JP7142010B2 - メニン-mll相互作用のアゼパン阻害剤 - Google Patents
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Description
ならびにその互変異性体および立体異性形態(式中、
R1は、CH3、CH2F、CHF2およびCF3からなる群から選択され;
R2は、水素およびCH3からなる群から選択され;
Y1は、水素;C1~6アルキル;C1~4アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフルオロ、-CN、フェニル、-OR1Y、および-NR2YR2YYからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1Yは、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR1yR2yからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR3yおよび-NR1yR2yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2YおよびR2YYは、それぞれ独立して、水素;-C(=O)NR1yR2y置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR3yおよび-NR1yR2yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素;OH;NH2;-C(=O)NR1yR2y;C1~6アルキル;ならびにフルオロ、-CN、-OR3Y、および-NR4YR4YYからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキルからなる群から選択されるが;ただし、Y2およびY3が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつY2またはY3の1つがOHまたはNH2である場合、他方のY3またはY2は、H、C1~6アルキル、フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキル、または-OR3Yおよび-NR4YR4YYからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルであり;式中、
R3Yは、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR4yR5yからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR6yおよび-NR4yR5yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4YおよびR4YYは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR1yR2yからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR6yおよび-NR4yR5yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R1y、R2y、R3y、R4y、R5yおよびR6yは、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキル(式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択されるが;ただし、R1Aが水素である場合、Y1は水素ではない);または
(b)Lは、-O-、-O-CR1BR1BB-、-N(RB)-、
-N(RB)-CR1BR1BB-、および-(NRB)-CHR1B-CHR2B-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;-C(=O)NR3BR3BB;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR4Bおよび-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R2Bは、水素;-OR6B;-NR7BR7BB;-C(=O)NR8BR8BB;フルオロ、-CN、-OR4B、および-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8BおよびR8BBは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR10Bおよび-NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R9B、R9BB、R10B、R11BおよびR11BBは、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR1C-CO2R2C;-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1cおよび-NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;
R1CおよびR3Cはそれぞれ、水素;-C(=O)NR3cR3cc;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR4cおよび-NR5cR5ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素、ならびにNR6cR6cc、Ar、およびHet1からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R2Cは、水素;ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;
R5Cは、水素;-NR2cR2cc、ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;式中、
R1c、R2c、R2cc、R3c、R3cc、R4c、R5cおよびR5ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R6cおよびR6ccは、それぞれ独立して、水素、ならびに-NHC1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素;ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか;またはR4CおよびR4CC、もしくはR6CおよびR6CCはそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het2を形成する);または
(d)Lは、-N(RD)-CR1DR1DD-および-N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-から選択され(式中、
RDは、水素;フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1dおよび-NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;
R1d、R2dおよびR2ddは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1D、R1DD、R2DおよびR2DDは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);かつ
R3は、
からなる群から選択されるか(式中、
R3D、R4D、およびR5Dは、それぞれ独立して、-OH、-OC1~6アルキル、または-NH2置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R3は、
であるか(式中、
REは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Eは、水素、フルオロおよびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R2Eは、フルオロ、-OC1~4アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択されるか;またはR1EおよびR2Eは、同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルまたは酸素原子を含有するC結合4~6員ヘテロシクリルを形成し;かつ
R3Eは、水素;フルオロまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR4Eおよび-NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R4E、R5EおよびR5EEは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CN、および-C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR7Eおよび-NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R6E、R6EE、R7E、R8EおよびR8EEは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(f)--L-R3は、
からなる群から選択される基である(式中、R1Fは、水素、C1~4アルキルおよび-C2~4アルキル-NRfRffからなる群から選択され;かつR2FおよびR3Fは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルから選択され;式中、RfおよびRffは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、-C(=O)NR5R5’、ならびにフルオロ、-CN、-OR6、-NR7R7’、および-C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4-または5-チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、ならびにフルオロ、-CN、-OR6、-NR7R7’、および-C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、ならびにフルオロ、-CN、-OR6、-NR7R7’、および-C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素;フルオロおよび-C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR10および-NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R9、R9’、R10、R11およびR11’は、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
-O-CR1BR1BB-(アゼパン環に結合した酸素)、-(NRB)-CHR1B-CHR2B-(アゼパン環に結合したRBで置換された窒素原子)、-N(RD)-CR1DR1DD-(アゼパン環に結合したRDで置換された窒素原子)、-N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-(アゼパン環に結合したRDで置換された窒素原子)、または本明細書の範囲内のLの他の同様の定義などのLの他の定義についても同様である。
が挙げられる。特に明記しない限り、各々は任意の利用可能な環炭素原子(C結合)または窒素原子(N結合)を介して式(I)の分子の残部に結合することができ、可能であれば、実施形態による炭素原子および/または窒素原子上で任意選択的に置換され得る。
(-)で示すことができる。例えば、絶対配置が不明の分割されたエナンチオマーは、それらが平面偏光を回転させる方向に応じて(+)または(-)で示すことができる。
R1は、CH3、CH2F、CHF2およびCF3からなる群から選択され;
R2は、水素およびCH3からなる群から選択され;
Y1は、水素;C1~6アルキル;C1~4アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフルオロ、-CN、フェニル、-OR1Y、および-NR2YR2YYからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1Y、R2YおよびR2YYは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;かつ
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(RB)-、-N(RB)-CR1BR1BB-、および-(NRB)-CHR1B-CHR2B-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR4Bおよび-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、
少なくとも1つの窒素原子または酸素原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R2Bは、水素;ならびにフルオロ、-CN、-OR4B、および-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R4B、R5BおよびR5BBは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR1C-CO2R2C;-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1cおよび-NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;
R1CおよびR3Cは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR4cおよび-NR5cR5ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;
R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素、ならびにNR6cR6cc、Ar、およびHet1からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R2Cは、水素;ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択され;
R5Cは、水素;-NR2cR2cc、ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択され;式中、
R1c、R2c、R2cc、R4c、R5cおよびR5ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R6cおよびR6ccは、それぞれ独立して、水素、ならびに-NHC1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素;ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択されるか;またはR4CおよびR4CC、もしくはR6CおよびR6CCはそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het2を形成する);または
(e)--L-R3は、
であるか(式中、
REは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Eは、水素、フルオロおよびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R2Eは、フルオロ、-OC1~4アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択されるか;またはR1EおよびR2Eは、同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルまたは酸素原子を含有するC結合4~6員ヘテロシクリルを形成し;かつ
R3Eは、水素;フルオロまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR4Eおよび-NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R4E、R5EおよびR5EEは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CN、および-C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR7Eおよび-NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R6E、R6EE、R7E、R8EおよびR8EEは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(f)--L-R3は、
からなる群から選択される基である(式中、R1Fは、水素、C1~4アルキルおよび-C2~4アルキル-NRfRffからなる群から選択され;かつR2FおよびR3Fは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキル、特に水素から選択され;式中、RfおよびRffは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、-C(=O)NR5R5’、およびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、および4-または5-チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロ、ならびにフルオロ、-CN、-OR6、-NR7R7’、および-C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、およびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;
式中、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2およびCF3からなる群から選択され;
R2は、水素およびCH3からなる群から選択され;
Y1は、水素;C1~6アルキル;C1~4アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフルオロ、-CN、フェニル、-OR1Y、および-NR2YR2YYからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1Yは、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR1yR2yからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR3yおよび-NR1yR2yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R2YおよびR2YYは、それぞれ独立して、水素;-C(=O)NR1yR2y置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR3yおよび-NR1yR2yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素;OH;NH2;-C(=O)NR1yR2y;C1~6アルキル;ならびにフルオロ、-CN、-OR3Y、および-NR4YR4YYからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキルからなる群から選択されるが;ただし、Y2およびY3が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつY2またはY3の1つがOHまたはNH2である場合、他方のY3またはY2は、H、C1~6アルキル、フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキル、または-OR3Yおよび-NR4YR4YYからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルであり;式中、
R3Yは、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR4yR5yからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR6yおよび-NR4yR5yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4YおよびR4YYは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR1yR2yからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR6yおよび-NR4yR5yからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R1y、R2y、R3y、R4y、R5yおよびR6yは、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキル(式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択されるが;ただし、R1Aが水素である場合、Y1は水素ではない);または
(b)Lは、-N(RB)-、-N(RB)-CR1BR1BB-、および-(NRB)-CHR1B-CHR2B-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;-C(=O)NR3BR3BB;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR4Bおよび-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R2Bは、水素;-OR6B;-NR7BR7BB;-C(=O)NR8BR8BB;フルオロ、-CN、-OR4B、および-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8BおよびR8BBは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR10Bおよび-NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R9B、R9BB、R10B、R11BおよびR11BBは、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR1C-CO2R2C;-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1cおよび-NR2cR2ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;
R1CおよびR3Cはそれぞれ、水素;-C(=O)NR3cR3cc;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR4cおよび-NR5cR5ccからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素、ならびにNR6cR6cc、Ar、およびHet1からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R2Cは、水素;ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;
R5Cは、水素;-NR2cR2cc、ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;式中、
R1c、R2c、R2cc、R3c、R3cc、R4c、R5cおよびR5ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R6cおよびR6ccは、それぞれ独立して、水素、ならびに-NHC1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素;ArまたはHet1で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか;またはR4CおよびR4CC、もしくはR6CおよびR6CCはそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het2を形成する);または
(d)Lは、-N(RD)-CR1DR1DD-および-N(RD)-CR1DR1DD-CR2DR2DD-から選択され(式中、
RDは、水素;フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1dおよび-NR2dR2ddから選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1d、R2dおよびR2ddは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1D、R1DD、R2DおよびR2DDは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);かつ
R3は、
からなる群から選択されるか(式中、
R3D、R4D、およびR5Dは、それぞれ独立して、-OH、-OC1~6アルキル、または-NH2置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Eは、水素、フルオロおよびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R2Eは、フルオロ、-OC1~4アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択されるか;またはR1EおよびR2Eは、同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルまたは酸素原子を含有するC結合4~6員ヘテロシクリルを形成し;かつ
R3Eは、水素;フルオロまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR4Eおよび-NR5ER5EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R4E、R5EおよびR5EEは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CN、および-C(=O)NR6ER6EEからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR7Eおよび-NR8ER8EEからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R6E、R6EE、R7E、R8EおよびR8EEは、それぞれ独立して、水素;およびC1~4アルキルからなる群から選択される);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、-C(=O)NR5R5’、ならびにフルオロ、-CN、-OR6、-NR7R7’、および-C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4-または5-チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、ならびにフルオロ、-CN、-OR6、-NR7R7’、および-C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、ハロ、-CN、-OR4、-NR5R5’、ならびにフルオロ、-CN、-OR6、-NR7R7’、および-C(=O)NR8R8’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R4、R5、R5’、R6、R7、R7’、R8およびR8’は、それぞれ独立して、水素;フルオロおよび-C(=O)NR9R9’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR10および-NR11R11’からなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R9、R9’、R10、R11およびR11’は、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
Y1は、水素であり;
Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-O-、-O-CR1BR1BB-、-N(RB)-、および
-N(RB)-CR1BR1BB-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フェニルで任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Bは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R1BBは、水素である);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;および-N(RC)-COR5Cからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素であり;
R3Cは、C1~4アルキルであり;
R4Cは、水素であり;
R5Cは、Het2であり;かつ
R4CCは、C1~4アルキルである);または
(e)--L-R3は、
であるか(式中、
REは、水素であり;
R1EおよびR2Eは、同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);または
(f)--L-R3は、
からなる群から選択される基である;
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-OR4、-C(=O)NR5R5’、ならびに-OR6、および-NR7R7’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、-OR6置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、1つ、2つ、または3つのC1~4アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R4、R5、R5’、R6、R7、およびR7’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
Y1は、水素であり;
Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(RB)-、および-N(RB)-CR1BR1BB-からなる群から選択され;
かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フェニルで任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Bは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R1BBは、水素である);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;および
-N(RC)-COR5Cからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素であり;
R3Cは、C1~4アルキルであり;
R4Cは、水素であり;
R5Cは、Het2であり;かつ
R4CCは、C1~4アルキルである);または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素であり;
R1EおよびR2Eは、同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-OR4、-C(=O)NR5R5’、ならびに-OR6、および-NR7R7’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、-OR6置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、1つ、2つ、または3つのC1~4アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R4、R5、R5’、R6、R7、およびR7’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
Y1は、水素であり;
Y2およびY3は、水素であり;
--L-R3は、(a)または(b):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、C1~6アルキルである);または
(b)Lは、-N(RB)-CR1BR1BB-であり;
かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択される(式中、
RBは、水素であり;
R1Bは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R1BBは、水素である);
から選択され、かつ、ここで、
Arは、1つのC1~4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het1は、ピラゾリルであり;かつ
Het2は、非芳香族ヘテロシクリル、特に、3-アゼチジニルである)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CH3、CH2F、CHF2およびCF3からなる群から選択され;
R2は、水素およびCH3からなる群から選択され;
Y1は、水素;C1~6アルキル;C1~4アルキルまたはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフェニル、-OR1Y、および-NR2YR2YYからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1Y、R2YおよびR2YYは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
Y2およびY3は、水素であり;かつ
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(RB)-、-N(RB)-CR1BR1BB-、および-(NRB)-CHR1B-CHR2B-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;フェニルまたはHet1置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OHおよび-NH2からなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素であるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成し;かつ
R2Bは、水素である);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R3Cは、水素またはC1~4アルキルであり;
R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R5Cは、-NR2cR2ccで任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;式中、R2cおよびR2ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択されるか;またはR4CおよびR4CC、もしくはR6CおよびR6CCはそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het2を形成する);または
(e)--L-R3は、
であるか(式中、
REは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Eは、水素、フルオロおよびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R2Eは、フルオロ、-OC1~4アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択されるか;またはR1EおよびR2Eは、同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(f)--L-R3は、
からなる群から選択される基である
(式中、R1Fは、水素またはC1~4アルキルである);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-C(=O)NR5R5’、およびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;式中、R5およびR5’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロおよびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロおよびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよい)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
Y1は、水素;C1~6アルキル;C1~4アルキル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフェニル、-OHおよび-OC1~4アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
Y2およびY3は、水素であり;かつ
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(RB)-および-N(RB)-CR1BR1BB-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フェニルまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;フェニルまたはHet1置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素であるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;および-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R3C、R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R5Cは、-NR2cR2ccで任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;式中、R2cおよびR2ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R3は、
であるか(式中、
REは、水素およびメチルからなる群から選択され;
R1EおよびR2Eはそれぞれ、独立して選択されたC1~4アルキル置換基であるか;またはR1EおよびR2Eは同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);または
(f)--L-R3は、
である;
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-C(=O)NR5R5’、およびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;式中、R5およびR5’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロおよびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、C1~4アルキル置換基で任意選択的に置換されてもよい)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
Y1、Y2およびY3は、水素であり;かつ
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(RB)-CR1BR1BB-であり、かつR3は、ArおよびHet1からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フェニルまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;Het1置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素であるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;および-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R3C、R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R5Cは、-NR2cR2ccで任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;式中、R2cおよびR2ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R3は、
であるか(式中、
REは、水素およびメチルからなる群から選択され;
R1EおよびR2Eはそれぞれ、独立して選択されたC1~4アルキル置換基であるか;またはR1EおよびR2Eは同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);または
(f)--L-R3は、
である;
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-C(=O)NR5R5’、およびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;式中、R5およびR5’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロおよびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されてもよい)、
ならびにその薬学的に許容される塩および溶媒和物に関する。
R1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
Y1は、水素であり;
Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素およびC1~6アルキルからなる群から選択される。
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e)から選択される。
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e)から選択され;ここで、(a)、(c)、(d)および(e)は、他の実施形態のいずれか1つに従って定義され;(b)は、
(b)Lは、-N(RB)-、-N(RB)-CR1BR1BB-、および-(NRB)-CHR1B-CHR2B-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される(式中、
RBは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;-C(=O)NR3BR3BB;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR4Bおよび-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R2Bは、水素;-OR6B;-NR7BR7BB;-C(=O)NR8BR8BB;フルオロ、-CN、-OR4B、および-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8BおよびR8BBは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR10Bおよび-NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R9B、R9BB、R10B、R11BおよびR11BBは、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)ものとして定義される。
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e)から選択されるが;ただし、選択肢(b)のLが、-O-または-O-CR1BR1BB-ではないこととする。
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)から選択され;ここで、(a)、(c)、(d)および(e)は、他の実施形態のいずれか1つに従って定義され;
(b)は、
(b)Lは、-N(RB)-、-N(RB)-CR1BR1BB-、および-(NRB)-CHR1B-CHR2B-からなる群から選択され;かつR3は、Ar;Het1;Het2;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される(式中、
RBは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;-C(=O)NR3BR3BB;フルオロ、フェニル、Het1、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;-OR4Bおよび-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R2Bは、水素;-OR6B;-NR7BR7BB;-C(=O)NR8BR8BB;フルオロ、-CN、-OR4B、および-NR5BR5BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R3B、R3BB、R4B、R5B、R5BB、R6B、R7B、R7BB、R8BおよびR8BBは、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR9BR9BBからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR10Bおよび-NR11BR11BBからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R9B、R9BB、R10B、R11BおよびR11BBは、それぞれ独立して、水素;C1~4アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)
ものとして定義され;
(f)は、
(f)--L-R3は、
からなる群から選択される基であるものとして定義される。
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)または(f)から選択され;ここで、(a)、(b)、(c)、(d)および(e)は、他の実施形態のいずれか1つに従って定義され;
(f)は、
(f)--L-R3は、
からなる群から選択される基であるものとして定義される。
(i)R1は、CF3である;
(ii)R2は、水素である;
(iii)Y1は、水素である;
(iv)Y2およびY3は、水素である;
(v)--L-R3は、(a)または(b)から選択される:
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、C1~6アルキルである);または
(b)Lは、-N(RB)-CR1BR1BB-であり;
かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択される;
(vi)RBは、水素である;
(vii)R1Bは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される;
(viii)R1BBは、水素である;
(ix)Arは、1つのC1~4アルキルで任意選択的に置換されたフェニルである;
(x)Het1は、ピラゾリルである;
(xi)Het2は、非芳香族ヘテロシクリル、特に、3-アゼチジニルである。
(i)R1は、CF3である;
(ii)R2は、水素である;
(iii)Y1、Y2およびY3は、水素である;
(iv)--L-R3は、(a)、(b)、(c)または(e)から選択される:
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(RB)-CR1BR1BB-であり、かつR3は、ArおよびHet1からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フェニルまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Bは、水素;Het1置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素であるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;および-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R3C、R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R5Cは、-NR2cR2ccで任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;式中、R2cおよびR2ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素およびメチルからなる群から選択され;
R1EおよびR2Eはそれぞれ、独立して選択されたC1~4アルキル置換基であるか;またはR1EおよびR2Eは同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);
(v)--L-R3は、(a)、(b)、(c)または(e)から選択される:
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-NH-CRBR1BB-であり、かつR3は、ArおよびHet1からなる群から選択されるか(式中、
R1Bは、水素;Het1置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素であるか;またはR1BおよびR1BBはそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;および-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R3C、R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R5Cは、-NR2cR2ccで任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;式中、R2cおよびR2ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素およびメチルからなる群から選択され;
R1EおよびR2Eはそれぞれ、独立して選択されたC1~4アルキル置換基であるか;またはR1EおよびR2Eは同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);
(vi)--L-R3は、(a)、(b)、(c)または(e)から選択される:
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-NH-CRBR1BB-であり、かつR3は、ArおよびHet1からなる群から選択されるか(式中、
R1Bは、水素;Het1置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素である);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;-N(RC)-COR5C;および-N(RC)-SO2-NR6CR6CCからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群から選択され;
R3C、R4CおよびR6Cはそれぞれ、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R5Cは、-NR2cR2ccで任意選択的に置換されたC1~4アルキルであり;式中、R2cおよびR2ccは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R4CCおよびR6CCは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素およびメチルからなる群から選択され;
R1EおよびR2Eはそれぞれ、独立して選択されたC1~4アルキル置換基であるか;またはR1EおよびR2Eは同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);
(vii)--L-R3は、(a)、(b)、または(e)から選択される:
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-NH-CRBR1BB-であり、かつR3は、ArおよびHet1からなる群から選択されるか(式中、
R1Bは、水素;Het1置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;かつR1BBは、水素である);または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素およびメチルからなる群から選択され;
R1EおよびR2Eはそれぞれ、独立して選択されたC1~4アルキル置換基であるか;またはR1EおよびR2Eは同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);
(vii)--L-R3は、(a)、(b)、または(e)から選択される:
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素、C1~4アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-NH-CH2-であり、かつR3は、ArおよびHet1からなる群から選択されるか;または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素およびメチルからなる群から選択され;
R1EおよびR2Eはそれぞれ、独立して選択されたC1~4アルキル置換基であるか;またはR1EおよびR2Eは同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);
(viii)Arは、ハロ、-C(=O)NR5R5’、およびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;式中、R5およびR5’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される;
(ix)Arは、ハロおよびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルである;
(x)Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロおよびC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されてもよい;
(xi)Het1は、C1~4アルキル置換基で任意選択的に置換されたピラゾリルである;
(xii)Het2は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、C1~4アルキル置換基で任意選択的に置換されてもよい。
本節においては、他の全ての節と同様に文脈に別段の記載がない限り、式(I)への言及は、本明細書において定義されている他の全ての部分群およびその例も含む。
一般に、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム1に従って調製することができる。スキーム1において、LGは、例えばハロなどの脱離基である。スキーム1中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
あるいは、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム2に従って調製することができる。スキーム2において、Y1は、式(IV’)、(IV’’)および(Ib)の化合物において水素であり、Y1aは、式(VI)、(VI’)および(Ia)において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるY1と同じ意味を有し、他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばテトラヒドロフラン(THF)などの好適な溶媒中、例えば-78℃などの好適な温度で、ケトンにグリニャール試薬を添加することによる;
2:当業者に知られる方法によって、ヒドロキシル部分を例えばメシラートなどの脱離基に変換することによるか、または光延反応を用いることによる;
3:例えば求核置換条件などの適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Y1aが、水素を除くY1と同じ意味を有する式(I)の化合物を得る;
4:好適な温度で、アルコールなどの好適な溶媒中、例えばNaBH4を用いるなどの適切な還元条件下。
あるいは、全ての可変要素が本発明の範囲に従って定義される式(I)の化合物は、以下の反応スキーム3に従って調製することができる。スキーム3において、Y1は、式(Id)の化合物において水素であり、Y1aは、式(Ic)の化合物において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるY1と同じ意味を有し、-L-R3は、(b)において定義されるように-N(RB)-R3、-N(RB)-CR1BR1BB-R3または-N(RB)-CHR1B-CHR2B-R3であるか、または-L-R3は、(c)または(d)において定義される通りであり、本明細書で-NQ-La-R3と呼ばれ、かつ他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。Qは、それぞれRB、RCまたはRDを表し、Laは、-NQ-を含まないLの定義の残部であることは明らかであろう。
1:例えば80℃の好適な温度で、エタノールなどの好適な溶媒中;
2:適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる好適な有機リチウム(Y1a-Li)またはグリニャール(Y1a-Mg-ハロ)試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Y1aが、水素を除くY1と同じ意味を有する式(I)の化合物を得る;
3:好適な温度、例えば室温で、例えばNaBH(OAc)3などの好適な還元剤の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中において;Y1が水素である式(I)の化合物を得る。
あるいは、式(I)の化合物(式中、
Lbは、R2Bで任意選択的に置換されたC1~2アルキルであり;
Lb1は、R2Bで任意選択的に置換されたC0~1アルキルであり;
R3aは、Het2または7~10員飽和スピロ環系から選択され;
RBaは、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC0~3アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC1~3アルキルからなる群から選択される)
は、スキーム3Bに従って調製することができる。
1:好適な温度、例えば室温で、エタノール、THF、ジクロロエタン(DCE)などの好適な溶媒中、酢酸(AcOH)を伴う場合または伴わない場合。
2および3:好適な温度、例えば室温で、例えばNaBH(OAc)3などの好適な還元剤の存在下、エタノール;THF、DCEなどの好適な溶媒中において、酢酸(AcOH)を伴う場合または伴わない場合、Y1が水素である式(I)の化合物を得る。
1:例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば80℃などの好適な温度。
2:例えば、還流状態にて塩酸などの酸の存在下などの、保護基を切断するための好適な反応条件下。
あるいは、さらなる式(IV)の中間体を、以下の反応スキーム4Bに従って調製することができる。
式(XXI)の中間体は、以下の反応スキーム4bに従って調製することができる。
1:例えばイソプロパノールなどの好適な溶媒中、例えばジイソプロピルエチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば80℃などの好適な温度。例えばtert-ブチルオキシカルボニルなどの、化合物(XXV)のための好適なPG(保護基)。
2:例えば、室温で塩酸またはトリフルオロ酢酸などの酸の存在下などの、保護基を切断するための好適な反応条件下。
式(III)の中間体を以下の反応スキーム5に従って調製することができ、ここで、Y1は、式(IIIb)の化合物において水素であり、Y1aは、式(IIIa)の化合物において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるY1と同じ意味を有し、-L-R3は、(b)において定義されるように-N(RB)-R3、-N(RB)-CR1BR1BB-R3または-N(RB)-CHR1B-CHR2B-R3であるか、または-L-R3は、(c)または(d)において定義される通りであり、本明細書で-NQ-La-R3または-NH-La-R3と呼ばれ、かつ他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
1:例えば80℃の好適な温度で、エタノールなどの好適な溶媒中;
2:適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる好適な有機リチウム(Y1a-Li)またはグリニャール(Y1a-Mg-ハロ)試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Y1aが、水素を除くY1と同じ意味を有する式(XIII)の化合物を得る;
3:好適な温度、例えば室温で、例えばNaBH(OAc)3などの好適な還元剤の存在下、エタノールなどの好適な溶媒中において;Y1が水素である式(XIV)の化合物を得る;
4:PGがt-ブチルオキシカルボニルである場合、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば、塩酸などの酸などの好適な切断条件の存在下、例えば0℃~室温などの好適な温度。
あるいは、本明細書で(IIIc)および(IIId)と呼ばれるさらなる式(III)の中間体を、以下の反応スキーム5bに従って調製することができる。スキーム5bにおいて、Y1は、式(IIId)、(XIX)および(XX)の化合物において水素であり、Y1aは、式(IIIc)、(XV)、(XVI)および(XVII)の化合物において水素であることを除いて本発明の範囲において定義されるY1と同じ意味を有し、他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばTHFなどの好適な溶媒中、例えば-78℃などの好適な温度で、ケトンにグリニャール試薬を添加することによる;
2:当業者に知られる方法によって、ヒドロキシル部分を例えばメシラートなどの脱離基に変換することによるか、または光延反応を用いることによる;
3:例えば求核置換条件などの適切な反応条件下、市販されているかまたは当業者に知られる方法によって調製することができる試薬を用いる適切な官能基相互変換によって、Y1aが、水素を除くY1と同じ意味を有する式(XVII)の化合物、または式(XX)の化合物を得る;
4:好適な温度で、アルコールなどの好適な溶媒中、例えばNaBH4を用いるなどの適切な還元条件下。
5:PGがtert-ブチルオキシカルボニルである場合、アセトニトリルなどの好適な溶媒中、例えば、塩酸などの酸などの好適な切断条件の存在下、例えば0℃~室温などの好適な温度。
R2がメチルである式(II)の中間体は、以下の反応スキーム6に従って調製することができ、ここで、LGは、例えば、ハロまたはメタンスルホニルなどの好適な脱離基を表す。スキーム6中の他の全ての可変要素は、本発明の範囲に従って定義される。
1:例えばトルエンなどの好適な溶媒中、無水酢酸、および、例えばトリメチルアミンなどの好適な塩基の存在下、例えば還流温度などの好適な温度で;
2:例えばエタノールなどの好適な溶媒中、水酸化カリウムなどの好適な塩基の存在下、例えば還流温度などの好適な温度で;
3:例えば110℃などの好適な温度で三塩化ホスホリルと反応させることにより、例えばクロロなどの脱離基を形成する好適な反応条件下。
本発明の化合物が、メニンとMLLタンパク質および発癌性MLL融合タンパク質との相互作用を遮断することがわかった。したがって、本発明の化合物、およびこのような化合物を含む医薬組成物は、癌、骨髄異形成症候群(MDS)および糖尿病などの疾患の治療または予防、特に治療に有用であり得る。
中間体1の調製:
iPrOH(60mL)中の1,4-ジオキサン-8-アザスピロ[4.6]ウンデカン(1g、6.36mmol)(CAS[16803-07-9]);Journal of Medicinal Chemistry(2016),59(3),892-913に記載されるように調製された4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(CAS[1628317-85-0])(1.46g、5.78mmol);およびDIEA(3mL、17.35mmol)の混合物を、80℃で3時間加熱した。混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、EtOAcで2回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 40g、移動相:97%DCM、3%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、2.28g(収率106%)の8-(6-(2,2,2トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)-1,4-ジオキサ-8-アザスピロ[4,6]ウンデカン(I-1)を得て、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
HCl(1mL、6N)中の中間体1(90mg、0.24mmol)を還流状態にて5時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、氷水に注ぎ入れ、NaOH(3N)の溶液で塩基性化し、生成物をDCMで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、58mg(収率73%)の1-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-オンを得た。
4-(ベンジルアミノ)アゼパン-1-カルボン酸(R)-tert-ブチル(160mg、0.53mmol)(CAS[1391730-07-6])、およびMeOH(3mL)中のジオキサン中のHClの溶液(1.5mL/4N、6mmol)の混合物を室温で6時間撹拌した。混合物を蒸発乾固させて、129mgの中間体4を得て、さらに精製することなく、次の工程において使用した。
N2流下で、2,2-ジフルオロエチルアミン(0.39mL、5.51mmol)を、THF(5mL)中の4-オキソアゼパン-1-カルボン酸tert-ブチル(350mg、1.38mmol)、(CAS[188975-88-4])、および酢酸(0.17mL、3.03mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で30分間撹拌し、次に、NaBH(OAc)3(643mg、3.03mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、デカントし、水層をDCM(×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、続いてMgSO4で乾燥させ、蒸発させて、380mgの中間体6 4-((2,2-ジフルオロエチル)アミノ)アゼパン-1-カルボン酸tert-ブチルを得た。粗生成物を、さらに精製することなく次の工程に直接使用した。
(HCl塩として)
5℃で、ジオキサン中のHCl溶液(3.4mL/4N、13.65mmol)を、DCM(10mL)中の中間体5(380mg、1.37mmol)の溶液に滴下して加え、混合物を室温で5時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をEt2Oに溶解し、白色沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、HCl塩として350mgの中間体7を得た。
4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(CAS[1628317-85-0])(3g、11.87mmol)、N-(アゼパン-4-イル)カルバミン酸t-ブチル(CAS[454451-28-6])(3.05g、14.25mmol)、およびiPrOH(75mL)中のDIEA(8.2mL、47.5mmol)の混合物を90℃で2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に、水に注ぎ入れ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 40g GRACE、移動相:100%DCMから0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、4.8g(収率94%)の中間体8を得た。
中間体8のラセミ混合物のエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm、移動相:82%CO2、18%EtOH)を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、1.35g(収率26%)の最初に溶出したエナンチオマー8A(中間体8A;I-8A)([α]=+4.78°(589nm、c 0.293w/v%、DMF、20℃))および1.47g(収率29%)の2番目に溶出したエナンチオマー8B(中間体8B;I-8B)([α]=-4.95°(589nm、c 0.364w/v%、DMF、20℃))を得た。
(HCl塩として)
5℃で、HCl(11.6mL、46.46mmol、ジオキサン中の4Mの溶液)を、DCM(50mL)中の中間体8(2g、4.65mmol)の溶液に滴下して加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣をEt2Oに溶解し、2回蒸発乾固させて、HCl塩として1.8gの中間体9を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
N2流下、10℃で、HBTU(188mg、0.5mmol)を、DMF(5mL)中の(R)-5-Bocアザスピロ[2.4]ヘプタン-6カルボン酸(CAS[1129634-44-1])(120mg、0.66mmol)およびDIEA(0.43mL、2.49mmol)の溶液に加えた。溶液を10℃で30分間撹拌した。次に、中間体9(200mg、0.55mmol)を加え、溶液を室温で15時間撹拌した。次に、反応混合物を冷却した水、および10%のK2CO3に注ぎ入れた。生成物をEtOAcで抽出し、有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g、移動相:0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOHから0.1%NH4OH、95%DCM、5%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、100mg(収率36%)の中間体12Aを得た。
N2流下で、THF(6mL)中の中間体3(223mg、0.68mmol)、L-バリンエチルエステル塩酸塩(CAS:[17609-47-1])、(308mg、1.70mmol)および酢酸(78μL、1.35mmol)の溶液を、室温で3時間撹拌した。NaBH(OAc)3(308mg;1.7mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、分離し、水層をEtOACで2回抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g MERCK、移動相:97%DCM、3%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、176mgの中間体13を得た(収率26%)。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g、移動相:60%ヘプタン、35%AcOEt、5%MeOH(+10%NH4OH))によりさらに精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、82mgの中間体13を得た。
(TFA塩として)
TFA(1.6mL、20.9mmol)を、DCM(9mL)中の中間体8(0.9g、2.1mmol)の溶液に室温で加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させて、TFA塩として1.5gの中間体14を得て、これをさらに精製することなく次の工程のために使用した。
4-ホルミル-1H-ピラゾール-1-カルボン酸tert-ブチル(CAS[821767-61-7])、(122mg、0.62mmol)を、N2下、10℃で、MeOH(7mL)中の中間体15(183mg、0.55mmol)の溶液に加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に、NaBH4(31mg、0.83mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、0.35gの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 40g、移動相:0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOHから0.1%NH4OH、95%DCM、5%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、150mg(収率39%)の中間体17を得た。
ACN(18mL)中の2-ブロモエトキシ-tert-ブチルジメチルシラン(CAS[86864-60-0])、(2.44mL;11.37mmol)、1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(CAS[35344-95-7])、(0.91g;9.5mmol)およびK2CO3(1.57g;11.37mmol)の溶液を2時間還流させた。混合物を冷却し、氷水およびNaHCO3飽和溶液に注ぎ入れ、水層をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、粗化合物を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 120g、移動相:100%DCM、0%MeOHから95%DCM、5%MeOHの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、1.56g(収率65%)の中間体18を得た。
ter-ブチル-3-(1-アミノ-2-メチルプロピル)アゼチジン-1-カルボキシラート(CAS[1782590-67-3])、(900mg、3.94mmol)のラセミ混合物のエナンチオマーを、キラルSFC(固定相:Lux Cellulose-2 5μm 250×30mm、移動相:85%CO2、15%MeOH(0.3%iPrNH2))を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、390mg(収率43%)の最初に溶出したエナンチオマー20Aおよび331mg(収率37%)の2番目に溶出したエナンチオマー20Bを得た。
N2流下で、THF(19mL)中の中間体3(473mg、1.44mmol)、中間体20B(331mg、1.45mmol)および酢酸(85μL、1.49mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。次に、NaBH(OAc)3(918mg、4.33mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を慎重に氷水に注ぎ入れ、NaOHで塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、1.1gの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 40g、移動相:65%ヘプタン、5%MeOH、35%EtOAc)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、565mgの中間体21を得た(収率72%)。
ジアステレオマー(diasteromer)中間体21(240mg、0.44mmol)の混合物を、キラルSFC(固定相:CHIRACEL OJ-H 5μm 250×30mm、移動相:85%CO2、15%MeOH(0.3%iPrNH2))を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、84mg(収率11%)の最初に溶出した異性体21Aおよび97mg(収率13%)の2番目に溶出した異性体21Bを得た。
中間体22におけるジアステレオマーの混合物(240mg、0.44mmol)を、キラルSFC(固定相:CHIRALPAK-AD-H 5μm 250×30mm、移動相:70%CO2、30%iPrOH(0.3%iPrNH2)を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、96mg(収率11%)の最初に溶出した異性体22Aおよび110mg(収率12%)の2番目に溶出した異性体22Bを得た。
窒素雰囲気下にて、酢酸(139μL;2.43mmol)を、THF(15mL)中の中間体3(400mg、1.21mmol)の溶液に室温で加えた後、N-Boc-N-メチルエチレンジアミン(CAS[121492-06-6])(423mg;2.43mmol)を加えた。混合物を室温で5時間撹拌し、次に、NaBH(OAc)3(772mg、3.64mmol)を加え、混合物を室温で24時間撹拌した。混合物を、氷水とK2CO3の10%溶液の混合物に注ぎ入れ、次に、EtOAcで抽出し、塩水で洗浄し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、0.6gの残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 300g MERCK、移動相:0.1%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、460mg(72%)の中間体27を得た。
酢酸(101μL;1.76mmol)を、THF(15mL)中の中間体27(430mg;0.88mmol)および1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(CAS[25016-11-9])(194mg;1.76mmol)の溶液に窒素雰囲気下にて室温で加えた。混合物を室温で3時間撹拌した。その後、NaBH(OAc)3(561mg;2.65mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を水とK2CO3の10%溶液の混合物に注ぎ入れた。EtOAcを加え、室温で15分間撹拌し、EtOAc(×2)で抽出した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g GRACE、移動相:0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOHから0.1%NH4OH、95%DCM、5%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、420mg(82%)の中間体28を得た。
N2下で、THF(7mL)と酢酸(67μL;1.16mmol)の混合物中の中間体3(255mg;0.78mmol)、エチル-4(アミノメチル)ベンゾアート(277mg;1.55mmol)の溶液を室温で3時間撹拌した。次に、NaBH(OAc)3(361mg;1.7mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、分離した。水層をEtOAcで2回抽出し、有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。粗製物(350mg)をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g MERCK、移動相:97%DCM、3%MeOH(+10%NH4OH)から95%DCM、5%MeOH(+10%NH4OH)への勾配)により精製した。生成物を含有する画分を混合して、81mg(21%)の中間体33を得た。
(HCl塩として)
LiOH水和物(33mg、0.79mmol)の溶液を、THF(4.6mL)と水(0.5mL)の混合物中の中間体33(65mg;mmol)の溶液に室温で加えた。反応混合物を60℃で24時間加熱した。反応混合物を蒸発乾固させた。残渣を水で希釈し、1NのHClで酸性化し、蒸発乾固させて、HCl塩として107mgの中間体35を得た。
iPrOH(10mL)中の4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(Journal of Medicinal Chemistry(2016),59(3),892-913に記載されるように調製される)(CAS[1628317-85-0])(466mg、1.82mmol)、3-メチルアゼパノン(CAS[748712-34-7])(255mg、2mmol)、およびDIEA(0.94mL、5.47mmol)の混合物を90℃で5時間加熱した。混合物を室温に冷却し、次に、水に注ぎ入れ、生成物をEtOAcで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g、移動相:99%DCM、1%MeOH(+10%NH4OH)からの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、65mg(収率10%)の純粋な化合物を得た。この画分をACN/水から凍結乾燥させて、白色粉末として44mgの中間体42を得た。
4-(ベンジルオキシ)アゼパン-1-カルボン酸TERT-ブチル
NaH(鉱油中60%の分散体)(89mg;2.23mmol)を、DMF(7.6mL)中の1H-アゼピン-1-カルボン酸,ヘキサヒドロ-4-ヒドロキシ-1,1-ジメチルエチルエステル(CAS[478832-21-2])(0.4g;1.86mmol)の溶液に室温で加えた。30分後、ベンジルブロミド(0.221mL、1.86mmol)を一度に加え、反応混合物を室温で一晩撹拌し続けた。混合物を氷に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、溶媒を蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(15~40μm、40g、溶出液:ヘプタン/EtOAc:100/0~0/100)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、0.394g(69%)の中間体44を得た。
HCl塩としての4-(ベンジルオキシ)アゼパン
HCl(ジオキサン中4N)(1.88mL;7.5mmol)を、DCM(8mL)中の中間体44(0.382g、1.25mmol)の溶液に0℃で滴下して加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応物を蒸発乾固させ、残渣をEt2Oに溶解し、白色沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、HCl塩として0.285g(94%)の中間体45を得た。
実施例B1
エナンチオマーB1AおよびB1Bの調製
N2流下で、THF(3mL)中の中間体3(158mg、0.48mmol)、イソブチルアミン(CAS:78-81-9])(191μL、1.9mmol)および酢酸(60μL、1.1mmol)を、室温で3時間撹拌した。NaBH(OAc)3(224mg、1.06mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、混合物を分離し、水層をEtOAc(×2)で抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、次に、MgSO4で乾燥させ、蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g MERCK、移動相:96%DCM、4%MeOH(+10%NH4OH)から90%DCM、10%MeOH(+10%NH4OH)への勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、123mg(収率66%)のラセミのN-イソブチル-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-アミンを得た。
化合物3の調製:
(HCl塩として)
ACN(5mL)中の(R)-N-ベンジルアゼパン-4-アミン、中間体4(129mg、0.465mmol)、Journal of Medicinal Chemistry(2016),59(3),892-913に記載されるように調製される4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(CAS[1628317-85-0])、(118mg、0.465mmol)、およびDIEA(0.32mL、1.86mmol)の混合物を、室温で一晩撹拌した。溶液を冷却し、残渣を冷却した水に注ぎ入れた。K2CO3(固体)を加え、混合物をDCMで抽出し、有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形ベアシリカ40g、移動相:100%DCM、0%MeOHから97%DCM、3%MeOH、0.1%NH4OHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、117mg(収率60%)の(R)N-ベンジル-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-アミンを得た。この残渣をアセトンに溶解し、HCl(ジオキサン中4N)で処理することにより塩酸塩に変換し、沈殿物を濾過し、固体を乾燥させて、115mg(収率48.5%)の化合物3 C21H23F3N4S.1.7HCl.1.4H2Oを得た。融点:134℃(Kofler)、旋光度:+59.1°(365nm、DMF、20℃、c=3.03mg/mL)。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.22(br s,2H)8.44(s,1H)7.67(s,1H)7.52-7.58(m,2H)7.37-7.44(m,3H)4.07-4.19(m,5H)3.99-4.06(m,1H)3.75-3.86(m,2H)3.20(br s,1H)2.47(br s,1H)2.24(br d,J=12.3Hz,1H)2.03-2.13(m,1H)1.97(q,J=9.9Hz,1H)1.80(br d,J=11.0Hz,1H)1.59-1.71(m,1H)
化合物4の調製:
(HCl塩として)
(S)-N-ベンジルアゼパン-4-アミン、および中間体5から出発して化合物3と同様に調製されたのは、(S)-N-ベンジル-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-アミン(97mg、収率50%)であった。この化合物をアセトンに溶解し、HCl(ジオキサン中4N)で処理することにより塩酸塩に変換し、沈殿物を濾過し、固体を乾燥させて、80mg(収率34%)の化合物4 C21H23F3N4S.1.6HCl.1H2Oを得た。融点:230℃(Kofler)、旋光度:-60.6°(365nm、DMF、20℃、c=2.84mg/mL)。
化合物3A
ならびに化合物3および4の代替の調製
iPrOH(5mL)中のN-ベンジルアゼパン-4-アミン(166mg、0.81mmol)、(CAS[1565450-95-4])、Journal of Medicinal Chemistry(2016),59(3),892-913に記載されるように調製される4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(CAS[1628317-85-0])、(186mg、0.74mmol)、およびDIPEA(0.26mL、1.48mmol)の混合物を、90℃で一晩加熱した。溶液を室温に冷却し、次に、濃縮し、残渣をDCMに溶解し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g MERCK、移動相:95%DCM、5%MeOH(+10%NH4OH)の勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、223mg(収率72%)のラセミのN-ベンジル-1-(6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン-4-イル)アゼパン-4-アミンの化合物3Aを得た。2つのエナンチオマーをキラルSFC(固定相:CHIRALCEL OJ-H 5μm 250×20mm、移動相:80%CO2、20%EtOH(0.3%iPrNH2))により分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、それぞれ絶対配置(R)の化合物3に対応する103mg(収率33%)の最初に溶出したエナンチオマーAおよび絶対配置(S)の化合物4に対応する102mg(収率33%)の2番目に溶出したエナンチオマーBを得た。
N2流下、室温で、MeOH(15mL)およびDCE(15mL)中の中間体3(1.5g、4.55mmol)、ベンジルアミン(1.49mL、13.66mmol)および酢酸(0.52mL;9.11mmol)の溶液を室温で2時間撹拌した。次に、NaBH(OAc)3(2.12g、10.02mmol)を加え、混合物を室温で48時間撹拌した。溶液を冷却された水に注ぎ入れ、3NのNaOHで塩基性化した。生成物をDCMで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g 移動相:96%DCM、4%MeOH(+10%NH4OH))により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、1.9gの化合物3Aを得た(収率99%)。
化合物6の調製:
N2流下で、THF(10mL)中の中間体3(250mg、0.76mmol)、イソインドリン(CAS[496-12-8])(361mg、3.04mmol)および酢酸(96μL、1.67mmol)の溶液を、室温で2時間撹拌した。次に、NaBH(OAc)3(354mg、1.67mmol)を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を氷水に慎重に注ぎ入れ、EtOAcで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g MERCK、移動相:0.1%NH4OH、98%DCM、2%MeOHから0.1%NH4OH、95%DCM、5%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、130mgの化合物6を得た(収率40%)。この画分をEt2Oから結晶化し、沈殿物を濾別し、真空下で乾燥させて、40mgの化合物6(融点=111℃(DSC))を得た。
化合物10Aの調製:
(HCl塩として)
HCl(0.45mL、1.81mmol、ジオキサン中の4M溶液)を、DCM(3mL)中の中間体12A(100mg、0.18mmol)の溶液に5℃で滴下して加え、混合物を室温で15時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をEt2Oに溶解し、溶媒を再び蒸発乾固(×2)させて、HCl塩として化合物10Aの固体残渣(60mg)を得た(融点=220℃ Kofler)。
化合物11の調製:
1-メチル-1H-ピラゾール-4-カルバルデヒド(CAS:[25016-11-9])(100mg、0.9mmol)を、MeOH(5mL)中の中間体9(300mg、0.9mmol)およびEt3N(0.23mL、1.64mmol)の溶液に20℃で滴下して加えた。混合物を室温で4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、次に、NaBH4(47mg、1.23mmol)を少量ずつ加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を、NH4Clを10%含有する氷水に注ぎ入れ、DCMで3回抽出した。有機層を集め、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 24g GRACE、移動相:0.1%NH4OH、97%DCM、3%MeOHから0.1%NH4OH、95%DCM、5%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、140mg(収率40%)の化合物11を得た。
化合物11Aおよび11Bの調製:
化合物11(135mg)のラセミ混合物のエナンチオマーをキラルSFC(固定相:Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm、移動相:60%CO2、40%iPrOH(0.3%iPrNH2))を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、62mg(収率46%)の最初に溶出したエナンチオマー化合物11Aおよび65mg(収率48%)の2番目に溶出したエナンチオマー(化合物11Bの遊離塩基)を得た。化合物11Aをアセトニトリル/水(20/80)で凍結乾燥させて、46mgの化合物11Aを得た。化合物11Bの遊離塩基を2mLのACN中に溶解させ、iPrOH(2当量)中の6NのHCl、続いてEt2Oを10℃で滴下して加えた。混合物をトリチュレートし、濾過し、乾燥させて、25mgの化合物11B(HCl塩として)を得た。
化合物14Aおよび化合物14Bの調製:
N2流下で、THF(3mL)中の中間体13(82mg、0.18mmol)の溶液を、THF(2mL)中の水素化リチウムアルミニウム(6.8mg、0.18mmol)の溶液に5℃で滴下して加えた。混合物を5℃で4時間撹拌した。EtOAcを溶液に滴下して加えた後、水をゆっくりと加えた。反応混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形ベアシリカ 24g、移動相:0.5%NH4OH、95%DCM、5%MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、29mg(収率39%)のラセミ混合物を得た。混合物をキラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250×20mm、移動相:75%CO2、25%iPrOH(0.3%iPrNH2))を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、10mg(収率46%)の最初に溶出した異性体Aおよび10mg(収率48%)の2番目に溶出した異性体Bを得た。
化合物15の調製:
N2流下、0℃で、DIAD(0.219mL;1.11mmol)を、THF(8mL)中の中間体2(0.3g、0.905mmol)、フェノール(CAS:[108-95-2])、(102mg、1.09mmol)およびPPh3(371mg;1.42mmol)の溶液に加えた。混合物を室温にし、一晩撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させた。
粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ(溶出液;ヘプタン/EtOAc、1/0~3/1)により精製した。所望の画分を回収し、濃縮して、0.211gの粗化合物を得て、これを逆相クロマトグラフィ(固定相:YMC-actus Triart-C18 10μm 30×150mm、移動相:40%NH4HCO3 0.2%、60%ACNから0%NH4HCO3 0.2%、100%ACNの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、0.145g(収率39%)の生成物を得て、これを超音波処理化でDIPEから結晶化させ、沈殿物を濾過し、乾燥させて、0.095g(収率26%)の化合物15を得た。
化合物16の調製:
(HCl塩として)
N2流下で、DCE(10mL)中の中間体3(200mg、0.544mmol)、4-メチルベンジルアミン(CAS[104-84-7])(66mg、0.544mmol)およびNaBH(OAc)3(224mg、1.06mmol)の溶液を室温で一晩撹拌した。NaHCO3飽和溶液(10mL)およびDCM(10mL)を加え、混合物を分離し、水層をDCM(10mL×2)で抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次に、Na2SO4で乾燥させ、蒸発させて、300mgの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:Kromasil 150×25mm×10μm、移動相:47%水(0.05%水酸化アンモニウム v/v)、53%ACNから37%水(0.05%水酸化アンモニウム v/v)、63%ACNの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させ、残渣をACN(3mL)に溶解し、水(20mL)およびHCl(12M、0.15mL)を順番にゆっくりと加えた。透明な溶媒を凍結乾燥させて、HCl塩として250mg(収率97%)の化合物16を得た。(融点:262~264℃)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.55(br s,2H),8.57(s,1H),7.74(s,1H),7.46(br d,J=7.5Hz,2H),7.17(br d,J=7.5Hz,2H),4.15(br d,J=11.0Hz,6H),3.83(br d,
J=9.7Hz,2H),3.14(br d,J=13.2Hz,1H),2.48-2.38(m,1H),2.28(s,4H),2.14-1.96(m,2H),1.84-1.71(m,2H).
化合物26の調製:
(HCl塩として)
HCl(0.74mL、2.94mmol、ジオキサン中の4M溶液)を、DCM(5mL)中の中間体17(150mg、0.29mmol)の溶液に5℃で滴下して加え、混合物を室温で4時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、残渣をEt2Oに溶解し、濾別し、真空下で一晩乾燥させて、HCl塩として化合物26の沈殿物(69mg)を得た(融点=156℃(Kofler)、旋光度:+40.24°(365nm、DMF、20℃、c=2.79mg/mL))。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.18(br s,2H)8.52(s,1H)7.79(s,2H)7.71(s,1H)3.95-4.25(m,6H)3.62-3.91(m,2H)3.15(br s,1H)2.43(br s,1H)2.15-2.26(m,1H)2.03-2.13(m,1H)1.74-1.99(m,2H)1.55-1.72(m,1H)
化合物27の調製:
室温で、TBAF(0.35mL;0.35mmol、THF中1M)を、THF(10mL)中の中間体19(200mg;0.35mmol)の溶液に滴下して加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。反応混合物をK2CO3の10%水溶液に注ぎ込み、EtOAcで抽出した。有機層を10%水性K2CO3(2×30mL)、水(30mL)および塩水(30mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、150mgの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 24g、移動相:0.1%NH4OH、95%DCM、5%MeOHから0.1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、34mg(収率21%)の生成物を得て、これを逆相(固定相:YMC-actus Triart-C18 10μm 30×150mm、移動相:75%NH4HCO3(0.2%)、25%ACNから35%NH4HCO3(0.2%)、65%ACNの勾配)を介して精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、25mg(収率16%)の化合物を得て、これをACN/水で凍結乾燥させて、17mg(収率11%)の化合物27を得た。
化合物28の調製:
1-メチル-1H-イミダゾール-5-カルボキシアルデヒド(CAS[39021-62-0])、(100mg、0.91mmol)を、MeOH(6mL)中の中間体15(150mg、0.45mmol)の溶液にN2流下10℃で加えた。混合物を室温で5時間撹拌した。次に、NaBH4(26mg、0.68mmol)を加え、混合物を室温で15時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ入れ、DCMで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させて、350mgの粗化合物を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 40g、移動相:0.5%NH4OH、93%DCM、7%MeOHの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、113mg(収率59%)の化合物を得て、これをACNおよび水で凍結乾燥させて、66mgの化合物28を得た。
化合物31の調製:
HCl(0.4mL、1.6mmol、ジオキサン中の4M溶液)を、MeOH(4mL)中の中間体21A(84mg、0.16mmol)の溶液に5℃で滴下して加え、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を蒸発乾固させ、氷水浴により冷却し、残渣をEt2Oに溶解し、沈殿物を濾別し、真空下で一晩乾燥させて、HCl塩として化合物31の固体化合物(67mg)を得た(融点=184℃(Kofler)、(旋光度:+13.97°(589nm、DMF、20℃、c=3.15mg/mL))。
1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.44(s,1H)8.23-8.36(m,1H)7.68(s,1H)4.12-4.27(m,5H)3.91(br d,J=7.3Hz,4H)3.58-3.70(m,2H)3.39-3.46(m,1H)3.22(br s,1H)2.43(br s,1H)2.20(br d,J=12.3Hz,1H)1.83-2.13(m,4H)1.60(q,J=11.2Hz,1H)0.93(d,J=6.6Hz,3H)0.88(d,J=7.3Hz,3H)
化合物39の調製
(HCl塩として)
TFA(1.05mL;13.75mmol)を、DCM(12mL)中の中間体28(200mg、0.34mmol)の溶液に5℃で滴下して加え、混合物を室温で48時間撹拌した。次に、混合物を蒸発乾固させ、続いて、残渣を、3NのNaOHで塩基性化されたDCMおよびH2Oに溶解させた。有機層を抽出し(3回)、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形ベアシリカ 40g、移動相:1%NH4OH、90%DCM、10%MeOH)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、110mg(66%)を得た。この画分をACN(2mL)中に溶解させ、HCl(ジオキサン中4M)でHCl塩(75mg)に変換した。
化合物44の調製
iPrOH(8mL)中のJournal of Medicinal Chemistry(2016),59(3),892-913に記載されるように調製される4-クロロ-6-(2,2,2-トリフルオロエチル)チエノ[2,3-d]ピリミジン(CAS[1628317-85-0])(0.248g;0.98mmol)、中間体45(4-ベンジルオキシアゼパンHCl塩)(0.285g)、TEA(0.51ml;2.95mmol)の混合物を、90℃で1時間30分間加熱した。溶液を室温に冷却し、濃縮し、残渣をDCMに溶解し、有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(40g、15~40μm、溶出液:DCM/MeOH:100/0~90/10)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させた。残渣を、アセトニトリル/水 20/80で凍結乾燥させて、0.308gの化合物44を得た(74%)。
化合物49の調製
下の表の化合物49を、各出発物質から始める、中間体12Aおよび12Bの調製のために記載されたものと類似の方法を用いて調製した。
化合物65の調製
N2流下、室温で、チタン(IV)エトキシド(CAS[3087-36-3])、(0.52mL;2.52mmol)を、MeOH(8mL)中の中間体-3(410mg、1.25mmol)、および1-メチル4,5,6,7テトラヒドロインダゾール-4アミン(CAS[927803-64-3])、(205mg、1.36mmol)の溶液に加えた。溶液を室温で1時間撹拌した。次に、NaBH(OAc)3、(804mg、3.79mmol)を加え、混合物を室温で2日間撹拌した。冷却した水に溶液を注ぎ入れ、K2CO3粉末で塩基性化し、DCMを加え、混合物をcelite(登録商標)のパッドを通して濾過した。生成物をDCMで抽出した。有機層を合わせ、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 40g、移動相:100%DCM、0%MeOHから0.2%NH4OH、95%DCM、5%MeOHへの勾配)により精製した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、417mg(収率72%)の化合物65を得た。
化合物65A、65B、65Cおよび65Dの調製
化合物65(417mg、0.9mmol)を、キラルSFC(固定相:Chiralpak AD-H 5μm 250×30mm、移動相:65%CO2、35%EtOH(0.3%iPrNH2))を使用して分離した。生成物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、81mg(収率14%)の最初に溶出したジアステレオマーAを得た。この画分をACN/水から凍結乾燥させて、白色粉末として79mgの化合物65A(旋光度=-20°(589nm、c=2.60mg/mL、DMF、20℃))および67mg(収率12%)の2番目に溶出したジアステレオマーBを得た。この画分をACN/水から凍結乾燥させて、白色粉末として60mgの化合物65B(旋光度=-21.72°(589nm、c=2.44mg/mL、DMF、20℃))および84mg(収率15%)の3番目に溶出したジアステレオマーCを得た。この画分をACN/水から凍結乾燥させて、白色粉末として83mgの化合物65C(旋光度=+10.74°(589nm、c=2.42mg/mL、DMF、20℃))および50mg(収率9%)の4番目に溶出したジアステレオマーDを得た。この画分をACN/水から凍結乾燥させて、白色粉末として44mgの化合物65D(旋光度=+11.34°(589nm、c=2.38mg/mL、DMF、20℃))を得た。
化合物68A、68Bおよび68Cの調製
化合物68(214mg)をシリカゲルクロマトグラフィ(固定相:不定形SiOH 15~40μm 40g、移動相:0.2%NH4OH、98%DCM、2%MeOH)により精製した。最初に溶出した化合物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、92mg(収率47%)ジアステレオマーAおよびBの第1の混合物を得、2番目に溶出した化合物を含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、35mgのジアステレオマーCの第2の混合物を得た。ジアステレオマーAおよびBの第1の混合物(92mg)をキラルSFC(固定相:Lux Cellulose-2 5μm 250×21.2mm、移動相:60%CO2、40%EtOH(0.3%iPrNH2))を使用して分離した。最初に溶出したジアステレオマーAを含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、41mgの化合物を得て(収率14%)、これを2mLのACN中に溶解させ、ジオキサン中の3当量の4NのHCl(71μL;0.28mmol)を10℃で滴下して加え、Et2Oを加え、30分後、溶液を蒸発乾固させ、Et2Oを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、20mgの化合物68A(融点=136℃/kofler)を得た。2番目に溶出したジアステレオマーBを含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、42mg(収率22%)を得て、これを2mLのACN中に溶解させ、ジオキサン中の3当量の4NのHCl(210μL;0.84mmol)を10℃で滴下して加え、Et2Oを加え、30分後、溶液を蒸発乾固させ、Et2Oを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、18mgの化合物68B(融点=150℃/kofler)を得た。シリカゲルによる最初の精製中に得られたジアステレオマーCの第2の混合物を、SFC(固定相:NH2 5μm 150×30mm、移動相:90%CO2、10%MeOH(0.3%iPrNH2))を使用して精製した。ジアステレオマーCを含有する画分を回収し、蒸発乾固させて、14mg(収率7%)の化合物68C(シスの混合物またはトランスの混合物)を得た。
化合物54A、54B、54Cおよび54Dの調製。
化合物54(570mg)を、キラルSFC(固定相:CHIRALPAK AD-H 5μm 250×30mm、移動相:80%CO2、20%EtOH(0.3%iPrNH2))を使用して精製して、ジアステレオマーAおよびBの最初に溶出した237mgの混合物、2番目に溶出した112mgのジアステレオマーCならびに3番目に溶出した93mgのジアステレオマーDを得た。ジアステレオマーAおよびBの混合物において、2回目の分離を、CHIRALPAK IC 5μm 250×21.2mm、移動相:60%CO2、40%EtOH(0.3%iPrNH2))を使用して行って、116mgの最初に溶出したジアステレオマーAおよび100mgの2番目に溶出したジアステレオマーBを得た。ジアステレオマーAを5mLのMeOH中に溶解させ、ジオキサン中の2当量の4NのHCl(133μL;0.53mmol)を10℃で滴下して加え、Et2Oを加え、30分後、溶液を蒸発乾固させ、Et2Oを加え、沈殿物を濾過し、乾燥させて、HCl塩として116mgの化合物54Aを得た(融点=160℃/kofler)。
NMR
NMR実験は、z勾配を有するBruker 5mm BBFOプローブヘッドを備え、プロトンについては500MHz、炭素については125MHzで稼働するBruker Avance 500分光計、または内部重水素ロックを使用し、z勾配を有する逆二重共鳴(1H、13C、SEI)プローブヘッドを備え、プロトンについては400MHz、炭素については100MHzで稼働するBruker Avance DRX 400分光計を使用して実施した。ケミカルシフト(δ)は百万分率(ppm)で報告する。J値はHzで表される。
一般的手順
高速液体クロマトグラフィ(HPLC)測定は、それぞれの方法に記載したLCポンプ、ダイオードアレイ(DAD)検出器またはUV検出器、およびカラムを使用して行った。必要ならば、追加の検出器を含めた(下の方法の表を参照されたい)。
いくつかの化合物については、DSC1(Mettler-Toledo)で融点(MP)を測定した。融点は、10℃/分の温度勾配で測定した。最高温度は300℃であった。値はピーク値である。
SFC-MS法の一般的な手順
SFC測定は、二酸化炭素(CO2)およびモディファイアを供給するバイナリポンプ、オートサンプラー、カラムオーブン、400バールまで耐用する高圧フローセルを備えたダイオードアレイ検出器で構成される分析超臨界流体クロマトグラフィ(SFC)システムを使用して行った。質量分析計(MS)が配置されている場合、カラムからの流れを(MS)に導入した。化合物の公称モノアイソトピック分子量(MW)の特定を可能にするイオンを得るために、調整パラメータ(例えば、走査範囲、データ取込時間など)を設定することは当業者の知識の範囲内である。データ取得は、適切なソフトウェアを用いて行った。
旋光度は、旋光計341 Perkin Elmerにより測定する。偏光は、1デシメートルの経路長および0.2~0.4グラム/100ミリリットルの試料濃度を有する試料を通過する。バイアル中の2~4mgの生成物を秤量し、次いで1~1.2mlの分光用溶媒(例えば、DMF)に溶解させる。セルに溶液を満たし、20℃の温度で旋光計に入れる。旋光度を0.004°の精度で読み取る。
[α]d 20:(読み取られた回転×100)/(1.000dm×濃度)。
別の波長が明示されない限り、dはナトリウムD線(589ナノメートル)である。
1)メニン/MLL蛍光偏光アッセイ
非表面結合性の黒色の384ウェルマイクロタイタープレートに、DMSO中の50nLの160×試験化合物、およびアッセイ緩衝液(40mM Tris・HCl、pH7.5、50mM NaCl、1mM DTTおよび0.001%Tween20)中の4μLの2×メニンを添加した。試験化合物およびメニンを周囲温度で10分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の4μLの2×FITC-MBM1ペプチド(FITC-β-アラニン-SARWRFPARPGT-NH2)を添加し、マイクロタイタープレートを1000rpmで1分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で15分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・FITC-MBM1複合体の相対量を、FITC標識の蛍光偏光(FP)を周囲温度でBMG Pherastarプレートリーダー(例えば、485nm/em.520nm)で測定することにより決定する。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、100nMメニン、5nM FITC-MBM1ペプチドおよび0.625%DMSOである。試験化合物の用量反応滴定を、31μMで開始する、11ポイントの3倍段階希釈スキームを用いて行う。
阻害%=((HC-LC)-(FPcompound-LC))/(HC-LC))×100(式1)
ここで、LCおよびHCはメニンへの結合に関してFITC-MBM1と競合する化合物の飽和濃度の存在下または非存在下でのアッセイのFP値であり、FPcompoundは、試験化合物の存在下で測定されたFP値である。HCおよびLC FP値は、1プレートあたり少なくとも16回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、阻害%値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、IC50値を、これらのデータを式2に当てはめることにより得た。
阻害%=最小値+(最大値-最小値)/(1+10^((logIC50-log[cmpd])×h))(式2)
最小値および最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側および上側の漸近線である場合、IC50はシグナルの50%阻害をもたらす化合物の濃度であり、hは、ヒル係数である。
処理されていない白色の384ウェルマイクロタイタープレートに、DMSO中の40nLの200×試験化合物、およびアッセイ緩衝液(40mM Tris・HCl、pH7.5、50mM NaCl、1mM DTTおよび0.05%Pluronic F-127)中の4μLの2×テルビウムキレート標識メニン(調製については下記を参照)を添加した。試験化合物およびテルビウムキレート標識メニンを周囲温度で5分間インキュベートした後、アッセイ緩衝液中の4μLの2×FITC-MBM1ペプチド(FITC-β-アラニン-SARWRFPARPGT-NH2)を添加し、マイクロタイタープレートを1000rpmで1分間遠心分離し、アッセイ混合物を周囲温度で15分間インキュベートした。アッセイ混合物中に存在するメニン・FITC-MBM1複合体の相対量を、テルビウム/FITCドナー/アクセプターフルオロフォアペアのホモジニアス時間分解蛍光(HTRF)を周囲温度でBMG Pherastarプレートリーダー(例えば、337nm/テルビウム em.490nm/FITC em.520nm)で測定することにより決定する。蛍光共鳴エネルギー移動の程度(HTRF値)は、FITCおよびテルビウムフルオロフォア(Fem520nm/Fem490nm)の蛍光発光強度の比として表される。結合アッセイにおける試薬の最終濃度は、アッセイ緩衝液中、100pMテルビウムキレート標識メニン、75nM FITC-MBM1ペプチドおよび0.5%DMSOである。試験化合物の用量反応滴定を、通常25μMで開始する、11ポイントの3倍段階希釈スキームを用いて行う。
阻害%=((HC-LC)-(HTRFcompound-LC))/(HC-LC))×100(式1)
ここで、LCおよびHCはメニンへの結合に関してFITC-MBM1と競合する化合物の飽和濃度の存在下または非存在下でのアッセイのHTRF値であり、HTRFcompoundは、試験化合物の存在下で測定されたHTRF値である。HCおよびLC HTRF値は、1プレートあたり少なくとも16回の反復実験の平均を表す。各試験化合物について、阻害%値を、試験化合物濃度の対数に対してプロットし、IC50値を、これらのデータを式2に当てはめることにより得た。
阻害%=最小値+(最大値-最小値)/(1+10^((logIC50-log[cmpd])×h))(式2)
最小値および最大値がそれぞれ、用量反応曲線の下側および上側の漸近線である場合、IC50はシグナルの50%阻害をもたらす化合物の濃度であり、hは、ヒル係数である。
メニンタンパクの配列(配列番号1):
メニン/MLLタンパク質/タンパク質相互作用阻害剤試験化合物の抗増殖効果を、ヒト白血病細胞株において評価した。細胞株MV-4-11およびMOLM14はMLL転座を有し、それぞれMLL融合タンパク質のMLL-AF4およびMLL-AF9を発現し、また第2の対立遺伝子由来の野生型タンパク質を発現する。したがって、MLL再構成細胞株MV-4-11およびMOLM14は、幹細胞様HOXA/MEIS1遺伝子発現特性を示す。一般的な細胞毒性効果を示す化合物を排除するために、K562を、2つのMLL野生型対立遺伝子を含む対照細胞株として使用した。
対照%=(AUC試料/AUC対照)×100
AUC対照=対照値の平均AUC(溶媒対照として、化合物を含まない細胞/DMSO)
本発明は、以下の態様を包含し得る。
[1]
式(I)
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性形態(式中、
R 1 は、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択され;
R 2 は、水素およびCH 3 からなる群から選択され;
Y 1 は、水素;C 1~6 アルキル;C 1~4 アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフルオロ、-CN、フェニル、-OR 1Y 、および-NR 2Y R 2YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1Y は、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 3y および-NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 2Y およびR 2YY は、それぞれ独立して、水素;-C(=O)NR 1y R 2y 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 3y および-NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Y 2 およびY 3 は、それぞれ独立して、水素;OH;NH 2 ;-C(=O)NR 1y R 2y ;C 1~6 アルキル;ならびにフルオロ、-CN、-OR 3Y 、および-NR 4Y R 4YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるが;ただし、Y 2 およびY 3 が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつY 2 またはY 3 の1つがOHまたはNH 2 である場合、他方のY 3 またはY 2 は、H、C 1~6 アルキル、フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキル、または-OR 3Y および-NR 4Y R 4YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルであり;式中、
R 3Y は、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 6y および-NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4Y およびR 4YY は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 6y および-NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 1y 、R 2y 、R 3y 、R 4y 、R 5y およびR 6y は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、または(f):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキル(式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択されるが;ただし、R 1A が水素である場合、Y 1 は水素ではない);
(b)Lは、-O-、-O-CR 1B R 1BB -、-N(R B )-、-N(R B )-CR 1B R 1BB -、および-(NR B )-CHR 1B -CHR 2B -からなる群から選択され;かつR 3 は、Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか(式中、
R B は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;
式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R 1B は、水素;-C(=O)NR 3B R 3BB ;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 4B および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;かつR 1BB は、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR 1B およびR 1BB はそれらが結合する炭素と共に、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R 2B は、水素;-OR 6B ;-NR 7B R 7BB ;-C(=O)NR 8B R 8BB ;フルオロ、-CN、-OR 4B 、および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R 3B 、R 3BB 、R 4B 、R 5B 、R 5BB 、R 6B 、R 7B 、R 7BB 、R 8B およびR 8BB は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 9B R 9BB からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 10B および-NR 11B R 11BB からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 9B 、R 9BB 、R 10B 、R 11B およびR 11BB は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される);
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 1C -CO 2 R 2C ;-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;-N(R C )-COR 5C ;-N(R C )-SO 2 -NR 6C R 6CC からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1c および-NR 2c R 2cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1C およびR 3C はそれぞれ、水素;-C(=O)NR 3c R 3cc ;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 4c および-NR 5c R 5cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4C およびR 6C はそれぞれ、水素、ならびにNR 6c R 6cc 、Ar、およびHet 1 からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 2C は、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;
R 5C は、水素;-NR 2c R 2cc 、ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;式中、
R 1c 、R 2c 、R 2cc 、R 3c 、R 3cc 、R 4c 、R 5c およびR 5cc は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 6c およびR 6cc は、それぞれ独立して、水素、ならびに-NHC 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 4CC およびR 6CC は、それぞれ独立して、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか;またはR 4C およびR 4CC 、もしくはR 6C およびR 6CC はそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het 2 を形成する);
(d)Lは、-N(R D )-CR 1D R 1DD -および-N(R D )-CR 1D R 1DD -CR 2D R 2DD -から選択され(式中、
R D は、水素;フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1d および-NR 2d R 2dd から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1d 、R 2d およびR 2dd は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1D 、R 1DD 、R 2D およびR 2DD は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);かつ
R 3 は、
からなる群から選択されるか(式中、
R 3D 、R 4D 、およびR 5D は、それぞれ独立して、-OH、-OC 1~6 アルキル、または-NH 2 置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキルからなる群から選択される);
(e)--L-R 3 は、
であるか(式中、
R E は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1E は、水素、フルオロおよびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 2E は、フルオロ、-OC 1~4 アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるか;またはR 1E およびR 2E は、同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルまたは酸素原子を含有するC結合4~6員ヘテロシクリルを形成し;かつ
R 3E は、水素;フルオロまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 4E および-NR 5E R 5EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 4E 、R 5E およびR 5EE は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CN、および-C(=O)NR 6E R 6EE からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 7E および-NR 8E R 8EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R 6E 、R 6EE 、R 7E 、R 8E およびR 8EE は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(f)--L-R 3 は、
からなる群から選択される基である(式中、R 1F は、水素、C 1~4 アルキルおよび-C 2~4 アルキル-NR f R ff からなる群から選択され;かつR 2F およびR 3F は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルから選択され;式中、R f およびR ff は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、-C(=O)NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4-または5-チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R 4 、R 5 、R 5’ 、R 6 、R 7 、R 7’ 、R 8 およびR 8’ は、それぞれ独立して、水素;フルオロおよび-C(=O)NR 9 R 9’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 10 および-NR 11 R 11’ からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 9 、R 9’ 、R 10 、R 11 およびR 11’ は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
[2]
上記[1]に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択され;
R 2 は、水素およびCH 3 からなる群から選択され;
Y 1 は、水素;C 1~6 アルキル;C 1~4 アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフルオロ、-CN、フェニル、-OR 1Y 、および-NR 2Y R 2YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1Y 、R 2Y およびR 2YY は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
Y 2 およびY 3 は、それぞれ独立して、水素およびC 1~6 アルキルからなる群から選択され;かつ
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキルからなる群から選択され、式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(R B )-、-N(R B )-CR 1B R 1BB -、および-(NR B )-CHR 1B -CHR 2B -からなる群から選択され;かつR 3 は、Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択されるか(式中、
R B は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R 1B は、水素;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 4B および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;かつR 1BB は、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR 1B およびR 1BB はそれらが結合する炭素と共に、
少なくとも1つの窒素原子または酸素原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R 2B は、水素;ならびにフルオロ、-CN、-OR 4B 、および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 4B 、R 5B およびR 5BB は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 1C -CO 2 R 2C ;-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;-N(R C )-COR 5C ;-N(R C )-SO 2 -NR 6C R 6CC からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1c および-NR 2c R 2cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1C およびR 3C は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 4c および-NR 5c R 5cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;
R 4C およびR 6C はそれぞれ、水素、ならびにNR 6c R 6cc 、Ar、およびHet 1 からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 2C は、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択され;
R 5C は、水素;-NR 2c R 2cc 、ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択され;式中、
R 1c 、R 2c 、R 2cc 、R 4c 、R 5c およびR 5cc は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 6c およびR 6cc は、それぞれ独立して、水素、ならびに-NHC 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 4CC およびR 6CC は、それぞれ独立して、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択されるか;またはR 4C およびR 4CC 、もしくはR 6C およびR 6CC はそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het 2 を形成する);または
(e)--L-R 3 は、
であるか(式中、
R E は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1E は、水素、フルオロおよびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 2E は、フルオロ、-OC 1~4 アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるか;またはR 1E およびR 2E は、同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルまたは酸素原子を含有するC結合4~6員ヘテロシクリルを形成し;かつ
R 3E は、水素;フルオロまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 4E および-NR 5E R 5EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 4E 、R 5E およびR 5EE は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CN、および-C(=O)NR 6E R 6EE からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 7E および-NR 8E R 8EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R 6E 、R 6EE 、R 7E 、R 8E およびR 8EE は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(f)--L-R 3 は、
からなる群から選択される基である(式中、R 1F は、水素、C 1~4 アルキルおよび-C 2~4 アルキル-NR f R ff からなる群から選択され;かつR 2F およびR 3F は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキル、特に水素から選択され;式中、R f およびR ff は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、-C(=O)NR 5 R 5’ 、およびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、および4-または5-チアゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロ、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、およびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;
式中、
R 4 、R 5 、R 5’ 、R 6 、R 7 、R 7’ 、R 8 およびR 8’ は、それぞれ独立して水素およびC ~4 アルキルからなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[3]
上記[1]または[2]に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択され;
R 2 は、水素およびCH 3 からなる群から選択され;
Y 1 は、水素;C 1~6 アルキル;C 1~4 アルキルまたはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフェニル、-OR 1Y 、および-NR 2Y R 2YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1Y 、R 2Y およびR 2YY は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
Y 2 およびY 3 は、水素であり;かつ
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキルからなる群から選択され、式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(R B )-、-N(R B )-CR 1B R 1BB -、および-(NR B )-CHR 1B -CHR 2B -からなる群から選択され;かつR 3 は、Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択されるか(式中、
R B は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R 1B は、水素;フェニルまたはHet 1 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OHおよび-NH 2 からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;かつR 1BB は、水素であるか;またはR 1B およびR 1BB はそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成し;かつ
R 2B は、水素である);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;-N(R C )-COR 5C ;-N(R C )-SO 2 -NR 6C R 6CC からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからな
群から選択され;
R 3C は、水素またはC 1~4 アルキルであり;
R 4C およびR 6C はそれぞれ、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 5C は、-NR 2c R 2cc で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルであり;式中、R 2c およびR 2cc は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 4CC およびR 6CC は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択されるか;またはR 4C およびR 4CC 、もしくはR 6C およびR 6CC はそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het 2 を形成する);または
(e)--L-R 3 は、
であるか(式中、
R E は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1E は、水素、フルオロおよびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 2E は、フルオロ、-OC 1~4 アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるか;またはR 1E およびR 2E は、同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルを形成し;かつ
R 3E は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(f)--L-R 3 は、
からなる群から選択される基である(式中、R 1F は、水素またはC 1~4 アルキルである);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-C(=O)NR 5 R 5’ 、およびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;式中、R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロおよびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、ハロおよびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよい、上記[1]または[2]に記載の化合物。
[4]
上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、CF 3 であり;
R 2 は、水素であり;
Y 1 は、水素;C 1~6 アルキル;C 1~4 アルキル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフェニル、-OHおよび-OC 1~4 アルキルからなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
Y 2 およびY 3 は、水素であり;かつ
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキルからなる群から選択され、式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(R B )-および-N(R B )-CR 1B R 1BB -からなる群から選択され;かつR 3 は、Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択されるか(式中、
R B は、水素;フェニルまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1B は、水素;フェニルまたはHet 1 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;かつR 1BB は、水素であるか;またはR 1B およびR 1BB はそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;-N(R C )-COR 5C ;および-N(R C )-SO 2 -NR 6C R 6CC からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 3C 、R 4C およびR 6C はそれぞれ、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 5C は、-NR 2c R 2cc で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルであり;式中、R 2c およびR 2cc は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 4CC およびR 6CC は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R 3 は、
であるか(式中、
R E は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R 1E およびR 2E はそれぞれ、独立して選択されたC 1~4 アルキル置換基であるか;またはR 1E およびR 2E は同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルを形成し;かつ
R 3E は、水素である);または
(f)--L-R 3 は、
である;
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-C(=O)NR 5 R 5’ 、およびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;式中、R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロおよびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、アゼチジニル、ピロリジニルおよびピペリジニルから選択される非芳香族ヘテロシクリルであり、これらの各々は、C 1~4 アルキル置換基で任意選択的に置換されてもよい、上記[1]~[3]のいずれか一項に記載の化合物。
[5]
上記[1]~[4]のいずれか一項に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、CF 3 であり;
R 2 は、水素であり;
Y 1 、Y 2 およびY 3 は、水素であり;かつ
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキルからなる群から選択され、式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(R B )-CR 1B R 1BB -であり、かつR 3 は、ArおよびHet 1 からなる群から選択されるか(式中、
R B は、水素;フェニルまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1B は、水素;Het 1 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OH置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;かつR 1BB は、水素であるか;またはR 1B およびR 1BB はそれらが結合する炭素と共に、オキセタニル環を形成する);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;-N(R C )-COR 5C ;および-N(R C )-SO 2 -NR 6C R 6CC からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素;およびフェニル置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 3C 、R 4C およびR 6C はそれぞれ、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 5C は、-NR 2c R 2cc で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルであり;式中、R 2c およびR 2cc は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 4CC およびR 6CC は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R 3 は、
であるか(式中、
R E は、水素およびメチルからなる群から選択され;
R 1E およびR 2E はそれぞれ、独立して選択されたC 1~4 アルキル置換基であるか;またはR 1E およびR 2E は同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルを形成し;かつ
R 3E は、水素である);または
(f)--L-R 3 は、
である;
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-C(=O)NR 5 R 5’ 、およびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;式中、R 5 およびR 5’ は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、およびイミダゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロおよびC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つまたは2つの置換基で任意選択的に置換されてもよい、上記[1]~[4]のいずれか一項に記載の化合物。
[6]
上記[1]に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択され;
R 2 は、水素およびCH 3 からなる群から選択され;
Y 1 は、水素;C 1~6 アルキル;C 1~4 アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフルオロ、-CN、フェニル、-OR 1Y 、および-NR 2Y R 2YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1Y は、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 3y および-NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 2Y およびR 2YY は、それぞれ独立して、水素;-C(=O)NR 1y R 2y 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 3y および-NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Y 2 およびY 3 は、それぞれ独立して、水素;OH;NH 2 ;-C(=O)NR 1y R 2y ;C 1~6 アルキル;ならびにフルオロ、-CN、-OR 3Y 、および-NR 4Y R 4YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるが;ただし、Y 2 およびY 3 が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつY 2 またはY 3 の1つがOHまたはNH 2 である場合、他方のY 3 またはY 2 は、H、C 1~6 アルキル、フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキル、または-OR 3Y および-NR 4Y R 4YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルであり;式中、
R 3Y は、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 6y および-NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4Y およびR 4YY は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 6y および-NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 1y 、R 2y 、R 3y 、R 4y 、R 5y およびR 6y は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキル(式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択されるが;ただし、R 1A が水素である場合、Y 1 は水素ではない);または
(b)Lは、-N(R B )-、-N(R B )-CR 1B R 1BB -、および-(NR B )-CHR 1B -CHR 2B -からなる群から選択され;かつR 3 は、Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される(式中、
R B は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R 1B は、水素;-C(=O)NR 3B R 3BB ;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 4B および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;かつR 1BB は、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR 1B およびR 1BB はそれらが結合する炭素と共に、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R 2B は、水素;-OR 6B ;-NR 7B R 7BB ;-C(=O)NR 8B R 8BB ;フルオロ、-CN、-OR 4B 、および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R 3B 、R 3BB 、R 4B 、R 5B 、R 5BB 、R 6B 、R 7B 、R 7BB 、R 8B およびR 8BB は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 9B R 9BB からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 10B および-NR 11B R 11BB からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 9B 、R 9BB 、R 10B 、R 11B およびR 11BB は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 1C -CO 2 R 2C ;-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;-N(R C )-COR 5C ;-N(R C )-SO 2 -NR 6C R 6CC からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1c および-NR 2c R 2cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1C およびR 3C はそれぞれ、水素;-C(=O)NR 3c R 3cc ;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 4c および-NR 5c R 5cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4C およびR 6C はそれぞれ、水素、ならびにNR 6c R 6cc 、Ar、およびHet 1 からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 2C は、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;
R 5C は、水素;-NR 2c R 2cc 、ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;式中、
R 1c 、R 2c 、R 2cc 、R 3c 、R 3cc 、R 4c 、R 5c およびR 5cc は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 6c およびR 6cc は、それぞれ独立して、水素、ならびに-NHC 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 4CC およびR 6CC は、それぞれ独立して、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか;またはR 4C およびR 4CC 、もしくはR 6C およびR 6CC はそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het 2 を形成する);または
(d)Lは、-N(R D )-CR 1D R 1DD -および-N(R D )-CR 1D R 1DD -CR 2D R 2DD -から選択され(式中、
R D は、水素;フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1d および-NR 2d R 2dd から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1d 、R 2d およびR 2dd は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1D 、R 1DD 、R 2D およびR 2DD は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);かつ
R 3 は、
からなる群から選択されるか(式中、
R 3D 、R 4D 、およびR 5D は、それぞれ独立して、-OH、-OC 1~6 アルキル、または-NH 2 置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R 3 は、
である(式中、
R E は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1E は、水素、フルオロおよびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 2E は、フルオロ、-OC 1~4 アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるか;またはR 1E およびR 2E は、同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルまたは酸素原子を含有するC結合4~6員ヘテロシクリルを形成し;かつ
R 3E は、水素;フルオロまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 4E および-NR 5E R 5EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 4E 、R 5E およびR 5EE は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CN、および-C(=O)NR 6E R 6EE からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 7E および-NR 8E R 8EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R 6E 、R 6EE 、R 7E 、R 8E およびR 8EE は、それぞれ独立して、水素;およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、-C(=O)NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4-または5-チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R 4 、R 5 、R 5’ 、R 6 、R 7 、R 7’ 、R 8 およびR 8’ は、それぞれ独立して、水素;フルオロおよび-C(=O)NR 9 R 9’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 10 および-NR 11 R 11’ からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 9 、R 9’ 、R 10 、R 11 およびR 11’ は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[7]
上記[1]に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、CF 3 であり;
R 2 は、水素であり;
Y 1 は、水素であり;
Y 2 およびY 3 は、それぞれ独立して、水素およびC 1~6 アルキルからなる群から選択され;
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキルからなる群から選択され、式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-O-、-O-CR 1B R 1BB -、-N(R B )-、および
-N(R B )-CR 1B R 1BB -からなる群から選択され;かつR 3 は、Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択されるか(式中、
R B は、水素;フェニルで任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素、およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1B は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 1BB は、水素である);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;および
-N(R C )-COR 5C からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素であり;
R 3C は、C 1~4 アルキルであり;
R 4C は、水素であり;
R 5C は、Het 2 であり;かつ
R 4CC は、C 1~4 アルキルである);または
(e)--L-R 3 は、
であるか(式中、
R E は、水素であり;
R 1E およびR 2E は、同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルを形成し;
かつ
R 3E は、水素である);または
(f)--L-R 3 は、
からなる群から選択される基である;
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-OR 4 、-C(=O)NR 5 R 5’ 、ならびに-OR 6 、および-NR 7 R 7’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、-OR 6 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、1つ、2つ、または3つのC 1~4 アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R 4 、R 5 、R 5’ 、R 6 、R 7 、およびR 7’ は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される、上記[1]に記載の化合物。
[8]
上記[6]または[7]に記載の化合物であって、式中、
R 1 は、CF 3 であり;
R 2 は、水素であり;
Y 1 は、水素であり;
Y 2 およびY 3 は、それぞれ独立して、水素およびC 1~6 アルキルからなる群から選択され;
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(e)、または(f):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキルからなる群から選択され、式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(R B )-、および-N(R B )-CR 1B R 1BB -からなる群から選択され;
かつR 3 は、Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択されるか(式中、
R B は、水素;フェニルで任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素、およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1B は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 1BB は、水素である);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;および
-N(R C )-COR 5C からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素であり;
R 3C は、C 1~4 アルキルであり;
R 4C は、水素であり;
R 5C は、Het 2 であり;かつ
R 4CC は、C 1~4 アルキルである);または
(e)--L-R 3 は、
である(式中、
R E は、水素であり;
R 1E およびR 2E は、同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルを形成し;かつ
R 3E は、水素である);
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-OR 4 、-C(=O)NR 5 R 5’ 、ならびに-OR 6 、および-NR 7 R 7’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、-OR 6 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、1つ、2つ、または3つのC 1~4 アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R 4 、R 5 、R 5’ 、R 6 、R 7 、およびR 7’ は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される、上記[6]または[7]に記載の化合物。
[9]
上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
[10]
薬学的に許容される担体と治療有効量の上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物とを混合することを含む、上記[9]に記載の医薬組成物を調製する方法。
[11]
薬剤として使用するための、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物または上記[9]に記載の医薬組成物。
[12]
癌、骨髄異形成症候群(MDS)および糖尿病の予防または治療に使用するための、上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物または上記[9]に記載の医薬組成物。
[13]
上記[12]における使用のための化合物または医薬組成物であって、癌が、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌(例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など)から選択される、化合物または医薬組成物。
[14]
上記[13]における使用のための化合物または医薬組成物であって、前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病(myeloid leukemias)、骨髄性白血病(myelogeneous leukemias)、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球白血病、毛様細胞白血病(HCL)、MLL再構成白血病、MLL-PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL陽性白血病、およびHOX/MEIS1遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、化合物または医薬組成物。
[15]
癌、骨髄異形成症候群(MDS)および糖尿病から選択される障害を治療または予防する方法であって、それを必要としている対象に、治療有効量の上記[1]~[8]のいずれか一項に記載の化合物または上記[9]に記載の医薬組成物を投与することを含む方法。
[16]
前記障害が癌である、上記[15]に記載の方法。
[17]
癌が、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌(例えば、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫および神経膠芽腫など)から選択される、上記[16]に記載の方法。
[18]
前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病(myeloid leukemias)、骨髄性白血病(myelogeneous leukemias)、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球白血病、毛様細胞白血病(HCL)、MLL再構成白血病、MLL-PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL陽性白血病、およびHOX/MEIS1遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、上記[16]または[17]に記載の方法。
Claims (26)
- 式(I)
の化合物、またはその互変異性体もしくは立体異性形態(式中、
R 1 は、CH 3 、CH 2 F、CHF 2 およびCF 3 からなる群から選択され;
R 2 は、水素およびCH 3 からなる群から選択され;
Y 1 は、水素;C 1~6 アルキル;C 1~4 アルキルもしくはシクロプロピル置換基で任意選択的に置換された少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリル;ならびにフルオロ、-CN、フェニル、-OR 1Y 、および-NR 2Y R 2YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1Y は、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 3y および-NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 2Y およびR 2YY は、それぞれ独立して、水素;-C(=O)NR 1y R 2y 置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 3y および-NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
Y 2 およびY 3 は、それぞれ独立して、水素;OH;NH 2 ;-C(=O)NR 1y R 2y ;C 1~6 アルキル;ならびにフルオロ、-CN、-OR 3Y 、および-NR 4Y R 4YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるが;ただし、Y 2 およびY 3 が両方共に同じ炭素原子での置換基であり、かつY 2 またはY 3 の1つがOHまたはNH 2 である場合、他方のY 3 またはY 2 は、H、C 1~6 アルキル、フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で置換されたC 1~4 アルキル、または-OR 3Y および-NR 4Y R 4YY からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルであり;式中、
R 3Y は、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 6y および-NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4Y およびR 4YY は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 1y R 2y からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 6y および-NR 4y R 5y からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 1y 、R 2y 、R 3y 、R 4y 、R 5y およびR 6y は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
--L-R 3 は、(a)、(b)、(c)、(d)、または(e):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、水素;1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキル;ならびに-OR 1a および-NR 2a R 2aa からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~6 アルキル(式中、R 1a 、R 2a およびR 2aa は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される)からなる群から選択されるが;ただし、R 1A が水素である場合、Y 1 は水素ではない);または
(b)Lは、-N(R B )-、-N(R B )-CR 1B R 1BB -、および-(NR B )-CHR 1B -CHR 2B -からなる群から選択され;かつR 3 は、Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択される(式中、
R B は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1b および-NR 2b R 2bb からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;
式中、
R 1b 、R 2b 、およびR 2bb は、それぞれ独立して、水素、C 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択され;
R 1B は、水素;-C(=O)NR 3B R 3BB ;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 4B および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;かつR 1BB は、水素およびメチルからなる群から選択されるか;またはR 1B およびR 1BB はそれらが結合する炭素と共に、少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルを形成し;
R 2B は、水素;-OR 6B ;-NR 7B R 7BB ;-C(=O)NR 8B R 8BB ;フルオロ、-CN、-OR 4B 、および-NR 5B R 5BB からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;式中、
R 3B 、R 3BB 、R 4B 、R 5B 、R 5BB 、R 6B 、R 7B 、R 7BB 、R 8B およびR 8BB は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CNおよび-C(=O)NR 9B R 9BB からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 10B および-NR 11B R 11BB からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 9B 、R 9BB 、R 10B 、R 11B およびR 11BB は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される);または
(c)--L-R 3 は、-N(R C )-CHR 1C -CO 2 R 2C ;-N(R C )-CHR 3C -CONR 4C R 4CC ;-N(R C )-COR 5C ;-N(R C )-SO 2 -NR 6C R 6CC からなる群から選択されるか(式中、
R C は、水素;フルオロ、フェニルおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1c および-NR 2c R 2cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1C およびR 3C はそれぞれ、水素;-C(=O)NR 3c R 3cc ;フルオロ、フェニル、Het 1 、および-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 4c および-NR 5c R 5cc からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
R 4C およびR 6C はそれぞれ、水素、ならびにNR 6c R 6cc 、Ar、およびHet 1 からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 2C は、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;
R 5C は、水素;-NR 2c R 2cc 、ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択され;式中、
R 1c 、R 2c 、R 2cc 、R 3c 、R 3cc 、R 4c 、R 5c およびR 5cc は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 6c およびR 6cc は、それぞれ独立して、水素、ならびに-NHC 1~4 アルキルおよびシクロプロピルからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 4CC およびR 6CC は、それぞれ独立して、水素;ArまたはHet 1 で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;Ar;Het 1 ;Het 2 ;および7~10員飽和スピロ炭素二環系からなる群から選択されるか;またはR 4C およびR 4CC 、もしくはR 6C およびR 6CC はそれらが結合する窒素原子と共に、N結合Het 2 を形成する);または
(d)Lは、-N(R D )-CR 1D R 1DD -および-N(R D )-CR 1D R 1DD -CR 2D R 2DD -から選択され(式中、
R D は、水素;フルオロおよび-CNからなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 1d および-NR 2d R 2dd から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 1d 、R 2d およびR 2dd は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1D 、R 1DD 、R 2D およびR 2DD は、それぞれ独立して、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);かつ
R 3 は、
からなる群から選択されるか(式中、
R 3D 、R 4D 、およびR 5D は、それぞれ独立して、-OH、-OC 1~6 アルキル、または-NH 2 置換基で任意選択的に置換されたC 1~6 アルキルからなる群から選択される);または
(e)--L-R 3 は、
である(式中、
R E は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;
R 1E は、水素、フルオロおよびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 2E は、フルオロ、-OC 1~4 アルキル、および1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群から選択されるか;またはR 1E およびR 2E は、同じ炭素原子に結合し、共にC 3~5 シクロアルキルまたは酸素原子を含有するC結合4~6員ヘテロシクリルを形成し;かつ
R 3E は、水素;フルオロまたは-CN置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 4E および-NR 5E R 5EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 4E 、R 5E およびR 5EE は、それぞれ独立して、水素;フルオロ、-CN、および-C(=O)NR 6E R 6EE からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;-OR 7E および-NR 8E R 8EE からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキル;ならびに少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択され;
式中、
R 6E 、R 6EE 、R 7E 、R 8E およびR 8EE は、それぞれ独立して、水素;およびC 1~4 アルキルからなる群から選択される);
から選択され、
かつ、ここで、
Arは、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、-C(=O)NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、フラニル、チエニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、4-または5-チアゾリル、イソチアゾリル、およびイソオキサゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het 2 は、ハロ、-CN、-OR 4 、-NR 5 R 5’ 、ならびにフルオロ、-CN、-OR 6 、-NR 7 R 7’ 、および-C(=O)NR 8 R 8’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R 4 、R 5 、R 5’ 、R 6 、R 7 、R 7’ 、R 8 およびR 8’ は、それぞれ独立して、水素;フルオロおよび-C(=O)NR 9 R 9’ からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC 1~4 アルキル;ならびに-OR 10 および-NR 11 R 11’ からなる群から選択される置換基で置換されたC 2~4 アルキルからなる群から選択され;式中、
R 9 、R 9’ 、R 10 、R 11 およびR 11’ は、それぞれ独立して、水素;C 1~4 アルキル;および少なくとも1つの窒素原子、酸素原子または硫黄原子を含有するC結合4~7員非芳香族ヘテロシクリルからなる群から選択される)、
またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R 1は、CF3であり;
R2は、水素であり;
Y1は、水素であり;
Y2およびY3は、それぞれ独立して、水素およびC1~6アルキルからなる群から選択され;
--L-R3は、(a)、(b)、(c)、または(e):
(a)--L-R3は、-NHR1Aであるか(式中、R1Aは、1つ、2つまたは3つのフルオロ置換基で任意選択的に置換されたC1~6アルキル;ならびに-OR1aおよび-NR2aR2aaからなる群から選択される置換基で置換されたC2~6アルキルからなる群から選択され、式中、R1a、R2aおよびR2aaは、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される);または
(b)Lは、-N(RB)-、および-N(RB)-CR1BR1BB-からなる群から選択され;
かつR3は、Ar;Het1;およびHet2からなる群から選択されるか(式中、
RBは、水素;フェニルで任意選択的に置換されたC1~4アルキル;ならびに-OR1bおよび-NR2bR2bbからなる群から選択される置換基で置換されたC2~4アルキルからなる群から選択され;式中、
R1b、R2b、およびR2bbは、それぞれ独立して、水素、およびC1~4アルキルからなる群から選択され;
R1Bは、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択され;かつ
R1BBは、水素である);または
(c)--L-R3は、-N(RC)-CHR3C-CONR4CR4CC;および
-N(RC)-COR5Cからなる群から選択されるか(式中、
RCは、水素であり;
R3Cは、C1~4アルキルであり;
R4Cは、水素であり;
R5Cは、Het2であり;かつ
R4CCは、C1~4アルキルである);または
(e)--L-R3は、
である(式中、
REは、水素であり;
R1EおよびR2Eは、同じ炭素原子に結合し、共にC3~5シクロアルキルを形成し;かつ
R3Eは、水素である);
から選択され、かつ、ここで、
Arは、ハロ、-OR4、-C(=O)NR5R5’、ならびに-OR6、および-NR7R7’からなる群から選択される置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからなる群からそれぞれ独立に選択される1つ、2つまたは3つの置換基で任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het1は、ピリジル、4-、5-または6-ピリミジニル、ピリダジニル、およびピラゾリルからなる群から選択される単環式ヘテロアリールであり;これらの各々は、-OR6置換基で任意選択的に置換されたC1~4アルキルからそれぞれ独立に選択される1つ、2つ、または3つの置換基で任意選択的に置換されてもよく;かつ
Het2は、1つ、2つ、または3つのC1~4アルキル置換基で任意選択的に置換された非芳香族ヘテロシクリルであり;
式中、
R4、R5、R5’、R6、R7、およびR7’は、それぞれ独立して、水素およびC1~4アルキルからなる群から選択される、請求項1に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - R 1 は、CF 3 であり;
R 2 は、水素であり;
Y 1 は、水素であり;
Y 2 およびY 3 は、水素であり;
--L-R 3 は、(a)または(b):
(a)--L-R 3 は、-NHR 1A であるか(式中、R 1A は、C 1~6 アルキルである);または
(b)Lは、-N(R B )-CR 1B R 1BB -であり;
かつR 3 は、Ar;Het 1 ;およびHet 2 からなる群から選択される(式中、
R B は、水素であり;
R 1B は、水素およびC 1~4 アルキルからなる群から選択され;かつ
R 1BB は、水素である);
から選択され、かつ、ここで、
Arは、1つのC 1~4 アルキルで任意選択的に置換されたフェニルであり;
Het 1 は、ピラゾリルであり;かつ
Het 2 は、非芳香族ヘテロシクリルである、
請求項1に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。 - Het 2 が3-アゼチジニルである、請求項3に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- --L-R 3 が(a)である、請求項1に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- --L-R 3 が(b)である、請求項1に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- --L-R 3 が(c)である、請求項1に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- --L-R 3 が(d)である、請求項1に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- --L-R 3 が(e)である、請求項1に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物。
- 請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物、および薬学的に許容される担体または希釈剤を含む医薬組成物。
- 薬学的に許容される担体と治療有効量の請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物とを混合することを含む、請求項15に記載の医薬組成物を調製する方法。
- 薬剤として使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌、骨髄異形成症候群(MDS)および糖尿病の予防または治療に使用するための、請求項15に記載の医薬組成物。
- 癌が、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌から選択される、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記固形腫瘍癌が、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫または神経膠芽腫である、請求項19に記載の医薬組成物。
- 前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病(myeloid leukemias)、骨髄性白血病(myelogeneous leukemias)、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球白血病、毛様細胞白血病(HCL)、MLL再構成白血病、MLL-PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL陽性白血病、およびHOX/MEIS1遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項19に記載の医薬組成物。
- 癌、骨髄異形成症候群(MDS)および糖尿病から選択される障害を治療または予防するための医薬の製造のための、請求項1~14のいずれか一項に記載の化合物またはその互変異性体もしくは立体異性形態、またはその薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
- 前記障害が癌である、請求項22に記載の使用。
- 前記癌が、白血病、骨髄腫または固形腫瘍癌から選択される、請求項23に記載の使用。
- 前記固形腫瘍癌が、前立腺癌、肺癌、乳癌、膵臓癌、結腸癌、肝臓癌、黒色腫または神経膠芽腫である、請求項24に記載の使用。
- 前記白血病が、急性白血病、慢性白血病、骨髄性白血病(myeloid leukemias)、骨髄性白血病(myelogeneous leukemias)、リンパ芽球性白血病、リンパ性白血病、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ性白血病(CLL)、T細胞前リンパ球性白血病(T-PLL)、大顆粒リンパ球白血病、毛様細胞白血病(HCL)、MLL再構成白血病、MLL-PTD白血病、MLL増幅白血病、MLL陽性白血病、およびHOX/MEIS1遺伝子発現特性を示す白血病から選択される、請求項23または24に記載の使用。
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