TW202337435A - 梅嫩蛋白（ｍｅｎｉｎ）－ＭＬＬ相互作用之抑制劑 - Google Patents
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Abstract
本發明係針對作為梅嫩蛋白(menin)與MLL相互作用之抑制劑的式(I)之化合物。本文所描述之抑制劑可用於治療與梅嫩蛋白-MLL相互作用相關之疾病或病症，諸如癌症。具體言之，本發明係關於抑制/阻斷梅嫩蛋白-MLL相互作用之化合物及醫藥組成物、治療與梅嫩蛋白-MLL相互作用相關之疾病或病症的方法以及合成此等化合物之方法。
Description
本發明係關於梅嫩蛋白與MLL之相互作用的抑制劑。本文所描述之抑制劑可用於治療與梅嫩蛋白-MLL相互作用相關之疾病或病症，諸如癌症。具體言之，本發明係關於抑制/阻斷梅嫩蛋白-MLL相互作用之化合物及醫藥組成物、治療與梅嫩蛋白-MLL相互作用相關之疾病或病症的方法及合成此等化合物之方法。
在兒童及成人之侵襲性人類急性骨髓性及淋巴球性白血病中常常發生MLL(混合系白血病)基因之易位。MLL與超過60種不同基因中之1者融合產生嵌合MLL融合蛋白，該等融合蛋白增強增殖且阻斷造血分化，最終導致急性白血病。患有含MLL易位之白血病的患者具有極差預後且對當前可用治療反應不佳。使用習知化學療法及幹細胞移植之復發風險極高，使得患者之總體5年存活率僅為約35%。
梅嫩蛋白係致癌MLL融合蛋白之必要輔因子且梅嫩蛋白-MLL相互作用對於活體內急性白血病之發展至關重要。利用小分子靶向梅嫩蛋白-MLL相互作用代表著開發新穎抗癌劑的一個具有吸引力之策略。近期的開發，包括梅嫩蛋白晶體結構之測定以及強效小分子及擬肽物抑制劑之開發，皆展示出靶向梅嫩蛋白-MLL相互作用之可行性。另一方面，生物化學及結構研究披露，MLL以接合兩個MLL模體之複雜二價模式結合至梅嫩蛋白，且因此抑制此蛋
白質-蛋白質相互作用代表一個挑戰。
在患有初診急性骨髓性白血病(AML)及急性淋巴母細胞性白血病(ALL)之患者體內以及療法相關之白血病或骨髓發育不良症候群(MDS)中發現位於染色體帶11q23處之MLL基因的染色體重排。作為染色體易位之結果，MLL基因與超過60種不同蛋白質搭配物中之一者，諸如最常見與AF4、AF9、ENL、AF6、ELL及AF10融合。藉由基因融合物破壞MLL將上調對於白血病發生至關重要的HOXA9及MEIS1基因之表現。HOXA基因在白血病轉化中之作用已在活體外及活體內模型中得到驗證，由此展示MLL融合蛋白介導的HOXA9及MEIS1基因上調引起增殖增強及造血分化之阻斷，最終導致急性白血病。患有含MLL易位之白血病的患者具有極差預後(3年之無事件存活率為20%)且對可用治療之反應不佳，展示出對新療法之明顯需求。
MLL融合蛋白之致癌功能主要取決於其與梅嫩蛋白之直接相互作用。梅嫩蛋白係由定位於染色體11q13上之MEN1(多發性內分泌瘤I)基因編碼的67kDa蛋白質。梅嫩蛋白係一種廣泛表現之蛋白質，主要定位於細胞核中。梅嫩蛋白直接結合至MLL之N末端，其保留在所有MLL融合蛋白中且在將MLL及MLL融合物募集至包括HOXA9在內之目標基因中起到重要作用。MLL融合蛋白與梅嫩蛋白結合之損失在活體外及活體內破壞其致癌特性。在MLL-ENL癌蛋白之N末端內的突變使得蛋白質無法與梅嫩蛋白締合，從而消除其在小鼠中上調Hox基因表現且誘導白血病的可能。由胺基末端MLL序列構成之顯性負性抑制劑的表現抑制MLL-AF9轉型之骨髓細胞的生長且阻斷致白血病轉化。
近來，抑制梅嫩蛋白與組蛋白甲基轉移酶MLL1(KMT2A)之相互作用已作為新穎治療策略出現。已在白血病、前列腺、乳房、肝及滑膜肉瘤模型中假定有益的治療效果。在該等適應症中，已描述梅嫩蛋白募集MLL1
主要調控疾病相關基因之表現。
阻斷梅嫩蛋白-MLL相互作用可能代表逆轉白血病中MLL融合蛋白之致癌活性的一種可行方法且可產生新穎治療劑。
本發明之第一態樣係關於式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構物、溶劑合物或互變異構物，其中
X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地選自CH或N；
且X1、X2、X3、X4、X5及X6中之至少一者係N；
W係-CN；
或W及環B連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成5-10員雜環；
各R1獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、OH、NH2、NHCH3及N(CH3)2，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基；
各R2獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10、C3-C10環烷基、芳基、雜環基、雜芳基；
L係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)；
R3係選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及L4；
L4係
；
其中
L5係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)；
環B係選自C3-C14環烷基、3至10員雜環、芳基及雜芳基，其中環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基；
R4係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C(O)R7、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；
各R5獨立地選自H、鹵素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基；
R6係選自H、C1-C6烷基、-C(O)R7、-NHC(O)R7、S(O)sR11、-NHS(O)sR11、
-NHS(O)2NR9R10、
、C3-C10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C6烷二基C3-C10環烷基、C1-C6烷二基雜環基、C1-C6烷二基芳基及C1-C6烷二基雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基；
R7係選自R8、OR8、NR9R10；
R8係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基，其中烷
基、烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10；
各R9及R10獨立地為H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基或雜環，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；
或R9及R10連同其所連接之原子及任何插入原子一起形成3-14員雜環；
R11係選自C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10；
m及n各自為獨立地選自1、2及3之整數；
p係選自0、1及2之整數；
r係選自0、1、2及3之整數；
q係選自0、1、2、3及4之整數；
s係選自0、1及2之整數；
其中
環烷基係含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環；
芳基係具有1至3個芳族環之環狀芳族烴基；
雜環基係具有一或多個選自O、N、S、P、Se或B之雜原子的飽和或部分不飽和3-10員單環、7-12員雙環(稠合環、橋接環或螺環)或11-14員三環系統(稠合環、橋接環或螺環)；
雜芳基係具有5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子，其餘環原子為C。
本發明之另一態樣係針對醫藥組成物，該等醫藥組成物包含式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物或互變異構物，及醫藥學上可接受之載劑。該醫藥學上可接受之載劑可進一步包
括賦形劑、稀釋劑或界面活性劑。
本發明之另一態樣係關於一種治療與梅嫩蛋白(menin)及MLL之相互作用相關之疾病或病症的方法。該方法包含向需要治療與梅嫩蛋白及MLL之相互作用相關之疾病或病症的患者投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係針對一種抑制梅嫩蛋白及MLL之相互作用的方法。該方法涉及向有需要之患者投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於用於製造供抑制梅嫩蛋白及MLL之相互作用之藥劑的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療與抑制梅嫩蛋白及MLL之相互作用相關之疾病中的用途。
本發明之另一態樣係關於用於製造供治療或預防本文所揭示之疾病或病症用之藥劑的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係針對一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示之疾病或病症的方法。該方法涉及向需要治療之患者投予有效量的式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明之另一態樣係關於式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之
鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物在治療本文所揭示之疾病或病症中的用途。
本發明進一步提供治療與梅嫩蛋白及MLL之相互作用相關之疾病或病症的方法，該等方法包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明提供梅嫩蛋白及MLL之相互作用的抑制劑，該等抑制劑係治療疾病及病症之治療劑。
本發明進一步提供相對於已知之梅嫩蛋白及MLL相互作用抑制劑具有改良之功效及安全概貌的化合物及組成物。本揭示案亦提供在各種類型疾病之治療中針對梅嫩蛋白及MLL之相互作用具有新穎作用機制的藥劑。
本發明進一步提供治療與梅嫩蛋白及MLL之相互作用相關之疾病或病症的方法，該等方法包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
本發明提供梅嫩蛋白及MLL之相互作用的抑制劑，該等抑制劑係治療疾病及病症之治療劑。
本發明進一步提供治療選自癌症、急性骨髓性白血病(AML)及急性淋巴母細胞性白血病(ALL)或骨髓發育不良症候群(MDS)之疾病、病症或病況的方法，該等方法包含向罹患該等疾病或病症中之至少一者的患者投予式(I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、前藥、立體異構物、互變異構物或醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種可藉由用於製備本文所描述之化合物的方法(例如包含通用程序A或B中所描述之一或多個步驟)獲得或藉
由該方法獲得的化合物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種適用於如本文所描述的用於製備化合物之方法中的如本文所描述之中間物(例如該中間物係選自製備部分-P1-P175中所描述之中間物)。
在一些態樣中，本揭示案提供一種製備本揭示案之化合物的方法。
在一些態樣中，本揭示案提供一種製備本揭示案之化合物的方法，該方法包含本文所描述之一或多個步驟。
除非另有定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本揭示案所屬領域之一般技術人員通常所理解相同的含義。在本說明書中，除非上下文另外清楚地指示，否則單數形式亦包括複數。儘管可使用與本文所描述之方法及材料類似或等效的方法及材料實踐或測試本揭示案，但下文描述適合的方法及材料。本文所提及之所有公開案、專利申請案、專利及其他參考文獻均以引用之方式併入。不承認本文所引用之參考文獻為所主張之發明之先前技術。在有矛盾之情況下，以本說明書(包括定義)為主。另外，材料、方法及實例僅為說明性的且並不意欲為限制性的。在本文所揭示之化合物的化學結構與名稱有矛盾的情況下，將以化學結構為主。
本揭示案之其他特徵及優勢將自以下實施方式及申請專利範圍而變得顯而易見。
本揭示案提供藉由向有需要之個體投予治療有效量的如本文所揭示之化合物來治療、預防或緩解與抑制梅嫩蛋白及MLL1之相互作用相關之疾
病或病症的方法。
本揭示案之細節闡述於以下隨附說明中。儘管可使用與本文所描述之方法及材料類似或等效的方法及材料實踐或測試本揭示案，但現描述說明性方法及材料。本揭示案之其他特徵、目標及優點將自描述及申請專利範圍變得顯而易見。除非上下文另外清楚指示，否則在說明書及隨附申請專利範圍中，單數形式亦包括複數。除非另外定義，否則本文所使用之所有技術及科學術語均具有與本發明所屬領域之一般技術者通常所理解相同之含義。本說明書中所引用之所有專利及公開案皆以全文引用之方式併入本文中。
定義
冠詞「一(a/an)」在本揭示案中用以指一個(種)或多於一個(種)(亦即，至少一個(種))冠詞的文法對象。舉例而言，「一要素」意謂一種要素或多於一種要素。
除非另外指出，否則術語「及/或」在本揭示案中用以意謂「及」或「或」。
術語「視情況經取代」應理解為意謂給定化學部分(例如烷基)可以(但不需要)鍵結其他取代基(例如雜原子)。舉例而言，視情況經取代之烷基可為完全飽和的烷基鏈(亦即，純烴)。或者，該視情況經取代之烷基可具有一或多個與氫不同之取代基。舉例而言，其可在沿鏈之任何點處結合至鹵素原子、羥基或本文所描述之任何其他取代基。因此，術語「視情況經取代」意謂給定化學部分有可能含有其他官能基，但不一定具有任何其他官能基。所描述基團視情況進行之取代中所使用的適合取代基包括但不限於鹵素、側氧基、-OH、-CN、-COOH、-CH2CN、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)鹵烷基、(C1-C6)鹵烷氧基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-
C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-NHC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)NH(C1-C6)烷基、-S(O)2(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及-S(O)N((C1-C6)烷基)2。該等取代基本身可視情況經取代。如本文所使用，「視情況經取代」亦指經取代或未經取代，其含義描述於下文中。
如本文所使用，術語「經取代」意謂指定基團或部分帶有一或多個適合取代基，其中該等取代基可在一或多個位置處連接至指定基團或部分。舉例而言，經環烷基取代之芳基可指示該環烷基經一個鍵或藉由與芳基稠合及共享兩個或更多個共用原子而連接至芳基之一個原子。
如本文所使用，術語「未經取代」意謂指定基團不帶有取代基。
除非另外明確定義，否則術語「芳基」係指具有1至3個芳族環之環狀芳族烴基，包括單環或雙環基團，諸如苯基、聯苯或萘基。在含有兩個芳族環(雙環等)之情況下，芳基之芳族環可在單個點處接合(例如聯苯)，或為稠合的(例如萘基)。芳基可視情況在任何連接點處經一或多個取代基，例如經1至5個取代基取代。例示性取代基包括但不限於-H、-鹵素、-O-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基、-O-(C2-C6)烯基、-O-(C2-C6)炔基、(C2-C6)烯基、(C2-C6)炔基、-OH、-OP(O)(OH)2、-OC(O)(C1-C6)烷基、-C(O)(C1-C6)烷基、-OC(O)O(C1-C6)烷基、-NH2、-NH((C1-C6)烷基)、-N((C1-C6)烷基)2、-S(O)2-(C1-C6)烷基、-S(O)NH(C1-C6)烷基及-S(O)N((C1-C6)烷基)2。該等取代基本身可視情況經取代。另外，當含有兩個稠合環時，本文所定義之芳基可具有與完全不飽和芳族環稠合之一或多個飽和或部分不飽和環。此等芳基之例示性環系統包括但不限於苯基、聯苯、萘基、蒽基、丙烯合萘基、菲基、二氫茚基、茚基、四氫萘基、四氫苯并輪烯基及類似基團。
除非另外明確定義，否則「雜芳基」意謂具有5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P、Se或B之環
雜原子，其餘環原子為C。多環芳族基團包括兩個或更多個稠合環，且可進一步包括兩個或更多個螺稠合環，例如雙環、三環、四環及類似環。除非另外明確定義，否則「稠合」意謂兩個環共享兩個環原子。除非另外明確定義，否則「螺稠合(spiro-fused)」意謂兩個環共享一個環原子。本文所定義之雜芳基亦意謂雙環雜芳族基團，其中雜原子係選自N、O、S、P或B。本文所定義之雜芳基亦意謂含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子的三環雜芳族基團。本文所定義之雜芳基亦意謂含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子的四環雜芳族基團。芳族基團視情況獨立地經一或多個本文所描述之取代基取代。實例包括但不限於呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、吡唑基、嘧啶基、咪唑基、異
唑基、
唑基、
二唑基、吡
基、吲哚基、噻吩-2-基、喹啉基、苯并哌喃基、異噻唑基、噻唑基、噻二唑、吲唑、苯并咪唑基、噻吩并[3,2-b]噻吩、三唑基、三
基、咪唑并[1,2-b]吡唑基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吡咯并[2,3-c]吡啶基、吡咯并[3,2-c]吡啶基、吡唑并[3,4-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[2,3-b]吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃基、苯并呋喃、
烷基、硫代
烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻
、喹啉基、異喹啉基、1,6-
啶基、苯并[de]異喹啉基、吡啶并[4,3-b][1,6]
啶基、噻吩并[2,3-b]吡
基、喹唑啉基、四唑并[1,5-a]吡啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶基、異吲哚基、吡咯并[2,3-b]吡啶基、吡咯并[3,4-b]吡啶基、吡咯并[3,2-b]吡啶基、咪唑并[5,4-b]吡啶基、吡咯并[1,2-a]嘧啶基、四氫吡咯并[1,2-a]嘧啶基、3,4-二氫-2H-1-吡咯并[2,1-b]嘧啶、二苯并[b,d]噻吩、吡啶-2-酮、呋喃并[3,2-c]吡啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、1H-吡啶并[3,4-b][1,4]噻
基、苯并
唑基、苯并異
唑基、呋喃并[2,3-b]吡啶基、苯并噻吩基、1,5-
啶基、呋喃并[3,2-b]吡啶、[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡啶基、苯并[1,2,3]三唑基、咪唑并[1,2-a]
嘧啶基、[1,2,4]三唑并[4,3-b]咯
基、苯并[c][1,2,5]噻二唑基、苯并[c][1,2,5]
二唑、1,3-二氫-2H-苯并[d]咪唑-2-酮、3,4-二氫-2H-吡唑并[1,5-b][1,2]
基、4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a]吡啶基、噻唑并[5,4-d]噻唑基、咪唑并[2,1-b][1,3,4]噻二唑基、噻吩并[2,3-b]吡咯基、3H-吲哚基及其衍生物。另外，當含有兩個或更多個稠合環時，本文中所定義之雜芳基可具有與一或多個完全不飽和之芳族環稠合的一或多個飽和或部分不飽和環。在含有多於兩個稠合環之雜芳基環系統中，飽和或部分不飽和環可進一步與本文所描述之飽和或部分不飽和環稠合。此外，當含有三個或更多個稠合環時，本文中所定義之雜芳基可具有一或多個飽和或部分不飽和環螺稠合。本文所描述之任何飽和或部分不飽和環視情況經一或多個側氧基取代。此等雜芳基之例示性環系統包括例如吲哚啉基、吲哚啉酮基、二氫苯并噻吩基、二氫苯并呋喃、
烷基、硫代
烷基、四氫喹啉基、二氫苯并噻
、3,4-二氫-1H-異喹啉基、2,3-二氫苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、吲哚啉基、羥吲哚基、吲哚基、1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-c]吡啶-7-酮基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
基、8H-吡啶并[3,2-b]吡
基、1,5,6,7-四氫環戊并[b]吡唑并[4,3-e]吡啶基、7,8-二氫-6H-吡啶并[3,2-b]吡
、吡唑并[1,5-a]嘧啶-7(4H)-酮基、3,4-二氫吡
并[1,2-a]吲哚-1(2H)-酮基、苯并[c][1,2]
硼雜環戊烯-1(3H)-醇基、6,6a,7,8-四氫-9H-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]
-9-酮基或6a',7'-二氫-6'H,9'H-螺[環丙烷-1,8'-吡啶并[2,3-b]吡咯并[1,2-d][1,4]
]-9'-酮基。
鹵素或「鹵基」係指氟、氯、溴或碘。
烷基係指含有1-12個碳原子之直鏈或分支鏈飽和烴。(C1-C6)烷基之實例包括但不限於甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、二級丁基、三級丁基、異戊基、新戊基及異己基。
「烷氧基」係指含有1-12個碳原子且在鏈中含有末端「O」之直
鏈或分支鏈飽和烴，亦即，-O(烷基)。烷氧基之實例包括但不限於甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、三級丁氧基或戊氧基。
「烯基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「烯基」在鏈中含有至少一個雙鍵。烯基之雙鍵可與另一個不飽和基團非共軛或共軛。烯基之實例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、戊烯基或己烯基。烯基可未經取代或經取代。如本文所定義，烯基可為直鏈或分支鏈的。
「炔基」係指含有2-12個碳原子之直鏈或分支鏈不飽和烴。「炔基」在鏈中含有至少一個參鍵。烯基之實例包括乙炔基、炔丙基、正丁炔基、異丁炔基、戊炔基或己炔基。炔基可未經取代或經取代。
術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」係指二價烷基。以上提及之單價烷基中的任一者均可為藉由自烷基抽出第二個氫原子而形成的伸烷基。如本文所定義，伸烷基亦可為C1-C6伸烷基。伸烷基可進一步為C1-C4伸烷基。典型伸烷基包括但不限於-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH(CH3)-、-CH2C(CH3)2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-及類似基團。
「環烷基」意謂含有3-18個碳原子之單環或多環飽和或部分不飽和碳環。多環環烷基可為稠合雙環環烷基、橋接雙環環烷基或螺稠合雙環環烷基。多環環烷基包含至少一個非芳族環。環烷基之實例包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、降冰片烷基、降冰片烯基、1,2,3,4-四氫萘基、2,3-二氫-1H-茚基、螺[3.5]壬基、螺[5.5]十一烷基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基或雙環[2.2.2]辛烯基。
「雜環基」、「雜環」或「雜環烷基」係含有3-24個原子之單環或多環，其包括碳及一或多個選自N、O、S、P或B之雜原子且其中該等環並非芳族環。雜環烷基環結構可經一或多個取代基取代。多環雜環烷基包含至少一
個非芳族環。多環雜環可為橋接的、稠合的或螺稠合的。該等取代基本身可視情況經取代。雜環基環之實例包括但不限於氧雜環丁烷基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、吡咯啶基、
唑啉基、
唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、哌喃基、硫代哌喃基、四氫哌喃基、二
啉基、哌啶基、
啉基、硫代
啉基、硫代
啉基S-氧化物、硫代
啉基S-二氧化物、哌
基、氮呯基、
呯基、二氮呯基、莨菪烷基、
唑啶酮基、高莨菪烷基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.2]辛烷及2,6-二氮雜螺[3.3]庚基。
術語「芳族基」意謂在共軛系統中具有4n+2個電子的平面環。如本文所使用，「共軛系統」意謂非定域電子連接p軌道形成的系統，且該系統可包括孤立電子對。
如本文所使用，術語「鹵烷基」係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、三氯甲基等。
如本文所使用，術語「鹵烷氧基」係指經一或多個鹵素取代的如本文所定義之烷氧基。鹵烷基之實例包括但不限於三氟甲氧基、二氟甲氧基、五氟乙氧基、三氯甲氧基等。
如本文所使用，術語「氰基」意謂碳原子藉由參鍵與氮原子接合之取代基，亦即，C≡N。
「螺環烷基」或「螺環基」意謂兩個環經由單個原子連接之生碳雙環系統。環可在大小及性質方面不同，或在大小及性質方面相同。實例包括螺戊烷、螺己烷、螺庚烷、螺辛烷、螺壬烷或螺癸烷。螺環中之一個或兩個環可與另一個環碳環、雜環、芳族環或雜芳族環稠合。螺環中之一或多個碳原子可經雜原子(例如O、N、S或P)取代。(C3-C12)螺環烷基係含有3與12個之間的碳原子之螺環。一或多個碳原子可經雜原子取代。
術語「螺雜環烷基」、「螺雜環」或「螺雜環基」應理解為意謂至少一個環為雜環(例如至少一個環為呋喃基、
啉基或哌啶基)之螺環。
術語「溶劑合物」係指由溶質及溶劑形成的具有可變化學計量之複合物。出於本揭示案之目的，此類溶劑可不干擾溶質之生物活性。適合溶劑之實例包括但不限於水、MeOH、EtOH及AcOH。水為溶劑分子之溶劑合物通常被稱為水合物。水合物包括含化學計量之水的組成物以及含可變量之水的組成物。
如本文所使用，術語「烷基-芳基」(及其變體，例如C1-C6烷基-芳基)係指包含共價連接至芳基之烷基的化學部分，其中與分子其餘部分之鍵聯係在所敍述之第一個基團，亦即烷基上。類似地，烷基-烷氧基係指包含共價連接至烷氧基之烷基的化學部分，其中與分子其餘部分之鍵聯係在烷基上。此命名法亦可用於例如烯基-芳基、烯基-雜芳基、炔基-芳基、炔基-雜芳基。作為
非限制性實例，C1烷基-苯基係指
；C2烯基-呋喃基係指
；C1烷基-C2烷氧基係指
等等。
術語「異構物」係指具有相同組成及分子量但物理及/或化學特性不同之化合物。結構差異可存在於構造(幾何異構物)或旋轉偏光平面之能力(立體異構物)方面。關於立體異構物，式(I)之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且可以外消旋物、外消旋混合物以及個別鏡像異構物或非鏡像異構物形式出現。
本揭示案亦涵蓋經同位素標記的式I之化合物(例如經2H及14C標記之化合物)。氚化(亦即，2H或D)及碳-14(亦即，14C)同位素因其易於製備及可偵測性而尤佳。此外，用諸如氘之較重同位素取代可由於較大代謝穩定性而提供某些治療優勢(例如活體內半衰期延長或劑量需求減少)，且因此
在某些情況下可為較佳的。經同位素標記的式I之化合物一般可遵循與下文方案及/或實例中所揭示之程序類似的程序，藉由用適當經同位素標記之試劑取代未經同位素標記之試劑來製備。
本揭示案亦包括醫藥組成物，其包含治療有效量的所揭示之化合物及醫藥學上可接受之載劑。代表性「醫藥學上可接受之鹽」包括例如水溶性及非水溶性鹽，諸如乙酸鹽、胺芪磺酸鹽(amsonate)(4,4-二胺基芪-2,2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、鈣鹽、依地酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依託酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙內醯胺苯胂酸鹽、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚酸鹽(hexylresorcinate)、海卓胺(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、鎂鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、半乳糖二酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對甲苯磺酸鹽、柳酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基柳酸鹽、丹寧酸鹽(tannate)、酒石酸鹽、茶氯酸鹽、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物及戊酸鹽。
「患者」或「個體」為哺乳動物，例如人類、小鼠、大鼠、天竺鼠、狗、貓、馬、牛、豬或非人類靈長類動物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恆河猴。
當與化合物結合使用時，「有效量」係有效治療或預防個體的如本文所描述之疾病的量。
如本揭示案中所使用，術語「載劑」涵蓋載劑、賦形劑及稀釋劑，且意謂參與將醫藥劑自個體身體之一個器官或一部分載運或運輸至身體另一器官或另一部分的材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、賦形劑、溶劑或囊封材料。
關於個體之術語「治療」係指改善個體病症之至少一種症狀。治療包括治癒、改善或至少部分緩解病症。
除非另外指示，否則術語「病症」在本揭示案用於意謂術語疾病、病況或病痛且可與該等術語互換使用。
如本揭示案中所使用，術語「投予(administer)」、「投予(administering)」或「投予(administration)」係指向個體直接投予所揭示之化合物或所揭示之化合物之醫藥學上可接受之鹽或者組成物，或向個體投予該化合物或該化合物之醫藥學上可接受之鹽的前藥衍生物或類似物或者組成物，其可在個體之體內形成等效量的活性化合物。
如本揭示案中所使用，術語「前藥」意謂可藉由代謝手段(例如藉由水解)在活體內轉化成所揭示之化合物的化合物。
術語「鹽」係指醫藥學上可接受之鹽。
術語「醫藥學上可接受之鹽」亦指具有酸性官能基(諸如羧酸官能基)及鹼的本揭示案之組成物的鹽。
如本文所使用，「梅嫩蛋白/MLL相互作用抑制劑」係指抑制梅嫩蛋白與MLL之相互作用的式I之化合物及/或包含式I之化合物的組成物。
達成治療效果所需的本文所描述之組成物中化合物之量可根據用於特定目的之習知程序，憑經驗確定。一般而言，對於投予治療劑(例如本文所描述的式I之化合物或組成物(及/或另外的藥劑))用於治療目的，該等治療劑係以藥理學上有效之劑量給予。「藥理學上有效之量」、「藥理學上有效之劑
量」、「治療有效量」或「有效量」係指足以產生所希望之生理學作用的量或能夠達成所希望之結果、尤其是用於治療病症或疾病的量。如本文所使用，有效量將包括足以例如延遲病症或疾病之症狀的發展、改變病症或疾病之症狀的病程(例如減慢疾病症狀之進展)、減少或消除病症或疾病之一或多種症狀或臨床表現及逆轉病症或疾病之症狀的量。舉例而言，向罹患癌症之個體投予治療劑不僅在根除或緩解潛在病況時提供治療益處，而且在個體報告與疾病相關之症狀的嚴重程度或持續時間降低時亦提供治療益處，例如腫瘤負荷減小、循環腫瘤細胞減少、無進展存活期延長。治療益處亦包括停止或減慢潛在疾病或病症之進展，無論是否實現改善。
本揭示案之化合物
在一個態樣中，本揭示案提供式(I)之化合物及其鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物及互變異構物：
其中R1、R2、R3、R4、X1、X1'、X2、X3、X4、X5、X6、Y、L、m、n、p及r如本文所描述。
應理解，對於式(I)之化合物，適用時，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、L4、L5、B、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、m、n、p、r、q及s可各自選自本文所描述之群組，且適用時，本文關於R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、L4、L5、B、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、m、n、p、r、q及s中之任一者所描述之任何群組可與本文
關於R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、L、L4、L5、B、W、X1、X2、X3、X4、X5、X6、m、n、p、r、q及s之其餘部分中之一或多者所描述的任何群組相組合。
在一些實施例中，
X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地選自CH或N；
且X1、X2、X3、X4、X5及X6中之至少一者係N；
W係-CN；
或W及環B連同其所連接之原子及任何中間原子一起形成5-10員雜環；
各R1獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-雜芳基、C2-C6烯基-芳基、C2-C6烯基-雜芳基、C2-C6炔基-芳基、C2-C6炔基-雜芳基、OH、NH2、NHCH3及N(CH3)2，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基；
各R2獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10、C3-C10環烷基、芳基、雜環基、雜芳基；
L係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)；
R3係選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及L4；
L4係
；
其中，
L5係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)；
環B係選自C3-C14環烷基、3至10員雜環、芳基及雜芳基，其中環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基；
R4係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C(O)R7、雜環基、芳基或雜芳基，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；
各R5獨立地選自H、鹵素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基；
R6係選自H、C1-C6烷基、-C(O)R7、-NHC(O)R7、S(O)sR11、-NHS(O)sR11、
-NHS(O)2NR9R10、
、C3-C10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C6烷二基C3-C10環烷基、C1-C6烷二基雜環基、C1-C6烷二基芳基及C1-C6烷二基雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基；
R7係選自R8、OR8、NR9R10，
R8係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10；
各R9及R10係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基或雜環，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、
C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；
或R9及R10連同其所連接之原子及任何中間原子一起形成3-14員雜環；
R11係選自C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10；
m及n各自為獨立地選自1、2及3之整數；
p係選自0、1及2之整數；
r係選自0、1、2及3之整數；
q係選自0、1、2、3及4之整數；
s係選自0、1及2之整數。
在一些實施例中，X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地選自CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5及X6中之至少一者係N。
在一些實施例中，X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地選自CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5及X6中之至少兩者係N。
在一些實施例中，X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地選自CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5及X6中之至少三者係N。
在一些實施例中，X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地選自CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5及X6中之至少四者係N。
在一些實施例中，X1係CH或N。
在一些實施例中，X1係CH，其中H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X1係CH。
在一些實施例中，X1係CR1。
在一些實施例中，X1係N。
在一些實施例中，X2係CH或N。
在一些實施例中，X2係CH，其中H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X2係CH。
在一些實施例中，X2係CR1。
在一些實施例中，X2係N。
在一些實施例中，X3係CH或N。
在一些實施例中，X3係CH，其中H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X3係CH。
在一些實施例中，X3係CR1。
在一些實施例中，X3係N。
在一些實施例中，X4係CH或N。
在一些實施例中，X4係CH，其中H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X4係CH。
在一些實施例中，X4係CR1。
在一些實施例中，X4係N。
在一些實施例中，X5係CH或N。
在一些實施例中，X5係CH，其中H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X5係CR1。
在一些實施例中，X5係N。
在一些實施例中，X6係CH或N。
在一些實施例中，X6係CH，其中H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X6係CH。
在一些實施例中，X6係CR1。
在一些實施例中，X6係N。
在一些實施例中，X1及X6各自為N。
在一些實施例中，X1及X6各自為N且X2、X3、X4及X5各自為CH，其中各H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X1及X6各自為N且X2、X3、X4及X5各自為CH。
在一些實施例中，X1及X6各自為N；X2、X4及X5各自為CH；且X3係CR1。
在一些實施例中，X1及X6各自為N；X2、X4及X5各自為CH，且X3係CF。
在一些實施例中，X1及X6各自為N；X2、X3及X5各自為CH，且X4係CR1。
在一些實施例中，X1及X6各自為N；X2、X3及X5各自為CHCH，且X4係CF。
在一些實施例中，X5及X6各自為N。
在一些實施例中，X5及X6各自為N且X1、X2、X3及X4各自為CH，其中各H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X5及X6各自為N且X1、X2、X3及X4各自為CH。
在一些實施例中，X1及X5各自為N。
在一些實施例中，X1及X5各自為N且X2、X3、X4及X6各自為CH，其中各H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X1及X5各自為N且X2、X3、X4及X6各自為CH。
在一些實施例中，X1、X4及X6各自為N。
在一些實施例中，X1、X4及X6各自為N且X2、X3及X5各自為CHCH，其中各H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X1、X4及X6各自為N且X2、X3及X5各自為
CH。
在一些實施例中，X1、X3及X6各自為N。
在一些實施例中，X1、X3及X6各自為N且X2、X4及X5各自為CH，其中各H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X1、X3及X6各自為N且X2、X4及X5各自為CH。
在一些實施例中，X1、X2及X6各自為N。
在一些實施例中，X1、X2及X6各自為N且X3、X4及X5各自為CH，其中各H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X1、X2及X6各自為N且X3、X4及X5各自為CH。
在一些實施例中，X1、X2、X4及X6各自為N。
在一些實施例中，X1、X2、X4及X6各自為N且X3及X5各自為CH，其中各H視情況經R1置換。
在一些實施例中，X1、X2、X4及X6各自為N且X3及X5各自為CH。
在一些實施例中，各R1獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-雜芳基、C2-C6烯基-芳基、C2-C6烯基-雜芳基、C2-C6炔基-芳基、C2-C6炔基-雜芳基及NR9R10，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，R1係鹵素。
在一些實施例中，R1係F。在一些實施例中，R1係Cl。在一些實施例中，R1係Br。在一些實施例中，R1係I。
在一些實施例中，R1係F。
在一些實施例中，各R1獨立地選自C3-C10環烷基、雜環、芳基、雜芳基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-雜芳基、C2-C6烯基-芳基、C2-C6烯基-雜芳基、C2-C6炔基-芳基及C2-C6炔基-雜芳基。在一些實施例中，各R1獨立地選自C3-C10環烷基、雜環、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，各R1獨立地選自C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。在一些實施例中，各R1獨立地選自C3-C10環烷基及芳基。在一些實施例中，各R1獨立地選自雜環及雜芳基。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R1係甲基。在一些實施例中，R1係乙基。在一些實施例中，R1係丙基。在一些實施例中，R1係正丙基。在一些實施例中，R1係異丙基。在一些實施例中，R1係丁基。在一些實施例中，R1係正丁基。在一些實施例中，R1係異丁基。在一些實施例中，R1係二級丁基。在一些實施例中，R1係三級丁基。在一些實施例中，R1係戊基。在一些實施例中，R1係己基。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，R1係甲氧基。在一些實施例中，R1係乙氧基。在一些實施例中，R1係丙氧基。在一些實施例中，R1係丁氧基。在一些實施例中，R1係戊氧基。在一些實施例中，一個R1係己氧基。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，p係1且R1係
。
在一些實施例中，R1係C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R1係單環C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係多環C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R1係C5-C6環烷基。
在一些實施例中，R1係環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、環壬基或環癸基。在一些實施例中，R1係環丙基。在一些實施例中，R1係環丁基。在一些實施例中，R1係環戊基。在一些實施例中，R1係環己基。在一些實施例中，R1係環庚基。在一些實施例中，R1係環辛基。在一些實施例中，R1係環壬基。在一些實施例中，R1係環癸基。
在一些實施例中，R1係稠合多環C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係橋接多環C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係C3-C10螺環烷基。
在一些實施例中，R1係C2-C6烯基。
在一些實施例中，R1係C2烯基。在一些實施例中，R1係C3烯基。在一些實施例中，R1係C4烯基。在一些實施例中，R1係C5烯基。在一些實施例中，R1係C6烯基。
在一些實施例中，R1係C2-C6炔基。
在一些實施例中，R1係C2炔基。在一些實施例中，R1係C3炔基。在一些實施例中，R1係C4炔基。在一些實施例中，R1係C5炔基。在一些實施例中，R1係C6炔基。
在一些實施例中，R1係雜環。在一些實施例中，R1係3-10員雜環。在一些實施例中，R1係包含一個、兩個或三個雜原子之雜環。在一些實施例中，R1係包含一個、兩個或三個雜原子之3-10員雜環。
在一些實施例中，R1係單環雜環。在一些實施例中，R1係多環雜環。
在一些實施例中，R1係3員雜環。在一些實施例中，R1係4員雜環。在一些實施例中，R1係5員雜環。在一些實施例中，R1係6員雜環。在一些實施例中，R1係7員雜環。在一些實施例中，R1係8員雜環。在一些實施例中，R1係9員雜環。在一些實施例中，R1係10員雜環。
在一些實施例中，R1係5至6員雜環。
在一些實施例中，R1係芳基。
在一些實施例中，R1係C6芳基(例如苯基)。
在一些實施例中，R1係雜芳基。在一些實施例中，R1係5至6員雜芳基。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基-芳基。
在一些實施例中，R1係甲基-芳基。在一些實施例中，R1係乙基-芳基。在一些實施例中，R1係丙基-芳基。在一些實施例中，R1係正丙基-芳基。在一些實施例中，R1係異丙基-芳基。在一些實施例中，R1係丁基-芳基。在一些實施例中，R1係正丁基-芳基。在一些實施例中，R1係異丁基-芳基。在一些實施例中，R1係二級丁基-芳基。在一些實施例中，R1係三級丁基-芳基。在一些實施例中，R1係戊基-芳基。在一些實施例中，R1係己基-芳基。
在一些實施例中，R1係C1-C6烷基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係甲基-雜芳基。在一些實施例中，R1係乙基-雜芳基。在一些實施例中，R1係丙基-雜芳基。在一些實施例中，R1係正丙基-雜芳基。在一些實施例中，R1係異丙基-雜芳基。在一些實施例中，R1係丁基-雜芳基。在一些實施例中，R1係正丁基-雜芳基。在一些實施例中，R1係異丁基-雜芳基。在一些實施例中，R1係二級丁基-雜芳基。在一些實施例中，R1係三級丁基-雜芳基。在一些實施例中，R1係戊基-雜芳基。在一些實施例中，R1係己基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係C2-C6烯基-芳基。
在一些實施例中，R1係C2烯基-芳基。在一些實施例中，R1係C3烯基-芳基。在一些實施例中，R1係C4烯基-芳基。在一些實施例中，R1係C5烯基-芳基。在一些實施例中，R1係C6烯基-芳基。
在一些實施例中，R1係C2-C6烯基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係C2烯基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C3烯基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C4烯基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C5烯基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C6烯基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係C2-C6炔基-芳基。
在一些實施例中，R1係C2炔基-芳基。在一些實施例中，R1係C3炔基-芳基。在一些實施例中，R1係C4炔基-芳基。在一些實施例中，R1係C5炔基-芳基。在一些實施例中，R1係C6炔基-芳基。
在一些實施例中，R1係及C2-C6炔基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係C2炔基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C3炔基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C4炔基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C5炔基-雜芳基。在一些實施例中，R1係C6炔基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係NR9R10。在一些實施例中，R1係NHR10。在一些實施例中，R1係NHCH3。
在一些實施例中，p係2，一個R1係NR9R10，且另一個R1係選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、C1-C6烷基-芳基、C1-C6烷基-雜芳基、C2-C6烯基-芳基、C2-C6烯基-雜芳基、C2-C6炔基-芳基、C2-C6炔基-雜芳基及NR9R10，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10、C3-C10
環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，p係2，一個R1係NHCH3，且另一個R1係視情況經一或多個鹵素取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，p係2，一個R1係NHCH3，且另一個R1係視情況經一或多個氟取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，一個R1係NHCH3，且另一個R1係CH2CF3。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個Cl取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個Br取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個I取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個OH取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個NH2取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個NR9R10取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C3-C10環烷基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6烯基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6炔基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜環取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個芳基取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C1-C6烷基。
在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之甲基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之乙基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之丙基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之正丙基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之異丙基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之丁基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之正丁基。在一些實施例中，R1係經一或多個F
取代之異丁基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之二級丁基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之三級丁基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之戊基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之己基。
在一些實施例中，R1係(CH2)0-5CF3。在一些實施例中，R1係CF3。在一些實施例中，R1係CH2CF3。
在一些實施例中，R1係-CH2CF3。在一些實施例中，R1係-CF2CF3。
在一些實施例中，p係1且R1係(CH2)0-5CF3。在一些實施例中，p係1且R1係CF3。在一些實施例中，p係1且R1係CH2CF3。
在一些實施例中，p係2且至少一個及R1係(CH2)0-5CF3。在一些實施例中，p係2且至少一個及R1係CF3。在一些實施例中，p係2且至少一個及R1係CH2CF3。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個Cl取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個Br取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個I取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個OH取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個NH2取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個NR12R13取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個C3-C10環烷基取代之C1-C6烷氧
基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6烯基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6炔基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜環取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個芳基取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個Cl取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個Br取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個I取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個OH取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個NH2取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷基取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷氧基取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個NR12R13取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C3-C10環烷基取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6烯基取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6炔基取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜環取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個芳基取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個F取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個Cl取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個Br取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個I取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個OH取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一
或多個NH2取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷基取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個C1-C6烷氧基取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個NR12R13取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個C3-C10環烷基取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6烯基取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個C2-C6炔基取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜環取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個芳基取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C2-C6烯基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C2-C6炔基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C2-C6炔基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之雜環。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之雜環。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之芳基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之雜芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之雜芳基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C1-C6烷基-芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C1-C6烷基-芳基。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，p係1且R1係
。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C1-C6烷基-雜芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C1-C6烷基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，p係1且R1係
。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，p係1且R1係
。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，p係1且R1係
。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C2-C6烯基-芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C2-C6烯基-芳基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C2-C6烯基-雜芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C2-C6烯基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C2-C6炔基-芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C2-C6炔基-芳基。
在一些實施例中，R1係
。
在一些實施例中，p係1且R1係
。
在一些實施例中，R1係經一或多個鹵素取代之C2-C6炔基-雜芳基。在一些實施例中，R1係經一或多個雜芳基取代之C2-C6炔基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係未經取代之C1-C6烷基。在一些實施例中，R1係未經取代之C1-C6烷氧基。在一些實施例中，R1係未經取代之C3-C10環烷基。在一些實施例中，R1係未經取代之C2-C6烯基。在一些實施例中，R1係未經取代之C2-C6炔基。在一些實施例中，R1係未經取代之雜環。在一些實施例中，R1係未經取代之芳基。在一些實施例中，R1係未經取代之雜芳基。在一些實施例中，R1係未經取代之C1-C6烷基-芳基。在一些實施例中，R1係未經
取代之C1-C6烷基-雜芳基。在一些實施例中，R1係未經取代之C2-C6烯基-芳基。在一些實施例中，R1係未經取代之C2-C6烯基-雜芳基。在一些實施例中，R1係未經取代之C2-C6炔基-芳基。在一些實施例中，R1係未經取代之C2-C6炔基-雜芳基。
在一些實施例中，R1係-OH。
在一些實施例中，R1係-NH2。
在一些實施例中，R1係-NHCH3。
在一些實施例中，R1係-N(CH3)2
在一些實施例中，L係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)。
在一些實施例中，L係(CR5 2)q。
在一些實施例中，L係(CR5 2)qO。
在一些實施例中，L係(CR5 2)qS(O)s。
在一些實施例中，s係選自0、1及2之整數。
在一些實施例中，s係0。
在一些實施例中，s係1。
在一些實施例中，s係2。
在一些實施例中，s係0且L係(CR5 2)qS。
在一些實施例中，s係1且L係(CR5 2)qS(O)。
在一些實施例中，s係2且L係(CR5 2)qS(O)2。
在一些實施例中，L係(CR5 2)qC(O)。
在一些實施例中，L係(CR5 2)q且該化合物具有式I-1：
在一些實施例中，L係(CR5 2)qO且該化合物具有式I-2：
在一些實施例中，L係(CR5 2)qS(O)s且該化合物具有式I-3：
在一些實施例中，L係(CR5 2)qS(O)2且該化合物具有式I-3'：
在一些實施例中，L係(CR5 2)qC(O)且該化合物具有式I-4：
在一些實施例中，L係(CR5 2)qC(O)且該化合物具有式I-4'：
在一些實施例中，q係選自0、1、2、3及4之整數。
在一些實施例中，q係0。
在一些實施例中，q係1。
在一些實施例中，q係2。
在一些實施例中，q係3。
在一些實施例中，q係4。
在一些實施例中，q係0且L係鍵結。
在一些實施例中，q係0且L係S(O)2。
在一些實施例中，q係0且L係C(O)。
在一些實施例中，各R5獨立地選自H、鹵素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R5係H。
在一些實施例中，R5係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R5係甲基。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2。
在一些實施例中，q係1且L係CH2。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2O。
在一些實施例中，q係1且L係CH2O。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2S。
在一些實施例中，q係1且L係CH2S。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2C(R5)2。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2C(R5)2O。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2O。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2C(R5)2S。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2S。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2C(R5)2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2C(R5)2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係C(R5)2C(R5)2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)3。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)3O。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2O。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)3S。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2S。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)3S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)3S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)3C(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)4。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2CH2。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)4O。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2CH2O。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)4S。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2CH2S。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)4S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)4S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L係(C(R5)2)4C(O)。
在一些實施例中，q係1且L係CH2CH2CH2CH2C(O)。
在一些實施例中，L係CH2。
在一些實施例中，L係CH2CH2。
在一些實施例中，L係C(O)。
在一些實施例中，L係CH2CH2O。
在一些實施例中，各R2獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10、C3-C10環烷基、芳基、雜環基、雜芳基。
在一些實施例中，R2係鹵素。
在一些實施例中，R2係F。
在一些實施例中，R2係Cl。
在一些實施例中，R2係Br。
在一些實施例中，R2係I。
在一些實施例中，R2係OH。
在一些實施例中，R2係CN。
在一些實施例中，R2係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R2係甲基。
在一些實施例中，R2係甲基。在一些實施例中，R2係乙基。在一些實施例中，R2係丙基。在一些實施例中，R2係正丙基。在一些實施例中，R2係異丙基。在一些實施例中，R2係丁基。在一些實施例中，R2係正丁基。在一些實施例中，R2係異丁基。在一些實施例中，R2係二級丁基。在一些實施例中，R2係三級丁基。在一些實施例中，R2係戊基。在一些實施例中，R2係己基。
在一些實施例中，R2係C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，R2係甲氧基。
在一些實施例中，R2係乙氧基。
在一些實施例中，R2係丙氧基。
在一些實施例中，R2係
。
在一些實施例中，R2係
。
在一些實施例中，R2係丁氧基。
在一些實施例中，R2係
。
在一些實施例中，R2係
。
在一些實施例中，R2係
。
在一些實施例中，R2係戊氧基。
在一些實施例中，R2係己氧基。
在一些實施例中，R2係NR9R10。
在一些實施例中，R2係NH2。
在一些實施例中，R2係NHCH3。
在一些實施例中，R2係N(CH3)2。
在一些實施例中，R2係C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R2係環丙基。
在一些實施例中，R2係環丁基。
在一些實施例中，R2係環戊基。
在一些實施例中，R2係芳基。
在一些實施例中，R2係苯基。
在一些實施例中，R3係選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基及
L4。
在一些實施例中，R3係H。
在一些實施例中，R3係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R3係甲基。
在一些實施例中，R3係C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R3係環丙基。
在一些實施例中，R3係L4。
在一些實施例中，L4係
。
在一些實施例中，L5係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)。
在一些實施例中，L5係(CR5 2)q。
在一些實施例中，L5係(CR5 2)qO。
在一些實施例中，L5係(CR5 2)qS(O)s。
在一些實施例中，s係選自0、1及2之整數。
在一些實施例中，s係0。
在一些實施例中，s係1。
在一些實施例中，s係2。
在一些實施例中，s係0且L係(CR5 2)qS。
在一些實施例中，s係1且L係(CR5 2)qS(O)。
在一些實施例中，s係2且L係(CR5 2)qS(O)2。
在一些實施例中，L5係(CR5 2)qC(O)。
在一些實施例中，L5係(CR5 2)q且該化合物具有式I-11：
在一些實施例中，L5係(CR5 2)qO且該化合物具有式I-12：
在一些實施例中，L5係(CR5 2)qS(O)2且該化合物具有式I-13：
在一些實施例中，L5係(CR5 2)qS(O)2且該化合物具有式I-14：
在一些實施例中，q係選自0、1、2、3及4之整數。
在一些實施例中，q係0。
在一些實施例中，q係1。
在一些實施例中，q係2。
在一些實施例中，q係3。
在一些實施例中，q係4。
在一些實施例中，q係0且L5係鍵。
在一些實施例中，q係0且L5係S(O)2。
在一些實施例中，q係0且L5係C(O)。
在一些實施例中，各R5獨立地選自H、鹵素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R5係H。
在一些實施例中，R5係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R5係甲基。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2O。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2O。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2S。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2S。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2C(R5)2。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2C(R5)2O。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2O。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2C(R5)2S。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2S。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2C(R5)2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2C(R5)2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係C(R5)2C(R5)2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)3。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)3O。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2O。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)3S。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2S。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)3S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)3S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)3C(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2C(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)4。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2CH2。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)4O。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2CH2O。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)4S。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2CH2S。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)4S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2CH2S(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)4S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2CH2S(O)2。
在一些實施例中，q係1且L5係(C(R5)2)4C(O)。
在一些實施例中，q係1且L5係CH2CH2CH2CH2C(O)。
在一些實施例中，L5係-CH2-。
在一些實施例中，L5係
。
在一些實施例中，L5係
。
在一些實施例中，L5係
且該化合物具有式I-21：
在一些實施例中，L5係
。
在一些實施例中，L5係
且該化合物具有式I-22：
在一些實施例中，L5係
。
在一些實施例中，L5係
。
在一些實施例中，L5係
且該化合物具有式I-23：
在一些實施例中，L5係
。
在一些實施例中，L5係
且該化合物具有式I-24：
在一些實施例中，L5係
。
在一些實施例中，環B係芳基、雜芳基、3至8員雜環或C3-C14環烷基，其中芳基、雜芳基、雜環或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係芳基，其中芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係苯基，其中苯基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係苯二基，其中苯二基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-
C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係苯二基-1,4，其中苯二基-1,4視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係苯二基-1,3，其中苯二基-1,3視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係苯二基-1,2，其中苯二基-1,2視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係苯基。
在一些實施例中，環B係苯二基。
在一些實施例中，環B係苯二基-1,4。
在一些實施例中，環B係苯二基-1,3。
在一些實施例中，環B係苯二基-1,2。
在一些實施例中，環B係雜芳基，其中雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係雜芳基。
在一些實施例中，環B係單環5員雜芳基。
在一些實施例中，環B係單環5員雜芳基，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係單環5員雜芳基，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係單環5員雜芳基，其含有一個N及一個O作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係單環5員雜芳基，其含有一個O作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係單環5員雜芳基，其含有一個S作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係單環6員雜芳基。
在一些實施例中，環B係單環6員雜芳基，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係單環6員雜芳基，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係單環6員雜芳基，其含有三個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環9員雜芳基。
在一些實施例中，環B係雙環9員雜芳基，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環9員雜芳基，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環9員雜芳基，其含有三個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環9員雜芳基，其含有一個O作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環9員雜芳基，其含有一個S作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環10員雜芳基。
在一些實施例中，環B係雙環10員雜芳基，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環10員雜芳基，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係雙環10員雜芳基，其含有三個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係3至8員雜環，其中雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係3至8員雜環。
在一些實施例中，環B係3員雜環。
在一些實施例中，環B係3員雜環，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係4員雜環。
在一些實施例中，環B係4員雜環，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係5員雜環。
在一些實施例中，環B係5員雜環，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係5員雜環，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係5員雜環，其含有一個O作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係5員雜環，其含有一個S作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係6員雜環。
在一些實施例中，環B係6員雜環，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係6員雜環，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為經芳基取代之C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係6員雜環，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係6員雜環，其含有一個N及一個O作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係6員雜環，其含有一個N、一個S及一個O作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係7員雜環。
在一些實施例中，環B係單環7員雜環。
在一些實施例中，環B係單環7員雜環，其含有一個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係單環7員雜環，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係單環7員雜環，其含有一個N及一個O作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係雙環7員雜環。
在一些實施例中，環B係雙環7員雜環，其含有兩個N作為環雜原子，剩餘環原子為C。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係C3-C14環烷基，其中環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環。
在一些實施例中，環B係單環環烷基。
在一些實施例中，環B係稠合雙環環烷基。
在一些實施例中，環B係橋接雙環環烷基。
在一些實施例中，環B係螺雙環環烷基。
在一些實施例中，環B係3員環烷基。
在一些實施例中，環B係4員環烷基。
在一些實施例中，環B係5員環烷基。
在一些實施例中，環B係單環5員環烷基。
在一些實施例中，環B係橋接雙環5員環烷基。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係6員環烷基。
在一些實施例中，環B係單環6員環烷基。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，環B係7員環烷基。
在一些實施例中，環B係單環7員環烷基。
在一些實施例中，環B係
。
在一些實施例中，R6係選自H、C1-C6烷基、-C(O)R7、-
NHC(O)R7、S(O)sR11、-NHS(O)sR11、-NHS(O)2NR9R10、
、C3-C10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C6烷二基C3-C10環烷基、C1-C6烷二基雜環基、C1-C6烷二基芳基及C1-C6烷二基雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R6係H。
在一些實施例中，R6係C1-C6烷基，其中烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NR9R10、環烷基、雜環基、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，R6係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R6係CH3。
在一些實施例中，R6係C1-C6烷二基芳基，其視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基。
在一些實施例中，R6係視情況經一個C1-C6烷氧基取代之C1-C6烷二基芳基。
在一些實施例中，R6係
。
在一些實施例中，R6係C2H5。
在一些實施例中，R6係丙基。
在一些實施例中，R6係正丙基。
在一些實施例中，R6係異丙基。
在一些實施例中，R6係丁基。
在一些實施例中，R6係正丁基。
在一些實施例中，R6係異丁基。
在一些實施例中，R6係
。
在一些實施例中，R6係三級丁基。
在一些實施例中，R6係戊基。
在一些實施例中，R6係己基。
在一些實施例中，R6係-C(O)R7。
在一些實施例中，R7係選自R8、OR8、NR9R10。
在一些實施例中，R7係R8。
在一些實施例中，R7係OR8。
在一些實施例中，R7係NR9R10。
在一些實施例中，R8係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10。
在一些實施例中，R8係H。
在一些實施例中，R8係C1-C6烷基，其中烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10。
在一些實施例中，R8係C4-C6烷基。
在一些實施例中，R8係-CH3。在一些實施例中，R8係-C2H5。在一些實施例中，R8係-CH2CH2CH3。在一些實施例中，R8係-CH(CH3)2。在一些實施例中，R8係-CH2CH2CH2CH3。在一些實施例中，R8係-CH2CH(CH3)2。在一些實施例中，R8係戊基。在一些實施例中，R8係己基。
在一些實施例中，R8係C2-C6烯基，其中烯基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10。
在一些實施例中，R8係C2-C6烯基。
在一些實施例中，R8係-CH=CH2。
在一些實施例中，R8係-CH=CH-CH3。
在一些實施例中，R8係-CH=CH-CH2-NR9R10。
在一些實施例中，R8係
。
在一些實施例中，R8係
。
在一些實施例中，R8係C2-C6炔基，其中炔基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10。
在一些實施例中，R8係C3-C10環烷基，其中環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10。
在一些實施例中，R6係-NHC(O)R7。
在一些實施例中，R7係選自R8、OR8、NR9R10
在一些實施例中，R7係NR9R10。
在一些實施例中，R7係NH2。
在一些實施例中，R7係NHCH3。
在一些實施例中，R7係R8。
在一些實施例中，R8係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10。
在一些實施例中，R8係H。
在一些實施例中，R8係C1-C6烷基，其中烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10。
在一些實施例中，R8係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R8係甲基。
在一些實施例中，R6係S(O)sR11。
在一些實施例中，s係選自0、1及2之整數。
在一些實施例中，s係0。
在一些實施例中，s係1。
在一些實施例中，s係2。
在一些實施例中，R6係-SR11。
在一些實施例中，R6係-S(O)R11。
在一些實施例中，R6係-S(O)2R11。
在一些實施例中，R11係選自C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10。
在一些實施例中，R11係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R11係甲基。
在一些實施例中，R11係乙基。
在一些實施例中，R11係丙基。
在一些實施例中，R11係正丙基。
在一些實施例中，R11係異丙基。
在一些實施例中，R11係丁基。
在一些實施例中，R11係正丁基。
在一些實施例中，R11係異丁基。
在一些實施例中，R11係三級丁基。
在一些實施例中，R11係戊基。在一些實施例中，R11係己基。
在一些實施例中，R11係C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R11係單環C3-C10環烷基。
在一些實施例中，R11係環丙基。
在一些實施例中，R11係環丁基。
在一些實施例中，R11係環戊基。
在一些實施例中，R11係環己基。
在一些實施例中，R11係環庚基。
在一些實施例中，R11係雙環C5-C10環烷基。
在一些實施例中，R11係雙環稠合C5-C10環烷基。
在一些實施例中，R11係雙環橋接C5-C10環烷基。
在一些實施例中，R11係雙環螺C5-C10環烷基。
在一些實施例中，R11係C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，R11係NR9R10。
在一些實施例中，R6係-S(O)2-C1-C6烷基。
在一些實施例中，R6係-S(O)2CH3。
在一些實施例中，R6係-S(O)2CH2CH3。
在一些實施例中，R6係-S(O)2(CH2)2CH3。
在一些實施例中，R6係-S(O)2(CH2)3CH3。
在一些實施例中，R6係-S(O)2CH(CH3)2。
在一些實施例中，R6係
。
在一些實施例中，R6係-NHS(O)2R11。
在一些實施例中，R6係-NHS(O)2CH3。
在一些實施例中，R6係-NHS(O)2CH2CH3。
在一些實施例中，R6係-NHS(O)2NR9R10。
在一些實施例中，R6係-NHS(O)2NH2。
在一些實施例中，R6係
。
在一些實施例中，R6係
。
在一些實施例中，L4係選自表1。
表1.
在一些實施例中，R4係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C(O)R7、芳基、雜芳基或雜環，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NR9R10、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基。
在一些實施例中，R4係H。
在一些實施例中，R4係C1-C6烷基。
在一些實施例中，R4係甲基。
在一些實施例中，W係-CN。
在一些實施例中，W及環B連同其所連接之原子及任何中間原子一起形成5-10員雜環。
在一些實施例中，該化合物具有式I-31：
在一些實施例中，該化合物具有式I-32：
在一些實施例中，該化合物具有式I-33：
其中RB係選自鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基、雜芳基、環烷基及雜環；b係選自0、1、2、3、4之整數；且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，m及n各自為獨立地選自1、2及3之整數。
在一些實施例中，各m係1。
在一些實施例中，各m係2。
在一些實施例中，各m係3。
在一些實施例中，各n係1。
在一些實施例中，各n係2。
在一些實施例中，各n係3。
在一些實施例中，m及n之值係選自表2。
表2
在一些實施例中，p係選自0、1及2之整數。
在一些實施例中，p係0。
在一些實施例中，p係1。
在一些實施例中，p係2。
在一些實施例中，r係選自0、1、2及3之整數。
在一些實施例中，r係0。
在一些實施例中，r係1。
在一些實施例中，r係2。
在一些實施例中，r係3。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-A')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-D)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-D')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-I')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-II')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-III)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-III')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-IV)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-IV')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-V)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-V')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-VI)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-VI')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-VII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-VII')：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-b)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-c)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-d)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-e)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-f)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-g)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-i)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物係選自表3或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或其互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
表3.
在一些實施例中，該化合物係選自表4或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或其互變異構物，其中所有變數如本文所定義。
表4.
在一些實施例中，該化合物具有式(I-A-I-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-A-I-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-A-I-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-A-I-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-A-I-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-G)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-II)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-II-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-III)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-III-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IV)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IV-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-V)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-V-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-V-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-V-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VI)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VI-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VI-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VI-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VIII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VIII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VIII-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-VIII-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IX)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IX-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IX-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IX-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-X)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RB係C1-C6烷基，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-X-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-X-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-X-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-X-a***)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-X-a****)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XI)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XI-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XI-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XI-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IX)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-IX-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XII-
a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XIII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XIII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XIV)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XIV-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XV)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XV-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVI)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVI-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVI-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVI-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVII-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVII-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-GG)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RGG係選自H、C1-C6烷基、芳基、雜芳基且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVIII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVIII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVIII-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVIII-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVIII-
a***)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XVIII-a****)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XIX)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XIX-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XX)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XX-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXI)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXI-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXIII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXIII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXIV)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXIV-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXV)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXV-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-GT)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RT獨立地選自H、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXVI)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXVI-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXVII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXVII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-GGG)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中G係選自CH2、O、S、NH，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXVIII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXVIII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXIX)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXIX-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXX)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXX-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXXI)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXXI-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXXII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXXII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXXIII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-1-B-XXXIII-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2-B-G)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-2-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-3)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-3-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-3-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-3-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-3-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-3-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-A-H-3-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-B-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-B-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-B-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-B-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-B-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H-1-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-C-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1-B-G)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-D-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-G)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-II)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-II-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-II-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-1-E-H-1-B-II-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H-1-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-2-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-II-d-I-1-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-III-d-I-1-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-IV-d-I-1-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-V-d-I-1-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VI-d-I-1-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-VII-d-I-1-A-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B-H-1-B)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B-H-1-B-I)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B-H-1-B-I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B-H-1-B-I-a*)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-C-I-d-I-1-B-H-1-B-I-a**)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(II)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-II)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-II-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-II-1-A)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-II-1-A-H)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-B-I-d-I-II-1-A-H-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-a)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-b)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-c)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-d)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-e)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，
所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-f)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-g)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-h)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-i)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-j)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-k)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RB係選自H、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-1)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中指數u係選自1、2及3之整數，指數W係選自1、2及3之整數且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-m)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基、M係選自CH2、O及NH，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-n)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中RB係選自H、C1-C6烷基、芳基，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-o)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，
且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-p)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物，其中各RB獨立地選自H、C1-C6烷基，或兩個RB形成側氧基，且所有其他變數如本文所定義。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-r)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物
或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-s)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式(I-t)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-a：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-b：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-c：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-d：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-e：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-f：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-g：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-h：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物具有式I'-i：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自表5中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物、前藥、同位素衍生物或互變異構物。
在一些實施例中，該化合物係選自表1中所描述之化合物以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自表1中所描述之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自表5中所描述之化合物的前藥及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係選自表5中所描述之化合物。
表5. 式I之化合物的某些實例
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的中性形式(亦即，不為鹽)。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽或鎂鹽。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的鈉鹽或鉀鹽。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的鈉鹽。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的鉀鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供一種化合物，該化合物為具有本文所揭示之式之化合物中之任一者的同位素衍生物(例如經同位素標記之化合物)。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者及其醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物之前藥中的任一者及其醫藥學上可接受之鹽的同位素衍生物。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的同位素衍生物。
應理解，可使用多種此項技術中公認之技術中之任一者來製備同位素衍生物。舉例而言，一般可藉由進行本文所描述之方案中及/或實例中所揭示之程序，用經同位素標記之試劑代替非同位素標記之試劑來製備同位素衍生物。
在一些實施例中，同位素衍生物係經氘標記之化合物。
在一些實施例中，同位素衍生物係具有本文所揭示之式之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
如本文所使用，術語「同位素衍生物」係指一或多個原子經同位素濃化或標記的化合物衍生物。舉例而言，相較於相應式(I)之化合物，式(I)之化合物的同位素衍生物關於一或多種同位素為同位素濃化或標記的。在一些實施例中，同位素衍生物係經一或多個選自2H、13C、14C、15N、18O、29Si、31P及34S之原子濃化或標記。在一些實施例中，同位素衍生物係氘標記之化合物(亦即，關於一或多個氫原子為2H濃化的)。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者以及其前藥及醫藥學上可接受之鹽的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者及其醫藥學上可接受之鹽的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述化合物之前藥中之任一者及醫藥學上可接受之鹽的經氘標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係表5中所描述之化合物中之任一者的經氘標記之化合物。
應理解，經氘標記之化合物包含氘豐度實質上大於0.015%之氘天然豐度的氘原子。
在一些實施例中，經氘標記之化合物中各氘原子之氘增濃因數為至少3500(在各氘原子處52.5%氘併入量)、至少4000(60%氘併入量)、至少4500(67.5%氘併入量)、至少5000(75%氘)、至少5500(82.5%氘併入量)、至少6000(90%氘併入量)、至少6333.3(95%氘併入量)、至少6466.7(97%氘併入量)、至少6600(99%氘併入量)或至少6633.3(99.5%氘併入量)。如本文所使用，術語「氘濃化因數」意謂氘豐度與氘天然豐度之間的比率。
應理解，可使用多種此項技術公認之技術中之任一者來製備經氘標記之化合物。舉例而言，一般可藉由進行本文所描述之方案中及/或實例中所揭示之程序，用經氘標記之試劑代替非氘標記之試劑來製備經氘標記之化合物。
含有前述氘原子的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物在本揭示案之範圍內。此外，用氘(亦即，2H)取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。
在一些實施例中，該化合物係經18F標記之化合物。
在一些實施例中，該化合物係123I標記之化合物、124I標記之化合物、125I標記之化合物、129I標記之化合物、131I標記之化合物、135I標記之化合物或其任何組合。
在一些實施例中，該化合物係33S標記之化合物、34S標記之化合物、35S標記之化合物、36S標記之化合物或其任何組合。
應理解，18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S及/或36S標記之化合物可使用多種此項技術中公認之技術中之任一者製備。舉例而言，氘標記之化合物一般可藉由進行方案中及/或本文所描述之實例中所揭示之程序，用18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S及/或36S標記之試劑代替非同位素標記之試劑製備。
含有前述18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S及36S原子中之一或多者的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物係在本揭示案之範圍內。另外，用同位素(例如18F、123I、124I、125I、129I、131I、135I、3S、34S、35S及/或36S)取代可因較高代謝穩定性而提供某些治療優勢，例如延長之活體內半衰期或降低之劑量需求。
為避免疑問，應理解，在本說明書中以「本文所描述」限定基團
時，該基團涵蓋第一次出現及最廣泛的定義以及該基團之各個及所有特定定義。
選擇的構成式(I)之化合物的各種官能基及取代基通常應使得該化合物之分子量不超過1000道爾頓(dalton)。更通常地，該化合物之分子量將小於900道爾頓，例如小於800道爾頓，或小於750道爾頓，或小於700道爾頓，或小於650道爾頓。更適宜地，分子量小於600道爾頓，且例如為550道爾頓或更小。
本揭示案之化合物的適合醫藥學上可接受之鹽係例如具有足夠鹼性的本揭示案之化合物的酸加成鹽，例如，與例如無機或有機酸，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、三氟乙酸、甲酸、檸檬酸、甲烷磺酸或順丁烯二酸的酸加成鹽。另外，具有足夠酸性的本揭示案之化合物的適合醫藥學上可接受之鹽為：鹼金屬鹽，例如鈉鹽或鉀鹽；鹼土金屬鹽，例如鈣鹽或鎂鹽；銨鹽；或與提供醫藥學上可接受之陽離子的有機鹼之鹽，例如與甲胺、二甲胺、二乙胺、三甲胺、哌啶、
啉或參-(2-羥乙基)胺之鹽。
應理解，本文所揭示之式中之任一者的化合物及其任何醫藥學上可接受之鹽包含該等化合物之立體異構物、立體異構物混合物、所有異構形式之多晶型物。
如本文所使用，術語「異構」意謂具有相同分子式但在其原子鍵結序列或其原子空間排列方面不同的化合物。原子空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。不互為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」，且互為不可重疊之鏡像的立體異構物稱為「鏡像異構物」或有時稱為光學異構物。含有等量具相反對掌性之個別鏡像異構形式的混合物稱為「外消旋混合物」。
如本文所使用，術語「對掌性中心」係指鍵結至四個不同取代基之碳原子。
如本文所使用，術語「對掌性異構物」意謂具有至少一個對掌性中心之化合物。具有超過一個對掌性中心之化合物可以個別非鏡像異構物形式或以非鏡像異構物混合物形式存在，稱為「非鏡像異構混合物」。當存在一個對掌性中心時，立體異構物可以該對掌性中心之絕對組態(R或S)表徵。絕對組態係指連接至對掌性中心之取代基之空間排列。所考慮的連接至對掌性中心之取代基係根據Cahn、Ingold及Prelog之序列法則(Sequence Rule)評級。(Cahn等人，Angew.Chem.Inter.Edit.1966,5,385；errata 511；Cahn等人，Angew.Chem.1966,78,413；Cahn及Ingold,J.Chem.Soc.1951(London),612；Cahn等人，Experientia 1956,12,81；Cahn,J.Chem.Educ.1964,41,116)。
如本文所使用，術語「幾何異構物」意謂繞雙鍵或環烷基連接基團(例如1,3-環丁基)旋轉受阻而存在的非鏡像異構物。此等組態以其名稱帶有字首順式及反式或Z及E來區分，由此指示根據Cahn-Ingold-Prelog法則，基團處於分子中雙鍵之同側或對側。
應理解，本揭示案之化合物可描繪為不同對掌性異構物或幾何異構物。亦應理解，當化合物具有對掌性異構形式或幾何異構形式時，所有異構形式均意欲包括在本揭示案之範圍內，且該等化合物之命名不排除任何異構形式，應理解，並非所有異構物皆可具有相同活性水平。
應理解，本揭示案中所論述的結構及其他化合物包括其所有阻轉異構物。亦應理解，並非所有阻轉異構物皆可具有相同活性水平。
如本文所使用，術語「阻轉異構物(atropic isomer)」係兩種異構物之原子在空間排列方面不同的一類立體異構物。阻轉異構物之存在係歸因於大基團繞中心鍵之旋轉受阻引起的旋轉受限。此類阻轉異構物通常以混合物形式存在，但由於近期層析技術之進步，可在選定情況下分離兩種阻轉異構物之混合物。
如本文所使用，術語「互變異構物」係平衡存在且容易自一種異構形式轉化成另一種異構形式的兩種或更多種結構異構物中之一者。此轉化引起氫原子之正式遷移伴隨鄰近共軛雙鍵之交換。互變異構物係以溶液中互變異構物集合之混合物之形式存在。在可能發生互變異構化之溶液中，將達到互變異構物之化學平衡。互變異構物之確切比率取決於若干因素，包括溫度、溶劑及pH值。可藉由互變異構化互相轉化之互變異構物之概念稱為互變異構現象。在可能的各種互變異構類型中，有兩種係通常觀測到的。在酮-烯醇互變異構中，出現電子及氫原子之同時移位。環-鏈互變異構係由糖鏈分子中之醛基(-CHO)與同一分子中之一個羥基(-OH)反應以使其呈環狀(環形)形式而出現，如葡萄糖所展現的。
應理解，本揭示案之化合物可描繪為不同互變異構物。亦應理解，當化合物具有互變異構形式時，所有互變異構形式均意欲包括在本揭示案之範圍中，且該等化合物之命名不排除任何互變異構物形式。應理解，某些互變異構物具有比其他互變異構物要高的活性水平。
本文所揭示之式中之任一者的化合物可以多種不同的互變異構形式存在，且提及式(I)之化合物包括所有此類形式。為避免疑問，在化合物可以若干互變異構形式中之一者存在，且僅具體描述或顯示一者的情況下，所有其他形式仍包含在式(I)或(II)內。互變異構形式之實例包括酮形式、烯醇形式及烯醇化物形式，例如在以下互變異構物對中：酮/烯醇(如下所示)、亞胺/烯胺、醯胺/亞胺基醇、脒/脒、亞硝基/肟、硫酮/硫酚及硝基/異硝基。
作為式(I)之化合物之互變異構的非限制性實例可藉由具有以OH
呈現之取代基R1的化合物呈現：
分子式相同但原子鍵結之性質或序列或者原子在空間中之排列不同的化合物稱為「異構物」。原子空間排列不同之異構物稱為「立體異構物」。不互為鏡像之立體異構物稱為「非鏡像異構物」且互為不可重疊之鏡像的異構物稱為「鏡像異構物」。當化合物具有不對稱中心時，例如，其與四個不同基團鍵結時，可能存在一對鏡像異構物。鏡像異構物可以藉由其不對稱中心之絕對組態表徵且依據Cahn及Prelog之R-定序法則及S-定序法則描述，或藉由分子旋轉偏光平面之方式描述且指定為右旋或左旋的(亦即，分別為(+)-異構物或(-)-異構物)。對掌性化合物可呈個別鏡像異構物形式或呈其混合物形式存在。含有相等比例之鏡像異構物的混合物稱為「外消旋混合物」。
本揭示案之化合物可具有一或多個不對稱中心；因此，此類化合物可製備為個別(R)-立體異構物或(S)-立體異構物形式或者其混合物形式。除非另外指示，否則本說明書及申請專利範圍中特定化合物之描述或命名欲包括個別鏡像異構物及其混合物，如外消旋混合物或其他混合物。用於確定立體化學及分離立體異構物之方法係此項技術中熟知的(參見「Advanced Organic Chemistry」，第4版，J.March,John Wiley and Sons,New York,2001第4章中之論述)，例如藉由自光學活性起始物質合成或藉由解析外消旋形式進行。一些本揭示案之化合物可具有幾何異構中心(E-異構物及Z-異構物)。應理解，本揭示案涵蓋具有炎性小體抑制活性的所有光學非鏡像異構物及幾何異構物以及其混合物。
本揭示案亦涵蓋包含一或多個同位素取代的如本文所定義之本揭示案之化合物。
應理解，若適用，本文所描述之任何式的化合物包括化合物自身，以及其鹽，及其溶劑合物。舉例而言，鹽可形成於陰離子與經取代之本文所揭示化合物上帶正電之基團(例如胺基)之間。適合陰離子包括氯離子、溴離子、碘離子、硫酸根、硫酸氫根、胺基磺酸根、硝酸根、磷酸根、檸檬酸根、甲烷磺酸根、三氟乙酸根、麩胺酸根、葡萄糖醛酸根、戊二酸根、蘋果酸根、順丁烯二酸根、琥珀酸根、反丁烯二酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、水楊酸根、乳酸根、萘磺酸根及乙酸根(例如三氟乙酸根)。
如本文所使用，術語「醫藥學上可接受之陰離子」係指適於形成醫藥學上可接受之鹽的陰離子。同樣，鹽亦可在陽離子與本文所揭示化合物上帶負電之取代基(例如羧酸根)之間形成。適合陽離子包括鈉離子、鉀離子、鎂離子、鈣離子及銨陽離子，諸如四甲銨離子或二乙胺離子。經取代的本文所揭示之化合物亦包括含有四級氮原子之鹽。
應理解，本揭示案之化合物，例如化合物之鹽，可以水合形式或未水合(無水)形式或以與其他溶劑分子之溶劑合物形式存在。水合物之非限制性實例包括單水合物、二水合物等。溶劑合物之非限制性實例包括乙醇溶劑合物、丙酮溶劑合物等。
如本文所使用，術語「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之溶劑的溶劑加成形式。一些化合物傾向於在結晶固體狀態中截留固定莫耳比之溶劑分子，由此形成溶劑合物。若溶劑為水，則形成之溶劑合物為水合物；且若溶劑為醇，則形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由組合一或多個分子的水與一分子的水保持其分子狀態H2O之物質來形成。
如本文所使用，術語「類似物」係指結構類似於另一化合物但組
成略有不同(如在一個原子經不同元素之原子置換或存在特定官能基之情形，或一個官能基經另一官能基置換之情形)之化合物。因此，類似物係功能及外觀類似或相當，但結構或來源與參考化合物不同的化合物。
如本文中所使用，術語「衍生物」係指具有共同核心結構且經如本文中所描述之各種基團取代的化合物。
如本文所使用，術語「生物類性體」係指由一原子或原子團與廣泛類似之另一原子或原子團交換產生之化合物。生物類性體置換之目的係產生與母體化合物具有類似生物特性的新化合物。生物類性體置換可為基於物理化學或拓樸學的。羧酸生物類性體之實例包括但不限於醯基磺醯胺、四唑、磺酸鹽及膦酸鹽。參見例如Patani及LaVoie,Chem.Rev.96,3147-3176,1996。
亦應理解，本文所揭示之式中之任一者的某些化合物可以溶劑合形式以及未溶劑合形式存在，諸如以水合形式存在。適合醫藥學上可接受之溶劑合物係例如水合物，諸如半水合物、單水合物、二水合物或三水合物。應理解，本揭示案涵蓋具有炎性小體抑制活性之所有此類溶劑合形式。
亦應理解，本文所揭示之式中之任一者的某些化合物可展現多形現象，且本揭示案涵蓋具有炎性小體抑制活性之所有此類形式或其混合物。一般已知，結晶材料可使用習知技術分析，諸如X射線粉末繞射分析、差示掃描熱量測定、熱解重量分析、漫反射紅外傅立葉變換(Diffuse Reflectance Infrared Fourier Transform；DRIFT)光譜分析、近紅外(NIR)光譜分析、溶液及/或固態核磁共振光譜分析。此類結晶材料之水含量可藉由卡爾費歇爾分析(Karl Fischer analysis)測定。
含有胺官能基的本文所揭示之式中之任一者的化合物亦可形成N-氧化物。本文提及的含有胺官能基的式(I)或(II)之化合物亦包括N-氧化物。若化合物含有數個胺官能基，則一個或多於一個氮原子可經氧化而形成N-氧化
物。N-氧化物之具體實例係三級胺或含氮雜環之氮原子的N-氧化物。N-氧化物可藉由用氧化劑，諸如過氧化氫或過氧酸(例如過氧羧酸)處理相應胺形成，參見例如Advanced Organic Chemistry,Jerry March，第4版，Wiley Interscience,pages。更特定言之，N-氧化物可藉由L.W.Deady(Syn.Comm.1977,7,509-514)之程序製備，其中胺化合物與間氯過氧苯甲酸(mCPBA)例如在諸如二氯甲烷之類惰性溶劑中反應。
本文所揭示之式中之任一者的化合物可以前藥形式投予，該前藥在人體或動物體內分解以釋放本揭示案之化合物。前藥可用於改變本揭示案之化合物的物理特性及/或藥物動力學特性。當本揭示案之化合物含有可連接特性改良基團之適合基團或取代基時，可形成前藥。前藥之實例包括在本文所揭示之式中之任一者中的酯或醯胺基處含有活體內可裂解烷基或醯基取代基的衍生物。
因此，本揭示案包括如上文所定義的本文所揭示之式中之任一者的化合物，該等化合物可藉由有機合成獲得且可在人體或動物體內藉助於其前藥裂解獲得。因此，本揭示案包括藉由有機合成方式產生的本文所揭示之式中之任一者的化合物，以及在人體或動物體內藉助於前驅化合物代謝產生之此類化合物，亦即，本文所揭示之式中任一者的化合物可為合成產生之化合物或代謝產生之化合物。
本文所揭示之式中任一者之化合物的適合醫藥學上可接受之前藥係基於合理醫學判斷適於投予人體或動物體而無不合需要之藥理學活性且無過度毒性的前藥。前藥之各種形式已例如描述在以下文獻中：a)Methods in Enzymology，第42卷，第309-396頁，K.Widder等人編輯(Academic Press,1985)；b)Design of Pro-drugs,H.Bundgaard編輯，(Elsevier,1985)；c)A Textbook of Drug Design and Development,Krogsgaard-Larsen及H.Bundgaard編輯，「Design and
Application of Pro-drugs」，第5章，H.Bundgaard，第113-191頁(1991)；d)H.Bundgaard,Advanced Drug Delivery Reviews,8,1-38(1992)；e)H.Bundgaard等人，Journal of Pharmaceutical Sciences,77,285(1988)；f)N.Kakeya等人，Chem.Pharm.Bull.,32,692(1984)；g)T.Higuchi及V.Stella,「Pro-Drugs as Novel Delivery Systems」,A.C.S.Symposium Series，第14卷；及h)E.Roche(編輯)，「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Pergamon Press,1987。
具有羥基的本文所揭示之式中任一者之化合物的適合醫藥學上可接受之前藥係例如其活體內可裂解之酯或醚。含有羥基的本文所揭示之式中任一者之化合物的活體內可裂解之酯或醚係例如在人體或動物體內裂解產生母體羥基化合物的醫藥學上可接受之酯或醚。針對羥基的適合醫藥學上可接受之酯形成基團包括無機酯，諸如磷酸酯(包括胺基磷酸環酯)。針對羥基的其他適合醫藥學上可接受之酯形成基團包括C1-C10烷醯基，諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基；C1-C10烷氧羰基，諸如乙氧羰基、N,N-(C1-C6烷基)2胺甲醯基、2-二烷基胺基乙醯基及2-羧基乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺基甲基、N-烷基胺基甲基、N,N-二烷基胺基甲基、N-
啉基甲基、哌
-1-基甲基及4-(C1-C4烷基)烷基哌
-1-基甲基。針對羥基的適合醫藥學上可接受之醚形成基團包括α-醯氧基烷基，諸如乙醯氧基甲基及特戊醯氧基甲基。
具有羧基的本文所揭示之式中任一者之化合物的適合醫藥學上可接受之前藥例如為其活體內可裂解之醯胺，例如與以下形成之醯胺：胺，諸如氨；C1-4烷胺，諸如甲胺；(C1-C4烷基)2胺，諸如二甲胺、N-乙基-N-甲胺或二乙胺；C1-C4烷氧基-C2-C4烷基胺，諸如2-甲氧基乙胺；苯基-C1-C4烷基胺，諸如苯甲胺；及胺基酸，諸如甘胺酸。
具有胺基的本文所揭示之式中任一者之化合物的適合醫藥學上
可接受之前藥例如為其活體內可裂解之醯胺衍生物。來自胺基的適合醫藥學上可接受之醯胺包括例如與C1-C10烷醯基形成之醯胺，該等烷醯基諸如乙醯基、苯甲醯基、苯乙醯基以及經取代之苯甲醯基及苯乙醯基。苯乙醯基及苯甲醯基上之環取代基的實例包括胺甲基、N-烷基胺甲基、N,N-二烷基胺甲基、N-
啉基甲基、哌
-1-基甲基及4-(C1-C4烷基)哌
-1-基甲基。
本文所揭示之式中任一者之化合物的活體內作用可部分藉由在投予本文所揭示之式中任一者之化合物之後在人體或動物體內形成的一或多種代謝物來發揮。如上文所陳述，本文所揭示之式中任一者之化合物的活體內效應亦可藉助於前驅化合物(前藥)之代謝來發揮。
合成化合物之方法
本發明之化合物可藉由多種方法，包括標準化學方法製得。適合的合成途徑描繪於下文給出之方案中。
式(I)之化合物可藉由如部分由以下合成方案所闡述之有機合成技術中已知的方法製備。在下文所描述之方案中，應充分理解，需要時，根據通用原則或化學方法使用敏感或反應性基團之保護基。保護基係根據標準有機合成方法操作(T.W.Greene及P.G.M.Wuts,「Protective Groups in Organic Synthesis」，第三版，Wiley,New York 1999)。此等基團係使用熟習此項技術者顯而易見之方法在化合物合成之適宜階段移除。熟習此項技術者之選擇程序以及反應條件及次序將認識到式(I)之化合物中是否存在立體中心。因此，本發明包括兩種可能的立體異構物(除非在合成中指明)且不僅包括外消旋化合物且亦包括個別鏡像異構物及/或非鏡像異構物。當化合物需要呈單一鏡像異構物或非鏡像異構物形式時，其可藉由立體特異性合成或藉由解析最終產物或任何適宜中間物而獲得。可藉由此項技術中已知的任何適合方法來實現對最終產物、中間物或起始物質之解析。參見例如「Stereochemistry of Organic Compounds」,E.
L.Eliel,S.H.Wilen及L.N.Mander(Wiley-Interscience,1994)。
本文所描述之化合物可由市售起始物質製得或使用已知之有機、無機及/或酶過程合成。
化合物之製備
本發明之化合物可以熟習有機合成技術者熟知之多種方式製備。舉例而言，本發明之化合物可使用下文所描述之方法以及合成有機化學技術中已知之合成方法或熟習此項技術者所瞭解之其變化形式合成。適合方法包括但不限於下文所描述之方法。本發明之化合物可藉由遵循一般程序A或B中所概述之步驟合成，該等一般程序包含不同的組裝中間物或化合物之序列。起始物質係市售的或藉由所報導文獻中之已知程序或如下文所說明來製得。
一般程序
一般而言，式(I)之化合物可使用羰基化合物(A)與胺(B)在適當還原劑([H])存在下進行之還原胺化反應製備：
A-C(O)H+B-NH2+[H]→式(I)之化合物
在更具體之態樣中，式(I)之化合物可根據以下呈現之方案獲得：
試劑(A)及(B)可為市售化合物本身或為自市售試劑合成之產物。對於化合物(A)及(B)，可使用一個步驟或多步合成程序製備，包括但不限於本文在製備部分中所描述之程序。
作為式(I)之化合物之製備的非限制性實例可藉由表6中呈現的任一化合物(A)與任一化合物(B)根據本文中段落[1028]中呈現之反應方案，在本文
所描述之條件或此項技術已知之任何其他還原胺化條件下反應而呈現。
表6.
本領域中之專家應顯而易見的是，根據以上描述之程序獲得的式(I)之化合物中之任一者均可經歷進一步轉化及修飾而獲得其他式(I)之化合物。
作為式(I)之化合物進一步轉化的特定非限制性實例可藉由自化合物68( 實例9 )製備化合物97( 實例15 )之反應呈現：
生物分析
藉由上述方法設計、選擇及/或最佳化之化合物在製成後，即可使用熟習此項技術者已知之多種分析表徵以確定化合物是否具有生物活性。舉例而言，該等分子可藉由包括但不限於以下描述之分析法在內的習知分析法表徵，以確定其是否具有預測的活性、結合活性及/或結合特異性。
此外，亦可使用高通量篩選加速使用此類分析法進行的分析。因此，可使用此項技術中已知之技術快速篩選本文所描述之分子的活性。用於執行高通量篩選之一般方法描述於例如Devlin(1998)High Throughput Screening,Marcel Dekker；及美國專利第5,763,263號中。高通量分析可使用一或多種不同分析技術，包括但不限於以下描述之分析技術。
各種活體外或活體內生物分析可適用於偵測本揭示案之化合物的作用。此等活體外或活體內生物分析可包括但不限於酶活性分析、電泳遷移率變動分析、報導基因分析、活體外細胞生存力分析及本文所描述之分析。
醫藥組成物
在一些態樣中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含本揭示案之化合物作為活性成分。在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含本文所描述之式中之各者的至少一種化合物，或其醫藥學上可接受之鹽或
溶劑合物，及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。在一些實施例中，本揭示案提供一種醫藥組成物，其包含至少一種選自表5之化合物。
如本文所使用，術語「組成物」意欲涵蓋包含指定量之指定成分的產物，以及由指定量之指定成分的組合直接或間接產生之任何產物。
本揭示案之化合物可調配為諸如錠劑、膠囊(其各自包括持續釋放或定時釋放調配物)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸浮液、糖漿及乳液之形式以供經口投予。本揭示案之化合物亦可調配用於靜脈內(推注或輸注)、腹膜內、局部、皮下、肌肉內或經皮(例如貼片)投予，全部使用醫藥技術中之一般技術者熟知的形式。
本揭示案之調配物可呈包含水性媒劑之水性溶液形式。水性媒劑組分可包含水及至少一種醫藥學上可接受之賦形劑。可接受的適合賦形劑包括選自由以下組成之群者：增溶劑、螯合劑、防腐劑、張力劑、增黏劑/懸浮劑、緩衝劑及pH調節劑，以及其混合物。
可使用任何適合之增溶劑。增溶劑之實例包括環糊精，諸如選自由以下組成之群者：羥丙基-β-環糊精、甲基-β-環糊精、隨機甲基化β-環糊精、乙基化β-環糊精、三乙醯基-β-環糊精、全乙醯化β-環糊精、羧甲基-β-環糊精、羥乙基-β-環糊精、2-羥基-3-(三甲銨基)丙基-β-環糊精、葡糖基-β-環糊精、硫酸化β-環糊精(S-β-CD)、麥芽糖基-β-環糊精、β-環糊精磺丁基醚、分支化β-環糊精、羥丙基-γ-環糊精、隨機甲基化γ-環糊精及三甲基-γ-環糊精，以及其混合物。
可使用任何適合的螯合劑。適合螯合劑之實例包括選自由以下組成之群者：乙二胺四乙酸及其金屬鹽、依地酸二鈉、依地酸三鈉及依地酸四鈉，以及其混合物。
可使用任何適合的防腐劑。防腐劑之實例包括選自由以下組成之
群者：四級銨鹽，諸如苯紮鹵銨(benzalkonium halide)(較佳為苯紮氯銨(benzalkonium chloride))、葡糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate)、苄索氯銨(benzethonium chloride)、氯化鯨蠟基吡錠、苯甲基溴、硝酸苯汞、乙酸苯汞、新癸酸苯汞、硫柳汞(merthiolate)、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙基胺基丙基二胍及對羥基苯甲酸丁酯，及山梨酸，以及其混合物。
防腐劑之實例包括選自由以下組成之群者：四級銨鹽，諸如苯紮鹵銨(較佳為苯紮氯銨)、葡糖酸氯己定、苄索氯銨、氯化鯨蠟基吡錠、苯甲基溴、硝酸苯汞、硫柳汞、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、山梨酸、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、對羥基苯甲酸乙酯、丙基胺基丙基二胍及對羥基苯甲酸丁酯，及山梨酸，以及其混合物。
水性媒劑亦可包括調節張力(滲透壓)之張力劑。張力劑可選自由以下組成之群：二醇(諸如丙二醇、二乙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀及氯化鈉，以及其混合物。在一些實施例中，張力劑係選自由以下組成之群：二醇(諸如丙二醇、三乙二醇)、丙三醇、右旋糖、甘油、甘露糖醇、氯化鉀及氯化鈉，以及其混合物。
水性媒劑亦可含有增黏劑/懸浮劑。適合增黏劑/懸浮劑包括選自由以下組成之群者：纖維素衍生物，諸如甲基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素；聚乙二醇(諸如聚乙二醇300、聚乙二醇400)；羧甲基纖維素；羥丙基甲基纖維素；及交聯丙烯酸聚合物(卡波姆(carbomer))，諸如丙烯酸與聚烯基醚或二乙烯基二醇交聯的聚合物(卡波普(Carbopols)，諸如卡波普934、卡波普934P、卡波普971、卡波普974及卡波普974P)，以及其混合物。
為了將調配物調至可接受之pH值(典型地pH值範圍為約5.0至約9.0，更佳為約5.5至約8.5，尤其為約6.0至約8.5、約7.0至約8.5、約7.2至
約7.7、約7.1至約7.9或約7.5至約8.0)，調配物可以含有pH調節劑。pH調節劑典型地為礦物酸或金屬氫氧化物鹼，該鹼選自以下之群：氫氧化鉀、氫氧化鈉；及鹽酸，以及其混合物，且較佳為氫氧化鈉及/或鹽酸。添加此等酸性及/或鹼性pH調節劑以將調配物調至可接受之目標pH值範圍。因此，可能無需同時使用酸與鹼，即，取決於調配物，添加酸或鹼中之一者可能足以使混合物達到所需pH值範圍。
水性媒劑亦可含有使pH值穩定的緩衝劑。當使用時，緩衝液選自由以下組成之群：磷酸鹽緩衝液(諸如磷酸二氫鈉及磷酸氫二鈉)、硼酸鹽緩衝液(諸如硼酸或其鹽，包括四硼酸二鈉)、檸檬酸鹽緩衝液(諸如檸檬酸或其鹽，包括檸檬酸鈉)，及ε-胺基己酸，以及其混合物。
調配物可進一步包含潤濕劑。適合類別之潤濕劑包括選自由以下組成之群者：聚氧化丙烯-聚氧化乙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆(poloxamer))、蓖麻油之聚乙氧基化醚、聚氧乙烯化去水山梨醇酯(聚山梨醇酯)、氧乙基化辛基苯酚之聚合物(泰洛沙泊(Tyloxapol))、聚乙二醇40硬脂酸酯、脂肪酸二醇酯、脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酯及聚氧化乙烯脂肪酯，以及其混合物。
口服組成物一般包括惰性稀釋劑或可食用的醫藥學上可接受之載劑。其可以封裝於明膠膠囊中或壓縮成錠劑。出於經口治療性投予之目的，活性化合物可併有賦形劑且以錠劑、口含錠或膠囊形式使用。亦可使用適用作漱口水之流體載劑製備口服組成物，其中流體載劑中之化合物係經口施用並漱口且吐出或吞咽。可包括醫藥學上相容之黏合劑及/或佐劑材料作為組成物之一部分。錠劑、丸劑、膠囊、口含錠及類似物可含有以下成分或具有類似性質之化合物中之任一者：黏合劑，諸如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如褐藻酸、初凝膠(Primogel)或玉米澱粉；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂或Sterotes；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖
精；或調味劑，諸如胡椒薄荷、水楊酸甲酯或橙味調味劑。
根據本揭示案之另一態樣，提供一種醫藥組成物，其包含如上文所定義的本揭示案之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽、水合物或溶劑合物，以及醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑。
在一些實施例中，本文所描述之醫藥組成物可進一步包含一或多種另外的醫藥活性劑。
本揭示案之組成物可呈適用於以下之形式：口服使用(例如呈錠劑、口含錠、硬或軟膠囊、水性或油性懸浮液、乳液、可分散性粉劑或顆粒劑、糖漿或酏劑形式)、局部使用(例如呈乳膏、軟膏、凝膠劑，或者水性或油性溶液或懸浮液形式)、經吸入投予(例如呈細微粉碎之粉末或液體氣霧劑形式)、經吹入投予(例如呈細微粉碎之粉末形式)或非經腸投予(例如呈供靜脈內、皮下、肌肉內、腹膜內或肌肉內給藥之無菌水性或油性溶液形式或者呈供經直腸給藥之栓劑形式)。
本揭示案之組成物可藉由習知程序，使用此項技術中熟知之習知醫藥賦形劑獲得。因此，擬供口服使用之組成物可含有例如一或多種著色劑、甜味劑、調味劑及/或防腐劑。
用於療法中的本揭示案之治療有效量之化合物係足以治療或預防本文所提及的MLL相關病況、減慢其進展及/或減輕與該病況相關之症狀的量。
用於療法中的本揭示案之治療有效量之化合物係足以治療本文所提及的MLL相關病況、減慢其進展及/或減輕與該病況相關之症狀的量。
用於治療或預防目的之式(I)之化合物之劑量規格將根據病況之性質及嚴重程度、動物或個體之年齡及性別以及投予途徑，根據藥品之熟知原理自然地變化。
使用方法
在一些態樣中，本揭示案提供一種抑制梅嫩蛋白與MLL之相互作用(例如活體外或活體內)的方法，該方法包含使細胞與治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些態樣中，本發明提供一種治療或預防有需要之個體的本文所揭示之疾病或病症的方法，其包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本揭示案之醫藥組成物。
在一些態樣中，本發明提供一種治療有需要之個體的本文所揭示之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本揭示案之醫藥組成物。
在一些實施例中，該疾病或病症與MLL相關。在一些實施例中，該疾病或病症係涉及梅嫩蛋白-MLL結合之疾病或病症。
本發明之化合物係梅嫩蛋白與MLL及MLL融合蛋白之相互作用的抑制劑。在一些實施例中，本發明係關於一種抑制梅嫩蛋白與MLL或MLL融合蛋白之間之相互作用的方法，該方法藉由使梅嫩蛋白及MLL或MLL融合蛋白與本發明之化合物接觸進行。接觸可在活體外或活體內進行。在一些實施例中，本發明之化合物可結合至梅嫩蛋白，由此干擾MLL與梅嫩蛋白之結合。在一些實施例中，本發明提供一種抑制梅嫩蛋白之活性的方法，該方法係藉由使梅嫩蛋白與本發明之化合物在MLL或MLL融合蛋白存在下接觸進行。在其他實施例中，本發明提供一種抑制MLL或MLL融合蛋白與梅嫩蛋白之結合的方法，該方法包含使梅嫩蛋白與本發明之化合物在MLL或MLL融合蛋白存在下接觸。
本發明之化合物亦可用於治療與梅嫩蛋白-MLL相互作用或梅嫩蛋白-MLL融合蛋白相互作用相關之疾病。舉例而言，可根據本發明之方法治
療之疾病及病況包括癌症，諸如白血病，及藉由梅嫩蛋白-MLL相互作用或梅嫩蛋白-MLL融合蛋白相互作用介導之其他疾病或病症，諸如糖尿病。
在一些實施例中，該疾病或病症係選自由以下組成之群：白血病、血液系統惡性疾病、實體腫瘤癌症、前列腺癌、乳癌、肝癌、腦瘤及糖尿病。在一些實施例中，該白血病係選自由以下組成之群：AML、ALL、混合系白血病及具有MLL之部分縱排重複的白血病。
在一些實施例中，該疾病或病症係癌症。
在一些實施例中，該癌症係選自血液系統癌症(例如白血病及淋巴瘤)、膀胱癌、腦癌(例如神經膠質瘤)、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG))、乳癌(例如三陰性乳癌)、結直腸癌、子宮頸癌、胃腸癌(例如結直腸癌、胃癌)、泌尿生殖系統癌症、頭頸癌、肝癌、肺癌、黑素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、腎癌(例如腎細胞癌)、皮膚癌、甲狀腺癌(例如乳頭狀甲狀腺癌)、睪丸癌、肉瘤(例如尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma))及AIDS相關癌症。在一些實施例中，癌症係選自心臟癌症，諸如肉瘤(例如血管肉瘤、纖維肉瘤、橫紋肌肉瘤及脂肪肉瘤)、黏液瘤、橫紋肌瘤、纖維瘤、脂肪瘤及畸胎瘤；肺癌，包括例如支氣管癌(例如鱗狀細胞支氣管癌、未分化小細胞支氣管癌、未分化大細胞支氣管癌及腺癌)、肺泡及細支氣管癌瘤、支氣管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、軟骨瘤錯構瘤、間皮瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、支氣管腺瘤/類癌及胸膜肺母細胞瘤；胃腸癌，包括例如食道癌(例如鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤及淋巴瘤)、胃癌(例如癌瘤、淋巴瘤及平滑肌肉瘤)、胰臟癌(例如導管腺癌、胰島素瘤、升糖素瘤、胃泌素瘤、類癌及血管活性腸肽瘤)、小腸癌(例如腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神經纖維瘤及纖維瘤)、大腸或結腸癌(例如腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤及平滑肌瘤)及其他消化道癌症(例如肛門癌、肛門直腸癌、闌
尾癌、肛管癌、舌癌、膽囊癌、胃腸基質瘤(GIST)、結腸癌、結直腸癌、肝外膽管癌、肝內膽管癌、直腸癌及小腸癌)；泌尿生殖道癌症，包括例如腎癌(例如腺癌、威爾姆氏腫瘤(Wilm's tumor)(腎母細胞瘤)、淋巴瘤及白血病)、膀胱及尿道之癌症(例如鱗狀細胞癌、移行細胞癌及腺癌)、前列腺癌(例如腺癌及肉瘤)、睪丸癌(例如精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、絨毛膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤及脂肪瘤)以及移行細胞癌、腎盂及輸尿管以及其他泌尿器官之移行細胞癌、尿道癌及膀胱癌；肝癌，包括例如肝細胞瘤(例如肝細胞癌)、膽管上皮癌、肝母細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤；骨癌，包括例如骨原性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨黏液性纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤；神經系統癌症，包括例如顱骨癌(例如骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤及變形性骨炎)；腦膜癌(例如脊膜瘤、脊膜肉瘤及神經膠質過多)；腦癌(例如星形細胞瘤、神經管母細胞瘤、神經膠質瘤、室管膜瘤、胚細胞瘤(松果體瘤)、多形性神經膠母細胞瘤、寡樹突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤及先天性腫瘤)；脊髓癌(例如神經纖維瘤、脊膜瘤、神經膠質瘤及肉瘤)及其他神經系統癌症(例如腦幹神經膠質瘤、彌漫型內因性腦橋神經膠質瘤(DIPG)、腦瘤、中樞神經系統癌症、小腦星形細胞瘤、大腦星形細胞瘤/惡性神經膠質瘤、兒童小腦星形細胞瘤、兒童大腦星形細胞瘤、原發性中樞神經系統淋巴瘤、視路及下丘腦神經膠質瘤、神經系統淋巴瘤、幕上原始神經外胚層腫瘤、松果體母細胞瘤及幕上原始神經外胚層腫瘤)；婦科癌症，包括例如子宮癌(例如子宮內膜癌)、子宮頸癌(例如子宮頸癌瘤及癌前子宮頸發育不良)、卵巢癌(例如卵巢癌瘤包括漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、類別不明癌瘤、顆粒細胞腫
瘤、塞特利氏雷迪格細胞腫瘤(Sertoli Leydig cell tumor)、無性細胞瘤及惡性畸胎瘤)、外陰癌(例如鱗狀細胞癌、上皮內癌瘤、腺癌、纖維肉瘤及黑素瘤)、陰道癌(例如透明細胞癌瘤、鱗狀細胞癌、葡萄樣肉瘤及胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(例如癌瘤)；其他生殖道癌症，包括例如子宮內膜癌、子宮內膜子宮癌、生殖細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤、妊娠滋養細胞腫瘤神經膠質瘤、卵巢上皮癌、卵巢生殖細胞腫瘤、卵巢低度惡性潛能腫瘤、陰莖癌、陰道癌、外陰癌、顱外生殖細胞腫瘤、性腺外生殖細胞腫瘤、子宮癌、子宮體癌、子宮肉瘤；淋巴及血液癌，包括例如血液癌症(例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、慢性淋巴母細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病、骨髓增生性疾病、多發性骨髓瘤及骨髓發育不良症候群、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom's macroglobulinemia))及其他淋巴或血液癌，包括例如兒童白血病、骨髓增生性病症(例如原發性骨髓纖維化)、漿細胞贅瘤/多發性骨髓瘤、骨髓發育不良、骨髓發育不良症候群、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺瘤及胸腺癌、蕈樣黴菌病及塞紮萊氏症候群(Sezary Syndrome)；皮膚癌，包括例如惡性黑素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤、瘢痕瘤、牛皮癬、梅克爾細胞癌(merkel cell carcinoma)、梅克爾細胞皮膚癌瘤、黑素瘤及類癌腫瘤；腎上腺癌，包括例如神經母細胞瘤；其他與內分泌系統相關之癌症，包括例如腎上腺皮質癌、多發性內分泌瘤(例如I型多發性內分泌瘤)、多發性內分泌瘤症候群、副甲狀腺癌症、垂體腫瘤、嗜鉻細胞瘤、胰島細胞胰臟癌及胰島細胞瘤)；結締組織癌(例如骨癌、骨及關節癌症、骨肉瘤及惡性纖維組織細胞瘤)；與頭部、頸部及口腔相關之癌症(例如頭頸癌、副鼻竇及鼻腔癌、轉移
性鱗狀頸癌、口腔癌、咽喉癌、食道癌、喉癌、咽癌、下咽癌、唇及口腔癌、鼻咽癌口腔癌、口咽癌及唾液腺癌)；及與眼睛相關之癌症(例如眼癌、眼內黑素瘤)。在一些實施例中，癌症係尤文氏肉瘤。
在一些實施例中，癌症係血液系統癌症，諸如白血病或淋巴瘤。可藉由本發明之化合物治療的示例白血病及淋巴瘤包括混合系白血病(MLL)、MLL相關白血病、MLL相關白血病、MLL陽性白血病、MLL誘發之白血病、重排型混合系白血病(MLL-r)、與MLL重排或LJ基因重排相關之白血病、急性白血病、慢性白血病、惰性白血病、淋巴母細胞性白血病、淋巴球性白血病、骨髓性白血病(myeloid leukemia)、骨髓性白血病(myelogenous leukemia)、兒童白血病、急性淋巴細胞性白血病(ALL)(又稱為急性淋巴母細胞性白血病或急性淋巴性白血病)、急性骨髓性白血病(AML)(又稱為急性骨髓性白血病或急性骨髓母細胞性白血病)、急性顆粒球性白血病、急性非淋巴細胞性白血病、慢性淋巴球性白血病(CLL)(又稱為慢性淋巴母細胞性白血病)、慢性骨髓性白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)(又稱為慢性骨髓性白血病(chronic myeloid leukemia))、療法相關之白血病、骨髓發育不良症候群(MDS)、骨髓增生性疾(MPD)(諸如原發性骨髓纖維化(PMF))、骨髓增生性贅瘤形成(MPN)、漿細胞贅瘤、多發性骨髓瘤、骨髓發育不良、皮膚T細胞淋巴瘤、淋巴贅瘤、AIDS相關淋巴瘤、胸腺瘤、胸腺癌、蕈樣黴菌病、阿爾伯特-巴贊二氏症候群(Alibert-Bazin syndrome)、蕈樣肉芽腫、塞紮萊氏症候群、毛細胞白血病、T細胞前淋巴細胞性白血病(T-PLL)、大顆粒淋巴球性白血病、腦膜白血病、白血病性軟腦膜炎、白血病性腦膜炎、多發性骨髓瘤、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤(惡性淋巴瘤)及瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症。
在一些實施例中，可用本發明之化合物治療的疾病及病況包括胰
島素抗性、糖尿病前期、糖尿病(例如2型糖尿病或1型糖尿病)及糖尿病風險。在一些實施例中，可用本發明之化合物治療的疾病及病況包括高血糖症。在一些實施例中，高血糖症與糖尿病，諸如2型糖尿病相關。在一些實施例中，本發明之化合物被用於在患者或個體中治療對其他抗糖尿病藥之反應損失及/或β細胞功能降低。在一些實施例中，本發明之化合物被用於在患者或個體中恢復對其他抗糖尿病藥之反應及/或恢復β細胞功能及/或降低對胰島素之需求。在一些實施例中，本發明之化合物被用於減輕胰島素抵抗、降低糖尿病風險或降低服用他汀(statin)之個體的由他汀引起之血糖增加。在一些實施例中，本發明之化合物被用於治療服用他汀之個體之糖尿病或預防服用他汀之個體之糖尿病。本發明之方法包括減小、降低、抑制、抑止、限制或控制個體之血糖水平升高。在其他態樣中，本發明之方法包括增加、刺激、增強、促進、誘導或活化個體之胰島素敏感性。他汀包括但不限於阿托伐他汀(atorvastatin)、西立伐他汀(cerivastatin)、氟伐他汀(fluvastatin)、洛伐他汀(lovastatin)、美伐他汀(mevastatin)、匹伐他汀(pitavastatin)、普伐他汀(pravastatin)、羅素他汀(rousuvastatin)及辛伐他汀(simvastatin)。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療或預防有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本揭示案之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種治療或預防有需要之個體之癌症的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或本揭示案之醫藥組成物。
在一些態樣中，本揭示案提供一種用於抑制梅嫩蛋白與MLL之相互作用(例如活體外或活體內)的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療本文所揭示之疾病或病症的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療或預防有需要之個體之癌症的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供用於治療有需要之個體之癌症的本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於抑制梅嫩蛋白與MLL之相互作用(例如活體外或活體內)之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療本文所揭示之疾病或病症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療或預防有需要之個體之癌症之藥劑中的用途。
在一些態樣中，本揭示案提供本揭示案之化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製造用於治療有需要之個體之癌症之藥劑中的用途。
本揭示案提供充當梅嫩蛋白與MLL之相互作用之抑制劑(例如活體外或活體內)的化合物。因此，本揭示案提供一種在活體外或活體內抑制梅嫩蛋白與MLL之相互作用的方法，該方法包含使細胞與治療有效量的如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
在一些實施例中，梅嫩蛋白/MLL相互作用抑制劑係本揭示案之
化合物。
本揭示案之化合物之有效性可根據闡明與此項技術中所描述相同之標準實踐，藉由業界公認之分析/疾病模型確定且見於當前常識中。
本揭示案亦提供一種治療需要此類治療之個體的牽涉到梅嫩蛋白與MLL之相互作用之疾病或病症的方法，該方法包含向該個體投予治療有效量的如本文所定義之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或醫藥組成物。
在一些實施例中，個體係哺乳動物。在一些實施例中，個體係人類。
投予途徑
本揭示案之化合物或包含此等化合物之醫藥組成物可藉由任何適宜投藥途徑投予個體，無論是全身地/周圍地還是局部地(亦即，在所希望之作用位點處)。
投予途徑包括但不限於口服(例如藉由攝取)；經頰；舌下；經皮(包括例如藉由貼片、膏藥等)；經黏膜(包括例如藉由貼片、膏藥等)；鼻內(例如藉由鼻噴霧)；經眼(例如藉由滴眼劑)；經肺(例如藉由使用(例如經由)氣霧劑(例如經由口腔或鼻)之吸入或吹入療法)；經直腸(例如藉由栓劑或灌腸劑)；經陰道(例如藉由子宮托)；非經腸，例如藉由注射，包括皮下、皮內、肌肉內、靜脈內、動脈內、心內、鞘內、脊柱內、囊內、囊下、眶內、腹膜內、氣管內、表皮下、關節內、蛛膜下及胸骨內注射；或藉由例如皮下或肌肉內植入藥物儲槽或儲集囊。
以下實例中及本文中別處所使用之縮寫為：
實例
化合物製備之一般合成程序及實例.
合成結構單元
合成4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P7)
製備1 . 5-溴-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸甲酯(P1)
向2-胺基-5-溴苯甲酸甲酯(25g，0.109mol)於DCM(250ml)中之溶液中添加Boc2O(26.5g，0.122mol)、三乙胺(62g，0.61mol)及DMAP(4g，0.033mol)。在環境溫度下，將該溶液攪拌17小時。接著，添加250ml水，並在攪拌下，分數小份添加硫酸氫鉀，直至pH值達到3。用二氯甲烷(200ml)洗滌水相，濃縮有機溶液，並將殘餘物使用矽膠管柱層析法(30%二氯甲烷/己烷)純化。分離出呈白色固體狀之5-溴-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸酯(P1)(14.3g，40%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.02(s,1H),8.10(d,J=9.0Hz,1H),7.98(d,J=2.4Hz,1H),7.76(d,J=9.0,2.4Hz,1H),3.84(s,3H),1.43(s,9H)。
製備2. 2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(P2)
將5-溴-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸酯(P1，14.3g，0.043mol)及雙(頻哪醇基)二硼(22g，0.087mol)溶解於二
烷(120ml)中。將乙酸鉀(12.6g，0.129mol)添加至該溶液中。在氬氛圍下，在70℃下將混合物攪拌30分鐘。接著，添加Pd(dppf)Cl2(3.2g)，並在100℃下，將反應混合物再攪拌3小時(TLC控制)。將混合物冷卻至室溫並經由矽藻土過濾。接著，濃縮濾液，並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之
產物(P2)(16g，99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.31(s,1H),8.26(d,J=8.8Hz,2H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),3.87(s,3H),1.48(s,9H),1.29(s,12H)。
製備3. 2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P3)
將2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(P2，11.2g，30mmol)溶解於二
烷(100ml)中，添加於水(8ml)中之碳酸銫(32.6g，118mmol)。在氬氛圍下，在70℃下將混合物攪拌30分鐘。接著，添加1,1,1-三氟-2-碘-乙烷(18.6g，89mmol)、Pd2(dba)3(2.6g)及Xantphos(2.6g)。在82℃下，將反應混合物攪拌18小時，接著將混合物冷卻並經由矽藻土過濾。濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-己烷-1：1)純化，得到呈白色固體狀之產物(P3)(5.85g，59%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.10(s,1H),8.20(t,J=20.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.50(d,J=23.8Hz,1H),3.86(s,3H),3.74-3.48(m,2H),1.48(s,9H)。
製備4. 2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P4)
將3M HCl之二
烷溶液添加至2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P3，5.85g，17.6mmol)中。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時(NMR控制)並濃縮至乾，得到呈鹽酸鹽形式之產物(P4，4.6g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.62-7.70(m,1H),7.19-7.27(m,1H),
6.86-6.84(m,1H),3.79(s,3H),4.03-3.58(m,2H)。
製備5. 2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸(P5)
將於水(35ml)中之氫氧化鋰(2g，83mmol)添加至2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P4，4.6g，17.6mmol)於甲醇(100ml)中之溶液中。在50℃下，將反應混合物攪拌2小時。接著，將反應混合物冷卻，濃縮至乾，並添加水(50ml)。在攪拌下，將濃HCl添加至所獲得的溶液中並用冷水冷卻，直至pH=3。將所獲得的沈澱過濾，用水(15ml)洗滌並乾燥，得到呈白色固體狀之產物P5(3g，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.62-7,70(s,1H),7.23(d,J=8.3Hz,1H),6.81(d,J=8.1Hz,1H),3.55-3.33(m,2H)。
製備6. 6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(P6)
在小瓶中，將2-胺基-5-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸(P5，3g，13.7mmol)及甲醯胺(2.2g，49mmol)在155℃下攪拌1.5小時，且接著在165℃下攪拌40分鐘。將反應混合物冷卻，添加飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)，並在室溫下將混合物攪拌30分鐘。將所形成之沈澱過濾，用水(55ml)洗滌並乾燥，得到呈白色固體狀之產物P6(2.52g，85%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.30(s,1H),8.4-8,16(m,1H),8,07-8,16(m,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.68(d,J=7.8Hz,1H),3.79-3.90(m,2H)。
製備7. 4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P7)
將POCl3(35ml)添加至6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(P6，2.52g，11mmol)中，將反應混合物攪拌並回流1小時。將溶液冷卻並倒入冰冷的碳酸氫鈉水溶液中。將混合物攪拌30分鐘，接著用DCM(2×50ml)萃取。蒸發二氯甲烷後，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-乙酸乙酯-10：1)純化，得到呈褐色固體狀之產物(P7，1.9g，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：9.12-9.07(m,1H),8.25-8.22(m,1H),8.12(d,J=8.3Hz,1H),7.93(d,J=8.1,Hz,1H),3.70-3.60(m,2H)。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9)
製備8. 2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P8)
將DIPEA(7/9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(3.2g，12.2mmol)添加至4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P7，3g，12.2mmol)於二氯乙烷(60ml)中之溶液中。在室溫下，將反應溶液攪拌18小時
(LCMS控制)。接著，將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法(乙酸乙酯-甲醇10：1)純化，得到呈白色固體狀之P8(5.1g，96%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.47-8.43(m,1H),7.99-7.95(m,1H),7.68(m,2H),4.65-3.96(m,4H),3.96-3.75(m,2H),3.48-3.40(m,4H),2.63-2.48(m,4H),1.86-1.63(m,4H),1.41(s,9H)。
製備9. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9)
向2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P8，5.1g，11.7mmol)中添加二
烷-HCl溶液(3M，120ml)。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時(LCMS控制)，接著真空蒸發至乾，得到呈白色固體狀之4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉鹽酸鹽(P9，4.4g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.44(s,1H),9.29(s,1H),8.85-8.80(m,1H),8.14-8.08(m,1H),8.06-7.98(m,2H),4.90-4.76(m,2H),4.38-4.24(m,2H),4.03-3.89(m,2H),3.18-2.97(m,4H),2.20-2.02(m,4H)。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(P11)
製備10. 2-[6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P10)
向6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4(3H)-酮(230mg，1mmol，如US2005/54626,2005,A1中所描述製備)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(263mg，1mmol)於DMAA(4ml)中之溶液中添加DBU(610mg，4mmol)及PyBOP(564mg，1.5mmol)。在50℃下，將反應混合物攪拌48小時，接著添加水(30ml)，並將產物用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。將萃取物用鹽水洗滌，濃縮。在矽膠上利用乙酸乙酯進行急驟層析，得到2-[6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P10，350mg，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.45(s,1H),7.88(m,3H),3.33(m,6H),2.08(m,2H),1.75(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：439。
製備11. [4-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)苯基]胺(P11)
向2-[6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P10，350mg，0.8mmol)中添加TFA(3ml)。在20℃下，將反應混合物攪拌1小時，接著添加濃碳酸氫鈉水溶液(20ml)，並將混合物用DCM(2×10ml)萃取，將DCM蒸發至乾，得到4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(三氟甲氧基)喹唑啉(P11，270mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.87(s,1H),8.13(m,2H),7.94(m,1H),4.84(m,3H),3.90(m,2H),3.85(m,2H),3.70(m,2H),2.08(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：339。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-7-基)甲基]吲哚-2-甲腈(P13)
製備12. 7-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-3-酮(P12)
將7-[(苯甲氧基)甲基]-1,4-氧氮雜環庚烷-3-酮(2,25g，10mmol，根據WO2016/75240,2016,A1製備)溶解於MeOH(70ml)中，並在氫氣(70巴)下與Pd-C 10%(0.5g)一起攪拌18小時。將反應混合物過濾，蒸發至乾，得到7-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-3-酮(P12，1.45g，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.2(s,1H),7.63(s,1H),4.70(m,1H),4.40(m,2H),3.55(m,1H),3.38(m,1H),3.19(m,2H),1.87(m,1H),1.53(m,1H)。
製備13. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-7-基)甲基]吲哚-2-甲腈(P13)
向7-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-3-酮(P12，123mg，0.85mmol)於DMAA(2ml)中之溶液中添加DIPEA(131mg，1.02mmol)及MsCl(116mg，1.02mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97，78mg，0.42mmol)及碳酸鉀(300mg，2.2mmol)，並在90℃下將混合物攪拌48小時，將產物用乙酸乙酯(3×5ml)自水(10ml)中萃取出來，將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，乾燥，得到純產物(P13，53mg，41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.38(s,1H),7.82(m,2H),7.70(m,2H),4.45(m,1H),4.41(m,1H),3.98(m,2H),3.30(m,3H),3.20(m,2H),2.86(m,3H).LCMS(ESI)[MH]+：312。
合成2-乙炔基-4-甲基-1-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲醛(P14)
製備14. 2-乙炔基-4-甲基-1-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲醛(P14)
向1-(2-羥基乙基)咪唑啶-2-酮(130mg，1mmol)於DMAA(3ml)中之溶液中添加DIPEA(258mg，2mmol)及MsCl(132mg，1.15mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97，92mg，0.5mmol)及碳酸鉀(400mg，2.9mmol)，並在90℃下將混合物攪拌48小時。將產物用乙酸乙酯(3×5ml)自水(40ml)中萃取出來，將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，乾燥，得到純2-乙炔基-4-甲基-1-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲醛(P14，47mg，32%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：(8.9(s,1H),6.85(n,1H),6.40(m,3H),3.46(m,3H),3.02(m,2H),2.20(m,2H),1.75(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：297。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P15)
製備15. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P15)
向5-(羥基甲基)氮雜環庚烷-2-酮(312mg，2.2mmol，如CN113277991,2021,A中所描述製備)於DMAA(3ml)中之溶液中添加DIPEA(405mg，3.14mmol)及MsCl(300mg，2.02mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97，92mg，0.5mmol)及碳酸鉀(400mg，2.9mmol)，並在90℃下將混合物再攪拌48小時。反應完成後，添加水(40ml)並將產物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，並乾燥，得到純5-甲醯基-4-甲基-1-[(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P15，128mg，83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.45(s,1H),7.85(m,1H),7.40(m,1H),6.15(m,1H),4.18(m,1H),3.45(m,2H),3.2(m,2H),2.95(m,3H),2.45(m,2H),1.35(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：310。
合成1-(2-哌
-1-基乙基)-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P17)
製備16. 4-{2-[2-氰基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-
二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]乙基}哌
-1-甲酸三級丁酯(P16)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉鹽酸鹽(P9，200mg，0.535mmol)、4-[2-(2-氰基-5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)乙基]哌
-1-甲酸三級丁酯(P89，306mg，0.8mmol)及三乙醯氧基硼氫化物(227mg，1.07mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)。接著，在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘並分離。將水相用DCM(100ml)萃取。濃縮合併之DCM萃取物，並將殘餘物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：2)純化，得到呈白色固體狀之4-{2-[2-氰基-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}-1H-吲哚-1-基]乙基}哌
-1-甲酸三級丁酯(P16，190mg，51%)。LCMS(ESI)[MH]+：703。
製備17. 1-(2-哌
-1-基乙基)-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P17)
將4-{2-[2-氰基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]乙基}哌
-1-甲酸三級丁酯(P16，190mg，0.27mmol)添加至HCl之二
烷溶液(3M，12ml)中。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時(LCMS控制)，接著真空蒸發至乾，得到呈白色固體狀之1-(2-哌
-1-基乙基)-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P17，172mg，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：603。
合成4-甲基-1-(2-哌
-1-基丙基)-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(P20)
製備18. 5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P18)
向2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙-1-醇(200mg，0.9mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈P97(165mg，0.9mmol)及三苯基膦(354mg，1.35
mmol)於甲苯(5ml)中之混合物中添加DIAD(273mg，1.35mmol)，並在環境溫度下將所得混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑。蒸發後，在矽膠上利用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P18，130mg，37%)。LCMS[MH+]：411.1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.37(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.63(d,J=7.0Hz,1H),4.82-4.73(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.27-4.20(m,1H),3.25-3.10(m,4H),2.85(s,3H),2.64-2.52(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.38(s,9H),1,18-1,12(m,3H)。
製備19. 4-甲基-1-{2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P19)
將3Å分子篩(200mg)添加至5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P18，130mg，0.34mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，113mg，0.34mmol)於甲醇(1ml)中之混合物中。接著，添加NaBH3CN(42mg，0.67mmol)，並在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷，並將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發濾液。蒸發後，對殘餘物進行HPLC，得到目標化合物4-甲基-1-{2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙基}-5-
({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P19，39mg，17%)。LCMS(ESI)[MH+]：731。
製備20. 4-甲基-1-(2-哌
-1-基丙基)-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(P20)
向4-甲基-1-{2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P19，39mg，5.8mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到產物P20(31mg，100%)。LCMS(ESI)[MH+]：631。
合成4-(7-{[2-乙炔基-4-甲基-1-(4-哌
-1-基丁基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P24)
製備21. 1-(4-氯丁基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P21)
向5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈P97(184mg，1.0mmol)於10ml MeCN中之溶液中添加1,4-二氯丁烷(1.27g，10mmol)、K2CO3(2g)及NaI(0.5g)。在80℃下，將反應混合物攪拌24小時，接著蒸發至乾，用水(15ml)洗滌，真空乾燥，並用己烷(3ml)洗滌，得到1-(4-氯丁基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P21，244mg，89%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：1037(s,1H),7.89-7.81(m,2H),7.68(d,J=6.8Hz,1H),4.42(t,J=7.0Hz,2H),3.64(t,J=6.8Hz,2H),2.85(s,3H),1.95-1.79(m,2H),1.79-1.63(m,2H)。
製備22. 4-[4-(2-氰基-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)丁基]哌
-1-甲酸三級丁酯(P22)
向1-(4-氯丁基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P21，244mg，0.89mmol)於MeCN(3ml)中之溶液中添加Boc-哌
(215mg，1.16mmol)及K2CO3(0.4g)。在80℃下，將混合物攪拌24小時，接著過濾，濃縮。蒸發後，在矽膠上利用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→50%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到標題化合物P22(238mg，63%)。LCMS[MH+]：425。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.44(s,1H),7.91(d,J=9.0Hz,1H),7.39(s,1H),7.33(d,J=8.2Hz,1H),4,36(t,J=7.1Hz,2H),3.48-3.34(m,4H),2.90(s,3H),2.43-2.29(m,5H),1.98-1.89(m,2H),1.60-1.52(m,2H),1.43(s,9H)。
製備23. 4-{4-[2-乙炔基-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}哌
-1-甲酸三級丁酯(P23)
向4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，182mg，0.54mmol)、4-[4-(2-氰基-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-1-基)丁基]哌
-1-甲酸三級丁酯(P22，230mg，0.54mmol)於DCM(5ml)中之溶液中添加DIPEA(210mg，1.63mmol)及STAB(345mg，1.63mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用飽和NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到標題化合物P23(167mg，43%)。LCMS(ESI)[MH+]：745。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.59(s,1H),7.83-7.72(m,2H),7.60(d,J=6.0Hz,1H),7.34(d,J=9.6Hz,1H),7.23-7.11(m,2H),4.39-4.17(m,6H),4.17-4.08(m,2H),2.54(s,3H),2.49-2.33(m,2H),2.33-2.27(m,6H),1.95-1.82(m,6H),1.57-1.47(m,2H),1.43(s,9H)。
製備24. 4-(7-{[2-乙炔基-4-甲基-1-(4-哌
-1-基丁基)-1H-吲哚-5-
基]甲基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P24)
在室溫下，將4-{4-[2-乙炔基-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]丁基}哌
-1-甲酸三級丁酯(P23，167mg，0.224mmol)於TFA(1ml)中之溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用二氯甲烷(3×5ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到目標化合物P24(144mg，100%)。LCMS(ESI)[MH+]：644。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),8.20-7.95(m,1H),7.74-7.68(m,2H),7.42(d,J=6.0Hz,1H),7.31(d,J=9.5Hz,1H),4.35-4.28(m,3H),3.92-3.81(m,2H),3.54-3.48(m,2H),3.43-3.31(m,4H),2.64-2.56(m,4H),2.45-2.30(m,4H),2.25-2.16(m,6H),1.82-1.73(m,6H),1.42-1.31(m,2H)。
合成1-[(反-4-胺基環己基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]-1H-吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P26)
製備25. (反-4-{[2-氰基-5-({2-[6-(2,2-二甲基丙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-甲基-1H-吲哚-1-基]甲基}環己基)胺基甲酸三級丁酯(P25)
向甲烷磺酸{反-4-[(三級丁氧基羰基)胺基]環己基}甲酯(118mg，0.4mmol，根據WO2018/67422,2018,A1製備)及4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(150mg，0.30mmol)於MeCN(3ml)中之溶液中添加碳酸鉀(138mg，1mmol)。在50℃下，將反應混合物攪拌24小時，接著過濾並濃縮。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到標題化合物P25(70mg，30%)。LCMS(ESI)[MH+]：716。
製備26. 1-[(反-4-胺基環己基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]-1H-吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P26)
向(反-4-{[2-氰基-5-({2-[6-(2,2-二甲基丙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-甲基-1H-吲哚-1-基]甲基}環己基)胺基甲酸三級丁酯P25(70mg，0.1mmol)中添加2ml的3M HCl之二
烷溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，得到P26(68mg，100%)。LCMS(ESI)[MH+]：616。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P28)
製備27. 7-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(P27)
向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P7，3g，12.2mmol)於DCM(60ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(3.2g，12.2mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時(LCMS控制)。反應完成後，蒸發溶劑，並將殘餘物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到5.1g呈白色固體狀之產物P27。LCMS(ESI)[MH]+：437。
製備28. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P28)
將7-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酸三級丁酯(P27，5.1g，11.7mmol)添加至二
烷-HCl溶液(3M，120ml)中。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時(LCMS控制)，接著減壓蒸發至乾，得到呈白色固體狀之4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉鹽酸鹽(P28，4.4g，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：337。
合成3-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(P30)
製備29. 9-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(P29)
向4-氯-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P7，3g，12.2mmol)於二氯乙烷(60ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(3.5g，12.2mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時(LCMS控制)。蒸發溶劑後，將殘餘物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到呈白色固體狀之產物P29(5.1g，92%)。LCMS(ESI)[MH]+：465。
製備30. 3-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(P30)
將9-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(P29，5.1g，11.7mmol)添加至HCl/二
烷溶液(3M，120ml)中。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時(LCMS控制)，接著將溶劑減壓蒸發至乾，
得到呈白色固體狀之3-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(P30，4.4g，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：364。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(P39)
製備31. 2-胺基-5-溴菸鹼酸甲酯(P31)
在0℃下，向2-胺基菸鹼酸甲酯(2g，13.15mmol)及碳酸氫鈉(2.2g，26.31mmol)於DCM(30ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加溴(1.01ml，39mmol)於DCM(20ml)中之溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物用硫酸氫鈉溶液(50ml)淬滅並用DCM(2×40ml)萃取。將合併之有機層用鹽水(40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並減壓蒸發，得到呈黃色固體狀之標題化合物(P31)(2.76g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.29(d,J=2.5Hz,1H),8.12(d,J=2.5Hz,1H),7.32(s,2H),3.82(s,3H)。
製備32. 2-胺基-5-溴菸鹼酸(P32)
向P31(2.76g，11.95mmol)於DCM(100ml)中之溶液中添加LiOH
(1.72g，71.7mmol)於水中之溶液，將反應混合物回流1小時，接著減壓蒸發並將其溶解於水中，用HCl將pH值調至約3。將殘餘物過濾並用水洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(P32)(2.05g，79%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：13.30(s,1H),8.25(d,J=2.5Hz,1H),8.09(d,J=2.5Hz,1H),7.38(s,1H)。
製備33. 6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4(3H)-酮(P33)
使P32(2g，9.22mmol)於甲醯胺(1.66g，36.88mmol)中之溶液在165℃下回流1小時且接著在175℃下回流1小時。將殘餘物用水洗滌並添加至碳酸氫鈉溶液(30ml)中，且攪拌以粉碎殘餘物。接著，將沈澱過濾並用水洗滌，得到呈白色固體狀之標題化合物(P33)(2.03g，97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.69(s,1H),9.03(d,J=2.6Hz,1H),8.60(d,J=2.6Hz,1H),8.35(s,1H)。
製備34. 2-(6-溴吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P34)
在60℃下，將P33(144mg，0.64mmol)、胺(205mg，0.78mmol)、PyBOP(416mg，1.11mmol)及DBU(474mg，3.12mmol)於DMAA(2ml)中之混合物攪拌48小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc
(2×10ml)萃取，用鹽水(40ml)洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(EtOAc至含1% MeOH之EtOAc梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(P34)(150mg，44%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：9.03(d,J=2.4Hz,1H),8.59(s,1H),8.46(d,J=2.5Hz,1H),3.35(br.s,2H),3.29(br.s,2H),2.51(br.s,2H),2.49(br.s,2H),1.74(s,4H),1.40(s,9H)。
製備35. 2-(6-乙烯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P35)
向P34(150mg，0.35mmol)於EtOH(2ml)中之溶液中添加DIPEA(87mg，0.75mmol)及乙烯基-BF3(92mg，0.70mmol)。接著，向混合物中填充氬並添加Pddppf(30mg)。在80℃下，將反應混合物攪拌5小時。接著，將反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc及水萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮，並藉由矽膠管柱層析法(EtOAc至含1% MeOH之EtOAc梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(P35)(130mg，99%)。LCMS(ESI)[MH]+：382。
製備36. 2-(6-甲醯基吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P36)
向填充氬的P35(130mg，0.3mmol)、2,6-二甲基吡啶(58mg，0.48mmol)及NaIO4(241mg，0,99mmol)於二
烷(6ml)及水(2ml)之混合物中之溶液中添加OsO4(17mg，0.06mmol)於t-BuOH(1ml)中之溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌20小時。將反應混合物用DCM(2×10ml)萃取並藉由矽膠管柱層析法(EtOAc至含1% MeOH之EtOAc梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(P36)(110mg，84%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.19(s,1H),9.46(d,J=2.2Hz,1H),8.83(s,1H),8.65(d,J=2.2Hz,1H),4.36(br.s,2H),3.17(d,J=3.4Hz,2H),1.89(t,J=5.4Hz,4H),1.72(s,2H),1.62(s,2H),1.49(s,9H)。
製備37. 2-{6-[(E)-亞肼基甲基]吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P37)
向P36(100mg，0.26mmol)於MeOH(1ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加水合肼之水溶液(39mg，0.72mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌1小時。將反應混合物減壓蒸發，得到呈白色固體狀之標題化合物(P37)(87mg，84%)。LCMS(ESI)[MH]+：398。
製備38. 2-[6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P38)
向P37(87mg，0.22mmol)、3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃-1(3H)-酮(97mg，0.31mmol)及TFA(25mg，0.22mmol)於DMSO(2ml)中之溶液中填充氬。在50℃下，將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc萃取，將合併之有機層減壓蒸發並藉由矽膠管柱層析法(EtOAc至含50% MeOH之EtOAc梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物P38(39mg，41%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.95(s,1H),8.78(s,1H),8.12(s,1H),4.29(s,4H),3.55(d,J=10.4Hz,2H),3.47(s,4H),1.94-1.84(m,4H),1.48(s,9H)。
製備39. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(P39)
在室溫下，將P38(39mg，0.09mmol)及TFA(3ml)於DCM(1ml)中之溶液攪拌1小時。將反應混合物減壓蒸發，接著添加碳酸鉀水溶液並用DCM(2×10ml)萃取，經硫酸鈉乾燥，過濾，並濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(P39)(25mg，83%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.94(d,J=1.8Hz,1H),8.77(s,1H),8.14-8.08(m,1H),4.27(s,4H),3.58-3.49(m,2H),3.17(d,J=3.0Hz,1H),2.89(s,4H),1.93-1.86(m,4H)。
合成1-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)呔
(P44)
製備40. 2-[7-溴呔
-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P40)
向粗7-溴-1-氯呔
(1.55g，6.37mmol)(根據US2015/259331,2015合成)於二氯乙烷(40ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.67g，6.37mmol)。在室溫下。將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。接著，將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10-1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物P40(1.3g，47%)。LCMS(ESI)[MH+]：434。
製備41. 2-(7-乙烯基呔
-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P41)
向2-[7-溴呔
-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P40，0.30g，0.69mmol)於EtOH(10ml)、水(0.5ml)中之溶液中添加TEA(140mg，1.39mmol)。接著，添加乙烯基三氟硼酸鉀(140mg，1.03mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.17g，0.21mmol)，並在80℃下，將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc及H2O處理，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在二氧化矽上(梯度溶析，0-40% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物P41(210mg，80%)。LCMS(ESI)[MH+]：381。
製備42. 2-(7-甲醯基呔
-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P42)
向2-(7-乙烯基呔
-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P41，210mg，0.55mmol)於二
烷(2ml)及水(0.42ml)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(113mg，1.1mmol)、四氧化鋨(10mg)於tert-BuOH(0.5ml)中之溶液及高碘酸鈉(354mg，1.65mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時，反應完成後，將溶液冷卻並添加至冰冷的碳酸氫鈉水溶液中。在25℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用DCM(2×50ml)萃取，蒸發DCM，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM-乙酸乙酯-1：1)純化，得到呈褐色固體狀之標題產物P42(145mg，65%)。LCMS(ESI)[MH+]：383。
製備43. 2-[7-(2,2,2-三氟乙基)呔
-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-
7-甲酸三級丁酯(P43)
向2-(7-甲醯基呔
-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P42，145mg，0.38mmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加水合肼(38mg，0.76mmol)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(TLC控制)，接著將反應混合物蒸發至乾，得到粗腙(150mg)，其不經純化即用於下一階段。在氬氛圍下，將該腙(150mg，0.38mmol)溶解於DMSO(1ml)中，接著添加Togni試劑(144mg，0.456mmol)及TFA(43mg，0.38mmol)。在50℃下，將所得混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將反應混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌且經Na2SO4乾燥。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離，得到P43(75mg，45%)。LCMS(ESI)[MH+]：437。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：9.96(s,1H),7.78-7.82(m,2H),7.71(d,J=10.6Hz,1H),4.33-4,26(m,4H),3.64-3.54(m,2H),3.53-3.42(m,4H),1.94-1.84(m,4H),1.48(s,9H)。
製備44. 1-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)呔
(P44)
向2-[7-(2,2,2-三氟乙基)呔
-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P43，75mg，0.17mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將有機相用Na2SO4乾燥，濃縮至乾，得到1-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)呔
P44(57mg，100%)。LCMS(ESI)[MH+]：337。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.20(s,1H),8.25-8.17(m,2H),8.17-8.08(m,1H),4.60-4.40(m,4H),4.11-3.98(m,2H),3.17-3,08(m,4H),2.12-2.03(m,4H)。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)
啉(P49)
製備45. 2-(6-溴
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P45)
向粗6-溴-4-氯
啉(根據US2015/259331,2015,A1中所描述之程序製備；1.55g，6.37mmol)於二氯乙烷(40ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.67g，6.37mmol)。在室溫下。將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物P45(1.3g，47%)。LCMS(ESI)[MH]+：434。
製備46. 2-(6-乙烯基
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P46)
向2-(6-溴
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P45，0.30g，0.69mmol)於EtOH(10ml)中之溶液中添加水(0.5ml)及TEA(140mg，1.39mmol)。接著，添加乙烯基三氟硼酸鉀(140mg，1.03mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.17g，0.21mmol)，並在80℃下，將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc及H2O處理，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在二氧化矽上純化(梯度溶析，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之標題化合物P46(210mg，80%)。LCMS(ESI)[MH]+：381。
製備47. 2-(6-甲醯基
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P47)
向2-(6-乙烯基
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P46，210mg，0.55mmol)於二
烷(2ml)及水(0.42ml)之混合物中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(113mg，1.1mmol)、四氧化鋨(10mg)於tert-BuOH(0.5
ml)中之溶液及高碘酸鈉(354mg，1.65mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時，反應完成後，將溶液冷卻並添加至冰冷的碳酸氫鈉水溶液中。在15℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用DCM(2×50ml)萃取，蒸發DCM，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM-乙酸乙酯-1：1)純化，得到呈褐色固體狀之標題產物P47(145mg，65%)。LCMS(ESI)[MH]+：383。
製備48. 2-(6-(2,2,2-三氟乙基)
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P48)
向2-(6-甲醯基
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P47，145mg，0.38mmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加水合肼(38mg，0.76mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時(TLC控制)，接著將反應混合物蒸發至乾，得到粗腙(150mg)，其不經純化即用於下一步驟中。在氬氛圍下，將腙(150mg，0.38mmol)溶解於DMSO(1ml)中，添加Togni試劑(144mg，0.456mmol)及TFA(43mg，0.38mmol)。在50℃下，將所得混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌並在Na2SO4下乾燥。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離，得到P48(75mg，45%)。LCMS(ESI)[MH]+：437。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.35(s,1H),8.29(d,J=5.2Hz,1H),7.80(s,1H),7.62(d,J=9.4Hz,1H),4.29-4.17(m,4H),3.60-3.43(m,6H),1.92-1.85(m,4H),1.49(s,9H)。
製備49. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)
啉(P49)
向2-(6-(2,2,2-三氟乙基)
啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P48，75mg，0.17mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾。將碳酸氫鈉水溶液(5ml)添加至殘餘物中，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將萃取物用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)
啉P49(57mg，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：337。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.35(s,1H),8.14-8.07(m,1H),8.03(s,1H),7.73-7.66(m,1H),4.25-4.14(m,4H),4.09-3.82(m,6H),2.10-1.94(m,4H)。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(P61)
製備50. 3-胺基吡啶甲酸甲酯(P50)
在室溫下，向3-胺基吡啶甲酸(1.00g，7.24mmol，1.0eq)於甲醇(4.0ml)及DCM(16ml)中之溶液中添加三甲基矽烷基重氮甲烷(7.23ml，14.5mmol，2.0eq)。接著，在室溫下將混合物溶液攪拌16小時，將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到呈橙色固體狀之P50(555mg，50%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.06(dd,J=4.0,1.4Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,4.0Hz,1H),7.05(dd,J=8.4,1.4Hz,1H),5.73(br s,2H),3.97(s,3H)。
製備51. 3-胺基-6-溴吡啶甲酸甲酯(P51)
在室溫下，向P50(5.00g，32.8mmol，1.0eq)於2M硫酸(101ml)中之溶液中添加溴(1.68ml，32.8mmol，1.0eq)於乙酸(12.6ml)中之溶液。在室溫下將混合物溶液攪拌4小時後，將溶液用Na2S2O3(水溶液)處理並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：3)純化，得到呈橙色固體狀之P51(5.56g，73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.34(d,J=8.6Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),5.82(br.s,2H),3.95(s,3H)。
製備52. 3-胺基-6-乙烯基吡啶甲酸甲酯(P52)
在室溫下，向P51(500mg，2.16mmol，1.0eq)於正丁醇(10ml)中之
經攪拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(435mg，3.25mmol，1.5eq)及三甲胺(1.51ml，10.8mmol，5.0eq)。用氬使溶液脫氣，且接著添加二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物。接著，在80℃下，將反應混合物攪拌16小時，將其冷卻至室溫並經由矽藻土墊過濾。將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：2)純化，得到呈黃色固體狀之P52(230mg，60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.47(d,J=8.8Hz,1H),7.04(d,J=8.8Hz,1H),6.81(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),5.86(dd,J=17.6,0.8Hz,1H),5.79(br.s,2H),5.36(dd,J=10.8,0.8Hz,1H),3.97(s,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：179.1。
製備53. 3-(二-三級丁氧基羰基胺基)-6-乙烯基吡啶甲酸甲酯(P53)
在室溫下，向P52(230mg，1.29mmol，1.0eq)於DCM(10ml)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(0.890ml，3.87mol，3.0eq)及4-二甲基胺基吡啶(15.7mg，0.129mmol，0.1eq)。在室溫下將反應混合物攪拌16小時後，對其進行真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：3)純化，得到呈白色固體狀之P53(432mg，88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.54(m,2H),6.91(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),6.22(d,J=17.6Hz,1H),5.60(d,J=11.2Hz,1H),3.94(s,3H),1.38(s,18H)；LCMS(ESI)[MH]+：379.2。
製備54. 3-(二-三級丁氧基羰基胺基)-6-甲醯基吡啶甲酸甲酯(P54)
在室溫下，向P53(432mg，1.14mmol，1.00eq)於1,4-二
烷(10ml)及水(2.5ml)中之溶液中添加2.5%四氧化鋨之三級丁醇溶液(0.226ml，0.0228mmol，0.02eq)、高碘酸鈉(977mg，4.56mmol，4.00eq)、2,6-二甲基吡啶(265ml，2.28mmol，2.00eq)並在室溫下攪拌2小時。將混合物溶液經由矽藻土過濾並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：二氯甲烷=1：4)純化，得到呈黃色固體狀之P54(402mg，93%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 10.15(s,1H),8.13(d,J=8.0Hz,1H),7.77(dd,J=8.0Hz,1H),4.00(s,3H),1.39(s,18H)。
製備55. (E)-3-(二-三級丁氧基羰基胺基)-6-(亞肼基甲基)-吡啶甲酸甲酯(P55)
在室溫下，向P54(402mg，1.06mmol，1.0eq)於甲醇(9ml)中之溶液中添加單水合肼(63.5mg，1.27mol，1.2eq)並在室溫下將混合物溶液攪拌4小時。將溶液真空濃縮，得到呈黃色固體狀之P55(428mg)，其不經純化即用於下一步驟中。
製備56. 3-(二-三級丁氧基羰基胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸甲酯(P56)
向P55(428mg，1.08mmol，1.0eq)於DMSO(10ml)中之溶液中添加
1-三氟甲基-1,2-苯并碘氧雜戊環-3-(1H)-酮(377mg，1.19mmol，1.1eq)並將混合物攪拌10分鐘。將三乙胺(0.197ml，1.41mmol，1.3eq)添加至反應混合物中並將溶液在50℃下攪拌16小時。將溶液冷卻至室溫後，用水稀釋，並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：2)純化，得到呈黃色固體狀之P56(258mg，粗品)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.60(d,J=8.0Hz,1H),7.53(d,J=8.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.80(q,J=10.4Hz,2H),1.38(s,18H)；LRMS(ESI)[MH]+：435.1。
製備57. 3-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲酸甲酯(P57)
向P56(3.6g，8.29mmol，1.0eq)於DCM(20ml)中之溶液中添加三氟乙酸(10ml)並在室溫下將混合物攪拌2小時。將溶液真空濃縮並藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：1)純化，得到呈黃色固體狀之P57(1.9g，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.28(d,J=8.6Hz,1H),7.07(d,J=8.6Hz,1H),3.97(s,3H),3.57(q,J=10.8Hz,2H)；LCMS(ESI)[MH]+：235.1。
製備58. 3-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶甲醯胺(P58)
在室溫下，將P57(1.90g，8.11mmol，1.0eq)於28%氨水(50ml)中之溶液攪拌16小時。將溶液用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到呈黃色固體狀之P58(1.45g，81%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.82(br.s,1H),7.19(d,J=8.4Hz,1H),7.00(d,J=8.4Hz,1H),5.98(br.s,2H),5.42(br.s,1H),3.45(q,J=10.8Hz,
2H)。
製備59. 6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(P59)
在150℃下，將在密封管中的P58(50.0mg，0.114mmol，1.0eq)於原甲酸三甲酯(5.0ml)中之溶液攪拌5小時。將溶液冷卻至室溫後，將其用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(甲醇：DCM=1：10)純化，得到呈淺黃色固體狀之P59(38mg，73%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：12.30(br.s,1H),8.23(s,1H),8.17(d,J=8.4Hz,1H),7.82(d,J=8.4Hz,1H),3.91(q,J=10.4Hz,2H)；LCMS(ESI)[MH]+：230.1。
製備60. 2-(6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P60)
向P59(410mg，1.79mmol，1.0eq)於無水N,N-二甲基甲醯胺(10ml)中之溶液中添加2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(564mg，2.15mmol，1.2eq)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯啶鏻(1.86g，3.58mmol，2.0eq)及N,N-二異丙基乙胺(0.934mg，5.36mmol，3.0eq)。在60℃下將反應混合物攪拌3小時後，將其冷卻至室溫並藉由C18急驟管柱層析法(0-100%甲醇/H2O)直接純化，得到呈橙色固體狀之P60(580mg，74%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.55(s,1H),8.05(d,J=8.6Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,
1H),4.61(s,2H),4.08(s,2H),3.69(q,J=10.4Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),3.41-3.36(m,2H),1.85-1.83(m,,4H),1.47(s,9H)；LCMS(ESI)[MH]+：438.2。
製備61. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(P61)
向P60(330mg，0.68mmol)於DCM(3ml)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.860g，10eq)。在室溫下攪拌反應隔夜後，將溶液用飽和NaHCO3處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並濃縮，得到呈黃色固體狀之產物P61(240mg，94%)。LCMS(ESI)[MH]+：338.4。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喋啶(P71)
製備62. 3-胺基-6-乙烯基-吡
-2-甲酸甲酯(P62)
向3-胺基-6-溴吡
-2-甲酸甲酯(12.0g，51.72mmol)於二
烷(120
ml)中之經攪拌溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(10.4g，77.6mmol)及三乙胺(37.7ml，259mmol)。將溶液用氬吹掃30分鐘，且接著添加[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)二氯甲烷錯合物(4.23g，5.17mmol)並再次吹掃。在回流下，將混合物攪拌16小時。藉由TLC監測顯示反應完成。將溶液用乙酸乙酯處理並用NaHCO3(水溶液)及水洗滌。將有機相經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之3-胺基-6-乙烯基吡
-2-甲酸甲酯(P62，7.5g，75%產率)。
製備63. 3-(二(三級丁氧基羰基)胺基)-6-乙烯基吡
-2-甲酸甲酯(P63)
向P62(7.5g，41.9mmol)於四氫呋喃(100ml)中之溶液中添加二碳酸二-三級丁酯(48.2ml，209.5mmol)及4-二甲基胺基吡啶(512mg，4.19mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜。其顯示起始物質消耗。對其進行濃縮以移除溶劑。將混合物用EtOAc/水萃取並藉由矽膠管柱層析法(25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P63(14.57g，92%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.67(s,1H),6.92(dd,J=17.6Hz,11.0Hz,1H),6.41(d,J=17.6Hz,1H),5.75(d,J=11.0Hz,1H),3.98(s,3H),1.39(s,18H)。
製備64. 3-(二(三級丁氧基羰基)胺基)-6-甲醯基吡
-2-甲酸甲酯(P64)
在室溫下，向P63(14.0g，36.9mmol)於二
烷(400ml)及H2O(100
ml)中之經攪拌溶液中添加2,6-二甲基吡啶(8.6ml，73.8mmol)、2.5%四氧化鋨於三級丁醇中之溶液(188mg，0.74mmol)及高碘酸鈉(31.59g，147.6mmol)。在室溫下，將混合物攪拌16小時。藉由TLC監測顯示反應完成。將所得混合物過濾，並將濾液用水處理並用EtOAc萃取。將有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾並真空濃縮，得到粗產物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(25% EtOAc/正己烷)純化，得到呈褐色固體狀之P64(9.96g，71%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.23(s,1H),9.18(s,1H),4.03(s,3H),1.42(s,18H)。
製備65. (E)-3-(二(三級丁氧基羰基)胺基)-6-(亞肼基甲基)吡
-2-甲酸甲酯(P65)
在0℃下，向P64(9.96g，26.1mmol)於甲醇(50ml)中之經攪拌溶液中添加單水合肼(1.52ml，31.3mmol)並攪拌10分鐘。將溶液升溫至室溫並再攪拌5小時。將溶液濃縮，得到作為粗產物之P65，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：9.11(s,1H),7.86(s,1H),6.11(br.s,2H),3.98(s,3H),1.39(s,18H)。
製備66. 3-(二(三級丁氧基羰基)胺基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡
-2-甲酸甲酯(P66)
在0℃下，向P65(26.1mmol)於DMSO(70ml)中之經攪拌溶液中添加1-(三氟甲基)-1,2-苯并碘氧雜戊環-3(1H)-酮(1.52ml，31.3mmol)及TFA(2.0ml)並攪拌10分鐘。將溶液升溫至室溫並攪拌3小時。將混合物用水處理並用
EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(20-33% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P66(4.54g，40%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.68(s,1H),3.99(s,3H),3.80(q,J=10.4Hz,2H),1.40(s,18H)。
製備67. 3-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)吡
-2-甲酸甲酯(P67)
在室溫下，向P66(4.54g，10.43mmol)於DCM(20ml)中之經攪拌溶液中添加三氟乙酸(10.0ml)並攪拌隔夜。將混合物濃縮，得到作為產物之P67，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.30(s,1H),7.43(br.s,2H),3.84(s,3H),3.71(q,J=11.2Hz,2H)。
製備68. 3-胺基-6-(2,2,2-三氟乙基)吡
-2-甲醯胺(P68)
在室溫下，向P67(11.28mmol)於甲醇(40ml)中之經攪拌溶液中添加33%氫氧化銨溶液(10ml)並攪拌3小時。將溶液濃縮，得到呈黃色固體狀之P68，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.23(s,1H),7.89(br.s,1H),7.68(br.s,1H),3.68(q,J=11.2Hz,2H)。
製備69. 6-(2,2,2-三氟乙基)喋啶-4(3H)-酮(P69)
在室溫下，向P68(11.28mmol)於原甲酸三乙酯(24.4ml)中之經攪拌溶液中添加乙酸酐(12.3ml)並加熱至120℃。在120℃下將混合物攪拌3小時後，將溶液冷卻至室溫並濃縮。將粗產物用異丙醇處理。將所得沈澱藉由過濾
收集並在空氣下乾燥，得到呈杏黃色固體狀之P69(1.96g，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.89(br.s,1H),9.04(s,1H),8.37(s,1H),4.12(q,J=11.4Hz,2H)；HPLC純度：100.0%，Rt=8.434分鐘。
製備70. 2-(6-(2,2,2-三氟乙基)喋啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P70)
向P69(800mg，3.48mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100ml)中之經攪拌溶液中添加2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.094g，4.18mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.82ml)及六氟磷酸(苯并三唑-1-基氧基)三吡咯啶鏻(5.44g，10.44mmol)。在60℃下攪拌反應隔夜並冷卻至室溫後，將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由C18反相管柱(0-75% MeOH/水)純化，得到粗固體。將固體懸浮於溶液(10% EtOAc/正己烷)中。將所得沈澱藉由過濾收集，得到呈黃色固體狀之P70(799mg，52%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.92(s,1H),8.71(s,1H),4.57(s,2H),4.13(s,2H),3.76(q,J=10.4Hz,2H),3.53-3.48(m,2H),3.42-3.35(m,2H),1.86-1.84(m,4H),1.47(s,9H)；LCMS(ESI)[MH]+：439.2；HPLC純度：98.7%，Rt=20.806分鐘。
製備71. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喋啶(P71)
向P70(300mg，0.68mmol)於DCM(3ml)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.78g，10eq)。在室溫下攪拌反應隔夜後，將溶液用飽和NaHCO3處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並濃縮，得到呈黃色固體狀之產物P71(224mg，97%)。LCMS(ESI)[MH]+：339.2。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(P85)
製備72. 2-溴-5-硝基異菸鹼酸(P72)
在冰浴中，向2-溴-4-甲基-5-硝基-吡啶(10.0g，46.5mmol)及硫酸(100ml)中之混合物中緩慢添加三氧化鉻(15.5g，153mmol)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜。在冰浴中藉由水緩慢淬滅混合物。將所得固體藉由過濾收集並用水洗滌，得到呈白色固體狀之P72(9.15g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：9.10(s,1H),8.13(s,1H),4.59(br.s,1H)。
製備73. 2-溴-5-硝基異菸鹼酸甲酯(P73)
將P72(9.15g，37.2mmol)及碳酸銫(6.04g，18.6mmol)於MeOH(75ml)中之混合物攪拌30分鐘，且接著濃縮溶液。在冰浴中，將混合物用DMF(75ml)及碘甲烷(2.80ml，44.6mmol)處理。在室溫下攪拌反應隔夜。在冰浴中藉由水緩慢淬滅混合物。將所得固體藉由過濾收集並用水洗滌，得到呈白色固體狀之P73(9.20g，95%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：9.17(d,J=0.4Hz,1H),8.22(d,J=0.4Hz,1H),3.90(s,3H)。
製備74. 5-胺基-2-溴異菸鹼酸甲酯(P74)
在50℃下，將P73(9.20g，35.4mmol)及二水合氯化錫(II)(39.91g，176.9mmol)於EtOAc(118ml)中之混合物攪拌隔夜。在冰浴中藉由NaHCO3(水溶液)淬滅混合物。將溶液經由矽藻土墊過濾並用EtOAc洗滌。將濾液用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈黃色固體狀之P74(8.00g，98%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.04(s,1H),7.59(s,1H),6.79(s,2H,NH2),3.28(s,3H)。
製備75. 5-胺基-2-乙烯基異菸鹼酸甲酯(P75)
將P74(8.00g，30.7mmol)、乙烯基三氟硼酸鉀(6.16g，46.0mmol)及三乙胺(21.4ml，15.3mmol)於二
烷(123ml)中之混合物用氬脫氣15分鐘。將混合物用二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(2.48
g，3.07mmol)處理。在90℃下，將反應混合物攪拌4小時。將混合物用矽藻土墊過濾並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P75(5.8g，94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.16(s,1H),7.64(s,1H),6.70(dd,J=17.6,10.8Hz,1H),5.98(dd,J=17.4,1.2Hz,1H),5.68(s,2H),5.26(dd,J=10.8,1.2Hz,1H),3.91(s,3H)。
製備76. 5-(二-三級丁氧基羰基胺基)-2-乙烯基異菸鹼酸甲酯(P76)
在室溫下，將P75(5.80g，32.6mmol)、二碳酸二-三級丁酯(28.4g，130mmol)及DMAP(0.40g，3.3mmol)於THF(129ml)中之混合物攪拌隔夜。將混合物減壓濃縮。將混合物用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P76(8.3g，69%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.42(s,1H),7.81(s,1H),6.83(dd,J=17.4,10.8Hz,1H),6.29(dd,J=17.4,1.0Hz,1H),5.58(dd,J=10.8,1.0Hz,1H),3.90(s,3H),1.36(s,18H)。
製備77. 5-(二-三級丁氧基羰基胺基)-2-甲醯基異菸鹼酸甲酯(P77)
向P76(8.30g，22.5mmol)於二
烷(180ml)及水(45ml)中之混合物中添加高碘酸鈉(19.2g，89.8mmol)、2,6-二甲基吡啶(5.2ml，44.92mmol)及四氧化鋨(2.5%於tert-BuOH中，4.5ml，0.45mmol)。在室溫下將溶液攪拌隔夜後，將混合物過濾並用EtOAc洗滌。將有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-35% EtOAc/正己烷)純
化，得到呈黃色固體狀之P77(6.23g，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)：δ 10.02(s,1H),8.92(d,J=0.8Hz,1H),8.23(d,J=0.8Hz,1H),3.87(s,3H),1.31(s,18H)；LCMS(ESI)[MH]+：381.2。
製備78. 5-(二-三級丁氧基羰基胺基)-(E)-2-(亞肼基甲基)異菸鹼酸甲酯(P78)
在室溫下，將P77(6.23g，16.4mmol)及肼(0.90ml，20mmol)於MeOH(126ml)中之溶液攪拌4小時。將溶液減壓濃縮，得到呈黃色油狀之P78(6.50g，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.41(s,1H),8.05(s,1H),7.72(s,1H),7.58(s,2H),3.82(s,3H),1.31(s,18H)。
製備79. 5-(二-三級丁氧基羰基胺基)-2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼酸甲酯(P79)
在冰浴中，向P78(6.50g，16.4mmol)及TFA(1.20ml，16.44mmol)於DMSO(63.5ml)中之溶液中添加1-(三氟甲基)-1,2苯并碘氧雜戊環-3(1H)-酮(5.69g，18.0mmol)。在室溫下攪拌反應隔夜後，將混合物用NaHCO3(水溶液)處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色
固體狀之P79(4.3g，60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.48(s,1H),7.83(s,1H),3.91(s,3H),3.68(q,J=10.4Hz,2H),1.37(s,18H)。
製備80. 5-胺基-2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼酸甲酯(P80)
在室溫下，將P79(4.30g，16.4mmol)及TFA(16.5ml)於DCM(33ml)中之混合物攪拌5小時。將混合物用NaHCO3(水溶液)處理並用DCM萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之P80(2.18g，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.21(s,1H),7.55(s,1H),6.74(s,2H),3.83(s,3H),3.61(q,J=11.6Hz,2H)。
製備81. 5-胺基-2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼酸(P81)
在室溫下，將P80(2.18g，9.31mmol)及氫氧化鈉(1M於水中之溶液，25.9ml，25.9mmol)於MeOH(26ml)中之溶液攪拌隔夜。將Dowax H+添加至混合物中。將溶液過濾，用EtOAc及MeOH洗滌，並減壓濃縮，得到呈黃色油狀之P81(1.94g)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.03(s,1H),7.56(s,1H),3.54(q,J=11.6Hz,2H)；LRMS(ESI)[MH]+：221.1。
製備82. 5-胺基-2-(2,2,2-三氟乙基)異菸鹼醯胺(P82)
在室溫下，將P81(1.94g，8.82mmol)、氯化銨(1.40g，26.45mmol)、HATU(6.70g，17.64mmol)及DIPEA(3.1ml，18mmol)於DMF(38ml)中之混合物攪拌隔夜。將混合物用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-75% EtOAc/含有1%三乙胺之正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P82(1.0g，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.09(s,1H),7.99(br.s,1H),7.45(s,2H),6.62(s,2H),3.50(q,J=11.2Hz,2H)。
製備83. 6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4(3H)-酮(P83)
在120℃下，將P82(1.0g，4.7mmol)及乙酸酐(6.5ml，69mmol)於原甲酸三乙酯(13ml)中之混合物攪拌6小時。將混合物減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-100% EtOAc/含有1%三乙胺之正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P83(0.80g，74%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：9.03(s,1H),8.24(s,1H),8.05(s,1H),3.98(q,J=11.2Hz,2H)；LRMS(ESI)[MH]+：230.1；HPLC純度：91.5%，t R=11.00分鐘。
製備84. 2-(6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P84)
在130℃下，將P83(0.30g，1.3mmol)、2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(549mg，2.10mmol)、六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三吡咯啶鏻(1.09g，2.10mmol)及DIPEA(1.2ml，6.5mmol)於DMF(6.0ml)中之混合物攪拌6小時。將混合物用水處理並用EtOAc萃取。將有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4(s)乾燥，過濾，並減壓濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法純化(0-100% EtOAc/含有1%三乙胺之正己烷)，得到呈黃色固體狀之P84(169mg，30%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：9.23(s,1H),8.69(s,1H),7.62(s,1H),4.29(s,4H),3.74(q,J=10.6Hz,2H),3.46(s,4H),1.88-1.85(m,4H),1.48(s,9H)；LRMS(ESI)[MH]+：438.2；HPLC純度：97.07%，t R=19.55分鐘。
製備85. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(P85)
向P84(150mg，0.34mmol)於DCM(3ml)中之經攪拌溶液中添加TFA(0.391g，10eq)。在室溫下攪拌反應隔夜後，將溶液用飽和NaHCO3處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經MgSO4(s)乾燥，過濾，並濃縮，得到呈黃色固體狀之產物P85(85mg，73%)。LCMS(ESI)[MH]+：338.3。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基六氫嘧啶-5-基)甲基]吲哚-2-甲腈(P87)
製備86. 5-(羥基甲基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(P86)
在氫氣(70巴)下，將5-[(苯甲氧基)甲基]四氫嘧啶-2(1H)-酮(229mg，1.04mmol，使用WO2015/62486,2015,A1中所描述之程序製備)於MeOH(30ml)中之溶液與Pd-C 10%(0.25g)一起攪拌18小時。接著，將反應混合物過濾，蒸發至乾，得到5-(羥基甲基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(P86，130mg，98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：6.02(s,2H),4.67(m,1H),3.14(m,2H),2.85(m,2H),2.07(m,2H),1.85(m,1H)。
製備87. 2-乙炔基-4-甲基-1-[(2-側氧基六氫嘧啶-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-甲醛(P87)
向5-(羥基甲基)四氫嘧啶-2(1H)-酮(P86，130mg，1mmol)於DMAA(3ml)中之溶液中添加DIPEA(258mg，2mmol)及MsCl(132mg，1.15mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(92mg，0.5mmol)及碳酸鉀(400mg，2.9mmol)，並在90℃下將混合
物攪拌48小時，接著將產物用乙酸乙酯(3×5ml)自水(40ml)中萃取出來，將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，並乾燥，得到純2-乙炔基-4-甲基-1-[(2-側氧基六氫嘧啶-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-甲醛(P87，28mg，9.5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.40(s,1H),7.85(m,3H),6.15(m,2H),4.46(m,2H),2.90(m,6H),2.44(m,2H).LCMS(ESI)[MH]+：297。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基咪唑啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P88)
製備88. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基咪唑啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P88)
向4-(羥基甲基)咪唑啶-2-酮(116mg，1mmol，如US2015/284405,2015,A1中所描述製備)於DMAA(6ml)中之溶液中添加DIPEA(194mg，1.5mmol)及MsCl(137mg，1.2mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97，92mg，0.5mmol)及碳酸鉀(400mg，2.9mmol)，並在90℃下將混合物再攪拌48小時，接著將反應混合物用水(40ml)淬滅並將產物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取。將有機溶劑蒸發至乾，並將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，並乾燥，得到純5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基咪唑啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P88，28mg，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.38(s,1H),8.05(m,1H),7.73(m,1H),6.60(m,
1H),6.00(m,1H),5.55(m,1H),4.38(m,1H),4,35(m,2H),3.0(m,3H).LCMS(ESI)[MH]+：283。
合成4-[2-(2-氰基-5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)乙基]哌
-1-甲酸三級丁酯(P89)
製備89. 4-[2-(2-氰基-5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)乙基]哌
-1-甲酸三級丁酯(P89)
向4-{2-[(甲基磺醯基)氧基]乙基}哌
-1-甲酸三級丁酯(330mg，1.07mmol)及2-氰基-5-甲醯基吲哚於MeCN(10ml)中之溶液中添加碳酸鉀(490mg，3.55mmol)，並在60℃下將混合物攪拌20小時(LCMS控制)。反應完成後，將混合物過濾，濃縮濾液並將殘餘物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-DCM(1：1)純化，得到4-[2-(2-氰基-5-甲醯基-1H-吲哚-1-基)乙基]哌
-1-甲酸三級丁酯(P89，380mg，93%)。LCMS(ESI)[MH]+：383。
合成5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97)
製備90. 4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(P90)
在0℃下，向4-甲基-1H-吲哚(69.0g，0.525mol，1.0eq)於無水DMF(600ml)中之溶液中添加60%於礦物油中之氫化鈉(31.5g，0.789mol，1.5eq)。在0℃下攪拌1小時後，在0℃下將苯磺醯氯添加至混合物中。在0℃下將溶液攪拌16小時後，將其用H2O淬滅並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到呈粉色固體狀之P90(169g，粗品)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：7.89-7.87(m,2H),7.83(d,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J=3.6Hz,1H),7.54-7.50(m,1H),7.45-7.41(m,2H),7.23-7.19(m,1H),7.04-7.01(m,1H),6.69(d,J=3.6Hz,1H),2.47(s,3H)；LRMS(ESI)[MH]+：272.1。
製備91. 4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲酸(P91)
在-78℃下，向P90(10.0g，36.9mmol，1.00eq)於無水THF(100ml)
中之溶液中逐滴添加2.5M正丁基鋰於己烷中之溶液(22.1ml，55.3mmol，1.5eq)。在室溫下將其攪拌1小時後，將混合物溶液冷卻至-78℃並添加過量CO2(s)。在-78℃下將溶液攪拌10分鐘後，將混合物逐漸升溫至室溫並攪拌16小時。將混合物溶液用水淬滅並藉由1N HCl(水溶液)酸化。將溶液用EtOAc萃取，並將有機層收集起來，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並濃縮，得到呈紫色固體狀之P91(10.2g，88%)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：13.58(s,1H),8.01-7.99(m,2H),7.81(d,J=8.4Hz,1H),7.72-7.68(m,1H),7.62-7.58(m,2H),7.38(s,1H),7.36-7.32(m,1H),7.12-7.10(m,1H),2.43(s,3H)；LRMS(ESI)[MH]+：316.1。
製備92. 4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲醯胺(P92)
在室溫下，向P91(10.2g，32.3mmol，1.0eq)於無水THF(170ml)中之經攪拌溶液中添加氯甲酸異丁酯(4.62ml，35.6mmol，1.1eq)及TEA(4.96ml，35.6mmol，1.1eq)。在室溫下將溶液攪拌1小時後，添加7N氨於甲醇中之溶液(23.1ml，161mmol，5.0eq)。在室溫下將混合物溶液攪拌16小時後，對其進行濃縮並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=2：1)純化，得到呈白色固體狀之P92(6.3g，62%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.20(br s,1H),8.13-8.11(m,2H),7.76(d,J=8.4Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.60-756(m,2H),7.28-7.24(m,1H),7.08-7.06(m,2H),2.41(s,3H)；LRMS(ESI)[MH]+：315.1。
製備93. 4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲腈(P93)
在室溫下，向P92(42.9g，0.136mol，1.0eq)於甲苯(750ml)中之溶液中添加磷醯氯(44.6ml，0.477mol，3.5eq)並在回流下攪拌1小時。將溶液冷卻至室溫後，將其用水淬滅並用飽和NaHCO3(水溶液)中和。將混合物溶液用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：3)純化，得到呈淺黃色固體狀之P93(35.8g，88%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.11(s,1H),7.98-7.92(m,3H),7.79-7.73(m,1H),7.67-7.62(m,2H),7.53-7.49(m,1H),7.22-7.20(m,1H),2.45(s,3H)；LRMS(ESI)[MH]+：297.1。
製備94. 5-溴-4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲腈(P94)
在室溫下，向P93(4.17g，14.1mmol，1.0eq)於乙酸(60ml)中之溶液中添加溴(1.44ml，28.1mol，2.0eq)並在室溫下，將混合物攪拌16小時。將混合物溶液用水稀釋並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用Na2S2O3(水溶液)洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：5)純化，得到呈黃色固體狀之P94(4.81g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.02-8.00(m,2H),7.95-7.93(m,1H),7.68-7.61(m,1H),7.53-7.49(m,2H),7.39(s,1H),2.51(s,3H)。
製備95. 4-甲基-1-(苯基磺醯基)-5-乙烯基-1H-吲哚-2-甲腈(P95)
在室溫下，向P94(4.00g，10.6mmol，1.0eq)於1,4-二
烷(35ml)中之溶液中添加乙烯基三氟硼酸鉀(2.14g，15.9mmol，1.5eq)及TEA(7.42ml，53.3mmol，5.0eq)。將溶液用氬脫氣後，添加二氯化1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵-鈀(II)二氯甲烷錯合物(0.870mg，1.06mmol，0.1eq)。藉由使用800W及110℃之條件使溶液在微波反應器中反應2小時。將溶液冷卻至室溫後，將混合物用EtOAc稀釋，經由矽藻土墊過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：6)純化，得到呈橙色固體狀之P95(3.12g，91%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.04-8.01(m,3H),7.67(d,J=8.8Hz,1H),7.63-7.59(m,1H),7.52-7.48(m,2H),7.42(d,J=1.2Hz,1H),6.99(dd,J=17.6,11.2Hz,1H),5.67(dd,J=17.6,1.2Hz,1H),5.37(dd,J=11.2,1.2Hz,1H),2.45(s,3H)；LRMS(ESI)[MH]+：323.0。
製備96. 5-甲醯基-4-甲基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲腈(P96)
在室溫下，向P95(3.12g，9.68mmol，1.0eq)於1,4-二
烷/H2O(20/5ml)中之溶液中添加2.5% OsO4於三級丁醇中之溶液(1.97ml，0.193mmol，0.02eq)、高碘酸鈉(8.28g，38.7mmol，4.0eq)、2,6-二甲基吡啶(2.25g，19.3mmol，2.0eq)並在室溫下攪拌16小時。將混合物溶液經由矽藻土墊過濾並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮。將殘餘物藉由急驟管柱層析法(EtOAc：正己烷=1：2)純化，得到呈黃色固體狀之P96(1.46g，46%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：10.38(s,1H),8.20(d,J=8.8Hz,1H),8.07-8.05(m,2H),8.01(d,J=8.8Hz,1H),7.68-7.63(m,1H),7.56-7.52(m,3H),2.82(s,3H)；LRMS(ESI)[MH]+：325.1。
製備97. 5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97)
向P96(1.46g，4.50mmol，1.0eq)於THF(22ml)中之溶液中添加1M氟化四正丁基銨於THF中之溶液(5.40ml，5.40mmol，1.2eq)並在室溫下攪拌5小時。將混合物溶液經由矽藻土墊過濾並用EtOAc萃取。將有機層收集起來，用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到粗固體。將粗固體用甲醇洗滌並藉由過濾收集，得到呈淺黃色固體狀之P97(672mg，81%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：12.93(br.s,1H),10.35(s,1H),7.78-7.75(m,2H),7.42(d,J=8.4Hz,1H),2.85(s,3H)；LRMS(ESI)[MH]+：185.1。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P98)
製備98. 5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P98)
將5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈P97(3.0g，16.3mmol)、2-(4-甲基磺醯基哌
-1-基)丙-1-醇(3.6g，16.3mmol)及三苯基膦(6.4g，24.4mmol)於
無水THF(50ml)中之溶液在冰浴中攪拌15分鐘。將DIAD(4.8ml，24.4mmol)逐滴添加至溶液中。在室溫下攪拌反應隔夜。將混合物用水處理並用二氯甲烷萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/二氯甲烷)純化，得到呈白色固體狀之化合物P98(2.6g，42%)。LCMS(ESI)[MH]+：389。
合成(S)-2-(4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙-1-醇(P101)
製備99. (R)-2-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲酯(P99)
在冰浴中，向(R)-(+)-乳酸甲酯(25.00g，0.24mol)於DCM(400ml)中之溶液中添加三乙胺(67.0ml)。將混合物在冰浴中攪拌15分鐘，且接著將甲烷磺醯氯(22.5ml)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應1小時後，將混合物用DCM及水處理並用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，並濃縮，得到呈粗黃色液體狀之P99(45.57g)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：5.14(q,J=7.2Hz,1H),3.81(s,3H),3.15(s,3H),1.62(d,J=7.2Hz,3H)。
製備100. (S)-2-(4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙酸甲酯(P100)
向P99(33.95g，0.19mmol)及1-甲基磺醯基1-哌
(25.50g，0.160
mmol)於THF(無水，450ml)中之溶液中添加DIPEA(54.1ml)。在70℃下攪拌反應3天。藉由LCMS監測顯示1-甲基磺醯基1-哌
消耗，接著濃縮溶液。將殘餘物用乙酸乙酯及水處理。將有機層經Na2SO4乾燥過濾，並濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠層析法(EtOAc：正己烷=1：2至4：1)純化，得到呈白色固體狀之P100(20.15g，58%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.71(s,3H),3.40(q,J=7.2Hz,1H),3.28-3.23(m,4H),2.77(s,3H),2.75-2.67(m,4H),1.13(d,J=7.2Hz,3H)。
製備101. (S)-2-(4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙-1-醇(P101)
在冰浴中，向P100(17.00g，67.92mmol)於無水THF(120ml)中之溶液中逐滴添加LAH於THF中之溶液(1M，102ml)。將混合物緩慢升溫至室溫並攪拌隔夜。在冰浴中，將混合物用水(4.0ml)及15% NaOH(水溶液)(4.0ml)處理。將混合物用DCM稀釋，並將其經由矽藻土墊過濾。將濾液經Na2SO4乾燥過濾，並濃縮，得到呈白色固體狀之P101(14.78g，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.47-3.21(m,6H),2.99-2.75(m,7H),2.57-2.51(m,2H),0.93(d,J=7.2Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：223.1。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P102)
製備102. 5-甲醯基-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P102)
在冰浴中，將P97(672mg，3.65mmol)、P101(892mg，4.01mmol)及三苯基膦(1.244g，4.74mmol)於無水THF(17ml)中之溶液攪拌15分鐘。在冰浴中逐滴添加DIAD(0.934ml)並在室溫下攪拌反應隔夜。將混合物用水處理並用DCM萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-20% EtOAc/DCM)純化，得到呈白色固體狀之P102(682mg，48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.43(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),4.30(dd,J=14.8,8.8Hz,1H),4.12(dd,J=14.8,4.8Hz,1H),3.23-3.11(m,5H),2.90(s,3H),2.86-2.80(m,2H),2.75(s,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：389.2。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P105)
製備103. 2-氯-N-((S)-2,3-二羥基丙基)乙醯胺(P103)
在-10℃下，向3-胺基-1,2-丙二醇(5.24g，57.5mmol)於CH3CN/MeOH混合物(190/33ml)中之溶液中添加三乙胺(9.60ml，1.2eq)。接著，在氮氣下，在-10℃下經1.5小時逐滴添加氯乙醯氯(5.10ml，1.1eq)。使反應混合物達到室溫並攪拌隔夜(16小時)。將粗品在真空下濃縮並在矽膠上藉由急驟層析法，利用MeOH/EtOAc(8：92)進行純化，得到呈白色固體狀之產物P103(7g，73%)。
製備104. 6-(羥基甲基)
啉-3-酮(P104)
在Ar下，在室溫下經2小時向三級丁醇鉀(8.37g，2.5eq)於150ml三級丁醇中之經攪拌溶液中添加於150ml三級丁醇中之2-氯-N-((S)-2,3-二羥基丙基)乙醯胺(P103，5g，29.8mmol)。又一小時後，添加MeOH(50ml)及H2O(3ml)，並將反應混合物攪拌隔夜。將粗品在真空下濃縮並在矽膠上藉由急驟層析法，利用MeOH/EtOAc(20：80)進行純化，得到呈白色固體狀之P104(2.7g，69%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.95(s,1H),4.89(s,1H),4.01-
3.97(m,2H),3.68-3.60(m,1H),3.39(d,2H),3.21-3.14(m,1H),3.09-3.01(m,1H)。
製備105. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P105)
在室溫下，向6-(羥基甲基)
啉-3-酮(P104，200mg，15mmol)及DIPEA(256mg，1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(192mg，1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，添加K2CO3(600mg，4eq)及5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈P97(200mg，1eq)，並將混合物加熱至140℃，保持4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發後，在矽膠上利用二氯甲烷/MeOH(0-20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之產物P105(50mg，16%)。LCMS(ESI)[MH]+：298。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.35(s,1H),7.83(d,J=7.4Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),4.45-4.39(m,2H),4.21-4.18(m,1H),4.18-4.12(m,2H),4.10-4.03(m,1H),3.95-3.86(m,1H),2.82(s,3H)。
合成2-(4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙-1-醇(P107)
製備106. 2-(4-甲基磺醯基哌
-1-基)丙酸甲酯(P106)
向1-(甲基磺醯基)哌
(10.0g，61.0mmol)及K2CO3(4.2g，30.5mmol)於CH3CN(無水，100ml)中之溶液中添加2-溴丙酸甲酯(10.2g，61.0mmol)。在80℃下攪拌反應隔夜。藉由LCMS監測顯示1-甲基磺醯基1-哌
消耗。將混合物過濾，並濃縮濾液。將殘餘物藉由自乙酸乙酯/己烷再結晶來純化，得到呈白色固體狀之P106(12.0g，77%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.71(s,3H),3.40(q,J=7.2Hz,1H),3.28-3.23(m,4H),2.77(s,3H),2.75-2.67(m,4H),1.13(d,J=7.2Hz,3H)。
製備107. 2-(4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙-1-醇(P107)
在冰浴中，向LAH(1.8g，48.0mmol)於無水THF(100ml)中之溶液中逐滴添加P106(12.0g，48.0mmol)於THF(50ml)中之溶液。將混合物緩慢升溫至室溫並攪拌1小時。在冰浴中，將混合物用水(2.0ml)及10% NaOH(水溶液)(6.0ml)處理。將混合物用DCM稀釋，並將其經由矽藻土墊過濾。將濾液經Na2SO4乾燥過濾，並濃縮，得到呈白色固體狀之P107(10.0g，94%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：4.30(s,1H),3.44(d,J=4.6Hz,1H),3.29-3.22(m,1H),2.64-2.53(m,4H),2.84(s,3H),3.12-2.98(m,4H),0.92(d,J=6.3Hz,3H)。
合成6-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P114)
製備108. 2-疊氮基-3-(4-溴-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(P108)
將NaH(3.62g，60%於礦物油中之分散液，3eq)分數份添加至60ml乙醇中並攪拌，直至形成澄清溶液。接著，將該溶液冷卻至-20℃並在該溫度下，逐滴添加2-甲基-4-溴苯甲醛(6g，30mmol)及疊氮乙酸乙酯(11.7g，3eq)於60ml乙醇中之溶液。將反應混合物在-10℃下攪拌2小時且在室溫下再攪拌2小時。接著，將反應混合物用飽和NH4Cl稀釋並過濾出沈澱，用水洗滌並在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之產物P108(8g，85%)。
製備109. 6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯(P109)
使2-疊氮基-3-(4-溴-2-甲基苯基)丙烯酸乙酯(P108，8g，15mmol)於二甲苯中之溶液回流4小時。將反應質量冷卻至約-15℃並過濾出沈澱，得到呈黃色固體狀之產物P109(1.56g，21%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.92-7.84(m,1H),7.37(s,1H),7.03(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),2.35(s,3H),1.47-1.35(m,3H)。
製備110. 6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(P110)
向6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯之THF溶液(P109，1g，3.54mmol)中添加於H2O中之氫氧化鋰(127mg，1.5eq)。將混合物在回流下加熱2小時。向冷卻之混合物中添加1M鹽酸溶液，直至pH值為3。將酸性混合物倒入水中並將有機層分離。將水層用CHCl3萃取。將合併之有機層經MgSO4乾燥。減壓移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之產物P110(890mg，98%)。
製備111. 6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(P111)
使6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲酸(P110，890mg，3.5mmol)、亞硫醯氯(542mg，1.3eq)於氯仿及1滴二甲基甲醯胺中之混合物回流2小時。將反應混合物冷卻至20℃，倒入10ml之25%氨溶液及5g冰之混合物中，接著攪拌16小時。將沈澱過濾出來並用水洗滌，得到呈黃色固體狀之產物P111(630mg，71%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：11.63(s,1H),7.97(s,1H),7.40(s,1H),7.37(s,1H),7.18(s,1H),6.99(s,1H),2.47(s,3H)。
製備112. 6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P112)
將氧氯化磷添加至6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲醯胺(P111，630mg，2.5mmol)於甲苯(6ml)中之懸浮液中並使混合物回流45分鐘。冷卻後，將混合
物倒入Na2CO3水溶液中，並將混合物，直至起泡平息。分離各層，將水相用EtOAc萃取並將合併之有機層乾燥(MgSO4)且蒸發至乾。將粗材料藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體狀之產物P112(460mg，79%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.56(s,1H),7.44(s,1H),7.20(s,1H),7.16(s,1H),2.54(s,3H)。
製備113. 6-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P113)
在室溫下，向6-溴-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P112，430mg，1.8mmol)於20ml無水THF中之溶液中分數份添加NaH(146mg，60%於礦物油中之分散液，2eq)。攪拌15分鐘後，將反應混合物在丙酮/乾冰浴上冷卻(形成微黃色沈澱)。接著，逐滴添加tert-BuLi(2.17ml，1.7M於戊烷中，2eq)並在攪拌20分鐘後，添加無水DMF(0.850ml，6eq)。在-78℃下，將反應混合物攪拌4小時且接著，用飽和NH4Cl溶液淬滅。分離各相，將水相用EtOAc(20ml×3)萃取。將有機相合併，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(CH2Cl2/Et2O-30/1)純化，得到呈灰白色固體狀之產物P113(220mg，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.92(s,1H),10.03(s,1H),7.90(s,1H),7.54(s,J=12.7Hz,1H),2.55(s,3H)。
製備114. 6-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P114)
向2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙-1-醇(P107，125mg，1.3eq)、6-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P113，80mg，0.43mmol)及三苯基膦(145mg，1.3eq)於THF(5ml)中之混合物中添加DIAD(114mg，1.3eq)，並在環境溫度下將所得混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑。蒸發後，在矽膠上利用二氯甲烷/乙酸乙酯(0-20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之產物P114(84mg，50%)。LCMS(ESI)[MH+]：389。
合成5-甲醯基-4-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P121)
製備115. 4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚(P115)
在0℃下，向4-甲氧基-1H-吲哚(2.8g，19mmol)於THF中之溶液中依序添加NaH(0.837g，60%於礦物油中，1.1eq)及PhSO2Cl(3.7g，1.1eq)。在25℃下攪拌4小時後，將反應溶液倒入冰水中。將沈澱之固體藉由過濾收集起來且再溶解於EtOAc中。將有機層用飽和NaHCO3水溶液、鹽水洗滌，經
Na2SO4乾燥並濃縮。接著，使固體在石油醚(2.0L)中形成漿液並過濾，得到呈深黃色固體狀之產物P115(4.2g，77%)。
製備116. 4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲醛(P116)
在Ar氛圍下，在-78℃下將n-BuLi(5.85ml，1.05eq)添加至二異丙胺之THF溶液(1.55g，1.1eq)中。將反應混合物攪拌10分鐘。將4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚P115之THF溶液(4g，14mmol)逐滴添加至該LDA溶液中。整體攪拌10分鐘(溶液之顏色變為黃色)且接著將DMF(4.2ml，3eq)添加至混合物中。整體攪拌4小時並將其倒入水中。分離有機層，並用CHCl3萃取水層。將合併之有機層用水洗滌並經MgSO4乾燥。減壓移除溶劑。使殘餘物在己烷中形成漿液並過濾出固體，得到呈黃色固體狀之產物P116(2.9g，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.30(s,1H),7.92(d,J=7.5Hz,2H),7.70(d,J=8.3Hz,2H),7.63-7.53(m,4H),6.89(d,J=8.0Hz,1H),3.88(s,3H)。
製備117. 4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲腈(P117)
將4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲醛(P116，2.9g，9.2mmol)溶解於二
烷/THF(20/9ml)中並添加NH3水溶液(10ml)。在室溫下，將混合物攪拌15分鐘，在冰浴上冷卻並分數份添加I2(2.8g，1.2eq)。將反應混合物在冰浴上攪拌20分鐘，移除冰浴，並在室溫下將反應混合物攪拌，直至完成。
接著，將反應混合物用飽和Na2S2O3稀釋，分離有機層，濃縮並使其在Et2O/Hex 1/1中再形成漿液，獲得黃色固體P117(2.21g，77%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.96(dd,J=7.5,6.2Hz,1H),7.76(t,J=7.5Hz,1H),7.66(dd,J=15.8,7.9Hz,1H),7.55(dd,J=17.8,9.4Hz,1H),6.92(d,J=8.0Hz,1H),3.86(d,J=15.8Hz,1H)。
製備118. 5-溴-4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲腈(P118)
將4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲腈P117(250mg，0.8mmol)溶解於乙腈(25ml)中並分數份添加N-溴代琥珀醯亞胺(171mg，1.2eq)。在室溫下，將混合物攪拌16小時。將反應混合物用飽和Na2SO3稀釋並用EtOAc萃取，分離有機層，濃縮並將產物使用管柱層析法純化。獲得呈黃色固體狀之產物P118(200mg，64%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.27(s,1H),8.04-7.97(m,2H),7.79(s,3H),7.68(t,J=7.6Hz,2H),4.02(s,3H)。
製備119. 5-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(P119)
向5-溴-4-甲氧基-1-(苯基磺醯基)-1H-吲哚-2-甲腈P118(200mg，0.5mmol)於二
烷(4ml)中之懸浮液中添加LiOH(37mg，3eq)於水(1ml)中之溶液。在40℃下，將反應混合物攪拌2小時。將反應混合物自乳白色懸浮液變為黃色溶液。將反應混合物用水稀釋並將沈澱過濾，用己烷洗滌，並
乾燥，收集到呈灰白色固體狀之產物P119(110mg，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.58(s,1H),7.42(d,J=8.8Hz,1H),7.13(d,J=8.8Hz,1H),4.04(s,3H)。
製備120. 5-甲醯基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(P120)
在室溫下，向5-溴-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈P119(90mg，0.36mmol)於5ml無水THF中之溶液中分數份添加NaH(16mg，60%於礦物油中之分散液，1.1eq)。攪拌15分鐘後，將反應混合物在丙酮/乾冰浴上冷卻(形成微黃色沈澱)。接著，逐滴添加tert-BuLi(0.425ml，1.7M於戊烷中，2eq)並在攪拌20分鐘後，添加無水DMF(0.166ml，6eq)。在-78℃下，將反應混合物攪拌4小時，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅。分離各相，將水相用EtOAc(20ml×3)萃取。將有機相合併，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(CH2Cl2/Et2O-30/1)純化，得到呈灰白色固體狀之產物P120(49mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.36(s,1H),7.91(s,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.18(d,J=8.7Hz,1H),4.28(s,3H)。
製備121. 5-甲醯基-4-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P121)
向2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙-1-醇P107(44mg，1.1eq)、5-甲醯基-4-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈P120(45mg，0.225mmol)及三苯基膦(65mg，1.1eq)於THF(2ml)中之混合物中添加DIAD(50mg，1.1eq)，並在環境溫度下將所得混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑。蒸發後，在矽膠上利用二氯甲烷/乙酸乙酯(0-20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之5-甲醯基-4-甲氧基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈P121(45mg，49%)。LCMS(ESI)[MH]+：405。
合成5-甲醯基-6-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P128)
製備122. 2-疊氮基-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯(P122)
將NaH分數份添加至60ml乙醇中並攪拌，直至形成澄清溶液。接著，將該溶液冷卻至-20℃並在該溫度下，逐滴添加3-溴-4-甲氧基苯甲醛(7g，33mmol)及疊氮乙酸乙酯(12.6g，3eq)於60ml乙醇中之溶液。將反應混合物在-10℃下攪拌2小時並在室溫下再攪拌2小時。接著，將反應混合物用飽和NH4Cl稀釋並將沈澱過濾，用水洗滌，並在真空下乾燥，得到呈黃色固體狀之產物P122(6.5g，61%)。
製備123. 乙基5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(P123)
使2-疊氮基-3-(3-溴-4-甲氧基苯基)丙烯酸乙酯P122(5g，15mmol)於二甲苯中之溶液回流4小時。將反應混合物冷卻至約-15℃並過濾出沈澱，得到呈黃色固體狀之產物P123(600mg，13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：11.86(s,1H),7.89(s,1H),7.06(d,J=1.8Hz,1H),6.99(s,1H),4.32(q,J=7.1Hz,2H),1.32(t,J=7.1Hz,3H)。
製備124. 5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸(P124)
向5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸乙酯P123(300mg，1mmol)之THF溶液中添加於H2O中之氫氧化鋰(48mg，2eq)。將混合物在回流下加熱2小時。向冷卻之混合物中添加1M鹽酸溶液，直至pH值為3。將酸性混合物倒入水中並將有機層分離。用CHCl3萃取水層。將合併之有機層經MgSO4乾燥。減壓移除溶劑，得到呈灰白色固體狀之產物P124(250mg，92%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.88(s,1H),11.74(s,1H),7.87(s,1H),7.03-6.95(m,2H),3.85(s,3H)。
製備125. 5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺(P125)
使5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲酸P124(250mg，0.9mmol)、亞硫醯氯(138mg，1.2eq)於氯仿及1滴二甲基甲醯胺中之混合物回流2小時。將反應混合物冷卻至20℃，倒入10ml之25%氨溶液及5g冰之混合物中，接著攪拌16小時。將沈澱過濾並用水洗滌，得到呈黃色固體狀之產物P125(200mg，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：11.54(s,1H),7.91(s,1H),7.83(s,1H),7.05-6.96(m,3H),3.84(s,3H)。
製備126. 5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(P126)
將氧氯化磷添加至5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲醯胺(P125，200mg，0.74mmol)於甲苯(2ml)中之懸浮液中並使混合物回流45分鐘。冷卻後，將混合物倒入Na2CO3水溶液中，並將混合物攪拌，直至起泡平息。分離各層，將水相用EtOAc萃取，並將合併之有機層乾燥(MgSO4)並蒸發至乾。將粗材料藉由管柱層析法純化，得到呈黃色固體狀之產物P126(160mg，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.32(s,1H),7.91(s,1H),7.26(s,1H),7.03(s,1H),3.89(s,3H)。
製備127. 5-甲醯基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(P127)
在室溫下，向5-溴-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(P126，150mg，0.6mmol)
於3ml無水THF中之溶液中分數份添加NaH(27mg，60%於礦物油中之分散液，1.2eq)。攪拌15分鐘後，將反應混合物在丙酮/乾冰浴上冷卻(形成微黃色沈澱)。接著，逐滴添加tert-BuLi(0.708ml，1.7M於戊烷中，2eq)並在20分鐘攪拌後，添加無水DMF(0.278ml，6eq)。在-78℃下，將反應混合物攪拌4小時，且接著用飽和NH4Cl溶液淬滅。分離各相，將水相用EtOAc(20ml×3)萃取。將有機相合併，用水及鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(CH2Cl2/Et2O-30/1)純化，得到呈灰白色固體狀之產物P127(88mg，74%)。
製備128. 5-甲醯基-6-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P128)
向2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙-1-醇P107(97mg，1.1eq)、5-甲醯基-6-甲氧基-1H-吲哚-2-甲腈(P127，80mg，0.225mmol)及三苯基膦(126mg，1.2eq)於THF(2ml)中之混合物中添加DIAD(97mg，1.2eq)，並在環境溫度下將所得混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑。蒸發後，在矽膠上利用二氯甲烷/乙酸乙酯(0-20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之產物P128(90mg，56%)。LCMS(ESI)[MH]+：405。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P129)
製備129. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P129)
向6-(羥基甲基)-2-甲基
啉-3-酮(145mg，1mmol，如Danklmaier,Johann；Hoenig,Helmut；Liebigs Annalen der Chemie,1988，第1149-1154頁中所描述製備)於DMAA(6ml)中之溶液中添加DIPEA(194mg，1.5mmol)及MsCl(137mg，1.2mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97，92mg，0.5mmol)及碳酸鉀(400mg，2.9mmol)，並在90℃下將混合物攪拌48小時。添加水(40ml)後，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取產物，將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，並乾燥，得到純5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P128，78mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.4(s,1H),7.88(m,3H),7.65(m,1H),4.62(m,1H),4.43(m,1H),4.26(m,2H),3.26(m,3H),3.10(m,1H),2.87(m,3H).LCMS(ESI)[MH]+：312。
合成1-[(6,6-二甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P131)
製備130. 6-(羥基甲基)-2,2-二甲基
啉-3-酮(P130)
在攪拌下，在氮氣下，在-75℃溫度下向6-[(苯甲氧基)甲基]-4-(2,4-二甲氧基苯甲基)-2-甲基
啉-3-酮(3.85g，10mmol，根據US2015/105370,2015,A1中所描述之程序製備)於THF(120ml)中之溶液中添加LDA之溶液(12mmol)。在相同溫度下，將反應混合物攪拌30分鐘，接著添加碘甲烷(1.7g，12mmol)。使反應混合物達到室溫並添加氯化銨水溶液。將產物用乙酸乙酯(2×70ml)萃取，將有機相蒸發至乾。將殘餘物溶解於乙酸(70ml)中並在70巴氫氣壓力下與PdCl2(0.35g)一起在50℃攪拌18小時。將混合物蒸發至乾，並將殘餘物在矽膠上藉由急驟層析法，利用MeOH-EtOAc(15-85)進行純化，得到6-(羥基甲基)-2,2-二甲基
啉-3-酮(P130，0.52g，36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.83(s,1H),4.80(m,1H),3.75(m,1H),3.44(m,1H),3.15(m,1H),3.06(m,1H),1.27(m,6H)。
製備131. 1-[(6,6-二甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P131)
向6-(羥基甲基)-2,2-二甲基
啉-3-酮(P130，159mg，1mmol)於DMAA(6ml)中之溶液中添加DIPEA(194mg，1.5mmol)及MsCl(137mg，1.2mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97，92mg，0.5mmol)及碳酸鉀(400mg，2.9mmol)，並在90℃下將混合物攪拌48小時，添加水(40ml)後，用乙酸乙酯(3×5ml)萃取產物，並將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，並乾燥，得到純5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P131，78mg，48%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.3(s,1H),7.84(m,3H),7.3(m,2H),4.48(m,1H),4.25(m,2H),3.15(m,1H),3.0(m,3H),1.25(m,6H).LCMS(ESI)[MH]+：326。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-{[4-(甲基磺醯基)
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P132)
製備132. 5-甲醯基-4-甲基-1-{[4-(甲基磺醯基)
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P132)
向
啉-2-基甲醇(117mg，1mmol，根據WO2004/33440,2004,A1製備)於DMAA(6ml)中之溶液中添加DIPEA(387mg，3mmol)及MsCl(239mg，2.1mmol)。在20℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97,92mg，0.5mmol)及碳酸鉀(600mg，4.35mmol)，並在90℃下將混合物攪拌48小時。將水(40ml)添加至反應混合物中，並將產物用乙酸乙酯(3×5ml)萃取，將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(4ml)洗滌，過濾，並乾燥，得到純5-甲醯基-4-甲基-1-{[4-(甲基磺醯基)
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P132，57mg，62%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.4(s,1H),8.14(m,1H),7.51(m,1H),6.55(m,1H),4.22(m,1H),3.88(m,2H),3.75(m,4H),3.58(m,2H),2.95(m,3H).LCMS(ESI)[MH]+：362。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P137)
製備133. 2-(6-溴-5-氟喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P133)
向粗3-氯-6-溴-5-氟喹唑啉(WO2021/250521,2021,A1)於DCE(40ml)
中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.67g，6.37mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。接著，將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-己烷(1-31)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物P133(1.3g，47%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.72(s,1H),7.82(m,1H),7.55(m,1H),4.12(m,4H),3.42(m,4H),1.84(m,4H),1.45(s,9H).LCMS(ES1)[MH]+：452。
製備134 . 2-(5-氟-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P134)
向2-[5-氟-7-溴喹唑啉-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P133，0.30g，0.69mmol)於EtOH(10ml)中之溶液中添加水(0.5ml)及TEA(140mg，1.39mmol)。接著，添加乙烯基三氟硼酸鉀(140mg，1.03mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.17g，0.21mmol)，並在80℃下，將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc及H2O處理，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在二氧化矽上純化(梯度溶析，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之P134(210mg，80%)。LCMS(ESI)[MH]+：399。
製備135. 2-(5-氟-6-甲醯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P135)
向2-(7-乙烯基喹唑啉-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P134，210mg，0.55mmol)於二
烷(2ml)及水(0.42ml)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(113mg，1.1mmol)、四氧化鋨(10mg)於tert-BuOH(0.5ml)中之溶液及高碘酸鈉(354mg，1.65mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時，反應完成後，將溶液冷卻並添加至冰冷的碳酸氫鈉水溶液中。在15℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用DCM(2×50ml)萃取，濃縮DCM，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-乙酸乙酯-1：1)純化，得到呈褐色固體狀之P135(145mg，65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.54(s,1H),8.65(s,1H),8.14(m,1H),7.62(m,1H),4.12(m,4H),3.42(m,4H),1.84(m,4H),1.45(s,9H).LCMS(ESI)[MH]+：401。
製備136 . 2-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P136)
向2-(7-甲醯基喹唑啉-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P135，145mg，0.38mmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加水合肼(38mg，0.76mmol)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(TLC控制)，接著將反應混合物蒸發至乾，得到粗腙(150mg)，其不經純化即用於下一階段。在氬氛圍下，將腙(150mg，0.38mmol)溶解於DMSO(1ml)中，接著添加Togni試劑(144mg，0.456mmol)及TFA(43mg，0.38mmol)。在50℃下，將所得混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌，並在Na2SO4下乾燥。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C18，MeCN-H2O)分離，得到P136(75mg，45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.55(s,1H),7.85(m,1H),7.55(m,1H),4.32(m,4H),3.62m,2H),3.51(m,4H),1.83(m,4H),1.45(s,9H).LCMS(ESI)[MH]+：455。
製備137. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P137)
向2-[7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(75mg，0.17mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到1-(2,7-二氮雜螺
[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(57mg，100%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.64(s,1H),7.74(m,2H),),4.32(m,4H),3.62m,2H),3.51(m,4H),1.83(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：355。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P138)
製備138. 5-甲醯基-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P138)
向2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙-1-醇(200mg，0.9mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(165mg，0.9mmol)及三苯基膦(354mg，1.35mmol)於甲苯(5ml)中之混合物中添加DIAD(273mg，1.35mmol)，並在環境溫度下將所得混合物攪拌隔夜。蒸發溶劑。蒸發後，在矽膠上利用二氯甲烷/乙酸乙酯(0→20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到P138(130mg，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.37(s,1H),7.82-7.78(m,2H),7.63(d,J=7.0Hz,1H),4.82-4.73(m,1H),4.39-4.31(m,1H),4.27-4.20(m,1H),3.25-3.10(m,4H),2.85(s,3H),2.64-2.52(m,2H),2.25-2.19(m,2H),1.38(s,9H),1,18-1,12(m,
3H).LCMS(ESI)[MH]+：411。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P143)
製備139. 2-(6-溴-7-氟喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P139)
向粗3-氯-6-溴-7-氟喹唑啉(1.6g，根據WO2011/131741,2011,A1合成)於DCM(40ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(1.67g，6.37mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。接著，將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-己烷(1-31)純化，得到呈白色固體狀之P139(1.3g，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.42(s,1H),8.18(m,1H),7.65(m,1H),3.38(m,4H),2.50(m,4H),1.68(m,4H),1.44(s,9H).LCMS(ESI)[MH]+：451。
製備140 . 2-(7-氟-6-乙烯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P140)
向2-[6-溴-7-氟喹唑啉-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P139，0.30g，0.69mmol)於EtOH(10ml)中之溶液中添加水(0.5ml)及TEA(140mg，1.39mmol)。接著，添加乙烯基三氟硼酸鉀(140mg，1.03mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(0.17g，0.21mmol)，並在80℃下，將反應混合物攪拌24小時。將反應混合物用EtOAc及H2O處理，並分離各層。將有機層用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料在二氧化矽上純化(梯度溶析，0-40% EtOAc/己烷)，得到呈白色固體狀之P140(210mg，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.56(s,1H),7.90(m,1H),7.45(m,1H),6.86(m,1H),5.79(m,1H),5.43(m,1H),4.2(m,4H),3.47(m,4H),1.82(m,4H),145(m,9H).LCMS(ESI)[MH]+：399。
製備141. 2-(7-氟-6-甲醯基喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P141)
向2-(6-乙烯基-7-氟喹唑啉-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P140，210mg，0.55mmol)於二
烷(2ml)及水(0.42ml)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(113mg，1.1mmol)、四氧化鋨(10mg)於tert-BuOH(0.5ml)中之溶液及高碘酸鈉(354mg，1.65mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時，反應完成後，將溶液冷卻並添加至冰冷的碳酸氫鈉水溶液。在15℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用DCM(2×50ml)萃取，濃縮DCM，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-乙酸乙酯-1：1)純化，得到呈褐色固體狀之P141(145mg，65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.37(s,1H),8.60(s,1H),8.40(m,1H),7.56(m,1H),4.32(m,4H),3.48(m,4H),1.85(m,4H),1.44(s,9H).LCMS(ESI)[MH]+：401。
製備142. 2-[7-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P142)
向2-(6-甲醯基-7-氟喹唑啉-1-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P141，145mg，0.38mmol)於MeOH(1ml)中之溶液中添加水合肼(38mg，0.76mmol)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(TLC控制)，接著將反應混合物蒸發至乾，得到粗腙(150mg)，其不經純化即用於下一階段。在氬氛圍下，將腙(150mg，0.38mmol)溶解於DMSO(1ml)中，接著添加Togni試劑(144mg，0.456mmol)及TFA(43mg，0.38mmol)。在50℃下，將所得混
合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌並在無水Na2SO4下乾燥。將有機層濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C18，MeCN-H2O)分離，得到P142(75mg，45%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.66(s,1H),7.83(m,1H),7,50(m,1H),4.25(m,4H),3.58(m,2H),3.43(m,4H),1.85(m,4H),1.44(s,9H).LCMS(ESI)[MH]+：455。
製備143. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P143)
向2-[6-(2,2,2-三氟乙基)-7-氟喹唑啉-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P142，75mg，0.17mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將有機相用無水硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到P143(57mg，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：355。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P145)
製備144. 5-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮(P144)
在0℃下，向6-羥基菸鹼酸(1.0g，7.2mmol)於20ml MeOH中之分散液中逐滴添加BH3*Me2S(2M，5eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃並緩慢添加MeOH(100ml)。將反應混合物攪拌15分鐘，且接著濃縮至乾。將殘餘物懸浮於20% MeOH-80% CHCl3中，攪拌5分鐘，並過濾出固體。濃縮濾液，得到呈白色固體狀之產物P144(800mg，89%)。
製備145. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P145)
在室溫下，向5-(羥基甲基)吡啶-2(1H)-酮(P144，100mg，0.8mmol)及DIPEA(1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，添加K2CO3(4eq)及5-甲醯基-4-甲基-
1H-吲哚-2-甲腈(P97，1eq)並將混合物加熱至140℃，保持4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發後，將殘餘物在矽膠上利用二氯甲烷-MeOH(0-20%)溶析進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之產物P145(110mg，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：11.53(s,1H),10.36(s,1H),7.86(d,J=12.0Hz,2H),7.79(d,J=8.9Hz,1H),7.44(s,1H),7.23(dd,J=9.4,2.3Hz,1H),6.29(d,J=9.5Hz,1H),5.36(s,2H),2.85(s,3H).LCMS(ESI)[MH]+：292。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2-苯基乙基)喹唑啉(P148)
製備146. 2-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P146)
向根據WO2013/57711,2013,A1製備之6-溴-4-氯喹唑啉(3g，12.3mmol)於DCM(60ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(3.2g，12.2mmol)。在室溫下，將反應溶液
攪拌18小時(LCMS控制)。接著，將所獲得的產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到呈白色固體狀之5.1g(96%)P146。LCMS(ESI)[MH]+：434。
製備147. 2-[6-(2-苯基乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P147)
在氬氛圍下，向2-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P146，200mg，0.46mmol)於DMAA(2ml)中之溶液中添加TEA(186mg，1.84mmol)、苯乙烯(144mg，1.48mmol)及Pd(PPh3)4(20mg)。在90℃下，將混合物攪拌16小時(LCMS控制)。反應完成後，添加Pd-C(30mg)並在室溫下，在氫氣氛圍下攪拌混合物，直至反應完成(LCMS控制)。接著，將混合物過濾，用鹽水(40ml)洗滌並用乙酸乙酯(2×5ml)萃取，濃縮並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-乙酸乙酯-1：1)純化，得到標題產物P147(145mg，69%)。LCMS(ESI)[MH]+：459。
製備148. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2-苯基乙基)喹唑啉(P148)
向2-[6-(2-苯基乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P147，145mg，0.316mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著將反應混合物蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將合併之有機萃取物用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題產物P148(113mg，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：359。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2-吡啶-3-基乙基)喹唑啉(P150)
製備149. 2-[6-(2-吡啶-3-基乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P149)
在氬氛圍下，向2-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P146，200mg，0.46mmol)於DMAA(2ml)中之溶液中添加TEA(186mg，1.84mmol)、3-乙烯基吡啶(144mg，1.48mmol)及Pd(PPh3)4(20mg)。在90℃下，將混合物攪拌16小時(LCMS控制)。反應完成後，添加Pd-C(30mg)並在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物，直至反應完成(LCMS控制)。接著，將混合物過濾，用鹽水(40ml)洗滌並用乙酸乙酯(2×5ml)萃取，濃縮並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM-乙酸乙酯-1：1)純化，得到標題產物P149(145mg，69%)。LCMS(ESI)[MH]+：460。
製備150. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2-吡啶-3-基乙基)喹唑啉(P150)
向2-[6-(2-吡啶-3-基乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P149，145mg，0.316mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將該溶液攪
拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題產物P150 113mg，100%。LCMS(ESI)[MH]+：360。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2-吡啶-4-基乙基)喹唑啉(P152)
製備151. 2-[6-(2-吡啶-4-基乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P151)
在氬氛圍下，向2-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P146，200mg，0.46mmol)於DMAA(2ml)中之溶液中添加TEA(186mg，1.84mmol)、4-乙烯基吡啶(144mg，1.48mmol)及Pd(PPh3)4(20mg)。在90℃下，將混合物攪拌16小時(LCMS控制)。反應完成後，添加Pd/C(30mg)並在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物，直至反應完成(LCMS控制)。接著，將混合物過濾，用鹽水(40ml)洗滌並用乙酸乙酯(2×5ml)萃取，濃
縮並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-乙酸乙酯-1：1)純化，得到標題產物P151(145mg，69%)。LCMS(ESI)[MH]+：460。
製備152. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2-吡啶-4-基乙基)喹唑啉(P152)
向2-[6-(2-吡啶-4-基乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P151，145mg，0.316mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，用DCM(3×5ml)萃取產物。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題化合物P152(113mg，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：360。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(苯基乙炔基)喹唑啉(P154)
製備153. 2-[6-(苯基乙炔基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P153)
將2-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P146，80mg，0.185mmol)溶解於DMF(1mL)中，並在油浴上，在80℃下用N2吹掃10分鐘。接著，添加二氯化雙(三苯基膦)鈀(II)(11mg，0.016mmol)、三苯基膦(10mg，0.037mmol)及碘化銅(7mg，0.037mmol)。用N2吹掃5分鐘後，添加二乙胺(0.5ml，5mmol)，隨後添加苯基乙炔(0.03ml，0.27mmol)。將容器封閉，並在80℃下攪拌反應16小時。將反應混合物倒入冰水中，並將沈澱藉由過濾分離，用水洗滌，並真空乾燥。將產物在DCM中攪拌30分鐘。將沈澱藉由過濾分離，用DCM及二異丙基醚洗滌並在50℃下真空乾燥，得到2-[6-(苯基乙炔基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P153，56mg，70%)。LCMS(ESI)[MH]+：455。
製備154. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(苯基乙炔基)喹唑啉(P154)
向2-[6-(苯基乙炔基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P153，56mg，0.123mmol)中添加TFA(1ml)。在室溫下，將溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(5ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到1-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)呔
(P154，44mg，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：355。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉(P156)
製備155. 2-(喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P155)
向根據WO2007/38387,2007,A2製備之4-氯喹唑啉(3g，18.2mmol)於DCM(60ml)中之溶液中添加DIPEA(7/9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(4.8g，18.2mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。接著，將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙
酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到呈白色固體狀之P155(6.2g，96%)。LCMS(ESI)[MH]+：355。
製備156. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)喹唑啉(P156)
向2-(喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(6.2g，17.5mmol)中添加TFA(60ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(100ml)，將產物用DCM(3×50ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥並濃縮至乾，得到標題化合物P156(4.44g，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：255。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(P158)
製備157. 2-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P157)
向根據Robins；Hitchings[Journal of the American Chemical Society,1955，第77卷，第2256,2259頁]所描述之程序製備的4-氯-吡啶并[2,3-d]嘧啶(3g，18.2mmol)於二氯乙烷(60ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(4.8g，18.2mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。蒸發溶劑後，將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到呈白色固體狀之P157(6.2g，96%)。LCMS(ESI)[MH]+：356。
製備158. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶(P158)
向2-吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P157，6.2g，17.5mmol)中添加TFA(60ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(100ml)，將產物用DCM(3×50ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題化合物P158(4.44g，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：256。
合成4-氯-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P165)
製備159. 4-溴-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸甲酯(P159)
向2-胺基-4-溴苯甲酸甲酯(25g，0.109mol)於DCM(250ml)中之溶液中添加Boc2O(26.5g，0.122mol)、三乙胺(62g，0.61mol)及DMAP(4g，33mmol)。在環境溫度下，將該溶液攪拌18小時，接著添加水(250ml)並在攪拌下分數小份添加硫酸氫鉀，直至pH=3。用DCM(200ml)萃取水相，濃縮有機溶液，並將殘餘物用矽膠管柱層析法(30% DCM/己烷)純化，得到呈白色固體狀之4-溴-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸甲酯P159(14.3g，40%)。LCMS(ESI)[MH]+：331。
製備160. 2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(P160)
將4-溴-2-[(三級丁氧基羰基)胺基]苯甲酸甲酯(P159，14.3g，43mmol)及雙(頻哪醇基)二硼(22g，87mmol)溶解於二
烷(120ml)中，接著添加
乙酸鉀(12.6g，0.129mol)。在氬氛圍下，在70℃下將混合物攪拌30分鐘，添加Pd(dppf)Cl2(3.2g)，並在100℃下將反應混合物攪拌3小時(TLC控制)，將混合物冷卻並經由矽藻土過濾。接著，濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM)純化，得到呈白色固體狀之標題產物P160(16g，99%)。LCMS(ESI)[MH]+：378。
製備161. 2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P161)
將2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼雜環戊烷-2-基)苯甲酸甲酯(P160，11.2g，30mmol)溶解於二
烷(100ml)中，添加碳酸銫(32.6g，118mmol)及水(8ml)。在氬氛圍下，在70℃下將混合物攪拌30分鐘，接著添加碘三氟乙烷(18.6g，89mmol)、Pd2(dba)3(2.6g)及Xantphos(2.6g)。在82℃下，將反應混合物攪拌20小時，接著將混合物冷卻並經由矽藻土過濾。濃縮濾液。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM-己烷-1：1)純化，得到呈白色固體狀之標題產物P161(5.85g，59%)。LCMS(ESI)[MH]+：334。
製備162. 2-胺基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P162)
向2-[(三級丁氧基羰基)胺基]-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P161，5.85
g，17.6mmol)中添加3M HCl於二
烷中之溶液。在室溫下，將反應混合物攪拌2小時(NMR控制)並濃縮至乾，得到呈鹽酸鹽形式之標題產物P162(4.6g，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：234。
製備163. 2-胺基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸(P163)
向2-胺基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸甲酯(P162，4.6g，17.6mmol)於甲醇(100ml)中之溶液中添加氫氧化鋰(2g，83mmol)及水(35ml)。在50℃下，將混合物攪拌1小時(TLC控制)，接著冷卻，濃縮至乾，並添加水(50ml)。在攪拌並用冷水冷卻下，向溶液中添加濃HCl直至pH=3，將沈澱過濾，用水(15ml)洗滌並乾燥，得到呈白色固體狀之標題產物P163(3g，78%)。LCMS(ESI)[MH]+：220。
製備164. 7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(P164)
在小瓶中，將2-胺基-4-(2,2,2-三氟乙基)苯甲酸(P163，3g，13.7mmol)及甲醯胺(2.2g，49mmol)之混合物在155℃下攪拌1.5小時，並在165℃下攪拌40分鐘，冷卻，並添加飽和碳酸氫鈉溶液(50ml)。在室溫下，將混合物攪拌30分鐘。將產物過濾，用水(55ml)洗滌並乾燥，得到呈白色固體狀之標題產物P164(2.52g，85%)。LCMS(ESI)[MH]+：229。
製備165. 4-氯-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P165)
向7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4(3H)-酮(P164，2.52g，11mmol)中添加POCl3(35ml)，攪拌反應混合物並使其回流45分鐘(TLC控制)，反應完成後，將溶液冷卻並添加至冰冷的碳酸氫鈉水溶液中。在15℃下，將混合物攪拌30分鐘，接著用DCM(2×50ml)萃取，濃縮DCM，將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-乙酸乙酯-10：1)純化，得到呈褐色固體狀之標題產物P165(1.9g，70%)。LCMS(ESI)[MH]+：247。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P167)
製備166. 2-[7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P166)
向4-氯-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P165，3g，12.2mmol)於二氯乙烷
(60ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯鹽酸鹽(3.2g，12.2mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到呈白色固體狀之標題產物P166(5.1g，96%)。LCMS(ESI)[MH]+：437。
製備167. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P167)
向2-[7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P166，5.1g，11.7mmol)中添加HCl之二
烷溶液(3M，120ml)。在室溫下，將反應混合物攪拌3小時(LCMS控制)，接著真空蒸發至乾，得到呈白色固體狀之4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉鹽酸鹽(P167，4.4g，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：337。
合成3-[7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(P169)
製備168 . 9-[7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(P168)
向4-氯-7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P165，3g，12.2mmol)於二氯乙烷(60ml)中之溶液中添加DIPEA(7.9g，61mmol)及3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(3.2g,12.0mmol)。在室溫下，將反應溶液攪拌18小時(LCMS控制)。接著，將產物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：1)純化，得到呈白色固體狀之標題產物P168(5.1g，93%)。LCMS(ESI)[MH]+：465。
製備169. 3-[7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷(P169)
向9-[7-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酸三級丁酯(P168，5.1g，11mmol)於50ml DCM中之溶液中添加TFA(60ml)。在室溫下，將該溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(100ml)，將產物用DCM(3×50ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題化合物P169(4.0g，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：365。
合成4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)乙基]喹唑啉(P173)
製備170. 2-[6-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P170)
在氬氛圍下，向2-(6-溴喹唑啉-4-基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P146，200mg，0.46mmol)於DMAA(2ml)中之溶液中添加TEA(186mg，1.84mmol)、丙烯酸乙酯(148mg，1.48mmol)及Pd(PPh3)4(20mg)。在90℃下，將混合物攪拌16小時(LCMS控制)。反應完成後，添加Pd/C(30mg)並在氫氣氛圍下，在室溫下攪拌混合物，直至反應完成(LCMS控制)。接著，將混合物過濾，用鹽水(40ml)洗滌並用乙酸乙酯(2×5ml)萃取，濃縮並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(DCM-乙酸乙酯-1：1)純化，得到標題產物P170(145mg，69%)。LCMS(ESI)[MH]+：455。
製備171. 3-{4-[7-(三級丁氧基羰基)-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]喹唑啉-6-基}丙酸(P171)
向2-[6-(3-乙氧基-3-側氧基丙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P170，145mg，0.53mmol)於MeOH(10ml)中之溶液中添加
NaOH(64mg，1.6mmol)於水(1ml)中之溶液。在室溫下，將混合物攪拌4小時(TLC控制)，接著濃縮，溶解於水(8ml)中，添加HCl直至pH=4，將水相用DCM(3×30ml)萃取。將有機相蒸發至乾，得到標題化合物P171(115mg，84%)。LCMS(ESI)[MH]+：427。
製備172. 2-{6-[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)乙基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P172)
將前一階段製備之酸(P171，115mg，0.27mmol)溶解於DMAA(1ml)中，添加CDI(66mg，0.41mmol)，在50℃下將混合物攪拌4小時，接著添加N-羥基乙脒(25mg，0.41mmol)並在90℃下將混合物攪拌24小時。反應完成(LCMS控制)後，將反應混合物冷卻，添加鹽水(20ml)，將產物用乙酸乙酯(2×5ml)萃取。將有機相蒸發至乾並將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(二氯甲烷-乙酸乙酯-1：1)分離，得到標題產物P172(81mg，65%)。LCMS(ESI)[MH]+：465。
製備173. 4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)乙基]喹唑啉(P173)
在室溫下，將2-{6-[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)乙基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬烷-7-甲酸三級丁酯(P172，81mg，17.6mmol)於TFA(1ml)中之溶液攪拌2小時(LCMS控制)，接著蒸發至乾，添加碳酸氫鈉水溶液(10ml)，將產物用DCM(3×5ml)萃取。將有機相用硫酸鈉乾燥，濃縮至乾，得到標題化合物P173(64mg，100%)。LCMS(ESI)[MH]+：365。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[[(2R)-5-側氧基
啉-2-基]甲基]吲哚-2-甲腈(P176)
製備174. 2-氯-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]乙醯胺(P174)
向(2R)-3-胺基丙-1,2-二醇(10g，0.110mol)於MeCN(330ml)及MeOH(63ml)之混合物中之溶液中添加三乙胺(13.32g，0.132mol)。接著，在攪拌下，在氬下，在-20℃溫度下經1小時逐滴添加氯乙醯氯(13.77g，0.122
mol)。使反應混合物達到室溫並攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾，與無水乙酸乙酯(0.5L)一起振盪，將溶液過濾並乾燥。將乙酸乙酯蒸發，得到呈米色油狀之純2-氯-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]乙醯胺P174(9.2g，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.02(s,1H),4.27(s,1H),4.48(s,1H),4.06(s,2H),3.53(m,1H),3.31(m,3H),3.03(m,1H)。
製備175. (6R)-6-(羥基甲基)
啉-3-酮(P175)
將三級丁醇鉀(15.4g，0.138mol)溶解於tert-BuOH(100ml)中，接著在攪拌下，在氬下，在30℃溫度經1小時添加2-氯-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]乙醯胺(P174,9.2g，0.055mol)於tert-BuOH(220ml)中之溶液。將反應混合物攪拌1小時，接著添加MeOH(50ml)及水(3ml)且再攪拌反應15分鐘。將粗品濃縮並在矽膠上藉由急驟層析法，利用MeOH/EtOAc(30：70)進行純化，得到呈白色固體狀之(6R)-6-，(羥基甲基)
啉-3-酮(P175，3.4g，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.93(s,1H),4.85(t,J=5.5Hz,1H),4.00(m,2H),3.65(m,1H),3.45(m,2H)3.18(m,1H),3.07(m,1H)。
製備176. 5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2R)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P176)
向(6R)-6-(羥基甲基)
啉-3-酮(P175，1.07g，8.15mmol)於DMAA(20ml)中之溶液中添加DIPEA(1.6g，12.25mmol)及MsCl(1.21g，10.6mmol)。在50℃下，將混合物攪拌45分鐘。接著，添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97，0.5g，2.72mmol)及碳酸鉀(3g，22mmol)，並在100℃下將混合物再攪拌18小時並用水(100ml)淬滅。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取並蒸發至乾後，將所獲得的殘餘物用無水乙酸乙酯(150ml)洗滌，過濾，並乾燥，得到5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2R)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P176，245mg，30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.37(s,1H),8.03(m,1H),7.84(m,2H),7.69(d,J=12.2Hz,1H),4.63(m,1H),4.44(m,1H),4.05(m,1H),3.90(m,2H),3.40(m,1H),3.17(m,1H),2.84(s,3H)。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[[(2S)-5-側氧基
啉-2-基]甲基]吲哚-2-甲腈(P177)
此化合物P177係使用以上關於合成P176( 製備174-176 )所描述之程序，在第一步驟使用(2S)-3-胺基丙-1,2-二醇代替(2R)-3-胺基丙-1,2-二醇獲得。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-{1-甲基-3-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P180)
製備178. 1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲基丙基)-5-甲
醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P178)
在室溫下，向4-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}丁-2-醇(816mg，4mmol，如EP1466898,2004,A1中所描述製備)於DMAA(20ml)中之溶液中添加TEA(404mg，4mmol)及MsCl(458mg，4mmol)。在20℃下，將混合物攪拌45分鐘，接著添加2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(552mg，3mmol)及碳酸鉀(1600mg，11.6mmol)，並在100℃下將混合物攪拌48小時。添加水(40ml)，並用乙酸乙酯(3×50ml)萃取產物，將乙酸乙酯蒸發至乾。將殘餘物用無水乙酸乙酯(10ml)洗滌，過濾，乾燥，得到1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲基丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P178，480mg，43%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.38(s,1H),8.17(m,1H),7.50(m,1H),6.55(m,1H),4.70(m,1H),3.34(m,2H),3.0(m,3H),2.48(m,2H),2.29(m,2H),1,33(m,3H),0.82(s,9H),0.05(s,6H).LCMS(ESI)[MH]+：371。
製備179. 5-甲醯基-1-(3-羥基-1-甲基丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P179)
向1-(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-甲基丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P178，480mg，1.29mmol)於MeOH(30ml)中之溶液中添加HCl(0.5ml)。在20℃下，將混合物攪拌45分鐘(TLC控制)，接著添加碳酸氫鈉水溶液及DCM，並將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發濾液。將殘餘物蒸發至乾後得到P179(307mg，93%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.41(s,1H),7.91(m,2H),7.68(m,1H),4.70(m,1H),3.34(m,2H),3.0(m,3H),2.48(m,2H),2.29(m,2H),1,33(m,3H).LCMS(ESI)[MH]+：257。
製備180. 5-甲醯基-4-甲基-1-{1-甲基-3-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P180)
向5-甲醯基-1-(3-羥基-1-甲基丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P179，307mg，1.2mmol)於MeCN(15ml)中之溶液中添加DIPEA(155mg，1.2mmol)及MsCl(137mg，1.2mmol)。在20℃下，將混合物攪拌45分鐘(TLC控制)，接著添加1-(甲基磺醯基)哌
(394,2.4mmol)及K2CO3(1.38g，10
mmol)。在80℃下，將混合物攪拌18小時，冷卻，過濾。蒸發後，對殘餘物進行HPLC純化，得到目標化合物5-甲醯基-4-甲基-1-{1-甲基-3-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P180，96mg，19%)。LCMS(ESI)[MH]+：425。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(4-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P183)
製備181. 2-氯-N-(2,3-二羥基丙基)-N-甲基乙醯胺(P181)
在0℃下，向3-(甲基胺基)丙-1,2-二醇(2.0g,19mmol)及TEA(1.2eq)於ACN/MeOH(84/16ml)中之溶液中逐滴添加氯乙醯氯(1.1eq)。在25℃下攪拌6小時後，減壓移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/MeOH，80/20 v/v)純化，得到呈透明油狀之產物P181(2.5g，72%)。LCMS(ESI)[MH]+：183。
製備182. 5-(羥基甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(P182)
在氮氣下，在室溫下經2小時向三級丁醇鉀(2.5eq)於75ml三級丁醇中
之經攪拌溶液中添加於5ml三級丁醇中之2-氯-N-(2,3-二羥基丙基)-N-甲基乙醯胺(P181，2.5g，13.8mmol)。又一小時後，添加MeOH(50ml)及H2O(3ml)，並將反應混合物再攪拌20分鐘。將粗品在真空下濃縮，並在矽膠上藉由急驟層析法，利用MeOH/EtOAc(20：80)進行純化，得到呈透明油狀之P182(1.0g，50%)。
製備183. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(4-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P183)
在室溫下，向5-(羥基甲基)-1-甲基哌啶-2-酮(P182，79mg，0.54mmol)及DIPEA(1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌12小時，接著，添加K2CO3(4eq)及5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(1eq)並在140℃下將混合物加熱4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發後，將殘餘物在矽膠上利用DCM/MeOH(0-20%)溶析進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之產物P183(38mg，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.37(s,1H),7.83(d,J=6.6Hz,2H),7.68(d,J=8.8Hz,1H),4.63(d,J=15.1Hz,1H),4.55-4.37(m,1H),4.18(s,1H),4.12-3.82(m,3H),3.32(s,3H).LCMS(ESI)[MH]+：312。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(4-甲基-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P187)
製備184. N-(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-羥基丙基)-1-氯-N-甲基甲烷磺醯胺(P184)
在0℃下，向1-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-(甲基胺基)丙-2-醇(1.0g，4.6mmol)及TEA(1.2eq)於THF(30ml)中之溶液中逐滴添加氯甲基磺醯氯(1.1eq)。在25℃下攪拌6小時後，減壓移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/MeOH，80/20 v/v)純化，得到呈透明油狀之產物P184(0.9g，59%)。LCMS(ESI)[MH]+：333。
製備185. 6-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-1,3,4-
噻
烷3,3-二氧化物(P185)
在氮氣下，在室溫下經2小時向三級丁醇鉀(2.5eq)於30ml三級丁醇中之經攪拌溶液中添加於30ml三級丁醇中之N-(3-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-2-羥基丙基)-1-氯-N-甲基甲烷磺醯胺(P184，0.5g，1.5mmol)。又一小時後，添加MeOH(50ml)及H2O(3ml)，並將反應混合物再攪拌20分鐘。將
粗品在真空下濃縮並在矽膠上藉由急驟層析法，利用MeOH/EtOAc(20：80)進行純化，得到呈透明油狀之P185(0.29g，65%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：4.62(s,2H),4.02-3.89(m,1H),3.77(dd,J=10.6,5.1Hz,1H),3.62-3.54(m,2H),2.84(s,3H),0.89(s,9H),0.07(s,6H).LCMS(ESI)[MH]+：297。
製備186. (4-甲基-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基)甲醇(P186)
在N2氛圍下，在0℃下向6-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-甲基-1,3,4-
噻
烷3,3-二氧化物(P185，0.29g，0.98mmol)於20ml無水THF中之溶液中添加三乙胺三氫氟酸鹽(7eq)。在室溫下，將該溶液攪拌12小時並使用旋轉蒸發器移除所有揮發性物質。將殘餘物溶解於EtOAc中並用冷飽和NaHCO3溶液洗滌。將濾液藉由管柱層析法純化(DCM/MeOH=10：1 v/v)，得到P186(150mg，84%)。
製備187. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(4-甲基-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P187)
在室溫下，向(4-甲基-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基)甲醇(P186，98mg，0.54mmol)及DIPEA(1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌12小時。接著，添加K2CO3(4eq)及5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(1eq)並將混合物加熱至140℃，保持4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發後，將殘餘物在矽膠上利用DCM/MeOH(0-10%)溶析進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之產物P187(60mg，32%)。LCMS(ESI)[MH]+：348。
合成1-{[4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基]甲基}-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P192)
製備188. N-[3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基]-1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺醯胺(P188)
在0℃下，向1-(苯甲氧基)-3-[(4-甲氧基苯甲基)胺基]丙-2-醇(0.5g，1.66mmol)及TEA(1.2eq)於THF(10ml)中之溶液中逐滴添加氯甲基磺醯氯
(1.1eq)。在25℃下攪拌6小時後，減壓移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/MeOH，80/20 v/v)純化，得到呈透明油狀之產物P188(0.52g，76%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.45-7.20(m,7H),6.89(t,J=9.1Hz,2H),4.80-468(m,2H),4.64-4.47(m,3H),4.46-4.36(m,1H),4.00(s,1H),3.81(s,3H),3.59(ddd,J=19.0,13.3,7.4Hz,1H),3.56-3.14(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：415。
製備189. 6-[(苯甲氧基)甲基]-4-(4-甲氧基苯甲基)-1,3,4-
噻
烷3,3-二氧化物(P189)
在氮氣下，在室溫下經2小時向三級丁醇鉀(2.5eq)於30ml三級丁醇中之經攪拌溶液中添加於30ml三級丁醇中之N-[3-(苯甲氧基)-2-羥基丙基]-1-氯-N-(4-甲氧基苯甲基)甲烷磺醯胺(P188，0.5g，1.2mmol)。又一小時後，添加MeOH(50ml)及H2O(3ml)，並將反應混合物再攪拌20分鐘。將粗品在真空下濃縮並在矽膠上藉由急驟層析法，利用MeOH/EtOAc(20：80)進行純化，得到呈透明油狀之P189(0.3g，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：7.31(ddd,J=22.0,15.8,7.4Hz,7H),6.96-6.82(m,2H),4.77-4.60(m,2H),4.52(d,J=12.4Hz,2H),4.13(p,J=7.2Hz,1H),4.04(d,J=14.0Hz,1H),4.00-3.86(m,1H),3.82(d,J=4.9Hz,3H),3.63-3.29(m,3H),3.12(dd,J=13.7,2.1Hz,1H).LCMS(ESI)[MH]+：379。
製備190. [4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基]甲醇(P190)
向乙基6-[(苯甲氧基)甲基]-4-(4-甲氧基苯甲基)-1,3,4-
噻
烷3,3-二氧化物(P189，150mg，0.4mmol)之EtOH溶液中添加Pd/C(10%，150mg)。在H2氛圍下，在室溫下將混合物攪拌24小時。過濾Pd/C，將濾液真空濃縮並藉由管柱層析法純化，得到呈透明油狀之產物P190(60mg，53%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.26(d,J=8.6Hz,2H),6.93(d,J=8.6Hz,2H),4.93-4.81(m,3H),4.33(d,J=14.3Hz,1H),4.15(t,J=12.1Hz,1H),3.98-3.85(m,1H),3.75(s,3H),3.43(dt,J=11.2,5.4Hz,1H),3.36-3.29(m,3H),3.13(dd,J=14.0,1.9Hz,1H).LCMS(ESI)[MH]+：288。
製備191. 5-甲醯基-1-{[4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基]甲基}-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P191)
在室溫下，向[4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基]甲醇(P190，50mg，0.17mmol)及DIPEA(1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌12小時。接著，添加K2CO3(4eq)及5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(1eq)並將混合物加熱至
140℃，保持4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發後，將殘餘物在矽膠上利用二氯甲烷/EtOAc(0-20%)溶析進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之產物P191(48mg，61%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.37(s,1H),7.85(d,J=7.1Hz,2H),7.65(d,J=8.8Hz,1H),7.26(d,J=8.5Hz,2H),6.93(d,J=8.5Hz,2H),4.80(dd,J=27.0,11.9Hz,2H),4.55(d,J=15.3Hz,1H),4.46-4.17(m,4H),3.75(d,J=6.2Hz,3H),3.56-3.38(m,2H),2.85(s,3H).LCMS(ESI)[MH]+：455。
製備192. 1-{[4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基]甲基}-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P192)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-1-{[4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基]甲基}-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P191，43mg，0.1mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(1.2eq)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到黃色固體狀P192(23mg，31%)。
LCMS(ESI)[MH]+：775。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基哌啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P196)
製備193. 2-側氧基哌啶-4-甲酸(P193)
將2-羥基異菸鹼酸(2.8g，20mmol)於50ml MeOH中之分散液與Pd/C(10%，1g)一起放入高壓釜中。在20巴H2下，在室溫下將反應混合物攪拌16小時。反應完成後，過濾固體，將濾液真空濃縮，得到呈白色固體狀之產物P193(1.63g，63%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.37(br.s,1H),7.47(s,1H),3.24-3.12(m,2H),2.81-2.72(m,1H),2.34-2.22(m,2H),2.03-1.91(m,1H),1.76-1.58(m,1H)。
製備194. 2-側氧基哌啶-4-甲酸甲酯(P194)
向2-側氧基哌啶-4-甲酸(P193，1.6g，11mmol)於20ml MeOH中之溶液中逐滴添加SOCl2(1.2eq)。使反應混合物回流16小時。蒸發後，利用
DCM/EtOAc(0-10%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈灰白色固體狀之產物P194(1.4g，80%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.68(s,3H),3.28(m,2H),2.79(m,1H),2.53(m,2H),2.45-2.24(m,1H),2.13-2.02(m,1H),1.89-1.76(m,1H)。
製備195. 2-側氧基哌啶-4-甲酸甲酯(P195)
在0℃下，向2-側氧基哌啶-4-甲酸甲酯(P194，0.5g，2.9mmol)及無水MeOH(3eq)於20ml無水THF中之溶液中分數份添加LiBH4(3eq)。在0℃下，將反應混合物攪拌4小時。將混合物藉由添加NaOH(1M)淬滅且接著使其升溫至室溫。添加EtOAc並將分離之水相用EtOAc萃取。蒸發合併之有機相後，利用DCM/MeOH(0-10%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈透明油狀之P195(0.31g，82%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：4.45(s,1H),3.64(t,J=6.7Hz,2H),3.44(d,J=18.4Hz,2H),1.76(dd,J=14.3,7.1Hz,2H),1.52(dt,J=13.4,6.6Hz,2H)。
製備196. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基哌啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P196)
在室溫下，向4-(羥基甲基)哌啶-2-酮(P195，50mg，0.4mmol)及DIPEA(1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，添加K2CO3(4eq)及5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(1eq)並將混合物加熱至140℃，保持4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發後，在矽膠上利用DCM/MeOH(0-20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之P196(28mg，24%)。LCMS(ESI)[MH]+：296。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-側氧基哌啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P200)
製備197. 6-側氧基哌啶-3-甲酸(P197)
將6-羥基菸鹼酸(2.0g，14mmol)於50ml MeOH中之分散液與Pd/C(10%，1g)一起放入高壓釜中。在20巴H2下，在室溫下將反應混合物攪拌16
小時。過濾固體，將濾液真空濃縮，得到呈白色固體狀之P197(1.3g，63%)。1H-NMR(DMSO-d 6 ),δ：1.75-1.88(m,1H),1.91-2.01(m,1H),2.11-2.24(m,2H),2.66-2.73(m,1H),3.21-3.32(m,2H),7.45(s,1H),12.51(br.s,1H)。
製備198. 6-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯(P198)
向6-側氧基哌啶-3-甲酸(P197，1.3g，9mmol)於20ml MeOH中之溶液中逐滴添加SOCl2(1.2eq)。將反應混合物回流16小時。蒸發後，利用DCM/EtOAc(0-10%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈灰白色固體狀之P198(1.2g，84%)。
製備199. 5-(羥基甲基)哌啶-2-酮(P199)
在0℃下，向6-側氧基哌啶-3-甲酸甲酯(P198，0.5g，2.9mmol)及無水MeOH(3eq)於20ml THF中之溶液中分數份添加LiBH4(3eq)。在0℃下，將反應混合物攪拌4小時。將混合物藉由添加NaOH(1M)淬滅且接著使其升溫至室溫。添加EtOAc並將分離之水相用EtOAc萃取。蒸發後，利用DCM/MeOH(0-10%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈透明油狀之P199(0.3g，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.40(s,1H),4.75(s,1H),3.43(s,2H),3.37-3.25(m,2H),3.22-3.16(m,1H),2.15-2.07(m,2H),1.83-1.68(m,
2H)。
製備200. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-側氧基哌啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P200)
在室溫下，向5-(羥基甲基)哌啶-2-酮(P199，100mg，0.8mmol)及DIPEA(1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。接著，添加K2CO3(4eq)及5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97，1eq)並將混合物加熱至140℃，保持4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發有機相後，將殘餘物在矽膠上利用DCM/MeOH(0-20%)溶析進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之P200(50mg，22%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.37(s,1H),7.93-7.81(m,2H),7.71(d,J=8.9Hz,1H),7.41(s,1H),4.50-4.28(m,2H),2.97(d,J=20.8Hz,2H),2.87(d,J=12.8Hz,3H),2.32-2.05(m,3H),1.74-1.45(m,2H).LCMS(ESI)[MH]+：296。
合成1-[(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基]-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P205)
製備201. 3-[(三級丁氧基羰基)胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(P201)
將3-胺基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽27(0.8g，4.5mmol)、Boc酐(1.1eq)及DIPEA(5eq)組合於THF(20ml)中。在室溫下，將反應混合物攪拌4小時，真空濃縮，再溶解於EtOAc中，並用飽和NaHCO3水溶液洗滌，接著用3%檸檬酸溶液洗滌。濃縮有機相，並將殘餘物藉由管柱層析法(己烷/EtOAc 10%)純化，得到呈白色固體狀之P201(1.07g，98%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.69(s,1H),2.29(s,2H),1.46(s,3H).LCMS(ESI)[MH]+：242。
製備202. [3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]胺基甲酸三級丁酯(P202)
在0℃下，向3-[(三級丁氧基羰基)胺基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯(P201，500mg，2mmol)於THF(20ml)中之溶液中分數小份添加LiAlH4(1.5eq)。在0℃下攪拌反應4小時。將反應混合物藉由添加濕EtOAc淬滅並使其在EtOAc與H2O之間分配。濃縮有機相，並將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/MeOH 10%)純化，得到呈白色固體狀之P202(380mg，86%)。LCMS(ESI)[MH]+：214。
製備203 . N-[3-[(2-氰基-5-甲醯基-4-甲基-吲哚-1-基)甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]胺基甲酸三級丁酯(P203)
在0℃下，向[3-(羥基甲基)雙環[1.1.1]戊-1-基]胺基甲酸三級丁酯(P202，350mg，1.6mmol)、6-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(1.1eq)及三苯基膦(1.3eq)於THF(5ml)中之溶液中逐滴添加DIAD(1.3eq)，並在0℃下將所得混合物攪拌1小時。蒸發溶劑。蒸發後，利用DCM/乙酸乙酯(0-20%)對殘餘物進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之P203(185mg，30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：10.36(s,1H),7.90-7.78(m,2H),7.61(d,J=8.8Hz,1H),
7.43(s,1H),4.55(s,2H),2.86(s,3H),2.13(s,1H),1.73(s,6H),1.32(s,9H).LCMS(ESI)[MH]+：380。
製備204. (3-{[2-氰基-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸三級丁酯(P204)
在室溫下，攪拌N-[3-[(2-氰基-5-甲醯基-4-甲基-吲哚-1-基)甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]胺基甲酸三級丁酯(P203，90mg，0.24mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(1.2eq)於DCM(5ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，分離有機層，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到P204(87mg，52%)。LCMS(ESI)[MH]+：701。
製備205. 1-[(3-胺基雙環[1.1.1]戊-1-基)甲基]-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P205)
向(3-{[2-氰基-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}雙環[1.1.1]戊-1-基)胺基甲酸三級丁酯(P205，200mg，0.03mmol)於20ml無水THF中之溶液中添加HCl(3M於二
烷中，10eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。用飽和NaHCO3淬滅反應並用EtOAc萃取。濃縮有機相，並將殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/MeOH 20%)純化，得到呈黃色固體狀之產物P205(70mg，94%)。LCMS(ESI)[MH]+：601。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P210)
製備206. 1-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-(二苯甲基胺基)丙
-2-醇(P206)
向三級丁基(二甲基)(氧雜環丙烷-2-基甲氧基)矽烷(5g，27mmol)於IPA(20ml)中之溶液中添加二苯甲基胺(1.1eq)。在室溫下攪拌6小時後，減壓移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(EtOAc/MeOH，80/20 v/v)純化，得到呈黃色油狀之P206(6.5g，63%)。LCMS(ESI)[MH]+：387。
製備207. 3-{2-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-[(二苯甲基胺基)甲基]乙氧基}丙酸乙酯(P207)
在0℃下，向1-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-3-(二苯甲基胺基)丙-2-醇(P206，5g，13mmol)於THF(100ml)中之溶液中分數份添加NaH(1.1eq)。攪拌1小時後，逐滴添加於THF(20ml)中之3-溴丙酸乙酯(1.1eq)。在室溫下攪拌6小時後，減壓移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/EtOAc，0-10%)純化，得到呈黃色油狀之P207(2.7g，42%)。LCMS(ESI)[MH]+：487。
製備208. 2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(P208)
在H2下，在室溫下將3-{2-{[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}-1-[(二苯甲基胺基)甲基]乙氧基}丙酸乙酯(P207，1g，2mmol)及Pd/C(10%，500mg)於MeOH(20ml)中之溶液攪拌16小時。減壓移除溶劑並將殘餘物再溶解於甲苯(50ml)中，並在100℃下攪拌16小時。減壓移除溶劑。將殘餘物藉由管柱層析法(DCM/EtOAc，0-10%)純化，得到呈黃色油狀之產物P208(280mg，66%)。LCMS(ESI)[MH]+：260。
製備209. 2-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(P209)
在N2氛圍下，在0℃下向2-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(P208，560mg，2.2mmol)於20ml無水THF中之溶液中添加三乙胺三氫氟酸鹽(7eq)。在室溫下，將該溶液攪拌12小時並使用旋轉蒸發器移除所有揮發性物質。將殘餘物溶解於EtOAc中並用飽和NaHCO3溶液洗滌。將濾液藉由管柱層析法(DCM/MeOH=10：1 v/v)純化，得到P209(250mg，80%)。
製備210. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P210)
在室溫下，向2-(羥基甲基)-1,4-氧氮雜環庚烷-5-酮(P209，100mg，0.7mmol)及DIPEA(1.2eq)於DMAA(5ml)中之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌12小時。接著，添加K2CO3(4eq)及5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97，1eq)並將混合物加熱至140℃，保持4小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。蒸發後，在矽膠上利用DCM/MeOH(0-20%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到呈黃色固體狀之P210(90mg，23%)。LCMS(ESI)[MH]+：312。
合成1-[(4-乙基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P214)
製備211. 6-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)
啉-3-酮(P211)
向6-(羥基甲基)
啉-3-酮(1.2g，9mmol)於10ml DMF中之溶液中添加咪唑(0.623g，9mmol)及三級丁基二甲基矽烷基氯化物(1.37g，9mmol)。在室溫下，將該溶液攪拌18小時。接著，在真空中移除溶劑並將殘餘物溶解於150ml乙酸乙酯中。將溶液用水洗滌並將有機層經MgSO4乾燥。移除溶劑後，將固體藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-10% EtOAc/MeOH)純化，得到P211(1.75g，78%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.93(s,1H),4.03-3.98(m,2H),3.72-3.66(m,2H),3.63-3.57(m,1H),3.22-3.07(m,2H),0.86(s,9H),0.04(s,6H)。
製備212. 6-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-乙基
啉-3-酮(P212)
向6-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)
啉-3-酮(P211，0.3g，2.3mmol)於10ml DMAA中之溶液中添加氫化鈉(0.04g)並在室溫下，將混合物攪拌30分鐘。添加碘乙烷(0.3g，2.3mmol)並在室溫下將所形成之溶液攪拌18小時(TLC監測)。將反應混合物用水(100ml)及EtOAc(100ml)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥過濾，並減壓濃縮。利用EtOAc溶析對殘餘物進行二氧化矽急驟層析，得到P212(0.35g，97%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：4.08-3.98(m,2H),3.86-3.77(m,1H),3.72-3.61(m,2H),3.34-3.20(m,4H),3.09(t,3H,J=7.2),0.87(s,9H),0.05(s,6H)。
製備213. 4-乙基-6-(羥基甲基)
啉-3-酮(P213)
在室溫下，將6-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-4-乙基
啉-3-酮(P212，0.35g，2.3mmol)、HCl(2ml)及水(2ml)於THF中之混合物攪拌3小時且接著減壓濃縮。將混合物藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-10% EtOAc/MeOH)純化，得到P213(183mg，92%)。1H NMR(400MHz,CD3CN),δ：4.15-4.03(m,2H),3.86-3.76(m,1H),3.62-3.51(m,2H),3.45-3.19(m,4H),3.01-2.88(m,1H),1.11(t,3H,J=7.2)。
製備214. 1-[(4-乙基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P214)
在0℃下，向4-乙基-6-(羥基甲基)
啉-3-酮(P213，0.19g，1.2mmol)於5ml DMAA中之溶液中添加K2CO3(0.825g，6mmol)及甲烷磺醯氯(0.275g，2.4mmol)。30分鐘後，添加5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97，0.220g，1.2mmol)。在80℃下，將混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌並在Na2SO4下乾燥。移除溶劑後，將固體藉由矽膠管柱層析法(梯度
溶析，0-50% DCM/EtOAc)純化，得到P214(0.102g，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：10.36(s,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),7.78(d,J=8.6Hz,1H),7.51(s,1H),4.15(m,2H),3.87(m,3H),3.39(m,2H),2.85(s,3H),3.37(m,2H),1.06(t,J=7.1Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：326。
合成5-甲醯基-1-[(4-異丁基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P216)
製備215. 5-(二甲氧基甲基)-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P215)
將1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(0.1g，0.33mmol)及原甲酸三甲酯(0.054g，0.51mmol)添加至10ml甲醇中。接著，逐滴添加10μl濃硫酸。在60℃下攪拌3小時後，停止反應。接著，將30% NaHCO3水溶液(10.0ml)添加至反應混合物中。將混合物用DCM(3×25ml)萃取並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌並在Na2SO4下乾燥。將溶劑減壓蒸餾，得到P215(0.087g，76%)。1H NMR(400MHz,DMSO-
d 6 ),δ：8.01(s,1H),7.58(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.53(s,1H),4.60-4.52(m,1H),4.42-4.31(m,1H),4.09-4.03(m,1H),4.03-3.86(m,2H),3.29(s,3H),3.25(s,6H),2.94(s,1H),2.78(s,1H).LCMS(ESI)[MH]+：326。
製備216. 5-(二甲氧基甲基)-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P216)
向5-(二甲氧基甲基)-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P215，0.087g，0.25mmol)於5ml DMAA中之溶液中添加氫化鈉(0.013g)並在室溫下，將混合物攪拌30分鐘。添加異丁基溴化物(30μl)並在室溫下將溶液再攪拌18小時(TLC監測)。將反應混合物用水(100ml)及EtOAc(100ml)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥過濾，並減壓濃縮。用EtOAc溶析對殘餘物進行二氧化矽急驟層析，得到P216(0.06g，67%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.43(s,1H),7.93(d,J=8.9Hz,1H),7.45(s,1H),7.40(d,J=8.9Hz,1H),4.5-4.45(m,1H),4.28(d,J=16.5Hz,1H),4.22-4.14(m,1H),4.08(d,J=16.7Hz,1H),3.47-3.38(m,1H),3.37-3.26(m,2H),3.16-3.11(m,1H),2.91(s,3H),2.08-1.93(m,1H),1.69-1.53(m,1H),0.99-0.82(m,6H).LCMS(ESI)[MH]+：354。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[2-(3-側氧基哌
-1-基)丙基]-1H-吲哚-2-甲腈(P219)
製備217 . 2-(3-側氧基哌
-1-基)丙酸甲酯(P217)
向哌
-2-酮(1.5g，15.mmol)及2-溴丙酸甲酯(2.76g，16.5mmol)於15ml ACN中之溶液中添加K2CO3(6.21g，45mmol)並在80℃下將混合物攪拌隔夜(TLC監測)。將反應混合物用水(100ml)及EtOAc(100ml)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥過濾，並減壓濃縮。利用EtOAc溶析對殘餘物進行二氧化矽急驟層析，得到呈黃色油狀之P217(2.43g，86%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.74(s,1H),3.36(s,3H),3.45(q,J=7.1Hz,1H),3.10(m,4H),2.78-2.70(m,1H),2.67-2.61(m,1H),1.20(d,J=7.1Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：187。
製備218 . 4-(2-羥基-1-甲基乙基)哌
-2-酮(P218)
向2-(3-側氧基哌
-1-基)丙酸甲酯(P217，1g，5mmol)於15ml THF中
之溶液中添加LiBH4(0.237g，10mmol)，並在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜(TLC監測)。將反應混合物用水(100ml)及EtOAc(100ml)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥過濾，並減壓濃縮。用EtOAc溶析對殘餘物進行二氧化矽急驟層析，得到P218(0.515g，66%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：6.21(s,1H),3.55-3.45(m,1H),3.43-3.30(m,4H),3.24-3.20(m,1H),2.97-2.76(m,3H),1.84-1.61(m,1H),0.97(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：145。
製備219 . 5-甲醯基-4-甲基-1-[2-(3-側氧基哌
-1-基)丙基]-1H-吲哚-2-甲腈(P219)
在0℃下，向4-(2-羥基-1-甲基乙基)哌
-2-酮(P218，0.25g，1.6mmol)於5ml DMAA中之溶液中添加K2CO3(1.09g，8mmol)及甲烷磺醯氯(0.362g，3.2mmol)。30分鐘後，添加5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97，0.220g，1.2mmol)。在80℃下，將混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌並在Na2SO4下乾燥。移除溶劑後，將固體藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-50% DCM/EtOAc)純化，得到P219(0.082g，16%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.44(s,1H),7.92(d,J=8.7Hz,1H),7.43(s,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),3.44-3.38(m,3H),3.37-3.26(m,2H),3.24-3.17(m,1H),2.81-2.73(m,3H),2.65-2.58(m,2H),1.30-1.21(m,2H),1.12(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ESI)
[MH]+：325。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2R,3S)-6-側氧基-2-苯基哌啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P221)
製備220 . (5S,6S)-5-(羥基甲基)-6-苯基哌啶-2-酮(P220)
向(2S,3S)-6-側氧基-2-苯基哌啶-3-甲酸甲酯(0.5g，2mmol)於10ml THF中之溶液中添加LiBH4(0.09g，4mmol)，並在室溫下，將混合物攪拌隔夜(TLC監測)。將反應混合物用水(100ml)及EtOAc(100ml)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥過濾，並減壓濃縮。用EtOAc溶析對殘餘物進行二氧化矽急驟層析，得到P220(0.16g，36%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.57(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.30-7.22(m,3H),4.65-4.62(m,1H),4.27(d,J=7.2Hz,1H),3.39-3.30(m,1H),3.28-3.14(m,1H),2.30-2.19(m,2H),1.89-1.78(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.63-1.54(m,1H).LCMS(ESI)[MH]+：206。
製備221 . 5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2R,3S)-6-側氧基-2-苯基哌啶-3-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P221)
在0℃下，向(5S,6S)-5-(羥基甲基)-6-苯基哌啶-2-酮(P220，0.16g，0.8mmol)於5ml DMAA中之溶液中添加DIPEA(720μL)及甲烷磺醯氯(0.07g，0.9mmol)。30分鐘後，添加5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97，0.072g，0.4mmol)。在80℃下，將混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌，並在Na2SO4下乾燥。移除溶劑後，將固體藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-50% DCM/EtOAc)純化，得到P221(0.1g，34%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.40(s,1H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.32(m,2H),6.70(d,J=8.8Hz,1H),5.79(s,1H),4.38-4.30(m,1H),4.25-4.08(m,2H),2.86(s,3H),2.62-2.52(m,2H),2.45-2.32(m,1H),1.95-1.72(m,1H),1.35-1.24(m,1H).LCMS(ESI)[MH]+：372。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P223)
製備222 . 4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(P222)
向5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(1.1g，7.7mmol)於15ml THF中之溶液中添加LiBH4(0.34g，15mmol)並在室溫下攪拌隔夜(TLC監測)。將反應混合物用水(100ml)及EtOAc(100ml)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥過濾，並減壓濃縮。用EtOAc溶析對殘餘物進行二氧化矽急驟層析，得到P222(0.5g，57%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：7.44(s,1H),4.75(t,J=5.2Hz,1H),3.38-3.30(m,3H),3.28-3.23(m,1H),2.47-2.38(m,1H),2.23-2.11(m,1H),1.92-1.83(m,1H).LCMS(ESI)[MH]+：116。
製備223. 5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P223)
在0℃下，向4-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(P222，0.3g，2.6mmol)於5ml DMAA中之溶液中添加DIPEA(2ml)及甲烷磺醯氯(0.358g，3.1mmol)。30分鐘後，添加5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97，0.072g，0.4mmol)。在80℃下，將混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌，並在
Na2SO4下乾燥。移除溶劑後，將固體藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-50% CH2Cl2/EtOAc)純化，得到P223(16mg，2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.41(s,1H),7.94(d,J=8.5Hz,1H),7.44(s,1H),7.32(d,J=8.5Hz,1H),5.93(s,1H),4.44-4.30(m,1H),3.69-3.53(m,2H),2.91(s,3H),2.62-2.45(m,2H),2.28-2.14(m,1H),1.69-1.60(m,1H).LCMS(ESI)[MH]+：282。
合成5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基]吲哚-2-甲腈(P225)
製備224 . 5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(P224)
向5-側氧基吡咯啶-3-甲酸甲酯(2.5g，19.5mmol)於15ml THF中之溶液中添加LiBH4(0.772g，39mmol)，並在室溫下，將反應混合物攪拌隔夜(TLC監測)。將反應混合物用水(100ml)及EtOAc(100ml)稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥過濾，並減壓濃縮。用EtOAc溶析對殘餘物進行二氧化矽急驟層析，得到P224(1.3g，65%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：7.53(s,1H),4.76(t,J=5.4Hz,1H),3.53-3.45(m,1H),3.34-3.29(m,2H),2.18-1.94(m,3H),1.77-1.60(m,1H).LCMS(ESI)[MH]+：116。
製備225 . 5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基]吲哚-2-
甲腈(P225)
在0℃下，向5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(P224，0.3g，2.6mmol)於5ml DMAA中之溶液中添加DIPEA(2ml)及甲烷磺醯氯(0.358g，3.1mmol)。30分鐘後，添加5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P97，0.072g，0.4mmol)。在80℃下，將混合物攪拌24小時。冷卻至室溫後，將混合物用乙酸乙酯(3×25ml)萃取，並將合併之有機層用水(3×60ml)及鹽水(25ml)洗滌並在Na2SO4下乾燥。移除溶劑後，將固體藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-50% DCM/EtOAc)純化，得到P225(40mg，5%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.37(s,1H),7.86(d,J=8.7Hz,1H),7.58(s,1H),7.20(d,J=8.7Hz,1H),7.03(s,1H),4.41-4.44(m,1H),3.97-3.86(m,1H),2.83(s,3H),2.76-2.66(m,2H),2.47-2.45(m,1H),1.97-1.86(m,2H).LCMS(ESI)[MH]+：282。
合成 N-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]胺磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(P226)
製備226 . N-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]胺磺醯基]胺基甲酸三級丁酯鹽酸鹽(P226)
在0℃下，向氯磺醯基異氰酸酯(50mg，0.35mmol)於無水DCM(2ml)中之經攪拌溶液中逐滴添加t-BuOH(26mg，0.35mmol)。之後，在0℃下添加於無水DCM(5ml)中之1-[(3-胺基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P205，150mg，0.24mmol)。使所得溶液升溫至室溫，保持1小時之時段。將反應混合物用水稀釋。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過
濾，並將濾液蒸發，得到N-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]胺磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(P226，120mg，67%)。LCMS(ESI)[MH]+：779。
合成2-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]-胺磺醯基-胺基]乙酸乙酯(P227)
製備227 . 2-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]-胺磺醯基-胺基]乙酸乙酯(P227)
向4-[7-[[2-氰基-4-甲基-1-[[3-(胺磺醯基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊基]甲基]吲哚-
5-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉三氟乙酸鹽(化合物61，80mg，0.1mmol)、K2CO3(41mg，0.3mmol)於ACN(2ml)中之經攪拌混合物添加溴乙酸甲酯(17mg，0.1mmol)並在室溫下，將反應混合物攪拌12小時。添加水(5ml)及EtOAc(5ml)。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發濾液。將2-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]-胺磺醯基-胺基]乙酸乙酯不經另外的純化即用於下一步驟中。LCMS(ESI)[MH]+：765。
合成1-(2-(4-(乙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P233)
製備228 . 2-((甲基磺醯基)氧基)丙酸甲酯(P228)
在冰浴中，向2-羥基丙酸甲酯(25ml，0.26mol)於DCM(435ml)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(72ml，0.52mol)。將混合物在冰浴中攪拌15分鐘，且接著將甲烷磺醯氯(24ml，0.31mol)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應1小時後，將混合物用水處理並用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2SO4(s)乾燥過濾，並濃縮，得到呈橙色油狀之P231(45.0g)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：5.14(q,J=7.0
Hz,1H),3.80(s,3H),3.15(s,3H),1.61(d,J=7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：183.0。
製備229 . 4-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)哌
-1-甲酸三級丁酯(P229)
向P228(45.0g，248mmol)及1-boc-哌
(41g，220mmol)於無水THF(740ml)中之經攪拌溶液中添加N,N-二異丙基乙胺(76ml)。在80℃下攪拌反應隔夜。將溶液濃縮。將殘餘物用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Mg2SO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-40% EtOAc/正己烷)純化，得到呈橙色油狀之P229(49.5g，70%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：5.13(q,J=7.0Hz,1H),3.69(s,3H),3.44-3.41(m,4H),3.14(s,3H),2.54-2.51(m,4H),1.29(d,J=7.0Hz,3H)。
製備230 . 2-(哌
-1-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(P230)
向P229(5.0g，18.4mmol)於DCM(15ml)中之經攪拌溶液中添加4N HCl於二
烷中之溶液(15ml)。在室溫下，將混合物攪拌2小時。將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將水層濃縮，得到呈橙色油狀之P230(3.6g)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：4.52(q,J=7.2Hz,1H),3.89(s,3H),3.85-3.79(m,4H),3.73-3.70(m,4H),1.71(d,J=7.2Hz,
3H)。
製備231 . 2-(4-(乙基磺醯基)哌
-1-基)丙酸甲酯(P231)
在0℃下，向P230(3.60g，20.9mmol)於DCM(52ml)中之經攪拌溶液中添加TEA(9.3ml，66.9mmol)並攪拌15分鐘。在0℃下將乙烷磺醯氯(2.4ml，25.1mmol)添加至溶液中後，將溶液在室溫下攪拌隔夜。將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層用NaHCO3(水溶液)洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(80% EtOAc/正己烷)純化，得到呈無色油狀之P231(2.53g)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.70(s,3H),3.37-3.29(m,5H),2.93(q,J=7.2Hz,2H),2.69-2.66(m,4H),1.36(t,J=7.2Hz,3H),1.30(d,J=7.2Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：265.1。
製備232 . 2-(4-乙基磺醯基哌
-1-基)丙-1-醇(P232)
在冰浴中，向P231(2.53g，9.57mmol)於無水THF(17ml)中之溶液中逐滴添加LAH(1M於THF中之溶液，14.4ml)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜。在冰浴中，將混合物用水及15% NaOH(水溶液)處理。將混合物經由矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中，經Na2SO4(s)乾燥過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-10% MeOH/DCM)純化，得到呈無色油狀之
P232(1.2g，55%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.45-3.41(m,1H),3.38-3.27(m,5H),2.96(q,J=7.6Hz,2H),2.91-2.82(m,1H),2.77-2.72(m,2H),2.53-2.47(m,2H),1.37(t,J=7.6Hz,3H),0.92(d,J=6.4Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：237.1。
製備233 . 1-(2-(4-(乙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P233)
在冰浴中，將P97(364mg，1.98mmol)、P232(480mg，1.82mmol)及三苯基膦(567mg，2.16mmole)於無水THF(5.0ml)中之溶液攪拌20分鐘。在冰浴中將偶氮二甲酸二異丙酯(437mg，2.16mmol)逐滴添加至反應中後，在室溫下攪拌反應隔夜。濃縮溶液以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷)純化。將經分離之產物用甲醇處理並攪拌一段時間。藉由過濾收集所得固體，得到呈白色固體狀之P233(208mg，31%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.43(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=8.8Hz,1H),4.29(dd,J=8.8,14.4Hz,1H),4.12(dd,J=5.2,14.8Hz,1H),3.29-3.17(m,4H),3.16-3.10(m,1H),2.95-2.91(m,2H),2.90(s,3H),2.81-2.78(m,2H),2.44-2.42(m,2H),1.35(t,J=7.6Hz,3H),1.10(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：403.2。HPLC純度：95.4%，t R=20.213分鐘。
合成5-甲醯基-1-(2-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P236)
製備234 . 2-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)丙酸甲酯(P234)
在0℃下，向P230(1.80g，8.60mmol，1.0eq)於DCM(22ml)中之溶液中添加TEA(4.0ml，27.5mmol，3.2eq)及丙烷-2-磺醯氯(1.90ml，17.2mmol，2.0eq)。在室溫下攪拌反應2小時。將此混合物用水處理並用DCM萃取。將有機層經無水MgSO4乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱純化(15-50% EtOAc/正己烷)，得到呈褐色油狀之P234(250mg，22%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d),δ：3.71(s,3H),3.39-6.20(m,5H),3.20-3.13(m,1H),2.69-2.61(m,4H),1.34(d,J=6.8Hz,6H),1.30(d,J=6.8Hz,3H)。
製備235 . 2-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)丙酸甲酯(P235)
向P234(1.2g，4.4mmol，1.0eq)於THF(11ml)中之溶液中添加1M LAH之THF溶液(6.6ml，6.6mmol，1.5eq)。在室溫下攪拌反應隔夜。將混
合物用15% NaOH(水溶液)淬滅，經由矽藻土墊過濾，並用DCM洗滌。將濾液經無水MgSO4乾燥，過濾，並蒸發。將所得粗材料藉由C18反相管柱(0-100% MeOH/水)純化，得到呈無色油狀之P235(930mg，84%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d),δ：3.44-3.31(m,6H),3.23-3.13(m,1H),3.06(br.s,1H),2.90-2.80(m,1H),2.73-2.67(m,2H),2.49-2.44(m,2H),1.34(d,J=6.8Hz,6H),0.91(d,J=6.8Hz,3H)。
製備236 . 5-甲醯基-1-(2-(4-(異丙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P236)
將P97(336mg，1.82mmol)、P235(500mg，2.00mmol)及三苯基膦(619mg，2.36mmol)於無水THF(6ml)中之溶液在冰浴中攪拌20分鐘。在冰浴中，將偶氮二甲酸二異丙酯(477mg，2.36mmol)添加至反應中。在室溫下攪拌反應隔夜後，將溶液濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷)純化。將經分離之產物用甲醇處理並攪拌一段時間。將所得固體藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之P236(210mg，28%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.43(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),4.30(dd,J=14.8,8.8Hz,1H),4.11(dd,J=14.8,5.2Hz,1H),3.25-3.27(m,4H),3.18-3.10(m,2H),2.90(s,3H),2.79-2.75(m,2H),2.42-2.36(m,2H),1.32(d,J=3.6Hz,3H),1.30(d,J=3.6Hz,3H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS
(ESI)[MH]+：417.2。HPLC純度：91%，t R=21.361分鐘。
合成1-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P239)
製備237 . 2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)丙酸甲酯(P237)
在0℃下，向P230(3.70g，17.8mmol)於DCM(45ml)中之經攪拌溶液中添加三乙胺(8.1ml，57mmol)並攪拌10分鐘。在0℃下將環丙烷磺醯氯(5.0g，36mmol)添加至溶液中後，在室溫下將溶液攪拌3小時。將溶液用水處理並用DCM萃取。將合併之有機層用NaHCO3(水溶液)洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(80% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色油狀之P237(1.77g，36%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.72(s,3H),3.34-3.32(m,5H),2.71-2.69(m,4 H),2.28-2.22(m,1 H),1.31(d,J=3.6Hz,3 H),1.19-1.15(m,2 H),1.00-0.95(m,2H)。
製備238 . 2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)丙-1-醇(P238)
在冰浴中，向P237(1.77g，6.4mmol)於無水THF(15ml)中之溶液中逐滴添加LAH之溶液(2M於THF中，4.8ml，9.6mmol)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜。在冰浴中，將混合物用水及15% NaOH(水溶液)處理。將混合物經由矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中，經Na2SO4(s)乾燥，過濾，並濃縮。將殘餘物藉由逆相管柱純化(30%甲醇/水)，得到呈白色固體狀之P238(960mg，60%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.46-3.42(m,1H),3.38-3.31(br.m,5H),2.92-2.83(m,1H),2.79-2.74(m,2H),2.55-2.50(m,2H),2.30-2.23(m,1H),1.20-1.16(m,2H),1.03-0.97(m,2H),0.93(d,J=6.8Hz,3H)。
製備239 . 1-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P239)
將P97(364mg，1.98mmol)、P238(540mg，2.17mmol)及三苯基膦(675mg，2.57mmole)於無水THF(8.0ml)中之溶液在冰浴中攪拌20分鐘。在冰浴中將偶氮二甲酸二異丙酯(0.51ml，2.6mmol)逐滴添加至反應中後，在室溫下攪拌反應隔夜。將溶液濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析
法(50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈白色固體狀之P238(208mg，23%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.43(s,1H),7.89(d,J=8.8Hz,1H),7.36(s,1H),7.25(d,J=8.8Hz,1H),4.31(dd,J=8.8Hz,14.8Hz,1H),4.12(dd,J=5.6Hz,14.8Hz,1H),3.30-3.20(m,4H),3.14-3.11(m,1H),2.88(s,3H),2.84-2.79(m,2H),2.48-2.42(m,2H),2.25-2.20(m,1H),1.17-1.12(m,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),1.00-0.94(m,2H).LCMS(ESI)[MH]+：415.2。HPLC純度：90%，t R=20.906分鐘。
合成1-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P242)
製備240 . 2-(4-(丁基磺醯基)哌
-1-基)丙酸甲酯(P240)
在0℃下，向P230(6.00g，28.8mmol)於DCM(72ml)中之經攪拌溶液中添加TEA(13ml，92mmol)，並將其攪拌10分鐘。在0℃下將丁烷-1-磺醯氯(7.50ml，57.5mmol)添加至反應中後，在室溫下將溶液攪拌4小時。將溶液用水處理並用DCM萃取。將有機層用NaHCO3(水溶液)洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(9% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之P240(3.57g，42%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.71(s,3H),3.38-3.29(m,5H),2.91-2.87(m,2H),2.73-2.64
(m,4H),1.83-1.75(m,2H),1.47-1.41(m,2H),1.30(d,J=7.2Hz,3 H),0.94(t,J=7.2Hz,3H)。
製備241 . 2-(4-(丁基磺醯基)哌
-1-基)丙-1-醇(P241)
在冰浴中，向P240(3.5g，12mmol)於無水THF(30ml)中之溶液中添加LAH(2M於THF中之溶液，9.0ml，18mmol)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜。在冰浴中，將混合物用水及15% NaOH(水溶液)處理。將混合物經由矽藻土墊過濾。濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM中，經Na2SO4(s)乾燥，藉由C18逆相管柱(30% MeOH/水)純化，得到呈無色油狀之P241(1.4g，44%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.45-3.42(m,1H),3.37-3.26(br.m,5H),2.93-2.82(m,3H),2.77-2.72(m,2H),2.53-2.48(m,2H),1.84-1.76(m,2H),1.50-1.41(m,2H),0.97-0.92(m,6H)。
製備242 . 1-(2-(4-(丁基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P242)
將P97(320mg，1.72mmol)、P241(500mg，1.89mmol)及三苯基膦(588mg，2.24mmol)於無水THF(7.0ml)中之溶液在冰浴中攪拌20分鐘。
在冰浴中將偶氮二甲酸二異丙酯(453mg，2.24mmol)添加至反應中後，在室溫下攪拌反應隔夜並濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷，且接著25% EtOAc/DCM)純化。將經分離之產物用甲醇處理並攪拌一段時間。將所得固體藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之P242(193mg，26%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.43(s,1H),7.89(d,J=9.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.24(d,J=9.0Hz,1H),4.30(dd,J=14.8,8.8Hz,1H),4.12(dd,J=14.8,5.2Hz,1H),3.26-3.09(m,5H),2.90(s,3H),2.89-2.84(m,2H),2.83-2.79(m,2H),2.46-2.40(m,2H),1.81-1.70(m,2H),1.49-1.40(m,2H),1.10(d,J=6.8Hz,3H),0.95(t,J=7.6Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：431.2。HPLC純度：94%，t R=23.189分鐘。
合成1-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P247)
製備243 . 4-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-2-甲基哌
-1-甲酸三級丁酯(P243)
向P228(5.46g，30.0mmol)及1-boc-2-甲基哌
(5.00g，25.0mmol)
於無水THF(85ml)中之溶液中添加DIPEA(8.70ml)。在80℃下攪拌反應3天。減壓移除溶劑。將殘餘物用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥過濾，並濃縮，得到呈橙色油狀之P243(8.98g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 4.19(br.s,1H),3.78(br.s,1H),3.68(s,3H),3.32-3.30(m,1H),3.12-2.99(m,1H),2.79-2.70(m,1H),2.61-2.55(m,1H),2.44-2.33(m,1H),1.63(d,J=6.8Hz,3H),1.45(s,9H),1.27(d,J=7.0Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：287.2。
製備244 . 2-(3-甲基哌
-1-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(P244)
向P243(8.98g，31.4mmol)於DCM(27ml)中之溶液中添加4N HCl於二
烷中之溶液(27ml)。在室溫下，將混合物攪拌2小時。將溶液用水洗滌。將水層濃縮，得到呈橙色油狀之P244(6.20g)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：4.51(q,J=7.2Hz,1H),3.98-3.90(m,2H),3.89(s,3H),3.88-3.46(m,6H),1.71(d,J=7.2Hz,3H),1.50-1.47(m,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：187.1。
製備245 . 2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙酸甲酯(P245)
在0℃下，向P244(1.50g，8.05mmol)於無水DCM(20ml)中之經攪拌溶液中添加TEA(3.60ml，25.8mmol)並攪拌15分鐘。在0℃下將甲烷磺
醯氯(0.75ml，9.7mmol)添加至溶液中後，將溶液在室溫下攪拌隔夜。將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層用NaHCO3(水溶液)洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾，並真空濃縮，得到殘餘物。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(0-65% EtOAc/正己烷)純化，得到呈黃色固體狀之P245(930mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：4.07-3.99(br.m,1H),3.68(s,3H),3.53-3.48(m,1H),3.37-3.30(m,1H),3.29-3.19(m,1H),2.84(s,3H),2.71-2.53(m,3H),2.48-2.41(m,1H),1.33(t,J=7.2Hz,3H),1.28-1.25(m,3H)：LCMS(ESI)[MH]+：265.1。
製備246 . 2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙-1-醇(P246)
在冰浴中，向P245(930mg，3.52mmol)於無水THF(5.9ml)中之溶液中逐滴添加LAH(1M於THF中之溶液，5.3ml)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜。將混合物用H2O(0.20ml)處理且接著在冰浴中用15% NaOH(水溶液)(0.20ml)處理。將混合物經由矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。將殘餘物溶解於DCM，經Na2SO4(s)乾燥過濾，並濃縮，得到呈黃色油狀之P246(680.0mg)，將其不經進一步純化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：4.00-3.95(br.m,1H),3.59-3.39(m,3H),2.89(s,3H),2.80-2.61(m,4H),2.59-2.50(m,1H),2.43-2.37(m,1H),1.36-1.33(m,3H),0.98-0.96(m,3H).LCMS(ES1)[MH]+：237.1。
製備247 . 5-甲醯基-4-甲基-1-(2-(3-甲基-4-(甲基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-1H-吲哚-2-甲腈(P247)
將P97(389mg，2.11mmol)、P246(549mg，2.32mmol)及三苯基膦(722mg，2.75mmol)於無水THF(7.0ml)中之溶液在冰浴中攪拌20分鐘。在冰浴中將偶氮二甲酸二異丙酯(0.55ml，2.75mmol)逐滴添加至反應中後，在室溫下攪拌反應隔夜。將溶液濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷，且接著25% EtOAc/DCM)純化。將經分離之產物用甲醇處理並攪拌一段時間。將所得固體藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之P247(236mg，28%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.42(s,2H),7.89(d,J=8.8Hz,2H),7.39-7.36(m,2H),7.29(d,J=8.8Hz,1H),7.23(d,J=8.8Hz,1H),4.37(dd,J=7.2Hz,14.8Hz,1H),4.28(dd,J=10Hz,14.8Hz,1H),4.16-4.08(m,2H),4.04-4.02(m,1H),3.91-3.90(m,1H),3.55-3.45(m,2H),3.33-3.30(m,1H),3.26-3.13(m,2H),3.08-3.02(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.89(s,6H),2.81(s,3H),2.80(s,3H),2.78-2.74(m,2H),2.67-2.56(m,3H),2.40-2.33(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.20(d,J=6.8Hz,3H),1.11(d,J=6.8Hz,3H),1.00(d,J=6.8Hz,3H),0.89(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：403.20。HPLC純度：91.1%，t R=20.644分鐘。
合成1-(2-(4-(環丙基磺醯基)哌
-1-基)丙基)-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P252)
製備251 . 4-(1-甲氧基-1-側氧基丙-2-基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(P251)
向P228(11g，59.9mmol)及1,4-二氮雜環庚烷-1-甲酸三級丁酯(10g，49.9mmol)於無水THF(171ml)中之溶液中添加DIPEA(17.4ml)。在80℃下攪拌反應3天。將溶液用水處理並用EtOAc萃取。將合併之有機層經Na2SO4乾燥過濾，並濃縮，得到呈橙色油狀之P248(15.3g)，其不經進一步純化即用於下一步驟。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.68(d,J=2.0Hz,3H),3.48-3.38(m,4H),2.85-2.58(m,4H),1.79-1.72(m,2H),1.64(br.s,1H),1.44(s,9H),1.30-1.28(m,3H)。
製備249 . 2-(1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙酸甲酯鹽酸鹽(P249)
向P248(15.3g，53.4mmol)於二氯甲烷(46ml)中之溶液中添加4N HCl於二
烷中之溶液(46ml)。在室溫下，將混合物攪拌2小時。將溶液用水萃取。將合併之水層濃縮，得到呈橙色油狀之P249(11.4g)，將其不經進一步純
化即用於下一步驟中。1H NMR(400MHz,CD3OD),δ：4.53(q,J=7.2Hz,1H),3.94-3.89(m,2H),3.88(s,3H),3.78-3.74(m,2H),3.72-3.64(m,2H),3.52-3.50(m,2H),2.43-2.37(m,2H),1.70(d,J=7.2Hz,3H)。
製備250 . 2-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙酸甲酯(P250)
在冰浴中，向P249(1.00g，5.37mmol)於無水DCM(13ml)中之溶液中添加三乙胺(2.40ml，17.2mmol)。將混合物在冰浴中攪拌15分鐘，且接著將甲烷磺醯氯(0.50ml，6.4mmol)添加至混合物中。在室溫下攪拌反應16小時後，將混合物用水處理並用DCM萃取。將合併之有機層用鹽水洗滌，經MgSO4(s)乾燥，過濾並濃縮。將殘餘物藉由矽膠層析法(0-50% EtOAc/正己烷)純化，得到呈無色液體狀之P250(517mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.71(s,3H),3.54-3.31(m,5H),2.96-2.73(m,7H),1.93-1.75(m,2H),1.30(d,J=7.2Hz,1H)；LCMS(ESI)[MH]+：265.1。
製備251 . 2-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙-1-醇(P251)
在冰浴中，向P250(515mg，1.95mmol)於無水THF(5ml)中之溶液中逐滴添加LAH(1M於THF中之溶液，2.9ml)。在室溫下，將混合物攪拌隔夜。將混合物藉由H2O(2.0ml)且接著在冰浴中藉由15% NaOH(水溶液)(2.0
ml)淬滅。將混合物經由矽藻土墊過濾，並濃縮濾液。將殘餘物藉由C18逆相層析法(0-100% MeOH/H2O)純化，得到呈無色膠狀之P251(394mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：3.53-3.34(m,5H),3.28(dd,J=10.4,10.8Hz,1H),3.00-2.84(m,3H),2.83(s,3H),2.68-2.53(m,2H),2.00-1.78(m,3H),0.90(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：237.2。
製備252 . 5-甲醯基-4-甲基-1-(2-(4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙基)-1H-吲哚-2-甲腈(P252)
將P97(567mg，3.07mmol)、P251(800mg，3.39mmol)及三苯基膦(1210mg，4.61mmol)於無水THF(11ml)中之溶液在冰浴中攪拌20分鐘。在冰浴中將偶氮二甲酸二異丙酯(0.91ml，4.61mmol)逐滴添加至反應中後，在室溫下攪拌反應隔夜。將溶液濃縮以移除溶劑。將殘餘物藉由矽膠管柱層析法(50% EtOAc/正己烷，25% EtOAc/DCM，30% EtOAc/正己烷)純化。將經分離之產物用甲醇處理並攪拌一段時間。將所得固體藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之P252(258mg，19%)。1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：10.43(s,1H),7.89(d,J=8.6Hz,1H),7.37(s,1H),7.26(d,J=8.6Hz,1H),4.31(dd,J=8.4Hz,14.8Hz,1H),4.11(dd,J=6.4Hz,14.8Hz,1H),3.41-3.31(m,2H),3.30-3.25(m,3H),2.92(s,3H),2.91-2.84(m,2H),2.75(s,3H),2.89-2.59(m,2H),1.79-1.68(m,2H),1.09(d,J=6.8Hz,3H)；LCMS(ESI)[MH]+：403.2。HPLC純度：98%，t R=15.648分鐘。
在表7中呈現關鍵中間物之某些實例。
表7.關鍵中間物之某些實例.
最終化合物之實例
表8呈現式(I)之化合物的某些非限制性實例。
表8.選定的式(I)之化合物的實例
合成化合物之代表性實例
實例1 . 1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]乙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物91)
在室溫下，將1-(2-哌
-1-基乙基)-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P17，60mg，0.094mmol)、乙烷磺醯氯(18mg，0.14mmol)及DIPEA(97mg，0.75mmol)於DCM(5ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)。接著，在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，並分離各層。將水相用DCM(100ml)萃取。將合併之有機萃取物濃縮並將殘餘物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：2)純化，得到化合物91(18mg，28%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.65-7.55(m,2H),7.45-7.34(m,2H),4.40(t,J=5.4Hz,2H),4.20(.s,4H),3.84(q,J=11.7Hz,2H),3.54(s,2H),3.04(t,J=4.9Hz,4H),2.84(s,3H),2.70(t,J=5.6Hz,2H),2.53(s,2H),2.65-2.47(m,4H),2.37(s,2H),1.83-1.72(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：681。
實例2 . 1-(2-{4-[(2E)-3-(二甲基胺基)丙-2-烯醯基]哌
-1-基}乙基)-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物99)
向1-(2-哌
-1-基乙基)-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P17，60mg，0.094mmol)、(2E)-3-(二甲基胺基)丙烯酸(18mg，0.14mmol)及DIPEA(97mg，0.75mmol)於DCM(5ml)中之混合物中添加T3P於乙酸乙酯中之溶液(0.15mmol)。在室
溫下，將反應混合物攪拌24小時(LCMS控制)。接著，在攪拌下將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物。將混合物攪拌30分鐘並分離各層。將水相用DCM(100ml)萃取。濃縮合併之DCM萃取物，並將殘餘物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇(10：2)純化，得到目標化合物(化合物99，30mg，45%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.83(s,1H),7.98-8.08(m,2H),7.84-7.94(m,3H),7.7-7.41(m,1H),7.60(s,1H),6.96(d,J=15.2Hz,1H),6.75-6.62(m,1H),4.91-4.73(m,4H),4.43-4.31(m,6H),3.96-3.81(m,2H),3.40-3-20(m,6H),3.20-2.77(m,4H),2.82-2.67(m,6H),2.34-2.04(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：714。
實例3 . 4-甲基-1-[[(2S)-5-側氧基
啉-2-基]甲基]-5-[[2-[6-(三氟甲氧基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物1)
在室溫下，將5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2S)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P177，147mg，0.8mmol)、4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟甲氧基)喹唑啉(P11，270mg，0.8mmol)、DIPEA(1.03g，8mmol)及STAB(1.7g，8mmol)於DCM(30ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×20ml)萃取，蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(5ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(1ml)洗滌，並乾燥，得到純產物(化合物1，25mg，5%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.48(s,1H),8.01(d,J=4.1Hz,1H),7.82
(m,3H),7.52(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),4.54(dd,J=15.4,3.3Hz,1H),4.37(dd,J=15.4,7.7Hz,1H),4.22(s,4H),3.94(m,3H),3.51(s,2H),3.31(m,1H),3.16(t,J=11.3Hz,1H),2.50(s,3H),2.37(s,4H),1.78(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：620。
實例4 . 4-甲基-1-[(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-7-基)甲基]-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物2)
向5-甲醯基-4-甲基-1-[(3-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-7-基)甲基]吲哚-2-甲腈(P13，53mg，0.17mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，57mg，0.17mmol)之混合物中添加於DCM(20ml)中之DIPEA(219mg，1.7mmol)及STAB(360mg，1.7mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×20ml)萃取，並將萃取物蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(1ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(1ml)洗滌，並乾燥，得到純產物(化合物2，40mg，37%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.47(s,1H),8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.72(m,2H),7.54(s,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),4.50(m,2H),4.15(s,4H),3.86
(m,2H),3.52(s,2H),2.50(s,3H),2.38(s,4H),1.83(s,6H),1.80(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：632。
實例5. N-[反-4-({9-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-3,9-二氮雜螺[5.5]十一-3-基}甲基)環己基]乙烷磺醯胺(化合物3)
向2-乙炔基-4-甲基-1-[2-(2-側氧基咪唑啶-1-基)乙基]-1H-吲哚-5-甲醛(P14，47mg，0.16mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，53mg，0.16mmol)之混合物中添加於DCM(20ml)中之DIPEA(219mg，1.7mmol)及STAB(360mg，1.7mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×20ml)萃取，並將萃取物蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(1ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(1ml)洗滌，並乾燥，得到純產物(化合物3，20mg，20%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.70(m,2H),7.50(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),6.31(s,1H),4.38(t,J=5.7Hz,2H),4.21(s,4H),3.86(m,2H),3.52(s,2H),3.40(t,J=5.6Hz,2H),3.20(m,2H),3.12(m,2H),2.51(s,3H),2.38(s,4H),1.78(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：617。
實例6 . 4-甲基-1-[(2-側氧基六氫嘧啶-5-基)甲基]-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物4)
向2-乙炔基-4-甲基-1-[(2-側氧基六氫嘧啶-5-基)甲基]-1H-吲哚-5-甲醛(P87，26mg，0.088mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，29.5mg，0.088mmol)之混合物中添加於DCM(5ml)中之DIPEA(57mg，0.44mmol)及STAB(93mg，0.44mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×10ml)萃取，將萃取物蒸發至乾並將殘餘物與MeCN(0.5ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(1ml)洗滌，並乾燥，得到純產物(化合物4，22mg，41%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.58(s,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),7.33(d,J=8.9Hz,1H),6.14(s,2H),4.33(d,J=7.3Hz,2H),4.22(s,5H),3.86(m,2H),3.52(s,2H),3.03(m,2H),2.94(m,2H),2.50(s,3H),2.37(s,4H),1.79(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：617。
實例7 . 4-甲基-1-[(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)甲基]-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物5)
向5-甲醯基-4-甲基-1-[(7-側氧基氮雜環庚烷-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P15，108mg，0.35mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，117mg，0.35mmol)之混合物中添加於DCM(40ml)中之DIPEA(452mg，3.5mmol)及STAB(742mg，3.5mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×30ml)萃取，並將有機溶劑蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(15ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(5ml)洗滌，並乾燥，得到純產物(化合物5，56mg，26%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.54(s,1H),7.45(m,2H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),4.18(m,7H),3.86(m,2H),3.51(s,2H),3.05(m,2H),2.50(s,3H),2.40(s,4H),2.13(m,2H),1.78(s,4H),1.58(m,2H),1.23(m,2H).LCMS(ESI)[MH]+：630。
實例8 . 4-甲基-1-[(2-側氧基咪唑啶-4-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物6)
向5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基咪唑啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P88，28mg，0.1mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，33mg，0.1mmol)之混合物中添加於DCM(10ml)中之DIPEA(129mg，1mmol)及STAB(212mg，1mmol)並在室溫下將混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×10ml)萃取，將DCM蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(0.5ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(0.5ml)洗滌，並乾燥，得到純產物(化合物6，15mg，24%)。LCMS(ESI)[MH]+：603。
實例9 . 4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物68)
化合物68係使用 實例6 中所描述之程序及適當基質製備：2-氰基-4-甲基-5-甲醯基吲哚(P97)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉鹽酸
鹽(P9)。產率31%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.24(s,1H),8.43(s,1H),7.97(s,1H),7.70(s,2H),7.43(s,1H),7.30-7.14(m,2H),4.20(s,4H),3.86(q,J=11.3Hz,2H),3.50(s,2H),2.53(s,2H),2.37(s,4H),1.77(br.s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：505。
實例10 . 4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物98)
化合物98係使用 實例6 中所描述之程序及適當基質製備：2-氰基-5-甲醯基吲哚及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉鹽酸鹽(P9)。產率27%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：12.31(s,1H),8.43(s,1H),7.96(s,1H),7.73-7.48(m,2H),7.56(s,1H),7.43-7.36(m,1H),7.42-7.21(m,2H),4.50-4.00(m,4H),3.86(q,J=11.7Hz,2H),3.52(s,2H),2.53(s,2H),2.53-2.16(m,4H),1.90-1.75(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：491。
實例11 . 4-甲基-1-[(6-甲基-5-側氧基-
啉-2-基)甲基]-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物7)
向5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P129，33mg，0.106mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，36mg，0.1mmol)之混合物中添加於DCM(10ml)中之DIPEA(129mg，1mmol)及STAB(212mg，1mmol)並在室溫下將混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×10ml)萃取，並將有機溶劑蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(0.5ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(0.5ml)洗滌，並乾燥，得到純化合物7(46mg，73%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J=4.2Hz,1H),7.72(m,2H),7.53(m,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),4.52(dd,J=15.3,3.6Hz,1H),4.36(dd,J=15.3,7.5Hz,1H),4.22(s,4H),4.07(m,1H),4.00(q,J=6.8Hz,1H),3.86(m,2H),3.52(s,2H),3.32(m,1H),3.15(m,1H),2.50(s,3H),2.38(s,4H),1.78(s,4H),1.20(d,J=6.8Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：632。
實例12 . 1-[(6,6-二甲基-5-側氧基-
啉-2-基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物8)
向5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P131，78mg，0.24mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，81mg，0.24mmol)之混合物中添加於DCN(10ml)中之DIPEA(129mg，1mmol)及STAB(212mg，1mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×10ml)萃取並蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(0.5ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(0.5ml)洗滌，並乾燥，得到化合物8(46mg，21%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.79(d,J=4.6Hz,1H),7.71(m,2H),7.53(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.50(dd,J=15.2,4.0Hz,1H),4.35(dd,J=15.2,6.6Hz,1H),4.22(s,4H),4.15(ddt,J=10.1,6.9,3.5Hz,1H),3.86(m,2H),3.52(m,2H),3.23(m,1H),3.09(t,J=11.2Hz,1H),2.50(s,3H),2.38(s,4H),1.78(s,4H),1.24(s,3H),1.11(s,3H).LCMS(ESI)[MH]+：646。
實例13 . 4-甲基-1-{[4-(甲基磺醯基)
啉-2-基]甲基}-5-({2-[7-(2,2,2-三氟乙基)-1-萘基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物9)
向5-甲醯基-4-甲基-1-{[4-(甲基磺醯基)
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P132，57mg，0.31mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，104mg，0.31mmol)之混合物中添加於DCM(30ml)中之DIPEA(400mg，3.1mmol)及STAB(657mg，3.1mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×20ml)萃取，將有機溶劑蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(0.3ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(0.5ml)洗滌，並乾燥，得到純化合物9(34mg，16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.70(m,2H),7.51(m,2H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.57(dd,J=15.2,3.1Hz,1H),4.27(dd,J=15.2,8.5Hz,1H),4.13(s,4H),3.85(m,4H),3.67(d,J=11.3Hz,1H),3.52(s,2H),3.38(td,J=11.6,2.2Hz,1H),3.29(m,1H),2.91(s,3H),2.83(td,J=11.6,3.1Hz,1H),2.67(t,J=10.9Hz,1H),2.51(s,3H),2.38(s,4H),1.78(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：682。
實例14 . 5-({2-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(化合物10)
將分子篩3Å(200mg)添加至5-甲醯基-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P138，130mg，0.34mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P137，113mg，0.34mmol)於甲醇(1ml)中之混合物中。接著，添加NaBH3CN(42mg，0.67mmol)，並在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM，並將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發濾液。蒸發後，對殘餘物進行HPLC純化，得到目標化合物10(39mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.49(s,1H),7.80(m,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.50(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),4.32(dd,J=14.9,8.1Hz,1H),4.17(dd,J=14.8,5.8Hz,1H),4.05(s,4H),3.84(m,2H),3.50(s,2H),3.05(m,5H),2.82(s,3H),2.77(m,2H),2.50(s,3H),2.41(m,6H),1.72(s,4H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：727。
實例15 . 4-甲基-1-(2-
啉-4-基乙基)-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物97)
在氬氛圍下，向4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物68，73mg，0.145mmol)於無水THF(3ml)中之溶液中添加氫化鈉(60%，15mg，0.36mmol)。在室溫下，將混合物攪拌1小時，接著添加4-(2-氯乙基)
啉鹽酸鹽(27mg，0.145mmol)。在室溫下，將反應混合物再攪拌20小時。接著，在攪拌下，將碳酸氫鈉水溶液添加至反應混合物中。將混合物攪拌30分鐘並分離各層。將水相用DCM(100ml)萃取。將合併之DCM萃取物濃縮，並將殘餘物藉由HPLC二氧化矽-C18(MeCN-H2O)純化，得到產物(化合物97，27mg，30%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.84(s,1H),8.06(s,1H),8.15-7.94(m,1H),7.89-7.80(m,1H),7.80(s,2H),7.74(s,1H),4.82-4.77(m,4H),4.42-4.37(m,2H),3.95(q,J=11.2Hz,2H),3.56(s,2H),3.49-3.34(m,4H),2.65(s,4H),2.53(s,3H),2.41-2.16(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：618。
實例16 . 7-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-2H-1,4-苯并
-3(4H)-酮(化合物11)
將分子篩3Å(200mg)添加至5-甲醯基-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(三級丁基羧酸基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P102，130mg，0.34mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)-7-氟喹唑啉(P143，113mg，0.34mmol)於甲醇(1ml)中之混合物中。接著，添加NaBH3CN(42mg，0.67mmol)，並在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及DCM，並將有機層分離，用鹽水洗滌，經無水硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發濾液。蒸發後，對殘餘物進行HPLC純化，得到化合物11(39mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),8.10(d,J=7.8Hz,1H),7.50(m,2H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.32(dd,J=14.9,8.0Hz,1H),4.23(s,4H),4.17(dd,J=14.8,5.9Hz,1H),3.92(m,2H),3.51(s,2H),3.05(m,5H),2.82(s,3H),2.77(m,2H),2.51(s,3H),2.40(m,6H),1.79(s,4H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：727。
實例17 . 4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物96)
將分子篩3Å(200mg)添加至5-甲醯基-4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P102，130mg，0.34mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，113mg，0.34mmol)於甲醇(1ml)中之混合物中。接著，添加NaBH3CN(42mg，0.67mmol)，並在環境溫度下將反應混合物攪拌隔夜。添加飽和碳酸氫鈉水溶液及二氯甲烷，並將有機層分離，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾並蒸發濾液。蒸發後，對殘餘物進行HPLC，得到目標化合物96(39mg，17%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.70(t,J=5.9Hz,2H),7.50(s,1H),7.38(s,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.38-4.09(m,5H),3.86(q,J=11.4Hz,2H),3.59-3.45(m,2H),3.10-2.85(m,5H),2.82(s,3H),2.80-2.70(m,2H),2.45-2.40(m,4H),1.90-1.70(m,4H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：709。
實例18 . 4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物89)
向P39(20mg，0.06mmol)、醛P98(23mg，0.06mmol)及DIPEA(38mg，0.3mmol)於DCM(1ml)中之溶液中添加STAB(50mg，0.24mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌48小時。添加碳酸氫鈉水溶液，將混合物攪拌15分鐘，並用DCM(2×5ml)萃取，將濃縮之萃取物藉由矽膠管柱層析法(EtOAc至50% MeOH/EtOAc梯度)純化，得到呈白色固體狀之標題化合物89(13mg，31%)。LCMS(ESI)[MH]+：710。
實例19 . 4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物71)及4-甲基-1-{1-甲基-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]乙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物70)
向溶解於二氯甲烷(50ml)中的化合物P98(2.6g，6.7mmol)、Et3N(2.9
ml，20.1mmol)及化合物P9(2.25g，6.7mmol)之溶液中添加STAB(4.26g，20.1mmol)。在室溫下，將反應混合物攪拌18小時(LCMS控制)，濃縮，將殘餘物在THF中藉由矽膠管柱層析法純化且藉由HPLCC-18純化，得到化合物71(2.7g，57%產率)及化合物70(95mg，2%產率)。化合物71：LCMS(ESI)[MH]+：709。化合物70：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.32(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),4.19(d,J=6.1Hz,5H),3.86(q,J=11.4Hz,2H),3.52(m,2H),3.02(m,5H),2.82(s,3H),2.76(m,2H),2.51(s,3H),2.41(s,6H),1.79(s,4H),0.98(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：709。
實例20. 4-甲基-1-{(1R)-1-甲基-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]乙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物23)及4-甲基-1-{(1S)-1-甲基-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]乙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物24)
化合物23及24係藉由分離鏡像異構物混合物(化合物70)，在23℃下使用Phenomenex Cell-4 45mm及移動相MeCN/EtOH/HCOOH 90/10/0.1，利用UV/CD 254nm偵測器及1ml/min移動相流量獲得。由此獲得化合物23(37mg)及化合物24(30mg)。化合物23：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=
8.6Hz,1H),4.32(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),4.19(d,J=6.1Hz,5H),3.86(q,J=11.4Hz,2H),3.52(m,2H),3.02(m,5H),2.82(s,3H),2.76(m,2H),2.51(s,3H),2.41(s,6H),1.79(s,4H),0.98(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：709。化合物24：1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.49(s,1H),7.39(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.32(dd,J=14.7,8.1Hz,1H),4.19(d,J=6.1Hz,5H),3.86(q,J=11.4Hz,2H),3.52(m,2H),3.02(m,5H),2.82(s,3H),2.76(m,2H),2.51(s,3H),2.41(s,6H),1.79(s,4H),0.98(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：709。
實例21 . 4-甲基-1-[2-(4-甲基磺醯基哌
-1-基)丙基]-5-[[2-[7-(2,2,2-三氟乙基)呔
-1-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物79)
在室溫下，將1-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-7-(2,2,2-三氟乙基)呔
P44(37mg，0.1mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈P98(39mg，0.1mmol)、DIPEA(65mg，0.5mmol)及STAB(106mg，0.5mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發溶劑，並在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到標題化合物79
(36mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.99(s,1H),8.03(s,1H),7.99(d,J=8.3Hz,1H),7.85(d,J=8.3Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.7Hz,1H),4.32(dd,J=14.8,8.0Hz,1H),4.17(m,5H),3.98(q,J=11.4Hz,2H),3.52(m,2H),3.05(m,5H),2.83(s,3H),2.78(m,2H),2.51(s,3H),2.40(s,6H),1.79(s,4H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：709。
實例22 . 4-甲基-1-[2-(4-甲基磺醯基哌
-1-基)丙基]-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)
啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物80)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)
啉(P49，37mg，0.1mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P98，39mg，0.1mmol)、DIPEA(65mg，0.5mmol)及STAB(106mg，0.5mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到標題化合物80(36mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(s,1H),8.10(d,J=8.8Hz,1H),8.02(s,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.50(s,1H),7.40(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),4.33(dd,J=14.8,8.0Hz,1H),4.21(m,5H),3.91(q,J=11.4Hz,2H),3.52(m,2H),3.03(m,5H),2.83(s,3H),2.78(m,2H),2.51(s,3H),2.40(m,6H),
1.80(s,4H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：709。
實例23 . 1-[2-(4-丙烯醯基哌
-1-基)丙基]-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物63)
在室溫下，將4-甲基-1-(2-哌
-1-基丙基)-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(P20，50mg，0.079mmol)、丙烯醯氯(11mg，0.12mmol)及K2CO3(28mg，0.2mmol)於MeCN(2ml)中之混合物攪拌24小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離，得到標題化合物63(19mg，30%)。LCMS(ESI)[MH]+：685。
實例24 . 1-[4-(4-丙烯醯基哌
-1-基)丁基]-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物65)
在室溫下，將4-(7-{[2-乙炔基-4-甲基-1-(4-哌
-1-基丁基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P24，50mg，0.077mmol)、丙烯醯氯(11mg，0.12mmol)及K2CO3(28mg，0.2mmol)於MeCN(2ml)中之混合物攪拌24小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離，得到標題化合物65(21mg，32%)。1H NMR(300MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),6.76(dd,J=16.6,10.5Hz,1H),6.07(dd,J=16.6,2.3Hz,1H),5.64(dd,J=10.3,2.3Hz,1H),4.32(t,J=7.0Hz,2H),4.20(m,4H),3.86(q,J=11.3Hz,2H),3.50(m,6H),2.50(s,3H),2.38(m,3H),2.27(m,7H),1.78(m,6H),1.41(p,J=7.9Hz,2H).LCMS(ESI)[MH]+：699。
實例25 . 4-甲基-1-{4-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丁基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物44)
在室溫下，將4-(7-{[2-乙炔基-4-甲基-1-(4-哌
-1-基丁基)-1H-吲哚-5-基]甲基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P24，50mg，0.077mmol)、MsCl(13mg，0.12mmol)及DIPEA(50mg，0.4mmol)於MeCN(2ml)中之混合物攪拌24小時。將反應混合物濃縮，並將所獲得的殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C-18,MeCN-H2O)純化，得到標題化合物44(39mg，70%)。LCMS(ESI)[MH]+：723。
實例26 . N-(反-4-{[2-氰基-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}環己基)甲烷磺醯胺(化合物40)
在室溫下，將1-[(反-4-胺基環己基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]-1H-吲哚-2-甲腈鹽酸鹽P26(34mg，0.053mmol)、MsCl(7mg，0.06mmol)及DIPEA(39mg，0.30mmol)
於DCM(1ml)中之混合物攪拌24小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離，得到標題化合物40(29mg，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.72(m,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.96(d,J=7.4Hz,1H),4.20(s,4H),4.13(d,J=7.4Hz,2H),3.86(q,J=11.5Hz,2H),3.52(s,2H),3.06(m,1H),2.88(s,3H),2.51(s,3H),2.39(m,4H),1.88(m,2H),1.79(m,5H),1.52(m,2H),1.14(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：694。
實例27 . 5-({2-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(化合物41)
在室溫下，將1-[(反-4-胺基環己基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]-1H-吲哚-2-甲腈鹽酸鹽P26(34mg，0.053mmol)、乙基磺醯氯(7mg，0.06mmol)及DIPEA(39mg，0.30mmol)於DCM(1ml)中之混合物攪拌24小時。將反應混合物濃縮，並將殘餘物藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離，得到標題化合物41(29mg，80%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.72(m,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),6.98(d,J=7.4Hz,1H),4.21(s,4H),4.13(d,J=7.2Hz,2H),3.86(q,J=11.5Hz,2H),3.52(s,2H),
3.01(s,1H),2.96(q,J=7.3Hz,2H),2.51(s,3H),2.39(m,4H),1.82(m,7H),1.51(m,2H),1.15(m,7H).LCMS(ESI)[MH]+：708。
實例28 . 4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物82)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，87mg，0.26mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P105，76mg，0.26mmol)、DIPEA(168mg，1.3mmol)及STAB(276mg，1.3mmol)於DCM(7ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×10ml)萃取。蒸發溶劑後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到標題化合物82(46mg，29%)。LCMS(ESI)[MH]+：618。
實例29 . 4-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物50)及4-甲氧基-1-{1-甲基-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]乙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物47)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P121，45mg，0.11mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(70mg，3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉鹽酸鹽(P9，45mg，1.2eq)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，蒸發DCM，並將殘餘物在二氧化矽上藉由管柱層析法，利用乙酸乙酯-甲醇混合物(10-2)純化。使用HPLC分離兩種產物(化合物50及47)。化合物50：14mg，1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.56(s,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.32(dd,J=15.0,8.1Hz,1H),4.22(s,4H),4.17(dd,J=14.8,5.9Hz,1H),3.99(s,3H),3.86(q,J=11.5Hz,2H),3.53(m,2H),3.02(m,5H),2.83(s,3H),2.77(m,2H),2.41(s,6H),1.80(s,4H),0.99(d,J=6.7Hz,3H)。化合物47：2.1mg。LCMS(ESI)[MH]+：725。
實例30 . 6-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物20)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-6-甲氧基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P128，90mg，0.11mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(142mg，3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，113mg，1.5eq)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮有機相後，將殘餘物藉由HPLC純化，得到黃色油狀物(化合物20，68mg，42%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.58(s,1H),7.32(s,1H),7.08(s,1H),4.26(m,6H),3.89(s,3H),3.86(q,J=11.5Hz,2H),3.51(s,2H),3.12(m,1H),3.01(m,4H),2.82(s,3H),2.77(m,2H),2.44(m,6H),1.83(s,4H),0.99(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：725。
實例31 . 4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-6-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物83)
在室溫下，攪拌6-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P114，40mg，0.1mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(65mg，3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，52mg，1.5eq)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，蒸發DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化。獲得呈黃色油狀之化合物83(20mg，27%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.45(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.44(s,1H),7.34(s,1H),6.98(s,1H),4.33(dd,J=14.8,7.8Hz,1H),4.19(dd,J=14.8,5.9Hz,1H),3.85(q,J=11.4Hz,2H),3.56(m,2H),3.02(m,6H),2.82(s,3H),2.76(m,2H),2.51(s,3H),2.42(m,7H),1.83(m,4H),1.25(m,2H),1.00(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：709。
實例32 . 4-甲基-1-[2-(4-甲基磺醯基哌
-1-基)丙基]-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喋啶-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物42)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P98，58mg，1eq)、三乙醯氧基硼氫化鈉(78mg，2.5eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喋啶(P71，50mg，0.15mmol)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化。獲得呈黃色油狀之化合物42(25mg，24%)。LCMS(ESI)[MH]+：711.8。
實例33 . 4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物67)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P98，58mg，1eq)、三乙醯氧基硼氫化鈉(78mg，2.5eq)
及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,2-d]嘧啶(P61，50mg，0.15mmol)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到呈黃色油狀之化合物67(15mg，14%)。LCMS(ESI)[MH]+：710.8。
實例34 . 4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物45)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-{2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P98，80mg，0.21mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(131mg，3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)吡啶并[3,4-d]嘧啶(P85，76mg，1.1eq)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到呈黃色油狀之化合物45(35mg，24%)。LCMS(ESI)[MH]+：710。
實例35 . 5-[[2-[5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]吲哚-2-甲腈(化合物
12)
在室溫下，將5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P105，28mg，0.1mmol)、4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-5-氟-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P137，37mg，0.1mmol)、DIPEA(130mg，1mmol)及STAB(212mg，1mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×5ml)萃取，將有機萃取物蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(0.5ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(0.5ml)洗滌並乾燥，得到化合物12(9mg，14%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.49(s,1H),8.01(d,J=4.1Hz,1H),7.80(t,J=8.1Hz,1H),7.58(d,J=8.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.46(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=7.6Hz,1H),4.54(d,J=15.3Hz,1H),4.36(dd,J=15.4,7.7Hz,1H),4.01(m,6H),3.85(m,3H),3.49(s,2H),3.16(t,J=11.3Hz,1H),2.50(s,3H),2.33(s,5H),1.71(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：636。
實例36 . 4-甲基-1-{1-甲基-3-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物13)
向化合物5-甲醯基-4-甲基-1-{1-甲基-3-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-1H-吲哚-2-甲腈(P180，96mg，0.23mmol)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，77mg，0.23mmol)之混合物中添加於DCM(30ml)中之DIPEA(297mg，2.3mmol)及STAB(488mg，2.3mmol)。在室溫下，將混合物攪拌48小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×20ml)萃取，並將合併之有機相蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(0.3ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(0.5ml)洗滌，並乾燥，得到化合物13(39mg，23%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.54(s,1H),7.48(d,J=8.7Hz,1H),7.28(d,J=8.7Hz,1H),4.87(s,1H),4.21(s,4H),3.86(m,2H),3.51(s,2H),3.29(s,2H),2.95(m,4H),2.83(s,3H),2.50(s,3H),2.36(m,5H),2.09(m,5H),1.78(s,4H),1.62(d,J=6.9Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：723。
實例37 . 4-甲基-1-[(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物14)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P145，100mg，0.34mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，1.2eq)於DCM(1ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到黃色固體，即化合物14(33mg，16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：11.58(s,1H),8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.60-7.54(m,2H),7.42(s,1H),7.33(d,J=8.6Hz,1H),7.24(dd,J=9.5,2.6Hz,1H),6.29(d,J=9.4Hz,1H),5.28(s,2H),4.18(d,J=23.8Hz,4H),3.86(q,J=11.6Hz,2H),3.51(s,2H),2.30(d,J=59.7Hz,4H),1.78(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：613。
實例38 . 4-甲基-1-[(4-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物15)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-[(4-甲基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P183，31mg，0.1mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，1.2eq)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌又30分鐘，並將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到黃色固體，即化合物15(10mg，16%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.53(s,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),4.55(dd,J=15.4,3.3Hz,1H),4.38(dd,J=15.4,7.9Hz,1H),4.18(m,5H),3.94(m,4H),3.52(s,2H),3.40(m,2H),2.85(s,3H),2.51(m,3H),2.38(s,4H),1.78(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：633。
實例39 . 4-甲基-1-[(4-甲基-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物16)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-[(4-甲基-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P187，14mg，0.04mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，1.2eq)於DCM(2ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(30ml)萃取，濃縮DCM，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到黃色固體，即化合物16(10mg，37%)。LCMS(ESI)[MH]+：669。
實例40 . 1-[(3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基)甲基]-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物21)
向1-{[4-(4-甲氧基苯甲基)-3,3-二氧離子基-1,3,4-
噻
烷-6-基]甲基}-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(P192，23mg，0.03mmol)於1ml苯甲醚中之溶液中添加TFA(10eq)。並在110℃下將反應混合物攪拌16小時。使反應混合物在水與EtOAc之間分配。將有機相合併，用水及鹽水洗滌，經無水Na2SO4乾燥並真空濃縮。將殘餘物藉由HPLC純化，得到呈灰白色固體狀之化合物21(10mg，51%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.46(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.54(m,1H),7.45(m,1H),7.34(m,1H),7.28(m,1H),4.82(d,J=11.8Hz,1H),4.51(m,2H),4.30(m,5H),4.03(m,2H),3.84(m,2H),3.46(m,3H),2.50(s,3H),2.35(m,4H),1.79(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：654。
實例41 . 4-甲基-1-[(2-側氧基哌啶-4-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物22)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-[(2-側氧基哌啶-4-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P196，28mg，0.1mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，1.2eq)於DCM(1ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30
分鐘，將有機相分離，將水相用DCM(30ml)萃取，將合併之DCM相濃縮，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到呈黃色油狀之化合物22(9mg，15%)。LCMS(ESI)[MH]+：617。
實例42 . 4-甲基-1-[(6-側氧基哌啶-3-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物72)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-[(6-側氧基哌啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P200，50mg，0.17mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，1.2eq)於DCM(1ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，接著分離有機層，並將水相用DCM(30ml)萃取，將合併之有機相濃縮並將殘餘物藉由HPLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物72(15mg，14%)。LCMS(ESI)[MH]+：617。
實例43 . (3-{[2-氰基-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-1-基]甲基}雙環[1.1.1]戊-1-基)甲醯
胺(化合物95)
在室溫下，將1-[(3-胺基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(P228，50mg，0.08mmol)、TEA(3eq)、HOBt(3eq)、HCOOH(3eq)及EDCI(3eq)之溶液攪拌16小時。減壓移除溶劑並將殘餘物藉由HPLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物95(10mg，19%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.47(s,1H),8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J=1.6Hz,1H),7.72(m,2H),7.54(s,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),4.50(m,2H),4.15(s,4H),3.86(m,2H),3.52(s,2H),2.50(s,3H),2.38(s,4H),1.83(s,6H),1.80(s,4H).LCMS(ESI)[MH]+：628。
實例44 . N-{反-4-[(2-{6-[2-(3-甲基-1,2,4-
二唑-5-基)乙基]喹唑啉-4-基}-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基)甲基]環己基}乙烷-磺醯胺(化合物94)
向1-[(3-胺基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(P205，20mg，0.05mmol)及DIPEA(2eq)之溶液中添加MsCl(1.1eq)。在室溫下，將反應混合物攪拌16小時。減壓移除溶劑並將殘餘物藉由HPLC純化，得到呈黃色固體狀之化合物94(2mg，9%)。LCMS(ESI)[MH]+：678。
實例45. 4-甲基-1-{[(2R)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物101)
在室溫下，將5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2R)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P176，177mg，0.60mmol)、4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，200mg，0.6mmol)、DIPEA(384mg，2.98mmol)及STAB(631mg，2.98mmol)於DCM(30ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物攪拌30分鐘，將水相用DCM(2×20ml)萃取，蒸發至乾。將殘餘物與MeCN(30ml)一起回流2小時，冷卻，過濾，用MeCN(10ml)洗滌，並乾燥，得到純4-甲基-1-{[(2R)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]
壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物101，174mg，47%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.46(s,1H),7.99(m,2H),7.73(m,2H),7.52(m,1H),7.46(d,J=5.6Hz,1H),7.31(d,J=4.8Hz,1H),4.54(m,1H),4.20(m,2H),4.05(m,1H),3.90(m,4H),3.52(m,2H),3.35(m,1H),3.17(m,1H),2.39(m,2H),1.79(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：618。
實例46 . 4-甲基-1-{[(2S)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物102)
化合物係使用 實例45 中所描述之程序並用5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2S)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈P177代替5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2R)-5-側氧基
啉-2-基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈P176製備。獲得化合物102，產率49%。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.46(s,1H),7.99(m,2H),7.73(m,2H),7.52(m,1H),7.46(d,J=5.6Hz,1H),7.31(d,J=4.8Hz,1H),4.54(m,1H),4.20(m,2H),4.05(m,1H),3.90(m,4H),3.52(m,2H),3.35(m,1H),3.17(m,1H),2.39(m,2H),1.79(m,4H).LCMS(ESI)[MH]+：618。
實例47 . 4-甲基-1-[(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)甲基]-5-({2-
[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物87)
在室溫下，攪拌5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基-1,4-氧氮雜環庚烷-2-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P210，50mg，0.16mmol)、三乙醯氧基硼氫化物(3eq)及4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，1.2eq)於DCM(1ml)中之混合物(LCMS控制)，接著在攪拌下添加碳酸氫鈉水溶液。將混合物再攪拌30分鐘，分離有機層，將水相用DCM(30ml)萃取，將合併之DCM溶液濃縮，並將殘餘物藉由HPLC純化，得到黃色固體，即化合物87(3mg，3%)。LCMS(ESI)[MH]+：635。
實例48 . 1-{(2S)-2-[(3R/S)-4-(甲基磺醯基)-3-甲基哌
-1-基]丙基}-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物37/38)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，100mg，0.3mmol)、1-{(2S)-2-[(3R/S)-4-(甲基磺醯基)-3-甲基哌
-1-基]丙基}-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(120mg，0.3mmol)、DIPEA(194mg，1.5mmol)及STAB(315mg，1.5mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌16小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，並用DCM(2×5ml)萃取。藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離R-異構物及S-異構物。 SR-異構物(化合物37)：50mg(23%)，1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.62(s,1H),7.84(d,J=8.5Hz,1H),7.78(s,1H),7.64(d,J=8.7Hz,1H),7.37(d,J=8.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.16(d,J=8.7Hz,1H),4.36(dd,J=14.6,6.6Hz,1H),4.26(s,4H),4.09(m,2H),3.52(m,5H),3.32(m,1H),3.22(m,1H),2.84(s,3H),2.68(m,4H),2.57(s,3H),2.48(s,4H),1.92(s,4H),1.25(d,J=6.7Hz,3H),0.99(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：724。 SS-異構物(化合物38)：60mg(27%)，1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.61(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.64(d,J=8.5Hz,1H),7.36(d,J=8.4Hz,1H),7.21(s,1H),7.09(d,J=8.4Hz,1H),4.28(d,J=19.0Hz,5H),4.08(dd,J=14.7,4.9Hz,1H),3.93(s,1H),3.52(q,J=11.0Hz,5H),3.27(m,1H),3.08(m,1H),2.94(m,1H),2.82(s,3H),2.77(m,1H),2.56(s,3H),2.43(m,5H),2.21(d,J=11.2Hz,1H),1.89(s,4H),1.09(d,J=6.8Hz,3H),0.97(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：724。
實例49 . 1-{(2S)-2-[(3R/S)-4-(乙基磺醯基)-3-甲基哌
-1-基]丙基}-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物35/36)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，0.64mg，0.19mmol)、1-{(2S)-2-[(3R/S)-4-(乙基磺醯基)-3-甲基哌
-1-基]丙基}-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(78mg，0.19mmol)、DIPEA(123mg，0.95mmol)及STAB(200mg，0.95mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌16小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，並用DCM(2×5ml)萃取。藉由HPLC(二氧化矽C-18，MeCN-H2O)分離R-異構物及S-異構物。 SR-異構物(化合物35)：8mg(14%)，1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.61(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.79(s,1H),7.63(d,J=8.6Hz,1H),7.36(d,J=8.6Hz,1H),7.22(s,1H),7.15(d,J=8.6Hz,1H),4.36(dd,J=14.5,6.5Hz,1H),4.26(s,4H),4.10(dd,J=14.6,8.1Hz,1H),4.01(s,1H),3.52(m,5H),3.29(m,2H),2.95(m,2H),2.69(m,2H),2.60(m,2H),2.56(s,3H),2.46(s,4H),1.89(s,4H),1.34(t,J=7.4Hz,3H),1.27(d,J=6.7Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：738。 SS-異構物(化合物36)：16mg(28%)，1H NMR(400MHz,CDCl3),δ：8.61(s,1H),7.83(d,J=8.6Hz,1H),7.78(s,1H),7.63(d,J=8.4Hz,1H),7.35(d,J=8.6Hz,1H),7.20(s,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H),4.28(m,5H),4.07(dd,J=14.8,
5.1Hz,1H),3.88(s,1H),3.55(m,5H),3.30(t,J=12.2Hz,1H),3.07(m,1H),2.93(m,3H),2.75(m,1H),2.56(s,3H),2.46(s,4H),2.35(m,1H),2.21(d,J=11.1Hz,1H),1.89(s,4H),1.32(t,J=7.4Hz,3H),1.08(d,J=6.8Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：738。
實例50 . 4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丙基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物39)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，70mg，0.21mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-[(2S)-2-(4-甲基磺醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙基]吲哚-2-甲腈(P252，84mg，0.21mmol)、DIPEA(150mg，1.0mmol)及STAB(221mg，0.21mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌16小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-40% EtOAc/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之化合物39(102mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.51(s,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.25(m,6H),3.86(m,2H),3.52(m,2H),3.16(m,5H),2.80(m,2H),2.73(s,3H),2.55(m,5H),2.38(m,4H),1.78(s,4H),1.61(m,2H),0.98(d,J=6.6Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：723。
實例51 . 1-[(4-乙基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-4-甲基-5-({2-[6-
(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物104)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，52mg，0.15mmol)、1-[(4-乙基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P214，50mg，0.15mmol)、DIPEA(98mg，0.75mmol)及STAB(163mg，0.75mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌16小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×15ml)萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-40% EtOAc/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之化合物104(102mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.45(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.54(s,1H),7.48(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),4.56(dd,J=15.4,3.0Hz,1H),4.39(dd,J=15.4,8.2Hz,1H),4.23(s,4H),4.15(m,1H),4.02(d,J=16.3Hz,1H),3.87(m,3H),3.48(m,3H),3.37(m,2H),3.27(dd,J=13.6,7.0Hz,1H),2.51(s,3H),2.35(s,4H),1.79(s,4H),1.06(t,J=7.1Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：646。
實例52 . 1-[(4-異丁基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物31)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，57mg，0.15mmol)、5-甲醯基-1-[(4-異丁基-5-側氧基
啉-2-基)甲基]-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(P216，60mg，0.17mmol)、DIPEA(98mg，0.75mmol)及STAB(163mg，0.75mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌16小時(LCMS控制)，接著將其用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×15ml)萃取。將有機層經MgSO4乾燥，過濾並濃縮。將粗材料藉由矽膠管柱層析法(梯度溶析，0-40% EtOAc/MeOH)純化，得到呈白色固體狀之化合物31(56mg，68%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.53(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,1H),7.32(d,J=8.6Hz,1H),4.55(dd,J=15.5,3.0Hz,1H),4.39(dd,J=15.4,8.1Hz,1H),4.22(s,4H),4.17(m,1H),4.06(d,J=16.3Hz,1H),3.94(d,J=16.3Hz,1H),3.86(m,2H),3.52(s,2H),3.45(dd,J=12.1,3.1Hz,1H),3.35(d,J=11.3Hz,1H),3.21(dd,J=13.2,7.9Hz,1H),3.07(dd,J=13.2,7.1Hz,1H),2.51(s,3H),2.38(s,4H),1.92(m,1H),1.79(s,4H),0.84(m,6H).LCMS(ESI)[MH]+：674。
實例53 . 4-甲基-1-[2-(3-側氧基哌
-1-基)丙基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物93)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，91mg，0.3mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-[2-(3-側氧基哌
-1-基)丙基]-1H-吲哚-2-甲腈(P219，88mg，0.27mmol)、DIPEA(194mg，1.5mmol)及STAB(315mg，1.5mmol)於DCM(10ml)中之混合物攪拌16小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。將粗產物藉由HPLC(二氧化矽C-18，ACN-H2O)分離，得到化合物93(23mg，13%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.69(m,3H),7.49(s,1H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),4.34(dd,J=14.9,8.2Hz,1H),4.23(s,4H),4.18(dd,J=15.0,6.2Hz,1H),4.02(m,1H),3.86(m,2H),3.51(s,2H),3.11(m,4H),2.84(m,2H),2.44(s,3H),2.38(m,4H),1.78(s,4H),0.97(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：645。
實例54 . 1-{2-[4-(丁基磺醯基)-1,4-二氮雜環庚烷-1-基]丙基}-4-甲基-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物73)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，30mg，0.09mmol)、1-[2-(4-丁基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙基]-5-甲醯基-4-甲基-1H-吲哚-2-甲腈(34mg，0.09mmol)、DIPEA(65mg，0.5mmol)及STAB(106mg，0.5mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到化合物73(41mg，60%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.45(s,1H),7.97(s,1H),7.71(m,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.7Hz,1H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),4.31(dd,J=14.8,8.1Hz,1H),4.20(s,4H),4.15(dd,J=14.8,6.2Hz,1H),3.86(m,2H),3.52(s,2H),3.20(m,5H),2.92(m,2H),2.78(m,2H),2.58(m,1H),2.50(s,3H),2.38(s,4H),1.79(s,4H),1.56(m,5H),1.34(h,J=7.4Hz,2H),0.98(d,J=6.6Hz,3H),0.86(t,J=7.4Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：765。
實例55 . 1-[2-(4-乙基磺醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物53)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，50mg，0.15mmol)、1-[2-(4-乙基磺醯基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)丙基]-5-甲醯基-4-甲基-吲哚-2-甲腈(52mg，0.15mmol)、DIPEA(95mg，0.74mmol)及STAB(157mg，0.74mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到化合物53(63mg，67%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),7.98(s,1H),7.72(m,2H),7.52(s,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),7.31(d,J=8.6Hz,1H),4.31(dd,J=14.8,8.2Hz,1H),4.21(s,4H),4.14(dd,J=14.9,6.3Hz,1H),3.86(m,2H),3.52(s,2H),3.19(m,6H),2.90(q,J=7.3Hz,2H),2.78(m,2H),2.57(m,1H),2.50(s,3H),2.38(s,4H),1.78(s,4H),1.60(m,2H),1.10(t,J=7.4Hz,3H),0.98(d,J=6.7Hz,3H).LCMS(ESI)[MH]+：737。
實例56 . 4-甲基-1-{(2S)-2-[4-(甲基磺醯基)哌
-1-基]丙基}-5-({2-[6-(五氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物75)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(五氟乙基)喹唑啉(5mg，0.013mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-[(2S)-2-(4-甲基磺醯基哌
-1-基)丙基]吲哚-2-甲腈(P138，5mg，0.013mmol)、DIPEA(8mg，0.067mmol)及STAB(14mg，0.067mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到化合物75(5mg，50%)。LCMS(ESI)[MH]+：745。
實例57 . 4-甲基-1-{[(2R,3S)-6-側氧基-2-苯基哌啶-3-基]甲基}-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物100)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，98mg，0.2mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-{[(2R,3S)-6-側氧基-2-苯基哌啶-3-
基]甲基}-1H-吲哚-2-甲腈(P221，100mg，0.2mmol)、DIPEA(250μl)及STAB(0.285mg，1mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到化合物100(47mg，25%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6),δ：8.44(s,1H),7.97(s,1H),7.77(s,1H),7.71(m,2H),7.51(s,1H),7.41(m,2H),7.34(m,3H),7.22(d,J=8.6Hz,1H),6.86(d,J=8.6Hz,1H),4.34(d,J=8.0Hz,1H),4.27(dd,J=14.9,9.8Hz,1H),4.20(s,4H),4.11(dd,J=15.0,4.7Hz,1H),3.86(m,2H),3.48(s,2H),2.51(s,3H),2.34(m,4H),2.26(m,3H),1.77(s,4H),1.63(m,1H),1.49(m,1H).LCMS(ESI)[MH]+：692。
實例58 . 4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物51)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，19mg，0.05mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-3-基)甲基]-1H-吲哚-2-甲腈(P223，16mg，0.2mmol)、DIPEA(250μl)及STAB(0.285mg，1mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。蒸發後，在矽膠上利用乙酸乙
酯-甲醇(0→30%)溶析對殘餘物進行管柱層析，得到化合物51(8mg，23%)。LCMS(ESI)[MH]+：602。
實例59 . 4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基]-5-({2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基}甲基)-1H-吲哚-2-甲腈(化合物52)
在室溫下，將4-(2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基)-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(P9，47mg，0.14mmol)、5-甲醯基-4-甲基-1-[(5-側氧基吡咯啶-2-基)甲基]吲哚-2-甲腈(P225，40mg，0.14mmol)、DIPEA(130μl)及STAB(0.150mg，0.7mmol)於DCM(4ml)中之混合物攪拌24小時(LCMS控制)，接著用NaHCO3水溶液洗滌，用DCM(2×5ml)萃取。將粗產物藉由HPLC(二氧化矽C-18，ACN-H2O)分離，得到化合物52(8mg，23%)。LCMS(ESI)[MH]+：602。
實例60 . N-[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]乙醯胺(化合物59)
將N,N-二異丙基乙胺(30mg，0.24mmol)添加至1-[(3-胺基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P228，60mg，0.09mmol)、乙酸(7mg，0.1mol)、1-羥基苯并三唑水合物(13mg，0.1mmol)及N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(22mg，0.11mmol)於DCM(1ml)中之溶液中。在環境溫度下將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用10%檸檬酸(10ml)、10% K2CO3(10ml)及水(10ml)洗滌。將有機層乾燥，過濾並蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法，利用DCM/甲醇(0%→10%)作為溶析劑進行純化，得到化合物59(30mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.44(s,1H),8.30(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.53(s,1H),7.37(d,J=8.7Hz,1H),7.30(d,J=8.6Hz,1H),4.48(s,2H),4.21(s,4H),3.86(m,2H),3.51(s,2H),2.50(s,3H),2.37(s,4H),1.79(s,10H),1.69(s,3H).LCMS(ESI)[MH]+：642。
實例61 . 1-[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]-3-甲基-脲(化合物60)
將CDI(16mg，0.1mmol)添加至1-[(3-胺基-1-雙環[1.1.1]戊基)甲基]-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-2-甲腈鹽酸鹽(P228，60mg，0.09mmol)及Et3N(25mg，0.25mmol)於DCM(1ml)中之溶液中。在環境溫度下，將反應混合物攪拌12小時。接著，添加甲胺鹽酸鹽(7mg，0.1mmol)。在環境溫度下，將反應混合物攪拌12小時。將反應混合物用10%檸檬酸(10ml)、10% K2CO3(10ml)及水(10ml)洗滌。將有機層乾燥，過濾並蒸發至乾。將殘餘物在矽膠上藉由管柱層析法，利用DCM/甲醇(0%→10%)作為溶析劑進行純化，得到化合物60(30mg，50%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.71(m,2H),7.53(s,1H),7.38(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=8.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.52(q,J=4.3Hz,1H),4.47(s,2H),4.22(s,4H),3.86(m,2H),3.56(s,2H),2.50(s,3H),2.45(d,J=4.6Hz,3H),2.40(s,4H),1.81(s,4H),1.75(s,6H).LCMS(ESI)[MH]+：657。
實例62 . 4-[7-[[2-氰基-4-甲基-1-[[3-(胺磺醯基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊基]甲基]吲哚-5-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(化合物61)
在0℃下，將三氟乙酸(140mg，1.15mmol)逐滴添加至N-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]胺磺醯基]胺基甲酸三級丁酯(P229，120mg，0.15mmol)於無水DCM(5ml)中之經攪拌溶液中。在室溫下，將該溶液攪拌4小時。將反應混合物蒸發，得到呈三氟乙酸鹽形式之4-[7-[[2-氰基-4-甲基-1-[[3-(胺磺醯基胺基)-1-雙環[1.1.1]戊基]甲基]吲哚-5-基]甲基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]-6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉(化合物61，100mg，98%)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ),δ：8.86(s,1H),8.05(m,2H),7.84(m,1H),7.69(s,1H),7.60(d,J=8.7Hz,1H),7.51(d,J=8.7Hz,1H),7.39(s,1H),6.52(s,2H),4.10-5.10(m,8H),3.95(m,2H),3.39(m,2H),3.21(m,2H),2.62(s,3H),2.25(m,2H),1.99(m,2H),1.77(s,6H).LCMS(ESI)[MH]+：679。
實例63 . 4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]-1-[[3-(1,1,4-三側氧基-1,2,5-噻二唑啶-2-基)-1-雙環[1.1.1]戊基]甲基]吲哚-2-甲腈(化合物62)
向2-[[3-[[2-氰基-4-甲基-5-[[2-[6-(2,2,2-三氟乙基)喹唑啉-4-基]-2,7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基]吲哚-1-基]甲基]-1-雙環[1.1.1]戊基]-胺磺醯基-胺基]乙酸乙酯(P230，100mg，0.14mmol)中添加於THF(2ml)中之tert-BuOK(17mg，0.15mmol)並在室溫下將反應混合物攪拌12小時。添加水(5ml)及EtOAc(5ml)。分離有機層，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，並蒸發濾液。蒸發後，對殘餘物進行HPLC，得到目標化合物(62，5mg，6%)。LCMS(ESI)[MH]+：719。
生物分析
實例A. 用於測定MEN1活性抑制之效力的初級分析.
使用重組MEN1蛋白(Creativebiomart，目錄號MEN1-35H)及定製螢光素標記之MLL4-43肽(Eton Bioscience Inc.)測定化合物活性。使用微量盤讀取器ClarioStar Plus，藉由螢光偏振分析測定在化合物存在下MEN1與MLL4-43之間的相互作用。該反應係在分析緩衝液(50mM TRIS-HCl pH 7.4-7.6、50mM NaCl、1mM DTT、0.1mg/ml BSA)中進行。使用Biomek FX液體處理系統將化合物以化合物於DMSO中之100×溶液形式施配於384孔菱形孔盤(Diamond Well Plate)(Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)上。在分析緩衝液中製備2×MEN1混合物(MEN1之最終濃度為10nM)並將每孔10μl混合物添加至含
NBS之384孔白色反應盤(Reaction plate)(Corning，目錄號4513)中。使用不含MEN1之10μl分析緩衝液作為陰性對照。將盤以100g離心1分鐘。接著，使用Biomek台，經由以下步驟將化合物添加至反應盤中：將3μl之100×化合物(於DMSO中)與27μl分析緩衝液充分混合，接著將2μl此混合物添加至含10μl MEN1混合物之反應盤中。將盤以100g離心1分鐘並在室溫下培育20分鐘。接下來，添加每孔8μL MLL4-43肽達到0.5nM之MLL最終濃度。將盤在室溫下培育1小時。接著，使用微量盤讀取器量測螢光偏振。本分析之結果顯示於表A中。EC50之值以字母A-E顯示，其中：A
0.075μM；0.075μM<B
0.5μM；0.5μM<C
1μM；1<D
5μM；E>5μM。
表A：MFN1活性抑制分析
*-EC50：半數最大有效濃度：在特定暴露時間後誘導在基線與最大值之間之一半之反應的化合物之濃度；EC50：A
0.075μM；0.075μM<B
0.5μM；0.5μM<C
1μM；1<D
5μM；E>5μM
實例B . 細胞生長抑制分析.
將HEK293(Institute of Cytology Russian Academy of Science)、MV4-11(ATCC,CRL-9591)、MOLM-13(AcceGen,ABC-TC517S)以500個細胞/孔(HEK293)及2000個細胞/孔(MV4-11、MOLM-13)之密度接種於384孔透明底盤(Greiner目錄號781090)中45μl總體積的含具有10% FBS(HyClone目錄號SV30160.03)之DMEM(PanEco，目錄號C420，Russia)或RPMI(PanEco，目錄號C330，Russia)中。使HEK293在37℃、5% CO2下黏附隔夜。在化合物盤(Cmpnds plate)(菱形孔盤，Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)中製備500×化合物於DMSO(Sigma目錄號D2650)中之溶液且包括僅DMSO之對照。將1μl之500×化合物(化合物盤)添加至稀釋盤(Dilution plate)(菱形孔盤，Axigen，目錄號P-384-120SQ-C-S)中之49μl培養基中，混合且接著將5μl之10×化合物溶液轉移至細胞中，隨後以100g離心1分鐘。最終DMSO濃度為0.2%。在培育3天之後，將10μl之1×化合物添加至細胞中。培育7天之後，將12μl CellTiter-Glo(Promega，目錄號G7572)添加至細胞中，將盤以100g離心1分鐘且使用微量盤讀取器(CLARIOStar)量測發光信號。此等分析之結果顯示於表B1、B2及B3中。
表B1：MV4-11細胞生長抑制分析
*-CC50：細胞毒性濃度：當與未處理對照相比較時使細胞生存力降低50%的提取物濃度；MV4-11 CC50：A
0.1μM；0.1μM<B
0.5μM；0.5μM<C
1μM；1<D
5μM；E>5μM
表B2：MOLM-13細胞生長抑制分析
*-CC50：細胞毒性濃度：當與未處理對照相比較時使細胞生存力降低50%的提取物濃度；MOLM-13 CC50：A
0.1μM；0.1μM<B
0.5μM；0.5μM<C
1μM；1<D
5μM；E>5μM
表B3：HEK293細胞生長抑制分析
*-CC50：細胞毒性濃度：當與未處理對照相比較時使細胞生存力降低50%的提取物濃度；HEK293 CC50：A
2μM；2μM<B
5μM；5μM<C
10μM；10<D
20μM；E>20
等效內容
熟習此項技術者將認識到或能夠僅使用常規實驗來確定本文具體描述之特定實施例的許多等效內容。此類等效內容意欲涵蓋在以下申請專利範圍之範圍內。
Claims (21)
- 一種式(I)之化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽、前藥、立體異構物、溶劑合物或互變異構物，其中X1、X2、X3、X4、X5及X6各自獨立地選自CH或N；且X1、X2、X3、X4、X5及X6中之至少一者係N；W係-CN；或W及環B連同其所連接之原子及任何中間原子一起形成5-10員雜環；各R1獨立地選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基、OH、NH2、NHCH3及N(CH3)2，其中該烷基、烷氧基、烯基、炔基、雜環、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10環烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、雜環、芳基、雜芳基；各R2獨立地選自鹵素、OH、CN、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10、C3-C10環烷基、芳基、雜環基、雜芳基；L係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)；R3係選自氫、氘、C1-C6烷基、C3-C10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基及L4；L4係；
其中，L5係選自(CR5 2)q、(CR5 2)qO、(CR5 2)qS(O)s及(CR5 2)qC(O)；環B係選自C3-C14環烷基、3至10員雜環、芳基及雜芳基，其中環烷基、雜環、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NR9R10、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基；R4係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、C1-C6烷基-C1-C6烷氧基、C(O)R7、雜環基、芳基或雜芳基、，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；各R5獨立地選自H、鹵素、CN、OH、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基；R6係選自H、C1-C6烷基、-C(O)R7、-NHC(O)R7、S(O)sR11、-NHS(O)sR11、 -NHS(O)2NR9R10、、C3-C10環烷基、雜環基、芳基、雜芳基、C1-C6烷二基C3-C10環烷基、C1-C6烷二基雜環基、C1-C6烷二基芳基及C1-C6烷二基雜芳基，其中烷基、環烷基、芳基或雜芳基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、CN、NO2、側氧基、OH、NH2、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、環烷基、雜環、芳基及雜芳基；
R7係選自R8、OR8、NR9R10，R8係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基，其中烷基、烯基、炔基或環烷基視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、CN、NO2、NR9R10；各R9及R10係選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10環烷基、芳基、雜芳基或雜環，其中該烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環視情況經一或多個獨立地選自以下之取代基取代：鹵素、OH、NH2、C1-C6烷基及C1-C6烷氧基；或R9及R10連同其所連接之原子及任何中間原子一起形成3-14員雜環；R11係選自C1-C6烷基、C3-C10環烷基、C1-C6烷氧基、NR9R10；m及n各自為獨立地選自1、2及3之整數；p係選自0、1及2之整數；r係選自0、1、2及3之整數；q係選自0、1、2、3及4之整數；s係選自0、1及2之整數；其中，環烷基係含有3-18個碳原子之單環或多環飽和碳環；芳基係具有1至3個芳族環之環狀、芳族烴基；雜環基係具有一或多個選自O、N、S、P、Se或B之雜原子的飽和或部分不飽和之3-10員單環、7-12員雙環(稠合環、橋接環或螺環)或11-14員三環系統(稠合環、橋接環或螺環)；雜芳基係具有5至24個環原子之單價單環或多環芳族基團，其含有一或多個選自N、O、S、P或B之環雜原子，剩餘環原子為C。 - 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I'))：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(I-A)、(I-B)、(I-C)或(I-D)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(I-A'))、(I-B'))、(I-C'))、(I-D'))：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(I-I)、(I-II)、(I-III)、(I-IV)、(I-V)、(I-VI)或(I-VII)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 如前述請求項中任一項之化合物，其中該化合物具有式(I-I')、(I-II'))、(I-III'))、(I-IV'))、(I-V'))、(I-VI'))或(I-VII'))：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 如請求項5之化合物，其中R3係選自：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)或(I-i)：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 一種化合物，其選自：
或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物。 - 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至9中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽、立體異構物、溶劑合物或互變異構物，及醫藥學上 可接受之載劑。
- 如請求項10之醫藥組成物，其進一步包含一或多種另外的醫藥活性劑。
- 一種抑制細胞中梅嫩蛋白(menin)與MLL之相互作用的方法，該方法包含使該細胞與如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10或11之醫藥組成物接觸。
- 一種抑制細胞中梅嫩蛋白與MLL1之相互作用的方法，該方法包含使該細胞與如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10或11之醫藥組成物接觸。
- 如請求項12或13之方法，其中該接觸係在活體外或活體內進行。
- 一種用於治療或預防與梅嫩蛋白及MLL之相互作用相關之疾病或病症的方法，該方法向有需要之個體投予如請求項1至9中任一項之化合物或如請求項10或11之醫藥組成物。
- 如請求項15之方法，其中該疾病或病症係選自由以下組成之群：白血病、血液系統惡性疾病、實體腫瘤癌症、前列腺癌、乳癌、肝癌、腦瘤及糖尿病。
- 如請求項16之方法，其中該白血病係選自由以下組成之群：AML、ALL、混合系白血病及具有MLL之部分縱排重複的白血病。
- 如請求項12至17中任一項之方法，其中該個體係哺乳動物。
- 如請求項18之方法，其中該個體係人類。
- 一種化合物，其選自：
- 一種化合物，其選自：
Applications Claiming Priority (6)
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