JP2018538330A - menin−MLL相互作用の阻害剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、meninとMLLおよびMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにmenin−MLL相互作用によって媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。本発明はさらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。本発明はさらに、meninとMLLとの間の相互作用を阻害する方法であって、該meninおよびMLLと、式(I)のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを接触させることを含む方法を提供する。
Description
技術分野
本発明は、meninとMLLおよびMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにmenin−MLL相互作用によって媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
本発明は、meninとMLLおよびMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤、それを含有する医薬組成物、ならびにmenin−MLL相互作用によって媒介されるがんおよび他の疾患の処置におけるそれらの使用を対象とする。
背景
混合系統系白血病(MLL)タンパク質は、急性白血病の臨床的および生物学的に特徴的なサブセットにおける変異したヒストンメチルトランスフェラーゼである。再構成混合系統系白血病(MLL−r)は、11q23染色体遺伝子座の反復性転座を伴い、それが、治療選択肢が限られた侵攻型の急性白血病をもたらす。これらの転座は、60個を超える異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合されたMLLのアミノ末端を含む発癌性融合タンパク質を作り出すMLL遺伝子を標的とする。menin(多発性内分泌腫瘍1型(MEN1)腫瘍抑制遺伝子によってコードされる遍在的に発現される核タンパク質)は、MLL融合タンパク質との高い親和性結合相互作用を有し、発癌性MLL−r融合タンパク質の必須補因子である(Yokoyamaら、2005,Cell,123:207−18;Cierpicki&Grembecka,2014,Future Med.Chem.,6:447−462)。この相互作用の破壊は、インビトロ(Grembeckaら、2012,Nat.Chem.Biol.,8:277−284)およびインビボ(Yokoyamaら、2005,op.cit.;Borkinら、2015,Cancer Cell,27:589−602)の両方においてMLL−r白血病細胞の選択的な成長阻害およびアポトーシスにつながる。
混合系統系白血病(MLL)タンパク質は、急性白血病の臨床的および生物学的に特徴的なサブセットにおける変異したヒストンメチルトランスフェラーゼである。再構成混合系統系白血病(MLL−r)は、11q23染色体遺伝子座の反復性転座を伴い、それが、治療選択肢が限られた侵攻型の急性白血病をもたらす。これらの転座は、60個を超える異なる融合タンパク質パートナーとインフレームで融合されたMLLのアミノ末端を含む発癌性融合タンパク質を作り出すMLL遺伝子を標的とする。menin(多発性内分泌腫瘍1型(MEN1)腫瘍抑制遺伝子によってコードされる遍在的に発現される核タンパク質)は、MLL融合タンパク質との高い親和性結合相互作用を有し、発癌性MLL−r融合タンパク質の必須補因子である(Yokoyamaら、2005,Cell,123:207−18;Cierpicki&Grembecka,2014,Future Med.Chem.,6:447−462)。この相互作用の破壊は、インビトロ(Grembeckaら、2012,Nat.Chem.Biol.,8:277−284)およびインビボ(Yokoyamaら、2005,op.cit.;Borkinら、2015,Cancer Cell,27:589−602)の両方においてMLL−r白血病細胞の選択的な成長阻害およびアポトーシスにつながる。
menin−MLL複合体は、去勢抵抗性/進行性前立腺がんにおいて役割を果たし、menin−MLL阻害剤は、インビボで腫瘍成長を減少させることが示されている(Malikら、2015,Nat.Med.,21:344−352)。加えて、menin−MLL阻害剤は、ヒトβ細胞増殖を増強することが示されているが(Chamberlainら、2014,J.Clin.Invest.,124:4093−4101)、これは、糖尿病の処置におけるmenin−MLL相互作用阻害剤の役割を裏付けている(Yangら、2010,Proc Natl Acad Sci U S A.,107:20358−20363)。meninとMLLまたはMLL融合タンパク質との間の相互作用は治療介入の魅力的な標的であり、白血病、他のがんおよび糖尿病を含む様々な疾患および状態の処置のために、menin−MLL相互作用を阻害する新規の剤が必要とされている。
Yokoyamaら、2005,Cell,123:207−18
Cierpicki&Grembecka,2014,Future Med.Chem.,6:447−462
Grembeckaら、2012,Nat.Chem.Biol.,8:277−284
Borkinら、2015,Cancer Cell,27:589−602
Malikら、2015,Nat.Med.,21:344−352
Chamberlainら、2014,J.Clin.Invest.,124:4093−4101
Yangら、2010,Proc Natl Acad Sci U S A.,107:20358−20363
本発明はさらに、式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体とを含む医薬組成物を提供する。
本発明はさらに、meninとMLLとの間の相互作用を阻害する方法であって、該meninおよびMLLと、式(I)のいずれか1つの化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを接触させることを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
本発明はさらに、患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病、糖尿病のリスクまたは高血糖を処置する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む方法を提供する。
詳細な説明
本発明は、式(I)の化合物:
またはその薬学的に許容され得る塩であって、式中、
A、B、CおよびDはそれぞれ、−C(RA1)(RA2)−、−C(RA1)(RA2)−C(RA1)(RA2)−、−C(=O)−および−C(RA1)(RA2)−C(=O)−から独立して選択され、ここで、A、B、CおよびDの1個のみが、−C(RA1)(RA2)−C(=O)−または−C(=O)−であり;
Lは、−C1−6アルキレン−および−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−から選択され、ここで、該C1−6アルキレン基および該−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−基の任意のC1−4アルキレン基は、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されており;
Yは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−C(=O)NRy−、−C(=O)O−、−OC(=O)NRy−、−NRy−、−NRyC(=O)O−、−NRyC(=O)NRy−、−S(=O)2NRy−、−C(=NRz)−および−C(=NRz)−NRy−から独立して選択され、ここで、各Ryは、HまたはC1−6アルキルから独立して選択され、ここで、各Rzは、H、C1−6アルキルおよびCNから独立して選択され;
Cyは、C6−14アリール、C3−18シクロアルキル、5〜16員ヘテロアリールまたは4〜18員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、RCyから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RCyは、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
R1は、H、Cy1、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2であり、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Zは、式(Z−1)または(Z−2)の基:
であり;
X1は、CR7およびNから選択され;
X2は、S、CR8およびNから選択され;
X3は、CH、S、OおよびNRNから選択され;
X4は、CR9およびNから選択され;
は、単結合または二重結合を表し、ここで、式(Z−1)の基における一方の
は二重結合であり、他方は単結合であり;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は各々、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
RNはHであるか、またはCN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で場合により置換されているC1−6アルキルであり;
A1は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
A2は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RA1は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2およびOHから独立して選択され;
各RA2は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2およびOHから独立して選択され;
各Cy1は、C6−14アリール、C3−18シクロアルキル、5〜16員ヘテロアリールおよび4〜18員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、RCy1から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RCy1は、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6およびRd6は各々、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−6アルキルおよび(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−6アルキルから独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル(cycloalky)−C1−6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−6アルキルおよび(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−6アルキルはそれぞれ、Rgから独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で場合により置換されており;
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5およびRe6は各々、H、C1−4アルキルおよびCNから独立して選択され;
各Rgは、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、シアノ−C1−3アルキル、HO−C1−3アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
aは、0または1であり;
bは、0または1であり、
ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、1個または2個のオキソ基で場合によりさらに置換されており、
ここで、該化合物は、
でもない、化合物またはその薬学的に許容され得る塩などの、menin−MLL相互作用の阻害剤を提供する。
本発明は、式(I)の化合物:
A、B、CおよびDはそれぞれ、−C(RA1)(RA2)−、−C(RA1)(RA2)−C(RA1)(RA2)−、−C(=O)−および−C(RA1)(RA2)−C(=O)−から独立して選択され、ここで、A、B、CおよびDの1個のみが、−C(RA1)(RA2)−C(=O)−または−C(=O)−であり;
Lは、−C1−6アルキレン−および−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−から選択され、ここで、該C1−6アルキレン基および該−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−基の任意のC1−4アルキレン基は、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されており;
Yは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−C(=O)NRy−、−C(=O)O−、−OC(=O)NRy−、−NRy−、−NRyC(=O)O−、−NRyC(=O)NRy−、−S(=O)2NRy−、−C(=NRz)−および−C(=NRz)−NRy−から独立して選択され、ここで、各Ryは、HまたはC1−6アルキルから独立して選択され、ここで、各Rzは、H、C1−6アルキルおよびCNから独立して選択され;
Cyは、C6−14アリール、C3−18シクロアルキル、5〜16員ヘテロアリールまたは4〜18員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、RCyから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RCyは、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
R1は、H、Cy1、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2であり、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Zは、式(Z−1)または(Z−2)の基:
X1は、CR7およびNから選択され;
X2は、S、CR8およびNから選択され;
X3は、CH、S、OおよびNRNから選択され;
X4は、CR9およびNから選択され;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は各々、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
RNはHであるか、またはCN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で場合により置換されているC1−6アルキルであり;
A1は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
A2は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RA1は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2およびOHから独立して選択され;
各RA2は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2およびOHから独立して選択され;
各Cy1は、C6−14アリール、C3−18シクロアルキル、5〜16員ヘテロアリールおよび4〜18員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、RCy1から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RCy1は、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6およびRd6は各々、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−6アルキルおよび(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−6アルキルから独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル(cycloalky)−C1−6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−6アルキルおよび(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−6アルキルはそれぞれ、Rgから独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で場合により置換されており;
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5およびRe6は各々、H、C1−4アルキルおよびCNから独立して選択され;
各Rgは、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、シアノ−C1−3アルキル、HO−C1−3アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
aは、0または1であり;
bは、0または1であり、
ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、1個または2個のオキソ基で場合によりさらに置換されており、
ここで、該化合物は、
いくつかの実施形態では、A、B、CおよびDはそれぞれ、−C(RA1)(RA2)−、−C(RA1)(RA2)−C(RA1)(RA2)−および−C(=O)−から独立して選択され、ここで、A、B、CおよびDの1個のみが−C(=O)−である。
いくつかの実施形態では、A、B、CおよびDはそれぞれ、−C(RA1)(RA2)−および−C(RA1)(RA2)−C(RA1)(RA2)−から独立して選択される。
いくつかの実施形態では、Aと、Bと、Cと、Dと、AおよびBが結合している窒素原子と、CおよびDが結合している窒素原子と、スピロ環炭素原子とによって形成される部分は、式(i)〜(x)を有する以下のスピロ環
(式中、「x」は、Lに対する結合点を示し、「y」は、Zに対する結合点を示す)から選択される。
いくつかの実施形態では、Lは、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている−C1−6アルキレンである。
いくつかの実施形態では、Lは、−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−から選択され、ここで、前記−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−基の任意のC1−4アルキレン基は、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、Lは、メチレン、エチレンおよび−Y−(C1−4アルキレン)b−から選択され、該メチレン、エチレンおよびC1−4アルキレン基がそれぞれ、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、Lは、メチレン、エチレンおよび−(C=O)−(C1−4アルキレン)b−から選択され、該メチレン、エチレンおよびC1−4アルキレン基がそれぞれ、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、nは、0である。
いくつかの実施形態では、nは、1である。
いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、C3−7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは4〜10員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、RCyから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、1個または2個のオキソ基で場合によりさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、インドリル、ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド−4−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、Cyは、フェニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピロリジン−2−イル、オキセタン−3−イルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド−4−イルから選択される。
いくつかの実施形態では、RCyは、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、Rc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、該C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、1個または2個のオキソ基で場合によりさらに置換されている。
いくつかの実施形態では、RCyは、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、該C1−6アルキルが、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、mは、0である。
いくつかの実施形態では、mは、1である。
いくつかの実施形態では、R1は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、該C1−6アルキルが、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、R1は、Hである。
いくつかの実施形態では、X1は、Nである。
いくつかの実施形態では、X2は、CR8およびNから選択される。
いくつかの実施形態では、X2は、CR8から選択される。
いくつかの実施形態では、X2は、CHから選択される。
いくつかの実施形態では、X2は、Nから選択される。
いくつかの実施形態では、X3は、CH、SおよびNRNから選択される。
いくつかの実施形態では、X3は、SおよびNRNから選択される。
いくつかの実施形態では、X3は、S、OおよびNRNから選択される。
いくつかの実施形態では、X3は、NRNである。
いくつかの実施形態では、X3は、Sである。
いくつかの実施形態では、R2は、Hである。
いくつかの実施形態では、A1は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1−4アルキルが、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、A1は、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ハロアルコキシから選択される。
いくつかの実施形態では、A1は、C1−4ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、A1は、2,2,2−トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、A1は、2,2−ジフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、X4は、CR9である。
いくつかの実施形態では、X4は、CHである。
いくつかの実施形態では、X4は、Nである。
いくつかの実施形態では、A2は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1−4アルキルが、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている。
いくつかの実施形態では、A2は、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ハロアルコキシから選択される。
いくつかの実施形態では、A2は、C1−4ハロアルキルである。
いくつかの実施形態では、A2は、2,2,2−トリフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、A2は、2,2−ジフルオロエチルである。
いくつかの実施形態では、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、H、C1−3アルキルおよびC1−3ハロアルキルから独立して選択される。
いくつかの実施形態では、R3、R4、R5およびR6はそれぞれ、Hである。
明確さのために別個の実施形態の文脈で記載される本発明の特定の特徴は、単一の実施形態で組み合わせて提供され得ると認識される。逆に、簡潔さのために単一の実施形態の文脈で記載される本発明の様々な特徴もまた、別個にまたは任意の適切な部分的組み合わせで提供され得る。
本明細書で使用される場合、語句「場合により置換されている」は、置換されていないかまたは置換されていることを意味する。本明細書で使用される場合、用語「置換されている」は、水素原子が除去されて置換基で置き換えられることを意味する。用語「置換されている」はまた、2個の水素原子が除去され、オキソまたはスルフィド基などの二価置換基によって置き換えられることを意味し得る。所定の原子における置換は、原子価によって制限されると理解すべきである。
本明細書の様々な箇所で、本発明の化合物の置換基は、群または範囲で開示される。本発明は、そのような群および範囲の構成要素のあらゆる個々の部分的組み合わせを含むことを具体的に意図する。例えば、用語「C1−6アルキル」は、メチル、エチル、C3アルキル、C4アルキル、C5アルキルおよびC6アルキルを個々に開示することを具体的に意図する。
用語「z員」(zは、整数である)は、典型的には、ある部分における環形成原子の数(ここで、環形成原子の数がzである)を表す。例えば、ピペリジニルは6員ヘテロシクロアルキル環の例であり、ピラゾリルは5員ヘテロアリール環の例であり、ピリジルは6員ヘテロアリール環の例であり、1,2,3,4−テトラヒドロナフタレンは10員シクロアルキル基の例である。
本明細書の様々な箇所で、連結置換基が記載される。各連結置換基は、連結置換基の前方形態および後方形態の両方を含むことを具体的に意図する。例えば、−NR(CR’R’’)n−は、−NR(CR’R’’)n−および−(CR’R’’)nNR−の両方を含む。構造が連結基を明らかに必要とする場合、その基について列挙されているマーカッシュ変数は、連結基であると理解される。例えば、構造が連結基を必要とし、その変数に関するマーカッシュ群の定義が「アルキル」または「アリール」を列挙する場合、「アルキル」または「アリール」は、それぞれ連結アルキレン基またはアリーレン基を表すと理解される。
本明細書の様々な箇所で、様々なアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキル環が記載されている。他に指定がない限り、これらの環は、原子価によって許容される任意の環メンバーで、分子の残部に結合することができる。例えば、用語「ピリジン環」または「ピリジニル」は、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルまたはピリジン−4−イル環を指し得る。
ある変数が1回を超えて現れる本発明の化合物については、各変数は、変数を定義する群から独立して選択される異なる部分であり得る。例えば、同じ化合物上に同時に存在する2個のR基を有する構造が記載されている場合、2個のR基は、Rについて定義される基から独立して選択される異なる部分を表し得る。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルキル」は、i〜j個の炭素を有する、直鎖状であっても分枝状であってもよい飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6個の炭素原子または1〜4個の炭素原子または1〜3個の炭素原子を含有する。アルキル部分の例としては、以下に限定されないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、s−ブチルおよびt−ブチルなどの化学基が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基が連結基である場合、それは、「Ci−jアルキレン」と称され得る。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルコキシ」は、式−O−アルキルの基(式中、アルキル基は、i〜j個の炭素を有する)を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシおよびプロポキシ(例えば、n−プロポキシおよびイソプロポキシ)が挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜3個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ci−jアルケニル」は、1つまたはそれより多くの炭素−炭素二重結合を有し、かつi〜j個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。いくつかの実施形態では、アルケニル部分は、2〜6個または2〜4個の炭素原子を含有する。アルケニル基の例としては、以下に限定されないが、エテニル、n−プロペニル、イソプロペニル、n−ブテニル、sec−ブテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ci−jアルキニル」は、1つまたはそれより多くの炭素−炭素三重結合を有し、かつi〜j個の炭素を有する不飽和炭化水素基を指す。アルキニル基の例としては、以下に限定されないが、エチニル、プロピン−1−イル、プロピン−2−イルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、アルキニル部分は、2〜6個または2〜4個の炭素原子を含有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルキルアミノ」は、式−NH(アルキル)の基(式中、アルキル基は、i〜j個の炭素原子を有する)を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ジ−Ci−j−アルキルアミノ」は、式−N(アルキル)2の基(式中、2個のアルキル基のそれぞれが、独立して、i〜j個の炭素原子を有する)を指す。いくつかの実施形態では、各アルキル基は独立して、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ジアルキルアミノ基は、−N(C1−4アルキル)2、例えばジメチルアミノまたはジエチルアミノなどである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルキルチオ」は、式−S−アルキルの基(式中、アルキル基は、i〜j個の炭素原子を有する)を指す。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、アルキルチオ基は、C1−4アルキルチオ、例えばメチルチオまたはエチルチオなどである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「チオール」は、−SHを指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アミノ」は、式−NH2の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ci−jハロアルコキシ」は、i〜j個の炭素原子を有する式−O−ハロアルキルの基を指す。ハロアルコキシ基の例は、OCF3である。ハロアルコキシ基のさらなる例は、OCHF2である。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、フッ素化のみされる。いくつかの実施形態では、アルキル基は、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する。いくつかの実施形態では、ハロアルコキシ基は、C1−4ハロアルコキシである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ハロ」は、F、Cl、IまたはBrから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、「ハロ」は、F、ClまたはBrから選択されるハロゲン原子を指す。いくつかの実施形態では、ハロ置換基は、Fである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jハロアルキル」は、1個のハロゲン原子〜2s+1個のハロゲン原子(これは同じであってもよいし異なっていてもよい)を有するアルキル基(ここで、「s」は、アルキル基における炭素原子の数であり、アルキル基は、i〜j個の炭素原子を有する)を指す。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フッ素化のみされる。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、フルオロメチル、ジフルオロメチルまたはトリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、トリフルオロメチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、2,2,2−トリフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、2,2−ジフルオロエチルである。いくつかの実施形態では、ハロアルキル基は、1〜6個または1〜4個の炭素原子を有する。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる「Ci−jシアノアルキル」は、式CN−(Ci−jアルキル)−の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリール」は、単環式または多環式(例えば、2個、3個または4個が縮合した環を有する)の芳香族炭化水素、例えば、以下に限定されないが、フェニル、1−ナフチル、2−ナフチル、アントラセニル、フェナントレニルなどを指す。いくつかの実施形態では、アリールは、C6−10アリールである。いくつかの実施形態では、アリールは、C6−14アリールである。いくつかの実施形態では、アリール基は、ナフタレン環またはフェニル環である。いくつかの実施形態では、アリール基は、フェニルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jシクロアルキル」は、i〜j個の環形成炭素原子を有する非芳香族環状炭化水素部分であって、場合により、環構造の一部として1個またはそれより多くのアルケニレン基を含有し得る非芳香族環状炭化水素部分を指す。シクロアルキル基は、単環式環系または多環式環系を含み得る。多環式環系は、縮合環系およびスピロ環を含み得る。シクロアルキル環と縮合した(すなわち、シクロアルキル環と共通の結合を有する)1個またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、シクロペンタン、シクロペンテン、シクロヘキサンなどのベンゾまたはピリド誘導体もシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族(例えば、アリールまたはヘテロアリール)部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかに由来する原子を介して分子に結合することができる。シクロアルキル基の1個またはそれより多くの環形成炭素原子は、酸化されてカルボニル結合を形成し得る。いくつかの実施形態では、シクロアルキルは、C3−10シクロアルキル、C3−7シクロアルキルまたはC5−6シクロアルキルである。例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、シクロヘプタトリエニル、ノルボルニル、ノルピニル、ノルカルニルなどが挙げられる。さらなる例示的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよびシクロヘキシルが挙げられる。シクロアルキル基が縮合アリール部分または縮合ヘテロアリール部分を有するさらなる例示的なシクロアルキル基としては、テトラヒドロナフタレン−2−イル、2,3−ジヒドロ−1H−インデン−2−イル;2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−カルバゾール−7−イル;2,6,7,8−テトラヒドロベンゾ[cd]インダゾール−4−イル;および5,6,7,8,9,10−ヘキサヒドロシクロヘプタ[b]インドール−3−イルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリール」は、窒素、硫黄および酸素から選択される1個またはそれより多くのヘテロ原子環メンバーを有する単環式または多環式(例えば、2個、3個または4個が縮合した環を有する)の芳香族複素環状部分を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、1個、2個または3個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、1個または2個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、1個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、5〜10員または5〜6員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、5員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、6員である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、9員または10員二環式である。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、9員二環式である。ヘテロアリール基が1個超のヘテロ原子環メンバーを含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても、異なっていてもよい。ヘテロアリール基の環中の窒素原子は、酸化されてN−オキシドを形成し得る。例示的なヘテロアリール基としては、以下に限定されないが、ピリジニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピロリル、ピラゾリル、アゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、イミダゾ[1,2−b]チアゾリル、プリニル、トリアジニルなどが挙げられる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリール基は、9H−カルバゾール−2−イル;1H−ベンゾ[d]イミダゾール−6−イル;1H−インドール−6−イル;1H−インダゾール−6−イル;2H−インダゾール−4−イル;1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−6−イル;ベンゾ[d]オキサゾール−2−イル;キノリン−6−イル;またはベンゾ[d]チアゾール−2−イルである。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造の一部として1つまたは1つ超の不飽和を場合により含有してよく、かつ、窒素、硫黄および酸素から独立して選択される少なくとも1個のヘテロ原子環メンバーを有する、非芳香族複素環式環系を指す。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1個、2個、3個または4個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1個、2個または3個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1個または2個のヘテロ原子環メンバーを有する。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキル基は、1個のヘテロ原子環メンバーを有する。ヘテロシクロアルキル基が環中に1個超のヘテロ原子を含有する場合、ヘテロ原子は同じであっても、異なっていてもよい。例示的な環形成メンバーとしては、CH、CH2、C(O)、N、NH、O、S、S(O)およびS(O)2が挙げられる。ヘテロシクロアルキル基は、単環式または多環式(例えば、2個、3個または4個が縮合した環を有する)の環系を含み得る。多環式環は、縮合系およびスピロ環の両方を含み得る。非芳香環と縮合した(すなわち、非芳香環と共通の結合を有する)1個またはそれより多くの芳香環を有する部分、例えば、1,2,3,4−テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフランなどもヘテロシクロアルキルの定義に含まれる。縮合芳香族部分を含むヘテロシクロアルキル基は、芳香族部分または非芳香族部分のいずれかに由来する原子を介して分子に結合することができる。ヘテロシクロアルキル基の環中の炭素原子またはヘテロ原子は、酸化されてカルボニル、スルフィニルもしくはスルホニル基(または他の酸化結合)を形成し得るか、または窒素原子は四級化され得る。いくつかの実施形態では、ヘテロシクロアルキルは、5〜10員、4〜10員、4〜7員、5員または6員である。ヘテロシクロアルキル基の例としては、1,2,3,4−テトラヒドロ−キノリニル、ジヒドロベンゾフラニル、アゼチジニル、アゼパニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニルおよびピラニルが挙げられる。1個またはそれより多くの縮合芳香族基(例えば、アリールまたはヘテロアリール)を含むヘテロシクロアルキル基の例としては、N−(2’−オキソスピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリン]−6’−イル;1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン−6−イル;2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル;1,3−ジヒドロスピロ[インデン−2,3’−インドリン]−6’−イル;2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−5−イル;1,2−ジヒドロキノリン−7−イル;インドリン−6−イル;スピロ[シクロペンタン−1,3’−インドリン]−6’−イル;スピロ[シクロヘキサン−1,3’−インドリン]−6’−イル;クロマン−6−イル;3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b][1,4]オキサジン−6−イル;およびベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「アリールアルキル」は、アリール基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「シクロアルキルアルキル」は、シクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「ヘテロシクロアルキルアルキル」は、ヘテロシクロアルキル基で置換されているアルキル基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルキルスルフィニル」は、式−S(=O)−(Ci−jアルキル)の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルキルスルフィニル」は、式−S(=O)2−(Ci−jアルキル)の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「カルボキシ」は、−C(=O)OH基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルキルカルボニル」は、式−C(=O)−(Ci−jアルキル)の基を指す。
本明細書で使用される場合、単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語「Ci−jアルコキシカルボニル」は、式−C(=O)O−(Ci−jアルキル)の基を指す。
本明細書に記載される化合物は、不斉であり得る(例えば、1つまたはそれより多くの立体中心を有する)。特に指示がない限り、エナンチオマーおよびジアステレオマーなどのすべての立体異性体が意図されている。化合物の名称または構造が立体中心の立体化学に関して示されていない場合、立体中心におけるすべての可能な配置が意図されている。不斉置換されている炭素原子を含有する本発明の化合物は、光学的に活性な形態またはラセミ形態で単離され得る。光学的に不活性な出発物質から光学的に活性な形態を調製する方法は当技術分野で公知であり、例えば、ラセミ混合物の分割によるか、または立体選択的合成による方法が公知である。オレフィン、C=N二重結合などの幾何異性体もまた、本明細書に記載される化合物中に存在し得、本発明では、すべてのこのような安定異性体が企図されている。本発明の化合物のシスおよびトランス幾何異性体が記載され、それらは、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
本発明の化合物がキラル中心を含有する場合、化合物は、可能な立体異性体のいずれかであり得る。単一のキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学は、(R)または(S)であり得る。2つのキラル中心を有する化合物では、キラル中心の立体化学はそれぞれ独立して(R)または(S)であり得るので、キラル中心の配置は、(R)および(R),(R)および(S);(S)および(R)または(S)および(S)であり得る。3つのキラル中心を有する化合物では、3つのキラル中心の各々の立体化学はそれぞれ独立して(R)または(S)であり得るので、キラル中心の配置は、(R),(R)および(R);(R),(R)および(S);(R),(S)および(R);(R),(S)および(S);(S),(R)および(R);(S),(R)および(S);(S),(S)および(R);または(S),(S)および(S)であり得る。
化合物のラセミ混合物の分割は、当技術分野で公知の多数の方法のいずれかによって行われ得る。例示的な方法としては、光学的に活性な塩形成性有機酸であるキラル分割酸を使用した分別再結晶が挙げられる。分別再結晶法に適切な分割剤は、例えば、光学的に活性な酸、例えばDおよびL型の酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、乳酸または様々な光学的に活性なカンファースルホン酸、例えばβ−カンファースルホン酸である。分別晶析法に適切な他の分割剤としては、立体異性体的に純粋な形態のα−メチルベンジルアミン(例えば、SおよびR型またはジアステレオ異性体的に純粋な形態)、2−フェニルグリシノール、ノルエフェドリン、エフェドリン、N−メチルエフェドリン、シクロヘキシルエチルアミン、1,2−ジアミノシクロヘキサンなどが挙げられる。
ラセミ混合物の分割はまた、光学的に活性な分割剤(例えば、ジニトロベンゾイルフェニルグリシン)を充填したカラム上で、溶出によって行われ得る。適切な溶出溶媒組成は、当業者によって決定され得る。
1つまたはそれより多くの立体中心の立体化学が示されずに、開示される化合物が命名または図示されている場合、未定義の立体中心において可能な立体化学に起因する立体異性体の各々が包含されることを意図する。例えば、立体中心がRまたはSと指定されていない場合、いずれかまたは両方を意図する。
本発明の化合物はまた、互変異性形態を含む。互変異性形態は、プロトンの付随的移動と同時の、単結合と隣接二重結合の交換の結果として生じる。互変異性形態は、同じ実験式および総電荷を有する異性体プロトン化状態(isomeric protonation state)であるプロトトロピー互変異性体を含む。例示的なプロトトロピー互変異性体としては、ケトン−エノール対、アミド−イミド酸対、ラクタム−ラクチム対、アミド−イミド酸対、エナミン−イミン対、ならびにプロトンが複素環系の2つまたはそれより多くの位置を占有し得る環状形態、例えば1H−および3H−イミダゾール、1H−、2H−および4H−1,2,4−トリアゾール、1H−および2H−イソインドールならびに1H−および2H−ピラゾールが挙げられる。互変異性形態は、平衡状態にあってもよく、適切な置換によって一方の形態に立体的に固定されてもよい。
本発明の化合物はまた、中間体または最終化合物中に存在する原子のすべての同位体を含み得る。同位体としては、同じ原子番号を有するが質量数が異なる原子が挙げられる。本発明の化合物の構成原子の同位体は、天然存在量または非天然存在量で存在し得る。水素の同位体の例としては、重水素および三重水素が挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は重水素化されるが、これは、水素原子に代えて、少なくとも1個の重水素原子が存在することを意味する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物中の1個、2個、3個、4個、5個、6個、7個または8個の水素が重水素で置き換えられる。分子中の水素を重水素で置き換える方法は、当技術分野で公知である。
本明細書で使用される場合、用語「化合物」は、示されている構造のすべての立体異性体、幾何異性体、互変異性体および同位体を含むことが意図されている。名称または構造によって1つの特定の互変異性形態として特定されている本明細書の化合物は、特に指定がない限り、他の互変異性形態を含むことが意図されている(例えば、プリン環の場合、特に指示がない限り、化合物の名称または構造が9H互変異性体を有する場合には、7H互変異性体も包含されると理解される。)。
すべての化合物およびその薬学的に許容され得る塩は、水および溶媒などの他の物質と一緒に見られ得る(例えば、水和物および溶媒和物)か、または単離され得る。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物またはその塩は、実質的に単離される。「実質的に単離される」は、化合物が形成または検出された環境から、該化合物が少なくとも部分的にまたは実質的に分離されることを意味する。部分的な分離は、例えば、本発明の化合物が豊富な組成物を含み得る。実質的な分離は、少なくとも約50重量%、少なくとも約60重量%、少なくとも約70重量%、少なくとも約80重量%、少なくとも約90重量%、少なくとも約95重量%、少なくとも約97重量%または少なくとも約99重量%の本発明の化合物またはその塩を含有する組成物を含み得る。化合物およびその塩を単離する方法は、当技術分野では常套手段である。
語句「薬学的に許容され得る」は、本明細書では、過度の毒性も、刺激も、アレルギー反応も、他の問題も、他の合併症も伴わずに、健全な医学的判断の範囲内でヒトおよび動物の組織との接触において使用するのに適切であり、合理的な利益/リスク比に見合った化合物、物質、組成物および/または剤形を指すために使用される。
本明細書で使用される場合、表現「周囲温度」および「室温」は当技術分野で理解されており、一般に、反応が行われる部屋のおよその温度である温度(例えば、反応温度)、例えば約20℃〜約30℃の温度を指す。
本発明はまた、本明細書に記載される化合物の薬学的に許容され得る塩を含む。本明細書で使用される場合、「薬学的に許容され得る塩」は、開示される化合物の誘導体であって、既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって、親化合物が改変された誘導体を指す。薬学的に許容され得る塩の例としては、以下に限定されないが、アミンなどの塩基性残基の鉱酸塩または有機酸塩;カルボン酸などの酸性残基のアルカリ塩または有機塩などが挙げられる。本発明の薬学的に許容され得る塩としては、例えば、非毒性の無機酸または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が挙げられる。本発明の薬学的に許容され得る塩は、従来の化学的方法によって、塩基性部分または酸性部分を含有する親化合物から合成され得る。一般に、このような塩は、水中または有機溶媒中またはこれら2つの混合物中で、これらの化合物の遊離酸形態または遊離塩基形態と、化学量論量の適切な塩基または酸とを反応させることによって調製され得る;一般に、エーテル、酢酸エチル、アルコール(例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールもしくはブタノール)またはアセトニトリル(MeCN)のような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、Remington’s Pharmaceutical Sciences,17thEd.,(Mack Publishing Company,Easton,1985),p.1418、Bergeら、J.Pharm.Sci.,1977,66(1),1−19およびStahlら、Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Wiley,2002)に見られる。
本明細書で使用される場合、用語「被験体」および「患者」は互換的に使用されてよく、処置を必要とする哺乳動物、例えば伴侶動物(例えば、イヌ、ネコなど)、家畜(例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど)および実験動物(例えば、ラット、マウス、モルモットなど)を意味する。典型的には、被験体または患者は、処置を必要とするヒトである。
合成
本発明の化合物(その塩を含む)は、公知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のいずれかにしたがって合成され得る。
本発明の化合物(その塩を含む)は、公知の有機合成技術を使用して調製され得、多数の可能な合成経路のいずれかにしたがって合成され得る。
本発明の化合物を調製するための反応は、有機合成分野の当業者によって容易に選択され得る適切な溶媒中で行われ得る。適切な溶媒は、反応が行われる温度、例えば、溶媒の凝固温度から溶媒の沸騰温度までの範囲であり得る温度において、出発物質(反応物)、中間体または生成物と実質的に非反応性であり得る。所定の反応は、1つの溶媒または1つより多くの溶媒の混合物中で行われ得る。特定の反応工程に応じて、特定の反応工程に適切な溶媒は、当業者によって選択され得る。
本発明の化合物の調製は、様々な化学基の保護および脱保護を伴い得る。保護および脱保護の必要性ならびに適切な保護基(「Pg」)の選択は、当業者によって容易に決定され得る。保護基(「Pg」)の化学は、例えば、P.G.M.Wuts and T.W.Greene,Protective Groups in Organic Synthesis,4thEd.,Wiley&Sons,Inc.,New York(2006)(これは、その全体が参照により本明細書に組み込まれる)に見られ得る。
本発明の化合物は、容易に入手可能な試薬および出発物質を利用する従来の方法を用いて調製され得る。本発明の中間体の調製において使用される試薬は商業的に入手され得るか、または文献に記載されている標準的な手順によって調製され得る。中間体または最終化合物を合成するために、固相化学、マイクロ波化学またはフロー化学などの様々な技術も利用され得る。さらに、当業者にとって、下記反応およびスキームおよび実施例を考慮して、本発明の化合物を調製する他の方法は明らかである。特に指示がない限り、すべての変数は以下で定義される。適切な合成方法は、下記文献に記載されている:March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley&Sons,1985;Greene and Wuts,Protective Groups in Organic Chemistry,2nd edition,John Wiley&Sons 1991;およびLarock,Comprehensive Organic Transformations,4th edition,VCH publishers Inc.,1989。さらに、任意の1つの合成において、反応の完了を確実にするために、試薬、中間体または化学物質の1つまたはそれよりも多くが過剰量で使用され得る。適切な反応温度は、一般に、約0℃からおよそ溶媒沸点までの範囲である。より典型的には、温度は還流を可能にするのに十分に高く、例えば、テトラヒドロフランの場合には約68℃である。マイクロ波条件などのいくつかの場合では、反応の温度は、溶媒の沸点を超え得る。
本発明の化合物は、以下のスキーム1〜3に記載の方法によって合成され得る。合成工程の多くは、F.A.Carey,R.J.Sundberg,Advanced Organic Chemistry,2nd ed.,Plenum publication in 1983に十分に記載されている。様々なヒドロキシル置換複素環(1)の合成は文献に十分に記載されており、公知の文献方法によって合成され得る。有用な複素環式環の一般的な合成は、The Handbook of Heterocyclic Chemistry,Alan R.Katritzky;Pergamon Press,NY,USA,1st ed.1986で言及されている。示されている中間体はまた、多数の供給業者から市販の試薬として入手可能であり得る。
スキーム1、工程1:求核反応のために、または金属触媒カップリングのために、複素環アルコール(またはアミド)(1)のOHを適切な脱離基に変換し得る。様々な変換方法については、例えば、Comprehensive Organic Transformation,R.Larock,1st edition,1989,VCH publications,NY,USAを参照のこと。例えば、(1)のヒドロキシ部分を脱離基(Lg)またはカップリングパートナー、例えばスルフェート(例えば、メシレート、トリフレートなど)に変換し得、これは、様々な非プロトン性溶媒またはハロゲン化溶媒中で、(1)と、塩化リンまたは塩化スルホニル試薬とを反応させることによって達成され得る。例えば、(1)は三塩化リンもしくは塩化チオニルにより、ニートでまたはハロゲン化溶媒(ジクロロメタンまたは1,2−ジクロロエタンのような)中で処理され得る。
スキーム1:工程2:Advanced Organic Chemistry,Jerry March,3rd edition,John Wiley&sons,1985に記載されている多数の方法によって、中間体(2)と様々なスピロ環式ジアミンとの反応を達成し得る。例示的な方法は、塩基の存在下で、保護されているスピロ環式ジアミン(3)と複素環(2)とを反応させることを伴う。最適には、窒素保護基(Pg)(例えばBoc)でスピロ−ジアミン(3)の1個の窒素を保護する。他の適切な保護基は、Greene and Wuts Protective groups in Organic chemistry 2nd edition,John Wiley&sons 1991に記載されている。非プロトン性溶媒、例えばハロゲン化溶媒(例えば、ジクロロメタン、ジクロロエタンなど)または酸素化溶媒(例えば、エーテル、ジメチルホルムアミドなど)中で、反応を行い得る。塩基は、例えば、カーボネートの無機アルカリ塩もしくは無機アルカリ性塩または三置換アミン類似体、例えばトリエチルアミンまたはピリジンなどであり得る。
スキーム1:工程3:例えば、極性非プロトン性溶媒、例えばエーテルまたはハロゲン化溶媒(ジクロロメタンのような)の存在下で、様々な強酸を用いて、(4)の窒素保護基(Pg)を除去し得る。例えば、ジクロロメタン中で、強酸、例えばトリフルオロ酢酸を使用することによって、または非プロトン性エーテル溶媒、例えば1,4−ジオキサンまたはテトラヒドロフランなどの中で、HClガスを使用することによって、tert−ブトキシカルボニル基(Boc)の除去を行い得る。脱保護(Pgの除去)後、非保護アミンと求電子剤Lv−(L)n−(Cy)m−R1(Lvは、脱離基、例えばハロであるか、またはLvおよびLの組合せは、求電子部分、例えばアルデヒドまたはケトンを形成する)とを反応させることによって、本発明の化合物を調製し得る。適切な例示的反応は、March,Advanced Organic Chemistry,3rd edition,John Wiley&Sons,1985に記載されている。同様に、スピロ環式ジアミンをハロゲン化アリールと反応させて、アリール化アミンを得ることができる。また、スピロ環式アミンを様々な他の求電子剤、例えばイソシアネート、スルホニルクロリドなどと反応させて、本発明の化合物(5)を形成し得る。
スキーム3、工程2:プロトン性溶媒中、例えば塩基(例えば水酸化ナトリウム)で処理することによって、アルキン中間体(8)を二環式中間体(9)に変換し得る。
使用方法
本発明の化合物は、meninとMLLおよびMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明は、meninおよびMLLまたはMLL融合タンパク質と本発明の化合物とを接触させることによって、meninとMLLまたはMLL融合タンパク質との間の相互作用を阻害する方法を対象とする。前記接触させることは、インビトロまたはインビボで行われ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はmeninに結合し得、それにより、meninへのMLLの結合を妨げ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、MLLまたはMLL融合タンパク質の存在下でmeninと本発明の化合物とを接触させることによって、meninの活性を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、meninへのMLLまたはMLL融合タンパク質の結合を阻害する方法であって、前記MLLまたはMLL融合タンパク質の存在下でmeninと本発明の化合物とを接触させることを含む方法を提供する。
本発明の化合物は、meninとMLLおよびMLL融合タンパク質との相互作用の阻害剤である。いくつかの実施形態では、本発明は、meninおよびMLLまたはMLL融合タンパク質と本発明の化合物とを接触させることによって、meninとMLLまたはMLL融合タンパク質との間の相互作用を阻害する方法を対象とする。前記接触させることは、インビトロまたはインビボで行われ得る。いくつかの実施形態では、本発明の化合物はmeninに結合し得、それにより、meninへのMLLの結合を妨げ得る。いくつかの実施形態では、本発明は、MLLまたはMLL融合タンパク質の存在下でmeninと本発明の化合物とを接触させることによって、meninの活性を阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、meninへのMLLまたはMLL融合タンパク質の結合を阻害する方法であって、前記MLLまたはMLL融合タンパク質の存在下でmeninと本発明の化合物とを接触させることを含む方法を提供する。
本発明の化合物はまた、menin−MLL相互作用またはmenin−MLL融合タンパク質相互作用に関連する疾患の処置において有用である。例えば、本発明の方法にしたがって処置可能な疾患および状態としては、がん、例えば白血病、およびmenin−MLL相互作用またはmenin−MLL融合タンパク質相互作用によって媒介される他の疾患または障害、例えば糖尿病が挙げられる。
したがって、本発明の化合物は、以下に限定されないが、血液がん(例えば、白血病およびリンパ腫)、膀胱がん、脳がん(例えば、グリオーマ)、びまん性内在性橋グリオーマ(DIPG))、乳がん(例えば、トリプルネガティブ乳がん)、結腸直腸がん、子宮頸がん、胃腸がん(例えば、結腸直腸癌、胃がん)、尿生殖器がん、頭頸部がん、肝臓がん、肺がん、メラノーマ、卵巣がん、膵臓がん、前立腺がん、腎臓がん(例えば、腎細胞癌)、皮膚がん、甲状腺がん(例えば、乳頭状甲状腺癌)、精巣がん、肉腫(例えば、ユーイング肉腫)およびAIDS関連がんを含む広範囲のがんに対して有効であると考えられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物、組成物および方法によって処置され得る特定のがんとしては、心臓がん、例えば肉腫(例えば、血管肉腫、線維肉腫、横紋筋肉腫および脂肪肉腫)、粘液腫、横紋筋腫、線維腫、脂肪腫および奇形腫;肺がん(例えば気管支原性癌(例えば、扁平上皮細胞、未分化小細胞、未分化大細胞および腺癌)、肺胞および細気管支癌、気管支腺腫、肉腫、リンパ腫、軟骨腫性過誤腫、中皮腫、非小細胞肺がん、小細胞肺がん、気管支腺腫/カルチノイドおよび胸膜肺芽腫が挙げられる);胃腸がん(例えば食道のがん(例えば、扁平上皮癌、腺癌、平滑筋肉腫およびリンパ腫)、胃のがん(例えば、癌腫、リンパ腫および平滑筋肉腫)、膵臓のがん(例えば、管腺癌、インスリノーマ、グルカゴノーマ、ガストリノーマ、カルチノイド腫瘍およびビポーマ)、小腸のがん(例えば、腺癌、リンパ腫、カルチノイド腫瘍、カポジ肉腫、平滑筋腫、血管腫、脂肪腫、神経線維腫および線維腫)、大腸または結腸のがん(例えば、腺癌、管状腺腫、絨毛腺腫、過誤腫および平滑筋腫)および消化管の他のがん(例えば、肛門がん、肛門直腸がん、虫垂がん、肛門管のがん、舌のがん、胆嚢がん、消化管間質性腫瘍(GIST)、結腸がん、結腸直腸がん、肝外胆管がん、肝内胆管がん、直腸がんおよび小腸がん)が挙げられる);尿生殖路がん(例えば腎臓のがん(例えば、腺癌、ウィルムス腫瘍(腎芽細胞腫)、リンパ腫および白血病)、膀胱および尿道のがん(例えば、扁平上皮癌、移行上皮癌および腺癌)、前立腺のがん(例えば、腺癌および肉腫)、精巣のがん(例えば、セミノーマ、奇形腫、胎児性癌、奇形癌、絨毛癌、肉腫、間質細胞癌、線維腫、線維腺腫、腺腫様腫瘍および脂肪腫)ならびに移行上皮がん、腎盂および尿管および他の泌尿器の移行上皮がん、尿道がんおよび膀胱がんが挙げられる);肝臓がん(例えば肝癌(例えば、肝細胞癌)、胆管癌、肝芽腫、血管肉腫、肝細胞腺腫および血管腫が挙げられる);骨がん(例えば骨原性肉腫(骨肉腫)、線維肉腫、悪性線維性組織球腫、軟骨肉腫、ユーイング肉腫、悪性リンパ腫(細網肉腫)、多発性骨髄腫、悪性巨大細胞腫瘍脊索腫、骨軟骨腫(骨軟骨性外骨腫)、良性軟骨腫、軟骨芽細胞腫、軟骨粘液線維腫(chondromyxofibroma)、類骨骨腫および巨細胞腫が挙げられる);神経系がん(例えば頭蓋骨のがん(例えば、骨腫、血管腫、肉芽腫、黄色腫および変形性骨炎)が挙げられる);髄膜のがん(例えば、髄膜腫、髄膜肉腫および神経膠腫症);脳のがん(例えば、星状細胞腫、髄芽細胞腫、グリオーマ、脳室上衣腫、胚細胞腫(松果体腫)、多形性膠芽腫、乏突起膠腫、シュワン腫、網膜芽細胞腫および先天性腫瘍);脊髄のがん(例えば、神経線維腫、髄膜腫、グリオーマおよび肉腫)および他の神経系がん(例えば、脳幹グリオーマ、びまん性内在性橋グリオーマ(DIPG)、脳腫瘍、中枢神経系がん、小脳星状細胞腫、大脳星状細胞腫/悪性グリオーマ、小児小脳星状細胞腫、小児大脳星状細胞腫、原発性中枢神経系リンパ腫、視覚路および視床下部グリオーマ、神経系リンパ腫、テント上未分化神経外胚葉性腫瘍、松果体芽細胞腫およびテント上未分化神経外胚葉性腫瘍);婦人科がん(例えば子宮のがん(例えば、子宮内膜癌)、頸部のがん(例えば、子宮頸癌および前腫瘍子宮頚部異形成)、卵巣のがん(例えば、卵巣癌(例えば漿液性嚢胞腺癌、粘液性嚢胞腺癌、未分類癌腫、顆粒膜莢膜細胞腫、セルトリ・ライディッヒ細胞腫、未分化胚細胞腫および悪性奇形腫が挙げられる))、外陰部のがん(例えば、扁平上皮癌、上皮内癌、腺癌、線維肉腫およびメラノーマ)、膣のがん(例えば、明細胞癌、扁平上皮癌、ブドウ状肉腫および胎児性横紋筋肉腫)および卵管のがん(例えば、癌腫)が挙げられる);他の生殖管がん、例えば子宮内膜がん、子宮内膜性子宮がん、胚細胞腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍、妊娠性絨毛腫瘍神経膠腫、卵巣上皮がん、卵巣胚細胞腫瘍、卵巣低悪性腫瘍、陰茎がん、膣がん、外陰部がん、頭蓋外胚細胞腫瘍、性腺外胚細胞腫瘍、子宮がん、子宮体がん、子宮肉腫;リンパ性および血液学的がん(例えば血液のがん(例えば、急性骨髄性白血病(AML)、慢性骨髄性白血病(CML)、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、慢性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、骨髄増殖性疾患、多発性骨髄腫および骨髄異形成症候群、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症)が挙げられる)および他のリンパ性または血液学的がん(例えば小児白血病、骨髄増殖性障害(例えば、原発性骨髄線維症)、形質細胞新生物/多発性骨髄腫、骨髄異形成、骨髄異形成症候群、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺腫および胸腺癌、菌状息肉腫、およびセザリー症候群が挙げられる);皮膚がん(例えば悪性メラノーマ、基底細胞癌、扁平上皮癌、カポジ肉腫、奇胎異形成母斑(moles dysplastic nevi)、脂肪腫、血管腫、皮膚線維腫、ケロイド、乾癬、メルケル細胞癌、メルケル細胞皮膚癌、メラノーマおよびカルチノイド腫瘍が挙げられる);副腎腺がん(例えば神経芽細胞腫が挙げられる);内分泌系に関連する他のがん(例えば副腎皮質癌、多発性内分泌新生物(例えば、多発性内分泌新生物I型)、多発性内分泌新生物症候群、副甲状腺がん、下垂体腫瘍、褐色細胞腫、膵島細胞膵臓がんおよび膵島細胞腫瘍)が挙げられる);結合組織がん(例えば、骨がん、骨および関節のがん、骨肉腫および悪性線維性組織球腫);頭部、頸部および口腔に関連するがん(例えば、頭頸部がん、副鼻腔および鼻腔のがん、転移性頸部扁平上皮がん、口のがん(mouth cancer)、咽喉がん、食道がん、喉頭がん、咽頭がん、下咽頭がん、口唇および口腔のがん(lip and oral cavity cancer)、鼻咽頭がん、口腔のがん(oral cancer)、中咽頭がんおよび唾液腺がん;ならびに眼に関連するがん(例えば、眼がん、眼内メラノーマ)が挙げられる。いくつかの実施形態では、がんは、ユーイング肉腫である。
いくつかの実施形態では、がんは、血液がん、例えば白血病またはリンパ腫である。本発明の化合物によって処置可能な白血病およびリンパ腫の例としては、混合血統白血病(MLL)、MLL関係白血病、MLL関連白血病、MLL陽性白血病、MLL誘導性白血病、再構成混合系統系白血病(MLL−r)、MLL再構成またはMLL遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨肉腫性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)(急性リンパ芽球性白血病または急性リンパ性白血病とも称される)、急性骨髄性白血病(AML)(急性骨肉腫性白血病または急性骨髄芽球性白血病とも称される)、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)(慢性リンパ芽球性白血病とも称される)、慢性骨肉腫性白血病(CML)(慢性骨髄性白血病とも称される)、治療関連白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)(例えば、原発性骨髄線維症(PMF))、骨髄増殖性新生物(MPN)、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、アルバート−バザン症候群、菌状息肉芽腫、セザリー症候群、有毛細胞白血病、T細胞前リンパ球性白血病(T−PLL)、大顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟髄膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)およびヴァルデンストレームマクログロブリン血症が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、MLL再構成に関連する白血病、MLL再構成に関連する急性リンパ球性白血病、MLL再構成に関連する急性リンパ芽球性白血病、MLL再構成に関連する急性リンパ性白血病、MLL再構成に関連する急性骨髄性白血病、MLL再構成に関連する急性骨髄性白血病、またはMLL再構成に関連する急性骨髄芽球性白血病を処置するために使用される。本明細書で使用される場合、「MLL再構成」は、MLL遺伝子の再構成を意味する。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置可能な疾患および状態としては、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病(例えば、2型糖尿病または1型糖尿病)および糖尿病のリスクが挙げられる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物で処置可能な疾患および状態としては、高血糖が挙げられる。いくつかの実施形態では、高血糖は、糖尿病、例えば2型糖尿病に関連する。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、患者または被験体における他の抗糖尿病剤に対する応答消失および/またはβ細胞機能の低下を処置するために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、患者または被験体における他の抗糖尿病剤に対する応答を回復させ、そして/またはβ細胞機能を回復させ、そして/またはインスリンの必要性を減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体におけるインスリン抵抗性を軽減し、糖尿病のリスクを減少させ、またはスタチンによって引き起こされる血中グルコースの増加を減少させるために使用される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、スタチンを服用している被験体における糖尿病を処置するために、またはスタチンを服用している被験体における糖尿病を予防するために使用される。本発明の方法は、患者における血中グルコースレベルの上昇を低下、減少、阻害、抑制、制限または制御することを含む。さらなる態様では、本発明の方法は、被験体におけるインスリン感受性を増加、刺激、増強、促進、誘導または活性化することを含む。スタチンとしては、以下に限定されないが、アトルバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、ロバスタチン、メバスタチン、ピタバスタチン、プラバスタチン、ロスバスタチン(rousuvastatin)およびシンバスタチンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、患者は、上記に列挙されている疾患および状態の1つまたは複数を処置または改善するのに十分な量(例えば、治療有効量)の本発明の化合物で処置(例えば、投与)される。本発明の化合物はまた、その中に列挙されている疾患の1つまたは複数の予防において有用であり得る。
併用療法
本発明はさらに、本明細書に記載される疾患または障害を処置するための併用療法に関する。いくつかの実施形態では、併用療法は、がんまたはmenin/MLLによって媒介される他の障害を処置するための1つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、がんの処置のためなどの、1つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物を投与することを含む。薬学的に活性な剤は、単一剤形で本発明の化合物と組み合わされ得るか、または治療剤は、別個の剤形として同時投与または逐次投与され得る。
本発明はさらに、本明細書に記載される疾患または障害を処置するための併用療法に関する。いくつかの実施形態では、併用療法は、がんまたはmenin/MLLによって媒介される他の障害を処置するための1つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物を投与することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、がんの処置のためなどの、1つまたはそれより多くの他の薬学的に活性な剤と組み合わせて、本発明の少なくとも1つの化合物を投与することを含む。薬学的に活性な剤は、単一剤形で本発明の化合物と組み合わされ得るか、または治療剤は、別個の剤形として同時投与または逐次投与され得る。
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の処置のための免疫療法(細胞ベースの療法、抗体療法およびサイトカイン療法を含むが、これらに限定されない)と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、ネイキッドモノクローナル抗体薬およびコンジュゲートモノクローナル抗体薬を含む1つまたはそれより多くの受動的免疫療法と組み合わせて使用される。使用され得るネイキッドモノクローナル抗体薬の例としては、以下に限定されないが、リツキシマブ(Rituxan(登録商標))、CD20抗原に対する抗体;トラスツズマブ(Herceptin(登録商標))、HER2タンパク質に対する抗体;アレムツズマブ(Lemtrada(登録商標)、Campath(登録商標))、CD52抗原に対する抗体;セツキシマブ(Erbitux(登録商標))、EGFRタンパク質に対する抗体;およびVEGFタンパク質の抗血管形成阻害剤であるベバシズマブ(Avastin(登録商標))が挙げられる。
使用され得るコンジュゲートモノクローナル抗体の例としては、以下に限定されないが、放射性標識抗体イブリツモマブチウキセタン(Zevalin(登録商標));放射性標識抗体トシツモマブ(Bexxar(登録商標));およびカリケアマイシンを含有する免疫毒素ゲムツズマブオゾガマイシン(Mylotarg(登録商標));BL22、抗CD22モノクローナル抗体−免疫毒素コンジュゲート;放射性標識抗体、例えばOncoScint(登録商標)およびProstaScint(登録商標);ブレンツキシマブベドチン(Adcetris(登録商標));アド−トラスツズマブエムタンシン(Kadcyla(登録商標)、TDM−1とも称される)が挙げられる。
使用され得る治療様抗体のさらなる例としては、以下に限定されないが、REOPRO(登録商標)(アブシキシマブ)、血小板上の糖タンパク質IIb/IIIa受容体に対する抗体;ZENAPAX(登録商標)(ダクリズマブ)、免疫抑制ヒト化抗CD25モノクローナル抗体;PANOREXTM、マウス抗17−IA細胞表面抗原IgG2a抗体;BEC2、マウス抗イディオタイプ(GD3エピトープ)IgG抗体;IMC−C225、キメラ抗EGFRIgG抗体;VITAXINTM、ヒト化抗αVβ3インテグリン抗体;キャンパス1H/LDP−03、ヒト化抗CD52IgG1抗体;Smart M195、ヒト化抗CD33 IgG抗体;LYMPHOCIDETM、ヒト化抗CD22 IgG抗体;LYMPHOCIDETM Y−90;Lymphoscan;Nuvion(登録商標)(CD3に対する);CM3、ヒト化抗ICAM3抗体;IDEC−114、霊長類化抗CD80抗体;IDEC−131、ヒト化抗CD40L抗体;IDEC−151、霊長類化抗CD4抗体;IDEC−152、霊長類化抗CD23抗体;SMART抗CD3、ヒト化抗CD3 IgG;5G1.1、ヒト化抗補体因子5(C5)抗体;D2E7、ヒト化抗TNF−α抗体;CDP870、ヒト化抗TNF−α Fab断片;IDEC−151、霊長類化抗CD4 IgG1抗体;MDX−CD4、ヒト抗CD4 IgG抗体;CD20−ストレプトアビジン(streptdavidin)(+ビオチン−イットリウム90);CDP571、ヒト化抗TNF−α IgG4抗体;LDP−02、ヒト化抗α4β7抗体;OrthoClone OKT4A、ヒト化抗CD4 IgG抗体;ANTOVATM、ヒト化抗CD40L IgG抗体;ANTEGRENTM、ヒト化抗VLA−4 IgG抗体;およびCAT−152、ヒト抗TGF−β2抗体が挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、デニロイキンディフィトックス(Ontak(登録商標))、ジフテリア毒素に連結されたIL−2を含む毒素を含有するが抗体を含有しない1つまたはそれより多くの標的免疫療法と組み合わせて使用される。
本発明の化合物はまた、本明細書に開示される疾患または障害の処置のためのアジュバント免疫療法と組み合わせて使用され得る。このようなアジュバント免疫療法としては、以下に限定されないが、サイトカイン、例えば顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージ炎症性タンパク質(MIP)−1−アルファ、インターロイキン(IL−1、IL−2、IL−4、IL−6、IL−7、IL−12、IL−15、IL−18、IL−21およびIL−27を含む)、腫瘍壊死因子(TNF−アルファを含む)およびインターフェロン(IFN−アルファ、IFN−ベータおよびIFN−ガンマを含む);水酸化アルミニウム(ミョウバン);カルメット・ゲラン桿菌(BCG);キーホールリンペットヘモシアニン(KLH);不完全フロイントアジュバント(IFA);QS−21;DETOX;レバミソール;ならびにジニトロフェニル(DNP)およびそれらの組合せ、例えば、インターロイキン(例えばIL−2)と他のサイトカイン(例えばIFN−アルファ)との組合せが挙げられる。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、以下に限定されないが、自己腫瘍細胞ワクチンおよび同種異系腫瘍細胞ワクチン、抗原ワクチン(多価抗原ワクチンを含む)、樹状細胞ワクチン;ならびにウイルスワクチンを含むワクチン療法と組み合わせて使用される。
別の実施形態では、本開示は、有効量の本発明の化合物と、外科手術、抗がん剤/抗がん薬、生物学的療法、放射線療法、抗血管形成療法、免疫療法、エフェクター細胞の養子移入、遺伝子療法またはホルモン療法から選択される1つまたはそれより多くのさらなる抗がん療法とを、がんを有する被験体に投与することを含む。抗がん剤/抗がん薬の例は、以下に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤/抗がん薬は、例えば、アドリアマイシン、アクチノマイシン(aactinomycin)、ブレオマイシン、ビンブラスチン、シスプラチン、アシビシン;アクラルビシン;塩酸アコダゾール;アクロニン;アドゼレシン;アルデスロイキン;アルトレタミン;アンボマイシン;酢酸アメタントロン;アミノグルテチミド;アムサクリン;アナストロゾール;アントラマイシン;アスパラギナーゼ;アスペルリン;アザシチジン;アゼテパ;アゾトマイシン;バチマスタット;ベンゾデパ;ビカルタミド;塩酸ビスアントレン;ジメシル酸ビスナフィド;ビゼレシン;硫酸ブレオマイシン;ブレキナールナトリウム;ブロピリミン;ブスルファン;カクチノマイシン;カルステロン;カラセミド;カルベチメル;カルボプラチン;カルムスチン;塩酸カルビシン;カルゼレシン;セデフィンゴール;クロラムブシル;シロレマイシン;クラドリビン;メシル酸クリスナトール;シクロホスファミド;シタラビン;ダカルバジン;塩酸ダウノルビシン;デシタビン;デキソルマプラチン;デザグアニン;メシル酸デザグアニン;ジアジクォン;ドキソルビシン;塩酸ドキソルビシン;ドロロキシフェン;クエン酸ドロロキシフェン;プロピオン酸ドロモスタノロン;ズアゾマイシン;エダトレキサート;塩酸エフロルニチン;エルサミトルシン;エンロプラチン;エンプロメート;エピプロピジン;塩酸エピルビシン;エルブロゾール;塩酸エソルビシン;エストラムスチン;リン酸エストラムスチンナトリウム;エタニダゾール;エトポシド;リン酸エトポシド;エトプリン;塩酸ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フロクスウリジン;リン酸フルダラビン;フルオロウラシル;フルロシタビン;ホスキドン;ホストリエシンナトリウム;ゲムシタビン;塩酸ゲムシタビン;ヒドロキシ尿素;塩酸イダルビシン;イホスファミド;イルモホシン;イプロプラチン;塩酸イリノテカン;酢酸ランレオチド;レトロゾール;酢酸ロイプロリド;塩酸リアロゾール;ロメトレキソールナトリウム;ロムスチン;塩酸ロソキサントロン;マソプロコール;メイタンシン;塩酸メクロレタミン;酢酸メゲストロール;酢酸メレンゲストロール;メルファラン;メノガリル;メルカプトプリン;メトトレキサート;メトトレキサートナトリウム;メトプリン;メツレデパ;ミチンドミド;ミトカルシン;ミトクロミン;ミトギリン;マイトマルシン;マイトマイシン;ミトスペル;ミトタン;塩酸ミトキサントロン;ミコフェノール酸;ノコダゾール;ノガラマイシン;オルマプラチン;オキシスラン;ペガスパルガーゼ;ペリオマイシン;ペンタムスチン;硫酸ペプロマイシン;ペルホスファミド;ピポブロマン;ピポスルファン;塩酸ピロキサントロン;プリカマイシン;プロメスタン;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニムスチン;塩酸プロカルバジン;ピューロマイシン;塩酸ピューロマイシン;ピラゾフリン;リボプリン;ログレチミド;サフィンゴール;塩酸サフィンゴール;セムスチン;シムトラゼン;スパルホサートナトリウム;スパルソマイシン;塩酸スピロゲルマニウム;スピロムスチン;スピロプラチン;ストレプトニグリン;ストレプトゾシン;スロフェヌル;タリソマイシン;テコガランナトリウム;テガフール;塩酸テロキサントロン;テモポルフィン;テニポシド;テロキシロン;テストラクトン;チアミプリン;チオグアニン;チオテパ;チアゾフリン;チラパザミン;クエン酸トレミフェン;酢酸トレストロン;リン酸トリシリビン;トリメトレキサート;グルクロン酸トリメトレキサート;トリプトレリン;塩酸ツブロゾール;ウラシルマスタード;ウレデパ;バプレオチド;ベルテポルフィン;硫酸ビンブラスチン;硫酸ビンクリスチン;ビンデシン;硫酸ビンデシン;硫酸ビネピジン;硫酸ビングリシナート;硫酸ビンロイロシン;酒石酸ビノレルビン;硫酸ビンロシジン;硫酸ビンゾリジン;ボロゾール;ゼニプラチン;ジノスタチン;塩酸ゾルビシン;パルボシクリブ;Yervoy(登録商標)(イピリムマブ);MekinistTM (トラメチニブ);ペグインターフェロンアルファ−2b、組換えインターフェロンアルファ−2b;SylatronTM (ペグインターフェロンアルファ−2b);Tafinlar(登録商標)(ダブラフェニブ);Zelboraf(登録商標)(ベムラフェニブ);またはニボルマブである。
本発明の化合物は、例えば化学療法、放射線照射または外科手術によって、がんを処置する既存の方法と組み合わせて投与され得る。したがって、がんを処置する方法であって、該方法が、有効量の本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩形態を、このような処置を必要とする被験体に投与することを含み、有効量の少なくとも1つのさらなるがん化学療法剤が被験体に投与される、方法が本明細書でさらに提供される。適切ながん化学療法剤の例としては、アバレリクス、アド−トラスツズマブエムタンシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アロプリノール、アルトレタミン、アナストロゾール、三酸化ヒ素、アスパラギナーゼ、アザシチジン、ベバシズマブ、ベキサロテン、ブレオマイシン、ボルテゾムビ(bortezombi)、ボルテゾミブ、静脈内用ブスルファン、経口用ブスルファン、カルステロン、カペシタビン、カルボプラチン、カルムスチン、セツキシマブ、クロラムブシル、シスプラチン、クラドリビン、クロファラビン、シクロホスファミド、シタラビン、ダカルバジン、ダクチノマイシン、ダルテパリンナトリウム、ダサチニブ、ダウノルビシン、デシタビン、デニロイキン、デニロイキンディフィトックス、デクスラゾキサン、ドセタキセル、ドキソルビシン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エクリズマブ、エムタンシン、エピルビシン、エリブリン、エルロチニブ、エストラムスチン、リン酸エトポシド、エトポシド、エベロリムス、エキセメスタン、クエン酸フェンタニル、フィルグラスチム、フロクスウリジン、フルダラビン、フルオロウラシル、フルキンチニブ、フルベストラント、ゲフィチニブ、ゲムシタビン、ゲムツズマブオゾガマイシン、酢酸ゴセレリン、酢酸ヒストレリン、イブリツモマブチウキセタン、イダルビシン、イホスファミド、メシル酸イマチニブ、インターフェロンアルファ2a、イリノテカン、イキサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、レナリドミド、レトロゾール、ロイコボリン、酢酸ロイプロリド、レバミソール、ロムスチン、メクロレタミン、酢酸メゲストロール、メルファラン、メルカプトプリン、メトトレキサート、メトキサレン、マイトマイシンC、ミトタン、ミトキサントロン、フェンプロピオン酸ナンドロロン、ネララビン、ノフェツモマブ、オキサリプラチン、パクリタキセル、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、パミドロネート、パニツムマブ、ペガスパルガーゼ、ペグフィルグラスチム、ペメトレキセド二ナトリウム、ペントスタチン、ペルツズマブ(pertuzuma)、ピポブロマン、プリカマイシン、プロカルバジン、キナクリン、ラスブリカーゼ、リツキシマブ、ソラフェニブ、ストレプトゾシン、スルファチニブ(sulfatinib)、スニチニブ、マレイン酸スニチニブ、タモキシフェン、テモゾロミド、テニポシド、テストラクトン、サリドマイド、チオグアニン、チオテパ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ、トラスツズマブ、トレチノイン、ウラシルマスタード、バルルビシン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビノレルビン、ボリチニブ、ボリノスタットおよびゾレドロネートのいずれかが挙げられる。
特別な実施形態では、本発明の化合物は、乳がんの処置のために、メトトレキサート、パクリタキセルアルブミン安定化ナノ粒子製剤、アド−トラスツズマブエムタンシン、エリブリン、ドキソルビシン、フルオロウラシル、エベロリムス、アナストロゾール、パミドロン酸二ナトリウム、エキセメスタン、カペシタビン、シクロホスファミド、ドセタキセル、エピルビシン、トレミフェン、フルベストラント、レトロゾール、ゲムシタビン、塩酸ゲムシタビン、酢酸ゴセレリン、トラスツズマブ、イキサベピロン、ジトシル酸ラパチニブ、酢酸メゲストロール、クエン酸タモキシフェン、パミドロン酸二ナトリウム、パルボシクリブおよびペルツズマブから選択される1つまたはそれより多くの抗がん剤と組み合わせて使用される。
他の抗がん剤/抗がん薬としては、以下に限定されないが、20−エピ−1,25ジヒドロキシビタミンD3;5−エチニルウラシル;アビラテロン;アクラルビシン;アシルフルベン;アデシペノール;アドゼレシン;アルデスロイキン;ALL−TKアンタゴニスト;アルトレタミン;アンバムスチン;アミドックス;アミホスチン;アミノレブリン酸;アムルビシン;アムサクリン;アナグレリド;アンドログラホリド;血管新生阻害剤;アンタゴニストD;アンタゴニストG;アンタレリクス;抗背側化形態形成タンパク質1(anti−dorsalizing morphogenetic protein−1);抗アンドロゲン薬;抗エストロゲン薬;アンチネオプラストン;アンチセンスオリゴヌクレオチド;アフィジコリングリシネート;アポトーシス遺伝子モデュレーター;アポトーシス調節剤;アプリン酸;ara−CDP−DL−PTBA;アルギニンデアミナーゼ;アスラクリン;アタメスタン;アトリムスチン;アキシナスタチン1;アキシナスタチン2;アキシナスタチン3;アザセトロン;アザトキシン;アザチロシン;バッカチンIII誘導体;バラノール;バチマスタット;BCR/ABLアンタゴニスト;ベンゾクロリン;ベンゾイルスタウロスポリン;ベータラクタム誘導体;ベータ−アレチン;ベタクラマイシンB;ベツリン酸;bFGF阻害剤;ビカルタミド;ビスアントレン;ビスアジリジニルスペルミン;ビスナフィド;ビストラテンA;ビゼレシン;ブレフレート;ブロピリミン;ブドチタン;ブチオニンスルホキシミン;カルシポトリオール;カルホスチンC;カンプトテシン誘導体;カナリアポックスIL−2;カペシタビン;カルボキシアミド−アミノ−トリアゾール;カルボキシアミドトリアゾール;CaRest M3;CARN 700;軟骨誘導阻害剤;カルゼレシン;カゼインキナーゼ阻害剤;カスタノスペルミン;セクロピンB;セトロレリクス;クロリン;クロロキノキサリンスルホンアミド;シカプロスト;シス−ポルフィリン;クラドリビン;クロミフェン類似体;クロトリマゾール;コリスマイシンA;コリスマイシンB;コンブレタスタチンA4;コンブレタスタチン類似体;コナゲニン;クランベシジン816;クリスナトール;クリプトフィシン8;クリプトフィシンA誘導体;クラシンA;サイクリン依存性キナーゼ阻害剤;シクロペントアントラキノン;シクロプラタム;シペマイシン;シタラビンオクホスフェート;細胞溶解因子;シトスタチン;ダクリキシマブ;デシタビン;デヒドロジデムニンB;デスロレリン;デキサメタゾン;デキシホスファミド;デクスラゾキサン;デクスベラパミル;ジアジクオン;ジデムニンB;ジドックス;ジエチルノルスペルミン;ジヒドロ−5−アザシチジン;9−ジオキサマイシン;ジフェニルスピロムスチン;ドコサノール;ドラセトロン;ドキシフルリジン;ドロロキシフェン;ドロナビノール;デュオカルマイシンSA;エブセレン;エコムスチン;エデルホシン;エドレコロマブ;エフロルニチン;エレメン;エミテフール;エピルビシン;エプリステリド;エストラムスチン類似体;エストロゲンアゴニスト;エストロゲンアンタゴニスト;エタニダゾール;リン酸エトポシド;ファドロゾール;ファザラビン;フェンレチニド;フィルグラスチム;フィナステリド;フラボピリドール;フレゼラスチン;フルアステロン;フルダラビン;塩酸フルオロダウノルニシン;ホルフェニメクス;ホルメスタン;ホストリエシン;ホテムスチン;ガドリニウムテキサフィリン;硝酸ガリウム;ガロシタビン;ガニレリクス;ゼラチナーゼ阻害剤;ゲムシタビン;グルタチオン阻害剤;ヘプスルファム;ヘレグリン;ヘキサメチレンビスアセトアミド;ヒペリシン;イバンドロン酸;イダルビシン;イドキシフェン;イドラマントン;イルモホシン;イロマスタット;イミダゾアクリドン;イミキモド;免疫賦活薬ペプチド;インスリン様成長因子1受容体阻害剤;ヨーベングアン(iobenguane);ヨードドキソルビシン;イポメアノール,4−;イロプラクト;イルソグラジン;イソベンガゾール;イソホモハリコンドリンB;イタセトロン;ジャスプラキノリド;カハラリドF;ラメラリン−Nトリアセテート;ランレオチド;レイナマイシン;レノグラスチム;硫酸レンチナン;レプトルスタチン;レトロゾール;白血病阻害因子;リュープロリド+エストロゲン+プロゲステロン;リュープロレリン;レバミソール;リアロゾール;線状ポリアミン類似体;親油性二糖ペプチド;親油性白金化合物;リッソクリナミド7;ロバプラチン;ロンブリシン;ロメトレキソール;ロニダミン;ロソキサントロン;ロバスタチン;ロキソリビン;ルルトテカン(lurtotecan);ルテチウムテキサフィリン;リソフィリン;溶解性ペプチド;マイタンシン;マンノスタチンA;マリマスタット;マソプロコール;マスピン;マトリライシン阻害剤;マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;メノガリル;メルバロン;メテレリン;メチオニナーゼ;メトクロプラミド;MIF阻害剤;ミフェプリストン;ミルテホシン;ミリモスチム;不適正(mismatched)二本鎖RNA;ミトグアゾン;ミトラクトール;マイトマイシン類似体;ミトナフィド;マイトトキシン線維芽細胞成長因子−サポリン;ミトキサントロン;モファロテン;モルグラモスチム;モノクローナル抗体、ヒト絨毛性ゴナドトロピン;モノホスホリルリピドA+マイコバクテリウム細胞壁sk;モピダモール;多剤耐性遺伝子阻害剤;多発性腫瘍サプレッサー1(multiple tumor suppressor 1)ベースの治療;マスタード抗がん剤;ミカペルオキシドB;マイコバクテリア細胞壁抽出物;ミリアポロン;N−アセチルジナリン;N置換ベンズアミド;ナファレリン;ナグレスチップ(nagrestip);ナロキソン+ペンタゾシン;ナパビン;ナフテルピン;ナルトグラスチム;ネダプラチン;ネモルビシン;ネリドロン酸;中性エンドペプチダーゼ;ニルタミド;ニサマイシン;一酸化窒素モデュレーター;窒素酸化物抗酸化剤;ニトルリン;O6−ベンジルグアニン;オクトレオチド;オキセノン;オリゴヌクレオチド;オナプリストン;オンダンセトロン;オンダンセトロン;オラシン;経口サイトカイン誘発剤;オルマプラチン;オサテロン;オキサリプラチン;オキサウノマイシン;パラウアミン;パルミトイルリゾキシン;パミドロン酸;パナキシトリオール;パノミフェン;パラバクチン;パゼリプチン;ペガスパルガーゼ;ペルデシン;ペントサン多硫酸ナトリウム;ペントスタチン;ペントロゾール;ペルフルブロン;ペルホスファミド;ペリリルアルコール;フェナジノマイシン;フェニルアセテート;ホスファターゼ阻害剤;ピシバニール;塩酸ピロカルピン;ピラルビシン;ピリトレキシム;プラセチンA;プラセチンB;プラスミノゲンアクチベーター阻害剤;白金錯体;白金化合物;白金−トリアミン複合体;ポルフィマーナトリウム;ポルフィロマイシン;プレドニゾン;プロピルビス−アクリドン;プロスタグランジンJ2;プロテアソーム阻害剤;プロテインAベースの免疫モデュレーター;プロテインキナーゼC阻害剤;微細藻類(microalgal);タンパク質チロシンホスファターゼ阻害剤;プリンヌクレオシドホスホリラーゼ阻害剤;プルプリン;ピラゾロアクリジン;ピリドキシ化ヘモグロビンポリオキシエチレンコンジュゲート(pyridoxylated hemoglobin polyoxyethylene conjugate);rafアンタゴニスト;ラルチトレキセド;ラモセトロン;rasファルネシルタンパク質トランスフェラーゼ阻害剤;ras阻害剤;ras−GAP阻害剤;脱メチル化レテリプチン;レニウムRe186エチドロネート;リゾキシン;リボザイム;RIIレチンアミド;ログレチミド;ロヒツキン;ロムルチド;ロキニメックス;ルビギノンB1;ルボキシル;サフィンゴール;サイントピン;SarCNU;サルコフィトールA;サルグラモスチム;Sdi 1模倣体;セムスチン;老化誘導阻害剤1;センスオリゴヌクレオチド;シグナル伝達阻害剤;シグナル伝達モデュレーター;単鎖抗原結合性タンパク質;シゾフィラン;ソブゾキサン;ボロカプテイトナトリウム;フェニル酢酸ナトリウム;ソルベロール;ソマトメジン結合性タンパク質;ソネルミン;スパルホス酸;スピカマイシンD;スピロムスチン;スプレノペンチン;スポンギスタチン1;スクアラミン;幹細胞阻害剤;幹細胞分裂阻害剤;スチピアミド;ストロメライシン阻害剤;スルフィノシン;超活性血管作用性腸ペプチドアンタゴニスト;スラジスタ;スラミン;スウェインソニン;合成グリコサミノグリカン;タリムスチン;タモキシフェンメチオジド;タウロムスチン;タザロテン;テコガランナトリウム;テガフール;テルラピリリウム;テロメラーゼ阻害剤;テモポルフィン;テモゾロミド;テニポシド;テトラクロロデカオキシド;テトラゾミン;タリブラスチン;チオコラリン;トロンボポエチン;トロンボポエチン模倣物;サイマルファシン(thymalfasin);サイモポイエチン受容体アゴニスト;チモトリナン;甲状腺刺激ホルモン;スズエチルエチオプルプリン;チラパザミン;二塩化チタノセン;トプセンチン;トレミフェン;全能性幹細胞因子;翻訳阻害剤;トレチノイン;トリアセチルウリジン;トリシリビン;トリメトレキサート;トリプトレリン;トロピセトロン;ツロステリド;チロシンキナーゼ阻害剤;チロホスチン;UBC阻害剤;ウベニメクス;尿生殖洞誘導成長阻害因子;ウロキナーゼ受容体アンタゴニスト;バプレオチド;バリオリンB;ベクター系、赤血球遺伝子療法;ベラレソール;ベラミン;ベルジン;ベルテポルフィン;ビノレルビン;ビンキサルチン;ビタキシン;ザノテロン;ジラスコルブ;ジノスタチンスチマラマー;5−フルオロウラシル;およびロイコボリン挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤/抗がん薬は、微小管を安定化させる剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン安定剤」は、微小管の安定化により細胞をG2−M相で停止させることによって作用する抗がん剤/抗がん薬を意味する。マイクロチューブリン安定剤の例としては、ACLITAXEL(登録商標)およびTaxol(登録商標)類似体が挙げられる。マイクロチューブリン安定剤のさらなる例としては、限定ではないが、以下の市販薬および開発中の薬物が挙げられる:ディスコデルモリド(NVP−XX−A−296としても公知である);エポチロン(例えば、エポチロンA、エポチロンB、エポチロンC(デスオキシエポチロンAまたはdEpoAとしても公知である));エポチロンD(KOS−862、dEpoBおよびデスオキシエポチロンBとも称される);エポチロンE;エポチロンF;エポチロンB N−オキシド;エポチロンA N−オキシド;16−アザ−エポチロンB;21−アミノエポチロンB(BMS−310705としても公知である);21−ヒドロキシエポチロンD(デスオキシエポチロンFおよびdEpoFとしても公知である)、26−フルオロエポチロン);FR−182877(Fujisawa、WS−9885Bとしても公知である)、BSF−223651(BASF、ILX−651およびLU−223651としても公知である);AC−7739(Ajinomoto、AVE−8063AおよびCS−39.HClとしても公知である);AC−7700(Ajinomoto、AVE−8062、AVE−8062A、CS−39−L−Ser.HClおよびRPR−258062Aとしても公知である);フィジアノリドB;ラウリマライド;カリベオシド;カリベオリン;タッカロノリド;エリュテロビン;サルコジクチン;ラウリマライド;ジクチオスタチン−1;ジャトロファンエステル;ならびにそれらの類似体および誘導体。
別の実施形態では、抗がん剤/抗がん薬は、微小管を阻害する剤である。本明細書で使用される場合、「マイクロチューブリン阻害剤」は、チューブリン重合または微小管集合を阻害することによって作用する抗がん剤を意味する。マイクロチューブリン阻害剤の例としては、限定ではないが、以下の市販薬および開発中の薬物が挙げられる:エルブロゾール(R−55104としても公知である);ドラスタチン10(DLS−10およびNSC−376128としても公知である);イセチオン酸ミボブリン(CI−980としても公知である);ビンクリスチン;NSC−639829;ABT−751(Abbott、E−7010としても公知である);アルトリルチン(例えば、アルトリルチンAおよびアルトリルチンC);スポンギスタチン(例えば、スポンギスタチン1、スポンギスタチン2、スポンギスタチン3、スポンギスタチン4、スポンギスタチン5、スポンギスタチン6、スポンギスタチン7、スポンギスタチン8およびスポンギスタチン9);塩酸セマドチン(LU−103793およびNSC−D−669356としても公知である);オーリスタチンPE(NSC−654663としても公知である);ソブリドチン(TZT−1027としても公知である)、LS−4559−P(Pharmacia、LS−4577としても公知である);LS−4578(Pharmacia、LS−477−Pとしても公知である);LS−4477(Pharmacia)、LS−4559(Pharmacia);RPR−112378(Aventis);硫酸ビンクリスチン;DZ−3358(Daiichi);GS−164(Takeda);GS−198(Takeda);KAR−2(Hungarian Academy of Sciences);SAH−49960(Lilly/Novartis);SDZ−268970(Lilly/Novartis);AM−97(Armad/Kyowa Hakko);AM−132(Armad);AM−138(Armad/Kyowa Hakko);IDN−5005(Indena);クリプトフィシン52(LY−355703としても公知である);ビチレブアミド;ツブリシンA;カナデンソール;センタウレイジン(NSC−106969としても公知である);T−138067(Tularik、T−67、TL−138067およびTI−138067としても公知である);COBRA−1(Parker Hughes Institute、DDE−261およびWHI−261としても公知である);H10(Kansas State University);H16(Kansas State University);オンコシジンA1(BTO−956およびDIMEとしても公知である);DDE−313(Parker Hughes Institute);SPA−2(Parker Hughes Institute);SPA−1(Parker Hughes Institute、SPIKET−Pとしても公知である);3−IAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−569としても公知である);ナルコシン(NSC−5366としても公知である);ナスカピン、D−24851(Asta Medica)、A−105972(Abbott);ヘミアステリン;3−BAABU(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine、MF−191としても公知である);TMPN(Arizona State University);バナドセンアセチルアセトナート;T−138026(Tularik);モンサトロール;イナノシン(NSC−698666としても公知である);3−IAABE(Cytoskeleton/Mt.Sinai School of Medicine);A−204197(Abbott);T−607(Tularik、T−900607としても公知である);RPR−115781(Aventis);エリュテロビン(例えば、デスメチルエリュテロビン、デスアセチルエリュテロビン、イソエリュテロビンAおよびZ−エリュテロビン);ハリコンドリンB;D−64131(Asta Medica);D−68144(Asta Medica);ジアゾナミドA;A−293620(Abbott);NPI−2350(Nereus);TUB−245(Aventis);A−259754(Abbott);ジオゾスタチン;(−)−フェニラヒスチン(NSCL−96F037としても公知である);D−68838(Asta Medica);D−68836(Asta Medica);ミオセベリンB;D−43411(Zentaris、D−81862としても公知である);A−289099(Abbott);A−318315(Abbott);HTI−286(SPA−110としても公知である、トリフルオロ酢酸塩)(Wyeth);D−82317(Zentaris);D−82318(Zentaris);SC−12983(NCI);レスベラスタチンリン酸ナトリウム;BPR−0Y−007(National Health Research Institutes);SSR−250411(Sanofi);コンブレタスタチンA4;エリブリン(Halaven(登録商標));ならびにそれらの類似体および誘導体。
さらなる実施形態では、本発明の化合物は、1つまたはそれより多くのアルキル化剤、代謝拮抗剤、天然またはホルモンと組み合わせて使用される。
本発明の方法において有用なアルキル化剤の例としては、以下に限定されないが、ナイトロジェンマスタード(例えば、メクロロエタミン、シクロホスファミド、クロラムブシル、メルファランなど)、エチレンイミンおよびメチルメラミン(例えば、ヘキサメチルメラミン、チオテパ)、アルキルスルホナート(例えば、ブスルファン)、ニトロソ尿素(例えば、カルムスチン、ロムスチン(lomusitne)、セムスチン、ストレプトゾシンなど)またはトリアゼン(デカルバジンなど)が挙げられる。
本発明の方法において有用な代謝拮抗剤の例としては、以下に限定されないが、葉酸類似体(例えば、メトトレキサート)またはピリミジン類似体(例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、シタラビン)およびプリン類似体(例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン)が挙げられる。本発明の方法において有用な天然物の例としては、以下に限定されないが、ビンカアルカロイド(例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン)、エピポドフィロトキシン(例えば、エトポシド、テニポシド)、抗生物質(例えば、アクチノマイシンD、ダウノルビシン、ドキソルビシン、ブレオマイシン、プリカマイシン、マイトマイシン)または酵素(例えば、L−アスパラギナーゼ)が挙げられる。
がんの処置に有用なホルモンおよびアンタゴニストの例としては、以下に限定されないが、副腎皮質ステロイド(例えば、プレドニゾン)、プロゲスチン(例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸メドロキシプロゲステロン)、エストロゲン(例えば、ジエチルスチルベストロール、エチニルエストラジオール)、抗エストロゲン薬(例えば、タモキシフェン)、アンドロゲン(例えば、プロピオン酸テストステロン、フルオキシメステロン)、抗アンドロゲン薬(例えば、フルタミド)およびゴナドトロピン放出ホルモン類似体(例えば、リュープロリド)が挙げられる。
がんの処置のために本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の剤としては、白金配位錯体(例えば、シスプラチン、カルボプラチン)、アントラセンジオン(例えば、ミトキサントロン)、置換尿素(例えば、ヒドロキシ尿素)、メチルヒドラジン誘導体(例えば、プロカルバジン)および副腎皮質抑制薬(例えば、ミトタン、アミノグルテチミド)が挙げられる。本発明の化合物と組み合わせて使用され得る他の抗がん剤/抗がん薬としては、以下に限定されないが、LXRアゴニストおよびLXRベータ選択的アゴニストを含む肝臓X受容体(LXR)モデュレーター;アリール炭化水素受容体(AhR)阻害剤;オラパリブ、イニパリブ、ルカパリブ、ベリパリブを含む酵素ポリADPリボースポリメラーゼ(PARP)の阻害剤;セジラニブを含む血管内皮成長因子(VEGF)受容体チロシンキナーゼの阻害剤;ニボルマブ(Bristol−Myers Squibb Co.)およびペンブロリズマブ(Merck&Co.,Inc.;MK−3475)を含むプログラム細胞死タンパク質1(PD−1)阻害剤;コビメチニブを含むMEK阻害剤;ベムラフェニブを含むB−Raf酵素阻害剤;トレメリムマブを含む細胞毒性Tリンパ球抗原(CTLA−4)阻害剤;MEDI4736(AstraZeneca)を含むプログラム死リガンド1(PD−L1)阻害剤;Wnt経路の阻害剤;AZD9291(AstraZeneca)、エルロチニブ、ゲフィチニブ、パニツムマブおよびセツキシマブを含む上皮成長因子受容体(EGFR)の阻害剤;アデノシンA2A受容体阻害剤;アデノシンA2B受容体阻害剤;PLX3397(Plexxikon)を含むコロニー刺激因子−1受容体(CSF1R)阻害剤、およびCD73の阻害剤が挙げられる。
本発明の化合物は、PD−1、PD−L1およびCTLA−4の阻害剤を含む免疫チェックポイント阻害剤を含む1つまたはそれより多くの治療戦略と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、MCL−1阻害剤、例えばホモハリントニン(HHT)およびオマセタキシン;BCL−2阻害剤、例えばベネトクラクス(ABT−199)、ナビトクラクス(ABT−263)、ABT−737、ゴシポール(AT−101)、アポゴシポロン(ApoG2)およびオバトクラクス;核輸出の選択的阻害剤(SINE)、例えばセリネキソル(KPT−330)から選択される1つまたはそれより多くの抗がん剤と組み合わせて使用され得る。
特定の実施形態では、本発明の化合物は、メトトレキサート(Abitrexate(登録商標);Folex(登録商標);Folex PFS(登録商標);Mexate(登録商標);Mexate−AQ(登録商標));ネララビン(Arranon(登録商標));ブリナツモマブ(Blincyto(登録商標));塩酸ルビドマイシンまたは塩酸ダウノルビシン(Cerubidine(登録商標));シクロホスファミド(Clafen(登録商標);Cytoxan(登録商標);Neosar(登録商標));クロファラビン(Clofarex(登録商標);Clolar(登録商標));シタラビン(Cytosar−U(登録商標);タラビンPFS(登録商標));ダサチニブ(Sprycel(登録商標));塩酸ドキソルビシン;アスパラギナーゼErwinia chrysanthemi(Erwinaze);イマチニブメシレート(Gleevec(登録商標));塩酸ポナチニブ(Iclusig(登録商標));メルカプトプリン(Purinethol;Purixan);ペグアスパラガーゼ(Oncaspar(登録商標));プレドニゾン;硫酸ビンクリスチン(Oncovin(登録商標)、Vincasar PFS(登録商標)、Vincrex(登録商標));硫酸ビンクリスチンリポソーム(Marqibo(登録商標));ハイパーCVAD(分画シクロホスファミド、ビンクリスチン、アドリアマイシンおよびデキサメタゾン);三酸化ヒ素(Trisenox(登録商標));塩酸イダルビシン(Idamycin(登録商標));塩酸ミトキサントロン;チオグアニン(Tabloid(登録商標));ADE(シタラビン、ダウノルビシンおよびエトポシド);アレムツズマブ(Lemtrada(登録商標)、Campath(登録商標));クロラムブシル(Ambochlorin(登録商標)、Amboclorin(登録商標)、Leukeran(登録商標)、Linfolizin(登録商標));オファツムマブ(Arzerra(登録商標));塩酸ベンダムスチン(Treanda(登録商標));リン酸フルダラビン(Fludara(登録商標));オビヌツズマブ(Gazyva(登録商標));イブルチニブ(Imbruvica(登録商標));イデラリシブ(Zydelig(登録商標));塩酸メクロレタミン(Mustargen(登録商標));リツキシマブ(Rituxan(登録商標));クロラムブシル−プレドニゾン;CVP(シクロホスファミド、ビンクリスチンおよびプレドニゾン);ボスチニブ(Bosulif(登録商標));ブスルファン(Busulfex(登録商標);Myleran(登録商標));オマセタキシン・メペスクシネート(Synribo(登録商標));ニロチニブ(Tasigna(登録商標));Intron(登録商標)A(組換えインターフェロンアルファ−2b);DOT1L阻害剤(EPZ−5676(Epizyme,Inc.)が挙げられる);ならびにブロモドメインおよび追加の末端モチーフBETタンパク質の阻害剤(BET阻害剤)(白血病の処置のためのMS417、JQ1、I−BET762およびI−BET151が挙げられる)から選択される1つまたはそれより多くの抗がん剤と組み合わせて使用され得る。
本発明の化合物は、以下に限定されないが、インスリンおよびインスリン類似体、例えばHumulin(登録商標)(Eli Lilly)、Lantus(登録商標)(Sanofi Aventis)、Novolin(登録商標)(Novo Nordisk)およびExubera(登録商標)(Pfizer);Avandamet(登録商標)(メトホルミンHClおよびマレイン酸ロシグリタゾン、GSK);Avandaryl(登録商標)(グリメピリドおよびマレイン酸ロシグリタゾン、GSK);Metaglip(登録商標)(グリピジドおよびメトホルミンHCl、Bristol Myers Squibb);Glucovance(登録商標)(グリブリドおよびメトホルミンHCl、Bristol Myers Squibb);PPARガンマアゴニスト、例えばAvandia(登録商標)(マレイン酸ロシグリチゾン、GSK)およびActos(登録商標)(塩酸ピオグリタゾン、Takeda/Eli Lilly);スルホニル尿素、例えばAmaryl(登録商標)(グリメピリド、Sanofi Aventis)、Diabeta(登録商標)(グリブリド、Sanofi Aventis)、Micronase(登録商標)/Glynase(登録商標)(グリブリド、Pfizer)およびGlucotrol(登録商標)/Glucotrol XL(登録商標)(グリピジド、Pfizer);メグリチニド、例えばPrandin(登録商標)/NovoNorm(登録商標)(レパグリニド、Novo Nordisk)、Starlix(登録商標)(ナテグリニド、Novartis)およびGlufast(登録商標)(ミチグリニド、Takeda);ビグアニド、例えばGlucophase(登録商標)/Glucophase XR(登録商標)(メトホルミンHCl、Bristol Myers Squibb)およびGlumetza(登録商標)(メトホルミンHCl、Depomed);チアゾリジンジオン;アミリン類似体;GLP−1類似体;DPP−IV阻害剤、例えばJanuvia(登録商標)(シタグリプチン、Merck)およびGalvus(登録商標)(ビルダグリプチン、Novartis);PTB−1B阻害剤;プロテインキナーゼ阻害剤(AMP活性化プロテインキナーゼ阻害剤を含む);グルカゴンアンタゴニスト、グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3ベータ阻害剤;グルコース−6−ホスファターゼ阻害剤;グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤;ナトリウムグルコース共輸送体阻害剤;およびアルファ−グルコシダーゼ阻害剤、例えばGlycet(登録商標)(ミグリトール、Pfizer);スタチン、フィブラートおよびZetia(登録商標)(エゼチミブ);アルファ遮断薬;ベータ遮断薬;カルシウムチャネル遮断薬;利尿薬;アンギオテンシン変換酵素(ACE)阻害剤;二重ACEおよび中性エンドペプチダーゼ(NEP)阻害剤;アンギオテンシン受容体遮断薬(ARB);アルドステロンシンターゼ阻害剤;アルドステロン受容体アンタゴニスト;エンドセリン受容体アンタゴニスト;オルリスタット;フェンテルミン;シブトラミン;Acomplia(登録商標)(リモナバント);チアゾリジンジオン(例えば、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン);SGLT2阻害剤(例えば、ダパグリフロジン、エタボン酸レモグリフロジン、セルグリフロジン、カナグリフロジンおよび1−クロロ−4−(β−D−グルコピラノス−1−イル)−2−[4−((’S)−テトラヒドロフラン−3−イルオキシ)−ベンジル]−ベンゼン);PPAR−ガンマアゴニスト(例えば、Gl262570)およびアンタゴニスト;PPAR−ガンマ/アルファモジュレーター(例えば、KRP 297);アルファ−グルコシダーゼ阻害剤(例えば、アカルボース、ボグリボース);DPPIV阻害剤(例えば、Januvia(登録商標)(シタグリプチン)、Galvus(登録商標)/Zomelis(登録商標)(ビルダグリプチン)、Onglyza(登録商標)(サクサグリプチン)、Nesina(登録商標)/Vipidia(登録商標)(アログリプチン)およびTradjenta(登録商標)/Trajenta(登録商標)(リナグリプチン));アルファ2−アンタゴニスト;グルカゴン様タンパク質−1(GLP−1)受容体アゴニストおよび類似体(例えば、エキセンジン−4);アミリン;タンパク質チロシンホスファターゼ1の阻害剤;肝臓における無秩序なグルコース産生に影響を与える物質、例えばグルコース−6−ホスファターゼ、またはフルクトース−1,6−ビスホスファターゼ、グリコーゲンホスホリラーゼの阻害剤;グルカゴン受容体アンタゴニスト;ホスホエノールピルビン酸カルボキシキナーゼの阻害剤;グリコーゲンシンターゼキナーゼおよびグルコキナーゼ活性化剤;脂質低下剤、例えばHMG−CoA−レダクターゼ阻害剤(例えば、シンバスタチン、アトルバスタチン);フィブラート(例えば、ベザフィブラート、フェノフィブラート)、ニコチン酸およびその誘導体、PPAR−アルファアゴニスト、PPAR−デルタアゴニスト;ACAT阻害剤(例えば、アバシミブ);コレステロール吸収阻害剤、例えばエゼチミブ;胆汁酸結合物質、例えばコレスチラミン;回腸胆汁酸輸送の阻害剤;HDL上昇化合物、例えばCETP阻害剤およびABC1調節剤;肥満を処置するための活性物質、例えばシブトラミンおよびテトラヒドロリポスタチン;SDRI;アキソキン;レプチン;レプチン模倣物;カンナビノイド1受容体のアンタゴニスト;およびMCH−1受容体アンタゴニスト;MC4受容体アゴニスト;NPY5およびNPY2アンタゴニスト;ベータ3アドレナリン作動性アゴニスト、例えばSB−418790およびAD−9677;5HT2c受容体のアゴニスト;GABA受容体アンタゴニスト;Naチャネル遮断薬;トピラメート;プロテインキナーゼC阻害剤;終末糖化産物阻害剤;ならびにアルドースレダクターゼ阻害剤を含む、インスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病(例えば、2型糖尿病または1型糖尿病)および糖尿病のリスクの処置のための1つまたはそれより多くの他の剤または治療と組み合わせて使用され得る。
医薬製剤、投与および剤形
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物(これは、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体との組合せを指す)の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され得、そして、望まれるのが局所処置か全身処置かに応じて、および処置される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所(眼および粘膜(鼻腔内、膣および直腸送達を含む)を含む)、肺(例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアロゾルの吸入または送気による;気管内、鼻腔内、表皮および経皮)、眼、経口または非経口であり得る。眼送達のための方法としては、局所投与(点眼)、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内への注射、または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルもしくは眼科用インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内への注射もしくは注入;または頭蓋内、例えばくも膜下または脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましい場合がある。
医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は、医薬組成物(これは、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体との組合せを指す)の形態で投与され得る。これらの組成物は、医薬分野で周知の方法で調製され得、そして、望まれるのが局所処置か全身処置かに応じて、および処置される領域に応じて様々な経路によって投与され得る。投与は、局所(眼および粘膜(鼻腔内、膣および直腸送達を含む)を含む)、肺(例えば、ネブライザーを含む粉末またはエアロゾルの吸入または送気による;気管内、鼻腔内、表皮および経皮)、眼、経口または非経口であり得る。眼送達のための方法としては、局所投与(点眼)、結膜下、眼周囲もしくは硝子体内への注射、または結膜嚢に外科的に配置されたバルーンカテーテルもしくは眼科用インサートによる導入が挙げられ得る。非経口投与としては、静脈内、動脈内、皮下、腹腔内もしくは筋肉内への注射もしくは注入;または頭蓋内、例えばくも膜下または脳室内への投与が挙げられる。非経口投与は、単一ボーラス用量の形態であり得るか、または例えば連続灌流ポンプによるものであり得る。局所投与のための医薬組成物および製剤としては、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、滴剤、坐剤、スプレー、液体および粉末が挙げられ得る。従来の医薬担体、水性基剤、粉末基剤または油性基剤、増粘剤などが必要であるかまたは望ましい場合がある。
本発明はまた、1つまたはそれより多くの薬学的に許容され得る担体と組み合わせて、有効成分として上記本発明の化合物の1つまたはそれよりも多くを含有する医薬組成物を含む。本発明の組成物の作製では、典型的には、有効成分は賦形剤と混合され、賦形剤によって希釈され、または例えばカプセル、サシェ、紙もしくは他の容器の形態の担体内に封入される。賦形剤が希釈剤として機能する場合、それは、有効成分のためのビヒクル、担体または媒体として作用する固体、半固体または液体材料であり得る。したがって、組成物は、錠剤、丸剤、粉末、トローチ、サシェ、カシェ、エリキシル剤、懸濁物、エマルジョン、溶液、シロップ、エアロゾル(固体としてまたは液体媒体中の)、軟膏(例えば、最大10重量%の活性化合物を含有する)、ソフトおよびハードゼラチンカプセル、坐剤、滅菌注射溶液ならびに滅菌包装粉末の形態であり得る。
本明細書に記載される化合物または組成物は、本明細書に記載される疾患および状態の1つまたはそれよりも多くを処置するまたはその重症度を軽減するのに有効な任意の量および任意の投与経路を使用して患者に投与され得る。必要とされる正確な量は、被験体の種、年齢および全身状態、感染、疾患または障害の重症度、特定の剤、その投与様式などに応じて被験体ごとに変わる。提供される化合物は、好ましくは、投与の容易さおよび投与量の均一性のために特定の単位剤形で製剤化される。本明細書で使用される場合、表現「単位剤形」は、処置される患者に適切な剤の物理的に別個の単位を指す。
本発明の化合物の治療投与量は、例えば、処置が行われる特定の用途、化合物の投与方法、患者の健康および状態ならびに処方医師の判断にしたがって異なり得る。医薬組成物中の本発明の化合物の割合または濃度は、投与量、化学的特徴(例えば、疎水性)および投与経路を含む多くの要因に応じて異なり得る。例えば、本発明の化合物は、非経口投与のために、約0.1〜約10%w/vの該化合物を含有する水性生理学的緩衝溶液で提供され得る。いくつかの典型的な用量範囲は、約1μg/kg体重/日〜約1g/kg体重/日である。いくつかの実施形態では、用量範囲は、約0.01mg/kg体重/日〜約100mg/kg体重/日である。投与量は、疾患または障害の種類およびその進行程度、特定の患者の全体的な健康状態、選択された化合物の相対的生物学的有効性、賦形剤の製剤化およびその投与経路などの変数に依存する可能性がある。有効用量は、インビトロまたは動物モデル試験系から得られた用量反応曲線から推定され得る。
以下の実施例に示されているように、化合物は、以下の一般的な手順にしたがって調製される。一般的な方法は本発明の特定の化合物の合成を示すが、以下の一般的な方法および当業者に公知の他の方法は、本明細書に記載されるように、すべての化合物ならびにこれら化合物の各々のサブクラスおよび種に適用され得ると認識される。
discovery SPシステムを使用してCEMリアクターで、マイクロ波反応を行った。NMRデータが示されている場合、スペクトルは、Varian−400(400MHz)で得られたものである。スペクトルは、重水素化溶媒を参照して、括弧内に示しているプロトンの数、多重度、および特定の場合には結合定数と共に、テトラメチルシランからのppm低磁場として報告されている。また、マニュアルに記載されている標準的な方法を利用してISCOフラッシュクロマトグラフィーシステムによって、化合物を精製した。
下記のように酸性または塩基性分取HPLC法によって、化合物を精製した。
分取RP−HPLC方法A:
RP−HPLC(C−18,Boston Green ODS 150*30mm*5μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=81:19〜51:49)
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:30mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Boston Green ODS 150*30mm*5μm;カラム温度:30℃.
RP−HPLC(C−18,Boston Green ODS 150*30mm*5μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=81:19〜51:49)
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:30mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Boston Green ODS 150*30mm*5μm;カラム温度:30℃.
分取RP−HPLC方法B:
RP−HPLC(C−18,Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=75:25〜45:55).
RP−HPLC(C−18,Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;溶出液勾配:水+0.1%TFA/アセトニトリル=75:25〜45:55).
移動相A:水+0.1%TFA;移動相B:CH3CN;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;カラム温度:30℃.
分取RP−HPLC方法C:
RP−HPLC(C−18,Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;溶出液勾配:水+0.05%HCl/アセトニトリル=82:18〜52:48).
RP−HPLC(C−18,Phenomenex Synergi C18 250*21.2mm*4μm;溶出液勾配:水+0.05%HCl/アセトニトリル=82:18〜52:48).
移動相A:0.05%HClを含む水;移動相B:CH3CN;流速:30mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Gemini 150*30mm*4μm;カラム温度:30℃.
分取RP−HPLC法D:
RP−HPLC(C−18,Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;溶出液勾配:水+0.05%水酸化アンモニウム/アセトニトリル=30:70〜0:100).
RP−HPLC(C−18,Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;溶出液勾配:水+0.05%水酸化アンモニウム/アセトニトリル=30:70〜0:100).
移動相A:0.05%水酸化アンモニウムを含む水;移動相B:CH3CN;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:Phenomenex Gemini 150*25mm*10μm;カラム温度:30℃.
分取RP−HPLC方法E:
移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:C−18 Synergi Max−RP 150*30mm*4μm;カラム温度:30℃.
以下のクロマトグラフ条件を利用することによって、LCMSデータを得た。
移動相A:0.1%TFAを含む水;移動相B:0.1%TFAを含むアセトニトリル;流速:25mL/分;検出:UV 220nm/254nm;カラム:C−18 Synergi Max−RP 150*30mm*4μm;カラム温度:30℃.
LCMS方法A:
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM.ガードカラム:Waters Assy.Frit,0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃.
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM.ガードカラム:Waters Assy.Frit,0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃.
質量分析計:Waters SQD;イオン化:ポジティブエレクトロスプレーイオン化(ESI);モードスキャン(0.2秒ごとに100〜1400m/z);ESキャピラリー電圧:3.5kV;ESコーン電圧:25v.
ソース温度:120℃;脱溶媒和温度:500℃;脱溶媒和ガスフロー:窒素設定 650(L/時);コーンガスフロー:窒素設定 50(L/時).
LCMS方法B:
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM.ガードカラム:Waters Assy.Frit,0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃.
HPLCシステム:Waters ACQUITY;カラム:Waters ACQUITY CSHTM C18 1.7μM.ガードカラム:Waters Assy.Frit,0.2μM、2.1mm;カラム温度:40℃.
質量分析計:Waters SQD;イオン化:ポジティブエレクトロスプレーイオン化(ESI);モードスキャン(0.2秒ごとに100〜1400m/z);ESキャピラリー電圧:3.5kV;ESコーン電圧:25v.
ソース温度:120℃;脱溶媒和温度:500℃;脱溶媒和ガスフロー:窒素設定 650(L/時);コーンガスフロー:窒素設定 50(L/時).
LCMS方法C:
LCMS方法D:
LCMS方法E:
LCMS方法F:
LCMS方法C:
以下は、ラセミ化合物のための超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)分離法である。
方法A:
機器:Thar SFC 80;カラム:AD 250mm*30mm、5μm;移動相:A:超臨界のCO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=60mL/分で80:20;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;蒸発器温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm.
機器:Thar SFC 80;カラム:AD 250mm*30mm、5μm;移動相:A:超臨界のCO2、B:IPA(0.05%DEA)、A:B=60mL/分で80:20;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar;ノズル温度:60℃;蒸発器温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm.
方法B:
機器:SFC MG2;カラム:OJ 250mm*30mm、5μm;移動相:A:超臨界のCO2、B:MeOH(0.05%DEA)、A:B=70mL/分で90:10;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar ノズル温度:60℃;蒸発器温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm.
以下の実施例によって本発明を説明し、実施例において以下の略語が用いられ得る。
機器:SFC MG2;カラム:OJ 250mm*30mm、5μm;移動相:A:超臨界のCO2、B:MeOH(0.05%DEA)、A:B=70mL/分で90:10;カラム温度:38℃;ノズル圧力:100Bar ノズル温度:60℃;蒸発器温度:20℃;トリマー温度:25℃;波長:220nm.
以下の実施例によって本発明を説明し、実施例において以下の略語が用いられ得る。
実施例1
4−(2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1:エチル2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チオフェン−3−カルボキシレート
N2下、氷水浴で3〜5℃に冷却したエチル2−シアノアセテート(35.9g、317.4mmol)の無水DMF(400mL)溶液に、4,4,4−トリフルオロブタナール(40.0g、317.3mmol)の無水ジメチルホルムアミド(DMF、20mL)溶液を、撹拌しながらシリンジによって3〜5℃で徐々に添加した(添加中、無色の透明溶液は、徐々に橙色の透明溶液になった)。5分以内に、添加を終了した。次いで、得られた橙色の混合物を15〜21℃で10分間撹拌し、その後、元素状硫黄(10.2g、318.1mmol)を一度に添加し(混合物は、直ぐに暗褐色の混合物になった)、最終混合物をN2下、15〜21℃で24時間撹拌した。LCMSおよびTLC(石油エーテル(PE):酢酸エチル(EA)=3:1)により、所望の生成物が生成したことが示された。H2O(1L)およびブライン(1L)の添加によって反応混合物をクエンチし、次いで、EtOAc(400mL×4)で抽出した。合わせた有機層をブライン(400mL×2)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮し、残留物を、石油エーテル:酢酸エチル(100:0〜9:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、エチル2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チオフェン−3−カルボキシレートを淡黄色の固体として得た。LCMS方法E:Rt=1.081分;(M+H)+=254.2.
1H NMR (DMSO−d6): δ 7.30 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
4−(2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (DMSO−d6): δ 7.30 (s, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.17 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.67 (q, J = 11.2 Hz, 1H), 1.25 (t, J = 7.2 Hz, 1H).
工程2:6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
ホルムアミド(150mL)中のエチル2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)チオフェン−3−カルボキシレート(35.0g、138.2mmol)およびギ酸アンモニウム(8.7g、138.2mmol)の混合物を、N2下、135〜140℃で18時間加熱した。冷却後、混合物を撹拌しながらEtOAc(600mL)で希釈し、未溶解の沈殿物をセライトパッドを通すろ過によって除去し、EtOAc(100mL×2)で洗浄した。合わせたろ液および洗浄液を飽和NaHCO3水溶液(300mL)、ブライン(300mL×3)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、有機画分Aを得た。すべての合わせた水層をEtOAc(300mL×4)で抽出し戻して、次いで、合わせた有機層をブライン(200mL×2)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して、有機画分Bを得た。有機画分Aおよび有機画分Bを合わせ、減圧下で濃縮した。得られた残留物を、PE:EtOAc(2:1〜1:2)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(18.3g)を得た。LCMS方法E:Rt=0.90分;(M+H)+=235.1.
1H NMR (DMSO−d6 400 MHz): δ 12.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.06 (q, J = 10.8 Hz, 2H).
1H NMR (DMSO−d6 400 MHz): δ 12.53 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.06 (q, J = 10.8 Hz, 2H).
工程3:4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
塩化チオニル(150mL)中の6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(18.2g、77.7mmol)の混合物に、無水DMF(0.2mL)を添加した。得られた混合物を、約7時間(すべての固体が溶解して、褐色の透明溶液が形成されるまで)還流温度で加熱した(75〜80℃の油浴)。冷却後、混合物を減圧下で濃縮し、残留物を、PE:EtOAc(100:1〜10:1)で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを黄緑色の油状物(18.1g)として得た;LCMS方法E:Rt=0.780;(M+H)+=253.0.
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.87 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.70−3.80 (m, 2H).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.87 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 3.70−3.80 (m, 2H).
工程4:tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(200mg、0.885mmol)のCH3CN(5mL)溶液に、K2CO3(366mg、2.655mmol)および4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(245mg、0.973mmol)を添加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌した。この混合物をろ過し、回転蒸発によって濃縮した。残留物をシリカゲルカラム(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、化合物(tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート)(180mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.811分;(M+H)+=443.1.
工程5:4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(180mg、0.41mmol)の無水DCM(5mL)溶液に、HCl−ジオキサン(4N、1mL)を添加した。反応混合物を10〜12℃で16時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮して、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(HCl塩)を白色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した(145mg)。LCMS方法E:Rt=:0.516分;(M+H)+=343.2.
工程6:4−(2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
無水MeOH(2mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(20mg、0.058mmol、HCl塩)およびベンズアルデヒド(12mg、0.117mmol)の混合物に、NaBH3CN(14mg、0.232mmol)をN2下で添加した。この混合物を60℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Cによって精製して、表題化合物をTFA塩(7.4mg)として得た。LCMS方法D:Rt=:2.22分;(M+H)+=433.1.
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45−7.60 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.95−4.20 (m, 9H), 3.60−3.70 (m, 1H), 2.10−2.25 (m, 4H).19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.608.
無水MeOH(2mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(20mg、0.058mmol、HCl塩)およびベンズアルデヒド(12mg、0.117mmol)の混合物に、NaBH3CN(14mg、0.232mmol)をN2下で添加した。この混合物を60℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Cによって精製して、表題化合物をTFA塩(7.4mg)として得た。LCMS方法D:Rt=:2.22分;(M+H)+=433.1.
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.66 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.45−7.60 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.95−4.20 (m, 9H), 3.60−3.70 (m, 1H), 2.10−2.25 (m, 4H).19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.608.
実施例2
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒド(isobutraldehyde)を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法C:Rt=:0.630分;(M+H)+=399.2.
1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.85−4.02 (m, 8H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93−2.12 (m, 5H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H).19F NMR: (CD3OD ): δ −67.676, −77.243.
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.23 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.85−4.02 (m, 8H), 3.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.93−2.12 (m, 5H), 1.02 (d, J = 7.2 Hz, 3H).19F NMR: (CD3OD ): δ −67.676, −77.243.
実施例3
4−(2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてアセトンを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法C:Rt=:0.622分;(M+H)+=385.2.
1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.90−4.05 (m, 8H), 3.45−3.55 (m, 1H), 1.97−2.12 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).19F NMR (CD3OD): δ −67.684, −77.000.
4−(2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 4.12 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.90−4.05 (m, 8H), 3.45−3.55 (m, 1H), 1.97−2.12 (m, 4H), 1.29 (d, J = 6.4 Hz, 3H).19F NMR (CD3OD): δ −67.684, −77.000.
実施例4
4−(2−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロフラン−2−カルボアルデヒド(CAS登録番号7681−84−7)を使用した。LCMS方法D:Rt=1.93分;(M+H)+=427.1.
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.73−3.95 (m, 9H), 3.29 (s, 4H), 2.64−2.60 (m, 2H), 1.84−2.03 (m, 7H), 1.52−1.58 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.691.
4−(2−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.73−3.95 (m, 9H), 3.29 (s, 4H), 2.64−2.60 (m, 2H), 1.84−2.03 (m, 7H), 1.52−1.58 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.691.
実施例5
4−(2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロフラン−3−カルボアルデヒド(CAS登録番号79710−86−4)を使用した。LCMS方法D:Rt=1.80分;(M+H)+=427.1.
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.70−3.93 (m, 9H), 3.40−3.50 (m, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.55−2.65 (m, 2H), 2.30−2.40 (m, 1H), 2.00−2.10 (m. 1H), 1.90−1.95 (m, 4H), 1.55−1.65 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.668.
4−(2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.70−3.93 (m, 9H), 3.40−3.50 (m, 1H), 3.22 (s, 4H), 2.55−2.65 (m, 2H), 2.30−2.40 (m, 1H), 2.00−2.10 (m. 1H), 1.90−1.95 (m, 4H), 1.55−1.65 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.668.
実施例6
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボアルデヒド(CAS登録番号19611−45−1)を使用した。LCMS方法D:Rt=2.06分;(M+H)+=440.9.
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.84−3.96 (m, 7H), 3.39−3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.55−2.69 (m, 2H), 1.84−1.93 (m, 5H), 1.53−1.60 (m, 4H), 1.23−1.29 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.676.
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.84−3.96 (m, 7H), 3.39−3.44 (m, 2H), 3.26 (s, 4H), 2.55−2.69 (m, 2H), 1.84−1.93 (m, 5H), 1.53−1.60 (m, 4H), 1.23−1.29 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.676.
実施例7
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−3−カルボアルデヒド(CAS登録番号77342−93−9)を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法C:Rt=0.60分;(M+H)+=440.9.
1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.15−4.25 (m, 2H), 3.85−4.00 (m, 8H), 3.60−3.80 (m, 2H), 3.35−3.45 (m, 1H), 3.10−3.20 (m, 3H), 1.85−2.10 (m, 6H), 1.50−1.65 (m, 2H), 1.30−1.40 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.641, 77.202.
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.43 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 4.15−4.25 (m, 2H), 3.85−4.00 (m, 8H), 3.60−3.80 (m, 2H), 3.35−3.45 (m, 1H), 3.10−3.20 (m, 3H), 1.85−2.10 (m, 6H), 1.50−1.65 (m, 2H), 1.30−1.40 (m, 1H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.641, 77.202.
実施例8
4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−ノン(CAS登録番号143562−54−3)を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法C:Rt=0.59分;(M+H)+=426.9.
1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.95−4.15 (m, 8H), 3.85−3.95 (m, 4H), 3.30−3.50 (m, 3H), 1.90−2.10 (m, 6H), 1.40−1.50 (m, 2H).19F NMR (CD3OD): δ −67.677, −77.082.
4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.40 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 3.95−4.15 (m, 8H), 3.85−3.95 (m, 4H), 3.30−3.50 (m, 3H), 1.90−2.10 (m, 6H), 1.40−1.50 (m, 2H).19F NMR (CD3OD): δ −67.677, −77.082.
実施例9
4−(2−シクロヘキシル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてシクロヘキサノンを使用した。LCMS方法C:Rt=0.66分;(M+H)+=424.9.
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85−3.98 (m, 6H), 3.20 (s, 4H), 2.10−2.20 (m, 1H), 1.65−1.95 (m, 9H), 1.10−1.35 (m. 3H), 0.95−1.05 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.678.
4−(2−シクロヘキシル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.35 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.85−3.98 (m, 6H), 3.20 (s, 4H), 2.10−2.20 (m, 1H), 1.65−1.95 (m, 9H), 1.10−1.35 (m. 3H), 0.95−1.05 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ −67.678.
実施例10
4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1:N−(2−メチルアリル)−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボチオアミド
4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.146mmol)の無水DCM(3mL)溶液に、TEA(147mg、0.2mL、1.46mmol)および3−イソチオシアナト−2−メチルプロパ−1−エン(20mg、0.175mmol)を添加した。反応混合物を15〜18℃で2時間撹拌した。反応混合物を回転蒸発によって濃縮し、残留物を分取TLC(PE:EtOAc=1:1)によって精製して、N−(2−メチルアリル)−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボチオアミド(30mg)を得た。LCMS方法E:Rt=1.16分;(M+H)+=456.2.
4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程2:(4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン)
N−(2−メチルアリル)−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボチオアミド(30mg、0.066mmol)のAcOH(3mL)溶液を90℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Bによって精製して、(4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン)を白色の固体(21.0mg)として得た。LCMS方法C:Rt=0.69分;(M+H)+=456.1;
1H NMR: (MeOH−d4 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.85−4.18 (m, 8H), 2.04−2.07 (m, 4H), 1.70 (s, 3H); 19F NMR: (MeOH−d4 400 MHz): δ −67.676, −77.137.
N−(2−メチルアリル)−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボチオアミド(30mg、0.066mmol)のAcOH(3mL)溶液を90℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Bによって精製して、(4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン)を白色の固体(21.0mg)として得た。LCMS方法C:Rt=0.69分;(M+H)+=456.1;
1H NMR: (MeOH−d4 400 MHz): δ 8.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 4.16 (d, J = 13.2 Hz, 4H), 3.85−4.18 (m, 8H), 2.04−2.07 (m, 4H), 1.70 (s, 3H); 19F NMR: (MeOH−d4 400 MHz): δ −67.676, −77.137.
実施例11
4−(2−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1:3,3−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド
無水DCM(5mL)中の(3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メタノール(100mg、0.67mmol)およびPCC(289mg、1.34mmol)の混合物を15〜23℃で18時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)により、反応が完了したことが示された。この混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物を(石油エーテル:酢酸エチル=3:1〜2:1で溶出する)シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、3,3−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド(60mg、61%)を無色の油状物として得た。
1H NMR (CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 2.54−2.56 (m, 1H), 2.25−2.27 (m, 8H).
工程2:4−(2−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
4−(2−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CDCl3): δ 9.61 (s, 1H), 2.54−2.56 (m, 1H), 2.25−2.27 (m, 8H).
工程2:4−(2−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
MeOH(3mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(100mg、0.088mmol)、3,3−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド(39mg、0.26mmol)、NaBH3CN(28mg、0.44mmol)およびHOAc(3滴)の混合物を15〜24℃で18時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取RP−HPLC方法Bによって精製し、次いで、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(TFA塩)を黄色の固体(14mg)として得た。LCMS方法C:Rt=0.91分;(M+H)+=475.2;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.25−4.31 (m, 2H), 3.93−4.08 (m, 8H), 3.26−3.31 (m, 2H), 1.53−2.15 (m, 12H), 1.13−1.20 (m, 1H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.66, −77.21, −90.73−,−90.09.
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.48 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.25−4.31 (m, 2H), 3.93−4.08 (m, 8H), 3.26−3.31 (m, 2H), 1.53−2.15 (m, 12H), 1.13−1.20 (m, 1H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.66, −77.21, −90.73−,−90.09.
実施例12
4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程2では、3,3−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒドを使用した。表題化合物をHCl塩として単離した(分取RP−HPLC方法Cによって精製した)。LCMS方法C:Rt=0.77分;(M+H)+=475.1.
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.10 (m, 6H), 3.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.84 (m, 5H), 1.38 (m, 2H).19F NMR (メタノール−d4): δ −67.558 〜 67.613, −93.201 〜 93.827, −103.398 〜 104.204.
4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 4.31 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 4.22 (m, 2H), 4.10 (m, 6H), 3.28 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.28 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.84 (m, 5H), 1.38 (m, 2H).19F NMR (メタノール−d4): δ −67.558 〜 67.613, −93.201 〜 93.827, −103.398 〜 104.204.
実施例13
4−(2−((3−メトキシシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1:(3−メトキシシクロブチル)(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン
無水DMF(10mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(300mg、0.88mmol)、3−メトキシシクロブタンカルボン酸(CAS登録番号480450−03−1;126mg、0.97mmol)、HATU(502mg、1.32mmol)およびEt3N(445mg、0.61mL、4.4mmol)の混合物を20〜23℃で3時間撹拌した。この混合物をH2O(20mL)に添加し、EtOAc(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を(CH2Cl2:MeOH=8:1〜7:1で溶出する)シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、(3−メトキシシクロブチル)(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン(100mg)を得た;LCMS方法C:Rt=0.67分;(M+H)+=454.9.
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.80−4.06 (m, 11H), 3.25 (s, 3H), 2.71−2.74 (m, 1H), 2.43−2.49 (m, 2H), 2.09−2.13 (m, 2H), 1.96−1.99 (m, 4H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.67, −77.38.
4−(2−((3−メトキシシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.80−4.06 (m, 11H), 3.25 (s, 3H), 2.71−2.74 (m, 1H), 2.43−2.49 (m, 2H), 2.09−2.13 (m, 2H), 1.96−1.99 (m, 4H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.67, −77.38.
工程2:4−(2−((3−メトキシシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
無水THF(2mL)中の(3−メトキシシクロブチル)(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン(45mg、0.1mmol)の混合物に、BH3/Me2S(0.2mL、2mmol、Me2S中10M)を氷水下で滴下した。この混合物を21〜24℃で18時間撹拌した。MeOH(3mL)を滴下して混合物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(5mL)に溶解させ、還流で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酸性分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(2.2mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=441.2;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.15−4.19 (m, 2H), 3.85−3.99 (m, 10H), 3.30−3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.48−2.53 (m, 1H), 2.00−2.16 (m, 6H), 1.68−1.75 (m, 2H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.67, −76.96.
無水THF(2mL)中の(3−メトキシシクロブチル)(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メタノン(45mg、0.1mmol)の混合物に、BH3/Me2S(0.2mL、2mmol、Me2S中10M)を氷水下で滴下した。この混合物を21〜24℃で18時間撹拌した。MeOH(3mL)を滴下して混合物をクエンチし、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(5mL)に溶解させ、還流で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を酸性分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(2.2mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=441.2;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.40 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.15−4.19 (m, 2H), 3.85−3.99 (m, 10H), 3.30−3.35 (m, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.48−2.53 (m, 1H), 2.00−2.16 (m, 6H), 1.68−1.75 (m, 2H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.67, −76.96.
実施例14
4−(2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1:(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル−4−メチルベンゼンスルホネート
(3,3−ジフルオロシクロブチル)メタノール(CAS登録番号681128−39−2;200mg、1.64mmol)の無水CH2Cl2(5mL)溶液に、TsCl(312mg、1.64mmol)およびEt3N(828mg、8.2mmol)を添加した。反応物を19〜28℃で16時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー(PE:EtOAc=5:1)によって精製して、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(320mg)を得た。
1H NMR: (CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 5.50 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.29 (m, 2H).
4−(2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR: (CDCl3): δ 7.80 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.06 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 2.63 (m, 2H), 5.50 (m, 1 H), 2.46 (s, 3 H), 2.29 (m, 2H).
工程2:4−(2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
無水DMF(5mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.146mol)の混合物に、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル−4−メチルベンゼンスルホネート(81mg、0.292mmol)およびEt3N(74mg、0.73mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取RP−HPLC方法Cによって精製し、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS方法C:Rt=0.63分;(M+H)+=447.0;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.17−4.25 (m, 4H), 4.02−4.10 (m, 6H), 3.47−3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76−2.83 (m, 2H), 2.44−2.55 (m, 3H), 2.21−2.24 (m, 2H), 2.09−2.12 (m, 2H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.67, −84.59, −97.91.
無水DMF(5mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.146mol)の混合物に、(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル−4−メチルベンゼンスルホネート(81mg、0.292mmol)およびEt3N(74mg、0.73mmol)を添加した。反応物をN2雰囲気下、100℃で16時間撹拌した。この混合物を水(10mL)で希釈し、EtOAc(3×10mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を酸性分取RP−HPLC方法Cによって精製し、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を得た。LCMS方法C:Rt=0.63分;(M+H)+=447.0;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.63 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.17−4.25 (m, 4H), 4.02−4.10 (m, 6H), 3.47−3.48 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.76−2.83 (m, 2H), 2.44−2.55 (m, 3H), 2.21−2.24 (m, 2H), 2.09−2.12 (m, 2H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.67, −84.59, −97.91.
実施例15
2−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)プロパン−2−オール
4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン塩酸塩(50mg、0.13mmol)、2,2−ジメチルオキシラン(48mg、0.65mmol)およびTEA(60mg、0.65mmol)のEtOH(3mL)溶液をN2下、60℃で16時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、分取シリカゲルTLC(MeOH:CH2Cl2=1:20)によって精製して、表題化合物(30mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.60分;(M+H)+=415.2;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.36 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.68−4.05 (m, 10 H), 2.81−3.24 (m, 2 H), 1.94−2.10 (m, 4 H), 1.25 (s, 6 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.684.
2−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)プロパン−2−オール
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.36 (s, 1 H), 7.52 (s, 1 H), 3.68−4.05 (m, 10 H), 2.81−3.24 (m, 2 H), 1.94−2.10 (m, 4 H), 1.25 (s, 6 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.684.
実施例16
4−(2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
2−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)プロパン−2−オール(30mg、0.07mmol)のCH2Cl2(5mL、無水)溶液に、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)(112mg、0.07mmol)をN2下、−78℃で滴下した。得られた混合物をN2下、−78℃で2時間撹拌した。反応混合物を水(5mL)でクエンチし、CH2Cl2(3×5mL)で抽出した。有機層をブライン(5mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮し、酸性分取RP−HPLC方法Aで精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(7.0mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.65分;(M+H)+=417.1;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.40 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.85−4.00 (m, 6 H), 3.62 (d, J = 19.6 Hz, 2 H), 1.98−2.16 (m, 4 H), 1.51 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H); 19F NMR (MetOH−d4): δ−67.656, −77.049, −144.911.
4−(2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.40 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 4.32 (s, 2 H), 4.15 (s, 2 H), 3.85−4.00 (m, 6 H), 3.62 (d, J = 19.6 Hz, 2 H), 1.98−2.16 (m, 4 H), 1.51 (s, 3 H), 1.46 (s, 3 H); 19F NMR (MetOH−d4): δ−67.656, −77.049, −144.911.
実施例17
3−アミノ−3−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−1−オン
工程1:tert−ブチル(2−メチル−4−オキソ−4−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(CAS登録番号129765−95−3;29mg、0.13mmol)、HATU(50mg、0.13mmol)およびDIEA(70mg、0.52mmol)のDMF(5mL、無水)溶液を21〜27℃で20分間撹拌し、これに4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン塩酸塩(50mg、0.13mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、21〜27℃で約3時間撹拌した。得られた混合物を水(30mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(20mL)で洗浄し、ろ過し、濃縮して、tert−ブチル(2−メチル−4−オキソ−4−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート(140mg、粗製)を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に直接使用した。
3−アミノ−3−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−1−オン
工程2:3−アミノ−3−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−1−オン
TFA:CH2Cl2の混合物(4mL、V:V=1:3)中のtert−ブチル(2−メチル−4−オキソ−4−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート(140mg、0.13mmol、粗製)の溶液を21〜24℃で約2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、酸性分取RP−HPLC方法Bによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(11mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=442.2;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.89−4.02 (m, 6 H), 3.85 (s, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.90−2.04 (m, 4 H), 1.41 (s, 6 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.653.
TFA:CH2Cl2の混合物(4mL、V:V=1:3)中のtert−ブチル(2−メチル−4−オキソ−4−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート(140mg、0.13mmol、粗製)の溶液を21〜24℃で約2時間撹拌した。得られた混合物を真空中で濃縮し、酸性分取RP−HPLC方法Bによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(11mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=442.2;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.06 (s, 2 H), 3.89−4.02 (m, 6 H), 3.85 (s, 2 H), 2.51 (s, 2 H), 1.90−2.04 (m, 4 H), 1.41 (s, 6 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.653.
実施例18
4−(2−ネオペンチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて3,3−ジメチルブタナールを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.93分;(M+H)+=413.4;
1H NMR (MeOH−d4): δ (ppm) 8.44 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.35 (d, J = 16 Hz, 2 H), 4.06 (d, J = 16 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.92 (m, 4 H), 3.22 (s, 2 H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.687.
4−(2−ネオペンチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ (ppm) 8.44 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.35 (d, J = 16 Hz, 2 H), 4.06 (d, J = 16 Hz, 2H), 4.00 (m, 2H), 3.92 (m, 4 H), 3.22 (s, 2 H), 2.16 (m, 2H), 2.04 (m, 2 H), 1.04 (s, 9 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.687.
実施例19
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて4−テトラヒドロピランカルボアルデヒド(CAS登録番号50675−18−8)を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.84分;(M+H)+=441.4.
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例20
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて3−ホルミル−1H−インドール−6−カルボニトリルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.98分;(M+H)+=497.4;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.82 (2 シングレット, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.92−4.12 (m, 10 H), 2.04 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.669.
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−6−カルボニトリル
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.94 (d, J = 4 Hz, 1 H), 7.82 (2 シングレット, 2 H), 7.60 (s, 1 H), 7.40 (d, J = 4 Hz, 1 H), 4.64 (s, 2 H), 3.92−4.12 (m, 10 H), 2.04 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.669.
実施例21
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。Borkinら、Cancer Cell,27,1−14,2015に記載されている方法によって、5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを合成した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.04分;(M+H)+=511.5.
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例22
4−(2−(2−メチルブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて2−メチルブタナールを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.95分;(M+H)+=413.4;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 3.98 (m, 8 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.02−2.12 (m, 4 H), 1.78 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 0.96 (m, 6 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.673.
4−(2−(2−メチルブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 4.24 (m, 2 H), 3.98 (m, 8 H), 3.24 (m, 1 H), 3.12 (m, 1 H), 2.02−2.12 (m, 4 H), 1.78 (m, 1 H), 1.46 (m, 1 H), 1.24 (m, 1 H), 0.96 (m, 6 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.673.
実施例23
4−(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1.tert−ブチル8−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(120mg、0.476mmol)およびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(CAS登録番号336191−17−4;171mg、0.714mmol)のCH3CN(3mL)溶液に、K2CO3(197mg、1.428mmol)をN2雰囲気下で添加した。この混合物を70℃で2時間撹拌した。LCMSにより、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンが完全に消費されたことが示された。この混合物をろ過し、減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)によって精製して、tert−ブチル8−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレートを淡黄色の油状物(200mg、69%)として得た;LCMS方法C:Rt=0.84分;(M+H)+=457.2.
4−(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程2.4−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
tert−ブチル8−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレート(200mg、0.438mmol)の無水CH2Cl2(5mL)溶液に、HCl−ジオキサン(4N、2mL)を10〜12℃で添加した。この混合物を10〜12℃で16時間撹拌した。LCMSにより、tert−ブチル8−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレートが完全に消費されたことが示された。この混合物を減圧下で濃縮して、粗4−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(HCl塩)を灰白色の固体(156mg,100%)として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法D:Rt=0.91分;(M+H)+=357.2.
工程3.(4−(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン)
無水CH3OH(5mL)中の4−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.084mmol)の混合物に、ベンズアルデヒド(36mg、0.336mmol)を添加した。この混合物を15〜22℃で5分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(21mg、0.336mmol)を混合物に添加した。反応物をN2雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。この混合物を3N HCl(5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取RP−HPLC方法Dによって精製し、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の油状物(22mg、58%)として得た;LCMS方法C:Rt=0.63分;(M+H)+=446.9;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 3.88 (m, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 5.6 Hz, 4 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.668, −73.000 〜 −77.600.
無水CH3OH(5mL)中の4−(2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.084mmol)の混合物に、ベンズアルデヒド(36mg、0.336mmol)を添加した。この混合物を15〜22℃で5分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(21mg、0.336mmol)を混合物に添加した。反応物をN2雰囲気下、60℃で16時間撹拌した。この混合物を3N HCl(5mL)でクエンチし、減圧下で濃縮した。残留物を塩基性分取RP−HPLC方法Dによって精製し、溶液を凍結乾燥させて、表題化合物を黄色の油状物(22mg、58%)として得た;LCMS方法C:Rt=0.63分;(M+H)+=446.9;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.31 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 3.88 (m, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.52 (s, 2H), 1.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.72 (t, J = 5.6 Hz, 4 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.668, −73.000 〜 −77.600.
実施例24
4−(2−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例23に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒド(isobutraaldehyde)を使用した。LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=412.9;
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.46 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10−4.15 (m, 2H), 3.90−4.00 (m, 4H), 3.75−3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.05−3.15 (m, 3H), 2.15−2.25 (m, 1H), 2.00−2.15 (m, 2H), 1.80−1.95 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.661, −77.167.
4−(2−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.46 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 4.10−4.15 (m, 2H), 3.90−4.00 (m, 4H), 3.75−3.85 (m, 1H), 3.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.05−3.15 (m, 3H), 2.15−2.25 (m, 1H), 2.00−2.15 (m, 2H), 1.80−1.95 (m, 4H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H). 19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.661, −77.167.
実施例25
4−(2−イソプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例23に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、ベンズアルデヒドに代えてアセトンを使用した。LCMS方法C:Rt=0.60分;(M+H)+=398.8.
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H).19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.696, −77.190.
4−(2−イソプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.45 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 4.13 (m, 2H), 3.94 (m, 4H), 3.75 (m, 1H), 3.63 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.47 (m, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.09 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.2 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.88 (m, 4H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 6H).19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.696, −77.190.
実施例26
4−メチル−5−((8−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例23に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.06分;(M+H)+=525.5;
1H NMR (MeOH−d4): δ (ppm) 8.45 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 ( s, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 3.93 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.08−1.80 (m, 5 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.666 (t, J = 10.5 Hz).
4−メチル−5−((8−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
1H NMR (MeOH−d4): δ (ppm) 8.45 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.46 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.37 ( s, 1 H), 4.60 (s, 2 H), 4.14 (m, 2 H), 3.93 (m, 4 H), 3.61 (m, 2 H), 3.46 (m, 1 H), 3.23 (m, 1 H), 2.68 (s, 3 H), 2.26 (m, 1 H), 2.08−1.80 (m, 5 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.666 (t, J = 10.5 Hz).
実施例27
4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例10に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。LCMS方法C:Rt=0.78分;(M+H)+=470.0;
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.48 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.90−4.20 (m, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.65−3.75 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.68 (s, 6H); 19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.638, −77.091.
4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.48 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 3.90−4.20 (m, 6H), 3.85 (s, 2H), 3.65−3.75 (m, 2H), 3.58 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 1.86 (m, 4H), 1.68 (s, 6H); 19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.638, −77.091.
実施例28
4−(7−((1H−インドール−5−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1.tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート
CH3CN(10mL)中の4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(450mg、1.77mmol)、tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(401mg、1.77mmol)およびNa2CO3(564mg、5.32mmol)の混合物を90℃で3時間加熱した。反応物を20〜24℃に冷却し、ろ過した。ろ液を濃縮して、tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレートを黄色の固体(500mg、63%)として得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=0.73分;(M+H)+=187.1.
4−(7−((1H−インドール−5−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程2.4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(250mg、0.57mmol)およびHCl/MeOH(3mL)の混合物を20〜25℃で0.5時間撹拌した。この混合物を濃縮し、DCM:MeOH(10:1、50mL)に溶解させ、飽和NaHCO3(水溶液30mL)によって中和した。分離した有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを無色の油状物(120mg、粗収率63%)として得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=0.33分;(M+H)+=343.0.
工程3.4−(7−((1H−インドール−5−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.088mmol)のMeOH(3mL)溶液に、1H−インドール−5−カルボアルデヒド(14mg、0.096mmol)、HOAc(1滴)およびNaBH3CN(11mg、0.175mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、酸性分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(TFA塩)を白色の固体(15mg、36%)として得た;LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=471.9;
1H NMR (メタノール−d4 400 MHz): δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69−7.70 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24−7.26 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.91−4.03 (m, 6H), 3.39−3.64 (m, 4H), 2.13−2.29 (m, 4H); 19F NMR (メタノール−d4 400MHz): δ −67.691, −77.175.
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.088mmol)のMeOH(3mL)溶液に、1H−インドール−5−カルボアルデヒド(14mg、0.096mmol)、HOAc(1滴)およびNaBH3CN(11mg、0.175mmol)を添加した。反応混合物を50℃で3時間撹拌した。この混合物を濃縮し、酸性分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(TFA塩)を白色の固体(15mg、36%)として得た;LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=471.9;
1H NMR (メタノール−d4 400 MHz): δ 8.43 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.69−7.70 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.24−7.26 (m, 1H), 6.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.91−4.03 (m, 6H), 3.39−3.64 (m, 4H), 2.13−2.29 (m, 4H); 19F NMR (メタノール−d4 400MHz): δ −67.691, −77.175.
実施例29
4−(7−((1H−インドール−6−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例28の工程3の手順と同様に、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(30mg、0.088mmol)および1H−インドール−6−カルボアルデヒド(14mg、0.096mmol)から表題化合物を調製し、塩基性分取RP−HPLC方法Dによって精製して、表題化合物を白色の固体(6.1mg,15%)として得た。LCMS方法D:Rt=1.70分;(M+H)+=472.1;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.27 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.2Hz, 1H),4.60 (m, 1H), 3.76−3.87 (m, 7H), 2.64−2.87 (m, 4H), 2.04−2.08 (m, 2H), 1.90−1.94 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.739.
4−(7−((1H−インドール−6−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.27 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.21(d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 3.2Hz, 1H),4.60 (m, 1H), 3.76−3.87 (m, 7H), 2.64−2.87 (m, 4H), 2.04−2.08 (m, 2H), 1.90−1.94 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.739.
実施例30
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(RおよびSエナンチオマー)
実施例28の手順にしたがって、表題化合物を合成した。工程3では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを利用した。ラセミ混合物をSFC(カラム:Chiral IC−3 150×4.6mm I.D.,3μm 移動相:CO2中40%のイソプロパノール(0.05%DEA)、流速:2.5mL/分 カラム温度:40℃)によって精製して、各エナンチオマーを白色の固体として得た。
異性体1(実施例30a):LCMS方法C:Rt=0.65分;(M+H)+=511.1;
1H NMR (MeOH−d4,): δ 8.28 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.77−3.92 (m, 8 H), 2.62−2.75 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.09 (s, 2 H), 1.91−1.95 (m, 2 H); 19F NMR (MeOH−d4,): δ −67.752; SFC EE >99.9%, tR = 5.54分.
異性体2(実施例30b):LCMS方法C:Rt=0.65分;
(M+H)+ = 511.1; 1H NMR (MeOH−d4,) δ 8.28 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.77−3.92 (m, 8 H), 2.62−2.75 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.09 (s, 2 H), 1.91−1.95 (m, 2 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.752 ; SFC EE = 99.16%, tR = 6.70分.
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(RおよびSエナンチオマー)
異性体1(実施例30a):LCMS方法C:Rt=0.65分;(M+H)+=511.1;
1H NMR (MeOH−d4,): δ 8.28 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.77−3.92 (m, 8 H), 2.62−2.75 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.09 (s, 2 H), 1.91−1.95 (m, 2 H); 19F NMR (MeOH−d4,): δ −67.752; SFC EE >99.9%, tR = 5.54分.
異性体2(実施例30b):LCMS方法C:Rt=0.65分;
(M+H)+ = 511.1; 1H NMR (MeOH−d4,) δ 8.28 (s, 1 H), 7.62 (s, 1 H), 7.33 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.28 (s, 1 H), 7.23 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 3.77−3.92 (m, 8 H), 2.62−2.75 (m, 4 H), 2.60 (s, 3 H), 2.09 (s, 2 H), 1.91−1.95 (m, 2 H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.752 ; SFC EE = 99.16%, tR = 6.70分.
実施例31
4−(7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物をTFA塩として調製した。工程3では、3−テトラヒドロフランカルボアルデヒド(CAS登録番号79710−86−4)を使用した。LCMS方法B:Rt=0.80分;(M+H)+=427.5;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 3.62−4.10 (m, 12 H), 3.51 (m, 1 H), 3.34 (m, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.24 (m, 5 H), 1.72 (m, 1 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.722.
4−(7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.44 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 3.62−4.10 (m, 12 H), 3.51 (m, 1 H), 3.34 (m, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.24 (m, 5 H), 1.72 (m, 1 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.722.
実施例32
4−(7−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物をTFA塩として調製した。工程3では、4,4−ジフルオロシクロヘキサンカルボアルデヒド(CAS登録番号265108−36−9)を使用した。LCMS方法B:Rt=0.95分;(M+H)+=475.6.
4−(7−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例33
4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、4−シアノベンズアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.98分;(M+H)+=458.5;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.02 (m, 4 H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.60 (m, 4 H), 2.26 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.715 (t, J = 10.4 Hz).
4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.73 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.68 (s, 1 H), 4.55 (s, 2 H), 4.02 (m, 4 H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.60 (m, 4 H), 2.26 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.715 (t, J = 10.4 Hz).
実施例34
N−(4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、4−アセトアミドベンズアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.94分;(M+H)+=490.6;
1H NMR (MeOH−d4): δ (ppm) 8.61 (s, 1 H), 8.03 (br, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 3.92−4.14 (m, 4 H), 3.34−3.78 (m, 4 H), 2.16−2.46 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.648.
N−(4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
1H NMR (MeOH−d4): δ (ppm) 8.61 (s, 1 H), 8.03 (br, 1 H), 7.88 (s, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.57 (m, 2 H), 4.44 (m, 2 H), 4.28 (m, 2 H), 3.92−4.14 (m, 4 H), 3.34−3.78 (m, 4 H), 2.16−2.46 (m, 4 H), 2.13 (s, 3 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.648.
実施例35
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、3−シアノベンズアルデヒドを利用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.98分;(M+H)+=458.5.
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル
実施例36
4−(7−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、2−クロロ−4−メチルスルホニルベンズアルデヒド(CAS登録番号101349−95−5)を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.03分;(M+H)+=545.5.
4−(7−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例37
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(7−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、trans−4−トリフルオロメチルシクロヘキシルカルボアルデヒド(CAS登録番号登録番号133261−34−4;Journal of the American Chemical Society,123(23),5414−5417;2001)を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.18分;(M+H)+=507.6.
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(7−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例38
N−(4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、N−(4−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミドを利用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.96分;(M+H)+=526.6;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.40 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.91 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.38−2.04 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.722 (t, J = 10.4 Hz).
N−(4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.40 (s, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.41 (s, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 3.91 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.66 (m, 2 H), 3.45 (m, 2 H), 3.00 (s, 3 H), 2.38−2.04 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.722 (t, J = 10.4 Hz).
実施例39
5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒド(CAS登録番号106429−59−8)を使用した。LCMS方法C:Rt=0.61分;(M+H)+=489.1;
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.44 (s, 1H), 7.70 (S, 1H), 7.20−7.28 (m, 2H), 7.11−7.17 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.87−4.13 (m, 6H), 3.38−3.75 (m, 4H), 2.05−2.42 (m, 4H); 19FNMR (MeOD−d4): δ −67.69, −77.18.
5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.44 (s, 1H), 7.70 (S, 1H), 7.20−7.28 (m, 2H), 7.11−7.17 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.87−4.13 (m, 6H), 3.38−3.75 (m, 4H), 2.05−2.42 (m, 4H); 19FNMR (MeOD−d4): δ −67.69, −77.18.
実施例40
6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、2−オキソ−2,3−ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−カルボアルデヒド(CAS登録番号54903−15−0)を使用した。LCMS方法B:Rt=1.04分;(M+H)+=490.5.
6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン
実施例41
1−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
実施例28の工程3に記載されている手順と同様の手順を使用して、1−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒドおよび3−メチル−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒドの混合物から表題化合物を混合物として調製した。LCMS方法C:Rt=0.63分;(M+H)+=503.1;
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.00−7.16 (m, 3H), 3.68−3.94 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.57−2.85 (m, 4H), 2.04−2.15 (m, 2H), 1.92−1.96 (m, 2H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.71.
1−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.00−7.16 (m, 3H), 3.68−3.94 (m, 8H), 3.39 (s, 3H), 2.57−2.85 (m, 4H), 2.04−2.15 (m, 2H), 1.92−1.96 (m, 2H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.71.
実施例42
N−(3−メチル−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、4−アセトアミド−2−メチルベンズアルデヒド(CAS登録番号84257−50−1)を使用した。LCMS方法D:Rt=1.99分;(M+H)+=464.1.
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75−3.91 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.74−2.77 (s, 1H), 2.66−2.68(s, 2H), 2.54−2.57 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01−2.12 (m, 5H), 1.88−1.93 (m, 2H).19F NMR (MeOD−d4): δ −67.74.
N−(3−メチル−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.27 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.32 (s, 2H), 7.20 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.75−3.91 (m, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.74−2.77 (s, 1H), 2.66−2.68(s, 2H), 2.54−2.57 (m, 1H), 2.36 (s, 3H), 2.01−2.12 (m, 5H), 1.88−1.93 (m, 2H).19F NMR (MeOD−d4): δ −67.74.
実施例43
4−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用し、工程3ではベンズアルデヒドを使用して、表題化合物を調製した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.95分;(M+H)+=433.5;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.46 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44−7.60 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 3.86−4.18 (m, 6 H), 3.36−3.76 (m, 4 H), 2.27 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.690 (t, J = 10.4 Hz).
4−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.46 (s, 1 H), 7.71 (s, 1 H), 7.44−7.60 (m, 5 H), 4.46 (s, 2 H), 3.86−4.18 (m, 6 H), 3.36−3.76 (m, 4 H), 2.27 (m, 4 H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.690 (t, J = 10.4 Hz).
実施例44
N−(3−クロロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
実施例28に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、4−アセトアミド−3−クロロベンズアルデヒド(CAS登録番号69828−55−3;ChemMedChem,4(3),339−351;2009)を使用した。LCMS方法C:Rt=0.65分;(M+H)+=524.1;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 − 7.71 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.84 − 4.13 (m, 6H), 3.43 − 3.81 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.694, −77.126.
N−(3−クロロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.38 (s, 1H), 7.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 − 7.71 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 3.84 − 4.13 (m, 6H), 3.43 − 3.81 (m, 4H), 2.28 (m, 4H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.694, −77.126.
実施例45
N−(3−フルオロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
工程1:4−アミノ−2−フルオロベンズアルデヒド
EtOH(3mL)およびH2O(3mL)中の2−フルオロ−4−ニトロベンズアルデヒド(CAS登録番号157701−72−9)(50mg、0.3mmol)の溶液に、Fe粉末(101mg、1.8mmol)およびNH4Cl(95mg、1.8mmol)を添加した。次いで、反応物をN2下、60℃で1時間加熱した。TLCにより、出発物質が消費されて新たな生成物が形成されたことが確認された。この混合物をH2O(30mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、4−アミノ−2−フルオロベンズアルデヒドを黄色の固体(35mg、85%)として得、これを精製せずに次の工程に使用した。
1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 10.08 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H).
N−(3−フルオロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
1H NMR (CDCl3 400MHz): δ 10.08 (s, 1 H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.45 (dd, J = 8.4, 2.0 Hz, 1 H), 6.31 (dd, J = 12.4, 2.4 Hz, 1 H), 4.73 (s, 1 H), 4.40 (s, 1 H).
工程2:N−(3−フルオロ−4−ホルミルフェニル)アセトアミド
4−アミノ−2−フルオロベンズアルデヒド(35mg、0.22mmol)のDCM(3mL)溶液に、Ac2O(22mg、0.22mmol)およびTEA(43mg、0.44mmol)を添加した。反応物を24〜30℃で16時間撹拌した。TLC(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)により、出発物質が消費されて新たな生成物が形成されたことが確認された。この混合物をH2O(5mL)で希釈し、EtOAc(10mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)によって精製して、N−(3−フルオロ−4−ホルミルフェニル)アセトアミドを黄色の固体(25mg、56%)として得た;(MH)+=182.0.
工程3:(N−(3−フルオロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド)
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−メチル)アニリン(30mg、0.09mmol)のMeOH(5mL)溶液に、N−(3−フルオロ−4−ホルミルフェニル)アセトアミド(16mg、0.09mmol)およびHOAc(2滴)を添加した。次いで、NaBH3CN(12mg、0.18mmol)を添加した。反応物を50℃で1時間撹拌した。LCMSにより、約82%の表題化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(N−(3−フルオロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド、TFA塩)を黄色の固体(27.0mg、61%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=508.1;
1H NMR (MeOH−d4): δ8.24 (s, 1H), 7.68−7.77 (s, 2H), 7.49−7.53 (m, 1H), 7.34−7.36 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.88−4.03 (m, 6H), 3.52−3.69 (s, 4H), 2.27 (s, 4H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (MeOH−d4): δ−115.309, −77.179, −67.701.
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−メチル)アニリン(30mg、0.09mmol)のMeOH(5mL)溶液に、N−(3−フルオロ−4−ホルミルフェニル)アセトアミド(16mg、0.09mmol)およびHOAc(2滴)を添加した。次いで、NaBH3CN(12mg、0.18mmol)を添加した。反応物を50℃で1時間撹拌した。LCMSにより、約82%の表題化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(N−(3−フルオロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド、TFA塩)を黄色の固体(27.0mg、61%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=508.1;
1H NMR (MeOH−d4): δ8.24 (s, 1H), 7.68−7.77 (s, 2H), 7.49−7.53 (m, 1H), 7.34−7.36 (m, 1H), 4.49 (d, 2H), 3.88−4.03 (m, 6H), 3.52−3.69 (s, 4H), 2.27 (s, 4H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (MeOH−d4): δ−115.309, −77.179, −67.701.
実施例46
メチル((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
工程1.tert−ブチル((1r,4r)−4−ホルミルシクロヘキシル)カルバメート
tert−ブチル((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートの1,2−ジクロロエタン(DCE)(2mL)溶液に、デス・マーチンペルヨージナン(264mg、0.63mmol)を添加した。得られた混合物をCEMマイクロ波装置中で80℃で10分間加熱した。冷却後、1N NaOH(5mL)を溶液に添加し、DCM(5mL×2)で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で慎重に濃縮し、得られた無色の液体を精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=1.48分.
メチル((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
工程2.tert−ブチル((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン塩酸塩(75mg、0.20mmol)(実施例28の工程2で調製したもの、中和なし)のMeOH(1.5mL)溶液に、NaOAc(16mg、0.20mmol)を添加し、続いて、tert−ブチル((1r,4r)−4−ホルミルシクロヘキシル)カルバメート(0.30mmol)を添加した。得られた溶液を室温で15分間撹拌してから、NaCNBH3(19mg、0.3mmol)を溶液に添加した。LC−MSによって1時間以内で、反応を行った。メタノールを真空によって除去し、飽和NaHCO3溶液(10mL)を残留物に添加し、混合物をEtOAc(10mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(10mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空下で濃縮した。残留物を、DCM中0〜10%MeOHで溶出するISCOカラム(シリカ)によって精製して、tert−ブチル((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(67mg、2工程で61%)を得た。LCMS方法B:Rt=1.23分.[M+H]+=554.5.
工程3.(1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1−アミン
tert−ブチル((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート(67mg、0.12mmol)のDCM(1.5mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を添加した。得られた溶液を室温で1時間撹拌し、LC−MSにより、反応が完了したことが示された。溶媒を除去して、(1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1−アミンをゴム状油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法B:Rt=1.04分;[M+H]+=454.5.
工程4.メチル((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
(1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1−アミン(0.05mmol)のDCM(1mL)溶液に、Et3N(100μL、過剰)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、カルボノクロリド酸メチル(0.06mmol)を溶液に慎重に添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をギルソンRP−HPLC方法Bによって精製して、表題化合物をTFA塩として得た;LC−MS方法B:Rt=1.09分;(M+H)+=512.6.
(1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1−アミン(0.05mmol)のDCM(1mL)溶液に、Et3N(100μL、過剰)を添加した。得られた溶液を0℃に冷却し、カルボノクロリド酸メチル(0.06mmol)を溶液に慎重に添加した。反応物を室温まで加温し、一晩撹拌した。溶媒を除去し、残留物をギルソンRP−HPLC方法Bによって精製して、表題化合物をTFA塩として得た;LC−MS方法B:Rt=1.09分;(M+H)+=512.6.
実施例47
N−((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例46に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程4では、塩化アセチルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.98分;(M+H)+=496.5.
N−((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例48
N−((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
実施例46に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程4では、塩化メタンスルホニルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.04分;(M+H)+=532.7;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.38 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.76−4.08 (m, 7H), 3.14−3.30 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.722 (t, J = 10.4 Hz).
N−((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.38 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 3.76−4.08 (m, 7H), 3.14−3.30 (m, 4H), 2.94 (s, 3H), 2.28 (m, 4H), 2.08 (m, 2H), 1.92 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.35 (m, 2H), 1.19 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.722 (t, J = 10.4 Hz).
実施例49
N−((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例28の工程2を参照のこと)およびtert−ブチル((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメート(CAS登録番号223131−01−9)から表題化合物を合成した。工程4では、カルボノクロリド酸メチルに代えてメタンスルホン酸無水物を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.04分;(M+H)+=532.6.
N−((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
実施例50
N−((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン塩酸塩およびtert−ブチル((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから表題化合物を合成した。工程4では、カルボノクロリド酸メチルに代えて塩化アセチルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.99分;(M+H)+=496.6.
N−((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例51
メチル((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン塩酸塩およびtert−ブチル((1s,4s)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから表題化合物を合成した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.08分;(M+H)+=512.6.
メチル((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例52
N−(3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
工程1.4−(7−(3−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例28の工程2を参照のこと)(100mg、0.29mmol)のMeOH(10mL)溶液に、3−ニトロベンズアルデヒド(44mg、0.29mmol)、NaCNBH3(1当量)およびHOAc(1滴)を添加した。次いで、反応物を50℃で1時間加熱した。この混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーカラム(シリカゲル、PE:EtOAc=2:1〜DCM:MeOH=10:1で溶出)によって精製して、4−(7−(3−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンを無色の油状物(120mg)として得た;LCMS方法C:Rt=0.67分;(M+H)+=478.1.
N−(3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
工程2.3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)アニリン
EtOAc(5mL)中の4−(7−(3−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]−ピリミジン(50mg、0.1mmol)およびPd/C(5mg、10%)の混合物を15psiのH2下、24〜29℃で3時間撹拌した。TLC(PE:EtOAc=1:1)により、出発物質が消費されて新たなスポットが形成されたことが確認された。この混合物をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して、3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)アニリンを無色の油状物(40mg)として得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=1.90分;(M+H)+=448.1.
工程3.N−(3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−メチル)アニリン(40mg、0.089mmol)のDCM(5mL)溶液に、塩化アセチル(8mg、0.098mmol)およびピリジン(15mg、0.08mmol)を添加した。次いで、反応物を25〜30℃で2時間撹拌した。LCMSにより、約93%の表題化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(11.1mg)を得た;LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=490.1;
1H NMR (MeOD−d4): δ8.46 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30−7.47 (m, 2 H), 7.27−7.41 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H), 3.93−4.04 (m, 6 H), 3.60−3.66 (m, 4 H), 2.78 (s, 4H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.657, −77.089.
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−メチル)アニリン(40mg、0.089mmol)のDCM(5mL)溶液に、塩化アセチル(8mg、0.098mmol)およびピリジン(15mg、0.08mmol)を添加した。次いで、反応物を25〜30℃で2時間撹拌した。LCMSにより、約93%の表題化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物(11.1mg)を得た;LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=490.1;
1H NMR (MeOD−d4): δ8.46 (s, 1 H), 7.94 (s, 1 H), 7.72 (s, 1 H), 7.30−7.47 (m, 2 H), 7.27−7.41 (m, 1 H) 4.44 (s, 2 H), 3.93−4.04 (m, 6 H), 3.60−3.66 (m, 4 H), 2.78 (s, 4H), 2.14 (s, 3H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.657, −77.089.
実施例53
メチル(3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)カルバメート
実施例52に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。LCMS方法C:Rt=0.66分;(M+H)+=506.1;
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.50 (s, 1 H), 7.74−7.78 (m, 2 H), 7.39−7.40 (m, 2 H), 7.20−7.21 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H) 3.92−4.06 (m, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.56−3.69 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 2.29 (s, 4 H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.648, −77.163.
メチル(3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)カルバメート
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.50 (s, 1 H), 7.74−7.78 (m, 2 H), 7.39−7.40 (m, 2 H), 7.20−7.21 (m, 1 H), 4.43 (s, 2 H) 3.92−4.06 (m, 6 H), 3.75 (s, 3 H), 3.56−3.69 (m, 4 H), 3.49 (s, 3 H), 2.29 (s, 4 H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.648, −77.163.
実施例54
N−(3−メチル−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例52に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。LCMS方法C:Rt=0.656分;(M+H)+=540.2;
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.40 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14−7.27 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.84−4.10 (m, 6H), 3.37−3.80 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.03−2.39 (m, 4H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.69, −77.12.
N−(3−メチル−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
1H NMR (MeOD−d4): δ 8.40 (s, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.47 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.14−7.27 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.84−4.10 (m, 6H), 3.37−3.80 (m, 4H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.03−2.39 (m, 4H); 19F NMR (MeOD−d4): δ −67.69, −77.12.
実施例55
ピペリジン−3−イル(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メタノン
工程1.tert−ブチル3−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート
1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(34mg、0.15mmol)、HATU(16mg、0.15mmol)およびDIEA(77mg、0.60mmol)のDMF(3mL)溶液に、4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例28の工程2を参照のこと)(50mg、0.15mmol)のDMF(2mL)溶液を添加した。この混合物を26〜30℃で16時間撹拌した。反応混合物に水(50mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(2×50mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、粗tert−ブチル3−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(113mg)を得、これを精製せずに直接次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=0.78分;(M+H)+=554.1.
ピペリジン−3−イル(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メタノン
工程2.ピペリジン−3−イル(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メタノン
tert−ブチル3−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(113mg、0.20mmol、粗製)のCH2Cl2(4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この混合物を23〜28℃で16時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をNH3−H2O(pH=8)で中和し、分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物を透明固体として得た(50.7mg)。LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=454.1;
1H NMR (MeOD−d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.05−4.15 (m, 2H), 3.96 (m, 4 H), 3.46 −3.84 (m, 4H), 3.18−3.30 (m, 3H), 2.99−3.17 (m, 2H), 2.12−2.32 (m, 3H), 1.89−2.12 (m, 3H), 1.70−1.89 (m, 2H); 19F NMR (MeOD−d4) δ −67.646, −77.068.
tert−ブチル3−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボニル)ピペリジン−1−カルボキシレート(113mg、0.20mmol、粗製)のCH2Cl2(4mL)溶液に、トリフルオロ酢酸(2mL)を添加した。この混合物を23〜28℃で16時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが示された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をNH3−H2O(pH=8)で中和し、分取RP−HPLC方法Aによって精製して、表題化合物を透明固体として得た(50.7mg)。LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=454.1;
1H NMR (MeOD−d4) δ 8.48 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.05−4.15 (m, 2H), 3.96 (m, 4 H), 3.46 −3.84 (m, 4H), 3.18−3.30 (m, 3H), 2.99−3.17 (m, 2H), 2.12−2.32 (m, 3H), 1.89−2.12 (m, 3H), 1.70−1.89 (m, 2H); 19F NMR (MeOD−d4) δ −67.646, −77.068.
実施例56
ピペリジン−2−イル(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メタノン
実施例55に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程1では、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(CAS登録番号)を利用した。LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=454.1;
1H NMR (CD3OD): δ 8.48 (d, 1H), 7.73−7.84 (d, 1H), 4.05−4.26 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 3.35−3.86 (m, 5H), 2.95−3.14 (m, 1H), 2.01−2.30 (m, 5H), 1.82−2.01 (m, 2H), 1.57−1.81 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD): δ−67.668, −77.106.
ピペリジン−2−イル(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メタノン
1H NMR (CD3OD): δ 8.48 (d, 1H), 7.73−7.84 (d, 1H), 4.05−4.26 (m, 3H), 3.96 (m, 4H), 3.35−3.86 (m, 5H), 2.95−3.14 (m, 1H), 2.01−2.30 (m, 5H), 1.82−2.01 (m, 2H), 1.57−1.81 (m, 3H); 19F NMR (CD3OD): δ−67.668, −77.106.
実施例57
4−(7−プロリル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例55に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程1では、1−(tert−ブトキシカルボニル)ピロリジン−2−カルボン酸(CAS登録番号59433−50−0)を利用した。LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=440.5;
1H NMR (CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.47−4.61 (m, 1H), 3.86−4.32 (m, 6H), 3.60−3.85 (m, 3H), 3.49−3.60 (m, 1H), 3.32−3.48 (m, 2H), 2.42−2.62 (m, 1H), 1.90−2.30 (m, 7H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.668, −77.175.
4−(7−プロリル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CD3OD): δ 8.50 (s, 1H), 7.80 (s, 1H), 4.47−4.61 (m, 1H), 3.86−4.32 (m, 6H), 3.60−3.85 (m, 3H), 3.49−3.60 (m, 1H), 3.32−3.48 (m, 2H), 2.42−2.62 (m, 1H), 1.90−2.30 (m, 7H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.668, −77.175.
実施例58
2−アミノ−2−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オン
実施例55に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程1では、2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−2−メチルプロパン酸(CAS登録番号30992−29−1)を利用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.90分;(M+H)+=428.6;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.39 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 2.17 (m, 4H), 1.66 (s, 6H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.739 (t, J = 10.4 Hz).
2−アミノ−2−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.39 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 4.09 (m, 2H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.88 (m, 3H), 3.71 (m, 3H), 2.17 (m, 4H), 1.66 (s, 6H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.739 (t, J = 10.4 Hz).
実施例59
2−ベンジル−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程1:7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(0.11g、0.44mmol)のTHF(1.5mL)溶液に、2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン塩化水素塩(85mg、0.48mmol)およびEt3N(0.2mL)を添加した。得られた混合物をCEMマイクロ波反応器中、110℃で80分間加熱した。反応をLCMSによって行い、反応混合物をろ過し、固体をEtOAcで洗浄し、合わせたろ液を真空下で蒸発させて、粗7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(201mg)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法B:Rt=1.18分;(M+H)+=357.5.
2−ベンジル−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン
工程2:2−ベンジル−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]−ノナン−1−オン
7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(33mg、0.07mmol)のDMF溶液に、0℃で、DMF(0.2mL)中のNaH(5mg、過剰)を添加した。この混合物を5分間撹拌した後、臭化ベンジル(13.2mg、0.08mmol)を添加した。LCMSによって示されているように、反応は15分以内に完了した。反応物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、HPLCによって精製して、表題化合物をTFA塩として得た。LCMS方法B:Rt=1.45分;(M+H)+=427.5;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.54, 8.50 (two s, 1H), 7.84, 7.72 ( two s, 1H), 7.24−7.38 (m, 5H), 4.48 (dd, 2H), 3.90−4.38 (m, 4H), 3.96 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 2H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.694 (t, J = 10.4 Hz).
7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン(33mg、0.07mmol)のDMF溶液に、0℃で、DMF(0.2mL)中のNaH(5mg、過剰)を添加した。この混合物を5分間撹拌した後、臭化ベンジル(13.2mg、0.08mmol)を添加した。LCMSによって示されているように、反応は15分以内に完了した。反応物を氷水でクエンチし、DCMで抽出した。合わせた有機層を濃縮し、HPLCによって精製して、表題化合物をTFA塩として得た。LCMS方法B:Rt=1.45分;(M+H)+=427.5;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.54, 8.50 (two s, 1H), 7.84, 7.72 ( two s, 1H), 7.24−7.38 (m, 5H), 4.48 (dd, 2H), 3.90−4.38 (m, 4H), 3.96 (t, J = 10.4 Hz, 2H), 3.38 (m, 2H), 2.40 (m, 2H), 2.20 (m, 2H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.694 (t, J = 10.4 Hz).
実施例60
((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノンおよび((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン
工程1:tert−ブチル6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(1.0g、3.96mmol)のCH3CN(30mL)溶液に、tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(929mg、3.96mmol)およびNa2CO3(1.0g、9.90mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で約4時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1〜EtOAc)によって精製して、tert−ブチル6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(1.5g)を得た。LCMS方法C:Rt=0.77分;(M+H)+=415.1
((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノンおよび((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン
工程2:4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(1.58g、3.81mmol)のCH2Cl2(10mL、無水)溶液に、TFA(3mL)を添加した。得られた混合物を23〜34℃で約4時間撹拌した。反応混合物をNH3・H2OによってpH=6.0〜7.0に中和した。水層をCH2Cl2(2×30mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮して、4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(1.1g)を得た。LCMS方法C:Rt=0.53分;(M+H)+=315.1
工程3:((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン)および((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン
4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸(101mg、0.64mmol)のDMF(10mL、無水)溶液に、DIEA(486mg、2.56mmol)およびHATU(243mg、0.64mmol)を添加した。10分間撹拌した後、4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.64mmol)のDMF(5mL、無水)溶液をシリンジによって添加した。得られた混合物を23〜29℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)によって精製して、生成物(160mg、55%、2つの異性体の混合物)を黄色の油状物として得た。
4−メトキシシクロヘキサンカルボン酸(101mg、0.64mmol)のDMF(10mL、無水)溶液に、DIEA(486mg、2.56mmol)およびHATU(243mg、0.64mmol)を添加した。10分間撹拌した後、4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(200mg、0.64mmol)のDMF(5mL、無水)溶液をシリンジによって添加した。得られた混合物を23〜29℃で4時間撹拌した。反応混合物を水(30mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。有機層を真空中で濃縮した。残留物を分取TLC(CH2Cl2:MeOH=15:1)によって精製して、生成物(160mg、55%、2つの異性体の混合物)を黄色の油状物として得た。
この油状物の分量60mgを酸性分取RP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、異性体1および異性体2(TFA塩として)の両方を無色の油状物として得た。
異性体1(実施例60a):LCMS方法C:Rt=0.69分;(M+H)+=455.1;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.96 (q, J = 21.2, 10.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16−3.22 (m, 1H), 2.17−2.27 (m, 1H), 2.12−2.16 (m, 2H), 1.80−1.85 (m, 2H), 1.44−1.57 (m, 2H), 1.16−1.28 (m, 2H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.691, −77.311.
異性体2(実施例60b):LCMS方法C:Rt=0.71分;
(M+H)+ = 455.1; 1H NMR (メタノール−d4): δ 8.46 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.75 (s, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (q, J = 20.8, 10.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.14−3.20 (m, 1H), 2.30−2.38 (m, 1H), 2.00−2.10 (m, 2H), 1.72−1.86 (m, 2H), 1.45−1.57 (m, 4H).19F NMR (メタノール−d4): δ −67.668, −77.319.
異性体1(実施例60a):LCMS方法C:Rt=0.69分;(M+H)+=455.1;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.43 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.96 (q, J = 21.2, 10.8 Hz, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.16−3.22 (m, 1H), 2.17−2.27 (m, 1H), 2.12−2.16 (m, 2H), 1.80−1.85 (m, 2H), 1.44−1.57 (m, 2H), 1.16−1.28 (m, 2H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.691, −77.311.
異性体2(実施例60b):LCMS方法C:Rt=0.71分;
(M+H)+ = 455.1; 1H NMR (メタノール−d4): δ 8.46 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 4.75 (s, 4H), 4.53 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.98 (q, J = 20.8, 10.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.14−3.20 (m, 1H), 2.30−2.38 (m, 1H), 2.00−2.10 (m, 2H), 1.72−1.86 (m, 2H), 1.45−1.57 (m, 4H).19F NMR (メタノール−d4): δ −67.668, −77.319.
実施例61
2−(4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン
実施例60に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。表題化合物をTFA塩として単離した。工程3では、2−(4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)酢酸(CAS登録番号1598899−63−8)を利用した。LCMS方法B:Rt=1.08分;(M+H)+=525.4.
2−(4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン
実施例62
2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン
実施例60に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程3では、2−(4−((メチルスルホニル))フェニル)酢酸を利用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.20分;(M+H)+=511.5;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 4.74 (m, 4 H), 4.56 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.08 (s, 3 H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.718 (t, J = 10.4 Hz).
2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 2 H), 7.58 (d, J = 8Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 4.74 (m, 4 H), 4.56 (s, 2 H), 4.26 (s, 2 H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.64 (s, 2 H), 3.08 (s, 3 H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.718 (t, J = 10.4 Hz).
実施例63
4−(6−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例60の工程2を参照のこと)および3,3−ジフルオロシクロヘキサン−1−カルボアルデヒドを利用して、表題化合物を得た。LCMS方法C:Rt=0.65分;(M+H)+=447.1;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.43 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.40−4.75 (m, 8H), 3.95 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 2 H), 1.50−2.20 (m, 8H), 1.13−1.20 (m, 1H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.90 〜 −67.23, −77.14, −90.79 〜 −90.15, −101.75 〜−101.11.
4−(6−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.43 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 4.40−4.75 (m, 8H), 3.95 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.25 (m, 2 H), 1.50−2.20 (m, 8H), 1.13−1.20 (m, 1H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.90 〜 −67.23, −77.14, −90.79 〜 −90.15, −101.75 〜−101.11.
実施例64
4−(6−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよび4,4−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボアルデヒド(CAS登録番号394734−96−4)を利用して、表題化合物を得た。LCMS方法C:Rt=0.72分;(M+H)+=439.1;
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47−4.83 (m, 6H), 4.29−4.46 (m, 2H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52−1.70 (m, 3H), 1.43−1.46 (m, 2H), 1.15−1.33 (m, 4H), 0.92 (d, J = 5.6 Hz, 6H); 19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.668, −76.977.
4−(6−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR: (MeOH−d4): δ 8.37 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.47−4.83 (m, 6H), 4.29−4.46 (m, 2H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.52−1.70 (m, 3H), 1.43−1.46 (m, 2H), 1.15−1.33 (m, 4H), 0.92 (d, J = 5.6 Hz, 6H); 19F NMR: (MeOH−d4): δ −67.668, −76.977.
実施例65
4−(6−((3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよび3,3−ジメチルシクロヘキサン−1−カルボアルデヒド(CAS登録番号99017−89−7)を利用して、表題化合物を得た。LCMS方法C:Rt=0.72分;(M+H)+=439.1;
1H NMR: (メタノール−d4): δ 8.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.45−4.82 (m, 6H), 4.23−4.44 (m, 2H), 3.77−4.00 (m, 2H), 3.00−3.15 (m, 2H), 1.69−1.92 (m, 2H), 1.31−1.68 (m, 4H), 1.08−1.20 (m, 1H), 0.79−1.02 (m, 8H).19F NMR: (メタノール−d4): δ −67.668, −76.954.
4−(6−((3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR: (メタノール−d4): δ 8.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.45−4.82 (m, 6H), 4.23−4.44 (m, 2H), 3.77−4.00 (m, 2H), 3.00−3.15 (m, 2H), 1.69−1.92 (m, 2H), 1.31−1.68 (m, 4H), 1.08−1.20 (m, 1H), 0.79−1.02 (m, 8H).19F NMR: (メタノール−d4): δ −67.668, −76.954.
実施例66
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアルデヒド(CAS登録番号50675−18−8)を利用して、表題化合物を得た。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.92分;(M+H)+=397.5;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.42 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.711 (t, J = 10.4 Hz).
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.80 (m, 2H), 4.68 (m, 2H), 4.60 (m, 2H), 4.42 (m, 2H), 3.96 (m, 4H), 3.42 (t, J = 10 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.96 (m, 1H), 1.64 (m, 2H), 1.38 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.711 (t, J = 10.4 Hz).
実施例67
4−メチル−5−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよび5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを利用して、表題化合物を得た。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.96分;(M+H)+=483.5.
4−メチル−5−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例68
4−(6−(シクロペンチルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびシクロペンタンカルボアルデヒド(CAS登録番号872−53−7)を利用して、表題化合物を得た。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.92分;(M+H)+=397.5;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.38 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.58−1.78 (m, 4H), 1.26 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.708 (t, J = 10.4 Hz).
4−(6−(シクロペンチルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.38 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.64 (m, 2H), 4.53 (m, 2H), 4.38 (m, 2H), 3.92 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.22 (d, J = 8 Hz, 2H), 2.09 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.58−1.78 (m, 4H), 1.26 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.708 (t, J = 10.4 Hz).
実施例69
4−(6−(シクロヘキシルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびシクロヘキサンカルボアルデヒド(CAS登録番号2043−61−0)を利用して、表題化合物を得た。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.98分;(M+H)+=411.5;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.39 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.60−1.82 (m, 6H), 1.18−1.38 (m, 3H), 0.98−1.10 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.718 (t, J = 10.6 Hz).
4−(6−(シクロヘキシルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.39 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 4.74 (m, 2H), 4.63 (m, 2H), 4.54 (m, 2H), 4.36 (m, 2H), 3.93 (q, J = 10.6 Hz, 2H), 3.11 (d, J = 8 Hz, 2H), 1.60−1.82 (m, 6H), 1.18−1.38 (m, 3H), 0.98−1.10 (m, 2H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.718 (t, J = 10.6 Hz).
実施例70
4−(6−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例11に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。化合物4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよび4,4−ジフルオロシクロヘキサン−1−カルボアルデヒドを利用して、表題化合物を得た。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.96分;(M+H)+=447.6.
4−(6−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例71
N−((1r,4r)−4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから表題化合物を合成した。工程4では、カルボノクロリド酸メチルに代えてエタンスルホニルクロリドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.02分;(M+H)+=518.6.
N−((1r,4r)−4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド
実施例72
N−((1r,4r)−4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから表題化合物を合成した。工程4では、カルボノクロリド酸メチルに代えてシクロプロパンスルホニルクロリドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.00分;(M+H)+=530.6.
N−((1r,4r)−4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)シクロプロパンスルホンアミド
実施例73
4−(6−(オキセタン−3−イルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
工程1:オキセタン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート
オキセタン−3−イルメタノール(CAS登録番号6246−06−6;100mg、1.14mmol)のDCM(5mL)溶液に、TsCl(260mg、1.36mmol)およびピリジン(180mg、2.27mmol)を添加した。次いで、反応物を23〜29℃で16時間撹拌した。TLC(PE:EA=1:1)により、出発物質が消費されて新たな生成物が形成されたことが確認された。この混合物を濃縮し、PE:EA=5:1で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーカラムによって精製して、オキセタン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート(100mg)を得た。
1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.73−4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32−4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26−3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
4−(6−(オキセタン−3−イルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (CDCl3) δ 7.81 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.73−4.77 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.32−4.35 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.26 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.26−3.33 (m, 1H), 2.47 (s, 3H).
工程2:4−(6−(オキセタン−3−イルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(40mg、0.14mmol)のDMF(3mL)溶液に、オキセタン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート(47mg、0.19mmol)およびTEA(40mg、0.39mmol)を添加した。次いで、反応物を100℃で16時間加熱した。この混合物を濃縮し、分取RP−LCMS方法Dによって精製して、表題化合物(8mg)を得た;LCMS方法C:Rt=1.1分;(M+H)+=385.0;
1H NMR (メタノール−d4) δ 8.27 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.76−4.80 (m, 2 H), 4.43−4.49 (m, 4 H), 4.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.84−3.92 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.48 (s, 4 H), 3.03−.3.10 (m, 2H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 19F NMR (メタノール−d4) δ −67.174.
4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(40mg、0.14mmol)のDMF(3mL)溶液に、オキセタン−3−イルメチル4−メチルベンゼンスルホネート(47mg、0.19mmol)およびTEA(40mg、0.39mmol)を添加した。次いで、反応物を100℃で16時間加熱した。この混合物を濃縮し、分取RP−LCMS方法Dによって精製して、表題化合物(8mg)を得た;LCMS方法C:Rt=1.1分;(M+H)+=385.0;
1H NMR (メタノール−d4) δ 8.27 (s, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 4.76−4.80 (m, 2 H), 4.43−4.49 (m, 4 H), 4.41 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 3.84−3.92 (q, J = 6.0 Hz, 2 H), 3.48 (s, 4 H), 3.03−.3.10 (m, 2H), 2.81 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); 19F NMR (メタノール−d4) δ −67.174.
実施例74
4−(6−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
DMF(3mL)中の4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.16mmol)および(3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル4−メチルベンゼンスルホネート(88mg、0.32mmol)の混合物に、Et3N(80.50mg、0.80mmol)を窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を100℃で16時間撹拌した。水(80mL)を添加し、得られた混合物をEtOAc(3×80mL)で抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Dによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(19mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.63分;(M+H)+=419.1;
1H NMR (DMSO−d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.30−4.45 (m, 4H), 4.03 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.35−3.47 (m, 2H), 3.15−3.25 (m, 2H), 2.50−2.65 (m, 2H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11−2.27 (m, 2H), 1.95−2.05 (m, 1H); 19F NMR (MeOH−d4) δ −67.732, −83.707 〜 −84.216, −96.620 〜 −97.129.
4−(6−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (DMSO−d6) δ 8.30 (s, 1H), 7.42 (s, 1H), 4.30−4.45 (m, 4H), 4.03 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.35−3.47 (m, 2H), 3.15−3.25 (m, 2H), 2.50−2.65 (m, 2H), 2.43 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.11−2.27 (m, 2H), 1.95−2.05 (m, 1H); 19F NMR (MeOH−d4) δ −67.732, −83.707 〜 −84.216, −96.620 〜 −97.129.
実施例75
4−(6−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例74に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンと(4−メトキシシクロヘキシル)メチル4−メチルベンゼンスルホネートとを反応させて、表題化合物のTFA塩(21.0mg、23%)を得ることによって、表題化合物を調製した。LCMS方法E:Rt=0.84分;(M+H)+=441.2;
1H NMR (MeOH−d4, 400MHz): δ 8.39 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.33−4.80 (m, 8H), 3.94 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92−2.00 (m, 2H), 1.65−1.75 (m, 1H), 1.46−1.57 (m, 4H), 1.29−1.46 (m, 2H).; 19F NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ −67.70, −77.08.
4−(6−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (MeOH−d4, 400MHz): δ 8.39 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 4.33−4.80 (m, 8H), 3.94 (q, J = 10.8 Hz, 2H), 3.50 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.15 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.92−2.00 (m, 2H), 1.65−1.75 (m, 1H), 1.46−1.57 (m, 4H), 1.29−1.46 (m, 2H).; 19F NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ −67.70, −77.08.
実施例76
4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1−オール
4−(6−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(実施例75を参照のこと)(10mg、0.023mmol)のDCE(3mL、無水)溶液に、TMSI(23mg、15μL、0.113mmol)を0〜5℃で一度に添加した。得られた混合物をN2下、27〜35℃で3時間撹拌した。反応混合物をMeOH(1mL)でクエンチし、真空中で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(TFA塩)を無色の油状物(5.7mg、47%)として得た。LCMS方法E:Rt=0.76;(M+H)+=472.1;
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ 8.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.48−4.77 (m, 6H), 4.34−4.46 (m, 2H), 3.85−4.00 (m, 3H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68−1.84 (m, 3H), 1.44−1.66 (m, 6H); 19F NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ −67.69, −76.95.
4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1−オール
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ 8.36 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 4.48−4.77 (m, 6H), 4.34−4.46 (m, 2H), 3.85−4.00 (m, 3H), 3.18 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.68−1.84 (m, 3H), 1.44−1.66 (m, 6H); 19F NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ −67.69, −76.95.
実施例77
3−アミノ−3−メチル−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ブタン−1−オン
工程1.tert−ブチル(2−メチル−4−オキソ−4−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート
3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−メチルブタン酸(CAS登録番号129765−95−3;35mg、0.16mmol)のDMF(5mL、無水)溶液に、DIEA(83mg、0.64mmol)、HATU(61mg、0.16mmol)および4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.16mmol)を添加した。得られた混合物を21〜27℃で20時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)で希釈し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。有機層をブライン(3×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、真空中で濃縮して、所望の生成物(65mg、粗製)を黄色の油状物として得、これを次の工程で直接使用した。LCMS方法C:Rt=0.76分;(M+H)+=514.2.
3−アミノ−3−メチル−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ブタン−1−オン
工程2.3−アミノ−3−メチル−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ブタン−1−オン
tert−ブチル(2−メチル−4−オキソ−4−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート(60mg、0.12mmol)のCH2Cl2(2mL、無水)溶液に、TFA(1mL)を添加した。得られた混合物を21〜25℃で1時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をNH3・H2OによってpH=6〜7に中和した。この混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をRP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(80mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.59分;(M+H)+=414.1;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.99 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.44 (s, 6H); 19FNMR (メタノール−d4): δ −67.63, −77.11.
tert−ブチル(2−メチル−4−オキソ−4−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ブタン−2−イル)カルバメート(60mg、0.12mmol)のCH2Cl2(2mL、無水)溶液に、TFA(1mL)を添加した。得られた混合物を21〜25℃で1時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。反応混合物をNH3・H2OによってpH=6〜7に中和した。この混合物をろ過し、真空中で濃縮した。残留物をRP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(80mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.59分;(M+H)+=414.1;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.49 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 4.79 (s, 4H), 4.54 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.99 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 2.51 (s, 2H), 1.44 (s, 6H); 19FNMR (メタノール−d4): δ −67.63, −77.11.
実施例78
ピペリジン−3−イル(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン
実施例77に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程1では、化合物1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−3−カルボン酸(CAS登録番号84358−12−3)を利用した。LCMS方法C:Rt=0.59分;(M+H)+=426.1;
1H NMR: (メタノール−d4): δ 8.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.52−4.60 (m, 2H), 4.24−4.34 (m, 2H), 3.98 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.17−3.32 (m, 3H), 3.07−3.17 (m, 1H), 2.80−2.91 (m, 1H), 1.91−2.05 (m, 2H), 1.73−1.89 (m, 2H); 19F NMR: (メタノール−d4): δ −67.67, −77.18.
ピペリジン−3−イル(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン
1H NMR: (メタノール−d4): δ 8.47 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 4.76 (s, 4H), 4.52−4.60 (m, 2H), 4.24−4.34 (m, 2H), 3.98 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.17−3.32 (m, 3H), 3.07−3.17 (m, 1H), 2.80−2.91 (m, 1H), 1.91−2.05 (m, 2H), 1.73−1.89 (m, 2H); 19F NMR: (メタノール−d4): δ −67.67, −77.18.
実施例79
ピペリジン−2−イル(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン
実施例77に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程1では、化合物1−(tert−ブトキシカルボニル)ピペリジン−2−カルボン酸(CAS登録番号98303−20−9)を利用した。収量:24.3mg。LCMS方法C:Rt=0.60分;(M+H)+=426.0;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.72 (m, 4H), 4.48−4.59 (m, 2H), 4.22−4.35 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.96−3.07 (m, 1H), 2.06−2.17 (m, 1H), 1.81−1.95 (m, 2H), 1.54−1.75 (m, 3H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.684, −77.258.
ピペリジン−2−イル(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.42 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 4.72 (m, 4H), 4.48−4.59 (m, 2H), 4.22−4.35 (m, 2H), 3.93 (m, 3H), 3.37 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 2.96−3.07 (m, 1H), 2.06−2.17 (m, 1H), 1.81−1.95 (m, 2H), 1.54−1.75 (m, 3H); 19F NMR (MeOH−d4): δ −67.684, −77.258.
実施例80
7−(2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
工程1.N−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド
4,6−ジクロロピリミジン−5−アミン(1g、6.1mmol)のCH2ClCH2Cl(50mL)溶液に、3,3,3−トリフルオロプロパノイルクロリド(1.7g、12.2mmol)およびPPh3(3.2g、12.2mmol)を添加した。黄色の溶液を60℃で4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、ISCOカラム(PE:EA=10:1〜4:1)によって精製して、N−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(1.2g)を得た。LCMS方法E:Rt=0.70分;(M+H)+=273.9.
7−(2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
工程2.tert−ブチル7−(6−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
N−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(500mg、1.82mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(413mg、1.82mmol)およびNa2CO3(386mg、3.64mmol)を添加した。得られた混合物を90℃で約3時間撹拌した。反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜1:2)によって精製して、tert−ブチル7−(6−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(540mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.78分;(M+H)+=464.1;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.28 (s, 1H), 3.70 (s, 8H), 3.47 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.81−1.84 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.28 (s, 1H), 3.70 (s, 8H), 3.47 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 1.81−1.84 (m, 4H), 1.46 (s, 9H).
工程3.tert−ブチル7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
tert−ブチル7−(6−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(450mg、0.97mmol)のトルエン(15mL、無水)溶液に、ローソン試薬(392mg、0.97mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、100℃で約4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜1:1)によって精製して、tert−ブチル7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(155mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.87分;(M+H)+=444.1.
工程4.7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
tert−ブチル7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(50mg、0.11mmol)のCH2Cl2(4mL、無水)溶液に、HCl−ジオキサン(4N、1mL)を添加した。得られた混合物を24〜36℃で約4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Dによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(30mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.61分;(M+H)+=344.1.
工程5.(7−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(20mg、0.06mmol)の無水MeOH(2mL)溶液に、アセトン(11mg、0.18mmol)を添加し、混合物を17〜24℃で30分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(12mg、0.18mmol)を添加し、混合物を17〜24℃で3時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取RP−HPLC方法Bによって精製して、表題化合物(12mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=386.1;
1H NMR (メタノール−d4): 8.39 (s, 1H), 4.33−4.43 (m, 4H), 4.06−4.20 (m, 4H), 3.94−4.04 (m, 2H), 3.45−3.52 (m, 1H), 1.93−2.06 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 19F NMR (メタノール−d4): −66.12 (s), −77.17 (s).
7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(20mg、0.06mmol)の無水MeOH(2mL)溶液に、アセトン(11mg、0.18mmol)を添加し、混合物を17〜24℃で30分間撹拌した。次いで、NaBH3CN(12mg、0.18mmol)を添加し、混合物を17〜24℃で3時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、分取RP−HPLC方法Bによって精製して、表題化合物(12mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=386.1;
1H NMR (メタノール−d4): 8.39 (s, 1H), 4.33−4.43 (m, 4H), 4.06−4.20 (m, 4H), 3.94−4.04 (m, 2H), 3.45−3.52 (m, 1H), 1.93−2.06 (m, 4H), 1.27 (d, J = 6.4 Hz, 6H); 19F NMR (メタノール−d4): −66.12 (s), −77.17 (s).
実施例81
7−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
実施例80の工程5に記載されている手順と同様の手順を使用して、7−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(200mg、0.83mmol)とイソブチルアルデヒドとの間の還元的アミノ化によって、表題化合物を調製した。LCMS方法E:Rt=0.87分;(M+H)+=400.2;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.40 (s, 1H), 4.27−4.56 (m, 4H), 4.20−4.25 (m, 2H), 4.16 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.90−4.10 (m, 2H), 3.15−3.18 (m, 2H), 1.96−2.10 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −66.11, −77.01.
7−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.40 (s, 1H), 4.27−4.56 (m, 4H), 4.20−4.25 (m, 2H), 4.16 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.90−4.10 (m, 2H), 3.15−3.18 (m, 2H), 1.96−2.10 (m, 5H), 1.05 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −66.11, −77.01.
実施例82
7−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
工程1.tert−ブチル7−(6−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート
N−(4,6−ジクロロピリミジン−5−イル)−3,3,3−トリフルオロプロパンアミド(実施例80の工程1を参照のこと;500mg、1.82mmol)のCH3CN(20mL)溶液に、tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(413mg、1.82mmol)およびNa2CO3(386mg、3.64mmol)を添加した。得られた混合物を90℃(油温)で約3時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=5:1〜1:1)によって精製して、tert−ブチル7−(6−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(550mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.77分;(M+H)+=464.1.
7−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
工程2.tert−ブチル7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート
tert−ブチル7−(6−クロロ−5−(3,3,3−トリフルオロプロパンアミド)ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(550mg、1.19mmol)のトルエン(20mL、無水)溶液に、ローソン試薬(480mg、1.19mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、100℃で約4時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:EtOAc=10:1〜5:1)によって精製して、tert−ブチル7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(350mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.85分;(M+H)+=444.1.
工程3.7−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
tert−ブチル7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(350mg、0.79mmol)のCH2Cl2(10mL、無水)溶液に、TFA(4mL)を添加した。得られた混合物を室温で約2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮して、7−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(460mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.56分;(M+Na)+=343.9.
工程4.7−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
7−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(100mg、0.23mmol)のMeOH(3mL、無水)溶液に、ベンズアルデヒド(29mg、0.27mmol)およびHOAc(0.1mL)を添加した。22〜29℃で10分間撹拌した後、NaCNBH3(29mg、0.46mmol)を一度に添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(32.0mg)をTFA塩として得た。LCMS方法E:Rt=0.87分;(M+H)+=434.1;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.41 (s, 1H), 7.47−7.61 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.16 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.35−3.75 (m, 4H), 2.06−2.42 (m, 4H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −66.10, −77.21.
7−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(100mg、0.23mmol)のMeOH(3mL、無水)溶液に、ベンズアルデヒド(29mg、0.27mmol)およびHOAc(0.1mL)を添加した。22〜29℃で10分間撹拌した後、NaCNBH3(29mg、0.46mmol)を一度に添加した。得られた混合物を60℃で2時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(32.0mg)をTFA塩として得た。LCMS方法E:Rt=0.87分;(M+H)+=434.1;
1H NMR (MeOH−d4): δ 8.41 (s, 1H), 7.47−7.61 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.16 (q, J = 10.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 3.35−3.75 (m, 4H), 2.06−2.42 (m, 4H). 19F NMR (MeOH−d4): δ −66.10, −77.21.
実施例83
4−メチル−5−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例82に記載されている手順と同様の手順を使用して、表題化合物を調製した。工程4では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。LCMS方法D:Rt=1.97分;(M+H)+=512.2;
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ 8.27−8.35 (m, 1H), 7.18−7.38 (m, 3H), 4.02−4.32 (m, 4H), 3.73−3.88 (m, 4H), 2.65−2.87 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.90−2.14 (m, 4H); 19F NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ −66.15 〜 −66.09, −76.81 〜 −76.73.
4−メチル−5−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ 8.27−8.35 (m, 1H), 7.18−7.38 (m, 3H), 4.02−4.32 (m, 4H), 3.73−3.88 (m, 4H), 2.65−2.87 (m, 4H), 2.59 (s, 3H), 1.90−2.14 (m, 4H); 19F NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ −66.15 〜 −66.09, −76.81 〜 −76.73.
実施例84
N−(4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
工程1.7−(7−(4−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン
7−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(実施例28の工程2を参照のこと)(50mg、0.15mmol)のMeOH(2mL、無水)溶液に、4−ニトロベンズアルデヒド(27mg、0.17mmol)およびHOAc(9mg、0.15mmol)を添加した。23〜28℃で30分間撹拌した後、NaCNBH3(19mg、0.30mmol)を一度に添加した。得られた混合物をN2下、50℃(油温)で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが決定された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を塩基性分取TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)によって精製して、7−(7−(4−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンを黄色の油状物(50mg、70%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.68分;(M+H)+=479.1.
N−(4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
7−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(実施例28の工程2を参照のこと)(50mg、0.15mmol)のMeOH(2mL、無水)溶液に、4−ニトロベンズアルデヒド(27mg、0.17mmol)およびHOAc(9mg、0.15mmol)を添加した。23〜28℃で30分間撹拌した後、NaCNBH3(19mg、0.30mmol)を一度に添加した。得られた混合物をN2下、50℃(油温)で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが決定された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を塩基性分取TLC(石油エーテル:EtOAc=1:1)によって精製して、7−(7−(4−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジンを黄色の油状物(50mg、70%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.68分;(M+H)+=479.1.
工程2.4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)アニリン
7−(7−(4−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.10mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、Pd/C(10mg、乾燥、10%)を添加した。得られた混合物をH2(15psi)下、23〜26℃で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが決定された。反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)アニリンを黄色の油状物(40mg、89%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.61分;(M+H)+=449.1.
7−(7−(4−ニトロベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン(50mg、0.10mmol)のEtOAc(5mL)溶液に、Pd/C(10mg、乾燥、10%)を添加した。得られた混合物をH2(15psi)下、23〜26℃で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が完全に消費されたことが決定された。反応混合物をろ過した。ろ液を真空中で濃縮して、4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)アニリンを黄色の油状物(40mg、89%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.61分;(M+H)+=449.1.
工程3.N−(4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)アニリン(40mg、0.089mmol)のCH2Cl2(2mL、無水)溶液に、MsCl(11mg、0.089mmol)およびEt3N(18mg、0.178mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、24〜28℃で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質の40%が残っていたことが決定された。MsCl(11mg、0.089mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、24〜28℃で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が消費されたことが決定された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(TFA塩)を無色の油状物(3.6mg、6%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.66;(M+H)+=527.1;
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23−4.47 (m, 4H), 4.10−4.19 (m, 2H), 3.37−4.08 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.12−2.34 (m, 4H); 19F NMR (MeOD, 400MHz): δ −66.11, −77.12.
4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)アニリン(40mg、0.089mmol)のCH2Cl2(2mL、無水)溶液に、MsCl(11mg、0.089mmol)およびEt3N(18mg、0.178mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、24〜28℃で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質の40%が残っていたことが決定された。MsCl(11mg、0.089mmol)を添加した。得られた混合物をN2下、24〜28℃で20時間撹拌した。LCMSにより、出発物質が消費されたことが決定された。反応混合物を真空中で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(TFA塩)を無色の油状物(3.6mg、6%)として得た。LCMS方法C:Rt=0.66;(M+H)+=527.1;
1H NMR (MeOH−d4, 400 MHz): δ 8.40 (s, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.23−4.47 (m, 4H), 4.10−4.19 (m, 2H), 3.37−4.08 (m, 6H), 3.03 (s, 3H), 2.12−2.34 (m, 4H); 19F NMR (MeOD, 400MHz): δ −66.11, −77.12.
実施例85
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
工程1.4−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン
6−ブロモ−4−クロロキノリン(CAS登録番号65340−70−7;2g、8.4mmol)の無水ジオキサン(80mL)溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(2.36g、9.28mmol)、KOAc(1.6g、16.8mmol)およびPd(dppf)Cl2(307mg、0.42mmol)をN2下で添加した。この混合物を90〜100℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=5:1)によって精製して、4−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(2.1g)を得た。LCMS方法C:Rt=0.67分;(M+H)+=436.0.
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
工程2.4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
無水ジオキサン(80mL)中の4−クロロ−6−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)キノリン(2.3g、7.95mmol)に、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(8.35g、39.8mmol)、X−phos(0.75mg、1.58mmol)、Cs2CO3(112mg、1.164mmol)およびPd2(dba)3(18mg、0.019mmol)をN2下で添加した。この混合物を80〜85℃で16時間撹拌した。H2O(300mL)を混合物に注ぎ入れ、混合物を酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Bによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン(1.4g)を得た。LCMS方法C:Rt=0.76分;(M+H)+=246.0;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 10.8 Hz, 2H).
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.79 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.81 (q, J = 10.8 Hz, 2H).
工程3.tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
無水DMF(2mL)中の4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン(100mg、0.41mmol)、tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(111mg、0.49mmol)、KI(136mg、0.82mmol)およびEt3N(415mg、0.57mL、4.1mmol)の混合物を130℃で48時間加熱した。この混合物をH2O(20mL)に添加し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を(石油エーテル:酢酸エチル=1:2〜1:5で溶出する)シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(150mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.69分;(M+H)+=436.0.
工程4.4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
無水CH2Cl2(3mL)中のtert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(50mg、0.11mmol)の混合物に、HCl/ジオキサン(4N、1mL)を氷冷水下で添加した。この混合物を21〜25℃で1時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を10%NaOH溶液でpH=9〜10に塩基性化し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン(35mg、粗収率90%)を無色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した。LCMS方法C:Rt=0.50;(M+H)+=335.9.
工程5.4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
MeOH(3mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン(35mg、0.1mmol、粗製)、イソブチルアルデヒド(22mg、0.3mmol)、NaBH3CN(31mg、0.5mmol)およびHOAc(1滴)の混合物を60℃で3時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取RP−HPLC方法Dによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(21mg、51%)を得た。LCMS方法C:Rt=0.59分;(M+H)+=392.2;
1H NMR: (メタノール−d4) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.20−3.25 (m, 4H), 2.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06−2.18 (m, 4H), 1.70−1.79 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.28.
MeOH(3mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン(35mg、0.1mmol、粗製)、イソブチルアルデヒド(22mg、0.3mmol)、NaBH3CN(31mg、0.5mmol)およびHOAc(1滴)の混合物を60℃で3時間撹拌した。LCMSにより、反応が完了したことが示された。この混合物を減圧下で濃縮し、残留物を分取RP−HPLC方法Dによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(21mg、51%)を得た。LCMS方法C:Rt=0.59分;(M+H)+=392.2;
1H NMR: (メタノール−d4) δ 8.62 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.74 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.34 (s, 4H), 3.20−3.25 (m, 4H), 2.45 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.06−2.18 (m, 4H), 1.70−1.79 (m, 1H), 0.94 (d, J = 6.8 Hz, 6H); 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.28.
実施例86
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(RおよびSエナンチオマー)
工程3〜5を利用する実施例85に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程5では、イソブチルアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。最終化合物中の2つの異性体を分取SFC分離(方法A)によって分離して、2つの別個の異性体を得た。
異性体1(実施例86a):LCMS方法C:Rt=0.60分;(M+H)+=504.1;
1H NMR (CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64−3.79 (m, 8H), 2.62−2.77 (m, 3H), 2.59−2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.05−2.09 (m, 2H), 1.87−1.94 (m, 2H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.35; SFC: Rt = 0.60分, EE = 92.09%.
異性体2(実施例86b):LCMS方法C:Rt=0.59分;
(M+H)+ = 504.1; 1H NMR (CD3OD): δ 8.28−8.33 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20−7.39 (m, 3H), 6.59−6.61 (m, 1H), 3.67−3.84 (m, 9H), 2.60−2.77 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.07−2.12 (m, 2H), 1.90−1.96 (m, 2H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.35; SFC: Rt = 6.56分, EE = 100%.
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル(RおよびSエナンチオマー)
異性体1(実施例86a):LCMS方法C:Rt=0.60分;(M+H)+=504.1;
1H NMR (CD3OD): δ 8.32 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 3.64−3.79 (m, 8H), 2.62−2.77 (m, 3H), 2.59−2.61 (m, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.05−2.09 (m, 2H), 1.87−1.94 (m, 2H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.35; SFC: Rt = 0.60分, EE = 92.09%.
異性体2(実施例86b):LCMS方法C:Rt=0.59分;
(M+H)+ = 504.1; 1H NMR (CD3OD): δ 8.28−8.33 (m, 2H), 7.83 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20−7.39 (m, 3H), 6.59−6.61 (m, 1H), 3.67−3.84 (m, 9H), 2.60−2.77 (m, 3H), 2.57 (s, 3H), 2.07−2.12 (m, 2H), 1.90−1.96 (m, 2H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.35; SFC: Rt = 6.56分, EE = 100%.
実施例87
4−(2−(シクロプロピルメチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
無水DMF(2mL)中の4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン(35mg、0.1mmol)、(ブロモメチル)シクロプロパン(CAS登録番号7051−34−5;14mg、0.1mmol)、KI(33mg、0.2mmol)およびEt3N(101mg、1mmol)の混合物を120℃(油浴)で18時間撹拌した。LCMSにより、約30%の生成物が形成されたことが示された。この混合物をH2O(20mL)に添加し、酢酸エチル(2×30mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(2×20mL)およびブライン(20mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Aによって精製し、凍結乾燥によって乾燥させて、表題化合物(10mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.54分;(M+H)+=389.9;
1H NMR: (メタノール−d4) δ 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25−4.30 (m, 2H), 4.06−4.11 (m, 2H), 3.79−3.91 (m, 6H), 3.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18−2.32 (m, 4H), 1.06−1.11 (m, 1H), 0.69−0.76 (m, 2H), 0.43−0.49 (m, 2H); 19F NMR (メタノール−d4 ): δ −67.25, −76.99.
4−(2−(シクロプロピルメチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン
1H NMR: (メタノール−d4) δ 8.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.27 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25−4.30 (m, 2H), 4.06−4.11 (m, 2H), 3.79−3.91 (m, 6H), 3.20 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.18−2.32 (m, 4H), 1.06−1.11 (m, 1H), 0.69−0.76 (m, 2H), 0.43−0.49 (m, 2H); 19F NMR (メタノール−d4 ): δ −67.25, −76.99.
実施例88
5,5−ジメチル−2−(6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4,5−ジヒドロチアゾール
工程1.tert−ブチル6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート
無水DMF(5mL)中の4−クロロ−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン(80mg、0.32mmol)、tert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(63mg、0.32mmol)およびNa2CO3(102mg、0.96mmol)の混合物を100℃で18時間撹拌した。この混合物をH2O(30mL)に添加し、酢酸エチル(3×40mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(3×40mL)およびブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を(酢酸エチルで溶出する)シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、tert−ブチル6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(120mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.67分;(M+H)+=410.9.
5,5−ジメチル−2−(6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4,5−ジヒドロチアゾール
工程2.4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン
CH2Cl2(3mL)中のtert−ブチル6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレート(120mg、0.29mmol)の混合物に、HCl−ジオキサン(4N、1mL)を氷冷水下で添加した。この混合物を14〜15℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリンを白色の固体のHCl塩として得、これをさらに精製せずに次の工程で直接使用した(101mg)。LCMS方法D:Rt=1.85分;(M+H)+=311.0.
工程3.N−(2−メチルアリル)−6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボチオアミド
無水CH2Cl2(6mL)中の4−(2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン(101mg粗製、0.29mmol)の混合物に、Et3N(147mg、0.2mL、1.45mmol)および3−イソチオシアナト−2−メチルプロパ−1−エン(50mg、0.44mmol)を氷冷水下で添加した。この混合物を14〜15℃で2時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を(酢酸エチルで溶出する)シリカゲルカラムクロマトグラフによって精製して、N−(2−メチルアリル)−6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボチオアミド(60mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.64分;(M+H)+=423.9;
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 7.84−7.86 (m, 1H), 7.53−7.55 (m, 2H), 5.10−5.11 (m, 1H), 4.80−4.84 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 4.32 (s, 4H), 4.14−4.16 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
1H NMR (CDCl3 400 MHz): δ 8.59 (s, 1H), 7.84−7.86 (m, 1H), 7.53−7.55 (m, 2H), 5.10−5.11 (m, 1H), 4.80−4.84 (m, 2H), 4.65 (s, 4H), 4.32 (s, 4H), 4.14−4.16 (m, 2H), 1.94 (s, 3H).
工程4.5,5−ジメチル−2−(6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4,5−ジヒドロチアゾール
N−(2−メチルアリル)−6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボチオアミド(50mg、0.12mmol)および濃HCl(1mL)の混合物を35℃で1時間撹拌した。この混合物を10%NaOH溶液でpH=8〜9に塩基性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Dによって精製して、表題化合物(3.4mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.57分;(M+H)+=423.9.;
1H NMR (CD3OD): δ 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84−7.86 (m, 2H), 7.75−7.77 (m, 1H), 4.78 (s, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 1.54 (s, 6H); 19F NMR (CD3OD): δ −59.591.
N−(2−メチルアリル)−6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボチオアミド(50mg、0.12mmol)および濃HCl(1mL)の混合物を35℃で1時間撹拌した。この混合物を10%NaOH溶液でpH=8〜9に塩基性化し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。合わせた有機層をH2O(30mL)およびブライン(30mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取RP−HPLC方法Dによって精製して、表題化合物(3.4mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.57分;(M+H)+=423.9.;
1H NMR (CD3OD): δ 8.47 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.84−7.86 (m, 2H), 7.75−7.77 (m, 1H), 4.78 (s, 4H), 4.24 (s, 4H), 3.63 (s, 2H), 1.54 (s, 6H); 19F NMR (CD3OD): δ −59.591.
実施例89
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン
工程1.メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート
メチル5−ブロモ−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)ベンゾエート(1g、3.1mmol)(ChemBioChem,13(12),1813−1817,S1813/1−S1813/75;2012を参照のこと)のジオキサン(20mL)溶液に、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’−オクタメチル−2,2’−ビ(1,3,2−ジオキサボロラン)(920mg、3.7mmol)、KOAc(600mg、6.2mmol)およびPd(dppf)Cl2(225mg、0.31mmol)を添加し、混合物をN2下、4時間90℃に加熱した。この混合物を20〜25℃に冷却し、シリカゲルでろ過して、メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1.16g)を得、これをさらに精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=0.97分;(M+H)+=277.9.
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン
工程2.メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾエート
ジオキサン(100mL)中のメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ベンゾエート(1.15g、2.6mmol)、1,1,1−トリフルオロ−2−ヨードエタン(2.18g、10.4mmol)、Pd2(dba)3(950mg、1.04mmol)、Xantphos(1.0g、2.08mmol)およびCs2CO3(2.54g、7.8mmol)の混合物をN2下、90℃で16時間加熱した。この混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これをクロマトグラフィーカラム(DCM:PE=1:10〜1:5)によって精製して、メチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾエート(820mg)を得た。LCMS方法CF:Rt=0.88分;(M+H)+=233.7.
工程3.メチル2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾエート
HCl/MeOH(5mL、4N)中のメチル2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾエート(820mg、2.04mmol)の混合物を21〜25℃で16時間撹拌した。この混合物を濃縮し、H2O(50mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液20mL)によって中和し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、メチル2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾエート(450mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.72分;(M+H)+=233.8.
工程4.6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−オール
ホルムアミド(10mL)中のメチル2−アミノ−5−(2,2,2−トリフルオロエチル)ベンゾエート(450mg、1.93mmol)、ギ酸アンモニウム(158mg、2.51mmol)の混合物を140℃で16時間加熱した。反応物を室温に冷却し、H2O(100mL)で希釈し、EtOAc(50mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−オール(300mg)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=0.62分;(M+H)+=228.9.
工程5.4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン
SOCl2(3mL)中の6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−オール(150mg、0.66mmol)の混合物を80℃で1時間加熱した。この混合物を濃縮して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン(160mg)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=0.72分;(M+H)+=246.7.
工程6.tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート
CH3CN(5mL)中の4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン(80mg、0.3mmol)、tert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(66mg、0.3mmol)およびNa2CO3(95mg、0.9mmol)の混合物を90℃で3時間加熱した。この混合物をH2O(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得、これを分取TLC(PE:EA=1:1)によって精製して、tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(40mg)を得た。LCMS方法C:Rt=0.67分;(M+H)+=437.1.
工程7.4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン
tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−カルボキシレート(40mg、0.092mmol)のDCM(3mL)溶液に、TFA(0.5mL)を添加した。反応物を24〜33℃で4時間撹拌した。この混合物を濃縮し、DCM:MeOH=10:1(20mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水溶液20mL)で中和した。分離した有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン(30mg)を得、これを精製せずに次の工程で使用した。LCMS方法C:Rt=0.30分;(M+H)+=336.9.
工程8.4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン
4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン(30mg、0.076mmol)のMeOH(3mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(6.5mg、0.091mmol)、NaBH3CN(9.6mg、0.152mmol)およびHOAc(1滴)を添加した。次いで、反応物をN2下、50℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮し、分取RP−LCMS方法Dによって精製して、表題化合物(13.5mg)を得た。LCMS方法D:Rt=1.77分;(M+H)+=393.2;
1H NMR (CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 3.76−3.78 (m, 4 H), 3.71−3.75 ( m, 2 H), 3.24 (s, 4 H), 2.42−2.44 (m, 2 H), 1.96−1.99 (m, 4 H), 1.68−1.75 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.410.
4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン(30mg、0.076mmol)のMeOH(3mL)溶液に、イソブチルアルデヒド(6.5mg、0.091mmol)、NaBH3CN(9.6mg、0.152mmol)およびHOAc(1滴)を添加した。次いで、反応物をN2下、50℃で2時間加熱した。この混合物を濃縮し、分取RP−LCMS方法Dによって精製して、表題化合物(13.5mg)を得た。LCMS方法D:Rt=1.77分;(M+H)+=393.2;
1H NMR (CD3OD): δ 8.54 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.77 (s, 2 H), 3.76−3.78 (m, 4 H), 3.71−3.75 ( m, 2 H), 3.24 (s, 4 H), 2.42−2.44 (m, 2 H), 1.96−1.99 (m, 4 H), 1.68−1.75 (m, 1 H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6 H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.410.
実施例90
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例89の工程6〜8に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程8では、イソブチルアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。LCMS方法D:Rt=1.77分;(M+H)+=505.2;
1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65−7.75 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82−4.02 (m, 4H), 3.66−3.78 (m, 4H), 2.73−2.82 (m, 1H), 2.64−2.72 (m, 2H), 2.55−2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.04−2.12 (m, 2H), 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.364.
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
1H NMR (CD3OD): δ 8.38 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.65−7.75 (m, 2H), 7.29 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.82−4.02 (m, 4H), 3.66−3.78 (m, 4H), 2.73−2.82 (m, 1H), 2.64−2.72 (m, 2H), 2.55−2.60 (m, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.04−2.12 (m, 2H), 1.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H); 19F NMR (CD3OD): δ −67.364.
実施例91
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン
実施例89の工程6〜8に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程8では、イソブチルアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアルデヒドを使用した。LCMS方法D:Rt=1.61分;(M+H)+=407.1;
1H NMR (MeOD): δ 8.69 (s, 1H), 7.97−8.07 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.24−4.79 (m, 7H), 3.96 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.75−3.87 (m, 2H), 3.36−3.49 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86−2.03 (m, 1H), 1.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.27−1.42 (m, 2H); 19F NMR (MeOD): δ −67.21, −76.95.
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン
1H NMR (MeOD): δ 8.69 (s, 1H), 7.97−8.07 (m, 2H), 7.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.24−4.79 (m, 7H), 3.96 (q, J = 11.2 Hz, 2H), 3.75−3.87 (m, 2H), 3.36−3.49 (m, 2H), 3.19 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 1.86−2.03 (m, 1H), 1.66 (d, J = 10.8 Hz, 2H), 1.27−1.42 (m, 2H); 19F NMR (MeOD): δ −67.21, −76.95.
実施例92
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレート(CAS登録番号885270−84−8)から表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。LCMS方法B:Rt=1.01分;(M+H)+=497.5;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.38 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.38−4.64 (m, 4 H), 3.94 (m, 1 H), 3.91 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.704 9t, J = 10.4 Hz).
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.38 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.38 (m, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 4.38−4.64 (m, 4 H), 3.94 (m, 1 H), 3.91 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.48 (m, 1 H), 2.69 (s, 3 H), 2.64 (m, 1 H), 2.49 (m, 1 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.704 9t, J = 10.4 Hz).
実施例93
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.80分;(M+H)+=427.5;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.45 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.64 (m, 4 H), 4.11 (m, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.83 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.42−2.64 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.74 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.701 (t, J = 10.4 Hz).
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.45 (s, 1 H), 7.43 (s, 1 H), 4.64 (m, 4 H), 4.11 (m, 1 H), 3.95 (m, 4 H), 3.83 (m, 1 H), 3.52 (m, 1 H), 3.45 (m, 2 H), 3.18 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 2.42−2.64 (m, 2 H), 2.08 (m, 1 H), 1.74 (m, 2 H), 1.38 (m, 2 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.701 (t, J = 10.4 Hz).
実施例94
4−(6−(2−メチルブチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて2−メチルブタナールを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.93分;(M+H)+=399.5.
4−(6−(2−メチルブチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例95
4−(6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.95分;(M+H)+=419.5.
4−(6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例96
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル塩酸塩
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレート(CAS登録番号896464−16−7)から表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。表題化合物をHCl塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.06分;(M+H)+=511.6;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.52 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 4.10−4.70 (m, 4 H), 4.53 (s, 2 H), 3.98 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, 2 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.659 (t, J = 10.4 Hz).
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル塩酸塩
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.52 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.48 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 4.10−4.70 (m, 4 H), 4.53 (s, 2 H), 3.98 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.56 (m, 2 H), 3.26 (m, 2 H), 2.70 (s, 3 H), 2.35 (m, 2H), 2.12 (m, 2 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.659 (t, J = 10.4 Hz).
実施例97
N−(4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてN−(4−ホルミルフェニル)メタンスルホンアミドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.01分;(M+H)+=526.6.
N−(4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド
実施例98
4−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.95分;(M+H)+=433.5.
4−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例99
4−(7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.83分;(M+H)+=411.5.
4−(7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例100
4−(7−(2−メチルブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて2−メチルブタナールを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.94分;(M+H)+=413.5.
4−(7−(2−メチルブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例101
4−(7−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.87分;(M+H)+=399.5.
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.38 (m, 4 H), 3.94 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.00 (d, J = 6. 8 Hz, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 1 H), 1.04 (m, 6 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.669 (t, J = 10.4 Hz).
4−(7−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.46 (s, 1 H), 4.38 (m, 4 H), 3.94 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 3.06 (m, 2 H), 3.00 (d, J = 6. 8 Hz, 2 H), 2.34 (m, 2 H), 2.18 (m, 2H), 1.96 (m, 1 H), 1.04 (m, 6 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.669 (t, J = 10.4 Hz).
実施例102
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(7−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて(1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキサン−1−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.15分;(M+H)+=507.6.
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(7−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例103
N−(4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてN−(4−ホルミルフェニル)アセトアミドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.06分;(M+H)+=490.7.
N−(4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)フェニル)アセトアミド
実施例104
4−(2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−4H−チオピラン−4−オン1,1−ジオキシド(CAS登録番号17396−35−9)を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.85分;(M+H)+=475.6.
4−(2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド
実施例105
N−((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから表題化合物を合成した。工程4では、カルボノクロリド酸メチルに代えて塩化アセチルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.91分;(M+H)+=496.7.
N−((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド
実施例106
N−((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから表題化合物を合成した。工程4では、カルボノクロリド酸メチルに代えてメタンスルホン酸無水物を使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.93分;(M+H)+=532.6;
1H NMR (DMSO−d6): δ 8.84 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.04 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.04 (m, 1 H), 2.94 (m, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.18 (m, 2H), 1.94 (m, 4 H), 1.78 (m, 3 H), 1.24 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −64.628 (t, J = 10.4 Hz).
N−((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド
1H NMR (DMSO−d6): δ 8.84 (br, 1 H), 8.36 (s, 1 H), 7.38 (s, 1 H), 7.02 (d, 1 H), 4.20 (m, 4 H), 4.04 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 3.04 (m, 1 H), 2.94 (m, 3 H), 2.92 (s, 3 H), 2.18 (m, 2H), 1.94 (m, 4 H), 1.78 (m, 3 H), 1.24 (m, 2 H), 1.02 (m, 2 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −64.628 (t, J = 10.4 Hz).
実施例107
メチル((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例46の工程1〜4に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−(2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル((1r,4r)−4−(ヒドロキシメチル)シクロヘキシル)カルバメートから表題化合物を合成した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.96分;(M+H)+=512.6.
メチル((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート
実施例108
4−(2−イソブチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、44−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレート(CAS登録番号885270−84−8)から表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.88分;(M+H)+=385.5;
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 4.06−4.42 (m, 6 H), 4.00 (m, 2 H), 3.94 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.16 (d, J = 6. 8 Hz, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.722 (t, J = 10.4 Hz).
4−(2−イソブチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
1H NMR (メタノール−d4): δ 8.42 (s, 1 H), 7.68 (s, 1 H), 4.06−4.42 (m, 6 H), 4.00 (m, 2 H), 3.94 (q, J = 10.4 Hz, 2 H), 3.16 (d, J = 6. 8 Hz, 2 H), 2.48 (m, 2 H), 1.98 (m, 1 H), 1.04 (d, J = 6.4 Hz, 6 H). 19F NMR (メタノール−d4): δ −67.722 (t, J = 10.4 Hz).
実施例109
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.81分;(M+H)+=427.6.
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例110
4−(2−(2−メチルブチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて2−メチルブタナールを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.94分;(M+H)+=399.6.
4−(2−(2−メチルブチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例111
4−(2−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.94分;(M+H)+=419.5.
4−(2−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例112
4−メチル−5−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.03分;(M+H)+=497.5.
4−メチル−5−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例113
4−(8−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレート(CAS登録番号236406−39−6)から表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてイソブチルアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.89分;(M+H)+=413.5.
4−(8−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例114
4−(8−(2−メチルブチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて2−メチルブタナールを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.98分;(M+H)+=427.5.
4−(8−(2−メチルブチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例115
4−(8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えてテトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボアルデヒドを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.87分;(M+H)+=455.5.
4−(8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例116
4−(8−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートから表題化合物を合成した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=0.97分;(M+H)+=447.5.
4−(8−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例117
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例1の工程4〜6に記載されている手順と同様の手順を使用して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジンおよびtert−ブチル2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−カルボキシレートから表題化合物を合成した。工程6では、ベンズアルデヒドに代えて5−ホルミル−4−メチル−1H−インドール−2−カルボニトリルを使用した。表題化合物をTFA塩として単離した。LCMS方法B:Rt=1.05分;(M+H)+=525.6.
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル
実施例118
7−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン
工程1.tert−ブチル8−オキソ−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(130mg、0.51mmol)のジオキサン(4mL)溶液に、tert−ブチル8−オキソ−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(122mg、0.51mmol)およびCs2CO3(336mg、1.03mmol)を添加した。次いで、Pd2dba3(24mg、0.026mmol)およびXantphos(30mg、0.052mmol)をN2下で添加した。反応物をマイクロ波装置中で100℃に1時間加熱した。LCMSにより、約65%の所望の化合物が検出されたことが示された。この混合物を濃縮し、H2O(50mL)で希釈し、EtOAc(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して粗生成物を得て、これを分取シリカTLC(PE:EA=2:1)によって精製して、tert−ブチル8−オキソ−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(140mg、60%)を黄色の固体として得た。LCMS方法C:tR=0.85分;[M−56+H]+=401.
7−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン
工程2.2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン
tert−ブチル8−オキソ−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアスピロ[4.4]−ノナン−2−カルボキシレート(60mg、0.13mmol)のDCM(5mL)溶液に、HCl−ジオキサン(ジオキサン中4N、1mL)を添加した。反応物を20〜26℃で2時間撹拌した。LCMSにより、約80%の所望の化合物が示された。この混合物を飽和NaHCO3水溶液(30mL)で中和し、DCM(30mL×2)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、ろ過し、濃縮して、2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン(40mg、85%)を黄色の油状物として得、これを精製せずに次の工程に使用した。LCMS方法C:tR=0.61分;[M+H]+=357.
工程3.7−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン
2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン(40mg、0.09mmol、純度80%)のMeOH(5mL)溶液に、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒド(18mg、0.09mmol)およびNaBH3CN(14mg、0.22mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で16時間撹拌した。LCMSにより、約93%の所望の化合物が検出された。この混合物を濃縮し、塩基性分取RP−HPLC方法Dによって精製して、表題化合物(7.9mg、収率18%)を白色の固体として得た。LCMS方法E:tR=1.06分;[M+H]+=503.1;
1H NMR (MeOH_d4): δ 8.83 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.61 (s, 3 H), 4.08 − 4.14 (m, 2 H), 3.97−3.40 (m, 2 H), 3.87−3.94 (m, 2 H), 2.97−3.04 (m, 1 H), 2.31−2.39 (m, 3 H), 2.04−2.07 (m, 1 H); 19F NMR: (MeOH−d4) : δ −67.334.
2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン(40mg、0.09mmol、純度80%)のMeOH(5mL)溶液に、2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒド(18mg、0.09mmol)およびNaBH3CN(14mg、0.22mmol)を添加した。得られた溶液を50℃で16時間撹拌した。LCMSにより、約93%の所望の化合物が検出された。この混合物を濃縮し、塩基性分取RP−HPLC方法Dによって精製して、表題化合物(7.9mg、収率18%)を白色の固体として得た。LCMS方法E:tR=1.06分;[M+H]+=503.1;
1H NMR (MeOH_d4): δ 8.83 (s, 1 H), 7.53 (s, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 7.09 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.02 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 4.61 (s, 3 H), 4.08 − 4.14 (m, 2 H), 3.97−3.40 (m, 2 H), 3.87−3.94 (m, 2 H), 2.97−3.04 (m, 1 H), 2.31−2.39 (m, 3 H), 2.04−2.07 (m, 1 H); 19F NMR: (MeOH−d4) : δ −67.334.
実施例119
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
工程1.1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン
6−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン(4.0g、16.03mmol)のTHF(80mL、無水)溶液に、n−ブチルリチウム(n−BuLi、7.1mL、17.63mmol、ヘキサン中2.5M)をN2下、シリンジによって−70℃で滴下した。−70℃で30分間撹拌した後、2,2,2−トリフルオロ−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(2.8g、17.63mmol)をシリンジによって一度に添加した。得られた混合物を18〜23℃に加温し、2時間撹拌した。反応混合物を1N HCl(15mL)で希釈し、EtOAc(3×20mL)で抽出した。合わせた有機層を減圧下で濃縮し、シリカゲルフラッシュカラム(石油エーテル/酢酸エチル=1/1)によって精製して、粗1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノンを橙色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量:4.2g(粗収率98%);LCMS方法C:Rt=0.694分;(M+18)+=284.8、286.8(クロロ同位体),
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
工程2.1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール
1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(4.2g、15.75mmol、粗製)のMeOH(40mL、無水)溶液に、NaBH4(359mg、9.45mmol)を0〜5℃で分割して添加した。得られた混合物を18〜21℃で40分間撹拌した。反応混合物をブライン(40mL)で希釈し、EtOAc(2×40mL)で抽出した。合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1〜3/1)によって精製して、1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(Rf=0.2〜0.3、石油エーテル/酢酸エチル=5/1)を黄色の固体として得た。収量:600mg(14%);LCMS方法C:Rt=0.727分.(M+18)+=268.8、270.8(クロロ同位体);
1H NMR (CD3CN): δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.65−5.70 (m, 1H). 19F NMR (CD3CN): δ ppm −78.88.
1H NMR (CD3CN): δ ppm 8.97 (s, 1H), 7.68 (s, 1H), 5.65−5.70 (m, 1H). 19F NMR (CD3CN): δ ppm −78.88.
工程3.O−(1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)O−フェニルカルボノチオエート
1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノール(600mg、2.23mmol)のCH3CN(15mL)溶液に、Et3N(271mg、2.68mmol)およびDMAP(27mg、0.22mmol)を添加した。得られた混合物を0〜5℃に冷却し、次いで、カルボノクロリドチオ酸O−フェニル(O−phenyl carbonochloridothioate)(463mg、2.68mmol)をシリンジによって滴下した。得られた混合物をN2下、19〜22℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物をCH2Cl2(15mL)で希釈し、次いで、シリカゲルでろ過した。ろ液を濃縮して、粗O−(1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)O−フェニルカルボノチオエートを黄色の油状物として得た。収量:460mg(51%);LCMS方法C:Rt=0.959分.(M+H)+=404.8、406.8(クロロ同位体).
工程4.4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン
O−(1−(4−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン−6−イル)−2,2,2−トリフルオロエチル)O−フェニルカルボノチオエート(460mg、1.14mmol)のトルエン(15mL、無水)溶液に、Bu3SnH(664mg、2.28mmol)およびアゾビスイソブチロニトリル(AIBN、94mg、0.57mmol)を添加した。得られた混合物に対して、脱気およびN2での再充填を3回行い、次いで、これを、N2下、115℃(油温)で20時間撹拌した。この混合物を濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=20/1〜3/1)によって精製して、4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジンを黄色の固体として得た。収量:150mg(52%);LCMS方法C:Rt=0.675分.(M+H)+=252.8);
1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.79 (q, J = 10.0 Hz, 2H). 19F NMR (CD3CN): δ ppm −66.27.
1H NMR (CDCl3): δ ppm 8.98 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 3.79 (q, J = 10.0 Hz, 2H). 19F NMR (CD3CN): δ ppm −66.27.
工程5.tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(100mg、0.4mmol)およびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート、半シュウ酸塩(119mg、0.44mmol)のMeCN(5mL)溶液に、K2CO3(218mg、1.6mmol)を添加した。得られた混合物を90℃(油浴)で16時間撹拌した。この混合物をろ過し、ろ液を濃縮し、次いで、残留物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=100/1〜0/100)によって精製して、tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレートを黄色の油状物として得た。収量:50mg(28%);LCMS方法C:Rt=0.730分.(M+H)+=443.0;
1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.95−4.20 (m, 2H), 3.65−3.90 (m, 4H), 3.25−3.60 (m, 4H), 1.90−2.20 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
1H NMR (CDCl3): δ 8.51 (s, 1H), 7.34 (s, 1H), 3.95−4.20 (m, 2H), 3.65−3.90 (m, 4H), 3.25−3.60 (m, 4H), 1.90−2.20 (m, 4H), 1.47 (s, 9H).
工程6.4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン
HCl溶液(ジオキサン中4M、2mL)中のtert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(50mg、0.11mmol)の溶液を10〜15℃で約2時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、粗4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(HCl塩)を黄色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量:50mg(100%粗製、HCl塩);LCMS方法C:Rt=0.313分.(M+H)+=343.1);
工程7.1−(2−ヒドロキシエチル)−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(50mg、0.11mmol、HCl塩、粗製)およびトリエチルアミン(13mg、0.12mmol)のMeOH(2mL、無水)溶液を10〜15℃で30分間撹拌した。次いで、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒド(24mg、0.11mmol)およびNaBH3CN(29mg、0.47mmol)を添加した。得られた混合物を10〜15℃で約16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、塩基性分取RP−HPLC方法Dによって精製して、1−(2−ヒドロキシエチル)−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを白色の固体として得た。収量:20mg(34%);LCMS方法C:Rt=0.857分.(M+H)+=533.3;
1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00−7.15 (m, 3H), 3.70−4.05 (m, 10H), 3.66 (s, 2H), 2.75−2.80 (m, 1H), 2.60−2.70 (m, 2H), 2.55−2.60 (m, 1H), 2.00−2.15 (m, 2H), 1.85−1.95 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm −67.37.
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン(50mg、0.11mmol、HCl塩、粗製)およびトリエチルアミン(13mg、0.12mmol)のMeOH(2mL、無水)溶液を10〜15℃で30分間撹拌した。次いで、1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒド(24mg、0.11mmol)およびNaBH3CN(29mg、0.47mmol)を添加した。得られた混合物を10〜15℃で約16時間撹拌した。得られた混合物を濃縮し、塩基性分取RP−HPLC方法Dによって精製して、1−(2−ヒドロキシエチル)−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを白色の固体として得た。収量:20mg(34%);LCMS方法C:Rt=0.857分.(M+H)+=533.3;
1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.31 (s, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.00−7.15 (m, 3H), 3.70−4.05 (m, 10H), 3.66 (s, 2H), 2.75−2.80 (m, 1H), 2.60−2.70 (m, 2H), 2.55−2.60 (m, 1H), 2.00−2.15 (m, 2H), 1.85−1.95 (m, 2H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm −67.37.
実施例120
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
工程1.4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン(5g、21.35mmol)のSOCl2(85mL)溶液に、DMF(3.5mL、無水)をN2下で添加した。反応混合物を80℃で3時間還流した。この混合物を減圧下で濃縮した。得られた残留物をEtOAc(500mL)と混合し、飽和NaHCO3(水溶液)でpH約8〜9に塩基性化した。この混合物を分離し、有機層をブライン(2×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、ろ過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を黄色の油状物として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量:5.2g(96.4%粗製);LCMS方法D:Rt=1.023分.(M+H)+=253.1、255.1(クロロ同位体).
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
工程2.tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート
4−クロロ−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(70mg、0.277mmol)およびtert−ブチル2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート、半シュウ酸塩(75mg、0.277mmol)のイソプロパノール(iPrOH、5mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(DIEA、107mg、0.831mmol)を添加した。反応混合物を油浴中、95℃で18時間加熱した。次いで、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を赤色の固体として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量:122.6mg(100%粗製);LCMS方法D:Rt=1.023分.;(M+H)+=443.2.
工程3.4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
tert−ブチル7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−カルボキシレート(122.6mg、0.277mmol)のDCM(3mL、無水)溶液に、TFA(1mL)をN2下、0℃で徐々に添加した。反応物を6〜22℃で30分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を赤色の固体(TFA塩)として得、これをさらに精製せずに次の工程に使用した。収量:粗製物(100%粗製);LCMS方法D:Rt=0.612分.(M+H)+=343.1.
工程4.1−(2−ヒドロキシエチル)−6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.146mmol、TFA塩)および1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒド(30mg、0.146mmol)の混合物に、無水MeOH(5mL)を添加した。反応混合物をN2下、65℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(45.8mg、0.73mmol)を添加し、続いて、65℃で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(5mL)で希釈し、混合物を中性分取HPLC方法Fによって精製して、1−(2−ヒドロキシエチル)−6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを白色の固体として得た。収量:43.40mg(55.8%粗製);LCMS方法D:Rt=0.921分.
(M+H)+ = 533.3. 1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04−7.19 (m, 3H), 3.95−4.02 (m, 2H), 3.67−3.93 (m, 10H), 2.59−2.85 (m, 4H), 1.89−2.13 (m, 4H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm −67.71.
4−(2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン(50mg、0.146mmol、TFA塩)および1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−カルボアルデヒド(30mg、0.146mmol)の混合物に、無水MeOH(5mL)を添加した。反応混合物をN2下、65℃で1時間撹拌した。次いで、NaBH3CN(45.8mg、0.73mmol)を添加し、続いて、65℃で18時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残留物をMeOH(5mL)で希釈し、混合物を中性分取HPLC方法Fによって精製して、1−(2−ヒドロキシエチル)−6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オンを白色の固体として得た。収量:43.40mg(55.8%粗製);LCMS方法D:Rt=0.921分.
(M+H)+ = 533.3. 1H NMR (CD3OD): δ ppm 8.28 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.04−7.19 (m, 3H), 3.95−4.02 (m, 2H), 3.67−3.93 (m, 10H), 2.59−2.85 (m, 4H), 1.89−2.13 (m, 4H). 19F NMR (CD3OD): δ ppm −67.71.
生物学的アッセイ
アッセイ1
ビオチン化(1)野生型meninまたは(2)変異menin(Nature(2012)Vol.482,pp.542−548に記載されている)と、そのC末端にFLAGエピトープを有するMLL−AF9融合タンパク質とを使用したAlphaLISAアッセイによって、menin/MLL結合に対する阻害剤化合物の効力を評価した。大腸菌においてmeninタンパク質を発現させ、製造業者のプロトコルにしたがってEZ−LinkTM スルホ−NHS−ビオチン(ThermoFisher Cat.No.21217)を使用して、ビオチンで共有結合的に改変した。HEK293細胞において、AF91−92およびC末端FLAGペプチドに融合されたMLL1−1,396を発現させ、21,000×gで10分間清澄した溶解物として使用した。
アッセイ1
ビオチン化(1)野生型meninまたは(2)変異menin(Nature(2012)Vol.482,pp.542−548に記載されている)と、そのC末端にFLAGエピトープを有するMLL−AF9融合タンパク質とを使用したAlphaLISAアッセイによって、menin/MLL結合に対する阻害剤化合物の効力を評価した。大腸菌においてmeninタンパク質を発現させ、製造業者のプロトコルにしたがってEZ−LinkTM スルホ−NHS−ビオチン(ThermoFisher Cat.No.21217)を使用して、ビオチンで共有結合的に改変した。HEK293細胞において、AF91−92およびC末端FLAGペプチドに融合されたMLL1−1,396を発現させ、21,000×gで10分間清澄した溶解物として使用した。
化合物(DMSO溶液の2μL)をホワイト96ウェルハーフエリアプレート(Corning Cat.No.3693)に分注し、5%(v/v)DMSO、50mM NaCl、0.01%(w/v)ウシ血清アルブミン(BSA)および1mM DTTを含有する50mM Tris−HCl緩衝液(pH7.4)の40μL中で、5nMビオチン化meninおよび適切な量のMLL−AF9−FLAG溶解物と共に室温で30分間インキュベートした。このインキュベーション混合物に、40μlのAlphaLISA抗FLAGアクセプター(PerkinElmer Cat.No.AL112C)およびストレプトアビジンドナー(PerkinElmer Cat.No.6760002)ビーズ(各10μg/mL)を添加し、インキュベーションを室温で60分間継続した。インキュベーションの終了時に、Envisionマルチラベルプレートリーダーによって、アルファ(化学増幅型ルミネッセンスプロキシミティホモジニアスアッセイ)シグナルを測定した。薄暗い蛍光灯下で、すべての工程を行った。
非阻害(DMSO)および完全阻害(10μM MI−2−2,EMD Millipore Cat.No.444825)対照に基づいて、%阻害値を計算した。4パラメータロジット非線形曲線フィッティング(XLFit,IDBS)を使用して、アッセイにおける化合物濃度に対して、これらの%阻害値を回帰した。IC50値は、用量応答曲線上の変曲点として曲線フィッティングから求めたものであり、以下の表1に示されている。
アッセイ2:(細胞アッセイ)
哺乳動物細胞ツーハイブリッドアッセイ系において、menin/MLLに対する阻害剤化合物の効力を試験した。3つのプラスミド(Gal4−Meninをコードするもの(200ng/細胞106個)、MLL1−46−VP16をコードする別のもの(100ng/細胞106個)およびGal4結合のための上流4xUASリピートを有する分泌NanoLuc(登録商標)ルシフェラーゼ(Promega)をコードするレポータープラスミドpNL3.3−4xUAS(500ng/細胞106個))をHEK293細胞(American Type Culture Collection(ATCC);Manassas,VA)にコトランスフェクトした。製造業者のプロトコルにしたがってLipofectamine(登録商標)LTX with PlusTM 試薬(ThermoFisher Scientific)を使用して、Opti−MEM(登録商標)培地中で、トランスフェクションを実施した。細胞をトランスフェクション試薬と共に37℃、5%CO2で5〜6時間インキュベートし、トリプシン処理と、300×gにおける5分間の遠心分離とによって回収し、10%脱脂ウシ胎児血清(FBS)(ThermoFisher Scientific)を含有するGibco(登録商標)DMEM培地(フェノールレッドフリー、抗生物質なし)に再度懸濁させた。
哺乳動物細胞ツーハイブリッドアッセイ系において、menin/MLLに対する阻害剤化合物の効力を試験した。3つのプラスミド(Gal4−Meninをコードするもの(200ng/細胞106個)、MLL1−46−VP16をコードする別のもの(100ng/細胞106個)およびGal4結合のための上流4xUASリピートを有する分泌NanoLuc(登録商標)ルシフェラーゼ(Promega)をコードするレポータープラスミドpNL3.3−4xUAS(500ng/細胞106個))をHEK293細胞(American Type Culture Collection(ATCC);Manassas,VA)にコトランスフェクトした。製造業者のプロトコルにしたがってLipofectamine(登録商標)LTX with PlusTM 試薬(ThermoFisher Scientific)を使用して、Opti−MEM(登録商標)培地中で、トランスフェクションを実施した。細胞をトランスフェクション試薬と共に37℃、5%CO2で5〜6時間インキュベートし、トリプシン処理と、300×gにおける5分間の遠心分離とによって回収し、10%脱脂ウシ胎児血清(FBS)(ThermoFisher Scientific)を含有するGibco(登録商標)DMEM培地(フェノールレッドフリー、抗生物質なし)に再度懸濁させた。
培地中の細胞濃度を細胞3.5×105個/mlに調整し、細胞懸濁液の100μlを96ウェルCostarTM ブラッククリアボトム細胞培養プレート(Fisher Scientific)の各ウェルに分注した。100μLの2×培地溶液として試験化合物を添加した。すべてのウェルにおいて、DMSOの最終濃度は0.1%であった。細胞を試験化合物と共に37℃、5%CO2で16〜18時間インキュベートした。
インキュベーションの終了時に、各ウェルの40μLの馴化培地を96ウェルCostarTM ブラックハーフエリアプレート(Fisher Scientific)の各ウェルに移し、これに、40μlの2×再構成Nano−Glo(登録商標)ルシフェラーゼアッセイ試薬(Promega)を添加し、マイクロシェーカー上で十分に2〜3分間混合した。ウェルを空にし、プレートをろ紙上にブロットすることによって、培養プレート中の残った培地を除去した。試験化合物の毒性を評価するために、1×CellTiter−Glo(登録商標)発光細胞生存アッセイ試薬(Promega)で細胞を溶解させた。EnVision(登録商標)マルチラベルプレートリーダー(PerkinElmer)によって、Nano−Glo(登録商標)およびCellTiter−Glo(登録商標)の両方の発光強度を測定した。試験化合物対DMSO対照および市販のmenin阻害剤MI−2−2(4−(4−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)ピペラジン−1−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン)(EMD Millipore,Cat.No.444825)を5μMで細胞と共にインキュベートした場合に観察されたNano−Glo(登録商標)ルシフェラーゼ活性に基づいて、%阻害値を計算した。非線形4パラメータロジット曲線フィッティング(XLFit,IDBS)を使用して、アッセイにおける化合物濃度に対して、これらの%阻害値を回帰した。半対数用量応答曲線上の変曲点に対応するフィットのパラメータとして、半最大阻害濃度(IC50)を計算した。
アッセイ1および2のデータは、以下の表1に提供されている(「n/a」は、該当データなしを指す;「+++」は、<100nMを意味する;「++」は、≧100nMかつ<1000nMを意味する;「+」は、≧1000nMを意味する)。
本発明者らは、本発明のいくつかの実施形態を説明したが、本発明の化合物および方法を利用する他の実施形態を提供するために、本発明者らの基本的な実施例を変更し得ることは明らかである。したがって、本発明の範囲は、例として示されてきた特定の実施形態ではなく添付の特許請求の範囲によって定義されると認識される。
本出願を通して引用されているすべての参考文献(論文参考文献、発行特許、公開特許出願および同時係属特許出願を含む)の内容は、その全体が参照により本明細書に明確に組み込まれる。特に定義がない限り、本明細書で使用されるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に通常知られている意味と一致する。
Claims (49)
- 式Iの化合物:
A、B、CおよびDはそれぞれ、−C(RA1)(RA2)−、−C(RA1)(RA2)−C(RA1)(RA2)−、−C(=O)−および−C(RA1)(RA2)−C(=O)−から独立して選択され、ここで、A、B、CおよびDの1個のみが、−C(RA1)(RA2)−C(=O)−または−C(=O)−であり;
Lは、−C1−6アルキレン−および−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−から選択され、ここで、該C1−6アルキレン基および該−(C1−4アルキレン)a−Y−(C1−4アルキレン)b−基の任意のC1−4アルキレン基は、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されており;
Yは、−O−、−S−、−S(=O)−、−S(=O)2−、−C(=O)−、−C(=O)NRy−、−C(=O)O−、−OC(=O)NRy−、−NRy−、−NRyC(=O)O−、−NRyC(=O)NRy−、−S(=O)2NRy−、−C(=NRz)−および−C(=NRz)−NRy−から独立して選択され、ここで、各Ryは、HまたはC1−6アルキルから独立して選択され、ここで、各Rzは、H、C1−6アルキルおよびCNから独立して選択され;
Cyは、C6−14アリール、C3−18シクロアルキル、5〜16員ヘテロアリールまたは4〜18員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、RCyから独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RCyは、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa1、SRa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1C(=NRe1)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1C(O)NRc1Rd1、NRc1S(O)Rb1、NRc1S(O)2Rb1、NRc1S(O)2NRc1Rd1、S(O)Rb1、S(O)NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
R1は、H、Cy1、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2であり、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa2、SRa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、OC(O)Rb2、OC(O)NRc2Rd2、C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2C(=NRe2)NRc2Rd2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2C(O)NRc2Rd2、NRc2S(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、NRc2S(O)2NRc2Rd2、S(O)Rb2、S(O)NRc2Rd2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Zは、式(Z−1)または(Z−2)の基:
X1は、CR7およびNから選択され;
X2は、S、CR8およびNから選択され;
X3は、CH、S、OおよびNRNから選択され;
X4は、CR9およびNから選択され;
R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8およびR9は各々、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
RNはHであるか、またはCN、NO2、ORa3、SRa3、C(O)Rb3、C(O)NRc3Rd3、C(O)ORa3、OC(O)Rb3、OC(O)NRc3Rd3、C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3C(=NRe3)NRc3Rd3、NRc3Rd3、NRc3C(O)Rb3、NRc3C(O)ORa3、NRc3C(O)NRc3Rd3、NRc3S(O)Rb3、NRc3S(O)2Rb3、NRc3S(O)2NRc3Rd3、S(O)Rb3、S(O)NRc3Rd3、S(O)2Rb3およびS(O)2NRc3Rd3から独立して選択される1個、2個、3個もしくは4個の置換基で場合により置換されているC1−6アルキルであり;
A1は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa4、SRa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、OC(O)Rb4、OC(O)NRc4Rd4、C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4C(=NRe4)NRc4Rd4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4C(O)ORa4、NRc4C(O)NRc4Rd4、NRc4S(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、NRc4S(O)2NRc4Rd4、S(O)Rb4、S(O)NRc4Rd4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
A2は、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ、CN、NO2、ORa5、SRa5、C(O)Rb5、C(O)NRc5Rd5、C(O)ORa5、OC(O)Rb5、OC(O)NRc5Rd5、C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5C(=NRe5)NRc5Rd5、NRc5Rd5、NRc5C(O)Rb5、NRc5C(O)ORa5、NRc5C(O)NRc5Rd5、NRc5S(O)Rb5、NRc5S(O)2Rb5、NRc5S(O)2NRc5Rd5、S(O)Rb5、S(O)NRc5Rd5、S(O)2Rb5およびS(O)2NRc5Rd5から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RA1は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2およびOHから独立して選択され;
各RA2は、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2およびOHから独立して選択され;
各Cy1は、C6−14アリール、C3−18シクロアルキル、5〜16員ヘテロアリールおよび4〜18員ヘテロシクロアルキルから独立して選択され、これらのそれぞれは、RCy1から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
各RCy1は、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニルおよびC2−6アルキニルはそれぞれ、CN、NO2、ORa6、SRa6、C(O)Rb6、C(O)NRc6Rd6、C(O)ORa6、OC(O)Rb6、OC(O)NRc6Rd6、C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6C(=NRe6)NRc6Rd6、NRc6Rd6、NRc6C(O)Rb6、NRc6C(O)ORa6、NRc6C(O)NRc6Rd6、NRc6S(O)Rb6、NRc6S(O)2Rb6、NRc6S(O)2NRc6Rd6、S(O)Rb6、S(O)NRc6Rd6、S(O)2Rb6およびS(O)2NRc6Rd6から独立して選択される1個、2個、3個または4個の置換基で場合により置換されており;
Ra1、Rb1、Rc1、Rd1、Ra2、Rb2、Rc2、Rd2、Ra3、Rb3、Rc3、Rd3、Ra4、Rb4、Rc4、Rd4、Ra5、Rb5、Rc5、Rd5、Ra6、Rb6、Rc6およびRd6は各々、H、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル−C1−6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−6アルキルおよび(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−6アルキルから独立して選択され、ここで、該C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、C6−10アリール−C1−6アルキル、C3−10シクロアルキル(cycloalky)−C1−6アルキル、(5〜10員ヘテロアリール)−C1−6アルキルおよび(4〜10員ヘテロシクロアルキル)−C1−6アルキルはそれぞれ、Rgから独立して選択される1個、2個、3個、4個または5個の置換基で場合により置換されており;
Re1、Re2、Re3、Re4、Re5およびRe6は各々、H、C1−4アルキルおよびCNから独立して選択され;
各Rgは、OH、NO2、CN、ハロ、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C1−4ハロアルキル、C1−6アルコキシ、C1−6ハロアルコキシ、シアノ−C1−3アルキル、HO−C1−3アルキル、アミノ、C1−6アルキルアミノ、ジ(C1−6アルキル)アミノ、チオール、C1−6アルキルチオ、C1−6アルキルスルフィニル、C1−6アルキルスルホニル、カルボキシ、C1−6アルキルカルボニルおよびC1−6アルコキシカルボニルからなる群より独立して選択され;
nは、0または1であり;
mは、0または1であり;
aは、0または1であり;
bは、0または1であり、
ここで、任意のシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基は、1個または2個のオキソ基で場合によりさらに置換されており、
ここで、該化合物は、
- Lが、メチレン、エチレンおよび−Y−(C1−4アルキレン)b−から選択され、該メチレン、エチレンおよびC1−4アルキレン基がそれぞれ、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている、請求項1または2に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Lが、メチレン、エチレンおよび−(C=O)−(C1−4アルキレン)b−から選択され、該メチレン、エチレンおよびC1−4アルキレン基がそれぞれ、ハロ、CN、OH、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルキル、C1−3ハロアルコキシ、アミノ、C1−3アルキルアミノおよびジ(C1−3アルキル)アミノから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが0である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- nが1である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Cyが、フェニル、C3−7シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールまたは4〜10員ヘテロシクロアルキルであり、これらのそれぞれは、RCyから独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、1個または2個のオキソ基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Cyが、フェニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、インドリル、ジヒドロベンゾ[d]オキサゾリル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾリル、ピペリジニル、ピロリジニル、オキセタニルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド−4−イルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- Cyが、フェニル、テトラヒドロフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル、テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル、シクロヘキシル、シクロペンチル、シクロブチル、シクロプロピル、4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル、インドール−3−イル、インドール−5−イル、インドール−6−イル、ジヒドロベンゾ[d]オキサゾール−6−イル、1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル、ピペリジン−3−イル、ピペリジン−2−イル、ピロリジン−2−イル、オキセタン−3−イルおよびテトラヒドロ−2H−チオピラン−1,1−ジオキシド−4−イルから選択される、請求項1〜6のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- RCyが、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリール、4〜10員ヘテロシクロアルキル、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、Rc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、該C1−6アルキル、C6−10アリール、C3−10シクロアルキル、5〜10員ヘテロアリールおよび4〜10員ヘテロシクロアルキルがそれぞれ、CN、NO2、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、OC(O)Rb1、OC(O)NRc1Rd1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されており、該シクロアルキルまたはヘテロシクロアルキル基が、1個または2個のオキソ基で場合によりさらに置換されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- RCyが、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、NRc1C(O)Rb1、NRc1C(O)ORa1、NRc1S(O)2Rb1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択され、該C1−6アルキルが、CN、ORa1、C(O)Rb1、C(O)NRc1Rd1、C(O)ORa1、NRc1Rd1、S(O)2Rb1およびS(O)2NRc1Rd1から独立して選択される1個または2個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- mが0である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- mが1である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1が、H、ハロ、C1−6アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4シアノアルキル、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2C(O)ORa2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択され、該C1−6アルキルが、CN、NO2、ORa2、C(O)Rb2、C(O)NRc2Rd2、C(O)ORa2、NRc2Rd2、NRc2C(O)Rb2、NRc2S(O)2Rb2、S(O)2Rb2およびS(O)2NRc2Rd2から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜13のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R1がHである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X1がNである、請求項1〜17のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X2がCR8から選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X2がCHから選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X2がNから選択される、請求項1〜18のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X3がSおよびNRNから選択される、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X3がSである、請求項1〜21のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R2がHである、請求項1〜23のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A1が、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1−4アルキルが、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A1が、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ハロアルコキシから選択される、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A1がC1−4ハロアルキルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A1が2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項1〜24のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X4がCR9である、請求項1〜16および29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X4がCHである、請求項1〜16および29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- X4がNである、請求項1〜16および29のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A2が、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、C1−4ハロアルコキシ、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から選択され、該C1−4アルキルが、CN、NO2、ORa4、C(O)Rb4、C(O)NRc4Rd4、C(O)ORa4、NRc4Rd4、NRc4C(O)Rb4、NRc4S(O)2Rb4、S(O)2Rb4およびS(O)2NRc4Rd4から独立して選択される1個、2個または3個の置換基で場合により置換されている、請求項1〜16および29〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A2が、H、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキルおよびC1−4ハロアルコキシから選択される、請求項1〜16および29〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A2がC1−4ハロアルキルである、請求項1〜16および29〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- A2が2,2,2−トリフルオロエチルである、請求項1〜16および29〜32のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3、R4、R5およびR6がそれぞれ、H、C1−3アルキルおよびC1−3ハロアルキルから独立して選択される、請求項1〜16および29〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- R3、R4、R5およびR6がそれぞれHである、請求項1〜16および29〜36のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
- 4−(2−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((テトラヒドロフラン−2−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−シクロヘキシル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((3−メトキシシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
2−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)プロパン−2−オール;
4−(2−(2−フルオロ−2−メチルプロピル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
3−アミノ−3−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)ブタン−1−オン;
4−(2−ネオペンチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−6−カルボニトリル;
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(2−(2−メチルブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−イソプロピル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−メチル−5−((8−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(2−(5,5−ジメチル−4,5−ジヒドロチアゾール−2−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(7−((1H−インドール−5−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(7−((1H−インドール−6−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
(R)−4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
(S)−4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(7−((テトラヒドロフラン−3−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(7−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル;
N−(4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾニトリル;
4−(7−(2−クロロ−4−(メチルスルホニル)ベンジル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(7−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
N−(4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;
6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)ベンゾ[d]オキサゾール−2(3H)−オン;
1−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1,3−ジヒドロ−2H−ベンゾ[d]イミダゾール−2−オン;
N−(3−メチル−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
4−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
N−(3−クロロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
N−(3−フルオロ−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
メチル((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート;
N−((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N−((1r,4r)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
N−((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
N−((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド;
メチル((1s,4s)−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート;
N−(3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
メチル(3−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)カルバメート;
N−(3−メチル−4−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
ピペリジン−3−イル(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メタノン;
ピペリジン−2−イル(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メタノン;
4−(7−プロリル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
2−アミノ−2−メチル−1−(7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)プロパン−1−オン;
2−ベンジル−7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−1−オン;
((1s,4s)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン;
((1r,4r)−4−メトキシシクロヘキシル)(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン;
2−(4−((メチルスルホニル)メチル)フェニル)−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン;
2−(4−(メチルスルホニル)フェニル)−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)エタン−1−オン;
4−(6−((3,3−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−((4,4−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−((3,3−ジメチルシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−メチル−5−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(6−(シクロペンチルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−(シクロヘキシルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−((4,4−ジフルオロシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
N−((1r,4r)−4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)エタンスルホンアミド;
N−((1r,4r)−4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキシル)シクロプロパンスルホンアミド;
4−(6−(オキセタン−3−イルメチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−((3,3−ジフルオロシクロブチル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−((4−メトキシシクロヘキシル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メチル)シクロヘキサン−1−オール;
3−アミノ−3−メチル−1−(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)ブタン−1−オン;
ピペリジン−3−イル(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン;
ピペリジン−2−イル(6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)メタノン;
7−(2−イソプロピル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
7−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
7−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン;
4−メチル−5−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
N−(4−((7−(2−(2,2,2−トリフルオロエチル)チアゾロ[5,4−d]ピリミジン−7−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン;
(S)−4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
(R)−4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(2−(シクロプロピルメチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キノリン;
5,5−ジメチル−2−(6−(6−(トリフルオロメトキシ)キナゾリン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−4,5−ジヒドロチアゾール;
4−(2−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン;
4−メチル−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.3]ヘプタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)キナゾリン;
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(6−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−(2−メチルブチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(6−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
N−(4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)フェニル)メタンスルホンアミド;
4−(7−ベンジル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(7−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(7−(2−メチルブチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(7−イソブチル−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
6−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−(7−(((1r,4r)−4−(トリフルオロメチル)シクロヘキシル)メチル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
N−(4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)フェニル)アセトアミド;
4−(2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)テトラヒドロ−2H−チオピラン1,1−ジオキシド;
N−((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)アセトアミド;
N−((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)メタンスルホンアミド;
メチル((1r,4r)−4−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)メチル)シクロヘキシル)カルバメート;
4−(2−イソブチル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−(2−メチルブチル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(2−ベンジル−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−メチル−5−((6−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,6−ジアザスピロ[3.4]オクタン−2−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
4−(8−イソブチル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(8−(2−メチルブチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(8−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)メチル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−(8−ベンジル−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−2−イル)−6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン;
4−メチル−5−((2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,8−ジアザスピロ[4.5]デカン−8−イル)メチル)−1H−インドール−2−カルボニトリル;
7−((2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)メチル)−2−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−3−オン;
1−(2−ヒドロキシエチル)−5−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン;および
1−(2−ヒドロキシエチル)−6−((7−(6−(2,2,2−トリフルオロエチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−2,7−ジアザスピロ[4.4]ノナン−2−イル)メチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−2(3H)−オン
から選択される、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。 - 請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩と、少なくとも1つの薬学的に許容され得る担体とを含む、医薬組成物。
- meninとMLLとの間の相互作用を阻害する方法であって、該meninおよびMLLと、請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩とを接触させることを含む、方法。
- 患者におけるがんを処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
- 前記がんが血液がんである請求項44に記載の方法。
- 前記がんが白血病である請求項45に記載の方法。
- 前記がんがリンパ腫である請求項45に記載の方法。
- 前記がんが、混合血統白血病(MLL)、MLL関係白血病、MLL関連白血病、MLL陽性白血病、MLL誘導性白血病、再構成混合系統系白血病(MLL−r)、MLL再構成またはMLL遺伝子の再構成に関連する白血病、急性白血病、慢性白血病、無痛性白血病、リンパ芽球性白血病、リンパ球性白血病、骨髄性白血病、骨肉腫性白血病、小児白血病、急性リンパ球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、急性顆粒球性白血病、急性非リンパ球性白血病、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨肉腫性白血病(CML)、治療関連白血病、骨髄異形成症候群(MDS)、骨髄増殖性疾患(MPD)、骨髄増殖性新生物(MPN)、形質細胞新生物、多発性骨髄腫、骨髄異形成、皮膚T細胞リンパ腫、リンパ系新生物、AIDS関連リンパ腫、胸腺腫、胸腺癌、菌状息肉腫、アルバート−バザン症候群、菌状息肉芽腫、セザリー症候群、有毛細胞白血病、T細胞前リンパ球性白血病(T−PLL)、大顆粒性リンパ球性白血病、髄膜白血病、白血病性軟髄膜炎、白血病性髄膜炎、多発性骨髄腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫(悪性リンパ腫)またはヴァルデンストレームマクログロブリン血症である、請求項45に記載の方法。
- 患者におけるインスリン抵抗性、前糖尿病、糖尿病または糖尿病のリスクを処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
- 患者における高血糖を処置する方法であって、治療有効量の請求項1〜41のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を該患者に投与することを含む、方法。
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