EA037358B1 - Новые замещённые производные цианиндолина в качестве nik-ингибиторов - Google Patents

Новые замещённые производные цианиндолина в качестве nik-ингибиторов Download PDF

Info

Publication number
EA037358B1
EA037358B1 EA201891687A EA201891687A EA037358B1 EA 037358 B1 EA037358 B1 EA 037358B1 EA 201891687 A EA201891687 A EA 201891687A EA 201891687 A EA201891687 A EA 201891687A EA 037358 B1 EA037358 B1 EA 037358B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
het
substituted
group
heterocyclic radical
Prior art date
Application number
EA201891687A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201891687A9 (ru
EA201891687A1 (ru
Inventor
Ян Стэнсфилд
Оливье Алексис Жорж Керолль
Виржини Софи Понселе
Герхард Макс Гросс
Эдгар Якоби
Льевен Меерпоель
Януш Йозеф Кулаговский
Калум Маклеод
Самюэль Эдвард Манн
Саймон Ричард Грин
Джордж Хинд
Original Assignee
Янссен Фармасьютика Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Янссен Фармасьютика Нв filed Critical Янссен Фармасьютика Нв
Priority claimed from PCT/EP2017/051150 external-priority patent/WO2017125530A1/en
Publication of EA201891687A1 publication Critical patent/EA201891687A1/ru
Publication of EA201891687A9 publication Critical patent/EA201891687A9/ru
Publication of EA037358B1 publication Critical patent/EA037358B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Abstract

Изобретение относится к фармацевтическим агентам, пригодным для лечения и/или профилактики млекопитающего, и, в частности, к ингибиторам индуцируемой сигнальным путем NF-B киназы (NIK - известной также как MAP3K14), пригодным для лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные заболевания, метаболические расстройства и аутоиммунные заболевания. Изобретение предусматривает также фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и применение таких соединений или фармацевтических композиций для профилактики или лечения заболеваний, опосредованных NF-B-индуцирующей киназой (NIK), таких как рак, B-клеточная неоплазия и гематологическое злокачественное новообразование.

Description

Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим агентам, используемым для терапии и/или профилактики заболеваний у млекопитающих, и, в частности, к ингибиторам индуцируемой сигнальным путем NF-кВ киназы (NIK - известна также как МАРЗК14), подходящим для лечения заболеваний, таких как рак (в частности, В-клеточные злокачественные опухоли, включающие лейкоз, лимфомы и миеломы), воспалительные заболевания, метаболические расстройства, включая ожирение и диабет, и аутоиммунные заболевания. Данное изобретение относится также к фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения, и к применению таких соединений или фармацевтических композиций для профилактики или лечения заболеваний, таких как рак, воспалительные заболевания, метаболические расстройства, включая ожирение и диабет, и аутоиммунные заболевания.
Сведения о предшествующем уровне техники
Настоящее изобретение относится к фармацевтическим агентам, используемым для терапии и/или профилактики у млекопитающих и, в частности, к ингибиторам NF-KB-индуцируемой киназы (NIK - известна также как МАРЗК14), подходящим для лечения заболеваний, таких как рак и воспалительные заболевания. Ядерный фактор каппаВ (NF-кВ) представляет собой транскрипционный фактор, регулирующий экспрессию различных генов, участвующих в иммунном ответе, клеточной пролиферации, адгезии, апоптозе и онкогенезе (карциногенезе). NF-кВ-зависимая транскрипционная активация жестко регулирует сигнальный путь путем последовательных событий, включающих фосфорилирование и разрушение белков. NIK представляет собой серин/треонин киназу, которая регулирует NF-кВ сигнальный путь активации. Существуют два NF-kB сигнальных пути, канонический и неканонический. NIK необходима для неканонического сигнального пути, где она фосфорилирует IKKa, приводя к частичному протеолизу р100; высвобождая р52, который затем гетеродимеризуется с RelB, транслоцируется в ядро и опосредует экспрессию генов. Неканонический сигнальный путь активируется только небольшим количеством лигандов, таких как лиганды CD40, В-клеточный активирующий фактор (BAFF), лиганды β рецептора лимфотоксина и TNF-подобный слабый фактор апоптоза (TWEAK), и было показано, что NIK требуется для активации сигнального пути этими лигандами. Вследствие своей ключевой роли экспрессия NIK жестко регулируется.
В нормальных нестимулируемых условиях количество белка NIK очень невелико, это объясняется его взаимодействием с рядом факторов, ассоциированных с рецептором TNF (TRAF2 и TRAF3), которые представляют собой убиквитинлигазы и приводят к разрушению NIK. Полагают, что, когда неканонический сигнальный путь стимулируется лигандами, активированные рецепторы конкурируют за TRAFs, диссоциируя комплексы TRAF-NIK и увеличивая тем самым количество NIK (Thu и Richmond, Cytokine Growth F.R. 2010, 21, 213-226).
Исследования показали, что блокирование NF-кВ сигнального пути в раковых клетках может вызвать остановку пролиферации клеток, их гибель и делает их более восприимчивыми к действию других противораковых терапевтических агентов. Показана роль NIK в патогенезе как гематологических злокачественных новообразований, так и солидных опухолей.
Сигнальный путь NF-кВ разрегулирован во множественных миеломах вследствие ряда различных генетических аномалий, которые приводят к вовлечению канонического и неканонического сигнальных путей (Annuziata et al. Cancer Cell 2007, 12, 115-130; Keats et al. Cancer Cell 2007, 12, 131-144; Demchenko et al. Blood 2010, 115, 3541-3552). Образцы, отобранные у пациентов с миеломой, часто характеризуются повышенным уровнем активности NIK. Это может быть обусловлено хромосомальной амплификацией, транслокациями (которые приводят к белкам NIK, которые имеют потерянные связывающие домены TRAF), мутациями (в TRAF-связывающем домене NIK) или потерей TRAF функциональных мутаций. Исследователи показали, что клеточные линии миелом могут быть зависимыми от NIK при пролиферации; в этих клеточных линиях, если активность NIK понижена или shRNA (шРНК), или ингибированием соединения, это приводит к нарушению сигнального пути NF-кВ и к индукции клеточной гибели (Annuziata 2007).
Подобным образом мутации в TRAF и повышенные уровни NIK были также обнаружены в образцах, отобранных у пациентов с лимфомой Ходжкина (HL). Как и в предыдущем случае, пролиферация клеточных линий, отобранных у пациентов с HL, является чувствительной к ингибированию функции NIK как shRNA, так и соединениями (Ranuncolo et al. Blood First Edition Paper, 2012, DOI 10.1182/blood2012-01-405951).
Уровни NIK увеличены также в Т-клетках взрослых пациентов с лейкозом (ATL) и таргетирование NIK shRNA уменьшало рост ATL 1 N vivo (Saitoh et al. Blood 2008, 111, 5118-5129).
Было показано, что слитый онкобелок API2-MALT1, образованный при повторяющейся транслокации t(11;18)(q21;q21) в лимфоидной ткани слизистых оболочек (MALT), индуцирует протеолитическое разрушение NF-кВ-индуцирующей киназы (NIK) в аргининовом остатке 325. Разрушение NIK генерирует С-концевой фрагмент NIK, который сохраняет активность киназы и является стойким к протеасомальной деградации (из-за потери TRAF-связывающего участка). Наличие этой процессированной NIK приводит к конститутивному неканоническому сигнальному пути NF-kB, улучшенной В-клеточной адгезии
- 1 037358 и устойчивости к апоптозу. Таким образом, применение ингибиторов NIK может представлять собой новый подход к лечению трудно поддающейся лечению t(11;18)-положительной MALT-лимфомы (Rosebeck et al. Science 2011, 331, 468-472).
NIK аберрантно аккумулируется в диффузных клетках большой диффузной В-клеточной лимфомы (DLBCL) вследствие конститутивной активации В-клеточного фактора активации (BAFF) при взаимодействии с аутохтонным (повсеместным) лигандом стимулятора В-лимфоцитов (BLyS). NIK аккумуляция в линиях клеток DLBCL человека и в образцах опухоли пациентов означает, что конститутивная активация NIK киназы, вероятно, является ключевым сигнальным механизмом, вовлеченным в аномальную пролиферацию опухолевых клеток лимфомы. Изучение роста показало, что применение shRNA для ингибирования экспрессии белка NIK киназы в GCB- и АВС-подобных DLBCL клетках замедляло рост клеток лимфомы 1 N vitro; подразумевается, что NIK-индуцированная активация сигнального пути NFкВ играет значительную роль в пролиферации клеток DLBCL (Pham et al. Blood 2011, 117, 200-210).
Недавно потеря функциональных мутаций в TRAF3 была охарактеризована в клетках DLBCL человека и собаки (Bushell et al., Blood 2015, 125, 999-1005).
Сходные мутации в неканоническом сигнальном пути NFkB (TRAF2, TRAF3, NIK, BIRC3) были также обнаружены в устойчивых к действию ибрутиниба клеточных линиях лимфомы из мантийной зоны (Rahal et al., Nat Med 2014, 1, 87-92).
Как уже упоминалось, роль NIK в пролиферации опухолевых клеток не ограничивается гематологическими клетками, имеются данные, что уровень белка NIK стабилизируется в некоторых клетках поджелудочной железы и, как видно при пролиферации кровяных клеток, эти раковые клетки поджелудочной железы восприимчивы к лечению с помощью siRNA NIK (Nishina et al. Biochem. Bioph. Res. Co. 2009, 388, 96-101). Конститутивная активация сигнального пути NF-кВ предпочтительно участвует в пролиферации клеток рака молочной железы базально-подобного подтипа, включая повышенные уровни белка NIK в конкретных линиях (Yamamoto et al. Cancer Sci. 2010, 101, 2391-2397). Метод тканевых матриц при анализе экспрессии NIK в тканях меланомы выявил, что наблюдалось статистически значимое усиление экспрессии NIK при сравнении с доброкачественной тканью. Более того, технология с применением shRNA была использованы для нокдауна NIK, полученные обедненные NIK клеточные линии меланомы характеризовались уменьшенной пролиферацией, усиленным апоптозом, отсроченным прогрессированием клеточного цикла и пониженным ростом опухолей в модели мышиного ксенотрансплантата (Thu et al. Oncogene 2012, 31(20), 2580-92). Масса данных показала, что NF-кВ часто конститутивно активируется в образцах тканей и клеточных линий немелкоклеточного рака легкого. Истощение NIK при иРНК-индуцированном апоптозе влияло на эффективность безъякорного роста клеток NSCLC.
Кроме того, исследования показали, что NF-кВ регулирует экспрессию многих генов, вовлеченных в воспаление, и что сигнальный путь NF-кВ является постоянно активным при многих воспалительных заболеваниях, таких как ревматоидный артрит, воспалительное заболевание кишечника, сепсис и другие болезни. Таким образом, фармацевтические агенты, способные к ингибированию NIK и при этом прерывающие сигнальный путь NF-кВ, могут иметь терапевтическое преимущество при лечении заболеваний и расстройств, для которых наблюдается чрезмерная активация сигнального пути NF-кВ.
Разрегулированная активность NF-кВ связана с воспалением и раковым заболеванием толстой кишки, и было показано, что мыши с дефицитом NLRP12 были очень восприимчивы к раку толстой кишки, вызванному колитом или связанному с наличием колита. В этом контексте исследования показали, что NLRP12 функционирует как отрицательный регулятор сигнального пути NF-кВ при его взаимодействии и регуляции NIK и TRAF3 и как контрольная точка критически важных сигнальных путей, ассоциированных с воспалением и опухолеобразованием, связанным с воспалением (Allen et al. Immunity 2012, 36, 742-754).
Фактор некроза опухоли (TNF)-a секретируется в ответ на стимулирующее действие воспаления при таких заболеваниях, как ревматоидный артрит и воспалительное заболевание кишечника. В ряде опытов с эпителиальными клетками толстой кишки и с эмбриональными фибробластами TNF-α опосредует и апоптоз, и воспаление, стимулируя воспалительный каскад по неканоническому сигнальному пути активации NF-кВ, приводя к увеличенному ядерному RelB и р52. TNF-α индуцировал убиквитинирование TRAFs, который взаимодействует с NIK, приводя к появлению повышенных уровней фосфо-NIK (Bhattacharyya et al. J Biol. Chem. 2011, 285, 39511-39522).
Воспалительные ответы являются ключевым компонентом хронической обструктивной болезни легких ХОБД (COPD), было показано, что NIK играет ключевую роль в ухудшении заболевания, следующего за инфекцией, вызванной нетипируемыми грамотрицательными бактериями Hemophilus influenza (Shuto et al. PNAS 2001, 98, 8774-8779). Аналогично, сигаретный дым (CS) содержит многочисленные реакционноспособные кислород/азотсодержащие вещества, реакционноспособные альдегиды и хиноны, которые считаются одной из наиболее важных причин патогенеза хронических воспалительных заболеваний легких, таких как COPD и рак легкого. Повышенные уровни NIK и р-IKKa наблюдались в периферических отделах легких курильщиков и пациентов с ХОБД (COPD). Кроме того, было показано, что эндогенная NIK рекрутируется в сайты промотора провоспалительных генов для индуцирования по- 2 037358 сттрансляционной модификации гистонов, модифицируя при этом профили экспрессии генов в ответ на CS или TNFa (Chung et al. PLoS ONE 2011, 6(8): e23488. doi:10.1371/journal.pone.0023488). Скрининг шРНК был использован в 1 N vitro модели индуцированной окислительным стрессом гибели клеток (как модель ХОБД (COPD)) для исследования, поддающегося воздействию лекарственных средств геномной библиотеки шРНК человека с целью идентификации генов, которые модулируют клеточный ответ на стресс. NIK был одним из генов, идентифицированных при этом скрининге в качестве потенциального нового терапевтического агента, нацеленного на модуляцию эпителиального апоптоза при хронических заболеваниях легких (Wixted et al. Toxicol. 1 N Vitro 2010, 24, 310-318).
Пациентов с диабетом может беспокоить ряд дополнительных проявлений, связанных с воспалением. Одним из таких проявлений является сердечно-сосудистое заболевание, было показано, что имеются повышенные уровни p-NIK, р-IKK-a/e и р-IKB-a в тканях диабетической аорты (Bitar et al. Life Sci. 2010, 86, 844-853). Подобным образом было показано, что NIK регулирует провоспалительные ответы почечных проксимальных канальцевых эпителиальных клеток по механизму с участием TRAF3. Это показывает роль активации неканонического сигнального пути NF-кВ в модуляции диабетиндуцированного воспаления в почечных канальцевых эпителиальных клетках (Zhao et al. Exp. Diabetes Res. 2011, 1-9). Та же группа исследователей показала, что NIK играет критическую роль в активации неканонического сигнального пути NF-KB, индуцировавшего стойкость к инсулину скелетных мышц 1 N vitro, свидетельствуя, что NIK может быть важной терапевтической мишенью для лечения резистентности к инсулину, ассоциированной с воспалением при ожирении и диабете 2 типа (Choudhary et al. Endocrinology 2011, 152, 3622-3627).
NF-кВ является важным компонентом как аутоиммунной системы, так и разрушения костей при ревматоидном артрите (RA). Мыши, у которых отсутствует функциональная NIK, не имеют периферических лимфатических узлов, дефектных В- и Т-клеток и нарушенного активатора рецептора NF-кВ лиганд-стимулированного остеокластогенеза. Aya et al. (J. Clin. Invest. 2005, 115, 1848-1854) исследовали роль NIK на мышиных моделях воспалительного артрита, используя Nik-/- мышей. Модель артрита с переливанием сыворотки была инициирована предварительно образовавшимися антителами и требовала только интактных систем нейтрофилов и комплемента у реципиентов. В то время как Nik-/-мыши имеют воспаление, эквивалентное воспалению у Nik+/+ контрольных мышей, у них наблюдались значительно меньше развившийся периартикулярный остеокластогенез и меньшая эрозия костей. В противоположность этому Nik-/- мыши были полностью резистентными к антиген-индуцированному артриту (AIA), который требует презентации интактного антигена и функционирования лимфоцитов, но не лимфоидных узлов. Кроме того, перенос Nik+/+ спленоцитов или Т-клеток Rag2-/- мышам придавал восприимчивость к AIA, в то время как перенос Nik-/-клеток этого не придавал. Nik-/- мыши были также резистентными к генетической спонтанной форме артрита, генерированной у мышей, экспрессирующих и KRN Тклеточный рецептор, и H-2g7. Та же группа исследователей применяла трансгенных мышей с ОСклеточной экспрессией NIK с ее отсутствующим связывающим доменом TRAF3 (NT3) для того, чтобы показать, что конститутивная активация NIK вызывает повышенный остеокластогенез и резорпцию костей в базисных условиях и в ответ на воспалительные раздражители (Yang et al. PLoS ONE 2010, e15383. doi:10.1371/journal.pone.0015383). Таким образом, эта группа пришла к выводу, что NIK является важной в иммунных и костно-деструктивных компонентах воспалительного артрита и представляет собой возможную терапевтическую мишень при этих заболеваниях.
Была также выдвинута гипотеза, что манипулирование уровнями NIK в Т-клетках может иметь терапевтическое значение. Снижение активности NIK в Т-клетках может значительно улучшить аутоиммунные ответы и аллогенные иммунные ответы, например GVHD (при реакции трансплантат против хозяина), и отторжение трансплантата без выведения из строя иммунной системы, как это делают ингибиторы канонической активации NF-kB.
В заявке WO 2003030909 описано получение 2- и 4-аминопиридинов, N-замещенных бициклическим кольцом, для применения в качестве ингибиторов киназ при лечении раковых заболеваний.
В заявке WO 2002079197 описаны 4-арилзамещенные 2-пиримидинамины и 2-пиридинамины, пригодные в качестве ингибиторов c-Jun N-концевых киназ (JNK) и других протеинкиназ.
Описание изобретения
Настоящее изобретение относится к новым соединениям формулы (I)
их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4αлкил;
- 3 037358
R2 обозначает С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4 или N;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает галоген, Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или C1-4алкил;
R6b обозначает водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил; -C(=O)-C1-4алкил; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-С1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -S(=О)2-С1-4алкила;
R7 обозначает водород, С1-4алкил, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -Р(=О)2-ОН, -(C=O)-CH(NH2)-С1-4алкил-Ar1 или -C1-4алкил-Het3b;
R8a обозначает водород или С1-4алкил;
R8b обозначает водород, C1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя, тремя атомами галогена; -О-С1-4алкила-К/2; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя, тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одним, двумя, тремя заместителями -ОН; C1-4алкила, замещенного одним R13; С1-4алкила, замещенного одним R18; C2-6алкенила; С2-6алкенила, замещенного одним R13; C2-6алкинила и С2-6алкинила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и С3-6циклоалкила;
R21 обозначает 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, причем 1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил может быть необязательно замещенным у атома N С1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранные из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спиро- и мостиковые циклы, содержащие один, два или три гетероатома, независимо выбранные из О, S, S(=O)p и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -C1-4алкила; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклил или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил могут быть необязательно замещенными у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 и Het8 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, С3-6циклоалкила и C1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -O-C1-4алкила; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, C1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
- 4 037358
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
где в случае, когда (b-1) содержит один иди два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из Cl-4алкила, С3-6циклоалкила и Het7; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(Сl-4алкила), -N(Сl-4алкила)2 и C1-4алкила-ОН;
R11b обозначает водород; Het1e; С1-4алкил; -С1-4алкил-Het5; -С1-4алкил-Het8; C1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -O-C1-4алкuла;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1d или -C(=O)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С^алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4алкил, -S(=О)(=N-R20b)-С1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N;
причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным С1-4алкилом или С3-6циклоалкилом; и (с-1) может быть необязательно замещенным у одного или двух кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила или С3-6циклоалкила;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкuл;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-C1-4алкuла; -С(=О)-С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила или -S(=O)2-С1-4алкuла;
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкuл; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
р обозначает 1 или 2;
и его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или сольвату.
Настоящее изобретение относится также к фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль или его сольват и фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент.
Кроме того, данное изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его сольвату для применения в качестве медицинского средства и к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его сольвату для применения для лечения или профилактики ракового заболевания, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и метаболических расстройств, таких как диабет или ожирение.
Согласно конкретному варианту данное изобретение относится к соединению формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его сольвату для применения при лечении или профилактике гематологических злокачественных образований или солидных опухолей (солидного рака).
Согласно конкретному варианту указанное гематологическое злокачественное образование выбрано из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы Ходжкина, Т-клеточного лейкоза, карциномы мочевого пузыря.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), его фармацевти- 5 037358 чески приемлемой аддитивной соли или его сольвату в комбинации с дополнительным фармацевтическим агентом для применения при лечении или профилактики ракового заболевания, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и метаболических расстройств, таких как диабет или ожирение.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения фармацевтической композиции по изобретению, характеризующемуся тем, что фармацевтически приемлемый носитель тщательно перемешивают с терапевтически эффективным количеством соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его сольвата.
Данное изобретение относится также к продукту, содержащему соединение формулы (I), его фармацевтически приемлемую аддитивную соль или его сольват, и дополнительный фармацевтический агент, в качестве комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения при лечении или профилактике ракового заболевания, воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний и метаболических расстройств, таких как диабет или ожирение.
Кроме того, данное изобретение относится к способу лечения или профилактики клеточного пролиферативного заболевания у теплокровного животного, который включает введение указанному животному эффективного количества соединения формулы (I), его фармацевтически приемлемой аддитивной соли или его сольвата, или фармацевтической композиции или комбинации, определение которых дано в данной заявке.
Некоторые соединения по изобретению могут подвергаться метаболизму с получением более активной форме 1 N vivo (пролекарства).
Подробное описание изобретения
Термин гало или галоген, используемый в данной заявке, обозначает фтор, хлор, бром и йод.
Приставка Сх-у (где х и у обозначают целые числа), используемая в данной заявке, относится к количеству атомов углерода в данной группе. Так, группа С1-6алкил содержит от 1 до 6 атомов углерода, группа С3-6циклоалкил содержит от 3 до 6 атомов углерода и т.д.
Термин С1-4алкил, используемый в данной заявке для указания группы или части группы, обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, используемый в данной заявке, имеющий от 1 до 4 атомов углерода, такой как метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, вторбутил, трет-бутил и т.п.
Термин 1-6алкил, используемый в данной заявке для указания группы или части группы, обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, используемый в данной заявке, имеющий от 1 до 6 атомов углерода, такой как группы, определенные для С1-4алкила, и н-пентил, нгексил, 2-метилбутил и т.п.
Термин С2-6алкенил, используемый в данной заявке для указания группы или части группы, обозначает линейный или разветвленный углеводородный радикал, используемый в данной заявке, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий углерод-углерод двойную связь, такой как, без ограничения, этенил, пропенил, бутенил, пентенил, 1-пропен-2-ил, гексенил и т.п.
Термин С2-6алкинил, используемый в данной заявке для указания группы или части группы, обозначает линейный или разветвленный углеводородный радикал, используемый в данной заявке, имеющий от 2 до 6 атомов углерода и содержащий углерод-углерод тройную связь.
Термин С3-6циклоалкил, используемый в данной заявке для указания группы или части группы, обозначает линейный или разветвленный насыщенный углеводородный радикал, используемый в данной заявке, имеющий от 3 до 6 атомов углерода, такой как циклопропил, циклобутил, циклопентил или циклогексил.
В общем, где бы в данной заявке ни использовался термин замещенный, он означает, если не указано или не следует из контекста иное, что один или более атомов водорода, в частности, от 1 до 4 атомов водорода, предпочтительнее, от 1 до 3 атомов водорода, еще более предпочтительно 1 или 2 атома водорода, еще более предпочтительно 1 атом водорода, у атома или радикала, указанных в выражении со словом замещенный, замещены выбранной указанной группой, при условии, что не превышается нормальная валентность и что замещение приводит к химически стабильному соединению, то есть соединению, которое является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до приемлемой степени чистоты и получение на его основе терапевтического агента.
Комбинация заместителей и/или переменных разрешается только в том случае, если такие комбинации приводят к химически стабильным соединениям. Термин стабильное соединение означает, что это соединение является достаточно прочным, чтобы выдержать выделение из реакционной смеси до приемлемой степени чистоты и получение на его основе терапевтического агента.
Специалисту в данной области известно, что термин возможно замещенный означает, что атом или радикал, указанные в выражении, содержащем термин возможно замещенный, могут быть или не быть замещенными (это означает замещенный или незамещенный соответственно).
Когда фрагмент содержит два или более заместителей, они могут, где это возможно и если не указано или не следует из контекста иное, замещать атомы водорода у одного и того же атома или они могут замещать атомы водорода у разных атомов этого фрагмента.
- 6 037358
Специалисту в данной области ясно, что если не указано или не следует из контекста иное, заместитель у гетероциклической группы может замещать атом водорода у кольцевого атома углерода или у кольцевого гетероатома (например, атом водорода у атома азота может быть замещен заместителем), например, в насыщенных гетероциклических группах или в 5-членных ароматических кольцах, как указано в определении R18.
С(О) или С(=О) обозначает карбонильную группу.
S(=O)2 или SO2 обозначает сульфонильную группу.
Специалисту ясно, что -S(=O)(=N-R20a)-C1-4αлкил соответствует формуле о и ----S—С-| _4 алкил %20а
В контексте данного изобретения термин насыщенный означает полностью насыщенный2', если не указано иное.
Het1a, Het1c и Het1d могут быть присоединены к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода или азота в зависимости от ситуации, если не указано иное.
5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N, как указано в определении R18, может быть присоединено к остальной части молекулы формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода или азота в зависимости от ситуации, если не указано иное.
Понятно, что в случае, если насыщенная циклическая группа замещена у двух кольцевых атомов углерода одним заместителем, в обоих фрагментах, связанных с атомами углерода, заместители находятся в насыщенной циклической группе (один заместитель у каждого атома углерода).
Понятно, что в случае, если насыщенная циклическая группа замещена у двух кольцевых атомов углерода двумя заместителями, в четырех фрагментах, связанных с атомами углерода, заместители находятся в насыщенной циклической группе (два заместителя у каждого атома углерода).
Понятно, что в случае, если насыщенная циклическая группа замещена у трех кольцевых атомов углерода двумя заместителями, в шести фрагментах, связанных с атомами углерода, заместители находятся в насыщенной циклической группе (два заместителя у каждого атома углерода).
Понятно, что в случае, если насыщенная циклическая группа замещена у двух кольцевых атомов N заместителями, два заместителя, связанные с атомом азота, находятся в насыщенной циклической группе (один заместитель у каждого атома N).
Ясно, что насыщенная циклическая группа может, где это возможно, содержать заместители у обоих атомов углерода и азота, если не указано иное или иное не следует из контекста.
В контексте настоящего изобретения бициклические насыщенные гетероциклические группы включают конденсированные, спироконденсированные и мостиковые насыщенные гетероциклы.
Конденсированные бициклические группы представляют собой два цикла, которые содержат два общих атома и связь между этими атомами.
Бициклические спиросоединения представляют собой два цикла, которые соединены у одного ато ма.
Мостиковые бициклические группы представляют собой два цикла, которые содержат более двух общих атомов.
Примеры N-присоединенных 6-11-членных конденсированных бициклических групп включают, но без ограничения,
и т.д.
Примеры N-присоединенных 6-11-членных конденсированных спиробициклических насыщенных гетероциклических групп включают, но без ограничения,
и т.д.
Примеры N-присоединенных 6-11-членных конденсированных мостиковых бициклических насыщенных гетероциклических групп включают, но без ограничения,
и т.д.
- 7 037358
Специалисту в данной области очевидно, что определение Het1a, Het1c и Het1d включает также Сприсоединенные бициклы, присоединенные к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода.
Следует иметь в виду, что в соответствии с любым из вариантов примерные бициклические насыщенные гетероциклические группы, описанные выше, могут быть необязательно замещены, где это возможно, у атомов углерода и/или атомов азота.
Неограничивающие примеры 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклических групп, содержащих один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N (как указано в определении Het1a, Het1c и Het1d), показаны ниже
и т.д.
В соответствии с любым из вариантов каждая из этих групп может быть необязательно замещенной, где это возможно, у атомов углерода и/или азота.
Неограничивающие примеры 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклических групп, присоединенных к остальной части молекулы формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода (С-присоединенных) и содержащих один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N (как указано в определении Het1b, Het1e, Het1g,Het4, Het7 и Het8), показаны ниже
и т.д.
В соответствии с любым из вариантов каждая из этих групп может быть необязательно замещена, где это возможно, у атомов углерода и/или азота.
Неограничивающие примеры 4-7-членных моноциклических насыщенных гетероциклических групп, необязательно содержащих один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N (как указано в определении (b-1) и (с-1)), показаны ниже
и т.д.
В соответствии с любым из вариантов каждая из этих групп может быть необязательно замещена, где это возможно, у атомов углерода и/или азота
Неограничивающие примеры 5-членных ароматических колец, содержащих один, два или три атома N, как указано в определении R18, показаны ниже
и т.д.
В соответствии с любым из вариантов каждая из этих групп может быть необязательно замещена, где это возможно, у атомов углерода и/или азота.
Когда заместители представлены химическими структурами, — означает связь, которой они присоединены к остальной части молекулы соединения формулы (I).
Линии, (такие как ---), соединяющие с кольцевыми системами, показывают, что связь может соединять заместитель с любым из подходящих кольцевых атомов.
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой структурной составляющей, каждое ее определение является независимым.
- 8 037358
Когда любая переменная встречается более одного раза в любой формуле (например, в формуле (I)), каждое ее определение является независимым.
Термин субъект, используемый в данной заявке, относится к животному, предпочтительно млекопитающему (например, к кошке, собаке, примату или человеку), более предпочтительно к человеку, который является или был объектом лечения, наблюдения или эксперимента.
Термин терапевтически эффективное количество, используемый в данной заявке, означает, что это количество активного соединения или фармацевтического агента, которое вызывает биологический или медицинский отклик в тканевой системе у животного или человека, которые являются объектами медицинской помощи исследователя, ветеринара, врача или клинициста, приводит к облегчению или купированию симптомов заболевания или расстройства, подвергавшихся лечению.
Термин композиция охватывает продукт, содержащий конкретные ингредиенты в конкретных количествах, а также любой продукт, который получается непосредственно или косвенно, при комбинации конкретных ингредиентов в конкретных количествах.
Термин лечение, используемый в данной заявке, относится ко всем процессам, где может быть замедление, прерывание, остановка или прекращение развития заболевания, но вовсе не обязательно указывает на полное исчезновение всех симптомов.
Термин соединение (ия) по (данному) изобретению или соединение (ия) для (данного) изобретения, используемый в данной заявке, означает, что он включает соединения формулы (I) и их фармацевтически приемлемые аддитивные соли и сольваты.
Используемая в данной заявке любая химическая формула со связями, показанными только в виде сплошной черты, а не в виде клиновидных или пунктирных линий, или показанная другим образом как имеющая особую конфигурацию (например, R, S) вокруг одного или более атомов, означает любой возможный стереоизомер или смесь двух или более стереоизомеров.
Ранее и далее в этой заявке термин соединение (ия) формулы (I) означает, что он включает таутомеры данного соединения и его стереоизомерные формы.
Термины стереоизомеры, стереоизомерные формы или стереохимически изомерные формы выше и ниже в данной заявке используются как взаимозаменяемые.
Настоящее изобретение включает все стереоизомеры соединений по изобретению или в виде чистых стереоизомеров, или в виде смеси двух или более стереоизомеров.
Энантиомеры представляют собой стереоизомеры, представляющие собой зеркальные отражения друг друга, не совмещаемые в пространстве. Смесь 1:1 пары энантиомеров является рацематом или рацемической смесью.
Атропизомеры (или атропоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые имеют особенную пространственную конфигурацию, образующуюся из-за ограниченного вращения вокруг простой связи вследствие больших стерических препятствий. Все атропоизомерные формы соединений формулы (I) включены в объем данного изобретения.
Диастереомеры (или диастереоизомеры) представляют собой стереоизомеры, которые не являются энантиомерами, то есть они не являются зеркальными отражениями.
Если соединение содержит двойную связь, заместители могут быть в Е- или Z-конфигурации.
Заместители у двухвалентных циклических насыщенных или частично насыщенных радикалов могут иметь или цис-, или транс-конфигурацию; например, если соединение содержит дизамещенную циклоалкильную группу, такие заместители могут иметь цис- или транс-конфигурацию.
Следовательно, настоящее изобретение включает энантиомеры, атропизомеры, диастереомеры, рацематы, Е-изомеры, Z-изомеры, цис-изомеры, транс-изомеры или их смеси, где это возможно с химической точки зрения.
Значение всех этих терминов, то есть энантиомеров, атропизомеров, диастереомеров, рацематов, Еизомеров, Z-изомеров, цис-изомеров, транс-изомеров или их смесей, хорошо известно специалистам в данной области.
Абсолютная конфигурация обозначается в соответствии с системой Кана-Ингольда-Прелога (CahnIngold-Prelog). Конфигурация у асимметричного атома обозначается или R, или S. Разделенные стереоизомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света. Например, разделенные энантиомеры, абсолютная конфигурация которых не известна, могут быть обозначены (+) или (-) в зависимости от направления, в котором они вращают плоскость поляризации света.
Когда конкретный стереоизомер идентифицирован, это означает, что указанный стереоизомер по существу является чистым, то есть он ассоциирован менее чем с 50%, предпочтительно менее чем с 20%, более предпочтительно менее чем с 10%, еще более предпочтительно менее чем с 5%, в особенности менее чем с 2% и наиболее предпочтительно менее чем с 1% других стереоизомеров. Таким образом, когда, например, соединение формулы (I) обозначено как (R), это означает, что соединение по существу не содержит (S)-изомера; когда, например, соединение формулы (I) обозначено как Е, это означает, что соединение по существу не содержит Z-изомера; когда, например, соединение формулы (I) обозначено как цис-, это означает, что соединение по существу не содержит транс-изомера.
- 9 037358
Некоторые из соединений формулы (I) могут также существовать в виде их таутомерных форм. Такие формы, если они могут существовать, хотя не указаны явно в формуле (I) выше, включены в объем данного изобретения. Таким образом, одно соединение может существовать как в стереоизомерной, так и в таутомерной форме.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли включают соли присоединения кислот и соли присоединения оснований. Такие соли могут быть получены обычными средствами, например, по реакции свободной кислоты или свободного основания с одним или более эквивалентами соответствующей кислоты или основания, необязательно в среде растворителя или в среде, в которой соль не растворяется, с последующим удалением указанного растворителя или указанной среды с применением стандартных методов (например, в вакууме, сушкой при замораживании или фильтрованием). Соли могут быть также получены путем обмена противоиона соединения по изобретению в виде соли с другим противоионом, например, с использованием подходящей ионообменной смолы.
Фармацевтически приемлемые аддитивные соли, указанные выше или ниже в данной заявке, включают соли терапевтически активных нетоксичных кислоты и основания, которые способны образовать соединения формулы (I) и их сольваты.
Подходящие кислоты включают, например, неорганические кислоты, такие как галогенводородные кислоты, например соляная или бромистоводородная кислота, серная, азотная, фосфорная и подобные кислоты; или органические кислоты, такие как, например, уксусная, пропановая, гидроксиуксусная, молочная, пировиноградная, щавелевая (то есть этандиовая), малоновая, янтарная (то есть бутандиовая кислота), малеиновая, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, метансульфокислота, этансульфокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, цикламовая, салициловая, п-аминосалициловая, памовая и подобные кислоты. Солевые формы могут быть превращены обработкой соответствующим основанием в свободное основание.
Соединения формулы (I) и их сольваты, содержащие кислый протон, могут быть превращены в их нетоксичную соль металла или соль присоединения амина путем обработки соответствующими органическими и неорганическими основаниями.
Соответствующие аддитивные соли оснований включают, например, соли аммония, соли щелочных и щелочноземельных металлов, например соли лития, натрия, калия, магния, кальция и т.п., соли с органическими основаниями, например первичными, вторичными и третичными аминами, такими как метиламин, этиламин, пропиламин, изопропиламин, четыре изомера бутиламина, диметиламин, диэтиламин, диэтаноламин, дипропиламин, диизопропиламин, ди-н-бутиламин, пирролидин, пиперидин, морфолин, триметиламин, триэтиламин, трипропиламин, хинуклидин, пиридин, хинолин и изохинолин; бензатин, N-метил-D-глюкамин, соли гидрабамина и соли с аминокислотами, такими как, например, аргинин, лизин и т.п. Такая солевая форма может быть превращена в свободную кислую форму путем обработки кислотой.
Термин сольват относится к формам присоединения растворителей, а также к их солям, которые способны образовывать соединения формулы (I). Примерами таких форм присоединения растворителей являются, например, гидраты, алкоголяты и т.п.
Соединения по изобретению, полученные способами, описанными ниже, могут быть синтезированы в виде смесей энантиомеров, в частности, конкретных рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого с применением следующих известных методов разрешения. Метод разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) и их фармацевтически приемлемых солей и сольватов включает жидкостную хроматографию с использованием хиральной стационарной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут также быть получены из соответствующих стереохимически чистых изомерных форм соответствующих исходных веществ, при условии, что реакция проходит стереоспецифически. Предпочтительно, если желателен конкретный стереоизомер, синтезировать указанное соединение стереоспецифическими способами получения. Эти способы используют преимущественно энантиомерно чистые исходные вещества.
Настоящее изобретение охватывает также изотопно меченные соединения по изобретению, которые идентичны описанным в данной заявке соединениям, но один или более атомов в них замещены атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличающиеся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемых в природе.
Все изотопы и смеси изотопов любого конкретного атома или элемента, указанных в данной заявке, входят в объем данного изобретения, они могут быть природного происхождения или полученными синтетическими способами, или распространенными в природе или в изотопно обогащенной форме. Примеры изотопов, которые могут быть введены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора и йода, такие как 2Н, 3Н, C. 13С, 14С, 13N, 15O, 17О, 18О, 32Р, 33Р, 35S, 18F, 36Cl, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br и 82Br. Предпочтительно, когда радиоактивный изотоп выбран из группы, состоящей из 2Н, 3Н, 11C и 18F. Более предпочтительно, когда радиоактивный изотоп является 2Н. В частности, в объем настоящего изобретения включены дейтерированные соединения.
Некоторые изотопно меченные соединения по изобретению (например, меченные 3Н и 14С) подхо- 10 037358 дят для проведения анализов распределения соединения в тканях субстрата. Меченные тритием (3Н) и углеродом-14 (14С) изотопы полезны из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение тяжелыми изотопами, такими как дейтерий (то есть 2Н), могут обеспечить некоторые терапевтические преимущества, вытекающие из большей метаболической стабильности (например, повышенного 1 N vivo периода полувыведения или уменьшенных требований к режиму дозирования) и, следовательно, в некоторых обстоятельствах могут быть предпочтительными. Позитронно-активные изотопы, такие как 15О, 13N, 11C и 18F, пригодны для позитронно-эмиссионной томографии (PET) для исследования занятости рецептора субстратом.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), указанной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или С1-4алкил;
R6b обозначает водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил; -C(=O)-C1-4алкил; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-C1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -S(=О)2-С1-4алкила;
R7 обозначает водород, С1-4алкил, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -Р(=О)2-ОН, -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкил-Ar1 или -C1-4алкил-Het3b;
R8a обозначает водород или С1-4алкил;
R8b обозначает водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -О-С1-4алкила-К12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; C1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; С1-4алкила, замещенного одним R18; С2-6алкенила; С2-6алкенила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и С3-6циклоалкила;
R21 обозначает 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, причем 1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил может быть необязательно замещенным у атома N C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, содержащие один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов азота заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С14алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и C1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, C1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-C1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1c, Het1g и Het4, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1c, Het1g и Het4 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может
- 11 037358 быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, С3-6циклоалкила и
C1-4алкила, С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и
-O-C1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, C1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
где в случае, когда (b-1) содержит один иди два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными С1-4алкилом, и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила), -N(С1-4алкила)2 и C1-4алкила-ОН;
R11b обозначает водород; Het1e; С1-4алкил; -C1-4алкил-Het5; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила; или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1dили -C(=O)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С^алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4алкил,
-S(=О)(=N-R20b)-С1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклил формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N;
причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным С1-4алкилом или С3-6циклоалкилом; и (с-1) может быть необязательно замещенным у одного или двух кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила или С3-6циклоалкила;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород; C1-4алкил; С3-6циклоалкил; или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила;
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкил; С3-6циклоалкил или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
р обозначает 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4 или N;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает галоген, Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или C1-4алкил;
R6b обозначает водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил; -C(=O)-C1-4алкил; -S(=O)2-C1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и
- 12 037358
-S(=О)2-С1-4алкила;
R7 обозначает водород, С1-4алкил, -С1-4алкuл-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH,-P(=O)2-OH,
-(С=О)-СН(ПН2)-С1-4алкил-Аг1 или -С1-4алкил-Het3b;
R8a обозначает водород или C1-4алкил;
R8b обозначает водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -О-С1-4алкила, -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -S(=О)(=N-R20a)-С1-4алкuла; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -О-С1-4алкила-И12; С3-6-циклоалкила; -О-С3-6-циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя, тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя, тремя группами -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; С1-4алкила, замещенного одним R18; С2-6алкенила; C2-6 алкенила, замещенного одним R13; C2-6алкинила и C2-6алкинила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N, при этом указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и С3-6циклоалкила;
R21 обозначает 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, при этом 1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил может быть замещенным у атома N C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
при этом указанная 4-7-членная моноциклическая гетероциклическая группа может быть необязательно замещена, где это возможно, у одного иди двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, С3-6циклоалкила; и C1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
и при этом указанная 4-7-членная моноциклическая гетероциклическая группа может быть необязательно замещена у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(C1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -O-C1-4алкuла;
и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(C1-4алкила)2;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
где в случае, когда (b-1) содержит один иди два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, С3-6циклоалкила и Het7; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила), -N(С1-4алкила)2 и C1-4алкила-ОН;
- 13 037358
R11b обозначает водород; Het1e; С1-4алкил; -С1-4алкил-Het5; -С1-4алкил-Het8; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила; или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и
-O-С1-4алкила;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1dили -C(=O)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4алкил,
-S(=O)(=N-R20b)-C1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N; причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
и где (с-1) может быть необязательно замещенным у одного или двух кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила или С3-6циклоалкила;
R11a, R14a, ri4c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; -С(=О)-С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила или -S(=О)2-С1-4алкила;
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
р обозначает 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкuл, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или С1-4алкил;
R6b обозначает водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; -S(=O)2-C1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -S(=О)2-С1-4алкила;
R7 обозначает водород, С1-4алкил, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH,-Р(=О)2-ОН, -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкил-Ar1 или -С1-4алкuл-Het3b;
R8a обозначает водород или C1-4алкuл;
R8b обозначает водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -O-C1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C1-4алкила-R12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; C1-4алкила, замещенного одним R13; С1-4алкила, замещенного одним R18; C2-6алкенила и C2-6алкенила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -O-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила;
- 14 037358
R21 обозначает 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, при этом 1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил может быть необязательно замещен у атома N С1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членную моноциклическую гетероциклическую группу, содержащую один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
при этом указанная 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного иди двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и C1-4алкuла, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
и при этом 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, C1-4алкuла, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e и Het1g, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1e и Het1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, C1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из-ОН и -O-C1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы и необязательно содержащий один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; и где в случае, когда (b-1) содержит один иди два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными C1-4алкилом;
где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила), -N(С1-4алкила)2 и C1-4алкила-ОН;
R11b обозначает водород; Het1e; С1-4алкил; -С1-4алкил-Het5; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и С1-4алкила;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6циклоалкил, Het1dили-С(=О)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-С1-4алкил,
-S(=О)(=N-R20b)-С1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним C1-4алкилом;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклическую группу формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N; причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
и где (с-1) может быть необязательно замещенным у одного или двух кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена,
- 15 037358
С1-4алкила или С3-6циклоалкила;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или С1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или
С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и
-О-С1-4алкила;
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
р обозначает 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4 или N;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает галоген, Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или C1-4алкил;
R6b обозначает водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; -C(=O)-Het4; -S(=O)2-С1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -S(=О)2-С1-4алкила;
R7 обозначает водород, С1-4алкил, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -Р(=О)2-ОН, -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкил-Ar1 или C1-4алкил-Het3b;
R8a обозначает водород или С1-4алкил;
R8b обозначает водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -O-C1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -O-C1-4алкил-R12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; С1-4алкила, замещенного одним R18; С2-6алкинила и С2-6алкинила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -O-C1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещено одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила;
R21 обозначает 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, при этом 1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил может быть необязательно замещенным у атома N C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, содержащие один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; О, S, S(=O)p и N;
при этом указанная 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или 611-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещены, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила; и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -O-C1-4aлкилa; и при этом указанная 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или 611-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещены у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним заместителем, который независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -C(=O)-C1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 и Het8 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и
- 16 037358
N;
где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -C(=O)-C1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
где в случае, если (b-1) содержит один или два дополнительных гетероатома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещены заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила, С3-6циклоалкила и Het7; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним заместителем, который независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила), -N(С1-4алкила) и C1-4алкила-ОН;
R11b обозначает водород; Het1e; С1-4алкил; -С1-4алкил-Het5; -С1-4алкил-Het8; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -O-С1-4алкила,;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1dили -C(=O)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-O-C1-4алкил,
-S(=О)(=N-R20b)-О-С1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N;
причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным С1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
и (с-1) может быть необязательно замещенным у одного или двух кольцевых атомов С одним заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила или С3-6циклоалкила;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; -С(=О)-С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила или -S(=О)2-С1-4алкила;
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород; C1-4алкил; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
р обозначает 1 или 2;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород или галоген;
- 17 037358
R5 обозначает Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или С1-4алкил;
R6b обозначает водород или С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; -С(=О)-Het4; -S(=O)2-С1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным их группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из ОН и-S(=O)2-C1-4алкила;
R7 обозначает водород, C1-4алкил, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH,-Р(=О)2-ОН, -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкил-Ar1 или -С1-4алкил-Het3b;
R8a обозначает водород или C1-4алкил;
R8b обозначает водород, C1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает C1-4алкил, или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным их группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4aлкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -О-С1-4алкила-К?2; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; R21; -P(=O)-(C1-4алкил)2; -NH-С(=O)-С1-4алкил; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; С1-4алкила, замещенного одним R18; С2-6алкенила и С2-6алкенила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила;
R21 обозначает 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, при этом 1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил может быть необязательно замещен у атома N C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, содержащие один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; О, S, S(=O)p и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещены, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -O-C1-4алкила;
и при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными у одного, двух или трех кольцевых атомов N заместителем, который независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический гетероциклический радикал или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН, галогена, C1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e, Het1g и Het4, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанные Het1b, Het1e, Het1g и Het4 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
причем указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух атомов N заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из -ОН, галогена, C1-4алкила, циано, -C(=O)-C1-4алкила, -ОС1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2;
- 18 037358
Het2 обозначает гетероциклическую группу формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклил, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
где в случае, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными C1-4алкилом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех атомов С одним заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, -C(=O)-Cl-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(Сl-4алкила), -N(Сl-4алкила)2 и С1-4алкил-ОН;
R11b обозначает водород; Het1e; C1-4алкил; C1-4алкил-Het5; C1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, C3-6циклоалкил, Het1dили-C(=O)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-O-C1-4алкил,
-S(=O)(=N-R20b)-O-C1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
(c-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N;
причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом; и (c-1) может быть необязательно замещенным у одного или двух кольцевых атомов С одним заместителем, который независимо выбран из группы, состоящей из галогена, C1-4алкила или С3-6циклоалкила;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкил, С3-6циклоалкил или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила;
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкил, С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
р обозначает 1 или 2;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям или их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-4алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4 или N;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает галоген, -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или С1-4алкил;
R6b обозначает водород; С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил;-S(=О)2-С1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из группы, состоящей из -ОН и -S(=О)2-С1-4алкила;
R7 обозначает водород; С1-4алкил, C1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -Р(=О)2-ОН или -(C=O)-CH(NH2)-С1-4алкил-Ar1;
R8a обозначает водород или С1-4алкил;
R8b обозначает водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает С1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2 и -СООН;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый
- 19 037358 из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -O-C1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -О-С1-4алкила-К12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NR17aR17b; C1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; С2-6алкинила и С2-6алкинила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил или -NR11aR11b;
R11b обозначает водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-C1-4алкила;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b или С3-6циклоалкил,
R12 обозначает -ОН, -О-С^алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-O-C1-4алкил, -S(=О)(=N-R20b)О-С1-4алкил, С3-6циклоалкил или Ar2;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним C1-4алкилом;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород; C1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; -С(=О)-С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -C(=O)-C1-4алкила; или -S(=О)2-С1-4алкила;
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород; С1-4алкил; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из-ОН и -О-С1-4алкила;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5; Y обозначает CR4; R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород или C1-4алкил;
R6b обозначает водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; -S(=O)2-C1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и S(=O)2-C1-4алкил;
R7 обозначает водород, С1-4алкил, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -Р(=О)2-ОН или -(C=O)-CH(NH2)-С1-4алкил-Ar1;
R8a обозначает водород или С1-4алкил;
R8b обозначает водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2 и -СООН;
R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкил или С3-6циклоалкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; -О-С1-4алкила-К12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; -Р(=О)-(С1.4алкила)2; -NH-C(=O)-C1-4алкила; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; C1-4алкила, замещенного одним R13; C2-6алкенила и С2-6алкенила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил или -NR11aR11b;
R11b обозначает водород; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из галогена, -ОН и -О-C1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила;
R13 обозначает-О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b или С3-6циклоалкил,
R12 обозначает -ОН, -О-С^алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=О)2-С1-4алкил,
-S(=О)(=N-R20b)-С1-4алкил, С3-6циклоалкил или Ar2;
Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
R11a, R14a, ri4c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -ОС1-4алкила;
- 20 037358
R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -ОС1-4алкила;
и их фармацевтически приемлемым солям и сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4 или N;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород;
R6b обозначает -С(=О)-С1-4алкил или -S(=O)2-С1-4алкил;
R7 обозначает водород, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH или -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкилAr1;
R8a обозначает водород;
R8b обозначает С3-6циклоалкил;
R9 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К?2; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-C(=O)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; C1-4алкила, замещенного одним R13; С2-6алкенила, замещенного одним R13; и С2-6алкинила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; при этом указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенныма у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним иди двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, -О-С1-4алкила и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанные Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила;
и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и галогена;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые кольца, необязательно содержащие один или два дополнительных атома N;
где в случае, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и Het7; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, циано, С1-4алкила и С1-4алкила-ОН;
R11b обозначает Het1e; С1-4алкил; -С1-4алкил-Het5; -С1-4алкил-Het8, С1-4алкил, замещенный одной,
- 21 037358 двумя или тремя группами ОН; или С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -ОН;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1dилu -C(=O)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=О)2-С1-4алкил, С3-6циклоалкил,
Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним C1-4алкилом;
Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N; где в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом;
R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород; С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила; или -S(=О)2-С1-4алкила;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4; R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает -NR6aR6b или -OR7;
R6a обозначает водород;
R6b обозначает -С(=О)-С1-4алкил или -S(=О)2-С1-4алкил;
R7 обозначает водород, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH или -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкил-Ar1;
R9 обозначает C1-4алкил или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-C1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-C(=O)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; и C1-4алкила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; при этом указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов N заместителем, который независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним -О-С1-4алкилом;
и где 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из-ОН, галогена, C1-4алкила, -О-C1-4алкила и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e и Het1g, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанные Het1b, Het1e и Het1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила;
и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями -ОН;
- 22 037358
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые кольца, необязательно содержащие один или два дополнительных атома N;
где в случае, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными C1-4алкuлом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, циано и С1-4алкила-ОН;
R11b обозначает Het1e; Cl-4алкил; -Cl-4алкил-Het5; Cl-4алкuл, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН; или С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -ОН;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1d, или -C(=O)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=О)2-С1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним C1-4алкuлом;
Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N;
где в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом;
R11a, R14a, R14c, R15a и d R19a, каждый независимо, обозначают водород или C1-4алкил;
R14b, R14d, R15b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или C1-4алкuл, замещенный одним -О-C1-4алкuлом;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород или галоген;
R5 обозначает-OR7;
R7 обозначает водород или-С(=О)-В9;
R9 обозначает C1-4алкил;
R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К?2; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-C(=O)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; C1-4алкuла, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; и С1-4алкила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов N заместителем, который независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним -О-С1-4алкилом;
и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из-ОН, C1-4алкила, -О-C1-4алкила и -N(С1-4алкила)2;
Het1b, Het1e и Het1g, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный
- 23 037358 гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанные Het1b, Het1e и Het1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила;
и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями -ОН;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный атом N, или N-присоединенный 6-11членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые кольца, необязательно содержащие один или два дополнительных атома N;
где в случае, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными C1-4алкилом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, циано и C1-4алкила-ОН;
R14b, R14d, R15b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или C1-4алкил, замещенный одним -О-C1-4алкилом;
R11b обозначает Het1e; С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН; или С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -ОН;
R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, С3-6циклоалкил, Het1d или-С(=О)-Het1f;
R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=О)2-С1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
Ar1 обозначает фенил;
Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним C1-4алкилом;
Het1f обозначает гетероциклический радикал формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N;
где в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом;
R11a, R14a, r14c и R15a, каждый независимо, обозначают водород или С1-4алкил;
R14b, R14d, R15b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, C1-4алкил или С3-6циклоалкил;
и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
R9 обозначает C1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем -NH2;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К12; -О-С3-6циклоалкила; -О-Het1b; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g и C1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -NR11aR11b или Het2;
Het1g обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанный Het1g содержит один или два атома N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал мо- 24 037358 жет быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атома N заместителем С1-4алкил;
Het1b обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанный Het1b содержит один или два атома N; при этом указанный 4-7-членный насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атома N C1-4алкилом; и где указанный 4-7-членный насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у кольцевого атома С одним атомом галогена;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный насыщенный гетероциклический радикал;
при этом (b-1) может быть необязательно замещенным у одного атома С одной группой -ОН;
R11b обозначает С1-4алкил;
R13 обозначает -О-C1-4алкил,
R12 обозначает -О-C1-4алкил;
R11a обозначает водород;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
R9 обозначает C1-4алкил;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-И12; -NH-C(=O)-Het1g и С1-4алкила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -NR11aR11b или Het2;
Het1g обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанный Het1g содержит один или два атома N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атома N заместителем С1-4алкил;
Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал;
где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного атома С одной группой -ОН;
R11b обозначает C1-4алкил;
R13 обозначает -О-С1-4алкил;
R12 обозначает -О-С1-4алкил;
R11a обозначает водород;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем -NH2,
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-И12; -О-С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним R13;
- 25 037358
R10 обозначает -NR11aR11b;
R11b обозначает С1-4алкил;
R13 represents -О-С1-4алкил;
R12 обозначает -О-С1-4алкил;
R11a обозначает водород;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил или C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
R9 обозначает С1-4алкил;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-И12; -О-С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -NR11aR11b;
R11b обозначает C1-4алкил;
R13 represents -О-С1-4алкил;
R12 обозначает -О-С1-4алкил;
R11a обозначает водород;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает C1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
R9 обозначает С1-4алкил; или С1-4алкил; замещенный одним заместителем -NH2;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -О-С3-6циклоалкила и -O-Het1b;
R10 обозначает -NR11aR11b;
Het1b обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанный Het1b содержит один или два атома N; при этом указанный 4-7-членный насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атома N C1-4алкилом; и где указанный 4-7-членный насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у кольцевого атома С одним атомом галогена;
R11b обозначает C1-4алкил;
R11a обозначает водород;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-И12; -О-С3-6циклоалкила и -О-Het1b; NH-C(=O)-Het1g и С1-4алкила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -NR11aR11b;
Het1b обозначает пирролидиновое кольцо, присоединенное к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом атом N замещен метилом и один
- 26 037358 кольцевой атом С замещен одним атомом галогена;
Het1g обозначает 4-пиперидинил и при этом атом N замещен метилом;
R11b обозначает С1-4алкил;
R13 обозначает -О-С1-4алкил;
R12 обозначает -О-С1-4алкил;
R11a обозначает водород;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает С1-4алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К12; -NH-C(=O)-Het1g и С1-4алкила, замещенного одним R13; в частности R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К12 и С1-4алкила, замещенного одним R13;
R10 обозначает -NR11aR11b;
Het1g обозначает 4-пиперидинил и при этом атом N замещен метилом;
R11b обозначает С1-4алкил;
R13 обозначает -О-С1-4алкил,
R12 обозначает -О-С1-4алкил;
R11a обозначает водород;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2 и -СООН,
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано и C1-6алкила;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает С1-4алкил; R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано и C1-6алкила;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает метил;
R2 обозначает метил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
R9 обозначает С1-4алкил, замещенный одной группой -NH2;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и C1-6алкила;
- 27 037358 и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Настоящее изобретение относится, в частности, к соединениям формулы (I), приведенной в данной заявке, их таутомерам и стереоизомерным формам, где R1 обозначает метил;
R2 обозначает метил, замещенный одним R5;
Y обозначает CR4;
R4 обозначает водород;
R5 обозначает -OR7;
R7 обозначает водород;
R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из циано и C1-6алкuла;
и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам.
Согласно одному из вариантов данное изобретение относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам, или к любой подгруппе этих соединений, описанных в любом из других вариантов, где R5 обозначает -NR6aR6b или -OR7;
R6b обозначает водород; C1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; -S(=O)2-C1-4алкил; -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b; или C1-4алкuл, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -S(=О)2-С1-4алкила;
R7 обозначает водород; С1-4алкил; -C1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -Р(=О)2-ОН или -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкuл-Ar1.
Другой вариант данного изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе этих соединений, описанных в любом из других вариантов, где Y обозначает CR4 или N, в частности где Y обозначает CR4; и где применяется одно или более следующих ограничений:
(a) R5 обозначает галоген, -NR6aR6b или -OR7; в частности R5 обозначает -NR6aR6b или -OR7;
(b) R6a обозначает водород;
(c) R6b обозначает -С(=О)-С1-4алкил или -S(=O)2-С1-4алкил;
(d) R7 обозначает водород, -С1-4алкuл-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH или -(С=О)-CH(NH2)-С1.4αлкuлAr1; в частности R7 обозначает водород, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH или -(С=О)-СН(NH2)-С1-4алкuл-Ar1;
(e) R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкuла; -О-C1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-И12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-C(=O)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; С2-6алкенила, замещенного одним R13; и С2-6алкинила, замещенного одним R13; в частности R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; C1-6алкuла; -О-C1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-C1-4алкила; -О-С1-4алкил-И12; С3-6циклоалкила;
-О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -O-C1-4alkyl-R12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-C(=O)-C1-4алкuла; -NH-C(=O)-Het1g; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями -ОН; и C1-4алкила, замещенного одним R13;
(f) R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; при этом указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из C1-4алкuла;
(g) Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N; при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, который независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкuла, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним -О-С1-4алкилом, и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, C1-4алкuла, -О-С1-4алкила и -N(С1-4алкuла)2;
(h) Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
где 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необяза- 28 037358 тельно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и галогена; в частности Het1b, Het1e и Het1g, каждый, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, указанные Het1b, Het1e и Het1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N; при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из C1-4алкила и С3-6циклоалкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одной или двумя группами -ОН;
(i) Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных атома N;
где, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными заместителем, независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6-циклоалкила и Het7; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атома С одним или двумя заместителями, каждый из которых может быть независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, циано, С1-4алкила и С1-4алкил С1-4алкила -ОН;
в частности, Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
(b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный атом N, или N-присоединенный 6-11членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных атома N;
где, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными С1-4алкилом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атома С одним или двумя заместителями, каждый из которых может быть независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, циано, С1-4алкил-ОН;
(j) R11b обозначает Het1e; С1-4алкил; -С1-4алкил-Het5; -С1-4алкил-Het8, C1-4алкил, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН; или С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей галогена и -ОН; в частности R11b обозначает Het1e; С1-4алкил; -C1-4алкил-Het5; С1-4алкил, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН; или С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -ОН;
(k) R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1dили -C(=O)-Het1f;
(1) R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-O-C1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
(m) Ar1 обозначает фенил;
(n) Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
(с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N; где в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом;
(о) R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород; С1-4алкил; С3-6циклоалкил;
- 29 037358
-С(=О)-С1.4алкил; С1.4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1.4алкила или -S(=O)2-С1.4алкила; в частности R14b, R14d, R15b и R19b, каждый независимо, обозначают водород; С1.4алкил; С3-6циклоалкил или С1.4алкил, замещенный одним-О-С1.4алкилом.
Другой вариант данного изобретения относится к таким соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам, или к любой подгруппе этих соединений, описанных в любом из других вариантов, где Y обозначает CR4 или N, в частности когда Y обозначает CR4; и где применяется одно или более следующих ограничений:
(a) R4 обозначает водород;
(b) R5 обозначает-OR7;
(c) R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
(d) R9 обозначает С1-4алкил;
(e) R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано, C1-6 алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-R12; -NH-C(=O)-Het1g и С1-4алкила, замещенного одним R13;
(f) R10 обозначает -NR11aRnb или Het2;
(g) Het1g обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанный Het1g содержит один или два атома N; где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем С1-4алкилом;
(h) Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
- (b-1) (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного атома С одной группой -ОН;
(i) R11b обозначает С1-4алкил;
(j) R13 обозначает -О-С1-4алкил, (k) R12 обозначает -О-С1-4алкил;
(l) R11a обозначает водород.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данной заявке соединениями формулы (I'), и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам
CN ,.-.. JJ rj н HN Ύ R-изомер где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним заместителем R5;
в частности, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним заместителем R5;
R5 обозначает -OR7;
в частности, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним заместителем R5;
R5 обозначает -OR7; R7 обозначает водород;
и где все другие переменные имеют значение согласно любому из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данной заявке соединениями формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам
где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним заместителем R5;
в частности, где R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним заместителем R5;
- 30 037358
R5 обозначает -OR7;
предпочтительнее, когда R1 обозначает С1-4алкил;
R2 обозначает C1.6αлкил, замещенный одним заместителем R5;
R5 обозначает -OR7; R7 обозначает водород;
и где все другие переменные имеют значение согласно любому из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R1 обозначает метил;
R2 обозначает метил или -CH2-OH.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R1 обозначает метил; R2 обозначает -CH2-OH.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R3 обозначает фенил, который замещен одним, двумя или тремя заместителями согласно любому из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями согласно любому из других вариантов, однако, при условии, что эти заместители не выбраны из группы, состоящей из -S(=О)2-С1-4алкила; -S(=О)(=N-R20a)-С1-4алкила и -Р(=О)-(С 1 -4алкила)2.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R4 обозначает водород или фтор.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R4 обозначает водород.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R5 обозначает -OR7; и R7 обозначает водород.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R18 присоединен к остальной части молекулы соединения формулы (I) через атом углерода.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R18 обозначает
или в частности,
или
причем каждый радикал необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где R18 обозначает
- 31 037358
- - /к
Ό Q , u или
0J NH в частности, Η Η
Ύ> , Ό или
-ο
V—Ν Η каждый из которых необязательно замещен у группы NH заместителем С1-4алкилом.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидрофуранил или гексагидро-1,4-оксазепинил, каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил или гексагидро1,4-оксазепинил, каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4ΓΊ 4ν-ι \ν^\
Ι^ΝΗ , 1—6 , l^o I I / \ (__/Ο
Ό □ ’ Η , или
C^nh и каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1a обозначает kJ п kJ , н
или
C^NH > каждый из которых необяз соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1c обозначает или ъ
каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым
- 32 037358 из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1d обозначает или
каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1b, Het1e, Het1g и Het4, каждый независимо, обозначают морфолинил, пиперидинил, пирролидинил, оксетанил, азетидинил, пиперазинил, тетрагидро-2Н-пиранил, тетрагидрофуранил или гексагидро-1,4-оксазепинил, присоединенные к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1b, Het1e, Het1g и Het4, каждый независимо, обозначают пиперидинил, тетрагидро-2Н-пиранил или пирролидинил, присоединенные к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1b, Het1e, Het1g и Het4, каждый независимо, обозначают
или
каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1g обозначает
необязательно замещенный у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1e обозначает
или
каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1b обозначает
или
- 33 037358
каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het2 обозначает
или каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают
или
каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het4 обозначает пирролидинил, пиперидинил, тетрагидропиранил, азетидинил или 1,1-диоксидтиопиранил; каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het5 обозначает
или ь, каждый из которых необязательно замещен в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het6 обозначает или
каждый из которых необязательно замещен у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их
- 34 037358 фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1f обозначает необязательно замещенный у атомов углерода и/или азота в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают необязательно замещенный у атомов углерода в соответствии с любым из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
при этом 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов углерода одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1) (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N;
где в случае, когда (b-1) содержит один дополнительный атом N, указанный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, C1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила), -N(С1-4алкила)2 и С1-4алкила-ОН.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Het1a обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или 611-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироциклические и мостиковые циклы, содержащие один, два или три гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из-ОН и -О-С1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(C1-4алкила)2;
Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N; или в случае, когда Het1c и Het1d присоединены к остальной части молекулы соединения формулы (I) через атом N, Het1c и Het1d могут также обозначать N-присоединенный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироциклические и мостико- 35 037358 вые циклы, содержащие один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из-ОН и -О-С1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Y обозначает CR4.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I-х) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам
где все переменные имеют значение, указанное в любом из других вариантов.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к тем соединениям формулы (I) и к их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам или к любой подгруппе, указанной в любом из других вариантов, где Y обозначает N.
Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), называемых в данной заявке соединениями формулы (I-у) и их фармацевтически приемлемым аддитивным солям и их сольватам
где все переменные имеют значение, указанное в любом из других вариантов. Согласно одному варианту настоящее изобретение относится к подгруппе соединений формулы (I), показанным на общих схемах реакций.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 125, 138, 155, 156 и 232, их таутомеров, стереоизомерных форм и свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110, 125, 138, 155, 156 и 232.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 138, 155, 156 и 232, их таутомеров, стереоизомерных форм и свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых аддитивных солей и их сольватов.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 138, 155, 156 и 232.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110 и 125, их таутомеров, стереоизомерных форм и свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений 1, 4, 45, 66, 68, 73, 74, 110 и 125.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из соединений, описанных в примерах, их таутомеров, стереоизомерных форм и свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
- 36 037358
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
- 37 037358
их таутомеров, стереоизомерных форм и свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
Согласно одному варианту соединение формулы (I) выбрано из группы, состоящей из
их таутомеров, стереоизомерных форм и свободных оснований, любых фармацевтически приемлемых аддитивных солей и сольватов.
Все возможные комбинации вышеуказанных вариантов рассматриваются как входящие в объем настоящего изобретения.
Способы получения соединений формулы (I).
В этом разделе, как и во всех других разделах, если из контекста не следует иное, соединения формулы (I) включают также все другие подгруппы и примеры всех соединений, описанных в данной заявке.
Общие способы получения некоторых типичных соединений формулы (I) описаны ниже и в конкретных примерах, и в общем соединения обычно получают из исходных веществ, которые или являются коммерчески доступными, или получаются стандартными способами синтеза, обычно используемыми специалистами в данной области. Следующие далее схемы предназначены только для представления примеров по изобретению и никоим образом не ограничивают настоящее изобретение.
Альтернативно, соединения по данному изобретению можно также получить по аналогичным протоколам реакций, описанных на общих схемах ниже, комбинированных со стандартными способами синтеза, обычно используемыми специалистами в области органической химии.
Специалистам в данной области очевидно, что реакции функционализации, показанные на схемах ниже для соединений формулы (I), где Y обозначает CR4, могут также осуществляться для соединений, где Y обозначает N. Специалист в данной области реализует такие подходы, например, и без ограничения на стадиях 3 и 4 схемы 2 и схемы 18.
Специалисту в данной области очевидно, что при проведении реакций, описанных на схемах, хотя это не всегда четко показано, может быть необходимо защитить реакционноспособные функциональные группы (например, гидроксильные, аминогруппы и карбоксильные группы), когда они желательны в конечном продукте, чтобы избежать их нежелательного участия в таких реакциях. Например, на схеме 6
- 38 037358 группа NH в радикале пиримидинил может быть защищена трет-бутоксикарбонильной защитной группой. В общем, общепринятые защитные группы могут быть использованы в соответствии со стандартной практикой. Защитные группы могут быть удалены на удобной последующей стадии с использованием способов, известных в предшествующем уровне техники. Это проиллюстрировано в конкретных примерах.
Специалисту в данной области очевидно, что при проведении реакций, описанных на схемах, может быть целесообразно или необходимо осуществлять реакции в инертной атмосфере, например в атмосфере газообразного азота.
Специалисту в данной области очевидно, что может быть необходимо охлаждать реакционную смесь перед выделением продукта реакции (это относится к серии манипуляций, требуемых для выделения и очистки продукта (ов) химической реакции, например остановки реакции, колоночной хроматографии, экстракции).
Специалисту в данной области очевидно, что нагрев реакционной смеси при перемешивании может обеспечить увеличение выхода продукта. В некоторых реакциях может быть использован микроволновый нагрев вместо обычного нагрева для сокращения общего времени реакции.
Специалисту в данной области очевидно, что другая последовательность химических реакций, показанная на Схемах ниже, может также привести к желаемому соединению формулы (I).
Специалисту в данной области очевидно, что промежуточные соединения (интермедиаты) и конечные соединения, показанные на схемах ниже, могут быть затем функционализированы способами, хорошо известными специалисту в данной области.
Схема 1.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает R2a, являющийся C1-6алкилом, Y обозначает CR4, и все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые соединениями формулы (Ia), могут быть получены согласно следующей схеме 1. На схеме 1 галоген1 обозначен как Cl, Br или I; и PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 1 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 1 происходят следующие реакции:
(1а)
1: при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'-дипиридил, подходящего катализатора, такого как, например, бис-(1,5-циклооктадиен)ди-μ-метоксидииридий (I) ([Ir(OCH3)(C8H12)]2), и подходящего растворите ля, такого как, например, гептан;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена]дихлорпалладий(П), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
3: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, на основе палладия тетракис-(Pd(PPh3)4), подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
- 39 037358
4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
5: при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'бис-(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно при активации микроволновым излучением; или, альтернативно, при подходящей температуре, такой как, например, 95°С, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфокислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
6: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или при комнатной температуре, или при кипении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 2.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает R2a, являющийся C1-6алкилом, R3 обозначает фенил, замещенный -C(=O)-R10 и необязательно замещенный другими заместителями в объеме данного изобретения, Y обозначает CR4, и все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ib), могут быть получены согласно следующей схеме 2. На схеме 2 галоген1 обозначен как Cl, Br или I; и PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 2 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 2 применяются следующие условия реакции:
(lb)
1: при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'бис-(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно при активации микроволновым излучением;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 70°С, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и воды;
3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего реагента для реакций сочетания, такого как, например, гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида (HATU), подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
4: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или при комнатной температуре, или при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 3.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает R2b, являющийся C1-6алкилом, замещенным одной группой ОН, Y обозначает CR4, и все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ic), могут быть получены согласно следующей схеме 3. На схеме 3 галоген1 означает Cl, Br или I; и PG1 обозначает подходя- 40 037358 щую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил) и PG2 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 3 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 3 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего лиганда, такого как, например, 4,4'-дитрет-бутил-2,2'-дипиридил, подходящего катализатора, такого как, например, бис-(1,5-циклооктадиен)ди-р-метоксидииридий (I) ([Ir(OCH3)(C8H12)]2), и подходящего растворите ля, такого как, например, гептан;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена]дихлорпалладий(П), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
3: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, на основе палладия тетракис (Pd(PPh3)4), подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
5: при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'бис-(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно под действием микроволнового излучения;
6: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, или при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, вместе с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например 3 ч;
7: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего десилилирующего агента, такого как, например, тетра-н-бутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран;
8: при подходящей температуре, такой как, например, температура при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный раствор соляной кислоты, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, и в течение подходящего времени, например в течение 6 ч;
9: при подходящей температуре, такой как, например, 95°С, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфокислота, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4диоксан.
- 41 037358
Схема 4.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает R2b, являющийся С1-6алкилом, замещенным одной группой ОН, R3 обозначает фенил, замещенный -C(=O)-R10 и необязательно другими заместителями в соответствии с объемом данного изобретения, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Id), могут быть получены согласно следующей схеме 4. На схеме 4 галоген1 означает Cl, Br или I, и PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил) и PG2 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил Все другие переменные на схеме 4 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 4 применяются следующие условия реакции:
(Id)
1: при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2’бис-(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно под действием микроволнового излучения;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 70°С, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и воды;
3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего реагента для реакций сочетания, такого как, например, гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида (HATU), подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего десилилирующего агента, такого как, например, тетра-н-бутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран;
5: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, или при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, вместе с подходящим растворителем, таким как дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч;
6: при подходящей температуре, такой как, например, температура при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, водный раствор соляной кислоты, вместе с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, и в течение подходящего времени, например в течение 6 ч.
Схема 5.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает R2c, являющийся С1-6алкилом, замещенным одной группой Het3a или -NR6aR6b, где R6b обозначает R6ba, являющийся Н, С1-6алкилом и С3-6циклоалкилом, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ie) и формулы (If), могут быть получены согласно реакционной схеме 5. На схеме 5 PG1 обозначает подходящую защитную группу, та- 42 037358 кую как, например, трет-(бутоксикарбонил). Все другие переменные на схеме 4 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 5 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, -78°С, в присутствии оксалилхлорида и диметилсульфоксида в качестве реагентов, подходящего основания, такого как N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан;
2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборгидрид, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорэтан;
3: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, или при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, вместе с подходящим растворителем, таким как дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 6
В общем, соединения формулы (I), где R1 2 * обозначает C1-6αлкил, замещенный одним OR7a, R7a обозначает -C(=O)-R9 или -(C=O)-CH(NH2)-C1-4αлкил-Ar1), Y обозначает CR4 * * * *, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ig), могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 6. На схеме 6 PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил), трет-бутил или бензил. Все другие переменные на схеме 6 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 6 применяются следующие условия реакции:
(XXXIII) (ig)
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего реагента для реакций сочетания, такого как, например, гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен] -1H-1,2,3-триазоло [4,5-b] пиридиний-3 -оксида (HATU), подходящего основания, такого как, например, N,N-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и диметилформамида, с необязательно следующей стадией снятия защиты с использованием подходящей кислоты, такой как, например, соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, 1,4-диоксан;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, вместе с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например 3 ч.
Схема 7.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает C1-6αлкил, замещенный одним OR7b, R7b обо- 43 037358 значает С1-4алкил, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ih), могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 7. На схеме 7 галоген1 обозначает Cl, Br или I; PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил; W обозначает удаляемую группу, такую как, например, метансульфонатную или толуолсульфонатную, или галоген (Cl, Br или I). Все другие переменные на схеме 7 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 7 применяются следующие условия реакции:
(XXXVI)
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего десилилирующего агента, такого как, например, тетра-н-бутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран;
2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии под ходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
3: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий(В), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
4: при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия тетракис-(Pd(PPh3)4), подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
5: при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2'бис-(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно под действием микроволнового излучения;
6: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или при комнатной температуре, или при кипячении, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, вместе с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 8.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним OR7c, R7c обозначает C1-4алкил-NR8aR8b или С1-4алкил-Het3b, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ij), могут быть получены в соответствии с реакционной схемой 8. На схеме 8 галоген1 обозначает Cl, Br или I; PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, третбутоксикарбонил; W1 обозначает удаляемую группу, такую как, например, метансульфонатную или толуолсульфонатную, или галоген (Cl, Br или I). W2 обозначает удаляемую группу, такую как, например, мезил или толил. Все другие переменные на схеме 7 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
- 44 037358
На схеме 8 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид,
2: при подходящей температуре, такой как, например, 55°С, в присутствии восстановителя, такого как, например, боргидрид натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана с метанолом,
3: при подходящей температуре, такой как, например, 100°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена]дихлорпалладий(П), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, ацетат калия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан,
4: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, палладия тетракис (Pd(PPh3)4), подходящего основания, такого как, например, карбонат натрия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан;
5: при подходящей температуре, такой как, например, 120°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2’бис-(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно под действием микроволнового излучения;
6: при подходящей температуре, такой как, например, 5°С, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан.
7: при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил;
8: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или при комнатной температуре, или при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты вместе с подходящим растворителем, таким как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 9.
В общем, соединения формулы (II) и (III), где R2 обозначает R2a, являющийся Ci-6 алкилом, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формул (II) и (III), могут быть получены по следующей схеме 9. На схеме 9 галоген1 обозначает Cl, Br или I; PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил; W1 обозначает удаляемую группу, такую как, например, метансульфонатную или толуолсульфонатную, или галоген (Cl, Br или I). Все другие переменные на схеме 9 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
- 45 037358
На схеме 9 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, 45°С, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин (DMAP), и подходящего растворителя, такого как, например, ди хлорметан;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 65°С в присутствии подходящего раствори теля, такого как, например, метанол;
3: в случае (XLIXa) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии три-н-бутилфосфина и 1,1'-(азодикарбонил)пиперидина и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран;
В случае (XLIXb), при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, подходящей добавки, такой как, например, йо дид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;
4: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии ацетата натрия, формиата натрия и тетраэтиламмонийхлорида, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
5: при подходящей температуре, такой как, например, 60°С, в присутствии ацетата натрия, дегидратированного формиата натрия и тетраэтиламмонийхлорида, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена]дихлорпалладий(Н), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид,
6: при подходящей температуре, такой как, например, 40°С, в присутствии N-галогенсукцинимида и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил Альтернативно, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил
Схема 10
В общем, соединения формул (XII) и (XIII), где R2 обозначает R2b, являющийся C1-6алкилом, замещенным одним ОН, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формул (XII) и (XIII), могут быть получены по следующей реакционной схеме 10. На схеме 10 галоген1 обозначает Cl, Br или I, галоген2 обозначает Cl, Br, I, PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил, и PG2 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 10 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 10 применяются следующие условия реакции:
в случае (XLIXc) при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии три-н-бутилфосфина и 1,1'-(азодикарбонил)пиперидина и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран, в случае (XLIXd) при подходящей температуре, такой как, например, 80°С, в присутствии подходящего основания, такого как, например, карбонат калия, подходящей добавки, такой как, например, йодистый натрий, в подходящем растворителе, таком как, например,
- 46 037358 ацетонитрил;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 85°С, в присутствии ацетата натрия, формиата натрия и тетраэтиламмонийхлорида, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
3: при подходящей температуре, такой как, например, 60°С, в присутствии ацетата натрия, дегидратированного формиата натрия и тетраэтиламмонийхлорида, подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфинферроцен]палладия(П) хлорид, необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
4: при подходящей температуре, такой как, например, 40°С, в присутствии N-галогенсукцинамида и подходящего растворителя, такого как, например, ацетонитрил. Альтернативно, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил.
Схема 11.
В общем, соединения формулы (I), где R1 2 показан на схеме 11, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ik), могут быть получены по следующей реакционной схеме 11. На схеме 11 PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил. Все другие переменные на схеме 11 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 1 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, или при кипении в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 12.
В общем, соединения формулы (I), где R2 показан на схеме 12, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (II), могут быть получены по следующей реакционной схеме 12. На схеме 12 PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил. Все другие переменные на схеме 11 имеют значение, охватываемое данным изобретением
На схеме 12 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии трет-бутилового спирта, 2-метил-2-бутена, дигидрофосфата натрия и дистиллированной воды;
2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии 1- 47 037358
[бис-(диметиламино)метилен]-1Н-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиния 3-оксидгексафторфосфата (HATU) и диметиламинопиридина (DMAP), подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид;
3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
4: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, или при кипении в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 13.
В общем, соединения формулы (I), где R1 2 3 показан на схеме 13, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Im), могут быть получены по следующей реакционной схеме 13. На схеме 13 PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил. Все другие переменные на схеме 13 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 13 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии трет-бутилового спирта, 2-метил-2-бутена, дигидрофосфата натрия и дистиллированной воды,
2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, и в присутствии 1[бис-(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3-триазоло[4,5-b]пиридиния 3-оксидгексафторфосфата (HATU) и диметиламинопиридина (DMAP), подходящего основания, такого как, например, DIPEA, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид,
3: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С, и в присутствии подходящего растворителя, такого как, например, терагидрофуран (AlD4Li означает литийалюминийдейтерид),
4: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, или при кипении в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч.
Схема 14.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает C1-6алкил, замещенный одним Het3a или -NR6aR6b, где R6a обозначает Н, R6b обозначает -С(=О)-С1-4алкил; -C(=O)-Het4; -S(=О)2-С1-4алкил, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (In), формулы (Io) и формулы (Ip), могут быть получены по следующей реакционной схеме 14. На схеме 14 PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил. Все другие переменные на схеме 14 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
- 48 037358
На схеме 14 применяются следующие условия реакции:
(Ю)
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорэтан;
2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии под ходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;
3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Схема 15.
В общем, соединения формулы (I), где R1 2 * обозначает C1-6алкил, замещенный одним Het3a или
NR6aR6b, где R6a обозначает С1-4алкил, R6b обозначает -С(=О)-С1-4алкил; -С(=О)-Het4; -S(=О)2-С1-4алкил, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Iq), формулы (Ir) и формулыа (Is), могут быть получены по следующей реакционной схеме 15. На схеме 15 PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутоксикарбонил. Все другие переменные на схеме 15 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 15 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, уксусная кислота, в присутствии подходящего восстановителя, такого как, например, триацетоксиборгидрид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорэтан;
2: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего основания, такого как, например, триэтиламин, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;
- 49 037358
3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как, например, дихлорметан.
Схема 16.
В общем, соединения формулы (I), где R1 2 3 обозначает C1.6алкил, замещенный одним OR7d, R7d обозначает -S(=O)2-OH или -Р(=О)-(ОН)2, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (It) и формулы (Iu), могут быть получены по следующей реакционной схеме 16. Все другие переменные на схеме 16 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 16 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид натрия;
2: в присутствии подходящего реагента, такого как, например, тетразол, в присутствии подходящего окисляющего агента, такого как, например, мета-хлорпербензойная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;
3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в подходящей кислоте, такой как, например, соляная кислота, в подходящем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;
Схема 17.
В общем, интермедиаты формулы (XII), где все переменные имеют значение, охватываемое объемом данного изобретения, могут быть получены по следующей реакционной схеме 17.
На схеме 17 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре в пределах между -5 и 5°С в присутствии подходящего основания, такого как, например, трет-бутоксид натрия, в подходящем растворителе, таком как, например, тетрагидрофуран;
2: при подходящей температуре в пределах между 65 и 70°С, в присутствии подходящего реагента, такого как, например, ди-трет-бутилдикарбонат, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, 4-диметиламинопиридин (DMAP), и подходящего растворителя, такого как, например, тетрагидрофуран;
3: при подходящей температуре в пределах между 45 и 50°С, в присутствии ацетата натрия, дегидратированного формиата натрия и тетраэтиламмонихлорида, подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия или [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(В) хлорид, необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформа- 50 037358 мид.
Схема 18.
В общем, соединения формулы (I), где R1 2 обозначает C1.6αлкил, замещенный одним R5 * * * *, R5 обозначает фтор, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Iv), могут быть получены по следующей реакционной схеме 18. Все другие переменные на схеме 18 данным изобретением.
На схеме 18 применяются следующие условия реакции:
имеют значение, охватываемое
1: в присутствии подходящего фторирующего агента, такого как, например, диэтиламиносеры фторид, подходящего растворителя, такого как, например, дихлорметан, при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура.
Схема 19.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает C1.6aлкил, замещенный одной группой ОН, Y обозначает N, и где все другие переменные имеют значение в соответствии с объемом данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Iw), могут быть получены по следующей реакционной схеме 19. На схеме 19 галоген1 обозначает Cl, Br или I; PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-(бутоксикарбонил) и PG2 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет-бутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 19 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 19 применяются следующие условия реакции:
1: в присутствии подходящего основания, такого как, например, диизопропилэтиламин, в подходя щем растворителе, таком как, например, ацетонитрил;
2: в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцена]дихлорпалладий(П), необязательно в виде комплекса с дихлорметаном, подходящего основания, такого как, например, основание в виде водного раствора гидрокарбоната, при подходящей температуре, такой как, например, 80°С;
3: при подходящей температуре, такой как, например, 0°С или комнатная температура, или при кипячении, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, трифторуксусная кислота или водный раствор соляной кислоты, вместе с подходящим растворителем, таким как дихлорметан, метанол, этилацетат или 1,4-диоксан, или, альтернативно, в присутствии диоксида кремния в подходящем растворителе, таком как, например, толуол, при подходящей температуре, такой как, например, 125°С, и в течение подходящего времени, например в течение 3 ч;
4: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего дисилилирующего агента, такого как, например, тетра-н-бутиламмонийфторид, и подходящего растворителя, такого как, например, 2-метилтетрагидрофуран или тетрагидрофуран.
Схема 20.
В общем, соединения формулы (I), где R2 обозначает C1-6aлкил, замещенный одной группой ОН, R3 обозначает фенил, замещенный -C(=O)-R10 и необязательно замещенный другими заместителями, охватываемыми объемом данного изобретения, Y обозначает CR4, называемые в данной заявке соединениями формул (Ida), (Idb) и (Idc), могут быть получены по следующей реакционной схеме 20. На схеме 20 галоген1 обозначает Cl, Br или I; PG1 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, трет- 51 037358 (бутоксикарбонил) и PG2 обозначает подходящую защитную группу, такую как, например, третбутилдиметилсилил. Все другие переменные на схеме 20 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 20 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, 120°С, в присутствии подходящего катализатора, такого как, например, ацетат палладия (Pd(OAc)2), подходящего лиганда, такого как, например, 2,2’бис-(дифенилфосфин)-1,1'-бинафтил (BINAP), подходящего основания, такого как, например, карбонат цезия, и подходящего растворителя, такого как, например, 1,4-диоксан, необязательно под действием микроволнового излучения;
2: при подходящей температуре, такой как, например, 60°С, в присутствии подходящего основания, такого как, например, гидроксид лития, и подходящего растворителя, такого как, например, смесь тетрагидрофурана и воды;
3: при подходящей температуре, такой как, например, комнатная температура, в присутствии подходящего реагента для реакции сочетания, такого как, например, гексафторфосфат 1-[бис(диметиламино)метилен]-1 H-1,2,3-триазоло[4,5-Ь]пиридиний-3-оксида (HATU), подходящего основания, такого как, например, Ν,Ν-диизопропилэтиламин, и подходящего растворителя, такого как, например, диметилформамид или дихлорметан.
Схема 21.
В общем, соединения формулы (I), где R1 2 * обозначает С1-6алкил, замещенный одной группой ОН, Y обозначает CR4, и где все другие переменные имеют значения согласно объему данного изобретения, называемые в данной заявке соединениями формулы (Ic), могут быть получены по следующей реакционной схеме 21. Все другие переменные на схеме 21 имеют значение, охватываемое данным изобретением.
На схеме 21 применяются следующие условия реакции:
1: при подходящей температуре, такой как, например, 90°С, в присутствии подходящей кислоты, такой как, например, п-толуолсульфокислота, подходящего растворителя, такого как, например, 1,4диоксан.
Следует иметь в виду, что, там, где содержатся соответствующие функциональные группы, соединения различных формул или любые интермедиаты, применяемые для их получения, могут быть затем дериватизированы по одному или более стандартным методам синтеза с использованием реакций конденсации, замещения, окисления, восстановления или расщепления. Подходы к конкретным видам замещения включают обычное алкилирование, арилирование, гетероарилирование, ацилирование, сульфонилирование, галогенирование, нитрование, формилирование и сочетание этих модификаций.
Соединения формулы (I) могут быть синтезированы в виде рацемических смесей энантиомеров, которые могут быть отделены один от другого следующими известными методами разрешения. Рацемические соединения формулы (I), содержащие атом азота основания, могут быть превращены в соответствующие диастереомерные смеси солей по реакции с подходящей хиральной кислотой. Указанные диастереомерные солевые формы затем разделяются, например, путем селективной или фракционной кристаллизации и из них при помощи щелочи выделяются энантиомеры. Альтернативный способ разделения энантиомерных форм соединений формулы (I) включает жидкостную хроматографию с использованием стационарной хиральной фазы. Указанные чистые стереохимически изомерные формы могут быть также получены из соответствующих чистых стереохимически изомерных форм надлежащих исходных веществ, при условии, что реакция проходит стереоспецифически.
При получении соединений по настоящему изобретению может быть необходимой защита труднодоступных функциональных групп (например, первичных и вторичных аминогрупп) интермедиатов. Не- 52 037358 обходимость такой защиты сильно зависит от природы удаленных функциональных групп и условий способов получения. Подходящими защитными группами для аминогрупп (NH-Pg) являются ацетил, трифторацетил, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (CBz) и 9-флуоренилметиленоксикарбонил (Fmoc). Необходимость такой защиты легко определяется специалистом в данной области. Общее описание защитных групп и их применения см. в монографии F.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups 1 N Organic Synthesis, 4th ed., Wiley, Hoboken, New Jersey, 2007.
Фармакология.
Было установлено, что соединения согласно настоящему изобретению ингибируют индуцируемую NF-кВ киназу (NIK - известна также как МАРЗК14). Некоторые из соединений по данному изобретению могут подвергаться метаболизму с получением более активной формы 1 N vivo (пролекарства). Следовательно, соединения по изобретению и фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, могут быть полезными для лечения или профилактики заболеваний, таких как рак, воспалительные заболевания, метаболические расстройства, включая ожирение и диабет, и аутоиммунные заболевания. В частности, соединения по изобретению и фармацевтические композиции на их основе могут быть полезными при лечении гематологических злокачественных новообразований или солидной опухоли. Согласно конкретному варианту указанные гематологические злокачественные новообразования выбраны из группы, состоящей из множественной миеломы, лимфомы не-Ходжкина, лимфомы Ходжкина, Тклеточного лейкоза, лимфомы, связанной со слизистой оболочкой лимфоидной ткани, большой диффузной В-клеточной лимфомы и лимфомы из клеток мантийной зоны. Согласно другому конкретному варианту данного изобретения солидный рак выбран из группы, состоящей из рака поджелудочной железы, рака молочной железы, меланомы и немелкоклеточного рака легкого.
Примеры раковых заболеваний, которые можно лечить (или которые ингибируются), включают, но без ограничения, карциному, например карциному мочевого пузыря, молочной железы, толстой кишки (например, колоректальные карциномы, такие как аденокарцинома толстой кишки, аденома толстой кишки), почки, уротелиальную карциному, карциному матки, эпидермиса, печени, легкого (например, аденокарциному, мелкоклеточный рак легкого и немелкоклеточный рак легкого, сквамозный рак легкого), пищевода, головы и шеи, желчного пузыря, яичника, щитовидной железы (например, экзокринную панкреатическую карциному), желудка, рак желудочно-кишечного тракта (известен также как рак желудка), (например, гастроинтестинальная стромальная опухоль), рак шейки матки, эндометрия, щитовидной железы, простаты или кожи (например, сквамозно-клеточная карцинома или дерматофибросаркома выбухающая; рак гипофиза, опухоль кроветворной ткани лимфатической системы, например лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз, хронический лимфоцитарный лейкоз, В-клеточная лимфома (например, диффузная В-крупноклеточная лимфома, лимфома из клеток мантийной зоны), Т-клеточный лейкоз/лимфому, лимфому Ходжкина, лимфому не-Ходжкина, волосато-клеточную лимфому или лимфому Беркитта; опухоль кроветворной миелоидной ткани, например лейкоз, острый и хронический миелогенные лейкозы, хронический миеломоноцитарный лейкоз (CMML), миелопролиферативное расстройство, миелопролиферативный синдром, миелодиспластический синдром или промиелоцитарный лейкоз; множественную миелому; фолликулярный рак щитовидной железы; гепатоклеточный рак, опухоль мезенхимального происхождения (например, саркома Эвинга), например фибросаркому или рабдомиосаркому, опухоль центральной или периферической нервной системы, например астроцитому, нейробластому, глиому (такую как мультиформная глиобластома) или шванному; меланому; семиному; тератокарциному; остеосаркому; ксеродерму пигментную; кератоакантому; фолликулярный рак щитовидной железы; или саркому Капоши.
Конкретные примеры раковых заболеваний, которые можно лечить (или которые ингибируются), включают В-клеточные злокачественные новообразования, такие как множественная миелома, лимфома Ходжкина, лимфома клеток мантийной зоны, диффузная В-крупноклеточная лимфома или хронический лимфоцитарный лейкоз, с мутациями в неканоническом сигнальном пути NFkB (например, в генах NIK (MAP3K14), TRAF3, TRAF2, BIRC2 или BIRC3).
Следовательно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I), их таутомерам и стереоизомерным формам, фармацевтически приемлемым аддитивным солям и сольватам для применения в качестве лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), его таутомеру и стереоизомерной форме, фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвату, или фармацевтической композиции по изобретению для приготовления лекарственного средства.
Настоящее изобретение относится также к соединению формулы (I), его таутомеру и стереоизомерной форме, фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвату, или к фармацевтической композиции по изобретению для применения при лечении, профилактики, облегчения, регулирования или уменьшения риска заболеваний, ассоциированных с дисфункцией индуцируемой NF-кВ киназы у млекопитающего, включая человека, при этом их лечение или профилактика подвержены влиянию или облегчаются путем ингибирования индуцируемой NF-кВ киназы.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), его таутомера и
- 53 037358 стереоизомерной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвата, или фармацевтической композиции по изобретению для применения при приготовления лекарственного средства для лечения, профилактики, облегчения, регулирования или уменьшения риска заболеваний, ассоциированных с дисфункцией индуцируемой NF-кВ киназы у млекопитающего, включая человека, при этом их лечение или профилактика подвержены влиянию или облегчается путем ингибирования индуцируемой NF-кВ киназы.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), его таутомера и стереоизомерной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвата для применения для лечения или профилактики любого из заболеваний, упомянутых ранее в данной заявке.
Настоящее изобретение относится также к применению соединения формулы (I), его таутомера и стереоизомерной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвата для приготовления лекарственного средства для лечения или профилактики любого из заболеваний, упомянутых ранее в данной заявке.
Соединения по данному изобретению могут вводиться млекопитающим, предпочтительно людям, для лечения или профилактики любого из заболеваний, упомянутых ранее в данной заявке.
Ввиду полезности соединения формулы (I), его таутомера и стереоизомерной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвата в данной заявке предусмотрен способ лечения теплокровных животных, включая людей, страдающих от любого из заболеваний, упомянутых ранее в данной заявке.
Указанный способ включает введение, а именно, системное или топическое введение, предпочтительно пероральное введение терапевтически эффективного количества соединения формулы (I), его таутомера и стереоизомерной формы, фармацевтически приемлемой аддитивной соли и сольвата теплокровным животным, включая людей.
Следовательно, настоящее изобретение также относится к способу лечения любого из заболеваний, упомянутых ранее в данной заявке, включающему введение терапевтически эффективного количества соединения по изобретению пациенту, который нуждается в этом.
Специалисту в данной области очевидно, что терапевтически эффективное количество соединения по данному изобретению означает количество, достаточное для наличия терапевтической активности и что это количество меняется среди прочего в зависимости от вида болезни, концентрации этого соединения в терапевтическом составе и состояния пациента. Вообще количество соединения по данному изобретению, которое нужно ввести в качестве терапевтического агента, для лечения заболеваний, указанных в данной заявке, будет определяться от случая к случаю лечащим врачом.
Специалист по лечению таких заболеваний может определить эффективное терапевтическое ежедневное количество по результатам тестов, описанных ниже в данной заявке. Эффективное терапевтическое ежедневное количество составляет от примерно 0.005 до 50 мг/кг, в частности от 0.01 до 50 мг/кг веса, более конкретно от 0.01 до 25 мг/кг веса, предпочтительно от примерно 0.01 до примерно 15 мг/кг мг/кг, более предпочтительно от примерно 0.01 до примерно 10 мг/кг, еще более предпочтительно от примерно 0.01 до примерно 1 мг/кг, наиболее предпочтительно примерно 0.05 до примерно 1 мг/кг веса пациента. Конкретное эффективное терапевтическое ежедневное количество может составлять от примерно 10 веса до 40 мг/кг веса пациента. Конкретное эффективное терапевтическое ежедневное количество может составлять 1, 2, 4 или 8 мг/кг веса. Количество соединения по настоящему изобретению, называемого в данной заявке активным ингредиентом, которое требуется для достижения терапевтического эффекта, может меняться от случая к случаю, в зависимости, например, от конкретного соединения, пути введения, возраста и состояния реципиента и конкретного заболевания или расстройства, подвергающихся лечению. Способ лечения может также включать введение активного ингредиента по схеме от одного до четырех приемов в день. В этих способах лечения соединения по данному изобретению предпочтительно до введения вводят в состав рецептуры. Как описано ниже, подходящие фармацевтические составы получают известными методами, используя хорошо известные и легкодоступные ингредиенты.
Настоящее изобретение предусматривает также композиции для профилактики или лечения заболеваний, указанных в данной заявке. Указанные композиции содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы (I), его таутомера и стереоизомерной формы, фармацевтически аддитивной приемлемой соли или сольвата и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
Хотя можно вводить один активный ингредиент, предпочтительно применять его в виде фармацевтической композиции. Соответственно настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую композицию, содержащую соединение по изобретению вместе с фармацевтически приемлемым носителем или разбавителем. Носитель или разбавитель должны быть приемлемыми в смысле совместимости с другими ингредиентами композиции и быть не вредными для реципиентов.
Фармацевтические композиции по данному изобретению могут быть приготовлены любыми методами, известными в фармацевтической отрасли, с применением методов, например, описанных в публикации Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, см. особенно Part 8: Pharmaceutical preparations и their Manufacture). Терапевтически эффективное количество
- 54 037358 конкретного соединения, в виде основания или в виде аддитивной соли, в качестве активного ингредиента соединяется в однородной смеси с фармацевтически приемлемым носителем, который может быть в самых разнообразных формах в зависимости от вида препарата, который желательно вводить. Желательно, чтобы эти фармацевтические композиции были в виде однократных лекарственных форм, предпочтительно для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение; или топического введения, такого как введение путем ингаляции, в виде спрея для носа, глазных капель или при помощи крема, геля, шампуня или т.п. Например, при приготовлении композиции в виде оральной лекарственной формы может быть использована любая из обычных фармацевтических сред, таких как, например, вода, гликоли, масла, спирты и т.п., в случае оральных жидких препаратов, таких как суспензии, сиропы, эликсиры и растворы: или твердые носители, такие как крахмалы, сахара, каолин, смазывающие вещества, связующие, дезинтегрирующие агенты и т.п. в случае порошков, пилюль, капсул и таблеток. Благодаря легкости их введения таблетки и капсулы представляют наиболее предпочтительную оральную лекарственную форму, когда применяются твердые фармацевтические носители. В случае парентеральных композиций носитель обычно включает стерильную воду, по крайней мере большую его часть, хотя могут быть включены другие ингредиенты, например, для улучшения растворимости. Например, могут быть приготовлены растворы для инъекций, в которых носитель включает физиологический раствор, раствор глюкозы или смесь физиологического раствора и раствора глюкозы, когда могут применяться соответствующие жидкие носители, суспендирующие агенты и т.п. В композициях, подходящих для чрескожного введения, носитель необязательно включает агент, улучшающий проницаемость, и/или подходящий смачивающий агент, необязательно соединенные с подходящими добавками любой природы в небольших количествах, эти добавки не оказывают любого значительного неблагоприятного действия на кожу. Указанные добавки могут облегчать введение в кожу и/или могут быть полезными при приготовлении желаемых композиций. Эти композиции можно вводить различными путями, например, в виде трансдермального пластыря, капельно или в виде мази.
Особенно предпочтительно готовить вышеупомянутые фармацевтические композиции в виде единичной дозированной формы для легкого введения и однородности дозирования. Термин единичная дозированная форма, используемый в описании и формуле изобретения данной заявки, относится к физически дискретным формам, пригодным для однократного дозирования, причем каждая единица содержит заранее заданное количество активного ингредиента, рассчитанное для получения желательного терапевтического эффекта вместе с требуемым фармацевтическим носителем. Примеры таких единичных дозированных форм включают таблетки (включая таблетки с насечкой и таблетки с покрытием), капсулы, пилюли, пакетики с порошком, облатки, растворы или суспензии для инъекций, введения количества, измеряемого чайной ложкой, столовой ложкой и т.п. и множественные их части.
Настоящее изобретение можно применять для системного введения, такого как пероральное, чрескожное или парентеральное введение, или топического введения, такого как введение путем ингаляции, в виде спрея для носа, глазных капель или при помощи крема, геля, шампуня или т.п. Предпочтительно вводить соединения перорально. Точность доз и частота введения зависят от используемого конкретного соединения формулы (I), конкретного состояния, подвергающегося лечению, степени серьезности состояния, подвергающегося лечению, возраста, веса, пола, степени развития заболевания и общего физического состояния конкретного пациента, а также другого вида лечения, которому может подвергаться пациент, как хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что указанное эффективное ежедневное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от отклика субъекта, подвергающегося лечению и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по данному изобретению.
Соединения по данному изобретению можно вводить отдельно или в комбинации с одним или более дополнительными терапевтическими агентами. Комбинированная терапия включает введение единичной фармацевтической лекарственной формы, которая содержит соединение по данному изобретению и один или более дополнительных терапевтических агентов, а также введение соединения по данному изобретению и каждого дополнительного терапевтического агента в виде их отдельных фармацевтических лекарственных форм. Например, соединение по данному изобретению и терапевтический агент могут вводиться пациенту вместе в виде одной оральной дозированной формы, такой как таблетка или капсула, или каждый агент можно вводить в виде отдельных оральных фармацевтических лекарственных форм.
Следовательно, один из вариантов данного изобретения относится к продукту, содержащему в качестве первого активного агента соединение по изобретению и в качестве другого активного ингредиента один или более медицинских препаратов, более конкретно, один или более противораковых агентов или адъювантов в виде комбинированного препарата для одновременного, раздельного или последовательного применения для лечения пациентов, страдающих от рака.
Соответственно для лечения состояний, указанных выше в данной заявке, соединения по изобретению преимущественно могут использоваться в комбинации с одним или более другими лекарственными агентами (называемыми также терапевтическими агентами), более конкретно с другими противораковыми агентами или адъювантами, используемыми для лечения рака. Примеры противораковых агентов или
- 55 037358 адъювантов (дополнительных агентов в терапии) включают, но без ограничения:
координационные соединения платины, например цисплатин, необязательно соединенный с амифостином, карбоплатином или оксаплатином;
таксаны, например паклитаксел, частицы паклитаксела, связанного с белком (AbraxaneTM), или доцетаксел;
ингибиторы топоизомеразы I, такие как соединения камптотецина, например иринотекан, SN-38, топотекан, топотекана гидрохлорид;
ингибиторы топоизомеразы II, такие как противоопухолевые эпиподофиллотоксины или производные подофиллотоксина, например этопозид, этопозида фосфат или тенопозид;
противоопухолевые винка-алкалоиды, например винбластин, винкристин или винорелбин;
противоопухолевые производные нуклеозидов, наприер, 5-флуорацил, лейковорин, гемцитабин, гемцитабина гидрохлорид, капецитабин, кладрибин, флударабин, неларабин;
алкилирующие агенты, такие как хлорметин или нитрозомочевина, например циклофосфамид, хлорамбуцил, кармустин, тиотепа, мефалан (мелфалан), ломустин, алтретамин, бусульфан, дакарбазин, эстрамустин, ифосфамид, необязательно в комбинации с месна, пипоброманом, прокарбазином, стрептозоцином, темозоломидом, урацилом;
противоопухолевые производные антрациклина, например даунорубицин, доксорубицин, необязательно в комбинации с дексразоксаном, доксилом, идарубицином, митоксантроном, эпирубицином, эпирубицина гидрохлоридом, валрубицином;
молекулы, которые нацелены на рецептор IGF-1, например пикроподофилин;
производные тетракарцина, например тетракарцин А;
глюкокортикоиды, например преднизон;
антитела, например трастузумаб (антитело к HER2), ритуксимаб (антитело к CD20), гемтузумаб, гемтузумаб озогамицин, цетуксимаб, пертузумаб, бевацизумаб, алемтузумаб, экулизумаб, ибритумомаб тиуксетан, нофетумомаб, панитумумаб, тозитумомаб, CNTO 328;
антагонисты рецепторов эстрогена или селективные модуляторы рецепторов эстрогена или ингибиторы синтеза эстрогена, например тамоксифен, фулвестрант, торемифен, дролоксифен, фазлодекс, ралоксифен или летрозол;
ингибиторы ароматазы, такие как эксеместан, анастрозол, летразол, тестолактон и ворозол;
дифференцирующие агенты, такие как ретиноиды, витамин D или ретиноевая кислота и блокаторы метаболизма ретиноевой кислоты (RAMBA), например аккутан;
ингибиторы ДНК метилтрансферазы, например азацитидин или децитабин;
антифолаты, например пеметрексед динатрия;
антибиотики, например актиномицин D, блеомицин, митомицин С, дактиномицин, карминомицин, дауномицин, левамизол, пликамицин, митрамицин;
антиметаболиты, например клофарабин, аминоптерин, цитозин арабинозид или метотрексат, азацитидин, цитарабин, флоксуридин, пентостатин, тиогуанин;
агенты индукции апоптоза и антиангиогенные агенты, такие как ингибиторы Bcl-2, например YC 137, ВН 312, АВТ 737, госсипол, НА 14-1, TW 37 или декановая кислота;
тубулин-связывающие агенты, например комбрестатин, колхицины или нокодазол;
ингибиторы киназ, например ингибиторы EGFR (рецептор эпителиального (фактора роста, MTKI (многоцелевые ингибиторы киназ), инибиторы mTOR, например флавоперидол, иматиниб мезилат, эрлотиниб, гефитиниб, дазатиниб, лапатиниб, лапатиниб дитозилат, сорафениб, сунитиниб, сунитиниб малеат, темсиролимус;
ингибиторы фарнезилтрансферазы, например типифарниб;
ингибиторы гистон-деацетилазы (HDAC), например бутират натрия, субероиланилид гидроксамовой кислоты (SAHA), депсипептид (FR 901228), NVP-LAQ824, R306465, квизиностат, трихостатин А, вориностат;
ингибиторы сигнального пути убиквитин-протеасомы, например PS-341, велкад (MLN-341) или бортезомиб;
йонделис;
ингибиторы теломеразы, например теломестатин;
ингибиторы матричной металлопротеиназы, например батимастат, маримастат, приностат или метастат;
рекомбинантные интерлейкины, например алдеслейкин, денилейкин дифтитокс, интерферон альфа 2а, интерферон альфа 2b, пэгинтерферон альфа 2b;
ингибиторы MAPK;
ретиноиды, например алитретиноин, бексаротен, третиноин;
триоксид мышьяка;
аспарагиназа;
стероиды, например дромостанолон припионат, мегестрол ацетат, нандролон (деканоат, фенпропионат), дексаметазон;
- 56 037358 агонисты или антагонисты гонадотропин-высвобождающего гормона, например абареликс, госерелин ацетат, гистрелин ацетат, лейпролид ацетат;
талидомид, леналидомид;
меркаптопурин, митотан, памидронат, пэгадемаза, пэгаспаргаза, расбуриказа;
миметики ВН3, например АВТ-199;
ингибиторы MEK, например PD98059, AZD6244, CI-1040;
аналоги колониестимулирующего фактора, например филграстим, пэгфилграстим, сарграмостим, эритропоэтин или его аналоги (например, дарбепоэтин альфа); интерлейкин 11; опрелвекин; золедронат, золедроновая кислота; фентанил; бисфосфонат; палефермин;
стероидный ингибитор цитохром Р450-зависимой 17-альфа-гидроксилаза-17,20-лиазы (CYP17), например абиратерон, абиратерон ацетат.
Один или более лекарственных агентов и соединение по данному изобретению могут вводиться одновременно (например, в виде отдельных или единой композиций) или последовательно в любом порядке. В последнем случае два или более соединений будут вводиться в течение определенного периода и в количестве и способом, которые достаточны для того, чтобы обеспечить преимущественный или синергический эффект. Следует иметь в виду, что предпочтительные способ или порядок введения и соответствующие величины доз и схемы лечения для каждого компонента комбинации будут зависеть от вида вводимых конкретного медицинского агента и соединения по данному изобретению, способа введения, вида конкретной опухоли, подвергающейся лечению, и конкретного хозяина, подвергающегося лечению. Оптимальный способ и порядок введения и величина доз, и схема приема могут быть легко определены специалистами в данной области с использованием общепринятых методов и информации, приведенной в данной заявке.
Весовое отношение соединения по данному изобретению и одного или более других противоракового (ых) агента (агентов), когда применяют их в виде комбинации, может быть определено специалистом в данной области. Указанное отношение и точная дозировка и частота приема зависят от вида используемых конкретного соединения по изобретению и другого противоракового агента (агентов), конкретного состояния, подвергающегося лечению, степени серьезности состояния, подвергающегося лечению, возраста, веса, пола, питания, времени введения и общего физического состояния конкретного пациента, способа введения, а также вида других лекарств, которые может принимать пациент, что хорошо известно специалистам в данной области. Кроме того, очевидно, что эффективное ежедневное количество может быть уменьшено или увеличено в зависимости от отклика субъекта, подвергающегося лечению и/или в зависимости от оценки врача, прописывающего соединения по данному изобретению. Конкретное весовое отношение соединения формулы (I) и другого противоракового агента может быть в пределах от 1/10 до 10/1, более конкретно, от 1/5 до 5/1, еще более конкретно, от 1/3 до 3/1.
Координационное соединение платины преимущественно вводится в дозе от 1 до 500 мг/м2 площади поверхности тела, например от 50 до 400 мг/м2, конкретно для цисплатина в дозе примерно 75 мг/м2 и для карбоплатина в дозе примерно 300 мг/м2 во время курса лечения.
Таксан преимущественно вводится в дозе от 50 до 400 мг/м2 площади поверхности тела, например от 75 до 250 мг/м2, конкретно для паклитаксела в дозе от примерно 175 до 250 мг/м2 и для доцетаксела от примерно 75 до 150 мг/м2 во время курса лечения.
Камптотецины преимущественно вводятся в дозе от 0.1 до 400 мг/м2 площади поверхности тела, например от 1 до 300 мг/м2, конкретно для иринотекана в дозе от примерно 100 до 350 мг/м2 и для топотекана от примерно 1 до 2 мг/м2 во время курса лечения.
Противоопухолевое производное подофиллотоксина преимущественно вводится в дозе от 30 до 300 мг/м2 площади поверхности тела, например от 50 до 250 мг/м2, конкретно для этопозида в дозе от примерно 35 до 100 мг/м2 и для тенипозида от примерно 50 до 250 мг/м2 во время курса лечения.
Противоопухолевый винка-алкалоид преимущественно вводится в дозе от 2 до 30 мг/м2 площади поверхности тела, например для винбластина в дозе от примерно 3 до 12 мг/м2, для винкристина в дозе от примерно 1 до 2 мг/м2 и для винорелбина в дозе от примерно 10 до 30 мг/м2 во время курса лечения.
Противоопухолевое производное нуклеозида преимущественно вводится в дозе от 200 до 2500 мг/м2 площади поверхности тела, например от 700 до 1500 мг/м2, конкретно для 5-FU в дозе от 200 до 500 мг/м2, для гемцитабина в дозе от примерно 800 доо 1200 мг/м2 и для капецитабина примерно от 1000 до 2500 мг/м2 во время курса лечения.
Алкилирующие агенты, такие как хлорметин или нитрозомочевина, во время курса лечения преимущественно вводятся в дозе от 100 до 500 мг/м2 площади поверхности тела, например в дозе от 120 до 200 мг/м2 конкретно в случае циклофосфамида в дозе от примерно 100 до 500 мг/м2, в случае хлорамбуцила в дозе от примерно 0.1 до 0.2 мг/кг, в случае кармустина в дозе от примерно 150 до 200 мг/м2 и в случае ломустина в дозе от примерно 100 до 150 мг/м2.
Противоопухолевое производное антрациклина во время курса лечения преимущественно вводится в дозе от 10 до 75 мг/м2 площади поверхности тела, например от 15 до 60 мг/м2, конкретно в случае доксорубицина в дозе от примерно 40 до 75 мг/м2, в случае даунорубицина в дозе от примерно 25 до 45 мг/м2 и в случае идарубицина в дозе от примерно 10 до 15 мг/м2.
- 57 037358
Антиэстрогенный агент преимущественно вводится в дозе от примерно 1 до 100 мг ежедневно в зависимости от конкретного агента и состояния, подвергающегося лечению. Тамоксифен преимущественно вводят перорально в дозе от 5 до 50 мг, предпочтительно от 10 до 20 мг дважды в день, продолжая лечение в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Торемифен преимущественно вводят перорально в дозе примерно 60 мг один раз в день, продолжая лечение в течение времени, достаточного для достижения и поддержания терапевтического эффекта. Анастрозол преимущественно вводят перорально в дозе примерно 1 мг один раз в день. Дролоксифен преимущественно вводят перорально в дозе примерно 20-100 мг один раз в день. Ралоксифен преимущественно вводят перорально в дозе примерно 60 мг один раз в день. Эксеместан преимущественно вводят перорально в дозе примерно 25 мг один раз в день.
Антитела преимущественно вводят в дозе примерно от 1 до 5 мг/м2 площади поверхности тела или, как известно из уровня техники, при наличии различий. Трастузумаб преимущественно вводят в дозе от 1 до 5 мг/м2 площади поверхности тела, конкретно от 2 до 4 мг/м2 во время курса лечения.
Эти дозы можно вводить, например, один раз, два раза или более во время курса лечения, который можно повторять, например, каждые 7, 14, 21 или 28 дней.
Далее настоящее изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Примеры
Несколько способов получения соединений по изобретению иллюстрируются следующими примерами. Если не отмечено иное, все исходные материалы были получены от коммерческих поставщиков и использовались без дальнейшей очистки.
Далее в данной заявке термины: ACN означает ацетонитрил, АсОН означает уксусную кислоту, AcCl означает ацетилхлорид, Ar означает аргон, BINAP означает 2,2'-бис-(дифенилфосфин)-1,1'бинафтил, ВОС или Boc означает трет-бутоксикарбонил, Вос2О означает ди-трет-бутилдикарбонат, celite® (целит) означает диатомовую землю, DCM означает дихлорметан, DIEA или DIPEA означает диизопропилэтиламин, DiPE означает диизопропиловый эфир, h означает час (часы), мин означает минута (минуты), DMAP означает диметиламинопиридин, DMF означает диметилформамид, Et2O означает диэтиловый эфир, EtOAc или AcOEt означает этилацетат, HPLC означает высокоэффективная жидкостная хроматография, IPrNH2 означает изопропиламин, iPrOH означает изопропиловый спирт, KHMDS означает бис-(триметилсилил)амид калия, HATU означает гексафторфосфат 1-[бис-(диметиламино)метилен]-1H-1,2,3 -триазоло[4,5-b]пиридиний-3-оксида, LC/MS означает жидкостная хроматография с масс-спектрометрией; LiHMDS означает бис-(триметилсилил)амид лития, Me означает метил, Me-THF означает 2-метилтетрагидрофуран, МеОН означает метанол, NBS означает N-бромсукцинимид, NCS означает N-хлорсукцинимид, NMR означает ядерный магнитный резонанс, Pd/C 10% означает палладий на угле с концентрацией 10%, Pd(OAc)2 означает ацетат палладия(П), Pd(PPh3)2Cl2 означает бис-(трифенилфосфин)палладия(П) хлорид Pd(PPh3)4 означает тетракис(трифенил)палладий)(0), Pd(dppf)Cl2 или PdCl2dppf означает [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладий(П), Pd(t-Bu3P)2 означает бис-(три-трет-бутилфосфин)палладий(0), rt означает комнатная температура, SFC означает хроматография со сверхкритической подвижной фазой, ее означает энантиомерный избыток, TBAF означает тетрабутиламмонийфторид, tBDMS, TBDMS или SMDBT означает трет-бутилдиметилсилил, TEA или r Et3N означает триэтиламин, TFA означает трифторуксусная кислота, THF означает тетрагидрофуран, CV означает объем колонки, Quant. означает количественный, о/n означает в течение ночи, @ означает в, eq. или equiv. означает эквивалент (ы), Psi означает фунты на квадратный дюйм (давление), М.Р., МР или m.p. означает температура плавления, OR означает оптическое вращение, DSC означает дифференциальная сканирующая калориметрия. Когда стереоцентр указан как RS, это означает, что была получена рацемическая смесь. Такие соединения, как соединение 39 и соединение 124, которые имеют два стереоцентра, указанные как RS были получены в виде смеси диастереоизомеров.
Специалисту хорошо известно, что защитные группы, такие как TBDMS, могут быть легко удалены при помощи TBAF в среде различных растворителей, таких как, например, THF. Точно так же, условия для удаления защитных групп ВОС хорошо известны специалисту в данной области, обычно используется, например, TFA в растворителе, таком как, например, DCM, или HCl в растворителе, таком как, например, диоксан.
Для специалиста в данной области очевидно, что в некоторых случаях, когда в конце экспериментального протокола получается органический слой, этот органический слой необходимо сушить с помощью типичного осушающего агента, такого как, например, MgSO4, или путем азеотропной отгонки, и выпаривать растворитель перед применением полученного продукта в качестве исходного вещества на следующей стадии реакции.
- 58 037358
А. Получение интермедиатов.
Пример A1.
Получение интермедиата 1
К раствору 2,4-дибром-6-циананилина (200.00 г, 724.82 ммоль) и DMAP (17.71 г, 144.96 ммоль) в DCM (3 л), добавляли Вос2О (474.58 г, 2.17 моль) и перемешивали реакционную смесь при 45°С в течение 4 ч. Сырую смесь последовательно промывали насыщенным раствором NaHCO3 (2 х 1 л) и рассолом (2x1 л), сушили над MgSO4, отфильтровывали и концентрировали в вакууме с получением 323 г интермедиата 1 (выход 56%, твердый продукт желтого цвета, степень чистоты 86% по данным LC/MS). Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение интермедиата 2
Смесь интермедиата 1 (620.00 г, 1.30 моль) и K2CO3 (539.02 г, 3.90 моль) в МеОН (6 л) перемешивали при 65°С в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до 25°С, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в EtOAc (4 л) и промывали органический слой рассолом (2 л), сушили над MgSO4 и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали в вакууме до 1/8 растворителя, фильтровали, собирая твердый продукт и сушили его при пониженном давлении с получением 300 г интермедиата 2 (выход 60%, твердый продукт желтого цвета). Этот продукт использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки.
Получение интермедиата 3.
Интермедиат 2 (100.00 г, 265.93 ммоль), 2-(((трет-бутилдиметилсиланил)окси)-метил)проп-2-ен-1ол (80.72 г, 398.90 ммоль) и трибутилфосфан (107.61 г, 531.86 ммоль) растворяли в THF (2 л) и охлаждали до 0°С. По каплям в атмосфере N2 добавляли раствор 1,1'-(азодикарбонил)дипиперидина (147.61 г, 585.05 ммоль) в THF (50 мл) и перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем при 25°С в течение 12 ч. Полученную смесь растирали с петролейным эфиром (3 л), фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем остаток растворяли в EtOAc (6 л), последовательно промывали водой (2x2 л) и рассолом (2x2 л), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Проводили параллельно три реакции (100 г каждая). Полученные остатки очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: петролейный эфир/EtOAc, 10:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель до сухого состояния в вакууме с получением 350 г интермедиата 3 (выход 78%, масло желтого цвета).
Получение интермедиата 3 а
Триэтиламин (196.3 мл; 1.408 моль) добавляли к раствору 2-(((трет-бутилдиметилсиланил)окси)метил)проп-2-ен-1-ола (114 г, 563.3 ммоль) в DCM (1 л) при 0°С. К смеси медленно добавляли метансульфонилхлорид (56.0 мл; 704.2 ммоль) и эту смесь перемешивали в течение 2 ч при 0°С. Реакцию заканчивали добавлением насыщенного водного раствора NaHCO3 (100 мл) и экстрагировали с помощью DCM (500 мл х 2). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc, градиент от 0/100 до 5/1) с получением 50 г (32%; светло-желтое масло) интермедиата 3а.
Альтернативное получение интермедиата 3а.
Раствор 1,3-гидрокси-2-метиленпропана (100 г) в сухом THF (200 мл) по каплям при 0°С добавляли к суспензии гидрида натрия (0.95 экв.) в сухом THF (600 мл). Через 30 мин к смеси по каплям добавляли раствор трет-бутилдиметилсилилхлорида (0.95 экв.) в сухом THF (200 мл). Примерно через 18 ч при 05°С после того, как реакция завершилась по данным GC, медленно добавляли воду (500 мл), поддерживая температуру между 0 и 5°С. После разделения фаз водный слой экстрагировали этилацетатом (500
- 59 037358 мл) и соединенные органические слои промывали водой (500 мл). Органическую фазу концентрировали до получения остатка, который сушили методом азеотропной сушки совместным выпариванием с THF, получая 252.7 г сырого защищенного одной группой TBDMS диола. Часть диола, защищенного одной группой TBDMS (152.4 г), растворяли в сухом дихлорметане (610 мл) и добавляли триэтиламин (1.4 экв.). Затем смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и добавляли метансульфоновый ангидрид (1.2 экв.) в виде раствора в дихлорметане (950 мл), и смесь перемешивали в течение 1 ч при температуре между -5 и 5°С. Добавляли дополнительную аликвоту метансульфонового ангидрида (0.1 экв.) и триэтиламин (0.2 экв.) и еще через 1 ч добавляли воду (500 мл). После разделения фаз органический слой дважды промывали водой (500 мл) и концентрировали до получения остатка, который повторно разбавляли THF и частично концентрировали с получением раствора интермедиата 3а (311.1 г, 57 вес% интермедиата 3 а в растворе).
Альтернативное получение интермедиата 3.
Интермедиат 2 (140 г; 372.3 ммоль) растворяли в ацетонитриле (1.3 л). Добавляли интермедиат 3а (104.4 г; 372.3 ммоль), карбонат калия (128.6 г; 930.7 ммоль) и йодид натрия (5.58 г; 37.2 ммоль). Смесь перемешивали при 80°С в течение 12 ч, охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде (1 л) и экстрагировали этилацетатом (1 л x 2). Соединенные органические фазы промывали рассолом (1 л), сушили над Na2SO4 и фильтровали. Фильтрат концентрировали в вакууме с получением сырого продукта. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (петролейный эфир/EtOAc, градиент от 100/0 до 40/1) с получением 180 г (86%; прозрачное масло) интермедиата 3.
Получение интермедиата 4 и интермедиата 4'
Суспензию интермедиата 3 (120.00 г, 214.14 ммоль), ацетата натрия (45.67 г, 556.76 ммоль), формиата натрия (37.86 г, 556.76 ммоль), Pd(OAc)2 (4.81 г, 21.41 ммоль) и тетраэтиламмоний хлорида (44.35 г, 267.67 ммоль) в DMF (1.26 л) дегазировали в вакууме, промывали Ar три раза и перемешивали при 85°С в течение 2 ч. Полученную смесь отфильтровывали через целит (celite®) и твердый продукт промывали DCM (2 л). Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в этилацетате (4 л), последовательно промывали водой (2x2 л) и рассолом (2x2 л), сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Затем остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: петролейный эфир/EtOAc, 15:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха в вакууме с получением смеси интермедиатов 5 и 5'. Параллельно осуществляли три реакции (каждую с применением 100-120 интермедиата 3), которые в целом дали 160 г смеси интермедиатов 4 и 4', содержащей 38% интермедиата 4 (по данным LC/MS).
Альтернативное получение интермедиата 4
К смеси интермедиатов 4 и 4' в CH3CN (1.60 л), добавляли 1-бромпирролидин-2,5-дион (212.20 г, 1.19 моль) и перемешивали при 40°С в течение 16 ч. Растворитель удаляли выпариванием при пониженном давлении. Остаток растворяли в этилацетате (2 л), последовательно промывали NaHCO3 (2x1 л) и рассолом (2x1 л), сушили над MgSO4 и отфильтровывали. Фильтрат выпаривали в вакууме и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: петролейный эфир/EtOAc, 50:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха в вакууме с получением 110.00 г интермедиата 4 (выход 56%, желтое масло, степень чистоты 97% по данным LC/MS).
Альтернативное получение интермедиата 4'
К раствору интермедиата 3 (295.00 г, 473.70 ммоль), ацетата натрия (101.05 г, 1.23 моль), дигидрата формиата натрия (128.15 г, 1.23 моль) и комплекса [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) хлорида с дихлорметаном (19.34 г, 23.70 ммоль) в DMF (2 л), в атмосфере N2 при rt добавляли тетра-Nбутиламмонийхлорид (164.60 г, 592.20 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при
- 60 037358
60°С, затем фильтровали через целит и твердый продукт промывали DCM (400 мл). Фильтрат концентрировали в вакууме. Полученный остаток растворяли в EtOAc (4 л) и органический слой последовательно промывали водой (2 л) и рассолом (2 л), сушили над Na2SO4, отфильтровывали и концентрировали с получением сырого продукта в виде черного масла. Этот остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: петролейный эфир/EtOAc, градиент от 100:0 до 10:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха в вакууме с получением 155 г интермедиата 4' (выход 70%, желтое масло).
Альтернативное получение интермедиата 4'
Интермедиат 550 (50.0 г) растворяли в DMF (250 мл). Добавляли дегидратированный формиат натрия (2.6 экв.), ацетат натрия (2.6 экв.), тетраэтиламмонийхлорид (1.25 экв.) и ацетат палладия (0.05 экв.). Смесь дегазировали с помощью азота (3 раза) и затем нагревали при 45-50°С до полной конверсии (обычно 24 ч с мониторингом методом HPLC). Затем добавляли воду (350 мл) с последующим добавлением гептана (350 мл). Смесь отфильтровывали и после разделения фаз водный слой экстрагировали гептаном (350 мл). Соединенные органические слои промывали водой (250 мл) и затем фильтровали через диатомовую землю (25 г; диатомит). Фильтрат концентрировали до получения объема 100-150 мл, охлаждали до температуры -10 - -5°С в течение 2 ч и фильтровали с получением 37.6 г интермедиата 4'. Дополнительное количество интермедиата 4' могло быть выделено путем фильтрования маточного раствора через силикагель для удаления примесей с последующим охлаждением фильтрата до -10°С для кристаллизации дополнительного количества интермедиата 4'.
Получение интермедиата 4'R
Интермедиат 4’R
Интермедиат 4'R получали путем разделения методом хиральной хроматографии интермедиата 4' (колонка CHIRALPAK IC 5 см x 25 см; подвижная фаза: гексан/EtOH:80/20; скорость истечения: 60.0 мл/мин; длина волны: УФ 254 нм; температура: 35°С).
Получение интермедиата 4R и интермедиата 4S
Интермедиат 4 (500 г) очищали разделением методом нормально-фазовой хиральной хроматографии (неподвижная фаза: Daicel Chiralpak IC 2000 г, 10 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOH, изократические условия: 80% гептана, 20% EtOH). Фракции, содержащие полученные продукты, смешивали и концентрировали, получая 266 г интермедиата 4R (выход 53%, ее > 98%) и 225 г интермедиата 4S (выход 45%, ее > 98%).
Альтернативно, интермедиат 4 (10 г) очищали методом хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC 5 мкм, 250x30 мм, подвижная фаза: 85% CO2, 15% iPrOH). Чистые фракции собирали и выпаривали досуха, получая 4.3 г интермедиата 4R (выход 43%, ее = 100%) и 4.5 г интермедиата 4S (выход 45%, ее = 100%).
Альтернативное получение интермедиата 4R.
К раствору интермедиата 4'R (10.0 г) в ACN (100 мл) добавляли 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (0.75 экв.) и смесь перемешивали при 20°С в течение 24-28 ч, непрерывно наблюдая за ходом реакции методом HPLC. После полной конверсии добавляли водный 5%-ный раствор NaHCO3 (250 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли толуол (250 мл) и через 30 мин перемешивания при комнатной температуре давали смеси отстояться и слои разделяли. Органический слой дважды промывали водой (100 мл) и использовали непосредственно на следующей стадии (степень конверсии 99.6%).
- 61 037358
Пример А2.
Получение интермедиата 5
К раствору интермедиата 4 (127.00 г, 234.70 ммоль) в 1,4-диоксане (1.2 л), добавляли бис (пинаколато)дибор (74.50 г, 293.40 ммоль) и ацетат калия (69.11 г, 704.24 ммоль). Затем добавляли [1,1'бис-(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) хлорид (8.59 г, 11.74 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 85°С в атмосфере азота. Смесь охлаждали, распределяли между EtOAc (2 л) и водой (500 мл) и отфильтровывали через целит. Органический и водный слои разделяли. Органический слой промывали последовательно водой (300 мл), рассолом (300 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси DCM/EtOAc (90:10, 600 мл), фильтровали через флэш-силикагель, промывали смесью DCM/EtOAc (90:10, 3 л). Фильтрат выпаривали с получением 125 г сырого интермедиата 5 (коричневое масло), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение интермедиата 5R
К раствору интермедиата 4R (20.00 г, 41.50 ммоль) в 1,4-диоксане (200 мл), добавляли бис(пинаколато)дибор (13.20 г, 51.90 ммоль) и ацетат калия (12.20 г, 124.60 ммоль). Затем добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]палладия(П) хлорида с дихлорметаном (1.70 г, 2.08 ммоль) и перемешивали в течение 4 ч при 85°С в атмосфере N2. Полученную смесь охлаждали, распределяли между EtOAc (200 мл) и водой (100 мл) и фильтровали через целит. Органический и водный слои разделяли. Органический слой последовательно промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в смеси DCM/EtOAc (90:10, 200 мл), фильтровали через флэш-силикагель и промывали смесью DCM/EtOAc (90:10, 1 л). Фильтрат выпаривали с получением 25 г сырого интермедиата 5R (коричневое масло), которое использовали непосредственно на следующей ста дии.
Получение интермедиата 6
ВОСч \\
I
Т| ] RS 4TBDMS
Раствор интермедиата 5 (160.00 г, 302.70 ммоль) в 1,4-диоксане (1.2 л обрабатывали раствором NaHCO3 (76.30 г, 908.10 ммоль) в воде (400 мл). Затем в атмосфере N2 добавляли 2,4-дихлорпиримидин (67.64 г, 545.06 ммоль) и Pd(PPh3)4 (17.50 г, 15.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2. Смесь охлаждали, распределяли между EtOAc (2 л) и водой (800 мл) и фильтровали через целит. Органический и водный слои разделяли. Органический слой последовательно промывали водой (800 мл), рассолом (500 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на (SiO2, подвижная фаза: петролейный эфир/EtOAc, градиент от 100:0 до 10:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель до сухого состояния в вакууме с получением 100 г интермедиата 6 (выход 71% после 2 стадий, твердый продукт желтого цвета).
Получение интермедиата 6R и интермедиата 6S
Интермедиат 6 (52.00 г) очищали методом хиральной SFC (неподвижная фаза: CHIRALPAK IC 5 мкм, 250 х 30 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 40% МеОН). Нужные фракции собирали и концентрирова- 62 037358 ли растворитель досуха в вакууме с получением 25 г интермедиата 6R, содержащего небольшие примеси (выход 48%), и 25.1 г интермедиата 6S (выход 48%).
Несколько соединенных партий интермедиата 6R (всего 50.10 г) затем очищали методом хиральной
SFC (неподвижная фаза: CHIRALPAK IA 5 мкм, 250 х 20 мм, подвижная фаза: 87.5% СО2, 12.5% MeOH).
Чистые фракции смешивали и выпаривали растворитель с получением 49.10 г интермедиата 6R.
Альтернативное получение интермедиата 6R
Раствор интермедиата 5R (25.00 г, 41.90 ммоль) в 1,4-диоксане (1.2 л) обрабатывали раствором NaHCO3 (10.50 г, 125.72 ммоль) в воде (80 мл). Затем в атмосфере N2 добавляли 2,4-дихлорпиримидин (9.36 г, 62.86 ммоль) и Pd(PPh3)4 (2.42 г, 2.09 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 80°С в атмосфере N2. Смесь охлаждали, распределяли между EtOAc (300 мл) и водой (100 мл) и фильтровали через целит. Органический слой промывали водой (100 мл), рассолом (100 мл), сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Полученный остаток соединяли с тремя другими партиями, полученными в результате реакций с 25 г интермедиата 5R. Остаток очищали методом флэш-хроматографии на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: петролейный эфир/EtOAc, градиент от 100:0 до 10:1). Собирали нужные фракции и концентрировали растворитель досуха в вакууме с получением 63 г интермедиата 6R (выход 70% после двух стадий, твердый продукт желтого цвета).
Альтернативное получение интермедиата 6R.
К раствору интермедиата 4R (50.0 г) в толуоле (400 мл) добавляли бис-(пинокалато)дибор (1.3 экв.), ацетат калия (3.0 экв.) и Pd(dppf)Cl2 (0.05 экв.). Смесь дегазировали 3 раза с помощью азота и нагревали до 90°С в течение 12-14 ч. Затем смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через целит, который промывали толуолом (150 мл). Фильтрат промывали водой (250 лм) и затем фильтровали через силикагель (10 г) с получением толуольного раствора, содержащего 49 г интермедиата 5R. К этому раствору добавляли 2,4-дихлорпиримидин (1.5 экв.), NaHCO3 (3.0 экв.), воду (25 мл) и Pd(PPh3)4 (0.05 экв.). После трехкратной дегазации азотом смесь перемешивали при 90°С, постоянно наблюдая за степенью конверсии методом HPLC. После достижения полной конверсии (24-48 ч) смесь охлаждали до комнатной температуры, фильтровали через целит и промывали водой (250 мл). К органическому слою добавляли силикагель, содержащий тиольные группы (10 г), и перемешивали смесь при 90°С в течение 3 ч, затем охлаждали до комнатной температуры и фильтровали. Растворитель заменяли полностью изопропанолом путем повторяющейся перегонки до тех пор, пока не оставалось примерно 100 мл изопропанола. Раствор нагревали до 50°С и добавляли 250 мл метанола. После перемешивания при 50°С в течение 4 ч, смесь охлаждали до 0°С в течение 4 ч, выдерживали при этой температуре в течение 16 ч и наконец фильтровали для получения 26 г интермедиата 6R.
Получение интермедиата 6а
ВОС N----к и) 4TBDMS f J.
кЛ 4Г 'С
К раствору интермедиата 5 (3.89 г, 4.92 ммоль), 5-фтор-2,4-дихлорпиримидина (1.07 г, 6.40 ммоль) и Cs2CO3 (4.81 г, 14.80 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл) и дистиллированной воде (2.5 мл), добавляли Pd(PPh3)4 (0.28 г, 0.25 ммоль), и реакционную смесь нагревали в течение ночи при 95°С. Эту смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (240 г, 15-40 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 1:0 до 0:1). Чистые фракции смешивали и выпаривали с получением 1.92 г интермедиата 6а (выход 73%).
- 63 037358
Интермедиат в таблице ниже получали аналогично из соответствующих исходных материалов.
Пример A3.
Получение интермедиата 7R
В трехгорлой круглодонной колбе к раствору интермедиата 6R (45.00 г, 87.36 ммоль) в толуоле (640 мл) при rt добавляли SiO2 (35-70 мкм) (200 г). Реакционную смесь кипятили (температура бани 125°С) в течение 6 ч при механическом перемешивании. Затем SiO2 (35-70 мкм) отфильтровывали, последовательно промывали THF и EtOAc и выпаривали фильтрат досуха с получением 37.2 г сырого интермедиата 7R, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение интермедиата 392
Интермедиат 392 получали, используя аналогичный протокол реакции, описанный выше для получения интермедиата 7R, но исходя из интермедиата 391 (310 мг; 98%).
Получение интермедиата 7R
TFA (135 мл, 1.76 моль) по каплям добавляли при -10°С (в течение 50 мин) к раствору интермедиата 6R (20.00 г, 38.82 ммоль) в DCM (550 мл). Реакционную смесь перемешивали при температуре ниже 0°С еще в течение 15 мин, затем выливали в смесь измельченного льда и насыщенного водного раствора K2CO3. После экстракции с помощью DCM (дважды) органические слои соединяли, промывали водным раствором K2CO3, сушили над MgSO4 и выпаривали досуха. Остаток (17.40 г) очищали методом хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г, подвижная фаза: NH4OH/MeOH/DCM, градиент от 0% NH4OH, 0% МеОН, 100% DCM до 0.2% NH4OH, 2% МеОН, 98% DCM). Собирали нужные фракции и в вакууме концентрировали досуха растворитель с получением 12.1 г интермедиата 7R (выход 75%).
- 64 037358
Получение интермедиата 7
К раствору интермедиата 6 (1.50 г, 2.91 ммоль) в DCM (30 мл) при 0-5°С добавляли TFA (7 мл, 91.50 ммоль) и перемешивали при 0-5°С в течение 1 ч, затем при rt в течение 1 ч. Сырой продукт выливали в смесь измельченного льда и насыщенного водного раствора NaHCO3. После экстракции с помощью DCM (дважды) органические слои соединяли, промывали водным раствором NaHCO3, сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, подвижная фаза: NH4OH/MeOH/DCM, градиент от 0% NH4OH, 0% МеОН, 100% DCM до 0.1% NH4OH, 2% МеОН, 98% DCM). Собирали нужные фракции и концентрировали досуха растворитель в вакууме с получением 524 мг интермедиата 7 (выход 65%).
Пример А4.
Получение интермедиата 150
Раствор интермедиата 6 (500.00 мг, 0.97 ммоль) в THF (5.71 мл, 70.21 ммоль) обрабатывали TBAF (1MB THF) (1.16 мл, 1.16 ммоль) и перемешивали при rt в течение 12 ч. Реакционную смесь выливали в EtOAc. Органические слои промывали водой и затем рассолом, сушили над MgSO4 и выпаривали в вакууме. Остаток (483 мг) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, градиент от 100% DCM до 98% DCM, 2% МеОН, 0.2% NH4OH). Собирали нужные фракции и выпаривали растворитель с получением 358 мг интермедиата 150 (выход 92%).
Пример А5.
Получение интермедиата 271
Раствор интермедиата 2 (10.00 г, 26.59 ммоль) и 2-метил-2-пропен-1-ола (4.50 мл, 53.69 ммоль) в Me-THF (200 мл) охлаждали на бане с EtOH/лед в атмосфере N2 до достижения внутренней температуры равной -5°С. Добавляли три-н-бутилфосфин (13.30 мл, 53.19 ммоль). Затем в течение 25 мин по каплям добавляли раствор 1,1'-(азодикарбонил)пиперидина (14.80 г, 58.62 ммоль) в Me-THF (120 мл). Раствор перемешивали при этой температуре еще в течение 5 мин, затем удаляли охлаждающую баню и перемешивали раствор при rt в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали с помощью DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, отфильтровывали и выпаривали досуха. Остаток (20 г) отбирали гептаном и путем фильтрации удаляли нерастворимое вещество. Фильтрат концентрировали до объема равного 20 мл и очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 88:12). Собирали нужные фракции и выпаривали растворитель досуха с получением 10.80 г интермедиата 271 (выход 94%).
Получение интермедиата 272 и интермедиата 272'
Смесь интермедиата 271 (10.80 г, 25.11 ммоль), ацетата натрия (5.35 г, 65.28 ммоль), формиата на
- 65 037358 трия (4.44 г, 65.28 ммоль) и тетраэтиламмонийхлорида (5.20 г, 31.38 ммоль) в DMF (100 мл) дегазировали ультразвуком в течение 10 мин в потоке Ar. Добавляли Pd(OAc)2 (563.00 мг, 2.51 ммоль) и полученную оранжевую суспензию перемешивали затем при 85°С (температура по показанию датчика) в течение 4 ч. Остаток разбавляли EtOAc и водой, затем фильтровали через слой целита. Органический слой декантировали, последовательно промывали насыщенным водным раствором NaHCO3 и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (8.3 г, смесь интермедиатов 272 и 272') растворяли в CH3CN (230 мл) и добавляли NBS (4.47 г, 25.11 ммоль). Реакционную смесь нагревали при 55°С (температура по показанию датчика) в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали досуха и остаток отбирали смесью гептан/DCM. Осадок отфильтровывали (1 г производного) и фильтрат (10 г) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 120 г, впрыск в DCM, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 80:20). Собирали нужные фракции и выпаривали растворитель досуха с получением 4 г интермедиата 272 (выход 45%).
Получение интермедиата 273
Комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфин)ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (243.00 мг, 0.30 ммоль) добавляли в раствор интермедиата 272 (2.09 г, 5.95 ммоль), бис-(пинаколато)дибора (1.90 г, 7.44 ммоль) и ацетата калия (1.75 г, 17.85 ммоль) в 1,4-диоксане (45 мл) и нагревали реакционную смесь в течение 18 ч при 85°С. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и фильтровали через слой целита. Фильтрат промывали водой, органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток кристаллизовали из DiPE, остаток отфильтровывали и сушили с получением 1.85 г интермедиата 273 (выход 78%).
Получение интермедиата 274
Дегазированную суспензию интермедиата 273 (1.12 г, 2.81 ммоль), 2,4-дихлорпиридина (502.00 мг, 3.37 ммоль), Pd(PPh3)4 (162.00 мг, 0.14 ммоль) и раствор Na2CO3, 2 M (4.20 мл, 8.14 ммоль) в 1,4диоксане (24 мл) нагревали до 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между DCM и насыщенным водным раствором NaHCO3. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали досуха. Остаток (2 г) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 70:30 до 50:50). Собирали нужные фракции и выпаривали растворитель досуха с получением 933 мг интермедиата 274 (выход 86%, степень чистоты 85% по данным LC/MS).
Получение интермедиата 361
TFA (6 мл) по каплям добавляли при 5°С к раствору интермедиата 274 (3.00 г, 7.79 ммоль) в DCM (60 мл) и перемешивали реакционную смесь при 5°С в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM и выливали в смесь льда и 10% водного раствора K2CO3. Нерастворимое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем Et2O и сушили с получением 1.93 г интермедиата 361 (выход 87%). Т.пл. = 207°С (K).
- 66 037358
Пример А6.
Получение интермедиата 8R
н
Метод А.
В герметичном сосуде раствор интермедиата 7R (14.75 г, 35.54 ммоль) в 1.4-диоксане (285 мл) продували N2. Последовательно добавляли 3-амино-4-метилбензонитрил (7 г, 53.312 ммоль) и Cs2CO3 (23.16 г, 71.083 ммоль) и после добавления каждого компонента суспензию дегазировали. Затем добавляли Pd(OAc)2 (798.00 мг, 3.55 ммоль) и BINAP (2.21 г, 3.55 ммоль). Реакционную смесь дегазировали азотом и перемешивали при 120°С (предварительно нагретая баня) в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt, выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали через слой целита (Celite®) и концентрировали в вакууме. Остаток (30 г) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 400 г, подвижная фаза: DCM/EtOAc, градиент от 100:0 до 85:15 (12 х 200 мл)). Собирали нужные фракции и выпаривали растворитель до сухого состояния в вакууме с получением 14.3 г интермедиата 8R (выход 79%, загрязнен 7% 3-амино-4-метилбензонитрила по данным 1HNMR). Этот твердый продукт суспендировали в Et2O/CH3CN и обрабатывали смесь ультразвуком при rt в течение 15 мин. Остаток отфильтровывали, промывали CH3CN и сушили с получением 8.6 г интермедиата 8R (выход 47%). Выпаривали фильтрат и остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г, подвижная фаза: DCM/EtOAc, градиент от 100:0 до 90:10). Фракции, содержащие требуемый продукт, собирали и выпаривали досуха. Полученное твердое вещество суспендировали в Et2O/CH3CN и обрабатывали смесь ультразвуком при rt в течение 15 мин. Осадок отфильтровывали, промывали CH3CN и сушили с получением дополнительных 2.6 г интермедиата 8R (выход 14%). Общий выход в результате реакции составил 62% (11.2 г).
Метод В.
SiO2, 35-70 мкм (25 г) при rt добавляли к раствору интермедиата 9R (6.10 г, 10.00 ммоль) в толуоле (75 мл). Реакционную смесь кипятили (температура бани 125°С) в течение 6 ч при энергичном перемешивании. Затем отфильтровывали SiO2, 35-70 мкм, последовательно промывали THF и EtOAc и выпаривали досуха. Остаток отбирали Et2O и осадок отфильтровывали и сушили с получением 4.34 г интермедиата 8R (выход 85%).
Интермедиаты, указанные в таблице ниже, были получены по аналогичному методу, как описано выше в методе А из соответствующих исходных материалов. Наиболее релевантные небольшие отклонения от первоначального метода указаны в колонке Метод.
- 67 037358
- 68 037358
Интермедиат 42 н N-—\ / \___ 'ΐΑ Т X^TBDMS 4 r4 N Μ Wr о__ из интермедиата 7R и интермедиата 41 618 оранжевое масло 32 А
Интермедиат 49 н N---\ Ν'. 1 \__ч / X Xq-^TBDMS Г II R N ϊ Λ 0 ^ΧΟΗ из интермедиата 7R и интермедиата 48 292 (степень чистоты 96 % по данным LC/MS) 365 мг (степень чистоты 79 % по данным LC/MS) 30 37 А
Интермедиат 52 Η Ν---\ I \___ Xq^-TBDMS ΓΙ R ’ Ν Χζ Η1... интермедиата 7R и интермедиата 51 843 (степень чистоты 80 % по данным LC/MS) оранжевое масло 93 А
- 69 037358
Интермедиат 55 н N---\ / \___ Г \/X X 0^TBDMS г TR n Χλ > из интермедиата 7R и интермедиата 54 1293 (степень чистоты 94 % по данным LC/MS) жёлтый порошок К олич.. А
Интермедиат 57 н Ν---\ Ν>. / \ АА А /X \ TTBDMS 0 Ν г интермедиата 7R и интермедиата 56 344 (степень чистоты 98 % по данным LC/MS) 63 А
Интермедиат 60 н Ν---\ / \__ч ~АА \q_TBDMS ii R Ν ___ из интермедиата 7 R и интермедиата 59 1010 (степень чистоты 73 % по данным LC/MS) твёрдый продукт оранжевого цвета А
- 70 037358
Интермедиат 104 н N---i N^. / \---\ TBDMS СлХк н ^из интермедиата 7 и З-амино-4метилбензонитрила 261 твёрдый продукт жёлтого цвета 47 А при Т = 95°С
Интермедиат 195 н N-—\ / \___ ЧЧ TBDMS Yr ci ςχ ό 1 из интермедиата 7 и 2-амино-4- хлор-А.А-диметилбензамида 275 (степень чистоты 94 % по данным LC/MS) 66 А при Т = 90 °C
Интермедиат 199 н Ν—\ Νχ / \___ >\Nq^-TBDMS IlRS^ Χγθ' 0 из интермедиата 7 и интермедиата 198 270 (степень чистоты 80 % по данным LC/MS) 74 А при Т = 90 °C
Интермедиат 246 u n_-TBDMS п U Ν----i I Nks 1 nr n ΐ интермедиата 7R и интермедиата 245 423 65 А
Интермедиат 256 н 0^tbdms Ν—\ 1 Nks / \Y ΓιΡ4 n c Wy интермедиата 7R и интермедиата 255 1190 (степень чистоты 94 % по данным LC/MS) 87 А
Интермедиат 394 н N-~\ R / / 1 \* / Г- ksA D\/0H D'>| UUy H ИЗ интермедиата 7R и интермедиата 393 3100 55 А
- 71 037358
Интермедиат 398 н N---\ R / / / 1 ijX” из интермедиата 7R и интермедиата 397 220 52 А при Т = 80°С
Интермедиат 404 Η L· J d\/°h άί ИЗ интермедиата 7R и интермедиата 403 167 31 А при Т = 80° С
Интермедиат 407 Η Ν---\ R 1 / 1 \%χ / Sl\\ kJ 2γ0Η ex Λ из интермедиата 7R и интермедиата 406 190 26 % А при Т = 80°С
Интермедиат 412 н N---\ R / / 1 / s'<\ Т ιί ν к 1 ю Η из интермедиата 7R и З-амино-4(гидроксиметил)бензонитрила 185 36 А
Интермедиат 433 2Όκ yr 0 ' И з интермедиата 432 и интермедиата 7R 81 13 А
Интермедиат 435 J? n\ т~^° уг СаДХ»^^ из интермедиата 434 и интермедиата 7R 192 75 А
- 72 037358
Интермедиат 437 - Y ОССу. из интермедиата 436 и интермедиата 7R 362 57 А
Интермедиат 439 - ήν Ca3Q Cf из интермедиата 438 и интермедиата 7R 467 (степень чистоты 70% по данным LC/MS) 67 А
Интермедиат 440 X/ Ol JU из 3-амино-4-изопропокси-И- метилбензамида и интермедиата 7R 597 89 А
Интермедиат 442 1 из интермедиата 441 и 366 (степень чистоты 81 % по данным LC/MS) 52 А
- 73 037358
интермедиата7К
Интермедиат 444 0--^^ N\ 1-¼7 14 ХмС 1 °γΝΗ άυφ F из интермедиата 443 и интермедиата 7R 423 (степень чистоты 100 % по данным LC/MS) 80 А
Интермедиат 448 н rvjz 1 II н R or S к JJ О. N ί^ΧΧ из интермедиата 447 и интермедиата 7R 180 30 А
Интермедиат 449 н 0^^ ζ 1 II Н S or R w' из интермедиата 447и интермедиата 7R 377 (степень чистоты 100 % по данным LC/MS) 54 А
- 74 037358
Интермедиат 453 н о-'-рк ν—К / / Х / Ю н Аь/ R or S СлхТ H из интермедиата 452 и интермедиата 7R 124 19 А
Интермедиат 454 н Ν—\ \ / \r7 ' ^τϊ4 н/O иид Η из интермедиата 452 и интермедиата 7R . 315 47 А
Интермедиат 482 н 0^,4 Ν—\ Ι \ Ν0 / S ό NHBoc из интермедиата 481 и интермедиата 7R. 690 (степень чистоты 66 % по данным LC/MS) 86 А
- 75 037358
Интермедиат 483 н °/S\ N—\ R / / х / 1 К D °\/0 СлХУ Η из интермедиата 7R и метил- 5амино-2-фтор-4-метилбензоата 570 (степень чистоты 79 % по данным LC/MS) 84 А
Интермедиат 486 н \AaVSi<\ I if ν cxi A Ύ из интермедиата 7R и интермедиата 485 572 (степень чистоты 83 % по данным LC/MS) 74 А
Интермедиат 491 / н o--SlA\ N--\ Х 1 °γΝΗ АЛ? 0^^ из интермедиата 490 147 26 А
- 76 037358
Интермедиат 496 / Аг Н O-SC\ N--\ Х у \R/ из интермедиата 7R и интермедиата 495 165 19 А
Интермедиат 502 Н OtBDMS N--\р / CN 1 1 11 г л/ль H из интермедиата 7R и интермедиата 499 568 80 % А (3 ч 30@120°С )
Интермедиат 503 Н OtBDMS ГУ-7 из интермедиата 7R и интермедиата 500 88 29 % (С тепень чистоты 82 % по данным L CMS) А (3 ч 30@120°С )
- 77 037358
Интермедиат 504 Н OtBDMS ΤΙ City из интермедиата 7R и интермедиата 500В 442 65 % А (3 ч 30@120°С )
Интермедиат 511 Н OtBDMS N---\ Р / N~. \R/ YT CN ^Ν (<|1 клЛ1.° H из интермедиата 7R и интермедиата 510 233 49 % А (3 ч @ 120°С)
Интермедиат 514 Н OtBDMS EV Ύτ CN । 1 i I cis fA^N ζ i ЛААл H из интермедиата 7R и интермедиата 513 591 77 % С тепень чистоты 54 % (по данным LCMS) А (5 ч @ 120°С)
Интермедиат 518 Н OtBDMS N^ /'W T 1 cis K^N AAl клЛЛАл XNZ ^N^ H Из интермедиата 7R и ге/-3-[цис- 142 86 % С тепень чистоты 70% А (4 ч @120°С)
- 78 037358
2,6-диметил-4-морфолинил] метил] - 2-метилбензоламина (п 0 данным LCMS)
Интермедиат 520 Н OtBDMS X /N-V Ύτ 1 1 cis ιϊ 'Ϊ X '— \ H |^D из интермедиата 7R и интермедиата 519Степень чистот 221 61 % А (4 ч @120°С)
Интермедиат 521 Н OtBDMS кг ем из интермедиата 7R и интермедиата 521b 282 54 % А (4 ч @120°С)
Интермедиат 522 Н OtBDMS N—\r / Μ Из интермедиата 7R и метил 3амино-2-метилбензоата 1050 53 % А(3 ч @120°С)
- 79 037358
Интермедиат 528 Н OtBDMS N—\r / I OtBDMS из интермедиата 7R и интермедиата 527 306 43 % А(4 ч @120°С)
Интермедиат 531 Н OtBDMS ГА Tj CN άγ 0^^ из интермедиата 7R и интермедиата 530 527 77 % А(4 ч @120°С)
Интермедиат 581 н q^TBDMS N—ν | гк j cn Сд j0 1^0 из интермедиата 7R и интермедиата 580 215 бледнокоричневое масло 65 А
- 80 037358
Интермедиат 600 н o_tbdms N—к ] N^. 1 т/г cn СлА A ? из интермедиата 7R и интермедиата 599 500 К О лич. А
Интермедиат 619 н 0^tbdms N—\ I Ν. 1 cn άΑ Ν _ _ —---X Транс Β (SS или RR) из интермедиата 7R и интермедиата 617 226 88 А
Интермедиат 622 н q^TBDMS N—х I Νς. у \> из интермедиата 7R и интермедиата 621 70 твёрдое вещество жёлтого цвета 23 А
Интемедиат 637 Н Ν---k R Ν'. \_TBDMS ту uljQ H 1RS Z^N-B0C из интермедиата 7R и интермедиата 636 571 64 А
Получение интермедиата 423
Смесь интермедиата 422 (8.68 г, 47.6 ммоль), интермедиата 7R (13.18 г, 31.8 ммоль) и Cs2CO3 (20.7 г, 63.5 ммоль) в 1,4-диоксане (260 мл) продували N2. Затем добавляли Pd(OAc)2 (713 мг, 3.18 ммоль) и BINAP (1.98 г, 3.18 ммоль). Круглодонную колбу герметизировали, продували реакционную смесь азотом и перемешивали при 120°С в течение 3 ч. Полученную смесь выливали в воду и DCM. Затем ее фильтровали через целит (Celite®), декантировали и отделяли органический слой, сушили его над
- 81 037358
MgSO4, отфильтровывали и выпаривали. Остаток (22.5 г) очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, 120 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc/МеОН: 60/35/5). Собирали чистые фракции и выпаривали растворитель с получением 10.66 г (60%) интермедиата 423 в виде бедно-оранжевой пены.
Получение интермедиата 430 и интермедиата 431
В запаянной трубке продували азотом смесь интермедиата 7R (936 мг; 2.25 ммоль) в 1,4-диоксане (25 мл). Последовательно добавляли смесь интермедиатов 428 и 429 (758 мг; 3.38 ммоль) и карбоната цезия (1.47 г; 4.51 ммоль), после каждого добавления суспензию дегазировали. Затем добавляли Pd(OAc)2 (51 мг, 0.226 ммоль) и BINAP (140 мг, 0.226 ммоль). Сосуд герметизировали и реакционную смесь дегазировали N2 и перемешивали при 120°С (на предварительно нагретой бане) в течение 4 ч.
Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали через целит и выпаривали досуха. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г; подвижная фаза: градиент от 20% EtOAc, 80% гептана до 40% EtOAc, 60% гептана. Чистые фракции собирали и выпаривали досуха с получением 451 мг интермедиата 430 (33%) и 530 мг (39%) интермедиата 431.
Получение интермедиата 618
1 ' Транс A (RR или SS)
Смесь интермедиата 7R (184 мг; 0.443 ммоль) в диоксане (11 мл) продували N2 в герметичном сосуде. Последовательно добавляли интермедиат 616 (156 мг; 0.663 ммоль) и карбонат цезия (289 мг; 0.886 ммоль), после каждого добавления суспензию дегазировали. Затем добавляли Pd(OAc)2 (10 мг; 0.044 ммоль) и BINAP (27 мг; 0.044 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 и перемешивали при 120°С (на предварительно нагретой бане) в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали методом хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 50 г; подвижная фаза: градиент от 0% МеОН, 100% DCM до 5% МеОН, 95% DCM). Собирали фракции, содержащие полученный продукт, и выпаривали досуха с получением 234 мг (выход 86%, степень чистоты 87% по данным LCMS) интермедиата 618.
Интермедиаты в таблице ниже были получены способом, аналогичным описанному в методе В, из соответствующих исходных материалов. Наиболее релевантные отклонения от эталонного метода указаны в колонке Метод.
- 82 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%) Метод
Интермедиат 552 н q^TBDMS N—v I lUr U СХ JU из интермедиата 551 197 жёлтое масло 78 В
Интермедиат 556 н 0^tbdms N—\ ] νά ι \г IT4 о СХ JU из смеси интермедиата 555 и интермедиата 556 50 оранжевое масло 60 В
Интермедиат 558 н 0^tbdms N—v I у luu н / (д JU из смеси интермедиата 557 и интермедиата 558 390 жёлтое масло 94 В
- 83 037358
Интермедиат 561 н o^TBDMS N—к I Χχ F φτ X Cl Ju ИЗ смеси интермедиата 560 и интермедиата 561 419 жёлтое масло Колич. В
Интермедиат 563 н q^TBDMS N—\ | 1 \U μ из смеси интермедиата 562 и интермедиата 563 117 жёлтое масло 48 В
Интермедиат 577 н q^TBDMS N—\ I у \> CN сх х5 из интермедиата 576 363 твёрдое вещество серого цвета 69 В
- 84 037358
Интермедиат 593 n^TBDMS н 9 ν^ 1 CN к ί5 из интермедиата 592 240 93 В
Интермедиат 597 n^TBDMS н 9 N—к l\K j (Ел CN (a j0 из интермедиата 596 170 100 в
Интермедиат 606 н q^TBDMS N^. ] (JP4 CN CX j0 -A /N\ из интермедиата 605 260 (степень чистоты 75 % по данным LCMS) 97 в
Интермедиат 612 H o^TBDMS N—к 1 N^ I \% (Er CN CX j0 транс T ] из интермедиата 611 90 87 в
Интермедиат 641 Η N—\ R N \ K 1 Ел .TBDMS r T । Ч/ ^NH Ca JU из интермедиата 640 106 63 в
- 85 037358
Пример А7.
Получение интермедиата 9R
ВОС q^TBDMS
Метод С.
В герметичном сосуде продували азотом смесь 6R (5.15 г, 10.00 ммоль) в 1,4-диоксане (80 мл). Последовательно добавляли 3-амино-4-метилбензонитрил (2.00 г, 15.00 ммоль) и Cs2CO3 (6.51 г, 20.00 ммоль), после каждого добавления полученную суспензию дегазировали. Затем добавляли Pd(OAc)2 (224.45 мг, 1.00 ммоль) и BINAP (622.53 мг, 1.00 ммоль). Реакционную смесь дегазировали N2 и перемешивали при 120°С (на предварительно нагретой бане) в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt, выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали через слой целита и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали методом колоночной хроматографии на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 120 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 85:15 до 70:30). Собирали чистые фракции и выпаривали досуха с получением 4.17 г интермедиата 9R (выход 68%).
Метод D.
NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (0.90 г, 22.49 ммоль) порциями добавляли в перемешиваемый раствор N-(5-циан-2-метилфенил)формамида (2.40 г, 15.00 ммоль) в DMF (100 мл) при rt в атмосфере азота и перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли интермедиат 6R (5.15 г, 1.00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Полученный сырой продукт выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, последовательно промывали водой и рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали досуха с получением 7.8 г сырого интермедиата 9R, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Интермедиаты в таблице ниже были получены способом, аналогичным описанному в методе С, из соответствующих исходных материалов. Наиболее релевантные отклонения от эталонного метода указаны в колонке Метод.
- 86 037358
.TBDMS ВОС 'ν—у I 1\К 1
Υ о ГХ ίΎ θ Η из интермедиата 6R и смеси интермедиатов 16 и 17
Интермедиат 18 TBDMS ВОС ΗΊΓ 1 Α1 °γΝΗ из интермедиата 6R и 3-амино- А,4-диметилбензамида 477 почти белая пена 76 С
Интермедиат 29 ВОС^ 0^-TBDMS 4Ν·—\ / / \__/ Г1Г Ν ц из интермедиата 6R и интермедиата 28 337 (степень чистоты 92 % по данным LC/MS) 41 С
- 87 037358
Интермедиат 33 и интермедиат 34 ВОС \< 1 \___„ .-tbdms ii R ' Ν 0^^ TBDMS Η Ν---\ Νλ. I \__χ X. Ζχ/Χ O^TBDMS ο TBDMS из интермедиата 6R и интермедиата 32 387 (интермедиат 33) (степень чистоты 89 % по данным LC/MS) оранжевое масло 474 (интермедиат 34) (степень чистоты 93 % по данным LC/MS) оранжевое масло 32 39 С
Интермедиат 38 ВОС O^,TBDMS 4N---\ / n^. / I CLX) н А из интермедиата 6R и интермедиата 37 778 60 С
- 88 037358
Интермедиат 45 ВОС М TBDMS ΎΎ rX ν αΫ из интермедиата 6R и интермедиата 44 1090 (степень чистоты 93 % по данным LC/MS) твёрдый продукт бежевого цвета 89 С
Интермедиат 61 ВОС 4ν—< 1 \___ <$^>1/X0XO^,TBDMS ii R N из интермедиата 6R и интермедиата 59 525 (степень чистоты 93 % по данным LC/MS) светло- жёлтый порошок 83 с
Интермедиат 63 ВОС \< / \__„ Xo-IBDMS Хг 1 0 Д СлХУ ^ГГ н из интермедиата 6R и метил-4(метил сульф онил)анил ина 536 36 (степе нь чистот ы 46 % по данны м LC/MS ) с
- 89 037358
Смесь интермедиат 68/интермедиат 69 ВОС м /4 \ TBDMS АА Л SV'0 0 н н 1 н м /N \ TBDMS АА Л SV'0 ιΛρ 0 сизА Оч___/ из интермедиата 6R и интермедиата 67 1210 (смесь интермедиатов 68/69: 98.7/1.3) пена бледно- жёлтого цвета 93 С при Т = 80°С
Интермедиат 74 ВОС у—\ IA / \___ Ά< А /X X^TBDMS убуА 0 N άΑ° л °s. из интермедиата 6R и интермедиата 73 2420 (степень чистоты 73 % по данным LC/MS) коричневая пена С при Т = 90°С
Интермедиат 77 ВОС У—< ГА 1 \___ Άί У\/Х X 0__-TBDMS От С| 0 άΛ’7 2500 (степень чистоты 81 % по данным LC/MS) С
- 90 037358
из интермедиата 6R и интермедиата 76 твёрдое вещество коричневого цвета
Интермедиат 79 ВОС \--V 4BDMS T II R N X.; 1 из интермедиата 6R и интермедиата 51 919 (степень чистоты 96 % по данным LC/MS) оранжевый порошок 86 С
Интермедиат 85 ВОС \—X / \___. q-'TBDMS Y jRS о αΥ= из интермедиата 6 и интермедиата 84 292 оранжевое масло С при Т = 85°С
Интермедиат 89 вое \\ У X--\ -TBDMS Yrs 1 к У N. XYj из интермедиата 6 и интермедиата 88 247 пена глубокого чёрного цвета С при Т = 95°С
Интермедиат 93 ВОС \-X Ν<χ 1 \__х Υ. /к/\ \q_tbdms YYRS Υ. γ YH из интермедиата 6 и интермедиата 92 698 68 (степень чистоты 70% по данным LC/MS ) С при Т = 95°С
Интермедиат 96 вое \\ 1 \0^TBDMS || RsX yY Cl rYY γΥγ^ΟΗ Сл О н 1 0 из интермедиата 6 и интермедиата 95 387 оранжевое вязкое масло С
- 91 037358
Интермедиат 100 ВОС 0___TBDMS А--\ / N^. / AAA^Ry АА ci ςχ ό L n из интермедиата 6 и интермедиата 99 360 С при Т = 85°С
Интермедиат 102 ВОС А—\ А\ /х X O--TBDMS АА || RS OlXk н AN Из интермедиата 6 и З-амино-4метилбензонитрила 356 твёрдое вещество коричневого цвета С при Т = 95°С
Интермедиат 105 ВОС А—< Νχ. / \__х А\ /\ ό—-TBDMS АА || RSX АА С| όυό1 Из интермедиата 6 и 5-хлор-2метиланилина 540 твёрдое вещество коричневого цвета С при Т = 95°С
Интермедиат 110 ВОСч \—\ 1 \___ АА /X X^TBDMS || RS^ AA 0 Из интермедиата 6 и интермедиата 109 249 (степень чистоты 62% по данным LC/MS) пена глубокого чёрного цвета 98 С при Т = 95°С
Интермедиат 112 ВОС А—\ Ν'. / \___ А< А\/ \ X O_-TBDMS АА || rs АА С| Аф CI Из интермедиата 6 и 2,5дихлоранилина 530 (степень чистоты 80% по данным LC/MS) Колич. С при Т = 95°С
Интермедиат 114 ВОС А— N^. I \___ A Z\ V--TBDMS XJA г Фа о Из интермедиата 6 и 2-метокси5 -(трифторметил)анилина 390 (степень чистоты 55% по данным LC/MS) твёрдое вещество коричневого цвета С при Т = 95°С
- 92 037358
Интермедиат 116 ВОСЧ ν---\ N^. I \___ АА n—·TBDMS гг RSх г 0 Из интермедиата 6 и З-амино-4хлорбензонитрила 365 коричневое масло С при Т = 95°С
Интермедиат 118 ВОС Y—\ N^. / \__х / \ X„^TBDMS Г TRS N Cl Из интермедиата 6 и З-амино-4хлорбензонитрила 504 (степень чистоты 70 % по данным NMR) твёрдое вещество белого цвета 82 С при Т = 95°С
Интермедиат 120 ВОС N---\ N^. / Г-х 'r./k/X Y^TBDMS Yy if RS4 Cl Oy ό 0 Из интермедиата 6 и 5-хлор-2метоксианилина 960 (степень чистоты 64 % по данным LC/MS) твёрдое вещество коричневого цвета Колич. С при Т = 95°С
Интермедиат 124 ВОС „^.TBDMS N---< / I \ J Ху О / 0 Из интермедиата 6 и интермедиата 123 308 (степень чистоты 86 % по данным LC/MS) 47 С при Т = 95°С
- 93 037358
Интермедиат 128 TBDMS ВОС 0^ \\ I CI Cl/ό Из интермедиата 6 из интермедиата 127 530 (степень чистоты 68 % по данным LC/MS) 85 С при Т = 95 °C
Интермедиат 131 ВОС \—X Ν— 1 \___ А. Xq^-TBDMS Ур rs^ клХХь и 1 F Из интермедиата 6 и интермедиата 130 530 М.Р. (К) = 136 °C 75 С при Т = 95 °C
Интермедиат 135 ВОС \\ Νς. / \___ Xq^TBDMS TJS γ X JL л r<^N kA IJ U H Из интермедиата 6 и интермедиата 134 268 М.Р. (К) = 133°С 37 С при Т = 95°С
- 94 037358
Интермедиат ВОС 4N---< 308 45 С при Т =
139 j \___ TBDMS 00 0J RSΛ А? ЛЭН Из интермедиата 6 и интермедиата 138 95 °C
Интермедиат 143 (смесь 4 неразделённых диастереомеров) ВОС 0__TBDMS \\ / 1 \ J 0^ || RS X с0 1 rs J 1 Из интермедиата 6 и интермедиата 142 197 (степень чистоты 87 % по данным LC/MS) 200 (степень чистоты 95 % по данным LC/MS) 25 27 С при Т = 95°С
Интермедиат 146 ВОС 'N___ TBDMS Νς. / V0 w 0 % ό Из интермедиата 6 и интермедиата 145 370 64 С при Т = 95°С
- 95 037358
Интермедиат 151 ВОС i он L У J сисД Н Из интермедиата 150 и интермедиата 149 139 38 (исход я из степей и чистот ы 74 % по дайны м LC/MS ) С при Т = 95°С
Интермедиат 157 ВОС \-л , Xr~Q Д г д УУС> н fH F Из интермедиата 150 и интермедиата 156 119 (степень чистоты 98% по данным LC/MS) 25 С при Т = 95°С
Интермедиат 161 ВОС 4 N__^TBDMS УУг м Дх Из интермедиата 6 и интермедиата 160 205 (степень чистоты 95 % по данным LC/MS) белый порошок 80 (степень чистоты 59 % по данным LC/MS) Жёлтое масло 34 13 С
- 96 037358
Интермедиат 164 ВОС 0__TBDMS °^^о^ Из интермедиата 6R и интермедиата 123 269 (степень чистоты 71 % по данным LC/MS) 41 С при Т = 95°С
Интермедиат 169 ВОС \\ N-. / Vх >k/\RS Ύ УJ ^TBDMS F. Jx XX Из интермедиата 6a и 5-хлор-2метоксианилина 411 (степень чистоты 97 % по данным LC/MS) 96 С
Интермедиат 171 ВОС \—V i\x / \Х X X 0 \bdms F Jx L £ L 1 Из интермедиата 6aR и 5-хлор2-метоксианилина 418 (степень чистоты 91 % по данным LC/MS) 97 С
Интермедиат 196 ВОС q^TBDMS °χ/Χ·οχ Из интермедиата 6S и 269 41 С при Т = 95°С
- 97 037358
интермедиата 123
Интермедиат 203 ВОС / \___ АЛ Л AAV^TBDMS ci сипл Η 1 0 Из интермедиата 6R и интермедиата 202 582 (степень чистоты 59 % по данным LC/MS) твёрдое вещество жёлтого цвета Колич. С при Т = 95°С
Интермедиат 205 ВОС q^TBDMS 4N---\ / 1 \__I LJF А/ ci όυό Η 1 0 ο. ΙΙ^,ο 1 Из интермедиата 6R и 5-хлор-2[2-метил сульфонил] этокси]бензамина 190 27 С
Интермедиат 210 ВОС \—\ / \___ 0-^TBDMS т т Са Ал Η 1 0. χ Из интермедиата 6R и интермедиата 209 620 чёрная пена Колич. С при Т = 95°С
Интермедиат 212 ВОС Y—< / \___ J. AC Xq^TBDMS 0 X Из интермедиата 6R и 2-(аминофенил)диметилфос фин оксид 740 (степень чистоты 59 % по данным LC/MS) коричневая пена 99 С при Т = 95 °C
- 98 037358
Интермедиат 222 ВОС 4N---< N^. j \___ /0 Υχ x 0^-tbdms ХУ” Т^ О И/ СУДУ н 1 0^ Из интермедиата 6R и интермедиата 221 760 (степень чистоты 66 % по оценке методом LC/MS) чёрная пена Колич. С при Т = 95°С
Интермедиат 228 ВОС 0_TBDMS 4N---\ / ЬЫ j \ J TlY Ν АД Из интермедиата 6R и интермедиата 227 400 (степень чистоты 97 % по оценке методом LC/MS) 61 С
Интермедиат 232 ВОС 4Ν---к / \___ \^tbdms ТТ о Т Н/ Сл ДУ Η 1 eg / Из интермедиата 6R и интермедиата 231 630 (степень чистоты 85 % по оценке методом LC/MS) чёрная пена Колич. С при Т = 90°С
Интермедиат 240 ВОС q^TBDMS 4N—\ / Nx 1 αγ Из интермедиата 6R и интермедиата 239 494 (степень чистоты 93 % по опре делению методом NMR) 77 С
- 99 037358
Интермедиат 242 ВОС^ q^TBDMS 4N---ν / I \__I Тг Ν Г F Из интермедиата 6R и 3-амино4-(трифторметил) бензонитрила 613 95 С
Смесь интермедиат 247/интермедиа т247’ SMDBT ВОС '0 N^.R / ХА тТг CI όυό А А | + SMDBT вое '0 N^R / / Гг CW ^0 1 Из интермедиата 6R и интермедиата 377/378 381 интермедиат 247 (степень чистоты 87 % по данным LC/MS) Интермедиат 247’ (степень чистоты 11 % по данным LC/MS) 48 С
Интермедиат 252 SMDBT вое X N---\ / / \-Л сг ιΆ'Ά кА А^ Ан /А 001А о Из интермедиата 6R и интермедиата 251 397 60 С
- 100 037358
Интермедиат 261 ВОС У—i ГА I \___ Α,/Χ/Χ Х ОЖВСМ5 Из интермедиата 6R и интермедиата 260 553 (степень чистоты 84 % по оценке LC/MS) оранжевый порошок 82 С
Интермедиат 265 ВОС \ N---\ га / Vх /\RS СХ I TBDMS ζχ TJH Гк О F F Из интермедиата 6 и 2изопропокси-5 (трифторметил)анилина 502 (степень чистоты 57 % по данным LC/MS) 44 С
Интермедиат 269 SMDBT ХО ВОС 1 /---NZ А/ \ ' RS^p || Ca ΑΧ АН О F Из интермедиата 6 и интермедиата 268 372 (степень чистоты 78 % по данным LC/MS) 55 С при Т = 90°С
- 101 037358
Интермедиат 391 OTBDMS ВОС ί /--\/R \ Хг кл Ν Λ Η ко Из интермедиата 6aR и 3-амино4-метилбензонитрила 375 90 С
Интермедиат 417 ВОС \\ χ / А ААРлвомз |МГ4 с j Ан Ουφ θ'Τ^ Из интермедиата 6R и интермедиата 416 340 45 С при Т = 80°С
Интермедиат 505 В0С\ OtBDMS У J ΝΛ/ΝΗ UL jO Из интермедиата 6R и интермедиата 501 360 57% Степей чистот ы 84 % (LCMS ) С (в течение но-чи при 95°С)
Интермедиат 508 В0С\ OtBDMS ПО 1 ии Q Е NT И 100 17% С (в течение но-чи при 80 °C)
- 102 037358
Из интермедиата 6R и 2-метил5 -(1 -метил-4-пиперидинил)анилина
Интермедиат 537 В0С\ OtBDMS N—\r I χχ ν OOQ H Из интермедиата 6R и интермедиата 536 488 16% Степей ь чистот ы 49 % (LCMS ) С (Зч при 95°С)
Интермедиат 551 \/ 0 Il n>TBDMS I hK у \> ifr4 ex /ОН Μ Из интермедиата 6R и 3-амино4-метилбензилового спирта 4690 жёлтая пена 78 С
Интермедиат 568 \/ 0 —II n_TBDMS Г-д J |\к у Сг сх Δ н Из интермедиата 6R и интермедиата 567 540 80 С
- 103 037358
Интермедиат 572 \/ 0 —А J] n__TBDMS °A-, j Дд А'Д Д,о Из интермедиата 6R и интермедиата 571 850 98 С
Интермедиат 576 \/ 0 —II „,-TBDMS дд ДАД ДА CN όυό ^А^АдА Из интермедиата 6R и интермедиата 575 633 бледнокоричневое масло 82 С
Интермедиат 584 \/ ° JJ n^TBDMS °А-д j ДА CN д ^NH А Из интермедиата 6R и интермедиата 583 180 56 С
- 104 037358
Интермедиат 588 \/ 0 JI n^.TBDMS °Λ-, j I YY4 CN cxxS Y, X Из интермедиата 6R и интермедиата 587 315 (Степень чистоты 85 % по данным LCMS) 77 С
Интермедиат 592 к/ 0 Ύ JJ n^TBDMS γγ-Υ ΥΥγ cn Ca j0 \ \^F Из интермедиата 6R и интермедиата 591 300 74 С При 100°С в течение 1 часа
Интермедиат 596 \/ о JJ n^TBDMS I N<k / \Y γγγ Υη CN ex χ5 ^ν^νΥΥ Η ^Ν^\ V^X'F Из интермедиата 6R и интермедиата 595 240 53 С При 100 °C в течение 1 часа
- 105 037358
Интермедиат 605 \/ о -Т Л n-TBDMS 1 N4 1 lUr cn °\/\ CIS Y Из интермедиата 6R и интермедиата 604 310 (Степень чистоты 85 % по данным LCMS) 73 С
Интермедиат 611 \/ о J! n_TBDMS V, j ХУг cn trans 1 К Из интермедиата 6R и интермедиата 610 121 (Степень чистоты 55% по данным LCMS) 70 С При 100°С в течение 1 часа
Интермедиат 627 \/ о II p.^TBDMS θΑ-, j N. у Ст С) VoA Λ Из интермедиата 6R и интермедиата 626 505 59 С
Пример А8.
Получение интермедиата 154
Смесь интермедиата 150 (300.00 мг, 0.75 ммоль), интермедиата 153 (198.67 мг, 0.82 ммоль) и Cs2CO3 (609.59 мг, 1.87 ммоль) в 1,4-диоксане (12.77 мл) продували N2. Затем в герметизируемую пробирку добавляли каталитическое количество Pd(OAc)2 (13.44 мг, 59.87 мкмоль) и BINAP (37.28 мг, 59.87 мкмоль). Реакционную смесь продували N2 и перемешивали при 120°С в микроволновом одномодовом реакторе (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью в диапазоне от 0 до 400 Вт в течение 30 мин. Полученную смесь выливали в воду и DCM. Затем фильтровали через слой целита, декантировали и органический слой отделяли, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток (948 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, 40 г, подвижная
- 106 037358 фаза: гептан/ЕЮАс/МеОНМНдОН, градиент от 50% гептана, 50% EtOAc до 40% гептана, 10% МеОН,
50% EtOAc, 1% NH4OH). Фракции с чистым веществом объединяли и растворитель упаривали, получали
300 мг интермедиата 154 (выход 66%).
Интермедиаты в представленной ниже таблице получали методами, аналогичными методу получения интермедиата 154, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат, номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 173 ВОС \—у гх / \___ %Х XJ^q^TBDMS || RsX Cl А fAf Из интермедиата 6 и 2-амино-4-хлор бензотрифторида 418 64
Интермедиат 179 ВОС \—у FX / \___ х< x-XBDMS Pl RS4 и V FYF L JI II J I N ЦИС H 1 Цис Из интермедиата 6 и интермедиата 178 499 66
Интермедиат 181 ВОС \\ гх / \___ X /X %^TBDMS || A Из интермедиата 6 и 4-бром-5-хлор-2метиланилина 180 27
Интермедиат 183 ВОС \—\ Ν,χ / \ Xo^TBDMS YTRS А °γρ Из интермедиата 6 и 5-хлор-2(трифторметокси)анилина 600 76
- 107 037358
Интермедиат 187 ВОС У—\ гы / \___ А. A A7x0^tbdms Хг XTRS^ Из интермедиата 6 и интермедиата 186 600 (Степень чистоты 69 % по данным LC/MS) 89
Интермедиат 190 ВОС \ 1 \___ X 0^TBDMS || RSX Cl О Из интермедиата 6 и интермедиата 189 600 89
Интермедиат 193 ВОС У—у Ν'. 1 \___ А. У Л; a^tbdms (г CI όυό ζχλ н 0 Из интермедиата 6 и интермедиата 192 300 40
Интермедиат 218 ВОС N /1 \ TBDMS УЛ А; ыу Cl СХ fS χ Η Η Из интермедиата 6R и интермедиата 217 387 59
- 108 037358
Интермедиат 224 ВОС \\ 1 \___ II s N Из интермедиата 6S и З-амино-4метилбензонитрила 329 (Степень чистоты 82 % по данным LC/MS) жёлтый порошок 55
Интермедиат 236 ВОС N \ /N XTBDMS 00 CI Г00 О Из интермедиата 6R и интермедиата 235 207 (Степень чистоты 92 % по данным LC/MS) 35
Интермедиат 411 н м У \___ TBDMS ΎΎρ· кА и314 Г? Из интермедиата 7R и интермедиата 410 610 95
Интермедиат 458 -Л -4- / __.Si*^ 0==4 чо N--ν / / \rJ 00k —^^NHBoc kA JU H Из интермедиата 6R и интермедиата 457 604 97
- 109 037358
Интермедиат 629 78
463 __Si- н 4 о N---\ / Νς. / \rJ /л М III 1 1 ЧНВос ислт И Из интермедиата 7R и интермедиата 462
Интермедиат 468 ^Si- N-\ N AA A..... Из интермедиата 7R и интермедиата 467 396 100
Интермедиат 471 ^Si- н so Ν-—< / n-. i \rJ n Ay Из интермедиата 7R и интермедиата 470 261 (Степень чистоты 68 % по данным LC/MS) 68
- 110 037358
Пример А9.
Получение интермедиата 277
К раствору интермедиата 274 (0.10 г, 0.24 ммоль), интермедиата 276 (56.70 мг, 0.24 ммоль), BINAP (14.90 мг, 0.024 ммоль), Cs2CO3 (237.00 мг, 0.73 ммоль) в 1,4-диоксане (3 мл) прибавляли Pd(OAc)2 (5.39 мг, 0.024 ммоль) и реакционную смесь нагревали в течение 30 мин при 95°С. К реакционной смеси добавляли EtOAc, промывали водой и рассолом. Органический слой сушили Na2SO4 и упаривали в вакууме, получали 227 мг интермедиата 277 (степень чистоты 65% по данным LC/MS, желтое масло) и использовали в таком виде на следующей стадии.
Интермедиаты в представленной ниже таблице получали, используя метод, аналогичный методу получения интермедиата 277, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 280 ВОС \\ Cl ά,ΖΑ Из интермедиата 274 и интермедиата 279 124 (69 % по данным LC/MS)
- 111 037358
Интермедиат 281 ВОС X—< Yr ci όυό Ιχ___У Из интермедиата 274 и интермедиата 99 153 (90 % по данным LC/MS) коричневое масло
Интермедиат 282 вое X—< 1 - Tr Cl □Г о Из интермедиата 274 и интермедиата 109 124 (степень чистоты 95 % по данным LC/MS) коричневое масло Колич.
Интермедиат 286 ВОС X—\ Ι \__ Тг CI 0 аГА о Из интермедиата 274 и интермедиата 285 157 (90 % по данным LC/MS) коричневое масло Колич.
Интермедиат 287 вое X—< 1 V— Tr г. Χ О Из интермедиата 274 и интермедиата 88 126 (90 % по данным LC/MS) коричневое масло Колич.
- 112 037358
Интермедиат 288 ВОС \\ \___ ДА^ α ДД ДДД^он кА ДХ н 1 О Из интермедиата 274 и интермедиата 95 107 (89 % по данным LC/MS) коричневое масло Колич.
Интермедиат 292 ВОС \< Νχ / \__. дд ДА ci о о 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 291 152 (87% по данным LC/MS) коричневое масло Колич.
Интермедиат 298 ВОС \\ / \___ Да ci Q. а^ ^УУ l.n N XT Ί Α° Из интермедиата 274 и интермедиата 297 101 (87 % по данным LC/MS) коричневое масло Колич.
Интермедиат 301 вое \ 1 \ж Дт ДА ci О' /У η 1 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 300 199 (36 % по данным LC/MS) коричневое твёрдое вещество
- 113 037358
Интермедиат 304 ВОС X—V Ν'. 1 \__ ду ,___ С| / У Υ γ- 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 303 84 (93 % по данным LC/MS) коричневое масло Колич.
Интермедиат 306 ВОС X—-л Ν'. 1 \ у XT Yy Cl q6 H /S^° Из интермедиата 274 и интермедиата 305 143 (20 % по данным LC/MS) твёрдое вещество коричневого цвета
Интермедиат 309 ВОС X—< Ν'. 1 XT ci aJX Из интермедиата 274 и интермедиата 308 152 (47 % по данным LC/MS)
Интермедиат 312 ВОС X—< Νς. / \__. XT UL χΧ 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 311 111 (85 % по данным LC/MS) Колич.
- 114 037358
Интермедиат 315 ВОС \—к 1 \___ ifj 1 Ργ Cl /р/Х к/к 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 314 114 коричневое масло (87 % по данным LC/MS) Колич.
Интермедиат 320 ВОС \< X 1 V-— м,,___. а/г° 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 319 ИЗ коричневое масло (51 % по данным LC/MS) Колич.
Интермедиат 323 ВОС \—у χ / \л кт P^ CI Q Ар А^А^А^ л 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 322 159 твёрдое вещество коричневого цвета (45 % по данным LC/MS)
Интермедиат 327 ВОС \ Ν---\ ιχ / \А к кХ /у οχ Из интермедиата 274 и интермедиата 326 153 твёрдое вещество коричневого цвета (63 % по данным LC/MS)
- 115 037358
Интермедиат 330 ВОС N<s. / \__ YY ci γ\ 1 1 ν У-°н Υν 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 329 106 твёрдое вещество коричневого цвета (84 % по данным LC/MS) Колич.
Интермедиат 333 ВОС \ Ν'. / Yp С1 YY 0 Из интермедиата 274 и интермедиата 332 81 коричневое масло (90 % по данным LC/MS) Колич.
Интермедиат 337 ВОС \< Vc YY Cl άΥ °\/\ Из интермедиата 274 и интермедиата 127 210 (80 % по данным LC/MS) 75
- 116 037358
Интермедиат 338 ВОС А—у Ν'. / \__ Yr АА С| Y Л 0' / ---' Из интермедиата 274 и интермедиата 123 194 78
Интермедиат 339 ВОС А—\ na< А Az ci Υ Λ RS 1 1 1 Из интермедиата 274 и интермедиата 142 182 (90 % по данным LC/MS) 70
Интермедиат 342 ВОС А—\ Ν^. 1 \__ Yr AjA С| ФХ Y Из интермедиата 274 и интермедиата 341 61 (66 % по данным LC/MS) 25
- 117 037358
Интермедиат 345 ВОС XN--\ Ν'. 1 \__. Тг Л/ CI Q Л У___А Из интермедиата 274 и интермедиата 344 505 (80 % по данным LC/MS) 59
Интермедиат 346 ВОС \< Νς. 1 \__ Vc у/ А Из интермедиата 274 и 2-фтор-3,5диметоксианилина 273 (91 % по данным LC/MS) 81
Интермедиат 347 ВОС Υ—\ n<. 1 V/ У. У лн ci < у Ух О Из интермедиата 274 и интермедиата 92 559 (61 % по данным LC/MS) 62
- 118 037358
Интермедиат 352 ВОС \--к Cl О c,o'' О Из интермедиата 274 и интермедиата 351 1306 84
Интермедиат 353 ВОС Ji Ху4 ηΑ CI Са j0 Н । 1 о. А У Х~х Xqx хх Из интермедиата 274 и интермедиата 145 81 жёлтый порошок (86 % по данным LC/MS) 22
Интермедиат 356 ВОС \\ N<x £ /А у2 Cl όυό ο. / XX ^Α^Ο Из интермедиата 274 и интермедиата 160 151 жёлтое масло (89 % по данным LC/MS) 112 жёлтое масло (58 % по данным LC/MS) 27 13
Пример А10.
Получение интермедиата 362
\ /RS
В герметизируемой пробирке Pd(OAc)2 (16.00 мг, 70.20 мкмоль) и BINAP (44.00 мг, 70.20 ммоль) добавляли к предварительно дегазированному раствору интермедиата 361 (200.00 мг, 0.70 ммоль), интермедиата 360 (250.00 мг, 0.78 ммоль) и Cs2CO3 (686.00 мг, 2.11 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) и реакционную смесь нагревали при 120°С в микроволновом одномодовом реакторе (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью в диапазоне от 0 до 400 Вт в течение 20 мин. Реакционную смесь объединяли с другой партией (50.00 мг интермедиата 361) с целью обработки, добавляли EtOAc и выливали в воду. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 80:20 до 60:40). Фракции с чистым веществом собирали и упаривали досуха, получали 168 мг интермедиата 362 (выход 34%)
- 119 037358
Пример A11.
Получение интермедиата 10R
Метод Е.
Смесь интермедиата 9R (5.30 г, 8.68 ммоль) и TBAF (1 M в THF, 17.3 мл, 17.35 ммоль) в Me-THF (90 мл) перемешивали при rt в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3, добавляли EtOAc, а затем насыщенный раствор NaCl (чтобы способствовать декантации). Органический слой декантировали, снова промывали 10% водным раствором K2CO3 (+ 100 мл насыщенного раствора NaCl), затем насыщенным раствором NaCl. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток извлекали СН3С N и осадок отфильтровывали и сушили, получали 2.72 г интермедиата 10R (выход 63%).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали аналогично описанному в методе Е, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода указаны в колонке Метод.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%) Метод
Интермедиат 30 во% он N---\ / кк / \__1 Ύκ 1 оиз ^кг ^кг н Из интермедиата 29 270 (степень чистоты 95 % по данным LC/MS) 98 Е
Интермедиат 35 ВОС \—X он Ν о ДЭН Из интермедиата 33 560 (степень чистоты 97 % по данным LC/MS) Жёлтый порошок 84 Е
- 120 037358
Интермедиат 62 ВОС ГА / \с—X он Ν qX Из интермедиата 61 373 (степень чистоты 90 % по данным LC/MS) Жёлтый порошок 93 Е
Интермедиат 64 ВОС У—у ГА j \__ аУх/х он Из интермедиата 63 267 Колич. Е с 1.4 эквив. TBAF
Интермедиат 70 ВОС У—\ ζ' °н ιγύλ о т я оису^ н 1 Из интермедиата 68 893 Пена почти белого цвета 97 Е с 1 эквив. TBAF
Интермедиат 75 ВОС У—у ГА / V—\ ΑζΑΖΧ он Г Т Ν aX 0. У— Из интермедиата 74 887 60 Е с 1.7 эквив. TBAF
Интермедиат 78 ВОС У—< nA / V-x ГуГ™ ci о Ργ Из интермедиата 77 952 (степень чистоты 90 % по данным LC/MS) Белая пена 56 Е с 1 эквив. TBAF
Интермедиат 80 ВОС У—< ГА / АХ ОН Т Н R N I с 1 Из интермедиата 79 653 Жёлтый порошок 86 Е
Интермедиат 90 ВОС У—у га / V\ он L Т 1 Ay CI о#7 0 Из интермедиата 89 182 Коричнево е масло EcTHF в качестве растворителя и 1 эквив. TBAF
- 121 037358
Интермедиат 97 ВОС X—< n.x / V-x Т 11RS Cl гХХ -Υγ^ΟΗ kA XI rr rr Η 1 0 Из интермедиата 96 272 Твёрдое вещество оранжево го цвета EcTHF в качестве растворителя и 1 эквив.ТВАБ
Интермедиат 101 B0X он / У--' jp || R®4 AjX Cl r L/N Из интермедиата 100 302 Жёлтое масло EcTHF в качестве растворителя и 1 эквив. TBAF
Интермедиат 103 ВОС X—\ / V—x ΧγΧ/\ ОН T II RS CaJOl h An Из интермедиата 102 289 EcTHF в качестве растворителя и 1.1 эквив. TBAF
Интермедиат 106 ВОС X—\ n. / ΧχΧ/Λ ОН Dy |Г rsx ДГ ci УД Из интермедиата 105 390 Твёрдое вещество жёлтого цвета EcTHF в качестве растворителя и 1.1 эквив. TBAF
- 122 037358
Интермедиат 111 ВОС X nA 1 \_--x он и з интермедиата 110 246 (степень чистоты 68 % по данным LC/MS) Тёмное масло Колич. EcTHF в качестве растворителя и 1 эквив. TBAF
Интермедиат ИЗ ВОС \\ Νχ / \__ ОН у || RS CI Сл/0 Cl Из интермедиата 112 424 Твёрдое вещество жёлтого цвета EcTHF в качестве растворителя и 1.1 эквив. TBAF
Интермедиат 115 ВОС \\ 1 \__ он ои? 0 Из интермедиата 114 323 (степень чистоты 77 % по данным LC/MS) Колич. EcTHF в качестве растворителя и 1.1 эквив. TBAF
Интермедиат 117 ВОС \\ ХаА он 1 Ν Г* 0 Из интермедиата 116 298 Твёрдое вещество жёлтого цвета Колич. Ес THF в качестве растворителя и 1.2 эквив. TBAF
- 123 037358
Интермедиат 132 ВОС \\ Νς. 1 \__ UaUx он \ II RS Да /А кА AAl· н 1 F Из интермедиата 131 289 М.Р. (К) = 203 °C 59 EcTHF в качестве растворителя и 1.2 эквив. TBAF
Интермедиат 229 ВОА он N---\ / Νς. / \__/ Ν Ai 0. / Из интермедиата 228 3350 Е и 1.2 эквив. TBAF
Интермедиат 241 ВОА он Ν---\ / \__1 ДА Ск ДУ н 1 о. / Из интермедиата 240 406 99 Е
Интермедиат 243 ВОА он N---\ / Г Т R N т Из интермедиата 242 313 73 Е
- 124 037358
Интермедиат 248 во\ он N---\ / А 1 ТАА η/ ci όυό А о 1 Из интермедиата 247 227 82 E с 1.2 эквив. TBAF
Интермедиат 262 ВОС А— он А Из интермедиата 261 373 Жёлтый порошок 81 E
Интермедиат 266 ВОС А—у n^. 1 \А YA A z\ rs Ya A^n ζχ Ar А Η YYy fa F Из интермедиата 265 234 56 E
Интермедиат 270 он вое 1 /---NZ </ \ ^.N As | || Ca Ajh zA0a 0 F F 230 46 EcTHF и 1.9 эквив. TBAF
- 125 037358
Из интермедиата 269
Интермедиат 461 н он / \R 7 Yi Υν ΥΠ Η Из интермедиата 459 84 48 Ε с 1.1 эквив. TBAF
Интермедиат 464 Η он Ν—X / Ill 1 1 ^NHBoc Сд Ду Η Из интермедиата 463 263 49 E с 1.1 эквив. TBAF
Интермедиат 482bis н он Ν---\ / N<4. 1 \R__1 VYA YA 0^^ NHBoc Из интермедиата 482 63 17 с 0.5 эквив. TBAF
Интермедиат 487 Η Ν---\ |\Ы / \R_ ΎτΥχ он Τ ιΓ ν q λ ηνΧ Из интермедиата 486 460 100
Пример А12.
Получение интермедиата 225
TBAF (на силикагеле 1.5 ммоль/г) (1.08 г, 1.62 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 224 (329.00 мг, 0.54 ммоль) в Me-THF (13.5 мл) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. На следующий день проверка показала, что реакция завершилась. К реакционной смеси добавляли EtOAc, дважды добавляли воду и также NaCl. Слои разделяли и органический слой сушили MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении. Остаток (300 мг) объединяли с другой партией (400 мг) для очистки. Оба сырых продукта очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 96:4). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 632 мг интермедиата 225 (светло-розовый порошок).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу, описанному для получения интермедиата 225, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
- 126 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 39 во% он NY I \ J А А н Л Из интермедиата 38 310 (степень чистоты 94 % по данным LC/MS) Методика с 4 эквнв. 48
TBAF
Интермедиат 206 в0% он Ν---ν / LJY η/ ci όυό Η 1 ο ο. ^\ΙΙ/Ο 1 Из интермедиата 205 91 Методика с 6 эквив. TBAF 58
Интермедиат 229 вос ч он Ν---\ / / n υυϊ Ο^ Из интермедиата 228 227 68
Пример А13.
Получение интермедиата 13 и интермедиата 14. Метод F
К раствору интермедиата 11 и интермедиата 12 (85/15) (1.11 г, 1.55 ммоль) в DCM (35 мл) добавляли TFA (3.50 мл, 45.70 ммоль) и перемешивали при rt в течение 30 мин. К смеси добавляли DCM и выливали в водный раствор NaHCO3. Органический и водный слой разделяли. Водный слой экстрагировали DCM. Объединенные органические слои сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток (960 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH в зернах неправильной формы, 15-40 мкм, 50 г, нанесение в сухо м виде на целите, подвижная фаза: гептан/EtOAc/МеОН, градиент от 85% гептана, 15% EtOAc/МеОН (9:1) до 60% гептана, 40% EtOAc/МеОН (9:1)). Нужные фракции объединяли и растворитель упаривали досуха в вакууме, получали 695 мг смеси интермедиата 13 и интермедиата 14 (85/15) (выход 73%).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали аналогично описанному в методе F, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода указаны в колонке Метод.
- 127 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%) Метод
Интермедиат 19 tbdms н N—\ νλ / Др° l Сд JU Из интермедиата 18 403 Оранжевая пена F
Интермедиат 46 н м У \ 4BDMS ΗΊ rX n αϋ ΡΑγ Из интермедиата 45 500 (степень чистоты 67 % по данным LC/MS) твёрдое бледножёлтое вещество 67 F с DCM/ TFA (6:1, об/об)
Интермедиат 107 н Ν—\ / \__ Рр Л А \™мз РА |Е RS4 Ργ ci όυό Из интермедиата 105 363 Твёрдое вещество белого цвета 51 F с DCM/ TFA (5:1, об/об)
- 128 037358
Интермедиат 119 н N---к Ν'. / \___ Xq^TBDMS Г YRS N ? л Cl Из интермедиата 118 251 (степень чистоты 83 % по данным LC/MS) Твёрдое вещество жёлтого цвета 63 F с DCM/ TFA (7:1, об/об)
Интермедиат 121 н N--х Ν'. 1 \__, %-TBDMS 11· 11 RS^ ci XX 0 Из интермедиата 120 176 (Степень чистоты 34 % по данным LC/MS) Белая пена 34 F с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 136 Η Ν---χ Ν'. / \___ Xq^TBDMS Χγ I A Jk A. ΑΤΙ Π 1^1 kAJU U> Η Из интермедиата 135 97 М.Р. (К) = 224 °C 66 F с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 140 Η Ν-—\ Ν'. 1 \__ Α. Χ 0—-TBDMS XX Xj rsx /.....' Х'Т'ТА Τα^οη Из интермедиата 139 195 74 F с DCM/ TFA (4:1, об/об)
- 129 037358
Интермедиат 170 н N---\ Ν'. 1 Vх Л RS Αχ ^TBDMS F\An XzXjh xS XZ4;; Из интермедиата 169 145 (степень чистоты 96 % по данным LC/MS) 42 F при Т = 5 °C с DCM/ TFA (9:1, об/об)
Интермедиат 172 н Ν---\ Νς. 1 \S A J 0 ηΖ Ybdms Xn AnzA^h Ύ 1 Υ/Άα Из интермедиата 171 133 38 F при Т = 5 °C с DCM/ TFA (9:1, об/об)
Интермедиат 174 Η Ν---< Ν. 1 \___ Yk >0 AT Xq^tbdms jp || Rsx ηΛ ci άΤ fAf Из интермедиата 173 207 58 F при Т = 5 °C с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 180 X N-. Г \ X. A XXnXBDMS [Л] F ул МА цнс ασα И Цис Из интермедиата 179 231 F при Т =0-5°С с DCM/ TFA (4:1, об/об)
- 130 037358
Интермедиат 182 н N---\ Νςχ. 1 \__. Л. Α,-TBDMS AfA |f RS4 ДА ci дХ ySr Из интермедиата 181 104 (степень чистоты 70 % по данным LC/MS) 67 F при Т =0- 5 °C с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 184 н N---\ j \__ А,/к/ \ \-tbdms jp || RX ДА C| όυό o f Tf Из интермедиата 183 337 77 F при Т =0- 5 °C с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 188 Η Ν—\ j \__к ζ\ A—-tbdms АгА Α< rs\ υ ДА Cl д Из интермедиата 187 213 60 F при Т =0- 5 °C с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 191 н N---\ Ыч / \__„ / \ %-TBDMS Д RSX ДА'^ CI о Из интермедиата 190 384 (степень чистоты 65 % по данным LC/MS) 49 F при Т =0- 5°С с DCM/ TFA (4:1, об/об)
- 131 037358
Интермедиат 194 н N---\ Ν'. / \__„ А. \n_-TBDMS || RS^ А/ ci ά Λ /Г 9 0 Из интермедиата 193 252 (степень чистоты 97 % по данным LC/MS) 96 F при Т =0- 5°С с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 204 Η Ν---у Ν'. Ι \__. Υχ Λ /X \ ,-TBDMS Ύτ ηΑ C| Α^ο γγγ Η 1 0 Из интермедиата 203 168 Твёрдое вещество белого цвета 57 F с DCM/ TFA (6:1, об/об)
Интермедиат 211 Η Ν----< Ν'. 1 \___ /Α/\ ^O-^TBDMS Тг ΥχΥ Η 1 °' / '---'ο^ Из интермедиата 210 207 Белая пена 48 F с DCM/ TFA (7:1, об/об)
Интермедиат 213 Η Ν---у Ν'. / \__ Α\ Α\ XT \ ZTBDMS αα Υ Α ΑΝΑ\^ΑγΑ ο·^ Из интермедиата 212 240 Твёрдое вещество оранжевого цвета 65 F с DCM/ TFA (4:1, об/об)
- 132 037358
Интермедиат 219 н κι 71' \ TBDMS X /\ ° Дг Ay CI ХХ ХХ 0 АхдДхк н н Из интермедиата 218 179 54 F при Т = о°с с DCM/ TFA (6:1, об/об)
Интермедиат 223 н N---\ N^. 1 \___ хк \ (Х™5 ХУ” χΧ 0 V СаДГ н 1 0 Из интермедиата 222 324 76 F с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 233 Η Ν---\ Νςχ / \^Χ χ< XXXo-TBDMS XJR хД /χ / Из интермедиата 232 349 Твёрдое вещество оранжевого цвета 76 F с DCM/ TFA (7:1, об/об)
Интермедиат 237 н м /1 \ TBDMS X Д /\ ° ΎΎΛ Ар οι όυόχ Λ/x ΧΑι/χ/χ/Χζχ Н Н 1 Ln. Из интермедиата 236 132 (степень чистоты 81 % по данным LC/MS) 73 F при Т = 0°С с DCM/ TFA (6:1, об/об)
- 133 037358
Интермедиат 253 SMDBT н хо N---/ / \__/ ХА кА ^NH ί ο<=Ί|\ о Из интермедиата 252 221 65 F c DCM/ TFA (17:1, об/об)
Интермедиат 459 н чо Ν---\ / Ν1 \ R J A An ZAAxAhBoc kAJU H Из интермедиата 458 213 44 F При T = 5°C c DCM/ TFA (7:1, об/об)
Интермедиат 460 ^Si·^ H 4o N----< / Nx / \RJ A γΑν /AAXA h , kA AJ NX Xf/X^ H Из интермедиата 458 91 22 F При T = 5 °C c DCM/ TFA (7:1, об/об)
- 134 037358
Интермедиат 506 Н OtBDMS А nA/NH Ol/Ο Из интермедиата 505 370 Колич. Степень чистоты 69% (LCMS) F с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 509 Н OtBDMS /W 1 А /X ГаО ουό Ar А^ н Из интермедиата 508 85 83% Степень чистоты 81% (LCMS) F с DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 538 Н OtBDMS N—А / ГА VjJ . аАа/ X N Ίχ Из интермедиата 537 355 89% F с DCM/ TFA (5:1, об/об)
Интермедиат 545 Н OtBDMS N--\ р / га / \3-/ Хг Ά CN nAN 00 чххр Из интермедиата 544 1100 94% Степень чистоты 43 % (LC/MS) F с DCM/ TFA (9:1, об/об)
- 135 037358
Интермедиат 548 Н OtBDMS ν XX7 Ύι । АГ ΟγΝΗ Μχψ Из интермедиата 547 473 77% Степень чистоты 77 % (LCMS) F с DCM/ TFA (8:1, об/об)
Интермедиат 569 н q^TBDMS N—\ I 1 yr Μ Из интермедиата 658 260 56 F при Т = 0°С и DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 573 н 0„tbdms ГК 1 OL Δ н Ιχ^Ο Из интермедиата 572 210 58 F при Т = 0 °C и DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 585 О~Сгу ΞΕΖ \ '—О /\ \ /----(\ /)---О -1 2 S ω 98 89 F при Т = 0°С и DCM/ TFA (5:1, об/об)
- 136 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%) Метод
Из интермедиата 584
Интермедиат 589 н q^TBDMS N—\ I ГА у lAr CN άχ Из интермедиата 588 270 100 F при Т = 0°С и DCM/ TFA (4:1, об/об)
Интермедиат 634 н м /4 \ /ы -TBDMS Ά А ХГ° 166 - F с DCM/
Степень TFA
СлХд ^0 чистоты 61 % по данным (18:1, об/об)
н | ana LC/MS в течение
Из интермедиата 633 15 часов
Пример А14.
Получение интермедиата 354
В круглодонной колбе интермедиат 352 (0.10 г, 0.18 ммоль) суспендировали в смеси THF (1 мл) и воды (1 мл). Затем добавляли LiOH (37.90 мг, 0.89 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при 70 °С в течение 5 ч 30 мин. К реакционной смеси прибавляли DCM и смесь подкисляли водн. HCl 1 М. Органический слой быстро отделяли (во избежание малейшего отщепления группы ВОС), сушили MgSO4 и упаривали, получали 98 мг интермедиата 354 (колич. выход). Интермедиат 354 сразу же, без дополнительной очистки, использовали на следующей стадии.
Получение интермедиата 355
В круглодонной колбе интермедиат 354 (98.00 мг, 0.18 ммоль) и 4-аминотетрагидропиран (18.60 мг, 0.18 ммоль) разводили в DMF (2.5 мл) при rt. Затем прибавляли HATU (135.00 мг, 0.36 ммоль) и DIEA (92.10 мкл, 0.53 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 12 ч. Затем реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc и органический слой промывали водой, рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 95:5). Фракции, содержащие продукт, смешивали и упаривали, получали 80 мг интермедиата 355 (выход 71%).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 355, из соответствующих исходных веществ.
- 137 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 357 ВОС \\ м ЕД Сд Иг ΝΗ о А ТД г-мА HQp Из интермедиата 354 и 3-гидроксиазетидина гидрохлорида 160 (степень чистоты 70 % по данным LC/MS) 68
Интермедиат 364 ВОС \< χ 1 \Л Хт ДА ci о Мт 0 Из интермедиата 354 и 6-Вос-2,6диазаспиро[3.5]нонана оксалата 126 65
Интермедиат 365 ВОС \< χ 1 \Л Хт ДА ci о ЕдУа ^nAoc о Из интермедиата 354 и mpem-бутил 2,7- диазаспиро[3.5]нонан-7-карбоксилата гидрохлорида 90 46
Интермедиат 366 ВОС \ N---\ 1 ν-- он АД А Т CI 1 μα пи Сд jlT0 н 1 0 Транс Из интермедиата 354 и (lS,3S)-3аминоциклопентанола 120 (степень чистоты 90 % по данным LC/MS) Твёрдое вещест во белого цвета 62
- 138 037358
Интермедиат 367 ВОС X—\ NY / У- он ту А 1 1 1 цис αχγ о Цис Из интермедиата 354 и цис-3аминоциклопентанола 140 (степень чистоты 89 % по данным LC/MS) Жёлтое масло 86
Интермедиат 368 ВОС дэн Cl OL н 1 О Цис Из интермедиата 354 и 3- азабицикло[3.1.0]гексан-6-метанола 150 Степень чистоты 86 % по данным LC/MS) Твёрдое вещест во жёлтого цвета 86
Интермедиат 369 ВОС Ν---ν Ν'. / \___ /\/\ F Cl hist'' Λ jXX н 1 0 Из интермедиата 354 и 3,3- дифторциклобутанамина гидрохлорид 110 (степень чистоты 97 % по данным LC/MS) 61
- 139 037358
Интермедиат 370 ВОС он Ά о Л YY н 1 • Из интермедиата 354 и 4гидроксигексаметиленимина 160 (степень чистоты 94% по данным LC/MS) 92
Интермедиат 371 еос 'и—, он X ά Т CI Ν ТРАНС άΧ Транс Из интермедиата 354 и 3-азабицикло [3.1.1 ]гептан-6-ола гидрохлорида 150 (степень чистоты 86 % по данным LC/MS) 79
Интермедиат 372 ВОС X— X / \ н Хр οι Cl YA 0^ Из интермедиата 354 и 2-цианопиперазина 170 (степень чистоты 43 % по данным LC/MS) 39
- 140 037358
Интермедиат 373 ВОС \< nA / н Мис Хэ' Ррвос ci А-А αιΑ Цис Из интермедиата 354 и цис- пирроло[3,4-/>] пиррол-5(1Я)-карбоновой кислоты, гексагидро-, 1,1 -диметилэтилового эфира 130 (степень чистоты 86 % по данным LC/MS) 68
Интермедиат 374 ВОС он \\ Ϊ ij4 <> ci iS ΛΑ η 1 Из интермедиата 354 и 2-азаспиро[3.3] гептан-6-ола 200 (степень чистоты 38 % по данным LC/MS) 46
Интермедиат 375 (смесь 4 неразделённых диастереомеров) ВОС Y—у N<. / \__ ВОС ££ / П J R s/ ) Cl HN^Yrs £. JL он £j j£j° Η 1 Из интермедиата 354 и транс-3-амино- 1-Ьос4-гидроксипирролидина 120 (степень чистоты 96 % по данным LC/MS) Жёлтое масло 58
Пример А15.
Получение интермедиата 363
В круглодонной колбе интермедиат 354 (0.10 г, 0.17 ммоль) и амино-2-пропанол (14.60 мкл, 0.19 ммоль) смешивали в DMF (2.33 мл). Затем добавляли EDC-HCl (53.1 мг, 0.34 ммоль) и DIEA (147.00 мкл, 0.85 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Поскольку наблюдалась очень невысокая степень превращения, добавляли HATU (0.13 г, 0.34 ммоль) и DIEA (2 экв.) и реакционную смесь перемешивали в течение 48 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали один раз водой, затем рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 96:4). Фракции, содержащие продукт, смешивали и упаривали, получали 81 мг интермедиата 363 (выход 78%).
Пример А16.
Получение интермедиата 15
- 141 037358
В реакторе Шленка смесь 2-бром-4-(метилсульфонил)анилина (2.00 г, 8.00 ммоль), этинилциклопропана (1.06 г, 16.00 ммоль) и TEA (5.56 мл, 40.00 ммоль) в сухом DMF (40 мл) продували N2 газом. Затем добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (281.00 мг, 0.40 ммоль) и CuI (152.00 мг, 0.80 ммоль). Смесь продували N2 и перемешивали при 100°С в течение 2 ч. Затем добавляли новую порцию этинилциклопропана (1.06 г, 16.00 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (281 мг, 0.4 ммоль) и CuI (152.00 мг, 0.80 ммоль). Смесь продували N2 и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Затем снова добавляли этинилциклопропан (1.06 г, 16.00 ммоль), Pd(PPh3)2Cl2 (281 мг, 0.4 ммоль) и CuI (152.00 мг, 0.80 ммоль). Смесь продували N2 и перемешивали при 100°С в течение 1 ч. Полученную смесь охлаждали до rt и упаривали в вакууме. Остаток (7 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 220 г, нанесение в сухом виде на целите, подвижная фаза: DCM/EtOAc, градиент от 100:0 до 98:2). Нужные фракции объединяли и растворитель упаривали в вакууме досуха, получали 1.59 г интермедиата 15 (выход 84%, согласно 1H NMR содержит 21% 2-бром-4-(метилсульфонил)анилина, твердое вещество оранжевого цвета).
Получение интермедиата 16 и интермедиата 17
Ϋ-........
В герметизируемую пробирку помещали раствор интермедиата 15 (930.00 мг, 3.95 ммоль), формиата аммония (15.00 г, 237.14 ммоль) и Pd/C (10 вес.%) (2.50 г, 2.37 ммоль) в смеси iPrOH (32 мл) и Me-THF (16 мл) и перемешивали при 70°С в течение 30 мин. Сырой продукт фильтровали через слой целита и целит промывали EtOAc и iPrOH. Фильтрат упаривали в вакууме и оставшееся масло извлекали DCM и промывали водой. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток (880 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 50 г, нанесение в сухом виде на целите, подвижная фаза: гептан/EtOAc/МеОН, градиент от 85% гептана, 13.5% EtOAc и 1.5% МеОН до 30% гептана, 63% EtOAc и 7% МеОН). Нужные фракции объединяли и растворитель упаривали в вакууме досуха, получали 552 мг смеси интермедиата 16 и интермедиата 17 (выход 58%, масло бледно-желтого цвета, по данным 1H NMR соотношение 85/15).
Пример А17.
Получение интермедиата 22
К раствору 2-метоксиэтанола (721.00 мкл, 9.09 ммоль) в THF (24 мл) при 5°С по каплям прибавляли LiHMDS (1.5 М в толуоле, 6.06 мл, 9.09 ммоль). Через 30 мин быстро прибавили 4-фтор-3нитробромбензол (1.11 мл, 9.09 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до rt и перемешивали в течение ночи. К реакционной смеси прибавляли (гасили) воду и добавляли EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, 120 г, 15-40 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 0:100). Нужные фракции объединяли и растворитель упаривали в вакууме досуха, получали 1.923 г интермедиата 22 (выход 77%).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже Таблице, получали методами, аналогичными методу получения интермедиата 22, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода даются в виде дополнительной информации в колонке Масса (г).
Интермедиат номер Структура Масса (г) Выход (%)
Интермедиат 25 Вг 1 Из 4-фтор-З-нитробромбензола 2.02 82
- 142 037358
Интермедиат 50 N Из 4-фтор-З-нитробензонитрила 3.90 99
Интермедиат 71 N X Из 2-хлор-4-фтор-5-нитробензонитрила 2.35 Коричневое твёрдое вещество Методика с Me-THF 93
Интермедиат 226 Ν II О ^0 1 Из 4-фтор-З-нитробензонитрила 1.28 Методика с Me-THF 96
Интермедиат 480 Ν с О 1 Из 3-(т/?ет-бутоксикарбониламино) -1-пропанола и 4-хлор-З-нитро бензонитрила 10.67 Методика с LiHMDS IN в THF 40
- 143 037358
Интермедиат 574 CN ο2ν·Χ^ Ο,/χ Из 4-фтор-З-нитробензонитрила и 4- гидрокси-1 -метилпиперидина 0.425 Методика с Me-THF 54
И 601 CN 0 0,ν-··αΑ цис1 X F- ··'· ВСС Из 4-фтор-З-нитробензонитрила и цис-1 -Ьос-3 -фтор-4-гидроксипипери дина 0.420 Методика с LiHMDS (IMbTHF) в Me-THF. 92
Интермедиат 607 CN 7 трансТ 1 Из 4-фтор-З-нитробензонитрила и транс-1 -Ьос-3 -фтор-4-гидрокси пи перидина 0.200 Методика с LiHMDS (IMbTHF) в Me-THF 73
Интермедиат 620 Из 4-фтор-З-нитротолуола и 4гидрокси-1 -метилпиперидина 0.273 Методика в Me-THF 34
Получение интермедиата 614 и интермедиата 615
CN
интермедиат 614: Транс A (RR или SS) интермедиат 615: Транс В (SS или RR)
Раствор LiHMDS 1.5M в THF (5.6 мл; 8.42 ммоль) при 5°С по каплям добавляли к раствору интермедиата 614а (590 мг; 4.95 ммоль) в Me-THF (18.4 мл). Через 30 мин. быстро прибавили 4-фтор-3нитробензонитрил (823 мг; 4.95 ммоль) и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь выливали в охлаждаемый ледяной водой 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (1.16 г; твердое вещество желтого цвета) очищали хроматографией на силикагеле (SiO2, 40 г, элюент: от 98% DCM, 2% МеОН, 0.2% NH4OH до 95% DCM, 5% МеОН, 0.5% NH4OH). Фракции, содержащие продукты, объединяли и растворитель упаривали, получали 486 мг твердого рацемического транс-продукта желтого цвета (37%). Рацемический транс-продукт очищали хиральной SFC (колонка Chiralpak AD-H 5 мкм 250 х 30 мм, подвижная фаза: 95.7% СО2, 4.3% МеОН (0.3% iPrNH2)). Фракции с чистым продуктом собирали и растворитель упаривали, получали 177 мг (13%) интермедиата 614 (транс A; RR или SS; элюируемый первым) и 174 мг (13%) интермедиата 615 (транс В; SS или RR; элюируемый вторым).
- 144 037358
Получение интермедиата 614а
F Транс смесь (RR и SS)
Формальдегид (10.6 мл; 141.3 ммоль) добавляли к смеси транс-4-фтор-3-гидроксипирролидина гидрохлорида (1 г; 7.06 ммоль) и уксусной кислоты (809 мкл; 14.13 ммоль) в метаноле (55 мл) при rt. Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 30 мин, затем добавляли триацетоксиборгидрид натрия (3.74 г; 17.66 ммоль) и перемешивали при rt в течение 3 ч. Смесь подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 при 5°С.
К смеси добавляли диэтиловый эфир и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Затем водный слой экстрагировали диэтиловым эфиром (3 раза), но интермедиат 614а все еще был в водном слое. Затем водный слой экстрагировали EtOAc (3 раза), но интермедиат 614а все еще был в водном слое. Затем водный слой экстрагировали DCM (3 раза). Органические слои объединяли, сушили MgSO4, фильтровали и растворитель упаривали при комнатной температуре, получали 1.09 г интермедиата 614а в виде бесцветного легколетучего масла, которое использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Пример А18.
Получение интермедиата 23
В герметизируемой пробирке раствор интермедиата 22 (500.00 мг, 1.81 ммоль), диметилфосфиноксид (167.00 мг, 1.99 ммоль) и K3PO4 (423.00 мг, 1.99 ммоль) в сухом DMF (7.5 мл) продували N2. Затем добавляли Pd(OAc)2 (40.70 мг, 0.18 ммоль) и 4,5-бис-(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (105 мг, 0.18 ммоль). Смесь продували N2 и перемешивали при 130°С в течение 3 ч. Реакцию проводили дважды с одним и тем же количеством интермедиата 22. Объединяли 2 партии. Полученную смесь фильтровали через слой целита и этот слой целита промывали EtOAc. Фильтрат упаривали в вакууме, получали коричневое масло. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 80 г, нанесение в сухом виде на целите, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 99.5:0.5 до 95:5). Нужные фракции объединяли и растворитель упаривали в вакууме досуха, получали 0.895 г интермедиата 23 (выход 90%, оранжевое масло).
Интермедиаты, представленные на приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 23, из соответствующих исходных веществ.
Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса.
- 145 037358
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 26 γ 4=0 о) Из интермедиата 25 569 мг 58
Интермедиат 66 о Υ Из интермедиата 65 765 мг Оранжевая смола 74
Интермедиат 76 CI о Из 4-бром-5-хлор-2- метиланилина 1 г Твёрдое вещество белого цвета Методика с температурой реакции=150°С 51
Интермедиат 220 О o2N^yY Из 4-бром-2-метокси-1нитробензола 334 мг Коричневое твёрдое вещество Методика с температурой реакции = 150°С 68
Интермедиат 230 о к/ А /К / ''СТ Из интермедиата 207 552 мг Красное твёрдое вещество Методика с температурой реакции = 150°С 83
Получение интермедиата 24
I
К раствору интермедиата 23 (877.00 мг, 3.21 ммоль) в МеОН (23 мл) в атмосфере N2 добавляли никель Ренея (19.00 мг, 0.32 ммоль). Смесь перемешивали при rt под давлением H2 1.5 бара (150 кПа) в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой целита и целит промывали EtOH. Фильтрат упаривали в вакууме, получали 726 мг интермедиата 24 (выход 93%).
Интермедиаты, представленные на приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 24, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса.
- 146 037358
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 27 X Y=O „.φ/ 1 Из интермедиата 26 490 мг 97
Интермедиат 134 о—С у—νη2 F\/ Из интермедиата 133 1.37 г Реакцию проводили при давлении Н2 3 бара (450 кПа) 94
Интермедиат 156 о—С у—nh2 Fx/ Y Из интермедиата 155 2.1 г Реакцию проводили при давлении Н2 3 бара 97
Интермедиат 268 но^.0 jQa Н21Г XLZ F Из интермедиата 267 16.7 г Реакцию проводили при давлении Н2 3 бара 100
Пример А19.
Получение интермедиата 28
К раствору 3-амино-4-иодбензонитрила (0.50 г, 2.05 ммоль) в THF (10 мл) добавляли предварительно приготовленный раствор Pd(t-Bu3P)2 (105 мг, 0.20 ммоль) в растворе н-пропилцинкбромида в THF (0.5 М, 8.20 мл, 0.41 ммоль) и перемешивали при rt в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и добавляли EtOAc. Сырой продукт фильтровали через слой целита и органический слой декантировали, промывали водой, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc: градиент от 90% гептана, 10% EtOAc до 70% гептана, 30% EtOAc). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 250 мг интермедиата 28 (выход 76%).
Интермедиат, представленный на приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 28, из соответствующих исходных веществ.
- 147 037358
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 56 N II Хэ Из З-амино-4-иодбензонитрила 212 мг 59
Пример А20.
Получение интермедиата 31
4-Фтор-3-нитробензонитрил (1.00 г, 6.02 ммоль) и 2-(трет-бутилдиметилсилокси)этанол (1.32 мл, 6.62 ммоль) растворяли в перегнанном THF (7 мл) (получали 0.1-0.2 М раствор) в атмосфере Ar и охлаждали до 0°С. Прибавляли по каплям KHMDS (6.62 мл, 6.62 ммоль), растворенный в перегнанном THF (5.3 мл) (получали 0.5 М раствор), при этом цвет изменился с бесцветного на темный. Этот раствор перемешивали при температуре от 0°С до rt в течение 3 ч, затем к реакционной смеси прибавляли DCM и промывали насыщенным водным раствором NH4Cl. Водный слой подвергали одноразовой обратной экстракции (реэкстракции), используя DCM. Органические вытяжки объединяли, сушили MgSO4, упаривали. Остаток (1.5 г, черное масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100% гептана, 0% EtOAc до 70% гептана, 30% EtOAc). Нужные фракции объединяли и упаривали досуха, получали 0.30 г интермедиата 31 (выход 15%, оранжевый порошок). Тем не менее, снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г, нанесение в твердом виде, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 70:30).
Нужные фракции объединяли и упаривали досуха, получали 0.659 г интермедиата 31 (выход 34%, оранжевый порошок) с общим выходом 49%.
Интермедиаты, представленные на приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 31, из соответствующих исходных веществ.
- 148 037358
Интермедиат номер Структура Масса (г) Выход (%)
Интермедиат 40 1\ 1 X O2lX А С 1 1.354 Жёлтый порошок 44
Из 4-фтор-З-нитробензонитрила
Интермедиат 47 h 1 А o2n^X с 1 1.636 Жёлтый порошок 76
/Аон Из 4-фтор-З-нитробензонитрила
Интермедиат 53 1 f 02NZA 1 0.922 оранжевый порошок 62
<> Из 4-фтор-З-нитробензонитрила
- 149 037358
Интермедиат 58 N II .χ/ Y Из 4-фтор-З-нитробензонитрила 0.305 Оранжевый порошок 34
Интермедиат 122 CI o2n-^2 Из 5-хлор-2-фтор-нитробензонитрила 0.514 оранжевый порошок 78
Интермедиат 126 CI 02νΧ^ Из 5-хлор-2-фтор-нитробензо нитрила 0.515 Оранжевое масло 61%
Интермедиат 141 CI с> 1 Из 5-хлор-2-фтор-нитробензо нитрила 0.578 Светложёлтое масло 75
- 150 037358
Интермедиат 144 CI С> X А А/ А Из 5-хлор-2-фтор-нитробензонитрила 1.159 Светло^ жёлтое масло 64
Интермедиат 159 CI „у А/ οΎ^Ο X Из 5-хлор-2-фтор-нитробензонитрила 0.999 (степень чистоты 95% по данным LC/MS) Светло жёлтое масло 51
Интермедиат 340 CI JM °а^т Из 5-хлор-2-фторнитробензола 0.545 Оранжевое масло 89
Интермедиат 343 CI Xj L ° Из 5-хлор-2-фторнитробензола 0.653 Бесцветное масло 89
Получение интермедиата 32
Железный порошок (0.83 г, 14.87 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 31 (0.96 г, 2.97 ммоль), NH4Cl (0.64 г; 11.90 ммоль) в EtOH (8.34 мл) и дистиллированной воде (4.19 мл). Реакционную смесь перемешивали при 75°С в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали DCM. Добавляли насыщенный раствор NaHCO3 и смесь экстрагировали DCM. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха, получали 701 мг интермедиата 32 (выход 81%, коричневое масло).
Получение интермедиата 422
Смесь интермедиата 421 (10.47 г; 49.35 ммоль), железный порошок (13.78 г; 246.72 ммоль) и хлорид аммония (10.56 г; 197.38 ммоль) в EtOH (350 мл) и воде (118 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реак- 151 037358 ционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли DCM, фильтровали через целит и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и растворитель упаривали, получали 8.68 г (97%) интермедиата 422 в виде твердого вещества оранжевого цвета, который использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Интермедиаты, представленные на приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 32, из соответствующих исходных веществ.
Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 41 N 981 (степень чистоты 90 % по данным NMR) белый порошок 84
1 1
0^^ Из интермедиата 40
Интермедиат 48 l· 1 χ Η2Ν^η с Из интер] 1 1 ) /Х)Н медиата 47 938 жёлтый порошок 66
Интермедиат 51 1 χ Η2χ с Из интер] 1 1 1 медиата 50 2440 (степень чистоты 95 % по данным LC/MS) 65
Интермедиат 54 г 1 ( Из интер] 1 медиата 53 738 оранжевый порошок 91
- 152 037358
Интермедиат 59 N γ Из интермедиата 58 650 коричневое масло Проводят при температуре реакции = 85°С 95
Интермедиат 88 /X С| 1 Iх I:·'- 0 Из интермедиата 87 414 твёрдое вещество тёмнокрасного цвета 86
Интермедиат 92 С1 । Iх .....ό..... Из интермедиата 91 997 68
Интермедиат 95 CI Ар°н Н2Гу 0 Из интермедиата 94 351 твёрдое вещество бледножёлтого цвета 89
Интермедиат 99 CI h2nX^ Из интермедиата 98 1280 твёрдое вещество почти белого цвета 85
- 153 037358
Интермедиат 109 ci „У....... о Из интермедиата 108 436 твёрдое вещество тёмно- красного цвета 95
Интермедиат 123 CI η2ν0^ С) / Из интермедиата 122 580 жёлтое масло
Интермедиат 127 CI Н2 Из интермедиата 126 512 Методика: реакция при температуре = 85°С жёлтое масло
Интермедиат 142 CI Т RS 1 Р|< 1 Из интермедиата 141 429 Методика: реакция при температуре = 85°С оранжевый порошок 85
Интермедиат 145 CI Д с> X У СГ X 650 Методика: реакция при температуре = 85°С жёлтое масло 62
- 154 037358
Из интермедиата 144
Интермедиат 160 CI о. /X / А/ Из интермедиата 159 771 Методика: реакция при температуре = 85°С жёлтое масло 85
Интермедиат 186 CI η2ν jj а 1 0 Из интермедиата 185 315 (степень чистоты 92 % по данным LC/MS)
Интермедиат 198 CI А ДГ η2ν а/ 1 0 Из интермедиата 197 380 (степень чистоты 96% по данным LC/MS) 95
Интермедиат 227 N II уХн2 0 ^0 1 1.08 Методика: реакция при температуре = 100 °C 97
- 155 037358
Из интермедиата 226
Интермедиат 239 nh2 F Из интермедиата 23 8 255 85
Интермедиат 245 N χ Из интермедиата 244 264 57
Интермедиат 251 oJ ΧΎ° Из интермедиата 250 1360 96
Интермедиат 279 CI ίΎ Из интермедиата 278 625 (83 % по данным LC/MS)
Интермедиат 285 CI 0 JL А ίΎ । Οχ Из интермедиата 284 158 твёрдое вещество светлокоричневого цвета 28
- 156 037358
Интермедиат 291 CI 0 1 \χ γ л fj '° HjN'TX Из интермедиата 290 492 твёрдое вещество светло- коричневого цвета 64
Интермедиат 297 Cl ПТ η2ν^υ^ γθ Из интермедиата 296 313 бледножёлтая пена 82
Интермедиат 300 Cl Из интермедиата 299 221 оранжевокоричневый сироп 96
Интермедиат 303 Cl f \ Из интермедиата 302 257 (степень чистоты 58 % по данным LC/MS) коричневое масло 97
Интермедиат 305 CI Η2Ν^φ o=s^° \ Из 4-хлор-1-метансульфонил-2- нитробензола 450 (степень чистоты 83 % по данным LC/MS)
- 157 037358
коричневый сироп
Интермедиат 308 ci AY h2nzy Из интермедиата 307 371 (степень чистоты 40 % по данным LC/MS) твёрдое вещество коричневого цвета 84
Интермедиат 311 ci г 7х Υ г 0 Из интермедиата 310 246 коричневое масло 94
Интермедиат 314 ci ..ф...... ^0 Из интермедиата 313 255 коричневое масло 98
Интермедиат 322 CI Yri г 0 Из интермедиата 321 143 (степень чистоты 17 % по данным LC/MS) коричневое масло 92
- 158 037358
Интермедиат 329 0 Из интермедиата 328 217 коричневое масло 93
Интермедиат 332 ci .г 0 Из интермедиата 331 221 (степень чистоты 90 % по данным LC/MS) коричневое масло 80
Интермедиат 341 CI Η2Νφψ Из интермедиата 340 370 жёлтое масло 79
Интермедиат 344 CI η2νΧ^ 1 ° Из интермедиата 343 679
Интермедиат 351 CI 0 0 Из интермедиата 350 750 Колич.
- 159 037358
Интермедиат 360 °хЛ Abs sA у А Η2ΝΑΑ\ Из интермедиата 359 720 87
Интермедиат 410 ОН Л J H2N^Aj0^ Из интермедиата 409 980 100
Интермедиат 447 / ,—N Q. °\anh f ГТ Η2Ν^γ Из интермедиата 446 481 84
Интермедиат 452 O^^NH JL F гт H2N^A|A Из интермедиата 451 447 100
Интермедиат 462 Η?νΑΆΑΑ_ an Из интермедиата 456 522 87
- 160 037358
Интермедиат 467 N I с..... Из интермедиата 466 260 99
Интермедиат 470 F N Г/ II Z-7 Η2Ν^ΧΧ Из интермедиата 469 202 (степень чистоты 74 % по данным LC/MS) 92
Интермедиат 490 1 0 ΝΗ Η2Ν-/γ X Из интермедиата 489 298 96
Интермедиат 567 ХУн Из интермедиата 566 320 73
Интермедиат 571 Из интермедиата 570 390 89
- 161 037358
Интермедиат 575 CN А 376 100
Из интермедиата 574
Интермедиат 580 CN Чд Из интермедиата 579 180 жёлтое масло 93
Интермедиат 587 CN Из интермедиата 586 200 90
Интермедиат 591 CN h2nXJ SAf Из интермедиата 590 150 43
Интермедиат 595 CN η2νΧ^ Из интермедиата 594 140 94
- 162 037358
Интермедиат 599 CN Ν F Из интермедиата 598 375 99
Интермедиат 604 CN цис Υ ] 1 Ν Γ' ·' Υ Из интермедиата 603 160 72
Интермедиат 610 CN Λ О,. ,·,. транс 1 Л Из интермедиата 609 64 72
Интермедиат 617 CN Ё η4'Γ ' ·· Α р Транс (SS или RR) °ч-Л \ Из интермедиата 615 148 96
Интермедиат 621 к χ/k Из интермедиата 620 173 73
Интермедиат 521b цис ккк Ary - О 836 количествен ный
Из интермедиата 521а
Получение интермедиата 397
Интермедиат 396 (2.1 г; 10 ммоль) растворяли в смеси THF (40 мл), метанола (20 мл) и воды (20 мл). Добавляли железо (2.8 г; 50.18 ммоль) и NH4Cl (2.68 г; 50.18 ммоль). Смесь кипятили в течение 2 ч. Смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 2). Органическую фазу промывали водой (20 мл), рассолом (20 мл), сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали 1.75 г (97%) интермедиата 397 в виде коричневого масла.
Получение интермедиата 481
Интермедиат 481 получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 397, исходя из
- 163 037358 интермедиата 480 (5.5 г; 99%).
Получение интермедиата 616
Смесь интермедиата 614 (177 мг; 0.667 ммоль), железного порошка (186 мг; 3.337 ммоль) и хлорида аммония (143 мг; 2.67 ммоль) в этаноле (6 мл) и воде (1 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли DCM, фильтровали через целит и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха, получали 156 мг (99%) интермедиата 616.
Пример А21.
Получение интермедиата 36
В герметизируемой пробирке раствор 3-амино-4-иодбензонитрила (1.70 г, 6.97 ммоль), циклопропилацетилена (1.50 мл, 17.42 ммоль) и TEA (3.00 мл, 20.90 ммоль) в DMF (50 мл) дегазировали (продувание N2). Добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (244.00 мг; 0.35 ммоль) и CuI (267.00 мг; 1.39 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали Et2O/EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 80% гептана, 20% EtOAc до 60% гептана, 40% EtOAc). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 1.13 г интермедиата 36 (выход 89%).
Интермедиаты, представленные в нижеприведенной таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 36, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 254 N 745 99
1 1
п 2' ’ 1 1
О- Из З-амино-4-иодбензонитрила
Интермедиат 484 N ...../ 1 Из З-амв ла и тре илкарба? \ 1 1 н γχ/ О 1 [но-4-иодбензонитриm-бутил бут-З-ин-1лата 7600 81
- 164 037358
Получение интермедиата 37
Суспензию активированного угля (одну мерную ложку) и интермедиата 36 (1.10 г, 6.04 ммоль) в МеОН (30 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение субботы и воскресенья. Твердые вещества удаляли фильтрованием через целит и фильтрат упаривали досуха. Остаток растворяли в МеОН (30 мл) и добавляли Pd/C (10 вес.%, 220 мг). Суспензию гидрировали при атм. давлении H2 при rt в течение 3 ч. Катализатор удаляли фильтрованием и фильтрат упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 90% гептана, 10% EtOAc до 70% гептана, 30% EtOAc). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 509 мг интермедиата 37 (выход 45%).
Интермедиаты, представленные в нижеприведенной таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 37, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 255 N II П Из интермедиата 254 577 91
Интермедиат 485 Ν II ό Η 2Ν^ΥΥ О । Из интермедиата 484 6300 81
Пример А22.
Получение интермедиата 43
Раствор 2-фтор-4-метилбензонитрила (5.50 г, 40.70 ммоль) в H2SO4 (45 мл) охлаждали до 0°С. Затем порциями прибавляли KNO3 (8.23 г, 81.40 ммоль). После перемешивания при 0°С в течение 2 ч реакционную смесь выливали при перемешивании в раствор NaHCO3 (103.00 г, 1.22 моль) в 1 л ледяной воды. Гетерогенную смесь фильтровали через стеклянный фильтр. Осадок дважды промывали водой и объединяли. Твердый продукт сушили в вакууме при 50°С в течение 12 ч, получали 6.68 г интермедиата 43 (выход 91%, твердое вещество белого цвета).
Получение интермедиата 44
Раствор интермедиата 43 (2.00 г, 11.10 ммоль) в Me-THF (20 мл) и EtOH (20 мл) гидрировали при rt и давлении H2 1 бар (100 кПа) в присутствии каталитического количества Pd/C (10 вес.%, 591.00 мг, 0.55 ммоль) в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток солюбилизировали в Me-THF (20 мл) и EtOH (20 мл), гидрировали при rt при давлении H2 1 бар (100 кПа) в присутствии каталитического количества Pd/C (10 вес.%, 591.00 мг, 0.55 ммоль) в тече- 165 037358 ние 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали в вакууме, получали твердое вещество черного цвета. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 80 г, загрузка жидкой фазой, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент: от 80% гептана, 20% EtOAc до 60% гептана, 40% EtOAc). Нужную фракцию собирали и упаривали досуха, получали 610 мг интермедиата 44 (выход 37%, твердое вещество бледно-желтого цвета).
Пример А23.
Получение интермедиата 65
Смесь 4-бром-2-фтор-1-нитробензола (3.00 г, 13.60 ммоль) и Cs2CO3 (13.50 г, 41.40 ммоль) в iPrOH (30 мл) перемешивали и кипятили в течение 2 ч. Смесь охлаждали до rt и фильтровали через слой целита. Слой целита промывали iPrOH и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток извлекали EtOAc и водой. Слои разделяли и водный органический слой промывали водой, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали жидкость оранжевого цвета. Остаток (3.6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 120 г, нанесение в сухом виде на целите, подвижная фаза: гептан/DCM, градиент: от 80% гептана, 20%DCM до 50% гептана, 50% DCM). Нужную фракцию собирали и упаривали досуха, получали 3.12 г интермедиата 65 (выход 88%, жидкость желтого цвета (которая кристаллизовалась при стоянии)).
Получение интермедиата 67
Pd/C (10 вес.%, 310.00 мг, 0.29 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 66 (750.00 мг, 2.92 ммоль) в EtOH (30 мл) в атмосфере N2. Смесь перемешивали при rt в атмосфере H2 (Р атм) в течение 3 ч. Смесь фильтровали через слой целита и этот слой промывали EtOH. Фильтрат упаривали в вакууме, получали 630 мг интермедиата 67 (выход 89%, темно-зеленое масло).
Интермедиат, представленный в нижеприведенной таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 67, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 326 F О о о Из интермедиата 325 533 (степень чистоты 94 % поданным LC/MS) 96
Пример А24.
Получение интермедиата 72
Смесь интермедиата 71 (2.35 г, 9.30 ммоль), пинаколового эфира 3,6-дигидро-2Н-пиран-4бороновой кислоты (3.00 г, 14.30 ммоль) и K2CO3 (1.64 г, 11.80 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (80 мл) и дистиллированной воды (15 мл) продували N2. Добавляли 1,1'-бис-(ди-трет-бутилфосфино)ферроцен палладий дихлорид (630.00 мг, 0.97 ммоль) и смесь продували N2 и перемешивали при 90°С в течение 18 ч. Смесь распределяли в системе EtOAc/вода. Органический слой промывали рассолом, сушили MgSO4, упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 120 г, ввод в виде жидкости (DCM), подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до
95:05 в 10 CV (объемах колонки)), получали 1.86 г интермедиата 72 (выход 66%, твердое вещество коричневого цвета).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методами, аналогичными методу получения интермедиата 72, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода даются в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
- 166 037358
Интермедиат номер Структура Mass (mg) Yield (%)
Интермедиат 200 с Из 4-хлор-З-иоданизола 660 (степень чистоты 70 % по данным LC/MS) светло коричневое масло температура реакции = 60°С 86
Интермедиат 208 Cj ХХ^ <з А A Из интермедиата 207 ИЗО твёрдое вещество бледно коричневого цвета температура реакции = 60°С 99
Получение интермедиата 73
Смесь интермедиата 72 (0.80 г, 2.66 ммоль) и Pd/C (10 вес.%, 140.00 мг, 0.13 ммоль) в МеОН (25 мл) перемешивали при rt (комнатной температуре) в атмосфере H2 в течение 2 ч 15 мин. Смесь фильтровали через слой целита и промывали МеОН, получали 525 мг интермедиата 73 (выход 72%, твердое вещество белого цвета). Затем целит снова промывали смесью DCM/MeOH (80:20), получали 200 мг смеси интермедиатов 72 и 73.
Интермедиат, представленный в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 73, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 209 Xjj^ Н2Гу Из интермедиата 208 1 г бледно коричневое масло 98
Пример А25.
Получение интермедиата 83
К раствору 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (0.50 г, 2.54 ммоль), HATU (1.25 г, 3.30 ммоль) и DIEA (1.32 мл, 7.61 ммоль) в DCM (10 мл) добавляли 4-аминотетрагидропиран (0.26 г, 2.54 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли DCM, промывали водой, сушили Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток растирали с минимальным количеством DCM, твердое вещество отфильтровывали и сушили в вакууме, получая интермедиат 83 (выход 72%, твердое вещество бледно-желтого цвета).
Интермедиат, представленный в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 83, из соответствующих исходных веществ.
- 167 037358
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 275 О Хо „А Из 3-метил-4-нитробензойной кислоты 2.12 г твёрдое вещество жёлтого цвета 81
Получение интермедиата 84
Суспензию интермедиата 83 (0.51 г, 1.84 ммоль), Pd/C (10 вес.%, 0.26 г) и формиата аммония (1.16 г, 18.37 ммоль) в EtOH (50 мл) перемешивали в течение 2 ч при 80°С. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и раствор упаривали в вакууме. Остаток наносили на картридж Isolute® SCX-2 (катионообменная хроматография), который промывали МеОН, а затем продукт элюировали 2 М раствором аммиака в МеОН. 2 М раствор аммиака в МеОН упаривали в вакууме, получали интермедиат 84 (выход 96%, твердое вещество белого цвета).
Интермедиат, представленный в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 84, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 276 О ...ул Из интермедиата 275 1.97 г твёрдое вещест во почти белого цвета
Пример А26.
Получение интермедиата 86
К раствору 4-хлор-5-фтор-2-нитрофенола (10.00 г, 52.21 ммоль) в сухом DMF (50 мл) добавляли K2CO3 (11.00 г, 79.60 ммоль), а затем иодметан (4.00 мл, 64.25 ммоль) и полученную суспензию перемешивали при rt в течение 2.5 дней. Полученную суспензию темно-оранжевого цвета упаривали в вакууме для удаления растворителя DMF и остаток распределяли между EtOAc (300 мл) и 1 N HCl (100 мл). Образовавшиеся слои разделяли и органический слой последовательно промывали 1 М NaOH (100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали, получали 10.34 г интермедиата 86 (выход 96%, твердое вещество темно-оранжевого цвета).
Получение интермедиата 87
Суспензию интермедиата 86 (0.35 г, 1.70 ммоль), 4-(диметиламино)пиперидина (0.41 г, 1.87 ммоль) и CsCO3 (1.10 г, 3.41 ммоль) в DMF (4 мл) нагревали при 80°С в течение 15 мин. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, сушили Na2SO4 и упаривали в вакууме, получали 553 мг интермедиата 87 (количественный выход,
- 168 037358 желтое масло).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 87, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 91 ДЭН С1 [Iх Аг 0^ Из интермедиата 86 1630 78
Интермедиат 108 ci |AAnaa Г 02мГА Из интермедиата 86 510 жёлтое масло Колич.
Интермедиат 302 о. CI у \ АГ О Из интермедиата 86 294 жёлтое масло 92
Интермедиат 307 ci _с.........1 Из 4-хлор-5-фтор-2-нитротолуола 507 (степень чистоты 46 % по данным LC/MS) оранжевокоричневое твёрдое вещество 97
Интермедиат 310 ы Г Iх лХ 0 Из интермедиата 86 292 (степень чистоты 46 % по данным LC/MS) жёлтое Колич.
- 169 037358
масло
Интермедиат 313 Cl О Из интермедиата 86 290 (степень чистоты 52 % по данным LC/MS) жёлтое масло 95
Интермедиат 328 С| Г\ X Jy/ он ^0 Из интермедиата 86 262 (степень чистоты 47 % по данным LC/MS) оранжевое твёрдое вещество 99
Интермедиат 331 ci ο2ν^^ о Из интермедиата 86 302 жёлтое масло Колич.
Пример А27.
Получение интермедиата 94
Суспензию 3-метокси-4-нитробензойной кислоты (0.50 г, 2.73 ммоль) и NCS (0.41 г, 3.00 ммоль) в CH3CN (5 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Si-РРС, 40 г, подвижная фаза циклогексан/EtOAc, градиент от 100:0 до 20:80). Нужную фракцию собирали и упаривали досуха, получали 460 мг интермедиата 94 (выход 77%, твердое вещество желтого цвета).
Пример А28.
Получение интермедиата 98
NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (0.41 г, 10.19 ммоль) прибавляли к раствору N-метил-4пиперидинола (1.08 г, 9.34 ммоль) в DMF (9 мл) при 0°С и смесь нагревали до rt (комнатной температуры) в течение 15 мин. Добавляли 5-хлор-2-фторнитробензол (1.49 г, 8.49 ммоль) и смесь перемешивали при rt еще в течение 2 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и насыщенным раствором NaHCO3. Органический слой промывали рассолом и сушили Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Si-PPC, 40 г, подвижная фаза: DCM/2 M раствор аммиака в МеОН, градиент от 100:0 до 90:10). Нужную фракцию собирали и упаривали досуха, получали 1.69 г интермедиата 94 (выход 74%, желтое масло).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 98, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода даются в виде дополнительной информации в колонке Структура.
- 170 037358
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 133 Чуу о—С у—no2 fa/ f<f Из 2-фтор-5-нитробензотрифторида 1.63 г 57
Интермедиат 137 он О А у—no2 F\/ F F Из 4-фтор-З-нитробензотрифторида 451 мг 47
Интермедиат 155 Ογγ о—с у—νο2 F./ Xf Из 2- фтор-5-нитробензотрифторида. Реакционную смесь перемешивали при 100°С в течение ночи после прибавления всех реагентов 2.4 г 81
Пример А29.
Получение интермедиата 125
Натрийборгидрид (0.54 г, 14.36 ммоль) порциями добавляли к раствору N-циклопропил-4пиперидинона (1.00 г, 7.18 ммоль) в смеси DCM (33 мл) и МеОН (3.3 мл) при 0°С в атмосфере Ar. Смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли нагреваться до rt. Смесь бледно-желтого цвета выливали в 1 М NaOH (20 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали DCM (2 х 20 мл). Объединенные органические вытяжки пропускали через фазовый разделитель и растворитель упаривали при пониженном давлении, получали 1.25 г интермедиата 125 (желтое масло). Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример A30.
Получение интермедиата 129
Раствор 2-бром-5-нитробензотрифторида (1.00 г, 3.704 ммоль) и пинаколового эфира 3,6-дигидро2Н-пиран-4-бороновой кислоты (1.01 г, 4.82 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (15.28 мл) и дистиллированной воды (2.59 мл) обрабатывали K2CO3 (2.36 г, 11.11 ммоль) и продували N2. Затем добавляли аддукт дихлор[1,1'-бис-(дифенилфосфино) ферроцен]палладий(П), DCM (303.20 мг, 370.36 мкмоль) и реакционную смесь снова продували N2 и перемешивали при 120°С в микроволновом одномодовом реакторе (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью в диапазоне от 0 до 400 Вт в течение 10 мин [фиксирован- 171 037358 ное время выдержки]. Затем добавляли воду. Водный слой дважды экстрагировали DCM, сушили
MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, подвижная фаза DCM, 100% DCM). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали, получали 900 мг интермедиата 129.
Получение интермедиата 130
Раствор интермедиата 129 (690.00 мг, 2.53 ммоль) в МеОН (10.23 мл) гидрировали при 60°С в присутствии Pd/C (10 вес.%, 71.64 мг, 67.30 мкмоль) в качестве катализатора при давлении 8 бар (800 кПа) в течение 24 ч. Катализатор отфильтровывали через слой целита и фильтрат упаривали, получали 609 мг интермедиата 130.
Пример A31.
Получение интермедиата 138 он о
F. /
Смесь интермедиата 137 (0.67 г, 2.65 ммоль) гидрировали при rt в EtOAc (15.50 мл) и МеОН (15.60 мл) в присутствии Pd/C (10 вес.%, 0.12 г, 0.11 ммоль) в качестве катализатора в аппарате Парра® для гидрирования под давлением при давлении H2 4 бара (400 кПа). Через 4 ч катализатор отфильтровывали через слой целита. Растворитель упаривали досуха, получали 535 мг интермедиата 138 (выход 91%). Этот продукт использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Пример A32.
Получение интермедиата 147 CI
К раствору 1-бром-2-хлор-4-нитробензола (1.00 г, 4.42 ммоль) и пинаколового эфира пиридин-4бороновой кислоты (1.10 г, 5.36 ммоль), K3PO4 (2.70 г, 12.72 ммоль), дихлор [1,1'-бис-(дифенилфосфино) ферроцен]палладий II, DCM аддукт (0.350 г, 0.43 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (15.00 мл) и дистиллированной воды (2.50 мл) добавляли и снова продували N2. Реакционную смесь перемешивали при 110°С в микроволновом одномодовом реакторе (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью в диапазоне от 0 до 400 Вт в течение 10 мин [фиксированное время выдержки]. Эту процедуру осуществляли с тремя партиями 1-бром-2-хлор-4-нитробензола по 1 г. Реакционные смеси из трех реакций объединяли и добавляли воду. Водный слой дважды экстрагировали DCM, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток (4.40 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 60:40 до 50:50). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали, получали 1.97 г интермедиата 147 (выход 66%), который использовали на следующей стадии без очистки.
Получение интермедиата 148
Иодэтан (2.80 мл, 35.01 ммоль) прибавляли к смеси интермедиата 147 (1.95 г, 8.31 ммоль) в толуоле (20 мл). Эту реакционную смесь перемешивали в герметизируемой пробирке при кипячении (115°С) в течение 7 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt. Снова добавляли иодэтан (1.50 мл, 18.75 ммоль) и смесь перемешивали еще в течение 5 ч при кипячении (120°С). Растворитель упаривали досуха, получали 2.89 г интермедиата 148 (выход 89%), который использовали в таком виде (без очистки, непосредственно) на следующей стадии
Получение интермедиата 149
Смесь интермедиата 148 (1.00 г, 2.56 ммоль) гидрировали при rt в EtOH (35 мл) с оксидом платины (IV) (300 мг, 1.30 ммоль) в качестве катализатора при давлении 3 бара. На следующий день катализатор отфильтровывали через слой целита и растворитель упаривали досуха. Остаток очищали колоночной
- 172 037358 хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, 40 г, подвижная фаза:
NH4OH/DCM/MeOH, градиент от 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% МеОН до 1% NH4OH, 90% DCM, 10%
МеОН). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали досуха, получали 0.690 г интермедиата 149 (выход 98%, степень чистоты = 84% по определению методом LC/MS), который использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример А33.
Получение интермедиата 152
Смесь 4-изопропилбензилбромида (4.18 г, 19.61 ммоль), 3-нитрофенола (3.00 г, 21.57 ммоль), K2CO3 (4.06 г, 29.41 ммоль) в DMF нагревали при 100°С. По завершении добавляли воду и EtOAc. Органический слой промывали водой, декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из DiPE, получали 2.87 г интермедиата 152 (выход 54%). Т.пл. = 88°С (K).
Получение интермедиата 153
К раствору интермедиата 152 (2.80 г, 10.32 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (20 мл) и воды (5 мл) добавляли железный порошок (5.80 г, 103.20 ммоль) и сульфат железа(П) гептагидрат (6.30 г, 41.28 ммоль). Полученный раствор нагревали при кипячении в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и промывали DCM. Органический слой промывали водой и K2CO3, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали 2.35 г интермедиата 153 (выход 94%).
Пример A34.
Получение интермедиата 158
TEA (3.52 мл, 25.00 ммоль) добавляли к раствору Вос2О (3.00 г, 13.77 ммоль) и 2(метиламино)этанола (1.00 мл, 12.52 ммоль) в DCM (80 мл) и перемешивали при rt в течение ночи. Смесь промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали 2.40 г интермедиата 158 (бесцветное масло).
Пример A36.
Получение интермедиата 175
К суспензии 2-метил-5-нитробензотрифторида (14.00 г, 68.25 ммоль) в АсОН (58.60 мл, 1.02 моль) добавляли NBS (12.75 г, 71.66 ммоль) и бензоил пероксид (1.65 г, 6.83 ммоль). Реакционную смесь нагревали при кипячении в течение ночи (120°С). По охлаждении растворитель удаляли в вакууме, добавляли, EtOAc и водный раствор NaHCO3 и слои разделяли. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали 18 г интермедиата 175 (выход 93%). Его использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Получение интермедиата 176 (цис)
цис-2,6-Диметилпиперазин (1.00 г, 8.49 ммоль) прибавляли к перемешиваемому раствору интермедиата 175 (3.62 г, 12.74 ммоль) и TEA (4.72 мл, 33.98 ммоль) в DCM (10.88 мл) при rt (комнатной температуре) в течение 48 ч. Реакционную смесь промывали 10% раствором K2CO3. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 80 г, подвижная фаза: DCM/MeOH/NH4OH, градиент от DCM: 100% до DCM: 98%, МеОН: 2%, NH4OH: 0.1%), получали 1.82 г интермедиата 176 (выход 68%).
- 173 037358
Получение интермедиата 177 (цис)
Цианоборгидрид натрия (403.89 мг, 6.43 ммоль) прибавляли при перемешивании к раствору интермедиата 176 (1.70 г, 5.36 ммоль) и формальдегида (37 вес.% в воде) (481.96 мкл, 6.43 ммоль) в смеси МеОН (6.39 мл, 157.64 ммоль) и АсОН (756.69 мкл, 13.22 ммоль) при rt в атмосфере N2 и перемешивали при rt в течение 2 ч. Затем реакционную смесь выливали в воду, подщелачивали порошком K2CO3, экстрагировали DCM, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали интермедиат 177 (выход 96%). Его использовали на следующей стадии без очистки.
Получение интермедиата 178 (цис)
Интермедиат 177 (500.00 мг, 1.51 ммоль) в МеОН (12.41 мл) гидрировали с никелем Ренея (RaNi) (329.95 мг, 5.62 ммоль) в качестве катализатора при rt и при давлении 3 бара (300 кПа) в течение 12 ч. Катализатор отфильтровали через слой целита и фильтрат упаривали, получали 489 мг интермедиата 178.
Пример A37.
Получение интермедиата 185
В атмосфере N2 при rt раствор диметиламина в THF (2.0 М, 1.18 мл, 2.37 ммоль) добавляли к раствору 5-хлор-2-метил-3-нитробензойной кислоты (340.00 мг, 1.58 ммоль), HBTU (598.09 мг, 1.58 ммоль) и DIPEA (679.42 мкл, 3.94 ммоль) в DMF (9.77 мл, 126.16 ммоль). Раствор перемешивали при rt в течение 6 ч. Раствор выливали в охлажденную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (2.07 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH/N^OH, градиент от 100% DCM до 97% DCM, 3% МеОН, 0.3% NH4OH). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали досуха, получали 315 мг интермедиата 185 (выход 82%).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 185, из соответствующих исходных веществ.
- 174 037358
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 189 CI Хл η2νΎ< । О Из (2-амино-4-хлорфенил)уксусной кислоты 530 мг 66
Интермедиат 192 CI Λ 1 Η2Ν'ΧΧγ γ х ο Из (2-амино-4-хлорфенил)уксусной кислоты 950 мг 85
Интермедиат 197 Cl 5-хлор-2-метил-3-нитробензойная кислота 444 мг 80
Пример A38.
Получение интермедиата 201
Смесь интермедиата 200 (68.00 мг, 0.21 ммоль) и нитрата натрия (18.00 мг; 0.21 ммоль) в TFA (0.70 мл) перемешивали при rt в течение 6 ч. Смесь выливали в смесь льда и водного раствора NaHCO3, экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили MgSO4 и упаривали. Остаток (60 г, темное масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 12 г, ввод в виде жидкости (DCM), подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от: 100:0 до 95:05 в 10 CV (объемах колонки)), получали 40 мг остатка в виде масла светло-желтого цвета 2, содержащего интермедиат 201 (степень чистоты 66%). Последующая очистка методом ахиральной SFC (неподвижная фаза: CYANO мкм 150 х 21.2 мм, подвижная фаза: 95% CO2, 5% МеОН) дала 17 мг интермедиата 201 (выход 30%, твердое вещество белого цвета).
Получение интермедиата 202
Смесь интермедиата 201 (650.00 мг, 2.41 ммоль) и оксида платины (IV) (130.00 мг, 0.57 ммоль) в смеси МеОН (20 мл) и THF (5 мл) перемешивали при rt в атмосфере H2 в течение 20 мин. (продували H2, 3 раза (общее время реакции: 1 ч)). Смесь фильтровали через слой целита. Органический слой упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 80 г, ввод в виде жидкости (DCM), подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 0:100 в 10 CV). Фракции с чистым веществом объединяли и растворитель упаривали досуха, получали 174 мг интермедиата 202 (выход 30%, твердое вещество белого цвета).
Пример A39.
Получение интермедиата 207
- 175 037358
NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (182.00 мг, 4.55 ммоль) медленно добавляли при 0°С к 2-метоксиэтанолу (0.36 мл, 4.55 ммоль) в THF (20 мл). Смесь перемешивали в атмосфере N2 при 0°С в течение 30 мин. Добавляли 4-бром-2-фторнитробензол (1.00 г, 4.55 ммоль) и смесь перемешивали и медленно нагревали до rt в течение 5 ч. Смесь нейтрализовали HCl 1 N (pH 7), затем экстрагировали смесью EtOAc/NaHCO3. Органический слой промывали рассолом, сушили MgSO4, упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 80 г, ввод в виде жидкости (DCM), подвижная фаза; гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 50:50 в 10 CV), получали 1.13 г интермедиата 207 (выход 90%, твердое вещество белого цвета).
Пример А40.
Получение интермедиата 214
5-Хлор-2-метил-3-нитробензойную кислоту (3.00 г, 13.91 ммоль), дифенилфосфорил азид (4.49 мл, 20.87 ммоль) и TEA (2.71 мл, 19.48 ммоль) в смеси Ме-THF (3.75 мл, 37.44 ммоль) и 2-метил-2пропанола (3.91 мл, 41.74 ммоль) кипятили в течение 3 ч. Смесь выливали в NH4Cl и органический слой дважды экстрагировали EtOAc, сушили MgSO4 и растворитель упаривали досуха. Остаток (5.08 г) извлекали EtOAc, появившийся осадок отфильтровывали (примеси). Фильтрат упаривали досуха. Остаток (4.77 г) извлекали CH3CN и появившийся осадок отфильтровывали. Фильтрат упаривали досуха и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, и Si 60 15-40 мкм, 40 мкм, 80 г, нанесение в твердом виде, подвижная фаза: гептан/EtOAc, 80:20). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали, получали 3.42 г интермедиата 214 (выход 86%).
Получение интермедиата 215
К раствору интермедиата 214 (200.00 мг, 0.70 ммоль) в АсОН (8 мл) при перемешивании прибавляли железо (389.56 мг, 6.98 ммоль) и перемешивали при 70°С в течение 2 ч. К неочищенной смеси добавляли EtOAc, фильтровали через целит и слой целита промывали EtOAc. К фильтрату добавляли воду, затем порошок K2CO3 до получения основного рН. Органический слой промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток (180 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, 24 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, 60:40). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали, получали 95 мг интермедиата 215 (выход 53%).
Получение интермедиата 216
Интермедиат 215 (1.00 г, 3.89 ммоль), ацетилхлорид (0.35 мл, 4.87 ммоль) и TEA (3.25 мл, 23.37 ммоль) при перемешивании при 0°С добавляли в DCM (50 мл) и перемешивали при rt в течение ночи. Смесь выливали в NH4Cl и органический слой экстрагировали DCM, промывали NaCl и сушили. Осадок отфильтровали, получали 483 мг интермедиата 216 (выход 42%). Фильтрат упаривали досуха и остаток (750 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 98:2). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали, получали 236 мг интермедиата 216 (выход 20%). Объединяли две партии, получали 719 мг интермедиата 216 (выход 62%).
Получение интермедиата 217
- 176 037358
При 0°С раствор HCl 4 М в диоксане (2.76 мл, 11.04 ммоль) прибавляли при перемешивании к раствору интермедиата 216 (660.00 мг, 2.21 ммоль) в CH3CN (49.5 мл). Смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при rt в течение 1 ч. Смесь выливали в охлажденную воду и подщелачивали, добавляя NH4OH. Органический слой дважды экстрагировали EtOAc, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток извлекали в DCM, промывали рассолом, упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, нанесение в твердом виде, подвижная фаза: гептан/МеОН/EtOAc/NH4OH, 60:38:2:0.1). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали, получали 210 мг интермедиата 217 (выход 48%).
Интермедиат, представленный в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 217, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса Выход (%)
Интермедиат 23 5 о ГУ Из интермедиата 234 251 мг Колич.
Пример А41.
Получение интермедиата 221
Смесь интермедиата 220 (334.00 мг, 1.46 ммоль), цинка (953.00 мг, 14.60 ммоль) и АсОН (0.83 мл, 14.60 ммоль) в МеОН (8 мл) перемешивали при rt в течение 2 ч. Смесь фильтровали через слой целита, а затем экстрагировали EtOAc и 1 N раствором HCl. Водный слой подщелачивали 1 N раствором NaOH и экстрагировали EtOAc (10 раз). Органические вытяжки промывали рассолом, сушили MgSO4 и упаривали, получали 226 мг интермедиата 221 (выход 78%, коричневое масло).
Интермедиат, представленный в приведенной ниже таблице, получали аналогичным методом из соответствующих исходных веществ.____________________________________________
Интермедиат номер Структура Масса Выхлд (%)
Интермедиат 231 О \\/ ГТ Η2Ν/γ^ Из интермедиата 230 496 мг бледнокоричневое масло 97
Пример А42.
Получение интермедиата 234
Раствор HATU (2.02 г, 5.32 ммоль), DIPEA (1.85 мл, 10.63 ммоль) и этил 1-метил-4-пиперидин карбоксилата, HCl соли (827.80 мг, 4.61 ммоль) в Me-THF (9.10 мл, 90.86 ммоль) перемешивали при 70°С в течение 2 ч. Затем добавляли интермедиат 215 (910.00 мг, 3.54 ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в течение ночи. Смесь выливали в воду и органический слой дважды экстрагировали DCM, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (776 мг) извлекали МеОН и DCM, растирали и фильтровали. Осадок сушили досуха, получали 315 мг интермедиата 234 (выход 23%).
- 177 037358
Пример А43.
Получение интермедиата 238
DIAD (3.00 мл, 15.28 ммоль) по каплям прибавляли при 5°С к смеси 5-фтор-2-нитрофенола (1.60 г, 10.18 ммоль), 2-метоксиэтанола (807.00 мкл, 10.18 ммоль) и PPh3 (1.4 ммоль/г на полистироле) (10.90 г, 15.28 ммоль) в THF (30 мл). Смесь перемешивали при rt в течение 2 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 80:20 до 60:40). Фракции объединяли и упаривали досуха, получали 954 мг интермедиата 238 (выход 43%).
Пример А44.
Получение интермедиата 244
......
Ди(1-адамантил)-N-бутилфосфин (157.00 мг, 0.44 ммоль) и Pd(OAc)2 (98.00 мг, 0.44 ммоль) добавляли к дегазированному посредством пропускания N2 раствору 4-хлор-3-нитробензонитрила (800.00 мг, 4.38 ммоль), циклопропилтрифторбората калия (972.00 мг, 6.57 ммоль) и CsCO3 (2.85 г, 8.76 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (18 мл) и дистиллированной воды (4 мл). Реакционную смесь перемешивали и нагревали при 100°С в течение 18 ч. Затем ее охлаждали до rt, добавляли DCM и выливали в воду. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали через целит и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 98:2). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 546 мг интермедиата 244 (выход 66%).
Пример А45.
Получение интермедиата 249
К раствору 4-фтор-2-метокси-1-нитробензола (2.00 г, 11.70 ммоль) в МеОН (38 мл) по каплям прибавляли раствор тиометоксида натрия (1.50 г, 21.00 ммоль) в дистиллированной воде (6.5 мл) и МеОН (38 мл) и полученную смесь перемешивали при кипячении в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь охлаждали до rt и упаривали в вакууме. Остаток растирали в смеси DCM и МеОН (1:1) и твердое вещество отфильтровывали. Фильтрат очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 240 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 50:50). Фракции с чистым продуктом смешивали и растворитель упаривали, получали 2.11 г интермедиата 249 (выход 91%).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 249, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода даются в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
- 178 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 289 CI О Из интермедиата 86 1194 (Реакцию проводили в EtOH и дистиллированной воде) твёрдое вещество жёлтого цвета Колич.
Интермедиат 324 X О Из 3,4-дифтор-6-нитроанизола 195 (Реакцию проводили в EtOH и дистиллированной воде) 8
Получение интермедиата 250
К раствору интермедиата 249 (2.11 г, 10.60 ммоль) в DCM (106 мл) в атмосфере Ar прибавляли mCPBA (5.49 г, 31.80 ммоль) и перемешивали при rt в течение 24 ч. Смесь фильтровали. Фильтрат упаривали и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, нанесение в сухом виде, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 1:0 до 0:1). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 1.65 г интермедиата 250 (выход 67%, кристаллическое вещество бледно-желтого цвета).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 250, из соответствующих исходных веществ.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 290 CI о 0^ Из интермедиата 289 864 кристаллическое вещество бледножёлтого цвета 65
Интермедиат 325 F О о дг о Из интермедиата 324 629 твёрдое вещество белого цвета 62
Пример А46.
Получение интермедиата 257
К раствору 2-бром-4-метилбензонитрила (2.00 г, 10.20 ммоль) в H2SO4 (7 мл) при 0°С добавляли раствор KNO3 в H2SO4 (5 мл) (1.03 г, 10.20 ммоль). Перемешивали при 0°С в течение 1.5 ч, затем реакционную смесь выливали в 500 мл ледяной воды. Осадок отфильтровывали и промывали большими количествами воды. Осадок сушили, получали 2.01 г интермедиата 257 (выход 82%, белый порошок).
- 179 037358
Получение интермедиата 258
В герметизируемой пробирке раствор интермедиата 257 (1.00 г, 4.15 ммоль), пинаколового эфира 3,6- дигидро-2H-пиран-4-бороновой кислоты (1.05 г, 4.98 ммоль) и K3PO4 (1.76 г, 8.30 ммоль) в смеси 1,4-диоксана (29 мл) и дистиллированной воды (3.86 мл) дегазировали, пропуская ток N2. Добавляли комплекс [1,1'-бис-(дифенилфосфино) ферроцен]дихлорпалладия(П) с дихлорметаном (340.00 мг, 0.41 ммоль) и реакционную смесь дегазировали, пропуская ток N2, и нагревали при 80°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до rt, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (2 г, темное (черное) масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 100:0 до 75:25). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 0.787 г интермедиата 258 (выход 78%, белый порошок).
Получение интермедиата 259
Смесь интермедиата 258 (0.79 г, 3.22 ммоль) и Pd/C (10 вес.%, 72.00 мг, 0.067 ммоль) в EtOAc (10 мл) перемешивали при rt в атмосфере H2 в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита и упаривали досуха, получали интермедиат 259 (твердое вещество белого цвета). Этот остаток использовали как таковой на следующей стадии реакции.
Получение интермедиата 260
Смесь интермедиата 259 (0.70 г, 3.27 ммоль) и Pd/C (10 вес.%, 174.00 мг, 0.16 ммоль) в EtOH (11.5 мл) перемешивали при rt в атмосфере H2 в течение ночи. Смесь фильтровали через слой целита. Органический слой упаривали, получали 512 мг интермедиата 260 (выход 72%, степень чистоты 90% по данным LC/MS, твердое вещество белого цвета).
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 259, из соответствующих исходных веществ. Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода даются в виде дополнительной информации в колонке Масса.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 583 CN Тн А Из интермедиата 582 225 93
Интермедиат 626 Η2Ν^φ с> хул А Из интермедиата 625 500 Реакцию проводили в EtOAc в качестве растворителя 78
- 180 037358
Пример А47.
Получение интермедиата 267
AcCl (19.5 мл) по каплям прибавляли к раствору 3-нитро-5-(трифторметил)бензойной кислоты (19.50 г, 83.00 ммоль) в МеОН (195 мл) при rt и перемешивали в течение 18 ч. Полученную смесь упаривали в вакууме, промывали 10% раствором K2CO3, дважды экстрагировали DCM, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали 19 г интермедиата 267 (выход 92%).
Пример А48.
Получение интермедиата 278
Смесь 1-бром-2-хлор-5-метокси-4-нитробензола (1.00 г, 3.75 ммоль), морфолина (395.00 мкл, 4.12 ммоль), K2CO3 (1.04 г, 7.51 ммоль) в DMF (10 мл) перемешивали и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Добавляли еще порцию морфолина (35.00 мкл, 0.40 ммоль) и реакционную смесь перемешивали и нагревали при 80°С еще в течение 23 ч. Реакционную смесь добавляли в смесь лед/вода и перемешивали, при этом выпал желтый осадок. Этот осадок отфильтровывали, промывали водой и EtO2, сушили MgSO4 и упаривали в вакууме, получали твердое вещество желтого цвета. Фильтрат далее экстрагировали EtOAc (дважды) и объединенные органические вытяжки промывали последовательно водой и насыщенным рассолом, сушили безводным Na2SO4. Растворитель удаляли в вакууме, получали твердое вещество коричневого цвета (100 мг), которое объединяли с осадком и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж с силикагелем 80 г, подвижная фаза: циклогексан/EtOAc, содержащая 0-40% EtOAc), получали 703 мг интермедиата 278 (выход 69%, твердое вещество желтого цвета).
Пример А49.
Получение интермедиата 283
Этилгликолат (0.91 мл, 9.61 ммоль) растворяли в диметиламине (40% в воде) (10 мл) и полученную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Реакционную смесь упаривали при пониженном давлении. Остаток извлекали в EtOH и упаривали при пониженном давлении (дважды), получали бесцветное масло. Остаток (950 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, 25 г, подвижная фаза DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 95:5). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали при пониженном давлении, получали 576 мг интермедиата 283 (выход 58%, бесцветное масло).
Получение интермедиата 284
К раствору интермедиата 283 (376.00 мг, 3.65 ммоль) в THF (20 мл) порциями добавляли NaH (60%, диспергированный в минеральном масле) (145.92 мг, 3.65 ммоль) и полученную смесь перемешивали при rt в атмосфере N2 в течение 30 мин. Добавляли интермедиат 86 (0.50 г, 2.43 ммоль) и полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Реакцию гасили, добавляя 1 М водный раствор NH4Cl, и трижды экстрагировали EtOAc. Органический слой отделяли, объединяли, сушили Na2SO4 и упаривали при пониженном давлении. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 95:5). Фракции, содержащие продукт, объединяли и упаривали при пониженном давлении, получали 619 мг интермедиата 284 (выход 88%, твердое вещество почти белого цвета).
Интермедиат, представленный в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиата 284, из соответствующих исходных веществ.
- 181 037358
Интермедиат номер Структура Масса (mg) Выход (%)
Интермедиат 321 CI Мру ^.0 Из интермедиата 86 и 1 -(2ги д р оке иэти л) -4 - метил пиперазин 344 (степень чистоты 43 % по данным LC/MS) твёрдое вещество жёлтого цвета 72
Пример А50.
Получение интермедиата 294
Суспензию (3-метокси-4-нитрофенил)метанола (1.00 г, 5.46 ммоль) и NCS (1.14 г, 8.54 ммоль) в CH3CN (10 мл) нагревали при 80°С в течение 2 ч. Реакционную смесь упаривали в вакууме и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: циклогексан/EtOAc, градиент от 1:0 до 1:1). Нужные фракции объединяли, получали 1.093 г интермедиата 294 (выход 89%, твердое вещество желтого цвета).
Получение интермедиата 295
Смесь интермедиата 294 (0.60 г, 2.76 ммоль), CBr4 (1.19 г, 3.59 ммоль), PPh3 (0.94 г, 3.59 ммоль) и THF (5.5 мл) при перемешивании в атмосфере N2 при 0°С нагревали до rt и перемешивали в течение 30 мин. К смеси добавляли воду и экстрагировали DCM. Органическую фазу сушили MgSO4, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: циклогексан/EtOAc, градиент от 1:0 до 0:1). Нужные фракции объединяли, получали 714 мг интермедиата 295 (выход 95%, твердое вещество почти белого цвета).
Получение интермедиата 296
Смесь интермедиата 295 (0.41 г, 1.45 ммоль), 1-этилпиперазина (0.41 мл, 3.20 ммоль), K2CO3 (0.44 г, 3.20 ммоль) и DMF (6 мл) при перемешивании нагревали при 80°С в течение 30 мин. Смесь охлаждали до rt и распределяли между водой и EtOAc. Органическую фазу сушили Na2SO4, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, подвижная фаза: пентан и EtOAc (от 1:1 до 0:1), а затем DCM и МеОН (от 1:0 до 9:1)). Нужные фракции объединяли, получали 421 мг интермедиата 296 (выход 92%, желтое масло).
Пример А51.
Получение интермедиата 299
К суспензии интермедиата 294 (100.00 мг, 0.46 ммоль) и Cs2CO3 (0.450 г, 1.38 ммоль) в смеси THF (0.5 мл) и DMF (0.5 мл) в атмосфере Ar при перемешивании прибавляли иодметан (286 мкл, 4.60 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 18 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Водный слой экстрагировали EtOAc. Объединенные органические вытяжки промывали насыщенным рассолом, сушили Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, картридж 12 г диоксида кремния, подвижная фаза: циклогексан/EtOAc, градиент от 100:0 до 70:30). Нужные фракции объединяли, получали 39 мг интермедиата 299 (выход 36%, твердое вещество очень бледного желтого цвета).
- 182 037358
Пример А52.
Получение интермедиата 316
Раствор 5-бром-4-метил-2-нитроанизола (60.00 мг, 0.24 ммоль) и пинаколового эфира N-Boc 1,2,5,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (202.00 мг, 0.65 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) дегазировали, в течение 10 мин продувая Ar через раствор при перемешивании в реакционной пробирке на 10 мл с завинчивающейся крышкой. Прибавляли свежеприготовленный 2 М водный раствор карбоната натрия (0.50 мл, 1.0 ммоль), дегазированный продуванием N2 через раствор при перемешивании в течение 15 мин, а затем катализатор [1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорметан(П), комплекс с дихлорметаном (20.00 мг, 0.027 ммоль). Реакционную пробирку герметизировали в токе Ar и смесь нагревали при 100°С (температура блока) в течение 16 ч. Смесь охлаждали до rt и добавляли EtOAc (50 мл) и воду (25 мл). Водный слой отделяли и дополнительно экстрагировали EtOAc (25 мл). Объединенные органические вытяжки промывали водой (25 мл), рассолом (10 мл), сушили Na2SO4, фильтровали через слой целита и упаривали, получая смолу красного цвета. Этот остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (картридж с SiO2, 4 г, 50 мкм, подвижная фаза: циклогексан/EtOAc, 1CV 100% циклогексан, затем в линейном градиенте от 1:0 до 0:1). Нужные фракции объединяли и упаривали, получали 94 мг интермедиата 316 (количественный выход, стекловидное вещество красного цвета).
Получение интермедиата 317
Раствор интермедиата 316 (850.00 мг, 2.40 ммоль) и TFA (1.90 мл, 24.80 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при rt в течение 6 ч. Реакционную смесь сразу же очищали катионообменной хроматографией (картридж Isolute SCX-2 50 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 1:0 (200 мл), 1:1 (100 мл) до 0:1 (50 мл). Приемную колбу (приемник) заменяли и продукт выделяли из картриджа 2 М раствором аммиака в МеОН (150 мл). Полученный красный раствор продукта упаривали досуха, получали 566 мг ин термедиата 317 (выход 93%, стекловидное вещество красного цвета).
Получение интермедиата 318
Раствор интермедиата 317 (566.00 мг, 2.28 ммоль), 2-бром-1-метоксиэтана (520.00 мкл, 2.77 ммоль) и DIEA (1.20 мл, 7.01 ммоль) в DMF (20 мл) перемешивали при rt в течение 18 ч. Реакция прошла не полностью, поэтому снова порциями добавляли 260 мкл (2.77 ммоль) 2-бром-1-метоксиэтана и перемешивание продолжали еще в течение 7 ч. Затем смесь оставляли при rt на субботу и воскресенье. К реакционной смеси добавляли DCM (20 мл) и сразу же очищали катионообменной хроматографией (картридж 50 г Isolute SCX-2, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 1:0 (100 мл), 1:1 (100 мл) до 0:1 (50 мл). Приемную колбу (приемник) заменяли и картридж элюировали 2 М раствором аммиака в МеОН, выделяя продукт в виде красного раствора. Растворители упаривали и сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2, картридж 12 г, 15 мкм SiO2, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 95:5). Соответствующие фракции объединяли и упаривали, получали 461 мг интермедиата 318 (выход 66%, смола бледно-желтого цвета).
Получение интермедиата 319
Суспензию интермедиата 318 (461.00 мг, 1.51 ммоль) и Pd/C (10 вес.%, 100 мг) в DCM (15 мл) и МеОН (5 мл) перемешивали при rt в атмосфере H2 в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и упаривали в вакууме. Остаток ресуспендировали в DCM (15 мл) и МеОН (5 мл) с Pd/C (10 вес.%, (100 мг) и перемешивали в атмосфере H2 еще в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтровали
- 183 037358 через слой целита и упаривали в вакууме, получали 420 мг интермедиата 319 (колич. выход, желтое масло.
Пример А53.
Получение интермедиата 334
NaBH4 (0.54 г, 14.36 ммоль) порциями добавляли к раствору N-циклопропил-4-пиперидина (1.00 г, 7.18 ммоль) в смеси DCM (33 мл) и МеОН (3.3 мл) при 0°С в атмосфере Ar. Смесь перемешивали в течение 1 ч и оставляли нагреваться до rt. Смесь бледно-желтого цвета выливали в 1 М раствор NaOH (20 мл) и фазы разделяли. Водную фазу экстрагировали дихлорметаном (2 х 20 мл). Объединенные органические вытяжки пропускали через фазовый разделитель и растворитель упаривали при пониженном давлении, получали 1.25 г интермедиата 334 (желтое масло). Остаток использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример А54.
Получение интермедиата 348
NaH (60% дисперсия в минеральном масле) (1.28 г, 31.99 ммоль) порциями добавляли к раствору 4хлор-3-метил-6-нитрофенола (5.00 г, 26.66 ммоль) в DMF (60 мл) при 0°С и смесь перемешивали в течение 15 мин при этой температуре. Добавляли иодметан (1.83 мл, 29.33 ммоль) и смесь нагревали до rt и перемешивали в течение 24 ч. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой. Органический слой промывали рассолом, сушили Na2SO4 и упаривали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (Si-PPC, 80 г, подвижная фаза: циклогексан/EtOAc, градиент от 1:0 до 4:1). Нужную фракцию объединяли и упаривали в вакууме, получали 4.09 г интермедиата 348 (выход 76%, твердое вещество бледно-желтого цвета).
Получение интермедиата 349
Суспензию интермедиата 348 (4.00 г, 19.80 ммоль) и KMnO4 (6.27 г, 39.70 ммоль) в дистиллированной воде (400 мл) нагревали при кипячении в течение 24 ч. Добавляли вторую порцию KMnO4 (6.27 г, 39.70 ммоль) и продолжали нагревание еще в течение 24 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и подкисляли до рН 2 концентрированной HCl. Водный слой несколько раз экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили MgSO4 и упаривали в вакууме. Остаток извлекали DCM и осадок отфильтровывали, получали 1.81 г интермедиата 349 (выход 23% с учетом чистоты 60% по данным 1H NMR). Интермедиат 349 непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Получение интермедиата 350
Интермедиат 349 (1.81 г, 4.69 ммоль) растворяли в МеОН (90 мл). Затем добавляли конц. H2SO4 (1.81 мл) и полученную смесь нагревали при кипячении в течение 18 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до rt, смешивали с другой партией (из 498 мг интермедиата 349) и распределяли между водой и EtOAc. Органический слой отделяли, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2 с зернами неправильной формы, 80 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, 80:20). Фракции, содержащие продукты, смешивали и растворитель упаривали, получали 830 мг интермедиата 350 (выход 77%).
Пример А55.
Получение интермедиата 358
Смесь 2-нитробензойной кислоты (1.00 г, 5.98 ммоль), 3-пирролидинола (727.00 мкл, 8.97 ммоль), HATU (3.40 г, 8.97 ммоль) и TEA (2.50 мл, 17.95 ммоль) в смеси DCM/THF (40 мл, 1:1, об/об) перемеши
- 184 037358 вали при rt в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли DCM и ее выливали в 10% водный раствор K2CO3. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток (2.6 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: NH4OH/MeOH/DCM, градиент от 0% NH4OH, 0% МеОН, 100% DCM до 1% NH4OH, 10% МеОН, 90% DCM). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 2 г интермедиата 358, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Получение интермедиата 359 у А \
O2N JL [Q
Раствор TBDMS-Cl (1.08 г, 7.18 ммоль) в DCM (5 мл) прибавляли к смеси интермедиата 358 (1.41 г, 5.98 ммоль) и имидазола (1.22 г, 17.95 ммоль) в Me-THF (25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при rt. К реакционной смеси добавляли DCM и выливали в воду. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 97:3). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 921 мг интермедиата 359 (выход 44%). Интермедиат 359 использовали непосредственно на следующей стадии.
Пример А56.
Получение интермедиата 376
CI
II
I
В круглодонной колбе 5-хлор-2-иоданилин (2.00 г, 7.89 ммоль), метилпропаргиловый эфир (1.00 мл, 11.84 ммоль) и TEA (1.92 мл, 13.41 ммоль) растворяли в DMF. Смесь дегазировали (продувание N2) и добавляли Pd(PPh3)2Cl2 (0.28 г, 0.39 ммоль) и CuI (0.30 г, 1.58 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при rt в течение 4 ч. Реакционную смесь распределяли между водой и EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали. Сырой продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiO2 с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 90:10 до 80:20). Фракции, содержащие продукт, упаривали, получали 1.013 г интермедиата 376 (выход 70%, оранжевая жидкость, которая затвердевает при стоянии).
Получение интермедиата 377 и интермедиата 378
В круглодонной колбе интермедиат 376 (1.01 г, 5.58 ммоль) растворяли в МеОН (50.8 мл). Затем раствор дегазировали, пропуская N2, и добавляли Pd/C (10 вес.%, 0.50 г, 4.74 ммоль). После этого реакционную смесь гидрировали при давлении 1 бар (100 кПа) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали. Затем остаток растворяли в МеОН (50 мл) и дегазировали током N2. Добавляли Pd/C (10 вес.%, 0.50 г, 4.74 ммоль) и затем реакционную смесь гидрировали при давлении 1 бар (100 кПа) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтровали через слой целита и фильтрат упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 80 г, подвижная фаза: гептан/EtOAc, градиент от 95:5 до 80:20). Фракции, содержащие продукт, смешивали и упаривали, получали 336 мг смеси интермедиатов 377 и 378 (выход 21%, степень чистоты 70:30 по данным NMR).
- 185 037358
Пример А57.
Получение интермедиата 380
DCM (30 мл) охлаждали до -78°С и добавляли оксалилхлорид (4.53 мл, 9.06 ммоль), а затем додецилметилсульфоксид (2.11 г, 9.06 ммоль). Через 30 мин по каплям добавляли суспензию интермедиата 10R (3.00 г, 6.04 ммоль) в DCM (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем добавляли DIPEA (5.21 мл, 30.21 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при -78°С и реакционную смесь оставляли нагреваться до rt и перемешивали в течение ночи. Добавляли разбавленный раствор NH4Cl и водный слой экстрагировали DCM дважды. Объединенные вытяжки сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток перекристаллизовывали из Et2O и осадок отфильтровывали, промывали DiPE и сушили, получали 2.62 г интермедиата 380 (выход 87%).
Получение интермедиата 381
Интермедиат 380 (600.00 мг, 1.21 ммоль) растворяли в смеси трет-бутилового спирта (44 мл) и 2метил-2-бутена (22 мл). Затем добавляли дистиллированную воду (44 мл), а после этого дигидрофосфат натрия (2.18 г, 18.20 ммоль) и NaO2Cl (2.19 г, 24.26 ммоль). Суспензию энергично перемешивали при rt в течение ночи. Смесь выливали в NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили MgSO4, фильтровали и растворитель упаривали, получали 619 мг интермедиата 381 (выход 100%).
Получение интермедиата 382
Смесь EtOH (0.28 мл, 4.85 ммоль), интермедиата 381 (0.62 г, 1.21 ммоль), HATU (0.51 мг, 1.33 ммоль), DIPEA (0.52 мл, 3.03 ммоль) и DMAP (14.80 мг, 0.12 ммоль) в DMF (14.4 мл) перемешивали при rt в течение 24 ч. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой последовательно промывали водой и рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 98:2). Чистые фракции объединяли и упаривали досуха, получали 239 мг интермедиата 382 (выход 37%, степень чистоты 98% по данным LC/MS).
Получение интермедиата 383
В круглодонной колбе интермедиат 382 (0.18 г, 0.34 ммоль) растворяли в THF (33 мл). Затем раствор охлаждали до 0°С и по каплям добавляли метилмагнийбромид (0.42 мл, 1.36 ммоль). Раствор оставляли при перемешивании, доводя до rt. Добавляли дополнительное количество метилмагнийбромида (0.42 мл, 1.36 ммоль) при rt и реакционную смесь перемешивали еще в течение 2 ч. Смесь выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 24 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 95:5). Фракции с чистым продуктом объединяли и растворитель упаривали, получали 178 мг интермедиата 383 (выход 100%, степень чистоты 90% по данным LC/MS).
- 186 037358
Пример А58.
Получение интермедиата 383
В круглодонной колбе интермедиат 382 (164.00 мг, 0.30 ммоль) растворяли в THF (5.2 мл). Затем реакционную смесь охлаждали до 0°С и добавляли алюмодейтерид лития (34.72 мг, 0.61 ммоль). Смесь перемешивали в течение 1 ч при 0°С, промывали 10% водным раствором NaHCO3 и смешивали с другой партией (из 87 мг интермедиата 382). Затем к смеси прибавляли EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и растворитель упаривали. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 99:1 до 95:5). Фракции, содержащие продукт, смешивали и упаривали, получали интермедиат 384 (168 мг; 72% из расчета на эти две партии).
Пример А59.
Получение интермедиата 385
Смесь соединения 1 (4 г; 10.1 ммоль), Вос-глицина (4.4 г; 25.22 ммоль), HATU (9.6 г; 25.22 ммоль), DIPEA (8.7 мл; 50.45 ммоль) и DMAP (67 мг; 0.546 ммоль) в DMF (120 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выливали в ледяную воду. Затем осадок фильтровали и промывали водой. Твердое вещество растворяли в EtOAc. Органический слой промывали H2O, затем рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 120 г; подвижная фаза: 65% гептана, 5% МеОН (+10% NH4OH), 35% AcOEt). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 3.57 г (64%) интермедиата 385.
Получение интермедиата 386
Смесь соединения 1 (2.1 г; 5.30 ммоль), Boc-L-аланина (2.5 г; 13.24 ммоль), HATU (5 г; 13.24 ммоль), DIPEA (4.5 мл; 26.48 ммоль) и DMAP (35 мг; 0.29 ммоль) в DMF (63 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали H2O, затем рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 150 г; подвижная фаза: 65% гептана, 5% МеОН (+10% NH4OH), 35% AcOEt). Фракции с чистым продуктом объединяли и упаривали досуха, получали 2.73 г (91%) интермедиата 386.
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу получения интермедиатов 385 и 386, из соответствующих исходных веществ.
- 187 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 387 о ''’Р' / Ύ0 N /^Н Η оА м / О УХ χψ Из соединения 1 и Boc-L-валина 438 58
Интермедиат 388 МГ! Η οΎ Ν---\ / О ьк / \rJ ХА Υγ Из соединения 1 и Boc-Dфенилаланина 800 98
Интермедиат 389 о, X XjL-N 1 н Η Ο-Ύ Ν---\ / Ο Ν' / \ RJ yy ν дА Из соединения 1 и Boc-Dаланина 288 Количественный
Интермедиат 390 / 4 Η 0-¼ N--k R / О n у λ ЧА/γ1 Из соединения 1 и Ъ-третбутоксипропановой кислоты 364 54
Пример А60.
Получение интермедиата 393
Алюмодейтерид лития (263 мг; 6.27 ммоль) порциями добавляли при 5°С к раствору метил-5амино-2-фтор-4-метилбензоату (383 мг; 2.09 ммоль) в THF (20 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь осторожно гасили, добавляя EtOAc, и вы- 188 037358 ливали в ледяную воду. Затем прибавляли еще EtOAc и органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили MgSO4, фильтровали и растворитель упаривали, получали 337 мг (колич.) твердого вещества коричневого цвета, которое использовали без очистки на следующей стадии.
Пример А61.
Получение интермедиата 395
Смесь 4-метил-3-нитробензилового спирта (2.5 г; 14.95 ммоль) и тионилхлорида (10 мл) в DCM (40 мл) перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь упаривали в вакууме. Неочищенное соединение (3 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат: 10/1). Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получали 2.7 г (97%) интермедиата 395 в виде твердого вещества желтого цвета.
Получение интермедиата 396
Смесь интермедиата 395 (2.7 г; 14.55 ммоль) и изопропоксида натрия (8.63 г; 105.14 ммоль) в изопропаноле перемешивали при 100°С в течение ночи. Добавляли воду (100 мл) и водный слой экстрагировали этилацетатом (150 мл х 2). Органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме.
Неочищенное соединение (3 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат: 10/1). Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получали 2.1 г (69%) интермедиата 396 в виде прозрачного масла.
Пример А62.
Получение интермедиата 399
К раствору метил 3-амино-4-метилбензоата (5 г; 30.27 ммоль) и триэтиламина (4.59 г; 45.4 ммоль) в DCM (50 мл) по каплям прибавляли ацетилхлорид (3.09 г; 39.35 ммоль) при 0°С. реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 (100 мл). Смесь фильтровали и осадок на фильтре промывали водой (30 мл х 2) и петролейным эфиром (30 мл х 2). Осадок сушили в вакууме, получали 5.6 г (88%) интермедиата 399 в виде твердого вещества белого цвета.
Получение интермедиата 400
К раствору интермедиата 399 (3.4 г; 16.24 ммоль) в 1/2 смеси THF/вода (30 мл) добавляли гидроксид натрия (3.25 г; 81.2 ммоль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч и выливали в смесь воды (30 мл) и этилацетата (30 мл). Водный слой отделяли и подкисляли HCl (12 М) до рН 2. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили, получали 2.7 г (86%) интермедиата 400 в качестве твердого вещества белого цвета.
Получение интермедиата 401
К раствору интермедиата 400 (2.7 г; 13.97 ммоль) в THF (20 мл) по каплям добавляли изобутил хлорформиат (2.3 г; 16.8 ммоль) при 0°С. Затем при 0°С добавляли DIPEA (5.42 г; 41.93 ммоль) и смесь
- 189 037358 перемешивали при 0°С в течение 2 ч.
К смеси добавляли этилацетат (30 мл) и органический слой промывали водой (15 мл х 3). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали, получали 3.87 г (94%) интермедиата 401 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Получение интермедиата 402
К раствору интермедиата 401 (2 г; 6.82 ммоль) в дейтерированном метаноле (50 мл) медленно, при 0°С, добавляли бордейтерид натрия (1.43 г; 34.1 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь упаривали и остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: бензин/этилацетат: от 100:0 до 0:100. Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель упаривали, получали 988 мг (80%) интермедиата 402 в виде твердого вещества белого цвета.
Получение интермедиата 403
Смесь интермедиата 402 (980 мг; 5.41 ммоль) и натрия гидроксида (18.2 г; 324.45 ммоль) в смеси 4/1 метанол/вода (20 мл) перемешивали при 90°С в течение 48 ч. Смесь упаривали, добавляли воду (20 мл) и экстрагировали этилацетатом (15 мл х 3). Органический слой сушили (MgSO4), фильтровали и упаривали, получали 650 мг (86%) интермедиата 403 в виде твердого вещества светло-желтого цвета.
Пример А63.
Получение интермедиата 405
К раствору интермедиата 399 (1 г; 4.82 ммоль) в THF (30 мл) по каплям при -78°С в атмосфере N2 добавляли метилмагнийбромид (3 М в Et2O; 8.04 мл; 24.13 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный раствор NH4Cl (60 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (50 мл х 3). Органический слой промывали рассолом (50 мл), сушили Na2SO4, фильтровали и упаривали в вакууме, получали сырое соединение.
Это сырое соединение (0.9 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/ этилацетат: 1/3). Фракции, содержащие продукт, упаривали в вакууме, получали 700 мг (70%) интермедиата 405 в виде твердого вещества белого цвета.
Получение интермедиата 406
Интермедиат 406 получали по методике, аналогичной методике получения интермедиата 403, используя в качестве исходного интермедиат 405 (490 мг; 89%; твердое вещество желтого цвета).
Пример А64.
Получение интермедиата 408
К раствору 2-фтор-4-метилбензойной кислоты (1 г; 6.5 ммоль) в серной кислоте (15 мл) по каплям, при 0°С, в течение 3 мин прибавляли свежеприготовленные С (0.415 мл) и В (0.44 мл: 10.5 ммоль). Смесь перемешивали при 0°С в течение 3 ч и осторожно добавляли к 66 мл смеси лед/ледяная вода. Полученную смесь перемешивали в течение 1 ч. Выпавший осадок отфильтровывали и сушили в вакууме при 50°С, получали 1.26 г (98%) интермедиата 408 в виде твердого вещества белого цвета.
Получение интермедиата 409
- 190 037358
Интермедиат 408 (1.26 г; 6.32 ммоль) растворяли в THF (15.7 мл). По каплям при 0°С прибавляли комплекс боран-THF (1 М; 19 мл; 19 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С. Смесь гасили, добавляя мл насыщенного водного раствора NaHCO3, и экстрагировали этилацетатом (80 мл х 3). Органический слой промывали рассолом (100 мл), сушили MgSO4 и фильтровали. Растворитель удаляли в вакууме, получали 1.17 г (100%) интермедиата 409 в виде твердого вещества желтого цвета.
Пример А65.
Получение интермедиата 413 и интермедиата 414
бис-(Триметилсилил)амид натрия (28.15 мл; 28.15 ммоль) при 0°С по каплям добавляли к раствору изопропанола (2.15 мл; 28.15 ммоль) и THF (150 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 мин. Полученный раствор добавляли к раствору этил-4-фтор-3-нитробензоата (4 г; 18.76 ммоль) в THF (50 мл) при 0°С и реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Добавляли воду (80 мл) и смесь экстрагировали этилацетатом (100 мл х 3), сушили сульфатом натрия, фильтровали и упаривали, получали твердое вещество желтого цвета.
Остаток очищали флэш-хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 60/40). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель упаривали досуха в вакууме, получали 3.2 г неопределенной смеси интермедиатов 413 и 414 в виде твердого вещества желтого цвета.
Получение интермедиата 415
Алюмогидрид лития (0.7 г; 18.44 ммоль) добавляли к раствору интермедиатов 413 и 414 (3.2 г) в THF (60 мл) при 0°С. Смесь перемешивали в течение ночи при rt. При 0°С добавляли воду (0.49 мл), а затем 10% водный раствор NaOH (0.49 мл) и снова воду (1.47 мл). Смесь сушили MgSO4, фильтровали и фильтрат упаривали в вакууме. Остаток очищали флэш-хроматографией на колонке с силикагелем (элюент: петролейный эфир/этилацетат от 100/0 до 60/40). Фракции, содержащие продукт, объединяли и растворитель упаривали в вакууме досуха, получали 420 мг (32%) интермедиата 415 в виде желтого масла.
Получение интермедиата 416
Смесь интермедиата 415 (500 мг; 2.37 ммоль) в метаноле (10 мл) гидрировали при rt (15 Psi, 103.4 кПа) в присутствии платины на активированном угле в качестве катализатора. После поглощения H2 (3 эквив.) смесь перемешивали в течение ночи при rt. Катализатор отфильтровывали и фильтрат упаривали, получали 400 мг (93%) интермедиата 416 в виде коричневого масла.
Получение интермедиата 418
К раствору интермедиата 417 (340 мг; 0.41 ммоль) в DCM добавляли трифторуксусную кислоту (0.8 мл; 10.45 ммоль). Смесь перемешивали в течение 2 ч при rt, затем выливали в воду (15 мл) и значение рН доводили до 10 насыщенным водным раствором Na2CO3. Смесь экстрагировали DCM (30 мл х 3), сушили MgSO4, фильтровали и упаривали, получали 420 мг (59%) интермедиата 418 в виде твердого вещества желтого цвета.
Получение интермедиата 419
- 191 037358
Смесь интермедиата 418 (400 мг; 0.36 ммоль) и карбоната калия (178.5 мг; 1.29 ммоль) в метаноле (5 мл) перемешивали 30 мин при 80°С. Суспензию фильтровали через слой целита, который промывали этилацетатом (EtOAc) (10 мл х 3). Объединенные фильтраты упаривали досуха, получали 320 мг (95%) интермедиата 419 в виде желтого масла.
Пример А66.
Получение интермедиата 420
В эту реакцию, которую проводили дважды, каждый раз вводили 5 г 2-фтор-4-метилбензойной кислоты. Смесь 2-фтор-4-метилбензойной кислоты (5 г; 32.4 ммоль), HATU (13.6 г; 35.7 ммоль) и DIPEA (12.3 мл; 71.4 ммоль) перемешивали в DCM (129 мл) в течение 30 мин и добавляли метиламин (17.8 мл г; 35.7 ммоль). Смесь перемешивали при rt в течение 5 ч. Смесь упаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 120 г, элюент: гептан/EtOAc: от 80/20 до 10/90). Фракции с чистым продуктом смешивали и растворитель упаривали, получали 9.07 г (84%) интермедиата 420.
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу, описанному для получения интермедиата 420, из соответствующих исходных веществ.
Наиболее важные малейшие отклонения от референсного метода даются в виде дополнительной информации в колонке Масса.
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 432 MU Υ ЛН Из З-амино-4-метилбензойной кислоты и 1-(2-аминоэтил) пирролидина 288 36
- 192 037358
Интермедиат 434 NH NH2 — [Г n Y 0 Из З-амино-4-метилбензойной кислоты и 2-(4-морфолино) этиламина 126 12
Интермедиат 436 Ху. Из З-амино-4-метилбензойной кислоты и диметиламина 700 100
Интермедиат 438 «ДАУ 0 Из З-амино-4-метилбензойной кислоты и 2-(4-морфолино) этиламина 1530 100
- 193 037358
Интермедиат 441 Из З-амино-4-метилбензойной кислоты и 1-метилпирролидин-Замина 441 Реакцию проводили с 2.5 экв. соми вместо 1.1 экв. HATU 53
Интермедиат 443 1 °\Д н JI л ДТ Η2νΑΑΑ F Из 2-фтор-4-метилбензойной кислоты и метиламина 356 66
Интермедиат 445 0 II Ν— II Irs/ Λ А н /Да Из 2-фтор-4-метилбензойной кислоты и 1-метилпирролидин-Замина 773 100
Интермедиат 450 о ЛЬ II RS/° U 1 / Г^^Да^мА^/ X JL н Из 2-фтор-4-метилбензойной кислоты и 3-аминотетрагидрофу рана гидрохлорида 554 77
Интермедиат 495 ZI UУЧ СЧ X 900 76
Из оксетан-3-илметанамина и интермедиата 494
Интермедиат 521а Цис ид Из 2-метил-З-нитробензойной кислоты и цис-2,6-диметил морфолина 1500 98
Получение интермедиата 421
Смесь дымящей азотной кислоты (3.3 мл; 79.28 ммоль) в серной кислоте (4 мл) по каплям прибавляли при 5°С в течение 3 минут (ледяная баня) к раствору интермедиата 420 (9 г; 53.83 ммоль) в серной кислоте (120 мл) [экзотермия не наблюдается]. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 3 ч и гасили, принимая меры предосторожности, с использованием системы лед/лед-вода (500 мл) при 0-5°С.
- 194 037358
Смесь энергично перемешивали в течение 1 ч. Осадок отфильтровывали, промывали льдом с водой (3 х
300 мл) и сушили. Полученное твердое вещество солюбилизировали в DCM и органический слой сушили
MgSO4, фильтровали и растворитель упаривали, получали 10.47 г (92%) интермедиата 421 в виде твердого вещества белого цвета.
Пример А67.
Получение интермедиата 424
Смесь 2,4-дифторбензойной кислоты (2 г; 12.65 ммоль), HATU (5.3 г; 13.915 ммоль) и DIPEA (4.8 мл; 27.83 ммоль) в DCM (50 мл) перемешивали в течение 30 мин и добавляли 2 N раствор метиламина в THF (7 мл; 13.915 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч, выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, фильтровали, пропуская через колонку chromabond®, и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г; градиент: от 20% EtOAc, 80% гептана до 40% EtOAc, 60% гептана). Фракции с чистым веществом объединяли и упаривали досуха, получали 1.68 г (77%) интермедиата 424.
Получение интермедиата 425
Смесь дымящей азотной кислоты (0.6 мл; 14.456 ммоль) в концентрированной серной кислоте (1 мл) при 5°С по каплям прибавляли к раствору интермедиата 424 (1.68 г; 9.816 ммоль) в концентрированной серной кислоте (21 мл). Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 4 ч и выливали в ледяную воду. Суспензию перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. И осадок отфильтровывали, промывали водой и сушили, получали 1.38 г (65%) интермедиата 425.
Интермедиаты, представленные в приведенной ниже таблице, получали методом, аналогичным методу, описанному для получения интермедиата 425, из соответствующих исходных веществ.
- 195 037358
Интермедиат номер Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 446 / ,—N 9°\ХН о. О X у 1 О 1 Из интермедиата 445 638 70
Интермедиат 451 1—0 у О. ΝΗ χν' γ 1 о 1 Из интермедиата 450 426 65
Интермедиат 489 1 Os___XNH jy) Из интермедиата 488 354 53
Получение интермедиата 426 и интермедиата 427
I
Интермедиат 426
Интермедиат 427
Смесь интермедиата 425 (1.15 г; 5.32 ммоль), циклопропанола (337 мкл; 5.32 ммоль) и карбоната цезия (3.5 г; 10.64 ммоль) в 1,4-диоксане (15 мл) нагревали при 80°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли DCM. Органический слой промывали водой, фильтровали через колонку chromabond® и упаривали досуха. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 50 г; подвижная фаза: градиент от 20% EtOAc, 80% гептана до 40% EtOAc, 60% гептана). Фракции, содержащие продукты, объединяли и упаривали досуха, получали 860 мг (63%) смеси интермедиатов 426 и 427, которую непосредственно использовали на следующей стадии без какой-либо дополнительной очистки.
Получение интеомедиата 428 и интеомедиата 429
Смесь интермедиатов 426 и 427 (860 мг; 3.38 ммоль), железного порошка (945 мг; 16.91 ммоль) и хлорида аммония (724 мг; 13.53 ммоль) в смеси этанола (22 мл) и воды (5.6 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, добавляли DCM, фильтровали через слой целита и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили MgSO4, фильтровали и упаривали досуха, получали 791 мг смеси интермедиатов 428 и 429, ко
- 196 037358 торые сразу же использовали на следующей стадии.
Пример А68.
Получение интермедиата 455
К раствору 2-бром-4-метилбензонитрила (4.0 г; 20.40 ммоль) в серной кислоте (6 мл) при 0°С добавляли нитрат калия (2.063 г; 20.40 ммоль) в серной кислоте (18 мл). После перемешивания при 0°С в течение 1,5 ч реакционную смесь выливали в 500 мл ледяной воды. Осадок собирали путем фильтрации и промывали большим количеством воды. Осадок сушили с получением 4.5 г (91%) интермедиата 455.
Получение интермедиата 456:
Смесь интермедиата 455 (500 мг; 2.07 ммоль), N-boc-пропаргиламина (483 мг; 3.11 ммоль), тритрет-бутилфосфина (0.0287 мл; 0.122 ммоль), диизопропиламина (0.33 мл; 2.41 ммоль), йодида меди (I) (4.7 мг; 0.024 ммоль) и дихлорбис-(трифенилфосфин)палладия (57 мг; 0.081 ммоль) в 1,4-диоксане (8.8 мл) продували три раза N2 и нагревали при 45°С в течение 1 ч. Смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (80 г; 15-40 мкм, элюент: гептан/EtOAc: от 100/0 до 0/100). Чистые фракции смешивали, и растворитель выпаривали с получением 0.594 г (91%) интермедиата 456.
Получение интермедиата 457
Смесь интермедиата 456 (555 мг; 1.76 ммоль) и Pd (10%) на активированном угле (187 мг) в EtOAc (11 мл) гидрировали при комнатной температуре при давлении H2 1 бар в течение ночи. Смесь фильтровали через целит, и фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением 0.352 г (69%) интермедиата 457. Пример А69
Получение интермедиата 465
Смесь интермедиата 455 (0.5 г; 2.074 ммоль), 2-винил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0.528 мл; 3.11 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (120 мг; 0.104 ммоль) в 2 N Na2CO3 (1.82 мл; 3.63 ммоль) и 1,4-диоксане (5.2 мл) дегазировали и затем нагревали при 100°С в течение ночи. Смесь выливали на лед и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (80 г, 15-40 мкм, элюент: гептан/EtOAc: от 100/0 до 0/100). Чистые фракции смешивали, и растворитель выпаривали с получением 0.181 г (46%) интермедиата 465.
Получение интермедиата 466
Смесь интермедиата 465 (250 мг; 1.33 ммоль) и морфолина (821 мг; 6.64 ммоль) в МеОН (4.7 мл) перемешивали при 60°С в течение 1 ч в герметично закрытой пробирке. Смесь выливали на лед и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 24 г, элюент: DCM/MeOH: от 100/0 до 95/5). Чистые фракции смешивали, и растворитель выпаривали с получением 0.329 г (90%) интермедиата 466.
- 197 037358
Получение интермедиата 469
Интермедиат 469 получали способом, аналогичным способу, используемому для получения интермедиата 466, начиная с интермедиата 465 и 3-фторазетидина гидрохлорида (247 мг; 67%).
Пример А70.
Получение интермедиата 472
Смесь интермедиата 455 (500 мг; 2.07 ммоль), сложного пинаколового эфира 1-метил-1,2,3,6тетрагидропиридин-4-бороновой кислоты (509 мг; 2.28 ммоль) и фосфата калия (881 мг; 41.5 ммоль) в 1,4-диоксане (7 мл) и воде (4 мл) дегазировали N2. Добавляли 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроценпалладия(П) дихлорид в виде комплекса с дихлорметаном (17 мг; 0.0207 ммоль) и реакционную смесь нагревали при 120°С в течение 15 мин с использованием одного микроволнового одномодового реактора (Biotage Initiator EXP 60) с выходной мощностью в диапазоне от 0 до 400 Вт. Смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 80 г; подвижная фаза: DCM/MeOH: от 100/0 до 95/5). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 0.515 г (96%) интермедиата 472.
Получение интермедиата 475
Интермедиат 475 синтезировали с использованием такого же способа, который использовали для получения интермедиата 472, начиная с интермедиата 455 и трет-бутил 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2диоксаборолан-2-ил)-5,6-дигидропиридин-1(2Н)-карбоксилата (1.45 г; 93%).
Получение интермедиата 473
Раствор интермедиата 472 (0.478 мг; 1.86 ммоль) в МеОН (21.9 мл) гидрировали при давлении H2 2 бара при комнатной температуре в присутствии 10% палладия на активированном угле (54.8 мг) в течение ночи. Смесь отфильтровывали через целит и фильтрат выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (40 г, 15-40 мкм, элюент: DCM/MeOH: от 100/0 до 90/10). Фракции, содержащие продукт, смешивали, и растворитель выпаривали с получением 0.155 г (36%) интермедиата 473.
Пример А71.
Получение интермедиата 476
TFA (4.4 мл; 58 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 475 (1.45 г; 4.22 ммоль) в DCM (22 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин, затем выливали на лед, подщелачивали K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с получением 0.89 г (87%) интермедиата 476.
- 198 037358
Получение интермедиата 477
Формальдегид (0.54 мл; 7.24 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 476 (0.873 г; 3.59 ммоль) и ацетата натрия (0.295 г; 3.6 ммоль) в МеОН (30 мл) и DCM (15 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1.53 г; 7.19 ммоль) и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смесь выливали на лед, подщелачивали K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 80 г, элюент: DCM/MeOH: от 100/0 до 90/10). Чистые фракции смешивали, и растворитель выпаривали с получением 1.15 г (99%) интермедиата 477.
Получение интермедиата 478
Интермедиат 478 синтезировали способом, аналогичным способу, который использовали для получения интермедиата 473, начиная с интермедиата 477 (1.04 г; степень чистоты 84% по данным LC/MS).
Пример А72.
Получение интермедиата 488
Смесь интермедиата 40 (575 мг; 2.816 ммоль) в концентрированной HCl (11 мл) нагревали при 100°С в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в ледяную воду и экстрагировали Et2O. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 632 мг интермедиата 488.
Пример А73.
Получение интермедиата 492
Раствор нитрата калия (2.46 г; 0.024 моль) в концентрированной серной кислоте (36 мл) добавляли по каплям при температуре ниже 5°С к раствору 3-бром-4-фтортолуола (2.52 мл; 0.02 моль) в концентрированной серной кислоте (4 мл). Смесь перемешивали при 5°С в течение 2 ч, затем выливали в ледяную воду. Полученный осадок фильтровали и сушили с получением 3.94 г (84%) интермедиата 492.
Получение интермедиата 492
В автоклав (300 мл), продутый N2, загружали интермедиат 492 (2.93 г; 12.5 ммоль) в МеОН (117 мл). Добавляли триэтиламин (3.58 мл; 25 ммоль), затем 1,1'-бис-(дифенилфосфино)ферроцен]палладия(П) дихлорид (0.615 г; 0.751 ммоль). Автоклав продували, и смесь перемешивали в течение ночи под давлением монооксида углерода 30 бар при 90°С. Смесь выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (15-40 мкм, 90 г, элюент: гептан/EtOAc: от 100/0 до 0/100). Чистые фракции смешивали, и растворитель выпаривали с получением 1.22 г (28%) интермедиата 493.
Получение интермедиата 494 о ύΥ°η H2N^A/AF
Раствор гидроксида лития (0.9 г; 21.4 ммоль) в воде (4.4 мл) добавляли к раствору интермедиата 494 (0.982 г; 5.36 ммоль) в THF (47 мл). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи. Смесь выливали на лед, подкисляли 3 N водным раствором HCl и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали с полу- 199 037358 чением 907 мг интермедиата 494, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Пример А74.
Получение интермедиата 497
В герметичной пробирке раствор 2-бром-4-метил-5-нитробензонитрила (1.0 г; 4.15 ммоль), 1-метил4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-пиразола (1.29 г; 6.22 ммоль) и K3PO4 (2.64 г; 12.44 ммоль) в 1,4-диоксане (30.8 мл) в дистиллированной воде (9.7 мл) продували N2. Добавляли PdCl2dppf (340 мг; 415 мкмоль), реакционную смесь снова продували N2 и нагревали при 80°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtAOc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г; подвижная фаза: градиент от 0% EtOAc, 100% гептана до 40% EtOAc, 60% гептана). Фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 800 мг (80%) интермедиата 497.
Соединение в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, который описанному для получения интермедиата 497, начиная с соответствующих исходных материалов.
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 498 /=N\ 2 из 5-бром-1-метил-1Н-имидазола и 4,4,5,5тетраметил-2-(4-метил-3 -нитрофенил)-1,3,2диоксаборолана 170 мг 52%
Интермедиат 499
Смесь интермедиата 497 (800 мг; 3.30 ммоль) и Pd/C (10% масс, 176 мг) в МеОН (8.3 мл) перемешивали при комнатной температуре при давлении H2 1 атм в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали через целит и фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением 700 мг интермедиата 499.
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения интермедиата 499, начиная с соответствующих исходных материалов.
- 200 037358
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 500 Xj из интермедиата 498 147 мг 100%
Интермедиат 500В Ν—, Хр jCI из интермедиата 5 00А 700 мг 93 %
Интермедиат 501 hn(£n Η,-Χγ из 2-(4-метил-3 -нитрофенил)-1 Н-имидазола 1.4 г 87%
Пример А75.
Интермедиат 500А
Смесь 2-нитро-4-бромтолуола (1 г; 4.629 ммоль), 1-метил-7H-пиразол-5-бороновой кислоты (874 мг; 6.94 ммоль), K2CO3 (1.024 г; 7.406 ммоль), PdCl2dppf (339 мг; 0.463 ммоль) в DMF (19 мл) перемешивали при 85°С в течение 18 ч. Реакционную смесь выпаривали. Остаток растворяли в EtOAc. Органический слой промывали водой, затем рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния.
Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: градиент от 0% EtOAc, 100% гептана до 30% EtOAc, 70% гептана). Фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 870 мг (87%) интермедиата 500А.
Пример А76.
Интермедиат 510
М раствор алюмогидрида лития в THF (1.5 мл; 1.56 ммоль) добавляли по каплям при 0°С к раствору сложного метилового эфира 3-амино-5-циано-2-метилбензойной кислоты (297 мг; 1.56 ммоль) в THF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 216 мг (85%) интермедиата 510.
Интермедиат 512
Смесь интермедиата 510 (341 мг; 2.10 ммоль) и диоксида марганца (913 мг; 10.51 ммоль) в 1,4диоксане (20 мл) нагревали при 100°С в течение 6 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM, фильтровали через слой целита и выпаривали до сухого состояния с получением 300 мг (89%) интермедиата 512, который непосредственно использовали на следующей стадии.
Соединение в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения интермедиата 512, начиная с соответствующих исходных материалов. Наиболее значимые незначитель- 201 037358 ные отклонения от исходного способа указаны в колонке Количество.
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 515 Н OtBDMS CN Фуфу из интермедиата 511 120 мг Изменение процедуры: 18ч, 100 °C 42%
Получение интермедиата 513.
Смесь интермедиата 512 (551 мг; 3.44 ммоль), цис-2,6-диметилморфолина (847 мкл; 6.88 ммоль) и АсОН (387 мкл; 6.76 ммоль) в DCM (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (1.45 г; 6.88 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение выходных дней. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, фильтровали через Chromabond® и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией (SiOH с зернами неправильной формы, 24 г; подвижная фаза: градиент от 20% EtOAc, 80% гептана до 40% EtOAc, 60% гептана). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 632 мг (52%, степень чистоты 73% по данным LC/MS) интермедиата 513, который использовали непосредственно на следующей стадии.
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения интермедиата 513, начиная с соответствующих исходных материалов.
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 516 Н OtBDMS N ПО Y CN из интермедиата 515 и 3-фторазетидина гидрохлорида 100 мг 55%
Интермедиат 517 Н OtBDMS N---\ R / VA Yr у CN φιφιΑ из интермедиата 515 и 3,3-дифторазетидина 106 мг Степень чистоты 81 % (LCMS) 31 %
Пример А77.
Получение интермедиата 519
Дейтерид лития- алюминия (203 мг; 4.832 ммоль) добавляли порциями при 5°С к раствору интермедиата 521b (400 мг; 1.61 ммоль) в THF (16 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь осторожно гасили путем добавления EtOAc, выливали в ледяную воду и добавляли дополнительное количество EtOAc. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 12 г; подвижная фаза: градиент от 0% МеОН, 100% DCM до 5% МеОН, 95% DCM). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 286 мг (75%) интермедиата 519.
Пример А78.
Получение интермедиата 523
Смесь 1-Вос-пиперазина (5 г; 26.845 ммоль), йодметана-D3 (1.7 мл; 26.845 ммоль) и карбоната калия (11 г; 80.54 ммоль) в ACN (200 мл) нагревали до 85°С в течение 18 ч. Суспензию фильтровали и не- 202 037358 растворимое вещество промывали EtOAc. Объединенные фильтраты выпаривали до сухого состояния.
Остаток поглощали DCM и нерастворимое вещество отфильтровывали. Фильтрат концентрировали и очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 40 г; подвижная фаза:
градиент от 5% МеОН, 95% DCM до 10% МеОН, 90% DCM). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 3.25 г (59%) интермедиата 523.
Получение интермедиата 524
AD3
HN. J к/ 2 HCI
Раствор HCl 4 N в 1,4-диоксане (11 мл; 44.27 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 523 (3 г; 14.757 ммоль) в ACN (70 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Осадок фильтровали, промывали ACN, затем Et2O и сушили с получением 2.54 г (98%) интермедиата 524.
Пример А79.
Получение интермедиата 525
OtBDMS А O2N^^jC
Раствор хлор трет-бутилдиметилсилана (391 мг; 2.59 ммоль) в DCM (1.7 мл) добавляли по каплям при 5°С к раствору 2,4-дифтор-5-нитробензолметанола (490 мг; 2.59 ммоль) и Et3N (720 мкл; 5.18 ммоль) в DCM (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи.
Альтернативно, такую же реакцию выполняли с использованием таких же условий, начиная с 2,4дифтор-5-нитробензолметанола (500 мг; 2.644 ммоль) и сложного трет-бутилдиметилсилильного эфира трифторметансульфоновой кислоты (0.607 мл; 2.64 ммоль). Две реакционных смеси объединяли для обработки: добавляли DCM и суспензию выливали в насыщенный водный раствор NH4Cl. Органический слой декантировали, промывали водой, затем 10% водным раствором K2CO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 40 г; подвижная фаза: градиент от 10% EtOAc, 90% гептана до 30% EtOAc, 70% гептана). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 858 мг интермедиата 525 (количественный выход).
Получение интермедиата 526
OtBDMS X о.
Смесь интермедиата 525 (858 мг; 2.83 ммоль), циклопропанола (717 мкл; 11.3 ммоль) и карбоната цезия (1.84 г; 5.66 ммоль) в 1,4-диоксане (9.5 мл) нагревали при 100°С в течение 2 ч. Реакционную смесь нагревали при 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуре и разбавляли DCM. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM (три раза). Объединенные органические слои промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г; подвижная фаза: градиент от 10% EtOAc, 90% гептана до 20% EtOAc, 80% гептана). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 581 мг (60%) интермедиата 526.
Интермедиат в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения интермедиата 526, начиная с соответствующих исходных веществ. Наиболее значимое незначительное отклонение от исходной процедуры указано в колонке выход.
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 529 CN с Из 2,4-дифтор-5-нитробензонитрила 790 мг 65 % Измерение во время процедуры: 1 ч, 80°С
Получение интермедиата 527
- 203 037358
Смесь интермедиата 526 (527 мг; 1.543 ммоль), порошка железа (431 мг; 7.717 ммоль) и NH4Cl (330 мг; 6.174 ммоль) в EtOH (10 мл) и дистиллированной воде (2.5 мл) нагревали при 70°С в течение 1 ч. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM, фильтровали через целит и подщелачивали 10% водным раствором K2CO3. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 485 мг (количественный выход) интермедиата 527, который непосредственно использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Интермедиат в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения интермедиата 527, начиная с соответствующего исходного вещества.
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 530 CN „Г из интермедиата 529 670 мг 98 %
Пример А80.
Получение интермедиата 532.
В высушенной колбе суспендировали цинк (4.05 г; 62 ммоль) в высушенном диметилацетамиде (200 мл) в атмосфере N2. Суспензию нагревали до 65°С, а затем добавляли дибромэтан (0.45 г; 2.39 ммоль) и хлортриметилсилан (0.207 г; 1.91 ммоль), и затем нагревали при 65°С в течение 0.5 ч. По каплям добавляли 1-трет-бутоксикарбонил-3-иодазетидин (13.5 г; 47.68 ммоль) в диметилацетамиде (100 мл) при 65°С, и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырой продукт использовали непосредственно без обработки и очистки на следующей стадии.
Получение интермедиата 533
Смесь 4-бром-1-метил-2-нитробензола (6.06 г; 28.08 ммоль), интермедиата 532 (16.62 г; 47.68 ммоль), Pd(dppf)Cl2.DCM (703 мг; 0.86 ммоль) и йодида меди(I) (323.7 мг; 1.7 ммоль) в диметилацетамиде (300 мл) перемешивали при 90°С в течение ночи в атмосфере N2. Добавляли воду (900 мл) и реакционную смесь экстрагировали этилацетатом (600 мл х2). Органические слои объединяли, промывали водой, рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали в вакууме. Сырой интермедиат (8 г) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (элюент: петролейный эфир/этилацетат=3/1). Фракции, содержащие продукт, смешивали и выпаривали в вакууме с получением 5 г интермедиата 533 (61%) в виде желтого масла.
Получение интермедиата 534
Раствор интермедиата 533 (5 г; 17.1 ммоль) и 4 М раствор HCl в диоксане (50 мл; 200 ммоль) в диоксане (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь выпаривали в вакууме с получением 3.91 г сырого интермедиата 534, который использовали непосредственно на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Получение интермедиата 535
Смесь интермедиата 534 (3.9 г; 17.10 ммоль), параформальдегида (3 г; 102.62 ммоль) и ацетата натрия (1.4 г; 17.10 ммоль) в МеОН (150 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. До
- 204 037358 бавляли триацетоксиборогидрид натрия (21.7 г; 102.62 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь медленно подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 (400 мл) и экстрагировали DCM (2 х 300 мл). Органический слой промывали рассолом, сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: петролейный эфир/EtOAc (1/2)). Желаемые фракции выпаривали до сухого состояния с получением 1.58 г (45%) интермедиата 535.
Получение интермедиата 536
Интермедиат 535 (1.58 г; 7.66 ммоль) растворяли в THF (20 мл), МеОН (10 мл) и дистиллированной воде (10 мл). Добавляли порошок железа (2.1 г; 38.35 ммоль) и NH4O (2 г; 38.30 ммоль). Реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение ночи, фильтровали через целит и осадок на фильтре промывали 80 мл смеси EtOAc/МеОН (8/1). Фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (подвижная фаза: EtOAc/MeOH (5/1)). Желаемые фракции выпаривали до сухого состояния с получением 880 мг (65%) интермедиата 536.
Пример А81.
Альтернативное получение интермедиата 380
DCM (5 мл) охлаждали до -78°С и добавляли оксалилхлорид (3 мл; 6.04 ммоль) с последующим добавлением DMSO (865 мкл; 12.1 ммоль). Через 30 мин по каплям добавляли суспензию интермедиата 10R (2 г; 4.03 ммоль) в DCM (15 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при -78°С, затем добавляли DIPEA (4.1 мл; 24.17 ммоль). Перемешивание продолжали в течение 3 ч при -78°С и реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение 30 мин. Добавляли разбавленный водный раствор NH4Cl и водный слой экстрагировали DCM (дважды). Объединенные слои сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из Et2O и осадок фильтровали, промывали DiPE и сушили с получением 2 г интермедиата 380.
Получение интермедиата 540
Раствор интермедиата 380 (2 г; 4.044 ммоль), 2,4-диметоксибензиламина (3.6 мл; 24.26 ммоль) и АсОН (1.4 мл; 24.26 ммоль) в DCE (100 мл) перемешивали в течение 3 ч и добавляли NaBH(OAc)3 (8.5 г; 40.44 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 и водный слой экстрагировали DCM. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 80 г; подвижная фаза: градиент от 40% EtOAc, 60% гептана до 2% МеОН, 60% EtOAc, 40% гептана). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 1 г (38%) интермедиата 540 и 855 мг интермедиата 380.
Получение интермедиата 541
- 205 037358
Смесь интермедиата 540 (500 мг; 0.77 ммоль), ацетилхлорида (66 мкл; 0.93 ммоль) и Et3N (215 мкл; 1.55 ммоль) в THF (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г; подвижная фаза: градиент от 0% МеОН, 100% DCM до 6% МеОН, 94% DCM). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 540 мг (количественный выход) интермедиата 541.
Получение интермедиата 542
Смесь интермедиата 540 (415 мг; 0.64 ммоль), метансульфонилхлорида (74 мкл; 0.96 ммоль) и Et3N (223 мкл; 1.61 ммоль) в THF (8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 40 г; подвижная фаза: 0.1% NH4OH, 99.5% DCM, 0.5% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 318 мг (68%) интермедиата 542.
Пример А82.
Получение интермедиата 543
DIPEA (1 мл; 5.8 ммоль) добавляли к раствору 3-амино-4-метилбензонитрила (661 мг; 5 ммоль) и 2,4-дихлор-1,3,5-триазина (750 мг; 5 ммоль) в ACN (30 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли путем выпаривания, и остаток разделяли между водой и EtOAc. Органический слой декантировали, промывали водой, затем рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH; с зернами неправильной формы; подвижная фаза: градиент от 0% EtOAc, 100% петролейного эфира до 50% EtOAc, 50% петролейного эфира). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 700 мг (57%) интермедиата 543.
Интермедиат в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения интермедиата 243, начиная с соответствующих исходных веществ. Наиболее значимое незначительное отклонение от исходного способа указано в колонке Количество.
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 546 1 СК NH CI Ар М Ьз 3-амино-К,4-диметилбензамида и 2,4-д ихлор-1,3,5 -триазина 740 мг Процедура с ацетоном в качестве растворителя вместо ACN 40%
Получение интермедиата 544
Раствор интермедиата 5R (1.58 г; 3 ммоль), интермедиата 243 (663 мг; 2.7 ммоль) и водного 2 М NaHCO3 (6 мл; 12 ммоль) в 1,4-диоксане (24 мл) продували N2. Добавляли PdCl2dppf (219 мг; 0.3 ммоль), реакционную смесь снова продували N2 и нагревали при 80°С в течение 10 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали
- 206 037358 до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы; подвижная фаза: градиент от 0% EtOAc, 100% петролейного эфира до 50% EtOAc, 50% петролейного эфира). Фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 600 мг (32%) интермедиата 544.
Интермедиат в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения интермедиата 544, начиная с соответствующих исходных веществ.
Номер интермедиата Структура Количество Выход
Интермедиат 547 В0С\ OtBDMS Α ГЛГ IIW 1 W °γΝΗ uyy Из интермедиата 5R и интермедиата 546 560 мг 46%
Пример А83.
Получение интермедиата 549
К раствору 2-амино-3-бромбензонитрила (30.0 г) в THF (240 мл) добавляли трет-бутоксид натрия (1.1 экв.) и смесь перемешивали при температуре от -5 до 5°С в течение 1 ч. Затем по каплям добавляли раствор интермедиата 3 а в THF (85.0 г) и смесь перемешивали в течение 2-4 ч, контролируя превращение с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC). Затем по каплям добавляли воду (210 мл) и смесь концентрировали для удаления большей части THF. Затем добавляли гептан (300 мл) и смесь перемешивали в течение 30 мин. После разделения фаз органический слой промывали водой (210 мл), концентрировали до 2-3 объемов и фильтровали через слой силикагеля (60 г), промывая слой гептаном (300 мл), с получением 63.3 г интермедиата 549.
Получение интермедиата 550
К раствору интермедиата 549 (50.0 г) в сухом THF (500 мл) добавляли диметиламинопиридин (0.5 экв.) и температуру устанавливали на уровне 65-70°С. Затем добавляли ди-трет-бутилдикарбонат (2.2 экв.) и смесь перемешивали в течение 2 ч, контролируя превращение с помощью HPLC. Добавляли воду (350 мл) и смесь концентрировали до 350-400 мл. Добавляли гептан (500 мл) и рН регулировали до 4-6 путем добавления 20% водного раствора АсОН. Слои разделяли и добавляли воду (350 мл). После доведения рН до 7-8 с помощью 8% водного раствора NaHCO3 слои разделяли и органический слой промывали водой (350 мл), и концентрировали с получением 64 г (количественный выход) интермедиата 550.
Пример А84.
Получение интермедиата 553
и интермедиата 554
Метансульфонилхлорид (377 мкл; 4.87 ммоль) по каплям добавляли к раствору интермедиата 8 (1.5
- 207 037358 г; 2.44 ммоль) и Et3N (848 мкл; 6.09 ммоль) в DCM (24 мл) при 5°С в потоке N2. Реакционную смесь перемешивали при 5°С в течение 1 ч, и затем в течение 2 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь выливали в ледяную воду и добавляли DCM. Органический слой фильтровали через CHROMABOND® и растворитель выпаривали (30°С) с получением 1.86 г интермедиата 553 и интермедиата 554 в виде оранжевой пены. Сырой продукт использовали без дополнительной очистки на следующей стадии реакции.
Получение интермедиата 555
и интермедиата 556
В герметичной пробирке смесь интермедиата 553 и интермедиата 554 (269 мг; 0.39 ммоль), пирролидина (0.32 мл; 3.88 ммоль) в ACN (2 мл) нагревали при 140°С с использованием одномодовой микроволновой системы (Anton Parr®) с выходной мощностью в диапазоне 0-400 Вт в течение 1 ч. Смесь выливали в воду и EtOAc. Органический слой промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (160 мг, желтое масло) очищали хроматографией на силикагеле (силикагель с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: 0.4% NH4OH, 96% DCM, 4% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель выпаривали с получением 59 мг интермедиата 555 (23%) и 39 мг смеси интермедиата 555 и интермедиата 556. Две фракции объединяли для следующей стадии реакции.
Получение интермедиата 560
и интермедиата 561
В герметичной пробирке смесь интермедиата 553 и интермедиата 554 (850 мг; 1.23 ммоль), 3,3дифторазетидина гидрохлорида (476 мг; 3.68 ммоль) и DIPEA (844 мкл; 4.9 ммоль) в ACN (10 мл) нагревали при 140°С с использованием одномодовой микроволновой системы (Anton Parr) с выходной мощностью в диапазоне 0-400 Вт в течение 1 ч фиксированного времени удержания. Смесь выливали в воду и EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (1.05 г; оранжевое масло) очищали хроматографией на силикагеле (силикагель с зернами неправильной формы 40 г; подвижная фаза: 99% DCM, 1% МеОН). Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель выпаривали с получением 555 мг смеси интермедиата 560 и интермедиата 561.
Получение интермедиата 562
- 208 037358 и интермедиата 563
Интермедиат 562 и интермедиат 563 получали в соответствии с аналогичной процедурой, описанной для синтеза смеси интермедиата 560 и интермедиата 561, с использованием смеси интермедиата 553 и интермедиата 554, и 3-фторазетидина гидрохлорида в качестве исходных веществ (289 мг; смесь интермедиата 562 и интермедиата 563 в виде желтого масла).
Получение интермедиата 557
и интермедиата 558
Интермедиат 557 и интермедиат 558 получали в соответствии с аналогичной процедурой, описанной для синтеза смеси интермедиата 555 и интермедиата 556, с использованием смеси интермедиата 553 и интермедиата 554, и 2-метоксиэтиламина в качестве исходных веществ (485 мг).
Получение интермедиата 559
и интермедиата 559бис
Интермедиат 559 (145 мг; 10%) и интермедиат 559бис (168 мг; 10%) получали в соответствии с аналогичной процедурой, описанной для синтеза смеси интермедиата 555 и интермедиата 556, с использованием смеси интермедиата 553 и интермедиата 554, и циклопропиламина в качестве исходных веществ. Время проведения трех реакций было сокращено до 5 мин из-за чрезмерного давления.
Пример А85.
Получение интермедиата 564
Боран-диметилсульфидный комплекс (9.9 мл; 19.87 ммоль) по каплям добавляли к раствору 4метил-2-нитробензойной кислоты (3 г; 16.56 ммоль) в THF (18 мл) и смесь перемешивали при 80°С в течение ночи. Смесь охлаждали до комнатной температуры и в реакционную систему по каплям добавляли 3 М водный раствор HCl до тех пор, пока не прекращалось выделение пузырьков. Смесь экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали насыщенным водным раствором Na2CO3 и рассолом, су- 209 037358 шили над MgSO4, фильтровали и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением 2.46 г (89%) интермедиата 24.
Получение интермедиата 565
Трибромид фосфора добавляли к раствору интермедиата 564 (2.46 г; 14.70 ммоль) в диэтиловом эфире (150 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем к реакционной смеси по каплям добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3 до достижения нейтрального значения рН. Смесь экстрагировали диэтиловым эфиром, и органический слой промывали рассолом. Полученный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 2.39 г (71%) интермедиата 656.
Получение интермедиата 567
Смесь интермедиата 566 (1.17 г; 5.09 ммоль), 4-гидроксипиперидина (1.03 г; 10.17 ммоль) и Et3N (2.13 мл; 15.26 ммоль) в ACN (25 мл) перемешивали при нагревании с обратным холодильником в течение 1 ч, и затем перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и промывали водой и рассолом. Органический слой удаляли при пониженном давлении с получением 1 г (78%) интермедиата 567, который использовали на следующей стадии реакции без дополнительной очистки.
Получение интермедиата 570
Тетрагидро-1,4-оксазин (574 мкл; 6.52 ммоль) добавляли к интермедиату 565 (500 мг; 2.17 ммоль) в ACN (10 мл) и раствор нагревали при 80°С в течение 1 ч. Смесь разбавляли EtOAc и промывали водным раствором NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и удаляли при пониженном давлении с получением 500 мг (97%) интермедиата 570.
Пример А86.
Получение интермедиата 578
Смесь 3-нитро-п-толунитрила (1.2 г; 7.40 ммоль), N-бромсукцинимида (2.6 г; 14.80 ммоль) и бензоила пероксида (182 мг; 0.75 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) в герметично закрытой пробирке нагревали при 140°С с использованием одномодовой микроволновой системы (Biotage Initiator EXP 60®) с выходной мощностью в диапазоне 0-400 Вт в течение 40 мин. Смесь выливали в ледяную воду и добавляли твердый K2CO3 и EtOAc. Смесь экстрагировали EtOAc (3х). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток поглощали толуолом, и растворитель выпаривали с получением 1.47 г смеси интермедиата 578 и 3-нитро-п-толунитрила в виде коричневого масла, которое использовали на следующей стадии реакции без какой-либо дополнительной очистки.
Получение интермедиата 579
Et3N (1.71 мл; 12.20 ммоль) добавляли к раствору смеси интермедиата 578 и 3-нитро-п-толунитрила (1.47 г; 6.10 ммоль) и морфолина (0.8 мл; 9.15 ммоль) в DCM (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Добавляли воду и DCM. Смесь экстрагировали DCM (3X). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали до сухого состояния. Остаток (3.07 г) поглощали DCM и смесь отфильтровывали. Осадок на фильтре промывали (дважды) DCM и фильтрат выпаривали до сухого состояния. Остаток (1.33 г; коричневое масло) очищали хромато- 210 037358 графией на силикагеле (SiO2; 40 г, элюент: от 90% гептана, 10% EtOAc до 80% гептана, 20% EtOAc).
Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель выпаривали с получением 226 мг (15%) интермедиата 579 в виде желтого масла.
Получение интермедиата 582
Циклопропиламин (367 мкл; 5.29 ммоль) добавляли к смеси интермедиата 578 (500 мг; 1.76 ммоль) в ACN (6 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Сырой продукт разбавляли EtOAc, и промывали NaHCO3 и рассолом. Органический слой сушили над MgSO4, и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали флэшхроматографией, элюируя DCM-MeOH с получением 350 мг (91%) интермедиата 582.
Получение интермедиата 586
Интермедиат 578 (400 мг; 1.66 ммоль) добавляли к смеси N-метилпиперазина (502 мкл; 3.32 ммоль) и Et3N (694 мкл; 4.98 ммоль) в ACN (5 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Растворитель удаляли, и сырой продукт растворяли в EtOAc и гасили водой. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали. Сырой продукт очищали флэшхроматографией с использованием гептана и DCM. Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали с получением 250 мг (58%) интермедиата 586.
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, используемому для получения, начиная с соответствующих исходных веществ.
Номер интермедиата Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 590 CN 02νΑ0 \Y--F '^Υρ из интермедиата 578 и 3,3дифторазетидина гидрохлорида 320 61
Интермедиат 594 CN 02νΑ0 ^Y F из интермедиата 578 и 3фторазетидина гидрохлорида 125 (степень чистоты 92 % по данным LCMS) 64
Пример А87.
Получение интермедиата 598
В герметично закрытой пробирке смесь 4-этенил-3-нитробензонитрила (353 мг; 2.03 ммоль), 3фторазетидина гидрохлорида (678 мг; 6.08 ммоль) и Et3N (1.1 мл; 8.11 ммоль) в МеОН (9 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (519 мг) очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г; подвижная фаза: градиент от 0.2% NH4OH, 2% МеОН, 98% DCM до 0.5% NH4OH, 5% МеОН, 95% DCM). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали с получением 431 мг (85%) интермедиата 598.
- 211 037358
Пример А88.
Получение интермедиата 602
В круглодонную колбу, содержащую интермедиат 601 (440 мг; 1.20 ммоль) и 1,4-диоксан (7 мл), добавляли 4 М раствор HCl в диоксане (7.5 мл; 30.11 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт концентрировали и гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали под вакуумом с получением 300 мг интермедиата 602 (94%).
Соединение в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, используемому для получения интермедиата 602, начиная с соответствующих исходных веществ.
Номер интермедиата Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 608 CN транс ] NH из интермедиата 607 130 90
Получение интермедиата 603.
К раствору интермедиата 602 (300 мг; 1.13 ммоль) в МеОН (мл) добавляли формальдегид (184 мкл; 2.26 ммоль), а затем муравьиную кислоту (427 мкл; 0.01 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в тчение 1 ч. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (300 мг; 1.41 ммоль) и перемешивание продолжали в течение 1 ч. Затем реакционную смесь осторожно гасили путем добавления насыщенного раствора NaHCO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой выпаривали до сухого состояния и наносили на колонку с силикагелем (этилацетат 100%). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали с получением 250 мг (79%) интермедиата 603.
Соединение в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, используемому для получения интермедиата 603, начиная с соответствующих исходных веществ.
Номер интермедиата Структура Масса (мг) Выход (%)
Интермедиат 609 CN транс из интермедиата 608 99 72
Пример А89.
Получение интермедиата 623
4-Метил-2-нитрофенол (1 г; 6.53 ммоль) растворяли в ACN (50 мл) с получением прозрачного раствора ярко желтого цвета. Добавляли K2CO3 (4.5 г; 32.65 ммоль) и реакционную смесь перемешивали до тех пор, пока раствор не потемнел до темно-красного цвета. Добавляли 1,2-дибромэтан (2.8 мл; 32.65 ммоль) и реакционную смесь нагревали с обратным холодильником при 80°С в течение ночи. Реакционную смесь фильтровали и фильтрат выпаривали. Сырой продукт (желтое масло) очищали на колонке с силикагелем, элюируя смесью 5% EtOAc/гептан с получением 1.37 г (80%) интермедиата 623.
- 212 037358
Получение интермедиата 624
Интермедиат 624 получали, следуя аналогичному протоколу, который использовали для получения интермедиата 570, начиная с интермедиата 623 и циклопропиламина (600 мг; 48%).
Получение интермедиата 625
К раствору интермедиата 624 (550 мг; 2.33 ммоль) в DCM (10 мл) при 0°С добавляли Вос2О (559 мг; 2.56 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Сырой продукт разбавляли DCM и промывали водой, сушили над MgSO4 и растворитель удаляли при пониженном давлении с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией, элюируя смесью DCM-MeOH. Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель выпаривали с получением 704 мг (90%) интермедиата 625.
Пример А90.
Получение интермедиата 628 ХС Вг Aj no2
В круглодонной колбе, содержащей МеОН (600 мл), смешивали 2-бром-5-нитробензола карбальдегид (29.17 г, 0.127 моль), триметилортоформиат (21 мл, 0.192 моль), моногидрат п-толуолсульфоновой кислоты (2.4 г, 12.6 ммоль). Затем реакционную смесь нагревали с обратным холодильником в течение 8 ч. Реакционную смесь охлаждали и растворитель удаляли. Остаток отбирали водой, K2CO3 и DCM. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 34 г (97%) интермедиата 628.
Получение интермедиата 629
ЛА хо М νο2
Смесь интермедиата 628 (15 г; 54.33 ммоль), сложного пинаколового эфира 1,2,3,6тетрагидропиран-4-бороновой кислоты (13.8 г; 65.7 ммоль), фосфата калия (34.8 г; 0.164 моль), PdCl2dppf.DCM (4.5 г; 5.5 ммоль) в диоксане (210 мл) и воде (60 мл) дегазировали N2 в герметично закрытой пробирке и нагревали при 80°С в течение 16 ч. Смесь выливали в смесь воды и K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (25.5 г) очищали хроматографией на силикагеле (330 г, SiOH, 35-40 мкм, градиент от 90% гептана, 10% EtOAc до 60% гептана, 40% EtOAc). Фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 12.21 г (80%) интермедиата 629.
Получение интермедиата 630
HCl (3 М в воде; 58.28 мл; 0.175 моль) добавляли к раствору интермедиата 630 (12.21 г; 43.72 ммоль) в 1,4-диоксане (233 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 ч. Добавляли воду, а затем EtOAc. Органический слой отделяли, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением 8.97 г (88%) интермедиата 630.
- 213 037358
Получение интермедиата 631
Раствор интермедиата 630 (8.97 г; 38.5 ммоль), диметиламина (9.7 мл; 76.6 ммоль) в ACN (240 мл) перемешивали в течение 30 мин. Затем добавляли триацетоксиборогидрид натрия (16.3 г; 76.9 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 ч. Добавляли воду и реакционную смесь подщелачивали K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (8.24 г) очищали хроматографией на силикагеле (стационарная фаза: SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм 120 г, подвижная фаза: градиент от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%, 0.1% NH4OH). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали до сухого состояния с получением 2.15 г интермедиата 631 и 4.22 г содержащей примеси фракции, которую очищали хроматографией на силикагеле (стационарная фаза: SiOH, с зернами неправильной формы, 1540 мкм 80 г, подвижная фаза: градиент от DCM 100% до DCM 95%, МеОН 5%, 0.1% NH4OH). Желаемые фракции собирали, и растворитель выпаривали до сухого состояния с получением дополнительно 2.65 г интермедиата 631. общий выход: 47%.
Получение интермедиата 632
Смесь интермедиата 632 (2.15 г; 8.2 ммоль), Pd/C 10% (0.43 г) в МеОН (50 мл) гидрировали при давлении H2 3 бара при комнатной температуре в течение 15 ч. Смесь фильтровали через слой целита, и фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением 1.76 г (92%) интермедиата 632.
Пример А91.
Получение интермедиата 635
В герметично закрытом стеклянном сосуде смесь 1-бром-2-нитробензола (800 мг; 3.96 ммоль), NВос-2,3-дигидро-1H-пиррола (938 мг; 5.54 ммоль) и карбоната калия (1.6 г; 11.88 ммоль) в сухом DMF (30 мл) продували азотом (10 мин). Затем добавляли трифенилфосфин (207 мг; 0.792 ммоль) и Pd(OAc)2 (89 мг; 0.396 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 100°С в течение ночи, охлаждали до комнатной температуры, выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Смесь фильтровали через слой целита, и органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г; подвижная фаза: градиент от 2 0% EtOAc, 80% гептана до 40% EtOAc, 60% гептана). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 482 мг (42%) интермедиата 635.
Получение интермедиата 636
Смесь интермедиата 635 (482 мг; 1.66 ммоль) и катализатора Адамса (оксид платины(IV)) (75 мг; 0.332 ммоль) в EtOH (40 мл) гидрировали при давлении H2 2 бар. Катализатор удаляли путем фильтрации через целит, и фильтрат выпаривали до сухого состояния с получением 437 мг интермедиата 636.
- 214 037358
Пример А92.
Получение интермедиата 638
и интермедиата 639
Интермедиаты 638 и 639 получали путем разделения методом хиральной сверхкритической жидкостной хроматографии (SFC), выполняемой на интермедиате 637 (CHIRALPAK AD-H, 5 мкм, 250x20 мм; подвижная фаза: 80% СО2, 20% iPrOH). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 169 мг интермедиата 638 и 177 мг интермедиата 639.
Пример А93.
Получение интермедиата 640
Триацетоксиборогидрид натрия (133 мг; 0.63 ммоль) добавляли к смеси интермедиата 559бис (164 мг; 0.25 ммоль), формальдегида (375 мкл; 5.01 ммоль), уксусной кислоты (28.7 мкл; 0.50 ммоль) в МеОН (2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере N2 в течение ночи. Смесь подщелачивали насыщенным водным раствором NaHCO3 и растворитель выпаривали. Смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным водным раствором NaHCO3. Водный слой экстрагировали EtOAc (2x). Органические слои объединяли и промывали водой, рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали.
Остаток (209 мг) очищали хроматографией на силикагеле (SiO2, 4 г; элюент: от 99% DCM, 1% МеОН, 0.1% NH4OH до 99% DCM, 1% МеОН, 0.1% NH4OH). Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель выпаривали с получением 106 мг (63%) интермедиата 640 в виде желтого масла.
Пример А94.
Получение интермедиата 642
Этансульфонилхлорид (1.28 мл; 13.5 ммоль) добавляли в раствор трет-бутил-(3 (метиламино)фенил)карбамата (2 г, 9 ммоль), триэтиламина (3.79 мл, 26.99 ммоль) в ACN (100 мл) при комнатной температуре. Раствор перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой отделяли и сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали.
Остаток (3.2 г) очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 40 мкм, 80 г, подвижная фаза: градиент от 90%: DCM, 10% гептана до 97% DCM, 3% МеОН, 0.3% NH4OH. Фракции объединяли, и растворитель выпаривали с получением 2.55 г содержащей примеси фракции, которую очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 мкм, 80 г, подвижная фаза: градиент от 70%: DCM, 30% гептана до 97% DCM, 3% МеОН, 0.3% NH4OH. Фракции объединяли, и растворитель выпаривали с получением 1.24 г (39%, степень чистоты 88% по данным LC/MS) интермедиата 642 (степень чистоты 39% при 88%).
- 215 037358
Получение интермедиата 643
Раствор интермедиата 642 (1.24 г, 3.47 ммоль) в TFA (2.66 мл, 34.71 ммоль) и DCM (22.1 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 12 ч. Растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 15-40 мкм, 40 г, подвижная фаза: от DCM: 100% до DCM: 97%, МеОН: 3%, NH4OH: 0.3%) с получением 1.17 г интермедиата 643.
В. Получение конечных соединений.
Пример В1.
Получение соединения 1
Смесь интермедиата 8R (36.00 г, 71.08 ммоль) и TBAF (1 M в THF, 142.15 мл, 142.15 ммоль) в MeTHF (0.7 л) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч 30 мин. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 (700 мл), разбавляли EtOAc (700 мл). Затем добавляли 100 мл насыщенного раствора NaCl (для содействия декантации). Органический слой декантировали, снова промывали 300 мл 10% водного раствора K2CO3 (+ 100 мл насыщенного раствора NaCl), затем насыщенным раствором NaCl (200 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали под вакуумом. Остаток отбирали 3 раза 300 мл EtOH и выпаривали до сухого состояния. Остаток поглощали CH3CN и перемешивали при 50°С. Затем осадок фильтровали и сушили (50°С под вакуумом в течение 5 ч) с получением 27 г соединения 1 (выход 96%). Затем различные партии соединения 1, полученные в результате различных реакций (партия 1: 36.8 г, партия 2: 27 г, партия 3: 5.7 г, партия 4: 7.45 г и партия 5: 6.7 г), смешивали вместе в CH3N (250 мл) и суспензию перемешивали в течение 15 мин. Осадок фильтровали и сушили при 50°С в течение ночи с получением 81.1 г соединения 1 (выход 97.1%). Т.пл.: 222°С (DSC).
Получение соединения 4
Раствор интермедиата 19 (403.00 мг, 0.74 ммоль) в Me-THF (8.9 мл) обрабатывали TBAF (1 M в THF) (0.82 мл, 0.82 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 17 ч. Добавляли Celite® и смесь сырого продукта выпаривали в вакууме с получением сухого остатка, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы 15-40 мкм, 40 г, подвижная фаза: DCM/(MeOH, содержащий 5% водн. NH3), градиент от 98:2 до 85:15). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали до сухого состояния с получением твердого вещества. Это твердое вещество перекристаллизовали из EtOH. После охлаждения до комнатной температуры смесь фильтровали через стеклянную фритту. Твердое вещество промывали Et2O, собирали и сушили в вакууме с получением 191 мг соединения 4 (выход 60% за 2 стадии, твердое вещество бледно-желтого цвета). Т.пл. = 193°С (DSC).
Получение соединения 68
Смесь интермедиата 237 (132.00 мг, 0.20 ммоль) и TBAF (1 M в THF) (0.30 мл, 1 М, 0.30 ммоль) в Me-THF (1.60 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь выливали в воду и органический слой экстрагировали EtOAc, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния (партия 1, 52 мг). Водную фазу снова экстрагировали DCM и МеОН. Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния (партия 2, 770 мг). Нерастворимый в водном
- 216 037358 слое продукт фильтровали через целит. Целит промывали избыточным количеством DCM и МеОН. Этот органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния (партия 3, 300 мг). Партии объединяли и очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, твердый осадок, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 90:10). Чистые фракции собирали и растворитель выпаривали. Остаток (84 мг) отбирали EtOH, растирали, фильтровали и сушили с получением 31 мг соединения 68 (выход 28%).
Соединения в табл. 1 ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединения 1, начиная с соответствующих исходных материалов. Наиболее значимые незначительные отклонения от референсного способа указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса, мг).
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 2 н он а Гу 0 CL XT''0 Г из смеси интермедиата 13 и интермедиата 14 310 Пена бледно- желтого цвета Процедура с 1 экв. TBAF 55
Соединение 3 н он ГС 0 Λ из смеси интермедиата 13 и интермедиата 14 52 Желтое, легкое мелкокристалличе ское твердое вещество Процедура с 1 экв. TBAF 9
- 217 037358
Соединение 5 н он N—\ Ν' / \9 Ύ'1г О 1 из интермедиата 20 79 Процедура с 1 экв. TBAF 39
Соединение 6 н он Ν' 1 ТА х1 γ^ ^Р=О ά Л “λ из интермедиата 21 173 Процедура с 1 экв. TBAF 65
Соединение 10 н Ν---\ Ν' / \__ ААД он n Й из интермедиата 42 37 Порошок белого цвета 8
Соединение 11 Г a. XL гА'0н ΎΎΛ Ν Фиф' из интермедиата 46 228 Твердое вещество почти белого цвета Процедура с 1 экв. TBAF 87
- 218 037358
Соединение 12 н N—л Ι \__ Хуул он Рр X. из интермедиата 49 120 Порошок желтого цвета 41
Соединение 13 н N-—\ ГЫ 1 \__ аДыЛ, он Т I n оР 1 из интермедиата 52 319 Порошок белого цвета 47
Соединение 14 н N---< 1 \-Ά хА/л °н с из интермедиата 55 538 Порошок желтого цвета 51
Соединение 16 Ν χρ из интермедиата 60 426 Порошок желтого цвета 53
- 219 037358
Соединение 26 н <5axUagA он СХХК А/ А н An из интермедиата 104 121 Твердое вещество желтого цвета Процедура с 1 экв. TBAF 60
Соединение 27 н N—\ ГА / \__ 'aWA он аА CI άΑ из интермедиата 107 276 Белое твердое вещество Процедура с 1 экв. TBAF 97
Соединение 32 н Ν---1 ГА / \__ ОН YYRS N Cl из интермедиата 119 68 Белое твердое вещество Процедура с 1 экв. TBAF 35
Соединение 33 н ГА 1 U—\ а2\/\ он It ilRS ηΑ ci Слх5 0 из интермедиата 121 49 Твердое вещество желтого цвета Процедура с 1 экв. TBAF 35
- 220 037358
Соединение 37 н N---t 1 \__ с- Гг JL кF ΛΑ Ί J. λ JU TJ ^Nx A^ H из интермедиата 136 44 Процедура с 1 экв. TBAF 59
Соединение 38 Η Ν--\ \__ 'ААлх он Ίτ ΙΪ rs OU? χοη из интермедиата 140 102 Процедура с 1 экв. TBAF 65
Соединение 47 Η Ν---\ Ν-. / Vх лд U\/\RS U J но Т if АгАн А из интермедиата 170 70 Процедура с 1 экв. TBAF 61
Соединение 48 н Ν---\ ΝΛ / Vх A/s>Z\ U J но Mn Т ίϊ лААн uJl A/Pdi из интермедиата 173 62 Процедура с 1 экв. TBAF 59
- 221 037358
Соединение 49 н N---к I \__ он ιίRS у F из интермедиата 174 69 Процедура с 1 экв. TBAF 42
Соединение 50 н N-—\ ГК / \ _. У/уд он kJ FXF о. w α н цис ЦИС из интермедиата 180 94 Процедура с 1 экв. TBAF 49
Соединение 51 н N---\ ГК 1 \__ он X/ α А из интермедиата 182 47 Процедура с 1 экв. TBAF 80
Соединение 52 н Ν--\ Ν' / \__ \ он \ II RS Yy Cl UL Δ V из интермедиата 184 209 Процедура с 1 экв. TBAF 78
- 222 037358
Соединение 53 н N---\ \__ дадХа он аДл из интермедиата 188 63 Процедура с 1 экв. TBAF 37
Соединение 54 н N---< 1 \__ Άζ4/\ он Т ιϊRS ДА CI АД 0 из интермедиата 191 81 Процедура с 1 экв. TBAF 40
Соединение 55 н N---у он ДА α χο О из интермедиата 194 103 Процедура с 1 экв. TBAF 49
Соединение 56 н Ν---i ^хуДДу он ДА С| όυό чм Ахмада 1 из интермедиата 195 68 Процедура с 1 экв. TBAF 31
- 223 037358
Соединение 58 н N--< 1 \__ он Да С| ДД дАрдЧ из интермедиата 199 121 Процедура с 1 экв. TBAF 54
Соединение 59 н Ν—λ Ν-. 1 \__ он Да С| До о из интермедиата 204 115 Процедура с 1.3 экв. TBAF 84
Соединение 61 Ν---\ ДЧДОН Да ДД ОкХд АА уА н 1 из интермедиата 211 164 Почти белое твердое вещество Процедура с 1.5 экв. TBAF 97
Соединение 62 н Ν--\ \__ д од из интермедиата 213 175 Желтое твердое вещество Процедура с 1.6 экв. TBAF 92
- 224 037358
Соединение 63 н N---\ ΎΎλ уЛ С| Сл Tlx н н из интермедиата 219 70 Процедура с 1.5 экв. TBAF 49
Соединение 64 н Ν---\ 1 \__ ζ А '™ О V А Al СлХГ н 1 О из интермедиата 223 105 Белое твердое вещество Процедура с 1.8 экв. TBAF 40
Соединение 67 Η NY / \e--X уЛХон ο V Α. Λ. хХУ ^Νχ Νχ η 1 γγ из интермедиата 233 184 Белое твердое вещество Процедура с 1.8 экв. TBAF 65
Соединение 147 |Η н 1 /—Ν Xr 1 X TT Ua ^Νχ ΝΗ χΤ из интермедиата 392 310 Белое аморфное твердое вещество Процедура с 4 экв. TBAF и THF в качестве растворителя 98
- 225 037358
Соединение 148 н N---\ r Νγ / он χχ D./ОН D^[ ООО Y>^ H из интермедиата 394 1987 81
Соединение 149 Η R I V__. из интермедиата 398 45 Процедура с 12 экв TBAF и THF в качестве растворителя 25
Соединение 150 Η Ν-—\ R Ν' 1 \% θΗ XX \/οη ά А из интермедиата 404 108 Процедура с 12 экв TBAF и THF в качестве растворителя 80
Соединение 151 Η Ν' 1 Χ\ ОН kJ Υ0Η 0k JU из интермедиата 407 24 Процедура с 12 экв TBAF и THF в качестве растворителя 32
- 226 037358
Соединение 152 н N---\ 111 rX а/ /он Cl ДУ Н из интермедиата 411 234 Процедура с 1 1 экв TBAF 49
Соединение 153 н N---\ || J R N ucj ACT АОН из интермедиата 412 74 51
Соединение 154 н N---\ να 1 V\ ^A^/A/r\ он Г II А/ Гн Од А Ογ из интермедиата 419 45 Процедура с 12 экв TBAF и THF в качестве растворителя 26
Соединение 157 н N—\ R Хон | |] н Д/ °A/NA Д Д Γ1λΑ А/ н | из интермедиата 431 371 86
- 227 037358
Соединение 158 он XT ХАА А X ____ ^NX NH Ax ^N-^\ o Ay из интермедиата 433 14 Процедура с 1 1 экв TBAF 27
Соединение 159 NH^R T ^A.^OV ay.^O из интермедиата 435 75 Процедура с 1 1 экв TBAF 50
Соединение 160 он NH—\D / x/AA χΎ Πί ΊΑ ι А ТЕ ΑζΑ ж ТГ NH Α из интермедиата 437 205 Процедура с 1 1 экв TBAF 73
Соединение 161 nh^r /°Н χΥ Ca JCAO ГТ NH А^ АГ А^ 0 из интермедиата 439 236 Процедура с 1 1 экв TBAF 66
- 228 037358
Соединение 162 он ΝΗλ D / ч / А Til 4 i °γΝΗ Сл JU из интермедиата 440 302 63
Соединение 163 чуцАсТ Γιΐ 4 д У “γΝΗ ά JU из интермедиата 442 148 50
Соединение 165 nh-\r Г °γΝ'Η Са JU F из интермедиата 444 233 69
Соединение 166 н он Τ' 11 н R or S U У 0. N. Ay γ Ky Ok JlX h | из интермедиата 448 100 68
- 229 037358
Соединение 167 н он ГА 1 III Н S or R у γ А/ — Y Y АА γ н 1 из интермедиата 449 103 72
Соединение 168 н он Ν---\ / / А' ril4 н >0° γζ %ZN R or s из интермедиата 453 72 71
Соединение 169 н он Ν---\ / YY4 Π ГД °\ г ΑΖ Αχ S or R ΥλΤ χνζ γ Η из интермедиата 454 215 84
Соединение 170 н он j \r/ ||Υ Ν τ ΐ TaJU ТГ Αχ Η 41 Процедура с 1.1 экв. TBAF 56
- 230 037358
Соединение 173 н он N—д / ГА 1 \R/ 710 ν О .....и..... из интермедиата 468 143 Процедура с 1 1 экв TBAF 44
Соединение 174 н он га / \RU XrSw n гГ Χν из интермедиата 471 90 Процедура с 1 1 экв TBAF 42
Соединение 175 н он Ν---\ / w из интермедиата 474 51 Процедура с 1 1 экв TBAF 46
Соединение 177 W /0Н N 2 ии n I Г/Г из интермедиата 479 180 Процедура с 1 1 экв TBAF 61
- 231 037358
Соединение 186 н он N--\ / 1 Μ ΟγΝΗ ДО из интермедиата 491 87 74
Соединение 187 н он Ν---\ о / 1 Хд из интермедиата 496 89 66
Соединение 188 н он -д ГД7 W из интермедиата 502 177 39
Соединение 189 н он ДДД Ϋ сч όυό из интермедиата 503 29 41
- 232 037358
Соединение 190 н он Ν—Л R / ЕД из интермедиата 504 300 85
Соединение 191 н он гм куу О' (j не. из интермедиата 506 152 Процедура с 1 экв TBAF и THF в качестве растворителя 68
Соединение 192 н он N—\ R / 1 \5-J 1 кко Сек н из интермедиата 509 25 Процедура с 1 экв TBAF и THF в качестве растворителя 37
Соединение 193 н он к Ay CN ЦИ» Ах лг Р н из интермедиата 511 52 28
- 233 037358
Соединение 194 н он N--\р / / VL-' ут YjA CN 1 Jy гУ'5 из интермедиата 514 163 33
Соединение 195 н он N—К р / Νκ 1 \2-7 Ут Fp CN тдУт Α Υ',ΥνΑ/ Ά из интермедиата 516 62 76
Соединение 196 Η он Ν—\r I Νκ / \S-7 yr KjA CN ULjA У Υν-Ύν^ΥΥκ/ из интермедиата 517 45 52
Соединение 197 н он т 1 CIS Г^О ТЛХЛл H из интермедиата 518 51 43
- 234 037358
Соединение 198 н он N—Vp I / \2—/ X 1 CIS ДА i^Tl Г^0 Ц111А h A 1 D D из интермедиата 520 127 71
Соединение 199 н он Ν---Р / / \2-7 Ас А%А из интермедиата 521 65 28
Соединение 208 н он nAr / ν. А--' /°н О1 А^ХыхДх 0^^ из интермедиата 528 168 Процедура с 5 экв. TBAF 86
Соединение 209 н он N—\r / / МЛ XX γχ CN AA' οχ^ из интермедиата531 267 63
- 235 037358
Соединение 210 н он NA> / X I XT 2 HCI Ul jO из интермедиата 538 57 Процедура с 3 экв TBAF и THF в качестве растворителя 38
Соединение 213 н он Ν—\r / N^ \R/ CN Ν^Ν из интермедиата 545 170 Процедура с 4 экв TBAF и THF в качестве растворителя 45
Соединение 214 н он γ гх 111 I CA °<γΝΗ H j0 из интермедиата 548 150 Процедура с THF в качестве растворителя 51
Соединение 215 н он N—\ 11Г АА х°н OL j0 из интермедиата 552 129 Почти белое твердое вещество 48
- 236 037358
Соединение 216 н он N—< ν. 1 Ус ту у (л JU из интермедиата 556 34 Пена желтого цвета 85
Соединение 217 н он N—-\ Νγ / ιΓί^ н / ку м из интермедиата 558 236 Белое твердое вещество 76
Соединение 218 н он Ν—Ά Ν. 1 ιΓίυ н q/X Из интермедиата 559 25 Желтое твердое вещество 22
Соединение 219 н он ν р Ху из интермедиата 561 262 Бледно-желтое твердое вещество 78
Соединение 220 н он N—\ / \А т из интермедиата 563 38 Почти белое твердое вещество 44
- 237 037358
Соединение 223 н он NA у CN Q Л из интермедиата 577 243 Бледно-желтое твердое вещество Процедура с 3 экв. TBAF 82
Соединение 224 н он Ν—ν 1\К 1 Ι0Υ А/ CN СХ ό X/0 из интермедиата 581 129 Оранжевое твердое вещество 74
Соединение 229 н он Ν—ν 1 100 Ay CN όχό Ν Ϋ F из интермедиата 600 270 67
Соединение 233 н он г г. 'T-д Транс В (SS или RR) из интермедиата 619 123 78
- 238 037358
Получение соединения 155 н
Раствор интермедиата 423 (10.66 г, 19 ммоль) в Me-THF (210 мл) обрабатывали TBAF (1 M в THF) (38 мл, 38 ммоль) и перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и концентрировали. Добавляли DCM/MeOH (9/1) и смесь промывали 10% водным K2CO3 (3 х 400 мл), водой (2 х 200 мл) и рассолом (2 х 400 мл). Органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток растворяли при нагревании с обратным холодильником в CH3CN (800 мл + 200 мл). Раствор оставляли охлаждаться до комнатной температуры в течение ночи. Затем осадок фильтровали и сушили с получением 6.37 г соединения 155 (75%) в виде грязно-белого твердого вещества. Т.пл.: 218°C (DSC).
Получение соединения 156 н
TBAF (1 M в THF) (1.5 мл; 1.5 ммоль) по каплям добавляли к раствору интермедиата 430 (451 мг; 0.748 ммоль) в Me-THF (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 10% водным K2CO3 (2 х 30 мл), водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из ACN. Осадок фильтровали, промывали Et2O и сушили с получением 295 мг (81%) соединения 156. Т.пл.: 206°С (DSC).
Получение соединения 232
- 239 037358
TBAF (1 M в THF; 0.65 мл; 0.65 ммоль) по каплям добавляли к раствору интермедиата 618 (234 мг; 0.328 ммоль) в Me-THF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали 10% водным K2CO3 (2 х 30 мл), водой (30 мл) и рассолом (30 мл), сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из ACN и осадок фильтровали, промывали Et2O и сушили с получением 133 мг соединения интермедиата, которое суспендировали в МеОН при 50°С и перемешивали в течение 30 мин. Осадок фильтровали и сушили с получением 77 мг (47%) соединения 232. Т.пл.: 167°С (DSC).
Получение соединения 221
Тетрабутиламмония фторида тригидрат (164.4 мг; 0.52 ммоль) добавляли к смеси интермедиата 569 (260 мг; 0.43 ммоль) в Me-THF (2 мл) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь гасили путем добавления насыщенного водного раствора NaHCO3 и экстрагировали DCM. Органический слой сушили, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали хроматографией на силикагеле, используя в качестве элюента гептан и этилацетат, начиная с гептана и увеличивая долю EtOAc. Фракции, содержащие продукт, смешивали и концентрировали с получением 170 мг (81%) соединения 221. Т.пл. = 181°С (МР50).
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединения 221, начиная с соответствующих исходных веществ. Наиболее значимые незначительные отклонения от референсного способа указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
- 240 037358
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 222 н он N—< ν<. 1 ex te н А^А из интермедиата 573 110 65
Соединение 225 н он N—\ nA 1 \г Αγ CN (л Λ ^NH A из интермедиата 585 42 55
Соединение 226 н он Ν—\ na L \Χ ifjA CN Ca χό Α^| te/te из интермедиата 589 120 31
Соединение 227 н он Ν—\ να / lAr cn (a/0 '^^F 140 72
- 241 037358
Пример В2.
Альтернативное получение А соединения 1
К раствору интермедиата 7R (231 г, 0.556 моль) в 1,4-диоксане (2.3 л) добавляли птолуолсульфоновой кислоты моногидрат (179 г, 0.95 моль) и 3-амино-4-метилбензонитрил (110 г, 0.83 моль), продували три раза N2 и перемешивали при 95°С в течение 12 ч. Затем реакционную смесь охлаждали до 20°С и добавляли раствор NaHCO3 для нейтрализации смеси. Образовавшийся осадок фильтровали и объединяли с другим осадком, образовавшимся в ходе реакции, проведенной с 179 г интермедиата
7R. Полученное твердое вещество растворяли в Me-THF (5 л), промывали водой три раза (3x5 л). Силантиольную смолу [от фирмы Shanghai Meryer CO., LTD] (60 г) добавляли к смеси и нагревали с обратным холодильником в течение 1.5 ч. Затем полученную смесь фильтровали через слой целита и концентрировали под вакуумом. Остаток суспендировали в EtOH (5 л) в течение ночи, фильтровали и растворяли в THF (3 л). Метил трет -бутиловый эфир (6 л) добавляли к THF и твердове вещество осаждали, фильтровали и сушили с получением 243 г соединения 1.
Альтернативный способ В получения соединения 1.
Раствор интермедиата 6R (10.0 г) и п-толуолсульфоновую кислоту (3.0 экв) в диоксане (100 мл) подвергали азеотропной сушке до тех пор, пока содержание воды не составило < 0.1% (определено путем титрования раствором фторида калия (KF)). Затем добавляли 3-амино-4-метилбензонитрил (1.3 экв.) и смесь подвергали азеотропной сушке до тех пор, пока содержание воды не составило < 0.3% (определено путем титрования раствором фторида калия (KF)) и объем не составил приблизительно 50 мл. Затем смесь нагревали до 90°С в течение 24 ч, контролируя превращение с помощью HPLC. После завершения превращения смесь охлаждали до комнатной температуры и добавляли воду (50 мл). После перемешивания в течение 1 ч слои разделяли. Органический слой концентрировали приблизительно до 50 мл и добавляли метил трет-бутиловый эфир (100 мл) в течение 2 ч при 50°С. Смесь охлаждали до 10°С в течение
- 242 037358 ч, а затем фильтровали с получением после сушки 5 г (степень чистоты 98% по данным HPLC) соединения 1.
Перекристаллизация соединения 1.
К раствору соединения 1 (270 г) в THF (1350 мл) при комнатной температуре медленно добавляли метил трет -бутиловый эфир (2160 мл). Смесь фильтровали и продукт сушили под вакуумом при 50°С с получением 210 г (степень чистоты 99.4% по данным HPLC) соединения 1 в виде желтого твердого вещества.
Альтернативное получение соединения 148
Соединение 148 также получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре альтернативного получения А соединения 1, начиная с интермедиата 7R и интермедиата 393 (151 мг; 24%)
Альтернативное получение соединения 152
Соединение 152 получали также, следуя процедуре, аналогичной процедуре альтернативного получения А соединения 1, начиная с интермедиата 7R и интермедиата 410.
Получение соединения 200
Смесь интермедиата 7R (415 мг; 1 ммоль), сложного метилового эфира 3-амино-5-циано-2метилбензойной кислоты (285 мг; 1.5 ммоль) и п-толуолсульфоновой кислоты моногидрата (323 мг; 1.7 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл) нагревали при 95°С в течение ночи.
Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали смесью DCM/MeOH. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток отбирали ACN и осадок фильтровали и сушили с получением 216 мг (47%) соединения 200. Т.пл.: 260°С (Kofler).
Пример В3.
Получение соединения 15
TBAF (1.5 ммоль/г на силикагеле) (1.60 г, 2.46 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору интермедиата 57 (340.00 мг, 0.61 ммоль) в Me-THF (15 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Реакция не завершалась. Также добавляли раствор TBAF (1 M в THF) (1.00 мл, 1.00 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc, фильтровали через бумагу и выливали в 10% водный раствор K2CO3. Органический слой декантировали, промывали водой, затем рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза NH4OH/MeOH/EtO Ac/гептан, 0.5% NH4OH, 10% МеОН, 50% EtOAc, 40% гептан). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток поглощали Et2O и осадок фильтровали и сушили с получением 134 мг соединения 15 (выход 50%). Т.пл. (смола) = 110°С (K).
- 243 037358
Получение соединения 73
В круглодонной колбе интермедиат 253 (221.00 мг, 0.38 ммоль) разбавляли в Ме-THF (10.3 мл). Затем раствор охлаждали до 0°С и добавляли TBAF (1.5 ммоль/г на силикагеле, 1.52 мл, 2.29 ммоль). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, позволяя температуре достигнуть комнатной температуры, и затем распределяли между насыщенным раствором NaHCO3 и DCM. Слои разделяли. Водный слой снова экстрагировали DCM. Органические слои смешивали, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (225 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH, градиент от 0.2% NH4OH, 2% MeOH, 98% DCM до 1% NH4OH, 10% МеОН, 90% DCM). Чистые фракции собирали, выпаривали до сухого состояния. Остаток (79 мг, 44%) кристаллизовали из Et2O. Осадок фильтровали и сушили с получением 54 мг соединения 73 (выход 30%). Т.пл. = 201°С (DSC).
Получение соединения 74
TBAF (1.5 ммоль/г на силикагеле) (3.70 г, 5.57 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 256 (1.20 г, 1.39 ммоль) в Me-THF (35 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли TBAF (1 M в THF) (2.80 мл, 2.78 ммоль), и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли DCM, фильтровали через бумагу и выливали в 10% водный раствор K2CO3. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза DCM/MeOH/NH4OH, градиент от 0.3% NH4OH, 3% МеОН, 97% DCM до 1% NH4OH, 10% МеОН, 90% DCM). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния, и остаток очищали второй раз колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза DCM/MeOH/NH4OH с 0.5% NH4OH, 5% МеОН, 95% DCM). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (520 мг, 54%) кристаллизовали из CH3CN/Et2O и осадок фильтровали и сушили с получением 443 мг соединения 74 (выход 46%). Т.пл. = 124°С (K).
Соединение в таблице ниже получали аналогичным способом, начиная с соответствующих исходных материалов. Наиболее значимые незначительные отклонения от референсного способа указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 71 н он N-—\ / га / ХА из интермедиата 246 160 Процедура с 3 экв. TBAF (1.5 ммоль/г на силикагеле 48
- 244 037358
Пример В4.
Получение соединения 7
TFA (1.50 мл, 19.60 ммоль) добавляли по каплям к раствору интермедиата 30 (270.00 мг, 0.51 ммоль) в DCM (стабилизированный амиленом, 10 мл) при 5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из CH3CN и осадок фильтровали и сушили с получением 165 мг соединения 7 (выход 75%). Т.пл.: 215°С (DSC).
Альтернативное получение соединенияия 1 н он N—\ J еду
TFA (3.93 мл, 51.35 ммоль) добавляли при 5°С к раствору интермедиата 10R (1.16 г, 2.33 ммоль) в DCM (25.4 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли DCM и выливали в 10% водный раствор K2CO3, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (1200 мг, желтое твердое вещество) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, твердый осадок, 30 г, подвижная фаза: NH4OH/DCM/MeOH, градиент от 100% DCM до 95% DCM, 5% МеОН, 0.5% NH4OH). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением трех партий (партия 1: 167 мг, партия 2: 568 мг и партия 3: 253 мг в виде желтого порошка). Партии 2 и 3 собирали и очищали хиральной SFC (стационарная фаза: CHIRALPAK IC 5 мкм, 250 х 30 мм, подвижная фаза: 60% СО2, 36% EtOH, 4% DCM). Фракции, содержащие продукт, объединяли и выпаривали до сухого состояния. Остаток (388 мг) объединяли с двумя другими партиями соединения 1 (517 мг и 200 мг) и поглощали CH3CN с получением 1.165 г соединения 1 (порошок светло-желтого цвета).
Получение соединения 66
TFA (0.47 мл, 6.12 ммоль) добавляли при 5°С к раствору интермедиата 229 (227.00 мг, 0.41 ммоль) в DCM (10 мл, стабилизированный амиленом). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч, разбавляли DCM и выливали в 10% водный раствор K2CO3. Органический слой декантировали, промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток суспендировали в EtOH и смесь нагревали при 50°С в течение 2 ч. Осадок фильтровали и сушили с получением 114 мг соединения 66 (выход 61%). М.Р. = 165°С (K).
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединений 7, 1 или 66, начиная с соответствующих исходных веществ. Наиболее значимые незначительные отклонения от референсного способа указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 8 н N---< ΆΟΑν он q λ ^он из интермедиата 3 5 32 Желтый порошок Процедура с DCM/TFA (10:1, об./об.) 7
- 245 037358
Соединение 9 н он N--< / \__' гг4 N Y из интермедиата 39 160 63
Соединение 13 н N—\ Νς. / \__ ГА/лон 1 || Ν uY 1 из интермедиата 80 188 Желтый порошок 35
Соединение 16 н ОН N Окй ЧАХт из интермедиата 62 79 Светло-желт ый порошок 24
Соединение 17 н N--\ ΝΆ 1 А-х он Ха Т о Л ж Сл дХ н из интермедиата 64 57 Процедура с DCM/TFA (5:1, об./об.) 27
- 246 037358
Соединение 18 н N---\ Д~ Д' JV^OН АА γΜ о 1 н Ок ДА н 1 °ух из интермедиата 70 583 Твердое вещество почти белого цвета Процедура с DCM/TFA (10:1, об./об.) 79
Соединение 19 н N---\ Νς;. j \___ он Ν о^>Сл из интермедиата 75 339 Белое твердое вещество Процедура с DCM/TFA (10:1, об./об.) 45
Соединение 20 н Ν---\ νΆ / Α-χ мА™ ДМ С| о А.М из интермедиата 78 440 Белое твердое вещество Процедура с DCM/TFA (10:1, об./об.) 58
Соединение 22 н Ν---\ nA / V-x хМАА он г Т । Ах α А γ х ut jdyN 0 из интермедиата 90 30 (степень чистоты 98 % по данным LC/MS) Твердое вещество почти белого цвета с DCM/TFA (1:1, об./об.) 20
- 247 037358
Соединение 24 н N---\ ГК / \__ ^Y^Xx/\ он Т 11RS Υγ CI СдХТ х/ Η 1 О из интермедиата 97 17 Твердое вещество грязнобелого цвета Процедура с DCM/TFA (1:1, об./об.) 9
Соединение 25 н он Ν---< / ГК / \__/ krii YjA Cl dx Δ ___д из интермедиата 101 139 Твердое вещество бледножелтого цвета Процедура с DCM/TFA (1:1, об./об.) 55
Соединение 26 Н 1\К 1 А-х он СаХХ ^ГГ тг Α Υκ н Υν из интермедиата 103 52 твердое вещество белого цвета Процедура с DCM/TFA (5:2, об./об.) 23
Соединение 27 н Ν--\ ГК 1 \___ ΥγΑκ/Χ ОН 1^^ ii rs4 YA ci ц ό ΥνΑ^ναΥ|Α из интермедиата 106 38 твердое вещество белого цвета Процедура с DCM/TFA (5:2, об./об.) 16
- 248 037358
Соединение 28 н N---\ na 1 ДАД он АД с| ДА 0 из интермедиата 111 32 Почти белое твердое вещество Процедура с DCM/TFA (1:1, об./об.) 23
Соединение 29 н N—\ 'ЧдДх (ЭН р || RS Да С| ЧА CI из интермедиата 113 60 твердое вещество белого цвета Процедура с DCM/TFA (5:2, об./об.) 24
Соединение 30 н N---\ νά 1 он оД 0 из интермедиата 115 116 Твердое вещество бежевого цвета Процедура с DCM/TFA (5:2, об./об.) 44
Соединение 31 н N—< ЦаДла он N д 0^ из интермедиата 117 40 Твердое вещество оранжевого цвета Процедура с DCM/TFA (5:2, об./об.) 17
- 249 037358
Соединение 36 н N—\ I \__ ^А^ДЛ/х он \ II RS МЛДь А^ Nx Л/ н F из интермедиата 132 71 Процедура с DCM/TFA (4:1, об./об.) 29
Соединение 41 н Ν— ΝΡ / V—х ДиЕ/л он ту J Ay Ал uUCe Ах nx Αι Η из интермедиата 151 30 Процедура с DCM/TFA (4:1, об./об.) 36
Соединение 42 Η Ν---\ I \__ Λζ\/\ он ?y || RS αΑζνκ Xх ΛΛ Xх Xх A H ш из интермедиата 154 55 Процедура с DCM/TFA (4:1, об./об.) 22
Соединение 43 Η Ν----\ 1 a i V-x 1 vu JL л An c χ А к JjJ/F X^ Xх Xх H FX| F из интермедиата 157 35 Процедура с DCM/TFA (4:1, об./об.) 35
Соединение 60 н он Ν---< / ΝΛ / χτ ηΡ ci cuj н 1 0 ο ^\ΙΙ/Ο — Λχ 1 из интермедиата 206 15 Процедура с DCM/TFA (12:1, об./об.) 20
Соединение 65 Η Ν---\ ΝΧ / λΆ ΧΜ/\ οη Τ Γ ν 7 - из интермедиата 225 142 Желтый порошок Процедура с DCM/TFA (6:1, об./об.) 28
Соединение 69 Η он Ν---\ / ΝΛ ί ψτ υυφτ Η 1 ο^ из интермедиата 241 75 Процедура с DCM/TFA (6:1, об./об.) 24
Соединение 70 н он Ν-—< / να 1 Ίγη R ν X; F из интермедиата 243 117 Процедура с DCM/TFA (8:1, об./об.) 46
- 250 037358
Соединение 72 ν он ci υυό A χο 1 из интермедиата 248 95 Процедура с DCM/TFA (15:1, об./об.) 51
Соединение 75 Η Ν-—\ ΙΑ I \__ WMx он N из интермедиата 262 118 Порошок белого цвета Процедура с DCM/TFA (6:1, об./об.) 38
Соединение 76 н N--\ na 1 Vх А /\ RS хх? Ал. ^0 F из интермедиата 266 65 Процедура с DCM/TFA (4:1, об./об.) 34
Соединение 77 ?н н Г—N </ \ 'rs | I] 00 О F 65 Процедура с DCM/TFA (5:1, об./об.) 34
- 251 037358
из интермедиата 270
Соединение 211 о н И н ν-Ύ N--\ R / 4 N. / УТ Yy CN Μ из интермедиата 541 113 Процедура с DCM/TFA (7.5:1, об./об.) при комнатной температуре 33%
Соединение 212 н Н н Ν— N. 1 vU 0 Tr Υγ CN Μ из интермедиата 542 88 Процедура с DCM/TFA (7.5:1, об./об.) при комнатной температуре 43%
Соединение 236 Η Ν—\ νΥ/Ο<υ>η Ύ Ύ όιΤτ Η 1 ανυ из интермедиата 633 198 с DCM/ TFA (18:1, об./об.) в течение 15 часов) 51
Соединение 240 Η га 0 Η Λ rj Г Jr Jk Гк Г. ^ГГ ^ГГ YA I H 1 < из интермедиата 644 85 с DCM/TFA (4:1, об./об.) 40
Пример В5.
Получение соединения 21
К раствору интермедиата 85 (0.28 г, 0.29 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (3 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме и добавляли чистую TFA (3 мл), реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 4 ч. Реакционную смесь перемешивали дополнительно в течение 1 ч и раствор концентрировали в вакууме. Остаток обрабатывали K2CO3 (0.24 г, 1.75 ммоль) в DMF (2 мл) в течение 2 ч при 50°С. Реакционную смесь распределяли между EtOAc и водой, и органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью автоматической системы очистки по массе.
Пример В6.
Получение соединения 23
HCl (3 М в H2O) (2.18 мл, 6.55 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 93 (698.00 мг, 0.65 ммоль) в МеОН (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 6 ч при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, разбавляли DCM и осторожно нейтрализовали насыщенным раствором NaHCO3. Затем добавляли несколько миллилитров Ме
- 252 037358
ОН для солюбилизации осадка. Реакционную смесь разделяли, и водный слой экстрагировали DCM/MeOH (9/1). Органические слои объединяли, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали. Остаток (620 мг) поглощали DCM/МеОН (9/1). Осадок фильтровали и поглощали снова 15 мл DCM/MeOH (9/1). Полученную суспензию перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Осадок фильтровали, промывали Et2O и сушили. Полученный остаток (226 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, твердый осадок, 40 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 98:2 до 94:6). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением двух партий соединения 23: партии А (131 мг, выход 38%) и партии В (23 мг, выход 6%). Партию А, содержащую несколько растворителей, солюбилизировали в DCM/MeOH, концентрировали и поглощали CH3CN. Осадок фильтровали с получением после сушки партии С соединения 23 (112 мг), все еще содержащей некоторое количество растворителя. В заключение, партию С растворяли в DCM/EtOH, концентрировали и поглощали CH3CN. Осадок фильтровали и сушили с получением дополнительно 93 мг соединения 23 (выход 27%). Т.пл.: > 260°С (K). Общий выход составил 33%.
Получение соединения 45
о. /
HCl (3 М в H2O) (1.32 мл, 3.95 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 164 (269.00 мг, 0.40 ммоль) в МеОН (6.0 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 10 ч при нагревании с обратным холодильником. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния с получением порошка оранжевого цвета. Остаток (220 мг) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 25 г, твердый осадок, подвижная фаза NH4OH/DCM/MeOH, градиент от 0% NH4OH, 0% МеОН, 100% DCM до 1% NH4OH, 10% МеОН, 90% DCM). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 69 мг твердого вещества желтого цвета. Это твердое вещество поглощали в Et2O с получением 62 мг соединения 45 (выход 34%, порошок белого цвета). М.Р. = 169°С (K).
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способам, описанным для получения соединения 23 или 45, начиная с соответствующих исходных веществ.
- 253 037358
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 23 н N---\ α / ν—χ ГГГ\ он у |Г RS А А <ЭН А/ ci Ж А/ XX Лг 0^ из интермедиата 93 93 27
Соединение 34 н он Ν---\ / Ν. 1 \Г Ar/A/RS^ уГ С| °А^А0^ из интермедиата 124 96 Порошок белого цвета 47
Соединение 35 н °н N---< nA 1 \/ Yr A^ CI Y л Х/Ху из интермедиата 128 105 Порошок белого цвета 28
- 254 037358
N HCl в 1,4-диоксане (0.19 мл; 0.759 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору интермедиата 461 (84 мг; 0.152 ммоль) в ацетонитриле (2.4 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Осадок фильтровали, промывали ацетонитрилом и сушили при 50°С в вакууме с получением 0.068 г (82%) соединения 170. Т.пл. = 207°С (блок Kofler).
Получение соединения 171
Соединение 171 синтезировали способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 170, начиная с интермедиата 464 (235 мг; 99%; МР = 249°С, блок Kofler).
- 255 037358
Получение соединения 180
Соединение 180 синтезировали способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 170, начиная с интермедиата 482бис (162 мг; 81%; Т.пл. = смола при 194°С, блок Kofler).
Получение соединения 184
Соединение 184 получали способом, аналогичным способу (с использованием HCl, 3 N в циклопентилметиловом эфире), используемому для получения соединения 170, начиная с интермедиата 487 (223 мг; 60%; Т.пл. = смола при 134°С, блок Kofler).
Получение соединения 235
В круглодонную колбу, содержащую интермедиат 627 (500 мг; 0.64 ммоль) и 1.4-диоксан (20 мл), добавляли смесь HCl 4 М/диоксан (3.5 мл; 14.01 ммоль) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Сырой продукт концентрировали и гасили насыщенным раствором NaHCO3 и экстрагировали DCM (2x50 мл). Органический слой сушили над безводным сульфатом натрия и концентрировали в вакууме с получением сырого продукта, который очищали флэш-хроматографией, элюируя DCM (75%) :МеОН (25%). Фракции, содержащие продукт, собирали, и растворитель выпаривали с получением 95 мг (32%) соединения 235.
Получение соединения 237
Соединение 237 синтезировали способом (используя DCM в качестве растворителя), аналогичным способу, используемому для получения соединения 235, начиная с интермедиата 639 (123 мг; 86%).
Получение соединения 238
Соединение 238 синтезировали способом (используя DCM в качестве растворителя), аналогичным способу, используемому для получения соединения 235, начиная с интермедиата 638 (116 мг; 88%).
- 256 037358
Пример В7.
Получение соединения 78
К раствору интермедиата 277 (227.00 мг, 0.242 ммоль) в DCM (3 мл) добавляли TFA (3 мл) и перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Раствор концентрировали в вакууме с получением оранжевого масла. Остаток очищали полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC (колонка С18, подвижная фаза: H2O + 0.1% HCO2H/CH3CN, градиент 30-80% в CH3CN). Желаемые фракции объединяли и сушили замораживанием с получением 32 мг соединения 78 (26%, твердое вещество желтого цвета).
Получение соединения 110 н
Интермедиат 357 (500 мг, 0.83 ммоль) перемешивали в DCM (37.5 мл). В этот раствор добавляли TFA (12.5 мл) при 0°С и перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. В полученную реакционную смесь добавляли NaHCO3 до достижения значения рН 8. Происходило осаждение некоторых твердых веществ, которые отфильтровывали с получением сырого продукта. Остаток очищали препаративной высокоэффективной жидкостной хроматографией (Waters Xbridge Prep OBD C18 100 χ 19 мм χ 5 мкм, подвижная фаза: CH3CN/H2O (10 мМ NH4CO3) от 30 до 60% CH3CN в течение 12 мин, затем 100% CH3CN в течение 2 мин, скорость потока = 25 мл/мин). Чистые фракции собирали, и растворитель выпаривали в вакууме. Водный слой лиофилизировали с получением 102 мг соединения 110 (выход 24%, твердое вещество белого цвета).
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, используемому для синтеза соединений 78 или 110, начиная с соответствующих исходных материалов. Наиболее значимые незначительные отклонения от референсного способа указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
- 257 037358
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 79 н Ν'. / V-- Yr аА С| α TA о из интермедиата 280 15 Процедура с DCM/TFA (5:2, об./об.) твердое вещество белого цвета 15
Соединение 80 Η Ν---i Yr ζ/ ci ФГ φ___ из интермедиата 281 65 Твердое вещество почти белого цвета Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) 51
Соединение 81 н N---\ Ν'. / Yr AjY С| |AAnZ\ a ТА N h Yr . HCO2H о из интермедиата 282 57 твердое вещество почти белого цвета Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) 50
- 258 037358
Соединение 82 н N--\ Νς. 1 \__ Тх Уу ci о άχΥ О из интермедиата 286 40 твердое вещество почти белого цвета 30
Соединение 83 н Ν---\ Νς. I \__ AT X, ci Л у/ л υυΤΝ 0 из интермедиата 287 12 Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) твердое вещество почти белого цвета 12
Соединение 84 н Ν--\ Ν'. / \__ АХ Уу ci XXI н 1 О из интермедиата 288 31 Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) твердое вещество белого цвета 36
Соединение 85 н Ν---к Ν<. / \___ Амм У^ ci о о Y О из интермедиата 282 35 твердое вещество почти белого цвета 28
- 259 037358
Соединение 87 н 33 39
j V-- Те Ay ci ,γΑΝ С A н I о 1 из интермедиата 298 твердое вещество почти белого цвета
Соединение 88 н N---\ Те Ау С| Т /е хе^/ху н 1 0 из интермедиата 301 8 Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) 10
Соединение 89 н N---\ N-. j \__ >Т ,__о. Κγ Cl < — К ее 0 из интермедиата 304 38 53
Соединение 90 Н N—\ А \у Ау С| ^NANAy НЛ из интермедиата 306 9.2 твердое вещество почти белого цвета И
- 260 037358
Соединение 91 н N---к 1 Хт уА ci |A^nA\ ' ;..... из интермедиата 310 22 Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) 24
Соединение 92 н N---\ АХ иЦ^У 0 из интермедиата 312 51 Твердое вещество бледножелтого цвета 54
Соединение 93 н АХ /Д Да Cl /Д^Д^ I·:..... 0 из интермедиата 315 56 Твердое вещество бледножелтого цвета 58
Соединение 94 н N-—\ N^. j \__- Д Г—' 0 из интермедиата 320 26 Твердое вещество бледножелтого цвета 27
- 261 037358
Соединение 95 н N---\ νά / Vх ί/ίγ у а О из интермедиата 323 5 Твердое вещество желтого цвета Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) 5
Соединение 96 Н N—\ Ν^χ 1 ΊΓ Ϊ °χ х & А су из интермедиата 327 27 Твердое вещество рыжеватого цвета Процедура с DCM/TFA (2:1, об./об.) 32
Соединение 97 н N---\ гы / \__. Vr С1 ΓΆ 1 1 Ν /--ОН άΥ О из интермедиата 330 42 Твердое вещество бледножелтого цвета 47
Соединение 98 ъ_ \/ ΖΙ 1 уУЧ1/ 38 Твердое вещество бледножелтого цвета 55
- 262 037358
из интермедиата 333
Соединение 104 н N— гк 1 Хг ку ^0 A Ji/ из интермедиата 346 63 Процедура с DCM/TFA (10:3, об./об.) 29
Соединение 105 н N---\ νά / Е А YA CI у уА хе· О из интермедиата 347 ИЗ Процедура с DCM/TFA (9:1, об./об.) 24
Соединение 106 Н ту о из интермедиата 352 27 Процедура с DCM/TFA (10:1, об./об.) 33
Соединение 108 н У0 0 из интермедиата 355 10 Процедура с DCM/TFA (10:1, об./об.) 15
- 263 037358
Соединение 112 н N---\ na / Vх АДа о Из интермедиата 363 16 Процедура с DCM/TFA (10:1, об./об.) 23
Соединение ИЗ н N---\ 1\К / \ / ДД Ху ы о аДо- 0 Из интермедиата 364 16 Процедура с DCM/TFA (5:1, об./об.) 17
Соединение 114 н N--\ Ά Ат Cl 0 άΜ 0 Из интермедиата 365 10 Процедура с DCM/TFA (11:1, об./об.) 15
Соединение 115 Η Ν----ν ΟΗ LJ Λ ДМ C| ΗΝΜΜ Trans Cl A η 1 О транс; Из интермедиата 366 36.5 Процедура с DCM/TFA (5:1, об./об.) твердое вещество белого цвета 40
Соединение 116 н Ы-—ι \ ОН kj г> ДМ α HNM^/ ό дк м из интермедиата 367 6.8 Процедура с DCM/TFA (3:1, об./об.) Твердое вещество желтого цвета 6
Соединение 117 уД Д ДМ С| цис 01 iV о. из интермедиата 368 45 твердое вещество белого цвета 53
Соединение 118 н Ν—< Ν^. / \^- Ч<ДД f ΎΎ rAF ДМ C| н nm^-j OL £Л о из интермедиата 369 42 твердое вещество белого цвета Процедура с DCM/TFA (3:1, об./об.) 45
- 264 037358
Соединение 119 Ύ γ сх о Из интермедиата 370 60 твердое вещество белого цвета 44
Соединение 120 н Ас ό 0х Cl XNZ TRANS ΑχО транс Из интермедиата 371 50 твердое вещество белого цвета 85
Соединение 121 н Ν—д ΝΑ / \ ΝΑ Н (χ Cl CL /Г ° н 1 о Из интермедиата 372 20 39
Соединение 122 н N---\ N0 / \ н cis ll^l /—\^NH А0 Cl ХХ Cl ij 0 0 ЦИС Из интермедиата 373 56 твердое вещество белого цвета 58
Соединение 123 он н I Ν---\ 1 ΓΑ / \ ^· ΖΑ ILJ4 X Α0 οι Χ Ν Ζ CL ίΤ η 1 0 из интермедиата 374 16 твердое вещество белого цвета 19
Соединение 124 (смесь неразделённых диастереомеров Η Ν-—\ / \ Α\ X η ΙΙΊ4 Η 1 RS / \ Υρ Cl HN^A^rs οη 0 из интермедиата 375 40 твердое вещество белого цвета 54
- 265 037358
Пример В8.
Получение соединения 80
HCl (3 М в H2O) (1.72 мл, 5.16 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 281 (304.00 мг, 0.52 ммоль) в EtOAc (19.3 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. Протекание реакции контролировали методом LC/MS через 2 ч, но превращения не наблюдалось. Также реакционную смесь нагревали при 45°С в течение ночи. Для ускорения превращения температуру повышали до 65°С в течение одного дополнительного дня. После завершения реакции полученную смесь охлаждали до комнатной температуры, выливали в 10% водный раствор K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (183 мг, желтое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: NH4OH/MeOH/DCM, градиент от 0% NH4OH, 0% МеОН, 100% DCM до 1.5% NH4OH, 15% МеОН, 85% DCM). Фракции, содержащие продукт, выпаривали. Остаток (103 мг, желтое масло) очищали полупрепаративной обращенно-фазовой HPLC (стационарная фаза: X-Bridge-C18, 5 мкм 30 х 150 мм, подвижная фаза: градиент от 40% NH4HCO3 0.5%, 60% МеОН до 0% NH4CO3 0.5%, 100% МеОН). Фракции, содержащие продукт, концентрировали с получением бесцветного масла. Остаток (60 мг) осаждали Et2O с получением 54 мг соединения 78 (выход 21%, порошок белого цвета). Т. пл = 192°С (K).
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединения 80, начиная с соответствующих исходных веществ. Наиболее значимые незначительные отклонения от референсного способа указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 99 н Yr Г/ С| XX ό L ДА из интермедиата 337 63 Порошок белого цвета Процедура с МеОН в качестве растворителя 36
Соединение 100 н Ν---\ α 1 V-' тг Ay CI Υ Υ О / А/ из интермедиата 338 18 Порошок белого цвета Процедура с МеОН в качестве растворителя И
- 266 037358
Соединение 101 н N---\ N. 1 Тг CI όυό °Y\ 1 из интермедиата 339 40 Порошок белого цвета Процедура с МеОН в качестве растворителя 26
Соединение 102 Η Ν---ν TjP ДА Cl ά.Α Υ из интермедиата 342 80 (степень чистоты 100 % по данным LC/MS) Процедура с EtOAc в качестве растворителя Порошок белого цвета 22 Процедура с МеОН в качестве растворителя (степень чистоты 100 % по данным LC/MS) Порошок белого цвета 23 44
Соединение 103 Η Ν----< Ν. / \___ Ττ ηΑ С| ζχ Λ °αΑ\ L/° из интермедиата 345 83 Порошок желтого цвета 20
Соединение 107 Η Ν---\ Ν. / \__ Ττ YA С| όυό 0 αΑ^ο η Из интермедиата 353 15 Порошок белого цвета Процедура с МеОН в качестве растворителя 26
Соединение 109 Η Ν--\ Ν. 1 \__ Ττ Га а άψ 0' ΑΑ Η Из интермедиата 356 48 Порошок желтого цвета Процедура с МеОН в качестве растворителя 63
- 267 037358
Пример В9.
Получения соединение 110 н
Смесь интермедиата 357 (160.00 мг, 0.26 ммоль) в смеси HCl/диоксан (4 М) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Смесь выпаривали в вакууме и очищали высокоэффективной жидкостной хроматографией (колонка: Waters Xbridge Prep OBD C18 150 χ 30, 5 мкм, подвижная фаза: вода (0.05% гидроксид аммония об./об.)/CH3CN, градиент от 33 до 63% CH3CN в течение 10 мин, затем 100% CH3CN в течение 3 мин, скорость потока 25 мл/мин). Желаемые фракции собирали, и растворитель концентрировали в вакууме с получением 38 мг соединения 110 (выход 28%).
Пример В10.
Получение соединения 111
TBAF (1 M в THF) (0.59 мл, 0.59 ммоль) добавляли к раствору интермедиата 362 (168.00 мг, 0.29 ммоль) в Me-THF (5 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли EtOAc и выливали в 10% водный раствор K2CO3. Органический слой декантировали, промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток кристаллизовали из CH3CN/DiPE, и осадок фильтровали и сушили с получением 102 мг соединения 111 (выход 76%). Т.пл. = 219°С (K).
Пример B11.
Получение соединения 135
TFA (0.88 мл, 11.50 ммоль) по каплям добавляли к раствору интермедиата 383 (178.00 мг, 0.34 ммоль) в DCM (стабилизированный амиленом) (6 мл) при 5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин при этой температуре. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 97:3 до 95:5). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (98 мг) очищали хроматографией на силикагеле методом хиральной SFC (стационарная фаза: 2-этилпиридин, 6 мкм 150 χ 21.2 мм, подвижная фаза: 75% СО2, 25% МеОН (0.3% iPrNH2)). Чистые фракции смешивали и растворитель выпаривали. Остаток (52 мг) кристаллизовали из Et2O, фильтровали и сушили с получением 25 мг соединения 135 (выход 17%).
Получение соединения 136
TFA (0.77 мл, 10.02 ммоль) по каплям добавляли к раствору интермедиата 384 (147.00 мг, 0.29
- 268 037358 ммоль) в DCM (стабилизованный амиленом) (5 мл) при 5°С и реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при этой температуре. Реакционную смесь гасили 10% водным раствором K2CO3 и экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 24 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 97:3 до 95:5). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (44 мг) очищали обращенно-фазовой хроматографией (стационар ная фаза: YMC-actus Triart-C18, 10 мкм, 30 х 150 мм, подвижная фаза: градиент от 60% NH4CO3 0.2%, 40% МеОН до 0% NH4HCO3 0.2%, 100% МеОН). Смесь поглощали CH3CN, фильтровали и сушили с по лучением 24 мг соединения 136 (выход 20%).
Пример В12.
Получение соединения 137
HCl (4 М в диоксане) (8 мл; 32.24 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору интермедиата 385 (3.57 г; 6.45 ммоль) в ACN (95 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Суспензию подвергали действию ультразвука в течение 15 мин и затем фильтровали, промывали ACN и сушили при 50°С под вакуумом с получением 2.92 г (86%) соединения 137, Т.пл.: 290°С (DSC).
Получение соединения 138
HCl (4 М в диоксане) (35.2 мл; 140.93 ммоль) добавляли при комнатной температуре к раствору интермедиата 386 (16 г; 28.19 ммоль) в ACN (400 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч. Затем суспензию подвергали действию ультразвука в течение 30 мин. Осадок фильтровали, промывали ACN и сушили с получением 14.21 г (93%) соединения 138.
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединений 137 и 138, начиная с соответствующих исходных веществ.
- 269 037358
Номер интермедиата Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 139 ^nh2 н о А -1 92HCI.1.17Н2О ν-λ р / Ά ГК 1 \&/ е Из интермедиата 387 230 54
Соединение 140 ν \-ΝΗ2 /R 189НСЮ78Н2О Н О-А N—\ / NO ГК / Ат ν Qji Из интермедиата 388 563 72
Соединение 141 \^ын2 Н О А 192НС10 3Н2О N—ν / 0 У Γΐϊ Ν Ic из интермедиата 389 241 88
Соединение 142а ОН н о-Л N—\ π / О ΝΑ А 2ч ν Ol А из интермедиата 390 80 24
Соединение 142b он .0.93НС1.0.11Н20 н 0--¼ N—\ о / 0 ГК / n Q А из интермедиата 390 200 47
Пример В13.
Получение соединения 182
Раствор гидроксида лития (213 мг; 5.074 ммоль) в воде (5 мл) добавляли к раствору интермедиата 483 (570 мг; 1.015 ммоль) в THF (25 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Снова до- 270 037358 бавляли раствор гидроксида лития (213 мг; 5.074 ммоль) в воде (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре дополнительно в течение 24 ч. Реакционную смесь нагревали при 60°С в течение 4 ч. Реакционную смесь подкисляли 3 N водным раствором HCl, разбавляли ACN и концентрировали. Остаток кристаллизовали из воды. Осадок фильтровали и сушили с получением 402 мг (84%) соединения 182.
Получение соединения 202
Соединение 202 получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединения 182, начиная с интермедиата 522 (491 мг; 84%).
С. Превращение конечных соединений.
Пример C1.
Получение соединения 125
DIPEA (2.16 мл, 12.51 ммоль) добавляли по каплям при 5°С к смеси соединения 1 (992.00 мг, 2.50 ммоль), уксусной кислоты (0.28 мл, 5.00 ммоль) и HATU (3.80 г, 10.01 ммоль) в смеси THF (4.07 мл) и DMF (3.88 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой декантировали, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток (2 г, желтое масло) очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 120 г, подвижная фаза: DCM/MeOH, градиент от 100:0 до 98:2). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 566 мг первой партии соединения 125 (степень чистоты 58% по данным LC/MS, желтое масло). Другие фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением второй партии соединения 125 (800 мг, желтое масло). Эту партию снова очищали колоночной хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 40 г, подвижная фаза: DCM, 100%). Фракции, содержащие продукт, собирали и выпаривали. Остаток (563 мг, желтый порошок) отбирали CH3CN с получением 393 мг соединения 125 (выход 36%, желтый порошок). М.Р = 213°С (K).
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединения 125, начиная с соответствующих исходных веществ. Наиболее значимые незначительные отклонения от референсного способа указаны в виде дополнительной информации в колонке Масса (мг).
- 271 037358
Номер Соединения Структура Масса (мг) Выход (%)
Соединение 126 н N--у О NA 1 V-N // Г1Г °N Г оР из Соединения 1 30 Порошок белого цвета 6
Соединение 127 н АМ О % 1 из Соединения 66 55 Порошок белого цвета 18
Соединение 128 н N---< О \__ II SAte °А n qP из Соединения 13 40 Порошок белого цвета 32
Пример С2.
Получение соединения 129
HCl (4M в диоксане) (126.00 мкл, 0.50 ммоль) добавляли по каплям при 5°С к суспензии соединения 1 (200.00 мг, 0.50 ммоль) в CH3CN (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали CH3CN и сушили при 50°С под вакуумом в течение выходных дней с получением 204 мг соединения 129 (выход 93%). Т.пл. = 190°С (K).
Пример С3.
Получение соединения 130
Водный раствор H2SO4 (3M) (168.00 мкл, 0.50 ммоль) добавляли по каплям при 5 °С к суспензии соединения 1 (200.00 мг, 0.50 ммоль) в CH3CN (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали CH3CN и сушили при 50°С под вакуумом в течение выходных дней с получением 214 мг соединения 130 (выход 83%). Т.пл. = 264°С (K).
- 272 037358
Пример С4.
Получение соединения 131
Фосфорную кислоту (3М) (168.00 мкл, 0.50 ммоль) добавляли по каплям при 5°С к суспензии соединения 1 (200.00 мг, 0.50 ммоль) в CH3CN (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали CH3CN и сушили при 50°С под вакуумом в течение выходных дней с получением 228 мг соединения 131 (выход 75%). Т.пл. = 174°С (K).
Пример С5.
Получение соединения 132
Метансульфоновую кислоту (33.00 мкл, 0.50 ммоль) добавляли по каплям к суспензии соединения 1 (200.00 мг, 0.50 ммоль) в CH3CN (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали Et2O и сушили при 50°С под вакуумом с получением 115 мг соединения 132 (выход 46%). Т.пл. = 234°С (K).
Пример С6.
Получение соединения 133
Раствор моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (96.00 мг, 0.50 ммоль) в воде (0.5 мл) добавляли по каплям к суспензии соединения 1 (200.00 мг, 0.50 ммоль) в CH3CN (20 мл). Реакционную смесь перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали Et2O и сушили при 50°С под вакуумом с получением 229 мг соединения 133 (выход 79%). Т.пл. = 262°С (K).
Пример С7.
Получение соединения 134
Раствор малеиновой кислоты (58.56 мг, 0.50 ммоль) в CH3CN (0.50 мл) и воде (0.50 мл) добавляли по каплям к суспензии соединения 1 (200.00 мг, 0.50 ммоль) в CH3CN (20 мл). Реакционную смесь оставляли нагреваться до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Осадок фильтровали, промывали Et2O и сушили при 50°С под вакуумом с получением 169 мг соединения 134 (выход 65%). Т.пл. = 190°С (K).
Пример С8.
Получение соединения 143
Соединение 1 (200 мг; 0.504 ммоль) добавляли к суспензии триоксида серы и пиридина (48-50%) (163 мг; 0.504 ммоль) в THF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли раствор гидроксида калия (28 мг; 0.504 ммоль) в воде (0.5 мл) и полученный рас- 273 037358 твор охлаждали до 5°С перед добавлением ацетона. Продукт осаждался при отстаивании. Затем его фильтровали и промывали ацетоном с получением 250 мг фракции А (>100%).
Фракцию А отбирали толуолом, затем EtOH и растворитель выпаривали до сухого состояния. Осадок поглощали ACN, фильтровали и сушили с получением 233 мг фракции В (97%).
Фракцию В суспендировали в воде и перемешивали в течение 15 минут, затем фильтровали и сушили с получением 159 мг (59%) соединения 143, Т.пл.: > 270°С (блок Kofler).
Получение соединения 144
Соединение 65 (200 мг; 0.504 ммоль) добавляли к суспензии триоксида серы и пиридина (164 мг; 0.504 ммоль) в THF (2 мл) и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляли раствор гидроксида калия (28 мг; 0.504 ммоль) в воде (0.5 мл) и раствор охлаждали до 5°С перед добавлением ацетона. Продукт осаждался при отстаивании. Затем его фильтровали и промывали ацетоном с получением 249 мг фракции А (> 100%).
Фракцию А промывали водой, затем ацетоном и сушили с получением 127 мг (51%) соединения 144.
Пример С9.
Получение соединения 145
Смесь соединения 1 (250 мг; 0.63 ммоль), 4-метил-1-пиперазинуксусной кислоты (249 мг; 1.58 ммоль), HATU (599 мг; 1.58 ммоль), DIPEA (543 мкл; 3.15 ммоль) и DMAP (4 мг; 0.034 ммоль) в DMF (7.5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выливали в воду и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали H2O, затем рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 24 г; подвижная фаза: от 0.2% NH4OH, 2% МеОН, 98% DCM до 0.5% NH4OH, 5% МеОН, 95% DCM). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 395 мг фракции интермедиата, которую растворяли в ACN (15 мл). Раствор охлаждали до 5°С и добавляли HCl (4 М в диоксане) (473 мкл; 1.89 ммоль). Суспензию перемешивали в течение 3 ч и осадок фильтровали и сушили с получением 203 мг (54%) соединения 145, Т.пл.: смола при 216°С (блок Kofler).
Получение соединения 146
Соединение 146 получали, следуя процедуре, аналогичной процедуре, используемой для получения соединения 145, начиная с соединения 1 и 4-метил-1-морфолинуксусной кислоты. Получали 86 мг (22%) соединения 146, смола при 186°С (блок Kofler).
Пример С10.
Получение соединения 164
Диэтиламиносеры трифторид (0.247 мл; 2.02 ммоль) добавляли к раствору соединения 1 (200 мг;
0.504 ммоль) в THF (7 мл) при -78°С. Через 2 ч снова добавляли диэтиламиносеры трифторид (0.247 мл;
- 274 037358
2.02 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 20 ч. Смесь выливали на лед. Полученный осадок отфильтровывали. Маточный слой подщелачивали карбонатом калия и экстрагировали EtOAc. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и растворитель выпаривали. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (50 г, 15-40 мкм, твердый осадок, элюент: DCM/MeOH: 100/0-95/5). Чистые фракции смешивали и растворитель выпаривали. Полученный остаток (0.05 г) очищали методом хиральной SFC (стационарная фаза: диэтиламинопропил, 5 мкм, 150x21.2 мм, подвижная фаза: 85% СО2, 15% МеОН). Чистые фракции смешивали, и растворитель выпаривали с получением 0.02 г (10%) соединения 164. Т.пл.=194°С (блок Kofler).
Пример С11.
Получение соединения 172
Смесь соединения 170 (39 мг; 0.086 ммоль), пропановой кислоты (0.095 мл; 0.0946 ммоль), HATU (36 мг; 0.0946 ммоль) и DIPEA (0.0445 мл; 0.258 ммоль) в DCM (0.8 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Раствор выливали в воду и экстрагировали DCM. Органический слой промывали рассолом, сушили над MgSO4, фильтровали и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали хроматографией на силикагеле (SiOH, с зернами неправильной формы, 4 г; подвижная фаза: DCM/MeOH: 100/0-95/5). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния с получением 20 мг (46%) соединения 172. Т.пл = 193°С (блок Kofler).
Получение соединения 176
Соединение 176 синтезировали способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 172, начиная с соединения 171 (21 мг; 20%).
Получение соединения 181
Соединение 181 синтезировали способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 172, начиная с соединения 180 (4 мг; 18%).
Получение соединения 183
Соединение 183 синтезировали способом (растворитель: DCM/THF/DMF: 50/50/5), аналогичным способу, описанному для получения соединения 172, начиная с соединения 182 (280 мг; 65%; Т.пл. = 209°С; DSC).
- 275 037358
Получение соединения 185
Соединение 184 синтезировали способом (растворитель: DCM/THF), аналогичным способу, исполь зуемому для получения соединения 172, начиная с соединения 184 (35 мг; 45%; Т.пл. = смола при 156°С; блок Kofler).
Получение соединения 203
Смесь соединения 201 (260 мг; 0.38 ммоль), 1-метилпиперазина (63 мкл; 0.57 ммоль), HATU (159 мг; 0.42 ммоль) и DIEA (265 мкл; 1.52 ммоль) в DCM (10 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Добавляли воду и реакционную смесь экстрагировали DCM. Органический слой фильт ровали через Chromabond® и выпаривали до сухого состояния. Остаток очищали (180 мг) хроматографией на силикагеле (SiOH с зернами неправильной формы, 10 г; подвижная фаза: градиент от 0.3% NH4OH, 3% МеОН, 97% DCM до 1.5% NH4OH, 15% МеОН, 85% DCM). Чистые фракции собирали и выпаривали до сухого состояния. Остаток поглощали ACN и осадок фильтровали и сушили с получением 72 мг (36% соединения 203. Т.пл.: 294°С (DSC).
Соединения в таблице ниже получали способом, аналогичным способу, описанному для получения соединения 203, начиная с соответствующих исходных веществ.
Номер Соединения Структура Кол-во Выход
Соединение 204 н он N—/ fy ya Αχ из Соединения 201 и интермедиата 524 78 мг 40%
Соединение 205 н он Ν—\r / n<. / χχ X ХДДХ из Соединения 202 и морфолина-dS 331 мг 38%
Соединение 206 н он Ν---/ N. / χ χΤχ из Соединения 202 и 1 - циклопропилпиперазина 205 мг 71 %
Соединение 207 Т Г χ . XX М.Р.: 268°С (DSC) из Соединения 202 и 1-(оксетан-3ил)пиперазина 200 мг 67%
- 276 037358
Пример С12.
Получение соединения 178
и соединения 179
Соединение 178 и соединение 179 получали в результате очистки методом хиральной SFC (стационарная фаза: Chiralpak IC, 5 мкм, 250x20 мм, подвижная фаза: 50% СО2, 50% EtOH (0.3% iPrNH2)). Фракции, содержащие продукты, смешивали, и растворитель выпаривали с получением соответственно 47 мг соединения 178 и 43 мг соединения 179.
Пример С13.
Получение соединения 201 н он
Раствор LiOH H2O (77 мг; 1.83 ммоль) в дистиллированной воде (2 мл) добавляли к раствору соединения 8 (166 мг; 0.365 ммоль) в THF (10 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Реакционную смесь подкисляли 6 N водным раствором HCl, разбавляли ACN и концентрировали. Остаток кристаллизовали из смеси вода/ACN. Осадок фильтровали, промывали водой и сушили с получением 118 мг (72%) соединения 201. Т.пл.: 220°С (смола, блок Kofler).
Получение соединения 202
Соединение 202 получали способом, аналогичным способу, используемому для получения соединения 501, начиная с интермедиата 522 (491 мг; 84%). Аналитическая часть LCMS (жидкостная хроматография/масс-спектрометрия).
Измерения в ходе высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC) проводили с помощью насоса для LC, детектора на диодной матрице (DAD) или УФ-детектора и колонки, как определено в соответствующих способах. При неоходимости включали дополнительные детекторы (см. приведенную ниже таблицу способов).
Поток из колонки направляли в масс-спектрометр (MS), который был оснащен источником ионизации при атмосферном давлении. В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.д.) с целью получения ионов, дающих возможность определения номинального моноизотопного молекулярного веса (MW) соединений. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения. Соединения описывали по их экспериментальному времени удерживания (Rt) и ионам. Если не указано иное, в таблице данных указанный молекулярный ион соответствует [М+Н]+ (протонированная молекула) и/или [М-Н]- (депротонированная молекула). В случае, если соединение не было непосредственно способно к ионизации, указывают тип аддукта (т.е. [M+NH4]+, [M+HCOO]- и т.д.). Для молекул со сложными изотопными распределениями (Br, Cl и т.д.) описанное значение представляет собой значение, полученное для наименьшей изотопной массы. Все результаты получали с экспериментальными погрешностями, которые обычно ассоциированы с применяемым способом. Далее, в настоящем описании SQD означает одиночный квадрупольный детектор, RT комнатная температура, ВЕН означает мос- 277 037358 тиковый гибрид этилсилоксан/диоксид кремния, HSS означает диоксид кремния повышенной прочности, DAD означает детектор на диодной матрице.
Код способа Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Время анализа
Т колонки
Способ 1 Waters: Acquity UPLC®-DAD и Quattro Micro™ Waters: ВЕН Cl8 (1.7 мкм, 2.1 x 100 мм) А: 95 % CH3COONH4 7мМ/5% CH3CN,B: CH3CN 84.2 % А за 0.49 мин, до 10.5 % А за 0.343 6.2
в течение 1.94 мин, обратно до 84.2 % А за 0.73 мин, удерживание в течение 0.73 мин. 40
Метод 2 Waters: Acquity UPLC® H- Class - DAD и SQD 2 Waters: ВЕН Cl8 (1.7 мкм, 2.1 x 100 мм) А: 95 % CH3COONH4 7мМ/5% CH3CN, В: CH3CN От 84.2% Адо 10.5 % А за 2.18 мин, удерживание в течение 1.94мин, отбратно до 84.2 % А за 0.73 мин, удерживание в течение 0.73 мин. 0.343 6.1
40
Метод 3 Agilent 1200 оснащенная MSD6110 Agilent ТС-С18 (5 мкм, 2.1x50 мм) А: Н2О (0.1 % TFA), В: CH3CN (0.05% TFA) 90 % А удерживание в течение 0.80 мин, затем от 90 % А до 20 % Аза 3.7 мин, удерживание в течение 3.00 мин, обратно до 90 % А за 2.00 мин. 0.8 10
50
Метод 4 Waters: Acquity UPLC® H- Class - DAD и QDa ВЕН®-С18 (1.7 мкм, 2.1 х 1000 м м) А: 95 % CH3COONH4 7мМ /5% CH3CN, В: CH3CN От 95 % А до 5 % А за 1 мин, удерживание в течение 1.6 мин, обратно до 95 % А за 1.2 мин, удерживание в течение 0.5 мин. 0.5 3.3
40
Метод 5 Agilent 1200 оснащенная MSD6110 XBridge Shield RP18 (5 мкм, 2.1x50 мм) А: Н2О (0.05 %NH3.H2O), В: CH3CN 100 % А удерживание в течение 1.00 мин, затем от 100 % А до 0.8 10
- 278 037358
Код способа Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент 40 % А за 4.00 мин, затем от 40 % А до 5 % Аза 2.50 мин, обратно до 100 % А за 2.00 мин. Поток Время анализа
Т колонки
40
Метод 6 Waters: Micromass ZQ2000 Waters Acquity UPLC система, оснащенная PDA детектором Acquity HST -C 18 (1.8 mkM, 2.1 x 100 mm) A: 95 % Вода (с 0.1 % СН3СООН),В: CH3CN(c0.1 % СНзСООН) 95 % А удерживание в течение 0.4 мин, затем от 95 % А до 5 % Аза 5.2 мин, удерживание в течение 0.8 мин. 0.4 6.4
40
Метод 7 Agilent 1100 ACEC18 колонка(3 мкм, 3.0 x 50 mm) А: 95% Вода (с 0.05% TFA), В: CH3CN От 95 % А до 0 % А за 5.2 мин 2.2 6.4
50
Метод 8 Agilent 1200 оснащенная MSD6110 Phenomenex Luna-C18, 50x2 мм, 5 MKM А: Н2О (0.1%Т FA, В: CH3CN (0.05 % TFA) 100 % А удерживание в течение 1 мин, затем от 100 % А до 40 % А за 4 мин, затем от 40 % А до 15% А за 2.5 мин, затем обратно до 100 % Аза 2 мин, удерживание в течение 0.5 мин. 0.8 10
50
Метод 9 Agilent 1200 оснащенная MSD6110 Phenomenex Luna-C18, 50x2 мм, 5 MKM А :Н2О (0.1 % TFA, B:CH3CN (0.05 % TFA) 90 % А удерживание в течение 0.8 мин, затем от 90 % А до 20 % Аза 3.7 мин, удерживание в течение 2 мин, обратно до 90 % А за 2 мин, удерживание в течение 0.5 мин 0.8 10
50
Код способа Прибор Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Время анализа
Т колонки
Метод 10 Agilent 1290 Infinity DAD LC/MS G6110A Phenomenex Kinetex Cl8 (50 x 2.1 мм, 1.7 мкм) А: 0.1% НСООН в Н2О В: CH3CN От 90 % А до 10% А за 1.5 мин, удерживание в течение 0.4 мин, до 90 % Аза 0.1 мин. 1.5 2.0
60
Метод И Agilent 1100 series DAD LC/MS G1956A YMC ODSAQC18(50 x 4.6 мм, 3.0 мкм) А: 0.1 % НСООН в Н2О В: CH3CN От 95 % А до 5 % А за 4.8 мин, удерживание в течение 1.0 мин, до 90 % А за 0.2 мин. 2.6 6.0
35
Метод 12 Agilent 1290 Infinity DAD TOF-LC/MS G6224A YMC-pack ODS-AQ C18 (50x4.6 MM, 3 мкм) А: 0.1 % НСООН в Н2О В: CH3CN От 95 % А до 5 % А за 4.8 мин, удерживание в течение 1.0 мин, до 95 % А за 0.2 мин. 2.6 6.0
В таблице: коды способов LCMS (поток выражен в мл/мин; температура колонки (Т) в °С; время анализа в минутах).
Температуры плавления.
Для ряда соединений тепературы плавления (МР) определяли с применением DSC1 (MettlerToledo). Температуры плавления измеряли с градиентом 10°С/мин. Максимальная температура составляла 350°С. Указанные значения являются пиковыми значениями. Указаны в таблице как DSC.
Для ряда соединений температуры плавления получали с применением блока (термостенда) Кофлера (обозначенного (K) в аналитической таблице), который состоит из нагретой пластины с линейным градиентом температуры, скользящей стрелки и температурной шкалы в градусах Цельсия.
- 279 037358
Для ряда соединений температуры плавления получали с применением Melting Point Apparatus
WRS-2A (обозначенного WRS-2A в аналитической таблице). Температуры плавления измеряли с градиентом температуры 5°С в 1 мин, начиная от комнатной температуры до максимального значения 320°С.
Для ряда соединений температуры плавления получали с применением прибора Mettler Toledo MP50 (обозначенного МР50 в аналитической таблице). Температуры плавления измеряли с градиентом температуры 10°С в 1 мин, начиная с 50°С (время ожидания 10 с) до максимального значения 300°С.
№ Соед. Т. пл. (°C) Метод МР Rt [M+H]+ LCMS Способ
1 222 DSC 2.71 397 1
2 - - 2.82 504 1
3 - - 2.95 506 1
4 193 DSC 2.23 429 1
5 115 (смола) К 2.17 508 1
6 148 (смола) К 2.49 504 1
7 215 DSC 3.01 424 1
8 184 К 2.44 443 1
9 120 (смола) К 3.17 541 1
10 215 К 3.01 439 1
И 215 DSC 2.74 415 1
12 159 К 2.64 471 1
13 194 К 3.13 453 1
14 162 К 2.76 483 1
15 110 (смола) К 1.32 439 4
16 162 (смола) К 3.10 441 1
17 148 К 2.44 450 1
18 263 DSC 2.41 492 1
19 284 DSC 3.21 537 1
20 - - 2.25 482 1
21 - - 3.74 515 6
22 - - 3.16 548 6
23 >260 К 2.67 520 6
24 - - 3.93 452 6
25 - - 3.26 505 6
26 195 DSC 2.72 396 6
27 289 DSC 3.04 405 6
28 - - 3.15 534 6
29 210 DSC 3.35 426 1
30 224 DSC 3.14 456 1
31 295 DSC 2.79 413 1
32 274 DSC 2.97 417 1
- 280 037358
33 239 DSC 3.13 422 1
34 184 К 3.06 466 1
35 192 К (смола) 3.40 531 1
36 263 К 2.99 510 1
37 221 К 2.88 525 1
38 190 К 2.54 486 2
39 173 К (смола) 2.73 505 2
40 236 К 2.41 452 2
41 >260 К 2.40 503 1
42 183 к 3.49 506 1
43 237 к 2.43 539 1
44 168 к 2.39 465 1
45 169 к 3.06 466 1
47 >250 к 3.28 440 1
48 >250 к 3.28 440 1
49 172 к 3.29 460 1
50 190 к 2.65 566 1
51 200 к 3.29 484 1
52 217 к 3.34 476 1
53 245 к 2.51 477 1
54 154 к 2.69 477 1
55 135 К (смола) 2.72 560 1
56 170 К 2.70 463 1
57 188 к 3.06 466 1
58 183 к 2.38 532 1
59 267 DSC 3.12 507 1
60 132 К (смола) 2.38 513 1
61 - - 2.70 516 1
62 228 DSC 2.29 434 1
63 262 К 2.37 463 1
64 160 DSC 2.18 464 1
65 218 К 2.45 397 2
66 165 К 2.74 457 1
67 188 DSC 2.19 508 1
- 281 037358
68 - - 2 19 546 1
69 157 DSC 2 87 450 1
70 237 DSC 2 97 451 1
71 210 DSC 2 97 423 1
72 189 DSC 3 20 464 1
73 201 DSC 2 55 466 1
74 124 К 2 86 455 1
75 228 К 2 75 481 1
76 - - 3 37 484 2
77 - - 2 85 484 2
78 - - 4 15 483 6
79 - - 5 55 491 6
80 192 К 3 81 489 6
81 - - 3 67 518 6
82 - - 4 68 507 6
83 - - 3 69 532 6
84 - - 4 82 436 6
85 - - 5 10 484 6
87 - - 3 71 532 6
88 - - 5 83 450 6
89 - - 3 72 548 6
90 - - 5 47 454 6
91 - - 3 46 502 6
92 - - 5 91 519 6
93 - - 3 77 532 6
94 - - 3 62 527 6
95 - - 3 50 548 6
96 - - 4 97 468 6
97 - - 4 59 491 6
98 - - 3 77 530 6
99 120 К (смола) 4 15 515 1
100 171 К 3 61 450 1
101 104 К (смола) 3 76 489 1
102 112 К (смола) 4 01 434 1
- 282 037358
103 126 К (смола) 3.66 476 1
104 176 К 3.12 420 2
105 >250 К 3.20 505 1
106 208 К 3.56 464 1
107 176 к 3.22 436 1
108 >260 к 2.97 533 1
109 152 к 2.93 449 1
110 - - 4.95 505 5
111 219 к 2.65 455 1
112 >260 к 2.77 507 1
ИЗ 178 к 2.62 558 1
114 206 К (смола) 2.54 558 1
115 - - 5.04 533 5
116 - - 5.10 533 5
117 - - 5.01 545 5
118 - - 5.65 539 5
119 - - 5.07 547 5
120 - - 5.19 545 5
121 193 К 5.03 543 5
122 - - 3.22 544 3
123 287 к 3.62 545 3
124 - - 5.07 534 5
125 213 к 2.98 439 1
126 200 к 3.25 467 1
127 158 к 3.01 499 1
128 156 К (смола) 3.37 495 1
129 190 К 2.70 397 1
130 264 К 2.71 397 1
131 174 к 2.71 397 1
132 234 к 2.70 397 1
133 262 к 2.71 397 1
134 190 к 2.71 397 1
135 166 К (смола) 2.91 425 1
136 219 К 2.76 397 1
- 283 037358
137 290 DSC 2.60 454 1
138 - - 2.67 468 1
139 202 К (смола) 2.90 496 1
140 180 К (смола) 3.01 544 1
141 212 К (смола) 2.57 468 2
142a 138 DSC 2.11 483 1
142b 214 DSC 2.18 483 1
143 >270 К 2.18 477 1
144 - - 2.17 477 1
145 216 (смола) К 2.61 573 1
146 186 (смола) к 2.85 524 1
147 - - 1.32 415 7
148 231 DSC 2.43 422 1
149 - - 3.27 444 9
150 - - 3.67 404 8
151 122 - 2.75 430 9
152 229 DSC 2.43 420 1
153 144 (смола) К 2.38 413 1
154 250 WRS-2A 3.02 446 9
155 218 DSC 2.38 447 1
156 206 DSC 2.58 489 2
157 235 DSC 2.5 489 2
158 - - 2.16 512 1
159 140 (смола) К 2.23 528 1
160 206 К 2.43 443 1
161 245 DSC 2.28 498 1
162 143 DSC 2.63 473 1
163 150 К 2.04 498 1
164 194 К 2.95 399 2
165 224 DSC 2.41 451 1
166 116 DSC 2.15 516 1
167 239 DSC 2.15 516 1
130 264 К 2.71 397 1
131 174 К 2.71 397 1
- 284 037358
132 234 К 2.70 397 1
133 262 К 2.71 397 1
134 190 к 2.71 397 1
135 166 К (смола) 2.91 425 1
136 219 К 2.76 397 1
137 290 DSC 2.60 454 1
138 - - 2.67 468 1
139 202 К (смола) 2.90 496 1
140 180 К (смола) 3.01 544 1
141 212 К (смола) 2.57 468 2
142a 138 DSC 2.11 483 1
142b 214 DSC 2.18 483 1
143 >270 К 2.18 477 1
144 - - 2.17 477 1
145 216 (смола) К 2.61 573 1
146 186 (смола) к 2.85 524 1
147 - - 1.32 415 7
148 231 DSC 2.43 422 1
149 - - 3.27 444 9
150 - - 3.67 404 8
151 122 - 2.75 430 9
152 229 DSC 2.43 420 1
153 144 (смола) К 2.38 413 1
154 250 WRS-2A 3.02 446 9
155 218 DSC 2.38 447 1
156 206 DSC 2.58 489 2
157 235 DSC 2.5 489 2
158 - - 2.16 512 1
159 140 (смола) К 2.23 528 1
160 206 К 2.43 443 1
161 245 DSC 2.28 498 1
162 143 DSC 2.63 473 1
163 150 К 2.04 498 1
164 194 К 2.95 399 2
- 285 037358
165 224 DSC 2 41 451 1
166 116 DSC 2 15 516 1
167 239 DSC 2 15 516 1
168 246 DSC 2 42 503 1
169 256 DSC 2 41 503 1
170 207 К 2 И 454 1
171 249 К 2 19 450 2
172 193 К 2 49 510 1
173 183 DSC 2 57 510 1
174 211 DSC 2 66 498 1
175 226 К 2 24 494 1
176 - - 2 56 506 1
177 222 DSC 2 38 494 1
178 230 К 2 27 494 2
179 188 (смола) К 2 26 494 2
180 194 (смола) К 2 16 456 1
181 - - 2 44 498 1
182 - - 0 82 434 4
183 209 DSC 2 33 503 1
184 134 (смола) К 2 15 454 1
185 156 (смола) К 2 41 496 1
186 172 DSC 2 44 472 2
187 240 DSC 2 37 503 1
188 190 К 2 56 477 1
189 239 К 2 43 452 1
190 128 К 2 63 452 1
191 122 WRS-2A 2 42 438 9
192 250 WRS-2A 2 47 469 9
193 188 (смола) К 2 32 427 1
194 193 DSC 2 88 524 2
195 210 К 2 70 484 1
196 240 К 2 84 502 1
197 223 DSC 2 99 499 1
198 222 DSC 2 98 501 1
- 286 037358
199 170 (смола) К 2 53 513 1
200 260 К 2 75 455 1
201 220 (смола) К 1 78 441 1
203 294 DSC 2 23 523 1
204 297 DSC 2 23 526 1
205 201 К 2 28 493 1
206 238 DSC 2 53 524 1
207 268 DSC 2 15 540 1
208 234 DSC 2 59 462 2
209 254 DSC 3 12 457 1
210 - - 2 34 441 9
211 160 (смола) К 2 65 438 1
212 168 к 2 78 474 1
213 304 WRS-2A 4 66 398 8
214 252 К 4 08 430 8
215 225 DSC 2 38 402 1
216 108 (смола) К 2 25 455 1
217 151 DSC 2 18 459 1
218 115 (смола) К 2 49 441 1
219 181 DSC 2 86 477 1
220 140 К 2 65 459 1
221 181 МР50 2 17 485 И
222 - - 0 59 471 10
223 129 DSC 2 38 496 1
224 238 К 2 98 482 1
225 181 МР50 2 17 452 И
226 298 МР50 2 36 495 И
227 223 МР50 3 64 488 И
228 170 МР50 2 26 470 И
229 207 DSC 2 83 484 1
230 - - 2 45 514 И
231 - - 2 45 514 И
232 167 DSC 2 61 500 2
233 162 DSC 2 76 500 1
234 192 DSC 2.41 485 2
235 133 MP50 2.36 471 12
236 249 К 2.39 499 1
237 - - 2.12 427 1
238 - - 2.12 427 1
239 116 (смола) К 2.05 415 1
240 259 к 2.57 479 1
В таблице: № Соед. обозначает номер соединения; время удерживания (Rt) в мин; МР означает температуру плавления (°С); разл. означает разложение; n.d. означает данные не определены.
Оптическое вращение (OR).
Оптическое вращение измеряли при помощи поляриметра, такого как, например, 341 Perkin Elmer, Autopol IV automatic polarimeter (Rodolph research analytical) или Р-2000 (Jasco).
Удельное оптическое вращение (OR): [α]θλ = (100 x а)/(с χ 1), где α (измеренный угол вращения) обозначает угол вращения, на который отклоняет плоскость поляризации при прохождении поляризованного света раствор с массовой концентрацией с и толщиной слоя жидкости 1. Концентрация выражена в граммах на 100 мл раствора; толщина слоя 1 выражена в дециметрах и равна 1.000 дм.
θ - температура (°С) и λ - длина волны используемого света.
Если не указано иное, температура равна 20°С и используется D-линия натрия (589 нм).
Данные OR: растворитель: DMF (если не указано иное); температура: 20°С (если не указано иное); длина волны: 589 нм (если не указано иное); Конц. означает концентрацию образца в граммах на 100 мл; OR означает оптическое вращение (удельное вращение); № Соед. означает номер соединения.
- 287 037358
№ Соед. OR (°) Конц.
1 + 48.33 0.3
2 + 21.17 0.227
3 + 17.21 0.215
4 + 8.89 0.225
7 + 27.2 0.261
8 + 21.43 0.28
9 + 29.92 0.264
10 + 50 0.25
И + 43.61 0.342
12 + 57.28 0.183
13 + 64.29 0.28
14 + 49.12 0.34
15 + 35.19 0.27
16 + 68.64 0.22
17 + 18.08 0.26
18 + 9.51 0.284
19 + 47.99 0.292
20 + 29.2 0.25
45 + 32.5 0.2
48 + 29.63 0.27
57 -35.2 0.25
59 + 28.51 0.245
60 + 15.2 0.25
61 + 13.2 0.25
62 + 15.84 0.227
63 +5.49 0.255
64 + 20.63 0.16
65 -43.85 0.26
66 + 60.43 0.23
67 + 16.5 0.273
68 + 16.15 0.26
69 + 17.31 0.26
70 + 17.31 0.26
71 + 36.36 0.253
72 + 21.60 0.25
73 + 19.33 0.3
74 + 34.75 0.259
75 + 28.18 0.33
125 + 70.57 0.35
126 + 74.52 0.231
127 + 73 0.2
128 + 100 0.2
129 + 63.33 0.21
130 + 52.08 0.221
131 + 30.81 0.214
132 + 43.6 0.241
133 + 43.86 0.207
134 + 36.19 0.21
135 + 23.08 0.26
137 +51.55 0.258
138 +54.55 0.275
139 +58.54 0.205
140 +35.65 0.292
141 +87.5 0.28
142а +38.04 0.276
142b +69.96 0.273
143 +65.15 0.264
144 -64.35 0.264
145 +74.44 0.266
146 +17.45 0.275
148 +9.44 0.339
149 +13.21 0.106 (МеОН)
150 +11.67 0.3
- 288 037358
151 +8.33 0.3 (МеОН)
152 +13.01 0.269
153 +61.94 0.258
154 +8.08 0.099 (МеОН)
155 +11.07 0.262
156 +12.41 0.29
157 +9.16 0.251
158 +12 (при 436 нм) 0.25
159 +8.45 0.296
160 +10.17 0.295
161 +10.77 0.26
162 +9.23 0.26
164 +43.6 0.25
165 +13.31 0.338
166 +12 0.275
167 +9.42 0.276
168 +4.12 0.267
169 +20.56 0.248
170 +54 0.25
171 +54.8 0.25
173 +29.62 0.26
174 +31.79 0.28
175 +34.64 0.28
176 +25.94 0.266
178 +9.66 0.29
179 +57.14 0.28
180 +17.49 0.263
183 +12.5 0.256
184 +34.2 0.269
185 +31.52 0.257
186 +7.58 0.264
187 +21.43 0.266
188 + 26.18 0.275
189 + 21.14 0.175
190 + 29.42 0.258
191 + 40 0.105 (МеОН)
192 +28 0.1 (МеОН)
193 +34.58 0.24
194 +22.91 0.227
195 +21.05 0.285
196 +28.46 0.26
200 +31.37 0.271
201 +29.44 0.248
203 +27.89 0.251
204 +27.09 0.251
- 289 037358
205 +10.04 0.259
206 +9.73 0.298
207 +10.76 0.288
20S +18.29 0.257
209 +47.92 0.288
211 +80.43 0.281
212 +58.7 0.23
213 +31.11 0.135 Т=24°С
214 +14.29 0.238
215 +14.62 0.26
216 +10.07 0.278
217 +11.54 0.26
218 +12.69 0.26
219 +8.63 0.255
220 +10.94 0.256
221 +13.72 0.277
222 +18.39 0.261
223 +46.55 0.29
224 +44.17 0.24
225 +34.16 0.322
226 +34.2 0.2 (МеОН)
227 +39.3 0.23 (МеОН)
228 +44.2 0.16 (МеОН)
229 +50.33 0.302
232 +40.15 0.269
233 +46.85 0.254
234 +15.75 0.254
235 +20.27 0.301
236 + 12.4 0.258
Метод SFC-MS.
Общая процедура метода SFC-MS.
Измерение методом SFC проводили с использованием сверхкритической системы для аналитической флюидной хроматографии (SFC), состоящей из сдвоенного насоса для доставки диоксида углерода (CO2) и модификатора, автосамплера, термостата колонок, детектора на диодной матрице, оснащенного ячейкой потока под высоким давлением до 400 бар. В случае конфигурации с масс-спектрометром (MS) поток из колонки поступает в (MS). В компетенции специалиста в данной области находится установка настраиваемых параметров (например, диапазона сканирования, минимального времени измерения и т.д.) с целью получения ионов, дающих возможность определения номинальной моноизотопной молекулярной массы (MW) соединений. Сбор данных проводили с помощью соответствующего программного обеспечения.
Аналитические методы SFC-MS (скорость потока представлена в мл/мин, температура колонки (Т) представлена в °С, время анализа представлено в минутах, обратное давление (BPR) в барах
Номер метода Колонка Подвижная фаза Градиент Поток Время анализа BPR
Т колонки
1 Колонка Daicel Chiralpak® AD-3 (3 мкм, 100 χ 4.6 мм) А:СО2 В: МеОН(0.3 % iPrNH2) 35% В удерживание в течение 6 мин 3.5-35 6 103
Аналитические данные SFC-MS - Rt означает время удерживания (в минутах), метод относится к методу, используемому для (SFC) МС-анализа энантиомерно чистых соединений
№ Соед. Rt Хиральная степень чистоты в области УФ, % Номер метода
232 2.59 100 1
233 2.20 98.79 1
ЯМР.
Эксперименты по ЯМР проводили с применением спектрометра на 500 МГц Bruker Avance 500 III с использованием внутреннего дейтериевого лока и оснащенного головкой для тройного инверсного датчика TXI (1H, 13С, 15N), или с использованием спектрометра Bruker Avance DRX 400 при температуре окружающей среды с использованием внутреннего дейтериевого лока и оснащенного головкой для двойного инверсного датчика SEI (1H, 13С) с Z-градиентами, и спектры регистрировали при 400 МГц
- 290 037358 для протона и 100 МГц для углерода. Химические сдвиги (δ) приведены в частях на миллион (ppm). Значения J выражены в Гц.
Соединение 1: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.3 Hz, 1H), 8.17 (d, J=1.2 Hz, 1H), 8.07 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 7.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.98 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.69 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=10.7 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H, частично перекрывается с пиком растворителя), 3.29 (d, J=9.8 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H).
Соединение 4: 1H NMR (500 MHz, DMSC^): δ 8.80 (s, 1H), 8.33-8.37 (m, 2H), 8.20 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=7.9 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 2H), 4.95 (br s, 1H), 3.70 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.42 (dd, J=9.8 Hz, 1.8 Hz, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H, частично перекрывается с пиком растворителя), 3.27 (d, J=9.1 Hz, 1H), 2.77 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.24 (s, 3H).
Соединение 45: 1H NMR (500 MHz, DMSC-d6): δ 8.62 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.49 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8. 13 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.00 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.46 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.01 (dd, J=8.7 Hz, 2.7 Hz, 1H), 5.01 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.24-4.20 (m, 2H), 3.74-3.69 (m, 3H), 3.46 (dd, J=10.7 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.42-3.34 (m, 4H), 3.31-3.37 (m, 1H, частично перекрывается с пиком растворителя), 1.30 (s, 3H).
Соединение 66: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.77 (d, J=1.9 Hz, 1 Н), 8.50 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.11 (d, J=1.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.51-7.45 (m, 3H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.97 (t, J=5.5 Hz, 1H), 4.34-4.30 (m, 2H), 3.77-3.74 (m, 2H), 3.71 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=10.7 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.38 (dd, J=10.7 Hz, 5.7 Hz, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.31 (d, J=10.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 3H).
Соединение 68: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 8.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.32 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 4.99 (br t, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.50-3.35 (m, 2H, частично перекрывается с пиком растворителя), 3.29 (br d, J=10.1 Hz, 1H), 2.81 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 2.31-2.40 (m, 1H), 2.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.87 (brt, J=11.2 Hz, 2H), 1.78 (br d, J=11.0 Hz, 2H), 1.58-1.73 (m, 2H), 1.27 (s, 3H).
Соединение 73: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (d, J=8.5 Hz, 1H), 8.51 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.54 (dd, J=8.5 Hz, 1.9 Hz, 1H), 7.46-7.50 (m, 3H), 5.04 (t, J=5.4 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 3.68 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J=10.7 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.40 (dd, J=10.4 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.29-3.33 (m, 1H, частично перекрывается с пиком растворителя), 3.21 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
Соединение 74: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 8.92 (s, 1H), 8.38 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.05 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.51 (dd, J=7.9 Hz, 1.3 Hz, 1H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.35 (d, J=5.4 Hz, 1H), 4.97 (t, J=5.2 Hz, 1H), 3.69 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J=10.4 Hz, 5.3 Hz, 1H), 3.33-3.38 (m, 1H, частично перекрывается с пиком растворителя), 3.27-3.31 (m, 3H), 3.21 (s, 3H), 2.79 (t, J=7.6 Hz, 2 Н), 1.78 (q, J=6.9 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).
Соединение 110: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.63 (s, 1H), 8.50 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.19 (br. s., 1H), 8.15 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.05 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.49 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.80 (br. s., 1H), 4.52 (m, 1H), 4.23 (m, 1H), 4.10 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.76 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.33 (s, 6H).
Соединение 125: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.90 (s, 1H), 8.42 (d, J=5.0 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.38 (d, J=5.6 Hz, 1H), 4.00-4.14(m, 2H), 3.62 (d, J=10.1 Hz, 1H), 3.39 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.94 (s, 3H), 1.35 (s, 3H).
Соединение 138: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.47 (br s, 1H), 8.51 (br s, 2H), 8.47 (d, J=5.7 Hz, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.20 (d, J=1.3 Hz, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.57-8.03 (m, 1H), 7.46-7.56 (m, 3H), 5.20-7.15 (m, 1H), 4.35 (d, J=10.7 Hz, 1H), 4.14 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.95-4.09 (m, 1H), 3.73 (d, J=10.7 Hz, 1H), 3.47 (d, J=10.7 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.25 (d, J=7.3 Hz, 3H).
Соединение 137: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9.24 (br s, 1H), 8.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 8.36 (br s, 3H), 8.20 (s, 1H), 8.17 (d, J=1.5 Hz, 1H), 8.06 (d, J=1.5 Hz, 1H), 7.63 (br s, 1H), 7.48-7.53 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 2H), 6.34 (br s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.76-3.89 (m, 2H), 3.70 (d, J=10.6 Hz, 1H), 3.42 (d, J=10.6 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
Соединение 148: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.30 (br d, J=5.0 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.57 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.23 (br d, J=5.4 Hz, 1H), 7.02 (br d, J=10.7 Hz, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.99 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 3.67 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.39-3.46 (m, 1H), 3.34-3.39 (m, 1H), 3.28 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.26 (s, 3H).
Соединение 155: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.86 (s, 1H), 8.40 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.10 (d, J=1.6 Hz, 1H), 8.01 (br d, J=7.3 Hz, 1H), 7.97 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.34 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=11.3 Hz, 1H), 5.01 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.75 (d, J=9.5 Hz, 1H), 3.46-3.53 (m, 1H), 3.41 (dd, J=10.7, 5.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J=9.5 Hz, 1H), 2.85 (d, J=4.4 Hz, 3H), 2.34 (s, 3H), 1.31 (s, 3H).
Соединение 156: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.53 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.39 (d, J=5.4 Hz, 1H), 8.06-8.13 (m, 2H), 7.93-8.06 (m, 2H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (d, J=5.0 Hz, 1H), 7.25 (d, J=12.3 Hz, 1H), 4.93 (t, J=5.4 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 3.72 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.47-3.53 (m, 1H), 3.40 (br dd, J=10.6, 5.5 Hz, 1H), 3.29 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J=4.4 Hz, 3H), 1.29 (s, 3H), 0.67-0.91 (m, 4H).
Соединение 232: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.72 (s, 1H), 8.45-8.56 (m, 2H), 8.12 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.52 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 7.43-7.48 (m, 2H), 7.22 (br d, J=8.5 Hz, 1H), 5.23-5.42 (m, 1H), 5.05- 291 037358
5.17 (m, 1H), 4.97 (br t, J=5.0 Hz, 1H), 3.71 (br d, J=9.8 Hz, 1H), 3.44-3.52 (m, 1H), 3.38 (br dd, J=10.6, 5.5
Hz, 1H), 3.28-3.33 (m, 2H, частично перекрывается с пиком растворителя), 3.25 (br dd, J=9.8, 6.6 Hz, 1H),
2.74-2.95 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 1.30 (s, 3H).
Фармакологическая часть.
Биологический анализ А. Ингибирование активности аутофосфорилирования рекомбинантной человеческой NF-каппаВ-индуцируемой киназы (NIK/MAP3K14) (AlphaScreen®).
Активность аутофосфорилирования NIK/MAP3K14 измеряли с использованием формата AlphaScreen® (α-screen) (Perkin Elmer). Все тестируемые соединения растворяли в диметилсульфоксиде (DMSO) и дальнейшие разведения осуществляли в аналитическом буфере. Конечная концентрация DMSO составила в анализах 1% (об./об.). Аналитический буфер представлял собой 50 мМ Tris, рН 7.5, содержащий 1 мМ EGTA (этиленгликоль-тетрауксусная кислота), 1 мМ DTT (дитиотреитол), 0,1 мМ Na3VO4, 5 мМ MgCl2, 0.01% Tween® 20. Анализы проводили в 384-луночных планшетах Alphaplates (Perkin Элмер). Инкубационная смесь состояла из соединения, 25 мкМ аденозин-5'-трифосфата (АТР) и 0,2 нМ NIK/MAP3K14. Инкубации инициировали добавлением GST-меченого фермента NIK/MAP3K14, проводили в течение 1 ч при 25°С и прекращали добавлением стоп-буфера, содержащего анти-фосфоIKK Ser176/180 антитело. Частицы белка А в качестве акцептора и частицы глутатиона в качестве донора добавляли перед считыванием с использованием ридера EnVision® Multilabel Plate Reader (Perkin Elmer). Сигнал из лунок, содержащих бланковые образцы, вычитали из сигналов, полученных из всех других лунок, и контроля против Logi0 концентрации соединения.
Биологический анализ В. Влияние соединений на уровни Р-IKKa в клетках L363 (множественная миелома с транслокацией, которая увеличивает экспрессию NIK).
Все тестируемые соединения растворяли в DMSO, и дальнейшие разведения проводили в культуральной среде. Конечная концентрация DMSO составила 1% (об./об.) в клеточных анализах. Человеческие клетки L363 (АТСС) культивировали в среде RPMI 1640, дополненной GlutaMax и 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА). Клетки, как правило, поддерживали при плотностях 0,2x106 клеток на мл 1 х 106 клеток на мл при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2. Клетки пересевали два раза в неделю, расщепляя для получения низкой плотности. Клетки высевали в 96-луночные планшеты (Nunc 167008) при 2х 106 на мл среды в объеме 75 мкл на лунку плюс 25 мкл 1 мкг/мл рекомбинантного человеческого фактора активации В-клеток (BAFF/BLyS/TNFSF13B). Высеянные клетки инкубировали при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% СО2, в течение 24 ч. Добавляли лекарственные средства и/или растворители (20 мкл) до конечного объема 120 мкл. После 2 ч обработки планшеты удаляли из инкубатора и лизис клеток осуществляли путем добавления 30 мкл 5х лизирующего буфера с последующим встряхиванием на планшетном шейкере при 4°С в течение 10 мин. В конце этой инкубации лизированные клетки центрифугировали при 800 х g в течение 20 мин при 4°С и лизат оценивали в отношении уровней Р-IKKa с помощью сэндвич-иммуноанализа, проводимого на планшетах Mesoscale, покрытых анти-кроличьими антителами. В рамках эксперимента результаты для каждой обработки представляли среднее значение из 2 повторных лунок. Для целей первоначального скрининга соединения тестировали с использованием кривой разведения в 8 точках (серийные разведения 1:3). Для каждого эксперимента контрольные образцы (содержащие MG132 и BAFF, но не содержащие тестируемого лекарственного средства) и бланковую инкубацию (содержащую MG132 и BAFF, и 10 мкМ ADS125117, испытуемая концентрация, которая, как известно, дает полное ингибирование) обрабатывали параллельно. Значение бланковой инкубации вычитали из всех значений контролей и образцов. Для определения IC50 сигмоидальную кривую подгоняли к графику% ингибирования контрольных уровней Р-IKKa против Log10 концентрации соединения.
Примечание: соединения 237 и 238 тестировали при максимальной верхней концентрации 823 нМ.
Биологический анализ С. Определение антипролиферативной активности на клетках множественной миеломы JJN-3 (с транслокацией, которая увеличивает экспрессию NIK) и KMS12-ВМ (NIK WT).
Все тестируемые соединения растворяли в DMSO, и дальнейшие разведения проводили в культуральной среде. Конечная концентрация DMSO составила 0,3% (об./об.) в анализах клеточной пролиферации. Жизнеспособность оценивали с использованием набора для определения жизнеспособности клеток CellTiter-Glo cell viability assay kit (Promega). Человеческие клетки JJN-3 и KMS12-BM (DSMZ) культивировали в среде JAPMI 1640, дополненной 2 мМ L-глутамина и 10% фетальной телячьей сывороткой (РАА). Клетки, как правило, содержали в виде суспензионных клеток при 37°С в увлажненной атмосфере, содержащей 5% CO2. Клетки пересевали с плотностью посева 0,2х106/мл два раза в неделю. Клетки высевали в черные 96-луночные планшеты с обработанной поверхностью для адгезии клеток (Perkin Elmer). Плотности, используемые для посева, составляли от 15000 (JJN3) до 20000 (KMS12BM) клеток на лунку в общем объеме 135 мкл среды. Добавляли лекарственные средства и/или растворители (15 мкл) до конечного объема 150 мкл. После 96 ч обработки планшеты удаляли из инкубатора и оставляли для уравновешивания при комнатной температуре в течение приблизительно 10 мин. В каждую лунку вносили 75 мкл реагента CellTiter-Glo, и затем закрывали (Perkin Elmer Topseal) и встряхивали на планшетном шейкере в течение 10 мин. Люминесценцию измеряли на приборе Topcount HTS (Perkin Elmer). В рамках
- 292 037358 эксперимента результаты для каждой обработки представляли среднее значение из 2 повторных лунок. Для целей первоначального скрининга соединения тестировали с использованием кривой разведения в 9 точках (серийные разведения 1:3). Для каждого эксперимента контрольные образцы (не содержащие лекарственного средства) и бланковую инкубацию (содержащую клетки, считываемые во время добавления соединения) обрабатывали параллельно. Данные бланковой инкубации вычитали из всех значений контролей и образцов. Для каждого образца среднее значение для клеточного роста (в относительных световых единицах) выражено в виде процента от среднего значения для клеточного роста контроля.
Данные для соединений согласно изобретению, полученные в вышеуказанных анализах, приведены в табл. А (значения в таблице являются усредненными значениями по всем измерениям по всем партиям соединения), п.с. означает не вычислено).
Таблица А
Соединение Ингибирование аутофосфорилирования NIK (IC50 (нМ)) Ингибирование pIKKa_L-363 (IC50 (нМ)) Ингибирование пролиферации KMS-12 (IC50 (нМ)) Ингибирование пролиферации JJN-3 (IC50 (нМ))
1 1.8 2.2 5188 85
2 4.3 4.8 >10000 58
3 10.2 15.1 >10000 115
4 4.2 20.9 >10000 759
5 2511.9 >10000 n.d. n.d.
6 446.7 >10000 n.d. n.d.
7 5.8 n.d. 2512 148
8 1.3 32.4 >10000 87
9 10.7 8.1 10233 162
10 7.4 11.5 1227 67
И 1.8 6.0 >10000 617
12 4.1 25.7 4898 138
13 9.2 30.9 >10000 146
14 5.5 21.4 >10000 170
15 11.0 -269.1 >10000 117
16 15.5 15.5 550 258
17 1.1 6.8 479 56
18 2.6 20.0 -8128 407
19 27.5 38.9 >10000 1950
20 1.7 11.5 -1585 63
21 2.5 4.5 891 51
22 2.5 11.5 631 7
23 7.1 12.0 >10000 71
24 4.5 6.0 2818 13
25 3.6 33.9 589 12
26 3.7 n.d. >10000 255
27 9.2 n.d. >10000 106
28 n.d. n.d. n.d. n.d.
29 17.4 n.d. >10000 166
30 51.3 n.d. >10000 >10000
31 5.3 n.d. >10000 2344
32 4.0 n.d. >10000 170
33 11.2 n.d. >10000 85
34 20.9 n.d. >10000 316
35 37.2 n.d. 7079 129
36 75.9 n.d. 6457 51
37 37.2 n.d. 4169 17
38 30.9 n.d. >10000 182
39 7.4 n.d. 2344 87
40 8.7 n.d. >10000 155
41 1.7 n.d. 110 13
42 309.0 n.d. >10000 4266
43 2.5 n.d. 251 9
44 8.3 n.d. >10000 219
45 9.1 37.2 >10000 490
47 15.1 n.d. >10000 776
48 8.9 n.d. >10000 447
49 24.6 n.d. >10000 1622
50 3.0 n.d. 102 9
51 49.0 n.d. >10000 363
52 41.7 n.d. >10000 676
53 3.6 n.d. 1259 33
54 9.8 n.d. >10000 275
55 15.5 n.d. >10000 282
56 125.9 n.d. >10000 1738
57 50.1 n.d. >10000 >10000
58 2.6 n.d. 6761 85
59 23.4 n.d. 4074 129
60 2754.2 n.d. n.d. n.d.
61 11.0 n.d. >10000 186
62 912.0 n.d. n.d. n.d.
63 1.7 n.d. -5012 7
- 293 037358
64 1.8 18.2 1230 -246
65 4.1 103.1 >10000 1102
66 3.0 5.9 19 251
67 4.3 n.d. >10000 -1698
68 0.8 1.9 1479 16
69 4.9 n.d. >10000 1023
70 3.9 n.d. >10000 2188
71 7.2 n.d. >10000 148
72 11.0 n.d. >10000 123
73 2.2 1.4 >10000 68
74 4.0 16.2 -1148 182
75 3.6 n.d. -3311 105
76 186.2 n.d. >10000 2344
77 46.8 n.d. -2455 126
78 2.7 7.9 2042 87
79 47.9 75.9 -5129 91
80 15.2 208.9 1000 124
81 n.d. n.d. n.d. n.d.
82 7.6 5.3 >10000 22
83 n.d. n.d. n.d. n.d.
84 19.1 12.9 -7586 251
85 11.3 41.7 >10000 57
87 7.1 93.3 1175 35
88 85.1 n.d. >10000 178
89 20.9 n.d. >10000 -100
90 218.8 n.d. >10000 >10000
91 7.2 n.d. >10000 -107
92 138.0 n.d. >10000 389
93 11.5 n.d. >10000 83
94 9.8 n.d. >10000 166
95 9.3 n.d. >10000 129
96 9.1 n.d. >10000 -81
97 45.7 n.d. 4365 59
98 128.8 n.d. >10000 105
99 218.8 n.d. 8318 380
100 91.2 n.d. >10000 1413
101 49.0 n.d. 1349 447
102 403.3 n.d. >10000 3548
103 104.7 n.d. >10000 3715
104 12.0 n.d. >10000 2138
105 28.5 22.9 -6607 118
106 63.1 123.0 >10000 1622
107 41.7 n.d. >10000 1023
108 11.0 3.8 >3981 39
109 53.7 n.d. n.d. 676
- 294 037358
110 4.2 n.d. >10000 193
111 3548.1 n.d. >10000 3467
112 4.3 n.d. >10000 20
ИЗ 2.6 n.d. -407 28
114 2.2 n.d. 490 19
115 4.9 n.d. >10000 166
116 6.8 n.d. >10000 162
117 4.7 n.d. 1549 19
118 25.7 n.d. >10000 933
119 7.1 n.d. 1380 28
120 15.5 n.d. >10000 25
121 8.5 n.d. 120 12
122 4.7 n.d. -4467 35
123 8.5 n.d. 1047 14
124 1.6 n.d. 437 525
125 13.8 3.6 -6918 182
126 112.2 -6.9 -8913 151
127 128.8 11.5 >10000 570
128 251.2 20.9 >10000 407
129 1.4 3.2 -7943 330
130 1.5 2.2 9772 167
131 1.3 4.7 >10000 324
132 1.3 2.2 5012 128
133 0.7 3.0 4365 170
134 0.9 2.8 5495 91
135 58.9 4365.2 n.d. n.d.
136 1.7 <0.66 >10000 269
137 6.0 2.7 -10000 545
138 11.2 2.1 -4786 102
139 56.2 26.9 -8913 302
140 51.3 56.2 -9120 550
141 8.7 2.2 >10000 33
142a 12.0 2.2 >10000 3631
142b 17.0 -58.9 >10000 977
143 6.5 12.3 >10000 200
144 5.8 -1174.9 >10000 -10000
145 17.4 436.5 n.d. n.d.
146 19.9 5.2 >10000 78
147 3.9 1.2 >10000 302
148 4.7 8.9 >10000 523
149 10.0 102.3 n.d. n.d.
150 0.8 2.2 >10000 91
151 22.4 426.6 n.d. n.d.
152 2.3 7.8 >10000 272
153 1.3 6.3 >10000 240
- 295 037358
154 1.4 6.6 >10000 141
155 3.5 7.7 >10000 467
156 4.8 7.8 >10000 251
157 4.9 12.9 -7586 178
158 5.4 91.2 >10000 1230
159 5.5 20.4 >10000 4786
160 11.2 64.6 >10000 4786
161 20.4 407.4 n.d. n.d.
162 5.5 19.5 >10000 288
163 3.5 33.1 >10000 437
164 26.9 288.4 n.d. n.d.
165 3.6 6.0 -5248 1122
166 8.9 18.6 >10000 955
167 7.6 19.1 6166 562
168 10.7 14.5 >10000 -1413
169 8.7 8.3 >10000 -1000
170 1.0 2.3 -4677 81
171 1.1 34.7 >10000 955
172 4.8 2.4 >10000 65
173 1.8 1.3 >10000 29
174 3.5 2.0 >10000 71
175 1.8 2.8 -191 27
176 3.8 5.9 >10000 91
177 3.2 1.2 -246 14
178 2.0 2.6 -891 42
179 2.2 1.4 1288 58
180 3.7 44.7 n.d. n.d.
181 5.1 7.8 >10000 195
182 n.d. n.d. n.d. n.d.
183 9.1 7.1 >10000 501
184 2.8 19.1 >10000 178
185 6.5 6.6 n.d. n.d.
186 4.6 n.d. n.d. n.d.
187 3.2 n.d. 1097 39
188 2.6 5.4 >10000 54
189 30.9 1621.8 n.d. n.d.
190 34.7 2630.3 n.d. n.d.
191 13.8 4073.8 n.d. n.d.
192 72.4 2951.2 537 1175
193 1.6 1.7 >10000 22
194 3.6 1.4 479 17
195 6.2 1.9 -3715 30
196 7.8 1.0 >10000 14
197 6.0 4.8 -240 33
198 4.6 5.6 -550 63
- 296 037358
199 6.9 7.4 >10000 76
200 1.7 -0.66 >10000 41
201 2.8 -1202.3 n.d. n.d.
202 n.d. n.d. n.d. n.d.
203 6.6 1.8 -5888 14
204 6.2 1.5 -3981 14
205 6.0 11.2 >10000 162
206 5.3 n.d. -7244 71
207 5.0 13.2 -9550 66
208 6.5 10.7 >10000 389
209 14.5 14.8 >10000 132
210 33.1 >10000 n.d. n.d.
211 16.2 3162.3 n.d. n.d.
212 25.1 -4466.9 n.d. n.d.
213 4.2 5.0 >10000 1072
214 6.9 n.d. n.d. n.d.
215 1.5 2.9 >10000 199
216 49.0 144.5 n.d. n.d.
217 9.8 107.2 -7943 4266
218 3.6 -1230.3 n.d. n.d.
219 15.5 5495.4 n.d. n.d.
220 10.2 72.4 >10000 4571
221 32.4 645.7 n.d. n.d.
222 31.6 302.0 n.d. n.d.
223 1.6 3.1 -851 23
224 14.1 83.2 >10000 3236
225 20.0 19.5 >10000 195
226 4.3 33.1 >10000 74
227 7.9 32.4 -3162 96
228 5.4 19.5 >10000 120
229 7.6 22.4 >10000 251
230 6.3 7.7 >10000 46
231 7.8 12.3 >10000 89
232 5.5 11.5 >10000 282
233 4.6 21.4 >10000 741
234 3.5 5.9 -6607 20
235 3.9 60.3 2692 457
236 2.6 42.7 178 32
237 213.8 >831.8 n.d. n.d.
238 955.0 >831.8 n.d. n.d.
239 13.8 354.8 n.d. n.d.
240 2.5 11.2 302 44
Примеры возможных композиций
Активный ингредиент (a.i.), используемый во всех этих примерах, относится к соединению формулы (I), включая любую его таутомерную или стереоизомерную форму или фармацевтически приемлемую аддитивную соль, или его сольват; в частности к любому из приведенных в качестве примера соединений.
Типичные примеры рецептур для препарата согласно изобретению представляют собой следующие.
1. Таблетки.
Активный ингредиент 5-50 мг
Дикальция фосфат 20 мг
Лактоза 30 мг
Тальк 10 мг
Стеарат магния 5 мг
Картофельный крахмал до 200 мг
2. Суспензия.
Водная суспензия была изготовлена для перорального введения таким образом, что каждый миллилитр содержал 1-5 мг активного ингредиента, 50 мг натрий карбоксиметилцеллюлозы, 1 мг бензоата натрия, 500 мг сорбитола и воды до 1 мл.
3. Инъекционный препарат.
Парентеральную композицию получали путем перемешивания 1,5% (мас./об.) активного ингредиента в 0,9% раствора NaCl или в 10 об.% пропиленгликоля в воде.
4. Мазь.
Активный ингредиент 5-1000 мг
Стеариловый спирт 3 г
Ланолин 5 г
Белый вазелин 15 г
Вода до 100 г
В этом примере активный ингредиент может быть заменен таким же количеством любого из соединений в соответствии с настоящим изобретением, в частности таким же количеством любого из приведенных в качестве примера соединений.

Claims (20)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы (I)
    его таутомер или стереоизомерная форма, где R1 обозначает С1-4алкил;
    R2 обозначает С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним R5;
    Y обозначает CR4 или N;
    R4 обозначает водород или галоген;
    R5 обозначает галоген, Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
    R6a обозначает водород или С1-4алкил;
    R6b обозначает водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил, -C(=O)-C1-4aлкил, -C(=O)-Het4, S(=О)2-С1-4алкил, -С(=О)-С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -NR16aR16b, или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -S(=О)2-С1-4αлкила;
    R7 обозначает водород, С^алкил, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH, -Р(=О)2-ОН, -(С=О)СН(NH2)-С1-4αлкил-Ar1 или -С1-4алкил-Het3b,
    R8a обозначает водород или С1-4алкил;
    R8b обозначает водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
    R9 обозначает С1-6алкил или С1-6алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -СООН и Het6;
    R16a и R16b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил или С3-6циклоалкил;
    R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано, C1-6алкила, -О-С1-4алкила, -C(=O)-R10, -S(=О)2-С1-4αлкила, -S(=O)(=N-R20a)-C1-4алкила, -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя, тремя атомами галогена, -О-С1-4αлкила-R12, С3-6циклоалкила, -О-С3-6циклоалкила, Het1a, -O-Het1b, R18, R21, -Р(=О)-(С1-4алкила)2, -NH-С(=О)-С1-4αлкила, -NH-C(=O)-Het1g, -NR17aR17b, С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена, С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН, С1-4алкила, замещенного одним R13, С1-4алкила, замещенного одним R18, С2-6алкенила, С2-6алкенила, замещенного одним R13; С2-6алкинила и С2-6алкинила, замещенного одним R13;
    R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
    R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и С3-6циклоалкила;
    R21 обозначает 3,6-дигидро-2Н-пиран-4-ил или 1,2,3,6-тетрагидро-4-пиридинил, причем 1,2,3,6тетрагидро-4-пиридинил может быть необязательно замещенным у атома N C1-4алкилом или С3-6циклоалкилом;
    Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, независимо выбранные из О, S, S(=O)p и N; или 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, содержащие один, два или три гетероатома, независимо выбранные из О, S, S(=O)p и N;
    при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными, где это возможно, у одного, двух или трех кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -С1-4алкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал или указанный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал могут быть необязательно замещенными у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(C1-4αлкила) и -N(С1-4алкила)2;
    Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1e, Het1g, Het4, Het7 и Het8 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и
    - 298 037358
    N; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, циано, -С(=О)-С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(C1-4алкила) и -N(C1-4алкила)2;
    Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
    .......ΝΖ λ (b-1);
    (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
    где в случае, когда (b-1) содержит один иди два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и Het7; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-C1-4алкила, -NH2, -NH(C1-4алкила), -N(С1-4алкила)2 и C1-4алкила-ОН;
    R11b обозначает водород; Het1e; С1-4алкил; -C1-4алкил-Het5; -С1-4алкил-Het8; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -O-C1-4алкила;
    R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1d или -C(=O)-Het1f;
    R12 обозначает -ОН, -О-Смалкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, ^(=О)2-Смалкил, -S(=О)(=N-R20b)С1-4алкил, С3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
    Ar1 обозначает фенил, необязательно замещенный одной гидроксильной группой;
    Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
    Het3a, Het3b, Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
    .......ΝΖ ) (с-1);
    (с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N;
    причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным С1-4алкилом или C3-6циклоалкилом; и (с-1) может быть необязательно замещенным у одного или двух кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, С1-4алкила или С3-6циклоалкила;
    R11a, R14a, R14c, R15a, R17a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или С1-4алкил;
    R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; -С(=О)-С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила или -S(=О)2-С1-4алкила;
    R20a и R20b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил; С3-6циклоалкил или C1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -O-С1-4алкила;
    р обозначает 1 или 2;
    и его фармацевтически приемлемая аддитивная соль или его сольват.
  2. 2. Соединение по п.1, где Y обозначает CR4;
    R5 обозначает Het3a, -NR6aR6b или -OR7;
    R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -S(=O)(=N-R20a)-С1-4алкила; -О-С1-4алкила, замещенного одним, двумя
    - 299 037358 или тремя атомами галогена; -О-С1-4алкила-К12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18;
    R21; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-С(=О)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами
    -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; С1-4алкила, замещенного одним R18; С2-6алкенила и
    С2-6алкенила, замещенного одним R13;
    Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
    (b-1);
    (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные или мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
    где в случае, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут быть необязательно замещенными С1-4алкилом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(C1-4алкила), -N(С1-4алкила)2 и С1-4алкила-ОН;
    R11b обозначает водород; Het1e; С1-4алкил; С1-4алкил-Het5; С1-4алкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; С3-6циклоалкила или С3-6циклоалкила, замещенного одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила; и
    R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород; С1-4алкил; С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из галогена, -ОН и -О-С1-4алкила.
  3. 3. Соединение по п.1, где R5 обозначает галоген, -NR6aR6b или -OR7;
    R6a обозначает водород;
    R6b обозначает -С(=О)-С1-4алкил или -S(=О)2-С1-4алкил;
    R7 обозначает водород, -С1-4алкил-NR8aR8b, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH или -(C=O)-CH(NH2)-С1-4алкил-Ar1;
    R8a обозначает водород;
    R8b обозначает С3-6циклоалкил;
    R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-C(=O)-С1-4алкила; -NH-C(=O)-Het1g; -NR17aR17b; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН; С1-4алкила, замещенного одним R13; C2-6алкенила, замещенного одним R13; и С2-6алкинила, замещенного одним R13;
    R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила;
    Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N; причем указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним С1-4алкилом; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, -О-С1-4алкила и -N(С1-4алкила)2;
    Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанные Het1b, Het1e, Het1g, Het7 и Het8 содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
    при этом указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, в каждом случае независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила и С3-6циклоалкила; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть
    - 300 037358 необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН и галогена;
    Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
    (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N, или N-присоединенный 6-11-членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных атома N;
    где в случае, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два дополнительных атома N могут быть необязательно замещенными заместителем, в каждом случае независимо выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и Het7; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, в каждом случае независимо выбранными из группы, состоящей из -ОН, циано, С1-4алкила и С1-4алкила-ОН;
    R11b обозначает Het1e; C1-4алкил; -С1-4алкил-Het5; -С1-4алкил-Het8, С1-4алкил, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН; или С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -ОН;
    R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4алкил, C3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
    Ar1 обозначает фенил;
    Het5, Het6 и Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
    (с-1);
    (с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N; причем в случае, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным С1-4алкилом; и
    R14b, R14d, R15b, R17b и R19b, каждый независимо, обозначают водород; С1-4алкил; С3-6циклоалкил; -С(=О)-С1-4алкил; С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила или -S(=О)2-С1-4αлкила.
  4. 4. Соединение по п.1 или 2, где R5 обозначает -NR6aR6b или -OR7;
    R6a обозначает водород;
    R6b обозначает -С(=О)-С1-4алкил или -S(=О)2-С1-4алкил;
    R7 обозначает водород, -C(=O)-R9, -S(=O)2-OH или -(C=O)-CH(NH2)-C1-4алкил-Ar1;
    R9 обозначает С1-4алкил или С1-4алкил, замещенный одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -NH2, -COOH и Het6;
    R3 обозначает фенил, необязательно замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -О-С1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-R12; С3-6циклоалкила; -О-С3-6циклоалкила; Het1a; -O-Het1b; R18; -Р(=О)-(С1-4алкила)2; -NH-C(=O)-С1-4αлкила; -NH-C(=O)-Het1g; С1-4алкила, замещенного одним, двумя или тремя атомами галогена; С1-4алкила, замещенного одной, двумя или тремя группами -ОН, и С1-4алкила, замещенного одним R13;
    R10 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR11aR11b или Het2;
    R18 обозначает 5-членное ароматическое кольцо, содержащее один, два или три атома N; причем указанное 5-членное ароматическое кольцо может быть необязательно замещенным одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из С1-4алкила;
    Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N; причем указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним -О-С1-4алкилом; и причем указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1-4алкила, -О-С1-4алкила и -N(С1-4алкила)2;
    Het1b, Het1e и Het1g, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный
    - 301 037358 гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, при этом указанные Het1b, Het1e и Het1g содержат один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О и N;
    причем указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал необязательно замещен, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила и С3-6циклоалкила; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одной или двумя группами -ОН;
    Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
    (b-1);
    (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный атом N, или N-присоединенный 6-11членный бициклический насыщенный гетероциклический радикал, включающий конденсированные, спироконденсированные и мостиковые циклы, необязательно содержащие один или два дополнительных атома N;
    где в случае, когда (b-1) содержит один или два дополнительных атома N, указанные один или два атома N могут необязательно быть замещенными С1-4алкилом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, циано и С1-4алкила-ОН;
    R11b обозначает Het1e; С1-4алкил; С1-4алкил-Het5; С1-4алкил, замещенный одной, двумя или тремя группами ОН, или С3-6циклоалкил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена и -ОН;
    R13 обозначает -О-С1-4алкил, -C(=O)NR15aR15b, -NR19aR19b, С3-6циклоалкил, Het1d или -C(=O)-Het1f;
    R12 обозначает -ОН, -О-С1-4алкил, -NR14aR14b, -C(=O)NR14cR14d, -S(=O)2-C1-4алкил, C3-6циклоалкил, Ar2 или Het1c;
    Ar1 обозначает фенил;
    Ar2 обозначает фенил, необязательно замещенный одним С1-4алкилом;
    Het5, Het6, Het1f, каждый независимо, обозначают гетероциклический радикал формулы (с-1)
    (с-1);
    (с-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О и N; причем, когда (с-1) содержит один дополнительный атом N, указанный дополнительный атом N может быть необязательно замещенным C1-4алкилом;
    R11a, R14a, R14c, R15a и R19a, каждый независимо, обозначают водород или С1-4алкил;
    R14b, R14d, R15b и R19b, каждый независимо, обозначают водород, С1-4алкил, С3-6циклоалкил или С1-4алкил, замещенный одним -О-С1-4алкилом.
  5. 5. Соединение по п.1 или 2, где Y обозначает CR4;
    R4 обозначает водород;
    R5 обозначает -OR7;
    R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
    R9 обозначает С1-4алкил;
    R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, циано; С1-6алкила; -OC1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=О)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-К12; -О-С3-6циклоалкила; -O-Het1b; -NH-C(=O)-Het1g и С1-4алкила, замещенного одним R13;
    R10 обозначает -NR11aR11b или Het2;
    Het1g обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединений формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанный Het1g содержит один или два атома N; и где указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N C1-4алкилом;
    Het1b обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединений формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанный Het1b содержит один или два атома N; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть
    - 302 037358 необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N С1-4алкилом; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного кольцевого атома С одним атомом галогена;
    Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
    Ф-i);
    (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, причем (b-1) может быть необязательно замещенным у одного атома С одной группой -ОН;
    R11b обозначает С1-4алкил;
    R13 обозначает -О-С1-4алкил;
    R12 обозначает -O-C1-4алкил и
    R11a обозначает водород.
  6. 6. Соединение по п.1 или 2, где R4 обозначает водород;
    R5 обозначает -OR7;
    R7 обозначает водород или -C(=O)-R9;
    R9 обозначает С1-4алкил;
    R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано; С1-6алкила; -OC1-4алкила; -C(=O)-R10; -S(=O)2-С1-4алкила; -О-С1-4алкила-И12; -NH-C(=O)-Het1g и С1-4алкила, замещенного одним R13;
    R10 обозначает -NR11aR11b или Het2;
    Het1g обозначает 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, присоединенный к остальной части молекулы соединения формулы (I) через любой доступный кольцевой атом углерода, причем указанный Het1g содержит один или два атома N; и указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух атомов кольцевых атомов N С1-4алки лом;
    Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
    (b-1);
    (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, причем (b-1) может быть необязательно замещенным у одного атома С одной группой -ОН;
    R11b обозначает C1-4алкил;
    R13 обозначает -О-С1-4алкил,
    R12 обозначает -О-С1-4алкил и
    R11a обозначает водород.
  7. 7. Соединение по п.1 или 2, где R2 обозначает С1-6алкил, замещенный одним R5;
    R4 обозначает водород;
    R5 обозначает-OR7;
    R7 обозначает водород и
    R3 обозначает фенил, замещенный одним, двумя или тремя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена; циано и С1-6алкила.
  8. 8. Соединение по любому одному из пп.1-6, где R1 обозначает метил;
    R2 обозначает метил или -СН2-ОН.
  9. 9. Соединение по любому одному из пп.1-4, где R4 обозначает водород.
  10. 10. Соединение по любому одному из пп.1-6, где R5 обозначает -OR7 и
    R7 обозначает водород.
  11. 11. Соединение по п.1 или 2, где Het1a, Het1c и Het1d, каждый независимо, обозначают 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, содержащий один или два гетероатома, каждый из которых независимо выбран из О, S, S(=O)p и N;
    причем указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным, где это возможно, у одного или двух кольцевых атомов N заместителем, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из С1-4алкила, С3-6циклоалкила и С1-4алкила, замещенного одним заместителем, выбранным из группы, состоящей из -ОН и -О-С1-4алкила;
    - 303 037358 и
    указанный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из -ОН, галогена, С1.4алкила, циано, -С(=О)-С1.4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, NH(C1-4алкила) и -N(С1-4алкила)2.
  12. 12. Соединение по п.1 или 2, где Het2 обозначает гетероциклический радикал формулы (b-1)
    .......ΝΖ λ (b-1);
    (b-1) обозначает N-присоединенный 4-7-членный моноциклический насыщенный гетероциклический радикал, необязательно содержащий один дополнительный гетероатом, выбранный из О, S, S(=O)p и N;
    причем в случае, когда (b-1) содержит один дополнительный атом N, указанный атом N может быть необязательно замещенным С1-4алкилом; и где (b-1) может быть необязательно замещенным у одного, двух или трех кольцевых атомов С одним или двумя заместителями, каждый из которых независимо выбран из группы, состоящей из галогена, -ОН, циано, С1-4алкила, -О-С1-4алкила, -NH2, -NH(С1-4алкила), -N(С1-4алкила)2 и С1-4алкила-ОН.
  13. 13. Соединение по п.1, где это соединение выбрано из
    - 304 037358 н он Ν---к / νύ I ой °' / --- Υχ \^νη2 Γs Η 0-¼ Ν' ρυ 0 ΥΥΥ\ R Τ ϊ Ν ά φ Η Ν--< ΎΎ rX Yy Cl Χυ Υγ ο Η n-Ar ΝΥ 1 Χ-Ύ ΥγΑγ/ \ он Τ ιϊ н χζ ΟγΝ\ У XX ^ГГ NT ку^ Η Η он Ν—Λ / Νγ 1 Ίυγ γΥ-Ν kA ΓΓ κΝΗ X? /-Д Ο^ι |Υ 0 Η Ν—λ R ΝΥ / ΥΎ ^Υγγ/χ он 1 Η η ΥΥ °4>/ν\ 0υψ η 1 Υ Η он члй Тут Yy CN ДД О^Д Ο-Ν κ Транс A (RR или SS)
    - 305 037358 или его фармацевтически приемлемая соль или сольват. 17. Соединение, представляющее собой
    или его фармацевтически приемлемая соль или сольват.
  14. 18. Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по любому одному из пп.1-17 и фармацевтически приемлемый носитель или разбавитель.
  15. 19. Применение соединения по любому одному из пп.1-17 в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний, опосредованных NF-KB-индуцирующей киназой (NIK).
  16. 20. Применение соединения по любому одному из пп.1-17 для профилактики или лечения ракового заболевания.
  17. 21. Применение по п.20, где раковое заболевание представляет собой В-клеточную неоплазию.
  18. 22. Применение по п.21, где В-клеточная неоплазия выбрана из множественной миеломы, лимфомы Ходжкина, лимфомы из клеток мантийной зоны, большой диффузной В-клеточной лимфомы или хронического лимфоцитарного лейкоза.
  19. 23. Применение фармацевтической композиции по п.14 для профилактики или лечения ракового заболевания.
  20. 24. Применение соединения по любому из пп.14-17 для лечения гематологического злокачественного новообразования.
EA201891687A 2016-03-10 2017-01-20 Новые замещённые производные цианиндолина в качестве nik-ингибиторов EA037358B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP16159651 2016-03-10
PCT/EP2017/051150 WO2017125530A1 (en) 2016-01-22 2017-01-20 New substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors

Publications (3)

Publication Number Publication Date
EA201891687A1 EA201891687A1 (ru) 2019-06-28
EA201891687A9 EA201891687A9 (ru) 2020-01-15
EA037358B1 true EA037358B1 (ru) 2021-03-17

Family

ID=55521629

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201891687A EA037358B1 (ru) 2016-03-10 2017-01-20 Новые замещённые производные цианиндолина в качестве nik-ингибиторов

Country Status (1)

Country Link
EA (1) EA037358B1 (ru)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079197A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2009158011A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
WO2010042337A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002079197A1 (en) * 2001-03-29 2002-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
WO2003030909A1 (en) * 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2009158011A1 (en) * 2008-06-26 2009-12-30 Amgen Inc. Alkynyl alcohols as kinase inhibitors
WO2010042337A1 (en) * 2008-10-07 2010-04-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel 6-azaindole aminopyrimidine derivatives having nik inhibitory activity

Also Published As

Publication number Publication date
EA201891687A9 (ru) 2020-01-15
EA201891687A1 (ru) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP3405196B1 (en) New substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
KR102517352B1 (ko) Nik 억제제로서의 헤테로방향족 유도체
EP3405464B1 (en) New 6-membered heteroaromatic substituted cyanoindoline derivatives as nik inhibitors
KR102524622B1 (ko) Ｎｉｋ 억제제로서의 신규 티에노피리미딘 유도체
US20160297815A1 (en) 7-azaindole or 4,7-diazaindole derivatives as ikk epsilon and tbk1 inhibitor and pharmaceutical composition comprising same
JP7213193B2 (ja) Ｎｉｋ阻害剤としての新規の置換アザインドリン誘導体
EA037358B1 (ru) Новые замещённые производные цианиндолина в качестве nik-ингибиторов
RU2780577C2 (ru) Новые замещенные производные азаиндолина в качестве ингибиторов nik
KR102662373B1 (ko) Nik 억제제로서의 신규 치환 아자인돌린 유도체
KR20240052797A (ko) Egfr 억제제로서의 치환된 아미노피리딘 화합물
CN117980297A (zh) 作为egfr抑制剂的取代的氨基吡啶化合物