응을 수행하는 것이 권할 만하거나 필요할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응 후처리(work-up)(화학 반응의 생성물(들)의 단리 및 정제에 필요한 일련의 조작, 예를 들어, 켄칭, 칼럼 크로마토그래피, 추출을 지칭함) 전에 반응 혼합물을 냉각시키는 것이 필요할 수 있다는 것은 당업자에게 자명할 것이다.
당업자는 교반 하에 반응 혼합물을 가열하는 것이 반응 결과를 향상시킬 수 있다는 것을 인식할 것이다. 일부 반응에서, 전체 반응 시간을 단축하기 위해 종래의 가열 대신에 마이크로웨이브 가열을 사용할 수 있다.
당업자는 하기 반응식에 도시된 또 다른 순서의 화학 반응이 원하는 화학식 (I)의 화합물을 또한 생성할 수 있다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 하기 반응식에 나타낸 중간체 및 최종 화합물이 당업자에 의해 잘 알려진 방법에 따라 더 작용기화될 수 있다는 것을 인식할 것이다.
반응식 1
일반적으로, R2가 C1- 6알킬인 R2a이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ia)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 제조될 수 있다. 반응식 1에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-부톡시카보닐과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 1에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 1에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 1>
Figure pct00079
1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐 (I) ([Ir(OCH3)(C8H12)]2와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서
3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (Pd(PPh3)4)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 마이크로웨이브 활성화 하에서;
또는 대안적으로, 예를 들어 95℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
6: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 2
일반적으로, R2가 C1- 6알킬인 R2a이고, R3이 -C(=O)-R10으로 치환되고 임의로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 치환된 페닐이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ib)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 2에 따라 제조될 수 있다. 반응식 2에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 2에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 2에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 2>
Figure pct00080
1: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 마이크로웨이브 활성화 하에서;
2: 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
4: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸아세테이트, 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 3
일반적으로, R2가 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ic)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 3에 따라 제조될 수 있다. 반응식 3에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 3에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 3에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 3>
Figure pct00081
1: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 4,4'-디-tert-부틸-2,2'-디피리딜과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 비스(1,5-시클로옥타디엔)디-μ-메톡시디이리듐 (I) ([Ir(OCH3)(C8H12)]2)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 헵탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (Pd(PPh3)4)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 마이크로웨이브 활성화 하에서;
6: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간;
7: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 디실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
8: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간;
9: 예를 들어 95℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서.
반응식 4
일반적으로, R2가 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, R3이 -C(=O)-R10으로 치환되고 임의로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 치환된 페닐이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Id)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 4에 따라 제조될 수 있다. 반응식 4에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고 PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 4에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 4에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 4>
Figure pct00082
1: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 마이크로웨이브 활성화 하에서;
2: 예를 들어 70℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 디실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
5: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간;
6: 예를 들어 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 그리고 예를 들어 6시간과 같은 적합한 시간.
반응식 5
일반적으로, R2가 1개의 Het3a 또는 -NR6aR6b로 치환된 C1- 6알킬인 R2c이고, R6b가 H, C1- 4a알킬 및 C3- 6시클로알킬인 R6ba이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ie) 및 화학식 (If)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 5에 따라 제조될 수 있다. 반응식 5에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 5에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 5에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 5>
Figure pct00083
1: 예를 들어 -78℃와 같은 적합한 온도에서, 시약으로서 옥살릴 클로라이드 및 디메틸 술폭시드, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제, 및 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 6
일반적으로, R2가 1개의 OR7a로 치환된 C1- 6알킬이고, R7a가 -C(=O)-R9 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같고, 이로써 화학식 (Ig)로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 6에 따라 제조될 수 있다. 반응식 6에서, PG3은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐), tert-부틸 또는 벤질과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 6에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 6에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 6>
Figure pct00084
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 적합한 커플링 시약의 존재하에서, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 디메틸포름아미드의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 그리고 임의로 이어서 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매 중에 예를 들어 염산과 같은 적합한 산을 이용한 탈보호 단계;
2: 예를 들어 0℃ 또는 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 7
일반적으로, R2가 1개의 OR7a로 치환된 C1- 6알킬이고, R7a가 C1- 4알킬이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 바와 같고, 이로써 화학식 (Ih)로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응 반응식 7에 따라 제조될 수 있다. 반응식 7에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W는 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐(Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 7에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 7에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 7>
Figure pct00085
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 디실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 아세트산칼륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
4: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (Pd(PPh3)4)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
5: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 마이크로웨이브 활성화 하에서;
6: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 8
일반적으로, R2가 1개의 OR7c로 치환된 C1- 6알킬이고, R7c가 C1- 4알킬-NR8aR8b 또는 C1- 4알킬-Het3b이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ii) 및 화학식 (Ij)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 8에 따라 제조될 수 있다. 반응식 8에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W1은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐 (Cl. Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타내며; W2는 예를 들어 메실 또는 토실과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 8에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 8에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 8>
Figure pct00086
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
2: 예를 들어 55℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수소화 붕소 나트륨과 같은 환원제 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 100℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 테트라키스 (Pd(PPh3)4)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산나트륨과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
5: 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 마이크로웨이브 활성화 하에서;
6: 예를 들어 5℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
7: 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매에서;
8: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 9
일반적으로, R2가 C1- 6알킬인 R2a이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (II) 및 (III)의 화합물로 명명된 화학식 (II) 및 (III)의 중간체는 하기 반응식 9에 따라 제조될 수 있다. 반응식 9에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; 할로2는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며; W1은 예를 들어 메탄 술포네이트 또는 톨루엔 술포네이트 또는 할로겐 (Cl, Br 또는 I)과 같은 이탈기를 나타낸다. 반응식 9에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 9에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 9>
Figure pct00087
1: 예를 들어 45℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 적합한 시약의 존재하에서, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
2: 예를 들어 65℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 메탄올과 같은 적합한 용매에서;
3: (XLIXa)일 경우에, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
(XLIXb)일 경우에, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨과 같은 적합한 첨가제의 존재하에서,;
4: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
5. 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 나트륨, 포름산나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐(II) 클로라이드(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
6: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에서. 대안적으로, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인과 같은 적합한 시약의 존재하에서;
반응식 10
일반적으로, R2가 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (XⅡ) 및 (XⅢ)의 화합물로 명명된 화학식 (XⅡ) 및 (XⅢ)의 중간체는 하기 반응식 10에 따라 제조될 수 있다. 반응식 10에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; 할로2는 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며; PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 10에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 10에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 10>
Figure pct00088
1: (XLIXc)일 경우에, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 트리-n-부틸포스핀 및 1,1'-(아조디카보닐)피페리딘 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
(XLIXd)일 경우에, 예를 들어 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 탄산칼륨과 같은 적합한 염기, 예를 들어 요오드화나트륨와 같은 적합한 첨가제의 존재하에서;
2: 예를 들어 85℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
4: 예를 들어 40℃와 같은 적합한 온도에서, N-할로게노-숙신이미드, 및 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매의 존재하에서. 대안적으로, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에, 예를 들어 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인과 같은 적합한 시약의 존재하에서.
반응식 11
일반적으로, R2가 반응식 11에 나타낸 바와 같고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ik)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 11에 따라 제조될 수 있다. 반응식 11에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 11에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 11에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 11>
Figure pct00089
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;
2: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 12
일반적으로, R2가 반응식 12에 나타낸 바와 같고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (II)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 12에 따라 제조될 수 있다. 반응식 12에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 12에서 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 12에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 12>
Figure pct00090
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, tert-부틸 알코올, 2-메틸-2-부텐, 인산이수소나트륨 및 증류수의 존재하에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 디메틸 아미노피리딘 (DMAP), 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서;
4: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 13
일반적으로, R2가 반응식 13에 나타낸 바와 같고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Im)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 13에 따라 제조될 수 있다. 반응식 13에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 13에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 13에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 13>
Figure pct00091
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, tert-부틸 알코올, 2-메틸-2-부텐, 인산이수소나트륨 및 증류수의 존재하에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU) 및 디메틸 아미노피리딘 (DMAP), 예를 들어 DIPEA와 같은 적합한 염기 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 0℃와 같은 적합한 온도, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매에서 ("AlD4Li"는 중수소화 알루미늄 리튬을 의미함);
4: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간.
반응식 14
일반적으로, R2가 1개의 Het3a 또는 -NR6aR6b로 치환된 C1- 6알킬이고, R6a가 H이고, R6b가 -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (In), 화학식 (Io) 및 화학식 (Ip)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 14에 따라 제조될 수 있다. 반응식 14에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 14에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 14에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 14>
Figure pct00092
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재하에서, 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 15
일반적으로, R2가 1개의 Het3a 또는 -NR6aR6b로 치환된 C1- 6알킬이고, R6a가 C1- 4알킬이고, R6b가 -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1- 4알킬이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Iq), 화학식 (Ir) 및 화학식 (Is)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 15에 따라 제조될 수 있다. 반응식 15에서, PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 15에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 15에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 15>
Figure pct00093
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 적합한 환원제의 존재하에서, 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 트리플루오로아세트산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 16
일반적으로, R2가 1개의 OR7d로 치환된 C1- 6알킬이고, R7d가 -S(=O)2-OH 또는 -P(=O)-(OH)2이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (It) 및 화학식 (Iu)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 16에 따라 제조될 수 있다. 반응식 16에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 16에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 16>
Figure pct00094
1: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과같은 적합한 용매 중에서, 예를 들어 수산화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재하에서;
2: 예를 들어 테트라졸과 같은 적합한 시약의 존재하에서, 예를 들어 메타-클로로퍼벤조산과 같은 적합한 산화제의 존재하에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서.
반응식 17
일반적으로, 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의된 화학식 (XII)의 중간체는 하기 반응식 17에 따라 제조될 수 있다.
반응식 17에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 17>
Figure pct00095
1: -5℃ 내지 5℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매 중에 예를 들어 소듐 tert-부톡시드와 같은 적합한 염기의 존재하에서;
2: 65℃ 내지 70℃ 범위의 적합한 온도에서, 예를 들어 디-tert-부틸 디카보네이트와 같은 적합한 시약의 존재하에서, 예를 들어 4-디메틸아미노피리딘 (DMAP)과 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 40℃ 내지 50℃ 범위의 적합한 온도에서, 아세트산나트륨, 포름산나트륨 탈수물 및 테트라에틸암모늄 클로라이드, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 또는[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매, 및 예를 들어 디메틸포름아미드와 같은 적합한 용매의 존재하에서.
반응식 18
일반적으로, R2가 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬이고, R5가 1개의 플루오린이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Iv)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 18에 따라 제조될 수 있다. 반응식 18에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 18에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 18>
Figure pct00096
1: 예를 들어 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드와 같은 적합한 플루오르화 시약, 예를 들어 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서.
반응식 19
일반적으로, R2가 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, Y가 N이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Iw)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 19에 따라 제조될 수 있다. 반응식 19에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내고, PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 19에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 19에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 19>
Figure pct00097
1: 예를 들어 디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기의 존재하에서, 예를 들어 아세토니트릴과 같은 적합한 용매 중에서;
2: 80℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II)(임의로 디클로로메탄과의 복합체)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 탄산수소염의 수용액과 같은 적합한 염기의 존재하에서;
3: 예를 들어 0℃ 또는 실온 또는 환류와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 디클로로메탄, 메탄올, 에틸 아세테이트 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매와 함께 예를 들어 트리플루오로아세트산 또는 수성 염산과 같은 적합한 산의 존재하에서 또는 대안적으로 예를 들어 125℃와 같은 적합한 온도에서 예를 들어 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에 실리카의 존재하에서, 그리고 예를 들어 3시간과 같은 적합한 시간;
4: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 같은 적합한 디실릴화제 및 예를 들어 2-메틸테트라히드로푸란 또는 테트라히드로푸란과 같은 적합한 용매의 존재하에서.
반응식 20
일반적으로, R2가 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, R3이 -C(=O)-R10으로 치환되고 임의로 본 발명의 범위에 따른 다른 치환기로 치환된 페닐이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ida), (Idb) 및 (Idc)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 20에 따라 제조될 수 있다. 반응식 20에서, 할로1은 Cl, Br 또는 I로 정의되고; PG1은 예를 들어 tert-(부톡시카보닐)과 같은 적합한 보호기를 나타내며 PG2는 예를 들어 tert-부틸-디메틸실릴과 같은 적합한 보호기를 나타낸다. 반응식 20에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 정의된다.
반응식 20에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 20>
Figure pct00098
1: 예를 들어 120℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 팔라듐 아세테이트 (Pd(OAc)2)와 같은 적합한 촉매, 예를 들어 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸 (BINAP)과 같은 적합한 리간드, 예를 들어 탄산세슘과 같은 적합한 염기, 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서, 임의로 마이크로웨이브 활성화 하에서;
2: 예를 들어 60℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 수산화리튬과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 테트라히드로푸란과 물의 혼합물과 같은 적합한 용매의 존재하에서;
3: 예를 들어 실온과 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트 (HATU)와 같은 적합한 커플링 시약, 예를 들어 N,N-디이소프로필에틸아민과 같은 적합한 염기, 및 예를 들어 디메틸포름아미드 또는 디클로로메탄과 같은 적합한 용매의 존재하에서.
반응식 21
일반적으로, R2가 1개의 OH로 치환된 C1- 6알킬인 R2b이고, Y가 CR4이고, 다른 모든 변수가 본 발명의 범위에 따라 정의되고, 이로써 화학식 (Ic)의 화합물로 명명된 화학식 (I)의 화합물은 하기 반응식 21에 따라 제조될 수 있다. 반응식 21에서의 다른 모든 변수는 본 발명의 범위에 따라 또는 상기와 같이 정의된다.
반응식 21에서, 하기 반응 조건이 적용된다:
<반응식 21>
Figure pct00099
1: 예를 들어 90℃와 같은 적합한 온도에서, 예를 들어 p-톨루엔술폰산과 같은 적합한 산 및 예를 들어 1,4-디옥산과 같은 적합한 용매의 존재하에서.
적합한 작용기가 존재하는 경우, 다양한 화학식의 화합물 또는 그의 제조에 사용된 임의의 중간체는 축합, 치환, 산화, 환원 또는 절단 반응을 사용하는 하나 이상의 표준 합성 방법에 의해 추가로 유도체화될 수 있음을 이해할 것이다. 특정 치환 방법은 통상적인 알킬화, 아릴화, 헤테로아릴화, 아실화, 술포닐화, 할로겐화, 니트로화, 포르밀화 및 커플링 절차를 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 당 업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 염기성 질소 원자를 함유하는 화학식 (I)의 라세미 화합물은 적합한 키랄산과의 반응에 의해 상응하는 부분 입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분 입체 이성질체 염 형태는 이어서 예를 들어, 선택적 또는 분별 결정에 의해 분리되고, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 (I)의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 사용하는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체 화학적 이성질체 형태는 또한 반응이 입체 특이적으로 일어난다면, 적절한 출발 물질의 상응하는 순수 입체 화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있다.
본 발명의 화합물의 제조에서, 중간체의 원격 작용기(예를 들어, 1차 또는 2차 아민)의 보호가 필요할 수 있다. 이러한 보호의 필요성은 원격 작용기의 특징 및 제조 방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적합한 아미노-보호기(NH-Pg)는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카보닐(Boc), 벤질옥시카보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요성은 당업자에 의해 용이하게 결정된다. 보호기 및 그의 용도에 대한 일반적인 설명은 문헌[T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007]을 참조한다.
약리학
본 발명의 화합물이 NF-κB 유도 키나아제(NIK - MAP3K14로도 공지됨)를 억제한다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 화합물 중 일부는 생체 내에서 활성이 더 큰 형태(프로드러그)로 대사를 거칠 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 화합물 및 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물은 암, 염증성 장애, 비만 및 당뇨병을 포함한 대사 장애, 및 자가 면역 장애와 같은 질환을 치료 또는 예방하는데 유용할 수 있다. 특히, 본 발명에 따른 화합물 및 이의 약학 조성물은 혈액 악성 종양 또는 고형 종양의 치료에 유용할 수 있다. 특정 실시양태에서, 상기 혈액 악성 종양은 다발성 골수종, 비호지킨 림프종, 호지킨 림프종, T 세포 백혈병, 점막 관련 림프계 조직 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 및 맨틀 세포 림프종, 특정 실시양태에서, 맨틀 세포 림프종으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 발명의 또 다른 특정 실시양태에서, 고형 종양은 췌장암, 유방암, 흑색종 및 비소세포 폐암으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
치료(또는 억제)될 수 있는 암의 예로는 암종, 예를 들어 하기의 암종, 방광, 유방, 결장(예를 들어, 결장 선암종 및 결장 선종과 같은 결장직장 암종), 신장, 요로 상피 세포, 자궁, 표피, 간, 폐(예를 들어 선암종, 소세포 폐암 및 비소세포 폐암종, 편평 세포 폐암), 식도, 두경부, 쓸개, 난소, 췌장(예를 들어, 외분비 췌장 암종), 위(stomach), 위장관(위(gastric)로도 알려짐) 암(예를 들어, 위장관 기질 종양), 자궁경부, 자궁내막, 갑상선, 전립선, 또는 피부(예를 들어 편평 세포 암종 또는 융기성 피부 섬유육종); 뇌하수체 암, 림프계의 조혈성 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, B 세포 림프종(예를 들어, 광범위 거대 B 세포 림프종, 맨틀 세포 림프종), T 세포 백혈병/림프종, 호지킨 림프종, 비호지킨 림프종, 털세포 림프종, 또는 버킷 림프종; 골수계의 조혈성 종양, 예를 들어 백혈병, 급성 및 만성의 골수성 백혈병, 만성 골수 단핵구 백혈병(CMML: chronic myelomonocytic leukemia), 골수 증식성 장애, 골수 증식성 증후군, 골수이형성 증후군, 또는 전골수성(promyelocytic) 백혈병; 다발성 골수종; 갑상선 여포암; 간세포암, 간엽 기원의 종양(예를 들어, 유잉 육종), 예를 들어 섬유육종 또는 횡문근 육종; 중추 또는 말초 신경계의 종양, 예를 들어 성상세포종, 신경모세포종, 신경교종(예를 들어, 다형성 교모세포종) 또는 신경초종; 흑색종; 정상피종; 기형암종; 골육종; 색소 피부 건조증; 각질 가시세포종; 갑상선 여포암; 또는 카포시 육종이 포함되나 이에 제한되지는 않는다.
치료(또는 억제)될 수 있는 구체적인 암의 예로는 비표준의 NFκB 신호전달 경로와 관련된(예를 들어, NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 또는 BIRC3 유전자에서) 돌연변이를 가진 B 세포 악성 종양, 예를 들어, 다발성 골수종, 호지킨 림프종, 맨틀 세포 림프종, 광범위 거대 B 세포 림프종 또는 만성 림프구성 백혈병이 포함된다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약 제조에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함한 포유동물에서 NF-κB 유도 키나아제 기능 장애와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 그의 위험 감소에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물에 관한 것으로, 그 치료 또는 예방은 NF-κB 유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진된다.
또한, 본 발명은 인간을 포함한 포유동물에서 NF-κB 유도 키나아제 기능 장애와 관련된 장애의 치료, 예방, 개선, 조절 또는 그의 위험 감소용 의약의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 또는 본 발명에 따른 약학 조성물의 용도에 관한 것으로, 그 치료 또는 예방은 NF-κB 유도 키나아제의 억제에 의해 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명은 또한 상기에서 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기에 언급된 질환의 어느 하나의 치료 또는 예방하는데 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 상기에 언급된 질환 상태 중 어느 하나의 치료 또는 예방용 의약 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 상기에 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해 포유동물, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물의 유용성의 관점에서, 본원에 언급된 질환 중 어느 하나에 걸린 인간을 포함하는 온혈 동물을 치료하는 방법이 제공된다.
상기 방법은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물의 인간을 포함한 온혈동물에의 투여, 즉 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 언급된 질환 중 어느 하나의 치료 방법에 관한 것이다.
당업자는 본 발명의 화합물의 치료 유효량이 치료 활성을 갖기에 충분한 양이고, 이 양이 그 중에서도 질환의 유형, 치료 제제 내 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 달라진다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에 언급된 장애를 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 본 발명의 화합물의 양은 주치의에 의해 임의로 결정될 것이다.
이러한 질환의 치료에 숙련자들은 이후에 제시된 시험 결과로부터 1일 치료 유효량을 결정할 수 있다. 1일 치료 유효량은 약 0.005 mg/kg 내지 50 mg/kg, 구체적으로 0.01 mg/kg 내지 50 mg/kg 체중, 더 구체적으로 0.01 mg/kg 내지 25 mg/kg 체중, 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 15 mg/kg, 더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 10 mg/kg, 더욱더 바람직하게는 약 0.01 mg/kg 내지 약 1 mg/kg, 가장 바람직하게는 약 0.05 mg/kg 내지 약 1 mg/kg 체중일 것이다. 구체적인 1일 치료 유효량은 약 10 mg/kg 체중 내지 40 mg/kg 체중일 수 있다. 구체적인 1일 치료 유효량은 1 mg/kg 체중, 2 mg/kg 체중, 4 mg/kg 체중, 또는 8 mg/kg 체중일 수 있다. 치료 효과를 달성하기 위해 필요한, 본원에서 활성 성분으로도 지칭되는 본 발명에 따른 화합물의 양은 예를 들어 특정 화합물, 투여 경로, 수여자의 연령 및 상태, 및 치료되는 특정 질환 또는 장애와 함께, 임의로 달라질 수 있다, 치료 방법은 또한 활성 성분을 하루에 1-4회의 섭취의 용법으로 투여하는 것을 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제제화된다. 본원의 하기에 기재되는 바와 같이, 적합한 약학 제제는 잘 알려지고 쉽게 입수 가능한 성분을 사용하는 공지된 절차에 의해 제조된다.
본 발명은 또한 본원에서 언급된 장애를 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 상기 조성물은 치료 유효량의 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로요허용 가능한 부가 염, 또는 용매화물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분을 단독으로 투여할 수 있지만, 약학 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와 함께 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약학 조성물을 추가로 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 혼합 사용할 수 있고 그 수여자에게 유해하지 않다는 의미에서 허용 가능해야 한다.
본 발명의 약학 조성물은 예를 들어 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8 : Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기재된 것과 같은 방법을 사용하여, 약학 분야에 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 염기 형태 또는 부가 염 형태의 치료 유효량의 특정 화합물은, 투여에 바람직한 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있는 약학적으로 허용 가능한 담체와 친밀한 혼합물로 배합된다. 이들 약학 조성물은 바람직하게는 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피, 또는 비경구 투여; 또는 예를 들어 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통한 또는 크림, 젤, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 적합한 단위 제형이다. 예를 들어, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르, 및 용액과 같은 경구 액상 제제일 경우, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐 및 정제일 경우, 전분, 당, 카올린, 활택제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고체 담체와 같은 임의의 일반적인 약학 매질이 사용될 수 있다. 투여가 용이하기 때문에, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 투여 단위 형태를 대표하는데, 이 경우에는 약학적 고체 담체가 명백히 이용된다. 비경구 조성물에서는, 비록 다른 성분이, 예를 들어 용해성을 돕기 위해, 포함될 수 있지만, 담체는 보통 적어도 대부분이 멸균수를 포함할 것이다. 예를 들어, 담체가 식염수, 포도당 용액 또는 식염수와 포도당 용액의 혼합물을 포함하는, 주사 가능한 용액이 제조될 수 있다. 또한, 주사 가능한 현탁액은 적합한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 경우에 제조될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 향상제 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 임의로, 피부에 유의한 유해 영향을 끼치지 않는 임의의 특성의, 소량의 적합한 첨가제와 배합된다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 용이하게 할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어 경피 패치로서, 스팟온(spot-on)으로서 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 상기 약학 조성물을 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서 및 본원의 청구 범위에서 사용되는 투여 단위 형태는 단일 투여량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 지칭하며, 각 단위는 필요한 약학적 담체와 결합하여 원하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 예정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 투여 단위 형태의 예로는 정제(분할(scored) 또는 코팅 정제를 포함), 캡슐, 환제, 산제 패킷, 웨이퍼, 주사 가능한 용액 또는 현탁액 등, 작은 술 및 큰 술 등, 그리고 이의 분리형 멀티플(segregated multiple)이 있다.
본 화합물은 전신 투여, 예를 들어 경구, 경피, 또는 비경구 투여; 또는 예를 들어 흡입, 코 스프레이, 점안제를 통한 또는 크림, 젤, 샴푸 등을 통한 국소 투여에 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 투여의 정확한 투여량 및 빈도는 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 연령, 체중, 성별, 장애의 정도 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태뿐만 아니라 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 개인이 복용할 수 있는 다른 약물에 따라 결정된다. 또한, 상기 1일 유효량은 치료받는 피험체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 증가시킬 수 있음이 명백하다.
본 발명의 화합물은 단독으로 또는 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여될 수 있다. 병용 요법은 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 포함하는 단일 약학 투여 제제의 투여뿐만 아니라 본 발명에 따른 화합물 및 각각의 추가의 치료제의 그 자체의 별도의 약학 투여 제제의 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 발명에 따른 화합물 및 치료제는 정제 또는 캡슐과 같은 단일 경구 투여 조성물로 함께 환자에게 투여될 수 있거나, 각각의 약제는 별도의 경구 투여 제제로 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명의 실시양태는 암에 걸린 환자의 치료에 동시, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 복합제제로서, 제1 활성 성분으로서 본 발명에 따른 화합물 및 추가의 활성 성분으로서 하나 이상의 의약 제제, 보다 구체적으로는 하나 이상의 항암제 또는 보조제와 함께 함유하는 약품에 관한 것이다.
따라서, 상기 언급된 병태의 치료를 위해, 본 발명의 화합물은 유리하게는 하나 이상의 의약 제제(치료제로도 지칭됨)와, 더 구체적으로는 암 요법에서 다른 항암제 또는 보조제와 병용하여 사용될 수 있다. 항암제 또는 보조제(치료 보조제)의 예는 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다:
- 백금 배위 화합물, 예를 들어 시스플라틴(임의로 아미포스틴과 병용), 카보플라틴 또는 옥살리플라틴;
- 탁산 화합물, 예를 들어 파클리탁셀, 파클리탁셀 단백질 결합 입자(아브라산(Abraxane)TM) 또는 도세탁셀;
- 토포이소머라아제 I 억제제, 예를 들어 캄프토테신 화합물, 예를 들어 이리노테칸, SN-38, 토포테칸, 토포테칸 hcl;
- 토포이소머라아제 II 억제제, 예를 들어 항종양 에피포도필로톡신 또는 포도필로톡신 유도체, 예를 들어 에토포시드, 에토포시드 포스페이트 또는 테니포시드;
- 항종양 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 빈크리스틴 또는 비노렐빈;
- 항종양 뉴클레오시드 유도체, 예를 들어 5-플루오로우라실, 류코보린, 젬시타빈, 젬시타빈 hcl, 카페시타빈, 클라드리빈, 플루다라빈, 넬라라빈;
- 알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아, 예를 들어 시클로포스파미드, 클로람부실, 카무스틴, 티오테파, 메팔란(멜팔란), 로무스틴, 알트레타민, 부술판, 다카바진, 에스트라무스틴, 이포스파미드(임의로 메스나와 병용), 피포브로만, 프로카바진, 스트렙토조신, 테모졸로미드, 우라실;
- 항종양 안트라사이클린 유도체, 예를 들어 다우노루비신, 독소루비신(임의로 덱스라족산과 병용), 독실, 이다루비신, 미톡산트론, 에피루비신, 에피루비신 hcl, 발루비신;
- IGF-1 수용체를 표적화하는 분자, 예를 들어 피크로포도필린;
- 테트라카신 유도체, 예를 들어 테트로카신 A;
- 글루코코르티코이드, 예를 들어 프레드니손;
- 항체, 예를 들어 트라스투주맙(HER2 항체), 리툭시맙(CD20 항체), 젬투주맙, 젬투주맙 오조가미신, 세툭시맙, 퍼투주맙, 베바시주맙, 알렘투주맙, 에쿨리주맙, 이브리투모맙 티욱세탄, 노페투모맙, 파니투무맙, 토시투모맙, CNTO 328;
- 에스트로겐 수용체 길항제 또는 선택적 에스트로겐 수용체 조절제 또는 에스트로겐 합성 억제제, 예를 들어 타목시펜, 풀베스트란트, 토레미펜, 드롤록시펜, 파슬로덱스, 랄록시펜 또는 레트로졸;
- 아로마타아제 억제제, 예를 들어 엑세메스탄, 아나스트로졸, 레트라졸, 테스토락톤 및 보로졸;
- 분화제, 예를 들어 레티노이드, 비타민 D 또는 레티노산 및 레티노산 대사 차단제(RAMBA: retinoic acid metabolism blocking agent), 예를 들어 아큐탄;
- DNA 메틸 트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 아자시티딘 또는 데시타빈;
- 항엽산제, 예를 들어 페메트렉시드 이나트륨;
- 항생제, 예를 들어 안티노마이신 D, 블레오마이신, 미토마이신 C, 닥티노마이신, 카미노마이신, 다우노마이신, 레바미솔, 플리카마이신, 미트라마이신;
- 항대사물질, 예를 들어 클로파라빈, 아미노프테린, 시토신 아라비노시드 또는 메토트렉세이트, 아자시티딘, 시타라빈, 플록수리딘, 펜토스타틴, 티오구아닌;
- 아폽토시스 유도제 및 항혈관 형성제, 예를 들어 Bcl-2 억제제, 예를 들어 YC 137, BH 312, ABT 737, 고시폴, HA 14-1, TW 37 또는 데칸산;
- 튜불린-결합제, 예를 들어 콤브레스타틴, 콜히친 또는 노코다졸;
- 키나아제 억제제(예를 들어, 상피 성장 인자 수용체(EGFR: epithelial growth factor receptor) 억제제, MTKI(multi target kinase inhibitor: 다중 표적 키나아제 저해제), mTOR 저해제), 예를 들어 플라보페리돌, 이마티닙 메실레이트, 엘로티닙, 제피티닙, 다사티닙, 라파티닙, 라파티닙 디토실레이트, 소라페닙, 수니티닙, 수니티닙 말레에이트, 템시롤리무스;
- 파르네실트랜스퍼라아제 억제제, 예를 들어 티피파닙;
- 히스톤 탈아세틸화효소(HDAC: histone deacetylase) 억제제, 예를 들어 소듐 부티레이트, 수베로일아닐리드 히드록삼산(SAHA: suberoylanilide hydroxamic acid), 뎁시펩티드(FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, 퀴시노스타트, 트리코스타틴 A, 보리노스타트;
- 유비퀴틴-프로테아좀 경로의 억제제, 예를 들어 PS-341, 벨케이드(Velcade)(MLN 341) 또는 보르테조밉;
- 욘델리스(Yondelis);
- 텔로머라아제 억제제, 예를 들어 텔로메스타틴;
- 매트릭스 메탈로프로테이나아제 억제제, 예를 들어 바티마스타트, 마리마스타트, 프리노스타트 또는 메타스타트;
- 재조합 인터루킨, 예를 들어 알데스루킨, 데니루킨 디프티톡스, 인터페론 알파 2a, 인터페론 알파 2b, 페그인터페론 알파 2b;
- MAPK 억제제;
- 레티노이드, 예를 들어 알리트레티노인, 벡사로텐, 트레티노인;
- 삼산화비소;
- 아스파라기나아제;
- 스테로이드, 예를 들어 드로모스타놀론 프로피오네이트, 메게스트롤 아세테이트, 난드롤론(데카노에이트, 펜프로피오네이트), 덱사메타손;
- 성선자극호르몬 방출 호르몬 작용제 또는 길항제, 예를 들어 아바렐릭스, 고세렐린 아세테이트, 히스트렐린 아세테이트, 류프롤리드 아세테이트;
- 탈리도미드, 레날리도미드;
- 메르캅토퓨린, 미토탄, 파미드로네이트, 페가데마제, 페가스파가제, 라스부리카제;
- BH3 모방체, 예를 들어 ABT-199;
- MEK 억제제, 예를 들어 PD98059, AZD6244, CI-1040;
- 콜로니 자극 인자 유사체, 예를 들어 필그라스팀, 페그필그라스팀, 사그라모스팀; 에리스로포이에틴 또는 이의 유사체(예를 들어, 다베포에틴 알파); 인터루킨 11; 오프렐베킨; 졸레드론산, 졸레드론산; 펜타닐; 비스포스포네이트; 팔리퍼민;
- 스테로이드성 시토크롬 P450 17알파-히드록실라아제-17,20-리아제 억제제(CYP17), 예를 들어 아비라테론, 아비라테론 아세테이트;
하나 이상의 기타 의약 제제 및 본 발명에 따른 화합물은 동시에(예를 들어, 별개로 또는 단일 조성물로) 또는 어느 순서든 순차적으로 투여될 수 있다. 후자일 경우, 둘 이상의 화합물은 유리한 효과 또는 상승효과가 반드시 달성되기에 충분한 기간 및 양 및 방식으로 투여될 것이다. 바람직한 투여의 방법 및 순서, 조합물의 각각의 성분에 대한 각각의 투여량 및 용법은 투여되는 특정한 다른 의약 제제 및 본 발명의 화합물, 그 투여 경로, 치료되는 특정 종양, 및 치료되는 특정 숙주에 따라 결정될 것이라는 것을 이해할 것이다. 최적의 투여 방법 및 순서, 및 투여량 및 용법은 종래의 방법을 이용하고 본원에 기재된 정보를 고려하여 당 업자가 용이하게 결정할 수 있다.
조합물로서 주어질 때 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 기타 항암제(들)의 중량비는 당업자에 의해 결정될 수 있다. 상기 비 및 정확한 투여량 및 투여 빈도는 사용되는 본 발명에 따른 특정 화합물 및 기타 항암제(들), 치료되는 특정 병태, 치료되는 병태의 중증도, 연령, 중량, 성별, 규정식, 투여 시간 및 특정 환자의 일반적인 신체 상태, 투여 방식과, 당업자에게 잘 알려진 바와 같이 개인이 복용할 수 있는 다른 약물에 따라 결정된다. 또한, 1일 유효량은 치료받는 피험체의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 낮추거나 증가시킬 수 있음이 명백하다. 화학식 (I)의 본 발명의 화합물과 또 다른 항암제의 구체적인 중량비는 1/10 내지 10/1, 더 구체적으로 1/5 내지 5/1, 더욱더 구체적으로 1/3 내지 3/1의 범위일 수 있다.
백금 배위 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 1 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 400 mg/m2의 투여량으로, 특히 시스플라틴일 경우 약 75 mg/m2의 투여량으로, 카보플라틴일 경우 약 300 mg/m2으로 투여된다.
탁산 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 50 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 75 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 파클리탁셀일 경우 약 175 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 그리고 도세탁셀일 경우 약 75 내지 150 mg/m2으로 투여된다.
캄프토테신 화합물은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 0.1 내지 400 mg(mg/m2), 예를 들어 1 내지 300 mg/m2의 투여량으로, 특히 이리노테칸일 경우 약 100 내지 350 mg/m2의 투여량으로, 그리고 토포테칸일 경우 약 1 내지 2 mg/m2으로 투여된다.
항종양 포도필로톡신 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 30 내지 300 mg(mg/m2), 예를 들어 50 내지 250 mg/m2의 투여량으로, 특히 에토포시드일 경우 약 35 내지 100 mg/m2의 투여량으로, 그리고 테니포시드일 경우 약 50 내지 250 mg/m2으로 투여된다.
항종양 빈카 알칼로이드는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 2 내지 30 mg(mg/m2)의 투여량으로, 특히 빈블라스틴일 경우 약 3 내지 12 mg/m2의 투여량으로, 빈크리스틴일 경우 약 1 내지 2 mg/m2의 투여량으로, 그리고 비노렐빈일 경우 약 10 내지 30 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 뉴클레오시드 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 200 내지 2500 mg(mg/m2), 예를 들어 700 내지 1500 mg/m2의 투여량으로, 특히 5-FU일 경우 200 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 젬시타빈일 경우 약 800 내지 1200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 카페시타빈일 경우 약 1000 내지 2500 mg/m2으로 투여된다.
알킬화제, 예를 들어 질소 머스타드 또는 니트로소우레아는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 100 내지 500 mg(mg/m2), 예를 들어 120 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 특히 시클로포스파미드일 경우 약 100 내지 500 mg/m2의 투여량으로, 클로람부실일 경우 약 0.1 내지 0.2 mg/kg의 투여량으로, 카무스틴일 경우 약 150 내지 200 mg/m2의 투여량으로, 그리고 로무스틴일 경우 약 100 내지 150 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항종양 안트라사이클린 유도체는 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 10 내지 75 mg(mg/m2), 예를 들어 15 내지 60 mg/m2의 투여량으로, 특히 독소루비신일 경우 약 40 내지 75 mg/m2의 투여량으로, 다우노루비신일 경우 약 25 내지 45 mg/m2의 투여량으로, 그리고 이다루비신일 경우 약 10 내지 15 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
항에스트로겐제는 유리하게는 특정한 제제 및 치료되는 병태에 따라 1일 약 1 내지 100 mg의 투여량으로 투여된다. 타목시펜은 유리하게는, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서, 1일 2회 5 내지 50 mg, 바람직하게는 10 내지 20 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 토레미펜은 유리하게는, 치료 효과를 달성하고 유지하기에 충분한 시간 동안 요법을 지속하면서, 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 아나스트로졸은 유리하게는 1일 1회 약 1 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 드롤록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 20 내지 100 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 랄록시펜은 유리하게는 1일 1회 약 60 mg의 투여량으로 경구 투여된다. 엑세메스탄은 유리하게는 1일 1회 약 25 mg의 투여량으로 경구 투여된다.
항체는 유리하게는 체표면적 제곱미터당 약 1 내지 5 mg(mg/m2)의 투여량으로, 또는 상이할 경우, 당 업계에 공지된 바와 같이 투여된다. 트라스투주맙은 유리하게는 치료 과정당, 체표면적 제곱미터당 1 내지 5 mg(mg/m2), 특히 2 내지 4 mg/m2의 투여량으로 투여된다.
이 투여량은 예를 들어 치료 과정당 1회, 2회 또는 그 이상 투여될 수 있는데, 이는 예를 들어 7일, 14일, 21일 또는 28일마다 반복될 수 있다.
하기 실시 예는 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예
본 발명의 화합물을 제조하기 위한 몇 가지 방법을 하기 실시예에 예시한다. 달리 명시되지 않은 한, 모든 출발 물질은 상용 공급자로부터 구입한 것이며 더 이상의 정제 없이 사용하였다.
이하에서, 용어: 'ACN'은 아세토니트릴을 의미하며, 'AcOH'는 아세트산을 의미하며, 'AcCl'은 아세틸 클로라이드를 의미하며, 'Ar'은 아르곤을 의미하며, 'BINAP'는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸을 의미하며, 'BOC' 또는 'Boc'는 tert-부틸옥시카보닐을 의미하며, 'Boc2O'는 디-tert-부틸 디카보네이트를 의미하며, '셀라이트(Celite)®'는 규조토를 의미하며, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'DIEA' 또는 'DIPEA'는 디이소프로필에틸아민을 의미하며, 'DiPE'는 디이소프로필에테르를 의미하며, 'h'는 시간을 의미하며, 'min'은 분을 의미하며, 'DMAP'는 디메틸아미노피리딘을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하며, 'Et2O'는 디에틸에테르를 의미하며, 'EtOAc' 또는 'AcOEt'는 에틸아세테이트를 의미하며, 'HPLC'는 고성능 액체 크로마토그래피(High-performance Liquid Chromatography)를 의미하며, 'IPrNH2'는 이소프로필아민을 의미하며, 'iPrOH'는 이소프로필 알코올을 의미하며, 'KHMDS'는 포타슘 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하며, 'HATU'는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-b]피리딘-1-이움-3-옥시드 헥사플루오로포스페이트를 의미하며, 'LC/MS'는 액체크로마토그래피/질량 분광법(Liquid Chromatography/Mass Spectrometry)을 의미하며, 'LiHMDS'는 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드를 의미하며, 'Me'은 메틸을 의미하며, 'Me-THF'는 2-메틸-테트라히드로푸란을 의미하며, 'MeOH'는 메탄올을 의미하며, 'NBS'는 N-브로모숙신이미드를 의미하며, 'NCS'는 N-클로로숙신이미드를 의미하며, 'NMR'은 핵자기 공명(Nuclear magnetic Resonance)을 의미하며, 'Pd/C 10%'는 탄소 상 10% 팔라듐의 로딩을 의미한다. 'Pd(OAc)2'는 팔라듐(II) 아세테이트를 의미하며, 'Pd(PPh3)2Cl2'는 비스(트리페닐포스피노)팔라듐(II) 클로라이드를 의미하며, 'Pd(PPh3)4'는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0)을 의미하며, 'Pd(dppf)Cl2' 또는 'PdCl2dppf'는 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)을 의미하며, 'Pd(t-Bu3P)2'는 비스(트리-tert-부틸-포스핀) 팔라듐 (0)을 의미하며, 'rt'는 실온을 의미하며, 'SFC'는 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography)를 의미하며, 'ee'는 거울상 이성질체 과잉률(enantiomeric excess)을 의미하며, 'TBAF'는 테트라부틸암모늄 플루오라이드를 의미하며, 'tBDMS', 'TBDMS' 또는 'SMDBT'는 tert-부틸디메틸실릴을 의미하며, 'TEA' 또는 'Et3N'은 트리에틸아민을 의미하며, 'TFA'는 트리플루오로아세트산을 의미하며, 'THF'는 테트라히드로푸란을 의미하며, 'CV'는 칼럼 부피를 의미하며, 'Quant.'는 정량적인을 의미하며, 'o/n'은 밤새를 의미하며, '@'은 '~에서'를 의미하며 'eq.' 또는 'equiv.'는 당량을 의미하며, 'Psi'는 제곱 인치당 파운드(압력)를 의미하며, 'M.P.', 'MP' 또는 'm.p.'는 융점을 의미하며, 'OR'은 선광도(optical rotation)를 의미하며, 'DSC'는 시차 주사 열량법(Differential Scanning Calorimetry)를 의미한다.
입체 중심이 'RS'로 표시되는 경우 이것은 라세미 혼합물을 수득하였다는 것을 의미한다. 'RS'로 표시된 2개의 입체 중심을 갖는 화합물 39 및 화합물 124와 같은 화합물을 부분 입체 이성질체의 혼합물로서 수득하였다.
TBDMS와 같은 보호기는 통상적으로 예를 들어 THF와 같은 다양한 용매 중에서 TBAF로 제거될 수 있음은 당업자에게 잘 알려져 있다. 유사하게, BOC 보호기의 제거 조건은 당업자에게 잘 알려져 있으며, 일반적으로 예를 들어 DCM과 같은 용매 중 예를 들어 TFA 또는 예를 들어 디옥산과 같은 용매 중 HCl을 포함한다.
당업자는 유기층이 실험 프로토콜의 마지막에서 얻어진 몇몇 경우에, 예를 들어 MgSO4과 같은 전형적인 건조제로 또는 공비 증류에 의해 유기층을 건조하고, 다음 반응 단계에서 출발 물질로서 생성물을 사용하기 전에 용매를 증발시키는 것이 필요하다는 것을 알 것이다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조:
Figure pct00100
DCM (3 L) 중 2,4-디브로모-6-시아노아닐린 (200.00 g, 724.82 mmol)　및 DMAP (17.71 g, 144.96 mmol)의 용액에, Boc2O (474.58 g, 2.17 mol)를 첨가하고 반응 혼합물을 45℃에서 4 h 동안 교반하였다. 조 혼합물을 포화 NaHCO3 (2 x 1 L) 및 염수 (2 x 1 L)로 연속하여 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 323 g의 중간체 1을 얻었다 (56% 수율, 황색 고체, LC/MS로 평가하여 86% 순도).　생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 2의 제조:
Figure pct00101
MeOH (6　L) 중 중간체 1 (620.00 g, 1.30 mol)　및 K2CO3 (539.02 g, 3.90 mol)의 혼합물을 65℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 25℃로 냉각하고 여과하고 진공하에서 농축하였다. 그 후, 잔사를 EtOAc (4 L)에 용해하고 유기층을 염수(2 L)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하였다.　여과물을 진공하에서 1/8 용매로 증발시키고, 여과하여 고체를 수집하고 감압하에서 건조하여 300 g의 중간체 2 (60% 수율, 황색 고체)를 얻었다. 생성물을 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
중간체 3의 제조:
Figure pct00102
중간체 2 (100.00 g, 265.93 mmol), 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시) 메틸) 프로프-2-엔-1-올 (80.72 g, 398.90 mmol) 및 트리부틸포스판 (107.61 g, 531.86 mmol)을 THF (2 L)에 용해하고 0℃로 냉각하였다.　THF (50 mL) 중 1,1'-(아조디카보닐)-디피페리딘 (147.61 g, 585.05 mmol)의 용액을 N2 하에서 적가하고 0℃에서 1 h, 이어서 25℃에서 12 h 동안 교반하였다.　생성된 혼합물을 석유 에테르 (3L)로 분쇄하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 그 후, 잔사를 EtOAc (6 L)에 용해하고, 물 (2 x 2 L) 및 염수 (2 x 2 L)로 연속하여 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다.　 3개의 반응 (각각 100 g)을 동시에 수행하였다. 생성된 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 10:1). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 350 g의 중간체 3을 얻었다 (78% 수율, 황색 오일).
중간체 3a의 제조:
Figure pct00103
트리에틸아민 (196.3 mL; 1.408 mol)을 0℃에서 DCM (1L) 중 2-(((tert-부틸-디메틸-실라닐)옥시) 메틸) 프로프-2-엔-1-올 (114 g, 563.3 mmol)의 용액에 첨가하였다. 메탄술포닐클로라이드 (56.0 mL; 704.2 mmol)를 혼합물에 서서히 첨가하고 이 혼합물을 0℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응을 포화 NaHCO3 수용액 (100 ml)으로 켄칭하고 DCM (500ml*2)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 0/100에서 5/1까지) 50g (32%; 연황색 오일)의 중간체 3a를 얻었다.
중간체 3a의 대안적인 제조:
건조 THF (200 mL) 중 1,3-히드록시-2-메틸렌프로판 (100 g)의 용액을 0℃에서 건조 THF (600 mL) 중 수소화나트륨(0.95 eq.)의 현탁액에 적가하였다. 30분 후에 건조 THF (200 mL) 중 tert -부틸디메틸실릴클로라이드 (0.95 eq.)의 용액을 혼합물에 적가하였다. 0-5℃에서 대략 18시간 후에, 반응을 GC에 의해 완료하고 0-5℃ 사이의 온도를 유지하면서 물 (500 mL)을 서서히 첨가하였다. 상 분리 후에, 수성 층을 에틸 아세테이트 (500 mL)로 역추출하고 유기층을 합하여 물 (500 mL)로 세척하였다. 유기층을 잔사로 농축하고 이를 THF와 동시 증발법에 의해 공비로 건조하여 252.7 g의 조 모노TBDMS-보호된 디올을 제공하였다. 조 모노TBDMS-보호된 디올 (152.4 g)의 일부를 건조 디클로로메탄 (610 mL)에 용해하고 트리에틸아민 (1.4 eq.)을 첨가하였다. 그 후, 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고 메탄술폰산 무수물 (1.2 eq.)을 디클로로메탄 (950 mL) 중 용액으로서 첨가하고 혼합물을 -5에서 5℃ 사이에서 1 h 동안 교반하였다. 추가의 분액의 메탄술폰산 무수물 (0.1 eq.) 및 트리에틸아민 (0.2 eq.)을 첨가하고, 추가 1시간 후에, 물 (500 mL)을 첨가하였다. 상 분리 후, 유기층을 물 (500 mL)로 2회 세척하고 잔사로 농축하고, 이를 THF로 다시 희석하고 부분적으로 농축하여 중간체 3a의 용액을 수득하였다 (311.1 g, 용액 중 57 중량% 중간체 3a).
중간체 3의 대안적인 제조:
중간체 2 (140g; 372.3 mmol)를 아세토니트릴 (1.3L)에 용해하였다. 중간체 3a (104.4g; 372.3 mmol), 탄산칼륨 (128.6 g; 930.7 mmol), 및 요오드화나트륨 (5.58 g; 37.2 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 12 h 동안 교반하고, 냉각하고, 감압하에서 농축하였다. 잔사를 물 (1 L)에 용해하고 에틸 아세테이트 (1 L x2)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수 (1 L)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공하에서 농축하여 조 생성물을 얻었다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (석유 에테르/에틸 아세테이트 100/0에서 40/1까지) 180 g의 중간체 3을 얻었다 (86%, 투명 오일)
중간체 4 및 중간체 4'의 제조:
Figure pct00104
DMF (1.26　L) 중 중간체 3 (120.00 g, 214.14 mmol), 아세트산나트륨 (45.67　g,　556.76　mmol), 포름산나트륨 (37.86 g, 556.76 mmol), Pd(OAc)2 (4.81　g,　21.41 mmol)　및　테트라에틸암모늄 클로라이드 (44.35 g, 267.67 mmol)를 진공하에서 탈기하고, Ar로 3회 퍼지하고, 85℃에서 2 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 고체를 DCM (2 L)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축하였다.　잔사를 에틸 아세테이트 (4　L)에 용해하고, (2 x　2　L)　및 염수(2 x 2 L)로 연속하여 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다.　그 후, 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 15:1). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 중간체 5 및 5'의 혼합물을 얻었다. 3개의 반응(각각 100-120 g의 중간체 3에 대해)을 동시에 수행하고 38%의 중간체 4 (LC/MS로 평가하여)를 함유하는 중간체 4 및 4'의 혼합물 총 160 g을 얻었다.
중간체 4의 대안적인 제조:
Figure pct00105
CH3CN (1.60 L) 중 중간체 4 및 4'의 혼합물에, 1-브로모피롤리딘-2,5-디온 (212.20 g, 1.19 mol)을 첨가하고 40℃에서 16 h 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 증발시켜 제거하였다.　잔사를 에틸 아세테이트 (2 L)에 용해하고, NaHCO3 (2 x 1L) 및 염수 (2 x 1L)로 연속하여 세척하고, MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 여과물을 진공하에서 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 50:1). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 110.00 g의 중간체 4 (56% 수율, 황색 오일, LC/MS로 평가하여 97% 순도)를 얻었다.
중간체 4'의 대안적인 제조 A:
Figure pct00106
DMF (2 L) 중 중간체 3 (295.00 g, 473.70 mmol), 아세트산나트륨 (101.05 g, 1.23 mol), 포름산나트륨 이수화물 (128.15 g, 1.23 mol) 및 디클로로메탄 (19.34 g, 23.70 mmol)과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드 복합체의 용액에, 테트라-N-부틸암모늄 클로라이드 (164.60 g, 592.20 mmol)를 N2 하에 rt에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반한 후, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 고체를 DCM (400 mL)으로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 EtOAc (4 L)에 용해하고 유기층을 물 (2 L) 및 염수 (2 L)로 연속하여 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과시키고 농축하여 조 생성물을 검은색 오일로서 얻었다. 이 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 155 g의 중간체 4' (70% 수율, 황색 오일)를 얻었다.
중간체 4'의 대안적인 제조 B:
Figure pct00107
중간체 550 (50.0 g)을 DMF (250 mL)에 용해하였다. 포름산나트륨 탈수물 (2.6 eq.), 아세트산나트륨 (2.6 eq.), 테트라에틸암모늄 클로라이드 (1.25 eq.) 및 팔라듐 아세테이트 (0.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 질소 (3회)로 3회 탈기한 후 완전히 전환될 때까지 (통상, HPLC로 24시간 모니터함) 40-50℃로 가온한다. 그 후, 물 (350 mL), 이어서 헵탄 (350 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고, 상 분리 후, 수성 층을 헵탄(350 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 (250 mL)로 세척한 후 규조토(diatomite) 패드(25 g; 규조토(diatomaceous earth))에서 여과하였다. 여과물을 100-150 mL로 농축하고, -10 내지 -5℃에서 2시간 동안 냉각하고 여과하여 37.6 g의 중간체 4'를 제공하였다. 모액을 실리카겔 패드에 여과하여 추가 양의 중간체 4'를 회수하여, 불순물을 제거하고, 이어서 여과물을 -10℃로 냉각하여 추가 양의 중간체 4'를 결정화할 수 있었다.
중간체의 4'R의 제조
Figure pct00108
중간체 4'R은 중간체 4'의 키랄 크로마토그래피 분리로부터 획득하였다 (칼럼 키랄팩(CHIRALPACK) IC 5cm *25 cm; 이동상: 헥산/EtOH:80/20; 유속: 60mL/min; 파장: UV 254 nm; 온도; 35℃)
중간체 4R 및 중간체 4S의 제조:
Figure pct00109
중간체 4 (500 g)를 순상 키랄 분리 (고정상: 다이셀 키랄팩(Daicel Chiralpak) IC 2000 그램 10 마이크로옴, 이동상: 헵탄/EtOH, 등용매 80% 헵탄, 20% EtOH)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 혼합하고 농축하여 266 g의 중간체 4R (53% 수율, ee> 98 %) 및 225 g의 중간체 4S (45% 수율, ee > 98 %)를 제공하였다.
대안적으로, 중간체 4 (10 g)를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 85% CO2, 15% iPrOH)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 4.3 g의 중간체 4R (43% 수율, ee = 100%) 및 4.5 g의 중간체 4S (45% 수율, ee = 100%)를 생성하였다.
중간체 4R의 대안적인 제조:
ACN (100 mL) 중 중간체 4'R (10.0 g)의 용액에 1,3-디브로모-5,5-디메틸하이단토인 (0.75 eq.)을 첨가하고 혼합물을 HPLC에 의해 전환을 모니터하면서 20℃에서 24-28시간 동안 교반하였다. 완전한 전환 후에, 5% NaHCO3 (250 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 톨루엔 (250 mL)을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반한 후, 혼합물을 가라앉게 두어 층을 분리하였다. 유기층을 물 (100 mL)로 2회 세척하고 다음 단계에 바로 사용하였다 (전환율 99.6%).
실시예 A2
중간체 5의 제조:
Figure pct00110
1,4-디옥산 (1.2 L) 중 중간체 4 (127.00 g, 234.70 mmol)의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (74.50 g, 293.40 mmol) 및 아세트산칼륨 (69.11 g, 704.24 mmol)을 첨가하였다. 그 후, [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드 (8.59 g, 11.74 mmol)를 첨가하고 N2 대기 하에 85℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc (2 L)와 물(500 mL) 사이에 분배하고 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기층과 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물 (300 mL), 염수 (300 mL)로 연속하여 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM/EtOAc (90:10, 600 mL)의 혼합물에 용해하고, 플래시 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, DCM/EtOAc (90:10, 3 L)로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 125 g의 조 중간체 5 (갈색 오일)를 얻어 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체 5R의 제조:
Figure pct00111
1,4-디옥산 (200 mL) 중 중간체 4R (20.00 g, 41.50 mmol)의 용액에, 비스(피나콜라토)디보론 (13.20 g, 51.90 mmol) 및 아세트산칼륨 (12.20 g, 124.60 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 디클로로메탄 (1.70 g, 2.08 mmol)과 [1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센] 팔라듐, (II) 클로라이드 복합체를 첨가하고 N2 하에 85℃에서 4 h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc (200 mL)와 물(100 mL) 사이에 분배하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기층과 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 연속하여 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM/EtOAc (90:10, 200 mL)의 혼합물에 용해하고, 플래시 실리카겔 플러그를 통해 여과하고 DCM/EtOAc (90:10, 1 L)의 혼합물로 세척하였다. 여과물을 증발시켜 25 g의 조 중간체 5R (갈색 오일)을 얻어 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체 6의 제조:
Figure pct00112
1,4-디옥산 (1.2 L) 중 중간체 5 (160.00 g, 302.70 mmol)의 용액을 물 (400 mL) 중 NaHCO3 (76.30 g, 908.10 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 후, 2,4-디클로로피리미딘 (67.64 g, 545.06 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (17.50 g, 15.13 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc (2 L)와 물 (800 mL) 사이에 분배하고, 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기층과 수성 층을 분리하였다. 유기층을 물 (800 mL) 및 염수 (500 mL)로 연속하여 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 100 g의 중간체 6 (2 단계에서 71% 수율, 황색 고체)을 얻었다.
중간체의 6R 및 중간체 6S의 제조:
Figure pct00113
중간체 6 (52.00 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 60% CO2, 40% MeOH)에 의해 정제하였다. 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 작은 불순물을 함유하는 25 g의 중간체 6R (48% 수율) 및 25.1 g의 중간체 6S (48% 수율)를 얻었다.
여러 배치를 합한 중간체 6R (총 50.10 g)을 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 IA 5 ㎛ 250 * 20 mm, 이동상: 87.5% CO2, 12.5% MeOH)에 의해 추가로 정제하였다. 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 49.10 g의 중간체 6R을 제공하였다.
중간체 6R의 대안적인 제조:
Figure pct00114
1,4-디옥산 (1.2 L) 중 중간체 5R (25.00 g, 41.90 mmol)의 용액을 물 (80 mL) 중 NaHCO3 (10.50 g, 125.72 mmol)의 용액으로 처리하였다. 그 후, 2,4-디클로로피리미딘 (9.36 g, 62.86 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (2.42 g, 2.09 mmol)을 N2 하에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 80℃에서 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, EtOAc (300 mL)와 물 (100 mL)에서 분배하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 유기층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 생성된 잔사를 25 g의 중간체 5R에 수행한 반응에서 온 3개의 다른 배치와 합하였다. 잔사를 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 석유 에테르/EtOAc, 100:0에서 10:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 63 g의 중간체 6R (2 단계에 걸쳐 70% 수율, 황색 고체)을 얻었다.
중간체 6R의 대안적인 제조:
톨루엔 (400 mL) 중 중간체 4R (50.0 g)의 용액에 비스(피나콜라토)디보론 (1.3 eq.), 아세트산칼륨 (3.0 eq.) 및 Pd(dppf)Cl2 (0.05 eq.)을 첨가하였다. 혼합물을 질소로 3회 탈기하고 12-14시간 동안 90℃로 가열하였다. 계속하여, 혼합물을 실온으로 냉각하고 톨루엔 (150 mL)으로 세척한 셀라이트 패드에 여과하였다. 여과물을 물 (250 mL)로 세척한 후 실리카 패드 (10 g)에 여과하여 49 g의 중간체 5R을 함유하는 톨루엔 용액을 제공하였다. 이 용액에 2,4-디클로로피리미딘 (1.5 eq.), NaHCO3 (3.0 eq.), 물 (25 mL) 및 Pd(PPh3)4 (0.05 eq.)을 첨가하였다. 질소로 3회 탈기한 후, 혼합물을 HPLC에 의해 모니터하면서 90℃에서 교반하였다. 완전한 전환(24-48 시간) 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 셀라이트 패드에 여과하고 물 (250 mL)로 세척하였다. 유기층에 실리카 티올 포집(scavenging) 수지 (10 g)를 첨가하고 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각하고 여과하였다. 약 100 mL의 이소프로판올 용액이 남을 때까지 반복적인 증류에 의해 용매를 이소프로판올로 완전히 교환하였다. 용액을 50℃로 가온하고 250 mL의 메탄올을 첨가하였다. 50℃에서 4 h 동안 교반한 후, 혼합물을 4 h 안에 0℃로 냉각하고, 16시간 동안 동일한 온도에서 유지하고 최종적으로 여과하여 26g의 중간체 6R을 획득하였다.
중간체 6a의 제조:
Figure pct00115
1,4-디옥산 (25 mL) 및 증류수 (2.5 mL) 중 중간체 5 (3.89 g, 4.92 mmol), 5-플루오로-2,4-디클로로피리미딘 (1.07 g, 6.40 mmol) 및 Cs2CO3 (4.81 g, 14.80 mmol)의 용액에, Pd(PPh3)4 (0.28 g, 0.25 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 밤새 95℃에서 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (240 g, 15-40 ㎛, 이동상: 헵탄/EtOAc, 1:0에서 0:1까지의 구배). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 1.92 g의 중간체 6a (73% 수율)를 얻었다.
하기 표의 중간체를 각각의 출발 물질로부터 유사한 출발을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00116
실시예 A3
중간체 7R의 제조:
Figure pct00117
3구 환저 플라스크에서, SiO2 (35-70 ㎛) (200 g)를 실온에서 톨루엔 (640 mL) 중 중간체 6R (45.00 g, 87.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 기계 교반 하에 6 h 동안 환류하였다 (조(bath) 온도 125℃). 그 후, SiO2 (35-70 ㎛)를 여과하고, THF 및 EtOAc로 연속하여 세척하고, 여과물을 건조 상태까지 증발시켜 37.2 g의 조 중간체 7R을 얻어 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체 392의 제조:
Figure pct00118
중간체 391로부터 출발한 것을 제외하고는 중간체 7R을 얻기 위한 상기에 기재된 절차와 유사한 반응 프로토콜을 사용하여 중간체 392를 제조하였다 (310 mg; 98%).
중간체 7R의 대안적인 제조:
Figure pct00119
TFA (135 mL, 1.76 mol)를 DCM (550 mL) 중 중간체 6R (20.00 g, 38.82 mmol)의 용액에 -10℃ (50분에 걸쳐)에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 미만에서 15분 더 교반한 후, 분쇄 얼음과 포화 K2CO3 수용액의 혼합물에 부었다. DCM (2회)으로 추출한 후, 유기층을 합하고, K2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (17.40 g)를 실리카겔에서 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80　g, 이동상: NH4OH/MeOH/DCM, 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.2% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 12.1 g의 중간체 7R (75% 수율)을 얻었다.
중간체 7의 제조:
Figure pct00120
DCM (30 mL) 중 중간체 6 (1.50 g, 2.91 mmol)의 용액에, TFA (7 mL, 91.50 mmol)를 0-5℃에서 첨가하고 0-5℃에서 1 h 동안, 이어서 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 조 생성물을 분쇄 얼음과 포화 NaHCO3 수용액의 혼합물에 부었다. DCM (2회)으로 추출한 후, 유기층을 합하고, 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40㎛, 이동상: NH4OH/MeOH/DCM, 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 0.1% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 524 mg의 중간체 7 (65% 수율)을 얻었다.
실시예 A4
중간체 150의 제조:
Figure pct00121
THF (5.71 mL, 70.21 mmol) 중 중간체 6 (500.00 mg, 0.97 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1M) (1.16 mL, 1.16 mmol)로 처리하고 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc에 붓는다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사 (483 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH, 100% DCM에서 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH4OH까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 358 mg의 중간체 150 (92% 수율)을 얻었다.
실시예 A5
중간체 271의 제조:
Figure pct00122
Me-THF (200 mL) 중 중간체 2 (10.00 g, 26.59 mmol) 및 2-메틸-2-프로펜-1-올 (4.50 mL, 53.69　mmol)의 용액을 N2 하에서 EtOH/얼음 조로 내부 온도 -5℃로 냉각하였다. 트리-n-부틸포스핀 (13.30 mL, 53.19 mmol)을 첨가하였다. 그 후, Me-THF (120 mL) 중 1,1'-(아조디카보닐)피페리딘 (14.80 g, 58.62 mmol)의 용액을 25분에 걸쳐 적가하였다. 용액을 이 온도에서 5분 더 교반한 후 냉각 조를 치우고 용액을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어(decant), MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (20 g)를 헵탄에 녹여 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 20 mL로 농축하고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 88:12까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 10.80 g의 중간체 271 (94% 수율)을 얻었다.
중간체 272 및 중간체 272'의 제조 :
Figure pct00123
DMF (100 mL) 중 중간체 271 (10.80 g, 25.11 mmol), 아세트산나트륨 (5.35 g, 65.28 mmol), 포름산나트륨 (4.44 g, 65.28 mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드 (5.20 g, 31.38 mmol)의 혼합물을 Ar 흐름 하에서 10분간 초음파 처리하여 탈기하였다. Pd(OAc)2 (563.00　mg, 2.51 mmol)를 첨가한 후, 생성된 주황색 현탁액을 85℃ (블록 온도)에서 4 h 동안 교반하였다. 잔사를 EtOAc 및 물로 희석한 후 셀라이트® 플러그를 통해 여과하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 포화 NaHCO3 수용액 및 염수로 연속하여 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (8.3 g, 중간체 272 및 272'의 혼합물)를 CH3CN (230 mL)에 용해하고 NBS (4.47 g, 25.11 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 55℃ (블록 온도)에서 18　h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 건조 상태까지 증발시키고 잔사를 헵탄/DCM에 녹였다. 침전물을 여과하고 (1 g 유도체) 여과물 (10 g)을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 120 g, DCM 중에 주입, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 80:20까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 4 g의 중간체 272 (45% 수율)를 얻었다.
중간체 273의 제조:
Figure pct00124
디클로로메탄과의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II), 복합체 (243.00 mg, 0.30 mmol)를 1,4-디옥산 (45 mL) 중 중간체 272 (2.09 g, 5.95 mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (1.90 g, 7.44 mmol) 및 아세트산칼륨 (1.75 g, 17.85 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 85℃로 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 셀라이트® 패드를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 DiPE로부터 결정화하고 침전물을 여과하고 건조하여 1.85 g의 중간체 273 (78% 수율)을 얻었다.
중간체 274의 제조:
Figure pct00125
중간체 273 (1.12 g, 2.81 mmol), 2,4-디클로로피리딘 (502.00　mg, 3.37 mmol), Pd(PPh3)4 (162.00 mg, 0.14 mmol) 및 1,4-디옥산 (24 mL) 중 Na2CO3 2M (4.20　mL, 8.14 mmol)의 용액의 탈기된 현탁액을 85℃에서 18 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM과 포화 수성 NaHCO3 사이에 분배하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (2 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 70:30에서 50:50까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 933 mg의 중간체 274 (86% 수율, LC/MS에 근거하여 85% 순도)를 얻었다.
중간체 361의 제조:
Figure pct00126
TFA (6 mL)를 5℃에서 DCM (60 mL) 중 중간체 274 (3.00 g, 7.79 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 5℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 얼음과 수성 10% K2CO3의 혼합물에 부었다. 불용성 물질을 여과하고, 물, 이어서 Et2O로 세척하고 건조하여 1.93 g의 중간체 361 (87% 수율)을 얻었다. M.P. = 207℃ (K).
실시예 A6
중간체 8R의 제조:
Figure pct00127
방법 A: 밀봉 용기에서, 1.4-디옥산 (285 mL) 중 중간체 7R (14.75 g, 35.54 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. 3-아미노-4-메틸벤조니트릴 (7 g, 53.312 mmol) 및 Cs2CO3 (23.16 g, 71.083 mmol)을 연속하여 첨가하고 현탁액을 각각 첨가 후 탈기하였다. 그 후, Pd(OAc)2 (798.00 mg, 3.55 mmol) 및 BINAP (2.21 g, 3.55 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고 120℃ (예열된 조)에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 얼음-물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 셀라이트® 패드에 여과하고 진공으로 농축하였다. 잔사 (30 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 400 g, 이동상: DCM/EtOAc, 100:0에서 85:15까지의 구배 (12 x 200 mL)). 원하는 분획을 수집하여 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 14.3 g의 중간체 8R (79% 수율, 1HNMR로 평가된 바와 같이 7%의 3-아미노-4-메틸벤조니트릴 오염됨)을 얻었다. 이 고체를 Et2O/CH3CN에 현탁하고 혼합물을 rt에서 15분 동안 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하고, CH3CN으로 세척하고 건조하여 8.6 g의 중간체 8R (47% 수율)을 얻었다. 여과물을 증발시키고 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: DCM/EtOAc, 100:0에서 90:10까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 생성된 고체를 Et2O/CH3CN에 현탁하고 혼합물을 rt에서 15분 동안 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하고, CH3CN으로 세척하고 건조하여 추가의 2.6 g의 중간체 8R (14% 수율)을 얻었다. 이 반응의 전체 수율은 62% (11.2 g)였다.
방법 B:
SiO2 35-70 ㎛ (25 g)을 rt에서 톨루엔 (75 mL) 중 중간체 9R (6.10 g, 10.00 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 6 h 동안 환류하였다 (조 온도 125℃). 그 후, SiO2 35-70 ㎛를 여과하고, THF 및 EtOAc로 연속하여 세척하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O로 녹이고 침전물을 여과하고 건조하여 4.34 g의 중간체 8R (85% 수율)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 방법 A에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 초기 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '방법' 열에 표시된다.
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
중간체 423의 제조:
Figure pct00145
1,4-디옥산 (260 mL) 중 중간체 422 (8.68 g, 47.6 mmol), 중간체 7R (13.18 g, 31.8 mmol) 및 Cs2CO3 (20.7 g, 63.5 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 이어서, Pd(OAc)2 (713 mg, 3.18 mmol) 및 BINAP (1.98 g, 3.18 mmol)를 첨가하였다. 환저 플라스크를 밀봉하고 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고 120℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 및 DCM에 부었다. 그 후, 셀라이트®에 여과하고, 가만히 따라내어 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사 (22.5 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 μm, 120 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH: 60/35/5). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 10.66 g (60%)의 중간체 423을 옅은 주황색 폼으로서 얻었다
중간체 430
Figure pct00146
및 중간체 431의 제조
Figure pct00147
밀봉된 튜브에서, 1,4-디옥산 (25 mL) 중 중간체 7R (936 mg; 2.25 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 중간체 428 및 429의 혼합물 (758 mg; 3.38 mmol) 및 탄산세슘 (1.47 g; 4.51 mmol)을 연속하여 첨가하고 현탁액을 각각 첨가 후에 탈기하였다. 그 후, Pd(OAc)2 (51 mg; 0.226 mmol) 및 BINAP (140 mg; 0.226 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 밀봉하고, 반응 혼합물을 N2로 탈기하고 120℃ (예열된 조)에서 4 h 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 셀라이트®에 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80g; 이동상: 20% EtOAc, 80% 헵탄에서 40% EtOAc, 60% 헵탄까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 451 mg (33%)의 중간체 430 (33%) 및 530 mg (39%)의 중간체 431을 생성하였다.
중간체 618의 제조:
Figure pct00148
밀봉 용기에서, 디옥산 (11 mL) 중 중간체 7R (184 mg; 0.443 mmol)을 N2로 퍼지하였다. 중간체 616 (156 mg; 0.663 mmol) 및 탄산세슘 (289 mg; 0.886 mmol)을 연속하여 첨가하고 현탁액을 각각 첨가 후에 탈기하였다. 그 후, Pd(OAc)2 (10 mg; 0.044 mmol) 및 BINAP (27 mg; 0.044 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고 120℃ (예열된 조)에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 50g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM에서 5% MeOH, 95% DCM까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 234 mg (86% 수율, LCMS로 평가하여 87% 순도)의 중간체 618을 생성하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 방법 B에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '방법' 열에 표시된다.
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
실시예 A7
중간체 9R의 제조:
Figure pct00153
방법 C:
밀봉 용기에서, 1,4-디옥산 (80 mL) 중 6R (5.15 g, 10.00 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 3-아미노-4-메틸벤조니트릴 (2.00 g, 15.00 mmol) 및 Cs2CO3 (6.51 g, 20.00 mmol)을 연속하여 첨가하고 현탁액을 각각 첨가 후에 탈기하였다. 그 후, Pd(OAc)2 (224.45 mg, 1.00 mmol) 및 BINAP (622.53 mg, 1.00 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 탈기하고 120℃ (예열된 조)에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 얼음-물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 셀라이트® 패드에 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 120 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 85:15에서 70:30까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 4.17 g의 중간체 9R (68% 수율)을 얻었다.
방법 D:
NaH (광유 중 60% 분산액) (0.90 g, 22.49 mmol)을 N2 대기하에 rt에서 30분 동안 DMF (100 mL) 중 N-(5-시아노-2-메틸페닐)-포름아미드 (2.40 g, 15.00 mmol)의 교반된 용액에 조금씩 첨가하였다. 그 후, 중간체 6R (5.15 g, 1.00 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 생성된 조 생성물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 물 및 염수로 연속하여 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 농축하여 7.8 g의 조 중간체 9R를 얻어 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 방법 C에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '방법' 열에 표시된다.
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
Figure pct00157
Figure pct00158
Figure pct00159
Figure pct00160
Figure pct00161
Figure pct00162
Figure pct00163
Figure pct00164
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
Figure pct00172
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
실시예 A8
중간체 154의 제조:
Figure pct00179
1,4-디옥산 (12.77 mL) 중 중간체 150 (300.00 mg, 0.75 mmol), 중간체 153 (198.67 mg, 0.82 mmol) 및 Cs2CO3 (609.59 mg, 1.87 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 그 후, 촉매량의 Pd(OAc)2 (13.44 mg, 59.87 μmol) 및 BINAP (37.28 mg, 59.87 μmol)를 밀봉된 튜브에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2로 퍼지하고 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage Initiator EXP 60)를 이용하여 120℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 물 및 DCM에 부었다. 그 후, 셀라이트®에 여과하고 가만히 따라내어 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사 (948 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH/NH4OH, 50% 헵탄, 50% EtOAc에서 40% 헵탄, 10% MeOH, 50% EtOAc, 1% NH4OH까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 300 mg의 중간체 154 (66% 수율)를 얻었다.
하기 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 154의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
실시예 A9
중간체 277의 제조:
Figure pct00186
1,4-디옥산 (3 mL) 중 중간체 274 (0.10 g, 0.24 mmol), 중간체 276 (56.70 mg, 0.24 mmol), BINAP (14.90 mg, 0.024 mmol), Cs2CO3 (237.00 mg, 0.73 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (5.39 mg, 0.024 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 95℃에서 30분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 진공하에서 농축하여 227 mg의 중간체 277 (LC/MS를 근거하여 65% 순도, 황색 오일)을 얻어 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 277의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00187
Figure pct00188
Figure pct00189
Figure pct00190
Figure pct00191
Figure pct00192
Figure pct00193
Figure pct00194
Figure pct00195
실시예 A10
중간체 362의 제조:
Figure pct00196
밀봉된 튜브에서, Pd(OAc)2 (16.00 mg, 70.20 μmol) 및 BINAP (44.00 mg, 70.20 mmol)를 1,4-디옥산 (10 mL) 중 중간체 361 (200.00 mg, 0.70 mmol), 중간체 360 (250.00 mg, 0.78 mmol) 및 Cs2CO3 (686.00 mg, 2.11 mmol)의 앞서 탈기된 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage Initiator EXP 60)를 이용하여 120℃에서 20분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 후처리를 위해 또 다른 배치 (50.00 mg의 중간체 361)와 모아, EtOAc로 희석하고 물에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 60:40까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 168 mg의 중간체 362 (34% 수율)를 얻었다,
실시예 A11
중간체 10R의 제조:
Figure pct00197
방법 E
Me-THF (90 mL) 중 중간체 9R (5.30 g, 8.68 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M, 17.3 mL, 17.35　mmol)의 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합을 10% K2CO3 수용액에 붓고, EtOAc 이어서 포화 NaCl 용액(디캔테이션을 돕기 위해)으로 희석하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 10% K2CO3 수용액 (+ 100 mL의 포화 NaCl 용액), 이어서 포화 NaCl 용액으로 다시 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 CH3CN에 녹이고 침전물을 여과하고 건조하여 2.72 g의 중간체 10R (63% 수율)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 방법 E에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '방법' 열에 표시된다.
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
실시예 A12
중간체 225의 제조:
Figure pct00207
TBAF (실리카겔 상에 1.5 mmol/g) (1.08 g, 1.62 mmol)를 Me-THF (13.5 mL) 중 중간체 224 (329.00 mg, 0.54 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 다음날, 반응을 확인하고 이를 끝냈다. 반응 혼합물을 EtOAc로, 물 및 NaCl로 2회로 희석하였다. 층을 분리하고 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 감압하에서 제거하였다. 잔사 (300 mg)를 정제를 위해 또 다른 배치 (400 mg)와 모았다. 두 조 물질을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상 DCM/MeOH, 100:0에서 96:4까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 632 mg의 중간체 225 (연분홍 분말)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 225의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00208
실시예 A13
중간체 13 및 중간체 14의 제조:
방법 F
Figure pct00209
DCM (35 mL) 중 중간체 11 및 중간체 12 (85/15) (1.11 g, 1.55 mmol)의 용액에, TFA (3.50 mL, 45.70 mmol)을 첨가하고 rt에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM으로 희석하고 NaHCO3 수용액에 부었다. 유기층과 수성 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 합하여 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사 (960 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 50 g, 셀라이트®에 건식 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH, 85% 헵탄, 15% EtOAc/MeOH (9:1)에서 60% 헵탄, 40% EtOAc/MeOH (9:1)까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 695 mg의 중간체 13 및 중간체 14 (85/15)의 혼합물 (73% 수율)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 방법 F에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '방법' 열에 표시된다.
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
실시예 A14
중간체 354의 제조:
Figure pct00220
환저 플라스크에서, 중간체 352 (0.10 g, 0.18 mmol)를 THF (1 mL) 및 물 (1 mL)의 혼합물에 희석하였다. 그 후, LiOH (37.90 mg, 0.89 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 70℃에서 5 h 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 수성 HCl 1M로 산성화하였다. 유기층을 신속하게 분리하고 (boc 절단을 방지하기 위해), MgSO4으로 건조하고 농축하여 98 mg의 중간체 354 (정량적 수율)를 제공하였다. 중간체 354를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체 355의 제조:
Figure pct00221
환저 플라스크에서, 중간체 354 (98.00 mg, 0.18 mmol) 및 4-아미노테트라히드로피란 (18.60 mg, 0.18 mmol)을 rt에서 DMF (2.5 mL)에 희석하였다. 그 후, HATU (135.00 mg, 0.36 mmol) 및 DIEA (92.10 μL, 0.53 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 12 h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하고, 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiO2, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 95:5까지의 구배). 생성물 함유 분획을 혼합하고 농축하여 80 mg의 중간체 355 (71% 수율)를 제공하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 355의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
Figure pct00225
Figure pct00226
실시예 A15
중간체 363의 제조:
Figure pct00227
환저 플라스크에서, 중간체 354 (0.10 g, 0.17 mmol) 및 아미노-2-프로판올 (14.60 μL, 0.19 mmol)을 DMF (2.33 mL)에서 혼합하였다. 그 후, EDC-HCl (53.1 mg, 0.34 mmol) 및 DIEA (147.00 μL, 0.85 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 3 h 동안 교반하였다. 전환율이 매우 낮았기 때문에, HATU (0.13 g, 0.34 mmol) 및 DIEA (2 equiv.)를 첨가하고 반응 혼합물을 48 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 물로 1회, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상 DCM/MeOH, 100:0에서 96:4까지의 구배). 생성물 함유 분획을 혼합하고 농축하여 81 mg의 중간체 363 (78% 수율)을 제공하였다.
실시예 A16
중간체 15의 제조:
Figure pct00228
슈렝크 반응기에서, 건조 DMF (40 mL) 중 2-브로모-4-(메틸술포닐)아닐린 (2.00 g, 8.00 mmol), 에티닐시클로프로판 (1.06 g, 16.00 mmol) 및 TEA (5.56 mL, 40.00 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하였다. 그 후, Pd(PPh3)2Cl2 (281.00 mg, 0.40 mmol) 및 CuI (152.00 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고 100℃에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 에티닐시클로프로판 (1.06 g, 16.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (281 mg, 0.4 mmol) 및 CuI (152.00 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후, 추가의 에티닐시클로프로판 (1.06 g, 16.00 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (281 mg, 0.4 mmol) 및 CuI (152.00 mg, 0.80 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고 100℃에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 rt로 냉각하고 진공하에서 증발시켰다. 잔사 (7 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 220 g, 셀라이트®에 건식 로딩, 이동상: DCM/EtOAC, 100:0에서 98:2까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 1.59 g의 중간체 15 (84% 수율, 1H NMR에 따르면 21% 2-브로모-4-(메틸술포닐)아닐린 함유, 주황색 고체).
중간체 16 및 17의 제조:
Figure pct00229
밀봉된 튜브에서, iPrOH (32 mL) 및 Me-THF (16 mL)의 혼합물 중 중간체 15 (930.00 mg, 3.95 mmol), 포름산암모늄 (15.00 g, 237.14 mmol) 및 Pd/C (10 wt. %) (2.50 g, 2.37 mmol)의 용액을 첨가하고 70℃에서 30분 동안 교반하였다. 조 생성물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 케이크를 EtOAc 및 iPrOH로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시키고 잔류 오일을 DCM에 녹이고 물로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사 (880 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 50 g, 셀라이트®에 건식 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc/MeOH, 85% 헵탄, 13.5% EtOAc 및 1.5% MeOH에서 30% 헵탄, 63% EtOAc 및 7% MeOH까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 552　mg의 중간체 16 및 중간체 17의 혼합물 (58% 수율, 담황색 오일, 1H NMR로 평가하여 85/15)을 얻었다.
실시예 A17
중간체 22의 제조:
Figure pct00230
THF (24 mL) 중 2-메톡시에탄올 (721.00 μL, 9.09 mmole)의 용액에 LiHMDS (톨루엔 중 1.5 M, 6.06 mL, 9.09 mmol)를 5℃에서 적가하였다. 30분 후에, 4-플루오로-3-니트로브로모벤젠 (1.11 mL, 9.09 mmol)을 신속하게 첨가하고 반응 혼합물을 rt로 가온하도록 두고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 120 g, 15-40 ㎛, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 0:100까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 1.923 g의 중간체 22 (77% 수율)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 22의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (g)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00231
Figure pct00232
중간체 614 및 중간체 615의 제조
Figure pct00234
THF (5.6 mL; 8.42 mmol) 중 LiHMDS 1.5M의 용액을 5℃에서 Me-THF (18.4 mL) 중 중간체 614a (590 mg; 4.95 mmol)의 용액에 적가하였다. 30분 후에, 4-플루오로-3-니트로벤조니트릴 (823 mg; 4.95 mmol)을 신속하게 첨가하고 반응 혼합물 을 실온으로 가온하도록 두고 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물, 10% K2CO3 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (1.16 g; 황색 고체)를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 40 g, 용리액: 98% DCM, 2% MeOH, 0.2% NH4OH에서 95% DCM, 5% MeOH, 0.5% NH4OH까지). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 486 mg의 황색 고체의 라세미 트랜스 생성물 (37%)을 얻었다. 라세미 트랜스 생성물을 키랄 SFC에 의해 정제하였다 (키랄팩 AD-H 5 ㎛ 250*30 mm, 이동상: 95.7% CO2, 4.3% MeOH (0.3% iPrNH2)). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 177 mg (13%)의 중간체 614 (트랜스 A; RR 또는 SS; 먼저 용리됨) 및 174 mg (13%)의 중간체 615 (트랜스 B; SS 또는 RR; 2번째로 용리)를 얻었다.
중간체 614a의 제조: 　
Figure pct00235
포름알데히드 (10.6 mL; 141.3 mmol)를 rt에서 메탄올 중 (55 mL) 중 트랜스-4-플루오로-3-히드록시피롤리딘 히드로클로라이드 (1 g; 7.06 mmol) 및 아세트산 (809 μL; 14.13 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 30분 동안 교반한 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.74 g; 17.66 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 3h 동안 교반하였다. 혼합물을 5℃에서 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화하였다.
혼합물을 디에틸에테르로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 그 후, 수성 층을 디에틸에테르 (3회)로 추출하였으나 중간체 614a는 여전히 수성 층에 있었다. 그 후, 수성 층을 EtOAc (3회)로 추출하였으나 중간체 614a는 여전히 수성 층에 있었다. 그 후, 수성 층을 DCM (3회)으로 추출하였다. 유기층을 합하여, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 실온에서 증발시켜 1.09 g의 중간체 614a를 무색의 휘발성 오일로서 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A18
중간체 23의 제조:
Figure pct00236
밀봉된 튜브에서, 건조 DMF (7.5 mL) 중 중간체 22 (500.00 mg, 1.81 mmol), 디메틸포스핀 옥시드 (167.00 mg, 1.99 mmol) 및 K3PO4 (423.00 mg, 1.99 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. 그 후, Pd(OAc)2 (40.70 mg, 0.18 mmol) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (105 mg, 0.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 N2로 퍼지하고 130℃에서 3 h 동안 교반하였다. 동일 양의 중간체 22에 반응을 2회 실시하였다. 2개의 배치를 합하였다. 생성된 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜 갈색 오일을 얻었다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 80 g, 셀라이트®에 건식 로딩, 이동상: DCM/MeOH, 99.5:0.5에서 95:5까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 0.895 g의 중간체 23 (90% 수율, 주황색 오일)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 23의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00237
중간체 24의 제조:
Figure pct00238
N2 하에서 MeOH (23 mL) 중 중간체 23 (877.00 mg, 3.21 mmol)의 용액에 라니 니켈 (19.00 mg, 0.32 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1.5 bar의 H2 하에 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜 726 mg의 중간체 24 (93% 수율)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 중간체 24의 제조에 사용된 것과 유사한 출발을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00239
실시예 A19
중간체 28의 제조:
Figure pct00240
THF (10 mL) 중 3-아미노-4-요오도벤조니트릴 (0.50 g, 2.05 mmole)의 용액에, THF 중 n-프로필징크 브로마이드의 용액(0.5 M, 8.20 mL, 0.41 mmol) 중 Pd(t-Bu3P)2 (105 mg, 0.20 mmol)의 사전에 혼합하여 탈기한 용액을 첨가하고 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 EtOAc를 첨가하였다. 조 생성물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 유기층을 가만히 따라내어, 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc: 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 70% 헵탄, 30% EtOAc까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 250 mg의 중간체 28 (76% 수율)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 28의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00241
실시예 A20
중간체 31의 제조:
Figure pct00242
4-플루오로-3-니트로벤조니트릴 (1.00 g, 6.02 mmol) 및 2-(tert-부틸디메틸실록시)에탄올 (1.32 mL, 6.62 mmol)을 Ar 하에서 증류된 THF (7 mL) 에 용해하고 (0.1 - 0.2 M 용액을 얻음) 0℃로 냉각하였다. 증류된 THF (5.3 mL)에 용해된 KHMDS (6.62 mL, 6.62 mmol)(0.5 M 용액을 얻음)를 적가하여, 무색에서 검은색으로의 색깔 변화를 가져왔다. 이 용액을 0℃에서 rt로 3 h 동안 교반한 후 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 포화 수성 NH4Cl로 1회 세척하였다. 수성 층을 DCM으로 1회 역추출하였다. 유기층을 합하여, MgSO4으로 건조하고, 농축하였다. 잔사 (1.5 g, 검은색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100% 헵탄, 0% EtOAc에서 70% 헵탄, 30% EtOAc까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시키고 0.30 g의 중간체 31 (15% 수율, 주황색 분말)을 얻었다. 그러나 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80g, 침전 고체, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 70:30까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시키고 0.659 g의 중간체 31 (34% 수율, 주황색 분말)을 49%의 전체 수율로 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 31의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00243
Figure pct00244
Figure pct00245
중간체 32의 제조:
Figure pct00246
철 분말 (0.83 g, 14.87 mmol)을 EtOH (8.34 mL) 및 증류수 (4.19 mL) 중 중간체 31 (0.96 g, 2.97 mmol), NH4Cl (0.64 g; 11.90 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 DCM으로 세척하였다. 포화 NaHCO3 용액을 첨가하고 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시키고 701 mg의 중간체 32 (81% 수율, 갈색 오일)를 얻었다.
중간체 422의 제조:
Figure pct00247
EtOH (350 mL) 및 물 (118 mL) 중 중간체 421 (10.47 g; 49.35 mmol), 철 분말 (13.78 g; 246.72 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (10.56 g; 197.38 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트®에 여과하고 10% K2CO3 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 8.68 g (97%)의 중간체 422를 주황색 고체로서 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 32의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00248
Figure pct00249
Figure pct00250
Figure pct00251
Figure pct00252
Figure pct00253
Figure pct00254
Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
Figure pct00258
Figure pct00259
Figure pct00260
Figure pct00261
중간체 397의 제조:
Figure pct00262
중간체 396 (2.1g; 10 mmol)을 THF (40 mL), 메탄올 (20 mL) 및 물 (20 mL)에 용해하였다. 철 (2.8g; 50.18 mmol) 및 NH4Cl (2.68g; 50.18 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL*2)로 추출하였다. 유기상을 물 (20 mL), 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 1.75g (97%)의 중간체 397을 갈색 오일로서 얻었다.
중간체 481의 제조:
Figure pct00263
중간체 481을 중간체 480로부터 출발하여 중간체 397의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다 (5.5g; 99%).
중간체 616의 제조:
Figure pct00264
에탄올 (6 mL) 및 물 (1 mL) 중 중간체 614 (177 mg; 0.667 mmol), 철 분말 (186 mg; 3.337 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (143 mg; 2.67 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트®에 여과하고 10% K2CO3 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 156 mg (99%)의 중간체 616을 생성하였다.
실시예 A21
중간체 36의 제조:
Figure pct00265
밀봉된 튜브에서, DMF (50 mL) 중 3-아미노-4-요오도벤조니트릴 (1.70 g, 6.97 mmol), 시클로프로필아세틸렌 (1.50 mL, 17.42 mmol) 및 TEA (3.00 mL, 20.90 mmol)의 용액을 탈기하였다 (N2 버블링). Pd(PPh3)2Cl2 (244.00 mg; 0.35 mmol) 및 CuI (267.00 mg; 1.39 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 Et2O/EtOAc로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80% 헵탄, 20% EtOAc에서 60% 헵탄, 40% EtOAc까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 1.13 g의 중간체 36 (89% 수율)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 36의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00266
중간체 37의 제조:
Figure pct00267
MeOH (30 mL) 중 활성탄 (1스푼) 및 중간체 36 (1.10 g, 6.04 mmol)의 현탁액을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 고체를 셀라이트®에 여과하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 MeOH (30 mL)에 용해하고 Pd/C (10 wt. %, 220 mg)을 첨가하였다. 현탁액을 H2의 대기압하에 rt에서 3 h 동안 수소화하였다. 촉매를 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 70% 헵탄, 30% EtOAc까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 509 mg의 중간체 37 (45% 수율)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 37의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00268
실시예 A22
중간체 43의 제조:
Figure pct00269
H2SO4 (45 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조니트릴 (5.50 g, 40.70 mmol)의 용액을 0℃에서 냉각하였다. 그 후, KNO3 (8.23 g, 81.40 mmol)을 조금씩 첨가하였다. 0℃에서 2 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 1L의 얼음물 중 NaHCO3 (103.00 g, 1.22 mol)의 교반된 용액에 부었다. 이종 혼합물을 유리 프릿에 여과하였다. 침전물을 물로 2회 세척하고 수집하였다. 고체를 진공하에서 50℃에서 12 h 동안 건조하여 6.68 g의 중간체 43 (91% 수율, 백색 고체)을 얻었다.
중간체 44의 제조:
Figure pct00270
Me-THF (20 mL) 및 EtOH (20 mL) 중 중간체 43 (2.00 g, 11.10 mmol)의 용액을 1 bar의 H2 하에 rt에서 촉매량의 Pd/C (10 wt. %, 591.00　mg, 0.55 mmol)의 존재하에서 2 h 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 여과물을 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 Me-THF (20 mL) 및 EtOH (20 mL) 중에 용해하고 1 bar의 H2 하에 rt에서 촉매량의 Pd/C (10 wt. %, 591.00　mg, 0.55 mmol)의 존재하에서 2 h 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 여과물을 진공하에서 증발시켜 검은색 고체를 얻었다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 80 g, 액체 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 구배: 헵탄 80%, EtOAc 20%에서 헵탄 60%, EtOAc 40%까지). 원하는 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 610　mg의 중간체 44 (37% 수율, 담황색 고체)를 얻었다.
실시예 A23
중간체 65의 제조:
Figure pct00271
iPrOH (30 mL) 중 4-브로모-2-플루오로-1-니트로벤젠 (3.00 g, 13.60 mmol) 및 Cs2CO3 (13.50 g, 41.40 mmol)의 혼합물을 교반하고 2 h 동안 환류하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고 셀라이트® 패드에 여과하였다. 케이크를 iPrOH로 세척하고 여과물을 진공하에서 증발시켰다. 잔사를 EtOAc 및 물에 녹였다. 층을 분리하고 수성의 유기층을 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 증발시켜 주황색 액체를 얻었다. 잔사 (3.6 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 120 g, 셀라이트®에 건식 로딩, 이동상: 헵탄/DCM, 구배: 80% 헵탄, 20% DCM에서 50% 헵탄, 50% DCM까지). 원하는 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 3.12 g의 중간체 65 (88% 수율, 황색 액체 (가만히 두어 결정화함))를 얻었다.
중간체 67의 제조:
Figure pct00272
Pd/C (10 wt. %, 310.00 mg, 0.29 mmol)을 N2 하에서 EtOH (30 ml) 중 중간체 66 (750.00 mg, 2.92 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 H2 대기 (P atm)하에 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 케이크를 EtOH로 세척하였다. 여과물을 진공하에서 증발시켜 630 mg의 중간체 67 (89% 수율, 암록색 오일)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 67의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00273
실시예 A24
중간체 72의 제조:
Figure pct00274
1,4-디옥산 (80 mL) 및 증류수 (15 mL)의 혼합물 중 중간체 71 (2.35 g, 9.30 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (3.00 g, 14.30 mmol) 및 K2CO3 (1.64 g, 11.80 mmol)의 혼합물을 N2로 퍼지하고. 1,1'-비스디-tert-부틸포스피노)페로센 팔라듐 디클로라이드 (630.00 mg, 0.97 mmol)를 첨가하고 혼합물을 N2로 퍼지하고 90℃에서 18 h 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc/물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (불규칙 SiOH 15-40 μm, 120 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: DCM/MeOH, 10 CV로 100:0에서 95:05까지의 구배) 1.86 g의 중간체 72 (66% 수율, 갈색 고체)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 72의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00275
중간체 73의 제조:
Figure pct00276
MeOH (25 mL) 중 중간체 72 (0.80 g, 2.66 mmol) 및 Pd/C (10 wt. %, 140.00 mg, 0.13 mmol)의 혼합물을 H2의 대기하에 rt에서 2 h 15 min 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 MeOH로 린스(rince)하여 525 mg의 중간체 73 (72% 수율, 백색 고체)을 얻었다. 그 후, 셀라이트®를 DCM/MeOH (80:20)의 혼합물로 다시 린스하여 200 mg의 중간체 72 및 73의 혼합물을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 73의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00277
실시예 A25
중간체 83의 제조:
Figure pct00278
DCM (10mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤조산 (0.50 g, 2.54 mmol), HATU (1.25 g, 3.30 mmol) 및 DIEA (1.32 mL, 7.61 mmol)의 용액에 4-아미노테트라히드로피란 (0.26 g, 2.54 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 물로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 최소량의 DCM으로 분쇄하고, 형성된 고체를 여과하여 회수하고 진공하에서 건조하여 중간체 83 (72% 수율, 담황색 고체)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 83의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00279
중간체 84의 제조:
Figure pct00280
EtOH (50 mL) 중 중간체 83 (0.51 g, 1.84 mmol), Pd/C (10 wt. %, 0.26 g) 및 포름산암모늄 (1.16 g, 18.37 mmol)의 현탁액을 80℃에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 용액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 MeOH로 세척된 인솔루트(Isolute)® SCX-2 카트리지 (양이온 교환 크로마토그래피)에 로딩한 후 생성물을 MeOH 중 2M 암모니아로 용리하였다. MeOH 중 2M 암모니아 용액을 진공하에서 농축하여 중간체 84 (96% 수율, 백색 고체)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 84의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00281
실시예 A26
중간체 86의 제조:
Figure pct00282
건조 DMF (50 mL) 중 4-클로로-5-플루오로-2-니트로페놀 (10.00 g, 52.21 mmol)의 용액에, K2CO3 (11.00, 79.60 mmol), 이어서 요오도메탄 (4.00 mL, 64.25 mmol)을 첨가하고 생성된 현탁액을 rt에서 2.5일 동안 교반하였다. 생성된 어두운 주황색 현탁액을 진공하에서 농축하여 DMF 용매를 제거하고, 잔사를 EtOAc (300 mL)와 1N HCl (100 mL) 사이에 분배하였다. 생성물을 분리하고 유기층을 1M NaOH (100 mL), 물 (100 mL) 및 염수 (100 mL)로 연속하여 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 10.34 g의 중간체 86 (96% 수율, 어두운 주황색 고체)을 얻었다.
중간체 87의 제조:
Figure pct00283
DMF (4 mL) 중 중간체 86 (0.35 g, 1.70 mmol), 4-(디메틸아미노)피페리딘 (0.41 g, 1.87 mmol) 및 CsCO3 (1.10 g, 3.41 mmol)의 현탁액을 80℃에서 15분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc과 포화 NaHCO3 용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하여 553 mg의 중간체 87 (정량적 수율, 황색 오일)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 87의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
실시예 A27
중간체 94의 제조:
Figure pct00287
CH3CN (5 mL) 중 3-메톡시-4-니트로벤조산 (0.50 g, 2.73 mmol) 및 NCS (0.41 g, 3.00 mmol)의 현탁액을 80℃로 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하여 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (Si-PPC, 40 g, 이동상 시클로헥산/EtOAc, 100:0에서 20:80까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 460 mg의 중간체 94 (77% 수율, 황색 고체)를 얻었다.
실시예 A28
중간체 98의 제조:
Figure pct00288
NaH (광유 중 60% 분산액) (0.41 g, 10.19 mmol)을 0℃에서 DMF (9 mL) 중 N-메틸-4-피페리디놀 (1.08 g, 9.34 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 rt로 15분 동안 가온하였다. 5-클로로-2-플루오로니트로벤젠 (1.49 g, 8.49 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt에서 추가 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 포화 NaHCO3.용액 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (Si-PPC, 40 g, 이동상: MeOH 중 DCM/2 M 암모니아, 100:0에서 90:10까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 1.69 g의 중간체 94 (74% 수율, 황색 오일)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 98의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '구조' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00289
실시예 A29
중간체 125의 제조:
Figure pct00290
수소화 붕소 나트륨 (0.54 g, 14.36 mmol)을 Ar 하에 0℃에서 DCM (33 mL) 및 MeOH (3.3 mL)의 혼합물 중 N-시클로프로필-4-피페리디논 (1.00 g, 7.18 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고 rt로 가온하게 두었다. 담황색 혼합물을 1M NaOH (20 mL)에 부었다. 층을 분리하고 수성 층을 DCM (2 x 20 mL)로 추출하였다. 유기층을 합하여 상 분리기를 통과시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 1.25 g의 중간체 125 (황색 오일)을 얻었다. 잔사를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A30
중간체 129의 제조:
Figure pct00291
1,4-디옥산 (15.28 mL) 및 증류수 (2.59 mL)의 혼합물 중 2-브로모-5-니트로벤조트리플루라이드 (1.00 g, 3.704 mmol) 및 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (1.01 g, 4.82 mmol)의 용액을 K2CO3 (2.36 g, 11.11 mmol)으로 처리하고 N2로 퍼지하였다. 그 후, 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐 II, DCM 부가체 (303.20 mg, 370.36 μmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage Initiator EXP 60)를 이용하여 120℃에서 10분 [고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40μm, 이동상 DCM, 100% DCM). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 900 mg의 중간체 129를 얻었다.
중간체 130의 제조:
Figure pct00292
MeOH (10.23 mL) 중 중간체 129 (690.00 mg, 2.53 mmol)의 용액을 8 bar 압력하에 60℃에서 촉매로서 Pd/C (10 wt. %, 71.64 mg, 67.30 μmol)으로 24 h 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트® 패드에 여과하고 여과물을 증발시키고 609 mg의 중간체 130을 얻었다.
실시예 A31
중간체 138의 제조:
Figure pct00293
파(Parr)® 압력 용기 반응기에 4 bar의 H2 하에 rt에서 중간체 137 (0.67 g, 2.65 mmol)의 혼합물을 EtOAc (15.50 mL) 및 MeOH (15.60 mL) 중에서 촉매로서 Pd/C (10 wt. %, 0.12 g, 0.11 mmol)으로 수소화하였다. 4 h 후에, 촉매를 셀라이트® 패드에 여과하였다. 용매를 건조 상태까지 증발시켜 535 mg의 중간체 138 (91% 수율)을 얻었다. 이 생성물을 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A32
중간체 147의 제조:
Figure pct00294
1-브로모-2-클로로-4-니트로벤젠 (1.00 g, 4.42 mmol) 및 피리딘-4-보론산의 용액에, 1,4-디옥산 (15.00 mL) 및 증류수 (2.50 mL)의 혼합물 중 피나콜 에스테르 (1.10 g, 5.36 mmol), K3PO4 (2.70 g, 12.72 mmol), 디클로로 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 팔라듐 II, DCM 부가체 (0.350 g, 0.43 mmol)를 N2와 함께 다시 퍼지하였다. 반응 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage Initiator EXP 60)를 이용하여 110℃에서 10분[고정된 유지 시간] 동안 교반하였다. 1 g의 1-브로모-2-클로로-4-니트로벤젠의 3개의 배치로 이 절차를 거쳤다. 3개의 반응을 합하고 물을 첨가하였다. 수성 층을 DCM으로 2회 추출하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발하여 얻었다. 잔사 (4.40 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 μm, 이동상: 헵탄/EtOAc, 60:40에서 50:50까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.97 g의 중간체 147 (66% 수율)을 제공하고 다음 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 148의 제조:
Figure pct00295
요오도에탄 (2.80 mL, 35.01 mmol)을 톨루엔 (20 mL) 중 중간체 147 (1.95 g, 8.31 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 이 반응을 밀봉된 튜브에 환류에서 (115℃) 7 h 동안 교반하였다. 이 반응을 rt로 냉각하였다. 요오도에탄 (1.50 mL, 18.75 mmol)을 다시 첨가하고 혼합물을 환류에서 (120℃) 추가로 5 h 동안 교반하였다. 용매를 건조 상태까지 농축하여 2.89 g의 중간체 148 (89% 수율)을 얻어 다음 단계에 그대로 사용하였다.
중간체 149의 제조:
Figure pct00296
중간체 148 (1.00 g, 2.56 mmol)의 혼합물을 3 bar에 rt에서 EtOH (35 mL) 중에 촉매로서 산화백금 (IV) (300 mg, 1.30 mmol)으로 수소화하였다. 하룻밤 지나, 촉매를 셀라이트® 패드에 여과하고 용매를 건조 상태까지 농축하였다. 이 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 μm, 40 g, 이동상: NH4OH/DCM/MeOH, 구배: 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% MeOH에서 1% NH4OH, 90% DCM, 10% MeOH까지). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 농축하여 0.690 g의 중간체 149 (98% 수율, 순도 = LC/MS로 결정하여 84%)를 얻어 다음 단계에 그대로 사용하였다.
실시예 A33
중간체 152의 제조:
Figure pct00297
DMF 중 4-이소프로필벤질 브로마이드 (4.18 g, 19.61 mmol), 3-니트로페놀 (3.00 g, 21.57 mmol), K2CO3 (4.06 g, 29.41 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 완료한 후에, 물 및 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 물로 세척하고, 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 DiPE로 재결정화하여 2.87 g의 중간체 152 (54% 수율)를 얻었다. M. P. = 88℃ (K).
중간체 153의 제조:
Figure pct00298
1,4 디옥산 (20 mL) 및 물 (5 mL)의 혼합물 중 중간체 152 (2.80 g, 10.32 mmol)의 용액에, 철 분말 (5.80 g, 103.20 mmol) 및 황산철(II) 7수화물 (6.30 g, 41.28 mmol)을 첨가하였다. 생성된 용액를 환류까지 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에서 여과하고 DCM으로 세척하였다. 유기층을 물 및 K2CO3으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 2.35 g의 중간체 153 (94% 수율)을 얻었다.
실시예 A34
중간체 158의 제조:
Figure pct00299
TEA (3.52 mL, 25.00 mmol)를 DCM (80 ml) 중 Boc2C (3.00 g, 13.77 mmol) 및 2-(메틸아미노)에탄올 (1.00 mL, 12.52 mmol)의 용액에 첨가하고 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축하여 2.40 g의 중간체 158 (무색 오일)을 제공하였다.
실시예 A36
중간체 175의 제조:
Figure pct00300
AcOH (58.60 mL, 1.02 mol) 중 2-메틸-5-니트로벤조트리플루오라이드 (14.00 g, 68.25 mmol)의 현탁액에, NBS (12.75 g, 71.66 mmol) 및 벤조일 퍼옥시드 (1.65 g, 6.83 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 밤새 가열하였다 (120℃). 냉각 시, 용매를 진공하에서 제거하고, EtOAc 및 수성 NaHCO3을 첨가한 후, 층을 분리하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고, 농축하여 18 g의 중간체 175 (93% 수율)를 제공하였다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 176 ( 시스 )의 제조:
Figure pct00301
시스-2,6-디메틸피페라진 (1.00 g, 8.49 mmol)을 rt에서 DCM (10.88 mL) 중 중간체 175 (3.62 g, 12.74 mmol) 및 TEA (4.72 mL, 33.98 mmol)의 교반된 용액에 48 h 동안 첨가하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH, DCM: 100%에서 DCM: 98%, MeOH: 2%, NH4OH: 0.1%까지의 구배) 1.82 g의 중간체 176 (68% 수율)을 얻었다.
중간체 177 ( 시스 )의 제조:
Figure pct00302
소듐 시아노보로하이브라이드 (403.89 mg, 6.43 mmol)를 N2 하에 rt에서 MeOH (6.39 mL, 157.64 mmol) 및 AcOH (756.69 μL, 13.22 mmol)의 혼합물 중 중간체 176 (1.70 g, 5.36 mmol) 및 포름알데히드 (물 중 37 wt. %)(481.96 μL, 6.43 mmol)의 교반된 용액에 첨가하고 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, K2CO3 분말로 염기성으로 만들고, DCM으로 추출하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 중간체 177 (96% 수율)을 얻었다. 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
중간체 178 ( 시스 )의 제조:
Figure pct00303
MeOH (12.41 mL) 중 중간체 177 (500.00 mg, 1.51 mmol)을 3 bar 압력하에 rt에서 촉매로서 RaNi (329.95 mg, 5.62 mmol)로 수소화하였다. 촉매를 셀라이트® 패드에 여과하고 여과물을 증발시켜 489 mg의 중간체 178을 얻었다.
실시예 A37
중간체 185의 제조:
Figure pct00304
N2 하에 rt에서, THF (2.0 M, 1,18 mL, 2.37 mmol) 중 디메틸아민의 용액을 DMF (9.77 mL, 126.16 mmol) 중 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (340.00 mg, 1.58 mmol), HBTU (598.09 mg, 1.58 mmol) 및 DIPEA (679.42 μL, 3.94 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 rt에서 6 h 동안 동안 교반하였다. 용액을 냉각된 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (2.07 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 40 g, 이동상: DCM/MeOH/NH4OH, 100% DCM에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH4OH까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 315 mg의 중간체 185 (82% 수율)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 185의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다
Figure pct00305
실시예 A38
중간체 201의 제조:
Figure pct00306
TFA (0.70 mL) 중 중간체 200 (68.00 mg, 0.21 mmol) 및 질산나트륨 (18.00 mg; 0.21 mmol)의 혼합물을 rt에서 6 h 동안 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 및 수성 NaHCO3의 혼합물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하여 증발시켰다. 잔사 (60 g, 검은색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 12 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: DCM/MeOH, 구배: 10 CV로 100:0에서 95:05까지) 40 mg의 잔사를 중간체 201 (66% 순도)을 함유하는 연황색 오일 2로서 얻었다. 아키랄 SFC (고정상: 시아노(CYANO) 6　μm 150 x 21.2mm, 이동상: 95% CO2, 5% MeOH)에 의해 추가의 정제를 수행하여 17 mg의 중간체 201 (30% 수율, 백색 고체)을 얻었다.
중간체 202의 제조:
Figure pct00307
MeOH (20 mL) 및 THF (5 mL)의 혼합물 중 중간체 201 (650.00 mg, 2.41 mmol) 및 산화백금 (130.00 mg, 0.57 mmol)의 혼합물을 H2의 대기하에 rt에서 20분 동안 교반하였다 (H2로 퍼지함, 3회 (총 반응 시간: 1h)). 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하였다. 유기층을 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 액체 주입 (DCM), 이동상: 헵탄/EtOAc, 10 CV로 100:0에서 0:100까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 174 mg의 중간체 202 (30% 수율, 백색 고체)를 얻었다.
실시예 A39
중간체 207의 제조:
Figure pct00308
NaH (광유 중 60% 분산액) (182.00 mg, 4.55 mmol)을 0℃에서 THF (20 mL) 중 2-메톡시에탄올 (0.36 mL, 4.55 mmol)에 서서히 첨가하였다. 혼합물을 N2 하에 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 4-브로모-2-플루오로니트로벤젠 (1.00 g, 4.55 mmol)을 첨가하고 혼합물을 교반하고 rt로 5 h 동안 서서히 가열하였다. 혼합물을 HCl 1N (pH = 7)로 중화한 후 EtOAc/NaHCO3의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 15-40 μm, 80 g, 액체 주입 (DCM), 이동상; 헵탄/EtOAc, 10 CV로 100:0에서 50:50까지의 구배) 1.13 g의 중간체 207 (90% 수율, 백색 고체)을 얻었다.
실시예 A40
중간체 214의 제조:
Figure pct00309
Me-THF (3.75 mL, 37.44 mmol) 및 2-메틸-2-프로판올 (3.91 mL, 41.74 mmol)의 혼합물 중 5-클로로-2-메틸-3-니트로벤조산 (3.00 g, 13.91 mmol), 디페닐포스포릴 아지드 (4.49 mL, 20.87 mmol) 및 TEA (2.71 mL, 19.48 mmol)를 3 h 동안 환류하였다. 혼합물을 NH4Cl에 붓고 유기층을 EtOAc로 2회 추출하고, MgSO4으로 건조하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (5.08 g)를 EtOAc에 녹이고 침전물이 나타나면 여과하였다 (불순물). 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (4.77 g)를 CH3CN에 녹이고, 침전물이 나타나면 여과하였다. 여과물을 건조 상태까지 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 및 Si 60 15-40μm, 40 μm, 80 g, 고체 침전, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 3.42 g의 중간체 214 (86% 수율)를 얻었다.
중간체 215의 제조:
Figure pct00310
AcOH (8 mL) 중 중간체 214 (200.00 mg, 0.70 mmol)의 교반된 용액에, 철 (389.56 mg, 6.98 mmol)을 첨가하고 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 조 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트®에 여과하고, 케이크를 EtOAc로 세척하였다. 물을 여과물에 첨가한 후 K2CO3 분말을 염기 pH가 될 때까지 첨가하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켰다. 잔사 (180 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 μm, 24 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 60:40).
순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 95 mg의 중간체 215 (53% 수율)를 얻었다.
중간체 216의 제조:
Figure pct00311
DCM (50 mL) 중 중간체 215 (1.00 g, 3.89 mmol), 아세틸 클로라이드 (0.35 mL, 4.87 mmol) 및 TEA (3.25 mL, 23.37 mmol)를 0℃에서 첨가하고 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl에 붓고 유기층을 DCM으로 추출하고, NaCl로 세척하고, 건조하였다. 침전물을 여과하여 483 mg의 중간체 216 (42% 수율)을 얻었다. 여과물을 건조 상태까지 증발시키고 잔사 (750 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 98:2까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 236 mg의 중간체 216 (20% 수율)을 얻었다. 2개의 배치를 모아 719 mg의 중간체 216 (62% 수율)을 얻었다.
중간체 217의 제조:
Figure pct00312
0℃에서, 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (2.76 mL, 11.04 mmol)을 CH3CN (49.5 mL) 중 중간체 216 (660.00 mg, 2.21 mmol)의 교반된 용액에 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 그리고 rt에서 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각된 물에 붓고 NH4OH로 염기성화하였다. 유기층을 EtOAc로 2회 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고, 염수로 세척하고, 증발시키고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 고체 침전, 이동상: 헵탄/MeOH/EtOAc/NH4OH, 60:38:2:0.1). 순수한 분획을 합하고 용매를 증발시켜 210 mg의 중간체 217 (48% 수율)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 217의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00313
실시예 A41
중간체 221의 제조:
Figure pct00314
MeOH (8 mL) 중 중간체 220 (334.00 mg, 1.46 mmol), 아연 (953.00 mg, 14.60 mmol) 및 AcOH (0.83 mL, 14.60 mmol)의 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과한 후 EtOAc 및 HCl 1N로 추출을 수행하였다. 수성 층을 NaOH 1N로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다 (10회). 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 증발시켜 226 mg의 중간체 221 (78% 수율, 갈색 오일)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법으로 제조하였다.
Figure pct00315
실시예 A42
중간체 234의 제조:
Figure pct00316
Me-THF (9.10 mL, 90.86 mmol) 중 HATU (2.02 g, 5.32 mmol), DIPEA (1.85 mL, 10.63 mmol) 및 에틸 1-메틸-4-피페리딘 카복실레이트, HCl 염 (827.80 mg, 4.61 mmol)의 용액을 70℃에서 2 h 동안 교반하였다. 그 후, 중간체 215 (910.00 mg, 3.54 mmol)를 첨가하고 혼합물울 70℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 유기층을 DCM으로 2회 추출하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (776 mg)를 MeOH 및 DCM에 녹이고, 분쇄하고, 여과하였다. 침전물을 건조 상태까지 건조하여 315 mg의 중간체 234 (23% 수율)를 얻었다.
실시예 A43
중간체 238의 제조:
Figure pct00317
DIAD (3.00 mL, 15.28 mmol)를 5℃에서 THF (30 mL) 중 5-플루오로-2-니트로페놀 (1.60 g, 10.18 mmol), 2-메톡시에탄올 (807.00 μL, 10.18 mmol) 및 PPh3 (폴리스티렌 상에 1.4 mmol/g)에 적가하였다. 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20에서 60:40까지의 구배). 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 954 mg의 중간체 238 (43% 수율)을 얻었다.
실시예 A44
중간체 244의 제조:
Figure pct00318
디(1-아다만틸)-N-부틸포스핀 (157.00 mg, 0.44 mmol) 및 Pd(OAc)2 (98.00 mg, 0.44 mmol)를 1,4-디옥산 (18 mL) 및 증류수 (4 mL)의 혼합물 중 4-클로로-3-니트로벤조니트릴 (800.00 mg, 4.38 mmol), 포타슘시클로프로필트리플루오로보레이트 (972.00 mg, 6.57 mmol) 및 CsCO3 (2.85 g, 8.76 mmol)의 탈기된 N2 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하고 100℃에서 18 h 동안 가열하였다. 그 후, 이를 rt로 냉각하고, DCM으로 희석하고 물에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 셀라이트®에 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 98:2까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 546 mg의 중간체 244 (66% 수율)를 얻었다.
실시예 A45
중간체 249의 제조:
Figure pct00319
MeOH (38 mL) 중 4-플루오로-2-메톡시-1-니트로벤젠 (2.00 g, 11.70 mmol)의용액에, 증류수 (6.5 ml) 및 MeOH (38 mL) 중 소듐 티오메톡시드 (1.50 g, 21.00 mmol)의 용액을 적가하고 생성된 혼합물을 N2 하에 환류에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM 및 MeOH (1:1)의 혼합물에서 분쇄하고 고체를 여과하였다. 여과물을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (15-40 μm, 240 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 50:50까지의 구배). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 2.11 g의 중간체 249 (91% 수율)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 249의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00320
중간체 250의 제조:
Figure pct00321
DCM (106 ml) 중 중간체 249 (2.11 g, 10.60 mmol)의 용액을 Ar 대기 하에서 mCPBA (5.49 g, 31.80 mmol)로 처리하고 rt에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 건식 로딩, 이동상: 헵탄/EtOAc, 1:0에서 0:1까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 건조 상태까지 농축하여 1.65 g의 중간체 250 (67% 수율, 담황색 결정형 고체)을 제공하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 250의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00322
실시예 A46
중간체 257의 제조:
Figure pct00323
H2SO4 (7 mL) 중 2-브로모-4-메틸벤조니트릴 (2.00 g, 10.20 mmol)의 용액에, 0℃에서, H2SO4 (5 mL) 중 KNO3의 용액을 첨가하였다 (1.03 g, 10.20 mmol). 0℃에서 1.5 h 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 500 mL의 얼음물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 대량의 물로 세척하였다. 침전물을 건조하여 2.01 g의 중간체 257 (82% 수율, 백색 분말)을 제공하였다.
중간체 258의 제조:
Figure pct00324
밀봉된 튜브에서, 1,4-디옥산 (29 mL) 및 증류수 (3.86 mL)의 혼합물 중 중간체 257 (1.00 g, 4.15 mmol), 3,6-디히드로-2H-피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (1.05 g, 4.98 mmol) 및 K3PO4 (1.76 g, 8.30 mmol)의 용액을 N2 하에서 탈기하였다. 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센] 디클로로팔라듐 (II) (340.00 mg, 0.41 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 N2 하에서 다시 탈기하고 80℃에서 5 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (2g, 검은색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 100:0에서 75:25까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 0.787 g의 중간체 258 (78% 수율, 백색 분말)을 얻었다.
중간체 259의 제조:
Figure pct00325
EtOAc (10 mL) 중 중간체 258 (0.79 g, 3.22 mmol) 및 Pd/C (10 wt. %, 72.00 mg, 0.067 mmol)의 혼합물을 H2의 대기하에 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 중간체 259 (백색 고체)를 얻었다. 이 잔사를 그대로 다음 반응 단계에 사용하였다.
중간체 260의 제조:
Figure pct00326
EtOH (11.5 mL) 중 중간체 259 (0.70 g, 3.27 mmol) 및 Pd/C (10 wt. %, 174.00 mg, 0.16 mmol)을 H2의 대기하에 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하였다. 유기층을 증발시켜 512 mg의 중간체 260 (72% 수율, LC/MS에 근거하여 90% 순도, 백색 고체)을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 259의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 원래의 절차와 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량' 열에 표시된다.
Figure pct00327
실시예 A47
중간체 267의 제조:
Figure pct00328
AcCl (19.5 mL)을 rt에서 MeOH (195 mL) 중 3-니트로-5-(트리플루오로메틸)벤조산 (19.50 g, 83.00 mmol)의 용액에 적가하고 18 h 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공하에서 농축하고, 10% K2CO3 용액으로 세척하고, DCM으로 2회 추출하고 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 19 g의 중간체 267 (92% 수율)을 얻었다.
실시예 A48
중간체 278의 제조:
Figure pct00329
DMF (10 mL) 중 1-브로모-2-클로로-5-메톡시-4-니트로벤젠 (1.00 g, 3.75 mmol), 모르폴린 (395.00 μL, 4.12 mmol), K2CO3 (1.04 g, 7.51 mmol)의 혼합물을 교반하고 80℃에서 18 h 동안 가열하였다. 추가의 모르폴린 (35.00 μL, 0.40 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 교반하고 80℃에서 추가 23 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 얼음/물에 첨가하고 교반하여 황색 침전물을 얻었다. 이를 여과하고, 물 및 EtO2로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 진공하에서 농축하여 황색 고체를 얻었다. 여과물을 EtOAc (2회)로 추가로 추출하고 유기물을 합하여 물, 및 포화 염수로 연속하여 세척하고 무수 Na2SO4로 건조하였다. 용매를 진공하에서 제거하여 갈색 고체 (100 mg)를 얻어 침전물과 합하고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (80 g 실리카 카트리지, 이동상: 0-40% EtOAc 함유 시클로헥산/EtOAc) 703 mg의 중간체 278 (69% 수율, 황색 고체)을 얻었다.
실시예 A49
중간체 283의 제조:
Figure pct00330
에틸 글리콜레이트 (0.91 mL, 9.61 mmol)를 디메틸아민 (물 중 40%) (10 mL)에 용해하고 생성된 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응을 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 EtOH에 녹이고 감압하에서 증발시켜 (2회) 무색 오일을 얻었다. 잔사 (950 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 25 g, 이동상 DCM/MeOH, 100:0에서 95:5까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 감압하에서 증발시켜 576 mg의 중간체 283 (58 % 수율, 무색 오일)을 얻었다.
중간체 284의 제조:
Figure pct00331
THF (20 mL) 중 중간체 283 (376.00 mg, 3.65 mmol)의 용액에, NaH (60% 광유 중 분산됨) (145.92 mg, 3.65 mmol)을 조금씩 첨가하고 생성된 혼합물을 N2 하에 rt에서 30분 동안 교반하였다. 중간체 86 (0.50 g, 2.43 mmol)을 첨가하고 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 반응을 1M 수성 NH4Cl로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출하였다. 유기층을 분리하고, 합하여, Na2SO4으로 건조하고 감압하에서 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 40 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 95:5까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 감압하에서 증발시켜 619 mg의 중간체 284 (88% 수율, 황백색 고체)를 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 284의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00332
실시예 A50
중간체 294의 제조:
Figure pct00333
CH3CN (10 mL) 중 3-메톡시-4-니트로-페닐-메탄올 (1.00 g, 5.46 mmol) 및 NCS (1.14 g, 8.54 mmol)의 현탁액을 80℃에서 2 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축하고 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 시클로헥산/EtOAc, 1:0에서 1:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하여 1.093 g의 중간체 294 (89% 수율, 황색 고체)를 제공하였다.
중간체 295의 제조:
Figure pct00334
N2 대기하에 0℃에서 중간체 294 (0.60 g, 2.76 mmol), CBr4 (1.19 g, 3.59 mmol), PPh3 (0.94　g, 3.59 mmol) 및 THF (5.5 ml)의 교반된 혼합물을 rt로 가온하고 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고 DCM으로 추출하였다. 유기상을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 여과물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 시클로헥산/EtOAc, 1:0에서 0:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하여 714 mg의 중간체 295 (95% 수율, 황백색 고체)를 제공하였다.
중간체 296의 제조:
Figure pct00335
중간체 295 (0.41 g, 1.45 mmol), 1-에틸피페라진 (0.41 ml, 3.20 mmol), K2CO3 (0.44 g, 3.20 mmol) 및 DMF (6 ml)의 교반된 혼합물을 80℃에서 30분 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기상을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 여과물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 이동상: 펜탄 및 EtOAc (1:1에서 0:1까지) 이어서 DCM 및 MeOH (1:0에서 9:1까지)). 원하는 분획을 수집하여 421 mg의 중간체 296 (92% 수율, 황색 오일)을 제공하였다.
실시예 A51
중간체 299의 제조:
Figure pct00336
Ar 대기하에서 THF (0.5 mL) 및 DMF (0.5 mL)의 혼합물 중 중간체 294 (100.00 mg, 0.46 mmol) 및 Cs2CO3 (0.450 g, 1.38 mmol)의 교반된 현탁액에, 요오도메탄 (286 μL, 4.60 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 합하고 포화 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 12 g 실리카 카트리지, 이동상: 시클로헥산/EtOAc, 100:0에서 70:30까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 39 mg의 중간체 299 (36% 수율, 아주 옅은 황색 고체)를 얻었다.
실시예 A52
중간체 316의 제조:
Figure pct00337
1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-4-메틸-2-니트로아니솔 (60.00 mg, 0.24 mmol) 및 N-Boc 1,2,5,6-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (202.00 mg, 0.65 mmol)의 용액을 10 mL 나사 뚜껑 반응 바이알에서 교반된 용액을 통해 Ar을 버블링하여 탈기하였다. 15분 동안 교반된 용액을 통해 N2를 버블링하여 탈기된 새로이 제조된 2M 수성 탄산나트륨 (0.50 ml, 1.0 mmol), 이어서 촉매 디클로로메탄과의 복합체인 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐 (II) (20.00 mg, 0.027 mmol)을 첨가하였다. 반응 바이알을 Ar 하에 밀봉하고 혼합물을 100℃ (블록 온도)로 16 h 동안 가열하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고 EtOAc (50 mL) 및 물 (25 mL)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 EtOAc (25 mL)로 추가로 추출하였다. 유기층을 합하여 물 (25 mL), 염수 (10 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 셀라이트® 플러그를 통해 여과하고 증발시켜 적색 검을 얻었다. 이 잔기를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 4 g, 50 μm 카트리지, 이동상: 시클로헥산/EtOAc, 1CV 100% 시클로헥산, 이어서 1:0에서 0:1까지의 선형 구배). 원하는 분획을 합하고 증발시켜 94 mg의 중간체 316 (정량적 수율, 적색 유리)을 얻었다.
중간체 317의 제조:
Figure pct00338
DCM (20 mL) 중 중간체 316 (850.00 mg, 2.40 mmol) 및 TFA (1.90 mL, 24.80 mmol)의 용액을 rt에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다 (50 g 인솔루트 SCX-2 카트리지, 이동상: DCM/MeOH, 1:0 (200 mL), 1:1 (100 mL)에서 0:1 (50 mL)까지의 구배). 리시버(receiver) 플라스크를 교환하고 MeOH (150 mL) 중 2 M 암모니아 용액으로 카트리지로부터 생성물을 유리시켰다. 생성된 적색 생성물 용액을 건조 상태까지 증발시켜 566 mg의 중간체 317 (93% 수율, 적색을 띠는 유리)을 얻었다.
중간체 318의 제조:
Figure pct00339
DMF (20 mL)의 중간체 317 (566.00 mg, 2.28 mmol), 2-브로모-1-메톡시에탄 (520.00 μL, 2.77 mmol) 및 DIEA (1.20 mL, 7.01 mmol)의 용액을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않으면, 260 μL (2.77 mmol)의 2-브로모-1-메톡시에탄을 또다시 조금씩 첨가하고 추가 7 h 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 혼합물을 rt에서 주말 동안 두었다. 그 후, 반응 혼합물을 DCM (20 mL)으로 희석하고 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 바로 정제하였다 (50 g 인솔루트 SCX-2 카트리지, 이동상: DCM/MeOH, 1:0 (100 mL), 1:1 (100 mL)에서 0:1 (50 mL)까지의 구배) 리시버 플라스크를 교환하고 카트리지를 MeOH 중 2M 암모니아 용액으로 용리하여 생성물을 적색 용액으로 유리시켰다. 용매를 증발시키고 조 생성물 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 12 g, 15 μm SiO2 카트리지, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 95:5까지의 구배). 해당 분획을 합하고 증발시켜 461 mg의 중간체 318 (66% 수율, 담황색 검)을 얻었다.
중간체 319의 제조:
Figure pct00340
DCM (15 ml) 및 MeOH (5 mL) 중 중간체 318 (461.00 mg, 1.51 mmol), 및 Pd/C (10 wt. %, 100 mg)의 현탁액을 H2 대기하에 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM (15 mL) 및 MeOH (5 mL)에 Pd/C 10 wt. %, (100 mg)과 함께 재현탁하고 H2 대기 하에서 추가 72 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 진공하에서 농축하여 420 mg의 중간체 319 (정량적 수율, 황색 오일)를 얻었다.
실시예 A53
중간체 334의 제조:
Figure pct00341
NaBH4 (0.54 g, 14.36 mmol)를 Ar 하에 0℃에서 DCM (33 mL) 및 MeOH (3.3 mL)의 혼합물 중 N-시클로프로필-4-피페리딘 (1.00 g, 7.18 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 1 h 동안 교반하고 rt로 가온하도록 두었다. 그 후, 담황색 혼합물을 1M NaOH (20 mL)에 붓고 상을 분리하였다. 수성 층을 디클로로메탄 (2 x 20 mL)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 상 분리기를 통과시키고 용매를 감압하에서 증발시켜 1.25 g의 중간체 334 (황색 오일)를 획득하였다. 잔사를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A54
중간체 348의 제조:
Figure pct00342
NaH (60% 광유 중 분산됨) (1.28 g, 31.99 mmol)을 0℃에 DMF (60 mL) 중 4-클로로-3-메틸-6-니트로페놀 (5.00 g, 26.66 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 혼합물을 이 온도에서 15분 동안 교반하였다. 요오도메탄 (1.83 mL, 29.33 mmol)을 첨가하고 혼합물을 rt로 가온하고 24 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (Si-PPC, 80 g, 이동상: 시클로헥산/EtOAc, 1:0에서 4:1까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 진공하에서 농축하여 4.09 g의 중간체 348 (76% 수율, 담황색 고체)을 얻었다.
중간체 349의 제조:
Figure pct00343
증류수 (400 mL) 중 중간체 348 (4.00 g, 19.80 mmol) 및 KMnO4 (6.27 g, 39.70 mmol)의 현탁액을 환류에서 24 h 동안 가열하였다. 두 번째 분량의 KMnO4 (6.27 g, 39.70 mmol)을 첨가하고 추가 24 h 동안 가열을 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 농축 HCl로 pH 2로 산성화하였다. 수성 층을 EtOAc로 여러 번 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 DCM에 녹이고 침전물 여과하여 1.81 g의 중간체 349 (1H NMR로 평가된 60% 순도를 근거로 한 23% 수율)를 제공하였다. 중간체 349를 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체 350의 제조:
Figure pct00344
중간체 349 (1.81 g, 4.69 mmol)를 MeOH (90 mL)에 용해하였다. 그 후, 농축 H2SO4 (1.81　mL)을 첨가하고 생성된 혼합물을 환류하에서 18 h 동안 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 또 다른 배치 (498 mg의 중간체 349로부터의)와 혼합하고 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다(불규칙 SiO2, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 80:20). 생성물 함유 분획을 혼합하고 용매를 농축하여 830 mg의 중간체 350 (77% 수율)을 제공하였다.
실시예 A55
중간체 358의 제조:
Figure pct00345
DCM/THF (40 mL, 1:1, v/v)의 혼합물 중 2-니트로벤조산 (1.00 g, 5.98 mmol), 3-피롤리디놀 (727.00 μL, 8.97 mmol), HATU (3.40 g, 8.97 mmol) 및 TEA (2.50 mL, 17.95 mmol)의 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (2.6 g)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: NH4OH/MeOH/DCM, 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 2 g의 중간체 358을 얻어 그대로 다음 단계에 사용하였다.
중간체 359의 제조:
Figure pct00346
DCM (5 mL) 중 TBDMS-Cl (1.08 g, 7.18 mmol)의 용액을 Me-THF (25 mL) 중 중간체 358 (1.41 g, 5.98 mmol) 및 이미다졸 (1.22 g, 17.95 mmol)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 97:3까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 921 mg의 중간체 359 (44% 수율)를 얻었다. 중간체 359를 그대로 다음 단계에 사용하였다.
실시예 A56
중간체 376의 제조:
Figure pct00347
환저 플라스크에서, 5-클로로-2-요오도아닐린 (2.00 g, 7.89 mmol), 메틸 프로파길 에테르 (1.00 mL, 11.84 mmol) 및 TEA (1.92 mL, 13.41 mmol)를 DMF에 희석하였다. 혼합물을 탈기하고 (N2 버블링) Pd(PPh3)2Cl2 (0.28 g, 0.39 mmol) 및 CuI (0.30 g, 1.58 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 조 물질을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiO2, 40 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 90:10에서 80:20까지의 구배). 생성물 분획을 농축하여 1.013 g의 중간체 376 (70% 수율, 그대로 둘 때 굳어지는 주황색 액체)을 제공하였다.
중간체 377 및 중간체 378의 제조:
Figure pct00348
환저 플라스크에서, 중간체 376 (1.01g, 5.58 mmol)을 MeOH (50.8 mL)에 희석하였다. 그 후, 용액을 N2로 탈기하고 및 Pd/C (10 wt. %, 0.50 g, 4.74 mmol)을 첨가하였다. 그 후, 반응 혼합물을 1 bar에서 4 h 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 여과물을 농축하였다. 그 후, 잔사를 MeOH (50 mL)에 희석하고 N2로 탈기하였다. Pd/C (10 wt. %, 0.50 g, 4.74 mmol)을 첨가한 후 반응 혼합물을 1 bar에서 4 h 동안 수소화하였다. 반응 혼합물을 셀라이트® 패드에 여과하고 여과물을 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g, 이동상: 헵탄/EtOAc, 95:5에서 80:20까지의 구배). 생성물 함유 분획을 혼합하고 농축하여 336 mg의 중간체 377 및 378의 혼합물 (21% 수율, NMR에 근거하여 순도 70:30)을 제공하였다.
실시예 A57
중간체 380의 제조:
Figure pct00349
DCM (30 mL)을 -78℃로 냉각하고 옥살릴 클로라이드 (4.53 mL, 9.06 mmol) 이어서 도데실메틸 술폭시드 (2.11 g, 9.06 mmol)를 첨가하였다. 30분 후에, DCM (30 mL) 중 중간체 10R (3.00 g, 6.04 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DIPEA (5.21 mL, 30.21 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 3 h 동안 교반을 계속하고 반응 혼합물을 rt로 가온하도록 두고 밤새 교반하였다. 희석된 NH4Cl 용액을 첨가하고 수성 층을 DCM으로 2회 추출하였다. 층을 합하여 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O로부터 결정화하고 침전물을 여과하고, DiPE로 세척하고 건조하여 2.62 g의 중간체 380 (87% 수율)을 얻었다.
중간체 381의 제조:
Figure pct00350
중간체 380 (600.00 mg, 1.21 mmol)을 tert-부틸 알코올 (44 mL) 및 2-메틸-2-부텐 (22 mL)의 혼합물에 용해하였다. 그 후, 증류수 (44 mL), 이어서 인산이수소나트륨 (2.18 g, 18.20 mmol) 및 NaO2Cl (2.19 g, 24.26 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 rt에서 밤새 격렬하게 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 619 mg의 중간체 381을 얻었다 (100% 수율).
중간체 382의 제조:
Figure pct00351
DMF (14.4 mL) 중 EtOH (0.28 mL, 4.85 mmol), 중간체 381 (0.62 g, 1.21 mmol), HATU (0.51 mg, 1.33 mmol), DIPEA (0.52 mL, 3.03 mmol) 및 DMAP (14.80 mg, 0.12 mmol)의 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 물 및 염수로 연속하여 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (15-40 ㎛, 40 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 98:2까지의 구배). 순수한 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 239 mg의 중간체 382 (37% 수율, LC/MS에 근거하여 98% 순도)를 얻었다.
중간체 383의 제조:
Figure pct00352
환저 플라스크에서, 중간체 382 (0.18 g, 0.34 mmol)를 THF (33 mL)에 희석하였다. 그 후, 용액을 0℃로 냉각하고 메틸마그네슘 브로마이드 (0.42 mL, 1.36 mmol)를 적가하였다. 용액을 교반하여 온도가 rt로 상승하도록 두었다. 추가의 메틸마그네슘 브로마이드 (0.42 mL, 1.36 mmol)를 rt에서 첨가하고 반응 혼합물을 추가 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (15-40 ㎛, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 95:5까지의 구배). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 178 mg의 중간체 383을 얻었다 (100% 수율, LC/MS에 근거하여 90% 순도).
실시예 A58
중간체 384의 제조:
Figure pct00353
환저 플라스크에서, 중간체 382 (164.00 mg, 0.30 mmol)를 THF (5.2 mL)에 용해하였다. 그 후, 반응 혼합물을 0℃로 냉각하고 중수소화 알루미늄 리튬 (34.72 mg, 0.61 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% 수성 NaHCO3으로 켄칭하고 또 다른 배치(87 mg의 중간체 382로부터의)와 혼합하였다. 그 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 99:1에서 95:5까지의 구배). 생성물 함유 분획을 혼합하고 농축하여 중간체 384 (168 mg; 상기 2개의 배치에 근거하여 72%)를 제공하였다.
실시예 A59
중간체 385의 제조:
Figure pct00354
DMF (120 mL) 중 화합물 1 (4 g; 10.1 mmol), Boc-글리신 (4.4 g; 25.22 mmol), HATU (9.6 g; 25.22 mmol), DIPEA (8.7 mL; 50.45 mmol) 및 DMAP (67 mg; 0.546 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 얼음물에 부었다. 그 후, 침전물을 여과하고 물로 세척하였다. 고체를 EtOAc에 용해하였다. 유기층을 H2O, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 120g; 이동상: 65% 헵탄, 5% MeOH (+10% NH4OH), 35% AcOEt). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 3.57g (64%)의 중간체 385를 생성하였다.
중간체 386의 제조:
Figure pct00355
DMF (63 mL) 중 화합물 1 (2.1 g; 5.30 mmol), Boc-L-알라닌 (2.5 g; 13.24 mmol), HATU (5 g; 13.24 mmol), DIPEA (4.5 mL; 26.48 mmol) 및 DMAP (35 mg; 0.29 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 150g; 이동상: 65% 헵탄, 5% MeOH (+10% NH4OH), 35% AcOEt). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 2.73g (91%)의 중간체 386을 생성하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 385 및 386의 제조에 대해 보고된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다
Figure pct00356
Figure pct00357
실시예 A60
중간체 393의 제조:
Figure pct00358
중수소화 알루미늄 리튬 (263 mg; 6.27 mmol)을 5℃에서 THF (20 mL) 중 메틸-5-아미노-2-플루오로-4-메틸벤조에이트 (383 mg; 2.09 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 5h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고 얼음물에 부었다. 그 후, 더 많은 EtOAc를 첨가하고 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 337 mg (정량적)의 갈색 고체를 얻어 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
실시예 A61
중간체 395의 제조:
Figure pct00359
DCM (40 mL) 중 4-메틸-3-니트로벤질 알코올 (2.5g; 14.95 mmol) 및 티오닐 클로라이드 (10 mL)의 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시켰다.
조 화합물 (3g) 을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 10/1). 생성물 함유 분획을 진공하에서 증발시켜 2.7g (97%)의 중간체 395를 황색 고체로서 얻었다.
중간체 396의 제조:
Figure pct00360
이소프로판올 중 중간체 395 (2.7g; 14.55 mmol) 및 소듐 이소프로폭시드 (8.63g; 105.14 mmol)의 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 물 (100 mL)을 첨가하고, 수성 층을 에틸 아세테이트 (150 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다.
조 화합물 (3g)을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 10/1). 생성물 함유 분획을 진공하에서 증발시켜 2.1g (69%)의 중간체 396을 투명한 오일로서 얻었다.
실시예 A62
중간체 399의 제조:
Figure pct00361
DCM (50 mL) 중 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 (5g; 30.27 mmol) 및 트리에틸아민 (4.59g; 45.4 mmol)의 용액에 0℃에서 아세틸 클로라이드 (3.09g; 39.35 mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액 (100 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 여과 케이크를 물 (30 mL*2) 및 석유 에테르 (30 mL*2)로 세척하였다. 케이크를 진공하에서 건조하여 5.6g (88%)의 중간체 399를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 400의 제조:
Figure pct00362
THF/물 (30 mL)의 1/2 혼합물 중 중간체 399 (3.4g; 16.24 mmol)의 용액에 수산화나트륨 (3.25g; 81.2 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하고 물 (30mL)과 에틸 아세테이트 (30mL)의 혼합물에 부었다. 수성 층을 분리하고 pH=2까지 HCl (12M)로 산성화하였다. 침전된 고체를 여과하고 건조하여 2.7g (86%)의 중간체 400을 백색 고체로 제공하였다.
중간체 401의 제조:
Figure pct00363
THF (20 mL) 중 중간체 400 (2.7g; 13.97 mmol)의 용액에 이소부틸 클로로포르메이트 (2.3g; 16.8 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 그 후, DIPEA (5.42g; 41.93 mmol)를 0℃에 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다.
혼합물을 에틸 아세테이트 (30mL)로 희석하고 유기층을 물 (15mL*3)로 세척하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 3.87g (94%)의 중간체 401을 연황색 고체로서 제공하였다.
중간체 402의 제조:
Figure pct00364
중수소화 메탄올 (50 mL) 중 중간체 401 (2g; 6.82 mmol)의 용액에, 중수소화 붕소 나트륨 (1.43g; 34.1 mmol)을 0℃에서 서서히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 페트롤/에틸 아세테이트: 100:0에서 0:100까지. 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 988 mg (80%)의 중간체 402를 백색 고체로서 제공하였다.
중간체 403의 제조:
Figure pct00365
메탄올/물 (20 mL)의 4/1 혼합물 중 중간체 402 (980 mg; 5.41 mmol) 및 수산화나트륨 (18.2g; 324.45 mmol)의 혼합물을 90℃에서 48시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축하고, 물 (20mL)로 희석하고 에틸 아세테이트 (15mL*3)로 추출하였다. 유기층을 건조하고(MgSO4), 여과하고 농축하여 650 mg (86%)의 중간체 403을 연황색 고체로서 제공하였다.
실시예 A63
중간체 405의 제조:
Figure pct00366
THF (30 mL) 중 중간체 399 (1g; 4.82 mmol)의 용액에, 메틸마그네슘 브로마이드 (Et2O 중 3M; 8.04 mL; 24.13 mmol)를 N2 하에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NH4Cl 용액 (60 mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (50 mL)로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켜 조 화합물을 얻었다.
조 화합물 (0.9g)을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트: 1/3). 생성물 함유 분획을 진공하에서 증발시켜 700mg (70%)의 중간체 405를 백색 고체로서 얻었다.
중간체 406의 제조:
Figure pct00367
중간체 406은 중간체 405 (490 mg; 89%; 황색 고체)로부터 출발하여 중간체 403의 제조에 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다
실시예 A64
중간체 408의 제조:
Figure pct00368
황산 (15 mL) 중 2-플루오로-4-메틸벤조산 (1 g; 6.5 mmol)의 용액에, 새로이 제조된 C (0.415 mL) 및 B (0.44 mL: 10.5 mmol)의 혼합물을 0℃에서 3분간 적가하였다, 혼합물을 66 ml의 얼음/얼음물에 조심스럽게 첨가하였다. 생성된 혼합물을 1 h 동안 교반하였다. 획득한 침전물을 여과하고 진공하에 50℃에서 건조하여 1.26g (98%)의 중간체 408을 백색 고체로서 얻었다.
중간체 409의 제조:
Figure pct00369
중간체 408 (1.26 g; 6.32 mmol)을 THF (15.7 mL)에 용해하였다. 보란-THF 복합체 (1M; 19 mL; 19 mmol)를 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 50℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 60 mL의 포화 NaHCO3 수용액으로 켄칭하고 에틸 아세테이트 (80 mL*3)로 추출하였다. 유기층을 염수 (100 mL)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 여과하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 1.17g (100%)의 중간체 409를 황색 고체로서 얻었다.
실시예 A65
중간체 413
Figure pct00370
및 중간체 414
Figure pct00371
의 제조
소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 (28.15 mL; 28.15 mmol)를 0℃에서 이소프로판올 (2.15 mL; 28.15 mmol) 및 THF (150 mL)의 용액에 적가하고 반응물을 10분 동안 교반하였다. 생성된 용액을 0℃에서 THF (50 mL) 중 에틸-4-플루오로-3-니트로벤조에이트 (4g; 18.76 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물 밤새 교반하였다. 물 (80 mL)을 첨가하고 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL*3)로 추출하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 황색 고체를 얻었다.
잔사를 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 100/0에서 60/40까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 3.2g의 중간체 413 및 414의 미확인된 혼합물을 황색 고체로서 얻었다.
중간체 415의 제조:
Figure pct00372
수소화 알루미늄 리튬 (0.7g; 18.44 mmol)을 0℃에서 THF (60 mL) 중 중간체 413 및 414 (3.2g)의 용액에 첨가하고 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 0℃에서, 물 (0.49 ml), 이어서 10% NaOH 수용액 (0.49 ml) 및 추가의 물 (1.47 ml)을 첨가하였다. 혼합물을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 여과물을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 실리카겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 100/0에서 60/40까지의 석유 에테르/에틸 아세테이트). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 건조 상태까지 농축하여 420 mg (32%)의 중간체 415를 황색 오일로서 얻었다.
중간체 416의 제조
Figure pct00373
메탄올 (10 mL) 중 중간체 415 (500mg; 2.37 mmol)의 혼합물을 촉매로서 활성탄 상의 백금과 함께 rt (15 Psi)에서 수소화하였다. H2 (3 equiv)를 흡입한 후, 혼합물을 밤새 rt에서 교반하였다. 촉매를 여과하고 여과물을 증발시켜 400 mg (93%)의 중간체 416을 갈색 오일로서 얻었다.
중간체의 제조 418:
Figure pct00374
DCM 중 중간체 417 (340mg; 0.41mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산 (0.8 mL; 10.45 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반한 후, 물에 붓고(15 mL) 포화 수성 Na2CO3으로 pH를 10으로 조정하였다. 혼합물을 DCM (30 mL*3)으로 추출하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 증발시켜 420mg (59%)의 중간체 418을 황색 고체로서 얻었다.
중간체의 제조 419:
Figure pct00375
메탄올 (5 mL) 중 중간체 418 (400 mg; 0.36 mmol) 및 탄산칼륨 (178.5 mg; 1.29 mmol)의 혼합물을 80℃에서 30분 동안 교반하였다. 현탁액을 EtOAc (10 mL*3)로 세척된 셀라이트 패드에 통과하여 여과하였다. 여과물을 합하고 건조 상태까지 농축하여 320 mg (95%)의 중간체 419를 황색 오일로서 얻었다.
실시예 A66
중간체 420의 제조:
Figure pct00376
5 g의 2-플루오로-4-메틸벤조산에 대해 이 반응을 2회 실시하였다. 2-플루오로-4-메틸벤조산 (5 g; 32.4 mmol), HATU (13.6 g; 35.7 mmol), 및 DIPEA (12.3 mL; 71.4 mmol)의 혼합물을 DCM (129 mL)에서 30분 동안 교반하고 메틸아민 (17.8 mL g; 35.7 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 5h 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (15-40 μm, 120 g, 용리액: 헵탄/EtOAc: 80/20에서 10/90까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 9.07 g (84%)의 중간체 420을 얻었다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 420의 제조에 대해 보고된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 기존 절차와 가장 관련이 있는 사소한 편차는 "질량" 열에 표시된다.
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
중간체의 제조 421:
Figure pct00380
황산 (4 mL) 중 백연 질산 (3.3 mL; 79.28 mmol)의 혼합물을 5℃에서 황산 (120 mL) 중 중간체 420 (9 g; 53.83 mmol)의 용액에 3분에 걸쳐 적가하였다 [발열성 없음]. 반응 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반하고 얼음/얼음물 (500 mL)로 0-5℃에서 조심스럽게 켄칭하였다. 혼합물을 1h 동안 격렬하게 교반하였다. 침전물을 여과하고, 얼음-물 (3 x 300 mL)로 세척하고 건조하였다. 획득한 고체를 DCM으로 용해하고 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 얻었다 10.47 g (92%)의 중간체 421을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 A67
중간체 424의 제조:
Figure pct00381
DCM (50 mL) 중 2,4-디플루오로벤조산 (2 g; 12.65 mmol), HATU (5.3 g; 13.915 mmol), 및 DIPEA (4.8 mL; 27.83 mmol)의 혼합물을 30분 동안 교반하고 THF (7 mL; 13.915 mmol) 중 2N 메틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 크로마본드(chromabond)®를 통해 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g; 구배: 20% EtOAc, 80% 헵탄에서 40% EtOAc, 60% 헵탄까지). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 1.68 g (77%)의 중간체 424를 생성하였다.
중간체 425의 제조:
Figure pct00382
농축 황산(1 mL) 중 백연 질산 (0.6 mL; 14.456 mmol)의 혼합물을 농축 황산 (21 mL) 중 중간체 424 (1.68 g; 9.816 mmol)의 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 4 h 동안 교반하고 얼음물에 부었다. 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 1.38 g (65%)의 중간체 425를 생성하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 425의 제조에 대해 보고된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00383
중간체 426
Figure pct00384
및 중간체 427
Figure pct00385
의 제조
1,4-디옥산 (15 mL) 중 중간체 425 (1.15 g; 5.32 mmol), 시클로프로판올 (337 μL; 5.32 mmol) 및 탄산세슘 (3.5 g; 10.64 mmol)의 혼합물을 80℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하였다. 유기층을 물로 세척하고, 크로마본드®를 통해 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 50g; 이동상: 20% EtOAc, 80% 헵탄에서 40% EtOAc, 60% 헵탄까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 860 mg (63%)의 중간체 426 및 427의 혼합물을 생성하여 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
중간체 428
Figure pct00386
및 중간체 429
Figure pct00387
의 제조
에탄올 (22 mL) 및 물 (5.6 mL) 중 중간체 426 및 427 (860 mg; 3.38 mmol), 철 분말 (945 mg; 16.91 mmol) 및 암모늄 클로라이드 (724 mg; 13.53 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트®에 여과하고 10% K2CO3 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 791 mg의 중간체 428 및 429의 혼합물을 생성하여 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 A68
중간체 455의 제조:
Figure pct00388
황산 (6 mL) 중 2-브로모-4-메틸벤조니트릴 (4.0 g; 20.40 mmol)의 용액에 0℃에서 황산 (18 mL) 중 질산칼륨 (2.063 g; 20.40 mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 500 mL의 얼음물에 부었다. 침전물을 여과에 의해 수집하고 대량의 물로 세척하였다. 침전물을 건조하여 4.5 g (91%)의 중간체 455를 얻었다.
중간체 456의 제조:
Figure pct00389
1,4-디옥산 (8.8 mL) 중 중간체 455 (500 mg; 2.07 mmol), N-boc-프로파길아민 (483 mg; 3.11 mmol), 트리-tert-부틸포스핀 (0.0287 mL; 0.122 mmol), 디이소프로필아민 (0.33 mL; 2.41 mmol), 요오드화구리 (I) (4.7 mg; 0.024 mmol) 및 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (57 mg; 0.081 mmol)의 혼합물을 N2로 3회 퍼지하고 45℃에서 1h 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (80 g; 15-40 μm, 용리액: 헵탄/EtOAc: 100/0에서 0/100까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.594 g (91%)의 중간체 456을 얻었다.
중간체 457의 제조:
Figure pct00390
EtOAc (11 mL) 중 중간체 456 (555 mg; 1.76 mmol) 및 활성탄 (187 mg) 상의 Pd (10%)의 혼합물을 1 bar의 H2하에 rt에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트에서 여과하고 여과물을 건조 상태까지 증발시키고 0.352 g (69%)의 중간체 457을 얻었다.
실시예 A69
중간체 465의 제조:
Figure pct00391
2N Na2CO3 (1.82 mL; 3.63 mmol) 및 1,4-디옥산 (5.2 mL) 중 중간체 455 (0.5 g; 2.074 mmol), 2-비닐-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (0.528 mL; 3.11 mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스피노)팔라듐 (0) (120 mg; 0.104 mmol)의 혼합물을 탈기한 후 100℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (80 g, 15-40 μm, 용리액: 헵탄/EtOAc: 100/0에서 0/100까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.181 g (46%)의 중간체 465를 얻었다.
중간체 466의 제조:
Figure pct00392
밀봉된 튜브에서 MeOH (4.7 mL) 중 중간체 465 (250 mg; 1.33 mmol) 및 모르폴린 (821 mg; 6.64 mmol)의 혼합물을 60℃에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (15-40 ㎛, 24 g, 용리액: DCM/MeOH: 100/0에서 95/5까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.329 g (90%)의 중간체 466을 얻었다.
중간체 469의 제조:
Figure pct00393
중간체 469는 중간체 465 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드로부터 출발하여 중간체 466의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다 (247 mg; 67 %).
실시예 A70
중간체 472의 제조:
Figure pct00394
1,4-디옥산 (7 mL) 및 물 (4 mL) 중 중간체 455 (500 mg; 2.07 mmol), 1-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-보론산 피나콜 에스테르 (509 mg; 2.28 mmol) 및 인산칼륨 (881 mg; 41.5 mmol)의 혼합물을 N2로 탈기하였다. 1,1'-비스(디페닐포스피노) 페로센- 팔라듐(ii) 디클로라이드 디클로로메탄 (17 mg; 0.0207 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage Initiator EXP 60)를 이용하여 120℃에서 15분 동안 가열하였다. 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80 g; 이동상: DCM/MeOH: 100/0에서 95/5까지). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 0.515 g (96%)의 중간체 472를 얻었다.
중간체 475의 제조:
Figure pct00395
중간체 475는 중간체 455 및 tert-부틸 3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카복실레이트로부터 출발하여 중간체 472의 제조에 사용된 것과 동일한 방법을 사용하여 합성하였다 (1.45g; 93%).
중간체 473의 제조:
Figure pct00396
2 bar의 H2하에 rt에서 MeOH (21.9 mL) 중 중간체 472 (0.478 mg; 1.86 mmol)의 용액을 활성탄 (54.8 mg) 상 10% 팔라듐의 존재하에서 밤새 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트에 여과하고 여과물을 증발시키고. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (40 g, 15-40 ㎛, 용리액: DCM/MeOH: 100/0에서 90/10까지). 생성물 함유 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.155 g (36%)의 중간체 473을 얻었다.
실시예 A71
중간체의 제조 476:
Figure pct00397
TFA (4.4 mL; 58 mmol)를 DCM (22 ml) 중 중간체 475 (1.45 g; 4.22 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반한 후, 얼음에 붓고, K2CO3으로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 0.89g (87%)의 중간체 476을 생성하였다.
중간체 477의 제조:
Figure pct00398
포름알데히드 (0.54 mL; 7.24 mmol)를 MeOH (30 ml) 및 DCM (15 ml) 중 중간체 476 (0.873 g; 3.59 mmol) 및 아세트산나트륨 (0.295 g; 3.6 mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.53 g; 7.19 mmol)를 첨가하고 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, K2CO3으로 염기성화하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (15-40 μm, 80 g, 용리액: DCM/MeOH: 100/0에서 90/10까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 1.15 g (99%)의 중간체 477을 얻었다.
중간체 478의 제조:
Figure pct00399
중간체 478은 중간체 477로부터 출발하여 중간체 473의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다 (1.04g; LC/MS에 근거하여 84%의 순도).
실시예 A72:
중간체의 제조 488:
Figure pct00400
농축 HCl (11 mL) 중 중간체 40 (575 mg; 2.816 mmol)의 혼합물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 얼음물에 붓고 Et2O로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 632 mg의 중간체 488을 생성하였다.
실시예 A73:
중간체 492의 제조:
Figure pct00401
농축 황산 (36 ml) 중 질산칼륨 (2.46g; 0.024 mol)의 용액을 5℃ 미만의 실온에서 농축 황산 (4 ml) 중 3-브로모-4-플루오로톨루엔 (2.52 mL; 0.02 mol)의 용액에 적가하였다. 혼합물을 5℃에서 2시간 동안 교반한 후, 얼음물에 부었다. 획득한 침전물을 여과하고 건조하여 3.94g (84%)의 중간체 492를 생성하였다.
중간체 493의 제조:
Figure pct00402
N2로 퍼지된 오토클레이브 (300 mL)에 MeOH (117 mL) 중 중간체 492 (2.93 g; 12.5 mmol)를 첨가하였다. 그 후, 트리에틸아민(3.58 mL; 25 mmol), 이어서 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드 (0.615 g; 0.751 mmol)를 첨가하였다. 오토클레이브를 퍼지하고 30 bar의 일산화탄소하에 90℃에서 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (15-40 ㎛, 90 g, 용리액: 헵탄/EtOAc: 100/0에서 0/100까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 1.22 g (28%)의 중간체 493을 얻었다.
중간체 494의 제조:
Figure pct00403
물 (4.4 mL) 중 수산화리튬 (0.9 g; 21.4 mmol)의 용액을 THF (47 mL) 중 중간체 494 (0.982 g; 5.36 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하였다. 혼합물을 얼음에 붓고, 수성 3N HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켜 907 mg의 중간체 494을 생성하고 다음 단계에 바로 사용하였다.
실시예 A74:
중간체 497의 제조:
Figure pct00404
밀봉된 튜브에서, 1,4-디옥산 (30.8 mL) 및 증류수 (9.7 mL) 중 2-브로모-4-메틸-5-니트로-벤조니트릴 (1.0 g; 4.15 mmol), 1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (1.29 g; 6.22 mmol) 및 K3PO4 (2.64 g ; 12.44 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2dppf (340 mg; 415 ㎛ol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고 80℃에서 18h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 K2CO3 수용액에 붓고 EtAOc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g; 이동상: 0% EtOAc, 100% 헵탄에서 40% EtOAc, 60% 헵탄까지의 구배). 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 800 mg (80%)의 중간체 497을 생성하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 497에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00405
중간체 499:
Figure pct00406
MeOH (8.3 mL) 중 중간체 497 (800 mg; 3.30 mmol) 및 Pd/C (10% wt; 176 mg)의 혼합물을 1 atm의 H2하에 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트®에 여과하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켜 700 mg의 중간체 499를 생성하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 499의 제조에 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00407
실시예 A75:
중간체 500A:
Figure pct00408
DMF (19 mL) 중 2-니트로-4-브로모 톨루엔 (1g; 4.629 mmol), 1-메틸-1H-피라졸-5-보론산 (874 mg; 6.94 mmol), K2CO3 (1.024 g; 7.406 mmol), PdCl2dppf (339 mg; 0.463 mmol)의 혼합물을 85℃에서 18 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시켰다. 잔사를 EtOAc에 용해하였다. 유기층을 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다.
잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 0% EtOAc, 100% 헵탄에서 30% EtOAc, 70% 헵탄까지의 구배). 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 870 mg (87%)의 중간체 500A를 생성하였다.
실시예 A76
중간체 510:
Figure pct00409
THF (1.5 mL; 1.56 mmol) 중 수소화 알루미늄 리튬 1M의 용액을 0℃에서 THF (10 mL) 중 3-아미노-5-시아노-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (297 mg; 1.56 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 216 mg (85%)의 중간체 510을 생성하였다.
중간체 512:
Figure pct00410
1,4-디옥산 (20 mL) 중 중간체 510 (341 mg; 2.10 mmol) 및 이산화망간 (913 mg; 10.51 mmol)의 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 300 mg (89%)의 중간체 512를 생성하고 다음 단계에 바로 사용하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 512의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 원래 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 "양" 열에 표시된다.
Figure pct00411
중간체 513의 제조:
Figure pct00412
DCM (20 mL) 중 중간체 512 (551 mg; 3.44 mmol), 시스-2,6-디메틸모르폴린 (847 μL; 6.88 mmol) 및 AcOH (387 μL; 6.76 mmol)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.45 g; 6.8 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 주말 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내고, 크로마본드®를 통해 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g; 이동상; 20% EtOAc 80% 헵탄에서 40% EtOAc 60% 헵탄까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 632 mg (52%, LC/MS에 근거하여 순도 73%)의 중간체 513을 생성하고 다음 단계에 바로 사용하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 513의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00413
실시예 A77
중간체 519의 제조:
Figure pct00414
중수소화 알루미늄 리튬 (203 mg; 4.832 mmol)을 5℃에서 THF (16 mL) 중 중간체 521b (400 mg; 1.61 mmol)의 용액에 조금씩 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc를 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고 얼음물에 붓고 더 많은 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 12g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM에서 5% MeOH, 95% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 286 mg (75%)의 중간체 519를 생성하였다.
실시예 A78
중간체 523의 제조:
Figure pct00415
ACN (200 mL) 중 1-Boc-피페라진 (5 g; 26.845 mmol), 요오도메탄-D3 (1.7 mL; 26.845 mmol) 및 탄산칼륨 (11 g; 80.54 mmol)을 85℃로 18 h 동안 가열하였다. 현탁액을 여과하고 불용성 물질을 EtOAc로 세척하였다. 여과물을 합하여 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 DCM에 녹이고 불용성 물질을 여과하였다. 여과물을 농축하고 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g; 이동상: 5% MeOH, 95% DCM에서 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 3.25 g (59%)의 중간체 523을 생성하였다.
중간체 524의 제조:
Figure pct00416
1,4-디옥산 중 HCl 4N의 용액 (11 mL; 44.27 mmol)을 ACN (70 mL) 중 중간체 523 (3 g; 14.757 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, ACN, 이어서 Et2O로 세척하고 건조하여 2.54 g (98%)의 중간체 524를 생성하였다.
실시예 A79
중간체 525의 제조:
Figure pct00417
DCM (1.7 mL) 중 클로로 tert-부틸디메틸 실란 (391 mg; 2.59 mmol)의 용액을 5℃에서 DCM (3 mL) 중 2,4-디플루오로-5-니트로-벤젠메탄올 (490 mg; 2.59 mmol) 및 Et3N (720 μL; 5.18 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다.
대안적으로, 2,4-디플루오로-5-니트로-벤젠메탄올 (500 mg; 2.644 mmol) 및 트리플루오로메탄술폰산 tert-부틸디메틸실릴 에스테르 (0.607 mL; 2.64 mmol)로부터 출발하여 동일한 조건을 사용하여 동일한 반응을 실시하였다.
후처리를 위해 두 반응 혼합물을 합하였다:
DCM을 첨가하고 현탁액을 포화 NH4Cl 수용액에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, 물 이어서 10% K2CO3 수용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g; 이동상: 10% EtOAc, 90% 헵탄에서 30% EtOAc, 70% 헵탄까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 858 mg의 중간체 525 (정량적)를 생성하였다.
중간체 526의 제조:
Figure pct00418
1,4-디옥산 (9.5 mL) 중 중간체 525 (858 mg; 2.83 mmol), 시클로프로판올 (717 μL; 11.3 mmol) 및 탄산세슘 (1.84 g; 5.66 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고 DCM으로 희석하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM (3회)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g; 이동상: 10% EtOAc, 90% 헵탄에서 20% EtOAc, 80% 헵탄까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 581 mg (60%)의 중간체 526을 생성하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 526의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 원래 절차에서 가장 관련이 있는 작은 편차는 "수율" 열에 표시된다.
Figure pct00419
중간체 527의 제조:
Figure pct00420
EtOH (10 mL) 및 증류수 (2.5 mL) 중 중간체 526 (527 mg; 1.543 mmol), 철 분말 (431 mg; 7.717 mmol) 및 NH4Cl (330 mg; 6.174 mmol)의 혼합물을 70℃에서 1 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, DCM으로 희석하고, 셀라이트®에 여과하고 10% K2CO3 수용액으로 염기성화하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 485 mg (정량적)의 중간체 527을 생성하고 추가 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 527의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00421
실시예 A80
중간체 532의 제조:
Figure pct00422
건조된 플라스크에서, 아연 (4.05g; 62 mmol)을 N2 하에서 건조된 디메틸아세트아미드 (200 mL)에 현탁하였다. 현탁액을 65℃로 가온한 후, 디브로모에탄 (0.45g; 2.39mmol) 및 클로로트리메틸실란 (0.207g; 1.91mmol)을 첨가하고, 이어서 65℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. 디메틸아세트아미드 (100 mL) 중 1-tert-부톡시카보닐-3-요오도아제티딘 (13.5g; 47.68mmol)을 65℃에서 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 조 생성물을 후처리 및 정제 없이 다음 반응 단계에 바로 사용하였다.
중간체 533의 제조:
Figure pct00423
디메틸아세트아미드 (300 mL) 중 4-브로모-1-메틸-2-니트로벤젠 (6.06g; 28.08 mmol), 중간체 532 (16.62g; 47.68 mmol), Pd(dppf)Cl2.DCM (703mg; 0.86 mmol) 및 요오드화구리 (I) (323.7mg; 1.7mmol)의 혼합물을 N2 하에 90℃에서 밤새 교반하였다. 물 (900 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (600 mL*2)로 추출하였다. 유기층을 합하고, 물, 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 증발시켰다. 조 중간체 (8g)을 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트=3/1). 생성물 함유 분획을 혼합하고 진공하에서 증발시켜 5g의 중간체 533 (61%)을 황색 오일로서 얻었다.
중간체 534의 제조:
Figure pct00424
디옥산 (20mL)중 중간체 533 (5g; 17.1mmol) 및 디옥산 중 HCl 4M의 용액 (50 mL; 200 mmol)을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시켜 3.91g의 조 중간체 534를 얻고 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 바로 사용하였다.
중간체 535의 제조:
Figure pct00425
MeOH (150 mL) 중 중간체 534 (3.9 g; 17.10 mmol), 파라포름알데히드 (3 g; 102.62 mmol) 및 아세트산나트륨 (1.4 g; 17.10 mmol)의 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (21.7 g; 102.62 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액 (400 mL)으로 서서히 염기성화하고 DCM (2 X 300 mL)으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: 석유 에테르/EtOAc (1/2)). 원하는 분획을 건조 상태까지 증발시키고 1.58g (45%)의 중간체 535를 생성하였다.
중간체 536의 제조:
Figure pct00426
중간체 535 (1.58g; 7.66 mmol)을 THF (20 mL), MeOH (10 mL) 및 증류수 (10 mL)에 용해하였다. 철 분말 (2.1g; 38.35 mmol) 및 NH4Cl (2g; 38.30 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 환류하고, 셀라이트®를 통해 여과하고 여과 케이크를 80 mL의 혼합물 EtOAc/MeOH (8/1)로 세척하였다. 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (이동상: EtOAc/MeOH (5/1)). 원하는 분획을 건조 상태까지 증발시키고 880 mg (65%)의 중간체 536을 생성하였다.
실시예 A81
중간체 380의 대안적인 제조:
Figure pct00427
DCM (5 mL)을 -78℃로 냉각하고 옥살릴 클로라이드 (3 mL; 6.04 mmol), 이어서 DMSO (865 μL; 12.1 mmol)을 첨가하였다. 30분 후에, DCM (15 mL) 중 중간체 10R (2 g; 4.03 mmol)의 현탁액을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, DIPEA (4.1 mL; 24.17 mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 3시간 동안 교반을 계속하고 반응 혼합물을 실온으로 가온하도록 두고 30분 동안 교반하였다. 희석된 NH4Cl 수용액을 첨가하고 수성 층을 DCM (2회)으로 추출하였다. 층을 합하여 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O로부터 결정화하고 침전물을 여과하고, DiPE로 세척하고 건조하여 2 g의 중간체 380을 생성하였다.
중간체 540의 제조:
Figure pct00428
DCE (100 mL) 중 중간체 380 (2 g; 4.044 mmol), 2,4-디메톡시벤질아민 (3.6 mL; 24.26 mmol) 및 AcOH (1.4 mL; 24.26 mmol)의 용액을 3시간 동안 교반하고 NaBH(OAc)3 (8.5 g; 40.44 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 포화 NaHCO3 수용액을 첨가하고 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 80g; 이동상: 40% EtOAc, 60% 헵탄에서 2% MeOH, 60% EtOAc, 40% 헵탄으로의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 1 g (38%)의 중간체 540 및 855 mg의 중간체 380을 생성하였다.
중간체 541의 제조:
Figure pct00429
THF (10 mL) 중 중간체 540 (500 mg; 0.77 mmol), 아세틸 클로라이드 (66 μL; 0.93 mmol) 및 Et3N (215 μL; 1.55 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24g; 이동상: 0% MeOH, 100% DCM에서 6% MeOH, 94% DCM까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 540 mg (정량적)의 중간체 541을 생성하였다.
중간체 542의 제조:
Figure pct00430
THF (8 mL) 중 중간체 540 (415 mg; 0.64 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (74 μL; 0.9 mmol) 및 Et3N (223 μL; 1.61 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g; 이동상: 0.1% NH4OH, 99.5% DCM, 0.5% MeOH). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 318 mg (68%)의 중간체 542를 생성하였다.
실시예 A82
중간체 543의 제조:
Figure pct00431
DIPEA (1 mL; 5.8 mmol)를 ACN (30 mL) 중 3-아미노-4-메틸벤조니트릴 (661 mg; 5 mmol) 및 2,4-디클로로-1,3,5-트리아진 (750 mg; 5 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고 잔사를 물과 EtOAc 사이에 분배하였다. 유기층을 가만히 따라내어, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 이동상: 0% EtOAc, 100% 석유 에테르에서 50% EtOAc, 50% 석유 에테르까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 700 mg (57%)의 중간체 543을 생성하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 243의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 원래 방법과 가장 관련이 있는 작은 편차는 "양" 열에 표시된다.
Figure pct00432
중간체 544의 제조:
Figure pct00433
1,4-디옥산 (24 mL) 중 중간체 5R (1.58 g; 3 mmol), 중간체 243 (663 mg; 2.7 mmol) 및 수성 2M NaHCO3 (6 mL; 12 mmol)의 용액을 N2로 퍼지하였다. PdCl2dppf (219 mg; 0.3 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N2로 다시 퍼지하고 80℃에서 10h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH; 이동상: 0% EtOAc, 100% 석유 에테르에서 50% EtOAc, 50% 석유 에테르까지의 구배). 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 600 mg (32%)의 중간체 544를 생성하였다.
하기 표의 중간체는 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 544의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다
Figure pct00434
실시예 A83
중간체 549의 제조:
Figure pct00435
THF (240 mL) 중 2-아미노-3-브로모벤조니트릴 (30.0 g)의 용액에 소듐 tert-부톡시드 (1.1 eq.)를 첨가하고 혼합물을 -5 내지 5℃에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후, THF (85.0 g) 중 중간체 3a의 용액을 적가하고 혼합물을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)에 의해 전환을 모니터하면서 2-4시간 동안 교반하였다. 그 후, 물 (210 mL)을 적가하고 혼합물을 농축하여 대부분의 THF를 제거하였다. 그 후, 헵탄 (300 mL)을 첨가하고 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 상 분리 후, 유기층을 물 (210 mL)로 세척하고, 2-3배 부피로 농축하고 실리카겔 패드를 통해 여과하고 (60 g), 헵탄 (300 mL)으로 패드를 세척하여, 63.3g의 중간체 549를 제공하였다.
중간체 550의 제조:
Figure pct00436
건조 THF (500 mL) 중 중간체 549 (50.0 g)의 용액에 디메틸아미노피리딘 (0.5 eq.)을 첨가하고 온도를 65-70℃로 조정하였다. 그 후, 디-tert-부틸디카보네이트 (2.2 eq.)를 첨가하고 혼합물을 HPLC에 의해 전환을 모니터하면서 2시간 동안 교반하였다. 물 (350 mL)을 첨가하고 혼합물을 350-400 mL로 농축하였다. 헵탄 (500 mL)을 첨가하고 20% 수성 AcOH를 첨가하여 pH를 4-6으로 조정하였다. 층을 분리하고 물 (350 mL)을 첨가하였다. 수성 8% NaHCO3으로 pH를 7-8로 조정한 후, 층을 분리하고 유기층을 물 (350 mL)로 세척하고 농축하여 64g (정량적)의 중간체 550을 제공하였다.
실시예 A84
중간체 553
Figure pct00437
및 중간체 554의 제조
Figure pct00438
메탄술포닐 클로라이드 (377 μL; 4.87 mmol)를 N2 흐름 하에 5℃에서 DCM (24 mL) 중 중간체 8 (1.5 g; 2.44 mmol) 및 Et3N (848 μL; 6.9 mmol)에 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃에서 1 h 동안, 이어서 실온에서 2 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음물에 붓고 DCM을 첨가하였다. 유기층을 크로마본드®를 통해 여과하고 용매를 증발시켜 (30℃) 1.86 g의 주황색 폼의 중간체 553 및 중간체 554를 얻었다. 조 생성물을 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
중간체 555
Figure pct00439
및 중간체 556의 제조
Figure pct00440
밀봉된 튜브에서, ACN (2 mL) 중 중간체 553 및 중간체 554 (269 mg; 0.39 mmol), 피롤리딘 (0.32 mL; 3.88 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Parr®)를 이용하여 140℃에서 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 부었다. 유기층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (160 mg, 황색 오일)를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 순수 실리카(bare silica) 40 g, 이동상: 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% MeOH). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 59 mg의 중간체 555 (23%) 및 39 mg의 중간체 555 및 중간체 556의 혼합물을 얻었다. 다음 반응 단계를 위해 두 분획을 합하였다.
중간체 560
Figure pct00441
및 중간체 561의 제조
Figure pct00442
밀봉된 튜브에서, ACN (10 mL) 중 중간체 553 및 중간체 554 (850 mg; 1.23 mmol), 3,3-디플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (476 mg; 3.68 mmol) 및 DIPEA (844 μL; 4.9 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Anton Parr)를 이용하여 140℃에서 1 h 고정된 유지 시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc에 부었다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (1.05 g; 주황색 오일)를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 순수 실리카 40 g; 이동상: 99% DCM, 1% MeOH). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 555 mg의 중간체 560 및 중간체 561의 혼합물을 얻었다.
중간체 562
Figure pct00443
및 중간체 563의 제조
Figure pct00444
중간체 562 및 중간체 563은 출발 물질로서 중간체 553 및 중간체 554의 혼합물 및 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드를 사용하여 중간체 560 및 중간체 561의 혼합물의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (289 mg; 중간체 562 및 중간체 563의 황색 오일의 혼합물).
중간체 557
Figure pct00445
및 중간체 558의 제조
Figure pct00446
중간체 557 및 중간체 558은 출발 물질로서 중간체 555 및 중간체 556의 혼합물 및 2-메톡시에틸아민을 사용하여 중간체 555 및 중간체 556의 혼합물의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (485 mg).
중간체 559
Figure pct00447
및 중간체 559비스의 제조
Figure pct00448
중간체 559 (145 mg; 10%) 및 중간체 559비스 (168 mg; 10%)는 출발 물질로서 중간체 553 및 중간체 554의 혼합물 및 시클로프로필아민을 사용하여 중간체 555 및 중간체 556의 혼합물의 합성에 대해 기재된 바와 유사한 절차에 따라 제조하였다. 3개의 반응 시간은 과도한 압력으로 인해 5분으로 줄였다.
실시예 A85
중간체 564의 제조:
Figure pct00449
보란 디메틸 술피드 복합체 (9.9 mL; 19.87 mmol)를 THF (18 mL) 중 4-메틸-2-니트로벤조산 (3 g; 16.56 mmol)의 용액에 적가하고 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 rt로 냉각하고 비등이 더 이상 관찰되지 않을 때까지 3M HCl 수용액을 반응계에 적가하였다. 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 포화 Na2CO3 수용액 및 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 제거하여 2.46 g (89%)의 중간체 24를 얻었다.
중간체 565의 제조:
Figure pct00450
삼브롬화인을 디에틸에테르 (150 mL) 중 중간체 564 (2.46 g; 14.70 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응을 rt에서 밤새 교반하였다. 그 후, NaHCO3 수용액을 중성 pH를 얻을 때까지 포화 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하고 유기층을 염수로 세척하였다. 생성된 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하여 2.39 g (71%)의 중간체 656을 얻었다.
중간체 567의 제조:
Figure pct00451
ACN (25 mL) 중 중간체 566 (1.17 g; 5.09 mmol), 4-히드록시피페리딘 (1.03 g; 10.17 mmol) 및 Et3N (2.13 mL; 15.26 mmol)의 혼합물을 환류에서 1 h 동안 교반한 후, rt에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물 및 염수로 세척하였다. 유기층을 감압하에서 제거하여 1g (78%)의 중간체 567을 생성하고 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
중간체 570의 제조:
Figure pct00452
테트라히드로-1,4-옥사진 (574 μL; 6.52 mmol)을 ACN (10 mL) 중 중간체 565 (500 mg; 2.17 mmol)에 첨가하고 용액을 80℃에서 1 h 동안 가열하였다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 감압하에서 제거하여 500 mg (97%)의 중간체 570을 얻었다.
실시예 A86
중간체 578의 제조:
Figure pct00453
밀봉된 튜브에서, 아세트산 (15 mL) 중 3-니트로-p-톨루니트릴 (1.2 g; 7.40 mmol), N-브로모숙신이미드 (2.6 g; 14.80 mmol) 및 벤조일 페록시드 (182 mg; 0.75 mmol)의 혼합물을 0 내지 400 W 범위의 전력 출력을 가진 단일 모드 마이크로웨이브 (Biotage Initiator EXP 60®)를 이용하여 140℃에서 40분 동안 가열하였다. 혼합물을 얼음-물에 붓고, K2CO3 고체 및 EtOAc를 첨가하였다. 혼합물을 EtOAc (3x)로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 톨루엔에 녹이고 용매를 증발시켜 얻었다 1.47 g의 갈색 오일의 중간체 578 및 3-니트로-p-톨루니트릴의 혼합물을 얻고 추가 정제 없이 다음 반응 단계에 사용하였다.
중간체 579의 제조:
Figure pct00454
Et3N (1.71 mL; 12.20 mmol)을 DCM (20 mL) 중 중간체 578 및 3-니트로-p-톨루니트릴 (1.47 g; 6.10 mmol) 및 모르폴린 (0.8 mL; 9.15 mmol)의 혼합물의 용액에 첨가하였다. 반응물을 rt에서 밤새 교반하였다. 물 및 DCM을 첨가하였다. 혼합물을 DCM (3X)으로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (3.07 g)를 DCM에 녹이고 혼합물을 여과하였다. 케이크를 DCM (2회)으로 세척하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (1.33 g; 갈색 오일)를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2; 40 g, 용리액: 90% 헵탄, 10% EtOAc에서 80% 헵탄, 20% EtOAc까지). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 226 mg (15%)의 중간체 579를 황색 오일로서 얻었다.
중간체 582의 제조:
Figure pct00455
시클로프로필아민 (367 μL; 5.29 mmol)을 ACN (6 mL) 중 중간체 578 (500 mg; 1.76 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 조 물질을 EtOAc로 희석하고 NaHCO3 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고 감압하에서 제거하여 조 물질을 얻고 DCM-MeOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 350 mg (91%)의 중간체 582를 얻었다.
중간체 586의 제조:
Figure pct00456
중간체 578 (400 mg; 1.66 mmol)을 ACN (5 mL) 중 N-메틸피페라진 (502 μL; 3.32 mmol) 및 Et3N (694 μL; 4.98 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 제거하고 조 물질을 EtOAc에 용해하고 물로 켄칭하였다. 유기층을 건조하고, 여과하여 농축하였다. 조 물질을 헵탄 및 DCM을 사용하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 250 mg (58%)의 중간체 586을 얻었다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여, 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00457
실시예 A87
중간체 598의 제조:
Figure pct00458
밀봉된 튜브에서, MeOH (9 mL) 중 4-에테닐-3-니트로-벤조니트릴 (353 mg; 2.03 mmol), 3-플루오로아제티딘 히드로클로라이드 (678 mg; 6.08 mmol) 및 Et3N (1.1 mL; 8.11 mmol)의 혼합물을 1 h 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (519 mg)를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g; 이동상: 0.2% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM에서 0.5% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 증발시켜 431 mg (85%)의 중간체 598을 얻었다.
실시예 A88
중간체 602의 제조:
Figure pct00459
중간체 601 (440 mg; 1.20 mmol) 및 1,4-디옥산 (7 mL)을 함유하는 환저 플라스크에서 디옥산 중 4M HCl의 용액 (7.5 mL; 30.11 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온으로 밤새 교반하였다. 조 물질을 농축하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여 300 mg의 중간체 602 (94%)를 얻었다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 602의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00460
중간체 603의 제조:
Figure pct00461
MeOH (mL) 중 중간체 602 (300 mg; 1.13 mmol)의 용액에 포름알데히드 (184 μL; 2.26 mmmol), 이어서 포름산 (427 μL; 0.01 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 h 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (300 mg; 1.41 mmol)를 첨가하고 1 h 동안 교반을 계속하였다. 그 후, 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 용액을 첨가하여 조심스럽게 켄칭하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조 상태까지 증발시키고 실리카겔 칼럼에 로딩하였다 (에틸 아세테이트 100%). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 250 mg (79%)의 중간체 603을 얻었다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 중간체 603의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00462
실시예 A89
중간체 623의 제조:
Figure pct00463
4-메틸-2-니트로페놀 (1 g; 6.53 mmol)을 ACN (50 mL)에 용해하여, 투명한 밝은 황색 용액을 생성하였다. K2CO3 (4.5 g; 32.65 mmol)을 첨가하고, 색깔이 진한 적색으로 진해질 때까지 반응물을 교반하였다. 1,2-디브로모에탄 (2.8 mL; 32.65 mmol)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 밤새 환류하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과물을 증발시켰다. 조 물질 (황색 오일)을 5% EtOAc/헵탄으로 용리하는 실리카겔에서 정제하여 1.37 g (80%)의 중간체 623을 얻었다.
중간체 624의 제조:
Figure pct00464
중간체 624는 중간체 623 및 시클로프로필아민으로부터 출발하여 중간체 570의 제조에 사용된 것과 유사한 프로토콜에 따라 제조하였다 (600mg; 48%).
중간체 625의 제조:
Figure pct00465
DCM (10 mL) 중 중간체 624 (550 mg; 2.33 mmol)의 용액을 0℃에서 Boc2O (559 mg; 2.56 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 rt에서 2h 동안 교반하였다. 조 물질을 DCM으로 희석하고 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 감압하에서 제거하여 조 물질을 얻어 DCM-MeOH로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 704 mg (90%)의 중간체 625를 얻었다.
실시예 A90
중간체 628의 제조:
Figure pct00466
환저 플라스크에서, 2-브로모-5-니트로벤젠 카발데히드 (29.17g, 0.127 mol), 트리메틸 오르토포르메이트 (21mL, 0.192 mol), p-톨루엔술폰산 일수화물 (2.4g, 12.6 mmol)을 MeOH (600mL)에서 혼합하였다. 그 후, 반응 혼합물을 8시간 동안 환류하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 제거하였다. 잔사를 물, K2CO3 및 DCM에 녹였다. 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 34g (97%)의 중간체 628을 얻었다.
중간체 629의 제조:
Figure pct00467
디옥산 (210mL) 및 물 (60mL) 중 중간체 628 (15g; 54.33mmol), 1,2,3,6-테트라히드로피란-4-보론산 피나콜 에스테르 (13.8g; 65.7mmol), 인산칼륨 (34.8g; 0.164mol), PdCl2dppf.DCM (4.5g; 5.5mmol)의 혼합물을 밀봉된 튜브에서 N2로 탈기하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 혼합물을 물 및 K2CO3의 혼합물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (25.5g)를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (330g의 SiOH 35-40㎛, 90% 헵탄 10% EtOAc에서 60% 헵탄 40% EtOAc까지의 구배). 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 12.21g (80%)의 중간체 629를 얻었다.
중간체 630의 제조:
Figure pct00468
HCl (물 중 3M; 58.28 mL; 0.175 mol)을 실온에서 1,4-디옥산 (233mL) 중 중간체 630 (12.21g ; 43.72 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 물 이어서 EtOAc를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 8.97g (88%)의 중간체 630을 제공하였다.
중간체 631의 제조:
Figure pct00469
ACN (240mL) 중 중간체 630 (8.97g; 38.5mmol), 디메틸아민 (9.7mL; 76.6mmol)의 용액을 30분 동안 교반하였다. 그 후, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (16.3g; 76.9mmol)를 첨가하고 실온에서 15시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 K2CO3으로 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (8.24g)의 정제는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 실시하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15-40㎛ 120g, 이동상: DCM 100%에서 DCM 95%, MeOH 5%, 0.1% NH4OH까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 2.15g의 중간체 631 및 불순물이 섞인 4.22g의 분획을 얻고 이를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (고정상: 불규칙 SiOH 15-40㎛ 80g, 이동상: DCM 100%에서 DCM 95%, MeOH 5%, 0.1% NH4OH까지의 구배). 원하는 분획을 수집하고 용매를 건조 상태까지 증발시켜 추가로 2.65 g의 중간체 631을 얻었다. 전체 수율: 47%
중간체 632의 제조:
Figure pct00470
MeOH(50 mL) 중 중간체 632 (2.15 g; 8.2 mmol), Pd/C (0.43 g)을 3 bar의 H2로 실온에서 15시간 동안 수소화하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 여과물을 건조 상태까지 증발시키고 1.76g (92%)의 중간체 632를 얻었다.
실시예 A91
중간체 635의 제조:
Figure pct00471
밀봉된 유리 용기에, 건조 DMF (30 mL) 중 1-브로모-2-니트로벤젠 (800 mg; 3.96 mmol), N-Boc-2,3-디히드로-1H-피롤 (938 mg; 5.54 mmol) 및 탄산칼륨 (1.6 g; 11.88 mmol)의 혼합물을 질소로 버블링하였다 (10분). 그 후, 트리페닐포스핀 (207 mg; 0.792 mmol) 및 Pd(OAc)2 (89 mg; 0.396 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃로 밤새 가열하고, 실온으로 냉각하고, 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40g; 이동상: 20% EtOAc, 80% 헵탄에서 40% EtOAc, 60% 헵탄까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 482 mg (42%)의 중간체 635를 생성하였다.
중간체 636의 제조:
Figure pct00472
EtOH 중 중간체 635 (482 mg; 1.66 mmol) 및 아담스(Adam's) 촉매 (산화백금 (IV)) (75 mg; 0.332 mmol)의 혼합물을 2 bar의 H2하에서 2h 동안 수소화하였다. 촉매를 셀라이트®에 여과에 의해 제거하고 여과물을 건조 상태까지 증발시켜 437 mg의 중간체 636을 생성하였다.
실시예 A92
중간체 638
Figure pct00473
및 중간체 639의 제조
Figure pct00474
중간체 638 및 639를 중간체 637에 실시한 SFC 분리 (키랄팩 AD-H 5㎛ 250x20mm; 이동상: 80% CO2, 20% iPrOH)에 의해 얻었다. 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 169mg의 중간체 638 및 177mg의 중간체 639를 생성하였다.
실시예 A93
중간체 640의 제조:
Figure pct00475
소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (133 mg; 0.63 mmol)를 rt에서 MeOH (2 mL) 중 중간체 559비스 (164 mg; 0.25 mmol), 포름알데히드 (375 μL; 5.01 mmol), 아세트산 (29.7 μL; 0.50 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2 하에 rt에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 수용액으로 염기성화하고 용매를 증발시켰다. 혼합물을 EtOAc로 희석하고 포화 NaHCO3 수용액으로 세척하였다. 수성 층을 EtOAc (2x)로 추출하였다. 유기층을 합하고 물, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다.
잔사 (209 mg)를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (SiO2, 4 g; 용리액: 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH4OH에서 99% DCM, 1% MeOH, 0.1% NH4OH까지). 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 106 mg (63%)의 중간체 640을 황색 오일로서 제공하였다.
실시예 A94
중간체 642의 제조:
Figure pct00476
에탄술포닐 클로라이드 (1.28 mL; 13.5 mmol)를 실온에서 ACN (100 mL) 중 tert-부틸-(3-(메틸아미노)페닐)카바메이트 (2 g, 9 mmol), 트리에틸아민 (3.79 mL, 26.99 mmol)의 용액에 첨가하였다. 용액을 실온에서 4h 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다.
잔사 (3.2g)를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40㎛, 80g, 이동상: 90%: DCM, 10% 헵탄에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH4OH까지의 구배). 분획을 합하고 용매를 증발시켜 불순물이 섞인 2.55g의 분획을 얻어 실리카겔 크로마토그래피에 의해 재정제하였다 (불규칙 SiOH, 40㎛, 80g, 이동상: 70%: DCM, 30% 헵탄에서 97% DCM, 3% MeOH, 0.3% NH4OH까지의 구배). 분획을 합하고 용매를 증발시켜 1.24g (39%, LC/MS에 근거하여 88%의 순도)의 중간체 642 (88%에서 39% 순수)를 얻었다.
중간체 643의 제조:
Figure pct00477
TFA (2.66 mL, 34.71 mmol) 및 DCM (22.1 mL) 중 중간체 642 (1.24 g, 3.47 mmol)의 용액을 rt에서 12h 동안 교반하였다. 용매를 증발시켰다.
잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (불규칙 SiOH, 15-40 ㎛, 40g, 이동상: DCM: 100%에서 DCM: 97%, MeOH: 3%, NH4OH: 0.3%까지) 1.17g의 중간체 643을 얻었다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조:
Figure pct00478
Me-THF (0.7 L) 중 중간체 8R (36.00 g, 71.08 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M, 142.15 mL, 142.15 mmol)의 혼합물을 rt에서 3 h 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액 (700 mL)에 붓고, EtOAc (700 mL)로 희석하였다. 그 후, 100 mL의 포화 NaCl 용액을 첨가하였다 (데칸테이션을 돕기 위해). 유기층을 가만히 따라내어, 300 mL의 10% K2CO3 수용액 (+ 100 mL의 포화 NaCl 용액), 이어서 포화 NaCl (200 mL) 용액으로 다시 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 300 mL의 EtOH로 3회 녹이고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 CH3CN으로 녹이고 50℃에서 교반하였다. 그 후, 침전물을 여과하고 건조하여 (진공하에 50℃, 5 h 동안) 27 g의 화합물 1 (96% 수율)을 얻었다. 그 후, 다른 반응에서 생성된 다른 배치의 화합물 1 (배치 1: 36.8 g, 배치 2: 27 g, 배치 3: 5.7 g, 배치 4: 7.45 g 및 배치 5: 6.7 g)을 CH3N (250 mL)에서 함께 혼합하고 현탁액을 15분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 50℃에서 밤새 건조하여 81.1 g의 화합물 1 (97.1% 수율)을 얻었다. M.P.: 222℃ (DSC).
화합물 4의 제조:
Figure pct00479
Me-THF (8.9 mL) 중 중간체 19 (403.00 mg, 0.74 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1M) (0.82 mL, 0.82 mmol)로 처리하고 rt에서 17 h 동안 교반하였다. 셀라이트®를 첨가하고 조 혼합물을 진공에서 증발시키고 건식 로드를 얻어 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH 15-40 ㎛, 40 g, 이동상: DCM/(5% aq. NH3 함유 MeOH, 98:2에서 85:15까지의 구배). 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켜 고체를 얻었다. 이 고체를 EtOH로부터 재결정화하였다. rt로 냉각시킨 후, 혼합물을 유리 프릿에 여과하였다. 고체를 Et2O로 세척하고, 수집하고 진공에서 건조하여 191 mg의 화합물 4 (2단계에 걸쳐 60% 수율, 담황색 고체)를 제공하였다. M.P. = 193℃ (DSC).
화합물 68의 제조:
Figure pct00480
Me-THF (1.60 mL) 중 중간체 237 (132.00 mg, 0.20 mmol) 및 TBAF (THF 중 1M) (0.30 mL, 1 M, 0.30 mmol)의 혼합물을 rt에서 24 h 동안 교반하였다. 혼합물을 물에 붓고 유기층을 EtOAc로 추출하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다 (배치 1, 52 mg). 수성 층을 DCM 및 MeOH로 다시 추출하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다 (배치 2, 770 mg). 수성 층 내 불용성 생성물을 셀라이트®에 여과하였다. 셀라이트를 DCM 및 MeOH로 연속하여 세척하였다. 이 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다 (배치 3, 300 mg). 배치를 합하고 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 고체 침전, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 90:10까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 용매를 증발시켰다. 잔사 (84 mg)를 EtOH에 녹이고, 분쇄하고, 여과하고 건조하여 31 mg의 화합물 68을 얻었다 (28% 수율).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 1의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)'열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00481
Figure pct00482
Figure pct00483
Figure pct00484
Figure pct00485
Figure pct00486
Figure pct00487
Figure pct00488
Figure pct00489
Figure pct00490
Figure pct00491
Figure pct00492
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
Figure pct00496
Figure pct00497
Figure pct00498
Figure pct00499
Figure pct00500
Figure pct00501
Figure pct00502
Figure pct00503
Figure pct00504
Figure pct00505
화합물 155의 제조:
Figure pct00506
Me-THF (210 mL) 중 중간체 423 (10.66 g, 19 mmol)의 용액을 TBAF (THF 중 1M) (38 mL, 38 mmol)로 처리하고 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 농축하였다. DCM/MeOH (9/1)를 첨가하고 혼합물을 10% 수성 K2CO3 (3 x 400 mL), 물 (2 x 200 mL) 및 염수 (2 x 400 mL)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 CH3CN (800 mL + 200 mL)에서 환류하에 용해하였다. 용액을 실온으로 냉각되도록 밤새 두었다. 그 후, 침전물을 여과하고 건조하여 6.37 g의 화합물 155 (75%)를 황백색 고체로서 얻었다. M.P.: 218℃ (DSC).
화합물 156의 제조:
Figure pct00507
TBAF (THF 중 1M) (1.5 mL; 1.5 mmol)를 Me-THF (15 mL) 중 중간체 430 (451 mg; 0.748 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 10% 수성 K2CO3 (2 X 30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 ACN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고 건조하여 295 mg (81%)의 화합물 156을 생성하였다. M.P.: 206℃ (DSC)
화합물 232의 제조:
Figure pct00508
TBAF (THF 중 1M; 0.65 mL; 0.65 mmol)를 Me-THF (10 mL) 중 중간체 618 (234 mg; 0.328 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 10% 수성 K2CO3 (2 x 30 mL), 물 (30 mL) 및 염수 (30 mL)로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 ACN으로부터 결정화하고 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고 건조하여 133 mg의 중간체 화합물을 생성하고 이를 50℃에서 MeOH에 현탁하고 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 77 mg (47%)의 화합물 232를 생성하였다. M.P.: 167℃ (DSC)
화합물 221의 제조:
Figure pct00509
테트라부틸암모늄 플루오라이드 삼수화물 (164.4 mg; 0.52 mmol)을 Me-THF (2 mL) 중 중간체 569 (260 mg; 0.43 mmol)의 혼합물에 첨가하고 밤새 교반하였다. 포화 수성 NaHCO3을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 건조하고, 여과하고 감압하에서 농축하였다. 조 물질을 용리액으로서 헵탄 및 에틸 아세테이트를 사용하고 헵탄으로 시작하여 EtOAc의 비율을 증가시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 혼합하고 농축하여 170mg (81%)의 화합물 221을 제공하였다. MP =181℃ (MP50)
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 221의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00510
Figure pct00511
Figure pct00512
실시예 B2
화합물 1의 대안적인 제조:
Figure pct00513
1,4-디옥산 (2.3 L) 중 중간체 7R (231 g, 0.556 mol)의 용액에, p-톨루엔술폰산 일수화물 (179 g, 0.95 mol) 및 3-아미노-4-메틸벤조니트릴 (110 g, 0.83 mol)을 첨가하고, N2로 3회 퍼지하고 95℃에서 12 h 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 20℃로 냉각하고, NaHCO3 용액을 첨가하여 혼합물을 중화하였다. 침전된 고체를 형성하고 여과하고 179 g의 중간체 7R에 대해 실시한 반응으로부터 생긴 또 다른 침전물과 합하였다. 생성된 고체를 Me-THF (5 L)에 용해하고, 물로 3회 (3 x 5 L) 세척하였다. 실란티올 수지 [Shanghai Meryer CO., LTD] (60 g)을 혼합물에 첨가하고 1.5 h 동안 환류하였다. 그 후, 생성된 혼합물을 셀라이트® 패드를 통해 여과하고 감압하에서 농축하였다. 잔사를 EtOH (5 L)에 밤새 현탁하고, 여과하고 THF (3 L)에 용해하였다. 메틸 tert-부틸에테르 (6 L)를 THF에 첨가하고 고체를 침전시켜, 여과하고, 건조하여 243 g의 화합물 1을 생성하였다.
화합물 1의 대안적인 제조 B:
디옥산 (100 mL) 중 중간체 6R (10.0 g) 및 p-톨루엔술폰산 (3.0 e.q.)의 용액을 물의 함량이 <0.1%가 될 때까지 (KF 적정에 의해 결정) 공비로 건조하였다. 그 후, 3-아미노-4-메틸벤조니트릴 (1.3 eq.)을 첨가하고 혼합물을 물의 함량이 <0.3%가 될 때까지 (KF 적정에 의해 결정) 공비로 건조하여 부피는 약 50 mL였다. 그 후, 혼합물을 HPLC로 전환을 모니터하면서 90℃에서 24시간 동안 가열하였다. 완전한 전환 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 (50 mL)을 첨가하였다. 1시간 동안 교반한 후에, 층을 분리하였다. 유기층을 약 50 mL로 농축하고 메틸 tert-부틸에테르 (100 mL)를 50℃에서 2시간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 4시간에 걸쳐 10℃로 냉각한 후, 여과하여 건조한 후 5g (HPLC로 평가하여 순도 98%)의 화합물 1을 제공하였다.
화합물 1의 재결정화:
실온에서 THF (1350 mL) 화합물 1 (270 g)의 용액에, 메틸 tert-부틸에테르 (2160 mL)를 서서히 첨가하였다. 혼합물을 여과하고 생성물을 진공하에 50℃에서 건조하여, 210 g (HPLC로 평가하여 99,4%의 순도)의 화합물 1을 황색 고체로서 획득하였다.
화합물 148의 대안적인 제조:
Figure pct00514
화합물 148은 또한 중간체 7R 및 중간체 393으로부터 출발하여 화합물 1의 대안적인 제조 A와 유사한 절차에 따라 제조하였다 (151 mg; 24%)
화합물 152의 대안적인 제조:
Figure pct00515
화합물 152는 또한 중간체 7R 및 중간체 410으로부터 출발하여 화합물 1의 대안적인 제조 A와 유사한 절차에 따라 제조하였다.
화합물 200의 제조:
Figure pct00516
1,4-디옥산 (5 mL) 중 중간체 7R (415 mg; 1 mmol), 3-아미노-5-시아노-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (285 mg; 1.5 mmol) 및 p-톨루엔술폰산 일수화물 (323 mg; 1.7 mmol)의 혼합물을 95℃에서 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액에 붓고 DCM/MeOH의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 ACN에 녹이고 침전물을 여과하고 건조하여 216 mg (47%)의 화합물 200을 생성하였다. M.P.: 260℃ (코플러(Kofler))
실시예 B3
화합물 15의 제조:
Figure pct00517
TBAF (실리카 상에 1.5 mmol/g) (1.60 g, 2.46 mmol)를 rt에서 Me-THF (15 mL) 중 중간체 57 (340.00 mg, 0.61 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. 반응이 완료되지 않았다. 또한, TBAF의 용액 (THF 중 1M) (1.00 mL, 1.00 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 종이를 통해 여과하고 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, 물, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상 NH4OH/MeOH/EtOAc/헵탄, 0.5% NH4OH, 10% MeOH, 50% EtOAc, 40% 헵탄). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 Et2O에 녹이고 침전물을 여과하고 건조하여 134 mg의 화합물 15 (50% 수율)를 얻었다. M.P. (검) = 110℃ (K).
화합물 73의 제조:
Figure pct00518
환저 플라스크에서, 중간체 253 (221.00 mg, 0.38 mmol)을 Me-THF (10.3 mL)에 희석하였다. 그 후, 용액을 0℃로 냉각하고 TBAF (실리카겔 상에 1.5mmol/g, 1.52 mL, 2.29 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 h 동안 교반하고 온도가 rt에 도달하도록 둔 후 포화 NaHCO3 용액과 DCM 사이에 분배하였다. 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM으로 다시 추출하였다. 유기층을 혼합하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사 (225 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: NH4OH/DCM/MeOH, 0.2% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM에서 1 % NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고, 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (79 mg, 44%)를 Et2O로 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 54 mg의 화합물 73 (30% 수율)을 얻었다. M.P. = 201℃ (DSC).
화합물 74의 제조:
Figure pct00519
TBAF (실리카겔 상에 1.5 mmol/g) (3.70 g, 5.57 mmol)를 Me-THF (35 mL) 중 중간체 256 (1.20 g, 1.39 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 18 h 동안 교반하였다. TBAF (THF 중 1M) (2.80 mL, 2.78 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2시간 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 종이를 통해 여과하고 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상 DCM/MeOH/NH4OH, 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM에서 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 두 번째로 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상 0.5% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM을 포함한 DCM/MeOH/NH4OH). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (520 mg, 54%)를 CH3CN/Et2O로부터 결정화하고 침전물을 여과하고 건조하여 443 mg의 화합물 74 (46% 수율)를 얻었다. M.P. = 124℃ (K).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00520
실시예 B4
화합물 7의 제조:
Figure pct00521
TFA (1.50 mL, 19.60 mmol)를 5℃에서 DCM (아밀렌로 안정화, 10 mL) 중 중간체 30 (270.00 mg, 0.51 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 CH3CN으로부터 결정화하고 침전물을 여과하고 건조하여 165 mg의 화합물 7 (75% 수율)을 얻었다. M.P.: 215℃ (DSC).
화합물 1의 대안적인 제조:
Figure pct00522
TFA (3.93 mL, 51.35 mmol)를 5℃에서 DCM (25.4 mL) 중 중간체 10R (1.16 g, 2.33 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 10% K2CO3 수용액에 붓고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (1200 mg, 황색 고체)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (불규칙 SiOH, 침전 고체, 30 g, 이동상: NH4OH/DCM/MeOH, 100% DCM에서 95% DCM 5% MeOH, 0.5% NH4OH까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 3개의 배치 (황색 분말로서 배치 1: 167 mg, 배치 2: 568 mg 및 배치 3: 253 mg)를 얻었다. 배치 2 및 3을 모아 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 IC 5 ㎛ 250 x 30 mm, 이동상: 60% CO2, 36% EtOH, 4% DCM)에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 합하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (388 mg)를 화합물 1의 다른 2개의 배치 (517 mg and 200 mg)와 합하고 CH3CN으로 녹여 1.165 g의 화합물 1 (연황색 분말)을 제공하였다.
화합물 66의 제조:
Figure pct00523
TFA (0.47 mL, 6.12 mmol)를 5℃에서 DCM (10 mL, 아밀린으로 안정화됨) 중 중간체 229 (227.00 mg, 0.41 mmol)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1 h 동안 교반하고, DCM으로 희석하고 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, 물로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 EtOH에 현탁하고 혼합물을 50℃에서 2 h 동안 가열하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 114 mg의 화합물 66 (61% 수율)을 얻었다. M.P. = 165℃ (K).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 7, 1 또는 66의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00524
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
Figure pct00528
Figure pct00529
Figure pct00530
Figure pct00531
Figure pct00532
Figure pct00533
실시예 B5
화합물 21의 제조:
Figure pct00534
DCM (3 mL) 중 중간체 85 (0.28 g, 0.29 mmol)의 용액에, TFA (3 mL)를 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하고 순수한 TFA (3 mL)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 추가 1 h 동안 교반하고 용액을 진공하에서 농축하였다. 잔사를 50℃에서 DMF (2 mL) 중 K2CO3 (0.24 g, 1.75 mmol)으로 2 h 동안 처리하였다. 반응 혼합물을 EtOAc와 물 사이에 분배하고, 유기층을 Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔사를 질량 유도 자동 정제 시스템으로 정제하였다.
실시예 B6
화합물 23의 제조:
Figure pct00535
HCl (H2O 중 3M) (2.18mL, 6.55 mmol)을 MeOH (10 mL) 중 중간체 93 (698.00 mg, 0.65 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 6 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, DCM으로 희석하고 포화 NaHCO3 용액으로 조심스럽게 중화하였다. 그 후, 몇 mL의 MeOH을 첨가하여 침전물을 용해하였다. 반응 혼합물을 분리하고 수성 층을 DCM/MeOH (9/1)로 추출하였다. 유기층을 합하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 잔사 (620 mg)를 DCM/MeOH (9/1)로 녹였다. 침전물을 여과하고 15 mL DCM/MeOH (9/1)로 다시 녹였다. 생성된 슬러리 현탁액을 rt에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고 건조하였다. 생성된 잔사 (226 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 고체 침전, 40 g, 이동상: DCM/MeOH, 98:2에서 94:6까지의 구배). 생성물 함유 분획을 농축하여 화합물 23의 2개의 배치: 배치 A (131 mg, 38% 수율) 및 배치 B (23 mg, 6% 수율)를 얻었다. 약간의 용매를 함유한 배치 A를 DCM/MeOH에 용해하고, 농축하고 CH3CN으로 녹였다. 침전물을 여과하고 건조한 후에 배치 C의 화합물 23 (112 mg)을 얻었으나 여전히 약간의 용매를 함유하였다. 마지막으로, 배치 C를 DCM/EtOH에 용해하고, 농축하고 CH3CN으로 녹였다. 침전물을 여과하고 건조하여 추가의 93 mg의 화합물 23 (27% 수율)을 제공하였다. M.P.: > 260℃ (K).
전체 수율은 33%이었다.
화합물 45의 제조:
Figure pct00536
HCl (H2O 중 3M) (1.32 mL, 3.95 mmol)을 MeOH (6.0 mL) 중 중간체 164 (269.00 mg, 0.40 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 환류에서 10 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt로 냉각하고, 10% K2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켜 주황색 분말을 제공하였다. 잔사 (220 mg)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 25 g, 고체 침전, 이동상 NH4OH/DCM/MeOH, 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 1% NH4OH, 10% MeOH, 90% DCM까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 69 mg의 황색 고체를 얻었다. 이 고체를 Et2O에 녹여 62 mg의 화합물 45 (34% 수율, 백색 분말)를 제공하였다.
M.P. = 169℃ (K).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 23 또는 45의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00537
Figure pct00538
Figure pct00539
화합물 170의 제조:
Figure pct00540
1,4-디옥산 중 4 N HCl (0.19 mL; 0.759 mmol)을 실온에서 아세토니트릴 (2.4 mL) 중 중간체 461 (84 mg; 0.152 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과하고, 아세토니트릴로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조하여 0.068 g (82%)의 화합물 170을 얻었다. MP = 207℃ (코플러).
화합물 171의 제조:
Figure pct00541
화합물 171은 중간체 464로부터 출발하여 화합물 170의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다 (235 mg; 99%; MP = 249℃, 코플러).
화합물 180의 제조:
Figure pct00542
화합물 180은 중간체 482비스로부터 출발하여 화합물 170의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다 (162 mg; 81%; MP = 194℃에서 검, 코플러).
화합물 184의 제조:
Figure pct00543
화합물 184는 중간체 487로부터 출발하여 화합물 170의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 (시클로펜틸메틸 에테르 중 HCL 3N 사용)을 사용하여 합성하였다 (223 mg; 60%; MP = 134℃에서 검, 코플러).
화합물 235의 제조:
Figure pct00544
중간체 627 (500 mg; 0.64 mmol) 및 1.4-디옥산 (20 mL)을 함유하는 환저 플라스크에 HCl 4M/디옥산 (3.5 mL; 14.01 mmol)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조 물질을 농축하고 포화 NaHCO3 용액으로 켄칭하고 DCM (2x50 mL)으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 진공하에서 농축하여 조 물질을 얻어 DCM (75%):MeOH (25%)로 용리하는 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물 함유 분획을 수집하고 용매를 증발시켜 95 mg (32%)의 화합물 235를 얻었다.
화합물 237의 제조:
Figure pct00545
화합물 237은 중간체 639로부터 출발하여 화합물 235의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 (용매로서 DCM 사용)을 사용하여 합성하였다 (123mg; 86%).
화합물 238의 제조:
Figure pct00546
화합물 238은 중간체 638로부터 출발하여 화합물 235의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 (용매로서 DCM 사용)을 사용하여 합성하였다.
실시예 B7
화합물 78의 제조:
Figure pct00547
DCM (3mL) 중 중간체 277 (227.00 mg, 0.242 mmol)의 용액에, TFA (3 mL)를 첨가하고 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 용액을 진공하에서 농축하여 주황색 오일을 얻었다. 잔사를 역상 세미-분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (C18 칼럼, 이동상: H2O + 0.1% HCO2H/CH3CN, CH3CN 중 30%에서 80%까지의 구배). 원하는 분획을 합하고 동결건조하여 32 mg의 화합물 78 (26%, 황색 고체)을 얻었다.
화합물 110의 제조:
Figure pct00548
중간체 357 (500 mg, 0.83 mmol)을 DCM (37.5 mL)에서 교반하였다. 이 용액에, TFA (12.5 ml)를 0℃에서 첨가하고 rt에서 1 h 동안 교반하였다. 생성된 반응 혼합물에, NaHCO3을 pH = 8까지 첨가하였다. 약간의 고체가 침전하여 이를 여과하여 조 생성물을 얻었다. 잔사를 분취용 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (워터스(Waters) 엑스브리지 프렙(Xbridge Prep) OBD C18　100 x 19 mm x 5 ㎛, 이동상: CH3CN/H2O (10mM NH4HCO3) 12분 내에 CH3CN 30%에서 60%까지, 이어서 2분 내에 100%의 CH3CN, 유속 = 25 mL/min). 순수한 분획을 수집하고 용매를 진공하에서 증발시켰다. 수성 층을 동결건조시켜 102 mg의 화합물 110 (24% 수율, 백색 고체)을 얻었다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하는 화합물 78 또는 110의 합성에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00549
Figure pct00550
Figure pct00551
Figure pct00552
Figure pct00553
Figure pct00554
Figure pct00555
Figure pct00556
Figure pct00557
Figure pct00558
Figure pct00559
실시예 B8
화합물 80의 제조:
Figure pct00560
HCl (H2O 중 3M) (1.72 mL, 5.16 mmol)을 EtOAc (19.3 mL) 중 중간체 281 (304.00 mg, 0.52 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 2 h 동안 교반하였다. 2 h 후에 LC/MS로 반응을 확인하였으나 전환이 나타나지 않았다. 또한, 반응을 45℃에서 밤새 가열하였다. 전환을 가속하기 위해서, 온도를 하루 더 65℃까지 상승시켰다. 반응을 완료한 후에, 생성된 혼합물을 rt로 냉각하고, 10% K2CO3 수용액에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (183 mg, 황색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: NH4OH/MeOH/DCM, 0% NH4OH, 0% MeOH, 100% DCM에서 1.5% NH4OH, 15% MeOH, 85% DCM까지의 구배). 생성물 함유 분획을 증발시켰다. 잔사 (103 mg, 황색 오일)를 역상 세미-분취용 HPLC에 의해 정제하였다 (고정상: 엑스-브릿지-C18, 5 μm 30 x 150 mm, 이동상: 40% NH4HCO3 0.5%, 60% MeOH에서 0% NH4HCO3 0.5%, 100% MeOH까지의 구배). 생성물 함유 분획을 농축하여 무색 오일을 얻었다. 잔사 (60 mg)를 Et2O로 침전하여 54 mg의 화합물 78 (21% 수율, 백색 분말)을 얻었다. M. P = 192℃ (K).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 80의 제조에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00561
Figure pct00562
Figure pct00563
실시예 B9
화합물 110의 제조:
Figure pct00564
HCl/디옥산 (4M) 중 중간체 357 (160.00 mg, 0.26 mmol)의 혼합물을 rt에서 3 h 동안 교반하였다. 혼합물을 진공하에서 증발시키고 고성능 액체 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (칼럼: 워터스 엑스브릿지 프렙 OBD C18 150 x 30, 5μm, 이동상: 물 (0.05% 수산화암모니아 v/v)/CH3CN, 10분 내에 CH3CN 33%에서 63%까지, 이어서 3분 내에 100%의 CH3CN, 25 mL/min의 유속으로). 원하는 분획을 수집하고, 용매를 진공하에서 농축하여 38 mg의 화합물 110 (28% 수율)을 얻었다.
실시예 B10
화합물 111의 제조:
Figure pct00565
TBAF (THF 중 1M) (0.59 mL, 0.59 mmol)를 Me-THF (5 mL) 중 중간체 362 (168.00 mg, 0.29 mmol)의 혼합물에 첨가하고 반응 혼합물을 rt에서 4 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 10% K2CO3 수용액에 부었다. 유기층을 가만히 따라내어, 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 CH3CN/DiPE로부터 결정화하고 침전물을 여과하고 건조하여 102 mg의 화합물 111 (76% 수율)을 얻었다. M.P. = 219℃ (K).
실시예 B11
화합물 135의 제조:
Figure pct00566
TFA (0.88 mL, 11.50 mmol)를 5℃에서 DCM (아밀린으로 안정화됨)(6 mL) 중 중간체 383 (178.00 mg, 0.34 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 97:3에서 95:5까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (98 mg)를 아키랄 SFC에 의한 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (고정상: 2-에틸피리딘 6 ㎛ 150 x 21.2 mm, 이동상: 75% CO2, 25% MeOH (0.3% iPrNH2)). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 잔사 (52 mg)를 Et2O로부터 결정화하고, 여과하고 건조하여 25 mg의 화합물 135를 얻었다 (17% 수율).
화합물 136의 제조:
Figure pct00567
TFA (0.77 mL, 10.02 mmol)를 5℃에서 DCM (아밀린으로 안정화됨) (5 mL) 중 중간체 384 (147.00 mg, 0.29 mmol)의 용액에 적가하고 반응 혼합물을 이 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10% K2CO3 수용액으로 켄칭하고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24 g, 이동상: DCM/MeOH, 97:3에서 95:5까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (44 mg)를 역상에 의해 정제하였다 (고정상: YMC-액투스 트리아트(YMC-actus Triart)-C18, 10 ㎛, 30 x 150 mm, 이동상: 60% NH4HCO3 0.2%, 40% MeOH에서 0% NH4HCO3 0.2%, 100% MeOH까지의 구배). 혼합물을 CH3CN에 녹여, 여과하고 건조시켜 24 mg의 화합물 136 (20% 수율)을 얻었다.
실시예 B12
화합물 137의 제조:
Figure pct00568
HCl (디옥산 중 4M) (8 mL; 32.24 mmol)을 실온에서 ACN (95 mL) 중 중간체 385 (3.57 g; 6.45 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 현탁액을 15분 동안 초음파 처리한 후, 침전물을 여과하고, ACN으로 세척하고 진공하에서 50℃에서 건조하여 2.92g (86%)의 화합물 137을 생성하였다, M.P.: 290℃ (DSC).
화합물 138의 제조:
Figure pct00569
HCl (디옥산 중 4M) (35.2 mL; 140.93 mmol)을 실온에서 ACN (400 mL) 중 중간체 386 (16 g; 28.19 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 그 후, 현탁액을 30분 동안 초음파 처리하였다. 침전물을 여과하고, ACN으로 세척하고 건조하여 14.21g (93%)의 화합물 138을 생성하였다.
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 137 및 138의 제조에 대해 보고된 유사한 방법을 사용하여 제조하였다.
Figure pct00570
Figure pct00571
실시예 B13
화합물 182의 제조:
Figure pct00572
물 (5 mL) 중 수산화리튬 (213 mg; 5.074 mmol)의 용액을 THF (25 mL) 중 중간체 483 (570 mg; 1.015 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 물 (2 mL) 중 수산화리튬 (213 mg; 5.074 mmol)의 용액을 다시 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 3N 수성 HCl으로 산성화하고, ACN으로 희석하고 농축하였다. 잔사를 물로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고 건조하여 402 mg (84%)의 화합물 182를 얻었다.
화합물 202의 제조:
Figure pct00573
화합물 202는 중간체 522로부터 출발하는 화합물 182의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다 (491 mg; 84%).
C. 최종 화합물의 전환
실시예 C1
화합물 125의 제조:
Figure pct00574
DIPEA (2.16 mL, 12.51 mmol)를 5℃에서 THF (4.07 mL) 및 DMF (3.88 mL)의 혼합물 중 화합물 1 (992.00　mg, 2.50 mmol), 아세트산 (0.28 mL, 5.00 mmol) 및 HATU (3.80 g, 10.01 mmol)의 혼합물에 적가하였다. 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 그 후, 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 가만히 따라내어, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사 (2 g, 황색 오일)를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 120 g, 이동상: DCM/MeOH, 100:0에서 98:2까지의 구배). 생성물 함유 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 566 mg의 첫 번째 배치의 화합물 125 (LC/MS에 근거하여 58% 순도, 황색 오일)를 얻었다. 나머지 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 두 번째 배치의 화합물 125 (800 mg, 황색 오일)를 얻었다. 이 배치를 실리카겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 다시 정제하였다 (불규칙 SiOH, 40 g, 이동상: DCM, 100%). 생성물 함유 분획을 모아 증발시켰다. 잔사 (563 mg, 황색 분말)를 CH3CN으로 녹여 393 mg의 화합물 125 (36% 수율, 황색 분말)를 제공하였다. M.P = 213℃ (K).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 125에 대해 보고된 것과 유사한 방법을 사용하여 제조하였다. 참조된 방법과 가장 관련이 있는 사소한 편차는 '질량 (mg)' 열에 추가 정보로 표시된다.
Figure pct00575
실시예 C2
화합물 129의 제조:
Figure pct00576
HCl (디옥산 중 4M) (126.00 μL, 0.50 mmol)을 5℃에서 CH3CN (20 mL) 중 화합물 1 (200.00 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하도록 두고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH3CN으로 세척하고 진공하에서 50℃에서 주말 내내 건조하여 204 mg의 화합물 129 (93% 수율)를 얻었다. M.P. = 190℃ (K).
실시예 C3
화합물 130의 제조:
Figure pct00577
수성 H2SO4 (3M) (168.00 μL, 0.50 mmol)을 5℃에서 CH3CN (20 mL) 중 화합물 1 (200.00 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하도록 두고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH3CN으로 세척하고 진공하에 50℃에서 주말 내내 건조하여 214 mg의 화합물 130 (83% 수율)을 얻었다. M.P. = 264℃ (K).
실시예 C4
화합물 131의 제조:
Figure pct00578
인산 (3M) (168.00 μL, 0.50 mmol)을 5℃에서 CH3CN (20 mL) 중 화합물 1 (200.00 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하도록 두고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, CH3CN으로 세척하고 진공하에 50℃에서 주말 내내 건조하여 228 mg의 화합물 131 (75% 수율)을 얻었다. M.P. = 174℃ (K).
실시예 C5
화합물 132의 제조:
Figure pct00579
메탄술폰산 (33.00 μL, 0.50 mmol)을 CH3CN (20 mL) 중 화합물 1 (200.00 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조하여 115 mg의 화합물 132 (46% 수율)를 얻었다. M.P. = 234℃ (K).
실시예 C6
화합물 133의 제조:
Figure pct00580
물 (0.5 mL) 중 p-톨루엔술폰산, 일수화물 (96.00 mg, 0.50 mmol)의 용액을 CH3CN (20 mL) 중 화합물 1 (200.00 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조하여 229 mg의 화합물 133 (79% 수율)을 얻었다. M.P. = 262℃ (K).
실시예 C7
화합물 134의 제조:
Figure pct00581
CH3CN (0.50 mL) 및 물 (0.50 mL) 중 말레산 (58.56 mg, 0.50 mmol)의 용액을 CH3CN (20 mL) 중 화합물 1 (200.00 mg, 0.50 mmol)의 현탁액에 적가하였다. 반응 혼합물을 rt로 가온하도록 두고 밤새 교반하였다. 침전물을 여과하고, Et2O로 세척하고 진공하에 50℃에서 건조하여 169 mg의 화합물 134 (65% 수율)를 얻었다. M.P. = 190℃ (K).
실시예 C8
화합물 143의 제조:
Figure pct00582
화합물 1 (200 mg; 0.504 mmol)을 THF (2 mL) 중 피리딘 삼산화황 (48-50%) (163 mg; 0.504 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL) 중 수산화칼륨 (28 mg; 0.504 mmol)의 용액을 첨가하고 생성된 용액을 5℃로 냉각시킨 후 아세톤을 첨가하였다. 그대로 두어 생성물을 침전시켰다. 그 후, 이를 여과하고 아세톤으로 세척하여 250 mg의 분획 A (>100%)를 생성하였다.
분획 A를 톨루엔으로 녹인 후, EtOH 및 용매를 건조 상태까지 증발시켰다. 침전물을 ACN에 녹이고, 여과하고 건조하여 233 mg의 분획 B (97%)를 생성하였다.
분획 B를 물에 현탁하고 15분 동안 교반한 후, 여과하고 건조하여 159 mg (59%)의 화합물 143을 생성하였다. M.P.: >270℃ (코플러).
화합물 144의 제조:
Figure pct00583
화합물 65 (200 mg; 0.504 mmol)를 THF (2 mL) 중 피리딘 삼산화황 (164 mg; 0.504 mmol)의 현탁액에 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 물 (0.5 mL) 중 수산화칼륨 (28 mg; 0.504 mmol)의 용액을 첨가하고 용액을 5℃로 냉각한 후 아세톤을 첨가하였다. 그대로 두어 생성물을 침전시켰다. 그 후, 이를 여과하고 아세톤으로 세척하여 249 mg의 분획 A (>100%)를 생성하였다.
분획 A를 물로 세척한 후 아세톤을 건조하여 127 mg (51%)의 화합물 144를 생성하였다.
실시예 C9:
화합물 145의 제조:
Figure pct00584
DMF (7.5 mL) 중 화합물 1 (250 mg; 0.63 mmol), 4-메틸-1-피페라진아세트산 (249 mg; 1.58 mmol), HATU (599 mg; 1.58 mmol), DIPEA (543 μL; 3.15 mmol) 및 DMAP (4 mg; 0.034 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 H2O, 이어서 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 24g; 이동상: 0.2% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM에서 0.5% NH4OH, 5% MeOH, 95% DCM까지). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 395 mg의 중간체 분획을 생성하고 이를 ACN (15 mL)에 용해하였다. 용액을 5℃로 냉각하고 HCl (디옥산 중 4M) (473 μL; 1.89 mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 3시간 동안 교반하고 침전물을 여과하고 건조하여 203 mg (54%)의 화합물 145를 생성하였다. M.P.: 216℃ 검 (코플러).
화합물 146의 제조:
Figure pct00585
화합물 146은 화합물 1 및 4-메틸-1-모르폴린 아세트산으로부터 출발하여 화합물 145의 제조에 사용된 것과 유사한 절차에 따라 제조하였다. 186℃에서 검인, 86 mg (22%)의 화합물 146 을 얻었다 (코플러).
실시예 C10
화합물 164의 제조:
Figure pct00586
디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (0.247 mL; 2.02 mmol)를 -78℃에서 THF (7 mL) 중 화합물 1 (200 mg; 0.504 mmol)의 용액에 첨가하였다. 2시간 후에, 디에틸아미노술퍼 트리플루오라이드 (0.247 mL; 2.02 mmol)를 다시 첨가하고 혼합물을 rt에서 20시간 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음에 부었다. 획득한 침전물을 여과하였다. 모층을 탄산칼륨에 의해 염기성화하고 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 용매를 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (50g, 15-40 μm, 고체 침전, 용리액: DCM/MeOH: 100/0에서 95/5까지). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켰다. 생성된 잔사 (0.05g)를 아키랄 SFC에 의해 정제하였다 (고정상: 디에틸아미노프로필 5μm 150x21.2mm, 이동상: 85% CO2, 15% MeOH). 순수한 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 0.02 g (10%)의 화합물 164를 얻었다. M.P.=194℃ (코플러).
실시예 C11
화합물 172의 제조:
Figure pct00587
DCM (0.8 mL) 중 화합물 170 (39 mg; 0.086 mmol), 프로판산 (0.095 mL; 0.0946 mmol), HATU (36 mg; 0.0946 mmol) 및 DIPEA (0.0445 mL; 0.258 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용액을 물에 붓고 DCM으로 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4으로 건조하고, 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (불규칙 SiOH, 4 g; 이동상: DCM/MeOH: 100/0에서 95/5까지). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켜 20 mg (46%)의 화합물 172를 얻었다. MP = 193℃ (코플러).
화합물 176의 제조:
Figure pct00588
화합물 176은 화합물 171로부터 출발하여 상기 화합물 172의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다 (21 mg; 20%).
화합물 181의 제조:
Figure pct00589
화합물 181은 화합물 180으로부터 출발하여 화합물 172의 제조에 사용된 것과 유사한 방법을 사용하여 합성하였다 (4 mg; 18%).
화합물 183의 제조:
Figure pct00590
화합물 183은 화합물 182로부터 출발하여 화합물 172의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 (용매: DCM/THF/DMF: 50/50/5)을 사용하여 합성하였다 (280 mg; 65%; MP = 209℃; DSC).
화합물 185의 제조:
Figure pct00591
화합물 184는 화합물 184로부터 출발하여 화합물 172의 제조에 사용된 것과 유사한 방법 (용매: DCM/THF)을 사용하여 합성하였다 (35 mg; 45%; MP = 156℃에서 검; 코플러).
화합물 203의 제조:
Figure pct00592
DCM (10 mL) 중 화합물 201 (260 mg; 0.38 mmol), 1-메틸피페라진 (63 μL; 0.57 mmol), HATU (159 mg; 0.42 mmol) 및 DIEA (265 μL; 1.52 mmol)의 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하고 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기층을 크로마본드®를 통해 여과하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 실리카겔에 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (180 mg) (불규칙 SiOH, 10g; 이동상: 0.3% NH4OH, 3% MeOH, 97% DCM에서 1.5% NH4OH, 15% MeOH, 85% DCM까지의 구배). 순수한 분획을 수집하고 건조 상태까지 증발시켰다. 잔사를 ACN으로 녹이고 침전물을 여과하고 건조하여 72 mg (36%)의 화합물 203을 생성하였다. M.P.: 294℃ (DSC).
하기 표의 화합물은 각각의 출발 물질로부터 출발하여 화합물 203의 제조에 대해 기재된 바와 유사한 방법을 사용하여 제조하였다
Figure pct00593
실시예 C12
화합물 178
Figure pct00594
및 화합물 179의 제조
Figure pct00595
화합물 178 및 화합물 179는 아키랄 SFC 정제로부터 얻었다 (고정상: 키랄팩 IC 5μm 250x20mm, 이동상: 50% CO2, 50% EtOH (0.3% iPrNH2)). 생성물 함유 분획을 혼합하고 용매를 증발시켜 각각 47 mg의 화합물 178 및 43 mg의 화합물 179를 제공하였다.
실시예 C13
화합물 201의 제조:
Figure pct00596
증류수 (2 mL) 중 LiOH.H2O (77 mg; 1.83 mmol)의 용액을 THF (10 mL) 중 화합물 8 (166 mg; 0.365 mmol)의 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 6N 수성 HCl로 산성화하고, ACN으로 희석하고 농축하였다. 잔사를 물/ACN으로부터 결정화하였다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하고 건조하여 118 mg (72%)의 화합물 201를 생성하였다. M.P.: 220℃ (검, 코플러).
화합물 202의 제조:
Figure pct00597
화합물 202는 중간체 522로부터 출발하여 화합물 501의 제조에 사용된 것과 유사한 방법에 따라 제조하였다 (491 mg; 84%).
분석 파트
LCMS(액체 크로마토그래피/질량 분광법)
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정은 LC 펌프, 다이오드-어레이(DAD: diode-array) 또는 UV 검출기 및 각각의 방법에 명시된 칼럼을 사용하여 실시하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함하였다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
칼럼으로부터의 유동물을 대기압 이온원(ion source)이 배치된 질량 분석계(MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일 동위 원소(monoisotopic) 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간.)을 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
화합물은 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명된다. 데이터 표에서 다르게 명시되지 않는다면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M+H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접 이온화될 수 없었을 경우, 부가물의 유형이 명시된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(예를 들어 Br, Cl.．)의 경우, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용한 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻었다.
이하, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector), "RT"는 실온, "BEH"는 가교 에틸실록산/실리카 하이브리드, "HSS"는 고강도 실리카(Hight Strength Silica), "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미한다.
<표> LCMS 방법 코드(유량은 mL/min으로 표현하며; 칼럼 온도(T)는 ℃로 표현하고; 실행 시간은 분으로 표현함).
Figure pct00598
Figure pct00599
Figure pct00600
융점
다수의 화합물에 대하여, DSC1(메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))을 이용하여 융점을 측정하였다. 융점을 10℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 350℃였다. 값은 피크값이다. 표에 DSC로서 표시된다.
다수의 화합물에 대하여, 선형 온도 구배를 갖는 가열 플레이트, 슬라이딩 포인터(sliding pointer) 및 섭씨온도 눈금으로 이루어진 코플러 핫 벤치(hot bench)(분석표에 (K)로 표시)를 이용하여 융점을 얻었다.
다수의 화합물에 대해서, 자동 융점 장치 WRS-2A (분석표에 WRS-2A로 표시)로 융점을 얻었다. 융점은 상온에서부터 최대 320℃까지 분당 5℃의 온도 구배로 측정하였다.
여러 가지 화합물에 대해서, 메틀러-톨레도 MP50 장치 (분석표에 MP50으로 표시)를 사용하여 융점을 얻었다. 융점은 50℃ (대기 시간 10초)에서부터 최대 300℃까지 분당 10℃의 온도 구배로 측정하였다.
<표> Co. No.는 화합물 번호를 의미하고; 체류 시간(Rt)은 분 단위이고; MP는 융점(℃)을 의미하고; dec는 분해를 의미하고; n.d.는 측정되지 않음을 의미한다.
Figure pct00601
Figure pct00602
Figure pct00603
Figure pct00604
OR
선광도(OR)를 편광계, 예를 들어, 341 퍼킨 엘머(Perkin Elmer), 오토폴(Autopol) IV 자동 편광기(Rodolph research analytical) 또는 P-2000(Jasco)로 측정한다.
비선광도(OR):
Figure pct00605
α(측정된 선광도)는 평면 편광이 질량 농도 c이고 경로 길이 l인 용액에 의해 회전되는 각도이다. 농도는 100 mL당 그램이며; 경로 길이 l은 데시미터이며 1.000 데시미터이다.
θ은 온도(℃)이고 λ는 사용된 빛의 파장이다.
달리 명시되지 않은 한, 온도는 20℃이고, 나트륨 D 라인을 사용한다(589 나노미터).
OR 데이터: 용매: DMF(명시되지 않을 경우); 온도: 20℃(명시되지 않을 경우); 파장: 589 nm((명시되지 않을 경우); 'Conc,'는 100 mL당 그램의 샘플의 농도를 의미하며; 'OR'은 선광도(비선광도)를 의미하며; 'Co. No.'는 화합물 번호를 의미한다.
Figure pct00606
Figure pct00607
SFC -MS 방법:
SFC -MS 방법의 일반 절차
이산화탄소 (CO2) 전달용의 이중 펌프 및 모디파이어 (modifier), 오토샘플러(autosampler), 칼럼 오븐, 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 다이오드 어레이 검출기로 구성된 분석용 초임계 유체 크로마토그래피(SFC)를 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 질량 분광계 (MS)가 배치된 경우, 칼럼으로부터의 유동물을 (MS)로 가져왔다. 화합물의 공칭 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 가능하게 하는 이온을 얻기 위해 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰 시간..)를 설정하는 것은 당업자의 지식 내에 있다. 적절한 소프트웨어를 사용하여 데이터 획득을 수행하였다.
<표> SFC-MS 분석 방법 (유량은 mL/분으로 표현하며; 칼럼 온도(T)는 ℃로 표현하고; 실행 시간은 분으로 표현하며; 배압(backpressure; BPR)은 bar로 표현함).
Figure pct00608
[표] SFC-MS 분석 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하며, 방법은 거울상 이성질체로서 순수한 화합물의 (SFC)MS 분석에 사용한 방법을 나타냄.
Figure pct00609
NMR
내부 중수소 락(lock)을 이용하고 역 삼중 공명(reverse triple-resonance)(1H, 13C,15N TXI) 프로브 헤드(probe head)를 갖춘 브루커 아반스(Bruker Avance) 500 III을 이용하거나 또는 내부 중수소 락을 이용하고 z 구배를 가진 역 이중 공명(1H, 13C, SEI) 프로브 헤드를 갖추고 있고 양성자에 대해 400 MHz 및 탄소에 대해 100 MHz에서 작동하는 브루커 아반스 DRX 400 분광계를 사용하여 NMR 실험을 수행하였다. 화학적 이동(δ)은 백만분율(ppm) 단위로 기록된다. J 값은 Hz로 나타낸다.
Figure pct00610
Figure pct00611
Figure pct00612
약리학적 부분
생물학적 분석 A
재조합 인간 NF - 카파B -유도 키나아제 ( NIK / MAP3K14 ) 활성 ( 알파스크린 (AlphaScreen) ® )의 자기 인산화의 억제
NIK/MAP3K14 자기 인산화 활성을 알파스크린®(αscreen) 포맷(Perkin Elmer)을 사용하여 측정하였다. 시험한 모든 화합물을 디메틸 술폭시드(DMSO)에 용해하고 분석 완충액에 추가의 희석액을 만들었다. 최종 DMSO 농도는 분석에서 1% (v/v)였다. 분석 완충액은 1mM EGTA(에틸렌 글리콜 테트라아세트산), 1mM DTT(디티오트레이톨), 0.1mM Na3VO4, 5mM MgCl2, 0.01% 트윈(Tween)® 20을 함유하는 50mM 트리스(Tris) pH 7.5이었다. 분석은 384웰 알파플레이트(Alphplate)(Perkin Elmer)에서 수행하였다. 인큐베이션은 화합물, 25μM 아데노신-5'-트리포스페이트(ATP) 및 0.2 nM NIK/MAP3K14로 이루어졌다. 인큐베이션은 GST-태그된 NIK/MAP3K14 효소의 첨가로 시작하여, 25℃에서 1h 동안 수행하고 항-포스포-IKK Ser176/180 항체를 함유하는 정지 완충액을 첨가하여 종결시켰다. 단백질 A 수용체 및 글로타티온-공여 비드를 첨가한 후 인비젼(Envision)® 멀티라벨 플레이트 리더(Multilabel Plate Reader)(Perkin Elmer)를 사용하여 판독하였다. 블랭크 샘플을 함유하는 웰에서 얻은 신호를 다른 모든 웰에서 차감하고, 대조군 대 Log10 화합물 농도의 % 억제에 대해 S자 곡선을 맞추어 IC50을 결정하였다.
생물학적 분석 B
L363 ( NIK 전위된 다발성 골수종) 세포에서 P- IKKα에 대한 화합물의 효과
시험한 모든 화합물을 DMSO에 용해하고 배양 배지에 추가의 희색액을 만들었다. 최종 DMSO 농도는 세포 분석에서 1% (v/v)였다. 인간 L363 세포(ATCC)를 글루타맥스(GlutaMax) 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 통상적으로 가습된 5% CO2 대기의 37℃에서 ml당 0.2x106 세포 - ml당 1x106 세포 밀도로 유지하였다. 세포를 다시 저밀도가 되도록 분리하여 주 2회 계대하였다. 1 mg/ml 재조합 인간 B 세포 활성화 인자(BAFF/BLyS/TNFSF13B) 25 ㎕와 함께 세포를 웰당 75 ㎕의 부피에 ml 배지당 2x106로 96 웰 플레이트(Nunc 167008)에 접종하였다. 접종된 세포를 가습된 5% CO2 대기의 37℃에서 24 h 동안 배양하였다. 약물 및/또는 용매를 최종 부피 120 ㎕가 되도록 첨가하였다(20 ㎕). 2h 후 처리 플레이트를 인큐베이터에서 꺼내어 30 ㎕ 5x 용해 완충액을 첨가한 다음 4℃에서 10분 동안 플레이트 진탕기에서 진탕하여 세포 용해를 수행하였다. 이 인큐베이션이 끝나면 용해된 세포를 4℃에서 800 x g에서 20분간 원심분리하고 항-토끼 항체로 코팅된 메조스케일(Mesoscale) 플레이트에서 샌드위치 면역 분석법을 수행하여 P-IKKα수준에 대해 용해액을 분석하였다. 한 실험 내에서, 각 처리에 대한 결과는 2개의 중복 웰의 평균값이었다. 초기 스크리닝 목적을 위해, 화합물을 8지점 희석 곡선(연속 1:3 희석액)을 사용하여 시험하였다. 각 실험에 대해, 대조군(MG132 및 BAFF를 함유하나 시험 약물을 함유하지 않음) 및 블랭크 인큐베이션(MG132 및 BAFF 및 10μM ADS125117을 함유(완전한 억제를 제공하는 것으로 알려진 시험 농도임))를 병행하여 시행하였다. 블랭크 인큐베이션 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. IC50을 결정하기 위해서 S자 곡선을 대조군 P-IKKα 수준 대 Log10 화합물 농도의 % 억제의 플롯에 맞추었다.
주: 시료 237과 238은 최대 최고 농도 823 nM에서 시험하였다.
생물학적 분석 C
JJN -3 ( NIK 전위) 및 KMS12 -BM ( NIK WT) 다발성 골수종 세포에서 항증식 활성의 결정
시험한 모든 화합물을 DMSO에 용해하고 배양 배지에 추가의 희색액을 만들었다. 최종 DMSO 농도는 세포 증식 분석에서 0.3% (v/v)였다. 셀타이터-글로(CellTiter-Glo) 세포 생존도 분석 키트(Promega)를 사용하여 생존도를 평가하였다. 인간 JJN-3 및 KMS12-BM 세포(DSMZ)를 2 mM L-글루타민, 및 10% 소 태아 혈청(PAA)이 보충된 RPMI 1640 배지에서 배양하였다. 세포를 통상적으로 가습된 5% CO2 대기의 37℃에서 현탁 세포로서 유지하였다. 세포를 0.2x106/ml의 접종 밀도로 주 2회 계대하였다. 검은색의 조직 배양 처리된 96웰 플레이트(Perkin Elmer)에 세포를 접종하였다. 플레이팅에 사용된 밀도는 전체 부피 135 ㎕ 배지 중 웰 당 15000 (JJN3)에서 20000 (KMS12BM) 세포 범위였다. 약물 및/또는 용매(15 ㎕)를 150㎕의 최종 부피에 첨가하였다. 96시간 처리 후, 인큐베이터에서 플레이트를 꺼내 약 10분 동안 실온으로 평형이 되도록 하였다. 75 ㎕ 셀타이터-글로 시약을 각 웰에 첨가한 후 덮고(Perkin Elmer Topseal) 플레이트 진탕기에서 10분간 진탕하였다. 발광은 HTS 탑카운트(Topcount)(Perkin Elmer)에서 측정하였다. 한 실험 내에서, 각 처리에 대한 결과는 2개의 중복 웰의 평균값이었다. 초기 스크리닝 목적으로, 화합물을 9지점 희석 곡선(연속 1:3 희석액)을 사용하여 시험하였다. 각각의 실험에서, 대조군(약물을 함유하지 않음) 및 블랭크 인큐베이션(화합물 첨가시 판독되는 세포 함유)을 병행하여 시험하였다. 블랭크 값을 모든 대조군 및 샘플 값에서 차감하였다. 각 샘플에 대해, 세포 성장의 평균 값(상대적 광단위)을 대조군 세포 성장의 평균값의 백분율로서 표현하였다.
상기 분석에서 본 발명의 화합물에 대한 데이터는 표 A에 제공한다(표의 값은 화합물의 모든 배치에 대한 모든 측정값의 평균값이다). ('nc'는 계산되지 않음을 의미함)
<표 A>
Figure pct00613
Figure pct00614
Figure pct00615
Figure pct00616
Figure pct00617
Figure pct00618
예상 조성물 실시예
이들 실시예 전체에 걸쳐 사용된 "활성 성분"(a.i.)은 임의의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태를 포함한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물; 특히, 예시된 화합물들 중 어느 하나에 관한 것이다. 본 발명의 제제에 대한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
인산이칼슘 20 mg
락토스 30 mg
활석 10 mg
스테아린산 마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg이 되게 하는 양
2. 현탁액
수성 현탁액은 각 밀리리터가 1 내지 5 mg의 활성 성분, 50 mg의 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml이 되게 하는 물을 함유하도록 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사액
비경구 조성물은 1.5%(중량/부피)의 활성 성분을 0.9% NaCl 용액 또는 물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에서 교반하여 제조한다.
4. 연고
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴 알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 석유 젤리(white petroleum) 15 g
물 100 g이 되게 하는 양
이 실시예에서, 활성 성분은 동량의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동량의 예시된 임의의 화합물로 대체될 수 있다.

Claims (18)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물, 이의 호변 이성질체 또는 입체 이성질체 형태, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염 또는 용매화물:
    Figure pct00619
    화학식 (I)
    상기 식에서,
    R1은 C1- 4알킬을 나타내며;
    R2는 C1- 6알킬, 또는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
    Y는 CR4 또는 N을 나타내며;
    R4는 수소 또는 할로를 나타내며;
    R5는 할로, Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
    R6a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R6b는 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4알킬; -OH 및 -NR16aR16b로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -OH 및 -S(=O)2-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬을 나타내며;
    R7은 수소, C1- 4알킬, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -P(=O)2-OH, -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1, 또는 -C1- 4알킬-Het3b를 나타내며;
    R8a는 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R8b는 수소, C1- 4알킬, 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
    R9는 C1- 6알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
    R16a 및 R16b는 각각 독립적으로 수소, C1- 4알킬 또는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
    R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1- 4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1- 4알킬; C2- 6알케닐; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; C2- 6알키닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
    R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R21은 3,6-디히드로-2H-피란-4-일 또는 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐을 나타내며, 여기서 1,2,3,6-테트라히드로-4-피리디닐은 N-원자 상에서 C1- 4알킬 또는 C3-6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴; 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 이종원자를 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1, 2 또는 3개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴 또는 상기 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1-4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 및 Het8은 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 및 Het8은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00620
    화학식 (b-1)
    (b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 Het7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; -C1- 4알킬-Het8; 할로, -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
    R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
    R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, -S(=O)(=N-R20b)-C1-4알킬, C3-6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
    Ar1은 1개의 히드록시로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Het3a, Het3b, Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며;
    Figure pct00621
    화학식 (c-1)
    (c-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬 또는 C3- 6시클로알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 (c-1)은 1 또는 2개의 고리 C-원자 상에서 할로, C1- 4알킬, 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11a, R14a, R14c, R15a, R17a 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 -C(=O)-C1-4알킬; 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타내며;
    R20a 및 R20b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 -OH 및 -O-C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
    p는 1 또는 2를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서,
    Y는 CR4를 나타내며;
    R5는 Het3a, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
    R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4알킬; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 -O-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1- 4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬; 1개의 R18로 치환된 C1-4알킬; C2-6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00622
    화학식 (b-1)
    (b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11b는 수소; Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C1-4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
    R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 할로, -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서,
    R5는 할로, -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
    R6a는 수소를 나타내며;
    R6b는 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내며;
    R7은 수소, -C1- 4알킬-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1-4알킬-Ar1을 나타내며;
    R8a는 수소를 나타내며;
    R8b는 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
    R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬; 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알케닐; 및 1개의 R13으로 치환된 C2- 6알키닐로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, Het1g, Het7 및 Het8은 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH 및 할로로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00623
    화학식 (b-1)
    (b-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬 및 Het7로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, C1- 4알킬, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11b는 Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; -C1- 4알킬-Het8; 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
    R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
    Ar1은 페닐을 나타내며;
    Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00624
    화학식 (c-1)
    (c-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    R14b, R14d, R15b, R17b 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; -C(=O)-C1- 4알킬; -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1-4알킬; 또는 -S(=O)2-C1-4알킬을 나타내는 것인 화합물.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R5는 -NR6aR6b, 또는 -OR7을 나타내며;
    R6a는 수소를 나타내며;
    R6b는 -C(=O)-C1- 4알킬; 또는 -S(=O)2-C1- 4알킬을 나타내며;
    R7은 수소, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, 또는 -(C=O)-CH(NH2)-C1- 4알킬-Ar1을 나타내며;
    R9는 C1-4알킬, 또는 -NH2, -COOH, 및 Het6으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬을 나타내며;
    R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; C3- 6시클로알킬; -O-C3- 6시클로알킬; Het1a; -O-Het1b; R18; -P(=O)-(C1-4알킬)2; -NH-C(=O)-C1- 4알킬; -NH-C(=O)-Het1g; 1, 2 또는 3개의 할로 원자로 치환된 C1- 4알킬; 1, 2 또는 3개의 -OH 치환기로 치환된 C1- 4알킬; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    R10은 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
    R18은 1, 2 또는 3개의 N-원자를 함유하는 5원 방향족 고리를 나타내며; 여기서 상기 5원 방향족 고리는 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het1b, Het1e, 및 Het1g는 각각 독립적으로, 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b, Het1e, 및 Het1g는 O 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬 및 C3- 6시클로알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 1 또는 2개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00625
    화학식 (b-1)
    (b-1)은 1개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴, 또는 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 임의로 함유하는 융합된, 스피로 및 가교된 사이클을 포함하는 N-결합된 6원 내지 11원 비시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (b-1)이 1 또는 2개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 1 또는 2개의 N-원자는 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 시아노, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11b는 Het1e; C1- 4알킬; -C1- 4알킬-Het5; 1, 2 또는 3개의 OH 치환기로 치환된 C1-4알킬; 또는 할로 및 -OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 C3- 6시클로알킬을 나타내며;
    R13은 -O-C1- 4알킬, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3- 6시클로알킬, Het1d, 또는 -C(=O)-Het1f를 나타내며;
    R12는 -OH, -O-C1- 4알킬, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, Ar2, 또는 Het1c를 나타내며;
    Ar1은 페닐을 나타내며;
    Ar2는 1개의 C1- 4알킬로 임의로 치환된 페닐을 나타내며;
    Het5, Het6 및 Het1f는 각각 독립적으로 하기 화학식 (c-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00626
    화학식 (c-1)
    (c-1)은 O 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (c-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 추가의 N-원자는 C1-4알킬로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11a, R14a, R14c, R15a, 및 R19a는 각각 독립적으로 수소 또는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R14b, R14d, R15b, 및 R19b는 각각 독립적으로 수소; C1- 4알킬; C3- 6시클로알킬; 또는 1개의 -O-C1- 4알킬로 치환된 C1- 4알킬을 나타내는 것인 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Y는 CR4를 나타내며;
    R4는 수소를 나타내며;
    R5는 -OR7을 나타내며;
    R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
    R9는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -O-C3- 6시클로알킬; -O-Het1b; -NH-C(=O)-Het1g; 및 1개의 R13으로 치환된 C1-4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
    R10은 -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
    Het1g는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1g는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het1b는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1b는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1개의 고리 C-원자 상에서 1개의 할로 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00627
    화학식 (b-1)
    (b-1)은 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며,
    여기서 (b-1)은 1개의 C-원자 상에서 1개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
    R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
    R11a는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R4는 수소를 나타내며;
    R5는 -OR7을 나타내며;
    R7은 수소 또는 -C(=O)-R9를 나타내며;
    R9는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R3은 할로; 시아노; C1- 6알킬; -O-C1- 4알킬; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1- 4알킬; -O-C1-4알킬-R12; -NH-C(=O)-Het1g; 및 1개의 R13으로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내며;
    R10은 -NR11aR11b 또는 Het2를 나타내며;
    Het1g는 임의의 이용 가능한 고리 탄소 원자를 통해 화학식 (I)의 분자의 나머지에 부착되는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며, 상기 Het1g는 1 또는 2개의 N-원자를 함유하며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1-4알킬 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00628
    화학식 (b-1)
    (b-1)은 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며,
    여기서 (b-1)은 1개의 C-원자 상에서 1개의 -OH 치환기로 임의로 치환될 수 있으며;
    R11b는 C1- 4알킬을 나타내며;
    R13은 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
    R12는 -O-C1- 4알킬을 나타내며;
    R11a는 수소를 나타내는 것인 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    R2는 1개의 R5로 치환된 C1- 6알킬을 나타내며;
    R4는 수소를 나타내며;
    R5는 -OR7을 나타내며;
    R7은 수소를 나타내며;
    R3은 할로; 시아노; 및 C1- 6알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환기로 치환된 페닐을 나타내는 것인 화합물.
  8. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 메틸을 나타내며;
    R2는 메틸 또는 -CH2-OH를 나타내는 것인 화합물.
  9. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 -OR7을 나타내며;
    R7은 수소를 나타내는 것인 화합물.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Het1a, Het1c 및 Het1d는 각각 독립적으로, O, S, S(=O)p 및 N으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은, 가능한 경우, 1 또는 2개의 고리 N-원자 상에서 C1- 4알킬, C3- 6시클로알킬, 및 -OH 및 -O-C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개의 치환기로 치환된 C1- 4알킬로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 치환기로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 상기 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 -OH, 할로, C1- 4알킬, 시아노, -C(=O)-C1- 4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), 및 -N(C1- 4알킬)2로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Het2는 하기 화학식 (b-1)의 헤테로시클릴을 나타내며:
    Figure pct00629
    화학식 (b-1)
    (b-1)은 O, S, S(=O)p 및 N으로부터 선택되는 1개의 추가의 이종원자를 임의로 함유하는 N-결합된 4원 내지 7원 모노시클릭 포화 헤테로시클릴을 나타내며;
    여기서 (b-1)이 1개의 추가의 N-원자를 함유할 경우, 상기 N-원자는 C1- 4알킬로 임의로 치환될 수 있고;
    여기서 (b-1)은 1, 2 또는 3개의 고리 C-원자 상에서 할로, -OH, 시아노, C1-4알킬, -O-C1- 4알킬, -NH2, -NH(C1- 4알킬), -N(C1- 4알킬)2, 및 C1- 4알킬-OH로 이루어진 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환될 수 있는 것인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 하기로부터 선택되는 화합물, 이의 호변 이성질체 및 입체 이성질체 형태, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 부가 염, 및 용매화물:
    Figure pct00630

    Figure pct00631

  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 및 약학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인 화합물.
  17. 제14항에 있어서, 암의 예방 또는 치료에 사용하기 위한 것인 약학 조성물.
  18. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 온혈 동물에서 세포 증식 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
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